(57)【要約】      （修正有）【課題】旅行者下痢症及び肝性脳症の治療に有用なリファキシミンに関し、フィルムコーティング錠剤等の固形製剤中並びに前記製剤の製造中において、異なる多形形態に変化せず安定な、リファキシミンの新規多形形態の提供。【解決手段】８５／１５±３、好ましくは８７／１３の相対比率であるα／β形態のリファキシミン多形混合物であって、５．３２（１１％）、５．７８（１９％）、６．５０（２７％）、７．２４（４５％）、７．８２（６１％）、８．８０（１００％）、１０．５０（５９％）、１１．０２（３５％）、１１．５８（３２％）、１３．０８（２０％）、１４．４２（２６％）、１７．３２（４８％）、１７．６８（９３％）、１８．５８（７９％）、１９．５２（６１％）、２１．０４（５２％）、２１．６０（３０％）、及び２１．９２（４６％）に２シータ値（相対強度）を示す特定のＸ線スペクトルで規定されるリファキシミン多形混合物。【選択図】図４
2020073486.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
８５／１５±３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物。
【請求項２】
請求項１に記載のリファキシミン多形混合物の製造方法であって：
ａ）１モル当量のリファマイシンＯを、２０℃〜３０℃の間の温度にて１：２〜１：３の間の体積比の水およびエチルアルコールの溶媒混合液中で２または３当量の２−アミノ−４−メチルピリジンと反応させて反応物を得；
ｂ）２０〜３０℃で前記反応物を、アスコルビン酸、続いて水およびエチルアルコールの混合液および濃塩酸溶液で処理し、前記反応物のｐＨを６．０〜６．５の最終値に調整して、懸濁液を得；
ｃ）前記懸濁液を濾過し、得られた固形物を水／エチルアルコール溶媒混合液で洗浄して、湿った粗リファキシミンを得；
ｄ）湿った粗リファキシミンを、５０℃〜６０℃の温度でエチルアルコール中に溶解させ、水を加え、次いで前記懸濁液の温度を１〜３時間攪拌させた状態で２８〜３３℃に下げることによって湿った精製リファキシミンを沈殿させ、結晶化混合物を１〜２時間攪拌させた状態で２０〜２５℃に冷却し、そして最後に前記結晶化混合物の沈殿を得るまでの一定の時間、０〜５℃に冷却させることによって沈殿させることによって精製し；
ｅ）前記懸濁液をフィルタードライヤーで濾過し、得られた固形物を水で洗浄し、続いて
ｆ）３８〜４２℃の範囲の温度で常圧にて不活性ガス気流下で６±２％の最終的な含水量に達する一定の時間まで攪拌させながら乾燥させること
を特徴とする方法。
【請求項３】
医薬として使用するための、請求項１に記載のリファキシミン多形混合物。
【請求項４】
旅行者下痢症および肝性脳症の治療における使用のための、請求項１に記載のリファキシミン多形混合物。
【請求項５】
請求項１に記載のリファキシミン多形混合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項６】
固形製剤の製造のための、請求項１に記載のリファキシミン多形混合物の使用。
【請求項７】
請求項１に記載のリファキシミン多形混合物を含む、フィルムコーティング錠剤。
【請求項８】
請求項７に記載のフィルムコーティング錠剤の製造方法であって、下記の工程：
ａ’）請求項１に記載のリファキシミンα／β多形混合物を、適当な賦形剤と室温で混合して、均一な混合物を得；
ｂ’）工程ａ’）からの前記混合物を乾式造粒／圧縮で処理し、これをふるいにかけて、混合物を得；
ｃ’）工程ｂ’）で得られた前記混合物を圧縮して、錠剤を供し； 
ｄ’）工程ｃ’）で得られた前記錠剤を、適当なコーティングを用い、適宜、通常の賦形剤を用いて、コーティングすること
を特徴とする方法。
【請求項９】
工程ｄ’）において、前記通常の賦形剤が、可塑剤および／または乳白剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項２に記載の方法の工程ａ）〜ｃ）によって得られた湿った粗リファキシミンの多形形態。
【請求項１１】
請求項２に記載の方法の工程ｄ）〜ｅ）によって得られた湿った精製リファキシミンの多形形態。
【請求項１２】
８５／１５±３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物の製造方法における中間体としての請求項１０に記載の湿った粗リファキシミンの使用。
【請求項１３】
８５／１５±３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物の製造方法における中間体としての請求項１１に記載の湿った精製リファキシミンの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学、特に、医化学、さらに、活性医薬成分（ＡＰＩ）の製造の分野に関連する。
【背景技術】
【０００２】
リファキシミン（ＣＡＳ登録番号８０６２１−８１−４によって同定される化合物）は、Ａｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎによって１９８１年に最初に開示された非呼吸性合成リファマイシン抗生物質であり（ＢＥ８８８８９５）；この化合物は、現在、旅行者下痢症および肝性脳症の治療のための療法で利用されている。リファキシミンに対して行われた薬物動態試験により、この化合物は腸からほとんど吸収されないことが確認された（Cellai, L.; Cerrini, S.; Brufani, M.; Marchi, E.; Mascellani, G.; Montecchi, L.  Structure-activity relationships in 4-deoxypyrido(1',2'-1.2)imidazo(5.4-c)rifamycin SV derivatives. Chemioterapia (1983), 2(5. Suppl.: Mediterr. Congr. Chemother., Proc., 3rd, 1982), 53-4）。
【０００３】
リファキシミンの構造式は、下記
【化１】
2020073486.tif 000003
である。この体内吸収の欠如のため、リファキシミンは、胃腸管以外で用いられず、優れた安全性プロファイルを示す。
【０００４】
文献データによると、この物質は、ギリシャ文字で同定された異なる結晶形態で同定され得ることが確認され：α、β、およびγ形態が２００４年に開示され（Ａｌｆａ ＷａｓｓｅｒｍａｎによるＥＰ１５５７４２１）、２００６年にεおよびδ形態（Ａｌｆａ ＷａｓｓｅｒｍａｎによるＥＰ１６９８６３０）、２００９年にζ、η、α乾燥、ι形態（Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によるＷＯ２００９１０８７３０）、２０１１年にΚおよびθ形態（Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によるＷＯ２０１１１５３４４４）が開示されている。さらに、リファキシミンは、アモルファス形態（Ｃｉｐｌａ ＬｉｍｉｔｅｄによるＷＯ２００８０３５１０９）およびアモルファスハロ形態（ＷＯ２０１１０８０６９１）で存在しうることが知られている。
【０００５】
リファキシミンの多形形態α（Ｘｉｆａｘａｎ（登録商標）の商品名で販売されている結晶形態）は、非吸収性薬物と考えられているが、つい最近の薬理学的試験の結果（例えば、G. C. Viscomi et al. Crystal forms of Rifaximin and their effect on pharmaceutical properties Cryst Eng Comm, 2008. 10. 1074-1081を参照）により、上記に記載の結晶形態のいくつか、例えばγおよびδ形態は著しく吸収されうることが示唆された。
【０００６】
さらに、上記で引用される文献データにより、リファキシミンの公知の多形形態は、相対湿度の異なる値に曝されると容易にそれらの多形形態を変化しうることが示され：例えば、無水αおよびδ形態は、一水和物のβ形態を減圧下にて異なる温度（３０−６５℃）で乾燥させることによって得ることができ、無水α形態は、５６％の相対湿度で４０時間後に対応する一水和物のβ形態に変換することができる（ＥＰ１５５７４２１）。
【０００７】
本発明者らは、所望されるαまたはα／β混合物を一貫して得るだけではなく、望ましくないγ多形形態または他の多形混合物を得ることから、特に、ＥＰ１５５７４２１に記載の結晶化および乾燥条件（バイコニカルドライヤーのような従来の静力学的もしくは動力学的ドライヤーを使用）が重要であることが示されていることを見出した。
【０００８】
リファキシミン多形形態の得られた固形状態の制御は、従来の示差熱量測定分析（ＤＳＣ）および赤外分光法（ＩＲ）がこれらの多形を判別し、定量化することができないため、通常、ＤＲＸ分光法によって行われ；また、カールフィッシャーによって決定される水分含量は、吸収された水と格子内の水を区別することができないため、固形状態についての間接的な情報のみを付与しうる。さらに、リファキシミンについての１つ以上の水和物および無水形態が記載される。
【０００９】
それゆえ、これらの多形形態の変換は、活性医薬成分（ＡＰＩ）および原薬における結晶形態の「一貫性」を保証するために考慮されることが重要であり、必要がある（Guidance for Industry ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry,  Manufacturing, and Controls Information. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) July 2007）。
【００１０】
多形形態の「一貫性」、すなわち、再現性は、特に規制上の要件を考慮すると、非常に重要であることが指摘されるべきである。
【００１１】
最終的に、原薬の製造のためにも、リファキシミンの多形形態の安定性（例えば、フィルムコーティング錠剤）が不可欠である。本発明者らは、湿式造粒法および錠剤化がこのＡＰＩの最初の固形状態を変更しうる実験証拠を示し：例えば、リファキシミンα形態の湿式造粒法（結合剤として精製水の使用を供する方法）により、このＡＰＩの固形状態において無水（α形態）から水和物（β形態）への変化の結果として相当量のリファキシミンβ形態（＜５０％）が得られた。
【００１２】
これらの知見は、原薬の製造中に固形状態の変化を最少にするのに適した適当な固形状態の一貫した収率のリファキシミンのために適当な製造方法が必要であることを示している。
【発明の概要】
【００１３】
驚くべきことに、８５／１５±３の相対比率のα／β混合物からなる新規なリファキシミン形態は、一貫して製造することでき、上記に記載される先行技術の課題を解決することを見出した。
【００１４】
リファキシミンの新規な多形形態の結晶化および乾燥による８５／１５±３の相対比率の一貫したリファキシミンα／β混合物の製造方法が見出された（以下、湿った精製リファキシミンとも称される）。予想外なことに、このリファキシミン８５／１５±３のα／β混合物は、乾式造粒および錠剤化について用いられる物理的処理の影響に対して安定である。
【００１５】
この一貫した混合物リファキシミンα／βの製造は、窒素下において、新規な多形形態の混合物を大気圧で攪拌しながら４０℃で乾燥させることにより得られる。上記に記載の方法により得られた８５／１５±３の相対比率のリファキシミンα／β混合物は、αおよびβ多形形態間の相対比率を合理的に改変することなく、乾式造粒法および錠剤化方法を用いてフィルムコーティング錠剤を製造するために利用することができる。
【００１６】
それゆえ、本発明の目的は、８５／１５±３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物である。
【００１７】
本発明の別の目的は、８５／１５±３の相対比率のα／β形態の前記リファキシミン多形混合物の製造方法である。
【００１８】
本発明の別の目的は、リファキシミンの上記多形混合物を活性成分として含む、医薬組成物、特に、固形製剤である。
【００１９】
本発明の目的は、上記リファキシミン多形を含むフィルムコーティング錠剤と前記フィルムコーティング錠剤の製造方法である。
【００２０】
本発明の別の目的は、医薬として使用するための、特に、旅行者下痢症および肝性脳症の治療におけるリファキシミンの上記多形混合物である。
【００２１】
本発明の別の目的は、８５／１５±３の相対比率のα／β形態の上記リファキシミン多形混合物の製造方法における中間体として得られた湿った粗リファキシミンの多形形態である。
【００２２】
本発明の別の目的は、８５／１５±３の相対比率のα／β形態の上記リファキシミン多形混合物の製造方法における中間体として得られた湿った精製リファキシミンの多形形態である。
【００２３】
本発明の別の目的は、８５／１５±３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物の製造方法における中間体としての上記湿った粗リファキシミンおよび／または上記湿った精製リファキシミンの使用である。
【００２４】
本発明のこれらおよび他の目的は、図面および実施例により下記に詳細に開示される。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、アルファおよびベータ形態の標準的な混合物を用いて得られた検量線である。
【図２】図２は、結晶化前の湿ったリファキシミンのＤＲＸである。
【図３】図３は、乾燥前にフィルタードライヤーで回収した湿ったリファキシミン生成物のＤＲＸである。
【図４】図４は、８５／１５±３の相対比率のリファキシミンα／β多形混合物のＤＲＸである。
【図５】図５は、リファキシミンのコーティングされていない錠剤（乾式造粒および圧縮）のＤＲＸである
【図６】図６は、微結晶セルロースのＤＲＸである。
【図７】図７は、ポリビニルアルコールのＤＲＸである。
【図８】図８は、ＦｅＯ（赤色酸化鉄）のＤＲＸである。
【図９】図９は、パルミトステアリン酸グリセロールのＤＲＸである。
【図１０】図１０は、デンプングリコール酸ナトリウムのＤＲＸである。
【図１１】図１１は、ポリエチレングリコール６０００のＤＲＸである。
【図１２】図１２は、含水二酸化ケイ素のＤＲＸである。
【図１３】図１３は、タルクのＤＲＸである。
【図１４】図１４は、二酸化チタンのＤＲＸである。
【図１５】図１５は、リファキシミンアルファ形態のＤＲＸである。
【図１６】図１６は、リファキシミンベータ形態のＤＲＸである。
【図１７】図１７は、四重水素標識メタノール中のリファキシミン多形混合物の一次元１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明の範囲内において、我々は、「多形性」を多形として公知の複数の形態または結晶構造に存在する固形物質の能力を定義する。
【００２７】
本発明の範囲内において、用語「一貫」および「一貫した」は、「再現性」および「再現可能な」の同義語として用いられる。これらの用語は、当業者、特に、規制当局の要件も考慮して、ＡＰＩの製造の当業者によって十分に理解される。
【００２８】
本発明によれば、８５／１５±３の相対比率のリファキシミンα／β多形混合物の製造方法は、下記の工程を特徴とする：
ａ）１モル当量のリファマイシンＯを、２０℃〜３０℃の間の温度にて１：２〜１：３の間の体積比の水およびエチルアルコールの溶媒混合液中で２または３当量の２−アミノ−４−メチルピリジンと反応させて反応物を得；
ｂ）２０〜３０℃で前記反応物を、アスコルビン酸、続いて水およびエチルアルコールの溶媒混合液および濃塩酸溶液で処理し、前記反応物のｐＨを６．０〜６．５の最終値に調整して、懸濁液を得；
ｃ）前記懸濁液を濾過し、得られた固形物を水／エチルアルコール溶媒混合液で洗浄して、湿った粗リファキシミンを得；
ｄ）湿った粗リファキシミンを、５０℃〜６０℃の温度でエチルアルコール中に溶解させ、水を加え、次いで前記懸濁液の温度を１〜３時間攪拌させた状態で２８〜３３℃に下げることによって湿った精製リファキシミンを沈殿させ、結晶化混合物を１〜２時間攪拌させた状態で２０〜２５℃に冷まし、そして最後に前記結晶化混合物の沈殿を得るまでの一定の時間、０〜５℃に冷却させることにより沈殿させることによって精製し；
ｅ）前記懸濁液をフィルタードライヤーで濾過し、得られた固形物を水で洗浄し、続いて
ｆ）３８〜４２℃の範囲の温度で常圧にて不活性ガス気流下で６±２％の最終的な含水量に達する一定の時間まで攪拌させながら乾燥させること。
【００２９】
本発明の方法で開示される全ての数値および間隔は、絶対的なものとされるべきではないと理解される。いずれの数値または間隔も「約」として当業者によって理解されるべきものである。用語「約」は、本明細書で意図されるように、本明細書で開示される数値がそれ自体正確に示されていなければならないわけではなく、本明細書に開示される技術的効果が達成される限り、この値からの偏差も本発明の範囲内であることを意味する。
【００３０】
本発明による方法の好ましい実施態様において、工程ａ）におけるリファマイシンＯの濃度は、０．２〜０．４Ｍに含まれ、水およびエチルアルコール間の相対比率は、１：２．３であり、反応温度は、２３℃である。
【００３１】
好ましくは、工程ｂ）におけるリファマイシンＯの開始量についてのアスコルビン酸のモル当量は、１／８〜１／１０の範囲に含まれる。水およびエチルアルコールの相対比率は、６５／３５〜６０／４０の範囲に含まれ、塩酸の最終濃度は、２．５Ｍ〜３．５Ｍの範囲に含まれる。
【００３２】
好ましくは、工程ｅ）におけるリファマイシンＯの開始量およびフィルタードライヤーのフィルター表面の間の相対比率は、１ｇ／０．６ｃｍ２〜１ｇ／１．５７ｃｍ２の間に含まれる。
【００３３】
好ましくは、工程ｆ）における攪拌速度は、約１５ｒｐｍ／分であり、好ましい温度は、４０℃であり、乾燥時間は、典型的に、２０〜２５時間の範囲の時間間隔で保つことができ、より好ましくは、約２１時間である。好ましくは、工程ｆ）の不活性ガスは、窒素である。
【００３４】
工程ｆ）は、必要に応じて、リファキシミンの得られた多形形態の相対比率に影響を与えることなく不連続的に行うことができる。
【００３５】
本発明による工程ｃ）から回収された湿った粗リファキシミンは、（相対強度）：４．８８（８７％）、７．７８（７４％）、１２．７６（５７％）、１４．０８（５９％）、１４．６６（４６％）、１７．８０（５０％）、１８．３４（６９％）、１９．７８（８０％）、２１．２２（７０％）、２１．９２（７４％）、２３．１８（８０％）、２５．３０（１００％）（図２）の特徴的な２シータ値のＸ線スペクトルによって特徴付けられる。
【００３６】
本発明による工程ｅ）から回収された湿った精製リファキシミンは、（相対強度）：５．７８（１５％）、７．３２（２７％）、８．１６（４０％）、９．２０（４４％）、１０．７４（５０％）、１７．５６（４２％）、１８．０４（７５％）、１８．７０（１００％）、２０．０２（５４％）、２１．２４（７３％）、２２．３２（５４％）、２３．６２（４６％）、２５．６６（６１％）（図３）の特徴的な２シータ値のＸ線スペクトルによって特徴付けられる。
【００３７】
本発明による工程ｆ）から回収されたリファキシミンα／β多形混合物８５／１５±３は、（相対強度）：５．３２（１１％）、５．７８（１９％）、６．５０（２７％）、７．２４（４５％）、７．８２（６１％）、８．８０（１００％）、１０．５０（５９％）、１１．０２（３５％）、１１．５８（３２％）、１３．０８（２０％）、１４．４２（２６％）、１７．３２（４８％）、１７．６８（９３％）、１８．５８（７９％）、１９．５２（６１％）、２１．０４（５２％）、２１．６０（３０％）、２１．９２（４６％）（図４）の特徴的な２シータ値のＸ線スペクトルによって特徴付けられる。
【００３８】
一般に、本発明による方法において、リファマイシンＯは、２０〜３０℃で攪拌させながら上記に開示される割合の脱塩水およびエチルアルコールの混合液中に分散され、次いで２−アミノ−４−メチルピリジンを入れた。反応混合液は、反応させるために十分な時間、好ましくは、２０〜２５℃で２０〜２５時間攪拌させながら保った。
【００３９】
この間、Ｌ−アスコルビン酸を前記反応混合物に加え、ｐＨを、２０〜３０℃で攪拌させながら、水／エタノール溶液（例えば、６２／３８ｖ／ｖ）中の３Ｍ ＨＣｌを加えることにより６．０〜６．５の最終値に調整した。続いて、反応混合液を、大量の沈殿物を得るために十分な時間、通常、２時間攪拌しながら８〜１２℃に冷まし、前記懸濁液をブフナー（または他の同等物）フィルターで濾過した。前記フィルター上の回収された固形物をエタノール／水混合液、例えば、１／１のｖ／ｖで洗浄し、そのまま結晶化の次の工程に利用した。
【００４０】
次いで、前の工程で回収した湿った生成物をエタノール中に分散させ、溶液が得られるまで攪拌しながら加熱する。利便的に、加熱は約５０〜６０℃である。続いて、水を加熱温度、利便的に、約５０〜６０℃を保ちながら加える。反応混合液を２８〜３３℃に下げて、沈殿物を得る。得られた懸濁液を２時間攪拌しながら２８〜３３℃で保ち、続いて２０〜２５℃に下げ、この温度で１時間攪拌し、最終的に０〜５℃まで冷却し、この温度で大量の沈殿物を得るために必要となる時間、通常、１時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固形物を水で洗浄する。
【００４１】
フィルター上に回収された湿った精製リファキシミン（特徴的なＤＲＸ（粉末）スペクトルによって規定される新規な多形形態；図３）を、４０℃の温度で不活性ガス気流下にて攪拌させながら乾燥させて（例えば、２１時間）、６．０±２％の含水量に達した（カールフィッシャー法によって決定する）。８５／１５±３の相対比率のα／β多形混合物としてのリファキシミンが得られる。
【００４２】
本発明による方法は、複数回の反復後に±３％の変動（α／β多形混合物の８２／１８〜８８／１２）で同一多形混合物を得る有利な一貫性を示す。
【００４３】
有利なことに、本発明の方法によって得られたα／β多形混合物は、室温で６ヶ月まで保存した場合に安定である。
【００４４】
本発明で開示のリファキシミン混合物は、それを活性成分として含有する医薬組成物の製造に非常に有用である。
【００４５】
前記組成物は、従来のベヒクル、賦形剤、製剤化成分のいずれかを含み、当該技術分野で一般的な知識に従って製造することができる。一般的な参考文献は、例えば、Remington "The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition Pharmaceutical Press中に見出される。
【００４６】
本発明の好ましい実施態様において、上記に開示のリファキシミン混合物は、フィルムコーティング錠剤の製造に有用である。
【００４７】
前記組成物は、当該技術分野で一般的な知識に従って製造することができる。一般的な参考文献は、例えば、Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Production and Processes, Shayne Cox Gad, John Wiley & Sons, 2008中で見出される。
【００４８】
前記組成物には、固体医薬組成物のコーティング技術で用いられる従来のベヒクル、賦形剤、製剤化成分のいずれか、例えば、タルク、微結晶セルロース、パルミトステアリン酸グリセロール、デンプングリコール酸ナトリウム、含水二酸化ケイ素が含まれる。
【００４９】
よって、本発明の別の目的は、下記工程を特徴とするフィルムコーティング錠剤の製造方法である：
ａ’）８５／１５±３の相対比率のリファキシミンα／β多形混合物を、適当な賦形剤と室温で混合して、均一な混合物を得；
ｂ’）工程ａ’）からの前記混合物を乾式造粒／圧縮により処理し、これを２０メッシュシーブでふるいにかけて、混合物を得；
ｃ’）工程ｂ’）で得られた混合物を圧縮して、１’２０’’±１５’’の３７℃における精製水中での崩壊時間を有する錠剤を得；
ｄ’）工程ｃ’）で得られた錠剤を、適当なコーティング剤、可塑剤、および乳白剤を用いてコーティングすること。
【００５０】
工程ａ’）は、好ましくは、賦形剤、例えば、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセロール、含水二酸化ケイ素およびタルクを用いて、３３±３％、４±０．４％、４．９±０．５％、０．５±０．０５％、および３．０±０．３％の範囲の相対比率で実施することができる。
【００５１】
工程ｄ’）は、好ましくは、コーティング剤、例えば、ポリビニルアルコールまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース、可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸エステル、トリアセチン、ならびに乳白剤、例えば、二酸化チタンおよびアルミニウムラッカー、より好ましくは、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールおよび二酸化チタンを用いて実施することができる。
【００５２】
本発明による工程ｃ’）から回収したコーティングされていない錠剤は、（相対強度）：５．２８（１５％）、５．７８（２３％）、６．５２（４６％）、７．２６（４７％）、７．８８（７５％）、８．８２（４２％）、１０．５２（４６％）、１１．０２（４５％）、１１．５８（４０％）、１３．１２（３７％）、１４．４８（４２％）、１７．３８（５６％）、１７．７２（６２％）、１８．６２（９３％）、１９．５４（７２％）、２１．１０（８７％）、２１．６４（８２％）、２２．００（１００％）における特徴的な２シータ値のＸ線スペクトルによって特徴付けられる。用いられる賦形剤の下記の診断用ピークはまた、ＤＲＸスペクトルで検出可能である（２シータ値、括弧内は回折ピークの相対強度）：タルクについて１９．１０（５０％）および２８．７２（４０％）；微結晶セルロースについて２２．３６（９９％）；パルミトステアリン酸グリセロールについて２１．１０（８７％）；デンプングリコール酸ナトリウムについて４５．７４（３６％）；含水二酸化ケイ素は、アモルファスであり、回折ピークが存在しない（図５）。
【００５３】
本発明の例示的な実施態様において、上記リファキシミンα／β多形混合物を含むフィルムコーティング錠剤は、錠剤化混合物を開始物質として調製する。前記リファキシミンα／β多形混合物は、フィルムコーティング錠剤の技術分野で公知の通常の賦形剤、例えば、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、パルミトステアリン酸グリセロールおよびタルクと混合する。他の賦形剤は、当該技術分野における一般的な知識に従って用いることができる。構成成分は、適する混合装置において均一な混合物を得るために十分な時間混合する。典型的には、数分で充分である。次いで、得られた混合物は、従来のコンパクター（例えば、ＷＰ５０ Ｎ／７５コンパクター）を用いることにより圧縮／造粒する。得られた造粒物は、適する大きさ、例えば、約２０メッシュなどのシーブで仕上げる。滑沢剤、例えば、１つまたはそれ以上のパルミトステアリン酸グリセロール、タルク、含水二酸化ケイ素を加える。利便的に、賦形剤もまた、造粒物と同一サイズのシーブに前もって通す。混合は、適する混合機において、適する時間、典型的に、数分間行われる。前記混合物は、ロータリー打錠機または他の従来の装置のいずれかによって圧縮される。
【００５４】
好ましい実施態様において、本発明による錠剤は、下記の技術的特徴を有する：硬度−１８．４９±１．３０Ｋｐ；厚さ−５．４８±０．０６ｍｍ；摩損度−０．０５８％；３７℃における精製水中での崩壊時間−１’２０’’。
【００５５】
フィルムコーティングは、適する公知技術のいずれか、例えば、フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルアルコールまたは他の同等物）および可塑剤（例えば、ポリエチレングリコールまたは他の同等物）を含有し、必要であれば、乳白剤（例えば、二酸化チタン）および／または着色剤（例えば、赤色酸化鉄）を含有していてもよい水懸濁液をスプレーすることによるコーティングパンによって施される。好ましくは、コーティングされた錠剤は、全コーティング工程を通して、４０℃以下の温度で錠剤ベッドを保ちながら製造する。
【００５６】
包装は、従来の製造工程に従って行われ、例えば、アルミニウム／プラスティックブリスターである。
【００５７】
本発明の別の目的によれば、本明細書に開示のリファキシミン多形混合物は、医薬として使用するため、特に、旅行者下痢症および肝性脳症の治療のためのものである。
【００５８】
投与用量、方法、および臨床的適応は、例えば、コーティング錠剤またはコーティングされていない錠剤、硬および軟ゼラチンカプセル剤、ならびに密封された袋中の散剤についてＵＳ７９０２２０６、ＵＳ７９０６５４２、ＵＳ８１５８６４４およびＵＳ７９２８１１５に示されるように、一般的知識に基づいて、当業者によって決定することができる。
【実施例】
【００５９】
下記の実施例は、本発明をさらに示す。
【００６０】
材料および方法
Ｘ線回折スペクトルは、５．０００〜６０．０００の開始角度［１／２ ２−シータ］から回折計（Ｒｉｇａｋｕ−Ｄ−Ｍａｘ）によって記録した。回折図はＣｕ陽極を用いて得た（Ｋα＝１．５４０６０ÅおよびＫα＝１．５４４３９Å）。アルファおよびベータ多形形態間の相対比率は、８０／２０および９０／１０の相対比率の純粋なアルファ（ＤＲＸ：図１５）および純粋なベータ（ＤＲＸ：図１６）形態を混合することによって調製したリファキシミンの２つの試料（これらの試料は、ＥＰ１５５７４２１に従って調製した）を用いて得られた較正曲線を使用してＤＲＸ（粉末）によって決定した。アルファおよびベータ形態間の相対比率を定量化するために考慮される診断用回折ピークは下記である：
・アルファ形態：約５．９ ２シータで回折ピーク
・ベータ形態：約５．３ ２シータで回折ピーク
【００６１】
前記較正曲線は、５．２ ２シータ（ベータ形態）での回折ピークの強度を５．９ ２シータ（アルファ形態）での回折ピークの強度で割ったものを考慮して作成した（図１を参照）。
【００６２】
実施例１
湿った粗リファキシミンの製造
リファマイシンＯ（５０ｇ）は、室温で攪拌させながら脱塩水（６０ｍｌ）およびエチルアルコール（１４０ｍｌ）の混合液中に分散し、続いて２−アミノ−４−メチルピリジン（２０．８ｇ）を入れた。反応混合液を２０〜３０℃で２０〜２３時間攪拌させながら維持する。
【００６３】
この後、Ｌ−アスコルビン酸（１．４ｇ）を該反応混合液に加え、ｐＨを室温で攪拌させながら３Ｍ ＨＣｌの水／エタノール ６２／３８ ｖ／ｖ溶液を加えることにより、６．０〜６．５の最終値に調整した。次いで、反応混合液を２時間攪拌しながら維持して８〜１２℃に冷まし、ブフナーフィルターで濾過した。該フィルター上で回収した固形物（約９０．２ｇの湿った生成物（乾燥時に５４％の喪失）；３０％の含水量）を１／１のエタノール／水混合液（２４２ｍｌ）で洗浄し、結晶化の次の工程にそのまま使用した。この新規の多形形態は、図２に記載のＤＲＸによって定義される。この多形形態の特徴的な２シータ値（相対強度）は：４．８８（８７％）、７．７８（７４％）、１２．７６（５７％）、１４．０８（５９％）、１４．６６（４６％）、１７．８０（５０％）、１８．３４（６９％）、１９．７８（８０％）、２１．２２（７０％）、２１．９２（７４％）、２３．１８（８０％）、２５．３０（１００％）である。
【００６４】
実施例２
湿った粗リファキシミンからの８３／１７の相対比率のリファキシミンα／β多形混合物の製造
前の工程で回収された湿った粗リファキシミンを、エタノール（８０．５ｍｌ）中に分散させ、５０〜６０℃で攪拌させながら加熱し（溶液を得た）、続いて５０〜６０℃の温度を維持しながら水（１６．５ｍｌ）を加えた。反応混合液を２８〜３３℃に冷まして、沈殿物を得た。得られた懸濁液を２時間攪拌しながら２８〜３３℃で維持し、続いて２０〜２５℃に冷まし、この温度で１時間攪拌し、最終的に０〜５℃にし、この温度で１時間攪拌した。得られた懸濁液を研究室用フィルタードライヤー（ＧＦＤ（登録商標）Ｍｏｄ．ＰＦ００００２ＡＴＥＸ）で濾過し、回収した該固形物を、フィルター上で水（６２．２ｍｌ）にて洗浄した。
【００６５】
フィルター上で回収された湿った生成物（ＤＲＸ粉末で定義され、湿った精製リファキシミンとして同定された；図３）を、４０℃の温度で攪拌させ（１５ｒｐｍ／ｍ）、２１時間窒素気流下で乾燥させて、６．０％の含水量に達した（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒによって決定）。８７／１３の相対比率のα／β多形混合物としてのリファキシミンの３２ｇを得た（図４に記載されるようにＤＲＸ粉末によって決定した）。得られた試料の物理化学的データは、提唱される構造および公表された文献データと一致する（R. Stradi et al. Journal Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 51 (2010), 858-865）；四重水素標識メタノール中の得られた試料の一次元１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）スペクトルを記載した（図１７）。
【００６６】
フィルター上で回収された湿った精製リファキシミンのＤＲＸスペクトルの関連ピークは、下記の２シータ値（相対強度）で検出される：５．７８（１５％）、７．３２（２７％）、８．１６（４０％）、９．２０（４４％）、１０．７４（５０％）、１７．５６（４２％）、１８．０４（７５％）、１８．７０（１００％）、２０．０２（５４％）、２１．２４（７３％）、２２．３２（５４％）、２３．６２（４６％）、２５．６６（６１％）（図３）。
【００６７】
８７／１３の相対比率のリファキシミンα／β多形混合物のＤＲＸスペクトルの関連ピークは、下記の２シータ値（相対強度）で検出される：５．３２（１１％）、５．７８（１９％）、６．５０（２７％）、７．２４（４５％）、７．８２（６１％）、８．８０（１００％）、１０．５０（５９％）、１１．０２（３５％）、１１．５８（３２％）、１３．０８（２０％）、１４．４２（２６％）、１７．３２（４８％）、１７．６８（９３％）、１８．５８（７９％）、１９．５２（６１％）、２１．０４（５２％）、２１．６０（３０％）、２１．９２（４６％）（図４）。
【００６８】
実施例３
多形混合物の一貫性
この方法の一貫性は、この方法を３回繰り返して調べ、±３％の変動性で同一の多形混合物を得た（８２／１８〜８８／１２のα／β多形混合物）。
【００６９】
実施例４
多形混合物の安定性
室温で二重ポリエチレン袋を一時包装として使用したリファキシミンα／β多形混合物８８／１２の試料の安定性を、時間＝０、３ヶ月後および６ヶ月後に同一バッチのＤＲＸ（粉末）解析を繰り返すことによって確認した。
【００７０】
実施例５
８５／１５±３の相対比率のリファキシミンα／β多形混合物の乾式造粒および打錠
打錠混合物の製造
８５／１５±３の相対比率のリファキシミンα／β多形混合物（４５２．８６ｇ）、微結晶セルロース（２５９．９０ｇ／Ｖｉｖａｐｕｒ ＰＨ１０２）、デンプングリコール酸ナトリウム（１６．８２４ｇ）、パルミトステアリン酸グリセロール（２０．０４０ｇ／Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ５）およびタルク（１．２０３ｇ）を、適する混合装置中で５分間混合する。次いで、混合物をコンパクターＷＰ５０ Ｎ／７５を用いて圧縮／造粒した。
【００７１】
これらの造粒物の部分量のみを次の工程に使用した。得られた造粒物（５５６．７６ｇ）を２０メッシュシーブを用いて仕上げ、パルミトステアリン酸グリセロール（１４．８７ｇ／Ｐｒｅｃｉｒｏｌ ＡＴＯ５）、タルク（４．６８ｇ）、含水二酸化ケイ素（２．９７ｇ／Ｓｙｌｏｉｄ ２４４）（全ての賦形剤は前もって２０メッシュシーブスに通してふるいにかけた）を一緒に加え、適する混合機中で５分間混合した。打錠混合物の該組成物は下記のとおりである：
【００７２】
リファキシミン打錠組成物の乾式造粒物
【表１】
2020073486.tif 000004
【００７３】
打錠結果
混合物は、２２ｘ１０ｍｍのオーバルパンチを備えたロータリー打錠機Ｒｏｎｃｈｉ ＥＡ８によって圧縮する。下記の技術的特徴を有する錠剤を得た：硬度−１８．４９±１．３０Ｋｐ；厚さ−５．４８±０．０６ｍｍ；摩損度−０．０５８％；３７℃で精製水中の崩壊時間−１’２０’’。
【００７４】
コーティング錠剤のための製剤を下記に記載する：前記フィルムコーティングを、フィルムコーティング剤（ポリビニルアルコール）および可塑剤（ポリエチレングリコール）および乳白剤（二酸化チタン）および着色剤（赤色酸化鉄）を含有する懸濁水溶液をスプレーすることにより適するコーティングパン中で施した。コーティング錠剤は、全コーティング工程を通して、錠剤ベッドを４０℃以下の温度を保ちながら調製した。
【００７５】
コーティング処理後のリファキシミン錠剤組成物を下記に記載する。
【表２】
2020073486.tif 000005
【００７６】
コーティング前に得られた錠剤を、乳鉢で軽く粉々にし、ＤＲＸ（粉末）により試験した：これらの解析により、リファキシミンは、８５／１５±３のα／β多形形態間の相対比率に変化がなく存在することが確認される（図５）；このＤＲＸスペクトルでは、用いられた賦形剤の下記の診断用ピークで検出される：タルクについて１９．１０（５０％）および２８．７２（４０％）；微結晶セルロースについて２２．３６（９９％）；パルミトステアリン酸グリセロールについて２１．１０（８７％）；デンプングリコール酸ナトリウムについて４５．７４（３６％）；含水二酸化ケイ素はアモルファスであり、回折ピークが存在しない。
【００７７】
図６〜１４では、用いられた賦形剤のＤＲＸスペクトルを収集した；賦形剤の回折ピークは、リファキシミンαおよびβ形態の相対定量について用いられる診断用ピークを妨げない（材料および方法を参照）。
【図１】
2020073486.tif 000006
【図２】
2020073486.tif 000007
【図３】
2020073486.tif 000008
【図４】
2020073486.tif 000009
【図５】
2020073486.tif 000010
【図６】
2020073486.tif 000011
【図７】
2020073486.tif 000012
【図８】
2020073486.tif 000013
【図９】
2020073486.tif 000014
【図１０】
2020073486.tif 000015
【図１１】
2020073486.tif 000016
【図１２】
2020073486.tif 000017
【図１３】
2020073486.tif 000018
【図１４】
2020073486.tif 000019
【図１５】
2020073486.tif 000020
【図１６】
2020073486.tif 000021
【図１７】
2020073486.tif 000022
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月24日(2019.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
８５／１５±３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物であって、
アルファおよびベータ多形形態間の相対比率は、８０／２０および９０／１０の相対比率の図１５に示される純粋なアルファ形態および図１６に示される純粋なベータ形態を混合することによって調製したリファキシミンの２つの試料（これらの試料は、ＥＰ１５５７４２１に従って調製した）を用いて得られた較正曲線を使用してＤＲＸ（粉末）によって決定され、
アルファおよびベータ形態間の相対比率を定量化するために考慮される診断用回折ピークは下記であり：
・アルファ形態：約５．９ ２シータで回折ピーク
・ベータ形態：約５．３ ２シータで回折ピーク
そして、図１に示されるとおり、５．２ ２シータ（ベータ形態）での回折ピークの強度を５．９ ２シータ（アルファ形態）での回折ピークの強度で割ったものを考慮した較正曲線に基づく、リファキシミン多形混合物。
【請求項２】
８７／１３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物であって、
５．３２（１１％）、５．７８（１９％）、６．５０（２７％）、７．２４（４５％）、７．８２（６１％）、８．８０（１００％）、１０．５０（５９％）、１１．０２（３５％）、１１．５８（３２％）、１３．０８（２０％）、１４．４２（２６％）、１７．３２（４８％）、１７．６８（９３％）、１８．５８（７９％）、１９．５２（６１％）、２１．０４（５２％）、２１．６０（３０％）、２１．９２（４６％）の特徴的な２シータ値（相対強度）のＸ線スペクトルによって特徴付けられる、リファキシミン多形混合物。
【請求項３】
８５／１５±３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物の製造方法であって：
ａ）１モル当量のリファマイシンＯを、２０℃〜３０℃の間の温度にて１：２〜１：３の間の体積比の水およびエチルアルコールの溶媒混合液中で２または３当量の２−アミノ−４−メチルピリジンと反応させて反応物を得；
ｂ）２０〜３０℃で前記反応物を、アスコルビン酸、続いて水およびエチルアルコールの混合液および濃塩酸溶液で処理し、前記反応物のｐＨを６．０〜６．５の最終値に調整して、懸濁液を得；
ｃ）前記懸濁液を濾過し、得られた固形物を水／エチルアルコール溶媒混合液で洗浄して、湿った粗リファキシミンを得；
ｄ）湿った粗リファキシミンを、５０℃〜６０℃の温度でエチルアルコール中に溶解させ、水を加え、次いで前記懸濁液の温度を１〜３時間攪拌させた状態で２８〜３３℃に下げることによって湿った精製リファキシミンを沈殿させ、結晶化混合物を１〜２時間攪拌させた状態で２０〜２５℃に冷却し、そして最後に前記結晶化混合物の沈殿を得るまでの一定の時間、０〜５℃に冷却させることによって沈殿させることによって精製し；
ｅ）前記懸濁液をフィルタードライヤーで濾過し、得られた固形物を水で洗浄し、続いて
ｆ）３８〜４２℃の範囲の温度で常圧にて不活性ガス気流下で６±２％の最終的な含水量に達する一定の時間まで攪拌させながら乾燥させること
を特徴とする方法。
【請求項４】
医薬として使用するための、請求項１または２に記載のリファキシミン多形混合物。
【請求項５】
請求項１または２に記載のリファキシミン多形混合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項６】
固形製剤の製造のための、請求項１または２に記載のリファキシミン多形混合物の使用。
【請求項７】
請求項１または２に記載のリファキシミン多形混合物を含む、フィルムコーティング錠剤。
【請求項８】
請求項７に記載のフィルムコーティング錠剤の製造方法であって、下記の工程：
ａ’）請求項１または２に記載のリファキシミンα／β多形混合物を、適当な賦形剤と室温で混合して、均一な混合物を得；
ｂ’）工程ａ’）からの前記混合物を乾式造粒／圧縮で処理し、これをふるいにかけて、混合物を得；
ｃ’）工程ｂ’）で得られた前記混合物を圧縮して、錠剤を供し； 
ｄ’）工程ｃ’）で得られた前記錠剤を、適当なコーティングを用い、適宜、通常の賦形剤を用いて、コーティングすること
を特徴とする方法。
【請求項９】
工程ｄ’）において、前記通常の賦形剤が、可塑剤および／または乳白剤である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
請求項３に記載の方法の工程ａ）〜ｃ）によって得られた湿った粗リファキシミンの多形体であって、４．８８（８７％）、７．７８（７４％）、１２．７６（５７％）、１４．０８（５９％）、１４．６６（４６％）、１７．８０（５０％）、１８．３４（６９％）、１９．７８（８０％）、２１．２２（７０％）、２１．９２（７４％）、２３．１８（８０％）、２５．３０（１００％）の特徴的な２シータ値（相対強度）のＸ線スペクトルによって特徴付けられる、多形体。
【請求項１１】
請求項３に記載の方法の工程ｄ）〜ｅ）によって得られた湿った精製リファキシミンの多形体であって、５．７８（１５％）、７．３２（２７％）、８．１６（４０％）、９．２０（４４％）、１０．７４（５０％）、１７．５６（４２％）、１８．０４（７５％）、１８．７０（１００％）、２０．０２（５４％）、２１．２４（７３％）、２２．３２（５４％）、２３．６２（４６％）、２５．６６（６１％）の特徴的な２シータ値（相対強度）のＸ線スペクトルによって特徴付けられる、多形体。
【請求項１２】
８５／１５±３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物の製造方法における中間体としての請求項１０に記載の湿った粗リファキシミンの使用。
【請求項１３】
８５／１５±３の相対比率のα／β形態のリファキシミン多形混合物の製造方法における中間体としての請求項１１に記載の湿った精製リファキシミンの使用。
【外国語明細書】
2020073486000001.pdf