(57)【要約】      （修正有）【課題】神経刺激性ステロイド、組成物、およびその使用の提供。【解決手段】式（Ｉ）：2020073577.tif 000126の１９−ノルＣ３，３−ジ置換ステロイド［式（Ｉ）のＲ１−４は特定の基］。本化合物は、種々のＣＮＳ疾患の予防および処置に有用であると考えられる。【選択図】図１
2020073577.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、国際出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０７８８２０（２０１４年５月２９日出願）に対する優先権を主張する。この国際出願の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脳の興奮性は、昏睡状態から痙攣に及ぶ連続である動物の覚醒レベルと定義され、様々な神経伝達物質によって制御されている。一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横断するイオンのコンダクタンスの制御に関与する。安静時、ニューロン膜は、およそ−７０ｍＶという電位（または膜電圧）を有し、細胞内部は、細胞外部に対して負である。電位（電圧）は、ニューロン半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ−、有機アニオン）バランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、ニューロン性活動電位の影響下において放出される。シナプス間隙へ放出されると、アセチルコリンなどの興奮性の化学伝達物質は、膜の脱分極（−７０ｍＶから−５０ｍＶへの電位の変化）を引き起こす。この作用は、Ｎａ＋イオンに対する膜透過性を高めるアセチルコリンによって刺激されるシナプス後ニコチン性レセプターにより媒介される。低下した膜電位は、シナプス後活動電位の形でニューロンの興奮性を刺激する。
【０００３】
ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質であるＧＡＢＡによって媒介される。脳内の最大４０％のニューロンが、ＧＡＢＡを神経伝達物質として利用するので、ＧＡＢＡは、脳全体の興奮性に対して著しい影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、ニューロン膜を横断する塩素イオンのコンダクタンスを制御することによって個々のニューロンの興奮性を制御する。ＧＡＢＡは、ＧＲＣ上の認識部位と相互作用することにより、塩素イオンがＧＲＣの電気化学勾配の下方に向かって細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルの細胞内上昇は、膜内外電位の過分極を引き起こし、興奮性入力に対するニューロンの感受性を低下させる（すなわち、ニューロンの興奮性が低下する）。換言すれば、ニューロン内の塩素イオン濃度が高いほど、脳の興奮性（覚醒レベル）は低下する。
【０００４】
ＧＲＣは、不安、発作活動および鎮静の媒介に関与することが充分証明されている。従って、ＧＡＢＡ、およびＧＡＢＡのように作用するかまたはＧＡＢＡの作用を増強する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツレートおよびベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えば、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特異的な制御部位と相互作用することによってその治療的に有用な効果をもたらす。蓄積された証拠から、現在、ＧＲＣは、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレート結合部位に加えて、神経刺激性ステロイドに対する別個の部位を含むと示唆されている（Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１））。
【０００５】
神経刺激性ステロイドは、内因的に生じ得る。最も強力な内因性神経刺激性ステロイドは、３α−ヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オンおよび３α−２１−ジヒドロキシ−５−還元型プレグナン−２０−オン（それぞれ、ホルモン性ステロイドであるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの代謝産物）である。これらのステロイド代謝産物が脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５
３（１９８７））。
【０００６】
卵巣ホルモンであるプロゲステロンおよびその代謝産物は、脳の興奮性に対して著しい影響を及ぼすと証明されている（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）；Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４（１９８３）；Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）；Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７））。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルは、月経周期の時期に応じて変動する。プロゲステロンおよびその代謝産物のレベルが、月経開始前に低下することは充分に証明されている。月経開始前にある特定の身体的症候が毎月繰り返されることも充分に証明されている。月経前症候群（ＰＭＳ）に伴って生じるこれらの症候としては、ストレス、不安および偏頭痛が挙げられる（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ
Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。ＰＭＳを有する被験体は、月経前に現れて月経後になくなる症候を毎月繰り返す。
【０００７】
類似の様式で、プロゲステロンの減少は、女性のてんかん患者における発作頻度の上昇とも時間的に相関する（すなわち、月経てんかん）（Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６））。より直接的な相関が、プロゲステロン代謝産物の減少とともに観察された（Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６））。さらに、原発性全身小発作てんかんを有する被験体の場合、発作の時間的発生頻度は、月経前症候群の症候の発生頻度と相関した（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））。ステロイドであるデオキシコルチコステロンは、月経周期と相関したてんかん発作を有する被験体を処置する際に有効であると見出された（Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１））。
【０００８】
また、低プロゲステロンレベルに関連する症候群は、産後うつ病（ＰＮＤ）である。出産直後に、プロゲステロンレベルは劇的に低下し、ＰＮＤの発症をもたらす。ＰＮＤの症候は、軽度のうつから、入院を必要とする精神病に及ぶ。ＰＮＤは、重度の不安および神経過敏（ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）も伴う。ＰＮＤに関連するうつは、従来の抗うつ剤による処置に適しておらず、ＰＮＤを経験している女性は、ＰＭＳの高い発生頻度を示す（Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。
【０００９】
まとめると、これらの知見は、月経てんかん、ＰＭＳおよびＰＮＤに関連する発作活動または症候の増大として現れる脳の興奮性の恒常性制御におけるプロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンならびにより詳細にはそれらの代謝産物の重大な役割を暗示している。低レベルのプロゲステロンとＰＭＳ、ＰＮＤおよび月経てんかんに関連する症候との相関（Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３））；Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））は、それらの処置におけるプロゲステロンの使用を促した（Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｔａｍｅｎｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  
Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２およびＤａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４））。しかしながら、プロゲステロンは、上述の症候群の処置に常に有効であるとは限らない。例えば、ＰＭＳの処置では、プロゲステロンに対する用量反応関係は、存在しない（Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）；Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ  Ｊ  ２９０：１６−１７（１９８６））。
【００１０】
脳の興奮性に対する調節物質、ならびにＣＮＳ関連疾患の予防および処置のための薬剤として作用する新規および改善された神経刺激性ステロイドが必要とされている。本明細書中に記載される化合物、組成物および方法は、この目的に対するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ら，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１６：３４７−３５６（１９９１）
【非特許文献２】Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）
【非特許文献３】Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ら，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）
【非特許文献４】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ａｃｔａ  Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｓｃａｎｄ．補遺１３０：１９−２４（１９８５）
【非特許文献５】Ｐｆａｆｆ，Ｄ．ＷおよびＭｃＥｗｅｎ，Ｂ．Ｓ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１９：８０８−８１４（１９８３）
【非特許文献６】Ｇｙｅｒｍｅｋら，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１１：１１７（１９６８）
【非特許文献７】Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｊ．ら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：２２４−２２７（１９８７）
【非特許文献８】Ｄａｌｔｏｎ，Ｋ．，Ｐｒｅｍｅｎｓｔｒｕａｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ａｎｄ  Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，第２版，Ｃｈｉｃａｇｏ  Ｙｅａｒｂｏｏｋ，Ｃｈｉｃａｇｏ（１９８４）
【非特許文献９】Ｌａｉｄｌａｗ，Ｊ．，Ｌａｎｃｅｔ，１２３５−１２３７（１９５６）
【非特許文献１０】Ｒｏｓｃｉｓｚｅｗｓｋａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．４９：４７−５１（１９８６）
【非特許文献１１】Ｂａｃｋｓｔｒｏｍ，Ｔ．ら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎａｅｃｏｌ．２：８−２０（１９８３）
【非特許文献１２】Ａｉｒｄ，Ｒ．Ｂ．およびＧｏｒｄａｎ，Ｇ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｍｅｄ．Ｓｏｃ．１４５：７１５−７１９（１９５１）
【非特許文献１３】Ｍａｔｔｓｏｎら，「Ｍｅｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃａｔａｍｅｎｉａｌ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ」，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｔｏｌｏｇｙ：ＸＶｔｈ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４），ｐｐ．２７９−２８２
【非特許文献１４】Ｍａｄｄｏｃｋｓら，Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．１５４：５７３−５８１（１９８６）
【非特許文献１５】Ｄｅｎｎｅｒｓｔｅｉｎら，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ  Ｊ  ２９０：１６−１７（１９８６）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の要旨
本発明は、優良な効力、薬物動態学的（ＰＫ）特性、経口バイオアベイラビリティ、製剤化適性（ｆｏｒｍｕｌａｔａｂｉｌｉｔｙ）、安定性、安全性、クリアランスおよび／または代謝を有する新規１９−ノル（すなわち、Ｃ１９デスメチル）化合物、例えば、プロゲステロン、デオキシコルチコステロン、およびこれらの代謝産物に関連するものを提供したいという要望に部分的に基づく。本明細書中に記載されるような化合物の１つの重要な特徴は、Ｃ３位におけるジ置換である（例えば、１個の置換基が３αのヒドロキシ部分である）。本発明者らは、Ｃ−３におけるジ置換が、このヒドロキシ部分のケトンへの酸化に対する可能性を排除し、さらなる代謝を防ぎ、グルクロン酸抱合などの第２の排除経路に対する可能性を低下させると予想している。本発明者らはさらに、Ｃ３ジ置換の全体的な効果が、全体的なＰＫパラメータを改善しかつ潜在的な毒性および副作用を減少させるものであるはずであり、それによって、ある特定の実施形態において、経口的におよび／または慢性的に投与することが可能になり得ると予想している。本明細書中に記載されるような化合物の別の重要な特徴は、Ｃ１９位におけるメチル基ではなく水素の存在である（「１９−ノル」）。本発明者らは、１９−ノル化合物が、そのＣ１９−メチル対応物と比べて、改善された溶解性などの改善された物理的特性を有すると予想している。本発明者らはさらに（ｆｕｔｈｅｒ）、例えば、ＡＢ環系がｃｉｓ配置であるとき、溶解性が増大されると予想している。
【００１３】
従って、１つの局面において、本明細書中で、式（Ｉ）：
【化１】
2020073577.tif 000003
の１９−ノルＣ３，３−ジ置換Ｃ２１−トリアゾールおよびテトラゾール、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩が提供され；式（Ｉ）において、Ａは、群：
【化２】
2020073577.tif 000004
から選択され、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ）またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ヘテロアルキル、例えば、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）であり；Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）またはアルコキシ（例えば、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３）から選択され；  Ｒ４は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｂおよびＲｃの各々は独立して、Ｈ
、−Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、あるいはＲｂとＲｃとは、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；ｎは、０〜２の整数であり；そしてｘは、０〜２の整数であり；ここでＡが（Ａ−１）または（Ａ−２）である場合、Ｒ１は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＢｒ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｂｒ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいはＡが（Ａ−３）または（Ａ−５）であり、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨＦ２であり、そしてｎが０である場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００１４】
式（Ｉ）のステロイド、その下位の属、およびその薬学的に受容可能な塩は、本明細書中でまとめて、「本発明の化合物」と称される。
【００１５】
別の局面において、本発明の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物が提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、薬学的組成物中に有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。
【００１６】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は、ある特定の実施形態において、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターに正または負の様式で作用する（ｅｆｆｅｃｔ）ＧＡＢＡ調節因子として作用する。そのような化合物は、ＧＡＢＡＡレセプターを調節する能力によって媒介されるような中枢神経系（ＣＮＳ）の興奮性の調節因子として、ＣＮＳ活性を有すると予想される。
【００１７】
従って、別の局面において、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、ならびに耳鳴からなる群より選択される。特定の実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。特定の実施形態において、この化合物は、慢性投与される。
【００１８】
他の目的および利点は、次の詳細な説明、実施例および請求項を考慮することによって、当業者に明らかになる。
【００１９】
定義
化学的定義
【００２０】
特定の官能基および化学的用語の定義を下記で詳細に説明する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳバージョン，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版，内表紙）に従って特定され、特定の官能基は、通常、その中に記載されているとおりに定義される。さらに、有機化学の通則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第５版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎ
ｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【００２１】
本明細書中に記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含み得るので、様々な異性体、例えば、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書中に記載される化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマーもしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物、および１つ以上の立体異性体に濃縮された混合物を含む）の形態であり得る。異性体は、当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得るか；または好ましい異性体が、不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編者，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，ＩＮ  １９７２）を参照のこと。本発明はさらに、本明細書中に記載される化合物を、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、およびあるいは様々な異性体の混合物として、含む。
【００２２】
ある範囲の値が列挙される場合、その範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１〜６、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ２〜５、Ｃ２〜４、Ｃ２〜３、Ｃ３〜６、Ｃ３〜５、Ｃ３〜４、Ｃ４〜６、Ｃ４〜５、およびＣ５〜６のアルキルを包含すると意図される。
【００２３】
以下の用語は、それに関して以下に提示される意味を有することを意図され、そして本明細書および本発明の意図される範囲を理解する際に有用である。本発明（これは、化合物、このような化合物を含有する薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物を使用する方法を包含し得る）を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、他に示されない限り、以下の意味を有する。本明細書中に記載される場合、以下に規定される部分のいずれかは、種々の置換基で置換され得ること、およびそれぞれの定義は、以下に記載されるようなそれらの範囲内の置換された部分を包含することを意図されることもまた、理解されるべきである。他に記載されない限り、用語「置換（された）」は、以下に記載されるように定義される。用語「基」および「ラジカル」は、本明細書中で使用される場合、交換可能であると考えられ得ることが、さらに理解されるべきである。冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法上の目的語が１つまたはより多い（すなわち、少なくとも１つである）ことを指すために本明細書中で使用され得る。例として、「アナログ（ａｎ  ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つのアナログまたはより多いアナログを意味する。
【００２４】
「アルキル」とは、１個〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１〜２０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜６個の炭素原子を有する（本明細書中で「低級アルキル」とも称される「Ｃ１〜６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜５個
の炭素原子を有する（「Ｃ１〜５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個〜２個の炭素原子を有する（「Ｃ１〜２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキル」）。Ｃ１〜６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基のさらなる例としては、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１〜１０アルキル（例えば、−ＣＨ３）である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１〜１０アルキルである。一般的なアルキルの略号としては、Ｍｅ（−ＣＨ３）、Ｅｔ（−ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（−ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ−Ｂｕ（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、および「アルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基の二価のラジカルをいう。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数をいうことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、および「アルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１個またはより多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００２６】
「アルキレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、そして置換されていても置換されていなくてもよい、アルキル基をいう。非置換アルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびヘキシレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルキレン基（例えば、１個またはより多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換メチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−、（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、置換エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）、および置換プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルケニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）、および必要に応じて、１個またはより多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルケニル」）をいう。特定の実施形態において、アルケニルは、三重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有
する（「Ｃ２〜１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブテニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブテニル）。Ｃ２〜４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルのさらなる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基、例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２〜１０アルケニルである。
【００２８】
「アルケニレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、アルケニル基をいう。例示的な非置換二価アルケニレン基としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、これらに限定されない。例示的な置換アルケニレン基（例えば、１個またはより多くのアルキル（メチル）基で置換されている）としては、置換エチレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）、および置換プロピレン（例えば、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨＣ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
「アルキニル」とは、２個〜２０個の炭素原子、１個またはより多くの炭素−炭素三重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素三重結合）、および必要に応じて、１個またはより多くの炭素−炭素二重結合（例えば、１個、２個、３個、または４個の炭素−炭素二重結合）を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素基のラジカル（「Ｃ２〜２０アルキニル」）をいう。特定の実施形態において、アルキニルは、二重結合を全く含まない。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜９個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜８個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜７個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜６個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜５個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜４個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個〜３個の炭素原子を有する（「Ｃ２〜３ア
ルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素−炭素三重結合は、内部に存在し得る（例えば、２−ブチニル）かまたは末端に存在し得る（例えば、１−ブチニル）。Ｃ２〜４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）などが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ２〜６アルケニル基の例としては、上述のＣ２〜４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルのさらなる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基；例えば、１個〜５個の置換基、１個〜３個の置換基もしくは１個の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２〜１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２〜１０アルキニルである。
【００３０】
「アルキニレン」とは、２個の水素が除去されて二価のラジカルを与え、置換されていても置換されていなくてもよい、直鎖アルキニル基をいう。例示的な二価アルキニレン基としては、置換もしくは非置換のエチニレン、および置換もしくは非置換のプロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「ヘテロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはより多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をその親鎖中にさらに含み、この１個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基とは、１個〜１０個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜１０アルキル」）をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜９個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜９アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜８個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜８アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜７個の炭素原子および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜７アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜６個の炭素原子および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ１〜６アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜５個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜５アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜４個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１〜４アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜３個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜３アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個〜２個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１〜２アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子を有する飽和基（（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は、２個〜６個の炭素原子および１個または２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ２〜６アルキル」）である。他に特定されない限り、ヘテロアルキル基の各例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキル」）か、または１個もしくはより多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１〜１０アルキルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１
〜１０アルキルである。
【００３２】
用語「ヘテロアルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはより多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、この１個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルケニル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基とは、２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルケニル」）をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜９個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜８個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜７個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜５個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜４個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜３個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の二重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルケニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルケニル」）か、または１個もしくはより多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルケニルである。
【００３３】
用語「ヘテロアルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはより多く（例えば、１個、２個、３個、または４個）のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素、ホウ素、ケイ素、リン）をさらに含み、この１個またはより多くのヘテロ原子は、その親炭素鎖内の隣接する炭素原子間に挿入されており、そして／あるいは１個またはより多くのヘテロ原子は、炭素原子とその親分子との間（すなわち、結合点の間）に挿入されている、本明細書中で定義されるようなアルキニル基をいう。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基とは、２個〜１０個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２〜１０アルキニル」）をいう。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜９個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜８個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜７個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個、２個、３個、または４個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜６個の炭素原子、少な
くとも１個の三重結合、および１個、２個、または３個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜５個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜４個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜３個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキニル基は、２個〜６個の炭素原子、少なくとも１個の三重結合、および１個または２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２〜６アルキニル」）。他に特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各例は独立して、置換されていない（「非置換ヘテロアルキニル」）か、または１個もしくはより多くの置換基で置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。特定の実施形態において、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２〜１０アルキニルである。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「アルキレン」、「アルケニレン」、「アルキニレン」、「ヘテロアルキレン」、「ヘテロアルケニレン」、および「ヘテロアルキニレン」とは、それぞれ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、およびヘテロアルキニル基の二価のラジカルをいう。特定の「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、または「ヘテロアルキニレン」基に対して、ある範囲または数の炭素が与えられる場合、その範囲または数は、その直鎖の炭素の二価の鎖中の炭素の範囲または数をいうことが理解される。「アルキレン」基、「アルケニレン」基、「アルキニレン」基、「ヘテロアルキレン」基、「ヘテロアルケニレン」基、および「ヘテロアルキニレン」基は、本明細書中に記載されるような１個またはより多くの基で置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
【００３５】
「アリール」とは、６個〜１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子が芳香環系に提供されている単環式または多環式（例えば、二環式もしくは三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個、１０個または１４個のπ電子を有する）のラジカル（「Ｃ６〜１４アリール」）をいう。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１−ナフチルおよび２−ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」は、上で定義されたようなアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、その結合ラジカルまたは結合点は、アリール環上に存在し、そのような場合、炭素原子の数は、引き続きアリール環系内の炭素原子の数を指摘する。典型的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。別段特定されない限り、アリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、
アリール基は、非置換Ｃ６〜１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６〜１４アリールである。
【００３６】
ある特定の実施形態において、アリール基は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される基の１つ以上で置換される。
【００３７】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる：
【化３】
2020073577.tif 000005
ここで、Ｒ５６およびＲ５７の一方は、水素であり得、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択されるか；またはＲ５６およびＲ５７は、連結されて、５個〜８個の原子（必要に応じて、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む）の環式環（飽和または不飽和）を形成し得る。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは置換５〜１０員ヘテロアリールである。
【００３８】
縮合したヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基としては、以下のもの：
【化４】
2020073577.tif 000006
が挙げられ、ここで各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され；そして各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され；そしてＲ６６は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４員〜１０員のヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５員〜１０員のヘテロアリールである。
【００３９】
「縮合アリール」とは、その環炭素のうちの２個が、第二のアリール環もしくはヘテロアリール環と、またはカルボシクリル環もしくはヘテロシクリル環と共通である、アリールをいう。
【００４０】
「アラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。
【００４１】
「ヘテロアリール」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員の単環式または二環式の４ｎ＋２芳香環系（例えば、環状の配列において共有される６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルをいい、ここで、各
ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、ヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロアリール環系内の環メンバーの数を指摘する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたようなヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、アリール環上またはヘテロアリール環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環メンバーの数を指摘する。１つの環がヘテロ原子を含まない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）、結合点は、いずれかの環上、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２−インドリル）またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５−インドリル）上に存在し得る。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜１０員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜８員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子が芳香環系に提供されている５〜６員芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００４３】
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが挙げられるがこれらに限定されない。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられるがこれに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニルおよびテトラジニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル
、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが挙げられるがこれらに限定されない。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４４】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【化５】
2020073577.tif 000007
が挙げられ、ここで、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールである。
【００４５】
「ヘテロアラルキル」は、本明細書中で定義されるようなアルキルおよびヘテロアリールのサブセットであり、必要に応じて置換されるヘテロアリール基によって置換された必要に応じて置換されるアルキル基をいう。
【００４６】
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香環系に３個〜１０個の環炭素原子（「Ｃ３〜１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルをいう。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３〜６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜８カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられるがこれらに限定されない。例示的なＣ３〜１０カルボシクリル基としては、上述のＣ３〜８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デ
カヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられるがこれらに限定されない。前述の例が例証されるとき、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含み、飽和であり得るか、または部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたようなカルボシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリル環上に存在し、そのような場合、炭素の数は、引き続き炭素環系内の炭素の数を指摘する。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３〜１０カルボシクリルである。
【００４７】
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３個〜１０個の環炭素原子を有する単環式の飽和カルボシクリル基（「Ｃ３〜１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個〜６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個〜１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５〜１０シクロアルキル」）。Ｃ５〜６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３〜６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５〜６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３〜６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各存在は、独立して、置換されない（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３〜１０シクロアルキルである。
【００４８】
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する３〜１０員の非芳香環系のラジカルをいい、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「３〜１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基において、結合点は、結合価が許容するとき、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式環系（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合した環系も含み、ここで、結合点は、カルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上、または上で定義されたようなヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合した環系上に存在し、ここで、結合点は、ヘテロシクリル環上に存在し、そのような場合、環メンバーの数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環メンバーの数を指摘する。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各存在は、独立して、必要に応じて置換され、すなわち、置換されない（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３〜１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３〜１０員ヘテロシクリルである。
【００４９】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜１０員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リンおよびケイ素から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜８員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１個〜４個の環ヘテロ原子を有する５〜６員の非芳香環系であり、ここで、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個〜２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
【００５０】
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニル、チオレニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル−２，５−ジオンが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニルおよびオキサゾリジン−２−オンが挙げられるがこれらに限定されない。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが挙げられるがこれらに限定されない。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられるがこれに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが挙げられるがこれらに限定されない。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが挙げられるがこれらに限定されない。Ｃ６アリール環に縮合された例示的な５員ヘテロシクリル基（本明細書中で５，６−二環式複素環式環とも称される）としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。アリール環に縮合された例示的な６員ヘテロシクリル基（本明細書中で６，６−二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
ヘテロシクリル基の特定の例は、以下の例証的な例に示される：
【化６】
2020073577.tif 000008
ここで、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され；Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールである。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールから選択される１つ以上の基で必要に応じて置換され得る。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、それらは、例えば、ラクタム誘導体および尿素誘導体を提供する。
【００５２】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用されるとき、その化合物または基における１つ以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄ヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１個〜５個、特に、１個〜３個のヘテロ原子を有する、上に記載された任意のヒドロカルビル基（例えば、アルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクリル、アリール、例えば、ヘテロアリール、シクロアルケニル、例えば、シクロヘテロアルケニルなど）に適用され得る。
【００５３】
「アシル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０ラジカルをいい、ここで、Ｒ２０は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。「アルカノイル」は、Ｒ２０が水素以外の基であるアシル基である。代表的なアシル基としては、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、−−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）（ｔは、０〜４の整数である）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２１は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒ
ドロキシで置換されている）である。
【００５４】
「アシルアミノ」とは、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３ラジカルをいい、ここで、Ｒ２２およびＲ２３の各存在は、独立して、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールであるか、またはＲ２２は、アミノ保護基である。例示的な「アシルアミノ」基としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。特定の例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）であり、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表す。ある特定の実施形態において、Ｒ２５は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されており；Ｒ２６は、Ｈ、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルもしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシルで置換されているが；ただし、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つは、Ｈ以外である。
【００５５】
「アシルオキシ」とは、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７ラジカルをいい、ここで、Ｒ２７は、水素、本明細書中で定義されるような、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、Ｒ２８は、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている。
【００５６】
「アルコキシ」とは、−ＯＲ２９基をいい、ここで、Ｒ２９は、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシであり、すなわち、１個〜６個の炭素原子を有
する。さらなる特定のアルコキシ基は、１個〜４個の炭素原子を有する。
【００５７】
ある特定の実施形態において、Ｒ２９は、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択される１個以上の置換基、例えば、１個〜５個の置換基、特に、１個〜３個の置換基、特に、１個の置換基を有する基である。例示的な「置換アルコキシ」基としては、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＯＣＨ２−シクロプロピル、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００５８】
「アミノ」とは、−ＮＨ２ラジカルをいう。
【００５９】
「置換アミノ」とは、式−Ｎ（Ｒ３８）２のアミノ基をいい、ここで、Ｒ３８は、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ３８の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、各Ｒ３８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクリルもしくはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルケニル；ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ３〜Ｃ８アルキニル、あるいは−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）から選択され、ここで、ｔは、０〜８の整数であり、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されているか；あるいは両方のＲ３８基が連結して、アルキレン基を形成する。
【００６０】
例示的な「置換アミノ」基としては、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４、例えば、１または２の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し；存在する任意のアルキル基は、それ自体が、ハロ、置換もしくは非置換アミノまたはヒドロキシによって置換され得；存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」は、下記で定義
されるような、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換アルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換アリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換ジアルキルアミノ基を含む。置換アミノは、一置換アミノ基と二置換アミノ基の両方を包含する。
【００６１】
「アジド」とは、−Ｎ３ラジカルをいう。
【００６２】
「カルバモイル」または「アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２ラジカルをいう。
【００６３】
「置換カルバモイル」または「置換アミド」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２ラジカルをいい、ここで、各Ｒ６２は、独立して、水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換カルボシクリル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールまたはアミノ保護基であり、ここで、Ｒ６２の少なくとも１つは、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ６２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールおよびヘテロアラルキル；またはハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリールもしくはヘテロアラルキルから選択され、それらの各々は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換されるが；ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外である。
【００６４】
例示的な「置換カルバモイル」基としては、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクリル）が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、ｔは、０〜４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、それ自体が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシによって置換され得る。
【００６５】
「カルボキシ」とは、−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルをいう。
【００６６】
「シアノ」とは、−ＣＮラジカルをいう。
【００６７】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）をいう。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【００６８】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨラジカルをいう。
【００６９】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２ラジカルをいう。
【００７０】
「シクロアルキルアルキル」とは、アルキル基がシクロアルキル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル
メチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７１】
「ヘテロシクリルアルキル」とは、アルキル基がヘテロシクリル基で置換されたアルキルラジカルをいう。典型的なヘテロシクリルアルキル基としては、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７２】
「シクロアルケニル」とは、３個〜１０個の炭素原子を有し、かつ単一の環式環または複数の縮合環（縮合環系および架橋環系を含む）を有し、かつ少なくとも１つの、特に、１個〜２個のオレフィン不飽和部位を有する、置換または非置換カルボシクリル基をいう。そのようなシクロアルケニル基としては、例として、単環構造（例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなど）が挙げられる。
【００７３】
「縮合シクロアルケニル」とは、第２の脂肪族環または芳香環と共通の２つの環炭素原子を有し、かつシクロアルケニル環に芳香族性を付与するように位置したオレフィン不飽和を有する、シクロアルケニルをいう。
【００７４】
「エチレン」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【００７５】
「エテニル」とは、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
【００７６】
「エチニル」とは、−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【００７７】
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１つの窒素原子、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）を含む４〜７員の非芳香族環式基のことを意味する。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【００７８】
「チオケト」とは、＝Ｓ基をいう。
【００７９】
本明細書中で定義されるような、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換される」は、その前に用語「必要に応じて」があるかまたはないかに関係なく、ある基（例えば、炭素または窒素原子）に存在する少なくとも１つの水素が、許容され得る置換基、例えば、置換されたときに、安定した化合物、例えば、自発的に変換（例えば、転位、環化、脱離または他の反応によるもの）を起こさない化合物を生じる置換基で置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の２つ以上の位置が置換されるとき、置換基は、各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換される」は、有機化合物の許容され得るすべての置換基、安定した化合物を形成する本明細書中に記載される任意の置換基による
置換を含むと企図される。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、そのヘテロ原子の結合価を満たし、その結果、安定した部分を形成する、本明細書中に記載されるような水素置換基および／または任意の好適な置換基を有し得る。
【００８０】
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒａａ、例えば−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲｄｄ基で置換されるか；
または炭素原子上の２つのジェミナル水素は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂもしくは＝ＮＯＲｃｃ基で置き換えられ；
Ｒａａの各存在は、独立して、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｂｂの各存在は、独立して、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｂｂ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｃｃの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｃｃ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され；
Ｒｄｄの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅｅ、例えば−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個もしくは５個のＲｇｇ基で置換されるか、または２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；
Ｒｅｅの各存在は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリルおよび３〜１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｆｆの各存在は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｇｇ基で置換され；
Ｒｇｇの各存在は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１〜６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１〜６アルキル）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１
〜６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯＣ１〜６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１〜６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１〜６アルキル）３  −Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１〜６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）２、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ペルハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、Ｃ６〜１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールであるか；または２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結して、＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ−は、対イオンである。
【００８１】
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電気的中性を維持するためにカチオン性の第四級アミノ基と会合する負に帯電した基である。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、ＳＯ４−２スルホネートイオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０−カンファースルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホネート、エタン−１−スルホン酸−２−スルホネートなど）およびカルボキシレートイオン（例えば、アセテート、エタノエート、プロパノエート、ベンゾエート、グリセレート、ラクテート、タルトレート、グリコレートなど）が挙げられる。
【００８２】
窒素原子は、結合価が許容するとき、置換または非置換であり得、第一級、第二級、第三級および第四級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基としては、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ１〜１０ペルハロアルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ３〜１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１４アリールおよび５〜１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されないか、または窒素原子に結合した２つのＲｃｃ基は、連結して、３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、独立して、０個、１個、２個、３個、４個または５個のＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、ＲｃｃおよびＲｄｄは、上で定義されたとおりである。
【００８３】
これらおよび他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例および請求項において詳細に記載されている。本発明は、いかなる方法によっても上記の置換基の例示的な列挙によって限定されないと意図されている。
【００８４】
他の定義
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６，１−１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基から誘導される薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、およびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００８５】
投与が企図された「被験体」としては、ヒト（すなわち、任意の年齢群、例えば、小児被験体（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験体（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人）の男性または女性）および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、被験体は、ヒトである。ある特定の実施形態において、被験体は、非ヒト動物である。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００８６】
疾患、障害、および状態は、本明細書中で交換可能に使用される。
【００８７】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患している間に行われ、その疾患、障害または状態
の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または状態の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療処置」）を想定し、そしてまた、被験体が特定の疾患、障害または状態を罹患し始める前に行われる行為（「予防処置」）を想定する。
【００８８】
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量をいう。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、処置される疾患、投与様式、ならびに被験体の年齢、健康状態、および状態などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療処置および予防処置を包含する。
【００８９】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または状態に関連する１つまたはより多くの症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または状態の処置において治療上の利点を提供する、単独でかまたは他の治療と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または状態の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００９０】
本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは状態、またはその疾患、障害もしくは状態に関連する１つもしくはより多くの症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または状態の予防において予防上の利点を提供する、単独でかまたは他の剤と組み合わせての、治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図３】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図４】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図５】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図６】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図７】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図８】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図９】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１０】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１１】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１２】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１３】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１４】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１５】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１６】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１７】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１８】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図１９】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２０】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２１】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【図２２】図１〜図２２は、本明細書中に記載される例示的な化合物の代表的な１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを図示する。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
本発明の特定の実施形態の詳細な説明
本明細書中に記載されるように、本発明は、式（Ｉ）：
【化７】
2020073577.tif 000009
の１９−ノルＣ３，３−ジ置換Ｃ２１−トリアゾールおよびＣ２１−テトラゾール神経刺激性ステロイド、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し；式（Ｉ）において：Ａは、群：
【化８】
2020073577.tif 000010
から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル（ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ）またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３）であり；Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロ（例えば、Ｆ）、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３
）またはアルコキシ（ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３）から選択され；Ｒ４は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ）、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３、ＣＦ３）、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；ＲｂおよびＲｃの各々は独立して、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、あるいはＲｂおよびＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し（例えば、ＲｂおよびＲｃは、これらが結合している原子と一緒になって、４員〜８員の環、例えば、複素環式環、例えば、モルホリン環、ピロリジン環、ピペリジン環を形成する）；ｎは、０〜２の整数であり；そしてｘは、０〜２の整数である。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ａが（Ａ−１）または（Ａ−２）である場合、Ｒ１は、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＢｒ３、ＣＨＢｒ２、ＣＨ２Ｂｒ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいはＡが（Ａ−３）または（Ａ−５）であり、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨＦ２であり、そしてｎが０である場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００９４】
いくつかの実施形態において、Ａが、（Ａ−１）、（Ａ−３）、または（Ａ−５）であり、そしてｎが０である場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００９５】
いくつかの実施形態において、Ａが、（Ａ−１）、（Ａ−３）、または（Ａ−５）である場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ａが（Ａ−１）または（Ａ−２）であり、そしてｎが０である場合、Ｒ１は、−ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＢｒ３、ＣＨＢｒ２、ＣＨ２Ｂｒ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、ｎは、０または１である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化９】
2020073577.tif 000011
の化合物から選択される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１０】
2020073577.tif 000012
の化合物から選択される。
【０１００】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１１】
2020073577.tif 000013
の化合物から選択される。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、そしてＲ４は、ハロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ａは、群：
【化１２】
2020073577.tif 000014
から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３である。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３はＨである。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ｎは１であり、そしてＲ４は、ハロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ３である。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである。いくつかの実施形態において、ＲａはＨである。いくつかの実施形態において、ＲａはＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒａは−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである。いくつかの実施形態において、ＲｂおよびＲｃはＨである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、Ｒ４はシアノである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、Ａは、群：
【化１３】
2020073577.tif 000015
から選択される。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、この化合物は、群：
【化１４】
2020073577.tif 000016
【化１５】
2020073577.tif 000017
【化１６】
2020073577.tif 000018
【化１７】
2020073577.tif 000019
【化１８】
2020073577.tif 000020
【化１９】
2020073577.tif 000021
【化２０】
2020073577.tif 000022
【化２１】
2020073577.tif 000023
から選択される。
【０１１１】
１つの局面において、本明細書中で、本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物が提供される。
【０１１２】
１つの局面において、本発明は、ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法を提供し、この方法は、この被験体に、有効量の本明細書中に記載されるような化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、摂食障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である。いくつか
の実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、うつ（例えば、産後うつ）である。いくつかの実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、振顫（例えば、本態性振顫）である。いくつかの実施形態において、このＣＮＳ関連障害は、摂食障害（例えば、神経性食欲不振、神経性大食症、むちゃ食い障害、悪液質）である。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、この化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される。いくつかの実施形態において、この化合物は、慢性投与される。
【０１１４】
１つの局面において、本明細書中で、被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【０１１５】
１つの局面において、本明細書中で、被験体において発作を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【０１１６】
１つの局面において、本明細書中で、被験体においててんかんを処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。
【０１１７】
１つの局面において、本明細書中で、被験体においててんかん発作重積状態（ＳＥ）を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、このてんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん発作重積状態（例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態）または非痙攣性てんかん発作重積状態（例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態）である。
【０１１８】
１つの局面において、本明細書中で、障害（例えば、本明細書中に記載されるような障害、例えば、ＧＡＢＡ機能に関連する障害）の処置を必要とする被験体において障害を処置する方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物のうちの１つの化合物、その薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０１１９】
薬学的組成物
別の局面において、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも称される）および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、治療有効量の活性成分を含む。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
【０１２０】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、種々の経路（経口（経腸）投与、非経口（注射による）投与、直腸投与、経皮投与、皮内投与、鞘内投与、皮下（ＳＣ）投与、静脈内（ＩＶ）投与、筋肉内（ＩＭ）投与、および鼻内投与が挙げられるが、これらに限定されない）によって投与され得る。
【０１２１】
通常、本明細書中に提供される化合物は、有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連する状況（処置される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の症候の重症度などを含む）に照らして、医師によって決定される。
【０１２２】
ＣＮＳ障害の発生を予防するために使用されるとき、本明細書中に提供される化合物は
、典型的には、医師の助言によりおよび医師の監視下において、上に記載された投与量レベルで、その症状を発症する危険がある被験体に投与され得る。特定の症状を発症する危険がある被験体としては、一般に、その症状の家族歴を有する被験体、またはその症状の発症の影響を特に受けやすいと遺伝子検査もしくはスクリーニングによって特定された被験体が挙げられる。
【０１２３】
本明細書中に提供される薬学的組成物は、慢性的にも投与される（「慢性投与」）。慢性投与とは、長期間、例えば、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などにわたるか、または例えば、被験体の寿命の残りの期間にわたって無期限に継続され得る、化合物またはその薬学的組成物の投与をいう。ある特定の実施形態において、慢性投与は、長期間にわたって血中に一定レベルの、例えば、治療濃度域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）内の化合物を提供するように意図されている。
【０１２４】
本発明の薬学的組成物はさらに、種々の投薬方法を使用して送達され得る。例えば、特定の実施形態において、この薬学的組成物は、ボーラスとして、例えば、血液中でその化合物の濃度を有効レベルまで上昇させる目的で、与えられ得る。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学的組成物は、連続注入として、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験体の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供し得る。さらに、なおさらに他の実施形態において、この薬学的組成物は、最初にボーラス用量として投与され得、その後、連続注入が行われ得る。
【０１２５】
経口投与用の組成物は、バルクの液体の溶液もしくは懸濁液またはバルクの粉末の形態をとり得る。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を促進する単位剤形で提供される。用語「単位剤形」とは、ヒト被験体および他の哺乳動物に対する単位投与量として好適な物理的に不連続の単位をいい、各単位は、好適な薬学的賦形剤とともに所望の治療効果をもたらすと計算される所定量の活性な材料を含む。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め測定され予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、化合物は、通常、少量の成分（約０．１〜約５０重量％または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、様々なビヒクルまたは賦形剤および所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１２６】
経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供される化合物をもたらし、好ましい用量は、各々、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１〜約５ｍｇ／ｋｇをもたらす。
【０１２７】
経皮用量は一般に、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、一般に、約０．０１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％〜約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％〜約１５重量％の範囲の量である。
【０１２８】
注射剤の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時〜少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲であり、すべて約１〜約１２０時間、特に、２４〜９６時間にわたる。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ  ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、
４０〜８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を越えると予想されない。
【０１２９】
経口投与に適した液体の形態は、緩衝剤、懸濁剤および予製剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ
ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含む好適な水性または非水性のビヒクルを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
【０１３０】
注射可能組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。従来どおり、そのような組成物における活性な化合物は、典型的には、しばしば約０．０５〜１０重量％である微量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
【０１３１】
経皮的組成物は、典型的には、活性成分（単数または複数）を含む局所的軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化されるとき、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混和性軟膏基剤と混和される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤を含む、クリームとして製剤化され得る。そのような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮的製剤および成分のすべてが、本明細書中に提供される範囲内に含まれる。
【０１３２】
本明細書中に提供される化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバータイプもしくは多孔質膜タイプまたは固体マトリックス種類のパッチを用いて達成され得る。
【０１３３】
経口的に投与可能な、注射可能な、または局所的に投与可能な組成物について上に記載された構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に援用される）に示されている。
【０１３４】
本発明の化合物はまた、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０１３５】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な製剤にも関する。１つの実施形態において、その製剤は、水を含む。別の実施形態において、その製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（それらとしては、メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８α−１，４−結合グルコース単位からなるα−、β−およびγ−シクロデキストリンである。ある特定の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）としても知られるスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照のこと。ある特定の実施形態において、上記製剤は、ヘキサプロピル−β−シクロデキストリン（例えば、水において１０〜５０％）を含む。
【０１３６】
本発明は、本発明の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩にも関する。薬学的に受容可能な塩を調製するために使用され得る酸は、無毒性の酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容され得るアニオンを含む塩（例えば、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、安息香酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩など）を形成する酸である。
【０１３７】
以下の製剤の例は、本発明に従って調製され得る代表的な薬学的組成物を例証している。しかしながら、本発明は、以下の薬学的組成物に限定されない。
【０１３８】
例示的な製剤１−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１３９】
例示的な製剤２−カプセル：本発明の化合物を、乾燥粉末としてデンプン希釈剤とおおよそ１：１重量比で混和し得る。その混合物を２５０ｍｇのカプセル（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性な化合物）に充填する。
【０１４０】
例示的な製剤３−液体：本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し得、得られた混合物を混ぜて、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで、微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９，５０ｍｇ）の事前に調製された水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および着色料を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで、充分な水を加えることにより、総体積を５ｍＬにし得る。
【０１４１】
例示的な製剤４−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４２】
例示的な製剤５−注射剤：本発明の化合物を、滅菌された緩衝食塩水の注射可能な水性媒質に、およそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁し得る。
【０１４３】
例示的な製剤６−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で９０〜１５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり３０〜５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４４】
例示的な製剤７−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で３０〜９０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり１０〜３０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４５】
例示的な製剤８−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で０．３〜３０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり０．１〜１０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４６】
例示的な製剤９−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおお
よそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で１５０〜２４０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり５０〜８０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４７】
例示的な製剤１０−錠剤：本発明の化合物を、乾燥粉末として乾燥ゼラチン結合剤とおおよそ１：２重量比で混和し得る。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。その混合物を、打錠機で２７０〜４５０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり９０〜１５０ｍｇの活性な化合物）に形成する。
【０１４８】
使用および処置の方法
本明細書中に一般的に記載されるように、本発明は、ＧＡＢＡ調節因子として働き得る神経刺激性ステロイドに関する。いくつかの実施形態において、このような化合物は、本明細書中に記載される障害（例えば、振顫（例えば、本態性振顫）；うつ（例えば、産後うつ））の処置のための治療剤として有用であると予測され、この被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この化合物は、静脈内投与によって投与される。
【０１４９】
以前の研究（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと）は、ある特定の３α−ヒドロキシル化ステロイドが、ＧＡＢＡレセプター複合体（ＧＲＣ）の調節因子として、他者が報告していたもの（例えば、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４−１００７（１９８６）；Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６−３５３（１９８７）を参照のこと）よりも高い桁で強力であることを証明した。ＭａｊｅｗｓｋａらおよびＨａｒｒｉｓｏｎらは、３α−ヒドロキシル化−５−還元型ステロイドが、かなり低いレベルの有効性の能力しかないことを教示した。インビトロおよびインビボでの実験データから、高力価のこれらのステロイドが、ＧＲＣを介した脳の興奮性の調節においてそれらを治療的に有用にさせると証明された（例えば、Ｇｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）；Ｗｉｅｌａｎｄら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １１８（ｌ）：６５−７１（１９９５）を参照のこと）。
【０１５０】
様々な合成ステロイドが、神経刺激性ステロイドとしても調製されている。例えば、米国特許第５，２３２，９１７号（ＧＲＣに対して有効な薬剤に影響されやすいストレス、不安、不眠、発作性障害および気分障害（例えば、うつ）を治療的に有益な様式で処置する際に有用な神経刺激性ステロイド化合物を開示している）を参照のこと。さらに、これらのステロイドは、他の公知の相互作用部位とは異なるＧＲＣ上の独自の部位において相互作用することが以前に証明されていたが（例えば、バルビツレート、ベンゾジアゼピンおよびＧＡＢＡ）、ストレス、不安、睡眠、気分障害および発作性障害に対する治療的に有益な効果は、以前にも誘発されていた（例えば、Ｇｅｅ，Ｋ．Ｗ．およびＹａｍａｍｕｒａ，Ｈ．Ｉ．，「Ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｓ：Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｎｘｉｅｔｙ，Ｉｎｓｏｍｎｉａ  ａｎｄ  Ｓｅｉｚｕｒｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ」，Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，Ｈｏｒｖｅｌｌ編者，Ｍａｒｃｅｌ−Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５），ｐｐ．１２３−１４７；Ｌｌｏｙｄ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ  Ｍｏｒｓｅｌｌｉ，Ｐ．Ｌ．，「Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ  Ｄｒｕｇｓ」，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ，Ｈ．Ｙ．Ｍｅｌｔｚｅｒ編者，Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９８７），ｐｐ．１８３−１９５；およびＧｅｅら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３６：４１９−４２３（１９８７）を参照のこと。これらの化合物は、それらの持続
時間、効力および経口活性（他の投与形態に加えて）にとって望ましい。
【０１５１】
本明細書中に記載されるような本発明の化合物は一般に、ＧＡＢＡ機能を調節し得、従って、被験体におけるＣＮＳ関連状態の処置および予防のための神経刺激性ステロイドとして働き得る。調節とは、本明細書中で使用される場合、ＧＡＢＡレセプター機能の阻害または相乗作用をいう。従って、本明細書中に提供される化合物および薬学的組成物では、ヒトおよび非ヒト哺乳動物を含む哺乳動物におけるＣＮＳ症状の予防および／または処置のための治療としての用途が見出される。従って、前に述べたように、本発明は、列挙された処置方法、ならびにそのような方法のための化合物、およびそのような方法にとって有用な医薬を調製するためのそのような化合物の使用をその範囲内に含み、それらにまで及ぶ。
【０１５２】
ＧＡＢＡ調節に関連する例示的なＣＮＳ状態としては、睡眠障害［例えば、不眠症］、気分障害［例えば、うつ病、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ型および／またはＩＩ型）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会的不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、強迫障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ））］、統合失調症スペクトラム障害［例えば、統合失調症、統合失調感情障害］、痙攣障害［例えば、てんかん（例えば、てんかん発作重積状態（ＳＥ））、発作］、記憶および／または認知の障害［例えば、注意障害（例えば、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ））、痴呆（例えば、アルツハイマー型痴呆、ルイス体型痴呆（Ｌｅｗｉｓ  ｂｏｄｙ  ｔｙｐｅ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、脳血管型痴呆］、運動障害［例えば、ハンティングトン病、パーキンソン病］、人格障害［例えば、反社会性人格障害、強迫性人格障害］、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）［例えば、自閉症、シナプス変性症（ｓｙｎａｐｔｏｐｈａｔｈｙ）などの自閉症の一宿主性原因（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群］、疼痛［例えば、ニューロパシー性疼痛、損傷関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛］、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、脈管疾患［例えば、脳卒中、虚血、血管奇形］、物質乱用障害および／または離脱症候群［例えば、アヘン製剤、コカイン、および／またはアルコールの嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ）］、ならびに耳鳴が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
なお別の局面において、本発明の化合物と別の薬理学的に活性な剤との組み合わせ物が提供される。本明細書中に提供される化合物は、単一の活性剤として投与され得るか、または他の剤と組み合わせて投与され得る。組み合わせでの投与は、当業者に明らかである任意の技術（例えば、別々の投与、逐次投与、同時投与、および交互投与）によって進行し得る。
【０１５４】
別の局面において、脳の興奮に関連する状態に罹りやすいかまたは苦しんでいる被験体において、脳の興奮を処置または予防する方法が提供され、この方法は、この被験体に、有効量の本発明の化合物をこの被験体に投与する工程を包含する。
【０１５５】
なお別の局面において、被験体において振顫を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。あ特定の実施形態において、この振顫は本態性振顫である。
【０１５６】
なお別の局面において、被験体において気分障害を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この気分障害はうつ病である。いくつかの実施形態において、この気分障害は産後うつである。
【０１５７】
なお別の局面において、被験体においてＰＭＳまたはＰＮＤを軽減または予防する方法
が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０１５８】
なお別の局面において、被験体においてストレスまたは不安を処置または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０１５９】
なお別の局面において、被験体において不眠症を軽減または予防する方法が提供され、この方法は、このような処置を必要とする被験体に、有効量の本発明の化合物またはその組成物を投与する工程を包含する。
【０１６０】
なお別の局面において、睡眠を誘導し、正常な睡眠において見られるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持する方法であって、実質的な反跳不眠症が誘導されない方法が提供され、この方法は、有効量の本発明の化合物を投与する工程を包含する。
【０１６１】
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによる、認知増強または記憶障害の処置の方法が提供される。特定の実施形態において、この障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、この障害はレット症候群である。
【０１６２】
なお別の局面において、被験体に治療有効量の本発明の化合物を投与することによって、注意障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、この注意障害はＡＤＨＤである。
【０１６３】
特定の実施形態において、この化合物は、被験体に慢性投与される。特定の実施形態において、この化合物は、被験体に経口投与、皮下投与、筋肉内投与、または静脈内投与される。
【０１６４】
不安障害
不安障害とは、数種の異なる形態の、異常なおよび病理学的な恐怖および不安を網羅する、総括的な用語である。現在の精神医学的診断基準は、広範な種々の不安障害を認識している。
【０１６５】
全般性不安障害とは、いずれの１つの対象にも状況にも焦点を合わせられない、長期にわたる不安によって特徴付けられる、一般的な慢性障害である。全般性不安に苦しむ人々は、非特異的な持続性の恐怖および心配を経験し、そして平凡な事態を過剰に心配するようになる。全般性不安障害は、高齢の成人に影響を与える最も一般的な不安障害である。
【０１６６】
パニック障害において、ヒトは、強い恐怖および気がかりの短時間の発作に苦しみ、しばしば、振顫、震え、錯乱、眩暈感、悪心、呼吸困難により特徴付けられる。これらのパニック発作（ＡＰＡにより、不意に起こり、１０分未満でピークに達する恐怖または不快と定義される）は、数時間持続し得、そしてストレス、恐怖、または運動によってさえも誘発され得るが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。再発性の予測できないパニック発作に加えて、恐怖性障害の診断はまた、その発作が慢性的な結果（その発作の潜在的な意味に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、またはその発作に関する行動の有意な変化のいずれか）を有することを必要とする。従って、恐怖性障害の患者は、特定のパニックエピソードの範囲外でさえも、症状を経験する。しばしば、心拍動の通常の変化が、パニックに苦しむ人により気付かれ、心臓がどこか具合が悪い、または別のパニック発作に罹っているところであると考えさせる。いくつかの症例において、身体機能の高まった知覚（過剰覚醒（ｈｙｐｅｒｖｉｇｉｌａｎｃｅ））が、パニック発作中に起こり、この場合、何らかの知覚される生理学的変化が、生命を脅かす可能な疾病と解釈さ
れる（すなわち、過度の心気症）。
【０１６７】
強迫性障害とは、不安障害の１つの型であり、反復的な強迫観念（窮迫した、持続性の、侵害的な思考または心像）および脅迫行為（特定の動作または儀式を行う衝動）により主として特徴付けられる。ＯＣＤの思考パターンは、そのヒトが現実には存在していない原因的関係を信じることを包含する限り、迷信に結び付けられ得る。しばしば、そのプロセスは完全に非論理的である。例えば、特定のパターンでの歩行という強迫行為は、切迫した危険の強迫観念を軽減するために使用され得る。そして多くの症例において、この強迫行為は完全に説明不可能ではなく、単に、神経質により誘発される儀式を完遂することの衝動である。症例のうちの少数において、ＯＣＤの患者は、明白な強迫行為なしに強迫観念を経験するのみであり得、より少数の患者は、強迫行為のみを経験する。
【０１６８】
不安障害の１つの最も大きいカテゴリーは、恐怖症のものであり、これは、恐怖および不安が特定の刺激または状況によって誘発される、全ての症例を包含する。患者は代表的に、自分の恐怖の対象（これは、動物、場所、体液に及ぶ何かであり得る）に遭遇することからの恐ろしい結果を予期する。
【０１６９】
心的外傷後ストレス障害またはＰＴＳＤとは、外傷性の経験から生じる不安障害である。外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦争、強姦、人質の状況、または重大な災難でさえも）から生じ得る。これはまた、重篤なストレッサーへの長期間の（慢性的な）曝露から生じ得る（例えば、個々の戦闘には耐えるが連続的な戦争にはうまく対処できない兵士）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、およびうつ病が挙げられる。
【０１７０】
摂食障害
摂食障害は、摂食行動および体重調節における障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）を特徴とし、そして広範な有害な心理的、身体的、および社会的結果に関連する。摂食障害を有する個体は、より少ない量またはより多い量の食物を食べ始め得るが、ある時点で、彼らの食への欲望は、制御されずに急激に低下または上昇する。摂食障害は、体重または体形に関する重大な苦悩または懸念、あるいは体重または食物摂取を管理する極度な努力によって特徴付けられ得る。摂食障害としては、神経性食欲不振、神経性大食症、むちゃ食い障害、悪液質、およびそれらの変種が挙げられる。
【０１７１】
神経性食欲不振を有する個体は代表的に、自分が低体重である場合でさえも、自分を過体重とみなす。神経性食欲不振を有する個体は、摂食、食物、および体重制御に悩まされ得る。神経性食欲不振を有する個体は代表的に、自分の体重を繰り返し測定し、食物の分量を注意深く定め、そして非常に少量の特定の食物のみを食べる。神経性食欲不振を有する個体は、むちゃ食いに従事し得、その後、極度の食事制限、過剰な運動、自分で誘導する嘔吐、または緩下薬、利尿薬、もしくは浣腸の濫用に従事し得る。症状としては、極度に低い体重、厳しい食物制限、細さの残酷な追及および正常または健康な体重を維持する気が進まないこと、体重増加に対する強い恐怖、体重および体形の認知によって重度に影響を受ける歪曲された身体像および自己評価、または低体重、少女および女性における月経の欠乏の重大さの否認が挙げられる。他の症状としては、骨が細くなること、脆い毛および爪、乾燥し黄色がかった皮膚、身体全体にわたる細い毛の成長、中等度貧血、筋肉の消耗および衰弱、重篤な便秘症、低血圧または遅くなった呼吸および脈、心臓の構造および機能に対する損傷、脳の損傷、複数の器官の不全、内部体温の低下、嗜眠、不活発、ならびに不妊症が挙げられる。
【０１７２】
神経性大食症を有する個体は、通常は大量の食物を食べるという再発性の頻繁なエピソードを有し、そしてこれらのエピソードに対する制御を欠くと感じる。このむちゃ食いの
後に、この過食症を補償する行動（例えば、強制的な嘔吐、緩下薬または利尿薬の過剰な使用、絶食、過剰な運動、あるいはこれらの行動の組み合わせ）が行われる。
【０１７３】
神経性食欲不振とは異なり、神経性大食症を有する人々は通常、健康または正常な体重とみなされるものを維持するが、幾人かはわずかに過体重である。しかし、神経性食欲不振を有する人々と同様に、代表的に、体重が増加することを恐れ、体重を失うことを必死に欲し、そして自分の身体のサイズおよび体形に関して不幸である。通常、過食症の行動は、秘密裏に行われる。なぜなら、この行動はしばしば、嫌悪または羞恥の感情を伴うからである。このむちゃ食いと瀉下とのサイクルは、１週間に数回から、１日に多数までの、いずれかで起こり得る。他の症状としては、慢性的に潰瘍化して痛む咽喉、頸部および顎領域で腫脹した唾液腺、摩耗した歯のエナメル質、ならびに胃酸への曝露の結果として次第に過敏性になり虫歯になる歯、酸逆流障害および他の胃腸の問題、緩下薬の乱用による腸の窮迫および刺激、流体の瀉下による重篤な脱水、電解質平衡障害（これは、心臓発作または脳卒中をもたらし得る）が挙げられる。
【０１７４】
むちゃ食い障害を有する個体は、自分の摂食に対する制御を失う。神経性大食症とは異なり、むちゃ食いの期間の後に、瀉下、過剰な運動、または絶食などの補償行動が行われない。むちゃ食い障害を有する個体はしばしば、過体重または肥満である。むちゃ食い障害を有する肥満の個体は、心臓血管疾患および高血圧を発症する危険性がより高い。彼らはまた、自分のむちゃ食いに関する罪悪感、羞恥、および苦悩を経験し、これは、さらなるむちゃ食いをもたらし得る。
【０１７５】
悪液質は、「消耗病」としてもまた公知であり、そして多くのがん患者によって経験される、摂食関連の問題である。悪液質を有する個体は、正常に食事を続け得るが、彼らの身体は、経口摂取しているビタミンおよび栄養分を利用することを拒否し得るか、または食欲を失って食事をやめる。個体が食欲の損失を経験して食事をやめる場合、彼らは、神経性食欲不振を発症したとみなされ得る。
【０１７６】
神経変性疾患および障害
用語「神経変性疾患」は、ニューロンの構造もしくは機能の進行性の喪失、またはニューロンの死に関連する、疾患および障害を包含する。神経変性疾患および障害としては、アルツハイマー病（軽症、中等度、または重篤な認知機能障害の関連する症状を包含する）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；無酸素性および虚血性の損傷；運動失調および痙攣（処置および予防のため、ならびに統合失調感情障害によって、または統合失調症を処置するために使用される薬物によって引き起こされる発作の予防のためを包含する）；良性健忘；脳水腫；小脳性運動失調（マクラウド神経有棘赤血球症症候群（ＭＬＳ）が挙げられる）；閉鎖性頭部外傷；昏睡；挫傷による損傷（例えば、脊椎損傷および頭部損傷）；痴呆（多発脳梗塞性痴呆および老年痴呆が挙げられる）；意識の障害；ダウン症候群；薬物により誘導されるかまたは薬剤により誘導される振顫麻痺（例えば、精神遮断薬により誘導される急性静座不能、急性失調症、振顫麻痺、もしくは遅発性ジスキネジー、神経弛緩薬性悪性症候群、または薬剤により誘導される姿勢振顫）；てんかん；脆弱Ｘ症候群；ジル・ド・ラ・ツレット症候群；頭部外傷）；聴覚障害および聴覚損失；ハンティングトン病；レノックス症候群；レボドパにより誘導されるジスキネジー；精神遅滞；運動不能症および無動（硬直）症候群を含めた運動障害（脳幹神経石灰化、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、パーキンソニズム−ＡＬＳ痴呆コンプレクス、パーキンソン病、脳炎後振顫麻痺、および進行性核上性麻痺が挙げられる）；筋肉の痙縮および筋肉の痙性または虚弱に関連する障害（舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物により誘導される舞踏病、片側バリスム、ハンティングトン病、神経有棘赤血球症、シドナム舞踏病、および症候性舞踏病）、ジスキネジー（単純チック、複合チック、および症候性チックなどのチックが挙げられる）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌスおよび限局性シロクローヌス（
ｃｙｌｏｃｌｏｎｕｓ）が挙げられる）、振顫（例えば、安静時振顫、姿勢振顫、および企図振顫）ならびに失調症（軸性失調症、ジストニー性書痙、片麻痺性失調症、発作性失調症、および限局性失調症（例えば、眼瞼痙攣、口顎ジストニア（ｏｒｏｍａｎｄｉｂｕｌａｒ  ｄｙｓｔｏｎｉａ）、ならびに痙攣性発声障害および斜頚）が挙げられる）が挙げられる）；ニューロン損傷（眼の損傷、眼の網膜症または黄斑変性が挙げられる）；脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害；パーキンソン病；発作；てんかん発作重積状態；脳卒中；耳鳴；尿細管硬化症、ならびにウイルス感染により誘導される神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）および脳障害により引き起こされるもの）が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患としてはまた、脳卒中、血栓塞栓性脳卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管痙攣、低血糖症、健忘症、低酸素症、無酸素症、周産期仮死および心拍停止の後の神経毒性障害が挙げられるが、これらに限定されない。神経変性疾患を処置または予防する方法はまた、神経変性障害に特徴的であるニューロン機能の損失を処置または予防することを包含する。
【０１７７】
てんかん
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作の発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
【０１７８】
てんかん発作重積状態（ＳＥ）
てんかん発作重積状態（ＳＥ）は、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；および周期性一側性てんかん型放電を含むことができる。痙攣性てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態を含むことができる。早期てんかん発作重積状態は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん発作重積状態は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん発作重積状態は、第一選択治療、第二選択治療、および２４時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
【０１７９】
非痙攣性てんかん発作重積状態は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん発作重積状態、単純部分非痙攣性てんかん発作重積状態、微細非痙攣性てんかん発作重積状態；全般性非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん発作重積状態を含むことができる。
【０１８０】
本明細書に記載されている組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん発作重積状態、例えば、痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態；非痙攣性てんかん発作重積状態、例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態；全般性周期性てんかん型放電；お
よび周期性一側性てんかん型放電を有する被験体への予防として投与することができる。
【０１８１】
発作
発作とは、脳内の異常な電気活性のエピソードの後に起こる、行動の身体的知見または変化である。用語「発作」はしばしば、「痙攣」と交換可能に使用される。痙攣は、ヒトの身体が急速に制御不可能に震える場合である。痙攣中に、そのヒトの筋肉は、収縮と弛緩とを繰り返す。
【０１８２】
行動および脳の活性の型に基づいて、発作は、２つの広いカテゴリー、すなわち、全身および部分（局所または限局性とも呼ばれる）に分けられる。発作の型を分類することは、患者がてんかんを有するか否かを医師が診断することを補助する。
【０１８３】
全身発作は、脳全体からの電気インパルスにより発生し、一方で、部分発作は、脳の比較的小さい部分の電気インパルスによって（少なくとも最初は）発生する。発作を発生させる脳の部分は時々、病巣と呼ばれる。
【０１８４】
全身発作の６つの型が存在する。最も一般的かつ劇的であり、従って最も周知であるものは、全身痙攣（大発作とも呼ばれる）である。この型の発作において、患者は意識を失い、そして通常、虚脱する。この意識消失の後に、全身の身体硬直（発作の「緊張」段階と呼ばれる）が３０〜６０秒間起こり、次いで激しい攣縮（「間代」段階）が３０〜６０秒間起こり、その後、この患者は深い睡眠に落ちる（「発作後（ｐｏｓｔｉｃｔａｌ）」または発作後（ａｆｔｅｒ−ｓｅｉｚｕｒｅ）段階）。大発作中に、障害および事故（例えば、舌を噛むことおよび尿失禁）が起こり得る。
【０１８５】
アブサンス発作は、症状がほとんどまたは全くない、短時間の意識消失（ほんの数秒間）を引き起こす。その患者（最も頻繁には小児である）は代表的に、活動を中断し、そしてぼんやりと見つめる。これらの発作は、不意に開始して終了し、そして１日に数回起こり得る。患者は通常、「時間を失うこと」に気付き得る場合を除いて、自分が発作を有するとは気付かない。
【０１８６】
ミオクローヌス発作は、通常は身体の両側での、散発性攣縮からなる。患者は時々、これらの攣縮を、短い電気ショックと説明する。激しい場合、これらの発作は、物体を落とすこと、または不随意に投げることをもたらし得る。
【０１８７】
間代発作は、同時に身体の両側が関与する、反復性の律動性攣縮である。
【０１８８】
強直発作は、筋肉の硬直により特徴付けられる。
【０１８９】
無緊張発作は、突然の全身の筋緊張の低下（特に、腕および脚において）からなり、しばしば、転倒をもたらす。
【０１９０】
本明細書に記載されている発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん発作重積状態、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Ｓｙｌｖａｎ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。
【０１９１】
振顫
振顫とは、不随意的な、律動性の時間における、筋肉の収縮および弛緩であり、これは、１つまたはより多くの身体部分（例えば、手、腕、目、顔、頭、声帯ひだ、体幹、脚）の振動または捻じれを含み得る。
【０１９２】
小脳性振顫または企図振顫とは、目的のある動きの後に起こる、四肢のゆっくりとした広い振顫である。小脳性振顫は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、多発性硬化症、遺伝性変性障害）からもたらされる、小脳に対する病巣または損傷によって引き起こされる。
【０１９３】
ジストニー振顫（ｄｙｓｔｏｎｉｃ  ｔｒｅｍｏｒ）は、ジストニーを罹患する個体において起こり、ジストニーとは、持続的な不随意的な筋肉の収縮が、捻じれおよび反復運動、ならびに／または痛みを伴う異常な体位または姿勢を引き起こす、運動障害である。ジストニー振顫は、身体内のあらゆる筋肉に影響を与え得る。ジストニー振顫は、不規則的に起こり、そしてしばしば、完全安静によって軽減され得る。
【０１９４】
本態性振顫または良性本態性振顫とは、最も一般的な型の振顫である。本態性振顫は、場合によっては中等度であり非進行性であり得、そして身体の片側から開始してゆっくりと進行性であり得るが、３年以内で両側に影響を与え得る。手が最も頻繁に罹患するが、頭、声、舌、脚および体幹もまた関与し得る。振顫の周波数は、その人の加齢とともに低下し得るが、重篤度は増大し得る。高まった情動、ストレス、熱、身体的疲はい、または低血糖が、振顫を引き起こし得、そして／またはその重篤度を増大させ得る。
【０１９５】
起立時振顫は、起立直後に脚および体幹において起こる、速い（例えば、１２Ｈｚ超）律動性の筋肉収縮によって特徴付けられる。痙攣が、大腿および脚に感じられ、そしてこの患者は、１点に起立するように求められる場合に、制御不可能に振動し得る。起立時振顫は、本態性振顫を有する患者において起こり得る。
【０１９６】
パーキンソン振顫は、運動を制御する脳内の構造体に対する損傷によって引き起こされる。パーキンソン振顫はしばしば、パーキンソン病の前駆症であり、そして代表的に、手の「丸剤製造様」行為として見られ、これはまた、頤、唇、脚、および体幹に影響を与え得る。パーキンソン振顫の発症は代表的に、６０歳より高齢で開始する。運動は、１つの肢または身体の片側において開始し、そして他方を含めるように進行し得る。
【０１９７】
生理的振顫は、正常な個体において起こり得、そして臨床的意義を有さないかもしれない。これは、全ての随意筋群において見られ得る。生理的振顫は、特定の薬物、アルコール離脱、または医学的状態（甲状腺機能亢進および低血糖症が挙げられる）によって引き起こされ得る。この振顫は古典的には、約１０Ｈｚの周波数を有する。
【０１９８】
心因性振顫またはヒステリー性振顫は、安静時、または体位もしくは運動性の運動中に起こり得る。心因性振顫を有する患者は、転換性障害または別の精神医学的疾患を有し得る。
【０１９９】
ルブラル振顫（ｒｕｂｒａｌ  ｔｒｅｍｏｒ）は、安静時、体位を変えるとき、または意図されて存在し得る、粗いゆっくりとした振顫によって特徴付けられる。この振顫は、中脳の赤核に影響を与える状態（古典的な異常な脳卒中）に関連する。
【０２００】
気分障害
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度うつ病、単極性うつ病、
単極性障害、および反復性うつ病としてもまた公知であり、そして低い自己評価、および通常はうれしい活動における興味または喜びの損失を伴う、広汎性の持続性の気分の低下によって特徴付けられる精神障害をいう。臨床的うつ病を有する幾人かの人々は、困難な睡眠、体重損失を有し、そして一般に、扇動され、刺激反応性に感じる。臨床的うつ病は、個体の感じ、思考および行動の方法に影響を与え、そして種々の情動的問題および身体的問題をもたらし得る。臨床的うつ病を有する個体は、毎日の活動に困難な動作を有し得、そして人生に生きる価値がないかのように感じさせ得る。
【０２０１】
産後うつ病（ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＰＮＤ）は、産後うつ（ｐｏｓｔｐａｒｔｕｍ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＰＰＤ）とも称され、そして出産後の女性に影響を与える型の臨床的うつ病をいう。症状としては、悲しみ、疲労、睡眠および食事の習慣の変化、低下した性的願望、叫ぶエピソード、不安、ならびに神経過敏が挙げられ得る。いくつかの実施形態において、このＰＮＤは、処置抵抗性うつ（例えば、本明細書中に記載されるような処置抵抗性うつ）である。いくつかの実施形態において、このＰＮＤは、難治性うつ（例えば、本明細書中に記載されるような難治性うつ）である。
【０２０２】
異型うつ病（ＡＤ）は、気分の反応性（例えば、奇異性無快感症）および前向きさ、有意な体重増加または増大した食欲によって特徴付けられる。ＡＤを罹患する患者はまた、過剰な睡眠または傾眠（睡眠過剰）、四肢が重い感覚、および認知された対人拒絶に対する過敏症の結果としての有意な社会的欠陥を有し得る。
【０２０３】
メランコリー型うつ病（ｍｅｌａｎｃｈｏｌｉｃ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）は、大部分または全ての活動における喜びの損失（無快感症）、心地よい刺激に対して反応しないこと、悲嘆または喪失より顕著な低下した気分、過剰な体重損失、あるいは過剰な罪悪感によって特徴付けられる。
【０２０４】
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病とは、個体が精神病的症状（例えば、妄想および幻覚）を経験する、特にメランコリーの性質の、大うつ病のエピソードをいう。
【０２０５】
緊張病性うつ病とは、運動行動の障害（ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ）および他の症状を含む、大うつ病をいう。個体は、唖および混迷になり得、そして動かないか、または無目的もしくはひねくれた運動を示すかのいずれかである。
【０２０６】
季節性感情障害（ＳＡＤ）とは、個体が秋季または冬季に訪れる抑うつエピソードの季節性パターンを有する、季節性うつ病の型をいう。
【０２０７】
気分変調とは、同じ身体的問題および認知問題が明らかである、単極性うつ病に関連する状態をいう。これらはさほど重篤ではなく、そしてより長く（例えば、少なくとも２年間）持続する傾向がある。
【０２０８】
二重うつ病とは、大うつ病の期間によって区切られる、少なくとも２年間続く完全に抑うつの気分（気分変調）をいう。
【０２０９】
抑うつ性パーソナリティー障害（ＤＰＤ）とは、抑うつの特徴を有する人格障害をいう。
【０２１０】
反復性短期うつ病（ＲＢＤ）とは、個体が１か月あたり約１回の抑うつエピソードを有し、各エピソードが２週間またはそれ未満、代表的には２〜３日未満続く、状態をいう。
【０２１１】
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在する、うつ病をいう。
【０２１２】
双極性障害または躁うつ病性障害は、情動的に高い気分（躁病または軽躁病）および低い気分（うつ）を含む、極端な気分の動揺を引き起こす。躁病の期間中に、この個体は、異常に幸福に、精力的に、または刺激反応性に感じ得るか、または活動し得る。彼らはしばしば、結果をほとんど顧みずに、考えが乏しい決定を下す。睡眠の必要性は通常減少する。うつの期間中に、彼らは、叫び得、他人とほとんど目を合わせず、そして人生を否定的に見通し得る。この障害を有する人たちの間での自殺の危険性は、２０年間にわたって６％を超えて高く、一方で、自傷は３０〜４０％で起こる。他の精神衛生問題（例えば、不安障害および物質使用障害）が、一般的に双極性障害に関連する。
【０２１３】
慢性的な医学的状態によって引き起こされるうつとは、慢性的な医学的状態（例えば、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレス）によって引き起こされるうつをいう。
【０２１４】
処置抵抗性うつとは、個体がうつの処置を受けたことがあるが、その症状が改善していない状態をいう。例えば、抗うつ薬または心理学的（ｐｈｙｓｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ）カウンセリング（精神療法）は、処置抵抗性うつを有する個体に対して、うつの症状を和らげない。いくつかの症例において、処置抵抗性うつを有する個体は、症状を改善するが、復活する。難治性うつは、標準的な薬理学的処置（三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、ならびに二重および三重の取り込み阻害剤および／または抗不安薬が挙げられる）、ならびに非薬理学的処置（例えば、精神療法、電気痙攣療法、迷走神経刺激および／または経頭蓋磁気刺激）に対して抵抗性である、うつを罹患する患者において起こる。
【０２１５】
自殺傾向、自殺観念化、自殺行為とは、個体が自殺を行う傾向をいう。自殺観念化は、自殺に関する思考または自殺への異常な没頭と関係する。自殺観念化の範囲は、例えば、束の間の思考から、大規模な思考、詳細な計画、役割演技、未遂まで、大いに変わる。症状としては、自殺について話すこと、自殺を行うための手段を入手すること、社会的接触からの離脱、死に夢中になること、状況に囚われる感情または状況への絶望、アルコールまたは薬物の使用の増加、危険または自己破壊的なことを行うこと、二度と会わないかのように別れを告げることが挙げられる。
【０２１６】
うつの症状としては、持続性の不安または悲しい感情、無力感、絶望、悲観主義、無価値、低い精力、不穏状態、神経過敏、疲労、心地よい活動または趣味に対する興味の損失、肯定的な思考または計画の非存在、過剰な睡眠、過食症、食欲損失、不眠症、自傷、自殺の思考および自殺の試みが挙げられる。症状の存在、重篤度、頻度、および持続時間は、症例ごとに異なり得る。うつの症状、およびその軽減は、医師または心理学者によって（例えば、精神状態試験によって）確認され得る。
【０２１７】
麻酔／鎮静
麻酔とは、健忘症、痛覚脱失、反応性の喪失、骨格筋反射の喪失、低下したストレス応答、またはこれらすべての同時の、薬理学的に誘導される可逆的状態である。これらの影響は、影響の正しい組み合わせを単独で提供する１個の薬物から得られ得るか、または時々、結果の非常に特殊な組み合わせを達成するために、薬物（例えば、催眠薬、鎮静薬、麻痺薬、鎮痛薬）の組み合わせを用いて得られ得る。麻酔は、患者が外科手術および他の手順を、麻酔を受けなければ経験するであろう困難および疼痛を経験せずに、行うことを可能にする。
【０２１８】
鎮静とは、一般的には医学手順または診断手順を容易にするための、薬理学的剤の投与による、神経過敏または動揺の減少である。
【０２１９】
鎮静および痛覚脱失は、最小の鎮静（不安緩解）から全身麻酔までに及ぶ、連続した意識の状態を包含する。
【０２２０】
最小の鎮静は、不安緩解としても公知である。最小の鎮静とは、患者が言語命令に正常に応答する、薬物により誘導される状態である。認知機能および協調が損なわれ得る。換気および心臓血管機能は代表的に、影響を受けない。
【０２２１】
中程度の鎮静／痛覚脱失（意識のある鎮静）とは、患者が単独でかまたは軽い触覚刺激を伴ってかのいずれかで、言語命令に意図的に応答する、薬物により誘導される意識の低下である。通常、患者の気道を維持するための介入は、必要とされない。自発的換気は代表的に、充分である。心臓血管機能は通常、維持される。
【０２２２】
深い鎮静／痛覚脱失とは、患者が容易には目覚めることができないが、繰り返しの刺激または有痛刺激の後に意図的に（有痛刺激からの反射的な撤退ではなく）応答する、薬物により誘導される意識の低下である。独立した換気機能が損なわれ得るので、この患者は、患者の気道を維持するための補助を必要とし得る。自発的換気が不充分であり得る。心臓血管機能は通常、維持される。
【０２２３】
全身麻酔とは、患者が有痛刺激に対してさえ覚醒不可能である、薬物により誘導される意識消失である。独立した換気機能を維持する能力がしばしば損なわれるので、患者の気道を維持するための補助がしばしば必要とされる。低下した自発的換気または薬物により誘導される神経筋機能の低下に起因して、正圧換気が、必要とされ得る。心臓血管機能が損なわれ得る。
【０２２４】
集中治療室（ＩＣＵ）における鎮静は、患者の環境に対する意識の低下、および外部刺激に対する応答の減少を可能にする。これは、危篤状態の疾病である患者の治療において役割を果たし得、そして患者の疾病の経過全体にわたって患者ごとに、そして個体ごとに変わる、広い範囲の症状制御を包含する。集中治療における重い鎮静は、気管内チューブの許容性および人工呼吸器の同期化（しばしば、神経筋遮断薬を伴う）を容易にするために、使用されている。
【０２２５】
いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、持続的鎮静）は、ＩＣＵにおいて誘導され、そして延長された期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）にわたって維持される。長期鎮静剤は、長い作用持続時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い排泄半減期を有し得る。
【０２２６】
処置時の鎮静および痛覚脱失（意識のある鎮静ともまた称される）とは、被験体が心肺機能を維持しながら、快適でない処置に耐えることを可能にするために、鎮痛薬を伴ってかまたは伴わずに、鎮静薬または解離剤を投与する技術である。
【実施例】
【０２２７】
本明細書中に記載される本発明がより充分に理解され得る目的で、以下の実施例を示す。本願に記載される合成のおよび生物学的な実施例は、本明細書中に提供される化合物、薬学的組成物および方法を例証するために提供されるものであって、決してその範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【０２２８】
材料および方法
本明細書中に提供される化合物は、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち
、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるが、別段述べられない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解される。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒によって変動し得るが、そのような条件は、慣用的な最適化によって当業者によって決定され得る。
【０２２９】
さらに、当業者には明らかであり得るように、従来の保護基は、ある特定の官能基が望まれない反応を起こすことを防ぐために必要であり得る。特定の官能基に対する好適な保護基の選択ならびに保護および脱保護に適した条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基ならびにそれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその中で引用されている参考文献に記載されている。
【０２３０】
本明細書中に提供される化合物は、公知の標準的な手順によって単離され得、精製され得る。そのような手順としては、再結晶、カラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）が挙げられる（がこれらに限定されない）。以下のスキームは、本明細書中に列挙される代表的なトリアゾールおよびテトラゾールの調製に関して詳細に提示される。本明細書中に提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知のまたは商業的に入手可能な出発物質および試薬から調製され得る。本明細書中に提供されるエナンチオマー／ジアステレオマーの分離／精製において使用するために利用可能な例示的なキラルカラムとしては、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＡＤ−１０、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３１】
本明細書中に報告される１Ｈ−ＮＭＲ（例えば、中間体について）は、化合物（例えば、本明細書中に記載される化合物）の全ＮＭＲスペクトルの部分的な表現であり得る。例えば、報告される１Ｈ  ＮＭＲは、約１ｐｐｍ〜約２．５ｐｐｍの間のδ（ｐｐｍ）の領域を排除し得る。代表的な実施例についての全１Ｈ−ＮＭＲスペクトルのコピーは、図面に与えられている。
【０２３２】
分取ＨＰＬＣのための一般方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＲＢｒｉｄｇｅ  ｐｒｅｐ  １０μｍ  Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ。移動相：アセトニトリル、水（ＮＨ４ＨＣＯ３）（３０Ｌの水、２４ｇのＮＨ４ＨＣＯ３、３０ｍＬのＮＨ３．Ｈ２Ｏ）。流量：２５ｍＬ／分。
【０２３３】
分析ＨＰＬＣのための一般方法：移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：アセトニトリル勾配：５％〜９５％のＢを１．６分間または２分間。流量：１．８または２ｍＬ／分；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、４５Ｃ。
【０２３４】
合成手順
本発明の化合物は、当業者に公知の適切な試薬、出発物質および精製方法を使用して、当該分野において報告されている方法（Ｕｐａｓａｎｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０：７３−８４；およびＨｏｇｅｎｋａｍｐら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０：６１−７２）に従って調製され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、１９−ノルプレグナンブロミドの、求核試薬での求核置換を含む、一般スキーム１〜３に示される方法を使用して、調製され得る。特定の実施形態にお
いて、この求核試薬は、１９−ノルプレグナンブロミドと、ＴＨＦ中Ｋ２ＣＯ３の存在下で反応する。
【０２３５】
スキーム１
【化２２】
2020073577.tif 000024
【０２３６】
スキーム２
【化２３】
2020073577.tif 000025
【０２３７】
スキーム３
【化２４】
2020073577.tif 000026
【０２３８】
実施例１。ＳＡおよびＳＡ中間体の合成
【化２５】
2020073577.tif 000027
【０２３９】
化合物ＳＡ−Ｂの合成。テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）および濃臭化水素酸（１．０ｍＬ）中の化合物ＳＡ−Ａ（５０ｇ，１８４ｍｍｏｌ）およびパラジウムブラック（２．５ｇ）を、１０ａｔｍの水素で水素化した。室温で２４時間撹拌した後に、この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粗製化合物を得た。アセトンから再結晶して、化合物ＳＡ−Ｂ（４２．０ｇ，収率：８３．４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４５−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８１−１．５７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５３−１．３７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２９−１．１３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１３−０．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２４０】
化合物ＳＡ−Ｃの合成。ＳＡ−Ｂ（４２．０ｇ，１５３．０６ｍｍｏｌ）の６００ｍＬの無水トルエン中の溶液を、メチルアルミニウムビス（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノキシド（ＭＡＤ）（４５９．１９ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ，新たに調製した）溶液にＮ２下−７８℃で滴下により添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで、３．０ＭのＭｅＭｇＢｒ（１５３．０６ｍＬ，４５９．１９ｍｍｏｌ）を上記混合物にＮ２下−７８℃でゆっくりと滴下により添加した。次いで、この反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）は、この反応が完了したことを示した。次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌを上記混合物に−７８℃でゆっくりと滴下により添加した。この添加が完了した後に、この混合物を濾過し、そのフィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル２０：１から３：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｃ（４０．２ｇ，収率：９０．４％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．４７−２．４１  （ｍ，  １Ｈ），  
２．１３−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７０−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４５−１．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３５−１．２３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２２−１．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１０−１．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８７  （ｓ，
３Ｈ）。
【０２４１】
化合物ＳＡ−Ｄの合成。ＰＰｈ３ＥｔＢｒ（２０４．５２ｇ，５５０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（６１．８２ｇ，５５０．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液を０℃で添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解させたＳＡ−Ｃ（４０．０ｇ，１３７．７２ｍｍｏｌ）を６０℃で滴下により添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そしてＳａｔ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１から１０：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｄ（３８．４ｇ，収率：９２％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１７−５．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４２−２．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２７−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．６１  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５５−１．４３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２−１．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３３−１．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．２２−１．０５  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．８７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２４２】
化合物ＳＡ−Ｅの合成。ＳＡ−Ｄ（３８．０ｇ，１２５．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓの溶液（１２６ｍＬ，１．２６ｍｏｌ）を氷浴下で滴下により添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を室温（１４℃〜２０℃）で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル３：１）は、この反応が完了したことを示した。この混合物を０℃まで冷却し、そして３．０ＭのＮａＯＨ水溶液（４００ｍＬ）、その後、３０％の水性Ｈ２Ｏ２（３０％，３００ｍＬ）を添加した。この混合物を室温（１４℃〜２０℃）で２時間撹拌し、次いで濾過し、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して粗製生成物（４３ｇ，粗製）を無色油状物として得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２４３】
化合物ＳＡ−Ｆの合成。ＳＡ−Ｅ（４３．０ｇ，１３４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８００ｍＬ）中の溶液に、０℃でＰＣＣ（５３．８ｇ，２６８．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、この反応混合物を室温（１６℃〜２２℃）で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル３：１）は、この反応が完了したことを示したので、この反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。その有機相を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５０：１から８：１）により精製して、化合物ＳＡ−Ｆ（２５．０ｇ，収率：６２．５％，２工程にわたり）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＡ−Ｆ）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５７−２．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１９−２．１１  （ｍ，
４Ｈ），  ２．０３−１．９７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．８０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７６−１．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４７−１．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３５−１．１９  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１３−１．０４  （ｍ，  ３Ｈ），
０．８８−０．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２４４】
化合物ＳＡの合成。ＳＡ−Ｆ（１０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）およびａｑ．ＨＢｒ（５滴，水中４８％）の、２００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、臭素（５．５２ｇ，３４．５４ｍ
ｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を１７℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で０℃ででクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１から６：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物ＳＡ（９．５ｇ，収率：７６．１４％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｒｔ  ５．４ｍｉｎ；ｍ／ｚ  ３７９．０，  ３８１．１，  ３９６．１。
【０２４５】
実施例２。化合物ＳＡ−１の合成。
【化２６】
2020073577.tif 000028
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、３Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３２ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＳＡ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１１ｍｇ，３１．３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７（ＡＢ，１Ｈ），  ４．１８（ＡＢ，１Ｈ）
２．６５（１Ｈ，  ｔ），  １．２７（ｓ，  ＣＨ３），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２４６】
実施例３。化合物ＳＡ−２の合成。
【化２７】
2020073577.tif 000029
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−テトラゾール（１６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＳＡ（７０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体ＳＡ−２（８ｍｇ，１１．７％）として、および副生成物（１０ｍｇ，１４．０％）を得た。
ＳＡ−２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３１（ＡＢ，１Ｈ），５．１７（ＡＢ，１Ｈ），  ２．６５（１Ｈ，
ｔ），  １．２８（ｓ，  ＣＨ３），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２４７】
実施例４。化合物ＳＡ−３の合成。
【化２８】
2020073577.tif 000030
ＳＡ（１ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁物に、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）および４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３１３．６４ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＡ−３（２６９．２ｍｇ，収率＝２６．５９％）をオフホワイトの固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＳＡ−３）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１４−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５７−２．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０１−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．４５−１．３９  （ｍ，  ７Ｈ），  １．２７−１．２４  （ｍ，  ９Ｈ），  １．０１−１．００  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ  ，  ３Ｈ）。
【０２４８】
実施例５。化合物ＳＡ−４およびＳＡ−５の合成。
【化２９】
2020073577.tif 000031
４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８３６．４ｍｇ，１０．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３９ｇ，１０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、化合物ＳＡ（２．０ｇ，５．０３ｍｍｏｌ）を室温（１３〜１７℃）でＮ２下で添加した。この反応混合物を室温（１３〜１７℃）で４時間撹拌した。ＴＬＣは、この反応が完了したことを示した。次いで、この反応混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルにより精製して、７３０ｍｇのＳＡ−４／ＳＡ−５の混合物および副生成物（５００ｍｇ，収率：２５％）を得た。この混合物をＳＦＣ精製により分割して、ＳＡ−４（２４９．８ｍｇ，収率：１２．５％）
およびＳＡ−５（４２６．２ｍｇ，収率：２１．３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＡ−４）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ５．１４−５．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），
２．２１−２．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．１１−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．７５  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６５−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．３７  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３３−１．２２  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１４−１．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＡ−５）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２０−５．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６５−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），
２．２５−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．６３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５０−１．２８  （ｍ，  １５Ｈ），  １．１５−１．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２４９】
実施例６。化合物ＳＡ−６およびＳＡ−７の合成。
【化３０】
2020073577.tif 000032
化合物ＳＡ（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（１２６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、このときにＬＣＭＳ分析は、この反応が完了したことを示した。次いで、この反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−６（１０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，収率＝８％）、ＳＡ−７（８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，収率＝７％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＡ−６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．１６−５．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４６  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．２５−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．７０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６８−１．０２  （ｍ，  １８Ｈ），０．６７  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２０  ｍｉｎ；  ｍ／ｚ＝４０１．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。ＳＡ−７：１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４０−５．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｔ，
１Ｈ），  ２．５５  （ｓ，  ３  Ｈ），  ２．３０−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−１．５６  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５０−１．０２  （ｍ，  １８Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３  Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３０  ｍｉｎ；  ｍ／ｚ＝４０１．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例７。化合物ＳＡ−８の合成。
【化３１】
2020073577.tif 000033
化合物ＳＡ（１５０ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０４．３ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール（１０４．２ｍｇ，０．７５５ｍｍｏｌ）をＮ２下室温（１４〜２０℃）で添加した。この反応混合物を同じ温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１から１：１）により精製して、ＳＡ−８（８９．１ｍｇ，収率：５１．９％）を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＡ−８）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６９−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），
１．８７−１．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９−１．６２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．４３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３７−１．２６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１９−１．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５１】
実施例８。化合物ＳＡ−９の合成。
【化３２】
2020073577.tif 000034
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、３Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＳＡ（７０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体ＳＡ−９として得た（１５ｍｇ，２２％）。ＳＡ−９：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７（ＡＢ，１Ｈ），５．１４（ＡＢ，１Ｈ），  ２．６５（１Ｈ，  ｔ），  １．２７（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５２】
実施例９。ＳＣ−ＳＳおよびＳＣ−ＳＳ中間体の合成
【化３３】
2020073577.tif 000035
【０２５３】
化合物ＳＣ−ＫＫおよびＳＣ−ＬＬの合成。トリメチルスルホキソニウムヨージド（４３ｇ，２１０ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％，８．４ｇ，２１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、化合物ＳＣ（３０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＭＳＯ中の懸濁物を滴下により添加した。２．５時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた酢酸エチル層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１５：１）により精製して、化合物ＳＣ−ＬＬ（１４．７ｇ，４９ｍｍｏｌ，４７％）を得た。
【０２５４】
化合物ＳＣ−ＭＭおよびＳＣ−ＮＮの合成。反応物質混合物ＳＡ−ＫＫとＳＡ−ＬＬとの混合物（３．０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１：１）に、乾燥（Ｂｕ）４ＮＦを添加し、次いでこの混合物を１００℃で一晩加熱した。その残余の混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、生成物混合物ＳＣ−ＭＭおよびＳＣ−ＮＮ（２．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ，６５％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２５５】
化合物ＳＣ−ＯＯおよびＳＣ−ＰＰの合成。反応物質混合物ＳＣ−ＭＭおよびＳＣ−ＮＮ（２．１ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，１３．０ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２５６】
化合物ＳＣ−ＱＱおよびＳＣ−ＲＲの合成。粗製反応物質混合物化合物ＳＣ−ＯＯおよびＳＣ−ＰＰ（２．２ｇ，６．５ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（Ｐｃｃ）を少しずつ（２．８ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、生成物ＳＣ−ＱＱ（９１０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ，収率＝４１％（２工程））をオフホワイトの固体として、そして生成物ＳＣ−ＲＲ（８５０ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ，収率＝３９％（２工程））をオフホワイトの固体として得た。化合物ＳＣ−ＱＱ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．５３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１７−２．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０３−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＣ−ＲＲ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４５  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２５７】
化合物ＳＦの合成。反応物質ＳＣ−ＲＲ（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＦを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２５８】
実施例１０。化合物ＳＦ−１の合成。
【化３４】
2020073577.tif 000036
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−テトラゾール（２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＦ（８３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＦ−１をオフホワイトの固体として得た（６ｍｇ，８％）。ＳＦ−１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６８
（ｔ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１０  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
実施例１１。化合物ＳＦ−２およびＳＦ−３の合成。
【化３５】
2020073577.tif 000037
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３３．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＳＦ（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＦ−２をオフホワイトの固体として（２２ｍｇ，２６％）、そしてＳＦ−３をオフホワイトの固体として（３８ｍｇ，４５％）得た。ＳＦ−２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１５
（ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３９  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．０９  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦ−３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３５  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ４．３８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），
０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２０  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
実施例１２。化合物ＳＦ−４の合成。
【化３６】
2020073577.tif 000038
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＦ（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＦ−４をオフホワイトの固体として得た（１２ｍｇ，１５％）。化合物ＳＦ−４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．４８  （ＡＢ×ｄ，  １
Ｈ），  ４．３８  （ＡＢ×ｄ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２３−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．０５  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
実施例１３。ＳＧおよびＳＧ中間体の合成。
【化３７】
2020073577.tif 000039
【０２６２】
化合物ＳＧ−Ｂ１およびＳＧ−Ｂ２の合成。化合物ＳＣ（８００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ（５４０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下−７８℃でＬＨＭＤＳ（４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温め、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＧ−Ｂ１とＳＧ−Ｂ２との混合物（７００ｍｇ）を得た。この混合物をキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物ＳＧ−Ｂ１（２００ｍｇ，ｔ＝４．３１ｍｉｎ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；化合物ＳＧ−Ｂ２（２６０ｍｇ，ｔ＝５．６６ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ８．００−−７．９８  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．７７−７．７５  （  ｍ，  １Ｈ），  ７．６４−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１４−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），
０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２６３】
化合物ＳＧ−Ｃの合成。化合物ＳＧ−Ｂ２（１００ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の無水メタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下−２０℃でＮａ／Ｈｇアマルガム（５００ｍｇ）を添加した。−２０℃から０℃で１時間撹拌した後に、このメタノール溶液をデカンテーションし、そしてその固体残渣をＥｔ２Ｏ（
５×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＧ−Ｃ（３６ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，５１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ６．０２−５．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．１７−５．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２６４】
化合物ＳＧ−Ｄの合成。化合物ＳＧ−Ｃ（１５０ｍｇ，０．４４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．３４ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＧ−Ｄ（２１０ｍｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２６５】
化合物ＳＧ−Ｅの合成。粗製化合物ＳＧ−Ｄ（２１０ｍｇ）を１０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）に溶解させた溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３８０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物ＳＧ−Ｅ（９０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ，５７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ６．０１−５．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５５−２．５４  （ｍ），  ２．１２  （ｓ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２６６】
化合物ＳＧの合成。化合物ＳＧ−Ｅ（８０ｍｇ，０．２２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＧ（９５ｍｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２６７】
実施例１４。化合物ＳＧ−１およびＳＧ−２の合成。
【化３８】
2020073577.tif 000040
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−テトラゾール（２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１０（８６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添
加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体としてのＳＧ−１（１２ｍｇ，１４．２％）、およびオフホワイトの固体の副生成物（１５ｍｇ，１７．７％）を得た。
ＳＧ−１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３２  （ＡＢ，  １Ｈ，  Ｊ＝１８．０Ｈｚ），  ５．１９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ２．２６−２．２０  （ｍ），  ２．０９−２．０５  （ｍ），  ０．６８  （ｓ，
３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１１  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
実施例１５。化合物ＳＧ−３およびＳＧ−４の合成。
【化３９】
2020073577.tif 000041
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＳＧ（８６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＧ−３をオフホワイトの固体として（１５ｍｇ，１７％）、そしてＳＧ−４をオフホワイトの固体として（３０ｍｇ，３４％）得た。ＳＧ−３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．８７  （ｔ，
１Ｈ），  ５．１５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７
（ｔ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２−２．２０  （ｍ，  １Ｈ）  ２．０９−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１４  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＧ−４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７２
（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２４  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例１６。化合物ＳＧ−５の合成。
【化４０】
2020073577.tif 000042
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および反応物質（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで、この反応混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＧ−５（１５．４ｍｇ，０．０３６５ｍｍｏｌ，２２％）を得た。ＳＧ−５：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７５（ｓ，１Ｈ），  ７．６４（ｓ，１Ｈ），  ５．８７（ｔ，  １Ｈ），  ５．２７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，１Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２７０】
実施例１７。ＳＥおよびＳＥ中間体の合成。
【化４１】
2020073577.tif 000043
【化４２】
2020073577.tif 000044
【０２７１】
化合物ＳＥ−Ａの合成。ＥｔＭｇＢｒ（５ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、化合物ＳＣ（８５８ｍｇ，３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、シリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。０℃で５時間撹拌した後に、この反応混合物を温め、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）によ
り精製して、化合物ＳＥ−Ａ（９００ｍｇ）を得た。
【０２７２】
化合物ＳＥ−Ｂの合成。化合物ＳＥ−Ａ（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＥ−Ｂ（２６０ｍｇ，粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２７３】
化合物ＳＥ−Ｃの合成。化合物ＳＥ−Ｂ（２６０ｍｇ，粗製）を１０ｍＬのジクロロメタンに溶解させた溶液に、ＰＣＣ（４４９ｍｇ，）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性ＮａＣｌ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝４：１から２：１）により精製して、表題のＳＥ−Ｃ（１５ｍｇ，）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ２．４９  （１Ｈ，  ｔ），  ０．８４（，ｔ  ３Ｈ），  ０．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２７４】
化合物ＳＥの合成。化合物ＳＥ−Ｃ（３０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＥ（３６ｍｇ粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０２７５】
実施例１８。化合物ＳＥ−１およびＳＥ−２の合成。
【化４３】
2020073577.tif 000045
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−テトラゾール（４０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）およびＳＭ（１００ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体であるＳＥ−１（９ｍｇ，９．２％）、ＳＥ−２（１５ｍｇ，１５．６％）として得た。ＳＥ−１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２０  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  １．
５９  （ｑ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２７ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８３．４  （Ｍ＋  −Ｈ２Ｏ＋  １）。ＳＥ−２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  １．５９  （ｑ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｔ，  ３Ｈ），  ，０．７１（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３６ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３８３．４  （Ｍ＋−Ｈ２Ｏ  ＋  １）。
【０２７６】
実施例１９。化合物ＳＥ−３およびＳＥ−４の合成。
【化４４】
2020073577.tif 000046
【０２７７】
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３６ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）およびＳＥ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体であるＳＥ−３（９ｍｇ，９．３％）、ＳＥ−４（１０ｍｇ，１０．３％）として得た。
ＳＥ−３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２７  （ＡＢ，１Ｈ），５．１３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  １．５９（２Ｈ，  ｑ），  ０．９０（３Ｈ，  ｔ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３１ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４００．４  （Ｍ＋  ＋  １）。ＳＥ−４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２５
（ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２１（ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｔ，  １Ｈ），  １．５９  （２Ｈ，  ｑ），  ０．９０  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．４２ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４００．４  （Ｍ＋  ＋  １）。
【０２７８】
実施例２０。化合物ＳＥ−５およびＳＥ−６の合成。
【化４５】
2020073577.tif 000047
【０２７９】
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３３．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＥ（８２ｍｇ
，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＥ−５をオフホワイトの固体として（１１．１ｍｇ，１３．５％）、そしてＳＥ−６をオフホワイトの固体として（３０．６ｍｇ，３７．２％）得た。ＳＥ−５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｑ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１３  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＥ−６：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  （ｑ，  ２Ｈ），  ０．９３  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２６
ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例２１。ＳＭおよびＳＭ中間体の合成。
【化４６】
2020073577.tif 000048
【０２８１】
化合物ＳＡ−ＤＤおよびＳＡ−ＥＥの合成。化合物混合物ＳＡ−ＢＢおよびＳＡ−ＣＣ（５．０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そして金属Ｎａ（１．２ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１６時間還流した。次いで、メタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製し、そして濃縮して、生成物混合物ＳＡ−ＤＤおよびＳＡ−ＥＥ（４．６ｇ，８３％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２８２】
化合物ＳＡ−ＦＦおよびＳＡ−ＧＧの合成。反応物質混合物ＳＡ−ＤＤおよびＳＡ−ＥＥ（４．６ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨ
Ｆ（１．０Ｍ，２７．７ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いでこの反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２８３】
化合物ＳＡ−ＨＨおよびＳＡ−ＩＩの合成。粗製の反応物質混合物ＳＡ−ＦＦおよびＳＡ−ＧＧ（４．９ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を少しずつ添加した（６．０ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）。この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、生成物ＳＡ−ＨＨ（２．１ｇ，６．０３ｍｍｏｌ，収率＝４３％（２工程））をオフホワイトの固体として、そして生成物ＳＡ−ＩＩ（２．２ｇ，６．３２ｍｍｏｌ，収率＝４５％（２工程））をオフホワイトの固体として得た。化合物ＳＡ−ＨＨ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６２−２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。化合物ＳＡ−ＩＩ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０２−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８４】
化合物ＳＭの合成。反応物質ＳＡ−ＩＩ（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱し、次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、そして得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＭを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２８５】
実施例２２。化合物ＳＭ−１の合成。
【化４７】
2020073577.tif 000049
化合物ＳＭ（１２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−テトラゾール（１００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、次いでこの反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＭ−１（１２ｍｇ，１０％）、およびオフホワイトの固体の副生成物（１４ｍｇ，１２
％）を得た。ＳＭ−１：１Ｈ  ＮＭＲ：（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），
８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （Ｓ，  ３Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１９  ｍｉｎ；  ｍ／ｚ＝３９９．２  （Ｍ−１８）＋。
【０２８６】
実施例２３。化合物ＳＭ−３およびＳＭ−４の合成。
【化４８】
2020073577.tif 000050
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３３．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１０（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いで５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体としてのＳＭ−３（８．６ｍｇ，１０％）、およびオフホワイトの固体（１２ｍｇ，１３．９％）を得た。ＳＭ−３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ２．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２１−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１４  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＭ−４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３３  （ＡＢ，
１Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０
（ｓ，  ３Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２５  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
実施例２４。化合物ＳＭ−５の合成。
【化４９】
2020073577.tif 000051
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（２８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および化合物ＳＭ（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＭ−５をオフホワイトの固体として得た（２５ｍｇ，３０％）。化合物ＳＭ−５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．２３−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１４  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４１５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
実施例２５。ＳＯおよびＳＯ中間体の合成。
【化５０】
2020073577.tif 000052
【０２８９】
化合物ＳＯ−ＣおよびＳＯ−Ｄの合成。化合物混合物ＳＯ−ＡおよびＳＯ−Ｂ（５．０ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）を乾燥エタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａ（１．２ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間還流した。エタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製し、そして濃縮して、生成物混合物ＳＯ−ＣおよびＳＯ−Ｄ（４．５ｇ，７８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０２９０】
化合物ＳＯ−ＥおよびＳＯ−Ｆの合成。反応物質混合物ＳＯ−ＣおよびＳＯ−Ｄ（４．５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，２７．７ｍＬ，２７．７ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌した。
次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物混合物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２９１】
化合物ＳＯ−ＧおよびＳＯ−Ｈの合成。粗製反応物質混合物ＳＯ−ＥおよびＳＯ−Ｆ（４．５ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を少しずつ添加した（５．７ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、生成物ＳＯ−Ｇ（２．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ，収率＝４２％（２工程））をオフホワイトの固体として、そして生成物ＳＯ−Ｈ（１．８ｇ，４．９７ｍｍｏｌ，収率＝３８％（２工程））をオフホワイトの固体として得た。ＳＯ−Ｈ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１２  （ｍ），  ２．１１  （ｓ），
２．０２−１．９８  （ｍ），  １．２  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２９２】
化合物ＳＯの合成。反応物質ＳＯ−Ｈ（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＯを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０２９３】
実施例２６。化合物ＳＯ−１およびＳＯ−２の合成。
【化５１】
2020073577.tif 000053
Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（３３．６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１０（８５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１５時間撹拌した。その残渣の混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣の混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＯ−１をオフホワイトの固体として（９．６ｍｇ，１０．８％）、そしてＳＯ−２をオフホワイトの固体として（１７．５ｍｇ，１９．７％）得た。ＳＯ−１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｑ，  
２Ｈ），  ３．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．２４  ｍｉｎ，
ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＯ−２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．４１  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２４−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．３５  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４２７．３［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
実施例２７。ＳＬおよびＳＬ中間体の合成。
【化５２】
2020073577.tif 000054
【０２９５】
化合物ＳＬ−Ｂの合成。ＳＡ−Ａ（１０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの塩化アセチルおよび５０ｍｌＬの無水酢酸に添加した。この反応混合物を１２０℃まで５時間加熱し、減圧中でエバポレートして、粗製のＳＬ−Ｂをオフホワイトの固体として得た（１０ｇ，収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  １Ｈ），２．４（２Ｈ，ｄｄ），  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２９６】
化合物ＳＬ−Ｃの合成。ＳＬ−Ｂ（１０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１５時間撹拌し、この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、ＳＬ−Ｃをオフホワイトの固体として得た（２．２ｇ，収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２９７】
化合物ＳＬ−Ｄの合成。ＳＬ−Ｃ（２ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  ２００ｍｇを添加した。この反応混合物を１ａｔｍのＨ２中で１５時間水素化した。この反応混合物を減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、ＳＬ−Ｄをオフホワイトの固体として得た（１ｇ，収率５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ３．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２９８】
化合物ＳＬ−Ｅの合成。ＳＬ−Ｄ（１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ＴｓＯＨ  ５０ｍｇを添加し、６０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートして、ＳＬ−Ｅをオフホワイトの固体として得た（１ｇ，収率９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ），  ３．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，
３Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ）を得た。
【０２９９】
化合物ＳＬ−Ｆの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．６７ｇ，２８．８４ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（３．２３ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃まで１時間加熱し、次いでＳＬ−Ｅ（３．２３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、６０℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、ＳＬ−Ｆをオフホワイトの固体として得た（２．１８ｇ，収率６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン），δ（ｐｐｍ），  ５．０９−５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３００】
化合物ＳＬ−Ｇの合成。ＳＬ−Ｆ（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＮａＨ（２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。次いで、１ｍＬのＭｅＩをこの混合物に添加し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、ＳＬ−Ｇをオフホワイトの固体として得た（５７７ｍｇ，収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン），δ（ｐｐｍ），  ４．９６−４．９３
（ｍ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｓ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０１】
化合物ＳＬ−Ｈの合成。ＳＬ−Ｇ（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２Ｍの水性ＨＣｌ  ２ｍＬを添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１
０：１）により精製して、ＳＬ−Ｈをオフホワイトの固体として得た（７５０ｍｇ，収率８３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．１５−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  １Ｈ），
０．９２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０２】
化合物ＳＬ−Ｉの合成。トリメチルスルホニウムヨージド（６．４ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％，８００ｍｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、ＳＬ−Ｈ（１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＭＳＯ中の懸濁物を滴下により添加した。１５時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、ＳＬ−Ｉおよびその異性体をオフホワイトの固体として得た（７９３ｍｇ，収率７６％）。
【０３０３】
化合物ＳＬ−Ｊの合成。ＳＬ−Ｉおよびその異性体（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＡＨ４（５０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、ＳＬ−Ｊをオフホワイトの固体として得た（７２ｍｇ，収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．１１−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０４】
化合物ＳＬ−Ｋの合成。ＳＬ−Ｊ（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで１０％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％の水溶液（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、ＳＬ−Ｋをオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ，９１％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３０５】
化合物ＳＬ−Ｌの合成。ＳＬ−Ｋ（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＰＣＣ（１９０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、ＳＬ−Ｌをオフホワイトの固体として得た（５５ｍｇ，収率５５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  １Ｈ），２．５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．１（ｓ，  ３Ｈ），  １．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５６  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０６】
化合物ＳＬの合成。ＳＬ−Ｌ（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＬをオフホワイトの固体として得た（４０ｍｇ，収率８０％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で
使用した。
【０３０７】
実施例２８。化合物ＳＬ−１およびＳＬ−２の合成。
【化５３】
2020073577.tif 000055
ＳＬ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＬ−１をオフホワイトの固体として（５ｍｇ，収率１３％）、そしてＳＬ−２をオフホワイトの固体として（５ｍｇ，収率１３％）得た。ＳＬ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．７５
（ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２５−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＬ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７−５．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３０８】
実施例２９。ＳＨおよびＳＨ中間体の合成。
【化５４】
2020073577.tif 000056
【０３０９】
化合物ＳＨ−Ｃの合成。化合物ＳＬ−Ｂ（１０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１１ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を３００ｍＬのｓａｔ．Ｎａ２ＳＯ３、３００ｍＬのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３および３００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、ＳＨ−Ｃをオフホワイトの固体として得た（１．１ｇ，３．８ｍｍｏｌ，収率１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１０】
化合物ＳＨ−Ｄの合成。化合物ＳＨ−Ｃ（２ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  ２００ｍｇを添加した。この反応混合物を１ａｔｍのＨ２中で１５時間水素化した。この反応混合物を減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、ＳＨ−Ｄをオフホワイトの固体として得た（１．５ｇ，５．２ｍｍｏｌ，収率７５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ３．９７  （ｔｄ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１１】
化合物ＳＨ−Ｅの合成。化合物ＳＨ−Ｄ（１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ＴｓＯＨ  ５０ｍｇを添加した。この溶液を６０℃まで２時間加熱した。次いで、この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１００ｍＬのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートして、ＳＨ−Ｅをオフホワイトの固体として得た（１ｇ，収率９１％）。
【０３１２】
化合物ＳＨ−Ｆの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．６７ｇ，２８．８４ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（３．２３ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃まで１時間加熱し、次いで、化合物ＳＨ−Ｅ（３．２３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この溶液を６０℃で１５時間加熱した。次いで、この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。得られた溶液を１００ｍＬのブラインで洗浄し、減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、ＳＨ−Ｆをオフホワイトの固体として得た（２ｇ，５．７４ｍｍｏｌ，収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ），δ（ｐｐｍ），  ５．１５−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．６７  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１３】
化合物ＳＨ−Ｇの合成。化合物ＳＨ−Ｆ（０．５ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＤＡＳＴ（０．５ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで５Ｌｌのｓａｔ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、５０ｍｌのＤＣＭで抽出し、１００ｍｌのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１）により精製して、ＳＨ−Ｇをオフホワイトの固体として得た（１７５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，収率３５％）。
【０３１４】
化合物ＳＨ−Ｈの合成。化合物ＳＨ−Ｇ（３５０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を室温で１時間撹拌し、次いでこの反応混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。次いで、得られた残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、ＳＨ−Ｈをオフホワイトの固体として得た（２１０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ，収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．１７−５．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８０−４．６６  （ｍ，
１Ｈ），  ２．６１−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９  （ｄ，  ３Ｈ），  ０．９３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１５】
化合物ＳＨ−Ｉの合成。トリメチルスルホニウムヨージド（３．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌懸濁物に、ＮａＨ（６０％，４００ｍｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、化合物ＳＨ−Ｈ（４８６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＤＭＳＯ中の懸濁物を滴下により添加した。１５時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして３００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。得られた溶液を１００ｍＬのブラインで洗浄し、乾燥させ（ＮａＳＯ４）、そして減圧中でエバポレートした。次いで、得られた残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、ＳＨ−ＩとそのＣ−３異性体との混合物をオフホワイトの固体として得た（２９０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，収率５８％）。
【０３１６】
化合物ＳＨ−Ｊの合成。ＳＨ−ＩおよびそのＣ−３異性体（３００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の、１０ｍｌのＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＡＨ４（１００ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。得られた溶液をブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。次いで、得られた残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、ＳＨ−Ｊをオフホワイトの固体として得た（１４０ｍｇ，収率４８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），
５．１５−５．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２−４．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１７】
化合物ＳＨ−Ｋの合成。化合物ＳＨ−Ｊ（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで１０％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％の水溶液（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製のＳＨ−Ｋをオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ，９１％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３１８】
化合物ＳＨ−Ｌの合成。化合物ＳＨ−Ｋ（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の、２０ｍ
ＤＣＬＭ中の溶液に、ＰＣＣ（１９０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中でエバポレートした。次いで、その残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、ＳＨ−Ｌをオフホワイトの固体として得た（５３ｍｇ，収率５３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ４．７１−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５４（１Ｈ，  ｔ），２．１５（ｓ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３１９】
化合物ＳＨの合成。化合物ＳＨ−Ｌ（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＨを黄色固体として得た（４０ｍｇ，収率８０％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３２０】
実施例３０。化合物ＳＨ−１およびＳＨ−２の合成。
【化５５】
2020073577.tif 000057
化合物ＳＨ（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１２０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物を得た。この粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＨ−１をオフホワイトの固体として（１２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，収率２５％）、そしてＳＨ−２をオフホワイトの固体として（５．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，収率８．３３％）得た。ＳＨ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２９（１Ｈ，ＡＢ），  ５．１４（１Ｈ，ＡＢ），  ４
．７３−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），２．６８（１Ｈ，ｔ），１．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＨ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７（１Ｈ，ＡＢ），  ５．２３（１Ｈ，ＡＢ），  ４．７３−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６４−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），２．６０（１Ｈ，ｔ），１．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２１】
実施例３１。ＳＢおよびＳＢ中間体の合成
【化５６】
2020073577.tif 000058
【０３２２】
化合物ＳＢ−ＢおよびＳＢ−Ｃの合成。リチウムの小片（７．６３ｇ，１．１ｍｏｌ）を、三つ口フラスコ内−７０℃で、２．７Ｌの濃アンモニアに添加した。全てのリチウムが溶解したらすぐに、その青色溶液を−５０℃まで温めた。１９−ノルアンドロスタ−４−エン−３，１７−ジオンＳＢ−Ａ（１，３０ｇ，１１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（８．１４ｇ，１１０ｍｍｏｌ）の８００ｍｌの無水テトラヒドロフラン中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応混合物が明黄色になるまで９０分間撹拌した。塩化アンモニウム（７０ｇ）を添加し、そして過剰なアンモニアを蒸発させた。その残渣を０．５ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）およびジクロロメタン（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、ＳＢ−ＢとＳＢ−Ｃとの混合物（２１ｇ，７０％）を得、これをさらに精製せずに、次の工程で直接使用した。ＳＢ−ＢおよびＳＢ−Ｃ（２１ｇ，７６ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液を、クロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（３２．８ｇ，１５２ｍｍｏｌ）の、４５０ｍＬのジクロロメタン中の懸濁物に添加した。室温
で２時間撹拌した後に、２ＮのＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）をこの暗褐色の反応混合物に添加し、そしてさらに１０分間撹拌した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を２ＮのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、表題化合物ＳＢ−Ｃ（１６．８ｇ，８０％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＢ−Ｂの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ３．６５  （ｔ，  １Ｈ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＢ−Ｃの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２３】
化合物ＳＢ−Ｄの合成。化合物ＳＢ−Ｃ（１６．８ｇ．６１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の溶液に、ヨウ素（１．５４ｇ，６．１ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１２時間撹拌した後に、その溶媒を減圧中で除去した。その粗製生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、そして飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を塩基性アルミナでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｄ（１４ｇ，４３．８ｍｍｏｌ，７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２４】
化合物ＳＢ−Ｅの合成。ｔ−ＢｕＯＫ（７．３６ｇ，６５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の懸濁物に、０℃でエチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２６ｇ，７０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。６０℃で３時間撹拌した後に、化合物ＳＢ−Ｄ（７ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を６０℃でさらに２時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この反応混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ−Ｅ（７．３６ｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３２５】
化合物ＳＢ−Ｆの合成。粗製化合物ＳＢ−Ｅ（７．３６ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を、１Ｎの水性ＨＣｌによってｐＨ＝３まで酸性にした。室温で１２時間撹拌した後に、この反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１から２０：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｆ（４．８ｇ，１６．７ｍｍｏｌ，２工程について７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２６】
化合物ＳＢ−Ｇの合成。ＭｅＭｇＢｒ（２８ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中１Ｍ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、化合物ＳＢ−Ｆ（４．８ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液をシリンジポンプを介して３０分間かけて添加した。０℃で５時間撹拌した後に、この反応混合物を温め、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そして酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｇ（２．５ｇ，８．２８ｍｍｏｌ，４９％；Ｒｆ＝０．３５，石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．０５−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１
（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２７】
化合物ＳＢ−Ｈの合成。化合物ＳＢ−Ｇ（２ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２０ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ−Ｈ（２ｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３２８】
化合物ＳＢ−Ｉの合成。粗製化合物ＳＢ−Ｈ（２ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）の、６０ｍＬの湿潤ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（５．５ｇ，１３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、化合物ＳＢ−Ｉ（１ｇ，３．１４ｍｍｏｌ，２工程について４７％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ２．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ  ａｎｄ  ｍ，
４Ｈ），  ２．０  （ｄｔ，  １Ｈ），  １．８  （ｄｍ，  ２Ｈ），  １．５４  （ｍ，  ６  Ｈ）  １．４３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３４  （ｍ，  ２Ｈ），１．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  ０．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．６２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２９】
化合物ＳＢの合成。化合物ＳＢ−Ｉ（６００ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、５滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（３０２ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＢ（６００ｍｇ）を得た。
【０３３０】
実施例３２。化合物ＳＢ−１の合成。
【化５７】
2020073577.tif 000059
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１，２，４−トリアゾール（１３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および化合物ＳＢ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１５
ｍｇ，４２％）。ＳＢ−１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），
８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．０２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．９３  （ＡＢ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ＣＨ３），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３１】
実施例３３。化合物ＳＢ−２の合成。
【化５８】
2020073577.tif 000060
【０３３２】
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、テトラゾール（１３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および化合物ＳＢ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、オフホワイトの固体としてのＳＢ−２（７ｍｇ，１９％）、およびオフホワイトの固体の副生成物（４ｍｇ，１１％）を得た。ＳＢ−２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４９  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ＣＨ３），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３３】
実施例３４。化合物ＳＢ−４およびＳＢ−５の合成。
【化５９】
2020073577.tif 000061
Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（４２．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＢ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−４をオフホワイトの固体として（１０．１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ，１０．１％）、そしてＳＢ−
５をオフホワイトの固体として（２１．３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，２１．２％）得た。ＳＢ−４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４７
（ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ＣＨ３），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．１９  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＢ−５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），
１．２１  （ｓ，  ＣＨ３），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３０  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
実施例３５。化合物ＳＢ−６の合成。
【化６０】
2020073577.tif 000062
Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１，２，３−１Ｈ−トリアゾール（１３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および化合物ＳＢ（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＢ−６をオフホワイトの固体として得た（１２ｍｇ，３３％）。ＳＢ−６：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２６  （ＡＢ，
１Ｈ），  ５．１４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｔ，  １Ｈ），  １．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３５】
実施例３６。ＳＤおよびＳＤ中間体の合成。
【化６１】
2020073577.tif 000063
【０３３６】
化合物ＳＤ−Ｂ１およびＳＤ−Ｂ２の合成。化合物ＳＣ（１．３ｇ，４．５ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＨ２Ｆ（７９０ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下−７８℃でＬＨＭＤＳ（５．５ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで温め、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＤ−Ｂ１とＳＤ−Ｂ２との混合物（１．５３ｇ）を得た。この混合物をキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物ＳＤ−Ｂ１−Ａ（２２０ｍｇ，ｔ＝３．４１ｍｉｎ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７５−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６−４．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＳＤ−Ｂ１−Ｂ  （２００ｍｇ，ｔ＝３．６６ｍｉｎ）；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．９６−７．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．１３−５．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８７−４．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＳＤ−Ｂ２−Ａ  （２３５ｍｇ，ｔ＝４．９ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２９−５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．８８−４．７８  （ｍ，１Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；ＳＤ−Ｂ２−Ｂ  （２２０ｍｇ，ｔ＝５．２ｍｉｎ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．９９−７．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２−７．５９  （ｍ，  ２Ｈ  ），  ５．３０−５．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ５．０９−５．０８  （ｍ，１Ｈ），  ０．８８
（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３７】
化合物ＳＤ−Ｃの合成。化合物ＳＤ−Ｂ１−Ａ（２００ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１００ｍｇ）の無水メタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下−２０℃でＮａ／Ｈｇアマルガム（４００ｍｇ）を添加した。−２０℃から０℃で１時間撹拌した後に、このメタノール溶液をデカンテーションし、そしてその固体残渣をＥｔ
２Ｏ（５×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相の溶媒を減圧下で除去し、そして２０ｍｌのブラインを添加し、その後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてそのエーテルを除去して、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によりさらに精製して、生成物９９ｍｇ，６９％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０  （ｍ，  １Ｈ，），  ４．２１−２４．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３８】
化合物ＳＤ−Ｄの合成。化合物ＳＤ−Ｃ（９５ｍｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＤ−Ｄ（１２０ｍｇ粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３３９】
化合物ＳＤ−Ｅの合成。化合物ＳＤ−Ｄ（１２０ｍｇ粗製）を１０ｍＬの湿潤ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）に溶解させた溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３００ｍｇ，７０７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）により精製して、化合物ＳＤ−Ｅ（７０ｍｇ，２工程について７０％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ４．２１−４．１１  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３４０】
化合物ＳＤの合成。反応物質（２００ｍｇ，０．５９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（３００ｍｇ，１．７８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（４７５ｍｇ，０．１５２ｍＬ，２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３４１】
実施例３７。化合物ＳＤ−１の合成。
【化６２】
2020073577.tif 000064
【０３４２】
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、１，２，３−１Ｈ−トリアゾール（１１．４ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および化合物ＳＤ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＤ−１をオフホワイトの固体として（２８．７ｍｇ，２９．５％）、そしてＳＧＥ−００９２１−０１−Ａをオフホワイトの固体として（２２．８ｍｇ，２３．４％）得た。ＳＤ−１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．１８  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
実施例３８。化合物ＳＤ−２およびＳＤ−３の合成。
【化６３】
2020073577.tif 000065
Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（３９．５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および化合物ＳＤ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＤ−２をオフホワイトの固体として（６．５ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，６．７％）、そしてＳＤ−３をオフホワイトの固体として（２５．８ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，２５．８％）得た。ＳＤ−２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１２  （ＡＢ，
１Ｈ），  ５．０６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  Ｊ＝４７．８  Ｈｚ，
２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．１１  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＤ−３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ４．１７  （ｄ，  ２Ｈ），  ２．６３
（ｔ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２１  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
実施例３９。化合物ＳＤ−４およびＳＤ−５の合成。
【化６４】
2020073577.tif 000066
粗製の反応物質１１（１００ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、（１４０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（８５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で２時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＤ−４（１５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，収率＝１７％）、およびオフホワイトの固体の副生成物（２６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，収率＝２５％）を得た。ＳＤ−４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７５  （１Ｈ，  ｓ），５．３２  （１Ｈ，  ＡＢ，  Ｊ＝１８．５Ｈｚ），  ５．１８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ４．１７  （２Ｈ，  ｄ），  ２．６８  （１Ｈ，  ｔ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．１４ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
実施例４０。ＳＰおよびＳＰ中間体の合成。
【化６５】
2020073577.tif 000067
【０３４６】
化合物ＳＰ−Ｂの合成。反応物質ＳＣ（４．４ｇ，１５．３８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ，５１．２８ｍＬ）を滴下により０℃で添加した。次いで、この溶液をゆっくりと温め、そして周囲温度で１５時間撹拌した。Ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加してこの反応をクエンチし、そして得られた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、生成物ＳＰ−Ｂ（３．１５ｇ，１０．００ｍｍｏｌ，６４．８％）をオフホワイトの固体として得た。
【０３４７】
化合物ＳＰ−Ｃの合成。反応物質ＳＰ−Ｂ（５００ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，７．２３ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、２ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＰ−Ｃを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３４８】
化合物ＳＰ−Ｄの合成。氷水冷却浴中で冷却した反応物質ＳＰ−Ｃ（６．５３ｇ，１９．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液に、クロロギ酸ピリジニウム（８．４８ｇ，３９．３４ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。次いで、この溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして濾過した。合わせた有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して、生成物ＳＰ−Ｄ（２．５ｇ，７．５３ｍｍｏｌ，収率３９％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＰ−Ｄ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５４  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１１  （３Ｈ，ｓ），  １．４２−１．４５  （２Ｈ，  ｑ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．６２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０３４９】
化合物ＳＰの合成。反応物質ＳＰ−Ｄ（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１４８ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱し、次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＰを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０３５０】
実施例４１。化合物ＳＰ−１およびＳＰ−２の合成。
【化６６】
2020073577.tif 000068
粗製の反応物質ＳＰ（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、１，２，４−１Ｈ−トリアゾール（５００ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１．０２ｇ，６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で２時間加熱し、次いでこの溶液を室温まで冷却し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＰ−１（１０５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ，収率＝２２％）およびＳＰ−２（６２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，収率＝１３％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＰ−１：１ＨＮ
ＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７５（１Ｈ，ｓ），  ７．６４（１Ｈ，ｓ），  ５．２６（１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１４（１Ｈ，  ＡＢ），２．６６  （１Ｈ，ｔ  ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．３５ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＰ−２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６８（２Ｈ，  ｓ），  ５．２５（１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２３（１Ｈ，  ＡＢ，  ２．５９  （１Ｈ，ｔ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７０  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４９ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
実施例４２。化合物ＳＰ−３の合成。
【化６７】
2020073577.tif 000069
粗製の反応物質ＳＰ（２４７．５ｍｇ，０．６０３ｍｍｏｌ，理論量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、テトラゾール（８４ｍｇ，１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（１６６ｍｇ，１．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物ＳＰ−３（１４．４ｍｇ，０．０３５９ｍｍｏｌ，収率＝６．０％（２工程））をオフホワイトの固体として得た。もう１つの所望の生成物は、その非常に弱い吸収（２１４ｎｍ，２５４ｎｍ）に起因して、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製で得られなかった。ＳＰ−３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５７  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４６
（１Ｈ，  ＡＢ），  ５．４５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６５  （１Ｈ，  ｔ），  １．４５  （２Ｈ，  ｑ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７３  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣＭＳ：ｒｔ＝２．４８  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
実施例４３。化合物ＳＰ−４およびＳＰ−５の合成。
【化６８】
2020073577.tif 000070
Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（４２．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＰ（１０
０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＰ−４をオフホワイトの固体として（１５．２ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，１５．２％）、そしてＳＰ−５をオフホワイトの固体として（１３．３ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，１３．３％）得た。ＳＰ−４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４８
（ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１（ｔ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３０  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＰ−５：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３５
（ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９１（ｔ，  １Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３８  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
実施例４４。ＳＩおよびＳＩ中間体の合成。
【化６９】
2020073577.tif 000071
【０３５４】
化合物ＳＩ−Ｂの合成。化合物ＳＩ−Ａ（５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（３０ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（５６ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を氷中で冷却し、そしてＨ２Ｏ２の３０％水溶液（６７ｍＬ）をゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過および溶媒の除去により、次の反応のための粗製生成物３．２ｇを得た。
【０３５５】
化合物ＳＩ−Ｃの合成。化合物ＳＩ−Ｂ（３．２ｇ，９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温で１２時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧下で除去した。その粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、
２．２ｇの生成物をオフホワイトの固体として得た。収率：８１．４０％。
【０３５６】
化合物ＳＩ−Ｄの合成。トリメチルスルホニウムヨージド（６．４３ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、６０ｗｔ％のＮａＨ（１．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温（１５℃）で１時間撹拌した後に、化合物ＳＩ−Ｃ（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＭＳＯ中の溶液を滴下により添加した。２．５時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせたエーテル層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、次の反応のための粗製生成物１．６ｇを得た。
【０３５７】
化合物ＳＩ−Ｅの合成。化合物ＳＩ−Ｄ（１．６ｇ，５ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。（分液漏斗を使用して、ＣＨ２Ｃｌ２を数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）。ＤＭＰを添加し（４．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、そして得られた反応混合物を２４時間激しく撹拌した。この反応溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１から１０：１）により精製して、表題化合（１．２ｇ，３．７９ｍｍｏｌ，７５％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），
０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５８】
化合物ＳＩ−Ｆ１およびＳＩ−Ｆ２の合成。
【化７０】
2020073577.tif 000072
ＳＩ−Ｅ（１．２ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａ（２６２ｍｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間還流した。メタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、ＳＩ−Ｆ１（３００ｍｇ，２５％）、ＳＩ−Ｆ２（３００ｍｇ，２５％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＩ−Ｆ１，  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１１（ｓ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＩ−Ｆ２，  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３９  （ｓ，  ５Ｈ），３．３７
（ｓ，  ２Ｈ），  ２．５２  （ｔ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６２  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３５９】
化合物ＳＩの合成。ＳＩ−Ｆ１（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ中の溶液を、２滴のＨＢｒ（４８％）、その後、臭素（６滴）で処理した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして氷水に注いだ。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、そして硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。濾過。
【０３６０】
実施例４５。ＳＩ−１の合成。
【化７１】
2020073577.tif 000073
粗製の反応物質（２４５．３ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ，理論量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、テトラゾール（２０１ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（３９７ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、画分１および画分２を得た。画分２は、オフホワイトの固体としての純粋な生成物ＳＩ−１（２７．５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，２工程の全体の収率＝１１．５％）であった。画分１をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１：４）によりさらに精製して、オフホワイトの固体の副生成物（８．２ｍｇ，０．０１９７ｍｍｏｌ，２工程の全体の収率＝３．４９％）を得た。ＳＩ−１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．３２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２１  （１Ｈ，  ＡＢ），
３．３９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１９  （２Ｈ，  ｓ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｔ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＬＣ−ＭＳ：ｒｔ＝２．１９  ｍｉｎ，  ｍ／ｚ＝４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
実施例４６。化合物ＳＩ−２の合成。
【化７２】
2020073577.tif 000074
Ｋ２ＣＯ３（２４８ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁物に、１，２，３−１Ｈ−トリアゾール（１３０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）および化合物ＳＩ（４００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＩ−２をオフホワイトの固体として得た（８０ｍｇ，２０％）。ＳＩ−２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．２７  
（ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６２】
実施例４７。化合物ＳＩ−３およびＳＩ−４の合成。
【化７３】
2020073577.tif 000075
Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（４２．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＩ（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＩ−３をオフホワイトの固体として（１２．６ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，１２．７％）、そしてＳＩ−４をオフホワイトの固体として（２２．３ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，２２．５％）得た。ＳＩ−３：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１９
（ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４７  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．１４  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＩ−４：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３４  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｓ，  ３Ｈ），
３．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝２．２５  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
実施例４８。ＳＱおよびＳＱ中間体の合成。
【化７４】
2020073577.tif 000076
【０３６４】
化合物ＳＱ−Ｂの合成。トリメチルスルホニウムヨージド（８．１ｇ，３６．９ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＤＭＳＯ中の撹拌溶液に、ＮａＨ（６０％；１．２６ｇ，３１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、化合物ＳＣ（２．２ｇ，７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の懸濁物を滴下により添加した。この混合物をさらに２．５時間撹拌し、次いで氷冷水に注ぎ、そしてエーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせたエーテル層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製生成物ＳＱ−Ｂ（２．２ｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３６５】
化合物ＳＱ−Ｃの合成。化合物ＳＱ−Ｂ（２．２ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を乾燥メタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａ（６７２ｍｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６時間還流しながら撹拌した。メタノールをエバポレートにより除去し、そしてその残渣をジクロロメタンに溶解させ、そしてＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ０４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この粗製の目的化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製し、そして濃縮して、ＳＱ−Ｃ（１．８ｇ，８２％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．０３−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．８０
（ｓ，  ３Ｈ）。
【０３６６】
化合物ＳＱ−Ｄの合成。化合物ＳＱ−Ｃ（１．８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（２０ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで１０％の水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、次いで、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（１２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＱ−Ｄ（１．８ｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３６７】
ＳＱ−Ｅの合成。粗製化合物ＳＱ−Ｄ（１．８ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＨ２Ｏ飽和ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）に溶解させた溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（４．４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１から５：１）により精製して、ＳＱ−Ｅ（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ，２工程について５６％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ３．５２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．５４  （ｔ，  ２Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．２５ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ−１７］＋。
【０３６８】
化合物ＳＱの合成。化合物ＳＱ−Ｅ（６００ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、５滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（２６４ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００
ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＱ（６００ｍｇ，１００％）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝７．２５ｍｉｎ．ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６９】
実施例４９。化合物ＳＱ−１およびＳＱ−２の合成。
【化７５】
2020073577.tif 000077
Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、１，２，３−１Ｈ−トリアゾール（９４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）および化合物ＳＱ（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＱ−１をオフホワイトの固体として（８１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ，２７．９％）、そしてＳＱ−２をオフホワイトの固体として得た（４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１４．７％）得た。ＳＱ−１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２８  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１４  （ＡＢ，
１Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２１  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＱ−２：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．２２  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６０  （ｔ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３４  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
実施例５０。化合物ＳＱ−３およびＳＱ−４の合成。
【化７６】
2020073577.tif 000078
Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、１，
２，３−１Ｈ−トリアゾール（４８ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および化合物ＳＱ（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＱ−３をオフホワイトの固体として（２０．９ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，１４．４％）、そしてＳＱ−４をオフホワイトの固体として（１５．２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ，１０．３％）得た。ＳＱ−３：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．４６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．４５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  １Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３５  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＱ−４：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３２  （ＡＢ，  Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  （ＡＢ，  Ｊ＝１８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６８  （ｔ，  １Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６８  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２２  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
実施例５１。化合物ＳＱ−５およびＳＱ−６の合成。
【化７７】
2020073577.tif 000079
Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール（４２．０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および化合物ＳＱ（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＱ−５をオフホワイトの固体として（８．５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，８．１％）、そしてＳＱ−６をオフホワイトの固体として（１４．８ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，１３．２％）得た。ＳＱ−５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．０６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６７  （ｔ，  １Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．６９
（ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．２６  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＱ−６：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．３６  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．３５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ３．５３  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６４  （ｔ，  １Ｈ），  ２．５６  （ｓ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ），  ０．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．３５  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
実施例５２。ＳＶおよびＳＶ中間体の合成。
【化７８】
2020073577.tif 000080
【０３７３】
化合物ＳＶ−Ｂの合成。ＳＬ−Ｂ（６８ｇ，２１６．２７ｍｍｏｌ）の、６００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の溶液に、ｓｅｌｅｃｔｆｌｏｕｒ（９０．２２ｇ，３２４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ−４℃で添加した。得られた反応混合物を−４℃で３時間撹拌した。ＴＬＣが、この反応が完了したことを示した後に、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その生成物を、（石油エーテル／酢酸エチル２０：１〜１５：１〜１０：１〜８：１〜６：１〜５：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフにより精製して、ＳＶ−Ｂ（２６．３ｇ，収率４１．８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＶ−Ｂ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ６．０２−５．９４  （ｍ，  １Ｈ，），  ５．２０−５．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．２６  （ｍ，  ６Ｈ），  ２．１６−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０１−１．８３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４８−１．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  ０．９８−０．７８  （ｍ，  ６Ｈ）。
【０３７４】
化合物ＳＢ−Ｘの合成。ＳＶ−Ｂ（２７ｇ，９２．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）中の溶液に、２０℃で、次いでＰｄ／Ｃ（２．７ｇ，５％）をこの混合物に添加した。この溶液を２０℃で、水素下１ａｔｍで１０時間撹拌した。ＬＣＭＳが、この反応が完了したことを示した後に、この混合物を濾過し、そして濃縮した。その生成物を、（石油エーテル／酢酸エチル４０：１〜３５：１〜３０：１〜２５：１〜２０：１〜１５：１〜１０：１〜６：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフにより精製して、ＳＢ−Ｘ（１５．６ｇ，５６．３８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭ
Ｒ（ＳＢ−Ｘ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）＝４．６８−４．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５３−２．０３  （ｍ，
８Ｈ），  １．９７−１．８０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４９−１．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９６−０．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８８−０．７８  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７５】
化合物ＳＢ−Ｙの合成。ＳＢ−Ｘ（４７ｇ，１６０．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中の溶液に、２３℃で、次いで２．３５ｇのＴｓＯＨをこの混合物に添加した。この溶液を６０℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣが、この反応が完了したことを示した後に、この混合物を濾過し、そして濃縮して、ＳＢ−Ｙ（３５ｇ，６４．３３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＢ−Ｙ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）＝４．７４−４．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４７−２．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１５−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６−１．８２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７７−１．１５  （ｍ，  １１Ｈ），  １．０５−０．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８３−０．７７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７６】
化合物ＳＢ−Ｚの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１５．１７ｇ，３１０．２３ｍｍｏｌ）の、１５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（３４．８１ｇ，３１０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃まで１時間加熱し、そしてＳＢ−Ｙ（３５ｇ，１０３．４１ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、これを６０℃でさらに１５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして１５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして濃縮して、ＳＢ−Ｚをオフホワイトの固体として得た（１２０ｇ，粗製）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＢ−Ｚ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）＝５．１３−５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６７−４．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２−２．１５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９２−１．７９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６７−１．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．１５  （ｍ，  １０Ｈ），  １．０１−０．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０−０．８４  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７７】
化合物ＳＢ−ＡＡの合成。ＳＢ−Ｚ（１２０ｇ，粗製）の、６００ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２Ｍの水性ＨＣｌ  ９０ｍＬを添加した。この反応混合物を２２℃で１時間撹拌した。ＴＬＣが、この反応が完了したことを示した後に、この反応をａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この反応物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５０：１〜１２５：１〜１００：１〜８０：１〜６０：１〜５０：１）により精製して、ＳＢ−ＡＡをオフホワイトの固体として得た（２４ｇ，収率７６．２３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＢ−ＡＡ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）＝５．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４４−２．０７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．９２−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．５５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３６−１．０８  （ｍ，  ６Ｈ），  ０．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８３−０．７３  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７８】
化合物ＳＢ−ＢＢの合成。Ｍｅ３ＳＯＩ（７８．０７ｇ，３５４．７５ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３９．８１ｇ，３５４．７５ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液を添加した。この反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、ＳＢ−ＡＡ（２４ｇ，７８．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液をこの反応物に添加した。この反応物を２３℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣが、この反応が完了したことを示した後に、この反応を氷水でクエンチした。この反応物を５００ｍ
ＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートして、ＳＢ−ＢＢを粗製生成物として得た（５０ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＢ−ＢＢ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）＝５．２０−５．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６５−４．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４８−１．８１
（ｍ，  ９Ｈ），  １．７２−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５５−１．０６  （ｍ，  １０Ｈ），  ０．９７−０．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．８５−０．７７  （ｍ，  １Ｈ）。
【０３７９】
化合物ＳＢ−ＣＣの合成。ＳＢ−ＢＢ（５０ｇ，粗製）の、３００ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８．９９ｇ，２３６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。ＴＬＣが、この反応が完了したことを示した後に、この反応を水でクエンチした。この反応物を１０００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１〜８０：１〜６０：１〜５０：１〜４０：１〜３０：１）により精製して、ＳＢ−ＣＣをオフホワイトの固体として得た（１９ｇ，収率７５．１９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＢ−ＣＣ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）＝５．１７−５．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．６６−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４１−２．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９−２．０５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８８−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８−１．６４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．４０−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５−１．１３  （ｍ，  ９Ｈ），  ０．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８１−０．７２  （ｍ，
１Ｈ）。
【０３８０】
化合物ＳＢ−ＤＤの合成。ＳＢ−ＣＣ（１９ｇ，５９．２９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｃ２Ｈ９ＢＳ（５９．２９ｍＬ；ＴＨＦ中１０Ｍの溶液）を０℃で添加した。室温で２時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで３Ｍの水性ＮａＯＨ（１６０ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％の水溶液（１００ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。２０℃で１．５時間撹拌した後に、この混合物を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で処理し、抽出し、乾燥させ、そして濃縮して、ＳＢ−ＤＤを粗製物質として得た（２１ｇ，粗製）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３８１】
化合物ＳＢ−ＥＥの合成。ＳＢ−ＤＤ（２１ｇ，５９．２９ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液に、ＰＣＣ（２５．５６ｇ，１１８．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２２℃で２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そして２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３、ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１〜１０：１〜６：１）により精製して、ＳＢ−ＥＥをオフホワイトの固体として得た（１２ｇ，収率６０．１５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＢ−ＥＥ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）＝４．６５−４．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５５−２．５１
（ｍ，  １Ｈ），  ２．２２−２．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０６−１．９７  （ｍ，  ３２Ｈ），  １．８８−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．５４  （ｍ，  ５Ｈ），  １．４８−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２８−１．０５  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８３−０．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８２】
化合物ＳＶの合成。ＳＢ−ＥＥ（１２ｇ，３５．６６ｍｍｏｌ）の、１５００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ＨＢｒ（５滴）およびＢｒ２（２．０１ｍＬ，３９．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応物を１６℃で２時間撹拌した。この反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３でクエンチし、そして濃縮した。次いで、この混合物を１０００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。その生成物を、（石
油エーテル／酢酸エチル＝１２：１〜１０：１〜８：１〜６：１〜３：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフにより精製して、ＳＶをオフホワイトの固体として得た（１２．３ｇ，収率８３．０３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＶ）（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）＝４．６４−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９５−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９−２．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２３−２．１６  （ｍ，
１Ｈ），  ２．０７−１．６４  （ｍ，  ８Ｈ）  １．４６−１．０６  （ｍ，  １４Ｈ），  ０．８３−０．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８３】
実施例５３。化合物ＳＶ−１およびＳＶ−２の合成。
【化７９】
2020073577.tif 000081
ＳＶ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＶ−１をオフホワイトの固体として（１０ｍｇ，収率２６％）、そしてＳＶ−２をオフホワイトの固体として（１０ｍｇ，収率２６％）得た。
ＳＶ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２９−５．２５  （１Ｈ，ＡＢ），
５．２５−５．１７  （１Ｈ，ＡＢ），  ４．６１−４．５２  （ｄ，  １Ｈ），  ２．６（１Ｈ，ｔ），１．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６３  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＶ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４−５．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ２．６（１Ｈ，ｔ，），  １．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８４】
実施例５４。化合物ＳＶ−３およびＳＶ−４の合成。
【化８０】
2020073577.tif 000082
ＳＶ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、２Ｈ−テトラゾール（３３．７３ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９９．８２ｍｇ，０．
７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２８℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、（ＰＥ／ＥＡ＝１２／１から２／１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＳＶ−３（１６．１ｍｇ，収率：１６．６７％）およびＳＶ−４（２８．３ｍｇ，収率：２９．１７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＶ−３）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．５７−５．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７３−４．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１６−２．１０８（ｍ，  １Ｈ），  １．９７−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５５−１．１１（ｍ，  １４Ｈ），  ０．８８−０．８０  （ｍ，  １Ｈ），０．７７（ｓ，  ３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＶ−４）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．３６−５．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３０−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０９−１．７４  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６７−１．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３８−１．１６  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．８８−０．７５
（ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８５】
実施例５５。化合物ＳＶ−５およびＳＶ−６の合成。
【化８１】
2020073577.tif 000083
ＳＶ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の、３ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、５−メチル−２Ｈ−テトラゾール（４０．４８ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９９．８２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２１℃で１時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１から１／１）により精製して、ＳＶ−５（２１．３ｍｇ，収率：２１．１４％）およびＳＶ−６（２７．１ｍｇ，収率：２６．８９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＶ−５）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．４３−５．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６８−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．６２  （ｍ，
１Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．６０  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４６−１．２０  （ｍ，  １２Ｈ），  １．０２−０．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ０．８９−０．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＶ−６）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．２１−５．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６９−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７３−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９８−１．５７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４５−１．１４  （ｍ，  １２Ｈ），０．９０−０．８０  （ｍ，  １Ｈ），
０．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３８６】
実施例５６。化合物ＳＶ−７の合成。
【化８２】
2020073577.tif 000084
ＳＶ（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の、１５ｍＬのＤＭＦ中の溶液に、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４０．０１ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９９．８２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を２８℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＶ−７（２０．６ｍｇ，収率：２０．８３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＶ−７）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．２３−５．１０  （ｍ，
２Ｈ），  ４．６８−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３０−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．５８  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４６−１．０９  （ｍ，  １３Ｈ），  ０．８６−０．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７５  （ｓ  ，  ３Ｈ）。
【０３８７】
実施例５７。化合物ＳＶ−８およびＳＶ−９の合成。
【化８３】
2020073577.tif 000085
ＳＶ（２００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、４−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（８０．０２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１９９．６３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１７℃で２時間撹拌した。得られた溶液を水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにより精製して、９０ｍｇのＳＶ−８／ＳＶ−９の混合物および副生成物（６０ｍｇ）を得た。この混合物をＳＦＣ精製により分割して、ＳＶ−８（３８．８ｍｇ，収率：２９．８４％）およびＳＶ−９（３１．５ｍｇ，収率：２３．３％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＶ−８）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４７  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．１９１−５．０４１  （ｑ，  Ｊ１＝１７．６  ＨＭｚ，  Ｊ２＝４２．４
ＨＭｚ），  ４．６２−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６６−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１０−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８７−１．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７０−１．５０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．３０−１．０４  （ｍ，  １４Ｈ），  ０．８６−０．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ０．７０  （ｓ  ，  ３Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＳＶ−９）：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８８  （ｓ，  １  Ｈ），  ５．０８−５．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３
Ｈ），  ２．０４−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８０−１．７３  （ｍ，  ７Ｈ），  １．６４−１．６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５６−１．２０  （ｍ，  １４Ｈ），
０．８０−０．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ０．６４  （ｓ  ，  ３Ｈ）。
【０３８８】
実施例５８。ＳＷおよびＳＷ中間体の合成。
【化８４】
2020073577.tif 000086
【０３８９】
化合物ＳＷ−Ｂの合成。ＳＷ−Ａ（１０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの塩化アセチルおよび５０ｍＬの無水酢酸に添加した。この反応混合物を１２０℃まで５時間加熱し、減圧中でエバポレートして、ＳＷ−Ｂをオフホワイトの固体として得た（１０ｇ，収率８７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ２．４（ｄｄ，２Ｈ），２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３９０】
化合物ＳＷ−Ｃの合成。ＳＷ−Ｂ（１０ｇ，３１．８ｍｍｏｌ）の、２００ｍＬのＴＨＦおよび２０ｍＬのＨ２Ｏ中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１１ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を０℃
で添加し、室温で１５時間撹拌し、この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬの飽和Ｎａ２ＳＯ３、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３および１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、ＳＷ−Ｃをオフホワイトの固体として得た（２．２ｇ，収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３９１】
化合物ＳＷ−Ｄの合成。ＳＷ−Ｃ（２ｇ，６．９４ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  ２００ｍｇを添加した。この反応混合物を１ａｔｍのＨ２中で１５時間水素化した。次いで、この反応混合物を減圧中でエバポレートし、そしてクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、ＳＷ−Ｄをオフホワイトの固体として得た（０．５ｇ，収率２５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ３．８４  （ｓ，  １Ｈ），２．６２（１Ｈ，ｔ）  ０．９５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３９２】
化合物ＳＷ−Ｅの合成。ＳＷ−Ｄ（１ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の、１００ｍＬのＭｅＯＨ中の溶液に、ＴｓＯＨ  ５０ｍｇを添加し、６０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、１００ｍＬのブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートして、ＳＷ−Ｅをオフホワイトの固体として得た（１ｇ，収率９１％）。
【０３９３】
化合物ＳＷ−Ｆの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．６７ｇ，２８．８４ｍｍｏｌ）の、３０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（３．２３ｇ，２８．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０℃まで１時間加熱した。ＳＷ−Ｅ（３．２３ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を６０℃で１５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。得られた粗製の残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、ＳＷ−Ｆをオフホワイトの固体として得た（２．１７ｇ，収率６４％）。
【０３９４】
化合物ＳＷ−Ｇの合成。ＳＷ−Ｆ（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の、５０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＮａＨ（２ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、１ｍＬのＭｅＩをこの混合物に添加し、次いで、これを室温で一晩撹拌した。この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。得られた残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、ＳＷ−Ｇをオフホワイトの固体として得た（５８７ｍｇ，収率５９％）。
【０３９５】
化合物ＳＷ−Ｈの合成。ＳＷ−Ｇ（１ｇ，２．８ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、２Ｍの水性ＨＣｌ（２ｍＬ）を添加し、そして得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、ＳＷ−Ｈをオフホワイトの固体として得た（７４５ｍｇ，収率８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．０５−５．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６（１Ｈ，ｔ），０．８７  （ｓ，
３Ｈ）。
【０３９６】
化合物ＳＷ−Ｉの合成。トリメチルスルホキソニウムヨージド（３．６ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）の、５ｍＬのＴＨＦ中の撹拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブタノレート（１．９
０ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後に、ＳＷ−Ｈ（１ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の懸濁物を滴下により添加した。さらに３時間後、この反応混合物を氷冷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、ＳＷ−Ｉをオフホワイトの固体として得た（８００ｍｇ，収率７３％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３９７】
化合物ＳＷ−Ｊの合成。ＳＷ−Ｉ（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬのＴＨＦ中の溶液に、ＬｉＡＨ４（５０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、ＳＷ−Ｊをオフホワイトの固体として得た（１０８ｍｇ，収率７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．１２−５．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  １Ｈ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．８８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３９８】
化合物ＳＷ−Ｋの合成。ＳＷ−Ｊ（１００ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで１０％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％の水溶液（１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。室温で１時間撹拌した後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、ＳＷ−Ｋをオフホワイトの固体として得た（９０ｍｇ，８１％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０３９９】
化合物ＳＷ−Ｌの合成。ＳＷ−Ｋ（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＣＭ中の溶液に、ＰＣＣ（１９０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を５ｍｌのＨ２Ｏでクエンチし、そして１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、そして減圧中でエバポレートし、次いでクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、ＳＷ−Ｌをオフホワイトの固体として得た（５２ｍｇ，収率５１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ３．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４００】
化合物ＳＷの合成。ＳＷ−Ｌ（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１５０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＷをオフホワイトの固体として得た（４０ｍｇ，収率８０％）。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４０１】
実施例５９。化合物ＳＷ−１およびＳＷ−２の合成。
【化８５】
2020073577.tif 000087
ＳＷ（４０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１５時間撹拌した。次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この反応混合物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＷ−１をオフホワイトの固体として（１０ｍｇ，収率２６％）、そしてＳＷ−２をオフホワイトの固体として（８ｍｇ，収率２０％）得た。ＳＷ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．２７−５．２４  （１Ｈ，ＡＢ），５．１７−５．１３  （１Ｈ，ＡＢ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ），２．７（１Ｈ，ｔ），  １．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．６５  （ｓ，  ３Ｈ）。ＳＷ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２８−５．２５  （１Ｈ，ＡＢ），  ５．２３−５．２０
（１Ｈ，ＡＢ），  ３．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６（１Ｈ，ｔ），  １．２４  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４０２】
実施例６０。ＳＺおよびＳＺ中間体の合成。
【化８６】
2020073577.tif 000088
【化８７】
2020073577.tif 000089
【０４０３】
化合物ＳＺ−Ｂの合成。化合物ＳＺ−Ａ（５００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，４．００ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ（０．６９ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（０．３４ｍＬ，５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で２時間さらに撹拌し、そして室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応を、水（２ｍＬ）の添加によりクエンチした。大部分のＴＨＦ溶媒を減圧中で除去した。次いで、その残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧中での溶媒の除去により、粗製生成物ＳＺ−Ｂ（３５０ｍｇ，６７％）を粘性油状物として得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＳＺ−Ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｔ），  １．１１  （３Ｈ，  ｄ），  ０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４０４】
化合物ＳＺ−Ｃの合成。液体アンモニア（１００ｍＬ）に、リチウム（６８７ｍｇ，９９．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この液体は深青色に変わった。次いで、反応物質ＳＺ−Ｂ（９５０ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）の、ｔ−ＢｕＯＨ（２４４ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、このＬｉ−アンモニア溶液添加した。この混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、固体ＮＨ４Ｃｌ（７ｇ）を添加してこの反応をクエンチした。この混合物は、深青色から白色に変わった。この混合物を室温まで昇温させ、そしてアンモニアをフード内で一晩蒸発させた。その残渣に、水（１００ｍＬ）を添加した。この混合物を、ｃｏｎｃ．ＨＣｌによってｐＨ６〜７に酸性にした。次いで、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。分離した水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＺ−Ｃをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４０５】
化合物ＳＺ−Ｄの合成。粗製化合物ＳＺ−Ｃ（９８０ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（２．５６ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、セライトのショートパッドで濾過した。このセライトをＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、生成物ＳＺ−Ｄ（６８０ｍｇ，６９％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＺ−Ｄ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４０６】
化合物ＳＺ−Ｅの合成。化合物ＳＺ−Ｄ（３．２４ｇ，１１．２４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９３ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７０℃で３時間加熱した。この反応を、ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。大部分のメタノール溶媒を減圧中で除去した。次いで、その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１，０．１％のＮＥｔ３を添加）により精製して、生成物ＳＺ−Ｅ（１．７６ｇ，４７％）をオフホワイトの固体として得た。さらに、出発化合物ＳＺ−Ｅ（１．３４ｇ）もまた回収した。回収した出発物質に基づく収率は９３％である。ＳＺ−Ｅ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）δ（ｐｐｍ）：３．０８０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０７６  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３７  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｄ），  ０．８５  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４０７】
化合物ＳＺ−Ｆの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．６７ｇ，１７．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の懸濁物に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．０１ｇ，１７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液の色が赤色になったら、７０℃で２時間加熱した。次いで、化合物ＳＺ−Ｅ（２．００ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この溶液を７０℃で一晩加熱した。この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＺ−Ｆを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４０８】
化合物ＳＺ−Ｇの合成：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の粗製生成物ＳＺ−Ｆ（２．２５ｇ，６．５０ｍｍｏｌ，理論量）に、４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、所望の生成物ＳＺ−Ｇ，１．７８ｇ（５．９４ｍｍｏｌ，収率９１％）を得た。ＳＺ−Ｇ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１３  （１Ｈ，  ｑｔ），  １．６６
（３Ｈ，  ｄｔ），  １．０２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４０９】
化合物ＳＺ−Ｈの合成：トリメチルスルホキソニウムヨージド（６．５３ｇ，２９．７０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗｔ，１．１９ｍｇ，２９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した
。次いで、粗製化合物ＳＺ−Ｇ（２．０５ｇ，いくらかのＰＰｈ３で汚染されている，理論量，１．７８ｇ，５．９４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２５℃で一晩撹拌した。この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＺ−Ｈを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４１０】
化合物ＳＺ−Ｉの合成：粗製の反応物質ＳＺ−Ｈ（理論量，１．２１ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（７３１ｍｇ，１９．２５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この懸濁物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）、その後、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。そのオフホワイトの固体を濾過し、そしてＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。合わせた濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製して、生成物ＳＺ−Ｉ（５６０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，２工程の合計収率，３０％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＺ−Ｉ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１１  （１Ｈ，  ｑｔ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｓ），  １．５６  （３Ｈ，  ｓ），  １．１７  （３Ｈ，
ｓ），  ０．９１（３Ｈ，  ｄ），  ０．８８  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４１１】
化合物ＳＺ−Ｊの合成。反応物質ＳＺ−Ｉ（３２０ｍｇ，１．０１３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，５．０７ｍＬ，５．０６５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いでこの反応を、水（４ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（８ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＺ−Ｊを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４１２】
化合物ＳＺ−Ｋの合成。粗製化合物ＳＺ−Ｊ（３２０ｍｇ，１．０１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を少しずつ（１．１４ｍｇ，３．０３９ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝６：１）により精製して、生成物ＳＺ−Ｋ（１４０ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，収率４２％，２工程）をオフホワイトの固体として得た。ＳＺ−Ｋ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５４  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９９  （１Ｈ，  ｔｄ），  １．８２−１．８６  （１Ｈ，  ｍ），  １．１８  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．６１  （３Ｈ，  ｓ）。ＳＺ−Ｋ：１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２０９．７９，  ７１．０９，  ６３．９４，  ５５．８７，  ４７．９４，  ４７．７８，  ４６．９７，  ４４．３５，  ４１．１６，  ４０．２０，  ３９．０４，  ３７．９３，  ３４．４８，  ３３．１３，  ３１．５５，  ３０．９１，  ２８．４５，  ２５．８０，  ２４．２０，  ２２．７３，  １５．１５，  １３．４３。
【０４１３】
化合物ＳＺの合成。化合物ＳＺ−Ｋ（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。
この溶液を２５℃で２時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。生じた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＺをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４１４】
実施例６１。化合物ＳＺ−１およびＳＺ−２の合成。
【化８８】
2020073577.tif 000090
【０４１５】
粗製化合物ＳＺ（８０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、１，２，３−トリアゾール（１，２，３−ｔｒｉｚａｏｌｅ）（４０．４ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（８０．９ｍｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＺ−１（１５ｍｇ，１９％）および生成物ＳＺ−２（６ｍｇ，７．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＺ−１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２８  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６６  （１Ｈ，  ｔ），  １．１８  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＳＺ−２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２５  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２３  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｔ），  １．１８  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．７１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４１６】
実施例６２。ＳＳおよびＳＳ中間体の合成。
【化８９】
2020073577.tif 000091
【０４１７】
化合物ＳＳ−Ａ１およびＳＳ−Ａ２の合成。化合物ＳＢ−Ｆ（８００ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）およびＰｈＳＯ２ＣＦ２Ｈ（５４０ｍｇ，２．７９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＨＭＰＡ（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下−７８℃でＬＨＭＤＳ（４ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。−７８℃で２時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、そして室温まで昇温させ、次いでＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により精製して、化合物ＳＳ−Ａ１とＳＳ−Ａ２との混合物（６５０ｍｇ）を得た。この混合物をキラル−ＨＰＬＣによりさらに精製して、化合物ＳＳ−Ａ１（２５０ｍｇ，ｔ＝３．２９ｍｉｎ）およびＳＳ−Ａ２（２３０ｍｇ，ｔ＝３．８９ｍｉｎ）を得た。
【０４１８】
化合物ＳＳ−Ｂ２の合成。化合物ＳＳ−Ａ２（２３０ｍｇ，０．４８９ｍｍｏｌ）および無水Ｎａ２ＨＰＯ４（１５０ｍｇ）の、無水メタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下−２０℃でＮａ／Ｈｇアマルガム（７００ｍｇ）を添加した。−２０℃〜０℃で１時間撹拌した後に、このメタノール溶液をデカンテーションし、そしてその固体残渣をＥｔ２Ｏ（５×３ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で除去し、そして２０ｍｌのブラインを添加し、その後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせたエーテル相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、化合物ＳＳ−Ｂ２（１２０ｍｇ，７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＯＣＤ３），δ（ｐｐｍ），  ６．０２−５．８８
（ｔ，  １Ｈ），  ５．１３−５．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２（ｓ，  ３Ｈ）。
【０４１９】
化合物ＳＳ−Ｃ２の合成。化合物ＳＳ−Ｂ２（１２０ｍｇ，０．３５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１．２０ｍＬ；ＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで１０％水性ＮａＯＨ（１ｍＬ）、その後、Ｈ２Ｏ２の３０％の水溶液（
１．２ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＳ−Ｃ２（１８０ｍｇ，粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４２０】
化合物ＳＳ−Ｄ２の合成。化合物ＳＳ−Ｃ２（１８０ｍｇ，粗製）の、１０ｍＬの湿潤ジクロロメタン（ジクロロメタンを数ミリリットルのＨ２Ｏと一緒に振盪し、次いでその水層から分離した）中の溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージネート（３８０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間撹拌した後に、この反応混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：５）により精製して、化合物ＳＳ−Ｄ２（７０ｍｇ，２工程について５５．７％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ），  ５．９０−５．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ２．４８−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ０．５５  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０４２１】
化合物ＳＳの合成。化合物ＳＳ−Ｄ２（５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２滴のＨＢｒ（４８％）を添加し、その後、臭素（１００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷水に注ぎ、次いで酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、化合物ＳＳ（７２ｍｇ，粗製）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４２２】
実施例６３。化合物ＳＳ−１の合成。
【化９０】
2020073577.tif 000092
Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁物に、１，２，３−１Ｈ−トリアゾール（２２．４ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）および化合物ＳＳ（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間撹拌した後に、この反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＳ−１をオフホワイトの固体として得た（５３．８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，２７．７％）。ＳＳ−１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｔ，  １Ｈ），  ５．２５  （ＡＢ，  １Ｈ），  ５．１３  （ＡＢ，  １Ｈ），  ２．６５  （ｔ，  １Ｈ），  ０．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ：Ｒｔ＝２．０１  ｍｉｎ．  ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
実施例６４。ＳＮおよびＳＮ中間体の合成。
【化９１】
2020073577.tif 000093
【化９２】
2020073577.tif 000094
【０４２４】
化合物ＳＮ−Ｂの合成。反応物質ＳＮ−Ａ（１０．０ｇ，３６．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍＬ）中の溶液に、無水酢酸（５．０ｍＬ，５２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で一晩撹拌した。次いで、この溶液を氷水（２００ｍＬ）に注いだ。その白色沈殿物を濾過し、そして酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解させた。残留ピリジ
ンを除去する目的で、得られた溶液をｓａｔ．ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ溶液（２×２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をブライン（２００ｍＬ）でさらに洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製して、生成物ＳＮ−Ｂ（１１．１２５ｇ，３５．１６ｍｍｏｌ，収率＝９６％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＮ−Ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．８３  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．０５  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８６  （３Ｈ，
ｓ）。
【０４２５】
化合物ＳＮ−Ｃの合成。反応物質ＳＮ−Ｂ（４．６８ｇ，１４．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液，１７．７４ｍＬ，１７．７４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ＨＭＰＡ（３．０９ｍＬ，１７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、ヨードメタン（２．７６ｍＬ，４４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で２時間さらに撹拌し、そして室温まで温め、そして１時間撹拌した。この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。大部分のＴＨＦ溶媒を減圧中で除去した。次いで、その残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧中での溶媒の除去により、粗製生成物ＳＮ−Ｃ（４．５０ｇ，１３．６２ｍｍｏｌ，収率＝９２％）を粘性油状物として得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＳＮ−Ｃ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．７５  （１Ｈ，  ｓ），  ４．６２  （１Ｈ，  ｔ），  ２．０５  （３Ｈ，  ｓ），
１．１０  （３Ｈ，  ｄ），  ０．８６  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４２６】
化合物ＳＮ−Ｄ１およびＳＮ−Ｄ２の合成。粗製の反応物質ＳＮ−Ｃ（１１．６２ｇ，３５．１６ｍｍｏｌ，理論量）の、メタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（２．８１ｇ，７０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を６０℃で１時間加熱した。大部分のメタノール溶媒を減圧中で除去した。その残留溶液を、２ＭのＨＣｌによってｐＨ５〜６に酸性にした。その水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、純粋な生成物ＳＮ−Ｄ１（２．３５４ｇ，８．１６２ｍｍｏｌ，収率＝２３％）および純粋な生成物ＳＮ−Ｄ２（５．３０６ｇ，１８．４０ｍｍｏｌ，収率＝５０％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＮ−Ｄ１：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｔ），  １．１１  （３Ｈ，  ｄ），  ０．８１  （３Ｈ  ，ｓ）。ＳＮ−Ｄ２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．７４  （１Ｈ，  ｓ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｔ），  １．１１  （３Ｈ，  ｄ），
０．８１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４２７】
化合物ＳＮ−Ｅの合成。液体アンモニア（２００ｍＬ）に、リチウム（１．８０ｇ，２６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。次いで、この液体は深青色に変わった。次いで、反応物質ＳＮ−Ｄ１（３．０ｇ，１０．４０ｍｍｏｌ）の、ｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ，１０．４０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液をこのＬｉ−アンモニア溶液に添加した。この混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、固体ＮＨ４Ｃｌ（２０ｇ）を添加してこの反応をクエンチした。この混合物は、深青色から白色に変わった。この混合物を室温まで昇温させ、そしてアンモニアをフード内で一晩蒸発させた。その残渣に、水（３００ｍＬ）を添加した。この混合物を、ｃｏｎｃ．ＨＣｌによってｐＨ６〜７まで酸性にした。次いで、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。分離した水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３００ｍＬ）
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＮ−Ｅをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４２８】
化合物ＳＮ−Ｆの合成。粗製の反応物質ＳＮ−Ｅ（１．７４９ｇ，６．０２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（３．３９８ｇ，９．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、セライトのショートパッドで濾過した。このセライトをＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、生成物ＳＮ−Ｆ（１．２９８ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，収率＝７５％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＮ−Ｆ：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４２９】
化合物ＳＮ−Ｇの合成。反応物質ＳＮ−Ｆ（１．９４８ｇ，６．７５４ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２８ｍｇ，０．６７５４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を７０℃で３時間加熱した。この反応を、ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。大部分のメタノール溶媒を減圧中で除去した。次いで、その残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１，０．１％のＮＥｔ３を添加）により精製して、生成物ＳＮ−Ｇ（６５２ｍｇ，１．９４９ｍｍｏｌ，収率＝２９％）をオフホワイトの固体として得た。さらに、出発物質（１．３３８ｇ）もまた回収した。このように回収した出発物質に基づく収率は９２％である。ＳＮ−Ｇ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）δ（ｐｐｍ）：３．０７９  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０７５  （３Ｈ，  ｓ），  ２．３８  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．９８  （１Ｈ，  ｄｄ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ０．８５  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４３０】
化合物ＳＮ−Ｈの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（８．７９５ｇ，２３．６９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．６５８ｇ，２３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液が赤みがかった色になったので、７０℃で２時間加熱した。次いで、反応物質ＳＮ−Ｇ（１．６４２ｇ，４．９０９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この溶液を７０℃で一晩加熱した。この反応を、水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＮ−Ｈを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４３１】
化合物ＳＮ−Ｉの合成。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗製生成物ＳＮ−Ｈ（１．７０２ｇ，４．９０９ｍｍｏｌ，理論量）に、２ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：３）により精製して、粗製生成物ＳＮ−Ｉ（１．７４６ｇ）をオフホワイトの固体として得た。これは、いくらかの分離されないＰＰｈ３で汚染されていた。１ＨＮＭＲスペクトルの積分により判断すると、所望の生成物対ＰＰｈ３の比は３：１であるので、所望の生成物ＳＮ−Ｉの量は１．３５４ｇ（４．５０６ｍｍｏｌ）であり、その収率は９２％である。ＳＮ−Ｉ：１ＨＮＭ
Ｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．１３  （１Ｈ，  ｑｔ），  １．６６  （３Ｈ，  ｄｔ），  １．０２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．９１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４３２】
化合物ＳＮ−Ｊの合成。トリメチルスルホキソニウムヨージド（５．２１３ｇ，２３．６９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６０％ｗｔ，９４８ｍｇ，２３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、粗製の反応物質（１．７４６ｇ，いくらかの残留ＰＰｈ３で汚染されている，理論量，１．３５４ｇ，４．５０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を２５℃で一晩撹拌した。この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、その後、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＮ−Ｊを、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４３３】
化合物ＳＮ−Ｋの合成。粗製の反応物質ＳＮ−Ｊ（理論量，１．４１７ｇ，４．５０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３４２ｍｇ，９．０１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この懸濁物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、この反応を、酢酸エチル（５ｍＬ）、その後、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。そのオフホワイトの固体を濾過し、そして酢酸エチル（５×１００ｍＬ）で徹底的に洗浄した。合わせた濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１）により精製して、生成物ＳＮ−Ｋ（４５８ｍｇ，１．４４７ｍｍｏｌ，２工程の合計収率＝３２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４３４】
化合物ＳＮ−Ｌの合成。反応物質ＳＮ−Ｋ（４５８ｍｇ，１．４４７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１．０Ｍ，７．２３ｍＬ，７．２３ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。２ＭのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）を添加し、その後、３０％のＨ２Ｏ２（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４３５】
化合物ＳＮ−Ｍの合成。粗製の反応物質ＳＮ−Ｌ（４８４ｍｇ，１．４４７ｍｍｏｌ，理論量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を少しずつ（１６３３ｍｇ，４．３４１ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）により精製して、生成物ＳＮ−Ｍ（３０５ｍｇ，０．９１７ｍｍｏｌ，収率＝６３％（２工程））をオフホワイトの固体として得た。ＳＮ−Ｌ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５４  （１Ｈ，  ｔ０，  ２．１２−２．１９  （１Ｈ，  ｍ），  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ），  １．９９  （１Ｈ，  ｔｄ），  １．８０−１．８６  （１Ｈ，  ｍ），  １．１７  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．６１  （３Ｈ，  ｓ）。ＳＮ−Ｍ：１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２０９．７５，  ７１．０９，  ６３．９６，  ５５．８９，
４７．９６，  ４７．８０，  ４７．００，  ４４．３５，  ４１．１９，  ４０．２２，  ３９．０５，  ３７．９５，  ３４．４９，  ３３．１４，  ３１．５４，  ３０．９２，  ２８．４６，  ２５．８２，  ２４．２２，  ２２．７６，  １５．１４，  １３．４５。
【０４３６】
化合物ＳＮの合成。反応物質ＳＮ−Ｍ（１００ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。生じた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＮをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４３７】
実施例６５。化合物ＳＮ−１およびＳＮ−２の合成。
【化９３】
2020073577.tif 000095
粗製の反応物質ＳＮ（１２４ｍｇ，０．３０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、１，２，３−トリアゾール（３１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（６２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＮ−１（２１ｍｇ，０．０５２６ｍｍｏｌ，収率＝１７％）および生成物ＳＮ−２（１６ｍｇ，０．０４００ｍｍｏｌ，収率＝１３％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＮ−１：ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２０  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６６
（１Ｈ，  ｔ），  ２．２１  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．１８  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）。ＳＮ−２：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６９  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２７  （１Ｈ，
ＡＢ），  ５．２３  （１Ｈ，  ＡＢ），  ２．６０  （１Ｈ，  ｔ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｄｄ），  １．１７  （３Ｈ，  ｓ），  ０．９２  （３Ｈ，  ｄ），  ０．７１  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４３８】
実施例６６。ＳＵおよびＳＵ中間体の合成。
【化９４】
2020073577.tif 000096
【０４３９】
化合物ＳＵ−Ｂの合成。ＮＨ３（液体，２．０Ｌ）に、リチウム（７．０ｇ，１ｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この液体が暗青色に変わった後に、化合物ＳＵ−Ａ（２７．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）の、ｔ−ＢｕＯＨ（７．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で４時間撹拌した。次いで、固体ＮＨ４Ｃｌ（５０ｇ）を添加してこの反応をクエンチした。この混合物は、深青色から白色に変わった。この混合物を室温まで昇温させ、そしてアンモニアを一晩蒸発させた。その残渣を０．５Ｎの水性ＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、生成物ＳＵ−Ｂ（１８．９８ｇ，６８．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＵ−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６６
（１Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ２．２９−２．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２−２．０７  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  １．５０
（１Ｈ，  ｓ），  ０．７７  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４４０】
化合物ＳＵ−Ｃの合成。１９．０ｇの化合物ＳＵ−Ｂのサンプル（６８．８４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＴＨＦに０℃で溶解させた。次いで、７０ｍＬのＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ）を滴下により３０分間で添加した。この反応物を０℃で８時間維持した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、生成物ＳＵ−Ｃ（１９．０ｇ，９４％）をオフホワイトの固体として得た
。ＳＵ−Ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．７８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｔ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｔ），  １．７３
（３Ｈ，  ｓ），  ０．７７  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４４１】
化合物ＳＵ−Ｄの合成。化合物ＳＵ−Ｃ（１９．０ｇ，６５．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（４８．９ｇ，１３０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、セライトのショートパッドで濾過した。このセライトをＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、生成物ＳＵ−Ｄ（１０．０ｇ，５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＵ−Ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  １．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４４２】
化合物ＳＵ−Ｅの合成：化合物ＳＵ−Ｄ（５．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、シリカゲル担持ｐ−トルエンスルホン酸（８０ｇ）を添加し、この混合物を４５℃未満で１時間撹拌した。その不溶性の副生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１）での溶出によりシリカゲルから除去した。その粗製生成物ＳＵ−Ｅ（３．２０ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４４３】
化合物ＳＵ−Ｆの合成：化合物ＳＵ−Ｅ（３．２０ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．０４ｇ，２３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物ＳＵ−Ｆをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４４４】
化合物ＳＵ−Ｇの合成。化合物ＳＵ−Ｆ（１１．７５ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、この反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、化合物ＳＵ−Ｇ（３．３０ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ，２工程について収率＝８７％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４４５】
化合物ＳＵ−Ｈの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１１．５２ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（３．４８ｇ，３１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液が赤っぽく変わったら、７０℃で３時間加熱した。次いで、化合物ＳＵ−Ｇ（３．３０ｇ，１０．３０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応溶液を７０℃で一晩加熱し、次いで水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＵ−Ｈ（１．９０ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４４６】
化合物ＳＵ−Ｉの合成。化合物ＳＵ−Ｈ（１．９０ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１８ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで１０％水性ＮａＯＨ（１２ｍＬ）、その後、３０％のＨ２Ｏ２（２０ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＵ−Ｉ（１．８６ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４４７】
化合物ＳＵ−Ｊの合成。粗製化合物ＳＵ−Ｉ（１．８６ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を少しずつ（３．９８ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、生成物ＳＵ−Ｊ（１．２０ｇ，３．４５ｍｍｏｌ，６５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＳＵ−Ｊ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３３  （３Ｈ，
ｓ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１２  （３Ｈ，  ｓ），  １．２６  （３Ｈ，  ｓ），  ０．６２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４４８】
化合物ＳＵの合成。反応物質ＳＵ−Ｊ（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、４８％のＨＢｒ（１５２ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（０．０８ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱した。次いで、この混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。生じた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＵをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４４９】
実施例６７。ＳＵ−１およびＳＵ−２の合成。
【化９５】
2020073577.tif 000097
粗製化合物ＳＵ（１００ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に、１，２，３−トリアゾール（３４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃で一晩加熱した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を逆相ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、生成物ＳＵ−１（３５ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，収率＝３４％）および生成物ＳＵ−２（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，２０％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＵ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  （１Ｈ，  ｓ），
５．２７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１４  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３４  （３Ｈ，
ｓ），  ３．０４  （１Ｈ，  ｓ），  ２．６５  （１Ｈ，  ｔ），  １．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ０．６８  （３Ｈ，  ｓ）．  ＳＵ−２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２２  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．３３  （３Ｈ，  ｓ），  ３．０４  （１Ｈ，
ｓ），  ２．５９  （１Ｈ，  ｔ），  １．２４  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７２  （３
Ｈ，  ｓ）。
【０４５０】
実施例６８。ＳＹおよびＳＹ中間体の合成。
【化９６】
2020073577.tif 000098
【０４５１】
化合物ＳＹ−Ｂの合成。ＮＨ３（液体，２．０Ｌ）に、リチウム（７．０ｇ，１ｍｏｌ）を−７８℃で添加した。この液体が深青色に変わった後に、反応物質ＳＹ−Ａ（２７．０ｇ，１００ｍｍｏｌ）の、ｔ−ＢｕＯＨ（７．４ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この混合物を−７８℃で４時間撹拌し、次いで固体ＮＨ４Ｃｌ（５０ｇ）を添加してこの反応をクエンチした。すると、この混合物は深青色から白色に変わった。この混合物を室温まで昇温させ、そしてアンモニアをフュームフード内で一晩エバポレートした。その残渣を０．５ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）により精製して、生成物ＳＹ−Ｂ（１８．９８ｇ，６８．７６ｍｍｏｌ，収率＝６８．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＹ−Ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６６  （１Ｈ，  ｔ），  ２．２９−２．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ２．１２−２．０７  （２Ｈ，  ｍ），  １．８３−１．８１  （２Ｈ，  ｍ），  １．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ０．７７  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４５２】
化合物ＳＹ−Ｃの合成。１９．０ｇの化合物ＳＹ−Ｂ（６８．８４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＴＨＦに０℃で溶解させた。次いで、７０ｍＬのＴＨＦ中のＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ）を３０分間かけて滴下により添加し、次いでこの反応物を０℃で８時間維持した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、そしてＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その白色残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、生成物ＳＹ−Ｃ（１９．０ｇ，６５．０７ｍｍｏｌ  収率＝９４％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＹ−Ｃ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．７８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ５．３６  （１Ｈ，  ｔ），  ３．６７  （１Ｈ，  ｔ），
１．７３  （３Ｈ，  ｓ），  ０．７７  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４５３】
化合物ＳＹ−Ｄの合成。反応物質ＳＹ−Ｃ（１９．０ｇ，６５．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）（４８．９ｇ，１３０．１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、セライトのショートパッドで濾過した。このセライトをＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製して、生成物ＳＹ−Ｄ（１０．０ｇ，３４．４８ｍｍｏｌ，収率＝５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＹ−Ｄ：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．０７  （１Ｈ，  ｍ），  １．２１  （３Ｈ，  ｓ），  ０．８７  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４５４】
化合物ＳＹ−Ｅの合成。反応物質ＳＹ−Ｄ（５．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１００ｍＬ）中の溶液に、シリカゲル担持ｐ−トルエンスルホン酸（８０ｇ）を手早く添加し、この混合物を４５℃で１時間撹拌した。その生成物を、（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１）での溶出によりシリカゲルから除去した。その粗製生成物ＳＹ−Ｅ（３．２０ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４５５】
化合物ＳＹ−Ｆの合成。ＳＹ−Ｅ（３．２０ｇ，１１．７５ｍｍｏｌ）の、１０ｍＬの無水ジクロロメタン中の溶液に、ｍＣＰＢＡ（４．０４ｇ，２３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その粗製生成物ＳＹ−Ｅをさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４５６】
化合物ＳＹ−Ｇの合成。ＳＹ−Ｆ（９００ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣが完全な転換を示したらすぐに、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、化合物ＳＹ−Ｇ（６００ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ，収率＝２工程について５７．６％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４５７】
化合物ＳＹ−Ｈの合成。エチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．９９ｇ，５．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（５００ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液が赤っぽく変わったら、７０℃で３時間加熱した。次いで、反応物質ＳＹ−Ｇ（６００ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この溶液を７０℃で一晩加熱した。この反応を、水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして得られた溶液をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製して、生成物ＳＹ−Ｈ（１．５５ｇ，４．４８ｍｍｏｌ，７５．２％）をオフホワイトの固体として得た。
【０４５８】
化合物ＳＹ−Ｉの合成。化合物ＳＹ−Ｈ（１．２０ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３−ＴＨＦ（１８ｍＬのＴＨＦ中１．０Ｍの溶液）を添加した。室温で１時間撹拌した後に、この反応混合物を氷浴内で冷却し、次いで１０％水性ＮａＯＨ（１０ｍＬ）、その後、３０％のＨ２Ｏ２（１５ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を１０％の水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗製化合物ＳＹ−Ｉ（１．１２ｇ）を得た。この粗製生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
【０４５９】
化合物ＳＹ−Ｊの合成。粗製の反応物質ＳＹ−Ｉ（１．１２ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液に、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）を少しずつ（３．３２ｇ，６．１６ｍｍｏｌ）室温で添加した。この溶液を２５℃で一晩撹拌し、次いでこの混合物をシリカゲルのショートパッドで濾過し、そしてこのシリカゲルをジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製して、生成物ＳＹ−Ｊ（０．９５ｇ，２．６２ｍｍｏｌ，収率＝８５．１％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＹ−Ｊ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５９  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ２．５３  （１Ｈ，  ｔ），  ２．１４  （３Ｈ，  ｓ），  １．２３  （３Ｈ，  ｓ），  １．１７  （３Ｈ，  ｔ），  ０．６２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４６０】
化合物ＳＹの合成。反応物質ＳＹ−Ｊ（８０ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、４８％の臭化水素酸（１４８ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、臭素（２４１ｍｇ，０．０７７ｍＬ，１．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を２５℃で１．５時間加熱し、次いでこの混合物を冷水（５０ｍＬ）に注いだ。生じた固体を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物ＳＹをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
【０４６１】
実施例６９。化合物ＳＹ−１およびＳＹ−２の合成。
【化９７】
2020073577.tif 000099
【０４６２】
化合物ＳＹ（１１０ｍｇ，粗製）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１００ｍｇ）および０．３ｍＬの１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを添加した。この反応混合物を５０℃で２日間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物ＳＹ−１（２３ｍｇ，収率＝２１％）およびＳＹ−２（９ｍｇ，収率＝８％）をオフホワイトの固体として得た。ＳＹ−１：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７７  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，  ｓ），  ５．２７  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．１３
（１Ｈ，  ＡＢ），  ３．６１−３．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．３４  
（１Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｓ），  ２．６４  （１Ｈ），  １．２３  （３Ｈ，  ｓ），  １．１６（３Ｈ，  ｔ），  ０．６８（３Ｈ，  ｓ）。ＳＹ−２：１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６８  （２Ｈ，  ｓ），  ５．２６  （１Ｈ，  ＡＢ），  ５．２１  （１Ｈ，  ＡＢ），  ３．６１−３．５７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３８−３．３４  （１Ｈ，  ｍ），  ３．１２  （１Ｈ，  ｓ），
２．５９  （１Ｈ，  ｔ），  ２．０８−１．９７  （１Ｈ，  ｍ），  １．２３  （３Ｈ，  ｓ），  １．１６  （３Ｈ，  ｔ），  ０．７２  （３Ｈ，  ｓ）。
【０４６３】
実施例７０。化合物ＳＡ−１０、ＳＡ−１１、ＳＡ−１２、ＳＡ−１３、およびＳＡ−１４の合成。
【化９８】
2020073577.tif 000100
【０４６４】
工程１。ＳＡ（４．３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．９８ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）および２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチル（２．２８ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＴＬＣは、この出発物質が消失したことを示した。この反応を水（３０ｍＬ）によりクエンチし、次いでＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル，石油エーテル／酢酸エチル＝３／１からＥＡ）により精製して、ＳＡ−１０（２．６ｇ，純度：９５％，収率：５０％，デリバリ用に（ｆｏｒ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）５４ｍｇ）を白色固体として、そしてＳＡ−１１（１．５ｇ，純度：９５％，収率：２８．７％，デリバリ用に２１ｍｇ）を明黄色固体として得た。ＳＡ−１０：１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  Ｂｒｕｋｅｒ＿Ｐ＿４００ＭＨｚδ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３５−５．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｑ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．６４−２．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２４−２．０３  （ｍ，  ２Ｈ），
１．９１−１．６０  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５０−１．２３  （ｍ，  １８Ｈ），  １．１８−１．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィー，３０−９０ＡＢにおいてＲｔ＝１．０８１  ｍｉｎ，  純度９８．９５％，ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ４［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋  ４４０，  ｆｏｕｎｄ  ４４０。ＳＡ−１１：１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  Ｂｒｕｋｅｒ＿Ｐ＿４００ＭＨｚδ８．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３３−５．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７１−２．６１
（ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０６  （ｄ，  Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９０−１．７０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９−１．
６０  （ｍ，  １Ｈ），  １．５５−１．３８  （ｍ，  １０Ｈ），  １．３７−１．２１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．１８−  １．０２  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィー，３０−９０ＡＢにおいてＲｔ＝１．０００  ｍｉｎ，  純度９６．６％，ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３９Ｎ３Ｏ４［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋  ４４０，  ｆｏｕｎｄ  ４４０。
【０４６５】
工程２。ＳＡ−１０（３００ｍｇ，６５５ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３７ｍｇ，３．２７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＨＣｌ（２Ｍ）によってｐＨ３〜４まで酸性にし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％のＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、ＳＡ−１２（９０ｍｇ，純度：１００％，収率：３２％，デリバリ用に２８ｍｇ）および副生成物（１３ｍｇ，純度：１００％，収率：４．６２％）を白色固体として得た。ＳＡ−１２：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  Ｂｒｕｋｅｒ＿Ｐ＿４００ＭＨｚδ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７６−５．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ＝１１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．７６−１．５９  （ｍ，
８Ｈ），  １．４９−１．２３  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１６−１．０４  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィー，３０−９０ＡＢにおいてＲｔ＝０．９１３  ｍｉｎ，  純度９６．６％，ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｎａ］＋  ４５２，  ｆｏｕｎｄ  ４５２。
【０４６６】
工程３。ＳＡ−１２（３００ｍｇ，６９８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（３９５ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２２４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。アンモニア水和物（０．３ｍＬ，水中２６％）をこの溶液に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、ＳＡ−１３（１２０ｍｇ，純度：１００％，収率：４０．１％）を白色固体として得た。ＳＡ−１３：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  Ｂｒｕｋｅｒ＿Ａ＿４００ＭＨｚδ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６３−５．３３  （ｍ，
２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．７９−２．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０８−１．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−０．９４  （ｍ，  ２５Ｈ），  ０．６０  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィー，３０−９０ＡＢにおいてＲｔ＝０．８７８  ｍｉｎ，  純度１００％，ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３６Ｎ４Ｏ３［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋  ４１１，  ｆｏｕｎｄ  ４１１。
【０４６７】
工程４。ＳＡ−１３（８２ｍｇ，１９１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（１２０ｍｇ，５７３ｕｍｏｌ）、ピリジン（６０．３ｍｇ，７６４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）により精製して、ＳＡ−１４（３５ｍｇ，純度：９８．８％，収率：４４％）を白色固体として得た。ＳＡ−１４：１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  Ｂｒｕｋｅｒ＿Ｐ＿４００ＭＨｚδ８．０４−８．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３５−５．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６７−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６−２．０４  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９６−１．８６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８３−１．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．６９−１．６２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５８−１．０６  （ｍ，  １１Ｈ），  ０．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィー，３０−９０ＡＢにおいてＲｔ＝１．３１３  ｍｉｎ，  純度９８．８％，ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃ
ｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］  ３９３，  ｆｏｕｎｄ  ３９３。
【０４６８】
実施例７１。化合物ＳＡ−１７、ＳＡ−１８、およびＳＡ−２０の合成。
【化９９】
2020073577.tif 000101
【０４６９】
工程６。ＳＡ−１１（２００ｍｇ，４３７ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（９１．４ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、そしてＨＣｌ（２Ｍ）によってｐＨ３〜４まで酸性にし、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を減圧中で濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％のＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、ＳＡ−１７（８６ｍｇ，純度：１００％，収率：４５．９％，デリバリ用に２６ｍｇ）および副生成物（１２ｍｇ，純度：１００％，収率：６．４１％）を白色固体として得た。ＳＡ−１７：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  Ｂｒｕｋｅｒ＿Ｎ＿４００ＭＨｚδ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６２−５．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ＝８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．６１  （ｍ，  ７Ｈ），  １．５４−１．２０  （ｍ，  １０Ｈ），  １．１９−０．９７  （ｍ，  ８Ｈ），  ０．６１  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィー，３０−９０ＡＢにおいてＲｔ＝０．８６７  ｍｉｎ，  純度１００％，ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ４［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］  ４１２，  ｆｏｕｎｄ  ４１２。
【０４７０】
工程７。ＳＡ−１７（２００ｍｇ，４６５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ，６９７ｕｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１４９ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１５分間撹拌した。メタンアミン水和物（０．２ｍＬ，水中２６％）をこの溶液に添加した。この混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮した。その残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（０．０５％ＨＣｌ−ＡＣＮ）により精製して、ＳＡ−１８（５５ｍｇ，純度：９９．５％，収率：２７．４％，デリバリ用に１０ｍｇ）を白色固体として得た。ＳＡ−１８：１Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ  Ｂｒｕｋｅｒ＿Ａ＿４００ＭＨｚδ８．４０
（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５９−５．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８３−２．７４
（ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８−０．９６  （ｍ，  ２３Ｈ），  ０．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィー，３０−９０ＡＢにおいてＲｔ＝０．８７７  ｍｉｎ，  純度１００％，ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３６Ｎ４Ｏ３［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋  ４１１，  ｆｏｕ
ｎｄ  ４１１。
【０４７１】
工程８。ＳＡ−１８（４５ｍｇ，１０５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡＡ（６６．１ｍｇ，３１５ｕｍｏｌ）、ピリジン（３３．１ｍｇ，４２０ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、この反応が完了したことを示した。この混合物を濃縮し、そしてその残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、ＳＡ−２０（６．５ｍｇ，純度：９８．８９％，収率：１４．８％）を白色固体として得た。ＳＡ−２０：１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３  Ｂｒｕｋｅｒ＿Ｐ＿４００ＭＨｚδ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．３７−５．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７２−２．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２８−２．０３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９７−１．８５  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８４−１．７３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７０−１．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０−１．２３  （ｍ，  ９Ｈ），  １．２０−１．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ０．６７  （ｓ，  ３Ｈ）。ＬＣＭＳ  ２分間のクロマトグラフィー，３０−９０ＡＢにおいてＲｔ＝１．２６３  ｍｉｎ，  純度９８．８９％，ＭＳ  ＥＳＩ  ｃａｌｃｄ．  Ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ２［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋  ３９３，  ｆｏｕｎｄ  ３９３。
【０４７２】
アッセイ方法
本明細書中に提供される化合物は、様々なを用いて評価され得る；それらのアッセイの例を下記に記載する。
【０４７３】
ＴＢＰＳ結合のステロイド阻害
５μＭ  ＧＡＢＡの存在下においてラット脳皮質膜を使用する［３５Ｓ］−ｔ−ブチルビシクロホスホロチオネート（ＴＢＰＳ）結合アッセイが報告されている（Ｇｅｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，３４６−３５３；Ｈａｗｋｉｎｓｏｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，４６，９７７−９８５；Ｌｅｗｉｎ，  Ａ．Ｈら，  Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，  ３５，  １８９−１９４）。
【０４７４】
簡潔には、二酸化炭素で麻酔されたＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ）の断頭術後、速やかに皮質を取り出す。その皮質を、ガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーを使用して１０体積の氷冷０．３２Ｍスクロース中でホモジナイズし、４℃、１５００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。得られた上清を４℃、１０，０００×ｇにおいて２０分間遠心分離して、Ｐ２ペレットを得る。そのＰ２ペレットを、２００ｍＭ  ＮａＣｌ／５０ｍＭリン酸Ｎａ−Ｋ  ｐＨ７．４緩衝液に再懸濁し、４℃、１０，０００×ｇにおいて１０分間遠心分離する。この洗浄手順を２回繰り返し、ペレットを１０体積の緩衝液に再懸濁する。膜懸濁液のアリコート（１００μＬ）を、３ｎＭ［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ、および５μＭ  ＧＡＢＡの存在下のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解された試験薬物（最終０．５％）の５μＬのアリコートとともにインキュベートする。このインキュベーションによって、緩衝液を含む１．０ｍＬという最終体積が生じる。非特異的結合が、２μＭ非標識ＴＢＰＳの存在下において測定され、それは、１５〜２５％の範囲である。室温での９０分間のインキュベーションの後、細胞回収器（Ｂｒａｎｄｅｌ）を使用するガラスファイバーフィルター（Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｓｃｈｕｅｌｌ  Ｎｏ．３２）での濾過によってアッセイを終了させ、氷冷緩衝液で３回すすぐ。フィルターに結合した放射能を液体シンチレーションスペクトロメトリーによって測定する。各濃度について平均された各薬物に対するデータ全体の非線形カーブフィッティングを、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）を使用して行う。Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、完全阻害モデルの代わりに部分阻害モデルにデータを当てはめる。同様に、Ｆ検定によって平方和が有意に低い場合、１成分阻害モデルの代わりに２成分阻害モデルにデータを当てはめる。特異的結合の５０％阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ５０
）および阻害の最大程度（Ｉｍａｘ）を、データ全体に対して使用された同じモデルを用いて個々の実験について測定し、次いで、その個々の実験の平均値±ＳＥＭを計算する。ピクロトキシンこれらの研究のためのポジティブコントロールとして働く。なぜなら、ＴＢＰＳ結合を強く阻害することが実証されているからである。
【０４７５】
様々な化合物を、インビトロにおける［３５Ｓ］−ＴＢＰＳ結合の調節因子としての潜在能力を測定するためにスクリーニングするまたはスクリーニングし得る。これらのアッセイは、上で論じられた手順に従って行われるまたは行われ得る。
【０４７６】
組換えα１β２γ２およびα４β３δＧＡＢＡＡレセプターのパッチクランプ電気生理学
細胞電気生理学を使用して、異質細胞系において、本発明者らのＧＡＢＡＡレセプター調節因子の薬理学的特性を測定する。各化合物を、最大下アゴニスト用量（ＧＡＢＡ  ＥＣ２０＝２μＭ）でＧＡＢＡによって媒介される電流に影響する能力について試験する。ＬＴＫ細胞を、ＧＡＢＡレセプターのα１β２γ２サブユニットで安定にトランスフェクトし、そしてＣＨＯ細胞を、リポフェクタミン法によって、α４β３δサブユニットで一過性トランスフェクションする。細胞を約５０％〜８０％のコンフルエンスで継代し、次いで、抗生物質も抗真菌物質も含まない２ｍｌの培養完全培地を含む３５ｍｍの滅菌培養ディッシュに播種した。細胞のコンフルエントなクラスターを電気的に交接させる（Ｐｒｉｔｃｈｅｔｔら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４２，１３０６−１３０８）。遠くの細胞の応答は充分に電圧クランプされないこと、および交接の程度に関する不確実性（Ｖｅｒｄｏｏｒｎら，Ｎｅｕｒｏｎ  １９９０，４，９１９−９２８）に起因して、細胞を、１個の細胞の記録を可能にする密度で（他の細胞との目に見える連結がないように）培養した。
【０４７７】
ホールセル電流を、ＨＥＫＡ  ＥＰＣ−１０増幅器で、ＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒソフトウェアを使用して、またはハイスループットＱＰａｔｃｈプラットフォーム（Ｓｏｐｈｉｏｎ）を使用することによって、測定した。全ての実験のためのバッチ溶液を、以下のものを（ｍＭ単位で）含有した：ＮａＣｌ  １３７ｍＭ、ＫＣｌ  ４ｍＭ、ＣａＣｌ２  １．８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、Ｄ−グルコース１０ｍＭ、ｐＨ（ＮａＯＨ）７．４。いくつかの場合において、０．００５％のクレモフォールもまた添加した。細胞内（ピペット）溶液は、以下のものを含有した：ＫＣｌ  １３０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、Ｍｇ−ＡＴＰ  ５ｍＭ、ＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＥＧＴＡ  ５ｍＭ、ｐＨ７．２。実験中に、細胞および溶液を室温（１９℃〜３０℃）で維持した。マニュアルパッチクランプ記録のために、細胞培養皿を顕微鏡のディッシュホルダーに置き、浴液で継続的に灌流した（１ｍｌ／分）。パッチ電極と細胞との間でのＧｉｇａｏｈｍシールの形成後に（ピペットの抵抗範囲：２．５ＭΩ〜６．０ＭΩ；シールの抵抗範囲：＞１ＧΩ）、ピペット先端に張られた細胞膜を破って、細胞内部への電気的アクセスを確実にした（ホールセルパッチコンフィギュレーション）。ＱＰａｔｃｈシステムを使用する実験については、細胞を懸濁物としてＱＰａｔｃｈシステムにバッチ溶液中で移し、そして自動ホールセル記録を行った。
【０４７８】
細胞を、−８０ｍＶの保持電位で電圧クランプした。試験物品の分析のために、次第に増大する濃度のこの試験物品の連続的な予備インキュベーション後に、ＧＡＢＡレセプターを２μＭのＧＡＢＡにより刺激した。予備インキュベーションの持続時間は、３０秒間であり、そしてＧＡＢＡ刺激の持続時間は、２秒間であった。試験物品をＤＭＳＯに溶解させてストック溶液（１０ｍＭ）を形成した。試験物品をバッチ溶液で０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、および１０μＭに希釈した。全ての濃度の試験物品を、各細胞に対して試験した。相対百分率相乗作用を、試験物品の存在下でのＧＡＢＡ  ＥＣ２０に対する応答のピーク振幅を、ＧＡＢＡ  ＥＣ２０単独に対する応答のピーク振幅で割り、１００
を掛けたものとして定義した。
【０４７９】
ラットにおける立直り反射の損失
鎮静の血漿薬物動態学および定性評価を、雄性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、以下の手順に従って得た。ラットに、静脈内ボーラス用量（６０秒間）を、足の背側静脈を通して、適切なビヒクル中５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与した。鎮静を評価する目的で、用量の投与のために、ラットを横向きの姿勢に手で軽く拘束した。用量の投与中に筋肉の緊張の低下が観察された場合、拘束を次第に弱めた。その動物が直立姿勢に戻ることができなかった場合、その時間を、立直り反射の損失（ＬＲＲ）の発生として記録した。投与中にＬＲＲが起こらなかった場合、これらの動物を、背側横臥に置くことによって、その後５分間の間隔で評価した。遅いかまたは不完全な立直りが、３０秒の間隔以内に２回連続することを、立直り反射の損失と評価する。ＬＲＲの発生後、動物を同じ方法で５分ごとに評価した。立直り反射の回復を、ラットが背側横臥に置かれて２０秒以内に完全に立ち直る能力と定義する。ＬＲＲの持続時間を、ＬＲＲと、立直り反射の回復との間の間隔の時間として定義する。
【０４８０】
急性ＰＴＺ法
試験化合物の鎮痙効果を、ラットにおけるペンチレンテトラゾールにより誘導される発作アッセイで、Ｇｉａｒｄｉｎａ  ＆  Ｇａｓｉｏｒ（２００９）Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，第５章に記載される方法と同様に評価した。雄性ＣＤ−１マウスを５匹の群で、制御された条件下（２２±２℃の温度および１２：１２の明暗サイクル、午前８：００に点灯）で収容し、水および食物を自由に利用可能にした。これらのマウスを、挙動試験前に１週間収容し、この挙動試験の事件で、これらのマウスの体重は２５〜３５ｇであった。ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ，Ｓｉｇｍａ）を、皮下投与のために、滅菌０．９％生理食塩水に１２ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。試験化合物を製剤化し、そして経口栄養または腹腔内注射によって、ＰＴＺ注射前の予め決定された時点（代表的に、３０分または６０分）に投与した。全ての溶液を新たに作製し、そして１０ｍｌ／ｋｇ体重の体積で与えた。
【０４８１】
マウスを、化合物投与前に少なくとも３０分間、試験室に順化させた。マウスを１群あたり１０匹のマウスで、少なくとも４つの試験群に無作為化した（ビヒクルおよび少なくとも３用量の試験化合物）。化合物の投与後、マウスを予め決定された時点（３０分または６０分）について、鎮静の定性評価のために観察した。薬物での前処理時間の後に、これらのマウスにＰＴＺ（１２０ｍｇ／ｋｇ）をｓ．ｃ．注射した。ＰＴＺ注射の直後に、マウスを観察用チャンバ（２５×１５×１５ｃｍ）に１匹ずつ入れ、そして３チャネルタイマーを開始させた。各マウスを３０分間連続的に観察し、そして以下の挙動を、処置を知らされていない観察者が記録した：１）３秒間持続し、その後立直り反射が存在しない、間代性痙攣までの潜伏期、２）身体に対して９０度の角度を越える全四肢の硬直した伸展によって特徴付けられる、強直性痙攣までの潜伏期、３）死亡までの潜伏期、４）間代性痙攣および強直性痙攣の数。データを、平均±Ｓ．Ｅ．Ｍとして表し、そしてＤｕｎｎｅｔｔまたはＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定を用いる一元配置分散分析を使用して、ビヒクル群と投与群との間での、潜伏期および数の有意な差を検出した。０．０５未満のｐを、統計学的に有意とみなした。
【０４８２】
【表１−１】
2020073577.tif 000102
【表１−２】
2020073577.tif 000103
表１について、「Ａ」は、１ｎＭ〜５０ｎＭのＩＣ５０を示し、「Ｂ」は、５０ｎＭより高く１００ｎＭまでのＩＣ５０を示し、「Ｃ」は、１００ｎＭより高く５００ｎＭまでのＩＣ５０を示し、そして「Ｄ」は、５００ｎＭより高いＩＣ５０を示す。
【０４８３】
【表２−１】
2020073577.tif 000104
【表２−２】
2020073577.tif 000105
【表２−３】
2020073577.tif 000106
【表２−４】
2020073577.tif 000107
表２について。ＧＡＢＡＡレセプターα１β２γ２およびα４β３δの％効力：「Ａ」１０〜１００、「Ｂ」＞１００〜５００、「Ｃ」＞５００；Ｄは、データが得られないこと、または決定されなかったことを示す。＊クレモフォール中
【０４８４】
【表３】
2020073577.tif 000108
Ａ≦２０分；Ｂ＞２０分
ＬＲＲ：立直り反射の損失
【０４８５】
【表４−１】
2020073577.tif 000109
【表４−２】
2020073577.tif 000110
Ａ≦１ｍｐｋ；Ｂ＞１〜３ｍｐｋ；Ｃ＞３ｍｐｋ；ＰＯ−経口投与；ＩＰ−腹腔内注射。
【０４８６】
他の実施形態
請求項において、冠詞（例えば、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」）は、反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、１つまたはより多いことを意味し得る。反対のことが示されていないかまたは別段文脈から明らかでない限り、ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、１つの、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連していることを満たすと考えられる。本発明は、その群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。本発明は、１つより多いまたはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されているか、または別途関連している実施形態を含む。
【０４８７】
さらに、本発明は、列挙される請求項の１つ以上からの１つ以上の制限、エレメント、節および記述用語が別の請求項に導入されているすべてのバリエーション、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように改変され得る。エレメントが、例えば、マーカッシュ群の形式でリストとして提示される場合、そのエレメントの各部分群もまた開示され、任意のエレメントが、その群から除去され得る。一
般に、本発明または本発明の局面が、特定のエレメントおよび／または特徴を含むと言及される場合、本発明または本発明の局面のある特定の実施形態は、そのようなエレメントおよび／もしくは特徴からなるかまたはそれらから本質的になると理解されるべきである。単純にする目的で、それらの実施形態は、この通りの言葉で本明細書中に明確に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであるように意図されており、さらなるエレメントまたは工程を含むことを許容することも注意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれる。さらに、別段示されないかまたは別段文脈および当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表現された値は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、本発明の種々の実施形態において述べられた範囲内の任意の特定の値または部分範囲をその範囲の下限の単位の１０分の１まで想定し得る。
【０４８８】
本願は、様々な発行済特許、公開特許出願、学術論文、および他の刊行物（これらのすべてが、参照により本明細書中に援用される）について言及する。援用される任意の参考文献と本明細書との間に矛盾が存在する場合、本明細書が支配するものとする。さらに、従来技術の範囲内に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明白に除外され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると見なされるので、それらは、その除外が本明細書中に明示的に示されなかったとしても、除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の請求項から、任意の理由で除外され得る。
【０４８９】
当業者は、単なる慣用的な実験法を使用して、本明細書中に記載される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識し得るかまたは確かめることができる。本明細書中に記載される本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されると意図されておらず、それは、添付の請求項に示されるとおりである。当業者は、以下の請求項に定義されるような本発明の精神または範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更および改変が行われ得ることを認識する。
【０４９０】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式（Ｉ）：
【化１００】
2020073577.tif 000111
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって；
式（Ｉ）において：
Ａは、群：
【化１０１】
2020073577.tif 000112
から選択され；
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはアルコキシから選択され；
Ｒ４は、ハロ、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、−ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり；
Ｒａは、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ＲｂおよびＲｃの各々は独立して、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであるか、あるいは
ＲｂとＲｃとは、これらが結合している原子と一緒になって、環を形成し；
ｎは、０〜２の整数であり；そして
ｘは、０〜２の整数であり；
ここでＡが（Ａ−１）または（Ａ−２）である場合、Ｒ１は、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＣｌ３、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＢｒ３、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨ２Ｂｒ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいは
Ａが（Ａ−３）または（Ａ−５）であり、Ｒ１が、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−ＣＨＦ２であり、そしてｎが０である場合、Ｒ２およびＲ３のうちの少なくとも１つはＨではない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項２）
ｎは０または１である、上記項１に記載の化合物。
（項３）
ｎは０である、上記項１に記載の化合物。
（項４）
ｎは１である、上記項１に記載の化合物。
（項５）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１０２】
2020073577.tif 000113
の化合物から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項６）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
【化１０３】
2020073577.tif 000114
の化合物から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項７）
前記式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化１０４】
2020073577.tif 000115
の化合物から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項８）
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項９）
Ｒ１は−ＣＨ３である、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
Ｒ２およびＲ３はＨである、上記項１に記載の化合物。
（項１１）
ｎは１であり、そしてＲ４は、ハロ、シアノ、−Ｓ（Ｏ）ｘＲａ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、上記項１に記載の化合物。
（項１２）
Ｒ４は−ＣＨ３である、上記項１１に記載の化合物。
（項１３）
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＯＲａである、上記項１に記載の化合物。
（項１４）
Ｒ４は−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃである、上記項１に記載の化合物。
（項１５）
Ｒａは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ３）である、上記項１３に記載の化合物。
（項１６）
ＲｂおよびＲｃはＨである、上記項１４に記載の化合物。
（項１７）
Ｒ４はシアノである、上記項１に記載の化合物。
（項１８）
Ｒ４は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、上記項１１に記載の化合物。
（項１９）
Ａは、群：
【化１０５】
2020073577.tif 000116
から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項２０）
前記化合物は、群
【化１０６】
2020073577.tif 000117
【化１０７】
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【化１０８】
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【化１０９】
2020073577.tif 000120
【化１１０】
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【化１１１】
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【化１１２】
2020073577.tif 000123
【化１１３】
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【化１１４】
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から選択される、上記項１に記載の化合物。
（項２１）
前出の上記項のうちのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な賦形剤を含有する、薬学的組成物。
（項２２）
ＣＮＳ関連障害の処置を必要とする被験体において、ＣＮＳ関連障害を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の上記項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
（項２３）
前記ＣＮＳ関連障害は、睡眠障害、摂食障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣障害、記憶および／または認知の障害、運動障害、人格障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、脈管疾患、物質乱用障害および／または離脱症候群、あるいは耳鳴である、上記項２２に記載の方法。
（項２４）
前記ＣＮＳ関連障害は、うつ（例えば、産後うつ）である、上記項２２に記載の方法。
（項２５）
前記ＣＮＳ関連障害は、振顫（例えば、本態性振顫）である、上記項２２に記載の方法。
（項２６）
前記ＣＮＳ関連障害は、摂食障害（例えば、神経性食欲不振、神経性大食症、むちゃ食い障害、悪液質）である、上記項２２に記載の方法。
（項２７）
前記化合物は、経口投与、皮下投与、静脈内投与、または筋肉内投与される、上記項２１に記載の方法。
（項２８）
前記化合物は、慢性投与される、上記項２２に記載の方法。
（項２９）
被験体において鎮静および／または麻酔を誘導する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項３０）
被験体において発作を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項３１）
被験体においててんかんを処置する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項３２）
被験体においててんかん発作重積状態（ＳＥ）を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項３３）
前記てんかん発作重積状態は、痙攣性てんかん発作重積状態（例えば、早期てんかん発作重積状態、確立したてんかん発作重積状態、難治性てんかん発作重積状態、超難治性てんかん発作重積状態）または非痙攣性てんかん発作重積状態（例えば、全般性てんかん発作重積状態、複雑性部分てんかん発作重積状態）である、上記項３２に記載の方法。
（項３４）
障害（例えば、本明細書中に記載されるような障害、例えば、ＧＡＢＡ機能に関連する障害）の処置を必要とする被験体において、該障害を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物のうちの１つの化合物、その薬学的に受容可能な塩、または薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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