(57)【要約】      （修正有）【課題】顎関節障害(TMD)の処置において有用な治療剤を提供する。【解決手段】持続放出性組成物であって、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、若しくはナプロキセンなどの非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、又はそれらの任意の薬学的に許容される塩、溶媒和物、若しくはプロドラッグの医薬組成物、及びこれらの組成物の医薬的使用に関する。局所投与用に製剤化され得る当該組成物は、NSAIDの延長放出を提供することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減する方法であって、前記方法は、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物は、前記対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
【請求項２】
それを必要とする対象において片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減する方法であって、前記方法は、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物は、片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
【請求項３】
前記組成物が、前記対象が片頭痛誘発性の刺激を経験することを予想する時より前の時点で投与される、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記より前の時点が、少なくとも3時間又は少なくとも1日である、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記片頭痛誘発性の刺激が、ストレス、日常の変化、睡眠、環境刺激、ホルモンスパイク、グレア、食物、食物不足、添加剤、アルコール、軽度の脱水症、薬物、運動、経口避妊薬、歯ぎしり、又は身体的状態からなる群から選択される、請求項3に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、片頭痛の病歴を有する又は片頭痛になりやすい素因がある、請求項2に記載の方法。
【請求項７】
前記対象が、片頭痛の前駆症状に関係したことがある又は関係している、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
局所的に投与した場合の前記治療剤の前記ピーク血漿濃度が、経口的に投与した場合の前記治療剤のピーク血漿濃度より低い、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物の前記対象への投与により、前記治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される前記治療剤の血漿濃度がもたらされる、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療剤の半減期が、約7〜約13時間の間である、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１２】
片頭痛の症状を更に軽快する、請求項1に記載の方法。
【請求項１３】
片頭痛の前記症状が、重度の頭痛、悪心、筋圧痛、腹痛、視覚的前兆、知覚の過剰興奮、霧視、鼻閉、下痢、多尿、顔面蒼白、発汗、頭皮又は顔の限局性浮腫、頭皮圧痛、側頭の静脈又は動脈の突出、頸部の凝り又は圧痛、集中力又は気分の障害、回転性めまい、頭部ふらふら感、疲労、うつ状態、及び多幸感からなる群から選択される、請求項2又は12に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、前記片頭痛の頻度又は持続時間を更に低減する、請求項1又は2に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、ケトプロフェンである、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物が、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェンを含む、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
前記組成物が、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される、請求項1〜19のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記組成物が、局所投与用のゲル剤として製剤化される、請求項20に記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物が、1日1回以上投与される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物が、1日又は少なくとも2〜20日の間投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記組成物が、20日間を超えて投与される、請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物が、第2の薬剤と共に投与される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記第2の薬剤が、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
それを必要とする対象において顎関節障害(TMD)を処置する方法であって、前記方法が、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物が、前記対象において前記顎関節障害(TMD)を処置するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
【請求項２８】
局所的に投与した場合の前記治療剤の前記ピーク血漿濃度が、経口的に投与した場合の前記治療剤のピーク血漿濃度より低い、請求項27に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物の前記対象への投与により、前記治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される、請求項27に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される前記治療剤の血漿濃度がもたらされる、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
前記治療剤の半減期が、約7〜約13時間である、請求項27に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象が、TMDの症状の軽快を経験するかどうかをモニタリングすることを更に含む、請求項27に記載の方法。
【請求項３３】
TMDの前記症状が、歯痛、頭痛、首痛、浮動性めまい、耳痛、肩上部の疼痛、顔の圧痛、顎関節又はその周辺組織の疼痛、下顎骨の機能的制約、運動中の顎関節のクリッキング、及び顔の腫脹からなる群から選択される、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
前記治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である、請求項27に記載の方法。
【請求項３５】
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、ケトプロフェンである、請求項34に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物が、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェンを含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物が、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む、請求項36に記載の方法。
【請求項３９】
前記組成物が、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される、請求項27に記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物が、局所投与用のゲル剤として製剤化される、請求項39に記載の方法。
【請求項４１】
前記組成物が、1日1回以上投与される、請求項27に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が、1日又は少なくとも2〜20日の間投与される、請求項27に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が、20日間を超えて投与される、請求項27に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が、第2の薬剤と共に投与される、請求項27に記載の方法。
【請求項４５】
前記第2の薬剤が、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される、請求項44に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疼痛に関連する状態を処置する、詳細には片頭痛を含む頭痛を処置するための方法及び組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、多くの医療状態における主要症状であり、対象の生活の質及び一般的機能に著しく干渉することがある。3つの範疇の疼痛が一般に認識されている:末梢神経線維の刺激に起因する侵害受容性疼痛;組織損傷及び免疫細胞の浸潤に関連する炎症性疼痛;及び神経系の損傷又はその異常機能に起因する疾患状態である病理学的疼痛(例えば、線維筋痛、過敏性腸症候群、及び緊張型頭痛などの状態における機能障害疼痛)。
【０００３】
片頭痛は、悪心、羞明、及び音声恐怖に関連する中等度から重度の頭部疼痛の間欠性発作を特徴とする一般的な障害である。前兆(すなわち、視覚変化)が、片頭痛に罹患する対象のおよそ10〜20%において、他の症状に先行する。片頭痛を経験している対象の半数超が診断未確定であると推定される。片頭痛は、強い遺伝的要素を伴う、一般的かつ能力を失わせる脳障害である。片頭痛を経験している対象は、知覚妨害(例えば、光及び音の感受性)という他の症状を伴う通例は頭痛の、重度かつ能力を失わせる発作を有するため、医療的処置が必要とされることが多い。
【０００４】
処置は、現在のところ、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)及びトリプタン又は麦角誘導体などの特異的な頓挫薬物療法を含む、疼痛を和らげる薬物療法を伴う非特異的治療からなる。過去10年間において、セロトニン(5HT)1アゴニストが、治療の頼みの綱となった。スマトリプタンを含むセロトニンアゴニストの主要な制限は、初期効力の欠如であり、処置を受けた25〜78%において片頭痛の再発が続く。再発の理由は知られていない。したがって、これらの片頭痛に特定の薬物療法の発達及び有効性にもかかわらず、片頭痛に罹患する対象の19%のみが、救急治療用にトリプタンを使用し、トリプタンの満足度は、一般によくても中程度である。
【０００５】
急性片頭痛を処置するためにますます使用されているNSAIDとして、例えば、Trexima(商標)(コハク酸スマトリプタン及びナプロキセンナトリウムを含有する単一錠剤からなる複合薬)、Advil(登録商標)Migraine(イブプロフェン)、Cambia(商標)(ジクロフェナクカリウム)、Aleve(登録商標)(ナプロキセン)、及びOrudis(登録商標)/Oruvail(登録商標)(ケトプロフェン)が挙げられる。これらの薬剤の全ては、その起源又は機構が異なっても、プロスタグランジン合成を阻害し、それによって炎症性反応がもたらす結果を低減するという共通の特性を有する。片頭痛の頭痛相は、頭蓋内及び頭蓋外の大血管との異常な相互作用及びおそらく三叉神経の末端からの血管作動性神経伝達物質の異常放出の結果として発生し得る。片頭痛の頭痛相中に拡張するこれらの血管は、三叉神経の3つの区分の全てから軸索投射を受けると考えられている。神経伝達物質の放出を調節することにより、NSAIDは交感神経性神経伝達を増強し、かつ阻害する。NSAIDはまた、血管平滑筋の収縮及び弛緩を促進し、血管透過性を高め、他の血管作動性物質の作用の媒介もする。
【０００６】
他のNSAIDは、その化学構造又は作用機序に基づいて分類され得る。一般のNSAID分類群として、サリチレート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、選択性COX-2阻害剤、及びスルホンアミドが挙げられる。1つの群内のNSAIDは、同様の特徴及び認容性を有する傾向がある。等価投与量で使用された場合、NSAIDの間には臨床効果にほとんど差異はない。むしろ、化合物の間の差異は、投薬レジメン、投与経路、及び認容性プロファイルに関連する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
対象は、上述のNSAIDの経口療法の利便性を好むことが多いが、これらの薬物療法は、多くの副作用、例えば悪心、嘔吐、並びにこの投与経路の効果を制限することがあり得る消化管及び腎臓に対する効果を有する恐れがある。したがって、全身性副作用及び消化管刺激作用を最小化する、安全かつ効果的なNSAID製剤を開発し、疼痛、片頭痛、及び顎関節障害に関連する状態を処置する必要性が、医療分野において存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明は、それを必要とする対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減する方法を特色とし、該方法は、対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、該組成物は、対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減するのに有効的な量であり、対象への組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる。
【０００９】
第2の態様では、本発明は、それを必要とする対象において片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減する方法を特色とし、該方法は、対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、該組成物は、片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減するのに有効的な量であり、対象への組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる。
【００１０】
一実施形態では、対象が片頭痛誘発性の刺激を経験することを予想する時より前の時点で組成物を投与し、より前の時点とは少なくとも3時間又は少なくとも1日である。別の実施形態では、片頭痛誘発性の刺激は、ストレス、日常の変化、睡眠、環境刺激、ホルモンスパイク、グレア、食物、食物不足、添加剤、アルコール、軽度の脱水症、薬物、運動、経口避妊薬、歯ぎしり、又は身体的状態からなる群から選択される。さらに別の実施形態では、対象は、片頭痛の病歴を有するか又は片頭痛になりやすい素因がある。別の実施形態では、対象は、片頭痛の前駆症状に関係したことがあるか又は関係している。
【００１１】
上述の態様のある特定の実施形態では、該方法は片頭痛の症状を更に軽快し、片頭痛の症状は、重度の頭痛、悪心、筋圧痛、腹痛、視覚的前兆、知覚の過剰興奮、霧視、鼻閉、下痢、多尿、顔面蒼白、発汗、頭皮又は顔の限局性浮腫、頭皮圧痛、側頭の静脈又は動脈の突出、頸部の凝り又は圧痛、集中力又は気分の障害、回転性めまい、頭部ふらふら感、疲労、うつ状態、及び多幸感からなる群から選択される。ある特定の他の実施形態では、組成物は、片頭痛の頻度又は持続時間を更に低減する。第3の態様では、本発明は、それを必要とする対象において顎関節障害(TMD)を処置する方法を特色とし、該方法は、対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、該組成物は、対象における顎関節障害(TMD)を処置するのに有効的な量であり、対象への組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる。
【００１２】
ある特定の実施形態では、該方法は、対象がTMDの症状の軽快を経験するかどうかをモニタリングすることを更に含み、TMDの症状は、歯痛、頭痛、首痛、浮動性めまい、耳痛、肩上部の疼痛、顔の圧痛、顎関節又はその周辺組織の疼痛、下顎骨の機能的制約、運動中の顎関節のクリッキング、及び顔の腫脹からなる群から選択される。
【００１３】
上述の態様の一実施形態では、局所的に投与した場合の治療剤のピーク血漿濃度は、経口的に投与した場合の治療剤のピーク血漿濃度より低い。第2の実施形態では、組成物の対象への投与により、治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される。第3の実施形態では、組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される治療剤の血漿濃度がもたらされる。第4の実施形態では、治療剤の半減期は、約7〜約13時間(例えば、約7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、又は13)の間である。第5の実施形態では、治療剤は、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である。
【００１４】
特定の実施形態では、NSAID又は薬学的に許容されるその塩は、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される。好ましい実施形態では、NSAID又は薬学的に許容されるその塩は、ケトプロフェンである。他の好ましい実施形態では、組成物は、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェン(例えば、約21mg、22mg、22.5mg、23mg、24mg、30mg、50mg、65mg、75mg、100mg、125mgなど)を含む。他の実施形態では、組成物は、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む。ある特定の実施形態では、組成物は、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される。好ましい実施形態では、組成物は、局所投与用のゲル剤として製剤化される。
【００１５】
ある特定の他の実施形態では、組成物は、1日1回以上投与される。他の実施形態では、組成物は、1日又は少なくとも2〜20日の間投与される。更に他の実施形態では、組成物は、20日間を超えて投与される。特定の実施形態では、組成物は、第2の薬剤と共に投与され、第2の薬剤は、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される。
【００１６】
定義
本明細書で使用するとき、用語「投与」又は「投与すること」とは、対象に組成物の投薬量を与える方法を表す。投与の好ましい方法は、種々の要因、例えば、組成物の成分及び性質並びに疾患、障害、又は状態の重症度に応じて変わり得る。語句「共に投与」とは、2種以上の治療剤(例えば、本明細書に記載される任意のNSAID)を単一の組成物に共に製剤化するか、又は2種以上の治療剤(例えば、本明細書に記載される任意のNSAID)を組み合わせて対象に投与することを意味する。
【００１７】
本明細書で使用するとき、語句「有効的な量」とは、疼痛、片頭痛、及び顎関節障害に関連する状態を防止し、疼痛、片頭痛、及び顎関節障害の頻度若しくは強度を縮小させるか、又は片頭痛に関連する疼痛、片頭痛、及び顎関節障害に起因する1つ以上の症状を和らげる少なくとも1種の治療剤の量を表す。したがって、語句「有効量」とは、本明細書に記載される疾患、障害、又は状態を防止し、処置する又は緩和する少なくとも1種の治療剤の量を表す。
【００１８】
「慢性疼痛」とは、3〜6カ月より長く続く疼痛、又は期待される治癒期間を超えて長引く疼痛を意味する。慢性疼痛は、最初の外傷/傷害若しくは感染に端を発し得るか又は疼痛、頭痛、関節痛、背部痛、副鼻腔痛、筋痛、神経痛、並びに肩、骨盤及び頸部などの身体の特定の部位に影響を及ぼす疼痛の現在進行中の原因であり得る。慢性疼痛はまた、1カ月間に15回以上の片頭痛を有することに関する慢性片頭痛にも関連し得る。慢性疼痛はまた、腰痛、関節炎、頭痛、多発性硬化症、線維筋痛症、帯状疱疹、神経損傷、又はがんにも関連し得る。
【００１９】
語句「皮膚科学的に許容される賦形剤」とは、組成物又はそれらの成分が、過度の毒性、非適合性、不安定性、アレルギー応答などを伴うことなく皮膚組織と接触して使用することに好適であることを意味する。賦形剤は、例えば、接着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧迫助剤、崩壊剤、染料(着色剤)、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、塗膜形成剤又はコーティング剤、香料、芳香剤、流動促進剤(流動強化剤)、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤若しくは分散剤、甘味料、又は水和反応の水を含んでもよい。例示的な賦形剤として、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基性)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マルトース、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、レチニルパルミテート、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンC、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
用語「延長放出性」又は「持続放出性」は、同一の薬物又は治療剤の即時放出性製剤と比較して、例えば、2〜24時間以上(例えば、2〜4時間、2〜8時間、2〜10時間、2〜15時間、2〜20時間、4〜8時間、4〜10時間、4〜20時間、8〜10時間、8〜15時間、10〜15時間、15〜20時間、20〜25時間)の持続時間に及ぶ薬物の徐放(gradual release)を提供する薬物製剤を互換的に表す。必ずしも必要ではないが、持続時間にわたり、治療レベル内であり、例えば約50ng/mL〜約150ng/mL(例えば、約50ng/mL〜約75ng/mL、約50ng/mL〜約100ng/mL、約50ng/mL〜約125ng/mL、約80ng/mL〜約100ng/mL、約90ng/mL〜約100ng/mL、約105ng/mL〜約115ng/mL、約105ng/mL〜約120ng/mL、約110ng/mL〜約120ng/mL、約120ng/mL〜約130ng/mL、約130ng/mL〜約145ng/mL、約145ng/mL〜約150ng/mL)の間であるピーク血漿濃度範囲に含まれる、薬物又は治療剤の実質的に定常性の血中レベルがもたらされることが好ましい。
【００２１】
「頭痛」とは、片頭痛、緊張型頭痛、又は群発頭痛を含むが、これらに限定されない任意の種類の頭痛を意味する。
【００２２】
「片頭痛」とは、本明細書に記載される付加的症状を含むことが多い、著しく重度の、一側性の、拍動性の頭部疼痛を特徴とする一部の頭痛を意味する。片頭痛は、例えば、前兆を伴わない片頭痛(例えば、普通型片頭痛)、前兆を伴う片頭痛(例えば、古典型片頭痛)、典型的前兆を伴う片頭痛、遷延性の前兆を伴う片頭痛、頭痛を伴わない片頭痛、片麻痺性片頭痛(例えば、家族性片麻痺性片頭痛)、脳底動脈型片頭痛(例えば、脳底動脈片頭痛)、内頸動脈痛、腹性片頭痛(例えば、周期的症候群)、ホルモン性片頭痛(例えば、妊娠誘発性片頭痛)、労作(exertion)片頭痛、急性発症前兆を伴う片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、片頭痛的状態(status migrainous)、転換性(transformed)片頭痛、網膜性片頭痛、夜間(nocturnal)片頭痛、片頭痛の先駆型であり得るか又は片頭痛に関連し得る幼児期周期性症候群、幼児期の良性型の発作性回転性めまい、幼児期の交代性片麻痺、及び片頭痛性梗塞を含むことを意味する。片頭痛の症状として、例えば、重度の頭痛、悪心、筋圧痛、腹痛、視覚的前兆、知覚の過剰興奮(例えば、羞明、音声恐怖、又は臭気恐怖)、耳鳴、嘔吐、浮動性めまい、蒼白又は冷湿な皮膚、霧視、鼻閉、下痢、多尿、顔面蒼白、発汗、頭皮又は顔の限局性浮腫、頭皮圧痛、側頭の静脈又は動脈の突出、頸部の凝り又は圧痛、集中力又は気分の障害、回転性めまい、頭部ふらふら感、疲労、うつ状態、及び多幸感(euphoria)が挙げられる。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される塩」とは、適切な医薬的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴うことなく、ヒト及び動物の組織と接触して使用することに好適であり、合理的な利益/危険比に相応の塩を表す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Bergeら、J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19、1977及びPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use、(Eds.P.H.Stahl及びC.G.Wermuth)、Wiley-VCH、2008に記載されている。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製中にin situで、又は別に遊離塩基の基を好適な有機酸又は無機酸と反応させることにより、調製され得る。代表的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩として、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられ、同様に無毒性アンモニウム、第4級アンモニウム、及びアミンカチオンとして、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
「体質又は診断される」(predisposition or is diagnosed)とは、疼痛、気分障害及び/若しくは心理状態の不安定、又は脳の発達障害に関連する状態を有するとして、事前に選択された対象の個体群(例えば、ヒト及び非ヒトを含む哺乳動物)を意味する。疼痛に関連する状態として、筋骨格痛(外傷、感染の後)、外傷性傷害、脊髄傷害、腫瘍、圧迫、炎症に関連する疼痛、歯痛、会陰切開疼痛、深部痛及び内臓痛(例えば、心臓痛、膀胱痛、又は骨盤内器官痛)、筋痛、眼痛、口腔顔面痛(例えば、歯の痛み、三叉神経痛、舌咽神経痛)、腹痛、婦人科学的疼痛(例えば、月経困難及び陣痛)、外傷、圧迫、炎症、毒性化学物質、遺伝性状態による神経損傷及び根部損傷に関連する疼痛、脊髄又は脳幹の損傷、脳血管発作、腫瘍、感染、多発性硬化症を含む脱髄性疾患による疼痛などの中枢神経系疼痛、腰背部痛、坐骨神経痛、及び術後痛が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「防止」とは、疾患、障害、状態、又は疾患、障害、若しくは状態に関連する1つ以上の症状を有する又は有するであろう対象に、予防的処置が与えられることを意味する。
【００２６】
疾患、障害、又は状態の「低減又は低減すること」とは、処置を行わない場合の程度若しくは時間経過と比較して、疾患、障害、若しくは状態の程度及び/若しくは望ましくない臨床所見が少なくなるか、並びに/又は進行の時間経過が遅くなるか若しくは長くなることを意味する。
【００２７】
「対象」とは、ヒト又は非ヒト哺乳動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物を意味する。
【００２８】
「処置」とは、臨床結果などの有益な又は所望の結果を得るための手法を意味する。有益な又は所望の結果として、軽減、軽快、又は疾患、障害、状態、又は疾患、障害、若しくは状態に関連する1つ以上の症状の防止;疾患、障害、又は状態の程度の縮小;疾患、障害、又は状態の安定化(すなわち、悪化しないこと);疾患、障害、又は状態の進行を遅らせる又は遅くすること;及び疾患、障害、又は状態の軽快又は緩和を挙げることができるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間が延長されることも意味し得る。
【００２９】
「治療剤」とは、治癒し、治療し、安定化する又は軽快する効果を生み出す任意の薬剤を意味する。
【００３０】
本明細書における端点までの数値範囲の記載は、その範囲内に包含される全ての数値を含むことを意図する(例えば、1〜5という記載には、1、1.5、2、2.75、3、3.80、4、及び5が含まれる)。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「約」とは、記載された値の量±10を表す。
【００３２】
本明細書で使用するとき、「a」又は「an」は、特に明記されない限り、「少なくとも1」又は「1以上」を意味する。加えて、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈によってそうでない旨が明確に示されない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「治療剤(a therapeutic agent)」を含有する組成物という記載は、2種以上の治療剤の混合物を含む。
【００３３】
本発明の他の特色及び利点は、以下の発明を実施するための形態から、かつ特許請求の範囲から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ】経口ケプトプロフェン製剤及び局所ケプトプロフェン製剤であるELS-M10の投与後の、血漿中の平均ケトプロフェン濃度対時間を示す線形-線形プロットである。
【図１Ｂ】経口ケプトプロフェン製剤及び局所ケプトプロフェン製剤であるELS-M10の投与後の、血漿中の平均ケトプロフェン濃度対時間を示す対数-線形プロットである。
【図２Ａ】経口ケプトプロフェン製剤及び局所ケプトプロフェン製剤であるELS-M10の投与後の、血漿中の中央値ケトプロフェン濃度対時間を示す線形-線形プロットである。
【図２Ｂ】経口ケプトプロフェン製剤及び局所ケプトプロフェン製剤であるELS-M10の投与後の、血漿中の中央値ケトプロフェン濃度対時間を示す対数-線形プロットである。
【図３】処置中の個々のケトプロフェンAUC(0〜24)(線形台形法によって計算された、時間0(すなわち、投与時)から投与後24時間までの血漿濃度対時間曲線下面積)のプロットである。
【図４】処置中の個々のケトプロフェンAUC(0〜12)(線形台形法によって計算された、時間0(すなわち、投与時)から投与後12時間までの血漿濃度対時間曲線下面積)のプロットである。
【図５】処置中の個々のケトプロフェンAUC(0〜inf)(ClastがTlastにおける血漿濃度である場合、AUC(0t)Clast/λzの合計として計算される、無限大に外挿された血漿濃度対時間曲線下面積)のプロットである。
【図６】処置中の個々のケトプロフェンCmax(ng/mLで最初に観察された血漿中の最大濃度)のプロットである。
【図７】処置中の個々のケトプロフェンAUC(Thalf)(1n2/λzとして計算された、見かけの血漿中消失半減期に対する血漿濃度対時間曲線下面積)のプロットである。
【図８】全ての対象に対する血漿中のケトプロフェン濃度対時間曲線のプロットである。丸は完全に曝露された対象を表す。四角は1時間未満曝露された対象を表す。
【図９】顎関節の炎症モデルにおいてELS-M10の局所適用を示すグラフである。咬合力は、完全フロイントアジュバント(CFA)注射後24時間並びにELS-M10での処置後1及び3時間で測定される。
【図１０Ａ】ホルマリン刺激による疼痛モデルにおけるELS-M10のマウスのウィスカーパッドへの局所適用の効果を示すグラフであって、ホルマリン注射について、経時的にマウスのウィスカーパッドをこすること(疼痛顕示行為の測定)を示すグラフである。
【図１０Ｂ】ホルマリン刺激による疼痛モデルにおけるELS-M10のマウスのウィスカーパッドへの局所適用の効果を示すグラフであって、ホルマリン注射について、経時的にマウスのウィスカーパッドをこすること(疼痛顕示行為の測定)を示すグラフである。
【図１０Ｃ】ホルマリン刺激による疼痛モデルにおけるELS-M10のマウスのウィスカーパッドへの局所適用の効果を示すグラフであって、ウィスカーパッドをこすることによって測定した疼痛顕示行為に関するELS-M10の効果を示すグラフである。
【図１１】処置後1、4、8及び12時間のELS-M10の局所適用及びケトプロフェンの経口投与に関するラットの後足の間の荷重負荷の差(%)を示すグラフである。
【図１２Ａ】ELS-M10の初期の局所適用に関するヒト患者における無痛応答を示すグラフである。
【図１２Ｂ】ELS-M10の初期の局所適用に関するヒト患者における無痛応答を示すグラフである。
【図１３】三叉神経領域に沿ったプラセボ又はELS-M10のいずれかの両側投与後の期間(最大48時間)後無痛であった患者のパーセンテージを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
前兆を伴う又は伴わない片頭痛の病歴を有する対象における、片頭痛発作の急性処置の局所的適用ために、NSAID(例えば、ケトプロフェン)のゲル剤形を含む組成物を、我々は開発してきた。局所的薬剤として使用する場合、本発明の組成物は、重大ではない皮膚の刺激作用、感受性、及び損傷を伴う、相対的に高いNSAID薬の透過性及び生物学的利用能を呈する。本発明の組成物は、悪心(片頭痛に関連する一般的な症状)の経験がある患者において特に有用である非経口経路の投薬を提供する。更に、本発明の組成物は、片頭痛に苦しむ人のための薬物投与の臨床的に望ましい方法として、局所的送達を提供する。局所投与により、片頭痛関連の胃内容うっ滞、悪心、又は嘔吐、このいずれかが経口薬物療法の吸収を制限する又は遅らせ得ることに影響されている患者に、及び錠剤の嚥下を嫌悪する対象に、NSAIDの効果的な送達が提供される。
【００３６】
理論に束縛されるものではないが、本明細書に記載されるNSAIDを含む組成物は、局所的に投与された場合、末梢機構を介して作用することができ、したがって、全身性疼痛緩和をすることなく、末梢受容体及び神経路を標的とする機会を提供する。したがって、本発明の組成物は、頭部、頸部、肩部、肘、膝、臀部、足、又は足首などの局所送達を通して到達できる区域の、局在する表在性の筋骨格軟組織に影響を及ぼす疼痛に関連する状態を処置するのに最も適している。したがって、本発明は、本明細書に記載される組成物を局所的に投与することにより、疼痛、片頭痛、及び顎関節障害に関連する状態を処置及び/又は防止するための方法を特色とする。
【００３７】
処置方法
本発明は、疼痛(例えば、片頭痛)に関連する状態を軽減するための予防的及び治療的な処置の両方のために、NSAID(例えば、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、若しくはナプロキセン、及び/又はそれらの塩、それらのエナンチオマー及びラセミ混合物)を含む組成物を提供する。とりわけ、本発明は、局所投与用に製剤化され、急性疼痛、亜急性疼痛、又は慢性疼痛(例えば、3〜6カ月より長く続く疼痛、若しくは期待される治癒期間を超えて長引く疼痛、及び/又は最初の外傷/傷害若しくは感染に端を発する疼痛、又は疼痛(例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、手根管症候群、坐骨神経痛、陰部神経痛、複合性局所疼痛症候群、又は中枢痛症候群に関連する状態、頭痛、詳細には、片頭痛、関節痛、背部痛、副鼻腔痛、筋痛、神経痛、並びに肩部、骨盤及び頸部などの身体の特定の部位に影響を及ぼす疼痛、並びに/又は腰痛、関節炎、頭痛、線維筋痛症、帯状疱疹、若しくは神経損傷に関連する疼痛を有する患者を処置するために使用することができる、NSAID(例えば、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、又はナプロキセン)の組成物に関する。
【００３８】
炎症性疼痛
炎症性疼痛は、組織の傷害又は炎症に起因する疼痛(例えば、術後疼痛又は関節リウマチ)の形態である。末梢神経傷害に続き、症状は、典型的には、慢性の様相で傷害部位より遠位で経験され、知覚過敏(自然の刺激に対する増強された感受性)、痛覚過敏(侵害性の刺激に対する異常な感受性)、異痛(正常な非侵害性の触刺激に対する過敏に関連する広範な圧痛)、及び/又は自発性の強烈な又は急速な刺すような疼痛を特徴とする。炎症性疼痛において、症状は、少なくとも最初は、傷害又は炎症組織の部位で明白であり、典型的には、関節炎に関連する疼痛、筋骨格の疼痛、及び術後疼痛が付随する。異なる種類の疼痛が同時に存在し得る又は帯状疱疹後神経痛におけるように、疾患の自然の過程において疼痛が炎症性から神経病理性に変換し得る。
【００３９】
他の種類の疼痛
機能性疼痛とは、明らかな末梢病態又は神経系に対する病変がない状態を表す。この特定の形態の疼痛は、神経系の異常機能より発生し、このような疼痛を特徴とする状態として、線維筋痛、緊張型頭痛、及び過敏性腸症候群が挙げられる。
【００４０】
本明細書に記載される医薬組成物及び方法は、急性であろうと、慢性であろうと、様々な形態の疼痛、すなわち、炎症性疼痛、侵害受容性疼痛、及び機能性疼痛の処置、低減又は防止に有用であり得る。疼痛に関連し得る例示的な状態として、例えば、軟部組織、関節、骨の炎症及び/又は損傷(例えば、急性外傷、変形性関節症、若しくは関節リウマチ)、筋筋膜性疼痛症候群(線維筋痛)、頭痛(群発頭痛、片頭痛、及び緊張型頭痛を含む)、心筋梗塞、狭心症、虚血性心血管系疾患、脳卒中後疼痛、鎌状赤血球性貧血、末梢血管閉塞疾患、がん、皮膚又は関節の炎症性状態、糖尿病性腎症、並びに手術又は外傷性傷害からの急性組織損傷(例えば、熱傷、裂傷、又は骨折)が挙げられる。
【００４１】
本発明はまた、筋骨格痛(外傷、感染、及び運動の後)、脊髄傷害、腫瘍、圧迫、炎症に起因する疼痛、歯痛、会陰切開疼痛、深部痛及び内臓痛(例えば、心臓痛、膀胱痛、又は骨盤内器官痛)、筋痛、眼痛、口腔顔面痛(例えば、歯の痛み、三叉神経痛、舌咽神経痛)、腹痛、婦人科学的疼痛(例えば、月経困難及び陣痛)、外傷、圧迫、炎症、毒性化学物質、遺伝性状態による神経損傷及び根部損傷に関連する疼痛、脊髄又は脳幹の損傷、脳血管発作、腫瘍、感染、多発性硬化症を含む脱髄性疾患による疼痛などの中枢神経系疼痛、腰背部痛、坐骨神経痛、及び術後痛の処置又は低減にも有用であり得る。
【００４２】
頭痛
一実施形態では、本発明は、頭痛に関連する症状を含む、頭痛を処置する方法を提供する。該方法は、患者の眼窩領域への少なくとも1種の治療剤の局所投与に関係する。哺乳動物における眼窩領域は、眉の切痕(又は眼窩上孔)を含み、ここには軟膏剤として、ゲル剤として、又はクリーム製剤として、液体製剤中の薬物が局所動脈間隙内に浸透し、脳血流に影響を及ぼし得る区域である。眼窩領域はまた、三叉神経の耳介側頭の分岐又は大後頭神経の耳介側頭の分岐の底部などの眼窩上孔の周辺区域も含む。これらの組成物はまた、溶液剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤、又はパッチの形態で、耳の背部区域などの耳介後部の区域;前頭部;又は耳のちょうど上部の左側又は右側の頭皮などの頭部の両側面に投与されてもよい。組成物の薬物動態特性は、実施例に更に記載される。
【００４３】
本発明の方法及び組成物は、頭痛の再発防止によるか又は既に起きた頭痛に関連する1つ以上の症状の処置によるかのいずれかで、頭痛を処置するために使用され得る。本発明は、片頭痛、緊張型頭痛、又は群発頭痛を含む任意の種類の頭痛を処置するために使用され得る。頭痛の症状及び診断は、当技術分野で周知の任意のパラメーター、例えば「The International Classification of Headache Disorders」(第2版、International Headache Society)に記載されているようなパラメーターにより容易に決定され得る。
【００４４】
片頭痛の例示的な症状として、中等度から重度の頭痛強度;一側性の頭痛;鼓動か又は拍動を伴う頭痛;身体活動に伴い悪化する頭痛;通常の活動に干渉する頭痛;悪心;嘔吐;光、音、若しくはにおいに対する感受性;うつ状態;不眠;眼瞼下垂;視覚変化などの前兆の経験;又は手、腕、脚、若しくは顔の知覚異常が挙げられる。
【００４５】
片頭痛の徴候及び症状は患者によって差がある。したがって、患者が発作の前、最中、及び後に経験することは、正確に規定され得ない。片頭痛発作の一般的な4相を以下に収載する。しかしながら、経験された相及びこれらの相の中で経験された症状は、同一の片頭痛患者(又は片頭痛に苦しむ人)において、1種の片頭痛発作から別の発作に変化し得る。これらの相として、頭痛の前の時間又は日に起きる前発症状相;頭痛の直前に先行する前兆相;頭痛相としても知られる疼痛相;及び後発症状相が挙げられる。
【００４６】
前発症状相内の症状として、気分変化、易刺激性、うつ状態又は多幸感、疲労、あくび、過剰の眠気、ある特定の食物に対する欲求(例えば、チョコレート)、筋肉の凝り(例えば、頸部における)、便秘又は下痢、排尿増加、及び他の内臓症状が挙げられる。これらの症状は、通例、片頭痛発作の頭痛相に数時間又は数日先行し、経験から片頭痛発作が近いことをいかに感知するかを患者又は観察している家族は学ぶ。
【００４７】
前兆相は、発作に先行するか又は付随する局所神経学的現象を含む。この相は、典型的には、5〜20分にわたり徐々に出現し、一般に60分未満続く。片頭痛前兆の症状は、本来、視覚性、知覚性、又は運動性であり得る。視覚性の前兆相中の神経学的症状として、視力妨害(例えば、光視症又は「閃輝暗点(fortification spectra)又は「閃輝暗点症(teichopsia)と称される閃輝暗点(scintillating scotoma));ぼんやりした又はゆらめく又は曇った視覚;トンネル状視野;及び半盲が挙げられる。体性知覚の前兆相中の症状として、手における、腕における、同側の鼻-口区域の;又は顔、唇及び舌の、指-舌(digitolingual)又は手掌-口の錯感覚が挙げられる。前兆相の他の症状として、聴覚性又は幻嗅、一過性の失語症、回転性めまい、顔及び体肢の刺痛又は痺れ、並びに触覚過敏を挙げることができる。
【００４８】
疼痛相は、通例、前兆相の最後の60分内に始まるが、数時間まで遅れることがあり、完全には消失し得ない。典型的な片頭痛は、一側性、拍動性かつ中等度から重度であり、身体活動により増悪し得る。これら全ての特色が必要であるわけではない。疼痛は、発症時に両側性であるか、又は片側に開始して広がり得て、通例、1つの発作から次の発作へと交互の側で起きる。発症は、通例、徐々に起きる。疼痛は、ピークになり、次に鎮静し、通例、成人で4〜72時間、小児で1〜48時間続く。発作の頻度は、一生涯で数回から1週間に数回までと極端に多様であり、平均的な片頭痛患者は1カ月に1〜3回の頭痛を経験する。頭部疼痛は、その強度が大きく変化する。
【００４９】
片頭痛の疼痛には、常に他の特色が付随する。悪心は、患者の約18〜40%に起き、嘔吐は患者の約3分の1に起きる。多くの患者は、羞明、音声恐怖、及び臭気恐怖により顕在化する知覚の過剰興奮を経験し、これらの患者は典型的には暗く静かな部屋を求める。典型的な症状として、霧視、鼻閉、下痢、多尿、顔面蒼白、発汗、頭皮又は顔の限局性浮腫、頭皮圧痛、側頭の静脈又は動脈の突出、頸部の凝り及び圧痛、又は集中力及び気分の障害が挙げられ、一般的である。体肢は、冷たく湿って感じる傾向がある。回転性めまいを経験し得て、前庭性片頭痛と呼ばれる典型的な片頭痛の変形もまた記載されている。本来の回転性めまいよりむしろ、頭部ふらふら感及び浮動性めまい感が起こり得る。
【００５０】
後発症状相では、患者は疲労又は「二日酔い」を感じ得て、頭部疼痛、認知困難、消化管症状、気分変動、及び脱力感を有する。発作後に異常に気分がすっきりするか又は多幸感を感じる人もいるが、他の人はうつ状態及び倦怠感を指摘する。食欲不振、羞明、及び頭部ふらふら感などの少数の頭痛相症状のいくつかが継続し得ることが多い。患者の中には、5〜6時間のうたた寝により疼痛が低減し得る人もいるが、患者が急に立つか又は座る場合に軽微な頭痛が依然として起こり得る。保証されるものではないが、これらの症状は良好な夜の休息後に消え去り得る。他の人とは異なり、苦しみ、回復し得る人もいる。
【００５１】
緊張型頭痛(TTH)は、突発性又は慢性のものも含む。両方の種類の緊張型頭痛は、同様の症状を呈し、慢性TTHは、典型的には突発性TTHから進展する。慢性TTHは、典型的には1カ月当たり15日を超えて続き、突発性TTHは、典型的には1カ月当たり15日未満続く。慢性及び突発性のTTHの例示的な症状として、30分〜7日間続く頭痛;押される又は締め付けられるなどの非鼓動性の感触;軽度若しくは中等度の強度;両側性の部位;日常の身体的活動からの増悪の欠如;悪心若しくは嘔吐の欠如;羞明;又は音声恐怖が挙げられる。
【００５２】
群発頭痛は、三叉神経自律神経性頭痛として特徴付けられる。例示的な症状として、重度又は非常に重度の一側の眼窩、眼窩上及び/又は側頭部の疼痛;同側性の結膜充血及び/若しくは流涙;同側性の鼻閉及び/若しくは鼻漏;同側性の眼瞼浮腫;同側性の前頭部及び顔面の発汗;同側性の瞳孔収縮及び/若しくは眼瞼下垂;又は不穏状態若しくは激越の感覚が挙げられる。
【００５３】
顎関節障害(TMD)
本発明の組成物はまた、顎関節障害(TMD)の処置にも有用である。TMDは、顎、顎の関節、及び顎の咀嚼及び運動を制御する周辺の顔面筋に関連する問題の結果として起きる。顎関節(TMJ)は、頭部両側の耳のすぐ前にある、下顎(下顎骨)を頭蓋の側頭骨に連結する蝶番関節である。関節は柔軟であり、顎が上下かつ左右に滑らかに運動することを可能にし、話し、咀嚼し、あくびをすることができる。顎の関節に連結し、顎の関節周辺にある筋肉は、顎の位置及び動きを制御する。
【００５４】
本発明の組成物は、顎関節のところの胸鎖乳突筋に適用され得るため、該組成物がTMDの処置にも有用であることは、本発明の範囲内である。本発明の組成物は、局所的に投与された場合、TMDに関連する1つ以上の症状を軽減することができる。TMDを有する人は、一過性であるか又は何年も続き得る重度の疼痛及び不快感を経験し得る。男性より女性の方がより多くTMDを経験し、TMDは、20〜40歳の間の人に最も一般的に見られる。TMDの一般的な症状として、
・咀嚼し、話し又は口を大きく開く時の、顔、顎の関節区域、頸部及び肩部、並びに耳の内部又は周りの疼痛又は圧痛
・口を非常に大きく開くための限られた能力
・口を開くか又は閉じた位置での、「動かせなくなった」又は「固定された」顎
・口を開くか若しくは閉じる場合(疼痛が付随しても若しくはしなくてもよい)又は咀嚼する場合の、顎の関節のクリッキングする、はじけるような、又はきしむような音
・顔の疲労感
・上顎歯と下顎歯が適切に整合しないような、咀嚼の困難性又は突然の不快な咬合
・顔の側面の腫脹
・顔の片側又は両側で起こり得る
が挙げられるが、これらに限定されない。
TMDの他の一般的な症状として、顎関節又はその周辺組織における疼痛、下顎骨の機能的制約、運動中の顎関節のクリッキング、歯痛、頭痛、首痛、浮動性めまい、耳痛、聴覚問題、肩上部の疼痛、及び耳鳴り(耳鳴)が挙げられる。
【００５５】
効力の評価
本明細書に記載される組成物は、疼痛の任意の標準的動物モデルにおいて、効力の試験を行うことができる。様々なモデルで、激烈な又は侵害性の刺激(生理学的又は侵害受容性の疼痛)に対する正常な動物の感受性の試験を行う。これらの試験は、熱的、機械的、又は化学的な刺激に対する応答を含む。熱的刺激は、通例、例えば、尾に対する放射熱(テールフリック試験)、後足の足底面に対する放射熱(ハーグリーブス試験)、ホットプレート試験、及び後足又は尾の熱水への浸漬を含む熱刺激(典型的には、42〜55℃の間で変化する)の適用に関係する。冷水への浸漬、アセトン蒸発、又はコールドプレート試験もまた、冷疼痛の応答性を試験するために使用され得る。機械的刺激に関係する試験は、典型的には、単繊維ボンフレイヘア(von Frey hairs)の段階的強度に対する、又は足への持続性圧力刺激(例えば、ウーゴバシル(Ugo Basile)無痛覚計)に対する後足の引込め反射を引き出すための閾値を測定する。標準ピンプリックに対する応答の持続時間もまた測定され得る。化学的刺激を使用する場合、化学性刺激物(例えば、カプサイシン、カラシ油、ブラジキニン、ATP、ホルマリン、酢酸)の、皮膚、筋肉、関節又は内臓(例えば、膀胱若しくは腹膜)への適用又は注入に対する応答が測定される。
【００５６】
加えて、様々な試験は、疼痛神経路の末梢又は中枢の構成要素の興奮性における変化を測定することにより、疼痛感作を評価する。この点に関しては、末梢感作(すなわち高閾値侵害受容器の閾値及び応答性における変化)は、熱刺激を繰り返すことにより、同様に感作化学物質(例えば、プロスタグランジン、ブラジキニン、ヒスタミン、セロトニン、カプサイシン、若しくはカラシ油)の適用又は注入により誘起され得る。中枢性感作(すなわち、末梢疼痛線維における活動により誘起された中枢神経系のニューロンの興奮性における変化)は、侵害性の刺激(例えば、熱)、化学的刺激(例えば、化学性刺激物の注入若しくは適用)、又は知覚線維の電気的活性化により誘起され得る。
【００５７】
上述の試験の全てにおいて、評価項目は、例えば、神経活動における変化を検知するための挙動、電気生理学、神経化学、又は画像処理技術に基づいて、評価され得る。上述の試験の全てにおいて、疼痛低減における改善もまた、疼痛の強度(標準化疼痛スケールで測定した)などの疼痛の薬理学的及び非薬理学的な特徴、パターン(例えば、定常的、断続的)、部位、放散、頻度、タイミング、及び持続時間、生活の質(睡眠、機能、食欲、及び気分)への影響を決定することにより、評価され得る。
【００５８】
治療剤
本発明の組成物及び方法に使用される好適な治療剤又はその組合せは、表在性大脳動脈の有痛性の血管拡張を低減するために局所的に作用するものを一般に含む。例えば、抗ヒスタミン効果を提供する治療剤又はその組合せは、H-1受容体拮抗作用による又は表在性大脳動脈の近傍に存在するマスト細胞内に含有されるヒスタミンの放出によるなどの、多数の方法で、その効果を提供し得る。好適な治療剤又はその組合せとして、血管拡張された大脳動脈を包囲する神経終末からのノルエピネフリンの再取り込みを阻害するもの;抗コリン作用を呈するもの;局所麻酔作用を提供するもの;又はナトリウム取り込み遮断などの特異的イオンチャネル遮断作用を有するもの、及び/又は神経系の求心性活動を低減するもの又は非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDと表される全ての薬物を組み入れることによる)として機能的に作用するものも挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
本発明の方法及び組成物は、典型的には、治療剤を単独又は組合せのいずれかで利用する。本発明の方法及び/又は組成物に使用され得る例示的な部類の治療剤として、アルファアドレナリン受容体アゴニスト;麻酔剤;抗痙攣剤;抗コリン性化合物;抗ヒスタミン作用を有する三環系を含む抗ヒスタミン剤;シクロオキシゲナーゼ(COX)阻害剤若しくは非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)などの抗炎症性化合物;ベータ受容体アンタゴニスト;ナトリウムチャネル(例えば、Nav1.1、Nav1.2、Nav1.5、Nav1.6、若しくはNav.1.7)遮断薬若しくはカルシウムチャネル(L-、N-、P/Q-、T-、若しくはR-カルシウムチャネル、若しくはTRPV1-6チャネル)遮断薬などのイオンチャネル遮断性化合物(例えば、鎮痛剤);N-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)受容体アンタゴニスト;ノルエピネフリン再取り込み阻害剤;オピオイド;選択的セロトニン再取り込み阻害剤;セロトニンアゴニスト;セロトニン部分アゴニスト;及び/又はトリプタンが挙げられる。単独又は組合せで製剤化される好ましい治療剤として、スマトリプタン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク、デキストロメトルファン、ガバペンチン、アミトリプチリン、ジフェンヒドラミン、及びドキセピンが挙げられる。
【００６０】
アルファアドレナリン受容体アゴニストの例として、フェニレフリン、プソイドエフェドリン、及びオキシメタゾリンが挙げられる。麻酔剤の例として、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、及びプロカインが挙げられる。抗痙攣剤の例として、ガバペンチン、トピラメート、ヒダントイン、ベンゾジアゼピン、ゾニサミド、バルプロ酸、エトスクシミド、カルバマゼピン、プリミドン、ラモトリギン、フェルバメート、レベチラセタム、及びチアガビンが挙げられる。抗コリン性化合物の例として、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、又はチオトロピウムが挙げられる。抗ヒスタミン剤の例として、カルビノキサミン、クレマスチン、ジメンヒドリネート、ピリラミン、トリペレナミン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、アクリバスチン、セトリリジン(cetririzine)、アゼラスチン、ロラタジン、フェキソフェナジン、ドキセピン、ジフェンヒドラミン、並びにアミトリプチリン、イミプラミン、プロメタジン、クロルプロマジン、及びノルトリプチリンなどの抗ヒスタミン作用を有する全ての三環系が挙げられる。
【００６１】
抗炎症性化合物の例として、アスピリン、ジクロフェナク、及びCOX阻害剤が挙げられる。例示的なCOX阻害剤として、COX-1及びCOX-2の阻害剤若しくはCOX及びリポキシゲナーゼ(LOX)の阻害剤などの非選択性COX阻害剤;選択性COX-1阻害剤;選択性COX-2阻害剤(例えば、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、セレコキシブ、若しくは参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,440,963号に記載されている任意の化合物);並びに/又は選択性COX-3阻害剤(例えば、パラセタモール、フェナセチン、アンチピリン、若しくはジピロン)が挙げられる。COX阻害剤の例として、そのラセミ混合物又はエナンチオマーを含むイブプロフェン;そのラセミ混合物又はエナンチオマーを含むケトプロフェン;及び/又はナプロキセンが挙げられる。
【００６２】
ベータ受容体アンタゴニストの例として、プロプラノロール、ナドロール、チモロール、ピンドロール、ラベタロール、メトロプロロール、アテナロール(atenalol)、エスモロール、及びアセブトロールが挙げられる。イオンチャネル遮断性化合物の例として、フルナリジン、ベラパミル、ニフェジピン、及びニモジピンが挙げられる。NMDA受容体アンタゴニストの例として、デキストロメトルファン、ケタミン、メマンチン、リルゾール、及びフェンシクリジンが挙げられる。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤の例として、レボキセチン、デュロキセチン、及びアミトリプチリンが挙げられる。オピオイドの例として、モルヒネ、コデイン、メペリジン、及びオキシコドンが挙げられる。トリプタンの例として、アルモトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、及びゾルミトリプタンが挙げられる。
【００６３】
組成物が患者に局所的に適用されるこれらの実施形態に関して、組成物に使用される治療剤は、局所投与に適切な特性を有するべきである。例えば、局所的製剤用に好適な治療剤として、局所的に作用し吸収時に脈管性間隙の多くの血液量内に希釈されるもの;又は有害事象をもたらさないものが挙げられる。好適な治療剤及び組合せは、非グリース状の軟膏又はクリーム基剤で最も望ましく投与される。
【００６４】
2種以上の治療剤の組合せは、片頭痛を処置するために対象に投与され得る。例示的な組合せとして、COX-2阻害剤とカルシウムチャネル遮断性化合物などの抗炎症性化合物とイオンチャネル遮断性化合物との組合せ;COX阻害剤と抗ヒスタミン剤との組合せ;一般の抗炎症性化合物とNMDA受容体アンタゴニストとの組合せ;トリプタンと一般の抗炎症性化合物との組合せ;トリプタンと抗ヒスタミン剤との組合せ;及び一般の抗炎症性化合物とオピオイドとの組合せが挙げられる。一般に、以下の組合せが片頭痛に有用である:抗痙攣剤などの筋弛緩剤;オピオイド;麻薬性鎮痛剤、オピオイド、NSAID、又はCOX阻害剤などの鎮痛剤;NSAID;セロトニンアゴニスト又はセロトニン部分アゴニストなどのセロトニン系アゴニスト;COX-2阻害剤;ニトレート;ベータ遮断薬又はベータ受容体アンタゴニスト;ヒダントイン、ベンゾジアゼピン、又はトピラメートなどの抗痙攣剤;アルファアゴニスト又はアルファアドレナリン受容体アゴニスト;抗ヒスタミン剤;及び局所的麻酔剤。
【００６５】
併用療法/処置
本発明の組成物及び方法は、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、気分安定剤、リチウム、及びセロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)を含む、疼痛を処置するために使用される当技術分野で公知の他の治療剤と協同して使用され得る。本発明の組成物及び方法はまた、認知行動療法、音楽療法、芸術療法、集団療法、精神療法、身体運動、ペット療法、コミュニケーション療法、教育療法、及び家族療法を含むがこれらに限定されない、他の処置形態と協同しても使用され得る。特定の処置の選択は、異なってもよく、疼痛の重症度、対象の総体的な健康状態、及び処置に加わる臨床医の判断に依存する。
【００６６】
本発明の組成物はまた、1種以上の付加的な有効成分と組み合わせて製剤化することもでき、NSAID(例えば、アスピリン(Anacin、Ascriptin、Bayer、Bufferin、Ecotrin、Excedrin)、コリン及びマグネシウムサリチレート(CMT、Tricosal、Trilisate)、コリンサリチレート(Arthropan)、セレコキシブ(Celebrex)、ジクロフェナクカリウム(Cataflam)、ジクロフェナクナトリウム(Voltaren、Voltaren XR)、ジクロフェナクナトリウムと共にミソプロストール(Arthrotec)、ジフルニサル(Dolobid)、エトドラク(Lodine、Lodine XL)、フェノプロフェンカルシウム(Nalfon)、フルルビプロフェン(Ansaid)、イブプロフェン(Advil、Motrin、Motrin IB、Nuprin)、インドメタシン(Indocin、Indocin SR)、ケトプロフェン(Actron、Orudis、Orudis KT、Oruvail)、マグネシウムサリチレート(Arthritab、Bayer Select、Doan's Pills、Magan、Mobidin、Mobogesic)、メクロフェナム酸ナトリウム(Meclomen)、メフェナム酸(Ponstel)、メロキシカム(Mobic)、ナブメトン(Relafen)、ナプロキセン(Naprosyn、Naprelan*)、ナプロキセンナトリウム(Aleve、Anaprox)、オキサプロジン(Daypro)、ピロキシカム(Feldene)、ロフェコキシブ(Vioxx)、サルサレート(Amigesic、Anaflex 750、Disalcid、Marthritic、Mono-Gesic、Salflex、Salsitab)、サリチル酸ナトリウム(様々なジェネリック医薬品)、スリンダク(Clinoril)、トルメチンナトリウム(Tolectin)、バルデコキシブ(Bextra))、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、アムシノニド、フルオシノニド、フルニソリド、プレドニカルベート、ベタメタゾン、及びトリアムシノロンアセトニド)、アセトアミノフェン、オピオイド(例えば、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、コデイン)、筋弛緩剤(例えば、カリソプロドール、シクロベンザプリン、及びジアゼパム)、抗不安剤(例えば、デュロキセチン、フルオキセチン、アルプラゾラム、エスシタロプラム、及びロラゼパム)、抗うつ剤(例えば、デシプラミン、アミトリプチリン、アゴメラチン、エトペリドン、及びフェネルジン)、抗痙攣剤(例えば、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、トピラメート、オキシカルバゼピン、及びバルプロ酸)、抗精神剤(例えば、アリピプラゾール、クロザピン、リスペリドン、アセナフィン(asenaphine)、及びオランザピン)、並びにSSRI(例えば、シタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、及びセルトラリン)のような医薬剤を含むことができる。
【００６７】
一実施形態では、前述の任意の化合物は、NSAID(例えば、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、若しくはナプロキセン)と共に製剤化され得る又は疼痛(例えば、片頭痛に関連する疼痛)に苦しむ患者に対して、NSAID(例えば、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、ケトプロフェン、若しくはナプロキセン)と共に投与され得る。同時投与した場合、2種の化合物は、互いに24時間以内(例えば、12時間、8時間、4時間、2時間、1時間、30分、15分以内又は実質的に同時)に投与されることが望ましい。
【００６８】
投与
本発明の組成物は、単位剤形で投与されることが都合がよい場合があり、例えば「Remington:The Science and Practice of Pharmacy」(第20版、A. R. Gennaro編、2000、Lippincott Williams & Wilkins)に記載されているように、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって調製されてよい。製剤中の少なくとも1種の治療剤の濃度は、投与される薬物の投与量、及び投与経路を含むいくつかの因子に応じて変わる。
【００６９】
治療剤(例えば、ケトプロフェン)及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含有する組成物は、0.1mgから1000mg(例えば、20mgから200mgまで、又は好ましくは、20mgから135mgまで)の治療剤を与えるのに十分な量で、本発明の方法に従って、局所的に(例えば、三叉神経領域に)投与されてよい。組成物は、約0.5重量%から約5重量%までの治療剤を含有してよい。
【００７０】
治療剤は、製薬業で通常使用されている非毒性酸付加塩又は金属錯体などの薬学的に許容される塩として任意選択で投与されてよい。酸付加塩の例として、例えば酢酸、乳酸、パモ酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸、及び例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸などが挙げられる。金属錯体は、亜鉛、鉄などを含む。
【００７１】
組成物は、任意の有用な方法で調製することができる。例えば、少なくとも1種の治療剤をエタノールに溶解させ、ポリエチレングリコール(PEG)の混合物に添加する。別の例では、組成物は、C-12からC-16の間で変化する炭素単位を有する中鎖脂肪酸のジメチルアラニンアミドである皮膚浸透促進剤をさらに含む。より詳細には、治療剤は、単独又はその組合せで、軟膏形態又はクリーム形態で調製されてよい。これらの形態では、単位ディスペンスが好ましく、ここで、治療剤及びビヒクルの単位用量は、0.1mgから1000mgまで、最も好ましくは20mgから200mgの間の範囲である。例えば、投与量は、約0.1mgから約50mgまで、約0.1mgから約40mgまで、約0.1mgから約20mgまで、約0.1mgから約10mgまで、約0.2mgから約20mgまで、約0.3mgから約15mgまで、約0.4mgから約10mgまで、約0.5mgから約1mgまで、約0.5mgから約100mgまで、約0.5mgから約50mgまで、約0.5mgから約30mgまで、約0.5mgから約20mgまで、約0.5mgから約10mgまで、約0.5mgから約5mgまで、約1mgから約50mgまで、約1mgから約30mgまで、約1mgから約20mgまで、約1mgから約10mgまで、約1mgから約5mgまで、約5mgから約50mgまで、約5mgから約20mgまで、約5mgから約10mgまで、約10mgから約100mgまで、約20mgから約200mgまで、約30mgから約150mgまで、約40mgから約100mgまで、約50mgから約100mgの有効成分、約50mgから約300mgまで、約50mgから約250mgまで、約100mgから約300mgまで、又は約100mgから約250mgまで、約100mgから約500mgまで、約500mgから約1000mgの有効成分を含有することができる。一部の実施形態では、投薬量は、合計最高用量を表してもよい(例えば、合計最高用量20mg、合計最高用量50mg、合計最高用量100mg、又は好ましくは合計最高用量135mg)。他の実施形態では、投薬量は、単位用量を表してもよい(例えば、20、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5mgの単位用量、又は好ましくは単位用量は約22.5mgである)。他の実施形態では、単位用量は、合計最大1日用量に達するよう適用又は投与されてよい。好ましい実施形態では、22.5mgの単位用量が、合計最大容量45mg、90mg、135mg、又は180mgとして、少なくとも1日1回(1回、2回、3回、4回、又は5回)、頭(例えば、片頭痛)を処置又は予防するために顔の片側に投与される。
【００７２】
この組成物中の治療剤は、重量基準で、0.5%から30%(w/w)の範囲内である。最も好ましい範囲は、0.5%から5%(w/w)の間である。別の実施形態では、組成物は、0.5%〜2%、0.5%〜3%、0.5%〜4%、0.5%〜5%、0.5%〜8%、0.5%〜10%、1%〜2%、2.5%〜5%、8%〜12%、10%〜20%、又は20〜30%(w/w)の間の少なくとも1種の治療剤を含む。一実施では、治療剤は、組成物中に、少なくとも0.5%、少なくとも1%、少なくとも2%、少なくとも2.5%、少なくとも3%、少なくとも5%、少なくとも6%、少なくとも7%、少なくとも8%、少なくとも9%、少なくとも10%、少なくとも15%、少なくとも20%、又は少なくとも25%(w/w)量で存在し、例えば、ケトプロフェン又はイブプロフェンであってよい。
【００７３】
適当な投薬量の最適化は、組成物中の治療剤又は治療剤の組合せの薬物動態の観点から、当技術の専門家によって容易になされうる。投薬量を設定する際に考慮される因子として、治療剤の特異的活性、対象の状態又は症状の重症度、対象の年齢、状態、体重、性別、及び食餌、併用療法の使用(又は不使用)、他の臨床因子が挙げられる。
【００７４】
投与は、1日に1回若しくは複数回(例えば、1日に2回、3回、最大4回まで)、毎週(若しくはいくつかの他の複数日間隔で)、又はそのサイクルが所定の回数(例えば、2〜10サイクル)若しくは無期限に繰り返される断続的なスケジュールであってよい。組成物は、少なくとも2日間(例えば、2日、3日、4日、5日、1週間、又は2週間)投与することができる。組成物は、症状が起こった時に、又は症状が弱まるまで投与してよい。組成物は、慢性的に(例えば、20日を超えて、例えば21日、30日、60日、3カ月、6カ月、9カ月、1年、2年、又は3年)投与することもできる。一実施形態では、組成物は、1%から30%(w/w)の間の少なくとも1種の治療剤(例えば、ケトプロフェン;ガバペンチン;デキストロメトルファン;イミプラミン、アミトリプチリン、及びノルトリプチミンなどの神経伝達物質取込み阻害、抗ヒスタミン又は抗コリン作用を含む活性を有する多機構三環分子;並びにこれらの組合せ)を含む。
【００７５】
製剤
組成物は、任意の皮膚科学的に許容される担体を使用して製剤化することができる。例示的担体として、アルミナ、クレイ、微結晶セルロース、シリカ、若しくはタルクなどの固体担体、及び/又はアルコール、グリコール、若しくは水とアルコール/グリコールのブレンドなどの液体担体が挙げられる。治療剤は、治療剤を皮膚に侵入させるリポソーム製剤中で投与することもできる。このようなリポソーム製剤は、米国特許第5,169,637号、同第5,000,958号、同第5,049,388号、同第4,975,282号、同第5,194,266号、同第5,023,087号、同第5,688,525号、同第5,874,104号、同第5,409,704号、同第5,552,155号、同第5,356,633号、同第5,032,582号、同第4,994,213号、同第8,822,537号、及びPCT公開第WO96/40061号に記載されている。他の適当なビヒクルの例は、米国特許第4,877,805号、同第8,822,537号、及び欧州特許出願公開第0586106A1号に記載されている。本発明の適切なビヒクルとして、鉱油、ワセリン、ポリデセン、ステアリン酸、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリン酸ポリオキシル40、ステアリルアルコール、又は植物油も挙げることができる。
【００７６】
組成物は、さらに、「Percutaneous Penetration enhancers」、(Smith EW及びMaibach HI.編  CRC Press  1995)に記載されているものなど、皮膚浸透促進剤を含むことができる。例示的な皮膚浸透促進剤として、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第6,083,996号及び同第6,118,020号に記載されているドデシル2-(N,Nジメチルアミノ)プロピオネート(DDAIP)などのアルキル(N,N-二置換アミノアルカノエート)エステル;ポリアクリル酸ポリマー、カルボマー(例えば、B. F. Goodrich Company(Akron、Ohio)から入手可能なCarbopol(商標)又はCarbopol 940P(商標))、ポリアクリル酸のコポリマー(例えば、B. F. Goodrich CompanyからのPemulen(商標)若しくはA. H. Robbins、Richmond、Va.からのPolycarbophil(商標))などの水分散性酸ポリマー;アガーガム、アルギン酸、カラギーナンガム、ガティガム、カラヤガム、カダヤガム、ラムザンガム、キサンタンガム、及びガラクトマンナンガム(例えば、グアーガム、カロブガム、及びローカストビーンガム)などの多糖類ガム、並びに当技術分野で公知の他のガム(例えば、Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives、Whistler R. L.、BeMiller J. N. (eds.)、第3版、Academic Press (1992)及びDavidson, R. L.、Handbook of Water-Soluble Gums & Resins、McGraw-Hill, Inc.、N.Y.(1980)を参照);又はこれらの組合せが挙げられる。
【００７７】
他の適切なポリマー皮膚浸透促進剤は、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体である。さらに、所望ならば、公知の経皮浸透促進剤を添加することもできる。例としては、ジメチルスルホキシド(DMSO)及びジメチルアセトアミド(DMA)、2-ピロリドン、N,N-ジメチル-m-トルアミド(DEET)、1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン(Azone(商標)、Nelson  Researchの登録商標)、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドン、チオグリコール酸カルシウム及びジオキソラン、環状ケトンなどの他の促進剤、並びにそれらの誘導体などがある。
【００７８】
また、例としては、テトラデシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、ドデシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、デシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、オクチル(N,N-ジメチルアミノ)アセテート、及びドデシル(N,N-ジメチルアミノ)アセテートを含む、その両方が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第4,980,378号及び米国特許第5,082,866号に記載されているアルキルN,N-2-(二置換アミノ)アルカノエートである、生分解性吸収促進剤の一群がある。
【００７９】
特に好ましい皮膚浸透促進剤として、ミリスチン酸イソプロピル;パルミチン酸イソプロピル;ジメチルスルホキシド;デシルメチルスルホキシド;中鎖脂肪酸のジメチルアラニンアミド;ドデシル2-(N,N-ジメチルアミノ)プロピオネート又はその塩、例えばその有機(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸付加塩)及び無機塩(例えば、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グリコール酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、パモ酸、メタンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、ピクリン酸及び酪酸付加塩)(これらは、米国特許第6,118,020号に記載されている);並びに米国特許第4,980,378号及び米国特許第5,082,866号に記載されているアルキル2-(N,N-二置換アミノ)-アルカノエートが挙げられる。
【００８０】
この組成物中の皮膚浸透促進剤は、重量で、0.5%から10%(w/w)の範囲内にある。最も好ましい範囲は、1.0%から5%(w/w)の間である。別の実施形態では、皮膚浸透促進剤は、組成物の0.5%〜1%、1%〜2%、2%〜3%、3%〜4%、又は4%〜5%(w/w)を含む。
【００８１】
組成物は、任意の有用な形態で提供することができる。例えば、本発明の組成物は、溶液剤、乳剤(マイクロエマルション剤を含む)、懸濁剤、クリーム剤、フォーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、又は組成物が使用されうる皮膚又は他の組織に適用するために使用される他の典型的な固体、半固体、若しくは液体組成物(例えば、局所スプレー剤)として製剤化されてよい。好ましい組成物は、パッチとして、好ましくは耳後ろ領域又は耳のすぐ後ろの首に適用されてもよい。このような組成物は、このような製品で典型的に使用される他の成分、例えば着色剤、芳香剤、増粘剤(例えば、キサンタンガム、脂肪酸、脂肪酸塩又はエステル、脂肪アルコール、変性セルロース、改変無機材料、Krisgel  100(商標)、又は合成ポリマー)、抗菌剤、溶媒、界面活性剤、洗剤、ゲル化剤、抗酸化剤、充填剤、染料、粘度調整剤、保存剤、湿潤剤、軟化剤(例えば、天然若しくは合成油、炭化水素油、ワックス、又はシリコーン)、水和剤、キレート剤、粘滑剤、可溶性賦形剤、アジュバント、分散剤、皮膚浸透促進剤、可塑剤、保存剤、安定剤、抗乳化剤、湿潤剤、日焼け止め、乳化剤、保湿剤、収斂剤、防臭剤を含有してよく、任意選択で、麻酔剤、かゆみ止め活性剤(anti-itch actives)、植物抽出物、品質改良剤、暗色化又は美白剤、光沢材、保水材、マイカ、ミネラル、ポリフェノール、シリコーン又はこれらの誘導体、サンブロック、ビタミン、及び植物性生薬を含有してよい。
【００８２】
組成物は、さらなる利益を与え、局所製剤の感触及び/又は外観を改良する他の類似の成分を含むこともできる。これらの製剤に通常使用される添加剤の具体的な分類として、ミリスチン酸イソプロピル、ソルビン酸NF粉末、ポリエチレングリコール、ホスファチジルコリン(ホスファチジルコリンの混合物、例えばホスホリポンGを含む)、Krisgel  100(商標)、蒸留水、水酸化ナトリウム、デシルメチルスルホキシド(皮膚浸透促進剤として)、メントール結晶、ラベンダー油、ブチル化ヒドロキシトルエン、ジグリコールエチル試薬、及び95%(190プルーフ)エタノールが挙げられる。
【００８３】
一般的に、治療剤は、局所投与される場合に、同じ治療剤がほぼ同じ投薬量(例えば、約130〜150mgの治療剤)で経口投与される場合のピーク血漿濃度よりも低いピーク血漿濃度を生じる。治療剤は、局所投与される場合に、2から3時間の間に、最大で約1100ng/mL(例えば、200ng/mL、250ng/mL、300ng/mL、350ng/mL、400ng/mL、420ng/mL、440ng/mL、450ng/mL、500ng/mL、550ng/mL、600ng/mL、650ng/mL、700ng/mL、750ng/mL、800ng/mL、850ng/mL、900ng/mL、950ng/mL、1000ng/mL、又は1050ng/mL、及び最大1100ng/mL)であるピーク血漿濃度を生じる。好ましくは、3時間でのピーク血漿濃度は約440ng/mLである。本明細書に記載される局所投与された治療剤のピーク血漿濃度は、経口投与された場合の同じ治療剤のピーク血漿濃度より低い。通常、経口投与された治療剤(例えば、ケトプロフェン)のピーク血漿濃度は、1時間で約8000ng/mLである。
【００８４】
さらに、治療剤は、治療剤(例えばNSAID、例えばケトプロフェン)の血漿濃度が約50ng/mLから約150ng/mL(例えば、約50ng/mLから約75ng/mL、約50ng/mLから約100ng/mL、約50ng/mLから約125ng/mL、約80ng/mLから約100ng/mL、約90ng/mLから約100ng/mL、約105ng/mLから約115ng/mL、約105ng/mLから約120ng/mL、約110ng/mLから約120ng/mL、約120ng/mLから約130ng/mL、約130ng/mLから約145ng/mL、約145ng/mLから約150ng/mL)の範囲であるような量で投与される。治療剤の血漿濃度は維持されることが望ましい。組成物は、治療剤が長期間、例えば2〜24時間又はそれ超(例えば、2〜4時間、2〜8時間、2〜10時間、2〜15時間、2〜20時間、4〜8時間、4〜10時間、4〜20時間、8〜10時間、8〜15時間、10〜15時間、15〜20時間、20〜25時間)にわたって放出されるように製剤化され、ここで、血漿濃度は最大24時間(例えば、最大2時間、最大4時間、最大8時間、最大10時間、最大14時間、最大16時間、最大20時間、最大22時間)維持することができる。
【００８５】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2014-0088195号及び国際公開第WO2014-052313号に記載されているように製剤化される。
【００８６】
投与経路
組成物は、任意の数の方法で投与することができる。例えば、液体形態の組成物は、吸収剤パッドから適用するか、含浸包帯及び他の包帯剤、対象の眼窩孔若しくは周囲領域(例えば、下顎関節及び三叉神経に近接した領域)に直接使用することができる。別の例では、固体形態(半固体剤形を含む)の組成物は、チューブから適用するか、又は対象の眼窩孔若しくは周囲領域に直接適用することができる。また別の例では、液体形態又は固体形態の組成物は、アプリケーターを使用して眼窩領域に組成物を広げることにより適用することができる。組成物は、皮膚送達系において密閉包帯の下の皮膚に適用することもできる(例えば、経皮パッチ)。組成物は、処置される領域に直接適用するために、局所スプレーとして製剤化されてもよい。
【００８７】
治療剤が、(i)低い治療指数(例えば、有害副作用若しくは毒性反応を引き起こす血漿濃度と治療効果をもたらす血漿濃度の間の差が小さい)、(ii)表皮及び/若しくは真皮による小さく遅い吸収速度、又は(iii)治療的レベルを維持するために1日の間の頻繁な投与を必要とする短い生物学的半減期を有する場合、制御放出製剤での治療剤の投与が有用でありうる。
【００８８】
放出速度が治療剤の代謝速度を上回る制御放出を得るために、多数の戦略を遂行することができる。例えば、適当な制御放出組成物及びコーティングを含む製剤化パラメーター及び成分を適切に選択することにより、例えば、制御放出を得ることができる。例としては、油剤、懸濁剤、乳剤、微小カプセル剤、ミクロスフェア剤、ナノ粒子剤、パッチ剤、及びリポソーム剤が挙げられる。
【００８９】
この本発明のさらなる特徴及び利点を、以下の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例はそれを限定することを意図するものでない。
【００９０】
[実施例]
以降に記載される実施例において、略語及び用語の定義についての以下のリストを使用する。
【００９１】
【表１】
2020073563.tif 000002
【００９２】
材料及び方法
材料及びHPLC分析
ケプトプロフェンを前臨床研究のためにBoehinger-Ingelheimから入手し、臨床研究のためにCOSMA  S.p.A.から入手した。無勾配逆相HPLCシステムを使用して、ケプトプロフェン製剤の安定性及び光安定性を決定した。HPLC機器はAgilent  1100であった。WatersからのNovaPak(登録商標)4.6x300mm  C18カラムを使用した。移動相は、pH2.3に調整したギ酸緩衝液(0.025m)と塩酸及びアセトニトリル(50:50)との混合物から構成された。流速は1.0ml/分であった。220nm及び254nmで検出を実行した。注入量は25μlに設定した。これらの条件下で、ケプトプロフェン及びオキシベンゾンの保持時間は、それぞれおよそ5分及び13分であった。ケプトプロフェン及びオキシベンゾンの検量線の濃度範囲は、それぞれ7〜210μg/ml及び120〜480μg/mlであった。試料に対する稼働時間は20分であった。
【００９３】
[実施例1]
製剤の試験
許容される安定化ポリマー増粘剤を見い出し、凍結/解凍による破損を最小限にするこれらのポリマーの最適レベルを見い出すために、一連の試験を行った。これらの試験から得られた製剤を以下の表1〜8に表し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第WO/2014/052313号に開示する。さらなる製剤は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第6,083,996号及び同第8,822,537号に提供されている。以下に記載する第1相臨床試験(ELS-M10)で使用される製剤は、適用毎に135mgのケトプロフェンを送達し、高濃度のフリーラジカルスカベンジャーを含む5%のケトプロフェンゲルを含む組成物である。さらに、ケトプロフェンの光増感効果を最小限にするために、ELS-M10製剤は、サンブロッカーであるオキシベンゾンを含む。この製剤は、透過研究及び毒性研究(反復投与経皮毒性、光アレルギー、及び眼刺激性)において使用した。ELS-M10を5℃で保存することになり、1カ月間安定である。以下に記載され、国際公開第WO/2014/052313号に開示されたELS-M11製剤は、製剤の局所適用に関与する刺激を排除するベンジルアルコールを除いたELS-M10製剤の組成物の全てを含む。ELS-M11は、第2相臨床試験で使用し(実施例7参照)、商標名TOPOFEN(商標)(商標出願第86/447,026号)で登録されている。
【００９４】
【表２】
2020073563.tif 000003
【００９５】
【表３】
2020073563.tif 000004
【００９６】
前述の調製物は全て同様の透過性を示した。
【００９７】
【表４】
2020073563.tif 000005
【００９８】
表2に表された組成物は、4時間及び22時間後に改良された透過性を呈した。
【００９９】
【表５】
2020073563.tif 000006
【０１００】
表3に表された組合せは、対照の製剤と比較して改良された透過性を示した。2つのポリマーの比は、ケトプロフェン透過性の最適化に影響を及ぼす。
【０１０１】
【表６】
2020073563.tif 000007
【０１０２】
10%のクリーム剤は、全ての時点で高いケトプロフェン透過性を有した。
【０１０３】
【表７】
2020073563.tif 000008
【０１０４】
表5に表された全ての調製物について、良好な透過性が達成された。一般に、比較的多量のCarbopol(登録商標)Ultrez  10は、比較的高いケトプロフェン透過性をもたらした。Carbopol(登録商標)Ultrez  10の美容的外観は、多量のポリマーの存在によっても改善した。
【０１０５】
【表８】
2020073563.tif 000009
【０１０６】
【表９】
2020073563.tif 000010
【０１０７】
これらの実験から得られた結果は、架橋ポリアクリル酸共重合体と架橋ポリアクリル酸ホモポリマーとの組合せによって、増粘剤としてのホモポリマーのみと比較して、ケトプロフェンの透過性の改善がもたらされることを示した。
【０１０８】
[実施例2]
薬物動態試験の目的と評価項目
第1相試験の主要な目的は、一般量(150mg)のケトプロフェンの経口投与と比較した一回量(135mg)のケトプロフェンのゲル製剤(ELS-M10)の局所投与後のケトプロフェンの相対的バイオアベイラビリティーを評価することであった。第2の目的は、一回量のケトプロフェンの経口投与と比較した一回量のELS-M10の局所投与後のさらなる血漿中のケトプロフェンの薬物動態(PK)パラメーター評価を評価すること、並びに健常者における一回量のELS-M10の安全性及び忍容性を評価することを含んでいた。
【０１０９】
評価項目を評価するために使用される主要な薬物動態パラメーターは以下の通りであった:
-  投与前から投与後24時間までの血漿中のケトプロフェン濃度対時間曲線下面積、AUC(0〜24)、
-  投与後0時間から12時間までの血漿中のケトプロフェン濃度対時間曲線下面積、AUC(0〜12)、
-  及び最初に観察された血漿中の最大ケトプロフェン濃度、Cmax。
【０１１０】
次に、安全性パラメーターは以下のように評価した:
-  有害事象(AE)
-  及び血液学、臨床化学、検尿並びにバイタルサイン(血圧(BP)及び心拍(HR))に対する経時的な絶対値及び変化。
【０１１１】
他の薬物動態パラメーター及び評価項目には以下が含まれた:
-  投与時(0時間)から無限大までの血漿中のケトプロフェン濃度対時間曲線下面積、AUC(0〜inf)
-  血漿中のケトプロフェン濃度対時間データ、時間からのケトプロフェン濃度対時間曲線下面積
-  投与(0時間)から測定可能なケトプロフェン濃度を有する最後の時点まで、AUC(0〜t)、
-  見かけの血漿半減期、thalf、
-  及び外挿されるAUC(0〜inf)のパーセンテージ、%AUCextrap。
【０１１２】
[実施例3]
第1相試験デザイン及び試験集団
第1相試験は、年齢が18から50歳の間(末端値含む)で、肥満度指数(BMI)が19から28の範囲(末端値含む)の合計20名の健康な男性又は非妊娠、非授乳の健康な女性において、最大一回量のELS-M10及び経口ケトプロフェンの薬物動態、安全性、及び忍容性を評価するための単施設無作為化クロスオーバー非盲検試験であった。
【０１１３】
処置期間に、来院2及び来院3において、標準朝食の前に、一回量の治験薬を投与した。対象を1:1の比で無作為化し、以下の2つの処置シーケンスの一方を受けた:
-  来院2(1日目)において、135mgのケトプロフェンを含有するELS-M10ゲル(2.7gのゲルの局所適用として)、続いて来院3(4日目)において、ケトプロフェン150mg(2つの75mgカプセル剤として経口投与された)、
-  来院2(1日目)において、ケトプロフェン150mg(2つの75mgカプセル剤として経口投与された)、続いて来院3(4日目)において、135mgのケトプロフェンを含有するELS-M10ゲル(局所)。
【０１１４】
対象は、1回目の処置と2回目の処置との間に48時間の休薬期間を完了した。試験デザインを以下の表9に図示する。試験を完了したと考えられる対象は、全ての試験評価を完了した者であった。試験評価を完了した全ての対象は、処置の1週間後に回復し、さらなる安全性及び臨床検査室評価を完了した。
【０１１５】
【表１０】
2020073563.tif 000011
【０１１６】
試験の間、特定の時間に血液のサンプリングを行った。血漿濃度集団には、有効な血漿中のケトプロフェン濃度データを有する安全集団の全ての対象が含まれた。ELS-M10ゲル適用部位において、日焼け及び紅斑を経験した5名の対象は、概略分析から除外した。
【０１１７】
薬物動態パラメーター集団には、処置及び投与期間のいずれかにおいて薬物動態パラメーターを計算するための適切な血漿中のケトプロフェン濃度を有する血漿濃度集団の全ての対象が含まれた。ゲル適用部位において、日焼け及び紅斑を経験した5名の対象は、概略分析から除外した。
【０１１８】
合計20名の対象(11名の男性及び9名の女性)が試験に参加した。参加した対象の年齢は18〜50歳の範囲であり(中央値:37.3)、BMIは19.0〜31.0の範囲であった(中央値:25.7)。
【０１１９】
[実施例4]
薬物動態解析法
5%のケトプロフェンを含有する局所ゲルであるELS-M10の最大量を、135mgのケトプロフェンの一回量で、対象の顔に局所投与した。実施人員には、標準朝食の前に2.7mLのELS-M10ゲルを適用した。
【０１２０】
経口ケトプロフェンは、市販されている、Teva  Pharmaceuticals  USAによって製造された75mgカプセル剤として供給した。対象は、標準朝食の前に、2つの75mgケトプロフェンカプセル剤(合計容量150mg)を摂取した。
【０１２１】
任意の薬を開始する前に、治験責任医師は、投与にいずれかの制限又は調整があるかどうかを決定するために選択された薬に対して許可された局所標識を審査した。試験の間、対象は以下を受けなかった:
-  アスピリンを含むNSAID
-  チアプロフェン酸、スプロフェン、フェノフィブラート、オキシベンゾン、又はオクトクリレン(例えば、日焼け止め、メーキャップ)
-  片頭痛予防のための生薬製剤(例えば、カミツレ、西洋フキ)
-  モノアミンオキシダーゼ阻害剤及び三環系アミン
-  ナイアシン(通常のビタミン補給の一部を除く)
-  CYP3A4の強力な誘導剤(セントジョーンズワート、リファンピシン、カルバマゼピン、及びフェニトインを含む)
-  エリスロポエチン
-  ベナゼプリル(Lotensin)、カプトプリル(Capozide)、エナラプリル(Vasotec)、フォシノプリル(Monopril)、リシノプリル(Prinivil、Zestril)、モエキシプリル(Univasc)、ペリンドプリル(Aceon)、キナプリル(Accupril)、ラミプリル(Altace)、及びトランドラプリル(Mavik)などのACE阻害剤;利尿剤(「ウォーターピル」)を含む高血圧処置
-  リチウム(Eskalith、Lithobid)
-  糖尿病に対する薬
-  メトトレキサート(Rheumatrex)
-  フェニトイン(Dilantin)
-  プロベネシド(Benemid)
-  スルフィソキサゾール(Gantrisin)及びスルファメトキサゾール(バクトリム中、セプトラ中)などのサルファ抗生物質
-  クリーム又は軟膏ビヒクル中の任意の処方薬又はOTC薬
-  コルチコステロイド
【０１２２】
試験中、食餌/ハーブ製品の使用を許可した。治験責任医師は、試験の評価項目又は試験への参加に関して、非処方箋OTC薬及び/又はビタミンが対象の応答に強い影響を与えるかどうかを決定するための医学的判断を行った。これらの化合物がこのような可能性を有した場合、次いで、これらを中断した。対象は1:1の比で無作為化され、以下の2つの処置シーケンスの1つを受けた。
-  来院2(1日目)において、135mgのケトプロフェン(局所)を含有するELS-M10ゲル、続いて来院3(4日目)において、ケトプロフェン150mg(2つの75mgカプセル剤として経口投与された)、
-  来院2(1日目)において、ケトプロフェン150mg(2つの75mgカプセル剤として経口投与された)、続いて来院3(4日目)において、135mgのケトプロフェン(局所)を含有するELS-M10ゲル。
【０１２３】
対象は、来院2及び来院3の朝、絶食状態で、7時に臨床現場に報告することが要求され、投与後少なくとも24時間まで現場に留まった。到着の際に、対象は、バイタルサイン評価及びPKサンプリングを含む全ての投与前評価を完了し、これらの計画された処置を受けた。対象は、投与後、かつPKサンプルの投与後0.5時間の前に朝食を摂った。対象は、PKサンプルの投与後24時間の回収後までクリニックに留まった。標準食(朝食、昼食、軽食、及び夕食)を、臨床センターでの拘束中に提供した。組み入れ基準及び除外基準とは別に、特定の時間、以下の制限のそれぞれに従うことに同意した:
-  対象は、全試験中、レクリエーショナルドラッグを摂取することができなかった。  -  対象には、診療センターへの入院の48時間前、及び各試験の来院前にはアルコールを控えるよう要求された。
-  対象には、試験薬の投与前10時間絶食することが要求された。
-  常に、水は自由に摂取することが許可された。
-  対象には、試験の全期間、献血を控えるよう要求された。
【０１２４】
主要な評価は、ケトプロフェンの各剤形のPKプロファイルである。血漿PKサンプルは、表10に列挙されたスケジュールに従って全ての治験対象から得た。バイタルサイン評価(心拍及びBP)は、PK採血の前に、全ての治験対象について行った。
【０１２５】
【表１１】
2020073563.tif 000012
【０１２６】
各サンプリング時点で、全血(およそ2.0mL/試料)は、K2EDTAを含有する予め冷却した採血用チューブに回収した。血液試料を、回収の1時間以内の遠心分離まで、湿った氷上に保持した。血液試料を4°Cで冷却遠心機において回転させ(およそ3000rpmで約10分間)、血漿を分離した。遠心分離後、採取した血漿(800μL以下)は、直ちに、12mgのクエン酸を含有する、予め冷却した(冷凍した)、予め標識したチューブ(AIT Bioscienceによって提供される)に移した。クエン酸が完全に溶解するまで、チューブを十分に混合し、AIT Biosciencesへの輸送まで、約70℃で保存するために、直ちに移した。バリデートされた分析法を使用して、AIT Bioscience (Indianapolis、IN)の指導の下、血漿中のケプトプロフェンの濃度を決定した。
【０１２７】
[実施例5]
薬物動態統計分析
血漿濃度集団は、治験薬の一回投与を受け、ケトプロフェン濃度の有効データを有した全ての対象を含んだ。薬物動態パラメーター集団は、任意の期間のPKパラメーターの計算に適当な血漿中のケトプロフェン濃度データを有する、血漿濃度集団に全ての対象を含んだ。
【０１２８】
ケトプロフェンの血漿濃度データを、計算経過時間と共に、対象、期間、処置、公称サンプリング時間、及び実際のサンプリング時間毎に列挙し、処置及び公称時間毎にまとめた。Statistical Analysis Plan (SAP)に記載された方法を適用して、標準要約統計量を各時点の濃度に対して計算した。1つのプロットにおいて2つの処置にわたる交渉時間を使用して、血漿中のケトプロフェン濃度の平均値及び中央値対時間データを線形目盛にプロットした。実際のサンプリング時間を使用する2つの処置にわたる個々の対象の血漿濃度対時間データに対して、線形及び片対数プロットの図を作成した。
【０１２９】
ケトプロフェンの薬物動態パラメーターは、WinNonlin Professional Edition version 5.2.1 or above (Pharsight Corporation、Mountain View、CA、USA)を使用する非区分法による個々の血漿濃度対時間データから得られた。実際の時間を使用して、個々の血漿中薬物動態パラメーターを推定した。以下の薬物動態パラメーターを表11に記載したように計算した:
【０１３０】
【表１２】
2020073563.tif 000013
【０１３１】
20名の対象を無作為化し、10%のドロップアウト率を仮定して、18名の対象が試験を完了することを確実にした。試料サイズは、ELS-M10(135mg)に対する全身曝露が経口ケトプロフェン(150mg)のものを大きく超えないことを十分に証明可能なばらつきの範囲及び信頼区間(CI)半値幅に基づく。
【０１３２】
最大変異係数(CV%)が80%を表すばらつきの推定を使用して、対数変換最大血漿濃度(Cmax)、時間0から投与後24時間までの(AUC(0-24))、又は時間0から投与後12時間までの(AUC(0-12))血漿濃度対時間曲線下面積(AUC)の処置手段における差を評価する場合、18名の対象は、95%の確率で90%CI半値幅0.4を得る。
【０１３３】
CV%が100%に近い場合、95%の確率でCI半値幅0.6が生じ得る。ELS-M10の曝露が、経口ケトプロフェンのものの60%未満である場合、90%CIの上限は、2つの処置の比に対して1.25未満のままである場合がある。
【０１３４】
合計20名の対象(11名の男性及び9名の女性)が試験に参加した。参加した対象の年齢は18〜51(平均:31.3)歳の範囲であり、BMIは19.0〜34.0(平均:24.6)kg/m2の範囲であった。対象2、3、7、14、及び16は、日焼け及び紅斑のために適用後一定時間内にゲルが除去されたために、ELS-M10への曝露が低減した。これらの対象は、主要な概略分析から除外した。18名の対象が試験を完了した。2名の対象は、家庭/ビジネス上の対立により試験を離脱することを選択した。薬物動態研究のための解析対象集団を以下の表12に示している。
【０１３５】
【表１３】
2020073563.tif 000014
【０１３６】
ケトプロフェンの血漿濃度データを、投与日/時間、サンプリング日/時間、及び個々の対象に対する計算された実際のサンプリング時間と共に、表13に表した。治験対象を、-2分から+5分のサンプリング時間のずれで計画された時間にサンプリングした。対象9は、3時間のマークで12分、6時間のマークで16分、計画したサンプリング時間を超過した。ELS-M10処置の間に5名の対象が、皮膚刺激により1時間未満の時点でゲルを除去することによって、早期に処置を中止した。これらの対象は、概略に含まれなかった(他に断りがなければ)。投与後の血漿中のケトプロフェン濃度対時間プロファイルの平均値及び中央値を、線形-線形及び対数-線形プロットとして、それぞれ図1A及び1B並びに図2A及び2Bに示す。
【０１３７】
処置によるPKパラメーター推定の要約統計量を表14に表す。この表は、早期に試験から除外された5名の対象に対するデータを含んでいないことに留意されたい。さらに、1名の対象は、半減期及びAUC(inf)の信頼性の高い計算値に対して低すぎるR2値を有した。PKパラメーターの個々のプロット(spaghetti plots)を図3〜7に示す。
【０１３８】
【表１４】
2020073563.tif 000015
【０１３９】
【表１５】
2020073563.tif 000016
【０１４０】
以下の表15は、経口ケトプロフェンに対するELS-M10ケトプロフェンの相対バイオアベイラビリティーをまとめる。
【０１４１】
【表１６】
2020073563.tif 000017
【０１４２】
標準化したバランスの良い食事を摂った後の薬物投与後に、ELS-M10ケトプロフェン処置濃度は、最初のサンプリング時(投与後0.5時間)において血漿中で>20.9ng/mLであり、一方経口ケトプロフェン処置では、最初のサンプリング時点で>6545ng/mLの濃度レベルを有する対象がほとんどであった。全ての対象は、5時間までに最大濃度に達し、ELS-M10では3時間、経口ケトプロフェンでは1時間の中央値時間を有した。全ての処置は、24時間までに<110ng/mLのケトプロフェン濃度レベルを有した。
【０１４３】
最大濃度は、経口ケトプロフェンで処置した場合の全ての対象に対して、ELS-M10ケトプロフェンで局所的に処置した者に対して高かった。ELS-M10の最大平均曝露は、経口ケトプロフェンの4%と推定され(90%CIの比が0.03対0.11)、幾何平均値は417ng/mL対9690ng/mLであった。ELS-M10ケトプロフェンの最大濃度の全範囲は、197ng/mgから1050mg/mLであった。経口ケトプロフェンの最大濃度の全範囲は、5440ng/mLから19700ng/mLの範囲であった。
【０１４４】
ELS-M10のケトプロフェン半減期は経口ケトプロフェン(平均(標準偏差)10.22(3.60)時間対3.17(0.57)時間)よりも実質的に長かった。AUC(0-inf)により測定したELS-M10ケトプロフェンの全曝露は、経口ケトプロフェン処置の16%(90%CI比が0.14対0.19)と推定された(幾何平均値(%CVb)は4632ng/mL(38%)対29321ng/mL(32%))。
【０１４５】
合計ケトプロフェン曝露のおよそ60%は、AUC(0〜12)データ対AUC(0〜inf)データで示されるように、ELS-M10に対する最初の12時間で達成された。ELS-M10平均ケトプロフェンの12時間曝露(AUC(0〜12))及びサンプリング時間にわたるELS-M10平均ケトプロフェン曝露AUC(0〜24)は、それぞれ、経口ケトプロフェンの13%(90%CIの比が0.11対0.15)及び10%(90%CIの比が0.08対0.12)と推定された。
【０１４６】
早期に薬物曝露を中止した5名の対象に、探査分析を行った。この対象の部分集合に対するゲル接触時間は、0.33時間から0.92時間(0.33、0.72、0.75、0.92)の範囲であった。ELS-M10処置群として、図3は、処置完了者とは別に処置中止で色分けされた全ての患者を示した。表16は、15名の完全に曝露された対象と共に、これら5名の患者のELS-M10ケトプロフェン薬物動態パラメーターの概略を示す。
【０１４７】
【表１７】
2020073563.tif 000018
【０１４８】
15名のELS-M10処置完了者に対して、早期処置中止した対象でが1時間早くTmaxが示された(3時間に対して2時間の中央値)。これら5名の対象に対する最大濃度レベルの中央値は、処置完了者のものと類似していた(中央値(範囲)がELS-M10ケトプロフェンの414(137,649)対経口ケトプロフェンの391(197,1050))。AUC(0〜inf)によって推定された全曝露の中央値は、早期処置中止患者において、処置完了者に対しておよそ10%少なかった(中央値(範囲)がELS-M10ケトプロフェンの4347.1(1775,4990)対経口ケトプロフェンの4687.4(2638,8201))。
【０１４９】
ELS-M10は、有望な薬物動態特性を実証した。全ての患者が測定可能なレベルの全身ケトプロフェン濃度を示し、ここで、最大ケトプロフェン濃度は、経口ケトプロフェンを服用した対象の最大ケトプロフェン濃度に対して、局所的に適用したELS-M10ゲルで処置した患者でかなり低かった。さらに、曝露パラメーター(AUC(0〜inf)、AUC(0〜12)及びAUC(0〜24))により、ELS-M10ケトプロフェンに対する半減期が経口ケトプロフェンの半減期よりかなり長いことが示された場合であっても、経口ケトプロフェンで処置された対象に対してELS-M10で処置された対象では全身曝露がより少ないことが実証された。
【０１５０】
[実施例6]
前臨床三叉神経痛モデルにおけるELS-ケトプロフェン製剤の局所投与の効果
完全フロイントアジュバント(CFA)を顎関節(TMJ)の両側に微量注入することによって増感されたマウスの顎関節に、ELS-M10及びELS-プラセボを適用した。このモデル及びそれに続くメートル法による咬合力について、Chenら  Pain.  2013  154(8):1295〜304に記載された。24時間のCFA注入が、咬合力の低減のピークであった。24時間では、一回量をTMJ領域にマッサージすることによって、ELS-M10をTJM領域の両方に局所的に適用した。咬合力を1時間及び3時間後に評価した。図9に見られるように、咬合力は、ELS-プラセボではなく、ELS-M10で局所的に処置することによって正常レベルに回復した。したがって、局所ELS-M10は、TMJ痛のこの炎症モデルにおいて有効である。さらに、理論に拘束されることなく、三叉神経節感覚神経におけるシクロオキシゲナーゼ(COX)の発現が、この効果の鍵であり、これは、ELS-M10の局所適用によってTMJに対する三叉神経の末梢突起を有効に経皮的に標的化することによる。
【０１５１】
別の試験では、マウスのウィスカーパッドに対するホルマリン刺激痛モデルについて、ELS-M10の局所適用を評価した。このモデルでは、実際は足について、疼痛行動は二相性であり、疼痛行動は、等量/等濃度のホルマリンを足に注入することによって増大し、三叉神経系の感受性が高くなることを反映している(図10A〜10B)。図10Cで見られるように、ELS-M10の局所適用により、急性の末梢における刺激相での疼痛行動が減弱され、第2の神経障害相での疼痛行動が強く減弱される。この知見により、ELS-M10は、刺激誘導性三叉神経痛に対して有効であり、疼痛行動の後の相を妨げるよう十分迅速に作用する。さらに、データは、足のホルマリン疼痛行動に関する全身ケトプロフェンの効果と一致する。
【０１５２】
別の試験では、ELS-M10の局所適用の効果を、自発痛の前臨床評価として、ラットにおける荷重負荷に関してケトプロフェンの経口投与と比較した。この試験では、後足が別々のセンサープレートにある両足圧力差痛覚測定器に置く。動物が2つの別々のセンサーに載せた各後足にかける重量を独立して測定することによって、試験では、自発痛を反映する自発的体位変換が定量化される。後足の傷害がない場合、ラットは両方の後足に等しい重量をかけ、これは姿勢平衡を示した。一方の後足組織の傷害後では、センサーに重量分布の変化を検出することができ、傷を負った後足にかかる重量は低く、したがって、後足の間の荷重負荷の差が増加する結果となる。荷重負荷試験は、局所ELS-M10及び経口ケトプロフェンをも通る処置のベースライン及び1日目(処置後1、4、8、12、及び24時間)に測定される。図11に見られるように、ELS-M10の局所適用により、処置後4時間で後足間の差のパーセンテージが半分まで減少し、ケトプロフェンの経口投与で見られる減少に匹敵した。この試験により、適用後短期間(すなわち、1時間以内)で、ケトプロフェンの経口投与として、自発痛を低減することにおいて有効であることが示される。
【０１５３】
[実施例7]
予防的使用のためのELS-ケトプロフェン製剤の局所投与
理論に拘束されず、ELS-M10及びELS-M11の薬物動態特性により、これらを、片頭痛又は片頭痛の症状の予防的処置に使用することが望ましくなる。図12A及び12Bに見られるように、ELS-M11の適用後のヒト患者の無痛応答は、組成物の初期適用後24時間維持される。これらのデータにより、予防治療(prophylactic or preventative therapy)としてのELS-ケトプロフェン製剤の使用が可能であることが示唆される。これらの結果と一致して、二重盲検プラセボ対照無作為化試験において、重度の片頭痛を有する患者は、1gのELS-M11(約45mg用量のケトプロフェン)又はプラセボゲルを、時間0において三叉神経領域に沿って両側に(すなわち、各側に0.5gの組成物)適用することによって頭痛を処置した。次いで、患者は、疼痛応答を48時間まで追跡した。これらの観察の結果を図13に提供する。図13に示されるように、ELS-M11で処置した患者は、本発明に従って投与したケトプロフェンゲルの長期の作用を証明する程度に長い48時間、片頭痛の再発の予防を延長することが分かった。
【０１５４】
予防処置は、片頭痛発作の頻度及び強度を低減させることを意図する。本明細書に記載されている予防方法は、片頭痛発作に伴う症状を完全になくす結果を必ずしも生じないが、強度の低減されたわずかな症状又は複数の症状をもたらすことができる。多くの患者にとって、最も望ましいのは片頭痛の頭痛症状がないことであり、それに対して、患者は救済を最も望んでいる。本発明の予防方法は、単に片頭痛発作に伴う頭痛の予防にだけでなく、片頭痛発作の間に患者が経験する症状の全範囲(例えば、片側の拍動痛、前兆、悪心、嘔吐、明るい光への過敏症、音への過敏症、臭いへの過敏症、かすみ目、頸部痛、鼻閉、頻尿、顔面蒼白、発汗)を対象とする。
【０１５５】
片頭痛の予防処置に対する指示は、American Academy of Neurologyによって公開されてきた。一般的に、予防処置は、1カ月に2回以上の片頭痛発作を生じる患者に提案される。より強力であるか、さらには日常生活に支障をきたす片頭痛発作をより少ない頻度で経験する患者に対しても予防処置は考慮されるべきである。予防処置から利益を受ける可能性のある患者の第3のカテゴリーは、頓挫処置にあまり反応しない患者を含む。
【０１５６】
本発明の組成物は、片頭痛状態の標的化予防処置にも有用である場合がある。標的化予防手法は、片頭痛に関連する症状を予防する又は最小限にするために非常に重要なクリティカルアクティビティに参加する、頻繁に片頭痛症状を再発する患者に関係する。さらに、標的化予防手法は、特に、片頭痛症状を誘発することが知られている刺激を経験することが予測される又は片頭痛症状を経験する機会の増加を伴う人に関する場合がある。例えば、このような刺激として、ストレス、日常の変化、睡眠、環境刺激(例えば、高度、天候の変化、高湿度、大きな音)、ホルモンスパイク(通常の又は不規則な月経周期など)、グレア(晴れた日に、コンピュータ画面を凝視する、運転する、スキーする、飛行する、又はボートをこぐ場合など)、食物(例えば、片頭痛を経験する前に甘いものを渇望すること)、食物不足、添加剤、アルコール、軽度の脱水症、薬物(例えば、薬物、例えばコカインを摂取すること及び薬物からの離脱)、運動、経口避妊薬、歯ぎしり、又は身体的状態(例えば、頭部外傷、緊張力、咳)が挙げられる。標的化予防処置のための方法は、患者が片頭痛又は片頭痛の症状がなくなることを望む時間窓又は選択期間を決定すること、及び決定された時間窓より前の時間に、治療有効量の治療剤(例えば、本明細書に記載されている任意のもの、例えばNSAID、例えばELS-M10)を、単独で又は第2の薬剤(例えば、コルチコステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安薬、抗痙攣薬、抗精神病薬、抗てんかん薬、及び選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI))と組み合わせてのいずれかで患者に投与して、時間窓の間に片頭痛の症状を予防又は低減させることを含む。さらに、治療剤を、片頭痛又は片頭痛に伴う症状の予防処置のために、単独で又は非薬理学的処置(例えば、リラクゼーション法、バイオフィードバック、認知行動療法、及び/又は鍼治療)と組み合わせて投与することができる(例えば、本明細書に記載されている任意のもの、例えばNSAID、例えばELS-M10)。
【０１５７】
時間窓には、患者が、できるだけ片頭痛の症状がなくなることを望むクリティカルアクティビティに参加することを予測する期間、又は患者が、片頭痛誘発刺激を経験することが予測される期間を含む。時間窓又は選択期間は、赤ワインの摂取、睡眠障害、又は食事を抜くことなどの公知の又は可能性の高い片頭痛誘発刺激後の期間(数時間又は数日続く)も含むことができる。
【０１５８】
例えば、たまに赤ワインを摂取することによって(飲料として又はソースやドレッシング中で)もたらされる確立した片頭痛歴を有する患者には、片頭痛発作症状が明らかとなる前のこのような摂取と同日にELS-M10を適用することができる。通常、ELS-M10の適用がない場合に、症状が経験される又は予測される期間に、患者は、片頭痛の症状を有さない又は実質的に低減された片頭痛の症状を経験する。
【０１５９】
別の例では、確立した片頭痛の再発歴を有する患者を、ELS-M10を1日に1回適用して処置することができる。使用の第1週の間に、患者は、片頭痛の症状がなくなり、次の片頭痛発作の症状の強度が低減され、3から4週の処置期間の間に片頭痛発作の頻度が低減することに気付く。
【０１６０】
別の例では、眼科手術室の顕微鏡に伴うグレアによってもたらされる確立した片頭痛歴を有する患者には、計画された眼科手術の前の夜又はその前の週に(生じる片頭痛の重症度による)、ELS-M10を適用することができる。ELS-M10を単独で又は第2の薬剤と組み合わせて用いる標的化予防処置後に計画された手術の前、その間及びその後には、患者は、片頭痛の症状を有さない。患者は、本格的な片頭痛と比較して、非常に軽減された強度で片頭痛の症状を経験する場合もあり、その結果、患者は、計画された手術の間、有効に機能することができる。
【０１６１】
別の例では、十分に確立した片頭痛発作の再発歴を有する患者は、片頭痛の完全進展期の3から24時間前に通常起こる気分の変化、過敏、疲労、及び甘いものの渇望という前駆症状を認識するようになる。患者は、これらの前駆症状が、ほとんどの場合、最終的に片頭痛発作を引き起こすことを、経時的に学習する。患者の片頭痛発作は、通常、光及び音に対する異常な過敏症、集中困難、頭痛、及び頻度は低いが、悪心を含む。患者が前駆症状を認識するとすぐに、一回用量のELS-M10を適用する。患者は、ELS-M10の適用に続いて、片頭痛発作を有さないか、又は片頭痛発作が非常に低減されたことに気付く。継続して毎日投与することにより、初期症状に続く数日間(又はより長く)利益を得る期間が延長される。
【０１６２】
別の例では、言語障害の前兆(すなわち、言葉の見つけにくさ)によって予測される片頭痛発作の十分に確立した再発歴を有する中年の女性患者には、言語障害の症状が発症するとELS-M10を適用する。彼女は、いつもではないが、通常、前兆の後に起こる片頭痛発作の症状の強度及び長さの低減に気付く。彼女は、最近、1カ月に4回超の片頭痛発作を起こしたために、医師の提言により、経時的にELS-M10を毎日投与し続ける。次いで、彼女は、ELS-M10の適用を続けながら、片頭痛発作の頻度及び強度が実質的に減少することに気付く。
【０１６３】
これらの患者の何名かに対して、初期の又は前駆的な片頭痛の症状は、薬剤又は処置のために使用される薬剤の投与の時点で明らかであるが(例えば、片頭痛記録ダイアリー又は片頭痛誘発ダイアリーをつけること)、クリティカルアクティビティ又は予測される刺激に先立って、依然として投与が行われる。この場合、目的が、特定の時間又は患者へのアクティビティの間に片頭痛の症状を排除する又は実質的に低減させることである場合、処置は「急性標的化」と称される場合がある。患者は、初期の又は前駆的な片頭痛の症状を認識するようになり、片頭痛発作のパターン又は頻度に気付くようになり、適当な時間に処置を自己投与できるようになることが多い。
【０１６４】
他の場合では、この薬剤(複数可)が、標的化予防のために投与される場合、初期の又は前駆的な片頭痛の症状が存在する。この投与戦略は、頻繁な片頭痛の症状を伴う、頻繁に繰り返される刺激又は需要の高い活動を有する人にとって非常に有用である。再度、患者がクリティカルアクティビティに参加することを予測するか又は患者が、片頭痛誘発刺激を経験することを予測する場合、患者は適当な時間に自己投与することができる場合がある。
【０１６５】
他の実施形態
記載された本発明の方法及びシステムの様々な修正及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することがないことは、当業者には明白であろう。本発明は、特定の所望の実施形態と関連して記載されているが、請求項に記載された本発明は、そのような特定の実施形態に過度に制限されるべきではないことを理解されたい。実際、医薬、薬理学の分野、又は関連する分野の業者にとって明らかである、本発明を実行するために記載された方式の様々な修正は、本発明の範囲内であることを意図する。本明細書で述べた全ての刊行物、特許出願、及び特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１Ａ】
2020073563.tif 000019
【図１Ｂ】
2020073563.tif 000020
【図２Ａ】
2020073563.tif 000021
【図２Ｂ】
2020073563.tif 000022
【図３】
2020073563.tif 000023
【図４】
2020073563.tif 000024
【図５】
2020073563.tif 000025
【図６】
2020073563.tif 000026
【図７】
2020073563.tif 000027
【図８】
2020073563.tif 000028
【図９】
2020073563.tif 000029
【図１０Ａ】
2020073563.tif 000030
【図１０Ｂ】
2020073563.tif 000031
【図１０Ｃ】
2020073563.tif 000032
【図１１】
2020073563.tif 000033
【図１２Ａ】
2020073563.tif 000034
【図１２Ｂ】
2020073563.tif 000035
【図１３】
2020073563.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月9日(2020.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする対象において顎関節障害(TMD)を処置する方法における使用のための持続放出性組成物であって、前記方法は、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物は、前記対象において前記顎関節障害を処置するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、持続放出性組成物。
【請求項２】
局所的に投与した場合の前記治療剤の前記ピーク血漿濃度が、経口的に投与した場合の前記治療剤のピーク血漿濃度より低い、請求項1に記載の持続放出性組成物。
【請求項３】
前記組成物の前記対象への投与により、前記治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される、請求項1に記載の持続放出性組成物。
【請求項４】
前記組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される前記治療剤の血漿濃度がもたらされる、請求項3に記載の持続放出性組成物。
【請求項５】
前記治療剤の半減期が、約7〜約13時間の間である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の持続放出性組成物。
【請求項６】
前記治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の持続放出性組成物。
【請求項７】
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される、請求項6に記載の持続放出性組成物。
【請求項８】
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、ケトプロフェンである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の持続放出性組成物。
【請求項９】
前記組成物が、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェンを含む、請求項8に記載の持続放出性組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む、請求項8に記載の持続放出性組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の持続放出性組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、局所投与用のゲル剤として製剤化される、請求項11に記載の持続放出性組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、1日1回以上投与される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の持続放出性組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、1日又は2〜20日の間投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の持続放出性組成物。
【請求項１５】
前記組成物が、20日間を超えて投与される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の持続放出性組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、第2の薬剤と共に投与される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の持続放出性組成物。
【請求項１７】
前記第2の薬剤が、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される、請求項16に記載の持続放出性組成物。
【請求項１８】
前記方法が、前記対象がTMDの症状の軽快を経験するかどうかをモニタリングすることを更に含む、請求項1に記載の持続放出性組成物。
【請求項１９】
TMDの前記症状が、歯痛、頭痛、首痛、浮動性めまい、耳痛、肩上部の疼痛、顔の圧痛、顎関節又はその周辺組織の疼痛、下顎骨の機能的制約、運動中の顎関節のクリッキング、及び顔の腫脹からなる群から選択される、請求項18に記載の持続放出性組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６５】
他の実施形態
記載された本発明の方法及びシステムの様々な修正及び変形は、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することがないことは、当業者には明白であろう。本発明は、特定の所望の実施形態と関連して記載されているが、請求項に記載された本発明は、そのような特定の実施形態に過度に制限されるべきではないことを理解されたい。実際、医薬、薬理学の分野、又は関連する分野の業者にとって明らかである、本発明を実行するために記載された方式の様々な修正は、本発明の範囲内であることを意図する。本明細書で述べた全ての刊行物、特許出願、及び特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
（付記）
（付記１）
それを必要とする対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減する方法であって、前記方法は、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物は、前記対象において片頭痛の可能性を処置する又は低減するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
（付記２）
それを必要とする対象において片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減する方法であって、前記方法は、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物は、片頭痛又は片頭痛の症状を予防的に低減するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
（付記３）
前記組成物が、前記対象が片頭痛誘発性の刺激を経験することを予想する時より前の時点で投与される、付記2に記載の方法。
（付記４）
前記より前の時点が、少なくとも3時間又は少なくとも1日である、付記3に記載の方法。
（付記５）
前記片頭痛誘発性の刺激が、ストレス、日常の変化、睡眠、環境刺激、ホルモンスパイク、グレア、食物、食物不足、添加剤、アルコール、軽度の脱水症、薬物、運動、経口避妊薬、歯ぎしり、又は身体的状態からなる群から選択される、付記3に記載の方法。
（付記６）
前記対象が、片頭痛の病歴を有する又は片頭痛になりやすい素因がある、付記2に記載の方法。
（付記７）
前記対象が、片頭痛の前駆症状に関係したことがある又は関係している、付記6に記載の方法。
（付記８）
局所的に投与した場合の前記治療剤の前記ピーク血漿濃度が、経口的に投与した場合の前記治療剤のピーク血漿濃度より低い、付記1又は2に記載の方法。
（付記９）
前記組成物の前記対象への投与により、前記治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される、付記1又は2に記載の方法。
（付記１０）
前記組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される前記治療剤の血漿濃度がもたらされる、付記9に記載の方法。
（付記１１）
前記治療剤の半減期が、約7〜約13時間の間である、付記1又は2に記載の方法。
（付記１２）
片頭痛の症状を更に軽快する、付記1に記載の方法。
（付記１３）
片頭痛の前記症状が、重度の頭痛、悪心、筋圧痛、腹痛、視覚的前兆、知覚の過剰興奮、霧視、鼻閉、下痢、多尿、顔面蒼白、発汗、頭皮又は顔の限局性浮腫、頭皮圧痛、側頭の静脈又は動脈の突出、頸部の凝り又は圧痛、集中力又は気分の障害、回転性めまい、頭部ふらふら感、疲労、うつ状態、及び多幸感からなる群から選択される、付記2又は12に記載の方法。
（付記１４）
前記組成物が、前記片頭痛の頻度又は持続時間を更に低減する、付記1又は2に記載の方法。
（付記１５）
前記治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である、付記1〜14のいずれか一項に記載の方法。
（付記１６）
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される、付記15に記載の方法。
（付記１７）
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、ケトプロフェンである、付記16に記載の方法。
（付記１８）
前記組成物が、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェンを含む、付記17に記載の方法。
（付記１９）
前記組成物が、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む、付記17に記載の方法。
（付記２０）
前記組成物が、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される、付記1〜19のいずれか一項に記載の方法。
（付記２１）
前記組成物が、局所投与用のゲル剤として製剤化される、付記20に記載の方法。
（付記２２）
前記組成物が、1日1回以上投与される、付記1〜21のいずれか一項に記載の方法。
（付記２３）
前記組成物が、1日又は少なくとも2〜20日の間投与される、付記1〜22のいずれか一項に記載の方法。
（付記２４）
前記組成物が、20日間を超えて投与される、付記1〜23のいずれか一項に記載の方法。
（付記２５）
前記組成物が、第2の薬剤と共に投与される、付記1〜24のいずれか一項に記載の方法。
（付記２６）
前記第2の薬剤が、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される、付記25に記載の方法。
（付記２７）
それを必要とする対象において顎関節障害(TMD)を処置する方法であって、前記方法が、前記対象に約0.5%(w/w)〜約5%(w/w)の治療剤及び皮膚科学的に許容される賦形剤を含む持続放出性組成物を局所的に投与することを含み、前記組成物が、前記対象において前記顎関節障害(TMD)を処置するのに有効的な量であり、前記対象への前記組成物の投与により、最大で約450ng/mLである、3時間での前記治療剤のピーク血漿濃度がもたらされる、方法。
（付記２８）
局所的に投与した場合の前記治療剤の前記ピーク血漿濃度が、経口的に投与した場合の前記治療剤のピーク血漿濃度より低い、付記27に記載の方法。
（付記２９）
前記組成物の前記対象への投与により、前記治療剤の2〜24時間にわたる徐放が提供される、付記27に記載の方法。
（付記３０）
前記組成物の投与により、24時間まで約50ng/mL〜約150ng/mLの間に維持される前記治療剤の血漿濃度がもたらされる、付記29に記載の方法。
（付記３１）
前記治療剤の半減期が、約7〜約13時間である、付記27に記載の方法。
（付記３２）
前記対象が、TMDの症状の軽快を経験するかどうかをモニタリングすることを更に含む、付記27に記載の方法。
（付記３３）
TMDの前記症状が、歯痛、頭痛、首痛、浮動性めまい、耳痛、肩上部の疼痛、顔の圧痛、顎関節又はその周辺組織の疼痛、下顎骨の機能的制約、運動中の顎関節のクリッキング、及び顔の腫脹からなる群から選択される、付記32に記載の方法。
（付記３４）
前記治療剤が、非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)又は薬学的に許容されるその塩である、付記27に記載の方法。
（付記３５）
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、アスピリン、コリン及びマグネシウムサリチレート並びにそれらの塩、セレコキシブ、ジクロフェナク及びそれらの塩、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン及びそれらの塩、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナメート及びそれらの塩、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン及びそれらの塩、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブ、サルサレート、スリンダク、トルメチン及びそれらの塩、並びにバルデコキシブからなる群から選択される、付記34に記載の方法。
（付記３６）
前記NSAID又は薬学的に許容されるその塩が、ケトプロフェンである、付記34に記載の方法。
（付記３７）
前記組成物が、単位剤形中に約20mg〜約200mgのケトプロフェンを含む、付記36に記載の方法。
（付記３８）
前記組成物が、合計最大投薬量が約135mgのケトプロフェンを含む、付記36に記載の方法。
（付記３９）
前記組成物が、局所投与用の、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、フォーム剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、乳剤、又は懸濁剤として製剤化される、付記27に記載の方法。
（付記４０）
前記組成物が、局所投与用のゲル剤として製剤化される、付記39に記載の方法。
（付記４１）
前記組成物が、1日1回以上投与される、付記27に記載の方法。
（付記４２）
前記組成物が、1日又は少なくとも2〜20日の間投与される、付記27に記載の方法。
（付記４３）
前記組成物が、20日間を超えて投与される、付記27に記載の方法。
（付記４４）
前記組成物が、第2の薬剤と共に投与される、付記27に記載の方法。
（付記４５）
前記第2の薬剤が、副腎皮質ステロイド、アセトアミノフェン、オピオイド、筋弛緩剤、抗不安剤、抗うつ剤、抗痙攣剤、抗精神剤、抗てんかん剤、及び選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)からなる群から選択される、付記44に記載の方法。
【外国語明細書】
2020073563000001.pdf