(57)【要約】      （修正有）【課題】炎症性疾患、骨髄増殖性障害等の治療のためのＪＡＫ阻害剤として有用なキラル置換ピラゾリルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの提供。【解決手段】化合物ＸＩＩの製造方法であって、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、化合物ＸをＸＩＩＩと反応させて、ＸＩＩを形成することを包含する方法（式中、Ｘ２は、トシラート、トリフラート、Ｉ、ＣｌまたはＢｒ；ＲｃとＲｄは、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキル；あるいはＲｃおよびＲｄは、それらが結合されるＯならびにＯが結合されるＢと一緒になって、５〜６員複素環を形成して、その複素環は、１〜４個のＣ１−４アルキル基で任意に置換され；Ｐ１およびＰ２は、独立して、保護基である）。2020073491.tif 000374【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
９０％以上のエナンチオマー過剰率の式ＩＩＩ’：
【化１】
2020073491.tif 000350
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを含む組成物の製造方法であって、
（ａ）式ＸＩ’：
【化２】
2020073491.tif 000351
の化合物を、水素化ナトリウムおよび塩化Ｎ−ピバロイルオキシメチルで処理して、式Ｘ’：
【化３】
2020073491.tif 000352
の化合物を形成すること；
（ｂ）Ｐｄ（トリフェニルホスフィン）４、炭酸カリウムおよび溶媒の存在下で、式Ｘ’の前記化合物を、式ＸＩＩＩ’：
【化４】
2020073491.tif 000353
の化合物で処理して、式ＸＩＩ’：
【化５】
2020073491.tif 000354
の化合物を形成すること；
（ｃ）脱保護条件下で、式ＸＩＩ’の前記化合物を反応させて、式ＩＶ’：
【化６】
2020073491.tif 000355
の化合物を得ること；
（ｄ）１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下で、式ＩＶ’’の前記化合物を、式ＸＩＶ’：
【化７】
2020073491.tif 000356
の化合物と反応させて、式ＩＩ’：
【化８】
2020073491.tif 000357
の化合物を得ること；
（ｅ）［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＣＦ３ＳＯ３、溶媒、ならびに以下の：
【化９】
2020073491.tif 000358
から選択されるキラルホスフィンリガンドの存在下で、式ＩＩ’の前記化合物を水素ガスと反応させて、式Ｉ’：
【化１０】
2020073491.tif 000359
の化合物を形成すること；および
（ｆ）脱保護条件下で、式Ｉ’の前記化合物を反応させて、式ＩＩＩ’ の前記化合物を形成すること
を包含する方法
（式中、＊はキラル炭素を示す）。
【請求項２】
式ＸＩ’：
【化１１】
2020073491.tif 000360
の前記化合物を調製することをさらに包含する請求項１記載の方法であって、
（ｉ）式Ｆ−４：
【化１２】
2020073491.tif 000361
の化合物を、約１〜約２当量のジメチルホルムアミドの存在下で、約３〜約５当量のＰＯＣｌ３と反応させて、式Ｆ−３：
【化１３】
2020073491.tif 000362
の化合物を形成すること；
（ｉｉ）式Ｆ−３の前記化合物を、メタノール中で約２当量のアンモニアと反応させて、式Ｆ−２：
【化１４】
2020073491.tif 000363
の化合物を形成すること；
（ｉｉｉ）約１〜約１．５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、式Ｆ−２の前記化合物を、約１〜約１．５当量の式［Ｐｈ３Ｐ＋（ＣＨ２ＯＣＨ３）］Ｃｌ−（式中、Ｐｈはフェニルである）のウィッティヒ型試薬と反応させて、式Ｆ−１：
【化１５】
2020073491.tif 000364
の化合物を形成すること；および
（ｉｖ）式Ｆ−１の前記化合物を、還流でのテトラヒドロフラン中における濃塩酸水溶液で処理して、式ＸＩ’の化合物を形成すること
を包含する方法。
【請求項３】
式ＸＩＩＩ’：
【化１６】
2020073491.tif 000365
の前記化合物を調製することをさらに包含する請求項１記載の方法であって、
（ｉ）１Ｈ−ピラゾールをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、式ＸＩＸ’：
【化１７】
2020073491.tif 000366
の化合物を形成すること；
（ｉｉ）式ＸＩＸの前記化合物を保護して、式ＸＶＩＩＩ’：
【化１８】
2020073491.tif 000367
の化合物を形成すること；および
（ｉｉｉ）式ＸＶＩＩＩ’の前記化合物を、約１当量以上の塩化イソプロピルマグネシウムと反応させた後、約１当量以上の式ＸＶＩＩ’：
【化１９】
2020073491.tif 000368
の化合物で処理して、式ＸＩＩＩ’の化合物を形成すること
を包含する方法。
【請求項４】
式ＸＩＩＩ’：
【化２０】
2020073491.tif 000369
の前記化合物を調製することをさらに包含する請求項１記載の方法であって、
（ｉ）４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを保護して、式ＸＶＩＩＩ’’：
【化２１】
2020073491.tif 000370
の化合物を形成すること；および
（ｉｉ）式ＸＶＩＩＩ’’の化合物を、テトラヒドロフラン中で約１当量以上の塩化イソプロピルマグネシウムと反応させた後、約１当量以上の式ＸＶＩＩ’：
【化２２】
2020073491.tif 000371
の化合物で処理して、式ＸＩＩＩ’の化合物を形成すること
を包含する方法。
【請求項５】
ステップ（ｅ）において、溶媒が、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式ＩＩＩ’：
【化２３】
2020073491.tif 000372
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、式Ｉ’’：
【化２４】
2020073491.tif 000373
の化合物の前記化合物を、ボロントリフルオリドジエチルエーテレートと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する方法
（式中、＊はキラル炭素である）。
【請求項７】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩の製造方法であって、２−プロパノールおよびジクロロメタンの存在下で、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルをリン酸と反応させることを包含する方法。
【請求項８】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩の精製方法であって、メタノール、２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンを含む溶媒混合物から（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩を再結晶化することを包含する方法。
【請求項９】
前記２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンが、メタノール中の（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩の混合物に付加される請求項８記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｅ）において、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＣＦ３ＳＯ３触媒負荷が約０．００５〜約０．０１モル％である、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｅ）において、式ＩＩ’の化合物の［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＣＦ３ＳＯ３触媒に対する比が約２００００／１〜約１００００／１である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｅ）において、水素圧が約７〜約６０ｂａｒである、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
ステップ（ｅ）において、反応がほぼ室温〜約７５℃の温度で実行される、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ｅ）において、反応が、式ＩＩ’の化合物の式Ｉ’の化合物への変換が約９９．５％以上になるまで、実行される
【請求項１５】
ステップ（ｅ）において、反応は約１０〜約２５時間である
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラル置換ピラゾリルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび関連合成中間化合物の製造方法に関する。キラル置換ピラゾリルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンは、炎症性疾患、骨髄増殖性障害および他の疾患の治療のためのヤヌスキナーゼファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ）の阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、細胞の増殖、生存および分化、器官形成および形態形成、新血管形成、組織の修復および再生などを含めた多様な、重要な生物学的プロセスを調節する酵素の一群である。タンパク質キナーゼは、タンパク質（または基質）のリン酸化を触媒し、それにより種々の生物学的状況における基質の細胞性活性を調整することによって、それらの生理学的機能を発揮する。正常組織／器官における機能のほかに、多数のタンパク質キナーゼは、ヒト疾患、例えば癌の宿主においても、より特殊化された役割を果たす。タンパク質キナーゼのサブセット（発癌性タンパク質キナーゼとも呼ばれる）は、調節不全にされた場合、腫瘍形成および増殖を引き起こし、さらに、腫瘍の保持および進行の一因となる（非特許文献１）。今までのところ、発癌性タンパク質キナーゼは、癌介入および薬剤開発のためのタンパク質標的の最大且つ最も魅力的な群の１つを代表する。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、受容体型および非受容体型として類別され得る。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外部分、膜貫通ドメインおよび細胞内部分を有し、一方、非受容体チロシンキナーゼは、完全に細胞内である。ヤヌスキナーゼファミリーのタンパク質チロシンキナーゼ（ＪＡＫ）は、非受容体型のチロシンキナーゼに属し、以下のファミリー成員を包含する：ＪＡＫ１（ヤヌスキナーゼ−１としても知られている）、ＪＡＫ２（ヤヌスキナーゼ−２としても知られている）、ＪＡＫ３（ヤヌスキナーゼ、白血球；ＪＡＫＬ；Ｌ−ＪＡＫおよびヤヌスキナーゼ−３としても知られている）およびＴＹＫ２（タンパク質チロシンキナーゼ２としても知られている）。
【０００４】
ＪＡＫおよびシグナル伝達および転写活性化因子（ＳＴＡＴ）を包含する経路は、広範囲のサイトカインのシグナル伝達に関与する。サイトカインは、事実上すべての細胞型における生物学的応答を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。一般的に、サイトカイン受容体は固有のチロシンキナーゼ活性を有さず、したがって、リン酸化カスケードを伝えるために受容体関連キナーゼを要する。ＪＡＫは、この機能を満たす。サイトカインはそれらの受容体と結合して、受容体二量体化を生じ、これにより、ＪＡＫが互いに、ならびにサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化できる。これらのホスホチロシンモチーフを認識するＳＴＡＴは受容体に動員され、次いで、それ自体、ＪＡＫ依存性チロシンリン酸化事象により活性化される。活性化時に、ＳＴＡＴは受容体から解離し、二量体化し、核に転位して、特定のＤＮＡ部位に結合し、転写を変更する（非特許文献２）。
【０００５】
ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖および機能のサイトカイン依存性調節において一役を果たす。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路、特にＪＡＫファミリーの全４つの成員は、喘息反応、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、および下気道のその他の関連炎症性疾患の病因において一役を果たすと考えられる。さらに、ＪＡＫを介してシグナル伝達する多数のサイトカインが、古典的アレルギー反応であっても、そうでなくても、上気道の炎症性疾患または症状、例えば鼻および副鼻腔に影響を及ぼすもの（例えば、鼻炎、副鼻腔炎）と結び付けられている。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路は、眼の炎症性疾患／症状、例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、ならびに慢性アレルギー反応（これらに限定されない）において一役を果たすことにも関連づけられている。したがって、ＪＡＫキナーゼは、これらの疾患の治療的処置において有益な役割を有し得る。
【０００６】
ＪＡＫキナーゼのレベルでのシグナル伝達の遮断は、ヒト癌の治療を開発するために有望である。ＪＡＫキナーゼの抑制は、皮膚免疫障害、例えば乾癬、ならびに皮膚感作に罹患している患者において治療的利益を有することも想像される。したがって、ヤヌスキナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤が広範に捜し求められ、そしていくつかの出版物が、有効な化合物クラスを報告している。例えば、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルを含むある種のＪＡＫ阻害剤が、特許文献１（この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）で報告されている。
【０００７】
ヤヌスキナーゼのようなキナーゼの抑制に関連した障害の治療のための化合物に対する需要増大にかんがみて、キラル置換ピラゾリルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびそれに関連した中間体のような阻害剤への新規の且つより効率的な経路が必要とされる。本明細書中に記載されるプロセスおよび化合物は、これらのおよびその他の必要性を満たすのに役立つ。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開２００７／０１３５４６１号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Blume-Jensen P et al, Nature 2001, 411(6835): 355-365
【非特許文献２】Scott, M.J., C.J. Godshall, et al. (2002). ”Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis.” Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、とりわけ、式Ｉ：
【化１】
2020073491.tif 000002
の化合物を含む組成物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化２】
2020073491.tif 000003
の化合物を、水素化触媒の存在下で水素ガスと反応させることを包含する方法を提供し、ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００１１】
本発明は、さらに、式Ｉ：
【化３】
2020073491.tif 000004
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化４】
2020073491.tif 000005
の化合物を、Ｌ１を有するルテニウムまたはロジウム触媒（ここで、Ｌ１はキラルホスフィンリガンドである）の存在下で水素ガスと反応させることを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００１２】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物を式Ｉｃの化合物に変換するための方法であって、式Ｉ：
【化５】
2020073491.tif 000006
の化合物を金属水酸化物と反応させて、式Ｉｃ：
【化６】
2020073491.tif 000007
の化合物を生成することを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３であり；そして
Ｐ１は、保護基である。
【００１３】
本発明は、式Ｉｃの化合物を式Ｉｂの化合物に変換するための方法であって、式Ｉｃ：
【化７】
2020073491.tif 000008
の化合物を、カップリング試薬の存在下でアンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させて、式Ｉｂ：
【化８】
2020073491.tif 000009
の化合物を生成することを包含する方法も提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００１４】
本発明は、式Ｉｂの化合物を式Ｉａの化合物に変換するための方法であって、式Ｉｂ：
【化９】
2020073491.tif 000010
の化合物を、脱水条件下で反応させて、式Ｉａ：
【化１０】
2020073491.tif 000011
の化合物を形成することを包含する方法も提供し、
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００１５】
本発明は、式Ｉｄ：
【化１１】
2020073491.tif 000012
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、キラルアミンおよび有機酸の存在下で、式ＩＶ：
【化１２】
2020073491.tif 000013
の化合物を、式Ｖ：
【化１３】
2020073491.tif 000014
の化合物と反応させることを包含する方法を提供し、
式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００１６】
本発明は、式ＶＩ：
【化１４】
2020073491.tif 000015
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、キラルアミンおよび有機酸の存在下で、式Ｖ：
【化１５】
2020073491.tif 000016
の化合物を、式ＶＩＩ：
【化１６】
2020073491.tif 000017
の化合物と反応させることを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｘ１は、ハロゲンである。
【００１７】
本発明は、さらに、式ＶＩの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換する方法であって、式ＶＩ：
【化１７】
2020073491.tif 000018
の化合物を、アンモニアまたは水酸化アンモニウムおよびヨウ素で処理して、式ＶＩＩＩ：
【化１８】
2020073491.tif 000019
の化合物を形成することを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基であり；
Ｘ１は、ハロゲンである。
【００１８】
本発明は、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物に変換する方法であって、式ＶＩＩＩ：
【化１９】
2020073491.tif 000020
の化合物を、式Ｂ−１：
【化２０】
2020073491.tif 000021
の化合物と反応させて、式ＩＸ：
【化２１】
2020073491.tif 000022
の化合物を形成することを包含する方法も提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｘ１はハロであり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。
【００１９】
本発明は、式ＩＸの化合物を式Ｉａの化合物に変換する方法であって、パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＩＸ：
【化２２】
2020073491.tif 000023
の化合物を、式Ｘ：
【化２３】
2020073491.tif 000024
の化合物と反応させて、式Ｉａ：
【化２４】
2020073491.tif 000025
の化合物を形成することを包含する方法も提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｐ１は、保護基であり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。
【００２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＸ：
【化２５】
2020073491.tif 000026
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。
【００２１】
本発明は、さらに、式ＩＸ：
【化２６】
2020073491.tif 000027
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、式ＩＸの化合物のラセミ体を含む組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通すこと、ならびに式ＩＸの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集することを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであ；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。
【００２２】
本発明は、式Ｉａ：
【化２７】
2020073491.tif 000028
の化合物のラセミ体を含む組成物の製造方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を、式Ｄ−１：
【化２８】
2020073491.tif 000029
の化合物を用いて、式ＩＶ：
【化２９】
2020073491.tif 000030
の化合物を形成するのに十分な条件下で、第一塩基の存在下で、処理することと；
（ｂ）第二の塩基の存在下で、式ＩＶの化合物を式Ｄ−１の化合物と反応させること
を包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｐ１は、保護基であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される第二の塩基。
【００２３】
本発明は、さらに、式Ｉａ：
【化３０】
2020073491.tif 000031
の化合物のラセミ体を含む組成物の製造方法であって、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を、式Ｄ−１：
【化３１】
2020073491.tif 000032
の化合物を用いて、式Ｉａの化合物のラセミ体を形成するのに十分な条件下で、塩基の存在下で、処理することを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｐ１は、保護基であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される。
【００２４】
本発明は、さらに、式Ｉａ：
【化３２】
2020073491.tif 000033
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰率となって含まれる組成物の製造方法であって、式Ｉａの化合物のラセミ体を含む組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通すこと、ならびに式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集することを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００２５】
本発明は、式Ｉａ：
【化３３】
2020073491.tif 000034
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物のラセミ体を含む組成物を、溶媒の存在下で、キラル酸と反応させて、式Ｉａの化合物の塩を形成すること；
（ｂ）式Ｉａの化合物（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーのキラル塩が、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を分離すること；および
（ｃ）前記キラル塩を塩基で処理して、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００２６】
本発明は、さらに、式Ｉａの化合物を式ＩＩＩの化合物に変換するための方法であって、脱保護条件下で、式Ｉａ：
【化３４】
2020073491.tif 000035
の化合物を反応させて、式ＩＩＩ：
【化３５】
2020073491.tif 000036
の化合物を形成することを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００２７】
本発明は、さらに、式ＸＩＩ：
【化３６】
2020073491.tif 000037
の化合物の製造方法であって、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、式Ｘ：
【化３７】
2020073491.tif 000038
の化合物を、式ＸＩＩＩ：
【化３８】
2020073491.tif 000039
の化合物と反応させて、式ＸＩＩの化合物を形成することを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換され；
Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、保護基である。
【００２８】
本発明は、さらに、式ＸＶＩ：
【化３９】
2020073491.tif 000040
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＸＶＩＩＩ：
【化４０】
2020073491.tif 000041
の化合物を、約１当量以上のＣ１−６アルキル・グリニャール試薬またはＣ１−６アルキルリチウム試薬と反応させた後、約１当量以上の式ＸＶＩＩ：
【化４１】
2020073491.tif 000042
の化合物で処理することと；
（ｂ）任意に、ステップ（ａ）の生成物を再保護して、式ＸＶＩの化合物を生成すること
を包含する方法を提供し、
ここで式中、Ｐ３は、保護基であり；
Ｘ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、１および２から選択される整数である。
【００２９】
本発明は、式ＸＩａ：
【化４２】
2020073491.tif 000043
の化合物の製造方法であって、式Ｆ−１：
【化４３】
2020073491.tif 000044
の化合物を、式ＸＩａの化合物を形成するのに十分な条件下で、酸と反応させることを包含する方法も提供する。
【００３０】
本発明は、さらに、式Ｉ：
【化４４】
2020073491.tif 000045
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００３１】
本発明は、式ＩＩ：
【化４５】
2020073491.tif 000046
の化合物も提供し、
ここで式中、
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００３２】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明で記述される。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書中の種々の箇所で、本発明の化合物の置換物が、群でまたは範囲で開示される。具体的には、本発明は、このような群および範囲の成員の各々および全ての個々の亜組合せを包含するよう意図される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」という用語は、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを独立して開示するよう意図される。
【００３４】
さらに、分かり易くするために別々の実施形態の文脈で説明される本発明のある特徴は、組合せて、単一実施形態の形態で提供され得る、と理解される。逆に、簡潔にするために単一実施形態の文脈で説明される本発明の種々の特徴は、別個に、または任意の適切なサブ組合せでも提供され得る。
【００３５】
「ｎ員」（ｎは整数である）という用語は、典型的には、部分における環形成原子の数を説明し、環形成原子の数はｎである。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の一例である。
【００３６】
可変基が１回より多く現れる本発明の化合物に関して、各可変基は、可変基を定義する基から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同一化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載される場合、２つのＲ基は、Ｒに関して定義される基から独立して選択される異なる部分を表し得る。別の例では、任意の複数の置換基が以下の：
【化４６】
2020073491.tif 000047
の形態で設計される場合には、置換基Ｒは環上にｐ回生じ得、Ｒは、各発生時に異なる部分であり得る、と理解される。各Ｒ基は、環原子と結合される任意の水素原子、例えば（ＣＨ２）ｎ水素原子の一方または両方に取って代わり得る、と理解される。さらに、上記の例において、例えば、ＱがＣＨ２、ＮＨ等であるなど、可変基Ｑが水素を含むと定義される場合、任意の浮遊置換基、例えば上記の例におけるＲは、Ｑ可変基の水素、ならびに環の任意の他の非可変基成分の水素に取って代わり得る。
【００３７】
可変基が１回より多く現れる本発明の化合物に関して、各可変基は、可変基を定義する基から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同一化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載される場合、２つのＲ基は、Ｒに関して定義される基から独立して選択される異なる部分を表し得る。
【００３８】
本明細書中で用いる場合、「任意に置換される」という語句は、置換されないかまたは置換されることを意味する。本明細書中で用いる場合、「置換される」という用語は、水素原子が除去され、一置換基に取って代わられる、ということを意味する。本明細書中で用いる場合、「オキソで置換される」という語句は、２個の水素原子が炭素原子から除去されて、炭素原子との二重結合により結合される酸素に取って代わられる、ということを意味する。所定原子での置換は、結合価により限定される、と理解される。
【００３９】
本明細書中で用いる場合、単独で、または他の用語と組合せて用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜１２、１〜８、または１〜６個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の化学基；２−メチル−１−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等の高度同族体が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル部分は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルまたは２，４，４−トリメチルペンチルである。いくつかの実施形態では、アルキル部分はメチルである。
【００４０】
本明細書中で用いる場合、「アルキルカルボキサミド」または「アルキルアミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ（アルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、１〜６個の炭素を有する。
【００４１】
本明細書中で用いる場合、単独で、または他の用語と組合せて用いられる「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜１０または２〜６個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ‐ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは他の用語と組合せて用いられる「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜１０または２〜６個の炭素原子を含有する。
【００４３】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは他の用語と組合せて用いられる「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えばｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態では、各アルキル基は１〜６個の炭素を有する。
【００４４】
本明細書中で用いる場合、「アルコキシカルボニル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は１〜６個の炭素を有する。
【００４５】
本明細書中で用いる場合、「トリ−Ｃｎ−ｍアルキルシリル」という用語は、式−Ｓｉ（アルキル）３の基を指し、式中、各アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は１〜６個の炭素を有する。
【００４６】
本明細書中で用いる場合、「トリ−Ｃｎ−ｍアルキルシリルオキシ」という用語は、式−ＯＳｉ（アルキル）３の基を指し、式中、各アルキル基はｎ〜ｍ個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、各アルキル基は１〜６個の炭素を有する。
【００４７】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは他の用語と組合せて用いられる「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素部分、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等（これらに限定されない）を指す。いくつかの実施形態では、アリール部分は、シクロアルキル環とさらに縮合され得る。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜２０個の炭素原子、約６〜１０個の炭素原子、または約６〜８個の炭素原子を有する。
【００４８】
本明細書中で用いる場合、「アリールアミノ」という用語は、式−ＮＨ（アリール）の基を指す。
【００４９】
本明細書中で用いる場合、「カルボキシ」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＨの基を指す。
【００５０】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは他の用語と組合せて用いられる「シクロアルキル」という用語は、非芳香族環状炭化水素部分を指し、これは、任意に、１つ以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を環構造の一部として含有し得る。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４つの縮合または共有結合環を有する）環系を含み得る。シクロアルキル基の１つ以上の環形成炭素原子は酸化されて、カルボニル結合を形成することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基はシクロペンチルである。
【００５１】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは他の用語と組合せて用いられる「ハロアルキル」という用語は、同一であることも、異なることもあり得る１個〜２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するアルキル基を指し、「ｎ」はアルキル基中の炭素原子の数である。
【００５２】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは他の用語と組合せて用いられる「フッ素化アルキル」という用語は、同一であることも、異なることもあり得る１個〜２ｎ＋１個のフッ素原子を有するアルキル基を指し、「ｎ」はアルキル基中の炭素原子の数である。いくつかの実施形態では、フッ素化アルキル基はトリフルオロメチルである。
【００５３】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは他の用語と組合せて用いられる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００５４】
本明細書中で用いる場合、単独でまたは他の用語と組合せて用いられる「ヘテロアリール」、「ヘテロアリール環」または「ヘテロアリール基」という用語は、窒素、イオウおよび酸素から選択される１個以上のヘテロ原子成員を有する単環式または多環式（例えば２、３または４つの縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態では、へテロアリール環または基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、へテロアリール環または基は、１または２つの環を有する。ヘテロアリール基が１個より多いヘテロ原子環成員を含有する場合、ヘテロ原子は、同一であるかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、へテロアリール部分は、シクロアルキルまたはへテロシクロアルキル環とさらに縮合され得る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、へテロアリール基は１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態では、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、へテロアリール基は、３〜約１４個、４〜約１４、３〜約７または５〜６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、へテロアリール基は、１〜約４個、１〜約３または１〜２個のヘテロ原子を有する。連結へテロアリール基は、本明細書中では「ヘテロアリーレン」として言及される。
【００５５】
本明細書中で用いる場合、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、式−ＮＨ（ヘテロアリール）の基を指す。
【００５６】
本明細書中で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」は、環形成炭素原子のうちの１つ以上がＯ、ＮまたはＳ原子のようなヘテロ原子に置き換えられる非芳香族複素環、例えば環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式および多環式（例えば、２、３または４つの縮合環を有する）系、ならびにスピロ環を含む。「ヘテロシクロアルキル」基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドにより任意に置換され得る。非芳香族複素環式環と縮合される（すなわち、それと共通に一結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分、例えばフタルイミジル、ナフタルイミジルおよび複素環化合物のベンゾ誘導体も、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合され得る。縮合芳香族環を含むヘテロシクロアルキル基は、任意の環形成原子、例えば縮合芳香族環の環形成原子を介して結合され得る。いくつかの実施形態では、へテロシクロアルキル基は１〜約２０個の炭素原子を有し、さらなる実施形態では、約３〜約２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、へテロシクロアルキル基は、３〜約１４、４〜約１４、３〜約７、または５〜６個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態では、へテロシクロアルキル基は、１〜約４、１〜約３、または１〜２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、へテロシクロアルキル基は、０〜３つの二重または三重結合を含有する。いくつかの実施形態では、へテロシクロアルキル基は、０〜２つの二重または三重結合を含有する。連結へテロシクロアルキル基は、本明細書中では、「ヘテロシクロアルキレン」として言及される。
【００５７】
本明細書中で用いる場合、「オキソ」という用語は、式＝Ｏの基を指す。
【００５８】
本明細書中で用いる場合、「トリフラート基」という用語は、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基を指す。
【００５９】
本明細書中で用いる場合、「トシラート基」という用語は、ｐ−トリルスルホニルオキシ基を指す。
【００６０】
本明細書中で記載されるプロセスは、当該技術分野で既知の任意の適切な方法に従ってモニタリングされ得る。例えば生成物形成は、分光学的手段、例えば核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、または分光測光法（例えばＵＶ紫外可視）により；あるいはクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または他の関連技法により、モニタリングされ得る。
【００６１】
本明細書中で用いる場合、「反応する」という用語は、当該技術分野で知られているように用いられ、そして一般的に分子レベルでの相互作用が化学的または物理的変換を可能にするような方法で、化学的試薬を結びつけることを意味する。いくつかの実施形態では、反応することは２つの試薬を伴い、この場合、第一試薬と関連して１当量以上の第二試薬が用いられる。本明細書中に記載されるプロセスの反応ステップは、特定される生成物を調製するのに適した時間および条件下で実行され得る。
【００６２】
本明細書中で用いる場合、「キラルクロマトグラフィー」または「キラルクロマトグラフィーカラム」または「キラルカラム」という用語は、移動相中に溶解されるエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を分離するためのクロマトグラフィー装置または方法に関する。「分取」という用語が上記の用語のいずれかと結びつけて用いられる場合、これは、当該装置または方法が、関連量の所望のエナンチオマーまたはジアステレオマーを単離するのに十分な規模を有することを意味する。キラルクロマトグラフィーに適した分離方法の例としては、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）（これらはともに、バッチ方式および連続方式で実行される）、例えばＳＭＢ（擬似移動床）、ならびに関連技法が挙げられる。本発明のプロセスは、ラセミ化合物を分離するための任意のクロマトグラフィー法を利用して、光学的に純粋な所望のエナンチオマーを生成し得る。このような方法としては、伝統的な単一カラムバッチクロマトグラフィー、連続クロマトグラフィー、または定常状態逐次注入法（例えば、米国特許第５，６３０，９４３号およびＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／５１３９１）が挙げられるが、これらに限定されない。連続クロマトグラフィー法としては、マルチカラム連続クロマトグラフィー法、例えばＳＭＢのような向流分配クロマトグラフィー法（例えば米国特許第２，９８５，５８９号、第４，４０２，８３２号および第４，４９８，９９１号に記載）、または「バリコール（商標）」法として知られている非定常状態連続クロマトグラフィー法（例えば米国特許第６，１３６，１９８号、第６，３７５，８３９号、第６，４１３，４１９号および第６，７１２，９７３号）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
エナンチオマーの分離において、これらの方法は、キラル固定相の使用を伴う。非キラル固定相は、ジアステレオマーの分離のために用いられ得る。「固定相」という用語は、相互作用物質が被覆されるかまたは固定される適切な不活性担体物質に関する。
【００６４】
本明細書中で用いる場合、「キラル固定相」という用語は、相互作用物質が、例えば被覆することにより、化学的に結合することにより、または架橋を介した不溶化により、不活性担体物質上に固定される富エナンチオマー分割剤である固定相に関する。適切な不活性担体物質は、好ましくはマクロ多孔性、例えば架橋ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、アルミナ、珪藻土、石英、カオリン、酸化マグネシウムまたは二酸化チタンである。いくつかの実施形態では、不活性担体物質はシリカゲルを含む。充填物質の平均直径は、クロマトグラフィー系中を流れる溶媒の体積流量によって変わる。いくつかの実施形態では、それは１〜３００μｍ、２〜１００μｍ、５〜７５μｍまたは１０〜３０μｍである。充填物質の平均粒子直径の適切な選択は、クロマトグラフィー工程における圧力低下ならびに充填物質の効率を調整するのに役立つ。富エナンチオマー分割剤を含有する固定相の例は、例えば合成または天然キラルポリマーを基礎にした相、大環状相、リガンド交換相、およびパークル型相である。このようなキラル固定相は既知であり、市販されている。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、少なくとも１つの糖誘導体で誘導体化され、特に、アミロース系、セルロース系、キトサン、キシラン、カードラン、デキストランおよびイヌラン類の多糖から選択される誘導体化多糖である。ある実施形態では、キラル固定相は、アミロースまたはセルロース系の多糖の一成員である。これらの物質のエステルおよびカルバメートは、特に適している。さらなる実施形態では、キラル固定相は、セルロースフェニルカルバメート誘導体、例えばセルローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「キラルセル（登録商標）ＯＤ」または「キラルパック（登録商標）ＩＢ」としてDCIL(D)から入手可能）（この場合、カルバメート誘導体はセルロース主鎖と結合される）；セルローストリベンゾエート誘導体、例えばセルローストリ４−メチルベンゾエート（「キラルセル（登録商標）ＯＪ」としてDaicelから入手可能）；セルローストリシンナメート（「キラルセル（登録商標）ＯＫ」としてDaicelから入手可能）；アミラーゼフェニルおよびベンジルカルバメート誘導体、例えばアミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］（「キラルパック（登録商標）ＡＳ」としてDaicelから入手可能）；アミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「キラルパック（登録商標）ＡＤ」または「キラルパック（登録商標）ＩＡ」としてDaicelから入手可能）（この場合、カルバメート誘導体はアミロース主鎖と結合される）；アミロース３，４−置換フェニルカルバメートまたはアミロース４−置換フェニル−カルバメート；ならびにアミローストリシンナメートから選択される。いくつかの実施形態では、キラル相は、パークル相の一成員である；（Ｓ，Ｓ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１および（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１が好ましい（Regis technologies Inc.から入手可能）。
【００６５】
本明細書中で用いる場合、「移動相」という用語は、分離されるべきエナンチオマーの混合物が溶解される溶媒または溶媒の混合物に関する。本発明による分取クロマトグラフィー工程に用いられるべき適切な溶媒は、分析クロマトグラフィーに用いられることが知られている溶媒である。液体クロマトグラフィーでは、通常は非極性、極性のプロトン性または非プロトン性溶媒またはその混合物が用いられる。超臨界クロマトグラフィーでは、好ましくは、二酸化炭素および極性プロトン性溶媒の混合物が用いられる。適切な非極性溶媒は、例えば炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンである。適切なプロトン性または非プロトン性溶媒は、例えばアルコール、特にメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エステル、例えばエチルアセテート、ハロゲン化炭化水素およびアセトニトリルである。溶媒中に例えば１％（ｖ／ｖ）未満の水、酸（例えば蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸）または塩基（例えば有機塩基、例えばトリエチルアミン）の付加は、有益な作用を有し得る。
【００６６】
液体クロマトグラフィーでは、Ｃ１〜Ｃ３アルコール、またはこれらのアルコールと炭化水素、例えばｎ−ヘキサンまたはｎ−ヘプタンとの混合物が用いられ得る。超臨界クロマトグラフィーでは、二酸化炭素と極性プロトン性溶媒、例えばメタノールとの混合物が用いられ得る。最適溶媒（組合せ）は、別の固定相が用いられる場合に見出され得る。
【００６７】
本発明の化合物は、本明細書中に開示される化合物の製薬上許容可能な塩も含む。本明細書中で用いる場合、「製薬上許容可能な塩」という用語は、本明細書中に開示される化合物に、製薬上許容可能な酸または塩基を付加することにより形成される塩を指す。本明細書中で用いる場合、「製薬上許容可能な」という語句は、毒物学的見地から製薬的用途に用いるのに許容可能であり、活性成分と不都合に相互作用しない物質を指す。製薬上許容可能な塩、例えば一および二塩としては、有機および無機酸、例えば酢酸、乳酸、クエン酸、桂皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、シュウ酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸および類似の既知の許容可能な酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見出され、これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される。
【００６８】
化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えばGreene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4d. Ed., Wiley & Sons, 2007に見出され得、この記載内容は参照により本明細書中で援用される。本明細書中に記載される保護基ならびに形成および切断方法に合わせた調整は、種々の置換基にかんがみて、必要な場合に調整され得る。
【００６９】
本明細書中に記載される工程の反応は、有機合成の当業者により容易に選択され得る適切な溶媒中で実行され得る。適切な溶媒は、反応が実行される温度で、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度で、出発物質（反応体）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または１つより多い溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップに依存して、特定の反応ステップに適した溶媒が選択され得る。いくつかの実施形態では、反応は、試薬のうちの少なくとも１つが液体または気体である場合のように、溶媒の非存在下で実行され得る。
【００７０】
適切な溶媒としては、ハロゲン化溶媒、例えば四塩化炭素、ブロモジクロロメタン、ジブロモクロロメタン、ブロモホルム、クロロホルム、ブロモクロロメタン、ジブロモメタン、塩化ブチル、ジクロロメタン、テトラクロロエチレン、トリクロロエチレン、１，１，１−トリクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、１，１−ジクロロエタン、２−クロロプロパン、α，α，α−トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジブロモエタン、ヘキサフルオロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、その混合物等が挙げられ得る。
【００７１】
適切なエーテル溶媒としては、以下のものが挙げられる：ジメトキシメタン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ｔ−ブチルメチルエーテル、その混合物等。
【００７２】
適切なプロトン性溶媒は、例として水、メタノール、エタノール、２−ニトロエタノール、２−フルオロエタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｉ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、２−エトキシエタノール、ジエチレングリコール、１−、２−または３−ペンタノール、ネオ−ペンチルアルコール、ｔ−ペンチルアルコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、フェノールまたはグリセロールが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００７３】
適切な非プロトン性溶媒は、例としてテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、プロピオニトリル、エチルホルメート、メチルアセテート、ヘキサクロロアセトン、アセトン、エチルメチルケトン、エチルアセテート、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、テトラメチル尿素、ニトロメタン、ニトロベンゼンまたはヘキサメチルホスホルアミドが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００７４】
適切な炭化水素溶媒としては、ベンゼン、シクロヘキサン、ペンタン、ヘキサン、トルエン、シクロヘプタン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、エチルベンゼン、ｍ−、ｏ−またはｐ−キシレン、オクタン、インダン、ノナンまたはナフタレンが挙げられる。
【００７５】
超臨界二酸化炭素およびイオン性液体も、溶媒として用いられ得る。
【００７６】
本明細書中に記載される工程の反応は、当業者により容易に決定され得る適切な温度で実行され得る。反応温度は、例えば試薬および溶媒（存在する場合）の融点および沸点；反応の熱力学（例えば、激しい発熱反応は、低温で実行される必要がある）；ならびに反応の動態（例えば、高活性化エネルギーバリアは、高温を必要とし得る）に依存する。「高温」は、室温（約２２℃）より高い温度を指す。
【００７７】
本明細書中に記載される工程の反応は、空気中で、または不活性雰囲気下で実行され得る。典型的には、空気と実質的に反応性である試薬または生成物を含有する反応は、当業者に周知である空気感受性合成技法を用いて実行され得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、化合物の調製は、例えば酸付加塩のような塩形態の所望の反応または形成の触媒作用に影響を及ぼすための酸または塩基の付加を伴い得る。
【００７９】
酸の例は、無機または有機酸であり得る。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。有機酸としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、プロピオール酸、酪酸、２−ブチン酸、ビニル酢酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸およびデカン酸が挙げられる。
【００８０】
塩基の例としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが挙げられる。強塩基のいくつかの例としては、ヒドロキシド、アルコキシド、金属アミド、金属水素化物、金属ジアルキルアミドおよびアリールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、アルコキシドとしては、メチル、エチルおよびｔ−ブチルオキシドのリチウム、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる；金属アミドとしては、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびリチウムアミドが挙げられる；金属水素化物としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化リチウムが挙げられる；そして金属ジアルキルアミドとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、トリメチルシリルおよびシクロヘキシル置換アミドのナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。
【００８１】
本発明は、本明細書中に記載される化合物の塩形態も包含する。塩（塩形態）の例としては、アミンのような塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリまたは有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。一般的に、塩形態は、遊離塩基または酸を、適切な溶媒中または種々の組合せの溶媒中で、化学量論量のまたは過剰量の所望の塩形成無機または有機酸または塩基と反応させることにより、調製され得る。適切な塩の一覧は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p.1418に見出され、この記載内容は参照により本明細書中で援用される。本明細書中に記載される工程に従って化合物の調製を実行するに際しては、通常の単離および精製操作、例えば濃縮、濾過、抽出、固相抽出、再結晶化、クロマトグラフィー等を用いて、所望の生成物を単離し得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成されたかまたは検出された環境から、少なくとも部分的にまたは実質的に分離される、ということを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物に富む組成物を包含し得る。実質的分離は、本発明の化合物またはその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも約９９重量％を含有する組成物を包含し得る。化合物またはその塩を単離するための方法は、当該技術分野では常套手段である。
【００８３】
工程および中間体
本発明は、とりわけ、ＪＡＫ阻害剤として有用である式ＩＩＩのニトリル化合物およびその中間体の合成工程を提供する。一態様では、当該工程は水素化法である。いくつかの実施形態では、当該工程は、不斉水素化法であって、これは、ＪＡＫ阻害剤またはその中間体の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰を生じる。別の態様では、当該工程は不斉アザ−マイケル付加法であって、これは、ＪＡＫ阻害剤またはその中間体の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーのエナンチオマー過剰を生じる：
【化４７】
2020073491.tif 000048
【００８４】
さらなる態様では、本発明は、キラル分離技法またはキラル塩分割により、エナンチオマー過剰の式ＩＩＩの化合物を濃化するための工程を提供する。いくつかの実施形態では、これらの工程は、中間体化合物のキラル分離（例えば、キラル分取クロマトグラフィー）またはキラル塩分割と、その後の式ＩＩＩの化合物を生成する反応を伴う。いくつかの実施形態では、本発明はさらに、式ＩＩＩの化合物を生成するために中間化合物の望ましくないエナンチオマーのラセミ化の工程を提供する。式ＩＩＩの化合物は、次に、前に記載された技法によりエナンチオマー過剰の所望のエナンチオマーを得るために分割され得る。
【００８５】
さらなる態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を生成するために有用な中間化合物を調製する工程を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書中に記載される中間体のいずれかの中間化合物を提供する。さらに別の態様では、本発明は、本明細書中に記載される中間体のうちのいずれかのエナンチオマーにおいて濃化された組成物を提供するが、但し、中間体は少なくとも１つのキラル中心を有する。
【００８６】
本明細書中に記載される工程は、Ｒ１がシクロペンチル、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される化合物、中間体およびその組成物を調製するための工程を包含する。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はトリフルオロメチルである。これらの実施形態は、適切な場合、工程のいずれかにおいても本明細書中に記載される中間体または化合物のいずれにも適用し得る。
【００８７】
いくつかの実施形態では、当該工程は、３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルである式ＩＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩を生成するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、当該工程は、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルである式ＩＩＩの化合物、またはその製薬上許容可能な塩を生成するために用いられ得る。本明細書中に記載される工程は、これらの化合物、特に（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルを調製する工程を包含する、と理解される。
【００８８】
中間体のうちのいくつかを調製するための工程は、米国特許公開番号２００７０１３５４６１（２００７年６月１４日公開）（出願番号１１／６３７，５４５、２００６年１２月１２日出願）；および米国特許出願１２／１３８，０８２号（２００８年６月１２日出願）に見出され得、これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される。
【００８９】
Ｉ．  触媒的水素化方法（不斉水素化法を含む）
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を触媒的水素化して式Ｉの化合物を生成し、これが次に、官能基変換および／または脱保護ステップを介して式ＩＩＩの化合物に変換され得ることにより生成され得る。いくつかの実施形態では、当該工程は式Ｉの化合物をラセミ化合物として生成するが、一方、より好ましい実施形態では、当該工程は、エナンチオマー過剰の式Ｉの化合物の（Ｓ）−または（Ｒ）−エナンチオマーを生じる。当該工程の一ステップは、以下に示すように式ＩＩのα，β−不飽和化合物の水素化を伴う。
【００９０】
したがって、一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化４８】
2020073491.tif 000049
の化合物を含む組成物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化４９】
2020073491.tif 000050
の化合物を、水素化触媒の存在下で水素ガスと反応させることを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチル、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はシアノである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＣ１−４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ３はメチルから選択される。
【００９４】
Ｒ２と連結される結合に関する波形記号は、化合物が（Ｅ）−または（Ｚ）−立体配座であり得る、ということを示す。いくつかの実施形態では、Ｒ２がシアノまたは−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である場合、式ＩＩの化合物は（Ｚ）異性体であり、Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３である場合、式ＩＩの化合物は（Ｅ）異性体である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は（Ｚ）異性体である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物は（Ｅ）異性体である。
【００９５】
いくつかの実施形態では、Ｐ１は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）である。いくつかの実施形態では、Ｐ１は−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３から選択される。適切なＰ１保護基としては、Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, pages 696-887（特にpages 872-887）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）で詳しく説明されたアミンのための保護基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｐ１基のための保護基は、以下で記載される他の工程ステップにおいてＰ２保護基を除去するための条件に対して安定であるものである。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、室温酸性条件に抵抗性である基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、室温で、約１０℃〜約４０℃の温度で、約１５℃〜約４０℃の温度で、または約１５℃〜約３０℃の温度で、約１〜５Ｎ塩酸中で除去されない基である。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル(Ｔｒｏｃ)、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル(Ｔｅｏｃ)、２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）エトキシカルボニル(Ｔｓｃ)、ｔ−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、１−アダマンチルオキシカルボニル(Ａｄｏｃ)、２−アダマンチルカルボニル(２−Ａｄｏｃ）、２，４−ジメチルペント−３−イルオキシカルボニル（Ｄｏｃ）、シクロヘキシルオキシカルボニル（Ｈｏｃ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（ＴｃＢＯＣ）、ビニル、２−クロロエチル、２−フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ジフェニル−４−ピリジルメチル、Ｎ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル（Ｂｕｍ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、または２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）である。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、トリ（Ｃ１−４アルキル）シリル（例えば、トリ（イソプロピル）シリル）である。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、１，１−ジエトキシメチルである。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）である。いくつかの実施形態では、Ｐ１は、Ｎ−ピバロイルオキシメチル（ＰＯＭ）である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、当該工程は、式ＩＩの化合物のラセミ体を含む組成物を生じる。ラセミ体が所望される場合、当該技術分野で既知の任意の水素化触媒が利用され得る。いくつかの実施形態では、水素化触媒はパラジウム炭素である。
【００９７】
さらなる実施形態では、当該工程は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーがエナンチオマー過剰となって含まれる組成物を生じる。概して、エナンチオマー過剰の式Ｉの化合物が所望される場合、不斉水素化触媒が利用される。いくつかの実施形態では、水素化触媒は、Ｌ１を有するルテニウムまたはロジウム触媒であり、ここで、Ｌ１はキラルリガンドである。多数の適切な触媒が、当該技術分野で既知である。いくつかの実施形態では、キラルホスフィンリガンドが用いられる。活性触媒系（金属、リガンドおよび添加剤）は、反応中にin situで生成され得るし、または反応前に生成され得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、触媒は、先ず、相対的に高い触媒負荷を用いて、触媒的不斉水素化実験を実行することによりスクリーニングされ得る。一旦、触媒系が選択されれば、実験条件、例えば触媒負荷、水素圧、反応溶媒または溶媒系、反応温度および反応時間が、さらに最適化されて、化学的変換およびエナンチオ選択性を改良し得る。いくつかの実施形態では、触媒負荷は、式ＩＩの化合物に基づいて約０．００５〜約０．１モル％である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、特定のキラルリガンドにより、式Ｉの化合物のどのエナンチオマーが生成されるかが既知である。いくつかの実施形態では、不斉水素化触媒におけるキラルリガンドは、当該工程により式Ｉの化合物のどのエナンチオマーが生成されるかを確定するためにスクリーニングされ得る。次いで、式Ｉの化合物の所望のエナンチオマーを提供するために、所望のキラルリガンドが選択され得る。例えば、いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、反応前に、以下のステップを含む：
（ｉ）Ｌ２を有するルテニウムまたはロジウム触媒の存在下で、式ＩＩの化合物を水素ガスと反応させること；そしてその結果生じた組成物を分析して、（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが過剰量で存在するか否かを確定すること（ここで、Ｌ２はキラルリガンドである）；
（ｉｉ）Ｌ３を有するルテニウムまたはロジウム触媒の存在下で、式ＩＩの化合物を水素ガスと反応させること；そしてその結果生じた組成物を分析して、（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが過剰量で存在するか否かを確定すること（ここで、Ｌ３は反対立体化学を有するＬ２と同一のキラルリガンドである）；ならびに
（ｉｉｉ）組成物のエナンチオマー過剰に関する所望の立体化学に基づいてＬ１として用いるためにＬ２またはＬ３を選択すること。
【０１００】
いくつかの実施形態では、水素化触媒は、［Ｒｕ（ｐ−シメン）（Ｌ１）Ｃｌ］Ｃｌ、Ｒｈ（ＣＯＤ）（Ｌ１）（ＢＦ４）、Ｒｈ（ＣＯＤ）２（Ｌ１）（ＣＦ３ＳＯ３）およびＲｕ（Ｌ１）（ＣＦ３ＣＯ２）２から選択される。いくつかの実施形態では、水素化触媒は、［Ｒｕ（Ｌ４）（Ｌ１）Ｃｌ］Ｃｌ、Ｒｈ（Ｌ４）（Ｌ１）（ＢＦ４）、Ｒｈ（Ｌ４）２（Ｌ１）（ＣＦ３ＳＯ３）およびＲｕ（Ｌ１）（ＣＦ３ＣＯ２）２から選択される。いくつかの実施形態では、Ｌ４は、クメンまたはＣＯＤである。いくつかの実施形態では、Ｘ’はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｘ’はクロロである。いくつかの実施形態では、水素化触媒は、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＣＦ３ＳＯ３とキラルホスフィンリガンドの混合物である。いくつかの実施形態では、溶媒は２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）である。いくつかの実施形態では、水素化触媒負荷は、約０．００５〜約０．０１モル％である；そして式ＩＩの化合物の水素化触媒に対する比は、約２００００／１〜約１００００／１である。いくつかの実施形態では、反応濃度は、約５〜約６ｍＬ  ＴＦＥ／ｇであり、水素圧は約７〜約６０  ｂａｒであり、反応はほぼ室温〜約７５℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、反応は、式ＩＩの化合物が式Ｉの化合物への変換が約９９．５％以上になるまで、実行される。いくつかの実施形態では、反応は約１０〜約２５時間である。いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、約９４％以上である。
【０１０１】
いくつかの実施形態では：
水素化触媒は、［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＣＦ３ＳＯ３と、以下のものから選択されるキラルホスフィンリガンドの混合物であり：
【化５０】
2020073491.tif 000051
溶媒は、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）であり；
水素化触媒負荷は、約０．００５〜約０．０１モル％であり；
式ＩＩの化合の水素化触媒に対する比は、約２００００／１〜約１００００／１であり；
水素圧は、約７〜約６０  ｂａｒであり；
反応は、ほぼ室温〜約７５℃の温度で実行され；
反応は、式ＩＩの化合物が式Ｉの化合物への変換が約９９．５％以上になるまで、実行され；
反応は約１０〜約２５時間であり；そして
エナンチオマー過剰率は、約９４％以上である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、キラルリガンドはキラルホスフィンリガンドである。いくつかの実施形態では、キラルリガンドは、以下のうちの１つから選択される：
【化５１】
2020073491.tif 000052
【０１０３】
さらなる実施形態では、組成物は、エナンチオマー過剰の式Ｉの化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下のリガンドのうちの１つから選択される：
【化５２】
2020073491.tif 000053
【０１０４】
他の実施形態では、組成物は、エナンチオマー過剰の式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを含む。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、以下のリガンドのうちの１つから選択される：
【化５３】
2020073491.tif 000054
【０１０５】
いくつかの実施形態では、キラル触媒は、Sigma Aldrich “Asymmetric Catalysis: Privileged Ligands and Complexes”, ChemFiles, vol. 8, no. 2, pages 1-88における水素化触媒から選択され、この記載内容は参照により本明細書中で援用される。いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％または約９９．９９％以上である。
【０１０６】
さらなる実施形態では、当該工程は、さらに、脱保護条件下で式Ｉｃの化合物を反応させて、式ＩＩＩ：
【化５４】
2020073491.tif 000055
の化合物を生成することを包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、当該工程は、さらに、式ＩＩＩの化合物をリン酸と反応させて、式ＩＩＩの化合物のリン酸塩を生成することを包含する。
【０１０８】
Ｐ１基を除去するための式Ｉｃの化合物の処理は、アミンのための特定の保護基、例えばWuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, pages 696-887（特にpages 872-887）（2007）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）における保護基の除去に関して当該技術分野で既知の方法により成し遂げられ得る。例えば、いくつかの実施形態では、Ｐ１基は、フッ素イオン（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理する）、塩酸、ピリジニウムＰ−トルエンスルホン酸（ＰＰＴＳ）またはルイス酸（例えば、テトラフルオロホウ酸リチウム）で処理することにより除去される。いくつかの実施形態では、処理は、テトラフルオロホウ酸リチウムで処理し、その後、水酸化アンモニウムで処理することを包含する（例えば、Ｐ１が２−（トリメチルシリル）エトキシメチルである場合）。いくつかの実施形態では、処理は、塩基で処理することを包含する（例えば、Ｐ１はＮ−ピバロイルオキシメチルである）。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリメチル水酸化物である。いくつかの実施形態では、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態では、処理は、メタノールまたは水のような溶媒中で、水酸化ナトリウムまたはアンモニアで処理することを包含する。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ＳＥＭ保護基を脱保護するために、穏やかな２段階プロトコールが用いられる。式ＩｃのＳＥＭ保護化基質は、高温で、例えば８０℃で、１０〜２０時間、水性アセトニトリル中でテトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４）で処理される。その結果生じる対応するヒドロキシメチル中間体は、次に、室温で水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ４ＯＨ）でその後処理されて、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、ＰＯＭ脱保護のために、水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）が用いられる。したがって、式ＩｃのＰＯＭ保護化化合物の懸濁液が、室温で２〜３時間、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理される。典型的な酸−塩基後処理後に、式ＩＩＩの所望の生成物が得られる。いくつかの実施形態では、脱保護条件は、テトラフルオロホウ酸リチウムで処理し、その後、水酸化アンモニウム水溶液で処理することを包含する。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、当該工程は、さらに、式ＩＩＩの化合物をリン酸と反応させて、式ＩＩＩの化合物のリン酸塩を生成することを包含する。
【０１１２】
式Ｉのアミドを式ＩＩＩのニトリルに変換する工程
本発明は、さらに、式Ｉのアミドを式Ｉのニトリル化合物に変換する工程を提供する。式Ｉのアミドを変換する方法は、アミドを脱水してニトリルを生成することを伴う。次に、保護基を除去することができ、その結果生じるアミンがプロトン化されて、製薬上許容可能な塩を生じることができる。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、脱水条件下で、式Ｉ：
【化５５】
2020073491.tif 000056
の前記化合物を反応させて、式Ｉａ：
【化５６】
2020073491.tif 000057
の化合物を生成することを包含する工程を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２から選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、脱水条件は、トリエチルアミンの存在下で塩化トリクロロアセチルを含む。いくつかの実施形態では、脱水条件は、任意のアミドの脱水のための脱水剤を包含し、例としては酸塩化物（例えば塩化トリクロロアセチル）、Ｐ２Ｏ５；ＺｎＣｌ２（マイクロ波条件下）；トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミド；エチルジクロロホスフェート／ＤＢＵ；ならびにＰｄＣｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脱水条件は、Kuo, C-W.; Zhu, J.-L.; Wu, J.; et al. Chem. Commun. 2007, 301; Manjula, K.; Pasha, M. A.  Syn. Commun. 2007, 37, 1545; Takahashi, T.; Sugimoto, O.; Koshio, J.; Tanji, K.  Heterocycles  2006, 68, 1973; Maffioli, S. I.; Marzorati, E.; Marazzi, A. Organic Letters 2005, 7, 5237;またはIranpoor, N.; Firouzabadi, H.; Aghapour, G.  Syn. Commun. 2002, 32, 2535（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されたものである。
【０１１４】
さらなる実施形態では、当該工程は、さらに、脱保護条件下で、式Ｉｃの化合物を反応させて、式ＩＩＩ：
【化５７】
2020073491.tif 000058
の化合物を生成することを包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１１５】
適切なＰ１基および脱保護方法としては、上記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、当該工程は、さらに、式ＩＩＩの化合物をリン酸と反応させて、式ＩＩＩの化合物のリン酸塩を生成することを包含する。
【０１１７】
式Ｉのエステルを式ＩＩＩのニトリルに変換する工程
本発明はさらに、式Ｉのエステルを、式Ｉのニトリル化合物に変換する工程を提供する。式Ｉのエステルを変換する工程は、酸を生成するためのエステルの鹸化、選択的加アンモニア分解、ならびにアミドの脱水を伴う。次に、保護基を除去することができ、その結果生じるアミンがプロトン化されて、製薬上許容可能な塩を生成し得る。
【０１１８】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【化５８】
2020073491.tif 000059
の化合物を金属水酸化物と反応させて、式Ｉｃ：
【化５９】
2020073491.tif 000060
の化合物を生成することを包含する工程を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３であり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルから選択され；そして
Ｐ１は、保護基である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、金属水酸化物は、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類水酸化物である。いくつかの実施形態では、金属水酸化物は水酸化リチウムである。
【０１２０】
さらなる実施形態では、当該工程はさらに、式Ｉｃの化合物を、カップリング試薬の存在下でアンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させて、式Ｉｂ：
【化６０】
2020073491.tif 000061
の化合物を生成することを包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、カップリング剤は、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールである。いくつかの実施形態では、カップリング剤は、１，２−ベンズイソキサゾール−３−イルジフェニルホスフェート；ＣｌＣＯ２−ｉ−ＢｕおよびＥｔ３Ｎ；カルボジイミド；ＳＯＣｌ２およびＣｌ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃｌ；塩化トシルおよびＤＭＡＰ；ならびにＣｌＣＯ２−ｉ−Ｂｕおよびトリエチルアミンから選択される。いくつかの実施形態では、カップリング剤は、Ueda, M.; Oikawa, H. J. Org. Chem. 1985, 50, 760. (１，２−ベンズイソキサゾール−３−イルジフェニルホスフェート); Lai, M.; Liu, H. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7388.(ＣｌＣＯ２−ｉ−Ｂｕ、Ｅｔ３Ｎ); Williams, A.; Ibrahim, I. Chem. Rev. 1991, 81, 589.(カルボジイミド); Weiss, M. M.; Harmange, J; Polverino, A. J. J. Med. Chem., 2008, 51, 1668.(ＳＯＣｌ２、Ｃｌ−ＣＯ−ＣＯ−Ｃｌ); Hong, C. Y.; and Kishi. Y. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113 , 9693. (ＴｓＣｌ、ＤＭＡＰ);およびNitta, H.; Yu, D.; Kudo, M.; Mori, A.; Inoue, S.   J. Am. Chem. Soc., 1992, 114 , 7969.(ＣｌＣＯ２−ｉ−Ｂｕ、Ｅｔ３Ｎ)におけるものから選択される。
【０１２２】
他の実施形態では、当該工程は、さらに、式Ｉｂの化合物を、脱水条件下で反応させて、式Ｉａ：
【化６１】
2020073491.tif 000062
の化合物を生成することを包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；そして
Ｐ１は、保護基である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、脱水条件は、トリエチルアミンの存在下で塩化トリクロロアセチルを含む。いくつかの実施形態では、脱水条件は、アミドの脱水のための任意の脱水剤を含み、例としては、酸塩化物（例えば、塩化トリクロロアセチル）、Ｐ２Ｏ５；ＺｎＣｌ２（マイクロ波条件下）；トリフェニルホスフィンおよびＮ−クロロスクシンイミド；エチルジクロロホスフェート／ＤＢＵ；ならびにＰｄＣｌ２が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脱水条件は、Kuo, C-W.; Zhu, J.-L.; Wu, J.; et al. Chem. Commun. 2007, 301; Manjula, K.; Pasha, M. A.  Syn. Commun. 2007, 37, 1545; Takahashi, T.; Sugimoto, O.; Koshio, J.; Tanji, K.  Heterocycles  2006, 68, 1973; Maffioli, S. I.; Marzorati, E.; Marazzi, A. Organic Letters 2005, 7, 5237;またはIranpoor, N.; Firouzabadi, H.; Aghapour, G.  Syn. Commun. 2002, 32, 2535（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）に記載されたものである。
【０１２４】
さらなる実施形態では、当該工程は、さらに、脱保護条件下で、式Ｉｃの化合物を反応させて、式ＩＩＩ：
【化６２】
2020073491.tif 000063
の化合物を生成することを包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１２５】
適切なＰ１基および脱保護方法としては、上記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、当該工程は、さらに、式ＩＩＩの化合物をリン酸と反応させて、式ＩＩＩの化合物のリン酸塩を生成することを包含する。
【０１２７】
水素化工程のための出発物質（式ＩＩの化合物）
不斉水素化工程（上記）に用いられる式ＩＩの化合物は、スキーム１に示したように製造され得、ここでＰ１およびＰ２は、各々独立して、保護基であり、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され、Ｒ２は、シアノまたはアルキルエステルである。式ＩＶの化合物を調製するための経路を、以下に記載する。
【化６３】
2020073491.tif 000064
当該工程は、式ＸＩＶの適切に置換されたアセチレンと、式ＩＶの保護化４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物との間のアザマイケル付加反応を伴う（式ＩＶおよびＸＩＶの化合物の調製は、以下で記載される）。この反応は、室温で、ＤＭＦ中の触媒量の固体炭酸カリウムの影響下で実行されて、式Ｉの対応する化合物を生じる。
【０１２８】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である式ＩＩの化合物は、式ＩＩａの化合物を酸で処理して、式ＩＩｂの化合物を生成することにより、スキーム２で示すように生成され得る。
【化６４】
2020073491.tif 000065
【０１２９】
したがって、本発明は、式ＩＩ：
【化６５】
2020073491.tif 000066
の化合物の製造方法であって、塩基の存在下で、式ＩＶ：
【化６６】
2020073491.tif 000067
の化合物を、式ＸＩＶ：
【化６７】
2020073491.tif 000068
の化合物と反応させることを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３およびシアノであり；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１３０】
適切なＰ１保護基としては、上に列挙したものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、アザマイケル付加は、触媒量の塩基の存在下で、室温で有機溶媒中で実行される。塩基は、アザマイケル反応のための適切な溶媒または塩基であり得る。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。いくつかの実施形態では、塩基は、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、テトラアルキルアンモニウム水酸化物、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素リン酸塩、ホスフィンまたはカルボン酸のアルカリ金属塩である。いくつかの実施形態では、塩基は、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン、水酸化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウムまたはアクリル酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はＤＢＵである。いくつかの実施形態では、塩基は触媒量で存在する。いくつかの実施形態では、塩基の量は、約０．１〜約５当量、または約０．５〜約３当量、または約０．１〜約０．５当量である。いくつかの実施形態では、反応は約１〜約３時間で完了する。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロペンチル、メチルおよびトリフルオロメチルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルまたはシクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウムである。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＩ：
【化６８】
2020073491.tif 000069
の化合物を提供し、
ここで式中、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｐ１は−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
【０１３６】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である式ＩＩｂの化合物は、式ＩＩａ：
【化６９】
2020073491.tif 000070
の化合物を、酸で処理して、式ＩＩｂ：
【化７０】
2020073491.tif 000071
の化合物のラセミ形態を生成することにより生成され得、
ここで式中、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、酸は、トリフルオロ酢酸、硫酸またはその組合せである。いくつかの実施形態では、処理は、室温で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）および硫酸（Ｈ２ＳＯ４）で処理することを包含する。いくつかの実施形態では、ＴＦＡのＨ２ＳＯ４に対する比は容積で約１０：１である。いくつかの実施形態では、反応は約１時間以内に完了する。
【０１３８】
スキーム１に記載された工程で用いられる式ＸＩＶの化合物は、以下のスキーム３で示されるような方法により生成され得る。したがって、式ＸＩＶａ（ここで、式ＸＩＶのＲ２はシアノである）の化合物は、式Ｃ−１の化合物のリチウム塩を、有機溶媒、例えば無水ＴＨＦ中で、約−７８℃〜ほぼ室温で、シアナトベンゼン（Ｃ−２）（これはフェノールおよび臭化シアンからin situで生成される）で処理して、対応する式ＸＩＶａの３−置換プロピオロニトリルを得ることにより調製される。同様に、式Ｃ−３のクロロホルメートで処理された式Ｃ−１の化合物のリチウム塩は、式ＸＩＶ（ここで、式ＸＩＶのＲ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３である）の３−置換プロピオレート化合物を提供する。
【化７１】
2020073491.tif 000072
【０１３９】
ＩＩ．  式ＩｄまたはＶＩのアルデヒド中間体を調製するための不斉アザマイケル付加工程
別の態様において、本発明は、とりわけ、エナンチオマー過剰の式Ｉｄ：
【化７２】
2020073491.tif 000073
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーの製造方法であって、式ＩＶ：
【化７３】
2020073491.tif 000074
の化合物を、キラルアミンおよび有機酸の存在下で、式Ｖ：
【化７４】
2020073491.tif 000075
の化合物と反応させることを包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１４０】
さらなる態様では、本発明は、エナンチオマー過剰の式ＶＩ：
【化７５】
2020073491.tif 000076
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーの製造方法であって、式Ｖ：
【化７６】
2020073491.tif 000077
の化合物を、キラルアミンおよび有機酸の存在下で、式ＶＩＩ：
【化７７】
2020073491.tif 000078
の化合物と反応させることを包含する方法を提供し、
式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｘ１は、ハロゲンである。
【０１４１】
任意の特定の理論に縛られることなく考えると、α，β−不飽和アルデヒドへのＮ−複素環式化合物のこれらのキラルアミン触媒アザマイケル共役体付加の機序は、以下の経路を伴うと理解される。第一に、式Ｖのα，β−不飽和アルデヒドは、キラルアミンおよび有機酸の組合せから生成されるプロトン化触媒と反応して、イミニウムイオンを生成し、水を失う。触媒のキラリティーのため、ＥおよびＺ立体配置を有する２つの異なるイミニウムイオンが形成され得る。対応するＥ立体配置が、存在する主要中間体であると予測され、そこではＳｉ面が触媒中のキラル基により保護され、Ｒｅ面がＮ−複素環式化合物のアプローチのために依然として利用可能である。第二に、イミニウムイオンへの置換ピラゾールの付加はエナミン中間体を生じ、これは、プロトン化ピラゾール環上に正電荷を保有する。次に、この陽子はピラゾール環中の窒素原子からエナミン炭素原子に移されて、イミニウム中間体を形成する。第三に、イミニウムイオンの加水分解は、触媒および生成物の再生を生じる。反応メカニズムの理解を基礎にして、この有機触媒アザマイケル反応のための反応条件が限定された。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、式Ｖの化合物は、過剰量（例えば、約１．５〜約５当量）で存在する。いくつかの実施形態では、キラルアミンは、約０．０２〜約０．１５当量、または約０．０５〜約０．１０当量で存在する。
【０１４３】
いずれかの不斉アザマイケル付加工程のいくつかの実施形態では、有機酸は、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸または４−ニトロ安息香酸である。いくつかの実施形態では、有機酸は安息香酸である。いくつかの実施形態では、有機酸は約０．０５〜約０．１０当量で存在する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、反応は、クロロホルム（ＣＨＣｌ３）またはトルエンから選択される有機溶媒中で実行される。いくつかの実施形態では、反応は、ほぼ室温、または約０〜約５℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、反応は約１０〜約２４時間で完了する。いくつかの実施形態では、変換反応は９５％を上回り、単離収率は約８０〜約９０％に達する。キラルＨＰＬＣ法は、各アザマイケル付加物またはその誘導体のキラル純度を決定するために開発された。
【０１４５】
いずれかの不斉アザマイケル付加工程のいくつかの実施形態では、キラルアミンは、式Ａ−１：
【化７８】
2020073491.tif 000079
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーであり、
ここで式中、ＸはＣＹ３Ｙ４であり、ＹはＣＹ５Ｙ６であるか；または
ＸはＳまたはＮＹ７であり、ＹはＣＹ５Ｙ６であるか；または
ＸはＣＹ３Ｙ４であり、ＹはＳであって；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択されここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびフェニルは、各々、ヒドロキシル、カルボキシ、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ１−９へテロアリールおよびＣ１−９へテロアリールアミノから独立して選択される１、２または３個の基により任意に置換され；Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ１−９へテロアリールおよびＣ１−９へテロアリールアミノは、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意に置換され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択されるか；または
Ｙ１およびＹ２は一緒になって、オキソを形成するか；または
Ｙ３およびＹ４は一緒になって、オキソを形成するか；または
Ｙ５およびＹ６は一緒になって、オキソを形成するか；または
Ｙ１およびＹ２は、それらが結合される炭素と一緒になって、５または６員シクロアルキル環を形成するか；あるいは
Ｑ１およびＹ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、５または６員シクロアルキル環を形成する。
【０１４６】
式Ａ−１の化合物のいくつかの実施形態では、
ＸはＣＹ３Ｙ４であり、ＹはＣＹ５Ｙ６であるか；または
ＸはＳまたはＮＹ７であり、ＹはＣＹ５Ｙ６であるか；または
ＸはＣＹ３Ｙ４であり、ＹはＳであって；
Ｑ１は、Ｈまたはメチルであり；
Ｑ２は、Ｈ、メチル、イソプロピル、ブチル、カルボキシ、Ｃ１−５アルキルアミノカルボニル、メトキシカルボニルおよびフェニルから選択され、ここで、メチルおよびＣ１−５アルキルアミノカルボニルは、各々、ヒドロキシル、カルボキシ、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル、トリ−Ｃ１−４アルキルシリルオキシ、フェニル、フェニルアミノおよびインドール−３−イルから独立して選択される１、２または３個の基により任意に置換され；フェニルおよびインドール−３−イルは、各々、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１または２個の基により任意に置換され；
Ｙ１は、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシ、メチルおよびメトキシカルボニルであり；
Ｙ２は、Ｈまたはメチルであり；
Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、メチルおよびフェニルから選択され；
Ｙ７は、Ｈまたはメチルであるか；あるいは
Ｙ１およびＹ２は一緒になって、オキソを形成するか；または
Ｙ３およびＹ４は一緒になって、オキソを形成するか；または
Ｙ５およびＹ６は一緒になって、オキソを形成するか；または
Ｙ１およびＹ２は、それらが結合される炭素と一緒になって、６員シクロアルキル環を形成するか；あるいは
Ｑ１およびＹ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、６員シクロアルキル環を形成する。
【０１４７】
いずれかの不斉アザマイケル付加工程のいくつかの実施形態では、キラルアミンは、式Ａ−２：
【化７９】
2020073491.tif 000080
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーであ
ここで式中、＊は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置を有するキラル炭素であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、Ｃ６−１０アリールであって、これは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意に置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、フェニルであり、これは、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、３または４個の基により任意に置換され；Ｒａは、各々独立して、メチル、エチルまたはｔ−ブチルから選択され；ＲｂはＨである。
【０１４９】
いずれかのアザマイケル付加工程のいくつかの実施形態では、キラルアミンは、プロリン、プロリンアミド、プロリル−Ｌ−ロイシン、プロリル−Ｌ−アラニン、プロリルグリシン、プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、ジフェニルピロリジン、ジベンジルピロリジン、Ｎ−（１−メチルエチル）−ピロリジンカルボキサミド、２−（アニリノメチル）ピロリジン、２−［ビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン、ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール、プロリノール、４−チアゾリジンカルボン酸、トランス−３−ヒドロキシプロリン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、４−ベンジル−１−メチル−イミダゾリジン−２−カルボン酸、１−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−カルボン酸、４，５−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸、４，５−ジフェニル−イミダゾリジン−２−カルボン酸、Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン、１，２−ジフェニルエタンジアミン、１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２−カルボン酸、４−ベンジル−１−メチル−イミダゾリジン−２−カルボン酸、１，２−シクロヘキサンジアミン、２−フェニル−チアゾリジン−４−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル、５−ベンジル−２，２，３−トリメチルイミダゾリン−４−オン、メチルプロリネート、４，５−ジフェニルイミダゾリジン、２−シクロヘキシル−４，５−ジフェニルイミダゾリジン、２−｛ビス−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−トリメチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、２−｛ビス−［３，５−ジメチルフェニル］−トリメチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、２−｛ジフェニル−トリメチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、２−｛ビス［ナフチ−２−イル］−トリメチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、２−｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ジフェニル−メチル｝−ピロリジン、２−｛ビス−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−トリエチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、および２−｛ビス−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル−ジメチルシリルオキシ−メチル｝−ピロリジンから選択される化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーであり、ここで、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置は、化合物中のＮＨ基に隣接する炭素に存在する。
【０１５０】
前記実施形態のいくつかにおいて、キラルアミンは（Ｒ）−エナンチオマーである。
【０１５１】
いずれかの不斉アザマイケル付加工程のいくつかの実施形態では、キラルアミンは、以下の化合物のうちの１つから選択される：
【化８０】
2020073491.tif 000081
【０１５２】
いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、約８５％〜約９５％である。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％または約９９．９９％以下である。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ：
【化８１】
2020073491.tif 000082
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、Ｐ１は、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
【０１５６】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＸ：
【化８２】
2020073491.tif 000083
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はシクロペンチルである。
【０１５８】
式ＩまたはＶＩのアルデヒド中間体をニトリル化合物に変換するための工程
別の態様において、本発明は、式Ｉｄの化合物からニトリル化合物を調製するための工程を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉｄ：
【化８３】
2020073491.tif 000084
の化合物を、アンモニアまたは水酸化アンモニウムおよびヨウ素で処理して、式Ｉａ：
【化８４】
2020073491.tif 000085
の化合物を生成することを包含する工程を提供し、
式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、処理は、式Ｉのキラルアルデヒドを、室温で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような有機溶媒中の過剰量の水性アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）および化学量論量のヨウ素（Ｉ２）で処理することにより成し遂げられる。いくつかの実施形態では、反応は、室温で約１〜約２時間以内に完了する。キラルアルデヒドのキラリティーは、このような反応条件下では無傷に保たれる。キラルニトリルのキラリティーは、キラルＨＰＬＣ分析により調べられ得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、脱保護条件下で式Ｉｃの化合物を反応させて、式ＩＩＩ：
【化８５】
2020073491.tif 000086
の化合物を生成することを包含し、
式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０１６１】
適切なＰ１基としては上記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＩＩＩの化合物をリン酸と反応させて、式ＩＩＩの化合物のリン酸塩を生成することを包含する。
【０１６３】
さらなる態様では、本発明は、式ＶＩの化合物からニトリル化合物を調製するための工程を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＶＩ：
【化８６】
2020073491.tif 000087
の化合物をアンモニアまたは水酸化アンモニウムおよびヨウ素で処理して、式ＶＩＩＩ：
【化８７】
2020073491.tif 000088
の化合物を生成することを包含する工程を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｘ１は、ハロゲンである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＶＩＩＩの化合物を、式Ｂ−１：
【化８８】
2020073491.tif 000089
の化合物と反応させて、式ＩＸ：
【化８９】
2020073491.tif 000090
の化合物を生成することを包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、式Ｂ−１の化合物は、４,４,５,５,４’,４’,５’,５’、−オクタメチル−［２，２’］ビス［１，３，２−ジオキサボロラニル］である。
【０１６６】
さらなる実施形態では、当該工程はさらに、パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化９０】
2020073491.tif 000091
の化合物と反応させて、式Ｉａ：
【化９１】
2020073491.tif 000092
の化合物を生成することを包含し、
式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換され；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｐ１は、保護基である。
【０１６７】
さらなる実施形態では、当該工程はさらに、式ＩＸの化合物を、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、式ＸＩ：
【化９２】
2020073491.tif 000093
の化合物と反応させて、式ＩＩＩ：
【化９３】
2020073491.tif 000094
の化合物を生成することを包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換され；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモである。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はブロモ、ヨードまたはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はクロロである。
【０１６９】
鈴木カップリング反応は、いくつかのパラジウム（０）およびパラジウム（ＩＩ）触媒を用いて開始され、当該技術分野で既知の条件下で実施され得る（例えばMiyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483を参照のこと。この記載内容は参照により本明細書中で援用される）。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２である。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウム（０）である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒負荷は、約１×１０−４〜約０．１当量である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒負荷は、約０．００１０〜約０．００１５当量である。いくつかの実施形態では、式ＸまたはＸＩの化合物の式ＩＸの化合物に対する化学量論比は、約１：１．０５〜約１：１．３５である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、溶媒は、水および有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１，４−ジオキサン、１−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、２−プロパノール、トルエンまたはエタノール、あるいはその組合せである。いくつかの実施形態では、有機溶媒はＤＭＥを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒はＤＭＦを含む。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。いくつかの実施形態では、２〜５等量の塩基（例えばＫ２ＣＯ３）が用いられる。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、鈴木カップリング反応は、約８０〜約１００℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、反応は２〜１２時間実行される。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩの化合物は、任意に、鈴木カップリング反応混合物の水系後処理から単離されるか、または直接用いられ得る。適切なＰ２保護基としては、Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, pages 696-887（特にpages 872-887）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）で詳しく説明されたアミンのための保護基が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７５】
他の実施形態では、当該工程はさらに、脱保護条件下で式Ｉａの化合物を反応させて式ＩＩＩ：
【化９４】
2020073491.tif 000095
の化合物を生成することを包含し、
式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；そして
Ｐ１は、保護基である。
【０１７６】
適切なＰ１基および脱保護方法としては上記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＩＩＩの化合物をリン酸と反応させて、式ＩＩＩの化合物のリン酸塩を生成することを包含する。
【０１７８】
アザマイケル付加工程のための出発物質
式ＩＶの化合物は、下記のものと類似の方法により生成され得る。次いで、スキーム４に示されるように、式Ｖの３置換アクリルアルデヒドが調製され得る。したがって、典型的ウィッティヒ条件下での式Ｃ−４のアルデヒドの処置（例えば、（トリフェニルホスホルアニリデン）アセトアルデヒドとの反応）は、式Ｖの対応する化合物を提供する。
【化９５】
2020073491.tif 000096
【０１７９】
ＩＩＩ．  ピラゾール中間体の合成およびラセミ分割
式ＩＩＩのキラル化合物は、式ＩＸの保護化ピラゾールホウ酸塩誘導体のラセミ化合物のキラルカラム分離（例えば、キラル分取クロマトグラフィー）により、そしてその後のＩＸのキラル中間体と式ＸＩの非保護化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンとの鈴木カップリング反応により、製造され得る（スキーム５）。代替的には、式（Ｓ）−ＩＸまたは（Ｒ）−ＩＸのキラル中間体を、鈴木カップリング条件下で、式Ｘの保護化ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと反応させて、その後、Ｐ１保護基を除去するように脱保護し、式ＩＩＩのキラル化合物を生じ得る（スキーム５）。式ＩＸのラセミ置換ピラゾールホウ酸塩誘導体は、式ＸＶのピラゾールホウ酸誘導体と式Ｄ−１のマイケル受容体との間のマイケル付加反応により製造され得る（スキーム５）。
【化９６】
2020073491.tif 000097
【０１８０】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＸ：
【化９７】
2020073491.tif 000098
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を調製する工程であって、式ＩＸの化合物のラセミ体を含む組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーに通し、式ＩＸの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、そしてエナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集することを包含する工程を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、アイソクラティックまたは勾配モードでキラル固定相および移動相を用いて、バッチまたは連続方式で実行される。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、キラルクロマトグラフィーユニットは、キラル固定相を充填されたキラルカラムを装備した分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムである。いくつかの実施形態では、キラルカラムは、シリカゲル上に固定されるアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含むキラル固定相を詰め込まれる（「キラルパク（登録商標）ＩＡ」としてDaicelから入手可能）。いくつかの実施形態では、キラルカラムは、シリカゲル上に被覆されるセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を含むキラル固定相を詰め込まれる（「キラルセル（登録商標）キラルセルＯＤ」としてDaicelから入手可能）。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーユニットは、連続クロマトグラフィー工程、例えば擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィー、またはキラル固定相を各々詰め込まれた８つのカラムの１組を装備したユニットを用いるバリコール工程である。いくつかの実施形態では、当該ユニットは、キラル固定相を、いくつかの場合には、同一キラル固定相を各々が詰め込まれる、３〜１２のカラム、または５〜１０のカラム、または５〜８のカラムを装備される。いくつかの実施形態では、カラムは、シリカゲル上に固定されるアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）製のキラル固定相を詰め込まれる（「キラルパク（登録商標）ＩＡ」としてDaicelから入手可能）。いくつかの実施形態では、カラムは、シリカゲル上に被覆されるセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）製のキラル固定相を詰め込まれる（「キラルセル（登録商標）キラルセルＯＤ」としてDaicelから入手可能）。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、４−（３，５−ジニトロベンズアミド）テトラヒドロフェナントレンを被覆されるシリカゲルベースの固定相である（「（Ｓ，Ｓ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」としてRegis Technologiesから入手可能）。いくつかの実施形態では、移動相は、エタノールおよびヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、移動相は、約１：９比のエタノール：ヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンに置き換えられる。いくつかの実施形態では、エタノールは、約１０〜約１００容量％、または約１０〜２５容量％、または約１５％エタノールの量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相は、約１５容量％のエタノールおよび約８５容量％のヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、移動相はエタノールとヘキサンを含み、この場合、エタノールは約２５〜約１０容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相はイソプロパノールとヘキサンを含み、この場合、イソプロパノールは約２５〜約１０容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンに置き換えられる。いくつかの実施形態では、イソプロパノールは、約１０〜約２５容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンで置き換えられる。いくつかの実施形態では、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルは、約１０〜約１００容量％、好ましくは約５０〜約１００容量％、最も好ましくは約９０〜約１００容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相は、酢酸エチルおよびヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンに置き換えられる。いくつかの実施形態では、酢酸エチルは、約１０〜約１００容量％、約５０〜約１００容量％、または約７５容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相はテトラヒドロフランおよびヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンに置き換えられる。いくつかの実施形態では、テトラヒドロフランは、約１０〜約１００容量％、約１０〜約５０容量％、または約２５容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーユニットは、室温に保持される。いくつかの実施形態では、移動相は、約１ｍＬ／分〜約２０ｍＬ／分の流量で通される。いくつかの実施形態では、移動相は、約１ｍＬ／分の流量で通される。いくつかの実施形態では、移動相は、約１８ｍＬ／分の流量で通される。いくつかの実施形態では、溶離液は、紫外（ＵＶ）分光法によりモニタリングされる。いくつかの実施形態では、溶離液は、約２２０ｎｍで紫外分光法によりモニタリングされる。富エナンチオマー組成物を含有する溶離液の一部の収集は、ＵＶ分光法による所望のエナンチオマーの溶離の検出によって確定され得る。次いで、組成物のｅｅ％（エナンチオマー過剰率）の確定は、分析用キラルＨＰＬＣにより確定され得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、用いられるクロマトグラフィー法は、バッチ分取クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、シクロジェット法、連続マルチカラムクロマトグラフィー法、擬似移動床法、バリコール（商標）法、またはパワーフィード法である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、キラル固定相は、例えば、化学結合により、または架橋を介した不溶性化により、不活性担体材料に固定される、富エナンチオマー分割剤である相互作用物質を含む。適切な不活性担体材料は、多孔質であり、例えば架橋ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、アルミナ、珪藻土、石英、カオリン、酸化マグネシウム、二酸化チタンまたはシリカゲルであり得る。いくつかの実施形態では、不活性担体材料はシリカゲルである。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、キラル固定相は、セルロースフェニルカルバメート誘導体、例えばセルローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「キラルセル（登録商標）ＯＤ」または「キラルパク（登録商標）ＩＢ」としてDaicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel)から入手可能：この場合、カルバメート誘導体はセルロース主鎖と結合される）；セルローストリベンゾエート誘導体、例えばセルローストリ４−メチルベンゾエート（「キラルセル（登録商標）ＯＪ」としてDaicelから入手可能）；セルローストリシンナメート（「キラルセル（登録商標）ＯＫ」としてDaicelから入手可能）；アミラーゼフェニルおよびベンジルカルバメート誘導体、例えばアミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］（「キラルパク（登録商標）ＡＳ」としてDaicelから入手可能）；アミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「キラルパク（登録商標）ＡＤ」または「キラルパク（登録商標）ＩＡ」としてDaicelから入手可能：この場合、カルバメート誘導体はアミロース主鎖と結合される）；アミロース３，４−置換フェニルカルバメートまたはアミロース４−置換フェニル−カルバメート；ならびにアミローストリシンナメートから選択されるアミロースまたはセルロース系の多糖類の一成員である。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、キラルパク（登録商標）ＩＡまたはキラルパクＡＤを含む。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、キラルセル（登録商標）ＯＤを含む。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、パークル型相ファミリーの一成員、例えばフェニルグリシンの３，５−ジニトロベンゾイル誘導体（「フェニルグリシン」としてRegis Technologies Incから入手可能）、ロイシンの３，５−ジニトロベンゾイル誘導体（「ロイシン」としてRegis Technologies Incから入手可能）；Ｎ−３，５−ジニトロベンゾイル−３−アミノ−３−フェニル−２−（１，１−ジメチルエチル）−プロパノエート（「β−ＧＭＥ  １」としてRegis Technologies Incから入手可能）；ジメチルＮ−３，５−ジニトロベンゾイル−アミノ−２，２−ジメチル−４−ペンテニルホスホネート（「α−ＢＵＲＫＥ  ２」としてRegis Technologies Incから入手可能）；３−（３，５−ジニトロベンズアミド）−４−フェニル−β−ラクタム（「ＰＩＲＫＬＥ  １−Ｊ」としてRegis Technologies Incから入手可能）；ジフェニルエチレンジアミンの３，５−ジニトロベンゾイル誘導体（「ＵＬＭＯ」としてRegis Technologies Incから入手可能）；４−（３，５−ジニトロベンズアミド）テトラヒドロフェナントレン（「（Ｓ，Ｓ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」および「（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」または「（Ｓ，Ｓ）ウェルク−Ｏ（登録商標）２」および「（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ（登録商標）２」としてRegis technologies Inc.から入手可能）；１，２−ジアミノシクロヘキサンの３，５−ジニトロ−ベンゾイル誘導体（「ＤＡＣＨ−ＤＮＢ」としてRegis technologies Inc.から入手可能）である。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、「（Ｓ，Ｓ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」または「（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、キラル固定相の粒子直径は、通常は、１〜３００μｍ、２〜１００μｍ、５〜７５μｍまたは１０〜３０μｍである。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、移動相は、非極性、極性のプロトン性または非プロトン性溶媒またはその混合物である。いくつかの実施形態では、移動相は、二酸化炭素と極性プロトン溶媒の混合物である。適切な非極性溶媒としては、例えば炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンが挙げられる。適切なプロトン性または非プロトン性溶媒としては、例えばアルコール、特にメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エステル、例えばエチルアセテート、ハロゲン化炭化水素およびアセトニトリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、非極性溶媒はｎ−ヘプタンである。いくつかの実施形態では、プロトン性または非プロトン性溶媒は、エタノール、２−プロパノールまたはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。いくつかの実施形態では、移動相は、ヘプタンとエタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、エタノールは、約１０％〜約１００％、約１０％〜約２５％、または約１５％の量で移動相中に存在する。いくつかの実施形態では、移動相は、ヘプタンと２−プロパノールの混合物である。いくつかの実施形態では、２−プロパノールは、約１０％〜約１００％、約１０％〜約２５％、または約２０％の量で移動相中に存在する。いくつかの実施形態では、移動相は、ヘプタンとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物である。いくつかの実施形態では、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルは、約１０％〜約１００％、約７５％〜約１００％、または約９０％〜約１００％の量で移動相中に存在する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、約０℃〜５０℃、約１０℃〜３０℃、または約２５℃の温度で実行される。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、所望のエナンチオマーは、約９０％より高い、約９８％より高い、または約９９．０％より高いエナンチオマー純度で回収される。いくつかの実施形態では、所望のエナンチオマーは、約７０％より高い、約９０％より高い、または約９５％より高い収率で回収される。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、所望のエナンチオマーは、約０．１ｋｇ、０．４ｋｇまたは０．８ｋｇ純エナンチオマー／日／固定相１ｋｇより高い処理率で製造される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、分離エナンチオマーは、減圧下での蒸発後に、濃縮油として回収される。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、キラルクロマトグラフィー工程に用いられる移動相は、再生利用される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、望ましくないエナンチオマーはラセミ体化され、キラル分離のためのラセミ体供給原料として再使用される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、式ＩＸの化合物は、次式を有する：
【化９８】
2020073491.tif 000099
【０１９４】
いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％または約９９．９９％である。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、所望のエナンチオマーは、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の収率で、好ましくは９０％または９５％より高い収率で回収される。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、当該工程は、式ＩＸ：
【化９９】
2020073491.tif 000100
の化合物を、式ＸＩ：
【化１００】
2020073491.tif 000101
の化合物と、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、式ＩＩＩ：
【化１０１】
2020073491.tif 000102
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成するための条件下で、それに十分な時間の間、反応させることをさらに包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換され；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモである。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＩＸ：
【化１０２】
2020073491.tif 000103
の化合物を、式Ｘ：
【化１０３】
2020073491.tif 000104
の化合物と、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、式Ｉａ：
【化１０４】
2020073491.tif 000105
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰で含まれる組成物を形成するための条件下で、それに十分な時間の間、反応させることを包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換され；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｐ１は、保護基である。
【０１９８】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はブロモ、ヨードまたはクロロである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はクロロである。
【０１９９】
鈴木カップリング反応は、多数のパラジウム（０）およびパラジウム（ＩＩ）触媒を用いて開始され、当該技術分野で既知の条件下で実施され得る（例えばMiyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483を参照のこと。この記載内容は参照により本明細書中で援用される）。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２である。
【０２００】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウム（０）である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒負荷は、約１×１０−４〜約０．１当量である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒負荷は、約０．００１０〜約０．００１５当量である。いくつかの実施形態では、式ＸまたはＸＩの化合物の式ＩＸの化合物に対する化学量論比は、約１：１．０５〜約１：１．３５である。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、溶媒は、水および有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１，４−ジオキサン、１−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、２−プロパノール、トルエンまたはエタノール、あるいはその組合せである。いくつかの実施形態では、有機溶媒はＤＭＥを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒はＤＭＦを含む。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。いくつかの実施形態では、２〜５等量の塩基（例えばＫ２ＣＯ３）が用いられる。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、鈴木カップリング反応は、約８０〜約１００℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、反応は２〜１２時間実行される。いくつかの実施形態では、式ＸＩａまたはＩＩＩの化合物は、任意に、鈴木カップリング反応混合物の水系後処理から単離されるか、または直接用いられ得る。
【０２０５】
適切なＰ１保護基および脱保護条件は、上に記されている。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、本発明は、式ＩＸ：
【化１０５】
2020073491.tif 000106
の化合物のラセミ体を調製するための工程であって、式ＸＶ：
【化１０６】
2020073491.tif 000107
の化合物を、塩基の存在下で、式Ｄ−１：
【化１０７】
2020073491.tif 000108
の化合物と反応させて、式ＩＸの化合物を生成することを包含する工程を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、アザマイケル付加は、触媒量の塩基の存在下で、室温で有機溶媒中で実行される。塩基は、アザマイケル反応のための適切な溶媒または塩基であり得る。いくつかの実施形態では、溶媒はアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。いくつかの実施形態では、塩基は、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、テトラアルキルアンモニウム水酸化物、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素リン酸塩、ホスフィンまたはカルボン酸のアルカリ金属塩である。いくつかの実施形態では、マイケル付加触媒は、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン、水酸化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウムまたはアクリル酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はＤＢＵである。いくつかの実施形態では、塩基は触媒量で存在する。いくつかの実施形態では、塩基の量は、約０．１〜約５当量、または約０．５〜約３当量である。いくつかの実施形態では、反応は約１０〜約２４時間で完了する。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＩＩＩ：
【化１０８】
2020073491.tif 000109
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を提供するのに十分な脱保護条件下で、式Ｉａの化合物を処理することを包含し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；そして
Ｐ１は、保護基である。
【０２０９】
適切なＰ１基および脱保護方法としては上記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＩＩＩの化合物をリン酸と反応させて、式ＩＩＩの化合物のリン酸塩を生成することを包含する。
【０２１１】
ＩＶ．  式Ｉａのラセミ化合物のキラル富化および式Ｉａの望ましくないエナンチオマーのラセミ化
式Ｉａのラセミ化合物は、以下のスキーム６におけるマイケル付加工程により生成され得る。したがって、式ＩＶの化合物は、式Ｄ−１のアクリロニトリルと反応して、式Ｉａのラセミ化合物を生成し得る。次に、式Ｉａのラセミ化合物はキラルカラムクロマトグラフィーにより分離されて、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を生じ得る。次いで、保護基が除去されて、エナンチオマー過剰の式ＩＩＩの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーを生じる。
【化１０９】
2020073491.tif 000110
【０２１２】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉａ：
【化１１０】
2020073491.tif 000111
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を調製するための工程であって、式Ｉａの化合物のラセミ体を含む組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通すこと、ならびに式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集することを包含する工程を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、キラルクロマトグラフィーユニットは、キラル固定相を詰め込まれたキラルカラムを装備した分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムである。いくつかの実施形態では、キラルカラムは、キラルパク（登録商標）ＩＡで有る。いくつかの実施形態では、キラルカラムは、キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈである。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーユニットは、キラル固定相を各々詰め込まれた８つのカラムの１組を装備した擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーユニットである。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、セルロース改質キラル固定相（ＣＳＰ、Chiral Technologies）である。いくつかの実施形態では、移動相は、エタノールおよびヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、移動相は、約１：９容量比のエタノール：ヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、移動相は、約１５容量％のエタノールおよび約８５容量％のヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、移動相はエタノールとヘキサンを含み、この場合、エタノールは約２５〜約１０容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相はイソプロパノールとヘキサンを含み、この場合、イソプロパノールは約２５〜約１０容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーユニットは室温に保持される。いくつかの実施形態では、移動相は、約１ｍＬ／分〜約２０ｍＬ／分の流量で通される。いくつかの実施形態では、移動相は、約１ｍＬ／分の流量で通される。いくつかの実施形態では、移動相は、約１８ｍＬ／分の流量で通される。いくつかの実施形態では、溶離液は、紫外（ＵＶ）分光法によりモニタリングされる。いくつかの実施形態では、溶離液は、約２２０ｎｍで紫外分光法によりモニタリングされる。富エナンチオマー組成物を含有する溶離液の一部の収集は、ＵＶ分光法による所望のエナンチオマーの溶離の検出によって確定され得る。次いで、組成物のｅｅ％（エナンチオマー過剰率）の確定は、分析用キラルＨＰＬＣにより確定され得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％または約９９．９９％以上である。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、キラルクロマトグラフィーは、キラル固定相を詰め込まれたクロマトグラフィーカラムを装備した分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムを用いて実行される。いくつかの実施形態では、カラムは、シリカゲル上に固定されるアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）製のキラル固定相を詰め込まれる（「キラルパク（登録商標）ＩＡ」としてDaicelから入手可能）。いくつかの実施形態では、カラムは、シリカゲル上に被覆されるセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）製のキラル固定相を詰め込まれる（「キラルセル（登録商標）ＯＤ」としてDaicelから入手可能）。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィー工程は、連続クロマトグラフィー工程、例えば擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィー、または同一キラル固定相を各々詰め込まれた３〜１２、好ましくは５〜１０、最も好ましくは５〜８つのカラムの１組を装備したユニットを用いるバリコール工程である。いくつかの実施形態では、カラムは、シリカゲル上に固定されるアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）製のキラル固定相を詰め込まれる（「キラルパク（登録商標）ＩＡ」としてDaicelから入手可能）。いくつかの実施形態では、カラムは、シリカゲル上に被覆されるセルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）製のキラル固定相を詰め込まれる（「キラルセル（登録商標）キラルセルＯＤ」としてDaicelから入手可能）。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、４−（３，５−ジニトロベンズアミド）テトラヒドロフェナントレンを被覆されるシリカゲルベースの固定相である（「（Ｓ，Ｓ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」としてRegis Technologiesから入手可能）。いくつかの実施形態では、移動相は、エタノールおよびヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンに置き換えられる。いくつかの実施形態では、エタノールは、約１０〜約１００容量％、または約１０〜２５容量％、または約１５容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相はイソプロパノールとヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンに置き換えられる。いくつかの実施形態では、イソプロパノールは、約１０〜約２５容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相は、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンに置き換えられる。いくつかの実施形態では、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルは、約１０〜約１００容量％、約５０〜約１００容量％、または約９０〜約１００容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相は、酢酸エチルおよびヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンに置き換えられる。いくつかの実施形態では、酢酸エチルは、約１０〜約１００容量％、約５０〜約１００容量％、または約７５容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、移動相はテトラヒドロフランおよびヘキサンを含む。いくつかの実施形態では、ヘキサンは、ヘプタン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサンまたはメチルシクロヘキサンに置き換えられる。いくつかの実施形態では、テトラヒドロフランは、約１０〜約１００容量％、約１０〜約５０容量％、または約２５容量％の量で存在する。いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーユニットは、約５℃〜約５０℃、約１０℃〜約３０℃、または約２５℃の温度で、または周囲温度で操作される。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、用いられるクロマトグラフィー法は、バッチ分取クロマトグラフィー、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、シクロジェット法、連続マルチカラムクロマトグラフィー法、擬似移動床法、バリコール（商標）法、またはパワーフィード法である。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、キラル固定相は、例えば、化学結合により、または架橋を介した不溶性化により、不活性担体材料に固定される、富エナンチオマー分割剤である相互作用物質を含む。適切な不活性担体材料は、多孔質であり、例えば架橋ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリアクリレート、アルミナ、珪藻土、石英、カオリン、酸化マグネシウム、二酸化チタンまたはシリカゲルであり得る。いくつかの実施形態では、不活性担体材料はシリカゲルである。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、キラル固定相は、セルロースフェニルカルバメート誘導体、例えばセルローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「キラルセル（登録商標）ＯＤ」または「キラルパク（登録商標）ＩＢ」としてDaicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel)から入手可能：この場合、カルバメート誘導体はセルロース主鎖と結合される）；セルローストリベンゾエート誘導体、例えばセルローストリ４−メチルベンゾエート（「キラルセル（登録商標）ＯＪ」としてDaicelから入手可能）；セルローストリシンナメート（「キラルセル（登録商標）ＯＫ」としてDaicelから入手可能）；アミラーゼフェニルおよびベンジルカルバメート誘導体、例えばアミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］（「キラルパク（登録商標）ＡＳ」としてDaicelから入手可能）；アミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「キラルパク（登録商標）ＡＤ」または「キラルパク（登録商標）ＩＡ」としてDaicelから入手可能：この場合、カルバメート誘導体はアミロース主鎖と結合される）；アミロース３，４−置換フェニルカルバメートまたはアミロース４−置換フェニル−カルバメート；ならびにアミローストリシンナメートから選択されるアミロースまたはセルロース系の多糖類の一成員である。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、キラルパク（登録商標）ＩＡまたはキラルパクＡＤを含む。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、キラルセル（登録商標）ＯＤを含む。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、パークル型相ファミリーの一成員、例えばフェニルグリシンの３，５−ジニトロベンゾイル誘導体（「フェニルグリシン」としてRegis Technologies Incから入手可能）、ロイシンの３，５−ジニトロベンゾイル誘導体（「ロイシン」としてRegis Technologies Incから入手可能）；Ｎ−３，５−ジニトロベンゾイル−３−アミノ−３−フェニル−２−（１，１−ジメチルエチル）−プロパノエート（「β−ＧＭＥ  １」としてRegis Technologies Incから入手可能）；ジメチルＮ−３，５−ジニトロベンゾイル−アミノ−２，２−ジメチル−４−ペンテニルホスホネート（「α−ＢＵＲＫＥ  ２」としてRegis Technologies Incから入手可能）；３−（３，５−ジニトロベンズアミド）−４−フェニル−β−ラクタム（「ＰＩＲＫＬＥ  １−Ｊ」としてRegis Technologies Incから入手可能）；ジフェニルエチレンジアミンの３，５−ジニトロベンゾイル誘導体（「ＵＬＭＯ」としてRegis Technologies Incから入手可能）；４−（３，５−ジニトロベンズアミド）テトラヒドロフェナントレン（「（Ｓ，Ｓ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」および「（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」または「（Ｓ，Ｓ）ウェルク−Ｏ（登録商標）２」および「（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ（登録商標）２」としてRegis technologies Inc.から入手可能）；１，２−ジアミノシクロヘキサンの３，５−ジニトロ−ベンゾイル誘導体（「ＤＡＣＨ−ＤＮＢ」としてRegis technologies Inc.から入手可能）である。いくつかの実施形態では、キラル固定相は、「（Ｓ，Ｓ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」または「（Ｒ，Ｒ）ウェルク−Ｏ（登録商標）１」を含む。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、キラル固定相の粒子直径は、通常は、１〜３００μｍ、２〜１００μｍ、５〜７５μｍまたは１０〜３０μｍである。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、移動相は、非極性、極性のプロトン性または非プロトン性溶媒またはその混合物である。いくつかの実施形態では、移動相は、二酸化炭素と極性プロトン溶媒の混合物である。適切な非極性溶媒としては、例えば炭化水素、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ヘプタン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンが挙げられる。適切なプロトン性または非プロトン性溶媒としては、例えばアルコール、特にメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エーテル、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エステル、例えばエチルアセテート、ハロゲン化炭化水素およびアセトニトリルが挙げられる。いくつかの実施形態では、非極性溶媒はｎ−ヘプタンである。いくつかの実施形態では、プロトン性または非プロトン性溶媒は、エタノール、２−プロパノールまたはメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルである。いくつかの実施形態では、移動相は、ヘプタンとエタノールの混合物である。いくつかの実施形態では、エタノールは、約１０％〜約１００％、約１０％〜約２５％、または約１５％の量で移動相中に存在する。いくつかの実施形態では、移動相は、ヘプタンと２−プロパノールの混合物である。いくつかの実施形態では、２−プロパノールは、約１０％〜約１００％、約１０％〜約２５％、または約２０％の量で移動相中に存在する。いくつかの実施形態では、移動相は、ヘプタンとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの混合物である。いくつかの実施形態では、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルは、約１０％〜約１００％、約７５％〜約１００％、または約９０％〜約１００％の量で移動相中に存在する。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、クロマトグラフィーは、約０℃〜５０℃、約１０℃〜３０℃、または約２５℃の温度で実行される。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、所望のエナンチオマーは、約９０％より高い、約９８％より高い、または約９９．０％より高いエナンチオマー純度で回収される。いくつかの実施形態では、所望のエナンチオマーは、約７０％より高い、約９０％より高い、または約９５％より高い収率で回収される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、所望のエナンチオマーは、約０．１ｋｇ、０．４ｋｇまたは０．８ｋｇ純エナンチオマー／日／固定相１ｋｇより高い処理率で生成される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、分離エナンチオマーは、減圧下での蒸発後に、濃縮油として回収される。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、キラルクロマトグラフィー工程に用いられる移動相は、再生利用される。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、望ましくないエナンチオマーはラセミ体化され、キラル分離のためのラセミ体供給原料として再使用される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、所望のエナンチオマーは、所望のエナンチオマーは、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の収率で、好ましくは９０％または９５％より高い収率で回収される。
【０２２８】
代替的には、式Ｉａのラセミ化合物は、キラル酸（Ｅ−１）、例えば（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸と反応して、キラル塩（Ｅ−２）を生成する（スキーム７）。結晶化、濾過ならびに塩基での処理後、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物が製造される。次いで、保護基が除去されて、エナンチオマー過剰の式ＩＩＩの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーを生じる。
【化１１１】
2020073491.tif 000112
【０２２９】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉａ：
【化１１２】
2020073491.tif 000113
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物のラセミ体を含む組成物を、溶媒の存在下で、キラル酸と反応させて、式Ｉａの化合物の塩を形成すること；
（ｂ）式Ｉａの化合物（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーのキラル塩が、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を分離すること；および
（ｃ）前記キラル塩を塩基で処理して、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する方法を提供し、
式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である。
【０２３０】
キラル分割のために有用な任意のキラル酸が用いられ得る。いくつかの実施形態では、キラル酸は、光学活性型のマンデル酸、２−クロロマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロｐ［２，２，１］ヘプタン−１−メチレンスルホン酸および２−アクリルアミド−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−１−メチレンスルホン酸から選択される。いくつかの実施形態では、キラル酸は（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたはその組合せを含む。いくつかの実施形態では、溶媒は、約９０：１５：１５の容量比のアセトニトリル：テトラヒドロフランおよびアセトン（１５．０ｍＬ、０．２０４ｍｏｌ）である。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、エナンチオマー過剰率は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、約９９．９％または約９９．９９％以上である。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、分離することは、溶媒を冷却してキラル塩を沈澱させることを伴う。いくつかの実施形態では、分離することは、第二の溶媒を付加して、キラル塩を沈澱させることを伴う。いくつかの実施形態では、分離することは、溶媒を濾過して、キラル塩を回収することを伴う。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトンまたはその組合せを含む。いくつかの実施形態では、反応は、ほぼ室温〜約６０℃の温度で実行される。
【０２３４】
キラル塩の遊離塩基を調製するのに適した任意の塩基が、当該工程で利用され得る。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属水酸化物である。いくつかの実施形態では、処理することは、塩基の水溶液をキラル塩に付加し、その後、水溶液から当該溶液を分離することを包含する。いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、溶媒の除去を包含する。
【０２３５】
上記のキラル富化のための工程のほかに、式Ｉａの化合物の望ましくないエナンチオマーは、スキーム８に示されるように、塩基触媒レトロマイケル付加によりラセミ材料に変換して、式ＩＶの化合物を生成し、その後、式Ｄ−１のアクリロニトリルと反応させて、式Ｉａのラセミマイケル付加物を生じ得る。代替的には、式Ｉａの望ましくないエナンチオマーは、スキーム８に示されるように、式Ｄ−１のマイケル受容体の存在下でエピマー化されて、式Ｉａのラセミ化合物を生じ得る。次いで、上記のキラルカラム分離およびキラル塩法により、ラセミ化合物は分割されて、所望のエナンチオマーを生じる。
【化１１３】
2020073491.tif 000114
【０２３６】
したがって、本発明は、式Ｉａ：
【化１１４】
2020073491.tif 000115
の化合物のラセミ体を含む組成物の製造方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を、式Ｄ−１：
【化１１５】
2020073491.tif 000116
の化合物を用いて、式ＩＶ：
【化１１６】
2020073491.tif 000117
の化合物を形成するのに十分な条件下で、第一塩基の存在下で、処理すること；および
（ｂ）第二の塩基の存在下で、式ＩＶの化合物を式Ｄ−１の化合物と反応させること
を包含する方法を提供し、
ここで式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｐ１は、保護基であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される第二の塩基。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、第一塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基である。いくつかの実施形態では、第一塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基のアルコキシド、水酸化物または炭酸塩である。いくつかの実施形態では、第一塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、第一塩基は、アルカリ土類炭酸塩である。いくつかの実施形態では、第一塩基は炭酸セシウムである。いくつかの実施形態では、第一塩基はアルカリ金属ｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態では、第一塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、第二ステップは、触媒量の第二の塩基の存在下で、室温で、有機溶媒中で実行される。第二の塩基は、適切な溶媒またはアザマイケル反応のための第二の塩基である。いくつかの実施形態では、溶媒は、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）である。いくつかの実施形態では、第二の塩基は、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、テトラアルキルアンモニウム水酸化物、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属水素リン酸塩、ホスフィンまたはカルボン酸のアルカリ金属塩である。いくつかの実施形態では、塩基は、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデク−７−エン、１，５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン、１，４−ジアザビシクロ（２．２．２）オクタン、水酸化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウムまたはアクリル酸カリウムである。いくつかの実施形態では、第二の塩基は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）または炭酸カリウムである。いくつかの実施形態では、第二の塩基はＤＢＵである。いくつかの実施形態では、塩基は触媒量で存在する。いくつかの実施形態では、第二の塩基の量は、約０．１〜約５当量、または約０．５〜約３当量、または約０．１〜約０．５当量である。いくつかの実施形態では、反応は約１〜約３時間で完了する。
【０２３９】
代替的には、本発明はさらに、式Ｉａ：
【化１１７】
2020073491.tif 000118
の化合物のラセミ体を含む組成物の製造方法であって、式Ｉａの化合物のラセミ体を形成するのに十分な条件下で、塩基の存在下で、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を、式Ｄ−１：
【化１１８】
2020073491.tif 000119
の化合物で処理することを包含する方法を提供し、
式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｐ１は、保護基であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩基のアルコキシド、水酸化物または炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は、アルカリ土類炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸セシウムである。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属ｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。
【０２４１】
式Ｉａ：
【化１１９】
2020073491.tif 000120
の化合物のラセミ体は、式Ｉａの化合物のラセミ体を形成するのに十分な条件下で、式ＩＶ：
【化１２０】
2020073491.tif 000121
の化合物を、式Ｄ−１：
【化１２１】
2020073491.tif 000122
の化合物で処理することを包含する方法により調製され得、
式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｐ１は、保護基であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される。
【０２４２】
式Ｄ−１の３置換アクリルニトリルは、スキーム９に示されるように調製される。ジエチルシアノメチルホスホネートのような式−ＣＨ２ＣＮのイリドを有するウィッティヒ型試薬を用いた、式Ｄ−２のアルデヒド、例えばシクロペンタンカルボアルデヒドまたはシクロプロパンカルボアルデヒドのオレフィン化は、約０〜約５℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の影響下で、ＴＨＦのような有機溶媒中で実行される。いくつかの実施形態では、その結果生じる式Ｄ−１の３置換アクリルニトリルは、真空蒸留により精製され得る。
【化１２２】
2020073491.tif 000123
【０２４３】
したがって、いくつかの実施形態では、式Ｄ−１：
【化１２３】
2020073491.tif 000124
の化合物は、式Ｄ−２：
【化１２４】
2020073491.tif 000125
の化合物を、塩基の存在下で、式−ＣＨ２ＣＮのイリドを有するウィッティヒ型試薬と反応させることを包含する工程により調製され、
ここで式中、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される。
【０２４４】
本明細書中で用いられる場合、「ウィッティヒ型試薬」という用語は、当該技術分野で記載されるようなウィッティヒ反応、ワーズワース・エモンズ反応およびホーナー・ウィッティヒ反応において用いられる試薬を指す（例えば、Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B:  Reactions and Synthesis, 4th ed., Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York, pages 111-119 (2001)；およびMarch, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 3rd ed., John Wiley & Sons:New York, pages 845-855 (1985)参照）（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）。シアノメチルまたはシアノメチルイリド基を含有するウィッティヒ型試薬の例としては、一般式（Ｒ’Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｒ１、Ｒ”３Ｐ（＋）−Ｌ（−）−Ｒ１、Ｒ”３Ｐ（＋）−Ｌ−Ｒ１Ｘ；Ｒ”２Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｒ１および（Ｒ’Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｒ１の化合物が挙げられるが、これらに限定されず、式中、Ｒ’はＣ１−６アルコキシまたは任意に置換されるフェニルであり；Ｒ”は任意置換フェニルであり；Ｌは−ＣＨ２−または−ＣＨ−であり；およびＲ１はシアノであり；そしてＸは陰イオン（例えば、ハロ陰イオン、例えば塩化物）である。いくつかの実施形態では、ウィッティヒ型試薬は、ジエチルシアノメチルホスフェートである。いくつかの実施形態では、塩基の存在下で、式Ｄ−２の化合物とウィッティヒ型試薬とを反応させる。いくつかの実施形態では、塩基は強塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属ｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態では、ウィッティヒ型試薬による式Ｄ−２のアルデヒドのオレフィン化は、有機溶媒、例えばＴＨＦ中で、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの影響下で、約０〜約５℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、塩基は、式Ｄ−２の化合物に関連して、約１〜約１．２当量または約１．０５〜約１．１当量で存在する。いくつかの実施形態では、ウィッティヒ型試薬は、式Ｄ−２の化合物に対して、約１〜約１．２当量または約１．０５〜約１．１当量で存在する。いくつかの実施形態では、ウィッティヒ型試薬は（メトキシメチル）トリフェニルホスフィニウムクロリドである。
【０２４５】
他の実施形態では、当該工程はさらに、脱保護条件下で式Ｉａの化合物を反応させて、式ＩＩＩ：
【化１２５】
2020073491.tif 000126
の化合物を生成することを包含する。
【０２４６】
適切なＰ１基および脱保護方法としては、上記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、当該工程は、さらに、式ＩＩＩの化合物をリン酸と反応させて、式ＩＩＩの化合物のリン酸塩を生成することを包含する。
【０２４８】
Ｖ．  中間化合物への経路
ｉ）式ＩＶの中間化合物への高収率経路
式ＩＶの化合物は、上記の式ＩＩＩの化合物のための種々の合成経路における重要な中間体である。これらの化合物は、一般的に、鈴木カップリング工程により生成される。パラジウム触媒を用いる式Ｘの保護化７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体と式ＸＶの非保護化ピラゾールホウ酸誘導体との鈴木カップリングは、低収率を生じる（スキーム１０）。何れの特定の理論にも縛られずに考えると、低収率は、鈴木カップリング反応における非保護化アミン官能基の妨害に起因すると考えられる。
【化１２６】
2020073491.tif 000127
【０２４９】
したがって、式ＸＩＩＩの保護化ピラゾールホウ酸誘導体の使用を伴う式ＩＶの化合物の新規の製造方法が開発された（スキーム１１）。したがって、式ＸＩＩＩの化合物が生成され、次いで、式Ｘの保護化７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体と反応して、式ＸＩＩの化合物を生成し、その後、脱保護されて、式ＩＶの化合物を生じ得る。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、ピラゾールピナコールボレートのin situ保護により形成され得る。例えば、Ｐ２が１−（エトキシ）エチルである場合、ピラゾール−４−イルピナコールボレートは、ビニルエーテルと反応して、in situで式ＸＩＩＩの保護化合物を生成し得る。次に、式ＸＩＩＩの保護化ピラゾールピナコールボレートと式Ｘの化合物との間の鈴木カップリング反応は、典型的鈴木カップリング条件下でよどみなく進行して、式ＸＩＩの対応するカップリング中間体の酸性後処理後により高い収率で式ＩＶの化合物を生成する。
【０２５０】
他の実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、単離され、十分に特性化された化合物である。例えば、式ＸＩＩＩ（式中、Ｐ２は１−（エトキシ）エチルであり、ホウ酸部分はピナコール基である）の単離され、十分に特性化された化合物は、式ＸＩＩの生成物をもたらし、その後、式ＩＶの化合物をより良好な収率および純度で生じる。
【化１２７】
2020073491.tif 000128
【０２５１】
他の実施形態では、式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物からin situで生成され、その後、式ＸＩＩＩの化合物と反応する。これは、大規模生産中に式Ｘの化合物を単離し、精製する必要性を無くす。例えば、Ｐ１がＳＥＭである場合、式ＸＩの化合物は水素化ナトリウムおよびＳＥＭクロリドと反応して、in situで式Ｘの化合物を生成し得る（スキーム１２）。
【化１２８】
2020073491.tif 000129
【０２５２】
したがって、本発明は、式ＸＩＩ：
【化１２９】
2020073491.tif 000130
の化合物の製造方法であって、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、式Ｘ：
【化１３０】
2020073491.tif 000131
の化合物を、式ＸＩＩＩ：
【化１３１】
2020073491.tif 000132
の化合物と反応させて、式ＸＩＩの化合物を形成することを包含する工程を提供し、
ここで式中、Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、保護基であり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびにホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＩＶ：
【化１３２】
2020073491.tif 000133
の化合物の製造方法であって、脱保護条件下で式ＸＩＩの化合物を反応させて、式ＩＶの化合物を生成することを包含する工程を包含し、
ここで式中、Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、保護基であり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびにホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、式ＸＩＩＩの化合物は、次式のものである：
【化１３３】
2020073491.tif 000134
【０２５５】
いくつかの実施形態では、Ｘ２はクロロ、ブロモまたはヨードである。いくつかの実施形態では、Ｘ２はクロロである。
【０２５６】
鈴木カップリング反応は、いくつかのパラジウム（０）およびパラジウム（ＩＩ）触媒を用いて開始され、当該技術分野で既知の条件下で実施され得る（例えば、Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483参照のこと。この記載内容は、参照により本明細書中で援用される）。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２である。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリ（ｏ−トリル）ホスフィン）パラジウム（０）である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、パラジウム触媒負荷は、約１×１０−４〜約０．１当量である。いくつかの実施形態では、パラジウム触媒負荷は、約０．００１０〜約０．００１５当量である。いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物の式ＸＩＩＩの化合物に対する化学量論比は、約１：１．０５〜約１：１．３５である。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、溶媒は、水および有機溶媒を含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒は、１，４−ジオキサン、１−ブタノール、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、２−プロパノール、トルエンまたはエタノール、あるいはその組合せである。いくつかの実施形態では、有機溶媒はＤＭＥを含む。いくつかの実施形態では、有機溶媒はＤＭＦを含む。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、塩基は無機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基は有機塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属炭酸塩である。いくつかの実施形態では、塩基は炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）である。いくつかの実施形態では、２〜５等量の塩基（例えばＫ２ＣＯ３）が用いられる。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、鈴木カップリング反応は、約８０〜約１００℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、反応は２〜１２時間実行される。いくつかの実施形態では、式ＸＩＩの化合物は、任意に、鈴木カップリング反応混合物の水系後処理から単離されるか、または直接用いられ得る。
【０２６２】
いくつかの実施形態では、Ｘの化合物はスキーム１３におけるものから選択され、示されているように式ＸＩの化合物から出発して、生成され得る。いくつかの実施形態では、Ｘ２はクロロである。いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物は単離されるか、あるいはその後の鈴木反応のための出発物質としてin situで生成され、さらに精製されることもされないこともある。いくつかの実施形態では、Ｐ１保護基は上記で列挙されたもののうちの１つである。
【化１３４】
2020073491.tif 000135
【０２６３】
適切なＰ２保護基としては、Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, pages 696-887（特にpages 872-887）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）で詳しく説明されたアミンのための保護基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、Ｐ２は、Ｐ１保護基と置き換わらない条件下で選択的に除去され得る保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ２は、酸性条件下で、室温で、約１５℃〜約４０℃で、または約１５℃〜約３０℃の温度で除去され得る保護基である。いくつかの実施形態では、Ｐ２は、室温酸性条件下で脱保護される基である。いくつかの実施形態では、Ｐ２は、１−（エトキシ）エチル、トリ（Ｃ１−６アルキル）シリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルまたはトリイソプロピルシリル）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、ジフェニルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、ジエトキシメチルまたはｔ−ブチルジメチルシリルメチルである。いくつかの実施形態では、Ｐ２は１−（エトキシ）エチルである。
【０２６４】
Ｐ２基を除去するための式ＸＩＩの化合物の処理は、アミンのための特定の保護基、例えばWuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., John Wiley & Sons: New Jersey, pages 696-887（特にpages 872-887）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）における保護基の除去のための当該技術分野で既知の方法により達成され得る。いくつかの実施形態では、処理は、酸性（例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸）条件下で、室温で、約１５℃〜約４０℃の温度で、または約１５℃〜約３０℃の温度で、式ＸＩＩの化合物を処理することを包含する。いくつかの実施形態では、処理は、約１０℃〜約３０℃の温度で、約１Ｎ〜約５Ｎの塩酸の水溶液で式ＸＩＩの化合物を処理することを包含する。
【０２６５】
適切なＰ１基としては、上記のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６６】
式Ｘの化合物は、式ＸＩの化合物を保護することにより形成され得る。したがって、いくつかの実施形態では、式Ｘの化合物を調製するための工程は、式ＸＩ：
【化１３５】
2020073491.tif 000136
の化合物を処理して、保護基を付加して、式Ｘ：
【化１３６】
2020073491.tif 000137
の化合物を生成することを包含し、
ここで式中、Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｐ１は、保護基である。
【０２６７】
いくつかの実施形態では、式ＸＩの化合物は、有機溶媒、例えばＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＡＭＣ）中で、低温で、好ましくは約０〜約５℃の温度で、塩基で、好ましくは水素化ナトリウム（ＮａＨ）で脱プロトン化された後、求電子試薬、例えばピバル酸クロロメチル（ＰＯＭ−Ｃｌ）またはトリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ）で処理されて、保護基Ｐ１を付加し得る。保護化化合物Ｘは、単離されるか、あるいはその後の鈴木反応のための出発物質としてin situで生成され、さらに精製されることもされないこともある。
【０２６８】
本明細書中に記載される工程から生成される中間体は、適切である場合、本明細書中に記載される他の工程で用いられ得る。
【０２６９】
ｉｉ．  式Ｃ−９のピナコールボレートの調製
本発明はさらに、本明細書中に記載される工程において有用である式ＸＶＩのピラゾールピナコールボレートの製造方法を提供する。式ＸＩの化合物の特定のサブセットは、式ＸＩＩＩａの４−置換ピラゾールボレート誘導体であり、これは、上記の式ＸＩＩＩの化合物の代わりにされ得る。
【化１３７】
2020073491.tif 000138
【０２７０】
ＸＶＩの化合物は、スキーム１４に示される方法により生成され得る。先ず、ピラゾールをハロゲン化剤と反応させて、式ＸＩＸのモノハロまたはジハロピラゾールを得る（式中、Ｘ３はヨードまたはブロモであり、ｍは１または２である）。次に、式ＸＩＸの化合物は保護されて、式ＸＶＩＩＩの保護化モノハロまたはジハロピラゾールを生じる。次いで、式ＸＶＩＩＩの化合物は、アルキルグリニャールまたはアルキルリチウム試薬で処理された後、式ＸＶＩＩの２−アルコキシ−４,４,５,５、−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン試薬で処理されて、式ＸＶＩの所望のピナコールボレートを生成し得る。いくつかの実施形態では、Ｐ３保護基は、グリニャールまたはリチウム反応の水系後処理に対して安定であるものである（例えば、この場合、Ｐ３は１−（エトキシ）エチルである）。他の場合、Ｐ３は、グリニャールまたはアルキルリチウム反応の水系後処理に対して安定でない保護基である。この場合、保護基Ｐ３を付加するためには、付加的保護化ステップが必要とされる。いくつかの実施形態では、Ｐ３は、処理を容易にするために、Ｐ２に関して上記で列挙された基から選択される。
【化１３８】
2020073491.tif 000139
【０２７１】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＸＶＩ：
【化１３９】
2020073491.tif 000140
の化合物を調製するための工程であって、
（ａ）式ＸＶＩＩＩ：
【化１４０】
2020073491.tif 000141
の化合物を、約１当量以上のＣ１−６アルキル・グリニャール試薬またはＣ１−６アルキルリチウム試薬と反応させた後、約１当量以上の式ＸＶＩＩ：
【化１４１】
2020073491.tif 000142
の化合物で処理すること、および
（ｂ）任意に、ステップ（ａ）の生成物を再保護して、式ＸＶＩの化合物を生成すること
を包含する工程を提供し、
ここで式中、Ｐ３は、保護基であり；
Ｘ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；そして
ｍは、１および２から選択される整数である。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物とグリニャールまたはリチウム試薬の比は、約１：１〜約１：２．０、約１：１〜約１：１．８または約１：１〜約１．２である。典型的には、反応は、非プロトン性有機溶媒中で実行される。いくつかの実施形態では、溶媒はテトラヒドロフランである。いくつかの実施形態では、式ＸＶＩＩＩの化合物の式ＸＶＩＩの化合物に対するの比は、約１：１〜約１：５、約１：１〜約１：３または約１：１．５〜約１：２．５である。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、グリニャール試薬がステップ（ａ）で用いられ、温度は−３０℃〜ほぼ室温、約−３０〜約０℃、または約−２５〜約−５℃である。いくつかの実施形態では、リチウム反応はステップ（ａ）で用いられ、温度は−８０℃〜−６０℃、または約−７８℃である。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、グリニャール試薬は、臭化イソプロピルマグネシウムまたはその付加物である。
【０２７５】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルまたはイソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はヨードまたはブロモである。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【０２７６】
式ＸＶＩＩＩの化合物は、いくつかの場合に既知であり得る（例えばAbe, et al., Heterocycles, 2005, 66, 229-240; Korolev, et al., Tet. Lett. 2005, 46, 5751-5754; Vasilevsky, Heterocycles, 2003, 60(4), 879-886;およびＷＯ  ２００８／０８２１９８を参照のこと。これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）。他の実施形態では、当該工程はさらに、式ＸＶＩＩＩの化合物の製造方法であって、式ＸＩＸ：
【化１４２】
2020073491.tif 000143
の化合物を保護することを包含する方法を含み、
ここで式中、Ｐ３は、保護基であり；
Ｘ３は、ハロゲンであり；
ｍは、１および２から選択される整数である。
【０２７７】
式ＸＩＸの二置換および一置換化合物は、いくつかの場合に既知であり得る（例えば、WO 2007/043677; Vasilevsky, Heterocycles, 2003, 60(4), 879-886;ＷＯ  ２００８／０１３９２５;およびHuttel, et al., Ann. 1959, 625, 55参照）。いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＸＩＸの化合物の製造方法であって、１Ｈ−ピラゾールをハロゲン化剤と反応させることを包含する方法を含み、
ここで式中、Ｘ３はハロゲンであり；
ｍは、１および２から選択される整数である。
【０２７８】
いくつかの実施形態では、Ｘ３はヨードまたはブロモである。いくつかの実施形態では、ハロゲン化剤は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンイミドから選択され、この場合、Ｘ３はブロモまたはヨードである。
【０２７９】
本明細書中に記載される工程から生成される中間体は、適切な場合、本明細書中に記載される他の工程に用いられ得る。
【０２８０】
ｉｉｉ．  ４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
式ＸＩの化合物は、本明細書中に記載される合成工程のうちのいくつかにおいて有用な中間体である。いくつかの実施形態では、本発明は、式ＸＩの化合物である４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＸＩａ）を調製するための工程を提供する（スキーム１５）（式中、Ｘ２はクロロである）。
【化１４３】
2020073491.tif 000144
【０２８１】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＸＩａ）は、式Ｆ−１の化合物を酸で処理することにより合成される。式Ｆ−１の化合物は、式Ｆ−２の化合物を、式ＣＨ２ＯＣＨ３のイリドを有するウィッティヒ型試薬で処理することにより合成され得る。式Ｆ−２の化合物は、市販の４，６−ジヒドロキシピリミジン（化合物Ｆ−４）から出発して、ビルスマイヤー・ホルミル化−塩素化により、式Ｆ−３の化合物を生成し、その後、選択的加アンモニア分解して、式Ｆ−２の化合物を形成することにより生成され得る。
【化１４４】
2020073491.tif 000145
【０２８２】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式ＸＩａ：
【化１４５】
2020073491.tif 000146
の化合物を調製するための工程であって、式Ｆ−１：
【化１４６】
2020073491.tif 000147
の化合物を、式Ｄ−１の化合物を生成するのに十分な条件下で、酸で処理することを包含する工程を提供する。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、酸は強酸である。いくつかの実施形態では、酸は濃塩酸水溶液（約１８Ｍ）である。いくつかの実施形態では、当該条件は、還流温度で溶媒中での反応を実行することを包含する。いくつかの実施形態では、反応は、約５〜約１５時間で完了する。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式Ｆ−１の化合物を調製するための工程であって、式Ｆ−２：
【化１４７】
2020073491.tif 000148
の化合物を、塩基の存在下で、式−ＣＨ２ＯＣＨ３のイリドを有する約１当量以上のウィッティヒ型試薬と反応させることを包含する工程を包含する。
【０２８５】
本明細書中で用いる場合、「ウィッティヒ型試薬」という用語は、当該技術分野で記載されるようなウィッティヒ反応、ワーズワース・エモンズ反応およびホーナー・ウィッティヒ反応において用いられる試薬を指す（例えば、Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Part B:  Reactions and Synthesis, 4th ed., Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York, pages 111-119 (2001)；およびMarch, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 3rd ed., John Wiley & Sons:New York, pages 845-855 (1985)参照のこと。これらの記載内容は各々、参照により本明細書中で援用される）。シアノメチルまたはシアノメチルイリド基を含有するウィッティヒ型試薬の例としては、限定されないが、一般式（Ｒ’Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｒ１、Ｒ”３Ｐ（＋）−Ｌ（−）−Ｒ１、Ｒ”３Ｐ（＋）−Ｌ−Ｒ１Ｘ；Ｒ”２Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｒ１および（Ｒ’Ｎ）２Ｐ（＝Ｏ）−Ｌ−Ｒ１の化合物が挙げられ、式中、Ｒ’はＣ１−６アルコキシまたは任意に置換されるフェニルであり；Ｒ”は任意置換フェニルであり；Ｌは−ＣＨ２−または−ＣＨ−であり；およびＲ１はシアノであり；そしてＸは陰イオン（例えば、ハロ陰イオン、例えば塩化物）である。いくつかの実施形態では、ウィッティヒ型試薬は、ジエチルシアノメチルホスフェートである。いくつかの実施形態では、塩基の存在下で、式Ｄ−２の化合物とウィッティヒ型試薬とを反応させる。いくつかの実施形態では、塩基は強塩基である。いくつかの実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態では、塩基はアルカリ金属ｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態では、塩基はカリウムｔ−ブトキシドである。いくつかの実施形態では、ウィッティヒ型試薬による式Ｆ−１のアルデヒドのオレフィン化は、有機溶媒、例えばＴＨＦ中で、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの影響下で、約０〜約５℃の温度で実行される。いくつかの実施形態では、塩基は、式Ｆ−１の化合物に対して、約１〜約１．２当量または約１．０５〜約１．１当量で存在する。いくつかの実施形態では、ウィッティヒ型試薬は、式Ｆ−１の化合物に対して、約１〜約１．２当量または約１．０５〜約１．１当量で存在する。いくつかの実施形態では、ウィッティヒ型試薬は（メトキシメチル）トリフェニルホスフィニウムクロリドである。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式Ｆ−２の化合物を調製するための工程であって、式Ｆ−３：
【化１４８】
2020073491.tif 000149
の化合物を、溶媒中で約２当量以上のアンモニアと反応させることを含む工程を包含する。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールである。いくつかの実施形態では、アンモニアは、式Ｆ−２の化合物に関して約２当量で存在する。
【０２８８】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式Ｆ−３の化合物を調製するための工程であって、式Ｆ−４：
【化１４９】
2020073491.tif 000150
の化合物を塩素化剤と反応させることを含む工程を包含する。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、塩素化剤はオキシ塩化リンである。いくつかの実施形態では、塩素化剤は、式Ｆ−３の化合物に関して、約２当量以上、約３当量以上、または約４当量以上、あるいは約３〜約５当量で存在する。
【０２９０】
本明細書中に記載される工程から生成される中間体は、適切な場合、本明細書中に記載される他の工程に用いられ得る。
【０２９１】
具体的実施形態
いくつかの実施形態では、本発明は、９０％以上のエナンチオマー過剰率の式ＩＩＩ’：
【化１５０】
2020073491.tif 000151
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを含む組成物を調製する工程であって、
（ａ）式ＸＩ’：
【化１５１】
2020073491.tif 000152
の化合物を、水素化ナトリウムおよび塩化Ｎ−ピバロイルオキシメチルで処理して、式Ｘ’：
【化１５２】
2020073491.tif 000153
の化合物を生成すること；
（ｂ）Ｐｄ（トリフェニルホスフィン）４、炭酸カリウムおよび溶媒の存在下で、式Ｘ’の前記化合物を、式ＸＩＩＩ’：
【化１５３】
2020073491.tif 000154
の化合物で処理して、式ＸＩＩ’：
【化１５４】
2020073491.tif 000155
の化合物を生成すること；
（ｃ）脱保護条件下で、式ＸＩＩ’の化合物を反応させて、式ＩＶ’：
【化１５５】
2020073491.tif 000156
の化合物を得ること；
（ｄ）１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下で、式ＩＶ’’の化合物を、式ＸＩＶ’：
【化１５６】
2020073491.tif 000157
の化合物と反応させて、式ＩＩ’：
【化１５７】
2020073491.tif 000158
の化合物を得ること；
（ｅ）［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＣＦ３ＳＯ３、ならびに以下の：
【化１５８】
2020073491.tif 000159
から選択されるキラルホスフィンリガンドの存在下で、式ＩＩ’の化合物を水素ガスと反応させて、式Ｉ’：
【化１５９】
2020073491.tif 000160
の化合物を生成すること；および
（ｆ）脱保護条件下で、式Ｉ’の前記化合物を反応させて、式ＩＩＩ’（式中、＊はキラル炭素を示す）の前記化合物を生成すること
を包含する工程を提供する。
【０２９２】
ステップ（ｅ）のいくつかの実施形態では：
溶媒は、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）であり；
水素化触媒負荷は、約０．００５〜約０．０１ｍｏｌ％であり；
式ＩＩの化合物の水素化触媒に対する比は、約２００００／１〜約１００００／１であり；
水素圧は、約７〜約６０ｂａｒであり；
反応は、ほぼ室温〜約７５℃Ｃの温度で実行され；
反応は、式ＩＩの化合物が式  の化合物に９９．５％以上変換するまで実行され；そして
反応は、約１０〜約２５時間である。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＸＩ’：
【化１６０】
2020073491.tif 000161
の化合物を調製することをさらに包含する工程であって、
（ｉ）Ｆ−４：
【化１６１】
2020073491.tif 000162
の化合物を、約１〜約２当量のジメチルホルムアミドの存在下で、約３〜約５当量のＰＯＣｌ３と反応させて、式Ｆ−３：
【化１６２】
2020073491.tif 000163
の化合物を生成すること；
（ｉｉ）Ｆ−３の化合物を、メタノール中で約２当量のアンモニアと反応させて、式Ｆ−２：
【化１６３】
2020073491.tif 000164
の化合物を生成すること；
（ｉｉｉ）約１〜約１．５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、式Ｆ−２の化合物を、約１〜約１．５当量の式［Ｐｈ３Ｐ＋（ＣＨ２ＯＣＨ３）］Ｃｌ−（式中、Ｐｈはフェニルである）のウィッティヒ型試薬と反応させて、式Ｆ−１：
【化１６４】
2020073491.tif 000165
の化合物を形成すること；および
（ｉｖ）式Ｆ−１の化合物を、還流で、テトラヒドロフラン中において濃塩酸水溶液で処理して、式ＸＩ’の化合物を生成すること
を包含する。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＸＩＩＩ’：
【化１６５】
2020073491.tif 000166
の化合物を調製することをさらに包含する工程であって、
（ｉ）１Ｈ−ピラゾールをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、式ＸＩＸ’：
【化１６６】
2020073491.tif 000167
の化合物を生成すること；
（ｉｉ）式ＸＩＸの化合物を保護して、式ＸＶＩＩＩ’：
【化１６７】
2020073491.tif 000168
の化合物を生成すること；および
（ｉｉｉ）式ＸＶＩＩＩ’の化合物を、約１当量以上の塩化イソプロピルマグネシウムと反応させた後、約１当量以上の式ＸＶＩＩ’：
【化１６８】
2020073491.tif 000169
の化合物で処理して、式ＸＩＩＩ’の化合物を生成すること
を包含する。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、当該工程はさらに、式ＸＩＩＩ’：
【化１６９】
2020073491.tif 000170
の化合物を調製することを包含する工程であって、
（ｉ）４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを保護して、式ＸＶＩＩＩ’’：
【化１７０】
2020073491.tif 000171
の化合物を生成すること；および
（ｉｉ）式ＸＶＩＩＩ’’の化合物を、テトラヒドロフラン中で約１当量以上の塩化イソプロピルマグネシウムと反応させた後、約１当量以上の式ＸＶＩＩ’：
【化１７１】
2020073491.tif 000172
の化合物で処理して、式ＸＩＩＩ’の化合物を生成すること
を包含する。
【０２９６】
さらなる実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ’：
【化１７２】
2020073491.tif 000173
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を調製する工程であって、
（ａ）式ＸＩ’：
【化１７３】
2020073491.tif 000174
の化合物を、水素化ナトリウムおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで処理して、式Ｘ’’：
【化１７４】
2020073491.tif 000175
の化合物を生成すること；
（ｂ）Ｐｄ（トリフェニルホスフィン）４、炭酸カリウムおよび溶媒の存在下で、式Ｘ’’の化合物を、式ＸＩＩＩ’：
【化１７５】
2020073491.tif 000176
の化合物で処理して、式ＸＩＩ’’：
【化１７６】
2020073491.tif 000177
の化合物を生成すること；
（ｃ）脱保護条件下で、式ＸＩＩ’’の化合物を反応させて、式ＩＶ’’：
【化１７７】
2020073491.tif 000178
の化合物を生成すること；
（ｄ）式ＩＶ’’の化合物と式Ｄ−１’：
【化１７８】
2020073491.tif 000179
の化合物との反応を、式Ｉ’’：
【化１７９】
2020073491.tif 000180
の化合物のラセミ体を含む組成物を生成するのに十分な条件下で実施すること；
（ｅ）式Ｉ’’の化合物のラセミ体を含む組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通して、式Ｉ’’の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集すること；および
（ｆ）式Ｉ’’の前記化合物をテトラフルオロホウ酸リチウムと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を生成すること
を包含する工程を提供し、
ここで式中、＊はキラル炭素である。
【０２９７】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ’：
【化１８０】
2020073491.tif 000181
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を調製する工程であって、
（ａ）式Ｉ’’の化合物のラセミ体を形成するのに十分な条件下で、アセトニトリル中の炭酸セシウムの存在下で、エナンチオマー過剰の式Ｉ’’：
【化１８１】
2020073491.tif 000182
の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを含む組成物を、式Ｄ−１’：
【化１８２】
2020073491.tif 000183
の化合物で処理すること；
（ｂ）式Ｉ’’の化合物のラセミ体を含む組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通して、式Ｉ’’の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集すること；および
（ｃ）式Ｉ’’の化合物をテトラフルオロホウ酸リチウムと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する工程を提供し、
ここで式中、＊はキラル炭素である。
【０２９８】
他の実施形態では、式ＩＩＩ’：
【化１８３】
2020073491.tif 000184
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を調製する工程であって、
（ａ）式ＸＩ’：
【化１８４】
2020073491.tif 000185
の化合物を、水素化ナトリウムおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで処理して、式Ｘ’’：
【化１８５】
2020073491.tif 000186
の化合物を生成すること；
（ｂ）Ｐｄ（トリフェニルホスフィン）４、炭酸カリウムおよび溶媒の存在下で、式Ｘ’’の前記化合物を、式ＸＩＩＩ’：
【化１８６】
2020073491.tif 000187
の化合物で処理して、式ＸＩＩ’’：
【化１８７】
2020073491.tif 000188
の化合物を生成すること；
（ｃ）脱保護条件下で、式ＸＩＩ’’の前記化合物を反応させて、式ＩＶ’’：
【化１８８】
2020073491.tif 000189
の化合物を生成すること；
（ｄ）式ＩＶ’’の前記化合物と式Ｄ−１’：
【化１８９】
2020073491.tif 000190
の化合物との反応を、式Ｉ’’：
【化１９０】
2020073491.tif 000191
の化合物のラセミ体を含む組成物を形成するのに十分な条件下で実施すること；
（ｅ）式Ｉ’’の前記化合物の前記ラセミ体を含む前記組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通して、式Ｉ’’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集すること；および
（ｆ）式Ｉ’’の前記化合物をボロントリフルオリドジエチルエーテレートと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する工程を提供し、
ここで式中、＊はキラル炭素である。
【０２９９】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ’：
【化１９１】
2020073491.tif 000192
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を調製する工程であって、
（ａ）式Ｉ’’の化合物のラセミ体を形成するのに十分な条件下で、アセトニトリル中の炭酸セシウムの存在下で、式Ｉ’’：
【化１９２】
2020073491.tif 000193
の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を、式Ｄ−１’：
【化１９３】
2020073491.tif 000194
の化合物で処理すること；
（ｂ）式Ｉ’’の前記化合物の前記ラセミ体を含む前記組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通して、式Ｉ’’の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集すること；および
（ｃ）式Ｉ’’の前記化合物をボロントリフルオリドジエチルエーテレートと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する工程を提供し、
ここで式中、＊はキラル炭素である。
【０３００】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ’：
【化１９４】
2020073491.tif 000195
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を調製する工程であって、式Ｉ’’：
【化１９５】
2020073491.tif 000196
の化合物の前記化合物を、ボロントリフルオリドジエチルエーテレートと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する工程を提供し、
ここで式中、＊はキラル炭素である。
【０３０１】
他の実施形態では、本発明は、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩を調製するための工程であって、２−プロパノールおよびジクロロメタンの存在下で、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルをリン酸と反応させることを包含する工程を提供する。
【０３０２】
他の実施形態では、本発明は、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩の精製方法であって、メタノール、２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンを含む溶媒混合物から（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩を再結晶化することを包含する方法を提供する。いくつかの実施形態では、２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンが、メタノール中の（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩の混合物に付加される。
【０３０３】
具体的実施例により、本発明をより詳細に記載する。以下の実施例は、説明のために提供されるものであって、如何なる点でも本発明を限定するものではない。変更され、または修正されて、本質的に同一の結果を生じ得る種々の非決定的パラメーターを、当業者は容易に理解する。
【実施例】
【０３０４】
【化１９６】
2020073491.tif 000197
［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（５）  撹拌棒、隔壁、熱電対、５００ｍＬ添加漏斗および窒素流入口を装備した炉乾燥３Ｌ四つ首丸底フラスコに、水素化ナトリウム（ＮａＨ、鉱油中６０重量％，０．８２ｍｏｌ、１．２０当量）および無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、５００ｍＬ、４．８ｍｏｌ）を投入し、その結果生じた混合物を０〜３℃に冷却した。炉乾燥１Ｌ丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、１０５．０ｇ、０．６８４ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、７５０ｍＬ、７．２ｍｏｌ）を投入し、その結果生じたスラリーを次に、３０分に亘って５〜１２℃で、大口径カニューレによりＤＭＥ中の水素化ナトリウムの懸濁液に少しずつ付加した。その結果生じた反応混合物は、不均質であった。付加後、冷浴を取り除き、混合物を徐々に室温に温めて、室温で１時間撹拌した後、０〜５℃に冷却した。ピバル酸クロロメチル（ピバロイルオキシメチルクロリド、ＰＯＭ−Ｃｌ、１１２ｍｌ、０．７５２ｍｏｌ、１．１当量）を、０〜５℃で撹拌しながら３０分間に亘って、反応混合物中に滴下した。ピバル酸クロロメチルの付加は軽度に発熱性で、反応温度は１４℃という高さまで上がった。ピバル酸クロロメチルの付加後、冷却浴を除去して、反応混合物を室温に戻し、室温で９０分間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより確認して反応が完了したと思われたら、水（１００ｍＬ）で反応を注意深くクエンチした。そして、粗製ＰＯＭ保護化クロロデアザプリン（２）を含有するこのクエンチされた反応混合物を、その後の鈴木カップリング反応に直接用いて、さらなる後処理および精製をしなかった。
【０３０５】
上記のように製造された粗製ＰＯＭ保護化クロロデアザプリン（２）を含有するクエンチされた反応混合物に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３、２００ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．１０当量）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１８９ｇ、１．３７ｍｏｌ、２．０当量）を室温で付加した。その結果生じた混合物を、窒素流をその溶液に１５分間通すことにより、脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、７．９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．０１当量）で処理し、その結果生じた反応混合物を、１０時間、還流（約８２℃）加熱した。ＴＬＣ（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）およびＬＣＭＳにより確認して反応が完了したと思われたら、反応混合物を室温に冷まして、酢酸エチル（２Ｌ）および水（１Ｌ）で希釈した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した後、減圧下で濃縮して、粗製｛４−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチルピバレート（４）を淡黄色油として得て、これを、さらに精製せずに、その後の脱保護反応に直接用いた。
【０３０６】
ＴＨＦ中の粗製｛４−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチルピバレート（４）の溶液（１Ｌ、１２．３ｍｏｌ)に、室温で、４ＮのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を付加した。その結果生じた反応混合物を、その後、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより確認して反応が完了したと思われたら、反応混合物を０〜５℃に冷却した後、１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（２Ｌ）でｐＨを９〜１０に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去し、その結果生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、粗製［４−（１−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（５、１５７．５ｇ、２０４．４３ｇ（理論値）、３つのステップの収率７７％）をオフホワイト色固体として得たが、これはさらに精製せずにその後の反応を実行するのに十分に純粋（ＨＰＬＣにより＞９８面積％）であることが判明した。５に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  13.42 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.21 (s, 2H), 1.06 (s, 9H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  177.74, 152.31, 152.09, 151.91, 139.52, 130.39, 120.51, 113.93, 101.91, 67.26, 38.98, 27.26;  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２（分子量２９９．３３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３０７】
【化１９７】
2020073491.tif 000198
シアナトベンゼン（６）  オーバーヘッド撹拌、隔壁、熱電対および窒素流入口を装備した炉乾燥５００ｍＬ三つ首丸底フラスコに、フェノール（２０．０ｇ、０．２１０ｍｏｌ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、２９０ｍＬ）および臭化シアン（ＢｒＣＮ、２３．０ｇ、０．２１０ｍｏｌ、１．０当量）を室温で付加した。その結果生じた溶液を０〜３℃に冷却した後、トリエチルアミン（ＴＥＡ、６１．９ｍＬ、０．４４２ｍｏｌ、２．１当量）を、２５分間に亘って注射器で滴下した。反応混合物へのトリエチルアミンの付加は軽度に発熱性で、反応温度は１５℃という高さまで上がった。トリエチルアミンの付加後、反応混合物は白色スラリーになったが、これを、５〜１５℃で２時間、激しく撹拌して０℃にした。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより確認して反応が完了したと思われたら、反応混合物をペンタン（１５０ｍＬ、１．３０ｍｏｌ）で希釈した。沈澱塩酸トリエチルアミンを濾し取り、塩をジエチルエーテルおよびペンタン（容量で１：１、２００ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮して、大部分の溶媒を除去し、粗製シアナトベンゼン（６）を含有する残渣を、さらに精製せずにその後の反応に直接用いたが、理論的収率が推定された。
【０３０８】
３−シクロペンチルプロピオロニトリル（８）  撹拌棒、窒素流入口、１２５ｍＬ添加漏斗および熱電対を装備した炉乾燥５００ｍＬ三つ首丸底フラスコに、シクロペンチルアセチレン（７、１５．０ｇ、０．１４３ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１７０ｍＬ、２．１０ｍｏｌ）を室温で付加した。その結果生じた溶液を−７８℃に冷却した後、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液（６３．１ｍＬ、０．１５８ｍｏｌ、１．１当量）を、２５分間に亘って滴下した。その結果生じたリチウムシクロペンチルアセチレン溶液を−７８℃で１５分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３０．０ｍＬ、０．４００ｍｏｌ）中の粗製シアナトベンゼン（６、２５．０ｇ、０．２１０ｍｏｌ、１．５当量）の溶液を−７８℃でカニューレにより滴下した。その結果生じた反応混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌した後、冷却バッチを除去し、反応混合物を徐々に室温に温めて、室温で１〜２時間撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物を６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、２００ｍＬ）および２０％ブライン水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２００ｍＬ）で処理した後、２つの層を分離した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、３−シクロペンチルプロピオロニトリル（８、１４．３ｇ、１７．０ｇ（理論値）、２つのステップの収率８４％）を、黄色〜橙色油として得た。８に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  2.97 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 4H), 1.56 (m, 2H)。
【０３０９】
【化１９８】
2020073491.tif 000199
４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルビニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（９）  撹拌棒および窒素流入口を装備した５００ｍＬ三つ首丸底フラスコに、３−シクロペンチルプロピオロニトリル（８、８．５０ｇ、０．０７１３ｍｏｌ、１．５２当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、８４ｍＬ、１．０８ｍｏｌ）および［４−（１−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（５、１４．０ｇ、０．０４６８ｍｏｌ）および固体炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、０．３２９ｇ,０．００２３８ｍｏｌ、０．０５当量）を室温で投入した。その結果生じた反応混合物を、次に、室温で６０分間撹拌した。反応が完了したと思われることをＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、反応混合物を２０％ブライン水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、その結果生じた溶液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３×７５ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を２０％ブライン水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルビニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（９、１６．４ｇ、１９．６ｇ（理論値）、収率８３．７％）を白色固体として得た。９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ  9.09 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.17 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.24 (s, 2H), 5.82 (s, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.59 (br m, 6H), 1.06 (s, 9H); Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ２（分子量  ４１８．４９）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１０】
（Ｚ）−（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１０）  撹拌棒および窒素流入口を装備した２００ｍＬ丸底フラスコに、４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルビニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（９、８．００ｇ、０．０１９ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、４０．６ｍＬ、０．５２８ｍｏｌ）および濃硫酸（Ｈ２ＳＯ４、３．７７ｍＬ、０．０７０７ｍｏｌ）を室温で投入した。その結果生じた反応混合物を、室温で６０分間撹拌した。反応が完了したと思われることをＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、反応混合物を水（３０．１ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）でクエンチした。クエンチされた反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０〜５℃に冷却した。次いで、冷却溶液を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、２２３ｍＬ）で処理してｐＨを８に調整した後、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２００ｍＬ）で処理した。２つの層を分離し、次に、水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、（Ｚ）−（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１０、６．７９ｇ、８．３４ｇ（理論値）、収率８１．４％）を薄黄色固体として得た。１０に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δ 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.51 (br. s, 1H), 7.09 (br. s, 1H), 7.05 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.22 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 3.27 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 1.54 (m, 6H), 1.06 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ３（分子量  ４３６．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１１】
【化１９９】
2020073491.tif 000200
（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１１）  撹拌棒を装備した２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｚ）−（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１０、１．１５ｇ、２．６３ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２０．０ｍＬ、２４６ｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（含水率５０％、１３０ｍｇ）を室温で投入した。その結果生じた反応混合物を、毎回水素ガスを裏込めしながら３回脱気した後、水素バルーンにより放出される安定流の水素ガス下で水素化を実行した。１７時間後に反応を調べた結果、完了していることが判明した。次に、反応混合物をセライト床に通して濾過して触媒を除去し、セライト床を少量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ですすいだ。併合濾液を減圧下で濃縮して、粗製（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１１、１．１５ｇ、１．１５３ｇ（理論値）、収率９９％）を黄色〜褐色油として得て、これを室温で真空中で放置して固化した。この粗製（１１）は、さらに精製せずに以後の反応を実行するのに十分に純粋（ＨＰＬＣにより＞９８％）であることが判明した。１１に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.32 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.56 (td, 1H, J =  4.0, 9.8 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 10.5, 5.6 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 4.0, 15.3 Hz), 2.32 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.56 - 1.19 (m, 7H), 1.06 (s, 9H);ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋＋Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３（分子量  ４３８．５２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１２】
（Ｒ）−（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１１）および（Ｓ）−（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｓ）−１１）
光学的富化生成物（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１１または（Ｓ）−１１）を得るために基質（Ｚ）−（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロプ−１−エニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１０）を用いる不斉水素化のための一般スクリーニング手順：ガラスバイアル（２０ｍＬ）を有する３００ｍＬ容量オートクレーブに、窒素下で、基質（１０）、触媒（金属、リガンドおよび触媒前駆体）および無酸素溶媒（４〜６ｍＬ）を入れた。このオートクレーブに水素ガスを投入して所望の圧力にして、室温で撹拌するかまたは油浴を用いて加熱した。水素ガスを放出後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびメタノール（ｖ／ｖ＝９／１）の混合物を用いてシリカゲルパッドを通して溶離することにより精製して、生成物（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１１または（Ｓ）−１１）を、化学変換（ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣ）、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ分光法、ならびにエナンチオマー過剰率（キラルＨＰＬＣによる％ｅｅ）決定のために生成した。
【０３１３】
キラルＨＰＬＣ分析により、生成物のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の決定を実行した。キラルパク（登録商標）ＩＡカラムを用いた。移動相は、ヘキサンとエタノールの混合物（ｖ／ｖ＝９０／１０）であった。流量は１ｍＬ／分であり、ＵＶ検出波長は２５４ｎｍに設定した。基質（１０）、非所望のエナンチオマー（（Ｓ）−１１、第一ピーク）および所望のエナンチオマー（（Ｒ）−１１、第二ピーク）を、それぞれ保持時間４６分、３６分および３８分で良好に分割した。（Ｒ）−１１または（Ｓ）−１１に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.32 (bs, 1H), 7.09 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.56 (td, 1H, J =  4.0, 9.8 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 10.5, 5.6 Hz), 2.63 (dd, 1H, J = 4.0, 15.3 Hz), 2.32 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.56 - 1.19 (m, 7H), 1.06 (s, 9H);ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋＋Ｈ）；Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６Ｏ３（分子量  ４３８．５２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１４】
以下の表は、この不斉水素化に関する分析および反応条件を要約する。
【表１】
2020073491.tif 000201
【０３１５】
この試験に用いたキラルホスフィンリガンドの構造を、以下に列挙する。
【化２００】
2020073491.tif 000202
【０３１６】
代表的分取不斉水素化手順ならびに結晶化による生成物キラル純度増大を、以下に記載する。
【０３１７】
（Ｓ）−（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｓ）−１１）  圧力ガラス管中の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、１２．５ｍＬ）およびトリフルオロエタノール（ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ、０．２５ｍＬ）中の（４−｛１−［（１Ｚ）−３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１０、２１５ｍｇ）の溶液を、窒素下で触媒Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＳＳＲＲ−ＴａｎｇＰｈｏｓ）ＢＦ４（８．８ｍｇ）で処理した後、反応混合物を水素ガスで４０ｂａｒ圧に加圧した。反応混合物を、この水素圧下で２０時間、５０℃で撹拌した。基質が完全に消費されたことをＨＰＬＣが示したら、反応混合物を室温に下げた。反応混合物のエナンチオマー過剰率を、キラルＨＰＬＣにより、８８％ｅｅ（９４％の第一ピーク、（Ｓ）−１１；６％の第二ピーク、（Ｒ）−１１）であると確定した。反応混合物を薄いシリカゲルパッドを通して濾過して、パッドを塩化メチレン（５ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮して、乾燥した。その結果生じた泡状固体（１８０ｍｇ）に、ヘプタン（５ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５ｍＬ）の混合物を投入した。２０℃で撹拌すると、白色固体が析出した。スラリーを、２０℃で１６時間撹拌した。固体を濾過により収集し、収集固体（５２ｍｇ）に関するキラルＨＰＬＣ分析は、６６．０％のエナンチオマー過剰率を示し、第一ピークが優位であった（８３％の第一ピーク、（Ｓ）−１１；１７．０％の第二ピーク、（Ｒ）−１１）。得られた濾液を、次に、蒸発、乾燥させた。その結果生じた油（１０８ｍｇ）を、キラルＨＰＬＣにより分析したが、９９．６％のエナンチオマー過剰率を示し、第一ピークが優位であった（９９．８３％の第一ピーク、（Ｓ）−１１；０．１７％の第二ピーク、（Ｒ）−１１）。この結果は、原則として、記載されたような適切な溶媒系、例えば酢酸エチル／ヘプタンを用いた固体の沈降による少ない方のエナンチオマーの選択的除去により、不斉水素化生成物の光学純度が大幅に増強され得る、ということを示した。
【０３１８】
（Ｒ）−（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１１）  圧力ガラス管中のメタノール（ＭｅＯＨ、８．０ｍＬ）中の（４−｛１−［（１Ｚ）−３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロプ−１−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１０、５００ｍｇ）の溶液を、窒素下で触媒Ｒｕ（ＣＯＤ）（ＳＬ−Ａ１５３−１）（ＣＦ３ＣＯ２）２（６．６ｍｇ）で処理した後、反応混合物を水素ガスで５０ｂａｒ圧に加圧した。反応混合物を、この水素圧下で２１時間、３０℃で撹拌した。基質が完全に消費されたことをＨＰＬＣが示したら、反応混合物を室温に下げた。反応混合物のエナンチオマー過剰率を、キラルＨＰＬＣにより、９８％ｅｅ（９９％の第二ピーク、（Ｒ）−１１；１％の第一ピーク、（Ｓ）−１１）であると確定した。次いで、反応混合物を薄いシリカゲルパッドを通して濾過して、パッドをメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮して、乾燥した。その結果生じた泡状固体（４７０ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ分析により分析し、結果は、９８．０％のエナンチオマー過剰率を示し、第二ピークが優位であった（９９．０％の第二ピーク、（Ｒ）−１１；１．０％の第一ピーク、（Ｓ）−１１）。
【０３１９】
【化２０１】
2020073491.tif 000203
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１２）  方法Ａ：撹拌棒および窒素流入口を装備した５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−（４−（１−（３−アミノ−１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１１、４１３ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．５２５ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温で投入した。その結果生じた混合物を、次に、氷浴中で０〜５℃に冷却した後、塩化トリクロロアセチル（０．３１５ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で注射器で滴下した。その結果生じた反応混合物を、０〜５℃で９０分間撹拌した。反応が完了したと思われることをＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２５ｍＬ）および２０％ブライン水溶液（２０ｍＬ）で処理した。２つの層を分離して、水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を２０％ブライン水溶液（３５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留褐色油状粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１２、２７８ｍｇ、３９６．１ｍｇ（理論値）、収率７０．２％）を軽油として得て、これを、真空中で室温で放置して固化した。（Ｒ）−１２に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．１面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．６面積％；９９．２％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４２０．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２０】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１３、遊離塩基）  方法Ａ：撹拌棒および窒素流入口を装備した２５ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１２、２７８ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）およびメタノール（ＭｅＯＨ、２．５０ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を室温で投入した。その結果生じた均質反応溶液を、次に、室温で、０．ｌ０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１．５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ、２．３当量）で処理した。その結果生じた反応混合物を、室温で２２時間撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物を２０％ブライン水溶液（１０ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２５ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離して、水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２５ｍＬ）で抽出した。併合有機分画を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１３、遊離塩基、１８８ｍｇ、２０２．５ｍｇ（理論値）、収率９２．８％）を無色油として得て、これを、真空中で室温で放置して固化した。（Ｒ）−１３（遊離塩基）に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 to 1.13 (m, 7H);Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（分子量  ３０６．３７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２１】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩（（Ｒ）−１４、リン酸塩）  イソプロパノール（ＩＰＡ、８Ｌ）中の（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１３、遊離塩基、５７５ｇ、１．８７ｍｏｌ）の溶液に、６０〜６５℃で、イソプロパノール（１．６Ｌ）中のリン酸（１８６．２ｇ,１．９ｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を付加した。リン酸の溶液の付加の間、発熱は観察されず、ほぼ直ちに、沈澱が形成された。その結果生じた混合物を、次に、７６℃で１．５時間加熱し、次いで、徐々に周囲温度に冷まして、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体をヘプタンとイソプロパノールの混合物（１／１、ｖ／ｖ、３Ｌ）で洗浄した後、元のフラスコに戻して、ヘプタン（８Ｌ）中で１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ヘプタン（１Ｌ）で洗浄して、真空中で４０℃で対流式炉中で乾燥して、一定重量として、（３Ｒ）−シクロペンチル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩（（Ｒ）−１４、リン酸塩、６３４．２ｇ、７５５ｇ（理論値）、収率８４％）を白色〜オフホワイト色結晶固体として得た。（Ｒ）−１４（リン酸塩）に関しては：融点１９７．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）δｐｐｍ12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 1.9, 3.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.52 (td, 1H, J = 3.9, 9.7 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 9.8, 17.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 4.0, 17.0 Hz), 2.41, (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５  ＭＨｚ）δｐｐｍ  152.1, 150.8, 149.8, 139.2, 131.0, 126.8, 120.4, 118.1, 112.8, 99.8, 62.5, 44.3, 29.1, 29.0, 24.9, 24.3, 22.5;Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（遊離塩基に関する分子量  ３０６．３７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋＋Ｈ、塩基ピーク）、３２９．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３２２】
【化２０２】
2020073491.tif 000204
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７）  １，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２０．０ｍＬ、１９２．４ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウムの懸濁液（ＮａＨ、６０重量％油性、４．０５ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ、１．５４当量）に、０〜５℃（氷浴）で、温度を５℃以下（−７℃〜５℃）に保持するよう徐々に、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８０．０ｍＬ、７６９．６ｍｍｏｌ）中の４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、１０．０８ｇ,６５．６ｍｍｏｌ）を付加した。基質（１）の溶液を導入直後に、大量のガスが放出された。その結果生じた反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した後、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥＭ−Ｃｌ、１２．５６ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、反応温度を５℃より低く保持しながら、徐々に付加した。付加後、反応物を０℃で１時間撹拌した後、２３時間、室温に温めた。反応が完了したようであるとＨＰＬＣおよびＴＬＣが示したら、反応混合物を室温で水（４６ｍＬ）でクエンチし、所望の生成物（１５）を含有するクエンチされた反応混合物を、さらなる後処理および精製をせずに、次の鈴木カップリング反応に直接移した。
【０３２３】
上記のような前の反応からの粗製４−クロロ−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５、１８．６３ｇ、６５．６４ｍｍｏｌ）を含有するクエンチされた反応混合物に、室温で、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３８ｍＬ）、粉末炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、２３．５６ｇ、１７０．５ｍｍｏｌ、２．６当量）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３、１８．６０ｇ、６９．８９ｍｍｏｌ、１．０６当量）を付加した。その結果生じた混合物を、毎回窒素ガスを裏込めしながら４回脱気した後、室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２４４．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．００３当量）で処理した。その結果生じた反応混合物を、毎回窒素ガスを裏込めしながら４回脱気した後、４〜８時間、８０℃に温めた。反応が完了したようであることをＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、反応混合物を徐々に室温に冷まして、短床のセライト（１０ｇ）に通して濾過した。セライト床を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液の２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の所望の鈴木カップリング生成物（１６）を含有する残渣を、次に、ＴＨＦ（２２ｍＬ）を含入する５００ｍＬ丸底フラスコに移して、その後、さらに精製せずに脱保護反応に付した。
【０３２４】
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の粗製鈴木カップリング生成物（１６）の溶液を、室温で、水（１０８ｍＬ）で、ならびに、１９．６ｍＬの濃ＨＣｌを６４ｍＬのＨ２Ｏと混合することにより調製された１０％ＨＣｌ水溶液で処理した。その結果生じた反応混合物を、室温で４〜６時間撹拌した。脱保護反応が完了したようであることをＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、２１．０ｍＬのＨ２Ｏ中に１０．４ｇのＮａＯＨを溶解することにより調製された３０％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）を、２５℃より低い温度を保持しながら、反応混合物に徐々に付加した。固体は徐々に溶解し、１０分後に再沈澱した。混合物を室温で１〜２時間撹拌した後、固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケークを２５０ｍＬ三つ首フラスコに移して、室温で、アセトニトリル（ＭｅＣＮ、１１２ｍＬ）で処理した。混合物を２時間、加熱、還流した後、徐々に室温に冷まして、室温で１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＭｅＣＮ（３６ｍＬ）で洗浄し、真空炉中で４０〜４５℃で乾燥して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７、１５．３ｇ、２０．７ｇ（理論値）、３つのステップの収率７３．９％）を、白色結晶固体として得た（ＨＰＬＣにより９９．４面積％）。１７に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  13.41 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.13 (s, 9H);Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５ＯＳｉ（分子量  ３１５．４５）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２５】
【化２０３】
2020073491.tif 000205
メチル３−シクロペンチルプロピオレート（１８）  無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍＬ、２４６６ｍｍｏｌ）中のシクロペンチルアセチレン（７、１７．４９ｍＬ、１５０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃で、ヘキサン中の２．５０Ｍのｎ−ブチルリチウム（６６．０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を付加した。その結果生じた乳状懸濁液を、−７８℃で３０分間撹拌した。次に、メチルクロロホルメート（１７．６ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を付加した。反応混合物は透明溶液になった。次に、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に上げさせて、室温で１時間撹拌した。反応混合物は、再び懸濁液になった。反応が完了したようであることをＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ＫＭｎＯ４染色）が示したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチして、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ、２×２００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を真空下で蒸留して（９９〜１０１℃／１６ｍｂａｒ）、メチル３−シクロペンチルプロピオレート（１８、２１．８５６ｇ、２２．８３ｇ（理論値）、収率９６％）を無色油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  3.74 (s, 3H), 2.73 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.72 (m, 4H), 1.57 (m, 2H)。
【０３２６】
【化２０４】
2020073491.tif 000206
（Ｚ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリロニトリル（１９）  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、４０．０ｍＬ、５１６ｍｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７、７．２６０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）および３−シクロペンチルプロプ−２−イネニトリル（８、６．１４０ｇ、３４．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、室温で、固体炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、３１８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、０．１当量）を付加した。その結果生じた反応混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応が完了したと思われることをＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（８０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、（Ｚ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリロニトリル（１９、８．２５６ｇ、１０．０ｇ（理論値）、収率８２．６％）を無色シロップとして得た。１９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δｐｐｍ9.15 (bs, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 5.75 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.16 (m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.59 (m, 2H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ３０Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３４．６１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２７】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｒ）−２０）および（Ｓ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｓ）−２０）
光学的富化生成物３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｒ）−２０または（Ｓ）−２０）を得るために基質（Ｚ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリロニトリル（１９）を用いる不斉水素化のための一般スクリーニング手順：ガラスバイアル（２０ｍＬ）を有する３００ｍＬ容量オートクレーブに、窒素下で、基質（１９）、触媒（金属、リガンドおよび触媒前駆体）および無酸素溶媒（４〜６ｍＬ）を入れた。このオートクレーブに水素ガスを投入して所望の圧力にして、室温で撹拌するかまたは油浴を用いて加熱した。水素ガスを放出後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびメタノール（ｖ／ｖ＝９／１）の混合物を用いてシリカゲルパッドを通して溶離することにより精製して、生成物３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｒ）−２０または（Ｓ）−２０）を、化学変換（ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣ）、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ分光法、ならびにエナンチオマー過剰率（キラルＨＰＬＣによる％ｅｅ）決定のために生成した。
【０３２８】
キラルＨＰＬＣ分析により、生成物のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の決定を実行した。セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（キラルセル（登録商標）ＯＤ）で被覆されたシリカゲルを詰め込まれたキラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１０％エタノールおよび９０％ヘキサンからなる移動相を用いることにより、３．０より大きい分解能で、２つのエナンチオマー（Ｒ）−２０または（Ｓ）−２０を分離する。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。（Ｓ）−エナンチオマー（（Ｓ）−２０）および（Ｒ）−エナンチオマー（（Ｒ）−２０）に関する保持時間は、それぞれ１０．３分（第一ピーク）および１３．１分（第二ピーク）である。（Ｒ）−２０または（Ｓ）−２０に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）および４５９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３２９】
以下の表は、この不斉水素化に関する分析および反応条件を要約する。
【表２】
2020073491.tif 000207
【０３３０】
この試験に用いたキラルホスフィンリガンドの構造を、以下に列挙する。
【化２０５】
2020073491.tif 000208
【０３３１】
代表的な分取不斉水素化手順を以下に記載する。
【０３３２】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｓ）−２０）  圧力ガラス管中の塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、４．０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリロニトリル（１９、１１６ｍｇ）の溶液を、窒素下で触媒［Ｒｕ（ｐ−シメン）（Ｓ−Ｃ３−ＴｕｎｅＰｈｏｓ）Ｃｌ］Ｃｌ（８．５ｍｇ）で処理した後、反応混合物を水素ガスで６０ｂａｒ圧に加圧した。反応混合物を、この水素圧下で１９時間、７５℃で撹拌した。基質が完全に消費されたことをＨＰＬＣ分析が示したら、反応混合物を室温に下げた。反応混合物のエナンチオマー過剰率を、キラルＨＰＬＣにより、３４．１％ｅｅ（６７，０５％の第一ピーク、（Ｓ）−２０；３２．９５％の第二ピーク、（Ｒ）−２０）であると確定した。反応混合物を薄いシリカゲルパッドを通して濾過して、パッドを塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、５ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮して、乾燥した。その結果生じた泡状固体（１０７ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ分析により分析し、結果は３４．１％のエナンチオマー過剰率を示し、第一ピークが優位であった（６７．０５％の第一ピーク、（Ｓ）−２０；３２．９５％の第二ピーク、（Ｒ）−２０）。
【０３３３】
【化２０６】
2020073491.tif 000209
（Ｅ）−メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリレート（２１）  アセトニトリル（７６ｍＬ、１４００ｍｍｏｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７、１２．０８ｇ、３８．３１ｍｍｏｌ）およびメチル３−シクロペンチルプロプ−２−イノエート（１８、８．９７０ｇ、４５．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌懸濁液に、室温で、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、２．９２ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、０．５当量）を付加した。その結果生じた反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応が完了したようであるとＬＣＭＳが示したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。１ＮのＨＣｌ水溶液での処理後、クエンチされた反応混合物をｐＨ４に調整した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、併合有機層をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、（Ｅ）−メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリレート（２１、６．８３８ｇ、１７．９２ｇ（理論値）、収率３８％）を無色の非常に粘性の油として得た。１９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.93 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.49 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.34 (s, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.60 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 2.01 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 0.98 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H);Ｃ２４Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓｉ（分子量  ４６７．６４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４６８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３４】
（Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（（Ｒ）−２２）および（Ｓ）−メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（（Ｓ）−２２）
光学的富化生成物メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（（Ｒ）−２２または（Ｓ）−２２）を得るために基質（Ｅ）−メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリレート（２１）を用いる不斉水素化のための一般スクリーニング手順：ガラスバイアル（２０ｍＬ）を有する３００ｍＬ容量オートクレーブに、窒素下で、基質（２１）、触媒（金属、リガンドおよび触媒前駆体）および無酸素溶媒（４〜６ｍＬ）を入れた。このオートクレーブに水素ガスを投入して所望の圧力にして、室温で撹拌するかまたは油浴を用いて加熱した。水素ガスを放出後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびメタノール（ｖ／ｖ＝９／１）の混合物を用いてシリカゲルパッドを通して溶離することにより精製して、生成物メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（（Ｒ）−２２または（Ｓ）−２２）を、化学変換（ＨＰＬＣおよびキラルＨＰＬＣ）、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲ分光法、ならびにエナンチオマー過剰率（キラルＨＰＬＣによる％ｅｅ）決定のために生成した。
【０３３５】
キラルＨＰＬＣ分析により、生成物のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の決定を実行した。セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（キラルセル（登録商標）ＯＤ）で被覆されたシリカゲルを詰め込まれたキラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１５％エタノールおよび８５％ヘキサンからなる移動相を用いることにより、３．０より大きい分解能で、２つのエナンチオマー（Ｒ）−２２または（Ｓ）−２２を分離した。ＵＶ検出波長は２５４ｎｍである。（Ｓ）−エナンチオマー（（Ｓ）−２２）および（Ｒ）−エナンチオマー（（Ｒ）−２２）に関する保持時間は、それぞれ５．３分（第一ピーク）および８．２分（第二ピーク）である。（Ｒ）−２２または（Ｓ）−２２に関しては：Ｃ２４Ｈ３５Ｎ５Ｏ３Ｓｉ（分子量  ４６９．６５）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）および４９２（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３３６】
以下の表は、この不斉水素化に関する分析および反応条件を要約する。
【表３】
2020073491.tif 000210
【０３３７】
この試験に用いたキラルホスフィンリガンドの構造を、以下に列挙する。
【化２０７】
2020073491.tif 000211
【０３３８】
代表的な分取不斉水素化手順を以下に記載する。
【０３３９】
（Ｓ）−メチル−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（（Ｓ）−２２）  圧力ガラス管中の酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５．０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリレート（２１、１０９ｍｇ）の溶液を、窒素下で触媒［Ｒｈ（ＣＯＤ）（＋）−ＤｕａｎＰｈｏｓ］（ＢＦ４）（５．５ｍｇ）で処理した後、反応混合物を水素ガスで２０ｂａｒ圧に加圧した。反応混合物を、この水素圧下で１９時間、室温で撹拌した。基質が完全に消費されたことをＨＰＬＣ分析が示したら、反応混合物を室温に下げた。反応混合物のエナンチオマー過剰率を、キラルＨＰＬＣにより、９７．９％ｅｅ（９８．９５％の第一ピーク、（Ｓ）−２２；１．０５％の第二ピーク、（Ｒ）−２２）であると確定した。反応混合物を薄いシリカゲルパッドを通して濾過して、パッドを酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、５ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮して、乾燥した。その結果生じた泡状固体（９８ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ分析により分析し、結果は９７．９％のエナンチオマー過剰率を示し、第一ピークが優位であった（９８．９５％の第一ピーク、（Ｓ）−２２；１．０５％の第二ピーク、（Ｒ）−２２）。
【０３４０】
（Ｒ）−メチル−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（（Ｒ）−２２）  圧力ガラス管中のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、８．０ｍＬ）中の（Ｅ）−メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アクリレート（２１、８１５ｍｇ）の溶液を、窒素下で触媒［Ｒｈ（ＣＯＤ）（−）−ＤｕａｎＰｈｏｓ］（ＢＦ４）（４．６ｍｇ）で処理した後、反応混合物を水素ガスで５０ｂａｒ圧に加圧した。反応混合物を、この水素圧下で２２時間、３５℃で撹拌した。基質がほぼ完全に消費されたことをＨＰＬＣ分析が示したら、反応混合物を室温に下げた。反応混合物のエナンチオマー過剰率を、キラルＨＰＬＣにより、９４．７％ｅｅ（９７．３５％の第二ピーク、（Ｒ）−２２；２．６５％の第一ピーク、（Ｓ）−２２）であると確定した。次いで、反応混合物を薄いシリカゲルパッドを通して濾過して、パッドをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５ｍＬ）で洗浄した。次に、濾液を減圧下で濃縮して、乾燥した。その結果生じた泡状固体（７７８ｍｇ）をキラルＨＰＬＣ分析により分析し、結果は９４．７％のエナンチオマー過剰率を示し、第二ピークが優位であった（９７．３５％の第二ピーク、（Ｒ）−２２；２．６５％の第一ピーク、（Ｓ）−２２）。
【０３４１】
【化２０８】
2020073491.tif 000212
（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（（Ｒ）−２３）．  ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（３Ｒ）−メチル３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノエート（（Ｒ）−２２、２．４７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、水（１５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ、２６５ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を付加した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を、次に、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性にした後、それをＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（（Ｒ）−２３、２．４０ｇ、２．４０ｇ（理論値）、収率１００％）を無色油として得て、これを真空中で室温で放置すると、固化した。（Ｒ）−２３に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.95 (s, 1H), 8.95 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.74 (s, 2H), 4.65 (dt, 1H, J = 3.1, 10.3 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.24 (dd, 1H, J = 16.5, 10.3 Hz), 3.04 (dd, 1H, J = 16.2, 3.1 Hz), 2.59 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.77-1.24 (m, 7H), 0.97 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ３Ｓｉ（分子量  ４５５．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４５６．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４２】
（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（（Ｒ）−２４）．  ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン酸（（Ｒ）−２３、２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）を付加した。次いで、反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣを用いてアシルイミダゾールの精製のための反応に続いた（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたより高いＲｆスポットへの酸の消費）。アシルイミダゾール変換が完了したことをＴＬＣが示したら、次に、アンモニアガスを撹拌溶液を通して３０分間発泡させて、アミドを得た（その後、ＬＣＭＳ）。窒素を溶液に通して激しく発泡させることにより、余分量のアンモニアガスを蒸発させた。ＤＭＦ中の粗生成物（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（（Ｒ）−２４）をその後の反応に直接用いて、アミド（（Ｒ）−２４）を対応するニトリル（（Ｒ）−２０）に変換した。
【０３４３】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−２０）．  方法Ａ：  ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド（（Ｒ）−２４、２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、塩化メチレン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、２０．０当量）を、その後、塩化トリクロロアセチル（０．０５２ｍｌ、０．４６２ｍｍｏｌ、１０．５当量）を付加した。その結果生じた反応混合物を、０℃で１時間、撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（ＮａＨＣＯ３、５ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−２０、１０ｍｇ、１９ｍｇ（理論値）、収率５３％）を得た。（Ｒ）−２０に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）および４５９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３４４】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１３、遊離塩基）．  方法Ｂ：  アセトニトリル（４．５Ｌ）中の（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−２０、４６３ｇ、１．０６ｍｏｌ、９８．６％ｅｅ)の溶液に、室温で、水（４００ｍＬ）を、その後直ちにテトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４、９８７．９ｇ、１０．５ｍｏｌ、１０．０当量）を付加した。反応温度を観察して、水の付加時に周囲温度から１２℃に下げ、次いで、テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４）の付加中に３３℃に上げた。その結果生じた反応混合物を、一晩、加熱還流（約８０℃）した。アリコートを酢酸エチル／水中に入れてクエンチし、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（９５：５  酢酸エチル／メタノール、ｖ／ｖ）により検査した。ヒドロキシルメチル中間体（（Ｒ）−２５）および完全脱保護化物質（（Ｒ）−１３、遊離塩基）がともに生じたが、しかし出発物質（（Ｒ）−２０）は残っていないことをＬＣＭＳおよびＴＬＣが示したら、反応混合物を徐々に＜５℃に冷却し、その後、水酸化アンモニウムの２０％水溶液（ＮＨ４ＯＨ、４５０ｍＬ）を徐々に付加して、反応混合物のｐＨを９に調整した（ｐＨストリップで検査）。冷却浴を除去し、反応混合物を徐々に室温に上げて、室温で一晩撹拌した。アリコートを酢酸エチル／水中に入れてクエンチし、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（９５：５  酢酸エチル／メタノール、ｖ／ｖ）により検査して、完全脱保護を確証した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳおよびＴＬＣが示したら、反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（１Ｌ）で洗浄した。次に、併合濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、６Ｌ）および半飽和ブライン（３Ｌ）間に分配した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。併合有機層を半飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、３Ｌ）およびブライン（３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を橙色油として得た。次いで、粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１３、遊離塩基、２７３ｍｇ、３２４．９ｍｇ（理論値）、収率８４％）を、白色発泡体として得た。この物質を１９Ｆ  ＮＭＲにより検査して、テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４）が残存していないことを保証し、キラルＨＰＬＣ（キラルセル（登録商標）ＯＤ、９０：１０  ヘキサン／エタノール）により、エナンチオマー純度を確証して、さらに精製せずに用いて、対応するリン酸塩を調製した。（Ｒ）−１３（遊離塩基）に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 to 1.13 (m, 7H);Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（分子量  ３０６．３７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４５】
【化２０９】
2020073491.tif 000213
（２Ｅ）−３−シクロペンチルアクリルアルデヒド（２８）．  無水ベンゼン（４００ｍＬ、４４７６ｍｍｏｌ）中のトリフェニルホスホルアニリデンアセトアルデヒド（２７、６２．７５ｇ，２００．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌懸濁液に、室温で、シクロペンタンカルブアルデヒド（２６、２１．３６ｍＬ、２００．０ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた反応混合物を、次に、８０℃で１６時間加熱した。反応が完了したようであることをＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて、直接精製して、（２Ｅ）−３−シクロペンチルアクリルアルデヒド（２８、１４．４ｇ、２４．８４ｇ（理論値）、収率５８％）を黄色油として得た。２８に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）δ9.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.82 (dd, 1H, J = 15.6, 7.8 Hz), 6.08 (dd, 1H, J = 15.6, 8.0 Hz), 2.72 (m, 1H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (m, 4H), 1.44 (m, 2H);Ｃ８Ｈ１２Ｏ（分子量  １２４．１８）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４６】
【化２１０】
2020073491.tif 000214
（２Ｒ）−１−エチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（（Ｒ）−３０）．  ０℃の無水メタノール（ＭｅＯＨ、２４０ｍＬ、５２９５ｍｍｏｌ）中のＤプロリン（（Ｒ）−２９、１３．９５５ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、３３．１７ｇ、２４０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌懸濁液に、エチルクロロホルメート（２８．４ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ、２．４当量）を室温で付加した。次いで、その結果生じた反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応が完了したようであるとＬＣＭＳが示したら、減圧下で溶媒を除去した。その結果生じた残渣を、次に、水（８０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）で処理した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、減圧下で濃縮し、純（２Ｒ）−１−エチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（（Ｒ）−３０、１８．７９２ｇ、２４．１４ｇ（理論値）、収率７７．８％）を無色揮発性油として得た。（Ｒ）−３０に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  4.35 (dd, 0.5H, J = 8.7, 3.5 Hz), 4.28 (dd, 0.5H, J = 8.7, 3.7 Hz), 4.13 (m, 2H), 3.72 (s, 1.5H), 3.70 (s, 1.5H), 3.59-3.41 (m, 2H), 2.20 (m, 1 H), 2.01-1.86 (m, 3H), 1.25 (t, 1.5H, J = 7.1 Hz), 1.18 (t, 1.5H, J = 7.1 Hz);Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４（分子量  ２０１．２２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２０１．９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４７】
（７ａＲ）−１，１−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３（１Ｈ）−オン（（Ｒ）−３２）．  無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（３１、１５．２ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３１．５ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）の２．０Ｍ溶液を滴下した。その結果生じた混合物を０℃で１時間撹拌した後、無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の（２Ｒ）−１−エチル２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（（Ｒ）−３０、４．０２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液で、０℃で滴下処理した。付加後、氷浴を除去し、反応混合物を６５℃に加熱して、６５℃で５時間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製（７ａＲ）−１，１−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３（１Ｈ）−オン（（Ｒ）−３２、１１．０３ｇ、１００％）を粘性油として得て、さらに精製せずにその後の反応に直接用いた。粗製（Ｒ）−３２に関しては：Ｃ２２Ｈ１３Ｆ１２ＮＯ２（分子量  ５５１．３２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５５２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４８】
（２Ｒ）−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（ピロリジン−２−イル）メタノール（（Ｒ）−３３）．  メタノール（ＭｅＯＨ、８０ｍＬ、１９７５ｍｍｏｌ）中の粗製（７ａＲ）−１，１−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−３（１Ｈ）−オン（（Ｒ）−３２、１１．０３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、固体水酸化カリウム（ＫＯＨ、３．３６６ｇ、６０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を付加した。その結果生じた暗色反応混合物を６５℃に加熱し、６５℃で２２時間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を室温に下げた後、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残渣を水（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて精製して、（２Ｒ）−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（ピロリジン−２−イル）メタノール（（Ｒ）−３３、８．３０ｇ、１０．５１ｇ（理論値）、２つのステップに関して収率７９％）を黄色粘性ペーストとして得た。（Ｒ）−３３に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ8.24 (s, 2H), 8.16 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 4.49 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 2.92 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.55 (m, 1H);Ｃ２１Ｈ１５Ｆ１２ＮＯ（分子量  ５２５．３３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５２６．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４９】
（２Ｒ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］［（トリメチルシリル）オキシ］−メチルピロリジン（（Ｒ）−３４）．  無水塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、５６．０ｍＬ、８７４ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ）−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（ピロリジン−２−イル）メタノール（（Ｒ）−３３、８．３０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、５．９８ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ、３．８９ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を付加した。その結果生じた反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて精製して、（２Ｒ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］［（トリメチルシリル）オキシ］−メチルピロリジン（（Ｒ）−３４、６．８６９ｇ、８．４８ｇ（理論値）、収率８１％）を非常に粘性の黄色シロップとして得た。（Ｒ）−３４に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）δｐｐｍ8.08 (s, 2H), 7.92 (s, 2H), 7.84 (s, 2H), 4.32 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 2.98 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.20 (m, 1H), 0.00 (s, 9H);Ｃ２４Ｈ２３Ｆ１２ＮＯＳｉ（分子量  ５９７．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ５９８．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５０】
（２Ｒ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［（トリエチルシリル）オキシ］−メチルピロリジン（（Ｒ）−３５）．  無水塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２、１５．０ｍＬ、２３４ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ）−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（ピロリジン−２−イル）メタノール（（Ｒ）−３３、３．８３２ｇ、７．２９４ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（４．２７ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＥＳＯＴｆ、５．０ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を付加した。その結果生じた反応混合物を、室温で２１時間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて精製して、（２Ｒ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］［（トリエチルシリル）オキシ］−メチルピロリジン（（Ｒ）−３５、４．５７５ｇ、４．６６５ｇ（理論値）、収率９８％）を非常に粘性の無色シロップとして得た。（Ｒ）−３５に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ8.06 (s, 2H), 7.86 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 4.29 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 0.85 (t, 9H, J = 7.8 Hz), 0.34 (q, 6H, J = 7.8 Hz);Ｃ２７Ｈ２９Ｆ１２ＮＯＳｉ（分子量  ６３９．５９）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ６４０．０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５１】
（２Ｒ）−２−（ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］−オキシメチル）−ピロリジン（（Ｒ）−３６）．  無水塩化メチレン（５．０ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）中の（２Ｒ）−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（ピロリジン−２−イル）メタノール（（Ｒ）−３３、１．０５１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（ＴＥＡ、１．６８ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、６．０当量）の撹拌溶液に、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＢＤＭＳＯＴｆ、１．４１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を付加した。その結果生じた反応混合物を、室温で２０時間撹拌した後、１００℃で１０〜２０時間加熱した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて精製して、（２Ｒ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル）ピロリジン（（Ｒ）−３６、１．１６７ｇ、１．２７９ｇ（理論値）、収率９１．２％）を非常に粘性の無色シロップとして得た。（Ｒ）−３６に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ8.09 (s, 2H), 7.87 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 4.33 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.56 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), -0.21 (s, 3H), -0.45 (s, 3H);Ｃ２７Ｈ２９Ｆ１２ＮＯＳｉ（分子量  ６３９．５９）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ６４０．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５２】
【化２１１】
2020073491.tif 000215
（１Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−３７）．  無水クロロホルム（ＣＨＣｌ３、２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）中の（２Ｅ）−３−シクロペンチルアクリルアルデヒド（２８、３４５ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）、（２Ｒ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］［（トリエチルシリル）オキシ］−メチルピロリジン（（Ｒ）−３５、１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）および４−ニトロ安息香酸（４．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、室温で１０分間撹拌した後、［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（５、０．１５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた反応混合物を、室温で２３時間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて直接精製して、（１Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−３７、１．６９ｇ、２１１．８ｇ（理論値）、収率８０％）を薄黄色発泡体として得た。（Ｒ）−３７に関しては：Ｃ２３Ｈ２９Ｎ５Ｏ３（分子量  ４２３．５）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５３】
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１２）  方法Ｂ：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中の（１Ｒ）−（４−（１−（１−シクロペンチル−３−オキソプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−３７、１６９ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水（１．２ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）の１４．３Ｍ溶液を、その後、ヨウ素（Ｉ２、１１２ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で２５分間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて精製して、（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−１２、１４５．６ｍｇ、１６７．８ｍｇ（理論値）、収率８６．８％）を無色発泡体として得た。
【０３５４】
セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（キラルセル（登録商標）ＯＤ）で被覆されたシリカゲルを詰め込まれたキラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、（Ｒ）−１２および（Ｓ）−１２の両エナンチオマーのキラル純度評価のために、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１０％エタノールおよび９０％ヘキサンからなる移動相を用いることにより、３．５より大きい分解能で、２つのエナンチオマー（Ｒ）−１２および（Ｓ）−１２を分離した。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。保持時間は、それぞれ、（Ｓ）−１２に関しては１４．１分（第一ピーク）および（Ｒ）−１２に関しては１８．７分（第二ピーク）である。（Ｒ）−１２に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．３面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９４．９面積％；８９．８％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４２０．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５５】
【化２１２】
2020073491.tif 000216
（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパナル（（Ｒ）−３８）．  無水トルエン（５．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）中の（２Ｅ）−３−シクロペンチルアクリルアルデヒド（２８、３２７ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、５．０当量）、（２Ｒ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］［（トリエチルシリル）オキシ］−メチルピロリジン（（Ｒ）−３５、３２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）および４−ニトロ安息香酸（８．５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を室温で１０分間撹拌した後、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１７、１５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を付加した。その結果生じた反応混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて直接精製して、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパナル（（Ｒ）−３８、１８４．１ｍｇ、２１９．８ｍｇ（理論値）、収率８３．８％）を薄黄色粘性油として得た。（Ｒ）−３８に関しては：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５Ｏ２（分子量  ４３９．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４４０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５６】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−２０）．  方法Ｂ：テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパナル（（Ｒ）−３８、１８４ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、水（１．２ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）の１４．３Ｍ溶液を、その後、ヨウ素（Ｉ２、１１７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．１当量）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて精製して、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−２０、１４８．９ｍｇ、１８２．５ｍｇ（理論値）、収率８１．６％）を無色粘性油として得た。
【０３５７】
キラルＨＰＬＣ分析により、生成物（（Ｒ）−２０）のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の決定を実行した。セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（キラルセル（登録商標）ＯＤ）で被覆されたシリカゲルを詰め込まれたキラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１０％エタノールおよび９０％ヘキサンからなる移動相を用いることにより、３．０より大きい分解能で、２つのエナンチオマー（Ｒ）−２０または（Ｓ）−２０を分離した。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。（Ｓ）−エナンチオマー（（Ｓ）−２０）および（Ｒ）−エナンチオマー（（Ｒ）−２０）に関する保持時間は、それぞれ１０．３分（第一ピーク）および１３．１分（第二ピーク）である。（Ｒ）−２０に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．０面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９４．４面積％；８８．８％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）および４５９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３５８】
【化２１３】
2020073491.tif 000217
（３Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパナル（（Ｒ）−４０）．  無水トルエン（４．０ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）中の（２Ｅ）−３−シクロペンチルアクリルアルデヒド（２８、６５４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、５．０当量）、（２Ｒ）−２−ビス［３，５−ビス（トリフルオロメチル）−フェニル］［（トリエチルシリル）オキシ］−メチルピロリジン（（Ｒ）−３５、６４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）および４−ニトロ安息香酸（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで０℃に冷却した後、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（３９、１４８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を次に付加した。その結果生じた反応混合物を、０℃で２２時間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて直接精製して、（３Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパナル（（Ｒ）−４０、２３０．５ｍｇ、２７１．２ｍｇ（理論値）、収率８５％）を薄黄色粘性油として得た。（Ｒ）−４０に関しては：Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ（分子量  ２７１．１５）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２７１／２７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５９】
（３Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（（Ｒ）−４１）．  テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２．４ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパナル（（Ｒ）−４０、２３０．５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、水（２．４ｍＬ）中の水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ）の１４．３Ｍ溶液を、その後、ヨウ素（Ｉ２、２３７ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を付加した。その結果生じた混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液を用いて精製して、（３Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（（Ｒ）−４１、１８０．７ｍｇ、２２７．９ｍｇ（理論値）、収率７９．３％）を無色粘性油として得た。
【０３６０】
キラルＨＰＬＣ分析により、生成物（（Ｒ）−４１）のエナンチオマー過剰率（％ｅｅ）の決定を実行した。セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（キラルセル（登録商標）ＯＤ）で被覆されたシリカゲルを詰め込まれたキラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１５％エタノールおよび８５％ヘキサンからなる移動相を用いることにより、３．０より大きい分解能で、２つのエナンチオマー（Ｒ）−４１または（Ｓ）−４１を分離した。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。（Ｓ）−エナンチオマー（（Ｓ）−４１）および（Ｒ）−エナンチオマー（（Ｒ）−４１）に関する保持時間は、それぞれ１２．８分（第一ピーク）および１６．７分（第二ピーク）である。（Ｒ）−４１に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．０面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９１．７面積％；８３．４％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  7.52 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H, J = 17.0, 8.6 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 17.0, 3.9 Hz), 2.47 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 5H), 1.23 (m, 1H), 1.13 (m, 1H);Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＮ３（分子量  ２６８．１５）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６８／２７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６１】
（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（（Ｒ）−４２）．  無水１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（（Ｒ）−４１、３６３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビス［１，３，２］ジオキサボロラニル（３６６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１．０６当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、４７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．０３当量）および酢酸カリウム（ＫＯＡｃ、４０２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）の脱気混合物を、マイクロ波により１時間、１２０℃で加熱した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示したら、粗製所望生成物（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（（Ｒ）−４２）を含有する反応混合物を、さらに後処理せずにその後の鈴木反応のために直接用いた。粗製（Ｒ）−４２に関しては：Ｃ１７Ｈ２６ＢＮ３Ｏ２（分子量  ３１５．２２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６２】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ｐｙｒａｚｏｌ−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１３、遊離塩基）．  方法Ｃ．  上記のように生成された反応混合物である１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）中の粗製（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（（Ｒ）−４２、４２７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、０．１６０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、０．７７当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、３６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．０３当量）、ならびに水（２．０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、４３２ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を室温で付加した。その結果生じた反応混合物を３回脱気し、毎回窒素を再充填した後、１００℃で２１時間加熱した。反応が完了したことをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をコンビフラッシュ（ＳｉＯ２）により、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液で、その後、０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１３、遊離塩基、２０４．３ｍｇ、３１８．６ｍｇ（理論値）、収率６４％）を無色油として得て、これを、真空中で室温で放置して固化した。（Ｒ）−１３（遊離塩基）に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 to 1.13 (m, 7H);Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（分子量  ３０６．３７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６３】
【化２１４】
2020073491.tif 000218
４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ａ）．  窒素流入口、添加漏斗、サーモウェルおよび機械的撹拌機を装備したフラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、６００ｇ、３．９１ｍｏｌ）およびジメチルアセトイミド（９．６Ｌ）を付加した。混合物を氷／ブライン浴中で−５℃に冷却し、水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０重量％、１７４ｇ、４．３５ｍｏｌ、１．１当量）を固体として分けて付加した。混合物は１５分の間に暗色溶液になり、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（２、７６３ｍＬ、４．３１ｍｏｌ、１．１当量）を、温度が５℃を超えない速度で転化漏斗により徐々に付加した。反応物を３０分間撹拌して、ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより完了したと思われ、水（１Ｌ）を徐々に付加して反応をクエンチした。次に、混合物を水（１２Ｌ）およびＭＴＢＥ（８Ｌ）で希釈した。層を分離して、水性層をＭＴＢＥ（８Ｌ）で再抽出した。併合有機層を水（２×４Ｌ）およびブライン（４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（ＮａＳＯ４）上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をヘプタン（２Ｌ）中に溶解し、濾過し、シリカゲル（３．５ｋｇ）カラム上に載せて、ヘプタン（約６Ｌ）、９５％ヘプタン／酢酸エチル（約１２Ｌ）、９０％ヘプタン／酢酸エチル（１０Ｌ）で、そして最後に８０％ヘプタン／酢酸エチル（１０Ｌ）で溶離した。純粋分画を併合し、減圧下で濃縮して、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ａ、９８７ｇ、１１０９．８ｇ（理論値）、収率８８．９％）を淡黄色油として得て、これを、室温で放置すると油状固体に部分的に固化した。３ａに関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.67 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 5.63 (s, 2H), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 1.24 (s, 9H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  151.3, 150.8, 150.7, 131.5, 116.9, 99.3, 72.9, 65.8, 17.1, -1.48;Ｃ１２Ｈ１８ＣｌＮ３ＯＳｉ（分子量  ２８３．８３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２８４／２８６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６４】
４−クロロ−７−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｂ）．  撹拌棒、冷却器および窒素流入口を装備した１リットル丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、３１．０ｇ、０．２０２ｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルメート（３３０ｍｌ、２．００ｍｏｌ、１０．０当量）を投入した。反応混合物を加温還流して、透明溶液を生成した。ＨＰＬＣにより６３時間後に反応を検査した。反応が完了したと思われたら、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％〜２５％酢酸エチル／ヘキサン（ｖ／ｖ）勾配（ＴＬＣ条件：３０％酢酸エチル／ヘキサン）により溶離して、４−クロロ−７−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｂ、４８．５６ｇ，５１．６５ｇ（理論値）、収率９４％）を薄黄色油として得た。３ｂに関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.68 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.75 (s, 1H), 6.72 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 3.68 (dd, 2H, J = 9.4, 7.2 Hz), 3.54 (dd, 2H, J = 9.4, 7.2 Hz), 1.11 (t, 6H, J = 7.2 Hz);Ｃ１１Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２（分子量  ２５５．７０）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１８２／１８４（Ｍ＋＋Ｈ（１  の対応する７−ホルミル化生成物に関して）および１５４／１５６（Ｍ＋＋Ｈ（１に関して））。
【０３６５】
ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３ｃ）．  撹拌棒および窒素流入口を装備した２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、５．００ｇ、０．０３２６ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ、０．５００ｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、２４．３ｍＬ、０．１６３ｍｏｌ、５．０当量）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル）アミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．８０ｇ、０．００６５ｍｏｌ、０．２当量）を投入した。この溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（ＢＯＣ２Ｏ、２１．２ｇ，０．０９７６ｍｏｌ、３．０当量）を室温で一度に付加した。その結果生じた反応溶液は、二酸化炭素の発生に伴って黄色／橙色になる。反応をＴＬＣ（８０％ヘキサン／酢酸エチル）によりモニタリングし、室温で約２４時間撹拌後に完了した。次いで、反応混合物を２０％ブライン水溶液（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製所望生成物（３ｃ）を赤色〜橙色油として得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により、純ｔｅｒｔ−ブチル４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボキシレート（３ｃ、６．２８ｇ、８．２７ｇ（理論値）、収率７５．９％）をオフホワイト色固体として得た。３ｃに関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.79 (s, 1H), 7.94 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.80 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 1.60 (s, 9H);Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ２（分子量  ２５３．６８）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２７６／２７８（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３６６】
４−クロロ−７−（トリイソプロピルシリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｄ）．  撹拌棒、冷却器、隔壁、窒素流入口および熱電対を装備した２５０ｍＬ炉乾燥三つ首丸底フラスコに、水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０重量％、１．５６ｇ、０．０３９ｍｏｌ、１．２当量）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２６ｍＬ、０．３２０ｍｏｌ）を投入した。混合物を０〜５℃に冷却した。炉乾燥１００ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、５．００ｇ、０．０３２６ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（４２ｍＬ、０．５２０ｍｏｌ）を投入し、その結果生じたスラリーを次に、１５分に亘って、大口径カニューレによりＴＨＦ中の水素化ナトリウム（ＮａＨ）懸濁液に少量ずつ付加した。基質の付加後、反応温度を６．８℃に上げた。反応混合物を、０〜５℃で４０分間撹拌した後、５分間に亘って注射器で無希釈トリイソプロピルシリルクロリド（６．６ｇ、７．２４ｍＬ、０．０３４２ｍｏｌ、１．０５当量）を投入した。冷却浴を除去し、反応混合物を４時間、加温還流した。反応をＴＬＣ（８０％ヘキサン／酢酸エチル）によりモニタリングした。反応が完了したと思われたら、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）および２０％ブライン水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。併合有機分画を１Ｍ重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（１００ｍＬ）および２０％ブライン水溶液（１００ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、４−クロロ−７−（トリイソプロピルシリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｄ、１０．０ｇ、１０．１０ｇ（理論値）、収率９９％）を琥珀色油として得た。３ｄに関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.61 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.76 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 1.86 (m, 3H), 1.02 (d, 18 H, J = 7.5 Hz);Ｃ１５Ｈ２４ＣｌＮ３Ｓｉ（分子量  ３０９．９１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１０／３１２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６７】
７−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｅ）．  撹拌棒、熱電対、隔壁および窒素流入口を装備した炉乾燥２５０ｍＬ三つ首丸底フラスコに、水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０重量％、１．５６ｇ、０．０３９ｍｏｌ、１．２当量）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２５．０ｍＬ、０．３０８ｍｏｌ）を投入し、その結果生じた混合物を０〜５℃に冷却した。１００ｍＬ炉乾燥丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、５．００ｇ、０．０３２６ｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ、０．６１６ｍｏｌ）を投入し、その結果生じたスラリーを、２０分間に亘って、大口径カニューレによりＴＨＦ中の水素化ナトリウム（ＮａＨ）懸濁液に少量ずつ付加した。付加完了後に冷却浴を除去し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。それが１６．５℃に温められると、スラリーは緑色になる。混合物を０〜５℃に冷却した後、１３分間に亘って注射器で無希釈ベンジルクロロメチルエーテル（５．２８ｍＬ、０．０３４２ｍｏｌ、１．０５当量）を投入した。冷却浴を除去し、反応混合物を徐々に室温に上げて、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を２０％ブライン水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、反応が完了したと思われたら、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。併合有機分画を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、７−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｅ、６．３１ｇ、８．９２ｇ（理論値）、収率７０．７％）を緑色油として得た。３ｅに関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.69 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.26 (m 5H), 6.71 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.75 (s 2H), 4.51 (s, 2H);Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ（分子量  ２７３．７２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２７４／２７６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６８】
（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（３ｆ）．  オーバーヘッド撹拌、隔壁、熱電対、５００ｍＬ添加漏斗および窒素流入口を装備した炉乾燥２Ｌ四つ首丸底フラスコに、水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０重量％、２９．７ｇ、０．７４２ｍｏｌ、１．３４当量）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４００ｍＬ、５．０ｍｏｌ）を投入し、その結果生じた混合物を０〜３℃に冷却した。炉乾燥１Ｌ丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、８５．０ｇ、０．５５３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６００ｍＬ、７．０ｍｏｌ）を投入して、スラリーを生じた。その結果生じたスラリーを、次に、２７分間に亘って、０〜５℃で、大口径カニューレによりＴＨＦ中の水素化ナトリウムの懸濁液に少量ずつ付加した。その結果生じた溶液は、均質で緑色であった。付加後、冷却浴を除去し、混合物を徐々に室温に上げて、室温で１時間撹拌した後、０〜５℃に冷却した。０〜５℃で撹拌しながら、注射器を用いて２５分間に亘って反応混合物中に、クロロメチルピバレート（ピバロイルオキシメチルクロリド、ＰＯＭ−Ｃｌ、１０３ｍｌ、０．６９２ｍｏｌ、１．２５当量）を少量ずつ付加した。クロロメチルピバレート（ＰＯＭ−Ｃｌ）の付加は軽度に発熱性で、反応温度は１４℃という高さになった。クロロメチルピバレート（ＰＯＭ−Ｃｌ）の付加後、冷却浴を除去し、反応温度を室温に戻して、室温で一晩撹拌した。約１６時間後に反応が完了したと思われたら、２０％ブライン水溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で反応をクエンチすると、スラリーを生じた。混合物が均質になるまで、付加量の水（２５０ｍＬ）を付加した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。併合有機分画を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％〜１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、所望の生成物を黄色結晶固体（１５５ｇ）として得た。併合固体をヘキサン（７５０ｍＬ）で処理し、その結果生じたスラリーを５５℃に温めると、均質溶液を生じた。その結果生じた溶液を、次に、徐々に室温に冷まして、室温で一晩撹拌した後、０〜５℃に２時間冷却した。固体を濾過により収集し、予備冷却ヘキサン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（３ｆ、１３４．９ｇ、１４８．０ｇ（理論値）、収率９１％）を白色固体として得た。３ｆに関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.71 (s, 1H), 7.83 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s 2H), 1.06 (s, 9H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、１００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  176.9, 151.2, 151.1, 151.0, 131.6, 117.1, 99.9, 66.9, 38.3, 26.5;Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２（分子量  ２６７．７１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６８／２７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６９】
【化２１５】
2020073491.tif 000219
３−シクロペンチルアクリロニトリル（８）．  無水ＴＨＦ（５．７５Ｌ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（７、７４２．５ｇ、４．２ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、氷−水−メタノール浴上で窒素下で撹拌し、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの溶液（４Ｌ、４．０ｍｏｌ、１．０５当量）を、０℃より低い温度を保持するような速度で付加した。ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの付加の完了後、冷却浴上で１時間、撹拌を継続して、ドライＴＨＦ（２９０ｍＬ）中のシクロペンタンカルブアルデヒド（６、３７４ｇ、３．８１ｍｏｌ）の溶液を、０℃より低い温度を保持するような速度で付加した。冷却浴を除去し、反応混合物を徐々に室温に上げて、室温で一晩撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１４Ｌ）、水（１０Ｌ）およびブライン（６Ｌ）間に分配した。２つの層を分離し、併合有機相をブライン（６Ｌ）で洗浄した。水性相をＭＴＢＥ（１０Ｌ）で抽出し、ブライン（６Ｌ）で洗浄した。併合有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を蒸留して（６５〜７８℃／６ｔｏｒｒ）、３−シクロペンチルアクリロニトリル（８、４３７．８ｇ、４６１．９ｇ（理論値）、収率９４．８％）を無色油として得て、これは、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物であることが判明した。８に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）（Ｚ異性体に関して）δｐｐｍ6.58 (t, 1H, J = 10.6 Hz), 5.55 (dd, 1H, J = 10.8, 0.59 Hz), 2.85 (m, 1H), 1.90 - 1.46 (m, 6H), 1.34 (m, 2H)および(Ｅ異性体に関して)δｐｐｍ6.83 (q, 1H, J = 8.3 Hz), 5.66 (dd, 1H, J = 16.5, 1.4 Hz), 2.60 (m, 1H), 1.90 - 1.46 (m, 6H), 1.34 (m, 2H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００  ＭＨｚ）（Ｚ異性体に関して）δｐｐｍ  159.8, 116.6, 97.7, 42.3, 32.3, 25.1および(Ｅ異性体に関して)δｐｐｍ160.4, 118.1, 97.9, 43.2, 31.5, 24.8; Ｃ８Ｈ１１Ｎ（分子量  １２１．１８）、ＧＣＭＳ  （ＥＩ）ｍ／ｅ１２０（Ｍ＋−Ｈ）。
【０３７０】
【化２１６】
2020073491.tif 000220
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）．  方法Ａ：還流冷却器、窒素流入口、機械的撹拌器およびサーモウェルを装備したフラスコに、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ａ、８１７ｇ、２．８８ｍｏｌ）およびジオキサン（８Ｌ）を付加した。この溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４、７２８ｇ、３．７５ｍｏｌ、１．３０当量）を、その後、水（４Ｌ）中の炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１１９６ｇ、８．６７ｍｏｌ、３．０当量）の溶液を付加した。窒素流をその溶液に１５分間通すことにより溶液を脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６７ｇ、０．１４５ｍｏｌ、０．０５当量）で処理し、その結果生じた反応混合物を、２時間、還流（約９０℃）加熱した。ＴＬＣ（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）およびＬＣＭＳにより反応が完了したと思われたら、反応混合物を室温に冷まして、酢酸エチル（２４Ｌ）および水（４Ｌ）で希釈した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。併合有機層を水（２×２Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（４Ｌ）中に懸濁し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、最終的に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、３Ｌ）で粉砕して、固体を濾過により収集し、ＭＴＢＥ（１Ｌ）で洗浄して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、５８１．４ｇ、９０８．５ｇ（理論値）、収率６４％）を白色結晶固体として得た。５に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  13.41 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.35 (bs, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.61 (s, 2H), 3.51 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.13 (s, 9H);Ｃ１５Ｈ２１Ｎ５ＯＳｉ（分子量  ３１５．４５）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３７１】
ラセミ３−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（９，ラセミＳＥＭ−保護化合物）．  方法Ａ：３−シクロペンチルアクリロニトリル（８、２７３．５ｇ、２．２５７ｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＢＵ（２８ｍＬ、０．１８７ｍｏｌ、０．１０当量）を、室温で、アセトニトリル（４．７Ｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、５９１．８ｇ、１．８７６ｍｏｌ）の懸濁液に付加した。その結果生じた反応混合物を、１７時間、５０〜６０℃に加熱し（加熱の途中で透明溶液が出現した）、次いで、８時間、７０〜８０℃に加熱した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を室温に冷ました。次に、冷却溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物（９）を濃い琥珀色油として得た。粗生成物をジクロロメタン（ＤＣＭ）中に溶解し、シリカゲル上に吸収させて、次いで、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン中に詰め込まれたシリカカラム（３Ｋｇ）上に乾燥負荷した。カラムを、３３％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２１Ｌ）、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（２８Ｌ）、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１２Ｌ）および７５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（８Ｌ）で溶離した。所望の生成物（９）を含有する分画を併合し、減圧下で濃縮して黄色油を得て、これを、ＥｔＯＡｃを有する３Ｌフラスコに移した。減圧下で溶媒を除去し、ヘプタンと同時蒸発させることにより残留ＥｔＯＡｃを除去した。残渣を高真空下で一晩さらに乾燥して、ラセミ３−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（９、ラセミＳＥＭ−保護化合物、８００ｇ、８１９ｇ（理論値）、収率９７．７％）を、非常に粘性の黄色油として得た。９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）および４５９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３７２】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−１０）および（３Ｓ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｓ）−１０）    イソプロパノール（ＩＰＡ）３．０Ｌ中の２０μのキラルセル（登録商標）ＯＤキラル固定相（ＣＳＰ）（Daicel製）１．５Ｋｇのスラリーを、１５０ｂａｒの充填圧下で、ＰＲＯＣＨＲＯＭ動的軸方向圧縮カラムＬＣ１１０−１（内径１１ｃｍ×長さ２５ｃｍ；カラム隙間容積：約１．５Ｌ）中に詰め込んだ。次に充填されたカラムを、Ｎｏｖａｓｅｐ  Ｈｉｐｅｒｓｅｐ  ＨＰＬＣユニット上に据え付けた。カラムおよびＨｉｐｅｒｓｅｐユニットを、メタノール（１７Ｌ）で、その後、イソプロパノールおよびヘキサンの混合物（容積で２：８、１７Ｌ）からなる移動相で洗い流した。次いで、移動相中に３−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（９、ラセミＳＥＭ−保護化合物、２７９５ｇ、６．４ｍｏｌ）を溶解して、８０ｇ／Ｌの濃度にすることにより、供給溶液を調製した。次に、分離のために供給溶液を、順次、分取キラルカラム中に注入した。各々注入は、１２０ｍｌ容積であった。キラルカラムを、室温で、５７０ｍＬ／分の流量で、移動相で溶離した。３３０ｎｍの波長でのＵＶにより、カラム溶離をモニタリングした。これらの条件下で、２つのエナンチオマーの基線分離を達成した。保持時間は、それぞれ、１６．４分（ピーク１、非所望（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ）−１０）および２１．０分（ピーク２、所望（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ）−１０）であった。各注入のための周期時間は１１分で、この分離工程のために合計３１７回の注入を実施した。ピーク１（非所望（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｓ）−１０）およびピーク２（所望（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｒ）−１０）に対する分画を、各注入から別々に収集した。収集分画を減圧（４０〜１２０ｂａｒ）下で、４０℃で、それぞれ、１平方フィートおよび２平方フィートＲＯＴＯＴＨＥＲＭ蒸発器中で継続的に濃縮した。各蒸発器からの残渣をさらに、高真空下で一定重量に乾燥して、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−１０、１３０７ｇ、１３９７．５ｇ（理論値）、９３．５％）を薄黄色油としてピーク２から、および（３Ｓ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｓ）−１０、１４１８ｇ、１３９７．５ｇ（理論値）、１０１．５％）を黄色油としてピーク１から得た。
【０３７３】
セルローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（キラルセル（登録商標）ＯＤ）で被覆されたシリカゲルを詰め込まれたキラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、ＳＥＭ−保護化合物の両エナンチオマー（（Ｒ）−１０および（Ｓ）−１０）のキラル純度評価のために、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１０％エタノールおよび９０％ヘキサンからなる移動相を用いることにより、３．０より大きい分解能で、ＳＥＭ保護化合物の２つのエナンチオマーを分離した。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。（Ｓ）−エナンチオマー（（Ｓ）−１０）および（Ｒ）−エナンチオマー（（Ｒ）−１０）に関する保持時間は、それぞれ１０．３分および１３．１分である。
【０３７４】
化学純度（ＨＰＬＣ面積％および重量％）、キラル純度（キラルＨＰＬＣ面積％）および残留溶媒（ＩＰＡおよびヘキサン）を含めた分取キラルＨＰＬＣにより分離された各エナンチオマーの質を分析し、それらの構造をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確証する。（Ｒ）−１０に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．０面積％；ＨＰＬＣ重量パーセント検定により１００．１重量％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．７面積％；９９．４％ｅｅ）；残留溶媒（ＩＰＡに関して３．７重量％；ヘキサンに関して０．０１重量％）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）および４５９（Ｍ＋＋Ｎａ）。（Ｓ）−１０に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．３面積％；ＨＰＬＣ重量パーセント検定により９９．９重量％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．７面積％；９９．４％ｅｅ）；残留溶媒（ＩＰＡに関して４．０重量％；ヘキサンに関して０．０１重量％）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）および４５９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３７５】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−１０）および（３Ｓ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｓ）−１０）．
８つのカラムを装備したＳＭＢユニット上で、ラセミ混合物を処理した。以下の実施例で提示される種々の条件を用いて、種々の規模で、分離を実施した。純度の迅速確定を可能にするために分離に用いられる同一移動相および同一固定相を用いてキラルＨＰＬＣ法により、各エナンチオマーの純度をモニタリングした。各々の場合に、回転蒸発器または流下薄膜蒸発器を用いて、真空下での蒸発により、濃縮溶液として、両エナンチオマーを回収した。実施例１〜３では、所望のエナンチオマーをラフィネートとして回収する。実施例４では、所望のエナンチオマーを抽出物として回収する。報告されるキラル純度および収率は、定常状態操作を保証するためにＳＭＢユニットが少なくとも１０〜１５サイクルの間操作された後に測定されたデータである。種々の操作条件を試験して、高純度および高生成物収率を保証した。実施例１〜３では、同一固定相および移動相を用いる分離を、種々のカラム直径を有する種々のＳＭＢユニットに関して試験する。実施例４では、ＳＭＢを、２つの異なる操作圧で操作する。実施例４では、ＳＭＢゾーンＩＩＩの長さを増大することにより、カラム形状を古典的＜２＞／＜２＞／＜２＞／＜２＞から＜２＞／＜２＞／＜３＞／＜１＞に変更して、ラフィネートの純度を増大し、処理量を増大した。
【０３７６】
実施例  １：５０ｇ規模
カラム：    キラルセル（登録商標）ＯＤ
移動相：    イソプロピルアルコールおよびｎ−ヘプタン  ２０／８０（ｖ／ｖ）
カラム長：  １０ｃｍ
カラム内径：１０  ｍｍ
カラム数：  ８
供給濃度：８０ｇ／ｌ
温度：    ２５℃．
【表４】
2020073491.tif 000221
【０３７７】
実施例  ２：２５ｇ規模
カラム：    キラルセル（登録商標）ＯＤ
移動相：    イソプロピルアルコールおよびｎ−ヘプタン  ２０／８０（ｖ／ｖ）
カラム長：  ９．５ｃｍ
カラム内径：４９  ｍｍ
カラム数：  ８
供給濃度：８０ｇ／ｌ
温度：    ２５℃．
【表５】
2020073491.tif 000222
【０３７８】
実施例  ３：１００ｇ規模
カラム：    キラルセル（登録商標）ＯＤ
移動相：    イソプロピルアルコールおよびｎ−ヘプタン  ２０／８０（ｖ／ｖ）
カラム長：  ９．０ｃｍ
カラム内径：２００  ｍｍ
カラム数：  ８
供給濃度：５３．７ｇ／ｌ
温度：    ２５℃．
【表６】
2020073491.tif 000223
【０３７９】
実施例  ４：１００ｇ規模
カラム：    （Ｓ，Ｓ）  ウェルク−Ｏ（登録商標）１
移動相：    メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
カラム長：  １０．０ｃｍ
カラム内径：１０ｍｍ
カラム数：  ８
供給濃度：９０ｇ／ｌ
【表７】
2020073491.tif 000224
【０３８０】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール-1-イル]プロピオニトリル（（Ｒ）−１２、遊離塩基）．  方法Ａ：アセトニトリル（４．５Ｌ）中の（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−１０、４６３ｇ、１．０６ｍｏｌ、９８．６％ｅｅ）の溶液に、水（４００ｍＬ）を、その後直ぐに、テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４、９８７．９ｇ、１０．５  ｍｏｌ、１０．０当量）を室温で付加した。反応温度を観察して、水の付加時に周囲温度から１２℃に下げ、次いで、テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４）の付加中に３３℃に上げた。その結果生じた反応混合物を、一晩、加熱還流（約８０℃）した。アリコートを酢酸エチル／水中に入れてクエンチし、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（９５：５  酢酸エチル／メタノール、ｖ／ｖ）により検査した。ヒドロキシルメチル中間体（（Ｒ）−１１）および完全脱保護化物質（（Ｒ）−１２、遊離塩基）がともに生じたが、出発物質（（Ｒ）−１０）は残っていないことをＬＣＭＳおよびＴＬＣが示したら、反応混合物を徐々に５℃未満に冷却し、その後、水酸化アンモニウムの２０％水溶液（ＮＨ４ＯＨ、４５０ｍＬ）を徐々に付加して、反応混合物のｐＨを９に調整した（ｐＨストリップで検査）。冷却浴を除去し、反応混合物を徐々に室温に上げて、室温で一晩撹拌した。アリコートを酢酸エチル／水中に入れてクエンチし、ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（９５：５  酢酸エチル／メタノール、ｖ／ｖ）により検査して、完全脱保護を確証した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳおよびＴＬＣが示したら、反応混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（１Ｌ）で洗浄した。次に、併合濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（６Ｌ）および半飽和ブライン（３Ｌ）間に分配した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。併合有機層を半飽和重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、３Ｌ）およびブライン（３Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を橙色油として得た。次いで、粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１２、遊離塩基、２７３ｍｇ、３２４．９ｍｇ（理論値）、収率８４％）を、白色発泡体として得た。この物質を１９Ｆ  ＮＭＲにより検査して、テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４）が残存していないことを保証し、キラルＨＰＬＣ（キラルセル（登録商標）ＯＤ、９０：１０  ヘキサン／エタノール）により、エナンチオマー純度（９８．７％ｅｅ）を確証して、さらに精製せずに用いて、対応するリン酸塩を調製した。（Ｒ）−１２（遊離塩基）に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 to 1.13 (m, 7H);Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（分子量  ３０６．３７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８１】
【化２１７】
2020073491.tif 000225
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（Ｒ）−１０．  アセトニトリル（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｒ）−１０、７５．０ｇ、０．１７２ｍｏｌ、９８．８％ｅｅ）の溶液を、０〜５℃に冷却した。内部反応温度を５℃より低く保持しながら、１０分間に亘って、冷却溶液にボロントリフルオリドジエチルエテレート（５４．４ｍＬ、０．４２９ｍｏｌ）を付加した。付加後、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に上げさせた。（Ｒ）−１０のレベルが１％より低いことをＨＰＬＣ分析が示したら、脱保護反応の初期相は完了したと考えられた。次に、反応物を０〜５℃に冷却し、その後、水（１５５ｍＬ）を徐々に付加した。水付加後、冷却浴を除去し、その結果生じた反応混合物を１３〜１７℃に加温して、さらに２〜３時間撹拌した。その結果生じた反応混合物を再び０〜５℃に冷却した。内部反応温度を５℃より低く保持しながら、冷却反応混合物に、水中のアンモニアの溶液［２８％アンモニア水溶液（１０４．５ｍＬ）と水（２１０．５ｍＬ）を混合することにより調製］を徐々に付加した。アンモニア水溶液を付加した後、冷却浴を除去し、反応物を室温に上げた。ヒドロキシルメチル中間体のレベルがＨＰＬＣ分析により１％より低い場合に、加水分解が完了したと考えられた。
【０３８２】
その結果生じた反応混合物を、酢酸エチル（３１５ｍＬ）で希釈し、２０％ブライン（３１５ｍＬ）で洗浄した。水性分画を、酢酸エチル（３１５ｍＬ）で抽出し戻した。有機分画を併合し、４０℃の浴温度で真空下で濃縮して、容積を３８０ｍＬとした。濃縮残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（２×３４５ｍＬ）および２０％ブライン（３４５ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄液を併合し、酢酸エチル（３４５ｍＬ）で抽出し戻した。有機分画を併合し、透明２Ｌ丸底フラスコ中に研磨濾過した。有機分画を温水（５０℃、２×４５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１５分間撹拌しながら、６５℃で、活性炭で処理した。スラリーを、セライト床を通して濾過した。濾液を、４０℃の浴温度で、真空下で濃縮した。その結果生じたシロップを高真空下において、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル［（Ｒ）−１２、５４．２ｇ、収率１０３％］を薄黄色発泡体として得た。この物質を１９Ｆ  ＮＭＲにより検査して、如何なるフッ素化不純物によっても汚染されていないことを保証した。単離遊離塩基の化学純度は、９６．３％であった。遊離塩基のキラル純度は、ＨＰＬＣ（キラルセルＯＤ、９０：１０  ヘキサン／エタノール）により９８．８％であった。遊離塩基をさらに精製せずに用いて、リン酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ12.11(bs, 1H), 8.79(d, 1H, J=0.43 Hz), 8.67(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.59(q, 1H, J=2.3 Hz), 6.98(q, 1H, J=1.6 Hz), 4.53(td, 1H, J=19.2, 4.1 Hz), 3.22(dq, 2H, J=9.8, 4.3 Hz), 2.40(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.65-1.13(m, 7H).；Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６（分子量  ３０６．３７）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８３】
【化２１８】
2020073491.tif 000226
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩（（Ｒ）−１３、リン酸塩）．  方法Ａ．：イソプロパノール（ＩＰＡ、８Ｌ）中の（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１２、遊離塩基、５７２ｇ、１．８７ｍｏｌ）の溶液に、６０〜６５℃で、イソプロパノール（１．６Ｌ）中のリン酸（１８６．２ｇ,１．９ｍｏｌ、１．１０当量）の溶液を付加した。リン酸の溶液の付加の間、発熱は観察されず、ほぼ直ちに、沈澱が形成された。その結果生じた混合物を、次に、７６℃で１．５時間加熱し、次いで、徐々に周囲温度に冷まして、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、固体をヘプタンとイソプロパノールの混合物（１／１、ｖ／ｖ、３Ｌ）で洗浄した後、元のフラスコに戻して、ヘプタン（８Ｌ）中で１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ヘプタン（１Ｌ）で洗浄して、真空中で４０℃で対流式炉中で乾燥して、一定重量として、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩（（Ｒ）−１３、リン酸塩、６３４．２ｇ、７５５ｇ（理論値）、収率８４％）を白色〜オフホワイト色結晶固体として得た。（Ｒ）−１３（リン酸塩）に関しては：融点１９７．６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００  ＭＨｚ）δｐｐｍ12.10 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.36 (s 1H), 7.58 (dd, 1H, J = 1.9, 3.5 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 4.52 (td, 1H, J = 3.9, 9.7 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 9.8, 17.2 Hz), 3.16 (dd, 1H, J = 4.0, 17.0 Hz), 2.41, (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.51 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.29 (m, 2H), 1.18 (m, 1H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５  ＭＨｚ）δｐｐｍ  152.1, 150.8, 149.8, 139.2, 131.0, 126.8, 120.4, 118.1, 112.8, 99.8, 62.5, 44.3, 29.1, 29.0, 24.9, 24.3, 22.5;Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（遊離塩基に関する分子量  ３０６．３７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋＋Ｈ、塩基ピーク）、３２９．１（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３８４】
方法Ｂ．：ジクロロメタン（７８２ｍＬ）および２−プロパノール（１０４ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリル（（Ｒ）−１２、５４．２ｇ、１７７ｍｏｌ）の溶液に、還流で、４７分の期間に亘って、２−プロパノール（３４．０ｍＬ）中のリン酸（１９．９ｇ、０．１７３ｍｏｌ、１．１５当量）の溶液を付加した。酸付加後、その結果生じた混合物を、さらに１時間、加熱還流した。混合物を徐々に周囲温度に冷まして、３時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ジクロロメタン（３９０ｍＬ）で、その後、ｎ−ヘプタン（３９０ｍＬ）で洗浄した。固体を、部分的に、室温で真空下で、次いで、６２℃で真空下で乾燥して、（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩（、６０．１ｇ、収率８４％)を、白色〜オフホワイト色結晶固体として得た。キラルＨＰＬＣによる分析（キラルセルＯＤ、９０：１０  ヘキサン／エタノール）により、エナンチオ純度  ９９．２％ｅｅを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δ  12.11(bs, 1H), 8.79(d, 1H, J=0.59 Hz), 8.67(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.59(q, 1H, J=2.3 Hz), 6.98(q, 1H, J=1.6 Hz), 4.53(td, 1H, J=19.6, 4.4 Hz), 3.22(dq, 2H, J=9.6, 4.3 Hz), 2.40(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.65-1.13(m, 7H).；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ６Ｏ４Ｐ（分子量  ４０４．３６）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）およびｍ／ｅ３２９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０３８５】
【化２１９】
2020073491.tif 000227
（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩．  撹拌棒、ト字管、添加漏斗および加熱マントルを装備した１Ｌ丸底フラスコに、メタノール（５２０ｍＬ）および（Ｒ）−３−（４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−シクロペンチルプロパンニトリルリン酸塩（（Ｒ）−１３、リン酸塩、４０．０グラム，９８．９２ｍｍｏｌ）を投入した。スラリーを５５℃に加熱して、わずかに桃色の溶液を生じた。溶液を５０℃に冷却して、オーバーヘッド撹拌器、ト字管、添加漏斗および加熱マントルを装備した２Ｌフラスコ中に濾過した。１Ｌ丸底フラスコおよび濾過漏斗を、さらなるメタノール（１０４．０ｍＬ）ですすいだ。濾液を加熱還流して、大気圧下で１時間に亘ってメタノール（２８１ｍＬ）を蒸留した。内部温度を約６５℃に保持しながら、８０分に亘って、付加的漏斗により徐々にイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（３２０ｍＬ）を投入した。ＩＰＡ付加中に、リン酸塩の沈降が観察された。ＩＰＡの付加完了後、ｎ−ヘプタン（１７５ｍＬ）を同一温度で徐々に付加した。蒸留を、大気圧下で継続した。内部温度を約６５℃に保持しながら、追加のｎ−ヘプタン（８２５ｍＬ）を、蒸留速度とほぼ同一速度で付加した。蒸留物の容積が７４２ｍＬ（前の蒸留からのメタノール２８１ｍＬを除く）に達したら、蒸留は完了した。蒸留は、約１時間を要した。蒸留中の蒸気温度は５４〜６４℃の範囲であり、内部温度は蒸留終了時に６７℃であった。混合物を徐々に室温に冷まして、さらに３時間撹拌した。固体を濾過により収集した。湿潤ケーキを、ｎ−ヘプタン中の１６．７％（ｖ／ｖ）のイソプロピルアルコール（３８４．０ｍＬ）で、その後、ｎ−ヘプタン（２８０．０ｍＬ）で洗浄し、５５℃で真空下で乾燥して、３６．１グラムの所望の生成物を白色固体として収率９０％で得た。化学純度は、ＨＰＬＣ分析により９９．７９％である。キラル純度は、キラルＨＰＬＣ分析により９９．８％である。１Ｈ  ＮＭＲ（４９９．７  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：12.21 (s, 1H), 10.71 (s, 3H), 8.80 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 9.75, 4.0 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 17.3, 9.75 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.0, 4.0 Hz, 1H),  2.43-2.35 (m, 1H), 1.79-1.73 (m, 1H), 1.58-1.42 (m, 3H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 1H);１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．７  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：152.8, 151.2, 150.3, 140.0, 131.8, 127.7, 120.8, 118.8, 113.5, 100.7, 63.3, 45.0, 29.8, 25.6, 25.0, 23.2;ＬＣＭＳｍ／ｚ：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６に関する理論値（Ｍ＋Ｈ）＋：＝３０７．２。実測値（Ｍ＋Ｈ）＋：３０７．０。
【０３８６】
【化２２０】
2020073491.tif 000228
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）．  方法Ｂ：オーバーヘッド撹拌、冷却器、サーモウェルおよび窒素流入口を装備した反応器に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４、６００ｇ、３．０９ｍｏｌ）、トルエン（４．２Ｌ）およびエチルビニルエーテル（３３４．５ｇ、４．６４ｍｏｌ、０．４４Ｌ、１．５０当量）を室温で投入した後、ジエチルエーテル中のＨＣｌの２Ｍ溶液（３９ｍＬ、０．００７８ｍｏｌ、０．０２５当量）を滴下した。その結果生じた反応混合物を、４〜８時間、３５〜４０℃に加熱した。反応が完了したようであることをＨＰＬＣが示したら、反応混合物を１５〜２５℃に冷却した後、ＮａＨＣＯ水溶液で処理してｐＨ＞８とした。２つの層を分離し、有機層を減圧下で濃縮して、粗製１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４）を得て、これを、さらに精製せずに、その後の鈴木カップリング反応に直接用いた。
【０３８７】
オーバーヘッド撹拌、冷却器、サーモウェルおよび窒素流入口を装備した反応器に、水（Ｈ２Ｏ、１．５Ｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１０４７ｇ、７．５８ｍｏｌ、２．４５当量）、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ａ、７５５ｇ、２．６６ｍｏｌ）、粗製１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４、８２２ｇ（１００％変換を基礎にして）、３．０９ｍｏｌ、１．１６当量）（上記と同様に製造）および１−プロパノール（６Ｌ）を、室温で投入した。その結果生じた反応混合物を、毎回窒素ガスを裏込めしながら３回脱気した後、室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９．２ｇ、０．００８ｍｏｌ、０．００２６当量）で処理した。その結果生じた反応混合物を、１〜４時間、加熱し、静かに還流させた（約９０℃）。反応が完了したようであることをＨＰＬＣが示したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。次いで、残渣を室温に冷まして、酢酸エチル（９Ｌ）および水（４Ｌ）で希釈した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２．５Ｌ）で抽出した。併合有機層を水（２×２Ｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、粗製４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５）を得て、これをさらに精製せずに、その後の酸促進脱保護反応に直接用いた。
【０３８８】
オーバーヘッド撹拌、冷却器、サーモウェルおよび窒素流入口を装備した反応器に、粗製４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５、１０３０．９ｇ（１００％変換を基礎にして）、２．６６ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、０．９Ｌ）、水（Ｈ２Ｏ、４．４Ｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液（２．７Ｌ、１０．６４ｍｏｌ、３．４４当量）を室温で投入した。その結果生じた反応混合物を、室温で２〜５時間撹拌した。反応が完了したようであることをＨＰＬＣが示したら、反応混合物を、室温で、３０％水酸化ナトリウム溶液（９４０ｍＬ、１１．７０ｍｏｌ、３．７８当量）で処理した。その結果生じた反応混合物を、室温で１〜２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水（２×０．７５Ｌ）で洗浄して、４５〜５５℃で真空炉中で乾燥して一定重量にして、粗製４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、８２６．８ｇ、８３９．１ｇ（理論値）、収率９８．５％）を、オフホワイト固体として得た（ＨＰＬＣにより９４．２面積％純粋）。この粗製物質を、その後、アセトニトリル中で再結晶化して、純粋化合物５（７３８．４ｇ、８３９．１ｇ（理論値）、収率８８％）を白色結晶として得て（ＨＰＬＣにより９９．５面積％）、これは、方法Ａから製造される物質と、全ての比較可能な態様において、同一であることが判明した。
【０３８９】
【化２２１】
2020073491.tif 000229
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）．  方法Ｃ：オーバーヘッド撹拌、冷却器、サーモウェルおよび窒素流入口を装備した反応器に、水（Ｈ２Ｏ、９．０Ｌ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、４４６１ｇ、３２．２８ｍｏｌ、２．４２当量）、４−クロロ−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ａ、３５９７ｇ、１２．６７ｍｏｌ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４、３５５０、１３．３４ｍｏｌ、１．０５当量）および１−ブタノール（２７Ｌ）を、室温で投入した。その結果生じた反応混合物を、毎回窒素ガスを裏込めしながら３回脱気した後、室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６ｇ、０．０４０ｍｏｌ、０．００３当量）で処理した。その結果生じた反応混合物を、１〜４時間、加熱し、静かに還流させた（約９０℃）。反応が完了したようであることをＨＰＬＣが示したら、反応混合物を室温に冷ました後、セライト床を通して濾過した。セライト床を酢酸エチル（２×２Ｌ）で洗浄し、その後、濾液および洗浄溶液を併合した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（１２Ｌ）で抽出した。併合有機層を減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、粗製４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５）を、これをさらに精製せずに、その後の酸促進脱保護反応のために、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．２Ｌ）とともに反応器に直接戻し入れた。
【０３９０】
反応器中のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４．２Ｌ）中で上記と同様に製造した粗製４−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５）の懸濁液に、水（Ｈ２Ｏ、２０．８Ｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液（１６．２Ｌ、４５．８９ｍｏｌ、３．４４当量）を室温で投入した。その結果生じた反応混合物を、１６〜３０℃で２〜５時間撹拌した。反応が完了したようであることをＨＰＬＣが示したら、反応混合物を、室温で、３０％水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）溶液（４Ｌ、５０．４２ｍｏｌ、３．７８当量）で処理した。その結果生じた反応混合物を、室温で１〜２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水（２×５Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを、アセトニトリル（２１．６Ｌ）とともに反応器に戻し入れて、その結果生じた懸濁液を１〜２時間、加熱し、静かに還流させた。次いで、透明溶液を撹拌しながら徐々に室温に冷まして、冷却しながら固体を溶液から析出させた。混合物を、さらに１〜２時間、室温で撹拌した。固体を濾過により収集し、アセトニトリル（２×３．５Ｌ）で洗浄し、４５〜５５℃で減圧下で炉中で乾燥して一定重量にして、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、３２８１．７ｇ、３９９６．８ｇ（理論値）、収率８２．１％）を、白色結晶固体として得て（ＨＰＬＣにより９９．５面積％純粋）、これを、これは、方法ＡおよびＢから製造される物質と、全ての比較可能な態様において、同一であることが判明した。
【０３９１】
【化２２２】
2020073491.tif 000230
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）．  １，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２０．０ｍＬ，１９２．４ｍｍｏｌ）中の水素化ナトリウム（ＮａＨ、６０重量％油性、４．０５ｇ、１０１．３ｍｍｏｌ、１．５４当量）の懸濁液に、０〜５℃（氷浴）で、温度を５℃以下（−７℃〜５℃）に保持するよう徐々に、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、８０．０ｍＬ、７６９．６ｍｍｏｌ）中の４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、１０．０８ｇ,６５．６ｍｍｏｌ）を付加した。直ちに、大量のガスが放出された。その結果生じた反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した後、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（２、１２．５６ｇ、７５．３ｍｍｏｌ、１．１５当量）を、反応温度を５℃より低く保持しながら、徐々に付加した。付加後、反応物を０℃で１時間撹拌した後、２３時間、室温に温めた。反応が完了したようであるとＨＰＬＣおよびＴＬＣが示したら、反応混合物を室温で水（４６ｍＬ）でクエンチし、所望の生成物（３ａ）を含有するクエンチされた反応混合物を、さらなる後処理および精製をせずに、次の鈴木カップリング反応に直接移した。
【０３９２】
上記のような前の反応からの粗製４−クロロ−７−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ａ、１８．６３ｇ、６５．６４ｍｍｏｌ）を含有するクエンチされた反応混合物に、室温で、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、３８ｍＬ）、粉末炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、２３．５６ｇ、１７０．５ｍｍｏｌ、２．６当量）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４、１８．６０ｇ、６９．８９ｍｍｏｌ、１．０６当量）を付加した。その結果生じた混合物を、毎回窒素ガスを裏込めしながら４回脱気した後、室温で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４４．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．００３当量）で処理した。その結果生じた反応混合物を、毎回窒素ガスを裏込めしながら４回脱気した後、４〜８時間、８０℃に温めた。反応が完了したようであることをＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、反応混合物を徐々に室温に冷まして、短床のセライト（１０ｇ）に通して濾過した。セライト 床を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２０ｍＬ）で洗浄した。濾液の２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗製の所望の鈴木カップリング生成物（１５）を含有する残渣を、次に、ＴＨＦ（２２ｍＬ）を含入する５００ｍＬ丸底フラスコに移して、その後、さらに精製せずに脱保護反応に付した。
【０３９３】
ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の粗製鈴木カップリング生成物（１５）の溶液を、室温で、水（１０８ｍＬ）で、ならびに、１９．６ｍＬの濃ＨＣｌを６４ｍＬのＨ２Ｏと混合することにより調製された１０％ＨＣｌ水溶液で処理した。その結果生じた反応混合物を、室温で４〜６時間撹拌した。脱保護反応が完了したようであることをＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、２１．０ｍＬのＨ２Ｏ中に１０．４ｇのＮａＯＨを溶解することにより調製された３０％水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ）を、２５℃より低い温度を保持しながら、反応混合物に徐々に付加した。固体は徐々に溶解し、１０分後に再沈澱した。混合物を室温で１〜２時間撹拌した後、固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケーキを２５０ｍＬ三つ首フラスコに移して、室温で、アセトニトリル（ＭｅＣＮ、１１２ｍＬ）で処理した。混合物を２時間、加熱、還流した後、徐々に室温に冷まして、室温で１時間撹拌した。固体を濾過により収集し、ＭｅＣＮ（３６ｍＬ）で洗浄し、真空炉中で４０〜４５℃で乾燥して、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、１５．３ｇ、２０．７ｇ（理論値）、収率７３．９％）を、白色結晶固体として得て（ＨＰＬＣにより９９．４面積％）、これは、方法Ａ、ＢおよびＣから製造された物質と、全ての比較可能な態様において、同一であることが判明した。
【０３９４】
【化２２３】
2020073491.tif 000231
ラセミ３−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（９、ラセミＳＥＭ−保護化合物）．  方法Ｂ：撹拌棒、熱電対、冷却器および窒素流入口を装備した四つ首２５０ｍＬ丸底フラスコ中に、（３Ｓ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｓ）−１０、１３．９  ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８４ｍＬ）および３−シクロペンチルアクリロニトリル（８、ＥおよびＺ異性体の混合物、３．８２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、室温で投入した。その結果生じた混合物を、次に、室温で、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、２．５７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ、０．２５当量）で処理した。反応混合物を６５℃に加温して、１２時間後に、キラルＨＰＬＣにより検査して、化合物（Ｒ）−１０対化合物（Ｓ）−１０のエナンチオマー比を決定した。化合物（Ｒ）−１０対化合物（Ｓ）−１０の比が１：１に達したら、次に、反応混合物を室温に徐々に冷却させて、室温で２４〜４８時間撹拌した。反応混合物をＨＰＬＣによりモニタリングして、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）のレベルを確定した。化合物５のレベルがＨＰＬＣ面積％により≦２％であることが判明した場合、反応は完了したと考えられた。次に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過して、反応溶液中に存在する不溶性固体を除去した。次いで、濾液を減圧下で濃縮して、約４０ｍＬの溶媒を除去した。濃縮溶液を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈して、ＨＣｌの１Ｎ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。２つの層を分離し、酸洗浄水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で戻し抽出した。併合有機分画を１Ｍ重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）水溶液（４５ｍＬ）および２０％（ｗ／ｗ）ブライン溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。有機分画を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製ラセミ３−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（９、ラセミＳＥＭ−保護化合物、１３．６ｇ、１３．９ｇ（理論値）、９７．８％）を琥珀色油として得て、これは、方法Ａにより製造された物質と同一であることが判明した。この粗生成物は、十分に純粋であることが判明し（ＨＰＬＣにより＞９６面積％）、さらに精製せずにその後のキラル分離に直接用いた。
【０３９５】
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５）．  方法Ｅ：オーバーヘッド撹拌、熱電対、２Ｌ添加漏斗および窒素流入口を装備した２２Ｌ四つ首フラスコ中に、（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｓ）−１０、４９１ｇ、１．１１ｍｏｌ）およびアセトニトリル（４．５Ｌ）を室温で投入した。混合物を０〜１０℃に冷却した後、１．５時間に亘って、添加漏斗により、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｍ溶液（ＫＯｔＢｕ、２．０Ｌ、２．０ｍｏｌ、１．８当量）で滴下処理した。塩基の付加後、反応混合物を室温に戻して、室温で１２〜２４時間撹拌した。反応が完了したようであるとＬＣ／ＭＳが示したら、反応混合物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、６Ｌ）および５０％（ｗ／ｗ）塩化アンモニウム水溶液（ＮＨ４Ｃｌ、４Ｌ）で希釈した。２つの層を分離し、水性分画を酢酸エチル（２Ｌ）で戻し抽出した。併合有機分画を水（２Ｌ）およびブライン（３Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗製４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、３５４ｇ、３５０．１ｇ（理論値）、収率１０１．１％）を琥珀色油として得て、これは、真空中で室温で放置すると固化した。この粗製物質をその後、アセトニトリル中で再結晶化して、純粋化合物５（３０８ｇ、３５０．１ｇ（理論値）、収率８８％）を白色結晶（ＨＰＬＣにより９９．５面積％）として得て、これは、方法Ａ、Ｂ、ＣおよびＤから製造される物質に対して、全ての比較可能態様において、同一であることが判明した。
【０３９６】
【化２２４】
2020073491.tif 000232
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸−（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１：１；  １７）．  撹拌棒および窒素流入口を装備した２５０ｍｌ丸底フラスコに、ラセミ３−シクロペンチル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（９、６．９２ｇ、０．０１５８ｍｏｌ）、アセトニトリル（８９．０ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ、０．１８５ｍｏｌ）およびアセトン（１５．０ｍＬ、０．２０４ｍｏｌ）を室温で投入した。その結果生じた溶液を５０℃に加温した後、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１６、８．５２ｇ、０．０２３８ｍｏｌ、１．５当量）を一度に用いて処理した。その結果生じた均質溶液を、次に、５０℃Ｃで１０分間撹拌した後、室温に徐々に冷却して、室温で２１時間撹拌した。次いで、固体を濾過により収集し、少量のヘキサンですすいで、減圧下で乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸−（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１：１；１７、６．８５ｇ、１２．６ｇ（理論値）、収率５４％）を白色結晶として得た。単離塩のエナンチオマー純度をキラルＨＰＬＣにより分析して、７４：２６であることが判明し、これは、所望のＲ−エナンチオマーが優位であることを示す。１７に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.86 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (dd, 4H, J = 1.1, 8.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 7.76 (tt, 2H, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.73 (dd, 4H, J = 7.9, 7.4 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.90 (s, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.55 (td, 1H, J = 4.2, 9.6 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 3.30 (dd, 1H, J = 10.1, 17.6 Hz), 3.22 (dd, 1H, J = 4.2, 16.9 Hz), 2.43 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.70 - 1.14 (m, 7H), 0.85 (t, 2H, J = 7.8 Hz), -0.083 (s, 9H)。
【０３９７】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−１０）．  方法Ｂ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、エナンチオマー富化（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸−（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（１：１、１７、６．８５ｇ、０．００８６２ｍｏｌ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、７０ｍＬ、０．７１７ｍｏｌ）および水（２０ｍＬ、１．１１ｍｏｌ）を室温で投入し、その結果生じた溶液を１２℃に冷却した後、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（ＮａＯＨ、１０．７ｍｌ、０．０３２１ｍｏｌ、３．７２当量）で処理して、ｐＨを８〜９に調整した。２つの相を分離し、水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。併合有機分画を２０％ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エナンチオマー富化（３Ｒ）−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（（Ｒ）−１０、３．３１ｇ、３．７６ｇ（理論値）、８８％）を無色油として得て、これをキラルＨＰＬＣにより分析して、７４：２６であることが判明し、これは所望のＲ−エナンチオマーに優位であることを示す。（Ｒ）−１０に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.66 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.7 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 4.5, 10.2 Hz), 3.62 (dd, 2H, J = 8.0, 16.0 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.7, 17.2 Hz), 3.17 (dd, 1H, J = 4.0, 17.0 Hz), 2.59 (m, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.80 - 1.25 (m, 7H), 0.92 (t, 2H, J = 8.4 Hz), -0.03 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９８】
【化２２５】
2020073491.tif 000233
｛４−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１８）．  撹拌棒、冷却器および３方向切替弁を装備した２５０ｍＬ丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（３ｆ、３０ｇ、０．１１２ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３００ｍＬ、４．０ｍｏｌ）、１−（１−エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４、３５．８ｇ、０．１３４ｍｏｌ、１．２当量）、水（１５０ｍＬ、８．３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、６１．９ｇ、０．４４８ｍｏｌ、４．０当量）を室温で投入した。その結果生じた混合物を、毎回窒素を裏込めしながら４回脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．０ｇ、０．００４３３ｍｏｌ、０．０３９当量）を投入した。次いで、反応混合物を、毎回窒素を裏込めしながら４回脱気した後、８５℃に温めた。反応混合物を、８５℃で２〜５時間撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物を徐々に室温に冷ました後、２０％ブライン水溶液（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。併合有機分画を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、｛４−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１８）を橙色油として得て、これを、その後の反応に直接用いて、理論的収率を得た。１８に関しては：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ３（分子量  ３７１．４３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３７２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９９】
［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１９）．  方法Ａ：撹拌棒および窒素流入口を装備した１Ｌ丸底フラスコに、上記と同様に製造された｛４−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１８、理論量  ４１．６ｇ、０．１１２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６１０ｍＬ、７．５ｍｏｌ）を室温で投入し、その結果生じた混合物を室温で塩酸の２．０Ｎ水溶液（１４０ｍＬ、０．２８ｍｏｌ、２．５当量）で処理した。その結果生じた反応混合物を、その後、室温で一晩撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物を０〜５℃に冷却した後、３Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（９５ｍＬ）でｐＨを９〜１０に調整した。次いで、混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、併合有機抽出物を２０％ブライン水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄して、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物をオフホワイト色〜薄黄色固体として得た。粗生成物をメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、２００ｍＬ）で処理し、スラリーを加温して３０分間還流させた後、室温に冷ました。固体を濾過により収集し、ＭＴＢＥ（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１９、３０．５ｇ、３３．５２ｇ（理論値）２つのステップに関して９１％）を白色〜オフホワイト色固体として得た。１９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ  13.40 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.21 (s, 2H), 1.06 (s, 9H);Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２（分子量  ２９９．３３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４００】
ラセミ（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０）．  方法Ａ：３−シクロペンチルアクリロニトリル（８、１４．６ｇ、０．１２ｍｏｌ、１．２０当量）およびＤＢＵ（１８．２ｍＬ、０．１２ｍｏｌ、１．２当量）を、室温で、アセトニトリル（４５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７イル］メチルピバレート（１９、３０．０ｇ、０．１ｍｏｌ）に付加した。その結果生じた反応混合物を、５０〜６０℃で１７時間（加熱の途中で透明溶液が出現した）、次いで、室温で８時間、加熱した。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル２Ｌ中に溶解した。その結果生じた溶液を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物（２０）を濃い油として得た。次に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、ラセミ（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０、１３．０ｇ、４２．１４ｇ（理論値）、収率３０．８％）を、白色固体として得た。２０に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４２０．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０１】
方法Ｂ：ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中の［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１９、１５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および３−シクロペンチルアクリロニトリル（８、１２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の撹拌懸濁液に、室温で、粉末炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１０．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．１５当量）を付加した。次いで、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物は、２時間で透明溶液になった。反応が完了したようであることをＬＣＭＳが示したら、反応を水（Ｈ２Ｏ、５ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、３×１５ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、ラセミ（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０、１７２．６ｍｇ、２１０ｍｇ（理論値）、収率８２％）を、白色固体として得た。２０に関しては：  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.24 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.12 (dd, 1H, J = 17.0, 8.7 Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 17.0, 3.9 Hz), 2.58 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 5H), 1.25 (m, 2H), 1.14 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４２０．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０２】
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−２１）．  エタノールとヘキサンの混合物（容積で１：９）中のラセミ（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０、５．２ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈ」としてDaicel Chemical Industries, Ltd. (Daicel)から入手可能、（５μｍ））で被覆されたシリカゲルベースのパッキングを詰め込まれたキラルカラムを装備した分取ＨＰＬＣシステム中に注入した。室温で、３２ｍＬ／分の流量で、１対９の容積比のエタノール（ＥｔＯＨ）およびヘキサンの混合物からなる移動相で、キラルカラムを溶離した。２２０ｎｍの波長でのＵＶにより、カラム溶離をモニタリングした。これらの条件下で、２つのエナンチオマーの基線分離を達成した。保持時間は、それぞれ、１６．４分（ピーク１、非所望（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ）−２１）および２１．０分（ピーク２、所望（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ）−２１）であった。各注入は、５０ｍｇ／ｍＬの濃度での１．４ｍＬの供給溶液であり、各実行周期はスタック注入により１４分であった。この分離工程のために合計７５回の注入を実施した。ピーク１（非所望（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｓ）−２１）およびピーク２（所望（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｒ）−２１）に関する分画を、各注入から別々に収集し、各ピークに関して収集された分画を、減圧下で濃縮した。各蒸発器からの残渣をさらに、高真空下で一定重量に乾燥して、（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−２１、２．３６ｇ、２．６ｇ（理論値）、収率９０．８％）をオフホワイト色固体としてピーク２から、そして（Ｓ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｓ）−２１、２．４ｇ、２．６ｇ（理論値）、収率９２．３％）をオフホワイト色固体としてピーク１から得た。
【０４０３】
キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、ＰＯＭ−（Ｒ）−２１および（Ｓ）−２１の両エナンチオマーのキラル純度評価のために、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１０％エタノールおよび９０％ヘキサンからなる移動相を用いることにより、３．５より大きい分解能で、２つのエナンチオマー（（Ｒ）−２１および（Ｓ）−２１）を分離した。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。保持時間は、それぞれ、（Ｓ）−２１に関しては１４．１分および（Ｒ）−２１に関しては１８．７分である。
【０４０４】
化学純度（ＨＰＬＣ面積％）およびキラル純度（キラルＨＰＬＣ面積％）を含めた分取キラルＨＰＬＣにより分離された各エナンチオマーの質を分析し、それらの構造をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確証する。（Ｒ）−２１に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．２面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．６面積％；９９．２％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４２０．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。（Ｓ）−２１に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．３面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．８面積％；９９．６％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４２０．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０５】
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１２、遊離塩基）．  方法Ｂ．  メタノール（４．０ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）中の（４−｛１−［（１Ｒ）−２−シアノ−１−シクロペンチルエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−２１、３７６ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、水中の水酸化ナトリウムの１．０Ｍ溶液（ＮａＯＨ、１７９μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ、２．０当量）を付加した。反応混合物を、室温で一晩（１５時間）撹拌した。反応がきちんと実行されたことをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１２、遊離塩基、２７４ｍｇ、２７４ｍｇ（理論値）、収率１００％）を淡黄色発泡体として得て、これは、方法Ａから製造される物質と同一であることが判明した。
【０４０６】
【化２２６】
2020073491.tif 000234
［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１９）．  方法Ｂ．  撹拌棒、隔壁、熱電対、５００ｍＬ添加漏斗および窒素流入口を装備した炉乾燥３Ｌ四つ首丸底フラスコに、水素化ナトリウム（ＮａＨ、鉱油中６０重量％、３２．８２ｇ、０．８２ｍｏｌ、１．２０当量）および無水１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、５００ｍＬ、４．８ｍｏｌ）を投入し、その結果生じた混合物を０〜３℃に冷却した。炉乾燥１Ｌ丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、１０５．０ｇ、０．６８４ｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、７５０ｍＬ、７．２ｍｏｌ）を投入し、その結果生じたスラリーを次に、３０分に亘って５〜１２℃で、大口径カニューレによりＤＭＥ中の水素化ナトリウムの懸濁液に少量ずつ付加した。その結果生じた反応混合物は、不均質であった。付加後、冷浴を取り除き、混合物を徐々に室温に温めて、室温で１時間撹拌した後、０〜５℃に冷却した。ピバル酸クロロメチル（ピバロイルオキシメチルクロリド、ＰＯＭ−Ｃｌ、１１２ｍｌ、０．７５２ｍｏｌ、１．１当量）を、０〜５℃で撹拌しながら３０分間に亘って、反応混合物中に滴下した。ピバル酸クロロメチルの付加は軽度に発熱性で、反応温度は１４℃という高さまで上がった。ピバル酸クロロメチルの付加後、冷却浴を除去して、反応混合物を室温に戻し、室温で９０分間撹拌した。ＨＰＬＣにより確認した後、反応が完了したと思われたら、水（１００ｍＬ）で反応を注意深くクエンチした。そして、粗製ＰＯＭ保護化クロロデアザプリン（３ｆ）を含有するこのクエンチされた反応混合物を、その後の鈴木カップリング反応に直接用いて、さらなる後処理および精製をしなかった。
【０４０７】
上記のように製造された粗製ＰＯＭ保護化クロロデアザプリン（３ｆ）を含有するクエンチされた反応混合物に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１４、２００ｇ、０．７５ｍｏｌ、１．１０当量）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１８９ｇ、１．３７ｍｏｌ、２．０当量）を室温で付加した。その結果生じた混合物を、窒素流をその溶液に１５分間通すことにより、脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７．９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、０．０１当量）で処理し、その結果生じた反応混合物を、１０時間、還流（約８２℃）加熱した。ＴＬＣ（１：１  ヘキサン／酢酸エチル）およびＬＣＭＳにより確認して反応が完了したと思われたら、反応混合物を室温に冷まして、酢酸エチル（２Ｌ）および水（１Ｌ）で希釈した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。併合有機層を水（２×１Ｌ）およびブライン（１Ｌ）で洗浄した後、減圧下で濃縮して、粗製｛４−［１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メチルピバレート（１８）を淡黄色油として得て、これを、さらに精製せずに、その後の脱保護反応に直接用いた。
【０４０８】
ＴＨＦ中の粗製１８の溶液（１Ｌ、１２．３ｍｏｌ)を、室温で、４ＮのＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）で処理した。その結果生じた反応混合物を、その後、室温で５時間撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物を０〜５℃に冷却した後、１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液（２Ｌ）でｐＨを９〜１０に調整した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去し、その結果生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、水（３×５００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチルピバレート（１９、１５７．５ｇ、２０４．４３ｇ（理論値）、３つのステップの収率７７％）を白色〜オフホワイト色固体として得たが、これはさらに精製せずにその後の反応を実行するのに十分に純粋（ＨＰＬＣにより＞９８面積％）であることが判明した。１９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  13.42 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.21 (s, 2H), 1.06 (s, 9H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  177.74, 152.31, 152.09, 151.91, 139.52, 130.39, 120.51, 113.93, 101.91, 67.26, 38.98, 27.26;  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２（分子量２９９．３３），ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３００（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０９】
【化２２７】
2020073491.tif 000235
（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸−（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１：１；２２）．  アセトニトリル、テトラヒドロフランおよびアセトンの混合物（４ｍＬ、６：１：１）中のラセミ（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液を、５０℃に加温した後、（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１６、８４ｍｇ、０．０２３５ｍｏｌ、０．５当量）を一度に用いて処理した。その結果生じた均質溶液を、次に、５０℃Ｃで１０分間撹拌した後、室温に徐々に冷却して、室温で２３時間撹拌した。次いで、固体を濾過により収集し、少量のヘキサンですすいで、減圧下で乾燥して、（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸−（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１：１；２２、１４５ｍｇ、１８３ｍｇ（理論値）、収率７９．２％）を白色結晶として得た。単離塩のエナンチオマー純度をキラルＨＰＬＣにより分析して、８７：１３の比であることが判明し、これは、所望のＲ−エナンチオマーが優位であることを示す。２２に関しては：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４２０．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１０】
（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−２１）．  方法Ｂ：酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５．０ｍＬ）中のエナンチオマー富化（２Ｓ，３Ｓ）−２，３−ビス（ベンゾイルオキシ）コハク酸−（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（１：１；２２、１２０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２℃に冷却した後、２Ｎ炭酸カリウム水溶液（Ｋ２ＣＯ３、０．３９ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ、５．０当量）で処理して、ｐＨを８〜９に調整した。２つの相を分離し、水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。併合有機分画を２０％ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エナンチオマー富化（Ｒ）−（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（（Ｒ）−２１、５５．７ｍｇ、６４．８ｍｇ（理論値）、収率８６％）を白色固体として得て、これをキラルＨＰＬＣにより分析して、８７：１３の比であることが判明し、これは所望のＲ−エナンチオマーが優位であることを示す。（Ｒ）−２１に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.84 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 3.7 Hz,), 7.11 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.23 (s, 2H), 4.53 (ddd, 1H, J = 9.9, 9.6, 4.2 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 17.4, 9.9 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 17.2, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.87 - 1.13 (m, 8H), 1.07 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４２０．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１１】
【化２２８】
2020073491.tif 000236
ラセミ３−シクロペンチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２３）．  撹拌棒、冷却器および窒素流入口を装備した５００ｍＬ丸底フラスコに、３−シクロペンチルアクリロニトリル（８、ＥおよびＺ異性体の混合物、８．４６ｇ、０．０６７ｍｏｌ、１．３当量）、アセトニトリル（２４２ｍＬ、４．６４ｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４、１０．０ｇ、０．０５１５ｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、１６．２ｍｌ、０．１０８ｍｏｌ、２．１当量）を、室温で投入した。その結果生じた溶液を、次に、加温、還流して、反応混合物を１８時間還流で撹拌した。反応が完了したようであれば、反応混合物を室温に冷ました後、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜３０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により直接精製して、３−シクロペンチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２３、１３．１ｇ、１６．２ｇ（理論値）、８１％）を、オフホワイト色固体として得た。このラセミ混合物を、さらに精製せずにその後のキラルカラム分離に直接用いた。２３に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.07 (d, 1H, J = 0.53 Hz), 7.65 (s, 1H), 4.42 (td, 1H, J = 19.2, 4.5 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 9.39, 17.2 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 4.58, 17.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 4H), 1.29 - 1.01 (m, 15H);Ｃ１７Ｈ２６ＢＮ３Ｏ２（分子量  ３１５．２２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１６［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０４１２】
（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｒ）−２４）および（Ｓ）−３−シクロペンチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｓ）−２４）．  エタノールおよびヘキサンの混合物（容積で８：２）中のラセミ３−シクロペンチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２３、１３．１ｇ、４１．５６ｍｏｌ）の溶液を、シリカゲル上に固定されるアミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）を詰め込まれたキラルカラム（２０×２５０ｍｍ）（「キラルパク（登録商標）ＩＡ」としてChiral Technologies Inc.から入手可能）を装備した分取ＨＰＬＣシステム中に注入した。室温で、１８ｍＬ／分の流量で、１対９の容積比のエタノール（ＥｔＯＨ）およびヘキサンの混合物からなる移動相で、キラルカラムを溶離した。２２０ｎｍの波長でのＵＶにより、カラム溶離をモニタリングした。これらの条件下で、２つのエナンチオマーの基線分離を達成した。保持時間は、それぞれ、７．０分（ピーク１、非所望（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ）−２４）および８．３分（ピーク２、所望（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ）−２４）であった。各注入は、１００ｍｇ／ｍＬの濃度での０．８ｍＬの供給溶液であり、各実行周期はスタック注入により１４分であった。この分離工程のために合計１６４回の注入を実施した。ピーク１（非所望（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｓ）−２４）およびピーク２（所望（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｒ）−２４）に関する分画を、各注入から別々に収集し、各ピークに関して収集された分画を、減圧下で濃縮した。各蒸発器からの残渣をさらに、高真空下で一定重量に乾燥して、（Ｒ）−３−シクロペンチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｒ）−２４、６．１９ｇ、６．５５ｇ（理論値）、収率９４．５％）をオフホワイト色固体としてピーク２から、そして（Ｓ）−３−シクロペンチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｓ）−２４、６．０８ｇ、６．５５ｇ（理論値）、収率９２．８％）をオフホワイト色固体としてピーク１から得た。
【０４１３】
キラルパク（登録商標）ＩＡカラム（４．６×５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、化合物２４（（Ｒ）−２４および（Ｓ）−２４）の両エナンチオマーのキラル純度評価のために、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１５％エタノールおよび８５％ヘキサンからなる移動相を用いることにより、３．０より大きい分解能で、２つのエナンチオマー（（Ｒ）−２４および（Ｓ）−２４）を分離した。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。保持時間は、それぞれ、（Ｓ）−２４に関しては６．４分および（Ｒ）−２４に関しては７．６分である。
【０４１４】
化学純度（ＨＰＬＣ面積％）およびキラル純度（キラルＨＰＬＣ面積％）を含めた分取キラルＨＰＬＣにより分離された各エナンチオマーの質を分析し、それらの構造をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確証する。（Ｒ）−２４に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９８．８面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．８面積％；９９．６％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.07 (d, 1H, J = 0.53 Hz), 7.65 (s, 1H), 4.42 (td, 1H, J = 19.2, 4.5 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 9.39, 17.2 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 4.58, 17.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 4H), 1.29 - 1.01 (m, 15H);Ｃ２７Ｈ２６ＢＮ３Ｏ２（分子量  ３１５．２２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１６（Ｍ＋＋Ｈ）。（Ｓ）−２４に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９８．６面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．６面積％；９９．２％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ8.07 (d, 1H, J = 0.53 Hz), 7.65 (s, 1H), 4.42 (td, 1H, J = 19.2, 4.5 Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 9.39, 17.2 Hz), 3.08 (dd, 1H, J = 4.58, 17.2 Hz), 2.31 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 - 1.32 (m, 4H), 1.29 - 1.01 (m, 15H);Ｃ１７Ｈ２６ＢＮ３Ｏ２（分子量  ３１５．２２）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３１６［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０４１５】
【化２２９】
2020073491.tif 000237
ラセミ３−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（９、ラセミＳＥＭ−保護化合物）．  方法Ｃ：撹拌棒、冷却器、熱電対および３方向切替弁を装備した２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−シクロペンチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２３、０．６９７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１．３当量）、４−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ａ、０．５０６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４．４４ｍＬ）、水（４．４４ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３、０．６６６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、４．７当量）を室温で投入した。その結果生じた混合物を、毎回窒素を裏込めしながら４回脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９１．６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．０４７当量）を付加した。その結果生じた反応混合物を、毎回窒素を裏込めしながら４回脱気した。次いで、反応物を９０℃に２〜６時間加温した。反応が完了したようであるとＴＬＣおよびＨＰＬＣが示したら、反応混合物を室温に冷ました後、水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。併合有機分画を水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥して、減圧下で濃縮して、粗生成物（９）を琥珀色油として得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、ラセミ３−シクロペンチル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（９、ラセミＳＥＭ−保護化合物、６１７ｍｇ、７３７．９ｍｇ（理論値）、収率８３．６％）を黄色油として得た。９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.83 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.63 (s, 2H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.0 Hz), 3.51 (t, 2H, J = 8.1 Hz), 3.23 (dq, 2H, J = 9.3, 4.3 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66-1.13 (m, 7H), 0.81 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.124 (s, 9H)；Ｃ２３Ｈ３２Ｎ６ＯＳｉ（分子量４３６．６３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）およびｍ／ｅ４５９（Ｍ＋＋Ｎａ）。
【０４１６】
ラセミ（４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０）．  方法Ｂ．  撹拌棒、冷却器、ならびに窒素および真空に連結された３方向切替弁を装備した５０ｍｌ丸底フラスコに、（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（３ｆ、７００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、３−シクロペンチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（２３、９３５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．１３当量）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、１０ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、１．８２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）を、室温で投入した。その結果生じた反応混合物を、毎回窒素を裏込めしながら３回脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．０１０当量）を投入した。その結果生じた反応混合物を、毎回窒素を裏込めしながら４回脱気し、次いで、８２℃に加温した。反応混合物を、８２℃で６時間撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物を室温に冷ました後、酢酸エチル（４５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。その結果生じた混合物を、大多数の固体が溶液中に溶けるまで撹拌した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（１×２５ｍＬ）で抽出した。併合有機分画をブライン水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、ラセミ４−（１−（２−シアノ−１−シクロペンチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチルピバレート（２０、０．９７ｇ、１．１ｇ（理論値）、収率８８．６％）を無色油として得て、これは、真空中で室温で放置すると固化した。２０に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００  ＭＨｚ）δ  8.85 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J = 3.8 Hz,), 6.73 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.22 (s, 2H), 4.23 (ddd, 1H, J = 10.0, 8.6, 4.0 Hz), 3.10 (dd, 1H, J = 17.0, 8.6 Hz), 2.92 (dd, 1H, J = 17.0, 4.0 Hz), 2.56 (m, 1H), 2.00 - 1.25 (m, 8H), 1.12 (s, 9H);Ｃ２３Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４２０．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１７】
【化２３０】
2020073491.tif 000238
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−１２、遊離塩基）．  方法Ｃ：  撹拌棒、冷却器ならびに窒素および真空に連結された３方向切替弁を装備した２５ｍｌ丸底フラスコに、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、１５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（（Ｒ）−２４、４４５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．４１当量）、１，４−ジオキサン（２．７８ｍＬ、３５．６ｍｍｏｌ）、水（１．３９ｍＬ、７７．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、６９３ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ、５．０  当量）を、室温で投入した。その結果生じた混合物を、毎回窒素を裏込めしながら３回脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０７ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、０．１８当量）を投入した。その結果生じた反応混合物を、毎回窒素を裏込めしながら４回脱気し、次いで、９５℃に加温した。反応混合物を、９５℃で１７時間撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物を室温に冷ました後、酢酸エチル（２０ｍＬ）および２０％ブライン水溶液（１１ｍＬ）で希釈した。混合物を、大多数の固体が溶液中に溶けるまで、室温で激しく撹拌した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。併合有機抽出物を飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ４Ｏ上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（（Ｒ）−１２、１９７ｍｇ、３０６．４ｍｇ（理論値）、収率６４．３％）を無色油として得て、これは、室温で放置すると固化した。（Ｒ）−１２に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  12.1 (bs, 1H), 8.80 (d, 1H, J = 0.42 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J = 2.34, 3.51 Hz), 6.98 (dd, 1H, J = 1.40, 3.44 Hz), 4.53 (td, 1H, J = 19.5, 4.63 Hz), 3.26 (dd, 1H, J = 9.77, 17.2 Hz), 3.18 (dd, 1H, J = 4.32, 17.3 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.65 to 1.13 (m, 7H)；Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６（分子量  ３０６．３７）ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７［Ｍ＋＋Ｈ］。
【０４１８】
（Ｓ）−３−シクロペンチル−３−（４−（７−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｓ）−２５）．  撹拌棒、冷却器ならびに窒素および真空に連結された３方向切替弁を装備した１００ｍｌ丸底フラスコに、４−クロロ−７−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３ｂ、３．３０ｇ、０．０１２９ｍｏｌ）、（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリル（（Ｓ）−２４、５．１２ｇ、０．０１４６ｍｏｌ、１．１３当量）、１，４−ジオキサン（３３．４ｍＬ、０．４２８ｍｏｌ）、水（１６．７ｍＬ、０．９２９ｍｏｌ）および炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３、８．０３ｇ、０．０５８１ｍｏｌ、４．５当量）を室温で投入した。その結果生じた混合物を、毎回窒素を裏込めしながら３回脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４９ｇ、０．００１２９ｍｏｌ、０．１０当量）を投入した。混合物を、毎回窒素を裏込めしながら４回脱気し、次いで、９５℃に加温した。反応混合物を、９５℃で２１時間撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物を室温に冷ました後、酢酸エチル（４５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。その結果生じた混合物を、大多数の固体が溶液中に溶けるまで撹拌した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。併合有機分画を２０％ブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳ４Ｏ上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離液）により精製して、（３Ｓ）−３−シクロペンチル−３−｛４−［７−（ジエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝プロパンニトリル（（Ｓ）−２５、４．１１ｇ、５．２７ｇ（理論値）、収率７８％）を無色油としてえて、これは、室温で放置すると固化した。（Ｓ）−２５に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.84 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J = 3.8 Hz,), 7.12 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.76 (s, 1H), 4.53 (td, 1H, J = 19.4, 4.3 Hz), 3.68 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H, J = 9.6, 17.3 Hz), 3.19 (dd, 1H, J = 4.3, 17.2 Hz), 2.41 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.63 - 1.09 (m, 13H);Ｃ２２Ｈ２８Ｎ６Ｏ２（分子量  ４０８．５０）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１９】
【化２３１】
2020073491.tif 000239
３−シクロプロピルアクリロニトリル（２７）．  ドライテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５．７５Ｌ）中のジエチルシアノメチルホスホネート（７、７７９．５ｇ、４．４ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、氷水−メタノール浴中で窒素下で撹拌した後、ＴＨＦ中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ（ＫＯｔＢｕ、４．２Ｌ、４．２ｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、０℃より低い温度を保持するような速度で付加した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液の付加の完了後、０〜５℃で１時間、撹拌を継続して、無水ＴＨＦ（２９０ｍＬ）中のシクロペンタンカルブアルデヒド（２６、２８０ｇ、４．０ｍｏｌ）の溶液を、０℃より低い温度を保持するような速度で付加した。冷却浴を除去し、反応混合物を徐々に室温に上げて、室温で一晩撹拌した。反応が完了したと思われたら、反応混合物をＭＴＢＥ（１４Ｌ）、水（１０Ｌ）およびブライン（６Ｌ）間に分配した。有機相をブライン（６Ｌ）で洗浄した。水性相をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１０Ｌ）で抽出し、ブライン（６Ｌ）で洗浄した。併合有機抽出物を減圧下で濃縮し、残渣を蒸留して、３−シクロプロピルアクリロニトリル（２７、３４２．７ｇ、３７２．５ｇ（理論値）、収率９２％）を無色油として得て、これは、Ｅ−およびＺ−異性体の混合物であることが判明した。２７に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）（Ｅ異性体に関して）δｐｐｍ6.33 (dd, 1H, J = 16.3, 10.3 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 16.4 Hz), 1.66 (m, 1H), 1.02 (m, 1H,), 0.93 (m, 1H), 0.69 (m, 2H)および(Ｚ異性体に関して) δｐｐｍ  6.05 (t, 1H, J = 10.8 Hz), 5.45 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 1.82 (m, 1H), 1.02 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 0.69 (m, 2H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００  ＭＨｚ、Ｅ異性体に関して）δｐｐｍ  160.9, 118.4, 95.4, 15.4, 8.64および(Ｚ異性体に関して)δｐｐｍ  160.0, 117.3, 95.2, 14.8, 8.4;Ｃ６Ｈ７Ｎ（分子量  ９３．１３）、ＧＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ９２（Ｍ＋−Ｈ）。
【０４２０】
ラセミ３−シクロプロピル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピラゾール−１−イル｝プロピオニトリル（２８、ラセミＳＥＭ−保護化合物）．  アセトニトリル（１１Ｌ）中の４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、１．１１５Ｋｇ、３．５４ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、３−シクロプロピルアクリロニトリル（２７、４２８．７ｇ、４．６０ｍｏｌ、１．３当量）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、５５ｍＬ、０．３７ｍｏｌ、０．１０５当量）を付加した。その結果生じた反応混合物を、約１８時間、加熱し、静かに還流させた。反応が完了したようであることをＨＰＬＣおよびＬＣＭＳが示したら、透明溶液である反応混合物を室温に冷ました後、減圧下で濃縮して、粗マイケル付加生成物（２８）を暗赤色油として得た。次いで、粗生成物をジクロロメタンで希釈し、３つの部分に分けて、シリカゲル（３×２Ｋｇ）上に吸収させた。シリカゲル上に吸収された粗生成物を、３つの２Ｋｇシリカゲルカラム（ヘプタン／ＥｔＯＡｃを８７．５：１２．５で詰め込まれ、８７．５：１２．５〜２５：７５のヘプタン／ＥｔＯＡｃで溶離される）上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な所望の生成物（２８）を含有する分画を併合し、減圧下で濃縮して、移して、ラセミ３−シクロプロピル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオニトリル（２８、ラセミＳＥＭ−保護化合物、１．３１０Ｋｇ、１．４４６Ｋｇ（理論値）、収率９０．６％）を琥珀色シロップとして得て、これを、さらに精製せずに、キラルカラム分離のために用いた。２８に関しては：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５ＯＳｉ（分子量  ４０８．５７）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２１】
（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｒ）−２９）および（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｓ）−２９）．    イソプロパノール（ＩＰＡ）３．０Ｌ中の２０μのキラルセル（登録商標）ＯＤキラル固定相（ＣＳＰ）（Daicel製）１．５Ｋｇのスラリーを、１５０ｂａｒの充填圧下で、ＰＲＯＣＨＲＯＭ動的軸方向圧縮カラムＬＣ１１０−１（内径１１ｃｍ×長さ２５ｃｍ；カラム隙間容積：約１．５Ｌ）中に詰め込んだ。次に充填されたカラムを、Ｎｏｖａｓｅｐ  Ｈｉｐｅｒｓｅｐ  ＨＰＬＣユニット上に据え付けた。カラムおよびＨＰＬＣシステムをメタノール（１７Ｌ）で、ならびにイソプロパノールおよびヘキサンの混合物（容積で２：８、１７Ｌ）からなる移動相で洗い流した。次いで、移動相中に３−シクロペンチル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（２８、ラセミＳＥＭ−保護化合物、２５００ｇ、６．１１９ｍｏｌ）を溶解して、８０ｇ／Ｌの濃度にすることにより、供給溶液を調製した。次に、分離のために供給溶液（１２０ｍＬ／注入）を、順次、分取ＨＰＬＣキラルカラム中に注入した。キラルカラムを、室温で、５７０ｍＬ／分の流量で、移動相で溶離した。３３０ｎｍの波長でのＵＶにより、カラム溶離をモニタリングした。これらの条件下で、２つのエナンチオマーの基線分離を達成した。各注入のための周期時間は１１分で、この分離工程のために合計２１６回の注入を実施した。ピーク１（非所望（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｓ）−２９）およびピーク２（所望（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｒ）−２９）に関する分画を、各注入から別々に収集し、各ピークに関して収集した分画を、減圧（４０〜１２０ｂａｒ）下で、４０℃で、継続的に濃縮した。各蒸発器からの残渣をさらに、高真空下で一定重量に乾燥して、（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｒ）−２９、１１５０ｇ、１２５０ｇ（理論値）、９２％）を薄黄色油（これは、真空中で室温で放置すると固化した）としてピーク２から得て、そして（３Ｓ）−シクロプロピル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｓ）−２９、１２００ｇ、１２５０ｇ（理論値）、９６％）を黄色油（これは、真空中で室温で放置すると固化した）としてピーク１から得た。
【０４２２】
キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、ＳＥＭ−保護化合物の両エナンチオマーのキラル純度評価のために、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１５％エタノールおよび８５％ヘキサンの移動相を用いることにより、４．０より大きい分解能で、ＳＥＭ保護化合物の２つのエナンチオマーを分離した。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。（Ｓ）−エナンチオマー（（Ｓ）−２９）および（Ｒ）−エナンチオマー（（Ｒ）−２９）に関する保持時間は、それぞれ９．４分および１２．４分である。
【０４２３】
化学純度（ＨＰＬＣ面積％）およびキラル純度（キラルＨＰＬＣ面積％）を含めた分取キラルＨＰＬＣにより分離された各エナンチオマーの質を分析し、それらの構造をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確証する。（Ｒ）−２９に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．１面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．４面積％；９８．８％ｅｅ）；Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５ＯＳｉ（分子量  ４０８．５７）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２４】
（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−３０）．  ＭｅＣＮ（９００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７５ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−｛４−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−プロピオニトリル（（Ｒ）−２９、１０２ｇ、０．２５ｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、固体テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４、１８６．０ｇ、２．０ｍｏｌ、８．０当量）を一度に用いて処理した（反応温度は、付加時に１５℃から３８℃に増大した）。次に、その結果生じた反応混合物を、２０時間、静かに還流しながら加熱した（軽い懸濁液が生じた）。ＳＥＭ基の開裂が完了したことをＬＣＭＳが示したら、反応混合物を室温に、その後、１２℃に冷却した後、ＮＨ４ＯＨ水溶液（２０％、８０ｍＬ）を付加して、ｐＨを９〜１０に調整した。典型的には２４〜３６時間以内にＮ−ヒドロキシメチル中間体（Ｍ＋＋Ｈ＝３０９）が残存していないことをＬＣＭＳが示すまで、その結果生じた懸濁液を室温で撹拌した。この期間中、反応混合物のｐＨは７〜８に低下したので、さらにＮＨ４ＯＨ水溶液（２０％）を付加して、混合物をｐＨ９〜１０に再調整した。混合物をアセトニトリル（３００ｍＬ）で希釈し、濾過し、アセトニトリル（５００ｍＬ）で固体を洗浄した。混濁濾液を減圧下で濃縮して、ＭｅＣＮの大半を除去して、多少の固体を含有する濃い油を得た。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で徐々に希釈し、混濁溶液を種として入れた。次いで、濃い懸濁液が形成されるまで、溶液を室温で減圧下で濃縮した。懸濁液をさらにＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈し、その結果生じた懸濁液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、１．５時間、漏斗上で吸引乾燥した。１９Ｆ  ＮＭＲは、少量の無機フッ化物が存在することを示し、そしてＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）は、少量の基線物質が存在することを示した。したがって、粗製固体を、１時間機械的に撹拌しながらＨ２Ｏ（１Ｌ）中で再スラリー化した後、濾過により収集し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。湿潤ケークを１．５時間、漏斗上で吸引乾燥して、次に、４５〜５０℃Ｃで１６時間、真空炉中で乾燥して、（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−３０、６０．８ｇ、６９．６ｇ（理論値）、収率８７．４％）をオフホワイト色固体として得た。（Ｒ）−３０に関しては：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６（分子量  ２７８．３１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２７９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２５】
（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩（（Ｒ）−３１、リン酸塩）．  イソプロパノール（ＩＰＡ、９００ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリル（（Ｒ）−３０、６０．０ｇ、０．２１５８ｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、７７℃に加熱して、透明淡黄色溶液を得た。ＩＰＡ（２００ｍＬ）中の結晶Ｈ３ＰＯ４（２３．３ｇ、０．２３７４ｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、７７〜７９℃で添加漏斗から定常流で付加し、ＩＰＡ（２５ｍＬ）で添加漏斗をすすいだ。直ちに混濁が生じ、その後、白色懸濁液を生じた。約半量のＨＰＯ溶液を付加後、懸濁液は非常に濃くなった。さらなる量のＩＰＡ（１００ｍＬ）を付加して、撹拌を助長した。付加が完了したら、懸濁液を７５℃Ｃで１時間加熱すると、懸濁液はより流動性になったが、しかし依然として非常に濃い液であった。懸濁液を１時間掛けて室温に冷まして、固体を濾過により収集し、５０％ＩＰＡ／ヘプタン（７５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。一晩撹拌しながら固体をヘプタン（１．２Ｌ）で粉砕した後、濾過により収集し、ヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄して、４０〜５０℃Ｃで真空炉中で乾燥して一定重量にして、（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩（（Ｒ）−３１、リン酸塩、７６．７ｇ、８１．２ｇ（理論値）、収率９４．５％）を微細白色結晶固体として得た。（Ｒ）−３１に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  12.2 (bs, 1H), 9.62 (bs, 3H, H3PO4), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.59 (q, 1H, J = 2.0 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 2.7 Hz), 4.04 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H, J = 16.8, 8.0 Hz), 3.28 (dd, 1H, J = 16.8, 5.1 Hz), 1.43 (m, 1H), 0.68 (m, 1H), 0.49 (m, 3H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  152.2, 150.9, 149.9, 139.3, 130.4, 127.0, 120.8, 118.1, 112.9, 100.0, 62.6, 23.3, 15.7, 4.3, 3.8;Ｃ１５Ｈ１４Ｎ６（分子量  ２７８．３１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２７９．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２６】
【化２３２】
2020073491.tif 000240
ラセミ４，４，４−トリフルオロ−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル（３３、ラセミＳＥＭ−保護化合物）．  機械的撹拌器、窒素流入口およびサーモウェルを装備したフラスコに、化合物４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、１４２４ｇ、４．５２ｍｏｌ）およびアセトニトリル（１４Ｌ）を付加した。その結果生じた懸濁液に、４，４，４−トリフルオロクロトニトリル（３２、６０１．６ｇ、４．９７ｍｏｌ、１．１当量）を、その後、１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、６７  ｍＬ、０．４５２ｍｏｌ、０．１当量）を付加した。ＤＢＵの付加時に、わずかな発熱（５℃）が認められた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その際反応が完了したようであることをＴＬＣおよびＬＣＭＳが示したら、。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、溶媒の大半を除去し、クロマトグラフィー精製のために、残渣を２つのシリカゲルカラム（各々３Ｋｇ）により精製した。カラムを、２：１  ヘキサン／酢酸エチル（３０Ｌ）で、その後、１：１  ヘプタン／酢酸エチル（３０Ｌ）で溶離した。純粋な所望の生成物（３３）を含有する分画を併合し、減圧下で濃縮して、ラセミ４，４，４−トリフルオロ−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル（３３、ラセミＳＥＭ−保護化合物、１８０２ｇ、１９７３ｇ（理論値）、収率９１．３％）を濃い油として得て、これを、さらに精製せずにその後のキラルカラム分離に直接用いた。３３に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.05 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.82 (dd, 1H, J = 17.5, 10.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 17.0, 4.9 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.145 (s, 9H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ  151.7, 151.3, 149.5, 140.8, 132.9, 130.4, 123.2 (JCF  =  282 Hz), 121.9, 116.2, 113.5, 100.2, 72.3, 65.7, 57.8 (JCF  = 32.4 Hz), 17.1, -1.46;Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２７】
（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル（（Ｒ）−３４）および（Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル（（Ｓ）−３４）．  イソプロパノール（ＩＰＡ）３．０Ｌ中の１．５Ｋｇの２０μキラルセル（登録商標）ＯＤキラル固定相（ＣＳＰ）（Daicel製）のスラリーを、１５０ｂａｒの充填圧下で、ＰＲＯＣＨＲＯＭ動的軸方向圧縮カラムＬＣ１１０−１（内径１１ｃｍ×長さ２５ｃｍ；カラム隙間容積：約１．５Ｌ）中に詰め込んだ。次に充填されたカラムを、Ｎｏｖａｓｅｐ  Ｈｉｐｅｒｓｅｐ  ＨＰＬＣユニット上に据え付けた。カラムおよびＨＰＬＣシステムをメタノール（１７Ｌ）で、ならびにイソプロパノールおよびヘキサンの混合物（容積で２：８、１７Ｌ）からなる移動相で洗い流した。次いで、移動相中に４，４，４−トリフルオロ−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル（３３、ラセミＳＥＭ−保護化合物、３１００ｇ、７．１ｍｏｌ）を溶解して、１２０ｇ／Ｌの濃度にすることにより、供給溶液を調製した。次に、分離のために供給溶液（１２０ｍＬ／注入）を、順次、分取ＨＰＬＣキラルカラム中に注入した。キラルカラムを、室温で、５７０ｍＬ／分の流量で、移動相で溶離した。３３０ｎｍの波長でのＵＶにより、カラム溶離をモニタリングした。これらの条件下で、２つのエナンチオマーの基線分離を達成した。各注入のための周期時間は１１分で、この分離工程のために合計２１０回の注入を実施した。ピーク１（非所望（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｓ）−３４）およびピーク２（所望（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｒ）−３４）に関する分画を、各注入から別々に収集し、各ピークに関して収集した分画を、減圧（４０〜１２０ｂａｒ）下で、４０℃で、継続的に濃縮した。各蒸発器からの残渣をさらに、高真空下で一定重量に乾燥して、（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｒ）−３４、１４５７ｇ、１５５０ｇ（理論値）、９４％）を薄黄色油（これは、真空中で室温で放置すると固化した）としてピーク２から得て、そして（３Ｓ）−シクロプロピル−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル（（Ｓ）−３４、１４８８ｇ、１５５０ｇ（理論値）、９６％）を黄色油（これは、真空中で室温で放置すると固化した）としてピーク１から得た。
【０４２８】
キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、ＳＥＭ−（Ｒ）−３４および（Ｓ）−３４の両エナンチオマーのキラル純度評価のために、キラルＨＰＬＣ法を開発した。１ｍＬ／分の流量で、室温で、１５％エタノールおよび８５％ヘキサンの移動相を用いることにより、９．０より大きい分解能で、ＳＥＭ保護化合物の２つのエナンチオマーを分離した。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。（Ｓ）−エナンチオマー（（Ｓ）−３４）および（Ｒ）−エナンチオマー（（Ｒ）−３４）に関する保持時間は、それぞれ１１．２分および２２．２分である。
【０４２９】
化学純度（ＨＰＬＣ面積％）およびキラル純度（キラルＨＰＬＣ面積％）を含めた分取キラルＨＰＬＣにより分離された各エナンチオマーの質を分析し、それらの構造をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確証する。（Ｒ）−３４に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．２面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．４面積％；９８．８％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.05 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.82 (dd, 1H, J = 17.5, 10.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 17.0, 4.9 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.145 (s, 9H); １３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  151.7, 151.3, 149.5, 140.8, 132.9, 130.4, 123.2 (JCF  =  282 Hz), 121.9, 116.2, 113.5, 100.2, 72.3, 65.7, 57.8 (JCF  = 32.4 Hz), 17.1, -1.46;Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）。（Ｓ）−３４：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．１面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．２面積％；９８．４％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.99 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.05 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.82 (dd, 1H, J = 17.5, 10.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 17.0, 4.9 Hz), 3.50 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 0.80 (t, 2H, J = 8.2 Hz), -0.145 (s, 9H);１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）δｐｐｍ  151.7, 151.3, 149.5, 140.8, 132.9, 130.4, 123.2 (JCF  =  282 Hz), 121.9, 116.2, 113.5, 100.2, 72.3, 65.7, 57.8 (JCF  = 32.4 Hz), 17.1, -1.46;Ｃ１９Ｈ２３Ｆ３Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ４３６．５１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４３０】
４，４，４−トリフルオロ−３（Ｒ）−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ブチロニトリル（（Ｒ）−３５）．  サーモウェル、還流冷却器、機械的撹拌器および窒素流入口を装備したフラスコに、４，４，４−トリフルオロ−３（Ｒ）−｛４−［７−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピラゾール−１−イル｝−ブチロニトリル（（Ｒ）−３４、３１２ｇ、０．７１６ｍｏｌ）、アセトニトリル（４．５Ｌ）および水（３７６ｍＬ）を付加した。その結果生じた混合物を、次に、室温で、固体テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４、６９７ｇ、７．１６ｍｏｌ、１０．０当量）を分けて用いて処理した。混合物を、１３時間、加熱、還流した。出発物質は残っておらず、２つの生成物（完全に保護化された、およびヒドロキシメチル類似体）が生成されたことをＴＬＣが示したら、反応混合物を室温に、次いで、氷／水浴中で０℃に冷却し、その後、水酸化アンモニウム水溶液（ＮＨ４ＯＨ、２０％、２４５ｍＬ）を０〜５℃で滴下して、５〜１０範囲のｐＨストリップで検査して、ｐＨを９〜９．５とした。氷浴を除去し、濃い懸濁液を室温で一晩撹拌した。反応が完了したことをＨＰＬＣが示したら、反応混合物を、水（１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）および酢酸エチル（７Ｌ）で処理した。２つの層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×２Ｌ）で抽出した。併合有機層を減圧下で濃縮して、残渣を酢酸エチル（４Ｌ）中に再溶解させて、ブライン（２×２Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、濃いスラリーを得た。ヘプタンを濃いスラリーに付加し、酢酸エチルのほとんどが除去されるまで溶媒除去を継続した。固体を濾過により収集し、真空乾燥して、粗生成物（（Ｒ）−３５、２０６ｇ、２１９．３ｇ（理論値）、収率９４％、ＨＰＬＣによる純度９８％）を白色粉末として得た。粗生成物をエタノールから再結晶化して、純粋な４，４，４−トリフルオロ−３（Ｒ）−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ブチロニトリル（（Ｒ）−３５、１８８．６ｇ、２１９．３ｇ（理論値）、収率８６％、ＨＰＬＣによる純度＞９９．５％）を微細白色結晶固体として得た。（Ｒ）−３５に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δｐｐｍ  12.2 (bs, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.63 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.04 (m, 1H), 3.81 (dd, 1H, J = 17.1, 10.1 Hz), 3.65 (dd, 1H, J = 17.1, 5.0 Hz).;１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）δｐｐｍ  152.3, 151.0, 149.0, 140.7, 132.7, 127.2, 123.1 (JCF = 284 Hz), 122.2, 116.2, 113.1, 99.5, 57.7 (JCF = 33.0 Hz), 17.3 ;Ｃ１３Ｈ９Ｆ３Ｎ６（分子量３０６．２５）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４３１】
【化２３３】
2020073491.tif 000241
３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（３７）．撹拌棒、冷却器、熱電対および窒素流入口を装備した２５０ｍＬ三つ首丸底フラスコに、４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５、１０．３ｇ、０．０３３ｍｏｌ）、２−ブテンニトリル（３６、３．０ｍＬ、０．０３７ｍｍｏｌ、１．１２当量）およびアセトニトリル（１００ｍＬ、２．０ｍｏｌ）を、室温で投入した。その結果生じた混合物を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、２．０ｍＬ、０．０１３ｍｏｌ、０．４当量）で処理し、その後、５５℃に加温した。反応混合物を、５５℃で１５〜２０時間撹拌した。反応が完了したようであることをＬＣ／ＭＳが示したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、橙色油を得た。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、４０〜８０％  酢酸エチル／ヘキサン勾配溶離)により精製して、３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（３７、１２．３ｇ、１２．６２ｇ（理論値）、収率９７．５％）を無色油として得た（これは真空中で室温で放置すると固化した）。３７に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.67 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.53 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 16.8, 6.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 16.8, 6.3 Hz), 1.79 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.91 (t, 2H, J = 8.3 Hz), -0.068 (s, 9H);Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ３８２．５３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４３２】
（Ｓ）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル（（Ｓ）−３８）および（Ｒ）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル（（Ｒ）−３８）．  エタノールおよびヘキサンの混合物（容積で１５：８５）中のラセミ３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（３７、３８．３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を、セルローストリ（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）で被覆されたシリカゲルを詰め込まれたアキラルカラム（３０×２５０ｍｍ）（キラルセル（登録商標）ＯＤ−ＨとしてChiral Technologies Inc.から入手可能、５μｍ）を装備した分取ＨＰＬＣシステム中に注入した。室温で、３２ｍＬ／分の流量で、１５対８５の容積比のエタノール（ＥｔＯＨ）およびヘキサンの混合物からなる移動相で、カラムを溶離した。２２０ｎｍの波長でのＵＶ検出により、カラム溶離をモニタリングした。これらの条件下で、２つのエナンチオマーの基線分離を達成した。保持時間は、それぞれ、１５．１分（ピーク１、非所望（Ｒ）−エナンチオマー（Ｒ）−３８）および１９．６分（ピーク２、所望（Ｓ）−エナンチオマー（Ｓ）−３８）であった。各注入は、２００ｍｇ／ｍＬの濃度での０．５ｍＬの供給溶液であり、各注入のための周期時間はスタック注入により１４分であった。この分離工程のために合計３８４回の注入を実施した。ピーク１（非所望（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｒ）−３８）およびピーク２（所望（Ｓ）−エナンチオマー、（Ｓ）−３８）に関する分画を、各注入から別々に収集し、各ピークに関して収集された分画を、減圧下で濃縮した。各蒸発器からの残渣をさらに、高真空下で一定重量に乾燥して、（（Ｓ）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル（（Ｓ）−３８、１７．４３ｇ、１９．１５ｇ（理論値）、収率９１％）をオフホワイト色固体としてピーク２から、そして（Ｒ）−３−（４−（７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタンニトリル（（Ｒ）−３８、１７．８ｇ、１９．１５ｇ（理論値）、収率９３％）をオフホワイト色固体としてピーク１から得た。
【０４３３】
キラルセル（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）（Chiral Technologies, Inc.から購入）を用いて、ＳＥＭ−（Ｒ）−３８および（Ｓ）−３８の両エナンチオマーのキラル純度評価のために、キラルＨＰＬＣ法を開発した。０．８ｍＬ／分の流量で、室温で、１５％エタノールおよび８５％ヘキサンからなる移動相を用いることにより、３．０より大きい分解能で、２つのエナンチオマー（（Ｒ）−３８および（Ｓ）−３８）を分離した。ＵＶ検出波長は２２０ｎｍである。保持時間は、それぞれ、（Ｒ）−３８に関しては１７．８分および（Ｓ）−３８に関しては２１．５分である。
【０４３４】
化学純度（ＨＰＬＣ面積％）およびキラル純度（キラルＨＰＬＣ面積％）を含めた分取キラルＨＰＬＣにより分離された各エナンチオマーの質を分析し、それらの構造をＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳにより確証する。（Ｓ）−３８に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．３面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．５面積％；９９．０％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.67 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.53 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 16.8, 6.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 16.8, 6.3 Hz), 1.79 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.91 (t, 2H, J = 8.3 Hz), -0.068 (s, 9H);Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ３８２．５３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋＋Ｈ）。（Ｒ）−３８に関しては：アキラル純度（２２０ｎｍで検出されたＨＰＬＣにより９９．１面積％）；キラル純度（キラルＨＰＬＣにより９９．４面積％；９８．８％ｅｅ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.84 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 3.8 Hz), 5.67 (s, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.53 (t, 2H, J = 8.2 Hz), 3.05 (dd, 1H, J = 16.8, 6.2 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 16.8, 6.3 Hz), 1.79 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 0.91 (t, 2H, J = 8.3 Hz), -0.068 (s, 9H);Ｃ１９Ｈ２６Ｎ６ＯＳｉ（分子量  ３８２．５３）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４３５】
（３Ｓ）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（（Ｓ）−３９）．  オーバーヘッド撹拌、冷却器、熱電対および窒素流入口を装備した５リットル四つ首丸底フラスコに、（３Ｓ）−３−［４−（７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（（Ｓ）−３８、８２．３ｇ、０．２１５ｍｏｌ）、アセトニトリル（１５１０ｍＬ）、水（１３５ｍＬ）および固体テトラフルオロホウ酸リチウム（ＬｉＢＦ４、２０６ｇ、２．１５ｍｏｌ、１０．０当量）を投入した。その結果生じた反応混合物を加温、還流して、２４〜３６時間、還流撹拌した。反応が完了したようであることをＨＰＬＣおよびＴＬＣが示したら、反応混合物を室温に冷却した。水酸化アンモニウム（ＮＨ４ＯＨ)水溶液（２０％ｖ／ｖ）を付加して、ｐＨを９〜１０に調整した。その結果商事多反応混合物を室温で１５〜２４時間撹拌した。脱保護反応が完了したようであることをＨＰＬＣおよびＴＬＣが示したら、反応混合物を、セライトパッドに通して濾過して、不溶性物質を除去した。セライトパッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をさらに酢酸エチル（１Ｌ）で希釈した後、２０％塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）水溶液（１Ｌ）で洗浄した。水性分画を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し戻した。次いで、併合有機分画を減圧下で濃縮して、溶媒を除去して、濃い白色スラリーを得た。スラリーを水（２Ｌ）で処理し、その結果生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。固体を濾過により収集し、湿潤ケークをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、５００ｍＬ）およびヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄した後、真空炉中で５０℃Ｃで一定重量に乾燥した。乾燥粗生成物（４５ｇ)を、次に、エタノール（５００ｍＬ）およびヘプタン（３５０ｍＬ）中で再結晶化して、（３Ｓ）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタンニトリル（（Ｓ）−３９、４２．８ｇ、５４．２ｇ（理論値）、収率７９％）を白色固体として得た。（Ｓ）−３９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  12.1 (bs, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 3.5 Hz), 4.98 (m, 1H), 3.19 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 1.57 (d, 3H, J = 6.6 Hz);Ｃ１３Ｈ１２Ｎ６（分子量  ２５２．２７）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２５３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４３６】
【化２３４】
2020073491.tif 000242
２−シアノ−４，４−ジエトキシ−酪酸エチルエステル（４）．  ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタル（３、５４１ｇ、２．７５ｍｏｌ）を、エチルシアノアセテート（２、  １．５５Ｋｇ、１３．７５ｍｏｌ、５．０当量）中の粉末炭酸カリウム（３７９．６ｇ、２．７５ｍｏｌ、１．０当量）およびヨウ化ナトリウム（３３ｇ、０．２２ｍｏｌ、０．０８当量）の懸濁液に付加した。反応混合物にアルデヒドを付加すると、その結果生じた溶液は黄色に変わった。反応混合物を徐々に１４０〜１５０℃Ｃに加熱して、ディーン・スタークトラップ中に揮発性物質を収集した。この物質を廃棄した。１４０℃で、かなり激しい気体発生が観察され始めた。反応をＧ．Ｃ．によりモニタリングし、９０分でほぼ完了することが観察された。気体発生が終わったことが認められたら、さらに４５分間、加熱を継続した。次いで、反応混合物を室温に冷まして、４Ｌ水および２Ｌメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）間に分配した。層を分離し、水性層をさらに２ＬのＭＴＢＥで抽出した。水性層をＧ．Ｃ．により生成物に関して検査し、次いで廃棄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を分留（９１〜１０５℃＠０．５３〜０．６５ｍｍ／Ｈｇ）により精製して、２−シアノ−４，４−ジエトキシ−酪酸エチルエーテル（４、３５９．４ｇ、６３０．５ｇ（理論値）、５７％）を油として得た。4に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ  4.60 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.15 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 3.45 (m,1H), 2.11 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 1.22 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.10 (dt, 6H, J=7.1, 6.9 Hz)。
【０４３７】
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール  （７）．  酢酸ホルムアミジン（５、１．０４Ｋｇ、１０ｍｏｌ、１．２５当量）を、エタノール（ＥｔＯＨ、６２．５当量）中の（２１％ｗｔ）ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＮａ）    ７．５２  Ｌに付加し、その結果生じた溶液を６０分間撹拌した。２−シアノ−４，４−ジエトキシ酪酸エチルエステル（４、  １．８Ｋｇ８．０ｍｏｌ）を次に付加し、その結果生じた反応混合物を７時間還流させた。溶液が冷却し、固体を沈澱させた後、撹拌を中止した。上清エタノール溶液を除去し、固体は反応フラスコの底部に残った。エタノールを蒸発させて、残渣を、６００ｍＬ／ｍｏｌの比率で水および氷とともに、反応フラスコ中に残存する固体に付加し戻した。その結果生じた溶液に、１５℃で、５００ｍＬ／ｍｏｌの比率で、６ＮのＨＣｌ水溶液を付加した。その結果生じた溶液を、次に、４５℃で４５分間加熱した。溶液を再び１５℃に冷まして、水酸化アンモニウム水溶液の付加によりｐＨを８．０に調整した。沈澱固体を濾過により収集し、水（２×２２５ｍＬ／ｍｏｌ）で洗浄して、吸引乾燥した。固体をさらに１：１  酢酸エチル／ヘプタン（５００ｍＬ／ｍｏｌ）で、次いでヘプタン（２×２５０ｍＬ／ｍｏｌ）で洗浄して、真空乾燥し、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（７、７３８．６ｇ、１０８１ｇ（理論値）、６８．３％）を、黄色〜褐色〜黄色結晶物質として得た。７に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ  11.88 (bs, 1H), 11.80 (bs, 1H), 7.81 (s,1H), 7.02 (dd,1H, J = 3.2, 2.3 Hz), 6.42 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz);Ｃ６Ｈ５Ｎ３Ｏ（分子量  １３５．１２）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１３６（Ｍ＋＋Ｈ）および（Ｍ＋＋Ｎａ）ｍ／ｅ１５８。
【０４３８】
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１）．    ４−ヒドロキシ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（７、３０６ｇ、２．２５ｍｏｌ）を、２０分間に亘って、分けて、オキシ塩化リン（１０５０ｍｌ、１７２７ｇ、１１．２６ｍｏｌ、５．０当量）に付加した。撹拌を室温で１５分間継続し、次いで、この懸濁液を徐々に加熱、還流して、発生する塩酸を２０％水酸化ナトリウム溶液を通してガス洗浄した。全ての物質が溶液中に溶けた後、３０分間還流を継続した。反応混合物を６０℃に冷却させて、それを撹拌しながら氷（５Ｋｇ）上に注いだ。撹拌を２０分間継続し、炭酸カリウムを徐々に分けて付加して、ｐＨを７．５に調整した。氷を、必要な場合は付加して、温度を２０℃より低く保持した。沈殿物を濾過により収集し、水で十分に洗浄して、真空炉（３０℃）中で乾燥した。粗製物質を酢酸エチル中に取り、５０℃Ｃで１．５時間撹拌した。この溶液を木炭で処理して、さらに２０分間、５０℃Ｃで撹拌して、セライトを通して熱濾過した。その結果生じた溶液を９００ｍｌに濃縮し、氷浴中で撹拌しながら冷却した。沈殿物を濾過により収集し、少量の冷酢酸エチルで洗浄し、真空炉（４０℃）中で乾燥して、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、２２７ｇ、３３４．８ｇ（理論値）、６７．８％）を黄色〜褐色結晶固体として得た。母液のさらなる濃縮により、所望生成物のさらなる収穫物（５〜１０％）を低純度の黄色〜褐色結晶として得た。1に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  12.58 (bs, 1H), 8.58 (s,1H), 7.69 (d,1H, J = 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz);Ｃ６Ｈ４ＣｌＮ３（分子量  １５３．５７）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１５４／１５６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４３９】
【化２３５】
2020073491.tif 000243
４，６−ジクロロピリミジン−５−カルブアルデヒド（９）．  機械的撹拌器、添加漏斗、冷却器、熱電対、ならびにＮａＯＨガス洗浄水溶液中へのＮ２スイープを装備した５Ｌ四つ首フラスコ中で、オキシ塩化リン（１Ｌ、１０．５７２ｍｏｌ、４．８２当量）を氷／塩浴中で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３２０ｍＬ、４．１３８ｍｏｌ、１．８５当量）を、０±２℃で滴下した。〜１００ｍＬのＤＭＦの付加後（約０．５時間）、結晶化が起こり、反応温度を０〜１０℃に上げた。付加を停止し、混合物を約２℃に再冷却させた。残りのＤＭＦを、＜８℃で２．５時間に亘って付加した。懸濁液は非常に濃くなって、撹拌を困難にした。ＤＭＦの付加が完了したら、混合物を、３〜５℃で０．５時間撹拌した。４，６−ジヒドロキシピリミジン（８、２５０ｇ、２．２３２ｍｏｌ）を、固体として少量ずつ付加した。４，６−ジヒドロキシピリミジンの約３分の１が付加された後、反応混合物はより流動性になり、０．５時間掛けて反応温度が約１２℃に上がるとともに、徐々に発熱が起きた。残りの４，６−ジヒドロキシピリミジンを、０．２５時間掛けて少量ずつ付加すると、反応温度は１２℃から２７℃に増大した。完結的に冷却しながら反応温度を２５〜２７℃に保持したが、この間、黄色懸濁液は薄くなり、次いで再び濃くなった。発熱現象が約１時間で鎮まった後、反応混合物を徐々に加熱した。約５５℃で、反応混合物は非常に濃くなり、２度目のの軽度の発熱現象が起きた。加熱マントルを除去したが、反応温度は約６３℃まで増大し続け、数分間、この温度のままであったが、その後、下がった。穏やかな還流（約１００℃）が得られるまで、混合物の加熱を再開した。約９５℃で、ＨＣｌの安定したかなり急速な発生が開始し、反応混合物は次第に薄くなり、暗色になった。１．２５時間に亘って還流温度を徐々に１１５℃に上げるに伴って、約０．５時間後に、透明褐色溶液が生じた。合計で２．５時間還流後、反応混合物を室温に冷まして、一晩撹拌した。余分量のＰＯＣｌ３（出来るだけ多くの）を、減圧下で除去した（浴温度４５〜５０℃）。濃い残留褐色油を、２０Ｌ分離漏斗中の冷Ｈ２Ｏ（５Ｌ）中に非常にゆっくり注ぎ入れ、必要な場合は氷を付加して、水性混合物をほぼ室温に保持した。水性混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×３Ｌ、１×２Ｌ）で抽出した。併合ＥｔＯＡｃ抽出物をＨ２Ｏ（２×２．５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ水溶液（１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して（浴温度３５℃）、粗製４，６−ジクロロピリミジン−５−カルブアルデヒド（９、２７０ｇ、３９５ｇ（理論値）、６８．４％）を黄色−橙色固体として得た。この粗製物質の２０ｇ部分をクーゲルロール蒸留（炉温度  ９０〜１００℃、２２５ｍＴｏｒｒ）により精製して、１５．３ｇの純粋４，６−ジクロロピリミジン−５−カルブアルデヒド（９）を白色固体として得て、これは、室温で放置すると黄色に変わった（放置すると、粗製９はゆっくりと加水分解を受けて、ＨＣｌを生じる。次のステップで用いる前に、粗製９をＥｔＯＡｃとトルエンの混合物中に溶解し、濾過して不溶性物質を除去した。濾液をＨ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、その結果生じた黄色固体を翌日用いた）。９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ  10.46 (s, 1H), 8.89 (s,1H)。
【０４４０】
４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルブアルデヒド（１０）．  ＭｅＯＨ（２６５ｍＬ、１．８６０２ｍｏｌ、２．０当量）中の７Ｍ  ＮＨ３の溶液を、トルエン（３Ｌ）中の４，６−ジクロロピリミジン−５−カルブアルデヒド（９、１６３．７ｇ、０．９３０１ｍｏｌ）の溶液に、１．２５時間掛けて付加した。反応温度が２０℃から２６℃に徐々に上がり、黄色懸濁液が生じた。軽度の冷却を適用して、反応温度を≦２６℃に保持した。懸濁液を室温で３．５時間撹拌した後、固体を濾過により収集した。固体をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、固体をトルエン／ヘプタン（２：１  ｖ／ｖ、６００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥して７１．１ｇの４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルブアルデヒド（１０）を黄色固体として得た。反応混合物から濾過された元の固体は、さらなる１０を含有した。生成物を、１．５時間、ＥｔＯＡｃ（１．２５Ｌ）中での撹拌により濾過固体から抽出し、濾過し、次いでＴＨＦ（７５０ｍＬ）中で１時間撹拌して、濾過した。ＥｔＯＡｃおよびＴＨＦ濾液をともに、減圧下で濃縮し、その結果生じた固体をトルエン／ヘプタン（２：１  ｖ／ｖ、４５０ｍＬ）で粉砕し、濾過し、乾燥してさらに４４．１ｇの４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルブアルデヒド（１０）を黄色固体として得た。４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルブアルデヒド（１０、１１５．２ｇ、１４６．４ｇ（理論値））の併合収率は、７８．６％であった。１０に関しては：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ  10.23 (s, 1H), 8.71 (bs,1H), 8.55 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H)；Ｃ５Ｈ４ＣｌＮ３Ｏ（分子量  １５７．５６）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１５８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４１】
６−クロロ−５−（２−メトキシビニル）ピリミジン−４−イルアミン（１２）．  Ａ  ＴＨＦ（１．５Ｌ）中の（メトキシメチル）トリフェニル−ホスホニウムクロリド（１１、２７６．０ｇ、０．８０７ｍｏｌ、１．１当量）の懸濁液を、氷／塩よく中で−２℃に冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＯｔＢｕ（８０７ｍＬ、０．８０７ｍｏｌ、１．１当量）を、−２〜−３℃で１．５時間に亘って付加した。深赤色〜橙色混合物を、−２〜−３℃で１時間撹拌した。４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルブアルデヒド（１０、１１５．２ｇ、０．７３３８ｍｏｌ、１．０当量)を、次に、ＴＨＦ（２００ｍＬ）を用いて固体形態として反応混合物に少量ずつ付加して、容器および漏斗をすすいだ。付加中、反応温度が−３℃から１３℃に上がると、褐色となった。反応温度が１０℃に下がったら、冷却浴を除去し、反応混合物を室温に上げさせて、４２時間撹拌した。反応混合物を−２℃に冷却後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７５０ｍＬ）を徐々に付加してクエンチした。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦのほとんどを除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ（３Ｌ）およびＨ２Ｏ（１Ｌ）間に分配した。有機相を濾過して、界面での不溶性物質を除去し、次いで、２ＮのＨＣｌ（４×２５０ｍＬ）で、その後、３ＮのＨＣｌ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。併合ＨＣｌ抽出物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で戻し抽出して、次いで、セライトを通して濾過し、不溶性物質を除去した。６ＮのＮａＯＨ水溶液で／は８に調整された氷／ブライン浴中で濾液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。併合ＥｔＯＡｃ抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、木炭（１０ｇ）およびシリカゲル（１０ｇ）を用いて１時間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）でセライトパッドを洗浄した。濾液を濃縮し、残留ＥｔＯＡｃをヘプタン（５００ｍＬ）と同時蒸発させた。その結果生じた黄褐色固体を高真空下で２時間ポンプ流送して、粗製６−クロロ−５−（２−メトキシビニル）ピリミジン−４−イルアミン（１２、７２．３ｇ、１３６．２ｇ（理論値）、５３．１％）を得た。粗製１２を、さらに精製せずに、その後の反応に用いた。粗製１２（２．３ｇ）の試料を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離して、１．７ｇの純粋１２を白色固体として得た（これはＥ／Ｚ異性体の１：２混合物である）。１２に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）  Ｅ−異性体に関して：  δｐｐｍ  8.02 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.92 (d, 1H, J = 13.1), 5.35 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 3.68 (s, 3H) およびＺ異性体に関して：δｐｐｍ  8.06 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 6.37 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 3.69 (s, 3H);Ｃ７Ｈ８ＣｌＮ３Ｏ（分子量  １８５．６１）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１８６／１８８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４２】
４−クロロ−７Ｈ−［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１）．  濃塩酸（５ｍＬ）を、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の粗製６−クロロ−５−（２−メトキシビニル）ピリミジン−４−イルアミン（１２、７０．０ｇ、０．３７８４ｍｏｌ）の溶液に付加し、その結果生じた反応混合物を、７．５時間、加熱、還流した。加温時に、薄い懸濁液が形成され、これは次第に再溶解された。反応が完了したと思われたら、反応混合物を室温に冷まして、一晩撹拌した。固体ＮａＨＣＯ３（１５ｇ）を付加し、混合物を室温で１時間撹拌した。木炭（７ｇ）、シリカゲル（７ｇ）およびＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）を付加し、混合物を４０℃に加熱した。混合物を室温に冷まして、セライトを通して濾過し、セライトパッドをＴＨＦ（１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、その結果生じた固体を減圧下で乾燥して、粗製４−クロロ−７Ｈ−［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、  ５８．１ｇ、５８．１ｇ（理論値）、１００％）を黄色〜褐色固体として得た。この粗生成物を５０〜５５℃でＥｔＯＡｃ（１Ｌ）中に溶解し、活性炭（３ｇ）で処理した。混合物をセライトを通して温めながら濾過し、セライトパッドを温ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を約５００ｍＬに濃縮し、懸濁液を一晩放置した。懸濁液を２時間０〜５℃に冷却した後、固体を濾過により収集した。固体を乾燥して、純粋な４−クロロ−７Ｈ−［ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１、５４．５ｇ、５８．１ｇ（理論値）、９４％）を黄色〜褐色結晶として得た。１に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  12.58 (bs, 1H), 8.58 (s,1H), 7.69 (d,1H, J = 3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.5 Hz);ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１５４／１５６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４３】
【化２３６】
2020073491.tif 000244
４−ヨードピラゾール（１４）．  窒素流入口、添加漏斗、サーモウェルおよび機械的撹拌器を装備したフラスコに、ピラゾール（１３、４５０ｇ、６．６２ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５Ｌ）を投入した。混合物を１０℃に冷却して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、１４９０ｇ、６．６２ｍｏｌ、１．０当量）を固体として分けて付加した。反応混合物（わずかに懸濁液）を、室温で１時間撹拌した（周囲温度によってはさらに長い反応時間を要することもある）。次に、混合物を濾過し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（６Ｌ）中に懸濁し、不溶性物質を濾過した。暗色濾液を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｘ３Ｌ）（有機層は薄くなって淡黄色になる）、水（２ｘ３Ｌ）およびブライン（２Ｌ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ヨードピラゾール（１４、１１３８ｇ、１２８４．１ｇ（理論値）、８８．６％）を、真空炉中で３０℃で一晩乾燥後に、白色〜淡黄色固体として得た。１４に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  13.17 (bs, 1H), 7.93 (bs,1H), 7.55 (bs,1H);Ｃ３Ｈ３ＩＮ２（分子量１９３．９７）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１９５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４４】
１−トリメチルシリル−４−ヨードピラゾール（１５）．  還流冷却器、窒素流入口、機械的撹拌器およびサーモウェルを装備したフラスコに、４−ヨードピラゾール（１４、２００ｇ、１．０３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２Ｌ）を投入した。この溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１５８ｍＬ、１．１３ｍｏｌ、１．１当量）を付加し、その結果生じた溶液を氷−ブライン浴中で０℃に冷却した。この溶液に、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳ−Ｃｌ、１３７ｍＬ、１．０８ｍｏｌ、１．０５当量）を迅速に撹拌しながら付加すると、温度は１８℃になった（反応液は非常に濃くなり、撹拌が難しくなるが、しかし時間が経つと扱い易くなる）。発熱が鎮まったら、冷却浴を除去し、反応液を室温に加温した。反応にＧＣを施すと、約１時間後に完了したようであることが判明した（ＴＭＳ加水分解を防止するために、反応液のサンプリングは脱気して実行し、ドライ溶媒で希釈しなければならない）。次に、反応混合物をヘプタン（２Ｌ）で希釈した後、窒素下で濾過した。溶媒を減圧下で濾液から除去して、窒素でロトバップをベントした。残留油をヘプタン（１Ｌ）で希釈し、再濃縮した。ヘプタン付加時に固体が生じた場合は、二次濾過が必要である。次いで、クーゲルロールを用いて減圧下（約０．５Ｔｏｒｒで７０〜９０℃）で残渣を希釈して、１−トリメチルシリル−４−ヨードピラゾール（１５、２６３ｇ、２７４．１ｇ（理論値）、９６％）を無色油として得た（ＴＭＳ基は急速に加水分解するため、この物質は、全時点で窒素下に保持されなければならない）。その後、１−トリメチルシリル−４−ヨードピラゾールは、２当量のヘキサメチルジシラザンとともにヨードピラゾール（１４）を１時間加熱することにより調製され得る、ということが判明した。
【０４４５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７）．  機械的撹拌器、窒素流入口、添加漏斗およびサーモウェルを装備したフラスコに、１−トリメチルシリル−４−ヨードピラゾール（１５、２２５．１ｇ、０．８５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２２００ｍＬ）を投入した。この混合物を、氷／塩／ブライン浴中で−６℃に冷却し、温度が０℃を超えないような速度でイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ、５１０ｍｌ、１．０２ｍｏｌ、１．２当量）を付加した。金属／ハロゲン交換の程度をＧＣによりモニタリングし、約１０分後に完了したことが判明した。橙褐色溶液に、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（イソプロピルピナコールボレート、１６、３４７ｍＬ、１．７ｍｏｌ、２．０当量）を、先ず、０℃より低い温度を保持しながら徐々に、次いで、化合物の２分の１を付加後にはかなり迅速に付加すると、温度は５℃に達した（反応液は非常に濃くなり、次いで徐々に薄くなる）。次に、反応液を０℃で１０分間撹拌した後、１時間掛けて室温に温めて、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を６℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２．２Ｌ）を付加すると、温度は２５℃に上がった。混合物を５時間撹拌後、トルエン（１０Ｌ）で希釈した。層を分離し（大量の固体が水性層中に存在する）、有機層を水（６ｘ２．２Ｌ）、ブライン（２ｘ２．２Ｌ）で順次洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留トルエンをヘプタンと同時蒸発させて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７、９０．３ｇ、１６４．９ｇ（理論値）、５４．８％）を白色固体として得た。１７に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  13.08 (bs, 1H), 7.94 (s,1H), 7.62 (s,1H), 1.23 (s, 12H);Ｃ９Ｈ１５ＢＮ２Ｏ２（分子量  １９４．０４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ１９５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４６】
１−（エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９）．  機械的撹拌器、サーモウェル、添加漏斗、冷却器およびＮ２流入口を装備した２２Ｌ四つ首フラスコに、４−（４，４，５，５−テトラ−メチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１７、１．４２ｋｇ、７．３２ｍｏｌ）、トルエン（９．５Ｌ）およびエチルビニルエーテル（１８、７９０．５ｇ、１０５０ｍＬ、１０．９８ｍｏｌ、１．５０当量）を投入した。ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌを、１０分間掛けて添加漏斗により付加し、その結果生じた反応混合物を３５〜４０℃で７時間加熱して、透明均質溶液を得た。ＧＣにより反応が完了したようであることが示されたら、固体ＮａＨＣＯ３（１３０ｇ）を付加し、混合物を１時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。ヘプタン（２００ｍＬ）を残渣に付加すると、結晶化が起きた。固体を濾過により収集し、真空炉中で乾燥して、１−（エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９、１．８９６Ｋｇ、１．９４８Ｋｇ（理論値）、９７．３％）を白色〜オフホワイト色固体として得た。１９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.09 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 7.62 (s,1H), 5.55 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 3.37 (dq, 1H, J = 7.1, 9.6 Hz), 3.12 (dq, 1H, J = 7.0, 9.7 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.24 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz);Ｃ１３Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３（分子量  ２６６．１４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４７】
【化２３７】
2020073491.tif 000245
１−（エトキシエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２０）．  機械的撹拌器、サーモウェル、Ｎ２流入口および冷却器を装備した２２Ｌ四つ首フラスコに、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１４、１．００Ｋｇ、５．１６ｍｏｌ）およびトルエン（１０Ｌ）を投入し、エチルビニルエーテル（１８、５５７ｇ、７４０ｍＬ、７．７３ｍｏｌ、１．５当量）を付加した。この懸濁液に、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（３２ｍＬ、０．１２８ｍｏｌ、０．０２５当量）を５分間に亘って付加すると、わずかに濃い白色懸濁液を生じた。混合物を注意深く３５〜４０℃に加熱すると、この時点で、約４０℃までの軽度の発熱が起きて、全固体が急速に溶解し、透明薄黄色溶液を得た。反応完了をＧＣ分析が示すまで、反応混合物をさらに０．５時間、約４０℃で加熱した。溶液を２５〜３０℃に冷却させて、固体ＮａＨＣＯ３（１０８ｇ、１．２９ｍｏｌ、０．２５当量）を付加した。懸濁液を室温で１時間撹拌して、ＨＣｌの完全中和を保証した。次に、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留液体を分留して、１−（エトキシエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２０、１．３４６Ｋｇ、１．３７３Ｋｇ（理論値）、９８％）を淡黄色液として得た（約１ｔｏｒｒで沸点８９〜９３°）。２０に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２５０  ＭＨｚ）δｐｐｍ  7.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.46 (q, 1H, J = 6.0 Hz), 3.48-3.23 (m, 2H), 1.60 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.11 (t, 3H, J = 7.0 Hz);Ｃ７Ｈ１１ＩＮ２Ｏ（分子量  ２６６．０８）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４８】
２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（１６）．  還流冷却器、機械的撹拌器、Ｎ２流入口およびサーモウェルを装備した５Ｌ四つ首フラスコをＮ２で十分に洗い流して、ホウ酸イソプロピル（２．６７３Ｌ、１１．５ｍｏｌ、１．１５当量）およびピナコール（１．１７９ｋｇ、１０ｍｏｌ）を投入した。その結果生じた混合物を、一晩、加熱還流（８０〜８５℃）した。次いで、混合物を室温に冷まして、２４インチ・ビグリューカラム、磁気撹拌器およびサーモウェルを装備した５Ｌ四つ首フラスコに移した。混合物を、窒素下で周囲温度で蒸留した。主に２−プロパノールおよびホウ酸イソプロピルを含有する（ＧＣ分析）低沸点分画（沸点９０〜１８０℃）を除去し、蒸留を完了して、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（１０、１．６２８ｋｇ、１．８６Ｋｇ（理論値）、８７．５％）を無色液体として得た（沸点１８０〜１８５℃、ＧＣ純度＞９７．５％）。この物質をSure/Sealボトル中に保存して、加水分解を最小限にした。
【０４４９】
１−（エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９）．  機械的撹拌器、サーモウェル、添加漏斗およびＮ２流入口を装備した２２Ｌ四つ首フラスコに、１−（エトキシエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（２０、７００．０ｇ、２．６３ｍｏｌ）およびＴＨＦ（５．５Ｌ）を投入した。その結果生じた溶液を、−１２℃〜−１５℃に冷却した。ＴＨＦ中の２Ｍ  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１５１３ｍＬ、３．０３ｍｏｌ、１．１５当量）の溶液を、反応温度を＜−５℃に保持しながら、３０分間に亘って、添加漏斗により付加して、黄褐色懸濁液を＜−５℃で０．７５時間撹拌した。その結果生じた反応混合物をさらに−１５℃に冷却して、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン（１６、７３４ｇ、８０５ｍＬ、３．９５ｍｏｌ、１．５当量）を添加漏斗により迅速に付加すると、反応温度が約−５℃に上がった［注：類似のＴＭＳ保護ピラゾールを用いた以前の研究は、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロランの緩徐添加がより低い収率を生じることを示している］。ほぼ透明な薄褐色溶液が出現し、その後、灰色がかった薄色懸濁液が再形成された。次いで、冷却浴を除去し、反応混合物を０．７５時間掛けて１６℃に加温した。混合物を、撹拌飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４Ｌ）を含有する５０Ｌ分離漏斗中に注ぎ入れた。混合物を、トルエン（８Ｌ）、ヘプタン（８Ｌ）およびＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈した。水性相を除去し、有機相を温（３０°C）Ｈ２Ｏ（４ｘ３Ｌ）および飽和ブライン（２ｘ３Ｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、溶媒を減圧下で除去した。残留トルエンをさらにヘプタン（２Ｌ）との同時蒸発により除去した。残留油を、最小量のヘプタン（１００ｍＬ）を用いて、４Ｌビーカーに移して、掻き集めて結晶化を誘導した。固体を濾過し、ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄して、真空炉中で３０〜４０℃で一晩乾燥した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣を一晩放置した。その結果生じた固体を濾過し、ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄して、真空炉中で３０〜４０℃で一晩乾燥した。２つの生成物を併合して、１−（エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９、５９６ｇ、７００ｇ（理論値）、８５．１％）を白色〜オフホワイト色固体として得た。１９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.09 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 7.62 (s,1H), 5.55 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 3.37 (dq, 1H, J = 7.1, 9.6 Hz), 3.12 (dq, 1H, J = 7.0, 9.7 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.24 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz);Ｃ１３Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３（分子量  ２６６．１４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４５０】
【化２３８】
2020073491.tif 000246
４−ブロモピラゾール（２１）．  ピラゾール（１３、３４．０ｇ、０．５ｍｏｌ）おおびＮＢＳ（８９．０ｇ、０．５  ｍｏｌ、１．０当量）を、水（６２５ｍｌ）中に懸濁した。その結果生じた懸濁液を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。併合ＥｔＯＡｃ抽出物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４−ブロモピラゾール（２１、７２．０ｇ、７３．５ｇ（理論値）、収率９８％）を白色固体として得た（ＧＣ純度：＞９８％）。
【０４５１】
４−ブロモ−１−（エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（２２）．  ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中の４−ブロモピラゾール（２１、７０．０ｇ、０．４７６ｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の３．１Ｍ  ＨＣｌの溶液およびエチルビニルエーテル（１８、４１ｇ、０．５６９ｍｏｌ、１．２当量）を付加した。その結果生じた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応をクエンチして、２つの層を分離した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮、乾燥して、４−ブロモ−１−（エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（２２、１１３ｇ、１０４．３ｇ（理論値）、収率９７％）を油状物として得て（ＧＣ純度：８９％）、これをさらに精製せずにその後の反応に直接用いた。
【０４５２】
１−（エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９）．  ｉＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（５０ｍｍｏｌ、１．８当量）の１００ｍＬ溶液に、４−ブロモ−１−（エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール（２２、６．１５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を室温で付加した。その結果生じた反応混合物を、室温で１２時間撹拌し、次いで、−２０ｏＣに冷却した。次に、メトキシピナコールボレート（２３、１０．６ｇ、６７ｍｍｏｌ、２．４当量）を反応混合物に付加した。その結果生じた混合物を、０〜１０ｏＣで１時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を付加して、反応をクエンチした。次いで、混合物を石油エーテル（ＰＥ）で抽出した。併合ＰＥ抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＰＥ中で結晶化して、１−（エトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９、４．２ｇ、７．４５ｇ（理論値）、収率５６．４％）を白色〜オフホワイト色固体として得た（ＧＣ純度：〜９９％）。１９に関しては：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ  8.09 (s, 1H), 8.58 (s,1H), 7.62 (s,1H), 5.55 (q, 1H, J = 6.1 Hz), 3.37 (dq, 1H, J = 7.1, 9.6 Hz), 3.12 (dq, 1H, J = 7.0, 9.7 Hz), 1.56 (d, 3H, J = 6.0 Hz), 1.24 (s, 12H), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz);Ｃ１３Ｈ２３ＢＮ２Ｏ３（分子量  ２６６．１４）、ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４５３】
本発明の多数の実施形態を記載してきた。しかし、本発明の精神および範囲を逸脱せずに、種々の修正がなされ得ることが理解される。したがって、他の実施形態は、下記の発明および以下の特許請求の範囲の範囲内である。
［発明１］
式Ｉ：
【化２３９】
2020073491.tif 000247
の化合物を含む組成物の製造方法であって、式ＩＩ：
【化２４０】
2020073491.tif 000248
の化合物を、水素化触媒の存在下で水素ガスと反応させることを包含する方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明２］
前記組成物が、エナンチオマー過剰の式Ｉの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーを含み；前記水素化触媒がＬ１を有するルテニウムまたはロジウム触媒であって、Ｌ１がキラルホスフィンリガンドである上記発明１記載の方法。
［発明３］
前記エナンチオマー過剰率が約９０％以上である上記発明２記載の方法。
［発明４］
前記エナンチオマー過剰率が約９９％以上である上記発明２記載の方法。
［発明５］
前記キラルホスフィンリガンドが、以下のうちの１つから選択される上記発明２記載の方法：
【化２４１】
2020073491.tif 000249
。
［発明６］
前記組成物が、エナンチオマー過剰の式Ｉの化合物の（Ｓ）−エナンチオマーを含む上記発明２記載の方法。
［発明７］
Ｌ１が、以下のリガンドのうちの１つから選択される上記発明６記載の方法：
【化２４２】
2020073491.tif 000250
。
［発明８］
前記組成物が、エナンチオマー過剰の式Ｉの化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを含む上記発明２記載の方法。
［発明９］
Ｌ１が、以下のリガンドのうちの１つから選択される上記発明８記載の方法：
【化２４３】
2020073491.tif 000251
。
［発明１０］
前記生成物が、式Ｉａ：
【化２４４】
2020073491.tif 000252
の化合物である上記発明２〜９のいずれか１つに記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明１１］
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２である上記発明２〜９のいずれか１つに記載の方法。
［発明１２］
脱水条件下で式Ｉの前記化合物を反応させて、式Ｉａ：
【化２４５】
2020073491.tif 000253
の化合物を生成することをさらに包含する上記発明１１記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明１３］
前記脱水条件が、トリエチルアミンの存在下で塩化トリクロロアセチルを含む上記発明１２記載の方法。
［発明１４］
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３である上記発明２〜９のいずれか１つに記載の方法。
［発明１５］
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である上記発明２〜９のいずれか１つに記載の方法。
［発明１６  式Ｉの前記化合物を金属水酸化物と反応させて、式Ｉｃ：
【化２４６】
2020073491.tif 000254
の化合物を生成することをさらに包含する上記発明１４または１５記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明１７］
前記金属水酸化物がアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物である上記発明１６記載の方法。
［発明１８］
前記金属水酸化物が水酸化リチウムである上記発明１６記載の方法。
［発明１９］
式Ｉｃの前記化合物をカップリング試薬の存在下でアンモニアまたは水酸化アンモニウムと反応させて、式Ｉｂ：
【化２４７】
2020073491.tif 000255
の化合物を生成することをさらに包含する上記発明１６〜１８のいずれか１つに記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明２０］
前記カップリング剤がＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールである上記発明１９記載の方法。
［発明２１］
式Ｉｂの前記化合物を脱水条件下で反応させて、式Ｉａ：
【化２４８】
2020073491.tif 000256
の化合物を生成することをさらに包含する上記発明１９〜２０のいずれか１つに記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明２２］
Ｐ１が−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である上記発明２〜２１のいずれか１つに記載の方法。
［発明２３］
Ｒ１がシクロペンチルである上記発明２〜２２のいずれか１つに記載の方法。
［発明２４］
式Ｉｄ：
【化２４９】
2020073491.tif 000257
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、キラルアミンおよび有機酸の存在下で、式ＩＶ：
【化２５０】
2020073491.tif 000258
の化合物を、式Ｖ：
【化２５１】
2020073491.tif 000259
の化合物と反応させることを包含する方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明２５］
式ＶＩ：
【化２５２】
2020073491.tif 000260
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、キラルアミンおよび有機酸の存在下で、式Ｖ：
【化２５３】
2020073491.tif 000261
の化合物を、式ＶＩＩ：
【化２５４】
2020073491.tif 000262
の化合物と反応させることを包含する方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｘ１は、ハロゲンである）。
［発明２６］
前記有機酸がｐ−トルエンスルホン酸である上記発明２４または２５記載の方法。
［発明２７］
前記キラルアミンが式Ａ−１：
【化２５５】
2020073491.tif 000263
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーである上記発明２４〜２６のいずれか１つに記載の方法
（式中、ＸはＣＹ３Ｙ４であり、ＹはＣＹ５Ｙ６であるか；あるいは
ＸはＳまたはＮＹ７であり、ＹはＣＹ５Ｙ６であるか；あるいは
ＸはＣＹ３Ｙ４であり、ＹはＳであり；
Ｑ１およびＱ２は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、およびフェニルから選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボキサミド、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびフェニルは、各々、ヒドロキシル、カルボキシ、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル、トリ−Ｃ１−６アルキルシリルオキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ１−９へテロアリールおよびＣ１−９へテロアリールアミノから独立して選択される１、２または３つの基により任意に置換され、ここで、前記Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールアミノ、Ｃ１−９へテロアリールおよびＣ１−９へテロアリールアミノは、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３または４つの基により任意に置換され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６は、各々独立して、Ｈ、ヒドロキシル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシカルボニルおよびフェニルから選択されるか；あるいは
Ｙ１およびＹ２は、一緒になってオキソを形成するか；あるいは
Ｙ３およびＹ４は、一緒になってオキソを形成するか；あるいは
Ｙ５およびＹ６は、一緒になってオキソを形成するか；あるいは
Ｙ１およびＹ２は、それらが結合される炭素と一緒になって５−または６員シクロアルキル環を形成するか；あるいは
Ｑ１およびＹ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって５−または６員シクロアルキル環を形成する）。
［発明２８］
前記キラルアミンが、式Ａ−２：
【化２５６】
2020073491.tif 000264
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーである上記発明２４〜２６のいずれか１つに記載の方法
（式中、＊は、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置を有するキラル炭素を示し；
Ａｒ１およびＡｒ２は、各々独立して、Ｃ６−１０アリールであって、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１、２、３または４つの基により任意に置換され；
Ｒａは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルから選択され；
Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６ハロアルキルから選択される）。
［発明２９］
Ａｒ１およびＡｒ２が、各々独立して、フェニルであって、メチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１、２、３または４つの基により任意に置換され；
Ｒａが、各々独立して、メチル、エチルまたはｔ−ブチルから選択され；
ＲｂがＨである
上記発明２８記載の方法。
［発明３０］
前記キラルアミンが、プロリン、プロリンアミド、プロリル−Ｌ−ロイシン、プロリル−Ｌ−アラニン、プロリルグリシン、プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、ジフェニルピロリジン、ジベンジルピロリジン、Ｎ−（１−メチルエチル）−ピロリジンカルボキサミド、２−（アニリノメチル）ピロリジン、２−［ビス（３，５−ジメチルフェニル）メチル］ピロリジン、ジフェニル（ピロリジン−２−イル）メタノール、プロリノール、４−チアゾリジンカルボン酸、トランス−３−ヒドロキシプロリン、トランス−４−ヒドロキシプロリン、４−ベンジル−１−メチル−イミダゾリジン−２−カルボン酸、１−メチル−４−フェニル−イミダゾリジン−２−カルボン酸、４，５−オクタヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸、４，５−ジフェニル−イミダゾリジン−２−カルボン酸、Ｎ１−メチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン、１，２−ジフェニルエタンジアミン、１−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−イミダゾリジン−２−カルボン酸、４−ベンジル−１−メチル−イミダゾリジン−２−カルボン酸、１，２−シクロヘキサンジアミン、２−フェニル−チアゾリジン−４−カルボン酸、ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル、５−ベンジル−２，２，３−トリメチル−イミダゾリジン−４−オン、メチルプロリネート、４，５−ジフェニルイミダゾリジン、２−シクロヘキシル−４，５−ジフェニルイミダゾリジン、２−｛ビス−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−トリメチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、２−｛ビス−［３，５−ジメチルフェニル］−トリメチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、２−｛ジフェニル−トリメチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、２−｛ビス［ナフチ−２−イル］−トリメチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、２−｛ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−ジフェニル−メチル｝−ピロリジン、２−｛ビス−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−トリエチルシラニルオキシ−メチル｝−ピロリジン、および２−｛ビス−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−エチル−ジメチルシリルオキシ−メチル｝−ピロリジンから選択される化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーである上記発明２４〜２６のいずれか１つに記載の方法であって、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置が前記化合物中のＮＨ基に隣接する炭素で存在する方法。
［発明３１］
前記キラルアミンが（Ｒ）−エナンチオマーである上記発明２７〜３０のいずれか１つに記載の方法。
［発明３２］
前記キラルアミンが、以下の化合物のうちの１つから選択される上記発明２４〜２６のいずれか１つに記載の方法：
【化２５７】
2020073491.tif 000265
。
［発明３３］
前記エナンチオマー過剰率が約９０％以上である上記発明２４〜３２のいずれか１つに記載の方法。
［発明３４］
前記エナンチオマー過剰率が約９９％以上である上記発明２４〜３２のいずれか１つに記載の方法。
［発明３５］
式Ｉｄの前記化合物をアンモニアまたは水酸化アンモニウムおよびヨウ素で処理して、式Ｉａ：
【化２５８】
2020073491.tif 000266
の前記化合物を形成することをさらに包含する上記発明２４記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明３６］
式ＶＩの前記化合物をアンモニアまたは水酸化アンモニウムおよびヨウ素で処理して、式ＶＩＩＩ：
【化２５９】
2020073491.tif 000267
の前記化合物を形成することをさらに包含する上記発明２５記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基であり；
Ｘ１はハロゲンである）。
［発明３７］
式ＶＩＩＩの前記化合物を、式Ｂ−１：
【化２６０】
2020073491.tif 000268
の化合物と反応させて、式ＩＸ：
【化２６１】
2020073491.tif 000269
の化合物を形成することをさらに包含する上記発明３６記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｘ１はハロであり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、その複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される）。
［発明３８］
式Ｂ−１の前記化合物が４，４,５,５,４’,４’,５’,５’−オクタメチル−［２，２’］ビス［１，３，２−ジオキサボロラニル］である上記発明３７記載の方法。
［発明３９］
パラジウム触媒および塩基の存在下で、式ＩＸの化合物を、式Ｘ：
【化２６２】
2020073491.tif 000270
の化合物と反応させて、式Ｉａ：
【化２６３】
2020073491.tif 000271
の化合物を形成することをさらに包含する上記発明３７または３８記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｐは、保護基であり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨおよびＣ１−６アルキルから選択されるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、その複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される）。
［発明４０］
Ｐ１が−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である上記発明２４、２６〜３５および２４〜３９のいずれか１つに記載の方法。
［発明４１］
Ｒ１がシクロペンチルである上記発明２４〜４０のいずれか１つに記載の方法。
［発明４２］
エナンチオマー過剰の式ＩＸ：
【化２６４】
2020073491.tif 000272
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーを含む組成物
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、その複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される）。
［発明４３］
Ｒ１がシクロペンチルである上記発明４２記載の組成物。
［発明４４］
式ＩＸの化合物のラセミ体を含む組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通すこと、ならびに式ＩＸの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集することを包含する上記発明４２または４３記載の組成物の製造方法。
［発明４５］
前記移動相がエタノールおよびヘキサンを含み、前記エタノールが約２５〜約１０容量％の量で存在する上記発明４４記載の方法。
［発明４６］
前記クロマトグラフィーユニットが８つのカラムまたはキラルカラムユニットの１組を装備した擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーユニットであり、各カラムがキラル固定相を詰め込まれる上記発明４２または４５記載の方法。
［発明４７］
前記キラル固定相が改質セルロースキラル固定相である上記発明４６記載の方法。
［発明４８］
式ＩＸの前記化合物が式：
【化２６５】
2020073491.tif 000273
を有する上記発明４４〜４７のいずれか１つに記載の方法。
［発明４９］
パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、式ＩＸ：
【化２６６】
2020073491.tif 000274
の化合物を、式ＸＩ：
【化２６７】
2020073491.tif 000275
の化合物と反応させて、式ＩＩＩ：
【化２６８】
2020073491.tif 000276
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成することをさらに包含する上記発明４４〜４８のいずれか１つに記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、その複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換される）。
［発明５０］
式ＩＸ：
【化２６９】
2020073491.tif 000277
の化合物を、式Ｘ：
【化２７０】
2020073491.tif 000278
の化合物と、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、式Ｉａ：
【化２７１】
2020073491.tif 000279
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成するための条件下で、それに十分な時間の間、反応させることをさらに包含する上記発明４４〜４８のいずれか１つに記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、Ｃ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、その複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換され；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明５１］
式Ｉａ：
【化２７２】
2020073491.tif 000280
の化合物のラセミ体を含む組成物の製造方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を、式Ｄ−１：
【化２７３】
2020073491.tif 000281
の化合物を用いて、式ＩＶ：
【化２７４】
2020073491.tif 000282
の化合物を形成するのに十分な条件下で、第一塩基の存在下で、処理すること；および
（ｂ）第二の塩基の存在下で、式ＩＶの化合物を式Ｄ−１の化合物と反応させること
を包含する方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｐ１は、保護基であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される）。
［発明５２］
前記第一塩基が炭酸セシウムである上記発明５１記載の方法。
［発明５３］
前記第二の塩基が１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）である上記発明５１または５２記載の方法。
［発明５４］
式Ｉａ：
【化２７５】
2020073491.tif 000283
の化合物のラセミ体を含む組成物の製造方法であって、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を、式Ｄ−１：
【化２７６】
2020073491.tif 000284
の化合物を用いて、式Ｉａの化合物のラセミ体を形成するのに十分な条件下で、塩基の存在下で、処理することを包含する方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｐ１は、保護基であり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択される）。
［発明５５］
前記塩基がカリウムｔ−ブトキシドである上記発明５４記載の方法。
［発明５６］
式Ｉａ：
【化２７７】
2020073491.tif 000285
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を調製するための工程であって、式Ｉａの化合物のラセミ体を含む組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通すこと、ならびに式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集することを包含する工程をさらに包含する上記発明５１〜５５のいずれか１つに記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明５７］
前記移動相がイソプロパノールおよびヘキサンを含み、前記イソプロパノールが約２５〜約１０容量％の量で存在する上記発明５６記載の方法。
［発明５８］
前記クロマトグラフィーユニットが８つのカラムまたはキラルカラムユニットの１組を装備した擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーユニットであり、各カラムがキラル固定相を詰め込まれる上記発明５６〜５７のいずれか１つに記載の方法。
［発明５９］
Ｐ１が−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である上記発明５１〜５８のいずれか１つに記載の方法。
［発明６０］
Ｒ１がシクロペンチルである上記発明５１〜６０のいずれか１つに記載の方法。
［発明６１］
式Ｉａ：
【化２７８】
2020073491.tif 000286
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、  エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、
（ａ）式Ｉａの化合物のラセミ体を含む組成物を、溶媒の存在下で、キラル酸と反応させて、式Ｉａの化合物の塩を形成すること；
（ｂ）式Ｉａの化合物（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーのキラル塩が、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を分離すること；および
（ｃ）前記キラル塩を塩基で処理して、式Ｉａの化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；そして
Ｐ１は、保護基である）。
［発明６２］
前記キラル酸が、光学活性型のマンデル酸、２−クロロマンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、３−ブロモカンファー−８−スルホン酸、３−ブロモカンファー−１０−スルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ジベンゾイル酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、２−アミノ−７，７−ジメチルビシクロｐ［２，２，１］ヘプタン−１−メチレンスルホン酸および２−アクリルアミド−７，７−ジメチルビシクロ［２，２，１］ヘプタン−１−メチレンスルホン酸から選択される上記発明６１記載の方法。
［発明６３］
前記キラル酸が（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である上記発明６１記載の方法。
［発明６４］
Ｐ１が−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である上記発明６１〜６３のいずれか１つに記載の方法。
［発明６５］
Ｒ１がシクロペンチルである上記発明６１〜６４のいずれか１つに記載の方法。
［発明６６］
式ＸＩＩ：
【化２７９】
2020073491.tif 000287
の化合物の製造方法であって、パラジウム触媒、塩基および溶媒の存在下で、式Ｘ：
【化２８０】
2020073491.tif 000288
の化合物を、式ＸＩＩＩ：
【化２８１】
2020073491.tif 000289
の化合物と反応させて、式ＸＩＩの化合物を形成することを包含する方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｘ２は、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロまたはブロモであり；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか；あるいは
ＲｃおよびＲｄは、それらが結合される酸素原子ならびに酸素原子が結合されるホウ素原子と一緒になって、５〜６員複素環式環を形成して、その複素環式環は、任意に１、２、３または４つのＣ１−４アルキル基で任意に置換され；
Ｐ１およびＰ２は、各々独立して、保護基である）。
［発明６７］
式ＸＩＩＩの前記化合物が次式を有する上記発明６６記載の方法：
【化２８２】
2020073491.tif 000290
。
［発明６８］
Ｐ１が−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である上記発明６６〜６７のいずれか１つに記載の方法。
［発明６９］
Ｐ２が１−（エトキシ）エチルである上記発明６６〜６８のいずれか１つに記載の方法。
［発明７０］
脱保護条件下で式Ｉａの前記化合物を反応させて、式ＩＩＩ：
【化２８３】
2020073491.tif 000291
の化合物を形成することをさらに包含する上記発明１０、１２、１３、２１、３５、３９、５０および５６〜６３のいずれか１つに記載の方法
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明７１］
Ｐ１が−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である上記発明７０記載の方法。
［発明７２］
Ｒ１がシクロペンチルである上記発明７０または７１記載の方法。
［発明７３］
式ＩＩＩの前記化合物が（３Ｒ）−３−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパンニトリルである上記発明７０または７１記載の方法。
［発明７４］
式ＩＩＩの化合物をリン酸と反応させて式ＩＩＩの前記化合物のリン酸塩を形成することをさらに包含する上記発明７０〜７３のいずれか１つに記載の方法。
［発明７５］
式ＸＶＩ：
【化２８４】
2020073491.tif 000292
の化合物の製造方法であって、
（ａ）式ＸＶＩＩＩ：
【化２８５】
2020073491.tif 000293
の化合物を、約１当量以上のＣ１−６アルキル・グリニャール試薬またはＣ１−６アルキルリチウム試薬と反応させた後、約１当量以上の式ＸＶＩＩ：
【化２８６】
2020073491.tif 000294
の化合物で処理すること；および
（ｂ）任意に、ステップ（ａ）の生成物を再保護して、式ＸＶＩの化合物を生成すること
を包含する方法
（式中、Ｐ３は、保護基であり；
Ｘ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルであり；
ｍは、１および２から選択される整数である）。
［発明７６］
Ｘ３がヨードまたはブロモである上記発明７５記載の方法。
［発明７７］
Ｐ３が１−（エトキシ）エチルである上記発明７５または７６記載の方法。
［発明７８］
式ＸＶＩの前記化合物が式：
【化２８７】
2020073491.tif 000295
を有する上記発明７５〜７７のいずれか１つに記載の方法。
［発明７９］
式ＸＩＸ：
【化２８８】
2020073491.tif 000296
の化合物を保護することを包含する、式ＸＶＩＩＩの化合物の製造方法をさらに包含する上記発明７５〜７８のいずれか１つに記載の方法
（式中、Ｐ３は、保護基であり；
Ｘ３は、ハロゲンであり；そして
ｍは、１および２から選択される整数である）。
［発明８０］
１Ｈ−ピラゾールをハロゲン化剤と反応させることを包含する方法により式ＸＩＸの前記化合物を調製することをさらに包含する上記発明７５〜７９のいずれか１つに記載の方法（式中、Ｘ３はハロゲンであり；
ｍは、１および２から選択される整数である）。
［発明８１］
前記ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドから選択される上記発明７５〜８０のいずれか１つに記載の方法。
［発明８２］
式ＸＩａ：
【化２８９】
2020073491.tif 000297
の化合物の製造方法であって、式Ｆ−１：
【化２９０】
2020073491.tif 000298
の化合物を、式ＸＩａの化合物を形成するのに十分な条件下で、酸と反応させることを包含する方法。
［発明８３］
前記酸が濃塩酸水溶液である上記発明８２記載の方法。
［発明８４］
式Ｆ−２：
【化２９１】
2020073491.tif 000299
の化合物を、塩基の存在下で、式−ＣＨ２ＯＣＨ３のイリドを有する約１当量以上のウィッティヒ型試薬と反応させることを包含する方法により式Ｆ−１の前記化合物を調製することをさらに包含する上記発明８２〜８３のいずれか１つに記載の方法。
［発明８５］
Ｆ−３：
【化２９２】
2020073491.tif 000300
の化合物を、溶媒中の約２当量以上のアンモニアと反応させることを包含する方法により、式Ｆ−１の前記化合物を調製することをさらに包含する上記発明８２〜８４のいずれか１つに記載の方法。
［発明８６］
Ｆ−４：
【化２９３】
2020073491.tif 000301
の化合物を、塩素化剤と反応させることを包含する方法により、式Ｆ−１の前記化合物を調製することをさらに包含する上記発明８２〜８５のいずれか１つに記載の方法。
［発明８７］
式Ｉ：
【化２９４】
2020073491.tif 000302
の化合物の（Ｒ）−または（Ｓ）−エナンチオマーが、  エナンチオマー過剰となって含まれる組成物
（式中、＊は、キラル炭素を示し；
Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（＝Ｏ）Ｈから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明８８］
Ｐ１が−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である上記発明８７記載の組成物。
［発明８９］
Ｒ１がシクロペンチルである上記発明８７または８８記載の組成物。
［発明９０］
式ＩＩ：
【化２９５】
2020073491.tif 000303
の化合物
（式中、Ｒ１は、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６フルオロアルキルから選択され；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ３から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４フルオロアルキルから選択され；
Ｐ１は、保護基である）。
［発明９１］
Ｐ１が−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３である上記発明９０記載の化合物。
［発明９２］
Ｒ１がシクロペンチルである上記発明９０または９１記載の化合物。
［発明９３］
９０％以上のエナンチオマー過剰率の式ＩＩＩ’：
【化２９６】
2020073491.tif 000304
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーを含む組成物の製造方法であって、
（ａ）式ＸＩ’：
【化２９７】
2020073491.tif 000305
の化合物を、水素化ナトリウムおよび塩化Ｎ−ピバロイルオキシメチルで処理して、式Ｘ’：
【化２９８】
2020073491.tif 000306
の化合物を形成すること；
（ｂ）Ｐｄ（トリフェニルホスフィン）４、炭酸カリウムおよび溶媒の存在下で、式Ｘ’の前記化合物を、式ＸＩＩＩ’：
【化２９９】
2020073491.tif 000307
の化合物で処理して、式ＸＩＩ’：
【化３００】
2020073491.tif 000308
の化合物を形成すること；
（ｃ）脱保護条件下で、式ＸＩＩ’の前記化合物を反応させて、式ＩＶ’：
【化３０１】
2020073491.tif 000309
の化合物を得ること；
（ｄ）１，８−ジアザ−ビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンの存在下で、式ＩＶ’’の前記化合物を、式ＸＩＶ’：
【化３０２】
2020073491.tif 000310
の化合物と反応させて、式ＩＩ’：
【化３０３】
2020073491.tif 000311
の化合物を得ること；
（ｅ）［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］ＣＦ３ＳＯ３、ならびに以下の：
【化３０４】
2020073491.tif 000312
から選択されるキラルホスフィンリガンドの存在下で、式ＩＩ’の前記化合物を水素ガスと反応させて、式Ｉ’：
【化３０５】
2020073491.tif 000313
の化合物を形成すること；および
（ｆ）脱保護条件下で、式Ｉ’の前記化合物を反応させて、式ＩＩＩ’ の前記化合物を形成すること
を包含する方法
（式中、＊はキラル炭素を示す）。
［発明９４］
式ＸＩ’：
【化３０６】
2020073491.tif 000314
の前記化合物を調製することをさらに包含する上記発明９３記載の方法であって、
（ｉ）Ｆ−４：
【化３０７】
2020073491.tif 000315
の化合物を、約１〜約２当量のジメチルホルムアミドの存在下で、約３〜約５当量のＰＯＣｌ３と反応させて、式Ｆ−３：
【化３０８】
2020073491.tif 000316
の化合物を形成すること；
（ｉｉ）Ｆ−３の前記化合物を、メタノール中で約２当量のアンモニアと反応させて、式Ｆ−２：
【化３０９】
2020073491.tif 000317
の化合物を形成すること；
（ｉｉｉ）約１〜約１．５当量のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、式Ｆ−２の前記化合物を、約１〜約１．５当量の式［Ｐｈ３Ｐ＋（ＣＨ２ＯＣＨ３）］Ｃｌ−（式中、Ｐｈはフェニルである）のウィッティヒ型試薬と反応させて、式Ｆ−１：
【化３１０】
2020073491.tif 000318
の化合物を形成すること；
（ｉｖ）式Ｆ−１の前記化合物を、還流でのテトラヒドロフラン中における濃塩酸水溶液で処理して、式ＸＩ’の化合物を形成すること
を包含する方法。
［発明９５］
式ＸＩＩＩ’：
【化３１１】
2020073491.tif 000319
の前記化合物を調製することをさらに包含する上記発明９３記載の方法であって、
（ｉ）１Ｈ−ピラゾールをＮ−ブロモスクシンイミドと反応させて、式ＸＩＸ’：
【化３１２】
2020073491.tif 000320
の化合物を形成すること；
（ｉｉ）式ＸＩＸの前記化合物を保護して、式ＸＶＩＩＩ’：
【化３１３】
2020073491.tif 000321
の化合物を形成すること；および
（ｉｉｉ）式ＸＶＩＩＩ’の前記化合物を、約１当量以上の塩化イソプロピルマグネシウムと反応させた後、約１当量以上の式ＸＶＩＩ’：
【化３１４】
2020073491.tif 000322
の化合物で処理して、式ＸＩＩＩ’の化合物を形成すること
を包含する方法。
［発明９６］
式ＸＩＩＩ’：
【化３１５】
2020073491.tif 000323
の前記化合物を調製することをさらに包含する上記発明９３記載の方法であって、
（ｉ）４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを保護して、式ＸＶＩＩＩ’’：
【化３１６】
2020073491.tif 000324
の化合物を形成すること；および
（ｉｉ）式ＸＶＩＩＩ’’の化合物を、テトラヒドロフラン中で約１当量以上の塩化イソプロピルマグネシウムと反応させた後、約１当量以上の式ＸＶＩＩ’：
【化３１７】
2020073491.tif 000325
の化合物で処理して、式ＸＩＩＩ’の化合物を形成すること
を包含する方法。
［発明９７］
ステップ（ｅ）において：
溶媒が、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）であり；
水素化触媒負荷が、約０．００５〜約０．０１ｍｏｌ％であり；
式ＩＩの前記化合物の前記水素化触媒に対する比が、約２００００／ｌ〜約１００００／ｌであり；
水素圧が、約７〜約６０ｂａｒであり；
反応が、ほぼ室温〜約７５℃の温度で実行され；
式ＩＩの前記化合物の式の前記化合物への変換が約９９．５以上になるまで、反応が実行され；そして
反応が、約１０〜約２５時間である
上記発明９３記載の方法。
［発明９８］
式ＩＩＩ’：
【化３１８】
2020073491.tif 000326
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、
（ａ）式ＸＩ’：
【化３１９】
2020073491.tif 000327
の化合物を、水素化ナトリウムおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで処理して、式Ｘ’’：
【化３２０】
2020073491.tif 000328
の化合物を形成すること；
（ｂ）Ｐｄ（トリフェニルホスフィン）４、炭酸カリウムおよび溶媒の存在下で、式Ｘ’’の前記化合物を、式ＸＩＩＩ’：
【化３２１】
2020073491.tif 000329
の化合物で処理して、式ＸＩＩ’’：
【化３２２】
2020073491.tif 000330
の化合物を形成すること；
（ｃ）脱保護条件下で、式ＸＩＩ’’の前記化合物を反応させて、式ＩＶ’’：
【化３２３】
2020073491.tif 000331
の化合物を形成すること；
（ｄ）式ＩＶ’’の前記化合物と式Ｄ−１’：
【化３２４】
2020073491.tif 000332
の化合物との反応を、式Ｉ’’：
【化３２５】
2020073491.tif 000333
の化合物のラセミ体を含む組成物を形成するのに十分な条件下で実施すること；
（ｅ）式Ｉ’’の前記化合物の前記ラセミ体を含む前記組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通して、式Ｉ’’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集すること；および
（ｆ）式Ｉ’’の前記化合物をテトラフルオロホウ酸リチウムと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する方法
（式中、＊はキラル炭素である）。
［発明９９］
式ＩＩＩ’：
【化３２６】
2020073491.tif 000334
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、  エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、
（ａ）式Ｉ’’の化合物のラセミ体を形成するのに十分な条件下で、アセトニトリル中の炭酸セシウムの存在下で、式Ｉ’’：
【化３２７】
2020073491.tif 000335
の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を、式Ｄ−１’：
【化３２８】
2020073491.tif 000336
の化合物で処理すること；
（ｂ）式Ｉ’’の前記化合物の前記ラセミ体を含む前記組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通して、式Ｉ’’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集すること；および
（ｃ）式Ｉ’’の前記化合物をテトラフルオロホウ酸リチウムと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する方法
（式中、＊はキラル炭素である）。
［発明１００］
式ＩＩＩ’：
【化３２９】
2020073491.tif 000337
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、
（ａ）式ＸＩ’：
【化３３０】
2020073491.tif 000338
の化合物を、水素化ナトリウムおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドで処理して、式Ｘ’’：
【化３３１】
2020073491.tif 000339
の化合物を形成すること；
（ｂ）Ｐｄ（トリフェニルホスフィン）４、炭酸カリウムおよび溶媒の存在下で、式Ｘ’’の前記化合物を、式ＸＩＩＩ’：
【化３３２】
2020073491.tif 000340
の化合物で処理して、式ＸＩＩ’’：
【化３３３】
2020073491.tif 000341
の化合物を形成すること；
（ｃ）脱保護条件下で、式ＸＩＩ’’の前記化合物を反応させて、式ＩＶ’’：
【化３３４】
2020073491.tif 000342
の化合物を形成すること；
（ｄ）式ＩＶ’’の前記化合物と式Ｄ−１’：
【化３３５】
2020073491.tif 000343
の化合物との反応を、式Ｉ’’：
【化３３６】
2020073491.tif 000344
の化合物のラセミ体を含む組成物を形成するのに十分な条件下で実施すること；
（ｅ）式Ｉ’’の前記化合物の前記ラセミ体を含む前記組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通して、式Ｉ’’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集すること；および
（ｆ）式Ｉ’’の前記化合物をボロントリフルオリドジエチルエーテレートと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する方法
（式中、＊はキラル炭素である）。
［発明１０１］
式ＩＩＩ’：
【化３３７】
2020073491.tif 000345
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、
（ａ）式Ｉ’’の化合物のラセミ体を形成するのに十分な条件下で、アセトニトリル中の炭酸セシウムの存在下で、式Ｉ’’：
【化３３８】
2020073491.tif 000346
の化合物の（Ｓ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰で含まれる組成物を、式Ｄ−１’：
【化３３９】
2020073491.tif 000347
の化合物で処理すること；
（ｂ）式Ｉ’’の前記化合物の前記ラセミ体を含む前記組成物を、移動相を用いるキラルクロマトグラフィーユニットに通して、式Ｉ’’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を収集すること；および
（ｃ）式Ｉ’’の前記化合物をボロントリフルオリドジエチルエーテレートと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する方法
（式中、＊はキラル炭素である）。
［発明１０２］
式ＩＩＩ’：
【化３４０】
2020073491.tif 000348
の化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物の製造方法であって、式Ｉ’’：
【化３４１】
2020073491.tif 000349
の化合物の前記化合物を、ボロントリフルオリドジエチルエーテレートと、その後、水酸化アンモニウム水溶液と反応させて、式ＩＩＩ’の前記化合物の（Ｒ）−エナンチオマーが、エナンチオマー過剰となって含まれる組成物を形成すること
を包含する方法
（式中、＊はキラル炭素である）。
［発明１０３］
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩の製造方法であって、２−プロパノールおよびジクロロメタンの存在下で、（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルをリン酸と反応させることを包含する方法。
［発明１０４］
（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩の精製方法であって、メタノール、２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンを含む溶媒混合物から（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩を再結晶化することを包含する方法。
［発明１０５］
前記２−プロパノールおよびｎ−ヘプタンが、メタノール中の（３Ｒ）−シクロペンチル−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピラゾール−１−イル］プロピオニトリルリン酸塩の混合物に付加される上記発明１０４記載の方法。