(57)【要約】      （修正有）【課題】スタチン療法中の対象における心血管系イベントの危険性を減少させる方法の提供。【解決手段】（ａ）スタチン療法中であり、かつ約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する患者を特定することであって、任意に、前記患者は、確立された心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発症する危険性を有するか、特定することと、（ｂ）前記患者に、１日当たり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投与することと、を含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
スタチン療法中の対象における心血管系イベントの危険性を減少させる方法であって、
（ａ）スタチン療法中であり、かつ約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの空腹
時ベースライントリグリセリドレベルを有する患者を特定することであって、任意に、前
記患者は、確立された心血管疾患を有するか、または心血管疾患を発症する危険性を有す
る、特定することと、
（ｂ）前記患者に、１日当たり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステ
ルを含む薬学的組成物を投与することと、を含む、方法。
【請求項２】
前記組成物は、１日当たり１〜４投薬量単位で前記対象に投与される、請求項１に記載
の方法。
【請求項３】
前記エイコサペンタエン酸エチルエステルは、前記薬学的組成物中の全ω−３脂肪酸の
少なくとも約９６重量％を成す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記確立された心血管疾患は、実証された冠動脈疾患、実証された脳血管疾患、実証さ
れた頸動脈疾患、実証された末梢動脈疾患、またはこれらの組み合わせのうちのいずれか
１つの存在によって決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象に前記薬学的組成物を投与する前に、前記対象のベースライン脂質プロファイ
ルを測定するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記対象は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン非ＨＤＬ−Ｃ値
、約２５０ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン総コレステロール値、約１４
０ｍｇ／ｄＬ〜約２００ｍｇ／ｄＬのベースラインＶＬＤＬ−Ｃ値、約１０〜約３０ｍｇ
／ｄＬのベースラインＨＤＬ−Ｃ値、および／または約４０〜約１００ｍｇ／ｄＬのベー
スラインＬＤＬ−Ｃ値のうちの１つ以上を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記スタチン療法は、前記対象に、スタチンと、任意にエゼチミブと、を投与すること
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記対象は、（ａ）ステップ（ａ）の前の少なくとも２８日間、１日当たり２００ｍｇ
以上のナイアシンおよび／またはフィブラート系薬剤を投与されておらず、（ｂ）ステッ
プ（ａ）の２８日前に開始する期間、ω−３脂肪酸処方薬を投与されておらず、（ｃ）ス
テップ（ａ）の２８日前に開始する期間、ω−３脂肪酸を含む栄養補助食品を摂取してい
ない、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記期間は、ステップ（ｂ）における前記薬学的組成物の１回目の投与の約６ヶ月後以
降に終了する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記期間は、ステップ（ｂ）における前記薬学的組成物の前記１回目の投与の約６ヶ月
、約１年、約２年、約３年、約４年、約５年後、または約５年後以降に終了する、請求項
８に記載の方法。
【請求項１１】
前記心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行
再建、および不安定狭心症のうちの１つ以上である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記心血管系イベントは、心不整脈；心停止；治療介入、血管形成術、バイパス手術、
または動脈瘤修復を必要とする末梢心血管疾患（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｃａｒｄｉｏｖ
ａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）；および死亡のうちの１つ以上である、請求項１に記
載の方法。
【請求項１３】
前記心血管系イベントは、新たなうっ血性心不全の発症である、請求項１に記載の方法
。
【請求項１４】
前記対象は、ステップ（ｂ）において、１日当たり約１ｇ〜約４ｇの前記薬学的組成物
を、約４ヶ月、約１年、約２年、約３年、約４年、または約５年間投与される、請求項１
に記載の方法。
【請求項１５】
ステップ（ｂ）における前記薬学的組成物の投与後、前記対象は、（ａ）ベースライン
と比較したトリグリセリドレベルの減少、（ｂ）ベースラインと比較したＡｐｏ  Ｂレベ
ルの減少、（ｃ）ベースラインと比較したＨＤＬ−Ｃレベルの増加、（ｄ）ベースライン
と比較したＬＤＬ−Ｃレベルの増加なし、（ｅ）ベースラインと比較したＬＤＬ−Ｃレベ
ルの減少、（ｆ）ベースラインと比較した非ＨＤＬ−Ｃレベルの減少、（ｇ）ベースライ
ンと比較したＶＬＤＬレベルの減少、（ｈ）ベースラインと比較した総コレステロールレ
ベルの減少、（ｉ）ベースラインと比較した高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）
レベルの減少、および／または（ｊ）ベースラインと比較した高感度トロポニン（ｈｓＴ
ｎＴ）レベルの減少のうちの１つ以上を呈する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象は、（ａ）ベースラインと比較した、トリグリセリドレベルの少なくとも約５
％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５
％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５
％、少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約５５％の減少、（ｂ）ベースラインと比
較した、非ＨＤＬ−Ｃレベルの３０％未満の増加、２０％未満の増加、１０％未満の増加
、５％未満の増加、もしくは増加なし、または非ＨＤＬ−Ｃレベルの少なくとも約１％、
少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少な
くとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少な
くとも約４０％、少なくとも約４５％、もしくは少なくとも約５０％の減少、（ｃ）ベー
スラインと比較した、ＨＤＬ−Ｃレベルの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少な
くとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少な
くとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、もしくは少なくとも約５０
％の増加、および／あるいは（ｄ）ベースラインと比較した、ＬＤＬ−Ｃレベルの３０％
未満の増加、２０％未満の増加、１０％未満の増加、５％未満の増加、もしくは増加なし
、またはＬＤＬ−Ｃレベルの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５
％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５
％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、もしくは少なくと
も約５５％の減少のうちの１つ以上を呈する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
複数の対照対象を対照集団に割り当てることをさらに含み、
各対照対象は、安定したスタチン療法中であり、約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／
ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有し、かつ確立された心血管疾患を有
するか、または心血管疾患を発症する高い危険性を有し、
前記対照対象は、１日当たり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを
含む前記薬学的組成物を投与されない、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ｂ）における前記対象への前記薬学的組成物の初回投与時を起点とする前記
対象の第１の心血管系イベントまでの第１の時間間隔は、前記対照対象へのプラセボの初
回投与時を起点とする前記対照対象における第１の心血管系イベントまでの第１の対照時
間間隔よりも長いか、または実質的に長い、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象の前記第１の心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳
卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因する不安定狭心症から成る群から選択され
る主要な心血管系イベントである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対照対象の前記第１の心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死
性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因する不安定狭心症から成る群から選択
される主要な心血管系イベントである、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、死亡（任意の原因による）、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中のうちの
いずれかである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、心血管に起因する死亡、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、不安定狭心症、末
梢心血管疾患、または入院を必要とする心不整脈のうちのいずれかである、請求項１８に
記載の方法。
【請求項２３】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、心血管に起因する死亡、非致死性心筋梗塞、および冠動脈血行再建、不安定狭心
症のうちのいずれかである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、心血管に起因する死亡および非致死性心筋梗塞のうちのいずれかである、請求項
１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、死亡（任意の原因による）のうちのいずれかである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象の第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベント
は、致死性心筋梗塞および非致死性心筋梗塞のうちのいずれかである、請求項１８に記載
の方法。
【請求項２７】
非致死性心筋梗塞は、無症状心筋梗塞を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、冠動脈血行再建である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、不安定狭心症のための入院である、請求項１８に記載の方法。
【請求項３０】
前記不安定狭心症は、心筋虚血に起因する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、致死性脳卒中または非致死性脳卒中のうちのいずれかである、請求項１８に記載
の方法。
【請求項３２】
ステップ（ｂ）における前記対象への前記薬学的組成物の初回投与時を起点とする前記
対象の第２の心血管系イベントまでの第２の時間間隔は、前記対照対象へのプラセボの初
回投与時を起点とする前記対照対象における第２の心血管系イベントまでの第２の対照時
間間隔よりも長いか、または実質的に長い、請求項１または１８に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象の前記第２の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第２の心血管系イベ
ントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚
血に起因する不安定狭心症から成る群から選択される主要な心血管系イベントである、請
求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象は、真性糖尿病に罹患しており、また前記対照対象はそれぞれ、真性糖尿病に
罹患している、請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象は、メタボリック症候群に罹患しており、また前記対照対象はそれぞれ、メタ
ボリック症候群に罹患している、請求項１８に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、新たな冠動脈性心不全、入院につながる新たな冠動脈性心不全、一過性虚血性発
作、冠血管疾患に対する切断、および頸動脈血行再建のうちのいずれかである、請求項１
８に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、選択的冠動脈血行再建および緊急冠動脈血行再建のうちのいずれかである、請求
項１８に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、糖尿病の発症である、請求項１８に記載の方法。
【請求項３９】
ステップ（ｂ）における前記薬学的組成物の初回投与の後、前記対象は、（ａ）前記対
照集団と比較したトリグリセリドレベルの減少、（ｂ）前記対照集団と比較したＡｐｏ  
Ｂレベルの減少、（ｃ）前記対照集団と比較したＨＤＬ−Ｃレベルの増加、（ｄ）前記対
照集団と比較したＬＤＬ−Ｃレベルの増加なし、（ｅ）前記対照集団と比較したＬＤＬ−
Ｃレベルの減少、（ｆ）前記対照集団と比較した非ＨＤＬ−Ｃレベルの減少、（ｇ）前記
対照集団と比較したＶＬＤＬレベルの減少、（ｈ）前記対照集団と比較した総コレステロ
ールレベルの減少、（ｉ）前記対照集団と比較した高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−Ｃ
ＲＰ）レベルの減少、および／または（ｊ）前記対照集団と比較した高感度トロポニン（
ｈｓＴｎＴ）レベルの減少のうちの１つ以上を呈する、請求項１８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、入院を必要とする心不整脈である、請求項１８に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象の前記第１の心血管系イベントおよび前記対照対象の前記第１の心血管系イベ
ントは、心停止である、請求項１８に記載の方法。
【請求項４２】
ステップ（ｂ）の後に決定される前記対象の第１の体重は、ステップ（ｂ）の前に決定
される前記対象のベースライン体重よりも少ない、請求項１４に記載の方法。
【請求項４３】
ステップ（ｂ）の後に決定される前記対象の第１の胴囲は、ステップ（ｂ）の前に決定
される前記対象のベースライン胴囲よりも少ない、請求項１４に記載の方法。
【請求項４４】
前記第１の対照時間間隔は、各対照対象に関連付けられる複数の第１の対照時間間隔の
平均値、中央値、または算術平均値である、請求項１８〜３８または４０〜４３のいずれ
かに記載の方法。
【請求項４５】
前記第２の対照時間間隔は、各対照対象に関連付けられる複数の第２の対照時間間隔の
平均値、中央値、または算術平均値である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項４６】
複数の対象が、ステップ（ｂ）における前記薬学的組成物の初回投与の後、第１の発生
率で第１の主要な心血管系イベントを経験し、また前記対照対象は、プラセボの初回投与
の後、第２の発生率で第１の主要な心血管系イベントを経験し、
前記第１の発生率は、前記第２の発生率よりも少ない、請求項１７に記載の方法。
【請求項４７】
前記第１の主要な心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中
、冠動脈血行再建、および不安定狭心症のための入院のうちのいずれかである、請求項４
６に記載の方法。
【請求項４８】
前記不安定狭心症は、心筋虚血に起因すると決定される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記第１および第２の発生率は、前記初回投与の日を起点とし、前記初回投与の日の約
４ヶ月、約１年、約２年、約３年、約４年、または約５年後に終了する期間に関して決定
される、請求項４６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の主張
本出願は、２０１２年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６１／６６６，４４７
号の優先権を主張し、その全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
心血管疾患は、米国および大部分の欧州の国々における死亡原因の１つである。米国単
独内で７千万人を超える人々が、高血圧、冠性心疾患、脂質異常症、うっ血性心不全、お
よび脳卒中を含むがこれらに限定されない心血管疾患または障害に罹患していると概算さ
れる。
【０００３】
Ｌｏｖａｚａ（登録商標）は、脂質調節剤であり、非常に高いトリグリセリドレベルを
有する成人患者においてトリグリセリドレベルを減少させるために日常の食事を補助する
ものとして指示される。不幸なことに、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）は、患者におけるＬＤ
Ｌ−Ｃおよび／または非ＨＤＬ−Ｃレベルを著しく増加させ得ることがある。心血管疾患
および障害のための改善された治療に対する必要が存在する。
【発明の概要】
【０００４】
種々の実施形態において、本発明は、スタチン療法中の患者における心血管系イベント
の危険性を減少させる方法を提供する。一実施形態では、方法は、対象に、約１ｇ〜約４
ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルまたはその誘導体を含む薬学的組成物を投与す
ることを含む。別の実施形態では、対照は、約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの
空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する。別の実施形態では、組成物は、１０
重量％以下のドコサヘキサエン酸もしくはその誘導体を含有するか、ドコサヘキサエン酸
もしくはその誘導体を実質的に含有しないか、またはドコサヘキサエン酸もしくはその誘
導体を含有しない。別の実施形態では、エイコサペンタエン酸エチルエステルは、組成物
中に存在する全脂肪酸の少なくとも９６重量％を成し、組成物は、４重量％以下のエイコ
サペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸を含有し、ならびに／または、組成物は、
約０．１％〜約０．６％の少なくとも１つのエイコサペンタエン酸エチルエステルおよび
ドコサヘキサエン酸以外の脂肪酸を含有する。
【０００５】
別の実施形態では、本発明は、高トリグリセリド血症を治療する方法であって、それを
必要とする対象に、本明細書で説明される組成物を１日当たり１〜約４回投与することを
含む、方法を提供する。
【０００６】
本発明のこれらの実施形態および他の実施形態は、本明細書において下にさらに詳細に
開示されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、種々の形態で具現化されることができるが、複数の実施形態の下記の説明は
、本開示は、本発明の例示として見なされるものであり、本発明を特定の例証される実施
形態に限定することを意図するものではないという理解の上で成される。見出しは、便宜
のためにのみ提供され、本発明をいかなる様にも限定するように解釈されない。いずれの
見出しの下の例証される実施形態も、任意の他の見出しの下に例証される実施形態と組み
合わせることができる。
【０００８】
本出願にて特定される種々の定量値における数値の使用は、明確に別段の定めのない限
り、記載される範囲内の最小値および最大値がどちらも語「約」によって先行されるもの
のように、近似値として記載される。また、範囲の開示は、挙げられる最小値および最大
値の間の各値、ならびにかかる値によって形成され得る任意の範囲を含む、連続的な範囲
として意図される。開示される数値を任意の他の開示される数値に分割することによって
形成され得る任意のおよび全ての比（および、任意のかかる比の範囲）も、本明細書で開
示される。したがって、当業者は、多数のかかる比、範囲、および比の範囲は、本明細書
で提示される数値から明確に導かれ得ること、ならびに、全ての場合において、かかる比
、範囲、および比の範囲は、本発明の種々の実施形態を表すことを理解するであろう。
組成物
【０００９】
一実施形態では、本発明の組成物は、約１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、２５約５０００
ｍｇ、約５０〜約３０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約
１０００ｍｇのエイコサペンタエン酸の日用量を提供するのに十分な量、例えば、約７５
ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２
２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、
約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍ
ｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５
０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約
８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ
、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約
１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約
１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約
１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約
１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約
１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約
１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約
１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約
１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０５０ｍｇ、約
２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１７５ｍｇ、約
２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３００ｍｇ、約
２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４２５ｍｇ、約
２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、約２５５０ｍｇ、約
２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、約２６７５ｍｇ、約
２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、約２８００ｍｇ、約
２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、約２９２５ｍｇ、約
２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、約３０５０ｍｇ、約
３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、約３１７５ｍｇ、約
３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、約３３００ｍｇ、約
３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３４２５ｍｇ、約
３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、約３５５０ｍｇ、約
３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、約３６７５ｍｇ、約
３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、約３８００ｍｇ、約
３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、約３９２５ｍｇ、約
３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、約４０５０ｍｇ、約
４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、約４１７５ｍｇ、約
４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、約４３００ｍｇ、約
４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４４２５ｍｇ、約
４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、約４５５０ｍｇ、約
４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、約４６７５ｍｇ、約
４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、約４８００ｍｇ、約
４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、約４９２５ｍｇ、約
４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５０２５ｍｇ、約５０５０ｍｇ、約
５０７５ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５１２５ｍｇ、約５１５０ｍｇ、約５１７５ｍｇ、約
５２００ｍｇ、約５２２５ｍｇ、約５２５０ｍｇ、約５２７５ｍｇ、約５３００ｍｇ、約
５３２５ｍｇ、約５３５０ｍｇ、約５３７５ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５４２５ｍｇ、約
５４５０ｍｇ、約５４７５ｍｇ、約５５００ｍｇ、約５５２５ｍｇ、約５５５０ｍｇ、約
５５７５ｍｇ、約５６００ｍｇ、約５６２５ｍｇ、約５６５０ｍｇ、約５６７５ｍｇ、約
５７００ｍｇ、約５７２５ｍｇ、約５７５０ｍｇ、約５７７５ｍｇ、約５８００ｍｇ、約
５８２５ｍｇ、約５８５０ｍｇ、約５８７５ｍｇ、約５９００ｍｇ、約５９２５ｍｇ、約
５９５０ｍｇ、約５９７５ｍｇ、約６０００ｍｇ、約６０２５ｍｇ、約６０５０ｍｇ、約
６０７５ｍｇ、約６１００ｍｇ、約６１２５ｍｇ、約６１５０ｍｇ、約６１７５ｍｇ、約
６２００ｍｇ、約６２２５ｍｇ、約６２５０ｍｇ、約６２７５ｍｇ、約６３００ｍｇ、約
６３２５ｍｇ、約６３５０ｍｇ、約６３７５ｍｇ、約６４００ｍｇ、約６４２５ｍｇ、約
６４５０ｍｇ、約６４７５ｍｇ、約６５００ｍｇ、約６５２５ｍｇ、約６５５０ｍｇ、約
６５７５ｍｇ、約６６００ｍｇ、約６６２５ｍｇ、約６６５０ｍｇ、約６６７５ｍｇ、約
６７００ｍｇ、約６７２５ｍｇ、約６７５０ｍｇ、約６７７５ｍｇ、約６８００ｍｇ、約
６８２５ｍｇ、約６８５０ｍｇ、約６８７５ｍｇ、約６９００ｍｇ、約６９２５ｍｇ、約
６９５０ｍｇ、約６９７５ｍｇ、約７０００ｍｇ、約７０２５ｍｇ、約７０５０ｍｇ、約
７０７５ｍｇ、約７１００ｍｇ、約７１２５ｍｇ、約７１５０ｍｇ、約７１７５ｍｇ、約
７２００ｍｇ、約７２２５ｍｇ、約７２５０ｍｇ、約７２７５ｍｇ、約７３００ｍｇ、約
７３２５ｍｇ、約７３５０ｍｇ、約７３７５ｍｇ、約７４００ｍｇ、約７４２５ｍｇ、約
７４５０ｍｇ、約７４７５ｍｇ、約７５００ｍｇ、約７５２５ｍｇ、約７５５０ｍｇ、約
７５７５ｍｇ、約７６００ｍｇ、約７６２５ｍｇ、約７６５０ｍｇ、約７６７５ｍｇ、約
７７００ｍｇ、約７７２５ｍｇ、約７７５０ｍｇ、約７７７５ｍｇ、約７８００ｍｇ、約
７８２５ｍｇ、約７８５０ｍｇ、約７８７５ｍｇ、約７９００ｍｇ、約７９２５ｍｇ、約
７９５０ｍｇ、約７９７５ｍｇ、約８０００ｍｇ、約８０２５ｍｇ、約８０５０ｍｇ、約
８０７５ｍｇ、約８１００ｍｇ、約８１２５ｍｇ、約８１５０ｍｇ、約８１７５ｍｇ、約
８２００ｍｇ、約８２２５ｍｇ、約８２５０ｍｇ、約８２７５ｍｇ、約８３００ｍｇ、約
８３２５ｍｇ、約８３５０ｍｇ、約８３７５ｍｇ、約８４００ｍｇ、約８４２５ｍｇ、約
８４５０ｍｇ、約８４７５ｍｇ、約８５００ｍｇ、約８５２５ｍｇ、約８５５０ｍｇ、約
８５７５ｍｇ、約８６００ｍｇ、約８６２５ｍｇ、約８６５０ｍｇ、約８６７５ｍｇ、約
８７００ｍｇ、約８７２５ｍｇ、約８７５０ｍｇ、約８７７５ｍｇ、約８８００ｍｇ、約
８８２５ｍｇ、約８８５０ｍｇ、約８８７５ｍｇ、約８９００ｍｇ、約８９２５ｍｇ、約
８９５０ｍｇ、約８９７５ｍｇ、約９０００ｍｇ、約９０２５ｍｇ、約９０５０ｍｇ、約
９０７５ｍｇ、約９１００ｍｇ、約９１２５ｍｇ、約９１５０ｍｇ、約９１７５ｍｇ、約
９２００ｍｇ、約９２２５ｍｇ、約９２５０ｍｇ、約９２７５ｍｇ、約９３００ｍｇ、約
９３２５ｍｇ、約９３５０ｍｇ、約９３７５ｍｇ、約９４００ｍｇ、約９４２５ｍｇ、約
９４５０ｍｇ、約９４７５ｍｇ、約９５００ｍｇ、約９５２５ｍｇ、約９５５０ｍｇ、約
９５７５ｍｇ、約９６００ｍｇ、約９６２５ｍｇ、約９６５０ｍｇ、約９６７５ｍｇ、約
９７００ｍｇ、約９７２５ｍｇ、約９７５０ｍｇ、約９７７５ｍｇ、約９８００ｍｇ、約
９８２５ｍｇ、約９８５０ｍｇ、約９８７５ｍｇ、約９９００ｍｇ、約９９２５ｍｇ、約
９９５０ｍｇ、約９９７５ｍｇ、または約１０，０００ｍｇで、対象に投与される。
【００１０】
一実施形態では、本発明の方法における使用のための組成物は、エイコサペンタエン酸
、またはその薬学的に許容されるエステル、誘導体、共役、もしくは塩、あるいは前述の
任意のものの混合物を含み、それらは、本明細書において集合的に「ＥＰＡ」と称される
。本文脈における用語「薬学的に許容される」は、問題の物質が、対象にとって許容不可
能な毒性、または組成物の他の構成成分との相互作用を生じさせないことを意味する。
【００１１】
別の実施形態では、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エステルを含む。別の実施形態で
は、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸のＣ１〜Ｃ５アルキルエステルを含む。別の実施形
態では、ＥＰＡは、エイコサペンタエン酸エチルエステル、エイコサペンタエン酸メチル
エステル、エイコサペンタエン酸プロピルエステル、またはエイコサペンタエン酸ブチル
エステルを含む。
【００１２】
別の実施形態では、ＥＰＡは、エチル−ＥＰＡ、リチウムＥＰＡ、モノ−、ジ−、もし
くはトリグリセリドＥＰＡ、または任意の他ＥＰＡのエステルもしくは塩、またはＥＰＡ
の遊離酸形態の形態である。ＥＰＡはまた、２−置換誘導体、または、その酸化速度を減
速させるがそれ以外にはその生物学的作用を実質的な度合で変化させない他の誘導体の形
態であってもよい。
【００１３】
別の実施形態では、ＥＰＡは、本発明の方法に従って有用な組成物中に、約５０ｍｇ〜
約５０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの
量、例えば、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、
約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍ
ｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７
５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約
６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ
、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００
ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、
約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、
約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、
約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、
約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、
約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、
約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、
約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、
約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、
約２０５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、
約２１７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、
約２３００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、
約２４２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、約２５００ｍｇ、約２５２５ｍｇ、
約２５５０ｍｇ、約２５７５ｍｇ、約２６００ｍｇ、約２６２５ｍｇ、約２６５０ｍｇ、
約２６７５ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２７２５ｍｇ、約２７５０ｍｇ、約２７７５ｍｇ、
約２８００ｍｇ、約２８２５ｍｇ、約２８５０ｍｇ、約２８７５ｍｇ、約２９００ｍｇ、
約２９２５ｍｇ、約２９５０ｍｇ、約２９７５ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３０２５ｍｇ、
約３０５０ｍｇ、約３０７５ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３１２５ｍｇ、約３１５０ｍｇ、
約３１７５ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３２２５ｍｇ、約３２５０ｍｇ、約３２７５ｍｇ、
約３３００ｍｇ、約３３２５ｍｇ、約３３５０ｍｇ、約３３７５ｍｇ、約３４００ｍｇ、
約３４２５ｍｇ、約３４５０ｍｇ、約３４７５ｍｇ、約３５００ｍｇ、約３５２５ｍｇ、
約３５５０ｍｇ、約３５７５ｍｇ、約３６００ｍｇ、約３６２５ｍｇ、約３６５０ｍｇ、
約３６７５ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３７２５ｍｇ、約３７５０ｍｇ、約３７７５ｍｇ、
約３８００ｍｇ、約３８２５ｍｇ、約３８５０ｍｇ、約３８７５ｍｇ、約３９００ｍｇ、
約３９２５ｍｇ、約３９５０ｍｇ、約３９７５ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４０２５ｍｇ、
約４０５０ｍｇ、約４０７５ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４１２５ｍｇ、約４１５０ｍｇ、
約４１７５ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４２２５ｍｇ、約４２５０ｍｇ、約４２７５ｍｇ、
約４３００ｍｇ、約４３２５ｍｇ、約４３５０ｍｇ、約４３７５ｍｇ、約４４００ｍｇ、
約４４２５ｍｇ、約４４５０ｍｇ、約４４７５ｍｇ、約４５００ｍｇ、約４５２５ｍｇ、
約４５５０ｍｇ、約４５７５ｍｇ、約４６００ｍｇ、約４６２５ｍｇ、約４６５０ｍｇ、
約４６７５ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４７２５ｍｇ、約４７５０ｍｇ、約４７７５ｍｇ、
約４８００ｍｇ、約４８２５ｍｇ、約４８５０ｍｇ、約４８７５ｍｇ、約４９００ｍｇ、
約４９２５ｍｇ、約４９５０ｍｇ、約４９７５ｍｇ、または約５０００ｍｇで存在する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明に従って有用な組成物は、存在する場合、約１０重量％以下
、約９重量％以下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下
、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、または約０．５
重量％以下のドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含有する。別の実施形態では、本発明の組
成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない。また別の実施形態では、本発明にお
いて有用な組成物は、ドコサヘキサエン酸および／またはその誘導体を含有しない。
【００１５】
別の実施形態では、ＥＰＡは、本発明の方法において有用な組成物中に存在する全脂肪
酸の少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも
９５重量％、少なくとも９６重量％、少なくとも９７重量％、少なくとも９８重量％、少
なくとも９９重量％、または１００重量％を成す。
【００１６】
幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも  ９６重量％のエイコサペンタエン酸エ
チルエステルおよび約２重量％未満の防腐剤を含む。幾つかの実施形態では、防腐剤は、
ａｌｌ−ｒａｃｅｍｉｃ  α−トコフェロール等のトコフェロールである。
【００１７】
別の実施形態では、本発明の方法に従って有用な組成物は、総組成物または総脂肪酸含
有量の１０重量％未満、９重量％未満、８重量％未満、７重量％未満、６重量％未満、５
重量％未満、４重量％未満、３重量％未満、２重量％未満、１重量％未満、０．５重量％
未満、または０．２５重量％未満の、ＥＰＡ以外の任意の脂肪酸を含有する。「ＥＰＡ以
外の脂肪酸」の例証的な例としては、リノレン酸（ＬＡ）、アラキドン酸（ＡＡ）、ドコ
サヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、ステラドニック酸（ＳＴＡ）、
エイコサトリエン酸（ＥＴＡ）、および／またドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）が挙げられ
る。別の実施形態では、本発明の方法に従って有用な組成物は、約０．１重量％〜約４重
量％、約０．５重量％〜約３重量％、または約１重量％〜約２重量％の、ＥＰＡおよび／
またはＤＨＡ以外の総脂肪酸を含有する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明に従って有用な組成物は、次の特徴のうちの１つ以上を有す
る：（ａ）エイコサペンタエン酸エチルエステルは、組成物中に存在する全脂肪酸の少な
くとも約９６重量％、少なくとも約９７重量％、もしくは少なくとも約９８重量％に相当
する、（ｂ）組成物は、約４重量％以下、約３重量％以下、もしくは約２重量％の、エイ
コサペンタエン酸エチルエステル以外の総脂肪酸を含有する、（ｃ）組成物は、約０．６
％以下、約０．５％以下、もしくは約０．４％以下の、エイコサペンタエン酸エチルエス
テル以外の任意の個別の脂肪酸を含有する、（ｄ）組成物は、約１〜約２、約１．２〜約
１．８、もしくは約１．４〜約１．５の屈折率（２０℃）を有する、（ｅ）組成物は、約
０．８〜約１．０、約０．８５〜約０．９５、もしくは約０．９〜約０．９２の比重（２
０℃）を有する、（ｅ）組成物は、約２０ｐｐｍ以下、約１５ｐｐｍ以下、もしくは約１
０ｐｐｍ以下の重金属を含有する、（ｆ）組成物は、約５ｐｐｍ以下、約４ｐｐｍ以下、
約３ｐｐｍ以下、もしくは約２ｐｐｍ以下のヒ素を含有する、および／または（ｇ）組成
物は、約５ｍｅｑ／ｋｇ以下、約４ｍｅｑ／ｋｇ以下、約３ｍｅｑ／ｋｇ以下、もしくは
約２ｍｅｑ／ｋｇ以下の過酸化物値を有する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明の方法に従って有用な組成物は、経口で送達可能である。本
明細書において、用語「経口で送達可能な」または「経口投与」は、対象への治療剤また
はその組成物の任意の送達の形態であって、該薬剤または組成物が飲みこまれるかどうか
にかかわらず、該薬剤または組成物が対象の口内に置かれる形態を含む。したがって、「
経口投与」は、口腔投与および舌下投与、ならびに食道投与を含む。一実施形態では、組
成物は、例えば、軟ゼラチンカプセル等のカプセル内に存在する。
【００２０】
本発明に従う使用のための組成物は、１つ以上の投薬量単位として製剤化することがで
きる。本明細書において、用語「用量単位」および「投薬量単位」は、治療効果を提供す
るための単回の投与に好適な量の治療剤を含有する薬学的組成物の部分を指す。かかる投
薬量単位は、１日当たり１回〜複数（即ち、１〜約１０、１〜８、１〜６、１〜４、また
は１〜２）回、または治療応答を引き出すのに必要とされるだけ多くの回数、投与されて
もよい。
【００２１】
一実施形態では、本発明の組成物は、室温、冷蔵（例えば、約５から約５〜１０℃）温
度、または凍結した状態に維持される密閉容器に約１、２、３、４、５、６、７、８、９
、１０、１１、または１２ヶ月間保管した際、その中に元来存在する活性成分（単数また
は複数）の少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７．５％、または
少なくとも約９９％を呈する。
治療法
【００２２】
一実施形態では、本発明は、心血管関連疾患および障害の治療および／または予防のた
めの方法を提供する。本明細書において、用語「心血管関連疾患および障害」は、心臓も
しくは血管（即ち、動脈および静脈）の任意の疾患もしくは障害、またはその任意の症状
を指す。心血管関連疾患および障害の非限定的例としては、高トリグリセリド血症、高コ
レステロール血症、混合型脂質異常症、冠性心疾患、血管疾患、脳卒中、アテローム性動
脈硬化、不整脈、高血圧、心筋梗塞、および他の心血管系イベントが挙げられる。
【００２３】
所与の疾患もしくは障害に関して、用語「治療」は、疾患もしくは障害を阻害すること
、例えば、疾患もしくは障害の進行を止めることか、疾患もしくは障害を緩和すること、
例えば、疾患もしくは障害の退行を引き起こすことか、あるいは、疾患もしくは障害に起
因する、または疾患または障害の結果として生じる疾病を緩和すること、例えば、疾患ま
たは障害の症状を緩和、予防、もしくは治療することを含むが、これらに限定されない。
所与の疾患または障害に関して、用語「予防」は、何も発生していない場合、疾患進行の
発症を予防すること、疾患もしくは障害が、該障害もしくは疾患に罹患し易い可能性があ
るが、該障害もしくは疾患を有すると未だ診断されていない対象において発生することを
予防すること、および／または、既に存在する場合に疾患／障害のさらなる進行を予防す
ることを意味する。
【００２４】
種々の実施形態において、本発明は、スタチン療法中の対象における心血管系イベント
の危険性を減少させる方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、（ａ）スタチン
療法中であり、かつ約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリ
グリセリドレベルを有する対象を特定することであって、該対象は、確立された心血管疾
患を有するか、または心血管疾患を発症する危険性を有する、ことと、（ｂ）対象に、１
日当たり約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投
与することであって、該組成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない、ことと、
を含む。
【００２５】
幾つかの実施形態では、対象は、約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの、例えば
、１３５ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬ、１５０ｍｇ／ｄＬ〜５００ｍｇ／ｄＬ、または
２００ｍｇ／ｄＬ〜＜５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有
する。幾つかの実施形態では、対象または対象群は、約１３５ｍｇ／ｄＬ、約１４０ｍｇ
／ｄＬ、約１４５ｍｇ／ｄＬ、約１５０ｍｇ／ｄＬ、約１５５ｍｇ／ｄＬ、約１６０ｍｇ
／ｄＬ、約１６５ｍｇ／ｄＬ、約１７０ｍｇ／ｄＬ、約１７５ｍｇ／ｄＬ、約１８０ｍｇ
／ｄＬ、約１８５ｍｇ／ｄＬ、約１９０ｍｇ／ｄＬ、約１９５ｍｇ／ｄＬ、約２００ｍｇ
／ｄＬ、約２０５ｍｇ／ｄＬ、約２１０ｍｇ／ｄＬ、約２１５ｍｇ／ｄＬ、約２２０ｍｇ
／ｄＬ、約２２５ｍｇ／ｄＬ、約２３０ｍｇ／ｄＬ、約２３５ｍｇ／ｄＬ、約２４０ｍｇ
／ｄＬ、約２４５ｍｇ／ｄＬ、約２５０ｍｇ／ｄＬ、約２５５ｍｇ／ｄＬ、約２６０ｍｇ
／ｄＬ、約２６５ｍｇ／ｄＬ、約２７０ｍｇ／ｄＬ、約２７５ｍｇ／ｄＬ、約２８０ｍｇ
／ｄＬ、約２８５ｍｇ／ｄＬ、約２９０ｍｇ／ｄＬ、約２９５ｍｇ／ｄＬ、約３００ｍｇ
／ｄＬ、約３０５ｍｇ／ｄＬ、約３１０ｍｇ／ｄＬ、約３１５ｍｇ／ｄＬ、約３２０ｍｇ
／ｄＬ、約３２５ｍｇ／ｄＬ、約３３０ｍｇ／ｄＬ、約３３５ｍｇ／ｄＬ、約３４０ｍｇ
／ｄＬ、約３４５ｍｇ／ｄＬ、約３５０ｍｇ／ｄＬ、約３５５ｍｇ／ｄＬ、約３６０ｍｇ
／ｄＬ、約３６５ｍｇ／ｄＬ、約３７０ｍｇ／ｄＬ、約３７５ｍｇ／ｄＬ、約３８０ｍｇ
／ｄＬ、約３８５ｍｇ／ｄＬ、約３９０ｍｇ／ｄＬ、約３９５ｍｇ／ｄＬ、約４００ｍｇ
／ｄＬ、約４０５ｍｇ／ｄＬ、約４１０ｍｇ／ｄＬ、約４１５ｍｇ／ｄＬ、約４２０ｍｇ
／ｄＬ、約４２５ｍｇ／ｄＬ、約４３０ｍｇ／ｄＬ、約４３５ｍｇ／ｄＬ、約４４０ｍｇ
／ｄＬ、約４４５ｍｇ／ｄＬ、約４５０ｍｇ／ｄＬ、約４５５ｍｇ／ｄＬ、約４６０ｍｇ
／ｄＬ、約４６５ｍｇ／ｄＬ、約４７０ｍｇ／ｄＬ、約４７５ｍｇ／ｄＬ、約４８０ｍｇ
／ｄＬ、約４８５ｍｇ／ｄＬ、約４９０ｍｇ／ｄＬ、約４９５ｍｇ／ｄＬ、または約５０
０ｍｇ／ｄＬの満腹時または空腹時ベースライントリグリセリドレベル  （または、対象
群の場合はベースライントリグリセリドレベルの中央値）を有する。
【００２６】
幾つかの実施形態では、対象または対象群はまた、スタチンを伴う（エゼチミブを伴う
または伴わない）安定した療法中である。幾つかの実施形態では、対象または対象群はま
た、確立された心血管疾患を有するか、または心血管疾患を確立する危険性が高い。幾つ
かの実施形態では、対象のスタチン療法は、１つ以上のスタチンの投与を含む。例えば、
限定されないが、対象のスタチン療法は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタ
チン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチンのうち
の１つ以上を含んでもよい。幾つかの実施形態では、対象はさらに、アムロジピン、エゼ
チミブ、ナイアシン、およびシタグリプチンのうちの１つ以上を投与される。幾つかの実
施形態では、対象のスタチン療法は、スタチンおよびエゼチミブの投与を含む。幾つかの
実施形態では、対象のスタチン療法は、エゼチミブを伴わないスタチンの投与を含む。
【００２７】
幾つかの実施形態では、対象のスタチン療法は、１日当たり２００ｍｇ以上のナイアシ
ンおよび／またはフィブラート系薬剤の投与を含まない。幾つかの実施形態では、対象は
、ω−３脂肪酸の併用療法中でない（例えば、ω−３脂肪酸活性剤を含む処方薬および／
または市販の組成物を投与または共投与されていない）。幾つかの実施形態では、対象は
、ω−３脂肪酸を含む栄養補助食品を投与されていないか、または摂取していない。
【００２８】
幾つかの実施形態では、対象は、確立された心血管疾患（「ＣＶ疾患」または「ＣＶＤ
」）を有する。ＣＶ疾患を有しているという対象の状態は、当業者に既知である任意の好
適な方法によって決定され得る。幾つかの実施形態では、対象は、実証された冠動脈疾患
、実証された脳血管疾患、実証された頸動脈疾患、実証された末梢動脈疾患、またはこれ
らの組み合わせのうちのいずれかの存在によって、確立されたＣＶ疾患を有すると特定さ
れる。幾つかの実施形態では、対象は、対象が少なくとも４５歳であり、かつ、（ａ）２
つの主要な心外膜冠動脈において１つ以上の５０％超の狭窄を有する、（ｂ）実証された
過去のＭＩを有していた、（ｃ）虚血の客観的証拠（例えば、ＳＴセグメント偏差および
／もしくはバイオマーカー陽性）を伴って、高危険性ＮＳＴＥ  ＡＣＳのために入院して
いた、（ｄ）実証された過去の虚血性脳卒中を有する、（ｅ）少なくとも５０％の頸動脈
狭窄を伴う症候性動脈疾患を有する、（ｆ）１回の血管造影法もしくはデュプレックス超
音波検査につき、少なくとも７０％の頸動脈狭窄を伴う無症候性頸動脈疾患を有する、（
ｇ）間欠性跛行の症状を伴って、０．９未満の足関節・上腕血圧指数（「ＡＢＩ」）を有
する、および／または（ｈ）大動脈腸骨動脈もしくは末梢動脈への治療介入（カテーテル
ベースもしくは外科的）の病歴を有する場合、ＣＶ疾患を有すると特定される。
【００２９】
幾つかの実施形態では、本発明の方法に従って治療されている対象または対象群は、Ｃ
Ｖ疾患を発症する高い危険性を有する。例えば、限定されないが、対象または対象群は、
対象または対象群内の対象が、５０歳以上であり、真性糖尿病（１型または２型）を有し
、かつ、次のうちの少なくとも１つである場合、ＣＶ疾患を発症する高い危険性を有する
：（ａ）５５歳以上の男性もしくは６５歳以上の女性である、（ｂ）喫煙者であるか、も
しくは３ヶ月未満内に辞めた喫煙者である、（ｃ）高血圧を有する（例えば、１４０ｍｍ
Ｈｇ以上の収縮期血圧、もしくは９０ｍｍＨｇ超の拡張期血圧）、（ｄ）男性に関して≦
４０ｍｇ／ｄＬもしくは女性に関して≦５０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬ−Ｃレベルを有する、（
ｅ）＞３．０ｍｇ／Ｌのｈｓ−ＣＲＰレベルを有する、（ｆ）腎機能不全を有する（例え
ば、３０ｍＬ／分超および６０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス（「ＣｒＣＬ」
）、（ｇ）網膜症を有する（例えば、非増殖網膜症、前増殖網膜症、増殖網膜症、黄斑症
、進行性糖尿病性眼症、もしくは光凝固術歴のうちのいずれかとして定義される）、（ｈ
）微量アルブミン尿を有する（例えば、Ｍｉｃｒａｌ検査もしくは他の試験紙検査で陽性
、≧２．５ｍｇ／ｍｍｏｌのアルブミン／クレアチニン比、または少なくとも２つの連続
する機会の全てにおいて≧２０ｍｇ／分の時限収集アルブミン排泄率）、（ｉ）顕性アル
ブミン尿を有する（例えば、Ａｌｂｕｍｉｘもしくは他の検査スティックの総タンパク尿
の証拠、≧２５ｍｇ／ｍｍｏｌのアルブミン／クレアチニン比、または少なくとも２つの
連続する機会の全てにおいて≧２００ｍｇ／分の時限収集アルブミン排泄率）、および／
または（ｊ）間欠性跛行の症状を伴わずに、＜０．９の足関節・上腕血圧指数を有する。
【００３０】
幾つかの実施形態では、対象のベースライン脂質プロファイルは、対象に薬学的組成物
を投与する前に測定または決定される。脂質プロファイル特性は、例えば、標準的血液脂
質プロファイルアッセイを用いて対象から獲得された空腹時または非空腹時血液標本を検
査することを含む、当業者に既知である任意の好適な方法によって決定され得る。幾つか
の実施形態では、対象は、約２００ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン非Ｈ
ＤＬ−Ｃ値、約２５０ｍｇ／ｄＬ〜約３００ｍｇ／ｄＬのベースライン総コレステロール
値、約１４０ｍｇ／ｄＬ〜約２００ｍｇ／ｄＬのベースラインＶＬＤＬ−Ｃ値、約１０〜
約３０ｍｇ／ｄＬのベースラインＨＤＬ−Ｃ値、および／または約４０〜約１００ｍｇ／
ｄＬのベースラインＬＤＬ−Ｃ値のうちの１つ以上を有する。
【００３１】
幾つかの実施形態では、危険性が減少される心血管系イベントは、心血管死；非致死性
心筋梗塞；非致死性脳卒中；冠動脈血行再建；不安定狭心症（例えば、例えば、侵襲また
は非侵襲検査によって、心筋虚血に起因すると決定され、入院を必要とする、不安定狭心
症等）；心停止；治療介入、血管形成術、バイパス手術、または動脈瘤修復を必要とする
末梢心血管疾患（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓ
ｅ）；死亡；および新たなうっ血性心不全の発症のうちの１つ以上である。
【００３２】
幾つかの実施形態では、対象は、１日当たり約１ｇ〜約４ｇの薬学的組成物を、約４ヶ
月間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、または約５年を超えて投与
される。それ以降、幾つかの実施形態では、対象は、
【００３３】
（ａ）ベースラインと比較したトリグリセリドレベルの減少、
【００３４】
（ｂ）ベースラインと比較したＡｐｏ  Ｂレベルの減少、
【００３５】
（ｃ）ベースラインと比較したＨＤＬ−Ｃレベルの増加、
【００３６】
（ｄ）ベースラインと比較したＬＤＬ−Ｃレベルの増加なし、
【００３７】
（ｅ）ベースラインと比較したＬＤＬ−Ｃレベルの減少、
【００３８】
（ｆ）ベースラインと比較した非ＨＤＬ−Ｃレベルの減少、
【００３９】
（ｇ）ベースラインと比較したＶＬＤＬレベルの減少、
【００４０】
（ｈ）ベースラインと比較した総コレステロールレベルの減少、
【００４１】
（ｉ）ベースラインと比較した高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）レベル  の
減少、および／または
【００４２】
（ｊ）ベースラインと比較した高感度トロポニン（ｈｓＴｎＴ）レベルの減少のうちの
１つ以上を呈する。
【００４３】
幾つかの実施形態では、対象は、（ａ）ベースラインと比較した、トリグリセリドレベ
ルの少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％
、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％
、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約５５％の減少、
【００４４】
（ｂ）ベースラインと比較した、非ＨＤＬ−Ｃレベルの３０％未満の増加、２０％未満
の増加、１０％未満の増加、５％未満の増加、もしくは増加なし、または非ＨＤＬ−Ｃレ
ベルの少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、
少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、
少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、もしくは少なくとも約
５０％の減少、
【００４５】
（ｃ）ベースラインと比較した、ＨＤＬ−Ｃレベルの少なくとも約５％、少なくとも約
１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約
３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、もしくは少な
くとも約５０％の増加、および／あるいは
【００４６】
（ｄ）ベースラインと比較した、ＬＤＬ−Ｃレベルの３０％未満の増加、２０％未満の
増加、１０％未満の増加、５％未満の増加、もしくは増加なし、またはＬＤＬ−Ｃレベル
の少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、
少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、
少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、もしくは少なくとも約５５％の減少のうちの
１つ以上を呈する。
【００４７】
一実施形態では、治療されている対象または対象群は、（ｍｏｌ％）基準で、２．６未
満、２．５未満、２．４未満、２．３未満、２．２未満、２．１未満、２未満、１．９未
満、１．８未満、１．７未満、１．６未満、１．５未満、１．４未満、１．３未満、１．
２未満、１．１未満、または１未満のベースラインＥＰＡ血液レベルを有する。
【００４８】
別の実施形態では、治療されている対象または対象群は、約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約の満
腹時または空腹時ベースライントリグリセリドレベル（または、対象群の場合はベースラ
イントリグリセリドレベルの中央値）を有する。幾つかの実施形態では、本発明の方法に
従って治療されている対象または対象群は、（エゼチミブを伴うまたは伴わない）スタチ
ンを伴う安定した療法中である。本明細書で使用するとき、語句「スタチンを伴う安定し
た療法中である」は、対象または対象群が、少なくとも２８日間、同一日用量の同一スタ
チンを、また該当する場合、少なくとも２８日間、同一日用量のエゼチミブを継続中であ
ることを意味する。幾つかの実施形態では、安定したスタチン療法の対象または対象群は
、約４０ｍｇ／ｄＬ〜約１００ｍｇ／ｄＬのＬＤＬ−Ｃレベルを有する。
【００４９】
幾つかの実施形態では、対象の血液標本の安全性実験室検査としては、ＲＢＣ、ヘモグ
ロビン（Ｈｇｂ）、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）、白血球数（ＷＢＣ）、白血球分画、およ
び血小板数を含む、全血球数（「ＣＢＣ」）による血液学、ならびに総タンパク質、アル
ブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰ
Ｔ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）、総ビリルビン、
グルコース、カルシウム、電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物）、血中尿素窒素（Ｂ
ＵＮ）、血清クレアチニン、尿酸、クレアチンキナーゼ、およびＨｂＡ１ｃを含む生化学
パネルのうちの１つ以上が挙げられる。
【００５０】
幾つかの実施形態では、対象に関連付けられる空腹時脂質パネルとしては、ＴＧ、ＴＣ
、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃが挙げられる。幾つかの
実施形態では、ＬＤＬ−Ｃは、Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄの式を用いて算出されるか、または
対象のトリグリセリドレベルが４００  ｍｇ／ｄＬを超える場合は、分離用超遠心機法（
Ｂｅｔａ  Ｑｕａｎｔ）によって測定される。幾つかの実施形態では、ＬＤＬ−Ｃは、無
作為化され超遠心分離法（Ｂｅｔａ  Ｑｕａｎｔ）によって測定され、無作為化の約１年
後に再び測定される。
【００５１】
幾つかの実施形態では、対象から獲得された血液に関連付けられるバイオマーカーアッ
セイとしては、ｈｓ−ＣＲＰ、Ａｐｏ  Ｂ、およびｈｓＴｎＴが挙げられる。
【００５２】
幾つかの実施形態では、対象に関連付けられる医療歴としては、家族歴、例えば、発症
の日付（単数または複数）、疾病（単数または複数）の現在の状態を含む全ての病気およ
びアレルギーに関する詳細、ならびに喫煙およびアルコール使用が挙げられる。
【００５３】
幾つかの実施形態では、対象に関連付けられる個体群統計学的情報としては、誕生日、
誕生月、および誕生年、人種、ならびに性別が挙げられる。
【００５４】
幾つかの実施形態では、対象に関連付けられるバイタルサインとしては、収縮期および
拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温（例えば、口腔体温）が挙げられる。
【００５５】
幾つかの実施形態では、対象の身体検査としては、対象の全体的外観、皮膚、頭部、頸
部、心臓、肺、腹部、四肢、および神経筋肉組織の評価が挙げられる。
【００５６】
幾つかの実施形態では、対象の身長および体重が測定される。幾つかの実施形態では、
対象の体重は、対象が室内着を着用し、靴を脱いだ状態で、また対象の膀胱が空の状態で
記録される。
【００５７】
幾つかの実施形態では、対象に関連付けられる胴測定値が測定される。幾つかの実施形
態では、胴測定値は、対象の寛骨の上部にて巻き尺を用いて決定される。
【００５８】
幾つかの実施形態では、対象に関連付けられる心電図が獲得される。幾つかの実施形態
では、ＥＣＧは、研究の治療／追跡部分の間、毎年獲得される。幾つかの実施形態では、
ＥＣＧは、１２誘導ＥＣＧである。幾つかの実施形態では、ＥＣＧは、無症状ＭＩの検出
に関して分析される。
【００５９】
幾つかの実施形態では、治療群に無作為に割り当てられた対象は、１日当たり４ｇの、
少なくとも９６重量％のエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む組成物を受ける。幾
つかの実施形態では、組成物は、ゼラチンカプセル内に封入される。幾つかの実施形態で
は、この治療群の対象は、約１年、約２年、約３年、約４年、約４．７５年、約５年、約
６年、約７年、約８年、約９年、約１０年、または１０年超の間、１日当たり４ｇの組成
物を摂取し続ける。幾つかの実施形態では、治療期間の中央値は、約４年であるように計
画される。
【００６０】
幾つかの実施形態では、本発明は、対象における心血管系イベントの危険性を減少させ
る方法を提供する。幾つかの実施形態では、方法は、対象に、少なくとも９６重量％のエ
イコサペンタエン酸エチルエステルを含む組成物を投与することを含む。幾つかの実施形
態では、対象は１日当たり約１ｇ〜約４ｇの組成物を投与される。
【００６１】
幾つかの実施形態では、減少されたＣＶイベントの危険性は、第１の投薬から、ＣＶ死
、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および、心筋虚血に起因すると（例
えば、侵襲または非侵襲検査によって）決定付けられる不安定狭心症のための入院（例え
ば、緊急入院）から成る群から選択される第１のＣＶイベントまでの、対象または対象群
に関連付けられる時間の量（例えば、時間の平均量）を、プラセボを用いた第１の投薬か
ら、ＣＶ死、非致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因す
ると（例えば、侵襲または非侵襲検査によって）決定付けられる不安定狭心症のための入
院（例えば、緊急入院）から成る群から選択される第１のＣＶイベントまでの、プラセボ
または非治療対象もしくは対象の群に関連付けられる時間の量（例えば、時間の平均量）
と比較することによって、示されるか、または決定され、該プラセボは、エイコサペンタ
エン酸エチルエステルを含まない。幾つかの実施形態では、プラセボまたは非治療対象も
しくは対象の群に関連付けられる時間の量と比較される対象または対象の群に関連付けら
れる時間の量は、ログランク検定を用いて比較される。幾つかの実施形態では、ログラン
ク検定は、ＣＶ危険性分類、エゼチミブの使用、および／または地理的領域等の１つ以上
の層別因子を含む。
【００６２】
幾つかの実施形態では、本発明は、安定したスタチン療法中であり、かつＣＶ疾患を有
するか、またはＣＶ疾患を発症する危険性が高い対象における、ＣＶ死の危険性を減少さ
せる方法であって、対象に本明細書で開示される組成物を投与することを含む、方法が提
供する。
【００６３】
別の実施形態では、本発明は、安定したスタチン療法中であり、かつＣＶ疾患を有する
か、またはＣＶ疾患を発症する危険性が高い対象における再発性非致死性心筋梗塞（無症
状ＭＩを含む）の危険性を減少させる方法であって、患者に１つ以上の本明細書で開示さ
れる組成物を投与することを含む、方法を提供する。
【００６４】
幾つかの実施形態では、本発明は、安定したスタチン療法中であり、かつＣＶ疾患を有
するか、またはＣＶ疾患を発症する危険性が高い対象における非致死性脳卒中の危険性を
減少させる方法であって、対象に本明細書で開示される組成物を投与することを含む、方
法を提供する。
【００６５】
幾つかの実施形態では、本発明は、安定したスタチン療法中であり、かつＣＶ疾患を有
するか、またはＣＶ疾患を発症する危険性が高い対象における冠動脈血行再建の危険性を
減少させる方法であって、対象に本明細書で開示される組成物を投与することを含む、方
法を提供する。
【００６６】
幾つかの実施形態では、本発明は、安定したスタチン療法中であり、かつＣＶ疾患を有
するか、またはＣＶ疾患を発症する危険性が高い対象における心筋虚血に起因する不安定
狭心症の危険性を減少させる方法であって、対象に本明細書で開示される組成物を投与す
ることを含む、方法を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本明細書で開示される方法のうちのいずれかは、伝統的な西洋型食
事を摂取する対象または対象類の治療または予防において使用される。一実施形態では、
本発明の方法は、対象を、西洋型食事摂取者または節度ある食事の摂取者として特定し、
次に、対象が西洋型食事摂取者と見なされた場合に対象を治療するステップを含む。本明
細書において、用語「西洋型食事」は概して、総カロリーの百分率で、約４５％〜約５０
％の炭水化物、約３５％〜約４０％の脂肪、および約１０％〜約１５％のタンパク質から
成る典型的な食事を指す。西洋型食事は、別法として、または追加として、赤身および加
工肉、菓子、精製された穀物、およびデザートの相対的に大量の、例えば、これらの供給
源に由来する総カロリーの５０％超、６０％超、または７０％超の取り込みによって特性
付けられてもよい。
【００６８】
別の実施形態では、本明細書で説明される組成物は、対象に、１日当たり１回または２
回投与される。別の実施形態では、それぞれ約１ｇの本明細書で説明される組成物を含有
する１、２、３、または４つのカプセルが、対象に毎日投与される。別の実施形態では、
それぞれ約１ｇの本明細書で説明される組成物を含有する１または２つのカプセルが、午
前中、例えば、約５ａｍ〜約１１ａｍの間に対象に投与され、また、それぞれ約１ｇの本
明細書で説明される組成物を含有する１または２つのカプセルが、夜、例えば、約５ｐｍ
〜約１１ｐｍの間に対象に投与される。
【００６９】
幾つかの実施形態では、対象における心血管系イベントの危険性は、対照集団と比較し
て減少される。幾つかの実施形態では、対照集団に対する複数の対照対象であって、各対
照対象は、安定したスタチン療法中であり、約１３５ｍｇ／ｄＬ〜約５００ｍｇ／ｄＬの
空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有し、かつ、確立された心血管疾患を有する
か、または心血管疾患を発症する高い危険性を有し、また対照対象は、１日当たり約１ｇ
〜約４ｇのエイコサペンタエン酸エチルエステルを含む薬学的組成物を投与されない。
【００７０】
幾つかの実施形態では、（ａ）対象への本明細書で開示される組成物の初回投与時を起
点とする（ｂ）対象の第１の心血管系イベントまでの第１の時間間隔は、（ａ′）対照対
象へのプラセボの初回投与時を起点とする（ｂ′）対照対象における第１の心血管系イベ
ントまでの第１の対照時間間隔よりも長いか、実質的に長い。幾つかの実施形態では、対
象の第１の心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈
血行再建、および心筋虚血に起因する不安定狭心症から成る群から選択される主要な心血
管系イベントである。幾つかの実施形態では、対照対象の第１の心血管系イベントは、心
血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因す
る不安定狭心症から成る群から選択される主要な心血管系イベントである。幾つかの実施
形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第１の心血管系イベントは、
死亡（任意の原因による）、非致死性心筋梗塞、または非致死性脳卒中のうちのいずれか
である。幾つかの実施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第１の
心血管系イベントは、心血管に起因する死亡、非致死性心筋梗塞、冠動脈血行再建、不安
定狭心症、末梢心血管疾患、または入院を必要とする心不整脈のうちのいずれかである。
幾つかの実施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第１の心血管系
イベントは、心血管に起因する死亡、非致死性心筋梗塞、および冠動脈血行再建、不安定
狭心症のうちのいずれかである。幾つかの実施形態では、対象の第１の心血管系イベント
および対照対象の第１の心血管系イベントは、心血管に起因する死亡および非致死性心筋
梗塞のうちのいずれかである。幾つかの実施形態では、対象の第１の心血管系イベントお
よび対照対象の第１の心血管系イベントは、死亡（任意の原因による）である。幾つかの
実施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第１の心血管系イベント
は、致死性心筋梗塞および非致死性心筋梗塞（任意に、無症状ＭＩを含む）のうちのいず
れかである。幾つかの実施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第
１の心血管系イベントは、冠動脈血行再建である。幾つかの実施形態では、対象の第１の
心血管系イベントおよび対照対象の第１の心血管系イベントは、不安定狭心症（任意に、
心筋虚血に起因する不安定狭心症を含む）のための入院（例えば、緊急入院）である。幾
つかの実施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第１の心血管系イ
ベントは、致死性脳卒中または非致死性脳卒中のうちのいずれか１つである。幾つかの実
施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第１の心血管系イベントは
、新たな冠動脈性心不全、入院につながる新たな冠動脈性心不全、一過性虚血性発作、冠
血管疾患に対する切断、および頸動脈血行再建のうちのいずれか１つである。幾つかの実
施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第１の心血管系イベントは
、選択的冠動脈血行再建および緊急冠動脈血行再建のうちのいずれか１つである。幾つか
の実施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第１の心血管系イベン
トは、糖尿病の発症である。幾つかの実施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよ
び対照対象の第１の心血管系イベントは、入院を必要とする心不整脈である。幾つかの実
施形態では、対象の第１の心血管系イベントおよび対照対象の第１の心血管系イベントは
、心停止である。
【００７１】
幾つかの実施形態では、（ａ）対象への薬学的組成物の初回投与時を起点とする（ｃ）
対象の第２の心血管系イベントまでの第２の時間間隔は、（ａ′）対照対象へのプラセボ
の初回投与時を起点とする（ｃ′）対照対象における第２の心血管系イベントまでの第２
の対照時間間隔よりも長いか、または実質的に長い。幾つかの実施形態では、対象の第２
の心血管系イベントおよび対照対象の第２の心血管系イベントは、心血管死、非致死性心
筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および心筋虚血に起因する不安定狭心症から
成る群から選択される主要な心血管系イベントである。
【００７２】
幾つかの実施形態では、対象は、真性糖尿病を有し、また対照対象は、それぞれ真性糖
尿病を有する。幾つかの実施形態では、対象は、メタボリック症候群を有し、また対照対
象は、それぞれメタボリック症候群を有する。
【００７３】
幾つかの実施形態では、対象は、（ａ）対照集団と比較したトリグリセリドレベルの減
少、（ｂ）対照集団と比較したＡｐｏ  Ｂレベルの減少、（ｃ）対照集団と比較したＨＤ
Ｌ−Ｃレベルの増加、（ｄ）対照集団と比較したＬＤＬ−Ｃレベルの増加なし、（ｅ）対
照集団と比較したＬＤＬ−Ｃレベルの減少、（ｆ）対照集団と比較した非ＨＤＬ−Ｃレベ
ルの減少、（ｇ）対照集団と比較したＶＬＤＬレベルの減少、（ｈ）対照集団と比較した
総コレステロールレベルの減少、（ｉ）対照集団と比較した高感度Ｃ反応性タンパク質（
ｈｓ−ＣＲＰ）レベルの減少、および／または（ｊ）対照集団と比較した高感度トロポニ
ン（ｈｓＴｎＴ）レベルの減少のうちの１つ以上を呈する。
【００７４】
幾つかの実施形態では、組成物の投与の後の対象の体重は、組成物の投与の前に決定さ
れるベースライン体重よりも少ない。幾つかの実施形態では、組成物の投与の後の対象の
胴囲は、組成物の投与の前に決定されるベースライン胴囲よりも少ない。
【００７５】
時間間隔が決定または評価される本発明の方法では、時間間隔は、例えば、時間間隔の
平均値、中央値、または算術平均値であってもよい。例えば、第１の対照時間間隔が複数
の対照対象に関連付けられる実施形態では、第１の対照時間間隔は、各対照対象に関連付
けられる複数の第１の対照時間間隔の平均値、中央値、または算術平均値である。同様に
、第２の対照時間間隔が複数の対照対象に関連付けられる実施形態では、第２の対照時間
間隔は、各対照対象に関連付けられる複数の第２の対照時間間隔の平均値、中央値、また
は算術平均値である。
【００７６】
幾つかの実施形態では、減少された心血管系イベントの危険性は、研究群と対照集団と
の間の事例の比の差として表される。幾つかの実施形態では、研究群内の対象は、本明細
書で開示される組成物の初回投与の後、第１の発生率で第１の主要な心血管系イベントを
経験し、該第１の発生率は、第２の発生率よりも少なく、該第２の発生率は、対照集団内
の対象における心血管系イベントの比に関連付けられる。幾つかの実施形態では、第１の
主要な心血管系イベントは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、冠動脈血行
再建、および不安定狭心症（任意に、心筋虚血に起因すると決定される）のための入院の
うちのいずれか１つである。幾つかの実施形態では、第１および第２の発生率は、初回投
与の日を起点とし、初回投与の日の約４ヶ月、約１年、約２年、約３年、約４年、または
約５年後に終了する期間に関して決定される。
【００７７】
別の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象において高トリグリセリド血症を
治療するための、本明細書で説明される任意の組成物の使用であって、約１３５ｍｇ／ｄ
Ｌ〜約５００ｍｇ／ｄＬの空腹時ベースライントリグリセリドレベルを有する対象を提供
することと、該対象に、本明細書で説明される薬学的組成物を投与することとを含む、組
成物の使用を提供する。一実施形態では、組成物は、約１ｇ〜約４ｇのエイコサペンタエ
ン酸エチルエステルを含み、組成物は、ドコサヘキサエン酸を実質的に含有しない。
【実施例】
【００７８】
第３相、多角的、プラセボ制御された無作為化された、二重盲検、オープン標識の延長
を伴う１２週の研究を実施して、≧１５０ｍｇ／ｄＬおよび＜５００ｍｇ／ｄＬの空腹時
トリグリセリドレベルを有する患者において、ＡＭＲ１０１の有効性および安全性を評定
した。主な目的は、スタチン療法中であり、確立された心血管疾患（ＣＶＤ）を有するか
、またはＣＶＤに関する危険性が高く、かつ高トリグリセリド血症（空腹時トリグリセリ
ド、ＴＧ、≧２００ｍｇ／ｄＬおよび＜５００ｍｇ／ｄＬ）を有する、ＬＤＬ−Ｃ目標に
おける患者において、プラセボと比較して：
・心血管（「ＣＶ」）死、
・非致死性心筋梗塞（「ＭＩ」）、
・非致死性脳卒中、
・冠動脈血行再建、および
・侵襲／非侵襲検査によって心筋虚血に起因すると決定され、緊急入院を必要とする不
安定狭心症、
を含む複合エンドポイントの第１の主要な心血管系イベントの発生の予防において、１日
当たり４ｇのＡＭＲ１０１の有効性を決定することである。
【００７９】
本研究の第２の目的は、次の通りである。
【００８０】
ＣＶに起因する死亡、非致死性ＭＩ、冠動脈血行再建、侵襲／非侵襲検査によって心筋
虚血に起因すると決定され、また緊急入院を必要とする不安定狭心症、非致死性脳卒中、
または治療介入、血管形成術、バイパス手術、および動脈瘤修復を必要とする末梢ＣＶ疾
患の複合に対する療法の効果を評定すること；
【００８１】
入院を必要とする心不整脈、心停止、治療介入、血管形成術、バイパス手術、動脈瘤修
復を必要とする末梢ＣＶ疾患、および総死亡率に加えて、上記の第２の目的＃１に列挙さ
れる臨床イベントの各々の組み合わせに対する、療法の効果を評定すること；
【００８２】
第２、第３、第４、および第５の主要な心血管系イベントの発生（例えば、ＣＶ死、非
致死性ＭＩ、非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、および侵襲／非侵襲検査によって心筋虚
血に起因すると決定され、また緊急入院を必要とする不安定狭心症の、それらのうちのい
ずれかの第１の発生後の発生）に対する療法の効果を評定すること；
【００８３】
（ａ）真性糖尿病を有する患者、および（ｂ）メタボリック症候群を有する患者（例え
ば、ＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩまたはそれから発展し得る将来的基準によって定義される
通りである）を含む患者の下位群における、主要な心血管系イベントの第１の発生に対す
る療法の効果を評定すること；
【００８４】
新たなうっ血性心不全（「ＣＨＦ」）または入院の主因としての新たなＣＨＦ、一過性
虚血性発作、ＣＶ疾患に対する切断、および頸動脈血行再建に対する療法の効果を評定す
ること；
【００８５】
選択的冠動脈血行再建および緊急冠動脈血行再建の発生に対する療法の効果を評定する
こと；
【００８６】
トリグリセリド、総コレステロール、低密度リポタンパク質コレステロール（「ＬＤＬ
−Ｃ」）、高密度リポタンパク質コレステロール（「ＨＤＬ−Ｃ」）、非ＨＤＬ−Ｃ、超
低密度リポタンパク質コレステロール（「ＶＬＤＬ−Ｃ」）、アポリププロテインＢ（「
ａｐｏ  Ｂ」）、高感度Ｃ反応性タンパク質（「ｈｓ−ＣＲＰ」）、および高感度トロポ
ニン（「ｈｓＴｎＴ」）を含む、脂質、リポタンパク質、および炎症マーカーに対する療
法の効果を、次の通り評定すること：
【００８７】
各マーカーに対する療法の効果の評定、
【００８８】
療法効果に対する各マーカーベースライン値の効果の評定、および
【００８９】
研究内と、真性糖尿病を有する患者およびマーカーのうちのいずれかの実質的な治療中
変化を有する患者等の下位群内との全ての患者間における、上に定義される臨床イベント
の予防に関する療法の効果の評定；
【００９０】
初発糖尿病に対する療法の効果を評定すること；ならびに
【００９１】
体重および胴囲に対する療法の効果を探索すること。
研究集団
【００９２】
本研究のための集団は、確立されたＣＶＤを有する≧４５歳の男性および女性、または
糖尿病をＣＶＤに関する１つのさらなる危険因子と組み合わせて有する≧５０歳の男性ま
たは女性である。加えて、全ての患者は、高コレステロール血症（しかし、スタチンを用
いた治療によるＬＤＬ−Ｃのための治療目標における）および高トリグリセリド血症のた
めの治療中として定義される、アテローム生成的な脂質異常症を有することになる。さら
なる詳細は、包含基準に列挙される。
【００９３】
患者は、研究に参加することへの同意を提供する必要があり、プロトコルおよび研究手
順を順守することをいとわず、また順守することが可能である。
研究期間
【００９４】
本研究は、次の研究期間から成る：
【００９５】
スクリーニング期間：スクリーニング期間中、患者は、包含／除外基準に関して評定す
る。
【００９６】
研究ユニットへの第１の訪問（訪問１）時に、研究における患者の適格性の評定に関し
て研究手順が実施される。このスクリーニング訪問において、患者は、任意の研究手順が
実施される前に、告知に基づく同意書に署名する。告知に基づく同意書は、治療／追跡期
間に及ぶ。訪問１の評定に基づき、次の状況が発生し得る：
【００９７】
訪問１での研究手順に基づき参加に適格である患者は、訪問２（無作為化訪問）のため
の研究ユニットに戻り、治療／追跡期間を開始する。この場合としては、例えば、訪問１
時点で、スタチンを継続して服用しており、同一のスタチンおよび同一用量のスタチンを
続ける予定であり、かついずれの非スタチン脂質変化薬もウォッシュアウトする必要がな
い患者が挙げられる。
【００９８】
訪問１での研究手順に基づき参加に適格でなく、翌２８日間以内に適格になる可能性が
低い患者（例えば、スタチン用量を安定させる可能性が低い、非スタチン脂質変化薬をウ
ォッシュアウトすることができない等）：これらの患者は、訪問１の後、スクリーニング
することができない。
【００９９】
訪問１での研究手順に基づき参加に適格でない患者は、翌２８日間以内に適格になる可
能性もあり得る：これらの患者は、調査員の判断で、第２の任意のスクリーニング訪問（
訪問１．１）のための戻ってもよく、その時に、先に不成功に終わった包含／除外基準の
再評定のための手順が反復される。この場合としては、例えば、訪問１にてスタチンを開
始しており、そのスタチン用量が訪問１にて変化しており、および／または非スタチン脂
質変化薬をウォッシュアウトする必要がない患者が挙げられる。次のものが、これらの患
者に適用される：
【０１００】
訪問１においてスタチンまたはスタチン用量の変化を有する患者は、訪問１．１におけ
る脂質資格認定測定の前の少なくとも２８日間、安定したスタチン用量である必要がある
。他の併用薬（例えば、抗糖尿病療法）は、この期間中、最適化または安定化され得る。
【０１０１】
訪問１にてウォッシュアウトを開始する患者は、訪問１．１における脂質資格認定測定
の前に少なくとも２８日（胆汁酸封鎖剤に関しては７日のみ）のウォッシュアウト期間を
有する。
【０１０２】
訪問１時点でスタチンを継続して服用している患者は、同一の用量で同一のスタチンを
続ける予定であり、またいずれの薬物ウォッシュアウトを必要としないが、併用薬に関連
しない他の研究手順のうちの１つ以上を反復するために訪問１．１に戻ることが求められ
た患者
【０１０３】
訪問１．１における追加の研究手順に基づき、参加に適格となる患者は、訪問２（無作
為化訪問）のための研究ユニットに戻って、治療／追跡期間を開始する。
【０１０４】
スクリーニング期間の終了時点において、患者は、無作為化される前に全ての包含／除
外基準を満たす必要がある。スクリーニング期間後（訪問１および／または訪問１．１で
の研究手順に基づき）参加に適格でない患者は、再スクリーニングのために後日戻っても
よい。訪問１から始まる全ての手順を再開始する必要がある。これには、１つ以上の疾病
または療法（例えば、スタチン療法、抗糖尿病療法、降圧療法、甲状腺ホルモン療法、Ｈ
ＩＶ−プロテアーゼ阻害薬療法）を安定させるためにより多くの時間を必要とする患者が
挙げられる。
【０１０５】
治療／追跡期間：第１のスクリーニング訪問（訪問１）後４２日以内、または第２のス
クリーニング訪問（訪問１．１）を有した患者に関しては第１のスクリーニング訪問（訪
問１）後６０日以内に、適格である患者は、治療／追跡期間に入る。この期間中、患者は
、計画された訪問中に研究施設にて研究薬を受け、また研究施設にいない間、研究薬を摂
取する。
【０１０６】
訪問中、有効性および安全性の評定のための研究手順が実施される。詳細な手順のスケ
ジュールは、表１に提供される。
研究期間
【０１０７】
推定研究期間は、予定期間中に計画された１８ヶ月の登録期間とそれに続く約３．５年
の追跡期間とを含む（合計で約５年）。患者は、登録期間中、異なる時間に無作為化され
るが、全員同一の日（研究終了日）に研究を終了する。全ての無作為化された患者は、研
究薬を受け、研究終了日まで追跡されることが計画される。これはイベント主導型の試験
であり、患者は、試験が予想よりも長く実行される場合は試験を継続し、または試験が予
想よりも短く実行される場合はより早く終了する。
【０１０８】
試験の総期間は、患者全体で４年の追跡期間の中央値に基づく。無作為化される第１の
患者は、４．７５年間追跡されることになり（最長個別追跡期間）、また最後に無作為化
される患者は、３．２５年間追跡されることになる（最短個別追跡期間）。
研究群
【０１０９】
訪問２（０日目）において、適格である研究患者は、次の治療群に無作為に割り当てら
れる：
【０１１０】
群１：１日当たり４ｇのＡＭＲ１０１（１日当たり４つの１０００ｍｇカプセル）
【０１１１】
群２：プラセボ（１日当たり４つのカプセル）
【０１１２】
１日当たり４つのＡＭＲ１０１またはプラセボカプセルが、午前中に２カプセル、およ
び午後に２カプセル摂取される（１日当たり２回の投薬レジメン）。
患者数
【０１１３】
これは、イベント主導型の試験である：最少で１６１２の一次有効性エンドポイントイ
ベントが、研究中に必要とされることが予想される。合計約７９９０名の患者が、研究に
入り、一次複合エンドポイントを構成する推定１６１２のイベントを有効性に関して観察
するために、ＡＭＲ１０１かまたはプラセボかのいずれか（１治療群当たり約３９９５名
の患者）を受ける。
研究施設の数
【０１１４】
参加者は、複数の国で複数の研究施設に登録される。
無作為化
【０１１５】
０日目に、適格である患者は、コンピュータ処理した無作為化スキーマを用いて２つの
研究群のうちの１つに無作為化される。１：１の比でＡＭＲ１０１かまたはプラセボかの
いずれかに無作為化される治療割り当ては、インターネット（ＩＷＲ）を用いて提供され
る。
盲検化
【０１１６】
これは、二重盲検研究である。患者、調査員、研究施設の薬剤師および他の補助スタッ
フ、出資者の職員および被指名者、機関（単数または複数）の研究管理者および職員、な
らびに研究を支援する業者は、無作為化コードについて無知である（即ち、彼らは、どの
研究参加者が実験薬を受けており、またどの研究参加者がプラセボ薬を受けているかを知
らない）。研究薬ＡＭＲ１０１およびプラセボカプセルは、盲検化を維持するために寸法
および外観が同様である。
【０１１７】
二重盲検治療／追跡期間中、分析を実施する実験室職員を除く全ての人（患者、調査員
、研究施設の薬剤師および他の補助スタッフ、出資者の職員および被指名者、機関（単数
または複数）の研究管理者および職員、ならびに研究を管理／支援する業者）は、有効性
実験室測定（脂質値を含む）の個々の結果に対して盲検化される。脂質プロファイルの個
々の結果は、患者に関する緊急のイベントにおいて非盲検化されなくてもよい。
層化
【０１１８】
参加者は、ＣＶ危険性分類、エゼチミブの使用、および地理的領域（西洋化した国、東
欧諸国、およびアジア太平洋諸国）によって層化された治療群に割り当てられる。２つの
ＣＶ危険性分類が存在する：
【０１１９】
ＣＶ危険性分類１：包含基準に定義される確立されたＣＶＤを有する患者。糖尿病およ
び確立されたＣＶＤを有する患者は、この分類に含まれる。
【０１２０】
ＣＶ危険性分類２：糖尿病および少なくとも１つの追加のＣＶＤに関する危険因子を有
するが、確立されたＣＶＤを有さない患者。
【０１２１】
層化は、登録の時点でＩＷＲに記録される。無作為化された患者の約７０％は、ＣＶ危
険性分類１であり、また無作為化された患者の約３０％は、ＣＶ危険性分類２である。Ｃ
Ｖ危険性分類の患者登録は、その危険性分類に計画された患者数が達したときに停止され
る。
研究集団
包含基準
【０１２２】
次の基準を満たす患者は、研究の参加に適格である：
【０１２３】
≧２００ｍｇ／ｄＬ（２．２６ｍｍｏｌ／Ｌ）および＜５００ｍｇ／ｄＬ（５．６４ｍ
ｍｏｌ／Ｌ）の空腹時ＴＧレベル。
【０１２４】
ＬＤＬ−Ｃ＞４０ｍｇ／ｄＬ（１．０４ｍｍｏｌ／Ｌ）および≦１００ｍｇ／ｄＬ（２
．６０ｍｍｏｌ／Ｌ）であり、かつ無作為化のためのＬＤＬ−Ｃ／ＴＧベースライン資格
認定測定の前に少なくとも４週間、スタチンを用いた安定した療法中（エゼチミブを伴う
か、または伴わない）である。
【０１２５】
安定した療法は、脂質資格認定測定（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）の前の少なくとも  ２８
日間にわたる同一の日用量の同一のスタチン、また該当する場合、脂質資格認定測定（Ｔ
ＧおよびＬＤＬ−Ｃ）の前の少なくとも２８日間にわたる同一の日用量のエゼチミブとし
て定義される。訪問１においてスタチン療法またはエゼチミブの使用を開始するか、また
は訪問１においてスタチン、スタチン用量、および／もしくはエゼチミブ用量を変更する
患者は、開始／変化から少なくとも２８日間の安定化期間を経る必要があり、ウォッシュ
アウト期間の後に資格認定脂質測定（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）が測定される（訪問１．１
時点）。
【０１２６】
スタチンは、エゼチミブと共に投与されてもよく、またはエゼチミブを伴わずに投与さ
れてもよい。
【０１２７】
患者が、ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃに関して第１の資格認定訪問（訪問１）にて資格を得て
、かつ他の包含／除外基準を満たす場合、彼らは、訪問２において無作為化される。第１
の資格認定訪問（訪問１）にて患者が資格を得ない場合、第２の再資格認定訪問（訪問１
．１）が可能である。患者によっては、薬物を安定させる必要がない、および／または薬
物をウォッシュアウトする必要がないため、安定化／ウォッシュアウト期間の後の第２の
再資格認定訪問（訪問１．１）は必要ではない。
【０１２８】
確立されたＣＶＤを有する（ＣＶ危険性分類１）か、またはＣＶＤに関する危険性が高
い（ＣＶ危険性分類２）かのいずれか。ＣＶ危険性分類は、次の通りに定義される：
【０１２９】
ＣＶ危険性分類１：次のうちの１つ以上を有する≧４５歳以上の男性および女性として
定義される：
【０１３０】
実証された冠動脈疾患（ＣＡＤ；次の一次基準のうちの１つ以上が満たされなければな
らない）：
【０１３１】
実証された多枝ＣＡＤ（少なくとも２つの主要な心外膜冠動脈における＞５０％の狭窄
-既存の血行再建を伴うかまたは伴わない）
【０１３２】
実証された過去のＭＩ
【０１３３】
高危険性ＮＳＴＥ−ＡＣＳのための入院（虚血：ＳＴセグメント偏差またはバイオマー
カー陽性の客観的証拠を伴う）
【０１３４】
実証された脳血管または頸動脈疾患（次の一次基準のうちの１つ以上が満たされなけれ
ばならない）：
【０１３５】
実証された過去の虚血性脳卒中
【０１３６】
≧５０％の頸動脈狭窄を伴う症候性頸動脈疾患
【０１３７】
１回の血管造影法またはデュプレックス超音波検査につき≧７０％の頸動脈狭窄を伴う
無症候性頸動脈疾患
【０１３８】
頸動脈血行再建の病歴（カテーテルベースまたは外科的）
【０１３９】
実証された末梢動脈疾患（ＰＡＤ；次の一次基準のうちの１つ以上が満たされなければ
ならない）：
【０１４０】
間欠性跛行の症状を伴う＜０．９のＡＢＩ
【０１４１】
大動脈腸骨動脈または末梢動脈への治療介入の病歴（カテーテルベースまたは外科的）
または
【０１４２】
ＣＶ危険性分類２：
【０１４３】
薬物を用いた治療を必要とする真性糖尿病（１型または２型）、かつ
【０１４４】
≧５０歳の男性および女性、かつ
【０１４５】
訪問１の時点で、次のうちの１つ（ＣＶＤに関する追加の危険因子）：
【０１４６】
≧５５歳の男性または≧６５歳の女性；
【０１４７】
喫煙者か、または訪問１の前３ヶ月以内に喫煙を停止した；
【０１４８】
高血圧（≧１４０ｍｍＨｇの収縮期血圧または≧９０ｍｍＨｇの拡張期血圧）または降
圧薬服用中である；
【０１４９】
男性に関して≦４０ｍｇ／ｄＬまたは女性に関して≦５０ｍｇ／ｄＬのＨＤＬ−Ｃ
【０１５０】
＞３．００ｍｇ／Ｌ（０．３ｍｇ／ｄＬ）のＨｓ−ＣＲＰ；
【０１５１】
腎機能不全：＞３０および＜６０ｍＬ／分（＞０．５０および＜１．００ｍＬ／秒）の
ＣｒＣＬ；
【０１５２】
網膜症、次の非増殖網膜症、前増殖網膜症、増殖網膜症、黄斑症、進行性糖尿病性眼症
、または光凝固術歴のうちのいずれかとして定義される；
【０１５３】
微量または顕性アルブミン尿。微量アルブミン尿は、Ｍｉｃｒａｌ検査かもしくは他の
試験紙検査（内科記録から獲得され得る）かのいずれかで陽性である≧２．５ｍｇ／ｍｍ
ｏｌのアルブミンクレアチニン比、または少なくとも２つの連続する機会の全てにおいて
≧２０ｍｇ／分の時限収集アルブミン排泄率として定義され、顕性アルブミン尿は、Ａｌ
ｂｕｓｔｉｘもしくは他の検査スティックの総タンパク尿の証拠、≧２５ｍｇ／ｍｍｏｌ
のアルブミン：クレアチニン比、または少なくとも２つの連続する機会の全てにおいて≧
２００ｍｇ／分の時限収集アルブミン排泄率として定義される；
【０１５４】
間欠性跛行の症状を伴わない＜０．９のＡＢＩ（間欠性跛行の症状を有する＜０．９の
ＡＢＩを有する患者は、ＣＶ危険性分類１に計数される）；
を有する患者として定義される。
【０１５５】
上に定義されるＣＶＤと共に糖尿病を有する患者は、ＣＶＤ要件に基づき適格であり、
ＣＶ危険性分類１に計数される。糖尿病のみを有し、上に定義される実証されたＣＶＤを
有さない患者は、列挙される少なくとも１つの追加の危険因子が必要であり、またＣＶ危
険性分類２に計数される。
【０１５６】
女性は、次の基準のうち３つ全てを満たす場合、登録され得る。
【０１５７】
妊娠していない；
【０１５８】
授乳中でない；
【０１５９】
本研究中、妊娠する計画を立てていない。
【０１６０】
妊娠の可能性のある女性は、無作為化の前に尿妊娠検査で陰性でなければならない。
【０１６１】
女性は、調査員によって実証され、次の基準のうちの１つを満たす場合、妊娠の可能性
があるとは見なされない：
【０１６２】
告知に基づく同意書に署名する前に、子宮摘出、卵管結紮、または両側卵巣摘出を受け
ている；
【０１６３】
最後の月経期間から≧１年であるか、または閉経期範囲内の卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ
）レベルを有するとして定義される通り、閉経後である。
【０１６４】
妊娠の可能性のある女性は、彼らの性交渉相手（単数または複数）が外科的に無精子で
あるか、または女性が禁欲していない限り、スクリーニングから研究終了まで、妊娠を回
避する許容される方法を使用することに同意しなればならない。
【０１６５】
研究手順の理解、進んで研究スケジュールに忠実であること、およびスクリーニング前
に告知に基づく同意を付与することによる研究への参加の同意。
【０１６６】
医師の推奨する食事に従い、研究期間中それを維持することに同意する。
除外基準
【０１６７】
患者は、次の基準のうちのいずれかに該当する場合、研究への参加から除外される：
【０１６８】
重度の（クラスＩＶ）心不全。
【０１６９】
今後２年以内に死亡をもたらすと予想される任意の致命的な疾患（ＣＶＤ以外）。
【０１７０】
活動性の重度の疾患（訪問１時に評定される）：肝硬変、活動性肝炎、＞３ｘＵＬＮの
ＡＬＴもしくはＡＳＴ、または高ビリルビン血を伴う胆道閉塞（＞２ｘＵＬＮの総ビリル
ビン）。
【０１７１】
スクリーニング（訪問１）時に＞１０．０％のヘモグロビンＡ１ｃ（または８６ｍｍｏ
ｌ／ｍｏｌのＩＦＣＣ単位）。訪問１において患者がこの基準（＞１０．０％のＨｂＡ１
ｃまたは８６ｍｍｏｌ／ｍｏｌのＩＦＣＣ単位）に満たない場合、患者の抗糖尿病療法を
最適化させて、訪問１．１にて再検査してもよい。
【０１７２】
良好に制御されていない高血圧：（降圧療法にかかわらず）≧２００収縮期ｍｍＨｇ血
圧または≧１００ｍｍＨｇの拡張期血圧。
【０１７３】
計画された冠動脈治療介入（ステント留置または心臓バイパス等）または任意の非心臓
性の主要な外科手順。患者は、その治療介入／外科手術試験からの回復後、検査への参加
に関して（再）評定され得る（訪問１．１から始まる）。
【０１７４】
既知の家族性リポタンパクリパーゼ欠損症（Ｆｒｅｄｒｉｃｋｓｏｎ  Ｉ型）、アポリ
ポタンパク質Ｃ−ＩＩ欠損症、または家族性異常リポタンパク質血症（Ｆｒｅｄｒｉｃｋ
ｓｏｎ  ＩＩＩ型）］。
【０１７５】
スクリーニング（訪問１）前の９０日以内の治験薬剤に関わる別の臨床試験への参加。
本研究への酸化中、患者は、いかなる他の治験薬物または医療機器の試験にも参加できな
い（さらなる治療的治療介入を伴わない登録簿または観察的研究への参加は可能である）
。
【０１７６】
スタチン療法に対する不耐性または過敏性。
【０１７７】
研究製品またはプラセボのいずれかの成分に対する既知の過敏性；魚および貝類に対す
る既知の過敏性。
【０１７８】
急性または慢性膵炎の病歴。
【０１７９】
吸収不良症候群および／または慢性下痢（注：胃／腸のバイパス手術を受けている患者
は、吸収不良を有すると考えられ、したがって除外される；胃緊縛術を受けている患者は
、試験に入ることが可能である）。
【０１８０】
研究薬に無関連の非スタチン脂質変化薬、補助食品、または食物：
【０１８１】
患者は、スクリーニング期間中（訪問１の後）に＞２００ｍｇ／日のナイアシンまたは
フィブラート系薬剤を使用した、および／または研究中に使用する予定がある場合、除外
される；訪問１の前の最後の２８日間中に＞２００ｍｇ／日のナイアシンまたはフィブラ
ート系薬剤を摂取している患者は、その最後の使用の後に少なくとも２８日のウォッシュ
アウトを経て、ウォッシュアウト期間後に資格認定脂質（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）を測定
する必要がある（訪問１．１時点）；
【０１８２】
患者は、スクリーニング期間中（訪問１の後）にいずれかのω−３脂肪酸薬（ＥＰＡお
よび／またはＤＨＡを含有する処方薬）を摂取している、および／または研究の治療／追
跡期間中に使用する予定がある場合、除外される。研究への参加に適格であるためには、
訪問１の前の最後の２８日間中にω−３脂肪酸薬を摂取している患者（オランダ内の患者
を除く）は、その最後の使用の後に少なくとも２８日のウォッシュアウト期間を経て、ウ
ォッシュアウト期間後に資格認定脂質（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）を測定する必要がある（
訪問１．１時点）；
【０１８３】
オランダ内の患者のみ：ＥＰＡおよび／またはＤＨＡを含有するω−３脂肪酸薬を用い
て治療されている患者は、除外される；ウォッシュアウトは認められない。
【０１８４】
患者は、スクリーニング期間中（訪問１の後）にω−３脂肪酸を含有する栄養補助食品
（例えば、亜麻種子、魚、オキアミ、または藻油）を使用する、および／または研究の治
療／追跡期間中に使用する予定がある場合、除外される。研究への参加に適格であるため
には、訪問１の２８日前以内に＞３００ｍｇ／日のω−３脂肪酸（ＥＰＡおよびＤＨＡの
組み合わせた量）を摂取している患者（オランダ内の患者を除く）は、その最後の使用以
降に少なくとも２８日のウォッシュアウト期間を経て、ウォッシュアウト期間後に資格認
定脂質測定（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）を測定する必要がある（訪問１．１時点）；
【０１８５】
オランダ内の患者のみ：＞３００ｍｇ／日のＥＰＡおよび／またはＤＨＡのω−３脂肪
酸を含有する栄養補助食品を用いて治療されている患者は、除外される；ウォッシュアウ
トは認められない。
【０１８６】
患者は、スクリーニング期間中（訪問１の後）に胆汁酸封鎖剤を使用する、および／ま
たは研究の治療／追跡期間中に使用する予定がある場合、除外される。研究への参加に適
格であるためには、訪問１の７日前以内に胆汁酸封鎖剤を摂取している患者は、その最後
の使用以降に少なくとも７日のウォッシュアウト期間を経て、ウォッシュアウト期間後に
資格認定脂質測定（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）を測定する必要がある（訪問１．１時点）；
【０１８７】
（脂質変化に適応されない）他の薬物：
【０１８８】
タモキシフェン、エストロゲン、プロゲスチン、甲状腺ホルモン療法、全身性コルチコ
ステロイド（局部、局所、吸入、または経鼻コルチコステロイドは可能である）、スクリ
ーニング中に資格認定脂質測定（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）の前の≧２８日間安定していな
いＨＩＶ−プロテアーゼ阻害薬を伴う治療。研究への参加に適格であるためには、訪問１
の２８日前以内にこれらの薬物を継続して服用していない患者は、その最後の用量変化以
降に少なくとも２８日の安定化期間を経て、ウォッシュアウト期間後に資格認定脂質測定
（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）を測定する必要がある（訪問１．１時点）。
【０１８９】
患者は、スクリーニング期間中（訪問１の後）にシクロホスファミドまたは全身性レチ
ノイドを使用する、および／または研究の治療／追跡期間中に使用する予定がある場合、
除外される。研究への参加に適格であるためには、訪問１の２８日前以内にこれらの薬物
を摂取している患者は、その最後の使用以降に少なくとも２８日のウォッシュアウト期間
を経て、ウォッシュアウト期間後に資格認定脂質測定（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）を測定す
る必要がある（訪問１．１時点）。
【０１９０】
ＡＩＤＳを有していることが既知である（ＡＩＤＳを伴わないＨＩＶ陽性である患者は
可能である）。
【０１９１】
腎不全のための腹膜透析もしくは血液透析、またはクレアチニンクリアランス（ＣｒＣ
Ｌ）が＜３０ｍＬ／分（０．５０ｍＬ／秒）である場合の要件。
【０１９２】
訪問１時点で、原因不明の＞５×ＵＬＮのクレアチンキナーゼ濃度、または既知の筋肉
疾患（例えば、多発性筋炎、ミトコンドリア機能不全）に起因するクレアチンキナーゼ上
昇。
【０１９３】
調査員の意見により、患者に危険性をもたらす可能性があるか、または研究への参加が
患者の最善の利益ではなくなる、任意の条件または療法。
【０１９４】
過去６ヶ月以内の薬物またはアルコールの乱用、ならびに、研究中、薬物乱用および過
剰アルコール摂取を控えることができない／控える気がないか、または、１時間以内で男
性に関して５単位以上もしくは女性に関して４単位以上飲酒する（一次的な過剰飲酒もし
くは短時間での大量飲酒）。過剰アルコール摂取は、１日当たり平均＞２単位のアルコー
ルである。アルコールの単位は、１２オンス（３５０ｍＬ）のビール、５オンス（１５０
ｍＬ）のワイン、または１．５オンス（４５ｍＬ）の８０度の飲料用アルコールとして定
義される。
【０１９５】
患者が、研究の要件を順守するか、または研究に参加することの目標および潜在的な危
険性を理解することが困難であると予想されるような、精神的／身体的機能障害または任
意の他の理由（訪問１において評定する）。
研究手順
評価スケジュール
【０１９６】
スクリーニング期間
【０１９７】
スクリーニング訪問（訪問１）
【０１９８】
患者は、訪問１のために研究施設を訪れる。彼らは、訪問前の少なくとも１０時間、絶
食するように指示される。
【０１９９】
患者が、訪問１の手順に基づき無作為化の資格を得た場合、彼らは、訪問１の後６０日
以内に無作為化される必要がある。次の手順が、スクリーニング訪問時に実施される：
【０２００】
告知に基づく同意の署名を得る
【０２０１】
患者に患者番号を割り当てる
【０２０２】
医療歴、外科手術歴、および家族歴を獲得する
【０２０３】
個体群統計学を記録する
【０２０４】
身長、体重、および体格指数を獲得する
【０２０５】
バイタルサイン（収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温）を獲得す
る
【０２０６】
１２誘導心電図を獲得する
【０２０７】
包含／除外基準を評定する
【０２０８】
ＣＶ危険性分類を決定する必要に応じて、これは、手順および（空腹時）血液標本（例
えば、ｈｓ−ＣＲＰ、算出クレアチニンクリアランス）を含む（包含基準を参照）
【０２０９】
化学および血液学検査に関する空腹時血液標本を獲得する
【０２１０】
脂質プロファイル（ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−
Ｃ）に関する空腹時血液標本を獲得する
【０２１１】
妊娠の可能性のある女性に対して尿妊娠検査を実施する
【０２１２】
併用薬（単数または複数）を記録する
【０２１３】
患者に、次回の訪問の前に少なくとも１０時間、絶食するよう指示する
【０２１４】
スクリーニング訪問（訪問１．１）
【０２１５】
患者によっては、訪問１．１を省略する：全ての包含基準を満たし、また除外基準を１
つも満たさなかったために訪問１の後に研究参加の資格を得た患者は、訪問２のために研
究施設に戻り、無作為化され、研究の治療／追跡期間を開始してもよい。これらの患者に
関して、訪問２は、訪問１の直ぐ後に起こる。
【０２１６】
訪問１において資格を得ない患者は、調査員の判断で第２の資格認定訪問（訪問１．１
）のために研究施設に戻ってもよい。訪問１．１では、訪問１において適格性の失格を引
き起こした手順が反復される。患者は、全ての包含基準を満たす場合、また、除外基準に
もはや満たない場合、訪問１．１の後の無作為化に適格である。患者が、訪問１．１にお
いて評定され、反復された手順に基づき無作為化の資格を得た場合、彼らは、訪問１の６
０日後以内に無作為化される必要がある。
【０２１７】
患者によっては、訪問１．１は、適格性を確認するために訪問１の後、少なくとも２８
日を必須とする。これは、訪問１において、スタチンを用いた治療を開始した、そのスタ
チンを変更した、そのスタチンの日用量を変更した、禁止薬物のウォッシュアウトを開始
した、または特定の薬物に伴う安定化期間を開始した患者である（詳細に関しては包含／
除外基準を参照）。訪問１でのこれらの変化のうちのいずれかは、資格認定脂質レベルに
影響を及ぼす可能性があり、またしたがって、患者は、訪問１にて決定された脂質レベル
要件（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）に基づいて彼らが資格を得るかどうかを決定するために、
訪問１．１を有する必要がある。訪問１において適格性の失格を引き起こした他の手順も
、訪問１．１において反復される。
【０２１８】
次の手順が、スクリーニング訪問において実施される：
【０２１９】
バイタルサイン（収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温）を獲得す
る
【０２２０】
包含／除外基準を評定する；訪問１にて患者が適格ではないと見なされた評定のみが反
復される。
【０２２１】
化学および血液学検査に関する空腹時血液標本を獲得する。訪問１にて患者が適格では
ないと見なされた標本のみが獲得される。
【０２２２】
患者が、訪問１にて適格ではないと見なされた場合、脂質プロファイル（ＴＧ、ＴＣ、
ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ）に関する空腹時血液標本を獲得
する。これは、訪問１において、スタチンを用いた治療を開始した、そのスタチンを変更
した、そのスタチンの日用量を変更した、禁止薬物のウォッシュアウトを開始した、また
は特定の薬物に伴う安定化期間を開始した患者を含む（詳細に関しては包含／除外基準を
参照）。これらの患者は、訪問１．１において資格認定脂質値（ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ）
に関して空腹時血液標本を収集され、ＴＧおよびＬＤＬ−Ｃ包含基準が評定される。
【０２２３】
併用薬（単数または複数）を記録する
【０２２４】
治療／追跡期間
【０２２５】
定められた空白期間中、追跡訪問を完了するためのあらゆる試みが行われるべきである
。
【０２２６】
無作為化訪問（訪問２；０日目）
【０２２７】
資格を得た患者は、訪問２のために研究施設に戻る。
【０２２８】
次の手順が、訪問２において実施される：
【０２２９】
身体検査を実施する
【０２３０】
体重を獲得する
【０２３１】
バイタルサインを獲得する（収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温
）
【０２３２】
胴囲を測定する（メタボリック症候群を診断するための因子のうちの１つ）
【０２３３】
１２誘導心電図を獲得する
【０２３４】
包含／除外基準を評定する
【０２３５】
空腹時血液標本を：
【０２３６】
化学および血液学検査
【０２３７】
脂質プロファイル（ベースライン）
【０２３８】
バイオマーカーアッセイ（ベースライン）
【０２３９】
遺伝子検査（任意の血液標本）
【０２４０】
保存（ＩＲＢ／ＩＥＣによって認可された国および施設にて、また国の規制に応じる）
、のために獲得する
【０２４１】
妊娠の可能性のある女性に対して尿妊娠検査を実施する（無作為化のためには、陰性で
なければならない）
【０２４２】
研究薬を調剤し、無作為化番号を記録する
【０２４３】
患者に、研究薬の摂取の仕方を指示する
【０２４４】
研究薬を投与する−注：研究薬は、全ての空腹時血液標本の収集後に、食物と共に経口
で摂取されるべきである
【０２４５】
有害イベントを評価および記録する
【０２４６】
併用薬（単数または複数）を記録する
【０２４７】
患者に：
【０２４８】
次の訪問時に全ての研究供給品を持参すること
【０２４９】
次の訪問時の朝、研究薬を摂取しないこと
【０２５０】
次の訪問の前の≧１０時間、絶食すること、を指示する
【０２５１】
訪問３（１２０日目；約４ヶ月）
【０２５２】
患者は、１２０日目±１０日に、訪問３のために研究施設に戻る。
【０２５３】
次の手順が実施される：
【０２５４】
身体検査を実施する
【０２５５】
体重を獲得する
【０２５６】
バイタルサインを獲得する（収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温
）
【０２５７】
空腹時血液標本を：
【０２５８】
化学および血液学検査
【０２５９】
脂質プロファイル、のために獲得する
【０２６０】
未使用のカプセル数によって研究薬の服薬順守を審査する；必要に応じて、服薬順守に
関して患者と話し合い、助言する
【０２６１】
研究薬を投与する−注：研究薬は、全ての空腹時血液標本の収集後に、食物と共に経口
で摂取されるべきである
【０２６２】
有効性イベントを評価および記録する
【０２６３】
有害イベントを評価および記録する
【０２６４】
併用薬（単数または複数）を記録する
【０２６５】
患者に：
【０２６６】
次の訪問時に全ての研究供給品を持参すること
【０２６７】
次の訪問時の朝、研究薬を摂取しないこと
【０２６８】
次の訪問の前の≧１０時間、絶食すること、を指示する
【０２６９】
訪問４、５、６、および７
【０２７０】
訪問４：３６０日目±１０、訪問５：７２０日目±１０、訪問６：１０８０日目±１０
、および訪問７：１４４０日目±１０では、次の手順が実施される：
【０２７１】
身体検査を実施する
【０２７２】
体重を獲得する
【０２７３】
バイタルサインを獲得する（収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温
）
【０２７４】
胴囲を測定する（訪問５時にのみ収集する）
【０２７５】
１２誘導心電図を獲得する
【０２７６】
空腹時血液標本を：
【０２７７】
化学および血液学検査
【０２７８】
脂質プロファイル
【０２７９】
バイオマーカーアッセイ（訪問５でのみ収集）
【０２８０】
保存（ＩＲＢ／ＩＥＣによって認可された国および施設にて、また国の規制に応じる）
、のために獲得する
【０２８１】
未使用のカプセル数によって研究薬の服薬順守を審査する；必要に応じて、服薬順守に
関して患者と話し合い、助言する
【０２８２】
研究薬を投与する−注：研究薬は、全ての空腹時血液標本の収集後に、食物と共に経口
で摂取されるべきである
【０２８３】
有効性イベントを評価および記録する
【０２８４】
有害イベントを評価および記録する
【０２８５】
併用薬（単数または複数）を記録する
【０２８６】
患者に：
【０２８７】
次の訪問時に全ての研究供給品を持参すること
【０２８８】
次の訪問時の朝、研究薬を摂取しないこと
【０２８９】
次の訪問の前の≧１０時間、絶食すること、を指示する
追加訪問
【０２９０】
研究の終了日は、１８００日目を予定するが、実際の終了日は、ＤＭＣによる決定に依
存する。研究終了日は、約１６１２の一次有効性イベントが発生したときに決定される。
実際の研究終了日が予想した終了日よりも遅い場合、追加訪問が、訪問７と最後の訪問と
の間に、訪問間に最大３６０±１０日を有して計画される。実際の研究終了日は予想した
終了日よりも早い場合、より少ない訪問が発生し、最後の訪問（第６．１．２．５章を参
照）は、より早く発生する。
【０２９１】
追加訪問では、第６．１．２．３章に列挙されるものと同一の手順が実施される。追加
訪問の数にかかわらず、ＤＭＣが研究の終了の日を確立した後、第６．１．２．５章に列
挙される手順を伴う最後の訪問が存在する。
最後の訪問-研究の終了
【０２９２】
全ての患者は、彼らが無作為化された日付にかかわらず、同時に研究を完了する（研究
終了日の後、３０日の期間内）。研究の終了日は、１８００日目を計画されるが、実際の
終了日は、約１６１２の一次有効性イベントが発生した研究終了日の決定に依存する（イ
ベント主導型の試験）。各患者に関して、最後の訪問は、実際の研究終了日の３０日後以
内に発生し得る。しかしながら、ＣＶイベントに基づく有効性エンドポイントは、予定さ
れた実際の研究終了日までに発生するイベントのみ、有効性分析に含まれる。
【０２９３】
最終の追跡訪問は、全ての患者に関して求められる。最終の追跡訪問が、研究終了日後
の３０日の時間枠内で発生し得ないという稀な場合には、適切な情報が獲得されるまで、
患者に連絡を取る試みが、特別な連絡形式上で記録されなければならない。
【０２９４】
最後の訪問では、次の手順が実施される：
【０２９５】
身体検査を実施する
【０２９６】
体重を獲得する
【０２９７】
バイタルサインを獲得する（収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温
）
【０２９８】
胴囲を測定する
【０２９９】
１２誘導心電図を獲得する
【０３００】
空腹時血液標本を：
【０３０１】
化学および血液学検査
【０３０２】
脂質プロファイル
【０３０３】
バイオマーカーアッセイ
【０３０４】
保存（ＩＲＢ／ＩＥＣによって認可された国および施設にて、また国の規制に応じる）
、のために獲得する
【０３０５】
未使用のカプセル数によって研究薬の服薬順守を決定する
【０３０６】
有効性イベントを評価および記録する
【０３０７】
有害イベントを評価および記録する
【０３０８】
併用薬（単数または複数）を記録する
【０３０９】
電話追跡連絡
【０３１０】
施設職員は、各患者に、次の研究日に電話で連絡をとる：
【０３１１】
６０日目±３日
【０３１２】
１８０日目±５日
【０３１３】
２７０日目±５日
【０３１４】
４５０日目±５日
【０３１５】
５４０±５日
【０３１６】
６３０日目±５日
【０３１７】
８１０日目±５日
【０３１８】
９００日目±５日
【０３１９】
９９０日目±５日
【０３２０】
１１７０日目±５日
【０３２１】
１２６０日目±５日
【０３２２】
１３５０日目±５日
【０３２３】
１５３０日目±５日
【０３２４】
１６２０日目±５日
【０３２５】
１７１０日目±５日
【０３２６】
研究の治療／追跡期間が、予想した終了日（１８００日目）を超えて延長される場合、
さらなる追跡の電話が、追加訪問±５日の間、３ヶ月おきに行われる。研究の治療／追跡
期間が、予想した終了日よりも短い場合、より少ない追跡の電話が必要となる。
【０３２７】
この時間枠内に、各患者と話すためのあらゆる試みが行われる。
【０３２８】
次の情報を、患者から収集する：
【０３２９】
ＣＶイベントに関連する、可能性のある有効性エンドポイント。患者は、特定された任
意のエンドポイントまたはイベントに関して評価するために、研究施設に戻るよう求めら
れる。
【０３３０】
有害イベント
【０３３１】
併用薬
【０３３２】
現住所および連絡先情報（変更されているか、または変更される場合、更新する）
【０３３３】
患者に、次の項目に関して再認識させる：
【０３３４】
研究薬を、割り当てられた投薬スケジュールに従って食物と共に摂取すること
【０３３５】
次の訪問のために、いつ研究センターに戻るのか
【０３３６】
次の訪問時、未使用の研究薬を持参すること
【０３３７】
次の訪問時の朝、研究薬を摂取しないこと
【０３３８】
次の訪問の前の少なくとも１０時間、絶食すること
実験手順
【０３３９】
臨床実験手順
【０３４０】
スクリーニングおよび安全性に関する全ての臨床実験決定は、出資者またはその被指名
者の監視の下、認定された臨床実験室によって実施される。
【０３４１】
可能な限り、また適切である限り、臨床実験手順のための標本は、少なくとも１０時間
の空腹の後に収集される。本研究の目的のために、空腹時は、水（および任意の必須薬物
）以外は何も口にしないこととして定義される。
【０３４２】
調査員は、全ての実験室検査報告書を審査し、署名しなければならない。スクリーニン
グにおいて、除外基準に記される除外限界外の実験値を有する患者は、研究に登録されな
くてよい（患者は、値が、臨床的に顕著ではないと調査員が分類する場合、研究に関して
考慮されることができる）。無作為化の後、調査員は、実験値がその正常範囲から逸脱す
る場合、知らされる。この場合、調査員は、臨床的に適切な追跡手順を実行するよう求め
られる。
安全性実験室検査
【０３４３】
安全性実験室検査は：
【０３４４】
ＲＢＣ、ヘモグロビン（Ｈｇｂ）、ヘマトクリット（Ｈｃｔ）、白血球数（ＷＢＣ）、
白血球分画、および血小板数を含む、全血球数（ＣＢＣ）による血液学
【０３４５】
総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、アラニンアミノトランスフェラ
ーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯ
Ｔ）、総ビリルビン、グルコース、カルシウム、電解質（ナトリウム、カリウム、塩化物
）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清クレアチニン、尿酸、クレアチンキナーゼ、およびＨ
ｂＡ１ｃを含む、生化学パネル、を含む。
空腹時脂質プロファイル
【０３４６】
空腹時脂質パネルは、ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＶ
ＬＤＬ−Ｃを含む。
【０３４７】
全ての訪問時に、ＬＤＬ−Ｃが、Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄの式を用いて算出される。訪問
１および訪問１．１では、同訪問においてＴＧが＞４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ
／Ｌ）であれば、直接ＬＤＬ−Ｃが用いられる。これらのＬＤＬ−Ｃ値は、ＬＤＬ−Ｃ包
含基準（無作為化のためのＬＤＬ−Ｃ資格認定測定）の評定のため、またＬＤＬ−Ｃが目
標でなければ、スタチン療法における変化の評価のために使用される。残りの全ての訪問
（訪問２および訪問４を除く）では、ＬＤＬ−Ｃは、直接ＬＤＬコレステロールによって
か、または同訪問時にＴＧが＞４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）であれば、分
離用超遠心機法によって測定される。それに加えて、ＴＧレベルにかかわらず、訪問２（
０ヶ月の追跡、ベースライン）および訪問４（１２ヶ月の追跡）では、ＬＤＬ−Ｃは、分
離用超遠心機法によって測定される。これらの分離用超遠心機法ＬＤＬ−Ｃ測定は、ベー
スラインからのパーセント変化の算出を含む統計分析に用いられる（１年対ベースライン
）。
遺伝子検査
【０３４８】
空腹時血液標本は、出資者の判断で、さらなる遺伝子検査のために保管される。この検
査の詳細は、後日決定される。現地の規制により、遺伝子標本の収集または国外への輸送
が禁止されている可能性があるか、または患者が同意をしていない可能性があるため、こ
の標本は任意である。
【０３４９】
遺伝子検査の研究は、薬および医療ケア等、その治療（単数または複数）を含む、遺伝
子と特定の疾患との間のつながりを見つける。血液標本は、標準的な要プロトコル実験室
を有する研究センターで収集される。遺伝子検査用の標本を有する各患者の試験管は、患
者番号のみでラベル付けされる。施設は、相互参照のために患者識別コードリストを維持
する。患者番号は、いずれの識別可能情報（即ち、患者の頭文字、誕生日等）も含まない
。未分析の標本は、出資者によって研究の終了から最大２年間凍結保管され、その時点で
廃棄される。標本が検査される場合、結果は、患者、親、近親者、または主治医には報告
されず、患者の医療記録に記録されない。この標本に関して、施設または患者への追跡連
絡はない。対象は、標本が獲得された後であっても、分析までのいかなる時点でも遺伝子
検査への同意を取り消すことができる。対象は、研究の遺伝子検査の部分への同意を取り
消すことを施設に書面で通知することができ、それは、施設によって対象チャートに文書
記録され、またＣＲＦにも取り込まれる。実験室は、標本を引き抜き、それを廃棄するよ
う通知される。
バイオマーカーアッセイ
【０３５０】
バイオマーカーアッセイは、ｈｓ−ＣＲＰ、Ａｐｏ  Ｂ、およびｈｓＴｎＴを含む。
【０３５１】
さらなる実験室検査
【０３５２】
さらなる実験室検査は、以下のものを含む。
【０３５３】
尿妊娠検査は、手順のスケジュールに列挙される特定の訪問時に、妊娠の可能性のある
女性に行われる（表１）。尿妊娠検査は、市販の検査キットを用いて研究施設で実施され
るか、または認定された臨床実験室で実施される。
【０３５４】
保存用の空腹時血液標本（１２ｍＬ）。この標本は、現地の規制によって許可されてい
る国内の施設、およびＩＲＢまたはＩＥＣによって認可されている施設においてのみ収集
される。保存標本からの血漿は、２つの別個の等アリコートで凍結保管され、出資者の判
断で、プロトコルで説明される反復分析を実施するため、または心血管の健康に関連する
他の検査を実施するために使用される。
【０３５５】
実験結果の盲検化
【０３５６】
試験の二重盲検期間中の全ての有効性実験結果は、アッセイを行う実験室職員を除き、
患者、調査員、研究施設の薬剤師および他の補助スタッフ、出資者の職員および被指名者
、機関（単数または複数）の研究管理者および職員、ならびに研究を管理および／または
試験する業者に対して盲検化される（値が提供されない）。患者安全性を確実にするため
、ｈｓＴｎＴ値は施設に報告される。
【０３５７】
臨界実験値のフラグ付け
【０３５８】
臨界実験値は、患者に対して起こり得る害を回避するために内科的治療介入を必要とし
得る潜在的値である。臨界実験値は、研究用の実験室マニュアルで定義され、研究施設は
、研究施設に提供される実験報告内の特別な注釈（フラグ）によって臨界実験値（非常に
高いまたは非常に低い）の発生を通知される。研究の二重盲検期間中の有効性エンドポイ
ントの一部である実験値は、研究施設には提供されないが（第６．３．１．６章を参照）
、施設は、患者標本のＴＧ値が＞１０００ｍｇ／ｄＬ（１１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）（非常
に高いＴＧ値）であるか、または患者標本のＬＤＬ−Ｃ値が＞１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３
７ｍｍｏｌ／Ｌ）（非常に高いＬＤＬ−Ｃ値）である場合、通知される。これらの非常に
高い値は、７日以内に反復測定（新たな空腹時血液標本）によって確認する必要がある。
同様に、可能な限り早く適切な医療行為が調査員によって行われ得るように、＞２０００
ｍｇ／ｄＬ（２２．５８ｍｍｏｌ／Ｌ）のＴＧ値もフラグ付けされる。
【０３５９】
ＴＧ値は非常に高いと確認される場合、患者は、研究に留まるという選択肢付きで、研
究薬を中止することができる。調査員は、各患者に対して最善の臨床的判断を用いるべき
であり、それは、患者が研究薬を中止した後の認可ＴＧ降下薬の使用を含み得る。
【０３６０】
ＬＤＬ−Ｃ値が非常に高いと確認される場合、調査員は、適切な医療行為を行う必要が
ある場合があり、それは、治療的な生活様式の変化（食事または運動を含む）の強化／増
大、現在のスタチン療法の用量の増加、エゼチミブの追加、またはＬＤＬ−Ｃを降下させ
るためのより強力なスタチンの処方を含み得る。調査員は、各患者に対して最善の臨床的
判断を用いるべきである。
【０３６１】
医学的手順
【０３６２】
医療歴、外科手術歴、および家族歴
【０３６３】
全ての病気およびアレルギー、発症日（単数または複数）、現在の疾病の状態、ならび
に喫煙および飲酒に関する家族歴および詳細を含む医療歴が、全ての患者において収集さ
れる。
【０３６４】
個体群統計学
【０３６５】
誕生日、誕生月、および誕生年、人種、ならびに性別を含む個体群統計学的情報が、全
ての患者において収集される。
【０３６６】
バイタルサイン
【０３６７】
バイタルサインは、収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならびに体温を含む。
血圧は、標準プロセスを用いて測定される：
【０３６８】
患者は、両脚を床に置き、血圧測定バンドの中点が心臓の高さになるように測定する腕
を支えた状態で、≧５分間着席していなくてはならない。
【０３６９】
上腕動脈上に空気袋の中心がある状態で、適切な寸法の測定バンドを有する水銀血圧計
または自動血圧計を使用すること。
【０３７０】
血圧は、血圧計の最も近い２ｍｍＨｇの目盛りまたは自動計の最も近い整数で記録され
る。血圧の読み取りは、１〜２分後に反復されなければならず、第２の読み取りも、最も
近い２ｍｍＨｇの目盛りで記録されなければならない。
【０３７１】
身体検査
【０３７２】
身体検査は、全体的外観、皮膚、ならびに具体的な頭頚部、心臓、肺、腹部、四肢、お
よび神経筋評価の原始文書化を含まなくてはならない。
【０３７３】
身長、体重、および体格指数
【０３７４】
身長および体重が測定される。体重の測定は、患者が室内着を着用し、靴を脱ぎ、また
膀胱が空の状態で実施されるべきである。
【０３７５】
胴囲
【０３７６】
胴囲は、巻き尺を用いて次のように測定される：寛骨の上部から、巻き尺を臍の高さま
で持ってくる。巻き尺が、身体にぴったりと付いているが皮膚を圧迫していないこと、ま
た床と平行であることを確実にする。
【０３７７】
患者は、胴囲の測定中、息を止めてはいけない。
【０３７８】
心電図（ＥＣＧ）
【０３７９】
ＥＣＧ（標準的１２誘導）は、毎年獲得される。施設職員は、各訪問時に同一の設備を
用いて患者のＥＣＧを実施するためにあらゆる試みを行うべきである。ＥＣＧは、無症状
ＭＩの検出のために施設によって審査される。無症状ＭＩは、イベント判定のために送ら
れる。
治療および制限
【０３８０】
治療
【０３８１】
治療レジメン、投薬量、および期間
【０３８２】
適格である研究患者は、０日目に、２つの治療群のうちの１つに無作為に割り当てられ
る。各群の患者は、４ｇ／日のＡＭＲ１０１かまたはプラセボかのいずれかを、最大４．
７５年間（計画された治療期間の中央値４年）、表２に従って受ける。
【０３８３】
研究薬の日用量は、１日当たり４カプセルであり、２カプセルが１日２回摂取される（
１日当たり、２カプセルが２回付与される）。
【表２】
2020073492.tif 000002
【０３８４】
患者は、食物と共に（即ち、朝食および夕食と共に、またはその後に）研究薬を摂取す
るよう指示される。患者が研究訪問を予定している日には、日用量の研究薬は、全ての空
腹時血液標本の収集の後に、施設によって提供される食物と共に施設職員によって投与さ
れる。本研究の目的のために、空腹時は、少なくとも１０時間、水（および任意の必須薬
物）以外は何も口にしないこととして定義される。
治療割り当て
【０３８５】
識別番号
【０３８６】
固有の患者識別番号（患者番号）が、各施設において各患者に対して確立される。患者
番号は、研究を通して患者を特定するために使用され、全ての書類に入力される。患者が
治療を受けるのに適格ではないか、または患者が研究を中止する場合、患者番号は、別の
患者に再び割り当てることはできない。患者番号は、無作為化スケジュールに従って２つ
の治療群のうちの１つに患者を割り当てるために使用される。
【０３８７】
薬物の無作為化
【０３８８】
包含基準の全てを満たし、また除外基準をいずれも満たさない資格を得た患者のみが、
無作為化され、訪問２（０日目）から開始して研究薬を受ける。適格である患者は、２つ
の治療群のうちの１つに無作為に割り当てられる。無作為化は、ＣＶ危険性分類、エゼチ
ミブの使用、および地理的領域（西洋化した国、東欧諸国、およびアジア太平洋諸国）に
よって層化される（第３．１０章を参照）。無作為化された患者の約７０％は、ＣＶ危険
性分類１に入り、これには、確立されたＣＶＤを有する患者が含まれ、また無作為化され
た患者の約３０％は、ＣＶ危険性分類２に入り、これには、糖尿病と少なくとも１つの追
加の危険因子を有するが確立されたＣＶＤを有さない患者が含まれる。ＣＶ危険性分類の
患者登録は、その危険性分類に計画された患者数が達したときに停止される。
【０３８９】
緊急非盲検化
【０３９０】
緊急の場合、患者の治療割り当ての知識が患者の臨床的管理または幸福に不可欠である
とき、調査員は、非盲検化のために患者の治療割り当てを要求することができる。患者の
個々の治療割り当ての非盲検化の前に、調査員は、有害イベントと研究薬の投与との関係
を評価するべきである（はいまたはいいえ）。何らかの理由により盲検化が中断される場
合、調査員は、盲検化の中断の日付および理由を適切な症例報告フォーム（ＣＲＦ）およ
び原始文書に記録しなければならない。
【０３９１】
服薬順守制御
【０３９２】
明らかな禁忌が生じない限り、患者に、試験期間中その研究薬の治療レジメンに忠実で
あるよう強く奨励することが推奨される。いかなる療法の中絶も、可能であれば短期（例
えば、＜４週）であり、有害イベント等の臨床的に指示される理由のためのみであるべき
である。中止は、可能な限り奨励されない。いかなる中止も、やむを得ない臨床的理由に
基づくべきである。
【０３９３】
全ての患者に関して、研究薬治療レジメンに対する服薬順守の評価が、それぞれの計画
される訪問時に獲得されなければならない。研究薬は、研究に必要とされる量を超過する
量で調剤される。患者は、次の訪問時に、全ての未使用の研究薬を返却するように指示さ
れる。研究薬レジメンへの服薬順守は、未使用のカプセルを計数することによって各訪問
時に評定される。服薬順守を評価するために、相違が評定され、各患者と話し合われる。
服薬順守が十分でない場合、患者は、投薬レジメンへの服薬順守の重要性について助言さ
れる。研究の終了時に、最終の研究薬の服薬順守が、未使用のカプセル数によって決定さ
れる。
【０３９４】
研究制限
【０３９５】
治療／追跡期間中の併用薬
【０３９６】
研究期間中に投与されるいずれの薬物も、併用薬ＣＲＦ上で文書化されなくてはならな
い。患者は、スクリーニングの前の９０日以内に、いずれの治験薬剤も摂取していてはな
らない。患者は、本研究への参加中、他のいずれの治験薬物試験にも参加することができ
ない。
【０３９７】
次の研究薬に無関連の非スタチン、脂質変化薬、および補助食品、ならびに食物は、Ｏ
ＤＩＳ患者におけるやむを得ない医学的な理由を除き、研究中（訪問１から最後の訪問、
研究の終了まで）禁止される：
【０３９８】
＞２００ｍｇ／日のナイアシン；
【０３９９】
フィブラート系薬剤；
【０４００】
処方ω−３脂肪酸薬；
【０４０１】
ω−３脂肪酸を含有する栄養補助食品（例えば、亜麻種子、魚、オキアミ、または藻油
）；
【０４０２】
胆汁酸封鎖剤；
【０４０３】
シクロホスファミド；
【０４０４】
全身性レチノイド
【０４０５】
研究の治療／追跡期間中にこれらの製品のうちのいずれかが使用される場合は、ＯＤＩ
Ｓ患者におけるやむを得ない医学的な理由のためであるべきであり、また併用薬ＣＲＦ上
に文書化されるべきである。ＯＤＩＳ患者が研究薬の再開に同意する場合、除外された薬
物の使用は中止されなければならない。
【０４０６】
ω−３脂肪酸を豊富に含む食物は、訪問１の後、研究期間中、強く奨励されない（オラ
ンダまたはカナダには適用されない。したがって、オランダおよびカナダ内の全てのセン
ターは、この要求を無視しなくてはならない）。
【０４０７】
次の製品は、可能である：スタチン、エゼチミブ、およびω−３脂肪酸を含有しないハ
ーブ製品＆栄養補助食品。
【０４０８】
スタチン：
【０４０９】
有害イベント、または有効性の欠如（ＬＯＥ）のため、変更が医学的に必要であると見
なされない限り、同一の用量の同一のスタチンが、研究の終了まで継続されるべきである
。ＬＯＥが決定的因子である場合、現在の用量にエゼチミブを追加することが好ましい。
【０４１０】
商標スタチンと同一スタチンのジェネリック品との間の切り替えは、研究中いつでも可
能である。
【０４１１】
スタチンは、エゼチミブを伴って投与されてもよく、または伴わずに投与されてもよい
。
【０４１２】
ＦＤＡの推奨に基づき、シンバスタチン８０ｍｇは、この用量を１２ヶ月以上摂取して
おり、かつ筋毒性を経験していない患者にのみ使用される（参考文献を参照：ＦＤＡ  Ｄ
ｒｕｇ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ：Ｏｎｇｏｉｎｇ  ｓａｆｅｔｙ  
ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  Ｚｏｃｏｒ（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）  ａ
ｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｒｉｓｋ  ｏｆ  ｍｕｓｃｌｅ  ｉｎｊｕｒｙ）（ｈｔｔｐ
：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／Ｄｒｕｇｓ／ＤｒｕｇＳａｆｅｔｙ／Ｐｏｓｔｍａｒｋ
ｅｔＤｒｕｇＳａｆｅｔｙＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｆｏｒＰａｔｉｅｎｔｓａｎｄＰｒｏ
ｖｉｄｅｒｓ／ｕｃｍ２０４８８２．ｈｔｍ）。
【０４１３】
研究の治療／追跡期間中のスタチン種類またはスタチン用量の変更は、やむを得ない医
学的な理由のためにのみ成されるべきであり、またＣＲＦに文書化されなければならない
。
【０４１４】
ＬＤＬ−Ｃ救助：
【０４１５】
研究中、ＬＤＬ−Ｃのレベルが１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３７ｍｍｏｌ／Ｌ）を超える場
合（初回測定、および少なくとも１週間後の第２の決定によって確認される）、調査員は
、現在のスタチン療法の用量を増加させるか、またはＬＤＬ−Ｃを降下させるためにエゼ
チミブを追加するかのいずれかであってよい。調査員は、各患者に対して最善の臨床的判
断を用いるべきである。
【０４１６】
エチル−ＥＰＡと経口避妊薬との間の潜在的相互作用に関して、利用可能なデータはな
い。エチル−ＥＰＡを含むω−３脂肪酸が、経口避妊薬の有効性を減らすということを示
唆する報告はない。
【０４１７】
患者制限
【０４１８】
スクリーニング訪問時から、全ての患者は、過剰アルコール摂取を控え、医師の推奨す
る食事に従い、また研究の期間を通してそれを維持するように指示されるべきである。過
剰アルコール摂取は、１日当たり平均２単位のアルコールか、または、１時間以内で男性
に関して５単位以上もしくは女性に関して４単位以上の飲酒である（一次的な過剰飲酒も
しくは短時間での大量飲酒）。アルコールの単位は、１２オンス（３５０ｍＬ）のビール
、５オンス（１５０ｍＬ）のワイン、または１．５オンス（４５ｍＬ）の８０度の飲料用
アルコールとして定義される。
治験製品
【０４１９】
臨床試験材料
【０４２０】
次のものが、出資者により供給される：
【０４２１】
ＡＭＲ１０１  １０００ｍｇカプセル
【０４２２】
プラセボカプセル
【０４２３】
出資者は、研究の完了を可能にするのに十分な分量のＡＭＲ１０１  １０００ｍｇカプ
セルおよびプラセボカプセルを供給する。供給される薬物のロット番号は、最終研究報告
に記録される。
【０４２４】
全ての薬物供給品の受領および調剤を示す記録が維持される。研究の終わりに、未使用
の研究薬は廃棄される。
【０４２５】
薬学的処方
【０４２６】
ＡＭＲ１０１  １０００ｍｇおよびプラセボカプセル（パラフィン）は、液体充填した
楕円形のゼラチンカプセルで提供される。各カプセルは、透明の液体（無色から淡黄色）
で充填される。カプセルは、直径約９．５ｍｍで長さ約２５．５ｍｍである。
【０４２７】
ラベル付けおよび包装
【０４２８】
研究薬は、高密度ポリエチレン瓶内に包装される。ラベル付けおよび包装は、ＧＭＰガ
イドラインおよび全ての適用可能な国特有の要件に従って実施される。瓶は、無作為化ス
ケジュールに基づき各患者に関して番号付けされる。ＩＷＲまたは研究の出資者の被指名
者（ＩＷＲシステムを使用しない場合）によって割り当てられる患者無作為化番号は、瓶
の番号に対応する。各患者に関する瓶番号は、研究のため電子データ収集（ＥＤＣ）シス
テムに記録される。
【０４２９】
調剤手順および保管条件
【０４３０】
調剤手順
【０４３１】
訪問２（０日目）において、患者は、無作為化スケジュールによって決定されたその治
療群に従って、研究薬を割り当てられる。治療群に割り当てられた後、患者は研究薬供給
品を受け取る。各訪問時に、患者は、それまでに彼らに調剤された未使用の薬物供給品を
持参する。各患者に割り当てられた薬物供給品から、施設職員は、患者が研究施設にいる
間に薬物を投与する。
【０４３２】
調査員または被指名者は、研究薬の予定外の交換が必要となるときは、ＩＷＲシステム
または研究の出資者の被指名者（ＩＷＲシステムを使用しない場合）に連絡を取らなけれ
ばならない。
【０４３３】
治療期間中の最後の訪問中、患者は、未使用のカプセル数によって最終の研究薬の服薬
順守を算出するために、施設職員に未使用の薬物供給品を持参する。
【０４３４】
保管条件
【０４３５】
研究施設において、研究薬は、６８°Ｆ〜７７°Ｆ（２０℃〜２５℃）の室温で保管さ
れなければならない。保管温度は、５９°Ｆ（１５℃）未満または８６°Ｆ（３０℃）超
にしてはならない。原包装で保管する。
【０４３６】
研究薬は、薬局、または調査員によって薬物を調剤する権限を付与されている者のみが
近付くことができる施錠された安全な保管施設に保管されなければならない。調査員また
は被指名者は、正確な調剤記録を付ける。研究の終わりに、施設職員は、全ての使用済お
よび未使用の研究薬を説明する。いずれの未使用の研究薬も、廃棄される。調査員は、研
究に参加している患者を除き、いかなる患者にも研究薬を分配しないことに同意する。
有効性評価
【０４３７】
変数および手順の詳細
【０４３８】
一次エンドポイントならびに二次および三次エンドポイントの大部分は、ＣＶＤに関連
する臨床イベントおよび死亡率に基づく。無作為化と研究終了日との間（両端日を含む）
に発生する全てのイベントが、記録されなければならない。判定されたイベントのみが、
最終分析に含まれる。臨床イベントの評価およびその定義に関するさらなる詳細は、ＣＥ
Ｃの手順書（ＣＥＣ  ｃｈａｒｔｅｒ）に見出される。
【０４３９】
有効性エンドポイント
【０４４０】
一次有効性エンドポイント
【０４４１】
無作為化から、次の臨床イベントの複合の第１の発生までの時間：
【０４４２】
ＣＶ死、
【０４４３】
非致死性ＭＩ（無症状ＭＩを含む；無症状ＭＩの検出のために、ＥＣＧが毎年実施され
る）、
【０４４４】
非致死性脳卒中、
【０４４５】
冠動脈血行再建、
【０４４６】
侵襲／非侵襲検査によって心筋虚血に起因すると決定される不安定狭心症のための入院
。
【０４４７】
研究の追跡期間中のこれらの主要な有害血管イベントのうちのいずれかの第１の発生は
、発生に含まれる。
【０４４８】
二次有効性エンドポイント
【０４４９】
重要な二次有効性エンドポイントは：
【０４５０】
ＣＶに起因する死亡、非致死性ＭＩ、冠動脈血行再建、侵襲／非侵襲検査によって心筋
虚血に起因すると決定され、緊急入院を必要とする不安定狭心症、非致死性脳卒中、また
は、治療介入、血管形成術、バイパス手術、もしくは動脈瘤修復を必要とする末梢ＣＶＤ
の複合である。
【０４５１】
他の二次有効性エンドポイントは、次の通りである（この順序で検査するべきである）
：
【０４５２】
総死亡率、非致死性ＭＩ、または非致死性脳卒中の複合；
【０４５３】
ＣＶに起因する死亡、非致死性ＭＩ、冠動脈血行再建、侵襲／非侵襲検査によって心筋
虚血に起因すると決定され、緊急入院を必要とする不安定狭心症、治療介入を必要とする
末梢ＣＶＤ、または入院を必要とする心不整脈の複合；
【０４５４】
ＣＶに起因する死亡、非致死性ＭＩ、冠動脈血行再建、または侵襲／非侵襲検査によっ
て心筋虚血に起因すると決定され、緊急入院を必要とする不安定狭心症の複合；
【０４５５】
ＣＶに起因する死亡または非致死性ＭＩの複合；
【０４５６】
総死亡率；
【０４５７】
致死性および非致死性ＭＩ（無症状ＭＩを含む）；
【０４５８】
冠動脈血行再建；
【０４５９】
侵襲／非侵襲検査によって心筋虚血に起因すると決定される不安定狭心症のための入院
；
【０４６０】
致死性および非致死性脳卒中。
【０４６１】
単一のイベントを計数する二次エンドポイントに関しては、この種類のイベントの第１
の発生は、各患者において計数される。２つ以上の種類のイベントの複合である二次エン
ドポイントに関しては、この複合に含まれるイベント種類のうちのいずれかの第１の発生
は、各患者において計数される。
【０４６２】
三次有効性エンドポイント：
【０４６３】
一次複合エンドポイントの第２、第３、第４、および第５の主要なＣＶイベント。（非
致死性）イベントの種類は、任意の順序で発生してよい。
【０４６４】
真性糖尿病を有する患者のサブセットにおける一次エンドポイント；
【０４６５】
メタボリック症候群を有する患者のサブセットにおける一次エンドポイント；
【０４６６】
新たなＣＨＦ、入院につながる新たなＣＨＦ、一過性虚血性発作、ＣＶＤに対する切断
、および頸動脈血行再建；
【０４６７】
選択的冠動脈血行再建および緊急冠動脈血行再建；
【０４６８】
初発発症糖尿病；
【０４６９】
空腹時ＴＧ、ＴＣ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、ＶＬＤＬ−Ｃ、ａｐｏ  
Ｂ、ｈｓ−ＣＲＰ、およびｈｓＴｎＴ：一次エンドポイントおよび重要な二次エンドポイ
ントにおけるベースラインおよびバイオマーカーの治療中変化の効果；
【０４７０】
ＣＶ死亡率；
【０４７１】
入院を必要とする心不整脈；
【０４７２】
心停止；
【０４７３】
体重および胴囲に対するＡＭＲ１０１の効果を探索する。
【０４７４】
単一のイベントを計数する三次エンドポイントに関しては、この種類のイベントの第１
の発生は、各患者において計数される。２つ以上の種類のイベントの複合である三次エン
ドポイントに関しては、この複合に含まれるイベント種類のうちのいずれかの第１の発生
は、各患者において計数される（別段の定めをしたときを除き、第２、第３、第４、およ
び第５の主要なＣＶイベントに関する）。
安全性評価
【０４７５】
変数および手順の詳細
【０４７６】
安全性評価は、表１の研究手順毎に、有害イベント、臨床実験室測定（化学、血液学）
、１２誘導ＥＣＧ、バイタルサイン（収縮期および拡張期血圧、心拍数、呼吸数、ならび
に体温）、ならびに身体検査を含む。
【０４７７】
完全な医療歴、外科手術歴、および家族歴は、訪問１時点で完了される。
【０４７８】
全ての実験室検査結果は、臨床的な重要性に関して調査員によって評定されなければな
らない。調査員によって臨床的に重大であると見なされる身体検査または実験値における
観察は、有害イベントと見なされるべきである。
【０４７９】
有害イベント
【０４８０】
有害イベントは、任意の不都合な医学的発生と定義され、調査中の薬物との因果関係を
有する必要はない。したがって、有害イベントは、治験薬品に関連するかしないかにかか
わらず、任意の好ましくないおよび／または意図しない兆候（異常な実験所見を含む）、
症状、または治験薬品の使用に関連付けられる一時的な疾患であり得る。観察された、も
しくは申し出のあった問題、病気、または症状を含む全ての有害イベントは、適切なＣＲ
Ｆ上に記録されるべきである。各有害イベントは、期間、強度、および治験薬または他の
因子との因果関係に関して評定されるべきである。
【０４８１】
有害イベントは、告知に基づく同意の時点から研究への参加が完了するまでモニタリン
グされ、それは、臨床実験室検査変数を含む。患者は、彼らが経験するいずれの有害イベ
ントも調査員に報告するよう指示されるべきである。訪問２から、調査員は、各訪問時に
有害イベントに関して評価し、適切な有害イベントＣＲＦ上にイベントを記録すべきであ
る。
【０４８２】
可能な限り、個人に関連付けられる兆候および症状よりむしろ特定の疾患または症候群
が、調査員によって特定され、ＣＲＦ上に記録されるべきである。しかしながら、観察ま
たは報告された兆候または症状が、調査員によって特定の疾患または症候群の構成要素と
見なされない場合、それは、ＣＲＦ上に別個の有害イベントとして記録されるべきである
。
【０４８３】
患者のスクリーニング時で存在する、またはベースラインに存在する、悪化していない
医学的疾病は、有害イベントとして報告されるべきではない。しかしながら、ベースライ
ンに存在し、研究中いずれかの時点で深刻度または重篤度に変化のある医学的疾病または
兆候または症状は、有害イベントとして報告されるべきである。
【０４８４】
臨床的に重大な実験室所見、または、研究中に検出されるか、またはベースラインにて
存在し、かつ著しく悪化している他の異常な評価は、有害イベントまたはＳＡＥとして報
告される。調査員は、医学的および科学的判断を行使して、異常な実験室所見または他の
異常な評価が臨床的に重大であるかを決める。
【０４８５】
調査員は、各有害イベントの深刻度（強度）を、軽度、中程度、または重度に格付けし
、また各有害イベントを、はいまたはいいえの分類を用いて、研究薬との潜在的な関係性
で分類する。
【０４８６】
深刻度：
【０４８７】
軽度-通常、本来は一過性であり、概して正常な生活を妨げないイベント。
【０４８８】
中程度-正常な生活を妨げるのに十分に不快であるイベント。
【０４８９】
重度-仕事もしくは通常の生活の不能、または仕事もしくは正常な日常生活の実施の不
能を伴う、身体機能を奪う程のイベント。
【０４９０】
因果関係評価：
【０４９１】
有害イベントと研究薬の投与との関係性は、次の定義に従って評価される：
【０４９２】
いいえ（非関連、無関連、全く関連なし）-研究薬の投与と有害イベントの発生または
悪化との間の時間的経過は、因果関係を認めず、別の原因（併用薬、療法、合併症等）が
疑われる。
【０４９３】
はい-研究薬の投与と有害イベントの発生または悪化との間の時間的経過は、因果関係
と一致しており、他の原因（併用薬、療法、合併症等）は特定することができない。
【０４９４】
次の因子も、考慮されるべきである：
【０４９５】
研究薬投与からの時系列
【０４９６】
イベントは、研究薬が付与された後に発生しなくてはならない。研究薬曝露からイベン
トまでの時間の長さは、イベントの臨床的文脈において評定されるべきである。
【０４９７】
潜在的疾患、合併疾患、介入疾患
【０４９８】
各報告は、治療中の疾患および患者が有し得る他の疾患の自然史および過程の文脈にお
いて、評定されるべきである。
【０４９９】
併用薬
【０５００】
患者が服用している他の薬物または患者が受ける治療は、そのうちのいずれかが、問題
のイベントを引き起こすと認識され得るかどうかを決定するために検討されるべきである
。
【０５０１】
この種類の研究薬に関する既知の応答パターン
【０５０２】
臨床および／または前臨床データは、特定の応答が種類の効果であり得るかどうかを示
唆し得る。
【０５０３】
肉体的および／または精神的ストレスへの曝露
【０５０４】
ストレスへの曝露は、患者における有害な変化を誘発することがあり、またイベントに
関する論理的でより良い説明を提供することがある。
【０５０５】
研究薬の薬理学および薬物動態学
【０５０６】
既知の薬理学的特性（研究薬の、分配、代謝、および排泄）は、考慮されるべきである
。
【０５０７】
不測の有害イベント-不測の有害イベントとは、これまでに報告されていないか、また
は性質、重篤度、深刻度、もしくは結果が、現在の調査員のパンフレットと一致しないか
のいずれかの有害イベントである。
【０５０８】
重篤な有害イベント
【０５０９】
重篤な有害イベント（ＳＡＥ）は、次の基準のいずれかを満たす有害イベントとして定
義される：
【０５１０】
死亡をもたらす
【０５１１】
致命的である−注：「重篤」の定義における用語「致命的」とは、患者が、イベントの
時点で死亡の危険性があったイベントを指す。これは、仮定上、それがより重度であった
場合に死亡を引き起こし得たイベントは指さない。
【０５１２】
入院、または既存の入院の延長を必要とする−注：概して、ベースラインから悪化して
いない既存の疾病（単数または複数）の治療のための入院は、有害イベントと見なされず
、またＳＡＥとして報告されるべきではない。
【０５１３】
身体傷害／不能をもたらす
【０５１４】
先天異常／出生異常である；
【０５１５】
重要な医学的イベントである−注：死亡をもたらさない、致命的でない、または入院を
必要としない重要な医学的イベントは、適切な医学的判断に基づき、それらが、患者を脅
かし得るとき、また上に列挙する結果のうちの１つを予防するために内科的または外科的
治療介入を必要とし得るときに、ＳＡＥと見なされ得る。かかる医学的イベントの例とし
ては、緊急治療室もしくは自宅での集中治療を必要とするアレルギー性気管支攣縮、患者
の入院をもたらさない造血機能障害もしくは痙攣、または薬物依存の進行が挙げられる。
【０５１６】
本研究の設計により、エンドポイントイベントであるＳＡＥは、エンドポイント決定の
ためにのみ記録され、ＳＡＥとして捕えられない。この意図は、エンドポイントイベント
は、ＩＲＢがその報告を要さない限り、ＳＡＥとしてＩＲＢに報告されないということで
ある。調査員は、彼らの機関／本計画のＩＲＢに明確に情報提供し、エンドポイントイベ
ントの報告が彼らに求められているか否かを確認するべきである。ＵＳ  ＦＤＡへの同意
によって、これらのエンドポイントはまた、ＳＡＥとしてＵＳ  ＦＤＡに報告されず、む
しろエンドポイントイベントとして報告される。判定後、イベントが、イベントに関する
基準を満たさないと決定される場合、イベントは、その日を０日目として始まるＳＡＥと
して評定される。
【０５１７】
重篤な有害イベントの報告-調査員のための手順
【０５１８】
初回報告
【０５１９】
告知に基づく同意の時点から、研究薬の最後の投与の２８日後までに発生する全てのＳ
ＡＥは、発生を知った２４時間以内に出資者または被指名者に報告されなければならない
（これは、上述の重篤基準のうちのいずれかを満たす有害イベントを指す）。２８日の追
跡期間の後に発生する、調査員が研究薬に関連すると見なすＳＡＥも、出資者または被指
名者に報告される。
【０５２０】
調査員は、現地の要件に従って、ＳＡＥ報告書を施設内倫理員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉ
ｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄ）（ＩＲＢ）または医療機関内倫理委員会（Ｉｎｄ
ｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｅｔｈｉｃｓ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＩＥＣ）に提出するよう求め
られる。同じ治験医薬品（ＩＭＰ）を用いる研究に関わる全ての調査員は、必要に応じて
、現地のＩＲＢへの提出以降、予測できない重篤な副作用の疑い（ＳＵＳＡＲ）の報告書
を受け取る。調査員に送られる全ての報告書は、盲検化される。
【０５２１】
それに加えて、規制機関は、特定の規制管轄区の規制および法の要件毎に、ＳＡＥを通
知される。
【０５２２】
追跡報告
【０５２３】
調査員は、ＳＡＥが治まるまで、または疾病が事実上になるか、安定する（持続性機能
障害の場合）か、もしくは患者が死亡するまで、患者を追跡し続けなければならない。追
跡情報の受領の２４時間以内に、調査員は、ＳＡＥフォームを研究用のＥＤＣシステムで
電子的に更新し、ファックスまたは電子メールを介して出資者または被指名者に説明書類
（例えば、実験室検査報告、患者退院要約、または検視報告）を提出しなくてはならない
。
【０５２４】
出資者による報告
【０５２５】
ＩＲＢおよびＩＥＣは、現地の要件に従って、ＳＵＳＡＲについて情報を提供される。
必要に応じて、報告の目的のために事例は非盲検化される。
【０５２６】
子宮内曝露臨床試験
【０５２７】
患者が研究中に妊娠した場合、調査員は、知らされた後２４時間以内に出資者または被
指名者に妊娠を報告すべきである。次に、出資者または被指名者は、完了のために子宮内
曝露フォームを調査員に送る。
【０５２８】
患者は、妊娠が終了するまで調査員によって追跡されるべきである。何らかの理由によ
り妊娠が予定日より前に終わる場合、調査員は、出資者または被指名者に通知すべきであ
る。妊娠の終了時に、調査員は、妊娠の結果を文書で記録する。妊娠の結果が、ＳＡＥと
しての即時分類の基準を満たす場合（即ち、産後合併症、自然流産、死産、新生児死亡、
または先天異常）、調査員は、ＳＡＥを報告するための手順に従うべきである。
治療中止／患者の取り消し
【０５２９】
患者は、あらゆる理由によっていつでも研究を取り消すことができる。また、研究薬投
与も、調査員の判断でいつでも中止することができる。いずれの場合にも、有効性および
安全性に関する追跡は継続されるべきである。
【０５３０】
早期の研究薬中止の理由
【０５３１】
研究薬中止は、可能な限り回避されるべきであるが、次の理由のうちのいずれかによっ
て行われ得る：
【０５３２】
患者が、何らかの理由によって同意を取り消すか、または研究の早期中止を要求する。
患者は、例え、彼らが研究薬をそれ以上摂取しないことを選択した場合であっても、研究
期間全体にわたり研究へ参加し続けるように奨励されるべきである。
【０５３３】
調査員の判断による、重篤かまたは非重篤かのいずれかの臨床または実験室有害イベン
トの発生。出資者または被指名者は、有害イベントまたは実験室検査異常により患者が中
止された場合、通知されるべきである。明らかな禁忌が生じない限り、患者に、試験の期
間中、研究薬に伴う治療レジメンに忠実であるよう強く奨励することが推奨される。いか
なる療法の中絶も、可能であれば短期（例えば、＜４週）であり、有害イベント等の臨床
的に指示される理由のためのみであるべきである。次のものは、中止の理由と見なされる
べきである：
【０５３４】
＞３ｘＵＬＮＡＬＴのおよび＞１．５ｘＵＬＮのビリルビン
【０５３５】
＞５ｘＵＬＮのＡＬＴ
【０５３６】
＞３ｘＵＬＮのＡＬＴ、および肝炎の悪化の現れ
【０５３７】
＞４週間持続する＞３ｘＵＬＮのＡＬＴ
【０５３８】
＞３ｘＵＬＮのＡＬＴ、および４週間にわたり毎週モニタリングすることができない
【０５３９】
調査員の意見により、研究を継続することによって患者を危険にさらすか、またはプロ
トコルへの忠実性を不可能なものにする、医学的疾病または個人環境。
【０５４０】
出資者が、研究を中止する。
【０５４１】
非常に高い、即ち、＞１０００ｍｇ／ｄＬ（１１．２９ｍｍｏｌ／Ｌ）としてフラグ付
けされ、７日以内の反復測定（新たな空腹時血液標本）によって非常に高いと確認される
ＴＧ値。この場合、患者は、研究薬を中止する（ＯＤＩＳに残るという選択肢を伴う）こ
とができ、他の脂質変化薬を（再）開始することができる。ＴＧ値が＞２０００ｍｇ／ｄ
Ｌ（２２．５８ｍｍｏｌ／Ｌ）としてフラグ付けされる場合、その後、調査員によって適
切な医療行為が可能な限り早く行われ得る。
【０５４２】
調査員の判断による結果的イベントの発生は、研究薬中止の妥当な理由とは見なされな
い。
【０５４３】
研究薬による治療が早期に中止され、同意を取り消していない患者は、研究に留まり、
研究終了までモニタリングされる。療法の無期限の停止後に研究を継続する患者は、研究
内服薬中止（Ｏｆｆ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎ  Ｓｔｕｄｙ）（ＯＤＩＳ）として特性付けられる
。ＯＤＩＳ患者は、患者が研究薬を＞３０日間服薬中止した後に、臨時訪問のために研究
施設に戻るよう求められるべきである。この訪問時の手順は、訪問５における手順と一致
する。禁忌を示さなければ、患者はまた、ＯＤＩＳと特性付けられた後のいずれの時点に
おいても研究薬を再開するという選択肢も有する。
【０５４４】
研究薬の中止または中絶に関する理由は、ＣＲＦ上に記録される。
【０５４５】
早期の研究薬中止後の追跡／追跡不能
【０５４６】
時期を早めて研究薬を中止する患者は、交代されない。
【０５４７】
全ての無作為化された患者は、彼らが研究薬を早期に中止したか否かに関わらず、研究
のフローチャートに従って研究終了日または死亡まで追跡されるべきである。早期の研究
薬中止後に発生するいずれのイベントも、研究終了日まで記録される。
【０５４８】
患者の医学的状態を追跡するために、彼らが研究を中止した場合は特に、調査員は、患
者の主なケア施術者（医師または任意の他の医療ケア提供者）から情報を獲得するよう奨
励される。調査員はまた、少なくとも彼らの生命状態、および一次エンドポイントに関す
る彼らの状態を獲得し、したがって有効性評価に関する追跡を失うことを回避するために
、試験終了時にこれらの患者に可能な限り再度連絡を取ることを試みるよう求められる。
【０５４９】
患者が追跡不能の場合、ＣＲＦは、最後の訪問または連絡まで完了されなければならな
い。
統計
【０５５０】
分析集団
【０５５１】
無作為化集団
【０５５２】
無作為化集団は、告知に基づく同意書に署名をし、訪問２（０日目）において無作為化
番号を割り当てられたすべての患者を含む。
【０５５３】
包括集団
【０５５４】
包括（ＩＴＴ）集団は、少なくとも一用量の研究薬を摂取する全ての無作為化患者で構
成される。ＩＴＴ集団は、一次分析集団である。全ての有効性分析は、ＩＴＴ集団に対し
て実施される。
【０５５５】
パー・プロトコル集団
【０５５６】
パー・プロトコル（ＰＰ）集団は、主要なプロトコル偏差を有さず、また治療中（治療
が早期に終了される患者に関しては、中止まで）研究薬への≧８０％の服薬順守を有した
全てのＩＴＴ患者を含む。ＣＶイベントに関するパー・プロトコル有効性分析は、各患者
の研究薬服用時間およびその後３０日に限定される。
【０５５７】
安全性集団
【０５５８】
全ての安全性分析は、安全性集団に基づき行われ、該安全性集団は、少なくとも一用量
の研究薬を受ける全ての無作為化患者として定義される。これは、ＩＴＴ集団と同じであ
る。
【０５５９】
統計法
【０５６０】
安全性および有効性変数は、適切な統計法を用いて分析されて、別個の統計分析計画書
（ＳＡＰ）に詳細に説明される。ＳＡＰは、研究の非盲検化前にまとめられる。
【０５６１】
患者の気質および個体群統計学的／ベースライン特性
【０５６２】
スクリーニングされた患者の数、一治療群当たりの無作為化された患者の数（無作為化
集団）、ならびに治療群毎のＩＴＴおよびＰＰ集団内の患者の数が、リスト化される。
【０５６３】
研究薬を用いた治療を中止された無作為化された患者に関しては、中止の主な理由が、
リスト化され、治療群毎にまとめられる。
【０５６４】
要約統計量（算術平均値、標準偏差、中央値、最小値、および最大値）が、ＩＴＴおよ
びＰＰ集団において、個体群統計学的特性（例えば、年齢、性別、人種、および民族性）
およびベースライン特性（例えば、体重、身長、および体格指数）に関して、治療群毎に
提供される。
【０５６５】
個体群統計学的データおよびベースライン特性は、ＩＴＴおよびＰＰ集団に関して治療
群間で比較される。個体群統計学的特性およびベースライン特性における差異は、カイ二
乗検定（分類変数に関する）、または治療を因子とする分散モデルの一元配置分析（連続
型変数に関する）を用いて検定される。ｐ値は、記述的統計として、主に無作為化の妥当
性評価として使用される。
【０５６６】
研究薬曝露および服薬順守
【０５６７】
研究薬に対する最終的な服薬順守は、摂取した用量の、摂取するよう予定された用量に
対する割合として算出される。服薬順守の全体割合は、ＩＴＴおよびＰＰ集団内の各患者
に算出し、要約統計量（ｎ、算術平均値、標準偏差、中央値、最小値、および最大値）を
用いて治療群毎に要約する。
【０５６８】
併用療法
【０５６９】
併用薬／療法の逐語的用語は、世界保健機関ドラッグディクショナリ（Ｗｏｒｌｄ  Ｈ
ｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）の最新バー
ジョンを用いてコード化される。併用薬を摂取する各治療群内の患者の数および割合は、
作用部位・薬効・化学構造別分類および優先使用語によってまとめられる。
【０５７０】
有効性の分析
【０５７１】
ＣＶイベントを含む、有効性エンドポイントに関しては、判定されたイベントのみが、
最終的な統計分析に含まれる。
【０５７２】
要約統計量
【０５７３】
ベースラインおよびベースライン後の測定値、パーセント変化、またはベースラインか
らの変化に関する要約統計量（ｎ、算術平均値、標準偏差、中央値、最小値、および最大
値）を、治療群毎に、また分析される全ての有効性変数に関する訪問毎に提示する。要約
統計量は、治療群毎および訪問毎のベースラインからの体重および体格指数の変化を含む
。
【０５７４】
一次エンドポイント
【０５７５】
一次有効性エンドポイントは、無作為化から、次の臨床イベントの複合のいずれかの構
成要素の第１の発生までの時間である：
【０５７６】
ＣＶ死、
【０５７７】
非致死性ＭＩ（無症状ＭＩを含む）、
【０５７８】
非致死性脳卒中、
【０５７９】
冠動脈血行再建、
【０５８０】
侵襲／非侵襲検査によって心筋虚血に起因すると決定される不安定狭心症のための入院
。
【０５８１】
一次有効性エンドポイントの分析は、２つの治療群（ＡＭＲ１０１およびプラセボ）を
比較し、層別因子「ＣＶ危険性分類」、エゼチミブの使用、および地理的領域（西洋化し
た国、東欧諸国、およびアジア太平洋諸国）（それぞれ、登録の時点でＩＷＲに記録され
る）を共変量として含むログランク検定を用いて、実施される。治療差は、１つの中間有
効性分析を説明する０．０４７６のαレベルで検定される。層別因子を含むコックス比例
ハザードモデルによる治療群に関するハザード比（ＡＭＲ１０１対プラセボ）も、関連す
る９５％信頼区間に沿って報告される。無作為化から一次有効性エンドポイントまでの時
間のカプラン・マイヤー推定値が、プロットされる。
【０５８２】
複合エンドポイントの個々の構成要素の治療効果の大きさ、ならびに複合エンドポイン
トへの相対的寄与も、決定される。
【０５８３】
二次エンドポイント
【０５８４】
二次エンドポイントの統計分析は、一次有効性エンドポイントに関して上述されるもの
と同じログランク検定によって分析される。治療差は、重要な二次変数から始まる第一種
過誤を制御するための逐次手法を用いて、０．０５のαレベルで検定される。残りの二次
変数は、第９．２．２章に記される順序で検定される。コックス比例ハザードモデルおよ
び関連９５％信頼区間によるハザード比の推定値も、同様に提供される。無作為化から二
次有効性エンドポイントまでの時間のカプラン・マイヤー推定値が、プロットされる。
【０５８５】
三次エンドポイント
【０５８６】
イベント率に関して、三次エンドポイントの統計分析は、二次有効性エンドポイントの
分析と同様である。全ての三次分析が、ＩＴＴ集団に関して行われる。多重検定のための
調整は行わない。
【０５８７】
ベースラインから変化する脂質、リポタンパク質、および炎症マーカーの測定値を、各
マーカーの単位、およびベースラインからのパーセント変化で分析する。これらのバイオ
マーカーは、典型的には正常に分配されないため、ウィルコクソンの順位和検定が、ベー
スラインからのパーセント変化の治療比較のために使用され、中央値および四分位数が、
各治療群に関して提供される。治療群間の差の中央値および９５％信頼区間を、ホッジス
・レーマン法を用いて推定する。
【０５８８】
初発糖尿病は、治療／追跡期間中に新たに（即ち、無作為化時点で糖尿病の病歴を有し
ていない患者）診断される２型糖尿病として定義される。
【０５８９】
本研究の目的のため、糖尿病の診断は：
【０５９０】
１．≧６．５％のＨｂＡ１ｃ。検査は、糖尿病制御および合併症試験（ＤＣＣＴ）アッ
セイに対して認定および標準化された全米グリコヘモグロビン標準化プログラム（ＮＧＳ
Ｐ）である方法を用いて、実験室内で実施されるべきである。明確な高血糖がない場合、
≧６．５％のＨｂＡ１ｃが、反復検査によって確認されるべきである。
または
【０５９１】
２．≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）の空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）。
空腹時は、少なくとも８時間カロリーの摂取がないこととして定義される。明確な高血糖
がない場合、≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）のＦＰＧが、反復検査によって
確認されるべきである。
または
【０５９２】
３．経口グルコース負荷検査（ＯＧＴＴ）中の≧２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ
／Ｌ）の２−ｈｒ血漿グルコース。検査は、水中に溶解された７５ｇ等量の無水グルコー
スを含有するグルコース負荷を用いて、世界保健機関によって説明される通りに実施され
るべきである。明確な高血糖がない場合、経口グルコース負荷検査（ＯＧＴＴ）中、≧２
００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）の２−ｈｒ血漿グルコースが、反復検査によっ
て確認されるべきである。
または
【０５９３】
４．高血糖または高血糖性危機の古典的症状を有する患者における≧２００ｍｇ／ｄＬ
（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）の無作為血漿グルコース、の観察に基づいて行われる。
【０５９４】
探索的な下位群分析
【０５９５】
一次エンドポイントおよび重要な二次エンドポイント（統計分析計画書に定義される）
の下位群分析が、実施される。全ての下位群分析が、ＩＴＴ集団に関して行われる。多重
検定のための調整は行わない。
【０５９６】
各下位群内の一次有効性エンドポイントおよび重要な二次有効性エンドポイントに関す
るログランク検定、治療効果、および関連９５％信頼区間が、治療（ＡＭＲ１０１または
プラセボ）、および層化を因子とするコックス比例ハザードモデルを用いて提供される（
層別因子に関連する下位群変数、即ち、層化を因子として持たないＣＶ危険性分類の下位
群分析は除く）。
【０５９７】
次のものを含むがこれらに限定されない下位群が、探索される。完成リストは、統計分
析計画書に予め定義される。
【０５９８】
個体群統計学：
【０５９９】
性別、
【０６００】
年齢（＜６５歳および≧６５歳）、
【０６０１】
人種（白人および非白人、または、患者の総数の少なくとも１０％を有する任意の他の
サブセット）、
【０６０２】
地理（西洋対非西洋）
【０６０３】
疾患パラメータ：
【０６０４】
ＣＶ危険性分類、
【０６０５】
ベースライン時での糖尿病の存在／不在、
【０６０６】
腎機能障害
【０６０７】
治療パラメータ：
【０６０８】
スタチン強度（スタチンの種類およびレジメン）によるもの、
【０６０９】
関連する併用薬、
【０６１０】
ベースライン脂質およびリポタンパク質パラメータ：
【０６１１】
ＬＤＬ−Ｃ（三分位数による）、
【０６１２】
ＨＤＬ−Ｃ（三分位数による）、
【０６１３】
ＴＧ（三分位数による）、
【０６１４】
≧１５０ｍｇ／ｄＬのＴＧ、
【０６１５】
≧２００ｍｇ／ｄＬのＴＧおよび＜２００ｍｇ／ｄＬのＴＧ、ＴＧに関する最高三分位
数とＨＤＬ−Ｃに関する最低三分位数との組み合わせ、
【０６１６】
ｈｓ−ＣＲＰ（≦３ｍｇ／Ｌおよび＞３ｍｇ／Ｌ）、
【０６１７】
Ａｐｏ  Ｂ（三分位数による）、
【０６１８】
非ＨＤＬ−Ｃ（三分位数による）
【０６１９】
下位群における治療効果の一貫性が、一次有効性エンドポイントおよび重要な二次有効
性エンドポイントに関して評価される。各下位群変数に関して、治療の期間、層別因子（
層別因子に関連する下位群変数、即ち、ＣＶ危険性分類を除く）、下位群、および下位群
毎の治療の相互作用を用いてコックス比例ハザードモデルが実施される。主な治療効果は
、このモデルを用いて検査されない。相互作用項を検査するためのＰ値が、提供される。
【０６２０】
中間有効性分析
【０６２１】
一次エンドポイントイベントの総数の約６０％が到達されるときのデータに基づき、利
用可能な最良値（判定されたイベントおよび施設の報告したエンドポイント）を用いて、
１つの中間分析が実施される。中間分析は、総第一種過誤を保ちつつ利益のための早期停
止ルールを含む群逐次デザインに基づく（オブライエンフレミング）。これは、中間分析
を可能にし、一次エンドポイントに関するα＝０．０５の総第一種過誤可能性を保つ。
【０６２２】
標本サイズ算出仮定に基づき、約１６１２の一次有効性エンドポイントイベントが、試
験中に観察されることが計画される。したがって、中間分析は、少なくとも９６７の一次
有効性エンドポイントイベントが観察された後に起こる。この限界に従い、中間分析にお
ける臨界ｐ値は、ｐ≦０．００７６であるべきであり、０．０４７６の最終の評定ｐ値が
得られる。
【０６２３】
研究の中間結果は、独立したＤＭＣによってモニタリングされる。分析は、治療割り当
てに対して非盲検化された独立した統計群によって実施される。結果は、ＤＭＣにのみ報
告される。非盲検化された情報は、研究の完了前のいかなる状況においても、出資者に開
放されない。データモニタリングに関する特定の統計的ガイドラインは、別個の中間統計
分析計画書およびＤＭＣの手順書（ＤＭＣ  Ｃｈａｒｔｅｒ）にて述べられ、形式化され
る。
【０６２４】
安全性の分析
【０６２５】
安全性の全ての分析が、安全性集団において行われ、該安全性集団は、少なくとも一用
量の研究薬を受けた全ての無作為化された患者として定義される。安全性評価は、有害イ
ベントの頻度、身体検査、バイタルサイン、および安全性実験室検査に基づく。
【０６２６】
各患者に関して、研究薬の開始と研究薬の最後の用量の３０日後との間に研究中に新た
な発症を伴う有害イベントは、治療による発現（ＴＥＡＥ）と見なされる。これは、研究
薬の開始より前の発症を伴うＡＥ、および治療開始後の深刻度の増加を含む。
【０６２７】
治療による発現である有害イベントは、器官別大分類および優先使用後によって、治療
毎にまとめられる。これは、総発生率（深刻度および研究薬との関係性に関わらず）、お
よび中程度または重度の有害イベントに関する発生率を含む。研究の早期中止につながる
ＳＡＥおよび有害イベントの要約が、データリスト化を通して定義される。
【０６２８】
安全性実験室検査およびバイタルサインは、記述的統計を用いて、治療群毎にパラメー
タの各々に関してベースラインからの治療後変化によってまとめられる。著しい実験室検
査異常を有する患者は、データのリスト化において特定される。さらなる安全性パラメー
タは、データリスト化においてまとめられる。
【０６２９】
標本サイズ決定
【０６３０】
標本サイズの推定は、一次複合エンドポイント（無作為化からＣＶ死、非致死性ＭＩ、
非致死性脳卒中、冠動脈血行再建、または入院を必要とする不安定狭心症の第１の発生ま
での時間）は、プラセボ群の２３．６％のイベント率からＡＭＲ１０１群の２０．５％の
イベント率まで４年間で１５％、相対的に減少されるという仮説に基づく。最少で１６１
２の一次有効性エンドポイントイベントが、研究中に必要とされることが予想される。１
８ヶ月の登録期間および４年の追跡の中央値を仮定して、４．７６％の有意レベル（第１
２．２．４．６章で説明される中間分析に起因する）および９０％のパワーでこの差を検
出し得るために、合計で約６９９０名の患者が必要とされる。現在の標本サイズ算出は、
５．９％の推定されるプラセボ年間イベント率に基づく（４年間で２３．６％）。実際の
プラセボイベント率が推定よりも低いという可能性に対する防御策として、さらに１００
０名の患者が、登録される（合計約７９９０名の患者）。さらに１０００名の患者を追加
することによって、プラセボ群におけるイベント率は、他の標本サイズ仮定を修正する必
要なく、１年当たり５．２％（４年間で２０．８％）になり得る。
【０６３１】
これは、イベント主導型の試験であるため、「標本サイズ」は、患者の数というよりむ
しろイベントの数である。発生するイベントの数は、主に３つの因子に依存する：何名の
患者が登録されたか、複合された群イベント率、およびどのくらいの期間、患者が追跡さ
れたか。複合さえたイベント率の予測が困難なため、出資者は、試験の進行中にイベント
率をモニタリングする。複合されたイベント率が予測より少ない場合、患者数を増加させ
るか、追跡の長さを延長するか、または両因子の調整の調和かのいずれかが、１６１２の
イベントの標本サイズを達成するために必要とされる。
【０６３２】
試験の登録段階を完了する前、即ち、７９９０番目の患者の計画的登録の約３〜６ヶ月
前に、プールされ盲検化された一次有効性エンドポイントイベントの蓄積に基づき、実際
のイベント率が算出され、プロットされる。この分析が、少なくとも１つの判定された一
次イベントを有する（および、それに対して判定プロセスがその次に完了される潜在的一
次イベントを有する患者を適切に説明する）患者の数が、予想と一致することを示唆する
場合、次に、研究は、７９９０名の患者のプロトコルによって規定される標的登録に向か
って継続する。しかしながら、かかるイベントの数が、予想より少なく、予想と矛盾する
と考えられる場合、出資者は、所望のタイムライン内で標的数のイベントを達成するため
に必要とされる患者の数を再算出する（盲検化された条件下で）ことを考慮するか、追跡
期間を延長する。予想される患者数の増加が、元の７９９０名の標的集団の≦２５％であ
れば、出資者は、ＲＥＤＵＣＥ−ＩＴ委員会（ＲＥＤＵＣＥ−ＩＴ  Ｓｔｅｅｒｉｎｇ  
Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＳＣ）およびデータモニタリング委員会（Ｄａｔａ  Ｍｏｎｉｔ
ｏｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）の双方の文書化された認可と共に、追加のプロトコル
改正を必要とすることなく、修正された標的数まで登録を延長することができる。これら
の条件下で、全ての主要調査員、倫理委員会、およびプロトコルに関連付けられる規制機
関は、この行為を直ちに通知される。予想される患者数の増加が、元の７９９０名の標的
集団の２５％を超える（即ち、１９９８超の追加の患者）場合、正式なプロトコル改正が
開始されるべきである。
【０６３３】
研究される患者の数が増加される場合、登録段階は、追加の患者の登録を可能にするよ
う延長される。
【０６３４】
研究登録の完了時点で、無作為化された患者の実際の数は、最後の患者がスクリーニン
グを開始した日と最後の患者が無作為化された日との間の内在的遅延の結果として、標的
数（元のものかまたは修正されたものかのいずれか）と異なってもよい。
モニタリング、データ管理、および記録の保持
【０６３５】
データ管理
【０６３６】
データ取扱い
【０６３７】
データは、施設でＣＲＦ上に記録される。ＣＲＦ上での全ての入力は、最終的には調査
員の責任であり、調査員は、署名の前に完全性および精度に関して各フォームを審査する
ことが期待される。ＣＲＦは、無作為化された各患者に関して完了されなければならない
。ＣＲＦおよび原始文書は、出資者および／またはその被指名者にとって利用可能とされ
なければならない。
【０６３８】
記録の保持
【０６３９】
調査員は、本試験の遂行に関連し、また評定および臨床試験の再構築に必要な全ての文
書および記録、原本または原記録の認定されたコピーを維持しなければならない。これら
の書類は、プロトコル、ＣＲＦ、ＡＥ報告書、患者原始データ（患者の記録、患者の訪問
ログ、臨床的観察および所見を含む）、保健機関およびＩＲＢとの通信、同意フォーム、
研究製品の目録、調査員の履歴書、モニタリング訪問ログ、実験参照範囲および実験認定
書または品質管理手順、ならびに研究所長の履歴書を含むが、これらに限定されない。
【０６４０】
調査員および提携機関は、試験文書を、適用可能な規制によって必要とされる通りに維
持しなければならない。調査員および提携機関は、偶発的または時期尚早な文書の廃棄を
予防するために対策を取るべきである。臨床試験文書は、出資者から文書で許可証を獲得
しない限り、臨床施設の保管所に無期限に保持されなければならない。
原始データ／文書への直接的アクセス
【０６４１】
調査員および研究機関は、出資者、その代表者および被指名者、ＩＲＢまたはＩＥＣ、
ならびに国際的規制機関の代表者が、臨床試験の間および後の双方に、臨床試験に関連す
る患者の医学的記録を審査および調査する権利を有することに同意する。
品質制御および品質保証
【０６４２】
出資者および／またはその被指名者（単数または複数）は、出資する全ての臨床試験の
品質制御および品質保証チェックを実施する。本研究へのいずれの患者の登録の前にも、
出資者またはその被指名者は、調査員および施設職員と共に次の文書を審査する：プロト
コル、調査員のパンフレット、ＣＲＦおよびその完了手順、告知に基づく同意のプロセス
、ならびにＳＡＥを報告するための手順。施設訪問が、出資者および／またはその被指名
者によって実施される。これらの訪問中、ＣＲＦに記録された情報が、原始文書に対して
検証され、明確化または訂正のための要望が成されることもある。ＣＲＦデータが施設に
よって入力された後、出資者または被指名者は、安全性情報、完全性、精度、および論理
的一貫性を審査する。データ不一致を特定するコンピュータプログラムが、臨床試験のモ
ニタリングを補助するために使用されてもよい。必要に応じて、明確化または修正のため
の要望は、調査員に送られる。
【０６４３】
プロトコルに署名することにより、出資者は、直接的に、またはその被指名者（単数ま
たは複数）を通じて、プロトコルを伴う服薬順守、医薬品の臨床試験の実施の基準（Ｇｏ
ｏｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ）（ＧＣＰ）、ハーモナイゼーション国際会
議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔ
ｉｏｎ）（ＩＣＨ）、および他の適用可能な規制の受け入れられている基準において、試
験が実行され、データが生成、実証、および報告されることを確実にするために、操作手
順規格書を用いて品質制御および品質保証システムを実装および維持する責任を負うこと
に同意する。
研究の完了
【０６４４】
研究の終了は、研究の追跡期間の最後の患者の最後の訪問時となる。ＩＲＢおよびＩＥ
Ｃは、各国ごとの規制上の要件に従って研究の終了を通知されることとなる。
【表１】
2020073492.tif 000003
１．必要に応じて、ＣＶ危険性分類を決定するために手順および（空腹時）血液標本（
例えば、ｈｓ−ＣＲＰ、算出されたクレアチニンクリアランス）を含む（包含基準を参照
）。
２．訪問１のデータに基づいて参加に適格でない患者に対する包含／除外基準を再評定
するためのスクリーニング訪問。
３．包含／除外基準は、訪問１．１にて実施される選択された研究手順に関して、患者
が訪問１にてそれらを満たすことができなかったため、再評定される。
４．第１のスクリーニング訪問時の身長のみ。
５．バイタルサインは、収縮期および拡張期血圧（ｍｍＨｇ）、心拍数、呼吸数、およ
び体温を含む。参加者は、バイタルサインの評価の前に少なくとも５分間、着席していな
くてはならない。
６．妊娠の可能性のある女性に関する。
７．空腹時血液標本を獲得するとき、患者は、研究施設に到着する前の少なくとも１０
時間、絶食する。血液標本を獲得した後、患者は、食物と共に薬物を付与される。
８．未使用のカプセル数によって研究薬の服薬順守を審査し、必要に応じて服薬順守に
関して患者と話し合い、助言する。最後の訪問時の最後の研究服薬順守。
９．安全性実験‐全血球数：ＲＢＣ、Ｈｇｂ、Ｈｃｔ、ＷＢＣおよび分画、ならびに血
小板数を含む。生化学は、総タンパク質、アルブミン、アルカリホスファターゼ、ＡＬＴ
、ＡＳＴ、総ビリルビン、グルコース、カルシウム、電解質（ナトリウム、カリウム、塩
化物）、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清クレアチニン、尿酸、クレアチンキナーゼ、Ｈｂ
Ａ１ｃを含む。安全性実験は、調査員によって必要と見なされる場合、反復されてもよい
。
１０．ＴＧ、ＴＣ、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、非ＨＤＬ−Ｃ、およびＶＬＤＬ−Ｃ。
１１．出資者の判断でさらなる遺伝子検査のための保管される空腹時血液標本。現地の
規制により、遺伝子標本の収集または国外への輸送が禁止されている可能性があるか、ま
たは患者が同意をしていない可能性があるため、この標本は任意である。
１２．出資者の判断で、プロトコルで説明される反復分析を実施するため、または心血
管の健康に関連する他の検査を実施するために使用される。
１３．施設職員は、訪問２と訪問３との間および訪問３と訪問４との間に、各患者に電
話で連絡を取る。訪問４の後、接触は、３ヶ月おきに行われる。連絡の目的は、有効性イ
ベント、有害イベント、併用薬に関する情報を収集すること、患者の現住所および連絡先
情報を確認すること、ならびに、患者に、次の訪問のためにその研究薬および物流管理に
ついて再認識させることである。
１４．最後の訪問（ＬＶ）は、ＤＭＣによって決定される通り、研究終了日の３０日後
以内に起こってもよい。研究終了日は、暫定的に１８００日目を予定するが、ＤＭＣによ
って決定される実際の日付は異なることがある。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月7日(2020.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【外国語明細書】
2020073492000001.pdf