(57)【要約】      （修正有）【課題】酸化されやすい薬学的に活性な成分を含む組成物の提供。【解決手段】酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を含む安定液体組成物であって、前記活性化合物が、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨまたは式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解、分散または懸濁されており、前記液体ビヒクルが水を実質的に含まない、安定液体組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を含む安定液体組成物であって、前記活性化合物が、式
Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ
または式
Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ
（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解、分散または懸濁されており、前記液体ビヒクルが水を実質的に含まない、安定液体組成物。
【請求項２】
前記活性化合物が多価不飽和脂肪酸またはその誘導体であり、前記誘導体が好ましくはエステルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記多価不飽和脂肪酸またはその誘導体が、オメガ−３もしくはオメガ−６脂肪酸もしくはそれらの誘導体であるか、またはオメガ−３もしくはオメガ−６脂肪酸もしくはそれらの誘導体の混合物である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記オメガ−３脂肪酸が、α−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸およびそれらのエステル誘導体から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
液体半フッ素化アルカンに溶解または分散された１つ以上のオメガ−３脂肪酸またはそのエステル誘導体から本質的になる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈに分散されたドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸またはそれらのアルキルエステル誘導体から本質的になる、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
約０．０１〜１０ｗｔ％の前記活性化合物を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性化合物が、
（ａ）レチノール、レチナール、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノインおよびそれらの誘導体から選択されるレチノイド、または
（ｂ）シロリムス、または
（ｃ）ポリエン化合物、または
（ｄ）シクロピロクスオラミンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記半フッ素化アルカンが、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）４Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８ＨおよびＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）１０Ｈから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
トリグリセリド、リン脂質およびコレステロールまたはそれらの誘導体から選択される脂質賦形剤をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイドおよび免疫調節剤の群から選択される抗炎症化合物をさらに含む、請求項１〜４または８〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記医薬が、眼もしくは眼組織、皮膚または頬粘膜、肛門粘膜、膣粘膜もしくは鼻粘膜に局所投与される、医薬として使用するための請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記医薬が、眼または眼組織の症状または疾患、例えば眼組織の炎症症状もしくは乾性角結膜炎（ドライアイ）またはそれらに関連する症候もしくは症状の処置に使用される、医薬として使用するための請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を安定化する方法であって、式
Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ
または式
Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ
（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに前記活性化合物を溶解、分散または懸濁する工程を含み、前記液体ビヒクルが水を実質的に含まない、方法。
【請求項１６】
前記半フッ素化アルカンが、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）４Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８ＨおよびＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）１０Ｈから選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記活性化合物が、オメガ−３もしくはオメガ−６脂肪酸またはそれらのエステル誘導体またはそれらの混合物から選択される多価不飽和脂肪酸である、請求項１５または１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、酸化されやすい薬学的に活性な成分を含む組成物、具体的には、半フッ素化アルカン系組成物の分野におけるものである。特に、本発明の組成物は、眼の疾患または症状の処置に有用な局所眼科用組成物であり得る。
【背景技術】
【０００２】
化合物の製剤開発では、様々な条件における保存中の活性医薬化合物の安定性は、一般的な関心事である。この側面は、酸化経路を介した分解に対して感受性（ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ）であり、および／または酸化経路を介して分解されやすい化合物の液体製剤に特に関係がある。今日では、高温でやや湿潤な気候の国々（すなわち、ＩＣＨ地域のＩＶｂの国々）でよりいっそう関係があり、これらの国々の高温多湿を考慮した新たな薬物製剤が求められているので、製薬企業にとってますます重要になっている。
【０００３】
酸化は、熱的、光分解的または化学的な手段によって促進され得る。脂肪族二重結合系を含む化合物は、多くの場合、分子酸素によるフリーラジカル連鎖過程を介した酸化分解に対して特に感受性である。
【０００４】
自動酸化としても公知のこのような過程は、一般に、（例えば、開始剤ラジカルによって水素原子が引き抜かれることにより）フリーラジカルが生成される開始過程により始まり、酸素およびさらなる化合物分子が関与する生長段階が続く。２つのラジカル生成物がカップリングすると終了し得る。脂肪族二重結合の立体配置を安定化するフリーラジカルを含む化合物、例えば多価不飽和脂質誘導体のメチレン中断ポリエン系は、一般に、自動酸化に対してより感受性である。これらおよび他の酸化過程は、時間と共に、望ましくなく薬学的に効果的ではない反応生成物の形成および蓄積に容易につながり得る。分解物のいくつかは、有害または毒性であり得る。
【０００５】
抗酸化剤および／または安定剤賦形剤の使用は依然として、このような化合物の酸化を軽減または防止して保存期間を増加させるための主要戦略の１つである。典型的な抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸、トコフェロール誘導体などである。多くの抗酸化剤はフリーラジカルスカベンジャーとして作用し、フリーラジカルを停止させて連鎖過程を阻害することによって作用するであろう。金属イオンキレート剤として作用し得る賦形剤、例えばエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）もまた、酸化反応も触媒し得る微量重金属不純物の影響を制限するのに使用され得る。リポソームまたはシクロデキストリンなどで酸化感受性化合物を封入または遮蔽することも、公知の分解防止方法である。
【０００６】
このような化合物の酸化分解を防止するためのさらなる方策は、液体ビヒクルに溶解した酸素を不活性ガス、例えば窒素でスパージングすることによって除去することであろう。しかしながら、これは消費的でコスト効率の悪い過程であり、加えて、さらなる処理工程中に大気の再導入を防止するためのパッケージングを伴う特別な注意が必要である。
【０００７】
多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡと略されることが多い）は、酸化分解されやすい化合物のクラスである。これらとしては、オメガ−３脂肪酸（ω−３脂肪酸またはｎ−３脂肪酸としても公知である）およびオメガ−６脂肪酸（ω−６脂肪酸またはｎ−６脂肪酸としても公知である）などのオメガ脂肪酸が挙げられる。これらは食事摂取のみによって入手可能であり、多くのヒト代謝過程および機能に関与するので、必須脂肪酸である。このようなものとして、それらは、多種多様な異なる健康状態の処置または予防に有益であると示唆されている。
【０００８】
例えば、これらの化合物は、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）などの眼病変の局所的な処置および予防に有用であることが見出されている。乾性角結膜炎または機能不全涙症候群としても公知のＤＥＤは涙液膜および眼表面の多機能障害であり、不快感、視覚障害および多くの場合にはさらに眼表面の損傷をもたらす。涙液膜の構造、組成、体積および分布ならびにクリアランスの動的安定性の喪失は、ＤＥＤの発症につながり得る。
【０００９】
炎症サイクルは、ドライアイ症状を維持して潜在的に進行させる重要な過程の１つである。オメガ脂肪酸はその抗炎症特性に関連して、ＤＥＤおよびその症候の重症度を軽減し、涙分泌を改善することが見出されている。オメガ−３脂肪酸は、特に、抗炎症性および免疫調節性エイコサノイドであるプロスタグランジン、例えばＰＧＥ１の産生の調節に関連している。それらはまた、ドライアイ疾患に関連する炎症促進性サイトカイン、例えばＩＬ−１およびＴＮＦ−αの発現抑制に関与している。
【００１０】
しかしながら、このような酸化されやすい有効成分を点眼薬などの局所眼科用組成物に製剤化することは、困難であり得る。眼表面との不適合性、毒性または耐性不良により、使用可能な賦形剤そしてそれ故に抗酸化剤および安定剤の選択肢は限られている。しかしながら、同時に、（調製物の変色、不溶物の沈殿などをもたらす）分解を最小限に抑えることがより緊急になっている。
【００１１】
しかしながら、ドライアイ症状およびその症候を局所的に処置するためのオメガ脂肪酸を含む組成物は当技術分野で公知である。大量のこれらの脂肪酸をサプリメントとして経口摂取することによる胃腸不耐性（および全身吸収効果）は、これらの活性分子を眼表面に直接局所投与することによって回避され得る。
【００１２】
例えば、Ｒｅｍｏｇｅｎ（登録商標）Ｏｍｅｇａ（ＴＲＢ  Ｃｈｅｍｅｄｉｃａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓ．Ａ．により販売）は、ドライアイ症状に適応されたオメガ脂肪酸を含む市販の眼科用調製物である。その製品情報に開示されているように、前記調製物は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、抗酸化剤ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）、皮膚軟化剤物質ｃａｒｂｏｐｏｌ９８０、グリセロール、ペミュレンおよび水酸化ナトリウム、リン酸二ナトリウムおよび蒸留水を含有する低張性ヒドロゲルである。前記ヒドロゲル組成物それ自体は、脂質分子（脂肪酸およびビタミンＥ）が分散したマイクロエマルジョンとして記載されている。前記製品は、アルミパウチにパックされた単回投与容器の形態でパッケージされており、使用直後に製品を廃棄することが推奨されている。安定性に関しては、２〜８℃の冷蔵庫内での保存が提案されており、非冷蔵の２５℃未満で保存する場合には保存期間は３カ月である。その熱安定性が低いため、前記製品はコールドチェーンで運送され（すなわち、冷蔵容器で輸送され）、倉庫および薬局では冷蔵下で保存される。したがって、委託は高価であり、温度のモニタリングおよび物流の点で相当な努力を必要とする。
【００１３】
同様に、同じ種類ではないが、眼科用ヒドロゲル組成物が米国特許出願公開第２０１２／００１０２８０号にも開示されている。それには、脂肪酸は、抗酸化剤酢酸トコフェロールの溶液中に溶解しており、酢酸トコフェロールは、油性混合物の最大７５重量％の量で存在することが記載されている。これらは、油性液滴としてヒドロゲル中に分散している。国際公開第２００６／００７５１０号には、オメガ−３およびオメガ−６脂肪酸、ならびに界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）、ＧｌｕｃａｍＥ−２０、ならびに１滴のビタミンＥ（抗酸化剤として）の組み合わせを含む水性エマルジョンは、オメガ脂肪酸の安定性の維持にはあまり適さないことが見出されたことが提示されている。しかしながら、一般に増加した粘度および生体接着特性を有するヒドロゲルベースのエマルジョン系は、点眼時に、そしてさらには眼表面への接触時に、刺激性の異物感および視力障害を引き起こし得ることに留意すべきである。また、その粘度の程度に応じて、これらは、投薬および投与がより困難であり得る。
【００１４】
一般に、エマルジョン系製剤の主な欠点の１つは、単相系とは対照的に、エマルジョン系はより複雑であり、特に滅菌形態で製造困難であり得ることである。多くの場合、それらは、それらの物理的特性に悪影響を与えずに熱処理によって容易に滅菌可能ではない。また、エマルジョンは本質的に不安定であり、保存条件の時間または変動により相分離し得る。すべての水性系と同様に、それらも使用中に微生物汚染を受けやすい。エマルジョンの無菌処理は複雑でコストがかかり、高い失敗リスク（すなわち、微生物汚染）を伴う。
【００１５】
レチノイド（ビタミンＡ）誘導体は、高レベルの多価不飽和度を含む炭化水素化合物の別のクラスであり、酸化経路を介して分解されやすい。レチノイド誘導体としては、レチノール、レチナール、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノインおよび関連誘導体が挙げられる。ビタミンＡ誘導体は、角膜、結膜ならびに他の粘膜および上皮組織に関係する炎症（ドライアイ疾患などの症状を含む）の処置に使用されている。
【００１６】
例えば、米国特許出願公開第２０１２／００９５０９７号には、ビタミンＡ、少なくとも０．４ｗ／ｖ％のポリオキシエチレンポリプロピレングリコールおよびトロメタモールを含む水性眼科用組成物が開示されている。ジブチルヒドロキシトルエンおよびα−酢酸トコフェロールなどの抗酸化剤も、これらの組成物中に存在し得る。これらの組成物は、おそらくは、非イオン性界面活性剤ポリオキシエチレンポリプロピレングリコールによって遮蔽および安定化されたビタミンＡのミセルをベースとするものである。これらの組成物は、それ自体で保存されない。
【００１７】
原則として、これらの調製物は、複数回投与容器（これは原則として、患者にとっては単回使用バイアルよりもコスト効率が良くて便利である）で提供される場合には、微生物学的品質を保証するために保存を必要とする。同じことが、すべての水性系調製物に当てはまり得る。しかしながら、同時に、眼科用製剤に使用され得る保存剤は、眼、特に眼表面を損傷する可能性があり、特にドライアイ疾患との関連では避けるべきである。少なくとも数年前は、眼投与用の複数回投与製剤は、微生物汚染および感染のリスクを軽減するために、生理学的に許容され得る保存剤を使用して保存しなければならなかった。
【００１８】
しかしながら、ほとんどの保存剤は、眼表面に悪影響を与えて治療意図とは反対に作用する可能性があるという点で、ＤＥＤ患者とって問題である。これは、中度〜重度のドライアイ疾患症候を有する患者であって、症候緩和のために頻繁な使用を必要とし得る患者、ならびに複数の保存局所医薬を必要とする患者に特に関係がある。
【００１９】
代替案としては、単回投与容器が、Ｒｅｍｏｇｅｎ（登録商標）Ｏｍｅｇａ製品に使用されているものなどの非保存製剤を投与するための主な選択肢である。しかしながら、これらは、患者にとっては従来の複数回投与ボトルよりもコスト効率が悪くて取り扱いに不便である。亜塩素酸ナトリウムまたは過ホウ酸ナトリウムなどの「消失型」保存剤（これは、滴下されて涙液膜と接触した後、非毒性イオンおよび水に変換し得る）を利用する眼科用製剤も選択肢であり得るが、これらは、保存剤を有効に分解するための十分な涙量を有し得ない患者（特に、重度の疾患を有する者）にとっては依然として刺激性であり得る。
【００２０】
国際公開第２０１１／０７３１３４号には、乾性角結膜炎を処置するための眼科用局所用医薬組成物であって、シクロスポリンＡなどの免疫抑制剤マクロライドと、半フッ素化アルカンとを含む眼科用局所用医薬組成物が開示されている。開示されている組成物中の半フッ素化アルカンは、治療薬剤を眼に送達するのに適切な液体ビヒクルとして機能し、特に、シクロスポリンなどの極めて溶解困難な化合物を溶解する高い能力を有する。しかしながら、半フッ素化アルカンが酸化感受性化合物を長期間にわたって安定化する能力については言及されていない。
【００２１】
したがって、本発明の目的は、酸化されやすい複数の脂肪族二重を含む１つ以上の活性化合物を含む新規な組成物を提供することであり、それと同時に様々な問題に取り組んで、従来技術の製剤に関連する限界または欠点の少なくとも１つを克服することである。特定の態様では、本発明の目的は、ドライアイまたは眼組織の炎症に関係する症状などの症状または疾患を処置または予防するための眼科用組成物を提供することである。さらなる態様では、本発明の目的は、従来技術の欠点の１つ以上を示さない酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を安定化する方法を提供することである。本発明のさらなる目的は、以下の説明、実施例および特許請求の範囲に基づいて明らかになるであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１２／００１０２８０号
【特許文献２】国際公開第２００６／００７５１０号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１２／００９５０９７号
【特許文献４】国際公開第２０１１／０７３１３４号
【発明の概要】
【００２３】
第１の態様では、本発明は、酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を含む安定液体組成物であって、前記活性化合物が、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨまたは式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解、分散または懸濁されている安定液体組成物を提供する。前記液体ビヒクルは、水を実質的に含まない。
【００２４】
一実施形態では、本発明の組成物は、多価不飽和脂肪酸またはその誘導体、特にエステル誘導体を含む。前記多価不飽和脂肪酸または誘導体は、オメガ−３もしくはオメガ−６脂肪酸もしくは誘導体、例えばオメガ−３もしくはオメガ−６脂肪酸エステルまたはそれらの混合物から選択されることがさらに好ましい。さらに好ましい実施形態では、前記オメガ−３またはオメガ−６脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸またはエイコサペンタエン酸およびそれらのエステル誘導体から選択される。
【００２５】
さらなる態様では、本発明は、医薬としてのこのような組成物の使用であって、前記医薬が眼もしくは眼組織に局所投与され得、および／または前記医薬が、眼もしくは眼組織の症状もしくは疾患、例えば眼組織の炎症症状もしくは乾性角結膜炎（ドライアイ）の処置に使用され得る使用を提供する。
【００２６】
またさらなる態様では、本発明は、酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を安定化する方法であって、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨまたは式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに前記活性化合物を溶解、分散、懸濁する工程を含み、前記液体ビヒクルが水を実質的に含まない方法を提供する。好ましい一実施形態では、前記活性化合物は、オメガ−３もしくはオメガ−６脂肪酸またはそれらのエステル誘導体である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
第１の態様では、本発明は、酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を含む安定液体組成物を提供する。前記組成物は、前記活性化合物が、請求項１に定義され以下でさらに説明される半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解、分散または懸濁されていることをさらに特徴とする。
【００２８】
本明細書で使用される場合、活性化合物は、症状または疾患の予防、診断、安定化、処置または−一般的に言えば−管理に有用な、薬学的に、栄養的にまたは別の方法で健康を促進する任意の種類の活性化合物または誘導体を指す。治療有効量は、薬理学的に、栄養的にまたは別の方法で健康を促進または支援する所望の効果をもたらすのに有用な用量、濃度または強度を指す。
【００２９】
酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物は、通常、時間および保存と共に分解および劣化に対して感受性になる。これらの化合物の脂肪族二重結合は、時間と共に副生成物の形成および活性化合物の量的減少につながる酸化反応を特に受けやすい立体配置にあることを特徴とする。本発明は、大気中に存在し得るか、または最初は不活性な環境に時間と共に導入され得る場合に、酸化（特に、酸素の存在下で熱的、光分解的または化学的な手段によって起こり得、および／または促進され得る酸化）に対してこのような活性化合物を安定化する方法を提供する。
【００３０】
本明細書で使用される場合、脂肪族二重結合は、炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を指す。複数のこのような二重結合を有する活性化合物は、特に、メチレン基（−ＣＨ２−）によって二重結合が離れた立体配置にある少なくとも２つの脂肪族二重結合を有し得る。本発明の活性化合物の１つ以上の脂肪族二重結合は、シス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）立体配置またはそれらの組み合わせであり得る。一実施形態では、本発明の活性化合物は、式−（ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ）ｘ−（式中、ｘは、２〜１０、特に２〜５の範囲の整数である）の構造成分を含む。
【００３１】
架橋メチレン基によって二重結合が離れている複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物（一般的には、メチレン中断ポリエンを有する化合物とも称される）としては、多価不飽和脂肪酸が挙げられる。多価不飽和脂肪酸は、複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素鎖を有する直鎖状カルボン酸である。これらの親油性脂質は、特に、ラジカル開始自動酸化過程を介して大気中酸素の存在下で酸化されやすい。一実施形態では、本発明の組成物は、Ｃ１６〜Ｃ２４の範囲の炭素原子数を有する多価不飽和脂肪酸を含む。多価不飽和脂肪酸の誘導体、例えばエステル、特にアルキルエステルは、本発明の範囲内である。本発明の文脈内では、任意の多価不飽和脂肪酸またはその基もしくは種についての言及は、具体的に述べられていない場合であっても、各誘導体、特にエステルも包含すると理解すべきである。
【００３２】
多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡと略されることが多い）としては、オメガ−３脂肪酸（ω−３脂肪酸またはｎ−３脂肪酸としても公知である）およびオメガ−６脂肪酸（ω−６脂肪酸またはｎ−６脂肪酸としても公知である）などのオメガ脂肪酸が挙げられる。オメガ−３脂肪酸（ω−３脂肪酸またはｎ−３脂肪酸としても公知である）の例としては、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）が挙げられる。オメガ−６脂肪酸（ω−６脂肪酸またはｎ−６脂肪酸としても公知である）の例としては、ガンマ−リノレン酸、リノール酸、ジホモ−ガンマ−リノレン酸が挙げられる。オメガ−３脂肪酸またはオメガ−６脂肪酸の誘導体、例えばエステルまたはアルキルエステル誘導体も本発明の範囲内である。特に好ましいアルキルエステル誘導体は、エイコサペンタエン酸エチルエステルまたはドコサヘキサエン酸エチルエステルである。エイコサペンタエン酸またはドコサヘキサエン酸の誘導体、例えばレゾルビンおよびニューロプロテクチンも、本発明の範囲内の活性化合物として適切である。
【００３３】
さらなる実施形態では、酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物は、互いに直鎖状共役にある複数の脂肪族二重結合を有する構造成分を含む化合物である。直鎖状共役にある複数の脂肪族二重結合を含む活性化合物は、一般的にはポリエンとも称される。好ましくは、前記活性化合物は、少なくとも３つ、またはより好ましくは４つもしくは５つの直鎖状共役二重結合を含む。好ましくは、前記活性化合物は、共役トリエン、テトラエン、ペンタエン、ヘキサエンまたはヘプタエン成分を構造的に含む。一実施形態では、ポリエン成分を含む活性化合物は大員環であり得、前記ポリエンまたは直鎖状共役二重結合は、前記環構造の一部を形成する。１つ以上の直鎖状共役脂肪族二重結合は、シス（Ｚ）もしくはトランス（Ｅ）立体配置またはそれらの組み合わせであり得る。
【００３４】
複数の直鎖状共役二重結合を含む活性化合物の例としては、限定されないが、脂溶性ビタミン誘導体、例えばレチノイドおよびその誘導体が挙げられる。また、このクラスの化合物は長期保存に対して不安定であり、自動酸化などの酸化経路を介して分解されやすい。レチノイドおよびレチノイド誘導体（ビタミンＡ誘導体とも称されることが多い）としては、レチノール、レチノイン酸およびそのエステル（例えば、パルミチン酸レチノールまたは酢酸レチノール）、レチナール、トレチノイン、イソトレチノインおよびアリトレチノインが挙げられる。
【００３５】
酸素によるラジカル媒介酸化分解に対して感受性である、および／またはラジカル媒介酸化分解を受けやすい直鎖状共役二重結合系も含む活性化合物のさらなる例としては、その構造が３つの隣接二重結合を含有するマクロライド免疫抑制薬化合物であるシロリムス（ラパマイシン）が挙げられる。
【００３６】
また、ポリエン化合物は、本発明の酸化感受性有効成分、特にポリエン抗真菌剤として意図される。一実施形態では、前記組成物は、本明細書に記載される１つ以上の半フッ素化アルカンから実質的になる液体担体に溶解されたポリエン抗真菌剤、例えばナイスタチン、ナタマイシンまたはアンホテリシンを含む。
【００３７】
本発明の組成物は、場合により、カロテノイドまたはカロテノイド誘導体、特にキサントフィルをさらに含み得る。これらの化合物はまた、多共役二重結合系を有する。特に好ましいのは、ルテインおよびゼアキサンチンである。ルテインまたはゼアキサンチンの誘導体、例えばルテインまたはゼアキサンチンエステルも考えられる。特定の実施形態では、少なくとも２つ以上の半フッ素化アルカンを含む液体組成物は、ルテインまたはその誘導体をさらに含む。
【００３８】
さらなる実施形態では、前記組成物は、有効成分としてシクロピロクスオラミンを含む。好ましくは、シクロピロクスオラミンは、溶解状態で組み込まれる。以下でより詳細に議論されるように、本発明の重要な利点のいくつかは、半フッ素化アルカンが、活性化合物、例えば多価不飽和脂肪酸、レチノイドまたは酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する他の活性化合物のための液体ビヒクルまたは液体ビヒクルの一部として組成物中に存在することによってもたらされる。
【００３９】
半フッ素化アルカンは、その水素原子の一部がフッ素で置換された直鎖状または分枝状アルカンである。好ましい実施形態では、本発明に使用される半フッ素化アルカン（ＳＦＡ）は、少なくとも１つの非フッ素化炭化水素セグメントおよび少なくとも１つの過フッ素化炭化水素セグメントから構成される。特に有用なのは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨの１つの過フッ素化炭化水素セグメントに結合した１つの非フッ素化炭化水素セグメント、または一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦの１つの非フッ素化炭化水素セグメントによって分けられた２つの過フッ素化炭化水素セグメントを有するＳＦＡである。
【００４０】
本明細書で使用される別の命名法では、２つまたは３つのセグメントを有する上記ＳＦＡをそれぞれＲＦＲＨおよびＲＦＲＨＲＦ（式中、ＲＦは、過フッ素化炭化水素セグメントを表し、ＲＨは、非フッ素化セグメントを表す）と称する。あるいは、前記化合物は、それぞれＦｎＨｍおよびＦｎＨｍＦｏ（式中、Ｆは、過フッ素化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは、非フッ素化セグメントを意味し、ｎ、ｍおよびｏは、各セグメントの炭素原子数である）と称され得る。例えば、Ｆ３Ｈ３は、ペルフルオロプロピルプロパンに使用される。さらに、この種の命名法は、通常、直鎖状セグメントを有する化合物に使用される。したがって、特に指示されない限り、Ｆ３Ｈ３は、２−ペルフルオロプロピルプロパン、１−ペルフルオロイソプロピルプロパンまたは２−ペルフルオロイソプロピルプロパンではなく、１−ペルフルオロプロピルプロパンを意味するとみなされるべきである。
【００４１】
好ましくは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨおよびＦ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦの半フッ素化アルカンは、３〜２０個の炭素原子の範囲のセグメントサイズを有し、すなわちｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である。本発明との関連で有用なＳＦＡは、欧州特許出願公開第９６５３３４号、欧州特許出願公開第９６５３２９号および欧州特許出願公開第２１１０１２６号（これらの文書の開示は、本明細書に組み込まれる）にも記載されている。
【００４２】
さらなる実施形態では、本発明の組成物は、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎおよびｍは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む。別の特定の実施形態では、ｎは、３〜８の範囲の整数であり、ｍは、３〜１０の範囲の整数である。また別の特定の実施形態では、前記半フッ素化アルカンは、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎは、６〜２０の範囲の整数であり、ｍは、１０〜２０の範囲の整数である）の化合物である。最も好ましくは、前記半フッ素化アルカンは液体である。好ましいＳＦＡとしては、特に、化合物Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）４Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８ＨおよびＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）１０Ｈが挙げられる。さらに好ましいＳＦＡとしては、特に、Ｆ（ＣＦ２）８（ＣＨ２）１０ＨおよびＦ（ＣＦ２）１０（ＣＨ２）１２Ｈが挙げられる。
【００４３】
さらなる実施形態では、前記組成物は、複数のＳＦＡを含み得る。好ましくは、複数のＳＦＡを含む組成物は、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）４Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８ＨおよびＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）１０Ｈから選択されるＳＦＡの少なくとも１つを含む。別の実施形態では、前記組成物は、化合物Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）４Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８ＨおよびＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）１０Ｈから選択される少なくとも２つのＳＦＡと、Ｆ（ＣＦ２）８（ＣＨ２）１０ＨおよびＦ（ＣＦ２）１０（ＣＨ２）１２Ｈの少なくとも１つとを含む。好ましい一実施形態では、前記組成物は、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎは、３〜８の範囲の整数であり、ｍは、３〜１０の範囲の整数である）の第１の半フッ素化アルカンと、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎは、６〜２０の範囲の整数であり、ｍは、１０〜２０の範囲の整数である）の第２の半フッ素化アルカンとを含む。
【００４４】
前述のように、前記組成物は、酸化されやすい複数の脂肪族二重を有する活性化合物を含み、前記活性化合物は、水を実質的に含まないＳＦＡを含む液体ビヒクルに溶解、分散または懸濁されている。いくつかの実施形態では、ＳＦＡを含む液体ビヒクルは、他の有機液体または他の賦形剤をさらに含み得るが、水を事実上含まない。
【００４５】
特定の実施形態によれば、本発明の活性化合物は、半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解され得る（すなわち、完全な溶媒和または溶液）。あるいは、前記活性化合物は、半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに分散または懸濁され得る。本明細書で使用される場合、分散は、少なくとも１つの連続（またはコヒーレント）相と、前記連続相中に分散している少なくとも１つの不連続（または内側）相とを有する系を形成することを意味する。分散という用語は、活性化合物が液相に微細分散されたコロイド系を含むと理解される。また、懸濁は、分散相が固体状態にある分散の一種であると理解される。本発明を実施するのに有用な懸濁液は、少なくとも生理学的温度の液体であり、これは、連続相が液体であることを意味する。典型的には、懸濁液は、室温の液体である。
【００４６】
液体ＳＦＡは、化学的および生理学的に不活性であり、無色で安定である。それらの典型的な密度は１．１〜１．７ｇ／ｃｍ３の範囲であり、それらの表面張力は１９ｍＮ／ｍという低いものであり得る。Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ型のＳＦＡは不水溶性であるがいくらか両親媒性であり、親油性の増加は非フッ素化セグメントのサイズの増加と相関する。この種類の液体ＳＦＡは、網膜の展開および再適用のために、代用硝子体液として長期タンポナーデのために（Ｈ．Ｍｅｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０（３），ｐｐ．１８９−１９７，２０００）、ならびに硝子体網膜手術後の残留シリコン油用の洗浄液として商業的に使用されている。このおよび他の用途により、ＳＦＡは生理学的に耐性良好な化合物として確立された。
【００４７】
ＳＦＡは、酸素などの気体に対して高い溶解性を有し、酸素運搬体として作用し得ることも提示されている（米国特許第６２６２１２６号）。実験的に、それらは、代用血液、酸素運搬体として使用されている（Ｈ．Ｍｅｉｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ  Ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ  Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１（５），ｐｐ．５８３−９５，１９９３）。
【００４８】
このような事実および教示に反して、本発明者らは、ＳＦＡおよび酸化感受性活性化合物を含む液体組成物、例えば上記のものが、驚くべきことに、（さらに以下の実施例によって例証されるように）周囲環境および非理想的な条件下で安定であることを見出した。
【００４９】
本発明者らは、本発明の化合物を安定化する方法が、半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに本発明の活性化合物を溶解、分散または懸濁する工程を含み得るだけであり、このような化合物の製剤化に典型的に使用されるさらなる抗酸化剤および他の活性化合物安定剤が必要とされないことを見出した。この簡易化は、特に、眼組織または粘膜組織などの組織に頻繁に投与することを含む組成物の様々な医療用途にとって有利であり得る。これらは、一般に、多種多様な抗酸化剤および安定剤に対して耐性不良であり、一般に、このような賦形剤に対する頻繁な曝露により恩恵を受けない。
【００５０】
一実施形態では、多価不飽和脂肪酸またはそのエステル誘導体を安定化する方法は、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨまたは式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに前記多価不飽和脂肪酸またはそのエステル誘導体を溶解、分散または懸濁する工程を含み、前記液体ビヒクルは水を実質的に含まない。またさらなる実施形態では、前記安定化方法は、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）４Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８ＨおよびＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）１０Ｈから選択される半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに、オメガ−３もしくはオメガ−６脂肪酸またはそれらのエステル誘導体もしくは混合物から選択される多価不飽和脂肪酸を溶解、分散または懸濁する工程を含む。
【００５１】
本発明の範囲内のさらなる実施形態は、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨまたは式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の液体半フッ素化アルカンに溶解または分散された１つ以上のオメガ−３脂肪酸またはその誘導体から本質的になる安定液体組成物であり、前記液体ビヒクルは水を実質的に含まない。オメガ−３脂肪酸またはその誘導体以外のさらなる活性化合物を含まない組成物も本発明の範囲内である。α−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸またはエイコサペンタエン酸およびそれらのエステル誘導体から選択される１つ以上のオメガ−３脂肪酸からなる安定液体組成物が好ましく、前記オメガ−３脂肪酸またはそのエステル誘導体は、本発明の半フッ素化アルカン（例えば、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈ）に溶解または分散されている。さらに好ましい実施形態では、前記液体組成物は、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈに溶解または分散されたドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸またはそれらのエステル誘導体から本質的になる。
【００５２】
特定の実施形態では、少なくとも２つ以上の半フッ素化アルカンを含む液体組成物は、１つ以上のオメガ−３脂肪酸もしくはオメガ−３脂肪酸誘導体、および／またはオメガ−６脂肪酸もしくはオメガ−６脂肪酸誘導体をさらに含む。
【００５３】
レチノール、レチノイン酸、レチナール、トレチノイン、イソトレチノインおよびアリトレチノインもしくはそれらの誘導体から選択されるレチノイド、またはシロリムス、またはポリエン化合物、またはシクロピロクスオラミンを安定化する方法であって、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨまたは式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに前記化合物を溶解、分散または懸濁する工程を含み、前記液体ビヒクルが水を実質的に含まない方法も意図される。別の実施形態では、レチノール、レチノイン酸、レチナール、トレチノイン、イソトレチノインおよびアリトレチノインもしくはそれらの誘導体から選択されるレチノイド、またはシロリムスを安定化する方法は、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）４Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８ＨおよびＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）１０Ｈから選択される半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに前記化合物を溶解、分散または懸濁する工程を含む。
【００５４】
本発明のさらなる実施形態では、少なくとも２つ以上の半フッ素化アルカンを含む液体組成物は、少なくとも１つの可溶化脂溶性ビタミンまたはビタミン誘導体をさらに含む。
【００５５】
酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を含む液体組成物であって、前記活性化合物が、前記半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解、分散または懸濁されており、前記液体ビヒクルが水を実質的に含まない液体組成物は、少なくとも約０．０１〜１０ｗｔ％の活性化合物を含み得る。好ましくは、前記組成物は、前記組成物の重量基準で少なくとも約１ｗｔ％、例えば約２ｗｔ％以上または少なくとも５ｗｔ％の活性化合物を含む。
【００５６】
本発明の組成物は、医薬として、特に、眼もしくは眼組織、皮膚または頬粘膜、肛門粘膜、膣粘膜もしくは鼻粘膜に局所投与される医薬として有用である。
【００５７】
これらの組成物の液体ビヒクルのＳＦＡ成分は、それらを眼科用途に特に適したものにする特性を示す。本明細書で定義されるＳＦＡの多くは、水に近い屈折率を有する。したがって、特定の一実施形態では、本発明は、その屈折率が１．２９〜１．３５、特に２０℃で約１．３０〜約１．３５のＳＦＡを用いて実施される。
【００５８】
また、本発明のＳＦＡは顕著な湿潤および拡散挙動を示し、それによって角膜表面および結膜に迅速かつ有効に拡散し得る。湿潤は、液体が固体表面との接触を確立および維持する能力を意味し、これは、その２つが接触したときの分子間相互作用から生じる。接着力と凝集力との間のバランスが湿潤の程度を決定する。凝集力と比較して接着力がより高いほど、より多くの液滴が固体物質の表面に拡散する。逆に、液体内の非常に高い凝集力は、液滴のスフィア（ｓｐｈｅｒｅ）形成を引き起こして表面との接触を防ぐ。同様に、拡散は、互いに接触した２つの液体の界面でも起こり得る。
【００５９】
湿潤および拡散の指標は、接触角θである。接触角は、液体−蒸気界面が固体−液体または液体−液体界面に交わる角度である。接触角が低くなるにつれて、液滴の拡散傾向が増加する。したがって、接触角は、湿潤性の逆指標となる。
【００６０】
９０°未満の低い接触角は高い湿潤性および／または拡散性を示すのに対して、より高い接触角は低い湿潤性および拡散性を示す。完全な湿潤および拡散は、測定不可能の接触角としても報告される０°の接触角を生じさせる。
【００６１】
本発明のＳＦＡは、様々な表面の優れた湿潤を示す。例えば、塩化トロスピウムまたはフェノフィブレートのいずれかから圧縮された錠剤（１５０ｍｇの薬物物質が１５〜２０ｋＮで直径１３ｍｍの錠剤に圧縮される）上のＦ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８の両方の接触角は、測定不可能である（すなわち、完全な湿潤が存在する）。フェノフィブレートは疎水性で水難溶性の化合物の一例であるのに対して、塩化トロスピウムは親水性で水溶性であることに留意する。比較のために、フェノフィブレート錠剤上の精製水の接触角を９２．５°と決定した（すなわち、錠剤は、水によってほとんど湿らなかった）。
【００６２】
加えて、本発明のＳＦＡはまた、点眼器などの点滴器から投薬した場合に、非常に小さな液滴を形成することができる。理論に縛られるものではないが、小さな液滴サイズは、密度、粘度および表面張力に関するＳＦＡのユニークな特性の相互作用の結果であると考えられる。いずれにしても、涙嚢が液体を受け入れて保持する能力は極めて限られているので、眼への局所投与のためには、小滴または小容量の投与が非常に有利であると考えられる。実際、水または油ベースの従来の点眼製剤を投与すると、いくらかの涙液と共に、投与した医薬品のかなりの割合が直ぐに排出されることが非常に一般的である。同時に、投与量の一部が、鼻涙管を介して全身的に取り込まれるリスクがある。
【００６３】
本発明はまた、微生物学的に安定な非水性眼科用組成物を製剤化する手段を提供する。水性眼科用組成物は、細菌汚染を受けやすい。比較すると、本発明のＳＦＡは静菌特性を有するので、微生物の成長を支援しない。したがって、反復曝露により炎症を起こし得る保存剤または他の賦形剤によって容易に悪化する眼の症状を患っている多くの患者にとってより許容可能な保存剤非含有眼科用組成物を製剤化することが可能である。
【００６４】
したがって、本発明の組成物は、眼または眼組織への局所投与に非常に適している。眼組織は、局所的に露出しているか、または（すなわち、非外科的手段によって）局所的に露出され得る眼構造の任意の表面を含む。好ましくは、前記組成物は、角膜または結膜に投与される。前記組成物はまた、好ましくは、上眼瞼縁もしくは下眼瞼縁、マイボーム腺管、睫毛または眼もしくは眼瞼構造の任意の領域に投与される。
【００６５】
特に、これらの組成物は、眼または眼組織の症状または疾患、例えば眼組織の炎症症状もしくは乾性角結膜炎（ドライアイ）またはそれらに関連する症候もしくは症状の処置に使用され得ることが意図される。本発明の一実施形態によれば、式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ（式中、ｎは、３〜８の範囲の整数であり、ｍは、３〜１０の範囲の整数である）の半フッ素化アルカンと、場合により１つ以上のさらなる賦形剤とからなる組成物は、乾性角結膜炎（ドライアイ）またはそれに関連する症候もしくは症状の処置において、医薬として使用され得る。
【００６６】
乾性角結膜炎は、上記のように複合的で多面的な疾患または症状である。水分欠乏ＤＥＤ、蒸発ＤＥＤは乾性角結膜炎の範囲内であり、その特定のサブタイプを形成する。シェーグレン症候群、涙腺不全、マイボーム腺疾患およびマイボーム腺機能不全および他の症状もまた、その直接的または間接的な原因である乾性角結膜炎に関連するものであり、本発明の組成物で処置され得る。
【００６７】
マイボーム腺疾患は、新生物および先天性障害を含む広範囲のマイボーム腺障害を包含する。一方、マイボーム腺機能不全は、腺管の閉塞および／または腺分泌の変化（定性的および／または定量的）を特徴とすることが多いマイボーム腺の異常であると理解されている。一般的に、涙液膜への脂質送達の異常、減少または増加を引き起こすか、またはこれらにつながる症状または疾患状態は、乾性角結膜炎およびそれに関連する症候を生じさせ得る。
【００６８】
乾性角結膜炎の症候としては、眼の乾燥、チクチク感、ゴロゴロ感またはざらつき感；異物感；痛みまたはヒリヒリするような痛み；刺すような痛みまたは焼けるような痛み；痒み；まばたきの増加；眼精疲労；羞明；視界不良；赤み；粘液排出；コンタクトレンズ不耐性；過度の反射性流涙が挙げられる。前記乾性角結膜炎の症候に加えて、マイボーム腺機能不全を有する患者もまた、特に眼瞼縁における痒み、赤み、腫れ、痛みまたはヒリヒリするような痛み、排出物の蓄積または痂皮形成を含む症候を経験し得る。乾性角結膜炎を患っている患者全員がすべての症候を同時に示すわけではないことを理解すべきである。したがって、現在のところ、前記疾患を診断するための一連の統一基準はない。また、患者は、乾性角結膜炎の１つ以上のサブタイプ、または乾性角結膜炎を引き起こす１つ以上の症状もしくは疾患経路を患っている可能性があることを理解すべきである。しかしながら、本発明の範囲内では、ドライアイ疾患の側面、症候または病態生理学的影響のいずれかが対処され得ることに留意することが重要である。
【００６９】
本発明の組成物はまた、１つ以上の活性化合物および／または必要もしくは有用な場合にはさらなる賦形剤を含み得る。一実施形態では、本発明の組成物は、ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイドおよび免疫調節剤の群から選択される抗炎症化合物をさらに含み得る。特に、このような組成物は、眼または眼組織に局所投与するための医薬として、特に、眼組織の炎症症状もしくは乾性角結膜炎（ドライアイ）またはそれらに関連する症候もしくは症状を処置するための医薬として有用であり得る。好ましい免疫調節剤は、カルシニューリン阻害剤（例えば、シクロスポリンまたはタクロリムス）またはｍＴＯＲ阻害剤（例えばシロリムス）が挙げられる。好ましいＮＳＡＩＤＳとしては、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン、ブロムフェナク、ネパフェナク、ケトプロフェンおよびケトロラクならびにそれらの塩および誘導体が挙げられる。好ましいコルチコステロイドとしては、プレドニゾロン、ロテプレドノール、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、リメキソロン、フルオロメトロンならびにそれらの塩および誘導体が挙げられる。これらのさらなる活性化合物もまた、好ましくは、本発明の液体半フッ素化アルカンに溶解または分散される。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の組成物はまた、カテキンなどの１つ以上のフラバン−３−オールをさらに含み得る。カテキンまたはカテキン異性体（例えば、エピカテキン）および誘導体（例えば、カテキンのエステル誘導体）が特に好ましい。
【００７１】
さらなる賦形剤に関しては、存在する場合には、眼によって許容される生体適合性ものであって、液体ならびに／またはＳＦＡに可溶性および混和性であるものが特に好ましい。特に、賦形剤は、好ましくは、脂質、油、潤滑剤、脂溶性ビタミン、増粘剤、抗酸化剤、界面活性剤およびそれらの２つ以上の混合物から選択される。
【００７２】
本発明の組成物に含まれ得る潜在的に有用な脂質および油性賦形剤の例としては、トリグリセリド油（例えば、大豆油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、甘扁桃油）、鉱油（例えば、ワセリンおよび流動パラフィン）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸とのエステル、油性スクロースエステル、油性コレステロールエステル、油性ワックスエステル、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、または眼によって生理学的に許容される任意の油性物質が挙げられる。涙液膜の脂質層に天然に見られる成分を模倣するか、またはこれと構造的に類似するか、またはこれに関係する任意の合成、半合成または天然油性賦形剤も本発明の範囲内である。
【００７３】
潜在的に有用な脂溶性ビタミン賦形剤の例としては、ビタミンＥ（例えば、α−トコフェロール）ならびにその誘導体（例えば、トコトリエノール）およびエステル（例えば、酢酸トコフェロールまたはトコフェロールＴＰＧＳ）が挙げられる。一実施形態では、本発明の液体組成物は、完全に可溶化された少なくとも１つの脂溶性ビタミン賦形剤をさらに含み得る。
【００７４】
潜在的に有用な潤滑剤および／または増粘剤の例としては、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、グリセロール、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルグアーが挙げられる。
【００７５】
一実施形態では、本発明の組成物は、界面活性剤を含まない。代替的な実施形態では、製剤化すべき具体的な有効成分に応じて、少量の生理学的に許容され得る界面活性剤が組み込まれ得る。潜在的に有用な界面活性剤賦形剤としては、特に、非イオン性界面活性剤または両親媒性脂質が挙げられる。潜在的に有用と考えられる界面活性剤としては、チロキサポール、ポロキサマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８ＬＦまたはＬｕｔｒｏｌ  Ｆ６８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ−Ｇ２ＬＦおよびＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｌ６２Ｄ、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、ステアリン酸ポリオキシル、ならびにそれらの２つ以上の混合物が挙げられる。
【００７６】
当然のことながら、前記組成物は、必要または有用な場合には、酸、塩基、電解質、緩衝液、溶質、安定剤、相乗剤および−特定の事例で必要な場合には−保存剤などのさらなる賦形剤を含み得る。しかしながら、一実施形態では、前記組成物は保存剤を含まない。
【００７７】
前記組成物は、液体溶液、ゲル、懸濁液または噴霧剤として製剤化され、投与され得る。それらは、前記液体溶液、ゲル、懸濁液または噴霧剤の製造に関する一般的に公知の技術によって調製され得る。
【００７８】
さらに、本発明は、上記組成物と、前記組成物を保持する容器とを含む医薬キットを提供する。好ましくは、前記組成物を含有する容器は、前記組成物を患者の眼に局所投与するのに適した投薬手段、例えば点眼デバイスを有する。
【００７９】
以下の実施例は、本発明を例証するものである；しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定すると理解すべきではない。
【実施例１】
【００８０】
オメガ−３脂肪酸エステル（エイコサペンタエン酸エチルエステル（ＥＰＡ−ＥＥ）およびドコサヘキサエン酸エチルエステル（ＤＨＡ−ＥＥ））のＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈ溶液を１．０ｗｔ％および５．０ｗｔ％の濃度で調製した。
【００８１】
各１ｗｔ％のＤＨＡ−ＥＥおよびＥＰＡ−ＥＥの混合物（合計２．０ｗｔ％の活性化合物）、ならびに５．０ｗｔ％のＤＨＡ−ＥＥおよびＥＰＡ−ＥＥの組み合わせ（約２：３の比）を含有するＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈ溶液も調製した。これらの溶液をクリンプバイアルに充填し、６カ月間の安定性プログラムを行うために、２〜８℃、２５℃／６０％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで保存した。１３週間後に得られた結果を本明細書で報告する。
【００８２】
前記組成物のＧＣ分析（結果については表１〜３を参照のこと）のために、間隔を置いてバイアルからサンプルを取り出した。ＧＣ（ＦＩＤ）によって検出されたが表に示されていない他の成分の残りのパーセンテージは、製剤化前にオメガ−３脂肪酸エステルのオリジナルサンプルまたはＳＦＡビヒクル中に既に存在する不純物に起因するものである。安定性プログラムの間に、不純物レベルの上昇は観察されなかった。
【００８３】
オメガ−３脂肪酸エステルの含有量に関する観察可能な有意な変化は、試験したすべての温度下で検出されなかった。様々なバッチを通じて、結果はすべての保存条件でほぼ同程度であった。以下の表では、有効成分の含有量を初期含有量に対するパーセンテージとして示す。
【００８４】
【表１】
2020073535.tif 000002
【００８５】
【表２】
2020073535.tif 000003
【００８６】
【表３】
2020073535.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月23日(2020.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を含む安定液体組成物であって、前記活性化合物が、式
Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ
または式
Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ
（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに溶解、分散または懸濁されており、前記液体ビヒクルが水を実質的に含まず、
前記活性化合物がカロテノイドまたはカロテノイド誘導体、ポリエン抗真菌剤、レチノイン酸またはそのエステル、式−（ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ）ｘ−（式中、ｘは、２〜１０の範囲の整数である）で表される構造を有するメチレン中断ポリエン、のいずれかである、
安定液体組成物。
【請求項２】
０．０１〜１０ｗｔ％の前記活性化合物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物が、ポリエン抗真菌剤である、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリエン抗真菌剤が、ナイスタチン、ナタマイシンまたはアンホテリシンのいずれかから選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物が、カロテノイドまたはカロテノイド誘導体である、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
前記カロテノイドまたはカロテノイド誘導体がキサントフィルである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記キサントフィルがルテインまたはゼアキサンチンのいずれかから選ばれる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物が、式−（ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ）ｘ−（式中、ｘは、２〜５の範囲の整数である）で表される構造を有するメチレン中断ポリエンである、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記半フッ素化アルカンが、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）４Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）１０Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）８（ＣＨ２）１０ＨおよびＦ（ＣＦ２）１０（ＣＨ２）１２Ｈから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
トリグリセリド油、鉱油、中鎖トリグリセリド、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸とのエステル、油性スクロースエステル、油性コレステロールエステル、油性ワックスエステル、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、のいずれかから選択される脂質または脂質賦形剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイドおよび免疫調節剤の群から選択される抗炎症化合物をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記医薬が、眼もしくは眼組織、皮膚または頬粘膜、肛門粘膜、膣粘膜もしくは鼻粘膜に局所投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記医薬が、眼または眼組織の症状または疾患の処置に使用される、請求項１２または１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記眼もしくは眼組織の症状又は疾患が、眼組織の炎症症状もしくは乾性角結膜炎（ドライアイ）またはそれらに関連する症候もしくは症状である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物を安定化する方法であって、式
Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨ
または式
Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦ
（式中、ｎ、ｍおよびｏは、３〜２０の範囲から独立して選択される整数である）の半フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルに前記活性化合物を溶解、分散または懸濁する工程を含み、前記液体ビヒクルが水を実質的に含まず、
前記活性化合物がカロテノイドまたはカロテノイド誘導体、ポリエン抗真菌剤、レチノイン酸およびそのエステル、式−（ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ）ｘ−（式中、ｘは、２〜１０の範囲の整数である）で表される構造を有するメチレン中断ポリエン、のいずれかである、
方法。
【請求項１７】
０．０１〜１０ｗｔ％の前記活性化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物が、ポリエン抗真菌剤である、請求項１６または１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリエン抗真菌剤が、ナイスタチン、ナタマイシンまたはアンホテリシンのいずれかから選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物が、カロテノイドまたはカロテノイド誘導体である、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記カロテノイドまたはカロテノイド誘導体がキサントフィルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記キサントフィルがルテインまたはゼアキサンチンのいずれかから選ばれる、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記酸化されやすい複数の脂肪族二重結合を有する活性化合物が、式−（ＨＣ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＨＣ＝ＣＨ）ｘ−（式中、ｘは、２〜５の範囲の整数である）で表される構造を有するメチレン中断ポリエンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２４】
前記半フッ素化アルカンが、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）４Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）１０Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）８（ＣＨ２）１０ＨおよびＦ（ＣＦ２）１０（ＣＨ２）１２Ｈから選択される、請求項１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
トリグリセリド油、鉱油、中鎖トリグリセリド、油性脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油性脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸とのエステル、油性スクロースエステル、油性コレステロールエステル、油性ワックスエステル、グリセロリン脂質、スフィンゴ脂質、のいずれかから選択される脂質または脂質賦形剤を含める工程をさらに含む、請求項１６〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ＮＳＡＩＤ、コルチコステロイドおよび免疫調節剤の群から選択される抗炎症化合物を含める工程をさらに含む、請求項１６〜２５のいずれか一項に記載の方法。