(57)【要約】      （修正有）【課題】マラリアを含む寄生性疾患、および神経変性疾患の処置のための医薬組成物の提供。【解決手段】式（ｉ）の化合物。2020073532.tif 000095[式中、Ｗは、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｎなどから選択され、Ｚ、Ｙは、ＣまたはＮから選択され、Ｒは、置換基を示す。]【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体のもしくはエナンチオマー的に純粋な形態のもしくはあらゆる比率でのそれぞ
れのエナンチオマーの富化混合物の、および／またはあらゆる比率でのジアステレオアイ
ソマーの混合物としての、式（ｉ）に記載の化合物
【化１】
2020073532.tif 000094
（式中、
Ｗは、Ｃ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ結合、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｎから選択され、
Ｚは、ＣまたはＮから選択され、
Ｚ’は、ＣまたはＮから選択され、
Ｙ’は、ＣまたはＮから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−Ａｋ、ＳＭｅ、ＳＯ
２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、アルコキシ、Ａｌｋ、Ｓ−Ａｋ、ＳＭｅ、ＳＯ
２Ｍｅ、ＳＯ２アルキル、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＯ２、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、
ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、
ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ベンジル、アミド、スルホンアミド、Ａｌｋ、アルコキシ、ＮＯ
２、アルコキシ、ＯＭｅ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＯＭｅ、ＳＯ２、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、
ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２、ＳＯ２Ａｌｋ、またはＳ−Ａｌｋ、Ａｌｋ、アルコキシ
、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ａｌｋ、アルコキシ、ケト、アミノ、アミド、ＳＯ２、
Ｓ−Ａｌｋを示し、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、
ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、アミド、アゼパニル、アゼパニル−
３−オール、またはアミノ−アゼパニル−３−オールを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ
、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アリール、ヒドロキシル、アミノ、または
アミドを示し、
Ａｌｋは、１個から８個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アルキル基または３個から
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そこで、１個から７個のＨ原子は、独立
して、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＮＲ２、フェニル、１個、２個または３個のＣ原
子を有する直鎖または分岐アルキル、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルに
よって置換されていてもよく、および／あるいは１個から３個のＣＨ２基は、Ｏ、−ＮＲ
ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ、−ＮＲ−もしくはＳ、または３個から６個
の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていてもよい）、
ならびに
その薬学的に許容される塩、エステルおよびＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、またはＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、またはＮＯ２である、請求項１または請求項２に記載の
化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２が両方ともＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、またはＮＯ２である、請求項１から３の
いずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＷがＣ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ結合である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合
物。
【請求項６】
ＷがＯである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＳＯ２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＮである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＳである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がＨである、請求項１から９
のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＣまたはＮである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ’がＣまたはＮである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ’およびＺ’両方がＣである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ、Ｚ’両方がＮである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ’、Ｚ’が両方ともＮである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ、Ｚ’両方がＮであり、Ｙ、Ｙ’両方がＣである、請求項１から１５のいずれか一項
に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ、Ｚ’両方がＣであり、Ｙ、Ｙ’両方がＮである、請求項１から１６のいずれか一項
に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ、Ｚ’およびＹ、Ｙ’がＣである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物
。
【請求項１９】
Ｒ８がＳＯ２Ａｌｋである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がケト（−ＣＯ）である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ８がＮＯ２である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６がアルコキシまたはケト（−ＣＯ）である、請求項１から２１のいずれか一項に記
載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ６が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシから選択される
、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３がアルコキシ、ＮＯ２、またはアミン（ＮＨ２）である、請求項１から２３のいず
れか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ３が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシから選択される
、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が、Ｈ、メトキシ、エトキシ、またはＮＯ２から選択される、請求項１から２５の
いずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１０がＣＦ３またはケトである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ９、Ｒ１０両方がＨである、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
医薬としての使用のための、請求項１から２８のいずれか一項に記載の式（ｉ）の化合
物。
【請求項３０】
感染性および寄生性疾患の処置または予防における使用のための、請求項１から２８の
いずれか一項に記載の式（ｉ）の化合物。
【請求項３１】
寄生性疾患が、マラリア、結核、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リーシュマ
ニア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、または以下の疾患の１つ：アカン
トアメーバ感染症、アカントアメーバ角膜炎感染症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノ
ソーマ症）、多胞性エキノコックス症（エキノコックス症、包虫症）、アメーバ症（赤痢
アメーバ感染症）、アメリカトリパノソーマ症（シャーガス病）、鉤虫症（鉤虫、皮膚幼
虫移行症［ＣＬＭ］）、住血線虫症（住血線虫属感染症）、アニサキス症（アニサキス感
染症、シュードテラノーバ感染症）、回虫症（回虫感染症、腸回虫）、バベシア症（バベ
シア感染症）、バランチジウム症（バランチジウム感染症）、ベイリサスカリアシス（ベ
イリサスカリス感染症、アライグマ回虫）、ビルハルジア（住血吸虫症）、ブラストシス
ティス・ホミニス感染症、コロモジラミ外寄生（シラミ寄生症）、毛細虫症（キャピラリ
ア感染症）、セルカリア皮膚炎（水泳性痒疹）、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ
症）、メニール鞭毛虫感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、肝吸虫症（クロノルキ
ス感染症）、ＣＬＭ（皮膚幼虫移行症、鉤虫症、鉤虫）、「ケジラミ」（陰部シラミ）、
クリプトスポリジウム症（クリプトスポリジウム感染症）、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ、鉤
虫症、鉤虫）、シクロスポラ症（シクロスポラ感染症）、嚢虫症（神経嚢虫症）、シスト
イソポーラ感染症（シストイソポーラ症）旧イソスポーラ感染症、下痢症、二核アメーバ
感染症、裂頭条虫症（ジフィロボスリウム感染症）、瓜実条虫感染症（犬もしくは猫条虫
感染症）、メジナ虫症（ギニア虫疾患）、犬条虫（瓜実条虫感染症）、エキノコックス症
（多胞性エキノコックス症、包虫症）、象皮症（フィラリア症、リンパ管フィラリア症）
、小形アメーバ感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、大腸アメーバ感染症（非病原
性の［無害な］腸内原虫）、エントアメーバ・ディスパー感染症（非病原性の［無害な］
腸内原虫）、ハルトマンアメーバ感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、赤痢アメー
バ感染症（アメーバ症）、エントアメーバポレッキ、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、肝蛭症（
ファスキオラ感染症）、肥大吸虫症（ファシオロプシス感染症）、フィラリア症（リンパ
管フィラリア症、象皮症）、食物由来の疾患、ジアルジア症（ジアルジア感染症）、顎口
虫症（顎口虫感染症）、ギニア虫疾患（メジナ虫症）、アタマジラミ外寄生（シラミ寄生
症）、異形吸虫症（異形吸虫感染症）、包虫症（多胞性エキノコックス症）、膜様条虫症
（膜様条虫感染症）、鉤虫感染症（鉤虫症、皮膚幼虫移行症［ＣＬＭ］）、腸回虫（回虫
症、回虫感染症）、ヨードアメーバ感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、イソスポ
ーラ感染症（シストイソスポーラ感染症を参照のこと）、カラアザール（リーシュマニア
症、リーシュマニア感染症）、角膜炎（アカントアメーバ感染症）、リーシュマニア症（
カラアザール、リーシュマニア感染症）、シラミ外寄生（コロモジラミ、アタマジラミま
たは陰部シラミ、シラミ寄生症、シラミ症）、ロア糸状虫症（ロア糸状虫感染症）、リン
パ管フィラリア症（フィラリア症、象皮症）、マラリア（マラリア原虫感染症）、微胞子
虫症（微胞子虫感染症）、ダニ外寄生（疥癬）、ネグレリア感染症、神経嚢虫症（嚢虫症
）、非病原性の（無害な）腸内原虫、眼幼虫移行症（トキソカラ症、小回虫感染症、内臓
幼虫移行症）、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピストルキス症（肝吸虫感染症）、肺
吸虫症（肺吸虫感染症）、シラミ寄生症（アタマジラミまたはコロモジラミの外寄生）、
シラミ症（陰部シラミ外寄生）、蟯虫感染症（腸蟯虫症）、マラリア原虫感染症（マラリ
ア）、ニューモシスティスジロベシ肺炎、シュードテラノーバ感染症（アニサキス症、ア
ニサキス感染症）、陰部シラミ外寄生（「ケジラミ」、シラミ症）、アライグマ回虫感染
症（ベイリサスカリアシス、ベイリサスカリス感染症）、河川盲目症（オンコセルカ症）
、疥癬、住血吸虫症（ビルハルジア）、睡眠病（アフリカのトリパノソーマ症；アフリカ
睡眠病）、糞線虫症（ストロンギロイデス感染症）、水泳性痒疹（セルカリア皮膚炎）、
テニア症（条虫感染症、条虫症）、条虫症（テニア症、条虫感染症）、トキソカラ症（小
回虫感染症、眼幼虫移行症、内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症（トキソプラズマ感染
症）、旅行者下痢症、旋毛虫症（トリヒナ症）、トリヒナ症（旋毛虫症）、トリコモナス
症（トリコモナス感染症）、鞭虫症（鞭虫感染症、トリチュリス感染症）、アフリカのト
リパノソーマ症（アフリカ睡眠病、睡眠病）、アメリカのトリパノソーマ症（シャーガス
病）、内臓幼虫移行症（トキソカラ症、小回虫感染症、眼幼虫移行症）、水系感染症、鞭
虫感染症（鞭虫症、トリチュリス感染症）から選択される、請求項３０に記載の使用のた
めの化合物。
【請求項３２】
寄生性疾患がマラリアまたは脳性マラリアである、請求項３０または３１に記載の使用
のための化合物。
【請求項３３】
あらゆる比率でのその混合物を含む、少なくとも１種の、請求項１から２８のいずれか
一項に記載の化合物、および／または、その薬学的に許容される誘導体、互変異性体、塩
、溶媒和物、および、その立体異性体、ならびに、任意に、賦形剤および／またはアジュ
バントおよび／または担体を含む医薬組成物。
【請求項３４】
少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物を含む、請求項３３に記載の医薬組成
物。
【請求項３５】
寄生性疾患の処置における使用のための、請求項３３または請求項３４に記載の医薬組
成物。
【請求項３６】
寄生性疾患が、マラリア、脳性マラリア、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リ
ーシュマニア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症の群から選択される、請求
項３４に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３７】
寄生性疾患が、マラリア、または脳性マラリアである、請求項３５または請求項３６に
記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３８】
（ａ）あらゆる比率でのその混合物を含む、少なくとも１種の、請求項１から２８のい
ずれか一項に記載の式（Ｉ）もしくはそのサブ式のいずれかの化合物、および／またはそ
の薬学的に許容される誘導体および／もしくは溶媒和物および／もしくは立体異性体の有
効量、ならびに
（ｂ）少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物の有効量を含むキットであって、式（
Ｉ）の前記化合物および前記少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物は、別々の
単位剤形として提供されるか、または（ａ）および（ｂ）の両方を含む単一の単位剤形と
して提供される、キット。
【請求項３９】
単位剤形が丸薬、カプセル、ロゼンジ、注射剤、坐薬または硬膏剤である、請求項３８
に記載のキット。
【請求項４０】
請求項１から２８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または請求項３３もしく
は請求項３４に記載の医薬組成物の薬理学的有効量を、それを必要としている人間に投与
することを含む、寄生性疾患で苦しめられる人間を処置する方法。
【請求項４１】
寄生性疾患が、マラリア、脳性マラリア、結核、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガ
ス、リーシュマニア症、オンコセルカ症、フィラリア症および住血吸虫症を含む群から選
択される、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該方法が、請求項１から２８のいずれか一項に記載の本発明化合物、または請求項３３
もしくは請求項３４に記載の医薬組成物の薬理学的有効量を、それを必要としている人間
に、少なくとも１日１回、または毎日２回もしくは３回、または週２回、または週３回、
または少なくとも２、３、４、５、６日毎に１回、少なくとも１〜１８週間、または少な
くとも２〜１６週間、または少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２
、１３、１４、１５週の間投与することを含む、請求項４０または請求項４１に記載の方
法。
【請求項４３】
該方法が、請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物の、または請求項３３もし
くは請求項３４に記載の医薬組成物の、約１２．５μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μ
ｇ／ｋｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、
１７５μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μ
ｇ／ｋｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ
、７５０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋ
ｇ、１０ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１７
．５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ
／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ
／ｋｇまでを、それを必要としている人間に投与することを含む、請求項４０から４２の
いずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
寄生性疾患がマラリア、または脳性マラリアである、請求項４０から４３のいずれか一
項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗寄生生物化合物の生成および医薬的使用に関する。より詳しくは、本発明
は、式（Ｉ）の化合物、マラリアおよび脳性マラリアなどの寄生性疾患の処置におけるそ
れらの使用を提供する。
【背景技術】
【０００２】
背景
マラリアは、人類の歴史における最も壊滅的な地球規模の健康問題の１つを構成する。
マラリア原虫の感染症は、毎年２０７，０００，０００人を超える人々に影響を及ぼし、
約６２７，０００人の（〜６２７，０００）小児を死亡させている。（世界マラリアレポ
ート２０１３）。８５％を超えるマラリア症例および９０％のマラリアによる死亡は、サ
ブサハラ・アフリカにおいて、主に低年齢小児（すなわち、５歳よりも低年齢の小児）で
発生する。
【０００３】
マラリアは、アノフェレス（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）蚊によって伝染されるマラリア原虫
（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）種によって引き起こされる原生動物疾患である。今日までに知
られている４００を超えるハマダラカ種があるが、約２５種だけが疾患の伝染にとって良
い媒介動物である（Ｓｉｎｋａ  ＭＥ．ら、Ｐａｒａｓｉｔ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ２０１２
；５：６９）。約２００のマラリア原虫種が知られており（Ｍａｒｔｉｎｓｅｎら、Ｍｏ
ｌ  Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｔ  Ｅｖｏｌ．２００８  ４月；４７（１）：２６１〜７３を参
照のこと）、そのうち、該属の５つの種だけがヒトにおける全てのマラリア感染症を引き
起こす。たいていの症例は、熱帯熱マラリア原虫または三日熱マラリア原虫のいずれかに
よって引き起こされるが、ヒト感染症は、卵形マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、およ
び、東南アジアの一部においては、サルマラリア・二日熱マラリア原虫によって引き起こ
されることもある。ほとんど全ての死亡は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒ
ｕｍ）のマラリアによって引き起こされる。熱帯熱マラリア原虫および三日熱マラリア原
虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）の両方によって引き起こされる妊娠におけるマラリアは、幼児死亡
率を増加させる、子宮内成長遅延および流産からの間接的死亡を引き起こす（Ｗｈｉｔｅ
ら、（２０１４）  Ｌａｎｃｅｔ；３８３：７２３〜３５）。
【０００４】
マラリアの病因は多因子であり、重篤な後遺症（ｓｅｑｕａｌａｅ）は、３つの一次（
ｐｒｉｍａｒｙ）病態生理学的事象：（ｉ）赤血球破壊；（ｉｉ）毛細管静脈への感染赤
血球の付着；および（ｉｉｉ）過度の炎症誘発性応答に起因し得る。過度の炎症誘発性応
答は、敗血症様徴候および症状、例えば、硬直、頭痛、悪寒、スパイク熱、発汗、血管拡
張および低血糖の原因となる。（Ｃｌａｒｋら、Ｍａｌａｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ５  
（２００６）；Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ４：１
６９〜１８０  （２００４）；Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ５：７２２〜７３５  （２００５））。脳性マラリアは、マラリ
ア感染症の重篤な神経性合併症であり、熱帯諸国における急性非外傷性脳症の主要な原因
である（Ｉｄｒｏら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ４：８２７〜８４０  （２００５
））。
【０００５】
熱帯熱マラリア原虫の生活環は、ハマダラカ属（ａｎｏｐｈｉｌｉｎｅ）蚊によるヒト
の真皮への運動型スポロゾイトの接種で始まる。それから、スポロゾイトは肝臓に進み、
そこで、スポロゾイトは肝細胞に侵入し、次いで増える。約１週後、肝臓シゾントは破裂
し、多数のメロゾイトを血流中に放出する。メロゾイトは、次々に、赤血球に侵入し、熱
帯熱マラリア原虫の無性生殖サイクルを開始する。一旦赤血球の内側に入ると、メロゾイ
トは、寄生体胞の内側で発達し、リング、トロホゾイトおよびシゾントとして知られてい
る３つの段階によって確認されることができるいくつかの生化学的および形態学的変化を
経る。赤血球における増殖に続いて、感染赤血球は破裂し、赤血球内サイクルの連続性を
可能にするメロゾイトを放出する（Ｂａｎｎｉｓｔｅｒら、（２０００）  Ｐａｒａｓｉ
ｔｏｌ  Ｔｏｄａｙ  １６：４２７〜４３３）。
【０００６】
循環における総無性生殖的寄生生物数がおよそ１００，０００，０００に達すると、病
気が開始する。一部の寄生生物は、有性形態（ガメトサイト）に発達する。ガメトサイト
は、吸血する（ｆｅｅｄｉｎｇ）ハマダラカ属蚊によって吸い上げられ、性的に再生し、
蚊の腸において、オーキネートおよび次いでオーシストを形成する。オーシストは破裂し
、スポロゾイトを解放し、これは、次の吸血での接種を待ち構えるために、唾液腺に移動
する。典型的に、全サイクルはおよそ、約１カ月かかる。
【０００７】
最近、注入されたスポロゾイトが最初に真皮を横切り、それらの少数だけが毛細血管に
移動し、一方で他のものはリンパ管に移動し、最近まで知られていなかった赤血球外形態
を生じさせることが証明された。赤血球外形態は、宿主免疫系に重要な影響を有するかも
しれない（Ａｍｉｎｏ  Ｒら  （２００６）  Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １２：２２０〜２２４）
。
【０００８】
血流において、一部の寄生生物は、ガメトサイトに発達し、これらは、生殖周期が起こ
るその媒介蚊のための熱帯熱マラリア原虫の感染性形態である。一旦蚊に入ると、ガメト
サイトは蚊の腸の中で成熟するが、これは、配偶子形成とも称されるプロセスである。成
熟の後に、接合体の形成から起こる雄性および雌性の配偶子の結合を伴う受精が続く。そ
れから、接合体は腸上皮に移動および付着し、そこで、それらはオーシストに発達する。
オーシストの破裂に際し、スポロゾイトは放出され、それから、蚊の唾液腺に移動し、蚊
が吸血している間に放出される（Ｇｈｏｓｈ  Ａ．ら  （２０００）  Ｐａｒａｓｉｔｏ
ｌ  Ｔｏｄａｙ  １６：１９６−  ２０１）。
【０００９】
宿主および媒介蚊における多種多様な寄生生物形態以外の、マラリア原虫のいくつかの
種の生活環の注目すべき特徴は、その同調および周期性である。寄生生物の有性形態であ
る、ガメトサイトの形成におけるそのような顕著な周期性は、前世紀の初め以来観察され
てきており、マラリア原虫のいくつかの種を用いてなされた全ての研究は、夜に、２４時
間毎に、通常は蚊の吸血と同時に、ガメトサイト産生ピークの存在を示す。このように、
ガメトサイトの概日リズムは、媒介蚊における寄生生物生殖周期の維持のための重要な適
応でありそうだ（Ｇａｒｃｉａ  ＣＲＳ．ら  （２００１）  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｒｈｙｔｈ
ｍｓ  １６：４３６〜４４３）。今までに、脊椎動物の宿主の血流におけるガメトサイト
形成の誘発の原因となるシグナルは、分かりにくいままである。
【００１０】
赤血球内無性生殖形態の同調の高度さは、２４時間の多重時間期間において常に、繰り
返し起こる熱発作および震えという結果をもたらし、血流への数十億のメロゾイトの実際
的に同時の放出と一致する。血液段階感染症は、四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉ
ａｅ）感染症の場合に未処置であると、何ヶ月もしくは何年間もまたは何十年間も存続し
得る。熱帯地域において、三日熱マラリア原虫は、個体が、最初の再発を抑える、ゆっく
り除去される薬物で治療される処置後、典型的に３〜４週毎に、または６〜８週毎に再発
する。温帯地域において、三日熱マラリア原虫は、一次感染症と最初の再発との間の８〜
１０カ月間、潜伏したままであり得る（Ｗｈｉｔｅ  ＮＪ．、Ｍａｌａｒ  Ｊ  ２０１１
；１０：ｅ２９７；Ｗｈｉｔｅ  ＮＪら、（２０１４）  Ｌａｎｃｅｔ；３８３：７２３
〜３５）。小児において、再発性の熱帯熱マラリア原虫および三日熱マラリア原虫のマラ
リアは、成長、発達および学校教育に干渉するので、著しい有害作用を有する。
【００１１】
マラリア感染症はまた、ヒトゲノムの形状に強い影響を与えており、鎌状赤血球症、ヘ
モグロビンＣおよびＥ、卵形赤血球症、地中海貧血症、ならびにグルコース−６−ホスフ
ェートデヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠乏症の地理的分布は、防除措置の導入前のマラリ
アのものとおよそ同様であり、これらの障害がマラリアの存在下で生存利点を与えること
が示唆される。ヘモグロビンＳ［ＨｂＳ］の場合、ヘテロ接合体はマラリアに対して保護
されるのに対して、ホモ接合体は鎌状赤血球症を得る。マラリアに対する保護機構を提供
する適応性ゲノム変化は、低い酸素分圧での低下した寄生生物成長（ヘモグロビンＡＳ［
ＨｂＡＳ］）、減少した細胞接着（ヘモグロビンＡＣ［ＨｂＡＣ］およびＣＣ［ＨｂＣＣ
］、ＨｂＡＳ）、減少した侵入（卵形赤血球症）、減少した寄生生物密度（Ｇ６ＰＤ欠乏
症）、および高密度での減少した増殖（ヘモグロビンＡＥ［ＨｂＡＥ］）を含む（Ｗｈｉ
ｔｅ  ＮＪら、（２０１４）  Ｌａｎｃｅｔ；３８３：７２３〜３５）。
【００１２】
マラリアの処置における第一の目的は、重篤な疾患または死亡への無併発性マラリアの
進行を防止し、マラリア関連貧血につながる慢性感染症を防止するために、患者血液から
のマラリア原虫寄生生物の急速および完全な除去を確実にすることである。さらに、公衆
衛生の観点から、処置の手段によって、感染性病原巣（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を減少する
ことによって、他者への感染症の伝染を減少すること、ならびに、抗マラリア薬に対する
耐性の出現および広がりを防止することが重要である。
【００１３】
世界保健機関（ＷＨＯ）は、熱帯熱マラリア原虫寄生生物によって引き起こされる無併
発性マラリアの処置のために、アルテミシニンをベースにした併用療法（ＡＣＴｓ）を推
奨している。異なる作用機構を有する２種の活性化合物を組み合わせることによって、Ａ
ＣＴｓは、今日利用可能な最も有効な抗マラリア薬である。ＷＨＯは、現在、熱帯熱マラ
リア原虫マラリアに対する使用のための５つのＡＣＴｓを推奨している。それぞれのＡＣ
Ｔの選択は、熱帯熱マラリア原虫マラリアの局所ひずみ（ｌｏｃａｌ  ｓｔｒａｉｎｓ）
に対する治療的有効性研究の結果に基づく。
【００１４】
熱帯熱マラリア原虫マラリアの処置において、アルテミシニンおよびその誘導体は、経
口単剤治療として使用されるべきではなく、それは、これが寄生生物におけるアルテミシ
ニン耐性の発達を促進するからである。さらに、１種の錠剤において共製剤化された、２
種の異なる活性化合物を組み合わせる、固定用量製剤が強く好ましく、共ブリスター化、
共パッケージ化またはルース（ｌｏｏｓｅ）錠剤の組合せを超えて推奨され、なぜならば
、それらは処置へのアドヒアランス（ａｄｈｅｒｅｎｃｅ）を容易にし、単剤治療として
の共ブリスター化薬の個々の構成成分の潜在的使用を減少するからである。小児および成
人における熱帯熱マラリア原虫の処置計画（ｒｅｇｉｍｅｎ）は、典型的に、静脈内また
は筋肉内注射によるアーテスネート２．４ｍｇ／ｋｇ、続いて、必要ならば１日１回の継
続的な注射を伴う１２時間および２４時間で２．４ｍｇ／ｋｇの投与を含む。注射可能な
処置が施されることができない所では、重篤なマラリアを有する患者は、直腸内のアーテ
スネートでの処置を直ちに受けるべきであり、完全な非経口処置のために適切な施設を参
照されるべきである。
【００１５】
マラリア薬物耐性の発生は熱帯および亜熱帯世界における主要な問題である。そして、
それは、薬物の効力において、遺伝的にコード化された低下として定義されることができ
る、全ての抗感染剤に共通の現象である。抗マラリア薬は、世界的に最も通常使用される
薬物の１つである。歴史的に、これらの薬物の投与は比較的管理されてこず、そして、そ
れは、それらの使用頻度との組合せにおいて、クロロキン、プログアニル、ピリメタミン
、スルファドキシン（ｓｕｌｐｈａｄｏｘｉｅ）−ピリメタミンおよびメフロキンなど、
第一選択処置において使用される薬物の連続的な終焉へと導いた。これらの薬物は、それ
らが集中的に展開された多くの地域において９０％の臨床応答を生むことができなくなっ
てきている（Ｄｉｎｇら、（２０１２）  Ｍａｌａｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  １１：２９
２）。
【００１６】
一部の抗マラリア薬は他のものよりも耐性をより生じやすく、例えば、クロロキンに対
する耐性菌は出現するのに数十年かかり、一方で、電子鎖阻害剤であるアトバクオンなど
の他の薬物に対して、耐性は、その第１の臨床的使用とほとんど並行して出現する。研究
は、薬物（ｄｒｕｉｇ）耐性を増大させるための差異が分子的基礎を有するということを
示しており、クロロキン耐性は、トランスポーターｐｆｃｒｔ（クロロキン耐性トランス
ポーター）におけるいくつかの突然変異を必要とし、一方、アトバクオンに対する耐性は
、ミトコンドリアコード化シトクロムｂｃ１  ｐｆｃｙｔｂ（シトクロムｂ）における単
一の点突然変異を必要とするのみである（Ｋｏｒｓｉｎｃｚｋｙ  Ｍ．ら、Ａｎｔｉｍｉ
ｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  （２０００）  ４４：２１００〜２１０
８）。耐性の出現およびその広がりは、いくつかの要因によって影響を受ける。それらの
中の１つは、集団におけるマラリア寄生生物に対する免疫のレベルであり、例えば、低い
または不安定な伝染地域において、薬物耐性は急速に広がる。これは、集団における最低
の免疫に起因するものであり、したがって、寄生生物感染は、最も処置される可能性のあ
りそうな急性症候性疾患につながる。それ故に、薬物耐性は、これらの地域における現存
の寄生生物に対する高い薬物圧のために急速に広がりそうである。高いレベルの疾患免疫
を有する地域において、薬物耐性の広がりは制限される。ここで、この集団におけるより
少ない臨床症状により、処置に対する要求は減少される。
【００１７】
現在まで、アルテミシニン（ａｒｔｅｍｉｎｓｉｎｉｎ）に対する耐性の発達は比較的
遅かった。これは、一部には、アルテミシニン誘導体と他の抗マラリア薬との固定用量組
合せだけが使用されるべきであるというＷＨＯの推奨による。しかしながら、アルテミシ
ニンの抗寄生活性の低下の第１の徴候が、カンボジアおよびタイで出現しており、寄生生
物除去（ｃｌｅａｒａｎｃｅ）時間での減少において顕在化している。
【００１８】
マラリア耐性を克服するため、ならびに新規および有効な処置選択肢を提供するため、
様々な抗マラリア薬が求められており：天然カルバゾールアルカロイドは、民間伝承薬に
おいてマラリアの処置のために使用されている（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、７９巻、２
００９、１２１〜１４４ページ）。
【００１９】
カロトリキシンＡおよびＢは、潜在的な抗マラリア効果を有する（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ  ５５（１９９９）１３５１３〜１３５２０）。カルバゾール誘導体は、熱帯熱マラ
リア原虫のピリミジン生合成酵素を阻害するために合成されている（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃ
ｈｅｍ．、２００７、５０、１８６〜１９１）。他のカルバゾール誘導体は、ＷＯ０１２
９０２８、ＷＯ２０１０／０１００２７、ＷＯ２００７／０６２３９９、ＷＯ２００５／
０７４９７１およびＷＯ０２／０６０８６７に開示されている。
【００２０】
マラリアおよびそのさらなる広がりを抑制するための無数の努力にもかかわらず、現在
利用可能な抗マラリア薬に対する新興耐性を克服する新規および有効な抗マラリア薬のた
めの継続的な要求がある。
【００２１】
したがって、マラリアなどの寄生性疾患の処置における使用のための、新規および有効
な化合物を提供することが、本発明の目的である。
【発明の概要】
【００２２】
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書において開示される式（Ｉ）およびそのサブ
式（ｓｕｂｆｏｒｍｕｌａｅ）の化合物が、例えばマラリアなどの寄生性疾患の処置にお
ける使用に有効であることを見出した。
【００２３】
したがって、本発明は、第１の実施態様において、式（ｉ）の化合物を提供する
【００２４】
【化１】
2020073532.tif 000002
【００２５】
（式中、
Ｗは、Ｃ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ結合、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｎから選択され、
Ｚは、ＣまたはＮから選択され、
Ｚ’は、Ｃ、またはＮから選択され、
Ｙ’は、ＣまたはＮから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−Ａｋ、ＳＭｅ、ＳＯ
２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、アルコキシ、Ａｌｋ、Ｓ−Ａｋ、ＳＭｅ、ＳＯ
２Ｍｅ、ＳＯ２アルキル、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＯ２、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、
ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、
ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ベンジル、アミド、スルホンアミド、Ａｌｋ、アルコキシ、ＮＯ
２、アルコキシ、ＯＭｅ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＯＭｅ、ＳＯ２、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、
ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２、ＳＯ２ＡｌｋもしくはＳ−Ａｌｋ、Ａｌｋ、アルコキシ
、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ａｌｋ、アルコキシ、ケト、アミノ、アミド、ＳＯ２、
Ｓ−Ａｌｋを示し、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、
ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、アミド、アゼパニル、アゼパニル−
３−オール、またはアミノ−アゼパニル−３−オールを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ
、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アリール、ヒドロキシル、アミノ、または
アミドを示し、
Ａｌｋは、１個から８個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アルキル基または３個から
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そこで、１個から７個のＨ原子は、独立
して、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＮＲ２、フェニル、１個、２個または３個のＣ原
子を有する直鎖または分岐アルキル、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルに
よって置換されていてもよく、および／あるいは１個から３個のＣＨ２基は、Ｏ、−ＮＲ
ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ、−ＮＲ−もしくはＳ、または３個から６個
の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていてもよい）。
【００２６】
一実施態様によると、本発明は、Ｒ１がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２である、式（ｉ
）に従った化合物を提供する。
【００２７】
一実施態様において、本発明は、Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３またはＮＯ２である、式
（ｉ）に従った化合物を提供する。
【００２８】
一実施態様において、Ｒ１、Ｒ２が両方ともＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３またはＮＯ２である
、式（ｉ）に従った本発明の化合物。
【００２９】
一実施態様によると、本発明は、ＷがＣ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ結合、例えばＣ−Ｃ単結
合である、上記実施態様に従った化合物を提供する。
【００３０】
一実施態様によると、本発明は、ＷがＯである、上記実施態様のいずれか１つに従った
化合物を提供する。
【００３１】
一実施態様によると、本発明は、ＷがＳＯ２である、上記実施態様のいずれか１つに従
った化合物を提供する
一実施態様において、本発明は、ＷがＮである、上記実施態様のいずれか１つに従った
化合物を提供する。
【００３２】
一実施態様において、本発明は、ＷがＳである、上記実施態様のいずれか１つに従った
化合物を提供する。
【００３３】
一実施態様によると、本発明は、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ
１０がＨである、上記実施態様のいずれか１つに従った化合物（ｃｏｍｐｕｎｄｓ）を提
供する。
【００３４】
一実施態様において、本発明は、ＹがＣまたはＮである、上記実施態様のいずれか１つ
に従った式（ｉ）の化合物を提供する。
【００３５】
一実施態様において、本発明は、Ｙ’がＣまたはＮである、上記実施態様のいずれか１
つに従った式（ｉ）の化合物を提供する。
【００３６】
一実施態様において、本発明は、Ｙ’およびＺ’両方がＣである、上記実施態様のいず
れか１つに従った式（ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
一実施態様において、本発明は、Ｚ、Ｚ’両方がＮである、上記実施態様のいずれか１
つに従った式（ｉ）に従った化合物を提供する。
【００３８】
一実施態様において、本発明は、Ｙ’、Ｚ’が両方とも本発明の式（ｉ）のためのＮで
ある、上記実施態様のいずれか１つに従った化合物を提供する。
【００３９】
一実施態様において、本発明は、Ｚ、Ｚ’両方がＮであり、Ｙ、Ｙ’両方がＣである、
上記実施態様のいずれか１つに従った式（ｉ）の化合物を提供する。
【００４０】
一実施態様において、本発明は、Ｚ、Ｚ’両方がＣであり、Ｙ、Ｙ’両方がＮである、
上記実施態様のいずれか１つに従った式（ｉ）の化合物を提供する。
【００４１】
一実施態様において、本発明は、Ｚ、Ｚ’およびＹ、Ｙ’がＣである、上記実施態様の
いずれか１つに従った式（ｉ）の化合物を提供する。
【００４２】
一実施態様によると、本発明は、Ｒ１、Ｒ２が両方ともＨ、Ｃｌであるか、または両方
がＣＦ３であるか、または両方がＮＯ２である、上記実施態様のいずれか１つに従った式
（ｉ）の化合物を提供する。
【００４３】
一実施態様において、本発明は、置換基（ｓｕｂｓｉｔｕｅｎｔ）Ｒ１がＨ、Ｃｌ、Ｆ
、ＣＦ３またはＮＯ２である、上記実施態様のいずれか１つに従った式（ｉ）に従った化
合物を提供する。
【００４４】
一実施態様において、本発明は、置換基Ｒ２がＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３またはＮＯ２であ
る、上記実施態様のいずれか１つに従った式（ｉ）に従った化合物を提供する。
【００４５】
一実施態様によると、本発明は、Ｒ８がＳＯ２Ａｌｋであるか、またはＲ８がケト（−
ＣＯ）であるか、Ｒ８がＮＯ２である、上記実施態様のいずれか１つに従った化合物を提
供する。
【００４６】
一実施態様によると、本発明は、Ｒ６がアルコキシまたはケト（−ＣＯ）である、上記
実施態様のいずれか１つに従った式（ｉ）の化合物を提供する。
【００４７】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ６がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、また
はｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、上記実施態様のいずれか１つに従った式（ｉ）の
化合物を提供する。
【００４８】
一実施態様において、Ｒ３がアルコキシ、ＮＯ２、またはアミノ（ＮＨ２）である、上
記実施態様のいずれか１つに従った式（ｉ）の本発明の化合物。
【００４９】
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ３がメトキシ、エトキシ、プロポキシ、また
はｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、上記実施態様のいずれか１つに従った式（ｉ）の
化合物を提供する。
【００５０】
一実施態様において、本発明は、Ｒ４がＨ、メトキシ、エトキシ、またはＮＯ２から選
択される、上記実施態様のいずれか１つに従った式（ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
一実施態様によると、本発明は、Ｒ１０がＣＦ３またはケトである、上記実施態様のい
ずれか１つに従った式（ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
一実施態様において、本発明は、Ｒ９およびＲ１０が両方ともＨである、上記実施態様
のいずれか１つに従った化合物を提供する。
【００５３】
１つの項目によると、本発明は、本明細書において開示される式（ｉ）に従った化合物
を提供する。
【００５４】
一実施態様において、本明細書において定義されるように、本明細書において開示され
る式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の本発明の化合物は、医薬と
しての使用のため、好ましくは、本明細書において開示される感染性および寄生性疾患の
処置における医薬としての使用のためのものである。
【００５５】
より具体的に言うと、本明細書において開示されるように、本明細書において開示され
る式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の本発明の化合物は、マラリ
ア、または脳性マラリアの処置における使用のためのものである。
【００５６】
一実施態様において、本発明は、少なくとも、あらゆる比率（ａｌｌ  ｒａｔｉｏｓ）
でのその混合物を含む、上記実施態様のいずれか１つに従った化合物および／またはその
薬学的に許容される誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに、任
意に、賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬組成物を提供する。
【００５７】
好ましい実施態様において、上記に開示される本発明による医薬組成物は、さらに、少
なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物を含む。
【００５８】
一実施態様（ｅｍｂｏｄｉｅｍｅｎｔ）において、本発明は、本発明のより詳細な態様
によると、寄生性疾患が、マラリア、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リーシュ
マニア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症の群から選択され、より具体的に
言うと、寄生性疾患がマラリアである、寄生性疾患の処置における使用のための上記に開
示される医薬組成物に関する。
【００５９】
一実施態様において、本発明は、あらゆる比率でのその混合物を含む、上記に開示され
る本発明の化合物、および／またはその薬学的に許容される誘導体および／もしくは溶媒
和物および／もしくは立体異性体の有効量、ならびに少なくとも１種のさらなる薬学的に
活性な化合物の有効量を含むキットを提供する。本明細書において開示される式（ｉ）も
しくはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の本発明の化合物、および、少なくとも
１種のさらなる薬学的に活性な化合物は、別々の単位剤形として提供されてもよく、また
は、上記で定義されるように、本明細書において開示される式（ｉ）もしくはそのサブ式
のいずれか（例えば式（Ｉ））に従った本発明の化合物、および、該少なくとも１種のさ
らなる薬学的に活性な化合物の両方を含む、単一の単位剤形として提供されてもよい。
【００６０】
一実施態様において、本発明のキットの単位剤形は、丸薬（ｐｉｌｌ）、カプセル、ロ
ゼンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、注射剤、坐薬または硬膏剤であってもよい。
【００６１】
１つの項目または実施態様によると、本発明は、
（ａ）Ｒ１〜Ｒ８およびＹ’、Ｙ、Ｚ、Ｚ’が上記で定義される、式（ＩＩ）：
【００６２】
【化２】
2020073532.tif 000003
【００６３】
の化合物を、式（ＩＩＩ）
【００６４】
【化３】
2020073532.tif 000004
【００６５】
の化合物と反応させるステップ、
（ｂ）保護基（ＰＧ）を除去するステップ
を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスを提供する。
【００６６】
一実施態様によると、本発明は、寄生性疾患で苦しめられる人間の処置の方法を提供し
、そこで、該処置方法は、それを必要としている人間に対して、上記実施態様のいずれか
１つに従った、本明細書において開示される、式（Ｉ）もしくはそのサブ式のいずれか（
例えば式（Ｉ））の化合物、または、上記で定義される医薬組成物の薬理学的有効量を投
与することを含む。
【００６７】
好ましい実施態様において、本発明の方法によって処置されるべき寄生性疾患は、マラ
リア、脳性マラリア、結核、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リーシュマニア症
、オンコセルカ症、フィラリア症および住血吸虫症を含む群から選択される。
【００６８】
一実施態様において、本発明の方法は、上記実施態様のいずれか１つに従った本発明の
化合物または上記で定義される医薬組成物を、それを必要としている人間に、少なくとも
１日１回、または毎日２回もしくは３回、または週２回、または週３回、または少なくと
も２、３、４、５、６日毎に１回、少なくとも１〜１８週間、または少なくとも２〜１６
週間、または少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、
１５週の間投与することを含む。
【００６９】
一実施態様において、上記に開示される本発明の方法は、本明細書において開示される
本発明の化合物の、または本明細書において開示される医薬組成物の、約１２．５μｇ／
ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重を、それを必要としている人間に投与することを含む
。
【００７０】
より好ましくは、上記に開示される本発明の方法によって処置されるべき寄生性疾患は
、マラリアまたは脳性マラリアである。
本発明の詳細な説明
本発明は下記で詳細に記述されるが、本明細書に記述される、特定の方法論、プロトコ
ールおよび試薬は変えてもよいので、この発明はこれらに限定されないと理解される。本
明細書において使用される用語法は、特定の実施態様を記述する目的のみのためであり、
添付の請求項によってのみ限定される本発明の範囲を限定することは意図されないとまた
理解される。別段に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的および
科学的用語は、当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。
【００７１】
以下では、本発明の構成部分を記述するつもりである。これらの構成部分は、特定の実
施態様とともに載せられているが、しかしながら、それらは、追加の実施態様を創出する
ために、任意の方式でおよび任意の数で組み合わせられてもよいと、理解されるべきであ
る。様々に記述される例および好ましい実施態様は、明白に記述される実施態様のみに本
発明を限定すると解釈されるべきでない。この記述は、明白に記述される実施態様と、任
意の数の開示されるおよび／または好ましい構成部分とを組み合わせる実施態様を支持お
よび包含すると理解されるべきである。さらに、この出願における全ての記述される構成
部分の、いずれの入れ替えおよび組合せも、文脈が別段示していない限り、本願の記述に
よって開示されていると考えられるべきである。
【００７２】
この明細書および次に続く請求項の全体にわたって、別段文脈が必要としない限り、「
含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」およ
び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのバリエーションは、述べられた要素（ｍｅｍ
ｂｅｒ）、整数またはステップの包含を暗示するが、他のいかなる述べられていない要素
、整数またはステップの排除を暗示しないと理解されるであろう。「からなる（ｃｏｎｓ
ｉｓｔ  ｏｆ）」という用語は、「含む」という用語の特定の実施態様であり、そこで、
他のいかなる述べられていない要素、整数またはステップは除かれる。本発明の文脈にお
いて、「含む」という用語は、「からなる」という用語を包含する。
【００７３】
本明細書において別段示されるか、または、文脈によって明らかに否定されない限り、
「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」という用語ならびに本発明を記述する文脈におい
て（特に、請求項の文脈において）使用される同様の言及は、単数および複数の両方を包
含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の詳述は、単に、その範囲内
に入る各々別々の値に個々に言及する簡略表記方法として取り扱うと意図される。本明細
書において別段示されない限り、各々個々の値は、本明細書において個々に詳述されてい
るかのように、本明細書中に組み込まれる。本明細書における言語は、本発明の実践に対
して、必須の任意のクレームされない構成部分を示していると解釈されるべきでない。
【００７４】
いくつかの文献が、この明細書の本文の全体にわたって引用される。これによって、上
記または下記にかかわらず、本明細書において引用される文献（全ての、特許、特許出願
、科学出版物、製造業者の明細書、使用説明書などを含む）の各々は、それらの全体にお
いて、参照により組み込まれる。本明細書において何も、本発明が先行発明によってその
ような開示より先立つ権利を与えられないという承認として解釈されるべきではない。
【００７５】
本発明に開示される化学的化合物は、別段示されない限り、ＩＵＰＡＣ命名法に従って
命名されており、例えば原子および／または分子は、それらのＩＵＰＡＣ命名法によって
示される。
【００７６】
記述される目的は、本発明によって、好ましくは、添付の請求項の主題によって解決さ
れる。より好ましくは、本発明は、ラセミ体のもしくはエナンチオマー的に純粋な形態の
もしくはあらゆる比率でのそれぞれのエナンチオマーの富化混合物（ｅｎｒｉｃｈｅｄ  
ｍｉｘｔｕｒｅ）の、および／またはあらゆる比率でのジアステレオアイソマーの混合物
としての、式（ｉ）
【００７７】
【化４】
2020073532.tif 000005
【００７８】
（式中、
Ｗは、Ｃ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ結合、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、Ｎから選択され、
Ｚは、ＣまたはＮから選択され、
Ｚ’は、ＣまたはＮから選択され、
Ｙ’は、ＣまたはＮから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮから選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−Ａｋ、ＳＭｅ、ＳＯ
２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、アルコキシ、Ａｌｋ、Ｓ−Ａｋ、ＳＭｅ、ＳＯ
２Ｍｅ、ＳＯ２アルキル、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＯ２、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、
ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、
ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ベンジル、アミド、スルホンアミド、Ａｌｋ、アルコキシ、ＮＯ
２、アルコキシ、ＯＭｅ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＯＭｅ、ＳＯ２、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、
ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２、ＳＯ２Ａｌｋ、もしくはＳ−Ａｌｋ、Ａｌｋ、アルコキ
シ、ケト、アミノ、またはアミドを示し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ａｌｋ、アルコキシ、ケト、アミノ、アミド、ＳＯ２、
Ｓ−Ａｌｋを示し、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、
ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アミノ、アミド、アゼパニル、アゼパニル−
３−オール、またはアミノ−アゼパニル−３−オールを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ
、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、ケト、アリール、ヒドロキシル、アミノ、または
アミドを示し、
Ａｌｋは、１個から８個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アルキル基または３個から
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そこで、１個から７個のＨ原子は、独立
して、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＮＲ２、フェニル、１個、２個または３個のＣ原
子を有する直鎖または分岐アルキル、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルに
よって置換されていてもよく、および／あるいは１個から３個のＣＨ２基は、Ｏ、−ＮＲ
ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ、−ＮＲ−もしくはＳ、または３個から６個
の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていてもよい）に記載の化合物、
ならびに
その薬学的に許容される塩、エステルおよびＮ−オキシド
によって第１の実施態様に従って解決される。
【００７９】
式（ｉ）に従った本発明の化合物に対して使用される「アルキル」という用語は、飽和
直鎖、分岐または環式炭化水素基（即ち、シクロアルキル基）を意味する。アルキルは、
例えば、１個から１０個の炭素原子、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個
、８個、９個または１０個の炭素原子を含む基を指すこともできる。本発明の化合物に対
して使用される「アルキル」という用語は、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、シ
クロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル
、シクロヘキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−
ジメチルブチルも指すことができる。本発明における式（Ｉ）の化合物に対して使用され
る「ヘテロアルキル」という用語は、炭素でない少なくとも１個の原子を鎖内に有するア
ルキル基を意味する。好ましいヘテロ原子は、硫黄、酸素および窒素を含む。
【００８０】
本発明の式（ｉ）とともに使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって
連結される直鎖または分岐鎖アルキル基（即ち、−Ｏ−アルキル）を意味する。特定の実
施態様において、アルコキシは、１個から１０個の炭素原子、例えば１個、２個、３個、
４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の炭素原子を含む酸素連結基を指し、
例えば、メトキシ、エトキシ、−プロピルオキシ、ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシを、それ
らの異性体を含め、指すことができる。したがって、本発明の化合物とともに使用される
「ＯＭｅ」という用語は、１個の炭素原子に連結される酸素原子、例えばＯ−ＣＨ３を指
す。
【００８１】
式（ｉ）に従った発明化合物に対して使用される「Ｓ−アルキル」という用語は、１個
から８個の炭素原子、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個もしくは８個の
炭素原子を有する上記で定義される、分岐もしくは直鎖アルキル基、または３個から７個
の炭素原子、例えば３個、４個、５個、６個もしくは７個の炭素原子を有するシクロアル
キルを含むことができる、スルフィジル−アルキル残基を指し、そこで、１個から７個の
Ｈ原子、例えば２個、３個、４個、５個、６個のＨ原子は、独立して、Ｈａｌ、ＯＲ、Ｃ
ＯＯＲ、ＣＮ、ＮＲ２、フェニル、１個、２個または３個のＣ原子を有する直鎖または分
岐アルキル、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていても
よく、および／あるいは１個から３個のＣＨ２基は、Ｏ、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯ−、−Ｃ
ＯＯ−、−ＣＯＮＲ、−ＮＲ−もしくはＳ、または３個から６個の炭素原子、例えば３個
、４個、５個もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていても
よい。本発明の化合物に対して使用される「ＳＭｅ」という用語は、１個の炭素原子を含
む硫化物、即ち−ＳＣＨ３（チオメチル）を指す。
【００８２】
式（ｉ）に従った本発明の化合物とともに使用される「ＳＯ２Ａｌｋ」という用語は、
１個から８個の炭素原子、例えば１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個もしくは８
個の炭素原子を有する上記で定義される分岐もしくは直鎖アルキル基、または３個から７
個の炭素原子、例えば３個、４個、５個、６個もしくは７個の炭素原子を有するシクロア
ルキルを含むことができる、スルホニルアルキル残基を指し、そこで、１個から７個のＨ
原子、例えば２個、３個、４個、５個、６個のＨ原子は、独立して、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＯ
ＯＲ、ＣＮ、ＮＲ２、フェニル、１個、２個または３個のＣ原子を有する直鎖または分岐
アルキル、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていてもよ
く、および／あるいは１個から３個のＣＨ２基は、Ｏ、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯ
Ｏ−、−ＣＯＮＲ、−ＮＲ−もしくはＳ、または３個から６個の炭素原子、例えば３個、
４個、５個もしくは６個の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていてもよ
い。したがって、本発明の化合物に対して使用される「ＳＯ２Ｍｅ」という用語は、メチ
ルスルホニル残基−ＳＯ２ＣＨ３を指す。
【００８３】
式（Ｉ）に従った本発明の化合物に対して使用される「ハロゲン」または「ＨＡＬ」、
「ｈａｌ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指すものである。本明細
書において開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかに従った本発明の化合物と
ともに使用される、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２基、−ＮＨ−アルキル基、または
−Ｎ（アルキル）２基を指し、そこで、アルキルは上記で定義される通りである。
【００８４】
式（ｉ）に従った発明化合物に対して本発明において使用される、「スルホンアミド」
という用語は、構造
【００８５】
【化５】
2020073532.tif 000006
【００８６】
（式中、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよ
びヘテロシクリルであってよい）を有する置換基を指す。本発明の化合物とともに使用さ
れる模範的なスルホンアミドは、例えば、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンア
ミド、シクロアルキルスルホンアミド、およびヘテロシクリルスルホンアミドを含む。
【００８７】
Ｒ基、例えばＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、もしくはＲ８、Ｈａｌ、ま
たはＡｌｋが、本発明の化合物において１回を超えて存在する時、各基は、独立して、本
明細書において定義される意味の１つを示す。本発明による式（Ｉ）の化合物における置
換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７またはＲ８および近隣の（ａｄｊａｃｅ
ｎｔ）の環置換基（ｓｕｂｓｉｔｕｔｅｎｔｓ）のいずれの相対立体配置は、例えばトラ
ンスまたは例えばシス立体配置であってよく、例えば、Ｒ１、Ｒ２および近隣の環置換基
の相対立体配置は、例えばトランスであってよいが、シス立体配置も可能であり得る。
【００８８】
本発明による好ましい化合物は、Ｒ１がＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＦ３も
しくはＮＯ２の１つであるか、またはＲ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＮＯ２である
か、またはＲ１、Ｒ２の両方がＨ、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＮＯ２であり、例えば、Ｒ
１およびＲ２が両方ともＦ、またはＢｒ、またはＣｌ、ＣＦ３、またはＮＯ２であること
ができ、それによって、Ｒ１、Ｒ２が独立してＨ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＮＯ２から選択され
ることができ、例えば、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＦ３であるか、またはＲ１がＣＦ３で
あり、Ｒ２がＮＯ２であるか、またはＲ１がＮＯ２であり、Ｒ２がＨであるか、またはＲ
１がＣｌであり、Ｒ２がＮＯ２であるか、またはＲ１がＦであり、Ｒ２がＣｌであり、例
えば以下の構造：
【００８９】
【化６】
2020073532.tif 000007
【００９０】
【化７】
2020073532.tif 000008
【００９１】
に従った、式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
本発明の一実施態様において、Ｗは、上記に開示される式（ｉ）に従った本発明の化合
物のためのＣ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ（Ｃ−Ｃ単結合）であり、それによって、置換基Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、上記で定義される通り
であることができ、例えば、式（ｉ）の発明化合物は、以下のサブ式
【００９３】
【化８】
2020073532.tif 000009
【００９４】
を含むことができる。
【００９５】
本発明の一実施態様において、Ｗは、上記に開示される式（ｉ）に従った本発明の化合
物のためのＯであり、例えば、式（ｉ）の発明化合物は、以下のサブ式：
【００９６】
【化９】
2020073532.tif 000010
【００９７】
の発明化合物を含むことができ、それによって、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、上記で定義される通りであることができ、例えば、
Ｒ１はＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であるか、またはＲ
２はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であるか、またはＲ１、Ｒ２の両方がＨ、ハ
ロゲン、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であり、例えば、Ｒ１およびＲ２は両方ともＦ、または
Ｂｒ、またはＣｌ、ＣＦ３、またはＮＯ２であることができ、それによって、Ｒ１、Ｒ２
は独立してＨ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＮＯ２から選択されることができ、例えば、Ｒ１はＨで
あり、Ｒ２はＣＦ３であるか、またはＲ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＮＯ２であるか、また
はＲ１はＮＯ２であり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＣｌであり、Ｒ２はＮＯ２であ
るか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＣｌであり、例えば以下のサブ式
【００９８】
【化１０】
2020073532.tif 000011
【００９９】
【化１１】
2020073532.tif 000012
【０１００】
に従う。
【０１０１】
本発明の一実施態様において、Ｗは、上記で開示される式（ｉ）に従った本発明の化合
物のためのＳＯ２であり、例えば、式（ｉ）の発明化合物は、以下の構造／サブ式
【０１０２】
【化１２】
2020073532.tif 000013
【０１０３】
の発明化合物を含むことができ、それによって、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、上記で定義される通りであることができ、例えば、
Ｒ１はＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であるか、またはＲ
２はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であるか、またはＲ１、Ｒ２の両方がＨ、ハ
ロゲン、ＣＦ３もしくはＮＯ２であり、例えば、Ｒ１およびＲ２は両方ともＦ、またはＢ
ｒ、またはＣｌ、ＣＦ３、またはＮＯ２であることができ、それによって、Ｒ１、Ｒ２は
独立してＨ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＮＯ２から選択されることができ、例えば、Ｒ１はＨであ
り、Ｒ２はＣＦ３であるか、またはＲ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＮＯ２であるか、または
Ｒ１はＮＯ２であり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＣｌであり、Ｒ２はＮＯ２である
か、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＣｌであり、例えば、以下の構造：
【０１０４】
【化１３】
2020073532.tif 000014
【０１０５】
に従う。
【０１０６】
本発明の一実施態様において、Ｗは、上記で開示される式（ｉ）に従った本発明の化合
物のためのＮであり、例えば、式（ｉ）の発明化合物は、以下の構造
【０１０７】
【化１４】
2020073532.tif 000015
【０１０８】
を含むことができ、それによって、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、上記で定義される通りであることができ、例えば、Ｒ１はＨ、ハ
ロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であるか、またはＲ２はＨ、ハロ
ゲン、ＣＦ３もしくはＮＯ２であるか、またはＲ１、Ｒ２の両方がＨ、ハロゲン、ＣＦ３
、もしくはＮＯ２であり、例えば、Ｒ１およびＲ２は両方ともＦ、またはＢｒ、またはＣ
ｌ、ＣＦ３、またはＮＯ２であることができ、それによって、Ｒ１、Ｒ２は独立してＨ、
Ｈａｌ、ＣＦ３、ＮＯ２から選択されることができ、例えば、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ
Ｆ３であるか、またはＲ１はＣＦ３であり、Ｒ２はＮＯ２であるか、またはＲ１はＮＯ２
であり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＣｌであり、Ｒ２はＮＯ２であるか、またはＲ
１はＦであり、Ｒ２はＣｌであり、例えば、以下の構造：
【０１０９】
【化１５】
2020073532.tif 000016
【０１１０】
【化１６】
2020073532.tif 000017
【０１１１】
に従う。
【０１１２】
一実施態様において、式（ｉ）に従った本発明の化合物は、例えばＨであることができ
る、上記で開示される、置換基（ｓｕｓｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６
、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０を含む。例えば、式（ｉ）に従った本発明の化合物は、
下記に開示される一般的なサブ式：
【０１１３】
【化１７】
2020073532.tif 000018
【０１１４】
の化合物を含むことができ、それによって、置換基Ｒ１、Ｒ２は、上記で定義される通り
であることができ、例えば、Ｒ１はＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＦ３、もしく
はＮＯ２であるか、またはＲ２はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であるか、また
はＲ１、Ｒ２の両方がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であり、例えば、Ｒ１およ
びＲ２は両方ともＦ、またはＢｒ、またはＣｌ、ＣＦ３、またはＮＯ２であることができ
、それによって、Ｒ１、Ｒ２は独立してＨ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＮＯ２から選択されること
ができ、例えば、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＦ３であるか、またはＲ１はＣＦ３であり、
Ｒ２はＮＯ２であるか、またはＲ１はＮＯ２であり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ１はＣ
ｌであり、Ｒ２はＮＯ２であるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＣｌである。
【０１１５】
一実施態様において、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかに従っ
た本発明の化合物は、ＹがＣまたはＮであることができる化合物を含み、例えば式（ｉ）
に従った本発明の化合物は、以下のサブ式：
【０１１６】
【化１８】
2020073532.tif 000019
【０１１７】
に従った化合物を含むことができ、それによって、置換基Ｒ１、Ｒ２は、上記で定義され
る通りであることができ、例えば、Ｒ１はＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＦ３、
もしくはＮＯ２であるか、またはＲ２はＨ、ハロゲン、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であるか
、またはＲ１、Ｒ２の両方がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であり、例えば、Ｒ
１およびＲ２は両方ともＦ、またはＢｒ、またはＣｌ、ＣＦ３、またはＮＯ２であること
ができ、それによって、Ｒ１、Ｒ２は独立してＨ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＮＯ２から選択され
ることができ、例えば、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣＦ３であるか、またはＲ１はＣＦ３で
あり、Ｒ２はＮＯ２であるか、またはＲ１はＮＯ２であり、Ｒ２はＨであるか、またはＲ
１はＣｌであり、Ｒ２はＮＯ２であるか、またはＲ１はＦであり、Ｒ２はＣｌであり、そ
して、例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記で定義
される通りであることができ、例えば、Ｒ３〜Ｒ１０はＨであることができる。
【０１１８】
一実施態様において、Ｙ’がＣまたはＮであることができる、上記で開示される、式（
ｉ）またはその（ｉｔ）サブ式のいずれかに従った本発明の化合物。例えば、本発明の化
合物は、以下のサブ式：
【０１１９】
【化１９】
2020073532.tif 000020
【０１２０】
に従った化合物を含むことができ、それによって、例えば置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記で開示される通りであることがで
きるか、または、例えば置換基Ｒ１〜Ｒ１０は、上記で開示される通りであることができ
、Ｙは、上記で開示される通りにＣまたはＮであることができ、例えば、ＷはＣ−Ｓｐ２
−Ｓｐ２−Ｃ単結合、Ｎ、Ｏ、またはＳＯ２の１つであることができる。例えば、置換基
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、上記で開示さ
れる通り、互いに独立して、Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＦ３、もしくはＮＯ
２のいずれかであることができるか、または例えば同一であることができるか、またはＲ
１、Ｒ２の両方がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であり、例えば、Ｒ１およびＲ
２は両方ともＦ、またはＢｒ、またはＣｌ、ＣＦ３であることができる。例えば、上記で
開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかに従った本発明の化合物に対して、Ｙ
およびＹ’は、上記で開示される通りであることができ、例えばＹおよびＹ’はＣである
か、またはＹ、Ｙ’はＮであるか、またはＹはＣであり、Ｙ’はＮであるか、またはＹは
Ｎであり、Ｙ’はＣである。本発明の化合物は、例えば、以下のサブ式：
【０１２１】
【化２０】
2020073532.tif 000021
【０１２２】
の化合物を含むことができる。
【０１２３】
上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかに従った本発明の化合物に対
して、Ｒ１〜Ｒ１０は、例えば、上記で開示される通りであることができ、例えば、Ｒ１
〜Ｒ１０はＨであることができるか、または例えば、Ｒ１、Ｒ２は、上記で開示される通
りであることができ、Ｒ３〜Ｒ１０は、上記で開示される通りにＨであることができる。
【０１２４】
式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか１つに従った本発明による化合物は、例えば、Ｙ
’およびＺ’が両方ともＣである化合物も含む。例えば、本発明の化合物は、以下のサブ
式
【０１２５】
【化２１】
2020073532.tif 000022
【０１２６】
に従った化合物を含むことができる。
【０１２７】
例えば、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかに従った本発明の化
合物に対して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は
、上記で開示される通りであることができる。
【０１２８】
本発明の化合物はまた、ＺおよびＺ’の両方がＮである化合物を含む。例えば、本発明
の化合物に対して、Ｚ、Ｚ’はＮであり、例えば、Ｗ、ＹおよびＹ’は、上記で開示され
る通りであることができ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およ
びＲ１０は、上記で開示される通りであることができる。上記で開示される本発明の化合
物は、例えば、以下のサブ式
【０１２９】
【化２２】
2020073532.tif 000023
【０１３０】
【化２３】
2020073532.tif 000024
【０１３１】
に従った化合物を含むことができる。
【０１３２】
一実施態様によると、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかの本発
明の化合物はまた、Ｙ’、Ｚ’が両方ともＮである化合物、例えば、以下のサブ式
【０１３３】
【化２４】
2020073532.tif 000025
【０１３４】
に従った化合物を含み、それによって、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ
８、Ｒ９およびＲ１０は、本発明の化合物に対して上記で開示される通りである。
【０１３５】
一実施態様によると、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかの本発
明の化合物は、Ｚ、Ｚ’両方がＮであり、Ｙ、Ｙ’両方がＣである化合物を含む。例えば
、本発明の化合物は、サブ式
【０１３６】
【化２５】
2020073532.tif 000026
【０１３７】
の化合物を含む。
【０１３８】
例えば、本発明の化合物は、置換基Ｒ１、Ｒ２が上記で定義される通りであることがで
き、例えば、Ｒ１がＨ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、ＣＦ３、もしくはＮＯ２である
か、またはＲ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３もしくはＮＯ２であるか、またはＲ１、Ｒ２の両
方がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、もしくはＮＯ２であり、例えば、Ｒ１およびＲ２が両方とも
Ｆ、またはＢｒ、またはＣｌ、ＣＦ３、またはＮＯ２であることができ、それによって、
Ｒ１、Ｒ２が独立してＨ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＮＯ２から選択されることができ、例えば、
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＦ３であるか、またはＲ１がＣＦ３であり、Ｒ２がＮＯ２であ
るか、またはＲ１がＮＯ２であり、Ｒ２がＨであるか、またはＲ１がＣｌであり、Ｒ２が
ＮＯ２であるか、またはＲ１がＦであり、Ｒ２がＣｌであり、例えば、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が上記で定義される通りであることができ、例え
ば、Ｒ３〜Ｒ１０がＨであることができるか、または例えばＲ７がＯＭｅであることがで
きるか、または例えばＲ７がケト（−ＣＯ）であることができる、上記で開示されるサブ
式を含む。例えば、本発明の化合物は、サブ式
【０１３９】
【化２６】
2020073532.tif 000027
【０１４０】
の化合物を含むことができ、それによって、Ｒ’はアルキルであり、例えば、Ｒ’はメチ
ル、エチルまたはプロピルであることができる。上記で開示される本発明の化合物はまた
、本発明のそれぞれのサブ式の各々のエナンチオマーを含む。
【０１４１】
一実施態様によると、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかの化合
物はまた、Ｚ、Ｚ’両方がＣであり、Ｙ、Ｙ’両方がＮである、化合物を含む。本発明の
化合物に対して、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９および
Ｒ１０は、上記で開示される通りであることができ、例えば、Ｒ１、Ｒ２は上記で開示さ
れる通りであることができ、Ｒ３〜Ｒ１０はＨであることができるか、または例えばＲ７
はアルキル、またはアルコキシ、またはＨであり、置換基（ｓｕｂｉｓｔｕｅｎｔｓ）Ｒ
３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はＨであるか、または例えばＲ７はアル
キル、またはアルコキシ、または例えばＨであり、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８
、およびＲ１０はＨであり、Ｒ９はケト、または例えばＨであり、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ
５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０はＨであり、Ｒ９はアルキル、またはアルコキシである。例
えば、本発明の化合物は、サブ式（ｓｕｂｆｏｒｍｕａｌｅ）：
【０１４２】
【化２７】
2020073532.tif 000028
【０１４３】
を含む。
【０１４４】
一実施態様によると、本発明の化合物において、Ｚ、Ｚ’およびＹ、Ｙ’はＣであり、
例えば本発明の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およ
びＲ１０が上記で開示される通りである、以下のサブ式：
【０１４５】
【化２８】
2020073532.tif 000029
【０１４６】
を含む。
【０１４７】
一実施態様において、上記で開示される本発明の化合物は、Ｒ８がＳＯ２Ａｌｋ、ケト
（−ＣＯ）またはＮＯ２である化合物、例えばサブ式
【０１４８】
【化２９】
2020073532.tif 000030
【０１４９】
のいずれか１つに従った化合物を含む。
【０１５０】
上記で開示されるサブ式に従った本発明の化合物に対して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、上記で開示される通りである。
【０１５１】
一実施態様において、上記で開示される本発明の化合物は、Ｒ６がアルコキシまたはケ
トである化合物を含む。より具体的に言うと、Ｒ６は、例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシであることができる。例えば、Ｒ６はメトキシであり
、Ｒ１、Ｒ２は上記で定義される通りであり、Ｒ３〜Ｒ１０はＨであるか、または例えば
Ｒ６はアルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）であり、Ｒ１、Ｒ２は上記で定義される
通りであり、Ｒ８はＮＯ２、ケトまたはＳＯ２Ａｌｋである。
【０１５２】
一実施態様によると、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかに従っ
た本発明の化合物は、Ｒ３がアルコキシ、ＮＯ２またはアミノ（ＮＨ２）である化合物を
含む。本発明の化合物とともに使用される、アミノという用語は、２個の置換基に結合さ
れる窒素基を指し、−ＮＨ２、−ＮＨＲまたは−ＮＲ２として表すことができ、そこで各
Ｒは、脂肪族、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールである。
【０１５３】
より好ましい実施態様において、本発明の化合物に対して、Ｒ４はＨ、メトキシ、エト
キシ、またはＮＯ２から選択される。
【０１５４】
より好ましい実施態様によると、例えば、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ
式のいずれかに従った、上記で開示される本発明の化合物の置換基Ｒ１０は、ＣＦ３また
はケトである。例えば、本発明の化合物は、下記サブ式を含むことができ、それによって
、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、上記で開示される
通りである：
【０１５５】
【化３０】
2020073532.tif 000031
【０１５６】
上記で開示される本発明の化合物はまた、アゼパニル−３−オール環の異なる炭素原子
上に位置することができる、Ｒ１０に関する異性体を含み、例えばＲ１０は、Ｃ２、Ｃ３
、Ｃ５、Ｃ６またはＣ７に配置されることができ、例えば、本発明の化合物は、それぞれ
のサブ式のエナンチオマーも包含する下記サブ式：
【０１５７】
【化３１】
2020073532.tif 000032
【０１５８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、例えば、上
記で開示される通りである）に従った化合物を含むことができる。
【０１５９】
より好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、化合物２５〜３１およびそれらの
それぞれのエナンチオマー、例えば化合物２５（（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（８−クロロ−
５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−イル）アミノ］アゼパン−３−オール、
化合物２６（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−６−ニトロ−カルバゾール−９−イル
）アゼパン−３−オール、化合物２７（５Ｒ，６Ｒ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−
カルバゾール−９−イル）−６−ヒドロキシアゼパン−２−オン、化合物２８（３Ｒ，４
Ｒ）−４−［８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミド［５，４−ｂ］インドー
ル−５−イル］−７−メチル−アゼパン−３−オール、化合物３０（８−クロロ−５−［
（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシアゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］
インドール−４−オン、化合物３１（３Ｒ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−４−メトキシ−
ピリミド［５，４−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール、例えば
【０１６０】
【化３２】
2020073532.tif 000033
【０１６１】
【化３３】
2020073532.tif 000034
【０１６２】
を含む。
【０１６３】
１つの項目（例えば項目１）によると、本発明はまた、ラセミ体のもしくはエナンチオ
マー的に純粋な形態もしくはあらゆる比率でのそれぞれのエナンチオマーの富化混合物の
、および／またはあらゆる比率でのジアステレオアイソマーの混合物としての、式（Ｉ）
【０１６４】
【化３４】
2020073532.tif 000035
【０１６５】
（式中、
Ｗは、Ｃ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ結合、Ｏ、ＳＯ２、Ｓから選択され、
Ｚは、ＣまたはＮから選択され、
Ｚ’は、Ｃ、またはＮから選択され、
Ｙ’は、ＣまたはＮから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、アルコキシ、Ｓ−Ａｌｋ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｓ
Ｏ２Ａｌｋを示し、
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、アルコキシ、Ｓ−Ａｌｋ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、Ｓ
Ｏ２アルキルを示し、
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＯ２、ＳＯ２Ａｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、
ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋを示し、
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ
、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋを示し、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ベンジル、アミド、スルホンアミドを示し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＯＭｅ、ＳＯ２、ＳＯ２Ａｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭ
ｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋを示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＳＯ２、ＳＯ２Ａｌｋ、またはＳ−Ａｌｋを示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＳＯ２、またはＳ−Ａｌｋを示し、
Ａｌｋは、１個から８個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アルキル基または３個から
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そこで、１個から７個のＨ原子は、独立
して、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＮＲ２、フェニル、１個、２個または３個のＣ原
子を有する直鎖または分岐アルキル、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルに
よって置換されていてもよく、および／あるいは１個から３個のＣＨ２基は、Ｏ、−ＮＲ
ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ、−ＮＲ−もしくはＳ、または３個から６個
の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていてもよい）の化合物、ならびに
その薬学的に許容される塩、エステルおよびＮ−オキシドを提供する。
【０１６６】
本発明による化合物は、Ｒ１がｈａｌまたはＣＦ３であり、Ｒ２がＨＡＬ、またはＣＦ
３である、式（Ｉ）の化合物を含み、より好ましいのは、Ｒ１およびＲ２の両方がＨＡＬ
であるか、またはＲ１、Ｒ２の両方がＣＦ３であり、例えば、Ｒ１およびＲ２は両方とも
Ｆ、またはＢｒ、またはＣｌ、またはＣＦ３であることができる、式（Ｉ）の発明化合物
、例えば、構造
【０１６７】
【化３５】
2020073532.tif 000036
【０１６８】
を有する化合物である。
【０１６９】
本発明の１つの項目または実施態様において、Ｗは、上記で開示される式（Ｉ）に従っ
た本発明の化合物のためのＳＯ２であり、例えば、式（Ｉ）の発明化合物は、以下の構造
【０１７０】
【化３６】
2020073532.tif 000037
【０１７１】
を含むことができ、それによって、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、
Ｒ８は、上記で定義される通りであることができる。例えば、Ｒ１はＨａｌ、またはＣＦ
３、例えばＦ、Ｃｌ、またはＣＦ３であることができ、Ｒ２はＨａｌ、Ｃｌ、ＦまたはＣ
Ｆ３であることができる。好ましくは、式（ＩＩＩ）に従った本発明の化合物において、
Ｒ１、Ｒ２は両方ともＨａｌ、またはＣＦ３であり、例えばＲ１およびＲ２は両方ともＦ
、Ｃｌ、またはＣＦ３である。
【０１７２】
１つの項目または実施態様において、上記で開示される、式（ｉ）、またはそのサブ式
に従った本発明の化合物、例えば構造（ＩＩａ）〜（ＩＩｋ）、（ＩＩＩ）の置換基Ｒ３
、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、全てＨである。本発明の１つの好ましい項目ま
たは実施態様によると、Ｒ３〜Ｒ８は、上記で定義される通りに全てＨであり、Ｒ１、Ｒ
２は上記で定義される通りであり、例えば、Ｒ１およびＲ２は両方とも、Ｃｌ、またはＣ
Ｆ３、またはＦであり、Ｗは、例えば、Ｃ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ結合、Ｏ、またはＳであ
ることができるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６は全てＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７およびＲ
８。したがって、本発明の化合物は、例えば、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、
（ＩＶｄ）：
【０１７３】
【化３７】
2020073532.tif 000038
【０１７４】
のいずれか１つに従った構造を有することができる。
【０１７５】
より好ましいのは、Ｙ’がＣである、構造（ＩＶａ）〜（ＩＶｄ）のいずれか１つに従
った化合物である。
【０１７６】
１つの項目または実施態様において、式（Ｉ）に従った本発明の化合物は、Ｙ’および
Ｚ’の両方がＣである、化合物を含むことができる。したがって、本発明の化合物は、例
えば、一般構造（Ｖａ）〜（Ｖｄ’）：
【０１７７】
【化３８】
2020073532.tif 000039
【０１７８】
の化合物を含むことができる。
【０１７９】
１つの項目または実施態様によると、本発明の化合物（Ｖａ）〜（Ｖｄ’）に対して、
置換基Ｒ１、Ｒ２は両方ともＨＡＬ、またはＣＦ３であり、例えば、Ｒ１、Ｒ２は両方と
もＣｌ、または両方ともＦ、または両方ともＣＦ３である。上記で開示される本発明の化
合物において、置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は、例えば、全てＨであるこ
とができ、Ｒ１、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、またはＣＦ３であることができるか、または例えば、
Ｒ３はＯＭｅであり、Ｒ１、Ｒ２は両方ともＣｌ、またはＣＦ３であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７およびＲ８は全てＨであるか、または例えば、Ｒ４はＯＭｅであり、Ｒ１、Ｒ２
は両方ともＣｌ、またはＣＦ３であり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は全てＨであ
るか、または例えば、Ｒ７はＳＯ２であり、Ｒ１、Ｒ２は両方ともＣｌ、またはＣＦ３で
あり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は全てＨであるか、または例えば、Ｒ８はＳＯ
２であり、Ｒ１、Ｒ２は両方ともＣｌ、またはＣＦ３であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６お
よびＲ７は全てＨである。
【０１８０】
本発明による化合物はまた、例えば、Ｙ＝Ｎである化合物、例えば、Ｙ＝Ｎであるか、
または例えばＹ＝ＮおよびＺ＝Ｃ、またはＺ＝Ｎである、上記で開示される発明化合物を
含むことができる。例えば、本発明の化合物は、以下の構造：
【０１８１】
【化３９】
2020073532.tif 000040
【０１８２】
【化４０】
2020073532.tif 000041
【０１８３】
を含むことができる。
【０１８４】
１つの項目または実施態様において、上記で開示される本発明の化合物のための置換基
Ｒ１、またはＲ２は、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３から選択され、好ましくは、両方の置換基
Ｒ１およびＲ２は両方とも、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３から選択され、例えば、Ｒ１、Ｒ２
の両方はＦであるか、またはＲ１、Ｒ２は両方ともＣｌであるか、またはＲ１、Ｒ２は両
方ともＣＦ３である。例えば、Ｒ１、Ｒ２は両方ともＣｌであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ
６、Ｒ７、Ｒ８はＨであるか、または例えば、Ｒ１、Ｒ２は両方ともＣＦ３であり、Ｒ３
、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は下記に開示される通りにＨであり、例えば、Ｒ１、Ｒ
２は上記で開示される通りであり、Ｒ７、またはＲ８はＳＯ２Ａｌｋ、例えばＳＯ２Ｍｅ
であることができる。
【０１８５】
本発明の化合物はまた、例えば、Ｒ１、Ｒ２が両方ともＣｌ、またはＣＦ３であり、置
換基Ｒ３〜Ｒ８のいずれかがＳＯ２であることができ、例えば、Ｒ１、Ｒ２が両方ともＣ
ｌであり、Ｒ８がＳＯ２Ｍｅであるか、または例えば、Ｒ１、Ｒ２が両方ともＣＦ３であ
り、Ｒ７がＳＯ２Ｍｅであるか、または例えば、Ｒ１、Ｒ２が両方ともＣＦ３であり、Ｒ
８がＳＯ２Ｍｅである、化合物、例えば、以下の構造：
【０１８６】
【化４１】
2020073532.tif 000042
【０１８７】
【化４２】
2020073532.tif 000043
【０１８８】
【化４３】
2020073532.tif 000044
【０１８９】
の化合物を含むことができる。
【０１９０】
式（Ｉ）の好ましい発明化合物は、下記に開示される化合物１〜１６である：
【０１９１】
【表１−１】
2020073532.tif 000045
【０１９２】
【表１−２】
2020073532.tif 000046
【０１９３】
【表１−３】
2020073532.tif 000047
【０１９４】
【表１−４】
2020073532.tif 000048
【０１９５】
本発明の化合物は、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか（例えば
式（Ｉ））の純粋なエナンチオマー、同様に、上記で開示される全ての化合物に対する、
例えば、上記で開示される請求項１から２８による、または例えば本明細書において開示
される項目１〜２６による全ての化合物に対する、あらゆる比率でのそれらの混合物を包
含する。
【０１９６】
本発明は、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ）
）の化合物、ならびに例えばヒトおよび／または獣医の使用における医薬としての使用の
ための、医薬としてのそれらの使用を包含する。
【０１９７】
一実施態様において、本発明は、寄生性および感染性疾患（ヒトにおけるならびに他の
哺乳動物における）の処置または予防における、上記で開示される、式もしくはそのサブ
式のいずれか（例えば式（Ｉ））の化合物、または上記で開示されるそのサブ式に従った
いずれかの化合物、例えば化合物１〜３１などの使用に関する。前記寄生性および感染性
疾患は、特に、マラリア、脳性マラリア、ＨＡＴ（ヒトアフリカトリパノソーマ症）、結
核、シャーガス（アメリカトリパノソーマ症）、リーシュマニア症、オンコセルカ症、フ
ィラリア症、および住血吸虫症を含む。
【０１９８】
本発明の化合物は、アカントアメーバ感染症、アカントアメーバ角膜炎感染症、多胞性
エキノコックス症（エキノコックス症、包虫症）、アメーバ症（赤痢アメーバ感染症）、
鉤虫症（鉤虫、皮膚幼虫移行症［ＣＬＭ］）、住血線虫症（住血線虫属感染症）、アニサ
キス症（アニサキス感染症、シュードテラノーバ感染症）、回虫症（回虫感染症、腸回虫
）、バベシア症（バベシア感染症）、バランチジウム症（バランチジウム感染症）、ベイ
リサスカリアシス（ベイリサスカリス感染症、アライグマ回虫）、ビルハルジア（住血吸
虫症）、ブラストシスティス・ホミニス感染症、コロモジラミ外寄生（シラミ寄生症）、
毛細虫症（キャピラリア感染症）、セルカリア皮膚炎（水泳性痒疹性）、メニール鞭毛虫
感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、肝吸虫症（クロノルキス感染症）、ＣＬＭ（
皮膚幼虫移行症、鉤虫症、鉤虫）、「ケジラミ」（陰部シラミ（Ｐｕｂｉｃ  Ｌｉｃｅ）
）、クリプトスポリジウム症（クリプトスポリジウム感染症）、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ
、鉤虫症、鉤虫）、シクロスポラ症（シクロスポラ感染症）、嚢虫症（神経嚢虫症）、シ
ストイソポーラ感染症（シストイソポーラ症）旧イソスポーラ感染症、下痢症、二核アメ
ーバ感染症、裂頭条虫症（ジフィロボスリウム感染症）、瓜実条虫感染症（犬もしくは猫
条虫感染症）、メジナ虫症（ギニア虫疾患）、犬条虫（瓜実条虫感染症）、エキノコック
ス症（多胞性エキノコックス症、包虫症）、象皮症（フィラリア症、リンパ管フィラリア
症）、小形アメーバ感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、大腸アメーバ感染症（非
病原性の［無害な］腸内原虫）、エントアメーバ・ディスパー感染症（非病原性の［無害
な］腸内原虫）、ハルトマンアメーバ感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、赤痢ア
メーバ感染症（アメーバ症）、エントアメーバポレッキ、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、肝蛭
症（ファスキオラ感染症）、肥大吸虫症（ファシオロプシス感染症）、フィラリア症（リ
ンパ管フィラリア症、象皮症）、食物由来の疾患、ジアルジア症（ジアルジア感染症）、
顎口虫症（顎口虫感染症）、ギニア虫疾患（メジナ虫症）、アタマジラミ外寄生（シラミ
寄生症）、異形吸虫症（異形吸虫感染症）、包虫症（多胞性エキノコックス症）、膜様条
虫症（膜様条虫感染症）、鉤虫感染症（鉤虫症、皮膚幼虫移行症［ＣＬＭ］）、腸回虫（
回虫症、回虫感染症）、ヨードアメーバ感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、イソ
スポーラ感染症（シストイソスポーラ感染症を参照のこと）、カラアザール（リーシュマ
ニア症、リーシュマニア感染症）、角膜炎（アカントアメーバ感染症）、リーシュマニア
症（カラアザール、リーシュマニア感染症）、シラミ外寄生（コロモジラミ、アタマジラ
ミ、または陰部シラミ、シラミ寄生症、シラミ症（Ｐｔｈｉｒｉａｓｉｓ））、ロア糸状
虫症（ロア糸状虫感染症）、リンパ管フィラリア症（フィラリア症、象皮症）、マラリア
（マラリア原虫感染症）、微胞子虫症（微胞子虫感染症）、ダニ外寄生（疥癬）、ネグレ
リア感染症、神経嚢虫症（嚢虫症）、非病原性の（無害な）腸内原虫、眼幼虫移行症（ト
キソカラ症、小回虫感染症、内臓幼虫移行症）、オンコセルカ症（河川盲目症）、オピス
トルキス症（肝吸虫感染症）、肺吸虫症（肺吸虫感染症）、シラミ寄生症（アタマジラミ
またはコロモジラミの外寄生）、シラミ症（陰部シラミ外寄生）、蟯虫感染症（腸蟯虫症
）、マラリア原虫感染症（マラリア）、ニューモシスティスジロベシ肺炎、シュードテラ
ノーバ感染症（アニサキス症、アニサキス感染症）、陰部シラミ外寄生（「ケジラミ」、
シラミ症）、アライグマ回虫感染症（ベイリサスカリアシス、ベイリサスカリス感染症）
、河川盲目症（オンコセルカ症）、疥癬、住血吸虫症（ビルハルジア）、睡眠病（アフリ
カのトリパノソーマ症（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ，Ａｆｒｉｃａｎ）；アフリカ
睡眠病）、糞線虫症（ストロンギロイデス感染症）、水泳性痒疹（セルカリア皮膚炎）、
テニア症（条虫感染症、条虫症）、条虫症（テニア症、条虫感染症）、トキソカラ症（小
回虫感染症、眼幼虫移行症、内臓幼虫移行症）、トキソプラズマ症（トキソプラズマ感染
症）、旅行者下痢症、旋毛虫症（トリヒナ症）、トリヒナ症（旋毛虫症）、トリコモナス
症（トリコモナス感染症）、鞭虫症（鞭虫感染症、トリチュリス感染症）、アフリカのト
リパノソーマ症（アフリカ睡眠病、睡眠病）、内臓幼虫移行症（トキソカラ症、小回虫感
染症、眼幼虫移行症）、水系感染症、鞭虫感染症（鞭虫症、トリチュリス感染症）を含む
群から選択される寄生性および／または感染性疾患の処置のために、またはその処置にお
いて使用することができる。
【０１９９】
好ましい実施態様において、上記で開示される本発明の化合物は、マラリア、アフリカ
睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リーシュマニア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住
血吸虫症、クリプトスポリジウム症（クリプトスポリジウム感染症）、大腸アメーバ感染
症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、エントアメーバ・ディスパー感染症（非病原性の
［無害な］腸内原虫）、ハルトマンアメーバ感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、
赤痢アメーバ感染症（アメーバ症）、エントアメーバポレッキ、トキソプラズマ症（トキ
ソプラズマ感染症）、動物由来感染症の疾患（動物から人々へ広がる疾患）からなる（ｃ
ｏｎｓｔｉｓｔｉｎｇ）群から選択される寄生性および感染性疾患の処置のために、また
はそれらの処置において使用されることができ、より好ましくは、本発明の化合物によっ
て処置されるべき寄生性疾患は、マラリア、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リ
ーシュマニア症、住血吸虫症を含む群から選択される。
【０２００】
いっそう好ましい実施態様（ａｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）において、本発明の化合物は、マ
ラリア、または脳性マラリアの処置における使用のためのものである。
【０２０１】
別の特定の実施態様（ｅｍｂｏｄｍｅｎｔ）において、本発明は、あらゆる比率でのそ
の混合物を含む、少なくとも１種の、上記で開示される、式（Ｉ）もしくはそのサブ式の
いずれか（例えば式（Ｉ））の化合物、および／または、その薬学的に許容される誘導体
、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに任意に賦形剤および／またはア
ジュバントを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、ヒト医学において、な
らびに例えば獣医学において、適用されることができる。
【０２０２】
より特定の実施態様において、本発明は、あらゆる比率でのその混合物を含む、少なく
とも１種の、上記で開示される、式（ｉ）もしくはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ
））、または上記で開示される関連式の化合物、および／またはその薬学的に許容される
誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１種のさらな
る薬学的に活性な化合物を含む医薬組成物を提供する。上記で開示される、式またはその
サブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の少なくとも１種の発明化合物と組み合わされるた
めの、さらなる薬学的に活性な化合物は、例えば、クロロキン、アモジアキン、プログア
ニル、スルホンアミド、メフロキン、アトバクオン、プリマキン、アルテミシニンおよび
アルテミシニン誘導体、ハロファントリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリンまたは
クリンダマイシンなどの抗マラリア薬の群（ｇｏｕｐ）から選択されることができる。し
たがって、少なくとも、本発明の、上記で開示される、式もしくはそのサブ式のいずれか
（例えば式（Ｉ））に従った化合物、または上記で開示されるそのサブ式のいずれかに従
った化合物は、例えば、クロロキンと組み合わされることができ、あるいは、例えば、ア
ルテミシニンおよびアルテミシニン誘導体と組み合わされることができる。本発明の医薬
組成物はまた、例えば、少なくとも１種の、上記で開示される、式（Ｉ）もしくはそのサ
ブ式のいずれかに従った発明化合物、ならびに、例えばアーテスネートおよびアモジアキ
ン、または例えばアーテスネートおよびメフロキン、または例えばアーテスネートおよび
ルメファントリン、または例えばアーテスネートおよびスルファドキシン／ピリメタミン
、または例えばアーテスネートおよびピロナリジンを含むことができる。
【０２０３】
本発明の医薬組成物は、上記で開示される、式またはそのサブ式のいずれか（例えば式
（Ｉ））に従った少なくとも１種の化合物、および上記で開示される少なくとも１種のさ
らなる薬学的に活性な化合物を、どんな所与の比率または重量ででも含むことができる。
例えば、本発明の医薬組成物は、上記で開示される、式（ｉ）もしくはそのサブ式のいず
れか（例えば式（Ｉ））、またはそのサブ式のいずれかに従った少なくとも１種の発明化
合物、および該少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物を、約１：１００から約
１００：１まで、または例えば約２、３、４、５、６、７、８、９、１０：９０、９１、
９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８もしくは９９、または例えば約２：５０から
約５０：２まで、または例えば約３：７５から約７５：３まで、または例えば約４：７０
から約７０：４まで、または例えば約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０対約１
０、９、８、７、６、５、４、３、２、１の相対比で含むことができる。もし、本発明の
医薬組成物が１種を超える、例えば２種または３種の、追加の薬学的に活性な化合物を含
むならば、該相対比は、該医薬組成物における、全てのさらなる薬学的に活性な化合物の
、累積重量、または、全ての相対的存在量の和に関するものとする。
【０２０４】
本発明による、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか（例えば式（
Ｉ））の化合物の治療有効量は、例えば、処置されるべき個体の年齢および重量、処置を
必要とする正確な状態およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与の方法および／また
は経路を含めた多数の因子に依存し、最終的に、処置する医師（ｐｈｙｓｉｃａｎ）また
は獣医によって決定される。しかしながら、本発明による化合物の有効量は、例えば、通
常、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ
／ｋｇまでの範囲、および特に典型的に１日当たり体重の１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋ
ｇまでの範囲であることができる。したがって、７０ｋｇの重さがある成体哺乳動物のた
めの１日当たりの実際量は、通常７０ｍｇから７００ｍｇの間であり、そこで、この量は
、１日当たりの単一用量として、または通常、総一日量が同じとなるように、１日当たり
の一連の部分用量（例えば、２、３、４、５または６など）で投与されることができる。
その塩もしくは溶媒和物または生理学的機能性誘導体の有効量は、本発明による化合物そ
れ自体の有効量の割合（ｆｒａｃｔｉｏｎ）として決定されることができる。同様の用量
は、上記で言及される他の状態の処置に適当であることが、想定されることができる。
【０２０５】
本発明による医薬組成物は、投与量単位（ｄｏｓａｇｅ  ｕｎｉｔ）当たりの活性化合
物の所定量を含む投与量単位の形態で投与されることができる。そのような単位は、処置
されるべき状態、投与の方法および経路、患者の年齢、重量および状態に依存して、本発
明による少なくとも１種の化合物の、例えば、０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇか
ら７００ｍｇ、特に好ましくは約５ｍｇから約１００ｍｇまで、または約１０ｍｇから約
９０ｍｇまで、または約１５ｍｇから約８５ｍｇまで、または約２０ｍｇから約８０ｍｇ
まで、または約２５ｍｇから約７５ｍｇまで、または約４０ｍｇから約６５ｍｇまで、ま
たは約４５ｍｇから約６０ｍｇまで、または約１００ｍｇから約７００ｍｇまで、または
約１２５ｍｇから約６７５ｍｇまで、または約１２５ｍｇから約６５０ｍｇまで、または
約１５０ｍｇから約６２５ｍｇまで、または約１７５ｍｇから約６００ｍｇまで、または
約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇから約４００ｍｇ、４
５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまで、または例えば約７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．
５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、
３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４２．５、４７．５ｍｇ
、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０、ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００
ｍｇ、１１０ｍｇ、１１２．５ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７５ｍｇ
、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００
ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４
７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ
、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、または約７００ｍｇを含むことができるか、あるいは、医薬
製剤は、投与量単位当たり活性化合物の所定量を含む投与量単位の形態で投与されること
ができる。好ましい投与量単位製剤は、上記に示される通りに、本発明の少なくとも１種
の化合物の、一日量もしくは部分用量、またはその対応する割合を含むものである。さら
に、このタイプの医薬製剤は、医薬技術において通常知られるプロセスを使用して調製さ
れることができる。
【０２０６】
それに結び付けられることなく、本発明の医薬組成物は、その対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）
に、式（Ｉ）の活性化合物またはその塩の、１キログラム体重当たり約１０、２０、５０
、または１００ナノグラム（ｎｇ／ｋｇ）から１キログラム体重当たり約１、２．５、５
、１０、１５、２０、２５、２７．５、３０、３５、４５、５０、７５ミリグラム（ｍｇ
／ｋｇ）、好ましくは１キログラム当たり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から約５
０ｍｇ／ｋｇ、例えば約１２．５μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７５μ
ｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／ｋｇ
、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４００
μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋ
ｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋ
ｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１７．５ｍｇ／ｋｇ、
２０ｍｇ／ｋｇ、２２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ
／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇの用量を提
供するために、上記で開示される、式（ｉ）もしくはそのサブ式のいずれか（例えば式（
Ｉ））の十分な活性化合物、またはその互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体を含
有または放出することができる。したがって、本発明の医薬組成物は、対象の体表面積（
ｍ２）が、ｋｇで与えられる対象の体重（ｗｔ）およびｃｍで与えられる対象の身長：ｍ
２＝（ｗｔ０．４２５×高さ０．７２５）×７，１８４×１０−３を使用して計算される
、デュボア（Ｄｕｂｏｉｓ）法に従って計算される、例えば、約０．００５ｍｇ／ｍ２、
０．０１ｍｇ／ｍ２、０．１ｍｇ／ｍ２から約２．５ｍｇ／ｍ２、５．０ｍｇ／ｍ２、７
．５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、
５０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２までの、用量を提供するために、
式（Ｉ）の十分な活性化合物を含有または放出することができるが、一部の実施態様にお
いて、該方法は、この範囲外の用量で化合物または塩または組成物を投与することによっ
て実施されることができる。これらの実施態様の一部において、該方法は、対象に、約０
．０１、０．０２、０．０５、０．１、０．２５、０．５、１．０、２．５、５、７．５
、１０、１２．５、１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３５、４
０、４５、５０ｍｇ／ｍ２から約５０、５２．５、５５、５７．５、６０、６５、７０、
７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、２００ｍｇ／ｍ２ま
での用量、例えば、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．７５、１、２、３
、４、５、６、７、８、９ｍｇ／ｍ２から約１０、１１、１２、１２．５、１３、１４、
１５、１７．５、２０、２２．５、２５、２７．５、３０、３２．５、３５、３７．５、
４０、４５、５０ｍｇ／ｍ２までの用量を提供するために、式（Ｉ）の十分な活性化合物
の投与を含む。
【０２０７】
本発明の医薬製剤は、任意の所望の適当な方法を経て、例えば経口（頬側または舌下を
含む）、直腸、経鼻、局所的（頬側、舌下または経皮を含む）、腟または非経口（皮下、
筋肉内、静脈内または皮内を含む）の方法による投与に適合されることができる。そのよ
うな製剤は、例えば活性化合物と賦形剤（など）またはアジュバント（など）とを組み合
わせることによって、医薬技術で知られる全てのプロセスを使用して調製されることがで
きる。
【０２０８】
経口投与に適合された本発明による医薬製剤は、例えば、カプセルもしくは錠剤（ｔａ
ｂｌｅｔ）；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁液；食
用泡もしくは泡食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョ
ンなど、別々の単位として投与されることができる。
【０２０９】
本発明による、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか（例えば式（
Ｉ））の化合物、ならびにその塩、その溶媒和物および生理学的および／または薬学的に
活性な誘導体はまた、例えば、小単層小胞、大単層小胞および多層状小胞など、リポソー
ム送達系の形態で投与されることができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステ
アリルアミンまたはホスファチジルコリンなど、様々なリン脂質から形成されることがで
きる。
【０２１０】
上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の化合物
、ならびにその塩、溶媒和物、および、その生理学的および／または薬学的に活性な誘導
体はまた、該化合物の分子が連結される（ｃｏｕｐｌｅｄ）個々の担体（ｃａｒｒｉｅｒ
）としてモノクローナル抗体を使用して送達されることができる。該化合物はまた、標的
医薬担体として、可溶性ポリマーに連結されることができる。そのようなポリマーは、パ
ルミトイル基によって置換される、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒド
ロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフ
ェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含することができる。該化合物は、
さらに、医薬の制御放出の達成に適当である、生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ
乳酸、ポリ−イプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポ
リアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの
架橋または両親媒性ブロックコポリマーに連結されることができる。
【０２１１】
本発明の医薬組成物はまた、処置されるべき個体の表皮との長期にわたる密接な接触の
ための非依存性硬膏剤として投与されることができる、経皮投与に適合された製剤として
提供されることができる。したがって、例えば、活性化合物は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３（６）、３１８  （１９８６）における一般用語に記載さ
れている通りに、イオン導入によって硬膏剤から送達されることができる。
【０２１２】
本発明の医薬組成物はまた、例えば、局所投与に適合されることができ、軟膏、クリー
ム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油
として製剤化されることができる。
【０２１３】
眼または例えば粘膜組織などの他の組織、例えば口腔などの処置のため、本発明の組成
物および製剤は、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用される。
【０２１４】
本発明の医薬組成物が軟膏として与えられるように製剤化されるべきである場合におい
て、活性化合物は、例えば、パラフィン系のまたは水混和性クリーム基剤のいずれかとと
もに用いられることができる。代わりに、本発明の、上記で開示される、式（ｉ）もしく
はそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））、または任意のサブ式に従った活性化合物は
、例えば、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を伴うクリームを与えるように製剤
化されることができる。
【０２１５】
眼への局所適用に適合される、本発明の医薬組成物は、例えば点眼薬を含み、その中に
、活性化合物が、適当な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁される。
【０２１６】
口の中の局所適用に適合される本発明による医薬組成物は、ロゼンジ、香錠（ｐａｓｔ
ｉｌｌｅ）および口腔洗浄薬を包含し、直腸投与用に適合される（製剤化される）ものは
、例えば、坐薬または浣腸の形態で投与されることができる。
【０２１７】
例えば担体物質が固体である、経鼻投与に適合される、本発明の医薬組成物は、例えば
約１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、８０、
９０、１００、１１０、１２５、１５０から約１６０、１７０、１８０、１９０、２００
、２２５、２５０、３００、４００、５００μｍの範囲における、粒子サイズを有する粗
粉末を含み、これは、嗅ぎタバコが取り込まれる方式で、例えば、鼻近くに保持される粉
末を含有する容器からの経鼻通過を経た急速な吸入によって投与される。担体物質として
液体を用いる経鼻スプレーまたは点鼻薬としての投与のための適当な製剤は、水または油
中の活性化合物溶液を包含する。
【０２１８】
吸入による投与に適合される本発明の医薬組成物または製剤は、エアロゾルを伴う加圧
ディスペンサー、ネブライザーまたは注入器の様々なタイプによって発生されることがで
きる、微粒子粉塵またはミストを包含する。腟投与に適合される本発明の医薬製剤は、ペ
ッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤として投与さ
れることができる。
【０２１９】
非経口投与に適合される、本発明による医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および
溶質を含む水性および非水性の無菌注射液；ならびに懸濁液媒体および増粘剤を含むこと
ができる、水性および非水性の無菌懸濁液を含み、そして、それによって、製剤は、処置
されるべきレシピエントの血液と等張の状態にされる。製剤は、使用の直前に、注射目的
で、無菌担体液体、例えば水の添加だけが必要となるように、単一用量または多用量（ｍ
ｕｌｔｉｄｏｓｅ）の容器、例えば密閉されたアンプルおよびバイアル中で投与されるこ
とができ、凍結−乾燥された（凍結乾燥）状態で貯蔵されることができる。該処方に従っ
て調製される、注射液および懸濁液は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製されること
ができる。
【０２２０】
上記で開示される本発明の医薬組成物はまた、製剤の特定のタイプに関して当技術にお
いて共通して使用される他の薬剤を含むことができ；したがって、例えば、経口投与に適
当である組成物は、香味もしくは甘味料および／または抗酸化剤を含むことができる。
【０２２１】
このタイプの組合せ処置は、該処置の個々の構成成分の同時、連続または別々の調剤を
用いて達成されることができる。このタイプの組合せ製品は、本発明による化合物を用い
る。
【０２２２】
一実施態様において、上記で開示される本発明の医薬組成物は、上記で定義される寄生
性疾患の処置において使用されることができる。好ましくは、本発明の医薬組成物は、マ
ラリア、脳性マラリア、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リーシュマニア症、オ
ンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症の群から選択される寄生性疾患の処置のために
使用され、より好ましくは、寄生性疾患は、マラリアまたは脳性マラリアである。したが
って、寄生性疾患、例えばマラリア、または脳性マラリアの処置における使用のための本
発明の医薬組成物は、上記で開示される通りに、例えば、上記で開示される、投薬および
投薬レジメンのいずれかで、投与されることができる。それを必要としている人間に提供
されるべき本発明の医薬組成物の最も有効な量は、担当の医療関係者（ｐｅｒｓｏｎｅｌ
）または医師によって決定されるべきである。
【０２２３】
別の具体的な実施態様において、本発明は、以下を含むキットを提供する：
（ａ）あらゆる比率でのそれらの混合物を含む、少なくとも１種の、本明細書におい
て開示される、式（ｉ）もしくはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の化合物、お
よび／またはその薬学的に許容される誘導体および／もしくは溶媒和物および／もしくは
立体異性体の有効量
ならびに
（ｂ）少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の有効量、そこで、本明細書
において開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の少なく
とも１種の化合物、および、少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物は、別々の
単位剤形として提供されることができるか、または（ａ）および（ｂ）の両方を含む単一
の単位剤形として提供されることができ、任意に、単位剤形は、抗酸化剤をさらに含むこ
とができる。
【０２２４】
本発明による単位剤形に任意に含まれることができる抗酸化剤または抗酸化剤等は、そ
れらが、単位剤形に含まれる少なくとも１種の発明化合物の医薬的効果もしくは効力に、
または少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物の医薬的効果もしくは効力に干渉
しないように選択される。
【０２２５】
本発明のキットにおいて、少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物は、例えば
、上記で開示される、抗マラリア薬、例えばクロロキン、アモジアキン、プログアニル、
スルホンアミド、メフロキン、アトバクオン、プリマキン、アルテミシニンおよびアルテ
ミシニン誘導体、ハロファントリン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クリンダマ
イシン、または例えば鎮痛剤、または例えば抗炎症剤、例えば非ステロイド性抗炎症薬（
ＮＳＡＩＤｓ）などの群から選択されることができる。
【０２２６】
より具体的に言うと、本発明のキットに含まれる単位剤形は、例えば、本明細書におい
て開示される、式（ｉ）もしくはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の本発明の化
合物、あるいは、少なくとも１種の、本明細書において開示される、式（ｉ）もしくはそ
のサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の化合物、または上記で定義されるあらゆる比率
でのそれらの混合物、および任意に、上記で定義される少なくとも１種のさらなる薬学的
に活性な化合物を含む医薬組成物、の個々の用量を含む丸薬、カプセル、ロゼンジ、注射
剤、坐薬もしくは硬膏剤、または使い捨てのシリンジもしくは自動注入装置であることが
できる。
【０２２７】
通常のプロセスに従って、上記で開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれか（
例えば式（Ｉ））の化合物は、当業者によってよく知られた適当な相互変換技術を用いて
、上記で開示される、式（ｉ）または例えばそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の
代替の化合物に変換されることができる。
【０２２８】
１つの項目において、本発明は、上記で開示される、式（Ｉ）およびそのサブ式の化合
物を調製するためのプロセスを提供する。通常、上記で開示される、式（Ｉ）もしくはそ
のサブ式のいずれか、例えばサブ式（ＩＩ）〜（ＶＩＩａａ）の任意の個々の化合物、ま
たは例えば本発明の化合物１〜１６のいずれか１つのための合成経路は、各分子の特定の
置換基に、中間体の可用性、または市販の出発原料の重要な中間体への変換に依存し、そ
のような因子は当業者によって理解されている。全ての保護および脱保護方法に対しては
、例えばＰｈｉｌｉｐｐ  Ｊ．  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕ
ｐｓ」、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏ
ｒｋ、１９９４、ならびにＴｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ
．  Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ」、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、第３版  １９９９を参照のこと
。
【０２２９】
上記で開示される、式（Ｉ）またはそのサブ式のいずれかに従った本発明の化合物は、
例えば、カップリング反応が、式（Ｉ）に従った発明化合物を生成するように進行するの
を可能にする、例えば８−オキサ−５−アザビシクロ［５．１．０］オクタンなどの適当
な中間体、または任意の適当なその誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｅ）を反応させることによっ
て得られることができる。例えば、本発明の化合物の合成のために使用される中間体にお
けるアミノ官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ）は、例えばＢＯＣ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシ
カルボニル）、ＦＭＯＣ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、Ｃｂｚ−（カ
ルボベンジルオキシ）、ＭｅＯＺ−（ｐ−メトキシベンジルカルボニル）、Ａｃ−（アセ
チル）、Ｂｚ−（ベンゾイル）、ＰＭＢ−（−メトキシベンジル）、トシルまたはスルホ
ンアミド基などの、保護基（ＰＧ）によって保護されることができる。例えば、カップリ
ング反応において使用されることができる１つの８−オキサ−５−アザビシクロ［５．１
．０］オクタン誘導体は、ｔｅｒｔ−ブチル８−オキサ−５−アザビシクロ［５．１．０
］オクタン−５−カルボキシレートである。式（Ｉ）に従った本発明の化合物の合成のた
めの使用のための適当な中間体は、以下に限定されないが、例えば３，６−ジフルオロ−
９Ｈ−カルバゾール、３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール、３，６−ビス（トリフル
オロメチル）−９Ｈ−カルバゾール、３，６−ジクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］イ
ンドール、３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン、３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フ
ェノチアジン、３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］イン
ドール、６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール、３，６−ビ
ス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール：３，６−ジクロロ
−２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール、３，６−ジクロロ−１−メトキシ−９Ｈ−カルバ
ゾール、２−（メチルスルホニル）−３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カル
バゾール、４−（メチルスルホニル）−３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カ
ルバゾールを含む。
【０２３０】
例えば、ｔｅｒｔ−ブチル８−オキサ−５−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−５
−カルボキシレートは、カップリング反応が進行すること、および（ａｍｄ）主要な反応
生成物として、例えば＞２０％ｗ／ｗ、＞３０％ｗ／ｗ、＞４０％ｗ／ｗ、＞５０％ｗ／
ｗ、＞６０％ｗ／ｗ、＞７０％ｗ／ｗ、＞８０％ｗ／ｗの、式（Ｉ）、または例えばその
サブ式（ＩＩ）〜（ＶＩＩａａ）のいずれかの本発明の化合物を生成することを可能にす
る、適当な反応条件下で上記の中間体のいずれか１つと反応させることができる。反応生
成物は、本発明の化合物の全ての立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオアイソマー
を含むことができる。もし必要とされるならば、当技術において知られる任意の科学技術
、例えばＰｏｒｔｅｒ  （１９９１）  Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ  ６３巻、
第８号、１１１９〜２２ページ、または  Ｄａｖａｎｋｏｖ  （１９９７）  Ｐｕｒｅ  
＆  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．  ６９巻、第７号、１４６９〜７４ページに開示されるもの
などに従って、個々の立体異性体の単離のために、キラル分割が実施されることができる
。
【０２３１】
式（Ｉ）に従った本発明の化合物の合成のために使用されることができる、置換（Ｓｕ
ｂｓｉｔｕｔｅｄ）カルバゾールは、当業者に知られる標準的方法によって調製されるこ
とができる。例えば、Ｒ１、Ｒ２は上記で開示される通りであることができ、例えば、Ｒ
１、Ｒ２が両方ともＦ、またはＣｌ、またはＣＦ３であることができるカルバゾール誘導
体、およびＷがＣ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ単結合であるカルバゾール誘導体、または例えば
、ＷがＯであり、Ｒ１、Ｒ２が上記で開示される通りに、例えばＣｌ、ＦまたはＣＦ３で
ある化合物は、例えば、添付される例においてさらに詳細に記述される、下記に開示され
る反応スキーム（反応スキーム（Ａｉ−ｉｖ））に従って、または例えばＴｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ  ６４  （２００８）  ６０３８〜６０５０、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３
００４０９７７号に開示される通りに得られることができる。
【０２３２】
【化４４】
2020073532.tif 000049
【０２３３】
典型的に、置換基Ｒ１〜Ｒ８が上記で開示される通りであることができる本発明の一般
式（Ｉ）の化合物は、例えば、反応スキーム（Ｂ）に開示される反応を経て得られること
ができ、それによって「ＥＷＧ」は「電子求引基」を示し、それによってＥＷＧは、例え
ば、共鳴または誘導性の電子離脱を経た共役π系から電子密度を除去する官能基、または
、例えば原子であることができる。
【０２３４】
【化４５】
2020073532.tif 000050
【０２３５】
しかしながら、本発明の式（Ｉ）のある特定の化合物は、反応スキーム（Ｂ）のものと
は異なる、異なる合成ストラテジーを必要とすることができる。
１つの項目または実施態様によると、本発明は、寄生性疾患で苦しめられる人間を処置
する方法に関し、そこで、該方法は、上記で開示される、本発明の式（Ｉ）もしくはその
サブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））の化合物、または上記で開示される医薬組成物の薬
理学的有効量を、それを必要としている人間に投与すること（ａｄｉｍｉｎｓｔｅｒｉｎ
ｇ）を含む。
【０２３６】
より具体的に言うと、本発明による処置の方法は、マラリア、脳性マラリア、結核、ア
フリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リーシュマニア症、オンコセルカ症、フィラリア
症および住血吸虫症を含む群から選択される、寄生性疾患の処置に関する。
【０２３７】
より具体的に言うと、本発明の処置方法は、それを必要としている人間に、上記で開示
される、式（Ｉ）もしくはそのサブ式のいずれか（例えば式（Ｉ））に従った本発明の化
合物、または上記で開示される医薬組成物を、少なくとも１日１回、または毎日２回もし
くは３回、または週２回、または週３回、または少なくとも２、３、４、５、６日毎に１
回、少なくとも１〜１８週間、または少なくとも２〜１６週間、または少なくとも３、４
、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５週の間、投与することを含
む。
【０２３８】
１つの項目または実施態様によると、上記で開示される本発明の方法は、それを必要と
している人間に、本発明の化合物または本発明の医薬組成物を、上記で開示される通りの
量または投薬で、例えば１キログラム当たり約１０マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から約
５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、例えば約１２．５μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋ
ｇ、７５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５
μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋ
ｇ、４００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７５
０μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１
０ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１７．５ｍ
ｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋｇ
、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ
体重で投与することを含む。
【０２３９】
より好ましくは、上記で開示される本発明の処置方法は、マラリアまたは脳性マラリア
の処置に関する。
【０２４０】
より具体的な実施態様または項目において、本発明はまた、本発明の、本明細書におい
て開示される、式（ｉ）またはそのサブ式のいずれかに従った化合物１〜３１（例えば、
式（Ｉ）に従った化合物）、ならびに、例えば本明細書において開示される式（ｉ）また
はそのサブ式のいずれか、例えば式（ｉ）など、の本発明化合物の合成のために使用され
ることができる、対応する反応中間体の調製に関し、その合成は、添付される例に記述さ
れる：
中間体
中間体１：ｔｅｒｔ−ブチル８−オキサ−３−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３
−カルボキシレート（ｉｎｔ１）
中間体２：３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ２）
中間体３：３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ３）
中間体４：３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ４）
中間体５：３，６−ジクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（ｉｎｔ５）
中間体６：３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン（ｉｎｔ６）
中間体７：３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン（ｉｎｔ７）
中間体８：３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドー
ル（ｉｎｔ８）
中間体９：６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ９
）
中間体１０：３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インド
ール（ｉｎｔ１０）
中間体１１：３，６−ジクロロ−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ１１）
中間体１２：３，６−ジクロロ−２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ１２）
中間体１３：３，６−ジクロロ−４−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ１３）
中間体１４：２−（メチルチオ）−３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバ
ゾール（ｉｎｔ１４）
中間体１５：４−（メチルチオ）−３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバ
ゾール（ｉｎｔ１５）
中間体１６  ７−メトキシ−２，８−ビス（トリフルロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２
−ｂ］インドール（ｉｎｔ１６）の合成
中間体１７  ７−メトキシ−２，８−ビス（トリフルロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２
−ｂ］インドール（ｉｎｔ１７）の合成
中間体１８：Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−アミン（ｉｎｔ１８）
中間体１９：Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−３−アミン（ｉｎｔ１９）
中間体２０：３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジン（ｉｎｔ２０）
中間体２１：３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４
−ｃ’］ジピリジン（ｉｎｔ２１）
中間体２２：３−クロロ−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ２２）
中間体２３：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル８−オキサ−３−アザビシクロ［５．１．０］
オクタン−３−カルボキシレート（ｉｎｔ２３）
化合物
化合物１：
３，７−ジクロロ−１０−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−１
０Ｈ−フェノチアジン５，５−ジオキシド、
３，７−ジクロロ−１０−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−１
０Ｈ−フェノチアジン５，５−ジオキシド
化合物２：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アゼパン−
３−オール
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アゼパン−
３−オール
化合物３：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９
−イル］アゼパン−３−オール
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９
−イル］アゼパン−３−オール
化合物６：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−メチルスルホニル−３，６−ビス（トリフルオロメチル）カ
ルバゾール−９−イル］アゼパン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［４−メチルスルホニル−３，６−ビス（トリフルオロメチル）カ
ルバゾール−９−イル］アゼパン−３−オール
化合物７：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−メチルスルホニル−３，６−ビス（トリフルオロメチル）カ
ルバゾール−９−イル］アゼパン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−メチルスルホニル−３，６−ビス（トリフルオロメチル）カ
ルバゾール−９−イル］アゼパン−３−オール
化合物８：
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，６−ジクロロ−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イ
ル）アゼパン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イ
ル）アゼパン−３−オール
化合物９：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イ
ル）アゼパン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，６−ジクロロ−２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イ
ル）アゼパン−３−オール
化合物１０：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）アゼ
パン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）アゼ
パン−３−オール
化合物１４：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］イン
ドール−９−イル］アゼパン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］イン
ドール−９−イル］アゼパン−３−オール
化合物１５：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−９−イル］アゼパン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−９−イル］アゼパン−３−オール
化合物１６：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２−
ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２−
ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール
化合物１７：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピ
リド［３，２−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール
化合物１８：
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（７−メトキシ−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピ
リド［３，２−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール
化合物１９：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ
−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール
化合物２０：
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ
−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール
化合物２１：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリミド［５
，４−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール
化合物２２：
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリミド［５
，４−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール
化合物２３：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−５−イル）アゼパン−３−オール
化合物２４：
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−
ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−５−イル）アゼパン−３−オール
化合物２５：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（８−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−
イル）アミノ）アゼパン−３−オールの合成
化合物２６：
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３−クロロ−６−ニトロ−カルバゾール−９−イル）アゼパン
−３−オール、
化合物２７：
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−６−ヒド
ロキシアゼパン−２−オン
化合物２８：
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミド［５，４−ｂ
］インドール−５−イル］−７−メチル−アゼパン−３−オール
化合物３０：
（８−クロロ−５−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシアゼパン−４−イル］−３Ｈ−ピ
リミド［５，４−ｂ］インドール−４−オン
化合物３１：
（（３Ｒ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−４−メトキシ−ピリミド［５，４−ｂ］インドー
ル−５−イル）アゼパン−３−オール）、
本発明はまた、後の項目を含む：
項目１：
ラセミ体のもしくはエナンチオマー的に純粋な形態もしくはあらゆる比率でのそれぞれの
エナンチオマーの富化混合物の、および／またはあらゆる比率でのジアステレオアイソマ
ーの混合物としての、式（Ｉ）
【０２４１】
【化４６】
2020073532.tif 000051
【０２４２】
（式中、
Ｗは、Ｃ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ結合、Ｏ、ＳＯ２、Ｓから選択され、
Ｚは、ＣまたはＮから選択され、
Ｚ’は、Ｃ、またはＮから選択され、
Ｙ’は、ＣまたはＮから選択され、
Ｙは、ＣまたはＮから選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、アルコキシ、Ｓ−Ａｋ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ
２Ａｌｋを示し、
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、アルコキシ、Ｓ−Ａｋ、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ
２アルキルを示し、
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、ＳＯ２、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、ＳＯ
２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋを示し、
Ｒ４は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、
ＳＯ２Ａｌｋを示し、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ベンジル、アミド、スルホンアミドを示し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＯＭｅ、ＳＯ２、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍ
ｅ、ＳＯ２Ａｌｋを示し、
Ｒ７は、Ｈ、ＳＯ２、ＳＯ２Ａｌｋ、またはＳ−Ａｌｋを示し、
Ｒ８は、Ｈ、ＳＯ２、またはＳ−Ａｌｋを示し、
Ａｌｋは、１個から８個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アルキル基または３個から
６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そこで、１個から７個のＨ原子は、独立
して、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＮＲ２、フェニル、１個、２個または３個のＣ原
子を有する直鎖または分岐アルキル、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルに
よって置換されていてもよく、および／あるいは１個から３個のＣＨ２基は、Ｏ、−ＮＲ
ＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ、−ＮＲ−もしくはＳ、または３個から６個
の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていてもよい）の化合物、
ならびに
その薬学的に許容される塩、エステルおよびＮ−オキシド。
項目２：
Ｒ１がハロゲン、またはＣＦ３である、項目１による化合物。
項目３：
Ｒ２がハロゲン、またはＣＦ３である、項目１または項目２による化合物。
項目４：
Ｒ１、Ｒ２が両方ともＣｌ、もしくは両方ともＦであるか、または両方がＣＦ３である、
項目１〜３のいずれか１つによる化合物。
項目５：
ＷがＳＯ２である、項目１〜４のいずれか１つによる化合物。
項目６：
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８がＨである、項目１〜５のいずれか１つによる化合物
。
項目７：
Ｙ’およびＺ’両方がＣである、項目１〜６のいずれか１つによる化合物。
項目８：
Ｒ１、Ｒ２が両方ともＣｌであるか、または両方がＣＦ３である、項目１〜７のいずれか
１つによる化合物。
項目９：
ＷがＣ−Ｓｐ２−Ｓｐ２−Ｃ結合である、項目１〜８のいずれか１つによる化合物。
項目１０：
ＹがＣである、項目１〜９のいずれか１つによる化合物。
項目１１：
ＹがＮである、項目１〜１０のいずれか１つによる化合物。
項目１２：
Ｒ１がＣｌ、Ｆ、またはＣＦ３である、項目１１による化合物。
項目１３：
Ｒ２がＣｌ、Ｆ、またはＣＦ３である、項目１２による化合物。
項目１４：
Ｒ１、Ｒ２が両方ともＣｌであるか、または両方がＣＦ３である、項目１３による化合物
。
項目１５：
Ｒ８がＳＯ２Ａｌｋである、項目９〜１４のいずれか１つによる化合物。
項目１６：
Ｒ６がアルコキシである、項目９〜１５のいずれか１つによる化合物。
項目１７：
Ｒ６がＯＭｅである、項目１６による化合物。
項目１８：
Ｒ３がアルコキシである、項目９〜１７のいずれか１つによる化合物。
項目１９：
Ｒ３がＯＭｅである、項目９〜１８のいずれか１つによる化合物。
項目２０：
ＷがＯである、項目１〜１９のいずれか１つによる化合物。
項目２１：
ＹがＣまたはＮである、項目２０による化合物。
項目２２：
Ｒ２がＣｌ、Ｆ、またはＣＦ３である、項目２０または項目２１による化合物。
項目２３：
Ｒ２がＣＦ３である、項目２０〜２２のいずれか１つによる化合物。
項目２４：
ＹがＯであり、Ｚ’がＮまたはＣである、項目２０〜２３のいずれか１つによる化合物。
項目２５：
ＹがＮであり、Ｚ’がＯである、項目２０〜２４のいずれか１つによる化合物。
項目２６：
化合物が以下を含む群から選択される、項目１〜２５のいずれか１つによる化合物：
【０２４３】
【表２−１】
2020073532.tif 000052
【０２４４】
【表２−２】
2020073532.tif 000053
【０２４５】
【表２−３】
2020073532.tif 000054
【０２４６】
【表２−４】
2020073532.tif 000055
【０２４７】
項目２７：
医薬としての使用のための、項目１〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物。
項目２８：
感染性および寄生性疾患の処置または予防における使用のための、項目１〜２７のいず
れか１つによる式（Ｉ）の化合物。
項目２９：
寄生性疾患が、マラリア、結核、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リーシュマ
ニア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症、または以下の疾患の１つから選択
される、項目２８による使用のための化合物：アカントアメーバ感染症、アカントアメー
バ角膜炎感染症、アフリカ睡眠病（アフリカトリパノソーマ症）、多胞性エキノコックス
症（エキノコックス症、包虫症）、アメーバ症（赤痢アメーバ感染症）、アメリカトリパ
ノソーマ症（シャーガス病）、鉤虫症（鉤虫、皮膚幼虫移行症［ＣＬＭ］）、住血線虫症
（住血線虫属感染症）、アニサキス症（アニサキス感染症、シュードテラノーバ感染症）
、回虫症（回虫感染症、腸回虫）、バベシア症（バベシア感染症）、バランチジウム症（
バランチジウム感染症）、ベイリサスカリアシス（ベイリサスカリス感染症、アライグマ
回虫）、ビルハルジア（住血吸虫症）、ブラストシスティス・ホミニス感染症、コロモジ
ラミ外寄生（シラミ寄生症）、毛細虫症（キャピラリア感染症）、セルカリア皮膚炎（水
泳性痒疹）、シャーガス病（アメリカトリパノソーマ症）、メニール鞭毛虫感染症（非病
原性の［無害な］腸内原虫）、肝吸虫症（クロノルキス感染症）、ＣＬＭ（皮膚幼虫移行
症、鉤虫症、鉤虫）、「ケジラミ」（陰部シラミ）、クリプトスポリジウム症（クリプト
スポリジウム感染症）、皮膚幼虫移行症（ＣＬＭ、鉤虫症、鉤虫）、シクロスポラ症（シ
クロスポラ感染症）、嚢虫症（神経嚢虫症）、シストイソポーラ感染症（シストイソポー
ラ症）旧イソスポーラ感染症、下痢症、二核アメーバ感染症、裂頭条虫症（ジフィロボス
リウム感染症）、瓜実条虫感染症（犬もしくは猫条虫感染症）、メジナ虫症（ギニア虫疾
患）、犬条虫（瓜実条虫感染症）、エキノコックス症（多胞性エキノコックス症、包虫症
）、象皮症（フィラリア症、リンパ管フィラリア症）、小形アメーバ感染症（非病原性の
［無害な］腸内原虫）、大腸アメーバ感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、エント
アメーバ・ディスパー感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、ハルトマンアメーバ感
染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、赤痢アメーバ感染症（アメーバ症）、エントア
メーバポレッキ、腸蟯虫症（蟯虫感染症）、肝蛭症（ファスキオラ感染症）、肥大吸虫症
（ファシオロプシス感染症）、フィラリア症（リンパ管フィラリア症、象皮症）、食物由
来の疾患、ジアルジア症（ジアルジア感染症）、顎口虫症（顎口虫感染症）、ギニア虫疾
患（メジナ虫症）、アタマジラミ外寄生（シラミ寄生症）、異形吸虫症（異形吸虫感染症
）、包虫症（多胞性エキノコックス症）、膜様条虫症（膜様条虫感染症）、鉤虫感染症（
鉤虫症、皮膚幼虫移行症［ＣＬＭ］）、腸回虫（回虫症、回虫感染症）、ヨードアメーバ
感染症（非病原性の［無害な］腸内原虫）、イソスポーラ感染症（シストイソスポーラ感
染症を参照のこと）、カラアザール（リーシュマニア症、リーシュマニア感染症）、角膜
炎（アカントアメーバ感染症）、リーシュマニア症（カラアザール、リーシュマニア感染
症）、シラミ外寄生（コロモジラミ、アタマジラミ、または陰部シラミ、シラミ寄生症、
シラミ症）、ロア糸状虫症（ロア糸状虫感染症）、リンパ管フィラリア症（フィラリア症
、象皮症）、マラリア（マラリア原虫感染症）、微胞子虫症（微胞子虫感染症）、ダニ外
寄生（疥癬）、ネグレリア感染症、神経嚢虫症（嚢虫症）、非病原性の（無害な）腸内原
虫、眼幼虫移行症（トキソカラ症、小回虫感染症、内臓幼虫移行症）、オンコセルカ症（
河川盲目症）、オピストルキス症（肝吸虫感染症）、肺吸虫症（肺吸虫感染症）、シラミ
寄生症（アタマジラミまたはコロモジラミの外寄生）、シラミ症（陰部シラミ外寄生）、
蟯虫感染症（腸蟯虫症）、マラリア原虫感染症（マラリア）、ニューモシスティスジロベ
シ肺炎、シュードテラノーバ感染症（アニサキス症、アニサキス感染症）、陰部シラミ外
寄生（「ケジラミ」、シラミ症）、アライグマ回虫感染症（ベイリサスカリアシス、ベイ
リサスカリス感染症）、河川盲目症（オンコセルカ症）、疥癬、住血吸虫症（ビルハルジ
ア）、睡眠病（アフリカのトリパノソーマ症；アフリカ睡眠病）、糞線虫症（ストロンギ
ロイデス感染症）、水泳性痒疹（セルカリア皮膚炎）、テニア症（条虫感染症、条虫症）
、条虫症（テニア症、条虫感染症）、トキソカラ症（小回虫感染症、眼幼虫移行症、内臓
幼虫移行症）、トキソプラズマ症（トキソプラズマ感染症）、旅行者下痢症、旋毛虫症（
トリヒナ症）、トリヒナ症（旋毛虫症）、トリコモナス症（トリコモナス感染症）、鞭虫
症（鞭虫感染症、トリチュリス感染症）、アフリカのトリパノソーマ症（アフリカ睡眠病
、睡眠病）、アメリカのトリパノソーマ症（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍｉａｓｉｓ，Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ）（シャーガス病）、内臓幼虫移行症（トキソカラ症、小回虫感染症、眼幼虫移
行症）、水系感染症、鞭虫感染症（鞭虫症、トリチュリス感染症）。
項目３０：
寄生性疾患がマラリア、または脳性マラリアである、項目２８または２９による使用の
ための化合物。
項目３１：
あらゆる比率でのその混合物を含む、少なくとも１種の、項目１〜２６のいずれか１つ
による化合物、および／またはその薬学的に許容される誘導体、互変異性体、塩、溶媒和
物、およびその立体異性体、ならびに任意に、賦形剤および／またはアジュバントおよび
／または担体を含む医薬組成物。
項目３２：
少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物を含む、項目３１による医薬組成物。
項目３３：
寄生性疾患の処置における使用のための、項目３１または項目３２による医薬組成物。
項目３４：
寄生性疾患が、マラリア、脳性マラリア、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガス、リ
ーシュマニア症、オンコセルカ症、フィラリア症、住血吸虫症の群から選択される、項目
３３による使用のための医薬組成物。
項目３５：
寄生性疾患がマラリア、または脳性マラリアである、項目３３または項目３４による使
用のための医薬組成物。
項目３６：
以下を含むキット：
（ａ）あらゆる比率でのその混合物を含む、少なくとも１種の、項目１〜２６のいず
れか１つによる式（Ｉ）もしくはそのサブ式のいずれかの化合物、および／またはその薬
学的に許容される誘導体および／もしくは溶媒和物および／もしくは立体異性体の有効量
、
ならびに
（ｂ）少なくとも１種のさらなる医薬活性化合物の有効量、そこで、式（Ｉ）の前記
化合物および前記少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物は、別々の単位剤形と
して提供されることができるか、または（ａ）および（ｂ）の両方を含む単一の単位剤形
として提供されることができる。
項目３７：
単位剤形が丸薬、カプセル、ロゼンジ、注射剤、坐薬または硬膏剤である、項目３６に
よるキット。
項目３８：
式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
（ａ）式（ＩＩ）
【０２４８】
【化４７】
2020073532.tif 000056
【０２４９】
（式中、Ｒ１〜Ｒ８およびＹ’、Ｙ、Ｚ、Ｚ’は、項目１に定義される通りである）の化
合物を、式（ＩＩＩ）
【０２５０】
【化４８】
2020073532.tif 000057
【０２５１】
（式中、ＰＧは保護基を示す）の化合物と反応させるステップ、
（ｂ）保護基ＰＧを除去するステップ
を含むプロセス。
項目３９：
項目１〜２６のいずれか１つによる式（Ｉ）の化合物、または項目３１もしくは項目３
２による医薬組成物の薬理学的有効量を、それを必要としている人間に投与することを含
む、寄生性疾患で苦しめられる人間を処置する方法。
項目４０：
寄生性疾患が、マラリア、脳性マラリア、結核、アフリカ睡眠病（ＨＡＴ）、シャーガ
ス、リーシュマニア症、オンコセルカ症、フィラリア症および住血吸虫症を含む群から選
択される、項目３９による方法。
項目４１：
該方法が、項目１〜２８のいずれか１つによる本発明の化合物、または項目３４もしく
は項目３５による医薬組成物の薬理学的有効量を、それを必要としている人間に、少なく
とも１日１回、または毎日２回もしくは３回、または週２回、または週３回、または少な
くとも２、３、４、５、６日毎に１回、少なくとも１〜１８週間、または少なくとも２〜
１６週間、または少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５週の間投与することを含む、項目３９または項目４０による方法。
項目４２：
該方法が、項目１〜２６のいずれか１つによる化合物の、または項目３１もしくは項目
３２による医薬組成物の、約１２．５μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、７
５μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、１２５μｇ／ｋｇ、１５０μｇ／ｋｇ、１７５μｇ／
ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、３００μｇ／ｋｇ、３５０μｇ／ｋｇ、４
００μｇ／ｋｇ、４５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、６００μｇ／ｋｇ、７５０μｇ
／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ
／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、１２．５ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、１７．５ｍｇ／ｋ
ｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、２７．５ｍｇ／ｋｇ、３０
ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇまでを
、それを必要としている人間に投与することを含む、項目３９〜４１のいずれか１つによ
る方法。
項目４３：
寄生性疾患がマラリア、または脳性マラリアである、項目３９〜４２のいずれか１つに
よる方法。
例
以下の例は、本発明をさらに例示すると意図される。それらは、本発明の内容または範
囲をそれらに限定すると意図されない。
【０２５２】
以下の略語は、添付される（ａｐｐｅｎｅｄ）例および上記で提供されるの本明細書の
全体にわたって使用されることができる：
Ａｃ（アセチル）、ＡＢＳ（エナンチオ純粋形態）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ｂｒ
ｓ（ブロードシングレット）、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ｄ（ダブレッ
ト）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（ジメチルホルム
アミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＥＡ（酢酸エチル）、ｅｑｕｉｖ．（当
量）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、Ｅｔ（エチル）、Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエ
ーテル）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ｈ（時間）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ
ィー）、Ｌ（リットル）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＤ  Ａｕｔｏｐｒｅｐ（
質量指向性（ｄｉｒｅｃｔｅｄ）分取ＨＰＬＣ）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｅＯＤ（
重水素化メタノール）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｉｎ（分）、ｍＬ（ミリリットル）、μ
Ｌ（マイクロリットル）、Ｍ．Ｐ．（融点）、ｍｍ（ミリメートル）、μｍ（マイクロメ
ーター）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍ（マルチプレット）、ＭＳ（質量分析）、ＮＭＲ（
核磁気共鳴）、ＰＥ（石油エーテル）、ｑ（カルテット（ｑｕａｄｒｕｐｌｅｔ））、Ｒ
ＡＣ（ラセミ混合物）、Ｒｔ（保持時間）、ｒｔ（室温）、ｏｎ（終夜）、ｓ（シングレ
ット）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＡＦ（フッ
化テトラブチルアンモニウム）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフ
ラン）、ｔ（トリプレット）、ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）。
【０２５３】
例の全体にわたって、ＬＣＭＳ、ＧＣＭＳ−分析、ＨＰＬＣ−分析、ＵＰＬＣ、キラル
ＨＰＬＣ分析は、下記に開示されるプロトコールに従って行われた：
ＬＣＭＳ−分析：
方法Ａ：
方法Ａ−水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム；Ｂ−ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）二重モード
方法Ｂ：
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）二重モード
方法Ｃ：
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＭＥＯＨ；流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）二重モード
方法Ｄ：
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）二重モード
方法Ｅ：
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
方法Ｆ：
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ中０．０７５％のＨＣＯＯＨ、流量＝１．０
ｍＬ／ｍｉｎ
カラム−ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ  ＧＥＭＩＮＩ  ＮＸ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−３μ
ｍ）二重モード
ＧＣＭＳ−分析：
方法Ａ：
ＡｃｑＭｅｔｈｏｄ  ＤＢ５ＭＳ＿ＳＰＬＩＴＴＥＲ１．Ｍ
方法Ｂ：
ＡｃｑＭｅｔｈｏｄ  ＨＰ−１ＭＳ
ＵＰＬＣ−分析：
方法Ａ：
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ−１．８μｍ）
Ａｃｑ．方法：５９５ＦＡ．ｏｌｐ％Ｂ：０ｍｉｎ＝５％、２．０ｍｉｎ＝９５％、２．
５ｍｉｎ＝５％、３．０ｍｉｎ＝５％
ＨＰＬＣ−分析：
方法Ａ：
方法Ａ：水中０．１％のＴＦＡ；Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＷＥＬＣＨＲＯＭ  Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
方法Ｂ：
方法Ａ：水中０．１％のＴＦＡ；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
方法Ｃ：
方法Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：メタノール；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＸＤＢ−Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−１．８μｍ）
方法Ｄ：
方法Ａ：水中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ、流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ−５
μｍ）
方法Ｅ：
方法Ａ：水中０．１％のＴＦＡ；Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＳＹＮＣＲＯＮＩＳ  Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
方法Ｆ：
方法Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、Ｂ：メタノール；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（２５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
方法Ｇ：
方法Ａ：ヘキサン：ＩＰＡ（９５：０５）、流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫシリカ（２５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
キラルＨＰＬＣ：
方法Ａ：
方法：Ａ：ヘキサン：ＩＰＡ（８０：２０）、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｂ：
方法：Ａ：ヘキサン：エタノール（９０：１０）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｃ：
方法：Ａ：ヘキサン：エタノール（９０：１０）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ  ＬＵＸ  Ｃ−４（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｄ：
方法Ａ：ヘキサン中０．１％のＤＥＡ：ＩＰＡ（９０：１０）
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｅ：
方法Ａ：ヘキサン：エタノール（９５：０５）
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＣ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｆ：
方法Ａ：ヘキサン：エタノール（８０：２０）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｇ：
方法Ａ：ヘキサン：エタノール（４０：６０）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｈ：
方法Ａ：ヘキサン中０．１％のＤＥＡ：ＩＰＡ（９５：０５）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉ
ｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｉ：
方法Ａ：ヘキサン：エタノール（６０：４０）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ  ＬＵＸ  Ｃ−４（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｊ：
方法Ａ：ヘキサン：エタノール（９５：０５）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ  ＬＵＸ  Ｃ−４（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｋ：
方法Ａ：ヘキサン：ＩＰＡ（９０：１０）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｌ：
方法Ａ：ヘキサン：ＥｔＯＨ（７０：３０）；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｍ
方法Ａ：ヘキサン中０．１％のＤＥＡ：エタノール（５０：５０）、流量：１．０ｍＬ／
ｍｉｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
方法Ｎ：
方法Ａ：ヘキサン：エタノール（３０：７０）、流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤＨ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
例１
ｔｅｒｔ−ブチル８−オキサ−３−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボキ
シレート（中間体１、ｉｎｔ１）の合成
【０２５４】
【化４９】
2020073532.tif 000058
【０２５５】
ステップ１：ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９．５４ｇ、２３８ｍｍｏｌ
）の懸濁液に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−アリルカルバメート（２
３．０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を、滴下による様式にて０℃で添加した。混合物を室温でお
よそ３０分間撹拌し、０℃に冷却すると、すぐに、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ
−１−ペンテン（２４．０ｇ、１７５ｍｍｏｌ）をそこに添加した。完全な添加後、反応
混合物を室温にし、１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有
機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。０
〜５％の酢酸エチルｃ／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗
製生成物をさらに精製して、黄色がかった油を生成物として与えた（収率：２９．０ｇ、
８８％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．７１〜５．７９（ｍ，２Ｈ）、
４．９２〜５．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０８
（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２〜１．９９（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｔ，Ｊ
＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）。
【０２５６】
ステップ２：トルエン（２５０ｍＬ）中のｂｏｃ中間体（７．０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ
）の溶液に、グラブス第１世代触媒（１．２８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を添加した（触媒
を添加する前に、Ｎ２を使用して反応混合物を脱気すべきである）。反応混合物を８０℃
で１時間加熱し、濃縮して、トルエンを除去し、２５〜３０％のジクロロメタン／ヘキサ
ンを使用するカラムクロマトグラフィーに対する残渣を直接取って、２．０ｇの無色の油
を生成物として与えた（収率：３２．７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．６９〜５．７２（ｍ，２Ｈ）、
３．８１〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝６．００Ｈｚ，２Ｈ）、２．１３
〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５７】
ステップ３：３−クロロペルオキシ安息香酸（２．１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、ジク
ロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ア
ゼピン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加し
た。混合物を室温で終夜撹拌し、それから、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液を添加し、混合
物をＮａ２ＣＯ３の飽和溶液で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４
）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。４〜８％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシ
リカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、１．０ｇのｔｅｒ
ｔ−ブチル８−オキサ−３−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボキシレー
トを無色の油として与えた（収率：４６．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．５５〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、
３．１３〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．１０〜２．１
５（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）。
例２：
３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（中間体
３、ｉｎｔ３）の合成
【０２５８】
【化５０】
2020073532.tif 000059
【０２５９】
ステップ１：
密閉管において、２−アミノ−３−ブロモ−５−トリフルオロメチルピリジン（２．０
ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、４−ヨードベンゾトリフルオリド（２．２５ｇ、８．２ｍｍｏｌ
）、キサントホス（０．４２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．０ｇ、
１２．３ｍｍｏｌ）を、アニソール（３０ｍＬ）中で混合した。結果として生じた混合物
をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２７６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し
、１３０℃で１２時間加熱した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾
過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブラ
イン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマト
グラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）によって精製して、黄色の固体３−ブロ
モ−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジ
ン−２−アミンを得た（１．２ｇ、３７．７％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３８５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．０２ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４７（ｄ，Ｊ＝０．８０Ｈｚ，
１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝０．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２
Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）。
ステップ２：
密閉管において、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオ
ロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１．１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０
．８７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレー
ト（０．１０３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ／ｏ−キシレン（１：２）（１８ｍＬ
）中で混合した。結果として生じた混合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０
．０３１ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、１７０℃で２４時間加熱した。反応完了後
、溶媒を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ブ
ライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマ
トグラフィー（６０〜１２０サイズのメッシュ）によって精製して、３，６−ビス（トリ
フルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（０．４４０ｇ、５０．５％
）を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３０５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５６ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．７６（ｓ，１Ｈ）、９．２３
（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８６（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．
７５（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）。
例３：
３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノチアジン（中間体４、ｉｎｔ４）の合成
【０２６０】
【化５１】
2020073532.tif 000060
【０２６１】
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のフェノチアジン（５．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃（ｃ
ｏｎ）Ｈ２ＳＯ４の２滴を添加し、その後に、Ｎ−クロロスクシンイミド（６．６ｇ、５
０ｍｍｏｌ）が０℃で続き、反応混合物を同じ温度でさらに３０分間撹拌した。それから
、反応混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、得られた固体をジクロロメタンから再結晶化し
た。懸濁液を濾過して、３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノチアジンの純粋な生成物（５
．０ｇ、７４．６％）を緑色の固体として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８４（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜
７．０４（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ）。
例４：
３，６−ジフルオロ−９Ｈ−カルバゾール（中間体５、ｉｎｔ５）の合成
【０２６２】
【化５２】
2020073532.tif 000061
【０２６３】
ステップ１：２−クロロ−４−フルオロアニリン（３．０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）およ
び４−フルオロ−１−ブロモベンゼン（３．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１
２０ｍＬ）中に懸濁させた、［ＨＰｔＢｕ３］［ＢＦ４］（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ
）、ＮａＯｔＢｕ（９．９ｇ、１０３．０ｍｍｏｌ）、および、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．
２３１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に添加した。それから、反応を１８時間加熱還流で行い、
冷却させて、そして濃縮して、トルエンを除去した。残渣をジクロロメタン（２×１００
ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、それから、濾過し、溶媒を減圧下で除去し
た。シリカゲル２３０〜４００メッシュを使用するカラムクロマトグラフィーによって、
粗製生成物を精製して、所望の無色の生成物２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フル
オロフェニル）アニリンを得た（２．０ｇ、４１％）。
ＧＣ  ＭＳ：（方法Ｂ）２３９．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−４．７３ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜
７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．８９〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
ステップ２：２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アニリン（１
．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４８ｍＬ）中に懸濁させた、［ＨＰｔＢｕ３］［
ＢＦ４］（０．１４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．６ｇ、３３．３ｍｍｏ
ｌ）、および、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に添加した。それ
から、反応を還流温度で１８時間撹拌して行い、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリ
カゲル２３０〜４００メッシュを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗製生成
物を精製して、中間体５（ｉｎｔ５）（１．２６ｇ、９３％）を白色の固体として与えた
。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２０２．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−３．１８ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．６７〜
７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．１８（ｍ，２
Ｈ）。
例５：
３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール（中間体６、ｉｎｔ６）の合成
【０２６５】
【化５３】
2020073532.tif 000062
【０２６６】
セプタム、機械的攪拌機および温度計が備えられた３つ口の１００ｍＬ丸底フラスコに
、カルバゾール（５．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加
した。懸濁液を０℃に冷却した。激しく撹拌しながら、塩化スルフリル（４．８ｍＬ、５
．９ｍｍｏｌ）を、温度が２℃を超えないような速度で、滴下により添加した。添加に続
いて、冷却浴を除去し、反応混合物をさらに４時間室温で撹拌した。沈殿した固体を濾別
し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥させて、少量の３−クロロカルバゾールが混入した、
４．４ｇの精製してない３，６−ジクロロカルバゾールを得た。残渣を０．１Ｌのヘキサ
ン中に懸濁させ、０．５時間沸騰させて、該少量の３−クロロカルバゾールを除去した。
懸濁液を濾過して、純粋な生成物を与えた（３．０ｇ、４２．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．５８（ｓ，１Ｈ）、８．２８
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ
，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）
例６：
３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール（中間体７、ｉｎｔ７）の合
成
（米国特許出願公開第２０１３００４０９７７号も参照のこと）
【０２６７】
【化５４】
2020073532.tif 000063
【０２６８】
ステップ１：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルフェノール（
２５．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１４．６ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を
添加し、撹拌した。この撹拌溶液に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のトリフリン酸無
水物（２７．９ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で添加した。混合物を０℃で１時
間、およびそれから室温で２．５時間撹拌した。反応を２５ｍＬの水でクエンチし、有機
相をＮａＨＣＯ３、１ＭのＨＣｌおよびブラインで飽和し、それから、ＭｇＳＯ４で乾燥
させ、濃縮して、粗製生成物を得た。５％酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、２７．４ｇの無色の油を
生成物として与えた（収率６０．４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７４〜７．７６（ｍ  ２Ｈ）、７．
２７〜７．２９（ｍ，２Ｈ）。
【０２６９】
ステップ２：ステップ１の生成物（５．０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオ
ロメチル）アニリン（３．０１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３８ｇ
、１．６９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（
６．６ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）に、トルエン（１００ｍＬ）を添加し、１００℃で３時間
、密閉管において窒素下で撹拌した。冷却した後、粗製混合物を酢酸エチルで希釈し、ブ
ラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０〜５％のＥｔＯＡｃ／
Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して
、５．０ｇのジアリールアミンを無色の油として与えた（収率：９６％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３０４（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５９ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．
５９（ｍ，４Ｈ）、７．２５〜７．２７（ｍ，４Ｈ）。
【０２７０】
ステップ３：ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミン（５．４ｇ、１７．
６ｍｍｏｌ）に、酢酸（５４ｍＬ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３９７ｇ、１．７６ｍ
ｍｏｌ）を添加し、９０℃に１２時間、酸素風船下で加熱した。固体ＮａＨＣＯ３を添加
して、反応をクエンチし、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥さ
せ、濃縮して、粗製生成物を得た。２５％酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって、それをさらに精製して、２．８ｇの白色固体を与えた（
収率：５６％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３０３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．８３ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１２．１２（ｓ，１Ｈ）、８．８１（ｓ
，２Ｈ）、７．７５〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ）
。
例７：
３，６−ジクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール（中間体８、ｉｎｔ８）の合
成
【０２７１】
【化５５】
2020073532.tif 000064
【０２７２】
ステップ１：
密閉管において、２，３，５−トリクロロピリジン（８．０ｇ、４４ｍｍｏｌ）、４−
クロロアニリン（６．１７ｇ、４９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１６ｇ、
４４ｍｍｏｌ）およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０９ｇ、５３ｍｍｏｌ）
を、ｏ−キシレン（８０ｍＬ）中で混合した。結果として生じた混合物をアルゴンでパー
ジし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．４９ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１２時間
加熱した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し
た。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（６０〜１
２０サイズのメッシュ）によって精製して、黄色の固体３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−ク
ロロフェニル）ピリジン−２−アミン（７．０ｇ、５８．２３％）を得た。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２７５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６９ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６８（ｓ，１Ｈ）、８．１４（
ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜
７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：
密閉管において、３，５−ジクロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）ピリジン−２−アミ
ン（４．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（４．４ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）およびトリ
シクロヘキシルホスフィンテトラフルオロボレート（０．５４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を
、ＤＭＡ／ｏ−キシレン（１：２）（５０ｍＬ）中で混合した。結果として生じた混合物
をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、
１７０℃で４８時間加熱した。反応完了後、溶媒を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢
酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（６０〜１２０サイズのメッシュ
）によって精製して、３，６−ジクロロ−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール中間体
８（ｉｎｔ８）（１．２ｇ、３４．６％）を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２３５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．３４ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１７（ｓ，１Ｈ）、８．７４
（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５１（ｍ
，２Ｈ）。
例８
３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン（中間体９、ｉｎｔ９）の合成
【０２７３】
【化５６】
2020073532.tif 000065
【０２７４】
ステップ１：２，５−ジクロロフェノール（９．７８ｇ、６０ｍｍｏｌ）および１，４
−ジクロロ−２−ニトロベンゼン（１１．５８ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０〜１
２５℃に加熱し、撹拌を開始し、その中に、水２．６ｍＬ中のＫＯＨペレット（８５％）
４．０ｇの溶液を滴下により添加し、温度を１４５℃に上昇させ、さらに１８ｈ維持した
。その熱い溶液を、水１００ｍＬ中の３０％水性ＮａＯＨ１ｍＬの撹拌溶液中に注いだ。
初期に形成された油は数分で固体になり、濾過し、エタノールから再結晶化して、１，４
−ジクロロ−２−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ベンゼンを黄色の固体として得
た（１１．５ｇ、５９．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．７６〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、
７．３６〜７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７５】
ステップ２：エタノール（１５０ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）混合物中の１，４−ジク
ロロ−２−（５−クロロ−２−ニトロフェノキシ）ベンゼン（１３．０ｇ、４０．８８ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ＳｎＣｌ２．Ｈ２Ｏ（３６．８ｇ、１６３．７ｍｍｏｌ）を添加し、
反応混合物を９０℃に１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、１０％水酸化ナトリウム
溶液を使用して残渣を塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（
Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。０〜３％の酢酸エチル／ヘキサン
を使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、４−
クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキシ）アニリン（７．０ｇ、５９．８％）を、茶
色がかった油として与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，
１Ｈ）、７．１８〜７．２１（ｍ，１Ｈ）、６．７４〜６．８５（ｍ，３Ｈ）、６．５３
〜６．５６（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）。
【０２７６】
ステップ３：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノ
キシ）アニリン（４．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンズアルデヒド（１．１７
ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）および酢酸２滴を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。
２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．６２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を
添加した。完全な添加に際し、反応混合物を室温に温めて、１時間撹拌する。反応混合物
を氷でクエンチし、真空中で濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を
分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。ＵＰＬＣによ
って１８質量％を有する粗製生成物を、そのようなものとして次のステップに持っていっ
た。
【０２７７】
ステップ４：ＤＭＦ中のＮ−ベンジル−４−クロロ−２−（２，５−ジクロロフェノキ
シ）アニリン（０．９５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．３３ｇ
、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応の完了後
、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製生成物をメタノールから再結晶化し、濾過し、乾燥して
、１０−ベンジル−３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン（０．４ｇ、４７％）を
白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．３４〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、
７．２６〜７．２８（ｍ，３Ｈ）、６．７１（ｓ，４Ｈ）、６．５３（ｓ，２Ｈ）、４．
９１（ｓ，２Ｈ）。
【０２７８】
ステップ５：フラスコに、１０−ベンジル−３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジ
ン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および
１０％Ｐｄ／Ｃを入れた。混合物を、袋（ｂｌａｄｄｅｒ）を使用して室温で３０分間、
水素化にさらした。３時間後、セライトのパッドで反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で
除去した。濾液を蒸発させ、０〜５％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するフラッシュクロマ
トグラフィーによって精製して、（０．４ｇ、５４．７％）をオフホワイトの固体として
与えた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：δ８．５９（ｓ，１Ｈ）、６．５５〜６
．６３（ｍ，４Ｈ）、６．４０〜６．４３（ｍ，２Ｈ）。
例９
３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（中間体
１０、ｉｎｔ１０）の合成
【０２７９】
【化５７】
2020073532.tif 000066
【０２８０】
ステップ１：密閉管において、５−クロロ２−トリフルオロメチルピリジン（５．０ｇ
、２７．５ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（４．８８ｇ、３０．０ｍ
ｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．９４４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．
４ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中で混合した。結果として生じた
混合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６２ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を
添加し、１１０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合
物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０〜５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用
するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、４．７５ｇ
の６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン
−３−アミンを白色の固体として与えた（収率：５６．３％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３０７（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５５ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
、７．５４〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、（ｓ，１Ｈ）。
【０２８１】
ステップ２：６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル）ピリジン−３−アミン（４．７５ｇ、１５ｍｍｏｌ）に、酢酸（５０ｍＬ）およびＰ
ｄ（ＯＡｃ）２（３．４８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に１２時間加熱した。
反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られ
た残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１０％の重炭酸ナトリウム溶液、水および
ブライン溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。０〜１４
％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成
物をさらに精製して、０．７５ｇの３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピリド
［３，４−ｂ］インドールを与えた。
ＬＣＭＳ：（方法Ｅ）３０５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．４３ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７５〜８．７８（ｍ，１Ｈ）、７．
８８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ
，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）。
例１０
３，６−ジクロロ−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール（中間体１１、ｉｎｔ１１）の合
成
【０２８２】
【化５８】
2020073532.tif 000067
【０２８３】
ステップ１：密閉管において、４−クロロ２−アニシジン（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ
）、４−ヨードクロロベンゼン（１．５１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．３
３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．１９ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、ト
ルエン（２０ｍＬ）中で混合した。結果として生じた混合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ
（ＯＡｃ）２（０．２１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１２時間撹拌し
た。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濃縮した。０〜１％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィー
によって、粗製生成物をさらに精製して、０．５ｇの４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェ
ニル）−２−メトキシアニリンを白色の固体として与えた（収率：２９．４％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２６８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８７ｍｉｎ、９２．２８％（最大）
。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．２１（
ｄｄ，Ｊ＝５．２０，６．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．０
６（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，
Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−メトキシアニリン（０．
５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）に、酢酸（５ｍＬ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１２ｇ、０
．５５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に１２時間加熱した。反応完了後、セライト（登録
商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍ
Ｌ）で希釈し、１０％重炭酸ナトリウム溶液、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。０〜５％の酢酸エチル／ヘキサンを使用す
るシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、０．２５ｇの
３，６−ジクロロ−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール  ｉｎｔ１１を与えた。（収率：
５０．４％）
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３６６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．７２ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．８７（
ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．０５（ｓ，１Ｈ）。
例１１
３，６−ジクロロ−２−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール  ｉｎｔ１２、および３，６−ジ
クロロ−４−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール  ｉｎｔ１３の合成：
【０２８５】
【化５９】
2020073532.tif 000068
【０２８６】
ステップ１：
４−クロロ−３−メトキシアニリン（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）、１−クロロ−４
−ヨードベンゼン（３．３３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブト
キシド（６．０４ｇ、６３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１５ｍＬ）中に入れた。結果として
生じた混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１４１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）
、［ＨＰｔＢｕ３］［ＢＦ４］（０．２５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃
で１２時間加熱した。反応完了後、セライト床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した
。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４
００サイズのメッシュ）によって精製して、白色の固体４−クロロ−Ｎ−（４＿クロロフ
ェニル）−３−メトキシアニリンを得た（１．２ｇ、３５．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２２〜
７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．０８〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．
６４（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
【０２８７】
ステップ２：密閉管において、４−クロロ−Ｎ−（４＿クロロフェニル）−３−メトキ
シアニリン（ｍｅｔｈｏｘｙａａｎｉｌｉｎｅ）（１．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（
ＯＡＣ）２を、ＡＣＯＨ（５ｍＬ）中に入れ、反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した
。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４０
００サイズのメッシュ）によって精製して、Ｉｎｔ１２およびＩｎｔ１３を黄色の固体と
して与えた。
Ｉｎｔ１２：（０．２ｇ、１３．５％）
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）２６６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６２ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ１１．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（
ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．３１〜７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，
３Ｈ）。
Ｉｎｔ１３：（０．０５ｇ、３．５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，
１Ｈ）、８．３２〜８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．２１〜８．２４（ｍ，１Ｈ）、７．９６
〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）。
例１２：
２−（メチルチオ）−３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール（中間
体１４、ｉｎｔ１４）および４−（メチルチオ）−３，６−ビス（トリフルオロメチル）
−９Ｈ−カルバゾール（中間体１５、ｉｎｔ１５）の合成：
【０２８８】
【化６０】
2020073532.tif 000069
【０２８９】
ステップ１：密閉管において、４−クロロ２−メチルチオ１−トリフルオロメチルベン
ゼン（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）アニリン（１．５６ｇ
、９．７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．３０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３
（４．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）中で混合した。結果として生
じた混合物をアルゴンでパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３９５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ
）を添加し、１１０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応
混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し
、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。０〜５％の酢
酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさ
らに精製して、０．９ｇの３−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４
−（トリフルオロメチル）フェニル）アニリンを黄色の固体として与えた（収率：２９％
）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３５０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９１ｍｉｎ、
ステップ２：３−（メチルチオ）−４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）アニリン（０．９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）に、酢酸（１０ｍＬ
）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．５７５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（１
．０２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃に１８時間、密閉管において加熱した
。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得ら
れた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、アンモニア溶液、水、ブライン溶液で洗
浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルを使用する
シリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、溶出物（ｅｌｕ
ｔｉｏｎ）１を４−（メチルチオ）−３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カル
バゾール  Ｉｎｔ１５（０．２０ｇ、２２．３％）として、および、溶出物２として２−
（メチルチオ）−３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール  Ｉｎｔ１
４（０．１３ｇ、１４．５％）を与えた。
Ｉｎｔ１５
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３４８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９０ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，
１Ｈ）、７．７６〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．５１〜７．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４８
（ｓ，３Ｈ）。
Ｉｎｔ１４
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３４８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．７４ｍｉｎ。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１〜８．３９（ｍ，３Ｈ）、７．
７０（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４２（ｓ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。
例１３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２−メチルスルホニル−３，６−ビス（トリフルオロメチル）カ
ルバゾール−９−イル］アゼパン−３−オール、（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２−メチルスル
ホニル−３，６−ビス（トリフルオロメチル）カルバゾール−９−イル］アゼパン−３−
オール（化合物７）の合成
【０２９０】
【化６１】
2020073532.tif 000070
【０２９１】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−
３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール  Ｉｎｔ１４（０．１ｇ、０
．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．１３９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を
Ｎ２雰囲気下で添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。１時間後、Ｉｎｔ１（
０．０５７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１００℃で４８時間続
けた。完了後、反応塊を水で希釈し、酢酸エチル上で抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、位置異性体をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）によって精製したところ、溶出物
１（非極性）は位置異性体１（０．０３０ｇ、１９．１％）であった。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）５６３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９３ｍｉｎ、
ステップ２：３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０１８ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を
、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｂｏｃ中間体（０．０３０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の
溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応の完了後、反応塊をＮａ２
ＣＯ３の飽和溶液、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。４６％の酢酸エチル／ヘキサンを使用
するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、０．３０ｇ
を白色の固体として与えた（収率：５３％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）６１５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６９ｍｉｎ、
ステップ３：脱保護をＨＣｌ−ジオキサン中で行った。それから、粗製物（ｃｒｕｄｅ
）を逆相プレップ（ｐｒｅｐ）によって精製して、化合物７を得た（０．０１０ｇ、４０
．３％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４８１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４５ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ、１１．６７ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３〜９．２２（ｍ，４Ｈ）、
８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝
８．００Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．５２（ｍ，１Ｈ）
、３．０２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．
１８（ｍ，１Ｈ）。
例１４
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［４−メチルスルホニル−３，６−ビス（トリフルオロメチル）カ
ルバゾール−９−イル］アゼパン−３−オール、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−（メチルス
ルホニル）−３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）ア
ゼパン−３−オールの合成、（化合物６）
【０２９２】
【化６２】
2020073532.tif 000071
【０２９３】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−
３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール  Ｉｎｔ１５（０．１ｇ、０
．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．１３９ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を
Ｎ２雰囲気下で添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。１時間後、Ｉｎｔ１（
０．０５７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１００℃で４８時間続
けた。完了後、反応塊を水で希釈し、酢酸エチル上で抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、位置異性体をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）によって精製したところ、溶出物
１（非極性）は位置異性体１（０．０３０ｇ、１９．１％）であった。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）５６３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．９３ｍｉｎ、
ステップ２：３−クロロペルオキシ安息香酸（０．０１８ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を
、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｂｏｃ中間体（０．０３０ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の
溶液に、０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。反応の完了後、反応塊をＮａ２
ＣＯ３の飽和溶液、水およびブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ
２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させた。４６％の酢酸エチル／ヘキサンを使用
するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、０．３０ｇ
を白色の固体として与えた（収率：５３％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）６１５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．６９ｍｉｎ、
ステップ３：脱保護をＨＣｌ−ジオキサン中で行った。それから、粗製物を逆相プレッ
プによって精製して、化合物６を得た。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４８１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４５ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ、１１．６７ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．１３〜９．２２（ｍ，４Ｈ）、
８．６５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝
８．００Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｓ，１Ｈ）、５．０８〜５．１０（ｍ，１Ｈ）、４．
６０〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．５０〜３．５２（ｍ，１Ｈ）
、３．０２〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．
１８（ｍ，１Ｈ）。
例１５
３，７−ジクロロ−１０−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−１
０Ｈ−フェノチアジン５，５−ジオキシド、３，７−ジクロロ−１０−（（３Ｓ，４Ｓ）
−３−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−１０Ｈ−フェノチアジン５，５−ジオキシドの
合成、（化合物１）
【０２９４】
【化６３】
2020073532.tif 000072
【０２９５】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３，７−ジクロロ−１
０Ｈ−フェノチアジン  ｉｎｔ４（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム
（２．４ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物を８０℃で１時間撹
拌した。１時間後、ｉｎｔ１（１．１８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１
００℃で５日間撹拌させた。反応完了後、反応塊を水で希釈し、酢酸エチル上で抽出し、
水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、位置異
性体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）によっ
て精製したところ、溶出物１（非極性）は位置異性体１であり、溶出物２は位置異性体２
であった（少量だけが観察された）。
収率：（溶出物１）（位置異性体１）０．１５ｇ、８．８％
ＨＰＬＣ：（方法Ｆ）ＲＴ、７．０８ｍｉｎ、
ステップ２：ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０．１３４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、ジ
クロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェ
ノチアジン−１０−イル）−３−ヒドロキシアゼパン−１−カルボキシレート（０．１５
ｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、混合物をＮ
ａ２ＣＯ３の飽和溶液で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾
過し、溶媒を真空中で蒸発させた。２５〜３０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリ
カゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、０．０５７ｇの生成
物を無色の固体として与えた。
化合物１（ラセミ体）：０．０５７ｇ、３８％。
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１１．３７ｍｉｎ、
ステップ３：ＢＯＣ基の脱保護を伴う全ての化合物に対して、同じプロトコールを続け
た。
化合物１（ラセミ体）：０．０３５ｇ、７７．７％
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４１５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３５ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ、１１．０３ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，２
Ｈ）、７．７７（ｓ，４Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，１Ｈ）、４．４５
（ｔ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２６〜３．４
０（ｍ，３Ｈ）、３．０３〜３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．０６（ｍ，３Ｈ）。
例１６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，６−ジクロロカルバゾール−９−イル）アゼパン−３−オー
ル、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アゼパ
ン−３−オール（化合物２）の合成
【０２９６】
【化６４】
2020073532.tif 000073
【０２９７】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−９
Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ６）（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウ
ム（２．２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で１時間撹
拌した。１時間後、ｉｎｔ１（０．５６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１
００℃で１８時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で
希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し
、位置異性体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ
）によって精製したところ、溶出物１（非極性）は位置異性体１（０．２５ｇ、１２．３
％）であり、溶出物２は位置異性体２（０．１５ｇ、７．４％）であった。
ＬＣＭＳ：（方法Ａ）３５０．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．７ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｃ）ＲＴ、１６．８ｍｉｎ、
ステップ２：
方法Ｈを使用するキラル分取精製に、位置異性体１を供し、異性体１、０．０９ｇおよ
び異性体２、０．０７５ｇを得た。ジオキサン中のＨＣｌを使用する、それぞれの個々の
異性体の脱保護の後、異性体１および異性体２を得た。
異性体１：
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１６．８ｍｉｎ、９９．１％（最大）
キラルＨＰＬＣ：（方法Ｊ）−ＲＴ、９．５８ｍｉｎ、
異性体２：
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１６．８ｍｉｎ、９７．２％（最大）
キラルＨＰＬＣ：（方法Ｊ）−ＲＴ、１４．６５ｍｉｎ
異性体１：（０．０６ｇ、８６％）
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３５０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．７ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１２．１ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４３（ｓ，２Ｈ）、８．３３（
ｓ，２Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，２Ｈ）、５
．４６（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．
５９（ｓ，１Ｈ）、３．２４〜３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．０８〜３．２０（ｍ，１Ｈ）
、２．６１〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．０４〜２．２１（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．
８５（ｍ，１Ｈ）。
異性体２：（０．０５ｇ、８６．２％）
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３５０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．７ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１２．１ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３９（ｓ，２Ｈ）、８．３３（
ｓ，２Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，２Ｈ）、５
．４７（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．
５７〜４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．２４〜３．３２（
ｍ，２Ｈ）、３．０９〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．
０４〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．８６（ｍ，１Ｈ）。
例１７
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）カルバゾール−９−イル］
アゼパン−３−オール、（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）カ
ルバゾール−９−イル］アゼパン−３−オール、（化合物３）の合成
【０２９８】
【化６５】
2020073532.tif 000074
【０２９９】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３，６−ジトリフルオ
ロメチル−９Ｈ−カルバゾール  Ｉｎｔ８（２．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、
炭酸セシウム（３．１７ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物を
室温で１時間撹拌した。１時間後、ｉｎｔ１（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）を反応混合物
に添加し、１００℃で７日間撹拌させた。完了後、反応塊を水で希釈し、酢酸エチル上で
抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し
、位置異性体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ
）によって精製したところ、溶出物１（非極性）は位置異性体１（１．２ｇ、３５．２％
）であった。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）５１７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．０６ｍｉｎ、
ステップ２：ジクロロメタン中のＢｏｃ保護中間体（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５４５ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した後で
添加し、室温で終夜撹拌した。完了後、反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム溶液、水、
ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）によって精製したところ
、溶出物１はｉｎｔ（ｉｉ）（０．３ｇ、２５．２％）であり、溶出物２はｉｎｔ（ｉ）
（０．６２ｇ、６４．１％）であった。
Ｉｎｔ（ｉ）：
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４１７（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．６２ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１２．７０ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０５（ｓ，２Ｈ）、８．８６〜
８．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８１〜８．０９（ｍ，４Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．８８（ｔ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８〜４．５９（ｍ，１Ｈ
）、３．４６〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．６６〜２
．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜１．９７（ｍ，１Ｈ
）。
Ｉｎｔ（ｉｉ）：
ＵＰＬＣ：（方法Ａ）５１３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．９３ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１５．６２ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８６〜８．８８（ｍ，２Ｈ）、
７．７５〜８．０８（ｍ，４Ｈ）、５．３４〜５．３５（ｍ，１Ｈ）、４．７６〜４．８
０（ｍ，１Ｈ）、４．３２〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、４．０４〜４．０９（ｍ，１Ｈ）、
３．８１〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，２
Ｈ）、１．９６〜１．９９（ｍ，１Ｈ）。
異性体１および異性体２：
方法Ｋを使用するキラル分取精製に位置異性体１  ｉｎｔ（ｉ）を供し、異性体１、０
．０７０ｇおよび異性体２、０．０７０ｇを得た。
（異性体１）：（０．０７０ｇ、７０％）
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３１７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．６２ｍｉｎ
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１２．９５ｍｉｎ、
キラルＨＰＬＣ：（方法Ｍ）−ＲＴ、４．９３ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３〜８．８６（ｍ，２Ｈ）、
７．９２〜８．００（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｓ，２Ｈ）、４．７２〜４．７８（ｍ，２
Ｈ）、４．２１〜４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０３〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８６〜
２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６７〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．８２（ｍ，３
Ｈ）。
異性体２：（０．０７０ｇ、７０％）
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３１７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．６３ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１２．６９ｍｉｎ、
キラルＨＰＬＣ：（方法Ｍ）−ＲＴ、８．８７ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．８６〜
８．９０（ｍ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，２Ｈ）、７．８０〜７．９３（ｍ，３Ｈ）、５．
５３（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ
，１Ｈ）、３．４６〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．６２〜２．７
２（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｓ，２Ｈ）、１．９３〜１．９５（ｍ，１Ｈ）。
例１８
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］イン
ドール−９−イル］アゼパン−３−オール、（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３，６−ビス（トリ
フルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］アゼパン−３−オール、
（化合物１４）の合成
【０３００】
【化６６】
2020073532.tif 000075
【０３０１】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３，６−ビス（トリフ
ルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドールｉｎｔ３（０．３ｇ、０．９８
ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．４８１ｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気
下で添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。１時間後、ｉｎｔ１（０．２７３
ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で７日間撹拌させた。反応完了
後、反応塊を水で希釈し、酢酸エチル上で抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、位置異性体を粗製物から逆相分取ＨＰＬＣに
よって分離して、両方の位置異性体の混合物０．２ｇを得て、それから、これを順相分取
ＨＰＬＣによって分離して、位置異性体１、０．１４ｇおよび位置異性体２、０．０４ｇ
を単離した。
収率：（溶出物１）（位置異性体１）０．１４０ｇ、２７．４％
ＨＰＬＣ：（方法Ｇ）ＲＴ、６．８４ｍｉｎ、
収率：（溶出物２）（位置異性体２）０．０４０ｇ、７．８％
ＨＰＬＣ：（方法Ｇ）ＲＴ、９．３５ｍｉｎ、
ステップ２：ＢＯＣ基の脱保護を伴う全ての化合物に対して、同じプロトコールを続け
た。
化合物１４（ｉ）（ラセミ体）：０．０３０ｇ、
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４１８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５４ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１２．６２ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ，３Ｈ）、８．８９〜
８．９２（ｍ，２Ｈ）、８．２１〜８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４０
Ｈｚ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８〜５．２１（ｍ，１
Ｈ）、４．８０（ｓ，１Ｈ）、３．５６〜３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．４９（
ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，１Ｈ）、２．６６〜２．７１（ｍ，
１Ｈ）、１．９７〜２．０７（ｍ，３Ｈ）。
化合物１４（ｉｉ）（ラセミ体）：０．０３１ｇ、９５．０９％
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３３６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４４ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１１．７２ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．
３２（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｄ，Ｊ＝６．５２Ｈｚ，２Ｈ）、８．
０５〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．９７〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝４
．９２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、４．０３〜４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．４
９〜３．６５（ｍ，３Ｈ）、２．３０〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，２Ｈ）。
例１９
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，６−ジクロロ−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イ
ル）アゼパン−３−オール、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−１−メトキシ−
９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アゼパン−３−オール、（化合物８）の合成
【０３０２】
【化６７】
2020073532.tif 000076
【０３０３】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−１
−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール  Ｉｎｔ１１（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、炭酸セシウム（０．９１７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応
混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、Ｉｎｔ１（０．４８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）
を反応混合物に添加し、１００℃で７日間撹拌させた。完了後、反応塊を水で希釈し、酢
酸エチル上で抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有
機相を濃縮し、位置異性体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイ
ズのメッシュ）によって精製したところ、溶出物１（非極性）は位置異性体１（０．０６
ｇ、６．６％）であった。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３７９（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．１７ｍｉｎ、
化合物８：（０．０３０ｇ、６３．２％）
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３８１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５２ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ、１２．３１ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０〜９．０９（ｍ，２Ｈ）、
８．２９〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０
〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１８（ｍ，
１Ｈ）、５．５０〜５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９８
（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、１
．７３〜２．０８（ｍ，４Ｈ）。
例２０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−２−メトキシ−カルバゾール−９−イル）ア
ゼパン−３−オール、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，６−ジクロロ−２−メトキシ−カルバ
ゾール−９−イル）アゼパン−３−オール、（化合物９）の合成
【０３０４】
【化６８】
2020073532.tif 000077
【０３０５】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−２
−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール  Ｉｎｔ１２（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、
炭酸セシウム（０．４８８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物を
８０℃で１時間撹拌した。１時間後、ｔｅｒｔ−ブチル８−オキサ−５−アザビシクロ［
５．１．０］オクタン−５−カルボキシレート（０．１０２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を反応
混合物に添加し、８０℃で１８時間撹拌させた。反応完了後、反応塊を水で希釈し、酢酸
エチル上で抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有
機相を濃縮し、位置異性体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイ
ズのメッシュ）によって精製したところ、溶出物１（非極性）は位置異性体１であり、溶
出物２は位置異性体２であった（少量だけが観察された）。
収率：（溶出物１）（位置異性体１）０．０７ｇ、１９．４％
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４２３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．５６ｍｉｎ、
ステップ２：ＢＯＣ基の脱保護を伴う全ての化合物に対して、同じプロトコールを続け
た。
化合物９（ラセミ体）：０．０５ｇ、９０．９％
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３７９（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１２．２７ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３４〜
８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．２３〜８．２９（ｍ，１Ｈ）、７．８６〜７．８８（ｍ，１
Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ，２Ｈ）、５．４８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、４
．５６〜４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｓ，１Ｈ）、３．４９〜３．５７（ｍ，１Ｈ
）、３．０４〜３．１３（ｍ，１Ｈ）、２．５２〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜２
．１７（ｍ，３Ｈ）、１．８４〜１．８８（ｍ，１Ｈ）。
例２１
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，６−ジクロロ−１−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール−９−イ
ル）アゼパン−３−オール、（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−１−メトキシ−
９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アゼパン−３−オール、（化合物８）の合成
【０３０６】
【化６９】
2020073532.tif 000078
【０３０７】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３，６−ジクロロ−１
−メトキシ−９Ｈ−カルバゾール  Ｉｎｔ１１（０．５ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶
液に、炭酸セシウム（０．９１７ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応
混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、Ｉｎｔ１（０．４８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）
を反応混合物に添加し、１００℃で７日間撹拌させた。完了後、反応塊を水で希釈し、酢
酸エチル上で抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有
機相を濃縮し、位置異性体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイ
ズのメッシュ）によって精製したところ、溶出物１（非極性）は位置異性体１（０．０６
ｇ、６．６％）であった。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３７９（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．４．１７ｍｉｎ
化合物８：（０．０３０ｇ）
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３８１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５２ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ、１２．３１ｍｉｎ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．７０〜９．０９（ｍ，２Ｈ）、
８．２９〜８．３２（ｍ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０
〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．１８（ｍ，
１Ｈ）、５．５０〜５．６０（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９８
（ｓ，３Ｈ）、３．３７〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．０７〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、１
．７３〜２．０８（ｍ，４Ｈ）。
例２２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン−１０−イル）アゼ
パン−３−オール、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，７−ジクロロ−１０Ｈ−フェノキサジン
−１０−イル）アゼパン−３−オール、（化合物１０）の合成
【０３０８】
【化７０】
2020073532.tif 000079
【０３０９】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３，７−ジクロロ−１
０Ｈ−フェノキサジン  Ｉｎｔ９（０．５５ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシ
ウム（１．４１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物を８０℃で１
時間撹拌した。１時間後、ｉｎｔ１（０．３７１ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を反応混合物に
添加し、８０℃で１８時間撹拌させた。反応完了後、反応塊を水で希釈し、酢酸エチル上
で抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮
し、位置異性体をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシ
ュ）によって精製したところ、溶出物１（非極性）は位置異性体１であり、溶出物２は位
置異性体２であった。
【０３１０】
標準的なプロトコールを使用して位置異性体１（ラセミ体）を脱保護し、ＨＣｌ塩とし
て得た（０．０１７ｇ、８９．４％）。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３６６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４７ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ａ）ＲＴ、１１．３７ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ６．８９（ｓ，２Ｈ）、６．８０〜６．８
２（ｍ，２Ｈ）、６．７２〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．９７〜
３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．５６〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．４７（ｍ，２
Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１２．６０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３８〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、
２．１２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０１〜２．０４（ｍ，２Ｈ）。
収率：（溶出物１）（位置異性体１）０．１７ｇ、１７％。
ＨＰＬＣ：（方法Ｃ）ＲＴ、７．３５ｍｉｎ、
異性体１、２：
方法Ｋを使用するキラルＳＦＣ精製に位置異性体−１（０．１７ｇ）を供し、異性体１
、０．０３５ｇおよび異性体２、０．０３０ｇを得た。それぞれの個々の異性体の脱保護
の後、異性体１および異性体２を得た。
異性体１：０．０２５ｇ、９２．５％
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３６６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４９ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１２．１３ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．９４（
ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、６．８２〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７５〜６．
８１（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３〜４．４４（ｍ
，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、
３．２３〜３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２８〜２．３
２（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．９８（ｍ，３Ｈ）。
異性体２：０．０２０ｇ、８６．９％
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）３６６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４８ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｂ）ＲＴ、１２．１２ｍｉｎ、
１Ｈ  ＮＭＲ  ４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ
，１Ｈ）、６．８９（ｓ，２Ｈ）、６．８０〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７５〜６．７
７（ｍ，２Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝４．４
０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｔ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２〜３．４８（ｍ，
１Ｈ）、３．２３〜３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９９〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．３０
〜０．００（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．９６（ｍ，３Ｈ）。
例２３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリド［３，４−ｂ］イン
ドール−９−イル］アゼパン−３−オール、（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３，６−ビス（トリ
フルオロメチル）ピリド［３，４−ｂ］インドール−９−イル］アゼパン−３−オール、
（化合物１５）の合成
【０３１１】
【化７１】
2020073532.tif 000080
【０３１２】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３，６−ビス（トリフ
ルオロメチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（ｉｎｔ１０）（０．２０ｇ、
０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．３２１ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を
Ｎ２雰囲気下で添加し、反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。１時間後、ｉｎｔ１（
０．１４１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、撹拌を１００℃で４８時間続
けた。完了後、反応塊を水で希釈し、酢酸エチル上で抽出し、水、ブライン溶液で洗浄し
、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、位置異性体をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）によって精製したところ、溶出物
１（非極性）は位置異性体１（０．０２ｇ、６％）であった。
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４０４（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．３６ｍｉｎ、
化合物１５：（０．０１５ｇ、９３．６％）
ＬＣＭＳ：（方法Ｂ）４８１（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．４５ｍｉｎ、
ＨＰＬＣ：（方法Ｄ）ＲＴ、９．９３ｍｉｎ、８８．５５％（最大）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．４６（ｓ，１Ｈ）、９．３４（
ｓ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８
．２２〜８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．９１〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，１Ｈ
）、５．１２（ｓ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，１Ｈ）、３．５７（
ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５〜３．４４（ｍ，２Ｈ）、２．２０〜２．２３
（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．９６（ｍ，１Ｈ）。
例２４
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［２，８−ビス（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］イン
ドール−５−イル］アゼパン−３−オール、（３Ｓ，４Ｓ）−４−［２，８−ビス（トリ
フルオロメチル）ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル］アゼパン−３−オール、
（化合物１６）の合成
【０３１３】
【化７２】
2020073532.tif 000081
【０３１４】
例２５
７−メトキシ−２，８−ビス（トリフルオロメチル（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌ）
）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（ｉｎｔ１６）の合成
【０３１５】
【化７３】
2020073532.tif 000082
【０３１６】
ステップ１：
密閉管において、３−メトキシ−４−トリフルオロメチルアニリン（５．０ｇ、２６ｍ
ｍｏｌ）、５−クロロ−２−トリフルオロメチルピリジン（４．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）お
よびＣｓ２ＣＯ３（１０．９７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、トルエン（１００ｍＬ）中で
混合し、結果として生じた混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８８ｇ、３
．９ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．６２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃
で１２時間加熱した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空
下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で
洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー
（２３０〜４００サイズのメッシュ）によって精製して、所望の生成物Ｎ−（３−メトキ
シ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−
アミンを得た（６．２ｇ、７１．２％）。
ＬＣ  ＭＳ：３３５（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ−３．５ｍｉｎ、９９．７５％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ネガティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５４（
ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝
８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０３１７】
ステップ２：Ｎ−（３−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル−６−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−３−アミン（６．２ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｏ
Ａｃ）２（４．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（７０ｍＬ）中に入れ、１００℃に１
２時間、酸素風船下で加熱した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾
過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣ
Ｏ３溶液、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。酢酸
エチル／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって最初に粗製生成
物を精製し、分取ＨＰＬＣによってさらに精製して、位置異性体１を７−メトキシ−２，
８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール（０．４６ｇ
、７．５％）として、および位置異性体２を７−メトキシ−３，６−ビス（トリフルオロ
メチル）−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．２５ｇ、４％）として与えた。
位置異性体１（ｉｎｔ１６）：
ＬＣＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−３．３９ｍｉｎ、９９．６１％（最大）、ポジティ
ブモード
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１４（ｓ，１Ｈ）、８．３
９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４
３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）。
位置異性体２（ｉｎｔ１７）：
ＬＣＭＳ：３３５．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−３．３５ｍｉｎ、９９．０９％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２９（ｓ，１Ｈ）、９．０
１（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）
。
例２６
Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３
−アミン（ｉｎｔ１８、ｉｎｔ１９）の合成
ステップ１：
密閉管において、４−クロロ−２−アニシジン（３．０ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、５−
クロロ−２−トリフルオロメチルピリジン（３．８ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２
ＣＯ３（８．０２ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中で混合した。結果
として生じた混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６４ｇ、２．８ｍｍｏｌ
）およびＸ−ｐｈｏｓ（０．４５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、１４０℃で１２時間
加熱した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し
た。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無
水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２３０〜
４００サイズのメッシュ）によって精製して、所望の生成物Ｎ−（４−クロロ−２−メト
キシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンを得た（３．５ｇ、
６１．４％）。
ＬＣ  ＭＳ：３０３．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−３．４５ｍｉｎ、９６．０３％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（
ｄ，Ｊ＝２．５８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７
．２７（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝
２．１７，９．８０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０３１８】
ステップ２：Ｎ−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル
）ピリジン−３−アミン（３．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（２．
６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍＬ）中に入れ、１００℃に１２時間酸素風船
下で加熱した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃
縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブ
ライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エー
テルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、
位置異性体１を８−クロロ−６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ピリド［３
，２−ｂ］インドール（０．８ｇ、２３％）として、および位置異性体２を６−クロロ−
８−メトキシ−３−トリフルオロメチル−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール（０．
７ｇ、２０％）として与えた。
位置異性体１（ｉｎｔ１８）
ＬＣ  ＭＳ：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−３．４３ｍｉｎ、９８．０％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ）、８．０
５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２３（ｓ，１
Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）。
位置異性体２（ｉｎｔ１９）：
ＬＣＭＳ：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−３．４５ｍｉｎ、９２．５％（最大）、ポジテ
ィブモード
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４５（ｓ，１Ｈ）、８．９
７（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）
、４．０４（ｓ，３Ｈ）。
例２７：
３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピ
リジン（ＩｎｔＢ，ｉｎｔ２０、ｉｎｔ２１）の合成
【０３１９】
【化７４】
2020073532.tif 000083
【０３２０】
ステップ１：密閉管において、２−クロロピリジン−３−アミン（４．０ｇ、２４．０
ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（７．９９ｇ、３
７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１１．９８ｇ、３７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０
ｍＬ）中で混合した。結果として生じた混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０
．５５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓ（０．５８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加
し、１４０℃で１２時間加熱した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を
濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブ
ライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマ
トグラフィー（６０〜１２０サイズのメッシュ）によって精製して、黄色の固体３−クロ
ロ−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イ
ル）ピリジン−２−アミンを得た（１．２ｇ、１５．０３％）。
ＬＣＭＳ：３４０（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ．３．６４ｍｉｎ、９９．１６％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ；流量：１．２ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）二重モード。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．５５（ｓ，１Ｈ）、９．０７（
ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，８．３３（ｓ，
１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３２１】
ステップ２：密閉管において、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（６−
（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１．４ｇ、４．１
ｍｍｏｌ）を、ＤＢＵ（１．２４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン
テトラフルオロボレート（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０４
６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に添加し、ＤＭＡ（１５ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を
１５分間パージし、１７０℃で１８時間撹拌した。反応完了後、セライト（登録商標）床
で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で
希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し
、分取クロマトグラフィーによって精製して、３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９
Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：５，４−ｃ’］ジピリジン  ＩｎｔＢを得た（０．３３ｇ、２
６．４％）。
ＬＣＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．１４ｍｉｎ、９９．６１％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２（ｓ，１Ｈ）、９．３９（
ｄ，Ｊ＝１．６４，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１
Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）。
例２８
３−クロロ−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾール（ｉｎｔ２２）の合成：
【０３２２】
【化７５】
2020073532.tif 000084
【０３２３】
ステップ１：
密閉管において、４−ニトロアニリン（１．０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、４−ブロモク
ロロベンゼン（１．６６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０５ｇ、９．
３９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中で混合した。結果として生じた混合物を窒素
でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＸ−ｐｈｏｓ（０
．１７ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間加熱した。反応完了後、セ
ライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エ
チル（１５０ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥さ
せた。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）
によって精製して、所望の生成物４−クロロ−Ｎ−４−ニトロフェニルアニリンを得た（
１．２ｇ、６６．６％）。
ＬＣ  ＭＳ：２４７（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ−３．４１ｍｉｎ、９８．３％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ネガティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（
ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．００，６．８０Ｈｚ，２Ｈ）
、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ）
。
【０３２４】
ステップ２：４−クロロ−Ｎ−４−ニトロフェニルアニリン（１．２２ｇ、４．９ｍｍ
ｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、酢酸（１２ｍＬ）中に
入れ、１００℃に１２時間酸素風船下で加熱した。反応完了後、セライト（登録商標）床
で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で
希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て、粗製生成物を最初に精製して、３−クロロ−６−ニトロ−９Ｈ−カルバゾールを得た
（０．３９ｇ、３５．５％）。
ＬＣ  ＭＳ：２４５（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−３．３１ｍｉｎ、９９．６２％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ネガティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６：δ１２．２１（ｓ，１Ｈ）、９．２８
（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，９．０２Ｈｚ，
１Ｈ）、７．４５〜７．６７（ｍ，３Ｈ）。
例２９
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリミド［５
，４−ｂ］インドール−５−イル）−７−メチル−アゼパン−３−オール（化合物２８）
の合成：
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル８−オキサ−３−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３
−カルボキシレート（ｉｎｔ２３）の合成：
【０３２５】
【化７６】
2020073532.tif 000085
【０３２６】
ステップ１：ＴＨＦ（７５ｍＬ）中のＮ−アリルヘキサ（ａｌｌｙｌｈｅｘ）−５−エ
ン−２−アミン塩酸塩（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＤＭＡＰ（２．０
８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびｂｏｃ無水物（２．９５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加
し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィー
によって、粗製生成物を最初に精製して、１を与えた（１．７ｇ、６２．９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．７４〜５．８４（ｍ，２Ｈ）、
４．９３〜５．１５（ｍ，４Ｈ）、４．０６（ｓ，１Ｈ）、３．６４〜３．６７（ｍ，２
Ｈ）、１．９３〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．５０〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．３９（
ｓ，９Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
ステップ２：ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の１（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、グ
ラブス第二世代触媒（０．１１６ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）を添加し（触媒を添加する前
に、Ｎ２を使用して反応混合物を脱気すべきである）、反応混合物を４０℃で１時間加熱
した。反応混合物を濃縮してトルエンを除去し、酢酸エチル／石油を使用するカラムクロ
マトグラフィーに対して残渣を直接入れて、２を与えた（１．２ｇ、８０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ５．６２（ｓ，２Ｈ）、３．９８〜
４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．５３〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，１Ｈ）、１．
９６〜２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．７９〜１．９１（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．６９（
ｍ，１Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
ステップ３：３−クロロペルオキシ安息香酸（２．１ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ
（２０ｍＬ）中の２（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に０℃で添加した。混合物
を室温で終夜撹拌し、それから、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の１０％溶液を添加し、混合物をＮａ２
ＣＯ３の飽和溶液で塩基性化した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し
、溶媒を真空中で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを使用するシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって、粗製生成物をさらに精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル８−オキサ−
３−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボキシレートを無色の油として与え
た（０．４８ｇ、３７．２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９３〜４．０３（ｍ，１Ｈ）、
３．８５〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝３．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４
（ｓ，１Ｈ）、２．８６〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．００〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、１
．６１〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１９〜１．４２（ｍ，２Ｈ
）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
【化７７】
2020073532.tif 000086
【０３３０】
ステップ４：密閉管において、４−クロロアニリン（３．１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルピリミジン（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２Ｃ
Ｏ３（９．２９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）中で混合した。結果と
して生じた混合物を窒素でパージし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）
およびＸ−ｐｈｏｓ（０．５２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間加
熱した。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した
。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２３０〜４
００サイズのメッシュ）によって精製して、所望の生成物Ｎ−（４−クロロフェニル）−
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−アミン３を得た（５．５ｇ、９１．６％）
。
ＬＣ  ＭＳ：２７２．０（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ−３．２３ｍｉｎ、９８．０９％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）二重モード
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ９．２３（ｓ，１Ｈ）、８．６５（
ｓ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝１．８４Ｈ
ｚ，２Ｈ）。
【０３３１】
ステップ５：Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
５−アミン３（５．５ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｇ、２０
．１ｍｍｏｌ）を、酢酸（５０ｍＬ）中に入れ、１００℃に１２時間酸素風船下で加熱し
た。反応完了後、セライト（登録商標）床で反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。得
られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、水、ブライン溶液
で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルを使用
するシリカゲルクロマトグラフィーによって、粗製生成物をさらに精製して、８−クロロ
−２−トリフルオロメチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドールとして与えた（２
．０ｇ、３７．３％）。
ＬＣ  ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−３．１４ｍｉｎ、９４．１６％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）二重モード
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５１（ｓ，１Ｈ）、９．３４
（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，２Ｈ）。
【０３３２】
【化７８】
2020073532.tif 000087
【０３３３】
ステップ６：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の８−クロロ−２−トリ
フルオロメチル−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．８３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加
し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル８−オ
キサ−３−アザビシクロ［５．１．０］オクタン−３−カルボキシレート（０．４８ｇ、
２．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１２０℃で７日間撹拌させた。反応の完了後、
反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ
２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ｂｏｃ中間
体（０．１１ｇ、１２．５％）を得た。
ＬＣＭＳ：４９９（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．８１ｍｉｎ、９７．９９％（最大）。
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
ＨＰＬＣ：ＲＴ、１４．７０ｍｉｎ、９５．９４％（最大）。
方法Ａ：水中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ；Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ−３
μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３４〜９．３９（ｍ，１Ｈ）、８．
４５〜８．４８（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．９７（ｍ，２Ｈ）、４．７１〜４．８７（
ｍ，１Ｈ）、３．９０〜４．０７（ｍ，３Ｈ）、１．９４〜２．１７（ｍ，５Ｈ）、１．
４３（ｓ，９Ｈ）１．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３３４】
ステップ７：
ジオキサン中のＨＣｌを使用する、上記ｂｏｃ中間体の脱保護後、（３Ｒ，４Ｒ）−４
−（８−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドー
ル−５−イル）−７−メチルアゼパン−３−オール（化合物２８）を得た。（０．０１３
ｇ、８６．６％）
ＬＣＭＳ：３９９（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．２２ｍｉｎ、９３．１５％（最大）。
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
ＨＰＬＣ：ＲＴ、１０．２７５ｍｉｎ、９２．０９％（最大）。
方法Ａ：水中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ；Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１５０×４．６）ｍｍ−
３μ
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．３８（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，
１Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）、５．１９〜５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．５８
（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、３．５６〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２
．４２（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．１６（ｍ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，３Ｈ）。
例３０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（（８−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−
イル）アミノ）アゼパン−３−オール（化合物２５）の合成
【０３３５】
【化７９】
2020073532.tif 000088
【０３３６】
ステップ１：ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（
１０．０ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）、エチルグリシネート塩酸塩（７．９ｇ、６４．２ｍｍ
ｏｌ）および炭酸カリウム（２２．１７ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で１２
時間撹拌した。それから、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で
抽出し、水（５００ｍＬ×３）およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ
、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て、粗製生成物を最初に精製して、所望の生成物エチル３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−
インドール−２−カルボキシレート１を得た（５．０ｇ、３２．６％）。
ＬＣ  ＭＳ：２３９（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ−２．８８ｍｉｎ、８１．６％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）二重モード
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．５９（ｓ，１Ｈ）、８．２３
（ｓ，１Ｈ）、７．８２〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．２０Ｈｚ，１
Ｈ）、５．７１（ｓ，２Ｈ）、４．２７〜４．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７
．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３７】
ステップ２：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチル−３−アミノ−５−クロロ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボキシレート１（５．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール１０ｍＬを添加し、１００℃で２時間撹拌した。反
応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル
（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって
、粗製生成物を精製して、２を与えた（２．５ｇ、４０．６％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．４９（
ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（
ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９
９（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３３８】
ステップ３：エタノール（２０ｍＬ）中の２（２．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、
ＮＨ４ＯＨ溶液（２０ｍＬ）を添加し、７０℃で終夜加熱した。揮発分を真空中で除去し
、得られた固体を濾過し、酢酸エチル／ペット（ｐｅｔ）エーテル混合物で洗浄し、乾燥
して、３を得た（１．５ｇ、８３．３％）。
ＬＣ  ＭＳ：２１８（Ｍ−Ｈ）、ＲＴ−２．２３ｍｉｎ、９２．３％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ネガティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．３０（ｓ，２Ｈ）、８．００
（ｄ，Ｊ＝９．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７
（ｄ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３３９】
ステップ４：３（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中に配置し、
トリエチルアミン塩酸塩を添加し、混合物を１００℃に終夜加熱した。反応を室温に冷却
し、過剰のＰＯＣｌ３を真空下で蒸発させた。残渣を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解さ
せ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の急速撹拌溶液
に０℃で滴下により添加した。混合物を１時間撹拌し、それから、水相をＤＣＭ（３×０
．５０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）、水（
１×５０ｍＬ）、およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、それから、ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、濾過し、濃縮して、４を与えた（１．０ｇ、６２．５％）。
ＬＣ  ＭＳ：２３９（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−２．８８ｍｉｎ、９７．８％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．５９（ｓ，１Ｈ）、８．９
０（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、
ステップ５：イソプロピルアルコール（２．０ｍＬ）中の４（０．１ｇ、０．４２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔブチル（
３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシアゼパン（ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｐｅｎｅａ
ｓ）−１−カルボキシレート（０．１１６ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１０
０℃に終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた残渣を酢
酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥させ、濃縮した。酢酸エチル／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィー
によって、粗製生成物を精製して、５を得た（０．０３ｇ、１６．６％）。
ＬＣ  ＭＳ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ−３．３１ｍｉｎ、９９．６２％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，
Ｊ＝１．８４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，
Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６〜４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．７５〜３．７７（ｍ
，１Ｈ）、３．５０〜３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１
７〜２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３４０】
ステップ６：ジオキサン中のＨＣｌを使用する、上記ｂｏｃ中間体の脱保護後、（３Ｒ
，４Ｒ）−４−（（８−クロロ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−イル）
アミノ）アゼパン−３−オールを得た（０．０１６ｇ、８４．２％）。
ＬＣＭＳ：３３２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ、１．７５９ｍｉｎ、９８．５３％（最大）。
方法Ａ−０．１％のＴＦＡ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
ＨＰＬＣ：ＲＴ、７．９３ｍｉｎ、９７．７％（最大）。
方法Ａ：水中０．１％のＴＦＡ；Ｂ：ＡＣＮ；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：Ｗｅｌｃｈｒｏｍ  Ｃ１８（２５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，
Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ
，Ｊ＝２．０４，８．９６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．３４（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜
３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ，２
Ｈ）、２．０８〜２．１１（ｍ，２Ｈ）。
例３１
８−クロロ−５−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−３，５−ジ
ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−４−オン（化合物３０）の合成：
【０３４１】
【化８０】
2020073532.tif 000089
【０３４２】
ステップ１：乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８−クロロ−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミ
ド［５，４−ｂ］インドール−４−オン（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭
酸セシウム（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で
１時間撹拌した。１時間後、ＩｎｔＡ１（０．６１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に
添加し、１００℃で７日間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００
ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相
を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し、単離した（０．０６ｇ、６．１％）。
ＬＣＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．９４ｍｉｎ、９９．４７％（最大）。
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
ＨＰＬＣ：ＲＴ、５．６３ｍｉｎ、９２．９６％（最大）。
方法Ａ：水中０．１％のＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ
）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，
Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３〜４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９２〜３．９８（ｍ
，１Ｈ）、３．６４〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．１
１〜３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．９６（ｍ
，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：
ジオキサン中のＨＣｌを使用する上記ｂｏｃ中間体の脱保護後、８−クロロ−５−（（
３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシアゼパン−４−イル）−３，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミ
ド［５，４−ｂ］インドール−４−オンを得た（０．０１２ｇ、８０％）。
ＬＣＭＳ：３３３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．９２ｍｉｎ、９５．３９％（最大）。
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
ＨＰＬＣ：ＲＴ、６．６９ｍｉｎ、９４．６８％（最大）。
方法Ａ：水中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ；Ｂ：ＭｅＯＨ；流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ−３
μｍ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，
１Ｈ）、７．６２〜７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、４．６２
〜４．６３（ｍ，２Ｈ）、３．７０〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．４９〜３．４９（ｍ，
２Ｈ）、３．１５〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１５
〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，１Ｈ）。
例３２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（８−クロロ−４−メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］イン
ドール−５−イル）アゼパン−３−オール（化合物３１）の合成
【０３４３】
【化８１】
2020073532.tif 000090
【０３４４】
ステップ１：メタノール（１０．０ｍＬ）中の４，８−ジクロロ−５Ｈ−ピリミド［５
，４−ｂ］インドール（０．３０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウ
ム（０．０７４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で終夜撹拌した。
完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、
無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮して、８−クロロ−４−メトキシ−５Ｈ
−ピリミド［５，４−ｂ］インドールを与えた（０．２８ｇ、９６．５％）。
ＬＣＭＳ：２３４．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．６７ｍｉｎ、９８．５４％（最大）。
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．１０（
ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０および８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）。
【０３４５】
ステップ２：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の８−クロロ−４−
メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール（０．２８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）
の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．５９ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し
、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後、ＩｎｔＡ１（０．３８４ｇ、１．８０
ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で７日間撹拌させた。反応の完了後、反応混
合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブライン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ
４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、０．０２０ｇ（３
．７２％）の所望の生成物を与えた。
ＬＣＭＳ：４４７．０（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．２６ｍｉｎ、９５．５４％（最大）。
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
ステップ３：
ジオキサン中のＨＣｌを使用する、上記ｂｏｃ中間体の脱保護後、（３Ｒ，４Ｒ）−４
−（８−クロロ−４−メトキシ−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］インドール−５−イル）
アゼパン−３−オールを得た（０．０１０ｇ、６６．６％）
ＬＣＭＳ．：３４７．２（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．０５ｍｉｎ、９７．７２％（最大）
方法Ａ−水中０．１％のギ酸；Ｂ−アセトニトリル  流量＝１．５ＭＬ／ＭＩＮ
カラム−Ｚｏｒｂａｘ  ＸＤＢＣ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
ＨＰＬＣ：ＲＴ、７．３６ｍｉｎ、９６．１６％（最大）
方法：水中１０ｍＭのＮＨ４ＯＡＣ、Ｂ：アセトニトリル  流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８（１５０×４．６ｍｍ、３
μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，
Ｊ＝１．６０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝２
．００，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６〜４．６０（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，３Ｈ
）、３．４５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１４〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．６０〜２
．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１７〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．００〜２．１７（ｍ，１Ｈ
）。
例３３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［７−メトキシ−２，８−ビス（トリフルオロメチル）ピリド［３
，２−ｂ］インドール−５−イル］アゼパン−３−オール（化合物１７）および（３Ｓ，
４Ｓ）−４−（７−メトキシ−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３
，２−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール（位置異性体１＝ｉｎｔ１６）
の合成：
【０３４６】
【化８２】
2020073532.tif 000091
【０３４７】
ステップ１：乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の位置異性体１（ｉｎｔ
１６）（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（０．６３３ｇ、１
．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後
、ＩｎｔＡ１（０．３６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１００℃で７日間
撹拌させた。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水、ブラ
イン溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機相を濃縮し、フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（２３０〜４００サイズのメッシュ）によって精製し、溶出物１（
非極性）を単離した（０．１５ｇ、２０％）。
ＬＣＭＳ：５４９（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．３．２４ｍｉｎ、９９．９％（最大）。
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
キラルＨＰＬＣ：ＲＴ、６．９４ｍｉｎ、４９．６８％（最大）、１２．９０ｍｉｎ、４
９．９２％（最大）
方法Ａ：ヘキサン：ＩＰＡ（９０：１０）
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ９．１５（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｓ，
１Ｈ）、８．６０（ｄ，Ｊ＝１０．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈ
ｚ，１Ｈ）、４．８７〜４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．６９〜４．７１（ｍ，２Ｈ）、４．
０４（ｓ，３Ｈ）、３．９４〜３．９９（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．４９（ｍ，１Ｈ）
、２．５５〜２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．５８（ｓ，
９Ｈ）。
ステップ２：
上記方法を使用するキラル分取精製に、このｂｏｃ中間体を供し、異性体１、０．０５
ｇおよび異性体２、０．０６ｇを得た。
異性体１：
キラルＨＰＬＣ：ＲＴ、７．０３ｍｉｎ、９９．２２％（最大）
方法Ａ：ヘキサン：ＩＰＡ（９０：１０）
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
異性体２：
キラルＨＰＬＣ：ＲＴ、１２．２２ｍｉｎ、９４％（最大）
方法Ａ：ヘキサン：ＩＰＡ（９０：１０）
カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＩＡ（２５０×４．６ｍｍ−５μ）
ステップ３：
ジオキサン中のＨＣｌを使用するそれぞれの個々の異性体の脱保護の後、化合物１７お
よび化合物１８を得た。
化合物１７：（０．０２７ｇ、８３．３％）
ＬＣＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．２．５７ｍｉｎ、９９．５４％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
ＨＰＬＣ：ＲＴ、９．６ｍｉｎ、９９．０９％（最大）
方法Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｃ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４３〜８．５０（ｍ，２Ｈ）、
７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、４．９０〜４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．
５５（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓ，３Ｈ）、３．２９〜３．４８（ｍ，４Ｈ）、３．１６
〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０２〜２．１０（ｍ，３Ｈ）。
化合物１８：（０．０３５ｇ、１００％）
ＬＣＭＳ：４４８（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ；２．５６ｍｉｎ、９９．０７％（最大）
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
ＨＰＬＣ：ＲＴ、１２．０２ｍｉｎ、９８．４８％（最大）
方法Ａ：水中０．１％のＴＦＡ、流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｃ  ｄＣ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４４（ｓ，２Ｈ）、７．９１
（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、４．８６〜４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．５４〜４
．５６（ｍ，１Ｈ）、４．０５（ｓ，３Ｈ）、３．４０〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．２
０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３３〜２．４９（ｍ，３Ｈ）。
例３４
（５Ｒ，６Ｒ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）−６−ヒド
ロキシアゼパン−２−オンの合成、（化合物２７）
【０３４８】
【化８３】
2020073532.tif 000092
【０３４９】
ステップ１：（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，６−ジクロロ−カルバゾール−９−イル）−
アゼパン−３−オール（ラセミ体）（１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中
に入れ、それにトリエチルアミン（０．７２４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合
物を５分間撹拌し、それから、反応混合物を０℃に冷却し、それにｂｏｃ無水物（０．７
３２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、反応混合物を室温で２時間撹拌（ａｔｔｉ
ｒｅｄ）した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し
、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、それから、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル
２３０〜４００メッシュを使用するカラムクロマトグラフィーによって、粗製生成物を精
製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｒ−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ
−カルバゾール−９イル）−３−ヒドロキシアゼペン−１−カルボキシレート（ｃａｒｏ
ｘｙｌａｔｅ）を得た（１．１ｇ、９１．６％）。
ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）３４９、ＲＴ．４．０７ｍｉｎ、９８．３４％（最大）。
方法Ａ−０．１％のＨＣＯＯＨ；Ｂ−ＡＣＮ  流量＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ。
カラム−ＺＯＲＢＡＸ  ＸＤＢ  Ｃ１８（５０×４．６ｍｍ−５μｍ）ポジティブモード
１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３２〜８．３８（ｍ，２Ｈ）
、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、５．０
７（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５１（ｑ，Ｊ＝１０．００Ｈｚ，１Ｈ）、４．
２６〜４．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０５〜３．１９（
ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、１．９４〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．
８０〜１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０３５０】
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カル
バゾール−９イル）−３−ヒドロキシアゼペン−１−カルボキシレート（１ｇ、２．２ｍ
ｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に入れ、それにイミダゾール（０．２２４ｇ、３．３ｍ
ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却し、それにＴＢＤＭＳＣｌを添加し、反応混
合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×２
５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、それから、濾過し、溶媒を減圧下で除去
した。シリカゲル２３０〜４００メッシュを使用するカラムクロマトグラフィーによって
、粗製生成物を精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−（ｔｅｒ
ｔブチルジメチルシリルオキシ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９イ
ル）−２−オキシアゼペン（ｏｘｙａｚｅｐｅｎｅ）−１−カルボキシレートを得た（０
．７ｇ、２０％）
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｒ）−６−（ｔｅｒｔブチルジメチルシリ
ルオキシ）−５−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９イル）−３−ヒドロキシ
アゼペン−１−カルボキシレート（０．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）
中に入れ、それにＫＭｎＯ４のプレミックス粉末（０．７０７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およ
びＣｕＳＯ４を添加し、反応混合物を室温で２４時間、密閉管において撹拌した。セライ
ト（登録商標）で反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、酢酸エ
チル／石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、得られた粗製物
を直接精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（５Ｒ，６Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カ
ルバゾール−９イル）−３−オキシアゼペン−１−カルボキシレートを与えた（０．１１
ｇ、１５．３％）
ＵＰＬＣ：（Ｍ＋Ｈ）４７７、ＲＴ．１．７０ｍｉｎ、９７．６８％（最大）。
（方法）：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ−１．８μｍ）
Ａｃｑ．方法３０７０ＦＡ．ｏｌｐ％Ｂ：０ｍｉｎ＝３０％１．２５〜２．０ｍｉｎ＝９
５％２．５ｍｉｎ＝３０％３．０ｍｉｎ＝３０％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２７〜７．
５３（ｍ，５Ｈ）、４．３４〜４．５４（ｍ，３Ｈ）、３．５０〜３．５９（ｍ，１Ｈ）
、２．７６〜２．９９（ｍ，３Ｈ）、２．０６〜２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｓ，
９Ｈ）、０．４５（ｓ，９Ｈ）、（ｓ，３Ｈ）、（ｓ，３Ｈ）。
【０３５１】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル−（５Ｒ，６Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カ
ルバゾール−９イル）−３−オキシアゼペン−１−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．
０１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）中に入れ、亜鉛ブロミド（０．２１４ｇ、０．０９
ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍ
ｌ）で希釈し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、それから、濾
過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル２３０〜４００メッシュを使用するカラムク
ロマトグラフィーによって、粗製生成物を精製して、所望の生成物を得た。酢酸エチル／
石油エーテルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって、得られた粗製物を直接
精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル−（５Ｒ，６Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ
−カルバゾール−９イル）−３−ヒドロキシアゼペン−１−カルボキシレートを与えた（
０．０１６ｇ、１５．３％）。ＵＰＬＣ：（Ｍ＋Ｈ）４７７、ＲＴ．１．３９ｍｉｎ、９
４．８４％（最大）。
（方法）：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ−１．８μｍ）
Ａｃｑ．方法３０７０ＦＡ．ｏｌｐ％Ｂ：０ｍｉｎ＝３０％１．２５〜２．０ｍｉｎ＝９
５％２．５ｍｉｎ＝３０％３．０ｍｉｎ＝３０％
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．０８〜８．１３（ｍ，２Ｈ）、７．６
４（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，２Ｈ）、４．７
７〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．３９〜４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．６５（ｍ
，１Ｈ）、３．２８〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｔ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ
）、２．７５〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｑ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，１Ｈ）、２．
１３〜２．１５（ｍ，１Ｈ）、０．４３（ｓ，９Ｈ）、（ｓ，３Ｈ）、（ｓ，３Ｈ）。
【０３５２】
ステップ５：乾燥ＣＨＣｌ３（１ｍＬ）中の（）（０．０１６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の
撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液をＮ２雰囲気下で添加し、反
応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２
×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、それから、濾過し、溶媒を減圧下で
除去した。シリカゲル２３０〜４００メッシュを使用するカラムクロマトグラフィーによ
って、粗製生成物を精製して、所望の化合物２７を得た（０．００３ｇ、５．８％）。
ＵＰＬＣ：３６３（Ｍ＋Ｈ）、ＲＴ．１．３６ｍｉｎ、９８．０６％（最大）。
（方法）：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ−１．８μｍ）
Ａｃｑ．方法：５９５ＦＡ．ｏｌｐ％Ｂ：０ｍｉｎ＝５％２．０ｍｉｎ＝９５％２．５ｍ
ｉｎ＝５％３．０ｍｉｎ＝５％
例３５
本発明の選択化合物の薬物動態（Ｐｈａｒｍａｋｏｋｉｎｅｔｉｃ）特性
培養された熱帯熱マラリア原虫を使用して、本発明の選択化合物をそれらの抗マラリア
活性に対して分析（ａｓｓａｙ）した。これは以下のプロトコールに従って行われること
ができる：
熱帯熱マラリア原虫の培養：
熱帯熱マラリア原虫系統ＮＦ５４をＲｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  
Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ（ＭＲ４）（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ
）から得た。その２つの系統をＴｒａｇｅｒおよびＪｅｎｓｅｎの方法の修正によってイ
ンビトロにて維持した。完全培地において５％ヘマトクリットで懸濁されたＡ陽性（Ａ＋
）ヒト赤血球中に、培養を維持した。５ｇのａｌｂｕｍａｘ  ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ−Ｉｎｖ
ｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１０２１０３７）、２．５ｍｇのゲンタマイシン（Ｓｉ
ｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、５ｍｇの
ヒポキサンチン（Ｓｉｇｍａ）、および１ＬのＲＰＭＩ  １６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅ
ｎ、カタログ番号１１８７５０８５）。培養を１００ｍｍのペトリ皿において（ＢＤ  Ｆ
ａｌｃｏｎ）１５ｍＬの体積で成長させ、４％のＣＯ２および３％のＯ２という標準ガス
環境において温度３７℃でトリ−ガスインキュベーター（カタログ番号３１３１、Ｔｈｅ
ｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｆｏｒｍａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩ  Ｗａｔｅｒ  Ｊａｃ
ｋｅｔｅｄ）中で保持した。ギムザ染色（Ｇｅｉｍｓａ  ｓｔａｉｎ）での染色に続いて
、１００Ｘ（油浸）倍率で薄い塗抹標本（ｓｍｅａｒ）を使用して寄生生物の成長および
形態を毎日観察した。
熱帯熱マラリア原虫成長分析
このプロトコールまたはその変形物は、熱帯熱マラリア原虫の成長をインビトロで阻害
する、本発明の選択化合物の効力を判定するために使用されることができる。
【０３５３】
以前に、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓおよび同僚（ｃｏｌｌｅａｇｕｅ）（Ａｎｔｉｍｉｃｒ
ｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１６（６）、７１０、１９７９）によって
記述される従来の［３Ｈ］ヒポキサンチン取り込み分析によって、寄生生物の成長が分析
物において検出された。［３Ｈ］ヒポキサンチン取り込み分析を実施するため、新たな抗
マラリア剤は、１：１で、ヒポキサンチンのない完全培地中へ、１００μＬの最終体積に
（最終抗マラリア剤濃度範囲、１０，０００ｎＭから４．８ｎＭは、特殊な場合に変化す
ることができる）、９６ウェル無菌細胞培養プレートにおいて連続的に希釈された。１ウ
ェル当たり、１００μＬの熱帯熱マラリア原虫培養（０．３％ｐおよび１．２５％ｈ−同
調された環段階）を添加し、添加によって、抗マラリア剤は、そのウェルにおける最終Ｄ
ＭＳＯ濃度が０．１％を超えないように希釈される。該研究において使用される全ての培
養は、適合させたａｌｂｕｍａｘ  ＩＩである。マイクロタイタープレートをチャンバー
中にて標準ガス環境において３７℃で７２時間インキュベートした。インキュベーション
の４８時間後、および５０μＬ（０．５μＣｉ／ウェル）の３Ｈ−ヒポキサンチン（比活
性、２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、濃度１．０ｍＣｉ／ｍｌ；Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａ
ｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の添加より前に
、培養が成長していることを保証する、塗抹標本を作製することによって、培養成長を評
価した。分析プレートを２４時間さらにインキュベートする。インキュベーション期間に
続いて、ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ細胞ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて
ユニフィルター−９６  ＧＦ／Ｂプレート上で、プレートを採取し、蒸留水で洗浄して、
過剰の放射化学物質（ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ）を除去し、プレートを乾燥させるた
めに３７℃で終夜または６０℃で１時間保持した。５０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔシン
チレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ＬＳ
Ｃ−Ｃｏｃｋｔａｉｌ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）をユニフィルター−９６  ＧＦ／Ｂ
プレートに添加し、１５〜２０分間保持した。そのプレートをＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  ＮＸ
Ｔマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ
）においてカウントした。寄生対照および非寄生対照の赤血球における［３Ｈ］ヒポキサ
ンチン取り込みに対する平均値を算出した。
【０３５４】
結果として生じた分析データは、表１に提供される。
【０３５５】
【表３】
2020073532.tif 000093
【０３５６】
インビボ分析例１６および１７に記述される化合物番号２および３についての、熱帯熱マ
ラリア原虫  ＰＦ３Ｄ／００８７／Ｎ９に対するインビボ効力。
【０３５７】
熱帯熱マラリア原虫−マラリアのマウスモデルにおけるインビボ活性は、Ａｎｇｕｌｏ
−Ｂａｒｔｕｒｅｎ  Ｉ、Ｊｉｍｅｎｅｚ−Ｄｉａｚ  ＭＢ、Ｍｕｌｅｔ  Ｔ、Ｒｕｌｌ
ａｓ  Ｊ、Ｈｅｒｒｅｒｏｓ  Ｅら  （２００８）  ＰＬｏＳ  ＯＮＥ  ３（５）：ｅ２
２５２．  ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０００２２５２によっ
て提供されるプロトコールから適合させた。
【０３５８】
この研究は、ヒト赤血球が移植されたＮＯＤｓｃｉｄＩＬ２Ｒγｎｕｌｌマウスの末梢
血液において成長する熱帯熱マラリア原虫に対する、化合物番号２および３の治療的有効
性を測定する。「４日試験」を使用して、化合物番号２および３の抗マラリア効力を評価
した。
【０３５９】
該研究において概算された効力のパラメータは、ａ）ビヒクル処置マウスに関して感染
後７日目に寄生虫血症を９０％減少する、ｍｇ・ｋｇ−１での化合物番号２および３の用
量（ＥＤ９０として示されるパラメータ）である。
【０３６０】
化合物番号２および３に対するＥＤ９０は、それぞれ、＜１０ｍｇ・ｋｇ−１および＜
３ｍｇ・ｋｇ−１であった。
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月25日(2019.12.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラセミ体のもしくはエナンチオマー的に純粋な形態のもしくはあらゆる比率でのそれぞれのエナンチオマーの富化混合物の、および／またはあらゆる比率でのジアステレオアイソマーの混合物としての、式（ｉ）に記載の化合物、
【化１】
2020073532.tif 000096
（式中、
Ｗは、単結合、Ｏ、ＳＯ２、Ｓ、またはＮであり、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｚ’は、ＣまたはＮであり、
Ｙ’は、ＣまたはＮであり、
Ｙは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−Ａｋ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２またはアミノを示し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、アルコキシ、Ａｌｋ、Ｓ−Ａｋ、ＳＯ２アルキル、ＮＯ２またはアミノを示し、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＳＯ２、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２またはアミノを示し、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＭｅ、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２またはアミノを示し、
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、ベンジル、スルホンアミド、Ａｌｋ、アルコキシ、ＮＯ２またはアミノを示し、
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、ＳＯ２、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２またはアミノを示し、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、ＳＯ２、ＳＯ２Ａｌｋ、またはＳ−Ａｌｋ、Ａｌｋ、アルコキシまたはアミノを示し、
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｌｋ、アルコキシ、アミノ、ＳＯ２またはＳ−Ａｌｋを示し、
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、アミノ、アゼパニル、アゼパニル−３−オール、またはアミノ−アゼパニル−３−オールを示し、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、Ａｌｋ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、ＳＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ａｌｋ、ＮＯ２、アゼパニル環中の炭素に二重結合してケト基を形成する酸素、ヒドロキシル、アミノまたは−ＣＯＮＨ２を示し、
Ａｌｋは、１個から８個の炭素原子を有する分岐もしくは直鎖アルキル基または３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルであり、そこで、１個から７個のＨ原子は、独立して、Ｈａｌ、ＯＲ、ＣＯＯＲ、ＣＮ、ＮＲ２、フェニル、１個、２個または３個のＣ原子を有する直鎖または分岐アルキル、３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていてもよく、および／あるいは１個から３個のＣＨ２基は、Ｏ、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＣＯＮＲ、−ＮＲ−もしくはＳ、または３個から６個の炭素原子を有するシクロアルキルによって置換されていてもよい）、
またはその薬学的に許容される塩、エステルおよび／またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｒ１がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、またはＮＯ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨ、ハロゲン、ＣＦ３、またはＮＯ２である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２が両方ともＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、またはＮＯ２である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが単結合である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
ＷがＯである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＷがＳＯ２である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＷがＮである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＷがＳである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＣまたはＮである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙ’がＣまたはＮである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ’およびＺ’の両方がＣである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ、Ｚ’の両方がＮである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ’、Ｚ’が両方ともＮである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｚ、Ｚ’の両方がＮであり、Ｙ、Ｙ’の両方がＣである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚ、Ｚ’両方がＣであり、Ｙ、Ｙ’両方がＮである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚ、Ｚ’およびＹ、Ｙ’がＣである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８がＳＯ２Ａｌｋである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８がＮＯ２である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６がアルコキシである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ６が、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３がアルコキシ、ＮＯ２またはアミン（ＮＨ２）である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ３が、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシから選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が、Ｈ、メトキシ、エトキシ、またはＮＯ２から選択される、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１０がＣＦ３またはアゼパニル環中の炭素に二重結合してケト基を形成する酸素である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ９、Ｒ１０の両方がＨである、請求項１から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
あらゆる比率でのその混合物を含む、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物からなる群より選ばれた１種以上の化合物、その薬学的に許容される誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物、その立体異性体、ならびに、任意に、賦形剤、アジュバント、担体またはその組合せを含む医薬組成物。
【請求項２９】
少なくとも１種のさらなる薬学的に活性な化合物を含む、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アゼパン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（３，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−９−イル）アゼパン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］アゼパン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）−９Ｈ−カルバゾール−９−イル］アゼパン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３，６−ビス（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］インドール−９−イル］アゼパン−３−オール、
３Ｒ，４Ｒ）−４−（７−メトキシ−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（７−メトキシ−２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール、
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（８−クロロ−６−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−５−イル）アゼパン−３−オール、
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−５−イル）アゼパン−３−オール、および
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（２，８−ビス（トリフルオロメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ：４，５−ｂ’］ジピリジン−５−イル）アゼパン−３−オール
からなる群より選ばれた請求項１に記載の化合物。