(57)【要約】      （修正有）【課題】細菌感染症、具体的には尿路感染症並びに１型線毛及びＦｉｍＨを含有する細菌により引き起こされる感染症の治療及び予防のための化合物及び方法の提供。【解決手段】下記式で例示される化合物、及びそれを有効成分として含む医薬組成物。2020073543.tif 000058【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020073543.tif 000047
（Ｉ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＮＲ５Ｒ６）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＣＨ（ＯＨ）である；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ３は、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）からなる群から選択される：
【化２】
2020073543.tif 000048
（ＩＡ）
【化３】
2020073543.tif 000049
（ＩＢ）
Ａは、ＣＲ５、Ｃ及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｇは、Ｓ、ＮＲ５及びＯからなる群から独立して選択される；
ａは１〜４の整数である；
Ｒ４は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＲ５、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＨＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＨＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から選択されるか、またはａが２以上である場合、Ｒ４は、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロシクロ５もしくは６員環を、任意に形成し得る；
Ｒ５は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ環及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロ環からなる群から選択される
の化合物。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化４】
2020073543.tif 000050
（ＩＩ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＣＨ（ＯＨ）である；
Ａは、ＣＲ５、Ｃ及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択され、かつＲ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；
Ｒ５は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ環及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロ環からなる群から選択される
の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化５】
2020073543.tif 000051
（ＩＩＩ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＣＨ（ＯＨ）である；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５、Ｃ及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ環及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される
の化合物。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化６】
2020073543.tif 000052
（ＩＶ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＣＨ（ＯＨ）である；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ環及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される
の化合物。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化７】
2020073543.tif 000053
（Ｖ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
Ｒ５は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ環及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロ環からなる群から選択される；
ＺはＯである；
ＹはＣＨ（ＯＨ）である；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５及びＲ１６は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる
の化合物。
【請求項６】
式（ＶＩ）：
【化８】
2020073543.tif 000054
（ＶＩ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
Ｒ５は、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロ環及び任意に置換されたシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６は任意に置換されたアルキル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、及び任意に置換されたヘテロ環からなる群から選択される；
ＺはＯである；
ＹはＣＨ（ＯＨ）である；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５、Ｃ及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｌは、無原子、ＮＨ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０はＨ、並びに以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロシクロ５もしくは６員環、任意に置換されたヘテロシクロ５−６縮合環、及び任意に置換されたヘテロシクロ６−６縮合環からなる群から選択される（例は、任意の利用可能なＣＨ位置を介して結合する）：
【化９】
2020073543.tif 000055
の化合物。
【請求項７】
尿路感染症の治療または予防のための医薬組成物であって、該組成物が、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項８】
殺菌性組成物と組み合わせて投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
殺菌性化合物に対する細菌の耐性の低下するための医薬組成物であって、該組成物が、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性腸疾患の治療のための医薬組成物であって、該組成物が、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項１１】
該炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該治療が、炎症性腸疾患に関係する症状を低下させることを含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
マンノースへのＦｉｍＨの結合を阻害するための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
前記マンノースが膀胱細胞に露出している、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記マンノースが腸細胞に露出している、請求項１３に記載の使用。
【請求項１６】
カテ−テル関連尿路感染症の治療のための医薬組成物であって、該組成物が、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含む、医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が
１８Ａ．
【化１０】
2020073543.tif 000056
１８Ｂ．
【化１１】
2020073543.tif 000057
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＩＨにより発注されたＲＯ１ＡＩ０２９５４９、Ｐ５０ＤＫ０６４５４０及びＲＯ１ＢＫ０５１４０６−１２の元で政府の支援により行われた。政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００２】
本出願は、２０１３年５月３０日に出願された米国仮出願番号６１／８２８，９５４の優先権を主張し、その全体が参照として本明細書に組み込まれている。
【０００３】
本発明は付着性タンパク質ＦｉｍＨの阻害、並びに尿路感染症並びに炎症性腸疾患（例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎）の治療並びに予防ための化合物並びに方法を包含する。
【背景技術】
【０００４】
尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）により引き起こされる尿路感染症（ＵＴＩ）は、女性における最も一般的な感染症の一つである。罹患率及び経済的影響は非常に大きく、治療には毎年２５億ドル以上が費やされている。更に、初発症例は適切に抗生物質で治療されるにも関わらず、再発感染症が深刻な問題となっている。高い割合での再発、及びＵＴＩの慢性的再発により結果的に泌尿器の診察を行う女性の数が多いことは、本疾患に関する病理学的機構を一層正しく理解し、かつ新規及び一層良好な治療を開発する必要性を強調している。
【０００５】
グラム陰性菌は、多種多様の急性及び慢性感染症の原因物質である。これらの感染症の多くは、宿主リガンド（多くの場合多糖部分）と細菌付着因子（多くの場合シャペロン／アッシャー経路により集められた重合性線毛繊維の遠位端で発現する）との間における決定的な相互作用によって開始される。１型線毛のマンノース結合ＦｉｍＨ付着因子は、コロニー形成及び膀胱上皮内への侵入に不可欠である。侵入後、ＵＰＥＣは膀胱の表層アンブレラ細胞内で急速に増殖可能であり、バイオフィルム様の細胞内細菌集団（ＩＢＣ）を形成する。成熟すると、細菌はＩＢＣから分散し、近くの細胞に広がって次の代のＩＢＣを形成する。これが、ＵＰＥＣが尿路中で急激に数を増やし、疾患の原因となるメカニズムである。
【０００６】
マンノースに結合したＦｉｍＨのＸ線結晶構造は、マンノースがＦｉｍＨのマイナスに帯電したポケットに結合することを示した。マンノース結合部位は、臨床ＵＰＥＣ株から配列した３００個のＦｉｍＨ遺伝子が不変であるため、非常に保存されている。したがって、ＦｉｍＨはＵＰＥＣ病原性カスケード全体の、重要な中心点である。
【０００７】
再発は多くの女性にとって深刻な問題である。急性ＵＴＩの初期発症を示した女性は、最初のＵＴＩから６ヶ月以内に、第２の発症が起こる可能性が２５〜４４％、及び第３の発症が起こる可能性が３％である。適切な抗生物質治療及び尿からの初期感染の除去にも関わらず、再発が起こる。ＵＴＩの再発は多くの割合で、初期感染と同じ細菌株が原因となる。ある研究では５８人の女性を追跡し、再発の６８％は、制限酵素断片長多型（ＲＦＬＰ）分析により測定した通り、同一のＵＰＥＣの初期指標株が原因であったことを見出した。別の研究では、女子大生から単離した再発株の５０％は、初期のＵＴＩに対応する細菌株と遺伝子型が同一であることが明らかとなった。別の長期にわたる前向き研究は、ＵＰＥＣの同一株は、最大３年後までにＵＴＩの再発を引き起こすことがあることを示した。同一株の再発が大変頻繁に起こることは、罹患者の中にＵＰＥＣリザーバーが存在する可能性があるという考えを支えている。発明者らは、休止状態の細胞内リザーバー（ＱＩＲ）は、急性感染の後に膀胱組織そのものの中に形成することが可能であり、抗生物質治療の後ですら残存し、尿培養液が無菌になることを示した。したがって、ＱＩＲ内の細菌が再度活性化されることが、ＵＴＩの再発に寄与する因子となり得る場合がある。
【０００８】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は主に、潰瘍性大腸炎及びクローン病（ＣＤ）の２つの疾患から構成され、西洋諸国では１０万人辺り、合わせて約１５０−２００人のケースの有病率となっている。ＩＢＤで観察される異常な炎症反応は、宿主の遺伝因子と腸内微生物相との間での相互作用を必要とする。接着侵襲性大腸菌（ＡＩＥＣ）はこれまでに、クローン病（ＣＤ）患者における臓器炎症を誘発することが示されている。マンノシド類は、ＦｉｍＨ細菌付着因子をブロックすることにより、臓器にＡＩＥＣが付着するのを防ぐことが示されている。ＣＤ患者の慢性腸炎におけるＡＩＥＣの重要な役割を考えると、これらの結果は、開発されたＦｉｍＨ阻害剤による、抗接着性治療の可能性を示唆している。
【０００９】
したがって、尿路感染症を治療し、大変多くの再発感染症の源である、休止状態の細胞内リザーバーの形成を予防することが可能な、効果的な治療、並びにクローン病に関係する症状の治療、予防または低減が可能である効果的な治療が必要とされている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の一態様は、式（Ｉ）を含む化合物を包含する：
【化１】
2020073543.tif 000002
（Ｉ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＮＲ５Ｒ６）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ３は、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）からなる群から選択される：
【化２】
2020073543.tif 000003
（ＩＡ）
【化３】
2020073543.tif 000004
（ＩＢ）
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｇは、Ｓ、ＮＲ５及びＯからなる群から独立して選択される；
ａは１〜４の整数である；
Ｒ４は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から選択されるか、またはａが２以上である場合、Ｒ４は、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を、任意に形成し得る；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００１１】
本発明の別の態様は、式（ＩＩ）を含む化合物を包含する：
【化４】
2020073543.tif 000005
（ＩＩ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択され、かつＲ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００１２】
本発明の更に別の態様は、式（ＩＩＩ）を含む化合物を包含する：
【化５】
2020073543.tif 000006
（ＩＩＩ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００１３】
本発明のまた更に別の態様は、式（ＩＶ）を含む化合物を包含する：
【化６】
2020073543.tif 000007
（ＩＶ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００１４】
本発明のまた更に別の態様は、式（Ｖ）を含む化合物を包含する：
【化７】
2020073543.tif 000008
（Ｖ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、及びＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５及びＲ１６は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる。
【００１５】
本発明のまた更に別の態様は、式（ＩＶ）を含む化合物を包含する：
【化８】
2020073543.tif 000009
（ＶＩ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｌは、無原子、Ｎ、ＮＨ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０はＨ、及び以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ５もしくは６員環、５−６縮合環または６−６縮合環からなる群から選択される（例は、任意の利用可能なＣＨ位置を介して結合する）：
【化９】
2020073543.tif 000010
【００１６】
本発明はまた、尿路感染症の治療方法を包含する。該方法は、本発明の化合物を必要な被験体に投与することを含む。
【００１７】
更に、本発明は尿路感染症の予防方法を包含する。該方法は、本発明の化合物を必要な被験体に投与することを含む。
【００１８】
別の態様では、本発明は殺菌性化合物に対する細菌の耐性を減少させる方法を包含する。該方法は、本発明の化合物を必要な被験体に投与することを含む。
【００１９】
更に別の態様では、本発明は炎症性腸疾患の治療方法を包含する。該方法は、本発明の化合物を必要な被験体に投与することを含む。
【００２０】
また更に別の態様では、本発明はマンノースへのＦｉｍＨの結合の阻害方法を包含する。該方法は本発明の化合物をＦｉｍＨに接触させることを含み、化合物はＦｉｍＨに結合し、マンノースへの結合を阻害する。
【００２１】
また更に別の態様では、本発明はカテ−テル関連尿路感染症の治療方法を包含する。該方法は、本発明の化合物を必要な被験体に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
出願ファイルは、カラーで出力した少なくとも１つの図面を含有する。カラー図面を含む本特許出願公開の写しは要請に応じて、かつ必要な料金の支払いがあり次第、事務所により提供される。
【図１】感染症のマウスモデルにおけるＵＴＩを予防するマンノシド化合物の効果を示す。化合物（Ａ）ＺＦＨ−４２６９、（Ｂ）ＺＦＨ−５２５４（実施例７）及び（Ｃ）ＺＦＨ−５２４０（実施例１８Ａ）の構造を示す。（Ｄ）は、ＤＭＳＯ及びＰＢＳと比較して、５０ｍｇ／ｋｇの２６９、２５４、及び２４０が膀胱中での細菌の力価を減少させたことを示す。
【図２】感染症のマウスモデルにおけるＵＴＩを予防するＺＦＨ−５２５４の類似体であるマンノシド化合物の効果を示す。化合物（Ａ）ＺＦＨ−４２６９、（Ｂ）１ＣＪ６８（実施例１６）及び（Ｃ）１ＣＪ７０（実施例１４）の構造を示す。（Ｄ）は、２５ｍｇ／ｋｇの化合物ＺＦＨ２６９が膀胱中の細菌の力価を最も効果的に低下させたことを示している。
【図３】ラットＰＫのために評価したマンノシド化合物の構造を示す。
【図４】ラットにおけるマンノシド化合物の５回の投与量の薬学動態のグラフを示す。ＦＩＭ−５２４０（実施例１８Ａ）は最良のＰＫを示した。
【図５】ラットにおけるマンノシド化合物の経口（ＰＯ）投与の薬学動態のグラフを示す。
【図６】マウス尿におけるマンノシド化合物の薬学動態を示す。化合物（Ａ）ＺＦＨ−４２６９、（Ｂ）ＺＦＨ−５２５４（実施例７）、（Ｃ）ＺＦＨ−５２４０（実施例１８Ａ）の構造を示す。（Ｄ）２６９、２５４、プロドラッグ及び２４０の薬学動態を示す。
【図７】急性ＵＴＩ感染症のマウスモデルにおける種々のマンノシドプロドラッグの効能を示す。（Ａ）は、２５ｍｇ／ｋｇのＺＦＨ２６９、及び２５ｍｇ／ｋｇのＺＦＨ−４２６９プロドラッグが、急性感染症のマウスモデルにおける膀胱中の細菌の力価を著しく低下させたことを示す。（Ｂ）は、全てのプロドラッグ化合物が、急性感染症のマウスモデルにおける膀胱中の細菌の力価を低下させたことを示した。
【図８】３つのプロドラッグの構造を示す：（Ａ）ＦＩＭ−１２３１（実施例２０）、（Ｂ）ＦＩＭ−１２３３（実施例２１）及び（Ｃ）ＦＩＭ−６１２３（実施例２２）。
【図９】種々のマンノシド化合物の血漿安定性及び代謝を示す。化合物（Ａ）４ＺＦＨ２６９、（Ｂ）５ＺＦＨ２４０（実施例１８Ａ）、（Ｃ）５ＺＦＨ６１及び（Ｄ）１ＣＪ８７（実施例４）を示す。化合物５ＺＦＨ６１及び１ＣＪ８７は４ＺＦＨ２６９及び５ＺＦＨ２４０と比較して二倍を超える半減期（ｔ１／２）を有した。（Ｅ）は、血漿プロテアーゼの存在下における４ＺＦＨ２６９の代謝を示す。
【図１０】細菌の表面レクチン及び線毛の図解を示す。（Ａ）グラム陽性及びグラム陰性菌の構造を示す。（Ｂ）宿主により発現された炭化水素類、及び細菌レクチンを介して結合する細菌を示す。炭水化物薬は、宿主炭水化物への結合を阻害することができる。（Ｃ）宿主細胞で見つかったグリコシル化の構造を示す。
【図１１】ＦｉｍＨが媒介する膀胱への付着の図解及び画像を示す。（Ａ）尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）が、（Ｂ）に示す１型線毛上のＦｉｍＨ付着因子を介して、膀胱上皮に感染する。（Ｃ）ＵＰＥＣのＦｉｍＨは表層アンブレラ細胞のウロプラキンに特異的に結合する。
【図１２】ＦｉｍＨレクチンドメイン及びＤーマンノース結合を示す図解及びグラフを示す。（Ａ）１型線毛の端におけるＦｉｍＨ付着因子を示す。マンノースは、周囲のアミノ酸残基との多数の相互作用により、ＦｉｍＨマンノース結合ポケット内に堅くはまる。（Ｂ）結合ポケット内の残基の突然変異が、マンノースへの結合をなくすことを示す。
【図１３】ＵＴＩ毒性阻害剤としてのマンノシド類の過程を示す。１９８７年から現在まで、結合活性を増大させるために多価のマンノシド類に焦点が当てられ、単量体のマンノシド類の低潜在能が観察され、標的及び構造情報が欠如していた。重要なことには、経口の生物学的利用能またはｉｎ  ｖｉｖｏ研究は報告されなかった。
【図１４】ＦｉｍＨに結合したブチルマンノースのリボン図を示す。結合ポケットの形状及びマンノース環の配向は、ＤーマンノースＦｉｍＨ構造に類似している。ブチル基とＴｙｒ４８、Ｔｒｙ１３７及びＩｌｅ５２との間における新たな疎水性相互作用が存在する。
【図１５】ＦｉｍＨが媒介する結合をブロックする化合物の能力を評価するために使用した血球凝集アッセイ（ＨＡ）を示す。ＨＡＩ力価は、大腸菌が感染したモルモット赤血球の、ＦｉｍＨが媒介する血球凝集（ＨＡ）をブロックする阻害剤の効果を定量的に測定する。ＨＡＩ力価は赤血球の９０％超の血球凝集を阻害する化合物の有効濃度として定義される。
【図１６】フェニルマンノシドの初期構造活性相関（ＳＡＲ）を示す。（Ａ）フェニル環への追加の置換基、及びそのＨＡＩ力価への影響の及ぼし方を示す。（Ｂ）ＨＡ力価に基づくと、オルト置換基が好ましい。（Ｃ）アミドでは逆方向が観察される。
【図１７】合理的に設計された背後の多環マンノシドを示す画像を示す。多環マンノシドは、Ｔｙｒ４８及びＴｒｙ１３７との疎水性またはπーπスタッキング相互作用を標的化することができる。
【図１８】化合物６がＴＭＰ−ＳＭＺ治療を増大させることを示すグラフを表す。（Ａ）はＳＭＺの構造を示し、（Ｂ）はＴＭＰ抗生物質の構造を示す。（Ｃ）は２ＺＦＨ５６マンノシドの構造を示す。（Ｄ）感染の６時間後の、細菌ＣＦＵの合計を定量化した。６（１００ｍｇ／ｋｇ）、ＴＭＰ−ＳＭＺ（それぞれ５４及び２７０μｇ／ｍＬ）並びにＴＭＰ−ＳＭＺ＋６で治療したマウスでは、ＵＴＩ８９のコロニー形成が減少した。水平の線は幾何平均を示す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．０００１、マン・ホイットニーＵ検定。（Ｅ）ＴＭＰ−ＳＭＺに臨床的耐性なＵＰＥＣの株であるＰＢＣ−１上において種々の濃度のＴＭＰ−ＳＭＺの存在下で、ＺＦＨ−２０５６有及び無で増殖曲線を作成した。マンノシド含有または非含有抗生物質はＰＢＣ−１の増殖に影響を与えなかった。
【図１９】Ａ環オルト基化合物を示す。Ａ環オルト基は潜在能を著しく高める。
【図２０】オルトーマンノシドの存在下におけるＦｉｍＨの構造を示す。マンノシド化合物（Ａ）ＦＩＭ−４２８４及び（Ｂ）ＦＩＭ−４２６９の構造を示す。（Ｃ）オルトメチル置換は小ポケット内でＡｓｎ１３８に結合する。
【図２１】感染症治療において向上した薬学動態及び潜在能を示す化合物７〜１０を示す。（Ａ）最適化されたオルト置換ビフェニル化合物７〜１０。細胞ＨＡＩ力価（ＥＣ＞９０）を括弧内に示す。（Ｂ）化合物７〜１０は向上した薬学動態を示す。５０ｍｇ／ｋｇの化合物８及び１０は、治療後６時間で、１００ｍｇ／ｋｇの化合物６と同等の尿内濃度となった。グラフの数字は、マンノシドの透過性がｉｎ  ｖｉｖｏ薬学動態と関連していることをＰＡＭＰＡが予測したことを示す。
【図２２】慢性膀胱炎におけるビフェニルマンノシドの効能を示す。（Ａ）マンノシド８の構造を示す。（Ｂ）マンノシド１０の構造を示す。（Ｃ）慢性感染したマウスをＰＢＳまたは化合物６、８、もしくは１０（経口、５０ｍｇ／ｋｇ）またはＴＭＰ−ＳＭＺで治療した。治療の６時間後、ＰＢＳで治療したマウスと比較して、マンノシドで治療したマウスでは細菌量が著しく低下した。最適化された化合物８は、６よりも増大した効能を示した。（Ｄ）慢性感染したマウスを、ＰＢＳまたは化合物８を１回または８時間ごとに３回の投与で治療した。最初の治療の２４時間後、化合物８で治療したグループは共に、ＰＢＳ治療した動物よりも細菌数が著しく低下したことを示した。（Ｃ及びＤ）水平の線は幾何平均を示す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．０００１、マン・ホイットニーＵ検定。
【図２３】Ｂ環ヘテロ環類を示す。Ｂ環ヘテロ環類の物理的性質はＨＡＩ力価で示される。
【図２４】ＰＯ投与後の、Ｄーマンノースへの代謝を示す。（Ａ）はＦＩＭ−２０５６の分解生成物を示す。（Ｂ）分解生成物「Ｒ」は経口投与後に測定した。
【図２５】グリコシド結合にて置換した種々の誘導体を示す。代謝安定性を向上させるために置換を測定した。（Ａ）２ＺＦＨ５６、（Ｂ）４ＺＦＨ１２３、（Ｃ）４ＺＦＨ８９、（Ｄ）４ＺＦＨ１３１、（Ｅ）４ＺＦＨ１０５、（Ｆ）４ＺＦＨ４４、（Ｇ）４ＺＦＨ５５、（Ｈ）５ＺＦＨ０４９、（Ｉ）５ＺＦＨ０３８及び（Ｊ）５ＺＦＨ０４８。
【図２６】リード化合物（Ａ）ＦＩＭ−４２６９、（Ｂ）ＦＩＭ−５２５４（実施例７）及び（Ｃ）ＦＩＭ−５２４０（実施例１８Ａ）のマウス薬学動態を示す。（Ｄ）は、８時間後のマウスの尿におけるマンノシドの濃度のグラフを示す。
【図２７】急性ＵＴＩモデルにおけるリード化合物を示す。マンノシド化合物（Ａ）ＦＩＭ−４２６９、（Ｂ）ＦＩＭ−５２５４（実施例７）、及び（Ｃ）ＦＩＭ−５２４０（実施例１８Ａ）の構造を示す。（Ｄ）ＺＦＨ２６９及び２６９のプロドラッグは急性ＵＴＩモデルにおける膀胱の力価を著しく低下させる。（Ｅ）腎臓力価に有意差はなかった。
【図２８】リード最適化の薬学動態スキームを示す。
【図２９】哺乳類糖タンパク質の構造を示す。（Ａ）糖タンパク質が哺乳動物細胞表面に発現する方法を示す。（Ｂ）種々の糖タンパク質の構造を示す。
【図３０】１型線毛の構造及び集合体を示す。
【図３１】Ｓ−及びＮ−グリコシドの合成概略図を示す。
【図３２】Ｃ−結合グリコシドの合成概略図を示す。
【図３３】Ｎ−結合ヘテロ環の合成概略図を示す。
【図３４】ビアリールマンノシドＳＡＲライブラリーの合成概略図を示す。
【図３５】ビフェニルマンノシド鈴木ライブラリーの合成概略図を示す。
【図３６】ヘテロ環の概略図及び物理的性質を示す。（Ａ、Ｂ）ＨＡアッセイにおける約２μＭの２つの構造を示すが、乏しい溶解度を示した。（Ｃ）ヘテロ環の合成概略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
細菌の１型線毛の機能を阻害する化合物が開発されてきた。前記化合物は尿路感染症及びクローン病の治療に有用であり得る。重要なことには、前記化合物は細菌のコロニー形成及び膀胱組織の侵入を防止し、感染及び再発感染症源として機能することができるリザーバーの確立を予防し得る。本発明はまた、本発明の化合物の使用方法を包含する。
【００２４】
Ｉ．化合物
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物である：
【化１０】
2020073543.tif 000011
（Ｉ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＮＲ５Ｒ６）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ３は、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）からなる群から選択される：
【化１１】
2020073543.tif 000012
（ＩＡ）
【化１２】
2020073543.tif 000013
（ＩＢ）
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｇは、Ｓ、ＮＲ５及びＯからなる群から独立して選択される；
ａは１〜４の整数である；
Ｒ４は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ５、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から選択されるか、またはａが２以上である場合、Ｒ４は、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を、任意に形成し得る；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００２５】
一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜４の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ３は、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）からなる群から選択される：
【化１３】
2020073543.tif 000014
（ＩＡ）
【化１４】
2020073543.tif 000015
（ＩＢ）
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｇは、Ｓ、ＮＲ５及びＯからなる群から独立して選択される；
ａは１〜３の整数である；
Ｒ４は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＲ５、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から選択されるか、またはａが２以上である場合、Ｒ４は、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を、任意に形成し得る；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００２６】
別の実施形態において、本発明の化合物は式（Ｉ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、−ＣＯＣＨ３、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ３は、式（ＩＡ）及び式（ＩＢ）からなる群から選択される：
【化１５】
2020073543.tif 000016
（ＩＡ）
【化１６】
2020073543.tif 000017
（ＩＢ）
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
ＧはＳである；
ａは１〜４の整数である；
Ｒ４は水素、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ＮＨＣＯＮＨ２及びヘテロ環からなる基から選択されるか、またはａが２以上である場合、Ｒ４は、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を、任意に形成し得る；
Ｒ５は、Ｈ及び任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００２７】
前述のそれぞれの実施形態の代替例において、式（Ｉ）を含む化合物は、表１の式のいずれかを含む化合物である。
【００２８】
前述のそれぞれの実施形態の更なる代替例において、本発明の化合物は表１の実施例１〜２３及び２５である。
【００２９】
本発明の別の態様は式（ＩＩ）の化合物である：
【化１７】
2020073543.tif 000018
（ＩＩ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択され、かつＲ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００３０】
一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は水素、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）及びヘテロ環からなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成し得る、かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成し得る；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００３１】
別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は水素、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）及びヘテロ環からなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成し得る、かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成し得る；
Ｒ５は、Ｈ及び任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は水素である；
Ｒ９はＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され、かつＲ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００３３】
別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、アリール、シクロプロピル、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択され、かつＲ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００３４】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１はＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択され、かつＲ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００３５】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択され、かつＲ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００３６】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１は水素、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）及びヘテロ環からなる群から独立して選択されるか、または、Ｒ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成し得る、かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成し得る；
Ｒ５は、Ｈ及び任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３７】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は水素である；
Ｒ９は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる基からなる群から選択されるか、またはＲ８及びＲ９は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；かつＲ９及びＲ１０は共に、任意に置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００３８】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は水素である；
Ｒ９は、水素、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ及び任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【００３９】
前述のそれぞれの実施形態の代替例において、式（ＩＩ）を含む化合物は表１の式のいずれかを含む化合物である。
【００４０】
前述のそれぞれの実施形態の更なる代替例において、本発明の化合物は表１の実施例１〜１６、１８〜２３及び２５である。
【００４１】
本発明の別の態様は、式（ＩＩＩ）の化合物である：
【化１８】
2020073543.tif 000019
（ＩＩＩ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００４２】
一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２はＯまたはＮにおいて置換され、かつＨ、アルキル、ＣＨ２（ヘテロ環）、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及びＣＨ２ＣＯ（ヘテロ環）からなる群から選択される。
【００４３】
別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２はＯまたはＮにおいて置換され、かつＨ、アルキル、ＣＨ２（ヘテロ環）、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及びＣＨ２ＣＯ（ヘテロ環）からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００４４】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は水素である；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００４５】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００４６】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００４７】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００４８】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、ＣＨ２（ヘテロ環）、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及びＣＨ２ＣＯ（ヘテロ環）からなる群から選択される。
【００４９】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は水素である；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００５０】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は水素である；
Ｒ１２は、ＯまたはＮにおいて置換され、Ｈ、ＣＨ２（ヘテロ環）、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及びＣＨ２ＣＯ（ヘテロ環）からなる群から選択される。
【００５１】
前述のそれぞれの実施形態の代替例において、式（ＩＶ）を含む化合物は、表１の式のいずれかを含む化合物である。
【００５２】
前述のそれぞれの実施形態の更なる代替例において、本発明の化合物は表１の実施例７〜１６である。
【００５３】
本発明の別の態様は式（ＩＶ）の化合物である：
【化１９】
2020073543.tif 000020
（ＩＶ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００５４】
一実施形態では、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２はＨ、アルキル、ＣＨ２（ヘテロ環）、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及びＣＨ２ＣＯ（ヘテロ環）からなる群から選択される。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２はＨ、アルキル、ＣＨ２（ヘテロ環）、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及びＣＨ２ＣＯ（ヘテロ環）からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００５６】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は水素である；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００５７】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２はＨ、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００５８】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ１２はＨ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００５９】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００６０】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ８及びＲ１１は、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、Ｈ、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ１２はＨ、ＣＨ２（ヘテロ環）、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及びＣＨ２ＣＯ（ヘテロ環）からなる群から選択される。
【００６１】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ８及びＲ１１は水素である；
Ｒ１２は、Ｈ、アルキル、ＣＨ２Ｒ１３、ＣＨ２ＣＯＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ１３Ｒ１４、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２Ｒ１４、（ＣＨ２）２ＮＲ１３、（ＣＨ２）ｎＮＲ１３、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及び（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から選択される；
Ｒ１３は−ＯＨ、並びに任意に置換されたヘテロ環、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１４はアルキル及びＮＨ２からなる群から選択される。
【００６２】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（ＩＶ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ８及びＲ１１は水素である；
Ｒ１２はＨ、ＣＨ２（ヘテロ環）、（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ＣＨ２ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨ２及びＣＨ２ＣＯ（ヘテロ環）からなる群から選択される。
【００６３】
前述のそれぞれの実施形態の代替例において、式（ＩＶ）を含む化合物は、表１の式のいずれかを含む化合物である。
【００６４】
前述のそれぞれの実施形態の更なる代替例において、本発明の化合物は表１の実施例７〜１６である。
【００６５】
本発明の更に別の態様は、式（Ｖ）の化合物である：
【化２０】
2020073543.tif 000021
（Ｖ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、及びＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５及びＲ１６は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる。
【００６６】
一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｖ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、及びＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５及びＲ１６は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる。
【００６７】
別の実施形態において、本発明の化合物は式（Ｖ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択され、かつＲ１５及びＲ１６は任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる。
【００６８】
更に他の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｖ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択され、かつＲ１５及びＲ１６は任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｖ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ｒ５はＨまたは任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、及びＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５及びＲ１６は任意にシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクロ環を形成することができる。
【００７０】
更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（Ｖ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択され、かつＲ１５及びＲ１６は任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる。
【００７１】
また更に別の実施形態では、本発明の化合物は式（Ｖ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、−ＣＯＣＨ３、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、及びＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ヘテロ環）、ヘテロ環、アルキル、シクロプロピル、アリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５ＣＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＯＲ６、ＮＲ５ＣＯＮＲ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＲ５、ＳＯ２Ｒ５、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＣＯＲ７、ＮＣＯＮＲ７、ＮＣＯＯＲ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６及びＮＨＳＯ２Ｒ７からなる群から独立して選択されるか、またはＲ１５及びＲ１６はシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクロ環を任意に形成することができる；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環からなる群から選択される。
【００７２】
また更に別の実施形態において、本発明の化合物は式（Ｖ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、−ＣＯＣＨ３、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
Ｙは、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ｒ１５及びＲ１６は水素、ＮＨＣＯＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から独立して選択され、かつＲ１５及びＲ１６は任意に置換されたシクロアルキル、またはヘテロシクロ５もしくは６員環を任意に形成することができる。
【００７３】
前述のそれぞれの実施形態の代替例において、式（Ｖ）を含む化合物は、表１の式のいずれかを含む化合物である。
【００７４】
前述のそれぞれの実施形態の更なる代替例において、本発明の化合物は表１の実施例１７である。
【００７５】
本発明のまた更なる別の態様は、式（ＶＩ）の化合物である：
【化２１】
2020073543.tif 000022
（ＶＩ）
式中、
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１はＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＲ５Ｒ６、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨＣＨ３、アルキル、シクロプロピル、ＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル、及び置換ヒドロカルビルからなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｌは、無原子、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈ及び以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ５もしくは６員環からなる群から選択される（実施例では、任意の利用可能なＣＨ位置を介して結合する）：
【化２２】
2020073543.tif 000023
【００７６】
一実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は、水素、ＰＯ（ＯＨ）２、アセチル、ＣＯＲ５、ＣＯ（ＯＲ５）、ＣＯ（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群から独立して選択される；
ｎは１〜１０の整数である；
Ｒ５は、Ｈ並びに任意に置換されたアルキル、アリール、ヘテロ環及びシクロアルキルからなる群から選択される；
Ｒ６及びＲ７は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロ環からなる群から選択される；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ（ＯＨ）、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＨＮＲ５Ｒ６、ＣＨ２、Ｓ、及びＮＲ５からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＦ３、ハロゲン、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３及びＣＯＮＨＣＨ３からなる群から選択される；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｌは、無原子、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される；
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は、Ｈ及び以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ５もしくは６員環からなる群から選択される（例は、任意のＣＨ位置を介して結合する）：
【化２３】
2020073543.tif 000024
【００７７】
別の実施形態では、本発明の化合物は式（ＶＩ）を含む。式中：
Ｘは水素及びＯＲ２からなる群から選択される；
Ｒ２は水素、−ＣＯＣＨ３−、ＰＯ（ＯＨ）２、及び−ＣＯＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２からなる群から独立して選択される；
ＺはＯである；
ＹはＯ、ＣＨ２Ｏ及びＣＨ２からなる群から選択される；
Ｒ１は、ＣＨ３である；
Ａは、ＣＲ５及びＮからなる群から独立して選択される；
Ｌは、無原子、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される；
Ｒ１７及びＲ２０はＨである；
Ｒ１８及びＲ１９はＨ、及び以下の例を含むがこれらに限定されない、任意に置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクロ５もしくは６員環からなる群から選択される（例は、任意のＣＨ位置を介して結合する）：
【化２４】
2020073543.tif 000025
【００７８】
前述のそれぞれの実施形態の代替例において、式（ＶＩ）を含む化合物は、表１の式のいずれかを含む化合物である。
【００７９】
前述のそれぞれの実施形態の更なる代替例において、本発明の化合物は表１の実施例５〜６である。
【００８０】
ある種の実施形態において、上記化合物の糖残基はマンノースの立体異性体を包含してよい。他の実施形態では、上記化合物の糖残基は、グルコース以外のマンノースの任意の立体異性体を包含してよい。代表的実施形態において、上記化合物の糖残基はα−Ｄ−マンノースである。
【００８１】
本発明の化合物の代表的な合成方法は、実施例に詳細に記載されている。
【００８２】
本発明の化合物はまた、式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の合成における中間体であってよい。例えば、一実施形態では、本発明の化合物は式（Ｉ）〜（ＩＶ）の化合物の合成におけるエステル中間体であってよい。別の実施形態では、本発明の化合物はマンノシドのボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎａｔｅ  ｅｓｔｅｒ）であるか、またはマンノシドのボロン酸エステル（ｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）であってよい。更に別の実施形態において本発明の化合物は、以下の実施例におけるスキームＩ〜ＸＩＩに示す化合物であってよい。
【００８３】
本発明の化合物は更に、蛍光性部位等の造影剤を含んでよい。一実施態様において、造影剤は本発明の化合物の糖部分に直接、またはリンカーを介して結合される。
【００８４】
本発明の化合物は病原菌である１型線毛のＦｉｍＨの機能をブロックして、細菌の付着及び侵入を防止する可能性があるため、ＩＢＣ内における細菌の増幅、並びに新しい代のＩＢＣによる、その後の拡散及び増幅ラウンドの反復を防止する。
【００８５】
前記化合物類の活性を測定するために使用されるＦｉｍＨの機能アッセイは、当業者に既知である。機能アッセイの非限定例としては、モルモット赤血球を使用する血球凝集価、ＦｉｍＨへの結合親和性、及び化合物がバイオフィルム形成を防止する能力が挙げられる。
【００８６】
幾つかの実施形態では、化合物の活性はモルモット赤血球の血球凝集価を使用して測定する。１型線毛のＵＰＥＣによるモルモット赤血球の血球凝集はＦｉｍＨマンノース結合能に依存し、連続希釈により定量分析が可能となる。血球凝集価は通常、血球凝集を７５％低下させるのに必要な化合物の量として定義され得る。幾つかの実施形態では、本発明の化合物の血球凝集価は約５、４、３、２、または１μＭ未満であってよい。より好ましい代替実施形態において、本発明の化合物の血球凝集価は約１、０．５、０．４、０．３、０．２、または０．１μＭ未満であってよい。別のより好ましい代替実施形態において、本発明の化合物の血球凝集価は約０．１、０．０５、０．０４、０．０３、０．０２、０．０１μＭ未満であってよい。更に別のより好ましい代替実施形態において、本発明の化合物の血球凝集価は約０．０１μＭ未満であってよい。
【００８７】
更に他の実施形態では、化合物の活性は、化合物がバイオフィルム形成を防止するか、または破壊する能力を使用して測定してよい。一般的に、化合物がバイオフィルム形成を阻害する化合物の能力を測定する滴定曲線は、ＩＣ５０を測定するために作成してよい。幾つかの実施形態では、化合物のＩＣ５０は７００、６００、５００、４００、３００、２００または１００μＭであってよい。他の実施形態では、化合物のＩＣ５０は約５００、４００、３００、２００、１００、５０、４０、３０、２０  １０、９、８、７、６または５μＭ未満であってよい。好ましい実施態様において化合物のＩＣ５０は約２０μＭ未満であってよい。他の好ましい実施態様において、化合物のＩＣ５０は約９μＭ未満であってよい。
【００８８】
ＩＩ．組み合わせ
本発明の別の態様は、（上記セクション１に記載されている）本発明の化合物と、１つ以上の殺菌性化合物との組み合わせを包含する。幾つかの実施形態では、本発明の化合物は１、２、３、４または５つの殺菌性化合物との組み合わせを含んでよい。一実施形態では、殺菌性化合物は抗生物質である。好適な抗生物質は、当技術分野において既知であり、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、カルバセフェム、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム／シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファレキシン、セファロスポリン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スペクチノマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、ジクロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、テモシリン、チカルシリン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファミドクリソイジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール（ＳＭＺ）、スルファニルイミド（Ｓｕｌｆａｎｉｌｉｍｉｄｅ）、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、トリメトプリム（ＴＭＰ）、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（バクトリム、セプトラ等）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、リネゾリド、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、リファキシミン、チアンフェニコール、またはチニダゾールを含んでよい。代表的実施形態において、抗生物質はＴＭＰ、ＳＭＺ、またはこれらの組み合わせである。
【００８９】
ＩＩＩ．医薬組成物
本発明のまた別の態様は、医薬組成物を包含する。セクションＩに記載されている本発明の化合物は互変異異性体、幾何異性体または立体異性体で存在してよい。本発明は、ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−幾何異性体、Ｅ−及びＺ−幾何異性体、Ｒ−及びＳ−エナンチオマー、ジアステレオマー、ｄ−異性体、ｌ−異性体、これらのラセミ混合物、並びにこれらの他の混合物を含む全てのかかる化合物を考慮する。かかる互変異異性体、幾何異性体または立体異性体の製薬上許容できる塩もまた、本発明に含まれる。用語「ｃｉｓ」及び「ｔｒａｎｓ」は本発明で使用する場合、二重結合で結合した２つの炭素原子がそれぞれ、二重結合の同じ側（「ｃｉｓ」）、または二重結合の反対側（「ｔｒａｎｓ」）に水素原子を有する幾何異性体を表す。記載した化合物の幾つかはアルケニル基を含有し、これらはｃｉｓ及びｔｒａｎｓ、または「Ｅ」及び「Ｚ」幾何学的形態の両方を含むことを意味する。更に、記載した化合物の幾つかは１つ以上の立体中心を含有し、これらは、各立体中心の存在に対して、Ｒ、Ｓ、並びにＲ及びＳ体の混合物を含むことを意味する。
【００９０】
更なる実施形態において、本発明の阻害剤は遊離塩基、または製薬上許容できるその酸付加塩の形態で存在してよい。用語「製薬上許容できる塩」は、アルカリ金属塩を形成するため、及び遊離酸または遊離塩基の添加塩を形成するために一般的に使用される塩である。塩の性質は、製薬上許容できるならば多岐にわたってよい。本方法で使用するための化合物の、製薬上許容できる好適な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製してよい。かかる無機酸の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸及びリン酸がある。好適な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、ヘテロ環式、カルボン酸及びスルホン酸の部類から選択してよい。これらの例としては、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシリン酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、アルギン酸（ａｌｇｅｎｉｃ）、ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸がある。本方法の使用における化合物の、製薬上許容できる好適な塩基添加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製される金属塩、またはＮ−Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン−（Ｎ−メチルグルカミン）、及びプロカインから作製される有機塩が挙げられる。これら塩は全て、対応する化合物から、例えば適切な酸または塩基と、本発明の化合物類のいずれかとの反応による従来の手段によって調製してよい。
【００９１】
注射可能な調合剤、例えば無菌注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、周知技術にしたがって配合してよい。無菌注射可能な配合物は更に、無菌注射可能な、非経口的に許容される無毒性の希釈剤または溶媒中での溶液または懸濁液であってよい。使用してよい許容できるビヒクル及び溶媒には水、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油を溶媒または懸濁媒として通常使用する。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が注射液の調製において有用である。ジメチルアセトアミド、イオン性及び非イオン性洗剤を含む界面活性剤、並びにポリエチレングリコールを使用することができる。上述した溶媒と湿潤剤との混合物もまた、有用である。
【００９２】
経口投与のための固体投薬形態としてはカプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、及び顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態では、化合物は通常、示した投与経路に適切な１種以上のアジュバントと組み合わされる。経口投与される場合、化合物はラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカノン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン並びに／またはポリビニルアルコールと混合され、次いで便利な投与のため錠剤となるか、またはカプセル材料に入れられる。かかるカプセル剤または錠は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中での活性化合物の分散体にて提供することができる、徐放性配合物を含有することができる。カプセル剤、錠剤、及び丸薬の場合、投薬形態は、クエン酸ナトリウム、または炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸マグネシウムもしくは重炭酸カルシウム等の緩衝剤もまた含むことができる。錠剤及び丸薬は更に、腸溶性コーティングで調製することができる。
【００９３】
治療目的のために、非経口的投与用の配合物は、水性または非水性の等張性滅菌注射液もしくは懸濁液の形態であってよい。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の配合物にて使用するよう述べられている、１種以上のキャリアもしくは希釈剤を有する、滅菌した粉末または顆粒から調製してよい。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ピーナッツオイル、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、及び／または種々の緩衝液中に溶解させてもよい。その他のアジュバント及び投与形態は、十分かつ広範に、製剤分野にて知られている。例えば、本発明の化合物はキャリアと共に投与されてよい。かかるキャリアの非限定例としては、タンパク質キャリア及び脂質キャリアが挙げられる。
【００９４】
経口投与用の液体用量剤形としては、水などの、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤を含有する、製薬上許容できるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤を挙げてもよい。かかる組成物は更に、湿潤剤、乳化及び懸濁化剤、並びに甘味・香味及び芳香剤等のアジュバントを含んでよい。
【００９５】
組成物の一回用量を製造するために、キャリア材料と組み合わせられ得る本発明の化合物の量は、被験体及び特定の投与方法に応じて変動する。当業者は、用量はＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．１７０７−１７１１、及びＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．４７５−４９３からの手引きからもまた求められ得ることを理解するであろう。
【００９６】
本発明の化合物は更に、プロドラッグとして配合されてよい。かかるプロドラッグ配合物は、本発明の化合物の生物学的利用能を増大させる場合がある。一実施形態では、本発明の化合物の糖部分はプロドラッグを包含してよい。別の実施形態において、Ｒ３はプロドラッグを含んでよい。プロドラッグとして配合された本発明の化合物の非限定例としては、以下の化合物が挙げられる：
【化２５】
2020073543.tif 000026
【００９７】
ＩＶ．本発明の方法
本発明の化合物を、細菌感染の治療方法、及び細菌内における殺菌性化合物への耐性を低下させる方法に使用してよい。
【００９８】
（ａ）細菌感染の治療方法
本発明の一実施形態は、細菌感染症の治療方法を包含する。または、より具体的には、本発明は尿路感染症の治療方法を包含する。本発明で使用する場合、「治療」とは、被験体において、現在感染していない感染症を予防すること、及び現在感染している被験体において、感染症を低下または除去することを意味する。そのようなものであるから、本発明はＵＴＩの予防方法もまた包含する。一般に、かかる方法は、本発明の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。本発明で使用する場合、「被験体」は大腸菌による尿路感染症を患いやすい任意の哺乳類を含む。一実施形態では、被験体はＵＴＩの再発を起こす傾向にある。幾つかの実施形態では、被験体はＵＴＩの臨床的症状を有しない場合がある。かかる実施形態では、被験体は潜伏性の感染症を有し得る。他の実施形態では、被験体はＵＴＩの臨床的症状を有し得る。
【００９９】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、上記セクションＩＩに記載されている殺菌性化合物と組み合わせて、被験体に投与してよい。組み合わせて投与される場合、本発明の化合物は殺菌性化合物の投与前、投与と同時、または投与後に投与してよい。殺菌性化合物の前または後に投与する場合、本発明の化合物と殺菌性化合物との投与間隔は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９または６０分であってよい。別の実施形態において、本発明の化合物と殺菌性化合物との投与間隔は、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１または７２時間であってよい。
【０１００】
本発明の化合物または医薬組成物は、治療的有効量を送達する、複数の異なる手段により投与されてよい。かかる組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーによる投与、直腸投与、経皮投与、大槽内投与、腹腔内投与、経皮的投与、口腔投与、経口もしくは経鼻スプレーとして、局所投与（即ち粉末、軟膏もしくはドロップ）により、または、従来の無毒性の製薬上許容できる、所望の担体、アジュバント、及びビヒクルを含有する単位剤形配合物で、尿道カテーテルを通して投与されてよい。局所投与はまた、経皮貼付剤またはイオン導入デバイス等の経皮投与の使用を伴う場合がある。用語「非経口」とは本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、もしくは胸骨内注射、または注入技術を含む。代表的実施形態において、医薬組成物は経口投薬形態で投与される。薬剤配合物は、例えばＨｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９７５）、及びＬｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）で論じられている。
【０１０１】
「有効量」を構成する本発明の化合物の量は変動することができるであろう。量は、投与が単回投与であるか、または複数回投与であるか、並びに年齢、健康状態、サイズ及び体重を含む個々の被験体のパラメータを含む種々の要因に依存する。当業者は、用量はＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９６），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．１７０７−１７１１、及びＧｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｏｌｄｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１），Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＩＩ，ｐｐ．４７５−４９３からの手引きからもまた求められ得ることを理解するであろう。
【０１０２】
放出のため、消化管の特定の領域に対して阻害剤の放出を選択的に調節するため、本発明の医薬組成物を、１種以上の成分を制御して、持続して、または時間を限定して放出させるように、１つまたは複数の用量剤形で製造してよい。本文脈中、通常は、医薬組成物を形成する１以上の成分が、上記形態の１つに配合される前にマイクロカプセル化されるか、またはドライコートされる。コーティングと厚みの量及び種類を変化させることで、所与の成分または複数の成分（多層カプセル等の同一剤形、もしくは用量剤形のいずれか）の放出のタイミング及び位置が変化し得る。
【０１０３】
代表的実施形態において、コーティングは腸溶コーティングであってよい。腸溶コーティングは通常、薬物放出が腸溶コーティングなしで生じる箇所よりも下の、通常はある程度予測可能な下部の消化管の位置で薬物放出が実現可能となるように、成分の制御放出を提供する。ある種の実施形態において、複数の腸溶性コーティングを利用してよい。ある種の実施形態において、複数の腸溶性コーティングは、下部消化管の種々の領域で、種々の時間で成分または成分の組み合わせを放出するように選択してよい。
【０１０４】
当事者により理解される通り、カプセル封入またはコーティング方法は、医薬組成物及びコーティングを形成するために使用される成分、並びにマイクロカプセルそのものの所望の物理的特性に応じて変化することができるであろう。更に、多層マイクロカプセルを作製するために、２種以上のカプセル化方法を使用してよいか、または多層マイクロカプセルを作製するために同一のカプセル化方法を逐次的に使用してよい。好適なマイクロカプセル化方法としては、スプレードライ、回転盤カプセル化（回転懸濁液分離カプセル化としても知られている）、超臨界流体カプセル化、流動マイクロカプセル化、流動床カプセル化、スプレー冷却／チリング（マトリックスカプセル化を含む）、押出成形カプセル化、遠心分離押出形成、コアセルベーション、アルギン酸ビーズ、リポソームカプセル化、包含カプセル化（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｅｎ  ｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）、コロイドソームカプセル化、ゾルゲルマイクロカプセル化、及び当該技術分野において既知の他のマイクロカプセル化の方法が挙げられる。コーティングした用量剤形を調製することに関係する材料、装置及びプロセスの詳細情報は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ｅｄｓ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９８９）、及びＡｎｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，６ｔｈ  Ｅｄ．（Ｍｅｄｉａ，Ｐａ．：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９５）に見出され得る。
【０１０５】
細菌を本発明の化合物とｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、またはｅｘ  ｖｉｖｏで接触させてよい。幾つかの実施形態では、細菌を本発明の化合物と直接接触させてよい。他の実施形態では、細胞内の細菌を本発明の化合物と接触させてよい。１つ以上の細菌を含む好適な細胞を、当業者に既知の標準的な技術を使用して増殖、継代培養、保存及び操作してよい。１つ以上の細菌を含む細胞の増殖、培養、保存及び操作のための細胞培養及び微生物学的技術は、当該技術分野において一般に公知である。
【０１０６】
（ｂ）細菌耐性の低下方法
本発明の別の方法は、殺菌性化合物に対する細菌の耐性を低下させることを含む。かかる方法は、殺菌性化合物に対して耐性を有する細菌を、本発明の化合物と接触させることを含む。例えば、殺菌性化合物に対して耐性を有する細菌に感染した被験体に、上記セクションＩＶ（ａ）に記載されている本発明の化合物を投与してよい。代表的実施形態において、方法は、抗生物質に対して耐性を有する細菌を本発明の化合物と接触させることを含む。更なる代表的実施形態において、方法は、ＴＭＰまたはＳＭＺに対して耐性を有する細菌を、本発明の化合物と接触させることを含む。
【０１０７】
抗生物質に対する細菌の耐性の測定方法は、当技術分野において既知である。更なる詳細については、実施例を参照のこと。
【０１０８】
（ｃ）カテーテル関連尿路感染症の治療方法
更なる実施形態において、本発明の方法は、カテーテル関連尿路感染症の治療方法を包含する。本発明で使用する場合、「治療」とは、被験体において、現在感染していない感染症を予防すること、及び現在感染している被験体において、感染症を低下または除去することを意味する。一般に、かかる方法は、本発明の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。本実施形態では、「被験体」とは尿道カテーテルを体内に有する任意の哺乳類を意味する。一実施形態では、尿道カテーテルを有する被験体は、ＵＴＩを再発する傾向にある。幾つかの実施形態では、尿道カテーテルを有する被験体はＵＴＩの臨床的症状を有しない場合がある。かかる実施形態では、被験体は潜伏性の感染症を有し得る。他の実施形態では、尿道カテーテルを有する被験体はＵＴＩの臨床的症状を有し得る。
【０１０９】
幾つかの実施形態では、本発明の化合物は、上記セクションＩＩ及びセクションＩＶ（ａ）に記載されているような殺菌性化合物と組み合わせて被験体に投与されてよい。
【０１１０】
（ｄ）炎症性腸疾患の治療方法
更なる実施形態において、本発明の方法は、炎症性腸疾患の治療方法を包含する。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、消化管の全てまたは一部の慢性炎症に関係する。ＩＢＤとしては、潰瘍性大腸炎、クローン病、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、分流大腸炎、ベーチェット病、及び不確定性大腸炎を挙げてよい。本発明で使用する場合、「治療」とは、炎症性腸疾患に関係する症状を低下させることを意味する。あるいは、本発明の方法は、炎症性腸疾患に関係する症状を低下させる方法を包含する。症状には潰瘍、食欲減退、直腸出血、直腸痛、尿意切迫または頻尿、小さな便通、血性下痢、腹部の痙攣及び痛み、意思があるにも関わらず腸を動かせないこと（テネスムス）、左側の痛み、意図しない体重減少、疲労、著しい体重減少、重度の下痢、脱水症、ショック、発熱、疲労、関節炎、目の炎症、皮膚疾患、並びに肝臓または胆管の炎症を含んでよい。
【０１１１】
一般に、かかる方法は、本発明の化合物を含む医薬組成物を被験体に投与することを含む。本実施形態において、「被験体」とは炎症性腸疾患を患う任意の哺乳類を意味する。
【０１１２】
Ｖ．コーティング
本発明の更なる態様は、本発明の化合物を含むコーティングを包含する。かかるコーティングは、宿主の細菌付着または感染を予防するために、医療デバイスに使用されてよい。医療デバイスをコーティングする好適な手段は、当技術分野において既知である。一実施形態では、カテーテルを本発明の化合物でコーティングしてよい。別の実施形態では、尿道カテーテルを本発明の化合物でコーティングしてよい。
【０１１３】
ＶＩ．栄養補助食品
本発明の代わりとなる態様は、本発明の化合物を含む栄養補助食品を包含する。かかる補助食品は、上記セクションＩＶに記載するような細菌感染を治療するために使用してよい。
【０１１４】
［定義］
用語「アシル」とは、本明細書で単独または別の基の一部として使用する場合、有機カルボン酸の−−ＣＯＯＨ基からヒドロキシル基を除去することにより形成された部位、例えばＲＣ（Ｏ）−−（式中ＲはＲ’である）、Ｒ１Ｏ−−、Ｒ’Ｒ２  Ｎ−−、またはＲ１Ｓ−−（Ｒ１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、もしくはヘテロシクロであり、かつＲ２は水素、ヒドロカルビル、もしくは置換ヒドロカルビルである）を指す。
【０１１５】
用語「アシルオキシ」は本明細書で単独または別の基の一部として使用する場合、酸素結合（−−Ｏ−−）を介して結合する上述のアシル基、例えばＲＣ（Ｏ）Ｏ−−（式中、Ｒは用語「アシル」と関係して定義される）を指す。
【０１１６】
特に断りのない限り、本明細書に記載されるアルキル基は、主鎖に１〜８個の炭素原子を、かつ最大２０個の炭素原子を含有する低級アルキルであることが好ましい。これらは直鎖もしくは分枝鎖、またはシクロアルキルとしても知られている環式であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を含む。
【０１１７】
特に断りのない限り、本明細書に記載されるアルケニル基は主鎖に２〜８個の炭素原子を、かつ最大２０個の炭素原子を含有する低級アルケニルであることが好ましい。これらは直鎖または分枝鎖または環式であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を含む。
【０１１８】
特に断りのない限り、本明細書に記載されるアルキニル基は、主鎖に２〜８個の炭素原子を、かつ最大２０個の炭素原子を含有する低級アルキニルであることが好ましい。これらは直鎖または分枝鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を含んでよい。
【０１１９】
用語「アリール」または「ａｒ」は本明細書で単独または別の基の一部として使用する場合、任意に置換された同素環式芳香族基、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチル等の、環部分に６〜１２個の炭素を含有する単環式または二環式基を指す。フェニル及び置換フェニルは、更に好ましいアリールである。
【０１２０】
本発明で使用する場合、用語「官能基」は、分子の特定の性質、及び／または関与する反応を担う分子内の原子の集団を含む。官能基の非限定例としては、アルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、スルホネート、ホスフェート、ホスホネート、チオール、アルキン、アジド、ハロゲン等が挙げられる。
【０１２１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は本明細書で単独または別の基の一部として使用する場合、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を意味する。
【０１２２】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環式」は本明細書で単独または別の基の一部として使用する場合、少なくとも１つの環に少なくとも１つのへテロ原子、かつ好ましくは各環に５〜６個の原子を有する、任意に置換された、完全に飽和した、または不飽和の単環式もしくは二環式、芳香族もしくは非芳香族基を指す。ヘテロシクロ基は、１もしくは２個の酸素原子、１もしくは２個の硫黄原子及び／または１〜４個の窒素原子を環内に有することが好ましく、炭素またはへテロ原子を通して、分子の残部に結合してよい。典型的なヘテロシクロとしては、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニルまたはイソキノリニル等のヘテロ環式芳香族化合物が挙げられる。典型的な置換基として、以下の群の１つ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシロキシ、アルコキシ、アルケノキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）、アルキノキシ（ａｌｋｙｎｏｘｙ）、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。
【０１２３】
用語「ヘテロ環式芳香族化合物」は本明細書で単独または別の基の一部として使用する場合、少なくとも１つの環に少なくとも１つのへテロ原子を有し、かつ好ましくは各環に５または６個の原子を有する、任意に置換された芳香族基を指す。ヘテロ環式芳香族基は、１もしくは２個の酸素原子、１もしくは２個の硫黄原子及び／または１〜４個の窒素原子を環内に有することが好ましく、炭素またはへテロ原子を通して、分子の残部に結合してよい。典型的なヘテロ環式芳香族化合物としては、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、またはイソキノリニル等が挙げられる。典型的な置換基として、以下の群の１つ以上が含まれる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ケト、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシロキシ、アルコキシ、アルケノキシ（ａｌｋｅｎｏｘｙ）、アルキノキシ（ａｌｋｙｎｏｘｙ）、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。
【０１２４】
用語「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」は本明細書で使用する場合、炭素及び水素の元素のみからなる有機化合物またはラジカルを示す。これらの部位としてはアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部位が挙げられる。これらの部位としても、アルカリル、アルケナリル及びアルキナリル等の、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部位が挙げられる。特に断りのない限り、これらの部位は、１〜２０個の炭素原子を含むことが好ましい。
【０１２５】
本明細書で記載される「置換ヒドロカルビル」部位は、炭素以外の少なくとも１つの原子で置換されたヒドロカルビル部位であり、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄等のヘテロ原子、またはハロゲン原子で置換された（即ち、置き換えられた）部位を含む。これらの部位は、ハロゲン、炭素環式化合物、アリール、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、ケト、アシル、アシロキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、チオール、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルを含んでよい。
【実施例】
【０１２６】
以下の実施例は、好ましい本発明の実施形態を示すために含まれる。以下に続く実施例で開示された技術は、本発明の実施において十分に機能するために、発明者らにより発見された技術を示すことが、当業者によって理解されなければならない。しかし、本開示の見地から考慮すると、当業者は、開示された特定の実施形態において多くの変更を行うことができ、かつこれらの変更でも、同様または類似の結果が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなしに依然として得られるため、添付図面で説明されるか示される全ての事柄は説明のためであり、限定的な意味ではないと解釈されるべきであることを理解しなければならない。
【０１２７】
実施例の導入：一般的な合成、精製及び分析化学の手順
ある種の化合物は、以下のスキームにおいて、ヒドロキシキノリン異性体Ｂと平衡であるイソキノロン異性体Ａとして記載されているように、異性体の混合物として平衡で存在してよい。
【化２６】
2020073543.tif 000027
【０１２８】
したがって、イソキノロンを含有する化合物はヒドロキシイソキノリン形態で存在してよく、これらの類似体の合成は、異性体Ａ１もしくはＢ１のいずれか１つのみ、または混合物の製造をもたらし得ると理解されている。個々の異性体（例えばＡ１またはＢ１）それぞれの存在を確認できるとは、必ずしも限らない。したがって、可能性のあるあらゆる異性体が、イソキノロン環を含有する最終生成物として請求項に記載される。
【０１２９】
出発材料、試薬、及び溶媒は別途注記のない限り、商業的な供給業者から購入した。一般に、全ての反応を実施するために、無水溶媒を使用する。オートサンプラを装着したＶａｒｉａｎ  ４００  ＭＨｚ  ＮＭＲ機器で、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを測定した。別途注記のない限り、残留溶媒のピークを参照として使用し、化学シフトをＴＭＳに対するδｐｐｍとして報告した。ピーク多重度を表現するために、以下の略称を使用した：ｓ＝シングレット；ｄ＝ダブレット；ｔ＝トリプレット；ｑ＝カルテット；ｍ＝マルチプレット；ｂｒ＝ブロード。高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃ１８  ５μＭ、４．６＊５０ｍｍ及びＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐのＣ１８  ５μＭ、１９＊１５０ｍｍ逆相カラムを使用して、ＧＩＬＳＯＮ  ＧＸ−２８１上で実行し、アセトニトリル：０．０５〜０．１％のＴＦＡからなる緩衝液を含む水を、５：９５〜９５：５の勾配系で溶出した。Ｃ１８またはＣ８逆相カラム上の、アセトニトリル：０．０５〜０．１％のＴＦＡからなる緩衝液を含む水・５：９５〜９５：５の勾配系、及び検出用にエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）用いて、質量分析（ＭＳ）をＨＰＬＣ／ＭＳＤ上で実施した。Ｍｅｒｃｋ社のシリカゲルプレート（０．２５ｍｍ厚、６０Ｆ２５４）上で実施した薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、全ての反応をモニタリングし、ＵＶ（２５４ｎｍ）またはＫＭｎＯ４、ｐ−アニスアルデヒド及びＣＡＭ（Ｈａｎｎｅｓｉａｎ染色液）等の染料を使用することにより、可視化した。事前に充填したシリカゲルカラム（１２ｇ〜３３０ｇサイズ）を使用したＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製システム上で、シリカゲルクロマトグラフィーを実施した。バイオアッセイに使用する全ての化合物は、２２０ｎｍ及び２５４ｎｍ波長での吸光度によるＮＭＲ及びＨＰＬＣに基づく純度が、９５％を超える。
【０１３０】
【化２７】
2020073543.tif 000028
（スキーム１）
実施例１．メチル３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンゾエート（Ｈａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３９４５−３９５９）。
還流凝縮器及びＮ２管を装着した丸底フラスコに、［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４，５−ジアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−２−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）テトラヒドロピラン−３−イル］アセテート（０．５２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（３−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９８ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３）４（０．１２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）続いて１，４−ジオキサン／水の５：１混合物（３０ｍＬ）を添加した。反応フラスコを高真空下に配置し、次にＮ２で三度再加圧した。反応物をＮ２雰囲気下で１時間、８０℃にて加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨＣｌ３中に溶解させて濾過した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、０−１０％勾配）で精製した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳにより測定した純粋なフラクションを組み合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、０．００２ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を充填した。ＬＣＭＳの測定による反応が完了した後、ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−１００イオン交換樹脂を添加した。１５分後、樹脂を濾過してＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物（０．２２２ｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｎａ＋＝４２７．３）。
【０１３１】
【化２８】
2020073543.tif 000029
（スキームＩＩ）
実施例２．３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］安息香酸。
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中の［３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンゾアート（０．２２２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、０．２ＭのＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加した。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−１００イオン交換樹脂を添加した。１５分後、樹脂を濾過してＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮して表題化合物（０．２０２５ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ  ＋  Ｎａ＋  ＝４１３．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．７８，  ５．０９，  ２．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６９  −  ３．８４  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３９，  ３．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．３３，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５６  （ｄ，  Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３９  −  ７．４８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７６  −  ７．８４  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．９５  （ｄｔ，  Ｊ＝７．８３，  １．３７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．２１  （ｔ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ））。
【０１３２】
【化２９】
2020073543.tif 000030
（スキームＩＩＩ）
実施例３．３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，４Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−Ｎ−（４−ピリジル）ベンズアミド。
Ｎ２雰囲気下にて０℃に冷却した、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］安息香酸（０．０３９ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．０４６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−アミノピリジン（０．０１１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで暖め、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（５−８５％  アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせて凍結乾燥し、白色粉末（０．０４７ｇ、１００％）として表題化合物を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４６７．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．７８，  ５．２８，  ２．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６８  −  ３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝３．３３，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５８  （ｄ，  Ｊ＝１．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４４  −  ７．５８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．６３  （ｔ，  Ｊ＝７．６３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８４  −  ８．００  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．１９  −  ８．２７  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．３７  −  ８．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．６２  −  ８．７２  （ｍ，  ２  Ｈ））。
【０１３３】
実施例４．３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−Ｎ−（３−ピリジル）ベンズアミド。
３−アミノピリジンを用いて実施例３と同様に合成して、（０．０４３ｇ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４６７．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝９．３９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０８  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．５７  （ｄ，  １  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４３  −  ７．５６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．６１  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．８５  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．９４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．２２  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．５５  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．６６  （ｄ，  Ｊ＝６．２６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９．４７  （ｍ，  １  Ｈ））。
【０１３４】
【化３０】
2020073543.tif 000031
（スキームＩＶ）
実施例５．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−メチル−４−［４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール。
２−メチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒから購入）を使用して、実施例１と同様にして合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４２９．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．２８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．６３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５３  −  ３．６５  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７０  −  ３．８８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０９  （ｄｄ，  Ｊ＝３．１３，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３８  −  ７．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．４８  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．６９  （ｍ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １．５  Ｈ）  ８．０２  （ｍ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １．５  Ｈ））。
【０１３５】
実施例６．（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−６−［２−メチル−４−［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール。
［３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］ボロン酸（Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）を使用して、実施例１と同様にして合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４２９．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．０８  （ｓ，  １．５  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  １．５  Ｈ）  ２．３３  （ｓ，  １．５  Ｈ）  ２．６５  （ｓ，  １．５  Ｈ）  ３．５５  −  ３．６５  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６９  −  ３．８３  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９８  （ｄｔ，  Ｊ＝９．４９，  ２．６９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０６  −  ４．１２  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．５４  −  ５．６０  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．２７  −  ７．３８  （ｍ，  １  Ｈ）７．４４−  ７．６５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．７５  −  ７．９８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．０７  −  ８．２５  （ｍ，  １  Ｈ））。
【０１３６】
実施例７．７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
［４，５−ジアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］アセテート（Ｈａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３９４５−３９５９）及び７−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（ＡｓｔａＴｅｃｈから購入）を使用して、実施例１と同様にして合成した。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４１４．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５７  −  ３．６７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７０  −  ３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９４  −  ４．０２  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０５  −  ４．１３  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７０  （ｄ，  Ｊ＝７．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．５４  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８９  −  ８．０４  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ））。
【０１３７】
【化３１】
2020073543.tif 000032
（スキームＶ）
実施例８．メチル２−［７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−１−オキソ−２−イソキノリル］アセテート。
Ｎ２雰囲気下にて０℃に冷却した、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の［４，５−ジアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−２−［２−メチル−４−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−７−イル）フェノキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］アセテート（０．１１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．０２４ｇ、０．６ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％分散）をゆっくりと添加した。１０分後、メチル−２−ブロモ酢酸（０．０１８ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＮ２雰囲気下にて０℃で１時間攪拌した。溶媒を高真空下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解させた後、０．０２ＭのＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＯＷＥＸ  ５０ＷＸ４−１００イオン交換樹脂を添加した。１５分後、樹脂を濾過してＭｅＯＨで洗浄し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題生成物（０．０５５８ｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４８６．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．６８，  ４．９９，  ２．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６８  −  ３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０４  −  ４．１４  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．８２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ５．５３  −  ５．６２  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．７２  （ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８３，  ３．９１  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４４  −  ７．５８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２２，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４３  −  ８．４９  （ｍ，  １  Ｈ））。
【０１３８】
【化３２】
2020073543.tif 000033
（スキームＶＩ）
実施例９．２−［７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−１−オキソ−２−イソキノリル］酢酸。
メチル２−［７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−１−オキソ−２−イソキノリル］アセテート（０．０５０ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例２の類似手順に従い、表題生成物を白色固体（０．０４５ｇ、９６％）として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４７２．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ５．２８，  ２．３５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６７  −  ３．８６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．３３，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．７９  （ｓ，  ２  Ｈ）  ５．５０  −  ５．６２  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．７２  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０２，  ２．９３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４４  −  ７．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２２，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４４  −  ８．５５  （ｍ，  １  Ｈ））。
【０１３９】
【化３３】
2020073543.tif 000034
（スキームＶＩＩ）
実施例１０．２−［７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−１−オキソ−２−イソキノリル］−Ｎ−（３−ピリジル）アセトアミド。
２−［７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−１−オキソ−２−イソキノリル］酢酸（０．０２４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び３−アミノピリジンを使用して、実施例３の類似手順に従い、表題化合物（２２ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ５４８．４）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５５  −  ３．６６  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６６  −  ３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．１３，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．９６  （ｓ，  ２  Ｈ）  ５．４６  −  ５．６３  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．７７  （ｄ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２７  −  ７．４４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．４６  −  ７．５８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６１，  ５．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２２，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６１，  １．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４９  （ｓ，  ２  Ｈ）  ９．１８  −  ９．２９  （ｍ，  １  Ｈ））。
【０１４０】
実施例１１．２−［７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−１−オキソ−２−イソキノリル］−Ｎ−（４−ピリジル）アセトアミド。
４−アミノピリジンを用いて実施例１０の類似手順に従い、表題化合物（１３．３ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ５４８．４）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．６０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．７８，  ５．０９，  ２．７４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６７  −  ３．８４  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．３３，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．００  （ｓ，  ２  Ｈ）  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４９  −  ７．５８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４１，  ２．１５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．１８  （ｍ，  Ｊ＝７．０４  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．６４  （ｍ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ））。
【０１４１】
実施例１２．２−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］イソキノリン−１−オン。
１−メチルピペラジンを使用して実施例１０の類似手順に従い、表題化合物（２５．９ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ５５４．４）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．９９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．２６  （ｄｔ，  Ｊ＝３．２３，  １．７１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．３４  −  ３．４２  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５２，  １．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．７８，  ５．２８，  ２．５４  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．７０  −  ３．８６  （ｍ，  ４  Ｈ）  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．５２，  １．９６  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．８１  （ｓ，  １  Ｈ）  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６．７５  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２０  −  ７．４０  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．４５  −  ７．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２２，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ））。
【０１４２】
実施例１３．Ｎ−（２−アミノエチル）−２−［７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−１−オキソ−２−イソキノリル］アセトアミド。
１，２−ジアミノエタンを使用して実施例１０の類似手順に従い、表題化合物（１１．２ｍｇ、５５％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ５１４．４）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．１１  （ｔ，  Ｊ＝５．６７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．５４  （ｔ，  Ｊ＝５．６７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．５６  −  ３．６７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６８  −  ３．８４  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．３３，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．７３  （ｓ，  ２  Ｈ）  ５．４８  −  ５．６４  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．４６  −  ７．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７４  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２２，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．５０  （ｓ，  １  Ｈ））。
【０１４３】
【化３４】
2020073543.tif 000035
（スキームＶＩＩＩ）
実施例１４．２−（２−ジメチルアミノエチル）−７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］イソキノリン−１−オン。
［４，５−ジアセトキシ−６−（アセトキシメチル）−２−［２−メチル−４−（１−オキソ−２Ｈ−イソキノリン−７−イル）フェノキシ］テトラヒドロピラン−３−イル］アセテート（０．１ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタンアミン（０．１ｍｍｏｌ）を使用して、実施例８の類似手順に従い、表題化合物（０．０４２６ｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４８５．４）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３３  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．０５  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３．５２  −  ３．６７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．６８  −  ３．８４  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３９，  ３．５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．３３，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４６  （ｔ，  Ｊ＝５．８７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ５．４７  −  ５．６４  （ｍ，  １  Ｈ）  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４７  −  ７．５９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４１，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４９  −  ８．６０  （ｍ，  １  Ｈ））。
【０１４４】
実施例１５．７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−２−（４−ピリジルメチル）イソキノリン−１−オン。
４−（ブロモメチル）ピリジンを使用して、実施例１４の類似手順に従い、表題化合物（０．０４６ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ５０５．４）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５３  −  ３．６６  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６７  −  ３．８３  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０７  （ｄｄ，  Ｊ＝３．１３，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ５．５６  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８４  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４４  −  ７．５７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．７０  −  ７．８６  （ｍ，  ３  Ｈ）  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２２，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４９  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝６．６５  Ｈｚ，  ２  Ｈ））。
【０１４５】
実施例１６．７−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−２−（３−ピリジルメチル）イソキノリン−１−オン。
３−（ブロモメチル）ピリジンを使用して、実施例１４の類似手順に従い、表題化合物（０．０４６ｇ、９２％）を得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ５０５．４）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５１  −  ３．６６  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．６６  −  ３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．５９，  ３．３３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝３．１３，  １．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．４２  （ｓ，  ２  Ｈ）  ５．５６  （ｓ，  １  Ｈ）  ６．８０  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４３  −  ７．６１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０２，  ５．６７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４１，  １．７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．４６  −  ８．５４  （ｍ，  １  Ｈ）  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８．８６  （ｓ，  １  Ｈ））。
【０１４６】
【化３５】
2020073543.tif 000036
（スキームＩＸ）
実施例１７−ＳＭ。５−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボキサミド。
メチル５−ブロモ−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボキシレート  （Ｈａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３９４５−３９５９）（０．５ｇ）を、ＥｔＯＨ中で３３％メチルアミン４０ｍＬと室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２中で粉砕した。沈殿を濾過して乾燥させ、表題生成物を白色固体（０．２６ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ＋Ｎａ＋＝３００．１）。
【０１４７】
実施例１７．Ｎ−メチル−５−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボキサミド。
５−ブロモ−Ｎメチル−３−ウレイド−チオフェン−２−カルボキサミドを使用して、実施例７と同様にして合成し、表題化合物を白色粉末として得た（１９ｍｇ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４６８．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．２７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５２  −  ３．６１  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７６  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．９１  −  ３．９９  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０３  −  ４．０９  （ｍ，  １  Ｈ）  ５．５６  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２７  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．４７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．０６  （ｓ，  １  Ｈ））。
【０１４８】
【化３６】
2020073543.tif 000037
（スキームＸ）
実施例１８−１９の導入
Ｎ２雰囲気下にて、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］アセテート（１．１６４ｇ、２ｍｍｏｌ）溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ＴＬＣにより完了が確認されるまで、前記混合物を室温にて攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をジクロロメタンと水で分画した。有機層を収集してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−カルボニトリル（０．５６０ｇ）を収率５１％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：実測値［Ｍ＋Ｎａ＋］，５７２．２。
【０１４９】
−７８℃にて、ＤＩＢＡＬ／ヘキサン（１．０Ｍ、０．５２ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−カルボニトリル（０．２５８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液中に滴加した。次に、混合物を−４０℃まで１時間ゆっくりと温めた。０．５Ｎの塩酸を使用して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを抽出に使用した。有機層を収集してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、更に精製することなく次工程のための粗生成物として、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−カルバルデヒド（０．２３５ｇ）を得た。エーテル（５ｍＬ）中に５−ブロモ−２−ヨードトルエン（０．４２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を含有する別のフラスコに、−７８℃でＢｕＬｉ／ヘキサン（２．５Ｍ、１．０ｍＬ）を添加した。１時間後、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−カルバルデヒド（０．２３５ｇ）を添加した。前記混合物を−２０℃まで、１時間４０分にわたりゆっくりと温めた。０．５Ｎの塩酸を使用して反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを抽出に使用した。有機層を収集してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、溶出液としてＥｔＯＡｃｔ／ヘキサン勾配でシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メタノール（Ａ）（０．１３０ｇ）を収率３８％で得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：実測値［Ｍ＋Ｎａ＋］，７４５．４。
【０１５０】
窒素雰囲気下にて、ジオキサン／水（５ｍＬ／１ｍＬ）の中のＡ（０．１３０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアミド（０．０７１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１７６ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２１ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で加熱して、１時間攪拌した。溶媒を除去して、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−［４−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｂ）（０．０４６ｇ）、及び３−［４−［（Ｓ）−ヒドロキシ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３，４，５−トリベンジルオキシ−６−（ベンジルオキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｃ）（０．０５５ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：実測値［Ｍ＋Ｎａ＋］，８００．６。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体Ｂ（０．０４６ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％）（０．０５０ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＨ２雰囲気下で一晩攪拌した。Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０  ｍｍカラム；溶出液；アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ）により精製し、実施例１８Ａ（０．０２０ｇ）を収率８１％で得た。実施例１９もまた、生成物として単離した（０．００３０ｇ）。中間体Ｂの同一手順に従い、中間体Ｃを同じ方法で実施例１８Ｂ及び１９に転換した。
【０１５１】
実施例１８Ａ＊．３−［４−［（Ｒ）−ヒドロキシ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｎａ＋  ＝  ４４０．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．９５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５７  −  ３．７８  （ｍ，  ４  Ｈ）  ４．００  −  ４．０７  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８５，  ２．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．２５  （ｔ，  Ｊ＝２．９３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．２４  （ｄ，  Ｊ＝６．６５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４５  −  ７．５７  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．７１  −  ７．８３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．０７  （ｔ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ））。
【０１５２】
実施例１８Ｂ＊．３−［４−［（Ｓ）−ヒドロキシ−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｎａ＋  ＝  ４４０．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．５１  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．９５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．００  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．６７  （ｍ，  １  Ｈ）  ３．７０  −  ３．８２  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．９１  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝９．００，  １．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．２８  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３４  −  ７．６３  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７．６９  −  ７．９０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．０７  （ｓ，  １  Ｈ））。
【０１５３】
＊注：１８Ａに対するＲの立体化学、及び１８Ｂ対するＳの立体化学の割り当ては任意でしかなく、暫定的に割り当てられるが確認はされてない。
【０１５４】
実施例１９．Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］メチル］フェニル］ベンズアミド。
ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４０２．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．４４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．９５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．０４  （ｄ，  Ｊ＝７．４３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ３．６９  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．８３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．８６  −  ３．９２  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０４  −  ４．２１  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．３１  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４２  −  ７．４７  （ｍ，  １  Ｈ）  ７．５０  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．７５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８．０５  （ｓ，  １  Ｈ））。
【０１５５】
実施例２０．［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチルアセテート。
Ｎ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド（Ｈａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３９４５−３９５９）（０．０７２ｇ、０．１７８  ｍｍｏｌ）を、無水ピリジン（１ｍＬ）及び無水酢酸（１ｍＬ）中に溶解させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（５−９５％  アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせて凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物を得た（０．０６３ｇ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｎａ＋  ＝  ５９４．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ６−ＤＭＳＯ；１．９４  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．００  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．０５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．１６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８１  （ｄ，  Ｊ＝４．３０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．９３  −  ４．１１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．１３，  ５．０９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．２２  （ｔ，  Ｊ＝９．９８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．３３  −  ５．４５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ５．８０  （ｓ，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４６  −  ７．６５  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝７．８３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．０７  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．５４  （ｄ，  Ｊ＝４．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ））。
【０１５６】
【化３７】
2020073543.tif 000038
（スキームＸＩ）
実施例２１．［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］リン酸二水素メチル。
Ｎメチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド（Ｈａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３９４５−３９５９）（０．２０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）をリン酸トリメチル（５ｍＬ）及び水（９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）中に溶解させた。反応物を０℃まで冷却し、三塩化ホスホリル（１４２μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して、０℃にて３時間攪拌した。反応物にクラッシュアイス、及び次いで濃縮アンモニアを添加して中和した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を逆相ＨＰＬＣ（５−９５％  アセトニトリル／水／０．０５％ＴＦＡ）により精製した。純粋なフラクションを組み合わせて凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物を得た（０．０７０ｇ）。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４８４．３）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ６−ＤＭＳＯ；２．２６  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８１  （ｄ，  Ｊ＝４．７０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ３．４２  −  ３．６８  （ｍ，  ３  Ｈ）  ３．７５  （ｄｄ，  Ｊ＝９．００，  ３．１３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ３．８６  −  ３．９７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４．０３  （ｄｄ，  Ｊ＝９．７８，  ５．８７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．４５  （ｄ，  Ｊ＝１．９６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．４３  −  ７．６０  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．７６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４３，  １．５７  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８．０６  （ｓ，  １  Ｈ）  ８．５６  （ｄ，  Ｊ＝４．３０  Ｈｚ，  １  Ｈ））。
【０１５７】
【化３８】
2020073543.tif 000039
（スキームＸＩＩ）
実施例２２．［（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−［２−メチル−４−［３−（メチルカルバモイル）フェニル］フェノキシ］テトラヒドロピラン−２−イル］メチル２−ジメチルアミノアセテート。
０℃にて、ＴＭＳＣｌ（０．３５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−メチル−３−［３−メチル−４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−フェニル］ベンズアミド（Ｈａｎ  ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，５５，３９４５−３９５９）、（０．２０２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。前記混合物を室温にて３．５時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃと水で分画した。有機層を収集してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残留物にアセトン（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を添加した。次に、前記混合物を０℃に冷却しながらＡｃＯＨ（０．０５５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を室温にて９時間攪拌し、ＮａＨＣＯ３（０．１６ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒を除去した。得られた残留物を、溶出液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３−［４−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）テトラヒドロピラン−２−イル］オキシ−３−メチル−フェニル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド（Ｄ）、（０．１９０ｇ）を収率６１％で得た。ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ’−ジメチルグリシン塩酸塩（０．０１５４、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．００２４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）及び中間体Ｄ（０．０６２ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を除去して得られた残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）中に溶解させた。次に、トリフルオロ酢酸（０．０８ｍＬ）を０℃にて添加した。前記混合物を０℃にて２時間攪拌した。溶媒を除去して得られた残留物をＨＰＬＣ（Ｃ１８、１５＊１５０ｍｍカラム；溶出液：アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ））により精製し、表題化合物（０．０１５ｇ）を収率３１％で得た。ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ，  Ｍ  ＋  Ｈ＋  ＝  ４８９．４）；１Ｈ  ＮＭＲδ  ｐｐｍ  （ｄ３−ＭｅＯＤ；２．３２  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２．８９  （ｓ，  ６  Ｈ）  ２．９５  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３．７１  −  ３．８５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３．９４  −  ４．００  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．０６  （ｄ，  Ｊ＝５．４８  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ４．１１  （ｔ，  Ｊ＝２．５４  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ４．４２  （ｍ，  １  Ｈ）  ４．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝１１．７４，  １．５６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ５．５７  （ｄ，  Ｊ＝１．５７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．２３  （ｄ，  Ｊ＝８．６１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７．３４  −  ７．６１  （ｍ，  ３  Ｈ）  ７．６６  −  ７．８８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７．９９  −  ８．１７  （ｍ，  １  Ｈ））。
【表１−１】
2020073543.tif 000040
【表１−２】
2020073543.tif 000041
【表１−３】
2020073543.tif 000042
【表１−４】
2020073543.tif 000043
【表１−５】
2020073543.tif 000044
【表１−６】
2020073543.tif 000045
【表１−７】
2020073543.tif 000046
【０１５８】
実施例２３．実施例１〜２２の化合物の生物学的及びｉｎ  ｖｉｖｏ活性
発明者らは、尿路感染症（ＵＴＩ）の治療及び再発予防のために、経口で有効な、ＦｉｍＨ細菌付着のマンノシド低分子アンタゴニストを開発して最適化することを計画した。経口で有効な化合物を決定するのに望ましいエンドポイントは尿及び／または膀胱内で変化しない薬剤であった。第１に、発明者らは潜在能及び望ましい特性を有するビアリールマンノシドを合理的に設計した。これを行うために、置換基の構造活性相関（ＳＡＲ）を測定した。ビアリール環のオルト置換のＦｉｍＨ活性を評価した。溶解度、ＬｏｇＤ及びｐＫａがヘテロ環では向上した。グリコシド結合への置き換えが代謝安定性及び生物学的利用能を向上する可能性があることが、更に発見された。ビアリール環に対するマンノースの代わりのリンカーを同定した。Ｎ−、Ｓ−及びＣ−マンノシドを合成した。急性及び慢性ＵＴＩの両方のネズミ動物モデルを使用して、化合物の効能を更に評価した。
【０１５９】
発明者らは、Ｘ線構造に基づく設計により、分化能が２０００倍増加した化合物を開発した。マンノシドは１００ｍｇ／ｋｇの投与量で６時間、経口化合物の良好な曝露を示し、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＵＴＩ８９細菌のＩＢＣ形成を予防する。代謝／加水分解生成物の幾つか（フェノール）が尿内で検出された。重要なことに、マンノシドはｉｎ  ｖｉｖｏで、抗生物質ＴＭＰ−ＳＭＺに耐性なＵＴＩ株を逆に作用させる。血漿及び尿内での、化合物のＰＫスクリーニングによるＣＩの低下、ｔ１／２、Ｖｄｓｓ（組織曝露）の増加、及び生物学的利用能の向上に関する現行の最適化。また抗菌性を示す現行の効能モデルの開発は、単剤療法として、及び抗生物質と組み合わせて感染後に影響を及ぼす。更に、発明者らはプロドラッグ及び非糖マンノシド模倣物質を最適化している。
【０１６０】
５０ｍｇ／ｋｇのマンノシドＺＦＨ−４２６９（図１Ａ）、ＺＦＨ−５２５４（図１Ｂ）、及びＺＦＨ−５２４０（図１Ｃ）またはＤＭＳＯもしくはＰＢＳを、ＵＴＩ８９で感染させる３０分前に動物に経口投与した後、ｉｎ  ｖｉｖｏでのマンノシド治療の効能を評価した。感染から６時間（ｈｐｉ）経つと、膀胱を取り除いて細菌性ＣＦＵの合計を定量化した。マンノシドで治療したコホートの３つ全てにおいて、膀胱での全体のコロニー形成を低下させるという点でのこれらのマンノシドの効能を示す、細菌数の低下が見られた（図１Ｄ）。次に、２５４の類似体を、尿路感染症の同一マウスモデルで評価した。ＵＴＩ８９で感染させる３０分前に、１０％シクロデキストリン中の２５ｍｇ／ｋｇのマンノシドＺＦＨ−４２６９（図２Ａ）、１ＣＪ６８（図２Ｂ）及び１ＣＪ７０（図２Ｃ）、または１０％シクロデキストリンを動物に経口投与した。ＺＦＨ２６９で治療したコホートにおいて、このマンノシドが膀胱での全体のコロニー形成を低下させるという点でのマンノシドの効能を示す、細胞数の低下が見られた（図２Ｄ）。
【０１６１】
マンノシド化合物ＦＩＭ−４２６９、ＦＩＭ−５２４０、ＦＩＭ−５２５４、ＦＩＭ−１ＣＪ８２及びＦＩＭ−１ＣＪ６６（図３）を、ラットでの薬学動態について評価した。マンノシドは、経静脈投与では３ｍｇ／ｋｇ、及び経口投与では１０ｍｇ／ｋｇの投与量であった。尿及び血漿は１５分、３０分、１時間、２時間、４時間及び８時間で収集した。経静脈投与の後、ＦＩＭ−５２４０の平均血漿濃度が他の４つのマンノシドと比較して最も高く、２．５時間後まで検出限界を超えて残っていた（図４）。経口投与の後、ＦＩＭ−５２４０が再び、他のマンノシドと比較して最も良い薬学動態を示し、治療後２時間に、検出限界以下を感じた（図５）。
【０１６２】
これらの結果に基づいて、経口のＰＫ調査をマウスで実施した。化合物ＺＦＨ−４２６９（図６Ａ）、ＺＦＨ−５２５４（図６Ｂ）、ＺＦＨ５２４０（図６Ｃ）及びプロドラッグを５０ｍｇ／ｋｇで投与し、血漿及び尿サンプルを投与後１、３、６及び８時間後に採取した。図６Ｄに示す通り、化合物は全て、治療の８時間後に尿内で検出された。化合物２４０及びプロドラッグは尿内で高レベルの濃度を一貫して維持することが見出され、これは６時間内での予測した最小の有効濃度を、十分に上回っている。合わせて、動物調査で観察された、経口の生物学的利用能及びｉｎ  ｖｉｖｏの効能の高さは、マンノシドをＵＴＩ治療／予防のための有望な治療候補として支持している。
【０１６３】
ＵＴＩ８９に感染させる３０分前に、１０％シクロデキストリン中の２５ｍｇ／ｋｇのマンノシドＺＦＨ２６９、プロドラッグＦＩＭ−４２６９、ＺＦＨ−５２５４、及びＺＦＨ−５２４０、または１０％シクロデキストリンを動物に経口投与した後、ｉｎ  ｖｉｖｏでのマンノシド治療の効能を評価した。感染から６時間（ｈｐｉ）経つと、膀胱を取り除いて細菌性ＣＦＵの合計を定量化した。マンノシドで治療した全てのコホートにおいて、膀胱での全体のコロニー形成を低下させる、これらのマンノシドの効能を示す、細胞数の低下が見られた（図７Ａ）。重要なことに、ＺＦＨ２６９のプロドラッグはＺＦＨ２６９よりも著しく良好な活性を示した。次に、幾つかの異なるプロドラッグを、尿路感染症の同一マウスモデルで評価した。ＵＴＩ８９で感染させる３０分前に、１０％シクロデキストリン中の２５ｍｇ／ｋｇのマンノシドＺＦＨ−４２６９、プロドラッグＦＩＭ−１２３３（図８Ｂ）、プロドラッグＦＩＭ−６１２３（図８Ｃ）及びプロドラッグ２６９、または１０％シクロデキストリンを動物に経口投与した。マンノシドで治療した全てのコホートにおいて、膀胱での全体のコロニー形成を低下させるこれらのマンノシドの効能を示す、細胞数の低下が見られた（図７Ｂ）。
【０１６４】
実施例２４．尿路における尿路病原性大腸菌（ＵＰＥＣ）の病因
臨床的には、ＵＰＥＣ感染症は、尿道を経由して膀胱内に糞便細菌叢が播種された後、内腔表面での比較的単純な細胞外コロニーが形成されることからなることが推定されている。対照的に、尿路のＵＰＥＣ感染症マウスモデルを用いて、発明者らは、細胞内と細胞外の隙間の両方に関係する、予期しない複雑なＵＰＥＣの病因について詳しく述べている。伝達、急速凍結・ディープエッチング法及び走査電子顕微鏡、並びに共焦点及び時間差ビデオ顕微鏡を含む種々のイメージング技術と共に、遺伝学的、生化学的及び細胞生物学的アプローチを用いて、発明者らは、ＵＰＥＣはＦｉｍＨ非依存性メカニズム（以下参照）により膀胱の面細胞（ｆａｃｅｔ  ｃｅｌｌ）に進入することを発見した。侵入後、細胞質に細胞内細菌集団（ＩＢＣ）が形成される。初期の侵入細菌が急速に複製されることで、緩く詰まった桿菌の初期ＩＢＣが形成される。細菌は複製を続けて、陽性の過ヨウ素酸シッフ（ＰＡＳ）染色、及び集団全体における異なる遺伝子の発現を含む、バイオフィルム様の特徴を有する大規模で密に詰まった中間段階の、形態的には球状の細菌であるＩＢＣの形成を進める。ＩＢＣが成熟した後、細菌は、バイオマスから分離して、多くの場合繊状になり、近くの細胞に拡散して新しい代のＩＢＣを形成する。したがって、ＩＢＣ経路は宿主防衛から保護された隙間において、侵入した細菌が大規模に増殖することを促進する。翻訳研究は、大部分のＵＰＥＣ分離株は、マウスの膀胱に導入されたた際にＩＢＣを形成し、かつ、ＩＢＣ及び繊状の細菌はヒトＵＴＩ患者の尿で発生することを示している。ｅｘ  ｖｉｖｏでのゲンタマイシン保護アッセイを使用して発明者らにより行われた個体群動態研究は、初期の１０７個の種菌のうち約１０４個ＵＰＥＣが、感染後１５分以内に膀胱繊維に侵入し、侵入した細菌の１％がＩＢＣを形成し、感染したマウス膀胱あたり、平均１００個のＩＢＣが得られたことを示した。これをヒトの場合にあてはめてみると、膀胱内における先天的防御が、膀胱内への大部分の細菌播種を防止して、疾患をもたらさないようにする可能性が最も高い。しかし、ＩＢＣカスケードの副次的効果は悩ましいものである。単一の感染細菌の侵入により、ＩＢＣの形成による感染の急速な拡大がもたらされる可能性があり、これにより数時間以内に１０４個まで、更にはそれ以上の数の細菌に複製した後、バイオマスからの細菌が分散し、近くの細胞に拡散してＩＢＣカスケードを再び開始する。本プロセスにより細菌は重要な足掛かりを得ることができる。急性ＩＢＣカスケードの細菌の子孫は、マウスモデルを使用して、急性感染症が解決した後、細菌が尿から検出されない場合でも、残存可能な、抗生物質から保護され宿主免疫系からは検出されないと思われる休止状態の細胞内リザーバー（ＱＩＲ）を形成することが可能であることが示されている。ＱＩＲ内の細菌は後に、ＩＢＣ形成、細菌尿及び炎症を呈する再発感染症の種となる可能性がある。
【０１６５】
実施例２５．治療標的としてのＦｉｍＨ。
ＵＰＥＣの病因を理解するのに鍵となる幾つかの密接な関係がある。ＦｉｍＨの機能をブロックするマンノシド及びピリシド（ｐｉｌｉｃｉｄｅｓ）は、細菌の付着及び侵入を防止するため、ＩＢＣ内における細菌の増幅、並びに新しい代のＩＢＣによる、その後の拡散及び増幅ラウンドの反復を防止する。これらの化合物は、ＱＩＲを取り除くかまたは著しく減少させるという結果も有し得る、細菌の拡大を防止することによる強力な治療活性を有し得、結果として感染症再発の素因を低下させ得る。
【０１６６】
１型線毛／ＦｉｍＨはＵＴにおけるＵＰＥＣ病因に決定的である。
１型線毛は、決定的な膀胱炎の病原性決定因子である。走査及び高解像ＥＭ、並びに発明者らにより開発されたマウス膀胱炎モデルを使用することにより、付着性１型線毛細菌は宿主の表層アンブレラ細胞に結合して侵入することが可能である一方で、１型線毛を欠くＵＰＥＣはそうではないことが示された。膀胱上皮のコロニー形成及び侵入は、膀胱上皮細胞のマンノース残基に結合する、線毛の遠位端に位置するＦｉｍＨの付着性に依存する。高解像のフリーズドライ／ディープエッチＥＭにより、ＦｉｍＨは、膀胱の管腔表面上の受容体に直接相互作用することが明らかとなった（図１１）。感染した組織培養細胞の標準的なゲンタマイシン保護アッセイ、及び感染した膀胱のｅｘ  ｖｉｖｏのゲンタマイシン治療は、ｆｉｍＨ−変異体ではなく、ｆｉｍＨ＋１型線毛による臨床的膀胱炎の分離株が膀胱上皮細胞に侵入することを示した。免疫組織化学及びＰｆｉｍ−ｇｆｐ転写融合を使用して、１型線毛がＩＢＣ内に発現したことが示された。高解像ＥＭを使用して、細菌から放射状に伸び、細胞内のＩＢＣ内でマトリックス材料と相互作用する線毛様の繊維もまた、可視化した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏシステムでのバイオフィルム形成に１型線毛が必要であることを示す研究と組み合わせて、これらの結果により１型線毛がＩＢＣの形成及び／または維持を促進するという仮説にたどり着いた。したがって、マウス膀胱に感染する前にアンヒドロテトラサイクリン（ＡＨＴ）中で増殖させることにより、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの「プレ−ピリエート（ｐｒｅ−ｐｉｌｉａｔｅ）」ＵＴＩ８９となることができるＡＨＴ誘発性ｆｉｍ菌株を構築し、初期の侵入を普通に行うことが可能となる。しかし、マウス内に播種されると、ＡＨＴはもはや存在せず、ｆｉｍの転写は停止し、毛形成が各細菌の分裂の際に弱められる。このシステムを使用すると、最も早いコロニー形成及び侵入が野生型と条件的菌株との間で一致した。しかし、共焦点顕微鏡法により示される通り、条件的菌株は１型線毛を細胞内で作製することができないことでＩＢＣの形成能が消滅し、そのため、後でＣＦＵにより測定すると、病原性が劇的に弱くなった。これらの結果は、表層面細胞内でのＵＰＥＣの生残及び増殖に１型線毛が必要とされることを強力に示唆している。更に、この条件的変異体はＱＩＲの形成能が著しく損なわれ、ＱＩＲ内の細菌が子孫であるため、急性のＩＢＣカスケードに依存していることを主張している。
【０１６７】
ＦｉｍＨ及びそのリガンドの構造研究。
付着性１型線毛は、シャペロン／アッシャー集合経路を介する、多様なグラム陰性菌により作製された付着性繊維ファミリーのプロトタイプとなる構造体である。生化学、変異体研究、核磁気共鳴、及びＸ線結晶学を使用して、グラム陰性菌のシャペロン／アッシャー経路から集められた、ＵＰＥＣの１型線毛を含む線毛の分子的機序を図に示した（図１２）。マンノース受容体に結合したＦｉｍＨの３次元構造を、ＵＴＩの病因における決定的な初期の事象の分子スナップショットを得るために解析した。
【０１６８】
ＦｉｍＨはドメインが２つのタンパク質であり、線毛繊維への付着因子に接続する、典型的なピリンドメインに結合した、受容体結合ドメインを有する。（Ｄ−マンノピラノシドに結合した）ＦｉｍＨに結合したＦｉｍＣシャペロンの複合体の構造は２．８Åの解像度で測定した。ＦｉｍＨのマンノース結合部位は、受容体結合ドメインの頂点における、負に荷電した深いポケットである。ＦｉｍＨのポケットは、マンノースへの大規模な水素結合に関与し（図１４）、これらは膀胱上皮の内腔表面を覆うウロプラキンのオリゴ糖部位に豊富に存在する。疎水性隆起部が、ＦｉｍＨポケット内での極性相互作用を促進し得るようにマンノース結合ポケットを取り囲む。変異体の研究により、各残基がマンノース結合と病因において重要な意味を持つことが明らかになり、ポケットがＵＰＥＣ分離株の間で不変である理由を強調している。
【０１６９】
抗付着性物質の成長。
ＵＴＩのリガンド系アンタゴニストの可能性を高めるために、ＦｉｍＨ−マンノース相互作用を更に調査した。オリゴマンノースのキトビオース単位は、ＦｉｍＨのＡｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒモチーフにおいて、種々のマンノース誘導体をアスパラギンに架橋させ、結果としてより高い親和結合が得られることが見出された。オリゴマンノース−３との複合体でのＦｉｍＨの結晶化は、このより高い親和結合のメカニズムを明らかにした。非還元Ｍａｎ４はマンノース結合ポケット内に固定する一方で、ＧｌｃＮＡｃはＴｈｒ５１を折り畳み、疎水性チロシンゲートと特異的な相互作用を可能にする。ヘプチルマンノシドはオリゴマンノース−３のＧｌｃＮＡｃ末端に似ており、末端を更に伸ばして、結合ポケットの外側での相互作用を増大させ、高い親和結合をもたらす（Ｋｄ＝５ｎＭ）。ＦｉｍＨに対するヘプチルマンノースの高親和性に基づき、ＵＴＩのマウスモデルにおける、ヘプチルマンノースの細菌感染低下能力を試験した。まず、膀胱内で形成されたＩＢＣの代わりとしてのバイオフィルム形成を評価した。１ｍＭのヘプチルマンノースはｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＵＰＥＣバイオフィルム形成を阻害し、これは、ＦｉｍＨ付着因子のマンノース結合特性が、バイオフィルム形成のために必要であることを示唆している。したがって、ＵＰＥＣ株であるＵＴＩ８９を、マウスの膀胱への播種の前に、ヘプチルマンノースでインキュベーションした。これにより、５ｍＭのヘプチルマンノースにて、感染後６時間で病原性が著しく減衰した。これら化合物の病原性を著しく減衰させる能力は、マンノシドをＵＴＩの治療可能性として確立させる。したがって、細菌のコロニー形成、侵入、ＩＢＣ形成及び疾患を根本的にブロックするために、ＦｉｍＨの天然受容体に似ているが、親和性及び結合活性が増加した一層強力なマンノシドを、以下に記載する通り開発した。
【０１７０】
実施例２６．マンノシドは膀胱組織内へのＵＰＥＣの侵入を阻害し、ＴＭＰ−ＳＭＺの効能を増加させる。
ＵＴＩの第一選択治療は伝統的に、ＴＭＰ−ＳＭＺの３日コースであった。慢性／再発ＵＴＩを患う女性は多くの場合、再発を防止するためにＴＭＰ−ＳＭＺを予防で受ける。しかし、このＴＭＰ−ＳＭＺレジメンへの耐性は急速に拡大している。膀胱組織内への細菌の侵入を防止することで、ＦｉｍＨ阻害剤がＴＭＰ−ＳＭＺとの抗病原性相乗作用をもたらし、かつＴＭＰ−ＳＭＺ耐性の問題をなくすかまたは回避し得る、という仮説が立てられている。この理論は、３日間ＴＭＰ−ＳＭＺを受けたマウスに、ＵＴＩ８９またはＴＭＰ−ＳＭＺＲ株であるＰＢＣ−１のいずれかを感染させる、症状発現前の動物モデルで評価した。マウスを、細菌の播種の３０分前に６を腹腔内投与して治療し、未処理の動物の対照群と比較した。ＵＴＩ８９またはＰＢＣ−１の播種後、細菌ＣＦＵを６ｈｐｉで定量化した。予想通り、ＴＭＰ−ＳＭＺのみでの治療は、ＵＴＩ８９に感染したマウスにおける細菌量を著しい低下をもたらしたが、ＴＭＰ−ＳＭＺに耐性があるため、ＰＢＣ−１に効果はなかった。６のみで治療した際、膀胱内の両方の菌株の細菌量が劇的に低下した。二重治療した群では、両方の菌株に対してマンノシドのみ、またはＴＭＰ−ＳＭＺのみの場合と比較して細菌ＣＦＵの著しい低下が見られ、ＰＢＣ−１で最も顕著であった（図１８）。マンノシドの存在は、ＴＭＰ−ＳＭＺの存在下または不存在下において、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖中におけるいずれかの菌株の増殖または致死効率に、影響を与えなかったことが測定された。したがって、６と組み合わせた際に、ＴＭＰ−ＳＭＺＲ株であるＰＢＣ−１が抗生物質治療に屈したという観測結果は、マンノシドは独自のメカニズムでＴＭＰ−ＳＭＺの効能を増加させていることを示唆している。ＴＭＰ−ＳＭＺの増殖曲線に基づき、ＰＢＣ−１は、計算によればＴＭＰ及びＳＭＺに対して、それぞれ２５６μｇ／ｍＬ及び１２８０μｇ／ｍＬの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有し、かつ、ＵＴＩ８９は計算によれば、ＴＭＰは０．０５μｇ／ｍＬ及びＳＭＺは０．２５μｇ／ｍＬのＭＩＣを有する。マンノシドの存在は、いずれかの菌株の増殖または致死効率に影響を有しなかった。ＴＭＰは尿内で濃縮し、この偶然発見された特徴は、ＴＭＰ−ＳＭＺが数十年にわたり、ＵＴＩに対する好ましい抗生物質であった主な理由であることが十分に確立された。定量ＨＰＬＣ−ＭＳを使用して、それぞれ５４μｇ／ｍＬ及び２７０μｇ／ｍＬのＴＭＰ及びＳＭＺで、治療の３日後にマウスの尿内のＴＭＰ−ＳＭＺの濃度を測定した。ＴＭＰ濃度は９．９５±４．３６ｍｇ／ｍＬ、かつＳＭＺの濃度は６７．１７±３２．５１μｇ／ｍＬであることが測定された。これらの結果は、細菌の侵入を防止することで、６は微生物を膀胱内腔に区分して、微生物をＰＢＣ−１のＭＩＣ以上のＴＭＰ−ＳＭＺの濃度にさらし、細菌細胞致死が増加したことを示している。おそらく、ＴＭＰ−ＳＭＺの濃度はＵＴＩ８９の死滅に必要なＭＩＣを超える組織濃度に達するが、ＰＢＣ−１を死滅させるのに必要な組織レベルには到達しない。これらの結果は、細菌残存における細胞内経路の重要性をはっきりと強調している。免疫系を細胞内のニッチに逃がすことに加え、細菌はまた、臨床的にＴ���Ｐ−ＳＭＺ耐性のある菌株により強調される抗生物質への曝露を回避することができる。まとめると、マンノシドは、抑制抗生物質治療において、膀胱組織へのＵＰＥＣの侵入を阻害し、ＴＭＰ−ＳＭＺの効能を増加させて費用対効果の高い治療を作り上げることによりこれらの女性に恩恵を与えることができ、これにより、医療ミスの割合が低くなると考えられている。
【０１７１】
実施例２７．マンノシド治療がＣＡＵＴＩでのＩＢＣ形成を低下させる。
根付いた膀胱において、ＵＰＥＣの病原性にＦｉｍＨが必要であることを確立したため、マンノシル化残基に結合するＦｉｍＨを妨害するように設計された低分子阻害剤を使用して、マンノシドをＣＡＵＴＩに対する潜在的な治療標的として調査した。マンノシドと呼ばれる、この低分子ファミリーは近年、急性及び慢性ＵＰＥＣ感染症を予防することが示され、かつ複合治療における抗生物質の効能を強めた。
【０１７２】
ＣＡＵＴＩにおけるマンノシドの潜在的治療効果を調査するために、まず、メチル−α−Ｄ−マンノピラノシド（メチルマンノース）の阻害効果を、流液中での尿におけるＵＴＩ８９バイオフィルム形成において評価した。ｆｉｍＨの検出同様に、１％メチルマンノースの存在下で成長したＵＴＩ８９バイオフィルムは、未治療の対照と比較して、バイオマス（ｐ＝０．００２２）とバイオフィルム付着性細胞（ｐ＝０．００１２）を著しく低下させた。メチルマンノースはＦｉｍＨ拮抗剤であるため、これらのデータによりＬＢ培地で形成したバイオフィルムで前述したように、尿内でのバイオフィルム形成に対する、１型線毛の重要な役割が認められる。
【０１７３】
次に、疾患進行の指標として、ＩＢＣ形成並びに埋め込み及び尿路でのコロニー形成を使用して、マンノシド治療の効果をｉｎ  ｖｉｖｏで評価した。マウスを生理食塩水、またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏでのメチルマンノースより強力である、ＰＢＳ中の５ｍｇ／ｋｇのマンノシド６で、尿路への注入の３０分前に腹腔内（ｉ．ｐ．）治療した。カテーテルの埋め込みは、ＵＴＩ８９の経尿播種の直後に行った。ＩＢＣ形成及び細菌のコロニー形成をＬａｃＺ染色、並びにインプラント、膀胱及び腎臓をそれぞれ６ｈｐｉ及び２４ｐｈｉでＣＦＵ計算することにより、分析した。マンノシド治療はインプラントした動物において、６ｈｐｉでのＩＢＣ形成（ｐ＝０．００５１）及び膀胱でのコロニー形成（ｐ＝０．０１１４）を低下させ、この治療は細胞内感染症を予防することを示唆している。細胞内のニッチから除外されてはいるが、ＵＰＥＣは、生理食塩水で治療した動物と比較的似たレベル（ｐ＝０．０５４７）で、インプラントの表面にコロニー形成することができる外部環境に耐えることができることをデータは更に示した。マンノシドの存在下または不存在下にて、腎臓でのコロニー形成に統計学的差異は観察されなかった。マンノシドが膀胱から除去されている時間である２４ｈｐｉまでに、マンノシド治療を行ったかまたは行っていない、インプラントした動物のインプラント、膀胱及び腎臓から同様の細菌量が回収された。
【０１７４】
実施例２８．マンノシド治療はＵＰＥＣコロニー形成を予防するＴＭＰ−ＳＭＺの効能を増大させる。
抗生物質と組み合わせた際に、マンノシドがＣＡＵＴＩの確立を予防できるかどうかを調査するために、３日間、飲料水中のそれぞれ５４及び２７０μｇ／ｍＬのＴＭＰ−ＳＭＺで動物を治療し、その後埋め込み及び細菌播種の３０分前に、生理食塩水またはマンノシド（５ｍｇ／ｋｇ）で腹腔治療した。６ｈｐｉにおいて、ＵＰＥＣは、抗生物質のみを受けた動物では、水を受けた動物、またはマンノシドのみを投与された動物と比較して著しく低いレベルでインプラント及び膀胱にコロニー形成した。興味深いことに、ＴＭＰ−ＳＭＺに加え、マンノシドによる治療により、抗生物質のみでの治療（全ての場合においてｐ＜０．０００５）と比較して、インプラント、膀胱及び腎臓でのＵＰＥＣコロニー形成は更に低下した。更に、マンノシドのみでの治療は２４時間経ったＵＰＥＣ感染の細菌の力価を低下させず、ＴＭＰ−ＳＭＺとの組み合わせでは、確立したＵＰＥＣ  ＣＡＵＴＩ  ２４ｈｐｉに更なる効果は示さなかった（データは示さない）。合わせると、これらの発見は確立した抗生物質治療を組み合わせた病原性標的療法はＣＡＵＴＩの発症を予防または遅らせることを助けることができ、かつ更なる調査が、ＣＡＵＴＩに対する治療法としてのマンノシドの可能性を高めることを保証していることを示している。
【０１７５】
実施例の方法
バイオフィルムアッセイ  ＵＴＩ８９はＰＶＣマイクロタイタープレートのウェル内のＬＢ液体培地中で、様々な濃度の個々のマンノシドの存在下で２３℃で増殖させた。増殖の４８時間後、ウェルを水で洗い流し、記載した通り定量化のためクリスタルバイオレットで染色した。ＰＶＣプレートでのバイオフィルム破壊活性のため、ＵＴＩ８９をＰＶＣマイクロタイタープレートのウェル内のＬＢ液体培地で、２３℃で増殖させた。増殖の２４時間後、マンノシドを添加して更に１６時間、バイオフィルムを成長させた。次いでウェルを洗浄し、クリスタルバイオレットで染色して定量化した。ＰＶＣカバーガラス上でのバイオフィルム破壊活性のため、ＵＴＩ８９をＰＢＣカバーガラスを含有する、５０ｍＬのコニカルビーカー中のＬＢ液体培地で２３℃で増殖させた。増殖の２４時間後、０．３μＭのＺＦＨ−２０５６を添加してバイオフィルムを更に１６時間成長させた。次にカバーガラスを洗浄し、２％パラホルムアルデヒド（ｖ／ｖ）で固定してＳＹＴＯ９（ＰＢＳ中１：１０００；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）で染色し、Ｚｅｉｓｓ  ＬＳＭ４１０共焦点レーザー走査顕微鏡で、目的物を６３倍で観察した。
【０１７６】
動物の感染  細菌を１型線毛誘導条件下で増殖させた（２×２４時間、３７℃、ＬＢ中で静置）。細菌を採取し、ＰＢＳ中の０．５  ＯＤ６００に再懸濁した。８週齢のＣ３Ｈ／ＨｅＮ（Ｈａｒｌａｎ）雌マウスをイソフルランの吸引により麻酔させ、５０ｐＬの細菌懸濁液で経尿カテーテル挿入により感染させて、１〜２×１０７個の種菌を得た。６ｈｐｉにて、麻酔によりマウスを頚椎脱臼させ、直ちに膀胱を採取して後述のように処理した。マウスを使用した研究は全て、ワシントン大学の動物研究委員会により承認された（動物プロトコールナンバー２０１００００２）。
【０１７７】
薬物動態分析  腹腔内投与のため、ＰＢＳ中の２ｍｇ／ｍＬ（５ｍｇ／ｋｇ）または４ｍｇ／ｍＬ（１０ｍｇ／ｋｇ）のＺＦＨ−２０５６溶液５０μＬを、マウスの腹腔に注入した。経口投与のため、８％ＤＭＳＯ中の２０ｍｇ／ｍＬ（１００ｍｇ／ｋｇ）のＺＦＨ−２０５６溶液１００μＬを経口針でマウスの胃に播種した。治療後３０分、１、２、３、４、５、６、及び８時間後に尿を収集した。１０μＭ等量の内標準（ＺＦＨ−２０５０）を尿に添加した。Ｃ１８カラム（１００ｍｇ、Ｗａｔｅｒｓ）に充填することで尿からマンノシドを抽出し、３０％メタノールで洗浄して６０％メタノールで溶出した。真空濃縮した溶出液を、１９０℃の低位加熱キャピラリー温度、及び以下の勾配で液体クロマトグラフィー−質量分析装置３０を使用して分析した：溶媒Ｂ（０．１％ギ酸中の８０％アセトニトリル）を５分間５％に一定に保ち、４５分までにＢを４４％まで増加し、次に６５分までにＢを９５％まで増加した。ＳＲＭモード定量化を、以下のＭＳ／ＭＳ遷移に対して３０％の衝突ガスエネルギーで実施した（前駆体ｍ／ｚ／生成物ｍ／ｚ）：化合物ＺＦＨ−２０５６、４４７／２８５；化合物ＺＦＨ−２０５０、３９０／２２８。検量線の比較により、絶対的な定量化が達成された。
【０１７８】
膀胱組織の細菌力価測定  マンノシドＺＦＨ−２０５６を、ＵＴＩ８９播種の３０分前に腹腔内（５ｍｇ／ｋｇ）または経口（１００ｍｇ／ｋｇ）のいずれかにより投与した。存在する細菌の数を数えるため、６ｈｐｉでマウスを犠牲にし、膀胱を無菌で除去し、１ｍＬのＰＢＳ中で均質化して、連続希釈しＬＢ寒天プレート上に配置した。３７℃で１６時間増殖させた後に、ＣＦＵの数を数えた。
【０１７９】
ゲンタマイシン保護アッセイ  細胞内と細胞外の仕切りに存在する細菌の数を数えるため、膀胱を６ｈｐｉで、無菌で採取した。次に膀胱を２度二分し、それぞれを５００μＬのＰＢＳ中で３度洗浄した。洗浄したフラクションをプールし、５分間５００ｒｐｍで軽く回転させ、剥離した膀胱細胞をペレットで取り出して連続希釈し、ＬＢ寒天に配置して内腔フラクションを得た。膀胱を３７℃で９０分間、１００μｇのゲンタマイシン／ｍＬで処理した。処理後、膀胱をＰＢＳで２度洗浄して残留ゲンタマイシンを除去し、１ｍＬのＰＢＳで均質化し、連続希釈してＬＢ寒天に配置して細胞内フラクション中のＣＦＵの数を数えた。
【０１８０】
抗生物質治療  マウスに、それぞれ５４μｇ／ｍＬ及び２７０μｇ／ｍＬの濃度で飲料水にＴＭＰ−ＳＭＺを入れて与えた。３日間、ＵＴＩ８９の播種の前に水を毎日替えた。感染中、マウスにはＴＭＰ−ＳＭＺが残っていた。尿内のＴＭＰ−ＳＭＺ濃度を測定するために、ＴＭＰ−ＳＭＺ治療の３日後に尿を収集し、ＬＣ−ＭＳで定量化した後内標準としてスルフィソキサゾールを添加した。
【０１８１】
増殖曲線  ＰＢＣ−１を一晩培養したものを、ＴＭＰ−ＳＭＺ及び／またはマンノシドＺＦＨ−２０５６の不在または存在下にて、ＬＢ中で１：１０００に希釈した。使用したＴＭＰ−ＳＭＺの最大濃度はそれぞれ５１２μｇ／ｍＬ及び２５６０μｇ／ｍＬであった。ＴＭＰ−ＳＭＺの二倍希釈を行った。マンノシドＺＦＨ−２０５６を１００μＭで添加した。増殖曲線は９６ウェルプレート内で、３７℃でＡ６００により作成し、８時間の間３０分ごとに読み取りを行った。
【０１８２】
血球凝集アッセイ  ＰＢＣ−１を、ＴＭＰ−ＳＭＺの不在または存在下において、ＬＢ中に静置して２×２４時間、３７℃で増殖させた。使用したＴＭＰ−ＳＭＺの最大濃度はそれぞれ、２５６μｇ／ｍＬ及び１２８０μｇ／ｍＬであった。ＴＭＰ−ＳＭＺの二倍希釈を行った。モルモット赤血球のマンノース感受性凝集血球凝集アッセイを、上述したように実施した。
【０１８３】
統計分析  細菌の力価及びＩＢＣの数に観察された違いを、ノンパラメトリックマン・ホイットニーＵ検定（Ｐｒｉｚｍ；ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア）を使用して有意に分析した。
【図１】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図２Ｄ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図６Ｄ】
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【図７】
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【図８】
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【図８Ｃ】
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【図９−１】
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【図９−２】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２０Ｃ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２２】
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【図２２Ｄ】
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【図２３】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２５−３】
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【図２６】
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【図２６Ｄ】
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【図２７】
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【図２７Ｄ】
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【図２７Ｅ】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３６Ｃ】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年1月27日(2020.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載された発明。