(57)【要約】      （修正有）【課題】パーキンソン病を有する対象へのレボドパの投与に伴う運動不全副作用を処置する方法を提供する。また、パーキンソン病の処置に伴うジスキネジアを軽減するための方法を提供する。【解決手段】一定用量のエルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物を投与する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
パーキンソン病を有する患者へのレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）若しくはドーパミン関連薬物の投与に伴う運動障害又は運動不全或いはその副作用を処置するための、エルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物であって、
それを必要とする前記患者に投与して前記運動障害又は運動不全或いはその副作用を、Ｌ−ＤＯＰＡの効能に影響を与えることなく有意に軽減するための、５ｍｇ／日の用量のエルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩を含む、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、直接的に作用するものであれ又は間接的に作用するものであれ、ドーパミンアゴニスト及び部分アゴニストを含めたドーパミン受容体の活性を増加させる薬物、並びにドーパミン前駆体、例えばレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ，levodopa）に伴う運動不全副作用又は運動障害を予防（prevent）、減弱（attenuate）、及び／又は処置する（treat）ために、それを必要とする患者に、５−ＨＴ１ａ及び／又は５−ＨＴ１ｂ受容体にアゴニスト活性を有する薬物を投与することに関する。特に、本発明は、エルトプラジンの単独投与又は他の化合物との併用投与により、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ，L-DOPA-induced dyskinesia）を予防及び処置すること、並びにパーキンソン病を予防及び処置することに関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、随意運動機能不全によって特徴づけられる、慢性、進行性、運動低下性の神経変性障害である（Daleand Federman (eds.), WebMD Scientific American Medicine, NY: WebMD Corporation,Chapter 11, Section 15, pp. 1-21, 2001、Lang and Lozano,N Engl J Med, 339: 1044, 1998、及びLang and Lozano, N EnglJ Med, 339: 1130, 1998参照）。パーキンソン病は、少なくとも中脳の黒質中のドーパミン産生ニューロンの死の結果として生じる。ドーパミンは、動作の開始及び協調を制御する脳の部分に信号を送る神経伝達物質、つまり化学的メッセンジャーである。脳におけるドーパミンの喪失は、例えば、手、腕、脚、顎、及び顔の振戦；四肢、及び躯幹の硬直又は剛直；ブラジキネジア又は運動緩慢；ジスキネジア；並びに体位不安定又は平衡障害及び協調障害を含む複数の初期症状を伴う。この疾患は、認知症、睡眠障害、及び認識錯乱にも関わる。
【０００３】
パーキンソン病は、米国だけで１００万人を超える人々が罹患しており（Lang and Lozano,supra, 1998）、毎年およそ５０，０００件の新たな診断例がある。パーキンソン病は、一般に壮年期の疾患であって、典型的には約６０歳で発症する。しかしながら約５パーセントの患者は早発型の疾患を有し、症状が始まるときは４０歳に満たない若さである。
【０００４】
報告されているＰＤに対する処置戦略のほとんどは、薬物治療、手術及び理学療法の１又は２以上を通して症状を制御することに焦点を置いている。ドーパミン前駆体Ｌ−ＤＯＰＡ（Ｌ−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニン、レボドパ）の投与は、この化合物がＰＤに伴う運動不全をドーパミンアゴニストよりも逆行させることから、ＰＤに対して最も効果的で最も一般的に使用される処置と報告されている（Goodman & Gillman's The Pharmacolgoical Basis of Therapeutics,11thedition, L. Brunton editor, The McGraw
Hill Company, 2006）。不幸にもＬ−ＤＯＰＡは重度の吐き気、嘔吐、及び精神障害を
含む消耗性の副作用を引き起こし得る（LeWitt and Nyholm Neurology,62:S9-S16, 2004
）。さらに、長期間の使用により、患者はその多くがしばしばジスキネジア、又は異常な運動過剰などの他の副作用を経験し、これらはＰＤの管理の妨げとなり得る（例えば、Baldessarini RJ., Am. J. Psychiatry, 137: 1163-72 (1980); Samii etal., Lancet, 363(9423): 1783-93(2004)参照）。
【０００５】
セロトニンニューロンはＬ−ＤＯＰＡ−誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の発症に関わることが報告されており、特に５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体が関与すると考えられている（例えば、Carta et al., Brain, 130(7): 1819-33 (2007)及び米国特許出願公開第２００７／０２４９６２１号公報参照）。ラットでは、５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体の別個又は組み合わせた活性化によりＬＩＤが軽減されることが報告されている（Carta et al., 2007）。５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体アゴニストを一緒に一定の低用量で投与するとき、ラットのＬＩＤが阻止されることが記述された（Carta et al., 2007）。Merz et al.の国際公開第２０１０／０６３４８６号パンフレット、Bjorklund et al.の国際公開第２００９／１５６３８０号パンフレット；Wolfet al.の米国特許出願公開第２００７／０２４９６２１号公報、Wolf et al.の米国特許出願公開第２０１０／０１７９１７１号公報、及びValastro et al.の欧州特許出願公開第２１９３７９４号公報は、ラットのＬＩＤを処置するためにエルトプラジンを使用することに関するものである。
【０００６】
Sijbesmaによって報告されたエルトプラジンの結合プロフィール（Sijbesma, H. et al., European Journal of Pharmacology,187(2):209-223, (1990)）は、この化合物が選
択的な５−ＨＴ１リガンド（５−ＨＴ１以外の全ての受容体に対して選択的）であることと、５−ＨＴ１ｄ受容体に対する親和性が低いことを除いて多くの点でセロトニンに類似していることを示している。文献により、エルトプラジンが５−ＨＴ１ａ／５−ＨＴ１ｂ受容体アゴニストの組合せとして作用し、これらの受容体それぞれにほぼ同等の親和性を有することが報告されている（Schipper et al., Drug Metabol Drug Interact, 8(1-2):85-114, (1990)）。エルトプラジンはドーパミン受容体に対する顕著な親和性を有しない。５−ＨＴ受容体の中でも、５−ＨＴ１ｂ受容体は、自己受容体として軸索終末に位置して神経伝達物質の放出を阻害する役割を有し、一方でヘテロ受容体として非セロトニンニューロンの軸索及び末端にもシナプス後的に位置してその活性を阻害する（Clark and Neumaier, Psychopharmacol Bul, 35(4):170-85,(2001)）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００７／０２４９６２１号公報
【特許文献２】国際公開第２０１０／０６３４８６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００９／１５６３８０号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２０１０／０１７９１７１号公報
【特許文献５】欧州特許出願公開第２１９３７９４号公報
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Dale and Federman (eds.), WebMD Scientific American Medicine, NY: WebMD Corporation, Chapter 11, Section 15, pp. 1-21,2001
【非特許文献２】Lang and Lozano, N Engl J Med, 339: 1044,1998
【非特許文献３】Lang and Lozano, N Engl J Med, 339: 1130,1998
【非特許文献４】Goodman & Gillman's The PharmacolgoicalBasis of Therapeutics, 11th edition, L. Brunton editor, The McGraw Hill Company, 2006
【非特許文献５】LeWitt and Nyholm Neurology, 62:S9-S16, 2004
【非特許文献６】Baldessarini RJ., Am. J. Psychiatry, 137: 1163-72 (1980)
【非特許文献７】Samii et al., Lancet, 363(9423): 1783-93(2004)
【非特許文献８】Carta et al., Brain, 130(7): 1819-33 (2007)
【非特許文献９】Sijbesma, H. et al., European Journal of Pharmacology, 187(2):209-223, (1990)
【非特許文献１０】Schipper et al., Drug Metabol Drug Interact, 8(1-2):85-114, (1990)
【非特許文献１１】Clark and Neumaier, Psychopharmacol Bul, 35(4):170-85, (2001)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＰＤの薬物処置に伴う運動不全副作用又は運動障害を有効に予防、減弱、制御（control）及び処置し得る非侵襲性の処置方法を開発することが必要とされている。パーキンソン病（ＰＤ，Parkinson's disease）を予防、減弱及び処置するだけでなく、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を予防、減弱及び処置することも必要とされている。特にパーキンソン病の処置に伴う運動障害、例えばＬ−ＤＯＰＡ−誘発性ジスキネジアの予防、減弱及び処置のために、５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体を組み合わせて又は個別に含むセロトニン受容体を標的とした戦略を開発することが必要とされている。パーキンソン病及び他の運動障害の症状を制御するための処置戦略、並びにこれらの症状を処置するための有効な薬学的化合物及び投与量を開発することも必要とされている。さらに、パーキンソン病のための既存の医薬の効能を最大にし、副作用を低減する特別な治療計画が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ＰＤを予防、減弱、及び／又は処置することに加えて、ＰＤを有する患者（好ましくはヒト）において、ドーパミン関連薬物に伴う運動障害又は運動不全副作用を予防、減弱、及び／又は処置することを企図する。本発明者らは、ヒト患者において一定用量のエルトプラジンが、特にパーキンソン病患者にエルトプラジンを５ｍｇ／日及び７．５ｍｇ／日の用量で投与するときに、ＬＩＤを軽減するのに有効であることを確定した。エルトプラジン投与は、レボドパ処置の効能に影響せず、いかなる重篤な有害事象も伴わなかった。
【００１１】
本発明に包含されるドーパミン関連薬物としては、直接的に作用するものであれ又は間接的に作用するものであれ、ドーパミンアゴニスト及び部分アゴニストを含めたドーパミン受容体の活性を増加させる薬物、並びにＬ−ＤＯＰＡなどのドーパミン前駆体が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明は、パーキンソン病患者におけるＬ−ＤＯＰＡ療法に伴う運動不全副作用、例えば限定されないがジスキネジア（Ｌ−ＤＯＰＡ−誘発性ジスキネジア、ＬＩＤ）を予防、減弱、及び／又は処置することを包含する。本発明の方法は、治療用量の５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体の両方にアゴニスト活性を有する化合物（非限定的な例としてエルトプラジン若しくはバトプラジン）又は５−ＨＴ１ａ受容体を標的とする１つの化合物と５−ＨＴ１ｂ受容体を標的とする別の化合物とのアゴニスト活性を有する２種の別個の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。本発明の方法は、それを必要とする患者においてＰＤを予防、減弱、及び／又は処置することも包含する。
【００１２】
本発明は、投与戦略、例えば限定されないがＬ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン関連薬物の投与の開始前又は開始後における５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト又は部分アゴニストの投与、及び運動不全副作用の発症前又は発症後における５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト又は部分アゴニストの投与を含む、多くの可能性のある投与及び投薬計画を包含する。投与戦略には、Ｌ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン関連薬物の治療用量及び治療用量未満の投与が含まれる。特定の実施形態において、本発明は、５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト又は部分アゴニストの投与後のＬ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン関連薬物の投薬を低減することを包含する。本発明の範囲内の実施形態として、エルトプラジンが５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニストとして使用される場合、１日投与量の非限定的な例としては、２．５ｍｇ、５．０ｍｇ、７．５ｍｇ、及び１０ｍｇが挙げられる。エルトプラジンのヒトにおける特に好ましい投与量は、５ｍｇ／日及び７．５ｍｇ／日である。本明細書に記載の障害又は症状を処置する化合物の治療有効濃度を達成するように投与スケジュールを変化させてもよい。いくつかの実施形態において、化合物は、例えば、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、１日当たり５回、１日当たり７回、又は１日当たり１０回投与してもよい。
【００１３】
下記の１又は２以上を含むキットも、本明細書に記載の発明に包含される：５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体の両方にアゴニスト活性を有する化合物、又は５−ＨＴ１ａ受容体を標的とする１つの化合物と５−ＨＴ１ｂ受容体を標的とする別の化合物とのアゴニスト活性を有する２種の別個の化合物、さらなる化合物、Ｌ−ＤＯＰＡ又は他の若しくは他のドーパミン関連薬物、及び投与のための指示書。そのようなキットの非制限的な例としては、エルトプラジンを含むキット、並びにエルトプラジンと、Ｌ−ＤＯＰＡと、ＤＤＣＩ阻害剤及び／又はＣＯＭＴ阻害剤と、場合に応じて本明細書に記載の任意の他の化合物と、加えて投与のための指示書とを含むキットが挙げられる。
すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）パーキンソン病を有する患者へのレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）若しくはドーパミン関連薬物の投与に伴う運動障害又は運動不全或いはその副作用を処置するための、エルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物であって、
それを必要とする前記患者に投与して前記運動障害又は運動不全或いはその副作用を、Ｌ−ＤＯＰＡの効能に影響を与えることなく有意に軽減するための、５ｍｇ／日の用量のエルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩を含む、前記医薬組成物。
（２）運動障害又は運動不全或いはその副作用がジスキネジア又は多動である、上記（１）に記載の医薬組成物。
（３）以下の、
（ｍＴＯＲ）複合体１（ｍＴＯＲＣ１）阻害剤、
５−ＨＴ１ａ／２ａ／α−２アンタゴニスト、
５−ＨＴ２ａインバースアゴニスト、
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト、
α−１アドレナリン受容体アンタゴニスト、
α−２アドレナリン受容体アンタゴニスト、
ＡＭＰＡアンタゴニスト、
ＡＭＰＡ／カイニン酸アンタゴニスト、
抗痙攣薬、
β−２アンタゴニスト、
ＣＢアゴニスト、
Ｄ２／５−ＨＴ２Ａ＋アンタゴニスト、
ドーパミン作用性安定剤、
ドーパミン作用性機能促進剤／グルタメート放出阻害剤、
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ、
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、
ブチリルコリンエステラーゼ及びアセチルコリンエステラーゼの両方を阻害するコリンエステラーゼ阻害剤、
Ｈ２アンタゴニスト、
キヌレニンヒドロキシラーゼ阻害剤、
Ｌ型Ｃａ２＋アンタゴニスト又はＬ型カルシウムチャネルブロッカー、
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、
モノアミン再取り込み阻害剤、
ミューオピオイド受容体アゴニスト、
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）モジュレータ、
ニコチンアンタゴニスト、
一酸化窒素合成酵素阻害剤、
ヌートロピック化合物、
ＮＲ１Ａ／２Ｂ  ＮＭＤＡアンタゴニスト、
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡアンタゴニスト、
ω−３脂肪酸、
オピエートアンタゴニスト、
抗コリン作用薬、
選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）阻害剤、
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤又はホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）阻害剤等のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、及び
カルビドパからなる群から選択される、レボドパ若しくはドーパミン関連薬物の投与に伴う運動障害又は運動不全或いはその副作用を処置、減弱、又は予防するための少なくとも１つの追加的な有効成分の投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与される、上記（１）に記載の医薬組成物。
（４）（ｍＴＯＲ）複合体１（ｍＴＯＲＣ１）阻害剤がラパマイシンであり、
５−ＨＴ１ａ／２ａ／α−２アンタゴニストがミルタザピンであり、
５−ＨＴ２ａインバースアゴニストが、ＡＣＰ１０３（ピムバセリン）、ネロタンセリン、エプリバンセリン、及びＡＣ−９０１７９［２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド塩酸塩］から選択され、
アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストが、イストラデフィリン（ＫＷ−６００２）、ＳＹＮ−１１５（４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−メトキシ−７−（４−モルホリニル）−２−ベンゾチアゾリル］−４−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド）（Synosia Therapeutics社）、プレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）、ＺＭ−２４１，３８５（４−（２−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］−トリアゾロ［２，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ］エチル）フェノール）、ＶＥＲ−７８３５（２−アミノ−６−（フラン−２−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド）、ＭＳＸ−３（３−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−８−（ｍ−メトキシスチリル）−１−プロパルギルキサンチン）、及びＳＴ−１５３５（２−ブチル−９−メチル−８−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン）から選択され、
α−１アドレナリン受容体アンタゴニストが、ＨＥＡＴ（２−［［β−（−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノメチル］−１−テトラロン）、アルフゾシン、ドキサゾシン、モキシシリト、プラゾシン、及びトリマゾシンから選択され、
α−２アドレナリン受容体アンタゴニストが、イダゾキサン、フィパメゾール（ＪＰ１７３０）、アチパメゾール、ミアンセリン、フェントラミン、及びトラゾリンから選択され、
ＡＭＰＡアンタゴニストがＥ２００７（ペランパネル）であり、
ＡＭＰＡ／カイニン酸アンタゴニストが、ＬＹ３００１６４［７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ（４，５Ｈ）−２，３−ベンゾジアゼピン］であり、
抗痙攣薬が、プリミドン、ゾニサミド、レベチラセタム、メスキシミド、エスリカルバゼピン酢酸塩、及びプレガバリンから選択され、
β−２アンタゴニストが、プロプラノロール、アルプレノロール、カルテオロール、ナドロール、ソタロール、及びチモロールから選択され、
ＣＢアゴニストが、ナビロン及びＷＩＮ５５，２１２−２（（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾキサジン−６−イル］−１−ナフタレニルメタノンメシレート）から選択され、
Ｄ２／５−ＨＴ２Ａ＋アンタゴニストがクロザピン又はクエチアピンであり、
ドーパミン作用性安定剤が、ＡＣＲ３２５、アリピプラゾール、及びプリドピジンから選択され、
ドーパミン作用性機能促進剤／グルタメート放出阻害剤がサフィナミドであり、
ＭＡＯ−Ｂ阻害剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せが、ラサギリン、セレギリン、サフィナミド、又はＥＶＴ−３０２（Evotec AG社）とラドスチギル（ＴＶ−３３２６）との組合せから選択され、
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルであり、
ブチリルコリンエステラーゼ及びアセチルコリンエステラーゼの両方を阻害するコリンエステラーゼ阻害剤が、リバスチグミンであり、
Ｈ２アンタゴニストが、ファモチジン、シメチジン、ブリマミド、ラニチジン、及びメチアミドから選択され、
キヌレニンヒドロキシラーゼ阻害剤が、Ｒｏ６１−８０４８（３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ベンゼンスルホンアミド）、及びＦＣＥ２８８３３［（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）ブタン酸］から選択され、
Ｌ型Ｃａ２＋アンタゴニスト又はＬ型カルシウムチャネルブロッカーが、イスラジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、シルニジピン、ラシジピン、ニモジピン、ニルバジピン、及びトピラメートから選択され、
ｍＧｌｕＲ５アンタゴニストが、ＡＦＱ０５６（６−メチル−２−（フェニルエチニル）ピリジン）であり、
モノアミン再取り込み阻害剤が、ＮＳ２３３０（テソフェンシン）、ビシファジン、及びＤＯＶ−１０２，６７７［（５Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］から選択され、
ニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）モジュレータが、ｎＡＣｈＲの選択的又は非選択的アゴニスト、ｎＡＣｈＲの選択的又は非選択的部分アゴニスト、ｎＡＣｈＲの競合的アンタゴニスト、ｎＡＣｈＲの非競合的アンタゴニスト、ニコチン（ＮＰ００２）、アセチルコリン、コリン、エピバチジン、ロベリン、バレニクリン、サゼチジン−Ａ、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１、３−２，４ジメトキシベンジリデン）、及びＳＩＢ−１５０８Ｙ（３−エチニル−５−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］ピリジン）から選択され、
ニコチンアンタゴニストが、クロルイソンダミン、ｄ−ツボクラリン、メカミルアミン、及びブプロピオンから選択され、
一酸化窒素合成酵素阻害剤が、７−ニトロインダゾール及びＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニンから選択され、
ヌートロピック化合物がレベチラセタムであり、
ＮＲ１Ａ／２Ｂ  ＮＭＤＡアンタゴニストが、Ｃｌ−１０４１（５−［２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エチルスルフィニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン）であり、
ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡアンタゴニストが、ＭＫ０６５７、ＣＰ−１０１，６０６（トラキソプロジル）、エリプロジル、Ｒｏ２５−６９８１（（±）−（Ｒ＊，Ｓ＊）−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール）、ＥＶＴ−１０１（Evotec AG社）、及びＥＶＴ−１０３（Evotec AG社）から選択され、
ω−３脂肪酸がドコサヘキサエン酸であり、
オピエートアンタゴニストがナルトレキソンであり、
抗コリン作用薬が、アマンタジン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、及びチオトロピウムから選択され、
ＳＳＲＩが、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム、シタロプラム、及びフルボキサミンから選択され、
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）阻害剤が、ＳＹＮ−１１８（Synosia Therapeutics社）であり、
ＰＤＥ４阻害剤が、ロノミラスト、ロフルミラスト、メセンブリン、ロリプラム、イブジラスト、ピクラミラスト、ルテオリン、シロミラスト、トフィミラスト（９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（チエン−２−イル）−９Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｃ）−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン）、チペルカスト、イブジラスト、アプレミラスト（（Ｓ）−Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルエチル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アセトアミド）（Celgene Corporation社）、ＣＣ−１０８８（ＰＤＥ４のサリドマイド類似阻害剤、Celgene Corporation社）、ＭＫ−０９５２（Merck社）等の８−ビアリールナフチリジノン、ＤＣ−ＡＴ−４６（７−ベンジルアミノ−６−クロロ−２ピペラジノ−４−ピロリジノ−プテリジン）、ＨＴ−０７１２（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（Helicon Therapeutics, Inc.社）、ＭＥＭ−１４１４（Roche社）、ＭＥＭ−１９１７（Roche社）、ＭＥＭ−１０１８（Roche社）、ＭＥＭ−１０９１（Roche社）、及びＤＧ０７１（decode Genetics社）から選択され、並びにＰＤＥ２阻害剤がＢＡＹ６０−７５５０である、上記（３）に記載の医薬組成物。
（５）任意にプリミドン及びゾニサミドから選択される少なくとも１つの抗痙攣薬の投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）任意にＡＦＱ０５６である少なくとも１つのｍＧｌｕＲ５アンタゴニストの投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）任意にイスラジピン、ニモジピン、及びニルバジピンから選択される少なくとも１つのＬ型カルシウムチャネルブロッカーの投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）任意にＲｏ２５−６９８１、ＥＶＴ−１０１、及びＥＶＴ−１０３から選択される少なくとも１つのＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡアンタゴニストの投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）（ｉ）任意にイストラデフィリン（ＫＷ−６００２）、ＳＹＮ−１１５（４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−メトキシ−７−（４−モルホリニル）−２−ベンゾチアゾリル］−４−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド、及びプレラデナント（ＳＣＨ４２０８１４）から選択される少なくとも１つのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト；又は（ii）任意にフィパメゾール（ＪＰ１７３０）及びイダゾキサンから選択される少なくとも１つのα−２アドレナリン受容体アンタゴニストの投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１０）任意にＳＹＮ−１１８である少なくとも１つの４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）阻害剤の投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１１）任意にｎＡＣｈＲの選択的又は非選択的アゴニスト、ｎＡＣｈＲの選択的又は非選択的部分アゴニスト、ｎＡＣｈＲの競合的アンタゴニスト、ｎＡＣｈＲの非競合的アンタゴニスト、ニコチン（ＮＰ００２）、アセチルコリン、コリン、エピバチジン、ロベリン、バレニクリン、及びサゼチジン−Ａから選択される、少なくとも１つのニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）モジュレータの投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１２）任意にホスホジエステラーゼ２（ＰＤＥ２）阻害剤及びホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤から選択される少なくとも１つのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤の投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１３）少なくとも１つの追加的な有効成分の投与前、投与と同時、又は投与後に患者に投与され、かつ前記患者がレボドパ投与に関連する運動障害又は運動不全或いはその副作用を発症する前又は後に投与される、上記（１）〜（１２）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１４）パーキンソン病を有する患者へのレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）、ドーパミン関連薬物、又は非Ｌ−ＤＯＰＡ関連薬物の投与に伴う運動障害又は運動不全或いはその副作用を処置、減弱、又は予防するための薬剤の製造におけるエルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩の使用であって、
前記薬剤が、深部脳刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激と組み合わせて用いるためのものであり、
薬剤が、エルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩を５ｍｇ／日の用量で含む、
前記使用。
（１５）処置の手順が、以下の：
（ｉ）患者をレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）、Ｌ−ＤＯＰＡ関連薬物、又は非Ｌ−ＤＯＰＡ関連薬物で処置する前に深部脳刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激を行う；
（ii）患者をレボドパ（Ｌ−ＤＯＰＡ）、Ｌ−ＤＯＰＡ関連薬物、又は非Ｌ−ＤＯＰＡ関連薬物で処置した後に深部脳刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激を行う；
（iii）患者をエルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩で処置する前に深部
脳刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激を行う；及び
（iv）患者をエルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩で処置した後に深部脳刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激を行う；
から選択される投与計画を含む、上記（１４）に記載の使用。
（１６）ドーパミン関連薬物が、任意にブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、アポモルヒネ、又はリスリドであるドーパミン受容体アゴニスト；及び任意にロピニロール又はプラミペキソールである非エルゴリンドーパミンアゴニストから選択される、上記（１）〜（１３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）ドーパミン関連薬物が、任意にブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、アポモルヒネ、又はリスリドであるドーパミン受容体アゴニスト；及び任意にロピニロール又はプラミペキソールである非エルゴリンドーパミンアゴニストから選択される、上記（１４）又は（１５）に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、臨床ジスキネジア評価尺度（ＣＤＲＳ，Clinical Dyskinesia Rating Scales）を使用して測定したレボドパ誘発性ジスキネジア患者の処置（プロトコル個体群あたり）におけるエルトプラジンの効能を示す。
【図２】図２は、エルトプラジン投与後のパーキンソン病様症状の統一パーキンソン病評価尺度−III（ＵＰＤＲＳ−III，Unified Parkinson's Disease Rating Scales-III）に顕著な変化がないことを示しており、エルトプラジンがパーキンソン病患者におけるレボドパの効能を不利に妨害しないことが示される。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、ＰＤを有する患者の運動不全副作用、例えば限定されないがジスキネジア、又はドーパミン関連薬物に伴う他の運動不全副作用若しくは運動障害を予防、減弱、及び／又は処置すること、並びにＰＤを予防、減弱、及び／又は処置することを包含する。本発明の方法は、治療用量の５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体の両方にアゴニスト活性を有する化合物又は５−ＨＴ１ａ受容体を標的とする１つの化合物と５−ＨＴ１ｂ受容体を標的とする別の化合物とのアゴニスト活性を有する２種の別個の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む。場合に応じて５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体を標的とすることと組み合わせて、本発明は、同じ、類似又は異なる薬物経路を標的とする化合物、Ｌ−ＤＯＰＡ−誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）又はドーパミン関連薬物に伴う他の運動障害若しくは運動不全副作用の処置に有用な化合物、ＰＤの処置に有用な化合物、或いはＬＩＤ又はドーパミン関連薬物に伴う他の運動障害若しくは運動不全副作用とＰＤとの両方の処置に有用な化合物を、それを必要とする患者に投与することを包含する。このさらなる化合物は、ＰＤの処置に必要とされるＬ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン関連薬物の有効用量を低減することにも役立ち得る。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ−ＤＯＰＡに加えて、同じ、類似又は異なる薬物経路を標的とする化合物、Ｌ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の処置に有用な化合物、ＰＤの処置に有用な化合物、或いはＬＩＤ又はドーパミン関連薬物に伴う他の運動障害若しくは運動不全副作用とＰＤとの両方の処置に有用な化合物を、それを必要とする患者に投与することを企図する。
【００１６】
本発明に包含されるドーパミン関連薬物としては、直接的に作用するものであれ又は間接的に作用するものであれ、ドーパミンアゴニスト及び部分アゴニストを含めたドーパミン受容体の活性を増加させる薬物、並びにドーパミン前駆体、例えばＬ−ＤＯＰＡが挙げられる。好ましい実施形態において、ドーパミン関連薬物処置はＬ−ＤＯＰＡ療法である。
【００１７】
他の実施形態において、ドーパミン関連薬物は、ドーパミン受容体アゴニスト、例えば限定されないが、ブロモクリプチン、ペルゴリド、カベルゴリン、アポモルヒネ、及びリスリド、又は非エルゴリンドーパミンアゴニスト、例えば限定されないが、ロピニロール若しくはプラミペキソールであり得る。
【００１８】
さらに他の実施形態において、本発明の方法は、ドーパミン関連薬物処置の組合せ、例えばドーパミン前駆体の組合せ、ドーパミンアゴニスト又は部分アゴニストの組合せ、並びに１又は２以上のドーパミン前駆体と１又は２以上のドーパミンアゴニスト若しくは部分アゴニストの組合せに伴う本明細書に記載の運動不全副作用のいずれかを予防、減弱、及び／又は処置することを包含する。
【００１９】
Ｌ−ＤＯＰＡのようなドーパミン前駆体は、しばしば、ＤＯＰＡデカルボキシラーゼ阻害剤（ＤＤＣＩ，DOPA decarboxylase inhibitor）（芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤（ＡＡＡＤＩ，aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor）としても知られる）と共に投与される。本発明によって考慮されるそのような化合物の非限定的な例としては、ベンセラジド（マドパー、プロロパ、モドパー（Modopar）、マドパーク（Madopark）、ネオドパゾール、及びＥＣ−ドパリル）、カルビドパ（ロドシン、シネメット、パルコパ及びアタメット）、並びにメチルドパ（アルドメット、アルドリル、ドパメット及びドペジット（Dopegyt））が挙げられる。
【００２０】
ＤＤＣＩに加えて、Ｌ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン前駆体が、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの作用を阻害する化合物（ＣＯＭＴ（catechol-O-methyl transferase）阻害剤）と共に投与されることも多い。本発明によって考慮されるＣＯＭＴ阻害剤の非限定的な例は、エンタカポン、トルカポン、及びニテカポンである。
【００２１】
したがって、本発明の方法は、Ｌ−ＤＯＰＡ処置又は別のドーパミン関連薬物を用いた処置、ＤＤＣＩ（ＡＡＡＤＩ）処置と組み合わせたＬ−ＤＯＰＡ処置又は他のドーパミン関連薬物処置、ＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせたＬ−ＤＯＰＡ処置又は他のドーパミン関連薬物処置、並びにＤＤＣＩ（ＡＡＡＤＡＩ）処置及びＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせたＬ−ＤＯＰＡ処置又は他のドーパミン関連薬物処置に伴う、本明細書に記載の運動不全副作用のいずれかを予防、減弱及び／又は処置することを包含する。
【００２２】
一実施形態において、本発明の方法は、カルビドパ、レボドパ、及びエンタカポンの組合せの投与に伴う本明細書に記載の運動不全副作用のいずれかを予防、減弱及び／又は処置することを包含する。一実施形態においては、カルビドパ、レボドパ及びエンタカポンの組合せがスタレボとして投与される。
【００２３】
別の実施形態において、本発明の方法は、ＰＤに伴う運動障害を含め、ＰＤ自体を予防、減弱、及び／又は処置することを包含する。
【００２４】
好ましい実施形態において、５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体の両方にアゴニスト活性を有する化合物は、エルトプラジン又はその薬学的に許容される塩である。
【００２５】
一実施形態において、本発明は、パーキンソン病患者におけるＬ−ＤＯＰＡ療法又は他のドーパミン関連薬物に伴う運動不全副作用、例えば限定されないが、ジスキネジア、の予防、減弱、及び／又は処置方法であって、それを必要とする患者に、治療用量の５−ＨＴ１ａ受容体のアゴニスト又は部分アゴニストとして作用する化合物又は２若しくは３以上の異なる化合物の組合せを投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病患者におけるＬ−ＤＯＰＡ療法又は他のドーパミン関連薬物に伴う運動不全副作用、例えば限定されないがジスキネジア、の予防、減弱、及び／又は処置方法であって、それを必要とする患者に、治療用量の５−ＨＴ１ｂ受容体のアゴニスト又は部分アゴニストとして作用する化合物又は２若しくは３以上の異なる化合物の組合せを投与することを含む方法を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、パーキンソン病患者におけるＬ−ＤＯＰＡ療法又は他のドーパミン関連薬物に伴う運動不全副作用、例えば限定されないがジスキネジア、の予防、減弱、及び／又は処置方法であって、それを必要とする患者に、治療用量の５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体の両方のアゴニスト又は部分アゴニストとして作用する化合物又は２若しくは３以上の異なる化合物の組合せを投与することを含む方法を提供する。単一の化合物を使用するとき、この化合物は５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体の両方のアゴニスト又は部分アゴニストとして作用し得る。２又は３以上の異なる化合物を使用するとき、特定の化合物が１つの受容体（５−ＨＴ１ａ又は５−ＨＴ１ｂ）に単独で作用し、特定の化合物が両方の受容体に作用してもよい。一実施形態においては、化合物がそれぞれ特定の受容体（５−ＨＴ１ａ又は５−ＨＴ１ｂ）に単独で作用し、化合物の併用により、両方の受容体の活性がもたらされる。別の実施形態においては、少なくとも１つの化合物が両方の受容体に作用する。別の実施形態においては、全ての化合物が両方の受容体に作用する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、パーキンソン病患者におけるＬ−ＤＯＰＡ療法又は他のドーパミン関連薬物に伴う運動不全副作用、例えば限定されないがジスキネジア、の予防、減弱、及び／又は処置方法であって、それを必要とする患者に、治療用量のエルトプラジンを投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
１つの好ましい実施形態において、本発明は、パーキンソン病を予防、減弱、及び／又は処置する方法であって、それを必要とする患者に、ドーパミン関連薬物、最も好ましくはＬ−ＤＯＰＡを、治療用量のエルトプラジン又はその薬学的に許容される酸付加塩と組み合わせて投与することを含む方法を提供する。
【００３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、パーキンソン病の１又は２以上の症状を処置するための方法を提供する。そのような症状の例としては、限定されないが、ジスキネジア、多動、音声変更（speech change）、表情喪失、認知機能障害、情緒不安定、情動不
安定、多幸症、双極性症候群、不安、失語症、不全失語症、又は動揺（disturbances）、認知症若しくは錯乱、抑うつ、恐れ、不安、記憶障害、思考遅延、性機能障害、疲労、疼痛、及びエネルギー喪失が挙げられる。
【００３１】
本明細書に記載する全ての状態に関して、当業者は、特徴的な症状の有無を判断する方法及びそれらの状態の診断方法も認識するであろう。疾患を診断するためのいくつかの基準がこれらの状態を特徴づけるために有用であり、例えば、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準（McKhann et al., 1984）、ＩＣＤ−ＩＯ基準（世界保健機関、1992）、及び／又はＤＳＭ−ＩＶ基準（米国精神医学会、1994）が挙げられる。本明細書に記載の状態の診断に有用な他のマニュアルとしては、例えば、限定されないが、Oppenheimer’s Diagnostic Neuropathology: A Practice Manual (Esiri and Perl, 2006, Hodder Amold, London.)
、Harrison’s Principles of Internal Medicine (Ed. Kasper et al, 16th Ed. 2005 McGraw Hill, Columbus, Ohio)、Goetz: Textbook of Clinical Neurology (Eds. Goetz, Pappert, 2nd Ed.2003, W.B. Saunders, Philadelphia, Pa.)が挙げられる。当業者であ
れば、当該技術分野でこれらの状態を診断するために通常使用される他の同様のマニュアルを思いつくであろう。
【００３２】
エルトプラジン（１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキサニル−５−イル）ピペラジン）は、その薬学的に許容される塩、好ましくはＨＣｌ塩を含め、本発明で特に好適に使用される。本発明に有用であり得る別の好ましい化合物は、バトプラジン、（８−（１−ピペラジン）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン）である。本発明は、提供される化合物のプロドラッグの製剤の使用、特に不活性であるが投与後に体内で活性型に変化する化合物誘導体の製剤の使用も含む。
【００３３】
エルトプラジン及びその合成方法は、当該技術分野で公知であり、参照によりそれぞれその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第４，８３３，１４２号、米国特許第５，４２４，３１３号、欧州特許第１８９，６１２号、及び欧州特許第１３８，２８０号に記載されている。エルトプラジンは、例えばTocris Bioscience社（Ellisville, Missouri）
から市販されている。
【００３４】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、１又は２以上のさらなる化合物と組み合わせて投与される。さらなる化合物は、エルトプラジン及び／又はその関連化合物と類似、相乗的又は異なる作用を有し得る。さらなる化合物の非限定的な例としては、（ｍＴＯＲ）複合体１（ｍＴＯＲＣ１）阻害剤（例えば、ラパマイシン）、５−ＨＴ１ａアゴニスト（例えば、ブスピロン、ゲピロン、タンドスピロン、フレシノキサン、ジプラシドン、及びＥＭＤ１２８１３０（サリゾタン））、５−ＨＴ１ａ／２ａ／α−２アンタゴニスト（例えば、ミルタザピン）、５−ＨＴ２ａインバースアゴニスト（例えば、ＡＣＰ１０３（ピムバセリン）、ネロタンセリン、エプリバンセリン、ＡＣ−９０１７９［２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチル−ベンジル）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド塩酸塩］）、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト（例えば、ＫＷ−６００２（イストラデフィリン）、ＳＹＮ−１１５（４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−メトキシ−７−（４−モルホリニル）−２−ベンゾチアゾリル］−４−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド、Synosia Therapeutics社）、ＳＣＨ４２０８１４（プレラデナント）、ＺＭ−２４１，３８５（４−（２−［７−アミノ−２−（２−フリル）［１，２，４］−トリアゾロ［２，３−ａ］［１，３，５］トリアジン−５−イルアミノ］エチル）フェノール）、ＶＥＲ−７８３５（２−アミノ−６−（フラン−２−イル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−９−カルボキサミド）、ＭＳＸ−３（３−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−８−（ｍ−メトキシスチリル）−１−プロパルギルキサンチン）、ＳＴ−１５３５（２−ブチル−９−メチル−８−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イルアミン））、α（１）アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、ＨＥＡＴ（２−［［β−（−４−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノメチル］−１−テトラロン）、アルフゾシン、ドキサゾシン、モキシシリト、プラゾシン、トリマゾシン）、α−２アドレナリン受容体アンタゴニスト（例えば、イダゾキサン、ＪＰ１７３０（フィパメゾール）、アチパメゾール、ミアンセリン、フェントラミン、トラゾリン）、ＡＭＰＡアンタゴニスト（例えば、Ｅ２００７（ペランパネル））、ＡＭＰＡ／カイニン酸アンタゴニスト（kainite antagonist）（例えば、ＬＹ３００１６４［７−アセチル−５−（４−アミノフェニル）−８，９−ジヒドロ−８−メチル−７Ｈ−１，３−ジオキソロ（４，５Ｈ）−２，３−ベンゾジアゼピン］）、抗痙攣薬（例えば、プリミドン、ゾニサミド、レベチラセタム、メスキシミド、エスリカルバゼピン酢酸塩、プレガバリン）、β−２アンタゴニスト（例えば、プロプラノロール、アルプレノロール、カルテオロール、ナドロール、ソタロール、チモロール）、ＣＢアゴニスト（例えば、ナビロン及びＷＩＮ５５，２１２−２（（Ｒ）−（＋）−［２，３−ジヒドロ−５−メチル−３−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾキサジン−６−イル］−１−ナフタレニルメタノンメシレート））、Ｄ２アゴニスト（例えば、カベルゴリン、ブロモクリプチン、キンピロール、テルグリド、リスリド）、Ｄ２／５−ＨＴ２Ａ＋アンタゴニスト（例えばクロザピン及びクエチアピン）、ＤＡアゴニスト（例えば、ペルゴリド、ブロモクリプチン、キンピロール、アポモルヒネ）、ドーパミンアゴニスト（例えば、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、ロチゴチン）、ドーパミン作用性安定剤（例えば、ＡＣＲ３２５、アリピプラゾール、プリドピジン）、非エルゴリンドーパミンアゴニスト（例えば、ロピニロール、プラミペキソール）、ドーパミン作用性機能促進剤／グルタメート放出阻害剤（例えば、サフィナミド）、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ，monoamine oxidase）阻害剤、例えば、ＭＡＯ−Ａ及びＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、ラサギリン、セレギリン、サフィナミド、ＥＶＴ−３０２（Evotec AG社））、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤及びアセチルコリンエステラーゼ阻害剤の組合せ（例えば、ラドスチギル（ＴＶ−３３２６））、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル（doepezil））、ブチリルコリンエステラーゼ及びアセチルコリンエステラーゼの両方を阻害するコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、リバスチグミン）、Ｈ２アンタゴニスト（例えば、ファモチジン、シメチジン、ブリマミド、ラニチジン、メチアミド）、キヌレニンヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、Ｒｏ６１−８０４８（３，４−ジメトキシ−Ｎ−［４−（３−ニトロフェニル）−２−チアゾリル］ベンゼンスルホンアミド）、ＦＣＥ２８８３３［（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）ブタン酸］）、Ｌ型Ｃａ２＋アンタゴニスト、例えば、Ｌ型カルシウムチャネルブロッカー（例えば、イスラジピン、アムロジピン、アゼルニジピン、シルニジピン、ラシジピン、ニモジピン、ニルバジピン）、トピラメート、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト（例えば、ＡＦＱ０５６、６−メチル−２−（フェニルエチニル）ピリジン）、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、ＮＳ２３３０（テソフェンシン）、ビシファジン、ＤＯＶ−１０２，６７７［（５Ｒ）−５−（３，４−ジクロロフェニル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン］）、ミューオピオイド（opiod）受容体アゴニスト、ニコチン（例えば、ＮＰ００２）、ニコチンアゴニスト又は部分アゴニスト（例えば、ニコチン、アセチルコリン、コリン、エピバチジン、ロベリン、バレニクリン、サゼチジン−Ａ、ＤＭＸＢ−Ａ（ＧＴＳ−２１、３−２，４ジメトキシベンジリデン）、ＳＩＢ−１５０８Ｙ（３−エチニル−５−［（２Ｓ）−１−メチル−２−ピロリジニル］ピリジン））、ニコチンアンタゴニスト（例えば、クロルイソンダミン、ｄ−ツボクラリン、メカミルアミン、ブプロピオン）、一酸化窒素合成酵素阻害剤（例えば、７−ニトロインダゾール及びＮＧ−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（例えば、レマセミド、アマンタジン、メマンチン、ロリシクリジン、ケタミン、アプチガネル）、ＮＭＤＡモジュレータ（例えば、Ｎｅｕ−１２０）、ＮＭＤＡ／シグマ−１アンタゴニスト（例えば、デキストロメトルファン）、ヌートロピック化合物（例えば、レベチラセタム（levitircetam））、ＮＲ１Ａ／２Ｂ  ＮＭＤＡアンタゴニスト���例えば、Ｃｌ−１０４１（５−［２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−１−イル］エチルスルフィニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン））、ＮＲ２Ｂ選択的ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ＭＫ０６５７、ＣＰ−１０１，６０６（トラキソプロジル）、エリプロジル、Ｒｏ２５−６９８１（（±）−（Ｒ＊，Ｓ＊）−α−（４−ヒドロキシフェニル）−β−メチル−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジンプロパノール）、ＥＶＴ−１０１（Evotec AG社）、ＥＶＴ−１０３（Evotec AG社））、ω−３脂肪酸（例えばドコサヘキサエン酸）、オピエートアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、抗コリン作用薬（例えば、アマンタジン、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム（tiotropium））、選択的κオピオイドアゴニスト（例えば、ＴＲＫ８２０（１７−シクロプロピルメチル−３，１４β−ジヒドロキシ−４，５α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−ｔｒａｎｓ−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルフィナン塩酸塩）及びＵ５０，４８８（２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルシクロヘキシル］アセトアミド））、ＳＳＲＩ（例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム、シタロプラム、フルボキサミン）、ＡＰ０９００４、ＫＷ６５００（アポモルヒネ）、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸ジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ，hydroxyphenylpyruvate dioxygenase）阻害剤（例えば、ＳＹＮ−１１８、Synosia Therapeutics社）、及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ，phosphodiesterase）阻害剤、例えば少なくともＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロノミラスト、ロフルミラスト、メセンブリン、ロリプラム、イブジラスト、ピクラミラスト、ルテオリン、シロミラスト、トフィミラスト（９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（チエン−２−イル）−９Ｈ−ピラゾロ（３，４−ｃ）−１，２，４−トリアゾロ（４，３−ａ）ピリジン）、チペルカスト、イブジラスト、アプレミラスト（（Ｓ）−Ｎ−［２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メタンスルホニルエチル］−１，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル］アセトアミド、Celgene Corporation社）、ＣＣ−１０８８（ＰＤＥ４のサリドマイド類似阻害剤、Celgene Corporation社）、８−ビアリールナフチリジノン、例えばＭＫ−０９５２（Merck社）、ＤＣ−ＡＴ−４６（７−ベンジルアミノ−６−クロロ−２ピペラジノ−４−ピロリジノ−プテリジン）、ＨＴ−０７１２（（３Ｒ，５Ｒ）−５−（３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル）−３−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン、Helicon Therapeutics, Inc.社）、ＭＥＭ−１４１４（Roche社）、ＭＥＭ−１９１７（Roche社）、ＭＥＭ−１０１８（Roche社）、ＭＥＭ−１０９１（Roche社）、ＤＧ０７１（decode Genetics社）、及びＰＤＥ２阻害剤（例えば、ＢＡＹ６０−７５５０）が挙げられる。
【００３５】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、場合に応じて上記の１又は２以上のさらなる化合物と組み合わせて、パーキンソン病患者におけるＬ−ＤＯＰＡ療法又は他のドーパミン関連薬物に伴うジスキネジア又は他の運動不全副作用の予防、減弱、及び／又は処置のために投与される。別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、場合に応じて上記の１又は２以上のさらなる化合物と組み合わせて、ＰＤの予防、減弱、及び／又は処置のために投与される。
【００３６】
さらに別の実施形態において、Ｌ−ＤＯＰＡは、それを必要とするＰＤ患者に投与され、次いでこの投与に続き、本明細書に記載の方法によって、エルトプラジン及び／又は関連化合物が、場合に応じて上記の１又は２以上のさらなる化合物と組み合わせて、Ｌ−ＤＯＰＡ療法に伴うジスキネジアの予防、減弱、及び／又は処置のために投与される。さらに別の実施形態において、Ｌ−ＤＯＰＡが、Ｌ−ＤＯＰＡ療法に伴うジスキネジアの予防、減弱、及び／又は処置のための、場合に応じて上記の１又は２以上のさらなる化合物と組み合わせた、エルトプラジン及び／又は関連化合物の投与後に、それを必要とするＰＤ患者に投与される。
【００３７】
さらに別の実施形態において、Ｌ−ＤＯＰＡは、それを必要とするＰＤ患者に投与され、次いでこの投与に続き、本明細書に記載の方法によって、エルトプラジン及び／又は関連化合物が、運動副作用の発症後に、場合に応じて上記の１又は２以上のさらなる化合物と組み合わせて、Ｌ−ＤＯＰＡ療法に伴うジスキネジアの予防、減弱、及び／又は処置のために投与される。
【００３８】
さらに別の実施形態において、Ｌ−ＤＯＰＡは、それを必要とするＰＤ患者に投与され、次いでこの投与に続き、本明細書に記載の方法によって、エルトプラジン及び／又は関連化合物が、運動副作用の発症前に、場合に応じて上記の１又は２以上のさらなる化合物と組み合わせて、Ｌ−ＤＯＰＡ療法に伴うジスキネジアの予防、減弱、及び／又は処置のために投与される。
【００３９】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つの抗痙攣薬と組み合わせて投与される。別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、プリミドンと組み合わせて投与される。さらに別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ゾニサミドと組み合わせて投与される。
【００４０】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つのｍＧｌｕＲ５アンタゴニストと組み合わせて投与される。別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ＡＦＱ０５６と組み合わせて投与される。
【００４１】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つのＬ型カルシウムチャネルブロッカーと組み合わせて投与される。他の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、イスラジピン、ニモダピン、又はニルバジピンと組み合わせて投与される。
【００４２】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、レマセミドと組み合わせて投与される。さらに別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、アマンタジンと組み合わせて投与される。
【００４３】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つのＮＭＤＡ２Ｂ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００４４】
別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、Ｒｏ２５−６９８１と組み合わせて投与される。
【００４５】
さらに別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ＥＶＴ−１０１又はＥＶＴ−１０３と組み合わせて投与される。
【００４６】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つのアデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００４７】
別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ＫＷ−６００２（イストラデフィリン）と組み合わせて投与される。さらなる実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ＳＣＨ４２０８１４（プレラデナント）と組み合わせて投与される。
【００４８】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つのα−２アドレナリン受容体アンタゴニストと組み合わせて投与される。別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ＪＰ１７３０（フィパメゾール）と組み合わせて投与される。さらなる実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、イダゾキサンと組み合わせて投与される。さらに別の実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ＳＹＮ−１１５（４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−メトキシ−７−（４−モルホリニル）−２−ベンゾチアゾリル］−４−メチル−１−ピペリジンカルボキサミド、Synosia Therapeutics社）と組み合わせて投与される。
【００４９】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つの４−ヒドロキシフェニルピルベートジオキシゲナーゼ（ＨＰＰＤ）阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ＳＹＮ−１１８（Synosia Therapeutics社）と組み合わせて投与される。
【００５０】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つのＭＡＯ−Ｂ阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、サフィナミド、ラサギリン、セレギリン、又はラドスチギルと組み合わせて投与される。
【００５１】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つのニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ，nicotinic acetylcholine receptor）モジュレータと組み合わせて投与される。ｎＡＣｈＲモジュレータとしては、ｎＡＣｈＲの作用を調節する任意の化合物、例えば、限定されないがｎＡＣｈＲの選択的又は非選択的アゴニスト、選択的又は非選択的部分アゴニスト、競合的及び非競合的アンタゴニストが挙げられる。一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ニコチン、アセチルコリン、コリン、エピバチジン、ロベリン、バレニクリン、又はサゼチジン−Ａと組み合わせて投与される。
【００５２】
一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、少なくとも１つのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、例えば少なくともＰＤＥ４阻害剤及び／又はＰＤＥ２阻害剤と組み合わせて投与される。一実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、ロノミラストと組み合わせて投与される。
【００５３】
一実施形態において、本発明は、ＰＤにおける関連認知機能不全の予防、減弱、及び／又は処置のために使用されない。別の実施形態において、本発明は、以下のいずれか１又は２以上の予防、減弱、及び／又は処置のために使用されない：アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、クッシング症候群、レヴィ体疾病、多発性硬化症、脳卒中、嗜癖性障害、広汎性発達障害、脆弱Ｘ症候群、不安障害、プラダー・ウィリ症候群、統合失調症、双極性障害、抑うつ障害、血管性認知症、軽度認識障害、認知症、又はせん妄。代替的実施形態では、本発明は、これらの障害の１又は２以上の予防、減弱、及び／又は処置のために使用され得る。
【００５４】
一実施形態において、本発明の方法は、ＰＤの処置のためのＬ−ＤＯＰＡではないドーパミン関連薬物に伴う運動副作用を予防、減弱、及び／又は処置することを包含する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、治療用量の５−ＨＴ１ａ及び５−ＨＴ１ｂ受容体の両方にアゴニスト活性を有する化合物又は５−ＨＴ１ａ受容体を標的とする１つの化合物と５−ＨＴ１ｂ受容体を標的とする別の化合物とのアゴニスト活性を有する２種の別個の化合物を、外科的手順で行われる深部脳刺激と組み合わせて、又は経頭蓋磁気刺激などの磁気脳刺激と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することにより、ＰＤを予防、減弱、及び／又は処置することに加えて、ＰＤを有する患者におけるドーパミン関連薬物に伴う運動障害又は運動不全副作用を予防、減弱、及び／又は処置することを包含する。
【００５６】
一実施形態において、本発明は、治療用量のエルトプラジンを、深部脳刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激と組み合わせて、場合に応じて本明細書に記載の任意の他の化合物と組み合わせて、それを必要とする患者に投与することにより、ＰＤを予防、減弱、及び／又は処置することに加えて、ＰＤを有する患者におけるドーパミン関連薬物に伴う運動障害又は運動不全副作用を予防、減弱、及び／又は処置することを包含する。有益であることが見出される任意の処置順序が本発明で企図される。例えば、深部脳刺激及び／又は経頭蓋磁気刺激は、ドーパミン関連薬物処置の前に行ってもよく、ドーパミン関連薬物処置の後に行ってもよく、エルトプラジン処置の前に行ってもよく、又はエルトプラジン処置の後に行ってもよい。
【００５７】
本発明に従って本明細書に記載の障害の処置に使用される化合物の用量は、障害の重症度、処置を必要とする個体の体重、及び代謝的健康状態に応じて、常法に従って変化させることができる。一般的な患者集団に対する好ましい初回用量は、例えば治験中に実施する通常の用量範囲試験により決定される。個々の患者に対する治療有効用量は、所望の治療又は予防効果が達成される一方で副作用の最小化に至るように、その個体に投与される薬物量を滴定することにより決定し得る。
【００５８】
エルトプラジンの有用な用量は、約０．２５〜約５０ｍｇ／日、約０．２５〜約３０ｍｇ／日、約０．２５〜約２５ｍｇ／日、約０．２５〜約２０ｍｇ／日、約０．２５〜約１０ｍｇ／日、約２．５〜約１０ｍｇ／日、約２．５〜約７．５ｍｇ／日である。好ましい実施形態では、エルトプラジン及び／又は関連化合物の用量は、約２．５〜約１０ｍｇ／日である。別の好ましい実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物の用量は、約２．５〜約７．５ｍｇ／日である。いくつかの実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物の１日用量は、約１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、７．５ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１２ｍｇ、１５ｍｇ、１７ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ又は２５ｍｇ／日である。投与スケジュールを本明細書に記載の障害又は症状を処置する化合物の治療有効濃度を達成するように変更してもよい。
【００５９】
本発明者らは、実施例１及び図１に示されるように、パーキンソン病患者におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを軽減及び／又は処置するためのエルトプラジンの特に好ましい効果的な用量が５ｍｇ／日及び７．５ｍｇ／日であることを見出した。さらに本発明者らは、レボドパ処置を既に受けているパーキンソン病患者にエルトプラジンを投与する場合、実施例１及び図２に示されるように、エルトプラジンの投与により、ＰＤを処置するためのレボドパ療法の効能が低減されないことを明らかにした。さらに、エルトプラジンは十分な忍容性があり、投与による重篤な有害事象は生じなかった。
【００６０】
いくつかの実施形態において、エルトプラジン及び／又は関連化合物は、１日当たり１回、１日当たり２回、１日当たり３回、１日当たり４回、１日当たり５回、１日当たり７回、又は１日当たり１０回投与し得る。好ましい実施形態において、エルトプラジンは１日当たり１回投与される。投与量は、１日を通して等しく分割されることが多いが、いくつかの実施形態においては、一定の障害又は症状を処置するために、１日の処置の大半が１日の最初の半分に投与されるように投薬投与スケジュールを偏りのあるものとすることが有用であり得る。いくつかの実施形態において、投与量の約５０％、６０％、７０％又は８０％が１日の前半に投与される。他の実施形態において、１日の後半に投与量の約５０％、６０％、７０％又は８０％が投与されるように、その１日の後半に投与量のほとんどを投与することがより適切であり得る。
【００６１】
５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、及び場合に応じて少なくとも１つのさらなる化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン関連薬物の投与前、投与と同時、又は投与後に投与され得る。一実施形態において、５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、及び場合に応じて少なくとも１つのさらなる化合物は、Ｌ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン関連薬物の投与前に投与される。一実施形態において、５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、及び場合に応じて少なくとも１つのさらなる化合物の投与後、Ｌ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン関連薬物の用量は低減される。
【００６２】
５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニストは、少なくとも１つのさらなる化合物の投与前、投与と同時、又は投与後に投与され得る。一実施形態において、５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニストは、以下のさらなる化合物の１又は２以上と同時に投与される：抗痙攣薬、ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト、Ｌ型カルシウムチャネルブロッカー、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤、ＨＰＰＤ阻害剤、アデノシンＡ２ａ受容体アンタゴニスト及び／又はα−２アドレナリン受容体アンタゴニスト。
【００６３】
５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、及び場合に応じて少なくとも１つのさらなる化合物は、症状の発症前、発症と同時、又は発症後に投与され得る。一実施形態において、症状には、Ｌ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン関連薬物の使用による運動不全副作用が含まれる。一実施形態において、５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト及び場合に応じて少なくとも１つのさらなる化合物は、運動不全副作用の発症後に投与される。一実施形態において、５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、及び場合に応じて少なくとも１つのさらなる化合物は、運動不全副作用の発症前に投与される。
【００６４】
本発明の化合物の投与は、治療薬の投与のために使用される任意の方法によることができ、例えば、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下、直腸、又は局所投与、例えば経皮パッチの使用による方法が挙げられる。
【００６５】
当業者は、本明細書に記載の状態を有する患者の年齢が、投薬量又は投与などの因子又は他の因子の存在又は共存する病的状態に応じて、異なる程度で処置に影響を与え得ることを認識するであろう。したがって、当業者は、本明細書に記載の方法が特定の年齢集団に向けたものであり得ることを認識するであろう。
【００６６】
本発明で使用する治療化合物、特にエルトプラジン［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）ピペラジン］又はその薬学的に許容される塩（好ましくはエルトプラジンの場合、ＨＣｌ塩）若しくはそのプロドラッグを含むことに加えて、本発明で使用する医薬組成物は、薬学的に許容される担体も含み得る。そのような担体は、保存剤、賦形剤、充填剤、湿潤剤、結合剤、崩壊剤、緩衝剤などの添加剤を含み得、本発明の組成物中に存在し得る。適切な添加剤は、例えば、炭酸マグネシウム及び炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、デンプン、砂糖、ガム、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、着色剤、又は芳香剤等であり得る。薬学的投与形態に対して様々な薬学的に許容される添加剤が存在し、適切な添加剤を選択することは、医薬製剤分野の当業者にとって常套的事項である。
【００６７】
組成物は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、坐剤、再構成粉末、又は液体製剤、例えば経口又は滅菌非経口の溶液又は懸濁液の形態であり得る。
【００６８】
投与の一貫性を得るために、本発明の組成物は単位投与形態であることが好ましい。経口投与のための単位投与形態は、錠剤、カプセル剤などであり得、慣用の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、若しくはポリビニルピロリドン）、及び担体又は充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、若しくはグリシン）を含有し得る。添加剤としては、崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、又は微結晶性セルロース、保存剤、及び薬学的に許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを挙げることができる。
【００６９】
単位投与形態に加えて、複数回投与形態も、本発明の範囲内として企図される。放出が改変又は制御された投与形態が本発明の使用で企図され、例えば、限定されないが、徐放投与形態、延長放出投与形態、遅延放出投与形態、及び拍動性放出投与形態が挙げられる。
【００７０】
本発明の放出制御製剤での使用に適した重合体としては、限定されないが、非架橋直線性重合体、例えばセルロース系重合体、好ましくはヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース及びエチルセルロース、並びにそれらの組合せ；共有結合性架橋不溶性重合体、例えば（メタ）アクリル酸の高分子量架橋単独重合体及び共重合体、例えば、カルボポール樹脂又はこれらの非架橋及び共有結合性架橋重合体の混合物が挙げられる。さらに適切な重合体としては、数例挙げると、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アンモニオメチルアクリレート、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、及び／又はメタクリル酸エチル、ビニル重合体及び共重合体、例えばポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルフタレート、酢酸ビニル−クロトン酸共重合体、及びエチレン酢酸ビニル共重合体が挙げられる。上記重合体の２又は３以上の様々な組合せも本発明の投与形態で使用することが企図される。
【００７１】
遅延放出組成物は、例えば、遅延放出コーティング、マイクロカプセル化及び／又は緩徐溶解重合体の使用により調製し得る。
【００７２】
固形経口組成物は、混合、充填、錠剤化などの慣習的方法により調製し得る。混合操作を反復して行って、大量の充填剤を用いるそれらの組成物全体に活性剤を分布させてもよい。そのような操作は当該技術分野で慣用されている。錠剤は、通常の製薬プラクティスで周知の方法に従って、例えば腸溶コーティングを用いて、コーティングし得る。
【００７３】
経口液体製剤は、例えば、乳剤、シロップ剤、若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適切な媒体で再構成する乾燥製品として提供されるものであってもよい。そのような液体製剤は、慣用の添加剤、例えば懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル及び水添食用脂；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシア；非水性媒体（食用油を含み得る）、例えば扁桃油又はヤシ油、グリセリンのエステルなどの油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール；保存剤、例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、又はソルビン酸；及び所望であれば慣用の芳香剤又は着色剤を含み得る。
【００７４】
非経口投与については、化合物及び滅菌媒体を使用して流動性の単位投与形態を調製し、使用濃度に応じて媒体に懸濁又は溶解してもよい。溶液の調製に際し、化合物を水又は注射用食塩水に溶解し、滅菌濾過後、適切なバイアル又はアンプルに充填して密封することができる。局所麻酔薬、保存剤及び緩衝剤などの添加剤は、媒体に溶解可能であることが有利である。適切な緩衝剤は、例えばリン酸塩及びクエン酸塩である。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填後、凍結し、真空下、水を除去してもよい。非経口懸濁剤は、化合物が媒体中に溶解でなく懸濁され、滅菌が濾過により達成できないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、常法に従って、例えば放射線又はエチレンオキシドに曝露させた後、滅菌媒体に懸濁させることにより滅菌することができる。化合物の均一な分布を促進させるために、界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含めることが有利である。
【００７５】
５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、及び場合に応じて少なくとも１つのさらなる化合物は、キットで提供してもよい。一実施形態において、キットは、少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、及び少なくとも１つのさらなる化合物を含み得る。一実施形態において、キットは、少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、Ｌ−ＤＯＰＡ又は他のドーパミン関連薬物、及び場合に応じて少なくとも１つのさらなる化合物を含み得る。一実施形態において、キットは、エルトプラジン、Ｌ−ＤＯＰＡ、及びアマンタジンを含み得る。別の実施形態において、キットはエルトプラジン、Ｌ−ＤＯＰＡ、及びＫＷ−６００２（イストラデフィリン）を含み得る。さらなる実施形態において、先に記載したいずれか１つのキットは、化合物の投与のための指示書も含むことができる。一実施形態において、キットは、ＰＤを有する対象による使用が意図されたものである。別の実施形態において、キットは、少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、少なくとも１つのドーパミン前駆体、少なくとも１つのＤＤＣＩ、及び化合物の投与のための指示書を含み得る。別の実施形態において、キットは、少なくとも１つの５−ＨＴ１ａ／１ｂ受容体アゴニスト、部分アゴニスト、又はアゴニスト、少なくとも１つのドーパミン前駆体、少なくとも１つのＤＤＣＩ、少なくとも１つのＣＯＭＴ阻害剤、及び化合物の投与のための指示書を含み得る。
【００７６】
本明細書で引用される全ての特許及び特許刊行物が、参照により本明細書に組み込まれる。
【００７７】
当業者であれば前述の説明を読んで一定の改変及び改良を想定し得る。全てのそのような改変及び改良は簡明と読みやすさのために本明細書で削除されたが、適切に以下の特許請求の範囲内に入ることが理解されるべきである。本明細書に記載の以下の実施例及び実施形態は例示を目的とするものにすぎず、それらを参照して様々な改変及び変更が当業者に示唆されるが、それらは本出願の趣旨及び概念並びに添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることを理解されたい。
【実施例１】
【００７８】
ヒト患者におけるＬ−ＤＯＰＡ療法に伴う運動不全副作用のエルトプラジンを使用した処置
この実施例では、パーキンソン病のレボドパチャレンジ用量でのＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアを伴うパーキンソン病患者における、経口エルトプラジンの複数機関での無作為化二重盲検プラセボ対照用量設定試験を記述する。合計２２人の患者が試験に参加し、このうち１８人の患者が、適格性、介入、及び治療成績評価の観点でプロトコルを満たした。
【００７９】
組み入れ基準
対象は、試験の適格性を有するために以下の基準の全てを満たさなければならなかった。
【００８０】
１．各患者は、英国脳バンク基準に従って定義されるパーキンソン病（Hughes et al.,J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992. 55(3): p. 181-4、Leeset al., Lancet, 2009. 373: p. 2055-66参照）を有していた。ブラジキネジア症状は、休止時振戦、硬直又は体位性平衡失調のうちの１つと組み合わせた。
【００８１】
２．各患者は、この試験に先だって少なくとも３年間、Ｌ−ＤＯＰＡで処置されていた。
【００８２】
３．各患者は、Ｌ−ＤＯＰＡ投与後に臨床的に顕著なジスキネジアを経験していた。
【００８３】
４．各患者は、Ｌ−ＤＯＰＡのチャレンジ用量の単回投与後に２つのジスキネジア評価尺度に基づく顕著なジスキネジアを有した。スクリーニング試験は、Ｌ−ＤＯＰＡの正規の通常用量の１５０％のチャレンジ用量で実施した。ジスキネジアが最初のチャレンジで起こらなかった場合、チャレンジを１日おきごとに繰り返し、（及び）チャレンジ投与後の３等級（「オフ」、「ジスキネジア無しのオン」、「多動有りのオン」）の３レベルでの患者の自己管理日誌で顕著なジスキネジアを得た。患者は２回のチャレンジ試験のうちの１回が陽性で、日誌でジスキネジアが陽性であった場合に組み入れた。観察されたジスキネジアの種類（ジストニア、多動）に加えて、時間的パターンを「投与ピーク」、「投与終了でのジスキネジア」及び「２相性ジスキネジア」として記述した。「投与ピーク」評価及びスコアの曲線下面積（ＡｕＣ，area-under-the-curve）によって定量した。
【００８４】
５．各患者は、１８歳より上の年齢であった。
【００８５】
６．この組み入れ基準は、出産の可能性がある女性（外科的な不妊でなく、初経と閉経後１年との間の女性）のみに適用した。各女性患者は血清妊娠試験に基づいて登録時に妊娠について陰性と試験され、試験期間中に信頼できる避妊方法を使用することに合意した。
【００８６】
７．各患者は、インフォームドコンセントに署名した。
【００８７】
８．各患者は、調査者及び研究調整者と有効に通信可能でなければならなかった。
【００８８】
除外基準
次の条件のいずれかに該当する場合、対象を試験から除外した：
【００８９】
１．英国脳バンクのパーキンソン病に関する基準によるパーキンソン病除外基準。
【００９０】
２．多系統萎縮症（Gilman, S., et al., Neurology, 2008. 71(9):p.670-6参照）、
進行性核上性麻痺（Litvan,I.,et al., Neurology, 1996. 47(1): p.1-9参照）、レヴィ
体型認知症（McKeith, I.G., et al., Neurology, 2005. 65(12): p. 1863-72参照）、大脳皮質基底核神経節疾患（Litvan, I., et al., J Neuropathol Exp Neurol, 1996. 55(1): p. 97-105参照）、及びパーキンソン病型認知症（Emre, M., et al., Mov Disord, 2007. 22(12): p. 1689-707; quiz 1837参照）に関する公開された基準による他のいずれかの非典型的パーキンソン症候群診断例に該当。
【００９１】
３．二次性パーキンソン症候群；薬物誘発性パーキンソン症候群；毒物誘発性パーキンソン症候群；外傷誘発性パーキンソン症候群；正常圧水頭症及び血管性パーキンソン症候群の何らかの疑い。
【００９２】
４．試験４週間前の任意の選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ，selective serotonin re-uptake inhibitors）又は任意の組合せセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ，serotonin-norepinephrine re-uptake inhibitors）を用いた
進行中の処置。
【００９３】
５．抗パーキンソン症候群薬物（カベルゴリン；デュオドパ注入；ＡｐｏＧｏ注入；アマンタジン；使用されていればジスキネジアに対するメマンチン）及び薬物相互作用の可能性がある他の薬物を用いた進行中の処置。
【００９４】
６．任意の臨床関連抑うつに対する臨床評価と組み合わせたＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  Åｓｂｅｒｇ抑うつ評価尺度で＞１８として定義される重篤な抑うつ。
【００９５】
７．妊娠中又は授乳中。
【００９６】
８．クレアチニンレベル＞１２０μｍｏｌ／Ｌとして定義される腎機能低下。
【００９７】
９．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ，aspartate aminotransferase）＞１．０μｋａｔ／Ｌ、又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ，alanine aminotransferase）＞１．０μｋａｔ／Ｌ、又はグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＴ，glutamyl transpeptidase）＞１．６μｋａｔ／Ｌ、又は総ビリルビン＞３０μｍｏｌ／Ｌ、又はアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ，alkaline phosphatase）＞６．０μｋａｔ／Ｌとして定義される肝機能低下。
【００９８】
１０．試験又は試験投薬を妨害すると考えられる任意の他の医学的状態の履歴（即ち、亜急性心筋梗塞、制御不良の糖尿病、制御不良の高血圧症（収縮期圧＞１８０ｍｍＨｇ）、進行中の重度の感染）。
【００９９】
１１．この試験に入る前３０日又は薬の５半減期以内のいずれか長い期間における研究薬物の服用。
【０１００】
１２．エルトプラジン、又は試験薬及びプラセボカプセル剤の構成成分への任意の既知のアレルギー。
【０１０１】
１３．患者がこの試験に参加するには何らかの点で適切でないと調査者の観点から考えられる任意の徴候。
【０１０２】
本試験では以下の測定法を使用してパーキンソン病を有する成人におけるエルトプラジンの安全性と忍容性とを評価した：ａ）プラセボ及びスクリーニング基線の値といずれかの試験投薬でのＣＤＲＳに対するピーク効果として計算されるエルトプラジン使用量のいずれかとの間のジスキネジア評価の変化に対する個体群平均値；ｂ）プラセボ及びスクリーニング基線の値といずれかの試験投薬のＲｕｓｈ  ＤＲＳでのＡｕＣとして計算されるエルトプラジン使用量のいずれかとの間のジスキネジア評価の変化に対する個体群平均値；ｃ）ＵＰＤＲＳ−III総スコアにおける任意の変化；ｄ）一連の日誌データにおける基線及びプラセボと３つの試験投薬実施のいずれかとの間の任意の変化；ｅ）プラセボと比較した試験投薬後のＨＡＤＳスコアの任意の低下；ｆ）Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ  Åｓｂｅｒｇ抑うつ評価尺度（ＭＡＤＲＳ，Montgomery Asberg Depression Rating Scale）及び臨床判断によって確定される試験期間にわたる抑うつの何らかの進展；ｇ）３つの試験投薬に関するＲｕｓｈジスキネジア評価尺度（ＤＲＳ，Dyskinesia Rating Scale）及び臨床ジスキネジア評価尺度（ＣＤＲＳ）曲線下面積（ＡｕＣ）に対する効果と、投与効果のピークとの間の比較。
【０１０３】
試験は、下記に記載される、１回のスクリーニング訪問（visit）、５回の処置訪問、及び１回の試験終了訪問の、７回の訪問から構成した。
【０１０４】
スクリーニング期間（訪問１）
最初の訪問において、患者は、組み入れ／除外基準のスクリーニング及び安全性評価を受けた。パーキンソン症候群、抑うつ及び不安の症状を評価し、有意なＬ−ＤＯＰＡジスキネジアについてのスクリーニングを、チャレンジ用量（１５０％）のＬ−ＤＯＰＡを使用して行った。禁止薬物を摂取していた対象は、調査者により決定した適切な長さの洗い出し期間を完了することを必要とした。患者は全てスクリーニング時及び各処置訪問時に、チャレンジ用量（１５０％−最大２５０ｍｇまで）のＬ−ＤＯＰＡを受けた。Ｌ−ＤＯＰＡは、シネメットとして投与した（Ｌ−ＤＯＰＡとカルビドパとを４：１の一定比で併用、患者がこの薬物に既知のアレルギー又は不寛容性を有する場合は除く）。患者がシネメットに不寛容である場合には、等量のマドパークイック（Madopar Quick）を使用可能とした。投与後に３時間（６×３０分、又は１８０分）の観察期間を設けた。
【０１０５】
二重盲検処置期間（訪問２〜６）
５回の各訪問中で２時間の断食の後、各患者はチャレンジ用量（１５０％−最大２５０ｍｇまで）のレボドパを受けた。さらに、５回の各処置訪問の間に、患者に、３つの試験薬有効投与量の経口カプセル単回投与処置（２．５ｍｇ、５ｍｇ、又は７．５ｍｇのエルトプラジン）又は２回分のプラセボ用量で処置した。患者を、処置後１８０分間、定期的に記録し、ビデオを盲検法で評価した。
【０１０６】
訪問２は、訪問１の３０日以内に行い、訪問３〜６は互いに１週間の間隔をおいて続けた。
【０１０７】
最終訪問又は期限前終了訪問（訪問７）
最終訪問又は期限前終了訪問中に、パーキンソン症候群、抑うつ、不安、及びＬ−ＤＯＰＡジスキネジアの症状を評価し、パーキンソン症候群及び気分関連症状の任意の変化の程度に対する何らかのエルトプラジン処置関連の効能を収集した。安全性評価も行った。試験期間前及び後に完了した患者日誌を使用して、患者により知覚されたジスキネジアの何らかの変化を評価した。３つの症状ライン（「オフ」、「オン（正常）」、「ジスキネジア有りのオン」）を用いた２−３日の日誌を、スクリーニング訪問と登録時訪問との間、及び訪問２〜６の間で、患者ごとに記入させ、患者が知覚したジスキネジアの何らかの変化を評価した。
【０１０８】
最終訪問７は、訪問６の４日後と設定した。試験の全ての訪問は、上記時間点の±５日の範囲内で行われた。
【０１０９】
スクリーニング後に各患者は約６〜１０週間、試験に参加した。試験期間は約３０週間であった。安全性評価は、有害効果、併用療法、臨床検査値、病歴、身体検査及びバイタルサインに関する報告に基づき行った。効能は患者の映像を使用して評価した。評価尺度としては、ＵＰＤＲＳ、ＣＤＲＳ、及びＲｕｓｈ  ＤＲＳが含まれる。さらに、患者日誌をジスキネジアの自己評価に使用した。
【０１１０】
評価尺度
用語「統一パーキンソン病評価尺度−III」及び「ＵＰＤＲＳ−III」は、Fahn et al.によりRecent Developments in Parkinson’s Disease, Fahn et al.(eds.) Plurham Park, N.J.: Macmillian Healthcare Information, 2:153-163, 1987に記載されているように、パーキンソン病の重症度を測定するために使用する標準化された手法を指す。
【０１１１】
用語「臨床ジスキネジア評価尺度」及び「ＣＤＲＳ」は、ＵＰＤＲＳ動作の間に評価された四肢、躯幹、頭／頚部及び顔の独立した評価を考慮に入れる改変異常不随意運動評価尺度（ＡＩＭＳ，abnormal involuntary movement scale）を指す。この尺度は、Goetz et al.によりMovement Disorders, Vol. 9, No. 4, 1994, 390-394に記載されているよう
に、ジストニアとジスキネジアを同時に評価し得る。
【０１１２】
用語「Ｒｕｓｈジスキネジア評価尺度（Rush Dyskinesia Rating Scale）」及び「Ｒｕｓｈ  ＤＲＳ」は所定の動作に対する観測者に基づく評価尺度を指す。Ｒｕｓｈ  ＤＲＳの数値部分を、Goetz et al.によりMovement Disorders, Vol. 9, No. 4, 1994, 390-394に記載されているように、記述部分と分けて記録する。
【０１１３】
用語「病院不安及び抑うつ尺度（Hospital Anxiety & Depression Scale）」及び「ＨＡＤＳ」は、Zigmond et al.によりActa Psychiatrica Scandinavica 67(6): 361-370に記載されているように、患者が経験している不安及び抑うつのレベルを決定するための医者によって一般に使用される評価尺度を指す。
【０１１４】
用語「Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ−Åｓｂｅｒｇ抑うつ評価尺度」及び「ＭＡＤＲＳ」は、Montgomery et al.によりBritish Journal of Psychiatry 134(4): 382-89に記載されて
いるように、気分障害を有する患者の抑うつエピソードの重症度を測定するための精神科医によって使用される観察者に基づく１０項目の問診票を指す。
【０１１５】
ジスキネジアを含め、Ｌ−ＤＯＰＡ療法に伴う運動不全副作用を臨床的に示す患者は、当該技術分野において認識されているジスキネジア重症度尺度（Marconi et al., Mov Disord, 9:2-12, (1994)）である、統一パーキンソン病評価尺度III（Recent Developmentsin Parkinson’s Disease, vol. 2, Fahn et al. editors, Macmillan Publishing Co. Inc, 1987）を用いて評価した。簡潔には、このジスキネジア重症度尺度は、身体の６つの異なる部位（顔、頚部、及び躯幹、及び四肢）における異常な動きを、０（無）から４（著しい機能不全を伴い重症）で評価する。
【０１１６】
効能評価
撮影
撮影は、Ｌ−ＤＯＰＡ及び試験薬のチャレンジ試験３０分前、及び試験後３０分ごとに１８０分まで行った。およそ５分間のビデオ撮影を各時間に行った。ＵＰＤＲＳ尺度の「ＵＰＲＤＳ動作」を行った（異なる位置の腕、手首の反復回内回外運動、反対の指の指タッピング、拳の開閉、足の踏み鳴らし、椅子からの立ち上がり、回転歩行、及び、バランス試験）。各患者は「ジスキネジア評価尺度」の課題も行った。同じ一連の手順を、いずれかのチャレンジ投与前、及び薬物摂取後３０分ごとに１８０分まで合計７回繰り返した。各一連の手順は、ＵＰＤＲＳ、ＣＤＲＳ及びＲｕｓｈ  ＤＲＳを使用して、２人の独立した盲検評価者によって評価した。各一連の手順のビデオ録画記録を、２つの臨床機関の両方で、別個の異なる有資格評価者により評価した。
【０１１７】
患者日誌
スクリーニング中、患者に、３つの等級（「オフ」、「多動無しのオン」及び「多動有りのオン」）の３レベルを用いた日誌を使用してジスキネジアの自己管理評価を行うよう依頼した。スクリーニングに続いて３日間にわたり、患者は症状の自己評価を行った。３つの症状ライン（「オフ」、「オン」、「ジスキネジア有りのオン」）を用いた２日の日誌を、スクリーニング訪問と登録時訪問との間、及び訪問２〜６の間（投与前１日と投与後１日）で、患者ごとに記入させた。
【０１１８】
効能分析
分析は、適用可能な場合、包括解析（ＩＴＴ，intention-to-treat）及びプロトコルあたり（ＰＰ，per protocol）個体群の両方に基づいて行った。各セッション内の最も高い観察された統一パーキンソン病評価尺度−III（ＵＰＤＲＳ）の試験セッション間の変化
は、無作為化されたプラセボ試験セッションと個々の有効試験セッションとの間で計算され、ＩＴＴ個体群のウィルコクソン符号付順位検定を用いて分析される。
【０１１９】
ＣＤＲＳ評価の平均ＡＵＣ０−３時間の変化は、無作為化されたプラセボ試験セッションと個々の有効試験セッションとの間で、ＩＴＴ個体群のウィルコクソン符号付順位検定を用いて分析される。無作為化されたプラセボ試験セッションと個々の有効試験セッションとの間の全ての２次的変量に対する変化は、ＩＴＴ個体群及びＰＰ個体群の両方についてのウィルコクソン符号付順位検定を用いて分析した。
【０１２０】
結果
統計分析により、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）を有するパーキンソン病患者に投与されたエルトプラジンにより、５ｍｇの用量（ｐ＝０．０００７）及び７．５ｍｇの用量（ｐ＝０．０４６７）の両方で、プラセボと比較して、ＣＤＲＳ尺度（図１を参照）によって測定した場合、ＬＩＤが統計学的に有意に軽減されることが実証された。さらに、ＵＰＤＲＳスコアによって測定されるように、これらの用量でのエルトプラジン投与はＬ−ＤＯＰＡの効能に影響を与えなかった（図２を参照）；プラセボと比較して５ｍｇ及び７．５ｍｇの両方の用量で統計学的に有意であった。５ｍｇの用量で、エルトプラジンは、Ｒｕｓｈ尺度ＡＵＣによって測定されるように、ＰＤ患者におけるＬＩＤを統計学的に有意に軽減させた。
【０１２１】
さらに、本試験において重篤な有害事象は生じなかったので、エルトプラジンは十分な忍容性があった。
【０１２２】
本明細書で引用した特許出願及び刊行物を含む全ての参照文献は、個々の刊行物或いは特許又は特許出願が詳細に個別に参照によりその全体が全ての目的に対して組み込まれることが示されているのと同程度に、参照によりその全体が全ての目的に対して組み込まれる。当業者には明らかなように、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく多くの本発明の修正及び変形が可能である。本明細書に記載の特定の実施形態は、例示としてのみ提供されるものであり、本発明は、添付の特許請求の範囲に記載の用語とかかる特許請求の範囲が権利を受けるものに対する均等物の全範囲とによってのみ制限される。
【図１】
2020073549.tif 000002
【図２】
2020073549.tif 000003