(57)【要約】      （修正有）【課題】多発性骨髄腫の治療に使用される剤の提供。【解決手段】ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子が過剰発現していると決定された個体における前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを減少させるための剤であって、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を有効成分として含有し、有効量のＴＳＡが前記個体に投与されるように用いられる、剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、
有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記有効量は、個体における少なくとも１つの遺伝子の発現を減少させるのに十分な量であり、少なくとも１つの遺伝子は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記有効量は、個体におけるＣＣＮＢ１及びＡＵＲＫＢのいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記有効量は、ＣＫＳ１Ｂ及びＷＥＥ１のいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記有効量は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の各々の発現を減少させるのに十分な量である、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
投与が経口投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
投与が静脈内投与を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
個体における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、
個体の身体から得られた生物学的試料から、個体における１つ又は複数の遺伝子の発現のレベルを決定するステップであって、１つ又は複数の遺伝子は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される、ステップと、
１つ又は複数の遺伝子の発現のレベルが過剰発現を示す場合に、有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップと、
を含む方法。
【請求項１２】
前記有効量は、個体における少なくとも１つの遺伝子の発現を減少させるのに十分な量であり、少なくとも１つの遺伝子は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有効量は、個体におけるＣＣＮＢ１及びＡＵＲＫＢのいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有効量は、ＣＫＳ１Ｂ及びＷＥＥ１のいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記有効量は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の各々の発現を減少させるのに十分な量である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１７】
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
投与が経口投与を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２０】
投与が静脈内投与を含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項２１】
個体における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、
個体をＭＭと診断する又は既に診断しているステップと、
有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップと、
を含む方法。
【請求項２２】
個体を診断する又は既に診断していることは、個体に対して少なくとも１つの診断検査を行う又は既に行っていることを含み、少なくとも１つの診断検査は、血清タンパク質電気泳動、無血清κ／λ軽鎖アッセイ、尿タンパク質電気泳動、骨髄検査、及びＸ線解析からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記有効量は、個体における少なくとも１つの遺伝子の発現を減少させるのに十分な量であり、少なくとも１つの遺伝子は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記有効量は、個体におけるＣＣＮＢ１及びＡＵＲＫＢのいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記有効量は、ＣＫＳ１Ｂ及びＷＥＥ１のいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記有効量は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の各々の発現を減少させるのに十分な量である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
投与が経口投与を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
投与が静脈内投与を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、又はＷＥＥ１のうちの少なくとも１つの単独の又は主要な阻害剤としてのトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）と、
薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、
を含む医薬組成物。
【請求項３３】
有効量は、個体におけるＣＣＮＢ１及びＡＵＲＫＢのいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
有効量は、ＣＫＳ１Ｂ及びＷＥＥ１のいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
ＴＳＡが、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の単独の又は主要な阻害剤である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
経口投与用に製剤化されている、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
静脈内投与用に製剤化されている、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
ＴＳＡを約０．１ｍｇ〜約５０００ｍｇの量で含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
ＴＳＡの量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
ＴＳＡの量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＴＳＡの量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
ＴＳＡの量が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害するのに有効である、請求項３２に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、同時係属の米国仮特許出願第６１／８６９０３９号（２０１３年８月２２日出願）及び米国仮特許出願第６１／８７０７４７号（２０１３年８月２７日出願）（各々本明細書に組み入れられている。）の利益を主張するものである。
【背景】
【０００２】
多発性骨髄腫（ＭＭ）は、時に形質細胞性骨髄腫と称されるが、骨系の多発性形質細胞癌であり、概して高齢個体に発症する。診断した場合、大半の個体は症候性（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）である。診断は、典型的には、血清タンパク質電気泳動、無血清κ／λ軽鎖アッセイ、尿タンパク質電気泳動（ＭＭの患者の９９％は、血液中の免疫グロブリン（Ｉｇ）クラス及び／又は尿中の軽鎖のうちの１つのレベルの増加を示す）、骨髄検査、又はＸ線解析の１つ又は複数によって行われる。ＭＭは概して化学療法に反応するが、そのような治療が癌幹細胞を標的にしていないため、再発もよく見られる。
【０００３】
Ｎａｒａらは、近年、ＭＭの腫瘍開始サブポピュレーション（ＳＰ）細胞すなわち癌幹細胞を標的にするいくつかの候補遺伝子を特定した。これらは、細胞周期及び有糸分裂に関連するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子を含み、そのすべてがＭＭ細胞においてアップレギュレートされることが見出された。これらには、ｃｙｃｌｉｎ  Ｂ１（ＣＣＮＢ１）、ｃｅｌｌ  ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｃｙｃｌｅ  ２（ＣＤＣ２）、ｂａｃｕｌｏｖｉｒａｌ  ＩＡＰ  ｒｅｐｅａｔ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ５（ＢＩＲＣ５）、ａｂｎｏｒｍａｌ  ｓｐｉｎｄｌｅ  ｈｏｍｏｌｏｇ，ｍｉｃｒｏｃｅｐｈａｌｙ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ（ＡＳＰＭ）、ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ（ＤＮＡ）ＩＩ  ａｌｐｈａ  １７０ｋＤａ（ＴＯＰ２Ａ）、ａｕｒｏｒａ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ（ＡＵＲＫＢ）、ｋｉｎｅｓｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  １１（ＫＩＦ１１）、及びｋｉｎｅｓｉｎ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  ２ｃ（ＫＩＦ２Ｃ）が含まれる。
【０００４】
同様に、Ｓｈａｕｇｈｎｅｓｓｙらは、多発性骨髄腫の７０遺伝子高リスクプロファイルを報告している。この高リスクプロファイルにおいてアップレギュレートされている遺伝子のうちの２つは、ＣＤＣ２８  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｂｕｎｉｔ  １Ｂ（ＣＫＳ１Ｂ）及びＷＥＥ１  ｈｏｍｏｌｏｇ（Ｓ．ｐｏｍｂｅ）（ＷＥＥ１）である。
【概要】
【０００５】
本発明の一実施形態は、個体における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップを含む方法を提供する。
【０００６】
別の実施形態では、本発明は、個体における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、個体の身体から得られた生物学的試料から、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルを決定するステップと、少なくとも１つの遺伝子の発現のレベルが過剰発現を示す場合に、有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップと、を含む方法を提供する。
【０００７】
さらに別の実施形態では、本発明は、個体における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、個体をＭＭと診断する又は既に診断しているステップと、有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップと、を含む方法を提供する。
【０００８】
さらに別の実施形態では、本発明は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、又はＷＥＥ１の単独の又は主要な阻害剤としてのトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）と、薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
本発明のさらに別の実施形態では、ＴＳＡによる治療は１つ又は複数の他の多発性骨髄腫治療と組み合わされる。そのような他の治療は例えば小分子阻害を含み得る。
【詳細な説明】
【００１０】
トリコスタチンＡ（ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ）（ＴＳＡ又は７−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−７−オキソヘプタ−２，４−ジエンアミド）は抗真菌性抗生物質である。ＴＳＡの構造を下記式Ｉに示す。
【化１】
2020073508.tif 000002
【００１１】
出願人は、ＴＳＡが、これまでクラスＩ及びＩＩのヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤として知られていたが、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の発現を阻害することもできることを驚くべきことに見出した。したがって、ＴＳＡは、ＭＭの治療において１つ又は複数のそのような遺伝子の主要な又は単独の阻害剤として使用され得る。
【００１２】
ヒト網膜色素上皮細胞株をトリコスタチン又はビヒクルで２４時間処理し、１２４９０個の遺伝子をカバーする２２２３８個のプローブセットに対する遺伝子発現を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社製機器を用いて生じさせた。ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の発現に対するトリコスタチンＡの効果を下記表１に示し、各遺伝子の発現の顕著なダウンレギュレーションを示す。
【００１３】
表１：
【表１】
2020073508.tif 000003
【００１４】
これらの結果はＭＭの治療におけるＴＳＡの使用を支持する。例えば、個体のＭＭは、有効量のＴＳＡを個体に投与することによって治療され得、ここで、有効量とは、個体におけるＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１のうちの１つ又は複数の発現を阻害するのに十分な量である。そのような量は、個体におけるＨＤＡＣ活性を阻害するのに十分なものでもあり得る。本発明のいくつかの実施形態において、有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、個体を治療することは、個体の身体から得られた生物学的試料から、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、又はＷＥＥ１のうちの１つ又は複数の発現のレベルを決定することをさらに含み得る。そのような決定は、任意の既知の又は後に開発される方法又は技術、例えば、定量的抗原−抗体相互作用、標識されたヌクレオチドプローブの使用等を含み得る。
【００１６】
本発明の他の実施形態では、個体を治療することは、ＴＳＡを個体に投与する前に個体をＭＭと診断する又は既に診断していることを含み得る。そのような診断は、例えば、血清タンパク質電気泳動、無血清κ／λ軽鎖アッセイ、尿タンパク質電気泳動、骨髄検査、又はＸ線解析を含む、そのような診断をするための１つ又は複数の技術又は方法を含み得る。
【００１７】
ＴＳＡは、治療される個体に医薬組成物の形態で投与され得る。本発明の種々の実施形態に従って使用される医薬組成物は、治療有効量のＴＳＡ若しくはＴＳＡの活性代謝物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは他の形態（例えば溶媒和物）を、１種又は複数種の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体とともに含む。「医薬組成物」という語は、医療用途における投与に適した組成物を指す。特定の患者に対する適切な剤形、用量、及び投与の経路の決定は、薬学及び医学の技術分野における通常の技能のレベルの範囲内にあることが理解されるべきである。
【００１８】
投与は経口であり得るが、他の投与経路、例えば、非経口、経鼻、頬側、経皮、舌下、筋肉内、静脈内、直腸内、膣内等も採用され得る。経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形において、化合物は少なくとも１種の不活性な薬学的に許容可能な賦形剤と混合されている。そのような賦形剤は、例えば、（ａ）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯若しくはタピオカ澱粉、アルギン酸、一部の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイト、及び（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、或いはそれらの混合物である。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形が緩衝剤を含んでもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの固体剤形は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶性コーティング及び当技術分野で周知の他のもの）を用いて調製することもできる。固体剤形は乳白剤を含有してもよく、また、１種又は複数種の活性化合物を腸管のある特定の部分に遅延した様式で放出するような組成物でもあり得る。使用可能な包埋組成物の例はポリマー物質及びロウである。活性化合物はまた、上記賦形剤の１種又は複数種を適宜含むマイクロカプセル化形態のものであり得る。そのような固体剤形は、概して１％〜９５％（重量／重量）の活性化合物を含有し得る。ある実施形態では、活性化合物は５％〜７０％（重量／重量）の範囲である。
【００１９】
経口投与用の固体組成物は、各用量が約０．１ｍｇ〜約５０００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形に製剤化することができる。「単位剤形」という語は、ヒト対象及び他の哺乳動物のための単位用量として適した物理的に離散した単位を指し、ここで、各単位は、治療期間にわたって所望の効果を生じるように計算された所定量の活性成分を所要の医薬担体とともに含有する。ＴＳＡは、例えば、賦形剤に加えて０．１〜５０００ｍｇの活性成分を有するカプセルである単位剤形に製剤化することができる。
【００２０】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシルを含む。化合物又は組成物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含有し得る。そのような不活性希釈剤は、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ひまし油、及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はそれらの物質の混合物である。そのような不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの補助剤を含み得る。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態では、ＴＳＡは液体形態で提供され、個体に静脈内投与される。本発明のいくつかの実施形態によれば、ＴＳＡは持続又は制御放出製剤の形態で提供される。
【００２２】
上で概略が記載された特定の実施形態と併せて本発明を説明したが、多くの代替形態、修正形態及び変更形態が当業者に明らかであり、又はそうでなければそれらが包含されることが意図されていることは明白である。すなわち、上述の本発明の実施形態は説明を意図したものであり、限定を意図したものではない。特許請求の範囲に規定された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更がなされ得る。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願、科学論文及び他の公開された文献は、その開示の内容についてそれらの全体がここに組み入れられている。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月17日(2020.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
上で概略が記載された特定の実施形態と併せて本発明を説明したが、多くの代替形態、修正形態及び変更形態が当業者に明らかであり、又はそうでなければそれらが包含されることが意図されていることは明白である。すなわち、上述の本発明の実施形態は説明を意図したものであり、限定を意図したものではない。特許請求の範囲に規定された本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更がなされ得る。本明細書に引用されたすべての特許、特許出願、科学論文及び他の公開された文献は、その開示の内容についてそれらの全体がここに組み入れられている。
本発明の実施形態は例えば下記実施形態１〜４２を含む。
実施形態１：
個体における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、
有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップ
を含む方法。
実施形態２：
前記有効量は、個体における少なくとも１つの遺伝子の発現を減少させるのに十分な量であり、少なくとも１つの遺伝子は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される、実施形態１に記載の方法。
実施形態３：
前記有効量は、個体におけるＣＣＮＢ１及びＡＵＲＫＢのいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態２に記載の方法。
実施形態４：
前記有効量は、ＣＫＳ１Ｂ及びＷＥＥ１のいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態２に記載の方法。
実施形態５：
前記有効量は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の各々の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態２に記載の方法。
実施形態６：
前記有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態１に記載の方法。
実施形態７：
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態１に記載の方法。
実施形態８：
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態７に記載の方法。
実施形態９：
投与が経口投与を含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１０：
投与が静脈内投与を含む、実施形態１に記載の方法。
実施形態１１：
個体における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、
個体の身体から得られた生物学的試料から、個体における１つ又は複数の遺伝子の発現のレベルを決定するステップであって、１つ又は複数の遺伝子は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される、ステップと、
１つ又は複数の遺伝子の発現のレベルが過剰発現を示す場合に、有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップと、
を含む方法。
実施形態１２：
前記有効量は、個体における少なくとも１つの遺伝子の発現を減少させるのに十分な量であり、少なくとも１つの遺伝子は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３：
前記有効量は、個体におけるＣＣＮＢ１及びＡＵＲＫＢのいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１４：
前記有効量は、ＣＫＳ１Ｂ及びＷＥＥ１のいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１５：
前記有効量は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の各々の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１６：
前記有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１７：
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態１６に記載の方法。
実施形態１８：
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９：
投与が経口投与を含む、実施形態１１に記載の方法。
実施形態２０：
投与が静脈内投与を含む、実施形態１１に記載の方法。
実施形態２１：
個体における多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療する方法であって、
個体をＭＭと診断する又は既に診断しているステップと、
有効量のトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を個体に投与するステップと、
を含む方法。
実施形態２２：
個体を診断する又は既に診断していることは、個体に対して少なくとも１つの診断検査を行う又は既に行っていることを含み、少なくとも１つの診断検査は、血清タンパク質電気泳動、無血清κ／λ軽鎖アッセイ、尿タンパク質電気泳動、骨髄検査、及びＸ線解析からなる群から選択される、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３：
前記有効量は、個体における少なくとも１つの遺伝子の発現を減少させるのに十分な量であり、少なくとも１つの遺伝子は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２４：
前記有効量は、個体におけるＣＣＮＢ１及びＡＵＲＫＢのいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２５：
前記有効量は、ＣＫＳ１Ｂ及びＷＥＥ１のいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２６：
前記有効量は、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の各々の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態２３に記載の方法。
実施形態２７：
前記有効量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２８：
前記有効量は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態２７に記載の方法。
実施形態２９：
前記有効量は約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日である、実施形態２８に記載の方法。
実施形態３０：
投与が経口投与を含む、実施形態２１に記載の方法。
実施形態３１：
投与が静脈内投与を含む、実施形態２１に記載の方法。
実施形態３２：
ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、又はＷＥＥ１のうちの少なくとも１つの単独の又は主要な阻害剤としてのトリコスタチンＡ（ＴＳＡ）と、
薬学的に許容可能な賦形剤又は担体と、
を含む医薬組成物。
実施形態３３：
有効量は、個体におけるＣＣＮＢ１及びＡＵＲＫＢのいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態３２に記載の医薬組成物。
実施形態３４：
有効量は、ＣＫＳ１Ｂ及びＷＥＥ１のいずれか又は両方の発現を減少させるのに十分な量である、実施形態３２に記載の医薬組成物。
実施形態３５：
ＴＳＡが、ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１の単独の又は主要な阻害剤である、実施形態３２に記載の医薬組成物。
実施形態３６：
経口投与用に製剤化されている、実施形態３２に記載の医薬組成物。
実施形態３７：
静脈内投与用に製剤化されている、実施形態３２に記載の医薬組成物。
実施形態３８：
ＴＳＡを約０．１ｍｇ〜約５０００ｍｇの量で含む、実施形態３２に記載の医薬組成物。
実施形態３９：
ＴＳＡの量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、実施形態３２に記載の医薬組成物。
実施形態４０：
ＴＳＡの量が、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、実施形態３９に記載の医薬組成物。
実施形態４１：
ＴＳＡの量が、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５ｍｇ／ｋｇ／日の用量に相当する、実施形態４０に記載の医薬組成物。
実施形態４２：
ＴＳＡの量が、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性を阻害するのに有効である、実施形態３２に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１からなる群から選択される少なくとも１つの遺伝子が過剰発現していると決定された個体における前記少なくとも１つの遺伝子の発現レベルを減少させるための剤であって、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）を有効成分として含有し、有効量のＴＳＡが前記個体に投与されるように用いられる、剤。
【請求項２】
前記有効量は０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
前記有効量は０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項２に記載の剤。
【請求項４】
前記少なくとも１つの遺伝子はＣＣＮＢ１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項５】
前記少なくとも１つの遺伝子はＡＵＲＫＢである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項６】
前記少なくとも１つの遺伝子はＣＫＳ１Ｂである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項７】
前記少なくとも１つの遺伝子はＷＥＥ１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【請求項８】
前記少なくとも１つの遺伝子は、
（ａ）ＣＣＮＢ１及びＡＵＲＫＢのいずれか又は両方、
（ｂ）ＣＫＳ１Ｂ及びＷＥＥ１のいずれか又は両方、又は
（ｃ）ＣＣＮＢ１、ＡＵＲＫＢ、ＣＤＣ２、ＢＩＲＣ５、ＫＩＦ１１、ＫＩＦ２Ｃ、ＴＯＰ２Ａ、ＡＳＰＭ、ＣＫＳ１Ｂ、及びＷＥＥ１のすべて
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤。
【外国語明細書】
2020073508000001.pdf