(57)【要約】【課題】認知障害を処置するための方法を提供すること。【解決手段】本発明は、ベンゾジアゼピン誘導体、治療有効量のそれらのベンゾジアゼピン誘導体を含む組成物、および中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害を処置する際にそれらの誘導体または組成物を使用する方法に関する。特に、本発明は、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体またはそのリスクのある被験体（加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢性記憶障害、加齢性認知低下、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病などを有する被験体またはそれらのリスクのある被験体を含む）において、それらを処置する際の、本明細書中に記載されるようなα５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニストの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国仮特許出願第６１／９１９，３９０号（２０１３年１２月２０日出願）、同第６１／９１９，３９４号（２０１３年１２月２０日出願）、および同第６２／０７５，７４３号（２０１４年１１月５日出願）の利益および優先権を主張する。上記出願の各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
政府支援の陳述
本発明は、合衆国政府の機関である、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）、特にその米国国立老化研究所（ＮＩＡ）部門により授与された助成金番号Ｕ０１  ＡＧ０４１１４０の下、政府支援により成された。合衆国政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害の処置を必要とするかまたはそのリスクがある被験体における前記認知障害を処置するための化合物、組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
認知能力は、加齢の正常な結果または中枢神経障害の結果として低下することがある。
【０００４】
例えば、かなりの高齢者集団が、正常な加齢における典型的な認知能力の低下を超えるものを経験する。そのような加齢性の認知機能の喪失は、記憶、認知、推論および判断の進行性の喪失によって臨床的に特徴づけられる。軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）または類似の臨床上の分類が、そのような加齢性の認知機能の喪失に関連するものである。いくつかの推定によると、米国だけで１６００万人超がＡＡＭＩを有し（Ｂａｒｋｅｒら、１９９５）、米国の６５歳を超える５５０〜７００万人がＭＣＩに罹患していると推定されている（Ｐｌａｓｓｍａｎら、２００８）。
【０００５】
認知障害は、他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害（特に、躁病）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行動および物質嗜癖にも関連する。
【０００６】
ゆえに、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害の効果的な処置、および例えば、加齢性認知障害、ＭＣＩ、健忘性ＭＣＩ、ＡＡＭＩ、ＡＲＣＤ、認知症、ＡＤ、前駆ＡＤ、ＰＴＳＤ、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行動および物質嗜癖ならびに認知障害を伴う類似の中枢神経系（ＣＮＳ）障害と診断された患者またはそれらを発症するリスクのある患者における認知機能を改善する効果的な処置が必要とされている。
【０００７】
ＧＡＢＡＡレセプター（ＧＡＢＡＡＲ）は、神経伝達物質γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動性Ｃｌ−透過性チャネルを形成する、異なるサブユニット（α１〜６、β１〜３、γ１〜３、δ、ε、π、θ）のプールからの五量体の集合体である。種々のＧＡＢＡＡサブタイプが、不安障害、癲癇、不眠、麻酔前の鎮静および筋弛緩をはじめとした様々な薬理学的効果を媒介する。
【０００８】
様々な研究から、ＧＡＢＡシグナル伝達の低下が、認知障害を伴う様々なＣＮＳ障害と関係があると実証された。特に、哺乳動物の脳において比較的低密度であるα５含有ＧＡ
ＢＡＡＲが、学習および記憶の改変において役割を果たす。以前の研究から、加齢性認知低下を有するラットでは、ＧＡＢＡＡレセプターのα５サブユニットの発現が海馬において低下していることが実証された（国際特許公報ＷＯ２００７／０１９３１２を参照のこと）。そのような結果は、α５含有ＧＡＢＡＡＲの機能のアップレギュレーションが、前記ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置において有効であり得ることを示唆する。
したがって、前記ＣＮＳ障害に関連する認知障害を処置するための治療用調製物において有用なα５含有ＧＡＢＡＡＲのポジティブアロステリックモジュレーターが必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第２００７／０１９３１２号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１】
2020011998.tif 000002
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供することによって、上述の要求に対処し、式中：
Ｕならびにαおよびβによって指定される２つの炭素原子は、一体となって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
ＢおよびＦは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＢおよびＦは、両方ともがＮであることはできず；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２から選択され；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＹおよびＺは、両方ともがＮであることはできず；
Ｖは、ＣまたはＣＲ６であるか、
あるいはＺが、ＣまたはＣＲ６であるとき、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環が、
【化２】
2020011998.tif 000003
であるとき、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合
【化３】
2020011998.tif 000004
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各存在は、各々独立して、以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは、独立して、以下：
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されているか；
あるいは２つのＲ基が、同じ原子に結合しているとき、それらの２つのＲ基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−から選択される。
【００１１】
本願のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物：
【化４】
2020011998.tif 000005
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中：
Ｕならびにαおよびβによって指定される２つの炭素原子は、一体となって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
ＢおよびＦは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＢおよびＦは、両方ともがＮであることはできず；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２から選択され；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＹおよびＺは、両方ともがＮであることはできず；
Ｖは、ＣまたはＣＲ６であるか、
あるいはＺが、ＣまたはＣＲ６であるとき、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環が、
【化５】
2020011998.tif 000006
であるとき、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜４から選択される整数であり；
結合
【化６】
2020011998.tif 000007
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各存在は、各々独立して、以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ
）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは、独立して、以下：
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されているか；
あるいは２つのＲ基が、同じ原子に結合しているとき、それらの２つのＲ基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−から選択される。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化７】
2020011998.tif 000008
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化８】
2020011998.tif 000009
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化９】
2020011998.tif 000010
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【００１５】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化１０】
2020011998.tif 000011
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり、Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ’’は、本明細書中で定義されるとおりである。
【００１６】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体あるいはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物も提供する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＧＡＢＡＡα５レセプターポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、ＧＡＢＡＡα５レセプターポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、ＧＡＢＡＡα５レセプターポジティブアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態において、式ＩＶの化合物は、ＧＡＢＡＡα５レセプターポジティブアロステリックモジュレーターである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物は、本明細書中に記載される病状を、例えば、ＧＡＢＡＡα５レセプターポジティブアロステリックモジュレーターとしての活性を通じて処置するために使用され得る。
【００１８】
本発明の別の態様において、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体またはそのリスクがある被験体における前記認知障害を処置するための方法が提供され、その方法は、治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、認知障害を伴うＣＮＳ障害としては、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行動および物質嗜癖が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の別の態様において、認知機能の予防または改善を必要とする被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを前記被験体に投与する工程を含む。本発明のある特定の実施形態において、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせは、１２または２４時間ごとに投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、８方向放射状迷路（ＲＡＭ）検査における、１０匹の高齢障害（ａｇｅｄ−ｉｍｐａｉｒｅｄ）（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの投与の効果を表しているグラフである。黒色バーは、ビヒクルのみで処置されたラットを指し；白色バーは、異なる用量のメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートで処置されたラットを指し；斜線のバーは、ＴＢ２１００７とメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートとの併用で処置されたラットを指す。
【００２０】
【図２】図２は、海馬および小脳におけるＲｏ１５４５１３の結合に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（静脈内投与）の効果を示しているグラフである。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートは、海馬においてＲｏ１５４５１３の結合を阻止したが、小脳におけるＲｏ１５４１３の結合に影響しなかった。
【００２１】
【図３】図３は、静脈内投与されたメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートによる用量依存的ＧＡＢＡＡα５レセプター占有を示しているグラフであり、レセプター占有は、ＲＯ１５−４５１３の海馬（ＧＡＢＡＡα５レセプターの密度が高い領域）曝露とＲＯ１５−４５１３の小脳（ＧＡＢＡＡα５レセプター密度の低い領域）曝露との比によって、または完全占有を定義するためにＧＡＢＡＡα５選択的化合物Ｌ−６５５，７０８（１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）を使用することによって、測定された。
【００２２】
【図４】図４は、海馬におけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートに対する曝露と占有との関係性を示しているグラフである。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートは、高齢障害ラットにおける行動的に活性な曝露において、約３２％のＧＡＢＡＡα５レセプターを占有する。
【００２３】
【図５】図５は、８方向放射状迷路（ＲＡＭ）検査における１０匹の高齢障害（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対するエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの効果を表しているグラフである。図５は、ＲＡＭ検査における１０匹の高齢障害（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に対するエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの効果を示しており、ここで、ビヒクルコントロールは、３回検査され、種々の用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートは、２回検査された；図５において、黒色バーは、ビヒクルのみで処置されたラットを指し、白色バーは、種々の用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートで処置されたラットを指す。
【００２４】
【図６】図６は、海馬および小脳におけるＲｏ１５４５１３の結合に対するエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレート（静脈内投与）の効果を示しているグラフである。エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートは、海馬においてＲｏ１５４５１３の結合を阻止したが、小脳におけるＲｏ１５４１３の結合に影響しなかった。
【００２５】
【図７】図７は、完全占有を定義するために、ＲＯ１５−４５１３の海馬（ＧＡＢＡＡα５レセプターの密度が高い領域）曝露とＲＯ１５−４５１３の小脳（ＧＡＢＡＡα５レセプターの密度が低い領域）曝露との比によって計算されたときの、静脈内に投与されたエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートによる、用量依存的なＧＡＢＡＡα５レセプター占有を示しているグラフである。
【００２６】
【図８Ａ】図８（Ａ）〜（Ｃ）は、高齢障害ラットにおいてモーリス水迷路行動タスクを用いて、ビヒクルであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と比べたときの６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの効果を示しているグラフである。図８（Ａ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与されたラットにおける訓練中の逃避潜時（すなわち、ラットが水プール内の隠されたプラットフォームを見つけるのに要した平均時間（単位は秒））を示しており；図８（Ｂ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与されたラットが標的環状形および反対側環状形において費やした時間の長さを示しており；図８（Ｃ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与されたラットが標的環状形および反対側環状形を横断した回数を示している。
【図８Ｂ】図８（Ａ）〜（Ｃ）は、高齢障害ラットにおいてモーリス水迷路行動タスクを用いて、ビヒクルであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と比べたときの６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの効果を示しているグラフである。図８（Ａ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与されたラットにおける訓練中の逃避潜時（すなわち、ラットが水プール内の隠されたプラットフォームを見つけるのに要した平均時間（単位は秒））を示しており；図８（Ｂ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与されたラットが標的環状形および反対側環状形において費やした時間の長さを示しており；図８（Ｃ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与されたラットが標的環状形および反対側環状形を横断した回数を示している。
【図８Ｃ】図８（Ａ）〜（Ｃ）は、高齢障害ラットにおいてモーリス水迷路行動タスクを用いて、ビヒクルであるジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）と比べたときの６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの効果を示しているグラフである。図８（Ａ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与されたラットにおける訓練中の逃避潜時（すなわち、ラットが水プール内の隠されたプラットフォームを見つけるのに要した平均時間（単位は秒））を示しており；図８（Ｂ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与されたラットが標的環状形および反対側環状形において費やした時間の長さを示しており；図８（Ｃ）は、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンを投与されたラットおよびビヒクルＤＭＳＯを投与されたラットが標的環状形および反対側環状形を横断した回数を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中で別段定義されない限り、本願において使用される科学用語および専門用語は、当業者が通常理解している意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載される化学、細胞培養および組織培養、分子生物学、細胞生物学およびがん生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学ならびにタンパク質化学
および核酸化学に関連して使用される命名法およびそれらの手法は、当該分野において周知のものおよび通常使用されるものである。
【００２８】
本発明の方法および手法は、通常、別段示されない限り、当該分野で周知の従来の方法、ならびに本明細書全体を通じて引用され、論じられる様々な全般的な参考文献およびより具体的な参考文献に記載されているような従来の方法に従って行われる。例えば、“Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，”ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ
Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，“Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，”Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら、“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，”Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ
Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，７ｔｈ  ｅｄ．，”Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆
Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；およびＧｉｌｂｅｒｔら、“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６ｔｈ  ｅｄ．，”Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照のこと。
【００２９】
本明細書中で使用される化学用語は、“Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ，”Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）に例証されているような、当該分野における従来の使用法に従って使用される。
【００３０】
本願において言及される刊行物、特許および公開特許出願のすべてが、明確に本明細書中で参照により援用される。矛盾する場合、その具体的な定義を含む本明細書が支配することになる。
【００３１】
本明細書全体を通じて、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、述べられている整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群の包含を意味するが、他の任意の整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群の排除を意味しないと理解される。
【００３２】
単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数形を含む。
【００３３】
用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「含むがこれらに限定されない」を意味するために使用される。「含む（Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」と「含むがこれらに限定されない」は、交換可能に使用される。
【００３４】
用語「作用物質」は、化学的化合物（例えば、有機化合物または無機化合物（例えば、本発明の化合物を含む）、化学的化合物の混合物）、生物学的高分子（例えば、核酸、抗体（その一部ならびにヒト化抗体、キメラ抗体およびヒト抗体ならびにモノクローナル抗体を含む）、タンパク質またはその一部、例えば、ペプチド、脂質、炭水化物）、または生物学的材料（例えば、細菌、植物、真菌または動物（特に哺乳動物）の細胞もしくは組織）からの抽出物のことを表すために本明細書中で使用される。作用物質には、例えば、構造に関して公知である作用物質および構造に関して公知でない作用物質が含まれる。そのような作用物質のα５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト活性は、それらを、本発明の方法および組成物における「治療薬」として好適にする可能性がある。
【００３５】
「患者」、「被験体」または「個体」は、交換可能に使用され、ヒトまたは非ヒト動物
のいずれかのことを指す。これらの用語には、哺乳動物（例えば、ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどを含む）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）およびげっ歯類（例えば、マウスおよびラット））が含まれる。
【００３６】
「認知機能」または「認知状態」とは、注意、情報取得、情報処理、作業記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶検索、弁別学習、意志決定、抑制応答制御、注意セットシフト、遅延強化学習、逆転学習、自発的行動の時間積分、周囲環境およびセルフケアに関心を示すこと、処理速度、推論および問題解決ならびに社会的認知を含むがこれらに限定されない学習および／または記憶に関わるそれぞれ任意の高次の知的な脳のプロセスまたは脳の状態のことを指す。
【００３７】
ヒトにおいて、認知機能は、例えば、限定されないが、臨床全般印象変化尺度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ尺度）；ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的検査バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）；サンド老年者臨床評価（Ｓａｎｄｏｚ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ−Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ）（ＳＣＡＧ）、ブシュケ選択式回想テスト（Ｂｕｓｃｈｋｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）（Ｂｕｓｃｈｋｅ  ａｎｄ  Ｆｕｌｄ，１９７４）；言語性対連合サブテスト；論理的記憶サブテスト；ウェクスラー記憶検査改訂版（ＷＭＳ−Ｒ）の視覚的再現サブテスト（Ｖｉｓｕａｌ  Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｓｕｂｔｅｓｔ）（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）；ベントン視覚保持テストまたは明示的な３肢強制選択法（ｅｘｐｌｉｃｉｔ  ３−ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｆｏｒｃｅｄ  ｃｈｏｉｃｅ  ｔａｓｋ）またはＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学的検査バッテリーによって計測され得る。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８，（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ
５：２６６−８１，（１９９４）；Ｒｅｙ，Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら、Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９，（１９９９）；Ｍａｒｑｕｉｓら、２００２およびＭａｓｕｒら、１９９４を参照のこと。Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｋｅｅｆｅ，Ｒ．Ｓ．Ｅ．，Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｄ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｌａｕｇｈｒｅｎ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｍａｒｄｅｒ，Ｓ．Ｒ．（２０１１），Ｔｈｅ  ＦＤＡ−ＮＩＭＨ−ＭＡＴＲＩＣＳ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ：ｗｈａｔ  ｄｏ  ｗｅ  ｋｎｏｗ  ５  ｙｅａｒｓ  ｌａｔｅｒ？  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．３７，１２０９−１２１７も参照のこと。
【００３８】
動物モデル系において、認知機能は、モーリス水迷路（ＭＷＭ）、バーンズ円形迷路、高架式放射状迷路、Ｔ型迷路、または動物が空間的情報を用いる他の任意の迷路の使用を含む、当該分野で公知の様々な従来の方法で計測され得る。認知機能は、逆転学習、次元外セットシフト（ｅｘｔｒａｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｓｅｔ  ｓｈｉｆｔｉｎｇ）、条件性弁別学習および報酬期待の評価によって評価され得る。当該分野で公知の他のテストもまた、新規物体認識タスクおよび匂い認識タスクなどの認知機能を評価するために使用され得る。
【００３９】
認知機能は、イメージング技術（例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像（ｆＭＲＩ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）または脳機能の計測を可能にする他の任意のイメージング技術）を用いても計測され得る。動物において、認知機能は、電気生理学的手法によっても計測され得る。
【００４０】
認知機能の「促進」とは、損なわれた認知機能が、損なわれていない正常な被験体の機能に酷似するように、損なわれた認知機能に影響を及ぼすことを指す。認知機能は、任意
の検出可能な程度にまで促進され得るが、ヒトでは、好ましくは、損なわれた被験体が、損なわれていない正常な被験体または損なわれていない正常な同齢の被験体に可能な限り近い熟達レベルで通常の生活の毎日の活動を行うことができるのに十分に促進される。
【００４１】
場合によっては、加齢性の認知に冒された被験体における認知機能の「促進」とは、損なわれた認知機能が、損なわれていない正常な同齢の被験体の機能または若年成体被験体の機能に酷似するように、損なわれた認知機能に影響を及ぼすことを指す。その被験体の認知機能は、任意の検出可能な程度にまで促進され得るが、ヒトでは、好ましくは、損なわれた被験体が、損なわれていない正常な被験体または若年成体被験体または損なわれていない正常な同齢の被験体に可能な限り近い熟達レベルで通常の生活の毎日の活動を行うことができるのに十分に促進される。
【００４２】
認知機能の「保存」とは、正常な認知機能または損なわれた認知機能が、低下しないように、または最初の提示もしくは診断の際の被験体において観察された認知機能より低下しないように、またはそのような低下が遅延するように、正常な認知機能または損なわれた認知機能に影響を及ぼすことを指す。
【００４３】
認知機能の「改善」には、被験体における認知機能の促進および／または認知機能の保存が含まれる。
【００４４】
「認知障害」とは、損なわれていない正常な被験体において予想される認知機能ほど頑健ではない、被験体における認知機能のことを指す。場合によっては、認知機能は、損なわれていない正常な被験体において予想される認知機能と比べて、約５％、約１０％、約３０％またはそれを超えて低下している。場合によっては、加齢性認知障害に冒された被験体における「認知障害」とは、損なわれていない正常な同齢の被験体において予想される認知機能または若年成体被験体（すなわち、認知テストにおいて所与の年齢に対する平均スコアを有する被験体）の機能ほど頑健ではない、被験体における認知機能のことを指す。
【００４５】
「加齢性認知障害」とは、高齢の被験体における認知障害のことを指し、ここで、それらの被験体の認知機能は、正常な同齢の被験体において予想される認知機能または若年成体被験体において予想される認知機能ほど頑健ではない。場合によっては、認知機能は、正常な同齢の被験体において予想される認知機能と比べて、約５％、約１０％、約３０％またはそれを超えて低下している。場合によっては、認知機能は、正常な同齢の被験体において予想される認知機能ほどであるが、若年成体被験体において予想される認知機能と比べて、約５％、約１０％、約３０％、約５０％またはそれを超えて低下している。加齢性の損なわれた認知機能は、軽度認知障害（ＭＣＩ）（健忘性ＭＣＩおよび非健忘性ＭＣＩを含む）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）に関連し得る。
【００４６】
ＡＤに関連するかまたはＡＤに関係するかまたはＡＤにおける「認知障害」とは、従来の方法および基準を用いてＡＤと診断されていない被験体において予想される認知機能ほど頑健ではない被験体における認知機能のことを指す。
【００４７】
「軽度認知障害」または「ＭＣＩ」とは、他の認知異常を伴わない孤立性記憶障害および比較的正常な機能的能力を特徴とする病状のことを指す。ＭＣＩを臨床的に特徴付けるための１つの基準セットは、以下の特色：（１）記憶愁訴（患者、情報提供者または医師によって報告される）、（２）正常な日常生活動作（ＡＤＬ）、（３）正常な全認知機能、（４）年齢に対する異常な記憶（所与の年齢に対する平均値より１．５標準偏差超低いスコアリングとして定義される）および（５）認知症の指標（ＤＳＭ−ＩＶガイドライン
によって定義されるような）が存在しないことを明示している。Ｐｅｔｅｒｓｅｎら、Ｓｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３−３０８（１９９９）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，“Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３）。ＭＣＩを有する被験体における失認は、記憶、言語、関連、注意、知覚、問題解決、実行機能および視空間スキルを含む任意の認知領域または精神的プロセスに関わり得る。例えば、Ｗｉｎｂａｌｄら、Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．２５６：２４０−２４０，２００４；Ｍｅｇｕｒｏ，Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｔａｉｗａｎ．１５：５５−５７，２００８；Ｅｌｌｉｓｏｎら、ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．１３：６６−７２，２００８，Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｓｅｍｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７：２２−３１，２００７を参照のこと。ＭＣＩは、さらに、特に記憶の機能障害（またはその喪失）を特徴とする、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）および非健忘性ＭＣＩに細分される。ＭＣＩは、被験体の年齢および教育レベルを考慮に入れて、記憶が損なわれていると判明した場合、ａＭＣＩと定義される。他方で、被験体の記憶が、年齢および教育に対してインタクトであると判明したが、他の非記憶認知領域（例えば、言語、実行機能または視空間スキル）が損なわれている場合、ＭＣＩは、非健忘性ＭＣＩと定義される。ａＭＣＩおよび非健忘性ＭＣＩは両方とも、単一領域ＭＣＩまたは複数領域ＭＣＩにさらに細分され得る。ａＭＣＩ−単一領域とは、記憶は損なわれていないが他の認知領域が損なわれている病状のことを指す。ａＭＣＩ−複数領域とは、記憶および少なくとも１つの他の認知領域が損なわれている病状のことを指す。非健忘性ＭＣＩは、１つより多い非記憶認知領域が損なわれているか否かに応じて、単一領域または複数領域である。例えば、Ｐｅｔｅｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｇａｓｈ，ＣＮＳ  Ｓｐｅｃｔｒ．１３：４５−５３，２００８を参照のこと。
【００４８】
ＭＣＩの診断は、通常、十分に確立された神経心理学的検査（ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ケンブリッジ神経心理学的検査バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）および個別の検査（例えば、レイ聴覚性言語学習検査（ＡＶＬＴ）、ウェクスラー記憶検査改訂版（ＷＭＳ−Ｒ）の論理的記憶サブテストおよびＮｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮＹＵ）パラグラフ想起検査（Ｐａｒａｇｒａｐｈ  Ｒｅｃａｌｌ  Ｔｅｓｔ）を含む）を使用することによって獲得することができる認知障害の客観的評価を必要とする。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１（１９９４）；Ｋｌｕｇｅｒら、Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９（１９９９）を参照のこと。
【００４９】
「加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）」とは、加齢に起因する記憶力の低下のことを指す。患者が少なくとも５０歳であり、以下の基準のすべてを満たす場合、その患者は、ＡＡＭＩを有すると見なされ得る：ａ）その患者は、記憶の能力の低下に気づいている、ｂ）その患者は、若年成人と比べて標準的な記憶テストの成績が悪い、ｃ）正常な加齢を除く他の明らかな記憶低下のすべての原因が除外される（換言すれば、記憶力低下は、他の原因（例えば、最近の心臓発作または頭部損傷、うつ、薬物療法に対する有害反応、アルツハイマー病など）のせいにできない）。
【００５０】
「加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）」とは、ヒトにおける加齢の正常な結果である記憶力および認知能力の低下のことを指す（例えば、Ｃｒａｉｋ  ＆  Ｓａｌｔｈｏｕｓｅ，１９９２）。これは、実質的にすべての哺乳動物種にあてはまる。加齢性記憶障害とは、より若齢者と比べて客観的な記憶力低下を有するが、同年齢者と比べて正常である認知機能を有する高齢者のことを指す（Ｃｒｏｏｋら、１９８６）。年齢と一致した記憶力低下は、これらが正常な発生上の変化であり（Ｃｒｏｏｋ，１９９３；Ｌａｒｒａｂｅｅ，１９９６）、病態生理学的ではなく（Ｓｍｉｔｈら、１９９１）、明白な認知症に進行することは稀である（Ｙｏｕｎｇｊｏｈｎ  ＆  Ｃｒｏｏｋ，１９９３）ことを強調する、より軽
蔑的でない表現である。ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４）は、ＡＲＣＤの診断分類を体系化した。
【００５１】
「認知症」とは、正常な日常生活動作を干渉する重度の失認を特徴とする病状のことを指す。認知症を有する被験体は、他の症状、例えば、損なわれた判断、人格の変化、失見当識、錯乱、行動変化、発話困難および運動障害も示す。認知症には、種々のタイプ、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知症、レビー小体型認知症および大脳皮質基底核変性症がある。
【００５２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、その早期における記憶欠損を特徴とする。後期の症状としては、損なわれた判断、失見当識、錯乱、行動変化、発話困難および運動障害が挙げられる。組織学的には、ＡＤは、ベータ−アミロイド斑およびタウタンパク質の濃縮体を特徴とする。
【００５３】
血管性認知症は、脳卒中が原因である。症状は、ＡＤの症状と重複するが、記憶障害に焦点があてられていない。
【００５４】
レビー小体型認知症は、脳内のニューロンの内側に形成するアルファ−シヌクレインの異常な沈着を特徴とする。記憶および判断の機能障害ならびに行動変化を含む認知障害は、ＡＤに似ていることがある。
【００５５】
大脳皮質基底核変性症は、神経膠症、ニューロンの喪失、前頭皮質および／または前側頭葉における表在性海綿状変性（ｓｕｐｅｒｆｉｃｉａｌ  ｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）ならびにピック小体を特徴とする。症状としては、ソーシャルスキルおよび言語表現／理解の低下を含む、人格および行動の変化が挙げられる。
【００５６】
「外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）」とは、外傷の再体験、精神的無感覚または外傷に関連する刺激の回避および覚醒の増加を特徴とする、大惨事に対する急性または遅発性の反応を特徴とする不安障害のことを指す。現象の再体験には、外傷を思い出させるものに反応した、侵入的記憶、フラッシュバック、悪夢および心理学的または生理学的苦悩が含まれる。そのような反応は、不安をもたらし、患者の生活の質ならびに身体的および感情的な健康状態に対して慢性と急性の両方の著しい影響を及ぼし得る。ＰＴＳＤは、損なわれた認知能力にも関連し、ＰＴＳＤを有する高齢の個体は、コントロール患者と比べて認知能力の低下が大きい。
【００５７】
「統合失調症」とは、陽性症状、例えば、異常なまたはゆがんだ心的表象（例えば、幻覚、妄想）、意欲の減退および適応性の目標指向の行動の減少を特徴とする陰性症状（例えば、快感消失、感情の平板化、意欲消失）ならびに認知障害を含む一連の精神病理学を特徴とする慢性消耗性障害のことを指す。脳における異常が、統合失調症における広範囲の精神病理学の基礎をなすと提唱されているが、現在利用可能な抗精神病薬はたいてい、患者における認知障害の処置において有効でない。
【００５８】
「双極性障害」または「ＢＰ」または「躁うつ病性障害」または「躁うつ病」とは、うつの期間および多幸性の躁の期間を含む著しい気分変化を特徴とし得る慢性の心理学的／気分障害のことを指す。ＢＰは、個人歴および病歴、問診による診察ならびに理学的検査に基づいて、熟練の医師によって診断され得る。用語「躁病」または「躁の期間」または他の変化形は、ある個体が、以下の特色のうちのいくつかまたはすべてを示す期間のことを指す：競争心、早口、活動および激越のレベルの上昇、ならびに自尊心が膨張した感覚、多幸感、誤った判断、不眠、損なわれた集中力および攻撃性。
【００５９】
ＡＬＳとしても知られる「筋萎縮性側索硬化症」とは、筋肉の随意運動を制御する中枢神経系における神経細胞である運動ニューロンの変性を特徴とする進行性の致死的な神経変性疾患のことを指す。ＡＬＳは、嗅内皮質および海馬における神経変性、記憶欠損、ならびに種々の脳の領域、例えば、皮質におけるニューロンの過剰興奮性も特徴とする。
【００６０】
「がん治療に関連する認知障害」とは、化学療法および放射線照射などのがん治療で処置されている被験体において発症する認知障害のことを指す。がん治療の脳に対する細胞傷害性のおよび他の有害な副作用は、記憶、学習および注意などのような機能における認知障害をもたらす。
【００６１】
パーキンソン病（ＰＤ）は、随意運動の減少を特徴とする神経障害である。これに苦しんでいる患者は、正常な個体と比べて、運動活性が低下し、随意運動が遅くなる。患者は、特徴的な「仮面様」顔貌、歩行中に急ぐ傾向、腰が曲がった姿勢および筋肉の全身性の衰弱を有する。受動運動の典型的な「鉛管様」硬直が存在する。この疾患の別の重要な特徴は、安静時に生じ、運動中に減少する、四肢の振戦である。
【００６２】
「自閉症」は、本明細書中で使用されるとき、制限された行動および反復性の行動による、損なわれた社会的相互作用およびコミュニケーションに至る神経発生障害を特徴とする自閉症スペクトラム障害のことを指す。「自閉症スペクトラム障害」とは、自閉症；アスペルガー症候群；別段特定されない広汎性発達障害（ＰＤＤ−ＮＯＳまたは非定型自閉症）；レット症候群；および小児期崩壊性障害を含む発達障害の一群のことを指す。
【００６３】
精神遅滞は、著しく損なわれた認知機能および適応行動の欠陥を特徴とする全般的な障害である。精神遅滞は、７０未満の知能指数（ＩＱ）スコアと定義されることが多い。先天的な原因が、精神遅滞に対する多くの根本原因である。ニューロンの連絡の機能不全もまた、精神遅滞の根本原因の１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。
【００６４】
場合によっては、精神遅滞には、ダウン症候群、口蓋心臓顔面（ｖｅｌｏｃａｒｉｏｆａｃｉａｌ）症候群、胎児性アルコール症候群、脆弱Ｘ症候群、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、先天性甲状腺機能低下症、ウィリアムズ症候群、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、スミス・レムリ・オピッツ症候群、プラダー・ウィリー症候群、フェラン・マクダーミド症候群、モワット・ウィルソン症候群、繊毛関連疾患、ロー症候群およびシデリウム型（ｓｉｄｅｒｉｕｍ  ｔｙｐｅ）Ｘ連鎖精神遅滞が含まれるがこれらに限定されない。ダウン症候群は、ある程度の精神遅滞、特徴的な顔面の特徴、およびしばしば心臓欠損、多くの感染症、視力および聴力の問題、ならびに他の健康問題を含む出生時欠損の組み合わせを含む障害である。脆弱Ｘ症候群は、男性では４，０００人に１人および女性では８，０００人に１人の頻度で生じる遺伝性精神遅滞の一般的な形態である。この症候群は、発育遅延、多動、注意欠陥障害および自閉症様行動も特徴とする。脆弱Ｘ症候群に対する有効な処置は存在しない。
【００６５】
強迫性障害（「ＯＣＤ」）は、最も一般的には、個体が行動せざるを得なく感じる（強制）、強迫行動および精神的行為をもたらす侵入的な反復性の不必要な思考（強迫）を特徴とする精神的状態である。現在の疫学的データから、ＯＣＤは、米国において４番目に最も一般的な精神障害であると示されている。いくつかの研究から、ＯＣＤの有病率は１〜３パーセントであると示唆されているが、臨床的に認識されているＯＣＤの有病率はもっと低いことから、その障害を有する多くの個体は診断されていない可能性があることが示唆される。ＯＣＤを有する患者は、強迫および強制の特色を含む、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒ
ｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｔｅｘｔ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００）の診断基準に従って、心理学者、精神科医または精神分析学者によって診断されることが多い。
【００６６】
物質嗜癖（例えば、薬物嗜癖、アルコール嗜癖）は、精神障害である。この嗜癖は、濫用の物質に曝露された際に、瞬時に引き起こされるわけではない。むしろ、この嗜癖は、数時間から数日間、数ヶ月間の範囲の異なる期間が経過するにつれて生じる、複数の複雑なニューロンの順応を必要とする（Ｋａｕｅｒ  Ｊ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，８，８４４−８５８）。嗜癖に至るまでの道は、通常、１つまたはそれを超える規制物質（例えば、麻薬、バルビツレート、メタンフェタミン、アルコール、ニコチンおよび他の種々のそのような規制物質のいずれか）の自発的な使用から始まる。長い時間にわたって、それらの規制物質を持続的に使用すると、脳機能に対する長期間の使用の影響およびそれゆえの行動への影響に起因して、それらの規制物質を控える自発的な能力が損なわれる。したがって、物質嗜癖は、通常、ネガティブな結果にもかかわらず固執する強迫性の物質欲求、探索および使用を特徴とする。その欲求は、患者の根底にある神経生物学の変化に相当し得るものであり、それは、回復を得るつもりならば、おそらく、有意義な方法で対処されなければならない。物質嗜癖は、多くの場合において、いくつかの物質の場合、生命を危うくする禁断症状（例えば、アルコール、バルビツレート）も特徴とし、他の場合において、実質的な病的状態（悪心、嘔吐、発熱、眩暈および大量の発汗を含み得る）、窮迫、および回復する能力の低下をもたらし得る。例えば、アルコール依存としても知られるアルコール依存症は、そのような物質嗜癖の１つである。アルコール依存症は、主に、欲求、制御不能、身体依存および寛容を含む４つの症状を特徴とする。これらの症状は、他の規制物質に対する嗜癖も特徴づけ得る。アルコールならびに他の規制物質に対する欲求は、食物または水に対する欲求と同程度に強いことが多い。したがって、アルコール依存者は、家族、健康および／または法律上の重大な副次的影響にもかかわらず、飲み続けることがある。
【００６７】
病状または患者を「処置する」とは、有益なまたは所望の結果（臨床結果を含む）を得る工程を行うことを指す。有益なまたは所望の臨床結果としては、上記疾患もしくは障害の予防もしくはその進行の遅延、またはＣＮＳ障害に関連する認知障害（例えば、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行動および物質嗜癖）の１つもしくはそれを超える症状の軽減、回復もしくはその進行の遅延が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、処置は、ＣＮＳ障害（例えば、本明細書中に記載されるようなもの）の予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、ＣＮＳ障害に関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害または失認である。加齢性認知障害の処置は、加齢性認知障害（ＭＣＩ、ＡＲＣＤおよびＡＡＭＩを含むがこれらに限定されない）から認知症（例えば、ＡＤ）への変換の遅延をさらに含む。
【００６８】
「認知障害を処置する」とは、認知障害を有する被験体の１つまたはそれを超える認知テストにおける成績が、任意の検出可能な程度にまで改善されるか、またはさらなる低下が予防されるように、その被験体における認知機能を改善する工程を行うことを指す。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知障害の処置の後、損なわれていない正常な被験体の機能に酷似する。ヒトにおける認知障害の処置は、任意の検出可能な程度にまで認知機能を改善し得るが、好ましくは、損なわれた被験体が、損なわれていない正常な被験体と同じ熟達レベルで通常の生活の毎日の活動を行うことを可能にするのに十分に改善され
る。場合によっては、「認知障害を処置する」とは、認知障害を有する被験体の１つまたはそれを超える認知テストにおける成績が、任意の検出可能な程度にまで改善されるか、またはさらなる低下が予防されるように、その被験体における認知機能を改善する工程を行うことを指す。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知障害の処置の後、損なわれていない正常な被験体の機能に酷似する。場合によっては、加齢性認知障害に冒された被験体において「認知障害を処置する」とは、その被験体の認知機能が、認知障害の処置の後、損なわれていない正常な同齢の被験体の機能または若年成体被験体の機能に酷似するように、その被験体における認知機能を改善する工程を行うことを指す。
【００６９】
被験体に物質、化合物もしくは作用物質を「投与する」または被験体への物質、化合物もしくは作用物質「の投与」は、当業者に公知の種々の方法のうちの１つを用いて行われ得る。例えば、化合物または作用物質は、静脈内に、動脈に、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、静脈内に、皮下に、眼球に、舌下に、経口的に（経口摂取によって）、鼻腔内に（吸入によって）、脊髄内に、脳内に、および経皮的に（吸収によって、例えば、皮膚の管（ｓｋｉｎ  ｄｕｃｔ）を通じて）投与され得る。化合物または作用物質は、再充填可能なもしくは生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデバイス、例えば、パッチおよびポンプ、またはその化合物もしくは作用物質の持続放出、徐放もしくは制御放出をもたらす製剤によって適切に導入され得る。また、投与は、例えば、１回、複数回および／または１もしくはそれを超える長期間にわたって、行われ得る。いくつかの態様において、投与は、直接的な投与（自己投与を含む）と間接的な投与（薬物を処方する行為を含む）の両方を含む。例えば、本明細書中で使用されるとき、患者に薬物を自己投与するように指示する医師、もしくは薬物を別の者に投与してもらうように指示する医師、および／または患者に薬物の処方箋を提供する医師が、患者に薬物を投与している。
【００７０】
物質、化合物または作用物質を被験体に投与する適切な方法は、例えば、被験体の年齢、投与時の被験体が活動性であるか非活動性であるか、投与時の被験体に認知障害があるか否か、機能障害の程度、ならびにその化合物または作用物質の化学的特性および生物学的特性（例えば、溶解度、消化性、バイオアベイラビリティ、安定性および毒性）にも依存し得る。いくつかの実施形態において、化合物または作用物質は、経口的に、例えば、被験体の経口摂取によって、または静脈内に、例えば、被験体への注射によって投与される。いくつかの実施形態において、経口的に投与される化合物または作用物質は、持続放出製剤もしくは徐放製剤であるか、またはそのような徐放もしくは持続放出のためのデバイスを用いて投与される。
【００７１】
本明細書中で使用されるとき、「α５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト」、「α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト」または「ＧＡＢＡＡα５レセプターアゴニスト」および本明細書中で使用されるような他の変化形は、α５含有ＧＡＢＡＡレセプター（ＧＡＢＡＡＲ）の機能を向上させる化合物、すなわち、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を増加させる化合物のことを指す。いくつかの実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストは、本明細書中で使用されるとき、ＧＡＢＡの活性を増強するポジティブアロステリックモジュレーターのことを指す。本発明において使用するのに適したα５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニストには、本明細書中に記載されるすべての式のα５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニストおよび具体的なα５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト、ならびにそれらの水和物、溶媒和物、多形、塩（例えば、薬学的に許容され得る塩）、異性体（例えば、立体異性体、Ｅ／Ｚ異性体および互変異性体）およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００７２】
「抗精神病薬」、「抗精神病剤」、「抗精神病薬物」または「抗精神病化合物」とは、（１）定型抗精神病薬または非定型抗精神病薬；（２）ドーパミン作動薬、グルタミン酸作動薬、ＮＭＤＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター、グリシン再取り込み阻害剤、グルタミン酸再取り込み阻害剤、代謝調節型グルタミン酸レセプター（ｍＧ
ｌｕＲ）アゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストまたはＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、ＡＭＰＡ／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ａｍｐａｋｉｎｅｓ）（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作動薬、セロトニンレセプターモジュレーター、コリン作動薬、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、ＭＡＯ  Ｂ阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、ｎＮＯＳ阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｓ）、神経ステロイドおよび神経栄養因子、アルファ−７アゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）ＰＡＭ、セロトニン２Ｃアゴニストから選択される作用物質；および／または（３）統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の１つまたはそれを超える徴候または症状の処置において有用な作用物質のことを指す。
【００７３】
「定型抗精神病薬」は、本明細書中で使用されるとき、抗精神病作用、ならびに黒質線条体のドーパミン系の障害に関係する運動関連の有害作用をもたらす、従来の抗精神病薬のことを指す。これらの錐体外路の副作用（ＥＰＳ）には、パーキンソニズム、静座不能、遅発性ジスキネジアおよびジストニーが含まれる。Ｂａｌｄｅｓｓａｒｉｎｉ  ａｎｄ
Ｔａｒａｚｉ  ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １０  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１，ｐｐ．４８５−５２０を参照のこと。
【００７４】
「非定型抗精神病薬」は、本明細書中で使用されるとき、ＥＰＳをほとんどまたは全く伴わずに抗精神病作用をもたらす抗精神病薬物のことを指し、それらには、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン（ｉｌｏｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンが含まれるがこれらに限定されない。「非定型」抗精神病薬は、その薬理学的プロファイルが従来の抗精神病薬と異なる。従来の抗精神病薬は、主にＤ２ドーパミンレセプターの遮断を特徴とするが、非定型抗精神病薬は、５ＨＴａおよび５ＨＴｃセロトニンレセプターを含む複数のレセプターに対してアンタゴニスト作用および様々な程度のレセプター親和性を示す。非定型抗精神病薬物は通常、セロトニン／ドーパミンアンタゴニストとも称され、これは、Ｄ２レセプターよりも５ＨＴ２レセプターに対するより高い親和性が、「非定型」抗精神病薬物の作用または「第二世代」抗精神病薬物の基礎をなすという影響力のある仮説を反映している。しかしながら、非定型抗精神病薬は、体重増加、糖尿病（例えば、ＩＩ型糖尿病）、高脂血症、ＱＴｃ間隔の延長、心筋炎、性的副作用、錐体外路の副作用および白内障を含むがこれらに限定されない副作用を示すことが多い。したがって、非定型抗精神病薬は、臨床症状の軽減と、上に列挙されたものなどの副作用を誘導する潜在性の両方の状況における差異を考えると、均一なクラスではない。さらに、上に記載されたような非定型抗精神病薬の通常の副作用は、しばしば、これらの作用物質に対して使用できる抗精神病薬の用量を制限する。
【００７５】
メマンチンは、３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミンまたは３，５−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−アミンとして化学的に知られており、中程度の親和性を有する不競合的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである。メマンチンの商標名としては、Ａｘｕｒａ（登録商標）およびＡｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）（Ｍｅｒｚ）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｅｂｉｘａ（登録商標）およびＡｂｉｘａ（登録商標）（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）ならびにＭｅｍｏｘ（登録商標）（Ｕｎｉｐｈａｒｍ）が挙げられる。メマンチンは、米国において、中程度から重度のアルツハイマー病（ＡＤ）を最大２８ｍｇ／日の用量で処置することについて承認されている。メマンチンに構造的または
化学的に似ている化合物を含むメマンチンの誘導体またはアナログもまた、本発明において有用である。そのようなメマンチンの誘導体またはアナログとしては、米国特許第３，３９１，１４２号；同第４，１２２，１９３号；同第４，２７３，７７４号および同第５，０６１，７０３号；米国特許出願公開ＵＳ２００４００８７６５８、ＵＳ２００５０１１３４５８、ＵＳ２００６０２０５８２２、ＵＳ２００９００８１２５９、ＵＳ２００９０１２４６５９およびＵＳ２０１００２２７８５２；欧州特許出願公開ＥＰ２２６０８３９Ａ２；欧州特許ＥＰ１６８２１０９Ｂ１；ならびにＰＣＴ出願公開ＷＯ２００５０７９７７９（これらのすべてが参照により本明細書中に援用される）に開示されている化合物が挙げられるがこれらに限定されない。本発明において使用されるとき、メマンチンには、メマンチンならびにその誘導体およびアナログ、ならびにそれらの水和物、多形、プロドラッグ、塩および溶媒和物が含まれる。本明細書中で使用されるとき、メマンチンには、メマンチンまたはその誘導体もしくはアナログまたはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグを含む組成物も含まれ、ここで、その組成物は、必要に応じて、少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、ＣＮＳ障害またはそれに関連する認知障害の処置に有用な治療薬）をさらに含む。いくつかの実施形態において、本発明において使用するのに適したメマンチン組成物は、メマンチン、およびドネペジル（商品名Ａｒｉｃｅｐｔ）である第２の治療薬を含む。
【００７６】
「アセチルコリンエステラーゼ阻害剤」または「ＡＣｈＥ−Ｉ」は、本明細書中で使用されるとき、コリンエステラーゼ酵素が神経伝達物質アセチルコリンを分解する能力を阻害することにより、主に脳シナプスまたは神経筋接合部におけるアセチルコリンの濃度を高め、その持続時間を延長する作用物質のことを指す。本願において使用するのに適したＡＣｈＥ−Ｉは、例えば、（ｉ）可逆的な非競合的阻害剤または可逆的な競合的阻害剤、（ｉｉ）不可逆的な阻害剤、および（ｉｉｉ）準不可逆的な阻害剤のサブカテゴリーを含み得る。
【００７７】
用語「同時投与」は、本明細書中で使用されるとき、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）および第２の治療薬（例えば、抗精神病薬、メマンチンまたはＡＣｈＥ−Ｉ）またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくは多形が、約１５分を超えない時間間隔で、いくつかの実施形態では、約１０分を超えない時間間隔で投与されることを意味する。薬物が、同時に投与されるとき、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）および第２の治療薬（例えば、抗精神病薬、メマンチンまたはＡＣｈＥ−Ｉ）またはそれらの塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、同じ剤形（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）と第２の治療薬（例えば、抗精神病薬、メマンチンまたはＡＣｈＥ−Ｉ）の両方を含む単位剤形）に含められてもよいし、別個の剤形に含められてもよい（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形が、１つの剤形に含められ、第２の治療薬（例えば、抗精神病薬、メマンチンまたはＡＣｈＥ−Ｉ）またはその塩、水和物、溶媒和物もしくは多形が、別の剤形に含められる）。
【００７８】
用語「連続投与」は、本明細書中で使用されるとき、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）および第２の治療薬（例えば、抗精神病薬、メマンチンまたはＡＣｈＥ−Ｉ）またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形が、約１５分を超える時間間隔で、いくつかの実施形態では、約１時間を超えるかまたは最大１２〜２４時間の時間間隔で投与されることを意味する。α５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）または第２の
治療薬（例えば、抗精神病薬、メマンチンまたはＡＣｈＥ−Ｉ）のどちらが最初に投与されてもよい。連続投与のためのα５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）および第２の治療薬（例えば、抗精神病薬、メマンチンまたはＡＣｈＥ−Ｉ）またはそれらの塩、水和物、溶媒和物（ｓｏｌｖｅｎｔｓ）もしくは多形は、必要に応じて同じ容器または包装に含められる別々の剤形に含められ得る。
【００７９】
薬物または作用物質の「治療有効量」は、被験体に投与されたとき、被験体、例えば、ＣＮＳ障害に関連する認知障害を有する患者において、意図された治療効果、例えば、認知機能の改善を有する薬物または作用物質の量である。完全な治療効果は、必ずしも１回の投与によって表れるわけではなく、一連の回数の投与の後にだけ表れる場合がある。したがって、治療有効量は、１回またはそれを超える回数で投与され得る。被験体に必要な正確な有効量は、例えば、被験体のサイズ、健康状態および年齢、認知障害またはＣＮＳ障害の他の症状（例えば、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性、ＡＬＳ、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行動および物質嗜癖）の性質および程度、ならびに投与のために選択される治療薬または治療薬の組み合わせ、ならびに投与様式に依存し得る。当業者は、慣用的な実験によって、所与の状況に対する有効量を容易に決定できる。
【００８０】
本発明の化合物には、プロドラッグ、アナログまたは誘導体も含まれる。用語「プロドラッグ」は、当該分野において認識されており、生理学的条件下においてα５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターに変換される化合物または作用物質を包含すると意図されている。プロドラッグを生成するための通常の方法は、生理学的条件下において加水分解または代謝されて所望の化合物または作用物質を提供する部分を選択することである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によってＧＡＢＡＡα５レセプターポジティブアロステリックモジュレーターに変換される。
【００８１】
「アナログ」は、別の化学実体に機能的に似ているが同一の化学構造を共有しない化合物のことを指すために本明細書中で使用される。例えば、アナログは、軽微な構造的差異があるにもかかわらず、治療的な用途において基本化合物の代わりに用いることができる程度に基本化合物または親化合物と十分に似ている。
【００８２】
「誘導体」は、化合物の化学修飾のことを指すために本明細書中で使用される。化合物の化学修飾には、例えば、アルキル基、アシル基またはアミノ基による水素の置換が挙げられ得る。他の多くの修飾もあり得る。
【００８３】
用語「脂肪族」は、本明細書中で使用されるとき、直鎖状または分枝状のアルキル、アルケニルまたはアルキニルのことを指す。アルケニルまたはアルキニルの実施形態は、脂肪族鎖の中に少なくとも２つの炭素原子を必要とすると理解される。脂肪族基は、通常、１（または２）〜１２個の炭素、例えば、１（または２）〜４個の炭素を含む。
【００８４】
用語「アリール」は、本明細書中で使用されるとき、単環式または二環式の炭素環式芳香環系のことを指す。本明細書中で使用されるとき、アリールには、（Ｃ６−Ｃ１２）−アリール−が含まれる。例えば、本明細書中で使用されるとき、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０単環式またはＣ８−Ｃ１２二環式の炭素環式芳香環系であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中で使用されるとき、アリールは、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−であり得る。フェニル（またはＰｈ）は、単環式芳香環系の一例である。二環式芳香環系には、両方の環が芳香族である系、例えば、ナフチル、および２つの環の一方だけが芳香族
である系、例えば、テトラリンが含まれる。
【００８５】
用語「複素環式」は、本明細書中で使用されるとき、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される１〜４個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に化学的に安定した配置で有する単環式または二環式の非芳香環系のことを指す。本明細書中で使用されるとき、複素環式には、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員のヘテロシクリル−が含まれる。例えば、本明細書中で使用されるとき、複素環式は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から選択される１〜４個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に化学的に安定した配置で有する３〜１０員の単環式または８〜１２員の二環式の非芳香環系であり得る。いくつかの実施形態において、本明細書中で使用されるとき、複素環式は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員のヘテロシクリル−であり得る。「ヘテロシクリル」の二環式非芳香環系の実施形態において、一方または両方の環が、前記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。別の二環式の「ヘテロシクリル」の実施形態において、それらの２つの環の一方が、芳香族であり得る。なおも別の複素環式環系の実施形態において、非芳香族複素環式環が、必要に応じて芳香族炭素環式化合物に縮合し得る。
【００８６】
複素環式環の例としては、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアンおよび１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【００８７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書中で使用されるとき、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を各環に化学的に安定した配置で有する単環式または二環式の芳香環系のことを指す。本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリールには、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１２員のヘテロアリールが含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリールであり得る。例えば、本明細書中で使用されるとき、ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、ＮＨまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を一方または両方の環に化学的に安定した配置で有する５〜１０員の単環式または８〜１２員の二環式の芳香環系であり得る。「ヘテロアリール」のそのような二環式の芳香環系の実施形態において、
−両方の環が、芳香族であり；かつ
−一方または両方の環が、前記ヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み得る。
【００８８】
ヘテロアリール環の例としては、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピ
リジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニルまたは４−イソキノリニル）が挙げられる。
【００８９】
用語「シクロアルキルまたはシクロアルケニル」とは、芳香族ではない、単環式炭素環系または縮合もしくは架橋された二環式炭素環系のことを指す。例えば、本明細書中で使用されるとき、シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、芳香族ではない、Ｃ３−Ｃ１０単環式炭素環系または縮合もしくは架橋されたＣ８−Ｃ１２二環式炭素環系であり得る。シクロアルケニル環は、１またはそれを超える不飽和単位を有する。好ましいシクロアルキル基またはシクロアルケニル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ノルボルニル、アダマンチルおよびデカリニルが挙げられる。
【００９０】
本明細書中で使用されるとき、炭素原子の明示は、示される整数および介在する任意の整数を有し得る。例えば、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル基における炭素原子の数は、１、２、３または４である。これらの明示は、適切な基における原子の総数のことを指すことが理解されるべきである。例えば、（Ｃ３−Ｃ１０）−ヘテロシクリルでは、炭素原子とヘテロ原子との総数は、３（アジリジンにおけるような）、４、５、６（モルホリンにおけるような）、７、８、９または１０である。
【００９１】
「薬学的に許容され得る塩」は、本発明に係る化合物の治療的に活性な無毒性の塩基および酸の塩の形態である、本発明に係る作用物質または化合物のことを指すために本明細書中で使用される。その遊離型では塩基として存在する化合物の酸付加塩の形態は、前記遊離塩基の形態を適切な酸、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸、リン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などで処理することによって、得ることができる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照のこと。
【００９２】
酸性プロトンを含む化合物は、適切な有機塩基および無機塩基で処理することによって、その化合物の治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態、例えば、金属塩またはアミン塩に変換され得る。適切な塩基塩の形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類（ｅａｒｔｈ  ａｌｋａｌｉｎｅ）金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。逆に、前記塩の形態は、適切な塩基または酸で処理することによって、遊離型に変換され得る。
【００９３】
化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる、溶媒和物の形態であり得る。そのような溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコラートなどが挙げられる。例えば、Ｗ
Ｏ０１／０６２７２６を参照のこと。
【００９４】
本明細書中で使用されるとき、用語「水和物」とは、水と化合物との組み合わせのことを指し、ここで、その水は、水としての分子状態を保持し、かつ基質化合物の結晶格子内に吸収されているか、吸着されているか、または含まれている。
【００９５】
本明細書中で使用されるとき、用語「多形」とは、同じ化合物の異なる結晶型および他の固体状態の分子の形態（偽多形を含む）、例えば、同じ化合物の水和物（例えば、結晶構造中に結合水が存在する）および溶媒和物（例えば、水以外の結合溶媒）のことを指す。異なる結晶性多形は、その格子内の分子の充填が異なることに起因して、異なる結晶構造を有する。これにより、異なる結晶対称性および／または単位格子パラメータがもたらされ、これは、結晶または粉末のＸ線回折の特色のような物理的特性に直接影響する。例えば、異なる多形は、一般に、異なる角度セットで回折し、それらの強度に対して異なる値を与える。ゆえに、粉末Ｘ線回折を用いることにより、異なる多形または１つより多い多形を含む固体の形態を、再現性があって信頼できる方法で識別することができる。結晶性多形の形態は、製薬業界、および特に、好適な剤形の開発に関わる人々にとって、興味深い。その多形の形態が、臨床研究または安定性研究において一定に保たれない場合、使用されたまたは研究されたまさにその剤形は、ロットによって比較可能でない可能性がある。ある化合物が、臨床研究または商品において使用されるとき、存在する不純物が、望まれない毒物学的な作用をもたらし得るので、選択された多形の形態を有するその化合物を高い純度で生成するためのプロセスを有することも望ましい。ある特定の多形の形態は、向上した熱力学的安定性を示すこともあるし、より容易に、高い純度で大量に製造されることもあり、ゆえに、薬学的製剤に含めるのにより適する。ある特定の多形は、他の有益な物理的特性（例えば、吸湿性の傾向を欠くこと、改善された溶解度、および異なる格子エネルギーに起因して向上した溶解速度）を示し得る。
【００９６】
本願は、式Ｉ〜ＩＶの化合物のすべての異性体を企図する。本明細書中で使用されるとき、「異性体」には、光学異性体（例えば、立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体、および互変異性体が含まれる。本発明の方法および組成物において有用な化合物の多くは、それらの構造に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、ＲまたはＳ配置で存在し得、前記ＲおよびＳの表示法は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−３０に記載されている規則に従って用いられる。本発明は、すべての立体異性体（例えば、当該化合物の鏡像異性体およびジアステレオ異性体）またはそれらの混合物（立体異性体のすべての可能性のある混合物を含む）にも関する。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照のこと。さらに、アルケニル基を含むある特定の化合物は、Ｚ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）またはＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）異性体として存在し得る。各場合において、本発明は、両方の混合物および別個の個々の異性体を含む。ピペリジニル上またはアゼパニル環上の複数の置換基は、そのピペリジニルまたはアゼパニル環の平面に対して互いにｃｉｓまたはｔｒａｎｓの関係で位置し得る。それらの化合物のいくつかは、互変異性体としても存在し得る。そのような形態は、本明細書中に記載される式において明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれると意図されている。本発明の方法および組成物に関して、ある化合物に対する言及は、特定の異性体について明確に言及されていない限り、その化合物の存在し得る各異性体およびそれらの混合物としての化合物を包含すると意図されている。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６を参照のこと。
【００９７】
本発明の化合物は、α５含有ＧＡＢＡＡＲの機能を向上させ、すなわち、それらは、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）であり、ＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を増加させることができる。
【００９８】
本発明はさらに、本発明の１つまたはそれを超える化合物を薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤とともに含む薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本願の薬学的組成物は、第２の治療薬、例えば、抗精神病薬、メマンチンまたはＡＣｈＥ−Ｉをさらに含み得る。
【００９９】
本発明はさらに、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターのポジティブアロステリックモジュレーターに応答性である前記ＣＮＳ障害に関連する認知障害、例えば、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行動および物質嗜癖を処置するための方法を提供する。ある特定の実施形態において、その方法は、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行動および物質嗜癖を処置する方法である。ある特定の実施形態において、処置は、本明細書中に記載されるようなＣＮＳ障害（例えば、本明細書中に記載されるもの）の予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、ＣＮＳ障害に関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害または失認である。本発明の別の態様において、認知機能の保存または改善を必要とする被験体において認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に、治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。
【０１００】
認知障害を伴う様々なＣＮＳ障害（例えば、加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ（ａＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症、双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、がん治療に関連する認知障害、精神遅滞、パーキンソン病（ＰＤ）、自閉症スペクトラム障害、脆弱Ｘ障害、レット症候群、強迫行動および物質嗜癖）は、種々の病因を有し得る。しかしながら、上述の各障害における認知障害の症状は、重複する原因を有し得る。したがって、１つのＣＮＳ障害における認知障害を処置する組成物または処置方法は、別のものにおける認知障害も処置し得る。
ベンゾジアゼピン誘導体
【０１０１】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化１１】
2020011998.tif 000012
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中：
Ｕならびにαおよびβによって指定される２つの炭素原子は、一体となって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
ＢおよびＦは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＢおよびＦは、両方ともがＮであることはできず；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２から選択され；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＹおよびＺは、両方ともがＮであることはできず；
Ｖは、ＣまたはＣＲ６であるか、
あるいはＺが、ＣまたはＣＲ６であるとき、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環が、
【化１２】
2020011998.tif 000013
であるとき、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合
【化１３】
2020011998.tif 000014
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各存在は、各々独立して、以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（
Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは、独立して、以下：
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されているか；
あるいは２つのＲ基が、同じ原子に結合しているとき、それらの２つのＲ基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態は、式Ｉの化合物：
【化１４】
2020011998.tif 000015
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中：
Ｕならびにαおよびβによって指定される２つの炭素原子は、一体となって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
ＢおよびＦは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＢおよびＦは、両方ともがＮであることはできず；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２から選択され；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＹおよびＺは、両方ともがＮであることはできず；
Ｖは、ＣまたはＣＲ６であるか、
あるいはＺが、ＣまたはＣＲ６であるとき、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環が、
【化１５】
2020011998.tif 000016
であるとき、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜４から選択される整数であり；
結合
【化１６】
2020011998.tif 000017
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各存在は、各々独立して、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは、独立して、以下：
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されているか；
あるいは２つのＲ基が、同じ原子に結合しているとき、それらの２つのＲ基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−から選択される。
【０１０３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、一体となって、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、一体となって、１〜４個の窒素原子を有する５員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、前記環は、０〜３個のＲ６および０〜２個のＲ７で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、一体となって、１〜３個の窒素原子を有する５員の芳香環を形成し、ここで、前記環は、０〜２個のＲ６および０〜１個のＲ７で置換されている。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、以下：
【化１７】
2020011998.tif 000018
から選択される環を形成する。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、以下：
【化１８】
2020011998.tif 000019
から選択される環を形成する。
【０１０６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ｗは、Ｎである。いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、以下：
【化１９】
2020011998.tif 000020
から選択される環を形成する。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｗは、Ｎであり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷは、以下：
【化２０】
2020011998.tif 000021
から選択される環を形成する。
【０１０８】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環は、以下：
【化２１】
2020011998.tif 000022
である。
【０１０９】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環は、以下：
【化２２】
2020011998.tif 000023
である。
【０１１０】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環は、以下：
【化２３】
2020011998.tif 000024
から選択される。
【０１１１】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環は、以下：
【化２４】
2020011998.tif 000025
から選択される。いくつかの実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環は、
【化２５】
2020011998.tif 000026
である。いくつかの実施形態において、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環は、
【化２６】
2020011998.tif 000027
である。
【０１１２】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、一体となって、１〜４個の窒素原子を有する５員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、前記環は、０〜３個のＲ６および０〜２個のＲ７で置換されている。ある特定の実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、一体となって、１〜３個の窒素原子を有する５員の芳香環を形成し、ここで、前記環は、０〜２個のＲ６および０〜１個のＲ７で置換されている。
【０１１３】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦは、以下：
【化２７】
2020011998.tif 000028
から選択される環を形成する。
【０１１４】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＦおよびＥによって形成される環は、以下：
【化２８】
2020011998.tif 000029
である。
【０１１５】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、その化合物は、式ＩＩ：
【化２９】
2020011998.tif 000030
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせの構造を有し、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【０１１６】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、その化合物は、式ＩＩＩ：
【化３０】
2020011998.tif 000031
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせの構造を有し、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。
【０１１７】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、その化合物は、式ＩＶ：
【化３１】
2020011998.tif 000032
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせの構造を有し、式中、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、式Ｉにおいて定義されたとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ８である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８である。
【０１１８】
式Ｉの化合物のいくつかの実施形態において、その化合物は、式ＩＶ：
【化３２】
2020011998.tif 000033
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせの構造を有し、式中、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり、Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ’’は、本明細書中に定義されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８である。
【０１１９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１の各存在は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒから選択され、ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ１の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）および−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ１の各存在は、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅおよび−ＮＨＳＯ２Ｅｔから選択される。式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つの化合物のある特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ１は、−ＯＲである。いくつかの実施形態にお
いて、その少なくとも１つのＲ１は、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、例えば、−ＯＭｅである。
【０１２０】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲおよび−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下：
−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２）１−３−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、３〜１０員のヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、５〜１０員のヘテロアリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−Ｏ−、
（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−Ｏ−、
（３〜１０員ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員ヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員ヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−および
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−Ｏ−
から選択され、ここで、Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。
【０１２１】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、前記Ｒ２は、０〜３個のＲ’で置換されている。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択される０〜３個のＲ’で置換された−Ｍｅであり、ここで、Ｒ’’は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−および（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｎ（Ｅｔ）２および−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２Ｐｈ）から選択される０〜３個のＲ’で独立して置換された−Ｍｅである。
【０１２２】
式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ピリジンおよび−ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、前記Ｐｈ、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、０〜５個のＲ’で置換されている。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−Ｐｈ
、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ピリジンおよび−ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、前記Ｐｈ、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル）２から独立して選択される０〜５個のＲ’で置換されている。上記の実施形態のいくつかにおいて、Ｒ２の−Ｐｈ、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅおよび−ＯＥｔから独立して選択される０〜５個のＲ’で置換されている。式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２−ピロリジンまたは−ＣＨ２−モルホリンであり、ここで、前記−Ｐｈ、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｍｅおよび−ＯＭｅから独立して選択される０〜３個のＲ’で置換されている。
【０１２３】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり、ここで、各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｐは、２〜４から選択される整数であり；各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１０の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＯＲ８である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、０〜５個のＲ’で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、０〜３個のハロゲン（例えば、−Ｆ）で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。
【０１２４】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−および３〜１０員のヘテロシクリル−から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（イソプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ、
−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ（Ｍｅ）、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ２Ｐｈ、
【化３３】
2020011998.tif 000034
から選択され、ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルから選択される。
【０１２５】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ３は、
【化３４】
2020011998.tif 000035
であり、ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルから選択される。
【０１２６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−Ｒから選択され、ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されているか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し得
、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｆから選択されるか、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜８員の脂肪族環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ４とＲ５は、両方ともＨである。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化３５】
2020011998.tif 000036
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中：
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−Ｏ−、（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−および（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−Ｏ−から選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ’は、本明細書中で定義されるとおりであり；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される。
【０１２８】
式ＩＩの化合物の実施形態のいくつかにおいて、ｍは、０、１または２であり；ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（例えば、−Ｆおよび−ＯＭｅ）であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（例えば、−ＣＨ２Ｐｈ）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（例えば、−ＣＨ２ＯＰｈ）および（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（例えば、−ＣＨ２−ピロリジンおよび−ＣＨ２−モルホリン）から選択され、ここで、前記アリール（例えば、−Ｐｈ）またはヘテロシクリル（例えば、ピロリジンまたはモルホリン）は、独立して、−Ｆ、−Ｍｅおよび−ＯＭ
ｅから独立して選択される０〜５個のＲ’で置換されており、ここで、前記アルキル（例えば、−Ｍｅ）は、独立して、−Ｎ（Ｅｔ）２および−Ｎ（Ｍｅ）（ＣＨ２Ｐｈ）から選択される０〜３個のＲ’で置換されている。
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＣＯＯＥｔ）であり；
Ｒ４とＲ５は、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６は、−Ｈである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
【化３６】
2020011998.tif 000037
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中：
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、以下：
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−
から選択され、
ここで、Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、以下：
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｃ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ２（（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール）、−ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール
から選択され、ここで、Ｒ３は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１３０】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、
ｍは、０、１または２であり；
ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
Ｒ２は、以下：
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−および（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−
から選択され、ここで、Ｒ２は、独立して、０〜３個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（Ｐｈ（Ｍｅ））、
【化３７】
2020011998.tif 000038
であり、
ここで、Ｒ３は、独立して、０〜３個のＲ’で置換されており、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、−ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ４とＲ５は、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６は、−Ｈであり；
Ｒ’は、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１３１】
式ＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３は、
【化３８】
2020011998.tif 000039
であり、ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅおよび−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
【化３９】
2020011998.tif 000040
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中：
ｍは、０、１または２であり、ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＯＭｅ）であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば、−Ｍｅ）および（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−（例えば、−ＣＨ２Ｐｈ）から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＣＯＯＥｔ）であり；
Ｒ４とＲ５は、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６は、−Ｈである。
【０１３３】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化４０】
2020011998.tif 000041
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中：
ｍは、０、１または２であり、ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＯＭｅ）であり；
Ｒ２は、ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、０〜３個のハロゲン（例えば、−Ｆ）で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール（例えば、フェニル）であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（例えば、−ＣＯＯＥｔ）であり；
Ｒ４とＲ５は、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６は、−Ｈである。
【０１３４】
別の態様において、本発明は、式ＩＶの化合物：
【化４１】
2020011998.tif 000042
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを提供し、式中：
ｍは、０〜３であり；
ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０から選択され、ここで、ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｐは、２〜４から選択される整数であり；各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、以下：
−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、および
【化４２】
2020011998.tif 000043
から選択され、ここで、Ｒ９は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２およびシクロプロピルから選択され；Ｒ３は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ’およびＲ’’は、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１３５】
式ＩＶの化合物のいくつかの実施形態において、
ｍは、０、１または２であり；
Ｒ２は、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、ｎは、１であり、Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ８は、独立して、０〜３個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、ハロゲン、−Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、
【化４３】
2020011998.tif 000044
であり、ここで、前記アルキルは、独立して、０〜３個のＲ’で置換されており；Ｒ９は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、イソプロピルおよび−ＣＦ３から選択され；
Ｒ４とＲ５は、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６は、−Ｈであり；
Ｒ’は、本明細書中で定義されるとおりである。
【０１３６】
本願の特定の化合物の例としては、以下
【化４４】
2020011998.tif 000045
【化４５】
2020011998.tif 000046
【化４６】
2020011998.tif 000047
【化４７】
2020011998.tif 000048
【化４８】
2020011998.tif 000049
【化４９】
2020011998.tif 000050
【化５０】
2020011998.tif 000051
【化５１】
2020011998.tif 000052
【化５２】
2020011998.tif 000053
【化５３】
2020011998.tif 000054
【化５４】
2020011998.tif 000055
【化５５】
2020011998.tif 000056
【化５６】
2020011998.tif 000057
【化５７】
2020011998.tif 000058
【化５８】
2020011998.tif 000059
【化５９】
2020011998.tif 000060
【化６０】
2020011998.tif 000061
【化６１】
2020011998.tif 000062
およびそれらの薬学的に（ｐｈａｍａｃｅｉｔｕｃａｌｌｙ）好適な塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１３７】
本発明は、上に記載されたようなＲ１、Ｒ２およびＲ３の様々な組み合わせも含む。そしてこれらの組み合わせは、本明細書中に記載される他の変数の値のいずれかまたはすべてと組み合わされ得る。例えば、Ｒ１は、−ＯＲまたはハロゲンであり得；；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり得；必要に応じてＲ３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ
）２であり得る。別の例において、Ｒ１は、−ＯＲまたはハロゲンであり；Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−、−ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり；Ｒ３は、５または６員のヘテロアリール、例えば、
【化６２】
2020011998.tif 000063
である。上記の例の各々に対して、化合物は、本明細書中に記載される基の特定の値を有し得る。
【０１３８】
本明細書中に記載されるいずれの実施形態も、別段示されない限り、標識されていない形態ならびに同位体的に標識された形態の化合物にも相当すると意図される。同位体的に標識された化合物は、１つまたはそれを超える原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除いては、本明細書中に与えられる式によって描かれる構造を有する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉが挙げられる。本発明は、本明細書中で定義されるような様々な同位体的に標識された化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射性同位体が存在する化合物を含む。そのような同位体的に標識された化合物は、代謝研究（好ましくは、１４Ｃ）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈ）、検出技術またはイメージング技術、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬物または基質の組織分布アッセイを含む）または患者の放射性処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究にとって特に好ましい場合がある。同位体的に標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、通常、容易に入手可能な同位体的に標識された試薬を、同位体的に標識されていない試薬の代わりに用いることによって、下記に記載されるスキームまたは実施例および調製法に開示されている手順を行うことによって調製され得る。
【０１３９】
本明細書中に列挙される任意の個々の実施形態が、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを個別に定義し得るか、または組み合されることにより、本発明の好ましい実施形態をもたらし得る。
一般的な合成法
【０１４０】
本発明の化合物は、通常、当業者に公知の方法によって調製され得る。下記のスキーム１〜１０は、式Ｉ〜ＩＶの化合物を調製するための一般的な合成経路を提供している。有機化学の当業者には容易に明らかになるであろう他の等価なスキームを代わりに用いることにより、下記の一般的なスキームによって図示されるような分子の様々な部分を合成してもよい。
スキーム１．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物の一般的な合成。
【化６３】
2020011998.tif 000064
スキーム２．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷがピラゾール環を形成する式ＩまたはＩＩＩの化合物の一般的な合成。
【化６４】
2020011998.tif 000065
スキーム３．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷがフェノキシ置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物の一般的な合成。
【化６５】
2020011998.tif 000066
スキーム４．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成されるトリアゾロ環上での多岐にわたる官能化を可能にする式ＩまたはＩＩの化合物の一般的な合成。
【化６６】
2020011998.tif 000067
スキーム５．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、アミノメチル置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物一般的な合成。
【化６７】
2020011998.tif 000068
スキーム６．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、アラルキル置換もしくはヘテロアラルキル置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物の一般的な合成。
【化６８】
2020011998.tif 000069
スキーム７．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、置換１，２，４−トリアゾール環を形成する式ＩまたはＩＶの化合物の一般的な合成。
【化６９】
2020011998.tif 000070
スキーム８．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、メチル置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物の一般的な合成。
【化７０】
2020011998.tif 000071
スキーム９．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、ベンジル置換１，２，３−トリアゾール環を形成する式Ｉの化合物、または式ＩＩの化合物の一般的な合成。
【化７１】
2020011998.tif 000072
スキーム１０．Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、置換トリアゾール環（例えば、１，２，３−トリアゾール環または１，２，４−トリアゾール環）を形成し、上部のイミダゾールが、１０（ａ）および１０（ｂ）に図示されるような１，２，４−オキサジアゾール（ｏｘａｄｉｚａｏｌｅ）環で置換されている、式Ｉ、ＩＩまたはＩＶの化合物の一般的な合成。
【化７２】
2020011998.tif 000073
【０１４１】
当業者が認識し得るように、上で示されたもの以外の変数を有する式Ｉ〜ＩＶの化合物は、化学的試薬または合成経路を変更することによって調製され得る。
薬学的組成物および投与様式
【０１４２】
本発明は、薬学的に許容され得るキャリアおよび式Ｉ〜ＩＶの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物を提供する。
【０１４３】
本発明の化合物に存在する塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピルおよび塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピルおよび臭化ブチル、ならびにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチルおよび塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチルおよび臭化ステアリル、ならびにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような作用物質で四級化され得る。それにより、水溶性もしくは油溶性または水分散性もしくは油分散性の生成物が得られる。
【０１４４】
本発明の組成物において使用される化合物および作用物質は、末梢に投与されたとき、好ましくは血液脳関門を容易に透過するべきであることが認識されるだろう。しかしながら、血液脳関門を透過できない化合物は、なおも、中枢神経系に直接、例えば、脳室内経路または他の神経適合性の経路によって、効果的に投与され得る。
【０１４５】
本発明のいくつかの実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターは、薬学的に許容され得るキャリアとともに製剤化される。これらの組成物において使用され得る薬学的に許容され得るキャリアとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸と水と塩または電解質との部分グリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドケイ酸、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系の物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。他の実施形態において、キャリアは、使用されない。例えば、α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）は、単独でまたは薬学的製剤（治療的組成物）の構成要素として、投与され得る。α５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）は、ヒト用の医薬において使用するために任意の好都合な方法で投与するために製剤化され得る。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本発明の治療的方法は、化合物または作用物質の組成物を局所的に（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、全身的にまたは局所性に（ｌｏｃａｌｌｙ）投与する工程を含む。例えば、本発明の化合物または作用物質の治療的組成物は、例えば、注射（例えば、静脈内、皮下または筋肉内に）、吸入もしくは通気（口または鼻のいずれかを介して）または経口、頬側、舌下、経皮的、経鼻もしくは非経口的投与による投与のために製剤化され得る。本明細書中に記載される化合物または作用物質の組成物は、植込錠もしくはデバイスの一部として製剤化され得るか、または徐放もしくは持続放出のために製剤化され得る。非経口的に投与されるとき、本発明において使用するための化合物または作用物質の治療的組成物は、好ましくは、発熱物質非含有の生理的に許容され得る形態である。手法および製剤化は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅａｄｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに見られ得る。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、非経口投与に適した薬学的組成物は、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、その製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る滅菌された等張性の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用の直前に、滅菌された注射可能な溶液または分散液に再構成され得る滅菌された粉末とともに含み得る。本発明の薬学的組成物において使用され得る好適な水性および非水性のキャリアの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）および好適なそれらの混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散液の場合、要求される粒径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持され得る。
【０１４８】
α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む組成物は、佐剤（例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）も含み得る。様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって、微生物の作用の防止が確実になり得る。等張剤（糖、塩化ナトリウムなど）を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射可能な薬学的形態の長期の吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる作用物質を含めることによって、生じ得る。
【０１４９】
本発明のある特定の実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む組成物は、例えば、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、舐剤（主成分が風味付けられているもの、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性の液体における溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ（不活性な基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアを使用する）などとして（これらの各々は、所定の量のα５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを活性成分として含む）、経口的に投与され得る。
【０１５０】
経口投与用の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）では、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターを含む１つまたはそれを超える組成物は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）および／または以下のうちのいずれかと混合され得る：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム）；（５）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）；（９）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）；および（１０）着色剤。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟および硬ゼラチンカプセルにおける充填物としても使用され得る。
【０１５１】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。液体剤形は、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターに加えて、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール（エタノール）、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物は、不活性な希釈剤のほかに、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、着色料、香料および保存剤）も含み得る。
【０１５２】
懸濁液は、活性な化合物に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル）、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガントならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１５３】
本明細書中に記載されるように、化合物、作用物質およびそれらの組成物は、徐放、制御放出または持続放出となるように投与され得る。用語「持続放出」は、薬学の分野において広く認識されており、長時間（例えば、１時間を超えるかまたは１時間に等しい時間
）にわたる（長時間の間ずっとまたは間じゅう）、ある環境へのある剤形からの活性な化合物または作用物質の制御放出のことを指すために本明細書中で使用される。持続放出剤形は、長時間にわたって実質的に一定の速度で薬物を放出し得るか、または実質的に一定量の薬物が、長時間にわたって増加的に放出され得る。本明細書中で使用される用語「持続放出」は、用語「制御放出」、「長期放出」、「持続性放出」、「遅延放出」または「徐放」が薬学において使用されるように、これらの用語を含む。いくつかの実施形態において、持続放出の製剤は、パッチまたはポンプの形態で投与される。
【０１５４】
医師などの当業者は、本発明の組成物および方法を用いて被験体を処置するために必要とされるα５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターの量を容易に決定できる。投与レジメンは、例えば、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターの作用を改変する様々な因子、疾患の重症度またはステージ、投与経路ならびにその個体に特有の特色、例えば、年齢、体重、サイズおよび認知障害の程度を考慮して、その個体に対して決定され得ることが理解される。
【０１５５】
体表面積に対する正規化が、用量を種間で外挿するために適切な方法であることは当該分野で周知である。ラットにおいて年齢依存性認知障害を処置する際に使用された投与量からヒト等価用量（ＨＥＤ）を算出するために、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラットでの用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６が使用され得る（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ
Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照のこと）。例えば、その式を使用すると、ラットにおける１０ｍｇ／ｋｇの投与量は、ヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇに等価である。この変換は、より一般的な式ＨＥＤ＝ｍｇ／ｋｇを単位とする動物用量×（ｋｇを単位とする動物の体重／ｋｇを単位とするヒトの体重）０．３３に基づく。
【０１５６】
本発明のある特定の実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターの用量は、０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である（これは、７０ｋｇの代表的なヒト被験体を考慮すると、０．００７〜７０００ｍｇ／日である）。
【０１５７】
本発明のある特定の実施形態において、投与の間隔は、１２または２４時間毎に１回である。より低い頻度の間隔での投与、例えば、６時間毎に１回も使用してもよい。
【０１５８】
植込錠、デバイスまたは徐放製剤もしくは持続放出製剤によって投与される場合、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターは、１回、または必要に応じて、患者の生涯を通じて定期的に１回もしくはそれを超える回数、投与され得る。臨床適用のためのこれらの投与間隔の中間またはそれよりも短い他の投与間隔も使用してよく、それは、本発明の方法に従って当業者によって決定され得る。
【０１５９】
所望の投与時間は、当業者が慣用的な実験を行うことによって決定され得る。例えば、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターは、１〜４週間、１〜３ヶ月間、３〜６ヶ月間、６〜１２ヶ月間、１〜２年間またはそれを超える期間にわたって、患者の生涯まで投与され得る。
【０１６０】
本発明の組成物は、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターに加えて、他の治療的に有用な作用物質も含み得る。これらの他の治療的に有用な作用物質は、本発明の方法に従って、単一の製剤で、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターと同時にまたは連続的に投与され得る。
【０１６１】
本明細書中に記載される組成物は、取り組まれている用途にとって適切であるように、適応され、改変され得ること、および本明細書中に記載される組成物は、他の好適な用途において使用され得ることは、当業者によって理解されるだろう。例えば、本願の組成物は、第２の治療薬をさらに含み得る。そのような他の添加および改変は、本発明の範囲から逸脱しない。
抗精神病薬を含む薬学的組成物
【０１６２】
本願の化合物または組成物は、統合失調症もしくは双極性障害（例えば、躁病）を有するかまたはそのリスクのある被験体における前記統合失調症または双極性障害に関連する認知障害を処置する際に、抗精神病薬と併用して使用され得る。本発明の方法および組成物において有用な抗精神病薬またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくは多形には、定型抗精神病薬と非定型抗精神病薬の両方が含まれる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、統合失調症に関連する、１つまたはそれを超える陽性症状および／または陰性症状ならびに認知障害を処置するために使用され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、双極性障害（特に、躁病）に関連する、１つまたはそれを超える症状ならびに認知障害を処置するために使用され得る。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の化合物または組成物は、前記被験体において統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の認知障害を予防するかまたはその進行を遅延させる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本発明において使用するために適した抗精神病薬は、非定型抗精神病薬から選択される。そのような非定型抗精神病薬としては、例えば、米国特許第４，７３４，４１６号；同第５，００６，５２８号；同第４，１４５，４３４号；同第５，７６３，４７６号；同第３，５３９，５７３号；同第５，２２９，３８２号；同第５，５３２，３７２号；同第４，８７９，２８８号；同第４，８０４，６６３号；同第４，７１０，５００号；同第４，８３１，０３１号；および同第５，３１２，９２５号；ならびに欧州特許ＥＰ４０２６４４および同ＥＰ３６８３８８に開示されているもの、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明において使用するために適した非定型抗精神病薬としては、アリピプラゾール、アセナピン、クロザピン、イロペリドン、オランザピン、ルラシドン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、本明細書中の使用に適した抗精神病薬は、アリピプラゾール（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、オランザピン（Ｌｉｌｌｙ）およびジプラシドン（Ｐｆｉｚｅｒ）、ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形から選択される。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本発明において使用するために適した抗精神病薬は、アセプロマジン、ベンペリドール、ブロマゼパム、ブロムペリドール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロチアピン、シアメマジン、ジアゼパム、ジキシラジン、ドロペリドール、フルペンチキソール、フルフェナジン、フルスピリレン、ハロペリドール、ヘプタミノール、ヨウ化イソプロパミド、レボメプロマジン、レボスルピリド、ロキサピン、メルペロン、メソリダジン、モリンドン、オキシペルチン、オキシプロテピン（ｏｘｙｐｒｏｔｈｅｐｉｎｅ）、ペンフルリドール、ペラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、ピポチアジン、プロクロルペラジン、プロマジン、プロメタジン、プロチペンジル、ピリドキシン、スルピリド、スルトプリド、テトラベナジン、チオプロペラジン、チオリダジン、チアプリド、チオチキセン、トリフロペラジン、トリフルプロマジン、トリヘキシフェニジルおよびズクロペンチキソール、ならびにそれらの薬
学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形を含むがこれらに限定されない定型抗精神病薬である。
【０１６６】
本発明のいくつかの実施形態において、抗精神病薬またはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、ドーパミン作動薬（例えば、ドーパミンＤ１レセプターアンタゴニストまたはアゴニスト、ドーパミンＤ２レセプターアンタゴニストまたは部分的アゴニスト、ドーパミンＤ３レセプターアンタゴニストまたは部分的アゴニスト、ドーパミンＤ４レセプターアンタゴニスト）、グルタミン酸作動薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターポジティブアロステリックモジュレーター、グリシン再取り込み阻害剤、グルタミン酸再取り込み阻害剤、代謝調節型グルタミン酸レセプター（ｍＧｌｕＲ）アゴニストまたはポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）（例えば、ｍＧｌｕＲ２／３アゴニストまたはＰＡＭ）、グルタミン酸レセプターｇｌｕｒ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、Ｍ１ムスカリン性アセチルコリンレセプター（ｍＡＣｈＲ）ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）、ヒスタミンＨ３レセプターアンタゴニスト、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸（ＡＭＰＡ）／カイニン酸レセプターアンタゴニスト、アンパカイン（ａｍｐａｋｉｎｅｓ）（ＣＸ−５１６）、グルタチオンプロドラッグ、ノルアドレナリン作動薬（例えば、アルファ−２アドレナリンレセプターアゴニストまたはアンタゴニストおよびカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤）、セロトニンレセプターモジュレーター（例えば、５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａレセプター部分的アゴニスト、５−ＨＴ２Ｃアゴニストおよび５−ＨＴ６アンタゴニスト、セロトニン２Ｃアゴニスト）、コリン作動薬（例えば、アルファ−７ニコチンレセプターアゴニストまたはＰＡＭ、アルファ４−ベータ２ニコチンレセプターアゴニスト、ニコチンレセプターのアロステリックモジュレーターおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリンレセプターアゴニストおよびアンタゴニスト）、カンナビノイドＣＢ１アンタゴニスト、ニューロキニン３アンタゴニスト、ニューロテンシンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）Ｂ阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）阻害剤、神経ステロイドならびに神経栄養因子である化合物から選択され得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるようなα５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーターおよび本明細書中に記載されるような抗精神病薬、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、同時にもしくは連続的に、または単一の製剤でもしくは共に包装された別個の製剤で、投与される。他の実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーターおよび抗精神病薬、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、異なる経路を介して投与される。本明細書中で使用されるとき、「併用」には、これらの製剤または投与経路のいずれかによる投与が含まれる。
メマンチンを含む薬学的組成物
【０１６８】
本願の化合物または組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体またはそのリスクがある被験体（加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症または双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびがん治療に関連する認知障害を有するかまたはそのリスクがある被験体を含むがこれらに限定されない）における中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害を処置する際に、メマンチンまたはその誘導体もしくはアナログと併用して使用され得る。
【０１６９】
メマンチンは、３，５−ジメチルアダマンタン−１−アミンまたは３，５−ジメチルト
リシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−アミンとしても化学的に知られ、中程度の親和性を有する不競合的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストである。メマンチンの商標名としては、Ａｘｕｒａ（登録商標）およびＡｋａｔｉｎｏｌ（登録商標）（Ｍｅｒｚ）、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、Ｅｂｉｘａ（登録商標）およびＡｂｉｘａ（登録商標）（Ｌｕｎｄｂｅｃｋ）ならびにＭｅｍｏｘ（登録商標）（Ｕｎｉｐｈａｒｍ）が挙げられる。メマンチンは、現在、米国および世界中の４２を超える国において入手可能である。メマンチンは、米国において、中程度から重度のアルツハイマー病（ＡＤ）を最大２８ｍｇ／日の用量で処置することについて承認されている。本発明において有用なメマンチンならびにその誘導体およびアナログのいくつかは、米国特許第３，３９１，１４２号；同第４，１２２，１９３号；同第４，２７３，７７４号；および同第５，０６１，７０３号（これらのすべてが参照により本明細書に援用される）に開示されている。本発明において有用な他のメマンチン誘導体またはメマンチンアナログとしては、米国特許出願公開ＵＳ２００４００８７６５８、ＵＳ２００５０１１３４５８、ＵＳ２００６０２０５８２２、ＵＳ２００９００８１２５９、ＵＳ２００９０１２４６５９およびＵＳ２０１００２２７８５２；欧州特許出願公開ＥＰ２２６０８３９Ａ２；欧州特許ＥＰ１６８２１０９Ｂ１；およびＰＣＴ出願公開ＷＯ２００５０７９７７９（これらのすべてが参照により本明細書中に援用される）に開示されている化合物が挙げられるがこれらに限定されない。本発明において使用されるとき、メマンチンには、メマンチンならびにその誘導体およびアナログ、ならびにそれらの水和物、多形、プロドラッグ、塩および溶媒和物が含まれる。本明細書中で使用されるとき、メマンチンには、メマンチンまたはその誘導体もしくはアナログあるいはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形またはプロドラッグを含む組成物も含まれ、ここで、その組成物は、必要に応じて、少なくとも１つのさらなる治療薬（例えば、ＣＮＳ障害またはそれに関連する認知障害を処置するのに有用な治療薬）をさらに含む。いくつかの実施形態において、本発明において使用するために適したメマンチン組成物は、メマンチンおよびドネペジル（商品名Ａｒｉｃｅｐｔ）である第２の治療薬を含む。
【０１７０】
本発明の他の実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーターおよびメマンチン（またはメマンチン誘導体／アナログ）またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、同時にもしくは連続的に、または単一の製剤でもしくは共に包装された別個の製剤で、投与される。他の実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーターおよびメマンチン（またはメマンチン誘導体／アナログ）またはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、異なる経路を介して投与される。本明細書中で使用されるとき、「併用」には、これらの製剤または投与経路のいずれかによる投与が含まれる。
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥ−Ｉ）を含む薬学的組成物
【０１７１】
本願の化合物または組成物は、中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体またはそのリスクがある被験体（加齢性認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、健忘性ＭＣＩ、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、認知症、アルツハイマー病（ＡＤ）、前駆ＡＤ、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、統合失調症または双極性障害、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびがん治療に関連する認知障害を有するかまたはそのリスクがある被験体を含むがこれらに限定されない）における中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害を処置する際にアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と併用して使用され得る。
【０１７２】
当業者に公知のＡＣｈＥ−Ｉは、（ｉ）可逆的な非競合的阻害剤または可逆的な競合的阻害剤、（ｉｉ）不可逆的な阻害剤、および／または（ｉｉｉ）準不可逆的な阻害剤のサ
ブカテゴリーに属し得る。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、本発明において有用なＡＣｈＥ−Ｉとしては、ＰＣＴ出願ＷＯ２０１４０３９９２０およびＷＯ２００２０３２４１２；欧州特許第４６８１８７号；同第４８１４２９−Ａ号；および米国特許第４，８１６，４５６号；同第４，８９５，８４１号；同第５，０４１，４５５号；同第５，１０６，８５６号；同第５，６０２，１７６号；同第６，６７７，３３０号；同第７，３４０，２９９号；同第７，６３５，７０９号；同第８，０５８，２６８号；同第８，７４１，８０８号；および同第８，８５３，２１９号（これらのすべてが参照により本明細書中に援用される）に記載されているものが挙げられる。
【０１７４】
ある特定の実施形態において、本発明に従って使用され得る代表的なＡＣｈＥ−Ｉとしては、ウンゲレミン（ｕｎｇｅｒｅｍｉｎｅ）、ラドスチギル、デメカリウム、エコチオフェート（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｎｅ）、エドロホニウム（Ｔｅｎｓｉｌｏｎ）、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ）、プラリドキシム（２−ＰＡＭ）、ピリドスチグミン（Ｍｅｓｔｉｎｏｎ）、フィゾスチグミン（セリン、Ａｎｔｉｌｉｒｉｕｍ）、アンベノニウム（ａｂｍｅｎｏｎｉｕｍ）（Ｍｙｔｅｌａｓｅ）、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ、Ｒａｚａｄｙｎｅ）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ、ＳＺＤ−ＥＮＡ−７１３）、Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ
Ａ、Ｉｃｏｐｅｚｉｌ、ネオスチグミン（Ｐｒｏｓｔｉｇｍｉｎ、Ｖａｇｏｓｔｉｇｍｉｎ）、Ａｒｉｃｅｐｔ（Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ、Ｅ２０２０）、Ｌａｃｔｕｃｏｐｉｃｒｉｎ、モノアミンアクリジンならびにそれらの誘導体、ピペリジンおよびピペラジン誘導体、Ｎ−ベンジル−ピペリジン誘導体、ピペリジニル−アルカノイルヘテロ環式化合物、４−（１−ベンジル：ピペリジル）置換縮合キノリン誘導体および環状アミド誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。他の代表的なＡＣｈＥ−Ｉとしては、カルバメートおよびオルガノホスホネート化合物、例えば、Ｍｅｔｒｉｆｏｎａｔｅ（Ｔｒｉｃｈｌｏｒｆｏｎ）が挙げられる。ガランタミンなどのベンゾアゼピノール（Ｂｅｎｚａｚｅｐｉｎｏｌｓ）もまた、有用なＡＣｈＥ−Ｉである。いくつかの実施形態において、本願の化合物および組成物との併用において使用するために適したＡＣｈＥ−Ｉとしては、Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ（アリセプト）、Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ（ラザジン（ｒａｚａｄｙｎｅ））またはＲｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ（エクセロン）が挙げられる。
【０１７５】
本発明の他の実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーターおよびＡＣｈＥ−Ｉまたはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、同時にもしくは連続的に、または単一の製剤でもしくは共に包装された別個の製剤で、投与される。他の実施形態において、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーターおよびＡＣｈＥ−Ｉまたはそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形もしくはプロドラッグは、異なる経路を介して投与される。本明細書中で使用されるとき、「併用」には、これらの製剤または投与経路のいずれかによる投与が含まれる。
認知障害を評価する方法
【０１７６】
動物モデルは、ＣＮＳ障害に関連する認知障害に対する処置を開発するためおよび評価するために重要な手段として働く。動物モデルにおいて認知障害を特徴付ける特徴は、通常、ヒトにおける認知障害にまで及ぶ。したがって、そのような動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性を予測すると期待される。ＣＮＳ障害に対する動物モデルにおける認知障害の程度、および前記ＣＮＳ障害に対する処置方法の有効性は、種々の認知テストを用いて試験され得、確かめられ得る。
【０１７７】
放射状迷路（ＲＡＭ）行動タスクは、具体的には空間記憶を検査する認知テストの一例である（Ｃｈａｐｐｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：４８１−４
８７，１９９８）。ＲＡＭ装置は、例えば、等距離で配置された８本の走路（ａｒｍ）からなる。迷路の走路は、中央プラットフォームの各面から突き出ている。各走路の遠位末端に食物のくぼみが配置されている。食物が報酬として用いられる。任意の走路への進入を妨げるためにブロックを置くことができる。その装置の周囲に数多くの追加の迷路の手がかりを提供する場合もある。馴化期および訓練期の後、コントロール化合物または試験化合物で処置された条件下において、被験体の空間記憶をＲＡＭにおいて試験し得る。そのテストの一部として、被験体は、試行の前に、ビヒクルコントロールまたは一連の投与量のうちの１つの試験化合物で予め処置される。各試行の始めに、８方向迷路の、あるサブセットの方向が遮断される。被験体は、試行のこの最初の「情報期」の間に立入りが許された遮断されていない走路において食物を得ることができる。次いで、被験体は、情報期と、迷路上の障壁が取り除かれているため８本すべての走路に立入りが可能なその後の「記銘検査」との間に、遅延時間の期間、例えば、６０秒の遅延時間、１５分の遅延時間、１時間の遅延時間、２時間の遅延時間、６時間の遅延時間、２４時間の遅延時間またはそれを超える遅延時間にわたって、迷路から取り出される。その遅延時間の期間の後、被験体は、中央プラットフォーム（以前に遮断されていた走路に対する障壁は取り除かれた状態）に戻され、この試行記銘検査期の間、残りの食物の報酬を得ることが可能である。遮断された走路がどれであるかおよびその配置は、試行ごとに変更する。被験体が記銘検査期の間に犯す「誤り」の数を追跡する。被験体が、その試行の遅延時間の前の構成部分において食物がすでに回収された走路に進入した場合、または被験体が、遅延時間後のセッションにおいて、すでに訪れていた走路に再訪した場合、その試行において誤りが生じる。より少ない誤りの数は、より優れた空間記憶を示唆し得る。次いで、様々な試験化合物の処置レジメンにおいて試験被験体が犯した誤りの数は、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置の際のその試験化合物の有効性についてなぞらえることができる。
【０１７８】
ＣＮＳ障害モデル動物の認知障害に対する試験化合物の効果を評価するために使用され得る別の認知テストは、モーリス水迷路である。水迷路は、迷路に対して新規のパターンセットで囲まれたプールである。水迷路に対する訓練プロトコルは、海馬依存性であると示された改変された水迷路タスクに基づき得る（ｄｅ  Ｈｏｚら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２：７４５−５４，２００５；Ｓｔｅｅｌｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ９：１１８−３６，１９９９）。プールの表面の下に隠された水中に沈んだ逃避プラットフォームの位置を捜し当てるように被験体を訓練する。訓練試行中、被験体を、プールの周辺部のランダムな開始位置から迷路（プール）に放す。開始位置は、試行ごとに変更する。被験体が、設定時間内に逃避プラットフォームの位置を捜し当てなかった場合、実験者は、プラットフォームの位置を「教える」ために、被験体をプラットフォームに導き、プラットフォームの上に載せる。最後の訓練試行の後の遅延時間の期間の後、逃避プラットフォームの非存在下における記銘検査を行って、空間記憶を評価する。例えば、そのマウスが（今は存在しない）逃避プラットフォームの位置で過ごす時間またはその位置を横断する回数によって計測されるとき、その位置に対する被験体の優先レベルは、より優れた空間記憶、すなわち、認知障害の処置を示唆する。次いで、異なる処置条件下での逃避プラットフォームの位置に対する優先度は、ＣＮＳ障害に関連する認知障害の処置における試験化合物の有効性についてなぞらえることができる。
【０１７９】
ヒトにおいて認知機能を評価するための当該分野で公知の様々なテストが存在し、それらとしては、例えば、臨床全般印象変化尺度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓ尺度）；ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的検査バッテリー（ＣＡＮＴＡＢ）；サンド老年者臨床評価（ＳＣＡＧ）、ブシュケ選択式回想テスト（Ｂｕｓｃｈｋｅ  ａｎｄ  Ｆｕｌｄ，１９７４）；言語性対連合サブテスト；論理的記憶サブテスト；ウェクスラー記憶検査改訂版（ＷＭＳ−Ｒ）の視覚的再現サブテスト（Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，１９９７）；ベントン視覚保持テスト、または作業記憶、処理速度、注意、言語学習、視覚学習、推論および問題解決
ならびに社会的認知の検査を含むＭＡＴＲＩＣＳコンセンサス神経心理学的検査バッテリーであるがこれらに限定されない。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８，（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら、Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１，（１９９４）；Ｒｅｙ，Ｌ’ｅｘａｍｅｎ  ｃｌｉｎｉｑｕｅ  ｅｎ  ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｅ，（１９６４）；Ｋｌｕｇｅｒら、Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９，（１９９９）；Ｍａｒｑｕｉｓら、２００２およびＭａｓｕｒら、１９９４を参照のこと。Ｂｕｃｈａｎａｎ，Ｒ．Ｗ．，Ｋｅｅｆｅ，Ｒ．Ｓ．Ｅ．，Ｕｍｂｒｉｃｈｔ，Ｄ．，Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｆ．，Ｌａｕｇｈｒｅｎ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｍａｒｄｅｒ，Ｓ．Ｒ．（２０１１）Ｔｈｅ  ＦＤＡ−ＮＩＭＨ−ＭＡＴＲＩＣＳ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ：ｗｈａｔ
ｄｏ  ｗｅ  ｋｎｏｗ  ５  ｙｅａｒｓ  ｌａｔｅｒ？  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒ．Ｂｕｌｌ．３７，１２０９−１２１７も参照のこと。ヒトにおける認知テストの別の例は、明示的な３肢強制選択法である。このテストでは、被験体に、３つのタイプの画像対：同様の対、同一の対および無関係の対照物（ｆｏｉｌｓ）の混合物からなるありふれた物体のカラー写真を提示する。似ている物体の対の２つ目のものは、「おとり」と称される。これらの画像対は、完全にランダム化されており、一連の画像として１つ１つ提示される。被験体に、見た物体が新しいものか、古いものか、または似ているものかについて判断するように指示する。おとり刺激の提示に対する「似ている」という反応は、被験体による記憶検索の成功を示唆する。対照的に、おとり刺激を「古い」または「新しい」とみなすのは、正しい記憶検索が生じなかったことを示唆する。
【０１８０】
認知能力の評価に加えて、被験体の脳における代用変化（ｓｕｒｒｏｇａｔｅ  ｃｈａｎｇｅ）を評価することによって、加齢性認知障害および認知症の進行ならびに加齢性認知障害から認知症への変換がモニターされ得る。代用変化としては、局所脳体積の変化、貫通線維の分解、ならびに安静状態ｆＭＲＩ（Ｒ−ｆＭＲＩ）およびフルオロデオキシグルコースポジトロン放出断層撮影法（ＦＤＧ−ＰＥＴ）を通じて脳機能に見られる変化が挙げられるがこれらに限定されない。加齢性認知障害および認知症の進行のモニタリングにおいて有用な局所脳体積の例としては、海馬体積の減少および嗅内皮質の体積または厚さの減少が挙げられる。これらの体積は、例えばＭＲＩによって、被験体において計測され得る。Ａｉｓｅｎら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ６：２３９−２４６（２０１０）。貫通線維の分解は、年齢ならびに認知機能の低下に関係があると示されている。例えば、より多くの貫通線維の分解を有する高齢者は、海馬依存性の記憶検査の成績がより不良である傾向がある。貫通線維の分解は、超高分解能拡散テンソル画像（ＤＴＩ）を通じて被験体においてモニターされ得る。Ｙａｓｓａら、ＰＮＡＳ  １０７：１２６８７−１２６９１（２０１０）。安静状態ｆＭＲＩ（Ｒ−ｆＭＲＩ）は、安静時の脳を画像化すること、および機能的に関連する領域間に一時的に相関のある、ｆＭＲＩ信号の大振幅の自発的な低周波（＜０．１Ｈｚ）変動を記録することを含む。シードベースの（Ｓｅｅｄ−ｂａｓｅｄ）機能的結合、信号の独立成分分析および／または周波数領域解析を用いることにより、脳領域間、特に、それらの結合が年齢とともに高まるかまたは弱まる領域間の機能的結合、ならびに認知障害および／または認知症の程度が明らかになる。ＦＤＧ−ＰＥＴは、脳における局所代謝活性の尺度としてＦＤＧの取り込みを用いる。後帯状皮質（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｃｉｎｇｕｌａｔｅｄ  ｃｏｒｔｅｘ）、側頭頭頂皮質および前頭連合野などの領域におけるＦＤＧの取り込みの減少は、認知低下および認知症の程度に関係すると示されている。Ａｉｓｅｎら、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ＆  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ６：２３９−２４６（２０１０），Ｈｅｒｈｏｌｚら、ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ  １７：３０２−３１６（２００２）。
加齢性認知障害
【０１８１】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（
すなわち、本発明の化合物）（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用して加齢性認知障害またはそのリスクを処置するための方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態において、処置は、加齢性認知障害の予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、加齢性認知障害に関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、加齢性認知障害の処置は、加齢性認知障害（ＭＣＩ、ＡＲＣＤおよびＡＡＭＩを含むがこれらに限定されない）から認知症（例えば、ＡＤ）への変換の遅延を含む。上記方法および組成物は、ＭＣＩ、ＡＲＣＤおよびＡＡＭＩなどの病状における加齢性認知障害またはそのリスクを処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用され得る。その組成物の用量およびその方法に対する投与間隔は、本明細書中に記載されるとき、それらの適用において安全かつ効果的なものである。本発明のいくつかの実施形態において、加齢性認知障害を有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物によって処置される被験体は、加齢性認知障害を示しているか、またはそのような障害のリスクがある。いくつかの実施形態において、加齢性認知障害には、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）および加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）が含まれるがこれらに限定されない。
【０１８３】
動物モデルは、そのような加齢性認知障害に対する処置を開発するためおよび評価するために重要な手段として働く。動物モデルにおいて加齢性認知障害を特徴付ける特徴は、通常、ヒトにおける加齢性認知障害にまで及ぶ。したがって、そのような動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性を予測すると期待される。
【０１８４】
加齢性認知障害の様々な動物モデルが、当該分野で公知である。例えば、大規模な行動の特徴づけによって、高齢のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットの非近交種において天然に存在する形態の認知障害が特定された（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら、Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３））。モーリス水迷路（ＭＷＭ）を用いた行動評価では、ラットは、迷路を取り囲む空間手掛かりの配置によって導かれる逃避プラットフォームの位置を学習し、記憶する。この能力の認知上の根拠（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）は、逃避プラットフォームの位置を捜す際の動物の空間的偏りの測定を用いるプローブ試行において検査される。研究集団の中の高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことには差し支えないが、プラットフォームを隠して空間的情報の使用を求めると、年齢依存性機能障害が検出される。非近交系のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ系の個々の高齢ラットに対する成績は、大きく異なる。例えば、ある割合のそれらのラットは、若齢成体に匹敵する成績を残す。しかしながら、およそ４０〜５０％は、若齢の成績の範囲から外れる。この高齢ラット間のばらつきは、信頼性のある個体差を反映する。したがって、高齢集団内において、一部の動物は、認知障害があり、高齢障害（ＡＩ）と指摘され、他の動物は、障害がなく、高齢非障害（ａｇｅｄ−ｕｎｉｍｐａｉｒｅｄ）（ＡＵ）と指摘される。例えば、Ｃｏｌｏｍｂｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１４１９５−１４１９９，（１９９７）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｒｗｅｌｌ，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ａｇｉｎｇ  １０：６９１−７０８，（１９８９）；Ｇａｌｌａｇｈｅｒら、Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３）；Ｒａｐｐ  ａｎｄ  Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９３：９９２６−９９３０，（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ７４：７４１−７５６，（１９９６）；Ｎｉｃｏｌｌｅら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
．１９：９６０４−９６１０，（１９９９）；国際特許公開ＷＯ２００７／０１９３１２および国際特許公開ＷＯ２００４／０４８５５１を参照のこと。そのような加齢性認知障害の動物モデルは、加齢性認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【０１８５】
加齢性認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるようなモーリス水迷路および放射状迷路を含む種々の認知テストを用いて評価され得る。
認知症
【０１８６】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用して認知症を処置するための方法および組成物も提供する。ある特定の実施形態において、処置は、認知症の予防または認知症の進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、認知症に関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害である。本発明のいくつかの実施形態において、認知症を有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。ある特定の実施形態において、認知症は、アルツハイマー病（ＡＤ）、血管性認知症、レビー小体型認知症または大脳皮質基底核変性症である。上記方法および組成物は、認知症を処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用され得る。その組成物の用量およびその方法に対する投与間隔は、本明細書中に記載されるとき、それらの適用において安全かつ効果的なものである。
【０１８７】
動物モデルは、認知症に対する処置を開発するためおよび評価するために重要な手段として働く。動物モデルにおいて認知症を特徴付ける特徴は、通常、ヒトにおける認知症にまで及ぶ。したがって、そのような動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性を予測すると期待される。認知症の様々な動物モデルが、当該分野で公知であり、例えば、ＰＤＡＰＰ、Ｔｇ２５７６、ＡＰＰ２３、ＴｇＣＲＮＤ８、Ｊ２０、ｈＰＳ２  ＴｇおよびＡＰＰ＋ＰＳ１トランスジェニックマウスである。Ｓａｎｋａｒａｎａｒａｙａｎａｎ，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．６：６０９−６２７，２００６；Ｋｏｂａｙａｓｈｉら、Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．４：１７３−１９６．２００５；Ａｓｈｅ  ａｎｄ  Ｚａｈｎｓ，Ｎｅｕｒｏｎ．６６：６３１−４５，２０１０。そのような認知症の動物モデルは、認知症の処置における本発明の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【０１８８】
認知症または認知症に関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを用いて、認知症の動物モデルならびに認知症を有するヒト被験体において評価され得る。
外傷後ストレス障害
【０１８９】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用して外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を処置するための方法および組成物も提供する。ある特定の実施形態において、処置は、ＰＴＳＤの予防またはＰＴＳＤの進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、ＰＴＳＤに関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症
状は、認知障害である。本発明のいくつかの実施形態において、ＰＴＳＤを有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。上記方法および組成物は、ＰＴＳＤを処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用され得る。その組成物の用量およびその方法に対する投与間隔は、本明細書中に記載されるとき、それらの適用において安全かつ効果的なものである。
【０１９０】
ＰＴＳＤを有する患者（および、それほどではないにせよ外傷に曝されたＰＴＳＤを有しない患者）は、より小さい海馬体積を有する（Ｗｏｏｎら、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ．＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈ．３４，１１８１−１１８８；Ｗａｎｇら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６７：２９６−３０３，２０１０）。ＰＴＳＤは、損なわれた認知能力にも関連する。ＰＴＳＤを有する高齢の個体は、コントロール患者と比べて認知能力の低下が大きく（Ｙｅｈｕｄａら、Ｂｉｏ．Ｐｓｙｃｈ．６０：７１４−７２１，２００６）、認知症を発症する可能性が高い（Ｙａｆｆｅら、Ａｒｃｈ．Ｇｅｎ．Ｐｓｙｃｈ．６７８：６０８−６１３，２０１０）。
【０１９１】
動物モデルは、ＰＴＳＤに対する処置を開発するためおよび評価するために重要な手段として働く。動物モデルにおいてＰＴＳＤを特徴付ける特徴は、通常、ヒトにおけるＰＴＳＤにまで及ぶ。したがって、そのような動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性を予測すると期待される。ＰＴＳＤの様々な動物モデルが、当該分野で公知である。
【０１９２】
ＰＴＳＤのラットモデルの１つは、時間依存性感作（ＴＤＳ）である。ＴＤＳは、動物を苛酷なストレスイベントに曝露した後の、その事前のストレスの状況想起（ｓｉｔｕａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｍｉｎｄｅｒ）を含む。以下は、ＴＤＳの一例である。ラットに拘束具をつけ、次いでスイムタンクの中にいれ、ある時間、例えば、２０分間にわたって泳がせる。この後、直ちに各ラットを、意識がなくなるまでガス麻酔薬に曝露し、最後に乾かす。それらの動物を、数日間、例えば、１週間、平静にしておく。次いで、それらのラットを最初のストレッサーからなる「再ストレス」セッション、例えば、スイムタンクにおける遊泳セッションに曝露する（Ｌｉｂｅｒｚｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２２：４４３−４５３，１９９７；Ｈａｒｖｅｒｙら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７５：４９４−５０２，２００４）。ＴＤＳは、ＰＴＳＤの顕著な症状である誇大な聴覚驚愕に匹敵する、そのラットの聴覚驚愕反応（ＡＳＲ）の強化もたらす（Ｋｈａｎ  ａｎｄ  Ｌｉｂｅｒｚｏｎ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７２：２２５−２２９，２００４）。そのようなＰＴＳＤの動物モデルを用いることにより、ＰＴＳＤの処置における本発明の本発明の方法および組成物の有効性がアッセイされ得る。
【０１９３】
ＰＴＳＤまたはＰＴＳＤに関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを使用して、ＰＴＳＤの動物モデルならびにＰＴＳＤを有するヒト被験体においても評価され得る。
統合失調症および双極性障害
【０１９４】
本発明はさらに、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用して統合失調症または双極性障害（特に、躁病）を処置するための方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態において、処置は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の予防またはその進行の遅延を含む。統合失調症は、陽性症状、例えば、異常な
もしくはゆがんだ心的表象（例えば、幻覚、妄想）、またはドーパミン異常調節症に関連する症状（例えば、高ドーパミン作動性（ｈｙｐｅｒｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ）反応、高ドーパミン作動性行動反応、ドーパミン作動性活動亢進または過剰自発運動活性（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）または精神病）、意欲の減退および適応性の目標指向の行動の減少を特徴とする陰性症状（例えば、快感消失、感情の平板化、意欲消失）および認知障害を含む幅広い精神病理学を特徴とする。ある特定の実施形態において、処置は、統合失調症に関連する、１つまたはそれを超える陽性症状および／または陰性症状ならびに認知障害の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。さらに、いくつかの他の精神医学的疾患、例えば、統合失調型（ｓｃｈｉｚｏｔｙｐｉｃａｌ）障害および統合失調感情障害、他の急性および慢性の精神病、ならびに双極性障害（特に、躁病）が存在し、これらは、統合失調症と重複する総体的な病状を有する。いくつかの実施形態において、処置は、双極性障害（特に、躁病）に関連する１つまたはそれを超える症状ならびに認知障害の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。本発明のいくつかの実施形態において、統合失調症または双極性障害を有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。上記方法および組成物は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）を処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用され得る。その組成物の用量およびその方法に対する投与間隔は、本明細書中に記載されるとき、それらの適用において安全かつ効果的なものである。
【０１９５】
認知障害は、統合失調症に関連する。認知障害は、精神病の発生に先行し、罹患していない親族に現れている。統合失調症に関連する認知障害は、機能的帰結に対する良好な予測因子（ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ）を構成するものであって、この障害の中心的な特徴である。統合失調症の認知の特徴は、前頭皮質回路および海馬回路の機能不全を反映する。統合失調症を有する患者は、海馬の病態、例えば、海馬体積の減少、ニューロンサイズの減少および機能不全的機能亢進（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ）も示す。これらの脳領域における興奮と阻害とのアンバランスも、統合失調症患者において実証されており、阻害機構を標的化する薬物が治療的であり得ることが示唆されている。例えば、Ｇｕｉｄｏｔｔｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８０：１９１−２０５，２００５；Ｚｉｅｒｈｕｔ，Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇ．１８３：１８７−１９４，２０１０；Ｗｏｏｄら、ＮｅｕｒｏＩｍａｇｅ  ５２：６２−６３，２０１０；Ｖｉｎｋｅｒｓら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １９：１２１７−１２３３，２００９；Ｙｏｕｎｇら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１２２：１５０−２０２，２００９を参照のこと。
【０１９６】
動物モデルは、統合失調症に対する処置を開発するためおよび評価するために重要な手段として働く。動物モデルにおいて統合失調症を特徴付ける特徴は、通常、ヒトにおける統合失調症にまで及ぶ。したがって、そのような動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性を予測すると期待される。統合失調症の様々な動物モデルが、当該分野で公知である。
【０１９７】
統合失調症の動物モデルの１つは、メチオニンによる長期に及ぶ処置である。メチオニンで処置されたマウスは、前頭皮質および海馬においてＧＡＤ６７の不十分な発現を示し、これは、死後の統合失調症患者の脳において報告されるものと同様である。それらのマウスは、驚愕のプレパルス抑制および社会的相互作用の欠陥も示す（Ｔｒｅｍｏｎｌｉｚｚｏら、ＰＮＡＳ，９９：１７０９５−１７１００，２００２）。統合失調症の別の動物モデルは、ラットにおけるメチルアゾキシメタノール酢酸（ｍｅｔｈｙｌａｏｘｙｍｅｔｈａｎｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（ＭＡＭ）処置である。妊娠中の雌ラットに、妊娠１７日目にＭＡＭ（２０ｍｇ／ｋｇ，腹腔内）を投与する。ＭＡＭ処置は、その出生児において
、統合失調症様の表現型（解剖学的な変化、行動の欠陥およびニューロンの情報処理の変化を含む）に至る病理発生（ｐａｔｈｏｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ）プロセスを再現する。より詳細には、ＭＡＭで処置されたラットは、前前頭皮質および海馬の一部において低密度のパルブアルブミン陽性ＧＡＢＡ作動性介在ニューロンを示す。行動試験において、ＭＡＭで処置されたラットは、潜在的抑制（ｌａｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）の減少を示す。潜在的抑制は、任意の結果を伴って事前に曝露された刺激についての学習が低下する行動的現象である。以前の良性の刺激を軽視し、そのような刺激との関連の形成を弱めるこの傾向は、感覚過負荷を予防すると考えられている。低い潜在的抑制は、精神病を暗示する。潜在的抑制は、以下の様式でラットにおいて検査され得る。ラットを２群に分ける。一方の群には、予め、複数の試行にわたって１種類の音に曝露する。他方の群には、音の提示を行わない。次いで、両群を聴覚性恐怖条件づけ手順に曝露し、その手順では、同じ音を侵害刺激、例えば、足への電気ショックと同時に提示する。続いて、両群にその音を提示し、音が提示されている間のそれらのラットの自発運動活性の変化をモニターする。その恐怖条件づけの後、それらのラットは、自発運動活性を強く減少させることによってその音の提示に反応する。しかしながら、条件づけ期間の前にその音に曝露されていた群は、強い潜在的抑制を示す：音の提示に応答した自発運動活性の抑制が減少する。対照的に、ＭＡＭで処置されたラットは、損なわれた潜在的抑制を示す。すなわち、恐怖条件づけ手順より前のその音への曝露は、恐怖条件づけの抑制に有意に影響を及ぼさない（Ｌｏｄｇｅら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２９：２３４４−２３５４，２００９を参照のこと）。そのような統合失調症の動物モデルを用いることにより、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性がアッセイされ得る。
【０１９８】
ＭＡＭで処置されたラットは、低用量のＤ−アンフェタミン投与に対して、有意に高まった自発運動反応（または異常な自発運動活性）を示す。ＭＡＭで処置されたラットは、自発的に発火する腹側被蓋野ドーパミン（ＤＡ）ニューロンの数の有意な増加も示す。これらの結果は、ＭＡＭで処置されたラットにおいて、腹側海馬（ｖＨｉｐｐ）を不活性化すると（例えば、ＭＡＭラットへのナトリウムチャネル遮断薬であるテトロドトキシン（ＴＴＸ）のｖＨｉｐｐ内投与によって）、増加したＤＡニューロン集団の活動が完全に逆転し、また、増大したアンフェタミン誘導性自発運動行動が正常化したので、過剰な海馬活動の結果であると考えられている。海馬の機能不全とＤＡ系の過剰な感度との相関関係は、ＭＡＭで処置された動物および統合失調症患者における精神病において、アンフェタミンに対する増強された反応の根拠をなすと考えられている。Ｌｏｄｇｅ  Ｄ．Ｊ．ら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００７），２７（４２），１１４２４−１１４３０を参照のこと。上記研究におけるＭＡＭで処置されたラットの使用は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするための使用に好適であり得る。例えば、本発明の方法および組成物は、ＭＡＭで処置された動物を用いて、ＭＡＭで処置された動物における、腹側（ｃｅｎｔｒａｌ）海馬（ｖＨｉｐｐ）の制御、ＤＡニューロン集団活性の増大およびアンフェタミンに対する自発運動亢進（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ）反応に対するそれらの影響について評価され得る。
【０１９９】
ＭＡＭで処置されたラットでは、海馬（ＨＰＣ）の機能不全は、ドーパミン系の機能亢進に至る。ＧＡＢＡＡレセプターのα５サブユニットであるＳＨ−０５３−２’Ｆ−Ｒ−ＣＨ３に対して選択的なベンゾジアゼピン−ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）が、海馬（ＨＰＣ）の出力に対する影響について試験される。ＭＡＭで処置された動物におけるアンフェタミンに対する自発運動亢進反応に対するＳＨ−０５３−２’Ｆ−Ｒ−ＣＨ３の影響も調べられる。α５ＧＡＢＡＡＲ  ＰＡＭは、全身投与されたときと、腹側ＨＰＣに直接注入されたときの両方において、ＭＡＭラットの腹側被蓋野（ＶＴＡ）における自発的に活性なＤＡニューロンの数を、食塩水で処置されたラット（コントロ
ール群）において観察されるレベルにまで減少させる。さらに、食塩水で処置された動物とＭＡＭで処置された動物の両方におけるＨＰＣニューロンが、α５ＧＡＢＡＡＲ  ＰＡＭ処置の後に、皮質誘発反応の低下を示す。さらに、ＭＡＭで処置されたラットにおいて観察されるアンフェタミンに対する自発運動反応の増加は、α５ＧＡＢＡＡＲ  ＰＡＭ処置の後に減少する。Ｇｉｌｌ  Ｋ．Ｍら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１１），１−９を参照のこと。上記研究におけるＭＡＭで処置されたラットの使用は、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために、本発明において使用するために好適であり得る。例えば、本発明の方法および組成物は、ＭＡＭで処置された動物を用いて、ＭＡＭで処置された動物における海馬（ＨＰＣ）の出力およびアンフェタミンに対する自発運動亢進反応に対するそれらの影響について評価され得る。
【０２００】
胚性１５日目（Ｅ１５）の妊娠中のラットにＭＡＭを投与すると、その子孫における空間記憶または８方向放射状迷路上の４つのアイテムの空間的位置を学習する能力が深刻に障害される。さらに、胚性１７日目（Ｅ１７）のＭＡＭで処置されたラットは、訓練の初期段階ではコントロールラットの成績のレベルに到達することができるが、３０分間の遅延時間が挿入されると空間的情報を処理できず、思い出せないことから、作業記憶の有意な機能障害が示唆される。Ｇｏｕｒｅｖｉｔｃｈ  Ｒ．ら、（２００４）．Ｂｅｈａｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１５，２８７−２９２を参照のこと。そのような統合失調症の動物モデルを用いることにより、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性がアッセイされ得る。
【０２０１】
マウスにおけるアポモルヒネ誘発クライミング行動（ＡＩＣ）およびアポモルヒネ誘発常同行動（ＡＩＳ）が、本発明において有用な別の動物モデルである。作用物質が、所望の用量レベルでマウスに投与される（例えば、腹腔内投与によって）。続いて、例えば、３０分後、実験マウスにアポモルヒネ（例えば、１ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）を投与する。アポモルヒネ注射の５分後、アポモルヒネによって誘発される、嗅ぐ−舐める−齧る症候群（ｓｎｉｆｆｉｎｇ−ｌｉｃｋｉｎｇ−ｇｎａｗｉｎｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（常同行動）およびクライミング行動をスコア付し、各動物に対して記録する。判断は、３０分間の検査セッション中、５分ごとに繰り返され得る。各症候群（常同行動およびクライミング行動）に対して、その３０分間の検査セッション中の各動物に対するスコアを合計する。効果が少なくとも５０％阻害に達した場合、逆予測による非線形最小二乗計算を用いてＩＤ５０値（９５％信頼区間）を算出する。クライミング行動のスコアの平均値および常同行動のスコアの平均値は、アポモルヒネを投与され、ビヒクルで処置された（例えば、食塩水で処置された）マウスにおいて観察されたコントロール値に対するパーセントとして表現され得る。Ｇｒａｕｅｒ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２００９）２０４，３７−４８を参照のこと。このマウスモデルを用いることにより、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の処置における本発明の方法および組成物の有効性がアッセイされ得る。
【０２０２】
統合失調症の別の十分に確立された前臨床モデルでは、不競合的なＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニストであるケタミンに慢性的に曝露されたラットは、精神病性の陽性症状および陰性症状ならびに認知障害を発症する。Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓ雄ラットの腹腔内に、ケタミン（３０ｍｇ／ｋｇ，１日に２回）を、青年期（２ヶ月齢）の２週間にわたって注射する。ラットが、成体期（およそ４〜５ヶ月齢）に達したら、ケタミン曝露に対する行動症状およびそれらの症状を軽減する処置の有効性についてラットの行動検査を行う。例えば、Ｅｎｏｍｏｔｏら、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ３３（２００９）６６８−６７５を参照のこと。
【０２０３】
統合失調症またはそれに関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを用いて、統合失調症または双極性障害（特に、躁病）の動物モデルならびに統合失調症を有するヒト被験体においても評価され得る。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
【０２０４】
本発明はさらに、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用してＡＬＳを処置するための方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態において、処置は、ＡＬＳの予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、ＡＬＳに関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害である。本発明のいくつかの実施形態において、ＡＬＳを有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。上記方法および組成物は、ＡＬＳを処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用され得る。その組成物の用量およびその方法に対する投与間隔は、本明細書中に記載されるとき、それらの適用において安全かつ効果的なものである。
【０２０５】
ＡＬＳは、運動ニューロンの変性に加えて、嗅内皮質および海馬における神経変性、記憶欠損、ならびに皮質などの異なる脳領域におけるニューロンの興奮性亢進を特徴とする。
【０２０６】
ＡＬＳまたはＡＬＳに関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを用いて、ＡＬＳの動物モデルならびにＡＬＳを有するヒト被験体においても評価され得る。
がん治療関連の認知障害
【０２０７】
本発明はさらに、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用してがん治療関連の認知障害を処置するための方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態において、処置は、がん治療関連の認知障害の予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、がん治療関連の認知障害に関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。本発明のいくつかの実施形態において、がん治療関連の認知障害を有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。上記方法および組成物は、がん治療関連の認知障害を処置する際の臨床適用においてヒト患者に対して使用され得る。その組成物の用量およびその方法に対する投与間隔は、本明細書中に記載されるとき、それらの適用において安全かつ効果的なものである。
【０２０８】
化学療法、放射線照射またはそれらの組み合わせを含むがんの処置において使用される治療は、患者の記憶、学習および注意のような機能の認知障害を引き起こし得る。がん治療の脳に対する細胞傷害性および他の有害な副作用は、この形態の認知障害の根拠であり、これは、数十年間持続し得る（Ｄｉｅｔｒｉｃｈら、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  １３：１２８５−９５，２００８；Ｓｏｕｓｓａｉｎら、Ｌａｎｃｅｔ  ３７４：１６３９−５１
，２００９）。
【０２０９】
がん治療後の認知障害は、正常な認知にとって不可欠な前頭皮質回路および海馬回路の機能不全を反映する。動物モデルでは、化学療法または放射線照射のいずれかに対する曝露が、これらの脳のシステム、特に、海馬に特異的に依存する認知の検査に対する成績に悪影響を及ぼす（Ｋｉｍら、Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．４９：５１７−５２６，２００８；Ｙａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍ．９３：４８７−４９４，２０１０）。したがって、これらの皮質系および海馬系を標的化する薬物は、がん治療を受けている患者において神経保護的であり得、がん治療として用いられる介入を超えて継続し得る認知障害の症状の処置において有効であり得る。
【０２１０】
動物モデルは、がん治療関連の認知障害に対する処置を開発するためおよび評価するために重要な手段として働く。動物モデルにおいてがん治療関連の認知障害を特徴付ける特徴は、通常、ヒトにおけるがん治療関連の認知障害にまで及ぶ。したがって、そのような動物モデルにおける有効性は、ヒトにおける有効性を予測すると期待される。がん治療関連の認知障害の様々な動物モデルが、当該分野で公知である。
【０２１１】
がん治療関連の認知障害の動物モデルの例としては、シクロホスファミド（ＣＹＰ）などの抗腫瘍剤または放射線照射、例えば、６０Ｃｏガンマ線による動物の処置が挙げられる（Ｋｉｍら、Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｒｅｓ．４９：５１７−５２６，２００８；Ｙａｎｇら、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．Ｌｅａｒｎｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍｅｍ．９３：４８７−４９４，２０１０）。次いで、がん治療関連の認知障害の動物モデルの認知機能が、がん治療関連の認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性をアッセイする認知テストを用いて検査され得る。本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを用いる、がん治療関連の認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性ならびにがん治療関連の認知障害を有するヒト被験体。
パーキンソン病（ＰＤ）
【０２１２】
パーキンソン病（ＰＤ）は、随意運動の減少を特徴とする神経障害である。これに苦しんでいる患者は、正常な個体と比べて、運動活性が低下し、随意運動が遅くなる。患者は、特徴的な「仮面様」顔貌、歩行中に急ぐ傾向、腰が曲がった姿勢および筋肉の全身性の衰弱を有する。受動運動の典型的な「鉛管様」硬直が存在する。この疾患の別の重要な特徴は、安静時に生じ、運動中に減少する、四肢の振戦である。
【０２１３】
パーキンソン病は、その病因が不明であり、パーキンソニズムと名付けられた最も一般的な運動障害群に属し、およそ１０００人に１人が発症する。パーキンソニズムという名称で分類されるこれらの他の障害は、ウイルス感染、梅毒、動脈硬化症および外傷、ならびに有害化学物質および麻薬への曝露に起因することがある。それにもかかわらず、シナプスの安定性の不適当な喪失が、神経回路の破壊および脳疾患に至ることがあると考えられている。遺伝、薬物使用、加齢プロセス、ウイルス感染または他の様々な原因の結果であろうとなかろうと、ニューロンの連絡の機能不全が、ＰＤなどの多くの神経疾患の根本原因であると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）．
【０２１４】
この疾患の原因を問わず、主な病理学的特徴は、基底核、特に、黒質におけるドーパミン作動性細胞の変性である。基底核の最も大きな構造である黒質におけるドーパミン含有ニューロンの成熟前の死に起因して、線条体は、黒質からの入力を減少させ、ドーパミン放出の減少をもたらし得る。その基礎をなす病理を理解することにより、パーキンソン病を軽減し得る初めて成功した処置の導入に至った。この疾患の治療に対する実質的にすべ
てのアプローチが、ドーパミン置換に基づく。この処置において現在使用されている薬物は、血液脳関門を通過した後にドーパミンに変換され得るか、またはドーパミンの合成を後押しし、その分解を減少し得る。残念なことに、主要な病理的事象である黒質における細胞の変性は助けられない。この疾患は、進行し続けるので、ある一定の時間が経過した後、ドーパミン置換処置は、その有効性を失うことが多い。
【０２１５】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用してＰＤを処置するための方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態において、処置は、ＰＤの予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、ＰＤに関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害である。例えば、本開示の方法および組成物は、パーキンソン病を表す運動／認知障害を改善するために使用され得る。さらに、本開示の方法および組成物は、パーキンソン病を表す記憶障害を処置するために有用であり得る。本発明のいくつかの実施形態において、ＰＤを有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。
【０２１６】
ＰＤの動物モデルは、いくつか存在する。例示的なＰＤの動物モデルとしては、レセルピンモデル、メタンフェタミンモデル、６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）モデル、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）モデル、パラコート（ＰＱ）−Ｍａｎｅｂモデル、ロテノンモデル、３−ニトロチロシンモデルおよびトランスジェニックマウスを用いる遺伝モデルが挙げられる。トランスジェニックモデルには、α−シヌクレインを過剰発現し、α−シヌクレインのヒト変異体を発現するマウス、またはＬＲＫＫ２変異を発現するマウスが含まれる。Ｒａｎｊｉｔａ  Ｂ．らによるこれらのモデルの概説（Ｒａｎｊｉｔａ  Ｂ．ら、ＢｉｏＥｓｓａｙｓ  ２００２，２４，３０８−３１８）を参照のこと。これらの動物モデルに関するさらなる情報は、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（ｈｔｔｐ：／／ｒｅｓｅａｒｃｈ．ｊａｘ．ｏｒｇ／ｇｒｓ／ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ．ｈｔｍｌも参照のこと）ならびにこれらの検証済みのモデルの使用を開示している数多くの刊行物から容易に入手可能である。
【０２１７】
ＰＤまたはＰＤに関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを用いて、上記のＰＤの動物モデルのいずれかならびにＰＤを有するヒト被験体において評価され得る。
自閉症
【０２１８】
自閉症は、３つの中心的な行動的次元の機能不全：繰り返し行動、社会性の欠陥および失認を特徴とする神経発達障害である。繰り返し行動の領域は、強迫行動、物体に対する普通ではない愛着、ルーチンまたは儀式の厳守、ならびに常同行動および自己刺激的行動などの繰り返しの運動の癖（ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｍｏｔｏｒ  ｍａｎｎｅｒｉｓｍ）を含む。社会性の欠陥の次元は、互恵的な社会的相互作用の欠陥、視線を合わせないこと、会話を続ける能力が低いこと、および日々の相互作用スキルが損なわれていることを含む。失認には、言語の異常も含まれ得る。自閉症は、数千のアメリカ人が発症する身体に障害を引き起こす神経障害であり、いくつかのサブタイプを包含し、様々な推定上の原因があり、寛解性の処置はほとんど報告されていない。自閉症スペクトラムの障害は、出生時に呈していることもあるし、後に、例えば、２歳または３歳になってから発症することもある。自閉症に対する明確な生物学的マーカーは存在しない。この障害の診断は、当該小児が、不良なコミュニケーション能力、社会性および認知性の能力の特有性ならびに不
適応な行動パターンを特徴とする行動症候群にマッチする程度を考慮することによって行われる。ニューロンの連絡の機能不全が、自閉症の根本原因の１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。最近の研究は、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）にはＧＡＢＡＡα５の欠陥が存在することを示し、この障害におけるＧＡＢＡ系のさらなる研究を支持している（Ｍｅｎｄｅｚ  ＭＡら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１３，６８：１９５−２０１）。
【０２１９】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用して自閉症を処置するための方法および組成物も提供する。ある特定の実施形態において、処置は、自閉症の予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、自閉症に関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害または失認である。例えば、本開示の方法および組成物は、自閉症を表す運動障害／失認を改善するために使用され得る。本発明のいくつかの実施形態において、自閉症を有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。
【０２２０】
Ｒｏｄｉｅｒらによって確立されたインビトロ電気生理学的手法を用いる自閉症のバルプロ酸（ＶＰＡ）ラットモデル（Ｒｏｄｉｅｒ，Ｐ．Ｍ．ら、Ｒｅｐｒｏｄ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１９９７，１１，４１７−４２２）は、最も網羅的に確立された自閉症の傷害ベースの動物モデルの１つであり、１９６０年代にＶＰＡで処置された妊婦が、限定された胚形成の時間枠において、正常集団よりもいっそう高い自閉症の子供を出産するリスクを有したという観察に基づく。ＶＰＡに曝露された妊娠中のラットの出生児は、自閉症に特有のいくつかの解剖学的症状および行動症状（例えば、小脳プルキンエニューロンの数が少ないこと、社会的相互作用が損なわれていること、繰り返し行動、ならびに恐怖記憶の強化された処理を含む自閉症の他の症状）を示す。Ｒｉｎａｌｄｉ  Ｔ．ら、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｃｉｒｃｕｉｔｓ，２００８，２，１−７を参照のこと。自閉症の３つの診断上の行動症状、すなわち、普通ではない社会的相互作用、損なわれたコミュニケーションおよび繰り返し行動に関連する確固とした行動表現型を有する確立されたモデルである、別のマウスモデルＢＴＢＲ  Ｔ＋ｔｆ／Ｊ（ＢＴＢＲ）マウスを用いて、ｍＧｌｕＲ５レセプターの選択的ネガティブアロステリックモジュレーターＧＲＮ−５２９の有効性を探索した。例えば、Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ  Ｊ．Ｌ．ら、Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１２，４，１３１を参照のこと。自閉症または自閉症に関連する失認の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを用いて、ＶＰＡで処置された自閉症のラットモデルまたはＢＴＢＲ  Ｔ＋ｔｆ／Ｊ（ＢＴＢＲ）マウスモデル、ならびに自閉症を有するヒト被験体において評価され得る。
精神遅滞
【０２２１】
精神遅滞は、著しく損なわれた認知機能および適応行動の欠陥を特徴とする全般的な障害である。精神遅滞は、７０未満の知能指数（ＩＱ）スコアと定義されることが多い。先天的な原因が、精神遅滞に対する多くの根本原因である。ニューロンの連絡の機能不全もまた、精神遅滞の根本原因の１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。
【０２２２】
場合によっては、精神遅滞には、ダウン症候群、口蓋心臓顔面症候群、胎児性アルコール症候群、脆弱Ｘ症候群、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、先天性甲状腺機能低下症、ウィリアムズ症候群、フェニルケトン尿症（ＰＫＵ）、スミス・レムリ・オピッツ症候群、プラダー・ウィリー症候群、フェラン・マクダーミド症候群、モワット・ウィルソン症候群、繊毛関連疾患、ロー症候群およびシデリウム型Ｘ連鎖精神遅滞が含まれるがこれらに限定されない。ダウン症候群は、ある程度の精神遅滞、特徴的な顔面の特徴、およびしばしば心臓欠損、多くの感染症、視力および聴力の問題、ならびに他の健康問題を含む出生時欠損の組み合わせを含む障害である。脆弱Ｘ症候群は、男性では４，０００人に１人および女性では８，０００人に１人の頻度で生じる遺伝性精神遅滞の一般的な形態である。この症候群は、発育遅延、多動、注意欠陥障害および自閉症様行動も特徴とする。脆弱Ｘ症候群に対する有効な処置は存在しない。
【０２２３】
本発明は、軽度の精神遅滞、中程度の精神遅滞、重度の精神遅滞、深刻な精神遅滞および重症度が明らかになっていない精神遅滞の処置を企図する。そのような精神遅滞は、染色体変化（例えば、トリソミー２１に起因するダウン症候群）、遺伝、妊娠および周産期の問題ならびに他の重度の精神障害に関連し得るがこれらに限定されない。本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用して精神遅滞を処置するための方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態において、処置は、精神遅滞の予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、精神遅滞に関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症状は、失認／機能障害である。例えば、本開示の方法および組成物は、精神遅滞を表す運動障害／認知障害を改善するために使用され得る。本発明のいくつかの実施形態において、精神遅滞を有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。
【０２２４】
いくつかの動物モデルが、精神遅滞に対して開発された。例えば、ノックアウトマウスモデルが、脆弱Ｘ症候群に対して開発された。脆弱Ｘ症候群は、ＦＭＲ１タンパク質であるＦＭＲＰが存在しないことが原因の一般的な形態の精神遅滞である。ＦＭＲＰの２つのホモログ、ＦＸＲ１ＰおよびＦＸＲ２Ｐが、同定されている。ＦＸＲ２Ｐは、ＦＭＲＰのように、脳および精巣において高発現を示す。Ｆｘｒ２ノックアウトマウスとＦｍｒ１ノックアウトマウスの両方およびＦｍｒ１／Ｆｘｒ２ダブルノックアウトマウスが、脆弱Ｘ症候群などの精神遅滞に対する有用なモデルであると考えられている。Ｂｏｎｔｅｋｏｅ
Ｃ．Ｊ．Ｍ．ら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２００２，１１（５）：４８７−４９８を参照のこと。精神遅滞または精神遅滞に関連する失認／認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを用いて、これらのマウスモデルおよび精神遅滞に対して開発された他の動物モデル、ならびに精神遅滞を有するヒト被験体において評価され得る。
強迫行動（強迫性障害）
【０２２５】
強迫性障害（「ＯＣＤ」）は、最も一般的には、個体が行動せざるを得なく感じる（強制）、強迫行動および精神的行為をもたらす侵入的な反復性の不必要の思考（強迫）を特徴とする精神的状態である。現在の疫学的データから、ＯＣＤは、米国において４番目に最も一般的な精神障害であると示されている。いくつかの研究から、ＯＣＤの有病率は１〜３パーセントであるが、臨床的に認識されているＯＣＤの有病率はもっと低いことが示唆されていることから、この障害を有する多くの個体は診断されていない可能性があるこ
とが示唆される。ＯＣＤを有する患者は、強迫および強制の特色を含む、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  ｔｅｘｔ  ｒｅｖｉｓｉｏｎ（ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ）（２０００）の診断基準に従って、心理学者、精神科医または精神分析学者によって診断されることが多い。強迫の特色としては、（１）侵入的として経験され、著しい不安または窮迫を引き起こす、反復性および持続性の思考、衝動または考え；（２）それらの思考、衝動または考えが、実生活の問題に関する単なる過剰な気苦労ではないこと；および（３）その人物が、そのような思考、衝動もしくは考えを無視しようとするかもしくは阻止しようとするか、またはそれらを他の何らかの思考もしくは行為で中和しようとすることが挙げられる。その人物は、強迫的な思考、衝動または考えが、自身の心の産物であり、現実に基づいていないことを認識している。強制の特性としては、（１）その人物が、ある強迫に応答してまたは厳格に適用されなければならない規則に従って行わざるを得ないと感じる、繰り返し行動または精神的な行為；（２）その行動または精神的な行為が、窮迫の予防もしくは減少またはいくらか恐怖を起こさせる事象もしくは状況の予防を目的としているが；しかしながら、これらの行動または精神的行為は、実際にはその問題に関係していないか、または過剰であることが挙げられる。
【０２２６】
ＯＣＤを有する個体は、通常、強迫関連の不安の軽減を求めるためにタスク（または強制）を行う。強迫性の思考を阻止したいまたはそれらを消し去りたいという望みを持って繰り返し行動（例えば、手洗い、計数、確認または洗浄）を行うことが多い。しかしながらこれらの「儀式」を行うことは、単に一時的な軽減をもたらすだけである。ＯＣＤを有する人々は、他の一連の精神障害（例えば、全般性不安障害、神経性食欲不振、パニック発作または統合失調症）とも診断され得る。
【０２２７】
ニューロンの連絡の機能不全が、強迫障害の根本原因の１つであると考えられている（Ｍｙｒｒｈｅ  ｖａｎ  Ｓｐｒｏｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｃａｓｐｅｒ  Ｃ．Ｈｏｏｇｅｎｒａａｄ，Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｐ．２０１０，１０，２０７−２１４）。研究から、ＯＣＤは、セロトニンと呼ばれる神経伝達物質の異常なレベルに関係し得ると示唆されている。ＯＣＤの一次処置は、行動療法、認知療法および薬物療法からなる。処置のための薬剤としては、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）（例えば、パロキセチン（ＳｅｒｏｘａｔＴＭ、Ｐａｘｉｌ（登録商標）、ＸｅｔａｎｏｒＴＭ、ＰａｒｏＭｅｒｃｋＴＭ、ＲｅｘｅｔｉｎＴＭ）、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）、ＳｔｉｍｕｌｏｔｏｎＴＭ）、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、ＢｉｏｘｅｔｉｎＴＭ）、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））およびフルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標））ならびに三環系抗うつ薬、特に、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））が挙げられる。ベンゾジアゼピンもまた処置において使用される。しかしながら、患者の４０〜６０％もが、ＳＲＩ治療に十分に反応せず、さらにより多くの割合の患者が、それらの症状を完全に緩解させない。
【０２２８】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターアゴニスト（例えば、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター）（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用してＯＣＤを処置するための方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態において、処置は、ＯＣＤの予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、ＯＣＤに関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害または失認である。例えば、本開示の方法および組成物は、ＯＣＤにおける失認を処置するためおよび／またはＯＣＤを有する患者における認知機能を改善するために使用され得る。本発明のいくつかの実施形態において、ＯＣＤを有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、
前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。
【０２２９】
キンピロール感作ラットモデルが、ＯＣＤに対して開発された。このキンピロール感作ラットの、ＯＣＤの強迫行為に特有の特質である強迫性の確認行動は、中断しがちになる。さらに、強迫性障害のスケジュール誘発性多飲（ｓｃｈｅｄｕｌｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ）（ＳＩＰ）げっ歯類モデルを用いて、新規５−ＨＴ２ＣレセプターアゴニストＷＡＹ−１６３９０９の効果が評価された。例えば、Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ−Ｌｉｐｓｏｎ  Ｓ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（Ｂｅｒｌ）２００７，１９２，１５９−７０を参照のこと。ＯＣＤまたはＯＣＤに関連する認知障害もしくは失認の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを用いて、上記動物モデルおよびＯＣＤに対して開発された他の動物モデルならびにＯＣＤを有するヒト被験体において評価され得る。
物質嗜癖
【０２３０】
物質嗜癖（例えば、薬物物質嗜癖、アルコール物質嗜癖）は、精神障害である。物質嗜癖は、濫用の物質に曝露された際に、瞬時に引き起こされるわけではない。むしろ、この物質嗜癖は、数時間から数日間、数ヶ月間の範囲の異なる期間が経過するにつれて生じる、複数の複雑なニューロンの順応を必要とする（Ｋａｕｅｒ  Ｊ．Ａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００７，８，８４４−８５８）。物質嗜癖に至るまでの道は、通常、１つまたはそれを超える規制物質（例えば、麻薬、バルビツレート、メタンフェタミン、アルコール、ニコチンおよび種々の他のそのような規制物質のいずれか）の自発的な使用から始まる。長い時間にわたって、それらの規制物質を持続的に使用すると、脳機能に対する長期間の使用の影響およびそれゆえの行動への影響に起因して、それらの規制物質を控える自発的な能力が損なわれる。したがって、物質嗜癖は、通常、ネガティブな結果にもかかわらず固執する強迫性の物質欲求、探索および使用を特徴とする。その欲求は、患者の根底にある神経生物学の変化に相当し得るものであり、それは、回復を得るつもりならば、おそらく、有意義な方法で対処されなければならない。物質嗜癖は、多くの場合において、いくつかの物質の場合では生命を危うくする禁断症状（例えば、アルコール、バルビツレート）も特徴とし、他の場合において、実質的な病的状態（悪心、嘔吐、発熱、眩暈および大量の発汗を含み得る）、窮迫および回復を得る能力の低下をもたらし得る。例えば、アルコール依存としても知られるアルコール依存症は、そのような物質嗜癖の１つである。アルコール依存症は、主に、欲求、制御不能、身体依存および寛容を含む４つの症状を特徴とする。これらの症状は、他の規制物質に対する物質嗜癖も特徴づけ得る。アルコールならびに他の規制物質に対する欲求は、食物または水に対する欲求と同程度に強いことが多い。したがって、アルコール依存者は、家族、健康および／または法律上の重大な副次的影響にもかかわらず、飲み続けることがある。
【０２３１】
アルコール、中枢興奮薬およびオピエート類を乱用することの中枢神経系（ＣＮＳ）に対する影響を調べる最近の研究から、物質によって誘導される認知の機能障害を含む、メンタルヘルスに関する種々の有害作用が実証された。Ｎｙｂｅｒｇ  Ｆ．Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｄｉｃｔｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ９を参照のこと。いくつかの研究室およびクリニックにおいて、脳機能の実質的な損傷は、これらの薬物に起因するとみられている。脳に対する乱用薬物の悪影響は、加速度的な退化に関与するものである。近年特別な注目を集めた観察結果は、慢性薬物使用者は、実行機能および記憶機能に関連する脳領域に明白な機能障害を示すというものである。耽溺薬（例えば、アルコール、中枢興奮薬およびオピエート類）によって引き起こされる述べられた神経適応は、海馬の顆粒細胞下帯（ＳＧＺ）における神経発生の減少を含む。実際に、ＳＧＺにおける成体の神経発生の減少は、嗜癖行動を再発させて維持するのに関与するように海馬の機能を改変し得ることが提唱されている。それは、神経発生の減少が、これ
らの乱用薬物によって誘発される失認に関与し得る可能性も高める。
【０２３２】
本発明は、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターポジティブアロステリックモジュレーター（例えば、本明細書中に記載されるような化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせから選択されるもの）を使用して物質嗜癖を処置するための方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態において、処置は、物質嗜癖の予防またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置は、物質嗜癖に関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。ある特定の実施形態において、処置される症状は、認知障害である。例えば、本開示の方法および組成物は、物質嗜癖を有する患者における認知障害を処置するためおよび／または認知機能を改善するために使用され得る。本発明のいくつかの実施形態において、物質嗜癖を有する被験体における認知機能を保存するかまたは改善する方法が提供され、その方法は、前記被験体に治療有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを投与する工程を含む。
【０２３３】
物質嗜癖を研究するためにいくつかの動物モデルが開発された。アルコール依存症の神経生物学を研究するために、例えば、遺伝的に選択されたＭａｒｃｈｉｇｉａｎ  Ｓａｒｄｉｎｉａｎアルコール嗜好性（ｍｓＰ）ラットモデルが開発された。Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ  Ｒ．ら、Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ａｄｄｉｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００６，１１，３３９−３５５を参照のこと。物質嗜癖または物質嗜癖に関連する認知障害の処置における本発明の方法および組成物の有効性は、本明細書中で論じられるように、当該分野で公知の種々の認知テストを用いて、物質嗜癖の動物モデルならびに物質嗜癖を有するヒト被験体においても評価され得る。
研究領域基準（ＲＤｏＣ）
【０２３４】
本発明はさらに、本明細書中に記載されるような、α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターもしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを使用して神経障害および神経精神医学的病状の機能障害を処置するための方法および組成物を提供する。ある特定の実施形態において、処置は、そのような機能障害に関連する１つまたはそれを超える症状の軽減、回復またはその進行の遅延を含む。本発明の別の態様では、本発明の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせを使用して、認知機能の保存または改善を必要とする被験体において認知機能を保存するためまたは改善するための方法および組成物が提供される。
【０２３５】
研究領域基準（ＲＤｏＣ）は、神経系に影響する疾患および障害を診断するためのＤＳＭおよびＩＣＤなどの臨床基準を強化すると予想される（例えば、Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １６７：７（２０１０）を参照のこと）。ＲＤｏＣは、ゲノミクスおよび神経科学における発見ならびに臨床所見に基づいて分類法を提供することを目的としている。神経系の特別な神経回路におけるα５含有ＧＡＢＡＡレセプターの高発現は、ＲＤｏＣのもとで特定された神経回路の機能不全に対する治療標的になり得る。
ＧＡＢＡＡα５サブユニット結合およびレセプターポジティブアロステリックモジュレーター活性に対するアッセイ
【０２３６】
ＧＡＢＡＡα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターに対する試験化合物の親和性は、当該分野で公知のレセプター結合アッセイを用いて測定され得る。例えば、米国特許第７，６４２，２６７号および米国特許第６，７４３，７８９号（これらは参照により本明細書中に援用される）を参照のこと。
【０２３７】
α５含有ＧＡＢＡＡＲポジティブアロステリックモジュレーターとしての試験化合物の活性は、当該分野で公知の電気生理学的方法によって試験され得る。例えば、米国特許第７，６４２，２６７号およびＧｕｉｄｏｔｔｉら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １８０：１９１−２０５，２００５を参照のこと。ポジティブアロステリックモジュレーター活性は、例えば、ＧＡＢＡＡα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターのＧＡＢＡ誘導性塩素イオンコンダクタンスをアッセイすることによって、試験され得る。そのようなレセプターを発現している細胞は、有効量の本発明の化合物に曝露され得る。そのような細胞は、本発明の化合物を含む体液との接触、例えば、脳脊髄液との接触によって、本発明の化合物とインビボにおいて接触し得る。インビトロ試験は、ＧＡＢＡの存在下において細胞を本発明の化合物と接触させることによって行われ得る。ＧＡＢＡＡα５サブユニットを含むＧＡＢＡＡレセプターを発現している細胞における、試験化合物の存在下のＧＡＢＡ誘導性塩素イオンコンダクタンスの上昇は、前記化合物のポジティブアロステリックモジュレーター活性を示唆し得る。そのようなコンダクタンスの変化は、例えば、ＧＡＢＡＡレセプターサブユニットｍＲＮＡ（ＧＡＢＡＡα５サブユニットＲＮＡを含む）を注射されたＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞、ＧＡＢＡＡレセプターサブユニットをコードするプラスミドをトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞、またはインビボ、エキソビボもしくは培養されたニューロンに対して行われる電圧固定アッセイを用いることによって検出され得る。
【０２３８】
本明細書中に記載される方法は、取り組まれている用途にとって適切であるように、適応され、改変され得ること、および本明細書中に記載される方法は、他の好適な用途において使用され得ること、およびそのような他の追加および改変は、本発明の範囲から逸脱しないことは、当業者によって理解されるだろう。
【０２３９】
本発明は、以下の実施例から、より十分に理解されるだろう。しかしながら、当業者は、論じられた特定の方法および結果が、本明細書以後に続く実施形態においてより十分に記載される本発明の単なる実例であることを容易に認識するだろう。
【実施例】
【０２４０】
実施例１：化合物１の合成
【化７３】
2020011998.tif 000074
スキーム１１．
【化７４】
2020011998.tif 000075
０℃のＨＣｌ（濃、３９ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ニトロアニリン（５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（１９ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．０５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。内部温度を１０℃未満に維持した。滴下後、その混合物を室温において１時間撹拌した。ジアゾニウム塩を濾過によって回収し、次の工程において使用した。室温において高速撹拌した状態の結晶化皿内のそのジアゾニウム塩に、Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）中のＮａＮ３（１．９３ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。ガス発生が止んだ後（３時間）、それを濾過した。回収された固体をＭｅＯＨから再結晶化することにより、４．３４２ｇ（２工程で収率７５％）の生成物１３を黄色固体として得た。室温のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の、フェニルアジド１３（１．９４ｇ，１０ｍｍｏｌ）とジエチル１，３−アセトン−ジカルボキシレート（ｄｉａｃｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２．２０ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．６７ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温において６０時間撹拌した後、最初の懸濁液は、透明の黄色溶液になった。その溶液を真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、２．９０５ｇのトリアゾール１４を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７９．
【０２４１】
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，４０７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の上記トリアゾール１４（２．９５ｇ，７．６６ｍｍｏｌ）をＨ２（バルーン）下で２４時間撹拌した。それをセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、２．４５３ｇのアニリン１５を白色固体として得た（２工程で７０％の収率）。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４９．
【０２４２】
ｐ−キシレン（３０ｍＬ）中の、化合物１５（２．４５ｇ，７．０３ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４ｍｇ）を１４０℃の油浴において一晩加熱した。その混合物を冷却し、濾過した。固体を冷ＥｔＯＡｃで洗浄した。乾燥後、１．８８ｇ（８
８％収率）のラクタム１６が得られた。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０３．
【０２４３】
室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のラクタムエステル１６（８３７ｍｇ，２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，１．３９ｍＬ，２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温において６０時間撹拌した後、さらなるＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，０．２８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、それを室温においてさらに２４時間撹拌した。その反応物にＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物を加え、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨに溶かし、粗いシリカゲルを加えた。揮発性溶媒を蒸発させた後、固体をＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラムに充填した。クロマトグラフィー（溶媒Ａ：ＥｔＯＡｃ，溶媒Ｂ：１０：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；溶離剤勾配：ＡからＢ）によって、５４０ｍｇ（７５％収率）のアルコール１７を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６１．
【０２４４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の、アルコール１７（１０５．４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（３３６ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＰＰｈ３（２５５ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたってゆっくり加えた。添加後、ＴＬＣは、その反応が完了したことを示した。水を加えることにより、その反応をクエンチし、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム，ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって、臭化物１８（［Ｍ＋１］＝３２４）とＰｈ３ＰＯとの４３９．２ｍｇの混合物を得た。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，２００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（８ｍＬ／８ｍＬ）中の上記混合物（４３９ｍｇ）をＨ２（バルーン）下で２時間撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム，溶媒Ａ：１：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類，溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：ＡからＢ）によって精製することにより、９９ｍｇ（２工程で約８０％の収率）の生成物１９を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２４５．
【０２４５】
別個のフラスコにおいて、０℃のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の１，２，３−トリアゾール（５５．３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１４６μＬ，０．８４ｍｍｏｌ）で処理した後、ＰＯＣｌ３（２３μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を０℃で２時間撹拌した。ラクタム１９を一度に加え、得られた懸濁液を８０℃の油浴において２０時間加熱した。水を加えることにより、反応物をクエンチした。それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、４８．８ｍｇの粗生成物２０を得て、それを次の工程においてそのまま使用した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＫＯ−ｔ−Ｂｕ（３７．２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（４０μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を−５０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の上記粗生成物２０を滴下した。その混合物を１０℃に加温し、１０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。
【０２４６】
クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム，溶媒Ａ：１：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類，溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：Ａにおける２０％〜８０％Ｂ）によって、１５ｍｇ（２工程で２１％の収率）の化合物１（実施例１）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４０．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:7.74  (s,  1H),  7.63  (d,  1H,  J=3Hz),  7.51  (d,  1H,  J=8.5Hz),  7.14  (dd,  1H,  J=3.0,  8.5Hz),  4.44  (q,  2H,  J=7.0Hz),  3.95  (s,  3H),  2.44  (s,  3H),
1.45  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例２：化合物２の合成：
【化７５】
2020011998.tif 000076
【０２４７】
実施例１に記載されたものと類似した合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して、実施例２の化合物を合成することにより、化合物２を薄茶色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２８．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:7.90  (br  dd,  1H,  J=2.5,  8.5Hz),  7.77  (s,  1H),  7.62  (br  dd,  1H,  J=5.0,
9.0Hz),  7.35  (m,  1H),  4.45  (q,  2H,  J=7.0Hz),  2.45  (s,  3H),  1.45  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例３：化合物３の合成：
【化７６】
2020011998.tif 000077
【０２４８】
実施例１に記載されたものと類似した合成経路において、出発物質として２−ニトロ−アニリンを使用して、実施例３の化合物を合成することにより、化合物３を淡黄色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１０；1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:8.161  (br  d,  1H,  J=8.5Hz),  7.81  (s,  1H),  7.66  (m,  3H),  4.45  (q,  2H,  J=7.0Hz),  2.45
(s,  3H),  1.46  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例４：化合物１１０の合成
【化７７】
2020011998.tif 000078
【０２４９】
アセトアミドオキシムを、使用する前に、トルエンと３回共沸した（ａｚｅｏｔｒｏｐｅｄ）。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアセトアミドオキシム（３０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、油分散体としてのＮａＨ６０％（１６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において１５分間撹拌した。エステル化合物２（６５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。そのエステルを含むバイアルをＴＨＦ（１ｍＬ）ですすぎ、その反応混合物に加えた。得られた茶色懸濁液を室温において３０分間撹拌し、次いで、２時間３０分間、７０℃で加熱した。その懸濁液をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させ、粗油状物をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製することにより、２８ｍｇ（４１％収率）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３８．H1NMR  (CDCl3)δ7.92  (1H,  dd,  J=2.5,  8.5Hz),  7.90
(1H,  s),  7.67  (1H,  dd,  J=4.5,  9.5Hz),  7.38  (1H,  m),  2.51  (3H,  s),
2.46  (3H,  s)。
実施例５：化合物１６７の合成
【化７８】
2020011998.tif 000079
【０２５０】
その化合物を化合物１から同じように調製することにより、化合物１６７を得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３５０．H1NMR  (CDCl3)δ7.87  (1H,  s),  7.65  (1H,  d,  J=3Hz),  7.55  (1H,  d,  J=9Hz),  7.17  (1H,  dd,  J=2.5,  9Hz),  3.96  (3H,  s),  2.5  (3H,  s),  2.45  (3H,  s)。
スキーム１２．
【化７９】
2020011998.tif 000080
実施例６：化合物４の合成：
【化８０】
2020011998.tif 000081
【０２５１】
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の、実施例１におけるように調製された化合物１７（２６０ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｙ・ＳＯ３（３９８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温において１時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、１９８．５ｍｇの粗アルデヒド２１を得て、それをさらに精製することなく使用した。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド２１（１９８．５ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ，１．５４ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を滴下した。それを０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。
【０２５２】
合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、２５２．９ｍｇのベンジルアルコール２２を茶色泡沫状固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程において使用した。Ｅｔ３ＳｉＨ（０．６０ｍＬ，３．７６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の上記粗アルコール２２の溶液にＴＦＡ（０．６４ｍＬ，８．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を室温において４時間撹拌した。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中２０％〜８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、３４．１ｍｇ（４工程で収率１２％）の還元された生成物２３を白色泡沫状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２１．
【０２５３】
別個のフラスコにおいて、０℃のＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（２７ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）の溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７２μＬ，０．４１ｍｍｏｌ）で処理した後、ＰＯＣｌ３（１１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。その反応混合物にラクタム材料２３（３２．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，固体）を一度に加え、それを８０℃の油浴において２０時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、クリーム状の固体沈殿物が観察された。水（０．５ｍＬ）を加え、それを室温において５分間撹拌した。その固体沈殿物を濾過によって回収し、０．５ｍＬの水で洗浄した後、高真空下で乾燥することにより、１５．８ｍｇ（収率４２％）の付加物２４をオフホワイトのふわふわした固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７２。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＫＯ−ｔ−Ｂｕ（９．５ｍｇ，８５μｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（１０．４μＬ，９５μｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。トリアゾールアミジン２４（１５．８ｍｇ，４２μｍｏｌ，固体）を一度に加えた。撹拌混合物を１時間かけて１０℃に加温し、１０℃で１時間維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム．溶媒Ａ：１：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類，溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：ＡからＡにおける５０％Ｂ）によって、１６．８ｍｇ（収率９５％）の実施例６の化合物を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１６．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:7.74  (s,  1H),  7.63  (d,  1H,  J=3.0Hz),  7.50  (d,  1H,  J=9.0Hz),  7.30  (br  d,  2H,  J=7.0Hz),  7.29  (br  d,  2H,  7.5Hz),  7.20  (m,  1H),  7.13  (dd,  1H,
J=2.5,  9.0Hz),  4.41  (q,  2H,  J=7.5Hz),  4.17  (s,  2H),  3.95  (s,  3H),  1.43  (t,  3H,  7.5Hz)。
実施例７：化合物５の合成：
【化８１】
2020011998.tif 000082
【０２５４】
実施例６に記載されたものと類似した合成経路において、出発物質として２−ニトロ−アニリンを使用して、実施例７の化合物を合成することにより、化合物５を茶色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８６．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:8.16  (br  d,  1H,
J=7.0Hz),  7.81  (s,  1H),  7.60-7.68  (m,  3H),  7.34  (br  d,  2H,  J=8.0Hz),  7.29  (br  d,  2H,  J=7.0Hz),  7.20  (m,  1H),  4.42  (q,  2H,  J=7.0Hz),  4.18  (s,  2H),  1.44  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例８：化合物６の合成：
【化８２】
2020011998.tif 000083
【０２５５】
実施例６に記載されたものと類似した合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して、実施例８の化合物を合成することにより、化合物８を茶色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０４．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:7.90
(dd,  1H,  J=3.5,  8.5Hz),  7.77  (s,  1H),  7.61  (dd,  1H,  J=5.0,  10.5Hz),
7.28-7.37  (m,  5H),  7.21  (m,  1H),  4.43  (q,  2H,  J=7.0Hz),  4.17  (s,  2H),  1.44  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例９：化合物４４の合成：
【化８３】
2020011998.tif 000084
【０２５６】
実施例６に記載されたものと類似した合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して、実施例９の化合物を合成することにより、実施例９の化合物を茶色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１８．1H-NMR  (500MHz,
CDCl3)δ:7.89  (br  d,  1H,  J=9.5Hz),  7.76  (s,  1H),  7.60  (dd,  1H,  J=5.5,  10.0Hz),  7.35  (br  t,  1H,  J=6.0Hz),  7.22  (br  d,  2H,  J=8.5Hz),  7.09
(br  d,  2H,  J=7.5Hz),  4.43  (q,  2H,  J=7.5Hz),  4.12  (s,  2H),  2.30  (s,
3H),  1.44  (t,  3H,  J=7.5Hz)。
実施例１０：化合物４５の合成：
【化８４】
2020011998.tif 000085
【０２５７】
実施例６に記載されたものと類似した合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して、実施例１０の化合物を合成することにより、実施例１０の化合物を茶色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３８．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:7.90  (dd,  1H,  J=3.0,  8.0Hz),  7.77  (s,  1H),  7.61  (dd,  1H,  J=5.0,  9.0Hz),  7.36  (m,  1H),  7.25  (br  s,  4H),  4.42  (q,  2H,  J=7.0Hz),  4.14  (s,  2H),  1.44  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例１１：化合物４６の合成：
【化８５】
2020011998.tif 000086
【０２５８】
実施例６に記載されたものと類似した合成経路において、出発物質として５−フルオロ−２−ニトロ−アニリンを使用して、実施例１１の化合物を合成することにより、実施例１１の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２２．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:7.90  (dd,  1H,  J=3.0,  8.5Hz),  7.77  (s,  1H),  7.61  (dd,  1H,  J=5.0,  9.0Hz),  7.36  (m,  1H),  7.28  (m,  2H),  6.96  (m,  2H),  4.42  (q,
2H,  J=7.5Hz),  4.14  (s,  2H),  1.44  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例１２：化合物４７の合成：
【化８６】
2020011998.tif 000087
【０２５９】
実施例６に記載されたものと類似した合成経路において、出発物質として２−ニトロ−アニリンを使用して、実施例１２の化合物を合成することにより、実施例１２の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２０．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:8.16  (br  d,  1H,  J=7.0Hz),  7.80  (s,  1H),  7.64  (m,  3H),  7.25  (m,  4H),  4.41  (q,  2H,  J=7.0Hz),  4.14  (s,  2H),  1.44  (t,  3H,  J=8.0Hz)。
実施例１３：化合物１０９の合成：
【化８７】
2020011998.tif 000088
【０２６０】
アセトアミドオキシム（５０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）をトルエンと３回共沸した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、次いで、油分散体としてのＮａＨ６０％（２５ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において３０分間撹拌した。２ｍＬのこの懸濁液をエステル化合物６（４０ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）に加え、得られた溶液を７０℃で３時間加熱した。その溶液を水でクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム．ヘキサン類中の５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、６ｍｇ（収率２０％）の化合物１０９を黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１４）．H1NMR  (CDCl3)δ7.93  (1H,  dd
,  J=3,  8.5Hz),  7.89  (1H,  s),  7.65  (1H,  dd,  J=5.5,  9Hz),  7.38  (1H,  m),  7.23  (5H,  m),  4.2  (2H,  s),  2.50  (3H,  s)。
実施例１４：化合物７の合成：
【化８８】
2020011998.tif 000089
【０２６１】
０℃のＨＣｌ（濃１２．９ｍＬ）中の５−メトキシ−２−ニトロアニリン（５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．０５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。内部温度を５℃未満に維持した。滴下後、その混合物を１時間かけて室温に加温した。その混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌ（濃１３ｍＬ）中のＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２０．１３ｇ，８９．２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり滴下した。滴下後、それを室温において２時間撹拌した。得られた黄色固体を濾過によって回収し、冷（０℃）６Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。真空オーブン内で乾燥した後、３．２４５ｇ（収率５０％）の茶色固体をアリールヒドラジン２５として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｎａ］＝２２４。別個のフラスコにおいて、ジエチル１，３−アセトンジカルボキシレート（ａｃｅｔｏｎｅｄｉａｃｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２．４２６ｇ，１２ｍｍｏｌ）と酢酸ジエトキシメチル（１．９４６ｇ，１２ｍｍｏｌ）との混合物をマイクロ波照射下において１００℃で１時間加熱した。その反応混合物を真空中で濃縮し、残留している揮発性成分を真空中でトルエン（５ｍｌ）と共蒸留して除去することにより、縮合生成物２６を得て、それを次の工程においてそのまま使用した。
スキーム１３．
【化８９】
2020011998.tif 000090
【０２６２】
上記からの生成物２６をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。モレキュラーシーブ（４Å，２ｇ）およびヒドラジン塩酸塩２５（２．１９ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において２４時間撹拌した。それをセライトで濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬ×３）。濾液を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、２．０９１ｇのピロール２７を得て、それをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７８．
【０２６３】
上記２７（２．０９ｇ，５．５ｍｍｏｌ）上のニトロ基を、Ｈ２（バルーン）下で１８時間、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，２９５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中で還元した。その混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類からヘキサン類中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、黄色粘着性油状物としての１．１２７ｇの非環化生成物２８（［Ｍ＋１］＝３４８）＋灰色固体としての１５４ｍｇの環化生成物２９（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０２）を得た。ｐ−キシレン（２０ｍＬ）中の非環化アニリン２８（１．１２７ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を、１４０℃の油浴において２０時間、触媒量のｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（１５ｍｇ）で処理した。その反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣を、冷（０℃）ＥｔＯＡｃを用いてトリチュレートした（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）。濾過によって、５５９ｍｇのラクタム生成物２９を黄色固体として得た。合わせたラクタム生成物２９の総重量は、７１３ｍｇである（３工程で２４％）。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０２．
【０２６４】
−７８℃のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中のエステル２９（５６６ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｄｉｂａｌ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ，６．６０ｍＬ，６．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を−７８℃で１０分間撹拌した。冷浴を取り除き、温度が室温まで上昇している間、それを２０分間撹拌した。この時点において、ＴＬＣは、反応が約８０％完了したことを示した。それを−７８℃に冷却し、さらなるＤｉｂａｌ−Ｈ（ヘキサン中１Ｍ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＬＣＭＳは、反応が完了まで進んだことを示した。ロッシェル塩水溶液（２０％）に続いてＥｔＯＡｃを加えることによって、その反応物をクエンチした。透明の２層混合物になるまで、それを室温において激しく撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、４８０ｍｇの粗アルコール３０をわずかに黄色の固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６０．
【０２６５】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中のアルコール３０（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）およびＣＢｒ４（６４０ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＰＰｈ３（４８６ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分かけてゆっくり加えた。添加後、それを室温において３０分間撹拌した。水を加えることにより、その反応物をクエンチし、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム，溶媒Ａ：１：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類，溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：Ａにおける１０％から４０％Ｂ）によって、２２１ｍｇの、臭化物３１とＰｈ３ＰＯとの混合物を得た。
【０２６６】
Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，２００ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（８ｍＬ／８ｍＬ）中の上記混合物をＨ２（バルーン）下で１時間撹拌した。それをセライトで濾過した。濾液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム，溶媒Ａ：１：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類，溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：Ａにおける１０％から４０％Ｂ）によって精製することにより、１４６ｍｇの、還元生成物３２（［Ｍ＋１］＝２４４）とＰｈ３ＰＯとの混合物を得た。
【０２６７】
別個のフラスコにおいて、０℃のＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（８１ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２１４μＬ，１．２３ｍｍｏｌ）で処理した後、ＰＯＣｌ３（３４μＬ，０．３６ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を０℃で２時間撹拌した。ラクタム３２（ＬＣＭＳによって約６０％純度）を一度に加え、得られた懸濁液を８０℃の油浴において１８時間加熱した。水を加えることにより、反応物をクエンチした。それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、１２６．６ｍｇの粗生成物３３を黄色粘着性物として得て、それを次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９５。ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＫＯ−ｔ−Ｂｕ（９７ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（１０４μＬ，０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を−５０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の上記粗生成物３３を滴下した。その混合物を１０℃に加温し、１０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物を水、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム，溶媒Ａ：１：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類，溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：Ａにおける１０％から４０％Ｂ）によって、２２ｍｇの白色固体を得て、それを分取ＴＬＣ（１：１Ａ／Ｂで展開）によってさらに精製することにより、１２．８ｍｇの最終生成物の化合物７（実施例１４）を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３９．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)
δ:7.70  (s,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.50  (d,  1H,  J=3.0Hz),  7.43  (d,  1H,  J=8.5Hz),  7.00  (dd,  1H,  J=2.5,  9.5Hz),  5.29  (br  s,  1H),  4.44  (q,  2H,
J=7.0Hz),  3.92  (s,  3H),  3.55  (br  s,  1H),  2.17  (s,  3H),  1.45  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例１５：化合物８の合成：
【化９０】
2020011998.tif 000091
スキーム１４．
【化９１】
2020011998.tif 000092
【０２６８】
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の、実施例１４において調製されたアルコール３０（２６１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｙ・ＳＯ３（３９８ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温において１時間撹拌した。その反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、２２６ｍｇの粗アルデヒド３４を黄色固体として得た。それを精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２５８。
【０２６９】
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗アルデヒド３４（２０２ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１Ｍ，１．５８ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。それを０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、２７５ｍｇの粗生成物３５を黄色泡沫状固体として得て、それを精製することなく次の工程において使用した。
【０２７０】
Ｅｔ３ＳｉＨ（０．６６ｍＬ，４．１０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の上記粗アルコール３５の溶液にＴＦＡ（０．７０ｍＬ，９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応溶液を室温において１時間撹拌した。濃縮後、残渣をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、１８７．８ｍｇ（３工程で収率５９％）の生成物３６を灰色固体
として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２０。
【０２７１】
別個のフラスコにおいて、０℃のＣＨ３ＣＮ（１．６ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（１２７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３３６μＬ，１．９３ｍｍｏｌ）で処理した後、ＰＯＣｌ３（５３μＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。その反応混合物にラクタム３６（１５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，固体）を一度に加え、それを８０℃の油浴において１８時間加熱した。その混合物を室温に冷却したところ、固体沈殿物が観察された。水（２．１ｍＬ）を加え、それを室温において１０分間撹拌した。濾過し、固体を２ｍＬの水で洗浄した後、高真空下で乾燥することにより、１１８．８ｍｇ（収率６９％）のトリアゾールアミジン３７をオフホワイトのふわふわした固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７１。ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＫＯ−ｔ−Ｂｕ（７２ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（７７μＬ，０．７１ｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌した。トリアゾールアミジン３７（１１８．８ｍｇ，４２μｍｏｌ，固体）を一度に（ｉｎ  ｌｏｔ）加えた。撹拌混合物を１時間かけて１０℃に加温し、１０℃で１時間維持した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ、ブラインで順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過、濃縮、次いで、クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム．溶媒Ａ：１：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン類，溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；溶離剤勾配：ＡからＡにおける４０％Ｂ）によって、１２５．１ｍｇ（収率９４％）の化合物８を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１５．1H-NMR  (500  MHz;  CDCl3)δ:7.72  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.51  (br  s,  1H),  7.44  (br  d,  1H,  J=9.5Hz),  7.29  (br  d,  2H,  J=7.5Hz),  7.20  (m,  3H),  7,  01  (br  d,  1H,  J=7.5Hz),  5.30  (br  s,  1H),  4.38  (q,  2H,  J=7.0Hz),  3.92  (br  s,  5H),  3.54  (br  s,  1H),  1.41  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例１６：化合物９の合成：
【化９２】
2020011998.tif 000093
スキーム１５．
【化９３】
2020011998.tif 000094
【０２７２】
ＬｉＯＨ（１．０９ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）を、室温のＴＨＦ（２４ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のエステル１６（実施例１において調製されたもの）（２．７５ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を加え、撹拌を室温において２時間続け、その時点において、ＬＣＭＳは、エステルの完全な消費を示した。真空中で濃縮した際、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えることによって、その反応混合物をｐＨ３〜４に酸性化した。２０分間撹拌した後、その反応混合物を０℃に冷却し、固体沈殿物を濾過によって回収し、３〜４ｍｌの水で洗浄し、乾燥することにより、１．５９ｇ（６４％）の対応する酸３８を灰色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２７５。ＤＣＭ（３０ｍｌ）中に懸濁され、撹拌された酸３８（１．５９ｇ，５．８ｍｍｏｌ）に、ＥＤＣ（５．６ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２．５ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．５４ｇ，２９．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温において３日間撹拌した後、その反応物を真空中で濃縮した。そのスラリーに水（８０ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加え、その混合物を４０分間激しく撹拌したところ、その時点において、スラリーは沈殿物に変化し、それを吸引濾過によって回収した。その固体を水および少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、１．６５ｇ（７８％）のベンジルエステル３９を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３６５。
【０２７３】
０℃のＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の化合物１，２，４−トリアゾール（１．２２ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３．２４ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）で処理した後、ＰＯＣｌ３（０．５０７ｍＬ，５．４４ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を０℃で２時間撹拌した。ベンジルエステル３９（１．６５ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた懸濁液を８０℃の油浴において１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、５〜１０％の出発ラクタムが残っていることを示した。別個のフラスコにおいて、ＣＨ３ＣＮ（３．８ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（３０７ｍｇ，合計４．９ｅｑ）を、０℃において２時間、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．８２ｍＬ，合計５．１ｅｑ）およびＰＯＣｌ３（０．１２７ｍｌ；合計１．５ｅｑ）で処理した。得られた透明の溶液を上記反応混合物に移した。８０℃で２時間加熱した後、その反応物を室温に冷却し、水をゆっくり加えることにより、その反応物をクエンチした（１０分間）。氷浴内で冷却したら、形成した固体を濾過によって回収し、水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥することにより、１．６１ｇ（８６％）の生成
物４０を淡黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１６。
【０２７４】
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のＫＯ−ｔ−Ｂｕ（０．７３９ｇ，６．５９ｍｍｏｌ）の溶液を−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（０．８１０ｍＬ，７．００ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物を−５０℃で１時間撹拌した。上記トリアゾール中間体４０（１．６１ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−５０℃で３０分間撹拌し、４〜５時間にわたってゆっくり室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を加えた後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を超音波処理することにより、固体の塊を破壊し、次いで、３０分間十分に撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥することにより、粗生成物を白色固体として得た。濾液を水とＥｔＯＡｃとに分割し；水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および溶媒除去によって、固体残渣を得て、それを、ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラムおよびＤＣＭ中の０．５〜５％ＭｅＯＨによる勾配溶出を用いるクロマトグラフィー精製に向けて、上で得られた固体と合わせることにより、１．７８ｇ（１００％）のイミダゾール４１を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４６０．ベンジルエステル４１（１．７８ｇ，３．８７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）とＭｅＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との溶媒混合物中、触媒量の１０％木炭担持Ｐｄの存在下において水素化分解（ｈｙｄｒｏｇｅｎｏｌｙｉｓ）（水素バルーン）に２０時間供した。ＬＣＭＳは、出発物質が完全に消失したことを示した。固体触媒をセライトでの濾過により除去し、ほぼすべての生成物が回収されるまで（ＴＬＣモニター）、十分な量の、ＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨで繰り返しすすいだ。生成物を含む濾液を真空中で濃縮することにより、１．２２ｇ（８５％）の酸生成物４２を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７０。
【０２７５】
０℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）に懸濁され、撹拌された酸４２（１．２２ｇ，３．３０ｍｍｏｌ）に、ボランジメチルスルフィド錯体（２Ｍ  ＴＨＦ；１９ｍＬ，３８ｍｍｏｌ）を滴下した。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温において１６時間撹拌した。氷浴内で冷却したら、その反応物を慎重にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、室温において一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＭｅＯＨを加え、真空中でさらに２回除去した。ＤＣＭ中の１〜８％ＭｅＯＨの勾配を用いるＩＳＣＯ精製（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇカラム）によって、０．６２５ｇ（５３％）のアルコール生成物４３を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３５６。
【０２７６】
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４８．３ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を、０℃の無水ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の、アルコール４３（３７．５ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、フェノール（１４．９ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（５５．６ｍｇ，０．２１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。氷浴を取り除き、撹拌を室温において１６時間続けた。ＬＣＭＳは、出発アルコールが完全に消失したことを示した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分割した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その反応混合物から２回の連続的な分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨおよびヘキサン類／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝４７．５／４７．５／５，ｖ／ｖ／ｖ）によって所望の生成物を単離することにより、白色固体としての化合物９である５．３ｍｇ（１２％）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３２．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.77  (s,  1H),  7.63  (d,  1H,  J=3.5Hz),  7.53  (d,  1H,  J=9.0Hz),  7.31  (m,  2H),  7.17  (dd,  1H,  J=3.0,  8.5Hz),  7.08  (d,  2H,  J=7.0Hz),  6.99
(t,  1H,  J=6.5Hz),  5.30  (s,  2H),  4.40  (q,  2H,  J=7.0Hz),  3.96  (s,  3H),  1.38  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例１７：化合物１０の合成：
【化９４】
2020011998.tif 000095
【０２７７】
実施例１６に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程で４−フルオロ−フェノールを使用して、実施例１７の化合物を合成することにより、化合物１０（４．９ｍｇ）を白色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５０．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.76  (s,  1H),  7.64  (d,  1H,  J=3.5Hz),  7.53  (d,  1H,  J=8.0Hz),  7.17
(dd,  1H,  J=2.5,  8.0Hz),  7.01  (m,  4H),  5.26  (s,  2H),  4.40  (q,  2H,  J=7.0Hz),  3.96  (s,  3H),  1.40  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例１８：化合物１１の合成：
【化９５】
2020011998.tif 000096
【０２７８】
実施例１６に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程で３−メトキシ−フェノールを使用して、実施例１８の化合物を合成することにより、化合物１１（６．１ｍｇ）を白色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４６２．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.76  (s,  1H),  7.63  (d,  1H,  J=2.5Hz),  7.53  (d,  1H,  J=9.0Hz),  7.15-7.22  (m,  2H),  6.67  (m,  2H),  6.55  (br  dd,  1H,  J=2.5,  8.0Hz),  5.28  (s,  2H),  4.39  (q,  2H,  J=7.0Hz),  3.96  (s,  3H),  3.81  (s,  3H),  1.39  (t,
3H,  J=7.0Hz)。
実施例１９：化合物１２の合成：
【化９６】
2020011998.tif 000097
【０２７９】
実施例１６に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程で２，４−ジメチルフェノールを使用して、実施例１９の化合物を合成することにより、化合物１２（３．１ｍｇ）を白色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４６０．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.76  (s,  1H),  7.65  (d,  1H,  J=3.0Hz),  7.53  (d,  1H,  J=9.0Hz),  7.17  (dd,  1H,  J=2.5,  8.5Hz),  6.98  (m,  3H),  5.26  (s,  2H),  4.37  (q,  2H,
J=7.0Hz),  3.96  (s,  3H),  2.26  (s,  3H),  2.20  (s,  3H),  1.36  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例２０：化合物１０７の合成：
【化９７】
2020011998.tif 000098
【０２８０】
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の、Ｘ＝Ｆであるアルコール４３（Ｘ＝ＯＣＨ３である実施例と同一の様式で調製される）（６０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェノール（３０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において１５分間撹拌した。次いでそれを、氷浴を用いて冷却し、ＴＨＦ（０．２ｍＬ）中のＤＩＡＤ（６４μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物を室温において１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、まだいくらか出発物質が存在していることを示した。その反応混合物に、フェノール（１０ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（２８ｍｇ）およびＤＩＡＤ（２１μＬ）を加え、さらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム．溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）および分取ＴＬＣ（溶出溶媒：５％ＭｅＯＨ／４７．５％ＥｔＯＡｃ／４７．５％ヘキサン類）によって精製することにより、１１．４ｍｇ（収率１６％）の生成物である化合物１０７を得た。［Ｍ＋１］＝４２１）．H1NMR  (CDCl3)δ7.92  (1H,  dd,  J=3.5,  8.5Hz),  7.80  (1H,  s),  7.63  (1H,  dd,  J=5,  10Hz),  7.38  (1H,  m),  7.31  (2H,  t,  J=8.5Hz),  7.07  (2H,  d,  J=8.5Hz),  7.00  (1H,  t,  J=8.5Hz),  5.3  (2H,  s),  4.39  (2H,  q,  J=7Hz),  1.38  (3H,  t,  J=7Hz)。
実施例２１：化合物１１１の合成：
【化９８】
2020011998.tif 000099
【０２８１】
アセトニトリル（９ｍＬ）中のアルコール４３（Ｘ＝Ｍｅ）（１６０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＢｒ３（４０５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を８０Ｃで５時間加熱した。その反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。得られた溶液をＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、所望の生成物を得た。１６６ｍｇ，８８％収率，［Ｍ＋１］＝４０３）。
【０２８２】
脱酸素されたＤＭＥ（２．７ｍＬ）中の上記アルキルブロミド誘導体（３０ｍｇ；０．０７５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３−ピリジンボロン酸（１４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．２２ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において５分間撹拌し、次いで、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液をＭＷにおいて８５Ｃで１時間加熱した。その反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、それを２回の分取ＴＬＣ（溶出系：ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製することにより、５．３ｍｇ（収率１８％）の生成物である化合物１１１を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０１．H1NMR  (CDCl3)δ8.66  (1H,  bs),  8.48  (1H,  bs),  7.96  (1H,  s),  7.79  (1H,
s),  7.66  (1H,  d,  J=8Hz),  7.50  (1H,  d,  J=8Hz),  7.43  (1H,  d,  J=7Hz),
7.23  (1H,  m),  4.42  (2H,  q,  J=7Hz),  4.18  (2H,  s),  2.54  (3H,  s),  1.44  (3H,  t,  J=7Hz)。
実施例２２：化合物４８の合成：
【化９９】
2020011998.tif 000100
スキーム１６．
【化１００】
2020011998.tif 000101
【０２８３】
室温のＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびジクロロメタン（２．５ｍＬ）中で撹拌しているアルコール４３（１８６ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．３９４ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ）およびピリジン三酸化硫黄錯体（２２５ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、その反応物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機溶液を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭ中の０．５〜８％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇカラム）によって、アルデヒド生成物５７を単離した。８４．４ｍｇ（４６％）を黄色がかった泡沫状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３５４。
【０２８４】
室温の１，２−ジクロロエタン（０．３ｍＬ）中のアルデヒド５７（１５．５ｍｇ，０．０４３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピロリジン（５．５ｕＬ，０．０６５８ｍｍｏｌ）を加えた。２分間撹拌した後、その溶液は透明になり、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１４．４ｍｇ）を加えた。その反応混合物を４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣによって、１３．１ｍｇ（７３％）の所望の化合物４８を透明の薄膜状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０９．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:7.74  (s,  1H),  7.62  (d,  1H,  J=3.0Hz),  7.51  (d,  1H,  J=9.0Hz),  7.14  (dd,  1H,  J=3.5,  9.0Hz),  4.42  (q,  2H,  J=6.5Hz),  3.94  (s,
3H),  3.87  (br  s,  2H),  2.65  (br  s,  4H),  1.79  (br  s,  4H),  1.44  (t,
3H,  J=7.0Hz)。
実施例２３：化合物４９の合成：
【化１０１】
2020011998.tif 000102
【０２８５】
実施例２２に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程でモルホリンを使用して、実施例２３の化合物を合成することにより、実施例２３の化合物を透明の薄膜状固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２５．1H-NMR  (500MHz,  CDCl3)δ:7.75  (s,
1H),  7.63  (d,  1H,  J=3.0Hz),  7.52  (d,  1H,  J=9.5Hz),  7.15  (dd,  1H,  J=3.0,  9.0Hz),  4.42  (q,  2H,  J=7.5Hz),  3.95  (s,  3H),  3.76  (br  s,  2H),
3.71  (br  s,  4H),  2.57  (br  s,  4H),  1.44  (t,  3H,  J=8.0Hz)。
実施例２４：化合物５０の合成：
【化１０２】
2020011998.tif 000103
【０２８６】
実施例２２に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程でジエチルアミンを使用して、実施例２４の化合物を合成することにより、実施例２４の化合物を透明の薄膜状固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１１．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.74  (s,  1H),  7.64  (br  d,  1H,  J=3.0Hz),  7.51  (d,  1H,  J=9.0Hz),  7.15  (dd,  1H,  J=2.5,  9.0Hz),  4.43  (q,  2H,  J=6.5Hz),  3.96  (s,  3H),  3.86  (br
s,  2H),  2.64  (br  s,  4H),  1.44  (t,  3H,  J=8.5Hz),  1.15  (br  s,  6H)。
実施例２５：化合物５１の合成：
【化１０３】
2020011998.tif 000104
【０２８７】
実施例２２に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程でメチルベンジルアミンを使用して、実施例２５の化合物を合成することにより、実施例２５の化合物を透明の薄膜状固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５９．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.75  (s,  1H),  7.63  (d,  1H,  J=3.0Hz),  7.51  (d,  1H,  J=8.5Hz),  7.36  (br  d,  2H,  J=8.0Hz),  7.30  (m,  2H),  7.23  (m,  1H),  7.15  (dd,  1H,  J=3.0,  9.0Hz),  4.38  (q,  2H,  J=7.5Hz),  3.95  (s,  3H),  3.85  (br  s,  2H),  3.63  (br  s,  2H),  2.25  (s,  3H),  1.41  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例２６：化合物１７０の合成：
【化１０４】
2020011998.tif 000105
【０２８８】
丸底フラスコ内のイソブチルアミドオキシム（４１．８ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびエステル４８（２７．９ｍｇ，０．０６８３ｍｍｏｌ）を、Ｒｏｔａｖａｐにおいてトルエンと数回、共沸し、無水ＴＨＦ（０．６ｍＬ）に懸濁し、次いで０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％油懸濁物；１０．９ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を取り除き、その反応混合物をＲＴで２０分間撹拌した後、７０℃で６時間加熱し、冷却した。水（４ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣに
よって、１０．４ｍｇ（３４％）の所望の生成物である化合物１７０を透明の薄膜状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４７。
実施例２７：化合物５２の合成：
【化１０５】
2020011998.tif 000106
スキーム１７．
【化１０６】
2020011998.tif 000107
【０２８９】
出発アルコール４３（１６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を、８０℃のアセトニトリル（１０ｍｌ）中のオキシ臭化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｏｘｉｄｅ  ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）で５時間処理した。次いで、その反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせたジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空中で溶媒を除去することにより、１７３．３ｍｇ（９２％）の臭化物を黄色がかった泡沫状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１８。
【０２９０】
ジメトキシエタン（２ｍｌ；脱気したもの）中の臭化物（５５ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．３９ｍｌ，０．７８ｍｍｏｌ）および３−クロロフェニルボロン酸（４２．２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において２分間撹拌し、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、その懸濁液を８５℃の油浴において９０分間加熱した。冷却したら、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。すべての有機層をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで、濾過し、溶媒を真空中で除去した。ＥｔＯＡｃ中の２０％ヘキサン類に続いてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを使用する連続的な分取ＴＬＣ精製によって、生成物を単離した。９．６ｍｇの生成物（化合物５２）を茶色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５０．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.75  (s,  1H),  7.64  (d,  1H,  J=3.0Hz),  7.51  (d,  1H,  J=9.5Hz),  7.31  (br  s,  1H),  7.23  (br  s,  1H),  7.17  (m,  3H),  4.43  (q,  2H,
J=7.0Hz),  4.15  (s,  2H),  3.96  (s,  3H),  1.44  (t,  3H,  J=8.0Hz)。
実施例２８：化合物５３の合成：
【化１０７】
2020011998.tif 000108
【０２９１】
実施例２７に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程で３−シアノフェニルボロン酸を使用して、実施例２８の化合物を合成することにより、実施例２８の化合物を茶色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４１．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.75  (s,  1H),  7.66  (br  s,  1H),  7.64  (d,  1H,  J=3.0Hz),  7.61  (br  d,  1H,  J=7.5Hz),  7.39  (t,  1H,  J=7.5Hz),  7.16  (dd,  1H,  J=3.5,  9.5Hz),  4.45  (q,  2H,  J=7.0H),  4.20  (s,  2H),  3.96  (s,  3H),  1.45  (t,  3H,
J=7.0Hz)。
実施例２９：化合物５４の合成：
【化１０８】
2020011998.tif 000109
【０２９２】
実施例２７に記載されたものと類似した合成経路において、Ｒ１＝メチルであるアルコールから出発し、最後の工程で２−クロロフェニルボロン酸を使用して、実施例２９の化合物を合成することにより、実施例２９の化合物を茶色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３４。
実施例３０：化合物１０１の合成：
【化１０９】
2020011998.tif 000110
【０２９３】
実施例２７に記載されたものと類似した合成経路において、Ｒ１＝メチルであるアルコールから出発し、最後の工程でフェニルボロン酸を使用して、実施例３０の化合物を合成することにより、実施例３０の化合物を茶色がかった固体生成物として得て、それをクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム．溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）、次いで、分取ＴＬＣ（溶出系：４０％ＤＣＭ／４０％ヘキサン類／１７％ＥｔＯＡｃ／３％ＭｅＯＨ）によって精製することにより、５．９ｍｇ（収率３１％）の生成物である化合物１０１を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０２．H1NMR  (CDCl3)δ7.96  (1H,  s),  7.77
(1H,  s),  7.55  (1H,  m),  7.47  (1H,  m),  7.32  (5H,  m),  4.41  (2H,  q,  
J=7Hz),  4.17  (2H,  s),  2.53  (3H,  s),  1.43  (3H,  t,  J=7Hz)。
実施例３１：化合物１０２の合成：
【化１１０】
2020011998.tif 000111
【０２９４】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記臭化物の懸濁液に、活性化された１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加えた。その懸濁液を水素雰囲気下で４８時間撹拌した。その溶液をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム．溶出溶媒：ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、１５．９ｍｇ（３３％）の所望の生成物である化合物１０２を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２４．H1NMR  (CDCl3)δ7.96  (1H,  s),  7.78  (1H,  s),  7.49  (1H,  d,  J=9Hz),  7.42  (1H,  d,  J=8Hz),  4.43  (2H,  q,  J=7.5Hz),  2.53  (3H,  s),  2.44  (3H,  s),  1.45  (3H,  t,  J=7.5Hz)。
実施例３２：化合物１０８の合成：
【化１１１】
2020011998.tif 000112
【０２９５】
脱酸素されたＤＭＥ（２ｍＬ）中の、Ｒ１＝ＯＭｅである上記臭化物誘導体（１８ｍｇ；０．０４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−クロロフェニルボロン酸（１０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液（０．１３ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において１５分間撹拌し、次いで、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（７ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を、８５Ｃの油浴内で１時間加熱した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（溶出系：５％ＭｅＯＨ／４７．５％Ｈｅｘ／４７．５％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、３．５ｍｇ（収率１８％）の生成物である化合物１０８を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５１．H1NMR  (CDCl3)δ7.77  (1H,  s),  7.63  (1H,  d,  J=3Hz),
7.52  (1H,  d,  J=11.5Hz),  7.36  (1H,  m),  7.31  (1H,  m),  7.18  (2H,  m),
7.14  (1H,  dd,  J=3,  9Hz),  4.38  (2H,  q,  J=7Hz),  4.27  (2H,  s),  3.94  (3H,  s),  1.41  (3H,  t,  J=7Hz)。
スキーム１８ａ．
【化１１２】
2020011998.tif 000113
スキーム１８ｂ．
【化１１３】
2020011998.tif 000114
実施例３３：化合物５５の合成：
【化１１４】
2020011998.tif 000115
【０２９６】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物５８（６．６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．６５ｇ，６７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．４ｇ，３６．８５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９．６ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分間撹拌した後、均一な反応混合物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンジルアミン（５．６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気において滴下した。得られた混合物を、室温において１６時間、窒素雰囲気下で撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させることにより、エチルエーテルから結晶化された粗固体生成物５９を得た。濾過し、オープンエア吸引乾燥（ｏｐｅｎ  ａｉｒ  ｓｕｃｔｉｏｎ  ｄｒｙｉｎｇ）することによって、オフホワイトの固体の純粋な生成物９．８ｇ（９６％）を得た（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４７）。
【０２９７】
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１，１００ｍＬ）中の化合物５９（９．８ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％湿Ｐｄ−Ｃ（１．８ｇ，１０％ｍｍｏｌ）を加えた。真空化および窒素のフラッシングを３回連続して行った後、水素の吸収が止むまで約４時間、不均一な反応混合物を大気圧でのバルーン水素化に供した。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、蒸発させることにより、純粋な所望の生成物６０を茶色油状物として得た。８．６３ｇ（９６％）（ＭＳ：［Ｍ＋１＝３１７］）。この生成物を次の工程においてそのまま使用した。
【０２９８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物６０（８．６３ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．５ｇ，５４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、氷浴を用いて冷却し、窒素雰囲気下においてブロモアセチルクロリド（５．２ｇ，３２．７６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り除き、その混合物を１８時間撹拌したままにした。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させることにより、粗固体生成物６１を得た。粗生成物をメタノールから結晶化し、濾過し、乾燥することにより、茶色固体の純粋な生成物１０．３ｇ（８７％）を得た［ＭＳ：４３９］。
【０２９９】
ＤＭＦ（１０００ｍＬ）中の化合物６１（１０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（４．８ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で２４時間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全な変換を示した。その混合物を室温に冷却し、無機固体を濾過した。溶媒を高真空下で除去した。得られた粗生成物６２をメタノールから結晶化し、濾過し、乾燥することにより、純粋な茶色固体生成物６．４ｇ（７８％）を得た（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３５７）。
【０３００】
−２０℃の２．５：１ＴＨＦ／ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解された化合物６２（４．４６ｇ，１２．５２ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＫ（９７％、１．８８ｇ，１６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２５℃に加温し、３０分間撹拌した後、再度−２０℃に冷却した。クロロリン酸ジエチル（２．３５ｍＬ，１６．２８ｍｍｏｌ）を滴下した後、その混
合物を、−２０℃から２５℃に加温しながら、３時間撹拌した。その反応混合物を０℃に再冷却し、それにイソシアノ酢酸エチル（１．９２ｍＬ，１７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、−７８℃に冷却した後、ｔ−ＢｕＯＫ（９７％、１．８８ｇ，１６．２８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴで５時間撹拌した。進捗をＬＣ／ＭＳによってモニターした。１：１飽和ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）を加えることによって、その反応物をクエンチし、沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、一晩、風乾することにより、４．８１ｇ（８５％）のイミダゾール誘導体６３を黄色固体として得た（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５２）。
【０３０１】
０℃のジクロロメタン（３５ｍＬ）中の化合物６３（４．８１ｇ，１０．６５ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸（１．９ｍＬ，２１．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。その混合物をＲＴに加温し、２時間撹拌し、次いで、濃縮することにより、残渣を得て、それをジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解した。その粗溶液を冷却された飽和ＮａＨＣＯ３とジクロロメタンとに分割した。有機抽出物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮することにより、十分な純度の３．２ｇ（９９％）の脱保護された生成物６４（茶色固体）を得て、次の工程に持ち越した（ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０２）。
【０３０２】
窒素下のクロロベンゼン（１ｍｌ）中で撹拌しているラクタム６４（５１．８ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（９３．０ｍｇ，０．６８８ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（５２．７ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を１３５℃で２時間加熱した。室温に冷却したら、フェノキシ酢酸ヒドラジド（２２８．４ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）をインサイチュでイミノ−クロリド６５に加えた後、ＤＩＰＥＡ（９０ｕｌ）を加えた。その反応物を室温において３０分間撹拌し、次いで、１００℃で９０分間加熱した。その反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、酢酸エチルで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して濃縮した後、ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇカラム，溶出勾配としてＤＣＭ中の１〜１０％ＭｅＯＨ）によって、化合物５５としての生成物を白色固体として単離した。Ｗｔ：８．６ｍｇ．ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３２．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.81  (s,  1H),  7.71  (d,  1H,  J=3.5Hz),
7.52  (d,  1H,  J=9.0Hz),  7.32  (m,  2H),  7.21  (dd,  1H,  J=2.5,  8.5Hz),  7.11  (d,  2H,  J=8.5Hz),  7.02  (m,  1H),  5.44  (s,  2H),  4.38  (q,  2H,  J=7.5Hz),  3.94  (s,  3H),  1.39  (t,  3H,  J=7.0Hz)。
実施例３４：化合物５６の合成：
【化１１５】
2020011998.tif 000116
【０３０３】
実施例３３に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程で４−フルオロ−フェノキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例３４の化合物を合成することにより、実施例３４の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５０．1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)δ:7.82  (s,  1H),  7.73  (d,  1H,  J=3.5Hz),  7.53  (d,  1H,
J=10.0Hz),  7.22  (dd,  1H,  J=3.5,  9.0Hz),  7.08-6.99  (m,  4H),  5.41  (s,
2H),  4.41  (q,  2H,  J=7.0Hz),  3.95  (s,  3H),  1.42  (t,  3H,  J=6.5Hz)。
実施例３５：化合物１０３の合成：
【化１１６】
2020011998.tif 000117
【０３０４】
実施例３３に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程で２−メトキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例３５の化合物を合成することにより、実施例３５の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７０。
実施例３６：化合物１１８の合成：
【化１１７】
2020011998.tif 000118
【０３０５】
アセトアミドオキシム（８．４ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を、Ｒｏｔａｖａｐにおいてトルエンと３回共沸し、次いで、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に懸濁した。ＮａＨ（６０％鉱物懸濁物；３．３ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴで１０分間撹拌した。次に、エステル５５（２３．２ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで４０分間撹拌した後、その反応混合物を７０℃で４時間加熱した。冷却したら、その反応混合物に冷水（５ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥することにより、９．７ｍｇ（４１％）の所望の生成物を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４２。
実施例３７：化合物１２８の合成：
【化１１８】
2020011998.tif 000119
【０３０６】
上記実施例３６に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程でエステル化合物１０３を使用して、実施例３７の化合物を合成することにより、実施例３７の化合物を茶色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８０。
実施例３８：化合物１３０の合成：
【化１１９】
2020011998.tif 000120
【０３０７】
実施例３６に記載されたものと類似した合成経路において、エステル化合物１０３から出発し、イソブチルアミドオキシムと縮合して、実施例３８の化合物を合成することにより、実施例３８の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０８。
実施例３９：化合物１１９の合成：
【化１２０】
2020011998.tif 000121
【０３０８】
ＤＣＭ（０．２ｍＬ）中で撹拌している上記カルボン酸（１３．９ｍｇ，０．０３４５ｍｍｏｌ；前駆体エステル５５のＬｉＯＨ加水分解（ｈｙｄｒｏｘｙｓｉｓ）によって得られる）に、ネオペンチルアルコール（３０．４ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．２ｍｇ，０．０３４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加えた。５時間撹拌した後、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。ＥｔＯＡｃ中の０〜８％ＭｅＯＨの勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィー精製によって、１１．７ｍｇ（７２％）の所望の生成物である化合物１１９を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４７４。
実施例４０：化合物１２０の合成：
【化１２１】
2020011998.tif 000122
【０３０９】
上記実施例３９に記載されたものと類似した合成経路において、最後の工程で２−プロピルアルコールを使用して、実施例４０の化合物を合成することにより、実施例４０の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４６。
実施例４１：化合物１２９の合成：
【化１２２】
2020011998.tif 000123
【０３１０】
化合物１０３（スキーム１８ａ）（６６．１ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を、ＲＴにおいて２時間、ＬｉＯＨ（２１．４ｍｇ，０．８９５ｍｍｏｌ）で処理することによって、ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（合計１．８ｍｌ，６／５／１の比）の溶媒系において加水分解した。希ＨＣｌを加えることにより、その反応混合物を酸性化した（ｐＨ約３）。その沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥することにより、４９．０ｍｇ（８０％）の酸を茶色がかった固体として得た。
【０３１１】
そのようにして得られた酸を０℃のＤＭＦ（０．７ｍＬ）中で撹拌した。ＮａＨＣＯ３（４８．１ｍｇ，０．５７２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ−ブロモスクシンアミド（９６．７ｍｇ，０．５４３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物の臭化物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜１３％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって白色固体として得た（化合物１２９）。Ｗｔ：２８．６ｍｇ（５３％）．ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７７。
実施例４２：化合物１３１の合成：
【化１２３】
2020011998.tif 000124
【０３１２】
化合物１２９（２２．６ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃで１６時間水素化した。セライトで濾過し、溶媒を除去することにより、１４．９ｍｇ（８４％）のデス−ブロモ生成物である化合物１３１をわずにかに黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９８。
実施例４３：化合物１２２の合成：
【化１２４】
2020011998.tif 000125
【０３１３】
酸６６のフェノキシアナログ（スキーム１８ａ  Ｒ１＝ＯＰｈ）（２０．４ｍｇ，０．０５０６ｍｍｏｌ）をＲＴのＤＣＭ（０．５ｍＬ）に懸濁し、撹拌した。カルボニルジイ
ミダゾール（１６．４ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、得られた懸濁液を０℃に冷却し、アンモニア（３０ｕＬ）を滴下した。２０分間撹拌した後、氷浴を取り除き、その反応をＲＴで１時間進めた。真空中でＤＣＭを除去することによって、その反応物を濃縮した。水（３ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥することにより、１６．２ｍｇの粗１級アミドを得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０３１４】
その１級アミド（１６．２ｍｇ，０．０４０２ｍｍｏｌ）を、９５℃の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（４６．２ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）で一晩処理した。次いで、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチし、０℃に冷却し、沈殿物を吸引濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥することにより、１３．６ｍｇ（８８％）のニトリルを茶色がかった固体として化合物１２２を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８５。
実施例４４：化合物１２３の合成：
【化１２５】
2020011998.tif 000126
【０３１５】
ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．１５ｍｌ）中で撹拌している酸６６（１５．８ｍｇ，０．０３９２ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（４．６ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシルベンゾトリアゾール水和物（６．０ｍｇ）を加えた。次いで、ＥＤＣ（１１．３ｍｇ，０．０５８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．９ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をＲＴで１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、真空中で溶媒を除去することにより、１４．４ｍｇ（８２％）のＷｅｉｎｒｅｂアミドを得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０３１６】
０℃のＴＨＦ（０．３ｍＬ）中で撹拌しているＷｅｉｎｒｅｂアミド（１４．４ｍｇ，０．０３２３ｍｍｏｌ）に、臭化エチルマグネシウムエーテラート（３Ｍ；０．３２３ｍＬ）を加えた。その反応物をＲＴに加温し、１４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、粗ケトン生成物を得て、それを、ＥｔＯＡｃ中の８％ＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣによって精製した。Ｗｔ：４．６ｍｇ（３４％）の化合物１２３。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１６。
実施例４５：化合物１２４の合成：
【化１２６】
2020011998.tif 000127
【０３１７】
上に記載されたＷｅｉｎｒｅｂアミド（１８．０ｍｇ，０．０４０３ｍｍｏｌ）を、−７８℃において１時間、ＤＩＢＡＬ（１Ｍ  ＴＨＦ；０．３６３ｍＬ）で処理し、次いで、なおも−７８℃においてロッシェル塩溶液（２０％）で一晩クエンチした。その水溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、真空中で溶媒を除去することにより、１３．７ｍｇの粗アルデヒドを得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０３１８】
ＲＴのＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の粗アルデヒド（１３．７ｍｇ）をＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（５４．８ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ）で１６時間処理した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で２０分間クエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを使用する分取ＴＬＣ精製によって、７．５ｍｇ（５２％）の所望の二フッ化物化合物１２４を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１０。
実施例４６：化合物１４２の合成：
【化１２７】
2020011998.tif 000128
【０３１９】
０℃のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）中の上記からのＷｅｉｎｒｅｂアミド（８．８ｍｇ，０．０１９７ｍｍｏｌ）を臭化フェニルマグネシウム（１Ｍ  ＴＨＦ；０．５４ｍＬ）で２．５時間処理し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、粗ケトンを得て、それをさらに精製することなく使用した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のそのケトンをＲＴにおいてＮａＢＨ４（６ｍｇ）で２時間処理し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、粗アルコールを得て、それをさらに精製することなく使用した。そのようにして得られたＤＣＭ中のアルコール（１．４ｍＬ）を、４０℃において一晩、トリエチルシラン（８６．４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１７１．０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、粗ベンジル生成物を得て、それを、溶離剤としてＥｔＯＡｃ中の０〜１２％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；３．６ｍｇの化合物１４２を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５０。
スキーム１９：
【化１２８】
2020011998.tif 000129
実施例４７：化合物１０６の合成：
【化１２９】
2020011998.tif 000130
【０３２０】
クロロベンゼン（５ｍＬ）中のラクタム６４（１８５．７ｍｇ，０．６１６ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（３３３．３ｍｇ，２．４６５ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１８８．９ｍｇ，１．２３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１３５℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、ホルミルヒドラジド（２９６．０ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（２３８．８ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＴで３０分間撹拌した後、その反応物を１００℃で１時間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、粗トリアゾール生成物を得て、それを、ＥｔＯＡｃ中の０〜１５％ＭｅＯＨ溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、３５．９ｍｇ（１８％）を茶色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２６。
【０３２１】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記からのトリアゾールを、０℃においてＮ−ブロモスクシンアミド（３７．６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物をＲＴにゆっくり加温し、反応をＲＴで一晩進め、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、粗臭化物を得て、それを、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した；２２．９ｍｇ（５１％）の化合物１０６をオフホワイトの固体として得た。［ＭＳ］：４０６。
実施例４８：化合物１０４の合成：
【化１３０】
2020011998.tif 000131
【０３２２】
マイクロ波反応容器に、フェノール（２０．３ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）、実施例４７からの臭化物基質（２９．１ｍｇ，０．０７１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７．０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）、１，３−アセトンジカルボン酸ジエチル（１４．５ｍｇ，０．０７１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）を投入した。その容器に窒素ガスを流した。ＣｕＩ（６．８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物をＲＴで５分間撹拌した後、ＭＷ照射条件下において６０分間、１４０℃で加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し；水層を分離し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し；合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、粗エーテル生成物を得て、それを、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣによって精製した；６．６ｍｇの化合物１０４を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１８。
実施例４９：化合物１０５の合成：
【化１３１】
2020011998.tif 000132
【０３２３】
上記実施例４８に記載されたものと類似した合成経路において、フェノールの代わりに３−メトキシフェノールを使用して、実施例４９の化合物を合成することにより、実施例４９の化合物を黄色がかった泡沫状固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４８。
スキーム２０：
【化１３２】
2020011998.tif 000133
実施例５０：化合物１１２の合成：
【化１３３】
2020011998.tif 000134
【０３２４】
ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の化合物２（１６０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５９ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において３時間撹拌した。その溶液を濃縮し、粗材料をｐＨ３〜４まで１Ｎ
ＨＣｌで酸性化した。固体は観察されなかった。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、１１２ｍｇ（７７％収率）の所望のカルボン酸生成物を橙色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３００。
【０３２５】
ジクロロエタン（０．２ｍＬ）中の酸（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（０．４ｍＬ；５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ）を加えた。得られた溶液を７０Ｃで１時間加熱した。さらなる０．２ｍＬの塩化チオニルを加え、その溶液をさらに３０分間加熱した。溶媒を除去した。粗材料を真空下で乾燥した。
【０３２６】
その粗酸塩化物（０．１ｍｍｏｌ）をイソプロパノールに懸濁し、室温において１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム，ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製することにより、８．６ｍｇ（２５％収率）の生成物である化合物１１２を得た。［Ｍ＋１］＝３４２）．H1NMR
(CDCl3)δ7.90  (1H,  d,  J=9Hz),  7.79  (1H,  bs),  7.63  (1H,  bs),  7.36  (1H,  bs),  3.48  (1H,  m),  2.45  (3H,  s),  1.43  (6H,  d,  J=6.5Hz)。
実施例５１：化合物１１３の合成：
【化１３４】
2020011998.tif 000135
【０３２７】
上記で調製された粗酸塩化物（０．０６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）に懸濁し、２，２−ジメチル−１−プロパノール（３００ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において１８時間撹拌した。生成物は形成されなかった。上記の溶液に、ＤＭＡＰ（５ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において２時間撹拌した。その反応混合物をそのまま分取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の７５ＥｔＯＡｃ）に適用することにより、７．２ｍｇ（３０％収率）の生成物である化合物１１３を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７０．H1NMR  (CDCl3)δ7.91  (1H,  dd,  J=3,  9Hz),  7.79  (1H,  s),  7.61  (1H,  dd,  J=4.5,  9Hz),  7.35  (1H,  m),  4.11  (2H,  s),  2.44  (3H,  s),  1.07  (9H,  s)。
実施例５２：化合物１１４の合成：
【化１３５】
2020011998.tif 000136
【０３２８】
上記で調製された粗酸塩化物（０．０６６ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１ｍＬ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（０．１ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）に懸濁した後、トリエチルアミン（０．６ｍＬ，４．３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において２時間３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗材料をクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム，ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、次いで、分取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、８．１ｍｇ（３２％収率）の生成物である化合物１１４を得た。［Ｍ＋１］＝３８２）．H1NMR  (CDCl3)δ7.91  (1H,  dd,  J=3.5,  9.5Hz),  7.83  (1H,  s),  7.63  (1H,  dd,  J=4.5,  9.5Hz),  7.35  (1H,  m),  4.77  (2H,  m),  2.43  (3H,  s)。
実施例５３：化合物１３６の合成：
【化１３６】
2020011998.tif 000137
【０３２９】
氷浴を用いて冷却されたＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の実施例５０において調製された酸（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１１１ｍｇ，１．３２ｍｍｏ
ｌ）を加えた後、ＮＢＳ（１１７ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において１４時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム，ＥｔＯＡｃで溶出）によって、９３ｍｇ（８５％収率）の生成物である化合物１３６を得た［Ｍ＋１］＝３３４）．H1NMR  (CDCl3)δ7.87  (1H,  dd,  J=2.5,  8.5Hz),  7.72  (1H,  s),  7.56  (1H,  dd,  J=6,  10Hz),  7.33  (1H,  m),  2.44  (3H,  s)。
実施例５４  化合物１３９の合成：
【化１３７】
2020011998.tif 000138
【０３３０】
一般的なカップリング手順：脱気したＤＭＥ（０．９ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の化合物１３６（２０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（１１ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を８０℃で１時間加熱した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、それを分取ＴＬＣ（溶出系：ＥｔＯＡｃ中の３％ＭｅＯＨ）によって精製した。
【０３３１】
化合物１３９を、フェニルボロン酸を用いて調製した。１０．８ｍｇ（５４％収率）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３２．H1NMR  (CDCl3)δ7.87  (1H,  dd,  J=3.5,
9.5Hz),  7.85  (1H,  s),  7.63  (3H,  m),  7.50  (2H,  t,  J=6.5Hz),  7.35  (2H,  m),  2.41  (3H,  s)。
実施例５５：化合物１４０の合成：
【化１３８】
2020011998.tif 000139
【０３３２】
３−ピリジンボロン酸を使用して、同様に化合物１４０を調製した。８．９ｍｇ（２７％収率）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３３．H1NMR  (CDCl3)δ8.86  (1H,  s),  8.63  (1H,  d,  J=5Hz),  8.01  (1H,  m),  7.90  (2H,  m),  7.64  (1H,  dd,  J=5.5,  9Hz),  7.44  (1H,  m),  7.36  (1H,  m),  2.39  (3H,  s)。
実施例５６：化合物１５２の合成：
【化１３９】
2020011998.tif 000140
【０３３３】
１−メチルピラゾール−４−ボロン酸，ＨＣｌを使用して、化合物１５２を調製した。１２．５ｍｇ（６３％収率）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３６．H1NMR  (CDCl3  +  MeOD4)δ9.04  (1H,  bs),  7.99  (1H,  bs),  7.75  (2H,  m),  7.41  (2H,  m),  3.95  (3H,  s),  2.32  (3H,  s)。
実施例５７：化合物１５４の合成：
【化１４０】
2020011998.tif 000141
【０３３４】
２−メチルピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用して、化合物１５４を調製した。７．１ｍｇ（３４％収率）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４７．H1NMR
(CDCl3)δ8.6  (1H,  d,  J=6Hz),  7.89  (1H,  dd,  J=3.5,  8.5Hz),  7.87  (1H,
s),  7.64  (1H,  dd,  J=5.5,  9Hz),  7.48  (1H,  s),  7.36  (2H,  m),  2.64  (3H,  s),  2.41  (3H,  s)。
スキーム２１：
【化１４１】
2020011998.tif 000142
実施例５８：化合物１１７の合成：
【化１４２】
2020011998.tif 000143
【０３３５】
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、ラクタムエステル１６’（２ｇ，７．３５ｍｍｏｌ；スキーム１１に記載された１６と類似の形式で調製されたもの）を６０ｍＬの無水ＴＨＦに溶解した。その溶液を窒素雰囲気下、室温において撹拌した。ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下において１８時間撹拌した。さらなるＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，２ｍＬ，４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物をさらに２４時間撹拌した。その反応混合物にＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（２０ｍＬ／２０ｍＬ）の混合物を加え、濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、シリカゲルを加えた。揮発性溶媒を蒸発させた後、固体をＲｅｄｉＳｅｐ４０ｇシリカ−ゲルカラムに充填した。所望の生成物を５：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出した
。アルコールを白色固体として得た（１．１４ｇ，６７％収率）。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２３１。
【０３３６】
そのアルコール（１．１４ｇ，４．９６ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬのＡｃＯＨ中ＨＢｒ３３％に懸濁し、８０℃で１８時間加熱した。その溶液を、氷浴を用いて冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。白色固体を観察できた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えた。大量のＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨを用いて、固体を可溶化した。有機相を抽出し（３×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９３。
【０３３７】
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中のアルキルブロミド誘導体（４．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、湿１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下で７日間撹拌した。その懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を濃縮し、トルエンと共蒸発させた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３３８】
０℃の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（２．７ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（７．６ｍＬ，４３．６ｍｍｏｌ）を加えた。すべてのトリアゾールが溶解したら、ＰＯＣｌ３（１．１１ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌した。その溶液を、ラクタム（４．９６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに移した。得られた溶液を油浴において８０℃で１６時間加熱した。粘稠性の混合物を、氷浴を用いて冷却し、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。それをＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、それをそのまま次の反応において使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６６。
【０３３９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（１．１１ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（１．２ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その混合物を−６０℃〜−４０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の工程４からの上記粗１，２，４−トリアゾロ中間体（４．９６ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その混合物を、１６時間にわたって室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、２９６ｍｇ（４工程で２０％の収率）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１０。
【０３４０】
ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のエステル誘導体（２６０ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１７ｍｇ，４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において３時間撹拌した。その溶液を濃縮し、粗材料をｐＨ３〜４まで１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。その固体を複数回の濾過によって回収することにより、１７８ｍｇ（７５％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２８２。
【０３４１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の酸（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＤＩ（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を６５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳは、その反応が不完全であることを示した。さらなるＣＤＩ（１０ｍｇ）を加え、その溶液をさらに１時間加熱した。その溶液を室温に冷却し、ＮＨ４ＯＨ溶液（１ｍＬ）を加えた。その溶液を１時間撹拌した。固体を濾過によって回収することにより、３３ｍｇ（４２％）の化合物１１７を所望の生成物として白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２８１
．H1NMR  (MeOD4)δ8.1  (1H,  s),  7.9  (1H,  s),  7.73  (3H,  m),  7.07  (2H,  s),  2.40  (3H,  s)。
実施例５９：化合物１１５の合成：
【化１４３】
2020011998.tif 000144
【０３４２】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、化合物１１７（８ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８μＬ；０．０５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水トリフルオロ酢酸（８μＬ；０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、たった３０％の変換を示した。さらなる無水トリフルオロ酢酸（３０μＬ）およびトリエチルアミン（３０μＬ）を加えた。その溶液は、透明になり、さらに１時間撹拌した。その反応物をＭｅＯＨでクエンチした。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、６．６ｍｇ（８３％）の化合物１１５を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６３．H1NMR  (CDCl3)δ8.17  (1H,
d,  J=7Hz),  7.88  (1H,  s),  7.67  (3H,  m),  2.46  (3H,  s)。
実施例６０：化合物１２７の合成：
【化１４４】
2020011998.tif 000145
【０３４３】
ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の化合物１１５（１６ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、１２．２ｍｇ（６７％収率）の所望の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９６。
【０３４４】
無水酢酸（０．５ｍＬ）中のオキシム（１０ｍｇ，０．０３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０Ｃで１時間加熱した。次いで、その溶液を１３０Ｃで１時間加熱した。最後に、その温度を１４０℃に上げ、さらに２時間加熱した。その反応混合物を冷却し、その反応混合物にＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、それを８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、６．１ｍｇ（５６％収率）の所望の生成物である化合物１２７を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２０）．H1NMR  (CDCl3)δ8.16  (1H,  m),  7.92  (1H,  s),  7.65  (3H,  m),  2.68  (3H,  s),
2.46  (3H,  s)。
実施例６１：化合物１３３の合成：
【化１４５】
2020011998.tif 000146
【０３４５】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のイソ酪酸（１９μＬ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において２時間撹拌した。次いで、その溶液を、上に記載されたオキシム誘導体（１２ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに移し、７０℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳは、その反応が不完全であることを示した。別のバッチの試薬（イソ酪酸およびＣＤＩ）を調製し、上記反応混合物に加え、それを７０℃でさらに１時間加熱した。ＬＣＭＳは、すべての出発物質が消費されたことを示した。溶媒を蒸発させ、粗材料をイソ酪酸（１ｍＬ）に懸濁し、１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、６．７ｍｇ（７１％）の所望の生成物である化合物１３３を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４８。
H1NMR  (CDCl3)δ8.16  (1H,  m),  7.92  (1H,  s),  7.65  (3H,  m),  3.32  (1H,  m),  2.46  (3H,  s),  1.5  (6H,  d,  J=7Hz)。
実施例６２：化合物１２６の合成：
【化１４６】
2020011998.tif 000147
【０３４６】
アセトアミドオキシムを、使用する前に、トルエンと３回共沸した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアセトアミドオキシム（２４ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、油分散体としてのＮａＨ６０％（１３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において１５分間撹拌した。化合物３（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。そのエステルを含むバイアルをＤＭＦ（１ｍＬ）ですすぎ、それをその反応混合物に加えた。得られた茶色懸濁液を室温において３０分間撹拌し、次いで、７０℃で２時間加熱した。その懸濁液を水でクエンチし、その溶液を冷蔵庫内で一晩維持した。その固体を複数回の濾過によって回収することにより、１６ｍｇ（３１％収率）の生成物である化合物１２６を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２０．H1NMR  (CDCl3)δ8.18  (1H,  m),  7.94  (1H,  s),  7.67  (3H,  m),  2.51  (3H,  s),  2.46  (3H,  s)。
実施例６３：化合物１２５の合成：
【化１４７】
2020011998.tif 000148
【０３４７】
ＴＨＦ（０．３ｍＬ）およびＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の、化合物３から得られたカルボン酸（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において１６時間撹拌した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、３１．２ｍｇ（８８％収率）の橙色固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２５。
【０３４８】
−７８℃に冷却されたＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の上記Ｗｅｉｎｒｅｂアミド誘導体（３１．２ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、３Ｍ臭化エチルマグネシウム（０．３１ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を−１０℃未満で６０分間にわたって撹拌した。次いで、それを飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中の８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、１１．１ｍｇ（４１％収率）の生成物である化合物１２５を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９４．H1NMR  (CDCl3)δ8.15  (1H,  m),  7.76  (1H,  s),  7.65  (3H,  m),  3.08  (2H,  q,  J=7Hz),  2.44  (3H,  s),  1.22  (3H,  t,  J=7Hz)。
実施例６４：化合物１３２の合成：
【化１４８】
2020011998.tif 000149
【０３４９】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のイソブチロニトリル（２．６ｍＬ；２９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（２．０１ｇ，２９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４ｇ，２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残渣をトルエンと共蒸発させた。粗材料をＥｔＯＨで洗浄し、濾過することにより、塩化ナトリウムを除去した。その濾液を蒸発させ、トルエンと数回、共蒸発させ、真空下で乾燥することにより、２ｇ（６９％）のＮ−ヒドロキシブチルアミジンを得た。
【０３５０】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシブチルアミジン（４７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、油分散体としてのＮａＨ６０％（１８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。
その懸濁液を室温において３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物３（４７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温において３０分間撹拌し、次いで、７０℃で２時間加熱した。１時間後、５０％の変換しか観察されなかった。さらに１時間後、変化は観察されなかった。上に記載されたような試薬（Ｎ−ヒドロキシブチルアミジンおよびＮａＨ）をさらに調製し、上記反応混合物に加え、それをさらに４０分間加熱した。この時点において、ＬＣＭＳは、その反応が完了したことを示した。その懸濁液を水でクエンチした。いくらかのＭｅＯＨを加えることにより、完全な溶解を助け、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム，ＥｔＯＡｃで溶出）によって、２０ｍｇ（３８％収率）の生成物である化合物１３２を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４８．H1NMR  (CDCl3)δ8.18  (1H,  d,  J=8Hz),  7.93  (1H,  s),  7.69  (3H,  m),  3.22  (1H,  m),  2.46  (3H,  s),  1.43  (6H,  d,  J=9.5Hz)。
実施例６５：化合物１６１の合成：
【化１４９】
2020011998.tif 000150
【０３５１】
氷浴を用いて冷却されたＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物３から得られた酸（９０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０８ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＮＢＳ（１１４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において１８時間撹拌した。その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム，ＥｔＯＡｃで溶出）によって、５４ｍｇ（５３％収率）の生成物が得られた。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３１６。
【０３５２】
ジオキサン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）中の臭化物誘導体（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳ−アセチレン（７１μＬ，０．５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１１０℃で６時間加熱した。さらなるＰｄ触媒（７ｍｇ）およびＴＭＳ−アセチレン（０．２ｍＬ）を加え、その反応混合物をさらに１２時間加熱した。この時点において、ＬＣＭＳは、約８０％の変換を示した。さらなるＰｄ触媒（７ｍｇ）およびＴＭＳ−アセチレン（０．２ｍＬ）を加え、その反応混合物をさらに１２時間加熱した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。次いで、その反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、２３ｍｇ（６９％収率）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３４。
【０３５３】
ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）中のアルキン誘導体（２３ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）の溶液に、０ＣのＫＯＨ（４ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１６時間にわたって室温に加温した。その反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（２×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、それを分
取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、８．１ｍｇ（４５％収率）の生成物である化合物１６１を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２６２．H1NMR  (CDCl3)δ8.13  (1H,  m),  7.76  (1H,  s),  7.62  (3H,  m),  4.09  (2H,
bs),  3.28  (1H,  s),  2.44  (3H,  s)。
実施例６６：化合物１４６の合成：
【化１５０】
2020011998.tif 000151
【０３５４】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−アミノ−２−メチルアクロレイン（６５ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、油分散体としてのＮａＨ６０％（３０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において１５分間撹拌した。化合物１１５（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を６５℃で３時間加熱した。その反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、水を加えた。その反応混合物を冷蔵庫内で一晩保管した。その固体を濾過によって回収することにより、２７．５ｍｇ（４４％収率）の白色固体化合物１４６を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３０．H1NMR  (CDCl3)δ8.66  (2H,  s),  8.15  (1H,  m),  7.89  (1H,  s),  7.65  (3H,  m),  2.44  (3H,  s),  2.36  (3H,  s)。
実施例６７：化合物１５３の合成：
【化１５１】
2020011998.tif 000152
【０３５５】
ジクロロエタン（０．２ｍＬ）中の、化合物３から得られた酸（３０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１ｍＬ；１３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０μＬ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。溶媒を除去した。粗材料を真空下で乾燥した。粗材料をイソプロパノール（２ｍＬ）に懸濁し、室温において１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、メタノールと共蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、７．２ｍｇ（２１％収率）の生成物である化合物１５３を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２４．H1NMR  (CDCl3)δ8.15  (1H,  d,  J=8Hz),
7.81  (1H,  s),  7.64  (3H,  m),  5.32  (1H,  q,  J=7Hz),  2.45  (3H,  s),  1.43  (6H,  d,  J=7Hz)。
スキーム２２
【化１５２】
2020011998.tif 000153
実施例６８：化合物１１６の合成：
【化１５３】
2020011998.tif 000154
【０３５６】
ニトリル置換イミダゾール誘導体に至る代替経路も行った。一例として、スキーム２２に示されているように、化合物１１６をイミノ誘導体から調製した。ＤＭＦ（７ｍＬ）中のイソシアノアセトニトリル（２０６ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下において−５０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（３２０ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−５０℃で１時間撹拌した。イミノ誘導体（上記のスキーム２１に示されたイミノ誘導体と同一の形式で調製されたもの）（３５０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を−５０℃においてゆっくり加えた。その混合物を、１６時間にわたって室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、２３０ｍｇ（７０％収率）の生成物である化合物１１６を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２８１．H1NMR  (CDCl3)δ7.92  (1H,  dd,  J=3,  8.5Hz),  7.81  (1H,  s),  7.61  (1H,  dd,  J=4.5,  9Hz),  7.38  (1H,  m),  2.47  (3H,  s)。
実施例６９：化合物１４５の合成：
【化１５４】
2020011998.tif 000155
【０３５７】
ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中のシアン化物誘導体化合物１１６（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（１７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を８０℃で３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。固体沈殿物を濾過によって回収することにより、３７．８ｍｇ（６８％収率）の所望のアミノオキシム生成物を得た。［Ｍ＋１］＝３１４。
【０３５８】
無水酢酸（０．５ｍＬ）中のアミドオキシム（１０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１４０Ｃで４時間加熱した。その反応混合物を冷却し、その反応混合物にＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、それを８０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、６．６ｍｇ（６１％収率）の所望の生成物である化合物１４５を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３８．H1NMR  (CDCl3)δ7.91  (1H,  dd,  J=3.5,  8.5Hz),  7.89  (1H,  s),  7.65  (1H,  dd,  J=5.5,  10Hz),
7.35  (1H,  m),  2.69  (3H,  s),  2.45  (3H,  s)。
実施例７０：化合物１４９の合成：
【化１５５】
2020011998.tif 000156
【０３５９】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のイソ酪酸（３０μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において２時間撹拌した。上記アミドオキシム誘導体（１０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を７０Ｃで４５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料をイソ酪酸（１ｍＬ）に懸濁し、１３０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、１０．６ｍｇ（９１％）の所望の生成物である化合物１４９を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３６６．H1NMR  (CDCl3)δ7.90  (1H,  dd,  J=3.5,  9Hz),  7.89  (1H,  s),  7.66  (1H,  dd,  J=4.5,  8.5Hz),  7.36
(1H,  m),  3.32  (1H,  q,  J=6.5Hz),  2.46  (3H,  s),  1.49  (6H,  d,  J=8Hz)
。
実施例７１：化合物１５０の合成：
【化１５６】
2020011998.tif 000157
【０３６０】
無水トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）中の上記アミドオキシム（１０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、１１．８ｍｇ（９４％）の所望の生成物である化合物１５０を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３９２．H1NMR
(CDCl3)δ7.92  (2H,  m),  7.69  (1H,  dd,  J=5.5,  9.5Hz),  7.39  (1H,  m),  2.45  (3H,  s)。
実施例７２：化合物１５１の合成：
【化１５７】
2020011998.tif 000158
【０３６１】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のギ酸（１２μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１６ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において２時間撹拌した。上記アミドオキシム誘導体（１０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を７０℃で４５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料をギ酸（１ｍＬ）に懸濁し、６０℃で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、２．１ｍｇ（２０％）の所望の生成物である化合物１５１を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２４．H1NMR  (CDCl3)δ8.83  (1H,  s),  7.92  (1H,  dd,  J=3.5,  8Hz),  7.91  (1H,  s),  7.65  (1H,  dd,  J=4.5,  9Hz),  7.37  (1H,  m),  2.45  (3H,  s)。
実施例７３：化合物１５５の合成：
【化１５８】
2020011998.tif 000159
【０３６２】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のプロピオン酸（２２μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１４ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において１時間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の上記アミドオキシム誘導体（１０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を７０℃で９０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料をプロピオン酸（１ｍＬ）に懸濁し、１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、
９．４ｍｇ（９４％）の所望の生成物である化合物１５５を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３５２.H1NMR  (CDCl3)δ7.91  (1H,  dd,  J=2,  8.5Hz),  7.88  (1H,  s),  7.65  (1H,
dd,  J=6,  9.5Hz),  7.36  (1H,  m),  3.01  (2H,  q,  J=8.5Hz),  2.46  (3H,  s),  1.48  (3H,  t,  J=8.5Hz)。
実施例７４：化合物１６０の合成：
【化１５９】
2020011998.tif 000160
【０３６３】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のピバル酸（３０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１４ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において１時間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の上記アミドオキシム誘導体（１０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を７０℃で９０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を酢酸（１ｍＬ）に懸濁し、３時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、粗材料を分取ＴＬＣ（溶出系：ヘキサン類中の８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、７．４ｍｇ（６７％）の所望の生成物である化合物１６０を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８０．H1NMR  (CDCl3)δ7.90  (1H,  dd,  J=2.7,  9Hz),  7.88  (1H,  s),  7.65  (1H,  dd,  J=4.5,  9Hz),  7.35  (1H,  m),  2.47  (3H,  s),  1.53  (9H,  s)。
実施例７５：化合物１４３の合成：
【化１６０】
2020011998.tif 000161
【０３６４】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−５０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルメチル（Ｔｏｌｕｅｎｅｓｌｆｏｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）イソシアニド（７６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−５０℃で１時間撹拌した。スキーム２２からのイミノ誘導体（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６時間にわたって室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出）に続いて、分取ＴＬＣ（溶出系：ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって、２２．２ｍｇ（３０％収率）の白色固体である化合物１４３を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４１０。
H1NMR  (CDCl3)δ7.91  (2H,  d,  J=8Hz),  7.87  (1H,  dd,  J=2.5,  8.5Hz),  7.74
(1H,  s),  7.65  (1H,  dd,  J=5.5,  9Hz),  7.34  (3H,  m),  2.50  (3H,  s),  2.42  (3H,  s)。
実施例７６：化合物１４４の合成：
【化１６１】
2020011998.tif 000162
【０３６５】
３−エトキシメタクロレイン（１００ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）に、メタノール（１．３ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）中の７Ｎアンモニアを加えた。その溶液を室温において１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、３−アミノ−２−メチルアクロレインに対応する粗黄色固体をさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０３６６】
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３−アミノ−２−メチルアクロレイン（７ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に油分散体としてのＮａＨ６０％（６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において１５分間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のシアン化物誘導体（２２ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を６５℃で１時間加熱した。上に記載されたように、試薬の新たなバッチを、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、３−アミノ−２−メチルアクロレイン（２０ｍｇ）およびＮａＨ（２０ｍｇ）を用いて調製し、上記反応混合物に加え、それを６５℃でさらに１時間加熱した。ＬＣＭＳは、その反応の完了を示した。その反応混合物をメタノールでクエンチした。溶媒を蒸発させた。粗材料を水に懸濁し、固体を濾過によって回収することにより、５．２ｍｇ（１９％収率）の薄赤色固体化合物１４４を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４８．H1NMR  (CDCl3)δ8.67  (2H,  s),
7.90  (1H,  d,  J=9.5Hz),  7.85  (1H,  s),  7.65  (1H,  dd,  J=4.5,  9Hz),  7.34  (1H,  m),  2.44  (3H,  s),  2.36  (3H,  s)。
スキーム２３
【化１６２】
2020011998.tif 000163
実施例７７：化合物１２１の合成：
【化１６３】
2020011998.tif 000164
【０３６７】
０℃の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール，（２．０３ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．６ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）を加えた。すべてのトリアゾールが溶解したら、ＰＯＣｌ３（０．８２ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）および化合物１６’（１ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を油浴において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を、氷浴を用いて冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、１．０５ｇ（８８％収率）の橙色固体を得て、それを次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３２４。
【０３６８】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６９６ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（０．７５ｍＬ，６．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その混合物を−５０℃で１時間撹拌した。工程１からの上記粗生成物（１ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間にわたって室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで８回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、９５０ｍｇ（８３％収率）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３６８。
【０３６９】
窒素雰囲気下、室温において撹拌された無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のジエステル（２００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，０．６６ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下において２４時間撹拌した。その反応混合物にＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）の混合物を加え、それを濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、シリカゲルを加えた。揮発性溶媒を蒸発させた後、固体をＲｅｄｉＳｅｐ４ｇシリカ−ゲルカラムに充填した。所望の生成物を１０：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出した。ジオールを固体として得た（６０ｍｇ，３９％収率）。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２８４。
【０３７０】
そのジオール（６０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＡｃＯＨ中ＨＢｒ３３％に懸濁し、８０℃で１８時間加熱した。その溶液を、氷浴を用いて冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えた。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０８。
【０３７１】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジアルキルブロミド誘導体（０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、湿１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下で６０時間撹拌した。その懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、複数回の分取ＴＬＣ（溶出系：ＥｔＯＡｃ中の３％ＭｅＯＨ）によって
精製することにより、６．２ｍｇ（２工程で１２％の収率）の所望の生成物である化合物１２１を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２５２．H1NMR  (CDCl3)δ8.09  (1H,  m),  7.74  (1H,  s),  7.56  (3H,  m),  7.90  (2H,  m),  2.42  (3H,  s),  2.29  (3H,  s)。
実施例７８：化合物１３５の合成：
【化１６４】
2020011998.tif 000165
【０３７２】
以下のとおり、化合物１２１と類似の様式で化合物１３５を合成した：０℃の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（９５２ｍｇ，１３．８ｍｍｏｌ）の溶液にｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．６ｍＬ，１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。すべてのトリアゾールが溶解したら、ＰＯＣｌ３（０．４５ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）およびラクタムエステル（１ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を油浴において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を、氷浴を用いて冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、１．０３ｇ（８７％収率）の橙色固体を得て、それを次の工程においてそのまま使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４２。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（６５８ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−５０℃に冷却した。イソシアノ酢酸エチル（０．７１ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その混合物を−５０℃で１時間撹拌した。工程１からの上記粗生成物（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１８時間にわたって室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで８回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、１．０２ｇ（９０％収率）の生成物を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８６。
【０３７３】
窒素雰囲気下、室温において撹拌された無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中のジエステル（６００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，３．１ｍＬ，６．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気下において２４時間撹拌した。その反応混合物にＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物を加え、それを濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶かし、シリカゲルを加えた。揮発性溶媒を蒸発させた後、固体をＲｅｄｉＳｅｐ１２ｇシリカ−ゲルカラムに充填した。所望の生成物を１０：１ｖ／ｖＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで溶出した。ジオールを固体として得た（１８７ｍｇ，４０％収率）。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３０２。
【０３７４】
そのジオール（８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＡｃＯＨ中ＨＢｒ３３％に懸濁し、８０℃で４８時間加熱した。その溶液を、氷浴を用いて冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をゆっくり加えた。その溶液を抽出し（３×）、合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、濃縮し、トルエンと共蒸発することにより、１００ｍｇ（８８％収率）のベージュの固体を得て、それをさらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２６。
【０３７５】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジアルキルブロミド誘導体（７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、得られた懸
濁液を水素雰囲気下で４８時間撹拌した。その懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を複数回の分取ＴＬＣ（溶出系１：ヘキサン類中の７５％ＥｔＯＡｃ；溶出系２：ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ；溶出系３：ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、４．１ｍｇ（１０％収率）の所望の生成物である化合物１３５を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２７０．H1NMR  (CDCl3)δ7.84  (1H,  dd,  J=2.5,  9Hz),  7.70  (1H,
s),  7.54  (1H,  dd,  J=5,  8Hz),  7.30  (1H,  m),  2.42  (3H,  s),  2.28  (3H,  s)。
実施例７９：化合物１３４の合成：
【化１６５】
2020011998.tif 000166
【０３７６】
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の、８０℃で加熱された、スキーム２３に記載されたＲ＝Ｈであるジアルキルブロミド誘導体（３０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、調製されたばかりのＮａＯＥｔ  ２Ｍ溶液（７５μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を１０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗材料をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（溶出系：ＥｔＯＡｃ）によって精製することにより、３．１ｍｇ（１２％収率）の所望の生成物である化合物１３４を得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４０。
スキーム２４
【化１６６】
2020011998.tif 000167
実施例８０：化合物１３７の合成：
【化１６７】
2020011998.tif 000168
【０３７７】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（６．６ｇ，３５．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．２２ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．０ｇ，３９．２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１０．２ｇ，５３．５ｍｍｏｌ）を加えた。約１５分間撹拌した後、その反応混合物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシベンジルアミン（５．９６ｇ，３５．６６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温において１６時間撹拌した。その反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、真空中で溶媒を除去することにより、黄色がかった固体を得た。ｗｔ：９．３ｇ（７８％）．ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３３５。
【０３７８】
ＲＴのＨＯＡｃ／ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２５／１００／５０／２５ｍＬ）の溶媒混合物に懸濁され、撹拌されたニトロベンゼンアナログ（９．３ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）に、Ｚｎ粉末を加えた。その混合物を２０時間にわたって７０℃に加熱し、冷却し、濾過した。固体をＴＨＦですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮した。ｐＨが７〜８に達するまで、得られたスラリーに飽和ＮａＨＣＯ３を過剰な泡沫が形成されないようにゆっくり慎重に加えた。その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、粗アミン生成物を暗褐色の粘着性ペースト状物として得た。ｗｔ：８．７ｇ。
【０３７９】
ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中の上記からのアニリン（８．７ｇ）の溶液に、トリエチルアミン（３．３７ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、氷浴を用いて冷却し、窒素雰囲気下においてブロモアセチルクロリド（４．８１ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り除き、その混合物を７２時間、撹拌したままにした。その反応混合物を真空中で濃縮し、得られたスラリーをＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で処理した。生成物である沈殿物を濾過によって回収し、乾燥することにより、５．６ｇの生成物を茶色固体として得た。Ｅｔ２Ｏ層を水層から分離し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、５．３ｇのさらなる生成物を泡沫状茶色固体として得た。合計ｗｔ：１１ｇ（１００％）。
【０３８０】
ＤＭＦ（５５０ｍＬ）中の臭化物（１１ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．１ｇ，５１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を５０℃で４８時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、無機固体を濾別した。濾液を真空中で濃縮し、水／ＭｅＯＨ（６０／１０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭで抽出し（３×）；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して溶媒を除去した後、ＤＣＭ中の５〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、３．２ｇ（３６％）の７員ラクタムを茶色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３４５。
【０３８１】
−２０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解され、撹拌されたラクタ
ム（１．３２ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）に、ｔ−ＢｕＯＫ（０．６４５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。−２０℃で３０分間撹拌した後、クロロリン酸ジエチル（１．１９ｍＬ，６．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を、−２０℃から２０℃に加温しながら３時間撹拌した。その反応混合物を−７８℃に冷却し、それにイソシアノ酢酸エチル（０．７９１ｍＬ，６．８９ｍｍｏｌ）を加えた後、ｔ−ＢｕＯＫ（０．６４５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、温度がＲＴに達しながら、撹拌を一晩続けた。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）；合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、粗生成物を得て、それを、ＤＣＭ中の１５〜１００％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、ｗｔ：０．８６１ｇ（４７％）の茶色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４０。
【０３８２】
０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中の上記からのイミダゾールエステル（８６１ｍｇ）に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３４５ｍＬ）を加えた。その混合物をＲＴに加温し、３時間撹拌し、次いで、濃縮することにより、残渣を得て、それをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。それに、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を加えた後、２０分間撹拌した。上部の水層のｐＨは、塩基性であると判定され、それを分離し、ＤＣＭで抽出し（３×）；合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、０．５８ｇ（１００％）のラクタムを黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝２９０。
【０３８３】
窒素下のクロロベンゼン（２．５ｍＬ）中で撹拌している、ラクタム（２０９．１ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（２３４．７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）に、ＰＯＣｌ３（１３３．０ｍｇ，０．８６７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を１３５℃で２時間加熱した。室温に冷却したら、フェノキシ酢酸ヒドラジド（１８９．０ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（０．４５５ｍＬ）を加えた。その反応物を室温において３０分間撹拌し、次いで、１００℃で６０分間加熱した。その反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）を加え、酢酸エチルで３回抽出し；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して濃縮した後、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨを用いるＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィーによって生成物を単離した。黄色がかった薄膜状固体としてのｗｔ：１１６．７ｍｇ（３６％）の化合物１３７。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２０。
実施例８１：化合物１５６の合成：
【化１６８】
2020011998.tif 000169
【０３８４】
ＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ（合計６．０ｍＬ，６／５／１比）の溶媒系中のエチルエステル化合物１３７（２４４．２ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）を、ＲＴにおいて４時間、ＬｉＯＨ（６９．７ｍｇ，２．９１ｍｍｏｌ）で処理し、真空中で濃縮し、ｐＨ約３に酸性化し、沈殿物を濾過によって回収した。水で洗浄し、乾燥した後、１７９．３ｍｇ（７９％）の酸を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３９２。
【０３８５】
ＲＴのＤＣＭ（０．１ｍｌ）中で撹拌している上記酸（１０．８ｍｇ，０．０２７６ｍ
ｍｏｌ）に、ＥＤＣＩ（２１．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．７ｍｇ，０．０５５２ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（１３．２ｍｇ，０．２２１ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し；水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。その濃縮物を濾過し、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣで精製することにより、８．７ｍｇ（７３％）のイソプロピルエステル化合物１５６を黄色がかった泡沫状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３４。
実施例８２：化合物１３８の合成：
【化１６９】
2020011998.tif 000170
【０３８６】
アセトアミドオキシム（１０．７ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ）をトルエンと４回共沸し、エチルエステル化合物１３７（９．５ｍｇ，０．０２２６ｍｍｏｌ）に加えた。ＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加えた後、ＮａＨ６０％油懸濁物（４．５ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、次いで、７０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却し、溶媒を真空中で除去し、水（１．５ｍＬ）を加えることにより、その反応物をクエンチし、２０分間撹拌し、４℃に冷却した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥することにより、５．２ｍｇ（５９％）のオキサジアゾール生成物である化合物１３８を淡黄色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３０。
実施例８３：化合物１４１の合成：
【化１７０】
2020011998.tif 000171
【０３８７】
実施例８２に記載されたものと類似した合成経路において、アセトアミドオキシムの代わりにイソブチルアミドオキシムを使用して、実施例８３の化合物を合成することにより、実施例８３の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５８。
実施例８４：化合物１５７の合成：
【化１７１】
2020011998.tif 000172
【０３８８】
ＲＴのＤＣＭ（０．７ｍＬ）中で撹拌している、上記の実施例８１において調製された
酸（６０．２ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）に、カルボニルジイミダゾール（４９．９ｍｇ，０．３０８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を４０分間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、アンモニア（０．１１２ｍｌ）を加え、撹拌を一晩続けながらＲＴに加温した。その反応物を濃縮し、水（８ｍＬ）を加え、３０分間十分撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥することにより、５１．１ｍｇ（８５％）の１級アミドを茶色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３９１。
【０３８９】
上記からのアミド（５１．１ｍｇ）を、９０℃の１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２００．８ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）で１４時間処理した。ＲＴに冷却したら、その反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で慎重にクエンチし、２０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥することにより、４０．９ｍｇ（８５％）のニトリル生成物である化合物１５７を茶色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３７３。
実施例８５：化合物１４７の合成：
【化１７２】
2020011998.tif 000173
【０３９０】
丸底フラスコ内の上記ニトリル（４５．８ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）に、塩酸ヒドロキシルアミン（１４．５ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２．３ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）、エタノール（０．６ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を８０℃で３０分間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。得られたスラリーを水（１．５ｍＬ）で処理し、超音波処理することにより、混合を助け、ＲＴで１時間撹拌した後、４℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、冷水（１ｍＬ）で洗浄し、乾燥することにより、４０．８ｍｇ（８２％）の付加物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０６。
【０３９１】
イソ酪酸（３１．４ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（２８．４ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）で２時間処理した。上記Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド付加物（１１．８ｍｇ，０．０２９１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をＲＴで３０分間撹拌した。さらなるイソ酪酸（０．５ｍＬ）を加え、その反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×）；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮された濾液の分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）によって、１１．２ｍｇ（８４％）のオキサジアゾール化合物１４７を白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５８。
実施例８６：化合物１４８の合成：
【化１７３】
2020011998.tif 000174
【０３９２】
実施例８５に記載されたものと類似した合成経路において、イソ酪酸の代わりに酢酸を使用して、実施例８６の化合物を合成することにより、実施例８６の化合物を白色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４３０。
実施例８７：化合物１５８の合成：
【化１７４】
2020011998.tif 000175
【０３９３】
実施例８５に記載されたものと類似した合成経路において、イソ酪酸の代わりにプロピオン酸を使用して、実施例８７の化合物を合成することにより、実施例８７の化合物を白色固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４４。
実施例８８：化合物１５９の合成：
【化１７５】
2020011998.tif 000176
【０３９４】
無水トリフルオロ酢酸（１９６．９ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ）を、ＲＴのＴＨＦ（０．２ｍＬ）に懸濁され、撹拌された上記Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド付加物（１９．０ｍｇ，０．０４６９ｍｍｏｌ）に加えた。３０分間撹拌した後、その反応物を１時間７０℃に加熱し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、それに飽和ＮａＨＣＯ３を加え、３０分間撹拌した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１×）；合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、ペースト状物を得て、それにｎＢｕＯＨ（５ｍｌ）およびＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）を加えた。これを１１５℃で１６時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮された濾液の分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨ）によって、１１．５ｍｇ（５１％）の所望のトリフルオロメチルオキサジアゾールアナログ化合物１５９を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４８４。
スキーム２５
【化１７６】
2020011998.tif 000177
実施例８９：化合物１６２の合成：
【化１７７】
2020011998.tif 000178
【０３９５】
−２０℃のＴＨＦ（２．９ｍｌ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）中で撹拌しているラクタム６２（５０３．４ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）に、ｔＢｕＯＫ（２４０．２ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌した後、クロロリン酸ジエチル（３７７．７ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を３時間かけて８℃にゆっくり加温した後、−２０℃に冷却した。２．２６ｍＬ（２．２６ｍｍｏｌ）のオキサジアゾールイソシアネート（ＪＭＣ，１９９６，３９，１７０を参照のこと；１Ｍ  ＴＨＦ溶液として調製されたもの）を加えた。その反応混合物をさらに−７８℃に冷却し、ｔＢｕＯＫ（２３８．４ｍｇ）を加え、その反応物を一晩ゆっくりＲＴに加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して濃縮したら、生成物を、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離することにより、２４６．０ｍｇのイミダゾール生成物を黄色がかった固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４６２。
【０３９６】
上で得られたイミダゾール（２４６．０ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた後、トリフルオロメチルスルホン酸（１６０．０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、その反応物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し；水層を分離し、ＤＣＭで抽出し（２×）；合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、真空中で溶媒を除去することにより、２０８．７ｍｇの粗ラクタム生成物を黄色がかった薄片状固体として得た。［Ｍ＋１］＝３１２。
【０３９７】
窒素雰囲気下のクロロベンゼン（０．４５ｍＬ）中で撹拌している、上で得られたラクタム（２２．５ｍｇ，０．０７２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（５１．８ｍｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（２９．９ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１３５℃で３時間加熱し、次いで、ＲＴに
冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（７５．７ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）およびフェノキシ酢酸ヒドラジド（５０．１ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１００℃で１４時間加熱し、ＲＴに冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃとに分割した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し；合わせたＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して濃縮したら、ＥｔＯＡｃ中の０〜１０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物である化合物１６２を黄色がかった固体として単離した。Ｗｔ：１１．８ｍｇ（３７％）．ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４４２。
実施例９０：化合物１６３の合成：
【化１７８】
2020011998.tif 000179
【０３９８】
実施例８９に記載されたものと類似した合成経路において、フェノキシ酢酸ヒドラジドの代わりに４−フルオロフェノキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例９０の化合物を合成することにより、実施例９０の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４６０。
実施例９１：化合物１６４の合成：
【化１７９】
2020011998.tif 000180
【０３９９】
実施例８９に記載されたものと類似した合成経路において、フェノキシ酢酸ヒドラジドの代わりにメトキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例９１の化合物を合成することにより、実施例９１の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３８０。
実施例９２：化合物１６５の合成：
【化１８０】
2020011998.tif 000181
【０４００】
ベンジルオキシ酢酸ヒドラジドの調製：カルボニルジイミダゾール（１．５２ｇ，９．３９ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中で撹拌しているベンジルオキシ酢酸（１．２ｇ，７．２２ｍｍｏｌ）に加えた。氷浴を取り除き、撹拌を１時間続けた。得られた
濁った溶液を、ＲＴのＴＨＦ（４０ｍＬ）中で撹拌しているヒドラジン（０．９２７ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）に加えた。１６時間後、その反応混合物を濃縮してスラリーにし、それに水（１２０ｍＬ）を加え、ＤＣＭで抽出し（３×）；合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、０．９０８ｇ（７０％）のヒドラジドを透明の粘稠性油状物として得た。これを、使用する前に、トルエンと数回、共沸した。実施例８９に記載されたものと類似した合成経路において、フェノキシ酢酸ヒドラジドの代わりにベンジルオキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例９２の化合物を合成することにより、実施例９２の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４５６。
実施例９３：化合物１６６の合成：
【化１８１】
2020011998.tif 000182
【０４０１】
上記からの化合物１６５（５８．５ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１０％Ｐｄ−Ｃ（触媒）で２時間処理した。触媒を、セライトでの濾過により除去した。その濾液に、濃ＨＣｌ（０．８９ｍＬ）を加え、その混合物をＲＴで１６時間撹拌した。過剰量のＮａ２ＣＯ３（水溶液）を加え、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）；合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮された濾液の、ＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣによって、１４．９ｍｇの１級アミド（［Ｍ＋１］＝４１７）を黄色がかった固体として得た。この１級アミドを、９０℃の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中のオキシ塩化リン（５４．９ｍｇ，０．３５８ｍｍｏｌ）で１４時間処理した。冷却したら、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し；水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出し（１×）、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮された濾液の、ＥｔＯＡｃ中の５％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣによって、５．２ｍｇの所望のニトリル生成物である化合物１６６を白色針状物として得た。［Ｍ＋１］＝３９９。
スキーム２６
【化１８２】
2020011998.tif 000183
実施例９４：化合物１６９の合成：
【化１８３】
2020011998.tif 000184
【０４０２】
−２０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中で撹拌しているラクタム６２（２．２３ｇ，６．２４ｍｍｏｌ）に、ｔＢｕＯＫ（１．０５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、クロロリン酸ジエチル（１．６６ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物を３時間かけて８〜１０℃にゆっくり加温した後、−２０℃冷却した。１０．０ｍｌ（１０．０ｍｍｏｌ）のオキサジアゾールイソシアネート（ＪＭＣ，１９９６，３９，１７０を参照のこと；１Ｍ  ＴＨＦ溶液として調製したもの）を加えた。その反応混合物をさらに−７８℃に冷却し、ｔＢｕＯＫ（１．０５ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をゆっくり一晩ＲＴに加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して濃縮したら、生成物を、ＤＣＭ中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって単離することにより、１．０７ｇ（３５％）のイミダゾール生成物を黄色がかった泡沫状固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４９０。
【０４０３】
上で得られたイミダゾール（１．０７ｇ，２．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１１ｍＬ）中で撹拌した。トリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）を加えた後、トリフルオロメチルスルホン酸
（０．６５６ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。４時間撹拌した後、その反応物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し；水層を分離し、ＤＣＭで抽出し（２×）；合わせたＤＣＭ溶液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、真空中で溶媒を除去することにより、０．８７２ｇの粗ラクタム生成物を茶色がかった固体として得た。［Ｍ＋１］＝３４０。
【０４０４】
窒素雰囲気下のクロロベンゼン（０．６０ｍＬ）中で撹拌している、上で得られたラクタム（４５．０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（８９．６ｍｇ，０．６６３ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（５１．０ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１３５℃で３時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１３７．５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）およびメトキシ酢酸ヒドラジド（８３．１ｍｇ，０．７９８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１００℃で４時間加熱し、ＲＴに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して濃縮したら、ＥｔＯＡｃ中の０〜１３％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物である化合物１６９を茶色がかった固体として単離した。Ｗｔ：１４．３ｍｇ（２６％）．ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４０８。
実施例９５：化合物１７１の合成：
【化１８４】
2020011998.tif 000185
【０４０５】
実施例９４に記載されたものと類似した合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりにフェノキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例９５の化合物を合成することにより、実施例９５の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４７０。
実施例９６：化合物１７２の合成：
【化１８５】
2020011998.tif 000186
【０４０６】
実施例９４に記載されたものと類似した合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりに４−フルオロ−フェノキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例９６の化合物を合成することにより、実施例９６の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４８８。
実施例９７：化合物１７３の合成：
【化１８６】
2020011998.tif 000187
【０４０７】
実施例９４に記載されたものと類似した合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりにエトキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例９７の化合物を合成することにより、実施例９７の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４２２。
実施例９８：化合物１７４の合成：
【化１８７】
2020011998.tif 000188
【０４０８】
実施例９４に記載されたものと類似した合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりに２−フルオロ−フェノキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例９８の化合物を合成することにより、実施例９８の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４８８。
実施例９９：化合物１７５の合成：
【化１８８】
2020011998.tif 000189
【０４０９】
実施例９４に記載されたものと類似した合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりに２−クロロ−フェノキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例９９の化合物を合成することにより、実施例９９の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝５０４。
実施例１００：化合物１７６の合成：
【化１８９】
2020011998.tif 000190
【０４１０】
３−ピリジルオキシ酢酸ヒドラジドの調製：イソプロピルアルコール（３５ｍＬ）中の、エチル３−ピリジルオキシアセテート（０．５０ｇ，２．７６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン（０．３１ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で３０時間加熱し、冷却し、真空中で濃縮した。得られた白色固体を少量の飽和ＮａＣｌ溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して、溶媒を除去することにより、１７７ｍｇの所望の酢酸ヒドラジドを白色固体として得た。残留水分をトルエンと共沸することによって除去した。実施例９４に記載されたものと類似した合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりに３−ピリジルオキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例１００の化合物を合成することにより、実施例１００の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４７１。
実施例１０１：化合物１７７の合成：
【化１９０】
2020011998.tif 000191
【０４１１】
実施例９４に記載されたものと類似した合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりに１−ナフトキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例１０１の化合物を合成することにより、実施例１０１の化合物をオフホワイトの固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝５２０。
実施例１０２：化合物１７９の合成：
【化１９１】
2020011998.tif 000192
【０４１２】
実施例９４に記載されたものと類似した合成経路において、メトキシ酢酸ヒドラジドの代わりに３−フルオロフェノキシ酢酸ヒドラジドを使用して、実施例１０２の化合物を合成することにより、実施例１０２の化合物を黄色がかった固体として得た：ＭＳ：［Ｍ＋１］＝４８８。
実施例１０３：化合物１７８の合成：
【化１９２】
2020011998.tif 000193
【０４１３】
窒素雰囲気下のクロロベンゼン（０．７０ｍｌ）中で撹拌している、上記オキサジアゾリルイミダゾールラクタム（５７．５ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−トルイジン（１１４．６ｍｇ，０．８４７ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（６４．８ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１３５℃で３時間加熱し、次いで、ＲＴに冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（１７４．７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（０．３ｍｌ）および２−ヒドロキシ酢酸ヒドラジド（９１．３ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をＲＴで２０分間撹拌し、次いで、５０℃で１時間加温した後、８０℃で１時間加熱し、その後、最後に１００℃で一晩加熱した。ＲＴに冷却したら、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮された濾液の、ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＭｅＯＨの勾配溶出を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望のヒドロキシメチルトリアゾール生成物を黄色がかった固体として得た。Ｗｔ：１８．１ｍｇ（２７％）．ＭＳ：［Ｍ＋１］＝３９４。
【０４１４】
ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中で撹拌している、上記からのヒドロキシメチルトリアゾール（１８．１ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）、シクロペンチルブロミド（２７４．０ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（１６．５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％懸濁物；１８．４ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、その反応物を１００℃で６時間加熱し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮された濾液の、ＥｔＯＡｃ中の８％ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣによって、５．５ｍｇ（２６％）の所望のエーテル化合物１７８を黄色がかった固体として得た。［Ｍ＋１］＝４６２。
スキーム２７
【化１９３】
2020011998.tif 000194
実施例１０４：化合物１６８の合成：
【化１９４】
2020011998.tif 000195
【０４１５】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のベンジルグリシネート塩酸塩（５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６．２ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．２ｍＬ，３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を−５０℃に冷却し、次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のギ酸（１．４ｍＬ，３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を−５０Ｃで１時間、次いで、４℃で３時間撹拌した。その溶液を１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、３．８９ｇ（８１％収率）のホルミル化されたグリシンを油状物として得た（Ｍ＋１＝１９４）。
【０４１６】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のホルミル化されたグリシン誘導体（１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を−５０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３（１．９ｍＬ，２０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その溶液を−５０Ｃで１０分間撹拌し、次いで、室温において４０分間撹拌した。その溶液は、淡赤褐色を呈した。それをＤＣＭで希釈し、２０％炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を１５分間、激しく撹拌した。有機相を２回分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過して濃縮することにより、所望のイソシアノ酢酸ベンジルを定量的収率で得て、それをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４１７】
０℃の無水ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール（９１４ｍｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２．５ｍＬ，１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。すべてのトリアゾールが溶解したら、ＰＯＣｌ３（０．４３ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で２時間撹拌した。ラクタムエステル１６’（１ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を油浴において８０℃で１６時間加熱した。その混合物を、氷浴を用いて冷却した。ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、水を加えた。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、淡黄色固体を得て、それを次の工程においてそのまま使用した（Ｍ＋１＝３５４）。
【０４１８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のイソシアノ酢酸ベンジル（８９２ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−５０℃に冷却した。ＫＯｔＢｕ（５１４ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を−５０℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上で調製されたトリアゾール誘導体（９００ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）を−５０℃においてゆっくり加えた。その混合物を１６時間にわたって室温に加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、それをＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し（３×）、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ２４ｇシリカ−ゲルカラム，ヘキサン類中の７０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって、８８６ｍｇ（７６％収率）の生成物を得た（Ｍ＋１＝４６０）。
【０４１９】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のベンジルエステル誘導体（７７０ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、湿Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を水素雰囲気下で４８時間撹拌した。その懸濁液をセライトで濾過し、得られた溶液を濃縮した。脱ベンジル化された粗生成物（５３０ｍｇ，８６％収率）をさらに精製するこ
となく次の工程において使用した（Ｍ＋１＝３７０）。
【０４２０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の酸（５３０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣＤＩ（９３１ｍｇ，５．７５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において２時間撹拌した。その溶液を、氷浴を用いて冷却し、ＮＨ４ＯＨ溶液（６ｍＬ）を加えた。その溶液を３０分間撹拌し、濃縮した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄することにより、４２２ｍｇ（８０％）の所望の生成物を茶色固体として得た（Ｍ＋１＝３６９）。
【０４２１】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の１級アミド誘導体（４２２ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（１６０μＬ，１．７ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を９０℃で２時間加熱した。得られた溶液を、氷浴を用いて冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。固体を濾過によって回収することにより、３０８ｍｇ（７７％収率）の所望のシアン化物誘導体を得た（Ｍ＋１＝３５１）。
【０４２２】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中のシアン化物誘導体（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸ヒドロキシルアミン（４０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、約５０％の変換を示した。さらなる塩酸ヒドロキシルアミン（４０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６７ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、さらに２４時間撹拌した。その溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、１４５ｍｇ（８６％収率）の所望の生成物を得た（Ｍ＋１＝３８４）。
【０４２３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の酢酸（０．２２ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１２３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を室温において２時間撹拌した。次いで、その溶液を、上記オキシム誘導体（１４５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を含むフラスコに注ぎ込み、７０Ｃで１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を酢酸（８ｍＬ）に懸濁し、１３０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗材料を、水を用いてトリチュレートすることにより、１３４ｍｇ（８６％）の所望の生成物を得た（Ｍ＋１＝４０８）。
【０４２４】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエステル誘導体（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水素化アルミニウムリチウム（７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その懸濁液を室温において２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、いくらかの他の副生成物およびいくらかの残留出発物質とともに、約７０％の変換を示した。さらなる水素化アルミニウムリチウム（４ｍｇ）を加え、その反応混合物を室温においてさらに３０分間撹拌した。その反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。その溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、２０ｍｇ（４５％収率）の所望のアルコール生成物を得た（Ｍ＋１＝３６６）。
【０４２５】
ジオキサン（１ｍＬ）中のアルコール（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＢｒ３（３１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１１０℃で１時間加熱した。その反応混合物を、氷浴を用いて冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。得られた溶液をＥｔＯａＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮することにより、２２ｍｇ（９６％収率）の所望の生成物を得た（Ｍ＋１＝４２８）。
【０４２６】
アルキルブロミド誘導体（２２ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ジオキサン（１ｍＬ）中の３−フルオロフェノール（５８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を９０℃で１時間加熱した。その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。得られた溶液をＥｔＯａ
ｃで抽出した（３×）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過および濃縮によって、粗生成物を得た。分取ＴＬＣ（溶出系：ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、５ｍｇ（２１％収率）の所望の生成物である化合物１６８を得た（Ｍ＋１＝４６０）。H1NMR  (CDCl3)δ7.87  (1H,  s),  7.65  (1H,  d,  J=3.5Hz),  7.57  (1H,
d,  J=10Hz),  7.24  (1H,  m),  7.19  (1H,  dd,  J=3.5,  9Hz),  6.77  (1H,  dd,
J=2.5,  9.5Hz),  6.72  (2H,  m),  5.26  (2H,  s),  3.97  (3H,  s),  2.48  (3H,
s)。
【０４２７】
スキーム１〜２７に示された反応と同様および類似の反応を実行するとき、以下の化合物も、本願において明確に企図される：
【化１９５】
2020011998.tif 000196
【化１９６】
2020011998.tif 000197
【化１９７】
2020011998.tif 000198
【化１９８】
2020011998.tif 000199
【化１９９】
2020011998.tif 000200
実施例１０５：α５含有ＧＡＢＡＡレセプター（ＧＡＢＡＡＲ）ポジティブアロステリックモジュレーター活性の評価
【０４２８】
工程１：ＧＡＢＡＡＲサブユニット（α５、β３、γ２、α１、α２およびα３）のクローンの確立および対応するｃＲＮＡの調製：ＧＡＢＡＡ−Ｒα５、β３、γ２、α１、α２およびα３サブユニットのヒトクローンを商業的供給源（例えば、ＯｒｉＧｅｎｅ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｒｉｇｅｎｅ．ｃｏｍおよびＧｅｎｅｓｃｒｉｐｔ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｎｅｓｃｒｉｐｔ．ｃｏｍ）から入手する。これらのクローンをｐＲＣ、ｐＣＤＭ、ｐｃＤＮＡおよびｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ  ＫＳＭベクター（卵母細胞での発現の場合）または他の等価な発現ベクターに挿入するように操作する。従来のトランスフェクション剤（例えば、ＦｕＧｅｎｅ、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００またはその他）を用いて、宿主細胞に一過性にトランスフェクトする。
【０４２９】
工程２−Ｘｅｎｏｐｕｓ卵母細胞発現系におけるα５β３γ２、α１β３γ２、α２β３γ２およびα３β３γ２サブタイプの機能的なＧＡＢＡＡＲアッセイ：α５、β３、γ２、α１、α２およびα３サブユニットをコードするｃＲＮＡを、Ｔ３  ｍＭＥＳＳＡＧＥ  ｍＭＡＣＨＩＮＥ  Ｋｉｔ（Ａｍｂｉｏｎ）を使用してインビトロで転写し、Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓから準備されたばかりの卵母細胞に注入する（α：β：γ＝２：２：１の比または他の最適化された条件において）。２日間の培養の後、ＴＥＶＣ設定（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，ＣＡ）を用いて、卵母細胞からのＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を測定する。このシステムを検証するために、ＧＡＢＡ、ベンゾジアゼピンおよびジアゼパムを参照化合物として使用する。
【０４３０】
工程３−α５β３γ２サブタイプに対する試験化合物のポジティブアロステリックモジュレーター活性の評価、およびＥＣ５０＝５μＭ選択性カットオフに到達したとき、α１〜α３が結合したβ３γ２サブタイプに対するオフターゲット活性の試験：卵母細胞からのＧＡＢＡ作動性Ｃｌ−電流を、試験化合物の存在下のＴＥＶＣ設定において計測する。各試験化合物のポジティブアロステリックモジュレーター活性を５点用量反応アッセイにおいて試験する。試験化合物には、いくつかの参照化合物が含まれる（α５β３γ２サブ
タイプに対する文献上のＥＣ５０値は、３〜１０μＭの範囲内である）。各化合物に対するα５β３γ２サブタイプにおけるＥＣ５０を得る。α５β３γ２におけるＥＣ５０が、≦５μＭである場合、他のサブタイプを上回るα５β３γ２サブタイプにおける化合物の選択性を試験するために、他の３つのサブタイプ（α１β２γ２、α２β３γ２およびα３β３γ２）のＥＣ５０をさらに個別に測定する。
【０４３１】
工程４−α５β３γ２サブタイプに対するさらなる試験化合物の評価、およびＥＣ５０＝０．５μＭ選択性カットオフに到達したとき、オフターゲット活性の試験：第２バッチの試験化合物を、同じストラテジーを用いるがより低いＥＣ５０カットオフ（０．５μＭ）を用いて試験する。再度、各化合物に対するα５β３γ２サブタイプのＥＣ５０を測定する。α５含有レセプターに対するＥＣ５０が＜０．５μＭであった場合のみ、α１〜α３が結合したβ３γ２サブタイプを試験する。
実施例１０６：ＧＡＢＡＡα５レセプターに対する結合活性およびポジティブアロステリックモジュレーター活性についての化合物の評価
（Ａ）ＧＡＢＡＡＲに対する試験化合物の結合活性
【０４３２】
組織培養および膜調製：ＧＡＢＡＡレセプター：α１β１γ２、α２β３γ２、α３β３γ２およびα５β３γ２を安定に発現するＬｔｋ細胞（Ｍｅｒｃｋ  Ｃｏ．，ＮＪ，ＵＳＡによって提供される）に対して結合を行った。細胞を、５％ＣＯ２において、１０％血清および抗生物質を含むＤＭＥＭ／Ｆ１２培地が入った１００ｍｍ培養プレートに播種し、１〜２日間生育した。次いで、以下のように、デキサメタゾンによってＧＡＢＡＡＲの発現を誘導した：α５含有ＧＡＢＡＡＲの場合は、０．５μＭで１日間、ならびにα１、α２およびα３含有ＧＡＢＡＡＲの場合は、２μＭで３日間。誘導後、細胞を、ダルベッコリン酸緩衝食塩水（ＤＰＢＳ，ｐＨ７．４，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）中に掻き取ることによって回収し、１５０×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを、再懸濁および遠心分離によって２回洗浄した。少なくとも５つの異なるプレップからの細胞ペレットを合わせ、結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４；１ｍＭ  ＥＤＴＡ；０．２Ｍ  ＫＣｌ，ｐＨ７．４）に懸濁し、Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ１５０（Ｇ．Ｈｅｉｎｍａｎｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する超音波処理（３〜５回、３０秒）によって膜を調製した。タンパク質含有量を、ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）を標準物質として使用するＢＣＡアッセイ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｓ，Ｒｅｉｎａｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって測定した。アリコートを調製し、結合アッセイにおいてさらに使用するために−２０℃で保管した。
【０４３３】
リガンド結合：膜を、上昇性の濃度（０．０１〜８ｎＭ）の［３Ｈ］Ｒｏｌ５−１７８８（Ｆｌｕｍａｚｅｐｉｌ，７５〜８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＭＡ，ＵＳＡ）とインキュベートすることによって、飽和結合曲線を得た。非特異的結合は、１０μＭジアゼパムの存在下において計測した。飽和曲線から決定されるα１、α２、α３およびα５含有ＧＡＢＡＡＲに対するＫｄ値またはそれより低いＫｄ値におけるその放射性リガンドの濃度において、試験化合物の［３Ｈ］Ｒｏｌ５−１７８８結合の阻害を行った。
【０４３４】
すべての結合アッセイを、アッセイ緩衝液中の４℃において１時間行った。全アッセイ体積は、α５含有ＧＡＢＡＡＲ膜の場合は０．２ｍｇ／ｍｌタンパク質を含む０．５ｍｌならびにα１、α２およびα３含有ＧＡＢＡＡＲ膜の場合は０．４ｍｇ／ｍｌを含む０．５ｍｌだった。２４−Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｏｒ（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ，ＵＳＡ）を使用してＧＦ／Ｂフィルターで濾過した後、氷冷アッセイ緩衝液で３回洗浄することによって、インキュベーションを終了した。フィルターをシンチレーションバイアルに移し、５ｍｌのシンチレーション液を加え、ボルテックスして混
合し、暗所で維持した。翌日、シンチレーションカウンター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、放射能を得た。すべてのアッセイを３つ組で行った。
【０４３５】
データ解析：ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，ＣＡ，ＵＳＡ）を用いて、飽和曲線および阻害曲線を得た。未標識のリガンドの平衡解離定数（Ｋｉ値）は、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｄ）を用いて決定した（式中、ＩＣ５０は、［３Ｈ］リガンドの結合の５０％を阻害する未標識リガンドの濃度であり、Ｓは、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、放射性リガンドの平衡解離定数である）。化合物（１ｎＭ〜１０μＭ）のｌｏｇ範囲を用いることにより、３つ組アッセイからの平均値±ＳＤとして表されるＫｉ値を決定した。
（Ｂ）α５β２γ２サブタイプＧＡＢＡＡＲに対する試験化合物のポジティブアロステリックモジュレーター活性
【０４３６】
まず、上に提示されたプロトコルと本質的に類似のプロトコルを用いて、本発明の化合物を、ＧＡＢＡＡレセプター（α５β２γ２）を含む卵母細胞におけるＧＡＢＡのＥＣ２０濃度を高める能力について１００ｎＭにおいてスクリーニングした。
【０４３７】
１日目に、１ｎｇ／３２ｎＬのＧＡＢＡＡα５β２γ２ｃＤＮＡを１つの卵母細胞に注入した。試験は、２日目から開始する。卵母細胞に注入されたｃＤＮＡは、アルファ、ベータおよびガンマの混合物であり、それらの比は、１：１：１０（重量基準）であり、１つの卵母細胞において注入されるべき混合された３つのサブユニットの総重量は、３２ｎｌの体積における１ｎｇであった。注入された卵母細胞は、３日目にも試験できる。このような場合、卵母細胞に注入されるｃＤＮＡの量は、２０％減少させるべきである。
【０４３８】
本発明の化合物を、以下の手順を用いて試験した。
【０４３９】
ＧＡＢＡ用量反応
１）８つの卵母細胞をＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓの８つのチャンバーに置き、変法バース食塩水（ＭＢＳ）で３ｍＬ／分において表面灌流した。３Ｍ  ＫＣｌで充填し戻されたガラス電極（０．５〜３メガオーム）を使用した。卵母細胞の膜電位を−６０ｍＶで電圧固定した。
２）卵母細胞を安定化するために、先の試験から得られた平均ＥＣ２０ＧＡＢＡを５〜６回適用した。各ＧＡＢＡ適用の間に、卵母細胞をＭＢＳで５〜１０分間洗浄した。
３）ＧＡＢＡ用量反応を行って、ＥＣ２０ＧＡＢＡ値を得た。
【０４４０】
コントロール試験（ジアゼパムまたはメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート）
１）新たな卵母細胞を使用して、新たな試験を行った。
２）卵母細胞を安定化するために、ＥＣ２０ＧＡＢＡを５〜６回適用した。各ＧＡＢＡ適用の間に、卵母細胞をＭＢＳで５〜１０分間洗浄した。
３）ＥＣ２０ＧＡＢＡを適用することにより、電流（ＩＧＡＢＡ）を得た。卵母細胞をＭＢＳで５〜１０分間洗浄した。
４）１μＭジアゼパムまたはメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートを４０秒間、事前適用した後、１μＭジアゼパムまたはメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートとＥＣ２０ＧＡＢＡとを同時に適用することにより、Ｉｔｅｓｔを得た。ＩｔｅｓｔをＩＧＡＢＡで除算することにより、増強（％）を得た。
【０４４１】
複数回の試験化合物
１）コントロール試験において、上記工程１）、２）および３）を繰り返す。
２）第１の濃度の試験化合物を４０秒間事前適用した後、同じ濃度の試験化合物とＥＣ２０ＧＡＢＡとの同時適用によって、Ｉｔｅｓｔを得た。ＩｔｅｓｔをＩＧＡＢＡで除算することにより、増強（％）を得る。
３）試験されたすべての卵母細胞を廃棄し、新たな卵母細胞を用いて、上記工程１）および２）を繰り返すことにより、第２の濃度の同じ化合物を試験した。各卵母細胞は、単一の試験化合物に対する１回の濃度試験だけに使用した。これらの工程を他の試験化合物に対しても繰り返した。
【０４４２】
いくつかの実施形態において、本願の化合物は、２００ｎＭ未満、１８０ｎＭ未満、１５０ｎＭ未満または１００ｎＭ未満のα５含有ＧＡＢＡＡＲの結合親和性（Ｋｉによって表される）を有する。いくつかの実施形態において、本願の化合物は、５０ｎＭ未満のα５含有ＧＡＢＡＡＲの結合親和性（Ｋｉによって表される）を有する。いくつかの実施形態において、本願の化合物は、１０ｎＭ未満のα５含有ＧＡＢＡＡＲの結合親和性（Ｋｉによって表される）を有する。
【０４４３】
いくつかの実施形態において、本願の化合物は、α１含有ＧＡＢＡＡＲよりもα５含有ＧＡＢＡＡＲに対して選択的である。いくつかの実施形態において、本願の化合物は、α１含有ＧＡＢＡＡＲよりもα５含有ＧＡＢＡＡＲに対して５０倍超、１００倍超、５００倍超または１０００倍超選択的である。
【０４４４】
いくつかの実施形態において、本願の化合物は、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満または５０ｎＭ未満のα５含有ＧＡＢＡＡＲのＥＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、本願の化合物は、２５ｎＭ未満のα５含有ＧＡＢＡＡＲのＥＣ５０を有する。
【０４４５】
いくつかの実施形態において、本願の化合物は、１００ｎＭにおいて、α５含有ＧＡＢＡＡＲを１０％超、２５％超、５０％超または７５％超増強する。いくつかの実施形態において、本願の化合物は、１０００ｎＭにおいて、α５含有ＧＡＢＡＡＲを１０％超、２５％超、５０％超または７５％超増強する。
【０４４６】
結合活性試験およびＰＡＭ機能活性試験のスクリーニング結果を下記の表１および２にまとめる。
【０４４７】
以下の表１に、本発明の化合物に関連するＧＡＢＡα５結合Ｋｉの範囲を示す：
【表１】
2020011998.tif 000201
【０４４８】
以下の表２に、本発明の化合物に関連するＧＡＢＡα５の機能的な増強の範囲を示す：
【表２】
2020011998.tif 000202
【０４４９】
選択された本発明の化合物は、ＧＡＢＡα１、ＧＡＢＡα２またはＧＡＢＡα３に対して＞１０倍の結合選択性を示す。
実施例１０７：高齢障害（ＡＩ）ラットにおけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの効果
【０４５０】
ｖａｎ  Ｎｉｅｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８：６００４−６０１１（２００５）における化合物番号６に対応するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートは、選択的なα５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストである。それは、＋２７（ＥＣ２０）というα５インビトロ有効性を有する。高齢障害ラットにおけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの効果を、ＲＡＭタスクを用いて調べた。さらに、α５含有ＧＡＢＡＡレセプターにおけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートによるレセプター占有も調べた。
（Ａ）放射状迷路（ＲＡＭ）行動タスクを用いた、高齢障害ラットにおけるメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの効果
【０４５１】
高齢障害（ＡＩ）ラットのインビボ空間記憶保持に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの効果を、ビヒクルコントロールおよび４つの異なる投
与量レベルのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇおよび３ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）を用いる放射状迷路（ＲＡＭ）行動タスクにおいて評価した。ＲＡＭ行動タスクを８匹のＡＩラットにおいて行った。５つすべての処置条件（ビヒクルおよび４つの投与量レベル）を、８匹のラットすべてにおいて試験した。
【０４５２】
使用したＲＡＭ装置は、等距離で配置された８本の走路からなった。高架式迷路の走路（幅７ｃｍ×長さ７５ｃｍ）が、八角形の中央プラットフォーム（直径３０ｃｍ，高さ５１．５ｃｍ）の各面から突き出ていた。走路上の透明の側壁は、１０ｃｍの高さであり、６５°の角度に折り曲げられていることにより、くぼみが形成されている。食物のウェル（直径４ｃｍ，深さ２ｃｍ）が、各走路の遠位末端に配置されていた。Ｆｒｏｏｔ  ＬｏｏｐｓＴＭ（Ｋｅｌｌｏｇｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を報酬として使用した。任意の走路への進入を妨げるために、ＰｌｅｘｉｇｌａｓＴＭで構築されたブロック（高さ３０ｃｍ×幅１２ｃｍ）を置くことができた。また、その装置の周囲に数多くの追加の迷路の手がかりを提供した。
【０４５３】
ＡＩラットをはじめに事前訓練試験に供した（Ｃｈａｐｐｅｌｌら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：４８１−４８７，１９９８）。その事前訓練試験は、順化期（４日間）、標準的なウィン−シフト（ｗｉｎ−ｓｈｉｆｔ）タスクに対する訓練期（１８日間）および実験者が指定するあるサブセットの走路（例えば、５本の走路が通行可能であり、３本の走路が遮断される）を提示する間に短い遅延時間を課す別の訓練期（１４日間）、ならびに８方向のウィン−シフトタスク（すなわち、８本すべての走路が通行可能である）の完了からなった。
【０４５４】
順化期では、４日間連続でラットを、８分間のセッションの間に迷路に慣れさせた。これらの各セッションでは、食物の報酬をＲＡＭ上に、はじめに、中央プラットフォーム上および走路上に点在させ、次いで、徐々に走路に閉じ込めた。この順化期の後、標準的な訓練プロトコルを用いた。そのプロトコルでは、食物ペレットを各走路の末端に置いた。ラットに対して１８日間にわたって毎日１回の試行を行った。８つすべての食物ペレットを得たとき、または１６回の選択を行ったときもしくは１５分が経過したとき、毎日の各試行を終了した。この訓練期が完了した後、第２の訓練期を行った。第２の訓練期では、試行の間に短い遅延時間を課すことによって、記憶の要求を増加させた。各試行のはじめに、８方向迷路の３本の走路を遮断した。ラットは、試行のこの最初の「情報期」の間に立入り許された５本の走路上の食物を得ることが可能だった。次いで、ラットは、６０秒間、迷路から取り出され、その間に、迷路上の障壁を取り除いて８本すべての走路に立入りを可能にした。次いで、ラットは、中央プラットフォームに戻され、この試行の「記銘検査」期の間、残りの食物の報酬を得ることが可能だった。遮断された走路がどれであるかおよびその配置は、試行ごとに変化させた。
【０４５５】
ＡＩラットが記銘検査期の間に犯す「誤り」の数を追跡した。それらのラットが、その試行の遅延時間の前の構成部分において食物がすでに回収された走路に進入した場合、または遅延時間後のセッションにおいて、すでに訪れていた走路に再訪した場合、その試行において誤りが生じた。
【０４５６】
事前訓練試験が完了した後、情報期（いくつかの遮断された走路の提示）と記銘検査（すべての走路の提示）との間の遅延時間の間隔をさらに延長して、すなわち、２時間の遅延時間の試行にラットを供した。遅延時間の間隔の間、ラットは、試験室内の迷路のそばで、個別のホームケージ内のカート上に置かれた。毎日の試行の３０〜４０分前に、ＡＩラットを以下の５つの条件：１）ビヒクルコントロール−５％ジメチルスルホキシド、２５％ポリエチレングリコール３００および７０％蒸留水；２）０．１ｍｇ／ｋｇのメチル
３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート；３）０．３ｍｇ／ｋｇのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート；４）１ｍｇ／ｋｇのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート）；および５）３ｍｇ／ｋｇのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートのうちの１回の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による注射で前処置した。注射は、休薬日をはさんで１日おきに行った。各ＡＩラットを、試験期間内に５つすべての条件で処置した。任意の潜在的なバイアスを相殺するために、上昇−下降用量シリーズ（ａｓｃｅｎｄｉｎｇ−ｄｅｓｃｅｎｄｉｎｇ  ｄｏｓｅ  ｓｅｒｉｅｓ）を用いて、すなわち、一連の用量を、まずは昇順で投与し、次いで降順で繰り返して、薬物の効果を評価した。ゆえに、各用量は、２回測定された。
【０４５７】
パラメトリック統計学（対応のあるｔ検定）を用いて、種々の用量のメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートおよびビヒクルコントロールの状況における、２時間の遅延時間バージョンのＲＡＭタスクにおけるＡＩラットの記銘検査の成績を比較した（図１を参照のこと）。試行中に生じた誤りの平均数は、ビヒクルコントロールを使用したとき（誤りの平均数±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）＝３．１３±０．６２）よりも、３ｍｇ／ｋｇのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート処置において有意に少なかった（誤りの平均数±ＳＥＭ＝１．３１±０．４０）。ビヒクルコントロール処置と比べて、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートは、３ｍｇ／ｋｇにおいて記憶の能力を有意に改善した（ｔ（７）＝４．２３３，ｐ＝０．００４）。
【０４５８】
ＡＩラットを０．３ｍｇ／ｋｇのα５含有ＧＡＢＡＡＲインバースアゴニストであるＴＢ２１００７で同時に処置したとき、３ｍｇ／ｋｇの治療用量は、無効になった。ＴＢ２１００７／メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート併用処置（０．３ｍｇ／ｋｇのＴＢ２１００７と３ｍｇ／ｋｇのメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートとの併用）を用いたときのラットが犯した誤りの平均数は、２．８８±１．３２であり、ビヒクルコントロールで処置されたラット（３．１３±１．１７という誤りの平均数）と差が無かった。したがって、空間記憶に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの効果は、ＧＡＢＡＡα５レセプター依存的効果である（図１を参照のこと）。
（Ｂ）α５含有ＧＡＢＡＡレセプター占有に対するメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートの効果
動物
【０４５９】
成体雄Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラット（２６５〜２９５ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ，ｎ＝４／群）をＧＡＢＡＡα５レセプター占有研究のために使用した。ラットを、１２：１２明期／暗期において、換気されたステンレス鋼ラック内に個別に収容した。食物および水は、自由に入手可能であった。行動的に活性な用量での化合物の曝露を評価するさらなる研究では、若齢または高齢のＬｏｎｇ  Ｅｖａｎラット（ｎ＝２〜４／群）をこれらの研究のために使用した。
化合物
【０４６０】
Ｒｏ１５−４５１３を、海馬および小脳におけるＧＡＢＡＡα５レセプター部位に対するレセプター占有（ＲＯ）トレーサーとして使用した。他のアルファサブユニット含有ＧＡＢＡＡレセプターと比べたときのＧＡＢＡＡα５レセプターに対するＲｏ１５−４５１３の選択性に基づいて、ならびにＲｏ１５−４５１３が、動物およびヒトにおけるＧＡＢＡＡα５  ＲＯ研究に対して首尾よく使用されているので（例えば、Ｌｉｎｇｆｏｒｄ−Ｈｕｇｈｅｓら、Ｊ．Ｃｅｒｅｂ．Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．２２：８７８−８９（２００２）；Ｐｙｍら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４６：８１７−８２５（２００５）；およびＭａｅｄａら、Ｓｙｎａｐｓｅ  ４７：２００−２０８（２００３
）を参照のこと）、Ｒｏ１５−４５１３をトレーサーとして選択した。Ｒｏ１５−４５１３（１μｇ／ｋｇ）を２５％ヒドロキシル−プロピルベータ−シクロデキストリンに溶解し、ＲＯ評価の２０分前にｉ．ｖ．投与した。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ）は、Ｎｏｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｉｎｄｉａ）によって合成され、それを２５％ヒドロキシル−プロピルベータ−シクロデキストリンに溶解し、トレーサー注射の１５分前にｉ．ｖ．投与した。溶解度の限度に起因して１ｍｌ／ｋｇの体積で投与された最高用量のメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（１０ｍｇ／ｋｇ）の場合を除いて、化合物は、０．５ｍｌ／ｋｇの体積で投与した。
組織の調製および解析
【０４６１】
トレーサー注射の２０分後に、ラットを頸椎脱臼によって屠殺した。速やかに全脳を取り出し、滅菌水で軽くすすいだ。体幹の血液を、ＥＤＴＡでコーティングされたエッペンドルフチューブに回収し、研究が完了するまで濡れた氷の上で保管した。海馬および小脳を切除し、１．５ｍｌエッペンドルフチューブ内で保管し、組織抽出まで濡れた氷の上で保管した。薬物無処置ラットでは、ブランクサンプルおよび検量線サンプルを調製する際に使用するために６つの皮質脳組織サンプルを回収した。
【０４６２】
各サンプルに、組織サンプルの重量の４倍の体積の、０．１％ギ酸を含むアセトニトリルを加えた。検量線（０．１〜３０ｎｇ／ｇ）サンプルの場合、計算された体積の標準物質は、アセトニトリルの体積を減少させた。そのサンプルをホモジナイズし（ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４，Ｌｙｓｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ  Ｄ；５．５ｍ／ｓ、６０秒、または音波プローブディスメンブレーターを使用して７〜８ワットの力；Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１４，０００ｒｐｍで１６分間遠心分離した。その（１００μｌ）上清溶液を３００μｌの滅菌水（ｐＨ６．５）によって希釈した。次いで、この溶液を十分に混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによってＲｏ１５−４５１３（トレーサー）およびメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートについて分析した。
【０４６３】
血漿曝露の場合は、血液サンプルを１４０００ｒｐｍで１６分間遠心分離した。遠心分離後、各サンプルからの５０ｕｌの上清（血漿）を、２００μｌのアセトニトリル＋０．１％ギ酸に加えた。検量線（１〜１０００ｎｇ／ｍｌ）サンプルの場合、計算された体積の標準物質は、アセトニトリルの体積を減少させた。サンプルを超音波ウォーターバス内で５分間、超音波処理した後、１６０００ＲＰＭで３０分間遠心分離した。各サンプルバイアルから１００ｕｌの上清を取り出し、新しいガラスオートサンプルバイアルに入れた後、３００μｌの滅菌水（ｐＨ６．５）を加えた。次いで、この溶液を十分に混合し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによってメチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートについて分析した。
【０４６４】
海馬（ＧＡＢＡＡα５レセプターの密度が高い領域）における占有を小脳（ＧＡＢＡＡα５レセプターの密度が低い領域）における占有と比較する比率法によって、およびさらに、完全占有を定義するために高用量のＧＡＢＡＡα５ネガティブアロステリックモジュレーターＬ−６５５，７０８（１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）によって、レセプター占有を測定した。
【０４６５】
ビヒクルを投与した後、１μｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．のＲｏ１５−４５１３のトレーサーを投与することにより、小脳（０．３６±０．０２ｎｇ／ｇ）と比べて海馬（１．９３±０．０５ｎｇ／ｇ）において＞５倍高いレベルのＲｏ１５−４５１３がもたらされた。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）は、Ｒｏ１５−４５１３の小脳レベルに影響せずに（図２）、海馬においてＲｏ１５−４５１３の結合を用量依存的に減少させ、１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．の用量は、
＞９０％占有を示した（図３）。ＲＯを算出する両方の方法が、非常によく似た結果をもたらし、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートに対するＥＤ５０値は、比率法に基づいたとき、１．８ｍｇ／ｋｇであるか、または占有を定義するためにＬ−７５５，６０８を使用したとき、１．１ｍｇ／ｋｇであった。
【０４６６】
メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート曝露は、血漿と海馬の両方において０．０１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．において定量限界未満（ＢＱＬ）であったが、０．１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖでは海馬において低レベルで検出可能だった（表３を参照のこと）。海馬の曝露は、０．１〜１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．の用量において１０倍増加として線形であり、１２倍の曝露の増加をもたらした。１から１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．に用量を増加させるだけで、曝露が約５倍増加した。血漿曝露は、用量が１から１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．に増加すると、１２倍増加した。
【表３】
2020011998.tif 000203
【０４６７】
認知研究における行動的に妥当な用量での曝露を測定するために、さらなる研究を高齢のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットにおいて行った。若齢Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットにおいて行われたレセプター占有研究との橋渡しをするために、若齢Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットにおける曝露もまた測定した。若齢および高齢のＬｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットにおける曝露は、比較的似ていた（表４，図４）。用量を１から３ｍｇ／ｋｇ，ｉｐに３倍増加させると、海馬と血漿の両方で、若齢および高齢ラットにおいて、用量に比例した増加より大きい曝露の増加がもたらされ、増加は、４．５〜６．６倍の範囲であった。
【表４】
2020011998.tif 000204
【０４６８】
このＲＯ研究において、海馬における１８０ｎｇ／ｇの曝露（１ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）は、ＲＯを測定するために使用される方法に応じて３２〜３９％レセプター占有に相当した。この曝露は、３ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．での高齢ラットにおいて観察されるものに匹敵することから、３０〜４０％ＲＯが、このモデルにおいて認知有効性に必要であることが示唆される。
【０４６９】
これらの研究は、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートが、ＧＡＢＡＡａ５レセプター占有を用量依存的に増加させることを実証した。メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートは、＞１の脳／血漿比という良好な脳曝露も示した。これらの研究は、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレートが、ＧＡＢＡＡａ５サブタイプレセプターにおける正のアロステリック調節によってその認知向上効果をもたらしていたことをさらに実証した。
実施例１０８：高齢障害（ＡＩ）ラットにおけるエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの効果
【０４７０】
Ａｃｈｅｒｍａｎｎら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９：５７４６−５７５２（２００９）における化合物番号４９に対応するエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートは、選択的なα５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストである。
【０４７１】
高齢障害（ＡＩ）ラットにおけるインビボ空間記憶保持に対するエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの効果を、ビヒクルコントロール（２５％シクロデキストリン、これを３回試験した：上昇／下降シリーズの最初、中間および終わりに）および６つの異なる用量レベル（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇ，各用量を２回試験した）のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを使用して、実施例１０７（Ａ）に記載されたようなタスクに本質的に似ている放射状迷路（ＲＡＭ）行動タスクにおいて評価した。同じビヒクルコントロールおよび同じ用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートを使用して、同じ実験を繰り返した。その実験では、ビヒクルコントロールは、５回試験し、３ｍｇ／ｋｇの用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートは、４回試験し、その他の用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートは、２回試験した。
【０４７２】
パラメトリック統計学（対応のあるｔ検定）を用いて、種々の用量のエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートおよびビヒクルコントロールの状況における、４時間の遅延時間バージョンのＲＡＭタスクにおけるＡＩラットの記銘検査の成績を比較した（図５を参照のこと）。ビヒクルコントロール処置に比べて、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートは、３ｍｇ／ｋｇ（ｔ（７）＝４．１３，ｐ＝０．００４またはｔ（７）＝３．０８，ｐ＝０．０１８）および１０ｍｇ／ｋｇ（ｔ（７）＝２．８２，ｐ＝０．０２６）において記憶能力を有意に改善した。
【０４７３】
α５含有ＧＡＢＡＡレセプター占有に対するエチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートの効果も、実施例１０７（Ｂ）（上記を参照のこと）に記載されたものと本質的に似ている手順に従って調べた。この研究から、エチル３
−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレート（０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．）が、海馬におけるＲｏ１５−４５１３の結合をＲｏ１５−４５１３の小脳レベルに影響せずに減少させ（図６）、１０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｖ．の用量が＞９０％占有を示すことが実証された（図７）。
実施例１０９：モーリス水迷路行動タスクを用いたときの高齢障害ラットにおける６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの効果
【０４７４】
Ｃｈａｍｂｅｒｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：２２２７−２２４０（２００３）における化合物４４に対応する６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンは、選択的なα５含有ＧＡＢＡＡＲアゴニストである。
【０４７５】
高齢障害（ＡＩ）ラットのインビボ空間記憶保持に対する６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンの効果をモーリス水迷路行動タスクにおいて評価した。水迷路は、迷路に対して新規のパターンセットで囲まれたプールである。この水迷路に対する訓練プロトコルは、海馬依存的であると示された改変水迷路タスク（ｄｅ  Ｈｏｚら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２：７４５−５４，２００５；Ｓｔｅｅｌｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ  ９：１１８−３６，１９９９）に基づき得る。
【０４７６】
認知的に損なわれた高齢ラットの側脳室に片側性でカニューレを挿入した。定位座標は、ブレグマの１．０ｍｍ後方、正中線に対して１．５ｍｍ側方および頭蓋表面に対して３．５ｍｍ腹側だった。約１週間の回復の後、ラットを、水迷路において２日間（１日あたり６回の試行）、プールの表面の下に隠された水中に沈んだ逃避プラットフォームの位置を捜し当てるように事前訓練し、逃避プラットフォームの位置は、日ごと変化させた。事前訓練中は、脳室内（ＩＣＶ）注入を行わなかった。
【０４７７】
事前訓練の後、ラットに、５μｌのＤＭＳＯ中の１００μｇの６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン（ｎ＝６）またはビヒクルＤＭＳＯ（ｎ＝５）のいずれかを、水迷路訓練および試験の４０分前にＩＣＶ注入した。訓練は、２日間の１日あたり８回の試験からなり、隠された逃避プラットフォームを同じ位置のままにした。ラットには、プラットフォームの位置を捜し当てるために６０秒を与え、試行間には６０秒間の間隔をあけた。それらのラットに対して、訓練終了の２４時間後に、逃避プラットフォームを除去したプローブ試験（１２０秒）を行った。訓練を４つのブロックに分け、各ブロックにおいて４回の訓練試行を行った。
【０４７８】
ビヒクルおよび６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置されたラットは、訓練の開始時には、ほぼ同時に逃避プラットフォームを見つけた（ブロック１）。この訓練ブロックでは、ビヒクルおよび６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置されたラットの両方ともが、逃避プラットフォームを見つけるのに約２４秒を費やした。しかしながら、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置されたラットは、訓練の終わり（ブロック４）には、ビヒクルのみで処置されたラットよりも上手に（すなわち、速く）プラットフォームを見つけ
ることができた。ブロック４では、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置されたラットは、逃避プラットフォームを見つけるのに約９．６秒を費やしたのに対し、ビヒクルで処置されたラットは、約１９．６９秒を費やした。これらの結果から、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンが、ラットにおいて水迷路タスクの学習を改善したと示唆される（図８（Ａ）を参照のこと）。
【０４７９】
訓練の２４時間後の検査試行では、逃避プラットフォームを除去した。ラットの探索／遊泳パターンを用いて、ラットの長期記憶を試験するために、試行前の訓練中に逃避プラットフォームが配置されていた位置をラットが記憶しているかを判定した。この試行では、「標的環状形」は、試行前の訓練中にプラットフォームが配置されていた領域の周りの、逃避プラットフォームのサイズの１．５倍の指定された領域である。「反対側環状形」は、標的環状形のサイズと同じサイズのコントロール領域であり、プール内の標的環状形と反対側に位置する。ラットが、良好な長期記憶を有している場合、そのラットは、試行前の訓練中にプラットフォームが存在した位置の周囲の領域（すなわち、「標的」環状形であって；「反対側」環状形ではない）を探索する傾向があり得る。「環状形で過ごした時間」は、ラットが標的環状形または反対側環状形の領域で費やした、秒を単位とする時間の長さである。環状形を「横断した回数」は、ラットが標的環状形または反対側環状形の領域を横断して遊泳した回数である。
【０４８０】
ビヒクルを投与したラットは、標的環状形と反対側環状形とにおいて同じ長さの時間を費やしたことから、これらのラットは、試行前の訓練中にプラットフォームが存在した位置を記憶していないとみられることが示唆された。対照的に、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンで処置されたラットは、「反対側環状形」において費やした時間または「反対側環状形」を横断した回数と比べて、標的環状形において有意に長い時間を費やし、「標的環状形」をより頻繁に横断した。これらの結果から、６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンが、水迷路タスクにおいてラットの長期記憶を改善したことが示唆される（図８（Ｂ）および８（Ｃ）を参照のこと）。
【０４８１】
本発明の化合物は、ＧＡＢＡＡα５レセプターに対してポジティブアロステリック調節効果を示した（例えば、実施例１０６を参照のこと）。これらの化合物は、ＧＡＢＡＡα５レセプターにおけるＧＡＢＡの効果を増強し得る。ゆえに、本発明の化合物は、高齢障害動物（例えば、ラット）において、他のＧＡＢＡＡα５レセプター選択的アゴニスト（例えば、メチル３，５−ジフェニルピリダジン−４−カルボキシレート、エチル３−メトキシ−７−メチル−９Ｈ−ベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１０−カルボキシレートおよび６，６ジメチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）チオ−１−（チアゾール−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン）によってもたらされる効果（例えば、実施例２８〜３０を参照のこと）と同様の認知増強効果をもたらすはずである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物：
【化２００】
2020011998.tif 000205
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせであって、式中：
Ｕならびにαおよびβによって指定される２つの炭素原子は、一体となって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
ＢおよびＦは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＢおよびＦは、両方ともがＮであることはできず；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２から選択され；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＹおよびＺは、両方ともがＮであることはできず；
Ｖは、ＣまたはＣＲ６であるか、
あるいはＺが、ＣまたはＣＲ６であるとき、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環が、
【化２０１】
2020011998.tif 000206
であるとき、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり；Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
ｐは、２〜４から選択される整数であり；
結合
【化２０２】
2020011998.tif 000207
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各存在は、各々独立して、以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２お
よび−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは、独立して、以下：
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−；および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されているか；
あるいは２つのＲ基が、同じ原子に結合しているとき、それらの２つのＲ基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテ
ロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−から選択される、
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目２）
式Ｉの化合物：
【化２０３】
2020011998.tif 000208
もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせであって、式中：
Ｕならびにαおよびβによって指定される２つの炭素原子は、一体となって、０〜２個の窒素原子を有する５員または６員の芳香環を形成し；
Ａは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
ＢおよびＦは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＢおよびＦは、両方ともがＮであることはできず；
Ｄは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２から選択され；
Ｅは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｗは、Ｎ、ＮＲ７、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
Ｘは、Ｎ、ＮＲ７、Ｏ、ＣＲ６またはＣ（Ｒ６）２であり；
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ、ＣＲ６およびＮから選択され、ここで、ＹおよびＺは、両方ともがＮであることはできず；
Ｖは、ＣまたはＣＲ６であるか、
あるいはＺが、ＣまたはＣＲ６であるとき、Ｖは、Ｃ、ＣＲ６またはＮであり；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される環が、
【化２０４】
2020011998.tif 000209
であるとき、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり；
ｍおよびｎは、独立して、０〜４から選択される整数であり；
結合
【化２０５】
2020011998.tif 000210
の各存在は、単結合または二重結合のいずれかであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の各存在は、各々独立して、以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
Ｒ３は、存在しないか、または以下：
ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳｉＲ３、−Ｎ（Ｒ）２、−ＳＲ、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３Ｒ、−（ＣＲ２）０−３−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＲ２）０−３ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−（ＣＲ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＣＯＲ）ＣＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ）Ｒ、−Ｃ（＝ＮＯＲ）Ｒ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）２および−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＲ）
から選択され；
各Ｒ６は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ７は、独立して、−Ｈまたは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
各Ｒは、独立して、以下：
Ｈ−、
（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル−、
（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
［（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルケニル］−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
３〜１０員のヘテロシクリル−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
５〜１０員のヘテロアリール−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、および
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−
から選択され；
ここで、前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、前記ヘテロアリールは、Ｎ、ＮＨ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し；
ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されているか；
あるいは２つのＲ基が、同じ原子に結合しているとき、それらの２つのＲ基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で必要に応じて置換されており、前記環は、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキルまたは３〜１０員のヘテロシクリルに必要に応じて縮合しており；
ここで、Ｒ’の各存在は、独立して、ハロゲン、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から選択され；
ここで、Ｒ’’の各存在は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、３〜６員のヘテロシクリル、５〜１０員のヘテロアリール−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−または（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−から選択される、
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目３）
Ｕならびにαおよびβによって指定される２つの炭素原子が、一体となって、フェニル環またはピリジン環を形成する、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、一体となって、１〜４個の窒素原子を有する５員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、前記環は、０〜３個のＲ６および０〜２個のＲ７で置換されている、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、一体となって、１〜３個の窒素原子を有する５員の芳香環を形成し、ここで、前記環は、０〜２個のＲ６および０〜１個のＲ７で置換されている、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、以下：
【化２０６】
2020011998.tif 000211
から選択される環を形成する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、以下：
【化２０７】
2020011998.tif 000212
から選択される環を形成する、項目５に記載の化合物。
（項目８）
Ｗが、Ｎである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、以下：
【化２０８】
2020011998.tif 000213
から選択される環を形成する、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷが、以下：
【化２０９】
2020011998.tif 000214
から選択される環を形成する、項目８に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される前記環が、以下：
【化２１０】
2020011998.tif 000215
である、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される前記環が、以下：
【化２１１】
2020011998.tif 000216
である、項目５または６に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される前記環が、以下：
【化２１２】
2020011998.tif 000217
から選択される、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される前記環が、以下：
【化２１３】
2020011998.tif 000218
から選択される、項目９または１０に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される前記環が、以下：
【化２１４】
2020011998.tif 000219
である、項目１３または１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘ、Ｙ、Ｚ、ＶおよびＷによって形成される前記環が、以下：
【化２１５】
2020011998.tif 000220
である、項目１３または１４に記載の化合物。
（項目１７）
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦが、一体となって、１〜４個の窒素原子を有する５員の芳香環または非芳香環を形成し、ここで、前記環は、０〜３個のＲ６および０〜２個のＲ７で置換されている、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦが、一体となって、１〜３個の窒素原子を有する５員の芳香環を形成し、ここで、前記環は、０〜２個のＲ６および０〜１個のＲ７で置換されている、項目１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＦが、以下：
【化２１６】
2020011998.tif 000221
から選択される環を形成する、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＦおよびＥによって形成される前記環が、以下：
【化２１７】
2020011998.tif 000222
である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記化合物が、式ＩＩ：
【化２１８】
2020011998.tif 000223
の構造を有し、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、項目１において定義されたとおりである、項目２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目２２）
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化２１９】
2020011998.tif 000224
の構造を有し、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、項目１において定義されたとおりである、項目２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目２３）
前記化合物が、式ＩＶ：
【化２２０】
2020011998.tif 000225
の構造を有し、式中、Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯＲ８であり、Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、項目１において定義されたとおりである、項目２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目２４）
前記化合物が、式ＩＶ：
【化２２１】
2020011998.tif 000226
の構造を有し、式中、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり、Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１０およびＲ’’は、項目１において定義されたとおりである、項目２０に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目２５）
Ｒ２が、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−（ＣＲ２）１−３Ｒ、−（ＣＲ２）１−３−ＯＲ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲおよび−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている、項目１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２が、以下：
−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＨ２−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２）１−３−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、（Ｃ３−Ｃ１０
）−シクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、３〜１０員のヘテロシクリル−、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−、５〜１０員のヘテロアリール−、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−Ｏ−、
（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、
（５〜１０員ヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−Ｏ−、
（３〜１０員ヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員ヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員ヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−および
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−Ｏ−から選択され、ここで、前記Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている、項目２５に記載の化合物。（項目２７）
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、前記Ｒ２は、０〜３個のＲ’で置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ２が、−Ｒ’’、−ＯＲ’’、オキソ、−ＣＨ２ＯＲ’’、−ＣＨ２ＮＲ’’２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’’）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＮＯ２、−ＮＣＳ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−Ｎ（Ｒ’’）２から独立して選択される０〜３個のＲ’で置換された−Ｍｅであり、
ここで、Ｒ’’は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−および（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル−から選択される、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ２が、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−Ｐｈ、−ＯＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ピリジンおよび−ＣＨ２Ｐｈから選択され、ここで、前記Ｐｈ、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、０〜５個のＲ’で置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目３０）
前記−Ｐｈ、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンが、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅおよび−ＯＥｔから独立して選択される０〜５個のＲ’で置換されている、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ２が、−Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＯＰｈ、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−ピリジンまたは−ＣＨ２−モルホリンであり、ここで、前記−Ｐｈ、ピロリジン、ピリジンまたはモルホリンは、−Ｆ、−Ｍｅおよび−ＯＭｅから独立して選択される０〜３個のＲ’で置換されている、項目２６に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ２が、ＯＲ８、ＳＲ８、（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８または−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０であり、ここで、各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６−
Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｐは、２〜４から選択される整数であり；各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ１０の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている、項目２３または２４に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ２が、ＯＲ８である、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ２が、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８または−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８である、項目３２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ８が、０〜５個のＲ’で置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールである、項目３３に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ８が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている、項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ１の各存在が、ハロゲン、−Ｒ、−ＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒから選択され、ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている、項目１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１の各存在が、独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）および−ＮＨＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１の各存在が、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＮＨ２、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−ＮＨＳＯ２Ｍｅおよび−ＮＨＳＯ２Ｅｔから選択される、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
少なくとも１つのＲ１が、−ＯＲである、項目３７に記載の化合物。
（項目４１）
前記少なくとも１つのＲ１が、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
前記少なくとも１つのＲ１が、−ＯＭｅである、項目４１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ３が、ハロゲン、−Ｒ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒおよび−Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている、項目１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ３が、以下：
−Ｈ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（（Ｃ６−Ｃ１０
）−アリール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、−（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニル、−（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、５〜１０員のヘテロアリール−および３〜１０員のヘテロシクリル−
から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル−は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されている、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ３が、以下：
−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅ、−Ｃ（Ｏ）Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２（ｔｅｒｔ−ブチル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（イソプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＥｔ２、−ＣＨＦ２、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＳＯ２Ｅｔ、−ＳＯ２Ｐｈ（Ｍｅ）、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ２Ｐｈ、
【化２２２】
2020011998.tif 000227
から選択され、ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルから選択される、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＥｔである、項目４５に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ３が、以下：
【化２２３】
2020011998.tif 000228
であり、ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２、−ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルから選択される、項目４５に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−Ｒから選択され、ここで、Ｒの各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されているか、または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から独立して選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子を有する３〜１０員の芳香環または非芳香環を形成し得、ここで、前記環は、０〜５個のＲ’で置換されている、項目１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ４およびＲ５が、各々独立して、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−Ｆから選択されるか、またはＲ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、３〜８員の脂肪族環を形成する、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ４とＲ５の両方が、−Ｈである、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
前記化合物が、式ＩＩ：
【化２２４】
2020011998.tif 000229
の構造を有し、式中：
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−Ｏ−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−、（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−および（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）−脂肪族−Ｏ−から選択され、ここで、前記アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）から選択され、ここで、前記アルキルは、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−（ＣＩ１−Ｃ６）アルキルから選択され；Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、
項目１または２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目５２）
ｍが、０、１または２であり；
ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
Ｒ２が、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−および（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−から選択され、ここで、前記アリールは、独立して、−Ｆ、−Ｍｅおよび−ＯＭｅから独立して選択される０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
Ｒ４とＲ５が、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６が、−Ｈである、
項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
前記化合物が、式ＩＩ：
【化２２５】
2020011998.tif 000230
の構造を有し、式中：
ｍは、０〜３であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択され、ここで、前記Ｒ１は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、以下：
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（５〜１０員のヘテロアリール）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、
（３〜１０員のヘテロシクリル）−Ｎ（Ｒ’’）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−
から選択され、ここで、Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、以下：
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ≡Ｃ、−ＣＮ、ハロゲン、−ＳＯ２（（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール）、−ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、５〜１０員のヘテロアリール
から選択され、ここで、Ｒ３は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、
項目１または２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目５４）
ｍが、０、１または２であり；
ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
Ｒ２が、以下：
−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−、（５〜１０員のヘテロアリール）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−および（３〜１０員のヘテロシクリル）−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−
から選択され、ここで、Ｒ２は、独立して、０〜３個のＲ’で置換されており；
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＳＯ２（Ｐｈ（Ｍｅ））、
【化２２６】
2020011998.tif 000231
であり、ここで、Ｒ３は、独立して、０〜３個のＲ’で置換されており、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅ、−ｔｅｒｔ−ブチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ４とＲ５は、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６が、−Ｈである、
５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ３が、以下：
【化２２７】
2020011998.tif 000232
であり、ここで、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ＣＦ３、イソプロピル、−ＯＭｅおよび−ｔｅｒｔ−ブチルから選択される、５４に記載の化合物。
（項目５６）
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化２２８】
2020011998.tif 000233
の構造を有し、式中：
ｍは、０、１または２であり、ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
Ｒ２は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール−（Ｃ１−Ｃ１２）脂肪族−から選択され；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
Ｒ４とＲ５は、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６は、−Ｈである、
項目１または２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目５７）
前記化合物が、式ＩＶ：
【化２２９】
2020011998.tif 000234
の構造を有し、式中：
ｍは、０、１または２であり、ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
Ｒ２は、ＯＲ８であり、ここで、Ｒ８は、０〜３個のハロゲンで置換された（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールであり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
Ｒ４とＲ５は、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６は、−Ｈである、
項目１または２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目５８）
前記化合物が、式ＩＶ：
【化２３０】
2020011998.tif 000235
の構造を有し、式中：
ｍは、０〜３であり；
ｍが、１または２であるとき、Ｒ１の少なくとも１つの存在は、−ハロゲンまたは−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）であり；
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３から選択され、ここで、Ｒ１は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ２は、−ＯＲ８、−ＳＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８、−（ＣＨ２）ｐＲ８および−（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ’’）Ｒ１０から選択され、ここで、ｎは、０〜４から選択される整数であり；ｐは、２〜４から選択される整数であり；各Ｒ８は、独立して、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ８の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；各Ｒ１０は、独立して、−（Ｃ３−Ｃ１０）−シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクリル−、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、ここで、Ｒ１０の各存在は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；Ｒ２は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ３は、以下：
−Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）および
【化２３１】
2020011998.tif 000236
から選択され、ここで、Ｒ９は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、イソプロピル、−ＣＦ３、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−イソプロピル、−ＣＨ２ＮＭｅ２およびシクロプロピルから選択され；Ｒ３は、独立して、０〜５個のＲ’で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、−Ｈ、ハロゲンおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ６は、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、
項目１または２に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目５９）
ｍが、０、１または２であり；
Ｒ２が、ＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯＲ８、−（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＲ８であり、ここで、ｎは、１であり、Ｒ８は、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、Ｒ８は、独立して、０〜３個のＲ’で置換されており；
Ｒ３が、ハロゲン、−Ｈ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）、
【化２３２】
2020011998.tif 000237
であり、ここで、前記アルキルは、独立して、０〜３個のＲ’で置換されており；Ｒ９は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、イソプロピルおよび−ＣＦ３から選択され；
Ｒ４とＲ５が、両方とも−Ｈであり；
Ｒ６が、−Ｈである、
項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
以下：
【化２３３】
2020011998.tif 000238
【化２３４】
2020011998.tif 000239
【化２３５】
2020011998.tif 000240
【化２３６】
2020011998.tif 000241
【化２３７】
2020011998.tif 000242
【化２３８】
2020011998.tif 000243
【化２３９】
2020011998.tif 000244
【化２４０】
2020011998.tif 000245
【化２４１】
2020011998.tif 000246
【化２４２】
2020011998.tif 000247
【化２４３】
2020011998.tif 000248
【化２４４】
2020011998.tif 000249
【化２４５】
2020011998.tif 000250
【化２４６】
2020011998.tif 000251
【化２４７】
2020011998.tif 000252
【化２４８】
2020011998.tif 000253
【化２４９】
2020011998.tif 000254
【化２５０】
2020011998.tif 000255
【化２５１】
2020011998.tif 000256
から選択される化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ。
（項目６１）
治療有効量の項目１〜６０のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物、多形、異性体またはそれらの組み合わせ；および許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物。
（項目６２）
前記組成物が、第２の治療薬をさらに含む、項目６１に記載の薬学的組成物。
（項目６３）
前記第２の治療薬が、抗精神病薬、メマンチンまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ＡＣｈＥ−Ｉ）から選択される、項目６２に記載の薬学的組成物。
（項目６４）
前記第２の治療薬が、アリピプラゾール、オランザピンおよびジプラシドンならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形から選択される抗精神病薬である、項目６３に記載の薬学的組成物。
（項目６５）
前記第２の治療薬が、メマンチン、その薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物または多形である、項目６３に記載の薬学的組成物。
（項目６６）
前記第２の治療薬が、ドネペジル、ガランタミンおよびリバスチグミンならびにそれらの薬学的に許容され得る塩、水和物、溶媒和物および多形から選択されるＡＣｈＥ−Ｉである、項目６３に記載の薬学的組成物。
（項目６７）
中枢神経系（ＣＮＳ）障害に関連する認知障害の処置を必要とする被験体におけるＣＮＳ障害に関連する認知障害を処置する方法であって、項目６１〜６６のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。
（項目６８）
前記ＣＮＳ障害が、加齢性認知障害である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記加齢性認知障害が、軽度認知障害（ＭＣＩ）である、実施形態６８に記載の方法。
（項目７０）
前記軽度認知障害が、健忘性軽度認知障害（ＡＭＣＩ）である、実施形態６９に記載の方法。
（項目７１）
前記ＣＮＳ障害が、認知症である、項目６７に記載の方法。
（項目７２）
前記認知症が、アルツハイマー病である、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記ＣＮＳ障害が、統合失調症または双極性障害である、項目６７に記載の方法。
（項目７４）
前記ＣＮＳ障害が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）である、項目６７に記載の方法。
（項目７５）
前記ＣＮＳ障害が、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）である、項目６７に記載の方法。
（項目７６）
前記ＣＮＳ障害が、がん治療に関連する、項目６７に記載の方法。
（項目７７）
前記ＣＮＳ障害が、精神遅滞である、項目６７に記載の方法。
（項目７８）
前記ＣＮＳ障害が、パーキンソン病（ＰＤ）である、項目６７に記載の方法。
（項目７９）
前記ＣＮＳ障害が、自閉症である、項目６７に記載の方法。
（項目８０）
前記ＣＮＳ障害が、強迫行動である、項目６７に記載の方法。
（項目８１）
前記ＣＮＳ障害が、物質嗜癖である、項目６７に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【外国語明細書】
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