(57)【要約】【課題】対象化合物等の標的の未知の特性を予測する方法等を提供すること。【解決手段】本発明の標的の特性の予測方法は、（１）第１の対象に対する第１のデータを得る工程と、（２）第２の対象に対する第２のデータを得る工程と、（３）候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせについて、前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行い、予測パラメータセットを特定する工程と、（４）前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する工程を包含する【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的の特性の予測方法であって、
（１）第１の対象に対する第１のデータを得る工程と、
（２）第２の対象に対する第２のデータを得る工程と、
（３）候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせについて、前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行い、予測パラメータセットを特定する工程と、
（４）前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記予測パラメータセットを特定する工程（３）が、前記多変量解析によって前記第１の対象と前記第２の対象とを分離可能な前記候補パラメータの組み合わせを、前記予測パラメータセットと特定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記予測する工程（４）が、前記標的データと、前記第１のデータおよび前記第２のデータとを比較し、前記標的データに類似するデータを与えた対象の特性を、前記標的の特性と特定することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記標的データ、前記第１のデータおよび前記第２のデータの、前記予測パラメータセットについての多変量解析によって、前記標的データが、前記第１のデータまたは前記第２のデータのいずれと類似するかを決定することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記類似が、ユークリッド距離、コサイン類似度、またはその組み合わせによって決定される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（５）前記工程（４）で予測された特性に対応する第２の予測パラメータセットに基づいて、前記標的に対する第２の標的データから、第２の特性を予測する工程
をさらに包含する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記多変量解析が主成分解析またはクラスター分析である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記標的が化合物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記特性が、前記化合物の薬効、毒性、作用機序の１つまたは複数を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記データが、神経細胞の活動データである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記活動データが、微小電極アレイ、Ｃａ２＋イメージング法、膜電位イメージング法のうちの１つを用いて得られたものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経細胞は神経幹細胞である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経幹細胞はｉＰＳ細胞である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記候補パラメータセットが、基本活動パラメータを含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記基本活動パラメータが、ＴＳ、ＮｏＢ、バースト周波数、バーストパーセンテージ、およびバースト長の四分位範囲を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記候補パラメータセットが、バースト構造パラメータの平均値を含む、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記候補パラメータセットが、バースト構造パラメータの標準偏差または中央絶対偏差を含む、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記バースト構造パラメータが、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記候補パラメータセットが、周期性パラメータに関するパラメータをさらに含む、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記周期性に関するパラメータが、周期性パラメータを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記周期性に関するパラメータが、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩのそれぞれの変動係数と、バースト内ＣＶ  ＩＳＩの平均値、バースト内ＣＶ  ＩＳＩの標準偏差、バースト内ＣＶ  ＩＳＩの中央絶対偏差、およびバースト内ＣＶ  ＩＳＩの変動係数とをさらに含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記候補パラメータセットが、周波数解析パラメータを含む、請求項１０〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記周波数解析パラメータが、約２５０Ｈｚ以下の周波数解析パラメータを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記候補パラメータセットが、非線形時系列解析パラメータを含む、請求項１０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
標的の特性の予測方法であって、
第１の対象、第２の対象および前記標的それぞれに対する、データを得る工程、
それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う工程と、
前記標的のデータが前記第１の対象のデータまたは前記第２の対象のデータいずれに類似しているかを決定する工程と、
前記標的のデータが前記第２の対象のデータよりも前記第１の対象のデータに類似していると決定された場合に、前記第１の対象の特性を前記標的の前記特性であると特定する工程と
を包含する、方法。
【請求項２６】
前記予測パラメータセットが、周期性パラメータ、約２５０Ｈｚ以下の周波数解析パラメータ、または非線形時系列解析パラメータの１または複数を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
標的の特性を予測するためのコンピュータシステムであって、
第１の対象に対する第１のデータおよび第２の対象に対する第２のデータを受信する手段と、
候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせについて、前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行う手段と、
前記多変量解析の結果に基づいて予測パラメータセットを特定する手段と、
前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する手段と
を備えているコンピュータシステム。
【請求項２８】
標的の特性を予測するためのプログラムであって、前記プログラムは、プロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実行され、前記プログラムは、
（１）第１の対象に対する第１のデータを受信する工程と、
（２）第２の対象に対する第２のデータを受信する工程と、
（３）候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行い、予測パラメータセットを特定する工程と、
（４）前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する工程と
を包含する処理を前記プロセッサに実行させる、方法。
【請求項２９】
標的の特性を予測するためのコンピュータシステムであって、
第１の対象、第２の対象および前記標的それぞれに対する、データを受信する手段と、
それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う手段と、
前記標的のデータが前記第１の対象のデータまたは前記第２の対象のデータいずれに類似しているかを決定する手段と、
前記標的のデータが前記第２の対象のデータよりも前記第１の対象のデータに類似していると決定された場合に、前記第１の対象の特性を前記標的の前記特性であると特定する手段と
を備えている、コンピュータシステム。
【請求項３０】
標的の特性を予測するためのプログラムであって、前記プログラムは、プロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実行され、前記プログラムは、
第１の対象、第２の対象および前記標的それぞれに対する、データを受信する工程と、
それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う工程と、
前記標的のデータが前記第１の対象のデータまたは前記第２の対象のデータいずれに類似しているかを決定する工程と、
前記標的のデータが前記第２の対象のデータよりも前記第１の対象のデータに類似していると決定された場合に、前記第１の対象の特性を前記標的の前記特性であると特定する工程と
を包含する処理を前記プロセッサに実行させる、プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、標的の特性の予測を行うための方法、コンピュータシステム、プログラムに関する。より具体的には、対象化合物の特性を予測するための方法等に関する。
【背景技術】
【０００２】
特性が未知である標的の効率的な特性予測法は分野を問わず探求されている課題である。
【０００３】
例えば、臨床試験において毒性が判明した薬剤のうち、３４％が中枢神経系における毒性であるというデータがある。そこで、非臨床試験において、ヒト由来神経細胞などの神経ネットワーク活動を微小電極アレイ（ＭＥＡ：Ｍｉｃｒｏ−Ｅｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ａｒｒａｙ）等で取得し、医薬品の効果を調べる研究が行われている（非特許文献１）ものの、非臨床試験で中枢神経系への毒性や薬効の有効な評価法は見出されていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】A.  Odawara,  H.  Katoh,  N.  Matsuda  &  I.  Suzuki,  "Physiological  maturation  and  drug  responses  of  human  induced  pluripotent  stem  cell-derived  cortical  neuronal  networks  in  long-term  culture",  Scientific  Reports  volume  6,  Article  number:  26181  (2016)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、対象化合物等の標的の未知の特性を予測する方法等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
【０００７】
（項目１）
標的の特性の予測方法であって、
（１）第１の対象に対する第１のデータを得る工程と、
（２）第２の対象に対する第２のデータを得る工程と、
（３）候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせについて、前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行い、予測パラメータセットを特定する工程と、
（４）前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する工程
を包含する、方法。
【０００８】
（項目２）
前記予測パラメータセットを特定する工程（３）が、前記多変量解析によって前記第１の対象と前記第２の対象とを分離可能な前記候補パラメータの組み合わせを、前記予測パラメータセットと特定することを含む、項目１に記載の方法。
【０００９】
（項目３）
前記予測する工程（４）が、前記標的データと、前記第１のデータおよび前記第２のデータとを比較し、前記標的データに類似するデータを与えた対象の特性を、前記標的の特性と特定することを含む、項目１または２に記載の方法。
【００１０】
（項目４）
前記標的データ、前記第１のデータおよび前記第２のデータの、前記予測パラメータセットについての多変量解析によって、前記標的データが、前記第１のデータまたは前記第２のデータのいずれと類似するかを決定することを含む、項目３に記載の方法。
【００１１】
（項目５）
前記類似が、ユークリッド距離、コサイン類似度、またはその組み合わせによって決定される、項目４に記載の方法。
【００１２】
（項目６）
（５）前記工程（４）で予測された特性に対応する第２の予測パラメータセットに基づいて、前記標的に対する第２の標的データから、第２の特性を予測する工程
をさらに包含する、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【００１３】
（項目７）
前記多変量解析が主成分解析またはクラスター分析である、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【００１４】
（項目８）
前記標的が化合物である、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【００１５】
（項目９）
前記特性が、前記化合物の薬効、毒性、作用機序の１つまたは複数を含む、項目８に記載の方法。
【００１６】
（項目１０）
前記データが、神経細胞の活動データである、項目９に記載の方法。
【００１７】
（項目１１）
前記活動データが、微小電極アレイ、Ｃａ２＋イメージング法、膜電位イメージング法のうちの１つを用いて得られたものである、項目１０に記載の方法。
【００１８】
（項目１２）
前記神経細胞は神経幹細胞である、項目１０または１１に記載の方法。
【００１９】
（項目１３）
前記神経幹細胞はｉＰＳ細胞である、項目１２に記載の方法。
【００２０】
（項目１４）
前記候補パラメータセットが、基本活動パラメータを含む、項目１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【００２１】
（項目１５）
前記基本活動パラメータが、ＴＳ、ＮｏＢ、バースト周波数、バーストパーセンテージ、およびバースト長の四分位範囲を含む、項目１４に記載の方法。
【００２２】
（項目１６）
前記候補パラメータセットが、バースト構造パラメータの平均値を含む、項目１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【００２３】
（項目１７）
前記候補パラメータセットが、バースト構造パラメータの標準偏差または中央絶対偏差を含む、項目１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【００２４】
（項目１８）
前記バースト構造パラメータが、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩを含む、項目１６または１７に記載の方法。
【００２５】
（項目１９）
前記候補パラメータセットが、周期性パラメータに関するパラメータをさらに含む、項目１０〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【００２６】
（項目２０）
前記周期性に関するパラメータが、周期性パラメータを含む、項目１９に記載の方法。
【００２７】
（項目２１）
前記周期性に関するパラメータが、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩのそれぞれの変動係数と、バースト内ＣＶ  ＩＳＩの平均値、バースト内ＣＶ  ＩＳＩの標準偏差、バースト内ＣＶ  ＩＳＩの中央絶対偏差、およびバースト内ＣＶ  ＩＳＩの変動係数とをさらに含む、項目１９または２０に記載の方法。
【００２８】
（項目２２）
前記候補パラメータセットが、周波数解析パラメータを含む、項目１０〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【００２９】
（項目２３）
前記周波数解析パラメータが、約２５０Ｈｚ以下の周波数解析パラメータを含む、項目２２に記載の方法。
【００３０】
（項目２４）
前記候補パラメータセットが、非線形時系列解析パラメータを含む、項目１０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【００３１】
（項目２５）
標的の特性の予測方法であって、
第１の対象、第２の対象および前記標的それぞれに対する、データを得る工程、
それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う工程と、
前記標的のデータが前記第１の対象のデータまたは前記第２の対象のデータいずれに類似しているかを決定する工程と、
前記標的のデータが前記第２の対象のデータよりも前記第１の対象のデータに類似していると決定された場合に、前記第１の対象の特性を前記標的の前記特性であると特定する工程と
を包含する、方法。
【００３２】
（項目２６）
前記予測パラメータセットが、周期性パラメータ、約２５０Ｈｚ以下の周波数解析パラメータ、または非線形時系列解析パラメータの１または複数を含む、項目２５に記載の方法。
【００３３】
（項目２７）
標的の特性を予測するためのコンピュータシステムであって、
第１の対象に対する第１のデータおよび第２の対象に対する第２のデータを受信する手段と、
候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせについて、前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行う手段と、
前記多変量解析の結果に基づいて予測パラメータセットを特定する手段と、
前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する手段と
を備えているコンピュータシステム。
【００３４】
（項目２８）
標的の特性を予測するためのプログラムであって、前記プログラムは、プロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実行され、前記プログラムは、
（１）第１の対象に対する第１のデータを受信する工程と、
（２）第２の対象に対する第２のデータを受信する工程と、
（３）候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行い、予測パラメータセットを特定する工程と、
（４）前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する工程と
を包含する処理を前記プロセッサに実行させる、方法。
【００３５】
（項目２９）
標的の特性を予測するためのコンピュータシステムであって、
第１の対象、第２の対象および前記標的それぞれに対する、データを受信する手段と、
それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う手段と、
前記標的のデータが前記第１の対象のデータまたは前記第２の対象のデータいずれに類似しているかを決定する手段と、
前記標的のデータが前記第２の対象のデータよりも前記第１の対象のデータに類似していると決定された場合に、前記第１の対象の特性を前記標的の前記特性であると特定する手段と
を備えている、コンピュータシステム。
【００３６】
（項目３０）
標的の特性を予測するためのプログラムであって、前記プログラムは、プロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実行され、前記プログラムは、
第１の対象、第２の対象および前記標的それぞれに対する、データを受信する工程と、
それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う工程と、
前記標的のデータが前記第１の対象のデータまたは前記第２の対象のデータいずれに類似しているかを決定する工程と、
前記標的のデータが前記第２の対象のデータよりも前記第１の対象のデータに類似していると決定された場合に、前記第１の対象の特性を前記標的の前記特性であると特定する工程と
を包含する処理を前記プロセッサに実行させる、プログラム。
【発明の効果】
【００３７】
本発明によれば、対象化合物等の標的の未知の特性（例えば、神経系への毒性や薬効）を予測する方法等を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】本発明の対象化合物の特性を予測するためのコンピュータシステム１００の構成の一例を示すブロック図。
【図２】プロセッサ１２０の構成の一例を示すブロック図。
【図３】候補パラメータセットに含まれる候補パラメータの一例を説明する図。
【図４Ａ】（ａ）ラスタープロット画像と、そのラスタープロット画像から生成されたヒストグラムとを組み合わせた図。（ｂ）（ａ）のヒストグラムに対して離散フーリエ変換（ＤＦＴ）を行うことによって導出されるパワースペクトルを示す図。
【図４Ｂ】Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｂａｎｄの一例を示す図。
【図４Ｃ】化合物投与前の値を１００％としたときのＰｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙおよびＮｏＢの値を示す棒グラフ。
【図５Ａ】複数の周波数成分に分解された波形画像の一例を概略的に示す図。
【図５Ｂ】図５Ａの各周波数成分において強度を算出した結果の一例を示すグラフ。
【図６Ａ】第１の既知化合物、第２の既知化合物、および対象化合物の主成分プロットの一例。
【図６Ｂ】第１〜第１１の既知化合物と対象化合物Ａおよび対象化合物Ｂとについてクラスター分析を行った場合の結果の一例を示す図。
【図７】対象化合物の特性を予測するためのコンピュータシステム１００における処理の一例を示すフローチャート。
【図８】ステップＳ７０４でプロセッサ１２０が対象化合物の特性を予測する処理の一例を示すフローチャート。
【図９】対象化合物の特性を予測するためのコンピュータシステム１００における処理の一例を示すフローチャート。
【図１０Ａ】一実施例における対象化合物Ａの作用機序の予測結果を示す図。
【図１０Ｂ】一実施例における対象化合物Ａの作用機序の予測結果を示す図。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
以下、本発明を説明する。本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本発明の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
【００４０】
（定義）
本明細書において、「対象化合物」とは、特性を予測する対象の化合物のことをいう。対象化合物は、未知の化合物であってもよいし、既知の化合物であってもよい。対象化合物の特性は、例えば、薬効、毒性、作用機序を含むがこれらに限定されない。
【００４１】
本明細書において、「薬効」とは、薬剤を対象に適用した場合に結果として生じる効果のことである。例えば、薬剤が抗がん剤であった場合、薬効は、Ｘ線観察下におけるがん面積の縮小、がんの進行の遅延、およびがん患者の生存期間の延長等の対象に生じる直接的効果であってもよいし、がんの進行と相関するバイオマーカーの減少などの間接的効果であってもよい。本明細書において、「薬効」とは、任意の適用条件下における効果が企図される。例えば、薬剤が抗がん剤であった場合、薬効は、特定の対象（例えば、８０歳以上の男性）における効果であってもよいし、特定の適用条件（例えば、他の抗がん療法との併用下）における効果であってもよい。一つの実施形態では、薬剤は、単一の薬効を有してもよいし、複数の薬効を有してもよい。一つの実施形態では、薬剤は、異なる適用条件下において異なる薬効を有してもよい。一般的に、薬効は、達成を目的とする効果を指す。
【００４２】
本明細書において、「毒性」とは、薬剤を対象に適用した場合に生じる好ましくない効果である。一般的に、毒性は、薬剤の目的とする効果とは異なる効果である。毒性は、薬効とは異なる作用機序で生じる場合もあるし、薬効と同じ作用機序で生じる場合もある。例えば、薬剤が抗がん剤であった場合、細胞増殖抑制の作用機序を介して、がん細胞殺傷の薬効と同時に正常な肝細胞の殺傷による肝毒性が生じる場合もあるし、細胞増殖抑制の作用機序を介したがん細胞殺傷の薬効と同時に膜安定化の作用機序を介した神経機能障害の毒性が生じる場合もある。
【００４３】
本明細書において、「作用機序」とは、薬剤が生物的機構と相互作用する様式である。例えば、薬剤が抗がん剤であった場合、作用機序は、免疫系の活性化、増殖速度の速い細胞の殺傷、増殖性シグナル伝達の遮断、特定の受容体の遮断、特定の遺伝子の転写阻害など種々のレベルの事象であり得る。作用機序が特定されると、蓄積された情報に基づいて、薬効、毒性および／または適切な利用形態が予測され得る。
【００４４】
本明細書において、「約」とは、後に続く数値の±１０％を意味する。
【００４５】
１．対象化合物の特性の予測
本発明の発明者は、非臨床試験において対象化合物の神経系に対する特性を評価するために、多変量解析を用いて対象化合物の特性を予測する手法を開発した。本発明の方法においては、複数の候補パラメータを含むパラメータセット中の複数（好ましくは全て）の組み合わせに対して、多変量解析を用いることにより、既知化合物の応答の分離に好適な予測パラメータセットを導出することができる。その予測パラメータセットを用いて、対象化合物を神経細胞に投与したときに取得された活動データを解析することによって、対象化合物の特性がどの既知化合物の特性に類似するかを予測する。
【００４６】
例えば、分離すべき特性をそれぞれ有する複数の既知化合物（例えば、「毒性の有無」の特性を分離する場合、「毒性有り」の特性を有する既知化合物Ａおよび「毒性無し」の特性を有する既知化合物Ｂ）をそれぞれ神経細胞に投与したときに取得された活動データを多変量解析することにより、その特性を分離可能な予測パラメータセットを導出する。この予測パラメータセットを用いて、対象化合物を神経細胞に投与したときに取得された活動データを解析することによって、対象化合物の特性が「毒性有り」であるのか、「毒性無し」であるのかを予測することができる。分離すべき特性に応じた予測パラメータセットを導出することによって、対象化合物が、どのような薬効を有するか、または、どのような毒性を有するか、または、どのような作用機序を有するかを予測することができるようになる。これにより、非臨床試験において、対象化合物の薬効、毒性、作用機序を予測することが可能になる。例えば、ヒトｉＰＳ細胞を用いて解析を行うことにより、ヒト神経系への化合物作用や毒性が予測でき、医薬品の開発や化合物全般の開発を迅速かつ低コストに実現できるようになる。
【００４７】
さらに、本手法によると、例えば、対象化合物が、予測された薬効においてどのような作用機序を有するか、または、予測された毒性において、どのような作用機序を有するかも予測して出力することができる。このように、対象化合物の抽象的な特性のみならず、具体的な特性までも予測することができる。
【００４８】
また、予測パラメータセットを導出する際に、細胞種間差、サンプル間差、または、施設間差を有するデータを用いることにより、導出される予測パラメータセットが、細胞種間差、サンプル間差、施設間差に依存しないものとなる。これにより、神経活動データを用いた統一的な薬剤評価系の構築が可能になる。
【００４９】
このような多変量解析を用いて対象化合物の特性を予測することは、例えば、以下に説明する対象化合物の特性を予測するためのコンピュータシステムによって実現され得る。
【００５０】
以下、図面を参照しながら、本発明の実施の形態を説明する。
【００５１】
２．対象化合物の特性を予測するためのコンピュータシステムの構成
図１は、本発明の対象化合物の特性を予測するためのコンピュータシステム１００の構成の一例を示す。
【００５２】
コンピュータシステム１００は、受信手段１１０と、プロセッサ１２０と、メモリ１３０と、出力手段１４０とを備える。コンピュータシステム１００は、データベース部２００に接続され得る。
【００５３】
受信手段１１０は、コンピュータシステム１００の外部からデータを受信することが可能であるように構成されている。受信手段１１０は、例えば、コンピュータシステム１００の外部からネットワークを介してデータを受信してもよいし、コンピュータシステム１００に接続された記憶媒体（例えば、ＵＳＢメモリ、光ディスク等）またはデータベース部２００からデータを受信してもよい。ネットワークを介してデータを受信する場合は、ネットワークの種類は問わない。受信手段１１０は、例えば、Ｗｉ−ｆｉ等の無線ＬＡＮを利用してデータを受信してもよいし、インターネットを介してデータを受信してもよい。
【００５４】
受信手段１１０は、例えば、既知化合物または対象化合物に対する神経細胞の活動データを受信する。神経細胞の活動データは、公知の任意の手法によって取得され得るデータである。
【００５５】
神経細胞の活動データは、例えば、微小電極アレイ（ＭＥＡ：Ｍｉｃｒｏ−Ｅｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ａｒｒａｙ）を用いて測定された電位データである。この電位データは、例えば、ＭＥＡ上に神経細胞を培養し、培養された神経細胞に既知化合物または対象化合物を投与したときの神経細胞の活動電位およびシナプス電流成分を測定することによって取得される。例えば、ＣＭＯＳを利用するＣＭＯＳ−ＭＥＡをＭＥＡとして用いてもよい。ＣＭＯＳ−ＭＥＡを用いると、比較的に高分解能のデータを取得することが可能になる。
【００５６】
神経細胞の活動データは、例えば、多点電極を用いて測定された電位データである。この電位データは、例えば、動物実験において動物の脳に多点電極を刺し、既知化合物または対象化合物を投与したときの神経細胞の活動電位を測定することによって取得される。
【００５７】
神経細胞の活動データは、例えば、光計測法によって取得される画像データであってもよい。光計測法は、例えば、Ｃａ２＋イメージング法である。神経細胞に既知化合物または対象化合物を投与したときの神経細胞の活動の様子をＣａ２＋イメージング法で画像化することによって画像データが取得される。光計測法は、例えば、膜電位感受性色素を用いた膜電位イメージング法である。例えば、神経細胞に既知化合物または対象化合物を投与したときの神経細胞の活動の様子を膜電位イメージング法で画像化することによって画像データが取得される。
【００５８】
１つの実施形態において、時間分解能の観点から、ＭＥＡを用いることが好ましくあり得る。ＭＥＡは、Ｃａ２＋イメージング法および膜電位イメージング法に比べて、時間分解能が高く、１つ１つのスパイクを正確に検出することができ、得られる活動データの情報量が多くなるからである。膜電位イメージング法は、Ｃａ２＋イメージング法よりも時間分解能が高い。
【００５９】
別の実施形態において、長期計測の観点から、ＭＥＡを用いることが好ましくあり得る。ＭＥＡは、Ｃａ２＋イメージング法および膜電位イメージング法に比べて、非侵襲性が高いからである
【００６０】
さらに別の実施形態において、細胞分解能の観点から、Ｃａ２＋イメージング法または膜電位イメージング法を用いることが好ましくあり得る。Ｃａ２＋イメージング法または膜電位イメージング法は、顕微鏡観察により全ての細胞をマーキングすることができるため、ＭＥＡに比べて空間分解能が高く、後続処理においてラスタープロット画像を容易に作成することができるからである。
【００６１】
受信手段１１０は、例えば、既知化合物または対象化合物に対する神経細胞の活動データを変換した画像を受信するようにしてもよい。変換した画像は、例えば、電位データとして取得された神経細胞の活動データ、または、画像データとして取得された神経細胞の活動データを変換したラスタープロット画像であってもよく、電位データとして取得された神経細胞の活動データ、または、画像データとして取得された神経細胞の活動データを変換したヒストグラムであってもよく、電位データとして取得された神経細胞の活動データから変換された波形画像であってもよく、電位データとして取得された神経細胞の活動データを周波数成分解析（例えば、ウェーブレット変換）することにより変換された周波数の強度マップであってもよい。
【００６２】
ここで、神経細胞は、例えば、神経幹細胞である。神経幹細胞は、例えば、動物の神経幹細胞であってもよく、ヒト神神経幹細胞であってもよい。神経幹細胞は、例えば、ｉＰＳ細胞である。神経細胞は、例えば、動物から採取された初代神経細胞であってもよい。
【００６３】
受信手段１１０が受信したデータは、後続の処理のために、プロセッサ１２０に渡される。
【００６４】
プロセッサ１２０は、コンピュータシステム１００全体の動作を制御する。プロセッサ１２０は、メモリ１３０に格納されているプログラムを読み出し、そのプログラムを実行する。これにより、コンピュータシステム１００を所望のステップを実行する装置として機能させることが可能である。プロセッサ１２０は、単一のプロセッサによって実装されてもよいし、複数のプロセッサによって実装されてもよい。プロセッサ１２０によって処理されたデータは、出力のために、出力手段１４０に渡される。
【００６５】
メモリ１３０には、コンピュータシステム１００における処理を実行するためのプログラムやそのプログラムの実行に必要とされるデータ等が格納されている。メモリ１３０には、例えば、対象化合物の特性を予測するためのプログラム（例えば、後述する図７、図８、図９に示される処理を実現するプログラム）が格納されている。メモリ１３０には、任意の機能を実装するアプリケーションが格納されていてもよい。例えば、受信した電位データまたは画像データをラスタープロット画像、ヒストグラム、波形画像等に変換するためのプログラムを格納してもよい。ここで、プログラムをどのようにしてメモリ１３０に格納するかは問わない。例えば、プログラムは、メモリ１３０にプリインストールされていてもよい。あるいは、プログラムは、ネットワークを経由してダウンロードされることによってメモリ１３０にインストールされるようにしてもよい。メモリ１３０は、任意の記憶手段によって実装され得る。
【００６６】
出力手段１４０は、コンピュータシステム１００の外部にデータを出力することが可能であるように構成されている。出力手段１４０がどのような態様でコンピュータシステム１００から情報を出力することを可能にするかは問わない。例えば、出力手段１４０が表示画面である場合、表示画面に情報を出力するようにしてもよい。あるいは、出力手段１４０がスピーカである場合には、スピーカからの音声によって情報を出力するようにしてもよい。あるいは、出力手段１４０がデータ書き込み装置である場合、コンピュータシステム１００に接続された記憶媒体またはデータベース部２００に情報を書き込むことによって情報を出力するようにしてもよい。あるいは、出力手段１４０が送信器である場合、送信器がネットワークを介してコンピュータシステム１００の外部に情報を送信することにより出力してもよい。この場合、ネットワークの種類は問わない。例えば、送信器は、インターネットを介して情報を送信してもよいし、ＬＡＮを介して情報を送信してもよい。例えば、出力手段１４０は、データの出力先のハードウェアまたはソフトウェアによって取り扱い可能な形式に変換して、または、データの出力先のハードウェアまたはソフトウェアによって取り扱い可能な応答速度に調整してデータを出力するようにしてもよい。
【００６７】
コンピュータシステム１００に接続されているデータベース部２００には、例えば、既知化合物に対する神経細胞の活動データが格納され得る。既知化合物に対する神経細胞の活動データは、その既知化合物の特性と関連付けられて格納されてもよい。データベース部２００には、例えば、対象化合物に対する神経細胞の活動データが格納され得る。データベース部２００には、例えば、コンピュータシステム１００によって出力されたデータ（例えば、予測された対象化合物の特性）が格納され得る。データベース部２００には、特定された予測パラメータが格納されてもよい。データベース部２００には、既知化合物に対する神経細胞の活動データおよび／または対象化合物に対する神経細胞の活動データの多変量解析の結果データが格納されてもよい。
【００６８】
図１に示される例では、データベース部２００は、コンピュータシステム１００の外部に設けられているが、本発明はこれに限定されない。データベース部２００をコンピュータシステム１００の内部に設けることも可能である。このとき、データベース部２００は、メモリ１３０を実装する記憶手段と同一の記憶手段によって実装されてもよいし、メモリ１３０を実装する記憶手段とは別の記憶手段によって実装されてもよい。いずれにせよ、データベース部２００は、コンピュータシステム１００のための格納部として構成される。データベース部２００の構成は、特定のハードウェア構成に限定されない。例えば、データベース部２００は、単一のハードウェア部品で構成されてもよいし、複数のハードウェア部品で構成されてもよい。例えば、データベース部２００は、コンピュータシステム１００の外付けハードディスク装置として構成されてもよいし、ネットワークを介して接続されるクラウド上のストレージとして構成されてもよい。
【００６９】
図２は、プロセッサ１２０の構成の一例を示す。
【００７０】
プロセッサ１２０は、少なくとも、多変量解析手段１２１と、予測パラメータ特定手段１２２と、予測手段１２３とを備える。
【００７１】
多変量解析手段１２１は、入力されたデータに対して多変量解析を行うように構成されている。例えば、多変量解析手段１２１は、受信された第１の既知化合物に対する神経細胞の活動データおよび第２の既知化合物に対する神経細胞の活動データに対して多変量解析を行う。多変量解析は、例えば、主成分解析である。主成分解析によって、データの少なくとも第１主成分および第２主成分を算出することができる。例えば、主成分解析によって、第３主成分、第４主成分・・・第ｎ−１主成分を算出するようにしてもよい（ここで、ｎは入力されたデータの次元数）。多変量解析は、例えば、クラスター分析である。クラスター分析によって、データを複数のクラスターに分類することができる。クラスター分析のアルゴリズムとして、例えば、ｗａｒｄ法（内部平方距離）を用いることができ、平均の距離、重心間の距離、最大距離、最短距離を用いることもできる。類似度を決定するための指標として、例えば、ユークリッド距離を用いることができ、マハラノビス距離、スピアマンの順位相関を用いることもできる。類似度を決定するための指標として、例えば、コサイン類似度を用いることもできる。類似度を決定するための指標として、例えば、ユークリッド距離とコサイン類似度との組み合わせを用いることもできる。類似度を決定するための指標の閾値は、データに応じて任意の値に設定することができる。
【００７２】
多変量解析手段１２１に入力されるデータは、例えば、同一の化合物を異なる細胞種に投与した場合の複数のデータ、同一の化合物を異なるベンダーから供給された同一の細胞種に投与した場合の複数のデータ、同一の化合物を同一のベンダーから供給された異なるロットのサンプルに投与した場合の複数のデータ、同一の化合物を同一のベンダーから異なる日に供給されたサンプルに投与した場合の複数のデータ、同一の化合物を異なる施設で試験した場合の複数のデータを含み得る。このように、複数のデータを多変量解析手段１２１で処理することにより、後述する予測パラメータ特定手段１２２によって、サンプル間差、細胞種間差、施設間差に依存しない予測パラメータセットを特定することができるようになる。
【００７３】
多変量解析手段１２１に入力されるデータは、例えば、既知化合物または対象化合物に対する神経細胞の活動データまたはそれを変換した画像であり得る。変換した画像は、例えば、電位データとして取得された神経細胞の活動データ、または、画像データとして取得された神経細胞の活動データを変換したラスタープロット画像であってもよく、電位データとして取得された神経細胞の活動データ、または、画像データとして取得された神経細胞の活動データを変換したヒストグラムであってもよく、電位データとして取得された神経細胞の活動データから変換された波形画像であってもよく、電位データとして取得された神経細胞の活動データを周波数成分解析（例えば、ウェーブレット変換）することにより変換された周波数の強度マップであってもよい。変換した画像は、例えば、受信手段１１０によって受信されたものであってもよいし、多変量解析手段１２１の前段でプロセッサ１２０によって変換された画像であってもよい。
【００７４】
多変量解析手段１２１は、例えば、候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせについて、第１の既知化合物に対する神経細胞の活動データおよび第２の既知化合物に対する神経細胞の活動データに対して多変量解析を行う。多変量解析手段１２１は、例えば、候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせについて、３以上の化合物に対する神経細胞の活動データに対して多変量解析を行ってもよい。
【００７５】
多変量解析のためのパラメータ組は、２つ以下の候補パラメータでは多変量解析ができないため、３つ以上の候補パラメータを含む必要がある。例えば、候補パラメータセットが１０個の候補パラメータから成る場合、各候補パラメータの全ての組み合わせは、９６８個のパラメータ組となる（各パラメータ組は、３〜１０個の候補パラメータを含む）。このとき、多変量解析手段１２１は、９６８個のパラメータ組のそれぞれについて、第１の既知化合物に対する神経細胞の活動データおよび第２の既知化合物に対する神経細胞の活動データに対して多変量解析を行う。
【００７６】
図３は、候補パラメータセットに含まれる候補パラメータの一例を説明する図である。
図３のグラフは、ラスタープロット画像と、そのラスタープロット画像から生成されたヒストグラムとを組み合わせた図であり、グラフの下側にラスタープロット画像が示され、グラフの上側にヒストグラムが示されている。ラスタープロット画像では、縦軸が電極を示し、横軸が時間を示しており、黒色のプロットがスパイクを表している。ヒストグラムでは、縦軸が１秒当たりのスパイク数を示し、横軸が時間を示している。
【００７７】
候補パラメータは、例えば、
（１）Ｔｏｔａｌ  Ｓｐｉｋｅｓ（ＴＳ：計測中に検出されたスパイクの総数）、
（２）Ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ＳＢＦ（ＮｏＢ：計測中に検出された同期バースト発火の総数）、
（３）Ｉｎｔｅｒ  Ｂｕｒｓｔ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ（ＩＢＩ：同期バースト発火の終点から次の同期バースト発火の始点までの時間）、
（４）Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＳＢＦ（バースト長：同期バースト発火の始点から終点までの時間）、
（５）Ｓｐｉｋｅｓ  ｉｎ  ａ  ＳＢＦ（バースト中スパイク数：同期バースト発火中に検出されたスパイク数）、
（６）Ｐｅａｋ  Ｓｐｉｋｅｓ（ＰＳ：スパイク数のヒストグラムのピーク値）、
（７）ＣＶ  ｏｆ  Ｐｅａｋ  Ｓｐｉｋｅｓ（ＰＳの変動係数。変動係数（ＣＶ）＝標準偏差／平均値）、
（８）Ｉｎｔｅｒ  Ｐｅａｋ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ（ＩＰＩ：ヒストグラムのピーク値から次のピーク値までの時間）、
（９）ＣＶ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒ  Ｐｅａｋ  Ｉｎｔｅｒｖａｌ（ＩＰＩの変動係数）
を含む。
【００７８】
（基本活動パラメータ）
候補パラメータは、例えば、基本活動パラメータを含む。基本活動パラメータは、
・ＴＳ、
・ＮｏＢ、
・Ｂｕｒｓｔ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ（バーストの周波数：ＮｏＢ／計測時間（ｓ））、
・Ｂｕｒｓｔ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ（バーストパーセンテージ：全同期バースト発火中のスパイク数／ＴＳ）、および
・Ｂｕｒｓｔ  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｑｕａｒｔｉｌｅ  Ｒａｎｇｅ（バースト長の四分位範囲）
を含む。候補パラメータセットに、基本活動パラメータ、特にＴＳ、ＮｏＢ等のパラメータを含めることにより、神経ネットワーク活動の増減という概念を含んで多変量解析がなされるため、化合物投与による神経ネットワーク活動の基本的な変化と方向性とを指標として化合物の応答を分離することができるという効果が得られる。また、基本活動パラメータは、発火数やバースト発火回数等の増減に化合物応答が顕著に見られる化合物の分離に有効であり得、必須でもあり得る。候補パラメータセットに、基本活動パラメータを含めることにより、既知化合物の分離および対象化合物の予測の精度が向上し、誤った予測を防ぐことができるという利点も有する。
【００７９】
（バースト構造パラメータ）
候補パラメータは、例えば、バースト構造パラメータの全バーストでの平均値を含む。バースト構造パラメータは、同期バースト発火に関するパラメータであり、例えば、
・バースト長、
・バースト中スパイク数、
・ＩＢＩ、
・ＩＰＩ、
・ＰＳ、
・Ｐｅａｋ  ｔｉｍｅ  ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ（ピーク時間パーセンテージ：バースト長を１００％としたときにバースト内のピークスパイクが現れる時刻を％で表した値。バーストの開始時刻でピークスパイクが現れると０％、バーストの終了時刻でピークスパイクが現れると１００％となる）、
・ｍｅａｎ  ＩＳＩ  ｗｉｔｈｉｎ  Ｂｕｒｓｔ（バースト内平均ＩＳＩ：バースト内のＩＳＩ（Ｉｎｔｅｒ  ｓｐｉｋｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ：スパイク間隔）の平均値）、
・ｍｅｄｉａｎ  ＩＳＩ  ｗｉｔｈｉｎ  Ｂｕｒｓｔ（バースト内中央ＩＳＩ：バースト内のＩＳＩの中央値）、
・ｍｅｄｉａｎ／ｍｅａｎ  ＩＳＩ  ｗｉｔｈｉｎ  Ｂｕｒｓｔ（バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩ：バースト内のＩＳＩの中央値／平均値）
を含む。候補パラメータセットに、バースト構造パラメータを含めることにより、バースト構造パラメータに変化が認められる化合物応答を分離するように多変量解析がなされるため、化合物の用量依存的な変化の検出、化合物応答の分離、および、作用機序予測の精度が向上するという効果が得られる。
【００８０】
候補パラメータは、例えば、バースト構造パラメータ（例えば、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩのうちの少なくとも１つ）の全バーストでの標準偏差または中央絶対偏差を含んでもよい。候補パラメータは、例えば、バースト構造パラメータ（例えば、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩのうちの少なくとも１つ）の全バーストでの中央値を含んでもよい。候補パラメータは、例えば、バースト構造パラメータ（例えば、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩのうちの少なくとも１つ）の全バーストでの標準誤差を含んでもよい。
【００８１】
（周期性に関するパラメータ）
候補パラメータは、周期性に関するパラメータを含む。周期性に関するパラメータは、例えば、Ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙ（周期性パラメータ）を含む。Ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙ（周期性パラメータ）は、以下の式で表される。
【数１】
2020051968.tif 000003
ここで、Ａｌｌ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｂａｎｄは、スパイク数のヒストグラムに対して周波数解析を行ったときに含まれる周波数の全帯域幅であり、例えば約５Ｈｚである。Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｂａｎｄは、スパイク数のヒストグラムに対して周波数解析を行ったときのパワーが閾値を超える周波数の帯域幅である。Ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙ（周期性パラメータ）は、例えば、図４Ａ〜図４Ｃに示されるように導出される。
【００８２】
図４Ａ−ａは、ラスタープロット画像と、そのラスタープロット画像から生成されたヒストグラムとを組み合わせた図であり、グラフの下側にラスタープロット画像が示され、グラフの上側にヒストグラムが示されている。ラスタープロット画像では、縦軸が電極を示し、横軸が時間を示しており、黒色のプロットがスパイクを表している。ヒストグラムでは、縦軸が１秒当たりのスパイク数を示し、横軸が時間を示している。上から、ビヒクルを投与した場合のラスタープロット画像およびヒストグラム、約０．１μＭで化合物を投与した場合のラスタープロット画像およびヒストグラム、約０．３μＭで化合物を投与した場合のラスタープロット画像およびヒストグラム、約１μＭで化合物を投与した場合のラスタープロット画像およびヒストグラム、約３μＭで化合物を投与した場合のラスタープロット画像およびヒストグラム、約１０μＭで化合物を投与した場合のラスタープロット画像およびヒストグラムである。
【００８３】
図４Ａ−ｂは、図４Ａ−ａのヒストグラムに対して離散フーリエ変換（ＤＦＴ）を行うことによって導出されるパワースペクトルを示す。縦軸がパワーを示し、横軸が周波数を示している。上から、ビヒクルを投与した場合のパワースペクトル、約０．１μＭで化合物を投与した場合のパワースペクトル、約０．３μＭで化合物を投与した場合のパワースペクトル、約１μＭで化合物を投与した場合のパワースペクトル、約３μＭで化合物を投与した場合のパワースペクトル、１０μＭで化合物を投与した場合のパワースペクトルである。
【００８４】
図４Ａ−ｂのパワースペクトルの各々において、基本波のピーク値の約１０％を閾値として、図４Ｂに示されるように、当該閾値を超える周波数帯域の帯域幅をＤｏｍｉｎａｎｔ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｂａｎｄと定義し、パワースペクトルに含まれる周波数の全帯域幅をＡｌｌ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｂａｎｄとして定義する。これにより、図４Ａ−ｂのパワースペクトルの各々において、Ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙを算出することができる。例えば、図４Ｂに示されるように、複数の帯域幅が閾値を超える場合、Ｄｏｍｉｎａｎｔ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｂａｎｄの値は、複数の帯域幅の合計値となる。
【００８５】
図４Ｃは、ビヒクルを投与した場合の値を１００％としたときのＰｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙおよびＮｏＢの値を示す棒グラフである。黒の棒グラフがＰｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙの値を示し、白の棒グラフがＮｏＢの値を示す。図４Ｃのグラフから分かるように、ＮｏＢの値は、化合物の濃度に応じてほとんど変化しない一方、Ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙの値は、化合物の濃度に応じて大きく変化している。すなわち、Ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙの値は、濃度変化を反映した指標であると言える。
【００８６】
周期性に関するパラメータは、例えば、バースト構造パラメータ（例えば、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩのうちの少なくとも１つ）の変動係数（ＣＶ）を含んでもよい。候補パラメータセットに、バースト構造パラメータのＣＶを含めることにより、バーストの概形の規則性という概念を含んで多変量解析がなされるため、バーストの概形の規則性が変化する既知化合物の分離および対象化合物の予測の精度が向上するという効果が得られる。
【００８７】
周期性に関するパラメータは、例えば、ＣＶ  ＩＳＩ  ｗｉｔｈｉｎ  Ｂｕｒｓｔ（バースト内ＣＶ  ＩＳＩ：バースト内のＩＳＩの変動係数）の全バーストでの平均値、標準偏差、標準誤差、中央値、中央絶対偏差、または、変動係数を含んでもよい。これらはそれぞれ、バースト毎にＩＳＩの変動係数が算出されるため、それぞれのバーストのＩＳＩの変動係数を用いて、全バーストでの平均値、標準偏差、中央絶対値、または、変動係数が算出される。候補パラメータセットに、バースト内ＩＳＩの変動係数を含めることにより、バースト内発火の規則性という概念を含んで多変量解析がなされるため、バースト内発火の規則性が変化する既知化合物の分離および対象化合物の予測の精度が向上するという効果が得られる。
【００８８】
上述した周期性に関するパラメータを候補パラメータセットに含めることにより、バースト発火の発生に周期性が認められる薬剤応答を分離するように多変量解析がなされるため、化合物の用量依存的な変化の検出、化合物応答の分離、および、作用機序予測の精度が向上するという効果が得られる。例えば、周期性に関するパラメータは、神経ネットワーク活動を興奮させる化合物（痙攣陽性化合物）の種類を分離するのに有効である。周期性に関するパラメータを候補パラメータセットに含めることにより、分離することのできる化合物の種類を増やすことができるという利点も有する。
【００８９】
（周波数解析パラメータ）
候補パラメータは、例えば、周波数解析パラメータを含む。周波数解析パラメータは、例えば、約２５０Ｈｚ以下の周波数成分を解析することが可能なパラメータである。約２５０Ｈｚ以下の周波数成分は、活動電位成分（約１ｋＨｚ以上）よりも低く、神経機能で重要となるシナプス後電流成分が反映されているため、約２５０Ｈｚ以下の周波数成分を解析するパラメータにより、神経細胞に対する化合物の特性を検出することが可能になる。さらに、約２５０Ｈｚ以下の周波数成分を解析するパラメータは、ｉｎ  ｖｉｖｏ脳波と比較可能な指標であり、ｉｎ  ｖｉｖｏとｉｎ  ｖｉｔｒｏとの相関を取ることを可能にする。
【００９０】
周波数解析パラメータは、例えば、電位データまたは波形画像から算出された強度を含む。この強度は、電位データまたは波形画像を複数の周波数成分に分解し、分解された各周波数成分に対して以下の式で表される。
【数２】
2020051968.tif 000004
【００９１】
複数の周波数成分は、例えば、約４〜約８Ｈｚのθ波帯、約８〜約１４Ｈｚのα波帯、約１５〜約３０Ｈｚのβ波帯、約３５〜約５０Ｈｚのγ波帯、約８０〜約１５０Ｈｚのｈｉｇｈ−γ波帯、および、約１５０〜約２００Ｈｚを含む。波形画像は、例えば、図５Ａに示されるように複数の周波数成分に分解される。分解は、例えば、各周波数成分に対応するバンドパスフィルタを用いて行われる。
【００９２】
図５Ａは、複数の周波数成分に分解された波形画像の一例を概略的に示す。図５Ａに示されるグラフは、電位波形画像であり、縦軸が電位を示し、横軸が時間を示す。
【００９３】
図５Ａに示される例では、１つのバーストを含む周期の波形が抽出されて、約４〜約８Ｈｚのθ波帯、約８〜約１４Ｈｚのα波帯、約１５〜約３０Ｈｚのβ波帯、約３５〜約５０Ｈｚのγ波帯、約８０〜約１５０Ｈｚのｈｉｇｈ−γ波帯、および、約１５０〜約２００Ｈｚの周波数成分に分解されている。
【００９４】
図５Ｂは、図５Ａの各周波数成分において強度を算出した結果の一例を示すグラフである。縦軸が化合物投与前の値を１００％としたときの強度の値を示す。図５Ｂでは、複数の濃度（約１μＭ、約１０μＭ、約１００μＭ、約１ｍＭ）における結果が示されている。図５Ｂのグラフから分かるように、各周波数成分において、強度の値は、化合物の濃度に応じて変化している。すなわち、強度の値は、濃度変化を反映した指標であると言える。
【００９５】
周波数解析パラメータは、例えば、ウェーブレット変換から算出された強度を含む。この強度は、電位データまたは波形画像をウェーブレット変換することによって形成されるスカログラムから算出される。例えば、化合物投与前のデータをウェーブレット変換することによって形成されたスカログラムと、化合物投与後のデータをウェーブレット変換することによって形成されたスカログラムとの差分をとることによって強度を算出することができる。
【００９６】
ウェーブレット変換によって形成されたスカログラムでは、Ｘ軸のピクセル数がバースト長によって変動し、Ｙ軸のピクセル数が例えば１７０ピクセルである。各周波数帯を占めるＹ軸のピクセル数は、各周波数帯で異なっており、例えば、約５〜約８Ｈｚの周波数帯のＹ軸のピクセル数は２１ピクセルであり、約８〜約１４Ｈｚの周波数帯のＹ軸のピクセル数は１５ピクセルであり、約１５〜約２５Ｈｚの２４ピクセルであり、約３０〜約５０Ｈｚの周波数帯のＹ軸のピクセルは３１ピクセルであり、約７０〜約１５０Ｈｚの周波数帯のＹ軸のピクセルは３４ピクセルであり、約１５０〜約２００Ｈｚの周波数帯のＹ軸のピクセルは１３ピクセルである。従って、各周波数帯の強度を単純に比較することはできない。しかしながら、以下の式を用いて規格化を行うことにより、各周波数の強度を比較することが可能になる。
【数３】
2020051968.tif 000005
ここで、ＷＴＡは、各周波数帯の１ピクセルあたりのウェーブレット変換係数であり、ＷＴＡは、各周波数帯の１ピクセルあたりのウェーブレット変換係数であり、ＷＴＢは、各周波数帯域のウェーブレット変換係数の合計値であり、ＮＸは、Ｘ軸のピクセル数であり、ＮＹ（ｆ）は、各周波数帯のＹ軸のピクセル数である。化合物投与前のデータをウェーブレット変換することによって形成されたスカログラムにおいてＷＴＡを導出し、化合物投与後のデータをウェーブレット変換することによって形成されたスカログラムにおいてＷＴＡを導出し、化合物投与前のＷＴＡと化合物投与後のＷＴＡとの差分をとることによって強度を算出することができる。
【００９７】
（非線形時系列解析パラメータ）
候補パラメータは、例えば、非線形時系列解析パラメータを含む。非線形時系列解析パラメータは、例えば、Ｄｅｔｒｅｎｄｅｄ  ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ（ＤＦＡ）によって算出されるスケーリング指数αである。ＤＦＡは、非定常な変動成分（トレンド）を除き、ゆらぎの長期相関をスケーリング指数αによって特徴づける手法である。ＤＦＡによって算出される変動Ｆ（ｎ）は、
【数４】
2020051968.tif 000006
の関係を有し、ここで、スケーリング指数αが、０．５である場合、長期相関が無いことを示し、α＞０．５である場合、正の相関があることを示し、α＜０．５である場合、負の相関があることを示し、α＝１である場合、１／ｆノイズであることを示す。
【００９８】
例えば、発火タイミングの規則性に着目し、時系列のＩＳＩに対してＤＦＡを行うことにより、時系列のＩＳＩをスケーリング指数αで定量化することができる。
【００９９】
候補パラメータは、例えば、以下のパラメータを含んでもよい。
・Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  Ｄｕｒａｔｉｏｎ  ＩＱＲ（中央値で正規化したバースト長の四分位範囲）
・Ｆｕｌｌ  Ｗｉｄｔｈ  ａｔ  Ｈａｌｆ  Ｈｅｉｇｈｔ  ｏｆ  Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ（Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｒｒｅｌｏｇｒａｍの半値幅）
【０１００】
候補パラメータセットは、上述したパラメータの全てを含んでもよいし、上述したパラメータの一部を含んでもよい。候補パラメータセットは、基本活動パラメータのうちの少なくとも１つと、バースト構造パラメータのうちの少なくとも１つと、周期性に関するパラメータのうちの少なくとも１つと、周波数解析パラメータのうちの少なくとも１つと、非線形時系列解析パラメータのうちの少なくとも１つとを含むことが好ましくあり得る。これにより、スパイク情報、周波数解析によるシナプス電流成分の情報、非線形時系列解析によるスパイク発生の時間列情報を含んだ解析が可能となるからである。候補パラメータセットは、上述した候補パラメータセットの全てを含むことがさらに好ましくあり得る。これにより、対象化合物の特性を高い精度で予測することが可能になるからである。
【０１０１】
再び図２を参照すると、予測パラメータ特定手段１２２は、多変量解析手段１２１による多変量解析の結果に基づいて予測パラメータセットを特定するように構成されている。予測パラメータ特定手段１２２は、例えば、多変量解析の結果に基づいて、第１の既知化合物と第２の既知化合物とを分離可能な候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定する。予測パラメータ特定手段１２２は、例えば、多変量解析の結果に基づいて、３以上の化合物を分離可能な候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定するようにしてもよい。
【０１０２】
例えば、多変量解析が主成分解析である場合、或る候補パラメータの組み合わせについての主成分解析の結果から、第１の既知化合物に対する神経細胞の活動データの第１主成分得点および第２の既知化合物に対する神経細胞の活動データの第１主成分得点に対して有意差検定を行い、有意差が認められれば、その候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定することができる。例えば、或る候補パラメータの組み合わせについての主成分解析の結果から、第１の既知化合物に対する神経細胞の活動データの第１主成分得点、第２の既知化合物に対する神経細胞の活動データの第１主成分得点、・・・第ｎの既知化合物に対する神経細胞の活動データの第１主成分得点に対して有意差検定を行い、有意差が認められれば、その候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定することができる。このような有意差検定を、多変量解析を行った候補パラメータの全ての組み合わせについて行い、有意差が認められた１つまたは複数の候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定する。
【０１０３】
予測パラメータ特定手段１２２は、任意の有意差検定手法を用いて有意差検定を行うことができる。有意差検定は、例えば、ＡＮＯＶＡ（分散分析）を用いて行うことができ、多変量の場合は、ＭＡＮＯＶＡ（多変量分散分析）を用いて行うことができる。例えば、ＡＮＯＶＡ（分散分析）またはＭＡＮＯＶＡ（多変量分散分析）を行い、得られたｐ値が０．０５以下の場合に有意差が認められ得る。有意差が認められるｐ値の閾値は、０．０５に限られず、任意の値とすることができる。
【０１０４】
例えば、多変量解析がクラスター分析である場合、或る候補パラメータの組み合わせについてのクラスター分析の結果、第１の既知化合物に対する神経細胞の活動データおよび第２の既知化合物に対する神経細胞の活動データがそれぞれ別のクラスターに分類された場合に、その候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定することができる。例えば、或る候補パラメータの組み合わせについてのクラスター分析の結果、第１の既知化合物に対する神経細胞の活動データ、第２の既知化合物に対する神経細胞の活動データ、・・・第ｎの既知化合物に対する神経細胞の活動データが全て別のクラスターに分類された場合に、その候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定することができる。このように、クラスター分析を候補パラメータの全ての組み合わせについて行い、全データがそれぞれ別のクラスターに分類された１つまたは複数の候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定する。
【０１０５】
予測パラメータ特定手段１２２は、複数の組の化合物をそれぞれ分離可能な複数の予測パラメータセットを特定することが好ましくあり得る。これにより、複数の特性を予測することが可能になるからである。予測パラメータ特定手段１２２は、関連する複数の組の化合物をそれぞれ分離可能な複数の予測パラメータセットを特定することがさらに好ましくあり得る。関連する複数の組の化合物を段階的に分離することにより、段階的な特性の予測が可能になり、高い精度の特性予測が可能になるからである。
【０１０６】
予測手段１２３は、入力されたデータから、予測パラメータ特定手段１２２によって特定された予測パラメータセットに基づいて特性を予測するように構成されている。予測手段１２３は、予測パラメータセット１２２から予測パラメータセットを受け取り、かつ、受信手段１１０によって受信された対象化合物に対するデータも受け取る。対象化合物に対するデータは、例えば、対象化合物に対する神経細胞の活動データまたはそれを変換した画像データ（例えば、ラスタープロット画像、ヒストグラム、波形画像等）であり得る。
【０１０７】
予測手段１２３は、例えば、対象化合物に対するデータが、第１の既知化合物に対するデータまたは第２の既知化合物に対するデータのいずれと類似するかを決定し、決定された第１の既知化合物または第２の既知化合物の特性を、対象化合物の特性として予測する。
【０１０８】
予測手段１２３は、例えば、予測パラメータセットについて対象化合物に対するデータに対して多変量解析を行い、その結果に基づいていずれと類似するかを決定するようにしてもよい。例えば、多変量解析が主成分解析である場合には、予測手段１２３は、予測パラメータセットについて対象化合物に対するデータの主成分得点を算出し、主成分得点をプロットした主成分プロットに基づいて類似するかを決定する。例えば、主成分プロット間のユークリッド距離、コサイン類似度、またはその組み合わせによって類似するかを決定する。例えば、多変量解析がクラスター分析である場合には、予測手段１２３は、予測パラメータセットについて、第１の既知化合物に対するデータ、第２の既知化合物に対するデータ、および、対象化合物に対するデータをクラスター分析し、第１の既知化合物に対するデータ、第２の既知化合物に対するデータ、および、対象化合物に対するデータそれぞれをクラスターに分類する。対象化合物に対するデータが第１の既知化合物に対するデータまたは第２の既知化合物に対するデータと同じクラスターに分類されるか否かに基づいて類似するかを決定する。このとき、対象化合物に対するデータが、第１の既知化合物に対するデータが分類されたクラスターまたは第２の既知化合物に対するデータが分類されたクラスターのいずれにも分類されなかった場合には、対象化合物に対するデータは、第１の既知化合物に対するデータまたは第２の既知化合物に対するデータのいずれにも類似していないことになる。
【０１０９】
上述した例では、プロセッサが、多変量解析手段１２１および予測パラメータ特定手段１２２を備えることを説明したが、予測パラメータセットが予め決定されている場合には、プロセッサは、多変量解析手段１２１および予測パラメータ特定手段１２２を備えなくてもよい。この場合、プロセッサは、予め決定された予測パラメータセットを受信し、受信した予測パラメータセットに基づいて特性を予測する。
【０１１０】
例えば、プロセッサは、予め決定された予測パラメータセットについて、対象化合物に対するデータ、第１の既知化合物に対するデータおよび第２の既知化合物に対するデータに対して多変量解析を行い、その結果に基づいて対象化合物に対するデータが、第１の既知化合物に対するデータまたは第２の既知化合物に対するデータのいずれと類似するかを決定し、決定された第１の既知化合物または第２の既知化合物の特性を、対象化合物の特性として予測する。例えば、予め決定された予測パラメータセットについて、対象化合物に対するデータ、第１の既知化合物に対するデータおよび第２の既知化合物に対するデータに対して主成分解析を行い、主成分プロットに基づいて（例えば、類似度Ｓに基づいて）、第１の既知化合物に対するデータまたは第２の既知化合物に対するデータのいずれと類似するかを決定し、決定された第１の既知化合物または第２の既知化合物の特性を、対象化合物の特性として予測する。例えば、予め決定された予測パラメータセットについて、対象化合物に対するデータ、第１の既知化合物に対するデータおよび第２の既知化合物に対するデータに対してクラスター分析を行い、対象化合物に対するデータが第１の既知化合物に対するデータまたは第２の既知化合物に対するデータと同じクラスターに分類されるか否かに基づいて、第１の既知化合物に対するデータまたは第２の既知化合物に対するデータのいずれと類似するかを決定し、決定された第１の既知化合物または第２の既知化合物の特性を、対象化合物の特性として予測する。
【０１１１】
図１に示される例では、コンピュータシステム１００の各構成要素がコンピュータシステム１００内に設けられているが、本発明はこれに限定されない。コンピュータシステム１００の各構成要素のいずれかがコンピュータシステム１００の外部に設けられることも可能である。例えば、プロセッサ１２０、メモリ１３０のそれぞれが別々のハードウェア部品で構成されている場合には、各ハードウェア部品が任意のネットワークを介して接続されてもよい。このとき、ネットワークの種類は問わない。各ハードウェア部品は、例えば、ＬＡＮを介して接続されてもよいし、無線接続されてもよいし、有線接続されてもよい。コンピュータシステム１００は、特定のハードウェア構成には限定されない。例えば、プロセッサ１２０をデジタル回路ではなくアナログ回路によって構成することも本発明の範囲内である。コンピュータシステム１００の構成は、その機能を実現できる限りにおいて上述したものに限定されない。
【０１１２】
図２に示される例では、プロセッサ１２０の各構成要素が同一のプロセッサ１２０内に設けられているが、本発明はこれに限定されない。プロセッサ１２０の各構成要素が、複数のプロセッサ部に分散される構成も本発明の範囲内である。
【０１１３】
３．対象化合物の特性を予測するためのコンピュータシステムにおける処理
図７は、対象化合物の特性を予測するためのコンピュータシステム１００における処理の一例を示す。図７に示される例では、対象化合物の特性を予測するための処理７００を説明する。
【０１１４】
ステップＳ７０１では、コンピュータシステム１００が受信手段１１０を介して、第１の既知化合物に対する神経細胞の第１の活動データを受信する。第１の活動データは、例えば、第１の既知化合物を異なる細胞種に投与した場合の複数のデータ、第１の既知化合物を異なるベンダーから供給された同一の細胞種サンプルに投与した場合の複数のデータ、第１の既知化合物を同一のベンダーから供給された異なるロットのサンプルに投与した場合の複数のデータ、第１の既知化合物を同一のベンダーから異なる日に供給されたサンプルに投与した場合の複数のデータ、第１の既知化合物を異なる施設で試験した場合の複数のデータを含み得る。受信された活動データは、プロセッサ１２０に渡される。
【０１１５】
ステップＳ７０２では、コンピュータシステム１００が受信手段１１０を介して、第２の既知化合物に対する神経細胞の第２の活動データを受信する。第２の活動データは、例えば、第２の既知化合物を異なる細胞種に投与した場合の複数のデータ、第２の既知化合物を異なるベンダーから供給された同一の細胞種サンプルに投与した場合の複数のデータ、第２の既知化合物を同一のベンダーから供給された異なるロットのサンプルに投与した場合の複数のデータ、第２の既知化合物を同一のベンダーから異なる日に供給されたサンプルに投与した場合の複数のデータ、第２の既知化合物を異なる施設で試験した場合の複数のデータを含み得る。受信された活動データは、プロセッサ１２０に渡される。
【０１１６】
ステップＳ７０３では、プロセッサ１２０が、候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、第１の活動データおよび第２の活動データの多変量解析を行い、予測パラメータセットを特定する。例えば、プロセッサ１２０の多変量解析手段１２１が、候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、第１の活動データおよび第２の活動データの多変量解析を行い、プロセッサ１２０の予測パラメータ特定手段１２２が、多変量解析の結果に基づいて予測パラメータセットを特定する。
【０１１７】
予測パラメータセットが特定され、コンピュータシステム１００が受信手段１１０を介して、対象化合物に対する神経細胞の標的活動データを受信すると、ステップＳ７０４では、プロセッサ１２０が、対象化合物に対する神経細胞の標的活動データから、ステップＳ７０３で特定された予測パラメータセットに基づいて特性を予測する。例えば、プロセッサ１２０の予測手段１２３が特性を予測する。このようにして、対象化合物の特性を予測することができる。
【０１１８】
図８は、ステップＳ７０４でプロセッサ１２０が対象化合物の特性を予測する処理の一例を示す。
【０１１９】
ステップＳ８０１では、プロセッサ１２０の予測手段１２３が、ステップＳ７０３で特定された予測パラメータセットについて対象化合物の標的活動データの多変量解析を行う。これにより、標的活動データが、第１の活動データおよび第２の活動データに対して既に行われた予測パラメータセットについての多変量解析の結果と比較できるようになる。多変量解析は、例えば、主成分解析である。例えば、予測手段１２３は、主成分解析により、標的活動データの主成分得点を算出する。多変量解析は、例えば、クラスター分析である。例えば、予測手段１２３は、クラスター分析により、標的活動データをクラスターに分類する。
【０１２０】
ステップＳ８０１で行われる多変量解析は、ステップＳ７０３で行われた多変量解析と同じ手法であってもよいし、異なる手法であってもよい。例えば、ステップＳ７０３で主成分解析を行うことにより、予測パラメータセットを特定した場合、ステップＳ８０１では、同じく主成分解析を行ってもよいし、異なる多変量解析（例えば、クラスター分析）を行ってもよい。例えば、ステップＳ７０３でクラスター分析を行うことにより、予測パラメータセットを特定した場合、ステップＳ８０１では、同じくクラスター分析を行ってもよいし、異なる多変量解析（例えば、主成分解析）を行ってもよい。
【０１２１】
ステップＳ８０２では、プロセッサ１２０の予測手段１２３が、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定する。
【０１２２】
予測手段１２３は、例えば、ステップＳ８０１で算出された主成分得点に基づいて、類似するか否かを決定することができる。例えば、主成分得点に基づいて作成された主成分プロットに基づいて標的活動データと第１の活動データとの類似度および標的活動データと第２の活動データとの類似度を算出することができる。
【０１２３】
例えば、予測パラメータセットについて、第１の活動データの第１主成分得点および第２主成分得点をプロットし、第２の活動データの第１主成分得点および第２主成分得点をプロットし、標的活動データの第１主成分得点および第２主成分得点をプロットした後、標的活動データのプロットと第１の活動データのプロットとのユークリッド距離と、標的活動データのプロットと第２の活動データのプロットとのユークリッド距離とを比較することにより、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定することができる。例えば、標的活動データのプロットと第１の活動データのプロットとのコサイン類似度と、標的活動データのプロットと第２の活動データのプロットとのコサイン類似度とを比較することにより、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定することができる。例えば、標的活動データのプロットと第１の活動データのプロットとのユークリッド距離およびコサイン類似度と、標的活動データのプロットと第２の活動データのプロットとのユークリッド距離およびコサイン類似度とを比較することにより、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定することができる。なお、複数の第１の活動データまたは複数の第２の活動データによって複数の点がプロットされる場合には、全プロットの平均値を算出し、その点を代表点として標的活動データとのユークリッド距離またはコサイン類似度を求めるようにしてもよい。
【０１２４】
好ましくは、主成分プロットのユークリッド距離およびコサイン類似度の組み合わせによって類似度を決定する。例えば、図６Ａに示されるように、対象化合物（標的活動データ）のプロットと第１の既知化合物（第１の活動データ）のプロットとの間のユークリッド距離ｄ１と、対象化合物（標的活動データ）のプロットと第２の既知化合物（第２の活動データ）のプロットとの間のユークリッド距離ｄ２とが等しい場合でも、コサイン類似度によって類似度を判別可能だからである。主成分プロットのユークリッド距離およびコサイン類似度の組み合わせを用いる場合、類似度Ｓは、
【数５】
2020051968.tif 000007
で表される。
【０１２５】
予測手段１２３は、例えば、ステップＳ８０１で標的活動データがどのクラスターに分類されたかに基づいて、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定することができる。
【０１２６】
ステップＳ８０２で標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データに類似すると決定された場合、ステップＳ８０３に進み、第１の既知化合物の特性を対象化合物の特性として特定する。例えば、第１の既知化合物が「毒性有り」との特性を有している場合には、対象化合物の特性が「毒性有り」と特定される。例えば、第１の既知化合物が「ＧＡＢＡに効く」という特性（作用機序）を有している場合には、対象化合物の作用機序が「ＧＡＢＡに効く」と特定される。
【０１２７】
ステップＳ８０２で標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データに類似しない、すなわち、標的活動データが第１の活動データよりも第２の活動データに類似していると決定された場合、ステップＳ８０４に進み、第２の既知化合物の特性を対象化合物の特性として特定する。例えば、第２の既知化合物が「毒性無し」との特性を有している場合には、対象化合物の特性が「毒性無し」と特定される。例えば、第１の既知化合物が「Ｋチャンネルに効く」という特性（作用機序）を有している場合には、対象化合物の作用機序が「Ｋチャンネルに効く」と特定される。
【０１２８】
上述した例では、第１の既知化合物に対する第１の活動データおよび第２の既知化合物に対する第２の活動データを用いて処理７００を行ったが、これに加えて、第３の既知化合物に対する第３の活動データ、第４の既知化合物に対する第４の活動データ、・・・第ｎの化合物に対する第ｎの活動データ（ここで、ｎは３以上の整数）を用いて処理７００を行うようにしてもよい。このとき、ステップＳ８０２では、標的活動データと、第１の活動データ、第２の活動データ、・・・第ｎの活動データそれぞれとの類似度を比較することになる。
【０１２９】
例えば、第１の既知化合物に対する第１の活動データ、第２の既知化合物に対する第２の活動データ、・・・第１１の既知化合物に対する第１１の活動データを用いて処理７００を行うことができる。この場合に、ステップＳ８０１で多変量解析としてクラスター分析を行ったときの結果の一例を図６Ｂに示す。
【０１３０】
図６Ｂは、第１〜第１１の既知化合物と対象化合物Ａおよび対象化合物Ｂとについてクラスター分析を行った場合の結果の一例を示す。縦軸がユークリッド距離を示している。図６Ｂでは、ユークリッド距離が近い化合物（例えば、ユークリッド距離が約１５０（図６Ｂにおいて二点鎖線で示される）以下の化合物）が同一のクラスターに分類されており、同一のクラスター内の化合物は同一の特性を有する。例えば、第１〜第５の既知化合物は、それぞれ同じ特性１を有し、第６の既知化合物は、特性２を有し、第７の既知化合物は、特性３を有し、第８の既知化合物は、特性４を有し、第９の既知化合物および第１０の既知化合物は、それぞれ同じ特性５を有し、第１１の既知化合物は、特性６を有する。ここで、対象化合物Ａは、第６の既知化合物と同じクラスターに分類されるため、特性２を有すると予測される。対象化合物Ｂは、第９の既知化合物および第１０の既知化合物と同じクラスターに分類されるため、特性５を有すると予測される。
【０１３１】
ステップＳ８０３またはステップＳ８０４で対象化合物の特性が特定された後、第２の予測パラメータセットを用いてステップＳ７０４を繰り返すようにしてもよい。このとき、第２の予測パラメータセットは、例えば、第３の既知化合物および第４の既知化合物を用いてステップＳ７０１〜ステップＳ７０３の処理を行うことによって特定された予測パラメータセットであってもよい。あるいは、第２の予測パラメータセットは、ステップＳ８０３で第１の既知化合物の特性を対象化合物の特性として特定した場合には、第１の既知化合物および第３の既知化合物を用いてステップＳ７０１〜ステップＳ７０３の処理を行うことによって特定された予測パラメータセットであってもよいし、ステップＳ８０４で第２の既知化合物の特性を対象化合物の特性として特定した場合には、第２の既知化合物および第３の既知化合物を用いてステップＳ７０１〜ステップＳ７０３の処理を行うことによって特定された予測パラメータセットであってもよい。これにより、第２の予測パラメータセットがステップＳ８０３またはステップＳ８０４で特定された対象化合物の特性に対応するようになる。これは、特性を段階的に特定できるようになるという点で好ましくあり得る。
【０１３２】
例えば、ステップＳ８０３またはステップＳ８０４で対象化合物の特性が「ＧＡＢＡに効く」と特定された場合、「ＧＡＢＡ−Ａに効く」という特性（作用機序）を有する第３の既知化合物と「ＧＡＢＡ−Ｂに効く」という特性（作用機序）を有する第１の既知化合物または第４の既知化合物とを用いてステップＳ７０１〜ステップＳ７０３の処理を行うことによって特定された第２の予測パラメータセットを用いてステップＳ７０４を繰り返すことができる。これにより、「ＧＡＢＡに効く」という対象化合物の特性が、「ＧＡＢＡ−Ａに効く」のか、「ＧＡＢＡ−Ｂに効く」のかという具体的な特性まで特定できる。
【０１３３】
図９は、対象化合物の特性を予測するためのコンピュータシステム１００における処理の一例を示す。図７に示される例では、予測パラメータセットが予め決定されている場合の、対象化合物の特性を予測するための処理９００を説明する。予め決定されている予測パラメータセットは、上述した候補パラメータのうちの少なくとも１つを含む。
【０１３４】
ステップＳ９０１では、コンピュータシステム１００が受信手段１１０を介して、第１の既知化合物に対する神経細胞の第１の活動データ、第２の既知化合物に対する神経細胞の第２の活動データ、対象化合物に対する神経細胞の標的活動データを受信する。第１の活動データは、例えば、第１の既知化合物を異なる細胞種に投与した場合の複数のデータ、第１の既知化合物を異なるベンダーから供給された同一の細胞種サンプルに投与した場合の複数のデータ、第１の既知化合物を同一のベンダーから供給された異なるロットのサンプルに投与した場合の複数のデータ、第１の既知化合物を同一のベンダーから異なる日に供給されたサンプルに投与した場合の複数のデータ、第１の既知化合物を異なる施設で試験した場合の複数のデータを含み得る。第２の活動データは、例えば、第２の既知化合物を異なる細胞種に投与した場合の複数のデータ、第２の既知化合物を異なるベンダーから供給された同一の細胞種サンプルに投与した場合の複数のデータ、第２の既知化合物を同一のベンダーから供給された異なるロットのサンプルに投与した場合の複数のデータ、第２の既知化合物を同一のベンダーから異なる日に供給されたサンプルに投与した場合の複数のデータ、第２の既知化合物を異なる施設で試験した場合の複数のデータを含み得る。受信された活動データは、プロセッサ１２０に渡される。
【０１３５】
ステップＳ９０２では、プロセッサ１２０の予測手段１２３が、それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う。多変量解析は、例えば、主成分解析である。例えば、予測手段１２３は、主成分解析により、第１の活動データの主成分得点、第２の活動データの主成分得点、および、標的活動データの主成分得点を算出する。多変量解析は、例えば、クラスター分析である。例えば、予測手段１２３は、クラスター分析により、標的活動データをクラスターに分類する。
【０１３６】
ステップＳ９０３では、プロセッサ１２０の予測手段１２３が、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定する。予測手段１２３は、例えば、ステップＳ９０２で算出された主成分得点に基づいて、類似するか否かを決定することができる。例えば、主成分得点に基づいて作成された主成分プロットに基づいて標的活動データと第１の活動データとの類似度および標的活動データと第２の活動データとの類似度を算出することができる。
【０１３７】
例えば、予測パラメータセットについて、第１の活動データの第１主成分得点および第２主成分得点をプロットし、第２の活動データの第１主成分得点および第２主成分得点をプロットし、標的活動データの第１主成分得点および第２主成分得点をプロットした後、標的活動データのプロットと第１の活動データのプロットとのユークリッド距離と、標的活動データのプロットと第２の活動データのプロットとのユークリッド距離とを比較することにより、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定することができる。例えば、標的活動データのプロットと第１の活動データのプロットとのコサイン類似度と、標的活動データのプロットと第２の活動データのプロットとのコサイン類似度とを比較することにより、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定することができる。例えば、標的活動データのプロットと第１の活動データのプロットとのユークリッド距離およびコサイン類似度と、標的活動データのプロットと第２の活動データのプロットとのユークリッド距離およびコサイン類似度とを比較することにより、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定することができる。なお、複数の第１の活動データまたは複数の第２の活動データによって複数の点がプロットされる場合には、全プロットの平均値を算出し、その点を代表点として標的活動データとのユークリッド距離またはコサイン類似度を求めるようにしてもよい。
【０１３８】
予測手段１２３は、例えば、ステップＳ９０２で標的活動データがどのクラスターに分類されたかに基づいて、標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データと類似するか否かを決定することができる。
【０１３９】
ステップＳ９０３で標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データに類似すると決定された場合、ステップＳ９０４に進み、第１の既知化合物の特性を対象化合物の特性として特定する。例えば、第１の既知化合物が「毒性有り」との特性を有している場合には、対象化合物の特性が「毒性有り」と特定される。例えば、第１の既知化合物が「ＧＡＢＡに効く」という特性（作用機序）を有している場合には、対象化合物の作用機序が「ＧＡＢＡに効く」と特定される。
【０１４０】
ステップＳ９０３で標的活動データが第２の活動データよりも第１の活動データに類似しない、すなわち、標的活動データが第１の活動データよりも第２の活動データに類似していると決定された場合、ステップＳ９０５に進み、第２の既知化合物の特性を対象化合物の特性として特定する。例えば、第１の既知化合物が「毒性無し」との特性を有している場合には、対象化合物の特性が「毒性無し」と特定される。例えば、第２の既知化合物が「Ｋチャンネルに効く」という特性（作用機序）を有している場合には、対象化合物の作用機序が「Ｋチャンネルに効く」と特定される。
【０１４１】
上述した例では、第１の既知化合物に対する第１の活動データおよび第２の既知化合物に対する第２の活動データを用いて処理９００を行ったが、これに加えて、第３の既知化合物に対する第３の活動データ、第４の既知化合物に対する第４の活動データ、・・・第ｎの化合物に対する第ｎの活動データ（ここで、ｎは３以上の整数）を用いて処理７００を行うようにしてもよい。このとき、ステップＳ９０３では、第１の活動データと、第２の活動データと、・・・第ｎの活動データとの類似度を比較することになる。
【０１４２】
上述した例では、特定の順序で処理が行われることを説明したが、各処理の順序は説明されたものに限定されず、論理的に可能な任意の順序で行われることに留意されたい。
【０１４３】
上述した例では、コンピュータシステム１００を用いて対象化合物の特性を予測することを説明したが、予測することができる対象は、化合物の特性に限定されない。特性を分離可能な予測パラメータセットが存在する限り、任意の標的の特性を予測することができるコンピュータシステムも本発明の範囲内である。
【０１４４】
例えば、本発明は、標的として、神経ネットワークを対象とすることができ、本発明のコンピュータシステムによって、未知の神経ネットワークの特性を予測することができる。神経ネットワークは、例えば、ｉＰＳ細胞から作製され神経ネットワークであり得る。
【０１４５】
例えば、候補パラメータセット（化合物の特性を予測する場合に用いた候補パラメータセットと同じ候補パラメータセットであり得る）中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、既知の疾患ニューロンの電気活動データの多変量解析を行うことにより、異なる疾患ニューロンの電気活動データを分離可能な予測パラメータセットを特定し、特定された予測パラメータセットに基づいて、未知の神経ネットワークがどの疾患ニューロンに近い機能を有するかを予測することができる。これにより、例えば、健常人から作製された未知の神経ネットワークが、どの疾患ニューロンに類似する電気活動を示すかを特定し、その健常者の将来の疾患を予測することが可能となり得る。
【０１４６】
例えば、候補パラメータセット（化合物の特性を予測する場合に用いた候補パラメータセットと同じ候補パラメータセットであり得る中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、脳の各部位の既知の神経ネットワークの電気活動データの多変量解析を行うことにより、脳の各部位の神経ネットワークの電気活動データを分離可能な予測パラメータセットを特定し、特定された予測パラメータセットに基づいて、未知の神経ネットワークがどの脳の部位に近い挙動を有するかを予測することができる。
【０１４７】
上述した例では、電気活動データに加えて、遺伝子発現のデータ、シナプス機能データ、代謝機能のデータ等のデータを用いることにより、予測の精度の向上させることができる。また、分離可能な特性を増加させることもできる。
【０１４８】
例えば、本発明は、標的として、細胞を対象とすることができ、本発明のコンピュータシステムによって、未知の細胞の特性を予測することができる。
【０１４９】
例えば、候補パラメータセット（各種細胞性状解析の定量データ（例えば、遺伝子発現、オートファジー、ミトコンドリア、老化細胞の定量データ）のためのパラメータを含む候補パラメータセットであり得る）中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、疾患既知患者の細胞から得られた種々のデータ（例えば、遺伝子発現のデータ、オートファジーのデータ、ミトコンドリア解析のデータ、老化細胞解析のデータ等）の多変量解析を行うことにより、異なる疾患既知患者の細胞データを分離可能な予測パラメータセットを特定し、特定された予測パラメータセットに基づいて、疾患未知患者の細胞がどの疾患既知患者の細胞に近い特性を有するかを予測することができる。これにより、例えば、疾患未知患者の疾患の診断や病気の予測が可能となり得る。
【０１５０】
このような任意の標的の特性を予測することができるコンピュータシステムは、コンピュータシステム１００と同様の構成を有することができ、コンピュータシステム１００と同様の処理によって、任意の標的の特性を予測することができる。例えば、上述した処理７００と同様の処理によって、任意の標的の特性を予測することができる。
【０１５１】
ステップＳ７０１では、コンピュータシステム１００が受信手段１１０を介して、第１の対象に対する第１のデータを受信する。第１の対象は、例えば、第１の既知の疾患ニューロン、脳の第１の部位の神経ネットワーク、第１の疾患既知患者の細胞等であり得、第１のデータはそれぞれ、第１の既知の疾患ニューロンの電気活動データ、脳の第１の部位の神経ネットワークの電気活動データ、第１の疾患既知患者の細胞の種々のデータ（例えば、遺伝子発現のデータ、オートファジーのデータ、ミトコンドリア解析のデータ、老化細胞解析のデータ等）であり得る。受信されたデータは、プロセッサ１２０に渡される。
【０１５２】
ステップＳ７０２では、コンピュータシステム１００が受信手段１１０を介して、第２の対象に対する第２のデータを受信する。第２の対象は、例えば、第２の既知の疾患ニューロン、脳の第２の部位の神経ネットワーク、第２の疾患既知患者の細胞等であり得、第２のデータはそれぞれ、第２の既知の疾患ニューロンの電気活動データ、脳の第２の部位の神経ネットワークの電気活動データ、第２の疾患既知患者の細胞の種々のデータ（例えば、遺伝子発現のデータ、オートファジーのデータ、ミトコンドリア解析のデータ、老化細胞解析のデータ等）であり得る。受信されたデータは、受信された活動データは、プロセッサ１２０に渡される。
【０１５３】
ステップＳ７０３では、プロセッサ１２０が、候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、第１のデータおよび第２のデータの多変量解析を行い、予測パラメータセットを特定する。例えば、プロセッサ１２０の多変量解析手段１２１が、候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、第１のデータおよび第２のデータの多変量解析を行い、プロセッサ１２０の予測パラメータ特定手段１２２が、多変量解析の結果に基づいて予測パラメータセットを特定する。
【０１５４】
予測パラメータセットが特定され、コンピュータシステム１００が受信手段１１０を介して、標的に対する標的データを受信すると、ステップＳ７０４では、プロセッサ１２０が、標的に対する標的データから、ステップＳ７０３で特定された予測パラメータセットに基づいて特性を予測する。例えば、プロセッサ１２０の予測手段１２３が特性を予測する。標的は、例えば、未知の神経ネットワーク、疾患未知患者の細胞等であり得、標的データはそれぞれ、未知の神経ネットワークの電気活動データ、疾患未知患者の細胞の種々のデータ（例えば、遺伝子発現のデータ、オートファジーのデータ、ミトコンドリア解析のデータ、老化細胞解析のデータ等）であり得る。このようにして、任意の標的の特性を予測することができる。
【０１５５】
図７、図８、図９を参照して上述した例では、図７、図８、図９に示される各ステップの処理は、プロセッサ１２０およびメモリ１３０に格納されたプログラムによって実現することが説明されたが、本発明はこれに限定されない。図７、図８、図９に示される各ステップの処理のうちの少なくとも１つは、制御回路などのハードウェア構成によって実現されてもよい。
【０１５６】
上述した例では、コンピュータシステム１００を用いて対象の特性を予測することを説明したが、本発明はこれに限定されない。コンピュータシステム１００を用いることなく、人が手計算で対象の特性を予測することも本発明の範囲である。この場合、例えば、処理７００および処理９００は、データを受信するステップ（ステップＳ７０１、ステップＳ７０２、ステップＳ９０１）の代わりに、対象からデータを得るステップを含み得る。得られたデータをもとに、後続ステップを手計算で行うことができる。
【実施例】
【０１５７】
一実施例において、５つの既知化合物（４ＡＰ、Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ、ＰＴＸ（Ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ）、Ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅ、Ａｍｏｘｉｃｉｌｉｎｅ）のそれぞれを、神経細胞に投与した際の活動データをＭＥＡを用いて取得した。ここで、神経細胞として、ＡｘｏｌＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社のＨｕｍａｎ  ｉＰＳＣ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ（ａｘ００１９）を用い、ＭＥＡとして、アルファメッドサイエンティフィック社のＭＥＡ  ２４ｗｅｌｌ  Ｐｌａｔｅ−ｃｏｍｆｏｒｔを用い、その計測装置として、アルファメッドサイエンティフィック社のＭＥＤ６４−Ｐｒｅｓｔｏ（ＭＥＤ−Ａ３８４ｉＮ）を用いた。４ＡＰは、約３０μＭの濃度で投与され、Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎは、約１００μＭの濃度で投与され、ＰＴＸ（Ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ）は、約３μＭの濃度で投与され、Ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅは、約３０μＭの濃度で投与され、Ａｍｏｘｉｃｉｌｉｎｅは、約１００μＭの濃度で投与された。取得されたデータを本発明のコンピュータシステムに投入し、候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、それらのデータの主成分解析を行った。候補パラメータセットは、１０個のパラメータ（（１）ＴＳ、（２）ＮｏＢ、（３）ＩＢＩ、（４）バースト長、（５）バースト中スパイク数、（６）ＰＳ、（７）ＰＳの変動係数、（８）ＩＰＩ、（９）ＩＰＩの変動係数、（１０）Ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙ）から成り、１０個のパラメータのうちの３個以上を組み合わせて構成される９６８個のパラメータ組のそれぞれに対して主成分解析を行った。主成分解析および有意差検定の結果、５つの既知化合物の作用機序を分離することができる予測パラメータセットとして、ＩＢＩ、バースト中スパイク数、ＰＳ、Ｐｅｒｉｏｄｉｃｉｔｙから成るパラメータ組が特定された。
【０１５８】
ＰＴＸ（Ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ）と同様の作用機序を有する化合物を対象化合物Ａとして、対象化合物Ａから得られた活動データについて特定されたパラメータ組を用いて主成分解析を行った。対象化合物Ａおよび各既知化合物に対して１０回試行した。
【０１５９】
図１０Ａおよび図１０Ｂは、本実施例における対象化合物Ａの作用機序の予測結果を示す図である。
【０１６０】
図１０Ａは、対象化合物Ａおよび５つの既知化合物の主成分プロットを示すグラフである。図１０Ａにおいて、横軸が第１主成分を表し、縦軸が第２主成分を表す。
【０１６１】
図１０Ｂ（ａ）は、対象化合物Ａの主成分プロットの平均値と、５つの既知化合物のそれぞれの主成分プロットの平均値とユークリッド距離を示すグラフであり、図１０Ｂ（ｂ）は、各ユークリッド距離を棒グラフで示している。一番左の棒グラフが、対象化合物Ａの主成分プロットの平均値と、４ＡＰの主成分プロットの平均値とのユークリッド距離を示し、左から２番目の棒グラフが、対象化合物Ａの主成分プロットの平均値と、Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎの主成分プロットの平均値とのユークリッド距離を示し、左から３番目の棒グラフが、対象化合物Ａの主成分プロットの平均値と、ＰＴＸ（Ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ）の主成分プロットの平均値とのユークリッド距離を示し、左から４番目の棒グラフが、対象化合物Ａの主成分プロットの平均値と、Ｓｔｒｙｃｈｎｉｎｅの主成分プロットの平均値とのユークリッド距離を示し、左から５番目の棒グラフが、対象化合物Ａの主成分プロットの平均値と、Ａｍｏｘｉｃｉｌｉｎｅの主成分プロットの平均値とのユークリッド距離を示している。
【０１６２】
図１０Ｂから分かるように、対象化合物Ａの主成分プロットの平均値とユークリッド距離が最も近い既知化合物は、ＰＴＸ（Ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ）であり、対象化合物Ａの作用機序は、ＰＴＸ（Ｐｉｃｒｏｔｏｘｉｎ）と同じであると予測される。このように、対象化合物Ａの作用機序を正しく予測することができた。
【０１６３】
本発明は、上述した実施形態に限定されるものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【０１６４】
本発明は、対象化合物等の標的の未知の特性（例えば、神経系への毒性や薬効）を予測する方法等を提供するものとして有用である。
【符号の説明】
【０１６５】
１００  コンピュータシステム
１１０  受信手段
１２０  プロセッサ
１３０  メモリ
１４０  出力手段
２００  データベース部
【図１】
2020051968.tif 000008
【図２】
2020051968.tif 000009
【図３】
2020051968.tif 000010
【図４Ａ】
2020051968.tif 000011
【図４Ｂ】
2020051968.tif 000012
【図４Ｃ】
2020051968.tif 000013
【図５Ａ】
2020051968.tif 000014
【図５Ｂ】
2020051968.tif 000015
【図６Ａ】
2020051968.tif 000016
【図６Ｂ】
2020051968.tif 000017
【図７】
2020051968.tif 000018
【図８】
2020051968.tif 000019
【図９】
2020051968.tif 000020
【図１０Ａ】
2020051968.tif 000021
【図１０Ｂ】
2020051968.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】平成31年4月24日(2019.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的の特性の予測方法であって、
（１）第１の対象に対する第１のデータを得る工程と、
（２）第２の対象に対する第２のデータを得る工程と、
（３）３つ以上の候補パラメータを含む候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせについて前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行うことにより、前記第１の対象と前記第２の対象とを分離可能な前記候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定する工程と、
（４）前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する工程
を包含する、方法。
【請求項２】
前記予測する工程（４）が、前記標的データと、前記第１のデータおよび前記第２のデータとを比較し、前記標的データに類似するデータを与えた対象の特性を、前記標的の特性と特定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記標的データ、前記第１のデータおよび前記第２のデータの、前記予測パラメータセットについての多変量解析によって、前記標的データが、前記第１のデータまたは前記第２のデータのいずれと類似するかを決定することを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記類似が、ユークリッド距離、コサイン類似度、またはその組み合わせによって決定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記類似が、ユークリッド距離とコサイン類似度との組み合わせによって決定される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（５）前記工程（４）で予測された特性に対応する第２の予測パラメータセットに基づいて、前記標的に対する第２の標的データから、第２の特性を予測する工程
をさらに包含する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記多変量解析が主成分解析またはクラスター分析である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記標的が化合物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記特性が、前記化合物の薬効、毒性、作用機序の１つまたは複数を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記データが、神経細胞の活動データである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記活動データが、微小電極アレイ、Ｃａ２＋イメージング法、膜電位イメージング法のうちの１つを用いて得られたものである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記神経細胞は神経幹細胞である、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経幹細胞はｉＰＳ細胞である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記候補パラメータセットが、基本活動パラメータを含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記基本活動パラメータが、ＴＳ、ＮｏＢ、バースト周波数、バーストパーセンテージ、およびバースト長の四分位範囲を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記候補パラメータセットが、バースト構造パラメータの平均値を含む、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記候補パラメータセットが、バースト構造パラメータの標準偏差または中央絶対偏差を含む、請求項１０〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記バースト構造パラメータが、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩを含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記候補パラメータセットが、周期性に関するパラメータをさらに含む、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記周期性に関するパラメータが、周期性パラメータを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記周期性に関するパラメータが、バースト長、バースト中スパイク数、ＩＢＩ、ＩＰＩ、ＰＳ、ピーク時間パーセンテージ、バースト内平均ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ、バースト内中央ＩＳＩ／平均ＩＳＩのそれぞれの変動係数と、バースト内ＣＶ  ＩＳＩの平均値、バースト内ＣＶ  ＩＳＩの標準偏差、バースト内ＣＶ  ＩＳＩの中央絶対偏差、およびバースト内ＣＶ  ＩＳＩの変動係数とをさらに含む、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記候補パラメータセットが、周波数解析パラメータを含む、請求項１０〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記周波数解析パラメータが、約２５０Ｈｚ以下の周波数解析パラメータを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記候補パラメータセットが、非線形時系列解析パラメータを含む、請求項１０〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記候補パラメータセットが、基本活動パラメータのうちの少なくとも１つと、バースト構造パラメータのうちの少なくとも１つと、周期性に関するパラメータのうちの少なくとも１つと、周波数解析パラメータのうちの少なくとも１つと、非線形時系列解析パラメータのうちの少なくとも１つとを含む、請求項１０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
標的の特性の予測方法であって、
第１の対象、第２の対象および前記標的それぞれに対する、データを得る工程、
それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う工程と、
前記標的のデータが前記第１の対象のデータまたは前記第２の対象のデータのいずれに類似しているかを決定する工程であって、前記類似が、ユークリッド距離とコサイン類似度との組み合わせによって決定される、工程と、
前記標的のデータが前記第２の対象のデータよりも前記第１の対象のデータに類似していると決定された場合に、前記第１の対象の特性を前記標的の前記特性であると特定する工程と
を包含する、方法。
【請求項２７】
前記予測パラメータセットが、周期性パラメータ、約２５０Ｈｚ以下の周波数解析パラメータ、または非線形時系列解析パラメータの１または複数を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
標的の特性を予測するためのコンピュータシステムであって、
第１の対象に対する第１のデータおよび第２の対象に対する第２のデータを受信する手段と、
３つ以上の候補パラメータを含む候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせについて、前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行う手段と、
前記多変量解析の結果に基づいて、前記第１の対象と前記第２の対象とを分離可能な前記候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定する手段と、
前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する手段と
を備えているコンピュータシステム。
【請求項２９】
標的の特性を予測するためのプログラムであって、前記プログラムは、プロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実行され、前記プログラムは、
（１）第１の対象に対する第１のデータを受信する工程と、
（２）第２の対象に対する第２のデータを受信する工程と、
（３）３つ以上の候補パラメータを含む候補パラメータセット中の各候補パラメータの全ての組み合わせに対して、前記第１のデータおよび前記第２のデータの多変量解析を行うことにより、前記第１の対象と前記第２の対象とを分離可能な前記候補パラメータの組み合わせを予測パラメータセットとして特定する工程と、
（４）前記標的に対する標的データから、前記予測パラメータセットに基づいて前記特性を予測する工程と
を包含する処理を前記プロセッサに実行させる、方法。
【請求項３０】
標的の特性を予測するためのコンピュータシステムであって、
第１の対象、第２の対象および前記標的それぞれに対する、データを受信する手段と、
それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う手段と、
前記標的のデータが前記第１の対象のデータまたは前記第２の対象のデータのいずれに類似しているかを決定する手段であって、前記類似が、ユークリッド距離とコサイン類似度との組み合わせによって決定される、手段と、
前記標的のデータが前記第２の対象のデータよりも前記第１の対象のデータに類似していると決定された場合に、前記第１の対象の特性を前記標的の前記特性であると特定する手段と
を備えている、コンピュータシステム。
【請求項３１】
標的の特性を予測するためのプログラムであって、前記プログラムは、プロセッサを備えるコンピュータシステムにおいて実行され、前記プログラムは、
第１の対象、第２の対象および前記標的それぞれに対する、データを受信する工程と、
それぞれのデータに対して、予測パラメータセットについて多変量解析を行う工程と、
前記標的のデータが前記第１の対象のデータまたは前記第２の対象のデータのいずれに類似しているかを決定する工程であって、前記類似が、ユークリッド距離とコサイン類似度との組み合わせによって決定される、工程と、
前記標的のデータが前記第２の対象のデータよりも前記第１の対象のデータに類似していると決定された場合に、前記第１の対象の特性を前記標的の前記特性であると特定する工程と
を包含する処理を前記プロセッサに実行させる、プログラム。