(57)【要約】      （修正有）【課題】癌細胞を選択的に殺すために使用するベンズアミド及びニコチンアミド化合物の提供。【解決手段】次の構造を有する化合物。2020073512.tif 000191（Ｘ：Ｃ、Ｎ。Ｙ：単結合、三重結合。Ｒ１：Ｈ、置換／非置換５〜８員複素環など。Ｒ２：Ｈ、置換／非置換５〜６員ヘテロアリール環など。Ｒ３：置換／非置換Ｃ２−Ｃ８アルキルヘテロアリールなど。Ｒ４：Ｈ、置換／非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造：
【化１】
2020073512.tif 000124
を有する化合物。
（Ｘは炭素原子又は窒素原子、Ｙは単結合又は三重結合、Ｒ１は水素原子、置換、又は非
置換５から８員複素環、６員アリール環、５又は６員ヘテロアリール環、Ｃ３−Ｃ８シク
ロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
2020073512.tif 000125
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、置換又は非置換５又は６員ヘテロアリール環、５又は６員アリール
環、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、８から１０員複素環系、及び
2020073512.tif 000126
からなる群から選択され；
Ｒ３は、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８アルキルヘテロアリール基、Ｃ２−Ｃ８アルキレン
ヘテロアリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ２−Ｃ５ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１
３アルキルアリール基、Ｃ７−Ｃ１３アルキレンアリール基、Ｃ２−Ｃ８アルキル複素環
基、Ｃ２−Ｃ８アルキレン複素環基、Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８
アルキレンシクロアルキル基からなる群から選択され、Ｒ３はＲ４及びこれが付着した窒
素原子がともに５から７員置換又は非置換複素環を形成し；
Ｒ４は、水素原子及び置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；
Ｒａは、置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ５−Ｃ６アリール基である）。
【請求項２】
前記化合物は、次の構造：
【化２】
2020073512.tif 000127
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物は、次の構造：
【化３】
2020073512.tif 000128
を有する請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物は、次の構造：
【化４】
2020073512.tif 000129
を有し、Ｒ５はＣ２−Ｃ５ヘテロアリール基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載
の化合物。
【請求項５】
前記化合物は、次の構造：
【化５】
2020073512.tif 000130
を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物は、次の構造：
【化６】
2020073512.tif 000131
を有する、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物は、次の構造：
【化７】
2020073512.tif 000132
を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物は、次の構造：
【化８】
2020073512.tif 000133
を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物は、次の構造：
【化９】
2020073512.tif 000134
を有する、請求項１〜３、又は請求項６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、
【化１０】
2020073512.tif 000135
2020073512.tif 000136
であり、Ｚは、Ｎ（Ｒ６）２又はＯＲ６であり、それぞれのＲ６は、独立的に水素原子
又は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１〜５、７、又は請求項８のい
ずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、
【化１１】
2020073512.tif 000137
2020073512.tif 000138
であり、それぞれのＲ６は、独立的に水素原子又は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル
基であり、ｎは、１、２、３、又は４である、請求項１〜４、６、７、９、又は請求項１
０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記Ｒ３−Ｎ−Ｒ４によって形成される環は次の構造：
【化１２】
2020073512.tif 000139
2020073512.tif 000140
から選択される、請求項１、２、６、１０、又は請求項１１のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項１３】
Ｒ３は、次の構造：
【化１３】
2020073512.tif 000141
2020073512.tif 000142
から選択される、請求項１〜３、５、６、１０、又は請求項１１いずれか一項に記載の
化合物。
【請求項１４】
Ｒ４は、水素原子又はメチル基である、請求項１、２、６、１０、又は請求項１１〜１
３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１は、置換又は非置換５から８員複素環である、請求項１〜５、７、８、又は請求項
１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記非置換５から８員複素環は、少なくとも１つの窒素原子を含む、請求項１５に記載
の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は、次の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物：
【化１４−１】
2020073512.tif 000143
【化１４−２】
2020073512.tif 000144
【化１４−３】
2020073512.tif 000145
【化１４−４】
2020073512.tif 000146
【化１４−５】
2020073512.tif 000147
【化１４−６】
2020073512.tif 000148
【化１４−７】
2020073512.tif 000149
【化１４−８】
2020073512.tif 000150
【化１４−９】
2020073512.tif 000151
【化１４−１０】
2020073512.tif 000152
【化１４−１１】
2020073512.tif 000153
【化１４−１２】
2020073512.tif 000154
【化１４−１３】
2020073512.tif 000155
【化１４−１４】
2020073512.tif 000156
【化１４−１５】
2020073512.tif 000157
【化１４−１６】
2020073512.tif 000158
【化１４−１７】
2020073512.tif 000159
【化１４−１８】
2020073512.tif 000160
【化１４−１９】
2020073512.tif 000161
【化１４−２０】
2020073512.tif 000162
【化１４−２１】
2020073512.tif 000163
【化１４−２２】
2020073512.tif 000164
【化１４−２３】
2020073512.tif 000165
【化１４−２４】
2020073512.tif 000166
【化１４−２５】
2020073512.tif 000167
【化１４−２６】
2020073512.tif 000168
【化１４−２７】
2020073512.tif 000169
【化１４−２８】
2020073512.tif 000170
【化１４−２９】
2020073512.tif 000171
【化１４−３０】
2020073512.tif 000172
【化１４−３１】
2020073512.tif 000173
【化１４−３２】
2020073512.tif 000174
【化１４−３３】
2020073512.tif 000175
【化１４−３４】
2020073512.tif 000176
【化１４−３５】
2020073512.tif 000177
【化１４−３６】
2020073512.tif 000178
【化１４−３７】
2020073512.tif 000179
【化１４−３８】
2020073512.tif 000180
【化１４−３９】
2020073512.tif 000181
【化１４−４０】
2020073512.tif 000182
【化１４−４１】
2020073512.tif 000183
【化１４−４２】
2020073512.tif 000184
【化１４−４３】
2020073512.tif 000185
【化１４−４４】
2020073512.tif 000186
【化１４−４５】
2020073512.tif 000187
【化１４−４６】
2020073512.tif 000188
【化１４−４７】
2020073512.tif 000189
【化１４−４８】
2020073512.tif 000190
【請求項１８】
癌と診断されたり癌を有すると疑われる個体内において、癌を治療する方法として、請
求項１〜１７のいずれか一項に係る化合物の治療的有効量を前記個体に投与する工程を含
む、方法。
【請求項１９】
前記癌は、造血器腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記造血器腫瘍は、白血病である、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本出願は、２０１４年１２月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／９２０，６７
２号に対する優先権を主張するものであり、本開示は参照として含まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌は、米国及び世界規模における主要な健康問題であり続けている。２０１４年には、
米国では１５０万人以上の癌患者が新しく発生し、５８０万人以上が死亡すると予想され
ている。癌に関わる死亡は、米国内の全ての死亡の約１／４を占めている。大人の癌は肺
癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、及び膵臓癌である可能性が高い一方で、最も一般的な小児
癌は白血病、リンパ種、脳腫瘍、及び骨癌である。向上した初期段階の腫瘍の診断及び管
理が、大幅に患者の生存率を高めているものの、一部の患者は従来の抗癌薬物に対する拒
絶を示したり、治療期間の経過後に薬物耐性を示すために、新しい抗癌療法の発展及び発
見が依然として求められている。
白血病は、人体内で最も一般的な血液悪性腫瘍のうちの１つであり、一般的に骨髄から
始まって多くの正常ではない白血球細胞を生じさせる。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、
全ての成人白血病の約９０％を示し、２番目に最も一般的なのは小児白血病であり、急性
白血病の中では、急性リンパ芽球性白血病（ＡＭＬ）が小児白血病の主な原因である。イ
マチニブは、その標的に対する特異性により慢性骨髄性白血病の療法を改善させるが、ｂ
ｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子生成物、ＡＬＬ及びＡＭＬの従来の治療は、ビンクリスチン、ア
ントラサイクリン、シクロホスファミドなどの血液悪性腫瘍に対して選択的はでない細胞
増殖に影響を及ぼす薬物を含む。このような治療はたびたび深刻な副作用、耐性の発生及
び低い生存率をもたらす。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一態様におて、本開示はベンズアミド及びニコチンアミド化合物を提供する。化合物は
、癌細胞（例えば、血液癌）を選択的に殺すために使用することができる。化合物が存在
してもよい。
【０００４】
様々な実施形態において、化合物は次の構造を有する。
【化１】
2020073512.tif 000002
様々な実施形態において、Ｘは炭素原子又は窒素原子であり、Ｙは単一結合又は三重結
合であり、Ｒ１は水素原子、置換又は非置換５員〜８員複素環、６員アリール環、５又は
６員ヘテロアリール環、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
2020073512.tif 000003
からなる群から選択される。Ｒ２は水素原子、置換又は非置換５員又は６員ヘテロアリー
ル環、５員又は６員アリール環、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、８員〜１０員複素環系及
び
2020073512.tif 000004
からなる群から選択される。Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ２−Ｃ８アルキルヘテロア
リール基、Ｃ２−Ｃ８アルキレンヘテロアリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ２−Ｃ
５ヘテロアリール基、Ｃ７−Ｃ１３アルキルアリール基、Ｃ７−Ｃ１３アルキレンアリー
ル基、Ｃ２−Ｃ８アルキル複素環基、Ｃ２−Ｃ８アルキレン複素環基、Ｃ４−Ｃ８アルキ
ルシクロアルキル基、Ｃ４−Ｃ８アルキレンシクロアルキル基からなる群から選択された
り、Ｒ３は、Ｒ４及びこれが付着した窒素原子と共に５員又は７員置換又は非置換複素環
を形成する。Ｒ４は、水素原子及び置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群から
選択される。Ｒａは置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ５−Ｃ６アリール基であ
る。
【０００５】
一態様におて、本発明は、化合物を使用する方法を提供する。化合物は、例えば、癌を
治療するために使用することができる。
【０００６】
一実施形態において、癌と診断されたり癌と疑われる個体における癌を治療する方法は
、１つ以上の化合物の治療的有効量を個体に投与する工程を含む。一実施形態において、
癌は造血器腫瘍である。造血器腫瘍は、例えば白血病である。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】腹腔に投与された１０ｍｇ／ｋｇ及び４０ｍｇ／ｋｇのＴＴ−０３１９７及び溶媒対照群で治療されたＳＣＩＤマウス内のＡＭＬのＭＶ４−１１異種移植モデル内での腫瘍の成長の実施形態である。マウスは、図面に示すように週に６日治療された。結果は、平均±ＳＥである（ｎ＝１４−１６）。
【図２】口腔投与された１０ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇのＴＴ−０３２０３及び溶媒対照群で治療されたＳＣＩＤマウス内のＡＭＬのＭＶ４−１１異種移植モデル内での腫瘍の成長の実施形態である。マウスは、図面に示すように週に６日治療された。結果は、平均±ＳＥである（ｎ＝１７−２０）。
【図３】ＭＶ４−１１細胞のＩＶ経路を介して接種され、４〜５８日の週に６日５０ｍｇ／ｋｇのＴＴ−０３５８６、１００ｍｇ／ｋｇのＴＴ−０１９０１、溶媒対照群で口腔投与（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）によって治療されたＳＣＩＤマウスの生存の実施形態である。マウスは体重の２０％以上を失ったり、瀕死状態及び麻痺した後、ＩＡＣＵＣ規定にしたがって殺処分された。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一態様におて、本開示はベンズアミド及びニコチンアミド化合物を提供する。化合物は
選択的に癌（例えば、血液癌）細胞を殺すために使用することができる。
【０００９】
一実施形態において、本開示は次の構造（Ｉ）を有する化合物を提供する。
【化２】
2020073512.tif 000005
【００１０】
Ｘは炭素原子又は窒素原子であり、Ｙは単結合又は三重結合であり、Ｒ１は水素原子、
置換又は非置換５から８員複素環、６員アリール環、５又は６員ヘテロアリール環、Ｃ３
−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、
2020073512.tif 000006
からなる群から選択され；Ｒ２は、水素原子、置換又は非置換５又は６員ヘテロアリール
環、５又は６員アリール環、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、８から１０員複素環系、及び
2020073512.tif 000007
からなる群から選択され；Ｒ３は、置換又は非置換Ｃ２−Ｃ８アルキルヘテロアリール基
、Ｃ２−Ｃ８アルキレンヘテロアリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ２−Ｃ５ヘテロ
アリール基、Ｃ７−Ｃ１３アルキルアリール基、Ｃ７−Ｃ１３アルキレンアリール基、Ｃ
２−Ｃ８アルキル複素環基、Ｃ２−Ｃ８アルキレン複素環基、Ｃ４−Ｃ８アルキルシクロ
アルキル基、Ｃ４−Ｃ８アルキレンシクロアルキル基からなる群から選択されたり、又は
Ｒ３はＲ４及びこれが付着した窒素原子と共に５から７員置換又は非置換複素環を形成し
；Ｒ４は水素原子及び置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基からなる群から選択され；Ｒ
ａは置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基又はＣ５−Ｃ６アリール基である。
【００１１】
本明細書で用いられる用語「アルキル基」は、特に記載されない限り、分枝または非分
枝の炭化水素を意味する。このようなアルキル基の例はメチル基、エチル基、プロピル基
、ブチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、などを含む。例えば、アルキル基は
全ての整数の炭素数及びその間の炭素数の範囲を含むＣ１−Ｃ６アルキル基であってもよ
い。アルキル基は非置換であるか、又は（例えば本明細書に記載した）様々な置換基で置
換されてもよい。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「アルキレン」は、特に記載されない限り１つ以上の二重結
合を含有するアルキル基を意味する。
【００１３】
本明細書で用いられる用語「アリール基」は、特に記載されない限り単一環を有する６
つの炭素原子の芳香族炭素環基（例えば、フェニル）を意味する。アリール基は０，１，
２，３，４、又は５つの置換基で置換される。アリール基は非置換であるか、又は（例え
ば、本明細書に記載した）様々な置換基で置換されてもよい。
【００１４】
本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール基」は、特に記載されない限り１，２，３
、又は４つの炭素原子及び酸素、窒素、及び硫黄から選択された１，２，３、又は４つの
異種原子を有する（すなわち、完全に不飽和）芳香族環環を意味する。ヘテロアリール基
の例では、チオフェン、フラン、及びピリジンを含む。ヘテロアリル基は０，１，２，３
、又は置換基で置換される。ヘテロアリール基は非置換であるか、又は本明細書に記載し
た様々な置換基で置換されてもよい。
【００１５】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル基」は、特に記載されない限り単環又は複
数の縮合環を有する３〜６個の炭素の飽和又は部分的不飽和の炭素環基（芳香族ではない
）を意味する。例えば、シクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペ
ンタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、ビシクロ
［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オ
クタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．４．０］オクタン、などであ
ってもよい。シクロアルキル基は、また、アリール又はヘテロアリール環が縮合された炭
素環基を含み、例えばインダン及びテトラハイドロナフタレンである。シクロアルキル基
は非置換であるか、又は（例えば、本明細書に記載した）様々な置換基で置換されてもよ
い。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」又は「複素環（ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」は、特に記載されない限り、環を形成する少なくと
も１つ以上の原子が異種原子（例えば、酸素、窒素、硫黄など）の環を有する環状化合物
を意味する。複素環芳香族又は非芳香族であってもよく、飽和された化合物、部分的に不
飽和された化合物、完全に不飽和された化合物を含む。このような基は、アゼチジン、ピ
ロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、ジヒドロピリジノン、ジヒドロピリダジノ
ン、ジヒドロオキセピノン、ジヒドロアゼピノン、ピラゾロン、ピロロン、イソキサゾロ
ン、ピラノン、ジヒドロジアゼピネオン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキ
サゾール、チアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾー
ル、オキサゾリン、ラクタム、ラクトン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、フラノ
ン、オキサゾロン、ピリジノン、ピリミジノン、ジヒドロピリダジン、ピラノン、オキサ
ジノンなどを含む。例えば、複素環は、１から７つの炭素原子及び１から７つの異種原子
数を含有する３，４，５，６，７，８，９又は１０員環であってもよい。この環は他の環
に結びついて環系を形成してもよい。複素環臭い非置換であるか、又は（例えば、本明細
書に記載した）様々な置換基で置換されてもよい。
【００１７】
本明細書で用いられる用語「アルキルヘテロアリール基」は、特に記載されない限り本
明細書で定義されるヘテロアリール基に連結した、本明細書に定義のアルキル基を意味す
る。
【００１８】
本明細書で用いられる用語「アルキレンヘテロアリール基」は、特に記載されない限り
本明細書で定義されるヘテロアリール基に連結した、本明細書に定義のアルキレン基を意
味する。
【００１９】
本明細書で用いられる用語「アルキルアリール基」は、特に記載されない限り本明細書
で定義されるアリール基に連結した、本明細書に定義のアルキル基を意味する。
【００２０】
本明細書で用いられる用語「アルキレンアリール基」は、特に記載されない限り本明細
書で定義されるアリール基に連結した、本明細書に定義のアルキレン基を意味する。
【００２１】
本明細書で用いられる用語「アルキル複素環基」は、特に記載されない限り本明細書で
定義される複素環に連結した、本明細書に定義のアルキル基を意味する。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「アルキレン複素環基」は、特に記載されない限り本明細書
で定義される複素環に連結した、本明細書に定義のアルキレン基を意味する。
【００２３】
本明細書で用いられる用語「アルキルシクロアルキル基」は、特に記載されない限り本
明細書で定義されるシクロアルキル基に連結した、本明細書に定義のアルキル基を意味す
る。
【００２４】
本明細書で用いられる用語「アルキレンシクロアルキル基」は、特に記載されない限り
本明細書で定義されるシクロアルキル基に連結した、本明細書に定義のアルキレン基を意
味する。
【００２５】
本明細書で用いられる用語「置換基」は、特に記載されない限り、アルキル基、アミン
、アルコール基、アルコキシ基、ハロゲン原子、アルキルハロゲン、アルキルヘテロアリ
ール基、アルコキシ基、ヒドロキシル基、アルキルアルコール、アルキルエーテル、アル
キルアミド、アルキルアミン、ケトン、カルバメート、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール
）基、シクロアルキル基、アルキルエステル、ヘテロアリール基、アリール基、ニトリル
、アジド基、アミド、アルケニル基、アルキニル基、チオール基、複素環基、アルキレン
ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アルキレンアリール基、アルキル複素環基、ア
ルキレン複素環基、アルキルシクロアルキル基、及びアルキレンシクロアルキル基の１つ
以上を意味する。
【００２６】
一実施形態において、本開示は、下記の構造（ＩＩ）を有する化合物を提供する。
【化３】
2020073512.tif 000008
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義されている。
【００２７】
一実施形態において、本開示は、下記の構造（ＩＩＩ）を有する化合物を提供する。
【化４】
2020073512.tif 000009
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、本明細書に定義されている。
【００２８】
一実施形態において、本開示は、下記の構造（ＩＶ）を有する化合物を提供する。
【化５】
2020073512.tif 000010
Ｒ５は、Ｃ２−Ｃ５ヘテロアリール基であり、Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に定義
されている。
【００２９】
一実施形態において、本開示は、下記の構造（Ｖ）を有する化合物を提供する。
【化６】
2020073512.tif 000011
Ｘ、Ｒ１、及びＲ３は、本明細書に定義されている。
【００３０】
一実施形態において、本開示は、下記の構造（ＶＩ）を有する化合物を提供する。
【化７】
2020073512.tif 000012
Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書に定義されている。
【００３１】
一実施形態において、本開示は、下記の構造（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）を有する化合
物を提供する。
【化８】
2020073512.tif 000013
Ｘ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に定義されている。
【００３２】
一実施形態において、本開示は、下記の構造（ＩＸ）及び（Ｘ）を有する化合物を提供
する。
【化９】
2020073512.tif 000014
Ｘ及びＲ１は、本明細書に定義されている。
【００３３】
一実施形態において、本開示は、下記の構造（ＸＩ）及び（ＸＩＩ）を有する化合物を
提供する。
【化１０】
2020073512.tif 000015
Ｘ及びＲ２は、本明細書に定義されている。
【００３４】
特定の実施形態において、Ｒ１は、下記の基から選択され、
【化１１】
2020073512.tif 000016
2020073512.tif 000017
Ｚは、Ｎ（Ｒ６）２又はＯＲ６であり、それぞれのＲ６は、独立的に水素原子又は置換
又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基である。
【００３５】
特定の実施形態において、Ｒ２は、下記の基から選択され、
【化１２】
2020073512.tif 000018
2020073512.tif 000019
それぞれのＲ６は、独立的に水素原子又は置換又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり
、ｎは、１，２，３、又は４である。
【００３６】
特定の実施形態において、Ｒ３−Ｎ−Ｒ４によって形成された環は、下記の構造から選
択される。
【化１３】
2020073512.tif 000020
特定の実施形態において、Ｒ３は、
【化１４】
2020073512.tif 000021
2020073512.tif 000022
から選択される。
【００３７】
一実施形態において、Ｒ４は、水素原子又はメチル基である。
【００３８】
一実施形態において、Ｒ１は、置換又は非置換５から８員複素環である。例えば、５か
ら８員複素環は少なくとも１つの窒素原子を含む。
【００３９】
様々な実施形態において、本開示の化合物は、下記の構造から選択される。
【化１５−１】
2020073512.tif 000023
【化１５−２】
2020073512.tif 000024
【化１５−３】
2020073512.tif 000025
【化１５−４】
2020073512.tif 000026
【化１５−５】
2020073512.tif 000027
【化１５−６】
2020073512.tif 000028
【化１５−７】
2020073512.tif 000029
【化１５−８】
2020073512.tif 000030
【化１５−９】
2020073512.tif 000031
【化１５−１０】
2020073512.tif 000032
【化１５−１１】
2020073512.tif 000033
【化１５−１２】
2020073512.tif 000034
【化１５−１３】
2020073512.tif 000035
【化１５−１４】
2020073512.tif 000036
【化１５−１５】
2020073512.tif 000037
【化１５−１６】
2020073512.tif 000038
【化１５−１７】
2020073512.tif 000039
【化１５−１８】
2020073512.tif 000040
【化１５−１９】
2020073512.tif 000041
【化１５−２０】
2020073512.tif 000042
【化１５−２１】
2020073512.tif 000043
【化１５−２２】
2020073512.tif 000044
【化１５−２３】
2020073512.tif 000045
【化１５−２４】
2020073512.tif 000046
【化１５−２５】
2020073512.tif 000047
【化１５−２６】
2020073512.tif 000048
【化１５−２７】
2020073512.tif 000049
【化１５−２８】
2020073512.tif 000050
【化１５−２９】
2020073512.tif 000051
【化１５−３０】
2020073512.tif 000052
【化１５−３１】
2020073512.tif 000053
【化１５−３２】
2020073512.tif 000054
【化１５−３３】
2020073512.tif 000055
【化１５−３４】
2020073512.tif 000056
【化１５−３５】
2020073512.tif 000057
【化１５−３６】
2020073512.tif 000058
【化１５−３７】
2020073512.tif 000059
【化１５−３８】
2020073512.tif 000060
【化１５−３９】
2020073512.tif 000061
【化１５−４０】
2020073512.tif 000062
【化１５−４１】
2020073512.tif 000063
【化１５−４２】
2020073512.tif 000064
【化１５−４３】
2020073512.tif 000065
【化１５−４４】
2020073512.tif 000066
【化１５−４５】
2020073512.tif 000067
【化１５−４６】
2020073512.tif 000068
【化１５−４７】
2020073512.tif 000069
2020073512.tif 000070
【００４０】
一実施形態において、本開示の化合物は、下記の構造を有する。
【化１６】
2020073512.tif 000071
【００４１】
一実施形態において、本開示の化合物がＮ−（３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
プロピル）−３−（フェニルエチニル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズア
ミドではない。
【化１７】
2020073512.tif 000072
【００４２】
本開示の化合物の一般的な製造方法の非限定例は、下記のスキーム（ｉ）及び（ｉｉ）
で提供される。
【化１８】
2020073512.tif 000073
【００４３】
本発明の化合物を合成するための方法のさらに具体的な非限定例は、次のような例で説
明される。
【００４４】
一態様におて、本開示は、本開示の少なくとも１つの化合物を含む組成物を提供する。
本開示の少なくとも１つの化合物を含む組成物は、例えば、医薬製剤を含む。
【００４５】
本開示は、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）
を有する化合物）の全ての可能な立体異性体及び幾何異性体を含む。本開示は、ラセミ化
合物及び光学活性異性体を含む。ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造
（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）が単一鏡像異性体として好ましい場合、キラル補助
剤の使用又は異性体の純粋な出発物質から最終生成物の分解又は立体特異的合成によって
得ることができる（例えば、Ｚ．Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙ
ｍｍｅｔｒｙ，８（６），ｐａｇｅｓ  ８８３−８８８（１９９７）参照）。最終生成物
、中間体又は出発物質の分解は、当技術分野で公知の任意の好適な方法によって達成して
もよい。また、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ
）を有する化合物）の互変異性体が可能な場合、本開示は化合物の全ての互変異性体形態
を含むことが意図される。
【００４６】
ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化
合物）のプロドラッグは、本開示の方法において化合物として使用してもよい。化合物が
製剤及び／又は投与に適切な形態で誘導体化され、生体内で薬物として放出されるアプロ
ーチ方法は、一時的に（例えば、生物可逆的に）化合物の物理化学的特性を変更するため
に確実に用いられるように確立されている（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄ．，「Ｄｅｓ
ｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ，」  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，（１９８
５）；Ｒ．Ｂ．Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  
ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、」  Ａｃａｄｅｍｉ
ｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｃｈａｐｔｅｒ  ８，（１９９２）；Ｋ．Ｍ。Ｈ
ｉｌｌｇｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，１５，８３（１９９５）参
照）。
【００４７】
本開示の化合物は、１つ以上の官能基を含有してもよい。官能基は、希望により又は必
要に応じて、プロドラッグを提供するために変更されてもよい。適切なプロドラッグは、
例えば、アミド及びエステルのような酸誘導体を含む。また、当業者は、Ｎ−酸化物がプ
ロドラッグとして使用できることを認識している。
【００４８】
本開示の化合物は、塩の形態であってもよい。本開示の化合物の薬学的に許容される塩
は、一般的に本開示の方法で好ましい。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される
塩」はベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有す
る化合物）の塩又は両性イオン形態を意味する。ベンズアミド又はニコチンアミド化合物
（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）の塩は、化合物の最終分離及び精製
中に製造されたり化合物を適切なカチオン性を有する酸と別に反応させて製造されてもよ
い。一実施形態において、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）
〜（ＸＩＩ）を有する化合物）の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸によっ
て形成される酸付加塩である。薬学的に許容される塩を形成するために使用できる酸の例
は、無機酸、例えば、硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及びリン酸、及び有機酸
、例えば、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸を含む。本開示の化合物の塩
の非限定例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸
塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファース
ルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロールリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキ
サン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオ
ン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスル
ホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチ
ン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオ
ン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩
、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコ
ン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−
トルエンスルホン酸塩を含んでいるが、それらに制限されることはない。また、本開示の
化合物に存在する有用なアミノ基は、メチル、エチル、プロピル、及び塩化ブチル、臭化
物、及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩；デシル、ラウ
リル、ミリスチル、及びステリル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；及びベンジル及びフェ
ネチル臭化物で四級化されてもよい。上記の点において、本明細書に示した本開示の化合
物に対する任意の言及は、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）
〜（ＸＩＩ）を有する化合物）、及びその薬学的に許容される塩、水和物、又はプロドラ
ッグを含むことが意図される。
【００４９】
ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化
合物）はまた、治療用途の方法で化合物の有利な特性を促進させる補助部位に共役又は連
結されてもよい。このような共役は、特定の解剖学的関心部位又は領域（例えば、腫瘍）
に化合物の伝達を向上させ、標的細胞内で化合物の治療濃度を持続させることができ、化
合物の薬物動態学及び薬力学特性を変更して、及び／又は化合物の治療指数又は安全プロ
フィールを改善することができる。適切な補助部位は、例えば、アミノ酸、オリゴペプチ
ド、又はポリペプチド、例えば、単クローン抗体及びその他の操作抗体のような抗体；及
び標的細胞又は組織で受容体に対する天然又は合成配位子を含む。その他の適切な補助剤
は、標的細胞によって化合物の吸収及び／又は生分布を促進する脂肪酸又は地質部位を含
む（例えば、Ｂｒａｄｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０
０１）７：３２２９参照）。
【００５０】
一態様におて、本開示は癌と診断されたり癌を有すると疑われる個体に癌を治療する方
法を提供し、これは本明細書に記載したベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば
、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）の治療的有効量を個体に投与する工程を含む
。一実施形態において、癌は血液癌である。血液癌は、例えば、白血病である。
【００５１】
本開示の化合物の「治療的有効量」は、細胞増殖及び／又は細胞増殖性疾患症状の抑制
、又はこのような治療部材時に予想されるこのような増殖性障害を有する患者の生存率の
延長において、患者に単一又は複数投与量の投与時に有効な薬剤の量を意味する。所望又
は必要とされる正確な量は、使用された特定の化合物又は組成物、その投与様式などによ
って異なり得る。適切な有効量は定期的な試験を用いて本開示によって知られたものであ
り、当業者によって決定されてもよい。
【００５２】
本開示の意味において、「治療」は再発予防又は局面予防、及び急性又は慢性信号、症
状及び／又は機能不全の治療を含む。治療は、例えば、症状を抑制するために症状に適応
させることができる。治療は、短期間にわたって効力を発揮したり中期間にわたって適応
できたり、例えば維持療法の文脈内で長期間治療されることができる
【００５３】
本開示の化合物及び医薬製剤を含む組成物は、患者のそばで製造したり薬学的製造によ
って製造されてもよい。後者の場合、組成物は、任意の好適な容器、例えば密封された滅
菌のバイアル又はアンプルに提供されてもよく、また、薬剤師、医師、又はその他のヘル
スケア提供者によって用いられるための指針書を含んで包装されてもよい。組成物は、必
要に応じて凍結乾燥されたり、粉状又は液状の使用可能な状態に再構成して提供されても
よい。組成物は、任意の好適な伝達形態又は媒介体と組み合わせて提供されることができ
、例えば、液体、カプレット（ｃａｐｌｅｔ）、カプセル、錠剤、吸入剤（ｉｎｈａｌａ
ｎｔ）、又はエアゾールなどを含む。伝達装置は、特定の時間の期間及び／又は間隔で医
薬製剤の放出を促進する成分を含んでもよく、例えば、ナノ粒子、ミクロスフェア、又は
リポソーム製剤のような、薬品の伝達を向上させる組成物を含んでもよく、これらの様々
な成分は、当技術分野で公知であり、市販されている。また、本明細書に記載したそれぞ
れの組成物は、１つ以上の医薬製剤を含んでもよい。本明細書に記載した組成物は、１つ
以上の標準薬学的に許容される担体を含んでもよい。薬学的に許容される担体の例として
は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  
Ｐｈａｒｍａｃｙ（２００５）２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，
ＰＡ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓに見ることができ
る。
【００５４】
当業者に公知のさまざまな方法は、個体に本開示の組成物を導入するために使用するこ
とができる。このようなベンズアミド又はニコチンアミド化合物又はベンズアミド又はニ
コチンアミド化合物を含有する組成物を導入する方法は、例えば、経口、非経口、舌下、
経皮、直腸、粘膜、局所、吸入、口腔投与、又はこれらの組合せを含んでいるが、これら
に制限されない任意の方法で投与されてもよい。非経口投与には、静脈内、動脈内、頭蓋
内、被内、皮下、腹腔内、皮下、筋肉内、脊髄内、及び関節内を含んでいるが、それらに
制限されることはない。ベンズアミド又はニコチンアミド化合物は、また、化合物の持続
放出、又は低速に制御された静脈内注入を許容する移植形態で投与されてもよい。
【００５５】
本開示の化合物及び医薬製剤を含む組成物の投与量は、一般的に本開示内容の組成物が
投与される個体の要求に従う。このような因子は、例えば、体重、年齢、性別、医療記録
、及び治療又は予防効果が要求される病気性質及び状態を含む。組成物は、必要な治療効
果又は予防効果が意図的障害を改善するために設計された任意のその他の従来の治療法と
共に用いてもよく、非限定的な例としては、外科手術及び放射線療法を含む。組成物は、
一回投与、又は当業者によって本開示の利点を提供するように決定される様々な間隔によ
る一連投与によって投与されてもよい。
【００５６】
本開示の組成物は、１つを超過した医薬製剤を含んでもよい。例えば、本開示の化合物
及び第１医薬製剤を含む第１組成物は、本開示の同一の化合物及び第２医薬製剤を含む組
成物と別に製造されることができ、このような製剤を混合して、個体内で所望の予防又は
治療を達成するための２つ（以上）のアプローチ方法を提供してもよい。また、本開示の
組成物は、本明細書に開示された任意の化合物の混合調剤を用いて製造されてもよい。
【００５７】
ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化
合物）は、様々な疾患及び病気の治療に有用であると予測される。したがって、本開示は
、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化
合物）、又はその薬学的に許容される塩、又はこのような疾患及び病気の治療のための薬
物製造のために、ある実体（ｅｎｔｉｔｙ）を含む医薬組成物の利用に関する。
【００５８】
本開示の化合物が純粋な薬品として治療的に投与することができるが、医薬組成物又は
製剤としてベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を
有する化合物）を投与することが好ましい。したがって、本開示は、薬学的に許容される
希釈剤又は担体と共に、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜
（ＸＩＩ）を有する化合物）を含む医薬組成物を提供する。また、ベンズアミド又はニコ
チンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）を薬学的に許容さ
れる希釈剤又は担体と混合する工程を含む医薬組成物を製造する工程が提供される。
【００５９】
したがって、本開示はベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜
（ＸＩＩ）を有する化合物）、又はその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、又は水和
物を、１つ以上の薬学的に許容される担体、及び選択的にその他の治療及び／又は予防成
分と共に含む医薬製剤をさらに提供する。担体は、製剤のその他の成分と両用可能であり
、受容者（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）に有害でない意味として「許容可能」である。
【００６０】
薬学的に許容される担体の例としては、身体の１つの器官又は一部から、身体のまた他
の器官又は一部に対象化学物質を運搬又は輸送することと関連して、薬学的に許容される
物質、組成物又は媒介体、例えば液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、又はカプ
セル化物質を含む。薬学的に許容される担体として作用できる物質の一部の例は、次を含
む。（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン、例
えば、トウモロコシデンプン、及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導
体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セル
ロース；（４）粉末トラガント；（５）モルト（ｍａｌｔ）；（６）ゼラチン；（７）タ
ルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び坐薬ワックス；（９）オイル、例えば、
ピーナッツオイル、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油
；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、
グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；（１２）エス
テル、例えば、オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチル；（１３）アガー；（１４）緩
衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１
６）パイロジェンフリーウォータ；（１７）等張性食塩水；（１８）リンゲル液；（１９
）エチルアルコール；（２０）リン酸塩緩衝溶液；及び（２１）医薬製剤に用いられるそ
の他の無毒性の適合可能な物質。
【００６１】
湿潤剤、乳化剤、及び潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、及びステアリン酸マ
グネシウムまた、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤、及び香料、保存剤
、及び抗酸化剤が組成物に存在してもよい。
【００６２】
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、次を含む。（１）水溶性抗酸化剤、例えば
、アスコルビン酸塩、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸
ナトリウム；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食
子酸プロピル、α?トコフェロール；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など。
【００６３】
一実施形態において、薬学的に許容される製剤は、薬学的に許容される製剤を被験体に
投与して少なくとも３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、１週間
、２週間、３週間、又は４週間の間ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構
造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）の被験体に持続的な伝達を提供する。
【００６４】
特定の実施形態において、このような医薬組成物は、被験体への局所又は経口投与に適
している。その他の実施形態において、以下に詳細に説明するように、本開示の医薬組成
物は、下記に適切なものを含む固体又は液体状での投与のために特定に製剤され得る。
（１）経口投与、例えば、水薬（水溶液、非水溶液、又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉
末、顆粒、ペースト；
（２）非経口投与、例えば、例えば、滅菌溶液又は懸濁液として皮下、筋肉内、又は静脈
内注射；
（３）例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、又はスプレーとしての局所適用；
（４）例えば、ペッサリー（ｐｅｓｓａｒｙ）、クリーム、又はフォームとして膣内又は
直腸内に；及び
（５）エアゾール、例えば、水性エアゾール、リポソーム製剤、又は固体粒子。
【００６５】
組成物は、便利なように単位投与形態で提示することができ、薬剤の当技術分野で公知
の任意の方法によって製造されてもよい。単回投与形態を製造するために担体物質と結合
することができる活性成分の量は、治療された宿主、粒子の投与様式により変化する。単
回投与形態を製造するために担体と結合することができる活性成分の量は、一般的に治療
効果を出すベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を
有する化合物）の量である。一般に、この量は、１００％のうち、約１％〜約９９％の活
性成分、好ましくは約５％〜約７０％、さらに好ましくは約１０％〜約３０％の範囲であ
る。
【００６６】
このような組成物の製造方法は、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構
造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）を担体及び、選択的に、１つ以上の補助成分と結
合させる工程を含む。一般に、製剤は均一に、最終的にベンズアミド又はニコチンアミド
化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）を液体担体、又は微細に分割
された固体担体、又は両方と結合させた後、必要に応じて製品を整形することによって製
造される。
【００６７】
経口投与に適切な本開示の組成物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（
香味付けに、一般的にスクロース、アカシア、又はトラガントを使用）、粉末、顆粒、又
は水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液、又は水中油型又は水中油型液体乳剤、又はエリ
キシル剤又はシロップ剤、又はトローチ剤（不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリ
ン、又はスクロース及びアカシアを使用）及び／又は口腔洗浄剤などの形態として各々活
性成分としてベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）
を有する化合物）の所定量を含有してもよい。ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（
例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）は、また、ボーラス、舐剤（ｅｌｅｃ
ｔｕａｒｙ）又はペーストとして投与されてもよい。
【００６８】
錠剤は、選択的に１つ以上の補助成分と圧縮又は成形によって製造されてもよい。圧縮
錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤
、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤、又は分散剤を用いて製造されても
よい。整形された錠剤は、不活性液体希釈剤と湿潤の粉末活性成分の混合物を適切な装置
内で整形することによって製造してもよい。
【００６９】
本開示の医薬組成物の錠剤、及びその他の固体投与形態、例えば、糖衣錠、カプセル、
丸剤、及び顆粒は、選択的にコーティング及びシェル、例えば、腸溶性コーティング及び
医薬製剤分野で公知のその他のコーティングによって得るか、又は製造してもよい。これ
は、所望の放出プロフィール、その他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミ
クロスフェアを提供するために、例えば、様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースを用いて活性成分の遅い又は調節された放出を提供するように製剤できる。これは、
例えば、バクテリア保持フィルタを通した濾過、又は使用直前に滅菌水に溶解してもよく
、滅菌固体組成物、又は一部のその他の滅菌注射媒体の形態で滅菌剤を含むことによって
滅菌してもよい。このような組成物は、不透明化剤を含有してもよく、活性成分だけを放
出したり好ましくは胃腸官の特定の部分中から選択的に遅延様式によって放出する組成物
であってもよい。使用できる実現組成物の例は、重合物質及びワックスを含む。活性成分
は、適切な場合１つ以上の前記賦形剤を有する微細カプセル形態であってもよい。
【００７０】
ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化
合物）の経口投与の液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマル
ジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。液体投与形態は、活性成分に
加えて、当技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、
使用溶解剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチ
ル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，
３−ブチレングリコール、オイル（特に、綿実油、ラッカセイ、トウモロコシ油、胚芽、
オリーブ油、ひまし油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、
ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びその混合物を含有して
もよい。
【００７１】
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁
化剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料、及び保存剤を含んでもよい。
【００７２】
直腸又は膣投与に対する本開示の医薬組成物は、坐薬として提示することができ、これ
はベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化
合物）を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、又はサリチ
ル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性賦形剤、又は担体と混合することによって製造さ
れることができ、これは室温で固体であるが、体温で液体であるため、直腸又は膣腔内で
溶解して活性製剤を放出する。
【００７３】
ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化
合物）の局所又は経皮投与に対する投与形態は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリ
ーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入器を含む。ベンズアミド又はニコチン
アミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）は、滅菌条件下で薬学
的に許容される担体、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、又は推進剤と混合する
ことができる。
【００７４】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例
えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）と共に、賦形剤、例えば、動物性及び植
物性脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、
ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び亜鉛酸化物、
又はこれらの混合物を含有してもよい。
【００７５】
粉末及びスプレーは、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜
（ＸＩＩ）を有する化合物）と共に、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸
化アルミニウム、カルシウムケイ酸塩及びポリアミド粉末、又はこのような物質の混合物
を含有してもよい。スプレーは、また、例示の推進剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素
、及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンを含有してもよい。
【００７６】
選択的に、水性エアゾールは、従来の薬学的に許容される担体及び安定剤と共に薬剤の
水溶液又は懸濁液を製剤することによって製造される。担体及び安定剤は特定のベンズア
ミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）の要
件により変化するが、一般的に非イオン性界面活性（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ
、又はポリエチレングリコール）、無害なタンパク質、例えば血清アルブミン、ソルビト
ールエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えばグリシン、緩衝剤、塩、糖、又
は糖アルコールを含む。エアゾールは一般的に等張性溶液から製造される。
【００７７】
経皮パッチは身体にベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（
ＸＩＩ）を有する化合物）の調節された伝達を提供する追加の利点を有する。このような
投与形態は、適切な媒体に薬剤を溶解又は分散することによって製造されてもよい。吸収
増進剤は、皮膚で活性成分の流れを増加させるために使用することができる。このような
流れの速度は、速度調節膜を提供したりポリマーマトリックス又はゲルで活性成分を分散
することによって調節してもよい。
【００７８】
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液などは、また、本開示の範囲内で考慮される。
【００７９】
非経口投与に適切な本開示の医薬組成物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、計画された受
容者の血液と等張性である製剤を提供する溶質、又は懸濁剤、又は増粘剤を含有できる、
１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張性水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又は乳剤
、又は使用直前に滅菌注射が可能な溶液又は分散液で再構成することができる滅菌粉末と
結合された、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）
を有する化合物）を含む。
【００８０】
本開示の医薬組成物内で使用できる適切な水性及び非水性担体の例は、水、エタノール
、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、
など）、及び適切な混合物、植物性オイル、例えば、オリーブオイル、及び注射可能な有
機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。例えば、コーティング物質、例えばレシチ
ンを用いて、分散液の場合に必要な粒子の大きさを維持し、界面活性剤の使用によって適
切な流動性を維持することができる。
【００８１】
このような組成物は、また、アジュバント、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分
散剤を含有してもよい。微細有機体の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば
、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含むことによって保障して
もよい。また、等張剤、例えば、糖、ソジウムクロライドなどをこのような組成物内に含
むことが好ましいことがある。また、注射可能な薬学的形態の遅延した吸収は、吸収を遅
延させることができる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含むこ
とによって発生する可能性がある。
【００８２】
一部の例では、薬物の効果を遅延させるために、皮下又は筋肉内注射から薬物の吸収を
遅くすることが好ましい。これは、低い水溶性を有する結晶質又は非晶質の物質の液体懸
濁液の使用によって達成してもよい。薬物の吸収速度は、溶解速度に依存し、次に結晶の
大きさ及び結晶形態に依存してもよい。また、非経口投与された薬物の遅延吸収は、油ビ
ヒクルに薬物を溶解又は懸濁させることによって達成される。
【００８３】
注射可能なデポー（ｄｅｐｏｔ）形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−
ポリグリコリド内にベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（Ｘ
ＩＩ）を有する化合物）の微細カプセルマトリックスを形成することによって製造される
。薬物に対するポリマーの比率、及び使用される特定のポリマーの性質によって薬物放出
速度を調節することができる。その他の生分解性ポリマーの例は、ポリ（オルソエステル
）及びポリ（無水物）を含む。デポー注射可能な製剤は、また、身体組織に適合するリポ
ソーム又はマイクロエマルジョン内に薬物を封入することによって製造される。
【００８４】
ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化
合物）は個体（例えば、人間及び非人間（すなわち、動物））に薬物として投与される場
合、これらはそのもので提供されたり、薬学的に許容される担体と共に、例えば、０．１
から９９．５％（さらに好ましくは、０．５から９０％）の活性成分を含有する医薬組成
物として提供されてもよい。
【００８５】
選択された投与経路に関係なく、適切な水和形態で使用できる構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）
を有する化合物及び／又は本開示の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、
薬学的に許容される投与形態で製剤される。
【００８６】
特定の実施形態において、本開示の方法は、また他の薬学的活性成分と共に治療的有効
量のベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する
化合物）を被験体に投与する工程を含む。細胞増殖性疾患を治療するために公知の薬学的
活性成分の例は、抗癌剤、抗増殖剤、化学療法剤を含む。使用できるその他の薬学的活性
成分は、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅ
ｄｉｃｉｎｅ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｅｄｓ．Ｔ．Ｒ．Ｈａｒｒｉｓ
ｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｎ．Ｙ．，ＮＹ；ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈｙ
ｓｉｃｉａｎｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ５０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９７
，Ｏｒａｄｅｌｌ  Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏ
．，で見つけることができ、この全体内容は本明細書に参照として含まれる。ベンズアミ
ド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）及び薬
学的活性成分は、同一の医薬組成物又は他の医薬組成物（同一の時間又は他の時間）で被
験体に投与してもよい。
【００８７】
本明細書に列挙された方法は、被験体が特定の前述した治療を必要とすることを識別す
る工程を含む。このような治療を必要とする被験体を識別する工程は、被験体又は医療従
事者の判断によによるものであってもよく、主観的（例えば、見解）又は客観的（例えば
、試験又は診断方法によって測定可能）なものであってもよい。その他の方法において、
被験体はこのような治療に適切な関連マーカー又は指示薬に対する評価によって、このよ
うな治療を必要とするものと予め選別又は識別される。細胞増殖性疾患に対する予防治療
を必要とするこのような患者の識別は、当業者の知識及び能力内にある。被験体方法によ
って治療される細胞増殖性疾患の危険がある患者を識別する特定の方法は、医学分野、例
えば、家族歴、及び標的患者において病気の状態を発病に関する危険因子が存在するかに
よって認知される。臨床医（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  ｓｋｉｌｌｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｒ
ｔ）は、例えば、臨床試験、物理的検査及び薬物／家族歴の使用によって、このような候
補患者を容易に識別し得る。被験体は、細胞増殖性疾患を有することもあり、細胞増殖性
疾患を発病する危険があることもあり、細胞増殖性疾患に対する敏感性を増加し得る状態
、例えば、イオン化放射線又は発癌性物質に予想できる又は予想できない露出の前に予防
治療を必要とすることがある。
【００８８】
一態様におて、本開示は、被験体内での細胞増殖性疾患を治療するためのキットを提供
し、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する
化合物）、薬学的に許容されるエステル、塩、及びそのプロドラッグ、及び使用指針を含
む。追加の形態において、本開示は、細胞増殖を抑制し、被験体内で反細胞増殖性治療の
効能を評価し、細胞増殖抑制剤で治療される被験体の進行を監視し、細胞増殖性抑制剤で
治療するための細胞増殖性疾患の被験体を選択し、及び／又は癌を患ったり、癌の影響を
受けやすい被験体を治療するキットを提供する。特定の実施形態において、本開示は、ベ
ンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物
）を含む、被験体内の細胞増殖性疾患を治療するキットを提供する。
【００８９】
家畜に用いるために、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜
（ＸＩＩ）を有する化合物）、又は薬学的に許容される塩又はプロドラッグは、一般的な
家畜への実施により適合するように許容される製剤として投与される。獣医師は、特定の
動物に最も適切な投与経路及び投与計画を容易に決定することができる。本発明の化合物
及び方法によって治療可能な動物は、ペット、家畜、見世物の動物、及び動物園の標本が
含まれるが、それらに限定されない。
【００９０】
その他の療法と組み合わせて投与する場合、本発明のベンズアミド又はニコチンアミド
化合物は、比較的低い用量で投与することができる。また、標的薬剤（ｔａｒｇｅｔｉｎ
ｇ  ａｇｅｎｔ）の使用によって、必要な投与量を比較的少なくすることが可能になる。
特定の化合物は、低い毒性及び高いクリアランスを含んでいるが、これらに制限されない
要因により、比較的高い投与量で投与することもできる。
【００９１】
人間使用に対して、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（
ＸＩＩ）を有する化合物）は、単独で投与することができるが、一般に、計画された投与
経路及び標準薬学的実施に対して選択された薬学的担体と混合して投与される。本開示に
よって用いられる医薬組成物は、医薬製剤にベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例
えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）の処理を容易にする、賦形剤及び補助剤
を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を用いて従来の方法で製剤できる。
【００９２】
本発明のベンズアミド又はニコチンアミド化合物は、その他の抗癌治療、例えば、化学
的治療及び／又は放射線治療と同時に又は規則的に（ｍｅｔｒｏｎｏｍｉｃａｌｌｙ）投
与されてもよい。「同時の」又は「同時に」は、その他の抗癌治療及びベンズアミド又は
ニコチンアミド化合物は、互いに６時間、３時間以下内に投与されることを意味する。「
規則的に」は、反復投与及び／又は抗癌治療計画に対して、特定の頻度で抗癌治療と異な
る時間に、その他の抗癌治療の投与をすることを意味する。
【００９３】
本開示のベンズアミド又はニコチンアミド化合物は、様々な病気及び疾患の治療に使用
することができる。例えば、本開示の化合物は、癌治療で放射線及び／又は化学療法剤と
共に使用してもよい。例えば、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物は、代謝拮抗剤、
例えば、メトトレキサート又は５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）で一般的に治療される
腫瘍治療を向上させるために使用することができる。
【００９４】
本開示のベンズアミド又はニコチンアミド化合物の使用は、癌細胞を部分的又は全体的
に退縮させ、すなわち、細胞集団からこのような癌細胞の部分的又は全体的に消滅し得る
。例えば、本開示の方法は、腫瘍の成長速度を遅くしたり、腫瘍の大きさ又は数を減少さ
せたり、部分的又は全体的に腫瘍の退縮を誘導するために使用することができる。
【００９５】
一実施形態において、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜
（ＸＩＩ）を有する化合物）で治療されることができる癌は、リンパ系の造血器腫瘍、例
えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、８−細胞リンパ種、Ｔ−
細胞リンパ種、ホジキンリンパ種、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ種、組織球性リ
ンパ腫、及びバーキットリンパ腫、骨髄系統の造血器腫瘍、例えば、急性及び慢性骨髄性
白血病、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、及び前骨髄球性白血病である。
【００９６】
ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化
合物）は、生体内病気又は疾患の治療を必要とする個体に投与することによって、これを
治療するために使用することができる。病気又は疾患は癌であることができる。様々な癌
は、癌腫、例えば膀胱癌種（例えば、加速した転移性膀胱癌）、乳癌、結腸癌（例えば、
大腸癌）、腎臓癌腫、肝臓癌種、肺癌種（例えば、小細胞及び非小細胞肺癌、及び肺腺癌
）、卵巣癌種、前立腺癌種、精巣癌種、泌尿器官癌腫、リンパ系癌腫、直膓癌種、喉頭癌
種、膵臓癌種（例えば、外分泌膵臓癌種）、食道癌種、胃癌種、胆嚢癌腫、子宮頚部癌腫
、甲状腺癌種、腎臓癌腫、皮膚癌種（例えば、扁平上皮癌腫）；中枢及び末梢神経系の腫
瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫；間葉系腫瘍、例えば、
線維肉腫、横紋筋肉種、及び骨肉腫；及びその他の腫瘍、例えば、黒色腫、色素性乾皮症
、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞癌、奇形癌腫、腎細胞癌（ＲＣＣ）、膵臓癌、骨
髄種、骨髄性とリンパ芽球性白血病、神経芽細胞腫、及び神経芽細胞腫を含むが、これら
に制限されないもので治療されてもよい。
【００９７】
本開示の１つの方法は、一本鎖又は二本鎖ＤＮＡ切断に影響を及ぼすか、又はＤＮＡ複
製又は細胞増殖を遮断できる化学療法剤と共に本発明のベンズアミド又はニコチンアミド
化合物の治療的有効量を投与する工程を含む。また、本開示の方法は、癌細胞の増殖を抑
制する活性を有する、抗体、例えば、ハーセプチンの使用を含む、療法と共に少なくとも
１つの本発明のベンズアミド又はニコチンアミド化合物の治療的有効量を投与する工程を
含む。したがって、癌、例えば、大腸癌、頭頸部癌、膵臓癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、外陰
部癌、白血病、リンパ種、黒色種、腎細胞癌、卵巣癌、脳腫瘍、骨肉腫、及び肺癌種は、
化学療法剤又は抗体と共に本発明のベンズアミド又はニコチンアミドの投与によって向上
した治療の影響を受けやすい。
【００９８】
任意の特定の理論によって制限されないが、本開示の化合物は、ＮＡＭＰＴ（ニコチン
アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ）を抑制する。このような抑制に基づいて、本
開示の化合物は、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、老化、アテローム性動脈硬化、癌、
糖尿病、リウマチ性関節炎、敗血症などのような標的に関する病気に対して有効性を有す
るものと考えられる。
【００９９】
本開示によって治療可能な癌は、また、固形腫瘍、すなわち、癌腫、及び肉種を含む。
癌は、周辺の組織に浸透（すなわち、侵入）して転移する上皮細胞由来の悪性新生物を含
む。腺癌は腺組織又は認識可能な腺構造を形成する組織に由来する癌腫である。癌の別の
広い範疇は、肉種を含み、これは細胞が原線維又は均質な物質中、例えば胚芽結合組織に
含まれる腫瘍である。本開示は、骨髄又はリンパ系の癌、例えば、白血病、リンパ種、及
び一般的に腫瘍の塊りとして存在しない、血管又はリンパ系に分布するその他の癌の治療
を可能にする。
【０１００】
本発明のベンズアミド又はニコチンアミド化合物によって治療可能な癌の追加の形態は
、例えば、成人及び小児腫瘍学、固形腫瘍／悪性腫瘍、粘液状円形細胞癌腫、局所進行性
腫瘍、転移性癌、ヒト軟部組織肉腫、例えば、ユーイング肉腫、癌転移、例えば、リンパ
性転移、特に頭頸部の扁平上皮癌腫、食道扁平上皮癌腫、口腔癌腫、血液細胞悪性腫瘍、
例えば、多発性骨髄腫、白血病、例えば、急性リンパ性白血病、急性非リンパ性白血病、
慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及び毛様細胞白血病、滲出液リンパ腫（体腔ベ
ースのリンパ種）、胸腺リンパ種、肺癌（例えば、小細胞癌腫、皮膚Ｔ細胞リンパ種、ホ
ジキンリンパ種、非ホジキンリンパ種、副腎皮膣癌、ＡＣＴＨ産生腫瘍、非小細胞癌、乳
癌、例えば、小細胞癌腫及び管癌腫）、胃腸癌（例えば、胃癌、結腸癌、直膓癌、及び大
腸腫瘍と関連するポリープ）、膵臓癌、肝臓癌、泌尿器腫瘍（例えば、膀胱癌、例えば、
一次表在性膀胱腫瘍、膀胱の浸潤性移行上皮癌、及び筋肉浸潤性膀胱癌）、前立腺癌、女
性生殖器の悪性腫瘍（例えば、卵巣癌種、原発性腹膜上皮新生物、子宮頚部癌、子宮内膜
癌、膣癌、外陰部癌、子宮癌、及び卵胞の固形腫瘍）、男性生殖器の悪性腫瘍（例えば、
睾丸癌、及び陰茎癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、脳腫瘍（例えば、固有脳腫瘍、神
経芽細胞腫、アストロサイトの脳腫瘍、神経膠腫、及び中枢神経系における転移性腫瘍細
胞の浸潤）、骨癌（例えば、骨腫及び骨肉腫）、皮膚癌（例えば、悪性黒色種、ヒト皮膚
の角質形成細胞の腫瘍進行及び扁平上皮癌）、甲状腺癌、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、
腹膜滲出液、悪性胸水、中皮腫、ウィルムス腫瘍、胆嚢癌、絨毛性腫瘍、血管周囲細胞腫
、及びカポジ肉腫を含む。したがって、本発明のベンズアミド又はニコチンアミド化合物
の投与は、治療計画を向上させると期待される。
【０１０１】
一態様におて、ベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩ
Ｉ）を有する化合物）は抗癌活性を示す。様々な実施形態において、本開示の化合物は、
細胞株ＭＶ４−１１及びＵ９３７に対する細胞毒性試験におけるＩＣ５０値が＞２０μＭ
、１０−２０μＭ、５−１０μＭ、１−５μＭ、又は＜１μＭを示す。
【０１０２】
当業者によって理解されるように、追加の活性又は補助剤を本明細書に記載した方法で
使用してもよい。本明細書で言及された治療は、確定された病気又は症状の予防及び治療
にまで拡張される。
【０１０３】
本開示の化合物は、生体外細胞増殖に適用することができる。例えば、本発明のベンズ
アミド又はニコチンアミド化合物は、所定の指示、細胞類型、患者、及びその他のパラメ
ータに対して本発明のベンズアミド又はニコチンアミド化合物の投与の最適なスケジュー
ル及び／又は投与量を決定するために生体外で使用してもよい。このような使用から収集
された情報は、生体内治療にプロトコルをセッティングするために病院で又は試験目的の
ために使用することができる。本開示が適したその他の生体外での使用は、当業者に明ら
かである。
【０１０４】
本発明のベンズアミド又はニコチンアミド化合物は、また、放射線と組み合わせて投与
されてもよい。電子放射線で治療可能な病気は、腫瘍性の病気、良性及び悪性腫瘍、及び
癌細胞を含む。
【０１０５】
本明細書に記載されていないその他の病気の電子放射線治療は、また、本開示によって
考慮される。本開示の好ましい実施形態は、ガンマ線（１０−２０から１０−１３ｍ）、
Ｘ線（ｌ０−１２から１０−９ｍ）、紫外線（１０ｎｍから４００ｎｍ）、可視光線（４
００ｎｍから７００ｎｍ）、赤外線（７００ｎｍから１ｍｍ）、及びマイクロ波放射線（
ｌｍｍから３０ｎｍ）の電子放射線を用いる。
【０１０６】
多くのガン治療プロトコルは、現在、電子放射線、例えば、Ｘ線によって活性化する放
射線増感剤を用いる。X線活性化放射線増感剤の例は、メトロニダゾール、ミソニダゾー
ル、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイ
トマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、Ｅ０９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド
、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）
、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦＵｄＲ）、ヒドロキシウレア
、シスプラチン、及びこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体を含んでいるが、それら
に制限されることはない。
【０１０７】
癌の光力学療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化剤として可視光線を用いる。光力
学放射線増感剤の例は、ヘマトポルフィリン誘導体、ＰＨＯＴＯＦＲＩＮｒｉＤ、ベンゾ
ポルフィリン誘導体、ＮＰｅ６、スズエチオポルフィリン（ＳｎＥＴ２）、フェオホルビ
ド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、
フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、及びこれらの治療的に有効な類似体及び誘導体を
含んでいるが、それらに制限されることはない。
【０１０８】
放射線増感剤は、本発明のベンズアミド又はニコチンアミド化合物と共に１つ以上の化
合物の治療的有効量と共に投与することができ、このような化合物は、標的細胞に放射線
増感剤の取り込みを促進する化合物、標的細胞に治療薬、栄養剤及び／又は酸素の流れを
調節する化合物、追加の放射線の有無に応じて腫瘍に作用する化学療法剤、又は癌又はそ
の他の病気に対するその他の治療的に有効な化合物を含んでいるが、それらに制限される
ことはない。放射線増感剤と共に使用できる追加の治療薬の例は、５−フルオロウラシル
（５−ＦＵ）、ロイコボリン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、パーフルオロカーボン（
例えば、ＦＬＵＯＳＯＬＷ（登録商標）−ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシ
ウムチャネル遮断薬、ペントキシフィリン、血管新生抑制化合物、ヒドララジン、及びＬ
−ＢＳＯを含んでいるが、それらに制限されることはない。
【０１０９】
化学療法剤は、細胞死滅を誘導する任意の薬剤又は化合物であってもよい。薬剤又は化
合物は例えば小さい有機分子、ペプチド、ポリペプチド、核酸、又は抗体であってもよい
。使用できる化学療法剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン、及びその拮抗剤、天
然製品及びその誘導体、放射性同位元素、抗体だけでなく、天然製品、及びこれらの組合
せを含んでいるが、それらに制限されることはない。例えば、本開示のベンズアミド又は
ニコチンアミド化合物は、抗生剤、例えば、ドキソルビシン、及びその他のアントラサイ
クリン類似体、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、ピリミジン類似
体、例えば５−フルオロウラシル、シスプラチン、ヒドロキシウレア、タキソール、及び
その天然及び合成誘導体などと共に投与されてもよい。また他の例として、腫瘍が性腺刺
激ホルモン依存及び性腺刺激ホルモン独立細胞を含む混合腫瘍、例えば、乳房腺癌の場合
、化合物はロイプロリド又はゴセレリン（ＬＨ−ＲＨの合成ペプチド類似体）と共に投与
されてもよい。その他の抗腫瘍プロトコルは、また他の治療法、例えば、外科手術又は放
射線阻害剤化合物の使用を含み、これらは「付属の抗腫瘍法」と言及する。本開示で使用
できる追加の化学療法剤は、ホルモン及び拮抗薬、放射性同位元素、抗体、天然製品及び
これらの組合せを含む。
【０１１０】
本開示のベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を
有する化合物）は、医薬組成物で提供されてもよい。一実施形態において、医薬組成物は
、本開示の１つ以上のベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（
ＸＩＩ）を有する化合物）及び薬学的に許容される担体を含む。一実施形態において、本
開示のキットは、医薬製剤として１つ以上のベンズアミド又はニコチンアミド化合物（例
えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）を単独で含んだり、又は別途のベンズア
ミド又はニコチンアミド化合物（例えば、構造（Ｉ）〜（ＸＩＩ）を有する化合物）を含
むそれぞれの医薬製剤を有する別途の医薬製剤を含んでもよい。
【実施例】
【０１１１】
以下の具体例は、単なる例示であって、決して本開示の残りを限定するものではない。
【０１１２】
［実施形態１］
本実施形態は、本開示のベンズアミド及びニコチンアミドに対する合成手順を提供する
。
【０１１３】
化合物２４の合成手順。化合物１４（３３．６ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及
びヒドラジン水和物（１２ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）のエタノール（２８０
ｍＬ）中の懸濁液を２０時間の間室温で撹拌した。形成された沈殿物を濾過し乾燥した。
得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、２：
１）によって精製し、黄橙色固体として化合物２４（１０．８６ｇ、３３％）を提供した
。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２１１．７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、９０％）、２５３
．１３（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、１００％）
【化１９】
2020073512.tif 000074
【０１１４】
化合物２５の合成手順。濃ＨＣｌ水溶液（０．７５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ、０．１７ｅ
ｑ．）及び水（３７ｍＬ）の混合物を、化合物２４（１０．８５ｇ、５１．３８ｍｍｏｌ
、１．０ｅｑ．）及び１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１２．５０ｇ、７６．
１２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のＥｔＯＨ（７４ｍＬ）中の懸濁液に室温で滴下添加した
。反応混合物を２．５時間の間還流撹拌した。形成された沈殿物を濾過によって収集して
乾燥した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エ
チル、４：１）によって精製し、黄色がかった結晶として化合物２５（１２．０５ｇ、９
５％）を提供する。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２４８．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、
１００％）、２８９．１２（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、１０％）。
【０１１５】
化合物２６の合成手順。化合物２５（１２．０５ｇ．４８．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ
．）、ラネーニッケル触媒（２．４ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ、０．８４ｅｑ．）及びメタ
ノール（５００ｍＬ）の混合物を室温で１６時間の間水素化した（２ａｔｍ）。触媒を濾
過により除去した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、４：１）によって精製し、黄色がかった固体とし
て化合物２６（９．９１ｇ、９４％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：
２１８．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）．１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−Ｄ
ＭＳＯ）：３．８５（ｓ、３Ｈ）、５．９３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５４（ｔ、１Ｈ）、
７．２３（ｄｄ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ
、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ）。
【０１１６】
化合物２７の合成手順。亜硝酸ナトリウム（３．１４ｇ、４５．５０ｍｍｏｌ、１．０
ｅｑ．）の水（４５ｍＬ）中の溶液を、化合物２６（９．７５ｇ、４４．８８ｍｍｏｌ、
１．０ｅｑ．）の濃ＨＣｌ水溶液（４５ｍＬ）及び水（４５ｍＬ）の混合物のうちの撹拌
懸濁液に０℃で徐々に添加した。亜硝酸ナトリウム溶液が添加されるときまで、反応混合
物は透明であった。添加後に沈殿物が観察された。反応混合物を添加後に０℃で１０分間
撹拌した。次にポタシウムヨウ化物（１４．８２ｇ、８９．２８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．
）の水（４５ｍＬ）中の溶液を０℃で混合物に添加した。高粘性の赤褐色混合物を形成し
、暗褐色に変色した。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、飽和炭酸カリウム水溶液で処
理してｐＨ＞８に到達し、ＤＣＭで抽出した。有機層を水性ＮａＨＳＯ３溶液、水で洗浄
し、ソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、４：１）によって精製し、黄色がかった固体
として化合物２７（１２．０４ｇ、８２％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度
））：３２９．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３７０．０９（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］
＋、２０％）。
【０１１７】
化合物２８の合成手順。トリエチルアミン（１０ｍＬ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（６６８ｍｇ、
３．３０ｍｍｏｌ、９ｍｏｌ％）及びＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２（７７３ｍｇ、１．１０
ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を、化合物２７（１２．０２ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ．）の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンの雰囲
気下で室温で１０分間撹拌した。次にフェニルアセチレン（７．４９ｇ、７３．３９ｍｍ
ｏｌ、２．０ｅｑ．）を滴下添加した。反応混合物を７５から８０℃で２時間の間撹拌し
、室温で冷却し、セライトパッドを介して濾過して酢酸エチルで洗浄した。濾液を水（２
５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下
で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＤＣＭ
、４：１）で精製した後、続けて冷却されたジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、黄色が
かった固体として化合物２８（８．６８ｇ、７８％）を提供した。
【０１１８】
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０３．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）．１Ｈ
ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．９５（ｓ、３Ｈ）、６．６４（ｔ
、１Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、３Ｈ）、７．５１−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．８
６（ｄ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ
）、８．６２（ｄ、１Ｈ）。
【０１１９】
化合物２９の合成手順。ＮａＯＨ（４．５５ｇ、１１３．７５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．
）の水（４０ｍＬ）中の溶液を化合物２８（６．９０ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ．）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。反応混合物を５０から５５℃で
２．５時間の間撹拌し、室温で冷却して、減圧下で濃縮し、水（２００ｍＬ）で希釈し、
ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に到達するように酸性化させた。形成された沈殿物を濾過
によって収集し、減圧下でＰ２Ｏ５で乾燥して、冷却されたエーテルで洗浄して乾燥し、
黄色がかった固体として化合物２９（６．３８ｇ、９７％）を提供した。
【０１２０】
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２８９．１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）．１Ｈ
ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．５０（ｂｒｓ、１Ｈ＋Ｈ２Ｏ）、
６．５８（ｔ、１Ｈ）、７．４０−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．４６−７．５０（ｍ、２
Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、１Ｈ）、８．１
９（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ）。
【０１２１】
化合物３０の合成手順。化合物２９（４．９７ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．
）、ＴＢＴＵ（７．７５ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）
及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）の混合物を室温で５０分間撹拌した。次に３−イミダゾール−
１−イル−プロピルアミン（４）（２．３８ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）及
びＤＩＰＥＡ（６ｍＬ、３４．５０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を
室温で２時間の間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（同一体積）で希釈し、室温で１．５
時間の間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃
縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ
／ＮＨ４ＯＨ、４０：２：１）で精製し、白色固体として化合物３０（５．７８ｇ、８５
％）を提供した。
【化２０】
2020073512.tif 000075
【０１２２】
【表１−１】
2020073512.tif 000076
【表１−２】
2020073512.tif 000077
【０１２３】
化合物３２ａ−ｕの一般的な合成手順。化合物２９（１４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、
１．０ｅｑ．）、ＴＢＴＵ（２６３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）及びＴＨＦ
（５ｍＬ）の懸濁液を室温で２時間の間撹拌した。次に対応するアミン（Ｒ１Ｒ２ＮＨ）
（０．５８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏ
ｌ、３．０ｅｑ．）及びＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間の間撹
拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（同一体積）で希釈し、室温で２時間の間撹拌し、ＤＣＭ
で抽出した。有機層をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、目標化合物（３２ａ−ｕ）を提供した。
【化２１】
2020073512.tif 000078
【０１２４】
化合物３５の合成手順。３−ブロモ−安息香酸（３４）（７００ｍｇ、３．４８ｍｍｏ
ｌ、１．０ｅｑ．）、ＴＢＴＵ（１．６８０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、３
−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（４）（５００ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１
．１ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）及び
ＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を室温で５０時間の間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５
０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ）
で精製し、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、白色固体として化合物３５（８５５ｍｇ
、８０％）を提供した。
【０１２５】
化合物３６の合成手順。化合物３５（３０８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
、ＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、ｔ−Ｂｕ３
Ｐ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）、トリエチルアミン（３ｍＬ）及びＤ
ＭＦ（３ｍＬ）の混合物をアルゴンの雰囲気下で室温で５分間撹拌した。次にフェニルア
セチレン（２００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を滴下添加した。反応混合物
を７５℃〜８０℃で２時間の間撹拌し、室温で冷却して、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣ
Ｍで抽出した。有機相をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１０：２：
１）で精製して白色固体として化合物３６（２３０ｍｇ、７０％）を提供した。
【０１２６】
試験パート：一般的な試験方法。ＬＣＭＳ．ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  Ｍ
ＳＱ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）でＡＰＣＩイオン化として
実行された。１．ＨＰＬＣカラムの類型：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌ
ｉｔｈｉｃ  Ｃ１８；２５×４．６ｍｍ；Ｐａｒｔ  Ｎｏ：ＣＨＯ−７６４５。２．サン
プル溶解用溶媒：５０％  ＤＭＳＯ、５０％アセトニトリル。３．流速：１．５ｍＬ／ｍ
ｉｎ；カラム温度２５℃。４．移動相：Ａ＝水中の０．１％ギ酸溶液、Ｂ＝アセトニトリ
ル中の０．１％ギ酸溶液。５．勾配：
2020073512.tif 000079
６．検出：ダイオード配列（ＰＤＡ）、２００〜８００ｎｍ；フォトダイオードアレイ
検出器。検出は、２００〜８００ｎｍの完全紫外可視域で実行された。ＡＰＣＩ（＋又は
／及び−イオン）−大気圧化学イオン化ＥＬＳＤ（ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００）。７．方法
の全体実行時間：４．５ｍｉｎ。８．注射体積：２μＬ。
【０１２７】
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＭＥＲＣＵＲＹ  ｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚスペク
トロメーター（Ｖａｒｉａｎ）で記録された。化学的シフト値は、テトラメチルシラン（
ＴＭＳ）に対してｐｐｍ単位で提供され、残留溶媒プロトン共鳴は内部標準にする。
【０１２８】
ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００装置で実行された。
【０１２９】
１．ＨＰＬＣカラムの類型：Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８，１００×４．
６ｍｍ。２．流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度−周囲。３．移動相：Ａ＝水中の０．１
％  ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％  ＴＦＡ。
【０１３０】
［略語リスト］
Ａｃ−アセチル、ＭｅＣＯ、ＡＰＣＩ−大気圧化学イオン化、ａｑ．−水溶液、Ａｒ−
アリール又はアルゴン、ａｔｍ−雰囲気、ｂｒｓ−広いシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉ
ｎｇｌｅｔ）、Ｂｕ−ブチル、ｃｏｎｃ．−濃、ｄ−ダブレット、ＤＡＢＣＯ−１，４−
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＣＭ−ジクロロメタン、ｄｄ−ダブレットの
ダブレット、ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
、ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、ｄｐｐｆ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン、ＥＬＳＤ−蒸発光散乱検出器、Ｅｔ−エチル、ｅｑ．−等量、ｈ−時間、
ＨＰＬＣ−高性能液体クロマトグラフィー、ｉ−−ｉｓｏ−、ｉ−Ｐｒ−ｉ−プロピル、
ｍ−マルチプレット、Ｍｅ−メチル、ＭｅＣＮ−アセトニトリル、ＭＨｚ−メガヘルツ、
ｎ−−ノーマル−、ｎ−Ｂｕ−ｎ−ブチル、ｍｉｎ−分、ＭＳ−質量分析、ＭＷＩ−マイ
クロ波照射、ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＭＲ−核磁気共鳴、ＰＤＡ−フォト
ダイオードアレイ、Ｐｈ−フェニル、Ｐｒ−プロピル、ｑ−カルテット、Ｒａ−Ｎｉ−ラ
ネーニッケル、ＲＴ−室温、ｓ−シングレット、ｔ−トリプレット、ｔ−−ｔｅｒｔ−、
ＴＢＴＵ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）
ウロニュムテトラフルオロホウ酸塩、ｔ−Ｂｕ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＨＦ−テトラヒド
ロフラン、ＴＭＳ（ｔｍｓ）−トリメチルシリル、ＵＶ−紫外線。
【０１３１】
［実施形態２］
本実施形態は、本開示のベンズアミド及びニコチンアミドに対する合成手順を提供する
。
【化２２】
2020073512.tif 000080
【０１３２】
【表２−１】
2020073512.tif 000081
【表２−２】
2020073512.tif 000082
【０１３３】
【表３−１】
2020073512.tif 000083
【表３−２】
2020073512.tif 000084
【０１３４】
【表４−１】
2020073512.tif 000085
【表４−２】
2020073512.tif 000086
【０１３５】
化合物２ａ−ａａの一般的な合成手順：化合物１（６５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１
．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．
００ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加し、次にアルゴンの雰囲気下でＰｄＣｌ２［ＰＰｈ
３］２（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍ
ｏｌ、５ｍｏｌ％）及び対応するアセチレン（３．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加
した。混合物をアルゴンの雰囲気下で４〜８時間の間還流し、室温で冷却して、減圧下で
濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／酢酸エチル
又はヘキサン／酢酸エチル）で精製して目標化合物（２ａ−ａａ）を提供した。化合物２
ａ：白色固体として５８０ｍｇ、９６％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））
：３０４．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物２ｂ：ベージュ色固体として３２０
ｍｇ、５１％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３１７．２２（［Ｍ＋Ｈ
］＋、１００％）。化合物２ｃ：白色固体として４５０ｍｇ、７０％を生成した。ＡＰＣ
Ｉ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２１．２３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物２ｄ：
茶色オイルとして６００ｍｇ、８１％を生成した。化合物２ｅ：白色固体として５１４ｍ
ｇ、７６％を生成した。化合物２ｆ：ベージュ色固体として５６５ｍｇ、８４％を生成し
た。化合物２ｇ：ベージュ色固体として６２５ｍｇ、８４％を生成した。化合物２ｈ：白
色固体として２７０ｍｇ、５６％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２
１．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物２ｉ：白色固体として５３０ｍｇ、７９％
を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３３７．２２，３３８．４４（［Ｍ＋
Ｈ］＋、１００％）。化合物２ｊ：白色固体として４６５ｍｇ、７３％を生成した。化合
物２ｋ：淡いベージュ色固体として５８６ｍｇ、９７％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ
／ｚ（強度））：３０４．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物２ｌ：白色固体とし
て１４０ｍｇ、４２％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３３０．１０（
［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物２ｍ：白色固体として５００ｍｇ、７５％を生成した
。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３３３．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合
物２ｎ：ベージュ色固体として２８０ｍｇ、４４％を生成した。化合物２ｏ：ベージュ色
固体として５４０ｍｇ、８６％を生成した。化合物２ｐ：無色オイルとして３７０ｍｇ、
５９％を生成した。化合物２ｑ：白色固体として１６４ｍｇ、４９％を生成した。ＡＰＣ
Ｉ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３３３．０６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物２ｒ：
白色固体として５００ｍｇ、６８％を生成した。化合物２ｓ：黄色オイルとして５１５ｍ
ｇ、９１％を生成した。化合物２ｔ：黄色オイルとして６３０ｍｇ、９７％を生成した。
化合物２ｕ：黄色固体として２４０ｍｇ、３８％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（
強度））：３１８．７７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物２ｖ：灰色固体として１９
５ｍｇ、６４％を生成した。化合物２ｗ：ベージュ色固体として２００ｍｇ、６２％を生
成した。化合物２ｘ：ベージュ色固体として１７５ｍｇ、５２％を生成した。化合物２ｙ
：茶色固体として２５０ｍｇ、７３％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：
３４３．１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物２ｚ：黄色固体として１２０ｍｇ、３
５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３４７．１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１
００％）。化合物２ａａ：白色固体として２２０ｍｇ、６１％を生成した。
【０１３６】
化合物３ａ−ａａの一般的な合成手順：対応するエステル（２ａ−ａａ）（以前の工程
で製造された全体量）を熱いＭｅＯＨ又はＭｅＯＨ−ＴＨＦ混合物（２：１，１０〜２５
ｍＬ）で溶解させた。次にＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）
中の溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で１〜２時間（ＴＬＣ対照）間撹拌し、室
温で冷却して、濃ＨＣｌ水溶液（ｐＨ４〜５で調節するために）で酸性化させた。形成さ
れた沈殿物を濾過によって収集し、冷却された水及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥し
、目標化合物（３ａ−ａａ）を提供した。化合物３ａ：ベージュ色固体として４８０ｍｇ
を生成して、８７％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２９０．１１（［
Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２８８．０７（［Ｍ−Ｈ
］−、８５％）、３３４．１２（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］−、１００％）。化合物３ｂ：白色固
体として２７０ｍｇ、８８％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０３．
１７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０１．１１（
［Ｍ−Ｈ］−、１００％）、３４７．１９（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］−、９０％）。化合物３ｃ
：白色固体として４０６ｍｇ、９４％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：
３０６．６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０５
．１４（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）、６５１．２２（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］−、８５％）。化
合物３ｄ：ベージュ緑色固体として４５１ｍｇ、７５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ
／ｚ（強度））：３５７．０６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３ｅ：薄緑色固体と
して４７０ｍｇ、９５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２３．０９
，３２５．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３ｆ：白色固体として５２０ｍｇ、
９６％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２３．０９，３２５．０９（
［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３ｇ：白色固体として３７３ｍｇ、６２％を生成した
。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３５７．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合
物３ｈ：白色固体として２４８ｍｇ、９６％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度
））：３０５．１３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）、３５１．１９（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］−、
９０％）。化合物３ｉ：白色固体として４７０ｍｇ、９３％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ
（ｍ／ｚ（強度））：３２２．６４，３２３．８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。ＡＰＣ
Ｉ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２１．１１，３２２．３５（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
、３６７．１９（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］−、５０％）。化合物３ｊ：白色固体として４２６ｍ
ｇ、９６％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０６．６８（［Ｍ＋Ｈ］
＋、１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０５．１１（［Ｍ−Ｈ］−、１
００％）、３５１．２０（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］−、６０％）。化合物３ｋ：ベージュ色固体
として４６６ｍｇ、８３％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２９０．１
２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３ｌ：灰色固体１１０ｍｇ、８２％を生成した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３１９．２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。ＡＰＣ
Ｉ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３１７．１３（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）、３６３．２３
（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］−、８０％）。化合物３ｍ：白色固体として４４８ｍｇ、９４％を生
成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３１９．２３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
。化合物３ｎ：ベージュ色固体として２６０ｍｇ、９７％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（
ｍ／ｚ（強度））：３０５．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ
（強度））：３０３．１３（［Ｍ−Ｈ］−、４５％）、３４９．１７（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］
−、１００％）。化合物３ｏ：白色固体として４６０ｍｇ、８９％を生成した。ＡＰＣＩ
−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０２．５１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３ｐ：白
色固体として３００ｍｇ、８５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０
２．４５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３ｑ：白色固体として１０５ｍｇ、６７％
を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３１９．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００
％）。化合物３ｒ：薄緑色固体として３８６ｍｇ、８０％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（
ｍ／ｚ（強度））：３５７．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３ｓ：ベージュ色
固体として３５７ｍｇ、７３％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２７０
．４５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、２５３．１０（［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋、６５％）。
化合物３ｔ：白色固体として５９０ｍｇ、９８％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（
強度））：３１１．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、７０％）、２９３．１７（［Ｍ−Ｈ２Ｏ＋Ｈ］
＋、１００％）。化合物３ｕ：ベージュ色固体として１２０ｍｇ、５２％を生成した。Ａ
ＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０５．１３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３
ｖ：灰色固体として１５０ｍｇ、８１％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））
：２９０．１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３ｗ：ベージュ色固体として１９０
ｍｇ、９９％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０８．１３（［Ｍ＋Ｈ
］＋、１００％）。化合物３ｘ：ベージュ色固体として１６５ｍｇ、９９％を生成した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２４．１１，３２６．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１０
０％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２２．０１（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）
、３６７．９６（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］−、６０％）。化合物３ｙ：ベージュ色固体として１
７０ｍｇ、７１％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２９．３５（［Ｍ
＋Ｈ］＋、１００％）。化合物３ｚ：ベージュ色固体として１１５ｍｇ、９９％を生成し
た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３３．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合
物３ａａ：白色固体として２１０ｍｇ、９９％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強
度））：３４６．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１３７】
化合物５ａ−ｏの一般的な合成手順：対応する酸誘導体（３ａ−ｋ、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ）
（０．３３−０．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＴＢＴＵ（１．２ｅｑ．）、トリエチ
ルアミン（３．０ｅｑ．）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を室温で５分の間撹拌した
。次に３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（４）（１．２ｅｑ．）を添加した
。得られた混合物を室温で８〜１２時間の間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エ
チル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をさらに、Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水
（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ソジウム硫酸塩で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して目標化合物
（５ａ−ｏ）を提供した。化合物５ａ：白色固体として１９７ｍｇ、６２％を生成した。
化合物５ｂ：白色固体として１１５ｍｇ、６５％を生成した。化合物５ｃ：白色固体とし
て１８６ｍｇ、６９％を生成した。化合物５ｄ：白色固体として２９０ｍｇ、９９％を生
成した。化合物５ｅ：白色固体として８０ｍｇ、２６％を生成した。化合物５ｆ：白色固
体として１４５ｍｇ、４２％を生成した。化合物５ｇ：白色固体として２１３ｍｇ、８８
％を生成した。化合物５ｈ：灰色固体として８６ｍｇ、５３％を生成した。化合物５ｉ：
白色固体として２１０ｍｇ、６９％を生成した。化合物５ｊ：白色固体として１８７ｍｇ
、６６％を生成した。化合物５ｋ：ベージュ色固体として１９３ｍｇ、６１％を生成した
。化合物５ｌ：白色固体として１８０ｍｇ、６１％を生成した。化合物５ｍ：白色固体と
して７０ｍｇ、４２％を生成した。化合物５ｎ：白色固体として１６７ｍｇ、８１％を生
成した。化合物５ｏ：白色固体として１５３ｍｇ、６２％を生成した。
【０１３８】
化合物７ａ−ａａの一般的な合成手順は、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロ
ピルアミン塩酸塩（６）（１．２ｅｑ．）及びトリエチルアミン（４．０ｅｑ．）を用い
て化合物５ａ−ｏの一般的な合成手順と同一である。化合物７ａ：白色固体として１８８
ｍｇ、５９％を生成した。化合物７ｂ：ベージュ色固体として１０９ｍｇ、６２％を生成
した。化合物７ｃ：白色固体として２００ｍｇ、７５％を生成した。化合物７ｄ：白色固
体として２０４ｍｇ、７０％を生成した。化合物７ｅ：白色固体として１８８ｍｇ、６２
％を生成した。化合物７ｆ：白色固体として２００ｍｇ、５８％を生成した。化合物７ｇ
：白色固体として１３４ｍｇ、５６％を生成した。化合物７ｈ：無色オイルとして４０ｍ
ｇ、２５％を生成した。化合物７ｉ：白色固体として２４６ｍｇ、８１％を生成した。化
合物７ｊ：黄色がかったオイルとして１８８ｍｇ、６６％を生成した。化合物７ｋ：ベー
ジュ色固体として１４５ｍｇ、４６％を生成した。化合物７ｌ：ベージュ色固体として８
０ｍｇ、５４％を生成した。化合物７ｍ：白色固体として２００ｍｇ、６８％を生成した
。化合物７ｎ：白色固体として７８ｍｇ、４７％を生成した。化合物７ｏ：白色固体とし
て８５ｍｇ、６３％を生成した。化合物７ｐ：白色固体として１２８ｍｇ、６２％を生成
した。化合物７ｑ：白色固体として１０２ｍｇ、７３％を生成した。化合物７ｒ：白色固
体として１３３ｍｇ、５４％を生成した。化合物７ｓ：ベージュ色固体として８７ｍｇ、
６３％を生成した。化合物７ｔ：白色固体として７５ｍｇ、５３％を生成した。化合物７
ｕ：白色固体として７５ｍｇ、４６％を生成した。化合物７ｖ：茶色オイルとして５３ｍ
ｇ、２６％を生成した。化合物７ｗ：ベージュ色固体として１４３ｍｇ、５６％を生成し
た。化合物７ｘ：ベージュ色固体として１３６ｍｇ、６２％を生成した。化合物７ｙ：白
色固体として１５５ｍｇ、６９％を生成した。化合物７ｚ：白色固体として１０８ｍｇ、
７０％を生成した。化合物７ａａ：白色固体として１３５ｍｇ、４９％を生成した。
【化２３】
2020073512.tif 000087
【０１３９】
化合物９の合成手順。化合物１（６５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭ
ｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液にＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．
）の水（１０ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を５０℃で１時間の間撹拌し、室温で
冷却して、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ４〜５まで調節するために酸性化した。形成された沈殿
物を濾過によって収集し、冷却された水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して白色固
体として化合物９（５８０ｍｇ、９２％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度）
）：３１５．００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３
１２．９４（［Ｍ−Ｈ］−、１００％）、３５８．９１（［Ｍ−Ｈ＋ギ酸］−、８０％）
。
【０１４０】
化合物１０の合成手順。化合物９（５８０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、
ＴＢＴＵ（７０９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．９
８ｍＬ、７．００ｍｍｏｌ、３．４ｅｑ．）及び乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）の混合物を室温
で５分間撹拌した。次に３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩（
６）（３５６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を室
温で８時間の間撹拌し、水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽
出した。有機層をさらに、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、水（３×１００ｍＬ）で洗
浄し、ソジウム硫酸塩で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して白色固体として化合物１０（７７
０ｍｇ、９９％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４２２．０２（［Ｍ
＋Ｈ］＋、１００％）。
【化２４】
2020073512.tif 000088
【０１４１】
化合物１３の合成手順。化合物１０（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
のＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物のうちの溶液にトリエチルアミン（
０．１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）及びＢｏＣ２Ｏ（１２５ｍｇ、０．５８
ｍｍｏｌ、１．１６ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で４時間の間撹拌し、減圧下で濃
縮させて無色オイルとして粗生成物１１を提供し、これは精製することなく、次の工程で
用いた。粗生成物１１（約０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）で
溶解した。次にトリエチルアミン（０．４ｍＬ）、ＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２（１０ｍｇ
、０．０１５ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１０ｍｏ
ｌ％）及び２−エチニル−６−ピロリジン−１−イル−ピリジン（１２）（１２５ｍｇ、
０．７３ｍｍｏｌ、１．４６ｅｑ．）をアルゴンの雰囲気下で添加した。反応混合物を４
時間還流し、室温で冷却して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル、ＤＣＭ／酢酸エチル、２：１）で精製して無色オイルとして化合物１
３（１１２ｍｇ、４０％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：５６６．５
３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、４６６．４３（［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］＋、２０％）。
【０１４２】
化合物１４の合成手順。化合物１３（１１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ水溶液（１５％、２ｍＬ）を添加した。得られ
た混合物を室温で１時間の間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和して、ＤＣＭ（２×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をソジウム硫酸塩で乾燥して濃縮した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１）で精製してベー
ジュ色固体として化合物１４（４３ｍｇ、４７％）を提供した。
【０１４３】
化合物１６の合成手順。化合物１（３．２８ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２［
ＰＰｈ３］２（０．３５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（０．１９ｇ、１
．００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＴＭＳ−アセチレン（１．９６ｇ、２０．００ｍｍ
ｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＭｅＣＮ（２５ｍＬ）の混合物を３．５時間の間アルゴンの雰
囲気下で還流と減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル、１０：１）で精製して黄色オイルとして化合物１６（１．９
０ｇ、６４％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２９９．１５（［Ｍ＋
Ｈ］＋、１００％）。
【０１４４】
化合物１７の合成手順。化合物１６（１．９０ｇ、６，３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
のヘキサン（５０ｍＬ）中の溶液にＴＢＡＦトリ水和物（０．８５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ
、０．５０ｅｑ．）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の溶液を０℃で滴下添加した。反応混合
物を２０分間０℃で撹拌し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ソジウム硫酸塩で乾燥して減
圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ）で精
製して黄色がかった固体として化合物１７（１．１１ｇ、７７％）を提供した。ＡＰＣＩ
−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２２７．１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１４５】
化合物１８の合成手順。化合物１７（４７０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液にＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、２．４ｅ
ｑ．）の水（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた混合物を４０℃で１時間の間撹拌
し、室温で冷却して、ｐＨ４〜５を調節するために濃ＨＣｌ水溶液で酸性化した。形成さ
れた沈殿物を濾過によって収集し、冷却された水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥し
てベージュ色固体として化合物１８（４３５ｍｇ、９９％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ
（ｍ／ｚ（強度））：２１３．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【化２５】
2020073512.tif 000089
【０１４６】
化合物１９の合成手順。化合物１８（２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を用いて化合物
５ａ−ｏの一般的な合成順序にしたがって、化合物１９を製造した。ベージュ色固体とし
て７８ｍｇ、２５％を生成した。
【０１４７】
化合物２０の合成手順。化合物１８（２１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を用いて化合物
７ａ−ａａの一般的な合成手順により化合物２０を製造した。白色固体として１４４ｍｇ
、４６％を生成した。
【０１４８】
化合物２２の合成手順。化合物１（３２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及
び（４−エチニル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１）（３０
０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を用いて化合物２ａ−ａａの一般的な合成手
順により化合物２２を製造した。黄色がかった固体として１８８ｍｇ、４４％を生成した
。
【０１４９】
化合物２３の合成手順。化合物２２（１８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて化合物
３ａ−ａａの一般的な合成手順により化合物２３を製造した。ベージュ色固体として１７
７ｍｇ、９７％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４１８．１９（［Ｍ＋
Ｈ］＋、１００％）。
【０１５０】
化合物２４の合成手順。化合物２３（１７７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて化合物
７ａ−ａａの一般的な合成手順により化合物２４を製造した。白色固体として１３３ｍｇ
、５０％を生成した。
【０１５１】
化合物２５の合成手順。化合物２４（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０  ｅｑ．）
のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液にＨＣｌ水溶液（１５％、２ｍＬ）を添加した。反応混合
物を室温で８時間の間撹拌し、Ｋ２ＣＯ３水溶液で中和して、ＤＣＭで抽出した（２×５
０ｍＬ）。合わせた有機層をソジウム硫酸塩で乾燥して濃縮した。得られた残渣をカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製し、ベージュ色
固体化合物２５（７０ｍｇ、９２％）を提供した
化合物２７の合成手順。化合物１（６５６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及
び４−エチニル−ベンゾニトリル（２６）（３８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ
．）を用いて化合物２ａ−ａａの一般的な合成手順により化合物２７を製造した。ベージ
ュ黄色固体として４３７ｍｇ、６７％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：
３２８．１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３６９．１１（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、１
００％）。
【０１５２】
化合物３０及び３１の合成手順。化合物２７（４３７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を用い
て化合物３ａ−ａａの一般的な合成手順により中間体２８及び２９の混合物（４２０ｍｇ
、２：３：ＬＣＭＳに係る比）を製造した。得られた混合物を分離せずに、次の工程に用
いた。混合物（１５０ｍｇ、約０．４８ｍｍｏｌ）の部分、ＴＢＴＵ（２２５ｍｇ、０．
７０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、４
．２ｅｑ．）及び乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）を室温で５分間撹拌した。次に３−（１Ｈ−ピラ
ゾール−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩（６）（１１３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１
．５ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を室温で１２時間の間撹拌し、水（１００ｍＬ
）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をさらに、Ｋ２ＣＯ３水溶
液（３０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ソジウム硫酸塩で乾燥して、減圧下で濃
縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で
精製して白色固体として分離した化合物３０（７６ｍｇ、２段階の３８％）及び白色固体
として化合物３１（６３ｍｇ、２段階の３０％）を提供した。
【化２６】
2020073512.tif 000090
【０１５３】
化合物３４の合成手順。化合物３３（３００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
、１０％  Ｐｄ／Ｃ触媒（１００ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、９ｍｏｌ％）及びＭｅＯＨ
（５０ｍＬ）の混合物を水素の雰囲気下で室温で３時間の間撹拌した。触媒を濾過により
除去した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４０：２：１）で精製して白色固体として化
合物３４（２５２ｍｇ、８３％）を提供した。
【０１５４】
化合物３６の合成手順。４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸（３５）（２７
８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
プロパン−１−アミン（４）（２００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０８ｅｑ．）、ＴＢ
ＴＵ（６２２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．２８
ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ、１．３５ｅｑ．）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を室温で２
０時間の間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との等量体積で希釈し、室温で２時間の間撹
拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機相をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下
で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／Ｍｅ
ＯＨ、２０：１）で精製した後、ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶して黄色固体として化合物
３６（１０１ｍｇ、２３％）を提供した。
【化２７】
2020073512.tif 000091
【化２８】
2020073512.tif 000092
【０１５５】
【表５−１】
2020073512.tif 000093
【表５−２】
2020073512.tif 000094
【０１５６】
【表６−１】
2020073512.tif 000095
【０１５７】
【表７】
2020073512.tif 000096
【０１５８】
化合物４３ａ−ｅの一般的な合成手順。４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエス
テル（４１）（５．３９ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、対応するアミン（３
７．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（４．３５ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ、
１．０ｅｑ．）及びエタノール（５０ｍＬ）の混合物を６時間の間還流加熱した後、室温
で冷却して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、さらなる特性決定をすることなく、次の工程で用い
られる中間体（４２ａ−ｅ）を提供した。ニッケル粉末（中間体４２ａ−ｅに対して１０
重量％）を対応する中間体（４２ａ−ｅ）のメタノールのうちの溶液に添加した。得られ
た混合物を室温でＨ２（３−４ａｔｍ）下で８時間の間撹拌し、濾過して減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で
精製して目標化合物（４３ａ−ｅ）を提供した。化合物４３ａ：黄色固体として５．３３
ｇ、（２段階の）９１％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２３５．２３
（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４３ｂ：黄色固体として４．６３ｇ、（２段階の）
７５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２７９．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋、
１００％）。化合物４３ｃ：黄色固体として２．１５ｇ、（２段階の）９５％を生成した
。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４５６．０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合
物４３ｄ：黄色がかった固体として６．０４ｇ、（２段階の）８４％を生成した。ＡＰＣ
Ｉ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２８９．２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４３ｅ
：黄色がかった固体として０．５１ｇ、（２段階の）３０％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ
（ｍ／ｚ（強度））：３０２．８０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１５９】
化合物４３ｆの合成手順。４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４１）
（５．３９ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、３−ヒドロキシメチルピペリジン
（３．２３ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（３．５１ｍＬ、２５
．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を１００℃で５時間の
間加熱した後、３−ヒドロキシメチルピペリジン（３２３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、０．
１ｅｑ．）の第２部分を添加した。混合物を１００℃で８時間の間撹拌し、室温で冷却し
て、水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄して減圧下で濃縮した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製し
て黄色オイルとして中間体４２ｆ（４．１３ｇ）を提供し、これは追加の特性評価なしに
、次の工程で用いた。ニッケル粉末（４１３ｍｇ、１０重量％）を、中間体４２ｆのメタ
ノール（１０％、４０ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を室温でＨ２（３−４
ａｔｍ）下で８時間の間撹拌し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して黄色オイルとして化合
物４３ｆを提供した（３．３４ｇ、２段階の４８％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度）
）：２７９．２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１６０】
化合物４３ｇの合成手順。４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４１）
（５．３９ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、Ｎ−ｂｏｃ−ピペラジン（５．１
２ｇ、２７．５０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（４．３５ｍＬ、２５．００ｍ
ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びエタノール（５０ｍＬ）の混合物を４時間の間還流加熱した
後、室温で冷却して、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲ
ル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して黄色がかったオイルとして中間体４２ｇを提供し
た（８．７７ｇ）。ニッケル粉末（８７７ｍｇ、１０重量％）を中間体４２ｇのメタノー
ル（１０％、９０ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物を室温でＨ２（３−４ａｔ
ｍ）下で８時間の間撹拌し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して黄色固体として化合物４３
ｇ（７．２１ｇ、２段階の８６％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３
３６．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【化２９】
2020073512.tif 000097
【０１６１】
化合物４４ａ−ｆの一般的な合成手順。亜硝酸ナトリウム（１．５８ｇ、２３．００ｍ
ｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）の水（２３ｍＬ）中の溶液を、対応するアミン（４３ａ−ｆ）
（２２．６２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）の濃ＨＣｌ水溶液（２３ｍＬ）及び水（２３ｍ
Ｌ）の混合物のうちの撹拌された溶液に−５℃で徐々に添加した。亜硝酸ナトリウム溶液
が添加されるときまで反応混合物を透明であった。添加後反応混合物を−５°Ｃ÷−２℃
で１０分間撹拌した。次にポタシウムヨウ化物（７．５１ｇ、４３．００ｍｍｏｌ、１．
９０ｅｑ．）の水（２３ｍＬ）中の溶液を混合物に−２℃で添加した。次に反応混合物を
室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＞８に到達する
ように処理してＤＣＭで抽出した。有機層を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液、水で洗浄し、ソジ
ウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して目標化合物（４４ａ−ｆ）を提供した。化
合物４４ａ：赤色オイルとして６．１１ｇ、７８％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ
（強度））：３４６．０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４４ｂ：黄色オイルとし
て４．７０ｇ、７０％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３６０．０２（
［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４４ｃ：赤みがかったオイルとして２．１６ｇ、７０
％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３７４．０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１０
０％）。化合物４４ｄ：赤色固体として４．９７ｇ、５９％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ
（ｍ／ｚ（強度））：４００．００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４４ｅ：橙色オ
イルとして０．５０ｇ、７１％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４１３
．５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４４ｆ：赤色オイルとして２．６０ｇ、５６
％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３９０．０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１０
０％）。
【０１６２】
化合物４４ｇの合成手順。亜硝酸ナトリウム（１．５１ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ、１．
０５ｅｑ．）の水（２３ｍＬ）中の溶液を、化合物４３ｇ（７．２１ｇ、２１．５０ｍｍ
ｏｌ、１．００ｅｑ．）の濃ＨＣｌ水溶液（２３ｍＬ）及び水（２３ｍＬ）の混合物のう
ちの撹拌された溶液に−８℃で徐々に添加した。亜硝酸ナトリウム溶液が添加されるとき
まで反応混合物は透明であった。添加後反応混合物を−８℃〜−２℃で１０分間撹拌した
。次にポタシウムヨウ化物（７．１４ｇ、４３．００ｍｍｏｌ、２．００ｅｑ．）の水（
２３ｍＬ）中の溶液を混合物に−２℃で添加した。次に反応混合物を室温で３０分で撹拌
し、ＤＣＭで希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＞８に到達するように処理してＤＣ
Ｍで抽出した。有機層を水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５溶液、水で洗浄し、ソジウム硫酸塩で乾燥し
て減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチ
ル／ヘキサン）で精製して化合物４４ｇ及び切断されたＢｏｃ保護基を有する副産物−化
合物４４ｇの誘導体（１：１，２．０３ｇ）の混合物を生成した。得られた混合物をＥｔ
ＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。ＢｏＣ２Ｏ（０．５ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で１
６時間の間撹拌し、水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮した。得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して無色オ
イルとして化合物４４ｇを提供した（２．８５ｇ、３０％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（
強度））：４４６．５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１６３】
化合物４５ａ−ｇの一般的な合成手順。対応するヨウ化物（４４ａ−ｇ）（３．２４ｍ
ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−フルオロフェニルアセチレン（０．５８４ｇ、４．８６ｍ
ｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２（０．０７０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ
、３ｍｏｌ％）、ヨウ化銅（０．０１９ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、トリエチ
ルアミン（０．９１０ｍＬ、６．４８ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及び無水アセトニトリル
（２０ｍＬ）の混合物をアルゴンの雰囲気下で６０℃で１．５時間の間撹拌し、室温で冷
却して、水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄して減圧下で濃縮した
。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）で精
製して目標化合物（４５ａ−ｇ）を提供した。化合物４５ａ：黄色がかったオイルとして
１．０８ｇ、９９％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３３８．１６（［
Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４５ｂ：黄色がかったオイルとして０．５８ｇ、９２％
を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３５２．１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００
％）。化合物４５ｃ：黄色がかったオイルとして０．５１ｇ、９３％を生成した。ＡＰＣ
Ｉ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３６５．６８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４５ｄ
：黄色がかったオイルとして０．５５ｇ、９３％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（
強度））：３９２．２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４５ｅ：黄色がかったオイ
ルとして０．４３ｇ、９４％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４０６．
１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４５ｆ：黄色がかったオイルとして０．５２ｇ
、９１％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４３９．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋
、１００％）。化合物４５ｇ：黄色がかったオイルとして１．３６ｇ、４９％を生成した
。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４３９．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１６４】
化合物４６ａ−ｆの一般的な合成手順。対応するエステル（４５ａ−ｆ）（１．６６ｍ
ｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液に水酸化ナ
トリウム（５０％、２５０ｕｌ、５．００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の水溶液を添加し、
反応混合物を室温で１６時間の間撹拌し、減圧下で濃縮して、水で希釈して、ＨＣｌ水溶
液（１Ｍ）でｐＨ５に到達するように処理して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を
水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、エタ
ノール／ＤＣＭ）で精製して目標化合物（４６ａ−ｆ）を提供した。化合物４６ａ：ベー
ジュ色固体として１．０８ｇ、９９％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：
３２４．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４６ｂ：茶色固体として０．４４ｇ、
７９％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３３８．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、
１００％）。化合物４６ｃ：茶色を帯びた固体として０．３５ｇ、７０％を生成した。Ａ
ＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３５２．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４
６ｄ：茶色を帯びた固体として０．４２ｇ、８０％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ
（強度））：３７８．２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４６ｅ：茶色を帯びた固
体として０．３７ｇ、８９％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３９２．
１３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物４６ｆ：白色固体として０．３９ｇ、７８％を
生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３６８．１２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％
）。
【０１６５】
化合物４６ｇの合成手順。化合物４５ｇ（１．０８８ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅ
ｑ．）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の溶液にＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（４
２０ｍｇ、１０．００ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）の水（１６ｍＬ）中の溶液を添加し、反
応混合物を室温で１６時間の間撹拌し、水で希釈して、ＨＣｌの水溶液でｐＨ５に到達す
るように処理して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、エタノール／ＤＣＭ）で精
製してベージュ色固体として化合物４６ｇ（６７６ｍｇ、６４％）を生成した。ＡＰＣＩ
−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４２５．１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１６６】
化合物４８の合成手順。化合物４５ｇ（２７２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．
）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を、ＨＣｌのジオキサン（１６％、４．７ｍＬ）中の溶液
で処理した。反応混合物を室温で２１時間の間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注入して酢
酸エチルで抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を乾燥してベージュ色固
体中間体４７（２３８ｍｇ）を生成して、これは追加の精製及び特性評価なしに、次の工
程で用いた。中間体４７（２３８ｍｇ）、ＨＣＯ２Ｈ（３８０ｕｌ、１０．００ｍｍｏｌ
）、パラフォルム（９３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）を、５時間の
間還流撹拌した後、ホルムアルデヒド（４０％、４３０ｕｌ）水溶液を添加した。得られ
た混合物を９時間の間還流撹拌し、室温で冷却して、ＮａＨＣＯ３水溶液に注入して酢酸
エチルで抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、エタノール／ＤＣＭ）で精製して暗褐色オイルとして化合物４８（８１
ｍｇ、２段階の３７％）を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３５３．１６
（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１６７】
化合物４６ｈの合成手順。化合物４８（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の溶液にＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、３．
０ｅｑ．）の水（４ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を室温で１６時間の間撹拌し、
水で希釈して、ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に到達するように処理して酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機層を水で洗浄して減圧下で濃縮した。得られた残渣を乾燥して白色固体とし
て化合物４６ｈ（５８ｍｇ、７５％）を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：
３３９．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【化３０】
2020073512.tif 000098
【化３１】
2020073512.tif 000099
【０１６８】
化合物４９ａ−ｈの一般的な合成手順。対応する酸（４６ａ−ｈ）（０．４０ｍｍｏｌ
、１．０ｅｑ．）、ＴＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）、トリエ
チルアミン（０．１２６ｕｌ、０．９０ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ．）及びＤＭＦ（３ｍＬ）
の混合物を室温で３０分間撹拌した。次に３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピ
ルアミン塩酸塩（６）（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。反応
混合物を室温で５〜１６時間の間撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）に注入して酢酸エチル
で抽出した。有機相を水で洗浄して濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、エタノール／ＤＣＭ）で精製して目標化合物（４９ａ−ｈ）を生成した。
化合物４９ａ：黄色固体として４１ｍｇ、３８％を生成した。化合物４９ｂ：黄色固体と
して１３９ｍｇ、７８％を生成した。化合物４９ｃ：白色固体として１８１ｍｇ、９８％
を生成した。化合物４９ｄ：黄色固体として１１０ｍｇ、５６％を生成した。化合物４９
ｅ：黄色固体として１７９ｍｇ、９０％を生成した。化合物４９ｆ：白色固体として１４
６ｍｇ、６１％を生成した。化合物４９ｇ：白色固体として６７ｍｇ、３９％を生成した
。化合物４９ｈ：白色固体として３６ｍｇ、４８％を生成した。
【０１６９】
化合物５０の合成手順。化合物４９ｇ（５２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
ｍＬ）中の溶液をＨＣｌのジオキサン（１６％、０．５ｍＬ）中の溶液で処理して室温で
１６時間の間撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液に注入して、ＥｔＯＨで希釈し、酢酸エチルで
抽出した。有機相を減圧下で濃縮した。得られた残渣を乾燥してベージュ色固体として化
合物５０（４８ｍｇ、９９％）を生成した。
【０１７０】
【表８】
2020073512.tif 000100
【０１７１】
【表９】
2020073512.tif 000101
【０１７２】
【表１０−１】
2020073512.tif 000102
【表１０−２】
2020073512.tif 000103
【０１７３】
【表１１】
2020073512.tif 000104
【０１７４】
【表１２−１】
2020073512.tif 000105
【表１２−２】
2020073512.tif 000106
【０１７５】
化合物５３ａ−ｃの一般的な合成手順。４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエス
テル（４１）又は４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸エチルエステル（５２ａ）（３１．
５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、対応するアミン（３５．００ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）
及びトリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０．００ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）のエタノール
（２００ｍＬ）中の懸濁液を１〜１０時間の間還流撹拌し、室温で冷却して減圧下で濃縮
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル）
で精製して目標化合物（５３ａ−ｃ）を提供した。化合物５３ａ：黄色固体として６．８
９ｇ、９３％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２２５．１４（［Ｍ＋Ｈ
］＋、１００％）。化合物５３ｂ：黄色固体として７．０２ｇ、６６％を生成した。１Ｈ
ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．９０−１
．９４（ｍ、４Ｈ）、３．１７−３．２４（ｍ、４Ｈ）、４．２７（ｑ、２Ｈ）、７．０
８（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ
／ｚ（強度））：２６５．１６（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５３ｃ：黄色固体と
して８．８０ｇ、９９％を生成した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ
）：１．３９（ｔ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、４Ｈ）、３．８５（ｔ、４Ｈ）、４．３８（
ｑ、２Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、１Ｈ）。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２８１．１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１７６】
化合物５３ｄの合成手順。４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエステル（４１）
（９．９２ｇ、４６．００ｍｍｏｌ．１．０ｅｑ．）、フェノール（５．２０ｇ、５５．
２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、Ｋ２ＣＯ３（７．６３ｇ、５５．２０ｍｍｏｌ、１．２
ｅｑ．）、ＣｕＩ（０．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）及びＤＭＦ（２０ｍＬ
）の混合物を１１０℃で１．８時間の間アルゴンの雰囲気下で撹拌した。冷却された反応
混合物を水（１００ｍＬ）で薄めた。形成された固体を濾過によって収集し、乾燥してカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／酢酸エチル）で精製して黄色固体とし
て化合物５３ｄ（８．８５ｇ、７０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、
Ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、１Ｈ）、７．０９−７．１３
（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、２Ｈ）、８
．１１（ｄｄ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２
７３．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１７７】
化合物５３ｅ、ｆの一般的な合成手順。４−フルオロ−３−ニトロ−安息香酸エチルエ
ステル（５２ｂ）（６．３９ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、対応するアミン（
３０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＤＩＰＥＡ（７．８ｍＬ、８１．６ｍｍｏｌ、２．
７ｅｑ．）及びＭｅＣＮ（６０ｍＬ）の混合物を６〜２２時間の間還流撹拌し、室温で冷
却して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキ
サン／酢酸エチル）で精製して目標化合物（５３ｅ、ｆ）を提供した。化合物５３ｅ：黄
色固体として７．４３ｇ、９０％を生成した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−
ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、４．４１（ｑ、２Ｈ）、６
．９３（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、
１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２７５．６９（［
Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５３ｆ：橙色固体として６．４０ｇ、８６％を生成した
。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３６（ｔ、３Ｈ）、４．４
０（ｑ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄｄ、１Ｈ
）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））
：２６３．１０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３０４．１７（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、
２０％）。
【０１７８】
化合物５３ｇ−ｉの一般的な合成手順。４−クロロ−３−ニトロ−安息香酸メチルエス
テル（４１）（６．２６ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び対応するボロン酸
（Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２）（４３．６０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）のトルエン（８０ｍＬ）
及びＥｔＯＨ（８０ｍＬ）中の混合物にＰｄ［ＰＰｈ３］４（７２５ｍｇ、０．６３ｍｍ
ｏｌ、０．２ｅｑ．）及びＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、３５ｍＬ、７０．００ｍｍｏｌ、２．４
ｅｑ．）のトルエン（６０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の水溶液の混合物を早く添
加した。次に水（３５ｍＬ）を添加した。反応混合物をアルゴンの雰囲気下で１時間の間
還流撹拌した後、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（７２５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ．）
の添加の部分を添加した。得られた混合物を１〜３時間の間還流撹拌し、室温で冷却して
減圧下で濃縮した。得られた残渣を水、ＤＣＭで希釈し、セライトで濾過した。有機相を
ソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して目標化合物（５３ｇ−ｉ）を提供した
。化合物５３ｇ：黄色固体として３．３７ｇ、４３％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／
ｚ（強度））：２７３．１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３１４．２２（［Ｍ＋ＭｅＣ
Ｎ＋Ｈ］＋、２１％）。化合物５３ｈ：黄色固体として２．４４ｇ、３４％を生成した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２７３．１３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物
５３ｉ：黄色固体として１．８９ｇ、７０％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度
））：２７５．７５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３１７．２０（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］
＋、１６％）。
【０１７９】
化合物５４ａ−ｉの一般的な合成手順。対応するニトロ誘導体（５３ａ−ｉ）（２９．
２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ラネーニッケル触媒（３．００ｇ、５１．１２ｍｍｏｌ
、１．７５ｅｑ．）及びＥｔＯＨ（４５０ｍＬ）の混合物を水素の雰囲気（１−２０ａｔ
ｍ．）室温で８〜７０時間の間撹拌した。触媒を濾過により除去した。濾液を減圧下で濃
縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル
）で精製して目標化合物（５４ａ−ｉ）を提供した。化合物５４ａ：白色固体として３．
３７ｇ、５９％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：１９４．８０（［Ｍ＋
Ｈ］＋、１００％）。化合物５４ｂ：茶色を帯びた固体として２．８６ｇ、５１％を生成
した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３０（ｔ、３Ｈ）、１．８
２−１．９５（ｍ、４Ｈ）、３．１３−３．２０（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｂｒｓ、２Ｈ
）、４．３０（ｑ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４１（
ｄ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２３５．２３（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００
％）。化合物５４ｃ：白色固体として３．５９ｇ、４６％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（
ｍ／ｚ（強度））：２５７．１７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４０
０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．３５（ｔ、３Ｈ）、２．９５（ｔ、４Ｈ）、３．８７
（ｔ、４Ｈ）、３．９６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、１Ｈ
）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）。化合物５４
ｄ：白色固体として７．０３ｇ、９３％を生成した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ３）：３．８３（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ
）、７．００−７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．３２７．
４０（ｍ、３Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２４３
．７１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、２８５．１７（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、５３％）
。化合物５４ｅ：黄色がかった固体として６．１８ｇ、９３％を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３７（ｔ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、３
．７１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３８（ｑ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ
、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）。Ａ
ＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２４６．１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５
４ｆ：黄色がかった固体として３．９１ｇ、７２％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ
（強度））：２３３．１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、２７４．１９（［Ｍ＋ＭｅＣＮ
＋Ｈ］＋、１９％）。化合物５４ｇ：黄色オイルとして１．８０ｇ、６０％を生成した。
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２４３．７７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物
５４ｈ：黄色がかった固体として１．９９ｇ、９２％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／
ｚ（強度））：２４２．８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、２８４．１９（［Ｍ＋ＭｅＣ
Ｎ＋Ｈ］＋、４２％）。化合物５４ｉ：黄色がかった固体として１．５０ｇ、９０％を生
成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２４６．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
、２８６．５６（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、２２％）。
【０１８０】
化合物５５ａ−ｉの一般的な合成手順。亜硝酸ナトリウム（０．８９５ｇ、１２．９７
ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の水（１３ｍＬ）中の溶液を、対応するアミン誘導体（５４ａ
−ｉ）（１２．７８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の濃ＨＣｌ水溶液（１３ｍＬ）及び水（１
３ｍＬ）の混合物のうちの撹拌懸濁液に０℃で徐々に添加した。亜硝酸ナトリウム溶液が
添加されるときまで反応混合物は透明であった。添加後に沈殿物の形成が観察された。反
応混合物を３℃で添加後１０分間撹拌した。次にポタシウムヨウ化物（４．２２ｇ、２５
．４２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の水（１３ｍＬ）中の溶液を混合物に３℃で添加した。
高粘性の赤褐色混合物が形成されて暗褐色に変色した。反応混合物を室温で３０分間撹拌
し、飽和炭酸カリウム水溶液でｐＨ＞８に到達するように処理してＤＣＭで抽出した。有
機層をＮａＨＳＯ３水溶液、水で洗浄し、ソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、１０：
１）で精製して目標化合物（５５ａ−ｉ）を提供した。化合物５５ａ：黄色オイルとして
１．３０ｇ、２５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０６．０１（Ｍ
＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５５ｂ：黄色がかった固体として２．７８ｇ、７０％を生
成した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１．２７（ｔ、３Ｈ）、
１．８５−１．９１（ｍ、４Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｑ、２
Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＡＰＣ
Ｉ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３４６．１４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５５ｃ
：黄色固体として３．００ｇ、６５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：
３４８．０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５５ｄ：黄色固体として４．３９ｇ、
５０％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３５４．１５（８２％）、３９
６．０９（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５５ｅ：黄色がかった固体とし
て１．４０ｇ、２２％を生成した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１
．４３（ｔ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、４．４４（ｑ、２Ｈ）、６．８７（ｄ、１
Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、１Ｈ）、８．６
２（ｄ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３５７．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１
００％）。化合物５５ｆ：黄色固体として４．４０ｇ、７７％を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ
δＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．４３（ｔ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、２Ｈ）、７
．４８（ｄ、１Ｈ）、８．１３−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．６
５（ｄ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３４３．９９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１
００％）、３８４．９７（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、８５％）。化合物５５ｇ：黄色オイ
ルとして１．４８ｇ、５６％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３５４．
０８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３９５．１０（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、２３％）。
化合物５５ｈ：黄色がかった固体として１．７１ｇ、５９％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ
（ｍ／ｚ（強度））：３５４．００（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３９４．９６（［Ｍ＋
ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、３９％）。化合物５５ｉ：黄色オイルとして１．７６ｇ、８１％を生
成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３５７．０５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
、３９８．１２（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、４８％）。
【０１８１】
化合物５６ａ−ｅ、ｇ、ｉ、ｊの一般的な合成手順。トリエチルアミン（５ｍＬ）、ｔ
−Ｂｕ３Ｐ（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３
］２（２０２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を対応するヨウ化物誘導体（５５ａ
−ｈ）（８．１７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し
た。得られた混合物をアルゴンの雰囲気下で室温で１０分間撹拌した。次にフェニルアセ
チレン（１．２５ｇ、１２．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を８
０℃で１−４．５時間の間撹拌し、室温で冷却して、水（３０ｍＬ）で希釈し、及びＤＣ
Ｍで抽出した。有機相をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して目標化合物（
５６ａ−ｅ、ｇ、ｉ、ｊ）を提供した。化合物５６ａ：黄色がかったオイルとして０．９
８ｇ、８３％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２８０．１９（［Ｍ＋Ｈ
］＋、１００％）。化合物５６ｂ：黄色がかった固体として１．８４ｇ、７２％を生成し
た。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：１．３８（ｔ、３Ｈ）、１．９７
−２．０３（ｍ、４Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ、４Ｈ）、４．３４（ｑ、２Ｈ）、６
．６０（ｄ、１Ｈ）、７．２９−７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４５−７．４８（ｍ、２Ｈ
）、７．８２（ｄｄ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度）
）：３２０．１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５６ｃ：黄色がかった固体として
２．４４ｇ、８９％を生成した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３：１．４
０（ｔ、３Ｈ）、３．３８（ｔ、４Ｈ）、３．９２（ｔ、４Ｈ）、４．３７（ｑ、２Ｈ）
、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．４８−７．５３（ｍ、
２Ｈ）、７．９４（ｄｄ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強
度））：３６６．３０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５６ｄ：黄色がかった固体と
して３．１８ｇ、７８％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２９．２５
（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３７０．２９（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、８０％）。化合
物５６ｅ：黄色がかった固体として０．３３ｇ、６７％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ
／ｚ（強度））：３３１．２９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５６ｇ：黄色がかっ
た固体として１．５５ｇ、８５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３１
８．２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３５９．２６（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、１３％
）。化合物５６ｉ：黄色がかった固体として１．１８ｇ、９２％を生成した。ＡＰＣＩ−
ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２８．２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３６９．２３（［
Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、２０％）。化合物５６ｊ：黄色がかった固体として１．００ｇ、
９５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２８．２６（［Ｍ＋Ｈ］＋、
１００％）。
【０１８２】
化合物５６ｆ、ｈ、ｋ、ｌの一般的な合成手順。トリエチルアミン（５ｍＬ）、ＣｕＩ
（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）及びＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２（５０ｍ
ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）を対応するヨウ化物誘導体（５５ｅ、ｆ、ｈ、ｉ
）（２．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。得
られた混合物をアルゴンの雰囲気下で室温で５分間撹拌した。次に４−フルオロフェニル
アセチレン（３６０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を
２．５〜４時間の間還流撹拌し、室温で冷却して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して目標化合物（５
６ｆ、ｈ、ｋ、ｌ）を提供した。化合物５６ｆ：黄色がかった固体として０．２５ｇ、７
２％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３４９．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１
００％）。化合物５６ｈ：黄色がかった固体として０．６４ｇ、９５％を生成した。ＡＰ
ＣＩ−ＭＳ（１６ｆ）（ｍ／ｚ（強度））：３３６．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、
３７７．２２（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、５２％）。化合物５６ｋ：黄色がかった固体と
して０．４９ｇ、８０％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３４６．２１
（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５６ｌ：黄色がかった固体として０．３６ｇ、７０
％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３４９．２４（［Ｍ＋Ｈ］＋、１０
０％）、３９０．２９（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、１５％）。
【０１８３】
化合物５７ａ−ｌの一般的な合成手順。ＮａＯＨ（１．４８ｇ、３７．００ｍｍｏｌ、
５．３ｅｑ．）の水（１５ｍＬ）中の溶液を対応するエステル（５６ａ−ｌ）（７．２４
ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。反応混合物
を５５〜６０℃で３０分〜５．５時間の間撹拌し、室温で冷却して、減圧下で濃縮して、
水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ５に到達するように酸性化した
。形成された沈殿物を濾過によって収集して乾燥し、目標化合物（５７ａ−ｌ）を提供し
た。化合物５７ａ：黄色固体として４４２ｍｇ、４８％を生成した。化合物５７ｂ：白色
固体として３１４ｍｇ、６０％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２９１
．８０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５７ｃ：白色固体として２．００ｇ、９０％
を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０７．９０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００
％）。化合物５７ｄ：黄色がかった固体として４５７ｍｇ、１５％を生成した。ＡＰＣＩ
−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３１５．２０（［Ｍ＋Ｈ］＋、１３％）、３５５．８９（［
Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、１００％）。化合物５７ｅ：軟褐色を帯びた固体として２６５ｍ
ｇ、８３％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０３．２３（［Ｍ＋Ｈ］
＋、１００％）。化合物５７ｆ：黄色がかった固体として２１８ｍｇ、９５％を生成した
。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３２１．２２（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化合
物５７ｇ：黄色がかった固体として１．３０ｇ、９４％を生成した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（
４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４８（ｍ
、５Ｈ）、７，７９（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、１Ｈ）、８
．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２９
０．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３３１．２３（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、７％）
。化合物５７ｈ：黄色がかった固体として５２４ｍｇ、８９％を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ
（１８ｆ）δＨ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：３．２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１
−７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．７９−７．５５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、１Ｈ）、
８．２４（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．２４（ｓ、１Ｈ）。化合物５７ｉ：
白色固体として１．０１ｇ、９４％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３
００．１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３４１．１８（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、１７
％）。化合物５７ｊ：白色固体として８８０ｍｇ、９６％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（
ｍ／ｚ（強度））：３００．１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３４１．０３（［Ｍ＋Ｍ
ｅＣＮ＋Ｈ］＋、１０％）。化合物５７ｋ：白色固体として４２０ｍｇ、９０％を生成し
た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３１８．１７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。化
合物５７ｌ：白色固体として３２０ｍｇ、９５％を生成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（
強度））：３２１．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）、３６２．２７（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋
Ｈ］＋、８％）。
【０１８４】
化合物５８ａ−ｇ、５９ａ−ｋの一般的な合成手順。ＴＢＴＵ（４１１ｍｇ、１．２８
ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、２．
２ｅｑ．）及び３−イミダゾール−１−イル−プロピルアミン（４）又は３−（１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）−プロピルアミン（６）（０．９４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を対
応する酸（５７ａ−ｌ）（２５８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤＣＭ（１
０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で３〜１５時間の間撹拌した後、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３水溶液（同一体積）で希釈し、再び室温で１時間の間撹拌し、ＤＣＭで抽出し
た。有機相をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で精製して目標化合物
（５８ａ−ｇ、５９ａ−ｋ）を提供した。化合物５８ａ：黄色がかった固体として２１０
ｍｇ、６９％を生成した。化合物５８ｂ：黄色がかった固体として３２０ｍｇ、８０％を
生成した。化合物５８ｃ：黄色がかった固体として２３０ｍｇ、７９％を生成した。化合
物５８ｄ：黄色がかった固体として２５０ｍｇ、８０％を生成した。化合物５８ｅ：黄色
がかった固体として３１５ｍｇ、９０％を生成した。化合物５８ｆ：黄色がかった固体と
して１４７ｍｇ、４３％を生成した。化合物５８ｇ：黄色がかった固体として１７０ｍｇ
、６０％を生成した。化合物５９ａ：黄色がかった固体として１２５ｍｇ、４１％を生成
した。化合物５９ｂ：黄色がかった固体として６５ｍｇ、１８％を生成した。化合物５９
ｃ：黄色がかった固体として１５０ｍｇ、５２％を生成した。化合物５９ｄ：黄色がかっ
た固体として１３０ｍｇ、４２％を生成した。化合物５９ｅ：黄色がかった固体として６
０ｍｇ、３５％を生成した。化合物５９ｆ：黄色がかった固体として１２５ｍｇ、３７％
を生成した。化合物５９ｇ：黄色がかった固体として８５ｍｇ、５２％を生成した。化合
物５９ｈ：黄色がかった固体として１７３ｍｇ、５３％を生成した。化合物５９ｉ：黄色
がかった固体として８０ｍｇ、２８％を生成した。化合物５９ｊ：黄色がかった固体とし
て１１５ｍｇ、４８％を生成した。化合物５９ｋ：黄色がかった固体として１１０ｍｇ、
４３％を生成した。
【化３２】
2020073512.tif 000107
【０１８５】
化合物６２の合成手順。ＴＢＴＵ（９２０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、
トリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）及び３−イミダゾ
ール−１−イル−プロピルアミン（４）（２６３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．
）を３−ヨード−４−メチル−安息香酸（６１）（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．
０ｅｑ．）のＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物
を室温で２０時間の間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈し、再び
室温で１．５時間の間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機相をソジウム硫酸塩で乾燥して減
圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／
ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４０：２：１）で精製して黄色がかったオイルとして化合物６２
（６３５ｍｇ、９０％）を提供した。１Ｈ  ＮＭＲδＨ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：
２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｑ、２Ｈ）、４．０５（ｔ、
２Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７
．２７（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、１Ｈ）、８．１７（ｄ、
１Ｈ）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３７０．１９（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
。
【０１８６】
化合物６３の合成手順。化合物６３を、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピ
ルアミンジヒドロクロライド（６）（３４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、０．９０ｅｑ．）
及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．６７ｍｍｏｌ、５．６ｅｑ．）を用いて化合
物６２の合成手順によって製造した。黄色がかったオイルとして３００ｍｇ、４７％を生
成した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３７０．１５（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）
、４１１．１７（［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋、２０％）。
【０１８７】
化合物６４の合成手順。トリエチルアミン（２ｍＬ）、ｔ−Ｂｕ３Ｐ（４３ｍｇ、０．
２１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）及びＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍ
ｏｌ、３ｍｏｌ％）を化合物６２（６３０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＤ
ＭＦ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンの雰囲気下で室温で１０
分間撹拌した。次にフェニルアセチレン（２６１ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．
）を添加した。反応混合物を７５〜８０℃で２時間の間撹拌し、室温で冷却して、水（２
０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）で精製して
黄色がかった固体として化合物６４（３８０ｍｇ、６５％）を提供した。
【化３３】
2020073512.tif 000108
【０１８８】
化合物６５の合成手順。化合物６５を化合物６３（２９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ  １
．０ｅｑ．）、フェニルアセチレン（１２０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、
ｔ−Ｂｕ３Ｐ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２
（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３ｍｏｌ％）、トリエチルアミン（１ｍＬ）及びＤＭＦ
（３ｍＬ）を用いて化合物６４の合成手順によって製造した。黄色固体として１３０ｍｇ
、４８％を生成した。
【０１８９】
化合物６６の合成手順。化合物６６をエチルエステル類似体５５ｃと同一の方法で製造
した。
【０１９０】
化合物６７の合成手順。ＮａＯＨ（１．０９ｇ、２７．００ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）
の水（５ｍＬ）中の溶液を化合物６６（１．８８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
をＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の懸濁液に添加した。反応混合物を５０〜５５℃で２時間の
間撹拌し、室温で冷却して、減圧下で濃縮して、水（７０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液
（１Ｍ）でｐＨ５に到達するように酸性化した。形成された沈殿物を濾過によって収集し
て乾燥し、淡黄色を帯びた固体として化合物６７（１．６６ｇ、９３％）を生成した。Ａ
ＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３３４．１１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１９１】
化合物６８の合成手順。ＴＢＴＵ（１．９３ｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）、
トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ、３．７ｅｑ．）、３−（１Ｈ−ピ
ラゾール−４−イル）−プロピルアミンジヒドロクロライド（６）（１．０３ｇ、５．２
０ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を化合物６７（１．３３ｇ、４．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ
．）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間の間撹拌し
た後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、室温で１．５時間の間撹拌し、Ｄ
ＣＭで抽出した。有機相をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、４０：２
：１）で精製して黄色がかったオイルとして化合物６８（１．００ｇ、５７％）を生成し
た。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：４４１．３１（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１９２】
化合物６９の合成手順。トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ、３．５ｅ
ｑ．）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）及びＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３
］２（１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２ｍｏｌ％）を化合物６８（６８６ｍｇ、２．０
０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた混合
物をアルゴンの雰囲気下で室温で５分間撹拌した。次に４−フルオロフェニルアセチレン
（７５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を３時間の間還流
撹拌し、室温で冷却して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ、１０：１）で精製して白色固体として化合物６９（
１０８ｍｇ、６２％）を提供した。
【化３４】
2020073512.tif 000109
【０１９３】
化合物７３の合成手順。３−ブロモ−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸メチルエ
ステル（７１）（２８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−フルオロフェニ
ルアセチレン（１６０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３
］２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏ
ｌ、５ｍｏｌ％）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ）のＭｅＣＮ（７ｍＬ）中の混合物
をアルゴンの雰囲気下で４時間の間還流した。次にＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２の追加量（
３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５
ｍｏｌ％）及び４−フルオロフェニルアセチレン（６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、０．５
ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を４時間の間還流し、室温で冷却して減圧下で濃縮
した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／酢酸エチル）で
精製して白色固体として中間体７２（１６５ｍｇ）を用いて、これは特性評価なしに、次
の工程に用いた。中間体７２（１６５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）
中の溶液にＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液を添加
した。反応混合物を５０℃で１時間の間撹拌し、室温で冷却して、濃ＨＣｌ水溶液でｐＨ
４から５に到達するように酸性化した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、冷却さ
れた水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥してベージュ色固体として化合物７３（９０
ｍｇ、２段階の３０％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：３０７．１２
（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１９４】
化合物７４の合成手順。化合物７３（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、
ＴＢＴＵ（１１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．２
１ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）の混合物を室温で乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中で
５分間撹拌した。次に３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩（６
）（５７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を室温で
８時間の間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した
。有機層をさらに、Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ソジ
ウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して白色固体として化合物７４（７２ｍｇ、６０％
）を提供した。
【化３５】
2020073512.tif 000110
【化３６】
2020073512.tif 000111
【０１９５】
化合物７７の合成手順。３−フェニルエチニル−４−（３，４，５−トリメチル−ピラ
ゾール−１−イル）−安息香酸（７６）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．
）、ＴＢＴＵ（１２６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、トリエチルアミン（０
．２３ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ、５．５ｅｑ．）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の混合物を室
温で５分間撹拌した。次に３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩
（６）（６３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を室
温で１２時間の間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽
出した。有機層をさらに、Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し
、ソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製してベージュ色固体として化合物７７（８５
ｍｇ、６５％）を提供した。
【０１９６】
化合物７９の合成手順。３−ヨード−４−イミダゾール−１−イル−安息香酸メチルエ
ステル（７１）（４９２ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−ピリジルアセチ
レン（２０６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２（５
３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、
５ｍｏｌ％）、トリエチルアミン（０．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の混合物をア
ルゴンの雰囲気下で６時間の間還流し、室温で冷却して減圧下で濃縮した。得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ、４０：１）で精製して茶
色がかった灰色固体として化合物７９（４３０ｍｇ、９４％）を生成した。ＡＰＣＩ−Ｍ
Ｓ（ｍ／ｚ（強度））：３０４．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、１００％）。
【０１９７】
化合物８０の合成手順。化合物７９（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３
０ｍＬ）中の溶液にＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶
液を添加した。反応混合物を５０℃で１時間の間撹拌し、室温で冷却して、濃ＨＣｌ水溶
液でｐＨ４〜５に到達するように酸性化した。形成された沈殿物を濾過によって収集し、
冷却された水及びジエチルエーテルで洗浄して乾燥し、灰色固体として化合物８０（３４
９ｍｇ、８６％）を提供した。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２９０．０９（［Ｍ
＋Ｈ］＋、１００％）。ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ（強度））：２８８．０４（［Ｍ−Ｈ］
−、１００％）。
【０１９８】
化合物８１の合成手順。化合物８０（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）
、ＴＢＴＵ（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、トリエチルアミン（０．
３６ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）及び３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）
−プロピルアミン塩酸塩（６）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を用い
て化合物７４の合成手順により化合物８１を製造した。白色固体として９１ｍｇ、４４％
を生成した。
【化３７】
2020073512.tif 000112
【０１９９】
【表１３】
2020073512.tif 000113
【０２００】
化合物８３ａ−ｃの合成手順。対応するアセチレンを用いて化合物６９の合成手順によ
り化合物８３ａ−ｃを製造した。化合物８３ａ：茶色を帯びた固体として８５ｍｇ、５７
％を生成した。化合物８３ｂ：茶色を帯びた固体として６５ｍｇ、３６％を生成した。化
合物８３ｃ：茶色を帯びた固体として６０ｍｇ、３５％を生成した。
【化３８】
2020073512.tif 000114
【０２０１】
化合物８８の合成手順。化合物８６（１２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．
）、４−イミダゾール−１−イルメチル−フェニルアミン（８７）（９２ｍｇ、０．５３
ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、ＴＢＴＵ（２４１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ．）
、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）、ＤＣＭ（３ｍＬ
）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物を室温で４時間の間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の
ような体積で希釈し、室温で２時間の間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。
有機相をソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ＭｅＯＨ、２０：１）で精製して黄色がかった固体
として化合物８８（８０ｍｇ、４１％）を提供した。
【０２０２】
化合物７ｃ（１７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）
中の溶液にＫ２ＣＯ３（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びＭｅＩ（２３
９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加した。混合物を４０℃で２４時間の間
撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を
さらに、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、ソジウム硫酸塩で乾燥して減圧下で濃縮した。得
られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／酢酸エチル）で精製して
黄色がかった固体として化合物８９（５５ｍｇ、３１％）を提供した。
【化３９】
2020073512.tif 000115
【０２０３】
試験パート：一般的な試験方法。ＬＣＭＳ．ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｓｕｒｖｅｙｏｒ  Ｍ
ＳＱ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）でＡＰＣＩイオン化で実行
された。１．ＨＰＬＣカラムの類型：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔ
ｈｉｃ  Ｃ１８；２５×４．６ｍｍ；Ｐａｒｔ  Ｎｏ：ＣＨＯ−７６４５。２．サンプル
溶解用溶媒：５０％  ＤＭＳＯ、５０％アセトニトリル。３．流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
；カラム温度２５℃。４．移動相：Ａ＝水中の０．１％ギ酸溶液、Ｂ＝アセトニトリル中
の０．１％ギ酸溶液。５．勾配：
2020073512.tif 000116
６．検出：ダイオード配列（ＰＤＡ）、２００〜８００ｎｍ；フォトダイオードアレイ
検出器。検出は、２００〜８００ｎｍの完全紫外可視域で実行された。ＡＰＣＩ（＋又は
／及び−イオン）−大気圧化学イオン化ＥＬＳＤ（ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００）。７．方法
の全体実行時間：４．５ｍｉｎ．８．注射体積：２μＬ。
【０２０４】
ＮＭＲ：１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ＭＥＲＣＵＲＹ  ｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚスペク
トロメーター（Ｖａｒｉａｎ）で記録された。化学的シフト値はテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）に対してｐｐｍ単位で提供され、残留溶媒プロトン共鳴は内部標準にする。
【０２０５】
ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００装置で実行された。
【０２０６】
１．ＨＰＬＣカラムの類型：Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８，１００×４．
６ｍｍ。２．流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度−周囲。３．移動相：Ａ＝水中の０．１
％  ＴＦＡ、Ｂ＝アセトニトリル中の０．１％  ＴＦＡ。
【０２０７】
［略語リスト］
Ａｃ−アセチル、ＭｅＣＯ、ＡＰＣＩ−大気圧化学イオン化、ａｑ．−水溶液、Ａｒ−
アリール又はアルゴン、ａｔｍ−雰囲気、ｂｒｓ−広いシングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉ
ｎｇｌｅｔ）、Ｂｕ−ブチル、ｃｏｎｃ．−濃、ｄ−ダブレット、ＤＡＢＣＯ−１，４−
ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、ＤＣＭ−ジクロロメタン、ｄｄ−ダブレットの
ダブレット、ＤＩＰＥＡ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
、ＤＭＳＯ−ジメチルスルホキシド、ｄｐｐｆ−１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ
）フェロセン、ＥＬＳＤ−蒸発光散乱検出器、Ｅｔ−エチル、ｅｑ．−等量、ｈ−時間、
ＨＰＬＣ−高性能液体クロマトグラフィー、ｉ−−ｉｓｏ−、ｉ−Ｐｒ−ｉ−プロピル、
ｍ−マルチプレット、Ｍｅ−メチル、ＭｅＣＮ−アセトニトリル、ＭＨｚ−メガヘルツ、
ｎ−−ノーマル−、ｎ−Ｂｕ−ｎ−ブチル、ｍｉｎ−分、ＭＳ−質量分析、ＭＷＩ−マイ
クロ波照射、ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮＭＲ−核磁気共鳴、ＰＤＡ−フォト
ダイオードアレイ、Ｐｈ−フェニル、Ｐｒ−プロピル、ｑ−カルテット、Ｒａ−Ｎｉ−ラ
ネーニッケル、ＲＴ−室温、ｓ−シングレット、ｔ−トリプレット、ｔ−−ｔｅｒｔ−、
ＴＢＴＵ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）
ウロニュムテトラフルオロホウ酸塩、ｔ−Ｂｕ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＨＦ−テトラヒド
ロフラン、ＴＭＳ（ｔｍｓ）−トリメチルシリル、ＵＶ−紫外線。
【０２０８】
［実施形態３］
本実施形態は、本開示の化合物及び２つの異なる細胞株（すなわち、ＭＶ４−１１及び
Ｕ−３９７）に対する活性を表で示す。ＩＣ５０は、５つのカテゴリーに分割するＡ＜１
μＭ、Ｂ１−５μＭ、Ｃ５−１０μＭ、Ｄ１０−２０μＭ、及びＥ＞２０μＭ
【表１４−１】
2020073512.tif 000117
【表１４−２】
2020073512.tif 000118
【表１４−３】
2020073512.tif 000119
【表１４−４】
2020073512.tif 000120
【表１４−５】
2020073512.tif 000121
【表１４−６】
2020073512.tif 000122
2020073512.tif 000123
【０２０９】
［実施形態４］
本実施形態は、ヒト白血病細胞の異種移植モデルにおける例示の化合物の効能に関する
データを提供する。
【０２１０】
化合物の効能を白血病の２種類の異種移植モデルで試験した：皮下（ＳＣ）（細胞のＳ
Ｃ接種後の腫瘍の発病）及び全身及び播種（細胞の静脈内接種後の異なる器官への腫瘍の
発病）。急性骨髄単核区白血病（ＡＭＬ）のＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−９５
９１）を用いた。
【０２１１】
ＳＣＩＤマウスの治療は、ＭＶ４−１１細胞を有するＳＣに化合物ＴＴ−０３１９７及
びＴＴ−０３２０３を接種して、腫瘍成長の投与依存減少を起こした（図１及び図２）。
腫瘍成長の最大抑制（式：ＳＴＧ％＝（対照体積−治療された体積）／対照体積＊１００
）を用いて算出された）は、１０ｍｇ／ｋｇのＴＴ−０３１９７によって治療したマウス
では２８％であったが、４０ｍｇ／ｋｇのＴＴ−０３２０３によって治療したマウスでは
５５％であった（図１）。ＴＴ−０３２０３に対して、最大ＳＴＧは１０ｍｇ／ｋｇのＴ
Ｔ−０３２０３でＰＯ治療したマウスで２７％で２５ｍｇ／ｋｇのＴＴ−０３２０３で治
療したマウスで４６％である（図２）。
【０２１２】
全身（播種）白血病モデルは、ヒト疾患のより正確な表現であることが示された。この
ようなモデル白血病細胞において、細胞株の患者はマウス静脈内に投与され、白血病細胞
は血液及び血液形成器官（骨髄、胸腺、脾臓）に注入される。
【０２１３】
ＡＭＬの全身モデルにおいて、ＳＣＩＤマウスは、３Ｇｙで照射され、照射の２４時間
後にＭＶ４−１１細胞で静脈内に接種された。マウスは、４〜５８日間に溶媒対照群、Ｔ
Ｔ−０１９０１及びＴＴ−０３５８６で治療した（図３）。細胞注入３０日後の媒介体で
治療したマウスは、徐々に病気にかかり、やせ衰えて（ｓｃｒｕｆｆｙ）重量が減少した
。病気にかかったマウスを解剖すると、内部器官に複数の腫瘍ができて、一部のマウスの
脾臓及び肝臓が肥大した。化合物で治療したマウスは、さらにかなり長く生存した。治療
したマウスの生存率と対照群マウスの生存率の対比（Ｔ／Ｃ％）は式：Ｔ／Ｃ％＝治療し
たマウスの平均生存時間／対照マウスの平均生存時間＊１００を用いて算出された。生存
率（ＩＳ）の増加は、式：ＩＳ＝（治療したマウスの平均生存時間−対照マウスの平均生
存時間）／対照マウスの平均生存時間＊１００を用いて算出された。ＴＴ−０１９０１で
治療したマウスの生存率は１３５％で、ＴＴ−０３５８６で治療したマウスの生存率は媒
介体で治療したマウスの１４８％である。対応する生存率の増加は３５％及び４８％であ
った。
【図１】
2020073512.tif 000192
【図２】
2020073512.tif 000193
【図３】
2020073512.tif 000194
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月21日(2020.1.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2020073512.tif 000195
を有する化合物を含有する、リンパ腫及び／若しくは骨髄腫と診断された又は有すると疑われる個体のリンパ腫及び／若しくは骨髄腫を治療するための薬剤。
【請求項２】
以下の構造：
【化２】
2020073512.tif 000196
を有する化合物を含有する、固形腫瘍と診断された又は有すると疑われる個体の固形腫瘍を治療するための薬剤。
【請求項３】
前記固形腫瘍が、黒色腫、卵巣癌、及び肉腫から選択される、請求項２に記載の薬剤。
【外国語明細書】
2020073512000001.pdf