(57)【要約】      （修正有）【課題】貯蔵安定性に優れた、ホルモテロール及びコルチコステロイドを含む定量吸入器用薬学的組成物の提供。【解決手段】（ｉ）ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも１つのホルモテロール化合物と、（ｉｉ）少なくとも１つのコルチコステロイドと、（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分と、（ｉｖ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分と、を含む薬学的組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、
（ｉ）ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロール溶媒和物、及びホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物から選択される、少なくとも１つのホルモテロール化合物と、
（ｉｉ）ジプロピオン酸ベクロメタゾン及びプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択される少なくとも１つのコルチコステロイドと、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分と、
（ｉｖ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分と、
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
エタノールを更に含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
エタノールを含まない、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記組成物の少なくとも９５重量％が、前記４つの成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）からなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記組成物の少なくとも９８重量％が、前記４つの成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）からなる、請求項４に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記組成物の少なくとも９９重量％が、前記４つの成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）からなる、請求項５に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
完全に前記４つの成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）からなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物が、ホルモテロールフマル酸塩二水和物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記噴霧剤成分の少なくとも９０重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記噴霧剤成分の少なくとも９５重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記噴霧剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項９または１０に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記噴霧剤成分が、１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンからなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後で、前記少なくとも１つのホルモテロール化合物、前記少なくとも１つのコルチコステロイド、及び不純物の総重量を基準として、０．７重量％未満の前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する不純物を生む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後で、前記少なくとも１つのホルモテロール化合物、前記少なくとも１つのコルチコステロイド、及び前記不純物の総重量を基準として、０．５重量％未満の前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する不純物を生む、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後で、前記少なくとも１つのホルモテロール化合物、前記少なくとも１つのコルチコステロイド、及び前記不純物の総重量を基準として、０．３重量％未満の前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する不純物を生む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
調製直後に前記薬学的組成物中に元々含有されている前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの少なくとも９９．０重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の前記組成物中に存在することになる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
調製直後に前記薬学的組成物中に元々含有されている前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの少なくとも９９．５重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の前記組成物中に存在することになる、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
調製直後に前記薬学的組成物中に元々含有されている前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの少なくとも９９．７重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の前記組成物中に存在することになる、請求項１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
懸濁液形態である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
溶液形態である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、５００ｐｐｍ未満の水を含有する、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、１００ｐｐｍ未満の水を含有する、請求項２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、５０ｐｐｍ未満の水を含有する、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、１０ｐｐｍ未満の水を含有する、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、５ｐｐｍ未満の水を含有する、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、０．５ｐｐｍ超の水を含有する、請求項２２〜２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、１ｐｐｍ超の水を含有する、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、１０００ｐｐｍ未満の酸素を含有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、５００ｐｐｍ未満の酸素を含有する、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、１００ｐｐｍ未満の酸素を含有する、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、０．５ｐｐｍ超の酸素を含有する、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、１ｐｐｍ超の酸素を含有する、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドが微粉化形態であり、前記組成物が有孔微細構造を含まない、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含有する密封及び加圧エアロゾル容器を取り付けた、定量吸入器（ＭＤＩ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴霧剤を使用する定量吸入器（ＭＤＩ）などの医療用デバイスからの薬物製剤の送達に関する。より具体的には、本発明は、Ｒ−１５２ａ噴霧剤と、噴霧剤中に溶解または懸濁される二元薬物製剤とを含む薬学的組成物、及びこれらの組成物を含有する医療用デバイスに関する。本発明の薬学的組成物は、定量吸入器（ＭＤＩ）を使用する加圧エアロゾル容器からの送達に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＩは、吸入薬物送達系の最も重要な種類であり、当業者には周知である。これらは、薬物が溶解、懸濁、または分散した液化噴霧剤を使用して、個別かつ正確な量の薬物を患者の気道へと応需型で送達するように設計される。ＭＤＩの設計及び操作は、多くの標準的な教本、及び特許文献に記載されている。これらは全て、薬物製剤を収容する加圧容器、ノズル、及び起動時に制御された量の薬物をノズルを通して分注することができるバルブアセンブリを備える。ノズル及びバルブアセンブリは、典型的には、マウスピースを備え付けた筐体の中に位置する。薬物製剤は、薬物が溶解、懸濁、または分散した噴霧剤を含むことになり、また極性添加剤、界面活性剤、及び防腐剤などの他の物質を含有してもよい。
【０００３】
噴霧剤をＭＤＩ中で十分に機能させるためには、噴霧剤がいくつかの特性を有する必要がある。これらは、適切な沸点及び蒸気圧を含むことで、室温の封止された容器中で液化し得るが、周囲温度が低くても、ＭＤＩを起動して薬物を噴霧製剤として送達するときに十分な高圧を生じさせるようにする。更に、本噴霧剤は、急性及び慢性毒性が低く、心臓感作閾値が高くあるべきである。これは、薬物、容器、ならびにＭＤＩデバイスの金属及び非金属構成要素と接触しているときに化学的安定性が高く、ＭＤＩデバイス中のあらゆるエラストマー材料から低分子量の物質を引き出す傾向が低くあるべきである。本噴霧剤はまた、薬物を、均一な溶液、安定した懸濁液、または安定した分散液中に、使用中の薬物の再現性送達を可能にするために十分な時間、維持することが可能であるべきである。薬物が、噴霧剤中の懸濁液の中にある場合、液体噴霧剤の密度は、液体における薬物粒子の急激な沈降または浮上を避けるために、固体薬物の密度に望ましく類似している。最後に、本噴霧剤は、使用中の患者に重大な燃焼リスクを示すべきでない。特に、気道中で空気と混合される際に不燃性または低可燃性である混合物が形成されるべきである。
【０００４】
ジクロロジフルオロメタン（Ｒ−１２）が、特性の好適な組み合わせを保有し、長年、最も広く使用されているＭＤＩ噴霧剤（トリクロロフルオロメタン（Ｒ−１１）とブレンドされることが多い）であった。ジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンなどの完全に及び部分的にハロゲン化されたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が地球の保護オゾン層を破壊しているという国際的な懸念から、多くの国がモントリオール議定書の協定を締結し、その製造及び使用を厳しく制限し、最終的には完全に廃止すると規定した。ジクロロジフルオロメタン及びトリクロロフルオロメタンは、冷凍用途では１９９０年代に廃止されたが、ＭＤＩセクターにおいては、モントリオール議定書における必須用途のための例外を受けて、依然として少量で使用されている。
【０００５】
１，１，１，２−テトラフルオロエタン（Ｒ−１３４ａ）がＲ−１２の代わりの冷媒及びＭＤＩ噴霧剤として導入された。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（Ｒ−２２７ｅａ）も、ＭＤＩセクターにおいてジクロロテトラフルオロエタン（Ｒ−１１４）の代わりの噴霧剤として導入され、本用途のために、ときに単独でまたはＲ−１３４ａとブレンドして使用される。
【０００６】
Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａは、オゾン破壊係数（ＯＤＰ）は低いが、地球温暖化係数（ＧＷＰ）がそれぞれ１４３０及び３２２０であり、これは現在では、一部の規制機関によって、特にそれらが大気中に放出される分散性の使用には高すぎるとみなされている。
【０００７】
昨今、特に注目を集めている１つの産業分野は、Ｒ−１３４ａの使用がＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ａｉｒ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（２００６／４０／ＥＣ）を受けて規制対象となった自動車用空調セクターである。産業界は、温室効果温暖化係数（ＧＷＰ）及びオゾン破壊係数（ＯＤＰ）が低い、自動車用空調及び他の用途におけるＲ−１３４ａに対するいくつかの可能性のある代替手段を開発している。これらの代替手段の多くは、ヒドロフルオロプロペン、特に、２，３，３，３−テトラフルオロプロペン（Ｒ−１２３４ｙｆ）及び１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（Ｒ−１２３４ｚｅ）などのテトラフルオロプロペンを含む。
【０００８】
Ｒ−１３４ａに対する提案されている代替手段はＧＷＰが低いものの、成分の多く、例えば、フルオロプロペンのうちのいくつかの毒性状況は不明であり、これらの代替手段がＭＤＩセクターにおける使用に容認可能となる可能性は、仮にそうなるとしても長年にわたって低い。
【０００９】
Ｒ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａに関する問題は他にもある。喘息といった呼吸器障害用の薬学的有効成分のほとんどは、Ｒ−１３４ａまたはＲ−２２７ｅａのいずれにも十分に溶解しない傾向にあり、噴霧剤中では懸濁液として扱う必要がある。薬物懸濁液は、ノズルの閉塞、凝集、及び堆積などのいくつかの問題を引き起こし、後者の問題により、薬物が噴霧剤中に均等に分布していることを確実にするために、使用前にＭＤＩをしっかりと振ることが必須となる。更に、よくあることだが、薬学的有効成分が噴霧剤中の再懸濁後に素早く沈殿してしまう場合には、送達される用量が有効濃度の薬学的有効成分を含有することを確実にするために、噴霧剤／薬物組成物を振った後すぐにＭＤＩから送達しなければならない。
【００１０】
薬物の溶解が不良である問題は、極性添加剤を組成物に含めることによって解決されており、これらの極性添加剤は、薬物の溶解を助けて溶液を形成させるか、さもなければ懸濁した薬物粒子の湿潤性を高めてより良好に分散しより安定した懸濁液をもたらすものである。好ましい極性添加剤はエタノールである。しかしながら、大量のエタノールの使用により、肺の深部の細気管支道に許容できるだけ浸透するには液滴サイズが大きすぎる、粗粒の噴霧が生じ得る傾向にある。更に、高レベルのエタノールは、若年の使用者には特に、口及び咽喉に対して許容できない刺激性を有し得、また宗教的な理由で許容されない場合がある。
【００１１】
界面活性剤も、より安定した懸濁液の産出を助け得るため、噴霧剤中に不溶性または難溶性である薬物を含む一部の製剤に含められている。しかしながら、界面活性剤は、肺における受容性について慎重に選択する必要があり、製剤複雑性を一層増大させる。このため、界面活性剤を使用せずに安定した懸濁液を形成させることが有益である。
【００１２】
喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に一般的に使用される薬物は、最も一般的にはフマル酸塩二水和物の形態にある、ホルモテロールである。ホルモテロールは、ＭＤＩを使用して気道に送達することができる選択的長時間作用型β２アドレナリン作動薬（ＬＡＢＡ）である。残念ながら、ホルモテロールをＭＤＩ技術による送達に好適な形態で製剤化することは、その物理的及び化学的安定性が制限されていることに起因して、困難であることが立証されている。安定性の問題は、ホルモテロールが、添加剤、溶媒、例えば、エタノール、及び他の治療薬を含む、医薬製剤で使用されることが多い他の成分に曝露する場合に特に顕著である。ホルモテロールと併用される他の治療薬には、コルチコステロイド、より具体的には糖質コルチコステロイドが挙げられる。特に望ましい複合製剤には、モメタゾン（多くの場合、フランカルボン酸モメタゾンとして）、ブデソニド、ベクロメタゾン（多くの場合、ジプロピオン酸ベクロメタゾンとして）、及びフルチカゾン（多くの場合、プロピオン酸フルチカゾンとして）から選択される１つ以上のコルチコステロイドと併せたホルモテロールが挙げられる。
【００１３】
ホルモテロールの医薬製剤の不安定性により、周囲温度での保存期間が制限され得、使用前の冷蔵貯蔵が必要となり得る。
【００１４】
ＭＤＩを使用して送達することができ、かつＲ−１３４ａ及びＲ−２２７ｅａと比較してＧＷＰが低下した噴霧剤を使用する、ホルモテロール及びコルチコステロイドの薬学的組成物、特にブデソニドが必要とされている。改善した貯蔵安定性を呈する、ホルモテロール及びコルチコステロイドの薬学的組成物、特にブデソニドも必要とされている。
【発明の概要】
【００１５】
本発明の第１の態様に従い、薬学的組成物、例えば、薬剤懸濁液または薬剤溶液が提供され、該組成物は、
（ｉ）  ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも１つのホルモテロール化合物と、
（ｉｉ）  少なくとも１つのコルチコステロイド、特にブデソニドと、
（ｉｉｉ）  少なくとも１つの界面活性剤化合物、特にポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、界面活性剤成分と、
（ｉｖ）  １，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分と、を含む。
【００１６】
本発明の第１の態様の薬学的組成物は、典型的には、薬学的組成物の総重量を基準として、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。好ましい実施形態では、本発明の第１の態様の薬学的組成物は、薬学的組成物の総重量を基準として、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する。本薬学的組成物の水分含有量のことを言う場合、発明者らは組成物中の自由水の含有量を指し、これは、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶発的に存在する任意の水のことではない。特に好ましい実施形態では、本薬学的組成物は水を含まない。あるいは、第１の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ以上であるが上で考察した量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、その後それをかかる無水状態に保持することが実際には困難であり得るためである。水分含有量がより低いと、薬物化合物の分解が低下する傾向にあり、その結果、より化学的安定性の高い組成物がもたらされるため、好ましい。
【００１７】
したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、薬学的組成物、例えば、薬剤懸濁液または薬剤溶液を提供し、該組成物は、
（ｉ）  ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも１つのホルモテロール化合物と、
（ｉｉ）  少なくとも１つのコルチコステロイド、特にブデソニドと、
（ｉｉｉ）  少なくとも１つの界面活性剤化合物、特にポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、界面活性剤成分と、
（ｉｖ）  １，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分と、を含み、
本組成物は、薬学的組成物の総重量を基準として、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する。
【００１８】
好ましい実施形態では、本発明の第１の態様の薬学的組成物は、薬学的組成物の総重量を基準として、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態では、薬学的組成物は酸素を含まない。あるいは、第１の態様の薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ以上であるが上で考察した量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を無酸素状態に保持することが実際には困難であり得るためである。酸素含有量がより低いと、薬物化合物の分解が低下する傾向にあり、その結果、より化学的安定性の高い組成物がもたらされるため、好ましい。
【００１９】
したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、薬学的組成物、例えば、薬剤懸濁液または薬剤溶液を提供し、該組成物は、
（ｉ）  ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも１つのホルモテロール化合物と、
（ｉｉ）  少なくとも１つのコルチコステロイド、特にブデソニドと、
（ｉｉｉ）  少なくとも１つの界面活性剤化合物、特にポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、界面活性剤成分と、
（ｉｖ）  １，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分と、を含み、
本組成物は、薬学的組成物の総重量を基準として、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する。
【００２０】
本発明の薬学的組成物は、定量吸入器（ＭＤＩ）を使用する気道への送達に好適である。
【００２１】
一実施形態では、本発明の第１の態様の薬学的組成物は、エタノールなどの極性添加剤を追加で含む。極性添加剤は、定量吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達される、呼吸器障害を治療するための薬学的組成物中で、日常的に使用される。これらは、溶媒、共溶媒、担体溶媒、及びアジュバントとも称される。これらを含めることで、界面活性剤または薬物が霧剤中で可溶性となり、薬学的組成物が、それが貯蔵されている容器からノズル出口へと通過するときに接触する、定量吸入器の表面における薬物粒子の堆積が抑制され得る。これらはまた、薬物が好適な極性添加剤と混合される２段階充填プロセスにおいて、増量剤として使用される。最も一般的に使用される極性添加剤はエタノールである。極性添加剤を使用する場合、極性添加剤は、典型的には、薬学的組成物の総重量を基準として、０．５〜１０重量％の量、好ましくは１〜５重量％の量で存在することになる。
【００２２】
好ましい実施形態では、本発明の第１の態様の薬学的組成物は、エタノールなどの極性添加剤を含まない。
【００２３】
本発明の第１の態様の薬学的組成物は、好ましくは本質的に上に列挙した４つの成分（ｉ）〜（ｉｖ）からなり、より好ましくは完全にこれらの成分からなる。「本質的に〜からなる」という用語は、本薬学的組成物の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、４つの列挙した成分からなることを意味する。
【００２４】
ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも１つのホルモテロール化合物（以下、少なくとも１つのホルモテロール化合物と称する）と、少なくとも１つのコルチコステロイドとは、噴霧剤中に分散または懸濁され得る。かかる懸濁液中の薬物粒子は、好ましくは、粒径が１００ミクロン未満、例えば、５０ミクロン未満である。しかしながら、代替的実施形態では、本発明の薬学的組成物は、一般的ではないが任意選択でエタノールなどの極性添加剤を活用した、噴霧剤に溶解させた少なくとも１つのホルモテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドを含む溶液である。
【００２５】
本明細書に開示される全ての態様及び実施形態における本発明の薬学的組成物中の少なくとも１つのホルモテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドは、好ましくは、微粉化形態である。更に、本明細書に開示される全ての態様及び実施形態における本発明の薬学的組成物は、好ましくは、有孔微細構造を含まない。
【００２６】
好適なホルモテロールの薬学的に許容される塩には、有機酸及び無機酸由来の酸付加塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ヒドロキ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルタル酸塩、グルコン酸塩、及びオレイン酸塩が挙げられる。ホルモテロールのフマル酸塩が好ましく、特に好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物はホルモテロールフマル酸塩水和物を含む。特に好ましい薬学的組成物は、少なくとも１つのホルモテロール化合物が本質的にホルモテロールフマル酸塩水和物からなるものである。「本質的に〜からなる」という用語は、少なくとも１つのホルモテロール化合物の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％がホルモテロールフマル酸塩水和物であることを意味する。少なくとも１つのホルモテロール化合物が完全にホルモテロールフマル酸塩水和物である薬学的組成物が、最も好ましい。
【００２７】
本発明の薬学的組成物はコルチコステロイドも含む。喘息及び慢性閉塞性肺疾患の治療にこれまで使用されてきたコルチコステロイド、ならびにＭＤＩを使用して送達することができるコルチコステロイドのいずれも、本発明の薬学的組成物中で使用することができる。好適なコルチコステロイドには、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、及びフルチカゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。好ましい化合物には、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、及びプロピオン酸フルチカゾンが挙げられる。最も好ましいコルチコステロイドは、ブデソニド、モメタゾン、フルチカゾン、及びベクロメタゾン、特にブデソニド及びモメタゾン、とりわけブデソニドである。
【００２８】
特に好ましい薬学的組成物は、少なくとも１つのコルチコステロイドが本質的にブデソニドからなるものである。「本質的に〜からなる」という用語は、少なくとも１つのコルチコステロイドの少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％がブデソニドであることを意味する。少なくとも１つのコルチコステロイドが完全にブデソニドである薬学的組成物が最も好ましい。
【００２９】
このため、好ましい実施形態では、本発明の薬学的組成物は、ホルモテロールフマル酸塩水和物とブデソニドとの両方を含む。好ましくは、ホルモテロールフマル酸塩水和物及びブデソニドは、本発明の薬学的組成物において唯一の薬学的有効成分である。
【００３０】
少なくとも１つのホルモテロール化合物、例えば、ホルモテロールフマル酸塩水和物とブデソニドとの重量比は、典型的には、１：４〜１：７０の範囲である。
【００３１】
本発明の薬学的組成物中の噴霧剤成分は、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む。よって、噴霧剤成分がＲ−１５２ａに加えて他の噴霧剤化合物を含み得る可能性を除外しない。例えば、噴霧剤成分は、例えば、Ｒ−２２７ｅａ、Ｒ−１３４ａ、ジフルオロメタン（Ｒ−３２）、プロパン、ブタン、イソブタン、及びジメチルエーテルから選択される、１つ以上の追加のヒドロフルオロカーボンまたは炭化水素噴霧剤化合物を更に含んでもよい。好ましい追加の噴霧剤はＲ−２２７ｅａ及びＲ−１３４ａである。
【００３２】
Ｒ−１３４ａまたはＲ−２２７ｅａなどの追加の噴霧剤化合物が含まれる場合、噴霧剤成分の少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％がＲ−１５２ａであるべきである。典型的には、Ｒ−１５２ａは、噴霧剤成分の少なくとも９０重量％、例えば、９０〜９９重量％を構成することになる。好ましくは、Ｒ−１５２ａは、噴霧剤成分の少なくとも９５重量％、例えば、９５〜９９重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を構成することになる。
【００３３】
特に好ましい実施形態では、噴霧剤成分は、完全にＨＦＡ−１５２ａからなり、その結果、本発明の薬学的組成物は、ＨＦＡ−１５２ａを唯一の噴霧剤として含む。「完全に〜からなる」という用語は、言うまでもなく、ＨＦＡ−１５２ａの作製に使用されるプロセスの後に存在し得る少量の、例えば、最大で数百ｐｐｍの不純物の存在を除外しないが、但し、それらが医療用途における噴霧剤の安定性に影響しないことを条件とする。好ましくは、ＨＦＡ−１５２ａ噴霧剤は、１０ｐｐｍ以下、例えば、０．５〜１０ｐｐｍ、より好ましくは５ｐｐｍ以下、例えば、１〜５ｐｐｍの不飽和不純物、例えば、フッ化ビニル、塩化ビニル、フッ化ビニリデン、及びクロロ−フルオロエチレン化合物を含有することになる。
【００３４】
本発明の薬学的組成物はまた、少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分を含む。ＭＤＩ用医薬製剤中でこれまで使用されてきた種類の界面活性剤化合物を本発明の薬学的組成物中で使用し得る。好ましい界面活性剤は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンから選択される。好ましい実施形態では、界面活性剤成分は、本質的に、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、オレイン酸、及びレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物からなり、更により好ましくは完全にそれからなる。特に好ましい実施形態では、界面活性剤成分は、本質的に、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの界面活性剤からなり、更により好ましくは完全にそれからなる。「本質的に〜からなる」という用語は、界面活性剤成分の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、列挙される界面活性剤で構成されることを意味する。特に好ましい実施形態では、界面活性剤成分は、ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコール界面活性剤との両方を含む。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態において、
（ｉ）  ホルモテロールフマル酸塩水和物と、
（ｉｉ）  ブデソニドと、
（ｉｉｉ）  ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、界面活性剤成分と、
（ｉｖ）  １，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分と、を含む、薬学的組成物が提供されることが、上の考察から明らかとなるであろう。
【００３６】
この好ましい実施形態では、本薬学的組成物は、好ましくは本質的に４つの列挙される成分（ｉ）〜（ｉｖ）からなり、より好ましくは完全にそれらからなる。加えて、界面活性剤成分は、好ましくは、本質的に、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物からなり、より好ましくは完全にそれからなる。ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコール界面活性剤との混合物が好ましい。最後に、噴霧剤成分は、好ましくは本質的に１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）からなり、より好ましくは完全にそれからなる。
【００３７】
本発明の薬学的組成物は、典型的には、０．０１〜１．０重量％の少なくとも１つのホルモテロール化合物と少なくとも１つのコルチコステロイドとの組み合わせ、９６．５〜９９．９８重量％の噴霧剤成分、及び０．０１〜２．５重量％の界面活性剤成分を含む。好ましい組成物は、０．０５〜０．５重量％の少なくとも１つのホルモテロール化合物と少なくとも１つのコルチコステロイドとの組み合わせ、９７．５〜９９．８５重量％の噴霧剤成分、及び０．１〜２．０重量％の界面活性剤成分を含む。特に好ましい薬学的組成物は、０．０７〜０．２重量％の少なくとも１つのホルモテロール化合物と少なくとも１つのコルチコステロイドとの組み合わせ、９８．８〜９９．７３重量％の噴霧剤成分、及び０．２〜１．０重量％の界面活性剤成分を含む。全てのパーセンテージは薬学的組成物の総重量を基準とする。
【００３８】
ホルモテロールフマル酸塩水和物などのホルモテロール化合物を含有する薬学的組成物中に１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤を使用することで、予想外に、ホルモテロール化合物の化学的安定性を、それがＲ−１３４ａまたはＲ−２２７ｅａのいずれかを噴霧剤として含有する既知の製剤において呈する安定性と比較して改善できることが分かった。
【００３９】
したがって、本発明の第２の態様では、薬学的組成物を安定させる方法が提供され、本薬学的組成物は、噴霧剤と、噴霧剤中に溶解または懸濁される、ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される少なくとも１つのホルモテロール化合物と、を含み、本方法は、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分を噴霧剤として使用することを含む。
【００４０】
特に、薬学的組成物が、薬学的組成物の総重量を基準として、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、更により好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する場合に、改善した化学的安定性がもたらされ得る。本薬学的組成物の水分含有量のことを言う場合、発明者らは組成物中の自由水の含有量を指し、これは、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶発的に存在する任意の水のことではない。特に好ましい実施形態では、本薬学的組成物は水を含まない。あるいは、本発明の第２の態様で列挙される薬学的組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上で考察した量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、その後それをかかる無水状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００４１】
したがって、本発明の第２の態様の好ましい実施形態では、薬学的組成物の安定性を改善する方法が提供され、本薬学的組成物は、噴霧剤と、噴霧剤中に溶解または懸濁される、ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される少なくとも１つのホルモテロール化合物と、を含み、本方法は、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分を噴霧剤として使用することと、薬学的組成物の水分含有量を、薬学的組成物の総重量を基準として、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、薬学的組成物の調製のための成分及び条件を選択することと、を含む。
【００４２】
実際には、上に列挙した低い水分量の薬学的組成物を調製することは、水分含有量が好適に低い噴霧剤成分を使用し（これが通常は最終デバイスにおいて質量が最も大きいものであるため）、その後、薬学的組成物を、好適な乾燥した条件下、例えば、乾燥窒素雰囲気下で調製することを伴う。乾燥条件下での薬学的組成物の調製は周知であり、関与する技法は当業者によって十分に理解されている。最終デバイス中で低い水分含有量を得るための他のステップには、デバイスの組立て前及び組立て中に、缶及びバルブ部品を、湿度制御された雰囲気、例えば、乾燥窒素または空気中で乾燥させ貯蔵することが挙げられる。また、薬学的組成物が十分な量のエタノールを含有する場合には、噴霧剤に加えてエタノール中の水分含有量を、例えば、乾燥させて水分含有量を好適に低いレベルに減少させることによって、制御することが重要であり得る。好適な乾燥技法は当業者には周知であり、分子篩または他の無機乾燥剤及び膜乾燥プロセスの使用を含む。
【００４３】
本発明の第２の態様の安定化方法において、好適であり好ましいホルモテロール化合物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について記載した通りである。加えて、好適であり好ましい噴霧剤成分は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について記載した通りである。
【００４４】
本発明の第２の態様の好ましい安定化方法において、本薬学的組成物は、加えて、少なくとも１つのコルチコステロイド、及び／または少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分を含む。コルチコステロイド及び／または界面活性剤成分が含まれる場合、好適であり好ましいコルチコステロイド及び好適であり好ましい界面活性剤化合物は、本発明の第１の態様の薬学的組成物について記載した通りである。
【００４５】
１つの好ましい安定化方法では、４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月貯蔵した後の結果として得られる薬学的組成物は、少なくとも１つのホルモテロール化合物及び不純物の総重量を基準として、０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の少なくとも１つのホルモテロール化合物の分解に由来する不純物を生むことになる。
【００４６】
薬学的組成物が少なくとも１つのコルチコステロイドも含む別の好ましい安定化方法では、４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月貯蔵した後の結果として得られる薬学的組成物は、少なくとも１つのホルモテロール化合物、少なくとも１つのコルチコステロイド、及び不純物の総重量を基準として、０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の少なくとも１つのホルモテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する不純物を生むことになる。
【００４７】
更に好ましい安定化方法では、４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の結果として得られる薬学的組成物は、少なくとも１つのホルモテロール化合物及び不純物の総重量を基準として、０．７重量％未満、好ましくは０．５重量％、より好ましくは０．３重量％未満の少なくとも１つのホルモテロール化合物の分解に由来する不純物を生むことになる。
【００４８】
薬学的組成物が少なくとも１つのコルチコステロイドも含むまた別の好ましい安定化方法では、４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の結果として得られる薬学的組成物は、少なくとも１つのホルモテロール化合物、少なくとも１つのコルチコステロイド、及び不純物の総重量を基準として、０．７重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．３重量％未満の少なくとも１つのホルモテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する不純物を生むことになる。
【００４９】
また別の好ましい安定化方法では、調製直後に薬学的組成物中に元々含有されている少なくとも１つのホルモテロール化合物の少なくとも９９．０重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％が、４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の組成物中に存在することになる。
【００５０】
薬学的組成物が少なくとも１つのコルチコステロイドも含む更に別の好ましい安定化方法では、調製直後に薬学的組成物中に元々含有されている少なくとも１つのホルモテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドの少なくとも９９．０重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％が、４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の組成物中に存在することになる。
【００５１】
更に好ましい安定化方法では、本組成物の元の薬学的活性の少なくとも９９．０％、好ましくは少なくとも９９．５％、より好ましくは少なくとも９９．７％が、４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月間貯蔵した後で保持される。
【００５２】
本発明の第１の態様の１つの好ましい薬学的組成物は、４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月貯蔵した後で、０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満、例えば、０．０５重量％未満の、薬学的有効成分、即ち、少なくとも１つのホルモテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する総不純物を生むことになる。
【００５３】
本発明の第１の態様の別の好ましい薬学的組成物は、４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後で、０．７重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．３重量％未満の、薬学的有効成分、即ち、少なくとも１つのホルモテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する総不純物を生むことになる。
【００５４】
上で示した不純物の重量％は、少なくとも１つのホルモテロール化合物、少なくとも１つのコルチコステロイド、及び不純物の総重量を基準とする。
【００５５】
本発明の第１の態様の更に好ましい薬学的組成物では、調製直後に本発明の薬学的組成物中に元々含有されている少なくとも１つのホルモテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドの少なくとも９９．０重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％が、４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の組成物中に存在することになる。
【００５６】
本発明の第１の態様のまた別の好ましい薬学的組成物では、本発明の薬学的組成物の元の薬学的活性の少なくとも９９．０％、好ましくは少なくとも９９．５％、より好ましくは少なくとも９９．７％が、４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月間貯蔵した後で保持される。
【００５７】
上記の安定化方法において薬学的組成物の貯蔵のことを言う場合、発明者らは、特にコーティングされていないアルミニウム容器における組成物の貯蔵を指す。同様に、上記の薬学的組成物の貯蔵のことを言う場合、発明者らは、特にコーティングされていないアルミニウム容器におけるそれらの貯蔵を指す。
【００５８】
本発明の薬学的組成物は、例えば、定量吸入器（ＭＤＩ）を使用する、加圧エアロゾル容器からのホルモテロール及びコルチコステロイド化合物の送達に特定の可用性を見い出す。この用途のためには、本薬学的組成物は、加圧エアロゾル容器内に収容され、Ｒ−１５２ａ噴霧剤は、薬物を微細なエアロゾル噴霧として送達する働きをする。
【００５９】
本発明の薬学的組成物は、バルブ潤滑剤などの、加圧ＭＤＩ用薬物製剤中で従来的に使用される種類の他の添加物を１つ以上含み得る。他の添加物が薬学的組成物に含まれる場合、それらは通常、当該技術分野で慣習となっている量で使用される。
【００６０】
本発明の薬学的組成物は、通常、薬剤送達デバイスと併せて使用されることになる加圧容器またはキャニスターの中で貯蔵される。そのように貯蔵されるとき、本薬学的組成物は、通常、液体である。好ましい実施形態では、加圧容器は、定量吸入器（ＭＤＩ）における使用のために設計される。特に好ましい実施形態では、この加圧容器は、コーティングされたアルミニウム缶またはコーティングされていないアルミニウム缶、特に後者である。
【００６１】
したがって、本発明の第３の態様は、本発明の第１の態様の薬学的組成物を収容する加圧容器を提供する。第４の態様では、本発明は、本発明の第１の態様の薬学的組成物を収容する加圧容器を有する薬剤送達デバイス、特に定量吸入器を提供する。
【００６２】
この定量吸入器は、典型的には、分注される薬学的組成物を収容する容器に圧着されるノズル及びバルブアセンブリを備える。容器とノズル／バルブアセンブリとの間に密封をもたらすために、エラストマーガスケットが使用される。好ましいエラストマーガスケット材料は、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、及びシクロオレフィンポリマーゴムであり、理由は、これらがＨＦＡ−１５２ａと良好な互換性を呈し、またＨＦＡ−１５２ａの容器からの透過を防止または制限する良好なバリアを提供し得るためである。
【００６３】
本発明の薬学的組成物は、呼吸器障害、及び特に喘息、または慢性閉塞性肺疾患を患っているかまたは患う可能性が高い患者を治療するための医薬品における使用を目的とする。
【００６４】
したがって、本発明は、呼吸器障害、特に喘息、または慢性閉塞性肺疾患を患っているかまたは患う可能性のある患者を治療するための方法も提供し、本方法は、患者に、治療または予防有効量の上で考察した薬学的組成物を投与することを含む。本薬学的組成物は、好ましくは、ＭＤＩを使用して患者に送達される。
【００６５】
本発明の薬学的組成物が調製され、圧送充填及び冷間充填などの当該技術分野で標準とされる技法を使用して、ＭＤＩデバイスが充填される。例えば、本薬学的組成物は、少なくとも１つのホルモテロール化合物と、少なくとも１つのコルチコステロイドと、界面活性剤成分と、Ｒ−１５２ａを含有する噴霧剤とを、好適な混合容器中で求められる割合でまとめて混合する、単純なブレンド作業によって調製することができる。混合は、当該技術分野で一般的であるように、撹拌によって促進することができる。便宜的に、Ｒ−１５２ａを含有する噴霧剤を液化して、混合を補助する。薬学的組成物を別々の混合容器中で作製する場合には、これらを、薬剤送達デバイス及び特にＭＤＩの一部として使用される加圧容器などの貯蔵用加圧容器に移してもよい。
【００６６】
本発明の薬学的組成物はまた、エアロゾルキャニスターまたはバイアルなどの加圧容器内で調製することもでき、組成物は、最終的にはここからＭＤＩなどの薬剤送達デバイスを使用してエアロゾル噴霧として放出される。この方法では、秤量した量の少なくとも１つのホルモテロール化合物及び少なくとも１つのコルチコステロイドが、開放している容器中に導入される。次に、バルブが容器に圧着され、液体形態の１５２ａ含有噴霧剤成分が、任意選択でまずバルブを通して容器を空にした後、バルブを通して圧力下の容器に導入される。界面活性剤成分をホルモテロール及びコルチコステロイド薬と混合してもよく、あるいは代替的に、単独で、または噴霧剤成分との予混合物として、バルブを装着した後で容器に導入してもよい。その後、混合物全体を処理して、例えば、激しい撹拌または超音波槽の使用によって、薬物を噴霧剤／界面活性剤混合物中に分散させることができる。好適な容器は、プラスチック、金属、例えば、アルミニウム、またはガラスで作製され得る。好ましい容器は、金属、特に、コーティングされる場合もされない場合もあるアルミニウムで作製される。コーティングされていないアルミニウム容器が特に好ましい。
【００６７】
容器には、複数の用量を提供するのに十分な薬学的組成物が充填され得る。ＭＤＩ中で使用される加圧エアロゾルキャニスターは、典型的には、５０〜１５０回の個別用量を含有する。
【実施例】
【００６８】
本発明は、これから以下の実施例によって説明されるが、これらの実施例によって限定されるものではない。
【００６９】
実施例１
いくつかの実験を実施して、ＨＦＡ−２２７ｅａまたはＨＦＡ−１５２ａのいずれかを噴霧剤として含有する定量吸入器（ＭＤＩ）におけるブデソニド及びホルモテロールフマル酸塩水和物の複合薬製剤のインビトロエアロゾル化を調査した。
【００７０】
ブデソニドとホルモテロールとの複合ＭＤＩエアロゾル製剤を、ポリビニルピロリドンＫ２５、ＰＥＧ  １０００、及びＨＦＡ−２２７ｅａ（Ｓｏｌｖａｙ  Ｆｌｕｏｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）またはＨＦＡ−１５２ａ（Ｍｅｘｉｃｈｅｍ，ＵＫ）のいずれかを用いて調製した。ＨＦＡ−２２７ｅａまたはＨＦＡ−１５２ａ中の各調製物は、微粉末化ブデソニド（０．２％  ｗ／ｗ）、微粉末化ホルモテロール（０．０１％  ｗ／ｗ）、ＰＥＧ（０．４２％  ｗ／ｗ）、及びＰＶＰ（０．００１％  ｗ／ｗ）を含有した。薬物及び界面活性剤を、標準的なコーティングされていない１４ｍｌのアルミニウムキャニスター及びコーティングされたアルミニウムキャニスターに直接秤量した。次にキャニスターに６３μＬバルブ（Ａｐｔａｒ，Ｆｒａｎｃｅ）を圧着し、続いて噴霧剤を、手動型Ｐａｍａｓｏｌ圧着器／充填器（Ｐａｍａｓｏｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用し、バルブを通してキャニスターに充填した。最後に、薬物の懸濁液中の分散を助長するために、キャニスターを２０分間超音波処理した。
【００７１】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、エアロゾル化試験後の薬物含有量を決定した（以下参照）。分析には、粒径が２．６μｍの１００×３ｍｍのＡｃｃｕｃｏｒｅ  Ｐｈｅｎｙｌ−Ｘカラムを使用した。カラムを、２５０ｎｍの波長で動作するＵＶ検出器に連結した。オートサンプラを周囲温度で動作させ、分析のために１００μｌの試料をカラムに注射した。クロマトグラフィー条件は以下の表１に示す。
【表１】
2020073516.tif 000002
【００７２】
移動相の組成物は、以下で表２に示す通り様々であった。
【表２】
2020073516.tif 000003
【００７３】
製剤のインビトロのエアロゾル化性能を、真空ポンプ（ＧＥ  Ｍｏｔｏｒｓ，ＮＪ，ＵＳＡ）に接続したＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ，Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ  ＵＫ）を使用して試験した。試験の前に、ＮＧＩシステムのカップをヘキサン中１％ｖ／ｖのシリコーン油でコーティングして、粒子の跳ね返りを取り除いた。各実験につき、３回のバルブ作動を、薬局方のガイドラインに従って３０Ｌ．分−１  でＮＧＩに送り出した。エアロゾル化の後、ＮＧＩ装置を取り外し、アクチュエータ、及びＮＧＩの各部品を、既知量のメタノール／水（１：１）希釈液に流し込んだ。ＮＧＩの各部品上に堆積した薬物の塊をＨＰＬＣによって判定した。このプロトコルを各キャニスターについて３回繰り返した後、細粒量（ＦＰＤ）及び放出量の細粒分（ＦＰＦＥＤ）を決定した。
【００７４】
ＨＦＡ−２２７ｅａまたはＨＦＡ−１５２ａのいずれかを噴霧剤として使用したコーティングされていないアルミニウム缶に貯蔵したブデソニド／ホルモテロール複合薬製剤のインビトロのエアロゾル化性能を、時間ゼロ（Ｔ＝０）と、４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月（Ｔ＝１Ｍ）及び３カ月（Ｔ＝３Ｍ）貯蔵した（バルブを下げた状態にて）後とで決定した。ブデソニドについての結果を表３に、ホルモテロールフマル酸塩水和物についての結果を表４に示す。加えて、ＨＦＡ−１５２ａ系及びＨＦＡ−２２７ｅａ系からのブデソニド及びホルモテロールの空気動力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）を、それぞれ図１Ａ／Ｂ及び２Ａ／Ｂに示す。
【００７５】
【表３】
2020073516.tif 000004
【００７６】
【表４】
2020073516.tif 000005
【００７７】
ＨＦＡ−２２７ｅａを使用してエアロゾル化したブデソニド成分は、放出量が１４３．８±１．５μｇ、細粒量が５８．７±２．８μｇ、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が３．８μｍであった。製剤を１カ月及び３カ月間ストレス安定条件下で貯蔵した結果、細粒送達が低下した。対照的に、ＨＦＡ−１５２ａを使用してエアロゾル化したブデソニド成分は、放出量が１５９．６±３．２μｇ、細粒量が８３．２±０．９μｇ、ＭＭＡＤが３．８μｍであった。ＨＦＡ−１５２ａ系製剤をコーティングされていないアルミニウム缶中で１カ月及び３カ月間ストレス安定条件下で貯蔵したところ、この系からの放出量及び細粒量に影響はなかった。
【００７８】
ＨＦＡ−２２７ｅａを使用してエアロゾル化したホルモテロール成分は、放出量が４．５±０．１μｇ、細粒量が２．１±０．２μｇ、ＭＭＡＤが３．６μｍであった。製剤を１カ月及び３カ月間ストレス安定条件下で貯蔵した結果、細粒送達が低下した。対照的に、ＨＦＡ−１５２ａを使用してエアロゾル化したホルモテロール成分は、放出量が５．２±０．１μｇ、細粒量が２．７±０．１μｇ、ＭＭＡＤが３．２μｍであった。ＨＦＡ−１５２ａ系製剤をコーティングされていないアルミニウム缶中で１カ月及び３カ月間ストレス安定条件下で貯蔵したところ、この系からの放出量及び細粒量に影響はなかった。
【００７９】
ＨＦＡ−２２７ｅａまたはＨＦＡ−１５２ａのいずれかを噴霧剤として使用したコーティングされたアルミニウム缶に貯蔵したブデソニド／ホルモテロール複合薬製剤のインビトロのエアロゾル化性能を、時間ゼロ（Ｔ＝０）と、４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月（Ｔ＝１Ｍ）、３カ月（Ｔ＝３Ｍ）、及び６カ月（Ｔ＝６Ｍ）貯蔵した（バルブを下げた状態にて）後とで決定した。ブデソニドについての結果を表５に、ホルモテロールフマル酸塩水和物についての結果を表６に示す。加えて、ＨＦＡ−１５２ａ系及びＨＦＡ−２２７ｅａ系からのブデソニド及びホルモテロールの空気動力学的粒径分布（ＡＰＳＤ）を、それぞれ図３Ａ／Ｂ及び４Ａ／Ｂに示す。
【００８０】
【表５】
2020073516.tif 000006
【００８１】
【表６】
2020073516.tif 000007
【００８２】
ＨＦＡ−２２７ｅａを使用してエアロゾル化したブデソニド成分は、放出量が１３８．３±１．４μｇ、細粒量が５６．８±０．２μｇ、空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）が３．８μｍであった。製剤を１カ月、３カ月、及び６カ月間ストレス安定条件下で貯蔵した結果、細粒送達が著しく低下した。対照的に、ＨＦＡ−１５２ａを使用してエアロゾル化したブデソニド成分は、放出量が１５３．３±１．９μｇ、細粒量が８０．０±０．５μｇ、ＭＭＡＤが３．８μｍであった。ＨＦＡ−１５２ａ系製剤をコーティングされたアルミニウム缶中で１カ月、３カ月、及び６カ月間ストレス安定条件下で貯蔵したところ、この系からの放出量及び細粒量に影響はなかった。
【００８３】
ＨＦＡ−２２７ｅａを使用してエアロゾル化したホルモテロール成分は、放出量が４．９±０．２μｇ、細粒量が２．３±０．１μｇ、ＭＭＡＤが３．７μｍであった。製剤を１カ月、３カ月、及び６カ月間ストレス安定条件下で貯蔵した結果、細粒送達が著しく低下した。対照的に、ＨＦＡ−１５２ａを使用してエアロゾル化したホルモテロール成分は、放出量が５．３±０．１μｇ、細粒量が２．８±０．１μｇ、ＭＭＡＤが３．３μｍであった。ＨＦＡ−１５２ａ系製剤をコーティングされたアルミニウム缶中で１カ月、３カ月、及び６カ月間ストレス安定条件下で貯蔵したところ、この系からの放出量及び細粒量に影響はなかった。
【００８４】
実施例２
ＨＦＡ−２２７ｅａ噴霧剤またはＨＦＡ−１５２ａ噴霧剤のいずれかにおけるブデソニドとホルモテロールフマル酸塩水和物との複合薬製剤の安定性を、時間ゼロ（Ｔ＝０）と、バルブを下げて、コーティングされていないアルミニウム缶中で４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）または２５℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）のいずれかで１カ月（Ｔ＝１Ｍ）及び３カ月（Ｔ＝３Ｍ）貯蔵した後とで調査した。
【００８５】
また、ＨＦＡ−２２７ｅａ噴霧剤及びＨＦＡ−１５２ａ噴霧剤における本複合薬製剤の安定性を、時間ゼロ（Ｔ＝０）と、バルブを下げて、コーティングされたアルミニウム缶中で４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）いずれかで１カ月（Ｔ＝１Ｍ）３カ月（Ｔ＝３Ｍ）、及び６カ月（Ｔ＝６Ｍ）貯蔵した後とで調査した。
【００８６】
複合薬製剤は、上の実施例１に記載した通りに調製し、上の実施例１に記載したＨＰＬＣ技法を使用して分析した。
【００８７】
コーティングされていないアルミニウム缶の中に入ったＨＦＡ−１５２ａ及びＨＦＡ−２２７ｅａ中の複合薬製剤の化学的安定性の調査結果を、それぞれ以下の表７及び表８に示す。
【００８８】
【表７】
2020073516.tif 000008
【００８９】
【表８】
2020073516.tif 000009
【００９０】
コーティングされてたアルミニウム缶の中に入ったＨＦＡ−１５２ａ及びＨＦＡ−２２７ｅａ中の複合薬製剤の化学的安定性の調査結果を、それぞれ以下の表９及び表１０に示す。
【００９１】
【表９】
2020073516.tif 000010
【００９２】
【表１０】
2020073516.tif 000011
【００９３】
コーティングされていないアルミニウム缶中のＨＦＡ−１５２ａ系について、１カ月後に不純物は検出されず、３カ月後には、検出された総不純物は０．２５重量％未満であった。したがって、ＨＦＡ−１５２ａ中での両薬物の化学的安定性が、ストレス貯蔵安定性試験期間にわたって実証された。
【００９４】
ＨＦＡ−１５２ａ系と比較すると、コーティングされていないアルミニウム缶中のＨＦＡ−２２７ｅａ系に関しては、不純物はストレス安定貯蔵直後に両薬物について検出され、３カ月の貯蔵後には、総不純物は１重量％を超えた。よって、両薬物の化学的安定性プロファイルは、ＨＦＡ−２２７ｅａよりもＨＦＡ−１５２ａ中で良好であった。
【００９５】
コーティングされたアルミニウム缶中のＨＦＡ−１５２ａ系について、１カ月後に不純物は検出されず、６カ月後には、検出された総不純物は０．２５重量％のみであった。したがって、ＨＦＡ−１５２ａ中での両薬物の化学的安定性が、ストレス貯蔵安定性試験期間にわたって実証された。
【００９６】
ＨＦＡ−１５２ａ系と比較すると、コーティングされたアルミニウム缶中のＨＦＡ−２２７ｅａ系に関しては、不純物はストレス安定貯蔵直後に両薬物について検出され、６カ月の貯蔵後には、総不純物は１．８重量％を超えた。よって、両薬物の化学的安定性プロファイルは、ＨＦＡ−２２７ｅａよりもＨＦＡ−１５２ａ中で良好であった。
【００９７】
実施例３
実施例１に記載した通りに調製したブデソニド／ホルモテロール複合薬製剤の懸濁液安定性を、Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ  ＭＡ  ２０００を使用して決定した。Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ計器は、平底の５ｍＬの円筒形ガラスセルに沿って移動する読み取りヘッドを有し、最大試料高８０ｍｍで、４０μｍごとに透過光及び後方散乱光の読み値をとる。読み取りヘッドは、近赤外線パルス及び２つの同期検出器を使用する。透過検出器は、０°でサスペンションチューブを通して透過した光を拾い、後方散乱検出器は、１３５°で産出物による後方光を受ける。加えて、２つの更なる製剤を、ポリビニルピロリドンを除外して調製し、これらの製剤の懸濁安定性も検査した。
【００９８】
異なる製剤系についてのフロックの沈殿及びサイズを以下の表９に示す。ＰＶＰを有しない製剤は、フロックサイズがより大きく、沈殿時間が短かった。これらのデータによると、ＰＶＰによって懸濁安定性が著しく向上することが示される。ＰＶＰ含有製剤の中では、ＨＦＡ−１５２ａ製剤が最高の懸濁安定性プロファイルを有した。このため、ポリビニルピロリドン及びポリエチレングリコール界面活性剤を含む界面活性剤成分の使用が有利である。
【００９９】
【表１１】
2020073516.tif 000012
【０１００】
本発明は以下の態様を包含するものである。
［項１］
薬学的組成物であって、
（ｉ）ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロール溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される、少なくとも１つのホルモテロール化合物と、
（ｉｉ）少なくとも１つのコルチコステロイドと、
（ｉｉｉ）少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分と、
（ｉｖ）１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分と、を含む、薬学的組成物。
［項２］
極性添加剤を更に含む、項１に記載の薬学的組成物。
［項３］
前記極性添加剤がエタノールである、項２に記載の薬学的組成物。
［項４］
極性添加剤を含まない、項１に記載の薬学的組成物。
［項５］
エタノールを含まない、項１に記載の薬学的組成物。
［項６］
前記組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記４つの成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）からなる、項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項７］
完全に前記４つの成分（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、及び（ｉｖ）からなる、項１〜５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項８］
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物が、ホルモテロールフマル酸塩水和物を含む、項１〜７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項９］
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物が、本質的にホルモテロールフマル酸塩水和物からなる、項８に記載の薬学的組成物。
［項１０］
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物が、完全にホルモテロールフマル酸塩水和物からなる、項８に記載の薬学的組成物。
［項１１］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、少なくとも１つの化合物を含む、項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項１２］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドがブデソニドを含む、項１〜１０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項１３］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが本質的にブデソニドからなる、項１２に記載の薬学的組成物。
［項１４］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが本質的にブデソニドからなる、項１２に記載の薬学的組成物。
［項１５］
前記噴霧剤成分の少なくとも９０重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項１６］
前記噴霧剤成分の少なくとも９９重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項１５に記載の薬学的組成物。
［項１７］
前記噴霧剤成分が完全に１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項１５に記載の薬学的組成物。
［項１８］
前記噴霧剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば、１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、項１５〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項１９］
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンからなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、項１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２０］
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、またはそれらの混合物を含む、項１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２１］
前記界面活性剤成分が、本質的に、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、またはそれらの混合物からなる、項１〜１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２２］
コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月貯蔵した後で、前記少なくとも１つのホルモテロール化合物、前記少なくとも１つのコルチコステロイド、及び前記不純物の総重量を基準として、０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する不純物を生む、項１〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２３］
コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後で、前記少なくとも１つのホルモテロール化合物、前記少なくとも１つのコルチコステロイド、及び前記不純物の総重量を基準として、０．７重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．３重量％未満の前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する不純物を生む、項１〜２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２４］
調製直後に前記薬学的組成物中に元々含有されている前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの少なくとも９９．０重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の前記組成物中に存在することになる、項１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２５］
前記組成物の元の薬学的活性の少なくとも９９．０％、好ましくは少なくとも９９．５％、より好ましくは少なくとも９９．７％が、４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月間貯蔵した後で保持される、項１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２６］
懸濁液形態である、項１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２７］
溶液形態である、項１〜２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２８］
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、更により好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する、項１〜２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項２９］
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超の水を含有する、項２８に記載の薬学的組成物。
［項３０］
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する、項１〜２９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項３１］
前記組成物が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超の酸素を含有する、項３０に記載の薬学的組成物。
［項３２］
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドが微粉化形態である、項１〜３１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項３３］
有孔微細構造を含まない、項１〜３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
［項３４］
項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を含有する、密封容器。
［項３５］
コーティングされていないアルミニウム缶である、項３４に記載の密封容器。
［項３６］
定量吸入器（ＭＤＩ）と共に使用するための加圧エアロゾル容器である、項３４または項３５に記載の密封容器。
［項３７］
項３６に記載の密封容器を取り付けた、定量吸入器（ＭＤＩ）。
［項３８］
呼吸器障害を患っているかまたは患う可能性のある患者を治療するための方法であって、前記患者に、治療または予防有効量の項１〜３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［項３９］
前記呼吸器障害が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項３８に記載の方法。
［項４０］
前記薬学的組成物が、定量吸入器（ＭＤＩ）を使用して前記患者に送達される、項３８または３９に記載の方法。
［項４１］
薬学的組成物を安定させる方法であって、前記薬学的組成物が、噴霧剤と、前記噴霧剤中に溶解または懸濁される、ホルモテロール、ホルモテロールの薬学的に許容される塩、ホルモテロールのプロドラッグ、ホルモテロールの溶媒和物、ホルモテロールの薬学的に許容される塩の溶媒和物、及びホルモテロールのプロドラッグの溶媒和物から選択される少なくとも１つのホルモテロール化合物と、を含み、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）を含む噴霧剤成分を前記噴霧剤として使用することを含む、方法。
［項４２］
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物がホルモテロールフマル酸塩水和物を含む、項４１に記載の方法。
［項４３］
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物が、本質的にホルモテロールフマル酸塩水和物からなる、項４２に記載の方法。
［項４４］
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物が、完全にホルモテロールフマル酸塩水和物からなる、項４２に記載の方法。
［項４５］
前記噴霧剤成分の少なくとも９０重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項４１〜４４のいずれか１項に記載の方法。
［項４６］
前記噴霧剤成分の少なくとも９９重量％が１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項４５に記載の方法。
［項４７］
前記噴霧剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（Ｒ−１５２ａ）である、項４５に記載の方法。
［項４８］
前記噴霧剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば、１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、項４５〜４７のいずれか１項に記載の方法。
［項４９］
前記薬学的組成物が、少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分を追加で含む、項４１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
［項５０］
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、及びレシチンからなる群から選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、項４９に記載の方法。
［項５１］
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、またはそれらの混合物を含む、項４９に記載の方法。
［項５２］
前記界面活性剤成分が、本質的に、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、またはそれらの混合物からなる、項４９に記載の方法。
［項５３］
前記薬学的組成物が、少なくとも１つのコルチコステロイドを追加で含む、項４１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
［項５４］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、少なくとも１つの化合物を含む、項５３に記載の方法。
［項５５］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドがブデソニドを含む、項５３に記載の方法。
［項５６］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが本質的にブデソニドからなる、項５５に記載の方法。
［項５７］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが完全にブデソニドからなる、項５５に記載の方法。
［項５８］
前記薬学的組成物が、項１〜３３のいずれか１項に記載の通りである、項４１に記載の方法。
［項５９］
コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月貯蔵した後の結果として得られる薬学的組成物が、前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記不純物の総重量を基準として、０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の前記少なくとも１つのホルモテロール化合物の分解に由来する不純物を生むことになる、項４１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
［項６０］
コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で１カ月貯蔵した後の結果として得られる薬学的組成物が、前記少なくとも１つのホルモテロール化合物、前記少なくとも１つのコルチコステロイド、及び前記不純物の総重量を基準として、０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１重量％未満の前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する不純物を生むことになる、項５３〜５８のいずれか１項に記載の方法。
［項６１］
コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の結果として得られる薬学的組成物が、前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記不純物の総重量を基準として、０．７重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．３重量％未満の前記少なくとも１つのホルモテロール化合物の分解に由来する不純物を生むことになる、項４１〜５２及び５９のいずれか１項に記載の方法。
［項６２］
コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の結果として得られる薬学的組成物が、前記少なくとも１つのホルモテロール化合物、前記少なくとも１つのコルチコステロイド、及び前記不純物の総重量を基準として、０．７重量％未満、好ましくは０．５重量％未満、より好ましくは０．３重量％未満の前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの分解に由来する不純物を生むことになる、項５３〜５８及び６０のいずれか１項に記載の方法。
［項６３］
調製直後に前記薬学的組成物中に元々含有されている前記少なくとも１つのホルモテロール化合物の少なくとも９９．０重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の前記組成物中に存在することになる、項４１〜５２、５９、及び６１のいずれか１項に記載の方法。
［項６４］
調製直後に前記薬学的組成物中に元々含有されている前記少なくとも１つのホルモテロール化合物及び前記少なくとも１つのコルチコステロイドの少なくとも９９．０重量％、好ましくは少なくとも９９．５重量％、より好ましくは少なくとも９９．７重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月貯蔵した後の前記組成物中に存在することになる、項５３〜５８、６０、及び６２のいずれか１項に記載の方法。
［項６５］
前記組成物の元の薬学的活性の少なくとも９９．０％、好ましくは少なくとも９９．５％、より好ましくは少なくとも９９．７％が、コーティングされていないアルミニウム容器中で４０℃及び７５％の相対湿度で３カ月間貯蔵した後で保持される、項４１〜６２のいずれか１項に記載の方法。
［項６６］
前記薬学的組成物の前記水分含有量を、前記薬学的組成物の総重量を基準として、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、更により好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、前記薬学的組成物の調製のための成分及び条件を選択することを更に含む、項４１〜６５のいずれか１項に記載の方法。
［項６７］
前記結果として得られる薬学的組成物の酸素含有量が、前記薬学的組成物の総重量を基準として、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満である、項４１〜６６のいずれか１項に記載の方法。
［項６８］
前記少なくとも１つのホルモテロール化合物が微粉化形態である、項４１〜６７のいずれか１項に記載の方法。
［項６９］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが微粉化形態である、項５３〜５８、６０、６２、及び６４のいずれか１項に記載の方法。
［項７０］
前記薬学的組成物が有孔微細構造を含まない、項４１〜６９のいずれか１項に記載の方法。
［項７１］
前記加圧エアロゾル容器に取り付けられたノズル及びバルブアセンブリと、前記容器と前記ノズル／バルブアセンブリとの間に密封をもたらすために、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、及びシクロオレフィンコポリマーゴムから選択されるエラストマー材料から作製されるガスケットと、を備える、項３７に記載の定量吸入器。
【図面の簡単な説明】
【０１０１】
【図１】３０Ｌ．分−１でＮＧＩへと作動させたＨＦＡ  １５２ａ中のブデソニド／ホルモテロール複合製剤から作動させたブデソニド（Ａ）及びホルモテロール（Ｂ）のＡＰＳＤプロファイルである。
【図２】３０Ｌ．分−１でＮＧＩへと作動させたＨＦＡ  ２２７ｅａ中のブデソニド／ホルモテロール複合製剤から作動させたブデソニド（Ａ）及びホルモテロール（Ｂ）のＡＰＳＤプロファイルである。
【図３】３０Ｌ．分−１でＮＧＩへと作動させたＨＦＡ  １５２ａ中のブデソニド／ホルモテロール複合製剤から作動させたブデソニド（Ａ）及びホルモテロール（Ｂ）のＡＰＳＤプロファイルである。
【図４】３０Ｌ．分−１でＮＧＩへと作動させたＨＦＡ  ２２７ｅａ中のブデソニド／ホルモテロール複合製剤から作動させたブデソニド（Ａ）及びホルモテロール（Ｂ）のＡＰＳＤプロファイルである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
2020073516000001.pdf