(57)【要約】      （修正有）【課題】副作用が減少した鎮痛薬としてのオピオイド受容体アゴニストを提供する。【解決手段】オピオイド受容体リガンドとして作用し得る６−オキサスピロ［４．５］デカン誘導体で、例えば、疼痛及び疼痛関連傷害の処置において使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＶ−１：
【化１】
2020073570.tif 000175
［式中：
Ｒ21及びＲ22は独立してＨ又はＣＨ3であり；
Ａ4は、式Ｃ（ＣＨ2）n［ここでｎ＝２〜５である］の場合により置換された環であり
；
Ｂ3はＨ又は場合により置換されたアルキルであり；
Ｂ4はＣ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｄ1は場合により置換されたアリールであり；そして
Ｂ5は場合により置換されたアリールである］
の構造を有する化合物。
【請求項２】
式ＶＩＩ−１：
【化２】
2020073570.tif 000176
［式中、Ｒ26及びＲ27は独立してＨ又はその同位体である］
の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が、式ＩＸ
【化３】
2020073570.tif 000177
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、式ＶＩＩ−１
【化４】
2020073570.tif 000178
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が、式Ｘ
【化５】
2020073570.tif 000179
の構造を有する、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｄ１が、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂ5が、場合により置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｂ5が、
【化６】
2020073570.tif 000180
からなる群より選択される場合により置換されたアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ５が、
【化７】
2020073570.tif 000181
【化８】
2020073570.tif 000182
からなる群より選択される場合により置換されたアリールであり、ここで
Ｒ23、Ｒ24、及びＲ30は、それぞれ独立して、存在しないか、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分枝若しくは非分枝アルキルアルコール、ハロ、分枝若しくは非分枝アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、ニトリト、アルキルスルファニルであり；又は、Ｒ23及びＲ24は、一緒になってＢ5の原子の１つ若しくはそれ以上
に結合されたアリール若しくは環を形成し；そしてＲ25はＨ又は場合により置換された分枝若しくは非分枝アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
式中、Ｒ23、Ｒ24、及びＲ30はそれぞれ独立して、Ｈ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ
、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ3、フェニル、Ｃ3−Ｃ6炭素環、メタンスルホニル、ＣＦ3、
【化９】
2020073570.tif 000183
であり、ここでＲ29はＨ又は場合により置換された分枝若しくは非分枝アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ5が、
【化１０】
2020073570.tif 000184
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ5が
【化１１】
2020073570.tif 000185
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ23がアルコキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ24がＨである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ23がメトキシである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｂ3がＨ又はＣ1−Ｃ5アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
構造
【化１２】
2020073570.tif 000186
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式Ｉ：
【化１３】
2020073570.tif 000187
［式中：
Ａ1は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ1、ＣＲ1Ｒ2、ＣＨ、ＣＲ1、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ及びＮＲ1からなる群より選択され；
Ａ2は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ5、ＣＲ5Ｒ6、ＣＨ、ＣＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ及びＮＲ5からなる群より選択され；
Ａ3は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ7、ＣＲ7Ｒ8、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ7、ＣＨ及びＣＲ7からなる群より選択され；
Ａ4は、存在しないか、ＣＨ2、式Ｃ（ＣＨ2）n［ここでｎ＝２〜５である］の環、ＣＨ
Ｒ9、ＣＲ9Ｒ10、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ9、ＣＨ及びＣＲ9からなる群より選
択され；
Ａ5は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ11、ＣＲ11Ｒ12、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＲ11ＣＨ2、
ＣＨ2ＣＨＲ11、ＣＨＲ11ＣＨＲ12、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ11、ＣＨ及びＣＲ11からなる群より選択され；
Ｂ1は、ＣＨ2、ＣＨＲ13、ＣＲ13Ｒ14、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ13、ＣＲ13
及びＣＯからなる群より選択され；
Ｂ2は、ＣＨ2、ＣＨＲ15、ＣＲ15Ｒ16、ＣＲ15及びＣＯからなる群より選択され；
Ｂ3は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアル
キル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルスルホニルからなる群より選択され；
Ｂ4は、存在しないか、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＲ19、ＣＲ19Ｒ20及びＣＯからなる群より選択され；
Ｂ5は、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、炭素環−置換アルキル、アリ
ール、炭素環及びアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｄ1は、アリール基又は環であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、
Ｒ19、及びＲ20は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、分枝ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、分枝ハロゲン化アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され；
ここでＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5の５つのうち２つより多くが同時に存在しないこ
とはあり得ず、
ここでＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5におけるヘテロ原子の数は同時に２を超えることはで
きず；
ここでＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5の間の結合はＳ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、又はＳ−Ｎであり得
ず；かつ
ここでアルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖炭素鎖であり；ここで環は芳香族ではなく；
ここで各アリール基は、単環式芳香族基又は二環式芳香族基であり；ここで各環は、単環式又は二環式の非芳香族環系である］
の構造を有する化合物であって、かつ
以下の化合物：
１）  ２−［（｛２−［２−エチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
【化１４】
2020073570.tif 000188
２）  ２−［（｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
【化１５】
2020073570.tif 000189
３）  ｛２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン
【化１６】
2020073570.tif 000190
４）  ｛２−［（４Ｓ*、４Ｒ*）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミン
【化１７】
2020073570.tif 000191
５）  ｛２−［（４Ｓ*、４Ｒ*）−２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミン
【化１８】
2020073570.tif 000192
６）  ベンジル（｛２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化１９】
2020073570.tif 000193
７）  ２−［（｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
【化２０】
2020073570.tif 000194
８）  ベンジル［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］アミン
【化２１】
2020073570.tif 000195
９）  ｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン
【化２２】
2020073570.tif 000196
１０）  ［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］（｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化２３】
2020073570.tif 000197
１１）  ｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝（１−フェニルエチル）アミン
【化２４】
2020073570.tif 000198
１２）  ［（４−クロロフェニル）メチル］（｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化２５】
2020073570.tif 000199
１３）  ベンジル（｛２−［２−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化２６】
2020073570.tif 000200
１４）  ［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］（｛２−［２−エチル−４−（２−メトキシフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化２７】
2020073570.tif 000201
１５）  ４−［（｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
【化２８】
2020073570.tif 000202
１６）  ベンジル（｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
【化２９】
2020073570.tif 000203
１７）  ｛２−［２，２−ジメチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝（１−フェニルエチル）アミン
【化３０】
2020073570.tif 000204
１８）  ［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン
【化３１】
2020073570.tif 000205
１９）  ｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝［（４−メトキシフェニル）メチル］アミン
【化３２】
2020073570.tif 000206
及び
２０）  ［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］アミン
【化３３】
2020073570.tif 000207
は除かれる、化合物。
【請求項１９】
アリール基又は環基は１〜３個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
各アリール基又は各環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、
ＣＦ3、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、Ｏ
Ｈ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ3、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、
Ｐｈ、ベンジル、ホルミル、及びアセチルからなる群より選択される１つ又はそれ以上の置換基で独立して置換される、請求項１８又は１９に記載の化合物。
【請求項２１】
各アリール基は：
【化３４】
2020073570.tif 000208
【化３５】
2020073570.tif 000209
からなる群より独立して選択される、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
環が：
【化３６】
2020073570.tif 000210
からなる群より選択され；
ここで該環中のＸ1及びＸ2は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、及びＮＲ18からなる群より独立して選択され、ここでＲ18は、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、分枝ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、分枝ハロゲン化アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群より選択される、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ2及びＡ4が炭素架橋により連結される、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
架橋が−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−を含む、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｄ1に連結された炭素が別の環と縮合した場合、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5は、ベンゼン
、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン及びピリダジンからなる群より選択される環を形成する、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5により形成される環が、シアノ、ハロゲン、アルキル、分枝
アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ホルミル、アセチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、及びアルキルメルカプタニルからなる群の一員で独立して多置換される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、
Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、Ｃ
Ｆ3、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、ｔｅｒ
ｔ−ブチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ−ｉ−プロピル、メトキシカルボ
ニル、フェニル、ベンジル、ＣＨＯ、及びＣＯＣＨ3からなる群より独立して選択される
、請求項１８〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ1及びＲ2、Ｒ5及びＲ6、Ｒ7及びＲ8、Ｒ9及びＲ10、Ｒ11及びＲ12、Ｒ13及びＲ14、
Ｒ15及びＲ16、Ｒ19及びＲ20、又はＲ15及びＲ19が、単環式環又は複素環を独立して形成する、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
各アリールが、シアノ、ハロゲン、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、環及び環−アルキルから選択される基で独立して多置換される、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
各環が、シアノ、ハロゲン、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、環及び環−アルキルから選択される基で独立して多置換される、請求項１８〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ1とＡ2との間、Ａ2とＡ3との間、Ａ3とＡ4との間、Ａ4とＡ5との間、Ａ5とＡ6との間、Ａ6とＡ1との間、及びＡ6とＡ7との間の結合が、独立して単結合又は二重結合である、請求項１８〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ1とＡ2との間、Ａ2とＡ3との間、Ａ3とＡ4との間、Ａ4とＡ5との間、Ａ5とＡ6との間、Ａ6とＡ1との間、及びＡ6とＡ7との間の結合が、同時に二重結合ではない、請求項１８〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、
Ｒ18、Ｒ19、及びＲ20が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、Ｃ
Ｆ3、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブ
チル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、Ｏ−ｉ−プロピル、メトキシカルボニル、
フェニル、ベンジル、ホルミル、及びアセチルからなる群より独立して選択される、請求項１８〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
式ＩＩ：
【化３７】
2020073570.tif 000211
［式中：
Ａ2は、ＣＨ2、ＣＨＲ5及びＣＲ5Ｒ6からなる群より選択され；
Ａ4は、ＣＨ2、ＣＨＲ9、ＣＲ9Ｒ10及び式Ｃ（ＣＨ2）n［ここでｎ＝２〜５である］の環からなる群から選ばれ；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ｎ−Ｐｒ
、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ及びフェニルからなる群より独立して選択され；
Ｂ3は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボ
ニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル及びアルキルスルホニルからなる群より選択され；
Ｂ4は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ19、ＣＲ19Ｒ20及びＣＯからなる群より選択され；
Ｂ5は、アルキル、分枝アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリール及びアリ
ールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｄ1はアリールである］
の構造を有する化合物。
【請求項３５】
各アリール基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ2、メトキシカルボニル、メ
タンスルホニル、Ｐｈ、ベンジル、ホルミル及びアセチルの１つ又はそれ以上で独立して置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｎがヘテロ原子に直接結合していない、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ5及びＲ6、又はＲ9及びＲ10が単環式炭素環を形成する、請求項３４に記載の化合物
。
【請求項３８】
Ａ2及びＡ4が炭素架橋により連結される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
架橋が−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−を含む、請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
各アリール又は環が独立して１〜３個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択され、非置換であるか、又はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ3、メトキシカルボ
ニル、メタンスルホニル、Ｐｈ、ベンジル、ホルミル、及びアセチルからなる群より選択
される置換基で置換される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
各アリールが：
【化３８】
2020073570.tif 000212
【化３９】
2020073570.tif 000213
からなる群より独立して選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４２】
式ＩＩＩ：
【化４０】
2020073570.tif 000214
［式中：
Ａ2はＣＨ2、ＣＨＲ5及びＣＲ5Ｒ6からなる群より選択され；
Ａ4はＣＨ2、ＣＨＲ9、ＣＲ9Ｒ10及び式Ｃ（ＣＨ2）n［ここでｎ＝２〜５である］の環からなる群より選択され；
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9及びＲ10は、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ｎ−Ｐｒ
、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ及びフェニルからなる群より独立して選択され；
Ｂ3は、Ｈ、アルキル、分枝アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボ
ニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル及びアルキルスルホニルからなる群より選択され；
Ｂ4は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ19、ＣＲ19Ｒ20及びＣＯからなる群より選択され；
Ｂ5は、アルキル、分枝アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリール及びアリ
ールアルキルからなる群より選択され；そして
Ｄ1はアリールである］
の構造を有する化合物。
【請求項４３】
各アリール基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ3、ＮＨ2、ＮＨＭｅ及びＮＭｅ2、メトキシカルボニル、
メタンスルホニル、Ｐｈ、ベンジル、ホルミル、又はアセチルの１つ又はそれ以上で独立して置換される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｎがヘテロ原子に直接結合していない、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ5及びＲ6、又はＲ9及びＲ10が単環式炭素環を形成する、請求項４２に記載の化合物
。
【請求項４６】
Ａ2及びＡ4が炭素架橋により連結される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４７】
架橋が−ＣＨ2−又は−ＣＨ2ＣＨ2−を含む、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
アリール基及び／又は環基が１〜３個のヘテロ原子を有し、ここでヘテロ原子はＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４９】
各アリール基及び／又は環基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏ−ｉＰｒ、ＯＣＦ3、メトキシカルボニル、メタンスルホニ
ル、Ｐｈ、ベンジル、ホルミル、及びアセチルの１つ又はそれ以上で独立して置換される、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
各アリールが：
【化４１】
2020073570.tif 000215
【化４２】
2020073570.tif 000216
からなる群より独立して選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項５１】
式ＩＶ−１、ＩＶ−２、又はＩＶ−３：
【化４３】
2020073570.tif 000217
［式中、Ｒ21及びＲ22は独立してＨ又はＣＨ3であり；
Ａ4は、ＣＨ2、ＣＲ9Ｒ10及び式Ｃ（ＣＨ2）n［ここでｎ＝２〜５である］の環からな
る群より選択され；
Ｒ9及びＲ10は独立してＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｂ3はＨ、ＣＨ3、又は−（ＣＨ2）nＣＨ3［ここでｎ＝２〜３である］であり；
Ｂ4は、存在しないか、ＣＨ2、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＨ2ＣＨ2又は−ＣＨＣＨ3からな
る群より選択され；
Ｂ5は、−（ＣＨ2）nＣＨ3［ここでｎ＝２〜３である］、−Ｃ（ＣＨ3）3、シクロヘキシル、シクロペンチル、アリール及びアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｄ1はフェニル又は２−ピリジルであり、ここでフェニル又は２−ピリジルは、Ｆ、Ｃ
ｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＣＨ3からなる群の一員で独立して一置換されているか又
は多置換され得；そして
ここで、アリール基は
【化４４】
2020073570.tif 000218
からなる群より選択される］
の構造を有する化合物。
【請求項５２】
各アリール基、フェニル、又は２−ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ3、ＣＮ、ＯＨ
、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又はメタンスルホニルの１つ又はそれ以上で独立して置換される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、ＶＩ−１、ＶＩ−２、又はＶＩ−３：
【化４５】
2020073570.tif 000219
【化４６】
2020073570.tif 000220
［式中、Ｄ1は場合により一置換又は多置換アリールであり；
Ｂ5は場合により一置換又は多置換のアリール又は炭素環であり；
ここでアリールは：
【化４７】
2020073570.tif 000221
からなる群より選択され、かつ
ここで炭素環はシクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロペンチルである］
の構造を有する化合物。
【請求項５４】
Ｄ1が独立して、場合により一置換又は多置換のフェニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、又は４−ピリジルである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｄ1が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣＦ3、ＣＨ3、又はＣＦ3の１つ又はそれ以上で場合により独立して置換される、請求項５３又は５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｄ1が非置換である、請求項５３又は５４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｂ5が、独立して場合により一置換又は多置換の、
【化４８】
2020073570.tif 000222
【化４９】
2020073570.tif 000223
である、請求項５３〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｂ5が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、又はメタンスルホニルの
１つ又はそれ以上で独立して置換される、請求項５３〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｂ5が、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ3、ＣＦ3、又はメタンスルホニルの
２つ又はそれ以上で独立して置換される、請求項５３〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
［（４−クロロフェニル）メチル］（｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン；
［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］アミン
２−［（｛２−［２−エチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール；
［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］［（２−フルオロフェニル）メチル］アミン；
４−［（｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
２−［（｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール；及び
［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミン
からなる群より選択される化合物。
【請求項６１】
【化５０】
2020073570.tif 000224
の構造を有する化合物。
【請求項６２】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の１つ又はそれ以上の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項６３】
少なくとも１つのさらなる鎮痛薬又は非オピオイド性鎮痛薬をさらに含む、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
少なくとも１つのさらなる抗便秘剤をさらに含む、請求項６２又は６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６２〜６４のいずれか１項に記載の組成物を、対象又はそれを必要とする対象に投与する工程を含む、疼痛を処置する方法。
【請求項６６】
化合物が、
［（４−クロロフェニル）メチル］（｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン；
［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］アミン
２−［（｛２−［２−エチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール；
［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］［（２−フルオロフェニル）メチル］アミン；
４−［（｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
２−［（｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール；及び
［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジ
ン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミン
からなる群より選択される、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
２つ又はそれ以上の化合物が投与される、請求項６５又は６６に記載の方法。
【請求項６８】
化合物が、同時に又は連続してさらなる鎮痛薬と共投与される、請求項６５〜６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
化合物が、同時に又は連続して抗便秘剤と共投与される、請求項６５〜６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
【化５１】
2020073570.tif 000225
【化５２】
2020073570.tif 000226
を含む、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物を製造する方法。
【請求項７１】
治療有効量の、以下の化合物：
［（４−クロロフェニル）メチル］（｛２−［４−（４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝）アミン
［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］アミン
２−［（｛２−［２−エチル−２−メチル−４−（４−メチルフェニル）オキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール
［２−（２，２−ジメチル−４−フェニルオキサン−４−イル）エチル］［（２−フルオロフェニル）メチル］アミン
４−［（｛２−［４−（２−メトキシフェニル）−２，２−ジメチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
２−［（｛２−［２−エチル−４−（４−フルオロフェニル）−２−メチルオキサン−４−イル］エチル｝アミノ）メチル］フェノール；及び
［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝）アミン
の１つ又はそれ以上を、疼痛の処置を必要とする対象に投与することを含む、疼痛を処置する方法。
【請求項７２】
哺乳動物において疼痛を予防又は処置するための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
【請求項７３】
哺乳動物において疼痛を予防又は処置する医薬の製造のための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物。
【請求項７４】
哺乳動物において疼痛を予防又は処置するための、請求項１〜６４のいずれか１項に記載のいずれかの化合物又は組成物の使用。
【請求項７５】
哺乳動物において疼痛を予防又は処置するための医薬の製造における、請求項１〜６４のいずれか１項に記載されるいずれかの化合物又は組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本出願は、オピオイド受容体リガンドとして作用する化合物のファミリーに関する。このような化合物は疼痛の処置において治療的利益をもたらし得る。
【背景技術】
【０００２】
背景
オピオイド受容体(OR)は、モルヒネ及びモルヒネ様オピオイド（多くの臨床用鎮痛薬を含む）の作用を媒介する。３つの分子的かつ薬理学的に異なるオピオイド受容体の型が記載されている：δ、κ及びμ。さらに、各型はサブタイプを有すると考えられる。これらのオピオイド受容体型の３つ全てが、細胞レベルで同じ機能的機構を共有していると思われる。例えば、オピオイド受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼの阻害を引き起こし、そしてβ−アレスチンを動員する。
【０００３】
治療的用量のモルヒネが疼痛を有する患者に与えられる場合、患者は疼痛がより少ない強度であるか、より少ない不快感であるか、又は完全に消えたと報告する。窮迫の軽減を経験することに加えて、一部の患者は多幸感を経験する。しかし、選択された疼痛軽減用量のモルヒネが疼痛の無い個体に投与される場合、その経験は常に心地よいものというわけではなく；悪心は一般的であり、そして嘔吐も起こり得る。嗜眠状態、集中できないこと、精神機能における困難、感情鈍麻、身体活動の低下、視力の減少、及び傾眠が引き続いて起こり得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
鎮痛薬として使用するための新しいOR調節因子の継続した必要性が存在する。減少した副作用を有する鎮痛薬としてのORアゴニストのさらなる必要性がある。疼痛、免疫機能障害、炎症、食道逆流並びに神経学的及び精神医学的状態、泌尿器科学的及び生殖状態の処置のための減少した副作用を有する鎮痛薬、薬物及びアルコールの乱用のための薬剤、胃炎及び下痢を処置するための薬剤、心臓血管薬並びに／又は呼吸性疾患及び咳の処置のための薬剤としての、ORアゴニストのさらなる必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本出願はオピオイド受容体(OR)リガンドを記載する。本明細書に記載される組成物を使用してオピオイド受容体活性を調節する方法も記載される。本明細書に記載される特定の組成物は、オピオイド受容体アゴニストとして作用する。本明細書に記載される他の組成物は、オピオイド受容体アンタゴニストとして作用する。
【０００６】
本出願は、式Ｉ：
【化１】
2020073570.tif 000002
の構造を有する化合物を記載する。
【０００７】
上の構造において、変数A1、A2、A3、A4、A5、B1、B2、B3、B4、B5、及びD1は、後で記載される化学部分のそれぞれの基から選択され得る。ORリガンド誘導体及び模倣物もまた提供される。これらの化合物を製造する方法もまた提供される。
【０００８】
本出願はまた、本出願において記載される１つ又はそれ以上の化合物、薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物を記載する。当然ながら、本明細書に記載される化合物は、以下にさらに記載されるように、固体又は溶液(例えば水溶液)のようないずれかの形態で使用され得る。本明細書に記載される化合物は、例えば単独で又は適切な添加剤と共に凍結乾燥形態で得ることができ、そして使用され得る。
【０００９】
疼痛及び疼痛関連障害を処置するための方法もまた提供される。このような方法は、治療有効量の本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物を対象又はそれを必要とする対象に投与することを含む。
【００１０】
詳細な説明
本出願は、独特の特徴を有する化合物のファミリー、ORリガンドを記載する。本明細書に記載される化合物は、オピオイド受容体（OR)媒介シグナル伝達のアゴニスト又はアン
タゴニストとして作用する。これらの受容体のリガンドは、疼痛及び疼痛関連障害を含むORに関連する病理を処置するために使用され得る。
【００１１】
化合物はまた、式Ｉ：
【化２】
2020073570.tif 000003
を含み；
式中：A1は、存在しないか、CH2、CHR1、CR1R2、CH、CR1、O、S、SO、SO2、NH又はNR1
であり；A2は、存在しないか、CH2、CHR5、CR5R6、CH、CR5、O、S、SO、SO2、NH又はNR5
であり；A3は、存在しないか、CH2、CHR7、CR7R8、O、S、SO、SO2、NH、NR7、CH又はCR7
であり；A4は、存在しないか、CH2、式C(CH2)n［ここでn＝2〜5］の環、CHR9、CR9R10、O、S、SO、SO2、NH、NR9、CH又はCR9であり；そしてA5は、存在しないか、CH2、CHR11、CR11R12、CH2CH2、CHR11CH2、CH2CHR11、CHR11CHR12、O、S、SO、SO2、NH、NR11、CH又はCR11である。
【００１２】
５つのAa(具体的にはA1、A2、A3、A4、A5）のうち２つより多くが同時に存在しないこ
とはあり得ず。A1からA5のヘテロ原子の数は同時に2を超えることはあり得ず、かつ環構
造中のO−O、S−O；S−S；S−Nフラグメントはこの構成から除かれる。
【００１３】
A1、A2、A3、A4、A5、及びD1に連結した炭素を含有する環は、別の環、例えばベンゼン、ピリジン、ピリミジン、フラン、チオフェン又はピリダジンと縮合され得るが、これらの例（ezamples）には限定されず、ここで生じた二環式環（bicycle）は化学的に安定で
あり、かつ合成によりアクセス可能である。 上述の縮合環は、シアノ、ハロゲン、アル
キル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、ホルミル、アセチル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、及び他の小さい置換基で多置換され得ることも理解される。A1とA2との間、A2とA3との間、A3とA4との間、A4とA5との間の結合は、独立して単結合又は二重結合であり得る。A1とA2との間、A2とA3との間、A3とA4との間、A4とA5との間の結合は同時に二重結合にはなり得ない。
【００１４】
A2及びA4は炭素架橋により連結され得る。このような架橋の例としては−CH2−、及び
−CH2CH2−が挙げられる。
【００１５】
B1は、CH2、CHR13、CR13R14、O、S、SO、SO2、NH、NR13、CR13又はCOである。B2はCH2
、CHR15、CR15R16、CR15又はCOである。B3はH、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化ア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、又はアルキルスルホニルである。B4は、存在しないか、C1−C6アルキル、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20又はCOである。いくつかの
実施態様において、B4がアルキルである場合、1つ又はそれ以上の水素が重水素で置き換
えられ得る。B5はアルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、炭素環−置換アルキル、アリール、炭素環又はアリールアルキルである。
【００１６】
アリール、炭素環(非芳香族)/複素環(O、N、Sを含む1〜３個のヘテロ原子を有する非芳香族)は非置換であるか、又は小さい置換基で置換される。小さい置換基は、シアノ、ハ
ロゲン、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、炭素環又は炭素環−アルキルであり得る。いくつかの実施態様において、小さい置換基は、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、メトキシカルボニル、メタンスフロニル（methanesuflonyl)、Ph、ベンジル、MeSO2、ホルミル、及びアセチルから選択される。
【００１７】
炭素環は二重結合を含有し得るが、それらは芳香族であるべきではない。
【００１８】
D1はアリール基又は炭素環である。
【００１９】
アリール基は単環式芳香族基又は二環式芳香族基のいずれかであり、これらは芳香族基中にヘテロ原子を含有し得る(例えばヘテロアリール)。以下の構造は代表的なアリール基のいくつかの例であるが、アリール基はこれらの例に限定されない：
【００２０】
【化３】
2020073570.tif 000004
【００２１】
【化４】
2020073570.tif 000005
【００２２】
炭素環は単環式又は二環式の非芳香族環系のいずれかである。以下の構造は代表的な炭素環のいくつかの例であるが、炭素環はこれらの例に限定されない：
【化５】
2020073570.tif 000006
【００２３】
ここで炭素環の例におけるX1、及びX2は独立してO、S、N、NH又はNR18である。
【００２４】
アリール基は、シアノ、ハロゲン、アルキル、分枝アルキル、ハロゲン化アルキル、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、メルカプタニル、アルキルメルカプタニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、及び／又は他の小さい置換基で独立して一置換又は多置換され得る。いくつかの実施態様において、小さい置換基は、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、メトキシカルボニル、メタンスルホニル、Ph、ベンジル、ホルミル、及びアセチルから選択される。
【００２５】
D1はアリール、又は炭素環である。
【００２６】
R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、及びR20は独立して：シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキル、分枝アル
キル、ハロゲン化アルキル、分枝ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、分枝ハロゲン化アルキルカルボニル、アリールカルボニル又はアルコキシカルボニルである。いくつかの実施態様において、生じる構造が安定である場合はいつでも、R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19
、及びR20は独立して、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−i−Pr、メトキシカルボニル、フェニル、ベンジル、ホルミル又はアセチルである。
【００２７】
R1及びR2、R5及びR6、R7及びR8、R9及びR10、R11及びR12、R13及びR14、R15及びR16、R19及びR20、又はR15及びR19は単環を形成し得る。
【００２８】
Meはメチルであり；Etはエチルであり；i−Prはi−プロピルであり；t−Buはt−ブチルであり；Phはフェニルである。
【００２９】
いくつかの実施態様において、以下の化合物は化合物の属（genus）から除かれ得る：
【００３０】
１）  2−[(｛2−[2−エチル−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]
エチル｝アミノ)メチル]フェノール
【化６】
2020073570.tif 000007
【００３１】
２）  2−[(｛2−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝アミノ)メチル]フェノール
【化７】
2020073570.tif 000008
【００３２】
３）  ｛2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4イル]エチル｝[(4−メトキシフェニル)メチル]アミン
【化８】
2020073570.tif 000009
【００３３】
４）  ｛2−[(4S*，R*)−2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝[(1R)−1−フェニルエチル]アミン
【化９】
2020073570.tif 000010
【００３４】
５）  ｛2−[(4S*，R*)−2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝[(1S)−1−フェニルエチル]アミン
【化１０】
2020073570.tif 000011
【００３５】
６）  ベンジル(｛2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝)アミン
【化１１】
2020073570.tif 000012
【００３６】
７）  2−[(｛2−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝アミノ)メチル]フェノール
【化１２】
2020073570.tif 000013
【００３７】
８）  ベンジル[2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−イル)エチル]アミン
【化１３】
2020073570.tif 000014
【００３８】
９）  ｛2−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝[(4−メトキシフェニル)メチル]アミン
【化１４】
2020073570.tif 000015
【００３９】
１０）  [(3,4−ジメトキシフェニル)メチル](｛2−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−
ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン
【化１５】
2020073570.tif 000016
【００４０】
１１）  ｛2−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝(1−フェニルエチル)アミン
【化１６】
2020073570.tif 000017
【００４１】
１２）  [(4−クロロフェニル)メチル](｛2−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチ
ルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン
【化１７】
2020073570.tif 000018
【００４２】
１３）  ベンジル(｛2−[2−エチル−4−(2−メトキシフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン
【化１８】
2020073570.tif 000019
【００４３】
１４）  [(3,4−ジメトキシフェニル)メチル](｛2−[2−エチル−4−(2−メトキシフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン
【化１９】
2020073570.tif 000020
【００４４】
１５）  4−[(｛2−[4−(2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝アミノ)メチル]−N,N−ジメチルアニリン
【化２０】
2020073570.tif 000021
【００４５】
１６）  ベンジル(｛2−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝)アミン
【化２１】
2020073570.tif 000022
【００４６】
１７）  ｛2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝(1
−フェニルエチル)アミン
【化２２】
2020073570.tif 000023
【００４７】
１８）  [2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−イル)エチル][(4−メトキシフ
ェニル)メチル]アミン
【化２３】
2020073570.tif 000024
【００４８】
１９）  ｛2−[4−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝[(4−メトキシフェニル)メチル]アミン
【化２４】
2020073570.tif 000025
【００４９】
２０）  [(3,4−ジメトキシフェニル)メチル][2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−イル)エチル]アミン
【化２５】
2020073570.tif 000026
【００５０】
本出願はまた、式II−1及びII−2：
【化２６】
2020073570.tif 000027
［式中、A2はCH2、CHR5、CR5R6であり；A4はCH2、CHR9、CR9R10又は式C(CH2)n［ここでn
＝2〜5である］の環である］の構造を有する化合物を記載する。
【００５１】
さらに、R5、R6、R9、及びR10は独立して、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n
−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、又はフェニルである。さらに、R5及びR6、又はR9及びR10は単環式炭素環を形成し得る。
【００５２】
A2及びA4は炭素架橋により連結され得る。この架橋は−CH2−又は−CH2CH2−であり得
る。
【００５３】
さらに、B3は以下より選択される：H、アルキル、分枝アルキル、アリール、アリール
アルキル、アルキルカルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルスルホニル。いくつかの実施態様において、B3はC1−C5アルキルである。いくつかの実施態様において、B3はHである。
【００５４】
さらに、B4は、存在しないか、C1−C6アルキル、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20又はCO
である。さらに、R19及びR20は式(CH2)n［ここでn＝2〜4である］の単環を形成し得る。B5は、アルキル、分枝アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリール又はアリール
アルキルである。
【００５５】
さらに、D1はアリールである。アリール基の例は上に示される。
【００５６】
各アリール基は、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、メトキシカルボニル、Ph、ベンジル、ホルミル、又はアセチルで独立して一置換又は多置換され得る。すなわち、各アリール基は、同じ置換基(すなわち、2つのクロロ基)で多置換されて
も、たとえば異なる基であっても単に多置換されてもよい(例えば、1つのクロロ及び1つ
のメチル基を有するアリール基は多置換されるとみなされる)。
【００５７】
本出願はまた、式III：
【化２７】
2020073570.tif 000028
［式中、A2はCH2、CHR5又はCR5R6であり；A4はCH2、CHR9、CR9R10又は式C(CH2)n［ここでn＝2〜5である］の環である］
の構造を有する化合物を記載する。
【００５８】
さらに、R5、R6、R9、及びR10は独立して、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n
−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、又はフェニルである。R5及びR6、又はR9及びR10
は単環式炭素環を形成し得る。
【００５９】
A2及びA4は炭素架橋により連結され得る。架橋は−CH2−又は−CH2CH2−であり得る。
【００６０】
さらに、B3は、H、アルキル、分枝アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキル
カルボニル、分枝アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル又はアルキルスルホニルから選択される。
【００６１】
さらに、B4は、存在しないか、C1−C6アルキル、CH2、CH2CH2、CHR19、CR19R20又はCO
である。さらに、R19及びR20は 式(CH2)n［ここでn＝2〜4である］の単環を形成し得る。B5は、アルキル、分枝アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリール又はアリールアルキルである。
【００６２】
さらに、D1はアリールである。アリール基の例は上に示される。
【００６３】
アリール基は、F、Cl、Br、CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2、CF3、n−Pr、n−Bu、i−Bu、sec−Bu、i−Pr、t−Bu、CN、OH、OMe、OEt、O−iPr、OCF3、NH2、NHMe、NMe2、メトキシカルボニル、Ph、ベンジル、ホルミル、又はアセチルで一置換又は多置換され得る。
【００６４】
本出願はまた、式IV−1、IV−2、若しくはIV−3、V、又はVI：
【化２８】
2020073570.tif 000029
［式中、R21及びR22は独立してH又はCH3であり；A4はCH2、CR9R10又は式C(CH2)n［ここでn＝2〜5である］の環である］
の構造を有する化合物を記載する。
【００６５】
さらに、R9及びR10は独立してCH3又はCH2CH3である。
【００６６】
さらに、B3はH、C1−C6アルキル又は分枝アルキルである。
【００６７】
さらに、B4は存在しないか、C1−C6アルキル、CH2、CH2CH2、又は−CHCH3である。
【００６８】
B5は−(CH2)nCH3［ここでn＝2〜3である］、−C(CH3)3、シクロヘキシル、シクロペン
チル、アリール又はアリールアルキルである。
【００６９】
アリール基は以下のリストから選択され得る：
【化２９】
2020073570.tif 000030
【００７０】
各アリール基は、F、I、Cl、Br、CH3、CN、OH、OMe、OEt、OCF3、CF3、又はメタンスルホニルで一置換又は多置換され得る。
【００７１】
さらに、いくつかの実施態様において、D1はフェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、又は4−ピリジルであり、これらは独立して、F、Cl、Br、OCF3、CF3、又はCH3で一置換又は多置換され得る。
【００７２】
本出願はまた、式V−1、V−2、V−3、VI−1、VI−2、又はVI−3：
【化３０】
2020073570.tif 000031
【００７３】
【化３１】
2020073570.tif 000032
［式中、D1はアリールであり；B5はアリール又は炭素環である］
の構造を有する化合物を記載する。
【００７４】
いくつかの実施態様において、各アリール基は独立して以下のリストから選択される：
【化３２】
2020073570.tif 000033
【００７５】
【化３３】
2020073570.tif 000034
【００７６】
いくつかの実施態様において、各アリール基は独立して一置換又は多置換される。いくつかの実施態様において、各アリール基は独立して、I、F、Cl、Br、CH3、CN、OH、OMe、OEt、OCF3、CF3、又はメタンスルホニルで一置換又は多置換され得る。さらに、いくつかの実施態様において、炭素環はシクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロペンチルである。
【００７７】
いくつかの実施態様において、D1は場合により一置換又は多置換アリールである。いくつかの実施態様において、B5は場合により一置換又は多置換のアリール又は炭素環である。いくつかの実施態様において、D1又はB5は：
【化３４】
2020073570.tif 000035
からなる群より独立して選択され、そして
ここで炭素環はシクロヘキシル、シクロヘキセニル又はシクロペンチルである。
【００７８】
いくつかの実施態様において、D1は場合により一置換又は多置換の、フェニル、2−ピ
リジル（pyridil）、3−ピリジル、又は4−ピリジルである。いくつかの実施態様におい
て、D1は、F、Cl、Br、I、OCF3、CH3、及びCF3の1つ又はそれ以上で場合により置換され
る。いくつかの実施態様において、D1は置換されていない。
【００７９】
いくつかの実施態様において、B5は場合により一置換又は多置換の、
【化３５】
2020073570.tif 000036
である。
【００８０】
いくつかの実施態様において、B5は、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、メタンスルホニル、及びCF3の１つ又はそれ以上で置換される。いくつかの実施態様において、B5は、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、CF3、及びメタンスルホニルの２つ若しくはそれ以上、又はそれらの組み合わせで置換される。すなわち、B5は２つ又はそれ以上の置換基を有し得るが、複数の置換の全てが同じである必要はない。
【００８１】
いくつかの実施態様において、式VII−1、VII−2.、又はVII−3
【化３６】
2020073570.tif 000037
の構造を有する化合物が提供され、式中、D1は場合により置換されたヘテロアリール又は
アリールであり、B3はH又はアルキルであり、B5は場合により置換されたアリール又はヘ
テロアリールであり、そしてR26及びR27はそれぞれ水素又はその同位体である。いくつかの実施態様において、R26及びR27は重水素である。いくつかの実施態様において、R26又
はR27は独立してアルキルである。いくつかの実施態様において、B3はC1−C5アルキルで
ある。
【００８２】
いくつかの実施態様において、化合物は、式VIII
【化３７】
2020073570.tif 000038
［式中、D1は場合により置換されたヘテロアリール又はアリールであり、B3はH又はアル
キルであり、B5は場合により置換されたアリール又はヘテロアリールであり、そしてR26
及びR27はそれぞれ水素又はその同位体である］又はその鏡像異性体の構造を有する。い
くつかの実施態様において、R26及びR27は重水素である。いくつかの実施態様において、R26又はR27は独立してアルキルである。A4は、本明細書に記載されるとおりである。いくつかの実施態様において、B3はC1−C5アルキルである。いくつかの実施態様において、鏡像異性体は、D1に連結している炭素におけるR又はS鏡像異性体である。
【００８３】
いくつかの実施態様において、化合物は、式IX
【化３８】
2020073570.tif 000039
又はその鏡像異性体の構造を有する。
【００８４】
いくつかの実施態様において、鏡像異性体はD1に連結している炭素におけるR又はS鏡像異性体である。
【００８５】
いくつかの実施態様において、化合物は、式X
【化３９】
2020073570.tif 000040
又はその鏡像異性体の構造を有する。
いくつかの実施態様において、鏡像異性体はD1に連結している炭素におけるR又はS鏡像異性体である。
【００８６】
本明細書に記載される構造のいくつかの実施態様において、D1は場合により置換されたピリジル基又はフェニル基である。いくつかの実施態様において、D1は場合により置換された2−ピリジル、3−ピリジル、若しくは4−ピリジル基又はフェニル基である。いくつ
かの実施態様において、D1は、H、OH、アルキルアルコール、ハロ、アルキル、アミド、
シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、又はアルキルスルホニル（aklylsulfonyl)の1つ又
はそれ以上で場合により置換される。いくつかの実施態様において、D1は、H、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、CF3の1つ又はそれ以上で場合により置換される。
【００８７】
本明細書において記載される構造のいくつかの実施態様において、B5は場合により置換されたチオフェン基である。いくつかの実施態様において、B5はアルコキシ基で置換される。いくつかの実施態様において、B5はC1−C5アルコキシ基で置換される。いくつかの実施態様において、B5はメトキシ基で置換される。いくつかの実施態様において、B5は
【化４０】
2020073570.tif 000041
である。
【００８８】
いくつかの実施態様において、B5は、
【化４１】
2020073570.tif 000042
【００８９】
【化４２】
2020073570.tif 000043
であり、ここでR23、R24及びR30はそれぞれ独立して、存在しないか、H、OH、環、アリール、分枝又は非分枝アルキルアルコール、ハロ、分枝又は非分枝アルキル、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル（aklylsulfonyl)、ニトリト、アルキルスルファニルであり、そしてR25はH又はアルキルである。いくつかの実施態様において、R23及びR24は、B5の原子の1つ又はそれ以上に結合されたアリール又は環を共に形成
する。R23、R24、及びR30はさらに置換されてもよい。いくつかの実施態様において、R23、R24、及びR30はそれぞれ独立して、H、NH2、OH、Cl、Br、F、I、OMe、CN、CH3、フェニル、C3−C6 炭素環、メタンスルホニル、CF3、
【化４３】
2020073570.tif 000044
であり、ここでR29はH又はアルキルである。いくつかの実施態様において、R29はC1−C6
アルキルである。いくつかの実施態様において、R23、R24、及びR30のうちの１つはHであ
る。いくつかの実施態様において、R23、R24、及びR30の少なくとも１つはHである。いくつかの実施態様において、R23、R24、及びR30のうちの２つはHである。
【００９０】
以下の化合物及び本明細書に記載される他の化合物は、OR媒介シグナル伝達に対するアゴニスト活性を有する：
[(4−クロロフェニル)メチル](｛2−[4−(4−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキ
サン−4−イル]エチル｝)アミン
[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル][2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−
イル)エチル]アミン
2−[(｛2−[2−エチル−2−メチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチ
ル｝アミノ)メチル]フェノール
[2−(2,2−ジメチル−4−フェニルオキサン−4−イル)エチル][(2−フルオロフェニル)メチル]アミン
4−[(｛2−[4−(2−メトキシフェニル)−2,2−ジメチルオキサン−4−イル]エチル｝アミノ)メチル]−N,N−ジメチルアニリン
2−[(｛2−[2−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−2−メチルオキサン−4−イル]エ
チル｝アミノ)メチル]フェノール
[(3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル](｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン。
【００９１】
いくつかの実施態様において、本明細書において記載されるもののような化合物が提供される。いくつかの実施態様において、実施例において記載される化合物から選択される化合物が提供される。化合物は、疼痛の処置を含むがこれに限定されない、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用され得る。
【００９２】
従って、本出願は、上で列挙される化合物の１つ又はそれ以上を対象又はそれを必要とする対象に投与することによりOR媒介シグナル伝達においてアゴニスト活性を生じる方法を提供する。
【００９３】
本明細書において記載される構成における様々な原子は、より低い頻度で存在する同位体であり得る。水素は本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において重水素で置換され得る。場合により、水素はまたトリチウムで置き換えられ得る。炭素(12C)は、本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において13C又は14Cで
置き換えられ得る。窒素(14N)は15Nで置き換えられ得る。酸素(16O)は、本明細書におい
て記載される構成におけるいずれかの位置において17O又は18Oで置き換えられ得る。硫黄(32S)は、本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において33S、34S又
は36Sで置き換えられ得る。塩素(35Cl)は、本明細書において記載される構成におけるい
ずれかの位置において37Clで置き換えられ得る。臭素(79Br)は、本明細書において記載される構成におけるいずれかの位置において81Brで置き換えられ得る。
【００９４】
本明細書において記載される選択された化合物は、オピオイド受容体（OR)のアゴニス
ト及びアンタゴニストである。OR媒介シグナル伝達を刺激する化合物の能力は、OR媒介シグナル伝達若しくはOR活性、又はこのようなシグナル伝達／活性の不在を検出するための、当該分野で公知のいずれかのアッセイを使用して測定され得る。「OR活性」は、シグナルを伝達するORの能力を指す。このような活性は、例えば異種細胞において、OR(又はキ
メラOR)をアデニル酸シクラーゼのような下流のエフェクターに共役させることにより測
定され得る。
【００９５】
本明細書において使用される「天然リガンド誘導活性」は、ORの天然リガンドによるORの活性化を指す。活性は、いずれかの数の終点を使用してORの活性を測定することにより
評価され得る。
【００９６】
一般に、OR媒介シグナル伝達を調節する化合物を試験するためのアッセイは、ORの影響下で間接的又は直接的にいずれかのパラメーター、例えば機能的、物理的又は化学的な効果を決定することを含む。
【００９７】
可能性のある活性化因子、阻害剤又は調節因子で処理されるORを含むサンプル又はアッセイを、阻害の程度を調べるために阻害剤、活性化因子又は調節因子を用いないコントロールサンプルと比較する。コントロールサンプル(阻害剤で未処理)に、１００％の相対的OR活性値を割り当てる。ORの阻害は、コントロールと比較したOR活性値が約80％、50％、又は25％である場合に達成される。ORの活性化は、コントロール（活性化因子で未処理）と比較してOR活性値が、110％、150％、200〜500％(すなわち、コントロールと比較して
２〜５倍高い)又は、1000〜3000％又はそれ以上である場合に達成される。
【００９８】
ORの機能に対する化合物の効果は、上記のパラメーターのいずれかを調べることにより測定され得る。OR活性に影響を及ぼすいずれかの適切な生理学的変化が、OR及び天然リガンド媒介OR及び活性に対する化合物の影響を評価するために使用され得る。機能的結果がインタクトな細胞又は動物を使用して決定される場合、cAMPのような細胞内セカンドメッセンジャーの変化のような様々な効果を測定する事もできる。
【００９９】
OR活性の調節因子は、上記のように、組み換え又は天然に存在するORポリペプチドのいずれかを使用して試験される。このタンパク質は、単離されても、細胞において発現されても、細胞由来の膜において発現されても、組織又は動物において発現されてもよい。例えば、神経細胞、免疫系の細胞、形質転換された細胞、又は膜が、上記のGPCRポリペプチドを試験するために使用され得る。調節は本明細書において記載されるインビトロ又はインビボでのアッセイの１つを使用して試験される。シグナル伝達は、異種シグナル伝達ドメインに共有結合で連結された受容体の細胞外ドメイン、又は受容体の膜貫通及び若しくは細胞質ドメインに共有結合で連結された異種細胞外ドメインのようなキメラ分子を使用して、可溶性又は固体状態の反応を用いてインビトロで調べることができる。さらに、対象のタンパク質のリガンド結合ドメインは、リガンド結合についてアッセイするために可溶性又は固体の状態の反応でインビトロで使用され得る。
【０１００】
OR、ドメイン又はキメラタンパク質に結合するリガンドは、多数の形式で試験され得る。結合は溶液で、固相に付着された二重膜で、脂質単層で、又は小胞で行われ得る。典型的には、本明細書において記載されるアッセイにおいて、天然リガンドのその受容体に対する結合が候補調節因子の存在下で測定される。あるいは、候補調節因子の結合が、天然リガンドの存在下で測定され得る。しばしば、天然リガンドの受容体に対する結合と競合する化合物の能力を測定する競合アッセイが使用される。結合は、分光特性(例えば、蛍
光、吸光度、屈折率)の変化、流体力学的(例えば、形状)変化、又はクロマトグラフィー
若しくは溶解度特性の変化を測定することにより試験され得る。
【０１０１】
調節因子はまた、β−アレスチン動員を含むアッセイを使用して同定され得る。β−アレスチンは、非活性化細胞において細胞質全体にわたって分布する調節性タンパク質として役立つ。適切なORに結合するリガンドの結合は、β−アレスチンの細胞質から細胞表面への再分配に関連し、ここでこのリガンドがORに結合する。従って、受容体活性化及び候補調節因子のリガンド誘導受容体活性化に対する効果は、細胞表面へのβ−アレスチン動員をモニタリングすることにより評価され得る。これは、標識したβ−アレスチン融合タンパク質(例えば、β−アレスチン−緑色蛍光タンパク質(GFP))を細胞にトランスフェク
トし、そしてその分布を共焦点顕微鏡法を使用してモニタリングすることにより頻繁に行われる(例えば、Groarke et al.、J. Biol. Chem. 274(33)：23263 69 (1999)を参照のこ
と)。
【０１０２】
OR−タンパク質相互作用を生存細胞において評価するために使用され得る別の技術は、生物発光共鳴エネルギー移動(BRET)を含む。BRETに関する詳細な考察はKroeger et al.、J. Biol. Chem.、276(16)：12736 43 (2001)において見られ得る。
【０１０３】
他のアッセイは、リガンド結合により活性化された場合に、アデニル酸シクラーゼのような下流エフェクターを活性化又は阻害することにより細胞内環状ヌクレオチド（例えばcAMP）のレベルの変化を生じる受容体の活性を決定することを含み得る。細胞内cAMPの変化はイムノアッセイを使用して測定され得る。Offermanns & Simon、J. Biol. Chem. 270：15175 15180 (1995)に記載される方法がcAMPのレベルを決定するために使用され得る。また、Felley−Bosco et al.、Am. J. Resp. Cell and Mol. Biol. 11：159 164 (1994)
に記載される方法は、cGMPのレベルを決定するために使用され得る。さらに、cAMP aを測定するためのアッセイキットが米国特許第4,115,538号（参照により本明細書に加入され
る）に記載される。
【０１０４】
試験化合物のリガンド誘導シグナル伝達に対する効果を評価するために転写レベルが測定され得る。対象のタンパク質を含有する宿主細胞を、天然リガンドの存在下でいずれかの相互作用を達成するために十分な時間の間、試験化合物と接触させ、次いで遺伝子発現のレベルを測定する。このような相互作用を達成するための時間量は、例えば時間を経過させて時間の関数として転写レベルを測定することにより経験的に決定され得る。転写の量は、適切であると当業者に知られているいずれかの方法を使用して測定され得る。例えば、対象のタンパク質のmRNA発現は、ノーザンブロットを使用して検出され得、又はそれらのポリペプチド産物はイムノアッセイを使用して同定され得る。あるいは、レポーター遺伝子を使用する転写ベースのアッセイが、米国特許第5,436,128号（参照により本明細
書に加入される）に記載されるように使用され得る。レポーター遺伝子は、例えば、クロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ、ホタルルシフェラーゼ、細菌ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼ及びアルカリホスファターゼであり得る。さらに、対象のタンパク質は、緑色蛍光タンパク質のような二次レポーターへの結合を介して間接的レポーターとして使用され得る(例えば、Mistili & Spector、Nature Biotechnology 15：961 964 (1997)を参照のこと)。
【０１０５】
次いで転写の量を、試験化合物の不在下で同じ細胞における転写量と比較するか、又は対象のタンパク質を欠いた実質的に同一の細胞における転写量と比較し得る。実質的に同一の細胞は、組み換え細胞が製造された同じ細胞であるが異種DNAの導入により改変され
ていないものから誘導され得る。転写量の差異は、試験化合物が対象のタンパク質の活性を何らかの様式で変更したことを示す。
【０１０６】
医薬組成物/製剤
医薬組成物は、１つ又はそれ以上の生理学的に許容しうる担体又は添加剤を使用して標準的な技術により製剤化され得る。製剤は、緩衝液及び／又は保存料を含有し得る。化合物並びにそれらの生理学的に許容しうる塩及び溶媒和物は、吸入、局所、鼻腔、経口、非経口(例えば、静脈内、腹腔内、膀胱内又は髄腔内)又は直腸を経由するものを含むいずれかの適切な経路による投与のために、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を含むビヒクル中で製剤化され得、その比率は、化合物の溶解度及び化学的性質、投与の選択された経路並びに標準的な生物学的実施により決定される。
【０１０７】
医薬組成物は、有効量の本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物を、例えば薬学的に許容しうる希釈剤、保存料、可溶化剤、乳化剤、アジュバント及び／又は他の担体と共に含み得る。このような組成物は、様々な緩衝剤内容物(例えば、TRIS又は他のアミ
ン類、炭酸塩、リン酸塩、アミノ酸、例えば、塩酸グリシンアミド(特に生理学的ｐH範囲において)、N−グリシルグリシン、リン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム(二塩基、
三塩基)など、又はTRIS−HCl若しくは酢酸塩)、pH及びイオン強度の希釈剤；添加剤、例
えば洗浄剤及び可溶化剤(例えば、プルロニック、Tween 20、Tween 80(ポリソルベート80)、Cremophor、多価アルコール、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどのような界面活性剤)、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、保存料(例えば、Thimersol、ベンジルアルコール、パラベンなど)及び増量物質(例え
ば、糖類、例えばスクロース、ラクトース、マンニトール、ポリビニルピロリドン又はデキストランなどのようなポリマー)；並びに／又はポリ乳酸、ポリグリコール酸などのよ
うなポリマー化合物の特定の調製物又はリポソーム中への材料を組み込んだものを含み得る。ヒアルロン酸もまた使用され得る。このような組成物は、本明細書に記載される化合物の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでのクリアランス速度に影響を及ぼすために使用され得る。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th Ed. (1990、Mack Publishing Co.、Easton、Pa. 18042) pages 1435−1712（参照によ
り本明細書に加入される）を参照のこと。組成物は、例えば液体形態で製造され得、又は凍結乾燥形態のような乾燥散剤で製造され得る。このような組成物を投与する特定の方法は下で記載される。
【０１０８】
緩衝剤を本明細書に記載される製剤中に含めようとする場合、緩衝剤は、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸塩、グリシルグリシン、ヒスチジン、グリシン、リジン、アルギニン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、及びトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン、又はそれらの混合物から選択され得る。緩衝剤はまた、グリシルグリシン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸ナトリウム又はそれらの混合物であり得る。
【０１０９】
薬学的に許容しうる保存料を本明細書に記載される化合物の１つの製剤中に含めようとする場合、その保存料は、フェノール、m−クレゾール、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、2−フェノキシエタノール、p−ヒドロキシ安息香酸ブ
チル、2−フェニルエタノール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、及びチオメロ
サール（thiomerosal）、又はそれらの混合物から選択され得る。保存料はまたフェノー
ル又はm−クレゾールであり得る。
【０１１０】
保存料は約0.1mg/ml〜約50mg/mlの濃度、約0.1mg/ml〜約25mg/mlの濃度、又は約0.1mg/ml〜約10mg/mlの濃度で存在する。
【０１１１】
医薬組成物における保存料の使用は当業者に周知である。Remington：The Science and
Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。
【０１１２】
製剤はキレート剤をさらに含み得、この場合、キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ethlenediaminetetraacetic acid）(EDTA)、クエン酸、及びアスパラギン酸の塩、及びそれらの混合物から選択され得る。
【０１１３】
キレート剤は、0.1mg/ml〜5mg/ml、0.1mg/ml〜2mg/ml又は2mg/ml〜5mg/mlの濃度で存在し得る。
【０１１４】
医薬組成物におけるキレート剤の使用は当業者に周知である。Remington：The Science
and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。
【０１１５】
本明細書に記載される化合物の製剤は、高分子量ポリマー及び低分子化合物から選択される安定剤をさらに含み得、この場合、このような安定剤としては、限定されないが、ポ
リエチレングリコール(例えばPEG 3350)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリビニルピロ
リドン、カルボキシメチルセルロース、様々な塩(例えば塩化ナトリウム)、L−グリシン
、L−ヒスチジン、イミダゾール、アルギニン、リジン、イソロイシン、アスパラギン酸
、トリプトファン、及びスレオニン又はそれらのいずれかの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。安定剤はまた、L−ヒスチジン、イミダゾール又はアルギニンであり得
る。
【０１１６】
高分子量ポリマーは、0.1mg/ml〜50mg/m、0.1mg/ml〜5mg/ml、5mg/ml〜10mg/ml、10mg/ml〜20mg/ml、20mg/ml〜30mg/ml又は30mg/ml〜50mg/mlの濃度で存在し得る。
【０１１７】
低分子量化合物は、0.1mg/ml〜50mg/ml、0.1mg/ml〜5mg/ml、5mg/ml〜10mg/ml、10mg/ml〜20mg/ml、20mg/ml〜30mg/ml又は30mg/ml〜50mg/mlの濃度で存在し得る。
【０１１８】
医薬組成物における安定剤の使用は当業者に周知である。Remington：The Science and
Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。
【０１１９】
本明細書に記載される化合物の製剤は、界面活性剤をさらに含み得る。いくつかの実施態様において、界面活性剤は、洗浄剤、エトキシ化ひまし油、ポリグリコール分解化（polyglycolyzed）グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポロキサマー、例えば188及び407、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体、例えばアルキル化及びアルコキシ化誘導体(tween類、例えばTween
−20、又はTween−80)、モノグリセリド若しくはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリド若しくはそのポリオキシエチレン誘導体、グリセロール、コール酸若しくはその誘導体、レシチン、アルコール及びリン脂質、グリセロリン脂質(レシチン、ケファリン、ホスファ
チジルセリン)、グリセロ糖脂質(ガラクトピラノシド（galactopyransoide）)、スフィンゴリン脂質(スフィンゴミエリン)、及びスフィンゴ糖脂質(セラミド、ガングリオシド)、DSS(ドクサートナトリウム、ドクサートカルシウム、ドクサートカリウム、SDS(ドデシル硫酸ナトリウム又はラウリル硫酸ナトリウム)、ジパルミトイルホスファチジン酸、カプ
リル酸ナトリウム、胆汁酸及びその塩及びグリシン若しくはタウリン結合体、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、N−ヘキサデシル−N,N−ジメチル−3−アンモニオ
−1−プロパンスルホネート、アニオン性(アルキル−アリール−スルホネート)一価界面
活性剤、パルミトイル  リゾホスファチジル−L−セリン、リゾリン脂質(例えば、エタノールアミン、コリン、セリン又はスレオニンの1−アシル−sn−グリセロ−3−リン酸エステル)、リゾホスファチジル及びホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル(アルキルエステル)、アルコキシ(アルキルエーテル)−誘導体、例えばリゾホスファチジルコリ
ンのラウロイル及びミリストイル誘導体、ジパルミトイルホスファチジルコリン、及び極性頭部基、すなわちコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、スレオニン、グリセロール、イノシトールの修飾、並びに正に荷電したDODAC、DOTMA、DCP、BISHOP
、リゾホスファチジルセリン及びリゾホスファチジルスレオニン、双性イオン性界面活性剤(例えば、N−アルキル−N,N−ジメチルアンモニオ1−プロパンスルホネート、3−コー
ルアミド−1−プロピルジメチルアンモニオ−1−プロパンスルホネート、ドデシルホスホコリン、ミリストイル リゾホスファチジルコリン、鶏卵リゾレシチン)、カチオン性界面活性剤(第四級アンモニウム塩基)(例えば、セチル−トリメチルアンモニウムブロミド、
セチルピリジニウムクロリド)、非イオン性界面活性剤、ポリエチレンオキシド/ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー(プルロニック/Tetronics、Triton X−100、ドデシルβ−D−グルコピラノシド)又はポリマー界面活性剤(Tween−40、Tween−80、Brij−35)、フシジン酸誘導体−−(例えば、タウロ−ジヒドロフシジン酸ナトリウムなど)、長鎖脂肪酸及びその塩C6−C12(例えばオレイン酸及びカプリル酸)、アシルカルニチン及び誘導体
、リジン、アルギニン若しくはヒスチジンのNα−アシル化誘導体、又はリジン若しくは
アルギニンの側鎖アシル化誘導体、リジン、アルギニン若しくはヒスチジン及び中性若しくは酸性アミノ酸のいずれかの組み合わせを含むジペプチドのNα−アシル化誘導体、中
性アミノ酸及び２つの荷電アミノ酸のいずれかの組み合わせを含むトリペプチドのNα−
アシル化誘導体から選択され得るか、又は界面活性剤は、イミダゾリン誘導体、又はそれらの混合物から選択され得る。
【０１２０】
医薬組成物における界面活性剤の使用は当業者に周知である。Remington：The Science
and Practice of Pharmacy、19th edition、1995が都合よく参照される。
【０１２１】
薬学的に許容しうる甘味料は、本明細書に記載される化合物の製剤の一部であり得る。薬学的に許容しうる甘味料は、少なくとも１つの高甘味度甘味料（intense sweetener）
、例えばサッカリン、サッカリンナトリウム又はカルシウム、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サイクラミン酸ナトリウム、アリターム、ジヒドロカルコン甘味料、モネリン、ステビオシド又はスクラロース (4,1',6'−トリクロロ−4,1',6'−トリデオキシガラクトスクロース)、サッカリン、サッカリンナトリウム又はカルシウム、並びに場合
によりバルク（bulk）甘味料、例えばソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、マルトース、イソマルト（isomalt）、グルコース、水素化グルコースシロップ
、キシリトール、カラメル、及び蜂蜜を含む。
【０１２２】
高甘味度甘味料は低濃度で都合よく使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、濃度は最終製剤の総体積にもとづいて0.04％〜0.1％(w/v)の範囲に及び得、又は低投薬量処方では約0.06％そして高投薬量処方では約0.08％である。バルク甘味料は、約10％〜約35％、又は約10％〜15％(w/v)の範囲に及ぶより多い量で効果的に使用され得る。
【０１２３】
本明細書において記載される化合物の製剤は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences、1985又はRemington：The Science and Practice of Pharmacy、19th edition、1995に記載されるような従来の技術により製造され得、ここで医薬産業のこのような従来の技術は、所望の最終製品を得るために必要に応じて成分を溶解及び混合することを含む。
【０１２４】
句「薬学的に許容しうる」又は「治療的に許容しうる」は、ヒトに投与される場合に、生理学的に容認でき、かつ好ましくは胃の不調（gastric upset）、めまいなどのような
アレルギー性又は類似の有害反応を典型的に生じない分子実体及び組成物を指す。本明細書において使用される用語「薬学的に許容しうる」は、動物、より詳細にはヒトにおける使用について、連邦政府若しくは州政府の監督官庁により認可されるか、又は米国薬局方若しくは他の一般的に認識された薬局方（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co. (A. R. Gennaro edit. 1985)）に列挙されることを意味する。
【０１２５】
本明細書に記載される化合物の投与は、当該分野で公知のいずれかの方法を使用して行われ得る。例えば、投与は、経皮的、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋内、頭蓋内、眼窩内、眼、心室内、嚢内、脊髄内、槽内、腹腔内、脳室内、鞘内、鼻腔内、エアロゾル、坐剤により、又は経口投与であり得る。本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、注射投与のため、又は経口、肺、鼻腔、経皮、眼への投与のためのものであり得る。
【０１２６】
経口投与のために、本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、カプセル剤又は錠剤のような単位投薬形態で製剤化され得る。錠剤又はカプセル剤は、薬学的に許容しうる添加剤を用いて従来の手段により製造され得、添加剤としては、結合剤、例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース；フィラー、例えば、ラクトース、微結晶性セルロース、若しくはリン酸水素カルシウム；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、若しくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン若しくはデンプングリコール酸ナトリウム；又は湿潤剤、例
えばラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。錠剤は、当該分野で周知の方法によりコーティングされ得る。経口投与のための液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤、若しくは懸濁剤の形態をとり得るか、又はそれらは水若しくは他の適切なビヒクルを用いる使用前の構成のための乾燥製品として提供され得る。このような液体製剤は、薬学的に許容しうる添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体、若しくは硬化食用脂肪；乳化剤、例えば、レシチン若しくはアカシア；非水性ビヒクル、例えば、アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール、又は分別植物油；及び保存料、例えば、メチル又はプロピル−p−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸を用いて従来の
手段により製造され得る。製剤は、緩衝塩、矯味矯臭剤、着色剤、及び／又は甘味料を必要に応じて含有し得る。所望の場合、経口投与用の製剤は、活性化合物の制御放出が得られるように適切に製剤化され得る。
【０１２７】
局所投与のためには、本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、0.1〜10パーセン
ト、又は0.5〜5パーセントの活性化合物を含有する薬学的に許容しうるビヒクル中で製剤化され得る。このような製剤は、クリーム剤、ローション剤、舌下錠、エアロゾル及び／又は乳剤の形態であり得、そしてこの目的のために当該分野で従来のマトリックス又はレザバーの型の経皮又は頬側パッチ中に含まれ得る。
【０１２８】
非経口投与のために、本明細書に記載される化合物を、静脈内、皮下、又は筋内の注射のいずれかにより、薬学的に許容しうるビヒクル又は担体を含む組成物で投与する。化合物は、注射による、例えばボーラス注射又は連続注入による非経口投与のために製剤化され得る。注射用の製剤は、単位投薬形態で、例えば、アンプル又は複数回用量容器で、保存料を加えて提供され得る。組成物は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤のような形態をとり得、そして製剤化剤（formulatory agents）、例えば、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤を含有し得る。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば発熱物質非含有滅菌水を用いて使用前に構成するための粉末形態であり得る。
【０１２９】
注射による投与のために、化合物は、緩衝剤又は保存料のような他の溶質、さらには十分な量の、薬学的に許容しうる塩又は溶液を等張にするためのグルコースも含有し得る滅菌水性ビヒクル中の液剤で使用され得る。本明細書に記載される化合物の医薬組成物は、注射可能投与のための滅菌液剤又は懸濁剤を提供するために薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化され得る。注射剤は、液体の液剤若しくは懸濁剤として、注射前の液体中の液剤若しくは懸濁剤に適した固体形態として、又は乳剤としてのいずれか従来の形態で製造され得る。適切な添加剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩などである。さらに、所望される場合、注射可能医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤、pH緩衝化剤などを含有し得る。所望される場合、吸収増強調製物(例えば、リポソー
ム）が利用され得る。適切な製剤担体は、「Remington's pharmaceutical Sciences」by E. W. Martinに記載される。
【０１３０】
吸入による投与のために、化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスを使用して、加圧パック又はネブライザからのエアロゾルスプレー提示（presentation）の形態で都合よく送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、定量を送達するための弁を備えることにより決定され得る。吸入器又は注入器における使用のための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物と適切な粉末基剤、例えばラクトース又はデンプンとの粉末ミックスを含有して製剤化され得る。鼻腔内投与のために、本明細書に記載される化合物は、例えば液体スプレーとして、散剤として、又は点鼻薬の形態で使用され得る。
【０１３１】
化合物はまた、例えば、従来の坐剤基剤、例えばカカオ脂又は他のグリセリドを含有する、直腸組成物、例えば坐剤又は停留浣腸で製剤化され得る。
【０１３２】
さらに、化合物は、デポー製剤として製剤化され得る。このような長時間作用型の製剤は、移植により(例えば、皮下又は筋内に）又は筋内注射により投与され得る。従って、
例えば化合物は適切なポリマー若しくは疎水性材料(例えば許容しうるオイル中の乳剤と
して)若しくはイオン交換樹脂を用いて、又は難溶性誘導体として、例えば難溶性塩とし
て製剤化され得る。
【０１３３】
組成物は、所望される場合、活性成分を含有する1つ又はそれ以上の単位投薬形態を含
有し得るパック又はディスペンサー装置で提供され得る。パックは、例えば金属又はプラスチックの箔、例えば、ブリスターパックを含み得る。パック又はディスペンサー装置は、投与のための指示書を添付され得る。
【０１３４】
本明細書に記載される化合物はまた、プロドラッグと呼ばれる誘導体を含み、これらは、その修飾が慣用の操作又はインビボのいずれかで切断されて親化合物となるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することにより製造され得る。プロドラッグの例としては、化合物のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシル基に付加され、そして患者に投与される場合に、それぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、又はカルボキシル基をインビボで形成する1つ又はそれ以上の分子部分を含有する、
本明細書に記載される本発明の化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート及びベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの製造及び使用は、T.Higuchi et al.、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems,」 Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、及びBioreversible Carriers in Drug Design、ed. Edward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987（これらは両方とも参照によりそれら全体が本明細書に加入される）において考察される。
【０１３５】
投薬量
本明細書に記載される化合物は、全体として又は一部、OR−リガンド相互作用により媒介される1つ又はそれ以上の疾患及び障害を予防、処置又は制御するために治療的に有効
な用量で患者に投与され得る。本明細書に記載される1つ又はそれ以上の化合物を含む医
薬組成物は、患者において有効な保護的又は治療的応答を惹起するために十分な量で患者に投与され得る。これを達成するために適切な量は「治療有効用量」として定義される。用量は、使用される特定の化合物の有効性及び対象の状態、さらには処置される領域の体重及び表面積により決定されるだろう。用量サイズはまた、特定の対象における特定の化合物又はベクターの投与に伴ういずれかの有害な作用の存在、性質、及び程度により決定されるだろう。
【０１３６】
このような化合物の毒性及び治療有効性は、細胞培養又は実験動物において、例えば、LD50(集団の５０％に致死的な用量）及びED50(集団の５０％において治療的に有効な用量)を決定することにより標準的な薬学的手順により決定され得る。毒性と治療的効果との
間の用量比は治療指数であり、比LD50/ED50として表され得る。いくつかの実施態様にお
いて、大きな治療指数を示す化合物が使用される。毒性副作用を示す化合物が使用され得るが、正常細胞に対する可能性のある損傷を最小にするためにこのような化合物が罹患組織の部位を標的とし、それにより副作用を減少させる送達系を設計するよう注意するべきである。
【０１３７】
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量範囲を定めるために使用され得る。いくつかの実施態様において、このような化合物の
投薬量は、毒性をほどんど伴わないか又は毒性を伴わないED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される投薬形態及び投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。本明細書に記載されるいずれかの化合物について、治療有効用量は、最初に細胞培養アッセイから推定され得る。用量は、動物モデルにおいて、細胞培養において決定されたIC50(症状の最大半量の阻害を達成する試験化合物の濃度)を含む循環血漿濃度範囲を達成するように定められ得る。このような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。血漿レベルは、例えば高速液体クロマトグラフィー（HPLC)により
測定され得る。一般に、調節因子の用量当量は、典型的な対象について約1ng/kg〜10mg/kgである。
【０１３８】
本明細書に記載される化合物、及び／又はその薬学的に許容しうる塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、状態及び大きさ、さらには処置される症状の重症度のような因子を考慮して、担当臨床医の判断に従って調節される。通常の熟練した医師又は獣医師は、状態の進行を予防し、逆行させ、又は停止させるために必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。一般に、有効量は0.001mg/体重kg〜10mg/体重kg、及び特に0.01mg/体重kg〜1mg/体重kgであるだろうと予測される。必要な用量を、２、３、４又はそれ以上の副用量（sub−doses）で１日を通して適切な間隔で投与することが適切であるかもしれない。上記副用量は、例えば、単位投薬形態あたり活性成分0.01〜500mg、及び特に0.1mg〜200mgを含有する単位投薬形態として製剤化され得る。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、医薬製剤は単位投薬形態である。このような形態において、製剤は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含有する適切なサイズの単位用量に細分される。製剤の単位用量中の活性化合物の量は、特定の適用に従って、約0.01mg〜約1000mg、約0.01mg〜約750mg、約0.01mg〜約500mg、又は約0.01mg〜約250mgで変動するか、または調整され得る。使用される実際の投薬量は、患者の要
求及び処置される状態の重症度に依存して変動し得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内である。便宜上、総投薬量は分割されてもよく、そして必要に応じてその１日の間に少しずつ投与されてもよい。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物は別の化合物と共に投与される。投与は連続していても同時であってもよい。組み合わせは、同じ投薬形態でも別々の用量として投与されてもよい。いくつかの実施態様において、別の化合物は別の鎮痛薬（analgesic）又は鎮痛薬（pain reliever）であってもよい。いくつかの実施態様において、別の化合物は非オピオイド鎮痛薬である。有用な非オピオイド鎮痛薬の例としては、限定されないが、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン（piroprofen）、カプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン（pramoprofen）、ムロプロフェン（muroprofen）、トリオキサプロフェン（trioxaprofen）
、スプロフェン、アミノプロフェン（aminoprofen）、チアプロフェン酸、フルプロフェ
ン（fluprofen）、ブクロキシ酸（bucloxic acid）、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、チオピナック（tiopinac）、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク（oxpinac）、メフェナム酸、メクロフェナム酸
、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（diflurisal）、フルフェニサール（flufenisal）、ピロキシカム、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカ
ム、及びその薬学的に許容しうる塩、並びにそれらの混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛薬としては、非限定的に、鎮痛薬、解熱薬、非ステロイド抗炎症薬の以下の化学的クラスが挙げられる：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含
むパラ−アミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸(フェナマー
ト)；オキシカム系（oxicams）(ピロキシカム、テノキシカム)、及びピラゾリジンジオン系(フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（oxyphenthartazone）)を含むエノール
酸（enolic acids）；並びにナブメトンを含むアルカノン系。NSAIDのより詳細な説明に
ついては、Paul A. Insel、Analgesic−Antipyretic and Anti−inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617−57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds.、9.sup.th ed 1996)；及びGlen R. Hanson、Analgesic、Antipyretic and Anti−Inflammatory Drugs in Remington：The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196−1221 (A. R. Gennaro ed. 19.sup.th ed. 1995)（これらは参照によりそれら全体として本
明細書に加入される）を参照のこと。
【０１４１】
本明細書に記載される化合物はまた、Cox−II阻害剤投与され得る。有用なCox−II阻害剤及び5−リポキシゲナーゼ阻害剤、さらにはそれらの組み合わせの例が、米国特許第6,136,839号（これは参照によりその全体として本明細書に加入される）に記載される。Cox
−II阻害剤の例としては、限定されないが、ロフェコキシブ及びセレコキシブが挙げられる。
【０１４２】
本明細書に記載される化合物はまた、抗片頭痛薬と共に投与され得る。有用な抗片頭痛薬の例としては、限定されないが、アルピロプリド（alpiropride）、ブロモクリプチン
、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、麦角、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、ホナジン（fonazine）、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、及びそれらの混合物が挙げられる。
【０１４３】
本明細書に記載される化合物はまた、抗便秘剤（anti−constipation agents）と共に
投与され得る。抗便秘剤の例としては、限定されないが、緩下薬又は 便軟化剤（stool softners）が挙げられる。抗便秘剤の例としては。限定されないが、ドクサート（be docusate）、ポロクサマー188、サイリウ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
、ポリカルボフィル、ビサコジル、ひまし油、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム又はそれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【０１４４】
医学的用途
本明細書に記載される組成物は、疼痛又は疼痛関連障害に有用であり得る。本明細書に記載される組成物は、免疫機能障害、炎症、食道逆流、神経学的及び精神医学的状態、泌尿器学的及び生殖性の状態を処置するため、薬物及びアルコールの乱用のための薬剤、胃炎及び下痢を処置するための薬剤、心血管系薬剤並びに呼吸器疾患及び咳を処置するための薬剤のために有用であり得る。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、疼痛を処置する方法が提供される。いくつかの実施態様において、本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物は、疼痛を処置するために対象に投与される。いくつかの実施態様において、疼痛は術後痛であり得る。いくつかの実施態様において、疼痛は癌により引き起こされる。いくつかの実施態様において、疼痛は神経障害性疼痛である。いくつかの実施態様において、疼痛は外傷、例えば、限定されないが、鈍器外傷により引き起こされる。いくつかの実施態様において、疼痛は炎症により
引き起こされる。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、本明細書に記載される１つ又はそれ以上の化合物は、いずれかの適切な経路で投与され得、これらとしては、限定されないが、１つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を含むビヒクル中で、吸入、局所、鼻腔、経口、非経口(例え
ば、静脈内、腹腔内、膀胱内又は髄腔内)又は結腸を経由するものが挙げられ、この比率
は、化合物の溶解度及び化学的性質、投与の選択された経路、及び標準的な実施により決定される。
【０１４７】
定義
他に定義されていなければ、本明細書において使用される全ての技術的及び化学的用語は、当業者により一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似するか又は同等の方法及び材料が本明細書に記載される組成物及び化合物の実施又は試験において使用され得るが、適切な方法及び材料は以下に記載される。本明細書において述べられる全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参考文献はそれら全体として参照により加入される。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が支配する。さらに、材料、方法、及び実施例は、説明のためのみのものであり、限定することを意図されない。本明細書に記載される組成物及び化合物の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかとなるだろう。
【０１４８】
全体を通して使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語アルキルは、分枝又は非分枝の飽和炭化水素基を指す。用語「n−アルキル」は非分
枝アルキル基を指す。用語「Cx−Cyアルキル」は、包括的に分枝又は非分枝の炭化水素基中に、xからy個の炭素原子を有するアルキル基を指す。限定することなく、例として、用語「C1−C4アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝の炭化水素部分を指し、これらとしては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルが挙げられる。用語「C1−C4n−アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖炭化水素部分を指し、これらとしては、メチル、エチル、n−
プロピル、及びn−ブチルが挙げられる。Cx−Cyのxは1〜10で有り得、そしてyは2〜20で
ある。用語「C3−C6 シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、及びシクロヘキシルを指す。用語「C3−C7シクロアルキル」はシクロヘプチルも含む。シクロアルキルアルキルは、例えば、限定することなく、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、及びシクロヘキシルプロピルのような、アルキルリンカー鎖を通して連結されたシクロアルキル部分を指す。各アルキル、シクロアルキル、及びシクロアルキルアルキル基は、場合により、例えば、限定されないが、本明細書に記載されるように置換され得る。いくつかの実施態様において、アルキルはC1−C3、C1−C4、C1−C6、C4−C6、又はC1−C10アル
キルである。
【０１４９】
用語「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」及び「ピリミジニルオキシ」は、酸素原子を通して結合された、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、又はピリミジニル基をそれぞれ指す。これらの基はそれぞれ場合により置換され得る。
【０１５０】
用語「アルキルチオ」、「フェニルチオ」、及び「ベンジルチオ」は、硫黄原子を通して結合される、アルキル基、フェニル基、又はベンジル基をそれぞれ指す。これらの基はそれぞれ場合により置換され得る。
【０１５１】
用語「C1−C4アシル」は、ホルミル基又はカルボニル部分を通して結合されたC1−C3ア
ルキル基を指す。用語「C1−C4アルコキシカルボニル」は、カルボニル部分を通して結合されたC1−C4アルコキシ基を指す。
【０１５２】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。いくつかの実施態様において、ハロ基はフルオロ、クロロ、及びブロモである。いくつかの実施態様において、ハロ基はフルオロ及びクロロである。
【０１５３】
本明細書で使用される「炭素環」又は「炭素環式環」は、他に明記されていなければ、いずれかの安定な3、4、5、6、7、8、9、10、11、又は12員の単環式、二環式、又は三環
式の環を意味することを意図され、これらはいずれも、飽和でも、不飽和（部分的に不飽和及び完全に不飽和を含む）でも、芳香族でもよい。このような炭素環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[3.3.0]
ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン、[2.2.2]ビシクロ
オクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。上で示されるように、架橋環もまた炭素環の定義に含まれる(例えば、[2.2.2]ビシクロオクタン)。架橋環は、１つ又はそれ以上の炭素原子が２つ
の非隣接炭素原子に連結する場合に生じる。いくつかの実施態様において、架橋は１個又は２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注目される。環が架橋される場合、環について記載される置換基は、架橋上にも存在し得る。縮合環(
例えば、ナフチル及びテトラヒドロナフチル)及びスピロ環もまた含まれる。
【０１５４】
用語「複素環」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の5−又は6−員環を意味すると解釈され、上記環は場合によりベンゾ縮合される。例となる複素環としては、フラニル、チオフェニル (チエニル)、ピロリル、ピ
ロリジニル、ピリジニル、N−メチルピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、N−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
ニルなどが挙げられる。ベンゾ縮合ヘテロ環式環としては、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが挙げられ、これらは全て場合により置換され得、複素環がベンゾ縮合されている場合、これらは当然のことながら、ベンゾ環上でも場合により置換されたものを含む。
【０１５５】
用語「環」基は、炭素環式環、炭素環又はヘテロ炭素環を意味すると解釈される。
【０１５６】
本明細書で使用される「式の環」は、言及される変数で形成され得る環を指す。例えば、構造
【化４４】
2020073570.tif 000045
において、式中Aは式C(CH2)n［ここでn＝2〜5である］の環で有り得、これはAが炭素であり、かつそれ自体と2〜5つのCH2基とで環を形成することを意味し、これは構造的に
【化４５】
2020073570.tif 000046
とも表され得る。
【０１５７】
変数「A」は炭素に限定されず、そして別の原子、例えば、限定されないが、ヘテロ原
子であり得るが、その変数が使用される文脈は、原子「A」の可能な型を示すだろう。こ
れは単に非限定的な例である。さらに、「A」と共に形成される環も置換され得る。例と
なる置換基は本明細書に記載される。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、複素環としては、限定されないが、ピリジニル、インドリル、フラニル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾジオキソリル、及びチアゾリジニルが挙げられ、これらは全て場合により置換され得る。
【０１５９】
本明細書で使用される、用語「芳香族複素環」又は「ヘテロアリール」は、炭素原子及び１つ又はそれ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素、及び硫黄から独立して選択される1個又は1〜2個又は1〜3個又は1〜4個又は1〜5又は1〜6個のヘテロ原子からなる、安定
な5、6、7、8、9、10、11、又は12−員の単環式又は二環式の芳香族環を意味することを
意図される。二環式複素環式芳香族環の場合、２つの環のうち１つが芳香族であればよいが(例えば、2,3−ジヒドロインドール)、両方が芳香族であってもよい(例えばキノリン)
。第二の環もまた、複素環について上で定義したように縮合又は架橋され得る。窒素原子は置換されていても非置換であってもよい(すなわち、N又はNR［ここでRはH又は定義される別の置換基)。窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化され得る(すなわち、N→O及びS(O)p［ここでp＝1又は2である］)。特定の化合物において、芳香族複素環中のS及びO原
子の総数は1より多くない。
【０１６０】
複素環の例としては、限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒ
ドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル（isatinoyl)、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル
、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H
−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエ
ノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、及びキサンテニルが挙げられる。
【０１６１】
置換アルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換アルコキシ、又は置換アルキルチオは、それぞれハロ、ヒドロキシ、及びC1−C3アルコキシからなる群より選択される置換で1回又はそれ以上独立して置換されている、アルキル、シクロアル
キル、シクロアルキルアルキル、アルコキシ、又はアルキルチオ（alkythio）基を意味する。説明のためであるが限定することなく、例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、5−フルオロ−2−ブロモペンチル、3−ヒドロキシプロピルオキシ、4−ヒドロキシシクロヘキシルオキシ、2−ブロモエチルチオ、3−エトキシプロピルオキシ、3
−エトキシ−4−クロロシクロヘキシルなどが挙げられる。いくつかの実施態様において
、置換は、それぞれ独立して選択される、ハロでの1〜5回の置換、又はハロでの1〜3回の置換並びにヒドロキシ及びC1−C3アルコキシから選択される基で独立して1〜2回の置換されるか、又はヒドロキシ及びC1−C3アルコキシから選択される基で独立して１〜３回置換されることを含むが、ただし、１つより多くのヒドロキシ及び／又はアルコキシ置換基は同じ炭素を通じて結合してはならない。
【０１６２】
用語「置換フェニル」及び「置換複素環」は、いずれの場合も環状部分が置換されていることを意味するように解釈される。これらは１つ又はそれ以上の置換基で独立して置換され得る。これらは、1、2、3、4、5、1〜3、1〜4、又は1〜5つの置換基で独立して置換
され得る。置換は、独立して、ハロ、アルキル、例えば、限定されないが、C1−C4アルキル、アルコキシ、例えば、限定されないが、C1−C4アルコキシ、及びアルキルチオ（alklylthio）、例えば、限定されないが、C1−C4アルキルチオであり得、ここで各アルキル、アルコキシ及びアルキルチオ置換基は、C1−C2アルコキシ若しくは1〜5個のハロ基で独立してさらに置換され得；又はフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、及びピリミジニルオキシからなる群より選択される１つの置換基で置換され得、ここでフェニルオキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、及びピリミジニルオキシ部分は、ハロ、C1−C2アルキル、及びC1−C2アルコキシからなる群より選択される1〜２つの置換基でさらに置換され得；又はC1−C4アシル及びC1−C4アルコキシカルボニ
ルからなる群より選択される１つの置換基で置換され得、そしてハロ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、及びC1−C4アルキルチオからなる群より選択される０〜１つの置換基でさらに置換され得る。置換基がハロである場合、いくつかの実施態様において、このハロ基はフルオロ、クロロ、及びブロモである。ハロはまたヨードでもよい。
【０１６３】
DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを意味する。
【０１６４】
本明細書で使用される句「薬学的に許容しうる」は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わず、妥当なベネフィット/リスク比に見合う、ヒト及び動物の組織と接触した使用に適した化合物、材料、
組成物及び／又は投薬形態を指す。
【０１６５】
「医薬製剤」により、担体、溶媒、添加剤及び塩がその製剤の活性成分(例えば本明細
書に記載される化合物)と適合性でなければならないをいうことをさらに意味する。用語
「医薬製剤」及び「医薬組成物」は一般的に交換可能であり、そしてそれらは本出願の目的のために使用されるということを当業者は理解する。
【０１６６】
本明細書で使用される「薬学的に許容しうる塩」は、親化合物がその酸塩又は塩基塩を
生成することにり改変されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容しうる塩の例としては、限定されないが、アミン類のような塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などが挙げられる。薬学的に許容しうる塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、限定されないが、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコルリアルサニル（glycollyarsanilic）酸、ヘキ
シルレゾルシン（hexylresorcinic）酸、ヒドラバミン（hydrabamic）、臭化水素酸、塩
酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（napsylic）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン（subacetic）酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸
、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられる。本開示は、本明細書に記載されるいずれかの化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
【０１６７】
薬学的に許容しうる塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法により合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と水中又は有機溶媒中、又はこれら２つの混合物中；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルなどのような非水性媒体中で反応させることにより製造され得る。適切な塩のリストが、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th ed.、Mack Publishing Company、Easton、PA、USA、 p. 1445 (1990)に見られる。
【０１６８】
プロドラッグは医薬品の多数の望ましい性質（例えば、溶解度、バイオアベイラビリティー、製造など）を増強することが知られているので、本明細書に記載される化合物はプロドラッグ形態で送達され得、そして疾患の処置のためにこの形態で投与され得る。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、本明細書に記載される活性親薬物をインビボで放出するいずれかの共有結合で結合された担体を含むことが意図される。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、その修飾が慣用の操作又はインビボのいずれかで切断されて親化合物になるようなやり方で修飾することにより製造される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、切断されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、又は遊離スルフヒドリル基をそれぞれ形成するいずれかの基に結合されている、本明細書に記載される化合物を含む。プロドラッグの例としては、限定されないが、本明細書に記載される化合物中のアルコール及びアミン官能基のアセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体が挙げられる。
【０１６９】
「安定な化合物」及び「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、及び有効な治療剤への製剤化に耐えるほど十分に丈夫な化合物を示すことを意図される。
【０１７０】
本明細書で使用される「処置すること」又は「処置」は、状態、疾患、障害などの改善を生じるいずれかの効果、例えば低下させるか、減少させるか、調節するか、又は除去することを含む。疾患状態の「処置すること」又は「処置」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の処置を意味し、そしてこれには：(a)既存の疾患状態を抑制すること、すな
わち、その発達及び／又はその臨床症状を停止させること；並びに／又は(c)疾患状態を
軽減すること、すなわち、疾患状態の後退を引き起こすことが含まれる。
【０１７１】
本明細書で使用される「予防すること」は、疾患状態に曝露され得るか又は疾患状態になる傾向があるがその疾患状態の症状を経験していないか又は示していない対象において、疾患の臨床症状が発生しないようにすること、すなわち、疾患の開始を阻止することを意味する。
【０１７２】
本明細書で使用される「哺乳動物」は、ヒト及び非ヒト患者を指す。
【０１７３】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、生物学的活性、例えば疼痛軽減を惹起するために十分な量で、レシピエント中又はレシピエント上に存在する、本明細書に記載される化合物又は化合物の組み合わせを指す。いくつかの実施態様において、化合物の組み合わせは相乗的な組み合わせである。相乗効果は、例えばChou and Talalay、Adv. Enzyme Regul. vol. 22、pp. 27−55 (1984)により記載されるように、組み合わせて投与され
た場合の化合物の効果が、単剤として単独で投与された場合のそれらの化合物の相加的効果よりも高い場合に起こる。一般に、相乗効果は、化合物の準最適な濃度で最も明確に実証される。相乗効果は、より低い細胞傷害性、疼痛の減少の増加、又は個々の成分と比較した組み合わせのいくつかの他の有益な効果に関するものであり得る。
【０１７４】
本明細書で使用される全てのパーセンテージ及び比率は、他に示されていなければ、質量によるものである。
【０１７５】
記載全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む（including）、若しくは含む
（comprising）と記載される場合、又は方法が特定の工程段階を有する、含む（including）、若しくは含む（comprising）と記載される場合、本明細書に記載される組成物はま
た、本質的に列挙される成分からなるか、若しくは列挙される成分からなるということ、及び本明細書に記載される方法がまた、本質的に列挙される工程段階からなるか、若しくは列挙される工程段階からなるということが考慮される。さらに、当然のことながら、工程の順序又は特定の行為を行う順序は、その方法が使用可能である限り重要ではない。さらに、２つ又はそれ以上の工程又は行為は同時に行われ得る。
【０１７６】
全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、及びそれらの混合物は、本明細書に記載される化合物の範囲内に含まれる。いくつかの実施態様において、R鏡像異性体を含む組成物は
、S鏡像異性体を含まないか、又は実質的に含まない。いくつかの実施態様において、S鏡像異性体を含む組成物は、R鏡像異性体を含まないか実質的に含まない。いくつかの実施
態様において、組成物は、少なくとも、又は約、80、85、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99％の鏡像異性体過剰率のR又はS鏡像異性体を含む。
【０１７７】
本開示の全体を通して使用される単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確にそうではないと定めていなければ複数形の言及を含む。従って、例えば、「組成物（a composition）」への言及は、複数のこのような組成物、さらには単数の組成物を含み、そ
して「治療剤（a therapeutic agent）」への言及は、１つ若しくはそれ以上の治療剤及
び／又は薬剤及び当業者に公知のそれらの等価物などへの言及を含む。従って、例えば、「宿主細胞（a host cell）」への言及は複数のこのような宿主細胞を含み、そして「抗
体（an antibody）」への言及は１つ又はそれ以上の抗体への言及及び当業者に公知のそ
れらの等価物などを含む。
【０１７８】
本発明における特許請求された化合物は、以下のスキームに記載される手順から製造され得る。
【０１７９】
スキーム
以下の代表的なスキームは、本明細書において記載される化合物がどのようにして製造され得るかを説明する。言及される具体的な溶媒及び反応条件はまた説明に役立つものであり、限定されることを意図されない。記載されていない化合物は市販されているか、又は入手可能な出発物質を使用して当業者により容易に製造される。
【０１８０】
【化４６】
2020073570.tif 000047
【０１８１】
【化４７】
2020073570.tif 000048
【０１８２】
いくつかの実施態様において、同じスキームが1−7及び1−8Aに適用される。
【０１８３】
【化４８】
2020073570.tif 000049
【０１８４】
いくつかの実施態様において、同じスキームが1−7及び1−8Aに適用される。
【０１８５】
【化４９】
2020073570.tif 000050
【０１８６】
【化５０】
2020073570.tif 000051
からなる群より選択される。
【０１８７】
スキーム２又は３に概略を示された順序に従って、中間体4−4をオピオイド受容体リガンドに変換することができる。
【０１８８】
【化５１】
2020073570.tif 000052
【０１８９】
他のスキームも使用され得る。例えば、以下のスキームは、本明細書に記載される化合物を製造するために単独で、又は他のスキームと組み合わせて使用され得る。
【０１９０】
【化５２】
2020073570.tif 000053
【０１９１】
【化５３】
2020073570.tif 000054
【０１９２】
【化５４】
2020073570.tif 000055
【０１９３】
いくつかの実施態様において、IV−1
【化５５】
2020073570.tif 000056
の構造を有する化合物を製造するための方法が提供される。いくつかの実施態様において、この方法は、
【化５６】
2020073570.tif 000057
を適切な条件下で
【化５７】
2020073570.tif 000058
と接触させて、
【化５８】
2020073570.tif 000059
の構造を有する化合物を形成することを含む。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、この方法は室温で行われる。いくつかの実施態様において、この方法はホウ化水素塩の存在下で行われる。いくつかの実施態様において、この方法はホウ化水素ナトリウムの存在下で行われる。溶媒もまた製造を容易にするために使用され得る。この方法は、異なるアルキル基、例えば、限定されないが、スキーム１０に示されるスキームを得るように改変され得る。
【実施例】
【０１９５】
以下の実施例は、本明細書に記載される方法及び組成物の説明に役立つものであり、限定ではない。治療において通常遭遇し、かつ当業者に明らかである様々な条件及びパラメーターの他の適切な改変及び適応は、本明細書に記載される化合物及び方法の精神及び範囲内である。
【０１９６】
実施例1：
中間体1： 2−シアノ−2−(オキサン−4−イリデン)酢酸メチル
Dean−Stark蒸留設定及び冷却器を備えた50ml丸底フラスコに、テトラヒドロ−4H−ピ
ラン−4−オン(4.61ml、50mmol)、シアノ酢酸メチル(5.3ml、60mmol)、酢酸アンモニウム(1ｇ、13mmol)、酢酸(0.57ml、10mmol)及びベンゼン(30ml)を入れた。この混合物を、Dean−Starkに水がもはや集められなくなるまで還流させ(2時間)、冷却し、ベンゼン(30ml)
を加え、そして有機層を水(50ml)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3x50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過して濃
縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(10〜60％EtOAc/ヘキサン)により精製して2−シア
ノ−2−(オキサン−4−イリデン)酢酸メチルを無色油状物として得た(6.30g、70％、m/z
：181.1 [M+H]+を観測)。
【０１９７】
中間体2：2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチル
丸底フラスコに冷却器、滴下漏斗及び窒素入り口を含むゴムセプタムを備え付け、10ml
乾燥ジエチルエーテル(10ml)中の臭化p−フルオロフェニルマグネシウム(ジエチルエー
テル中2.0M、1.99ml、3.97mmol)及びCuI(63mg、0.331mmol)の溶液を入れた。ジエチルエ
ーテル(10ml)中の2−シアノ−2−(オキサン−4−イリデン)酢酸メチル(600mg、3.31mmol)を３０分かけて氷浴で反応フラスコを冷却しながら滴下した。次いでこの混合物を３時間撹拌した。反応混合物を50g氷/1N HCl(25ml)混合物中に注いだ。生成物をEt2O(3x50ml)で抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(NA2SO4)そして濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(7％〜60％ EtOAc/ヘキサン)により精製して2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチルを白色固体として得た(730mg、80％、m/z：277.1 [M+Na]+を観測)。
【０１９８】
中間体3：2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリル
KOH(441mg、7.87mmol)をエチレングリコール (20ml)に予め溶解した溶液に、2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチル(1.09g、3.93mmol)を加
えた。この混合物を120℃に３時間加熱し、次いで冷却した。H2Oを加え(50ml)、生成物をEt2O(3x50ml)で抽出し、H2O(50ml)で洗浄し、NA2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(5〜40％EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−[4−(4−フルオロ
フェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリルを無色油状物として得た(450mg、78％、m/z：219.1 [M+H]+を観測）。
【０１９９】
中間体4：2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミン
2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリル(450mg、2.05mmol)
の無水エーテル(15ml)溶液に0℃でLAH(Et2O中1.0M、4.1ml、4.11mmol)を滴下した。２時
間後に、1ml H2O、0.1ml 15％ NaOH、次いで1ml H2Oで反応をクエンチした。この反応混
合物をEt2O(3x20ml)で抽出し、NA2SO4で乾燥し、そして濃縮して2−[4−(4−フルオロフ
ェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミンを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した(450mg、94％、m/z：223.1 [M+H]+を観測）。
【０２００】
実施例2：ベンジル(｛2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝)ア
ミン (化合物8)
無水CH2Cl2(5ml)中の2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミン(250mg、1.12mmol)の溶液及びNA2SO4(159mg、1.12mmol)に室温でベンズアルデヒド(0.17ml、1.68mmol)を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮した。残留物を5ml MeOHに0℃で溶解し、そしてNaBH4(51mg、1.34mmol)を一度に加えた。反応混合物を0℃で１時間撹拌した。次いでこの溶液をH2O(10ml)でクエンチし、CH2Cl2(3x20ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、そしてNA2SO4で乾燥した。順相SiO2クロマトグラフィー(0〜10％ MeOH/CH2Cl2)で精製してベンジル(｛2−[4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝)アミンを無色油状物として得た(200mg、60％、m/z：314.2 [M+H
]+を観測）。
【０２０１】
中間体5：2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−オール
n−BuLi(26.3ml、ヘキサン中1.6M、42mmol)を、4−ブロモ−トルエン(7.70ｇ、45mmol)のTHF(100ml)溶液に−78℃でN2下にて滴下した。生じた混合物を−78℃で30分間撹拌し、そしてテトラヒドロ−2,2−ジメチル−4H−ピラン−4−オン(3.84ｇ、30mmol)のTHF(20ml)溶液を加えた。生じた混合物を−78℃でさらに20分撹拌し、そしてMeOH(10ml)を加える
ことによりクエンチした。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物EtOAc(500ml)で希釈し、飽和NH4Cl(250ml)、ブライン(250ml)で洗浄し、乾燥し、そして濃縮して2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−オールを白色固体として得、これ
をさらに精製することなく使用した(5.41g、82％)。
【０２０２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.36−7.26 (m、2H)、7.11 (d、J＝8.0、2H)、4.10 (td
、J＝12.0、2.2、1H)、3.71 (ddd、J＝11.8、5.0、2.1、1H)、2.28 (s、3H)、2.11 (ddd
、J＝13.7、12.2、5.0、1H)、1.72 (dt、J＝14.2、8.3、2H)、1.58 (dq、J＝13.8、2.2、1H)、1.44 (s、3H)、1.38 (s、1H)、1.14 (s、3H)。
【０２０３】
中間体6：2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−4−(プロパ−2−エン−1−イル)
オキサン
アリルトリメチルシラン(4.34ml、27.2mmol)を、2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−オール (3.0ｇ、13.6mmol)の乾燥CH2Cl2(100ml)溶液に0℃で加え、続いてBF3−OEt2(3.42ml、27.2mmol)を加えた。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応
をH2O(10ml)でクエンチし、そしてCH2Cl2(10ml)で希釈し、そして飽和NaHCO3(20ml)、ブ
ライン(20ml)で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(5〜40％
EtOAc/ヘキサン)により精製して2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−4−(プロパ
−2−エン−1−イル)オキサンを無色油状物として得、これを粗製で使用した(2.49g、75
％)。
【０２０４】
中間体7：2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]アセトアルデヒド
O3ガスを2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)−4−(プロパ−2−エン−1−イル)オキサン(1.21ｇ、5mmol)のCH2Cl2(50ml)溶液に−78℃にて、溶液が淡青色になるまで(約5
分)通気した。さらに５分後、反応混合物を酸素ガスで１５分間パージし、その後トリフ
ェニルホスフィン(2.62ｇ、10mmol)を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、そして濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(10〜60％EtOAc/ヘキサン)により精製して2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]アセトアルデヒドを無色油状
物として得た(641mg、52％)。
【０２０５】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 9.42−9.27 (m、1H)、7.26 (dd、J＝9.9、8.0、2H)、7.20 (t、J＝8.7、2H)、3.94−3.75 (m、2H)、2.69 (dd、J＝14.6、2.5、1H)、2.51−2.38 (m、2H)、2.35 (s、3H)、2.26 (dd、J＝13.9、2.3、1H)、1.84 (ddd、J＝14.3、11.0、4.6、1H)、1.76 (d、J＝13.9、1H)、1.23 (s、3H)、0.73 (s、3H)。
【０２０６】
実施例3：｛2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝[(3−メチルフェニル)メチル]アミン (化合物32)
2−[2,2−ジメチル−4−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]アセトアルデヒド (61.6 mg、0.25mmol)、3−メチルベンジルアミン(63μl、0.5mmol)及び酢酸(50μl、8.6mmol)のCH2Cl2(3ml)中混合物を室温で１時間撹拌し、その後ナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド(106 mg、0.50mmol)を加えた。生じた混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、そしてMeOHに溶解し、そしてHPLCにより精製して｛2−[2,2−ジメチル−4
−(4−メチルフェニル)オキサン−4−イル]エチル｝[(3−メチルフェニル)メチル]アミンを白色固体として得た(35mg、40％、m/z：352.3 [M+H]+を観測）。
【０２０７】
中間体8：2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル
Dean−Stark蒸留設定及び冷却器を備えた100ml丸底フラスコに6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オン(6ｇ、39mmol、これはHanschke、E. Chem. Ber. 1955、88、1053に従って
製造した)、シアノ酢酸メチル(4.1ml、46.7mmol)、酢酸アンモニウム(780 mg、10.1mmol)、酢酸(0.44ml、7.8mmol)及びベンゼン(40ml)を入れた。この混合物を、Dean−Starkにもはや水が集められなくなるまで還流させ(2時間)、冷却し、ベンゼン (30ml)を加え、そして有機物を水(50ml)で洗浄した。水層をCH2Cl2(3x50ml)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過して濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(7％〜60％ EtOAc/ヘキサン)で精製して2−シアノ−2−[(9Z)−6
−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチルを無色油状物として得た(8.93g、97.5％、m/z 235.1 [M+H]+を観測）。
【０２０８】
中間体8の製造のための手順により2,2−ジエチルオキサン−4−オンを6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オンの代わりに用いて、2−シアノ−2−[(4Z)−2,2−ジエチルオキサン−4−イリデン]酢酸メチルを製造した(m/z 237.1 [M+H]+を観測）。
【０２０９】
中間体8の製造のための手順により、1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−オンを6−
オキサスピロ[4.5]デカン−9−オンの代わりに用いて、2−シアノ−2−[(4Z)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イリデン]酢酸メチルを製造した(m/z 249.1 [M+H]+を観測）。
【０２１０】
中間体9：2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル
丸底フラスコに冷却器、滴下漏斗及び窒素入り口を含むゴムセプタムを備え付け、臭化4−フルオロマグネシウム(ジエチルエーテル中2.0M、7.5ml、12.5mmol)及びCuI(200mg、1.0mmol)の35ml乾燥ジエチルエーテル溶液を入れた。ジエチルエーテル(35ml)中の2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(2.5g、10.5mmol)を３０分かけて反応フラスコを氷浴で冷却しながら滴下した。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を25g氷/1N HCl(20ml)混合物に注いだ。生成物をEt2O(3x50ml)で抽出し、ブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(NA2SO4)そして濃縮した。順相SiO2クロマトグラフィー(8％〜60％ EtOAc/ヘキサン)により精製して2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルを無色油状物として得た(3.24ｇ、93％、m/z 331.2 [M+H]+を観測）。
【０２１１】
中間体9の製造において記載された手順により、2−シアノ−2−[(4Z)−2,2−ジエチル
オキサン−4−イリデン]酢酸メチルを2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカ
ン−9−イリデン]酢酸メチルの代わりに用いて、2−シアノ−2−[2,2−ジエチル−4−(4
−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチルを製造した(m/z 333.2 [M+H]+を観測）。
【０２１２】
中間体9の製造において記載される手順により、2−シアノ−2−[(4Z)−1−オキサスピ
ロ[5.5]ウンデカン−4−イリデン]酢酸メチルを2−シアノ−2−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチルの代わりに用いて、2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]酢酸メチルを製造した(m/z 345.2 [M+H]+を観測）。
【０２１３】
中間体10：2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−
イル]アセトニトリル
KOH(1.1g、19.5mmol)をエチレングリコール(50ml)に予め溶解した溶液に、2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル(3.24ｇ、9.8mmol)を加えた。この混合物を120℃に３時間加熱し、次いで冷却した。H2Oを加
え(50ml)、生成物をEt2O(3x50ml)で抽出し、H2O(50ml)で洗浄し、NA2SO4で乾燥し、ろ過
して濃縮した。(7％〜60％ EtOAc/ヘキサン)により2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルを得た(1.96ｇ、73％、m/z 273.2 [M+H]+を観測）。
【０２１４】
鏡像異性体1.96gをSFCによりAD−3カラムで15％ MeOH(0.05％ DEA)をモディファイア（modifier）として使用して分離し、2−[(9S)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサス
ピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルを無色油状物として(より早く溶出する鏡像異性体、635mg、24％、m/z 274.2 [M+H]+を観測）及び2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルを無色油状物として(より遅く溶出する鏡像異性体、703mg、26％、m/z 273.2 [M+H]+を観測）を得た。
【０２１５】
中間体10の製造において記載される手順により、2−シアノ−2−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]酢酸メチルを2−シアノ−2−[9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルの代わりに用いて、2−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリルを製造した(m/z 275.2 [M+H]+を観測）。
【０２１６】
中間体10の製造において記載される手順により、2−シアノ−2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]酢酸メチルを2−シアノ−2−[9−(4
−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチルの代わりに用
いて、2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]アセトニトリルを製造した(m/z 287.2 [M+H]+を観測）。
【０２１７】
中間体11： 2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン
2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(500mg、1.8mmol)の無水エーテル(30ml)溶液に0℃でLAH(Et2O中1.0M、3.7ml、3.7mmol)を滴下した。次いで反応混合物を室温まで昇温させた。２時間後に、1ml H2O、0.2ml 15％ NaOH、次いで1ml H2Oで反応をクエンチした。反応混合物をEt2O(3x30ml)で抽出
し、NA2SO4で乾燥し、そして濃縮して2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサ
スピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミンを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく使用した(500mg、100％、m/z 277.2 [M+H]+を観測）。
【０２１８】
中間体11の製造において記載される手順により、2−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]アセトニトリルを2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルの代わりに用いて、2−[2,2−ジエチル−4−(4−フルオロフェニル)オキサン−4−イル]エタン−1−アミンを製造した(m/z 279.2 [M+H]+を観測）。
【０２１９】
中間体11の製造において記載される手順により、2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−
オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]アセトニトリルを2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリルの代わりに用いて、2−[4−(4−フルオロフェニル)−1−オキサスピロ[5.5]ウンデカン−4−イル]エタン−1−アミンを製造した(m/z 291.2 [M+H]+を観測）。
【０２２０】
実施例 4： ベンジル(｛2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン (化合物81)
無水CH2Cl2(6ml)中のアミン 2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン(100 mg、0.361mmol)及びNA2SO4(256mg、1.80mmol)の溶液に、室温でベンズアルデヒド(0.055ml；0.541mmol)を加えた。反応混合物を終
夜撹拌した。反応混合物をろ過して濃縮した。残留物を6ml MeOHに0℃で溶解し、そしてNaBH4を一度に加えた(16 mg、0.433mmol)。反応混合物を0℃で１時間撹拌した。次いでこ
の溶液をH2O(20ml)でクエンチし、CH2Cl2(3x30ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、
そしてNA2SO4で乾燥した。この混合物をHPLCにより精製してベンジル(｛2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミンを白色固体として得た(121mg、92％、m/z 368.3 [M+H]+を観測）。
【０２２１】
中間体12： 2,2−ジエチルオキサン−4−オール.
3−ブテン−1−オール(19.8ml；233mmol)及び3−ペンテノン(12.3ml；116mmol)の混合
物に、75％硫酸(19.8；334mmol；濃硫酸79mlを蒸留水で100mlに希釈することにより調製)を0℃で滴下した。反応混合物を室温まで昇温させ、そして終夜撹拌した。水(70ml)をこ
の混合物に加え、次いでNaOH(ペレット)でpH 8に中和し、そしてジエチルエーテル(3x150ml)で抽出した。エーテル抽出物を亜硫酸水素ナトリウム水溶液(40ml)で洗浄し、K2CO3で乾燥し、そしてエーテルを真空でエバポレートした。残留物を減圧下で蒸留して2,2−ジ
エチルオキサン−4−オール(4.89ｇ、27％、1mm Hgで沸点65−70℃)を得た。
【０２２２】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.04−3.86 (m、1H)、3.84−3.66 (m、1H)、3.65−3.38 (m、1H)、2.06−1.95 (m、1H)、1.92−1.76 (m、2H)、1.78−1.63 (m、1H)、1.63−1.50 (m、1H)、1.51−1.31 (m、3H)、1.28−1.10 (m、1H)、0.92−0.68 (m、6H)。
【０２２３】
中間体13： 2,2−ジエチルオキサン−4−オン
粗製2,2−ジエチルオキサン−4−オール(500mg、3.2mmol)のCH2Cl2(10ml)溶液に、NMO(750mg、6.41mmol)及び4Aモレキュラーシーブ(2g)を加えた。この溶液を３０分撹拌し、次いでTPAP(34mg、0.096mmol)を一度に加えた。反応混合物を１０時間撹拌して放置した。TLCでチェックした後、アルコールは消失していた。これをSiO2の短いパッドに通してろ過した。ろ液を濃縮して順相SiO2クロマトグラフィー(0％〜50％ EtOAc/ヘキサン)により精製し2,2−ジエチルオキサン−4−オン(365 mg、73％)を得た。
【０２２４】
1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.75−3.66 (m、2H)、3.44−3.29 (m、2H)、2.51−2.31 (m、4H)、1.25−1.4 (m、4H)、0.75 (m、6H)。
【０２２５】
中間体14： 2−(ブロモマグネシオ)ピリジン
フラスコにイソプロピルマグネシウムクロリドTHF中2.0M(6mL、12mmole)を入れて、無
水Et2O(4ml)中2−ブロモピリジン(1.2 mL、12mmol)を滴下した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をそのまま1M Grignard溶液として使用した。
【０２２６】
実施例5： ジベンジル(｛2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン (化合物225)
2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(30mg、0.13mmol)の無水CH2Cl2(3ml)溶液及びNA2SO4(92.3 mg、0.65mmol)に室温で2.3当量ベンズアルデヒド(0.032ml、0.32mmol)を加えた；この反応混合物を終夜撹拌した。NaBH(OAc)3(6.6mg、0.31mmol)を一度に加えた。次いで溶液をH2O(10ml)でクエンチし、CH2Cl2(3x20ml)で抽出し、ブライン(10ml)で洗浄し、そしてNA2SO4で乾燥した。溶媒を真空でエバポレートし、そして残留物をHPLCにより精製してジベンジル(｛2−[(9R)−9−
(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミンを得た(37.4 mg、50％、m/z 458.3 [M+H]+を観測）。
【０２２７】
実施例6：｛2−[(9R)−9−(4−フルオロフェニル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝[(3−メチルフェニル)メチル]アミン (化合物122)
化合物81について記載された手順と類似の手順に従って、化合物122を対応する中間体
からキラルHPLC分離後に得た(AD−3カラム上でより遅く移動するフラクション。実施例（Ex.）122の絶対配置をX線結晶学により決定した。
【０２２８】
実施例7：｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝[2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミン (化合物75)
1.0M DIBALのトルエン溶液(3.0ml、3mmol)を、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6
−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(350mg、1.4mmol)の7mL トルエン
溶液に−78℃で滴下した。得られた混合物を−78℃で完了するまで撹拌した(1.5時間)。
次いで反応を5当量のMeOH(0.28mL)及び水0.1mLでクエンチし、昇温させながら撹拌して、175mg NA2SO4を加え、室温で２時間撹拌して2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オ
キサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド  310mg(80％)を得た。LCMS m/z 250.6(M+1)を観測した。
【０２２９】
2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド(50mg、0.19mmole)、5mL DCM及びNA2SO4(134 mg、0.95mmole)の溶液に2−(ピリ
ジン−3−イル)エタン−1−アミン(31mg、0.25mmole)を加え、そして反応混合物を終夜撹拌した。NaBH4(9.5mg、0.25mmole)を加え、１０分間撹拌し、２滴のMeOHを加え、１時間
撹拌し、水でクエンチし、有機物を分離してエバポレートした。残留物をGilson逆相HPLCに通して｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝[2−(ピリジン−3−イル)エチル]アミン、65.3 mg(71％)を得た。LCMS m/z 367.1 (M+1)を観測した。
【０２３０】
実施例8：2−[(9R)−9−(2−｛4H,5H,6H−チエノ[2,3−c]ピロール−5−イル｝エチル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]ピリジン (化合物82)
2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン(0.030ｇ、0.115mmol；化合物81について記載される順序に従って製造された）の乾燥ACN(5.8mL)中撹拌溶液に、2,3−ビス(ブロモメチル)チオフェン(31.1mg、0.115mmol)を加え、続いてK2CO3(79.62mg、0.576mmol)を加えた。３０分後、LCMSは反応が終了し
たことを示し、そして主要ピークは所望の生成物に対応する質量を有していた。次いでこれをHPLC精製した。HPLC精製方法：Luna酸媒体カラム（acid medium column）、１５分かけてH2O中10−50％アセトニトリル、続いて100％ アセトニトリルを流し、0.1％TFAモデ
ィファイアを使用した。所望の生成物を含有するフラクションをプールし、2N NaOHで塩
基性化し、そしてDCM(3x20mL)で抽出した。合わせた有機物を濃縮し、そしてフラッシュ
クロマトグラフィー(10gシリカゲルカラム、DCM中0−10％ MeOHで溶出、TLC測定に基づく：DCM/MeOH(10/1) Rf＝0.60)で精製して2−[(9R)−9−(2−｛4H,5H,6H−チエノ[2,3−c]
ピロール−5−イル｝エチル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]ピリジン 5mgを無色油状物として収率12％で得た。LCMS m/z 369 (M+1)を観測した。
【０２３１】
実施例9：｛2−[9−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝(チオフェン−2−イルメチル)アミン (化合物26)
Dean−Stork装置及び冷却器を備えたオーブンで乾燥させたフラスコをN2気流下で室温
まで冷却し、6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オン(0.50ｇ、3.24mmol)、(tert−ブトキシ)カルボヒドラジド(0.42ｇ、3.24mmol)及びヘキサン(10mL)を入れた。得られた溶液を
終夜加熱還流させた。
【０２３２】
これを室温まで冷却し、そして真空ろ過により固形物を集めた。固形物をヘキサンで洗浄し、そして風乾して(tert−ブトキシ)−N'−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]カルボヒドラジド(0.84ｇ、収率96％)を得た。LCMS m/z 213 (M+1−t−ブチル)を観測した。
【０２３３】
オーブンで乾燥したフラスコに(tert−ブトキシ)−N'−[(9Z)−6−オキサスピロ[4.5]
デカン−9−イリデン]カルボヒドラジド (0.42ｇ、1.56mmol)及びTHFを入れた。この溶液を0℃に冷却し、そしてアリルマグネシウムクロリド(2.0M、1.60mL)を滴下した。反応混
合物を0℃で１時間撹拌し、そして室温まで昇温させた。LC−MSは反応が完了しなかった
ことを示した。さらに2当量のアリルマグネシウムクロリドを室温で加えた。溶液を１時
間撹拌した後、MeOHでクエンチした。この溶液をDCM(60mL)及びH2O(20mL)で希釈した。多量の沈殿物が形成され、そしてこの固形物をセライトのパッドを通してろ過した。次いで有機物を分離し、そして水層をEtOAc  10mLで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そし
て残留物を25g  Snapカラム(Hex中0〜20％ tOAc、12 CV)で精製して、(tert−ブトキシ)
−N'−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]カルボヒドラジド (0.33ｇ、収率68％)を得た。LCMS m/z 333 (M+Na)を観測した。
【０２３４】
(tert−ブトキシ)−N'−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]カルボヒドラジド(0.33ｇ、1.06mmol)の4 mL EtOAc溶液をジオキサン中4M HClに室温で加えた。この溶液をLC−MSでモニタリングして反応が完了するまで室温で撹拌した(30時間)。次いで溶媒を除去して[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピ
ロ[4.5]デカン−9−イル]ヒドラジン (250mg)を得た。LCMS m/z 211.1 (M+1)を観測した
。
【０２３５】
[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]ヒドラジン
(250 mg、1.0mmol)の4mL i−PrOH溶液を、Et3N及び3−ジメチルアミノアクロレインに加えた。この溶液を３時間還流させ、次いで２日間50℃にした。溶媒を除去し、そして残留物を25g Biotage snapカラムで、Hex中0〜18％ EtOAc(12CV)で溶出して精製し、1−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]−1H−ピラゾール (80mg、収率31％)を得た。LCMS m/z 247.1 (M+1)を観測した。
【０２３６】
1−[9−(プロパ−2−エン−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]−1H−
ピラゾール (80mg、0.32mmol)のDCM(5mL)溶液に、−78℃でO3を溶液が青色になるまで通
気した。得られた溶液をN2で５分間通気した。これにPPh3 (168mg、0.64mmol)を加えた。そしてこの溶液を４時間室温で撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して2−[9−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−オキサスピ
ロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド (15mg、収率23％)を得た。LCMS m/z 249 (M+1)を観測した。
【０２３７】
2−[9−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトアルデヒド (15 mg、0.06mmol)及びチオフェン−2−イルメタンアミン (19uL、0.18mmol)の混合物に、室温で１時間撹拌した後NaBH(OAc)3 (25.4mg、.12mmol)を加えた。この溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をHPLCにより精製して、｛2−[9−(1H−ピラゾール−1−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝(チオフェン−2−イルメチル)アミン (17 mg、収率61％)をTFA塩として得た。LCMS m/z 346 (M+1)を観測した。
【０２３８】
実施例10： 式：
【化５９】
2020073570.tif 000060
の化合物を製造するための基本的手順
スキーム8に従って、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカ
ン−9−イル]エタン−1−アミン（これは化合物81(化合物4)について記載された順序及び中間体11と同様の順序に従うことにより製造され得る）を、適切に置換されたヘテロ芳香族アルデヒド又は適切に置換された芳香族アルデヒド(1当量)と有機溶媒(すなわち、DCM
、MeOH、EtOH)の存在下で反応させて対応するイミンを形成し、これを適切な還元剤化合
物で還元する。(R)n及びRmは任意の置換基を指す。さらに、フェニル基は、本明細書に記載される他の環又はアリール基で置き換えられ得る。
【０２３９】
実施例11：式：
【化６０】
2020073570.tif 000061
の化合物を製造するための基本的手順。
スキーム9に従って、9−1（化合物81(化合物4)について記載された順序及び中間体11と同様の順序に従って製造され得る）を、適切に置換されたヘテロ芳香族アルデヒド又は適切に置換された芳香族アルデヒド(1当量)と有機溶媒(すなわち、DCM、MeOH、EtOHなど)の存在下で反応させて対応するイミンを形成し、これを適切な還元剤(すなわちNaBH4)によ
り還元して化合物を得る。(R)n及びRmは任意の置換基を指す。さらに、フェニル基は本明細書に記載される他の環又はアリール基で置き換えられ得る。
【０２４０】
実施例12：オピオイド受容体リガンド
以下の表に列挙されるオピオイド受容体リガンド及び化合物は、上記の手順に従って、適切な出発物質及び適切な試薬から製造され得るか、又は製造された。製造された化合物はNMRデータを記載しており、そして予測的例はNMRデータを記載していない。
【０２４１】
【表１】
2020073570.tif 000062
【０２４２】
【表２】
2020073570.tif 000063
【０２４３】
【表３】
2020073570.tif 000064
【０２４４】
【表４】
2020073570.tif 000065
【０２４５】
【表５】
2020073570.tif 000066
【０２４６】
【表６】
2020073570.tif 000067
【０２４７】
【表７】
2020073570.tif 000068
【０２４８】
【表８】
2020073570.tif 000069
【０２４９】
【表９】
2020073570.tif 000070
【０２５０】
【表１０】
2020073570.tif 000071
【０２５１】
【表１１】
2020073570.tif 000072
【０２５２】
【表１２】
2020073570.tif 000073
【０２５３】
【表１３】
2020073570.tif 000074
【０２５４】
【表１４】
2020073570.tif 000075
【０２５５】
【表１５】
2020073570.tif 000076
【０２５６】
【表１６】
2020073570.tif 000077
【０２５７】
【表１７】
2020073570.tif 000078
【０２５８】
【表１８】
2020073570.tif 000079
【０２５９】
【表１９】
2020073570.tif 000080
【０２６０】
【表２０】
2020073570.tif 000081
【０２６１】
【表２１】
2020073570.tif 000082
【０２６２】
【表２２】
2020073570.tif 000083
【０２６３】
【表２３】
2020073570.tif 000084
【０２６４】
【表２４】
2020073570.tif 000085
【０２６５】
【表２５】
2020073570.tif 000086
【０２６６】
【表２６】
2020073570.tif 000087
【０２６７】
【表２７】
2020073570.tif 000088
【０２６８】
【表２８】
2020073570.tif 000089
【０２６９】
【表２９】
2020073570.tif 000090
【０２７０】
【表３０】
2020073570.tif 000091
【０２７１】
【表３１】
2020073570.tif 000092
【０２７２】
【表３２】
2020073570.tif 000093
【０２７３】
【表３３】
2020073570.tif 000094
【０２７４】
【表３４】
2020073570.tif 000095
【０２７５】
【表３５】
2020073570.tif 000096
【０２７６】
【表３６】
2020073570.tif 000097
【０２７７】
【表３７】
2020073570.tif 000098
【０２７８】
【表３８】
2020073570.tif 000099
【０２７９】
【表３９】
2020073570.tif 000100
【０２８０】
【表４０】
2020073570.tif 000101
【０２８１】
【表４１】
2020073570.tif 000102
【０２８２】
【表４２】
2020073570.tif 000103
【０２８３】
【表４３】
2020073570.tif 000104
【０２８４】
【表４４】
2020073570.tif 000105
【０２８５】
【表４５】
2020073570.tif 000106
【０２８６】
【表４６】
2020073570.tif 000107
【０２８７】
【表４７】
2020073570.tif 000108
【０２８８】
【表４８】
2020073570.tif 000109
【０２８９】
【表４９】
2020073570.tif 000110
【０２９０】
【表５０】
2020073570.tif 000111
【０２９１】
【表５１】
2020073570.tif 000112
【０２９２】
【表５２】
2020073570.tif 000113
【０２９３】
【表５３】
2020073570.tif 000114
【０２９４】
【表５４】
2020073570.tif 000115
【０２９５】
【表５５】
2020073570.tif 000116
【０２９６】
【表５６】
2020073570.tif 000117
【０２９７】
【表５７】
2020073570.tif 000118
【０２９８】
【表５８】
2020073570.tif 000119
【０２９９】
【表５９】
2020073570.tif 000120
【０３００】
【表６０】
2020073570.tif 000121
【０３０１】
【表６１】
2020073570.tif 000122
【０３０２】
【表６２】
2020073570.tif 000123
【０３０３】
【表６３】
2020073570.tif 000124
【０３０４】
【表６４】
2020073570.tif 000125
【０３０５】
【表６５】
2020073570.tif 000126
【０３０６】
【表６６】
2020073570.tif 000127
【０３０７】
実施例13：オピオイド受容体リガンド
表2中の以下の化合物もまた、上記の手順に従って、適切な出発物質及び適切な試薬か
ら製造され得、そして本明細書に記載される他の化合物と類似した特性及び治療効果も有すると期待されるだろう。示される具体的な構造に加えて、他の異性体又は鏡像異性体が本明細書の記載に含まれる。製造された化合物はNMRデータを記載し、そして予測的例はNMRデータを記載しない。
【０３０８】
【表６７】
2020073570.tif 000128
【０３０９】
【表６８】
2020073570.tif 000129
【０３１０】
【表６９】
2020073570.tif 000130
【０３１１】
【表７０】
2020073570.tif 000131
【０３１２】
【表７１】
2020073570.tif 000132
【０３１３】
【表７２】
2020073570.tif 000133
【０３１４】
【表７３】
2020073570.tif 000134
【０３１５】
【表７４】
2020073570.tif 000135
【０３１６】
【表７５】
2020073570.tif 000136
【０３１７】
【表７６】
2020073570.tif 000137
【０３１８】
【表７７】
2020073570.tif 000138
【０３１９】
【表７８】
2020073570.tif 000139
【０３２０】
【表７９】
2020073570.tif 000140
【０３２１】
【表８０】
2020073570.tif 000141
【０３２２】
【表８１】
2020073570.tif 000142
【０３２３】
【表８２】
2020073570.tif 000143
【０３２４】
【表８３】
2020073570.tif 000144
【０３２５】
【表８４】
2020073570.tif 000145
【０３２６】
実施例14：オピオイド受容体リガンド
表３中の以下の化合物もまた、上記の手順に従って、適切な出発物質及び適切な試薬から製造され得、そして本明細書に記載される他の化合物と類似した特性及び治療効果も有すると期待されるだろう。示される具体的な構造に加えて、他の異性体又は鏡像異性体が本明細書の記載に含まれる。製造された化合物はNMRデータを記載し、そして予測的例はNMRデータを記載しない。
【０３２７】
【表８５】
2020073570.tif 000146
【０３２８】
【表８６】
2020073570.tif 000147
【０３２９】
【表８７】
2020073570.tif 000148
【０３３０】
【表８８】
2020073570.tif 000149
【０３３１】
【表８９】
2020073570.tif 000150
【０３３２】
【表９０】
2020073570.tif 000151
【０３３３】
【表９１】
2020073570.tif 000152
【０３３４】
【表９２】
2020073570.tif 000153
【０３３５】
【表９３】
2020073570.tif 000154
【０３３６】
【表９４】
2020073570.tif 000155
【０３３７】
【表９５】
2020073570.tif 000156
【０３３８】
【表９６】
2020073570.tif 000157
【０３３９】
【表９７】
2020073570.tif 000158
【０３４０】
【表９８】
2020073570.tif 000159
【０３４１】
【表９９】
2020073570.tif 000160
【０３４２】
【表１００】
2020073570.tif 000161
【０３４３】
【表１０１】
2020073570.tif 000162
【０３４４】
【表１０２】
2020073570.tif 000163
【０３４５】
【表１０３】
2020073570.tif 000164
【０３４６】
【表１０４】
2020073570.tif 000165
【０３４７】
【表１０５】
2020073570.tif 000166
【０３４８】
【表１０６】
2020073570.tif 000167
【０３４９】
実施例15：[(3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル](｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン (化合物140)の合成
2−シアノ−2−[6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(E及びZ異性体の混合物)
【化６１】
2020073570.tif 000168
6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−オン(13.74ｇ、89.1mmol)、シアノ酢酸メチル(9.4ml、106.9mmol)、酢酸アンモニウム(1.79ｇ、26.17mmol)及び酢酸(1.02ml、17.8mmol)のベ
ンゼン(75ml)中混合物を、Dean−Stark及び還流冷却器を備えた250ml丸底フラスコで加熱還流させた。３時間後、TLC(ヘキサン中25％EtOAc、PMA染色)は反応が完了したことを示
した。冷却後、ベンゼン(50ml)を加え、そして層を分離した。有機物を水(120ml)で洗浄
し、そして水層をCH2Cl2(3x120ml)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3、ブライン
で洗浄し、乾燥し、そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(340gシリカ
ゲルカラム、ヘキサン中EtOAcで溶出：5％ EtOAc、2CV；5〜25％、14CV；25〜40％、8CV)により精製してE及びZ異性体の混合物：2−シアノ−2−[6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(18.37ｇ、収率87.8％、m/z 236.0 [M+H]+を観測）を透明油状物
として得た。
【０３５０】
2−シアノ−2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢
酸メチル
【化６２】
2020073570.tif 000169
2−ブロモピリジン(14.4ml、150mmo)のTHF(75ml)溶液を、イソプロピルマグネシウムクロリドの溶液(75ml、THF中2M)に0℃でN2下にて滴下し、次いでこの混合物を室温で３時間撹拌し、ヨウ化銅(2.59ｇ、13.6mmol)を加え、そして室温でさらに３０分撹拌して放置した後、2−シアノ−2−[6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イリデン]酢酸メチル(16ｇ、150mmol)のE及びZ異性体の混合物のTHF(60ml)溶液を３０分で加えた。次いでこの混合物を
室温で１８時間撹拌した。反応混合物を200g氷/2N HCl(100ml)混合物に注いだ。生成物をEt2O(3x300ml)で抽出し、ブライン(200ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、そして濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(100gシリカゲルカラム、ヘキサン中EtOAcにより溶出：3％ 2CV；3〜25％、12CV；25〜40％ 6CV）により精製して2−シアノ−2−[9−(ピ
リジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル(15.44ｇ、収率72％、m/z 315.0 [M+H]+を観測）を琥珀色油状物として得た。
【０３５１】
2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル
【化６３】
2020073570.tif 000170
エチレングリコール(300ml)を、2−シアノ−2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサ
スピロ[4.5]デカン−9−イル]酢酸メチル(15.43ｇ、49mmol)に加え、続いて 水酸化カリ
ウム(5.5g、98mmol)を加え、生じた混合物を120℃に加熱し、３時間後、この反応混合物
を冷却し、そして水(300ml)を加え、生成物をEt2O(3x400ml)により抽出し、水(200ml)で
洗浄し、乾燥し(Na2SO4)そして濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(340gシ
リカゲルカラム、ヘキサン中EtOAにより溶出：3％ 2CV；3〜25％、12CV；25〜40％ 6CV）により精製して2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(10.37ｇ、収率82％、m/z 257.0 [M+H]+を観測）を得た。
【０３５２】
2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル
【化６４】
2020073570.tif 000171
ラセミ 2−[9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセト
ニトリルを、以下の分取−SFC条件下にてキラルHPLCカラムにより分離した：機器：SFC−80(Thar、Waters)；カラム：Chiralpak AD−H (Daicel)；カラム温度：40℃；移動相：メタノール/CO2＝40/60；流量：70g/分；背圧：120 Bar；スタックインジェクションのサイクル時間：6.0分；インジェクションあたりのロード：225mg；これらの条件下で、2−[9
−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(4.0g)
を分離して所望の異性体、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル(2.0ｇ、>99.5％鏡像異性体過剰率)を遅く移動するフラクションとして得た。所望の異性体の絶対(R)配置を、後に化合物140のX線結晶構造解析に
より決定した。
【０３５３】
2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン
【化６５】
2020073570.tif 000172
LAH(Et2O中1M、20ml、20mmol)を、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]アセトニトリル (2.56ｇ、10mmol)のEt2O溶液(100ml、0.1M)に0℃でN2下にて加えた。生じた混合物を撹拌し、そして室温まで昇温させた。２時間後、LCMSは反応が完結していたことを示した。反応混合物を0℃に冷却し、そして水(1.12ml)、NaOH(10％、2.24ml)、そしてさらに水3.36mlでクエンチした。固形物をろ過し、そしてフ
ィルターパッドをエーテルで洗浄した(3x20ml)。合わせた有機物を乾燥し、そして濃縮して2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミン (2.44ｇ、収率94％、m/z 260.6 [M+H]+を観測）を明琥珀色油状物として得た
。
【０３５４】
あるいは、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イ
ル]エタン−1−アミンを、Raney−Nickel触媒水素添加により製造した。
オートクレーブ容器に2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4,5]デカン−9−イル]アセトニトリル及びアンモニア(メタノール中7N溶液)を入れた。生じた溶液を周囲条件で15分間撹拌し、そして水中でスラリーにしたRaney 2800 Nickelで処理した。
容器を窒素で30 psiに加圧し、そして短時間撹拌した。オートクレーブを排気し、そして窒素パージをさらに２回繰り返した。容器を水素で30psiに加圧し、そして短時間撹拌し
た。容器を排気し、そして水素でさらに２回パージした。容器を水素で85〜90psiに加圧
し、そして混合物を25〜35℃に加温した。内部温度は３０〜６０分かけて45〜50℃に上昇した。反応混合物を45〜50℃で３日間撹拌した。反応をHPLCによりモニタリングした。反応が完了したとみなされると、これを周囲温度まで冷却し、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをメタノール(2x)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で40〜45℃にて濃縮した。生じた残留物をEtOH(3x)と共沸させて乾燥し、2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イ
ル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エタン−1−アミンの粘性シロップ状物を得た。
【０３５５】
[(3−メトキシチオフェン−2−イル)メチル](｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン
【化６６】
2020073570.tif 000173
バイアルに2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサスピロ[4.5]デカン−9−イ
ル]エタン−1−アミン (500 mg、1.92 mmole)、18 mL CH2Cl2及び硫酸ナトリウム(1.3ｇ
、9.6mmole)を加えた。次いで3−メトキシチオフェン−2−カルボキサルデヒド (354 mg
、2.4mmole)を加え、そしてこの混合物（misture）を終夜撹拌した。NaBH4 (94 mg、2.4 mmole)を反応混合物に加え、10分間撹拌し、次いでMeOH(6.0mL)を加え、１時間撹拌し、
そして最後に水でクエンチした。有機物を分離し、そしてエバポレートした。粗製残留物をGilson分取HPLCにより精製した。所望のフラクションを集めて濃縮し、そして凍結乾燥した。凍結乾燥後、残留物をCH2Cl2と2N NaOHとの間で分配し、そして有機層を集めた。
溶媒を半分の体積まで濃縮した後、1.0当量のEt2O中1N HClを加え、溶媒の大部分を減圧
下でエバポレートした。得られた固形物をEt2Oで数回洗浄し、そして乾燥して[(3−メト
キシチオフェン−2−イル)メチル](｛2−[(9R)−9−(ピリジン−2−イル)−6−オキサス
ピロ[4.5]デカン−9−イル]エチル｝)アミン一塩酸塩(336 mg、収率41％、m/z 387.0 [M+H]+を観測）を白色固体として得た。化合物140についてのNMRを本明細書中に記載する。
【０３５６】
実施例16：生物学的実施例
抗侵害受容作用についての試験のための手順
ホットプレートアッセイを、O'Callaghan及びHoltzmanによりもともと記載され(JPET、192、497、1975)そしてオピオイドアゴニストの潜在的な鎮痛薬の有効性を決定するため
に一般的に使用される手順から採用した。ホットプレートにおける本明細書に記載される組成物の抗侵害受容作用を％MPE(最大可能効果)で表す。
【０３５７】
ラット(175〜250g)又はマウス(20〜30g)を、行動試験の前に少なくとも４８時間、動物飼育場に順応させた。試験薬物を皮下(SC)経路により投与した。動物を、化合物のインビトロでの有効性に依存して、温度を50〜56℃に設定したホットプレート上に置いた。痛覚消失を示す動物の足が熱刺激により損傷しないように、ホットプレートの温度によって30〜60秒の中断時間を使用した。中断時間を、熱傷害に対する１００％応答とみなした。薬物処理前に、各動物をベースライン応答を決定するために試験した。薬物投与の３０分後、動物を再試験した。用量応答実験を、様々な用量を投与した場合に最大痛覚消失が観測される場合の試験化合物の有効性を評価するために行った。
【０３５８】
％MPEを以下の式に従って計算した：％MPE＝［(薬物後潜伏時間−ベースライン潜伏時
間)／(60又は30−ベースライン潜伏時間)］×100
ED50値を、各グループの平均％MPE値から、対数用量−応答曲線を使用して最小二乗回
帰分析により計算した。
【０３５９】
【表１０７】
2020073570.tif 000174
【０３６０】
結果を表4に示す。未処置又はコントロールマウスは典型的にはホットプレートにおい
て10〜15秒の応答時間を示す。マウスホットプレートにおけるモルヒネのED50は3.8 mg/kgであり、完全な有効性が10 mg/kg SCの用量で観察された。比較のために、化合物122及
び化合物28は、それぞれ1.1及び1.2 mg/kg SCというED50で協力な有効性を生じた。これ
らの結果は、化合物122及び化合物28がモルヒネと比較してマウスホットプレートアッセ
イにおいてより強固な鎮痛効果を生じたということを示す。
【０３６１】
実施例17：ヒトへのインビボ投与(予測的実験例)
１つ又はそれ以上の化合物を、0.15mg〜4mgの投薬量範囲でヒト対象に投与する。化合
物を持続注入として１時間かけて投与する。用量を、疼痛軽減を得るために適切とみなされる場合に段階的に増大させ得る。用量増大は、通常は前の用量と比較して５倍を超えない。しかし投薬量を、適切とみなされる場合に繰り返しても減少させてもよい。対象は、コントロール（プラシーボ）群と比較して、疼痛に耐えるか疼痛を認識しないそれらの能力について試験される。
【０３６２】
寒冷疼痛試験は、アヘン剤及び他の中枢作用薬の効果の再現性のある高感度の測定であることが示されてきた(Van F and Rolan PE. The utility of the cold pain test to measure analgesia from intravenous morphine. Br. J. Clin. Pharmacol. 1996；42：663−664；；Posner J. Pain Models in Healthy Volunteers. In：Nimmo WS、Tucker G、eds. Clinical Measurement in Drug Evaluation. 1991、Wolfe Publishing Limited、UK.
；Wotherspoon HA、Kenny GNC、McArdle CS. Analgesic Efficacy of Controlled−Release DihydroCodeine. Anaesthesia 1991；46：915−917.；Lamb RJ、Mercer AJ、Posner J。 The effect of lamotrigine (300 mg) and dipipanone (4 mg and 8 mg)、alone and in combination、on the cold−pain test in healthy volunteers. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994；39：539−588P.)。試験において、対象の手を1〜３℃の範囲に冷却した冷水中に浸す。冷たさの初期感覚は、静脈における侵害受容器により媒介される手における深い焼けつくような不快感に置き換わる。この不快感は約９０秒間かけて徐々に増大してプラトーとなり、次いでこれが持続するかわずかに減少するかのいずれかである。刺激は容易に制御され、そして応答は再現性がある。この技術は、異なる用量の鎮痛薬に対して感受性であることが示されてきた。
【０３６３】
寒冷疼痛試験の間、対象は座って彼／彼女の利き手でない方の手を撹拌して定温制御した約2℃の水浴中に入れる。他方の手で、対象はキーパッド上の矢印キーを使用してコン
ピュータスクリーン上の視覚的なアナログの目盛を調整することができる。この目盛は、一方の端に「無痛」、他方の端に「最大痛」とラベルが付けられている。ポインターは最初に「無痛」の端にあり、そして対象はポインターを線にわたって動かして、試験期間にわたって彼らの感覚を継続的に評価する。２分間の終わりに、コンピュータは自動的に、
対象に彼／彼女の手を外して次いで乾燥し得るということを指示する。寒冷疼痛試験は、健常ボランティア研究において広く使用されており、非侵襲的である。
【０３６４】
化合物の投与は、ヒト対象に、コントロール群と比較して痛みを感じなくさせるかまたはより少ない疼痛を感じるようにすることができるということが期待される。
【０３６５】
本明細書に記載される化合物は、実施例を参照して記載されてきたが、当業者は、様々な改変がその精神及び範囲から逸脱することなく為され得るということが分かる。
【０３６６】
本明細書において言及され、かつ／又は出願データシートに列挙される、上記の米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は全て、参照によりそれら全体が本明細書に加入され、これらとしては、限定されないが、米国仮出願第61/596,808号（2012年２月9日出願）、及び米国仮出願第61/466,809号（2011
年3月23日出願）が挙げられる。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月15日(2020.1.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2020073570.tif 000227
［式中：
Ｄ1は場合により置換されたアリールであり；
Ｂ5は場合により置換されたピリジルである］
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を、
対象又はそれを必要とする対象に投与することを含む、
薬剤の乱用を処置する方法。
【請求項２】
化合物が、式：
【化２】
2020073570.tif 000228
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、式：
【化３】
2020073570.tif 000229
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式：
【化４】
2020073570.tif 000230
［式中：
Ｄ1は場合により置換されたアリールであり；
Ｂ5は場合により置換されたピリジルである］
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物を、
対象又はそれを必要とする対象に投与することを含む、
薬剤の濫用を処置する方法。
【請求項５】
化合物が、式：
【化５】
2020073570.tif 000231
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
化合物が、式：
【化６】
2020073570.tif 000232
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
医薬組成物がさらに薬学的に許容し得る担体を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
医薬組成物がさらに薬学的に許容し得る担体を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
医薬組成物がさらに薬学的に許容し得る担体を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
医薬組成物が、式：
【化７】
2020073570.tif 000233
を有する化合物、又はその薬学的に許容しうる塩のS鏡像異性体を実質的に含まない、
請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
薬学的に許容しうる塩が非毒性の無機又は有機酸から形成される、請求項１に記載の方法
【請求項１２】
酸が、2−アセトキシ安息香酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコルリアルサニル酸、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、又はトルエンスルホン酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
酸がフマル酸である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
薬学的に許容しうる塩がフマル酸塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
医薬組成物がデポー製剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩において、水素が重水素で置換された、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
化合物、又はその薬学的に許容しうる塩において、水素が重水素で置換された、請求項４に記載の方法。
【外国語明細書】
2020073570000001.pdf