(57)【要約】【課題】天然物由来の化合物の中からしわ改善作用を有するものを見出し、それを有効成分とするしわ改善剤を提供する。【解決手段】本発明のしわ改善剤の有効成分として、グリチルリチン酸ジカリウムを用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分とすることを特徴とするしわ改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、天然物由来の化合物を有効成分とするしわ改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の表皮および真皮は、表皮細胞、線維芽細胞ならびにこれらの細胞の外にあって皮膚構造を支持するコラーゲン、エラスチン等の細胞外マトリックスにより構成されている。若い皮膚においては線維芽細胞の増殖は活発であり、線維芽細胞、細胞外マトリックス成分等の皮膚組織の相互作用が恒常性を保つことにより柔軟性、弾力性等が確保され、肌は外見的にも張りや艶がある状態に維持される。
【０００３】
ところが、紫外線の照射、空気の著しい乾燥、過度の皮膚洗浄等、ある種の外的因子の影響があったり、加齢が進んだりすると、細胞外マトリックスの主要構成成分であるコラーゲン、エラスチン等の産生量が減少するとともに、分解や変質を引き起こす。その結果、皮膚の柔軟性や弾力性が低下し、肌は張りや艶を失い、しわ等の老化症状を呈するようになる。
【０００４】
しわの形成を抑制する成分や、しわを改善する成分として、多種多様なものが提案されているが（例えば、特許文献１〜２参照）、新たな有効成分に対する需要は依然として大きいのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平０９−２５５５４８号公報
【特許文献２】特開２００５−００８５７１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、天然物由来の化合物の中からしわ改善作用を有するものを見出し、それを有効成分とするしわ改善剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために、本発明のしわ改善剤は、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分とすることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分とすることにより、作用効果に優れたしわ改善剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本実施形態のしわ改善剤は、グリチルリチン酸ジカリウムを有効成分とするものである。
【００１０】
グリチルリチン酸ジカリウムは、グリチルリチン酸と水酸化カリウム（ＫＯＨ）等とを反応させることにより得ることができ、グリチルリチン酸は、グリチルリチン酸を含有する植物抽出物から単離・精製することにより得ることができる。なお、グリチルリチン酸を含有する植物抽出物には、グリチルリチン酸を含有する植物を抽出原料として得られる抽出液、当該抽出液の希釈液若しくは濃縮液、当該抽出液を乾燥して得られる乾燥物、又はこれらの粗精製物若しくは精製物のいずれもが含まれる。
【００１１】
グリチルリチン酸を含有する植物抽出物は、植物の抽出に一般に用いられている方法によって得ることができる。グリチルリチン酸を含有する植物としては、例えば、甘草等が挙げられる。
【００１２】
甘草は、マメ科グリチルリーザ（Glycyrrhiza）属に属する多年生草本である。甘草には、グリチルリーザ・グラブラ（Glychyrrhiza glabra）、グリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）、グリチルリーザ・ウラレンシス（Glychyrrhiza uralensis）、グリチルリーザ・アスペラ（Glychyrrhiza aspera）、グリチルリーザ・ユーリカルパ（Glychyrrhiza eurycarpa）、グリチルリーザ・パリディフロラ（Glychyrrhiza pallidiflora）、グリチルリーザ・ユンナネンシス（Glychyrrhiza yunnanensis）、グリチルリーザ・レピドタ（Glychyrrhiza lepidota）、グリチルリーザ・エキナタ（Glychyrrhiza echinata）、グリチルリーザ・アカンソカルパ（Glychyrrhiza acanthocarpa）等、様々な種類のものがあり、これらのうち、いずれの種類の甘草を抽出原料として使用してもよいが、特にグリチルリーザ・グラブラ（Glychyrrhiza glabra）、グリチルリーザ・ウラレンシス（Glychyrrhiza uralensis）、及びグリチルリーザ・インフラータ（Glychyrrhiza inflata）を抽出原料として使用することが好ましい。
【００１３】
抽出原料として使用し得る甘草の構成部位としては、通常、根部、根茎部等の地下部、またはこれらの部位の混合物等が用いられる。
【００１４】
上記植物からの抽出物は、抽出原料を乾燥した後、そのまま又は粗砕機を用いて粉砕し、抽出溶媒による抽出に供することにより得ることができる。乾燥は天日で行ってもよいし、通常使用される乾燥機を用いて行ってもよい。また、ヘキサン等の非極性溶媒によって脱脂等の前処理を施してから抽出原料として使用してもよい。脱脂等の前処理を行うことにより、極性溶媒による抽出処理を効率よく行うことができる。
【００１５】
抽出溶媒としては、極性溶媒を使用することが好ましく、例えば、水、親水性有機溶媒等が挙げられ、これらを単独で又は２種以上を組み合わせて、室温又は溶媒の沸点以下の温度で使用することが好ましい。
【００１６】
抽出溶媒として使用し得る水としては、純水、水道水、井戸水、鉱泉水、鉱水、温泉水、湧水、淡水等のほか、これらに各種処理を施したものが含まれる。水に施す処理としては、例えば、精製、加熱、殺菌、濾過、イオン交換、浸透圧調整、緩衝化等が含まれる。したがって、本実施形態において抽出溶媒として使用し得る水には、精製水、熱水、イオン交換水、生理食塩水、リン酸緩衝液、リン酸緩衝生理食塩水等も含まれる。
【００１７】
抽出溶媒として使用し得る親水性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の炭素数１〜５の低級脂肪族アルコール；アセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトン；１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等の炭素数２〜５の多価アルコール等が挙げられる。
【００１８】
２種以上の極性溶媒の混合液を抽出溶媒として使用する場合、その混合比は適宜調整することができる。例えば、水と低級脂肪族アルコールとの混合液を抽出溶媒として使用する場合には、水と低級脂肪族アルコールとの混合比が９：１〜１：９（容量比）であることが好ましく、７：３〜２：８（容量比）であることがさらに好ましい。また、水と低級脂肪族ケトンとの混合液を使用する場合には、水と低級脂肪族ケトンとの混合比が９：１〜２：８（容量比）であることが好ましく、水と多価アルコールとの混合液を使用する場合には、水と多価アルコールとの混合比が５：５〜１：９（容量比）であることが好ましい。
【００１９】
抽出処理は、抽出原料に含まれる可溶性成分を抽出溶媒に溶出させ得る限り特に限定はされず、常法に従って行うことができる。例えば、抽出原料の５〜１５倍量（質量比）の抽出溶媒に、抽出原料を浸漬し、常温又は還流加熱下で可溶性成分を抽出させた後、濾過して抽出残渣を除去することにより抽出液を得ることができる。得られた抽出液から溶媒を留去するとペースト状の濃縮物が得られ、この濃縮物をさらに乾燥すると乾燥物が得られる。
【００２０】
以上のようにして得られた抽出液、当該抽出液の濃縮物又は当該抽出液の乾燥物からグリチルリチン酸ジカリウムを単離・精製する方法は、特に限定されるものではなく、常法により行うことができる。例えば、抽出物を展開溶媒に溶解し、シリカゲルやアルミナ等の多孔質物質、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体やポリメタクリレート等の多孔性樹脂等を用いたカラムクロマトグラフィーに付して、グリチルリチン酸ジカリウムを含む画分を回収する方法等が挙げられる。この場合、展開溶媒は使用する固定相に応じて適宜選択すればよいが、例えば固定相としてシリカゲルを用いた順相クロマトグラフィーにより抽出物を分離する場合、展開溶媒としてはクロロホルム：メタノール＝９５：５等が挙げられる。さらに、カラムクロマトグラフィーにより得られたグリチルリチン酸ジカリウムを含む画分を、ＯＤＳを用いた逆相シリカゲルクロマトグラフィー、再結晶、液−液向流抽出、イオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィー等の任意の有機化合物精製手段を用いて精製してもよい。
【００２１】
このようにして得られるグリチルリチン酸を、常法により水酸化カリウム（ＫＯＨ）等と反応させることで、グリチルリチン酸ジカリウムを得ることができる。
【００２２】
以上のようにして得られるグリチルリチン酸ジカリウムは、優れたしわ改善作用を有しているため、しわ改善剤の有効成分として用いることができる。本実施形態のしわ改善剤は、医薬品、医薬部外品、化粧品等の幅広い用途に使用することができる。
【００２３】
本実施形態のしわ改善剤は、グリチルリチン酸ジカリウムのみからなるものでもよいし、グリチルリチン酸ジカリウムを製剤化したものでもよい。製剤化する場合は、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤形に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味・矯臭剤等を用いることができる。しわ改善剤は、他の組成物（例えば、後述する皮膚化粧料等）に配合して使用することができるほか、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等として使用することができる。
【００２４】
本実施形態のしわ改善剤を製剤化した場合、グリチルリチン酸ジカリウムの含有量は、特に限定されるものではなく、目的に応じて適宜設定することができる。
【００２５】
なお、本実施形態のしわ改善剤は、必要に応じて、しわ改善作用を有する他の天然抽出物等を、グリチルリチン酸ジカリウムとともに配合して有効成分として用いることができる。
【００２６】
本実施形態のしわ改善剤の患者に対する投与方法としては、経皮投与、経口投与等が挙げられるが、疾患の種類に応じて、その予防・治療等に好適な方法を適宜選択すればよい。また、本実施形態のしわ改善剤の投与量も、疾患の種類、重症度、患者の個人差、投与方法、投与期間等によって適宜増減すればよい。
【００２７】
本実施形態のしわ改善剤は、優れたしわ改善作用を有するため、例えば、皮膚外用剤や飲食品に配合するのに好適である。この場合に、配合するしわ改善剤は、グリチルリチン酸ジカリウムをそのまま配合してもよいし、グリチルリチン酸ジカリウムから製剤化したものを配合してもよい。
【００２８】
ここで、皮膚外用剤としては、その区分に制限はなく、後述する皮膚化粧料のほか、経皮的に使用される医薬部外品、医薬品等を幅広く含むものである。
また、飲食品としては、その区分に制限はなく、経口的に摂取される一般食品、健康食品（機能性飲食品）、保健機能食品（特定保健用食品，栄養機能食品）等を幅広く含むものである。
【００２９】
本実施形態に係るしわ改善剤は、グリチルリチン酸ジカリウムの作用に基づく優れたしわ改善作用を発揮するため、皮膚化粧料に配合するのに好適である。この場合、配合するしわ改善剤は、グリチルリチン酸ジカリウムをそのまま配合してもよいし、グリチルリチン酸ジカリウムから製剤化したものを配合してもよい。上記しわ改善剤を配合することにより、皮膚化粧料にしわ改善作用を付与することができ、皮膚化粧料として特に好適なものとなる。
【００３０】
本実施形態のしわ改善剤を配合し得る皮膚化粧料の種類は特に限定されるものではなく、例えば、軟膏、クリーム、乳液、化粧水、ローション、ジェル、美容オイル、パック、ファンデーション等が挙げられる。
【００３１】
上記しわ改善剤を皮膚化粧料に配合する場合、その配合量は、皮膚化粧料の種類に応じて適宜調整することができるが、好適な配合率は、グリチルリチン酸ジカリウムに換算して約０．０００１〜１０質量％であり、特に好適な配合率は、約０．００１〜１質量％である。
【００３２】
上記皮膚化粧料は、グリチルリチン酸ジカリウムが有するしわ改善作用を妨げない限り、通常の皮膚化粧料の製造に用いられる主剤、助剤又はその他の成分、例えば、収斂剤、殺菌・抗菌剤、美白剤、紫外線吸収剤、保湿剤、細胞賦活剤、消炎・抗アレルギー剤、抗酸化・活性酸素除去剤、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、香料等を併用することができる。このように併用することで、より一般性のある製品となり、また、併用された他の有効成分との間の相乗作用が通常期待される以上の優れた効果をもたらすことがある。
【００３３】
本実施形態のしわ改善剤は、有効成分であるグリチルリチン酸ジカリウムが有する作用を通じて、皮膚のしわを改善するとともに、しわの形成を抑制することができ、これにより、しわの形成に基づく皮膚の老化症状を改善することができ、また、しわの形成に基づく皮膚の老化症状を予防または治療することができる。
【００３４】
本実施形態のしわ改善剤は、優れたしわ改善作用を有するので、これらの作用機構に関する研究のための試薬としても好適に利用することができる。
なお、本実施形態のしわ改善剤は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物（例えば、マウス，ラット，ハムスター，イヌ，ネコ，ウシ，ブタ，サル等）に対して適用することもできる。
【実施例】
【００３５】
以下、配合例および試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の各例に何ら制限されるものではない。なお、下記配合例において使用したグリチルリチン酸ジカリウムは、いずれも市販品（丸善製薬社製）である。
【００３６】
〔配合例１〕
下記組成に従い、化粧水を常法により製造した。
グリチルリチン酸ジカリウム                                ０．５質量％
ＰＯＥ・ＰＯＰデシルテトラデシルエーテル                  ０．１０質量％
キサンタンガム                                            ０．５０質量％
クエン酸                                                  ０．０４質量％
クエン酸ナトリウム                                        ０．１６質量％
エデト酸二ナトリウム                                      ０．０３質量％
フェノキシエタノール                                      ０．３０質量％
パラオキシ安息香酸エステル                                ０．１５質量％
精製水                                    残部（全量を１００質量％とする）
【００３７】
〔比較配合例１〕
グリチルリチン酸ジカリウムを配合しなかった以外は配合例１と同様にして、化粧水を製造した。
【００３８】
〔試験例〕しわ改善作用試験
上記のようにして得られた配合例１および比較配合例１の化粧水を用い、以下のようにしてしわ改善作用を試験した。
【００３９】
左右の目尻に同程度のしわを有する３０歳以上６０歳未満の女性２０名を被験者として選抜した。なお、評価部位の皮膚に、試験の結果に影響を及ぼす可能性のある因子（皮膚炎症，湿疹，外傷等）がある者；評価部位に影響を与えるような美容医療（ボトックス注射，ヒアルロン酸やコラーゲンの注入，フォトフェイシャルなど）を受けた経験のある者；などは、被験者から除外した。
【００４０】
各被験者には、左右の目尻の片側に配合例１の化粧水を、もう片側に比較配合例１の化粧水を、それぞれ１日２回、１回あたり約２滴ずつ、４週間にわたって塗布させた。各被験者において両化粧水を左右のどちらに塗布させるかは、無作為に割り付けた。
【００４１】
試験開始日、および試験開始４週後にレプリカを採取し、斜光照明を用いた二次元画像解析により評価した。すなわち、洗顔後、環境試験室（室温２１℃，湿度５０％）で２０分間以上馴化後、レプリカ剤（製品名「ＳＩＬＦＬＯ」，Flexico社製）を用いてレプリカを採取した。得られたレプリカについて、外眼角から顔の外側に約５ｍｍ離れた点を基点とする一辺１０ｍｍの正方形を主たる解析領域とし、試験開始日および試験開始４週後のレプリカで解析範囲の位置を合わせて解析した。解析には、反射用レプリカ解析システムASA-03RXDおよび反射型3次元皮膚解析ソフトVersion 3.45（アサヒバイオメッド社製）を用い、しわ面積率（％）について評価した。得られた結果について、試験開始日と試験開始４週後との群内比較、および試験開始日から試験開始４週後への変化量の群間比較には、対応のあるｔ検定を行った。
結果を表１に示す。
【００４２】
【表１】
2020073585.tif 000002
【００４３】
表１に示すように、配合例１の塗布部位においては、試験開始日と比較して、試験開始４週後で低下の傾向が認められた（変化量：−０．５％±１．２％，ｐ＝０．０９８）。
また、配合例１の塗布部位と比較配合例１の塗布部位とを比較すると、試験開始日から試験開始４週後の変化量において、配合例１の塗布部位（−０．５％±１．２％）と比較配合例１の塗布部位（０．３％±１．５％）との間に有意差（ｐ＝０．０１２）が認められた。
そのため、配合例１（グリチルリチン酸ジカリウム配合）塗布群では、試験期間前後の比較において、さらには比較配合例１塗布群との比較において、目尻のしわが改善されているものと認められた。
【００４４】
〔配合例２〕
下記組成に従い、乳液を常法により製造した。
グリチルリチン酸ジカリウム                                ０．０１ｇ
ホホバオイル                                              ４．００ｇ
１，３−ブチレングリコール                                ３．００ｇ
アルブチン                                                ３．００ｇ
ポリオキシエチレンセチルエーテル（20E.O.）                ２．５０ｇ
オリーブオイル                                            ２．００ｇ
スクワラン                                                ２．００ｇ
セタノール                                                ２．００ｇ
モノステアリン酸グリセリル                                ２．００ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）          ２．００ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                                  ０．１５ｇ
黄杞エキス                                                ０．１０ｇ
イチョウ葉エキス                                          ０．１０ｇ
コンキオリン                                              ０．１０ｇ
オウバクエキス                                            ０．１０ｇ
カミツレエキス                                            ０．１０ｇ
香料                                                      ０．０５ｇ
精製水                                    残部（全量を１００ｇとする）
【００４５】
〔配合例３〕
下記組成のクリームを常法により製造した。
グリチルリチン酸ジカリウム                                １．０ｇ
クジンエキス                                              ０．１ｇ
オウゴンエキス                                            ０．１ｇ
流動パラフィン                                            ５．０ｇ
サラシミツロウ                                            ４．０ｇ
スクワラン                                              １０．０ｇ
セタノール                                                ３．０ｇ
ラノリン                                                  ２．０ｇ
ステアリン酸                                              １．０ｇ
オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（20E.O.）          １．５ｇ
モノステアリン酸グリセリル                                ３．０ｇ
油溶性甘草エキス                                          ０．１ｇ
１，３−ブチレングリコール                                ６．０ｇ
パラオキシ安息香酸メチル                                  １．５ｇ
香料                                                      ０．１ｇ
精製水                                    残部（全量を１００ｇとする）
【００４６】
〔配合例４〕
下記組成の美容液を常法により製造した。
グリチルリチン酸ジカリウム                                ０．１ｇ
カミツレエキス                                            ０．１ｇ
ニンジンエキス                                            ０．１ｇ
キサンタンガム                                            ０．３ｇ
ヒドロキシエチルセルロース                                ０．１ｇ
カルボキシビニルポリマー                                  ０．１ｇ
１，３−ブチレングリコール                                ４．０ｇ
グリセリン                                                ２．０ｇ
水酸化カリウム                                            ０．２５ｇ
香料                                                      ０．０１ｇ
防腐剤（パラオキシ安息香酸メチル）                        ０．１５ｇ
エタノール                                                ２．０ｇ
精製水                                    残部（全量を１００ｇとする）
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明のしわ改善剤は、しわの形成に基づく皮膚の老化症状の改善などに大きく貢献できる。