(57)【要約】【課題】  Ｃｏｔ（ｃａｎｃｅｒ  Ｏｓａｋａ  ｔｈｙｒｏｉｄ）のモジュレーター、ならびにその使用方法および製造を提供すること。【解決手段】  本開示は、Ｃｏｔの発現または活性をモジュレートする化合物を提供する。本開示はまた、前記化合物を含む組成物（医薬組成物を含む）、キット、ならびに該化合物を使用（または投与）および作製する方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、Ｃｏｔによって媒介される疾患、障害または状態の処置において有用である。本開示はまた、治療において使用するための化合物を提供する。本開示はさらに、Ｃｏｔによって媒介される疾患、障害または状態を処置する方法において使用するための化合物を提供する。また、本開示は、Ｃｏｔによって媒介される（または少なくとも部分的に媒介される）疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。2020073614.tif 000110【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、Ｃｏｔ（ｃａｎｃｅｒ  Ｏｓａｋａ  ｔｈｙｒｏｉｄ）のモジュレーター、ならびにその使用方法および製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｃｏｔ（ｃａｎｃｅｒ  Ｏｓａｋａ  ｔｈｙｒｏｉｄ）タンパク質は、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）ファミリーのメンバーであるセリン／トレオニンキナーゼである。それは、「Ｔｐ１２」（腫瘍進行遺伝子座）、「ＭＡＰ３Ｋ８」（マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ８）または「ＥＳＴ」（ユーイング肉腫形質転換体）としても公知である。Ｃｏｔは、細胞におけるその発癌性形質転換活性によって同定され、発癌経路および炎症経路を調節することが示されている。
【０００３】
Ｃｏｔは、ＭＥＫ−ＥＲＫ経路において上流にあることが公知であり、ＬＰＳ誘導性腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）産生に必須である。Ｃｏｔは、ＴＮＦαの産生およびシグナリングの両方に関与することが示されている。ＴＮＦαは炎症促進性サイトカインであり、炎症性疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、糖尿病、敗血症、乾癬、誤調節ＴＮＦα発現および移植片拒絶において重要な役割を果たす。
【０００４】
したがって、Ｃｏｔの発現または活性をモジュレートする薬剤および方法は、このような疾患を予防または処置するために有用であり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
本開示は、Ｃｏｔの発現または活性をモジュレートする化合物を提供する。本開示はまた、前記化合物を含む組成物（医薬組成物を含む）、キット、ならびに該化合物を使用（または投与）および作製する方法を提供する。本明細書で提供される化合物は、Ｃｏｔによって媒介される疾患、障害または状態の処置において有用である。本開示はまた、治療において使用するための化合物を提供する。本開示はさらに、Ｃｏｔによって媒介される疾患、障害または状態を処置する方法において使用するための化合物を提供する。また、本開示は、Ｃｏｔによって媒介される（または少なくとも部分的に媒介される）疾患、障害または状態の処置のための医薬の製造における化合物の使用を提供する。
【０００６】
一態様では、式Ｉの構造を有する化合物：
【化１】
2020073614.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールはそれぞれ、１〜４個のＺ１で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＣ１−９アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ５で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ６で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ７で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は出現ごとに独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ８で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ１ｂで必要に応じて置換されており；
Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、チオキソ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、シアノ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリル
を形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９ア
ルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で必要に応じて置換されており；
ｍは、０、１または２である）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体が提供される。
【０００７】
一態様では、式Ｉの構造を有する化合物：
【化２】
2020073614.tif 000003
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ３−１５シクロアルキルであり；Ｃ１−９アルキルおよびＣ３−１５シクロアルキルはそれぞれ、１〜４個のＺ１で必要に応じて置換されていてもよく；Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）が提供される。
【０００８】
特定の態様では、式ＩＩの化合物：
【化３】
2020073614.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）が提供される。
【０００９】
別の態様では、式ＩＩＡの化合物：
【化４】
2020073614.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）が提供される。
【００１０】
さらに別の態様では、式ＩＩＩＡの化合物：
【化５】
2020073614.tif 000006
（式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりであり、
Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり；
ｎは、１、２または３であり；
各Ｚ３は独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、チオキソ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ
）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、シアノ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；ならびに
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（
Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６
アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で必要に応じて置換されている）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体が提供される。
【００１１】
式ＩＶＡの化合物：
【化６】
2020073614.tif 000007
（式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）も提供される。
【００１２】
いくつかの実施形態は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患または状態であって、Ｃｏｔモジュレーターによる処置に適した疾患または状態の処置において、式Ｉまたは全体を通して記載されるさらなる式（複数可）の化合物を使用（または投与）する方法を提供する。
【００１３】
特定の実施形態では、本開示は、治療有効量の本開示の化合物（例えば、式Ｉまたは全体を通して記載されるさらなる式の化合物）と、少なくとも１つの薬学的に許容され得る賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
詳細な説明
定義および一般的なパラメータ
以下の説明では、例示的な方法、パラメータなどが記載されている。しかしながら、このような説明は本開示の範囲を制限するものではなく、それよりむしろ例示的な実施形態の説明として提供されると認識されるべきである。
【００１５】
本明細書で使用される場合、以下の単語、語句および記号は、一般に、それらが使用される文脈でそうでないと指示される場合を除いて、以下に記載されている意味を有することを意図する。
【００１６】
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、炭素原子を介して結合される。化学基の前または後にあるダッシュ記号は、便宜上のものである；化学基は、それらの通常の意味を失わずに、１つまたはそれを超えるダッシュと共にまたはダッシュなしで示され得る。構造中の線によって描写される波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的な必要がない
限り、方向性は、化学基の記載順序または命名順序によって指示または暗示されない。
【００１７】
「Ｃｕ−ｖ」という接頭辞は、以下の基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００１８】
本明細書における「約」が付された値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。特定の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±５％を含む。特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示されている量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の記載を含む。また、「ａ」および「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上そうでないと明確な指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物（the  compound）」への言及は、複
数のこのような化合物を含み、「アッセイ（the  assay）」への言及は、１つまたはそれを超えるアッセイおよび当業者に公知のその均等物への言及を含む。
【００１９】
「アルキル」は、非分枝状または分枝状飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキル）または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルが挙げられる。具体的な数の炭素を有するアルキル残基が化学名によって命名されるか、または分子式によって特定される場合、その数の炭素を有するすべての位置異性体が包含され得る；したがって、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み；「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
【００２０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有するアルキル基であって、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニルおよび１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
【００２１】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有するアルキル基であって、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルキニル）または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルキニル）を有するアルキル基を指す。「アルキニル」という用語はまた、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基を含む。
【００２２】
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。
【００２３】
「ハロアルコキシ」は、１個またはそれを超える水素原子がハロゲンで置き換えられて
いる上記で定義されるアルコキシ基を指す。
【００２４】
「アルキルチオ」は、基「アルキル−Ｓ−」を指す。
【００２５】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらはそれぞれ、本明細書で定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）、シクロヘキシルメチル−カルボニルおよびベンゾイルが挙げられる。
【００２６】
「アミド」は、「Ｃ−アミド」基（これは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す）および「Ｎ−アミド」基（これは、基−ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指す）の両方を指し、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択され；これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。
【００２７】
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚを指し、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択され；これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。
【００２８】
「アミジノ」は、−Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ２）を指す。
【００２９】
「アリール」は、単環（例えば、単環式）または多環（例えば、二環式または三環式）（縮合系を含む）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６−２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１２アリール）または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニルおよびアントリルが挙げられる。しかしながら、アリールは、以下で定義されるヘテロアリールを決して包含せず、またはそれと重複しない。１つまたはそれを超えるアリール基がヘテロアリールと縮合される場合、得られる環系は、ヘテロアリールである。１つまたはそれを超えるアリール基がヘテロシクリルと縮合される場合、得られる環系は、ヘテロシクリルである。
【００３０】
「アジド」は、−Ｎ３を指す。
【００３１】
「カルバモイル」は、「Ｏ−カルバモイル」基（これは、基Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す）および「Ｎ−カルバモイル」基（これは、基−ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚを指す）の両方を指し、ＲｙおよびＲｚは、水素、アルキル、アリール、ハロアルキルまたはヘテロアリールからなる群より独立して選択され；これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。
【００３２】
「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００３３】
「カルボキシルエステル」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲの両方を指し、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらはそれぞれ、本明細書で定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
【００３４】
「シアノ」または「カルボニトリル」は、基−ＣＮを指す。
【００３５】
「シクロアルキル」は、単環または多環（縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む
）を有する飽和または部分不飽和環式アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８シクロアルキル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３６】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（ＮＨ）（ＮＨ２）を指す。
【００３７】
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２を指す。
【００３８】
「イミノ」は、−Ｃ（ＮＲ）Ｒ基を指し、各Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり；これらはそれぞれ、本明細書で定義されるように必要に応じて置換されていてもよい。
【００３９】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。「ハロアルキル」は、１個またはそれを超える水素原子がハロゲンで置き換えられている上記で定義される非分枝状または分枝状アルキル基を指す。例えば、残基が１個を超えるハロゲンで置換されている場合、それは、結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することによって言及され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基（これは、同じハロゲンであり得るが、必ずしも同じハロゲンではない）で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例としては、ジフルオロメチル（−ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（−ＣＦ３）が挙げられる。
【００４０】
「ヘテロアルキル」は、炭素原子（および任意の結合水素原子）の１個またはそれよりも多くがそれぞれ独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられているアルキル基を指す。「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子およびヘテロ原子を有する非分枝状または分枝状飽和鎖を含む。例として、１、２または３個の炭素原子は独立して、同じまたは異なるヘテロ原子基で置き換えられていてもよい。ヘテロ原子基としては、限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−などが挙げられ、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＮＲＣＨ３および−ＣＨ２ＮＲＣＨ３が挙げられ、Ｒは、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキルまたはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ、必要に応じて置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、ヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子または１〜４個の炭素原子と；１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子または１個のヘテロ原子とを含む。
【００４１】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個またはそれを超える環ヘテロ原子を有する単環、多環または縮合多環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロアリール）または３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロアリール）と、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子とを含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチ
アゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニルおよびイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルが挙げられ、ヘテロアリールは、縮合系のいずれの環を介して結合され得る。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する縮合単環または縮合多環を有する任意の芳香環は、（すなわち、縮合環のいずれか１つを介した）分子の残部への結合にかかわらず、ヘテロアリールとみなされる。ヘテロアリールは、上記で定義されるアリールを包含せず、またはそれと重複しない。
【００４２】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１個またはそれを超える環ヘテロ原子を有する飽和または不飽和環状アルキル基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基およびスピロヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリルは単環または多環であり得、多環は縮合、架橋またはスピロであり得る。少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香環は、結合にかかわらず、ヘテロシクリルとみなされる（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合され得る）。さらに、ヘテロシクリルという用語は、分子の残部への結合にかかわらず、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する任意の非芳香環（この環は、アリール環またはヘテロアリール環に縮合され得る）を包含することを意図する。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１２ヘテロシクリル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１０ヘテロシクリル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−８ヘテロシクリル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロシクリル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロシクリル）または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６ヘテロシクリル）を有し；窒素、硫黄または酸素から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子と、必要に応じて１個またはそれを超えるオキソ基とを有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニルおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリルの２個の非隣接原子において、少なくとも１個のヘテロ原子を有する１個またはそれを超える（例えば、１個または２個の）４〜１０員環式部分と接続された４〜１０員環式部分を指し、各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。本明細書で使用される場合、架橋ヘテロシクリルは、二環式環系および三環式環系を含む。また本明細書で使用される場合、「スピロヘテロシクリル」という用語は、３〜１０員ヘテロシクリルが１個またはそれを超えるさらなる環を有する環系を指し、１個またはそれを超えるさらなる環は、３〜１０員シクロアルキルまたは３〜１０員ヘテロシクリルであり、１個またはそれを超えるさらなる環の単一原子もまた、３〜１０員ヘテロシクリルの原子である。スピロヘテロシクリル環の例としては、二環式環系および三環式環系、例えば２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、限定されないが、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニルおよびイソインドリニル（例えば、２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン）が挙げられ、ヘテロシクリルは、縮合系のいずれかの環を介して結合され得る。
【００４３】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００４４】
「オキソ」は、基（＝Ｏ）または（Ｏ）を指す。
【００４５】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【００４６】
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルである。
【００４７】
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒを指し、Ｒは、アルキルである。
【００４８】
「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒを指し、Ｒは、アルキルである。
【００４９】
「チオシアネート」−ＳＣＮ。
【００５０】
「チオール」は、−ＳＲ基を指し、Ｒは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。
【００５１】
「チオキソ」または「チオン」は、基（＝Ｓ）または（Ｓ）を指す。
【００５２】
特定の一般的に使用される代替化学名が使用され得る。例えば、二価基、例えば二価「アルキル」基、二価「アリール」基などはまた、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基とそれぞれ称され得る。また、そうでないと明示的な指示がない限り、本明細書で１つの部分として基の組み合わせが言及される場合（例えば、アリールアルキル）、記述されている最後の基は、それによって部分が分子の残部に結合している原子を含有する。
【００５３】
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、続いて記載されている事象または状況が起こってもよいしまたは起こらなくてもよいこと、およびこの記載は、前記事象または状況が起こる場合と、それが起こらない場合とを含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定の原子または基上のいずれか１個またはそれを超える水素原子が、水素以外の部分で置き換えられていてもよいしまたは置き換えられていなくてもよいことを指す。
【００５４】
化合物のいくつかは、互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。当業者であれば、どの互変異性体が示されているかにかかわらず、および互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、化合物は、アミド互変異性体およびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解する。したがって、アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
【００５５】
本明細書で示される任意の式または構造はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個またはそれを超える原子が、選択原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で示される式によって示される構造を有する。本開示の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば限定されないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（三重水素）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度論研究、検出もしくはイメージ
ング技術、例えば陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬物または基質組織分布アッセイを含む）において、または患者の放射性処置において有用であり得る。
【００５６】
本開示はまた、炭素原子に結合している１個〜ｎ個の水素が重水素で置き換えられている式Ｉの化合物の「重水素化類似体」を含み、ｎは、分子中の水素の数である。このような化合物は、代謝に対する増加した抵抗性を示すので、哺乳動物、特にヒトに投与される場合、任意の式Ｉの化合物の半減期を増加させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ  Ｉｓｏｔｏｐｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，”Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照のこと。このような化合物は、当技術分野で周知の手段によって、例えば、１個またはそれを超える水素が重水素で置き換えられている出発物質を使用することによって合成される。
【００５７】
本開示の重水素標識または置換治療用化合物は、分布、代謝および排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有し得る。重水素などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増加、投与量要求の減少および／または治療指数の改善を与え得る。１８Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に代えて、以下に記載のスキームまたは実施例および調製に開示されている手順を行うことによって調製され得る。これとの関連では、重水素は、式Ｉの化合物における置換基とみなされると理解される。
【００５８】
このようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定な同位体を表すことを意味する。そうでないと記載されない限り、位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定される場合、該位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、重水素（Ｄ）として具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
【００５９】
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらと類似の基の存在によって、酸性塩および／または塩基性塩を形成することができる。
【００６０】
本明細書に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、互変異性形態、多形体およびプロドラッグも提供される。「薬学的に許容され得る」または「生理学的に許容され得る」は、家畜またはヒトの医薬用途に適切な医薬組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を指す。
【００６１】
所定の化合物の「薬学的に許容され得る塩」という用語は、所定の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であって、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を指す。「薬学的に許容され得る塩」または「生理学的に許容され得る塩」は、例えば、無機酸との塩および有機酸との塩を含む。加えて、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は、酸塩の溶液を塩基性化することによって得られ得る。反対に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容され得る付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順にしたがって、遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、溶液を酸で処理することによって生成され得る。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容され得る付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法論認識する。薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられ
る。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。同様に、薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン、例えばアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３、モノ−、ジ−もしくはトリ−シクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ−、ジ−もしくはトリ−アリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）または混合アミンなどの塩が挙げられる。適切なアミンの具体例としては、ほんの一例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（ｉｓｏ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００６２】
「置換されている」という用語は、指定の原子または基上のいずれか１個またはそれを超える水素原子が、指定の原子の通常の原子価を超えない限り、水素以外の１個またはそれを超える置換基で置き換えられていることを意味する。１個またはそれを超える置換基としては、限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオンまたはそれらの組み合わせが挙げられる。際限なく付加されるさらなる置換基で置換基を規定することによって達するポリマーまたは類似の不確定構造（例えば、置換ヘテロアルキル基などでさらに置換されている置換アリール基でそれ自体が置換されている置換アルキルを有する置換アリール）は、本明細書に含まれることを意図しない。そうでないと明記されない限り、本明細書に記載される化合物における連続置換の最大数は、３である。例えば、２個の他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記定義は、許容不可能な置換パターン（例えば、５個のフッ素で置換されているメチルまたは２個の隣接酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しない。このような許容不可能な置換パターンは、当業者に周知である。化学基を改変するために使用される場合、「置換されている」という用語は、本明細書で定義される他の化学基を説明し得る。そうでないと記載されない限り、基が必要に応じて置換されていると記載されている場合、基の任意の置換基それ自体は置換されていない。例えば、いくつかの実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールを含む１個またはそれを超える置換基を有するアルキル基を指す。他の実施形態では、１個またはそれを超える置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール
またはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されている）でさらに置換されていてもよい。他の実施形態では、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていない）でさらに置換されていてもよい。
【００６３】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る担体」または「薬学的に許容され得る賦形剤」は、任意のおよびすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤などを含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および剤の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または剤が有効成分と非適合性である場合を除いて、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的な有効成分もまた、組成物に組み込まれ得る。
【００６４】
「溶媒和物」は、溶媒と化合物との相互作用によって形成される。本明細書に記載される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書に記載される化合物の水和物も提供される。
【表４−１】
2020073614.tif 000008
【表４−２】
2020073614.tif 000009
【表４−３】
2020073614.tif 000010
【表４−４】
2020073614.tif 000011
【００６５】
化合物
Ｃｏｔのモジュレーターとして機能する化合物が本明細書で提供される。一態様では、式Ｉの構造を有する化合物：
【化７】
2020073614.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールはそれぞれ、１〜４個のＺ１で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＣ１−９アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ５で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ６で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ７で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は出現ごとに独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ８で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ１ｂで必要に応じて置換されており；
Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、チオキソ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２
、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、シアノ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアル
キル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２
（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で必要に応じて置換されており；
ｍは、０、１または２である）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体が提供される。
【００６６】
一態様では、式Ｉの構造を有する化合物：
【化８】
2020073614.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ３−１５シクロアルキルであり；
ここで、Ｃ１−９アルキルおよびＣ３−１５シクロアルキルはそれぞれ、１〜４個のＺ１で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＣ１−９アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１−９アルキル、
Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ５で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ６で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ７で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は出現ごとに独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ８で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ１ｂで必要に応じて置換されており；
Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、チオキソ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、シアノ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニ
ル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘ
テロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で必要に応じて置換されており；
ｍは、０、１または２である）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体が提供される。
【００６７】
特定の実施形態では、Ｒ２は、水素である。
【００６８】
式ＩＩの化合物：
【化９】
2020073614.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）も本明細書で提供される。
【００６９】
式ＩＩＡの化合物：
【化１０】
2020073614.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）も本明細書で提供される。
【００７０】
式ＩＩＩの化合物：
【化１１】
2020073614.tif 000016
（式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりであり、
Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり；
ｎは、１、２または３であり；
各Ｚ３は独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、チオキソ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、シアノ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリー
ルもしくはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；ならびに
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキ
ル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で必要に応じて置換されている）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体も本明細書で提供される。
【００７１】
式ＩＩＩＡの化合物：
【化１２】
2020073614.tif 000017
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ３、ｎ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）も本明細書で提供される。
【００７２】
特定の実施形態では、ＷはＮであり、ＸはＮ−Ｚ３であり、ＹはＣ−Ｚ３である。特定の実施形態では、ＷはＣ−Ｚ３であり、ＸはＮ−Ｚ３であり、ＹはＣ−Ｚ３である。
【００７３】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶまたはＶ：
【化１３】
2020073614.tif 000018
（式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）によって表される。
【００７４】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＶＡまたはＶＡ：
【化１４】
2020073614.tif 000019
（式中、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）によって表される。
【００７５】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩ：
【化１５】
2020073614.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＺ４は、本明細書で定義されるとおりであり、ｑは、０、１、２、３または４であり、環Ａは、５員または６員シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であり、環Ｂは、６員シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であり、ただし、Ｒ４が、必要に応じて置換されている二環式ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールであるように、少なくとも１個のヘテロ原子が環Ａまたは環Ｂに存在する）によって表される。上記では、波線は、分子の残部への結合点を示し、結合は、必要に応じて置換されている二環式ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールのいずれかの環（すなわち、環Ａまたは環Ｂ）を介したものであり得る。いくつかの実施形態では、環Ａおよび／または環Ｂは、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【００７６】
特定の実施形態では、式ＶＩＡの化合物：
【化１６】
2020073614.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ４、ｑ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書で定義されるとおりである）が提供される。
【００７７】
特定の実施形態では、式ＶＩＩの化合物：
【化１７】
2020073614.tif 000022
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書で定義されるとおりである）が提供される。
【００７８】
特定の実施形態では、式ＶＩＩＡの化合物：
【化１８】
2020073614.tif 000023
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書で定義されるとおりである）が提供される。
【００７９】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化１９】
2020073614.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書で定義されるとおりであり、Ｚ９は、水素、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏ−Ｒ１２である）によって表される。
【００８０】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩＡ：
【化２０】
2020073614.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書で定義されるとおりであり、Ｚ９は、水素、ハロ、−ＣＮまたは−Ｏ−Ｒ１２である）によって表される。
【００８１】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＸ：
【化２１】
2020073614.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書で定義されるとおりである）によって表される。
【００８２】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、式ＩＸＡ：
【化２２】
2020073614.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｚ３、Ｚ４、ｑ、ｎ、環Ａおよび環Ｂは、本明細書で定義されるとおりである）によって表される。
【００８３】
特定の実施形態では、Ｚ３は、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、
−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−９ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；および
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１
−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００８４】
特定の実施形態では、Ｚ３は、水素またはＣ１−９アルキルであり；
ここで、前記Ｃ１−９アルキルは、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；および
ここで、前記Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００８５】
特定の実施形態では、Ｚ３は水素であるか、またはシアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、Ｃ１−９ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１−９アルキルである。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｚ３は、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−９ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；および
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００８７】
特定の実施形態では、Ｚ３は、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−９ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されているＣ３−１５シクロアルキルである。
【００８８】
特定の実施形態では、Ｚ３は、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−９ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−９アルキルであり；
ここで、前記Ｃ１−９アルキルは、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキルおよびアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ４は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１−９アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで、前記Ｃ１−９アルキルまたはヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ５は、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２およびＣ１−９アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１−９アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；および
各Ｒ１３およびＲ１４は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。
【００８９】
特定の実施形態では、Ｚ３は、Ｃ１−９ハロアルキルで必要に応じて置換されているシ
クロプロピルである。
【００９０】
特定の実施形態では、Ｚ３は、シクロプロピル、１−（フルオロメチル）シクロプロピル、１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルまたはカルボキシメチルである。
【００９１】
特定の実施形態では、Ｒ１は、シアノ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１−９アルキルである。一実施形態では、Ｒ１は、シアノ、フェニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１−９アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１は、２，２−ジメチルプロピル、（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルまたは３−シアノ−１−フェニルプロピルである。
【００９２】
特定の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている二環式ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化２３】
2020073614.tif 000028
（式中、Ｚ４は、本明細書で定義されるとおりであり、ｑは、０、１、２、３または４であり、環Ａは、５員または６員シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であり、環Ｂは、６員シクロアルキル環、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であり、ただし、Ｒ４が、必要に応じて置換されている二環式ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールであるように、少なくとも１個のヘテロ原子が環Ａまたは環Ｂに存在する）である。上記では、波線は、分子の残部への結合点を示し、結合は、必要に応じて置換されている二環式ヘテロシクリルまたは必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールのいずれかの環（すなわち、環Ａまたは環Ｂ）を介したものであり得る。いくつかの実施形態では、環Ａおよび／または環Ｂは、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【００９３】
特定の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化２４】
2020073614.tif 000029
（式中、Ｚ４は、本明細書で定義されるとおりであり、ｑは、０、１、２、３または４であり、環Ａは、５員または６員ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である）からなる群より選択される必要に応じて置換されている二環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【００９４】
特定の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化２５】
2020073614.tif 000030
（式中、Ｚ４は、本明細書で定義されるとおりであり、ｑは、０、１、２、３または４である）である。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ４は、必要に応じて置換されている単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ４は、
【化２６】
2020073614.tif 000031
（式中、Ｚ４は、本明細書で定義されるとおりであり、ｑは、０、１、２、３または４である）である。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、シアノ、ハロおよびＣ１−９アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。一実施形態では、Ｒ４は、６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イルまたはベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルである。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノまたはハロである。一実施形態では、Ｒ５は、水素、シアノ、クロロまたはブロモである。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｒ６は、水素またはＣ１−９アルキルである。一実施形態では、Ｒ６は、水素またはエチルである。特定の実施形態では、Ｒ６は、水素である。
【００９９】
一般に、本明細書に例示される特定の化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａを使用して命名されている。しかしながら、他の名称を使用して同じ構造の化合物を特定することができることが理解される。特に、化合物はまた、例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（ＩＵＰＡＣ）を含む化学分野で一般に認められている他の命名法および記号を使用して命名され得る。他の化合物またはラジカルは、一般名または系統名もしくは非系統名で命名され得る。
【０１００】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物の光学異性体、ラセミ体もしくはそれらの他の混合物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩もしくは混合物が提供される。これらの状況では、単一エナンチオマーまたはジアステレオマー、すなわち光学的に活性な形態は、不斉合成によってまたは分割によって得られ得る。分割は、例えば、従来の方法、例えば分割剤の存在下における結晶化、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）カラムを使用したクロマトグラフィーによって達成され得る。
【０１０１】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、異性体もしくは混合物を含む本明細書で提供される組成物は、ラセミ混合物またはエナンチオマー過剰の１つのエナンチオマーまたは単一ジアステレオマーまたはジアステレオマー混合物を含有する
混合物を含み得る。これらの化合物のこのような異性体はすべて、ありとあらゆる異性体が具体的および個別に列挙されているかのように本明細書に明確に含まれる。
【０１０２】
本明細書に記載される化合物のエナンチオマー（またはジアステレオマー）の混合物またはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物の単一エナンチオマーを含み、他のエナンチオマーを実質的に含まない。特定の実施形態では、式Ｉ（または本明細書に記載される別の式）の化合物は、（例えば、Ｒ１および／またはＲ３において）１個またはそれを超えるさらなるステレオジェニック原子を含有する。このような場合、組成物は、ジアステレオマーの混合物を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、化合物の単一エナンチオマーを含み、１つまたはそれを超えるジアステレオマーを実質的に含まない（すなわち、約４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．０５％または０．０１％またはそれ未満を有する）。
【０１０３】
したがって、特定の実施形態では、式ＩＡまたはその薬学的に許容され得る塩と式ＩＢまたはその薬学的に許容され得る塩との混合物を含む組成物
【化２７】
2020073614.tif 000032
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されるとおりである）が提供される。
【０１０４】
一実施形態では、混合物は、ラセミ混合物である。他の実施形態では、組成物は、式ＩＡまたはその薬学的に許容され得る塩と式ＩＢまたはその薬学的に許容され得る塩との混合物を含み、式ＩＡは、式ＩＢまたはその薬学的に許容され得る塩よりも過剰に存在する。特定の実施形態では、式ＩＢを実質的に含まない（約４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、１％、０．０５％または０．０１％またはそれ未満の式ＩＢの化合物を有する）組成物が提供される。
【０１０５】
特定の実施形態では、式Ｉの化合物：
【化２８】
2020073614.tif 000033
の立体異性体の混合物を含む組成物であって、
該混合物が、少なくとも約３：１の比で式ＩＡおよびＩＢの化合物：
【化２９】
2020073614.tif 000034
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されるとおりである）を含む組成物が本明細書で提供される。
【０１０６】
式ＩＡに示されているＲ４基の立体化学は、代替方法で表され得るが、ただし、それが結合している炭素原子の立体配置は不変である。例えば、式１Ａの化合物は、以下に示されている式ＩＡの同等表現のいずれか１つで示され得る。
【化３０】
2020073614.tif 000035
【０１０７】
他の実施形態では、混合物は、それぞれ少なくとももしくは約３：１、少なくとももしくは約４：１、少なくとももしくは約５：１、少なくとももしくは約６：１、少なくとももしくは約７：１、少なくとももしくは約８：１、少なくとももしくは約９：１、少なくとももしくは約１０：１、少なくとももしくは約１１：１、少なくとももしくは約１２：１、少なくとももしくは約２０：１、少なくとももしくは約３０：１、少なくとももしくは約４０：１、少なくとももしくは約８０：１、少なくとももしくは約１６０：１または少なくとももしくは約３２０：１のモル比で、式ＩＡおよびＩＢの化合物を含む。
【０１０８】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物のキレート、非共有結合錯体およびそれらの混合物またはそれらの薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体も提供される。「キレート」は、２つの（またはそれを超える）点における金属イオンへの化合物の配位によって形成される。「非共有結合錯体」は、化合物と別の分子との相互作用によって形成され、共有結合は、化合物と分子との間で形成されない。例えば、錯化は、ファンデルワールス相互作用、水素結合および静電相互作用（イオン結合とも称される）を介して起こり得る。
【０１０９】
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物のプロドラッグが提供される。「プロドラッグ」は、生体系に投与されると、自然化学反応（複数可）、酵素触媒化学反応（複数可）、光分解および／または代謝化学反応（複数可）の結果として原薬または有効成分を生成する任意の化合物を指す。したがって、プロドラッグは、治療的に活性な化合物の共有結合的に改変された類似体または潜在的形態である。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル部分、第四級アンモニウム部分、グリコール部分などが挙げられる。
【０１１０】
特定の実施形態では、Ｒ１が
【化３１】
2020073614.tif 000036
である式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物が提供される。
【０１１１】
特定の実施形態では、Ｒ２が水素である式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物が提供される。
【０１１２】
特定の実施形態では、Ｒ３が
【化３２】
2020073614.tif 000037
である式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩＩの化合物が提供される。
【０１１３】
特定の実施形態では、Ｒ４が
【化３３】
2020073614.tif 000038
である式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物が提供される。
【０１１４】
特定の実施形態では、Ｒ５が水素、ハロまたはシアノである式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物が提供される。特定の実施形態では、Ｒ６が水素またはアルキルである式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物が提供される。特定の実施形態では、Ｚ３が
【化３４−１】
2020073614.tif 000039
【化３４−２】
2020073614.tif 000040
である式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＶ、Ｖ、ＩＶＡ、ＶＡ、ＶＩＩ、ＶＩＩＡ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩＩＡ、ＩＸまたはＩＸＡの化合物が提供される。
【０１１５】
特定の実施形態では、Ｒ６が
【化３５−１】
2020073614.tif 000041
【化３５−２】
2020073614.tif 000042
であり；
ここで、各Ｒ１２が独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルがいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；および
各Ｚ１ｂが独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテ
ロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルがいずれも、１〜４個のハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ
２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で必要に応じて置換されている、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物が提供される。
【０１１６】
特定の実施形態では、Ｒ６は、
【化３６】
2020073614.tif 000043
であり、各Ｒ１２は独立して、本明細書で定義されるとおりである。
【０１１７】
特定の実施形態では、Ｒ６は、
【化３７】
2020073614.tif 000044
である。
【０１１８】
Ｒ６はまた、限定されないが、リン原子、例えば上記に示されている例示的な部分におけるキラリティーを含むすべての個々の立体異性体およびその混合物を含む。
【０１１９】
本明細書に記載される化合物のインビボ代謝産物も本明細書で提供される。このような産物は、例えば、酵素過程に主に起因する投与化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。
【０１２０】
化合物の治療的使用
「処置」または「処置する」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の臨床結果としては、以下のものの１つまたはそれよりも多くが挙げられ得る：ａ）疾患もしくは状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態から生じる１つもしくはそれを超える症候の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）；ｂ）疾患もしくは状態に関連する１つもしくはそれを超える臨床症候の発症の減速もしくは停止（例えば、疾患もしくは状態の安定化、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行の予防もしくは遅延、および／または疾患もしくは状態の拡散（例えば、転移）の予防もしくは遅延）；ならびに／またはｃ）疾患の軽減、すなわち臨床症候の退行を引き
起こすこと（例えば、疾患状態の改善、疾患もしくは状態の部分寛解もしくは完全寛解の提供、別の医薬品の効果の増強、疾患進行の遅延、生活の質の増加、および／または生存の延長）。
【０１２１】
「予防」または「予防する」は、疾患または状態の臨床症候を発症させない疾患または状態の任意の処置を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、疾患または状態のリスクがあるか、またはその家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与され得る。
【０１２２】
「被験体」は、処置、観察または実験の対象になっているかまたはなるであろう動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）を指す。本明細書に記載される方法は、ヒト治療および／または家畜用途において有用であり得る。いくつかの実施形態では、被験体は、哺乳動物である。一実施形態では、被験体は、ヒトである。
【０１２３】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与される場合に、処置をもたらして治療的利益、例えば症候の改善または疾患進行の減速を提供するために十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、Ｃｏｔ活性の阻害に応じた疾患または状態の症候を低減するために十分な量であり得る。治療有効量は、被験体、および処置される疾患または状態、被験体の体重および年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与様式に応じて変動し得、それは、当業者によって容易に決定され得る。
【０１２４】
「阻害」という用語は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の減少を示す。「Ｃｏｔの活性の阻害」またはその変形は、本出願の化合物の非存在下におけるＣｏｔの活性と比べた、本出願の化合物の存在に対する直接的または間接的な応答としてのＣｏｔの活性の減少を指す。「Ｃｏｔの阻害」は、本明細書に記載される化合物の非存在下におけるＣｏｔの活性と比べた、本明細書に記載される化合物の存在に対する直接的または間接的な応答としてのＣｏｔの活性の減少を指す。いくつかの実施形態では、Ｃｏｔ活性の阻害は、処置前の同じ被験体、または処置を受けていない他の被験体において比較され得る。
【０１２５】
本明細書に記載される方法は、インビボまたはエクスビボで細胞集団に適用され得る。「インビボ」は、動物またはヒトの中のように生体内（within  a  living  individual
）を意味する。これとの関連では、本明細書に記載される方法は、個体において治療的に使用され得る。「エクスビボ」は、生体外を意味する。エクスビボ細胞集団の例としては、インビトロ細胞培養物および生物学的サンプル（個体から得られた流体サンプルまたは組織サンプルを含む）が挙げられる。このようなサンプルは、当技術分野で周知の方法によって得られ得る。例示的な生物学的な流体サンプルとしては、血液、脳脊髄液、尿および唾液が挙げられる。例示的な組織サンプルとしては、腫瘍およびその生検が挙げられる。これとの関連では、本明細書に記載される化合物および組成物は、治療目的および実験目的を含む様々な目的で使用され得る。例えば、本明細書に記載される化合物および組成物は、所定の適応症、細胞型、個体および他のパラメータのための最適なスケジュールおよび／またはＣｏｔ阻害剤投与の投薬を決定するためにエクスビボで使用され得る。このような使用から得られる情報は、インビボ処置のためのプロトコールを設定するために、実験目的または診療所で使用され得る。本明細書に記載される化合物および組成物が適合し得る他のエクスビボ使用は、以下に記載されているか、または当業者には明らかになる。選択化合物は、ヒトまたは非ヒト被験体における安全性または耐性投与量を検査するためにさらに特性評価され得る。このような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して検査され得る。
【０１２６】
本明細書に開示される化合物は、Ｃｏｔによって媒介される疾患または状態の処置に有用である。Ｃｏｔによって媒介される疾患または状態の非限定的な例としては、限定されないが、がん、糖尿病および炎症性疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、誤調節ＴＮＦ発現および移植片拒絶が挙げられる。
【０１２７】
さらなる実施形態では、Ｃｏｔによって媒介される疾患または障害の症候を緩和するための方法が提供される。いくつかの実施形態では、前記方法は、Ｃｏｔによって媒介される疾患または障害の症候を有する哺乳動物を同定すること、および該症候を改善する（すなわち、その重症度を軽減する）ために有効な量の本明細書に記載される化合物を前記哺乳動物に提供することを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｃｏｔによって媒介される疾患または状態は、固形腫瘍である。特定の実施形態では、固形腫瘍は、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成希突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫および成人未分化星細胞腫）、骨癌または軟部組織肉腫に由来する。いくつかの実施形態では、固形腫瘍は、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、結腸がん、ＣＮＳがん、黒色腫、卵巣がん、腎臓がん、前立腺がんまたは乳がんに由来する。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｃｏｔによって媒介される疾患または状態は、インスリン産生および耐糖能の障害を特徴とする任意の代謝障害を含む糖尿病である。いくつかの実施形態では、糖尿病としては、１型および２型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖異常ならびに耐糖能障害が挙げられる。１型糖尿病は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）としても公知である。２型は、インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）としても公知である。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｃｏｔによって媒介される疾患または状態は、炎症性疾患またはＬＰＳ誘導性内毒素性ショックである。いくつかの実施形態では、疾患は、自己免疫疾患である。特定の実施形態では、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症（ｍｙｅｓｔｅｎｉａ  ｇｒａｖｉｓ）、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、乾癬、自己免疫性溶血性貧血、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。他の実施形態では、疾患は、炎症である。なお他の実施形態では、疾患は、過度のまたは破壊的な免疫反応、例えば、喘息、関節リウマチ、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびループスである。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｃｏｔによって媒介される疾患または状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。本明細書で使用される場合、「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」という用語は、胃腸管の炎症性障害を説明する集合語であり、その最も一般的な形態は、潰瘍性大腸炎およびクローン病である。本開示の化合物、組成物および方法で処置され得るＩＢＤの他の形態としては、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎（autistic  enterocolitis）、分類不能大腸
炎、ベーチェット病、胃十二指腸ＣＤ、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン（肉芽腫性）大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎ならびに慢性下痢が挙げられる。
【０１３２】
ＩＢＤの処置または予防はまた、ＩＢＤの１つまたはそれを超える症候の改善または軽
減を含む。本明細書で使用される場合、「ＩＢＤの症候」という用語は、検出される症候、例えば腹痛、下痢、直腸の出血、体重減少、熱、食欲不振、ならびに他のより重度の合併症、例えば脱水症、貧血および栄養失調を指す。多くのこのような症候は、定量分析に供される（例えば、体重減少、熱、貧血など）。いくつかの症候は、血液試験（例えば、貧血）または血液の存在を検出する試験（例えば、直腸の出血）から容易に決定される。「前記症候の軽減」という用語は、限定されないが、疾患からの回復率（例えば、体重増加率）に対する検出可能な影響を含む検出可能な症候の定性的または定量的な軽減を指す。診断は、典型的には、粘膜の内視鏡観察および内視鏡生検標本の病理学的検査によって決定される。
【０１３３】
ＩＢＤの経過は様々であり、多くの場合、疾患の寛解および疾患の増悪の断続的な周期に関連する。ＩＢＤを有する被験体における疾患活動性およびＩＢＤの重症度、ならびに処置に対する応答を特性評価するための様々な方法が記載されている。本発明の方法による処置は、一般に、任意のレベルまたは程度の疾患活動性のＩＢＤを有する被験体に適用可能である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物の化合物の投与によって処置される疾患または状態としては、急性痛風および強直性脊椎炎、アレルギー性障害、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋萎縮性側索硬化症および多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、細菌感染症、骨がんの疼痛および子宮内膜症、ＢＲＡＦ抵抗性黒色腫、脳幹神経膠腫もしくは下垂体腺腫に起因する疼痛、火傷、滑液包炎、肛門部のがん、内分泌系のがん、腎臓または尿管のがん（例えば、腎細胞癌、腎盤の癌）、陰茎のがん、小腸のがん、甲状腺のがん、尿道のがん、血液のがん、例えば急性骨髄性白血病、舌のがん、子宮頚の癌、子宮内膜の癌、ファローピウス管の癌、腎盤の癌、膣の癌または外陰部の癌、慢性骨髄性白血病、慢性または急性の白血病、慢性疼痛、古典的バーター症候群、感冒、結膜炎、冠状動脈性心疾患、皮膚または眼内の黒色腫、皮膚炎、月経困難症、湿疹、子宮内膜症、家族性腺腫性ポリポーシス、線維筋痛症、真菌感染症、痛風、婦人科腫瘍、子宮肉腫、ファローピウス管の癌、頭痛、血友病性関節症、パーキンソン病、ＡＩＤＳ、帯状疱疹、ホジキン病、ハンチントン、高プロスタグランジンＥ症候群、インフルエンザ、虹彩炎、若年性関節炎、若年発症関節リウマチ、若年性関節リウマチ、腰痛症および頚部痛、リンパ球性リンパ腫（ｌｙｎｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）、筋膜障害、筋炎、神経痛、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、神経炎症障害、神経因性疼痛）、外陰部の癌、パーキンソン病、小児悪性腫瘍、肺線維症、直腸がん、鼻炎、サルコイドーシス、軟部組織の肉腫、強膜炎、皮膚がん、小児期の固形腫瘍、脊髄軸腫瘍、捻挫および挫傷、胃のがん、脳卒中、亜急性および慢性の筋骨格疼痛症候群、例えば滑液包炎、外科手術またはは歯科の手順、インフルエンザまたは他のウイルス感染症に関連する症候、滑膜炎、歯痛、潰瘍、子宮がん、子宮肉腫、ブドウ膜炎、脈管炎、ウイルス感染症、ウイルス感染症｛例えばインフルエンザ）ならびに創傷治癒が挙げられる。
【０１３５】
潰瘍性大腸炎を有する被験体における疾患活動性の評価に有用な基準は、例えば、Ｔｒｕｅｌｏｖｅら、（１９５５）Ｂｒ  Ｍｅｄ  Ｊ  ２：１０４１−１０４８．）に見られ得る。これらの基準を使用して、疾患活動性は、ＩＢＤを有する被験体において、軽度の疾患活動性または重度の疾患活動性として特性評価され得る。重度の疾患活動性のすべての基準を満たさない被験体であって、軽度の疾患活動性の基準を超える被験体は、中程度の疾患活動性を有すると分類される。
【０１３６】
本開示の処置方法はまた、疾患の経過の任意の時点で適用され得る。特定の実施形態では、該方法は、寛解期間中（すなわち、非活動性疾患）に、ＩＢＤを有する被験体に適用される。このような実施形態では、本方法は、寛解期間を延長する（例えば、非活動性疾患の期間を延長する）ことによって、または活動性疾患を予防し、軽減しもしくはその発
症を遅延することによって、利益を提供する。他の実施形態では、方法は、活動性疾患の期間中に、ＩＢＤを有する被験体に適用され得る。このような方法は、活動性疾患の期間の持続時間を減少させること、ＩＢＤの１つもしくはそれを超える症候を軽減もしくは改善すること、またはＩＢＤを処置することによって、利益を提供する。
【０１３７】
臨床実務においてＩＢＤの処置の有効性を決定するための尺度が記載されており、例えば、以下のものが挙げられる：症候制御；瘻孔閉鎖；必要なコルチコステロイド治療の程度；および生活の質の改善。健康に関連した生活の質（ＨＲＱＬ）は、炎症性腸疾患質問票（ＩＢＤＱ）（これは、ＩＢＤを有する被験体において生活の質を評価するために、臨床実務において広範に使用されている）を使用して評価され得る。（Ｇｕｙａｔｔら、（１９８９）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ９６：８０４−８１０．を参照のこと。）上記応答基準のいずれかの改善が、本開示の方法によって具体的に提供される。
【０１３８】
併用療法
一実施形態では、本明細書に開示される化合物は、炎症性障害（例えば、ＩＢＤ）を処置するために使用および／または開発されている１つまたはそれを超えるさらなる治療剤と組み合わせて使用され得る。１つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、α４β７阻害剤、ステロイド、ＭＭＰ−９抗体、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＴＮＦ生物製剤またはそれらの任意の組み合わせであり得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、α４β７インテグリン阻害剤、すなわち、α４β７インテグリンの発現および／または活性を阻害する薬剤であり得る。阻害剤は、低分子または生物製剤であり得る。例えば、α４β７インテグリン阻害剤は、ナタリズマブまたはベドリズマブであり得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、限定されないが、コルチコステロイドを含むステロイドであり得る。コルチコステロイドは、静脈内（すなわち、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン）、経口（すなわち、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン）または局所（すなわち、浣腸、坐剤、または泡調製物）を含む様々な経路によって投与され得る。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、ＭＭＰ９阻害剤、すなわち、ＭＭＰ９の発現および／または活性を阻害する薬剤であり得る。ＭＭＰ９の代表的なタンパク質配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＰ＿００４９８５である。阻害剤は、低分子または生物製剤であり得る。例えば、Ｇｕら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２５（２７）：６４０１−６４０８（２００５）には、特異的なＭＭＰ９阻害剤であるＳＢ−３ＣＴ（ＣＡＳ  ２９２６０５−１４−２）に開示されている。さらに、ｓｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡおよび抗体もまた、ＭＭＰ９の発現または活性を阻害することが実証されており、本開示の範囲内である。一実施形態では、ＭＭＰ９阻害剤は、モノクローナル抗ＭＭＰ９抗体である。いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、ＭＭＰ９阻害剤およびヌクレオシド類似体、例えばゲムシタビンを含む。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、スフィンゴシン１−ホスフェートレセプター（Ｓ１Ｐ１）阻害剤、すなわち、Ｓ１Ｐ１の発現および／または活性を阻害する薬剤であり得る。阻害剤は、低分子または生物製剤であり得る。例えば、Ｓ１Ｐ１阻害剤は、ＲＰＣ１０６３であり得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、ＴＮＦ阻害剤、すなわち、ＴＮＦの発現および／または活性を阻害する薬剤であり得る。阻害剤は、低分
子または生物製剤であり得る。例えば、ＴＮＦ阻害剤は、ゴリムマブであり得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）および／またはクローン病（ＣＤ）を処置するために使用および／または開発されている。薬剤は、生物製剤または低分子であり得る。いくつかの実施形態では、薬剤は、Ｓ１Ｐ１、ＩＬ−６、ＣＸ３ＣＬ１、ＤＨＯＤＨ、α４、β７、ＪＡＫ、ＴＮＦ、ＣＢ、ＩＬ−１２／ＩＬ−２３、ＣＣＬ２０、ＴＬＲ９、ＭＡｄＣＡＭ、ＣＣＲ９、ＣＸＣＬ１０、Ｓｍａｄ７、ＰＤＥ４、ＭＣ、ＶＬＡ−１、ＧＣ、ＧＡＴＡ−３、エオタキシン、ＦＦＡ２、ＬＩＧＨＴ、ＦＭＳ、ＭＭＰ９、ＣＤ４０、ステロイド、５−ＡＳＡ、Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄ、ＳＴＡＴ３および／またはＥＰ４のモジュレーター（例えば、アゴニストまたはアンタゴニスト）である。
【０１４５】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を処置するために使用および／または開発されている薬剤の非限定的な例としては、ＧＳＫ３０５０００２（ＣＣＬ２０モジュレーター、ＧＳＫより）、ＧＳ−５７４５（ＭＭＰ９モジュレーター、Ｇｉｌｅａｄより）、ＡＶＸ−４７０（ＴＮＦモジュレーター、Ａｖａｘｉａより）、ベルチリムマブ（エオタキシンモジュレーター、Ｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａより）、Ｓｉｍｐｏｎｉ（ＴＮＦモジュレーター、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎおよびＭｅｒｃｋより）、ＲＸ−１０００１（Ｒｅｓｏｌｖｙｘより）、ＩＢＤ−９８（５−ＡＳＡモジュレーター、Ｈｏｌｙ  Ｓｔｏｎｅより）、ＳＰ−３３３（ＧＣモジュレーター、Ｓｙｎｅｒｇｙより）、ＫＡＧ−３０８（ＥＰ４モジュレーター、Ｋａｋｅｎより）、ＳＢ０１２（ＧＡＴＡ−３モジュレーター、Ｓｔｅｒｎａより）、ＡＪＭ３００（α４モジュレーター、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏより）、ＢＬ−７０４０（ＴＬＲ９モジュレーター、ＢｉｏｌｉｎｅＲｘより）、ＴＡＫ−１１４（ＳＡＴ３モジュレーター、Ｔａｋｅｄａより）、ＣｙＣｏｌ（Ｓｉｇｍｏｉｄより）、ＧＷＰ−４２００３（ＣＢモジュレーター、ＧＷ  Ｐｈａｒｍａより）、ＡＳＰ３２９１（ＭＣモジュレーター、Ｄｒａｉｓより）、ＧＬＰＧ０９７４（ＦＦＡ２モジュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓより）、Ｏｚａｎｉｍｏｄ（Ｓ１Ｐ１モジュレーター、Ｒｅｃｅｐｔｏｓより）、ＡＳＰ０１５Ｋ（ＪＡＫモジュレーター、Ａｓｔｅｌｌａｓより）、Ａｐｒｅｍｉｌａｓｔ（ＰＤＥ４モジュレーター、Ｃｅｌｇｅｎｅより）、Ｚｏｅｎａｓａ（Ａｌｔｈｅｕｓより）、Ｋａｐｐａｐｒｏｃｔ（ＴＬＲ９モジュレーター、ＩｎＤｅｘより）、ホスファチジルコリン（Ｄｒ  Ｆａｌｋ／Ｌｉｐｉｄ  Ｔｘより）、トファシチニブ（ＪＡｋモジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒより）、Ｃｏｒｔｍｅｎｔ（ステロイドモジュレーター、Ｆｅｒｒｉｎｇより）、Ｕｃｅｒｉｓ（ステロイドモジュレーター、Ｓａｌｉｘより）ならびに５−ＡＳＡモジュレーター、例えばＤｅｌｚｉｃｏｌ（Ａｃｔａｖｉｓより）、Ｃａｎａｓａ（Ａｐｔａｌｉｓより）、Ａｓａｃｏｌ（Ａｃｔａｖｉｓより）、Ｐｅｎｔａｓａ（Ｓｈｉｒｅ／Ｆｅｒｒｉｎｇより）、Ｌｉａｌｄａ（Ｓｈｉｒｅより）、Ｍｅｚａｖａｎｔ（Ｓｈｉｒｅより）、Ａｐｒｉｓｏ（Ｓａｌｉｘより）、Ｃｏｌａｚａｌ（Ｓａｌｉｘより）、Ｇｉａｚｏ（Ｓａｌｉｘより）およびＳａｌｏｆａｌｋ（Ｄｒ  Ｆａｌｋより）が挙げられる。クローン病（ＣＤ）を処置するために使用および／または開発されている薬剤の非限定的な例としては、ＦＦＰ１０２（ＣＤ４０モジュレーター、Ｆａｓｔ
Ｆｏｒｗａｒｄより）、Ｅ６０１１（ＣＸ３ＣＬ１モジュレーター、Ｅｉｓａｉより）、ＰＦ−０６４８０６０５（Ｐｆｉｚｅｒより）、ＱＢＥＣＯ  ＳＳＩ（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄモジュレーター、Ｑｕ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓより）、ＰＤＡ−００１（Ｃｅｌｇｅｎｅより）、ＢＩ  ６５５０６６（ＩＬ−１２／ＩＬ−２３モジュレーター、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒより）、ＴＮＦαキノイド（ＴＮＦモジュレーター、Ｎｅｏｖａｃｓより）、ＡＭＧ  １３９／ＭＥＤＩ−２０７０（ＩＬ−１２／ＩＬ−２３モジュレーター、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａより）、ＰＦ−０４２３６９２１（ＩＬ−６モジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒより）、Ｔｙｓａｂｒｉ（β７モジュレーター、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．より販売）、Ｃｉｍｚｉａ（ＵＣＢ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．より販売）、ＪＮＪ−４０３４６５２７（ＦＭＳモジュレーター、Ｊ＆Ｊより）、ＳＧＸ−２０３（ス
テロイドモジュレーター、Ｓｏｌｇｅｎｉｘより）、ＣｙＣｒｏｎ（Ｓｉｇｍｏｉｄより）、ＣＣＸ５０７（ＣＣＲ９モジュレーター、ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘより）、ＭＴ１３０３（Ｓ１Ｐ１モジュレーター、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉより）、６−ＭＰ（Ｔｅｖａより）、ＡＢＴ−４９４（ＪＡｋモジュレーター、Ａｂｂｖｉｅより）、トファシチニブ（ＪＡｋモジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒより）、ＧＬＰＧ０６３４（ＪＡｋモジュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓより）、ＴＲＫ−１７０（β７モジュレーター、Ｔｏｒａｙより）、Ｍｏｎｇｅｒｓｅｎ（Ｓｍａｄ７モジュレーター、Ｃｅｌｇｅｎｅより）、ＲＨＢ−１０４（Ｒｅｄｈｉｌｌより）、Ｒｉｆａｘｍｉｎ  ＥＩＲ（Ｓａｌｉｘより）、Ｂｕｄｅｎｏｆａｌｋ（Ｄｒ  Ｆａｌｋより）およびＥｎｔｏｃｏｒｔ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａより）が挙げられる。
【０１４６】
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）およびクローン病（ＣＤ）を処置するために使用および／または開発されている薬剤の非限定的な例としては、ＰＦ−０６４１０２９３（Ｐｆｉｚｅｒより）、ＳＡＮ−３００（ＶＬＡ−１モジュレーター、Ｓａｌｉｘより）、ＳＡＲ２５２０６７（ＬＩＧＨＴモジュレーター、Ｓａｎｏｆｉより）、ＰＦ−００５４７６５９（ＭＡｄＣＡＭモジュレーター、Ｐｆｉｚｅｒより）、エルデルマブ（Ｓｍａｄ７モジュレーター、ＢＭＳより）、ＡＭＧ  １８１／ＭＥＤＩ−７１８３（β７モジュレーター、Ａｍｇｅｎ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａより）、エトロリズマブ（β７モジュレーター、Ｒｏｃｈｅより）、ウステキヌマブ（ＩＬ−１２／ＩＬ−２３モジュレーター、Ｊ＆Ｊより）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（ＴＮＦモジュレーター、Ｊ＆ＪおよびＭｅｒｃｋより）、Ｅｎｔｙｖｉｏ（β７モジュレーター、Ｔａｋｅｄａより）、Ｈｕｍｉｒａ（ＴＮＦモジュレーター、Ａｂｂｖｉｅより）、インフリキシマブ（Ｃｅｌｔｒｉｏｎより）、ＰＦ−０６６５１６００（Ｐｆｉｚｅｒより）、ＧＳＫ２９８２７７２（ＧＳＫより）、ＧＬＰＧ１２０５（ＦＦＡ２モジュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓより）、ＡＧ０１４（Ｉｎｔｒｅｘｏｎより）およびＶｉｄｏｆｌｕｄｉｍｕｓ（ＤＨＯＤＨモジュレーター、４ＳＣより）が挙げられる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、１つまたはそれを超えるさらなる治療剤は、ＪＡＫ阻害剤、特にＪＡＫ−１選択的阻害剤であり得る。阻害剤は、低分子または生物製剤であり得る。例えば、ＪＡＫ阻害剤は、フィルゴチニブ、ＧＬＰＧ０６３４（ＪＡＫモジュレーター、Ｇａｌａｐａｇｏｓより）であり得る。
【０１４８】
キット
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体と、適切なパッケージングとを含むキットも本明細書で提供される。一実施形態では、キットは、使用のための指示をさらに含む。一態様では、キットは、式Ｉ（または、本明細書に記載される任意の他の式）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体と、本明細書に記載される疾患または状態を含む適応症の処置において化合物を使用するためのラベルおよび／または指示とを含む。
【０１４９】
本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体を適切な容器中に含む製品も本明細書で提供される。容器は、バイアル、瓶、アンプル、プレロードシリンジおよび静注用バッグであり得る。
【０１５０】
医薬組成物および投与様式
本明細書で提供される化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。したがって、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体の１つまたはそれよりも
多くと、担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るビヒクルとを含有する医薬組成物も本明細書で提供される。適切な薬学的に許容され得るビヒクルとしては、例えば、不活性な固体希釈剤および充填剤、希釈剤（滅菌水溶液を含む）、ならびに様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤およびアジュバントが挙げられ得る。このような組成物は、薬学分野で周知の方法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ  Ｅｄ．（１９８５）；およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ  Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ＆Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照のこと。
【０１５１】
医薬組成物は、単回用量または複数回用量で投与され得る。医薬組成物は、例えば、直腸、口腔内頬側（buccal）、鼻腔内および経皮経路を含む様々な方法によって投与され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射、静脈内、腹腔内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所によって、または吸入剤として投与され得る。
【０１５２】
１つの投与様式は、例えば、注射による非経口である。注射による投与のために本明細書に記載される医薬組成物が組み込まれ得る形態としては、例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、綿実油もしくはピーナッツ油を含む水性懸濁液もしくは油性懸濁液またはエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースまたは滅菌水溶液および類似の医薬ビヒクルが挙げられる。
【０１５３】
経口投与は、本明細書に記載される化合物を投与するための別の経路であり得る。投与は、例えば、カプセル剤または腸溶コーティング錠剤による投与であり得る。少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体を含む医薬組成物の作製では、有効成分は、通常、賦形剤によって希釈され、および／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得る担体に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体材料、半固体材料または液体材料の形態であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤・粉剤（powder）、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体媒体において）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、ならびにパッケージングされた滅菌散剤・粉剤の形態であり得る。
【０１５４】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロースが挙げられる。製剤は、滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱物油；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；保存剤、例えばヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤をさらに含み得る。
【０１５５】
少なくとも１つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体を含む組成物は、当技術分野で公知の手順を用いることによって、被験体への投与後に有効成分の急速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化され得る。経口投与のための制御放出の薬物送達系は、浸透圧ポンプ系およびポリマーでコーティングされたリザーバーまたは薬物−ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解系を含む。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号、米国特許第４，３２６，５２５号、米国特許第４
，９０２，５１４号および米国特許第５，６１６，３４５号に記載されている。本明細書に開示される方法において使用するための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を用いる。このような経皮パッチは、制御された量の本明細書に記載される化合物の連続的または非連続的な注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は、当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、米国特許第４，９９２，４４５号および米国特許第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、医薬品の連続送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
【０１５６】
錠剤などの固体組成物の調製では、主な有効成分を医薬用の賦形剤と混合して、本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグもしくは重水素化類似体の均一な混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成し得る。均一なものとしてこれらの予備製剤組成物について言及する場合、組成物が、等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤およびカプセル剤に容易に分割され得るように、有効成分は、組成物全体で均一に分散され得る。
【０１５７】
本明細書に記載される化合物の錠剤または丸剤は、長時間作用という利点を付与する剤形を提供するために、または胃の酸性条件から保護するためにコーティングまたは他の方法で調合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与量成分および外部投与量成分を含み得、後者は、前者の上のエンベロープの形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に耐え、内部の成分を無傷で十二指腸に通過させるか、または放出を遅延させるように機能する腸溶層によって分離され得る。様々な材料が、このような腸溶層またはコーティングに使用され得、このような材料としては、多くのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１５８】
吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に許容され得る水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物の液剤および懸濁剤、ならびに散剤・粉剤が挙げられ得る。液体または固体組成物は、本明細書に記載されるとおり、適切な薬学的に許容され得る賦形剤を含有し得る。いくつかの実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または鼻呼吸器経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容され得る溶媒中の組成物は、不活性ガスを使用することによって霧状にされ得る。霧状にされた溶液は、霧化デバイスから直接吸入され得るか、または霧化デバイスは、フェイスマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁物または粉末組成物は、製剤を適切な方式で送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻で投与され得る。
【０１５９】
投与
任意の特定の被験体に合った本出願の化合物の具体的な用量レベルは、用いられる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路および排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに治療を受けている被験体の特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存するであろう。例えば、投与量は、被験体の体重１キログラム当たりの本明細書に記載される化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表され得る。約０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇの投与量が適切であり得る。例えば、子供および成人の両方において薬物を使用する場合、またはイヌなどの非ヒト被験体における有効投与量をヒト被験体に適切な投与量に変換する場合に起こるように、サイズが著しく異なる被験体間で投与量を調整する場合、被験体の体重による正規化が特に有用である。
【０１６０】
１日投与量（daily  dosage）はまた、１用量または１日当たり投与される本明細書に
記載される化合物の総量として記載され得る。式Ｉの化合物の１日投与量は、約１ｍｇ〜
４，０００ｍｇ、約２，０００〜４，０００ｍｇ／日、約１〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約２０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日または約１５〜１５０ｍｇ／日であり得る。
【０１６１】
経口投与される場合、ヒト被験体の総１日投与量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約１，０００〜２，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日または約１００〜１５０ｍｇ／日であり得る。
【０１６２】
本出願の化合物またはその組成物は、任意の適切な上記様式を使用して、毎日１回、２回、３回または４回投与され得る。また、化合物の投与または化合物による処置は数日間継続され得、例えば一般に、処置は、１サイクルの処置で少なくとも７日間、１４日間または２８日間継続される。処置サイクルはがん化学療法で周知であり、サイクル間で約１〜２８日間、一般に約７日間または約１４日間の休止期間が交互に頻繁に行なわれる。また他の実施形態では、処置サイクルは、連続的であり得る。
【０１６３】
特定の一実施形態では、該方法は、約１〜８００ｍｇの初回日用量（daily  dose）の
本明細書に記載される化合物を被験体に投与すること、および臨床有効性が達成されるまで一定量ずつ用量を増加させることを含む。用量を増加させるために、約５、１０、２５、５０または１００ｍｇの増分が使用され得る。投与量は、毎日、隔日、週２回または週１回増加され得る。
【０１６４】
式Ｉの化合物の合成
化合物は、本明細書に開示される方法、ならびに本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮すると明らかであるそれらのルーチンな改変を使用して調製され得る。本明細書の教示に加えて、慣例的な周知の合成法が使用され得る。本明細書に記載される典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されているように達成され得る。利用可能な場合、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学供給業者から商業的に購入され得る。
【０１６５】
一般合成
本明細書に記載される化合物の典型的な実施形態は、以下に記載の一般的な反応スキームを使用して合成され得る。本明細書の記載を考慮すると、類似構造を有する他の物質で出発物質を置き換えることによって一般的なスキームを変更して、それに応じて異なる生成物をもたらし得ることは明らかである。対応する生成物を提供するための出発物質の変更方法に関する多数の例を提供する合成の説明が以下に続く。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すると、必要な出発物質は、一般に、調査によって決定され得る。出発物質は、典型的には、商業的供給源から得られるか、または公開されている方法を使用して合成される。本開示に記載される実施形態である化合物の合成では、合成すべき化合物の構造の調査により、各置換基の実体（identity）が提供される。本明細書の実施例を考慮すると、最終生成物の実体は、一般に、簡単な調査プロセスにより必要な出発物質の実体が明らかにされる。一般に、本明細書に記載される化合物は、典型的には、室温でおよび室内圧力で安定および単離可能である。
【０１６６】
合成反応パラメータ
本開示の化合物は、例えば、以下の一般方法および手順を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製され得る。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、そうでないと記載がない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒によって変動し得るが、当業者であれば、ルーチンな最適化手順によって、このような条件を決定し得る。
【０１６７】
加えて、当業者に明らかであるように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防止するために必要であり得る。様々な官能基のための適切な保護基、ならびに特定の官能基を保護および脱保護するための適切な条件は、当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋおよびそこで引用されている参考文献に記載されている。
【０１６８】
さらに、本開示の化合物は、１つまたはそれを超えるキラル中心を含有し得る。したがって、所望により、このような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体富化混合物として調製または単離され得る。他に指示がない限り、このような立体異性体（および富化混合物）はすべて、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または富化混合物）は、例えば、当技術分野で周知の光学活性な出発物質または立体選択的試薬を使用して調製され得る。あるいは、このような化合物のラセミ混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィーおよびキラル分割剤などを使用して分離され得る。
【０１６９】
以下の反応のための出発物質は、一般に公知の化合物であるか、または公知の手順もしくはその明らかな改変によって調製され得る。例えば、出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍｃｅまたはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）などの商業的供給業者から入手可能である。他のものは、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１５（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５，ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）、ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）などの標準的な参考書に記載されている手順またはその明らかな改変によって調製され得る。
【０１７０】
「溶媒」という用語は、一般に、それらと共に記載されている反応条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノールなどを含む）。反対のことが明記されない限り、溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は、不活性ガス、好ましくはアルゴンまたは窒素下で行われ得る。
【０１７１】
「ｑ．ｓ．」という用語は、所定機能を達成するために、例えば溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするために十分な量を添加することを意味する。
【０１７２】
式Ｉの化合物は、最初に置換キナゾリンコアを提供し、所望によりコアを必要に応じてさらに改変して、本明細書に開示される置換基を提供することによって調製され得る。スキーム１は、式１−ｃの化合物を提供するためのキナゾリンコアの調製を示し、ここで、ｍ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は本明細書で定義されるとおりであるか、または標準的な反応
条件を使用してそれに変換され得る官能基である。
スキーム１
【化３８】
2020073614.tif 000045
【０１７３】
スキーム１では、標準的な求核芳香族置換条件下、塩基（例えば、ＮＥｔ３など）の存在下で、１−ａを適切なアミンと高温（例えば、１５０℃）で反応させて、１−ｂを得る。触媒（例えば、パラジウム、ニッケル、銅など）の存在下で、適切なシアン化剤（例えば、ＣｕＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２など）を用いることによって、式Ｉの化合物（式中、Ｒ５は、シアノである）を得る。適切な還元剤を使用して化合物１−ｂ上のニトロ部分を還元して、化合物１−ｃ（例えば、Ｆｅ、ＳｎＣｌ２など）を得る。また、適切な溶媒（すなわち、エタノール）を使用して１−ａからワンポットで、１−ｃの合成を行い得る。本明細書で提供される方法において使用するための式１−ａの様々な化合物は、商業的供給源から購入され得るか、または公知の方法によって合成され得る。
【０１７４】
スキーム２は、化合物２−ｄおよび２−ｅの合成を示し、ここで、Ｒ４は、本明細書で定義されるとおりである。
スキーム２
【化３９】
2020073614.tif 000046
【０１７５】
スキーム２では、適切に置換されたアルデヒド２−ａを重水素化物含有還元剤（例えば、ＮａＢＤ４）で還元し、続いて、標準的な酸化条件（例えば、ＭｎＯ２、Ｆｅ２Ｏ３、ＮｉＯ、ＣｕＯ、ＺｎＯ、ＺｒＯ２、Ｌａ２Ｏ３、Ｓｍ２Ｏ３、Ｅｕ２Ｏ３、Ｙｂ２Ｏ３など）下で、２−ｂを対応するアルデヒド２−ｃに酸化することによって、重水素化２−ｃを得る。２−ｃをエチニルグリニャールと反応させ、続いて、塩基（例えば、ピリジン、ＴＥＡなど）の存在下で、得られたアルコールを無水酢酸でアシル化することによって、２−ｄを二段階で得る。適切に置換されたアルデヒド２−ａをエチニルグリニャールと反応させ、続いて、得られたアルコールを無水酢酸でアシル化することによって、２−ｅを同様の二段階プロセスで得る。
【０１７６】
スキーム３は、式３−ｂの適切に保護されたアジド化合物の合成を示し、ここで、Ｌｇは脱離基であり、Ｚ３は、本明細書で定義されるとおりである。
スキーム３
【化４０】
2020073614.tif 000047
【０１７７】
スキーム３では、適切に置換されたアミン３−ａをジアゾ移動剤（例えば、イミダゾール−１−スルホニルアジド塩酸塩）で処理して、対応する３−ｂを得る。あるいは、ヒドロキシル部分を適切な脱離基（Ｌｇ）（例えば、ＴｓＯ−、ＭｓＯ−、ＮｓＯ−、ＴｆＯ−など）に変換し、続いて、アジドで求核置換することによって、アルコール３−ｃから３−ｂを二段階で得ることができる。
【０１７８】
スキーム４は、式４−ｃの中間化合物の合成を示し、ここで、Ｒ５０はアルキルであり、Ｚ３は、本明細書で定義されるとおりである。
スキーム４
【化４１】
2020073614.tif 000048
【０１７９】
スキーム４では、標準的な１，３−双極環化付加条件を使用して、３−ｂを４−ａと反応させることによって、適切に置換されたトリアゾール４−ｂを得る。標準的なカルボニル脱保護条件（例えば、水性酸）下で、アセタール４−ｂを対応するアルデヒド４−ｃに変換する。
【０１８０】
スキーム５は、式Ｉの例示的な化合物の一般合成を示し、ここで、Ｚ３、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。
スキーム５
【化４２】
2020073614.tif 000049
【０１８１】
スキーム５では、２−ｄ（または２−ｅ）でアミン１−ｃをＮ−アルキル化し、続いて、標準的な１，３−双極環化付加条件下で、アジド３−ｂで環化することによって、式５−ｃの化合物を得ることができる。標準的なキラル分離／分割技術（例えば、キラルクロマトグラフィー、結晶化など）を使用して、式５−ａの異性体の分離を実施して、式５−ｂの化合物を得ることができる。あるいは、キラル金属錯体（例えば、キラル配位子を有する［Ｃｕ（ＣＨ３ＣＮ）４］ＰＦ６、ＣｕＯＴｆ・ベンゼン、Ｃｕ（ＯＡｃ）２またはＣｕ（Ｉ）Ｉなど）を使用して、２−ｄ（または２−ｅ）で１−ｃをエナンチオ選択的Ｎ−アルキル化することによって、式５−ｂの化合物を得ることができる。適切な反応条件および例示的なキラル配位子／錯体は、文献に見出され得る（例えば、Ｄｅｔｚら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００８，４７，３７７７−３７８０を参照のこと）。標準的な１，３−双極環化付加条件下で、５−ｃをアジド３−ｂと接触させて、５−ｂを得る。３−ｂの添加前に、５−ｃを単離してもよいしまたは単離しなくてもよい。
【０１８２】
スキーム６は、イミン形成およびその後の求核付加を介した式Ｉの化合物の代替合成を示し、ここで、Ｚ３、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。
スキーム６
【化４３】
2020073614.tif 000050
【０１８３】
スキーム６では、標準的なイミン形成条件下で、アミン１−ｃをアルデヒド６−ａと反応させて、対応するイミン６−ｂを得る。次いで、６−ｂをグリニャール試薬６−ｃと反応させて、式Ｉを得る。あるいは、１−ｃをアルデヒド６−ｄと反応させてイミン６−ｅを得、次いで、これをエチニルグリニャールと反応させて、化合物６−ｆを得ることができる。次いで、スキーム６に示されているように、４−ｂを用いた標準的な１，３−双極環化付加条件下で、化合物６−ｆを化合物６−ｇに変換し得る。さらに、標準的なキラル分離／分割条件（例えば、キラルクロマトグラフィー、結晶化など）を使用して、式Ｉの異性体または化合物６−ｇの分割を実施し得る。
【０１８４】
スキーム７は、式Ｉの化合物の別の代替一般合成を示し、ここで、ＬＧ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、本明細書で定義されるとおりである。
スキーム７
【化４４】
2020073614.tif 000051
【０１８５】
スキーム７では、求核置換条件（ここで、Ｌｇは、適切な脱離基、例えばハライド（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）または活性化アルコール（例えば、ＡｃＯ−、ＴｓＯ−、ＴｆＯ−、ＭｓＯ−など）である）下、塩基の存在下で、アミン１−ｃは、適切に置換された７−ａと反応させて、式Ｉの化合物を得る。あるいは、アミン１−ｃをケトン７−ｂと反応させて７−ｃを得、続いて、これを還元して、式Ｉの化合物を得る。標準的なキラル分離／分割条件（例えば、キラルクロマトグラフィー、結晶化など）を使用して、式Ｉの異性体の分割を実施し得る。
【実施例】
【０１８６】
以下の実施例は、本開示の特定の実施形態を実証するために含まれる。当業者であれば、以下の実施例に開示される技術は、本開示の実施において十分に機能する技術を代表するものであるので、その実施のための具体的な形態を構成すると考えられ得ると認識すべきである。しかしながら、当業者であれば、本開示を考慮して、本開示の精神および範囲から逸脱せずに、開示される特定の実施形態において多くの変更を行って、同様または類似の結果を依然として得ることができることを認識するはずである。
【０１８７】
アミンからアジドの調製
【化４５】
2020073614.tif 000052
１−（ジフルオロメチル）シクロプロパン−１−アミンヒドロクロリド（１７５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジドヒドロクロリド（３０７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２．０ｍＬ
）の懸濁液に添加した。青色の混合物を室温で２４時間撹拌した。酢酸（１８３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をそのままでクリックケミストリーに使用した。Ｅ．Ｄ．Ｇｏｄｄａｒｄら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００７，ｐ．３７９７を参照のこと。
【０１８８】
アルコールからのアジドの調製
【化４６】
2020073614.tif 000053
ベンジル４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート：ベンジル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１７．２ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロリド（１５．３ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。２３時間後、ピリジンを減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。有機相を水（２×１５０ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離液（elutent）：酢酸エチル／ヘキサン）に供
した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、ベンジル４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．５ｇ、７２％）を得た。
【０１８９】
ベンジル４−アジドピペリジン−１−カルボキシレート：アジ化ナトリウム（２．４８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を、ベンジル４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．４ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を含むジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の溶液に添加した。混合物を９０℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）、５％塩化リチウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（乾固せず）、所望の物質を得た。収率は１００％と推定され、すべての物質を次の工程で使用した。
【０１９０】
一般手順１
【化４７】
2020073614.tif 000054
８−クロロ−Ｎ−ネオペンチル−６−ニトロキナゾリン−４−アミン：４，８−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）（Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｂｕｉ
ｌｄｉｎｇ  Ｂｌｏｃｋ）、ネオペンチルアミン（７９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含むｉｓｏ−プロパノール（７ｍＬ）を一晩かけて９０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。そのままで次の工程で使用し、定量的収率を推定した。ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２９５．１７
【０１９１】
８−クロロ−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン：８−クロロ−Ｎ−ネオペンチル−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（２４２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、塩化カルシウム（１３７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、鉄粉（１３７ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）／水（１ｍＬ）中、６５℃で一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、固体をろ過によって除去した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。すべての揮発性物質をろ過および蒸発させて、粗アミンとして生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６５．０９
【０１９２】
（Ｓ）−８−クロロ−Ｎ６−（（２−クロロフェニル）（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−ｄ）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン：８−クロロ−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびオキサゾリン配位子（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中で約１分間超音波処理した。酢酸アルキニル（９５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（８１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。アジドシクロプロパン（１９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を真空中で除去した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.39  (s,  1H),  8.51  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.63  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.53  (s,  1H),  7.51  -  7.45  (m,  2H),
7.38  -  7.29  (m,  3H),  3.96  (td,  J  =  7.3,  3.7  Hz,  1H),  3.64  (dd,  J  =  13.0,  6.6  Hz,  1H),  3.51  (dd,  J  =  12.9,  6.0  Hz,  1H),  1.19  -  1.04  (m,  4H),  0.92  (s,  9H).    ES/MS  (M+H+)  497.33.
【０１９３】
あるいは、最初のＮ−アルキル化工程の生成物を単離して、実施例手順８および９においてのように、別個の反応で［３＋２］付加環化反応に供し得る。
【０１９４】
一般手順２
【化４８】
2020073614.tif 000055
（Ｓ）−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（（４−クロロフェニル）（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メ
チル）キナゾリン−４，６−ジアミン：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（（４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（一般手順１によって作製；３１０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（１．０６ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。得られたエマルジョンをセライトパッドでろ過した。ろ液層を分離し、水層を塩化メチレン（×２）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。揮発性物質をろ過および蒸発させて粗物質を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.71  (s,  1H),  8.48  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  8.00  (dd,  J  =  6.8,  2.6  Hz,  1H),  7.74  -  7.61  (m,  3H),  7.59  -
7.50  (m,  5H),  7.47  -  7.40  (m,  2H),  6.16  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  4.86  -  4.73  (m,  1H),  3.42  (d,  J  =  13.4  Hz,  2H),  3.10  (t,  J  =  11.6
Hz,  2H),  2.27  (d,  J  =  13.2  Hz,  2H),  2.12  (d,  J  =  12.5  Hz,  2H).
ES/MS  (M+H+)  563.14.
【０１９５】
一般手順３
【化４９】
2020073614.tif 000056
（Ｓ）−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（（４−クロロフェニル）（１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）キナゾリン−４，６−ジアミン：（Ｓ）−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ６−（（４−クロロフェニル）（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）キナゾリン−４，６−ジアミン（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（１ｍＬ）に、オキセタン−３−オン（１８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および酢酸（４１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）中に抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗生成物を得、これをシリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中３％ＮＨ４ＯＨおよびＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物をアセトニトリル／水（１ｍＬ／１ｍＬ）に入れ、凍結乾燥機で凍結乾燥させて、表題化合物をクリーム色の固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.35  (s,  1H),  8.37  (s,  1H),  8.14  (dd,
J  =  6.9,  2.6  Hz,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.77  (ddd,  J  =  9.1,  4.3,  2.6  Hz,  1H),  7.59  -  7.54  (m,  4H),  7.48  -  7.38  (m,  5H),  7.33  (d,  J  =  2.4  Hz,  1H),  7.20  (d,  J  =  8.9  Hz,  1H),  6.17  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.54  (t,  J  =  6.5  Hz,  3H),  4.42  (t,  J  =  6.1  Hz,  2H),  1.99  (m,
8H).    ES/MS  (M+H+)  619.16.
【０１９６】
一般手順４
【化５０】
2020073614.tif 000057
（Ｓ）−Ｎ６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ）−Ｎ６−エチル−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン：（Ｓ）−Ｎ６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン（一般手順１によって作製；９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）に、アセトアルデヒド（４４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、酢酸（２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、それをセライトでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を濃縮して、表題化合物を黄色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.10  (s,  1H),  7.75  (t,  J  =  6.3  Hz,  1H),  7.44  (s,  3H),  7.38  -  7.31  (m,  2H),  7.16  (t,  J  =  8.9  Hz,  2H),
4.01  -  3.94  (m,  1H),  3.54  -  3.39  (m,  4H),  1.18  -  1.05  (m,  4H),  0.91  (s,  9H),  0.83  (t,  J  =  6.9  Hz,  3H).    ES/MS  (M+H+)  475.25.
【０１９７】
一般手順５
【化５１】
2020073614.tif 000058
８−ブロモ−Ｎ−ネオペンチル−６−ニトロキナゾリン−４−アミン：８−ブロモ−６−ニトロキナゾリン−４−オール（２５０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含む塩化メチレン（５ｍＬ）に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、続いて、塩化オキサリル（１４１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。ガス発生の停止後、反応混合物に蓋をし、５５℃に加熱した。４時間後、反応混合物を冷却し、ネオペンチルアミンを添加した（発煙が見られた）。反応物を一晩かけて再び５５℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃでクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３３９．２２。
【０１９８】
（Ｓ）−８−ブロモ−Ｎ６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン
−４，６−ジアミン：一般手順１によって、８−ブロモ−Ｎ−ネオペンチル−６−ニトロキナゾリン−４−アミンから開始して作製した。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.45  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.82  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.56  (ddd,  J  =  9.3,  5.4,  2.0  Hz,  3H),  7.34  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.16  (td,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  2H),  3.96  (td,  J  =  5.5,  4.8,  2.6  Hz,  1H),  3.82  -  3.74  (m,  1H),  3.40  (d,
J  =  25.3  Hz,  1H),  1.18  -  1.05  (m,  4H),  0.92  (d,  J  =  1.9  Hz,  9H).  ES/MS  (M+H+)  525.14.
【０１９９】
一般手順６
【化５２】
2020073614.tif 000059
（Ｓ）−６−（（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キナゾリン−８−カルボニトリル：（Ｓ）−８−ブロモ−Ｎ６−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（４−フルオロフェニル）メチル−ｄ）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（０．６ｍＬ）に、シアン化亜鉛（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を脱気し、１００℃で一晩加熱した。反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）中に抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.30  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.05  (d,  J
=  1.9  Hz,  1H),  7.79  (t,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.59  -  7.53  (m,  2H),  7.50  (d,  J  =  2.7  Hz,  1H),  7.34  (s,  2H),  7.19  -  7.12  (m,  2H),  3.94
(d,  J  =  16.8  Hz,  1H),  3.66  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H),  3.29  (s,  1H),  1.17  -  1.05  (m,  4H),  0.91  (d,  J  =  1.9  Hz,  9H).    ES/MS  (M+H+)  472.30.
【０２００】
シアン化の代替手順：
【化５３】
2020073614.tif 000060
（Ｓ）−６−（（（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キナゾリン−８−カルボニトリル：（Ｓ）−
８−ブロモ−Ｎ６−（（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）に、シアン化銅（３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をマイクロ波中、２００℃で１５分間加熱した。室温に冷却した後、反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（×２）中に抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗物質をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.33  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.20  (d,  J
=  2.0  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  17.0  Hz,  2H),  7.38  (d,  J  =  13.9  Hz,  2H),  6.98  (s,  1H),  6.27  -  5.93  (m,  2H),  3.32  (s,  2H),  2.50  (s,  3H),  1.50  (s,  4H),  0.87  (t,  J  =  3.7  Hz,  9H).  ES/MS  (M+H+)  536.30.
【０２０１】
一般手順７
【化５４】
2020073614.tif 000061
８−クロロ−Ｎ４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）キナゾリン−４，６−ジアミン（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ベンジル４−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２６．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡを含むトルエンの懸濁液を、共沸水を除去しながら加熱還流した。４時間後、溶媒を減圧下で除去した。固体をＭｅＴＨＦに溶解し、臭化フェニルマグネシウムを添加した。６０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去して、生成物ＩＩ−１を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.84  (s,  1H),  8.45  (s,  1H),  8.04  (m,  2H),  7.69  (m,  2H),  7.52  -  7.22  (m,  13H),  6.14  (s,  1H),  5.07  (s,  2H),  4.71  (m,  1H),  4.08  (m,  2H),  2.95  (m,  2H),  2.04  (m,  2H),  1.86  (m,  2H).    
【０２０２】
ベンジル４−（４−（（（８−クロロ−４−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）（フェニル）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃを含むＥｔＯＨを水素雰囲気下で撹拌した。４．５時間後、反応混合物をろ過し、揮発性物質を真空中で除去し、粗製物をＲＰ−ＨＰＬＣ（溶離液：水／ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物をＴＦＡ塩として単離した。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  9.73  (s,  1H),  8.72  (m,  1H),  8.44  (m,  2H),  8.04  (m,  2H),  7.69  (m,  2H),  7.52  -  7.22  (m,  9H),  6.17  (m,  1H),  4.77  (m,  1H),  3.39  (m,  2H),  3.06  (m,  2H),  2.24  (m,  2H),  2.10  (m,
2H).    
【０２０３】
実施例手順８：
【化５５】
2020073614.tif 000062
（Ｒ）−８−クロロ−Ｎ６−（１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液に、ビシクロ［１．１．１］ペンチル−１−アジド溶液を含むＭｅＯＨ、銅（４１ｍｇ）および硫酸銅水溶液（０．１ｍＬ）を添加し、懸濁液を室温で撹拌した。１時間後、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質をろ過および蒸発させて、粗反応生成物を得た。この物質をＲＰクロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物Ｉ−２６を得た。1H  NMR(400  MHz,メタノール-d4)  δ  8.47  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.78  (t,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  2.3  Hz,
1H),  7.04  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.88  (dd,  J  =  8.4,  2.8  Hz,  1H),
6.17  (s,  1H),  3.68  (s,  2H),  2.67  (d,  J  =  17.2  Hz,  1H),  2.52  (s,
3H),  2.37  (s,  6H),  0.96  (s,  9H).    
【０２０４】
実施例手順９
【化５６】
2020073614.tif 000063
（Ｒ）−５−（１−（（８−クロロ−４−（ネオペンチルアミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）プロパ−２−イン−１−イル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オ
ン（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液に、１−アジド−１−（ジフルオロメチル）シクロプロパン溶液を含むＭｅＯＨ、チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）（５．７ｍｇ）を添加し、反応物を室温で撹拌した。反応が完了した後、反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質をろ過および蒸発させて、粗反応生成物を得た。この物質をＲＰクロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）に供した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物Ｉ−２５を得た。1H  NMR(400MHz,メタノール-d4)  
δ  8.45  (s,  1H),  8.35  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.76  -  7.65  (m,  1H),  7.60  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.49  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.05  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.54  (s,  1H),  5.91  (t,  J  =  54.7  Hz,  1H),  3.71  (d,  J  =  13.0  Hz,  1H),  3.63  -  3.51  (m,  4H),  1.50  (d,  J  =  3.7  Hz,  4H),  0.89  (s,  9H).
【０２０５】
実施例手順１０
【化５７】
2020073614.tif 000064
（Ｓ）−５−（（（８−クロロ−４−（ネオペンチルアミノ）キナゾリン−６−イル）アミノ）（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−２−メチルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１ｍｇ）、Ｚｎ粉末（０．５ｍｇ）およびＺｎ（ＣＮ）２（６９ｍｇ）を含むジメチルアセトアミドの混合物をアルゴンでパージし、マイクロ波反応器中、２００℃で１５分間加熱した。反応混合物をろ過し、粗反応物をＲＰ−ＨＰＬＣ精製（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含有する画分を合わせ、凍結乾燥させて、生成物を得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.44  (s,  1H),  8.34  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.84  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.71  (dd,  J  =  7.5,  1.2  Hz,  1H),  7.49  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.41  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),
7.32  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  6.83  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  6.56  (s,  1H),  5.91  (t,  J  =  54.7  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  3.60  (s,  3H),  3.53  (d,  J  =  13.1  Hz,  1H),  1.50  (d,  J  =  3.6  Hz,  4H),  0.88  (s,  9H).    
【０２０６】
実施例手順１１
【化５８】
2020073614.tif 000065
８−クロロ−Ｎ−ネオペンチル−６−ニトロキナゾリン−４−アミン：４，８−ジクロロ−６−ニトロキナゾリン（０．５２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液に、ネオペンチルアミン（０．５ｍｌ、４．２６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下により添加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。生成物を水（３０ｍＬ）から沈殿させ、固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。粗生成物をさらに精製せずに次の工程に用いた。ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２９５．４１
【０２０７】
８−クロロ−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン：４，８−ジクロロ−６−ニトロキナゾリンを含むアセトニトリル（５ｍｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．１７ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１．５時間撹拌した後、０．５Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液、５０ｍｌ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×２５ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃを使用してシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６５．４２
【０２０８】
８−クロロ−Ｎ６−（１−（２−メチルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン：ＣｕＩ（１２．９５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびオキサゾリン配位子（５３．１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ）の懸濁液を５分間超音波処理した。撹拌溶液に、８−クロロ−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン（３６０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、続いて、１−（２−メチルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イルアセテート（３０８．７４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５５．２６μｌ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。５℃で２４時間撹拌した後、混合物をセライトでろ過し、濃縮した。粗混合物を２−メチルテトラヒドロフランおよび水で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生成物を、ヘキサン中酢酸エチルを使用してシリカクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３６０ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３９４．６８。
【０２０９】
Ｎ６−（（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン：１−アジドビシクロ［１．１．１］ペンタン（２５．９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、８−クロロ−Ｎ６−（１−（２−メチルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７２．９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１１．５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間超音波処理し、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を激しく撹拌し、ろ過した。固体をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、濃縮し、真空下で乾燥させた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ精製（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製して（purified  purified）、表題化合物（４１ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５０３．６２。
【０２１０】
（Ｓ）−６−（（（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キナゾリン−８−カルボニトリルおよび（Ｒ）−６−（（（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キナゾリン−８−カルボニトリル：Ｎ６−（（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−８−クロロ−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン（４０ｍｇ、７９．５１μｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．３ｍｇ、３．２μｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（１．０ｍｇ、１６．０μｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１１．２ｍｇ、９５．４μｍｏｌ）を添加した。アルゴンで混合物をバブリングし、密封し、マイクロ波反応器中、２００℃で３０分間加熱した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ精製（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製して（purified  purified）、表題化合物を得た。エナンチオマーを、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ／ＳＦＣ，５ｕｍ  ２１×２５０ｍｍ（溶離液：３０％エタノール）を使用してキラル超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。
【０２１１】
第１の溶出ピーク：（Ｓ）−６−（（（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キナゾリン−８−カルボニトリル．1H
NMR(400  MHz,メタノール-d4)  δ  8.51  (d,  J  =  5.2  Hz,  1H),  8.34  (s,  1H),  8.06  (d,  J  =  7.9  Hz,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  2.5  Hz,
1H),  7.53  (dd,  J  =  7.9,  5.2  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),
6.28  (s,  1H),  3.55  (s,  2H),  2.69  (s,  1H),  2.69  (s,  3H),  2.38  (s,
6H),  0.94  (s,  9H).    ES/MS  (M+H+)  494.54.
【０２１２】
第２の溶出ピーク：（Ｒ）−６−（（（１−（ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−４−（ネオペンチルアミノ）キナゾリン−８−カルボニトリル．1H
NMR(400  MHz,メタノール-d4)  δ  8.48  (s,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.04  -  7.95  (m,  2H),  7.73  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.49  (dd,  J  =  7.9,  5.2  Hz,
1H),  7.25  (s,  1H),  6.27  (s,  1H),  3.54  (d,  J  =  1.4  Hz,  2H),  2.69
(s,  1H),  2.68  (s,  3H),  2.38  (s,  6H),  0.93  (s,  9H).    ES/MS  (M+H+)
494.61.  
【０２１３】
実施例手順１２
【化５９】
2020073614.tif 000066
８−クロロ−Ｎ６−（（１−（１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）（２−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン：１−１−アジド−１−（ジフルオロメチル）シクロプロパン（３１．６２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（２ｍｌ）の溶液に、８−クロロ−Ｎ６−（１−（２−メチルピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ４−ネオペンチルキナゾリン−４，６−ジアミン（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、続いて、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７２．９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（１１．５６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍｌ）を添加した。混合物を３０分間超音波処理し、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５ｍｌ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を激しく撹拌し、ろ過した。固体をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、濃縮し、真空下で乾燥させた。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ精製（溶離液：水／ＭｅＣＮ＊０．１％ＴＦＡ）によって精製して（purified  purified）、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）５２７．５６。
【０２１４】
必要な場合適切な出発物質（複数可）および適切な保護基化学を使用して、本明細書に
記載される（ならびに、実施例／手順の表１Ａおよび表１Ｂに示されている）実施例および手順にしたがって、以下の化合物を調製した。
【表１Ａ−１】
2020073614.tif 000067
【表１Ａ−２】
2020073614.tif 000068
【表１Ａ−３】
2020073614.tif 000069
【表１Ａ−４】
2020073614.tif 000070
【表１Ａ−５】
2020073614.tif 000071
【表１Ａ−６】
2020073614.tif 000072
【表１Ａ−７】
2020073614.tif 000073
【０２１５】
【表１Ｂ−１】
2020073614.tif 000074
【表１Ｂ−２】
2020073614.tif 000075
【表１Ｂ−３】
2020073614.tif 000076
【表１Ｂ−４】
2020073614.tif 000077
【表１Ｂ−５】
2020073614.tif 000078
【０２１６】
選択化合物のプロトンＮＭＲデータは、以下の表２に示されている。
【表２−１】
2020073614.tif 000079
【表２−２】
2020073614.tif 000080
【表２−３】
2020073614.tif 000081
【表２−４】
2020073614.tif 000082
【表２−５】
2020073614.tif 000083
【表２−６】
2020073614.tif 000084
【表２−７】
2020073614.tif 000085
【０２１７】
生物学的アッセイ
以下の実施例（実施例２３〜２５）には、ＴＮＦα、Ｃｏｔ（Ｔｐｌ２としても公知）およびＥＧＦＲに対する特定の試験化合物の活性を測定するための生物学的アッセイが記載されている。表３に要約されているように、試験化合物は、有効なＣｏｔ阻害剤である。
【０２１８】
実施例２３：Ｃｏｔ単球ＴＮＦα細胞ベースのアッセイ
凍結保存ヒト単球（Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を解凍し、１０％ＦＢＳを含有するＧｌｕｔａｍａｘ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ、５５μＭ  β−メルカプトエタノール、１ｍＭピルビン酸ナトリウム）培地を含むＲＰＭＩで細胞０．１２５×１０６個／ｍｌに希釈し、、３７℃で２時間回復させた。次いで、細胞懸濁物を、ブラック３８４ウェルＧｒｅｉｎｅｒクリアボトムプレート上に細胞５，０００個／ウェルの密度でプレーティングした。試験化合物をプレートにプレスポッティングし、ＤＭＳＯで段階希釈し、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度について、Ｅｃｈｏ  ５５０音響式液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標））を使用して２００ｎＬ／ウェルを送達した。プレーティングした細胞を化合物によって３７℃で１時間処理した。次いで、非刺激細胞対照ウェルとして使用したプレートの外側の列を除いて、５０ｐｇ／ｍｌのＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ）で細胞を刺激した。細胞を３７℃でさらに４時間インキュベートした。次いで、培地から細胞をスピンアウトし、５μｌのサンプルを採り、ＴＲ−ＦＲＥＴヒトＴＮＦα検出システム（ＣｉｓＢｉｏ）を使用して、総ＴＮＦα含有量について分析した。このシステムは、ＴＮＦα分子の２つの異なるエピトープに結合し、サンプル中のＴＮＦαの濃度に比例してＦＲＥＴシグナルを生成する２つの標識抗体（クリプテートおよびＸＬ６６５）を利用する。検出抗体を５０：５０混合し、５μＬを各ウェルに分注した。透明シールでプレートをカバーし、室温で一晩インキュベートした。翌朝、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０３マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、それぞれ３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍの励起／発光／ＦＲＥＴ発光で、プレートを読み取った。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの発光波長における蛍光強度を比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表した。対照に対するパーセントを以下のように計算した：
％対照＝１００×（比サンプル−比０％刺激）／（比１００％刺激−比０％刺激）
ここで、非刺激細胞（０％刺激）は陰性対照であり、刺激細胞（１００％刺激）を陽性対照として使用した。
【０２１９】
実施例２４：ハイスループットＣｏｔ生化学アッセイ
ＫｉｎＥＡＳＥ（Ｃｉｓｂｉｏ）（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）イムノアッセイ）を使用して、ヒトＣｏｔ酵素活性を測定した。このアッセイでは、Ｃｏｔは、ＸＬ６６５標識ペプチド基質のリン酸化を触媒する。ユウロピウムコンジュゲー
トホスホ−チロシン特異的抗体は、得られるリン酸化ペプチドに結合する。二段階エンドポイントアッセイにおいて、ユウロピウム（ドナーとして）およびＸＬ６６５（アクセプター）を用いるＴＲ−ＦＲＥＴによって、リン酸化ペプチドの形成を定量する。精製組換えヒトＣｏｔ触媒ドメイン（３０〜３９７アミノ酸）は、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入した。簡潔に言えば、Ｅｃｈｏ  ５５０音響式液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標））を使用して、ＤＭＳＯで段階希釈した試験化合物をＰｒｏｘｙホワイト低容量３８４ウェルプレートに送達した。Ｍｕｌｔｉ−Ｆｌｏ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、Ｃｏｔ酵素および基質をアッセイプレートに分注した。標準的な５μＬ反応混合物は、反応バッファー（１０ｍＭ  ＭＯＰＳ，ｐＨ７．０、０．０２％ＮａＮ３、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｍＭ  ＭｇＯＡｃ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２５％ＮＰ−４０、１．５％グリセロール）および０．１％ＤＭＳＯ中、４００μＭ  ＡＴＰ、１μＭ  ＳＴＫ３ペプチド、５ｎＭ  Ｃｏｔ、を含有していた。室温で２．５時間インキュベートした後、５μＬの停止および検出溶液（十分なＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０検出バッファー中、１：２００ユウロピウムクリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液および１２５ｎＭストレパビジン（strepavidin）−ＸＬ６６５トレーサー）を添加した。次いで、プレートを室温でさらに１２０
分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０３マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、それぞれ３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍの励起／発光／ＦＲＥＴ発光で読み取った。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの発光波長における蛍光強度を比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表した。阻害パーセントを以下のように計算した：
％阻害＝１００×（比サンプル−比０％阻害）／（比１００％阻害−比０％阻害）
ここで、０．１％ＤＭＳＯ（０％阻害）は陰性対照であり、１００μＭ比較例１（１００％阻害）を陽性対照として使用した。
【０２２０】
実施例２５：ハイスループットＥＧＦＲ生化学アッセイ
ＫｉｎＥＡＳＥ（Ｃｉｓｂｉｏ）（時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）イムノアッセイ）を使用して、ＥＧＦＲ活性を測定した。このアッセイでは、ＥＧＦＲは、ＸＬ６６５で標識された汎用チロシンキナーゼペプチド基質のリン酸化を触媒する。ユウロピウムコンジュゲートホスホ−チロシン特異的抗体は、得られるリン酸化ペプチドに結合する。ユウロピウム（ドナーとして）およびＸＬ６６５（アクセプター）を用いてＴＲ−ＦＲＥＴによって、リン酸化ペプチドの形成を定量する。２つの主な工程でアッセイを実施した。第１の工程はキナーゼ反応工程であり、第２の工程は、ＴＲ−ＦＲＥＴ試薬による検出工程である。簡潔に言えば、Ｅｃｈｏ  ５５０音響式液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ（登録商標））を使用して、ＤＭＳＯで１：３段階希釈した試験化合物をＣｏｒｎｉｎｇホワイト低容量非結合３８４ウェルプレートに送達した。Ｍｕｌｔｉ−Ｆｌｏ（Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、ＥＧＦＲ酵素（ヒトＥＧＦＲ、細胞質ドメイン［６６９−１２１０］、Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製、Ｃａｔ．Ｎｏ．０８−１１５）および基質ＴＫ基質−ビオチン（Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ
ＫｉｎＥＡＳＥ−ＴＫキット  Ｃａｔ．Ｎｏ．６２ＴＫ０ＰＥＪに含まれる）をアッセイプレートに分注した。標準的な１０μＬ反応混合物は、反応バッファー（１０ｍＭ  ＭＯＰＳ，ｐＨ７．０、１．５％グリセロール、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．０２５％ＮＰ−４０）中、６μＭ  ＡＴＰ（１×Ｋｍ）または１２μＭ  ＡＴＰ（２×Ｋｍ）、１μＭビオチン化ペプチド、０．３ｎＭ  ＥＧＦＲ（１×Ｋｍ  ＡＴＰの場合）または０．１ｎＭ  ＥＧＦＲ（２×Ｋｍ  ＡＴＰの場合）を含有していた。室温で６０分間インキュベートした後、１０μＬの停止および検出溶液（十分なＥＤＴＡを含有する５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ７．０検出バッファー中、１：４００ユウロピウムクリプテート標識抗リン酸化ペプチド抗体溶液および１２５ｎＭストレパビジン−ＸＬ６６５トレーサー）を添加した。次いで、プレートを室温でさらに６０分間にわたってインキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０３マルチラベルリーダー（Ｐｅ
ｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して、それぞれ３４０ｎｍ／６１５ｎｍ／６６５ｎｍの励起／発光／ＦＲＥＴ発光で読み取った。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの発光波長における蛍光強度を比（６６５ｎｍ／６１５ｎｍ）として表した。阻害パーセントを以下のように計算した：
％阻害＝１００×（比サンプル−比０％阻害）／（比１００％阻害−比０％阻害）
ここで、０．０５％ＤＭＳＯ（０％阻害）は陰性対照であり、１００μＭスタウロスポリンおよびゲフィチニブ（１００％阻害）を陽性対照として使用した。
【０２２１】
表３に示されているように、本明細書で提供される化合物は、Ｃｏｔ（ｃａｎｃｅｒ  Ｏｓａｋａ  ｔｈｙｒｏｉｄ）の阻害剤である。
【表３−１】
2020073614.tif 000086
【表３−２】
2020073614.tif 000087
【０２２２】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉの化合物：
【化６０】
2020073614.tif 000088
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはＣ６−１０アリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびＣ６−１０アリールはそれぞれ、１〜４個のＺ１で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＣ１−９アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ５で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ６で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ７で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は出現ごとに独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキ
ル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ８で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ１ｂで必要に応じて置換されており；
Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、チオキソ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、シアノ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で必要に応じて置換されており；
ｍは、０、１または２である）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体。
（項２）
式Ｉの化合物：
【化６１】
2020073614.tif 000089
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−９アルキルまたはＣ３−１５シクロアルキルであり；
ここで、Ｃ１−９アルキルおよびＣ３−１５シクロアルキルはそれぞれ、１〜４個のＺ１で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２またはＣ１−９アルキルであり；
Ｒ３は、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ３で必要に応じて置換されており；
Ｒ４は、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ４で必要に応じて置換されており；
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、−ＮＯ２、−Ｏ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−９アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ５で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ６で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒ７は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ７で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ８およびＲ９は出現ごとに独立して、水素、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ８で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ１０およびＲ１１は出現ごとに独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
ここで、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはそれぞれ、１〜４個のＺ１ｂで必要に応じて置換されており；
Ｚ１、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、チオキソ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ
２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、シアノ、−Ｎ３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリル
を形成し、ここで、該ヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９ア
ルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）で必要に応じて置換されており；
ｍは、０、１または２である）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体。
（項３）
Ｒ２が水素である、上記項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項４）
式ＩＩの化合物：
【化６２】
2020073614.tif 000090
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記項１または２で定義されるとおりである）またはその薬学的に許容され得る塩。
（項５）
式ＩＩＡの化合物：
【化６３】
2020073614.tif 000091
（式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記項１または２で定義されるとおりである）またはその薬学的に許容され得る塩。
（項６）
式ＩＩＩＡの化合物：
【化６４】
2020073614.tif 000092
（式中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記項１または２で定義されるとおりであり、
Ｗ、ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ＮまたはＣであり；
ｎは、１、２または３であり；
各Ｚ３は独立して、水素、オキソ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、チオキソ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ｒ１２）２）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＰ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｒ１２）（Ｎ（Ｒ１２）２）、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ａ基で必要に応じて置換されており；
各Ｚ１ａは独立して、オキソ、ハロ、チオキソ、−ＮＯ２、シアノ、−Ｎ３、Ｃ１−９ア
ルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｎ（Ｒ１２）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｏ（Ｒ１２）、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、−Ｓ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり；
ここで、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
各Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３およびＲ１４は出現ごとにそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり；
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されているか、またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒にヘテロシクリルを形成し、ここで、該ヘテロシクリルは、１〜４個のＺ１ｂ基で必要に応じて置換されており；ならびに
各Ｚ１ｂは独立して、オキソ、チオキソ、ヒドロキシ、ハロ、−ＮＯ２、−Ｎ３、シアノ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（アリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロアリール）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルケニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ２−６アルキニル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８ハロアルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ヘテロシクリル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルケニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ヘテロシクリル）、−ＳＨ、−Ｓ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（アリール）、−Ｓ（ヘテロアリール）、−Ｓ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＳ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）（Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）（アリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルケニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２−６アルキニル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２であり；
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルはいずれも、１〜４個のハロ、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−ＮＨ（ヘテロシクリル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｎ（Ｃ３−１５シクロアルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ２−６アルキニル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（アリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ヘテロシクリル）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）（Ｃ１−９アルキル）、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２（ヘテロシクリル）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、−Ｏ（Ｃ３−１５シクロアルキル）、−Ｏ（Ｃ１−８ハロアルキル）、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）、−Ｏ（ヘテロシクリル）または−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）
で必要に応じて置換されている）；
またはその薬学的に許容され得る塩、立体異性体、立体異性体の混合物もしくは重水素化類似体。
（項７）
ＷがＮであり、ＸがＮ−Ｚ３であり、ＹがＣ−Ｚ３である、上記項６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項８）
Ｚ３が、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、該Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルが、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−９ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；ならびに
ここで、該Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、上記項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項９）
Ｚ３が、水素またはＣ１−９アルキルであり；
ここで、該Ｃ１−９アルキルが、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；ならびに
ここで、該Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、上記項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１０）
Ｚ３が水素であるか、またはシアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、Ｃ１−９ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１−９アルキルである、上記項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１１）
Ｚ３が、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、前記Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルが、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−９ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；ならびに
ここで、該Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、上記項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１２）
Ｚ３が、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−９ハロアルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されているＣ３−１５シクロアルキルである、上記項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１３）
式ＩＶＡ：
【化６５】
2020073614.tif 000093
（式中、
Ｚ３、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記項１または２で定義されるとおりである）によって表される、上記項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１４）
Ｚ３が、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、該Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）２（Ｒ１４）＋、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ１−９ハロアルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールが、ハロ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ１が、Ｃ１−９アルキルであり；
ここで、該Ｃ１−９アルキルが、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｓｉ（Ｒ１２）３、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
ここで、該Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキルおよびアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ４が、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
ここで、該アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ
１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１−９アルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されており；
ここで、該Ｃ１−９アルキルまたはヘテロアリールが、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１−９アルキルおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
Ｒ５が、シアノ、ハロ、−Ｏ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）、Ｃ１−９アルキル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１５シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、該Ｃ１−９アルキル、アリールまたはヘテロアリールが、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２およびＣ１−９アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒ７が独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
ここで、該Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、−Ｏ−Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１−９アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；
各Ｒ１２が独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
ここで、該Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよく；ならびに
Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであり；
ここで、該Ｃ１−９アルキル、Ｃ３−１５シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールが、ハロ、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−９アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−９アルキル）２、Ｃ１−９アルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、上記項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１５）
Ｚ３が、Ｃ１−９ハロアルキルで必要に応じて置換されているシクロプロピルである、上記項１３または１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１６）
Ｚ３が、シクロプロピル、１−（フルオロメチル）シクロプロピル、１−（ジフルオロメチル）シクロプロピル、１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル、１−シアノシクロプロピル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イルまたはカルボキシメチルである、上記項１３または１４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１７）
Ｒ１が、シアノ、アリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１〜４個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１−９アルキルである、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１８）
Ｒ１が、シアノ、フェニルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピランからなる群より独立して選択される１〜２個の置換基で必要に応じて置換されているＣ１−９アルキルである、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項１９）
Ｒ１が、２，２−ジメチルプロピル、（４−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルまたは３−シアノ−１−フェニルプロピルである、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２０）
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたはヘテロアリールが、シアノ、ハロおよびＣ１−９アルキルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で必要に応じて置換されていてもよい、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２１）
Ｒ４が、６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル、２−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−シアノフェニル、６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル、２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イルまたはベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イルである、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２２）
Ｒ５が、水素、シアノまたはハロである、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２３）
Ｒ５が、水素、シアノ、クロロ、またはブロモである、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２４）
Ｒ６が、水素またはＣ１−９アルキルである、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２５）
Ｒ６が、水素またはエチルである、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２６）
Ｒ６が水素である、先行する上記項のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２７）
表１Ａまたは１Ｂ；
【表１Ａ−１１】
2020073614.tif 000094
【表１Ａ−１２】
2020073614.tif 000095
【表１Ａ−１３】
2020073614.tif 000096
【表１Ａ−１４】
2020073614.tif 000097
【表１Ａ−１５】
2020073614.tif 000098
【表１Ａ−１６】
2020073614.tif 000099
【表１Ａ−１７】
2020073614.tif 000100
【表１Ａ−１８】
2020073614.tif 000101
【表１Ｂ−１１】
2020073614.tif 000102
【表１Ｂ−１２】
2020073614.tif 000103
【表１Ｂ−１３】
2020073614.tif 000104
【表１Ｂ−１４】
2020073614.tif 000105
【表１Ｂ−１５】
2020073614.tif 000106
【表１Ｂ−１６】
2020073614.tif 000107
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項２８）
上記項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体とを含む、組成物。
（項２９）
式Ｉの化合物：
【化６６】
2020073614.tif 000108
の立体異性体の混合物を含む組成物であって、
該混合物が、少なくとも約３：１の比で、式ＩＡおよびＩＢの化合物：
【化６７】
2020073614.tif 000109
を含み、
式中、
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記項１または２で定義されるとおりである、組成物。
（項３０）
ｃａｎｃｅｒ  Ｏｓａｋａ  ｔｈｙｒｏｉｄ（Ｃｏｔ）によって媒介される疾患または状態の処置を必要とするヒト患者におけるｃａｎｃｅｒ  Ｏｓａｋａ  ｔｈｙｒｏｉｄ（Ｃｏｔ）によって媒介される疾患または状態を処置するための方法であって、有効量の上記項２８または２９に記載の組成物を該患者に投与することを含む、方法。
（項３１）
前記疾患または状態ががんである、上記項３０に記載の方法。
（項３２）
前記疾患または状態が糖尿病である、上記項３０に記載の方法。
（項３３）
前記疾患または状態が炎症性疾患である、上記項３０に記載の方法。
（項３４）
前記疾患または状態が炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である、上記項３０に記載の方法。
（項３５）
前記疾患または状態が、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成希突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫および成人未分化星細胞腫）、骨がんならびに軟部組織肉腫から選択される固形腫瘍である、上記項３０に記載の方法。
（項３６）
前記疾患または状態が、１型および２型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖異常ならびに耐糖能障害から選択される、上記項３０に記載の方法。
（項３７）
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年発症関節リウマチ、若年性関節リウマチおよび若年性乾癬性関節炎から選択される、上記項３０に記載の方法。
（項３８）
前記疾患または状態が、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、分類不能大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸ＣＤ、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン（肉芽腫性）大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎ならびに慢性下痢から選択される、上記項３０に記載の方法。
（項３９）
前記疾患または状態がアルコール性肝炎である、上記項３０に記載の方法。
（項４０）
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、ループス関連および自己免疫障害またはＳＬＥの症候から選択される、上記項３０に記載の方法。
（項４１）
ＳＬＥの前記症候が、関節痛、関節腫脹、関節炎、疲労、脱毛、口内炎、リンパ節の腫大、日光感受性、皮膚発疹、頭痛、痺れ、刺痛、発作、視覚障害、人格変化、腹痛、吐き気、嘔吐、心拍リズムの異常、喀血および呼吸困難、斑状の皮膚色ならびにレイノー現象から選択される、上記項４０に記載の方法。
（項４２）
医薬の製造における、上記項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
（項４３）
ヒト患者におけるｃａｎｃｅｒ  Ｏｓａｋａ  ｔｈｙｒｏｉｄ（Ｃｏｔ）によって媒介される疾患または状態の処置のための医薬の製造における、上記項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
（項４４）
前記疾患または状態が、がん、糖尿病、炎症性疾患および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される、上記項４３に記載の使用。
（項４５）
前記疾患または状態が、膵臓がん、膀胱がん、結腸直腸がん、乳がん、前立腺がん、腎
臓がん、肝細胞がん、肺がん、卵巣がん、子宮頸部がん、胃がん、食道がん、頭頚部がん、黒色腫、神経内分泌がん、ＣＮＳがん、脳腫瘍（例えば、神経膠腫、退形成希突起膠腫、成人多形性グリア芽細胞腫および成人未分化星細胞腫）、骨がんならびに軟部組織肉腫から選択される固形腫瘍である、上記項４３に記載の使用。
（項４６）
前記疾患または状態が、１型および２型糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病前症、インスリン抵抗性、代謝症候群、空腹時血糖異常ならびに耐糖能障害から選択される、上記項４５に記載の使用。
（項４７）
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、関節リウマチ（ＲＡ）、急性散在性脳脊髄炎、特発性血小板減少性紫斑病、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、敗血症、乾癬、シェーグレン症候群、自己免疫性溶血性貧血、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強直性脊椎炎、反応性関節炎、単関節性関節炎、変形性関節症、痛風性関節炎、若年性関節炎、若年発症関節リウマチ、若年性関節リウマチおよび若年性乾癬性関節炎から選択される、上記項４５に記載の使用。
（項４８）
前記疾患または状態が、空置大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、分類不能大腸炎、ベーチェット病、胃十二指腸ＣＤ、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、クローン（肉芽腫性）大腸炎、過敏性腸症候群、粘膜炎、放射線誘発腸炎、短腸症候群、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎ならびに慢性下痢から選択される、上記項４５に記載の使用。
（項４９）
前記疾患または状態がアルコール性肝炎である、上記項４５に記載の使用。
（項５０）
前記疾患または状態が、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、ループス関連および自己免疫障害またはＳＬＥの症候である、上記項４５に記載の使用。
【外国語明細書】
2020073614000001.pdf