(57)【要約】 【課題】  高精度な測定を実現すること。【解決手段】  血液凝固分析装置は、血液検体に検査項目に対応する試薬を混合し、血液凝固測定を行う。血液凝固分析装置は、光照射部、透過光受光部、及び散乱光受光部を備える。光照射部は、第１の波長の光と、前記第１の波長の光と異なる第２の波長の光とを、血液検体及び試薬が混合された混合液を収容する反応容器に照射する。透過光受光部は、前記反応容器に照射され、前記反応容器内の混合液を透過する前記第１の波長の光の透過光を受光する。散乱光受光部は、前記反応容器に照射され、前記反応容器内の混合液で散乱される前記第２の波長の光の散乱光を受光する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液検体に検査項目に対応する試薬を混合し、血液凝固測定を行う血液凝固分析装置であって、
第１の波長の光と、前記第１の波長の光と異なる第２の波長の光とを、血液検体及び試薬が混合された混合液を収容する反応容器に照射する光照射部と、
前記反応容器に照射され、前記反応容器内の混合液を透過する前記第１の波長の光の透過光を受光する透過光受光部と、
前記反応容器に照射され、前記反応容器内の混合液で散乱される前記第２の波長の光の散乱光を受光する散乱光受光部と
を備える血液凝固分析装置。
【請求項２】
試薬の特性を取得し、前記取得した特性に基づき、前記光照射部が照射する光についての前記第１及び第２の波長を選択する測光制御部と、
前記取得した特性に基づき、前記散乱光受光部で受光した散乱光の強度変化、又は前記透過光受光部で受光した透過光の強度変化を解析する解析部と
を備える請求項１記載の血液凝固分析装置。
【請求項３】
前記解析部は、前記試薬がフィブリノゲン試薬を含む反応が弱くて緩やかな試薬である場合、前記散乱光受光部で受光した散乱光の強度変化を解析する請求項２に記載の血液凝固分析装置。
【請求項４】
前記解析部は、前記試薬がフィブリノゲン試薬よりも反応が強く早い場合、前記透過光受光部で受光した透過光の強度変化を解析する請求項２記載の血液凝固分析装置。
【請求項５】
前記解析部は、前記透過光受光部で受光した透過光の強度変化を解析した後、前記散乱光受光部で受光した散乱光の強度変化を解析する請求項２又は４に記載の血液凝固分析装置。
【請求項６】
前記散乱光受光部で受光した散乱光の強度変化が解析された後、前記散乱光受光部で受光した散乱光の強度変化と、前記透過光受光部で受光した透過光の強度変化とを解析する複合解析部を備える請求項２、３、又は５に記載の血液凝固分析装置。
【請求項７】
前記散乱光受光部で受光した散乱光の強度変化と、前記透過光受光部で受光した透過光の強度変化とを解析する複合解析部を備える請求項１記載の血液凝固分析装置。
【請求項８】
試薬の特性を取得し、前記取得した特性に基づき、前記光照射部が照射する光についての前記第１及び第２の波長を選択する測光制御部を備え、
前記複合解析部は、前記取得した特性に基づき、前記散乱光の強度変化と、前記透過光の強度変化とを解析する請求項７記載の血液凝固分析装置。
【請求項９】
前記複合解析部は、前記試薬がフィブリノゲン試薬を含む反応が弱くて緩やかな試薬である場合、前記散乱光の強度変化と、前記透過光の強度変化とを解析する請求項８記載の血液凝固分析装置。
【請求項１０】
前記複合解析部は、前記透過光の強度変化と、前記散乱光の強度変化とのうち、いずれか一方を上下反転し、当該上下反転した強度変化と、上下反転していない他方の強度変化との中間線を解析する請求項６乃至９のいずれかに記載の血液凝固分析装置。
【請求項１１】
前記第２の波長は、前記第１の波長よりも短い請求項１乃至１０のいずれかに記載の血液凝固分析装置。
【請求項１２】
前記第１の波長は、赤色の波長域に含まれ、
前記第２の波長は、紫から青色の波長域に含まれる請求項１乃至１１のいずれかに記載の血液凝固分析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の実施形態は、血液凝固分析装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固分析装置は、血液検体と凝固試薬とを混合し、この混合液に光を当てて得られる透過光、又は散乱光の光量を測定する。一般的に、血液凝固分析装置は、透過光型、又は散乱光型のいずれかの方式を採用しており、採用している方式に合った透過光、又は散乱光の光量に基づき、凝固に掛かる時間等を測定する。
【０００３】
ところで、血液凝固反応は、測定項目毎に用いられる試薬によって表れる反応の強さに違いがある。例えば、プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定では、被検血漿に試薬としての組織トロンボプラスチン（以下、ＰＴ試薬と称する。）が添加される。一方、フィブリノゲン（Ｆｂｇ）の測定では、被検血漿に試薬としてのトロンビン溶液（以下、Ｆｂｇ試薬と称する。）が添加される。このとき、ＰＴ試薬が添加された後の凝固反応は、Ｆｂｇ試薬が添加された後の凝固反応と比較して強くて早いことが一般に知られている。このことは、Ｆｂｇ試薬が添加された後の凝固反応は、ＰＴ試薬が添加された後の凝固反応と比較して弱くて緩やかであると換言可能である。
【０００４】
このため、例えば、透過光型の血液凝固分析装置を用いた場合、ＰＴ試薬を添加して実施するプロトロンビン時間の測定は問題ない。しかしながら、Ｆｂｇ試薬を添加して実施するフィブリノゲンの測定については、被検血漿に含まれるフィブリノゲン濃度が低い場合、問題が生じ得る。すなわち、ダイナミックレンジが狭くなる傾向がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２０１４−１７３９０４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
発明が解決しようとする課題は、高精度な測定を実現することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
実施形態によれば、血液凝固分析装置は、血液検体に検査項目に対応する試薬を混合し、血液凝固測定を行う。血液凝固分析装置は、光照射部、透過光受光部、及び散乱光受光部を備える。光照射部は、第１の波長の光と、前記第１の波長の光と異なる第２の波長の光とを、血液検体及び試薬が混合された混合液を収容する反応容器に照射する。透過光受光部は、前記反応容器に照射され、前記反応容器内の混合液を透過する前記第１の波長の光の透過光を受光する。散乱光受光部は、前記反応容器に照射され、前記反応容器内の混合液で散乱される前記第２の波長の光の散乱光を受光する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、本実施形態に係る血液凝固分析装置の機能構成を示すブロック図である。
【図２】図２は、図１に示される分析機構の構成を示す図である。
【図３】図３は、図１に示される測光ユニットを上面から見た構成図である。
【図４】図４は、図１に示される測光ユニットを側面から見た構成図である。
【図５】図５は、図３に示される測光ユニットのその他の構成例を表す図である。
【図６】図６は、図１に示される制御回路の処理手順を示すフローチャートである。
【図７】図７は、図１に示される解析回路の処理手順を示すフローチャートである。
【図８】図８は、反応が弱い試薬を添加した混合液について取得される第１及び第２の反応曲線を表すグラフである。
【図９】図９は、図８に示されるグラフに第３の反応曲線を追記したグラフである。
【図１０】図１０は、反応が弱い試薬を添加した混合液について取得される第２及び第３の反応曲線と、中心線とを表すグラフである。
【図１１】図１１は、図８に示されるグラフに第４の反応曲線を追記したグラフである。
【図１２】図１２は、反応が弱い試薬を添加した混合液について取得される第１及び第４の反応曲線と、中心線とを表すグラフである。
【図１３】図１３は、反応が強い試薬を添加した混合液について取得される第１及び第２の反応曲線を表すグラフである。
【図１４】図１４は、図１３に示されるグラフに第３の反応曲線を追記したグラフである。
【図１５】図１５は、反応が強い試薬を添加した混合液について取得される第２及び第３の反応曲線と、中心線とを表すグラフである。
【図１６】図１６は、図１５に示されるグラフに第４の反応曲線を追記したグラフである。
【図１７】図１７は、反応が強い試薬を添加した混合液について取得される第１及び第４の反応曲線と、中心線とを表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、実施の形態について、図面を参照して説明する。
【００１０】
図１は、本実施形態に係る血液凝固分析装置１の機能構成の例を示すブロック図である。図１に示される血液凝固分析装置１は、分析機構２、解析回路３、駆動機構４、入力インタフェース５、出力インタフェース６、通信インタフェース７、記憶回路８、及び制御回路９を備える。
【００１１】
分析機構２は、血液検体と、各検査項目で用いられる試薬とを混合する。また、分析機構２は、検査項目によっては、所定の倍率で希釈した標準液と、この検査項目で用いられる試薬とを混合する。分析機構２は、血液検体、又は標準液と、試薬との混合液の光学的な物性値を連続的に測定する。この測定により、例えば、透過光強度、又は吸光度、及び散乱光強度等で表される標準データ、及び被検データが生成される。
【００１２】
解析回路３は、分析機構２により生成される標準データ、及び被検データを解析することで、血液検体の凝固に関する検量データ、及び分析データを生成するプロセッサである。解析回路３は、例えば、記憶回路８から解析プログラムを読み出し、読み出した解析プログラムに従って標準データ、及び被検データを解析する。なお、解析回路３は、記憶回路８で記憶されているデータの少なくとも一部を記憶する記憶領域を備えても構わない。
【００１３】
駆動機構４は、制御回路９の制御に従い、分析機構２を駆動させる。駆動機構４は、例えば、ギア、ステッピングモータ、ベルトコンベア、及びリードスクリュー等により実現される。
【００１４】
入力インタフェース５は、例えば、操作者から、又は病院内ネットワークＮＷを介して測定を依頼された血液検体に係る各検査項目の分析パラメータ等の設定を受け付ける。入力インタフェース５は、例えば、マウス、キーボード、及び、操作面へ触れることで指示が入力されるタッチパッド等により実現される。入力インタフェース５は、制御回路９に接続され、操作者から入力される操作指示を電気信号へ変換し、電気信号を制御回路９へ出力する。なお、本明細書において入力インタフェース５はマウス、及びキーボード等の物理的な操作部品を備えるものだけに限られない。例えば、血液凝固分析装置１とは別体に設けられた外部の入力機器から入力される操作指示に対応する電気信号を受け取り、この電気信号を制御回路９へ出力する電気信号の処理回路も入力インタフェース５の例に含まれる。
【００１５】
出力インタフェース６は、制御回路９に接続され、制御回路９から供給される信号を出力する。出力インタフェース６は、例えば、表示回路、印刷回路、及び音声デバイス等により実現される。表示回路には、例えば、ＣＲＴディスプレイ、液晶ディスプレイ、有機ＥＬディスプレイ、ＬＥＤディスプレイ、及びプラズマディスプレイ等が含まれる。なお、表示対象を表すデータをビデオ信号に変換し、ビデオ信号を外部へ出力する処理回路も表示回路に含まれる。印刷回路は、例えば、プリンタ等を含む。なお、印刷対象を表すデータを外部へ出力する出力回路も印刷回路に含まれる。音声デバイスは、例えば、スピーカ等を含む。なお、音声信号を外部へ出力する出力回路も音声デバイスに含まれる。
【００１６】
通信インタフェース７は、例えば、病院内ネットワークＮＷと接続する。通信インタフェース７は、病院内ネットワークＮＷを介してＨＩＳ（Hospital Information System）とデータ通信を行う。なお、通信インタフェース７は、病院内ネットワークＮＷと接続する検査部門システム（Laboratory Information System:ＬＩＳ）を介してＨＩＳとデータ通信を行っても構わない。
【００１７】
記憶回路８は、磁気的、若しくは光学的記録媒体、又は半導体メモリ等の、プロセッサにより読み取り可能な記録媒体等を含む。なお、記憶回路８は、必ずしも単一の記憶装置により実現される必要は無い。例えば、記憶回路８は、複数の記憶装置により実現されても構わない。
【００１８】
記憶回路８は、解析回路３で実行される解析プログラム、及び制御回路９に備わる機能を実現するための制御プログラムを記憶している。記憶回路８は、解析回路３により生成される検量データを検査項目毎に記憶する。記憶回路８は、解析回路３により生成される分析データを血液検体毎に記憶する。記憶回路８は、操作者から入力された検査オーダ、又は通信インタフェース７が病院内ネットワークＮＷを介して受信した検査オーダを記憶する。
【００１９】
制御回路９は、血液凝固分析装置１の中枢として機能するプロセッサである。制御回路９は、記憶回路８に記憶されているプログラムを実行することで、実行したプログラムに対応する機能を実現する。なお、制御回路９は、記憶回路８で記憶されているデータの少なくとも一部を記憶する記憶領域を備えても構わない。
【００２０】
図２は、図１に示される分析機構２の構成の一例を示す模式図である。図２に示される分析機構２は、反応ディスク２０１、恒温部２０２、ラックサンプラ２０３、及び試薬庫２０４を備える。
【００２１】
反応ディスク２０１は、複数の反応容器（キュベット）２０１１を、環状に配列させて保持する。反応ディスク２０１は、反応容器２０１１を所定の経路に沿って搬送する。具体的には、反応ディスク２０１は、駆動機構４により、既定の時間間隔で回動と停止とが交互に繰り返される。反応容器２０１１は、例えば、ポリプロピレン（ＰＰ）又はアクリルにより形成されている。
【００２２】
恒温部２０２は、所定の温度に設定された熱媒体を貯留し、貯留する熱媒体に反応容器２０１１を浸漬させることで、反応容器２０１１に収容される混合液を昇温する。
【００２３】
ラックサンプラ２０３は、測定を依頼された血液検体を収容する複数の試料容器を保持可能な試料ラック２０３１を、移動可能に支持する。図２に示す例では、５本の試料容器を並列して保持可能な試料ラック２０３１が示されている。
【００２４】
ラックサンプラ２０３には、試料ラック２０３１が投入される投入位置から、測定が完了した試料ラック２０３１を回収する回収位置まで試料ラック２０３１を搬送する搬送領域が設けられている。搬送領域では、長手方向に整列された複数の試料ラック２０３１が、駆動機構４により、方向Ｄ１へ移動される。
【００２５】
また、ラックサンプラ２０３には、試料ラック２０３１で保持される試料容器を所定のサンプル吸引位置へ移動させるため、試料ラック２０３１を搬送領域から引き込む引き込み領域が設けられている。サンプル吸引位置は、例えば、サンプル分注プローブ２０７の回動軌道と、ラックサンプラ２０３で支持されて試料ラック２０３１で保持される試料容器の開口部の移動軌道とが交差する位置に設けられる。引き込み領域では、搬送されてきた試料ラック２０３１が、駆動機構４により、方向Ｄ２へ移動される。
【００２６】
また、ラックサンプラ２０３には、試料が吸引された試料容器を保持する試料ラック２０３１を搬送領域へ戻すための戻し領域が設けられている。戻し領域では、試料ラック２０３１が、駆動機構４により、方向Ｄ３へ移動される。
【００２７】
試薬庫２０４は、標準液、及び血液検体に対して実施される各検査項目で用いられる試薬等を収容する試薬容器１００を複数保冷する。試薬庫２０４内には、回転テーブルが回転自在に設けられている。回転テーブルは、複数の試薬容器１００を円環状に載置して保持する。なお、本実施形態において、図２では図示していないが、試薬庫２０４は、着脱自在な試薬カバーにより覆われている。
【００２８】
また、図２に示される分析機構２は、サンプル分注アーム２０６、サンプル分注プローブ２０７、試薬分注アーム２０８、試薬分注プローブ２０９、及び測光ユニット２１１を備える。
【００２９】
サンプル分注アーム２０６は、反応ディスク２０１とラックサンプラ２０３との間に設けられている。サンプル分注アーム２０６は、駆動機構４により、鉛直方向に上下動自在、かつ、水平方向に回動自在に設けられている。サンプル分注アーム２０６は、一端にサンプル分注プローブ２０７を保持する。
【００３０】
サンプル分注プローブ２０７は、サンプル分注アーム２０６の回動に伴い、円弧状の回動軌道に沿って回動する。この回動軌道上には、ラックサンプラ２０３上の試料ラック２０３１で保持される試料容器から試料を吸引するためのサンプル吸引位置が設けられている。また、サンプル分注プローブ２０７の回動軌道上には、サンプル分注プローブ２０７が吸引した試料を反応容器２０１１へ吐出するためのサンプル吐出位置が設けられている。サンプル吐出位置は、例えば、サンプル分注プローブ２０７の回動軌道と、反応ディスク２０１に保持されている反応容器２０１１の移動軌道との交点に相当する。
【００３１】
サンプル分注プローブ２０７は、駆動機構４によって駆動され、サンプル吸引位置、又はサンプル吐出位置において上下方向に移動する。また、サンプル分注プローブ２０７は、制御回路９の制御に従い、サンプル吸引位置の直下に位置する試料容器から試料を吸引する。また、サンプル分注プローブ２０７は、制御回路９の制御に従い、吸引した試料を、サンプル吐出位置の直下に位置する反応容器２０１１へ吐出する。
【００３２】
試薬分注アーム２０８は、反応ディスク２０１と試薬庫２０４との間に設けられている。試薬分注アーム２０８は、駆動機構４により、鉛直方向に上下動自在、かつ、水平方向に回動自在に設けられている。試薬分注アーム２０８は、一端に試薬分注プローブ２０９を保持する。
【００３３】
試薬分注プローブ２０９は、試薬分注アーム２０８の回動に伴い、円弧状の回動軌道に沿って回動する。この回動軌道上には、試薬吸引位置が設けられている。試薬吸引位置は、例えば、試薬分注プローブ２０９の回動軌道と、回転テーブルに円環状に載置される試薬容器１００の開口部の移動軌道とが交差する位置に設けられる。また、試薬分注プローブ２０９の回動軌道上には、試薬分注プローブ２０９が吸引した試薬を反応容器２０１１へ吐出するための試薬吐出位置が設定されている。試薬吐出位置は、例えば、試薬分注プローブ２０９の回動軌道と、反応ディスク２０１に保持されている反応容器２０１１の移動軌道との交点に相当する。
【００３４】
試薬分注プローブ２０９は、駆動機構４によって駆動され、回動軌道上の試薬吸引位置、又は試薬吐出位置において上下方向に移動する。また、試薬分注プローブ２０９は、制御回路９の制御に従い、試薬吸引位置で停止している試薬容器から試薬を吸引する。また、試薬分注プローブ２０９は、制御回路９の制御に従い、吸引した試薬を、試薬吐出位置の直下に位置する反応容器２０１１へ吐出する。
【００３５】
測光ユニット２１１は、反応容器２０１１内に吐出された試料と試薬との混合液中の光学的な物性値を連続的に測定する。図２では、１つの測光ユニット２１１が例示されているが、実際には、測光ユニット２１１は、複数設けられている。例えば、測光ユニット２１１は、反応ディスク２０１で保持可能な反応容器と同数だけ設けられている。それぞれの測光ユニット２１１の構成は同様であるため、以下では、１つの測光ユニットを代表して説明する。
【００３６】
測光ユニット２１１は、例えば、光源２１１１、及び光検出器２１１２，２１１３を有する。図３、及び図４は、本実施形態に係る測光ユニット２１１の構成例を表す模式図である。図３は測光ユニット２１１を、反応ディスク２０１の上方向から臨んだ際の各構成要素の位置関係の例を表す模式図である。図４は測光ユニット２１１を、反応ディスク２０１の断面方向から臨んだ際の各構成要素の位置関係の例を表す模式図である。
【００３７】
図３、及び図４に示される測光ユニット２１１は、例えば、反応ディスク２０１で環状に保持される反応容器２０１１の環状中心側に光源２１１１を有する。光源２１１１は、反応容器２０１１が配列されている環の外側へ向けて光を照射するように設けられている。
【００３８】
光源２１１１は、２種類の波長の光を発生する、光照射部の一例である。光源２１１１は、例えば、波長が長い第１の光と、波長が短い第２の光とを発生する。例えば、第１の光の波長は、６２０〜７５０ｎｍの赤色の波長域に含まれ、第２の光の波長は、３８０〜４９５ｎｍの紫から青色の波長域に含まれる。なお、第１及び第２の光の波長は、６２０〜７５０ｎｍの赤色の波長域にそれぞれ含まれていても構わない。光源２１１１は、例えば、複数の波長の光を発生可能な多波長ＬＥＤ、所定の波長の光をそれぞれ発生する２つのＬＥＤ、及び広い波長域の光からフィルタによって所望の波長の光を透過させる光源ユニット等により実現される。
【００３９】
光源２１１１は、制御回路９の制御に従い、第１及び第２の光を発生する。具体的には、例えば、光源２１１１は、所定の周期で第１及び第２の光を交互に発生する。このとき、光源２１１１は、例えば、第１及び第２の光を、凝固の最小測定単位である、例えば０．１秒の半分である０．０５秒周期で交互に光を発生する。光源２１１１から照射された光は、反応容器２０１１へ入射される。
【００４０】
なお、光源２１１１は、制御回路９により指定される一方の波長の光を発生するようにしてもよい。また、光源２１１１は、第１及び第２の光を同時に発生するようにしてもよい。ただし、このとき、不要な波長の光を除外するためのフィルタを光検出器２１１２，２１１３に設ける必要がある。
【００４１】
図３、及び図４に示される測光ユニット２１１は、反応容器２０１１を挟んで光源２１１１と対向する位置に光検出器２１１２を有する。光源２１１１から出射された光は、反応容器２０１１の第１側壁から入射され、第１側壁と対向する第２側壁から出射される。光検出器２１１２は、反応容器２０１１から出射された光を検出する。光検出器２１１２は、例えば、透過光受光部の一例である。
【００４２】
具体的には、例えば、光検出器２１１２は、反応容器２０１１内の標準液と試薬との混合液を透過した光を検出する。光検出器２１１２は、検出した光を所定の時間間隔、例えば、０．１秒間隔でサンプリングし、透過光強度、又は吸光度等で表される標準データを生成する。所定の時間間隔は、例えば、第１の光の発生頻度と同期する。なお、光検出器２１１２は、例えば、第１の光の波長と対応した波長の光のみを検出するようにしてもよい。また、光検出器２１１２は、反応容器２０１１内の血液検体と試薬との混合液を透過した光を検出する。光検出器２１１２は、検出した光を所定の時間間隔でサンプリングし、透過光強度、又は吸光度等により表される被検データを生成する。光検出器２１１２は、生成した標準データ、及び被検データを解析回路３へ出力する。
【００４３】
図３、及び図４に示される測光ユニット２１１は、光源２１１１の光の照射軸と、光検出器２１１３の受光軸とが反応容器２０１１内において略９０度で交わるように、光検出器２１１３が設けられている。光源２１１１から出射された光は、反応容器２０１１の第１側壁から入射され、混合液内の粒子により散乱された後、第１側壁と９０度隔てて隣接する第３側壁から出射される。光検出器２１１３は、反応容器２０１１から出射された光を検出する。光検出器２１１３は、例えば、散乱光受光部の一例である。
【００４４】
具体的には、例えば、光検出器２１１３は、反応容器２０１１内の標準液と試薬との混合液で散乱された光を検出する。光検出器２１１３は、検出した光を所定の時間間隔、例えば、０．１秒間隔でサンプリングし、散乱光強度等で表される標準データを生成する。所定の時間間隔は、例えば、第２の光の発生頻度と同期する。なお、光検出器２１１３は、例えば、第２の光の波長と対応した波長の光のみを検出するようにしてもよい。また、光検出器２１１３は、反応容器２０１１内の血液検体と試薬との混合液で散乱された光を検出する。光検出器２１１３は、検出した光を所定の時間間隔でサンプリングし、散乱光強度等により表される被検データを生成する。光検出器２１１３は、生成した標準データ、及び被検データを解析回路３へ出力する。
【００４５】
なお、光検出器２１１２，２１１３は、検出した光の強度を検出信号として解析回路３へ出力しても構わない。このとき、解析回路３が、所定の時間間隔、例えば、０．１秒間隔で検出信号をサンプリングし、標準データ、及び被検データを生成する。
【００４６】
図５は、本実施形態に係る測光ユニット２１１ａのその他の構成例を表す模式図である。図５は、図３と同様に、測光ユニット２１１ａを、反応ディスク２０１の上方向から臨んだ際の各構成要素の位置関係の例を表している。図５に示される測光ユニット２１１ａは、光源２１１１ａとしての２つのＬＥＤ５１，５２を有している。図５に示される例では、ＬＥＤ５２の光の照射軸が、ＬＥＤ５１の光の照射軸に対して所定の角度だけ傾けられている。また、ＬＥＤ５２の光の照射軸と、光検出器２１１３ａの受光軸とが反応容器２０１１内において略９０度で交わるように、光検出器２１１３ａが設けられている。
【００４７】
図１に示される解析回路３は、記憶回路８に記憶されている解析プログラムを実行することで、当該プログラムに対応する機能を実現する。例えば、解析回路３は、解析プログラムを実行することで、解析機能３１、及び複合解析機能３２を有する。なお、本実施形態では、単一のプロセッサによって解析機能３１、及び複合解析機能３２が実現される場合を説明するが、これに限定されない。例えば、複数の独立したプロセッサを組み合わせて解析回路を構成し、各プロセッサが解析プログラムを実行することにより解析機能３１、及び複合解析機能３２を実現しても構わない。
【００４８】
解析機能３１は、分析機構２により生成される標準データ、及び被検データを解析する機能であり、解析部の一例である。具体的には、例えば、解析機能３１において解析回路３は、標準データに基づいて凝固時間を算出し、算出した凝固時間から検量データを生成する。解析回路３は、生成した検量データを制御回路９へ出力する。
【００４９】
また、解析機能３１において解析回路３は、例えば、被検データを解析することで、混合液中の凝固の過程を測定する。具体的には、解析回路３は、例えば、反応が強い試薬が添加された混合液の解析については、透過光を検出して得られる被検データを解析する。解析回路３は、被検データに基づいて血液凝固反応についての受光強度変化を取得する。なお、以下では、受光強度変化を反応曲線として説明を進める。解析回路３は、反応曲線における変曲点、及び飽和到達点等を凝固終了点として検出する。このときの変曲点、及び飽和到達点等の検出は、数学的なアルゴリズム、例えば、反応曲線の１次微分、２次微分、又は他の演算法を用いて実施される。解析回路３は、検出した凝固終了点に基づき、凝固点と、凝固点に到達する時間である凝固時間を算出する。なお、解析回路３は、反応が強い試薬を添加した後、凝固が進まない異常検体に対しては、散乱光を検出して得られる被検データを解析しても構わない。
【００５０】
また、解析回路３は、例えば、反応が弱くて遅い試薬を添加した混合液の解析については、散乱光を検出して得られる被検データを解析する。なお、本実施形態において、反応が弱くて遅い試薬について、反応が弱い試薬と記載する箇所もあるが、これらは同意のものとして扱うものとする。解析回路３は、被検データに基づいて反応曲線を取得し、取得した反応曲線から、血液検体の凝固に関する情報、例えば、凝固終了点、凝固点、及び凝固時間を算出する。
【００５１】
また、解析回路３は、検査項目によっては、算出した凝固時間と、この被検データに対応する検査項目の検量データとに基づき、濃度値等を算出する。解析回路３は、凝固終了点、凝固点、凝固時間、及び濃度値等を含む分析データを制御回路９へ出力する。
【００５２】
複合解析機能３２は、分析機構２により生成される２種類の被検データを複合して解析する機能であり、複合解析部の一例である。具体的には、複合解析機能３２において解析回路３は、透過光を検出して得られる被検データと、散乱光を検出して得られる被検データとを取得する。解析回路３は、透過光についての被検データに基づく反応曲線、及び、散乱光についての被検データに基づく反応曲線から、血液検体の凝固に関する情報、例えば、凝固終了点、凝固点、及び凝固時間等を算出する。なお、複合解析機能３２での複合解析処理については後に詳述する。
【００５３】
複合解析機能３２は、例えば、制御回路９からの制御、及び解析機能３１での解析結果に従って実施される。例えば、解析回路３は、制御回路９からの指示に応じ、複合解析機能３２を実施する。また、解析回路３は、例えば、解析機能３１において、反応が弱い試薬を添加した後、想定よりも反応が遅い等の場合、複合解析機能３２を実施する。
【００５４】
解析回路３は、凝固終了点、凝固点、及び凝固時間等を含む分析データを制御回路９へ出力する。
【００５５】
図１に示される制御回路９は、記憶回路８に記憶されている制御プログラムを実行することで、当該プログラムに対応する機能を実現する。例えば、制御回路９は、制御プログラムを実行することで、システム制御機能９１、及び測光制御機能９２を有する。なお、本実施形態では、単一のプロセッサによってシステム制御機能９１、及び測光制御機能９２が実現される場合を説明するが、これに限定されない。例えば、複数の独立したプロセッサを組み合わせて制御回路を構成し、各プロセッサが制御プログラムを実行することによりシステム制御機能９１、及び測光制御機能９２を実現しても構わない。
【００５６】
システム制御機能９１は、入力インタフェース５から入力される入力情報に基づき、血液凝固分析装置１における各部を統括して制御する機能である。例えば、システム制御機能９１において制御回路９は、検査項目に応じた解析を実施するように解析回路３を制御する。
【００５７】
測光制御機能９２は、測定に用いられる光の波長を制御する機能であり、測光制御部の一例である。具体的には、測光制御機能９２において制御回路９は、例えば、記憶回路８に記憶されている検査オーダを参照し、次に測定される検査項目で用いられる試薬情報を取得する。制御回路９は、例えば、取得した試薬情報に含まれる検査項目名、試薬名、反応に関する情報、及び再検に関する情報等に基づき、次に使用される試薬の反応が弱いか否かを判断する。本実施形態において、反応に関する情報は、反応の強弱を表す情報であり、例えば、反応が弱い（強い）ことを表す識別子又はテキスト等により表される。また、再検に関する情報は、次に使用される試薬が再検対象となっている項目で用いられることを表す情報である。再検対象となっている項目は、例えば、先の検査での反応が弱かったと扱われる。再検に関する情報は、例えば、再検対象であることを表す識別子又はテキスト等により表される。次に使用される試薬の反応が弱いと判断する場合、制御回路９は、例えば、以下に記載するように測光ユニット２１１、及び解析回路３を制御する。
【００５８】
１．試薬の特性に関わらず光源２１１１から第１及び第２の光が交互に発生される例  
制御回路９は、通常の測定において、例えば、波長の長い第１の光と、波長の短い第２の光とが、最小測定単位である、例えば０．１秒の半分である０．０５秒周期で交互に発生されるように光源２１１１を制御する。なお、本実施形態において通常の測定とは、例えば、次に使用される試薬の反応が弱いと判断されていない状態での測定を表す。このとき、制御回路９は、例えば、第１の光の透過光を検出して得られる被検データを解析するように解析回路３の解析機能３１を制御する。なお、制御回路９は、第１の光の透過光を検出して得られる被検データ、及び第２の光の散乱光を検出して得られる被検データのうち少なくとも一方を解析するように解析機能３１を制御しても構わない。
【００５９】
次に使用される試薬の反応が弱いと判断する場合、制御回路９は、例えば、第２の光の散乱光を検出して得られる被検データを解析するように解析回路３の解析機能３１を制御する。このとき、制御回路９は、複合解析処理を実施するように解析回路３の複合解析機能３２を制御する。なお、複合解析処理の実施は、必須ではない。
【００６０】
２．試薬の特性に応じて測光波長を切り替える例  
制御回路９は、例えば、通常の測定において、波長の長い第１の光を発生するように光源２１１１を制御し、透過光を検出して得られる被検データを解析するように解析回路３の解析機能３１を制御する。
【００６１】
次に使用される試薬の反応が弱いと判断する場合、制御回路９は、例えば、第１及び第２の光が、最小測定単位の半分の周期で交互に発生されるように光源２１１１を制御する。そして、制御回路９は、例えば、第２の光の散乱光を検出して得られる被検データを解析するように解析回路３の解析機能３１を制御する。このとき、制御回路９は、複合解析処理を実施するように解析回路３の複合解析機能３２を制御しても構わない。
【００６２】
なお、次に使用される試薬の反応が弱いと判断する場合、制御回路９は、例えば、第１の光の発生を停止し、第２の光を発生するように光源２１１１を制御してもよい。このとき、制御回路９は、散乱光を検出して得られる被検データを解析するように解析機能３１を制御する。
【００６３】
次に、血液検体と試薬との混合液における散乱光強度について説明する。  
光の散乱には、レイリー散乱とミー散乱とがある。本実施形態において用いられる光源２１１１から照射される光の波長は６２０〜７５０ｎｍ、及び３８０〜４９５ｎｍである。血液検体に含まれるフィブリノゲンの粒子径は、およそ９ｎｍであるため、光の波長よりも小さい。そのため、初期反応時に混合液中で発生する光の散乱は、主として、レイリー散乱であると考えられる。レイリー散乱の散乱断面積σは、（１）式により表される。（１）式において、ｄは微粒子の粒子径、λは入射光の波長、ｎは微粒子の屈折率、Ｎは微粒子の数を表す。
【００６４】
【数１】
2020051824.tif 000003
【００６５】
（１）式から、レイリー散乱による散乱光強度は、波長λの４乗に反比例することが分かる。つまり、混合液に照射される光の波長が短いほど、散乱光強度が高くなる。なお、（１）式から、レイリー散乱による散乱光強度は、粒子径ｄの６乗に比例することも分かる。つまり、混合液中において凝固反応が進み、フィブリノゲンがフィブリンに変化すると、散乱光強度が高くなる。
【００６６】
本実施形態においては、散乱光の測定に用いる第２の光の波長が、第１の光の波長よりも短く、好ましくは、紫から青色の波長域である３８０〜４９５ｎｍに含まれるように設定されている。そして、次に使用される試薬の反応が弱い場合には、第２の光の散乱光を検出して得られる被検データを解析し、被検血漿の凝固に関するデータを算出するようにしている。これにより、使用する試薬の反応が弱く、かつ、被検血漿に含まれるフィブリノゲン濃度が低い場合であっても、被検血漿の凝固に関するデータを良好に算出することが可能になる。
【００６７】
次に、以上のように構成された血液凝固分析装置１による動作を、制御回路９の処理手順に従って説明する。  
図６は、図１に示される血液凝固分析装置１が、被検血漿についての凝固反応を測定する際の制御回路９の処理手順の一例を示すフローチャートである。なお、図６の説明では、制御回路９が、試薬の特性に応じて測光波長の設定を切り替える場合を例に説明する。また、図６の説明では、反応が弱い試薬としてＦｂｇ試薬、Ｆｂｇ試薬を用いた検査項目としてフィブリノゲンを例に挙げる。なお、反応が弱い試薬はＦｂｇ試薬に限定されない。また、検査項目も反応が弱い試薬を用いる検査項目であればフィブリノゲンに限定されない。
【００６８】
制御回路９は、例えば、予め設定される起動時刻になると、又は、操作者からの起動指示が入力されると、記憶回路８に記憶されている制御プログラムを読み出し、システム制御機能９１、及び測光制御機能９２を実施する。システム制御機能９１において制御回路９は、血液凝固分析装置１における各部を統括して制御する。
【００６９】
具体的には、例えば、制御回路９は、駆動機構４を制御し、ラックサンプラ２０３で支持されている試料ラック２０３１を移動させる（ステップＳ６１）。試料ラック２０３１には、血液検体を収容した試料容器が保持されている。試料ラック２０３１に保持される試料容器がサンプル吸引位置に到達すると、制御回路９は、到達した試料容器内の血液検体が次の検査対象であることを、記憶回路８に記憶されている検査オーダを参照して確認する（ステップＳ６２）。
【００７０】
このとき、制御回路９は、測光制御機能９２において、検査オーダを参照し、次に測定される検査項目で用いられる試薬情報を取得する（ステップＳ６３）。制御回路９は、例えば、取得した試薬情報に含まれる検査項目名、試薬名、反応に関する情報、及び再検に関する情報等に基づき、次に使用される試薬の反応が弱いか否かを判断する（ステップＳ６４）。取得した試薬情報に含まれる試薬名が「Ｆｂｇ試薬」である場合、制御回路９は、次に使用される試薬の反応が弱いと判断し（ステップＳ６４のＹｅｓ）、測光制御機能９２により、光源２１１１から発生される光の波長を設定する。例えば、制御回路９は、第１及び第２の光が、例えば、０．０５秒周期で交互に発生されるように光源２１１１の波長を設定する。また、制御回路９は、第２の光の散乱光を検出して得られる被検データを解析する旨の指示を解析回路３へ出力する（ステップＳ６５）。このとき、制御回路９は、複合解析処理を実施する旨の指示を解析回路３へ出力しても構わない。
【００７１】
なお、次に使用される試薬の反応が弱いと判断した場合（ステップＳ６４のＹｅｓ）、制御回路９は、例えば、第１の光が発生されず、第２の光が発生されるように光源２１１１を設定し、散乱光を検出して得られる被検データを解析する旨の指示を解析回路３へ出力してもよい。また、制御回路９は、試薬情報に、例えば、検査項目：「フィブリノゲン」、又は、反応に関する情報：「反応弱い」等が含まれている場合にも、これらに基づき、次に使用される試薬の反応が弱いと判断してもよい。
【００７２】
取得した試薬情報に含まれる試薬名が「Ｆｂｇ試薬等の反応が弱い試薬」以外、例えば、「ＰＴ試薬」等である場合、制御回路９は、次に使用される試薬の反応が弱くないと判断し（ステップＳ６４のＮｏ）、第１の光のみが発生されるように光源２１１１を設定する。また、制御回路９は、透過光を検出して得られる被検データを解析する旨の指示を解析回路３へ出力する（ステップＳ６６）。なお、反応が弱くない試薬は「ＰＴ試薬」の他に、例えば、活性化部分トロトンボンプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を測定する際に添加する試薬も含まれる。
【００７３】
ステップＳ６５、及びステップＳ６６で、光源２１１１からの光の波長を設定し、解析回路３への指示を出力すると、制御回路９は、サンプル分注プローブ２０７がサンプル吸引位置上へ移動するように、サンプル分注アーム２０６を回動させる。サンプル分注プローブ２０７がサンプル吸引位置上へ到達すると、制御回路９は、サンプル分注プローブ２０７を下降させ、サンプル吸引位置の直下に位置する試料容器から血液検体を吸引する（ステップＳ６７）。
【００７４】
血液検体を試料容器から吸引すると、制御回路９は、サンプル分注プローブ２０７を上昇させ、サンプル分注プローブ２０７がサンプル吐出位置上へ移動するように、サンプル分注アーム２０６を回動させる。サンプル分注プローブ２０７がサンプル吐出位置上へ到達すると、制御回路９は、サンプル分注プローブ２０７を下降させ、サンプル吐出位置の直下に位置する空の反応容器２０１１へ血液検体を吐出する（ステップＳ６８）。なお、制御回路９は、駆動機構４により反応ディスク２０１を回動させ、サンプル分注プローブ２０７が下降される前までに、空の反応容器２０１１をサンプル吐出位置に移送している。反応容器２０１１へ吐出された血液検体は、恒温部２０２により所定の温度（例えば、３７℃）に昇温される。
【００７５】
制御回路９は、例えば、反応容器２０１１へ血液検体を分注する動作のバックグラウンドで、試薬分注アーム２０８、試薬分注プローブ２０９、及び試薬庫２０４の回転テーブルを操作し、検査オーダで示される検査項目と対応する試薬を、試薬庫２０４内の試薬容器１００から吸引する（ステップＳ６９）。
【００７６】
反応容器２０１１に血液検体が吐出されると、制御回路９は、駆動機構４により、反応ディスク２０１を回動させ、血液検体が吐出された反応容器２０１１を試薬吐出位置へ移動させる（ステップＳ６１０）。反応容器２０１１が試薬吐出位置に到達すると、制御回路９は、試薬分注アーム２０８、及び試薬分注プローブ２０９を操作し、試薬吐出位置に到達した反応容器２０１１へ試薬を吐出する（ステップＳ６１１）。
【００７７】
反応容器２０１１へ試薬を吐出すると、制御回路９は、試薬を血液検体へ添加した旨を解析回路３へ通知し、測光ユニット２１１に反応容器２０１１の測光を開始させる（ステップＳ６１２）。これにより、設定された波長の光が光源２１１１から反応容器２０１１へ照射される。光源２１１１から照射された光は、反応容器２０１１内の混合液を経て、光検出器２１１２及び／又は光検出器２１１３で検出される。光検出器２１１２及び／又は光検出器２１１３は、検出した光に基づいて被検データを生成し、生成した被検データを解析回路３へ送信する。
【００７８】
制御回路９は、記憶されている検査オーダを参照し、次の測定があるか否かを確認する（ステップＳ６１３）。次の測定がない場合、制御回路９は処理を終了する。一方、次の測定がある場合、制御回路９は、処理をステップＳ６１へ移行させる。
【００７９】
なお、図６の説明では、制御回路９が、試薬の特性に応じて測光波長の設定を切り替える例について説明した。しかしながら、被検血漿についての凝固反応を測定する際の制御回路９の処理は、図６に限定されない。例えば、制御回路９は、試薬の特性に関わらず、光源２１１１から第１及び第２の光が交互に発生されるようにしても構わない。
【００８０】
具体的には、例えば、光源２１１１は、第１及び第２の光が、例えば、０．０５秒周期で交互に発生されるように予め設定されている。そして、次に使用される試薬の反応が弱いと判断すると（ステップＳ６４のＹｅｓ）、制御回路９は、測光制御機能９２により、第２の光の散乱光を検出して得られる被検データを解析する旨の指示を解析回路３へ出力する。このとき、制御回路９は、複合解析処理を実施する旨の指示を解析回路３へ出力しても構わない。
【００８１】
次に使用される試薬の反応が弱くない場合（ステップＳ６４のＮｏ）、制御回路９は、第１の光の透過光を検出して得られる被検データを解析する旨の指示を解析回路３へ出力する。なお、制御回路９は、第１の光の透過光を検出して得られる被検データ、及び第２の光の散乱光を検出して得られる被検データのうち少なくとも一方を解析する旨の指示を解析回路３へ出力しても構わない。
【００８２】
次に、解析回路３が被検データを解析する動作を説明する。  
図７は、図１に示される解析回路３が被検データを解析する際の手順の一例を示すフローチャートである。
【００８３】
解析回路３は、例えば、制御回路９から添加通知を受けると（ステップＳ７１）、記憶回路８に記憶されている解析プログラムを読み出し、解析機能３１を開始する。解析機能３１において解析回路３は、制御回路９から送信される指示に従い、分析機構から送信される被検データを解析する。具体的には、解析回路３は、制御回路９から受信した指示に基づき、散乱光を検出して得られる被検データが解析の対象であるか否かを判断する（ステップＳ７２）。散乱光を検出して得られる被検データを解析する旨の指示を制御回路９から受信している場合、解析回路３は、解析の対象が散乱光を検出して得られる被検データであると判断する（ステップＳ７２のＹｅｓ）。一方、透過光を検出して得られる被検データを解析する旨の指示を制御回路９から受信している場合、解析回路３は、解析の対象が透過光を検出して得られる被検データであると判断する（ステップＳ７２のＮｏ）。
【００８４】
解析の対象が散乱光を検出して得られる被検データである場合（ステップＳ７２のＹｅｓ）、解析回路３は、反応が弱い試薬を添加した混合液についての解析を実施する。反応が弱い試薬を添加した混合液についての解析において、解析回路３は、例えば、まず、複合解析処理を実施する旨の指示を制御回路９から受信しているか否かを判断する（ステップＳ７３）。複合解析処理を実施する旨の指示を制御回路９から受信していない場合（ステップＳ７３のＮｏ）、解析回路３は、光検出器２１１３で生成される被検データを解析する（ステップＳ７４）。
【００８５】
具体的には、試薬が反応容器２０１１へ添加された後、血液凝固反応が始まると、血液の凝固により混合液の濁度が上昇し、次第に、散乱光強度が上昇する。解析回路３は、例えば、試薬添加後に散乱光強度が上昇してから一定値となるまでの間の所定の段階、例えば反応曲線の変曲点、及び／又は飽和到達点等を凝固終了点として検出する。凝固終了点の検出方法は、既知の方法を用いて構わない。例えば、散乱光強度を時間で１次微分、又は２次微分した値を利用することで凝固終了点を検出することが可能である。
【００８６】
続いて、解析回路３は、例えば、検出した凝固終了点における散乱光強度が予め設定された閾値以上であるか否かを判定し、散乱光強度が閾値未満であった場合、改めて凝固終了点を探索する。検出した凝固終了点の散乱光強度が閾値以上である場合、解析回路３は、この凝固終了点における散乱光強度の１／Ｎ（Ｎは１より大きい所定の値）の強度に到達する時刻を凝固点として算出する。
【００８７】
解析回路３は、散乱光についての被検データを解析すると、解析に異常が発生したか否かを判断する（ステップＳ７５）。例えば、解析回路３は、予め定められた最大測定時間が経過するまでに、所定の閾値以上の散乱光強度の凝固終了点が検出されなかった場合には、解析に異常があったと判断する（ステップＳ７５のＹｅｓ）。なお、異常が発生したか否かの判断は、これに限定されず、その他の判断手法を採用しても構わない。解析に異常が発生せず、凝固終了点、凝固点、及び凝固時間等が算出された場合（ステップＳ７５のＮｏ）、解析回路３は、これらの解析結果を含む分析データを制御回路９へ出力し（ステップＳ７６）、処理を終了させる。
【００８８】
ステップＳ７５において解析に異常があると判断すると、解析回路３は、散乱光を検出して得られる被検データと、透過光を検出して得られる被検データとの両方を解析する複合解析処理を実施する（ステップＳ７７）。具体的には、第１及び第２の光が所定周期で光源２１１１から交互に発生されている場合、解析回路３は、光検出器２１１３で生成された被検データに加え、光検出器２１１２で生成された被検データも受信している。解析回路３は、光検出器２１１２からの被検データに基づき、透過光強度についての反応曲線（以下、第１の反応曲線と称する。）を取得する。なお、ステップＳ７４の処理過程で取得された、散乱光強度についての反応曲線を以下では、第２の反応曲線と称する。
【００８９】
図８は、反応が弱い試薬を添加した混合液について取得される第１及び第２の反応曲線の例を表すグラフである。図８において、破線が透過光強度についての第１の反応曲線を表し、実線が散乱光強度についての第２の反応曲線を表す。また、図８において、縦軸は光の強度を表し、横軸は経過時間を表す。なお、第１及び第２の反応曲線のダイナミックレンジが異なる場合、解析回路３は、例えば、ダイナミックレンジが大きい一方の曲線を、ダイナミックレンジが小さい他方の曲線に合わせるようにコンプレッションしてもよい。なお、コンプレッションとは、曲線の光強度を圧縮する処理である。これにより、第１及び第２の反応曲線のレンジが揃えられる。なお、反応曲線間のレンジを揃える処理は、コンプレッションに限定されない。
【００９０】
第１の反応曲線を取得すると、解析回路３は、例えば、透過光強度の最大値の半値を軸として第１の反応曲線を上下反転する。以下では、第１の反応曲線を上下反転させた曲線を、第３の反応曲線と称する。図９は、図８に示されるグラフに第３の反応曲線を追記したグラフである。図９において、太い破線が第３の反応曲線を表す。
【００９１】
第３の反応曲線を取得すると、解析回路３は、散乱光強度についての第２の反応曲線と、第３の反応曲線との中心線を算出する。図１０は、反応が弱い試薬を添加した混合液について取得される第２及び第３の反応曲線と、中心線との例を表すグラフである。図１０において、細い実線が第２の反応曲線を表し、太い破線が第３の反応曲線を表し、太い実線が中心線を表す。
【００９２】
中心線を算出すると、解析回路３は、中心線に基づき、例えば、凝固終了点、凝固点、及び凝固時間等を算出する。具体的には、例えば、解析回路３は、試薬添加後に中心線が上昇してから一定値となるまでの間の所定の段階を凝固終了点として検出する。凝固終了点の検出方法は、既知の方法を用いて構わない。続いて、解析回路３は、例えば、検出した凝固終了点における光強度が予め設定された閾値以上であるか否かを判定し、光強度が閾値未満であった場合、改めて凝固終了点を探索する。検出した凝固終了点の光強度が閾値以上である場合、解析回路３は、この凝固終了点における光強度の１／Ｎの光強度に到達する時刻を凝固点として算出する。
【００９３】
このように、散乱光強度についての反応曲線と、透過光強度についての反応曲線を反転させた反応曲線とに基づいて中心線を生成することで、経過時間当たりの光強度の増加がなだらかになる。これにより、凝固終了点等を高精度に検出することが可能となる。ところで、凝固反応が弱い場合、ゲインを切り替えて反応曲線を増幅することを試みることができる。ただし、この手法では、実際の信号と共にノイズも増幅されてしまう。中心線を生成する本実施形態に係る手法によれば、ノイズの増幅を抑え、実際の信号のみを抽出することが可能となる。
【００９４】
解析回路３は、複合解析処理を実施すると、当該解析に異常が発生したか否かを判断する（ステップＳ７８）。例えば、解析回路３は、予め定められた最大測定時間が経過するまでに、所定の閾値以上の光強度の凝固終了点が検出されなかった場合には、解析に異常があったと判断する（ステップＳ７８のＹｅｓ）。なお、異常が発生したか否かの判断は、これに限定されず、その他の判断手法を採用しても構わない。解析に異常があったと判断すると（ステップＳ７８のＹｅｓ）、解析回路３は、異常があった旨を制御回路９へ通知し（ステップＳ７９）、処理を終了させる。解析に異常が発生していない場合（ステップＳ７８のＮｏ）、解析回路３は、処理をステップＳ７６へ移行させる。
【００９５】
制御回路９は、解析回路３から異常があった旨の通知を受けると、測定不能として測光ユニット２１１による測光を終了させ、異常があった旨を出力インタフェース６へ出力する。
【００９６】
なお、複合解析処理の際に上下反転される反応曲線は第１の反応曲線に限定されない。例えば、透過光強度の最大値の半値を軸として第２の反応曲線を上下反転しても構わない。第２の反応曲線を上下反転させた曲線を、第４の反応曲線と称する。図１１は、図８に示されるグラフに第４の反応曲線を追記したグラフである。図１１において、太い破線が第４の反応曲線を表す。
【００９７】
第４の反応曲線を取得した場合、解析回路３は、透過光強度についての第１の反応曲線と、第４の反応曲線とから中心線を算出する。図１２は、反応が弱い試薬を添加した混合液について取得される第１及び第４の反応曲線と、中心線との例を表すグラフである。図１２において、細い破線が第１の反応曲線を表し、太い破線が第４の反応曲線を表し、太い実線が中心線を表す。解析回路３は、算出した中心線に基づき、例えば、凝固終了点、凝固点、及び凝固時間等を算出する。
【００９８】
このとき解析回路３は、透過光強度についての第１の反応曲線を基準として中心線を算出している。このため、中心線に基づいて凝固終了点、凝固点、及び凝固時間等を算出する処理は、ステップＳ７７での処理と少々異なる。具体的には、例えば、解析回路３は、試薬添加後に中心線が低下してから一定値となるまでの間の所定の段階を凝固終了点として検出する。続いて、解析回路３は、例えば、検出した凝固終了点における光強度が予め設定された閾値以下であるか否かを判定し、光強度が閾値を超える場合、改めて凝固終了点を探索する。検出した凝固終了点の光強度が閾値以下である場合、解析回路３は、この凝固終了点における光強度の１／Ｎの光強度に到達する時刻を凝固点として算出する。
【００９９】
ステップＳ７３において、複合解析処理を実施する旨の指示を制御回路９から受信している場合（ステップＳ７３のＹｅｓ）、解析回路３は、散乱光についての被検データの解析と、散乱光及び透過光についての被検データの複合解析とを実施する（ステップＳ７１０）。なお、解析回路３は、散乱光についての被検データの解析は実施せずに、散乱光及び透過光についての被検データの複合解析のみを実施するようにしても構わない。ステップＳ７１０の解析を実施すると、解析回路３は、処理をステップＳ７８へ移行させる。
【０１００】
ステップＳ７２において、解析の対象が透過光を検出して得られる被検データである場合（ステップＳ７２のＮｏ）、解析回路３は、反応が強い試薬を添加した混合液についての解析を実施する。反応が強い試薬を添加した混合液についての解析において、解析回路３は、光検出器２１１２で生成される被検データを解析する（ステップＳ７１１）。
【０１０１】
具体的には、試薬が反応容器２０１１へ添加された後、血液凝固反応が始まると、次第に透過光強度が低下する。解析回路３は、例えば、試薬添加後に透過光強度が低下してから一定値となるまでの間の所定の段階、例えば反応曲線の変曲点、及び／又は飽和到達点等を凝固終了点として検出する。
【０１０２】
続いて、解析回路３は、例えば、検出した凝固終了点の適否を判断する。解析回路３は、例えば、検出した凝固終了点における透過光強度が予め設定された閾値以下であるか否かを判定し、透過光強度が閾値を超える場合、改めて凝固終了点を探索する。検出した凝固終了点の透過光強度が閾値以下である場合、解析回路３は、この凝固終了点における透過光強度の１／Ｎの強度に到達する時刻を凝固点として算出する。
【０１０３】
解析回路３は、透過光についての被検データを解析すると、解析に異常が発生したか否かを判断する（ステップＳ７１２）。例えば、解析回路３は、予め定められた最大測定時間が経過するまでに、所定の閾値以下の透過光強度の凝固終了点が検出されなかった場合には、解析に異常があったと判断する（ステップＳ７１２のＹｅｓ）。なお、異常が発生したか否かの判断は、これに限定されず、その他の判断手法を採用しても構わない。解析に異常が発生せず、凝固終了点、凝固点、及び凝固時間等が算出された場合（ステップＳ７１２のＮｏ）、解析回路３は、処理をステップＳ７６へ移行させる。
【０１０４】
ステップＳ７１２において解析に異常があると判断すると、解析回路３は、散乱光を検出して得られる被検データを、例えば、ステップＳ７４と同様の手順で解析する（ステップＳ７１３）。なお、反応が強い試薬を添加した混合液について散乱光による被検データを解析する場合には、光源２１１１から、第１の光と第２の光とが所定周期で交互に発生されている必要がある。
【０１０５】
解析回路３は、散乱光についての被検データを解析すると、解析に異常が発生したか否かを判断する（ステップＳ７１４）。解析に異常があったと判断すると（ステップＳ７１４のＹｅｓ）、解析回路３は、処理をステップＳ７９へ移行させる。解析に異常が発生していない場合（ステップＳ７１４のＮｏ）、解析回路３は、処理をステップＳ７６へ移行させる。
【０１０６】
なお、解析回路３は、例えば、ステップＳ７１４で解析に異常があった場合、散乱光を検出して得られる被検データと、透過光を検出して得られる被検データとの両方を解析する複合解析処理を実施してもよい。解析回路３は、例えば、ステップＳ７１１で取得された、透過光強度についての第１の反応曲線と、ステップＳ７１３で取得された、散乱光強度についての第２の反応曲線を参照して複合解析処理を実施する。
【０１０７】
図１３は、反応が強い試薬を添加した混合液について取得される第１及び第２の反応曲線の例を表すグラフである。図１３において、破線が透過光強度についての第１の反応曲線を表し、実線が散乱光強度についての第２の反応曲線を表す。また、図１３において、縦軸は光の強度を表し、横軸は経過時間を表す。
【０１０８】
解析回路３は、例えば、図１３に示される第１の反応曲線を、透過光強度の最大値の半値を軸として上下反転する。図１４は、第１の反応曲線を上下反転させた第３の反応曲線を図１３に追記したグラフである。図１４において、太い破線が第３の反応曲線を表す。
【０１０９】
第３の反応曲線を取得すると、解析回路３は、散乱光強度についての第２の反応曲線と、第３の反応曲線との中心線を算出する。図１５は、反応が強い試薬を添加した混合液について取得される第２及び第３の反応曲線と、中心線との例を表すグラフである。図１５において、細い実線が第２の反応曲線を表し、太い破線が第３の反応曲線を表し、太い実線が中心線を表す。
【０１１０】
中心線を算出すると、解析回路３は、中心線に基づき、例えば、凝固終了点、凝固点、及び凝固時間等を算出する。解析回路３は、複合解析処理を実施すると、当該解析に異常が発生したか否かを判断する。解析に異常があった場合、解析回路３は、異常があった旨を制御回路９へ通知する。一方、解析に異常が発生していない場合、解析回路３は、解析結果を含む分析データを制御回路９へ出力する。
【０１１１】
なお、複合解析処理の際に上下反転される反応曲線は第１の反応曲線に限定されない。例えば、透過光強度の最大値の半値を軸として第２の反応曲線を上下反転しても構わない。図１６は、第２の反応曲線を上下反転させた第４の反応曲線を図１３に追記したグラフである。図１６において、太い破線が第４の反応曲線を表す。
【０１１２】
第４の反応曲線を取得した場合、解析回路３は、透過光強度についての第１の反応曲線と、第４の反応曲線とから中心線を算出する。図１７は、反応が強い試薬を添加した混合液について取得される第１及び第４の反応曲線と、中心線との例を表すグラフである。図１７において、細い破線が第１の反応曲線を表し、太い破線が第４の反応曲線を表し、太い実線が中心線を表す。解析回路３は、算出した中心線に基づき、例えば、凝固終了点、凝固点、及び凝固時間等を算出する。
【０１１３】
また、解析回路３が複合解析処理を実施するタイミングは、散乱光についての被検データの解析後に限定されない。透過光についての被検データの解析に代えて複合解析処理を実施しても構わない。
【０１１４】
以上のように、本実施形態では、光源２１１１は、第１の波長の光と、第１の波長の光と異なる第２の波長の光とを発生する。光源２１１１は、発生した光を反応容器２０１１に収容される混合液へ照射する。光検出器２１１２は、反応容器に照射され、反応容器内の混合液を透過する第１の波長の光の透過光を受光する。そして、光検出器２１１３は、反応容器に照射され、反応容器内の混合液で散乱される第２の波長の光の散乱光を受光するようにしている。これにより、血液凝固分析装置１は、透過光の受光結果、及び散乱光の受光結果の少なくともいずれかを用いて血液検体を分析することが可能となる。
【０１１５】
また、本実施形態では、制御回路９は、測光制御機能９２により、測定に用いられる試薬の特性を取得する。制御回路９は、取得した特性に基づき、光源２１１１が照射する光の波長を選択する。そして、解析回路３は、解析機能３１により、制御回路９で取得された特性に基づき、光検出器２１１２で受光した透過光の強度変化、又は光検出器２１１３で受光した散乱光の強度変化を解析するようにしている。これにより、血液検体に添加される試薬の反応の強弱に応じ、解析に用いる光を透過光及び散乱光から選択することが可能となる。
【０１１６】
また、本実施形態では、第２の波長は、第１の波長よりも短くなるようにしている。つまり、散乱光の強度変化を解析する際の光の波長は、透過光の強度変化を解析する際の光の波長よりも短い。混合液に照射される光の波長が短いほど、散乱光強度が高くなることが知られている。このため、波長の短い光を用いて散乱光の強度変化を解析することで、添加する試薬の反応が弱い場合であっても、血液検体を良好に測定することが可能となる。
【０１１７】
異常な反応、例えば全く凝固しない等が発生したか否かの判断は慎重に行う必要があるため、異常な反応が疑われる反応容器は、異常な反応の発生が確定するまで反応容器を反応ディスク２０１に保持しておく必要がある。一方で、異常な反応が疑われる反応容器をいつまで反応ディスク２０１に保持しておくかは、全体のスループットに大きく影響を与える。本実施形態によれば、反応が弱い試薬を添加した血液検体を良好に測定することが可能となるため、反応容器内で異常な反応が起きているか否かの判別が容易となり、スループットの向上が期待できる。
【０１１８】
また、本実施形態では、解析回路３は、解析機能３１により、添加される試薬がフィブリノゲン試薬等の反応の弱い試薬である場合、光検出器２１１３で受光した散乱光の強度変化を解析するようにしている。これにより、反応の弱い試薬を添加した場合であっても、散乱光の強度変化を解析するため、血液検体を測定することが可能となる。
【０１１９】
また、本実施形態では、解析回路３は、解析機能３１により、添加された試薬がフィブリノゲン試薬等よりも反応が強くて早い場合、光検出器２１１２で受光した透過光の強度変化を解析するようにしている。これにより、反応が弱くない試薬については、通常と同じ処理を実施することが可能となる。
【０１２０】
また、本実施形態では、解析回路３は、解析機能３１により、光検出器２１１２で受光した透過光の強度変化を解析した後、光検出器２１１３で受光した散乱光の強度変化を解析するようにしている。これにより、例えば、反応の強い試薬を添加した混合液において、血液凝固反応の進みが遅い場合には、散乱光を用いた解析に切り替えることが可能となる。
【０１２１】
また、本実施形態において、解析回路３は、複合解析機能３２により、光検出器２１１３で受光した散乱光の強度変化と、光検出器２１１２で受光した透過光の強度変化とを複合的に解析するようにしている。これにより、血液検体が高精度に測定されることになる。
【０１２２】
また、本実施形態では、解析回路３は、複合解析機能３２により、光検出器２１１３で受光した散乱光の強度変化が解析された後、２種の強度変化を用いた複合解析処理を実施するようにしている。これにより、例えば、反応の弱い試薬を添加した混合液において、血液凝固反応の進みが遅い場合、複合解析に切り替えることが可能となる。
【０１２３】
また、本実施形態では、制御回路９は、測光制御機能９２により、測定に用いられる試薬の特性を取得する。制御回路９は、取得した特性に基づき、光源２１１１が照射する光の波長を選択する。そして、解析回路３は、複合解析機能３２により、取得した特性に基づき、複合解析処理を実施するようにしている。これにより、例えば、添加される試薬に応じて、複合解析処理を実施するか否かを設定することが可能となる。すなわち、例えば、反応の弱い試薬を添加した混合液について、複合解析処理を実施することが可能となる。
【０１２４】
また、本実施形態では、解析回路３は、複合解析機能３２により、透過光の強度変化と、散乱光の強度変化とのうち、いずれか一方を上下反転し、当該上下反転した強度変化と、上下反転していない他方の強度変化との中間線を解析するようにしている。これにより、経過時間当たりの光強度の増加がなだらかになり、血液検体を高精度に測定することが可能となる。反応が弱くて遅い検体において、試薬投入後の初期変化は、凝固時間を算出するために非常に重要なデータである。中間線を解析することで、試薬投入後の初期変化を高精度に捉えることが可能となる。
【０１２５】
また、本実施形態では、第１の波長は、赤色の波長域に含まれ、第２の波長は、紫から青色の波長域に含まれるようにしている。これにより、第２の波長の光による散乱光強度は、第１の波長の光による散乱光強度よりも十分に大きくなり、反応が弱くて遅いＦｂｇ試薬等を添加した血液検体、及び異常検体について良好な測定結果を取得することが可能となる。また、赤色の波長域は濁度の高い対象において透過性が高くなるため、第１の波長の光を用いた測定は、濁度の高くなる試薬系において適することになる。
【０１２６】
なお、上記実施形態では、反応の弱い試薬が添加された混合液について、例えば、ステップＳ７４で説明したように、散乱光の光強度についての被検データを解析している。しかしながら、これに限定されない。解析回路３は、解析機能３１により、例えば、経過時間に応じ、散乱光の光強度についての被検データの解析と、透過光の光強度についての被検データの解析とを切り替えても構わない。具体的には、例えば、解析回路３は、試薬を添加してから所定の時間が経過するまでは散乱光の光強度についての被検データを解析する。そして、解析回路３は、試薬を添加してから所定の時間が経過した後は、透過光の光強度についての被検データを解析する。なお、所定の時間とは、例えば、散乱光強度についての反応曲線において、凝固時間を判定できる程度の時間である。
【０１２７】
また、上記実施形態では、複数の測光ユニット２１１のそれぞれに光検出器２１１２，２１１３が設けられている場合を例に説明した。しかしながら、これに限定されない。設けられる測光ユニット２１１のうち、いくつかの測光ユニット２１１では、光検出器２１１２，２１１３が設けられ、その他の測光ユニットでは、透過光を検出する光検出器２１１２のみが設けられていても構わない。これにより、反応ディスク２０１のレイアウトに余裕がない場合であっても対応可能となる。
【０１２８】
以上説明した少なくとも一つの実施形態によれば、血液凝固分析装置１は、高精度な測定を実現することができる。
【０１２９】
実施形態の説明において用いた「プロセッサ」という文言は、例えば、ＣＰＵ（central processing unit）、ＧＰＵ（Graphics Processing Unit）、或いは、特定用途向け集積回路（Application Specific Integrated Circuit：ＡＳＩＣ））、プログラマブル論理デバイス（例えば、単純プログラマブル論理デバイス（Simple Programmable Logic Device：ＳＰＬＤ）、複合プログラマブル論理デバイス（Complex Programmable Logic Device：ＣＰＬＤ）、及びフィールドプログラマブルゲートアレイ（Field Programmable Gate Array：ＦＰＧＡ））等の回路を意味する。プロセッサは記憶回路に保存されたプログラムを読み出し実行することで機能を実現する。なお、記憶回路にプログラムを保存する代わりに、プロセッサの回路内にプログラムを直接組み込むよう構成しても構わない。この場合、プロセッサは回路内に組み込まれたプログラムを読み出し実行することで機能を実現する。なお、上記各実施形態の各プロセッサは、プロセッサ毎に単一の回路として構成される場合に限らず、複数の独立した回路を組み合わせて１つのプロセッサとして構成し、その機能を実現するようにしてもよい。さらに、上記各実施形態における複数の構成要素を１つのプロセッサへ統合してその機能を実現するようにしてもよい。
【０１３０】
本発明の実施形態を説明したが、この実施形態は、例として提示したものであり、発明の範囲を限定することは意図していない。この実施形態は、その他の様々な形態で実施されることが可能であり、発明の要旨を逸脱しない範囲で、種々の省略、置き換え、変更、組み合わせを行うことができる。これら実施形態やその変形は、発明の範囲や要旨に含まれると同様に、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれるものである。
【符号の説明】
【０１３１】
１…血液凝固分析装置
２…分析機構
２０１…反応ディスク
２０２…恒温部
２０３…ラックサンプラ
２０４…試薬庫
２０６…サンプル分注アーム
２０７…サンプル分注プローブ
２０８…試薬分注アーム
２０９…試薬分注プローブ
２１１，２１１ａ…測光ユニット
２０１１…反応容器
２０３１…試料ラック
２１１１，２１１１ａ…光源
２１１２…光検出器
２１１３，２１１３ａ…光検出器
５１，５２…ＬＥＤ
３…解析回路
３１…解析機能
３２…複合解析機能
４…駆動機構
５…入力インタフェース
６…出力インタフェース
７…通信インタフェース
８…記憶回路
９…制御回路
９１…システム制御機能
９２…測光制御機能
１００…試薬容器
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
2020051824.tif 000016
【図１４】
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【図１５】
2020051824.tif 000018
【図１６】
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【図１７】
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