(57)【要約】      （修正有）【課題】皮下注射のような痛みや、赤血球増加症のリスクを伴わず、また、経皮クリーム、ゲル、パッチのような高価で、投与部位において発赤や皮膚刺激を引き起こすことのない、テストステロンを定常的な平均血中濃度にするための方法の提供。【解決手段】テストステロンの定常的な血漿レベルが３回以上の用量後に得られるように、任意の量のテストステロンを所定の期間にわたって繰り返し投与する方法。多数回投与後に維持される定常的な平均血中濃度が、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌであることが好ましい。【選択図】図１
2020073545.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テストステロンの定常状態血漿レベルが３以上の用量後に得られるように、ある量のテストステロンを所定の期間にわたって繰り返し投与する工程を含む、テストステロンの定常状態平均血中濃度を得る方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、該用量が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇから選択される方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、該投与される用量の濃度が、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌまたは２００ｍｇ／ｍｌである方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、該用量が、５０ｍｇ〜１００ｍｇである方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法であって、該所定期間が、１週間の投与である方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、４回目の用量の後に定常状態に達する方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、５回目の用量の後に定常状態に達する方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、該用量が、定常状態に達した後に継続される方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、定常状態に達した後に投与される用量が、定常状態に達する前に投与される用量と同じまたは異なる方法。
【請求項１０】
請求項５に記載の方法であって、一度定常状態に達したら、その後の用量（単数または複数）の投与後に得られる平均血漿濃度が、直前の週の間に得られる平均血漿濃度の＋または−３０％未満である方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約８００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌである方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌである方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約３５０ｎｇ／ｄｌ〜約５００ｎｇ／ｄｌである方法。
【請求項１４】
患者を所望の血漿中濃度を得る最低のテストステロンの用量に用量設定する方法であって、テストステロンの複数の用量を皮下投与し、２以上の用量から同じ所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する筋内用量と比較して所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する最低の用量を選択することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
[0001]  この出願は、２０１４年２月１９日に出願された“テストステロン組成物の針に補助されるジェット注射投与”と題された米国仮特許出願第６１／９４１，８７５号の利益を主張し、その全部が参照により本明細書にそのまま援用される。
【背景技術】
【０００２】
[0002]  テストステロンは、アンドロゲン群からのステロイドホルモンである。一般に、アンドロゲン類は、タンパク質生合成およびアンドロゲン受容体を有する組織の成長を促進する。テストステロンは、タンパク同化性であり、これは、それが骨量および筋量を増強することを意味する。テストステロンは、次の構造式を有する：
【０００３】
【化１】
2020073545.tif 000003
【０００４】
[0003]  テストステロンの本来の、そして主な使用は、少なすぎる天然の内因性テストステロン産生を有する、または天然の内因性テストステロン産生を有しない男性−性腺機能低下を有する男性の処置のための使用である。しかし、長年にわたって、テストステロンは、多くの他の状態、例えば不妊の低減、性欲の不足または勃起機能不全の修正、骨粗鬆症の修正、陰茎の拡大の支援（ｅｎｃｏｕｒａｇｉｎｇ）、身長の成長の支援、骨髄刺激の支援、貧血の作用の逆転および食欲刺激のためにも与えられてきた。
【０００５】
[0004]  テストステロンに関して、皮下注射および経皮クリーム、ゲルおよびパッチを含むいくつかの適用法が存在する。しかし、皮下注射は、痛く、不便である傾向があり、赤血球増加症のリスクを増大させる。経皮クリーム、ゲルおよびパッチはしばしば高価であり、投与の部位においてアクネおよび皮膚刺激を引き起こし、毎日の投与に関するコンプライアンスの不足を有し、そして一部の患者に十分なテストステロンレベルを提供することができない。
【０００６】
[0005]  従って、テストステロンを患者に投与する従来法、例えば皮下注射および経皮クリーム、ゲルおよびパッチを越える利益および向上を提供するテストステロンを投与する方法に関する切迫した必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
[0006]  一態様において、テストステロンの定常状態平均血中濃度を得る方法であって、テストステロンの定常状態血漿レベルが３以上の用量後に得られるように、ある用量のテストステロンを所定期間にわたって繰り返し投与する工程を含む方法が、記載される。
【０００８】
[0007]  別の態様において、患者を所望の血漿中濃度を得る最低のテストステロンの用量に用量設定する方法であって、テストステロンの複数の用量を皮下投与し、２以上の用量から同じ所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する筋内用量と比較して所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する最低の用量を選択することを含む方法が、記載される。
【０００９】
[0008]  本開示のこれらのおよび他の目的、特徴および利点は、図面と合わせて考慮される以下の限定的でない詳細な記載の考察から明らかであると考えられ、ここで：
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】[0009]  図１は、本開示の一態様に従う注射デバイスの側面図である；
【図２】[0010]  図２は、線Ａ−Ａに沿って得られた安全な状態の図１の注射デバイスの横断面図である；
【図３】[0011]  図３は、図２において示されている横断面の一部の拡大図である；
【図４】[0012]  図４Ａおよび４Ｂは、図１の注射デバイスと関連して用いられる安全要素の透視図である；
【図５】[0013]  図５は、安全な状態の図１のデバイスの部分的な横断面透視図である；
【図６Ａ】[0014]  図６Ａは、準備完了状態の図１の注射デバイスの横断面図である；
【図６Ｂ】[0015]  図６Ｂは、注射状態の開始時の図１の注射デバイスの横断面図である；
【図６Ｃ】[0016]  図６Ｃは、注射状態の終了時の図１の注射デバイスの横断面図である；
【図６Ｄ】[0017]  図６Ｄは、ロックされた状態の図１の注射デバイスの横断面図である；
【図７】[0018]  図７は、図１の注射デバイスと関係するトリガー機序の一部の分解立体図である；
【図８】[0019]  図８は、図１の注射装置の針ガードの透視図である；
【図９】[0020]  図９は、図１の注射装置のキャップの横断面図である；
【図１０】[0021]  図１０は、本開示に従う注射デバイスの一態様の液体チャンバー内の圧力を時間の関数として示すグラフである；
【図１１】[0022]  図１１は、針なしジェット注射ノズルの横断面図である；
【図１２】[0023]  図１２は、本開示の一態様を図説するグラフであり、ここで、血清テストステロンは注射の際にピークを示し、続いて療法上有効レベルまで低下している。
【図１３】[0024]  図１３は、ミニブタ血清中のテストステロンの平均濃度を図説する表である；
【図１４】[0025]  図１４は、図１３の群１のミニブタにおけるテストステロンの血清中濃度を図説するグラフである；
【図１５】[0026]  図１５は、図１３の群２のミニブタにおけるテストステロンの血清中濃度を図説するグラフである；
【図１６】[0027]  図１６は、ゴマ油中２００ｍｇ／ｍｌエナント酸テストステロンの０．５ｍｌの自動注射装置での注射に関するテストステロンの血清中濃度を図説するグラフである；
【図１７】[0028]  図１７は、ゴマ油中２００ｍｇ／ｍｌエナント酸テストステロンの０．５ｍｌの針およびシリンジでの注射に関するテストステロンの血清中濃度を図説するグラフである；
【図１８】[0029]  図１８は、ゴマ油中１００ｍｇ／ｍｌエナント酸テストステロンの０．５ｍｌの自動注射装置での注射に関するテストステロンの血清中濃度を図説するグラフである；
【図１９】[0030]  図１９は、ゴマ油中１００ｍｇ／ｍｌエナント酸テストステロンの０．５ｍｌの針およびシリンジでの注射に関するテストステロンの血清中濃度を図説するグラフである；
【図２０】[0031]  図２０は、１００ｍｇ／ｍｌおよび２００ｍｇ／ｍｌの０．５ｍｌの自動注射装置での注射に関するテストステロンの血清中濃度を図説するグラフである；
【図２１】[0032]  図２１は、針およびシリンジにより筋内投与された２００ｍｇのテストステロンと比較した、１００ｍｇ／ｍｌおよび２００ｍｇ／ｍｌの０．５ｍｌの自動注射装置での注射に関するテストステロンの血清中濃度を図説するグラフである；
【図２２】[0033]  図２２は、自動注射装置での注射による一連の投与にわたって達せられたテストステロンレベルの定常状態を図説するグラフである；そして
【図２３】[0034]  図２３は、定常状態に達した際のテストステロンに関する平均されたデータを図説するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
[0035]  添付の図面への参照により、本発明の様々な態様が、以下でより完全に記載されている。本発明の一部であるが全部ではない態様が、明確に示されている。実際、本発明の様々な態様は、多くの異なる形態で具体化されることができ、明白に記載された態様に限定されるものと解釈されるべきではない。同じ番号は全体を通して同じ要素を指す。単数形“ａ”、“ａｎ”、および“ｔｈｅ”は、文脈が別途明確に指示しない限り、単数および複数を含む。
【００１２】
[0036]  Ａ．定義
[0037]  “漏れ戻り（Ｌｅａｋ  ｂａｃｋ）”は、その用語が本明細書で用いられる際、医薬品の注射の間および／または後の医薬品の注射部位からの漏れを指す。
【００１３】
[0038]  “実質的に漏れ戻りがない”は、本明細書で用いられる際、注射からの漏れ戻りの量を指し、その量は、医薬品の総体積の約６％未満（例えば０．０５ｍｌ未満）または重量の約６％未満である。一態様において、“実質的に漏れ戻りがない”は、注射が完了された直後に注射の部位にわたって指を滑らせる（ｓｗｉｐｉｎｇ）ことにより容易に検出されることができない量の、またはそれ未満の漏れ戻りの量である。一態様において、“実質的に漏れ戻りがない”は、注射により投与されたテストステロンの療法作用が実質的に変化しないような漏れ戻りの量である。限定的でない例として、漏れ戻りの量は、テストステロンの特定の濃度を有する流体組成物の液体体積で参照されることができ、または漏れ戻りの量は、総漏れ戻り体積中に存在するテストステロンの量（例えばｍｇテストステロン）の点で言及されることができる。
【００１４】
[0039]  “漏れ戻りを最小限にする”は、その用語が本明細書で用いられる際、医薬品の注射と関係する漏れ戻りを妨げる、または防ぐことである。
[0040]  “保存料”は、その用語が本明細書で用いられる際、医薬組成物、例えば医薬品を保存する目的のために用いられることが当該技術において知られている化合物を指す。本明細書で用いられる際、保存料は、抗微生物的安定性を助けるために、従って抗微生物活性を有するために意図的に用いられる。典型的には保存料と考えられていない、または典型的には他の組成物を保存するために用いられない物質は、この定義に包含されない。
【００１５】
[0041]  “ＡＵＣ”は、患者の血液または血漿または血清中の化合物、例えばテストステロン、またはその代謝産物の濃度を患者への化合物の投与後の時間の関数として表す曲線の下の面積である。例えば、本明細書で記載されるようなテストステロンの投与後に、
テストステロンのＡＵＣは、血液中のそれまたはその代謝産物の濃度を、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）のような方法を用いて様々な時間間隔で測定し、血液、血漿または血清中濃度対時間曲線の下の面積を計算することにより、決定されることができる。濃度対時間曲線は、時々薬物動態プロフィールと呼ばれる。薬物濃度対時間曲線からＡＵＣを計算するための適切な方法は、当該技術で周知である。従って、テストステロンに関するＡＵＣは、テストステロンの患者への投与後に患者の血液中のテストステロンの濃度を測定することにより決定され得る。
【００１６】
[0042]  “生物学的利用能”は、化合物の患者への投与後に患者の体循環に達する化合物、例えばテストステロンの量を指し、例えばその化合物に関する血中または血漿中濃度を評価することにより決定されることができる。
【００１７】
[0043]  “生物学的同等性”は、その用語が本明細書で用いられる際、以下の信頼区間：（ａ）ある用量の医薬品の注射装置による患者への投与後の患者の血漿中の医薬品（例えばテストステロン）の最大濃度（“Ｃｍａｘ”）、（ｂ）ある用量の医薬品の注射装置による患者への投与後の患者の血漿中の医薬品の最大濃度に達するまでの時間（“Ｔｍａｘ”）、および（ｃ）ある用量の医薬品の注射装置による患者への投与後の患者の血漿中の医薬品の濃度の曲線下面積（“ＡＵＣ”）の１以上が、代替経路により送達された同じ医薬品の測定された信頼区間の約８０％〜約１２５％に入ることを指す。
【００１８】
[0044]  “患者”および“対象”は、両方とも独立して例えばヒトのような哺乳類を含む。
[0045]  “約”は、参照された値の＋および−１０％の範囲を意味するように理解される。しかし、ある値に関する“約”の使用は、参照された値単独の可能性を除外しない。例えば、“約４００”は、“４００”ならびに“３６０〜４４０”の両方を完全に支持するように理解される。
【００１９】
[0046]  Ｂ．本発明の組成物、方法、および態様
[0047]  本開示は、注射装置の態様ならびに単独で、または注射装置の態様との組み合わせでの使用に適した組成物および方法を包含する。
【００２０】
[0048]  Ｉ．注射装置
[0049]  典型的な皮下シリンジは、注射を送達するために使用者の指の１本以上で押す力を利用する。ある態様において、本開示の動力付き注射装置は、対象がそれぞれの注射においてそのような押す力を利用する必要なく繰り返しかつ正確にかつ迅速にテストステロン配合物を予め設定された深さまで投与するのを助けるように設計されている。
【００２１】
[0050]  ある態様において、動力付き注射装置は、自動注射装置、針なしジェット注射装置、または針に補助されるジェット注射装置（まとめて“注射装置”と呼ばれる）を含む。
【００２２】
[0051]  動力付き注射装置の既知の自動注射装置の態様は、指で駆動されるシリンジからの圧力および速度に類似して、医薬品チャンバー中に収容された医薬品が低速で発射されるように、医薬品チャンバーにおいて中程度〜低い圧力を生成するエネルギー源を用いる。対照的に、本開示の動力付き注射装置の自動注射装置の態様は、医薬品チャンバー中に収容された医薬品が高速で発射されて約１０秒未満で対象中に完全に注射されるように、医薬品チャンバーにおいて中程度〜高い圧力を生成するエネルギー源を用いる。動力付き注射装置の他の態様は、ジェット注射装置であり、それは針に補助される、または針なし注射装置であることができる。ジェット注射装置の態様は、医薬品を注射装置を流体ジェットとして出るために十分な圧力、力および速度で排出するために医薬品チャンバー中
で高圧を生成するように選択されたエネルギー源を有するように設計されることができる。下記でより詳細に記載されるように、自動注射装置または皮下シリンジを介して対象中に注射された医薬品は、漏れ戻りが起こり得るように針の先端付近でボーラスで送達されるが、ジェット注射装置から送達された医薬品は、典型的には漏れ戻りが最小限になるように針の先端から離れて組織中に急速に噴霧され、典型的には医薬品を針の先端に局所的にボーラスで置かない。針なしジェット注射装置は、流体ジェットが皮膚の外層を突破して医薬品をその下に置くように十分な圧力および注射速度を用いる。針に補助されるジェット注射装置は、それらが皮膚の外側部分を突破するために針を用いるため、針なしジェット注射装置よりも低い圧力を用いることができるが、医薬品が針の先端を流体ジェットとして出るように十分に高い圧力および速度を有する。
【００２３】
[0052]  本明細書で開示される注射装置のある態様は、１回の発射で注射装置のチャンバー内または注射装置内に収容されたカートリッジ内に収容された薬剤（単数または複数）の全量を送達するように設計された１回使用または単一用量注射装置である。他の態様において、注射装置は、注射装置または注射装置内のカートリッジの内容物の一部のみを注射するように設計されており、１回の発射で送達されるべき注射の体積の選択を可能にするための投与量設定機序または調節可能な投与量を提供するための他の機序を用いることができる。前記の態様のそれぞれにおいて、注射装置は、予め充填されている、または医薬品の投与量を有するカートリッジを受けるように設計されていることができる。代替の態様は、当該技術で既知であるように充填可能であるように設計されている。
【００２４】
[0053]  本開示により提供される注射装置は、患者によりテストステロン配合物を自己注射するために利用されることができる。本開示の様々な側面は、健康管理提供者の助けなしでの対象によるテストステロン配合物の自己注射に関する。特定の態様において、注射装置は、自動注射装置または針に補助されるジェット注射装置の態様のように、対象の標的組織中にテストステロン配合物を注射するために針を使用し、一方で他の態様は、針なし注射装置であり、従って、対象の標的組織中にテストステロン配合物を注射するために針を必要としない。特定の態様において、注射装置は、テストステロン配合物を完全かつ迅速に送達するために十分な圧力を利用することができる。特定の態様において、注射装置は、１以上のテストステロン配合物を完全かつ迅速に流体ジェットで送達するために十分に高い圧力を利用することができる。
【００２５】
[0054]  一部の態様において、本開示により提供される動力付き注射装置は、それらを注射を送達する条件下に置くための始動（ｐｒｉｍｉｎｇ）または準備工程を一切必要とせず、それによりテストステロン配合物の空気への曝露および／またはテストステロン配合物の送達発射前の注射装置の針からの早すぎる圧出（ｅｘｐｕｌｓｉｏｎ）を低減または排除する。従って、対象による、または注射装置の非使用者による注射装置中に収容されているテストステロン配合物との接触のリスクは、低減または排除される。
【００２６】
[0055]  本発明による使用に関する適切な注射装置は、“低減したトリガー力を有する針に補助されるジェット注射装置”と題された同時係属出願一連番号６１／７６３，３９５において示されている注射装置を含み、その内容は参照により本明細書にそのまま援用される。
【００２７】
[0056]  図１〜５を参照すると、本開示の一態様に従う注射装置の一態様が示されている。これらの図において示されている態様は、針式注射装置であり、用いられるばねならびに針および注射出口を含む送達管に応じて、自動注射装置または針に補助されるジェット注射装置として設計されることができる。描かれている注射装置１２は、使用者が注射装置１２を扱うことを可能にするために設計された外部ハウジング要素１４を有し、それは図２において示されている構成要素のほとんどを実質的に収納する。ある態様において
、外部ハウジング１４は、２つの嵌合部１４ａ、１４ｂから形成されており、それは、スナップフィットもしくはプレスフィットにより、または接着剤、溶接等により互いに結合するように設計されていることができる。ハウジング１４は、その中に流体チャンバー２２を含み、それは、例えばテストステロン配合物のような１以上の液体医薬品を保管および分配するために設計されている。図２において示されている態様において、流体チャンバー２２が、ハウジング１４内にはまっているプレフィルドシリンジ１８中で形成されているが、医薬品（単数または複数）を予め充填することができる、再充填可能である、等の既知のタイプのカートリッジを含む他のタイプの流体チャンバーが用いられることもできる。加えて、流体チャンバー２２は、ハウジング１４内で一体的に形成されていることができる。
【００２８】
[0057]  一態様において、プレフィルドシリンジのストッパー部分、またはプレフィルドシリンジ内に収容された医薬品の収容を補助するように設計されたプレフィルドシリンジの他の部分は、プレフィルドシリンジに収容された１以上の構成要素に化学的に耐性である材料で作製されている。一態様において、適切なストッパーは、最小限にされたかもしくは低減された溶出可能または抽出可能な材料を有し、および／または酸、塩基、炭化水素、油、脂質、炭水化物、もしくは酸素の１以上に耐性である。適切なストッパーの限定的でない例は、物理的に修飾されたゴム、化学修飾されたゴム、テフロン、およびテフロンでコートされた材料を含む。一態様において、ストッパーは、油ベースの組成物の収容に関するストッパーの安定性および／またはその機能を、特に同じ油ベースの組成物を収容するために用いられる標準的なゴムストッパーの機能と比較した場合に高めるあらゆる材料で構成されている。
【００２９】
[0058]  示された態様において、安全要素８０は、外部ハウジング１４の近位端に位置しており、安全要素８０および外部ハウジング１４の間でプレスフィットを形成するために外部ハウジング１４において形成されているぴったり合う開口部を通して伸びる複数のタブによりそれに取り外し可能であるように取り付けられている。安全要素８０は、例えば注射装置１２の輸送または取り扱いの間の注射デバイスの意図されない発射の可能性を防ぐ、または低減するために設計されている。安全要素８０は、注射装置１２の制限されない使用を可能にするために注射装置１２の使用者により取り外されることができる。注射装置の代替の態様は、安全要素８０を用いずに構成されることができる。
【００３０】
[0059]  さらなる態様において、スリーブ１６が、ハウジング１４内に収容され、それに据え付けられており、シリンジ支持要素の役目を果たす。ある態様において、スリーブ１６は、例えばＢＤ  Ｈｙｐａｋ（商標）プレフィルドシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）のようなプレフィルドシリンジ１８、カプセルまたは当該技術で既知のタイプの他の容器を保持し、位置付けるように設計されている。描かれた態様における使用のための適切なプレフィルドシリンジの一例は、様々な大きさおよび体積で利用可能であり、医薬品を予め充填されて売られているプレフィルドシリンジ、例えばＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｈｙｐａｋ（商標）である。ある態様において、シリンジ本体のガラスは、針に接着されていることができる。プレフィルドシリンジの使用は、注射装置が組み立てられる際の医薬品の取り扱いを容易にし、そしてどのように医薬品がプレフィルドシリンジ中で保ち、挙動するかの広範な知識が存在する。一部の態様において、スリーブ１６は、ハウジング１２に、例えばスナップ、接着剤、溶接、または別の既知の取り付けにより実質的に固定されている。プレフィルドシリンジ１８は、その内側に流体チャンバー２２を定める容器部分２０を有することができ、それは、例えばテストステロン配合物のような注射可能な医薬品を予め充填されている。他の態様において、医薬品容器およびチャンバーは、他の構造、例えばハウジング、針ハブ３２、または例えば注射装置の他の注射出口部分と一体である、またはその中に保持されていることができるチャンバーにより提供される。プレフィルドシリンジ１８の遠位端に、注射
を補助する針２４がある。針２４は、患者の組織（ある態様において皮膚である）を貫通するために当該技術で既知であるように設計された注射先端２６を有する。針の内腔は、当該技術で既知であるように、針２４を通って伸びている。針の内腔は、流体チャンバー２２中の医薬品と流体連通しており、医薬品を注射するために針の先端２６において開いている。
【００３１】
[0060]  針２４とは反対側の流体チャンバー２２の近位端において、流体チャンバー２２中に医薬品を密封するプランジャー２８がある。ある態様において、シリンジの壁は、管状部分を含み、それは、ある態様において、流体チャンバー２２を定めるために、遠位端において閉じており、近位端において開いている。プランジャー２８は、管状部分においてスライドできるように受けられている。プレフィルドシリンジ１８は、プランジャー２８が遠位方向に移動した際に流体チャンバー２２の容積が減少し、医薬品をチャンバー２２から針２４の内腔を通して押し出すように設計されている。流体チャンバー２２の遠位端には針ハブ部分３２があり、それに針が据え付けられている。シリンジフランジ３５は、シリンジの壁の近位端から放射状に伸びている。カートリッジ、カプセルまたは医薬品を収容するためのチャンバーを定める他の容器を用いる注射装置の態様において、針は、異なる様式で、例えばカートリッジ、カプセル、もしくは他の容器に直接接続することにより、または注射装置の別の部分、例えばそのハウジングに別個の針ハブにより接続することにより、チャンバーと流体接続していることができる。
【００３２】
[0061]  図２において描かれている態様において、プレフィルドシリンジ１８は、シリンジ本体３６を有し、ここでフランジ３５、シリンジの壁、およびハブ部分３２が単体構造になっている。ある態様において、シリンジ本体３６を含む材料は、ガラスであるが、例えばプラスチックまたは金属のような他の材料が、他の態様において用いられることができる。プレフィルドシリンジ１８の遠位端を放射状に配置するため、ある態様において、スリーブ１６は、狭くなった内腔部分５１を有し、それは、シリンジの壁の外側に隣接するように設計されていることができる。これは、針が患者の皮膚中に挿入される場合に特に有利である。狭くなった内腔部分５１は、弾力性のある材料、例えばエラストマーで作製されていることができ、またはそれは、スリーブ１６の残りの部分と、例えば一連の放射状に整列した弾力的に柔軟な指状のものにより、一体式に作製されていることができる。加えて、シリンジ１８の近位端は、ショック吸収デバイス３３により適切な位置に保持されていることができ、それは、ある態様において、シリンジ本体３６の近位側に放射状に位置し、例えば流体チャンバー２２または容器２０中で高められた圧力を生成するジェット注射装置の態様において、ラム（ｒａｍ）６０の突然の発射の衝撃からのショックを吸収する。
【００３３】
[0062]  トリガー機序も、ハウジング１４内に収納されていることができる。ある態様において、トリガー機序は、内部ハウジング５４を含み、それは外部ハウジング１４に、例えばスナップ、接着剤、溶接、または他の既知の取り付けにより取り付けられていることができる。トリガー突起５６は、内部ハウジング５４の近位端から内向きに伸びており、弾力的に外向きに片寄る。トリガー突起５６は、デバイスの発射前のラム６０の遠位方向の動きを防ぐために、ラム６０の陥凹５８においてそれとブロックする関係（ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で受けられている。ラム６０は、エネルギー源により注射装置１０の遠位端に向かって動き、それは、ある態様において、圧縮ばね５２であるが、他の態様において、他の適切なエネルギー源、例えばエラストマーもしくは圧縮ガスばね、またはガス生成装置が用いられることができる。本開示の注射装置と共に使用するのに適した圧縮ばね５２の一例は、コイルばねである。代替の態様は、当該技術で既知であるような他の適切なトリガー機序を用いることもできる。
【００３４】
[0063]  一態様において、本発明は、本明細書に参照によりそのまま援用される米国特
許出願第１３，１８４，２２９号において記載されているようなカム付きラムアセンブリー（ａｓｓｅｍｂｌｙ）を含む。
【００３５】
[0064]  ラッチハウジング６４が、発射が作動するまでラム６０を近位の位置に留めるために陥凹５８中でブロックする関係にあるトリガー突起５６を保持するために内部ハウジング５４に対して外側に提供されていることができる。ラッチ６４は、内部ハウジング５４に関して外部ハウジング１４の内側に、ある態様において軸方向にスライドすることができ、ある態様において、ラッチ６４は、内部ハウジング５４を取り囲んでいる。ある態様において、ラッチ６４は、外部ハウジング１４に関して自由に動き、安全要素８０の取り外し後にのみトリガー突起５６によりそれに及ぼされる圧力により適切な位置に固定される。いくつかの側面において、ラッチハウジング５４を外部ハウジング１４の近位端から離れる方に片寄らせるものは、ばね等を含めて存在しない。代替の態様は、デバイスが作動して針で皮膚を突き刺す際に前方へ動かされる医薬品容器を用いることができ、ある態様は、例えば当該技術で既知であるようなハウジングの近位端にある、または側面上にある注射装置の別の部分上のボタンにより作動するトリガー機序を用いる。
【００３６】
[0065]  ハウジング１４は、外部ハウジング１４に関して動くことができる針ガード６６を有することができる。図２において示されている針ガード６６の態様において、針ガード６６は、保護する位置にあり、ここで、針２４は、ガード６６内に配置されている。隆起６５（図８）は、針ガード６６が保護する位置へと完全に伸びている際に針ガード６６をハウジング１４内に維持するように、外部ハウジング１４の内側表面に隣接している。針ガード６６は、ある態様において、外部ハウジング１４中に、注射する位置に対して近位方向に引っ込められることができ、ここで、針の先端２６および針２４の末端部分は、図６Ｂおよび６Ｃにおいて示されているように、患者中への挿入のために露出している。ある態様において、ガード６６の近位への動きは、注射する位置で妨げられる。
【００３７】
[0066]  針ガード６６は、ガード６６が近位へと移動する際にそれがラッチ６４を近位方向にスライドさせてトリガー突起５６を陥凹５８から解放するように、ラッチ６４と関係していることができる。ある態様において、ラッチ６４は、注射装置１２の発射前にラム６０とブロックする関係で位置するトリガー突起５８を片寄らせて維持するような関係で内部ハウジング５４に隣接するラッチ部分６８を有する。ある態様において、ラッチ６４が、ガード６６を注射する位置に引っ込めることにより近位にスライドする際、ラッチ部分６８は、内部ハウジング５４のそれが接触する部分を過ぎてスライドし、トリガー突起５６をラム６０の陥凹５８から離れるように曲げ、トリガー突起５６が放射状に陥凹５８から、従ってブロックする関係から外向きに動くことを可能にする。これが起きる場合、ばね５２は、ラム６０をプランジャー２８に対して片寄らせ、注射装置１２を発射する。
【００３８】
[0067]  ある態様において、キャップ１１０が、注射装置１２の遠位端上に、針ガード６６を覆い、輸送の間または注射前の取り扱いの間にそれが偶発的に移動するのを防ぐために、取り付け可能であることができる。キャップ１１０は、外部ハウジング１４の遠位端に、プレスフィット、スクリューフィット等により取り付けられることができる。特定の態様において、キャップ１１０は、内向きに伸びている一対の突起１１２（図９）を含むことができ、それは、遠位に向いている隆起１１４を形成する。そのような態様において、針ガード６６は、一対の放射状に伸びているフランジ６７（図８）により形成されることができ、それは、キャップ１１０を注射装置１２に固定するために突起１１２の遠位の隆起１１４に隣接するように設計されている。ある態様において、キャップ１１０の上縁１１６（図９）は、外部ハウジング１４の遠位端に、突起１１２の遠位隆起１１４がフランジ６７に対して保持されるように隣接することができる。キャップ１１０のこの配置は、キャップ１１０はガード６６およびハウジングの間に並置されているため、針ガード
６６の近位へのハウジング中への圧縮を防ぎ、針ガード６６を保護する位置に固定して注射機序の偶発的な発射の防止を助ける。
【００３９】
[0068]  ある態様において、キャップ１１０は、突起１１２がフランジ６７と一直線にならずに動かされるように、ハウジング１４に関してキャップ１１０をひねることにより、注射装置１２から取り外されることができ、それは、キャップ１１０が針ガード６６から離れて遠位へと動かされることを可能にする。キャップ１１０の故意ではないひねりによるキャップ１１０の注射装置１２からの偶発的な取り外しを防ぐため、ある態様において、キャップ１１０は、最初に高められた力を必要とするようにハウジング１４および／または針ガード６６を捕らえており（ｅｎｇａｇｅｓ）、例えばキャップ１１０を取り外すための回転を完了する前にキャップ１１０がその閉じられた位置からカチッと音を立てて外れる（ｓｎａｐ  ａｗａｙ）ことを必要とする。例えば、キャップ１１０の上縁１１６は、図９において示されているように傾斜していることができる。傾斜は、示されているように曲線部を含むことが出来るが、一般に、縁１１６は、他の縁１２０よりも高い１つの縁１１８を有することができる。ある態様において、外部ハウジング１４の遠位端は、キャップ１１０の上縁１１８のプロフィールと合うプロフィールを有することができる。この配置は、そのひねりを可能にし、キャップ１１０を針ガード６６に関してひねらせるために必要な力を増大させるために、キャップ１１０のたわみを必要とする。代替の態様において、キャップ１１０は、フランジ６７とねじ式の、もしくはカム式の関係を有することができ、または、キャップ１１０が回転により取り外されるようなそれとの別の配置を有することができる。
【００４０】
[0069]  キャップ１１０は、注射装置１２に、その組み立ての間に取り付けられることができる。これは、キャップ１１０を針ガード６６に関して適切に整列させ、突起１１２がフリンジ６７の後ろに動くようにそれに近位方向への力をかけながらそれをひねることにより行われることができる。あるいは、フランジ６７は、それらを針ガード６６の上に形成された対応するタブ６９上に配置することにより内向きにたわむことができるように構成されることができる。そのような態様において、キャップ１１０は、ばね７２はフランジ６７の内向きのたわみに干渉し得るため、ばね７２のその中への組み立ての前に、針ガード６６上に組み立てられることができる。あるいは、キャップ１１０は、突起１１２がフランジ６７の上を通過するようにキャップ１１０が針ガード６６上に押しつけられることを可能にするために、弾力的に変形可能であることができる。
【００４１】
[0070]  ある態様において、針ガード６６は、圧縮コイルばね７２により保護する位置に向かって遠位へと弾力的に片寄らせることができる。また、針ガード６６は、針２４がそれを通過することを可能にするための軸開口部７４を有することができ、それは、所望の注射装置のタイプに応じた大きさであることができる。ある態様において、注射装置１２の構造は、使用者が注射装置の遠位端を患者の皮膚に対して押し付け、注射装置が皮膚中に押し込まれる速度と実質的に同じ速度で針２４を挿入位置において皮膚中に押し込むことを可能にする。一度針２４が完全に挿入点に所望の貫通深度で挿入されたら、トリガー機序が発射し、注射装置１２に医薬品を注射部位中に注射させる。
【００４２】
[0071]  例えば針に補助されるジェット注射装置を用いる皮下注射に関するある態様において、針ガード６６は、針２４の皮膚中の貫通深度までの挿入を可能にするように設計されていることができ、それは、皮膚表面下約５ｍｍまでである。ある態様において、貫通深度は、約０．５ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２．０ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３．０ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４．０ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍ、約６．５ｍｍまたは前記の深度から決定することができるあらゆる範囲（例えば、約０．５ｍｍ〜約２．０ｍｍ、または約３．５ｍｍ〜約５．５ｍｍ）である。別の態様において、針の先端２６が針ガード６６または皮膚に接している針ガード６６の遠
位表面を過ぎて伸びる距離は、約５ｍｍまでである。ある態様において、針の先端２６が針ガード６６または皮膚に接している針ガード６６の遠位表面を過ぎて伸びる距離は、約０．５ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２．０ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３．０ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４．０ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍまたは前記の深度から決定することができるあらゆる範囲（例えば、約０．５ｍｍ〜約２．０ｍｍ、または約３．５ｍｍ〜約５．５ｍｍ）である。
【００４３】
[0072]  例えば針に補助されるジェット注射装置を用いる筋内注射に関する別の態様において、注射装置１２は、針２４が患者中に皮膚中の貫通深度まで、あるいは針ガード６６の遠位表面を過ぎて、約２０ｍｍまでの距離だけ挿入されることを可能にするように設計されていることができる。ある態様において、注射装置１２は、針２４が患者中に皮膚中の貫通深度まで、あるいは針ガード６６の遠位表面を過ぎて、約０．５ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．５ｍｍ、約２．０ｍｍ、約２．５ｍｍ、約３．０ｍｍ、約３．５ｍｍ、約４．０ｍｍ、約４．５ｍｍ、約５．０ｍｍ、約５．５ｍｍ、約６ｍｍ、約６．５ｍｍ、約７．０ｍｍ、約７．５ｍｍ、約８．０ｍｍ、約８．５ｍｍ、約９．０ｍｍ、約９．５ｍｍ、約１０．０ｍｍ、約１０．５ｍｍ、約１１．０ｍｍ、約１１．５ｍｍ、約１２．０ｍｍ、約１２．５ｍｍ、約１３．０ｍｍ、約１３．５ｍｍ、約１４．０ｍｍ、約１４．５ｍｍ、約１５．０ｍｍ、約１５．５ｍｍ、約１６．０ｍｍ、約１６．５ｍｍ、約１７．０ｍｍ、約１７．５ｍｍ、約１８．０ｍｍ、約１８．５ｍｍ、約１９．０ｍｍ、約１９．５ｍｍ、約２０．０ｍｍ、または前記の深さから決定することができるあらゆる範囲（例えば、約０．５ｍｍ〜約２０．０ｍｍまたは約３．５ｍｍ〜約１５．５ｍｍ）の距離だけ挿入されることを可能にするように設計されていることができる。他の露出した針２４の長さが、約０．５ｍｍ〜約２０ｍｍの全体の貫通長での皮膚の下の異なる深度までのジェット注射に関して選択されることができる。これらの態様において、針ガード６６は、保護する位置（ある態様において針全体を覆っている）から注射する位置まで引っ込むように設計されていることができ、ここで、針２４の先端２６の所望の長さが露出する。
【００４４】
[0073]  一態様において、注射装置は、針を取り囲み、カラー空洞を定めるカラーを含むことができ、それを取り囲む周囲および前方の皮膚に接触する表面を有するカラーは、不連続であり、患者の皮膚がカラー空洞中へと動いて針を物質の注射部位への皮内送達のために患者を突き刺して注射された物質の皮膚の下での拡散を可能にする一方で皮膚内の背圧が物質を注射部位を通して押し出すのを妨げる、または防ぐように適切に配置することを可能にするために十分に大きい領域により、針および注射部位から放射状に間隔が置かれている。そのような態様の例は、本明細書に参照により援用される米国特許第８，１６２，８８６号において見付けられることができる。
【００４５】
[0074]  安全要素８０は、外部ハウジング１４の遠位端に取り外し可能であるように取り付けられていることができ、本体部分８４およびそれから伸びている一対の弾力的に柔軟な脚を含むことができる（図４Ａおよび４Ｂ）。脚８２は、外部ハウジング１４の近位表面において形成されている対応する穴またはスロット１５中に伸びており、安全要素８０をハウジング１４上に保持するためにスロット１５内で圧入を提供するように形作られていることができる。脚８２は、外向きに片寄っていることができ、さらに、外部ハウジング１４の内側をスロット１５の位置で捕らえて安全要素８０の外部ハウジング１４上への保持を促進するためのその外部表面上に配置されたタブ８６を含むことができる。ある態様において、脚８２は、使用者が、注射が望まれる際に安全要素８０を外部ハウジング１４から取り外すことを可能にするように形作られている。しかし、ある態様において、脚８２は、安全要素８０がその外部ハウジング１４への取り付けから偶発的にまたは意図せず取り除かれた状態になるのを防ぐ。
【００４６】
[0075]  脚８２は、注射機序を発射させるであろうラッチ部位６４の近位方向での押し
のけ（ｊｏｓｔｌｉｎｇ）または他の動きを妨げる、または防ぐために、外部ハウジング１４に適切に取り付けられた際に、ラッチ部位６４の最も近位の表面に隣接している（図３）。ある態様において、脚８２は、ハウジング１４および注射装置１２のトリガー機序に関連して、ラッチ部分６４が脚８２を動かしてスロット１５から出すために必要な力が、ラッチ部分６４が輸送の間の、または注射装置１２の落下により引き起こされる輸送もしくは取り扱いの間の急性のショックからの振動により押しのけて所定の位置から出るのを防ぐために十分であるように設計されている。代替の安全要素は、注射装置１２の故意ではない発射を防ぐために用いられることができる。
【００４７】
[0076]  注射装置１２が針に補助されるジェット注射装置として設計されている一態様において、ばね７２およびプレフィルドシリンジ１８は、医薬品、例えばテストステロン配合物をジェット注射するために設計されていることができる。従って、ばね７２は、プランジャー２８に、流体チャンバー２２内の圧力を医薬品を針２４から流体ジェットとして排出するために十分に高いレベルまで高めるために十分であることができる力をかける。いくつかの態様において、ジェット注射は、医薬品を針の先端２６から離れた位置へと駆動するために十分な速度および力による、注射装置１２の針の先端２６からの医薬品の注射である。
【００４８】
[0077]  いくつかのジェット注射装置の態様は、針に補助されるものであれ針なしであれ、医薬品チャンバー２２中で高い圧力を生成して医薬品をそれから注射装置１２を流体ジェットとして出るために十分な力および速度で排出するために選択されたエネルギー源を有する。ジェット注射装置は、本質的に医薬品を対象中に皮下に“噴霧し”、それにより対象の標的組織のより大きい表面領域を医薬品に急速に曝露することにより、医薬品をより広い表面領域にわたって対象の皮膚の下に急速に送達すると信じられている。
【００４９】
[0078]  自動注射装置により送達される場合、医薬品は、典型的には、それが注射出口から遠くへの発射ではなく、従って自動注射装置の針の先端付近でボーラスで送達されるため、自動注射装置を離れて局所的に置かれる。これは、自動注射装置が、空気中への送達とは対照的に、注射を抵抗性媒体、例えば組織中に送達するために追加の注射時間を必要とするためである。対照的に、本明細書で開示される動力付き注射装置の態様、特に開示されるジェット注射装置の態様は、空気に対して抵抗性媒体中に注射する場合に注射時間における差を示さない。ジェット注射装置により送達される医薬品は、本質的に針の先端から遠く離れて対象の組織中に急速に噴霧されるため、医薬品は、ジェット注射装置を単一の液滴またはボーラスとして離れず、従って針の先端に対して局所的なボーラスとして対象に送達されない。従って、本明細書で開示されるジェット注射装置を用いることにより、医薬品は、対象の組織中により効率的に分散することができる。加えて、ジェット注射装置は医薬品を高い圧力および速度により送達するため、送達された医薬品は、針または注射路の周囲で注射部位から漏れ戻りするはるかに低い傾向を有する。従って、医薬品が送達された深度から注射部位に向かって戻る、および／または対象の皮膚の表面へと戻る漏れ戻りは、ジェット注射装置の使用により有意に低減することができる。従って、例えばテストステロン配合物のような本開示に従う１以上の医薬品を送達するために用いられる場合、ジェット注射装置は、全用量を所望の深度まで確実に送達するのに加えて、注射部位の外側での医薬品への曝露のリスクを有意に低減し、それにより、非使用者に対する、そして対象自身に対する医薬品への曝露のリスクを低減する。漏れ戻りの予防または低減は、医薬品が注射部位において所望の深度で留まることを確実にすることにより、コンプライアンスの向上において有利である。これは、送達の有効性を向上させるだけでなく、注射部位から他の組織、組織の層、および／または注射部位の外側への医薬品の移動も回避する。漏れ戻りの予防または低減は、医薬品が単一の領域に含有された状態を保ち、それにより皮膚の表面への漏れ戻りからの対象への、および／または彼の近くの他の人への故意ではない曝露を防ぐためにも有利であり得る。そのような曝露は、例えば、対
象の皮膚上の、または噴霧された医薬品からの医薬品との直接的な接触を含むことができ、それは、対象または近くの人に空気を通して、または別の媒体を通して達する可能性がある。加えて、多くの場合で、手動の皮下シリンジまたは自動注射装置の遅い注射を用いる患者は、手動の注射装置を注射部位から発射が完了する前に早まって取り外すリスクがあり、これは患者の組織の外側の医薬品の曝露につながる。
【００５０】
[0079]  ある態様において、注射装置１２は、漏れ戻りならびに医薬品の空気への、または患者の皮膚の外側表面への過度の曝露のリスクおよび発生率を防ぐ、または有意に低減する方法で医薬品を送達するように設計されており、そのように注射が行われる。
【００５１】
[0080]  針に補助されるジェット注射装置のある態様において、皮膚の異なる部分に、ある態様において皮下に漏れ戻り一切なしで医薬品を注射するために、短い針が用いられることができる。針ガード６６の遠位表面を過ぎて約２．５ｍｍ伸びる針２４、２７ゲージ針２４、および約３００ｐ．ｓ．ｉ．においてピークに達しおよそ１００ｐ．ｓ．ｉ．において終了し、結果として約０．５ｍＬ／秒の流速をもたらす流体チャンバー２２中の圧力を用いて、１ｍＬの医薬品が、例えば表３において示されているような試験注射の約１００％において有意な漏れ戻りなくうまく注射されることができ、ここで、ごくわずかな、または測定可能であるがなおわずかな注射部位における湿り気が観察された。従って、本開示の針に補助されるジェット注射装置は、患者の皮膚の厚さ、年齢、体重または他の要因にかかわらず、１以上の医薬品を非常に短い針を用いて確実にジェット注射することを可能にする。
【００５２】
[0081]  ある態様において、動力源としてのばねのタイプの選択、ばねにより送達される力の調節、および／または組み立てられた注射装置内にばねが詰められる様式は、対象中に完全な注射を送達するために必要な時間の長さにおける有意な低減、注射を送達するために必要なばね力における有意な低減、およびより長い貯蔵寿命をもたらし得る。例えば、多くの既知の自動注射装置中に存在するばねは、約０．８〜１．５ｍｌの体積範囲での典型的な注射が対象中に１０〜１５秒で完全に送達されるように設計されている。本開示の注射装置の態様は、約０．８〜約１．０ｍｌの体積の約１〜約５秒間での、ある態様において約２〜約４秒間での、ある態様において約３秒間での完全な注射を送達するように設計されたそれらのばねを有することができる。この時間における短縮は、完全な注射を送達するためにより短い時間が必要とされ、従って患者はより少ない痛みを経験するであろうため、本発明の自動注射装置の態様が用いられた場合に患者のコンプライアンスを増大させるであろうと信じられる。
【００５３】
[0082]  加えて、ある態様において、ばね材料は、示されているような注射のストローク長にわたるばね力における低下のみを可能にするように選択されることができる。多くの既知の自動注射装置が、おおよそ２０％未満の１回の注射の過程にわたるばね力における低下を示す。対照的に、本開示の注射装置の態様は、それらのばね力が、１回の注射の過程にわたって少なくとも約２５％、ある態様において１回の注射の過程にわたって約２５％〜約５０％、ある態様において１回の注射の過程にわたって約３０％〜約５０％、そしてある態様において１回の注射の過程にわたって約５０％低下するように設計されることができる。
【００５４】
[0083]  ばねの材料は、ばねの詰め込みおよび最終使用者または患者への輸送の間にばねを過度に圧縮された状態にしないように選択されることもでき、および／またはばねはそのように注射装置中にセットされることができる。これは、長期間の間過度に圧縮されているばねは、過剰応力の状態になり、時間の経過と共に力の喪失を示すため、有利である。例えば、多くの既知の自動注射装置は、それらがそれらの貯蔵寿命のほとんどをそれらのばねが圧縮された状態で費やすように包装されている。この様式で包装された場合、
そのような既知の自動注射装置は、自動注射装置は棚の上に置かれて使用を待つため、時間の経過と共にばね力における低下を経験する。対照的に、本開示の注射装置の態様は、それが圧縮されているために時間の経過と共に失う力がより少ないように十分に弾力性である材料で作製されているばねを有することができ、および／または完全に組み立てられた注射装置においてそれが注射の時点まで完全に圧縮された状態にないように設計されたばねを有することができる。この様式では、本開示の注射装置の態様は、典型的な貯蔵寿命にわたってそれらのばね力の約０％〜約１５％を失う。ある態様において、本開示の注射装置は、３年の貯蔵寿命にわたってそれらのばね力の約１０％〜約１２％を失う。
【００５５】
[0084]  単発注射装置のある態様において、注射装置１２は、無力化機序、例えばロック要素を含み、それは、注射機序と関係するロックリング７０として提供されることができる。図６Ａ〜６Ｄにおいて示されているように、ロックリング７０は、スリーブ１６および針ガード６６の間に配置されることができ、ロックリング７０が針ガード６６が１回の注射サイクルを通して外部ハウジング１４に関して動くことのみを可能にするように、スリーブ１６および針ガード６６と相互作用することができる。これは、圧縮ばね７２の力の下で保護する位置（図６Ａ）から注射する位置（図６Ｂ、６Ｃ）へ、次いで保護する位置（図６Ｄ）へと戻る動きを含む。針ガード１６が注射サイクルの終了時に保護する位置に戻る際、ロックリングは、スリーブ１６および針ガード６６に関して、その間のさらなる動きが制限され、従って注射装置がさらに注射を行うことをできなくし、そして針２４を注射装置１２のハウジング１４内に安全に保持するように、配置されている。
【００５６】
[0085]  図６Ａ〜６Ｄにおいて示されているように、針ガード６６の１つのロックサイクルを通した動きは、ロックリング７０をスリーブ１６に関して注射する位置からロックする位置へと動かさせる。注射する位置において、ロックリング７０は、ロックリング７０の上アーム７１が、デバイスの医薬品チャンバー２２と関係している部分、例えばスリーブ１６の外部表面中に形成されている近位ノッチ９２を捕らえるように配置される。近位ノッチ９２内の上アーム７１のはめ合い（ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）は、ロックリング７０を注射する位置において解放可能に維持する。図７において示されるように、ロックリング７０は、一般に、例えば周囲のスリーブ１６により直接または間接的に（どちらでもよい）医薬品チャンバー２２を取り囲むように、形状が環状であることができる。ロックリング７０は、さらに一対の下アーム７３を含み、それぞれがその末端上に形成されたタブ７４を有する。ロックリング７０が注射する位置にある場合、タブ７４は、針ガード６６中に形成されたスロット９５において、針ガード６６がロックリング７０を越えて予め決められた距離を通ってスライド可能であるように受けられている。針ガード６６が外部ハウジング１４に関して注射する位置へと動く際、針ガード６６は、タブ７４がスロット９５の終点に達し、内向きに圧迫され（ｄｅｐｒｅｓｓｅｄ）、針ガード６６が注射する位置へと動き続けることを可能にするように、ロックリング７０を越えてスライドする。注射する位置に達した際、タブ７４は、針ガード６６の穴９６と整列し、下アーム７３がそれらの自然な位置に戻るのを可能にし、ここで、タブ７４の上側表面は、穴９６の縁を捕らえ、それによりロックリング７０を針ガード６６に結合させる。
【００５７】
[0086]  針ガード６６が保護する位置に戻る際、針ガード６６はロックリング７０上で遠位に引っ張り、上アーム７１を近位ノッチ９２から解放させる。一部の態様において、上アーム７１および近位ノッチ９２は、上アーム７１の傾斜した表面が医薬品チャンバー２２と関係している注射装置１２の別の部分を、例えば近位ノッチ９２中に伸びることにより捕らえるように、傾斜した表面にかみ合う（ｍａｔｉｎｇ）ことで形成されるが、それに関する遠位方向の動きにより外向きに押される。この設計は、針ガード６６が動かないままであるスリーブ１６を越えて保護する位置に向かって遠位に動く際に、針ガード６６がロックリング７０をそれと共に動かして注射する位置から外すことを可能にする。
【００５８】
[0087]  針ガード６６が保護する位置に達した際、上アーム７１は、上アーム７１の上側表面が遠位ノッチ９３の上側表面９４を捕らえるように、スリーブ１６中に形成された遠位ノッチ９３を越えて動く。さらに、そのような位置において、ロックリング７０のフランジ７７は、針ガードの表面６７に隣接して針ガード６６のロックリング７０に関する遠位の動きを妨害する。このはめ合いは、ロックリング７０がスリーブ１６に関して近位へと動くのを防ぐ。ロックリング７０は、この設計において針ガード６６に結合しているため、そしてスリーブ１６は、外部ハウジング１４に取り付けられているため、針ガード６６は、外部ハウジング１４に関してロックされ、動いて注射する位置に戻るのを防がれる。これは、針２４が偶発的に注射装置１２の使用後に露出するのを防ぐ。代替の態様は、注射装置またはその一部の再利用を防ぐための他の機序を用いることができる。ある態様は、注射装置が再利用されることができるように、そのような機序を用いない。ある態様において、医薬品の注射後に、その後の注射が自動的に防がれることができ、注射後に注射装置の一部の上に、例えば針の先端またはジェット注射ノズル上に残っている可能性のある医薬品の残余物に対する曝露またはそれとの接触も、注射装置１２の構造により防がれる、または回避されることができる。
【００５９】
[0088]  図１１を参照すると、針なしジェット注射装置の一態様の遠位端が示されている。描かれている注射装置は、上記で針式注射装置の態様に関して記載されたような注射を発射するために本明細書で開示されたシステムを用いることができるが、針の代わりに、ジェットノズル２０２が、医薬品を対象に注射するために用いられる。ノズル２０２は、医薬品２００をノズル２０２から、外皮層を突き抜けて所望の注射深度まで続くために十分に強い流体ジェットとして出させるために選択された直径を有するジェット出口２０４を定める。
【００６０】
[0089]  ある態様において、注射装置は、医薬品の注射が完了しているという１以上のインジケーターを有することができる。一態様において、注射装置は、医薬品の注射が進行中であるという１以上のインジケーターを有することができる。一態様において、注射が進行中であることおよび注射が完了していることを独立にかつ区別して示す１以上のインジケーター。一態様において、第１インジケーターは、第２インジケーターと異なる。インジケーターは、聞き取れるインジケーター、触知できるインジケーター（例えばつめ（ｃｌｉｃｋ）または振動）、視覚的インジケーター、物理的インジケーター、電子インジケーター、または化学インジケーターを含むことができるが、それらに限定されない。
【００６１】
[0090]  表１は、注射後に対象の皮膚の表面に達した医薬品の漏れ戻りを比較する試験の結果を示し；手で駆動される皮下シリンジと比較した針に補助されるジェット注射装置に関するデータが示されている。試験におけるそれぞれの群に関する注射の総回数は、１２６であり、全てが熟練した健康管理専門職により施された。
【００６２】
【表１】
2020073545.tif 000004
【００６３】
[0091]  ジェット注射装置は、医薬品を急速に、ある態様において約２秒未満で送達するため、患者が注射装置を彼らの組織にあてておかなければならない時間の長さは、典型的なシリンジまたは自動注射装置により送達される注射と比較して劇的に短くなる。従って、本開示に従うジェット注射装置の利用は、結果として増大した患者のコンプライアンスおよび指示への固守をもたらすと考えられ、従って結果として正しく投与される注射される用量における増大をもたらすであろうと信じられる。加えて、ジェット注射装置が医薬品を送達する速度は、医薬品を自己注射する患者により経験される痛みの量が最小限になると考えられ、多くの場合において存在しない可能性があるため、規則的な注射に関する患者のコンプライアンスをさらに高めることができる。
【００６４】
[0092]  一態様において、粘性の医薬配合物を対象に投与するためのデバイスおよび方法が、本明細書に包含される。一態様において、粘性の医薬配合物を対象に投与するための方法は、約２５〜２５００ｃｐｓの粘度を有する溶液または懸濁液の形態の医薬配合物を配合すること、その配合物を、約１０ｍｍ未満の長さを有する針を含む、または針なしである注射デバイスにおいて提供すること；およびその配合物をその注射デバイスから少なくとも約０．２ｍｍの直径を有する開口部を通してジェット注射により対象中に投与することを含む。特定の態様において、本明細書で参照される粘度は、ブルックフィールド粘度計により測定されることができる力学的粘度であることができる。他の態様において、本明細書で参照される粘度は、毛細管粘度計を用いることにより決定される動粘度であることができ、ここで、一定量の流体が、小さい開口部を制御された温度において重力の影響下で通過する。特定の態様において、粘度は、２０℃で測定される。他の態様において、粘度は、２５℃で測定される。
【００６５】
[0093]  他の態様において、その中に懸濁された、または溶解したある量のテストステロンを含む注射可能なキャリヤーは、室温（例えば２０〜２５℃）において２５〜３００ｃｐｓの粘度を有する。特定の態様において、粘度は、９０〜１２０ｃｐｓであり、他の態様において、粘度は、約１１０ｃｐｓである。他の態様において、粘度は、約７０ｃｐｓより大きいか、またはそれに等しい。
【００６６】
[0094]  特定の態様において、キャリヤーは、ココナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、ヒマシ油である。他の油は、以下の油を含む：ラッカセイ（ピーナッツ）油、ヒマシ油、綿実油、オレイン酸エチル、ポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、ベニバナ油、およびダイズ油。
【００６７】
[0095]  一態様において、配合物は、医薬的に適切な油を含み、注射デバイスから約５０ｐｓｉより大きい圧力で投与される。一態様において、油は、ゴマ油である。
[0096]  一態様において、注射デバイスは、約０．３ｍｍまたは約０．５ｍｍの口径を有する注射針を有する。
【００６８】
[0097]  図１０において示されているグラフを参照して、数字１３２は、注射装置１２の一態様が発射される時点を表し、数字１３４は、注射の完了の時点を表す。ある態様において、注射は、プランジャー２８が医薬品容器２０の遠位の壁に当たった際に完了する。数字１３６は、注射の間の初期かつピーク圧力を表し、数字１３０は、注射の間の最終圧力を現す。ある態様において、ばね７２は、線形ばね定数を有し、注射を補助する針２４は、注射を開始する前に皮膚に穴をあけるために用いられる。従って、注射の圧力は、注射の開始１３２から注射が完了する１３４まで実質的に線形に低下する。注射の終了時１３４における最終圧力１３０は、ラム６０の発射ストロークの終了時においてさえも医薬品がなおジェット注射されており、非常に少量の医薬品が針の先端２６の周囲にボーラスで置かれるか、または全く医薬品がボーラスで置かれないように、十分に高められている。
【００６９】
[0098]  針に補助されるジェット注射装置のある態様において、注射の間のピーク圧力１３６は、約１，０００ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において９５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において９００ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において８５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において８００ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において７５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において７００ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において６５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において６００ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において５５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において５００ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において４５０ｐ．ｓ．ｉ．未満、ある態様において４００ｐ．ｓ．ｉ．、そしてある態様において約３５０ｐ．ｓ．ｉ．未満である。ある態様において、注射の終了時１０８０において、流体チャンバー２２中で医薬品にかけられる圧力１３０は、少なくとも約８０ｐ．ｓ．ｉ．、ある態様において少なくとも約９０ｐ．ｓ．ｉ．、ある態様において少なくとも約１００ｐ．ｓ．ｉ．、ある態様において少なくとも約１５０ｐ．ｓ．ｉ．、ある態様において少なくとも約２００ｐ．ｓ．ｉ．、ある態様において少なくとも約２５０ｐ．ｓ．ｉ．、ある態様において少なくとも約３００ｐ．ｓ．ｉ．、ある態様において少なくとも約３５０ｐ．ｓ．ｉ．、ある態様において少なくとも約４００ｐ．ｓ．ｉ．、ある態様において少なくとも約４５０ｐ．ｓ．ｉ．、そしてある態様において少なくとも約５００ｐ．ｓ．ｉ．であることができる。ある態様において、初期圧力１３６は、約３３０ｐ．ｓ．ｉ．であることができ、最終圧力１３０は、約１８０ｐ．ｓ．ｉ．である。ある態様において、初期圧力１３６は、約３００ｐ．ｓ．ｉ．であり、注射の終了時１３４においておよそ６０ｐ．ｓ．ｉ．まで低下する。他の注射速度が、本明細書で論じられる他の態様に関して用いられる。例えば、針なしジェット注射装置は、約４，０００ｐ．ｓ．ｉ．以上の範囲の注射圧力を働かせることができる。ジェット注射装置の他の態様は、より低い注射圧力、例えば少なくとも約８０ｐ．ｓ．ｉ．または少なくとも約６０ｐ．ｓ．ｉ．を利用する。対照的に、既知の自動注射装置は、典型的には６０ｐ．ｓ．ｉ．より低い圧力を用いる。
【００７０】
[0099]  自動注射装置および針に補助されるジェット注射装置の両方のある態様において用いられる針は、２６〜２８ゲージであり、ある態様において、およそ２７ゲージである。例えばミニ針を含む他の構成要素が、所望の注射をもたらすために協同的に設計されている場合、他の針のゲージが用いられることもできる。ある態様において、注射装置１２の構成要素は、１以上の医薬品を皮下注射部位にジェット注射するために設計されていることができる。
【００７１】
[00100]  およそ室温において、本明細書で針に補助されるジェット注射装置の態様に
おいて記載されたようなゲージ針を有するデバイスにおいて、注射速度は、約０．７５ｍＬ／秒未満、ある態様において約０．６ｍＬ／秒未満、ある態様において少なくとも約０．２ｍＬ／秒、ある態様において少なくとも約０．３ｍＬ／秒、そしてある態様において少なくとも約０．４ｍＬ／秒である。ある態様において、注射速度は、約０．７５ｍＬ／秒未満、約０．７ｍＬ／秒未満、約０．６５ｍＬ／秒未満、約０．６ｍＬ／秒未満、約０．５５ｍＬ／秒未満、約０．５ｍＬ／秒未満、約０．４５ｍＬ／秒未満、約０．４ｍＬ／秒未満、約０．３５ｍＬ／秒未満、約０．３ｍＬ／秒、および約０．２５ｍＬ／秒未満から選択される。ある態様において、注射速度は、約０．０５ｍＬ／秒、約０．１ｍＬ／秒、約０．１５ｍＬ／秒、約０．２０ｍＬ／秒、約０．２５ｍＬ／秒、約０．３０ｍＬ／秒、約０．３５ｍＬ／秒、約０．４０ｍＬ／秒、約０．４５ｍＬ／秒、約０．５０ｍＬ／秒、約０．５５ｍＬ／秒、約０．６０ｍＬ／秒、約０．６５ｍＬ／秒、約０．７０ｍＬ／秒、約０．７５ｍＬ／秒、約０．８０ｍＬ／秒、約０．８５ｍＬ／秒、約０．９０ｍＬ／秒、または前記の注射速度から決定することができるあらゆる範囲（例えば、約０．０５ｍＬ／秒〜約１．５ｍＬ／秒または約０．７０ｍＬ／秒〜約．７５ｍＬ／秒）である。針に補助されるジェット注射装置の態様において、注射速度は、少なくとも約０．２ｍＬ／秒、少なくとも約０．２５ｍＬ／秒、少なくとも約０．３ｍＬ／秒、少なくとも約０．３５
ｍＬ／秒、少なくとも約０．４ｍＬ／秒、少なくとも約０．４５ｍＬ／秒、少なくとも約０．５ｍＬ／秒、少なくとも約０．５５ｍＬ／秒、少なくとも約０．６ｍＬ／秒、少なくとも約０．６５ｍＬ／秒、および少なくとも約０．７ｍＬ／秒から選択される。
【００７２】
[00101]  ある態様において、医薬品の全量の注射は、約１５秒未満で、ある態様にお
いて約１２秒未満で、ある態様において約１１．５秒未満で、ある態様において約１１．０秒未満で、ある態様において約１０．５秒未満で、ある態様において約１０．０秒未満で、ある態様において約９．５秒未満で、ある態様において約９．０秒未満で、ある態様において約８．５秒未満で、ある態様において約８．０秒未満で、ある態様において約７．５秒未満で、ある態様において約７．０秒未満で、ある態様において約６．５秒未満で、ある態様において約６．０秒未満で、ある態様において約５．５秒未満で、ある態様において約５．０秒未満で、ある態様において約４．５秒未満で、ある態様において約４秒未満で、ある態様において約３．５秒未満で、ある態様において約３秒未満で、ある態様において約２．５秒未満で、ある態様において約２秒未満で、そしてある態様において約１．５秒未満で完了する。ある態様において、医薬品の注射は、少なくとも約１．０秒、約１．５秒、約２．０秒、約２．５秒、約３．０秒、約３．５秒、約４．０秒、約４．５秒、約５．０秒、約５．５秒、約６．０秒、約６．５秒、約７．０秒、約７．５秒、約８．０秒、約８．５秒、約９．０秒、約９．５秒、約１０．０秒、約１０．５秒、約１１．０秒、約１１．５秒、約１２．０秒、または前記の時間から決定することができるあらゆる範囲（例えば、約３．０秒〜約８秒または約１０秒〜約１２秒）の時間がかかる。
【００７３】
[00102]  ある態様において、医薬品の注射は、約０．１ｍＬ／秒で行われ、１ｍＬの
注射を約１０秒で完了する。しかし、他の注射速度が、本明細書で開示された注射装置１２の代替の態様に関して可能である。例えば、ある態様において、注射装置１２は、針なしジェット注射に関する典型的な流速を送達するように設計されていることができ、それは、約１．５ｍＬ／秒であることができ、ある態様において、注射装置１２は、自動注射装置に関する典型的な流速を送達するように設計されていることができ、それは、０．３秒間で約０．５ｍＬであることができる。
【００７４】
[00103]  注射速度は、例えば医薬品を注射するために用いられる針のゲージ、医薬品
自体の粘度、シリンジの外筒中のプランジャー２８の滑る力、注射されるべき医薬品の温度、および注射が施される部屋の温度（温度は粘度に直接的な影響を有し得るため）により影響を受ける可能性がある。様々な態様において、組織抵抗は、本開示の注射装置の態様が達成することができる注射の速度に影響を及ぼさない。様々な側面において、これらのパラメーターは、ある量の注射を所望の方法で送達するために選択および最適化されていることができる。そのような選択および最適化は、当業者により過度の実験操作なしで容易に実施されることができる。
【００７５】
[00104]  一態様において、注射装置は、その中に収容されているテストステロン組成
物を加熱し、それにより粘度を低減し、それによりその中に収容されている組成物の注射時間を短縮する能力を有することができる。一態様において、加熱デバイスは、注射装置の必須部分である。一態様において、加熱デバイスは、注射装置の外部にある。一態様において、加熱デバイスは、最適温度を感知する制御装置を有する。一態様において、注射装置は、１個の加熱デバイスを有する。一態様において、注射装置は、１個より多くの加熱デバイスを有する。加熱法および／またはデバイスの限定的でない例は、電気的、化学的、および発熱性の源を含む。
【００７６】
[00105]  一態様において、加熱機序は、注射装置内に収容されている医薬品を、室温
より上の温度まで加熱する。一態様において、加熱デバイスは、注射装置内に収容されている医薬品を、室温より約５℃上、または室温（例えば２０〜２５℃）より約１０、約１
５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、もしくは約５０℃上の温度まで加熱する。一態様において、加熱機序は、電気的、化学的または機械的加熱機序である。別の態様において、機序または使用の方法は、デバイスを熱源に対して近位（例えばヒトの腕の下）に配置することを含む。
【００７７】
[00106]  一態様において、加熱デバイスまたは機序は、さらに、加熱デバイスが作動
状態である、非作動状態である、および／または所望の温度にあるという少なくとも１つの印（ｉｎｄｉｃｉａ）を含む。一態様において、加熱デバイスは、使用者にデバイスがデバイスからの医薬品の分配に適した温度に達していることを示す１以上の印を有する。一態様において、インジケーターは、視覚的インジケーターである。一態様において、インジケーターは、聴き取れる、または触知できるインジケーターである。
【００７８】
[00107]  ある態様において、他の方法ではより長い注射時間を必要とするであろう粘
性の医薬品は、針のゲージを変更することにより、なお上記で述べられた速度で対象中に注射されることができる。例えば、ある態様において、２６ゲージ針が、本開示の針に補助される注射装置と共に、様々な物質を注射するために利用されることができ、ある態様において、２７ゲージ針が、本開示の針に補助される注射装置と共に、様々な物質を注射するために利用されることができ、ある態様において、２８ゲージ針が、本開示の針に補助される注射装置と共に、様々な物質を注射するために利用されることができる。前記の態様のそれぞれにおいて、注射の速度は、上記で開示された速度と同じである。従って、注射されるべき医薬品の粘度に従って針のゲージを変更することにより、注射の速度が維持されることができる。ある態様において、２７ゲージ針が、本開示の注射装置の１以上の態様と共に、１．０ｍｌの水溶液を空気中に約１．０〜約２．０秒間の期間で、ある態様において約１．５〜約２．０秒間の期間で、そしてある態様において約１．７秒間で送達するために利用されることができる。ある態様において、２７ゲージ針が、本開示の注射装置の１以上の態様と共に、１．０ｍｌの水溶液を組織中に約１．０〜約２．０秒間の期間で、ある態様において約１．３〜約２．０秒間の期間で、ある態様において約１．５秒間で、そしてある態様において約１．３秒間で送達するために利用されることができる。ある態様において、２７ゲージ針が、本開示の注射装置の１以上の態様と共に、水中１０％ｗ／ｗポリエチレングリコール２０，０００と同等の粘度を有する１．０ｍｌの粘性の溶液を空気中に約１．０〜約５．０秒間の期間で、ある態様において約２．５〜約５．０秒間の期間で、ある態様において約４．３秒間で、そしてある態様において約４．０秒間で送達するために利用されることができる。ある態様において、２７ゲージ針が、本開示の注射装置の１以上の態様と共に、水中２０％ｗ／ｗポリエチレングリコール２０，０００と同等の粘度を有する１．０ｍｌの粘性の溶液を空気中に約１０〜約１５秒間の期間で、ある態様において約１２〜約１５秒間の期間で、そしてある態様において約１４秒間で送達するために利用されることができる。
【００７９】
[00108]  力学的粘度に関するｃｇｓ物理単位は、ポアズ（Ｐ）であり、それはより一
般的にはＡＳＴＭ規格においてセンチポアズ（ｃＰ）として表されている。典型的には、２０℃における水溶液は、おおよそ１ｃＰの粘度を有する。いくつかの態様において、本開示の注射装置は、１．０の、またはそれに近いｃＰを有する水溶液に関して０．５ｍｌ／秒の２７ゲージ針を通した流速または注射の速度をもたらすように設計されることができる。いくつかの態様において、本開示の注射装置は、１．０の、またはそれに近いｃＰを有する水溶液に関して０．５ｍｌ／秒の２７ゲージ針を通した皮膚中への流速または注射の速度をもたらすように設計されることができる。
【００８０】
[00109]  米国特許第６，３９１，００３号は、２６および２７ゲージ針を用いたガラ
スカートリッジ中の医薬品にうまくかけられることができる圧力の実験結果を開示している。表２は、針に補助されるジェット注射装置（特にガラスのプレフィルドシリンジを用
いた場合）と共に用いられることができる異なるピーク圧力を有する典型的な注射を説明している：
【００８１】
【表２】
2020073545.tif 000005
【００８２】
[00110]  代替の態様は、より高い、またはより低い注射圧力を用いることができる。
例えば、針なし注射装置は、針なしで皮膚を貫通するためにより高い圧力を用いることができ、自動注射装置は、典型的には手動のシリンジ注射を模するためにより低い圧力を用いるであろう。
【００８３】
[00111]  ＩＩ．他の注射装置
[00112]  １以上の代替の態様において、本開示は、テストステロンを含む医薬品（例
えば保存料無含有）の予め決定された投与量を分配するための自動注射装置に関し、その自動注射装置は、好ましくはそれがより人間工学的であるように卵形または楕円形の形状であるハウジングを含む。これらの代替の態様において、米国特許第７，４４９，０１２号および第７，７９４，４３２号は、本明細書に参照によりそのまま援用される。卵形の形状は、自動注射装置が机または平らな表面から転がり出るのを防ぎ、一方で使用者への指示を印刷するためのより大きい表面積を提供する。カートリッジ容器は、ハウジング内に配置されている。カートリッジは、カートリッジ容器内で受けられている。カートリッジは、その中に少なくとも１つの開口部を有し、医薬品を収容する。医薬品は、プランジャーにより後方に閉じ込められている。カートリッジは、それを通して医薬品を分配するための針アセンブリーを含む。カートリッジは、カートリッジ容器内で、保管される位置から作動位置へと進められ、そこで針が、医薬品の用量が投与されることができるようにカートリッジ容器から伸びる。動作アセンブリーまたはパワーパックが、保管されたエネルギー源を提供し、それは、解放されてカートリッジ内のプランジャーを駆動して医薬品を針アセンブリーを通して使用者中に分配し、針を起動の際にアクセス可能にすることができる。
【００８４】
[00113]  代替の態様の自動注射装置の別の側面は、ハウジング内で受けられる針カバ
ーの提供である。針カバーは、使用者を自動注射装置の使用後の針への故意ではない曝露から守り、鋭利なものの保護（ｓｈａｒｐｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ）を提供する。理論上、針カバーの作動は、カバーは針が使用者を突き刺した後まで展開しないであろうため、安全装置である。作動の間、カートリッジの針は、針カバー中の開口部を通して伸びてある用量の医薬品の分配を可能にする。自動注射装置の使用後、針カバーは、カバーが引っ込んで針を露出させるのを防ぐため、ロックされた位置で保持される。代替の態様の別の側面によれば、針カバーは、自動注射装置の起動前にロックされた引っ込んだ位置を有し、従って、使用前のデバイスのコンパクトな形状を維持する。代替の態様の別の側面によれば、自動注射装置と関係する動作力は、針カバーには伝わらない。
【００８５】
[00114]  代替の態様の別の側面によれば、自動注射装置は、針カバーを第１ロック位
置で保持する第１ロックアセンブリーを有する。第１ロックアセンブリーは、カートリッジ容器上に配置されることができる。第１ロックアセンブリーは、カートリッジ容器または針カバーに旋回的に（ｐｉｖｏｔａｌｌｙ）接続された少なくとも１個のロック歯（ｌｏｃｋｉｎｇ  ｔｏｏｔｈ）を含むことができる。それぞれのロック歯は、針カバーを解放可能に捕らえており、針カバーまたはカートリッジ容器上の表面と接触するように構成および配置されたロック表面を含む。それぞれのロック歯は、容器またはカバーに接続されている別々の構成要素として形成されることができる。ロック歯は、針カバーまたはカートリッジの必須部分として形成されることができることが、意図されている。ロック歯のばね力は、ロック表面を片寄らせて針カバーと接触させる。ばね力は、ロック歯のばね部分により提供されることができる。ばね力は、ロック表面を片寄らせて針カバーと接触させる別々のばねアセンブリーにより提供されることもできる。それぞれのロック歯は、好ましくはカートリッジ容器に旋回的に接続されている。それぞれのロック歯は、カートリッジ容器内のカートリッジの動きに反応して旋回する。ロック歯は、コレットまたはパワーパックの動きに反応して旋回することができることも、意図されている。典型的には、ロック表面は、ロック歯がカートリッジの動きに反応して旋回する際、針カバーと接触しなくなるように旋回する。カートリッジに対するばね力およびロック歯により及ぼされる力は、カートリッジ内の隔膜の早すぎる破裂および医薬品の早すぎる投与の一切を回避するために、それらが注射操作の間カートリッジの動きを無視できる程度にまたは最小限に妨げるように制御される。
【００８６】
[00115]  代替の態様の一側面において、針カバーは、カバーが、第１ロックアセンブ
リーが解放された後に露出した針を覆うようにハウジングから外向きに片寄るように、ばねで片寄る。代替の態様の別の側面によれば、自動注射装置は、針カバーを第２ロック位置で保持する第２ロックアセンブリーを有する。第２ロックアセンブリーは、カートリッジ容器、外側本体またはカバー要素上に配置されることができる。第２ロックアセンブリーは、好ましくはカートリッジ容器に接続された少なくとも１個のロックアームまたはウイングを含むことができる。それぞれのロックアームは、針カバーが第１ロック位置から第２ロック位置へと動く際にロックアームがカートリッジ容器に対して一時的に圧縮され得るように、カートリッジ容器から間隔が空けられている。それぞれのロックアームは、針カバーがロックされた伸びた位置にある際に針カバーを捕らえるためのロック表面を有する。それぞれのロックアームは、太い支柱部分および細い支柱部分を有し、ここで、太い支柱部分は外向きに曲がっており、細い支柱部分は内向きに曲がっている。この構造は、カートリッジ容器への応力を低減するためにロックアームを通常の圧縮されていない状態で維持する。これは、カバー要素の円滑な展開も可能にする。さらに、この配置は、太い支柱部分がゆがんで安定な状態になるであろうことを確実にする。これは、カバー要素が引っ込んだ位置へと後方に動くのを防ぐためのより強いロックを作り出す。細い支柱部分の内向きに曲がった性質は、太い部分が制御された様式でゆがんで安定な状態になることを可能にする。加えて、太い支柱部分の外向きに曲がった形状は、カバー要素の伸びた位置での安全装置的なロックを提供する。細い支柱が壊れた場合、太い支柱部分は、なおカバー要素を捕らえてそれを伸びたロックされた位置で維持するであろう。
【００８７】
[00116]  代替の態様のカートリッジ容器は、さらにそれから外向きに伸びている少な
くとも１個の出っ張りを含むことができる。それぞれの出っ張りは、針カバーが伸びた位置にある際に針カバー中の開口部の縁を捕らえて針カバーのカートリッジ容器に関する移動を制限するように構成および配置されている。カートリッジ容器上の出っ張りが開口部の縁を捕らえた際、針カバーの外向きの移動が制限される。第２ロックアセンブリーは、針カバーの内向きの移動を制限する。針カバーおよびカートリッジ容器は、その中に形成された開口部を含む。開口部が自動注射装置の起動前に整列した際、使用者は、ハウジングおよび開口部を通してカートリッジの内容物を見ることができる。ハウジングは、透明
または不透明であることができる。不透明である場合、ハウジングは、医薬品が注射に適しているか否かを決定するために医薬品の色がチェックされることができるように、針カバーおよびカートリッジ容器における開口部と整列することができる開口部を含むことができる。医薬品が変色している場合、使用者は、その医薬品を投与すべきでないことを知るであろう。開口部が自動注射装置の作動後に整列しない場合、使用者は、もはや開口部を通してカートリッジの内容物をみることができず、これは使用者へのその自動注射装置が使用されていることの視覚的な表示を提供する。
【００８８】
[00117]  代替の態様の別の側面は、動作アセンブリーまたはパワーパックの構造およ
び配置であり、それは、ハウジング内に開放端に隣接して据え付けられている。解放ピンまたは安全ピンが、解放ピンが適切な位置にある際に自動注射装置の故意ではない動作を防ぐために、動作アセンブリーに取り外し可能に取り付けられている。解放ピン上のピンまたはステム（ｓｔｅｍ）は、自動注射装置の動作を防ぐために、動作アセンブリー中の開口部内で受けられている。パワーパック中のこの開口部は、開口部が薬物の投与前に使用者に見えにくいように、ハウジングの開放端から間隔が空けられている。この配置は、使用者が自動注射装置の間違った末端を使用者の注射表面に対して向けないように提供されている。パワーパックは、ハウジングの末端から引っ込んでおり、または間隔が空けられており、それは、使用者に、パワーパックを押しても自動注射装置は作動しないであろうという表示を提供する。パワーパックの引っ込んだ性質は、使用者が解放ピンの穴を医薬品を投与するために針が通る開口部と間違えないように、使用者が外側本体上の指示を見ている際にパワーパック中の解放ピンの穴を隠す役目を果たす。解放ピンは、それから伸びている少なくとも１個のタブを含む。タブは、解放ピンの故意ではない取り外しを防ぐために、動作アセンブリー中に形成された相補的な凹所の中に圧縮されてはまっている。タブは、使用者がその解放ピンが取り外されるために引っ張られなければならないことを容易に認識するように、解放ピンの回転も防ぐ。
【００８９】
[00118]  代替の態様の動作アセンブリーは、外側本体を含み、それは解放ピンを捕ら
えるように設計されている。外側本体は、ハウジングに接続するように構成されている。内側本体は、外側本体に作動的に結合している。内側本体上の少なくとも１個の保持タブは、内側本体を外側本体に固定する。内側本体は、外側本体に関して制限された動きが可能である。コレットは、内側本体に作動的に結合している。エネルギー源は、内側本体およびコレットに作動的に接続されている。従来のコレットとは異なり、本発明におけるコレットは単一の部品として成型されている。スペーサーまたは他の構成要素は、カートリッジ中のコレットおよびプランジャーの間には提供されていない。この配置は、代替の態様の構造を単純化する。異なる大きさのカートリッジが用いられる、または異なる大きさの医薬品の投与量が投与されるべきである場合に、コレットを変更しさえすればよいように、異なる大きさのコレットが製造され、動作アセンブリー中に取り付けられることができる。
【００９０】
[00119]  ＩＩＩ．医薬品組成物
[00120]  特定の態様において、本発明の医薬品は、テストステロンを含むあらゆる薬
物であることができ、それは、単独で、または本明細書に包含される他の態様および／またはデバイスとの組み合わせで有用であることができる。一態様において、薬物はテストステロンである。
【００９１】
[00121]  一態様において、本明細書に包含されるテストステロン配合物は、少なくと
も１種類の保存料、特に医薬的に許容できる保存料、より詳細には筋内、真皮下、および皮下投与の１以上に適した保存料を含む。適切な保存料は、抗微生物剤、ハロゲン化アルコール類、パラベン類、およびフェニル第二水銀塩類を含むが、それらに限定されない。保存料の限定的でない例は、フェノール、メタ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチ
ルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル第二水銀、ホウ酸フェニル第二水銀、および硝酸フェニル第二水銀を含む。
【００９２】
[00122]  一態様において、本明細書に包含されるテストステロン配合物は、保存料を
含まず、または保存料無含有であり、特に上記の保存料を無含有である。一態様において、本明細書に包含される保存料無含有のテストステロン配合物は、エナント酸テストステロンを含む。一態様において、保存料無含有のテストステロン配合物は、医薬的に許容できるキャリヤー中のテストステロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩の単位用量である。一態様において、保存料無含有のテストステロン配合物は、医薬的に許容できるキャリヤー中のテストステロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩の少なくとも２単位用量の倍数である。さらに別の態様において、組成物は、沈殿物（例えばエナント酸テストステロンまたはシピオン酸テストステロンの沈殿物）を無含有であるか、または実質的に無含有である。
【００９３】
[00123]  一態様において、テストステロン配合物（例えば保存料無含有）は、少なく
とも１種類の粘性のキャリヤーを含む。さらに別の態様において、テストステロン配合物（例えば保存料無含有）は、油中テストステロンを含む。一態様において、テストステロン配合物（例えば保存料無含有）は、ゴマ油中テストステロンを含む。
【００９４】
[00124]  一態様において、本明細書に包含される組成物中のテストステロンは、以下
から選択される量で存在する：約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約９９ｍｇ、９９ｍｇ未満、約１００ｍｇ、１００ｍｇ未満、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２０５ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２１５ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２３５ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２４５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２５５ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２６５ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２８５ｍｇ、約２９０ｍｇ、約２９５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３０５ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３１５ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３３５ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３４５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３５５ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３６５ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３８５ｍｇ、約３９０ｍｇ、約３９５ｍｇ、約４００ｍｇの医薬品または前記の投与量から決定することができるあらゆる範囲（例えば、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇまたは約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ）。別の態様において、テストステロンは、約５ｍｇより大きい量で存在する。
【００９５】
[00125]  当業者には理解されるであろうように、本明細書に包含されるテストステロ
ンの量は、取り分け投与の方法および／または投与のために用いられるデバイス、所望のテストステロン濃度等に基づいて、適切な体積の流体（例えば適切なキャリヤーまたは油）内に含有されることができる。一態様において、流体チャンバー２２中に収容され、それから注射される医薬品の量は、約０．０２ｍＬ〜約４ｍＬ、ある態様において約３ｍＬ未満であることができる。他の態様において、流体チャンバー２２中に収容され、それから注射される医薬品の量は、約０．０２ｍＬ、約０．０４ｍＬ、約０．０６ｍＬ、約０．０８ｍＬ、約０．５ｍＬ、約１．００ｍＬ、約１．０２ｍＬ、約１．０４ｍＬ、約１．０６ｍＬ、約１．０８ｍＬ、約２．００ｍＬ、約２．０２ｍＬ、約２．０４ｍＬ、約２．０６ｍＬ、約２．０８ｍＬ、約３．００ｍＬ、約３．０２ｍＬ、約３．０４ｍＬ、約３．０６ｍＬ、約３．０８ｍＬ、約４．００ｍＬ、約４．０２ｍＬ、約４．０４ｍＬ、約４．０
６ｍＬ、約４．０８ｍＬ、約５．００ｍＬ、または前記の体積から決定することができるあらゆる範囲（例えば、約０．０４ｍＬ〜約５．００ｍＬまたは約１．０４ｍＬ〜約３．０２ｍＬ）であることができる。より大きい体積も、利用される個々の医薬品（単数または複数）および必要とされる投与量に応じて選択されることができる。ある態様において、例えば参照図６Ａにおいて、所望の量の医薬品を収容するプレフィルドシリンジ１８は、注射装置１２の残りの部分中に組み立てられる。ある態様において、プレフィルドシリンジ１８は、約０．０２ｍＬ〜約４．００ｍＬの医薬品を含有する流体を収容する。ある態様において、プレフィルドシリンジ１８は、約０．０２ｍＬ、約０．０４ｍＬ、約０．０６ｍＬ、約０．０８ｍＬ、約１．００ｍＬ、約１．０２ｍＬ、約１．０４ｍＬ、約１．０６ｍＬ、約１．０８ｍＬ、約２．００ｍＬ、約２．０２ｍＬ、約２．０４ｍＬ、約２．０６ｍＬ、約２．０８ｍＬ、約３．００ｍＬ、約３．０２ｍＬ、約３．０４ｍＬ、約３．０６ｍＬ、約３．０８ｍＬ、約４．００ｍＬ、約４．０２ｍＬ、約４．０４ｍＬ、約４．０６ｍＬ、約４．０８ｍＬ、約５．００ｍＬ、または前記の体積から決定することができるあらゆる範囲（例えば、約０．０４ｍＬ〜約５．００ｍＬまたは約１．０４ｍＬ〜約３．０２ｍＬ）の１以上の医薬品を収容する。
【００９６】
[00126]  ある態様において、（キャリヤーデバイス、例えばアンプルまたはプレフィ
ルドシリンジ中の）テストステロンの濃度は、約５０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ、約１２５ｍｇ／ｍｌ、約１５０ｍｇ／ｍｌ、約１７５ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ、約２２５ｍｇ／ｍｌ、約２５０ｍｇ／ｍｌ、または前記の濃度から決定することができるあらゆる範囲（例えば、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌまたは約７５ｍｇ／ｍｌ〜約２２５ｍｇ／ｍｌ）であることができる。
【００９７】
[00127]  一態様において、テストステロンのエステル形態が用いられる。一態様にお
いて、本明細書に包含されるテストステロン配合物は、エナント酸テストステロンおよび／またはシピオン酸テストステロンを含み、それらは本明細書においてまとめて“テストステロン”と呼ばれる。テストステロン部分を含む代替化合物は、テストステロンの活性代謝産物を含め、用語“テストステロン”の範囲内であることは、理解されている。
【００９８】
[00128]  一態様において、本明細書に包含されるテストステロン配合物は、それが、
細いゲージの針、本明細書に包含される、および／または本明細書の他の箇所で詳細に記載された投与の方法および投与のためのデバイスを通して投与されることができるようなものである。細いゲージの針の限定的でない例は、２７ゲージ針である。しかし、細いゲージの針の他の例が、本明細書の他の箇所において詳細に記載されている。一態様において、本明細書に包含されるテストステロン配合物は、本明細書に包含されるデバイスとの組み合わせで投与された場合、ある用量が、抵抗を円滑に克服してシリンジの本体または針を通って流れるために十分な力を用いて投与されることができる。医薬品の注射の流速を決定および最適化する方法も、本明細書の他の箇所で詳細に記載されている。
【００９９】
[00129]  ＩＶ．処置の方法
[00130]  本開示は、部分的に、性腺機能低下、低減した不妊、性欲の不足または勃起
機能不全、骨粗鬆症および貧血を処置するための方法、デバイス、および組成物、陰茎の拡大および身長の成長を支援するための方法、ならびに骨髄および食欲を刺激する方法を提供する。
【０１００】
[00131]  対象の血流中のテストステロンの濃度は、対象に投与される組成物中のテス
トステロンの量ならびに投与の経路および用いられる特定の配合物に依存するであろう。
[00132]  一態様において、対象は、本明細書に包含される組成物の１回量により処置
される。一態様において、対象は、本明細書に包含される組成物の２以上の用量により処置される。一態様において、対象は、本明細書に包含される組成物の多数回用量により処
置される。一態様において、多数回用量により処置される対象は、少なくとも１日処置される。一態様において、多数回用量により処置される対象は、少なくとも１週間処置される。一態様において、多数回用量により処置される対象は、少なくとも１ヶ月間処置される。ある態様において、患者は、毎週または隔週で１以上のテストステロンの用量を注射される。患者は、好ましくは、腹部または大腿において注射されるが、それに限定されない。
【０１０１】
[00133]  Ｖ．薬物動態
[00134]  一態様において、本明細書に包含される対象に投与されるテストステロンを
含む組成物（例えば保存料無含有のテストステロン組成物）は、全身生物学的利用能を含む薬物動態を提供し、それは、同じ用量のテストステロンが前記の対象に針およびシリンジを用いて筋内または皮下投与される場合と実質的に同じ（または類似の）テストステロンの全身生物学的利用能を含む薬物動態を有する。別の態様において、本明細書に包含される性腺機能低下を処置する方法は、対象の皮下、皮内、または筋内組織中に、針に補助されるジェット注射デバイスから、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の用量のテストステロンを含む組成物（例えば保存料無含有）を導入することを含み、ここで、前記の針に補助されるジェット注射デバイスにより投与される前記のテストステロンの薬物動態プロフィールは、前記の対象に針およびシリンジにより筋内または皮下投与される場合の前記のテストステロンの同じ用量の薬物動態プロフィールと実質的に同じである。
【０１０２】
[00135]  本明細書で用いられる際、測定されたテストステロンに関して得られた、ま
たは計算された値は、総テストステロン、遊離テストステロン、生物学的に利用可能なテストステロン、または血清中テストステロンに関するものであることができる。
【０１０３】
[00136]  一態様において、本明細書に包含される開示に従って投与されるテストステ
ロンは、同じ用量のテストステロンが針およびシリンジを介して筋内に、皮内に、または皮下に送達される場合と比較して、同じ期間に関してＣｍａｘおよびＴｍａｘを生成することにより、比較可能な例えば生物学的同等性、薬物動態プロフィールを達成する。一態様において、本発明に包含される開示に従って投与されるテストステロンは、同じ用量のテストステロンが針およびシリンジを介して筋内に、皮内に、または皮下に送達される場合と比較して、同じ期間に関してＣｍａｘおよびＴｍａｘを生成することにより得られる薬物動態プロフィールよりも優れた薬物動態プロフィールを達成する。
【０１０４】
[00137]  一態様において、本明細書で開示された方法に従って対象に投与されるテス
トステロンを含む組成物（例えば保存料無含有の組成物）は、同じ用量のテストステロンが前記の対象に経皮クリーム、ゲルまたはパッチまたは針およびシリンジの１つを用いて筋内、皮内、または皮下投与される場合に高められたテストステロンの全身生物学的利用能を含む薬物動態を提供する。一態様において、本明細書に包含される開示に従ってテストステロンを投与する方法は、対象の皮下、皮内、または筋内組織中に、本明細書に包含される、および本明細書の他の箇所で記載された注射装置デバイスから、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の用量のテストステロンを含む組成物（例えば保存料無含有）を導入することを含み、ここで、注射装置デバイスにより送達されるテストステロンの薬物動態プロフィールは、前記の対象に経皮クリーム、ゲルまたはパッチまたは針およびシリンジの１つにより筋内、皮内、または皮下投与される場合の同じ用量の前記のテストステロンの薬物動態プロフィールと比較して高められている。一態様において、本発明に包含される開示に従ってテストステロンを投与する方法は、対象の皮下、皮内、または筋内組織中に、本明細書に包含される、および本明細書の他の箇所で記載された針に補助されるジェット注射デバイスから、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の用量のテストステロンを含む組成物（例えば保存料無含有）を導入することを含み、ここで、針に補助されるジェット注射デバイスにより送達されるテストステロンの薬物動態プロフィールは、針およびシリンジに
より筋内、皮内、または皮下投与された場合の参考文献にリストされた薬物と生物学的に同等である。別の態様において、針に補助されるジェット注射デバイスにより送達されるテストステロンの生物学的に同等な薬物動態プロフィールは、針およびシリンジにより筋内、皮内、または皮下投与された場合の参考文献にリストされた薬物と比較して高められている。
【０１０５】
[00138]  本開示の５ｍｇ〜４００ｍｇ用量の態様において、薬物動態プロフィールは
、投与されるテストステロンの用量における増大により、テストステロン曝露における線形の増大を提供する。一態様において、薬物動態プロフィールは、テストステロン曝露（ＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ）における用量に比例する増加を提供する。別の態様において、薬物動態プロフィールは、ＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）の値がデカルト平面において対応する用量の値に対してプロットされた際に、テストステロンのＡＵＣ（ｎｇ＊ｈ／ｍｌ）およびテストステロンの用量の間の線形または非線形の関係を提供する。別の態様において、薬物動態プロフィールは、Ｃｍａｘ値がデカルト平面において対応する用量の値に対してプロットされた際に、テストステロンのＣｍａｘおよびテストステロンの用量の間の線形または非線形の関係を提供する。テストステロンおよび針に補助されるジェット注射装置に関する薬物動態情報は、同時係属仮出願一連番号６１／６２１２９８においても見付けられ、その内容は、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１０６】
[00139]  従って、本発明の一態様は、処置を必要とする対象において性腺機能低下を
処置する方法を提供し、前記の方法は、テストステロンを必要とする患者の皮下または筋内組織中に、針に補助されるジェット注射デバイスから、約５ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲の用量のテストステロンを含む組成物（例えば保存料無含有）を導入することを含み、ここで、前記の方法は、それによりテストステロン曝露がテストステロンの用量強度（またはレベル）における増大に比例して線形に増大する薬物動態プロフィールを提供する。一態様において、薬物動態プロフィールは、投与されるテストステロンの用量強度（またはレベル）における増大に比例して線形に増大するＡＵＣを提供する。別の態様において、薬物動態プロフィールは、投与されるテストステロンの用量レベルにおける増大に比例して線形に増大するＣｍａｘを提供する。
【０１０７】
[00140]  比較目的のため、Ａｎｄｒｏｇｅｌ  １％（ＮＤＡ  Ｎｏ．０２１０１５）
、Ａｎｄｒｏｇｅｌ  １．６２％（ＮＤＡ  Ｎｏ．０２２３０９）、Ｔｅｓｔｉｍ（ＮＤＡ  Ｎｏ．０２１４５４）およびＡｘｉｒｏｎ（ＮＤＡ  Ｎｏ．０２２５０４）の商業的に入手可能なテストステロンならびに関係する薬物療法ガイドおよび添付文書ラベルが、用いられることができ、前記のそれぞれの添付文書ラベルは、参照により本明細書にそのまま援用される。
【０１０８】
[00141]  Ａ．テストステロンの有効な血漿レベル
[00142]  一態様において、テストステロンを投与する方法は、単位用量のテストステ
ロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む組成物（例えば保存料無含有）を哺乳類に皮下投与することを含み、ここで、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、ある期間の間療法上有効レベルで維持される。一態様において、Ｚ１期間は、テストステロンの血漿レベルが療法上有効レベルで維持される期間である。
【０１０９】
[00143]  別の態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される
方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを療法上有効レベルで維持し、それは投与後約１分の時点で開始し、投与後約１ヶ月の時点で終了する。そのような態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを療法上有効レベ
ルで維持し、それは投与後約２分の時点で、または投与後約３分、約４分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、もしくは約１２時間、投与後約１ヶ月までの時点で開始する。一態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを療法上有効レベルで維持し、それは投与後約１分の時点で開始し、投与後約２５日、投与後約２０日、投与後約１５日、投与後約１４日、投与後約１３日、投与後約１２日、投与後約１１日、投与後約１０日、投与後約９日、投与後約８日、投与後約７日、投与後約６日、投与後約５日、投与後約４日、投与後約３日、投与後約２日、投与後約１日、または投与後約０．５日の時点で終了する。
【０１１０】
[00144]  一態様において、第１用量は、第１プロフィールを有し、その後の用量（第
１用量と同じでも異なっていてもよい）は、異なるプロフィールを与える。その後の投与の患者の応答、用量、用量体積およびタイミングに応じて、患者の薬物動態プロフィールは、図２０において示されている１回量のプロフィールにより示されるように、本発明の使用により個々の患者の必要性を満たすようにカスタマイズされることができる。ある態様において、本発明は、処方された投与サイクル（例えば２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、２ヶ月間、５ヶ月間、１年間、またはより長い期間の間週１回投与）の間、および／またはそれにわたってテストステロンの療法レベルを維持するために用いられることができる。
【０１１１】
[00145]  一態様において、テストステロンを投与する方法は、単位用量のテストステ
ロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む組成物（例えば保存料無含有）を哺乳類に皮下投与することを含み、ここで、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、期間“Ｚ１”の間、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌで維持される。
【０１１２】
[00146]  一態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される方
法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを、例えば約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌの血漿レベルで維持し、それは投与後約１分の時点で開始し、投与後約１ヶ月の時点で終了する。さらに別の態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを、例えば約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌで維持し、それは投与後約２分、または約３分、約４分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間の時点で開始し、または投与後約１２時間、投与後約１ヶ月までの時点で開始する。ある態様において、本明細書に包含される組成物は、本明細書に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを、例えば約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌで維持し、それは投与後約１分の時点で開始し、投与後約２５日、投与後約２０日、投与後約１５日、投与後約１４日、投与後約１３日、投与後約１２日、投与後約１１日、投与後約１０日、投与後約９日、投与後約８日、投与後約７日、投与後約６日、投与後約５日、投与後約４日、投与後約３日、投与後約２日、投与後約１日の時点で終了し、または投与後約０．５日の時点で終了する。
【０１１３】
[00147]  一態様において、テストステロンの血漿レベルは、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約
１１００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌ〜約９５０ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約９００ｎｇ／ｍｌ、約５５０ｎｇ／ｍｌ〜約８５０ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌ、約６５０ｎｇ／ｍｌ〜約７５０ｎｇ／ｍｌ、および約６７５ｎ
ｇ／ｍｌ〜約７２５ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される値で維持される。一態様において、テストステロンの血漿レベルは、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ、約５５０ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ、約６５０ｎｇ／ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ、約７５０ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ、約８５０ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ／ｍｌ、約９５０ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１０５０ｎｇ／ｍｌ、および約１１００ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される値で維持される。一態様において、テストステロンの血漿レベルは、少なくとも約３００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約３５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約４５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約５５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約６５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約７５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約８５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約９５０ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１０００ｎｇ／ｍｌ、少なくとも約１０５０ｎｇ／ｍｌ、および少なくとも約１１００ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される値で維持される。一態様において、テストステロンの血漿レベルは、約３００ｎｇ／ｍｌ以下、約３５０ｎｇ／ｍｌ以下、約４００ｎｇ／ｍｌ以下、約４５０ｎｇ／ｍｌ以下、約５００ｎｇ／ｍｌ以下、約５５０ｎｇ／ｍｌ以下、約６００ｎｇ／ｍｌ以下、約６５０ｎｇ／ｍｌ以下、約７００ｎｇ／ｍｌ以下、約７５０ｎｇ／ｍｌ以下、約８００ｎｇ／ｍｌ以下、約８５０ｎｇ／ｍｌ以下、約９００ｎｇ／ｍｌ以下、約９５０ｎｇ／ｍｌ以下、約１０００ｎｇ／ｍｌ以下、約１０５０ｎｇ／ｍｌ以下、および約１１００ｎｇ／ｍｌ以下からなる群から選択される値で維持される。
【０１１４】
[00148]  ある態様において、テストステロンのレベルは、図１２において図説されて
いるように維持される。ある態様において、図１２において図説されているように維持されるテストステロンのレベルは、哺乳類におけるものである。ある態様において、図１２において図説されているように維持されるテストステロンのレベルは、哺乳類の血清中におけるものである。ある態様において、哺乳類はヒトである。
【０１１５】
[00149]  Ｂ．血漿テストステロンの高められたレベルにおける、または有効レベル内
での維持
[00150]  別の態様において、それを必要とする哺乳類において高められたテストステ
ロンの血漿レベルを維持するための方法が、本明細書において提供される。特定の態様において、これは、皮下用量からの血漿レベルを延長された期間の間療法レベル（例えば、約４００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ／ｍｌ）で、またはその上で維持することを伴う。ある態様において、そのレベルは、同じ体積および濃度の筋内用量よりも長い期間の間維持される。一態様において、その方法は、単位用量のテストステロンまたはその医薬的に許容できるエステルもしくは塩を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む組成物（例えば保存料無含有）を哺乳類に皮下投与することを含み、ここで、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、ある期間の間約１８００ｎｇ／ｍｌまでの高められたレベルで維持される。一態様において、テストステロンの血漿レベルが高められたレベルで維持される期間は、“Ｚ２期間”と呼ばれる。
【０１１６】
[00151]  ある態様において、テストステロンの血漿レベルは、約３００ｎｇ／ｍｌ〜
約１８００ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／
ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１７００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１６００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１３００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１２００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約９００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約７００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約３００ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される高められた値で維持される。
【０１１７】
[00152]  特定の態様において、テストステロンの血漿レベルは、処置計画の過程の間
、主に４００〜１１００ｎｇ／ｍｌ、より典型的には４００〜９００ｎｇ／ｍｌで維持される。特定の態様において、約４００〜約１０００ｎｇ／ｍｌの値における血漿レベルは、特に処置計画の間のテストステロンレベルの定常状態維持に関して、“療法上有効”であると考えられる。
【０１１８】
[00153]  一態様において、本明細書に包含される組成物は、本発明に包含される方法
およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを高められたレベルで維持し、それは投与後約１分の時点で開始し、投与後約１ヶ月の時点で終了する。一態様において、本明細書に包含される組成物は、本発明に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを高められたレベルで維持し、それは投与後約２分の時点で、または投与後約３分、約４分、約５分、約１０分、約２０分、約３０分、約４５分、約６０分、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、もしくは約１２時間、投与後約１ヶ月までの時点で開始する。一態様において、本明細書に包含される組成物は、本発明に包含される方法およびデバイスに従って投与された場合、テストステロンの血漿レベルを高められたレベルで維持し、それは投与後約１分の時点で開始し、投与後約２５日、投与後約２０日、投与後約１５日、投与後約１４日、投与後約１３日、投与後約１２日、投与後約１１日、投与後約１０日、投与後約９日、投与後約８日、投与後約７日、投与後約６日、投与後約５日、投与後約４日、投与後約３日、投与後約２日、投与後約１日、または投与後約０．５日の時点で終了する。
【０１１９】
[00154]  Ｃ．ピーク血漿濃度
[00155]  別の態様において、それを必要とする哺乳類においてテストステロンのピー
ク血漿レベルを得るための方法が、本明細書において提供される。一態様において、本明細書に包含される組成物およびデバイスを用いてテストステロンのピーク血漿濃度を得て、その後テストステロンの血漿濃度がある期間の間療法上有効レベルまで低下する方法が、本明細書において提供される。別の態様において、本明細書に包含される組成物およびデバイスを用いてテストステロンのピーク血漿濃度を得て、その後テストステロンの血漿濃度がある期間の間高められたレベルまで低下する方法が、本明細書において提供される。
【０１２０】
[00156]  ある態様において、テストステロンのピークレベルは、約４００ｎｇ／ｍｌ
〜２４００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、６００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、８００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、１０００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、１１００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、１２００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、１３００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、１４００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、１５００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、１６００ｎｇ／ｍｌ〜２４００
ｎｇ／ｍｌ、１７００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、１８００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、１９００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、２０００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、２１００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、２２００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌ、または約２３００ｎｇ／ｍｌ〜２４００ｎｇ／ｍｌの範囲である。
【０１２１】
[00157]  別の態様において、本明細書に包含される組成物およびデバイスを用いてテ
ストステロンのピーク血漿濃度を得て、その後テストステロンの血漿濃度がある期間の間ピークより低いレベルまで低下し、そのピークより低いレベルが、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１７００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１６００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１３００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１２００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約９００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約７００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約６００ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約５００ｎｇ／ｍｌ、または約３００ｎｇ／ｍｌ〜約４００ｎｇ／ｍｌから選択される方法が、本明細書において提供される。
【０１２２】
[00158]  一態様において、本明細書に包含される組成物およびデバイスを用いてテス
トステロンのピーク血漿濃度を得て、ここでテストステロンのピーク血漿濃度が約４８時間、約３６時間、約２４時間、約１８時間、約１２時間、約１１時間、約１０時間、約９時間、約８時間、約７時間、約６時間、約５時間、約４時間、約３時間、約２時間、約１時間、または約０．５時間で達成される方法が、本明細書において提供される。一態様において、テストステロンのピーク血漿濃度は、４８時間未満、３６時間未満、２４時間未満、１８時間未満、１２時間未満、１１時間未満、１０時間未満、９時間未満、８時間未満、７時間未満、６時間未満、５時間未満、４時間未満、３時間未満、２時間未満、１時間、または０．５時間未満で達成される。
【０１２３】
[00159]  Ｄ．有効レベル未満への比較的用量低下後のテストステロンの有効レベルの
維持
[00160]  一態様において、驚くべきことに、本明細書に包含されるテストステロン組
成物の投与は、同じ対象に経皮クリーム、ゲルまたはパッチまたは針およびシリンジの１つにより筋内、皮内、または皮下投与された場合のテストステロンの同等の用量よりも長い期間の間療法上有効レベルで維持されるテストステロンの血漿レベルを提供する。一態様において、注射後の時点において、本明細書に包含されるテストステロン組成物（例えば保存料無含有）は、同じ対象に経皮クリーム、ゲルまたはパッチまたは針およびシリンジによる筋内注射により同じ期間をかけて投与された同等のテストステロンが維持するであろうよりも高いテストステロンの血漿濃度を維持する。
【０１２４】
[00161]  図、特に図１２を参照して、一態様において、テストステロンを投与する方
法は、単位用量のテストステロンを医薬的に許容できるキャリヤー中に含む組成物を哺乳類に皮下投与することを含み、ここで、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、期間“Ｚ２”の間約７００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌで維持され、ここで、テストス
テロンの血漿レベルはまた、期間“Ｚ３”の間約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌで維持され、それは、同等の筋内投与された用量の血漿レベルが投与後の同じ時点における皮下投与された用量の血漿レベル未満に低下した後の時間である。
【０１２５】
[00162]  一態様において、同等の筋内投与された用量の血漿レベルは、投与後約１日
の時点で、投与後約２日の時点で、投与後約３日の時点で、投与後約４日の時点で、投与後約５日の時点で、投与後約６日の時点で、投与後約７日の時点で、投与後約８日の時点で、投与後約９日の時点で、投与後約１０日の時点で、投与後約１１日の時点で、投与後約１２日の時点で、投与後約１３日の時点で、または投与後約１４日の時点で、皮下投与された用量の血漿レベル未満まで低下する。
【０１２６】
[00163]  一態様において、図１２を参照して、投与後に、テストステロンの血漿レベ
ルは、Ｚ２期間の間、約７００ｎｇ／ｍｌ〜約１８００ｎｇ／ｍｌ、約７５０ｎｇ／ｍｌ〜約１７５０ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ〜約１７００ｎｇ／ｍｌ、約８５０ｎｇ／ｍｌ〜約１６５０ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ／ｍｌ〜約１６００ｎｇ／ｍｌ、約９５０ｎｇ／ｍｌ〜約１５５０ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１０５０ｎｇ／ｍｌ〜約１４５０ｎｇ／ｍｌ、約１１００ｎｇ／ｍｌ〜約１４００ｎｇ／ｍｌ、約１１５０ｎｇ／ｍｌ〜約１３５０ｎｇ／ｍｌ、および約１２００ｎｇ／ｍｌ〜約１３００ｎｇ／ｍｌから選択されるレベルで、またはその間で維持される。
【０１２７】
[00164]  一態様において、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、Ｚ２期間の間
、約７００ｎｇ／ｍｌ、約７５０ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ、約８５０ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ／ｍｌ、約９５０ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１０５０ｎｇ／ｍｌ、約１１００ｎｇ／ｍｌ、約１１５０ｎｇ／ｍｌ、約１２００ｎｇ／ｍｌ、約１２５０ｎｇ／ｍｌ、約１３００ｎｇ／ｍｌ、約１３５０ｎｇ／ｍｌ、約１４００ｎｇ／ｍｌ、約１４５０ｎｇ／ｍｌ、約１５００ｎｇ／ｍｌ、約１５５０ｎｇ／ｍｌ、約１６００ｎｇ／ｍｌ、約１６５０ｎｇ／ｍｌ、約１７００ｎｇ／ｍｌ、約１７５０ｎｇ／ｍｌ、および約１８００ｎｇ／ｍｌからなる群から選択されるレベルで維持される。
【０１２８】
[00165]  一態様において、Ｚ２期間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少な
くとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、または少なくとも７２時間である。
【０１２９】
[00166]  一態様において、テストステロンの血漿レベルは、同じ時点において同等の
筋内投与された用量により投与されたテストステロンに関する血漿レベルより上でＺ３期間の間維持される。別の態様において、テストステロンの血漿レベルは、テストステロンの療法レベルより上でＺ３期間の間維持される。
【０１３０】
[00167]  さらに別の態様において、そして図１２を参照して、投与後に、テストステ
ロンの血漿レベルは、同等の筋内投与された用量の血漿レベルが皮下投与された用量の投与後の同じ時点における血漿レベル未満に低下した後に、Ｚ３期間の間、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約１１００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ〜約１０５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌ〜約９５０ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約９００ｎｇ／ｍｌ、約５５０ｎｇ／ｍｌ〜約８５０ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約８００ｎｇ／ｍｌ、約６５０ｎｇ／ｍｌ〜約７５０ｎｇ／ｍｌ、約６７５ｎｇ／ｍｌ〜約７２５ｎｇ／ｍｌおよび約３００ｎｇ／ｍｌより上の濃度からなる群から選択される値で維持される。
【０１３１】
[00168]  一態様において、投与後に、テストステロンの血漿レベルは、同等の筋内投
与された用量の血漿レベルが皮下投与された用量の投与後の同じ時点における血漿レベル未満に低下した後に、Ｚ３期間の間、約３００ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ、約４５０ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ、約５５０ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ、約６５０ｎｇ／ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ、約７５０ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ、約８５０ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ／ｍｌ、約９５０ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１０５０ｎｇ／ｍｌ、および約１１００ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される値で維持される。
【０１３２】
[00169]  ある態様において、Ｚ３期間は、少なくとも１時間、少なくとも２時間、少
なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、少なくとも３６時間、少なくとも４８時間、または少なくとも７２時間である。
【０１３３】
[00170]  Ｅ．多数回処置にわたる有効レベルの維持
[00171]  多数回処置は、本明細書に包含される組成物、デバイス、および方法の組み
合わせに従うテストステロン（例えば保存料無含有）の２以上の用量の投与を含むことができる。一態様において、Ｚ３期間におけるテストステロンの血漿レベルは、療法上有効レベル（例えば、３００ｎｇ／ｍｌにおける、もしくはそれより上の、または約４００ｎｇ／ｍｌにおける、もしくはそれより上の、または本明細書で上記で記載された他の可能性のある値の定常状態）で維持される。一態様において、Ｚ３期間におけるテストステロンの血漿レベルは、第２用量が投与される間、療法上有効レベルにおいて、またはそれより上で維持される。一態様において、Ｚ３期間におけるテストステロンの血漿レベルは、第２用量が投与されるまで、療法上有効レベルより上で維持される。一態様において、Ｚ３期間におけるテストステロンの血漿レベルは、高められたレベルで維持される。一態様において、Ｚ３期間におけるテストステロンの血漿レベルは、第２用量が投与されるまで３００ｎｇ／ｍｌ〜７００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ〜１１００ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ〜１８００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ〜１１００ｎｇ／ｍｌ、７００ｎｇ／ｍｌ〜１８００ｎｇ／ｍｌ、または１１００ｎｇ／ｍｌ〜１８００ｎｇ／ｍｌ、および／または約３００ｎｇ／ｍｌより上のレベルで維持され、その後、テストステロンの血中レベルは、おそらく十分に理解されている薬物動態に従って再度増大するであろう。
【０１３４】
[00172]  一態様において、本明細書で記載された方法に従う継続処置は、結果として
、維持可能な定常状態またはプラトー型のプロフィールをもたらし、ここで、その後の所定の投与により引き起こされるテストステロンの血漿濃度におけるバリエーションはほとんどない。より詳細には、所与の時間間隔（例えば１週間）にわたって観察される平均血中濃度は、より早い用量後の先行する時間間隔（例えば毎週の投与の間の１週間）の間に測定される血中濃度と比較して実質的に増大も低下もしない。より詳細には、本明細書で記載される投与法に従うことにより、定常状態に達した際に、テストステロンの血漿濃度は、用量の濃度を増大させる、用量の濃度を低下させる、または処置を止める必要なしに、本明細書で記載された狭い範囲内で維持されることができる。ある態様において、一度定常状態に達したら、その後の用量（単数または複数）の投与後に得られるピーク血漿濃度は、直前の用量（例えば週１回の投与の間の前の週）の間に観察されるピーク血漿濃度よりも５％、１０％、２０％、または３０％高い濃度未満である。ある態様において、テストステロンのピーク血漿濃度は、直前の投与期間の間に観察されたピーク血漿濃度より低い可能性がある。ある態様において、一度定常状態に達したら、その後の用量（単数または複数）の投与後に得られる平均血漿濃度は、図２１および図２３において示されているように、直前の用量（例えば週１回の投与の間の前の週）の間に観察される平均血漿濃度よりも＋または−約５％、約１０％、約２０％、または約３０％未満である。さらに、時間の経過にわたる総テストステロンレベルも、図２２において図説されているように、低減した変動の下にある。
【０１３５】
[00173]  あるそのような態様において、定常状態は、３週間の投与計画において、ま
たはその後に達せられることができ、ここで、ある用量がその時間枠の間週１回与えられる。あるそのような態様において、定常状態は、４週間の毎週の投与において、またはその後に達せられることができる。あるそのような態様において、定常状態は、５週間の時点で、またはその後に達せられることができる。あるそのような態様において、定常状態は、６週間の時点で、またはその後に達せられることができる。他の態様において、定常状態は、所与の回数の用量の後に達せられることができる。ある態様において、定常状態は、３用量において、またはその後に達せられることができる。ある態様において、定常状態は、４用量後に達せられることができる。ある態様において、定常状態は、５用量において、またはその後に達せられることができる。ある態様において、定常状態は、６用量において、またはその後に達せられることができる。典型的には、その用量は、定常状態に達した後、規則的な間隔で継続される。ある態様において、定常状態に達した後に対象に投与される用量は、定常状態に達する前に投与される用量（単数または複数）と同じ用量または異なる用量である。
【０１３６】
[00174]  多数回投与後（例えば４〜６週間の毎週の投与後）に定常状態で維持されて
いる定常状態の療法的血中レベルは、約８００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌ、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌ、または約３５０ｎｇ／ｄｌ〜約５００ｎｇ／ｄｌであることができる。他の態様において、血漿レベルは、図２３において示されているように、本明細書で記載されたレベルのいずれかに従う範囲において、またはその中で維持されることができる。
【０１３７】
[00175]  本発明の方法は、薬物（例えばテストステロン）の正確かつ反復可能な投与
を可能にする。ある態様において、本発明は、従来のＩＭ処置によっては達成されることができないであろう患者を用量設定する方法を可能にする。特に、本発明に関して、所与の皮下用量からの観察された血漿濃度の実質的に低減した変動性を考慮すると、テストステロンの所望の血漿濃度を提供するためにより大きい数の投与濃度が利用可能である。従って、本明細書で記載された方法に従って、患者は、類似の、または同じ所望のテストステロンの血漿濃度を提供する筋内用量よりも濃度が低い１回、２回、または３回以上の皮下用量のいずれかに用量設定されることができる。さらに、本発明に関して、本明細書で記載された皮下の方法および組成物を含め、図２１において図説されているように、１ヶ月あたり１〜２回のスケジュールで（例えば筋内）投与されたテストステロンのより高い用量により見られるピーク・トラフ変動と比較して弱められたピーク・トラフ変動が提供される。
【０１３８】
[00176]  一態様において、本明細書に包含されるテストステロン組成物の投与は、注
射直後に、テストステロンの血漿レベルがある期間の間テストステロンの血漿療法的レベルより上であるが、対象に対して毒性であるほど高くはないような刺激作用を提供する。一態様において、血漿テストステロンの刺激レベルは、テストステロンの血漿レベルを測定することにより検出されることができる。別の態様において、テストステロンの刺激レベルは、血漿テストステロンレベルに関する代用物、例えば（それに限定されないが）テストステロンが投与された対象の１以上の内分泌学プロフィールを測定することにより検出されることができる。一態様において、内分泌学マーカーは、赤血球増殖および／またはホルモン機能を示す他のマーカーを含むが、それらに限定されない。
【０１３９】
[00177]  Ｆ．刺激作用
[00178]  別の態様において、本明細書に包含されるテストステロン組成物の投与は、
注射直後に、テストステロンの血漿レベルがある期間の間テストステロンの血漿療法的レベルより上であるが、対象に対して毒性であるほど高くはないような刺激作用を提供する
。テストステロンの血漿レベルが刺激レベルから下がった後、テストステロンの血漿レベルは、本明細書で論じられた療法上有効レベル内である。一態様において、本明細書に包含されるテストステロン組成物の投与は、注射直後に、テストステロンの血漿レベルがある期間の間テストステロンの血漿療法的レベルより上であるが、対象に対して毒性であるほど高くはないような最小限の刺激作用を提供し、その後、テストステロンの血漿レベルは、本明細書で論じられた療法上有効レベル内である。一態様において、本明細書に包含されるテストステロン組成物の投与は、注射直後に刺激作用を提供せず、テストステロンの血漿レベルは、本明細書で論じられた療法上有効レベルで維持される。
【０１４０】
[00179]  一態様において、本発明の方法に従って対象に投与されたテストステロンは
、全身生物学的利用能を含む薬物動態を提供し、それは、同じ用量のテストステロンが前記の対象に針およびシリンジを用いて筋内または皮下投与された場合の、減少したテストステロンの全身生物学的利用能を含む薬物動態を有する。
【０１４１】
[00180]  
【実施例】
【０１４２】
[00181]  実施例１：粘性流体組成物の注射。
[00182]  ラッカセイ油および１０％ベンジルアルコールおよびテストステロンベース
の有効医薬成分を含む配合物が、調製された。この配合物は、１０００ｃｐｓの粘度を有していた。Ａｎｔａｒｅｓ  Ｐｈａｒｍａにより作製されたＭＪ−７針なし注射デバイスが、０．５ｍｌの配合物を投与するために用いられた。その研究は、ラッカセイ油−１０％ベンジルアルコール溶液の針なし注射を達成するために、以下のデバイスパワーおよび針なしシリンジの開口部設定を用いた。
【０１４３】
[00183]  筋内注射を達成するために、注射デバイスは、１００ｌｂｓのばね力を有す
るばねにより動力を供給され、直径０．３６ｍｍ（０．０１４”）の開口部を有する針なしシリンジを備えていた。
【０１４４】
[00184]  皮下注射を達成するために、注射デバイスは、８５ｌｂｓのばね力を有する
ばねにより動力を供給され、直径０．２８ｍｍ（０．０１１”）の開口部を有する針なしシリンジを備えていた。
【０１４５】
[00185]  結果は以下の通りであった：
[00186]  
【０１４６】
【表３】
2020073545.tif 000006
【０１４７】
【表４】
2020073545.tif 000007
【０１４８】
[00187]  一態様において、ミニ針デバイスが針なし注射デバイスの代わりに用いられ
る場合、針の内腔は、針なしデバイスの開口部と同じ等級（ｏｒｄｅｒ）におけるであろうことは、理解されるであろう。
【０１４９】
[00188]  実施例２：様々なテストステロン配合物および送達の方法に関するＣａｖｇ
およびＣｍａｘの比較
[00189]
【０１５０】
【表５】
2020073545.tif 000008
【０１５１】
[00190]
【０１５２】
【表６】
2020073545.tif 000009
【０１５３】
[00191]  実施例３：去勢されたミニブタにおける注射によるテストステロンの薬物動
態研究
[00192]  この研究の目的は、去勢されたミニブタに注射により投与された際の、１日
目および１５日目におけるテストステロンの薬物動態（１０ｍｍの注射深度を有するＡｎｔａｒｅｓ  ＱＳ自動注射装置デバイス）を評価することであった。
【０１５４】
[00193]  試験システムは、ユカタン系統のミニブタを含んでいた。去勢されたオスの
ミニブタを、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｃ．、メイン州ウィンダムから得た。ミニブタは、１５〜２０週齢であり、投与の開始における標的体重は、２０〜２５ｋｇであった。ユカタンのミニブタは、それが規制当局による前臨床毒性試験に関する好ましい非げっ歯類の種であるため、この研究に関する動物モデルとして選ばれた。収容およびケアは、ＵＳＤＡ動物福祉法（９ＣＦＲ、第１、２、および３部）において明記されている通り、そして国家研究会議からの実験動物の管理と使用に関する指針において記載されている通りであった。動物は、ブタ用の囲い／檻に個々に収容された。
【０１５５】
[00194]  実験は、以下のように設計された：
【０１５６】
【表７】
2020073545.tif 000010
【０１５７】
[00195]  動物の注射のために用いられた試験物は、以下のものを含んでいた：試験物
１、プレフィルドシリンジにおいて１００ｍｇ／ｍｌのエナント酸テストステロン；試験物２、プレフィルドシリンジにおいて２００ｍｇ／ｍｌのエナント酸テストステロン；試験物３、バイアルにおいて１００ｍｇ／ｍｌのエナント酸テストステロン；そして試験物４、バイアルにおいて２００ｍｇ／ｍｌのエナント酸テストステロン。
【０１５８】
[00196]  １日目に、投与物質を、予め装填されたＡｎｔａｒｅｓ  ＱＳ自動注射装置
デバイスにより送達した（例えば参照により援用される同時係属出願一連番号６１／７６３，３９５を参照）。１５日目に、投与物質を、針およびシリンジにより送達した。試験物１および２を、１日目に、適切な動物に、ミニ針自動注射装置を用いた注射により、肩甲骨領域中に、試験部位１に投与した。第１用量の前に、試験部位の明確な可視化を可能にするために、動物の背面領域を、小さい動物用バリカンにより毛がなくなるように刈り、その後必要に応じた頻度で刈った。刈る手順の間、皮膚の擦過を避けるように注意した。注射部位（おおよそ２ｃｍ×２ｃｍ）を、消えないマーカーで輪郭を描き、その後必要に応じて再度目印を付けた（ｒｅｍａｒｋｅｄ）。試験物３および４を、１５日目に、適切な動物に、２７ゲージ×１インチ針を有する１ｍＬシリンジを用いた筋内注射により、後肢の近位部分中に、おおよそ３／４インチの深さまで、試験部位２に投与した。第１用量の前に、試験部位の明確な可視化を可能にするために、動物の近位後肢を、小さい動物用バリカンにより毛がなくなるように刈り、その後必要に応じた頻度で刈った。刈る手順の間、皮膚の擦過を避けるように注意した。注射部位（おおよそ２ｃｍ×２ｃｍ）を、消えないマーカーで輪郭を描き、その後必要に応じて再度目印を付けた。全ての２２日目の研究観察および生物分析試料採取の後、動物（代替のオスのブタを含む）を、この研究の探索的試験相に割り当てた。第１用量の前に、試験部位の明確な可視化を可能にするために、動物の背面領域を、小さい動物用バリカンにより毛がなくなるように刈り、その後必要に応じた頻度で刈った。ＱＳ自動注射装置デバイスを用いて、０．５ｍＬ用量の色素を注射により未処置の肩甲骨領域中に送達した。後肢の未処置の近位部分に、０．５ｍＬ用量の色素を、２７ゲージ×１インチの針およびシリンジを用いた筋内注射により注射した
。注射部位（おおよそ２ｃｍ×２ｃｍ）を、消えないマーカーで輪郭を描いた。用量の投与後、動物（代替の動物を含む）に安楽死を施し、実験を行った。最初の投与の日を、試験１日目として示した。
【０１５９】
[00197]  注射可能な曝露経路が、これは意図されるヒトの曝露経路であるため、選択
された。１０ｍｍの注射深度が、この研究の一部として調べられた。１００ｍｇおよび２００ｍｇの用量レベルが、毒物動態学的目的に関する自動注射装置ならびに針およびシリンジを介した筋内投与経路の比較を提供するために決定された。筋内経路が、この経路は巨視的観察に基づいて結果として注射後に皮下投与よりも少ない物質の喪失をもたらしたため、さらなる調査のために選択された。１００ｍｇより少ない用量は、必要な循環濃度を提供しなかった可能性があり、一方で２００ｍｇより多い用量は必要とされなかった。用量レベルおよび毎週の投与計画は、以下の供給された参考文献“Daily Testosterone and Gonadotropin Levels Are Similar in Azoospermic and Nonazoospermic Normal Men Administered Weekly Testosterone: Implications for Male contraceptive Development”Journal of Andrology Vol. 22, No. 6 November/December 2001に基づいた。
【０１６０】
[00198]  それぞれの動物の注射部位を、ランダム化の日および１日目から２２日目ま
で毎日（投与の日において投与のおおよそ１および４時間後に、そして投与しない日において１日１回）観察した。紅斑、浮腫、およびあらゆる他の追加の有害な発見に関して、注射部位に注意を払った。
【０１６１】
[00199]  大静脈の静脈穿刺により血液を採取した。試料を以下の表に従って採取した
：
【０１６２】
【表８】
2020073545.tif 000011
【０１６３】
[00200]  大静脈の静脈穿刺により血液を採取した。試料を以下の表に従って採取した
：試料を室温で少なくとも３０分間凝固させた後、遠心分離した。
[00201]  試料を周囲温度において１８００×ｇで遠心分離した。結果として得られた
血清を、分析のためにそれぞれおおよそ０．５ｍＬの３つの分割量（ａｌｉｑｕｏｔｓ）に分けた。１つの分割量は、テストステロンおよびＤＨＴ分析のために指定され、１つの分割量は性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）の分析のために指定され、そして１つの分割量は総血清アルブミンの決定のために指定された。血清試料を、独特のラベルを貼ったポリプロピレンチューブ中に移し、−７０℃を維持するように設定された冷凍庫中で凍結させて保管した。分析されるべき試料を、ドライアイス上で一夜、分析のための生物分析実験室へと輸送した。
【０１６４】
[00202]  １セットの血清試料を、検証された分析手順を用いて総テストステロンの濃
度に関して分析した。性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）および血清アルブミンのために採取された試料は、この時点では分析されないであろう。ＤＨＴは、この研究に関しては分析されなかった。テストステロン分析は、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｓｔｕｄｙ  ２００２７１０６の下で検証された方法を用いてＬＣＭＳにより実施された。データ収集を、ＭＤＳ  ＳｃｉｅｘからのＡｎａｌｙｓｔを用いて実施した。回帰分析を含む統計分析、ならびに算術平均および標準偏差、正確度および精確度を含む記述統計を、ワトソン研究所情報管理システム（ＬＩＭＳ）およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて実施した。
【０１６５】
[00203]  毒物動態学的パラメーターを、ワトソン研究所情報管理システム（ＬＩＭＳ
）およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて推定した。皮下および筋内投与経路と一致するノンコンパートメントアプローチを、パラメーターの推定のために用いた。個々の、および平均ＰＫパラメーターが報告され、それはＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ０−ｌａｓｔを含んでいた。データが許容した場合、それぞれの濃度対時間曲線の最終消失相の傾きを、対数線形回帰により決定し、以下の追加のパラメーターも推定した：ＡＵＣ０−ｉｎｆ、最終消失半減期。全てのパラメーターは、別途記載しない限り、１日目および１５日目からの血清中のテストステロン（総）濃度から生成された。パラメーターを、それぞれの用量の投与の開始と比較した試料採取時間を用いて推定した。
【０１６６】
[00204]  図１３〜１９は、部分的に、自動注射装置または伝統的な針およびシリンジ
の方法のどちらかにより送達された様々なエナント酸テストステロン濃度に関する、実施例３において記載された研究の結果を図説している。
【０１６７】
[00205]  研究の過程の間に死亡した動物はいなかった。試験の間に試験物に関連する
臨床徴候は存在しなかった。瘡蓋、赤くなった領域、または機械的損傷の散発性の発生が、研究の間に気付かれた。これらは、動物が檻に対してこすりつけたことまたは動物がスリング中にいた際に投与手順の間に刺激された領域と関係する背景的発見であると考えられた。１匹の動物は、１５日目の投与の間にもがいているのが気付かれた；しかし、これは用量投与に影響を及ぼすようではなかった。
【０１６８】
[00206]  一度デバイスまたは針が取り外されると、少量のそれぞれの試験部位におい
て注射された物質が、注射部位から漏れた。漏れの量は、部位および動物にわたって比較可能であった。加えて、発赤が、試験部位にわたって注射後に注射部位において気付かれた。研究期間の間に気付かれた追加の皮膚の変化はなかった。
【０１６９】
研究の間に、試験物に関連する体重への作用は生じなかった。全ての動物は、研究の間にそれらの開始時の体重からの体重における増加を示した。ゴマ油中の色素の注射を用いた試験の結果は、結果としてＱＳ自動注射装置デバイスからある用量を与えられた全ての動物における皮下送達の検証をもたらした。針およびシリンジでの投与による従来の投与は、結果として、筋肉中に暗い領域を有する皮下送達を有した１匹の動物を除いて、色素の筋内送達をもたらした。
【０１７０】
[00207]  実施例４
[00208]  ２０人の成人（３１〜６９歳）（２回のスクリーニング訪問において３００
ｎｇ／ｄＬ未満のテストステロン、文書で裏付けられた臨床症状を有する）に、健康管理専門職により投与される５０ｍｇ（ｎ＝１０）または１００ｍｇ（ｎ＝１０）のＪＴを、診療所において６週間の間毎週与えた。平均ベースラインテストステロンは、５０ｍｇ群中の患者に関して３０１ｎｇ／ｄＬおよび１００ｍｇ群中の患者に関して２１４ｎｇ／ｄＬであった。１周目において、両方の用量は、投与の２４時間後に正常な平均総テストス
テロン濃度（５０ｍｇ群において４３３ｎｇ／ｄＬ［範囲１９７〜８２１ｎｇ／ｄＬ］および１００ｍｇ群において５４５ｎｇ／ｄＬ［範囲３８８〜８３３ｎｇ／ｄＬ］）をもたらした。投与前および投与後のテストステロンレベルは、連続する用量により上昇し、５週目にプラトーに達した。６週目に、投与の２４時間後の平均テストステロンは、５０ｍｇ群において４２１ｎｇ／ｄＬ（範囲２６３〜６４０）および１００ｍｇ群において１０４２ｎｇ／ｄＬ（範囲５２６〜１４２０）であった。５０ｍｇ群において、テストステロンのＣｍｉｎは一般に変化しなかった。１００ｍｇ群において、テストステロンのＣｍｉｎは５週を通して増大した。６週目における定常状態のＣａｖｇ［０〜１６８ｈ］テストステロンレベルは、１００ｍｇ群において、５０ｍｇ群に対してより高かった（９２７対４２０ｎｇ／ｄＬ；２．２１倍高い）。５０ｍｇ群では、６週目において、Ｃｍａｘは６２４ｎｇ／ｄＬ（範囲３８８〜８２５ｎｇ／ｄＬ）であり、Ｔｍａｘは４６．２ｈであり；Ｃｍｉｎは２８６ｎｇ／ｄＬ（範囲２１１〜３７２ｎｇ／ｄＬ）であった。１００ｍｇ用量では、６週目において、Ｃｍａｘは１４２７ｎｇ／ｄＬ（範囲６６２〜２１２０ｎｇ／ｄＬ）であり、テストステロンの最大は３３．９ｈであり；Ｃｍｉｎは５８４ｎｇ／ｄＬ（範囲２３６〜８６０ｎｇ／ｄＬ）であった。６週目における平均ＡＵＣ（０〜１６８ｈ）は、５０および１００ｍｇ用量に関してそれぞれ７０４．９６および１５５６．９４ｎｇ＊ｈ／ｍｌであった。血清中エストラジオールおよびジヒドロテストステロンは、テストステロンレベルと比例して上昇した。針に補助されるジェット注射は、患者あたり３〜４秒かかり、一貫して正確な用量を提供し、月ごとに１〜２回のスケジュールで投与されたテストステロンのより高い用量で見られるピーク・トラフ変動と比較して弱められたピーク・トラフ変動を有するテストステロンの定常生理学的Ｃａｖｇ［０〜１６８ｈ］レベルを急速に回復させ、維持した。これは、ＩＭテストステロンにより観察された処置に関連する気分動揺の回避において臨床的に重要である可能性がある。これらのＰＫデータは、ＪＴが、自己投与の選択肢によるテストステロン置換（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）を毎週送達する間の二次曝露と関係するリスクを低下させる毎日の局所テストステロンへの代替案に相当する可能性があることを示唆している。
【０１７１】
[00209]  本明細書におけるそれぞれおよび全ての参考文献は、参照によりそのまま援
用される。米国特許第８，０２１，３３５号、第７，７７６，０１５号、および第６，３９１，００３号ならびにＰＣＴ出願公開ＷＯ  ２０１０／１０８１１６の開示全体も、それへの参照によりあたかも本明細書において完全に述べられたかのように本明細書に援用される。
【０１７２】
[00210]  上記の典型的な態様に対してその広い発明概念から逸脱することなく変更が
なされることができるであろうことは、当業者には理解されるであろう。従って、本発明は、記載された典型的な態様に限定されるのではなく、それは特許請求の範囲により定義される本発明の精神および範囲内の修正をカバーすることが意図されていることは、理解されている。例えば、典型的な態様の特定の特徴は、特許請求される発明の一部であってもそうでなくてもよく、開示される態様の特徴は、組み合わせられることができる。
【０１７３】
[00211]  本発明の図および記載の少なくとも一部は、本発明の明確な理解のために関
連している要素に焦点を合わせるように単純化されており、一方で明確さの目的のために、やはり本発明の一部を含み得ることを当業者が理解しているであろう他の要素を排除していることは、理解されるべきである。しかし、そのような要素は当該技術で周知であるため、そしてそれらは必ずしも本発明のよりよい理解を促進しないため、そのような要素の記載は、本明細書では提供されていない。
【０１７４】
[00212]  さらに、方法が本明細書で述べられた工程の特定の順序に頼らない限り、工
程の特定の順序は、特許請求の範囲への制限として解釈されるべきではない。本発明の方法に向けられた特許請求の範囲は、記載された順序でのそれらの工程の性能に限定される
べきではなく、当業者は、工程は変更されることができ、なお本発明の精神および範囲内に留まることを容易に理解することができる。
【符号の説明】
【０１７５】
１２  注入装置
１４  外部ハウジング要素
１４ａ  嵌合部
１４ｂ  嵌合部
１５  穴またはスロット
１６  スリーブ
１８  予め充填された注射器
２０  容器部分
２２  流体チャンバー２２
２４  針
２６  先端
２８  プランジャー
３２  針ハブ
３３  ショック吸収デバイス
３５  シリンジフランジ
３６  シリンジ本体
５１  内腔部分
５２  圧縮ばね
５４  内部ハウジング
５６  トリガー突起
５８  陥凹
６０  ラム
６４  ラッチハウジング
６５  隆起
６６  針ガード
６７  一対の放射状に伸びているフランジ
６８  ラッチ部分
７０  ロックリング
７１  上アーム
７２  ばね
７３  下アーム
７４  軸開口部
７７  フランジ
８０  安全要素
８２  脚
８４  本体部分
８６  タブ
９２  近位ノッチ
９３  遠位ノッチ
９４  上側表面
９５  スロット
９６  穴
１１０  キャップ
１１２  一対の突起
１１４  遠位に向いている隆起
１１６  上縁
１１８  縁
１３０  注射の間の最終圧力
１３２  注射装置１２の一態様が発射される時点
１３４  注射の完了の時点
１３６  注射の間の初期かつピーク圧力
２００  医薬品
２０２  ジェットノズル
２０４  ジェット出口
【図１】
2020073545.tif 000012
【図２】
2020073545.tif 000013
【図３】
2020073545.tif 000014
【図４】
2020073545.tif 000015
【図５】
2020073545.tif 000016
【図６Ａ】
2020073545.tif 000017
【図６Ｂ】
2020073545.tif 000018
【図６Ｃ】
2020073545.tif 000019
【図６Ｄ】
2020073545.tif 000020
【図７】
2020073545.tif 000021
【図８】
2020073545.tif 000022
【図９】
2020073545.tif 000023
【図１０】
2020073545.tif 000024
【図１１】
2020073545.tif 000025
【図１２】
2020073545.tif 000026
【図１３】
2020073545.tif 000027
【図１４】
2020073545.tif 000028
【図１５】
2020073545.tif 000029
【図１６】
2020073545.tif 000030
【図１７】
2020073545.tif 000031
【図１８】
2020073545.tif 000032
【図１９】
2020073545.tif 000033
【図２０】
2020073545.tif 000034
【図２１】
2020073545.tif 000035
【図２２】
2020073545.tif 000036
【図２３】
2020073545.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月27日(2020.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
テストステロンの定常状態の平均血中濃度を得るための医薬組成物であって、ある用量のテストステロンを含み、定常状態は、該用量のテストステロンを、動力付き注射装置を使用して、所定の期間にわたり３回以上繰り返し皮下に投与することによって達せられ、一度定常状態に達したら、その後の投薬後に得られる平均血中濃度が、直前の投薬後の時間間隔に得られる平均血中濃度の＋または−３０％未満である、前記医薬組成物。
【請求項２】
該用量が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
該投与されるテストステロンの濃度が、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌ、または２００ｍｇ／ｍｌである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
該用量が、５０ｍｇ〜１００ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
該所定の期間にわたって週１回投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
４回目の投薬の後に定常状態に達する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
５回目の投薬の後に定常状態に達する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
該投薬が、定常状態に達した後に継続される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
定常状態に達した後に投与される用量が、定常状態に達する前に投与される用量と同じかまたは異なる、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
定常状態で維持される平均血中濃度が、療法上有効レベルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
平均血中濃度が、約８００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
平均血中濃度が、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
平均血中濃度が、約３５０ｎｇ／ｄｌ〜約５００ｎｇ／ｄｌである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］  テストステロンの定常状態血漿レベルが３以上の用量後に得られるように、ある量のテストステロンを所定の期間にわたって繰り返し投与する工程を含む、テストステロンの定常状態平均血中濃度を得る方法。
［２］  ［１］に記載の方法であって、該用量が、５０ｍｇ、７５ｍｇ、および１００ｍｇから選択される方法。
［３］  ［２］に記載の方法であって、該投与される用量の濃度が、１００ｍｇ／ｍｌ、１５０ｍｇ／ｍｌまたは２００ｍｇ／ｍｌである方法。
［４］  ［１］に記載の方法であって、該用量が、５０ｍｇ〜１００ｍｇである方法。
［５］  ［１］に記載の方法であって、該所定期間が、１週間の投与である方法。
［６］  ［１］に記載の方法であって、４回目の用量の後に定常状態に達する方法。
［７］  ［１］に記載の方法であって、５回目の用量の後に定常状態に達する方法。
［８］  ［１］に記載の方法であって、該用量が、定常状態に達した後に継続される方法。
［９］  ［８］に記載の方法であって、定常状態に達した後に投与される用量が、定常状態に達する前に投与される用量と同じまたは異なる方法。
［１０］  ［５］に記載の方法であって、一度定常状態に達したら、その後の用量（単数または複数）の投与後に得られる平均血漿濃度が、直前の週の間に得られる平均血漿濃度の＋または−３０％未満である方法。
［１１］  ［１］に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約８００ｎｇ／ｄｌ〜約１１００ｎｇ／ｄｌである方法。
［１２］  ［１］に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約５００ｎｇ／ｄｌ〜約８００ｎｇ／ｄｌである方法。
［１３］  ［１］に記載の方法であって、多数回投与後に定常状態で維持される定常状態療法的血中レベルが、約３５０ｎｇ／ｄｌ〜約５００ｎｇ／ｄｌである方法。
［１４］  患者を所望の血漿中濃度を得る最低のテストステロンの用量に用量設定する方法であって、テストステロンの複数の用量を皮下投与し、２以上の用量から同じ所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する筋内用量と比較して所望のテストステロンの血漿中濃度を提供する最低の用量を選択することを含む方法。
[0006]一態様において、テストステロンの定常状態平均血中濃度を得る方法であって、テストステロンの定常状態血漿レベルが３以上の用量後に得られるように、ある用量のテストステロンを所定期間にわたって繰り返し投与する工程を含む方法が、記載される。
【外国語明細書】
2020073545000001.pdf