(57)【要約】      （修正有）【課題】クローン病を治療するための生成物及び方法の提供。【解決手段】ａ．０．５〜１．５ヶ月毎に１５〜５４ｍｇ、ｂ．１．５〜４．５ヶ月毎に５５〜１４９ｍｇ、ｃ．４〜８ヶ月毎に１５０〜２９９ｍｇ、またはｄ．４〜１２ヶ月毎に３００〜１１００ｍｇの量及び間隔で、対象に抗ＩＬ−２３抗体を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする前記対象におけるクローン病の治療方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．０．５〜１．５ヶ月毎に１５〜５４ｍｇ、
ｂ．１．５〜４．５ヶ月毎に５５〜１４９ｍｇ、
ｃ．４〜８ヶ月毎に１５０〜２９９ｍｇ、または
ｄ．４〜１２ヶ月毎に３００〜１１００ｍｇの量及び間隔で、対象に抗ＩＬ−２３抗体を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする前記対象におけるクローン病の治療方法。
【請求項２】
前記量及び間隔が、
ａ．０．５〜１．０ヶ月毎に１５〜２１ｍｇ、
ｂ．１．５〜３．０ヶ月毎に５５〜７０ｍｇ、
ｃ．４〜６ヶ月毎に１５０〜２６０ｍｇ、または
ｄ．４〜８ヶ月毎に３００〜７００ｍｇである、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
前記量及び間隔が、
ａ．１ヶ月毎に２１ｍｇ、
ｂ．３ヶ月毎に７０ｍｇ、
ｃ．６ヶ月毎に２１０ｍｇ、または
ｄ．６ヶ月毎に７００ｍｇである、請求項１に記載の前記方法。
【請求項４】
前記量及び間隔が、
ａ．３ヶ月毎に２１０ｍｇまたは
ｂ．３ヶ月毎に７００ｍｇである、請求項１に記載の前記方法。
【請求項５】
前記量及び間隔が、
ａ．１ヶ月毎に２１０ｍｇまたは
ｂ．１ヶ月毎に７００ｍｇである、請求項１に記載の前記方法。
【請求項６】
１２．５ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量を達成及び／または維持するために十分な量及び間隔で、対象に抗ＩＬ−２３抗体の量を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする前記対象におけるクローン病の治療方法。
【請求項７】
血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌである、請求項６に記載の前記方法。
【請求項８】
血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、少なくとも２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも７０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｎｇ／ｍｌ、及び少なくとも８０ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される、請求項６に記載の前記方法。
【請求項９】
血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、８５ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌの間である、請求項６に記載の前記方法。
【請求項１０】
血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、７０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌの間である、請求項６に記載の前記方法。
【請求項１１】
血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、５０ｎｇ／ｍｌ〜２５０ｎｇ／ｍｌである、請求項６に記載の前記方法。
【請求項１２】
血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、４０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌである、請求項６に記載の前記方法。
【請求項１３】
血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、２５ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌの間である、請求項６に記載の前記方法。
【請求項１４】
血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、１０ｎｇ／ｍｌ〜１，０００ｎｇ／ｍｌの間である、請求項６に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記抗ＩＬ２３抗体が、静脈内に投与される、請求項１〜請求項１４のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１６】
前記抗ＩＬ２３抗体が、皮下に投与される、請求項１〜請求項１５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項１７】
前記抗ＩＬ−２３抗体が、ＡＭＧ１３９である、請求項１〜請求項１６のいずれか一項に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クローン病を治療するための生成物及び方法に関する。本生成物は、ＩＬ−１２を残しながら、天然ヒトＩＬ−２３を阻害する抗体に関する。
【背景技術】
【０００２】
クローン病（ＣＤ）は、最も一般的には回腸末端部及び結腸に影響を与える非特異的な慢性経壁炎症性疾患であり、胃腸管のあらゆる部分で発生し得る。クローン病はあらゆる年齢の人が発症し得るものの、最も一般的には１５〜３５歳の年齢で発生する。クローン病を有する患者は、腸管粘膜に直接的または付帯的な損傷を引き起こす、制御されない炎症を有する。この炎症は、欠陥的な腸バリア機能障害による炎症性刺激の持続から、または調節不全の炎症性反応からのいずれかに起因し得る（Ｓａｎｄｂｏｒｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００８；１３５：１１３０−１１４１、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，Ｐ．Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｓｕｐｐｌ．２００３（２３７）：３０−３３、Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．２００３；１７（１２）：１４３５−１４５０）。
【０００３】
ＩＬ−２３はヘテロ二量体サイトカインであり、かつ炎症促進性サイトカインの強力な誘発因子である。ＩＬ−２３は、それらの両方が共通のｐ４０サブユニットを共有する、ヘテロ二量体サイトカインインターロイキン１２（ＩＬ−１２）と関係している。ＩＬ−２３において、固有のｐ１９サブユニットはｐ４０サブユニットに共有的に結合する。ＩＬ−１２において、固有のサブユニットはｐ３５である（Ｏｐｐｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３：７１３−７１５）。ＩＬ−２３は、ＣＤ４０連結、Ｔｏｌｌ様受容体作動薬、及び病原体などの活性化刺激に応答して、抗原提示細胞（樹状細胞及びマクロファージなど）によって発現される。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２Ｒβ１サブユニット（ＩＬ−１２受容体と共有される）及び固有の受容体サブユニットであるＩＬ−２３Ｒを含む、ヘテロ二量体受容体に結合する。
【０００４】
クローン病及び潰瘍性大腸炎を有する患者における研究は、ＩＬ−２３が患部組織において上方制御される一方で、ＩＬ−１２は上方制御されないことを実証している（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２００５；１１（１）：１６−２３）。クローン病及び乾癬患者におけるゲノム規模での関連研究は、固有のＩＬ−２３受容体成分であるＩＬ−２３Ｒと、疾患との間に有意な関連性を示した（Ｃａｒｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎ．２００７；８０（２）：２７３−２９０、Ｄｕｅｒｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００６；３１４（５８０４）：１４６１−１４６３）。更に、ＩＬ−２３Ｒの対立遺伝子変異体は、潰瘍性大腸炎（Ｃａｒｇｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎ．２００７；８０（２）：２７３−２９０）、リウマチ性関節炎（Ｆａｒａｇｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  ｏｆ
ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２００８；６７（２）：２４８−２５０）、強直性脊椎炎（Ｂｕｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎ．２００７；３９（１１）：１３２９−１３３７）、及び多発性硬化症（Ｉｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏ  Ｌｅｔｔｅｒｓ．２００８；４３１（１）：３６−３８）の頻度との有意な相関性を示している。
【０００５】
ＩＬ−２３は、活性化Ｔ細胞及び記憶Ｔ細胞上に作用し、Ｔ細胞サブセットであるＴｈ１７の生存及び増殖を促進する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＴＮＦα、ＩＬ−２２、及びＧＭ−ＣＳＦを含む炎症促進性サイトカインを生成する。ＩＬ−２３はまた、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、及びマクロファージ上に作用して、炎症促進性サ
イトカイン発現を誘発する。ＩＬ−２３とは異なり、ＩＬ−１２は、無感作ＣＤ４＋Ｔ細胞の成熟Ｔｈ１ＩＦＮγ生成効果器細胞への分化を誘発し、ＩＦＮγ生成を刺激することによってＮＫ及び細胞毒性Ｔ細胞機能を誘発する。ＩＬ−１２によって駆動されるＴｈ１細胞は、以前、多くの自己免疫疾患における病原性Ｔ細胞サブセットであると考えられていたが、ＩＬ−１２対ＩＬ−２３の個別の寄与が評価された、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎、及び多発性硬化症のモデルにおけるより最近の動物研究は、ＩＬ−１２ではなくＩＬ−２３が、自己免疫／炎症性疾患における重要な駆動体であることを確固として確立した（Ａｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２００８  ２２６：１４７−１５９、Ｃｕａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００３  ４２１：７４４−７４８、Ｙａｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．２００７  ９（５）：Ｒ９６）。ＩＬ−１２が、多くの細胞内病原体及びウイルスに対する保護的内生及び適応免疫反応の発達において、ならびに腫瘍免疫監視において重要な役割を果たすと考えられる。Ｋａｓｔｅｌｅｉｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，２５：２２１−４２、Ｌｉｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６（８）：１２６６−７３、Ｂｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００６  １９：２４５−５２、Ｆｉｅｓｃｈｉ  ａｎｄ  Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３  ３３：１４６１−４、Ｍｅｅｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００６  ５：８２５−３２、Ｌａｎｇｏｗｓｋｉ
ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６  ４４２：４６１−５を参照されたい。それ自体として、ＩＬ−２３特異的阻害（ＩＬ−１２または共有ｐ４０サブユニットを残す）は、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の二重阻害と比較して、可能性のある優れた安全性プロファイルを有することが期待される。
【０００６】
炎症性腸疾患（Ａｈｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎ  Ｒｅｖ．２００８；２２６：１４７−１５９）、炎症性関節炎（Ｙａｇｏ  ｅｔ  ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ
ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．２００７；９（５）：Ｒ９６）、及び多発性硬化症（ＭＳ）（Ｃｕａ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．２００３；４２１（６９２４）：７４４−７４８）の前臨床モデルにおいて、抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体の有益な効果が、ＩＬ−１２を残しながらのＩＬ−２３の遮断を通して再現されている。診療所において、抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体（例えば、ウステキヌマブ及びブリアキヌマブ）は、ＣＤにおいて臨床的反応を誘発することが示されている（第２相研究、Ｍａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇ
Ｊ  ｏｆ  Ｍｅｄ．２００４；３５１（２０）：２０６９−２０７９）。ヒト発現及び遺伝子的データと併せたこれらの臨床的データ、及びマウス疾患モデルにおけるデータは、ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体の治療的効果が、ＩＬ−１２ではなく、ＩＬ−２３の拮抗作用に起因するものであり得ることを示す。
【０００７】
インターロイキン−１２は、主要なＴｈ１誘発サイトカインであり、ＩＬ−１２／２３ｐ４０及びＩＬ−１２ｐ３５欠損マウスを使用する研究は、細胞内病原体に対する宿主防御における、及び腫瘍免疫監視における、ＩＬ−１２の優位な役割を示す（Ｂｏｗｍａｎ
ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００６；１９（３）：２４５−２５２、Ｌａｎｇｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６；４４２（７１０１）：４６１−４６５、Ｍｅｅｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００６；５（４）：８２５−８３２、Ｆｉｅｓｃｈｉ  ａｎｄ  Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎ．２００３；３３（６）：１４６１−１４６４）。
【０００８】
ＩＬ−１２／２３ｐ４０またはＩＬ−１２Ｒβ１のいずれかの常染色体劣性欠乏を有するヒトは、ＩＬ−１２またはＩＬ−２３を生成することも、それらに反応することもできず、微弱毒性マイコバクテリア（すなわち、カルメット−ゲラン桿菌亜系及び環境種）及
び非チフス性サルモネラ種によって引き起こされる臨床的疾患を有し、重度の形態の結核を有する（Ｆｉｅｓｃｈｉ  ａｎｄ  Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎ．２００３；３３（６）：１４６１−１４６４）。ＩＦＮγ信号伝達を欠乏する（ＩＦＮＧγＲ１、ＩＦＮγＲ２、またはＳＴＡＴ１欠損）患者は、これらの病原体に対して重複する感受性を有し、これは、ＩＬ−１２／ＩＦＮγ軸が感染免疫にとって重要であることを示す（Ｆｉｅｓｃｈｉ  ａｎｄ  Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ  Ｊ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎ．２００３；３３（６）：１４６１−１４６４）。ＩＬ−２３ｐ１９のみを欠くマウスは、野生型マウスの抵抗性と比較可能な、マイコバクテリア結核及びサルモネラ・エンテリティディス感染症に対する抵抗性を有する（Ｂｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ
ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００６；１９（３）：２４５−２５２、Ｓｃｈｕｌｚ
ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００８；１８１（１１）：７８９１−７９０１）。対照的に、ＩＬ−１２／２３ｐ４０欠損マウス及びＩＬ−１２ｐ３５欠損マウスは、マイコバクテリア結核及びサルモネラ・エンテリティディス感染症に対してより一層感受性である（Ｂｏｗｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ．２００６；１９（３）：２４５−２５２）。ＩＬ−１２またはＩＬ−２３のいずれかを標的化することが、特定の病原体に対する免疫を危険にさらす可能性がある。しかしながら、これらの病原体に対する免疫を媒介することにおけるＩＬ−１２／ＩＦＮγ軸の優位に基づいて、ＩＬ−１２信号伝達を無傷で保持しながらＩＬ−２３を中和することが、感染症の危険性を最小化する可能性がある。
【０００９】
ＩＦＮγのＩＬ−１２誘発生成が主に腫瘍抑制に関することを示す、増大する証拠がある。インターロイキン−１２は、Ｔｈ１細胞の発達、ならびにＣＤ８＋Ｔ細胞及びＮＫ細胞の増殖及び細胞毒性活性を誘発することによって、腫瘍免疫監視及び抗腫瘍反応を促進する。更に、ＩＬ−１２は、紫外線照射誘発皮膚腫瘍におけるＤＮＡ修復機序、及び乳頭腫の癌腫への悪性形質転換を調節する（Ｍｅｅｒａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００６；５（４）：８２５−８３２）。ＩＬ−１２ｐ３５欠乏マウス、ＩＬ−１２／２３ｐ４０欠乏マウス、及びＩＬ−２３ｐ１９欠乏マウスを比較する腫瘍モデルにおいて、ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウスは腫瘍形成に対する抵抗性がある一方で、ＩＬ−１２ｐ３５欠損マウス及び／またはＩＬ−１２／２３ｐ４０欠損マウスは野生型対照マウスと比較して増加した腫瘍形成を有することが示された（Ｌａｎｇｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６；４４２（７１０１）：４６１−４６５）。抗ＩＬ−２３特異的中和抗体での治療は、腫瘍形成の減少した危険性、及び注入された腫瘍細胞のより早い除去につながった。対照的に、抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体で処理した動物は、有意に増加した腫瘍発生率及び負荷を有した（Ｌａｎｇｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｉ  Ｎａｔｕｒｅ．２００６；４４２（７１０１）：４６１−４６５）。まとめると、ＩＬ−２３は、ＣＤ８＋Ｔ細胞活性の減少、ならびに腫瘍微小環境における炎症性浸潤及び血管新生の増加を通して、腫瘍形成における役割を果たすようである一方で、ＩＬ−１２は腫瘍抑制にとって重要であるようである。
【００１０】
クローン病を標的化することは、堅固な遺伝子的及び非臨床的データによって、及びクローン病における抗ＩＬ−１２／２３ｐ４０抗体（ウステキヌマブ及びブリアキヌマブ）の実証された臨床的有効性によって支持される（Ｓａｎｄｂｏｒｎ，ｅｔ  ａｌ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００８；１３５：１１３０−１１４１、Ｍａｎｎｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  ｏｆ  Ｍｅｄ．２００４；３５１（２０）：２０６９−２０７９）。ＩＬ−２３ｐ１９合成を欠乏するマウスは実験的な大腸炎に対して保護される一方で、ＩＬ−１２ｐ３５を欠乏するマウスは保護されない（Ｈｕｅ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２００６；２０３（１１）；２４７３−２４８３、Ｙｅｎ  Ｄ，ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００６；１１６（５）：１３１０−１３１６）。炎症性腸疾患のいくつかの異なる動物モデルにおける前臨床研究は、ＩＬ−２３特異的拮抗作用による強い有効性を実証している（Ｋｕｌｌｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｇ
ｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．２００６；４４２（７１０１）：４６１−４６５、Ｕｈｌｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００６；２５（２）：３０９−３１８）。ゲノム規模での関連研究は、ＩＬ−２３Ｒをコードする遺伝子における一塩基多型（ＳＮＰ）が、クローン病に関連することを明らかにした（Ｄｕｅｒｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００６；３１４（５８０４）：１４６１−１４６３）。インターロイキン−２３はクローン病損傷性組織において高まる一方で、ＩＬ−１２は高まらない（Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２００５；１１（１）：１６−２３）。
【００１１】
本明細書において、ＩＬ−１２の阻害に関連する危険性の可能性なく、ＩＬ−２３を特異的に標的化する、クローン病の治療のための新しい様相の必要性があることが企図される。ＩＬ−１２を残しながら、天然ヒトＩＬ−２３を阻害することができるヒトモノクローナル抗体を使用する、クローン病の治療のための方法が本明細書に提供される。
【発明の概要】
【００１２】
０．５〜１．５ヶ月毎に１５〜５４ｍｇ、１．５〜４．５ヶ月毎に５５〜１４９ｍｇ、４〜８ヶ月毎に１５０〜２９９ｍｇ、または４〜１２ヶ月毎に３００〜１１００ｍｇの量及び間隔で、抗ＩＬ−２３抗体を対象に投与することを含む、クローン病の治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、０．５〜１．０ヶ月毎に１５〜２１ｍｇ、１．５〜３．０ヶ月毎に５５〜７０ｍｇ、４〜６ヶ月毎に１５０〜２６０ｍｇ、または４〜８ヶ月毎に３００〜７００ｍｇである。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、１ヶ月毎に２１ｍｇ、３ヶ月毎に７０ｍｇ、６ヶ月毎に２１０ｍｇ、または６ヶ月毎に７００ｍｇである。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、３ヶ月毎に２１０ｍｇまたは３ヶ月毎に７００ｍｇである。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、１ヶ月毎に２１０ｍｇまたは１ヶ月毎に７００ｍｇである。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ２３抗体は、静脈内に投与される。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ２３抗体は、皮下に投与される。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体は、ＡＭＧ１３９である。
【００１３】
１２．５ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌの血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量を達成及び／または維持するために十分な量及び間隔で、前記対象に抗ＩＬ−２３抗体の量を投与することを含む、クローン病の治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法もまた、本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、少なくとも２５ｎｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも７０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも７５ｎｇ／ｍｌ、及び少なくとも８０ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、８５ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、７０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、５０ｎｇ／ｍｌ〜２５０ｎｇ／ｍｌの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、４０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、２５ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌの間である。いくつかの実施形態において、血清の体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、１０ｎｇ／ｍｌ〜１，０００ｎｇ／ｍｌの間である。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ２３抗体は、静脈内に投与される。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ２３抗体は、皮下に投与される。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体は、ＡＭＧ１３９である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】健康な対象（ＨＳ）及びクローン病対象（ＣＤ）におけるＡＭＧ１３９の漸増複数回投与の研究についての、薬物動態的分析の結果を提示する。示される結果は、平均（±標準偏差）血清ＡＭＧ１３９濃縮時間プロファイルを図示する。
【図２】２名の対象に、２８日毎に１度、合計３３回の用量でプラセボまたは２１０ｍｇのＡＭＧ１３９を静脈内投与した後の、個別のクローン病活性指数（ＣＤＡＩ）点数プロファイルの結果を提示する。結果は、絶対ＣＤＡＩ点数、及び研究を通した時点での基線からの変化を図示する。各矢印は、調査の生成物またはプラセボの投与を表す。
【図３】実施例１からのデータに基づく、ＡＭＧ１３９定量的集団ＰＫモデルの開発において使用される薬物動態的構造モデルを提示する。
【図４−１】ＡＭＧ１３９集団ＰＫモデルの診断的視覚予測確認の結果を提示する。示される結果は、１０００回の臨床治験の模擬実験後の、平均（実線）及び９０％信頼区間（破線）のＡＭＧ１３９濃縮時間プロファイルを図示する。各点は、実際の、観察された対象からの濃度を表す。
【図４−２】ＡＭＧ１３９集団ＰＫモデルの診断的視覚予測確認の結果を提示する。示される結果は、１０００回の臨床治験の模擬実験後の、平均（実線）及び９０％信頼区間（破線）のＡＭＧ１３９濃縮時間プロファイルを図示する。各点は、実際の、観察された対象からの濃度を表す。
【図４−３】ＡＭＧ１３９集団ＰＫモデルの診断的視覚予測確認の結果を提示する。示される結果は、１０００回の臨床治験の模擬実験後の、平均（実線）及び９０％信頼区間（破線）のＡＭＧ１３９濃縮時間プロファイルを図示する。各点は、実際の、観察された対象からの濃度を表す。
【図４−４】ＡＭＧ１３９集団ＰＫモデルの診断的視覚予測確認の結果を提示する。示される結果は、１０００回の臨床治験の模擬実験後の、平均（実線）及び９０％信頼区間（破線）のＡＭＧ１３９濃縮時間プロファイルを図示する。各点は、実際の、観察された対象からの濃度を表す。
【図５】ＡＭＧ１３９集団ＰＫモデルの複数の診断的視覚予測確認の結果を提示する。結果は、観察されたＡＭＧ１３９濃度と集団及び個別の予測された濃度との間の相関性、ならびに集団予測濃度と時間との間のモデル当てはめの重み付き残差を図示する。
【図６】体重とＰＫパラメータとの間の相関性分析の結果を提示する。結果は、個別のＣＬ及びＶにおける、健康な対象及び乾癬対象を組み合わせた集団の体重との正の相関性を図示する。
【図７】ＡＭＧ１３９重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を提示する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ＩＬ−２３に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体の量を対象に投与することを含む、クローン病の治療を必要とする対象におけるクローン病を治療する方法が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体はＩＬ−２３に特異的に結合するが、ＩＬ−１２を残す。
【００１６】
「治療する」及び「治療」という用語及び同様物は、本明細書において、一般的に所望の薬理学的、生理的、または治療的効果を取得することを意味するために使用される。その効果は、その疾患、症状、または状態を予防する、または部分的に予防するという観点において予防的であり得、及び／または疾患に起因する疾患、状態、症状、または副作用の部分的または完全な治癒という観点において治療的であり得る。「治療」という用語は、本明細書において使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる治療を網羅し、（ａ）その疾患にかかりやすいが、まだそれを有すると診断されていない対象における発病を予防すること、（ｂ）その疾患を阻害すること、すなわち、その発達を阻止すること、または（ｃ）その疾患を軽減すること、すなわち、その疾患、及び／またはそ
の症状または状態の退行を引き起こすことを含む。本発明は、病理学的炎症に関する疾患に罹患する患者を治療することに向けられる。本発明は、長期間にわたる病理学的炎症に起因する、及び／または長期間にわたって生物システム内に存在する不適切な炎症に対する生理的反応によってそのように引き起こされる、副作用を予防すること、阻害すること、または軽減することに関する。
【００１７】
一態様において、本発明は、対象を治療する方法を提供する。本方法は、例えば、一般的に対象に対して健康的な効果を有し得、例えば、それは、対象の期待寿命を増加させ得る。あるいは、本方法は、例えば、疾患、障害、状態、または疾病（「状態」）を治療、予防、治癒、軽減、または緩和（「治療」）し得る。一実施形態において、本発明は、特異的抗体を含む薬学的組成物を対象に投与することを含む、対象における状態を治療する方法を提供し、該状態は、対象におけるＩＬ−２３の活性を（部分的にまたは完全に）低減させることによって治療可能である。治療は、治療的投与（すなわち、疾患または状態の徴候及び症状が明らかである場合の投与）または維持療法（すなわち、疾患または状態が静止状態である場合の投与）、ならびに寛解を誘発する、及び／または寛解を維持するための治療の両方を網羅する。したがって、疾患または状態の重症度は（部分的に、有意に、または完全に）低減され得るか、あるいは徴候及び症状は予防または遅延（遅延した発症、延長した寛解、または静止状態）され得る。
【００１８】
本発明に従って治療される状態の中には、ＩＬ−２３が、基底にある疾患または障害に寄与することにおいて関連する、または役割を果たす、あるいは他の方法で陰性症状に寄与する、状態がある。そのような状態は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、クローン病（ＣＤ）、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節炎に関連する腸症、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合術後に生じる回腸嚢炎を含むが、これに限定されない、胃腸系の状態、またはそれに関連する状態を含む。
【００１９】
クローン病における疾患活性は、クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）を使用して推定される。ＣＤＡＩは、クローン病における疾患活性を測定するために開発された、いくつかの複数項目手段の中で最も古く、最も広く使用されている（Ｓａｎｄｓ  ａｎｄ  Ｏｏｉ．Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．２００５；１１：１３３−１３８）。ＣＤＡＩは、８つの項目（排便頻度、腹痛の重症度、全体的な健康の程度、腸管外徴候または瘻孔の存在または不在、止痢剤の使用または不使用、腹部腫瘤の存在または不在、血球容量、及び体重）の重み付き複合指数であり、約０〜６００の範囲の点数を有し、より高い点数がより重度の疾患活性を示す。典型的に、１５０点未満の点数を有する患者は、寛解にあると考えられる。さもなければ、疾患は、１５１〜２１９、２２０〜４４９、及び４５０点以上の点数によって、それぞれ軽度、中等度、または重度に類別される。軽度から中等度のクローン病を有する患者のための誘発療法は、典型的に５−アミノサリチル酸またはスルファサラジン、あるいは抗菌剤を使用する。潰瘍性大腸炎における疾患活性は、各項目が０〜３の点数に半定量的に類別され、１２の合計点数となる４つの項目の複合指数（排便頻度、直腸出血、内視鏡検査による所見、及び医師の全体的な評価）である、メイヨー点数（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ．３１７：１６２５；１９８７により最初に記載）などの点数を使用して推定される。潰瘍性大腸炎における療法の目標は、クローン病のために引用される目標と同一であり、すなわち寛解の誘発及び維持である。利用可能な治療法は、クローン病の治療法と類似する。
【００２０】
抗ＩＬ２３抗体は、対象の状態の改善を達成するために投与され得る。改善は、臨床的症状の緩和による、または疾患活性の任意の他の処置による、ＣＤＡＩまたはメイヨー点数などの疾患活性の指数の減少によって示され得る。一実施形態において、対象が２〜４週間以上離れた少なくとも２回の機会に改善を呈する場合に、改善が持続していると考え
られる。別の実施形態において、対象が２〜４ヶ月以上離れた少なくとも２回の機会に改善を呈する場合に、改善が持続していると考えられ、更なる実施形態において、対象が６〜１２ヶ月以上離れた少なくとも２回の機会に改善を呈する場合に、改善が持続していると考えられる。改善の程度は、一般的に医師によって決定され、医師は、徴候、症状、組織診、または他の試験結果に基づいてこの決定をし得、また所与の疾患のために開発された生活の質の質問表などの、対象に与えられる質問表を用い得る。
【００２１】
「有効性」という用語は、本明細書において投薬レジメンの文脈で使用される場合、特定の治療レジメンの有効性を指す。有効性は、本発明の薬剤に反応する疾患の経過の変化に基づいて測定され得る。一実施形態において、治療的タンパク質（例えば、抗ＩＬ２３抗体）は、治療される障害の重症度を反映する少なくとも１つの指標における改善、好適には持続した改善を誘発するのに十分な量及び時間で、対象に投与される。対象の疾病、疾患、または状態の程度を反映する様々な指標は、治療の量及び時間か十分であるどうかを決定するために評価され得る。そのような指標は、例えば、問題の障害の疾患重症度、症状、または徴候の、臨床的に認識された指標を含み得る。
【００２２】
ＩＬ−２３特異的抗体による対象の治療は、例えば、本明細書に記載されるアッセイを使用して、血清の体積当たりの特定の量のＩＬ−２３特異的抗体を達成及び／または維持するための量で、及び／またはそのために十分な間隔で与えられ得る。例えば、抗ＩＬ２３抗体は、少なくとも２５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、７５ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、８５ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、９５ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、または９９０ｎｇ／ｍｌを達成するために与えられる。更なる実施形態において、抗ＩＬ２３抗体は、１２．５ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌを達成するために与えられる。当業者は、ここに与えられる量は、全長抗体または免疫グロブリン分子に適用されることを理解するであろう。その抗原結合断片が使用される場合、絶対量は、その断片の分子量に基づいて計算され得る様式で与えられる絶対量とは異なる。
【００２３】
ＩＬ−２３特異的抗体による対象の治療は、０．５〜１．５ヶ月毎に１５〜５４ｍｇ、１．５〜４．５ヶ月毎に５５〜１４９ｍｇ、４〜８ヶ月毎に１５０〜２９９ｍｇ、及び４〜１２ヶ月毎に３００〜１１００ｍｇの量及び間隔で与えられ得る。一実施形態において、０．５〜１．０ヶ月毎に１５〜２１ｍｇ、１．５〜３．０ヶ月毎に５５〜７０ｍｇ、４〜６ヶ月毎に１５０〜２６０ｍｇ、及び４〜８ヶ月毎に３００〜７００ｍｇである。別の実施形態において、１．０ヶ月毎に２１ｍｇ、３．０ヶ月毎に７０ｍｇ、６ヶ月毎に２６０ｍｇ、及び６ヶ月毎に７００ｍｇである。一実施形態において、３ヶ月毎に２６０ｍｇ、及び３ヶ月毎に７００ｍｇである。一実施形態において、１ヶ月毎に２６０ｍｇ、及び１ヶ月毎に７００ｍｇである。ｘｘｘ
【００２４】
抗ＩＬ２３抗体の皮下または静脈内投与は、ＣＤＡＩ点数システムによって測定されるクローン病の症状を有意に低減させ得る。いくつかの実施形態において、上述する投薬量及び投与スケジュールでの抗ＩＬ２３抗体の投与は、クローン病を有する患者におけるＣＤＡＩ点数を、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％低減させるために使用され得る。
【００２５】
抗ＩＬ２３抗体の皮下または静脈内投与は、メイヨー点数システムによって測定される潰瘍性大腸炎の症状を有意に低減させ得る。いくつかの実施形態において、上述する投薬量及び投与スケジュールでの抗ＩＬ２３抗体の投与は、潰瘍性大腸炎を有する患者におけるメイヨー点数を、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％低減させる
ために使用され得る。
【００２６】
本明細書に記載される疾患を治療する方法は、効果的な量の抗ＩＬ２３抗体を投与することが理解される。治療される徴候に応じて、治療的に効果的な量は、標的化された病理学的状態の少なくとも１つの症状における低減を、未処理の対象と比較して少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上引き起こすために十分である。
【００２７】
抗ＩＬ−２３抗体の投与及び投薬レジメンは、最適な治療的反応のための効果的な量を提供するために調節され得る。例えば、単回ボーラスが投与され得、いくつかの分割用量が経時的に投与され得、またはその用量は、治療状況の緊急の要件によって示されるように比例的に低減されるか、もしくは増加され得る。抗ＩＬ２３抗体は、非経口的に、局所的に、または吸入を含むが、これに限定されない、任意の適した技術によって投与され得る。注入されると、薬学的組成物は、ボーラス注入または持続注入によって、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内、または皮膚経路（皮内、経皮、または真皮下、及び皮下を含む）を介して投与され得る。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、静脈内経路によって投与される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、皮下経路によって投与される。更なる実施形態において、組成物は、経口、頬側、直腸、気管内、胃、または頭蓋内経路によって投与される。例えば、疾患または傷害の部位での局在化投与、例えば、胃腸管に関する状態のために浣腸または坐薬によるものが企図される。経皮送達及び移植片からの持続した放出もまた企図される。吸入による送達は、例えば、経鼻または経口吸入、噴霧器の使用、エアロゾル形態の拮抗薬の吸入、及び同様物を含む。他の代替手段は、点眼薬；丸薬、シロップ、ロゼンジ、またはチューインガムを含む経口調製物；及びローション、ゲル、噴霧剤、軟膏剤、前充填シリンジ、及び自動注入装置などの局所的調製物を含む。
【００２８】
有利なことに、抗ＩＬ−２３抗体は、生理的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤などの１つ以上の追加成分を含む組成物の形態で投与される。任意で、組成物は、併用療法のための１つ以上の生理活性薬剤を追加的に含む。薬学的組成物は、緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量ポリペプチド（１０個より少ないアミノ酸を有するものなど）、タンパク質、アミノ酸、グルコース、ショ糖、またはデキストリンなどの炭水化物、ＥＤＴＡ、グルタチオンなどのキレート剤、安定化剤、ならびに賦形剤からなる群から選択される１つ以上の物質と共に、抗ＩＬ２３抗体を含み得る。中性緩衝生理食塩水または同種血清アルブミンとの混合生理食塩水は、適切な希釈剤の例である。適切な工業標準に従って、ベンジルアルコールなどの保存剤もまた添加され得る。組成物は、適切な賦形剤溶液（例えば、ショ糖）を希釈剤として使用して、凍結乾燥物として処方され得る。ＩＬ−２３抗体は、５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度で提供され得る。本発明にとって有用な例示的な処方は、４．５〜５．２の適切なｐＨのグルタミン酸、クエン酸、または酢酸緩衝剤、１〜２０％（単位体積当たり重量）などの適切な濃度のショ糖、グリシン、プロリン、グリセロール、及び／またはソルビトールなどの賦形剤、ならびに０．００１％〜０．１％（単位体積当たり重量）の適切な濃度のポリソルベート（ポリソルベート２０または８０）またはポロクサマー（ポロクサマー１８８８）のような非イオン性界面活性剤などの界面活性剤を含む処方である。そのような処方は、米国特許第６１７１５８６号、ならびに世界知的所有権機関出願公開ＷＯ２０１０００２７７６６及びＷＯ２０１１０８８１２０に開示される。いくつかの実施形態において、処方は、酢酸ナトリウム、ショ糖、及びポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、処方は、７０ｍｇ／ｍｌのＡＭＧ１３９、１０ｍＭの酢酸ナトリウム、９％（単位体積当たり重量）のショ糖、及び０．００４％（単位体積当たり重量）のポリソルベート２０をｐＨ５．２で含む。適した成分は、用いられる投薬量及び濃度で、レシピエントに対して非毒性である。製薬処
方において用いられ得る成分の更なる例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ２１ｓｔＥｄ．（２００５），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに提示される。
【００２９】
医療施術者による使用のためのキットは、抗ＩＬ−２３抗体、及び本明細書で論じたあらゆる状態の治療における使用のための標識または他の説明書を含む。一実施形態において、キットは、上記に開示した組成物の形態であり得、１つ以上のバイアル内にあり得る、１つ以上のＩＬ−２３結合抗原結合タンパク質の無菌調製物を含む。
【００３０】
本発明の方法の特定の実施形態は、米国特許ＵＳ７，４９１，３９１；ＵＳ７，８０７，４１４；ＵＳ７，８７２，１０２；ＵＳ７，８０７，１６０；ＵＳ８３６２２１２；ＵＳ７，９３５，３４４；ＵＳ７，７９０，８６２；ＵＳ２０１２２８２２６９；米国特許出願公開ＵＳ２００９−０１２３４７９；ＵＳ２０１２０１２８６８９；及びＵＳ２０１２２６４９１７、ならびに世界知的所有権機関出願公開ＷＯ１９９９／０５２８０、ＷＯ２００７／０２４４８４６、ＷＯ２００７／０２７７１４、ＷＯ２００７／０７６５２４、ＷＯ２００７／１４７０１９、ＷＯ２００８／１０３４７３、ＷＯ２００８／１０３４３２、ＷＯ２００９／０４３９３３、ＷＯ２００９／０８２６２４、ＷＯ１２／００９７６０に記載されるような、抗ＩＬ２３抗体及び１つ以上の追加的なＩＬ−２３拮抗薬の使用を含む。ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））、及びブリアキヌマブなどのｐ４０抗体もまた含まれる。
【００３１】
組み合わせの追加の型が、本明細書に記載されるＩＬ−２３拮抗薬と共に用いられ得る。例は、抗ＩＬ２３抗体と、抗炎症性特性を有する１つ以上の他の治療的部分（例えば、非ステロイド性抗炎症性薬剤、ステロイド、及び／または免疫調節剤）との組み合わせ、あるいは抗ＩＬ２３抗体と、１つ以上の他の治療（例えば、手術、超音波、または炎症を低減させるために効果的な治療）との組み合わせを使用することを含む。抗ＩＬ２３抗体と組み合わせられ得る有用な薬剤は、例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎を治療するために使用される、アミノサリチル酸（例えば、メサラミン、または、例えば、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｓａｌｏｆａｌｋ、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｃｏｌａｚｉｄｅ、Ｌｉａｌｄａ（登録商標）、及びＲｏｗａｓａ（登録商標）を含むメサラミンに代謝される物質）、コルチコステロイド／グルココルチコイド（プレドニゾロンメタスルホベンゾエート、チキソコルトールピバレート、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、及びブデソニドを含む）、メトロニダゾールまたはシプロフロキサシンなどの抗生物質（または、例えば、瘻孔に罹患する患者を治療するために有用な他の抗生物質）、ならびにアザチオプリン（例えば、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）及びＡｚａｓａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（例えば、Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（例えば、Ｔｒｅｘａｌｌ（登録商標）、Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、タクロリムス（例えば、Ｐｒｏｇｒａｆ（登録商標））、及びシクロスポリン（例えば、Ｇｅｎｇｒａｆ（登録商標）、Ｎｅｏｒａｌ（登録商標）、及びＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））などの免疫抑制剤などの薬剤を含む。そのような薬剤（複数可）は、当該技術分野において既知であり、かつ処方情報に記載される投薬量及び間隔で、経口的に、または他の経路によって、例えば、坐薬または浣腸を介して投与され得る。
【００３２】
更に、ＩＬ−２３抗体または抗体誘導体、あるいは前述の組み合わせは、１つ以上の分子または他の治療と併用して使用され得、該分子（複数可）及び／または治療（複数可）は、ＩＬ−２３に直接結合したり、それに影響を与えたりしないが、その組み合わせは、治療される状態の治療または予防に効果的である。例えば、抗ＩＬ２３抗体は、腸管内菌叢移植を含む、正常な腸管内菌叢を回復または維持するために使用される、生菌療法また
は他の療法との組み合わせで使用され得る。一実施形態において、分子（複数可）及び／または治療（複数可）のうちの１つ以上は、療法の経過において、他の分子（複数可）または治療（複数可）のうちの１つ以上によって引き起こされる、例えば、悪心、疲労、脱毛症、悪液質、不眠などの状態を治療または予防する。そのような薬剤（複数可）または療法は、当該技術分野において既知であり、かつ処方情報に記載される経路、ならびに投薬量及び間隔で投与され得る。
【００３３】
追加の支持的療法は、可能性のある、ＩＬ−２３抗体との併用治療、すなわち、鎮痛剤、ならびに抗コリン薬及び止痢剤などの支持的療法（限定なし）に含まれる。そのような支持的療法を組み合わせることは、治療レジメンの開始時に、患者の症状を低減させ、彼らの生活の質を改善することにおいて有用であり得る。支持的療法は、経口で鉄、葉酸、及びビタミンＢ１２を投与することを含む。止痢剤は、便通の頻度を低減させ、直腸切迫を緩和するために、軽度の疾患を有する患者に投与され得る、ジフェノキシラート、コデイン、ロペラミド、及び抗コリン薬（またはこれらの薬理学的等価物）を含むが、これに限定されない。コレスチラミンは、既に限られた回結腸切除を受けている患者において、胆汁酸塩誘発性結腸分泌を予防するために、患者において使用され得る。抗コリン剤は、臭化クリジニウム、塩酸ジサイクロミン、ベラドンナのチンキ、及び同様物を含むが、これに限定されず、腹部疝痛、疼痛、及び直腸切迫を低減させるのに有用である。支持的または療法は、当該技術分野において既知であり、かつ処方情報に記載される経路、ならびに投薬量及び間隔で投与される。
【００３４】
分子及び／または他の治療の組み合わせが使用されるいずれの場合も、個別の分子（複数可）及び／または治療（複数可）は、任意の順序で、効果的な任意の期間、例えば、同時に、継続的に、または交互に投与され得る。一実施形態において、治療の方法は、治療の第２の経過を開始する前に、１つの分子または他の治療によって、治療の第１の経過を完了することを含む。治療の第１の経過と治療の第２の経過との間の期間は、両方の全経過を効果的にする任意の期間、例えば、数秒、数分、数時間、数日、数週間、数ヶ月、または数年ですらあり得る。
【００３５】
「ポリペプチド」または「タンパク質」という用語は、天然タンパク質、すなわち、自然発生かつ非組み換え型の細胞によって生成されるタンパク質のアミノ酸配列を有する高分子を意味する。あるいは、それは、遺伝子組み換えの、または組み換え型の細胞によって生成され、天然タンパク質のアミノ酸配列を有する分子、または天然配列のアミノ酸残基からの１つ以上の欠失、それへの挿入、及び／またはその置換を有する分子を含む。その用語はまた、１つ以上のアミノ酸が、対応する自然発生アミノ酸及びポリマーの化学的類似体である、アミノ酸ポリマーを含む。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、抗原結合タンパク質配列のアミノ酸残基からの１つ以上の欠失、それへの添加、及び／またはその置換を有するＩＬ−２３抗体及び配列を網羅する。「ポリペプチド断片」という用語は、全長の天然タンパク質と比較して、アミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失、及び／または内部欠失を有するポリペプチドを指す。そのような断片はまた、天然タンパク質と比較して、修飾アミノ酸を含有する。特定の実施形態において、断片は、約５〜５００のアミノ酸長である。例えば、断片は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、５０、７０、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０アミノ酸長であり得る。有用なポリペプチド断片は、結合ドメインを含む、抗体の免疫学的な機能的断片を含む。抗ＩＬ２３抗体の場合、有用な断片は、１つ以上のＣＤＲ領域、重鎖または軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の部分、３つ未満のＣＤＲを含む可変領域の部分、及び同様物を含むが、これに限定されない。
【００３６】
「単離タンパク質」は、抗原結合タンパク質（その例に抗体があり得る）などの、その
治療的、診断的、予防的、研究的、または他の使用と干渉するタンパク質またはポリペプチド、あるいは他の混入物から精製されるタンパク質を指す。本明細書において使用される場合、「実質的に純粋」は、記載される分子の種が、存在する優性の種であること、つまり、モル基準で、それが同一の混合物中のいかなる他の個別の種より豊富であることを意味する。特定の実施形態において、実質的に純粋な分子は、目的種が、存在する全ての高分子種の（モル基準で）少なくとも５０％を含む組成物である。他の実施形態において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在する全ての高分子種の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を含むであろう。特定の実施形態において、本質的に均質な物質は、従来の検出方法によって、組成物中に混入種が検出され得ず、したがって組成物が単一の検出可能な高分子種からなる程度に精製されている。
【００３７】
ポリペプチドの「変異体」（例えば、抗体などの抗原結合タンパク質）は、アミノ酸配列を含み、１つ以上のアミノ酸残基は、別のポリペプチド配列に関するアミノ酸配列に挿入される、それから欠失される、及び／またはそれに置換される。変異体は、融合タンパク質を含む。ポリペプチドの「誘導体」は、挿入、欠失、または置換変異体とは異なるいくらかの様式で、例えば、別の化学的部分への共役を介して化学修飾されたポリペプチドである。
【００３８】
「自然発生（する）」または「天然」という用語は、本明細書を通して、ポリペプチド、核酸、宿主細胞、及び同様物などの生物材料との関連で使用される場合、天然ヒトＩＬ−２３などの、天然に見られる材料を指す。特定の態様において、天然ＩＬ−２３に結合する組み換え型の抗原結合タンパク質が提供される。この文脈において、「組み換え型のタンパク質」は、組み換え技術を使用して、すなわち、本明細書に記載される組み換え型の核酸の発現を通して作製されたタンパク質である。組み換え型のタンパク質の生成の方法及び技術は、当該技術分野において周知である。
【００３９】
「抗体」という用語は、任意のアイソタイプの無傷免疫グロブリン、または標的抗原への特異的結合について、無傷抗体と競合し得るその断片を指し、例えば、キメラ、ヒト化、完全ヒト、及び二重特異的抗体を含む。そのような抗体は、抗原結合タンパク質の種である。別段示さない限り、「抗体」という用語は、２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含む抗体に加えて、その誘導体、変異体、断片、及び突然変異タンパク質を含み、その例は、以下に記載される。無傷抗体は、一般的に、少なくとも２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含むが、いくつかの例においては、重鎖のみを含み得るラクダ科内で自然発生する抗体などのように、より少ない鎖を含み得る。抗体は、専ら単一の供給源から誘導され得るか、または「キメラ」であり得る、すなわち、抗体の異なる部分は、以下に詳細に記載するように２つの異なる抗体から誘導され得る。抗原結合タンパク質、抗体、または結合断片は、雑種細胞内で、組み換えＤＮＡ技術によって、あるいは無傷抗体の酵素的または化学的開裂によって生成され得る。
【００４０】
抗体または免疫グロブリン鎖（重鎖または軽鎖）の「機能的断片」（または単に「断片」）という用語は、本明細書において使用される場合、全長鎖中に存在するアミノ酸のうちの少なくともいくつかを欠くが、抗原に特異的に結合することができる抗体の部分（その部分がどのように取得または合成されるかどうかに関わらず）を含む抗原結合タンパク質である。そのような断片は、それらが標的抗原に特異的に結合し、所与のエピトープへの特異的結合について、無傷抗体を含む他の抗原結合タンパク質と競合し得るという意味において、生物的に活性である。一態様において、そのような断片は、全長軽鎖または重鎖中に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し、いくつかの実施形態において、単一重鎖及び／または軽鎖、あるいはその部分を含むであろう。これらの生物活性断片は、組み換えＤＮＡ技術によって生成され得るか、または無傷抗体を含む、抗原結合タンパク質の酵素的または化学的開裂によって生成され得る。断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′
）２、Ｆｖ、ドメイン抗体、及び単鎖抗体などの免疫学的な機能的断片を含むが、これに限定されず、ヒト、マウス、ラット、ラクダ科、またはウサギを含むが、これに限定されない、哺乳動物の供給源から誘導され得る。本明細書に開示される抗原結合タンパク質の機能的部分、例えば、１つ以上のＣＤＲが、第２のタンパク質または小分子に共有的に結合して、体内の特定の標的に向けられた二機能性治療的特性を有する、または延長した血清半減期を有する治療的薬剤を創出し得ることが更に企図される。
【００４１】
「抗原結合タンパク質」は、本明細書において使用される場合、特定化された標的抗原に特異的に結合するタンパク質を意味する。抗原は、本明細書において提供される場合、ＩＬ−２３、特に天然ヒトＩＬ−２３を含むヒトＩＬ−２３である。本明細書に提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３に検出可能に結合して、ＩＬ−２３の固有のｐ１９サブユニットの少なくとも一部分と相互作用するが、ＩＬ−１２（例えば、ＩＬ−１２のｐ４０及び／またはｐ３５サブユニット）と有意に結合せず、したがって「ＩＬ−１２を残す」。結果として、本明細書に提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１２または共有ｐ４０サブユニットの阻害がもたらし得る可能性のある危険性なく、ＩＬ−２３活性に影響を与えることができる。抗原結合タンパク質は、例えば、受容体への結合に影響を与えることによって、例えば、受容体会合を干渉することによって、ＩＬ−２３がその受容体と相互作用する能力に影響を与え得る。特に、そのような抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３の１つ以上の生物活性を完全にまたは部分的に低減、阻害、干渉、または調節する。そのような阻害または中和は、抗原結合タンパク質の不在下での反応と比較して、抗原結合タンパク質の存在下での生物反応を撹乱し、当該技術分野において既知であり、本明細書に記載されるアッセイを使用して決定され得る。本明細書に提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３誘発炎症促進性サイトカイン生成、例えば、全血細胞内のＩＬ−２３誘発ＩＬ−２２生成、ならびにＮＫ及び全血細胞内のＩＬ−２３誘発ＩＦＮγ発現を阻害する。生物活性の低減は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％，９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上であり得る。
【００４２】
本明細書に記載される特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるか、または抗体から誘導される。そのような抗原結合タンパク質は、モノクローナル抗体、二重特異的抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体、抗体模倣物、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体、抗体共役体、単鎖抗体、及びこれらそれぞれの断片を含むが、これに限定されない。いくつかの例において、抗原結合タンパク質は、抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ′、Ｆ（ａｂ′）２、またはｓｃＦｖ）である。提供される特定の抗原結合タンパク質は、本明細書に記載される１つ以上のＣＤＲ（例えば、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上のＣＤＲ）を含み得る。いくつかの例において、抗原結合タンパク質は、（ａ）ポリペプチド構造、及び（ｂ）そのポリペプチド構造に挿入される、及び／または接合される１つ以上のＣＤＲを含む。ポリペプチド構造は、様々な異なる形態を取り得る。例えば、それは、自然発生抗体の骨格、あるいはその断片または変異体であり得る、またはそれを含み得るか、あるいは性質において完全に合成である。様々なポリペプチド構造の例は、以下に詳細に記載される。
【００４３】
本発明の抗原結合タンパク質は、平衡解離定数（ＫＤ）が１０−８Ｍ以下である際、その標的抗原に「特異的に結合する」と言われる。抗原結合タンパク質は、ＫＤが５×１０−９Ｍ以下である際に「高い親和性」を有する抗原に、及びＫＤが５×１０−１０Ｍ以下である際に「非常に高い親和性」を有する抗原に特異的に結合する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、５×１０−１２Ｍ以下のＫＤを有するヒトＩＬ−２３に結合し、及び更に別の実施形態において、それは、５×１０−１３Ｍ以下のＫＤを有するヒトＩＬ−２３に結合する。本発明の別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、５×１０−１２Ｍ以下のＫＤ、及び約５×１０−６１／秒以下のＫｏｆｆを有する。別の実施形態
において、Ｋｏｆｆは５×１０−７１／秒以下である。
【００４４】
抗原結合タンパク質が治療的用途に使用される実施形態において、抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３の１つ以上の生物活性を低減、阻害、干渉、または調節し得、それは、炎症促進性サイトカインの生成を誘発する。ＩＬ−２３は、異なる細胞型において、多くの異なるアッセイにおいて測定され得る多くの異なる生物効果を有する。そのようなアッセイの例は、及び既知、例えば、その開示が参照によって本明細書に組み込まれる、米国特許出願番号ＵＳ２０１３−０００４５０１を参照されたい。例示的なＩＬ−２３抗体は、米国特許出願番号ＵＳ２０１３−０００４５０１に開示される。
【００４５】
本明細書において使用される場合、「ＡＭＧ１３９」は、別段指定されない限り、特異的結合について無傷抗体と競合する、無傷ＡＭＧ１３９免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を指す。ＡＭＧ１３９はまた、特に可変領域内のアミノ酸配列中、またはそのＣＤＲ中のＡＭＧ１３９と同一である、あるいはそれに類似する抗体（またはその断片）を含む（が、定常領域内の変動もまた企図される）。例えば、有用なＡＭＧ１３９ポリペプチドは、本明細書に開示されるＡＭＧ１３９ポリペプチドのアミノ酸配列と８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、有用なポリペプチドは、ＡＭＧ１３９と８０％〜１００％同一である。
【００４６】
ＡＭＧ１３９は、天然ヒトＩＬ−２３ヘテロ二量体を特異的に認識するが、ヒトＩＬ−１２ヘテロ二量体と有意には結合しない、ヒト抗体である。ＡＭＧ１３９は、ＩＬ−２３誘発炎症促進性サイトカイン生成、例えば、全血細胞内のＩＬ−２３誘発ＩＬ−２２生成、ならびにＮＫ及び全血細胞内のＩＬ−２３誘発ＩＦＮγ発現を阻害する。いくつかの実施形態において、ＡＭＧ１３９は、配列番号１からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を、ならびに配列番号２からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を有する、単離されたＩＬ−２３特異的抗原結合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＡＭＧ１３９は、単離されたＩＬ−２３特異的抗原結合タンパク質であり、重鎖可変領域は、配列番号１と少なくとも９０％同一であり、軽鎖可変領域は、配列番号２からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３と少なくとも９０％同一である。２０１１年５月１１日に公開されたＷＯ２０１１／０５６６００を参照されたい。
【００４７】
値の範囲が提供される場合、（文脈が別段明確に指示しない限り、下限値の単位の１０分の１までの）その範囲の上限値と下限値との間の各介在値、ならびにその表示範囲の任意の他の表示値または介在値またはより小さい範囲が、本発明に包含されることが理解される。より小さい範囲の上限値及び下限値は、表示範囲内の任意の具体的に除外された値に従って、より小さい範囲内に独立して含まれ得る。表示範囲がそれらの上限値及び下限値のうちの１つまたは両方を含む場合、それらの包含される上限値及び下限値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に包まれる。
【００４８】
本明細書において別段定義されない限り、本発明との関連で使用される科学用語及び技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。更に、文脈によって別段要求されない限り、単数形の用語は、複数形の用語を含むものとし、複数形の用語は単数形の用語を含むものとする。一般的に、本明細書に記載される細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質及び核酸化学、ならびに雑種形成との関連で使用される命名法、及びその技術は、既知であり、当該技術分野において一般的に使用されるものである。本発明の方法及び技術は、別段示されない限り、一般的に、当該技術分野において既知である従来の方法に従って、本明細書を通して引用され、論じられる、様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されるように実行される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）、及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２）、及びＨａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）を参照されたい。酵素反応及び精製技術は、当該技術分野において一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように、製造者の仕様書に従って実行される。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学及び製薬化学との関連で使用される専門用語、ならびにその研究室手順及び技術は既知であり、当該技術分野において一般的に使用されるものである。化学的合成、化学的分析、製薬調製物、処方、及び送達、及び患者の治療に対して、標準技術が使用され得る。
【００４９】
全ての特許及び他の認定された出版物は、例えば、本明細書に記載される情報との関連で使用され得る、かかる出版物において記載される方法論を記載及び開示する目的でその全体を参照することにより、明示的に本明細書に組み込まれる。
【００５０】
実際的及び予言的の両方である以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態または特徴を例示する目的で提供され、その範囲を限定しない。
【００５１】
実施例１
この例は、健康な対象（ＨＳ）及び軽度から重度のクローン病を有する対象における抗ＩＬ−２３抗体（ＡＭＧ１３９）の安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を評価するための、第１相、無作為、二重盲検、プラセボ対照、漸増複数回投与の研究を記載する（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｅｒ  ＮＣＴ０１２５８２０５）。
【００５２】
Ａ部
Ａ部（健康な対象）は、５つの用量コホート、すなわち、４つの静脈内（ＩＶ）（１時間注入）コホート、１つの皮下（ＳＣ）コホートからなった。Ａ部に、無作為、複数回投与（１、２９、及び５７日目に、３回の静脈内または皮下投与）、二重盲検、プラセボ対照、連続的用量増大の研究設計を続けた。各コホート内で、８名の対象を登録し、６名の対象がＡＭＧ１３９を受け、２体がプラセボを受けるように、３対１の無作為割当量で調査の生成物（ＡＭＧ１３９またはプラセボ）に割り当てた。各用量コホートの用量レベルについては、表１を参照されたい。
【表１】
2020073470.tif 000002
【００５３】
薬物動態的分析のための血清濃度
ＡＭＧ１３９血清濃度の決定のための血液試料を、以下の時点で取得した。
Ａ部：１日目［投与前、及び投与の０．５（静脈内コホートのみ）、１、及び４時間後］、４日目、８日目、１５日目、２９日目（投与前）、５７日目［投与前、及び投与の０．５（静脈内コホートのみ）、１、及び４時間後］、６０日目、６４日目、７１日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目、２２５日目、及び２５３日目の研究の終了時（ＥＯＳ）。
【００５４】
静脈内投与コホート（Ａ１〜Ａ３及びＡ５）について、注入に使用したものと反対の腕から３０分間ＰＫ血液試料を採血し、静脈内注入、及び５％のブドウ糖での静脈内洗浄の完了時に１時間ＰＫ血液試料を回収した。
【００５５】
対象からの血清中のＡＭＧ１３９の量を測定するために、捕捉抗体（マウス抗ＡＭＧ１３９  １Ｆ２ｍＡｂ）をＭｕｌｔｉ−Ａｒｒａｙ（登録商標）９６ウェルの高結合マイクロプレートウェル（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）に受動的に吸収させた。過剰な捕捉抗体を除去した後、マイクロプレートウェルを、Ｂｌｏｃｋｅｒ（商標）ＢＬＯＴＴＯ緩衝剤で遮断した。既知の量のＡＭＧ１３９を１００％の正常ヒト血清プール内に添加することによって調製した標準及び品質対照試料を、Ｂｌｏｃｋｅｒ（商標）ＢＬＯＴＴＯ緩衝剤内、１００の希釈係数で前処理した後に、マイクロプレートウェル内に充填し、試験される試料及びマトリックスブランクも同様にした。試料中のあらゆるＡＭＧ１３９を、不動化捕捉抗体によって捕捉した。マイクロプレートウェルを洗浄することによって、未結合材料を除去した。洗浄に続いて、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭ共役検出抗体（抗ＡＭＧ１３９  １Ａ４．１ｍＡｂ）をマイクロプレートウェルに添加し、捕捉ＡＭＧ１３９を結合させた。マイクロプレートウェルを洗浄することによって、未結合ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭ共役捕捉抗体を除去した。
【００５６】
この洗浄に続いて、結合したＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭ共役検出抗体の検出を補助するために、Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を追加した。マイクロプレートを電気的に刺激する際、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭ標識は、読み取りバッファ内、共反応体トリプロピルアミン（ＴＰＡ）の存在下で、６２０ｎｍの光を発する。発せられる光の量は、最初のステップにおいて捕捉抗体によって結合するＡＭＧ１３９の量に比例する。適切なプレート読み取り器、例えば、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈソフトウェアを装備するＳｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を使用して、発光を検出した。１／Ｙ２の重み係数を有する、５ＰＬ（自動推定）（５パラメータロジスティック）回帰モデルを使用するＷａｔｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍデータ低減パッケージを使用して、データを低減させた。標準及び品質対照試料によって形成された標準曲線との比較によって所与の血清試料中のＡＭＧ１３９の量を決定した。
【００５７】
抗ＡＭＧ１３９抗体分析のための血液回収
以下の時点で、治験責任医師または指定者が、抗体決定のための血液試料を取得した。Ａ部：１日目（投与前）、２９日目（投与前）、５７日目（投与前）、８５日目、１１３日目、１４１日目、１９７日目、及び２５３日目（ＥＯＳ）。
【００５８】
経過観察試料の回収を、全ての対照から、（陽性結果の日付から）約３ヶ月毎に行い、基線結果に関わらず、研究の終了時（ＥＯＳ）に陽性である中和抗体を試験する。１）試料の試験結果が陰性になる、２）対象が研究から同意を撤回する、３）対象が調査の生成物を受けなかったことが確立された場合、または４）陽性結果が取得されてから最大１年（＋／−２８日ウィンドウ）後のどれかが最初に発生するまで、対象に試験を続ける。結合を発達させるが、中和抗体は発達させない対象について、経過観察試料は命じられない。
【００５９】
ＴＢＮＫ細胞計数のための全血回収
全ての対象について、以下の時点で、治験責任医師または指定者が、全血からのＴ細胞、Ｂ細胞、及びナチュラルキラー細胞の列挙のための５ｍＬの血液を取得した。
Ａ部：基線（１日目または投与前１日目）、及び８日目、１５日目、２９日目（投与前）、４３日目、５７日目（投与前）、７１日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目、２２５日目、及び２５３日目（ＥＯＳ）。
【００６０】
抗体結合の多価特性に基づく、電気化学ルミネセンス（ＥＣＬ）ＭＳＤ（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）技術プラットフォームを利用するアッセイによって、ＡＭＧ１３９への結合抗体を検出した。試験計画は、スクリーニングアッセイ及び特異性アッセイを含む、層状の２つのアッセイのアプローチを含んだ。スクリーニングアッセイにおけるアッセイ切点より大きい信号雑音比（Ｓ／Ｎ）を有する試料を、試験前に試料を過剰ＡＭＧ１３９と共にインキュベートすることによって、特異性アッセイにおいて更に試験した。
【００６１】
抗体複合体の解離を可能にするために、分析前に試料の酸処理を実行した。酸処理した血清試料及び対照を、１Ｍのトリス中、ｐＨ９．５の、等分のビオチン化ＡＭＧ１３９（Ｂ−ＡＭＧ１３９）及びルテニル化ＡＭＧ１３９（Ｒｕ−ＡＭＧ１３９）からなる溶液に添加し、周囲温度でインキュベートして、抗ＡＭＧ１３９抗体を、Ｂ−ＡＭＧ１３９分子及びＲｕ−ＡＭＧ１３９分子の両方と結合させ、これにより複合体を形成した。
【００６２】
インキュベーションに続いて、全ての試料及び対照を、ウシ血清アルブミンを有する、洗浄したストレプトアビジン被覆標準結合ＭＳＤプレートに移動し、周囲温度でインキュベートして、Ｂ−ＡＭＧ１３９を捕捉させ、ストレプトアビジン表面上に複合体を形成する。プレートウェルを洗浄し、トリプロピルアミンを含有するＭＳＤ読み取りバッファの溶液を添加する。ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ６０００プレート読み取り器上でプレートを読み取る。この装置内で、ルテニウムは、電圧が適用される際に引き起こされる電気化学ルミネセンス反応に関与する。プレートのウェル上に捕捉される、Ｒｕ−ＡＭＧ１３９を含有する複合体は、試料中の抗ＡＭＧ１３９抗体の濃度に比例するＥＣＬ信号につながる。
【００６３】
Ｂ部
軽度から重度のクローン病を有する対象は、２つの静脈内コホートからなる。Ｂ部に、無作為、複数回投与（１、２９、及び５７日目に、３回の静脈内投与）、二重盲検、プラセボ対照の研究設計を続ける。各コホート内で、２つのクローン病コホート（Ｂ１及びＢ２）、４名の対象を登録し、３名の対象がＡＭＧ１３９の静脈内注入を受け、１体がＡＭＧ１３９のプラセボの静脈内注入を受けるように、３対１の無作為比率で調査の生成物（ＡＭＧ１３９またはプラセボ）に割り当てる。
【表２−１】
2020073470.tif 000003
【００６４】
薬物動態的分析のための血清濃度
ＡＭＧ１３９血清濃度の決定のための血液試料を、以下の時点で取得するものとする。Ｂ部：１日目［投与前、ならびに投与後０．５（静脈内コホートのみ）、１、及び４時間
］、４日目、８日目、１５日目、２９日目（投与前）、５７日目［投与前、ならびに投与後０．５（静脈内コホートのみ）、１、及び４時間］、６０日目、６４日目、７１日目、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目、２２５日目、及び２５３日目の研究（ＥＯＳ）。
【００６５】
静脈内投与コホート（Ｂ１及びＢ２）について、注入に使用したものと反対の腕から３０分間ＰＫ血液試料を採血し、静脈内注入、及び５％のブドウ糖での静脈内洗浄の完了時に１時間ＰＫ血液試料を回収する。
【００６６】
抗ＡＭＧ１３９抗体分析のための血液回収
以下の時点で、治験責任医師または指定者が、抗体決定のための血液試料を取得する。Ｂ部：１日目（投与前）、２９日目（投与前）、５７日目（投与前）、８５日目、１１３日目、１４１日目、１９７日目、及び２５３日目（ＥＯＳ）。
【００６７】
経過観察試料を、全ての対象から、（陽性結果の日付から）約３ヶ月毎に回収し、基線結果に関わらず、研究の終了時（ＥＯＳ）に陽性である中和抗体を試験する。１）試料の試験結果が陰性になる、２）対象が研究から同意を撤回する、３）対象が調査の生成物を受けなかったことが確立された場合、または４）陽性結果が取得されてから最大１年（＋／−２８日ウィンドウ）後のどれかが最初に発生するまで、対象に試験を続ける。結合を発達させるが、中和抗体は発達させない対象について、経過観察試料は命じられない。
【００６８】
ＴＢＮＫ細胞計数のための全血回収
全ての対象について、以下の時点で、治験責任医師または指定者が、全血からのＴ細胞、Ｂ細胞、及びナチュラルキラー細胞の列挙のための５ｍＬの血液を取得する。
Ｂ部：スクリーニング、基線（−３日目から−１日目を通して、または投与前１日目）、及び８日目、１５日目、２９日目（投与前）、４３日目、５７日目（投与前）、７１日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目、２２５日目、及び２５３日目（ＥＯＳ）。
【００６９】
Ｃ−反応性タンパク質（ＣＲＰ）のための血液回収
以下の時点で、治験責任医師または指定者が、クローン病対象におけるＣＲＰレベルを決定するための血液を取得する。スクリーニング、基線（−３日目から−１日目を通して）、及び２９日目（投与前）、４３日目、５７日目（投与前）、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目、２２５日目、及び２５３日目（ＥＯＳ）。
【００７０】
クローン病活性指数（ＣＤＡＩ）
以下の時点で、胃腸科医によって訓練された医療提供者が、患者の日記、医療履歴、及び血液学研究室における記載事項からＣＤＡＩを計算する。
スクリーニング、基線（−３日目から−１日目）、及び、１５日目、２９日目（投与前）、４３日目、５７日目（投与前）、８５日目、１１３日目、１４１日目、１６９日目、１９７日目、２２５日目、及び２５３日目（ＥＯＳ）。
【００７１】
ＣＤＡＩ点数は０〜６００の範囲であり、より高い点数はより大きい疾患活性を示す。１５０未満、１５０〜２１９、２２０〜４５０の点数を有する患者は、寛解、軽度の疾患、中等度から重度の疾患と考えられる一方で、４５０を超える点数を有する患者は、非常に重度の疾患であると考えられ（Ｂｕｘｔｏｎｅｔ  ａｌ．Ｖａｌｕｅ  Ｈｅａｌｔｈ．２００７；１０：２１４−２２０）。ＣＤＡＩのための、主観的及び客観的項目の値を収集する。
【００７２】
内視鏡点数
クローン病における内視鏡的な疾患活性の測定として、Ｓｉｍｐｌｅ  Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ  Ｓｃｏｒｅ  ｆｏｒ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＳＥＳ−ＣＤ）を使用する。以下の時点で、胃腸科医が、ＳＥＳ−ＣＤを実行する。スクリーニング（−２８日目から−８日目）及び８５日目。
【００７３】
粘膜組織診
結腸内視鏡検査を通して、結腸粘膜組織診を完了する。以下の時点で、粘膜組織診を実行する。スクリーニング（−２８日目から−８日目）及び８５日目。
【００７４】
病理組織学、免疫組織化学、及びｍＲＮＡ転写プロファイリングのために、粘膜組織診を評価する。
【００７５】
結果
データ締め切り日時点で、４０名の対象を無作為抽出し、Ａ部において、プロトコルに従って少なくとも１つの用量の調査の生成物（ＡＭＧ１３９またはプラセボ）を受けさせ、Ａ部における登録を完了した。４０名の対象のうちの２０体は研究完了し、１８体は継続中であり、２体は、完全な経過観察の喪失及び同意の撤回の理由から、研究を早期中止した。
【００７６】
データ締め切り日時点で、２名の対象を追加的に無作為抽出し、Ｂ部のコホートＢ１において、調査の生成物（ＡＭＧ１３９またはプラセボ）を受けさせた。これらの２名の対象のうちの１体は研究完了し、治療下で発現した有害事象（ＴＥＳＡＥ）または死亡は報告されておらず、ＴＥＡＥのために研究を中止した対象はいなかった。
【００７７】
Ａ部において、健康な対象は、ＡＭＧ１３９を静脈内に７０ｍｇの用量で（コホートＡ１）、静脈内に２１０ｍｇの用量で（コホートＡ２）、静脈内に４２０ｍｇの用量で（コホートＡ３）、皮下に２１０ｍｇの用量で（コホートＡ４）、及び静脈内に７００ｍｇの用量で（コホートＡ５）、３ヶ月間毎月受けた。健康な対象（ｎ＝２４）におけるＡＭＧ１３９濃度対時間プロファイルは、用量１及び用量３の両方の後で、試験された全ての静脈内投与にわたっておおよそ用量比例的に増加（表２）した血清ＡＭＧ１３９暴露（Ｃ最大及びＡＵＣτ）によって示される、線状ＰＫ（図１）を呈した。皮下に２１０ｍｇでのＴ最大中間値は、ＡＭＧ１３９投与の７〜１４日後の範囲であった（表２）。皮下に２１０ｍｇでの１回または３回の用量の後の相対生物学的利用度を、それぞれ６４．３％及び８６．４％であると推定した。全ての用量レベルにわたる、皮下または静脈内投与後の末端半減期の集団平均推定は、漸増、単一用量研究２００８０７６７に観察される末端半減期に類似する、２８．６〜３６．７日の範囲であった。ＡＭＧ１３９は、健康な対象において、静脈内に７０〜７００ｍｇ、及び皮下に２１０ｍｇの試験される用量レベルの下、３回の用量の後、１．５１〜２．１５倍蓄積すると推定された。結合を維持するために、ＰＫデータは、データ締め切り日時点で、ＣＤを有する対象（Ｂ部）から提示され得る。
【００７８】
データ締め切り日時点の回収された全ての試料上に、抗薬物抗体試験を実行し、抗薬物抗体を発達した対象はいなかった。したがって、ＡＭＧ１３９処分に対する免疫原性の可能性のある効果は、評価され得なかった。
【表２−２】
2020073470.tif 000004
【００７９】
ＣＤ活性指数（ＣＤＡＩ）点数を使用して、Ｂ部の２名のＣＤ対象、コホートＢ１において有効性を評価した。盲検データは、２１０ｍｇのＡＭＧ１３９のプラセボまたは静脈内投与を受ける、２名の利用可能なＣＤ対象の間で、ＣＤＡＩ点数における時間に依存した差の可能性を示す（図２）。
【００８０】
実施例２
ＡＭＧ１３９の有効性の模擬実験をするために、ＡＭＧ１３９の定量的集団薬物動態（
集団ＰＫ）モデルを確立して、将来の投与レジメンのＰＫ、及び定量的ＰＫ／薬力学モデルとの組み込みの模擬実験をした。集団ＰＫモデルは、第１ａ相ファーストインヒューマンからの健康な対象及び乾癬患者データに基づいた（Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｅｒ  ＮＣＴ０１０９４０９３）。
【００８１】
皮下（ＳＣ；７、２１、７０、または２１０ｍｇ）あるいは静脈内（ＩＶ；２１０、４２０、または７００ｍｇ）投与の集団ＰＫモデリングをＮＯＮＭＥＭ  ｖ７．２で実行した。データ分析は、中央コンパートメントからの一次除去、及びデポーコンパートメントからの一次吸収を有する構造的２コンパートメントモデルに同時に当てはめた個別のＰＫデータを使用した（図３）。最低目的関数を取得するために、対象間の変数パラメータ及び残差誤差モデルを変動させた。可能性のあるＰＫ共変数として、体重及び疾患を探究した。
【００８２】
最終ＡＭＧ１３９集団ＰＫモデルは、ゆうに９０％の信頼区間内にそのデータを当てはめる平均濃縮時間プロファイル（図４）を予測し、視覚予測診断的プロットは、観察値と予測値との間の強い相関性を示す（図４及び５）。推定されるＡＭＧ１３９吸収速度定数、全身クリアランス（ＣＬ）、及び分布の中央容積（Ｖｃ）は、それぞれ０．２４２時間−１、０．１７１Ｌ／日、及び３．５８Ｌであり、個別間の変数は、それぞれ６６％、２４％、及び２０％であった（表３）。共変数としての体重は、ＣＬ及びＶｃについて、それぞれ１．０４及び１．１１の出力係数値を有し、ＣＬ及びＶｃとの正の相関性を示した（図６）。体重に対して調節した後、ＣＬ［１．１３倍の増加（０．９３〜１．３，９５％ＣＩ）］上への疾患状態共変数の追加の影響は、この第１相研究データセットにおけるモデル上で統計的に有意な改善を示さなかった。
【表３】
2020073470.tif 000005
ＡＭＧ１３９集団ＰＫモデルは、将来の炎症性疾患集団（例えば、乾癬及びクローン病）におけるＡＭＧ１３９ＰＫの模擬実験のための有用性、ならびにＰＫ／薬力学モデルの確立のための継続中の有効性研究との組み込みを確立した。
【００８３】
これらの結果は、ＩＬ−２３経路に関連する炎症性腸疾患状態に罹患する個人にＡＭＧ１３９を投与するための、可能性のあるいくつかの投与レジメンを支持する。適切な投与レジメンは、以下の表４に示す投与レジメンから選択され得る。
【表４】
2020073470.tif 000006
【図１】
2020073470.tif 000007
【図２】
2020073470.tif 000008
【図３】
2020073470.tif 000009
【図４−１】
2020073470.tif 000010
【図４−２】
2020073470.tif 000011
【図４−３】
2020073470.tif 000012
【図４−４】
2020073470.tif 000013
【図５】
2020073470.tif 000014
【図６】
2020073470.tif 000015
【図７】
2020073470.tif 000016
【配列表】
2020073470000001.app