(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な結晶形態の化合物の提供。【解決手段】７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド：2020073513.tif 000016の結晶形であって、前記結晶形は、少なくとも、１１．６４±０．１、１９．５７±０．１、２１．９９±０．１、２２．７４±０．１、及び２５．０６±０．１°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｋα，λ＝１．５４Å）を有する水和物（Ｂ形）である結晶形。前記結晶形を含み、且つ眼科的に許容される担体を含んでいてもよい、緑内障の治療に用いるための医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド：
2020073513.tif 000011
の結晶形。
【請求項２】
前記結晶形が、無水物（Ａ形）である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
少なくとも次の約１２．０１、１４．０９、２０．１４、２０．４７、及び２３．７２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
実質的に図１Ａに示される粉末Ｘ線回折図形を有する請求項２に記載の結晶形。
【請求項５】
約６２°Cに融解吸熱及び約２５４°Cに分解吸熱を有する請求項２に記載の結晶形。
【請求項６】
請求項５に記載の結晶形であって、前記結晶形が、乾燥条件下で約２５〜４０°Cの温度範囲で保持された場合は実質的に変化しない一方、常温において、相対湿度約５９％で少なくとも７２時間保持された場合には、そのかなりの部分がＢ形に転換する、前記結晶形。
【請求項７】
図２に示されるＤＳＣプロファイルを有する請求項２に記載の結晶形。
【請求項８】
他の結晶形を実質的に含まない請求項２に記載の結晶形。
【請求項９】
前記結晶形が、水和物（Ｂ形）である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項１０】
前記水和物が、半水和物である、請求項９に記載の結晶形。
【請求項１１】
少なくとも約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する請求項９に記載の結晶形。
【請求項１２】
実質的に図１Ｂに示される粉末Ｘ線回折図形を有する請求項９に記載の結晶形。
【請求項１３】
約５０°Cに融解吸熱及び約２５４°Cに分解吸熱を有する請求項９に記載の結晶形。
【請求項１４】
請求項１３に記載の結晶形であって、前記結晶形が、相対湿度約５９％及び常温で約１時間以下、または温度約４０°Cもしくは乾燥条件下で保持された場合は実質的に変化しない一方、温度約４０°C以上で少なくとも１２時間保持された場合には非晶形に転換する、前記結晶形。
【請求項１５】
図３に示されるＤＳＣプロファイルを有する請求項９に記載の結晶形。
【請求項１６】
他の結晶形を実質的に含まない請求項９に記載の結晶形。
【請求項１７】
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド：
2020073513.tif 000012
の実質的な非晶形。
【請求項１８】
請求項２に記載の結晶形を、眼科的に許容されるそのための担体の中に、治療効果のある量を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項９に記載の結晶形を、眼科的に許容されるそのための担体の中に、治療効果のある量を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の非晶形を、眼科的に許容されるそのための担体の中に、治療効果のある量を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
眼内圧亢進の治療が必要な患者に対して、請求項１８に記載の組成物を投与することを含む、眼内圧亢進の治療方法。
【請求項２２】
眼内圧亢進の治療が必要な患者に対して、請求項１９に記載の組成物を投与することを含む、眼内圧亢進の治療方法。
【請求項２３】
眼内圧亢進の治療が必要な患者に対して、請求項２０に記載の組成物を投与することを含む、眼内圧亢進の治療方法。
【請求項２４】
緑内障の治療が必要な患者に対して、請求項１８に記載の組成物を投与することを含む、緑内障の治療方法。
【請求項２５】
緑内障の治療が必要な患者に対して、請求項１９に記載の組成物を投与することを含む、緑内障の治療方法。
【請求項２６】
緑内障の治療が必要な患者に対して、請求項２０に記載の組成物を投与することを含む、緑内障の治療方法。
【請求項２７】
前記７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物：
2020073513.tif 000013
のＡ形の、その非晶状態からの製造方法であって：
（ａ）前記化合物を適切な希釈剤に懸濁及び／または溶解し、
（ｂ）得られた懸濁液及び／または溶液を：
（ｉ）そこからの希釈剤の蒸発に適した条件にかけ、その後、得られた油を適切な非極性溶媒を用いてトリチュレートし、
（ｉｉ）その温度を徐々に下げ、さらに、
（ｉｉｉ）（ａ）その懸濁液を室温で前記化合物の結晶が生成するのに十分な時間保管するか、または（ｂ）十分な非溶媒をそれに徐々に加えて、前記化合物のそこからの析出を促進することを含む方法。
【請求項２８】
前記７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物
2020073513.tif 000014
のＢ形の、前記非晶状態からの製造方法であって：
（ａ）前記化合物を適切な希釈剤に懸濁及び／または溶解し、
（ｂ）得られた懸濁液及び／または溶液を：
（ｉ）そこからの希釈剤の蒸発に適した条件にかけ、その後、得られた油を適切な極性溶媒を用いてトリチュレートし、
（ｉｉ）その温度を徐々に下げ、さらに、
（ｉｉｉ）（ａ）その懸濁液を室温で前記化合物の結晶が生成するのに十分な時間保管するか、または（ｂ）十分な非溶媒をそれに徐々に加えて、前記化合物のそこからの析出を促進することを含む方法。
【請求項２９】
前記７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物
2020073513.tif 000015
のＡ形の、そのＢ形への転換方法であって、前記化合物のＡ形を、少なくとも７２時間、常温で相対湿度約５９％にさらすことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本出願は、２０１３年１２月１３日に出願されたＵＳ仮出願６１／９１５，５７５（事件番号１９３３３ＰＲＯＶ（ＡＰ））、発明の名称「Ｓｏｌｉｄ  Ｆｏｒｍｓ  Ｏｆ  Ａｎ  Ａｌｐｈａ，Ｏｍｅｇａ  Ｄｉ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ  Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｅｎｙｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｔｈｅｒｅｏｆ」の利益を主張するものであり、該仮出願は、その全体を本書に引用して援用し、本出願についての優先権及び／または利益の主張の基礎としての役割を果たす。
【０００２】
[技術分野]
2020073513.tif 000002
【背景技術】
【０００３】
α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテ
ニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド：
2020073513.tif 000003
は、とりわけ、緑内障の治療に特に適した強力な眼圧降下剤である（例えば、ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ６，６０２，９００参照）。
【０００４】
多くの薬剤化合物は、１またはそれ以上の結晶形で存在し、多形と呼ばれている。同じ分子のこれら多形は、融点、溶解度、硬さ等の物理的性質が異なる。このような場合、より溶解度の低い多形相が、溶解度は高いが安定性の低い別の相から作製した溶液から析出する危険がある。例えば、点眼剤での結晶生成は、眼球に重傷を負わせる原因となりうる。さらに、該薬剤成分の析出は、製品の有効性及び生体利用効率の明らかな低下を引き起こしうる。
【０００５】
従って、本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物等の、新規な結晶形態の化合物が必要である。
【発明の概要】
【０００６】
本発明によれば、α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の複数の固体形態、並びにその製造及び使用方法が提供される。一態様において、α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶形、並びにその製造及び使用方法が提供される。別の態様において、α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の実質的な非晶形、並びにその製造方法及び使用が提供される。
【０００７】
本発明のさらに別の態様によれば、当該α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物を含む組成物が提供される。特定の態様において、かかる組成物は、当該α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物を、それを必要とする患者に供給するのに適している。特定の態様において、本発明は、緑内障、眼内圧亢進等を含む様々な症状の治療法に関する。
【０００８】
本発明のさらなる態様によれば、当該α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物及び／またはそれを含む組成物を含むキットが提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１Ａ】図１Ａ及び１Ｃは、本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶形Ａについての例示的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。Ａ形に特有の主要なピークとしては、約１２．０１、１４．０９、２０．１４、２０．４７、及び２３．７２°２θのピークが挙げられる。図１Ｂ及び１Ｄは、本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶形Ｂについての例示的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。Ｂ形に特有の主要なピークとしては、約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θのピークが挙げられる。
【図１Ｂ】図１Ａ及び１Ｃは、本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶形Ａについての例示的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。Ａ形に特有の主要なピークとしては、約１２．０１、１４．０９、２０．１４、２０．４７、及び２３．７２°２θのピークが挙げられる。図１Ｂ及び１Ｄは、本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶形Ｂについての例示的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。Ｂ形に特有の主要なピークとしては、約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θのピークが挙げられる。
【図１Ｃ】図１Ａ及び１Ｃは、本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶形Ａについての例示的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。Ａ形に特有の主要なピークとしては、約１２．０１、１４．０９、２０．１４、２０．４７、及び２３．７２°２θのピークが挙げられる。図１Ｂ及び１Ｄは、本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶形Ｂについての例示的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。Ｂ形に特有の主要なピークとしては、約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θのピークが挙げられる。
【図１Ｄ】図１Ａ及び１Ｃは、本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶形Ａについての例示的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。Ａ形に特有の主要なピークとしては、約１２．０１、１４．０９、２０．１４、２０．４７、及び２３．７２°２θのピークが挙げられる。図１Ｂ及び１Ｄは、本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶形Ｂについての例示的な粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形を示す。Ｂ形に特有の主要なピークとしては、約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θのピークが挙げられる。
【図２】本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶性固体形態Ａについての熱重量分析／示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）曲線を示す。Ａ形の融解は約３７°Cで始まり、約６５°Cで終わる。２５４°Cの吸熱ピークは、該化合物の分解による。
【図３】本書に記載のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の結晶性固体形態ＢについてのＴＧＡ／ＤＳＣ曲線を示す。Ｂ形の融解は約２５°Cで始まり、約６０°Cで終わる。２５４°Cの吸熱ピークは、該化合物の分解による。
【図４Ａ】図４Ａは、２２±２°C及び相対湿度０％で１４４時間保持した後の結晶形Ａの試料のＸＲＰＤ図形を示す。図４Ｂは、４０°Cで２５分間保持した後の結晶形Ａの試料のＸＲＰＤ図形を示す。
【図４Ｂ】図４Ａは、２２±２°C及び相対湿度０％で１４４時間保持した後の結晶形Ａの試料のＸＲＰＤ図形を示す。図４Ｂは、４０°Cで２５分間保持した後の結晶形Ａの試料のＸＲＰＤ図形を示す。
【図５】２２±２°C及び相対湿度５９％で１４４時間保持した後の結晶形Ａの試料のＸＲＰＤ図形を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、２２±２°C及び相対湿度５９％で１２０時間保持した後の結晶形Ｂの試料のＸＲＰＤ図形を示す。図６Ｂは、４０°Cで２５分間保持した後の結晶形Ｂの試料のＸＲＰＤ図形を示す。
【図６Ｂ】図６Ａは、２２±２°C及び相対湿度５９％で１２０時間保持した後の結晶形Ｂの試料のＸＲＰＤ図形を示す。図６Ｂは、４０°Cで２５分間保持した後の結晶形Ｂの試料のＸＲＰＤ図形を示す。
【図７】２２±２°C及び相対湿度０％で１２０時間保持した後の結晶形Ｂの試料のＸＲＰＤ図形を示す。
【図８】４０°Cで１６時間保持した後の結晶形Ｂの試料のＸＲＰＤ図形を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明によれば、α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド、すなわち：
2020073513.tif 000004
の構造を有する化合物の固体形態が提供される。
【００１１】
本発明の特定の実施形態において、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの該固体形態は、結晶性無水物（Ａ形）である。かかる結晶形は、その粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）図形によってさらに特徴づけることができる。７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの結晶形Ａについての例示的なＸＲＰＤ図形は、少なくとも次の約１２．０１、１４．０９、２０．１４、２０．４７、及び２３．７２°２θにピークを有する。
【００１２】
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの結晶形Ａについての例示的なＸＲＰＤ図形は、実質的に図１Ａ及び１Ｃに示す通りである。当業者であれば、一般に、ＸＲＰＤ図形における２θピークの位置は、ほぼ０．１を単位として変化しうるため、本書に記載の該結晶形の例示的ピークが、約１２．０１、１４．０９、２０．１４、２０．４７、及び２３．７２°２θの位置であって、ここで、「約」という用語が、ＸＲＰＤ図形において、１２．０±０．１、１４．１±０．１、２０．１±０．１、２０．５±０．１、及び２３．７±０．１°２θのピークを示す位置に現れるであろうということを理解されよう。当業者であれば、同様の変動が、同様にほぼ０．１を単位として変化しうる図１Ａ及び１Ｃの他の２θピークに適用されるということも理解されよう。
【００１３】
本発明のいくつかの実施形態において、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの結晶形Ａは、約６２°Cに融解吸熱及び約２５４°Cに分解吸熱を有する。
【００１４】
結晶形Ａは、さらに、乾燥条件下で約２５〜４０°Cの温度範囲で保持された場合は実質的に変化しない一方、常温において、相対湿度約５９％で少なくとも７２時間保持された場合には、そのかなりの部分がＢ形に転換すると特徴づけることができる。ここで、「実質的に変化しない」とは、試料が結晶形Ａの状態で存在するという兆候（例えば、本書に記載の特有のＸＲＰＤピークの存在）が、明らかに認められたままであるということを意味する。ここで、「そのかなりの部分」とは、当該試料の大部分、すなわち、該試料の５０％超が、Ａ形からＢ形へ転換するということを指し；いくつかの実施形態では、該試料の６０％超が、Ａ形からＢ形へ転換するということを指し；いくつかの実施形態では、該試料の７０％超が、Ａ形からＢ形へ転換するということを指し；いくつかの実施形態では、該試料の８０％超が、Ａ形からＢ形へ転換するということを指し；いくつかの実施形態では、該試料の９０％超が、Ａ形からＢ形へ転換するということを指す。
【００１５】
結晶形Ａは、その示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロファイルに関連しても特徴づけることができるが、その例示的なＤＳＣプロファイルを図２に示す。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、結晶形Ａは、実質的に他の固体形態を含まない。ここで、「実質的に含まない」とは、代替固体形態の存在が、検出限界を下回る、すなわち、当該固体の約１０％未満が、結晶形Ａ以外の形態である試料を言う。
【００１７】
さらに、本書に記載の結晶形Ａは、図２に示す示差走査熱量測定プロファイルを有し、約３７°Cで始まり約６５°Cで終わるＡ形の融解、及び該化合物の分解による２５４°Cの吸熱ピークを示している。このプロファイルは、Ａ形が本質的に純粋結晶であって、いかなる他の結晶形も含まないことを示す単一の融解事象を示す。従って、当業者であれば、本書に記載の結晶形Ａが、そのＤＳＣプロファイルに基づいて、実質的に他の結晶形を含まない可能性があることが理解されよう。
【００１８】
本発明の特定の実施形態において、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの該固体形態は、結晶性水和物（Ｂ形）である。いくつかの実施形態において、該結晶性水和物は、半水和物である。
【００１９】
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの結晶形Ｂについての例示的なＸＲＰＤ図形は、実質的に図１Ｂ及び１Ｄに示す通りであって、約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θにピークを有する。
【００２０】
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの結晶形Ｂについての例示的なＸＲＰＤ図形は、実質的に図１Ｂ及び１Ｄに示す通りである。当業者であれば、一般に、ＸＲＰＤ図形における２θピークの位置は、ほぼ０．１を単位として変化しうるため、本書に記載の該結晶形の例示的ピークが、約（２θ）１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６の位置であって、ここで、「約」という用語が、ＸＲＰＤ図形において、（２θ）１１．６±０．１、１９．６±０．１、２２．０±０．１、２２．７±０．１、及び２５．１±０．１のピークを示す位置に現れるであろうということを理解されよう。当業者であれば、同様の変動が、ほぼ０．１を単位として同様に変化しうる図１Ｂ及び１Ｄの他の２θピークに適用されるということも理解されよう。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態において、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの結晶形Ｂは、約５０°Cに融解吸熱及び約２５４°Cに分解吸熱を有する。
【００２２】
結晶形Ｂは、さらに、相対湿度約５９％及び常温で約１時間以下、または温度約４０°Cもしくは乾燥条件下で保持された場合は実質的に変化しない一方、温度約４０°C以上で少なくとも１２時間保持された場合には、そのかなりの部分が非晶形に転換すると特徴づけることができる。ここで、「実質的に変化しない」とは、試料が結晶形Ｂの状態で存在するという兆候（例えば、本書に記載の特有のＸＲＰＤピークの存在）が、明らかに認められたままであるということを意味する。ここで、「そのかなりの部分」とは、当該試料の大部分、すなわち、該試料の５０％超が、Ｂ形から非晶形へ転換するということを指し；いくつかの実施形態では、該試料の６０％超が、Ｂ形から非晶形へ転換するということを指し；いくつかの実施形態では、該試料の７０％超が、Ｂ形から非晶形へ転換するということを指し；いくつかの実施形態では、該試料の８０％超が、Ｂ形から非晶形へ転換するということを指し；いくつかの実施形態では、該試料の９０％超が、Ｂ形から非晶形へ転換するということを指す。
【００２３】
結晶形Ｂは、そのＤＳＣプロファイルに関連しても特徴づけることができるが、その例示的なＤＳＣプロファイルを図３に示す。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態において、結晶形Ｂは、実質的に他の固体形態を含まない。ここで、「実質的に含まない」とは、代替固体形態の存在が、検出限界を下回る、すなわち、当該固体の約１０％未満が、結晶形Ｂ以外の形態である試料を言う。
【００２５】
さらに、本書に記載の結晶形Ｂは、図３に示す示差走査熱量測定プロファイルを有し、約２５°Cで始まり約６０°Cで終わるＢ形の融解、及び該化合物の分解による２５４°Cの吸熱ピークを示している。このプロファイルは、Ｂ形が本質的に純粋結晶であって、いかなる他の結晶形も含まないことを示す単一の融解事象を示す。従って、当業者であれば、本書に記載の結晶形Ｂが、そのＤＳＣプロファイルに基づいて、実質的に他の結晶形を含まない可能性があることが理解されよう。
【００２６】
本発明の特定の実施形態において、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの該固体形態は、実質的に非晶性である。ここで、「実質的に非晶性」とは、その中の活性化合物の大部分が、結晶構造の兆候を備えない、例えば、ＸＲＰＤ分析が、そのＸＲＰＤ評価において、認識できるピークを示さない試料を言う。
【００２７】
本発明の別の実施形態によれば、
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの結晶形Ａ、
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの結晶形Ｂ、
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミドの実質的非晶形、または、
これらの任意の２種またはそれ以上の組合せ、
を眼科的に許容されるそのための担体の中に、治療効果のある量を含む医薬組成物が提供される。
【００２８】
当業者であれば、本書に開示のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の投与（または、これを含む薬剤の製造）に適した、眼科的に許容される担体を容易に特定することが可能である。とりわけ、全身的に投与される薬物は、溶液、エマルション、懸濁液、エアロゾル等として調製されうる。
【００２９】
眼科的に許容される液体は、眼球に局部的に投与することができるように処方される。快適さができる限り最大化されるべきであるものの、時として処方の考慮すべき事柄（例えば、薬物の安定性）が最高の快適さに満たないことを余儀なくすることがある。快適さが最大化できない場合には、該液体は、該液体が局部的な眼科用途で患者に対して許容されるように処方されるべきである。さらに、眼科的に許容される液体は、使い捨て用に充填されるか、または、複数回の使用にわたって汚染を防止するための防腐剤を含むべきである。
【００３０】
眼科用途については、溶液または薬剤は、主要な媒体として生理食塩水を用いてしばしば調製される。点眼剤は、好ましくは、適切な緩衝液系を用いて穏やかなｐＨで保持されるべきである。該処方は、従来の医薬的に許容される防腐剤、安定剤、及び界面活性剤も含んでよい。
【００３１】
本発明の医薬組成物に用いられうる防腐剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀等が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ８０である。同様に、各種有用な媒体が本発明の点眼薬に使用されうる。これらの媒体としては、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、純水等が挙げられる。
【００３２】
等張化剤は必要に応じて、または都合がよければ加えてもよい。これらとしては、限定されないが、塩、とりわけ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、または、任意の他の適切な眼科的に許容される等張化剤が挙げられる。
【００３３】
ｐＨ調整用の各種緩衝液及び手段は、得られる製剤が眼科的に許容される限り使用してもよい。従って、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液等を含む緩衝液が、ここでの使用に検討される。必要に応じて、酸または塩基を用いてこれら処方のｐＨを調整してもよい。
【００３４】
同じように、本発明に用いるための眼科的に許容される酸化防止剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン等が挙げられる。
【００３５】
ここで検討される該点眼薬に含まれうる他の添加剤はキレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸２ナトリウムであるが、他のキレート剤もその代わりに、またはこれと併せて用いてもよい。
【００３６】
該成分は、通常、以下の用量で用いられる：
2020073513.tif 000005
【００３７】
該α，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物の投与量は、１または複数の所望の治療効果、治療する個別の哺乳類、該哺乳類の疾患の重症度及び種類、投与方法、使用される１または複数の該特定の化合物の有効性及び薬力学、並びに処方医師の判断による。本発明のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物に対して検討される治療効果のある投与量は、約０．５または約１〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲でよい。
【００３８】
本発明の一実施形態において、本書に記載の組成物は、眼科用のスポイトに充填される。
【００３９】
本発明の化合物は、各種症状、例えば、炎症性眼疾患（例えば、ドライアイ疾患、結膜炎等）、緑内障等の治療に有用である。
【００４０】
本発明の一態様によれば、上記の疾患及び／もしくは状態のいずれかの治療並びに／または予防、並びに／または、上記の疾患及び／もしくは状態のいずれかの治療並びに／または予防のための薬剤の製造における、本発明の化合物の使用もまた検討される。
【００４１】
従って、本発明のさらに別の実施形態によれば、本書に記載の通り、治療効果のある量の組成物を、眼内圧亢進の低減を必要とする患者に投与することを含む眼内圧亢進の低減方法が提供される。
【００４２】
本発明のさらに別の実施形態によれば、本書に記載の通り、治療効果のある量の組成物を、緑内障の治療を必要とする患者に投与することを含む緑内障の治療方法が提供される。
【００４３】
上記方法の一実施形態において、本発明の組成物は、眼球への局部的投与によって投与される。
【００４４】
ここで、「治療」、「治療する」、またはこれらの語の他の形は、ヒトまたは他の動物における疾患の診断、治癒、緩和、治療、または予防における使用を指すことを意図する。
【００４５】
本発明のさらに別の実施形態によれば、以下の結晶化技術、例えば、蒸発、冷却、スラリー、蒸気拡散等のうちの１またはそれ以上を用いた、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物の規定の固体形態の製造方法が提供される。
【００４６】
本発明のさらなる実施形態によれば、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物のＡ形の、その非晶状態からの製造方法であって、以下を含む当該方法が提供される：
（ａ）当該化合物を適切な希釈剤に懸濁及び／または溶解し、
（ｂ）得られた懸濁液及び／または溶液を：
（ｉ）そこからの希釈剤の蒸発に適した条件にかけ、その後、得られた油を適切な非極性溶媒を用いてトリチュレートし、
（ｉｉ）その温度を徐々に下げ、さらに
【００４７】
（ｉｉｉ）（ａ）その懸濁液を室温で当該化合物の結晶が生成するのに十分な時間保管するか、または（ｂ）十分な非溶媒をそれに徐々に加えて、当該化合物のそこからの析出を促進する。
【００４８】
ここで、「適切な希釈剤」とは、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物が懸濁及び／または溶解されうる媒体を言う。代表的な希釈剤としては、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等）、エステル（例えば、酢酸エチル）、ニトリル（例えば、アセトニトリル）、エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２‐メチルテトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アルカン（例えば、ヘキサン、へプタン等）、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等）、芳香族化合物（例えば、ベンゼン、トルエン等）、及びこれらの任意の２種またはそれ以上の混合物が挙げられる。
【００４９】
ここで、「ここからの希釈剤の蒸発に適した条件」とは、懸濁液または溶液からの希釈剤の除去を促進する温度及び／または気圧の組合せを言う。例えば、大気圧での高温を採用し、または、減圧下での常温を採用し、または、高温と減圧の組合せを採用して、本発明のα，ω‐二置換ジヒドロキシシクロペンチル化合物を含む懸濁液または溶液からの希釈剤の蒸発を促進することができる。
【００５０】
ここで、「適切な非極性溶媒」とは、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物等の極性化合物の結晶形成を誘導するのに十分低い極性の溶媒、例えばエーテルを言う。
【００５１】
ここで、「〜の結晶が生成するのに十分な時間」とは、特定の条件下で、既定の試料を平衡化して好ましい固体形態にするのに必要な時間を言う。そうするのに必要な時間は、数分から数日まで様々でありうるが、通常は、かかる目的のためには１〜１４日が適切である。
【００５２】
ここで、「非溶媒」とは、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物が目に見えるほどは溶解しない媒体を言い、従って、「十分な」非溶媒の使用とは、当該化合物の大部分の、それを含む溶液または懸濁液からの析出及び／または結晶化を誘導するのに十分な量の非溶媒の添加を検討する。
【００５３】
本発明のさらなる実施形態によれば、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物のＢ形の、該非晶状態からの製造方法であって、以下を含む当該方法が提供される：
（ａ）当該化合物を適切な希釈剤に懸濁及び／または溶解し、
（ｂ）得られた懸濁液及び／または溶液を：
（ｉ）そこからの希釈剤の蒸発に適した条件にかけ、その後、得られた油を適切な極性溶媒を用いてトリチュレートし、
（ｉｉ）その温度を徐々に下げ、さらに、
（ｉｉｉ）（ａ）その懸濁液を室温で当該化合物の結晶が生成するのに十分な時間保管するか、または（ｂ）十分な非溶媒をそれに徐々に加えて、当該化合物のそこからの析出を促進する。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態によれば、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物のＡ形のＢ形への転換方法であって、当該化合物のＡ形を、常温において相対湿度約５９％に少なくとも７２時間さらすことを含む当該方法が提供される。
【００５５】
本発明の別の態様によれば、緑内障、眼内圧亢進の緩和のための、本書に記載の組成物、容器、及び、当該組成物の投与を必要とする患者への当該組成物の投与説明書を含むキットが提供される。
【００５６】
本発明の活性化合物の実際の投与量は、個別の化合物、及び治療するべき疾患によるが、適切な投与量の選択は、十分当業者の知識の範囲内である。
【００５７】
緑内障を含む、目に影響を及ぼす疾患の治療のため、これらの化合物は、局部的に、眼周囲に、眼内に、または当技術分野で周知の他の有効な手段で投与されうる。
【００５８】
緑内障の治療に対しては、以下の薬物群との併用療法が検討される：
β遮断薬（すなわち、βアドレナリン拮抗薬）としては、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、チモロール半水和物、チモロールマレエート、β１選択的拮抗薬、例えばベタキソロール等、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；
アドレナリン作動薬としては、
非選択性アドレナリン作動薬、例えば、エピネフリンホウ酸塩、エピネフリン塩酸塩、及びジピベフリン等、または、これらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；並びに
α2選択的アドレナリン作動薬、例えば、アプラクロニジン、ブリモニジン等、または、これらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；
炭酸脱水酵素阻害薬としては、アセタゾールアミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等、または、これらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；
コリン作動薬としては、
直接コリン作動薬、例えば、カルバコール、塩酸ピロカルピン、硝酸ピロカルピン、ピロカルピン等、または、これらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；
コリンエステラーゼ阻害薬、例えば、デメカリウム、エコチオフェート、フィゾスチグミン等、または、これらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；
グルタミン酸拮抗薬、例えば、メマンチン、アマンタジン、リマンタジン、ニトログリセリン、デキストロルファン、デキストロメトルファン、ＣＧＳ‐１９７５５、ジヒドロピリジン、ベラパミル、エモパミル、ベンゾチアゼピン、ベプリジル、ジフェニルブチルピペリジン、ジフェニルピペラジン、ＨＯＥ  １６６及び関連薬、フルスピリレン、エリプロディル、イフェンプロジル、ＣＰ‐１０１，６０６、チバロシン、２３０９ＢＴ、及び８４０Ｓ、フルナリジン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、バルニジピン、ベラパミル、リドフラジン、乳酸プレニラミン、アミロライド等、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；
プロスタミド、例えばビマトプロスト、またはこれらの医薬的に許容される塩もしくはプロドラッグ；並びに
プロスタグランジンとしては、トラボプロスト、ＵＦＯ‐２１、クロプロステノール、フルプロステノール、１３，１４‐ジヒドロクロプロステノール、ラタノプロスト等。
【実施例】
【００５９】
以下、限定されない実施例によって、本発明の様々な態様を説明する。以下の実施例は、例示するためであり、本発明のいかなる実施も限定しない。変更及び修正は、本発明の趣旨と範囲を逸脱することなくなされうることが理解されよう。当業者であれば、本書に記載の試薬及び成分の合成法や商業的入手法は容易に分かる。
【００６０】
粉末Ｘ線回折図形（ＸＲＰＤ）は、本書に記載の結晶形について、以下の条件で得た：
2020073513.tif 000006
【００６１】
該試料およそ５〜１０ｍｇを、低バックグラウンドＳｉホルダーに徐々に加え、ＸＲＰＤ走査にかけた。
【００６２】
示差走査熱量測定は、２〜６ｍｇの材料を、標準クリンプアルミニウム製ＤＳＣサンプルパンにロードし、該試料を、１０°C／分の速さで２０〜３５０°Cの熱傾斜にかけることによって行った。
【００６３】
本書に記載の７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物は、ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  ６，６０２，９００の手順に従って合成することができる。
【００６４】
実施例１
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物を、アセトニトリル、ジクロロメタン、エタノール、酢酸エチル、２‐メチルテトラヒドロフラン、１‐プロパノール、またはトルエンとメタノールの混合物（ｖ／ｖ２５／１）等の適切な溶媒に溶解する。ここから該溶媒を蒸発させ、得られた油をジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、ＸＲＰＤで確認される結晶形Ａを得た。別の方法として、得られた油をアセトニトリルを用いてトリチュレートし、ＸＲＰＤで確認される結晶形Ｂを得た。
【００６５】
実施例２
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物の各種溶媒の温溶液を調製し、結晶が観察されるまでゆっくりと冷却した。結晶形Ａの生成を促進した溶媒／冷却条件の組合せを表１にまとめる。
表１
2020073513.tif 000007
【００６６】
結晶形Ｂの生成を促進した溶媒／冷却条件の組合せを表２にまとめる。
表２
2020073513.tif 000008
【００６７】
表１及び２に示すように、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物の該結晶形は、該化合物が析出される溶媒の選択、及び結晶化誘導に利用された温度によって制御することができる。
【００６８】
実施例３
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物のスラリーを各種媒体で調製し、次に結晶を生成させるのに十分な時間室温で静置した。結晶形Ａの生成を促進した希釈剤を表３にまとめる。
表３
2020073513.tif 000009
【００６９】
結晶形Ｂの生成を促進した希釈剤を表４にまとめる。
表４
2020073513.tif 000010
【００７０】
表３及び４に示すように、７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物の該結晶形は、該化合物が、スラリー結晶化法を用いて結晶化される希釈剤の選択によって制御することができる。
【００７１】
実施例４
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物は、蒸気拡散法を用いても結晶化することができる。結晶形Ａは、当該化合物をアセトニトリル等の極性溶媒に溶解し、その後室温でトルエン等の非極性溶媒と接触させた場合に得られる。
【００７２】
別の方法として、結晶形Ｂは、当該化合物をアセトン等の極性溶媒に溶解し、その後室温でヘキサン等の非芳香族非極性溶媒と接触させた場合に得られる。
【００７３】
実施例５
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物は、当該化合物を約４０°C以上の温度に少なくとも１２時間さらすことによって、実質的に非晶形に製造することができる。
【００７４】
実施例６
結晶形Ａの試料５〜１０ｍｇを、温度２２±２°C及び相対湿度０％で１４４時間保持した。２２±２°C及び相対湿度０％で１４４時間保持した後の該試料のＸＲＰＤスペクトル（図４Ａ参照）を、これらの条件に保持する前の該試料のＸＲＰＤスペクトルと比較した場合、約１２．０１、１４．０９、２０．１４、２０．４７、及び２３．７２°２θのピークがなお存在していたという点において、該ＸＲＰＤスペクトルに有意な変化はなく、結晶形Ａは実質的に変化しなかったことを示した。該ＸＲＰＤ図形における有意な変化の同様な欠如は、試料を４０°Cで２５分間保管した場合にも観察された（図４Ｂ参照）。
【００７５】
さらに、結晶形Ａの別の試料５〜１０ｍｇを、温度２２±２°C及び相対湿度５９％で１４４時間保持した。２２±２°C及び相対湿度５９％で１４４時間保持した後の該試料のＸＲＰＤスペクトル（図５参照）を、これらの条件に保持する前の該試料のＸＲＰＤスペクトルと比較した場合、該ＸＲＰＤスペクトルは、約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θでのピークの存在を表し、結晶形Ａのかなりの部分が結晶形Ｂに転換したことを示した。
【００７６】
実施例７
結晶形Ｂの試料５〜１０ｍｇを、温度２２±２°C及び相対湿度５９％で１２０時間保持した。２２±２°C及び相対湿度５９％で１２０時間保持した後の該試料のＸＲＰＤスペクトル（図６Ａ参照）を、これらの条件に保持する前の該試料のＸＲＰＤスペクトルと比較した場合、約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θのピークがなお存在していたという点において、該ＸＲＰＤスペクトルに有意な変化はなく、結晶形Ｂは実質的に変化しなかったことを示した。該ＸＲＰＤ図形における有意な変化の同様な欠如は、試料を４０°Cで２５分間保管した場合にも観察された（図６Ｂ参照）。
【００７７】
さらに、結晶形Ｂの別の試料１０〜５０ｇを、温度２２±２°C及び相対湿度０％で１２０時間保持した。２２±２°C及び相対湿度０％で１２０時間保持した後の該試料のＸＲＰＤスペクトル（図７参照）を、これらの条件に保持する前の該試料のＸＲＰＤスペクトルと比較した場合、該ＸＲＰＤスペクトルは、該試料が、Ａ形とＢ形の低結晶性の混合物であることを表した。
【００７８】
さらに、結晶形Ｂの同様の試料を温度４０°Cで１６時間保持した。４０°Cで１６時間保持した後の該試料のＸＲＰＤスペクトル（図８参照）を、これらの条件に保持する前の該試料のＸＲＰＤスペクトルと比較した場合、該ＸＲＰＤスペクトルは、約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θのピークの消失を表し、結晶形Ｂのかなりの部分が非晶形に転換したことを示した。
【００７９】
本発明の様々な修正は、本書に示し記載したそれらに加えて、上記の当業者には明らかであろう。かかる修正も、添付の特許請求の範囲に入ることを意図されている。
【００８０】
本明細書に言及した特許及び出版物は、本発明が関連する当業者の水準を示している。これらの特許及び出版物は、個々の出願または出版物を具体的及び個別に引用して本書に援用するのと同じ範囲で、本書に引用して援用する。
【００８１】
前述の説明は、本発明の特定の実施形態の例示であって、その実施の限定を意味しない。以下の特許請求の範囲、及びその同等物が、本発明の範囲を規定することを目的とする。
【図１Ａ】
2020073513.tif 000017
【図１Ｂ】
2020073513.tif 000018
【図１Ｃ】
2020073513.tif 000019
【図１Ｄ】
2020073513.tif 000020
【図２】
2020073513.tif 000021
【図３】
2020073513.tif 000022
【図４Ａ】
2020073513.tif 000023
【図４Ｂ】
2020073513.tif 000024
【図５】
2020073513.tif 000025
【図６Ａ】
2020073513.tif 000026
【図６Ｂ】
2020073513.tif 000027
【図７】
2020073513.tif 000028
【図８】
2020073513.tif 000029
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月22日(2020.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド：
2020073513.tif 000030
の結晶形であって、
前記結晶形は、少なくとも、１１．６４±０．１、１９．５７±０．１、２１．９９±０．１、２２．７４±０．１、及び２５．０６±０．１°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（Ｃｕ Ｋα，λ＝１．５４Å）を有する水和物（Ｂ形）である、前記結晶形。
【請求項２】
前記水和物が、半水和物である、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
図１Ｂに示される粉末Ｘ線回折パターンを有する請求項１に記載の結晶形。
【請求項４】
約５０°Ｃに融解吸熱及び約２５４°Ｃに分解吸熱を有する請求項１に記載の結晶形。
【請求項５】
図３に示されるＤＳＣプロファイルを有する請求項１に記載の結晶形。
【請求項６】
他の結晶形を実質的に含まない請求項１に記載の結晶形。
【請求項７】
請求項１に記載の結晶形を含み、且つ眼科的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項８】
眼内圧亢進の治療に用いるための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
緑内障の治療に用いるための、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物
2020073513.tif 000031
の結晶形（Ｂ形）の、非晶状態からの製造方法であって：
（ａ）前記化合物を適切な希釈剤に懸濁及び／または溶解し、
（ｂ）得られた懸濁液及び／または溶液を：
（ｉ）そこからの希釈剤の蒸発に適した条件にかけ、その後、得られた油を適切な極性溶媒を用いてトリチュレートし、
（ｉｉ）その温度を徐々に下げ、さらに、
（ｉｉｉ）（ａ）その懸濁液を室温で前記化合物の結晶が生成するのに十分な時間保管するか、または（ｂ）十分な非溶媒をそれに徐々に加えて、前記化合物のそこからの析出を促進することを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
前述の説明は、本発明の特定の実施形態の例示であって、その実施の限定を意味しない。以下の特許請求の範囲、及びその同等物が、本発明の範囲を規定することを目的とする。
なお、以下の態様も好ましい。
〔１〕
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド：
2020073513.tif 000032
の結晶形。
〔２〕
前記結晶形が、無水物（Ａ形）である、〔１〕に記載の結晶形。
〔３〕
少なくとも次の約１２．０１、１４．０９、２０．１４、２０．４７、及び２３．７２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する〔２〕に記載の結晶形。
〔４〕
実質的に図１Ａに示される粉末Ｘ線回折図形を有する〔２〕に記載の結晶形。
〔５〕
約６２°Ｃに融解吸熱及び約２５４°Ｃに分解吸熱を有する〔２〕に記載の結晶形。
〔６〕
〔５〕に記載の結晶形であって、前記結晶形が、乾燥条件下で約２５〜４０°Ｃの温度範囲で保持された場合は実質的に変化しない一方、常温において、相対湿度約５９％で少なくとも７２時間保持された場合には、そのかなりの部分がＢ形に転換する、前記結晶形。
〔７〕
図２に示されるＤＳＣプロファイルを有する〔２〕に記載の結晶形。
〔８〕
他の結晶形を実質的に含まない〔２〕に記載の結晶形。
〔９〕
前記結晶形が、水和物（Ｂ形）である、〔１〕に記載の結晶形。
〔１０〕
前記水和物が、半水和物である、〔９〕に記載の結晶形。
〔１１〕
少なくとも約１１．６４、１９．５７、２１．９９、２２．７４、及び２５．０６°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折図形を有する〔９〕に記載の結晶形。
〔１２〕
実質的に図１Ｂに示される粉末Ｘ線回折図形を有する〔９〕に記載の結晶形。
〔１３〕
約５０°Ｃに融解吸熱及び約２５４°Ｃに分解吸熱を有する〔９〕に記載の結晶形。
〔１４〕
〔１３〕に記載の結晶形であって、前記結晶形が、相対湿度約５９％及び常温で約１時間以下、または温度約４０°Ｃもしくは乾燥条件下で保持された場合は実質的に変化しない一方、温度約４０°Ｃ以上で少なくとも１２時間保持された場合には非晶形に転換する、前記結晶形。
〔１５〕
図３に示されるＤＳＣプロファイルを有する〔９〕に記載の結晶形。
〔１６〕
他の結晶形を実質的に含まない〔９〕に記載の結晶形。
〔１７〕
７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド：
2020073513.tif 000033
の実質的な非晶形。
〔１８〕
〔２〕に記載の結晶形を、眼科的に許容されるそのための担体の中に、治療効果のある量を含む、医薬組成物。
〔１９〕
〔９〕に記載の結晶形を、眼科的に許容されるそのための担体の中に、治療効果のある量を含む、医薬組成物。
〔２０〕
〔１７〕に記載の非晶形を、眼科的に許容されるそのための担体の中に、治療効果のある量を含む、医薬組成物。
〔２１〕
眼内圧亢進の治療が必要な患者に対して、〔１８〕に記載の組成物を投与することを含む、眼内圧亢進の治療方法。
〔２２〕
眼内圧亢進の治療が必要な患者に対して、〔１９〕に記載の組成物を投与することを含む、眼内圧亢進の治療方法。
〔２３〕
眼内圧亢進の治療が必要な患者に対して、〔２０〕に記載の組成物を投与することを含む、眼内圧亢進の治療方法。
〔２４〕
緑内障の治療が必要な患者に対して、〔１８〕に記載の組成物を投与することを含む、緑内障の治療方法。
〔２５〕
緑内障の治療が必要な患者に対して、〔１９〕に記載の組成物を投与することを含む、緑内障の治療方法。
〔２６〕
緑内障の治療が必要な患者に対して、〔２０〕に記載の組成物を投与することを含む、緑内障の治療方法。
〔２７〕
前記７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物：
2020073513.tif 000034
のＡ形の、その非晶状態からの製造方法であって：
（ａ）前記化合物を適切な希釈剤に懸濁及び／または溶解し、
（ｂ）得られた懸濁液及び／または溶液を：
（ｉ）そこからの希釈剤の蒸発に適した条件にかけ、その後、得られた油を適切な非極性溶媒を用いてトリチュレートし、
（ｉｉ）その温度を徐々に下げ、さらに、
（ｉｉｉ）（ａ）その懸濁液を室温で前記化合物の結晶が生成するのに十分な時間保管するか、または（ｂ）十分な非溶媒をそれに徐々に加えて、前記化合物のそこからの析出を促進することを含む方法。
〔２８〕
前記７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物
2020073513.tif 000035
のＢ形の、前記非晶状態からの製造方法であって：
（ａ）前記化合物を適切な希釈剤に懸濁及び／または溶解し、
（ｂ）得られた懸濁液及び／または溶液を：
（ｉ）そこからの希釈剤の蒸発に適した条件にかけ、その後、得られた油を適切な極性溶媒を用いてトリチュレートし、
（ｉｉ）その温度を徐々に下げ、さらに、
（ｉｉｉ）（ａ）その懸濁液を室温で前記化合物の結晶が生成するのに十分な時間保管するか、または（ｂ）十分な非溶媒をそれに徐々に加えて、前記化合物のそこからの析出を促進することを含む方法。
〔２９〕
前記７‐［３α，５α‐ジヒドロキシ‐２‐（３α‐ヒドロキシ‐５‐（３‐（２，５‐ジクロロ）チエニル）‐１Ｅ‐ペンテニル）シクロペンチル］‐５Ｚ‐へプテンアミド化合物
2020073513.tif 000036
のＡ形の、そのＢ形への転換方法であって、前記化合物のＡ形を、少なくとも７２時間、常温で相対湿度約５９％にさらすことを含む方法。
【外国語明細書】
2020073513000001.pdf