(57)【要約】【課題】前立腺癌のリスク及び／又は前立腺容積を予測する方法及び装置が提供される。【解決手段】本開示は、モデルを提供し、当該モデルを用いて、前立腺癌のリスクの予測及び／又は前立腺容積の予測を行う方法及び装置に関する。前立腺癌のリスク及び／又は前立腺容積を予測する方法及び装置は、少なくとも部分的に、カリクレインマーカーのパネルからの情報を用いて提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのコンピュータであって、
上記コンピュータは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを備え、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値を含み、
上記コンピュータは、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされた少なくとも１つのプロセッサを備え、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、２〜５の間の第１の内部節点及び５〜８の間の第２の内部節点を有する第１の３次スプラインに基づいて、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、０．２５〜１の間の第３の内部節点及び１．０〜２．０の間の第４の内部節点を有する第２の３次スプラインに基づいて、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、
上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、
上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含み、
上記コンピュータは、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力するように構成された出力インターフェースを備えるコンピュータ。
【請求項２】
前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのシステムであって、
上記システムは、複数の血液マーカーの値を測定するように構成された検出器を備え、上記複数の血液マーカーは、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）、及び未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）を含み、
上記システムは、上記検出器と電子的に通信する少なくとも１つのプロセッサを備え、上記プロセッサは、上記ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及びｉＰＳＡの測定された値を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の高悪性度の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされ、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、４〜５の間の第１の内部節点及び６〜８の間の第２の内部節点を有する第１の３次スプラインに基づいて、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、０．２５〜１の間の第３の内部節点及び１．０〜２．０の間の第４の内部節点を有する第２の３次スプラインに基づいて、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、
上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、
上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと、
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することと
を含むシステム。
【請求項３】
上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項は、第１の３次スプライン項及び第２の３次スプライン項を含み、
上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項は、第３の３次スプライン項及び第４の３次スプライン項を含み、
上記第１の値を決定することは、上記受信されたｔＰＳＡ値を第１の係数によってスケーリングし、上記第１の３次スプライン項を第２の係数値によってスケーリングし、上記第２の３次スプライン項を第３の係数値によってスケーリングすることで、スケーリングされたｔＰＳＡ値を生成することと、上記スケーリングされたｔＰＳＡ値を合計することとを含み、
上記第２の値を決定することは、上記受信されたｆＰＳＡ値を第４の係数によってスケーリングし、上記第３の３次スプライン項を第５の係数値によってスケーリングし、上記第４の３次スプライン項を第６の係数値によってスケーリングすることで、スケーリングされたｆＰＳＡ値を生成することと、上記スケーリングされたｆＰＳＡ値を合計することとを含む、先行する請求項のうちの１つに記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項４】
上記複数の血液マーカーの情報は、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値及びヒトカリクレイン２（ｈＫ２）値をさらに含み、
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することは、さらに上記ｉＰＳＡ値及び上記ｈＫ２値を少なくとも部分的に基礎とする、先行する請求項のうちの１つに記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項５】
上記第１の内部節点は３．８９として指定され、上記第２の内部節点は５．５４として指定され、上記第３の内部節点は０．８１として指定され、上記第４の内部節点は１．１９として指定される、先行する請求項のうちの１つに記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項６】
上記入力インターフェースはネットワークインターフェースを備え、上記ネットワークインターフェースは、上記複数の血液マーカーの情報を少なくとも１つのネットワークを介して受信するように構成される、先行する請求項のうちの１つに記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項７】
上記入力インターフェースは、患者情報を受信するようにさらに構成され、上記患者情報は年齢情報を含み、
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することは、さらに上記年齢情報を少なくとも部分的に基礎とする、先行する請求項のうちの１つに記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項８】
上記年齢情報を少なくとも部分的に基礎として上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することは、
上記年齢情報をしきい値と比較することと、
上記年齢情報が上記しきい値を超える場合、第１の係数集合を選択し、上記年齢情報がしきい値未満である場合、第２の係数集合を選択することと
を含み、
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することは、さらに上記選択された第１の係数集合又は第２の係数集合を少なくとも部分的に基礎とする、請求項７記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項９】
上記コンピュータ又はシステムは、上記複数の血液マーカーのうちの少なくとも１つの第１の血液マーカーの情報を測定するように構成された検出モジュールをさらに備え、
上記検出モジュールは、上記少なくとも１つの第１の血液マーカーの情報を測定した後、上記入力インターフェースを介して上記少なくとも１つのプロセッサへ上記少なくとも１つの第１の血液マーカーの情報を提供するように構成される、先行する請求項のうちの１つに記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項１０】
上記入力インターフェースは、上記複数の血液マーカーのうちの少なくとも１つの第２の血液マーカーを、ネットワーク接続されたソースからネットワークを介して受信するように構成される、請求項９記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項１１】
上記コンピュータはさらに出力インターフェースを含み、
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することは、上記出力インターフェースを介して上記表示を出力することを含む、先行する請求項のうちの１つに記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項１２】
上記出力インターフェースはディスプレイインターフェースを備え、
上記表示を出力することは、上記確率の数値表示を上記ディスプレイ上に提供することを含む、請求項１１記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項１３】
上記出力インターフェースはスピーカインターフェースを備え、
上記表示を出力することは、上記確率の可聴表示を上記スピーカを介して提供することを含む、請求項１１記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項１４】
上記出力インターフェースは少なくとも１つの光源を備え、
上記表示を出力することは、上記少なくとも１つの光源を活性化することを含む、請求項１１記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項１５】
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することは、推定された前立腺容積の表示を出力することを含む、先行する請求項のうちの１つに記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項１６】
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することは、前立腺癌の生検が陽性になる可能性の表示を出力することを含む、先行する請求項のうちの１つに記載のコンピュータ又はシステム。
【請求項１７】
前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法であって、
上記方法は、入力インターフェースを介して複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値を含み、
上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、２〜５の間の第１の内部節点及び５〜８の間の第２の内部節点を有する第１の３次スプラインに基づいて、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、０．２５〜１の間の第３の内部節点及び１．０〜２．０の間の第４の内部節点を有する第２の３次スプラインに基づいて、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、
上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、
上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含み、
上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することを含む方法。
【請求項１８】
コンピュータによって実行されたときに、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法を行う複数の命令が符号化されたコンピュータ可読記憶媒体であって、
上記方法は、複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値を含み、
上記方法は、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、２〜５の間の第１の内部節点及び５〜８の間の第２の内部節点を有する第１の３次スプラインに基づいて、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、０．２５〜１の間の第３の内部節点及び１．０〜２．０の間の第４の内部節点を有する第２の３次スプラインに基づいて、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、
上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、
上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含み、
上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することを含むコンピュータ可読記憶媒体。
【請求項１９】
前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのコンピュータであって、
上記コンピュータは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを備え、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含み、
上記コンピュータは、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされた少なくとも１つのプロセッサを備え、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、及び上記ｔＰＳＡ値に対する上記ｆＰＳＡ値の比を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記コンピュータは、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力するように構成された出力インターフェースを備えるコンピュータ。
【請求項２０】
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することは、
上記ｔＰＳＡ値を第１の係数値によってスケーリングし、上記ｉＰＳＡ値を第２の係数値によってスケーリングし、上記ｋＫ２値を第３の係数値によってスケーリングし、上記ｔＰＳＡ値に対する上記ｆＰＳＡ値の比を第４の係数値によってスケーリングすることで、スケーリングされた値を生成することと、
上記スケーリングされた値を加算することと、
上記スケーリングされた値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含む、請求項１９記載のコンピュータ。
【請求項２１】
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値の対数を決定することをさらに含み、
上記ｔＰＳＡ値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することは、上記ｔＰＳＡ値の対数を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含む、請求項１９記載のコンピュータ。
【請求項２２】
前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法であって、
上記方法は、入力インターフェースを介して複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含み、
上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、及び上記ｔＰＳＡ値に対する上記ｆＰＳＡ値の比を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することを含む方法。
【請求項２３】
コンピュータによって実行されたときに、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法を行う複数の命令が符号化されたコンピュータ可読記憶媒体であって、
上記方法は、複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含み、
上記方法は、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、及び上記ｔＰＳＡ値に対する上記ｆＰＳＡ値の比を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することを含むコンピュータ可読記憶媒体。
【請求項２４】
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することは、
上記ｔＰＳＡ値の対数を第１の係数値によってスケーリングし、上記ｉＰＳＡ値を第２の係数値によってスケーリングし、上記ｋＫ２値を第３の係数値によってスケーリングし、上記ｔＰＳＡ値に対する上記ｆＰＳＡ値の比を第４の係数値によってスケーリングすることで、スケーリングされた値を生成することと、
上記スケーリングされた値を加算することと、
上記スケーリングされた値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含む、請求項１９記載のコンピュータ。
【請求項２５】
前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのコンピュータであって、
上記コンピュータは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを備え、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含み、
上記コンピュータは、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされた少なくとも１つのプロセッサを備え、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
上記ｔＰＳＡ値を第１の指数でべき乗することでｔＰＳＡに関する非線形項を決定することと、
上記ｆＰＳＡ値を第２の指数でべき乗することでｆＰＳＡに関する非線形項を決定することと、
上記ｔＰＳＡ値、上記ｆＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、上記ｔＰＳＡ値に関する非線形項、及び上記ｆＰＳＡ値に関する非線形項を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定すること
を含み、
上記コンピュータは、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力するように構成された出力インターフェースを備えたコンピュータ。
【請求項２６】
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することは、
上記ｔＰＳＡ値を第１の係数値によってスケーリングし、上記ｆＰＳＡ値を第２の係数値によってスケーリングし、上記ｉＰＳＡ値を第３の係数値によってスケーリングし、上記ｋＫ２値を第４の係数値によってスケーリングし、上記ｔＰＳＡに関する非線形項を第５の係数値によってスケーリングし、上記ｆＰＳＡに関する非線形項を第６の係数値によってスケーリングすることで、スケーリングされた値を生成することと、
上記スケーリングされた値を加算することと、
上記スケーリングされた値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含む、請求項２５記載のコンピュータ。
【請求項２７】
上記第１の指数は２であり、上記第２の指数は１／２である、請求項２５記載のコンピュータ。
【請求項２８】
前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法であって、
上記方法は、入力インターフェースを介して複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含み、
上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
上記ｔＰＳＡ値を第１の指数でべき乗することでｔＰＳＡに関する非線形項を決定することと、
上記ｆＰＳＡ値を第２の指数でべき乗することでｆＰＳＡに関する非線形項を決定することと、
上記ｔＰＳＡ値、上記ｆＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、上記ｔＰＳＡ値に関する非線形項、及び上記ｆＰＳＡ値に関する非線形項を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含み、
上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することを含む方法。
【請求項２９】
コンピュータによって実行されたときに、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法を行う複数の命令が符号化されたコンピュータ可読記憶媒体であって、
上記方法は、複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含み、
上記方法は、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
上記ｔＰＳＡ値を第１の指数でべき乗することでｔＰＳＡに関する非線形項を決定することと、
上記ｆＰＳＡ値を第２の指数でべき乗することでｆＰＳＡに関する非線形項を決定することと、
上記ｔＰＳＡ値、上記ｆＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、上記ｔＰＳＡ値に関する非線形項、及び上記ｆＰＳＡ値に関する非線形項を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含み、
上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することを含むコンピュータ可読記憶媒体。
【請求項３０】
前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのコンピュータであって、
上記コンピュータは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを備え、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含み、
上記コンピュータは、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされた少なくとも１つのプロセッサを備え、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
ｔＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、
ｆＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、
上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、
上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、
上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含み、
上記コンピュータは、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力するように構成された出力インターフェースを備えるコンピュータ。
【請求項３１】
上記ｔＰＳＡに関する線形スプライン項は、第１の線形スプライン項及び第２の線形スプライン項を含み、
上記ｆＰＳＡに関する線形スプライン項は、第３の線形スプライン項及び第４の線形スプライン項を含み、
上記第１の値を決定することは、上記受信されたｔＰＳＡ値を第１の係数値によってスケーリングし、上記第１の線形スプライン項を第２の係数値によってスケーリングし、上記第２の線形スプライン項を第３の係数値によってスケーリングすることで、スケーリングされたｔＰＳＡ値を生成することと、上記スケーリングされたｔＰＳＡ値を合計することとを含み、
上記第２の値を決定することは、上記受信されたｆＰＳＡ値を第４の係数によってスケーリングし、上記第３の線形スプライン項を第５の係数値によってスケーリングし、上記第４の線形スプライン項を第６の係数値によってスケーリングすることで、スケーリングされたｆＰＳＡ値を生成することと、上記スケーリングされたｆＰＳＡ値を合計することとを含む、請求項３０記載のコンピュータ。
【請求項３２】
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
ｉＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、
ｈＫ２に関する線形スプライン項を決定することと
をさらに含み、
上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することは、さらに上記ｉＰＳＡに関する線形スプライン項及び上記ｈＫ２に関する線形スプライン項を少なくとも部分的に基礎とする、請求項３０記載のコンピュータ。
【請求項３３】
前立腺癌に関連付けたイベントの確率を決定するための方法であって、
上記方法は、入力インターフェースを介して複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含み、
上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
ｔＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、
ｆＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、
上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、
上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、
上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含み、
上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することを含む方法。
【請求項３４】
コンピュータによって実行されたときに、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法を行う複数の命令が符号化されたコンピュータ可読記憶媒体であって、
上記方法は、複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含み、
上記方法は、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、
ｔＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、
ｆＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、
上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、
上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、
上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと
を含み、
上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することを含むコンピュータ可読記憶媒体。
【請求項３５】
高悪性度の癌のリスクを決定するためのシステムであって、
上記システムは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを備え、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及び（ｈＫ２）値を含み、
上記システムは、少なくとも１つのプロセッサを備え、
上記少なくとも１つのプロセッサは、上記受信された値をロジスティック回帰モデルへ入力するようにプログラミングされ、少なくとも上記ｔＰＳＡ値及び上記ｆＰＳＡ値は、線形項及び非線形項の両方を用いて、上記ロジスティック回帰モデルに入力され、
上記少なくとも１つのプロセッサは、上記ロジスティック回帰モデルを評価して上記高悪性度の癌のリスクを決定するようにプログラミングされたシステム。
【請求項３６】
ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのシステムであって、
上記システムは、微小流体サンプルアナライザを備え、
上記微小流体サンプルアナライザは、
筐体と、
上記筐体の開口部であって、少なくとも１つの微小流体チャネルを有するカセットを収容するように構成された開口部と
を備え、
上記筐体は、上記カセット上の嵌合部品とインターフェースをとって上記筐体内の上記カセットを検出するように構成された構成要素を含み、
上記システムは、
上記筐体内に配置された圧力制御システムであって、上記カセットの上記少なくとも１つの微小流体チャネルに加圧して上記少なくとも１つの微小流体チャネルを介してサンプルを移動させるように構成された圧力制御システムと、
上記筐体内に配置された光学系であって、少なくとも１つの光源を含み、上記光源から離隔した少なくとも１つの検出器を含む光学系と
を備え、
上記光源は、上記カセットが上記サンプルアナライザへ挿入されるとき、上記カセットに光が透過するように構成され、
上記検出器は、上記光源の反対側に配置され、上記カセットを透過する光量を検出し、
上記システムは、
少なくともある人物の年齢を入力するための、上記筐体に関連付けられたユーザインターフェースと、
上記微小流体サンプルアナライザと電子的に通信するプロセッサと
を備え、
上記プロセッサは、上記少なくとも１つの検出器から受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされ、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含み、
上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択されるシステム。
【請求項３７】
ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法であって、
上記方法は、微小流体サンプルアナライザを提供することを含み、
上記微小流体サンプルアナライザは、
筐体と、
上記筐体の開口部であって、少なくとも１つの微小流体チャネルを有するカセットを収容するように構成された開口部と
を含み、
上記筐体は、上記カセット上の嵌合部品とインターフェースをとって上記筐体内の上記カセットを検出するように構成された構成要素を含み、
上記微小流体サンプルアナライザは、
上記筐体内に配置された圧力制御システムであって、上記カセットの上記少なくとも１つの微小流体チャネルに加圧して上記少なくとも１つの微小流体チャネルを介してサンプルを移動させるように構成された圧力制御システムと、
上記筐体内に配置された光学系であって、少なくとも１つの光源を含み、上記光源から離隔した少なくとも１つの検出器を含む光学系と
を備え、
上記光源は、上記カセットが上記サンプルアナライザへ挿入されるとき、上記カセットに光が透過するように構成され、
上記検出器は、上記光源の反対側に配置され、上記カセットを透過する光量を検出し、
上記微小流体サンプルアナライザは、少なくともある人物の年齢を入力するための、上記筐体に関連付けられたユーザインターフェースを備え、
上記方法は、上記微小流体サンプルアナライザを用いて複数の血液マーカーの情報を決定することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、及び未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値を含み、
上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含み、
上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される
方法。
【請求項３８】
装置、検出器、及びプロセッサを備えるシステムであって、
上記装置は、
第１の結合パートナーを備える第１の分析領域と、
第２の結合パートナーを備える第２の分析領域と
を備え、
上記第１の結合パートナーは、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）、未変化前立腺特異抗原（ｉＰＳＡ）、及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）の少なくとも１つと結合するように適合され、
上記第２の結合パートナーは、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの少なくとも他の１つと結合するように適合され、
上記検出器は、上記第１及び第２の分析領域に関連付けられ、
上記プロセッサは、上記検出器から受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされ、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含み、
上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される
システム。
【請求項３９】
装置へサンプルを導入することを含む方法であって、
上記装置は、
第１の結合パートナーを備える第１の分析領域と、
第２の結合パートナーを備える第２の分析領域と
を備え、
上記第１の結合パートナーは、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）、未変化前立腺特異抗原（ｉＰＳＡ）、及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）の少なくとも１つと結合するように適合され、
上記第２の結合パートナーは、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの少なくとも他の１つと結合するように適合され、
上記方法は、
上記サンプルからのｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及び／又はｔＰＳＡのうちの任意のものが、上記第１及び第２分析領域における上記第１及び／又は第２の結合パートナーと結合することを可能にすることと、
上記第１及び第２の分析領域に関連付けられた１つ以上の検出器を用いて、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及び／又はｔＰＳＡの特性を決定することと、
少なくとも１つの検出器から受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティック回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラムされたプロセッサに、上記ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及び／又はｔＰＳＡの特性を入力することと
を含み、
上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含み、
上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択され、
上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含む方法。
【請求項４０】
微小流体システムを備えた装置であって、
上記微小流体システムは、
少なくとも１つの入口及び１つの出口を含む第１の微小流体チャネルと、
上記第１の微小流体チャネルに貯蔵された第１の試薬と、
上記第１の微小流体チャネルに上記第１の試薬を貯蔵するように上記第１の微小流体チャネルの入口をカバーする封止及び上記第１の微小流体チャネルの出口をカバーする封止と、
少なくとも１つの入口及び１つの出口を含む第２の微小流体チャネルと
を備え、
上記装置は、抗ｉＰＳＡ特異捕捉抗体、抗ｆＰＳＡ特異捕捉抗体、及び抗ｔＰＳＡ特異捕捉抗体のうちの１つをそれぞれ含む、第１の分析領域、第２の分析領域、及び第３の分析領域を備え、
上記第１、第２、及び第３の分析領域のうちの１つ以上は、上記第２の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能であり、
上記装置は、上記微小流体システムに接続可能な流体コネクタを備え、
上記流体コネクタは、流体経路入口及び流体経路出口を含む流体経路を備え、接続時に、上記流体経路入口は、上記第１の微小流体チャネルの出口に接続して、上記流体経路及び上記第１の微小流体チャネルの間の流体の伝達を可能にし、上記流体経路出口は、上記第２の微小流体チャネルの入口に接続して、上記流体経路及び上記第２の微小流体チャネルの間の流体の伝達を可能にし、
上記第１及び第２の微小流体チャネルは、上記流体コネクタを介する接続をもたず、互いに流体を伝達せず、
上記装置は、抗ＰＳＡに結合する抗体に結合した金属コロイドのソースを備える装置。
【請求項４１】
上記第１及び第２の結合パートナーは同一である、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項４２】
上記装置は、疾患又は症状の第１のバイオマーカーと特異的に結合するように適合された第３の結合パートナーを備える、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項４３】
上記装置は、疾患又は症状の第２のバイオマーカーと特異的に結合するように適合された第４の結合パートナーを備える、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項４４】
上記第１及び第２の結合パートナーは異なる、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項４５】
上記第１の結合パートナーは、疾患又は症状の第１のバイオマーカーと特異的に結合するように適合された、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項４６】
上記第２の結合パートナーは、疾患又は症状の第２のバイオマーカーと特異的に結合するように適合された、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項４７】
上記装置は、疾患又は症状の第１及び／又は第２のバイオマーカー（例えば、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡの少なくとも１つ）に結合する抗体に結合した金属コロイドを備える、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項４８】
上記装置は、ｈＫ２と結合するように適合された結合パートナー（例えば抗ｈｋ２特異捕捉抗体）を備える第３（又は第４の）分析領域を備える、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項４９】
上記第１及び第２の分析領域は、
１）複数の別個のカセット上に存在するか、
又は
２）同一のカセットである、
先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項５０】
上記第１、第２、及び第３の分析領域のうちの少なくとも２つは、上記第２の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項５１】
上記第１、第２、及び第３の分析領域のそれぞれは、上記第２の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項５２】
上記第１の分析領域は上記第２の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能であり、上記第２の分析領域は上記第３の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項５３】
上記流体コネクタは、上記微小流体システムへの接続時に、上記第３の微小流体チャネルの入口に接続する、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項５４】
上記第３の分析領域は上記第４の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項５５】
上記流体コネクタは、上記微小流体システムへの接続時に、上記第４の微小流体チャネルの入口に接続する、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項５６】
上記第１及び第２の分析領域は異なる基板層に形成される、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項５７】
上記第１、第２、及び第３の分析領域は、異なる基板層に形成される、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【請求項５８】
第４の分析領域は、上記第１、第２、及び第３の分析領域の少なくとも１つを含む基板層とは異なる基板層に形成される、先行する請求項のうちの１つに記載のシステム、方法又は装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、前立腺癌のリスク及び／又は前立腺容積を予測する方法及び装置に関する。より詳しくは、本開示は、モデルを提供し、当該モデルを用いて前立腺癌のリスクの予測及び／又は前立腺容積の予測を行うための方法及び装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国人男性の生検を行う際の最も一般的なトリガである総前立腺特異抗原（total prostate-specific antigen :total PSA）の血中濃度が上昇している男性の大部分は、前立腺癌を発症していない。その結果、米国では、毎年７５万回近くの不必要な前立腺生検が行われていると推定される。ＰＳＡの複数のアイソフォームを総ＰＳＡの単一の測定として組み合わせるのではなく、ＰＳＡの複数のアイソフォームを別個に測定することが、前立腺癌の存在を予測することを支援できるということを示す相当な証拠がある。これらのデータは、遊離型ＰＳＡ（free PSA）、ＢＰＳＡ、又は−２ｐｒｏＰＳＡによって癌が予測されることを示す研究を含む。実際に、総ＰＳＡに関する結果及び総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比に関する結果が泌尿器科医に与えられたとき、遊離型ＰＳＡはしばしば別々に測定され、遊離型ＰＳＡは、推定で毎年１０００万回にわたって測定される。ＰＳＡをその前駆状態から活性化状態に変換する分子であるｈＫ２が前立腺リスクについての情報をもたらすという証拠もある。しかしながら、これらのマーカーのどれも、それら自体では、前立腺生検結果の良好な予測値とはならない。
【０００３】
前立腺癌に関する予測モデルを構築するいくつかの試みがあり、最も有名なものには、「前立腺癌予防トライアルリスク計算機」、「Ｓｕｎｎｙｂｒｏｏｋ」、ＥＲＳＰＣ（European Randomized trial of Screening for Prostate Cancer）リスク計算機がある。これらのモデルに係る課題は、それらが多かれ少なかれ広範囲な臨床の精密検査を必要とし、すなわち、患者が泌尿器科医を訪れる必要があるということにある。例えば、ＥＲＳＰＣリスク計算機は、前立腺容積のデータを必要とし、これは直腸に超音波プローブを挿入することで得られる。従って、前立腺癌のリスク及び／又は前立腺容積を予測する新規な方法及び装置が有益であろう。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
前立腺癌のリスク及び／又は前立腺容積を予測する方法及び装置が提供される。より詳しくは、本開示は、モデルを提供し、当該モデルを用いて、前立腺癌のリスクの予測及び／又は前立腺容積の予測を行う方法及び装置に関する。
【０００５】
いくつかの実施形態では、前立腺癌のリスク及び／又は前立腺容積を予測する方法及び装置は、少なくとも部分的に、カリクレインマーカーのパネルからの情報を用いて提供される。本願の内容は、いくつかの場合には、相互関係を持った複数の方法、特定の課題への代替ソリューション、及び／又はシステム及び装置の複数の異なる用途を含んでいる。
【０００６】
本発明の１つの目的は、男性について前立腺癌のリスクを予測するためにロジスティック回帰モデルを用いてイベントの確率を取得するための方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一組の実施形態において、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのコンピュータが提供される。上記コンピュータは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値を含む。上記コンピュータは、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされた少なくとも１つのプロセッサをさらに含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡ値に関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、２〜５の間の第１の内部節点及び５〜８の間の第２の内部節点を有する第１の３次スプラインに基づいて、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、０．２５〜１の間の第３の内部節点及び１．０〜２．０の間の第４の内部節点を有する第２の３次スプラインに基づいて、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することとを含む。上記コンピュータは、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力するように構成された出力インターフェースをさらに含む。
【０００８】
一組の実施形態において、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのシステムが提供される。上記システムは、複数の血液マーカーの値を測定するように構成された検出器を含み、上記複数の血液マーカーは、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）、及び未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）を含む。上記システムは、上記検出器と電子的に通信する少なくとも１つのプロセッサをさらに含む。上記少なくとも１つのプロセッサは、上記ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及びｉＰＳＡの測定された値を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の高悪性度の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされている。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡ値に関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、４〜５の間の第１の内部節点及び６〜８の間の第２の内部節点を有する第１の３次スプラインに基づいて、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、０．２５〜１の間の第３の内部節点及び１．０〜２．０の間の第４の内部節点を有する第２の３次スプラインに基づいて、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することと
を含むシステム。
【０００９】
一組の実施形態において、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法が提供される。上記方法は、入力インターフェースを介して複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値を含む。上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することをさらに含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡ値に関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、２〜５の間の第１の内部節点及び５〜８の間の第２の内部節点を有する第１の３次スプラインに基づいて、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、０．２５〜１の間の第３の内部節点及び１．０〜２．０の間の第４の内部節点を有する第２の３次スプラインに基づいて、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することとを含む。上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することをさらに含む。
【００１０】
一組の実施形態において、コンピュータによって実行されたときに、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法を行う複数の命令が符号化されたコンピュータ可読記憶媒体が提供される。上記方法は、複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値を含む。上記方法は、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡ値に関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、２〜５の間の第１の内部節点及び５〜８の間の第２の内部節点を有する第１の３次スプラインに基づいて、上記ｔＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含み、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することは、０．２５〜１の間の第３の内部節点及び１．０〜２．０の間の第４の内部節点を有する第２の３次スプラインに基づいて、上記ｆＰＳＡに関する３次スプライン項を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された３次スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することとを含む。上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することをさらに含む。
【００１１】
一組の実施形態において、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのコンピュータが提供される。上記コンピュータは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含む。上記コンピュータは、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされた少なくとも１つのプロセッサをさらに含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、及び上記ｔＰＳＡ値に対する上記ｆＰＳＡ値の比を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含む。上記コンピュータは、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力するように構成された出力インターフェースをさらに含む。
【００１２】
一組の実施形態において、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法が提供される。上記方法は、入力インターフェースを介して複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含む。上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、及び上記ｔＰＳＡ値に対する上記ｆＰＳＡ値の比を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することとを含む。
【００１３】
一組の実施形態において、コンピュータによって実行されたときに、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法を行う複数の命令が符号化されたコンピュータ可読記憶媒体が提供される。上記方法は、入力インターフェースを介して複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含む。上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、及び上記ｔＰＳＡ値に対する上記ｆＰＳＡ値の比を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することと、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することとを含む。
【００１４】
一組の実施形態において、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのコンピュータが提供される。上記コンピュータは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含む。上記コンピュータは、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされた少なくとも１つのプロセッサをさらに含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値を第１の指数でべき乗することでｔＰＳＡに関する非線形項を決定することと、上記ｆＰＳＡ値を第２の指数でべき乗することでｆＰＳＡに関する非線形項を決定することと、上記ｔＰＳＡ値、上記ｆＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、上記ｔＰＳＡ値に関する非線形項、及び上記ｆＰＳＡ値に関する非線形項を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することとを含む。上記コンピュータは、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力するように構成された出力インターフェースをさらに含む。
【００１５】
一組の実施形態において、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法が提供される。上記方法は、入力インターフェースを介して複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含む。上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することをさらに含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値を第１の指数でべき乗することでｔＰＳＡに関する非線形項を決定することと、上記ｆＰＳＡ値を第２の指数でべき乗することでｆＰＳＡに関する非線形項を決定することと、上記ｔＰＳＡ値、上記ｆＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、上記ｔＰＳＡ値に関する非線形項、及び上記ｆＰＳＡ値に関する非線形項を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することとを含む。上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することをさらに含む。
【００１６】
一組の実施形態において、コンピュータによって実行されたときに、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法を行う複数の命令が符号化されたコンピュータ可読記憶媒体が提供される。上記方法は、複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含む。上記方法は、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することをさらに含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、上記ｔＰＳＡ値を第１の指数でべき乗することでｔＰＳＡに関する非線形項を決定することと、上記ｆＰＳＡ値を第２の指数でべき乗することでｆＰＳＡに関する非線形項を決定することと、上記ｔＰＳＡ値、上記ｆＰＳＡ値、上記ｉＰＳＡ値、上記ｈＫ２値、上記ｔＰＳＡ値に関する非線形項、及び上記ｆＰＳＡ値に関する非線形項を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することとを含む。上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することをさらに含む。
【００１７】
一組の実施形態において、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのコンピュータが提供される。上記コンピュータは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含む。上記コンピュータは、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされた少なくとも１つのプロセッサをさらに含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、ｆＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することとを含む。上記コンピュータは、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力するように構成された出力インターフェースをさらに含む。
【００１８】
一組の実施形態において、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法が提供される。上記方法は、入力インターフェースを介して複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含む。上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、ｆＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することとを含む。上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することをさらに含む。
【００１９】
一組の実施形態において、コンピュータによって実行されたときに、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法を行う複数の命令が符号化されたコンピュータ可読記憶媒体が提供される。上記方法は、複数の血液マーカーの情報を受信することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及びヒトカリクレイン２（ｋＫ２）値を含む。上記方法は、上記受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することをさらに含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、ｔＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、ｆＰＳＡに関する線形スプライン項を決定することと、上記受信されたｔＰＳＡ値と、上記ｔＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｔＰＳＡの第１の値を決定することと、上記受信されたｆＰＳＡ値と、上記ｆＰＳＡに関する決定された線形スプライン項とを少なくとも部分的に基礎として、ｆＰＳＡの第２の値を決定することと、上記第１の値及び上記第２の値を少なくとも部分的に基礎として、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することとを含む。上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率の表示を出力することをさらに含む。
【００２０】
一組の実施形態において、高悪性度の癌のリスクを決定するためのシステムが提供される。上記システムは、複数の血液マーカーの情報を受信するように構成された入力インターフェースを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値、及び（ｈＫ２）値を含み、上記システムは、少なくとも１つのプロセッサをさらに含み、上記少なくとも１つのプロセッサは、上記受信された値をロジスティック回帰モデルへ入力するようにプログラミングされ、少なくとも上記ｔＰＳＡ値及び上記ｆＰＳＡ値は、線形項及び非線形項の両方を用いて、上記ロジスティック回帰モデルに入力され、上記少なくとも１つのプロセッサは、上記ロジスティック回帰モデルを評価して上記高悪性度の癌のリスクを決定する
ようにプログラミングされているシステム。
【００２１】
一組の実施形態において、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するためのシステムが提供される。上記システムは微小流体サンプルアナライザを含み、上記微小流体サンプルアナライザは、筐体と、上記筐体の開口部であって、少なくとも１つの微小流体チャネルを有するカセットを収容するように構成された開口部とを備え、上記筐体は、上記カセット上の嵌合部品とインターフェースをとって上記筐体内の上記カセットを検出するように構成された構成要素を含む。上記システムは、上記筐体内に配置された圧力制御システムであって、上記カセットの上記少なくとも１つの微小流体チャネルに加圧して上記少なくとも１つの微小流体チャネルを介してサンプルを移動させるように構成された圧力制御システムをさらに含む。上記システムは、上記筐体内に配置された光学系であって、少なくとも１つの光源を含み、上記光源から離隔した少なくとも１つの検出器を含む光学系をさらに含み、上記光源は、上記カセットが上記サンプルアナライザへ挿入されるとき、上記カセットに光が透過するように構成され、上記検出器は、上記光源の反対側に配置され、上記カセットを透過する光量を検出する。上記システムは、少なくともある人物の年齢を入力するための、上記筐体に関連付けられたユーザインターフェースと、上記微小流体サンプルアナライザと電子的に通信するプロセッサとを含む。上記プロセッサは、上記少なくとも１つの検出器から受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされる。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含む。上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される。
【００２２】
一組の実施形態において、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法が提供される。上記方法は、微小流体サンプルアナライザを提供することを含む。上記微小流体サンプルアナライザは、筐体と、上記筐体の開口部であって、少なくとも１つの微小流体チャネルを有するカセットを収容するように構成された開口部とを備える。上記筐体は、上記カセット上の嵌合部品とインターフェースをとって上記筐体内の上記カセットを検出するように構成された構成要素を含む。上記微小流体サンプルアナライザは、上記筐体内に配置された圧力制御システムであって、上記カセットの上記少なくとも１つの微小流体チャネルに加圧して上記少なくとも１つの微小流体チャネルを介してサンプルを移動させるように構成された圧力制御システムを備える。上記微小流体サンプルアナライザは、上記筐体内に配置された光学系であって、少なくとも１つの光源を含み、上記光源から離隔した少なくとも１つの検出器を含む光学系をさらに含む。上記光源は、上記カセットが上記サンプルアナライザへ挿入されるとき、上記カセットに光が透過するように構成され、上記検出器は、上記光源の反対側に配置され、上記カセットを透過する光量を検出する。上記微小流体サンプルアナライザは、少なくともある人物の年齢を入力するための、上記筐体に関連付けられたユーザインターフェースをさらに含む。上記方法は、上記微小流体サンプルアナライザを用いて複数の血液マーカーの情報を決定することを含み、上記複数の血液マーカーの情報は、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）値、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）値、及び未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）値を含む。上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含む。上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される。
【００２３】
実施形態の１つの集合において、あるシステムが提供される。上記システムは、第１の結合パートナーを備える第１の分析領域と、第２の結合パートナーを備える第２の分析領域とを備える装置を含む。上記第１の結合パートナーは、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）、未変化前立腺特異抗原（ｉＰＳＡ）、及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）の少なくとも１つと結合するように適合され、上記第２の結合パートナーは、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの少なくとも他の１つと結合するように適合される。上記システムは、上記第１及び第２の分析領域に関連付けられた検出器と、上記検出器から受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされたプロセッサとを備える。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含む。上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される。
【００２４】
実施形態の１つの集合において、ある方法が提供される。上記方法は、装置へサンプルを導入することを含み、上記装置は、第１の結合パートナーを備える第１の分析領域と、第２の結合パートナーを備える第２の分析領域とを備える。上記第１の結合パートナーは、遊離型前立腺特異抗原（ｆＰＳＡ）、未変化前立腺特異抗原（ｉＰＳＡ）、及び総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）の少なくとも１つと結合するように適合され、上記第２の結合パートナーは、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの少なくとも他の１つと結合するように適合される。上記方法は、上記サンプルからのｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及び／又はｔＰＳＡのうちの任意のものが、上記第１及び第２分析領域における上記第１及び／又は第２の結合パートナーと結合することを可能にすることと、上記第１及び第２の分析領域に関連付けられた１つ以上の検出器を用いて、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及び／又はｔＰＳＡの特性を決定することと、少なくとも１つの検出器から受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティック回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラムされたプロセッサに、上記ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及び／又はｔＰＳＡの特性を入力することとを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含む。上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される。上記方法は、上記前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含む。
【００２５】
実施形態の１つの集合において、ある装置が提供される。上記装置は微小流体システムを含み、上記微小流体システムは、少なくとも１つの入口及び１つの出口を含む第１の微小流体チャネルと、上記第１の微小流体チャネルに貯蔵された第１の試薬と、上記第１の微小流体チャネルに上記第１の試薬を貯蔵するように上記第１の微小流体チャネルの入口をカバーする封止及び上記第１の微小流体チャネルの出口をカバーする封止と、少なくとも１つの入口及び１つの出口を含む第２の微小流体チャネルとを備える。上記装置は、抗ｉＰＳＡ特異捕捉抗体、抗ｆＰＳＡ特異捕捉抗体、及び抗ｔＰＳＡ特異捕捉抗体のうちの１つをそれぞれ含む、第１の分析領域、第２の分析領域、及び第３の分析領域をさらに含み、上記第１、第２、及び第３の分析領域のうちの１つ以上は、上記第２の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である。上記装置は、上記微小流体システムに接続可能な流体コネクタをさらに含む。上記流体コネクタは、流体経路入口及び流体経路出口を含む流体経路を備える。接続時に、上記流体経路入口は、上記第１の微小流体チャネルの出口に接続して、上記流体経路及び上記第１の微小流体チャネルの間の流体の伝達を可能にし、上記流体経路出口は、上記第２の微小流体チャネルの入口に接続して、上記流体経路及び上記第２の微小流体チャネルの間の流体の伝達を可能にする。上記第１及び第２の微小流体チャネルは、上記流体コネクタを介する接続をもたず、互いに流体を伝達しない。上記装置は、抗ＰＳＡに結合する抗体に結合した金属コロイドのソースをさらに含む。
【００２６】
一組の実施形態において、男性について前立腺癌のリスクを予測するためにロジスティック回帰モデルを用いてイベントの確率を取得するための方法が提供される。上記方法は、以下のステップａ）〜ｄ）を含む。
ａ）多数の男性のデータの多変数ロジスティック回帰を使用することで得られたロジスティック回帰モデルを提供すること。上記データは、上記多数の男性のうちの各男性について、前立腺癌の状態に関するデータと、前立腺癌の状態に関するデータに先行するデータであって、年齢を含むデータと、上記男性の血液サンプルから得られた血液マーカー、すなわち、総前立腺特異抗原（ｔＰＳＡ）、遊離型ＰＳＡ（ｆＰＳＡ）、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）、及びオプションでヒトカリクレイン２（ｈＫ２）の決定とを含む。
上記ロジスティック回帰モデルは次式を用いて生成される。
【数１】
2020073885.tif 000003
ここで、πは上記イベントの確率であり、βｉは、上記ロジスティック回帰モデルを得るための、年齢、ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びオプションでｈＫ２をそれぞれ含むｊ個の変数である変数ｘｉの係数である。
ｂ）男性の年齢を、年を単位として提供すること。
ｃ）上記男性の血液サンプルからそれぞれ得られた上記血液マーカー、すなわち、
ｉ）ｔＰＳＡ、
ｉｉ）ｆＰＳＡ、
ｉｉｉ）ｉＰＳＡ、
ｉｖ）オプションでｈＫ２、
を決定すること。
ｄ）ステップｂ）の上記提供された年齢と、ステップｃ）の上記決定された血液マーカーとを用いて、上記ロジスティック回帰モデルを使用して、上記男性の上記イベントの上記確率を、
ｉ）使用する式を
【数２】
2020073885.tif 000004
により定義することと、
ｉｉ）上記確率を
【数３】
2020073885.tif 000005
として得ることと
により取得すること。
【００２７】
上記方法の特性は、上記ロジスティック回帰モデルにおいて、ｔＰＳＡが１５ｎｇ／ｍｌ以上であり、好ましくは２０ｎｇ／ｍｌ以上であり、最も好ましくは２５ｎｇ／ｍｌ以上である場合、上記癌のリスクはｔＰＳＡのみに基づくものである。
【００２８】
本発明の別の目的は、線形回帰モデルを用いて前立腺容積を予測するための方法を提供することにある。
【００２９】
本発明の実施形態は、線形回帰モデルを用いて前立腺容積を予測するための方法を提供する。上記方法は、以下のステップａ）〜ｄ）を含む。
ａ）多数の男性のデータの線形回帰を使用することで得られた線形回帰モデルを提供すること。
上記データは、上記多数の男性のうちの各男性について、
ｉ）前立腺容積に関するデータと、
ｉｉ）前立腺容積に関するデータに先行するデータであって、年齢を含むデータと、
上記男性の血液サンプルから得られた血液マーカー、すなわち、総前立腺特異抗原（ｔＰＳＡ）、遊離型ＰＳＡ（ｆＰＳＡ）、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）、及びオプションでヒトカリクレイン２（ｈＫ２）の決定と
を含む。
上記線形回帰モデルは次式を用いて生成される。
【数４】
2020073885.tif 000006
ここで、Ｖは前立腺容積であり、βｉは、上記線形回帰モデルを得るための、年齢、ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びオプションでｈＫ２をそれぞれ含むｊ個の変数である変数ｘｉの係数である。
ｂ）男性の年齢を、年を単位として提供すること。
ｃ）上記男性の血液サンプルからそれぞれ得られた上記血液マーカー、すなわち、ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びオプションでｈＫ２を決定すること。
ｄ）ステップｂ）の上記提供された年齢と、ステップｃ）の上記決定された血液マーカーとを用いて、上記線形回帰モデルを使用して、上記男性の上記予測された前立腺容積を取得すること。
【００３０】
上記方法の特性は、上記線形回帰モデルにおいて、ｔＰＳＡが１５ｎｇ／ｍｌ以上であり、好ましくは２０ｎｇ／ｍｌ以上であり、最も好ましくは２５ｎｇ／ｍｌ以上である場合、上記癌のリスクはｔＰＳＡのみに基づくものである。
【００３１】
本発明の他の優位点及び新規な特徴は、添付の図面とともに考慮したとき、本発明のさまざまな非限定的な実施形態についての以下の詳細な説明から明らかになるだろう。本明細書と、参照によって含まれた文献とが矛盾した及び／又は不整合な開示を含む場合には、本明細書が優先するものとする。参照によって含まれた２つ以上の文献が互いに矛盾した及び／又は不整合な開示を含む場合には、後の有効日を有する文献が優先制御するものとする。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本発明のいくつかの実施形態に係る、陽性の癌生検の確率を決定する処理のフローチャートを示す。
【図２】本発明のいくつかの実施形態に係る、ロジスティック回帰モデルを条件付きで選択する処理のフローチャートを示す。
【図３】本発明のいくつかの実施形態を実装可能であるコンピュータシステムの概要の例を示す。
【図４】本発明のいくつかの実施形態を使用可能である例示的なネットワーク環境を示す。
【図５】本発明のいくつかの実施形態に係る、微小流体システムと、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能なサンプルアナライザの一部であってもよいさまざまな構成要素とを示すブロック図である。
【図６】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能なサンプルアナライザ及びカセットの斜視図である。
【図７】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能な流体コネクタを含むカセットの斜視図である。
【図８】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能な流体コネクタの分解図である。
【図９】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能なカセットの分解図である。
【図１０】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能な流体コネクタを含むカセットの概略図である。
【図１１Ａ】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能なカセットの概略図である。
【図１１Ｂ】一組の実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能な複数の構成要素からなるカセットの概略図である。
【図１１Ｃ】一組の実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能な複数の構成要素からなるカセットの概略図である。
【図１１Ｄ】一組の実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能な複数の構成要素からなるカセットの概略図である。
【図１１Ｅ】一組の実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能な複数の構成要素からなるカセットの概略図である。
【図１１Ｆ】一組の実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能な複数の構成要素からなるカセットの概略図である。
【図１２】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能なサンプルアナライザの一部の概略図である。
【図１３】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能なさまざまな異なる構成要素に関連付けられたサンプルアナライザの制御システムを示すブロック図である。
【図１４】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定に使用可能なカセットの微小流体システムを示す概略図である。
【図１５】本発明のいくつかの実施形態に係る、１つ以上の血液マーカーの決定を示す、光学密度の測定結果を時間の関数として示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の非限定的な実施形態は、添付の図面を参照して例示として説明される。添付の図面は、概要であって、縮尺を合わせて図示することを意図していない。図面において、図示した同一又はほとんど同一の各構成要素は、典型的には、単一の数字によって表される。明瞭さを目的として、当業者が本発明を理解できるようにするために図解が不要である場合には、すべての図のすべての構成要素にラベルが付与されるわけではなく、また、本発明の各実施形態のすべての構成要素が図示されるわけではない。
【００３４】
上で議論したように、前立腺癌の確率及び／又は前立腺容積の予測のための多数の従来技術は、患者の臨床検査（例えば直腸指診又はＤＲＥ）を少なくとも部分的に基礎としている。本明細書で説明したいくつかの実施形態は、臨床の精密検査を必要とせず、血液マーカーのパネルを少なくとも部分的に基礎として、前立腺癌の確率及び／又は前立腺容積の予測値を決定するための方法及び装置に関する。以下でさらに詳細に議論するように、生検における前立腺癌の確率及び／又は前立腺容積について提供されたる予測値は、前立腺生検に関連する決定を支援するのに有用となりうる、信頼できる測定基準である。
【００３５】
いくつかの実施形態は、前立腺癌のリスクを評価するようにプログラミングされた少なくとも１つのプロセッサを含むコンピュータシステムに関するものであり、前立腺癌のリスクは、複数の血液マーカーの値を少なくとも部分的に基礎として決定される。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、本明細書で説明する血液マーカーのうちの１つ以上の値を決定する１つ以上の検出器を有する総合システム（例えば、アナライザ及び／又はチップ／カセット上のシステム）として実装されてもよい。他の実施形態では、コンピュータシステムは、１つ以上の検出器から遠隔に位置したコンピュータを含んでもよく、本明細書で説明した血液マーカーのうちの１つ以上の値は、ユーザインターフェースを用いて手動で入力されてもよく、及び／又は、上記値は、ネットワーク（例えばインターネット）に通信可能に接続されたネットワークインターフェースを介して受信されてもよい。コンピュータシステム内の少なくとも１つのプロセッサは、以下でより詳細に議論するように、生検時に前立腺癌のリスクを評価するために、受信された入力に１つ以上のモデルを適用するようにプログラミングされてもよい。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態に係る使用されるモデルは、複数の入力ファクタの情報を統合することを支援する。例えば、入力ファクタは、ＰＳＡ、総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比、及び／又は直腸指診（ＤＲＥ）状態であってもよい。この例では、第１の患者は、３ｎｇ／ｍｌのＰＳＡ、１５％の総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比、及び陰性のＤＲＥを有し、第２の患者は、９．５ｎｇ／ｍｌのＰＳＡ、５０％の総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比、及び陰性のＤＲＥを有し、第３の患者は、１．５ｎｇ／ｍｌのＰＳＡ、２９％の総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比、及び陽性のＤＲＥを有してもよい。第１の患者について、ＰＳＡが中程度であり、かつＤＲＥが陰性である場合、泌尿器科医は、総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比が低いとき（しかし極端に低くないとき）、生検を行うことが十分に正当か否かについて検討してもよい。第２の患者について、高いＰＳＡ値は、通常、即時の生検を行うことを正当化するが、非常に高い総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比は、ＰＳＡの上昇が良性であることを示す強い指標となりうる。第３の患者について、陽性のＤＲＥは、通常、非常に気がかりな徴候であるが、ＰＳＡが低く、かつ及び総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比が通常値である場合には、生検が必要であることを示す証拠としては不十分である可能性がある。以上の説明から認識されるように、医師にこれらのファクタが別個に提示されるとき、どのような場合に生検が必要であるかを決定することは困難となる可能性がある。さらに、入力ファクタの個数が増加するとき、さまざまな入力ファクタの数値情報に基づいて生検を行うか否かを決定することは、ずっと複雑になる。
【００３７】
患者及び臨床医の両方は、生検のリスク、害、及び不自由さに比較して癌の早期発見を彼らがどの程度重視しているかということに関する差に依存する、彼らが生検を選ぶ傾向に関して変動する。多くの場合、厳密な決定ルール（例えば、ＰＳＡが４ｎｇ／ｍｌより高いとき又は総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比が１５％より引くとき、生検を行う）を用いて、又は、リスクスコア（例えば、前立腺健常インデックス（prostate health index：ＰＨＩ）スコアが２９であるとき）を用いて、そのような選好を組み込むことは非実用的である。例えば、ある男性が医療処置を嫌っている場合、ＰＳＡ及び／又はＰＨＩスコアがどれだけ高いと生検を正当化するために「十分に高い」といえるのかを決定することは困難である可能性がある。
【００３８】
厳密な決定ルールを用いるのではなく、いくつかの実施形態によれば、少なくとも１つのプロセッサは、１つ以上の統計モデルを用いて複数の入力を処理することで前立腺の生検に関する決定をガイドするようにプログラミングされる。統計モデルへの入力は、前立腺癌の生検が陽性になる確率を決定するための、血液マーカー値、患者の特性（例えば年齢）、及び他の適切な情報を含んでもよいが、これらに限定されない。そのような確率は、患者と及び臨床医の選好を考慮して生検の決定をガイドするために使用されてもよい、解釈可能な尺度を表す。
【００３９】
図１は、本発明のいくつかの実施形態に係る処理のフローチャートを示す。動作１１０において、血液マーカーの１つ以上の値が、本明細書で説明する技術のうちの１つ以上を用いて処理するために、少なくとも１つのプロセッサによって受信される。以下でさらに詳細に説明するように、１つ以上の血液マーカー値は任意の適切な方法で受信されてもよく、受信方法は、キーボード、タッチスクリーン、マイクロホン、又は他の入力装置のようなローカル入力インターフェースを介して受信すること、又は、１つ以上のプロセッサから遠隔に位置した装置から１つ以上の値を受診する、ネットワーク接続されたインターフェースから受信すること、又は、（例えば、１つ以上の検出器を含む測定装置に１つ以上のプロセッサが統合されている実装では）１つ以上の血液マーカー値を測定する１つ以上の検出器から直接に受信することを含むが、これらに限定されない。
【００４０】
１つ以上の血液マーカー値の受信に応じて、処理は動作１２０に進み、ここで、少なくとも１つのロジスティック回帰モデルが評価されて、前立腺癌の生検が陽性になる確率が決定され、確率は、受信された１つ以上の血液マーカー値を少なくとも部分的に基礎とする。さらに詳細に以下で説明するように、受信された血液マーカー値以外の情報（例えば、年齢、癌の悪性度、など）は、オプションで、使用する特定のモデルを決定する際のファクタとして使用されてもよく、又は、選択されたモデルを評価するための入力ファクタとして使用されてもよい。
【００４１】
癌の生検が陽性になる確率を決定した後に、処理は動作１３０に進み、ここで、生検が必要か否かについての決定処理をガイドするために、確率がユーザ（例えば、医師、患者）に出力される。確率は任意の適切な方法で出力されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、確率は、当該確率を表す数値を装置の表示画面上に表示することで出力されてもよい。他の実施形態では、確率は、装置上の１つ以上の光源又は他の視覚インジケータを用いて出力されてもよい。さらに他の実施形態において、確率は、音声出力、触覚出力、又は、音声、触覚、及び視覚出力のうちの１つの以上の組み合わせを用いて提供されてもよい。いくつかの実施形態では、確率を出力することは、決定された確率をユーザに通知するために、ネットワーク接続された装置へ情報を送信することを含む。例えば、確率は、遠隔の場所に位置した１つ以上のプロセッサによって決定されてもよく、確率の表示は、遠隔の場所における確率の決定に応じて、１つ以上のネットワークを用いてユーザ（例えば医師）の電子機器に送られてもよい。本明細書で説明する技術によりユーザに出力を提供する電子機器は、ラップトップ、デスクトップ、又はタブレットコンピュータ、スマートフォン、ページャ、携帯情報端末、及び電子ディスプレイを含み、これらに限定されない、任意の適切な装置であってもよい。
【００４２】
上で議論したように、いくつかの実施形態は、ロジスティック回帰モデルを用いて、ある男性の前立腺癌のリスク及び／又は前立腺容積を予測するために、あるイベントの確率を取得するための方法に関するものである。
いくつかの実施形態では、
本方法は、１つ以上のカリクレインマーカー、すなわち、総前立腺特異抗原（total prostate-specific antigen ：ｔＰＳＡ）、遊離型ＰＳＡ（free PSA：ｆＰＳＡ）、未変化ＰＳＡ（intact PSA：ｉＰＳＡ）、及びヒトカリクレイン２（human kallikrein 2：ｈＫ２）からの情報を包含することを含む。
任意の適切なロジスティック回帰モデルが使用されてもよく、本明細書で説明する技術はこの点で限定しない。
いくつかの実施形態では、
イベントの確率は次式（Ｉ）により決定される。
【００４３】
【数５】
2020073885.tif 000007
（Ｉ）
【００４４】
ｌｏｇｉｔ（Ｌ）は、複数のロジスティック回帰モデルのうちの任意のものを用いて決定される。本明細書で説明する技術により使用可能な９つの異なるタイプのロジスティック回帰モデルの非限定的な例は、次のものを含む。
【００４５】
１．  単純モデル（ｔＰＳＡのみ）
【００４６】
【数６】
2020073885.tif 000008
【００４７】
２．  総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比を用いる４分析物モデル
このモデルでは、総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比が遊離型ＰＳＡ項の代わりに用いられる。
【００４８】
【数７】
2020073885.tif 000009
【００４９】
３．  対数（ｔＰＳＡ）及び総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比を用いる４分析物モデル
このモデルでは、この予測ファクタの寄与分の増大の原因となるｔＰＳＡ項にｔＰＳＡの対数が代入される。
【００５０】
【数８】
2020073885.tif 000010
【００５１】
４．  多項式モデル
このモデルでは、ｔＰＳＡ及びｆＰＳＡに関する追加の非線形項が含まれている。以下に提示する例示的な式では、ｔＰＳＡ項と前立腺癌のリスクとの間の直接的関係を強調するためにｔＰＳＡの２乗が使用され、また、総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比の項とリスクとの負の関連付けを反映するために、総ＰＳＡに対する遊離型ＰＳＡの比の項の平方根が使用される。しかしながら、いくつかの実施形態では、多項式の高次の項（例えば３乗）も含まれている可能性があるということは認識されるべきである。
【００５２】
【数９】
2020073885.tif 000011
【００５３】
５．  ４つの分析物すべてに関する線形スプライン
このモデルでは、メジアン値において単一の節点を有するように、線形スプラインが追加される。スプラインは、モデルが次式：
【数１０】
2020073885.tif 000012
を用いて表されるとき、次式を用いて決定されてもよい。
【００５４】
【数１１】
2020073885.tif 000013
【数１２】
2020073885.tif 000014
【００５５】
６．  ｔＰＳＡ及びｆＰＳＡに関する線形スプライン
このモデルでは、変数の個数を減らしてモデルを簡単化するために、ｔＰＳＡ及びｆＰＳＡに関してのみ線形スプラインが含まれている。
【００５６】
【数１３】
2020073885.tif 000015
【００５７】
７．  ４つの分析物すべてに関する３次スプライン
このモデルにおいて、各項に関して３次スプラインが含まれている。以下で提示する例では、４つの節点を有する３次スプラインが説明される。しかしながら、代替として、５つの節点、６つの節点、７つの節点、及び８つの節点を含むが、これらに限定されない任意の適切な個数の節点を用いる３次スプラインが使用されてもよいということは認識されるべきである。スプラインは次式を用いて決定されてもよい。
【００５８】
【数１４】
2020073885.tif 000016
【数１５】
2020073885.tif 000017
【００５９】
ここで、ｋｎｏｔ１及びｋｎｏｔ４は３次スプラインの外部節点であり、ｋｎｏｔ２及びｋｎｏｔ３は３次スプラインの内部節点である。いくつかの実施形態では、内部節点は、ｔＰＳＡの場合には約２〜約５の間及び約５〜約８の間の範囲内に、ｆＰＳＡの場合には約０．２５〜約１の間及び約１．０〜約２．０の間の範囲内に、ｉＰＳＡの場合には約０．２〜約０．５の間及び約０．４〜約０．８の間の範囲内に、ｈＫ２の場合には約０．０２〜約０．０４の間及び約０．０４〜約０．０８の間の範囲内に指定されている。例えば、ある実装では、ｔＰＳＡの内部節点として３．８９及び５．５４の値が使用され、ｆＰＳＡの内部節点として０．８１及び１．１９の値が使用され、ｉＰＳＡの内部節点として０．３及び０．５１の値が使用され、及びｋＫ２の内部節点として０．０３６及び０．０５６の値が使用される。
【００６０】
ある実施形態では、ｔＰＳＡに関する１つ以上の内部節点が、約３〜約５の間の範囲内、約３〜約６の間の範囲内、約２．５〜約６の間の範囲内、約２．５〜約６．５の間の範囲内、約５〜約８の間の範囲内、約５．５〜約８の間の範囲内、約５〜約９の間の範囲内、約５〜約１０の間の範囲内、約１〜約５の間の範囲内、約１〜約４の間の範囲内、及び、約１〜約３の間の範囲内に独立して存在してもよい。他の範囲もまた可能である。
【００６１】
ある実施形態では、ｆＰＳＡに関する１つ以上の内部節点が、約０．１〜約１．０の間の範囲内、約０．１〜約１．２の間の範囲内、約０．３〜約０．８の間の範囲内、約０．４〜約０．９の間の範囲内、約０．５〜約１．２の間の範囲内、約０．７〜約１．４の間の範囲内、約０．７〜約０．９の間の範囲内、約１．１〜約１．６の間の範囲内、約１．１〜約１．２の間の範囲内、及び、約１．１〜約２の間の範囲内に独立して存在してもよい。他の範囲もまた可能である。
【００６２】
ある実施形態では、ｉＰＳＡに関する１つ以上の内部節点が、約０．０５〜約０．５の間の範囲内、約０．１〜約０．５の間の範囲内、約０．２〜約０．５の間の範囲内、約０．１〜約０．８の間の範囲内、約０．２〜約０．８の間の範囲内、約０．４〜約０．８の間の範囲内、約０．４〜約１．０の間の範囲内、約０．３〜約０．６の間の範囲内、約０．５〜約１．０の間の範囲内、及び、約０．６〜約０．８の間の範囲内に独立して存在してもよい。他の範囲もまた可能である。
【００６３】
ある実施形態では、ｈＫ２に関する１つ以上の内部節点が、約０．０１〜約０．０３の間の範囲内、約０．０１〜約０．０４の間の範囲内、約０．０１〜約０．０５の間の範囲内、約０．０２〜約０．０５の間の範囲内、約０．０２〜約０．０６の間の範囲内、約０．０３〜約０．０５の間の範囲内、約０．４〜約０．０７の間の範囲内、約０．０４〜約１．０の間の範囲内、約０．５〜約１．０の間の範囲内、及び、約０．６〜約１．０の間の範囲内に独立して存在してもよい。他の範囲もまた可能である。
【００６４】
上で議論したように、任意の適切な個数の内部節点（例えば、３つ、４つ、５つ、６つの内部節点）を組み込んだ３次スプラインが使用されてもよく、２つの内部節点を含む３次スプラインの例は、限定ではなく、単に例示として提示されている。２つを超える内部節点を含む実施形態において、節点は、上で議論した範囲のうちの１つ以上の範囲内に、又は他のある適切な範囲中で配置されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、隣接する一対の節点の間のスプラインのセグメントの長さが本質的に等しくなるように、節点は指定されてもよい。
【００６５】
モデルは次式で表されてもよい。
【００６６】
【数１６】
2020073885.tif 000018
【００６７】
８．  ｔＰＳＡ及びｆＰＳＡに関する３次スプライン
このモデルでは、変数の個数を減らしてモデルを簡単化するために、ｔＰＳＡ及びｆＰＳＡのみに関する３次スプラインが含まれている。
【００６８】
ある実施形態では、ｔＰＳＡ及びｆＰＳＡに関する内部節点は、４つの分析量すべてに関する３次スプラインモデルに関して上述した範囲のうちの１つ以上を用いて指定される。例えば、内部節点は、ｔＰＳＡの場合には約２〜約５の間及び約５〜約８の間の範囲内に、ｆＰＳＡの場合には約０．５〜約１の間及び約１．０〜約１．５の間の範囲内に指定されてもよい。例えば、ある実装において、３．８９及び５．５４の値はｔＰＳＡに関する内部節点に用いられ、０．８１及び１．１９の値はｆＰＳＡに関する内部節点に用いられる。しかしながら、代替として、他の値及び／又は範囲が使用されてもよいことは認識されるべきである。さらに、４つの分析物すべてに関する３次スプラインモデルに関して上で議論したように、いくつかの実施形態では、任意個数の節点（例えば４つ以外の節点）が代替として使用されてもよいことは認識されるべきである。
【００６９】
モデルは次式のように表されてもよい。
【００７０】
【数１７】
2020073885.tif 000019
【００７１】
９．  年齢で階層化され、ｔＰＳＡ及びｆＰＳＡに関する３次スプライン
このモデルでは、特定の年齢（例えば年齢６５）未満又はより高い／等しい年齢を有する患者について使用するための異なる係数（β）を生成するために、データセットの２つの部分に３次スプラインが適用される。従って、このモデルでは、両方のグループの患者に同様の表現が（異なる係数値を用いて）使用される。このモデルとともに使用可能な異なる係数の例は、以下の表１に提示される。
【００７２】
モデルは次式で表されてもよい。
【００７３】
年齢＜６５である場合：
【数１８】
2020073885.tif 000020
年齢≧６５である場合：
【数１９】
2020073885.tif 000021
【００７４】
上述のロジスティック回帰モデルの各々は、年齢と、総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）、遊離型ＰＳＡ（ｆＰＳＡ）、未変化ＰＳＡ（ｉＰＳＡ）、及びヒトカリクレイン２（ｈＫ２）のうちの１つ以上に関する血液マーカー値とを含む、複数の入力ファクタを含む。いくつかの場合には、血液マーカー値は、患者のサンプルにおける血液マーカーの濃度である。上述のロジスティック回帰モデルのうちのいくつかにおいて、非線形項に関する線形又は３次スプラインが決定される。より高次のスプラインが代替として使用されてもよく、本明細書で説明した技術はこの点で限定されるものではないことは認識されるべきである。
【００７５】
上述のロジスティック回帰モデルに関して、各項には対応する係数値（β）が乗算される。係数は任意の適切な方法で決定されてもよい。例えば、モデルの各々は、患者の情報、血清分析結果及び生検結果を含むデータセットに供給されてもよい。本明細書で説明した技術により、各モデルのうち、癌を予測するデータセット中の情報に最も適合するモデルが決定されてもよく、また、最も適合する結果に対応する係数が使用されてもよい。以下の表１に、上述したモデルのそれぞれについて決定された係数の例示的なテーブルを示す。これらのモデルに関して、年齢は年を単位として入力され、各分析結果はｎｇ／ｍＬを単位として測定される。
【００７６】
【表１】
2020073885.tif 000022
【００７７】
表１：上に議論した９つの線形回帰モデルのそれぞれについての例示的な係数（β）。係数は、１４２０人の個人からの情報を含むデータセットに対して各モデルについて最も適合するものに基づいて決定された。
【００７８】
表１中の値は単に例示としてのみ提供しているので、本明細書で説明した技術の実装において使用される特定の係数は、表１に記載されたものとは異なってもよいことが認識されるべきである。さらに、いくつかの実施形態では、異なる係数は、異なる患者集団に関して使用されてもよく、及び／又は、異なる結果の確率を決定するために使用されてもよい。例えば、異なる係数は、年齢で階層化された３次スプラインモデルに関して上述したように、異なる年齢範囲の患者に関して使用されてもよい。異なる係数は、異なる悪性度の癌に関する生検が陽性になる確率を決定するために使用されてもよい。例えば、高悪性度の癌（例えばグリーソンスコア≧７）で生検が陽性になる確率を決定するために使用される実施形態では、上記モデルのうちの１つ以上に関して、低悪性度癌で生検が陽性になる確率を決定するために使用される実施形態とは異なる係数を使用してもよい。さらに、血液マーカー値のうちの１つ以上が血清又は血漿から決定されたか否かを少なくとも部分的に基礎として、異なる係数が使用されてもよい。
【００７９】
いくつかの実施形態では、マーカーのうちの１つ以上の値が所定しきい値より高い場合、第１のロジスティック回帰モデルが使用されてもよく、上記値が上記しきい値未満である場合、第２のロジスティック回帰モデルが使用されてもよい。図２は、本発明のいくつかの実施形態に係る、しきい値に基づいてロジスティック回帰モデルを選択する処理を示す。動作２１０において、血液マーカーである総ＰＳＡ（ｔＰＳＡ）の値が受信される。図２の例示的な処理は、どのロジスティック回帰モデルを使用するのかを決定するために血液マーカー値としてｔＰＳＡを使用しているが、他の任意の血液マーカー値、複数の血液マーカー値の組み合わせ、又は他の任意の適切な情報が代替として使用されてもよいことは認識されるべきである。従って、いくつかの実施形態では、少なくとも１つのプロセッサは、１つ以上の入力値を少なくとも部分的に基礎として複数のモデルから実装して選択するようにプログラミングされてもよい。
【００８０】
ｔＰＳＡの値を受信した後に処理は動作２１２に進み、ここで、受信されたｔＰＳＡ値を少なくとも部分的に基礎としてロジスティック回帰モデルが選択される。例えば、１つの実装において、ｔＰＳＡの値が１５ｎｇ／ｍｌ以上であり、好ましくは２０のｎｇ／ｍｌ以上であり、最も好ましくは２５ｎｇ／ｍｌ以上である場合、ロジスティック回帰モデルはｔＰＳＡのみに基づいてもよい（例えば、上述した「単純モデル（ｔＰＳＡのみ）」のモデルが使用されてもよい）。この実装では、ｔＰＳＡ値が特定のしきい値未満（例えば１５ｎｇ／ｍｌ未満）である場合、他のロジスティック回帰モデルのうちの１つ以上が選択されてもよい。
【００８１】
図２の処理を継続し、モデルが選択された後、処理は動作２１４に進み、ここで、選択されたモデルが完全モデル（例えば、４つのカリクレインマーカーのすべてを含む）であるか、それとも、カリクレインパネル中のすべてのマーカーより少ない個数のマーカーを含む部分モデルであるかが決定される。選択されたモデルが完全モデルでないと決定された場合、処理は動作２１６に進み、ここで、癌の確率は、上述したように、受信されたｔＰＳＡ値のみに基づいて決定される。選択されたモデルが完全モデルでないと決定された場合、処理は動作２１８に進み、ここで、癌の確率は、選択されたモデルに基づいて、複数の血液マーカーを用いて決定される。選択されている特定のモデルにかかわらず、癌の確率が決定された後、処理は動作２２０に進み、ここで、図１に関して上で議論したように、癌の確率が出力される。
【００８２】
本発明のいくつかの実施形態では、上記確率が得られる上記イベントは、無症候性の男性又は下部尿路症状を有する男性から得られた前立腺の生検における前立腺癌の証拠である。
【００８３】
本発明のいくつかの実施形態では、上記確率が得られる上記イベントは、無症候性の男性又は下部尿路症状を有する男性から得られた前立腺の生検における高悪性度、すなわちグリーソンスコア７以上の前立腺癌の証拠である。典型的には、前立腺癌の進行又は前立腺癌の状態は、（ｉ）グリーソンスコア７以上、（ｉｉ）グリーソングレード４＋３以上、又は（ｉｉｉ）グリーソンスコア８以上として定義される。
【００８４】
多くの好ましい実施形態において、多数の男性のデータは、生検の理由、生検の年、生検コアの個数、陽性コアの個数、各コアにおける陽性の割合、及びそれらの任意の可能な組み合わせからなるグループから選ばれた１つ以上の生検データを含む。
【００８５】
上で議論したように、多くの好ましい実施形態において、血液マーカーは、少なくとも１つの血液マーカーに関する高々２つの非線形項を使用するロジスティック回帰モデルに含まれている。ある実施形態では、血液マーカーは、少なくとも１つの血液マーカーに関する高々３つの非線形項を使用するロジスティック回帰モデルに含まれている。ある実施形態では、血液マーカーは、少なくとも１つの血液マーカーに関する高々４つの非線形項を使用するロジスティック回帰モデルに含まれている。ある実施形態では、血液マーカーは、少なくとも１つの血液マーカーに関する高々５つの非線形項を使用するロジスティック回帰モデルに含まれている。
【００８６】
いくつかの実施形態では、イベントの確率を取得しようとしている男性を表す目標母集団において予想されるイベントレートが、ロジスティック回帰モデルを得るために使用されたデータに係る多数の男性のイベントレートとは異なる場合、ロジスティック回帰モデルは、式（ＩＩ）〜式（ＩＶ）を定義し、式（Ｖ）により構成された確率を取得することにより、再較正されてもよい。
【００８７】
【数２０】
2020073885.tif 000023
（ＩＩ）
【００８８】
ここで、ｐは、上記多数の男性の上記データにおけるイベントレートであり、Ｐは、上記目標母集団における予想されるイベントレートである。
【００８９】
【数２１】
2020073885.tif 000024
（ＩＩＩ）
【００９０】
ここで、πは、モデルからの元の確率である。
【００９１】
【数２２】
2020073885.tif 000025
（ＩＶ）
【００９２】
【数２３】
2020073885.tif 000026
（Ｖ）
【００９３】
πｒｅｃａｌｉｂｒａｔｅｄは、上記イベントの確率である。
【００９４】
いくつかの実施形態は、線形回帰モデルを用いて前立腺容積を予測するための方法及び装置に関するものであり、上記方法は、動作ａ）多数の男性のデータの線形回帰を使用することで得られた線形回帰モデルを提供することを含む。上記データは、上記多数の男性のうちの各男性について、（ｉ）前立腺容積に関するデータと、（ｉｉ）前立腺容積に関するデータに先行するデータであって、年齢を含むデータと、上記男性の血液サンプルから得られた、ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びオプションでｈＫ２を含む血液マーカーを決定することとを含む。上記線形回帰モデルは次式（ＶＩ）を用いて生成されてもよい。
【００９５】
【数２４】
2020073885.tif 000027
（ＶＩ）
【００９６】
ここで、Ｖは前立腺容積であり、βｉは、上記線形回帰モデルを得るための、年齢、ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びオプションでｈＫ２をそれぞれ含むｊ個の変数である変数ｘｉの係数である。上記方法は、動作ｂ）〜ｄ）をさらに含む。ｂ）男性の年齢を、年を単位として提供すること。ｃ）上記男性の血液サンプルからそれぞれ得られた上記血液マーカー、すなわち、ｔＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びオプションでｈＫ２を決定すること。ｄ）ステップｂ）の上記提供された年齢と、ステップｃ）の上記決定された血液マーカーとを用いて、上記線形回帰モデルを使用して、上記男性の上記予測された前立腺容積を取得すること。いくつかの実施形態では、統計モデルによれば、ｔＰＳＡが１５ｎｇ／ｍｌ以上であり、好ましくは２０ｎｇ／ｍｌ以上であり、最も好ましくは２５ｎｇ／ｍｌ以上である場合、上記癌のリスクはｔＰＳＡのみに基づくものである。
【００９７】
生検時に前立腺癌の確率を決定するための上述したモデルを含むが、それに限定されない任意の適切なロジスティック回帰モデルが、前立腺容積を決定するための本発明の実施形態とともに使用可能であるということが認識されるべきである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、ロジスティック回帰モデル又は線形回帰モデルを提供して、上記男性の血液マーカーを決定するためのステップａ）（ｉｉ）のデータは、ヒトカリクレイン２を含む。
【００９９】
本発明の方法の多くの好ましい実施形態において、前立腺容積が予測された前立腺容積である場合、予測された前立腺容積は、経直腸超音波によって定義されるように提供される。
【０１００】
本発明の方法の多くの好ましい実施形態では、ロジスティック回帰モデル又は線形回帰モデルを提供するための上記多数の男性のうちの各男性に関するデータは、直腸指診（ＤＲＥ）の結果をさらに含み、従って、当該男性についてＤＲＥが実行され、得られた結果は、ロジスティック回帰モデル又は線形回帰モデルをそれぞれ用いて上記確率を得る際に用いられる。好ましくは、ＤＲＥの結果は２進値で表され、すなわち、正常な場合には０であり、結節が存在する場合には１であり、後者では、推定容積を表す第２の値、すなわち小＝０、中＝１、及び大＝２を付加してもよい。
【０１０１】
本発明の方法に係るいくつかの好ましい実施形態では、モデルを得るための多数の男性のデータは、年齢特異的なメジアン以上として定義された、増大したレベルのｔＰＳＡを有する男性のデータのみを含み、従って、イベント又は予測された前立腺容積の確率は、上記増大したレベルのｔＰＳＡを有する男性に関してのみ得られる。
【０１０２】
本発明の方法の好ましい実施形態では、モデルを得るための多数の男性のうちの各男性に関する血液マーカーと、従って、確率又は予測された前立腺容積を得るために決定された血液マーカーとの決定は、血清又は血漿の血液サンプル、好ましくは抗凝血性であり、新鮮及び冷凍のいずれかの血液サンプルから決定される。好ましくは、すべてのサンプルは同じ種類のものであり、すなわち、血清及び血漿のいずれかであり、新鮮及び冷凍のいずれかである。
【０１０３】
本発明の方法に係るいくつかの好ましい実施形態では、ロジスティック回帰モデル又は線形回帰モデルは、４０〜７５歳の多数の男性のデータを使用して提供され、従って、イベントの確率又は予測された前立腺容積は、４０〜７５歳の男性について得られる。
【０１０４】
本発明の方法に係るいくつかの好ましい実施形態では、ロジスティック回帰モデル又は線形回帰モデルは、年齢中上位３分の１以上、年齢中上位４分の１以上、年齢中上位５分の１以上、又は年齢中上位１０分の１以上の、血液中のｔＰＳＡを有する多数の男性のデータを使用して提供され、従って、イベントの確率又は予測された前立腺容積は、年齢中上位３分の１以上、年齢中上位４分の１以上、年齢中上位５分の１以上、又は年齢中上位１０分の１以上の、血液中のｔＰＳＡを有する男性について得られる。一例として、６０歳の男性について、対応する総ＰＳＡ値は、年齢中上位３分の１以上について１．５ｎｇ／ｍｌであり、年齢中上位４分の１以上について１．９ｎｇ／ｍｌであり、年齢中上位５分の１以上について２．１ｎｇ／ｍｌであり、年齢中上位１０分の１以上について３ｎｇ／ｍｌであってもよい。
【０１０５】
例示的なコンピュータシステム
図３に、本明細書で説明した技術及び／又はユーザ対話処理のうちの一部又はすべてが実装されてもよいコンピュータシステム３００の例示的実装を示す。コンピュータシステム３００は、１つ以上のプロセッサ３１０及び１つ以上のコンピュータ可読な非一時的記憶媒体（例えば、メモリ３２０及び１つ以上の不揮発性記憶メディア３３０）を含んでもよい。１つ以上のプロセッサ３１０は、メモリ３２０及び不揮発性記憶素子３３０へのデータの書き込み及びデータの読み出しを任意の適切な方法で制御してもよいが、本明細書で説明する本発明の態様はこの点で限定しない。
【０１０６】
本明細書で説明した機能のうちの任意のものを実行するために、１つ以上のプロセッサ３１０は、１つ以上のコンピュータ可読記憶媒体（例えばメモリ３２０）に格納された、プログラムモジュールなどの１つ以上の命令を実行してもよく、コンピュータ可読記憶媒体は、プロセッサ３１０により実行するために命令を格納する非一時的なコンピュータ可読記憶媒体として動作してもよい。概して、プログラムモジュールは、特定のタスクを実行するか又は特定の抽象データ型を実装する、ルーチン、プログラム、オブジェクト、構成要素、データ構造、などを含む。実施形態は、通信ネットワークを介してリンクされた遠隔の処理装置によってタスクが実行される分散コンピューティング環境で実装されてもよい。分散コンピューティング環境において、プログラムモジュールは、メモリ記憶装置を含むローカル及び遠隔の両方のコンピュータ記憶媒体に位置してもよい。
【０１０７】
コンピュータ３００は、１つ以上の遠隔のコンピュータへの論理的接続を用いて、ネットワーク化された環境において動作してもよい。１つ以上の遠隔のコンピュータは、パーソナルコンピュータ、サーバ、ルータ、ネットワークＰＣ、ピア装置、又は他の一般的なネットワークノードを含んでもよく、典型的には、コンピュータ３００に関連して上述した要素の多数又はすべてを含んでもよい。コンピュータ３００と１つ以上の遠隔のコンピュータとの間の論理的接続は、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）及び広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含むが、これらに限定されず、他のネットワークを含んでもよい。そのようなネットワークは、任意の適切な技術に基づいてもよく、任意の適切なプロトコルに従って動作してもよく、無線ネットワーク、有線ネットワーク、又は光ファイバーネットワークを含んでもよい。そのようなネットワーキング環境は、オフィス、企業全体のコンピュータネットワーク、イントラネット、及びインターネットにおいて一般的である。
【０１０８】
ＬＡＮネットワーキング環境において用いられる場合、コンピュータ３００は、ネットワークインターフェース又はアダプタを介してＬＡＮに接続されていてもよい。ＷＡＮネットワーキング環境において用いられる場合、コンピュータ３００は、典型的には、モデム、又はインターネットなどのＷＡＮを介して通信を確立するための他の手段を含む。ネットワーク化された環境において、プログラムモジュール又はその部分は、遠隔のメモリ記憶装置に格納されてもよい。
【０１０９】
前立腺癌のリスクの評価及び／又は前立腺容積の決定を行うための、本明細書で説明したさまざまな入力は、当該入力に関連付けられたデータを格納する１つ以上の遠隔のコンピュータ又は装置から、ネットワーク（例えば、ＬＡＮ、ＷＡＮ、又は他の何らかのネットワーク）を介してコンピュータ３００によって受信されてもよい。遠隔のコンピュータ／装置のうちの１つ以上は、コンピュータ３００への入力データとして解析結果を送信する前に、遠隔に記憶されたデータの分析を行ってもよい。代替として、遠隔に記憶されたデータは、いかなる遠隔の分析を行うこともなく遠隔に格納されたままで、コンピュータ３００に送られてもよい。さらに、コンピュータ３００の構成要素として組み込まれてもよい多数の入力インターフェースのうちの任意のもの（例えば入力インターフェース３４０）を用いて、コンピュータ３００のユーザから直接に入力が受信されてもよい。
【０１１０】
前立腺癌のリスクの確率及び／又は前立腺容積の出力を含む、本明細書で説明したさまざまな出力は、コンピュータ３００に直接的に接続された出力装置（例えばディスプレイ）上に視覚的に提供されてもよく、又は、当該１つ以上の出力は１つ以上の有線又は無線ネットワークを介してコンピュータ３００に接続された遠隔に位置した出力装置に提供されてもよく、本発明の実施形態はこの点で限定しない。本明細書で説明した出力は、追加的又は代替的に、視覚的な提示を用いること以外の方法で提供されてもよい。例えば、コンピュータ３００、又は出力が提供される遠隔のコンピュータは、スピーカ、及び出力の表示を提供するための震動出力インターフェースを含むが、これらに限定されない１つ以上の出力インターフェースを含んでもよい。
【０１１１】
図３ではコンピュータ３００は単一の装置として示しているが、いくつかの実施形態では、コンピュータ３００は、本明細書で説明した機能の一部又はすべてを行うために通信可能に接続された複数の装置を備えてもよく、コンピュータ３００は、本発明の実施形態によって使用可能であるコンピュータの１つの例示的実装にすぎないことは認識されるべきである。例えば、いくつかの実施形態では、コンピュータ３００は、図５に示すシステムと統合されてもよく、及び／又は、当該システムと電子的に通信してもよい。
【０１１２】
上述したように、いくつかの実施形態では、コンピュータ３００は、ネットワーク化された環境に含まれていてもよく、ここで、前立腺癌の確率及び／又は前立腺容積を決定するために用いられる１つ以上の血液マーカーに関する情報は、本明細書で説明した技術のうちの１つ以上を用いて分析を行うために外部ソースからコンピュータ３００に送られる。図４に、本発明のいくつかの実施形態に係る例示的なネットワーク化された環境４００を示す。ネットワーク化された環境４００において、コンピュータ３００は、ネットワーク４１０を介して検出器４２０に接続されている。上で議論したように、ネットワーク４１０は、任意の適切なタイプの有線又は無線ネットワークであってもよく、１つ以上のローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、又はインターネットなどの広域ネットワーク（ＷＡＮ）を含んでもよい。
【０１１３】
検出器４２０は、本明細書で説明した技術のうちの１つ以上により、前立腺癌の確率及び／又は前立腺容積を決するために使用される血液マーカーのうちの１つ以上の値を決定するように構成されてもよい。図４ｈでは検出器４２０は単一の検出器として示しているが、検出器４２０は本明細書で説明された技術の１つ以上により使用される血液マーカー値のうちの１つ以上を決定するようにそれぞれ構成された、複数の検出器として実装されてもよいことが認識されるべきである。検出器及び検出システムの追加の例を、以下でさらに詳細に提示する（例えば図１２）。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、検出器４２０から決定された血液マーカーの値に対応する情報は、当該値をコンピュータ３００に送信する前に格納されてもよい。そのような実施形態において、値に対応する情報は、検出器４２０に通信可能に接続されたローカルな記憶装置４２０にローカルに記憶されてもよく、及び／又は、ネットワーク接続された中央記憶装置４４０に記憶されてもよい。従って、血液マーカーに対応する値が、本明細書で説明した技術のうちの１つ以上に従ってコンピュータ３００によって受信される場合、値のうちの少なくとも一部は、検出器４２０から直接に受信されてもよく、又は、値を格納した１つ以上の記憶装置（例えば、ローカル記憶装置４３０、中央記憶装置４４０）から受信されてもよいが、なお、値がどこから受信されているかに基づいては実施形態は限定されないということが認識されるべきである。
【０１１５】
他のシステム及び構成要素
本明細書で説明したように、いくつかの実施形態では、システムは、前立腺癌（例えば、前立腺癌のリスク及び／又は前立腺容積）に関連付けられたイベントの確率を決定するためのアナライザと電子的に通信してロジスティック回帰モデルを評価するようにプログラミングされたプロセッサ又はコンピュータを含んでもよい。アナライザは、ロジスティック回帰モデルに入力するための血液マーカーの１つ以上の特性を決定するように適合されて構成されてもよい。いくつかの実施形態では、アナライザは微小流体サンプルアナライザであり、例えば、アナライザは、微小流体装置／カセット内で処理されたサンプルを決定するように適合されて構成されてもよい。しかしながら、他のタイプのアナライザが用いられてもよく（例えば微小ウェルＥＬＩＳＡ型分析のためのアナライザ）、本明細書で説明したシステムがこの点で限定されないことは認識されるべきである。
【０１１６】
そのようなシステムの一例は、一組の実施形態において、微小流体サンプルアナライザは、筐体と、上記筐体の開口部であって、少なくとも１つの微小流体チャネルを有するカセットを収容するように構成された開口部とを備え、上記筐体は、上記カセット上の嵌合部品とインターフェースをとって上記筐体内の上記カセットを検出するように構成された構成要素を含む。上記アナライザは、上記筐体内に配置された圧力制御システムであって、上記カセットの上記少なくとも１つの微小流体チャネルに加圧して上記少なくとも１つの微小流体チャネルを介してサンプルを移動させるように構成された圧力制御システムをさらに含んでもよい。上記システムは、上記筐体内に配置された光学系であって、少なくとも１つの光源を含み、上記光源から離隔した少なくとも１つの検出器を含む光学系をさらに含んでもよい。上記光源は、上記カセットが上記サンプルアナライザへ挿入されるとき、上記カセットに光が透過するように構成され、上記検出器は、上記光源の反対側に配置され、上記カセットを透過する光量を検出し、上記システムは、少なくとも、ある人物の年齢及び／又は上記線形回帰モデルに入力するための他の情報を入力するための、上記筐体に関連付けられたユーザインターフェースをさらに含んでもよい。
【０１１７】
ある実施形態では、上記プロセッサは、上記微小流体サンプルアナライザと電子的に通信する（又は電子的に通信するように適合される）。いくつかの場合には、上記プロセッサは上記アナライザの筐体内にある。しかしながら、他の実施形態では、上記プロセッサは、上記アナライザの筐体内に含まれず、本明細書で説明するような電子的手段によってアクセスされてもよい。上記プロセッサは、上記少なくとも１つの検出器から受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされてもよく、上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含み、上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される。
【０１１８】
ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法は、例えば、微小流体サンプルアナライザを提供することを含んでもよい。上記微小流体サンプルアナライザは、筐体と、上記筐体の開口部であって、少なくとも１つの微小流体チャネルを有するカセットを収容するように構成された開口部とを備えてもよい。上記筐体は、上記カセット上の嵌合部品とインターフェースをとって上記筐体内の上記カセットを検出するように構成された構成要素を含む。上記アナライザは、上記筐体内に配置された圧力制御システムであって、上記カセットの上記少なくとも１つの微小流体チャネルに加圧して上記少なくとも１つの微小流体チャネルを介してサンプルを移動させるように構成された圧力制御システムを含んでもよい。上記アナライザは、上記筐体内に配置された光学系であって、少なくとも１つの光源を含み、上記光源から離隔した少なくとも１つの検出器を含む光学系を含んでもよい。上記光源は、上記カセットが上記サンプルアナライザへ挿入されるとき、上記カセットに光が透過するように構成され、上記検出器は、上記光源の反対側に配置され、上記カセットを透過する光量を検出する。アナライザは、少なくともある人物の年齢を入力するための、上記筐体に関連付けられたユーザインターフェースをさらに含んでもよい。上記方法は、上記微小流体サンプルアナライザを用いて複数の血液マーカーの情報を決定することを含んでもよい。上記複数の血液マーカーの情報は、ｆＰＳＡ値、ｉｐｓａ値、ｔＰＳＡ値、及びオプションでｈＫ２値を含む。上記方法は、少なくとも１つのプロセッサを用いて、上記情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定することを含んでもよく、上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含み、上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される。
【０１１９】
システムの別の例は、一組の実施形態において、装置（例えば微小流体カセット）を含み、上記装置は、第１の結合パートナーを備える第１の分析領域と、第２の結合パートナーを備える第２の分析領域と上記第１の結合パートナーは、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの少なくとも１つと結合するように適合され、上記第２の結合パートナーは、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの少なくとも他の１つと結合するように適合される。いくつかの実施形態では、上記装置は、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの第３のものと結合するように適合された第３の結合パートナーを含む第３の分析領域を含む。オプションで、上記装置は、ｈＫ２と結合するように適合された第４の結合パートナーを含む第４の分析領域を含んでもよい。上記システムは、上記第１及び第２の分析領域に関連付けられた検出器と、上記検出器から受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティックス回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラミングされたプロセッサとを含む。上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含み、上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される。
【０１２０】
そのようなシステムにおいて前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するための方法は、例えば、サンプルを装置（例えば微小流体カセット）に導入する動作を含んでもよく、上記装置は、第１の結合パートナーを備える第１の分析領域と、第２の結合パートナーを備える第２の分析領域とを備える。上記第１の結合パートナーは、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの少なくとも１つと結合するように適合され、上記第２の結合パートナーは、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの少なくとも他の１つと結合するように適合される。いくつかの実施形態では、上記装置は、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡのうちの第３のものと結合するように適合された第３の結合パートナーを含む第３の分析領域を含む。オプションで、上記装置は、ｈＫ２と結合するように適合された第４の結合パートナーを含む第４の分析領域を含んでもよい。上記方法は、上記サンプルからのｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及び／又はｔＰＳＡのうちの任意のものが、少なくとも、上記第１及び第２分析領域における上記第１及び／又は第２の結合パートナーと結合することを可能にすることと、上記第１及び第２の分析領域に関連付けられた１つ以上の検出器を用いて、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及び／又はｔＰＳＡの特性を決定することとを含んでいてもよい。上記方法は、少なくとも１つの検出器から受信された情報を少なくとも部分的に基礎としてロジスティック回帰モデルを評価することで、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を決定するようにプログラムされたプロセッサに、上記ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及び／又はｔＰＳＡの特性を入力することを含み、上記ロジスティック回帰モデルを評価することは、複数の変数のそれぞれを異なる係数値によってスケーリングし、スケーリングされた変数を生成することと、上記スケーリングされた変数の値を合計したものを用いて、ある人物の前立腺癌に関連付けられたイベントの確率を生成することとを含み、上記複数の変数は、年齢と、上記検出器から受信された情報に含まれた少なくとも２つの変数とを含み、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、及びｔＰＳＡからなるグループから選択される。従って、前立腺癌に関連付けられたイベントの確率が決定されてもよい。
【０１２１】
ある実施形態では、血液マーカー（例えば、ｆＰＳＡ、ｉＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２）を決定するための装置が提供される。いくつかの場合には、上記装置は、例えば単一のカセットにおける、複数の血液マーカーを同時に決定可能であってもよい。上記装置は微小流体システムを含んでもよく、上記微小流体システムは、少なくとも１つの入口及び１つの出口を含む第１の微小流体チャネルと、上記第１の微小流体チャネルに貯蔵された第１の試薬と、上記第１の微小流体チャネルに上記第１の試薬を貯蔵するように上記第１の微小流体チャネルの入口をカバーする封止及び上記第１の微小流体チャネルの出口をカバーする封止とを備える。上記装置は、少なくとも１つの入口及び１つの出口、第１の分析領域、第２の分析領域、及び第３の分析領域を含む、第２の微小流体チャネルをさらに含んでもよい。上記分析領域の各々は、抗ｉＰＳＡ特異捕捉抗体、抗ｆＰＳＡ特異捕捉抗体、及び抗ｔＰＳＡ特異捕捉抗体（及びオプションでｈＫ２特異捕捉抗体）のうちの１つを含んでもよい。上記第１、第２、及び第３の分析領域のうちの１つ以上は、上記第２の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である。上記装置は、上記微小流体システムに接続可能な流体コネクタをさらに含み、上記流体コネクタは、流体経路入口及び流体経路出口を含む流体経路を備え、接続時に、上記流体経路入口は、上記第１の微小流体チャネルの出口に接続して、上記流体経路及び上記第１の微小流体チャネルの間の流体の伝達を可能にし、上記流体経路出口は、上記第２の微小流体チャネルの入口に接続して、上記流体経路及び上記第２の微小流体チャネルの間の流体の伝達を可能にする。上記第１及び第２の微小流体チャネルは、上記流体コネクタを介する接続をもたず、互いに流体を伝達しない。上記装置は、オプションで、抗ＰＳＡに結合する抗体に結合した金属コロイドのソースを含んでもよい。
【０１２２】
本明細書で説明した装置に関するいくつかの実施形態では、上記第１、第２、及び第３の分析領域のうちの少なくとも２つ（又は少なくとも３つ）は、上記第２の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である。ある場合には、上記第１、第２、及び第３の分析領域（オプションで第４の分析領域）の各々が、上記第２の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である。いくつかの例において、上記第１の分析領域は上記第２の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能であり、上記第２の分析領域は上記第３の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である。上記第２及び第３の分析領域（及びさらに上記第２及び第３の微小流体チャネル）は、例えば、同じ基板層上に形成されてもよく、又は本明細書で説明するように異なる基板層上に形成されてもよい。さらに、いくつかの実施形態では、上記第３の分析領域は上記第４の微小流体チャネルとの間で流体を伝達可能である、上記第３及び第４の分析領域（及びさらに上記第３及び第４の微小流体チャネル）は、例えば、同じ基板層上に形成されてもよく、又は本明細書で説明するように異なる基板層上に形成されてもよい。いくつかの場合には、上記第１、第２、及び第３の分析領域（オプションで第４の分析領域）の各々が、異なる基板層に形成される。他の実施形態において、上記第４の分析領域（例えば、それは抗ｈＫ２特異捕捉抗体を含んでもよい）は、上記第１、第２、及び第３の分析領域の少なくとも１つを含む基板層とは異なる基板層に形成される。いくつかのそのような実施形態において、上記第１、第２、及び第３の分析領域は、同じ基板層に形成される。
【０１２３】
上記分析領域が異なる基板層に形成されるか、それとも同じ基板層に形成されるかにかかわらず、いくつかの実施形態では、例えば上記装置の使用前に、上記第１、第２、及び／又は第３の分析領域（オプションで第４の分析領域）に試薬が貯蔵されて封止されてもよい。上記試薬は、例えば、抗ｉＰＳＡ特異捕捉抗体、抗ｆＰＳＡ特異捕捉抗体、及び抗ｔＰＳＡ特異捕捉抗体（オプションでｈＫ２特異捕捉抗体）を含んでもよい。上記装置の使用時に（例えば、上記微小流体システムに流体コネクタを接続する際に）、上記第１の微小流体チャネルは、第１、第２、及び第３の分析領域（オプションで第４の分析領域）の１つ以上との間で流体を伝達可能であるように配置されてもよい。例えば、上記流体コネクタは、上記微小流体システムへの接続時に、第２、第３、及び／又は第４の微小流体チャネルの１つ以上入口に接続されてもよい。装置構成の例は以下でさらに詳細に説明される。
【０１２４】
本明細書で説明したある装置では、分析は、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及びｈＫ２のうちの１つよりも多くを認識する検出抗体を使用することを含む。例えば、検出抗体はＰＳＡ及びｈＫ２の両方を認識してもよく、次に、遮断薬を用いて、ｈＫ２だけが検出されるようにＰＳＡを妨げることができる。例えば、１つの特定の実施形態において、分析領域は、抗ｈＫ２捕捉抗体（これは、例えば５〜１０％のｔＰＳＡを捕捉してもよく、本明細書で説明するように使用される前に分析領域に貯蔵されてもよい）と、ｔＰＳＡを遮断する遮断薬抗体とを含んでもよい。抗ｈＫ２検出器抗体（これはｔＰＳＡをさらに検出してもよい）は、ｈＫ２の結合の量を検出するために使用可能である。異なる分析領域は、例えば、ｆＰＳＡ及びｔＰＳＡの両方を捕捉する抗ｔＰＳＡ捕捉抗体（これは、本明細書で説明するように使用される前に分析領域に貯蔵されてもよい）を含んでもよい。２つの異なる検出器抗体、例えば、ある波長に関する蛍光タグを有する抗ｔＰＳＡ検出器抗体と、異なる波長に関する蛍光タグを有する抗ｆＰＳＡ検出器抗体とが、検出のために使用されてもよい。異なる分析領域は、例えば、抗ｆＰＳＡ捕捉抗体を含んでもよく、オプションで抗ｉＰＳＡ捕捉抗体を含んでもよい。２つの異なる検出器抗体、例えば、ある波長に関する蛍光タグを有する抗ｆＰＳＡ検出器抗体と、異なる波長に関する蛍光タグを有する抗ｉＰＳＡ検出器抗体とが、検出のために使用されてもよい。
【０１２５】
しかしながら、他の実施形態において、特異捕捉抗体は種の検出のために使用されてもよい。複数の特異捕捉抗体の各々は、本明細書で説明するように、異なる分析領域に配置してもよい。優位点として、特異捕捉抗体を使用することにより、及び／又は、異なる分析領域に捕捉抗体を配置することにより、種のそれぞれを検出するために同じ検出抗体を使用することができる。いくつかのそのような実施形態において、種のそれぞれを決定するために同じ波長が使用されてもよい。これは、簡単化された検出器及び／又は検出のための光学的構成要素の使用を可能にしてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、検出は、以下でさらに詳細に説明するように、特定の波長において決定可能な不透明な材料を異なる分析領域に蓄積することを含む。
【０１２６】
例えば、一組の実施形態において、抗ｉＰＳＡ特異捕捉抗体、抗ｆＰＳＡ特異捕捉抗体、及び抗ｔＰＳＡ特異捕捉抗体（オプションでｈＫ２特異捕捉抗体）は、オプションで陰性及び陽性の対照とともに、本明細書で説明するような異なる分析領域に含まれてもよい。金で標識された抗ＰＳＡ及び抗ｈＫ２抗体などの検出抗体は、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２のそれぞれを検出するために使用されてもよい。しかしながら、他の実施形態では、金で標識された抗ｈＫ２抗体、金で標識された抗ＰＳＡ抗体、及び／又は金で標識された抗ｉＰＳＡ抗体など、金で標識された複数の抗体の混合物が、検出のために使用されてもよい。そのようなシステムにおいて、種のそれぞれを決定するために同じ波長が使用されてもよく、これは、簡単化された検出器及び／又は検出のための光学的構成要素を使用できるようにする可能性がある。
【０１２７】
本明細書で提示する実施形態と組み合わせて使用可能な特定のシステム、装置、及びアナライザの例がここで説明される。
【０１２８】
図５は、微小流体システムと、一組の実施形態に含まれる可能性があるさまざまな構成要素とのブロック図５１０を示す。微小流体システムは、例えば、カセット５２０を含んでもよく、カセット５２０は、（例えば、カセットへ１つ以上の流体を導入するための、及び／又は、流体フローのレートを制御するための）ポンプ等の流体フロー源５４０のような１つ以上の構成要素に機能的に関連付けられ、オプションで、（例えば、１つ以上の流体をカセット内で移動させる／カセットから除去するための、及び／又は、流体フローのレートを制御するための）陽圧又は真空の両方のどちらかを印加するように構成されてもよいポンプ又は真空などの流体フロー源５４０のような１つ以上の構成要素に機能的に関連付けられる。微小流体システムは、（例えば、１つ以上のバルブを動作させるための）バルブ調節システム５２８、（例えば、１つ以上の流体及び／又は処理を検出するための）検出システム５３４、及び／又は、（例えば、カセットの１つ以上の領域を加熱及び／又は冷却するための）温度調整システム５４１をさらに含んでもよい。上記構成要素は、微小流体装置の外部にあっても内部にあってもよく、オプションで、当該構成要素又は複数の構成要素のシステムを制御するための１つ以上のプロセッサを含んでもよい。ある実施形態では、１つ以上のそのような構成要素及び／又はプロセッサは、カセットに含まれていたサンプルの処理及び／又は分析を行うように構成されたサンプルアナライザ５４７と関連付けられる。プロセッサは、オプションで、本明細書で説明するような線形回帰モデルを評価するようにプログラミングされてもよい。
【０１２９】
概して、本明細書での用法によれば、１つ以上の他の構成要素と「機能的に関連付けられた」構成要素とは、そのような構成要素が、互いに接続されたり取り付けられたりすることなく直接の物理接触で互いに直接的に接続されているか、又は、互いに直接的に接続されても互いに接触してもいないが、そのように関連付けられた構成要素がそれらの意図された機能を実行できるようにするために、機械的に、電気的に（空間を介して送信された電磁気信号を用いることを含む）、又は（例えば、管などのチャネルを介して）流体伝達可能であるように、そのような構成要素が相互接続されていることを示す。
【０１３０】
図５に例示的に示した構成要素とともに、本明細書で説明するもののような他のオプションの構成要素もまた、制御システム５５０と機能的に関連付けられていてもよい。いくつかの実施形態では、制御システムは、微小流体システムで行なわれる１つ以上のイベントからのフィードバックを用いることによって、流体の制御及び／又は品質管理の実行のために使用されてもよい。例えば、制御システムは、各種パラメータの計算及び／又は制御を行うために、１つ以上の信号又は複数の信号のパターンを制御システムへ予めプログラミングされた信号と比較するために、及び／又は、流体フローの変調及び／又は微小流体システムの動作の制御を行うための１つ以上の構成要素に信号を送るために、１つ以上の構成要素から入力信号を受信するように構成されてもよい。制御システムは、以下でさらに詳細に説明するように、オプションで、ユーザインターフェース５５４、識別システム５５６、外部通信装置５５８（例えばＵＳＢ）、及び／又は他の構成要素などの、他の構成要素とさらに関連付けられもよい。
【０１３１】
カセット（例えば微小流体装置）５２０は、チャネル及び／又は所望の分析を行うための構成要素の任意の適切な構成も有してもよい。一組の実施形態において、カセット５２０は、例えば本明細書でさらに詳細に説明するように、化学的及び／又は生物学的反応（例えば免疫測定）を行うために使用可能な、貯蔵された試薬を含んでいる。カセットは、例えば、オプションの試薬貯蔵エリア５６４との間で流体を伝達可能なオプションの試薬入口５６２を含んでもよい。貯蔵エリアは、例えば、１つ以上のチャネル及び／又は貯蔵器を含んでもよく、チャネル及び／又は貯蔵器は、いくつかの実施形態では、流体（例えば、本明細書でさらに詳細に説明するように、試薬溶液及び洗浄溶液などの非混和性の試薬を含み液体及び気体であって、オプションで非混和性の流体によって分離された液体及び気体）で部分的に又は完全に充填されてもよい。カセットは、試薬貯蔵エリア５６４をオプションの分析領域５６８に接続するために使用可能な流体コネクタのような、オプションのサンプル又は試薬の装填エリア５６６をさらに含んでもよい。分析領域は、サンプル（例えば分析領域）中の１つの成分を検出するための１つ以上のエリアを含んでもよく、分析領域は、オプションの廃棄エリア５７０との間で流体を伝達可能であるように、出口５７２に接続されていてもよい。いくつかの場合には、そのような装置機能及び他の装置機能が、本明細書でさらに詳細に説明するように、カセットの異なる構成要素又は層上に、又はその内部に形成されてもよい。従って、カセットが単一の構成要素を含んでもよく、又は、カセットが、ある物品と本明細書で説明するような取り付けられた流体コネクタとの組み合わせなど、使用中に取り付けられる複数の構成要素を含んでもよいことは認識されるべきである。一組の実施形態において、流体は、図に示す矢印の向きに流れてもよい。本明細書では、そのような構成要素及び他の構成要素の別の説明及び例が提供される。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、サンプルをカセットに導入する前は、カセットのセクション５７１及び５７７は互いに流体を伝達可能ではない。いくつかの場合には、カセットを最初に使用する前は、セクション５７１及び５７７は互いに流体を伝達可能ではなく、最初に使用したとき、これらのセクションは互いに流体を伝達可能になる。しかしながら、他の実施形態では、セクション５７１及び５７７は、最初に使用する前、及び／又は、サンプルをカセットに導入する前に、互いに流体を伝達可能である。カセットの他の構成もまた可能である。
【０１３３】
図５の例示的な実施形態で示すように、ポンプ、真空、又は他の圧力制御システムなどの１つ以上の流体フロー源５４０、バルブ調節システム５２８、検出システム５３４、温度調整システム５４１、及び／又は他の構成要素は、カセット５２０の試薬入口５６２、試薬貯蔵エリア５６４、サンプル又は試薬の装填エリア５６６、反応エリア５６８、廃棄エリア５７０、出口５７２、及び／又は他の領域のうちの１つ以上と機能的に関連付けられてもよい。カセットの１つ以上の領域における処理又はイベントの検出は、制御システム５５０に送信可能な１つの信号又は複数の信号のパターンを生成することができる。制御システムによって受信された信号に基づいて、このフィードバックは、例えば、ポンプ、真空、バルブ調節システム、検出システム、温度調整システム、及び／又は他の構成要素のうちの１つ以上を制御することによって、微小流体装置のこれらの各領域内及び／又は各領域間で流体を操作するために使用可能である。
【０１３４】
図６では、微小流体サンプルアナライザ６００の１つの実施形態を示す。図６に示す例示的な実施形態に示すように、アナライザは、以下でより詳細に議論するアナライザの構成要素をカバーするか保持するように構成された筐体６０１を含む。筐体の開口６２０は、カセット５２０を収容するように構成される。以下でより詳細に説明するように、アナライザ６００は、筐体内に位置したユーザインターフェース６５０であって、ユーザがサンプルアナライザに情報を入力するように構成されたユーザインターフェース６５０をさらに含んでもよい。この特定の実施形態では、ユーザインターフェース６５０はタッチスクリーンを含むが、以下で議論するように、ユーザインターフェースは異なる構成を有してもよい。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、アナライザは、カセットに加圧するように構成された流体フロー源（例えば真空システム）、カセットに関連付けられた情報を読み出すように構成された識別リーダー、及びカセットとインターフェースをとって筐体内のカセットを検出するように構成された構成要素を含む機械的サブシステムとを含んでもよい。上述のように、筐体の開口は、カセットを収容するように構成される。開口６２０は長方形スロットとして構成されてもよい。開口は、この方法で構成されて、実質的にカード形のカセットを収容してもよい。本発明はそのように限定されず、他の実施形態では開口は異なる形状及び構成を有してもよいことが認識されるべきである。
【０１３６】
上述のように、微小流体サンプルアナライザ６００は、さまざまなタイプのカセット５２０（例えば微小流体装置）を収容するように構成されてもよい。図７〜図１１Ｆは、アナライザ６００とともに用いるためのカセット５２０のさまざまな例示的な実施形態を示す。図示するように、カセットは、実質的に硬い板状構造を有する、実質的にカード形（すなわち、カードキーに類似したもの）であってもよい。
【０１３７】
カセット５２０は、カセットの一端に向かってスナップ動作で折り曲げ可能な、流体コネクタ７２０を含むように構成されてもよい。ある実施形態では、流体コネクタは、１つ以上の流体（例えばサンプル又は試薬）をカセットへ導入するために使用可能である。
【０１３８】
一組の実施形態において、流体コネクタは、最初に使用する前には接続されていないチャネルである、カセットの２つ（又はより多く）のチャネルを最初の使用時に流体伝達可能であるように接続するために使用される。例えば、カセットは、カセットを最初に使用する前に流体を伝達可能でない２つのチャネルを含んでもよい。互いに非接続の複数のチャネルは、各チャネルに異なる試薬を貯蔵するような場合には有利になる可能性がある。例えば、第１のチャネルは乾燥した試薬を貯蔵するために使用されてもよく、第２のチャネルは水分を含む試薬を貯蔵するために使用されてもよい。複数のチャネルを互いに物理的に離隔させることは、例えば、乾燥形式で貯蔵された１つ以上の試薬を、湿潤形式で貯蔵された１つ以上の試薬から生じる可能性がある水分から保護し続けることによって、各チャネルに貯蔵された試薬の長期間の安定性を向上させることができる。最初の使用時に、チャネルは、カセットのチャネル間で流体を伝達可能にするために流体コネクタを介して接続されてもよい。例えば、流体接続されたものは、カセットの入口及び／又は出口をカバーする封止に穴をあけてもよく、流体コネクタをカセットに挿入することを可能にする。
【０１３９】
本明細書の用法によれば、「カセットを最初に使用する前」とは、カセットが商業的販売の後に意図されたユーザによって最初に用いられる前の１つ以上の時を意味する。最初の使用は、ユーザによる装置の操作を必要とする１つ以上の任意のステップを含んでもよい。例えば、最初の使用は、封止された入口に穴を開けて試薬をカセットに導入すること、２つ以上のチャネルを接続してチャネル間で流体を伝達可能にすること、サンプルの分析前に装置を準備すること（例えば、装置に試薬を装填すること）、装置にサンプルを装填すること、装置の領域においてサンプルを準備すること、サンプルと反応させること、サンプルを検出すること、などのステップのうちの１つ以上を含んでもよい。第１の使用は、このコンテキストでは、製造を含まず、カセットの製造業者によって行われる他の準備ステップ又は品質管理ステップも含まない。当業者は、このコンテキストにおける最初の使用の意味をよく認識し、本発明のカセットが最初の使用の状態にあるか否かを容易に決定することができるだろう。一組の実施形態において、本発明のカセットは最初の使用の後（例えば、分析の完了後）に使い捨て可能であり、最初の使用の後に（例えば第２の分析を行うために）装置を用いることは典型的にはまったく非実用的であるので、そのような装置が最初に使用されたのがいつなのかは特に明白である。
【０１４０】
図８に示す例示的な実施形態で示すように、流体コネクタ７２０は、実質的にＵ字型のチャネル７２２を含んでもよく、又は、カセットに接続される前に流体及び／又は試薬（例えば、流体サンプル及び／又は１つ以上の検出抗体）を保持することができる、他の任意の適切な形状を有するチャネルを含んでもよい。７２２は、コネクタ７２０を形成する２つのシェル構成要素間に収容されてもよい。いくつかの実施形態では、流体コネクタは、流体コネクタがカセットに接続される前に患者からサンプルを集めるために使用されてもよい。例えば、指先の血液サンプルを得るためにランセット又は他の適切な機器が使用可能であり、この血液サンプルは、その後、流体コネクタ７２０によって集められ、毛管作用によってチャネル７２２に装填されてもよい。他の実施形態では、流体コネクタ７２０は、患者の指を刺してチャネル７２２においてサンプルを集めるように構成されてもよい。ある実施形態では、流体コネクタ７２０は、カセットに接続される前にはサンプル（あるいは試薬）を含んでいないが、接続時にカセットの２つ以上のチャネル間で流体を伝達可能にする。１つの実施形態では、Ｕ字型のチャネルから毛管が形成される。流体コネクタは、他のチャネル構成を含むこともでき、いくつかの実施形態では、流体伝達可能であるように互いに接続されてもよく、接続されていなくてもよい、１つよりも多くのチャネルを含んでもよい。
【０１４１】
図９〜図１１Ｆは、カセット５２０のさまざまな例示的な実施形態をより詳細に示す。図９の分解図に例示的に示すように、カセット５２０は、サンプル又は試薬を受けるように構成された少なくとも１つのチャネル７０６であって、当該チャネル７０６を介してサンプル又は試薬が流れてもよいものを含むカセット本体７０４を含んでもよい。カセット本体７０４は、一端に配置されたラッチ７０８であって、スナップ動作で嵌合するための流体コネクタ整列構成要素７０２と連結するラッチ７０８をさらに含んでもよい。
【０１４２】
カセット５２０は、上カバー７１０及び下カバー７１２を含んでもよく、これらのカバーは、例えば透明材料からなっていてもよい。いくつかの実施形態では、カバーは、生物学的適合性を有する接着剤の形態であってもよく、例えば、ポリマー（例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、環状オレフィン共重合体（ＣＯＣ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ））又は無機材料からなっていてもよい。いくつかの場合には、１つ以上のカバーは、粘着性フィルム（例えばテープ）の形態を有する。いくつかの用途では、カバーの材料及び寸法は、カバーが水蒸気を実質的に通さないように選択される。他の実施形態では、カバーは、非接着剤であってもよいが、熱、レーザーエネルギー、又は超音波エネルギーを直接的に加えることによって微小流体基板に熱的に結合してもよい。カセットのチャネルの任意の１つ以上の入口及び／又は１つ以上の出口は、１つ以上のカバーを用いて（例えば、１つ以上の入口及び／又は１つ以上の出口にわたって接着剤を配置することによって）封止することができる。いくつかの場合には、カバーは、カセットにおける１つ以上の貯蔵された試薬を実質的に封止する。
【０１４３】
図示したように、カセット本体７０４は、カセット本体７０４内のチャネル７０６に接続された１つ以上のポート７１４を含んでもよい。これらのポート７１４は、流体コネクタ７２０がカセット５２０に接続される場合に、カセット本体７０４内のチャネル７０６を流体コネクタ７２０中のチャネル７２２と流体伝達可能であるように接続するために、流体コネクタ７２０におけるの実質的にＵ字型のチャネル７２２と整列するように構成可能である。ある実施形態では、実質的にＵ字型のチャネル７２２は、流体伝達可能であるようにチャネル７０７と接続され、これによりチャネル７０６及び７０７を接続することができる。図示するように、カバー７１６はポート７１４上に設けられてもよく、カバー７１６は、（例えば、コネクタ７２０又は他の手段によって）継ぎ合わされるかさもなければ開かれて、２つのチャネル７０６及び７２２を流体伝達可能であるように接続するように構成されてもよい。さらに、カバー７１８は、カセット本体７０４においてポート７１９（例えば真空ポート）をカバーするように設けられてもよい。以下でさらに詳細に説明するように、ポート７１９は、流体伝達可能であるように流体フロー源５４０をチャネル７０６と接続し、カセットを通ってサンプルを移動させるように構成されてもよい。ポート７１９上のカバー７１８は、貫通されるかさもなければ開かれて、流体伝達可能であるようにチャネル７０６を流体フロー源５４０と接続するように構成されてもよい。
【０１４４】
カセット本体７０４は、オプションで、吸収材料７１７を含む廃棄エリア（例えば廃棄パッド）のような液体封じ込め領域を含んでもよい。いくつかの実施形態では、液体封じ込め領域は、カセットに流れる１つ以上の液体を捕捉する領域を含み、この領域を介してカセット内の気体又は他の流体を通過させている間に当該捕捉を行う。これは、いくつかの実施形態では、液体を吸収するために液体封じ込め領域に１つ以上の吸収材料を配置することによって達成されてもよい。この構成は、流体の流れから気泡を除去するために、及び／又は、親水性の液体から疎水性の液体を分離するために、有用となりうる。ある実施形態では、液体封じ込め領域は、液体が当該領域を通過することを防ぐ。いくつかのそのような場合において、液体封じ込め領域は、カセット内の液体の実質的にすべてを捕捉することで廃棄エリアとして作用してもよく、これにより、（例えば、カセットの出口から気体を漏出させている間に）液体がカセットから出ることを防止する。例えば、廃棄エリアは、サンプルの分析中にサンプル及び／又は試薬がチャネル７０６を通過した後、サンプル及び／又は試薬をカセットに貯蔵するために使用されてもよい。カセットが診断ツールとして使用される場合、カセット内の潜在的に有害な流体にユーザがさらされることを液体封じ込め領域が防止してもよいので、これらの構成及び他の構成は有用となりうる。
【０１４５】
図１０に示すカセット５２０の概略図は、カセット５２０が、第１のチャネル７０６と、第１のチャネル７０６から離隔した第２のチャネル７０７を含む場合に係る１つの実施形態を示す。１つの実施形態では、チャネル７０６及び７０７は、最大横断面寸法について約５０マイクロメーターから約５００マイクロメーターまでの範囲を有するが、以下でさらに詳細に説明するように、他のチャネルサイズ及び構成が用いられてもよい。
【０１４６】
第１のチャネル７０６は、サンプルを分析するために使用される１つ以上の分析領域７０９を含んでもよい。例えば、１つの例示的の実施形態では、チャネル７０６は、サンプル分析の間に利用される（例えば、直列又は並列に接続された）４つの分析領域７０９を含む。本明細書で説明するように、分析領域のそれぞれは、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２のうちの１つ以上を検出するように適合してもよい。
【０１４７】
ある実施形態では、１つ以上の分析領域は、メアンダ領域（例えば、メアンダチャネルを含む領域）の形態を有する。メアンダ領域は、例えば、少なくとも０．２５ｍｍ２、少なくとも０．５ｍｍ２、少なくとも０．７５ｍｍ２，又は少なくとも１．０ｍｍ２のエリアによって定義されてもよく、メアンダ領域のエリアの少なくとも２５％、５０％、又は７５％は、光学的検出経路を備える。メアンダ領域の１つより多くの隣接セグメントを通る単一信号の測定を可能にする検出器、メアンダ領域に隣接して配置されてもよい。いくつかの場合には、チャネル７０６は、直列に接続された少なくとも２つのメアンダ領域に流体伝達可能であるように接続される。
【０１４８】
本明細書で説明するように、第１のチャネル７０６及び／又は第２のチャネル７０７は、カセットの最初の使用前にサンプルの処理及び分析を行うために使用される１つ以上の試薬（例えば、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２に関する抗体）を貯蔵するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、乾燥した試薬は、カセットの１つのチャネル又はセクションに貯蔵され、水分を含む試薬は、カセットの第２のチャネル又はセクションに貯蔵される。代替として、カセットの２つの別個のセクション又はチャネルは、乾燥した試薬及び／又は水分を含む試薬の両方を含んでもよい。試薬は、例えば、液体、気体、ゲル、複数の粒子、又はフィルムとして、貯蔵及び／又は配置することができる。試薬は、チャネル内、貯蔵器、表面上、及び膜又は膜上を含むが、これらに限定されない、カセットの任意の適切な部分に配置されてもよく、これらの部分は、オプションで、試薬貯蔵エリアの一部であってもよい。試薬は、任意の適切な方法でカセット（あるいはカセットの構成要素）と関連付けられてもよい。例えば、試薬は、カセット内の表面上に、（例えば、共有結合あるいはイオン結合で）架橋されるか、吸収されるか、（物理吸着で）吸着されてもよい。１つの特定の実施形態では、チャネルのすべて又は一部（流体コネクタの流体経路又はカセットのチャネルなど）は、抗凝血剤（例えばヘパリン）でコーティングされる。いくつかの場合には、液体は、最初の使用前及び／又はサンプルをカセットに導入する前に、カセットのチャネル又は貯蔵器内に含まれている。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、貯蔵された試薬は、使用中に複数の流体が分析領域に流れるときそれらが予め決められたシーケンスで配送されるように、線形順序で配置された複数の流体プラグを含んでもよい。分析を行うように設計されたカセットは、例えば、リンス流体、標識された抗体の流体、リンス流体、及び増幅流体を直列的に含み、これらのすべてはそこに貯蔵されてもよい。複数の流体が貯蔵されている間、それらは、通常は接触時に互いに反応する流体試薬が共通チャネルに貯蔵されてもよいように、実質的に非混和性の分離流体（例えば、空気などの気体）によって分離された状態で維持されてもよい。
【０１５０】
試薬は、さまざまな長さの時間にわたってカセットに貯蔵可能である。例えば、試薬は、１時間より長い時間、６時間より長い時間、１２時間より長い時間、１日より長い時間、１週間より長い時間、１か月より長い時間、３か月より長い時間、６か月より長い時間、１年より長い時間、又は２年より長い時間にわたって格納されてもよい。オプションで、カセットは、貯蔵器を延長するために適切な方法で処理されてもよい。例えば、内部に含まれていた試薬を貯蔵したカセットは、真空で封止されてもよく、暗環境で貯蔵されてもよく、及び／又は、低温（例えば０度Ｃ未満）で貯蔵されてもよい。記憶装置の長さは、使用される特定の試薬、貯蔵された試薬の形態（例えば、水分を含むか乾燥しているか）、基板及び１つ以上のカバー層を形成するために使用された寸法及び材料、基板及び１つ以上のカバー層を接着する方法、及び、カセットが全体としてどのように処理又は貯蔵されるか、などの１つ以上のファクタに依存する。チャネルに試薬（例えば、液体又は乾燥した試薬）を貯蔵することは、最初の使用前に、又は装置の梱包中に、チャネルの１つ以上の入口及び１つ以上の出口を封止することを含んでもよい。
【０１５１】
図１０、図１１Ａ〜図１１Ｆに示す例示的な実施形態に示すように、流体コネクタ７２０がカセット５２０に接続されるまでは、チャネル７０６及び７０７は互いに流体を伝達可能でなくてもよい。言いかえれば、いくつかの実施形態では、２つのチャネルは、最初に使用する前、及び／又は、サンプルをカセットに導入する前に、互いに流体を伝達可能ではない。特に、図示したように、第２のチャネル７０７内の試薬がＵ字型のチャネル５２２を通過することができ、かつ、第１のチャネル７０６における分析領域７０９へ選択的に移動することができるように、コネクタ７２０の実質的にＵ字型のチャネル７２２は、第１及び第２のチャネル７０６及び７０７を流体伝達可能であるように接続してもよい。他の実施形態では、２つのチャネル７０６及び７０７は、最初に使用する前、及び／又は、サンプルをカセットに導入する前に、互いに流体を伝達可能であるが、流体コネクタは、最初の使用時に２つのチャネルを（例えば閉ループ系を形成するように）さらに接続する。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、本明細書で説明したカセットは、さらに１つの微小流体チャネルを含んでもよいが、そのようなカセットは、微小流体システムに限定されず、他のタイプの流体系に関連してもよい。微小流体を伝達可能なカセット、デバイス、装置、又はシステムは、例えば、１ｍｍ未満の最大横断面寸法と、少なくとも３：１の最大横断面寸法に対する長さの比とを有する、少なくとも１つの流体チャネルを含んでもよい。
【０１５３】
チャネルの横断面寸法（例えば直径）は、流体フローの方向に垂直に測定される。本明細書で説明したカセットの構成要素における大部分の流体は、２ｍｍ未満の最大横断面寸法を有し、いくつかの場合には１ｍｍ未満の最大横断面寸法を有する。一組の実施形態において、カセットのすべての流体は、微小流体を伝達可能であるか、又は高々２ｍｍ又は１ｍｍ以下のの最大横断面寸法を有する。他の一組の実施形態において、１つ以上のチャネルの最大横断面寸法は、５００ミクロン未満、２００ミクロン未満、１００ミクロン未満、５０ミクロン未満、又は２５ミクロン未満である。いくつかの場合には、チャネルの寸法は、流体が物品又は基板を自由に流れることができるように選択されてもよい。チャネルの寸法は、例えば、チャネル内の流体について所定の容積測定値又は線形流量を見込んで選択されてもよい。当然ながら、チャネルの個数及びチャネルの形は、当業者に既知の任意の適切な方法によって変化可能である。いくつかの場合には、１つよりも多くのチャネル又は毛管が使用されてもよい。
【０１５４】
チャネルは、少なくとも部分的に流体のフローの方向を決定する物品（例えばカセット）上の、又はその内部の特徴部分を含んでもよい。チャネルは、任意の適切な横断面形状（円形、楕円形、三角形、不規則形状、正方形、又は長方形、など）を有してもよく、カバーされていても、カバーなしでもよい。完全にカバーされる場合の実施形態において、チャネルの少なくとも１つの部分は、完全に包囲される横断面を有してもよく、又は、チャネル全体は、その１つ以上の入口及び１つ以上の出口を例外として、その全長に沿って完全に包囲されてもよい。チャネルは、少なくとも２：１、より典型的には少なくとも３：１、５：１、又は１０：１、又はそれより大きな縦横比（平均横断面寸法に対する長さ）を有してもよい。
【０１５５】
本明細書で説明されたカセットは、カセットの１つ又は２つの面（あるいはカセットの基板層）に位置した複数のチャネル又は複数のチャネルセグメントを含んでもよい。いくつかの場合には、チャネルがカセットの表面に形成される。複数のチャネルセグメントは、カセットを通過するように設けられた、介在するチャネルによって接続されてもよい。いくつかの実施形態では、チャネルセグメントは、エンドユーザによる最初の使用前に装置に試薬を貯蔵するために使用される。チャネルセグメントの特定の幾何学的形状、及びカセット内のチャネルセグメントの位置は、カセットの輸送中などカセットの日常的な取り扱い中であっても、また、カセットが物理的衝撃又は振動にさらされるときであっても、複数の流体試薬を混合することなく長期間にわたって貯蔵することを可能にできる。
【０１５６】
ある実施形態では、カセットは、一連の流体チャネルの反対側にあるカセットの一面上に形成された光学素子を含む。「光学素子」は、当該素子がないときに物品又はカセット上に入射する光に対して入射電磁放射の方向（例えば屈折又は反射によって）、焦点、偏波、及び／又は他の特性を変更するために設けられて使用される物品又はカセット上に、又はその内部に形成又は配置される特徴部分を示すために使用される。例えば、光学素子は、レンズ（例えば、凹面あるいは凸面）、鏡、回折格子、溝、又はカセット内もしくはカセット上に形成もしくは配置された他の特徴部分を備えてもよい。しかしながら、固有の特徴部分をもたないカセット自体は、入射光の１つ以上の特性がカセットとの相互作用により変化する可能性があっても、光学素子を構成しない。光学素子は、カセットを通過する入射光をガイドして、これにより、カセットの特定領域、例えば流体チャネル間の介在する部分などから光のほとんどを散乱させてもよい。これらの介在する部分に入射する光の量を減少させることによって、所定の光検出システムを用いる場合の検出信号中のノイズの量を減少させることができる。いくつかの実施形態では、光学素子は、カセットの表面上又は当該表面内に形成された三角形の溝を備える。三角形溝の抜け勾配は、カセットの表面に垂直な入射光の方向が外部媒体（例えば空気）及びカセット材料の屈折率に依存する角度で変化するように選択されてもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の光学素子は、分析領域のメアンダ領域の隣接セグメント間に配置される。
【０１５７】
カセット又はその部分は、チャネル又は他の構成要素を形成するのに適した任意の材料から製造することができる。材料の非限定的な例は、ポリマー（例えば、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート、ポリ（ジメチルシロキサン）、ＰＶＣ、ＰＴＦＥ、ＰＥＴ、及びシクロオレフィン共重合体、ガラス、石英、及びシリコンを含む。カセット及び任意の関連付けられた構成要素（例えばカバー）を形成する材料は、硬いものであっても柔軟なものであってもよい。当業者は、例えば、その硬さ、通過する流体に対するその不活性性（例えば、通過する流体によって劣化しないこと）、特定の装置が使用される温度におけるその頑健さ、（例えば紫外領域及び可視領域における）光に対するその透明性／不透明性、及び／又は、材料中に特徴部分を形成するために使用される方法に基づいて、１つ以上の適切な材料を容易に選択することができる。例えば、射出成型された物品又は他の押し出し成形された物品に関して、用いられる材料は、熱可塑性材料（例えば、ポリプロピレン、ポリカーボネート、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン、ナイロン６）、エラストマー（例えば、ポリイソプレン、イソブテン−イソプレン、ニトリル、ネオプレン、エチレン−プロピレン、ハイパロン、シリコーン）、熱硬化性材料（例えば、エポキシ樹脂、不飽和ポリエステル、フェノール樹脂）、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。以下でさらに詳細に説明するように、例えば本明細書で上述したファクタに基づいて、各構成要素の主要な１つ以上の機能に合わせて当該構成要素を調製するように、２つ以上の構成要素又は層を含むカセットは、複数の異なる材質から形成されてもよい。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、カセット及び／又はカバーの材料及び寸法（例えば厚さ）は、実質的に水蒸気を通さないように選択される。例えば、最初の使用前に１つ以上の流体を内部に貯蔵するように設計されたカセットは、金属フォイル、所定のポリマー、所定のセラミック、及びそれらの組み合わせなど、強い蒸気バリアを提供することが知られた材料を備えるカバーを含んでもよい。低い水蒸気透過性を有する材料の例を以下に提示する。他の場合では、材料は、カセットの形状及び／又は構成を少なくとも部分的に基礎として選択される。例えば、ある材料は、平坦な装置を形成するために使用可能であり、一方、他の材料は、曲がっているか不規則に形成される装置を形成ことにより適している。
【０１５９】
いくつかの例では、カセットは、上に列挙したもののような２つ以上の材料の組み合わせから構成される。例えば、カセットのチャネルは、ポリスチレン又は他のポリマーで（例えば射出成形により）形成されてもよく、チャネルを封止するために生物学的適合性を有するテープが使用されてもよい。生物学的適合性を有するテープ又は可撓材料は、蒸気バリア特性を改善することが知られている材料（例えば、金属フォイル、ポリマー、又は強い蒸気バリアを有することが知られている他の材料）を含んでもよく、オプションで、テープに穴をあけるか又は剥がさないことで入口及び出口へのアクセスを可能にしてもよい。微小流体チャネル又はチャネルの部分を封止するために、あるいは、接着剤の使用、粘着性テープの使用、接着、結合、材料の積層、又は機械的方法（例えば、クランプ機構、スナップ機構、など）を含むが、これらに限定されない複数の方法で装置の複数の層を結合するために、さまざまな方法が使用可能である。
【０１６０】
いくつかの例では、カセットは、ともにマウントされた２つ以上の別個の構成要素（例えば層又はカセット）の組み合わせを備える。最初の使用前に内部に貯蔵された試薬をオプションで含んでもよい、独立したチャネルネットワーク（図５のセクション５７１及び５７７など）は、カセットの異なる構成要素上に、又はその内部に含まれていてもよい。別個の構成要素は、ともにマウントされてもよく、さもなければ、例えば単一の（組み立て物の）カセットを形成するように、本明細書で説明した方法など、任意の適切な手段によって互いに関連付けられてもよい。いくつかの実施形態では、２つ以上のチャネルネットワークは、カセットの異なる構成要素又は層に配置され、最初の使用前には流体伝達可能であるように接続されていないが、最初の使用時に、例えば流体コネクタを用いて、流体伝達可能であるように接続される。他の実施形態では、２つ以上のチャネルネットワークは、最初の使用前に流体伝達可能であるように接続されている。
【０１６１】
優位点として、組み立て物のカセットを形成する異なる構成要素又は層のそれぞれは、当該構成要素又は層の設計された１つ以上の機能に個々に依存して特別に調整されてもよい。例えば、一組の実施形態において、組み立て物のカセットの１つの構成要素は、水分を含む試薬を貯蔵するように調整されてもよい。一部のそのような実施形態では、構成要素は、比較的に小さな蒸気透過性を有する材料で形成されてもよい。追加的又は代替的に、例えば、貯蔵される流体の量に依存して、当該カセットの１つ以上の記憶領域は、液体の貯蔵に使用されない他の構成要素のチャネル又は領域よりも大きな横断面寸法を有して作成されてもよい。カセットを形成するために使用された材料は、より大きな横断面寸法を形成することに適した製造技術に適合したものであってもよい。対照的に、分析物の検出に合わせて調製されてもよい第２の構成要素は、いくつかの実施形態では、より小さな横断面寸法を有するチャネル部分を含んでもよい。より小さな横断面寸法は、例えば、ある実施形態では、与えられた容積の流体のもとで、チャネルに流れる流体（例えば試薬溶液又は洗浄流体）と、チャネルの表面に結合された分析物との間の接触時間をより長くするために有用となりうる。追加的又は代替的に、第２の構成要素のチャネル部分では、他の構成要素のチャネル部分に比較して、表面の粗さ（例えば、検出中に信号対雑音比を増加させる）は、より少なくなっていてもよい。第２の構成要素のチャネル部分のより小さな横断面寸法又はより少ない表面の粗さは、ある実施形態では、カセットの異なる構成要素を形成するために使用されるものとは異なる所定製造技術又は製造ツールを必要としてもよい。さらに、いくつかの特定の実施形態では、第２の構成要素に使用される材料は、タンパク質の付着及び検出に関してよく特徴づけられてもよい。そのため、カセットの異なる構成要素において異なる目的に使用される複数の異なるチャネル部分であって、その後、意図されたユーザによって使用される前にともに結合される複数の異なるチャネル部分を形成することは、優位点となりうる。以下に、他の優位点、構成要素の特徴部分、及び例を提示する。
【０１６２】
図１１Ｂ〜図１１Ｅは、単一のカセットを形成するように組み合わされる複数の構成要素又は層５２０Ｂ及び５２０Ｃを含んでもよい装置を示す。これらの例示の実施形態で示したように、構成要素の５２０Ｂは、第１の面５２１Ａ及び第２の面５２１Ｂを含んでもよい。構成要素５２０Ｃは、第１の面５２２Ａ及び第２の面５２２Ｂを含んでもよい。チャネル又は他のエンティティのような、本明細書で説明した装置の構成要素又は部分は、構成要素の第１の面及び／又は構成要素の第２の面に、又はその上に、又はその内部に、及び／又は、いくつかの実施形態では構成要素を通過するように、形成されてもよい。例えば、図１１Ｃに例示的に示すように、構成要素５２０Ｃは、入口及び出口を有するチャネル７０６を含んでもよく、第１の材料で形成されてもよい。７０６は、本明細書で説明するような任意の適切な構成を有してもよく、例えば、１つ以上の試薬貯蔵領域、分析領域、液体封じ込め領域、混合領域、などを含んでもよい。いくつかの実施形態では、チャネル７０６は、構成要素の５２０Ｂの厚さ方向の全体にわたっては形成されない。すなわち、チャネルは、構成要素の１つの面において、又はその面内に形成されてもよい。７０６は、オプションで、テープ（図示せず）、カセットの別の構成要素もしくは層、又は他の適切な構成要素のような、本明細書で説明するようなカバーによって包囲されてもよい。他の実施形態では、チャネル７０６は、構成要素の５２０Ｂの厚さ方向の全体にわたって形成され、チャネルを包囲するためにカセットの両方の面においてカバーが必要とされる。本明細書で説明するように、複数の異なる層又は構成要素は、サンプル内の種を決定するための複数の異なる分析領域を含んでもよい。例えば、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２に関する捕捉抗体は、複数の異なる分析領域に配置されてもよく、オプションで、図示したようなカセットの複数の異なる構成要素又は層に配置されてもよい。
【０１６３】
構成要素の５２０Ｂは、入口及び出口を有するチャネル７０７を含んでもよく、第１の材料と同じであっても異なっていてもよい第２の材料で形成されてもよい。チャネル７０７もまた、本明細書で説明するような任意の適切な構成を有してもよく、構成要素５２０Ｃの厚さ方向の全体にわたって形成されるても形成されなくてもよい。チャネル７０７は、１つ以上のカバーによって包囲されてもよい。いくつかの場合では、カバーは、構成要素５２０Ｃなどの１つ以上の流体チャネルを含む構成要素ではない。例えば、カバーは、構成要素５２０Ｂ及び５２０Ｃの間に配置された生物学的適合性を有するテープ又は他の面であってもよい。他の実施形態では、チャネル７０７は、構成要素５２０Ｃによって実質的に包囲されてもよい。すなわち、構成要素５２０Ｂ及び５２０Ｃが互いに直接的に隣接して位置しているとき、構成要素５２０Ｃの表面の５２２Ａはチャネル７０７の一部を形成してもよい。
【０１６４】
図１１Ｄ及び図１１Ｅに例示的に示すように、構成要素５２０Ｂ及び５２０Ｃは、実質的に平面であってもよく、互いの上に位置していてもよい。しかしながら、概して、カセットを形成する２つ以上の構成要素は、互いに関して任意の適切な構成で位置することができる。いくつかの場合では、複数の構成要素は互いに隣接して位置する（例えば、並んで、積み重ねて位置する）。複数の第１の構成要素が完全に重ね合わされてもよく、又は、構成要素の部分だけが重ね合わされてもよい。例えば、図１１Ｄ及び図１１Ｅに例示的に示すように、構成要素５２０Ｃは、構成要素５２０Ｃの一部が構成要素５２０Ｂと重複したり構成要素５２０Ｂによってカバーされたりしないように、構成要素５２０Ｂよりもさらに延在してもよい。いくつかの場合では、構成要素５２０Ｃが、実質的に透明であり、構成要素の一部（例えば、反応エリア、分析領域、又は検出領域）を介して伝搬する光を必要とするとき、かつ、構成要素５２０Ｂが不透明であるか構成要素５２０Ｃよりも低い透明度を有するとき、この構成は有利となりうる。
【０１６５】
さらに、第１及び第２の構成要素は任意の適切な形状及び／又は構成を含んでもよい。例えば、いくつかの実施形態では、第１の構成要素は、第１及び第２の構成要素の間の非流体伝達可能な接続を形成するように、第２の構成要素の特徴部分に相補的な特徴部分を含む。相補的な特徴部分は、例えば、組み立て中に第１及び第２の構成要素の整列を支援してもよい。
【０１６６】
第１及び第２の構成要素は、いくつかの実施形態では互いに一体的に接続されてもよい。本明細書の用法によれば、２つ以上の物体に言及する場合の用語「一体的に接続される」とは、通常の使用中に互いに分離されない物体、例えば手で分離できない物体を意味し、このとき、分離するには、少なくとも道具の使用を必要とし、及び／又は、構成要素の少なくとも１つに損傷をもたらすこと、例えば、接着剤又は道具によって互いに固定された構成要素の破壊、剥離、又は分離を必要とする。一体的に接続される構成要素は、通所の使用中に互いに不可逆的に取り付けられてもよい。例えば、構成要素５２０Ｂ及び５２０Ｃは、接着剤の使用又は他の結合方法によって一体的に接続されてもよい。他の実施形態では、カセットの２つ以上の構成要素は、互いに可逆的に取り付けられてもよい。
【０１６７】
本明細書で説明するように、いくつかの実施形態では、組み立て物のカセットを形成する少なくとも第１の構成要素及び第２の構成要素は、異なる材料で形成されてもよい。システムは、第１の構成要素が当該第１の構成要素の１つ以上の機能を支援するか向上させる第１の材料を含むように設計されてもよい。例えば、第１の構成要素がユーザによる最初の使用前に（例えば、少なくとも１日、１週間、１か月、又は一年にわたって）液体試薬を（例えば構成要素のチャネル内に）貯蔵するように設計される場合、貯蔵された液体が経時的に蒸発する量を削減するために、第１の材料は、比較的に小さな蒸気透過性を有するように選択されてもよい。しかしながら、いくつかの実施形態では、カセットの複数の構成要素（例えば層）に同じ材料が使用されてもよいことは理解されるべきである。例えば、カセットの第１及び第２の構成要素の両方は、小さな蒸気透過性を有する材料で形成されてもよい。
【０１６８】
ある実施形態では、カセットの第１及び第２の構成要素は、異なる光学的透明度を有する。例えば、第１の構成要素は実質的に不透明であってもよく、第２の構成要素は実質的に透明であってもよい。実質的に透明な構成要素は、構成要素内に含まれたサンプル又は分析物の光学的検出に適する可能性がある。
【０１６９】
一組の実施形態において、カセットの構成要素（例えば、第１又は第２の構成要素）を形成するために使用される材料は、４００及び８００ｎｍの間の波長の光（例えば可視範囲中の光）で９０％より高い光透過率を有する。光透過率は、例えば約２ｍｍ（又は他の実施形態では、約１ｍｍ又は約０．１ｍｍ）の厚さを有する材料を介して測定されてもよい。いくつかの例において、光透過率は、４００及び８００ｎｍの間の波長の光で、８０％より高いか、８５％より高いか、８８％より高いか、９２％より高いか、９４％より高いか、又は９６％より高い。装置の他の構成要素は、４００及び８００ｎｍの間の波長の光で、９６％未満、９４％未満、９２％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、５０％未満、３０％未満、又は１０％未満の光透過率を有する材料で形成されてもよい。
【０１７０】
本明細書で説明するように、いくつかの実施形態では、カセットの第１の構成要素のチャネルは、ユーザによる最初の使用前にカセットの第２の構成要素のチャネルとの流体を伝達可能ではない。例えば、図１１Ｄで例示的に示すように２つの構成要素を嵌合させた後であっても、チャネル７０６及び７０７は互いとの流体を伝達可能ではない。しかしながら、カセットは、第１及び／又は第２の構成要素５２０Ｂ及び５２０Ｃ又はカセットの他の部分に取り付け可能な、流体コネクタ整列構成要素７０２などの（図１１Ｅ）他の部分又は構成要素をさらに含んでもよい。本明細書で説明するように、流体コネクタ整列構成要素は、第１及び第２の構成要素のチャネル７０６及び７０７の間で流体の伝達を可能にする流体コネクタ７２０を収容して嵌合するように構成されてもよい。例えば、流体コネクタは、流体経路入口及び流体経路出口を含む流体経路を含んでもよく、流体経路入口は、チャネル７０６の出口に流体伝達可能であるように接続可能であり、流体経路出口は、チャネル７０７の入口に流体伝達可能であるように接続可能である（又はその逆に接続可能である）。流体コネクタの流体経路は、チャネルを接続するために、任意の適切な長さ（例えば、少なくとも１ｃｍ、少なくとも２ｃｍ、少なくとも３ｃｍ、少なくとも５ｃｍ）も有してもよい。流体コネクタは、カセットとともにキットの一部であってもよく、当該流体コネクタが接続流路７０６及び７０７を流体伝達可能であるように接続しないようにパッケージ化されていてもよい。
【０１７１】
流体コネクタは、カセットに関して、又はカセットの構成要素に関して、任意の適切な構成を有してもよい。図１１Ｅに例示的に示すように、流体コネクタをカセットに接続する際に、流体コネクタは、ある構成要素（例えば構成要素の５２０Ｂ）の一方の面であって、他の構成要素（例えば構成要素５２０Ｃ）とは逆の面に配置されてもよい。他の実施形態では、流体コネクタは、カセットの２つの構成要素間に配置することができる。例えば、流体コネクタは、カセットの２つの構成要素間に配置された（例えば、間にはさまれた）構成要素又は層であってもよい。他の構成もまた可能である。
【０１７２】
本明細書の説明の多くは、チャネルネットワークを含む１つ以上の構成要素又は層を有するカセットに関するものであるが、他の実施形態では、カセットは、２個より多く、３個より多く、又は４個より多くのそのような構成要素又は層を含んでもよい。例えば、図１１Ｆに例示的に示すように、カセットは、少なくとも１つのチャネル、又は複数のチャネルのネットワークをそれぞれ含む構成要素５２０Ｂ、５２０Ｃ、５２０Ｄ、及び５２０Ｅを含んでもよい。いくつかの例では、１つ以上の構成要素（例えば、２つ、３つ、又はすべての構成要素）の１つ以上のチャネルは、最初の使用前に流体伝達可能であるように接続されていなくてもよいが、最初の使用時に、例えば流体コネクタを用いて、流体伝達可能であるように接続されてもよい。他の実施形態では、１つ以上の構成要素（例えば、２つ、３つ、又はすべての構成要素）の１つ以上のチャネルは、最初の使用前に流体伝達可能であるように接続されている。
【０１７３】
本明細書で説明するように、カセットの構成要素又は層のそれぞれは、カセットの他の構成要素の機能とは異なる特定の機能を有するように設計されてもよい。他の実施形態では、２つ以上の構成要素は同じ機能を有してもよい。例えば、図１１Ｆの例示の実施形態に示すように、各構成要素５２０Ｃ、５２０Ｄ、及び５２０Ｅは、直列に接続された１つ又は複数の分析領域７０９を有してもよい。流体コネクタ７２２を組み立て物のカセットに接続する際に、１つ（又は複数）のサンプルの部分は、複数の分析を行うために、構成要素５２０Ｃ、５２０Ｄ、及び５２０Ｅのそれぞれのチャネルネットワークへ導入されてもよい。例えば、分析領域のそれぞれは、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２のうちのの１つ以上を検出するための結合パートナー（例えば、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２に関する捕捉抗体）を含んでもよい。本明細書で説明するように、いくつかの実施形態では、特異捕捉抗体を使用することにより、及び／又は、複数の捕捉抗体を異なる分析領域で分離することにより、種のそれぞれを検出するために同じ検出抗体を使用することができる。いくつかのそのような実施形態では、種のそれぞれを決定するために同じ波長が使用されてもよい。これは、簡単化された検出器及び／又は検出のための光学的構成要素の使用を可能にしてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、検出は、特定の波長において決定可能な不透明な材料を異なる分析領域に蓄積することを含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、カセットの少なくとも第１及び第２の構成要素は、特定の化学的又は生物学的状態を決定するために使用される装置又はキットの一部であってもよい。装置又はキットは、例えば、第１の材料中の第１のチャネルを備える第１の構成要素を含んでもよく、第１のチャネルは、入口と、出口と、第１の入口及び出口の間における、２００ミクロンよりも大きな横断面寸法を有する少なくとも１つの部分とを含む。装置又はキットは、第２の材料中の第２のチャネルを備える第２の構成要素をさらに含んでもよく、第２のチャネルは、入口と、出口と、第２の入口及び出口の間における、２００ミクロン未満の横断面寸法を有する少なくとも１つの部分とを含む。ある場合には、装置又はキットは、第１及び第２の構成要素が互いに接続されるようにパッケージ化される。例えば、第１及び第２の構成要素は、互いに一体的に接続されてもよい。他の実施形態では、第１及び第２の構成要素は、互いに可逆的に取り付けられる。装置又はキットは、第１及び第２のチャネルを流体伝達可能であるように接続するための流体コネクタをさらに含んでもよく、流体コネクタは、流体経路入口及び流体経路出口を含む流体経路を備え、流体経路入口は、第１のチャネルの出口に流体伝達可能であるように接続可能であり、流体経路出口は、第２のチャネルの入口に流体伝達可能であるように接続可能であるその接続可能である。いくつかの実施形態では、流体コネクタがパッケージ中の第１及び第２のチャネルを流体伝達可能であるように接続しないように、装置又はキットがパッケージ化される。意図されたユーザが装置を最初に使用する際に、流体コネクタを用いて、第１及び第２のチャネルが互いに流体を伝達可能になるようにすることができる。
【０１７５】
本明細書で説明したカセットは、化学的及び／又は生物学的反応又は他の処理などの分析を実行するための、任意の適切な容積を有してもよい。カセットの容積全体は、例えば、任意の試薬貯蔵エリア、分析領域、液体封じ込め領域、廃棄エリアと、任意の流体コネクタと、それらに関連付けられた流体チャネルとを含む。いくつかの実施形態では、少量の試薬及びサンプルが使用され、流体装置の容積全体は、例えば、１０ｍＬ、５ｍＬ、１ｍＬ、５００μＬ、２５０μＬ、１００μＬ、５０μＬ、２５μＬ、１０μＬ、５μＬ、又は１μＬ未満である。
【０１７６】
本明細書で説明したカセットは、携帯型であってもよく、いくつかの実施形態では、ハンドヘルド型であってもよい。カセットの長さ及び／又は幅は、例えば、２０ｃｍ、１５ｃｍ、１０ｃｍ、８ｃｍ、６ｃｍ、又は５ｃｍ以下であってもよい。カセットの厚さは、例えば、５ｃｍ、３ｃｍ、２ｃｍ、１ｃｍ、８ｍｍ、５ｍｍ、３ｍｍ、２ｍｍ、又は１ｍｍ以下であってもよい。優位点として、携帯型装置は、ポイントオブケア設定で使用することに適する可能性がある。
【０１７７】
本明細書で説明したカセット及びそれらの各構成要素は例示的であり、他の構成及び／又はタイプのカセット及び構成要素もまた本明細書で説明したシステム及び方法で使用可能であることが理解されるべきである。
【０１７８】
本明細書で説明した方法及びシステムは、さまざまな異なるタイプの分析を含んでもよく、さまざまな異なるサンプルを決定するために使用可能である。いくつかの場合では、分析は、化学的及び／又は生物学的反応を含む。いくつかの実施形態では、化学的及び／又は生物学的反応は結合を含む。異なるタイプの結合が本明細書で説明したカセットにおいて生じてもよい。結合は、対応する一対の分子（例えば結合パートナー）間の相互作用を含んでもよく、この相互作用は、相互の親和力又は結合能力を示し、典型的には特異又は非特異結合又は相互作用であり、生化学的、生理学的、及び／又は薬学的相互作用を含む。生物学的結合は、タンパク質、核酸、糖タンパク質、炭水化物、ホルモン、などを含む、一対の分子（例えば結合パートナー）間に生じる一種の相互作用を定義する。特定の例は、抗体／抗原、抗体断片／抗原、抗体／ハプテン、抗体断片／ハプテン、酵素／基質、酵素／阻害剤、酵素／補因子、結合タンパク質／基質、担体タンパク質／基質、レクチン／炭水化物、レセプタ／ホルモン、レセプタ／エフェクタ、核酸の相補鎖、タンパク質／核酸、リプレッサ／インデューサ、リガンド／細胞表面のレセプタ、ウィルス／リガンド、などを含む。結合は、タンパク質又は他の成分とセルとの間に生じてもよい。さらに、本明細書で説明した装置は、成分、濃度などの検出のような、他の流体分析（結合及び／又は反応を含んでいても含んでいなくてもよい）に使用されてもよい。
【０１７９】
いくつかの場合では、カセット内において不均一反応（又は分析）が行われてもよく、例えば、結合パートナーはチャネルの表面に関連付けられてもよく、相補的な結合パートナーは流体相にあってもよい。タンパク質もしくは他の生体分子（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、炭水化物）、又は自然に生じることがない分子の間の親和力反応を含む他の固体相分析が実行されてもよい。カセットにおいて実行可能な典型的な反応の非限定的な例は、化学反応、酵素反応、免疫に基づく反応（例えば、抗原−抗体）、及び細胞に基づく反応を含む。
【０１８０】
典型的なサンプル流体は、人間又は動物の全血、血清、血漿、精液、涙、尿、汗、唾液、髄液、膣液などの生理的に生じる流体、研究中に使用される生体外の流体、又は、分析物によって汚染されている疑いがある水系液体などの環境内の流体を含む。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、サンプルの分析物を決定するために使用可能な１つ以上の試薬（例えば、決定される分析物の結合パートナー）は、特定の検査又は分析を行うために、最初の使用前にカセットのチャネル又は室に貯蔵される。抗原が分析対象である場合には、対応する抗体又はアプタマーは、微小流体チャネルの表面に関連付けられた結合パートナーであってもよい。抗体が分析物である場合、適切な抗原又はアプタマーは、表面に関連付けられた結合パートナーであってもよい。疾患の状態を決定しているとき、表面上に抗原を配置することと、被験者において生成された抗体を検査することとが好ましいかもしれない。本明細書では抗体について言及しているが、抗体と組み合わせて、又は抗体の代わりに、抗体断片が使用されてもよいことが認識されるべきである。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、カセットは，微小流体チャネルのある領域上に不透明材料を蓄積すること、当該領域を光に感光させること、及び、不透明材料を介する光の透過を決定することを含む分析を実行するように適合されて構成される。不透明材料は、１つ以上の波長において光の透過率を妨げる物質を含んでもよい。不透明材料は、光を屈折させるだけでなく、例えば光を吸収するか反射することによって、材料を介する透過量を減少させる。異なる不透明材料又は異なる量の不透明材料は、不透明材料を照射する光の、例えば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、又は１パーセント未満の透過率を可能にしてもよい。不透明材料の例は、金属（例えば金属単体）の分子層、セラミックス層、ポリマー層、及び不透明物質（例えば染料）の層を含む。不透明材料は、いくつかの場合には、無電解的に堆積可能な金属であってもよい。これらの金属は、例えば、銀、銅、ニッケル、コバルト、パラジウム、及びプラチナを含んでもよい。
【０１８３】
チャネルを形成する不透明材料は、ともに不透明層を形成する一連の不連続な独立した粒子を含んでもよいが、しかし１つの実施形態では、概して平面形状を有する連続材料である。不透明材料は、例えば、１ミクロン以上、５ミクロン以上、１０ミクロンより長い、２５ミクロン以上、あるいは５０ミクロン以上の寸法（例えば幅の長さ）を有してもよい。いくつかの場合では、不透明材料は、不透明材料を含むチャネル（例えば分析領域）の幅にわたって延在する。不透明層の厚さは、例えば、１０ミクロン以下、５ミクロン以下、１ミクロン以下、１００ナノメートル以下、又は１０ナノメートル以下であってもよい。これらの小さな厚さにおいても、検知可能な透過率の変化を得ることができる。不透明層を形成しない技術と比較した場合、不透明層は、分析感度の増大をもたらす可能性がある。
【０１８４】
一組の実施形態において、本明細書で説明したカセットは、免疫測定を実行するために（例えば、ｔＰＳＡ、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、及び／又はｈＫ２を決定するために）使用され、オプションで、信号増幅のために銀の増強を使用する。そのような免疫測定では、分析領域において検出される血液マーカーを含むサンプルを配送した後、血液マーカーと対応する結合パートナーとの間の結合が生じうる。１つ以上の試薬は、オプションで使用前に装置のチャネルに貯蔵されてもよく、次いで、この結合ペア複合体上に流れることができる。貯蔵された試薬のうちの１つは、検出すべき抗原に結合している１つ以上の金属コロイドを含む溶液を含んでもよい。例えば、抗ＰＳＡ及び抗ｈＫ２である抗体金で標識された抗体は、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２のそれぞれを検出するために使用されてもよい。他の例では、金で標識された抗ｈＫ２抗体、金で標識された抗ＰＳＡ抗体、及び／又は金で標識された抗ｉＰＳＡ抗体など、金で標識された複数の抗体の混合物が、検出のために使用されてもよい。そのような試薬は、例えば使用前に、カセットに貯蔵されてもよい。金属コロイドは、１つ以上の分析領域の表面において、金属（例えば銀）の層などの不透明材料の堆積物に触媒表面を提供することができる。金属の層は、２成分系、すなわち、金属前駆体（例えば銀塩の溶液）及び還元剤（例えば、ヒドロキノン、クロロヒドロキノン、ピロガロール、メトール、４−アミノフェノール、及びフェニドン）を用いることで形成可能であり、金属前駆体及び還元剤は、オプションで、使用前に複数の異なるチャネルに貯蔵することができる。
【０１８５】
正又は負の差異又は圧力差がシステムに印加されるとき、銀塩及び還元溶液は混合し（例えば、チャネルの交差において合流し）、次いで、分析領域上に流れることができる。従って、分析領域において抗体−抗原の結合が生じる場合、領域を通る金属前駆体溶液の流れは、抗体−抗原の複合体に関連付けられた触媒金属コロイドの存在に起因して、結果として、銀の層などの不透明層の形成をもたらすことが可能である。不透明層は、１つ以上の波長において光の透過率を妨げる物質を含んでもよい。チャネルにおいて形成される不透明層は、例えば、抗体又は抗原を含まないエリアの一部と比較して、分析領域の一部（例えば、曲がりくねったチャンネル領域）を介する光透過率の減少を測定することで、光学的に検出することができる。代替として、分析領域においてフィルムが形成されている場合、信号は、光透過率の変動を時間の関数として測定することで取得可能である。不透明層を形成しない技術と比較した場合、不透明層は、分析感度の増大をもたらす可能性がある。さらに、検出器による信号の検出を可能にするために、光信号（例えば、吸光度、蛍光、グロー又はフラッシュの化学ルミネセンス、電気化学ルミネセンス）、電気信号（例えば、無電解処理によって生成された金属構造物の抵抗又は導電率）、又は磁気信号（例えば磁気ビーズ）を生成するさまざまな増幅化学反応を使用可能である。
【０１８６】
さまざまな種類の流体が本明細書で説明したカセットとともに使用可能である。本明細書で説明するように、流体は、最初の使用時にカセットへ導入されてもよく、及び／又は、最初の使用前にカセット内に貯蔵されてもよい。流体は、溶媒、溶液、及び懸濁液などの液体を含む。流体は、気体と、気体の混合物とをさらに含む。複数の流体がカセットに含まれている場合、当該複数の流体は、他の流体によって分離されてもよく、当該他の流体は、好ましくは、最初の２つの流体のそれぞれにおいて実質的に非混和性である。例えば、チャネルが２つの異なる水溶液を含んでいる場合、第３の流体の分離プラグは、両方の水溶液において実質的に非混和性であってもよい。複数の水溶液が分離された状態で維持されるべきである場合、セパレータとして使用可能な実質的に非混和性の流体は、空気又は窒素などの気体、又は水系流体と実質的に非混和性である疎水性の流体を含んでもよい。流体は、当該流体と隣接した流体との反応性に基づいて選択されてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、窒素などの不活性気体が使用されてもよく、任意の隣接した流体の保存及び／又は安定化を支援してもよい。分離水溶液としての実質的に非混和性液の一例は、ペルフルオロデカリンである。セパレータ流体の選択は、同様に他のファクタに基づいて行われてもよく、他のファクタは、隣接した流体プラグの表面張力に対してセパレータ流体が有する可能性がある任意の影響を含む。振動、ショック、及び気温変動のような変動する環境条件下では、任意の流体プラグ内の表面張力を最大化して流体プラグを単一の連続的なユニットとして保持することを促進することが好ましい可能性がある。セパレータ流体は、流体が供給される分析領域に対して不活性であってもよい。例えば、分析領域が生物学的な結合パートナーを含む場合、空気又は窒素のようなセパレータ流体は、結合パートナーに対する影響をほとんど又はまったく持たない。装置に含まれていた液体が温度などの変化（凝固を含む）又は圧力の変動に起因して膨張又は収縮する場合、セパレータ流体としての気体（例えば空気）を使用することで、流体装置のチャネル内の膨張のための空間を提供してもよい。
【０１８７】
微小流体サンプルアナライザは、流体フロー源（例えば圧力制御システム）を含んでもよく、流体フロー源は、チャネルに加圧してサンプル及び／又は他の試薬をチャネルを介して移動させるために、チャネル７０６、７０７、７２２に流体伝達可能であるように接続されてもよい。特に、流体フロー源は、サンプル及び／又は試薬を、最初の位置である実質的にＵ字型のチャネル７２２から第１のチャネル７０６へ移動させるように構成されてもよい。流体フロー源は、第２のチャネル７０７における試薬を、実質的にＵ字型のチャネル７２２を通って第１のチャネル７０６へ移動させるために使用されてもよい。サンプル及び試薬が分析領域７０９を通過して分析された後、流体フロー源５４０は、流体をカセットの吸収材料７１７へ移動させるように構成されてもよい。１つの実施形態では、流体フロー源は真空システムである。しかしながら、バルブ、ポンプ、及び／又は他の構成要素のような他の流体フロー源が使用可能であることは理解されるべきである。
【０１８８】
本明細書で説明するように、いくつかの実施形態では、真空源は、流体フローを駆動するために使用されてもよい。真空源は、ソレノイド動作する膜ポンプなどのポンプを含んでもよい。他の実施形態では、流体フローは、他のタイプのポンプ又は流体フロー源を用いることで駆動／制御されてもよい。例えば、１つの実施形態では、シリンジのプランジャを外向きに引くことで真空を作るために、シリンジポンプが使用されてもよい。他の実施形態では、カセットの１つ以上の入口に陽圧を印加することで、流体フロー源が提供される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、カセットの入口及び出口にわたって実質的に一定の非ゼロの圧力降下（すなわちΔＰ）を印加する間に、流体フローが発生する。一組の実施形態において、カセットの入口及び出口にわたって実質的に一定の非ゼロの圧力降下（すなわちΔＰ）を印加する間に、全分析が行われる。実質的に一定の非ゼロの圧力降下は、例えば、入口において陽圧を印加することにより、又は出口において減少した圧力（例えば真空）を印加することで達成可能である。いくつかの場合には、毛細管力によって、及び／又は、作動バルブを使用することなしに（例えば、カセットの流体経路のチャネルの横断面積を変更することなしに）、支配的な流体フローが発生しない場合には、実質的に一定の非ゼロの圧力降下が達成される。いくつかの実施形態では、カセットにおいて行なわれる分析の本質的に全体において、例えば、分析領域への入口（これは流体コネクタに接続されていてもよい）と、分析領域の下流の出口（例えば、液体封じ込め領域の下流の出口）との間にわたって、実質的に一定の非ゼロの圧力降下が存在してもよい。
【０１９０】
１つの実施形態では、真空源は、約−６０ｋＰａ（約２／３気圧）でチャネルを加圧するように構成される。他の実施形態では、真空源は、約−３０ｋＰａでチャネルを加圧するように構成される。ある実施形態では、真空源は、例えば、−１００ｋＰａ及び−７０ｋＰａの間、−７０ｋＰａ及び−５０ｋＰａの間、−５０ｋＰａ及び−２０ｋＰａの間、あるいは−２０ｋＰａ及び−１ｋＰａの間で、チャネルを加圧するように構成される。
【０１９１】
いったんカセットがアナライザ内に配置されると、流体フロー源は、流体を通さない接続を保証するようにカセットに接続されてもよい。上述のように、カセットは、チャネル７０６（７０６に流体伝達可能であるように接続されている場合には、さらにチャネル７０７）を流体フロー源と接続するように構成されたポートを含んでもよい。１つの実施形態では、封止又はｏ−リングがポートの周囲に配置され、また、カセット本体に対してｏ−リングを押しつけて封止するためにｏ−リング上にリニアソレノイドが配置されてもよい。例えば、図１１Ａに示した例示の実施形態に示すように、ポート７１９に加えて、２つのベントポート７１５及び混合ポート７１３があってもよい。各ポート及び多岐管の間のインターフェースは独立であってもよい（例えば、多岐管の内部には流体接続はなくてもよい）。
【０１９２】
１つの実施形態では、流体フロー源が起動されたとき、カセット中のチャネル７０６及び７０７は（例えば約−３０ｋＰａに）加圧されてもよく、これにより、チャネル内の流体（流体サンプル及び試薬の両方）を出口に向かって駆動する。ベントポート７１５及び混合ポート７１３を含む実施形態では、多岐管を介してポート７１３に接続されたベントバルブは最初に開かれていてもよく、これにより、混合ポート７１３の下流にある試薬のすべてを出口に向かって移動させながら、混合ポート７１３の上流にある試薬を移動させないことができる。いったんベントバルブが閉じると、混合ポート７１３の上流の試薬は、混合ポートに向かって移動し、その後出口に向かって移動してもよい。例えば、複数の流体は、混合ポートの上流のチャネルに直列的に貯蔵することができ、また、チャネルに沿って位置したベントバルブを閉じた後に、流体は、チャネル出口に向かって逐次的に流れることができる。ある場合には、流体は、別個の互いに交差する複数のチャネルに格納することができ、ベントバルブを閉じた後に流体は交点に向かってともに流れる。この一組の実施形態は、複数の流体がともに流れるとき、例えば、これらの流体を制御可能に混合するために使用可能である。配送のタイミング及び配送された流体の容積は、例えば、ベントバルブを作動させるタイミングによって制御可能である。
【０１９３】
優位点として、従来技術に係る所定のバルブでは、当該バルブが動作させる微小流体チャネルの横断面を収縮させる可能性があったが、ベントバルブは、それらが動作させる微小流体チャネルの横断面を収縮させずに動作可能である。そのような動作モードは、バルブにわたる漏れの防止において有効となりうる。さらに、ベントバルブを使用可能であるので、本明細書で説明したいくつかのシステム及び方法は、ある内部バルブの使用を必要としない。内部バルブの使用は、例えば、それらの高い費用、製造上の複雑さ、こわれやすさ、気体及び液体の混合システムとの限られた互換性、及び／又は微小流体システムにおける低信頼性に起因して問題となりうる。
【０１９４】
ベントバルブが説明されたが、本明細書で説明したシステム及び方法とともに他のタイプのバルブ調節メカニズムを使用可能であることが理解されるべきである。バルブと機能的に関連付けられる可能性があるバルブ調節メカニズムの非限定的な例は、ダイアフラムバルブ、ボールバルブ、ゲートバルブ、バタフライバルブ、グローブバルブ、ニードルバルブ、ピンチバルブ、ポペットバルブ、又はピンチバルブを含む。バルブ調節メカニズムは、ソレノイド、モータ、手動、電子的作動、又は液圧／気圧を含む、任意の適切な手段によって作動させられてもよい。
【０１９５】
前述のように、カセット内の液体（サンプル及び試薬）のすべては、液体封じ込めエリアへ移動してもよく、液体封じ込めエリアは吸収材料７１７を含んでもよい。１つの実施形態では、気体が出口を通ってカセットの外部へ流れてもよいように、吸収材料は液体だけを吸収する。
【０１９６】
さまざまな決定（例えば、測定、定量化、検出、及び定性化）技術は、例えば、サンプル成分、又は本明細書で説明した微小流体システム又はカセットに関連付けられた他の成分又は状態を分析するために使用されてもよい。決定技術は、光透過、光吸収、光散乱、光反射、及び視覚的技術などの、光に基づく技術を含んでもよい。決定技術は、フォトルミネッセンス（例えば蛍光）、化学ルミネセンス、生物発光、電気化学ルミネセンスなどのルミネセンス技術をさらに含んでもよい。他の実施形態では、決定技術は導電率又は抵抗を測定してもよい。そのため、アナライザは、そのような検出システム及び他の適切な検出システムを含むように構成されてもよい。
【０１９７】
異なる光学的検出技術は、反応（例えば分析）結果を決定するための多数のオプションを提供する。いくつかの実施形態では、透過率又は吸光率の測定は、光が光源から放射されたときと同じ波長で光を検出できることを意味する。光源は単一波長で放射する狭帯域源であってもよいが、多数の不透明材料が広範囲の波長を有効に阻止できる場合には、光源は、所定範囲の波長にわたって放射する広スペクトル源であってもよい。いくつかの実施形態では、システムは、最低限の光学デバイス（例えば、簡単化された光検知器）で動作させられてもよい。例えば、決定装置は、光電子増倍管をもたなくてもよく、回折格子、プリズム、もしくはフィルタなどの波長セレクタをもたなくてもよく、コルミネータ（columinator）などの、光を方向づけたりコルミネート処理したりする装置をもたなくてもよく、拡大光学装置（例えばレンズ）をもたなくてもよい。これらの機能の除去又は削減は、より安価であり、より頑健な装置をもたらすことができる。
【０１９８】
図１２は、アナライザの筐体に配置されてもよい、例示的な光学系８００を示す。この実施形態に例示的に示すように、光学系は、少なくとも、第１の光源８８２と、第１の光源から離隔した検出器８８４とを含む。第１の光源８８２は、カセットがアナライザへ挿入されるとき、カセットの第１の分析領域に光が通過するように構成されてもよい。第１の検出器８８４は、第１の光源８８２の反対側に配置され、カセット５２０の第１の分析領域を通過する光量を検出してもよい。本発明はそのように限定されず、他の実施形態では、光源及び検出器の個数が変動してもよいことが認識されるべきである。上述のように、カセット５２０は複数の分析領域７０９を含んでもよく、カセット５２０は、各分析領域が光源及び対応する検出器と整列するようにアナライザ内に位置してもよい。いくつかの実施形態では、光源は、光源からカセットの分析領域内の特定領域に光を方向付けることを支援可能な光開口を含む。
【０１９９】
１つの実施形態では、光源は発光ダイオード（ＬＥＤ）又はレーザダイオードである。例えば、６５４ｎｍにおいて放射するＩｎＧａＡｌＰ赤色半導体レーザダイオードが使用されてもよい。他の光源も使用可能である。光源は、入れ子部分又は筐体の内部に位置してもよい。入れ子部分又は筐体は、光を平行化することを支援できる狭い開口又は細い管を含んでもよい。光源は、当該光源の下方にあるカセットの上面に照射するように、カセットがアナライザへ挿入される場所の上方に位置してもよい。カセットに関しての光源の他の適切な構成も可能である。
【０２００】
本発明はそのように限定されず、光源の波長が変動してもよいことが認識されるべきである。例えば、１つの実施形態では、光源の波長は約６７０ｎｍであり、他の実施形態では、光源の波長は約６５０ｎｍである。１つの実施形態において、カセットの各分析領域が異なる光波長を受けるように、各光源の波長が異なっていてもよいことが認識されるべきである。しかしながら、他の実施形態では、カセットの各分析領域が同じ光波長を受けるように、各光源の波長は同じであってもよい。同じ及び異なる波長の光源の組み合わせもまた可能である。
【０２０１】
上述のように、検出器８８４は、カセットを通過する光量を検出するために、光源８８２から離隔して光源８８２の下方に位置してもよい。１つの実施形態では、検出器のうちの１つ以上は、光検出器（例えばフォトダイオード）である。ある実施形態では、光検出器は、光源によって放射される光の透過を検出することができる任意の適切な装置であってもよい。１つのタイプの光検出器は、７００ｎｍにおいてピーク感度を有するフォトダイオード、増幅器、及び電圧レギュレータを含む光集積回路（ＩＣ）である。検出器は、分析領域７０９の中心からの光だけが検出器８８４において測定されることを保証するために狭い開口又は細い管を含んでもよい、入れ子部分又は筐体の内部に位置してもよい。光源が変調されたパルスである場合、光検出器は、選択された周波数以外の光の影響を除去するためのフィルタを含んでもよい。複数の互いに隣接する信号が同時に検出される場合、各分析領域（例えば検出領域）について使用される光源は、その隣接信号の光源の周波数から十分に異なる周波数において変調可能である。この構成では、各検出器は、その属性で決まる光源として選択し、これにより、干渉する光の形式の隣接する光学的ペアを防止するように（例えば、ソフトウェアを用いて）構成可能である。
【０２０２】
出願人は、カセットの分析領域を透過した光量が、サンプルに関する情報だけでなく、カセットの流体システムに生じる特定の過程（例えば、試薬の混合、流量、など）に関する情報も決定するために使用可能であることを認識した。いくつかの場合には、ある領域を通る光の測定は、システムにおける流体フローを制御するためのフィードバックとして使用可能である。ある実施形態では、カセットの動作における品質管理又は異常を決定することができる。例えば、分析領域から制御システムまでのフィードバックは、微小流体システムで生じた異常を決定するために使用可能であり、制御システムは、１つ以上の構成要素に信号を送ってシステムのすべて又は部分をシャットダウンさせてもよい。従って、微小流体システムで実行されている処理の品質を、本明細書で説明したシステム及び方法を使用して管理することができる。
【０２０３】
澄んた液体（水など）は、光源８８２から分析領域７０９を通って検出器８８４まで大きな光量を透過させることが認識されるべきである。分析領域７０９内に存在する空気は、澄んた液体が存在する場合よりも多くの光がチャネル内で散乱する可能性があるので、分析領域７０９を透過する光の減少をもたらす可能性がある。分析領域７０９に血液サンプルがある場合、血球による光の散乱に起因して、さらに吸光に起因して、検出器８８４まで通過する光量が非常に少なくなる可能性がある。１つの実施形態では、銀は分析領域内の表面に結合されたサンプル成分と連結し、また、銀は分析領域内で蓄積するので、分析領域７０９を透過する光はますます少なくなる。
【０２０４】
各検出器８８４において検出される光量を測定することは、特定の時点において特定の分析領域７０９にどの試薬が存在するのかをユーザが決定できるようにすることが認識される。各検出器８８４で検出される光量を測定することによって、各分析領域７０９に堆積された銀の量を測定できることも認識される。この量は、サンプル中の分析物の濃度の尺度をこのように提供してもよい反応の間に捕捉される分析物の量に対応してもよい。
【０２０５】
上に注意したように、出願人は、さまざまな品質管理の理由で光学系８８０が使用されてもよいことを認識した。まず、分析領域を通過する光を光学系が検出する場所である分析領域にサンプルが到着するまでにかかる時間が、システムにおける漏れ又は障害物の有無を決定するために使用されてもよい。さらに、サンプルが所定容積（例えば約１０マイクロリットル）であると期待される場合、チャネル及び分析領域を通過するサンプルに関連付けられる期待フロー時間が存在する。サンプルがその期待フロー時間の範囲外になる場合、それは、分析を行なうのに十分なサンプルがないこと、及び／又は、間違ったタイプのサンプルがアナライザに装填されたことを示す可能性がある。さらに、期待される結果の範囲は、サンプルのタイプ（例えば、血清、血液、尿など）に基づいて決定されてもよく、また、サンプルが期待される範囲の外部にある場合、それはエラーであることを示す可能性がある。
【０２０６】
１つの実施形態では、アナライザは、筐体内に位置した温度調整システムを含み、温度調整システムは、アナライザ内の温度を調整するように構成されてもよい。あるサンプルの分析のために、当該サンプルを所定温度範囲内に維持するることを必要としてもよい。例えば、１つの実施形態では、アナライザ内の温度を約３７°Ｃに保持することが望ましい。従って、１つの実施形態では、温度調整システムは、カセットを加熱するように構成されたヒータを含む。１つの実施形態では、ヒータは抵抗ヒータであり、これは、アナライザ内でカセットが配置される場所の下方に位置してもよい。１つの実施形態では、温度調整システムは、カセットの温度を測定するためのサーミスターをさらに含み、また、温度を制御するためにコントローラ回路が設けられてもよい。
【０２０７】
１つの実施形態では、アナライザ内の空気の受動的なフローは、必要な場合にアナライザ内の空気を冷やすように作用してもよい。オプションで、アナライザ内の温度を低下させるためにアナライザ内にファンが設けられてもよい。いくつかの実施形態では、温度調整システムは、アナライザ内に、ペルティエ素子の熱電気ヒータ及び／又はクーラーを含んでもよい。
【０２０８】
ある実施形態では、１つ以上の識別子を含む識別システムが使用されて、カセット及び／又はアナライザに関連付けられた１つ以上の構成要素又は材料と関連付けられる。「識別子」は、以下でより詳細に説明するように、識別子を含む構成要素に関する情報を当該識別子自体に符号化していてもよい（すなわち、無線周波識別（ＲＦＩＤ）タグ又はバーコードのような、情報の伝送、記憶、生成、又は運搬のための装置を使用することによって、情報を伝送するか含んでいてもよい）。「識別子」は、構成要素に関する情報を当該識別子自体に符号化していなくてもよく、代わりに、例えば、コンピュータ又はコンピュータ可読媒体上のデータベースに含まれていてもよい情報（例えば、ユーザに関する情報及び／又は分析すべきサンプル）のみと関連付けられていてもよい。後者の例において、そのような識別子を検出することは、データベースから、関連付けられた情報の検索及び使用をトリガすることができる。
【０２０９】
構成要素に関する情報で「符号化された」識別子は、必ずしも、構成要素に関する情報の完全なセットで符号化される必要はない。例えば、ある実施形態では、識別子は、カセットの一意的な識別を可能にするのに十分な情報（例えば、シリアル番号、部品番号などに関する情報）のみで符号化されてもよく、一方、カセットに関する追加情報（例えば、タイプ、用途（例えば、分析のタイプ）、所有権、場所、位置、接続性、内容、など）は、遠隔に格納されて、識別子のみと関連付けられてもよい。
【０２１０】
カセット、材料、もしくは構成要素などに「関する情報」又は「関連付けられた情報」は、カセット、材料、もしくは構成要素の識別情報、位置、もしくは場所に関する情報、又は、カセット、材料、もしくは構成要素の内容の識別情報、位置、もしくは場所に関する情報であり、カセット、材料、構成要素、又は内容の性質、状態、又は構成に関する情報をさらに含んでもよい。カセット、材料、もしくは構成要素、又はその内容に「関する情報」又は「関連付けられた情報」は、カセット、材料、もしくは構成要素、又はその内容を識別する情報であって、カセット、材料、構成要素、又はその内容を他のものから区別する情報を含むことができる。例えば、カセット、材料、もしくは構成要素、又はその内容に「関する情報」又は「関連付けられた情報」は、タイプを示す情報又はカセット、材料、又は構成要素、又はその内容が何であるのかを示す情報、それがどこに位置しているのか又は位置すべきなのか、それがどのように位置しているのか又は位置すべきなのか、カセット、材料、もしくは構成要素、又はその内容の機能もしくは目的、カセット、材料、もしくは構成要素、又はその内容はシステムの他の構成要素とどのように接続されるか、ロット番号、送達元、較正情報、使用期限、宛先、カセットの製造業者又は所有権、材料もしくは構成要素又はその内容、カセットでは行われる分析／検査のタイプ、カセットが使用／分析されたか否かに関する情報、などを示してもよい。
【０２１１】
本発明のコンテキストで使用可能な識別子の非限定的な例は、とりわけ、無線周波識別（ＲＦＩＤ）タグ、バーコード、シリアル番号、カラータグ、蛍光又は光学タグ（例えば、量子ドットを使用したもの）、化合物、無線タグ、磁気タグを含む。
【０２１２】
１つの実施形態では、識別リーダーは、カセットに関連付けられたＲＦＩＤ識別子を読み取るように構成されたＲＦＩＤリーダーである。例えば、１つの実施形態では、アナライザは、アナライザに挿入されたカセットから情報を読み出すように構成されたＲＦＩＤモジュール及びアンテナを含む。別の実施形態では、識別リーダーは、カセットに関連付けられたバーコードを読み出すように構成されたバーコードリーダーである。いったんカセットがアナライザへ挿入されると、識別リーダーはカセットから情報を読み出してもよい。カセット上の識別子は、カセットのタイプ、行われる分析／検査のタイプ、ロット番号、カセットが使用／分析されたか否かに関する情報、及び本明細書で説明した他の情報のような、複数のタイプの情報のうちの１つ以上を含んでもよい。リーダーは、例えば、較正情報、使用期限、及びそのロットに固有の任意の追加情報を含むがこれらに限定されない、１箱のカセットのような１群のカセットとともに提供された情報を読み出すようにさらに構成されてもよい。例えば、正しいカセット及び／又は実行されている分析のタイプを確認するために、オプションで、識別された情報はユーザに表示されてもよい。
【０２１３】
いくつかの場合には、識別リーダーは、通信経路を介して制御システムに統合されてもよい。識別リーダー及び制御システムの間の通信は、がハードワイヤードのネットワークで行われてもよく、又は無線伝送されてもよい。１つの実施形態では、カセットが特定タイプのアナライザ内に適切に接続又は挿入されたことを示すように、（例えば、カセットのタイプ、製造業者、実行すべき分析、などに関する情報に関連付けられたカセットの）特定の識別子を認識するように制御システムプログラミングすることができる。
【０２１４】
１つの実施形態では、カセットの識別子は、特定の目的、ユーザ、又は製品のためのシステム又はカセットの使用に関するデータベースに含まれる予め決められた情報又はプログラミングされた情報に関連付けられるか、又は、特定の反応条件、サンプルタイプ、試薬、ユーザなどに関連付けられる。不一致が検出されるか、識別子が非活性化された場合、処理は停止されてもよく、又は、ユーザに通知されるまで、もしくはユーザからの肯定応答を受信するまで、システムは非動作状態にされてもよい。
【０２１５】
識別子からの情報又は識別子に関連付けられた情報は、いくつかの実施形態では、将来の参照及び記録保持の目的で、例えばコンピュータメモリ又はコンピュータ可読媒体に格納される。例えば、ある制御システムは、特定の分析、日付、時刻、及び使用継続時間、使用条件、などで、どの構成要素（例えばカセット）又はどのカセットのタイプが使用されたかを識別するために、識別子からの情報又は識別子と関連付けられた情報を使用してもよい。そのような情報は、例えば、アナライザの１つ以上の構成要素が清掃又は交換されるべきか否かを決定するために使用されてもよい。オプションで、制御システム又は他の任意の適切なシステムは、識別子で符号化された情報又は識別子に関連付けられた情報を含む、収集された情報からレポートを生成してもよく、このレポートは、規定の標準の遵守又は品質管理の検証の証明を提供するために使用されてもよい。
【０２１６】
識別子で符号化された情報又は識別子に関連付けられた情報は、例えば、識別子に関連付けられた構成要素（例えばカセット）が本物であるかそれとも偽造品であるかを決定するために使用されてもよい。いくつかの実施形態では、偽造品の構成要素が存在すると決定されると、システムロックアウトを生じさせる。一例において、識別子は一意の識別コードを含んでいてもよい。この例では、無関係又は不一致の識別コード（あるいは識別コードなし）が検出された場合、プロセス制御ソフトウェア又はアナライザは、システムのスタートアップを許可しない（例えば、システムは非動作状態にされてもよい）。
【０２１７】
ある実施形態では、識別子から得られた情報又は識別子に関連付けられた情報は、カセット及び／又はアナライザを販売する相手である顧客、又は、生物学的、化学的、もしくは薬学的の処理を実行する対象である顧客の識別情報を検証するために使用可能である。いくつかの場合には、識別子から得られた情報又は識別子に関連付けられた情報は、システムのトラブルシュートのためのデータを収集する処理の一部として使用される。識別子は、とりわけ、バッチ履歴、組立工程及び計装図（assembly process and instrumentation diagrams; P and IDs）、トラブルシュート履歴のような情報をさらに含むか、当該情報に関連付けられていてもよい。システムのトラブルシュートは、いくつかの場合には遠隔アクセスを介して達成されてもよく、又は診断ソフトウェアの使用を含んでもよい。
【０２１８】
１つの実施形態では、アナライザはユーザインターフェースを含み、ユーザインターフェースは、筐体内に位置し、ユーザがサンプルアナライザに情報を入力するように構成されてもよい。１つの実施形態では、ユーザインターフェースはタッチスクリーンである。
【０２１９】
タッチスクリーンは、アナライザを使用するためのテキスト及び／又はグラフィックの命令を提供して、アナライザの動作を介してユーザをガイドしてもよい。タッチスクリーンのユーザインターフェースは、例えば、アナライザにカセットを挿入するようにユーザをガイドしてもよい。その後、それは、患者の名前又は他の患者の識別ソース／番号（例えば、年齢、ＤＲＥ検査の結果、など）をアナライザに入力するようにユーザをガイドしてもよい。患者を識別するために、名前、生年月日、及び／又は患者ＩＤ番号のような患者情報がタッチスクリーンのユーザインターフェースに入力されてもよいことが認識されるべきである。タッチスクリーンは、サンプルの分析を完了するまでの残り時間の長さ表を示してもよい。次いで、タッチスクリーンのユーザインターフェースは、サンプル分析の結果を患者の名前又は他の識別情報ととも表示してもよい。
【０２２０】
他の実施形態では、ユーザインターフェースは、ＬＣＤディスプレイ及び単一のボタンスクロールスルーメニューなどを用いて、異なる形態で構成されてもよい。他の実施形態では、ユーザインターフェースは、単に、アナライザを起動するためのスタートボタンを含んでもよい。他の実施形態では、アナライザとインターフェースをとるために、別個の独立した複数の装置（スマートフォン又はモバイルコンピュータなど）からのユーザインターフェースが使用可能である。
【０２２１】
上述のアナライザは、アナライザ内に配置されたサンプルの処理及び分析を行うさまざまな方法で使用されてもよい。１つの特定の実施形態において、カセットとのインターフェースをとるように構成された機構構成要素が、カセットがアナライザに適切に装填されたことをいったん示すと、識別リーダーは、カセットに関連付けられた情報を読み出して識別する。アナライザは、この特定のサンプルに関する較正情報を有することを保証するために、制御システムに格納されたデータに対して情報を比較するように構成されてもよい。アナライザが適正な較正情報をもたない場合、アナライザは、必要な特定の情報をアップロードするためにユーザに要求を出力してもよい。アナライザは、カセットに関連付けられた使用期限情報を調べて、使用期限が経過している場合には分析を取り消すように構成されてもよい。
【０２２２】
１つの実施形態では、カセットが分析されてもよいとアナライザがいったん決定すると、真空多岐管などの流体フロー源は、真空ポート及びベントポートのまわりの気密シールを保証するためにカセットと連絡をとるように構成されてもよい。１つの実施形態では、光学系は、基準読み取り値を得るために初期測定を行ってもよい。そのような基準読み取り値は、活性化された光源及び非活性化された光源の両方を用いて取得されてもよい。
【０２２３】
サンプルの移動を開始するために、真空システムは活性化されてもよく、それは、１つ以上のチャネル内の圧力を急速に変化させてもよい（例えば、約−３０ｋＰａまで減少させる）。このチャネル内の圧力の減少は、サンプルをチャネル内で駆動し、さらに各分析領域７０９Ａ〜７０９Ｄ（図１０を参照）を介して駆動することができる。サンプルが最後の分析領域７０９Ｄに達した後、サンプルは液体封じ込め領域７１７に流れ込み続けてもよい。
【０２２４】
特定の一組の実施形態おいて、微小流体サンプルアナライザは、血液サンプルにおけるｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２のレベルを測定するために使用される。いくつかの実施形態では、サンプルを分析するために、３つ、４つの、５個、６個、又はそれよりも多くの分析領域（例えば分析領域７０９Ａ〜７０９Ｄ）が利用されてもよい。例えば、第１の分析領域において、分析領域の壁に結合する血液サンプル中のタンパク質がほとんど又はまったく存在しないように（場合によっては、洗浄によって除去されるかもしれない何らかの非特異結合を除く）、チャネルの壁は、遮断タンパク質（ウシ血清アルブミンなど）で遮断されてもよい。この第１の分析領域は陰性の対照として作用してもよい。
【０２２５】
第２の分析領域において、チャネルの壁は、ハイレベル又は陽性の対照として作用するために、予め決められた大量の前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）でコーティングされてもよい。血液サンプルが第２の分析領域を通過するとき、チャネルの壁に結合した血液中のＰＳＡタンパク質は、ほとんど又はまったく存在しなくてもよい。サンプル中の、金が結合した検出抗体は、流体コネクタ管７２２の内部から溶かされてもよく、あるいは他の適切な場所から流されてもよい。これらの抗体は、サンプル中のＰＳＡにまだ結合されなくてもよく、従って、それらは、ハイレベル又は陽性の対照として作用するために、チャネルの壁上のＰＳＡに結合してもよい。
【０２２６】
第３の分析領域において、チャネルの壁は、ｉＰＳＡに関する捕捉抗体（例えば抗ｉＰＳＡ抗体）でコーティングされてもよく、それは、金が結合した信号抗体のものとは異なる、ＰＳＡタンパク質上のエピトープに結合してもよい。血液サンプルが第３の分析領域を流れるとき、血液サンプル中のｉＰＳＡタンパク質は、血液中のこれらのタンパク質の濃度に比例するように、抗ｉＰＳＡ抗体に結合してもよい。
【０２２７】
第４の分析領域において、チャネルの壁は、ｆＰＳＡに関する捕捉抗体（例えば抗ｆＰＳＡ抗体）でコーティングされてもよく、それは、金が結合した信号抗体のものとは異なる、ＰＳＡタンパク質上のエピトープに結合してもよい。血液サンプルが第４の分析領域を流れるとき、血液サンプル中のｆＰＳＡタンパク質は、血液中のこれらのタンパク質の濃度に比例するように、抗ｆＰＳＡ抗体に結合してもよい。
【０２２８】
第５の分析領域において、チャネルの壁は、ｔＰＳＡに関する捕捉抗体（例えば抗ｔＰＳＡ抗体）でコーティングされてもよく、それは、金が結合した信号抗体のものとは異なる、ＰＳＡタンパク質上のエピトープに結合してもよい。血液サンプルが第５の分析領域を流れるとき、血液サンプル中のｔＰＳＡタンパク質は、血液中のこれらのタンパク質の濃度に比例するように、抗ｔＰＳＡ抗体に結合してもよい。
【０２２９】
オプションで、第６の分析領域において、チャネルの壁は、ｈＫ２に関する捕捉抗体（例えば抗ｈＫ２抗体）でコーティングされてもよく、それは、金が結合した信号抗体のものとは異なる、タンパク質上のエピトープに結合してもよい。血液サンプルが第６の分析領域を流れるとき、血液サンプル中のｈＫ２タンパク質は、血液中のこれらのタンパク質の濃度に比例するように、抗ｈＫ２抗体に結合してもよい。
【０２３０】
金で標識された抗ＰＳＡ及び抗ｈＫ２抗体などの検出抗体は、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２のそれぞれを検出するために使用されてもよい。しかしながら、他の実施形態では、金で標識された抗ｈＫ２抗体、金で標識された抗ＰＳＡ抗体、及び／又は金で標識された抗ｉＰＳＡ抗体など、金で標識された複数の抗体の混合物が、検出のために使用されてもよい。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、サンプル中の、金が結合した検出抗体は、流体コネクタ管７２２の内部から溶かされてもよく、あるいは他の適切な場所から流されてもよい。いくつかの例では、分析する領域から測定値は、サンプル中の分析物の濃度を決定するためだけでなく、対照としても使用することができる。例えば、しきい値の測定値は、増幅の初期のフェーズにおいて確立することができる。この値より高い測定値（又はこの値未満の測定値）は、分析物の濃度が所望の検査範囲の外にあることを示してもよい。この技術は、例えば、分析中に高用量フック効果が生じているか否か、すなわち、非常に高い濃度の分析物が見かけ上の非常に低い読み取り値をもたらす場合を識別するために使用されてもよい。
【０２３２】
他の実施形態では、異なる個数の分析領域を提供することができ、また、分析は、オプションで、実際にサンプルを検査する１つより多くの分析領域を含んでもよい。システムが単一のサンプルで同時に多重の分析を行うことができるように、追加の分析物を測定するために追加の分析領域を使用可能である。
【０２３３】
１つの特定の実施形態において、１０マイクロリットルの血液サンプルが４つの分析領域を流れるために、約８分かかる。チャネル内の圧力が約−３０ｋＰａである場合、この分析の開始が計算されてもよい。この間に、光学系は、各分析領域の光透過率を測定している。１つの実施形態において、このデータは約０．１秒ごとに制御システムに送信されてもよい。基準値を用いて、これらの測定値は次式を用いて変換されてもよい。
【０２３４】
透過率＝（ｌ−ｌｄ）／（ｌｒ−ｌｄ）    （１）
【０２３５】
ｌ＝与えられた時点における分析領域を通る透過光の強度
ｌｄ＝光源をオフしたときの分析領域を通る透過光の強度
ｌｒ＝基準強度（すなわち、光源を活性化したときの、空気だけがチャネルにある場合の分析開始前の、分析領域における透過光の強度）
【０２３６】
光学密度＝−ｌｏｇ（透過率）    （２）
【０２３７】
従って、これらの式を用いて、分析領域における光学密度が計算されてもよい。
【０２３８】
図１３は、制御システム５５０（図１２を参照）が、１つの実施形態に係るさまざまな異なる構成要素とどのように機能的に関連付けられてもよいかを示すブロック図９００である。本明細書で説明した制御システムは、上述した機能又は上述したものの任意の適切な組み合わせを実行するためのマイクロコード又はソフトウェアを用いてプログラミングされるプロセッサを使用して、専用ハードウェア又はファームウェアを用いることなど、多数の方法で実装することができる。制御システムは、単一の分析（例えば、生物学的、生化学的、又は化学的な反応に関する）又は複数の（別個の、又は相互に関連した）分析に係る１つ以上の動作を制御してもよい。例えば、制御システムは、アナライザの筐体内に位置してもよく、カセット内のサンプルを分析するために、識別リーダー、ユーザインターフェース、流体フロー源、光学系、及び／又は温度調整システムと通信するように構成されてもよい。
【０２３９】
１つの実施形態では、制御システムは、カセットと直接的にインターフェースをとるすべてのサブシステムを制御してモニタする実時間プロセッサを含む、少なくとも２つのプロセッサを含む。１つの実施形態では、特定の時間間隔（例えば０．１秒ごと）において、このプロセッサは、ユーザインターフェースを介してユーザと通信する第２の上位プロセッサ及び／又は通信サブシステム（以下で議論する）と通信し、アナライザの動作を指示する（例えば、いつサンプルの分析を開始するのかを決定し、結果を解釈する）。１つの実施形態では、これらの２つのプロセッサ間の通信は、シリアル通信バスを介して行われる。本発明はそのように限定されず、他の実施形態では、アナライザは１つのプロセッサのみ又は２つより多くのプロセッサを含んでもよいことが認識されるべきである。
【０２４０】
１つの実施形態では、アナライザは、外部装置とインターフェースをとることができ、例えば、１つ以上の外部通信ユニットと接続するためのポートを含んでもよい。外部通信は、例えばＵＳＢ通信を介して達成されてもよい。例えば、図１３に示すように、アナライザは、ＵＳＢプリンタ９０１又はコンピュータ９０２にサンプル分析の結果を出力してもよい。さらに、実時間プロセッサによって生成されたデータストリームは、コンピュータ又はＵＳＢメモリースティック９０４に出力されてもよい。いくつかの実施形態では、コンピュータは、ＵＳＢ接続を介する場合にも同様にアナライザを直接的に制御可能であってもよい。さらに、他のタイプの通信オプションも利用可能であり、本発明はこの点で限定されない。例えば、イーサネット（登録商標）、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）、及び／又はＷＩ−ＦＩによるアナライザとの通信が、プロセッサを介して確立されてもよい。
【０２４１】
本明細書で説明した計算方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システム、及びシステム構成要素は、以下に説明するコンピュータで実装したシステムのさまざまな実施形態のような、コンピュータで実装した制御システムを用いて実現されてもよい。本明細書で説明した方法、ステップ、システム、及びシステム構成要素は、その実装を、本明細書で説明した任意の特定のコンピュータシステムに限定せず、他の多くの異なるマシンが使用されてもよい。
【０２４２】
コンピュータで実装した制御システムは、サンプルアナライザの部分であってもよく、あるいはサンプルアナライザと機能的に関連付けられるように接続されていてもよく、いくつかの実施形態では、上述したように、値の分析及び計算を行うことに加えて、サンプルアナライザの動作パラメータの制御及び調節を行うように構成及び／又はプログラミングされてもよい。いくつかの実施形態では、コンピュータで実装した制御システムは、サンプルアナライザの動作パラメータ及びオプションで他のシステム装置の動作パラメータの設定及び／又は制御を行うために基準信号の送信及び受信を行うことができる。他の実施形態では、コンピュータで実装した制御システムは、サンプルアナライザとは別個に設けられてもよく、及び／又は、サンプルアナライザから遠隔して位置してもよく、また、１つ以上の遠隔のサンプルアナライザ装置から、間接的及び／又はポータブルな手段を介して、例えば、磁気ディスクなどのポータブルな電子データ記憶装置を介して、又はインターネットもしくはローカルイントラネットなどのコンピュータネットワーク上の通信を介して、データを受信するように構成されてもよい。
【０２４３】
コンピュータで実装した制御システムは、処理装置（すなわちプロセッサ）、メモリシステム、入出力装置及びインターフェース（例えば相互接続メカニズム）を含み、さらに、トランスポート回路（例えば１つ以上のバス）、ビデオ及びオーディオデータ入力／出力（Ｉ／Ｏ）サブシステム、専用ハードウェアなどの他の構成要素を含み、さらに、以下でさらに詳細に説明する他の構成要素及び回路を含む、いくつかの既知の構成要素及び回路を含んでもよい。さらに、コンピュータシステムは、マルチプロセッサーコンピュータシステムであってもよく、又は、コンピュータネットワークを介して接続された複数のコンピュータを含んでもよい。
【０２４４】
コンピュータで実装した制御システムは、例えば、インテルから入手可能なｘ８６シリーズのＣｅｌｅｒｏｎ（登録商標）及びＰｅｎｔｉｕｍ（登録商標）プロセッサ、ＡＭＤ及びサイリックスからの同様のデバイス、モトローラから利用可能な６８０Ｘ０シリーズのマイクロプロセッサ、ＩＢＭからのＰｏｗｅｒＰＣ（登録商標）マイクロプロセッサ、及びＡＲＭプロセッサのうちの１つのような市販のプロセッサなどのプロセッサを含んでもよい。他の多くのプロセッサが利用可能であり、また、コンピュータシステムは特定のプロセッサに限定されない。
【０２４５】
プロセッサは、典型的にはオペレーティングシステムと呼ばれるプログラムを実行し、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ＮＴ、Ｗｉｎｄｏｗｓ  ９５又は９８、Ｗｉｎｄｏｗｓ  ７、Ｗｉｎｄｏｗｓ  ８、ＵＮＩＸ（登録商標）、Ｌｉｎｕｘ（登録商標）、ＤＯＳ、ＶＭＳ、ＭａｃＯＳ及びＯＳＸ（登録商標）、及びｉＯＳはオペレーティングシステムの例であり、オペレーティングシステムは、他のコンピュータプログラムの実行を制御し、スケジューリング、デバッギング、入出力制御、アカウンティング、コンパイル、記憶装置の割り当て、データ管理及びメモリ管理、通信制御及び関連サービスを提供する。プロセッサ及びオペレーティングシステムはともに、高レベルのプログラミング言語のアプリケーションプログラムが記述される対象であるコンピュータプラットフォームを定義する。コンピュータで実装した制御システムは、特定のコンピュータプラットフォームに限定されない。
【０２４６】
コンピュータで実装した制御システムは、メモリシステムを含んでもよく、これは、典型的には、コンピュータが読み出し可能かつ書き込み可能な不揮発性記録媒体を含み、磁気ディスク、光ディスク、フラッシュメモリ、及びテープはその例である。そのような記録媒体は、例えばフロッピー（登録商標）ディスク、読み出し／書き込みＣＤ、又はメモリースティックのように着脱可能であってもよく、あるいは、例えばハードドライブのように永続的であってもよい。
【０２４７】
そのような記録媒体は、典型的には２進形式（すなわち、１及び０のシーケンスとして解釈される形式）で、信号を格納する。ディスク（例えば、磁気又は光）は多数のトラックを有し、これらのトラック上に、そのような信号が典型的には２進形式、すなわち１及び０のシーケンスとして解釈される形式で格納されてもよい。そのような信号は、マイクロプロセッサによって実行される例えばアプリケーションプログラムなどのソフトウェアプログラムを定義し、又はアプリケーションプログラムによって処理される情報を定義してもよい。
【０２４８】
コンピュータで実装した制御システムのメモリシステムは、集積回路メモリ素子を含んでもよく、それは典型的には、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）又はスタティックメモリ（ＳＲＡＭ）などの揮発性のランダムアクセスメモリである。典型的には、動作時に、プロセッサは、不揮発性記録媒体から集積回路メモリ素子にプログラム及びデータを読み出させ、集積回路メモリ素子は、典型的には、不揮発性記録媒体の場合よりも、プロセッサによるプログラム命令及びデータへのより高速なアクセスを可能にする。
【０２４９】
プロセッサは、概して、プログラム命令に従って集積回路メモリ素子内のデータを操作し、次に、処理が完了した後、操作されたデータを不揮発性記録媒体にコピーする。不揮発性記録媒体及び集積回路メモリ素子の間のデータ移動を管理するためのさまざまなメカニズムが既知であり、また、コンピュータで実装した制御システムであって、図１３に関して上述した方法、ステップ、システム、及びシステム構成要素を実装するシステムは、それに限定されない。コンピュータで実装した制御システムは、特定のメモリシステムに限定されない。
【０２５０】
上述したそのようなメモリシステムの少なくとも一部は、上述した１つ以上のデータ構造（例えばルックアップテーブル）又は式を格納するために使用可能である。例えば、不揮発性記録媒体の少なくとも一部は、そのようなデータ構造の１つ以上を含むデータベースの少なくとも一部を格納してもよい。そのようなデータベースは、さまざまなタイプのデータベースのいずれであってもよく、例えば、データがデリミタによって分離されたデータ単位に組織化される１つ以上のフラットファイルデータ構造を含むファイルシステム、データがテーブルに格納されたデータ単位に組織化されるリレーショナルデータベース、データがオブジェクトとして格納されたデータ単位に組織化されるオブジェクト指向データベース、他のタイプのデータベース、又はそれらの任意の組み合わせであってもよい。
【０２５１】
コンピュータで実装した制御システムは、ビデオ及びオーディオデータＩ／Ｏサブシステムを含んでもよい。このサブシステムのオーディオ部分は、アナログオーディオ情報を受信してそれをディジタル情報に変換するアナログ／ディジタル（Ａ／Ｄ）変換器を含んでもよい。ディジタル情報は、別の時に使用するためにハードディスク上に格納するために、既知の圧縮システムを用いて圧縮されてもよい。Ｉ／Ｏサブシステムの典型的なビデオ部分は、当該技術において多数のものが既知であるビデオ画像コンプレッサ／デコンプレッサを含んでもよい。そのようなコンプレッサ／デコンプレッサは、アナログビデオ情報を圧縮されたディジタル情報に変換し、さらに逆の処理を実行する。圧縮されたディジタル情報は、後の使用のためにハードディスク上に格納されてもよい。
【０２５２】
コンピュータで実装した制御システムはの１つ以上の出力装置を含んでもよい。例示的な出力装置は、陰極線管（ＣＲＴ）ディスプレイ、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）及び他のビデオ出力装置、プリンタ、モデム又はネットワークインターフェースのような通信装置、ディスク又はテープのような記憶装置、及びスピーカのようなオーディオ出力装置を含む。
【０２５３】
コンピュータで実装した制御システムは、１つ以上の入力装置を含んでもよい。例示的な入力装置は、キーボード、キーパッド、トラックボール、マウス、ペン、及びタブレット、上述したような通信装置、ならびに、オーディオ及びビデオキャプチャ装置及びセンサのようなデータ入力装置を含む。コンピュータで実装した制御システムは、本明細書で説明した特定の入力又は出力装置に限定されない。
【０２５４】
本明細書で説明したさまざまな実施形態を実装するために、任意のタイプのコンピュータで実装した制御システムのうちの１つ以上が使用されてもよいことが認識されるべきである。本発明の態様は、ソフトウェア、ハードウェア、又はファームウェア、又はそれらの任意の組み合わせで実装されてもよい。コンピュータで実装した制御システムは、特別にプログラミングされた専用ハードウェア、例えば、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含んでもよい。そのような専用ハードウェアは、上述したコンピュータで実装した制御システムの一部として、又は独立した構成要素として上述した方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システム、及びシステム構成要素の１つ以上を実装するように構成されてもよい。
【０２５５】
コンピュータで実装した制御システム及びその構成要素は、さまざまな１つ以上の適切なコンピュータプログラミング言語のうちの任意のものを用いてプログラミングされてもよい。そのような言語は、Ｃ、Ｐａｓｃａｌ、Ｆｏｒｔｒａｎ、及びＢＡＳＩＣなどの手続き型プログラミング言語、Ｃ＋＋、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｅｉｆｆｅｌなどのオブジェクト指向言語、スクリプト言語又はアセンブリ言語などの他の言語を含んでもよい。
【０２５６】
方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システム、及びシステム構成要素は、手続き型プログラミング言語、オブジェクト指向プログラミング言語、他の言語、及びそれらの組み合わせを含み、そのようなコンピュータシステムによって実行されてもよい、さまざまな適切なプログラミング言語のうちの任意のものを用いて実装されてもよい。そのような方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システム、及びシステム構成要素は、コンピュータプログラムの別個のモジュールとして実装されてもよく、又は別個のコンピュータプログラムとして個々に実装されてもよい。
そのようなモジュール及びプログラムは、複数の別個のコンピュータ上で実行可能である。
【０２５７】
そのような方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システム、及びシステム構成要素は、個々に、又は組み合わせとして、コンピュータ可読媒体上の、例えば、不揮発性記録媒体、集積回路メモリ素子、又はそれらの組み合わせ上のコンピュータ可読信号として具体化されたコンピュータプログラム製品として実装されてもよい。そのような方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システム、又はシステム構成要素のそれぞれについて、そのようなコンピュータプログラム製品は、コンピュータ可読媒体上に具体化されたコンピュータ可読信号であって、コンピュータによって実行される結果、方法、ステップ、シミュレーション、アルゴリズム、システム、又はシステム構成要素を実行するようにコンピュータに命令する、例えば１つ以上のプログラムの一部である命令を定義するコンピュータ可読信号を備えてもよい。
【０２５８】
さまざまな実施形態は上述の機能のうちの１つ以上を備えて形成されてもよいことが認識されるべきである。上述の複数の態様及び複数の機能は、任意の適切な組み合わせで使用されてもよく、本発明はこの点で限定されない。図面はさまざまな実施形態に組み込まれてもよいさまざまな構成要素及び機能を示していることも認識されるべきである。簡単化のために、図面のうちのいくつかは１つより多くのオプションの機能又は構成要素を示している可能性がある。しかしながら、本発明は図面中で開示した特定の実施形態に限定されない。本発明が、いずれか１つの図面に示した構成要素の一部だけを含んでいつかもしれない実施形態を包含すること、及び／又は、複数の異なる図面に示した構成要素を組み合わせた実施形態を包含してもよいことが認識されるべきである。
【０２５９】
他の好ましい実施形態
本発明の方法をさまざまな実施形態の形態で具体化することができ、それらの少数だけが本明細書で開示されていることは認識されるだろう。他の実施形態が存在し、本発明の精神から外れないことは、当業者には明らかであろう。従って、説明した実施形態は例示であり、限定的なものとして解釈されるべきでない。
【実施例１】
【０２６０】
研究
統計モデルを使用する合計７個の別個の研究が行なわれた。研究は、増大したＰＳＡ及び２２７０の癌を有する合計７６４７人の男性を含み、５つの研究は外部検証を構成する。さらに、研究は、広範囲の臨床シナリオをカバーするように系統的に設計された。おそらくは最も重要なこととして、研究のうちの１つは自然経過アプローチを含むものだった。生検結果が代替エンドポイントであるので、重要なことは、ある男性が前立腺癌を有するか否かではなく、彼が彼の生活に影響する前立腺癌のリスクを有するか否かであり、理想的な研究は、患者から血液を取得し、その後、さらなるスクリーニングを行うことなく患者を数年にわたって追跡し、前立腺癌の結果を決定することである。我々は、十分に幸運にもそのような研究を行なうことができた（Vickers, A.J., et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prey, 2011. 20(2): p. 255-61）。
【０２６１】
マルメの食事及び癌のコホートは、癌死亡率における食事のリスクファクタを識別するための大規模な集団ベースの研究の一部であり、１９２３年及び１９４５年の間に生まれ、スウェーデンのマルメ市において生活していた１１０６３人の男性が、１９９６〜１９９１にＥＤＴＡ抗凝結血液サンプルを提供した。結果の確認はスウェーデン癌レジストリを介して行われた。マーカー値は、アーカイブされた血液サンプルから取得され、これは、２００８年に分析され、保存血液から正確なカリクレイン測定値を得るものとして以前に検証された（Ulmert, D., et al., Clin. Chem., 2006. 52(2): p. 235-9）。臨床的に診断されたほとんどすべての場合で、ＰＳＡ検査のレートは非常に低かった。そのため、研究は、増大したＰＳＡを有する男性について前立腺癌の「自然経過」を追跡する。ベースラインにおいて３ｎｇ／ｍｌのＰＳＡを有した７９２人の男性のうち、４７４人はその後に前立腺癌であると診断された。追跡期間中央値は１１年間であった。重要なことには、４カリクレインパネル統計モデルの予測上な識別力は、任意の癌、及び確実に致死的となる進行癌（ステージＴ３もしくはＴ４、又は転移）の両方の予測について、ＰＳＡよりもすぐれていた。従来の研究でわかるように、モデルによれば、男性の約５０％は、２０％未満の前立腺癌のリスクを有していた。我々は、増大したＰＳＡを有する１０００人当たり１３人の男性だけが、モデルから２０％未満のリスクを有し、さらに５年以内に癌であると診断され、１人の男性だけが進行癌であると診断されると推定した。
【０２６２】
マルメコホートは、我々の予測モデルのいくつかの重要な機能を実証する。第１に、それは外部検証を構成する。第２に、それは、モデルが、臨床的に診断された癌であって、定義によって過剰診断を構成しないものを予測することを示す。第３に、研究は、モデルによって見逃された癌が、過剰診断とみなされるものであることを示唆し、我々の生検研究からのデータは、パネルが、生検で検知できる癌にかかっている１０００人当たり約６０人の男性を低リスクとして分類することを示し、マルメコホートデータは、これらのうちの４つにおける１つ未満が、５年間の追跡調査の後に臨床的に明らかになることを示唆する。第４に、それは、モデルが、男性の寿命を短くするある種の高悪性度の癌である可能性が非常に高いと予測することを実証する。最後に、１０００人当たり１人だけがモデルによれば低リスクの前立腺癌を有するが、その後、進行癌を有すると診断されるので、データは、モデルの臨床使用が、遅れた診断に関する深刻な害をもたらさないことを示す。我々のモデルに関する我々の研究の概要を表２に示す。
【０２６３】
要するに、我々の予備的研究は以下のように要約することができる。
【０２６４】
１．  血液中の複数のカリクレイン形式、すなわち、総ＰＳＡ、遊離型ＰＳＡ、未変化ＰＳＡ、及びｈＫ２は、増大した総ＰＳＡを有する男性における前立腺生検の結果を予測することができる。
２．  ４つのカリクレインに基づいた統計的予測モデルは、単一のトレーニング集合を用いて構築された。
３．  これは、予測された癌の確率を与えるために、新規のマーカーから情報に臨床検査を統合する。
４．  合計で、パネルは、２２５０近くの癌を含む、診断された７５００人を超える男性に適用され、５つの別個の研究が外部検証を構成した。
５．  モデルは、前立腺癌に関して高い識別力を有し、標準的な予測値（総ＰＳＡ、年齢、及び直腸指診）のみに基づいた統計モデルよりもずっと高いＡＵＣを有する。
６．  前立腺生検の参照を決定する４カリクレイン統計的予測モデルの使用は、決定分析によれば、すべての男性に生検を行うことのような代替方法と比較して臨床上の結果を改善するだろう。
７．  モデルは、所定範囲の異なる臨床設定値内の値を有し、先のスクリーニングを行うか否か、先の生検を行うか否か、生検を参照する前に臨床の精密検査を行うか否かを含む。
８．  アーカイブされた男性の血液にモデルを適用し、スクリーニングせずに長期的に追跡することは、増大したＰＳＡを有するが統計モデルによれば低リスクを有する男性において、後の５〜１０年にわたって高悪性度の癌が進行する可能性がほとんどないことを実証した。反対に、臨床的に診断された高悪性度の癌は、モデルにより高リスクであるとされた男性において一般的だった。
【０２６５】
【表２】
2020073885.tif 000028
【０２６６】
この例で使用される例示のモデル
Ａｇｅ：年を単位として年齢を入力する
ｔＰＳＡ：ｎｇ／ｍｌを単位として総ＰＳＡを入力する
ｆＰＳＡ：ｎｇ／ｍｌを単位として遊離型ＰＳＡを入力する
ｉＰＳＡ：ｎｇ／ｍｌを単位として未変化ＰＳＡを入力する
ｈＫ２：ｎｇ／ｍｌを単位としてｈＫ２を入力する
ｔＰＳＡ≧２５である場合、次式を用いる。
Ｌ＝０．０７３３６２８×ｔＰＳＡ−１．３７７９８４
前立腺癌のリスク＝ｅｘｐ（Ｌ）／［１＋ｅｘｐ（Ｌ）］
【０２６７】
ｔＰＳＡ＜２５である場合、下記の２つの式、一方は臨床情報を含み、他方は含まない式のうちの一方を使用する。
【０２６８】
３次スプライン変数は次式のように決定される。
【０２６９】
Ｓｐｌｉｎｅ１＿ｔＰＳＡ＝−（１６２−４．４５０３）／（１６２−３）×（ｔＰＳＡ−３）＾３＋ｍａｘ（ｔＰＳＡ−４．４５０３，０）＾３
Ｓｐｌｉｎｅ２＿ｔＰＳＡ＝−（１６２−６．４４０６）／（１６２−３）×（ｔＰＳＡ−３）＾３＋ｍａｘ（ｔＰＳＡ−６．４４０６，０）＾３
ｆＰＳＡ＜１１．８である場合：
Ｓｐｌｉｎｅ１＿ｆＰＳＡ＝−（１１．８−０．８４）／（１１．８−０．２５）×（ｆＰＳＡ−０．２５）＾３＋ｍａｘ（ｆＰＳＡ−０．８４，０）＾３
ｆＰＳＡ＞１１．８である場合：
Ｓｐｌｉｎｅ１＿ｆＰＳＡ＝（１１．８−０．８４）×（０．８４−０．２５）×（１１．８＋０．８４＋０．２５−３×ｆＰＳＡ）
ｆＰＳＡ＜１１．８である場合：
Ｓｐｌｉｎｅ２＿ｆＰＳＡ＝−（１１．８−１．２９）／（１１．８−０．２５）×（ｆＰＳＡ−０．２５）＾３＋ｍａｘ（ｆＰＳＡ−１．２９，０）＾３
ｆＰＳＡ＞１１．８である場合：
Ｓｐｌｉｎｅ２＿ｆＰＳＡ＝（１１．８−１．２９）×（１．２９−０．２５）×（１１．８＋１．２９＋０．２５−３×ｆＰＳＡ）
【０２７０】
実験室モデルの場合
次式を定義する。
【０２７１】
ｘ１＝０．０８４６７２６×ｔＰＳＡ＋−０．０２１１９５９×Ｓｐｌｉｎｅ１＿ｔＰＳＡ＋０．００９２７３１×Ｓｐｌｉｎｅ２＿ｔＰＳＡ
ｘ２＝−３．７１７５１７×ｆＰＳＡ−０．６０００１７１×Ｓｐｌｉｎｅ１＿ｆＰＳＡ＋０．２７５３６７×Ｓｐｌｉｎｅ２＿ｆＰＳＡ
ｘ３＝３．９６８０５２×ｉＰＳＡ
ｘ４＝４．５０８２３１×ｈＫ２
【０２７２】
この場合、
Ｌ＝−１．７３５５２９＋０．０１７２２８７×Ａｇｅ＋ｘ１＋ｘ２＋ｘ３＋ｘ４
前立腺癌のリスク＝ｅｘｐ（Ｌ）／［１＋ｅｘｐ（Ｌ）］
【０２７３】
これは、いかなる臨床情報もない状態での前立腺癌のリスクを与える。我々は、このリスクが高い場合には、臨床の精密検査及び直腸指診を受けるように臨床医が患者に依頼するだろうと考える。その後、次のモデルを０又は１としてコード化されたＤＲＥを用いて２度実行し、ＤＲＥが正常であるかそれとも異常であるかに依存してリスクをそれぞれ与える。
【０２７４】
次式を定義する。
【０２７５】
ｘ１＝０．０６３７１２１×ｔＰＳＡ−０．０１９９２４７×Ｓｐｌｉｎｅ１＿ＰＳＡ＋０．００８７０８１×Ｓｐｌｉｎｅ２＿ｔＰＳＡ
ｘ２＝−３．４６０５０８×ｆＰＳＡ−０．４３６１６８６×Ｓｐｌｉｎｅ１＿ｆＰＳＡ＋０．１８０１５１９×Ｓｐｌｉｎｅ２＿ｆＰＳＡ
ｘ３＝４．０１４９２５×ｉＰＳＡ
ｘ４＝３．５２３８４９×ｈＫ２
【０２７６】
ＤＲＥが陽性である場合、リスクは次式で得られる。
【０２７７】
Ｌ＝−１．３７３５４４＋０．９６６１０２５＋０．００７００７７×Ａｇｅ＋ｘ１＋ｘ２＋ｘ３＋ｘ４
【０２７８】
ＤＲＥが陰性である場合、リスクは次式で得られる。
【０２７９】
Ｌ＝−１．３７３５４４＋０．００７００７７×Ａｇｅ＋ｘ１＋ｘ２＋ｘ３＋ｘ４
【０２８０】
リスクを次式により決定する。
【０２８１】
前立腺癌のリスク＝ｅｘｐ（Ｌ）／［１＋ｅｘｐ（Ｌ）］
【０２８２】
再較正の場合
再較正は、先の陰性の生検を有する男性について使用されてもよいが、再較正は、イベントレートが（予めスクリーニングされていない）ロッテルダムコホートで観察されたイベントレート（２９％）から有意に異なっている他の状況でも使用可能である。
【０２８３】
次式を定義する。
【０２８４】
癌の見込み＝Ｐｒ（癌）／（１−（Ｐｒ（癌））
予測された見込み＝予測された癌のリスク／（１−予測された癌のリスク）
【０２８５】
この場合、
ベイズファクタ＝癌の見込み／予測された見込み
ｙ＿ａｄｊ＝ｙ＋ｌｏｇ（ベイズファクタ）
再較正された前立腺癌のリスク＝ｅｘｐ（ｙ＿ａｄｊ）／［１＋ｅｘｐ（ｙ＿ａｄｊ）
【実施例２】
【０２８６】
（予言的実施例）
これは、サンプルと関連付けられた金の粒子上に無電解に銀を堆積することで、サンプルにおけるｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及びｈＫ２を発見する分析を行うためのカセット及びアナライザの使用を説明する予言的実施例である。図１４は、この例で使用されるカセットの微小流体システム１５００の概略的な例示を含む。カセットは、図７に示すカセット５２０を同様の形状を有するものであった。
【０２８７】
微小流体システムは、分析領域１５１０Ａ〜１５１０Ｆ、廃棄封じ込め領域１５１２、及び出口１５１４を含むものであった。分析領域は、深さ５０ミクロン及び幅１２０ミクロンと、１７５ｍｍの合計長さとを有する微小流体チャネルを含むものであった。微小流体システムは、微小流体チャネル１５１６、チャネル分岐１５１８及び１５２０（それぞれ入口１５１９及び１５２１を有する）をさらに含むものであった。チャネル分岐１５１８及び１５２０は、深さ３５０ミクロン及び幅５００ミクロンを有するものであった。チャネル１５１６は複数のサブチャネル１５１５から形成され、各サブチャネル１５１５は、深さ３５０ミクロン及び幅５００ミクロンを有し、カセットの両面に交互に配置され、約５００ミクロンの直径を有するスルーホール１５１７によって接続されていた。図１４は、試薬がカセットの単一の面上に貯蔵されたことを示すが、他の実施形態において、試薬はカセットの両方の面上に貯蔵された。チャネル１５１６は合計で３９０ｍｍの長さを有し、分岐１５１８及び１５２０は長さ３６０ｍｍの長さをそれぞれ有していた。チャネルを封止する前に、抗ＰＳＡ及び抗ｈＫ２捕捉抗体は、以下でさらに詳細に説明するように、分析領域１５１０及び１５１１の複数のセグメントにおいて微小流体システムの表面に結合された。
【０２８８】
最初の使用前に、カセットに貯蔵された液体試薬が微小流体システムに装填された。一連の７つの洗浄プラグ１５２３〜１５２９（水、緩衝液のいずれか、それぞれ約２マイクロリットル）は、ピペットを用いて、チャネル１５１６のサブチャネル１５１５へスルーホールを用いて装填された。洗浄プラグのそれぞれは、空気のプラグによって分離された。銀塩の溶液を含む流体１５２８は、ピペットを用いて、ポート１５１９を通って分岐チャネルに装填された。還元液を含む流体１５３０は、ポート１５２１を通って分岐チャネル１５２０に装填された。示した各液体は、空気のプラグによって他の液体から分離された。ポート１５１４、１５１９、１５２１、１５３６、１５３９、及び１５４０は、容易に除去又は貫通可能な接着テープで封止された。このように、液体は最初の使用前に微小流体システムに貯蔵された。
【０２８９】
最初の使用時に、ポート１５１４、１５１９、１５２１、１５３６、１５３９、及び１５４０の封止は、ポートの開口をカバーするテープをユーザがはがすことによって除去された。１０マイクロリットルのサンプル血液（１５２２）が追加されている、コロイド状の金で標識された凍結乾燥された抗ＰＳＡ及び抗ｈＫ２抗体を含んでいる管１５４４が、ポート１５３９及び１５４０に接続された。管は、図７に示す形状及び構成を有する流体コネクタの一部であった。これは、分析領域１５１０及びチャネル１５１６の間の流体接続を生成した。これらは、さもなければ非接続状態にあり、最初の使用前には互いに流体を伝達可能ではない。
【０２９０】
微小流体システム１５００を含むカセットが、アナライザの開口へ挿入された。アナライザの筐体は、筐体内に位置したアームであって、カセット上のカム動作する面と係合するように構成されたアームを含むものであった。アームは、筐体の開口まで少なくとも部分的に延在し、これにより、カセットが開口へ挿入されたとき、アームが開口から第２の位置へ押しのけられて、カセットが開口に侵入可能になる。いったんアームがカセットの内側にカム動作する面と係合すると、カセットは、アナライザの筐体内に配置されて保持され、また、バネのバイアスは、カセットがアナライザの外部に脱落することを防止した。アナライザは、位置センサによりカセットの挿入を検出する。
【０２９１】
アナライザの筐体内に位置した識別リーダー（ＲＦＩＤリーダー）は、ロット識別情報を含むカセット上のＲＦＩＤタグを読み取るために使用された。アナライザは、この識別子を用いて、アナライザに格納されたロット情報（例えば、較正情報、カセットの使用期限、カセットが新品であることを示す検証情報、及びカセットにおいて行われる分析／検査のタイプ）と一致するか否かを調べた。ユーザは、タッチスクリーンを用いて、（サンプルを取得した）患者に関する情報をアナライザに入力するように促された。カセットに関する情報がユーザによって検証された後、制御システムは分析を開始した。
【０２９２】
制御システムは、分析を行うためのプログラミングされた命令を含むものであった。分析を開始するために、真空システムを制御する電子回路に信号が送信された。この電子回路は、アナライザの一部であり、流体フローを提供するために使用された。ｏ−リングを有する多岐管は、ソレノイドによってカセット表面に対して押しつけられた。多岐管上の１つのポートは、カセットの微小流体システムのポート１５３６に（ｏ−リングによって）封止された。多岐管上のこのポートは、管によって、大気に開かれた簡単な電磁弁に接続された。多岐管上の別個の真空ポートは、カセットの微小流体システムのポート１５１４に（ｏ−リングによって）封止された。約−３０ｋＰａの真空がポート１５１４に印加された。分析全体にわたって、ポート１５４０及び１５１４の間に位置した分析領域１５１０を含むチャネルは、約−３０ｋＰａの実質的に一定の非ゼロの圧力降下を有していた。サンプル１５２２は、分析領域１５１０Ａ〜１５１０Ｈのそれぞれにおいて、矢印５３８の方向に流された。流体が分析領域を通過したとき、サンプル１５２２中のＰＳＡ及びｈＫ２タンパク質は、以下でさらに詳細に説明するように、分析領域の壁に固定された抗ＰＳＡ及び抗ｈＫ２抗体によって捕捉された。サンプルは、分析領域を通過するために約７〜８分かかり、その後、残りのサンプルは、廃棄封じ込め領域１５１２において捕捉された。
【０２９３】
分析の開始は、検出を開始するために、各分析領域１５１０に隣接する光検知器に制御システムが信号を送ることをさらに含むものであった。分析領域に関連付けられた検出器のそれぞれは、分析領域のチャネルを通った光の透過率を記録した。サンプルが各分析領域を通過したとき、ピークが生成された。検出器によって測定されたピーク（及び底）は、制御システムに送られる信号（又は変換された信号）であり、制御システムは、測定された信号を、制御システムへ予めプログラミングされた基準信号又は値と比較した。制御システムは、信号／値の比較を少なくとも部分的に基礎として微小流体システムへのフィードバックを提供するための、予めプログラミングされた一組の命令を含むものであった。
【０２９４】
図１４の装置１５００の第１の分析領域１５１０−Ａにおいて、この分析領域のチャネルの壁は、最初の使用前（例えば装置を封止する前）に、遮断タンパク質（ウシ血清アルブミン）で遮断された。分析領域１５１０−Ａの壁に結合された血液サンプル中のタンパク質は、ほとんど又はまったく存在しない（場合によっては、洗浄によって除去されるかもしれない何らかの非特異結合を除く）。この第１の分析領域は陰性の対照として作用した。
【０２９５】
第２の分析領域１５１０−Ｂにおいて、この分析領域のチャネルの壁は、ハイレベル又は陽性の対照として作用するために、最初の使用前（例えば装置を封止する前）に、予め決められた大量の前立腺特異性抗原（ＰＳＡ）でコーティングされた。血液サンプルが第２の分析領域１５１０−Ｂを通過したときチャネルの壁に結合した血液中のＰＳＡタンパク質は、ほとんど又はまったく存在しなかった。サンプル中の金が結合した信号抗体は、サンプル中のＰＳＡにまだ結合されなくてもよく、従って、それらは、ハイレベル又は陽性の対照として作用するために、チャネルの壁上のＰＳＡに結合してもよい。
【０２９６】
第３の分析領域１５１０−Ｃにおいて、この分析領域のチャネルの壁は、捕捉抗体、すなわち抗ｉＰＳＡ抗体でコーティングされ、それは、金が結合した信号抗体のものとは異なる、ｉＰＳＡタンパク質上のエピトープに結合した。壁は、最初の使用前（例えば装置を封止する前）にコーティングされた。使用中に血液サンプルが第４の分析領域を流れたとき、血液サンプル中のｉＰＳＡタンパク質は、血液中のこれらのタンパク質の濃度に比例するように、抗ｉＰＳＡ抗体に結合した。ｉＰＳＡを含むサンプルが、ｉＰＳＡに結合された、金で標識された抗ｉＰＳＡ抗体をさらに含んでいたので、分析領域の壁に捕捉されたｉＰＳＡはサンドイッチ免疫複合体を形成した。
【０２９７】
第４の分析領域１５１０−Ｄにおいて、この分析領域のチャネルの壁は、捕捉抗体、すなわち抗ｆＰＳＡ抗体でコーティングされ、それは、金が結合した信号抗体のものとは異なる、ｆＰＳＡタンパク質上のエピトープに結合した。壁は、最初の使用前（例えば装置を封止する前）にコーティングされた。使用中に血液サンプルが第４の分析領域を流れたとき、血液サンプル中のｆＰＳＡタンパク質は、血液中のこれらのタンパク質の濃度に比例するように、抗ｆＰＳＡ抗体に結合した。ｆＰＳＡを含むサンプルが、ｆＰＳＡに結合された、金で標識された抗ｆＰＳＡ抗体をさらに含んでいたので、分析領域の壁に捕捉されたｆＰＳＡはサンドイッチ免疫複合体を形成した。
【０２９８】
第５の分析領域１５１０−Ｅにおいて、この分析領域のチャネルの壁は、捕捉抗体、すなわち抗ｔＰＳＡ抗体でコーティングされ、それは、金が結合した信号抗体のものとは異なる、ｔＰＳＡタンパク質上のエピトープに結合した。壁は、最初の使用前（例えば装置を封止する前）にコーティングされた。使用中に血液サンプルが第５の分析領域を流れたとき、血液サンプル中のｔＰＳＡタンパク質は、血液中のこれらのタンパク質の濃度に比例するように、抗ｔＰＳＡ抗体に結合した。ｔＰＳＡを含むサンプルが、ｔＰＳＡに結合された、金で標識された抗ｔＰＳＡ抗体をさらに含んでいたので、分析領域の壁に捕捉されたｔＰＳＡはサンドイッチ免疫複合体を形成した。
【０２９９】
金で標識された抗ｉＰＳＡ、抗ｆＰＳＡ、及び抗ｔＰＳＡ抗体を使用可能であるが、他の実施形態では、検出のために、任意のＰＳＡのタンパク質に結合する、金で標識された抗ＰＳＡ抗体をは使用可能である。
【０３００】
第１、第２、第３、第４、及び第５の分析領域は、単一の基板層の上に形成された。第６（１５１０−Ｆ）、第７（１５１０−Ｇ）、及び第８（１５１０−Ｈ）の分析領域は、別個の基板層（１５１１）の上に形成された。
【０３０１】
第６の分析領域１５１０−Ｆにおいて、この分析領域のチャネルの壁は、捕捉抗体、すなわち抗ｈＫ２抗体でコーティングされ、それは、金が結合した信号抗体のものとは異なる、ｈＫ２タンパク質上のエピトープに結合した。壁は、最初の使用前（例えば装置を封止する前）にコーティングされた。使用中に血液サンプルが第６の分析領域を流れたとき、血液サンプル中のｈＫ２タンパク質は、血液中のこれらのタンパク質の濃度に比例するように、抗ｈＫ２抗体に結合した。ｈＫ２を含むサンプルが、ｈＫ２に結合された、金で標識された抗ｈＫ２抗体をさらに含んでいたので、分析領域の壁に捕捉されたｈＫ２はサンドイッチ免疫複合体を形成した。
【０３０２】
分析領域１５１０−Ａに関して上述したように、陰性の対照として第７の分析領域１５１０−Ｇが使用されてもよい。分析領域１５１０−Ｂに関して上述したように、ハイレベル又は陽性の対照として第８の分析領域１５１０−Ｈが使用されてもよい。
【０３０３】
オプションで、ローレベルの対照として第９の分析領域（図示せず）を使用可能である。そのような実施形態では、この分析領域のチャネルの壁は、ローレベルの対照として作用するために、最初の使用前（例えば装置を封止する前）に、予め決められた小量のＰＳＡでコーティングされてもよい。血液サンプルがこの分析領域を流れたとき、チャネルの壁に結合したサンプル中のＰＳＡタンパク質は、ほとんど又はまったく存在しない。サンプル中の金が結合した信号抗体は、ローレベルの対照として作用するために、チャネルの壁上のＰＳＡに結合してもよい。
【０３０４】
洗浄流体１５２３〜１５２９は、サンプルを、分析領域１５１０を通って廃棄封じ込め領域１５１２に向かって矢印１５３８の方向に追跡した。洗浄流体が分析領域を通って通過したとき、それらは、残りの結合していないるサンプル成分を洗浄して除去した。各洗浄プラグは、分析領域のチャネルを掃除し、次第により完全に掃除された状態にする。最後の洗浄流体１５２９（水）は、銀塩（例えば塩化物、リン酸塩、アジ化物）と反応する可能性がある塩類を洗浄して除去した。
【０３０５】
図１５に示すプロットに示すように、洗浄流体が分析領域を流れていた間に、分析領域に関連付けられた検出器のそれぞれは、パターン１６２０のピーク及び底を測定する。底は洗浄プラグに対応するものであった（それらは澄んだ液体であり、従って最大の光透過をもたらす）。各プラグ間のピークは、澄んだ液体の各プラグ間の空気を表す。検査が７つの洗浄プラグを含んでいたので、プロット１６００には７つの底及び７つのピークがある。第１の洗浄プラグがチャネルに残った血球をしばしば捕捉し、従って完全には澄んでいないので、概して、第１の底１６２２は他の底１６２４ほど深くない。
【０３０６】
空気の最後のピーク１６２８は、後続の洗浄プラグがなかったので、前のピークよりもずっと長い。検出器がこの空気のピークの長さを検出するとき、１つ以上の信号が制御システムに送られ、制御システムは、このピークの時間長を、予め設定された基準信号又は特定の長さを有する入力値と比較する。測定されたピークの時間長が基準信号に比較して十分に長い場合、制御システムは、バルブを動作させて流体１５２８及び１５３０の混合を開始するようにベントバルブ１５３６を制御する電子回路に信号を送る。（空気のピーク１６２８の信号が、１）ピークの強度、２）このピークが時間の関数として存在している位置、及び／又は、３）特定の強度の一連のピーク１６２０が既に生じたことを示す１つ以上の信号、のどれを示す信号と組み合わされてもよいことに注意する。このように、制御システムは、例えば信号のパターンを用いて、空気のピーク１６２８を、サンプルからのピーク１６１０のような長時間の他のピークから区別する。）
【０３０７】
図１４を再び参照して、混合を開始するために、多岐管によってベントポート１５３６に接続されたソレノイドは閉じられる。真空が維持され、ベントバルブ１５３６を通って空気が入ることはできないので、空気はポート１５１９及び１５２１（それらは開いている）を通って装置に入る。これにより、ベントバルブ１５３６の上流にある２つの貯蔵チャネルにおける２つの流体１５２８及び１５３０は、実質的に同時に出口１５１４に向かって移動させられる。これらの試薬はチャネルの交差部において混合し、約１×１０−３Ｐａ・ｓの粘性を有する増幅試薬（反応性銀液）を形成する。流体１５２８及び１５３０の容積の比は約１：１であった。増幅試薬は、下流の貯蔵チャネルを通って、管１５４４を通って、分析領域１５１０を通って、廃棄封じ込め領域１５１２まで続く。設定された時間長（１２秒）の後、アナライザは、（ベントポートの代わりに）ベントバルブ１５３６を介して空気が流れるように、ベントバルブ１５３６を再び開いた。これにより、装置上の上流の貯蔵チャネル１５１８及び１５２０の後に所定量の試薬が残された。これは、さらに、混合された増幅試薬の単一のプラグをもたらす。ベントバルブを１２秒間にわたって閉じることは、約５０μＬの増幅プラグをもたらす。（簡単なタイミングを用いる代わりに、ベントバルブを再び開くことをトリガするための別の方法は、増幅試薬を、分析領域に最初に入るときに検出することであろう。）
【０３０８】
混合された増幅試薬が安定しているのは数分のみ（通常１０分未満）であるので、混合は、分析領域１５１０において使用する前１分未満に行われた。増幅試薬は澄んだ液体であり、従って、それが分析領域に入るとき、光学密度はその最低値にある。増幅試薬が分析領域にわたって通過したとき、信号を増幅するコロイドのサイズを増加させるために、捕捉された金の粒子上に銀が堆積された。（上に注意したように、検査分析領域において、金の粒子は、ローレベル及びハイレベルの陽性の対照の分析領域内において存在してもよく、かつ、サンプル中にＰＳＡ及びｈＫ２が存在していた程度に存在してもよい。）その後、銀は、既に堆積された銀の上に堆積され、分析領域にますます銀が堆積されてもよい。結局、堆積された銀は、分析領域を通る光の透過率を削減する。透過光の減少は、堆積した銀の量に比例し、また、チャンネルの壁に捕捉された金のコロイドの量に関連してもよい。銀が堆積されない分析領域（例えば、陰性の対照、又はサンプルが標的タンパク質を含んでいない場合の検査領域）には、光学密度は増加しない（又は最小値にならない）。有意な銀の堆積を有する分析領域において、光学密度を増加させるパターンの傾き及び最終レベルは、高くなる。サンプル中の分析物の濃度を決定するために、アナライザは、検査領域において増幅中にこの光学密度のパターンをモニタする。１つのバージョンの検査において、増幅の最初の３分間以内にパターンがモニタされる。各分析領域における時間の関数としての光学密度が記録され、図１４に曲線１６４０〜１６４７として示される。これらの曲線は、分析領域で生成された信号に対応した。３分間の増幅の後、アナライザは検査を止める。これ以上の光学測定は記録されず、また、多岐管は装置から取り外される。
【０３０９】
曲線から、血液マーカー（例えばｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２）の値（例えば濃度）が、（例えばアナライザ内の）コンピュータを用いて決定される。値は、（アナライザと電子的に通信している）プロセッサに送られ、プロセッサは、受信された値を（少なくとも部分的に）基礎としてロジスティック回帰モデル（例えば本明細書で説明するもの）を評価し、患者の前立腺癌のリスクの確率、推定された前立腺容積の表示、及び／又は、患者における前立腺癌の生検が陽性になる可能性の表示を決定するようにプログラミングされている。
【０３１０】
検査結果は、アナライザの画面上に表示され、プリンタ、コンピュータ、あるいはユーザが選択した任意の出力に伝達される。ユーザはアナライザから装置を除去し、それを廃棄してもよい。検査で使用されるサンプル及びすべての試薬は装置内に残る。アナライザは別のテストを行う準備ができている。
【０３１１】
この予言的実施例は、カセットにおける流体フローを制御するアナライザを用いることによって、及び、１つ以上の測定信号からのフィードバックを用いて流体を変調することによって、ｉＰＳＡ、ｆＰＳＡ、ｔＰＳＡ、及び／又はｈＫ２を含んでいるサンプルの分析を単一の微小流体システムにおいて実行可能であることを示す。この予言的実施例は、そのような分析の結果が、患者の前立腺癌のリスクの確率、推定された前立腺容積の表示、及び／又は、患者における前立腺癌の生検が陽性になる可能性の表示を決定するために使用可能であることをさらに示す。
【図１】
2020073885.tif 000029
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
2020073885.tif 000037
【図１０】
2020073885.tif 000038
【図１１Ａ】
2020073885.tif 000039
【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
2020073885.tif 000041
【図１１Ｄ】
2020073885.tif 000042
【図１１Ｅ】
2020073885.tif 000043
【図１１Ｆ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年11月15日(2019.11.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ又は複数の第１の分析領域をそれぞれ有する２つ以上の非接続エリアを有する実質的に硬い基板を備える第１の構成要素であって、各第１の分析領域はその基板部分に固定された１つ又は複数のタンパク質結合パートナーを備える第１の構成要素と、
上記１つ又は複数のタンパク質結合パートナーに結合された１つ又は複数のタンパク質の値を測定するように構成された第１の検出器と、
１つ又は複数の第２の分析領域を有する実質的に硬い基板を備える第２の構成要素であって、各第２の分析領域はその基板部分に固定された１つ又は複数の核酸結合パートナーを有する第２の構成要素と、
上記１つ又は複数の核酸結合パートナーに結合された１つ又は複数の核酸の値を測定するように構成された第２の検出器と、
上記第１及び／又は第２の検出器と電子的に通信する少なくとも１つのプロセッサと、
上記第１及び／又は第２の構成要素に関連付けられた１つ又は複数の識別子を含む識別システムと
を備える固相分析システム。
【請求項２】
上記第１の検出器は、光学的及び／又はルミネセンス検出技術を用いて上記１つ又は複数のタンパク質の値を測定するように構成された、
請求項１記載の固相分析システム。
【請求項３】
上記第２の検出器は、光学的及び／又はルミネセンス検出技術を用いて上記１つ又は複数の核酸の値を測定するように構成された、
請求項１記載の固相分析システム。
【請求項４】
上記光学的及び／又はルミネセンス検出技術は、光透過、光吸収、光散乱、光反射、視覚的技術、フォトルミネセンス、蛍光、化学ルミネセンス、生物ルミネセンス、及び電気化学ルミネセンスからなるグループから選択された、
請求項２記載の固相分析システム。
【請求項５】
上記１つ又は複数の識別子はＲＦＩＤタグ又はバーコードを備えた、
請求項１記載の固相分析システム。
【請求項６】
上記第１の構成要素及び／又は第２の構成要素は、ガラス、熱可塑性材料、エラストマー、及び熱硬化性材料のうちの１つ又は複数を備えた、
請求項１記載の固相分析システム。
【請求項７】
上記第１の構成要素及び／又は第２の構成要素はカバーをさらに備えた、
請求項１記載の固相分析システム。
【請求項８】
上記カバーは、熱可塑性材料、エラストマー、及び熱硬化性材料のうちの１つ又は複数を備えた、
請求項７記載の固相分析システム。
【請求項９】
上記光学的及び／又はルミネセンス検出技術は、光透過、光吸収、光散乱、光反射、視覚的技術、フォトルミネセンス、蛍光、化学ルミネセンス、生物ルミネセンス、及び電気化学ルミネセンスからなるグループから選択された、
請求項３記載の固相分析システム。
【請求項１０】
上記２つ以上の非接続エリアは２つ以上の非接続チャネルである、
請求項１記載の固相分析システム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
【数１１】
2020073885.tif 000049
【数１２】
2020073885.tif 000050
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
【数１４】
2020073885.tif 000051
【数１５】
2020073885.tif 000052
【外国語明細書】
2020073885.tif 000053
2020073885.tif 000054
2020073885.tif 000055
2020073885.tif 000056
2020073885.tif 000057
2020073885.tif 000058
2020073885.tif 000059
2020073885.tif 000060
2020073885.tif 000061
2020073885.tif 000062
2020073885.tif 000063
2020073885.tif 000064
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2020073885.tif 000066
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