(57)【要約】      （修正有）【課題】既存の薬剤と比べて低用量であっても、癌細胞増殖、癌転移及び癌再発を抑制する優れた効果を示す新規のグアニジン誘導体又はその薬学的に許容される塩及びその調製方法を提供する。【解決手段】N1-フェネチルN2-(4-ブロモ)フェニルビグアニド、N1-(4-クロロ)ベンジル-N2-シクロヘプチルビグアニド、N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-エチルビグアニド等のグアニジン誘導体。子宮癌、乳癌、胃癌、脳癌、直腸癌、大腸癌、肺癌、皮膚癌、血液癌、肝臓癌等の種々の癌の予防又は治療や、癌細胞増殖及び癌転移の抑制に効果的に用いることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化合物からなる群から選ばれたグアニジン誘導体化合物：
95) N1-フェネチルN2-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
98) N1-(4-クロロ)ベンジル-N2-シクロヘプチルビグアニド，
100) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-エチルビグアニド，
101) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-エチルビグアニド，
102) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-メチルビグアニド，
104) N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド，
107) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-シクロペンチルビグアニド，
108) N1-メチルビグアニド，
109) N1-ヘキシルビグアニド，
110) N1-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
111) N1-(2-プロペン)ビグアニド，
112) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド，
113) N1-フェニルビグアニド，
114) N1-プロピルビグアニド，
115) N1,N1-ジイソプロピルビグアニド，
116) N1-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
117) N1-(4-アセチル)フェニルビグアニド，
119) N1-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
120) N1-(4-メトキシ)フェニルビグアニド，
121) N1-(2-プロピル)フェニルビグアニド，
122) N1-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド，
124) N1-ベンジルビグアニド，
125) N1-4-(N-アセチルアミノ)フェニルビグアニド，
128) N1-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
129) N1-(4-クロロ)ベンジルビグアニド，
130) N1,N1-ジベンジルビグアニド，
131) N1-(4-メトキシ)ベンジルビグアニド，
132) N1-(4-フルオロ)ベンジルビグアニド，
133) N1,N1-ジヘキシルビグアニド，
134) N1-メチル-N1-ブチルビグアニド，
135) N1-メチル-N1-シクロヘキシルビグアニド，
136) N1,N1-ジシクロヘキシルビグアニド，
137) N1-(4-クロロ)フェネチルビグアニド，
138) N1-(4-ヒドロキシ)フェネチルビグアニド，
141) N1-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
142) N1-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド，
143) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド，
144) N1-(フラン-2-イル)メチルビグアニド，
146) N1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ)ベンジルビグアニド，
147) N1-(4-フルオロ)フェニルプロピルビグアニド，
148) N1-(4-メトキシ)フェニルプロピルビグアニド，
149) N1-(2-ヨード)ベンジルビグアニド，及び
150) N1-(3-ヨード)ベンジルビグアニド;
又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記薬学的に許容される塩はギ酸，酢酸，プロピオン酸，乳酸，酪酸，イソ酪酸，トリフルオロ酢酸，リンゴ酸，マイレン酸，マロン酸，フマル酸，コハク酸，コハク酸モノアミド，グルタミン酸，酒石酸，シュウ酸，クエン酸，グリコール酸，グルクロン酸，アスコルビン酸，安息香酸，フタル酸，サルチル酸，アントラニル酸，ベンゼンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，ジクロロ酢酸，アミノオキシ酢酸，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸及びホウ酸からなる群から選ばれた酸の塩であることを特徴とする請求項１に記載のグアニジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項４】
前記癌は子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌及び肝臓癌からなる群から選ばれた疾患であることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物は錠剤，カプセル剤，丸剤，粒剤，顆粒剤，注射剤又は液剤に製剤化されることを特徴とする請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
癌の治療のために薬剤を調製するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
前記癌は子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌及び肝臓癌からなる群から選ばれた疾患であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グアニジン化合物及びその使用に関し、より具体的には、癌細胞増殖，癌転移及び癌再発を抑制する優れた効果を示すグアニジン誘導体、その調製方法、及びそれを有効成分として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
正常細胞は酸化的リン酸化によりATPを生成し、ほとんど乳酸を生成しないのに対し、癌細胞は解糖及び乳酸発酵によりATPを生成する。そのため、正常細胞と異なり、癌細胞は多量のブドウ糖を必要とし、ブドウ糖は好気性環境下でも解糖が進む癌化促進性代謝により変換される。癌細胞はエネルギー源を生成する主要なエネルギー供給源としてそのような代謝経路を使用し、もって生存，増殖，血管新生及び転移が活発に生じ、悪性腫瘍に進行する環境を作り出す。そのため、癌細胞によるエネルギー代謝を抑制することにより、既存の癌標的薬剤の狭い治療域及びその耐性を解決する可能性を高めることができ、近年では、これらの癌細胞の代謝特性を標的にした抗癌剤の開発に関心が集まっている（Nature Review cancer；2011年11月：85〜95頁）。
【０００３】
フェンホルミンやメトホルミンのようなビグアニド系薬剤はミトコンドリア複合体1阻害剤として知られている。これらの薬剤は、それらの酸化的リン酸化の抑制により癌細胞のエネルギーストレスが増大することにより、癌細胞の分化及び生存を抑制することで知られている。しかし、これらの薬剤の効力は十分に強くないため、抗癌剤に発展するのは難しい。ビグアニド系薬剤のフェンホルミンの場合、重篤な乳酸アシドーシスの副作用のため、1970年代後半から使用を全面的に禁止されている。従って、フェンホルミンのように副作用を示すことなく、既存のメトホルミンと比べて優れた薬理作用を示すビグアニド系材料の理化学的性質の向上が求められている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、既存の薬剤と比べて低用量であっても、癌細胞増殖，癌転移及び癌再発を抑制する優れた効果を示す新規のグアニジン誘導体又はその薬学的に許容される塩及びその調製方法を提供する。
【０００５】
さらに本発明は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、癌を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。癌の具体例は、子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌及び肝臓癌からなる群から選ばれた疾患が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、下記に記載する化合物1)〜165) からなる群から選ばれた新規のグアニジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする癌を予防又は治療するための医薬組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに別の目的は、癌の治療のための薬剤の調製における上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供することである。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、上記化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする対象体に治療上有効な量投与することを特徴とする癌を予防又は治療する方法を提供することである。
【発明の効果】
【００１０】
既存の薬剤と比べて、本発明のグアニジン誘導体は低用量であっても癌細胞増殖，癌転移及び癌再発を抑制する優れた効果を示す。そのため、子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌，肝臓癌等の種々の癌の治療や、癌細胞増殖及び癌転移の抑制に効果的に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
［ベストモード］
一態様では、本発明は下記の化合物1)〜165) からなる群から選ばれた新規のグアニジン誘導体化合物及びその薬学的に許容される塩を提供する：
1) N1，N1-ジメチル-N5-ピペリジンビグアニド，
2) N1-ピペリジン-N5-ピペリジンビグアニド，
3) N1，N1-ジメチル-N5-メチル-N5-1-(ナフタレン-1-イル)メチルビグアニド，
4) N1，N1-ジメチル-N5-(ベンゾ[d][1，3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド，
5) N1-ピペリジン-N5-ピロリジンビグアニド，
6) N1-イソプロピル-N5-1-(ピリジン-3-イル)メチルビグアニド，
7) N1，N1-ジプロピル-N5-プロピル-N5-エチルビグアニド，
8) N1，N1-ジプロピル-N5-ピペリジンビグアニド，
9) N1-ピペリジン-N5-(ベンゾ[d][1，3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド，
10) N1-(4-クロロ)フェニル-N5-t-ブチル-N5-ベンジルビグアニド，
11) N1-(3-ブロモ)フェニル-N5-(3-ブロモ)フェニルビグアニド，
12) N1-ピペリジン-N5-(2-クロロ)ベンジルビグアニド，
13) N1-ピペリジン-N5-(4-クロロ)フェネチルビグアニド，
14) N1-ピペリジン-N5-(2-クロロ)フェネチルビグアニド，
15) N1，N1-ジプロピル-N5，N5-ジシクロヘキシルビグアニド，
16) N1，N1-ジプロピル-N5，N5-ジプロピルビグアニド，
17) N1-イソプロピル-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
18) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
19) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
20) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
21) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
22) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
23) N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
24) N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
25) N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
26) N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
27) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
28) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-フルオロ)フェニルビグアニド，
29) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-クロロ)フェニルビグアニド，
30) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-クロロ)フェニルビグアニド，
31) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-クロロ)ベンジルビグアニド，
32) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-クロロ)ベンジルビグアニド，
33) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド，
34) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-フルオロ)フェニルビグアニド，
35) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-クロロ)ベンジルビグアニド，
36) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-ブチルビグアニド，
37) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4-ジクロロ)フェニルビグアニド，
38) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4-ジフルオロ)フェニルビグアニド，
39) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,5-ジフルオロ)フェニルビグアニド，
40) N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4,5-トリフルオロ)フェニルビグアニド，
41) N1-(3-ピリジン)-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
42) N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド，
43) N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
44) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-シクロペンチルビグアニド，
45) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(4-メトキシ)ピペリジンビグアニド，
46) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(4-エトキシ)ピペリジンビグアニド，
47) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-ピラジン-2-イルビグアニド，
48) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩，
49) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
50) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
51) N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
52) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
53) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
54) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロ)フェニルビグアニド，
55) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
56) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド，
57) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
58) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-クロロ)フェニルビグアニド，
59) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
60) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
61) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
62) N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
63) N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
64) N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド，
65) N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロ)フェニルビグアニド，
66) N1-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-N5-ピリジン-3-イルビグアニド，
67) N1-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-N5-2,5-ジヒドロ-1H-ピロールビグアニド，
68) N1-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-N5-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンビグアニド，
69) N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-アミノエチル)フェニルビグアニド，
70) N1-ピロリジン-N5-(4-アセチル)フェニルビグアニド，
71) N1-ピペリジン-N5-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド，
72) N1-ピロリジン-N5-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
73) N1-ピペリジン-N5-(4-メトキシ)フェニルビグアニド，
74) N1-ピペリジン-N5-(2-プロピル)フェニルビグアニド，
75) N1-ピロリジン-N5-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
76) N1-ピロリジン-N5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
77) N1-ピロリジン-N5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルビグアニド，
78) N1-ピロリジン-N5-(2,3-ジクロロ)フェニルビグアニド，
79) N1-ピロリジン-N5-(4-トリフルオロメチルチオ)フェニルビグアニド，
80) N1-ピロリジン-N5-(2,6-ジフルオロ)フェニルビグアニド，
81) (3-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)ベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリド，
82) N1-ピロリジン-N5-メチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
83) N1-ピロリジン-N5-(4-フェノキシ)フェニルビグアニド，
84) N1,N1-ジメチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
85) N1,N1-ジメチル-N5-メチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
86) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド，
87) N1-(N-アセチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
88) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-ブチルビグアニド，
89) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-フェネチルビグアニド，
90) N1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジン-N5-(3,4-ジクロロ)フェニルビグアニド，
91) N1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジン-N5-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イルビグアニド，
92) N1-ブチル-N2-シクロヘプチルビグアニド，
93) N1,N1-ジメチル-N2-(4-フルオロ)ベンジル-N5-ピペリジンビグアニド，
94) N1-フェニル-N2-フェネチルビグアニド，
95) N1-フェネチルN2-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
96) N1-ベンジル-N2-メチル-N5,N5-ジメチルビグアニド，
97) N1-フェネチルN2-メチル-N5,N5-ジメチルビグアニド，
98) N1-(4-クロロ)ベンジル-N2-シクロヘプチルビグアニド，
99) N1-ピペリジン-N2-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド，
100) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-エチルビグアニド，
101) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-エチルビグアニド，
102) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-メチルビグアニド，
103) N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-フェネチルビグアニド，
104) N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド，
105) N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-N2-メチル-N5-ピロリジンビグアニド，
106) N1-メチル-N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-N2-メチル-N5-ピロリジンビグアニド，
107) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-シクロペンチルビグアニド，
108) N1-メチルビグアニド，
109) N1-ヘキシルビグアニド，
110) N1-(4-クロロ)フェニルビグアニド，
111) N1-(2-プロペン)ビグアニド，
112) N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド，
113) N1-フェニルビグアニド，
114) N1-プロピルビグアニド，
115) N1,N1-ジイソプロピルビグアニド，
116) N1-(4-ブロモ)フェニルビグアニド，
117) N1-(4-アセチル)フェニルビグアニド，
118) N1-モルホリン-4-イルビグアニド，
119) N1-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
120) N1-(4-メトキシ)フェニルビグアニド，
121) N1-(2-プロピル)フェニルビグアニド，
122) N1-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド，
123) N1-ピペリジンビグアニド，
124) N1-ベンジルビグアニド，
125) N1-4-(N-アセチルアミノ)フェニルビグアニド，
126) N1-ピロリジンビグアニド，
127) N1-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジンビグアニド，
128) N1-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド，
129) N1-(4-クロロ)ベンジルビグアニド，
130) N1,N1-ジベンジルビグアニド，
131) N1-(4-メトキシ)ベンジルビグアニド，
132) N1-(4-フルオロ)ベンジルビグアニド，
133) N1,N1-ジヘキシルビグアニド，
134) N1-メチル-N1-ブチルビグアニド，
135) N1-メチル-N1-シクロヘキシルビグアニド，
136) N1,N1-ジシクロヘキシルビグアニド，
137) N1-(4-クロロ)フェネチルビグアニド，
138) N1-(4-ヒドロキシ)フェネチルビグアニド，
139) N1-アゼパンビグアニド，
140) N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド，
141) N1-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド，
142) N1-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド，
143) N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド，
144) N1-(フラン-2-y)メチルビグアニド，
145) N1-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド，
146) N1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ)ベンジルビグアニド，
147) N1-(4-フルオロ)フェニルプロピルビグアニド，
148) N1-(4-メトキシ)フェニルプロピルビグアニド，
149) N1-(2-ヨード)ベンジルビグアニド，
150) N1-(3-ヨード)ベンジルビグアニド，
151) N-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
152) 1-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン，
153) N-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
154) N-(6-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
155) N-(5-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
156) N-(4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
157) N-(6-シクロプロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩，
158) N-(5-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
159) N-(6-イソプロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
160) 1-(5-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン，
161) N-(6-isoブチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
162) N-(4-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
163) N-(6-プロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド，
164) 1-(6-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン，及び
165) N-(4-エチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド。
【００１２】
本発明によるN1,N1-ジメチル-N5-ピペリジンビグアニド化合物は、下記反応式1に示す例示的な方法により作製しても良い。さらに、本発明の化合物のうちN1位及びN5位に置換基を有するビグアニド構造を備えた化合物は、下記反応式1においてシアノグアニジン及びアミン化合物のみを変化させる方法により作製しても良い。
【００１３】
【化１】
2020114831.tif 000002
【００１４】
具体例には、ピペリジンをn-ブタノールに溶解し、1当量のシアノグアニジン化合物及び1当量の濃塩酸を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。反応が終了すると、減圧下での溶剤の蒸発及び精製により化合物が得られる。
【００１５】
本発明によるN1-ブチル-N2-シクロヘプチルビグアニド塩酸塩化合物は、下記反応式2に示す例示的な方法により作製しても良い。さらに、本発明の化合物のうちN1位及びN2位に置換基を有するビグアニド構造を備えた化合物は、下記反応式2においてチオ尿素及びグアニジン化合物のみを変化させる方法により作製しても良い。
【００１６】
【化２】
2020114831.tif 000003
【００１７】
具体例には、チオ尿素化合物をエタノールに溶解し、3当量のグアニジン塩酸塩及び2当量の酸化水銀を添加し、混合物を還流下で1時間撹拌した。反応が終了すると、濾過，減圧下での溶剤の蒸発及び精製により化合物が得られる。
【００１８】
本発明によるN1-メチルビグアニド塩酸塩化合物は、下記反応式3に示す例示的な方法により作製しても良い。さらに、本発明の化合物のうちN1位に置換基を有するビグアニド化合物は、下記反応式3においてアミン化合物のみを変化させる方法により作製しても良い。
【００１９】
【化３】
2020114831.tif 000004
【００２０】
具体例には、アミン化合物をn-ブタノールに溶解し、1当量のシアノグアニジン化合物及び1当量の濃塩酸を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。反応が終了すると、減圧下での溶剤の蒸発及び精製により化合物が得られる。
【００２１】
本発明によるN-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩化合物は、下記反応式4に示す例示的な方法により作製しても良い。さらに、本発明の化合物のうちテトラヒドロピリミジンの構造を有するビグアニド化合物は、下記反応式4においてシアノグアニジン及びアミン化合物のみを変化させる方法により作製しても良い。
【００２２】
【化４】
2020114831.tif 000005
【００２３】
具体例には、アミノブタン酸化合物をエタノールに溶解し、1当量のシアノグアニジン化合物を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。反応が終了すると、減圧下での溶剤の蒸発及び精製により化合物が得られる。
【００２４】
一方、本発明による上記化合物の薬学的に許容される塩は、有機酸又は無機酸を用いて生成した酸付加塩でも良い。有機酸の例として、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，乳酸，酪酸，イソ酪酸，トリフルオロ酢酸，リンゴ酸，マイレン酸，マロン酸，フマル酸，コハク酸，コハク酸モノアミド，グルタミン酸，酒石酸，シュウ酸，クエン酸，グリコール酸，グルクロン酸，アスコルビン酸，安息香酸，フタル酸，サルチル酸，アントラニル酸，ジクロロ酢酸，アミノオキシ酢酸，ベンゼンスルホン酸，4-トルエンスルホン酸，及びメタンスルホン酸が挙げられる。無機酸の例として、塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸，及びホウ酸が挙げられる。上記の酸付加塩は従来の塩の調製方法を用いて生成でき、例えば、a) 上記化合物に酸を直接混合するか、b) 溶剤又は含水溶剤に溶解することにより混合するか、又はc) 溶剤又は含水溶剤の存在下で上記化合物に酸を混合することにより生成できる。
【００２５】
具体的な実施態様では、化合物の薬学的に許容される塩は、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，乳酸，酪酸，イソ酪酸，トリフルオロ酢酸，リンゴ酸，マイレン酸，マロン酸，フマル酸，コハク酸，コハク酸モノアミド，グルタミン酸，酒石酸，シュウ酸，クエン酸，グリコール酸，グルクロン酸，アスコルビン酸，安息香酸，フタル酸，サルチル酸，アントラニル酸，ベンゼンスルホン酸，p-トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，ジクロロ酢酸，アミノオキシ酢酸，塩酸，臭化水素酸，硫酸，リン酸，硝酸，炭酸，及びホウ酸からなる群から選ばれた酸を有する塩でも良い。
【００２６】
本発明の別の態様は、グアニジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む医薬組成物を提供する。本発明による医薬組成物は癌細胞の増殖を抑制する優れた効果を有し、種々の癌の予防又は治療に用いることができる。従って本発明は、癌を予防又は治療するためのグアニジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供し、化合物又はその薬学的に許容される塩を必要とする対象体に治療上有効な量投与することを含む癌を予防又は治療する方法を提供する。
【００２７】
具体的な実施態様では、癌は子宮癌，乳癌，胃癌，脳癌，直腸癌，大腸癌，肺癌，皮膚癌，血液癌及び肝臓癌を含むが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、有効成分に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含んでも良い。本明細書に用いられる用語「薬学的に許容される担体」とは、投与のために薬学的に活性な化合物を製剤化するのに有用であり、使用条件下で実質的に無毒かつ感受性のないことで知られている医薬的付形剤を意味する。付形剤の正確な割合は、溶解度，化学的性質，活性な化合物の投与ルートのみならず、標準的な医薬実務により決めても良い。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、適切かつ生理的に許容される付形剤，崩壊剤，甘味料，結合剤，塗工剤，膨潤剤，潤滑油，滑剤，着香料等の添加物を用いて、所望の投与方法に好適な形状になるように製剤化しても良い。
【００３０】
医薬組成物は錠剤，カプセル剤，丸剤，粒剤，顆粒剤，注射剤及び液剤に製剤化できるが、これらに限定されない。
【００３１】
医薬組成物の製剤化及び薬学的に許容される担体は公知技術に基づき適宜選択できる。
【００３２】
一方、本明細書に用いられる用語「対象体」とは、特定の疾患，障害又は病気を有する哺乳動物等の温血動物、例えば、人間，オランウータン，チンパンジー，マウス，ラット，犬，牛，鶏，豚，ヤギ，ヒツジ等を意味するが、動物はこれらに限定されない。
【００３３】
本明細書に用いられる用語「治療」とは、症状を緩和し、一時的又は永続的に症状の原因を除去し、症状の発生及び上述した疾患，障害及び病気の進展を防ぐ又は遅らせるためのあらゆる行為を意味する。
【００３４】
本明細書に用いられる用語、本発明の医薬組成物の有効成分の「有効な量」とは、特定の疾患の治療を完遂するために必要な量を意味する。従って、有効な量は、疾患の類型，病気の重症度，組成に含まれる有効成分及びその他の成分の種類及び量，製剤化の種類，患者の年齢，体重，一般的な健康状態，性別及び食事，投与の期間及びルート，組成の放出速度，治療の期間，及び併用する薬剤を含む種々の要因に応じて調節することができる。大人の場合、例えば、本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩を一日に一回又は数回、合計で50 mg/kg〜3000 mg/kgの量を投与しても良い。しかし、投与量は上述した種々の要因により変わり、状況に応じて上記範囲の投与量と比べて少量又は多量を投与しても良い。
【００３５】
［発明の詳細な説明］
以下の実施例を参照して本発明を以下詳細に説明するが、これらの実施例は例示的な目的にすぎず、本発明をこれらの実施例に限定する意図はない。
【００３６】
実施例1：N1,N1-ジメチル-N5-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化５】
2020114831.tif 000006
ピペリジン(0.85 g，9.98 mmol)をn-ブタノール(20 mL)に室温で溶解した。N,N-ジメチルシアノグアニジン(1.12 g，9.98 mmol)及び濃塩酸(0.9 mL，9.98 mmol)を添加し、還流下で15時間撹拌した。塩化メチレン(MC)のメチルアルコール(MeOH)に対する比を9:1とし、反応混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィを用いて分離精製し、白色固体の目的化合物(1.5 g，64.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.90 (t，J = 6 Hz，4H)，2.82 (s，6H)，1.64 (m，4H)，1.49 (m，2H)
LCMS: 198.0 [M+H]+
【００３７】
実施例2：N1-ピペリジン-N5-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化６】
2020114831.tif 000007
N,N-ジメチルシアノグアニジンの代わりにピペリジンシアノグアニジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.28 g，47.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.93 (t，J = 6 Hz，8H)，1.62 (m，8H)，1.47 (m，4H)
LCMS: 238.0 [M+H]+
【００３８】
実施例3：N1,N1-ジメチル-N5-メチル-N5-1-(ナフタレン-1-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
【化７】
2020114831.tif 000008
ピペリジンの代わりにN-メチル-1-(ナフタレン-1-イル)メタンアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.62 g，70.7%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ 8.26 (d，J = 8.4 Hz)，8.02 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.79 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.57 (m，4 H)，4.61 (s，2H)，3.05 (s，9H)
LCMS: 284.0 [M+H]+
【００３９】
実施例4：N1,N1-ジメチル-N5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
【化８】
2020114831.tif 000009
ピペリジンの代わりにベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメタンアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.8 g，60.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.06 (s，1H)，6.90 (s，2H)，5.99 (s，2H)，3.87 (s，2H)，3.32 (s，6H)
LCMS: 264.0 [M+H]+
【００４０】
実施例5：N1-ピペリジン-N5-ピロリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化９】
2020114831.tif 000010
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及びピロリジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.65 g，50.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.07 (m，2H)，2.97 (t，J = 6 Hz，6H)，1.83 (m，2H)，1.69 (m，6H)，1.54 (m，2H)
LCMS: 224.1 [M+H]+
【００４１】
実施例6：N1-イソプロピル-N5-1-(ピリジン-3-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１０】
2020114831.tif 000011
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにイソプロピルシアノグアニジン及び1-(ピリジン-3-イル)メタンアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.11 g，15.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ8.52 (s，1H)，8.46 (m，1H)，7.72 (m，1H)，7.37 (m，1H)，4.37 (s，2H)，3.65 (m，1H)，1.04 (s，6H)
LCMS: 235.1 [M+H]+
【００４２】
実施例7：N1,N1-ジプロピル-N5-プロピル-N5-エチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１１】
2020114831.tif 000012
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにN,N-ジイソプロピルシアノグアニジン及びN-エチルプロパン-1-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.52 g，30.2%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.86 (m，4H)，2.77 (m，4H)，1.57 (m，6H)，1.15 (m，6H)，0.87 (m，6H)
LCMS: 256.1 [M+H]+
【００４３】
実施例8：N1,N1-ジプロピル-N5-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化１２】
2020114831.tif 000013
N,N-ジメチルシアノグアニジンの代わりにN,N-ジプロピルシアノグアニジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.60 g，31.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.22 (m，8H)，1.53 (m，8H)，0.91 (m，8H) 
LCMS: 254.1 [M+H]+
【００４４】
実施例9：N1-ピペリジン-N5-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１３】
2020114831.tif 000014
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及びベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメタンアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.00 g，40.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.04 (s，1H)，6.93 (s，2H)，5.97 (s，2H)，3.87 (s，2H)，3.33 (m，4H)，1.62 (m，4H)，1.47 (m，2H)
LCMS: 304.1 [M+H]+
【００４５】
実施例10：N1-(4-クロロ)フェニル-N5-t-ブチル-N5-ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４】
2020114831.tif 000015
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-クロロフェニルシアノグアニジン及びN-ベンジル-2-メチルプロパン-2-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.56 g，57.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.66 (m，4H)，7.38 (m，5H)，4.07 (s，2H)，1.42 (s，9H) 
LCMS: 358.1 [M+H]+
【００４６】
実施例11：N1-(3-ブロモ)フェニル-N5-(3-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１５】
2020114831.tif 000016
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-ブロモフェニルシアノグアニジン及び3-ブロモアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.58 g，26.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.58 (s，2H)，7.29 (m，6H) 
LCMS: 411.1 [M+H]+
【００４７】
実施例12：N1-ピペリジン-N5-(2-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１６】
2020114831.tif 000017
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び2-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.43 g，41.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.60 (m，1H)，7.42 (m，1H)，7.25 (m，2H)，4.00 (s，2H)，2.93 (m，4H)，1.65 (m，4H)，1.52 (m，2H)
LCMS: 294.1 [M+H]+
【００４８】
実施例13：N1-ピペリジン-N5-(4-クロロ)フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１７】
2020114831.tif 000018
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び4-クロロフェネチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.42 g，36.8%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.40 (m，2H)，3.01 (m，8H)，1.70 (m，4H)，1.55 (m，2H)  
LCMS: 308.1 [M+H]+
【００４９】
実施例14：N1-ピペリジン-N5-(2-クロロ)フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１８】
2020114831.tif 000019
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び2-クロロフェネチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.42 g，36.8%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.38 (m，2H)，3.03 (m，8H)，1.68 (m，4H)，1.53 (m，2H) 
LCMS: 308.1 [M+H]+
【００５０】
実施例15：N1,N1-ジプロピル-N5,N5-ジシクロヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
【化１９】
2020114831.tif 000020
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにN,N-プロピルシアノグアニジン及びジシクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.27 g，21.1%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.55 (m，6H)，1.49 (m，20H)，1.44 (m，4H)，0.96 (m，6H)  
LCMS: 350.1[M+H]+
【００５１】
実施例16：N1,N1-ジプロピル-N5,N5-ジプロピルビグアニド塩酸塩の合成
【化２０】
2020114831.tif 000021
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにN,N-ジプロピルシアノグアニジン及びジプロピルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.36 g，25.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.30 (m，8H)，1.48 (m，8H)，0.80 (m，12H)
LCMS: 270.2 [M+H]+
【００５２】
実施例17：N1-イソプロピル-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化２１】
2020114831.tif 000022
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにイソプロピルシアノグアニジン及び2-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(3.00 g，45.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.17 (d，J = 7.8 Hz，2H)，6.40 (d，J = 7.8 Hz，2H)，2.97 (m，1H)，1.05 (m，6H) 
LCMS: 254.1 [M+H]+
【００５３】
実施例18：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化２２】
2020114831.tif 000023
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.29 g，40.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.70 (d，J = 7.8 Hz，2H)，7.52 (d，J = 7.8 Hz，2H)，4.40 (d，J = 5.4 Hz，2H)，3.33 (m，4H)，2.25 (m，4H)，2.16 (s，3H)
LCMS: 343.2 [M+H]+
【００５４】
実施例19：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化２３】
2020114831.tif 000024
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.18 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.64 (m，4H)，3.30 (m，4H)，2.25 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 329.2 [M+H]+
【００５５】
実施例20：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化２４】
2020114831.tif 000025
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，23.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.62 (m，4H)，4.41 (d，J = 6 Hz，2H)，3.48 (m，4H)，2.60 (m，4H)，2.36 (s，3H)
LCMS: 343.2 [M+H]+
【００５６】
実施例21：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化２５】
2020114831.tif 000026
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.51 g，52.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.82 (s，1H)，7.59 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.54 (t，J = 8.4 Hz，1H)，7.37 (d，J = 8.4 Hz，1H)，3.47 (m，4H)，2.34 (m，4H)，2.19 (s，3H) 
LCMS: 329.2 [M+H]+
【００５７】
実施例22：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化２６】
2020114831.tif 000027
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，15.5%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.52 (s，1H)，7.42 (t，J = 8.4 Hz，1H)，7.30 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.00 (d，J = 8.4 Hz，1H)，3.47 (m，4H)，2.35 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 345.2 [M+H]+
【００５８】
実施例23：N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化２７】
2020114831.tif 000028
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-エトキシピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，47.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.64 (m，4H)，3.70 (m，3H)，3.48 (m，2H)，3.28 (m，2H)，1.86 (m，2H)，1.52 (m，2H)，1.12 (m，3H) 
LCMS: 358.2 [M+H]+
【００５９】
実施例24：N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化２８】
2020114831.tif 000029
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジン代わりに4-エトキシピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，60.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.60 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.53 (t，J = 7.8 Hz，1H)，7.36 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.00 (s，1H)，3.71 (m，2H)，3.53 (m，2H)，3.28 (m，2H)，1.85 (m，2H)，1.50 (m，2H)，1.10 (m，3H)
LCMS: 358.2 [M+H]+
【００６０】
実施例25：N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化２９】
2020114831.tif 000030
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-エトキシピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，48.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.52 (s，1H)，7.42 (t，J = 8.4 Hz，1H)，7.30 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.00 (d，J = 8.4 Hz，1H)，3.71 (m，2H)，3.67 (m，2H)，3.28 (m，2H)，1.84 (m，2H)，1.50 (m，2H)，1.11 (m，3H)  
LCMS: 374.2 [M+H]+
【００６１】
実施例26：N1-(4-エトキシ)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化３０】
2020114831.tif 000031
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-エトキシピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，44.7%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.47 (m，2H)，7.30 (m，2H)，3.66 (m，2H)，3.53 (m，2H)，3.24 (m，2H)，1.83 (m，2H)，1.49 (m，2H)，1.12 (m，3H)
LCMS: 374.2 [M+H]+
【００６２】
実施例27：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化３１】
2020114831.tif 000032
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，27.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.39 (m，4H)，3.45 (m，4H)，2.34 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 295.2 [M+H]+
【００６３】
実施例28：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化３２】
2020114831.tif 000033
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，44.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.36 (d，J = 12 Hz，1H)，7.31 (m，1H)，7.11 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.85 (t，J = 7.8 Hz，1H)，3.34 (m，4H)，2.83 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 279.2 [M+H]+
【００６４】
実施例29：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化３３】
2020114831.tif 000034
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.29 (m，1H)，7.09 (m，1H)，7.02 (m，1H)，6.89 (m，1H)，3.39 (m，4H)，2.31 (m，4H)，2.13 (s，3H)
LCMS: 295.4 [M+H]+
【００６５】
実施例30：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化３４】
2020114831.tif 000035
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び2-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，1.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.43 (m，1H)，7.25 (m，1H)，7.08 (m，1H)，6.98 (m，1H)，3.34 (s，4H)，2.37 (s，4H)，2.17 (s，3H) 
LCMS: 295.4 [M+H]+
【００６６】
実施例31：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化３５】
2020114831.tif 000036
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，7.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.12 (m，4H)，4.17 (s，2H)，3.27 (s，4H)，2.25 (s，4H)，2.14 (s，3H)  
LCMS: 309.4 [M+H]+
【００６７】
実施例32：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化３６】
2020114831.tif 000037
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び2-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.42 (m，2H)，7.31 (m，2H)，4.52 (s，2H)，3.76 (s，4H)，3.07 (s，4H)，2.70 (s. 3H)
LCMS: 309.4 [M+H]+
【００６８】
実施例33：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化３７】
2020114831.tif 000038
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，36.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ7.76 (s，1H)，7.37 (m，1H)，7.12 (t，1H)，7.02 (s，1H) 3.46 (m，4H)，2.33 (m，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 279.4 [M+H]+
【００６９】
実施例34：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(2-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化３８】
2020114831.tif 000039
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び2-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，35.9%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ7.75 (s，1H)，7.15 (m，2H)，7.13 (s，1H)，3.43 (s，4H)，2.38 (s，4H)，2.19 (s，3H)
LCMS: 279.4 [M+H]+
【００７０】
実施例35：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化３９】
2020114831.tif 000040
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.03 g，0.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.31 (m，4H)，4.18 (s，2H)，3.47 (s，4H)，2.44 (s，4H)，2.31 (s，3H)
LCMS: 309.4 [M+H]+
【００７１】
実施例36：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-ブチルビグアニド塩酸塩の合成
【化４０】
2020114831.tif 000041
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び1-ブチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.22 g，41.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ4.29 (m，2H)，3.71 (s，4H)，3.50 (m，3H)，2.98 (m，4H)，1.68 (m，2H)，1.45 (m，2H)，0.98 (m，3H)
LCMS: 241.2 [M+H]+
【００７２】
実施例37：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4-ジクロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化４１】
2020114831.tif 000042
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3,4-ジクロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，12.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.38 (s，2H)，7.19 (s，1H)，3.69 (m，4H)，3.52 (t，3H)，2.97 (s，4H)
LCMS: 329.1，331.1 [M，M+2]+
【００７３】
実施例38：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4-ジフルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化４２】
2020114831.tif 000043
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3,4-ジフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，18.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.43 (m，1H)，7.22 (q，1H)，7.07 (m，1H)，3.57 (t，4H)，2.50 (t，4H)，2.34 (s，3H)
LCMS: 297.2 [M+H]+
【００７４】
実施例39：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,5-ジフルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化４３】
2020114831.tif 000044
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3,5-ジフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.49 g，13.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.04 (m，2H)，6.65 (m，1H)，3.61 (m，4H)，2.53 (m，4H)，2.34 (s，3H)
LCMS: 297.2 [M+H]+
【００７５】
実施例40：N1-(4-メチル)ピペラジン-N5-(3,4,5-トリフルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化４４】
2020114831.tif 000045
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペラジンシアノグアニジン及び3,4,5-トリフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，40.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.20 (m，2H)，3.58 (m，4H)，2.52 (m，4H)，2.34 (s，3H)
LCMS: 315.2 [M+H]+
【００７６】
実施例41：N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化４５】
2020114831.tif 000046
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-ピリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.25 g，43.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ8.56 (m，2H)，8.33 (s，1H)，7.85 (d，1H)，7.67 (s，1H)，7.52 (m，2H)，7.45 (m，1H)
LCMS: 323.2 [M+H]+
【００７７】
実施例42：N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化４６】
2020114831.tif 000047
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-ピリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメトキシベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.20 g，37.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ8.48 (s，1H)，8.00 (d，1H)，7.82 (s，1H)，7.75 (s，1H)，7.51 (s，1H)，7.31 (m，4H)，4.50 (m，2H)
LCMS: 353.2 [M+H]+
【００７８】
実施例43：N1-3-ピリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化４７】
2020114831.tif 000048
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-ピリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.05 g，8.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ9.01 (m，H)，8.87 (s，1H)，8.49 (m，2H)，8.08 (m，1H)，7.65 (3H)，4.69 (m，2H)
LCMS: 337.2 [M+H]+
【００７９】
実施例44：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-シクロペンチルビグアニド塩酸塩の合成
【化４８】
2020114831.tif 000049
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及びシクロペンチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.05 g，14.6%)を得た。
1H NMR (400 Hz，CD3OD) δ4.05 (m，4H)，2.96 (m，1H)，2.68 (m，1H)，1.98 (m，3H)，1.65 (m，9H)，1.32 (m，1H)，0.95 (m，4H)
LCMS: 252.2 [M+H]+
【００８０】
実施例45：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(4-メトキシ)ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化４９】
2020114831.tif 000050
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-メトキシピペリジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.03 g，8.5%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ3.96 (m，2H)，3.75 (m，2H)，3.48 (m，1H)，3.34 (s，3H)，3.30 (m，1H)，2.80 (m，1H)，2.59 (m，1H)，1.88 (m，3H)，1.66 (m，2H)，1.58 (m，3H)，1.23 (m，1H)，0.95 (d，3H)
LCMS: 282.2 [M+H]+
【００８１】
実施例46：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(4-エトキシ)ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化５０】
2020114831.tif 000051
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-エトキシピペリジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，12.2%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ4.01 (m，2H)，3.82 (m，2H)，3.58 (m，4H)，3.31 (m，4H)，2.80 (m，1H)，2.58 (m，1H)，2.01 (m，3H)，1.56 (m，5H)，1.28 (m，1H)，0.95 (d，3H)
LCMS: 292.2 [M+H]+
【００８２】
実施例47：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-ピラジン-2-イルビグアニド塩酸塩の合成
【化５１】
2020114831.tif 000052
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及びピラジン-2-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，4.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ8.48 (s，1H)，8.27 (s，1H)，8.22 (s，1H)，3.73 (m，2H)，3.12 (m，1H)，2.75 (m，1H)，1.80 (m，4H)，1.23 (m，1H)，0.92 (d，3H)
LCMS: 262.1 [M+H]+
【００８３】
実施例48：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化５２】
2020114831.tif 000053
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-ブロモアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.32 g，49.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.45 (m，2H)，7.30 (m，2H)，4.07 (s，2H)，2.99 (t，2H)，1.72 (m，2H)，1.68 (m，1H)，1.19 (m，2H)，0.98 (d，3H) 
LCMS: 338.0，340.2 [M，M+2]+
【００８４】
実施例49：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化５３】
2020114831.tif 000054
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.49 g，71.9%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.53 (s，1H)，7.37 (t，1H)，7.26 (m，1H)，6.97 (m，1H)，4.07 (s，2H)，3.02 (t，2H)，1.74 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.23 (m，2H)，1.00 (d，3H)
LCMS: 344.2 [M+H]+
【００８５】
実施例50：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化５４】
2020114831.tif 000055
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.50 g，77.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.84 (s，1H)，7.55 (d，1H)，7.48 (t，1H)，7.31 (d，1H)，4.07 (s，2H)，3.02 (t，2H)，1.76 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.23 (m，2H)，0.99 (d，3H)
LCMS: 328.2 [M+H]+
【００８６】
実施例51：N1-(3-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化５５】
2020114831.tif 000056
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.49 g，75.4%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.86 (s，1H)，7.55 (d，1H)，7.48 (t，1H)，7.31 (d，1H)，3.97 (s，2H)，3.01 (t，1H)，2.71 (t，1H)，1.89 (m，1H)，1.77 (m，1H)，1.70 (m，1H)，1.59 (m，1H)，1.23 (m，1H)，0.94 (d，3H)
LCMS: 328.2 [M+H]+
【００８７】
実施例52：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化５６】
2020114831.tif 000057
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.68 g，60.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.45 (d，2H)，7.23 (d，2H)，4.07 (d，2H)，2.99 (t，2H)，1.75 (d，2H)，1.69 (m，1H)，1.21 (m，2H)，0.99 (d，3H)
LCMS: 344.2 [M+H]+
【００８８】
実施例53：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化５７】
2020114831.tif 000058
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.66 g，61.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.58 (s，4H)，4.06 (s，2H)，3.04 (t，2H)，1.76 (m，2H)，1.70 (m，1H)，1.23 (m，2H)，1.00 (d，3H)
LCMS: 328.2 [M+H]+
【００８９】
実施例54：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化５８】
2020114831.tif 000059
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチル-4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.76 g，66.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.83 (d，1H)，7.58 (m，1H)，7.28 (t，1H)，3.01 (t，2H)，1.75 (m，2H)，1.56 (m，1H)，1.21 (m，2H)，0.99 (d，3H)
LCMS: 3.46.2 [M+H]+
【００９０】
実施例55：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化５９】
2020114831.tif 000060
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物を得た(0.30 g，50.3%)。
1H NMR (600 Hz，CD33OD) δ7.36 (d，2H)，7.31 (d，2H)，4.07 (d，2H)，2.99 (t，2H)，1.75 (m，2H)，1.69 (m，1H)，1.21 (m，2H)，0.99 (d，3H)
LCMS: 294.2 [M+H]+
【００９１】
実施例56：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化６０】
2020114831.tif 000061
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.44 g，7.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.35 (m，2H)，7.06 (m，2H)，4.07 (d，2H)，2.97 (t，2H)，1.74 (d，2H)，1.67 (m，1H)，1.98 (m，2H)，0.99 (d，3H) 
LCMS: 278.2 [M+H]+
【００９２】
実施例57：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化６１】
2020114831.tif 000062
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-フルオロ-4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.29 g，42.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.62 (m，2H)，7.24 (d，2H)，4.07 (s，2H)，3.06 (s，2H)，1.78 (d，2H)，1.72 (m，1H)，1.26 (d，2H)，0.98 (d，3H)
LCMS: 346.2 [M+H]+
【００９３】
実施例58：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化６２】
2020114831.tif 000063
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチル-4-クロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.50 g，70.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.95 (s，1H)，7.53 (q，2H)，4.07 (s，2H)，3.04 (t，2H)，1.76 (m，2H)，1.72 (m，1H)，1.24 (m，2H)，1.00 (d，3H)
LCMS: 362.2 [M+H]+
【００９４】
実施例59：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化６３】
2020114831.tif 000064
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-フルオロ-4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.35 g，49.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.56 (d，1H)，7.33 (t，1H)，7.15 (d，1H)，4.06 (s，2H)，3.03 (t，2H)，1.77 (d，2H)，1.70 (m，1H)，1.24 (m，2H)，1.00 (d，3H)
LCMS: 362.2 [M+H]+
【００９５】
実施例60：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化６４】
2020114831.tif 000065
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.11 g，17.2%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.63 (s，1H)，7.54 (m，3H)，4.46 (s，2H)，3.95 (d，2H)，2.88 (t，2H)，1.67 (m，3H)，1.13 (m，2H)，0.95 (d，3H)
LCMS: 342.2 [M+H]+
【００９６】
実施例61：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化６５】
2020114831.tif 000066
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルベンジルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.07 g，10.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.64 (d，2H)，7.51 (d，2H)，4.47 (s，2H)，3.98 (d，2H)，2.89 (t，2H)，1.65 (m，3H)，1.10 (m，2H)，0.94 (d，3H)
LCMS: 342.2 [M+H]+
【００９７】
実施例62：N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化６６】
2020114831.tif 000067
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3,5-ジメチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.21 g，30.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ7.77 (s，2H)，7.49 (m，2H)，7.30 (m，2H)，6.98 (s，2H)，3.95 (d，2H)，2.48 (t，2H)，1.77 (d，1H)，1.64 (s，2H)，0.88 (s，6H)，0.87 (m，1H)
LCMS: 358.2 [M+H]+
【００９８】
実施例63：N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化６７】
2020114831.tif 000068
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3,5-ジメチルピペリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.25 g，31.2%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ 8.90 (m，1H)，8.56 (m，1H)，8.43 (m，1H)，8.39 (m，1H)，7.91 (m，1H)，7.76 (m，2H)，7.41 (m，1H)
LC-MS m/z 339.2 [M+1]+
【００９９】
実施例64：N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化６８】
2020114831.tif 000069
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3,5-ジメチルピペリジンシアノグアニジン及び4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.30 g，29.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ 7.69 (s，1H)，7.45 (m，1H)，7. 39 (m，2H)，7.32 (m，1H)，6.95 (s，1H)，3.95 (d，2H)，2.40 (t，2H)，1.68 (d，1H)，1.62 (s，2H)，0.88 (s，6H)，089 (m，1H)
LCMS: 292.2 [M+H]+
【０１００】
実施例65：N1-(3,5-ジメチル)ピペリジン-N5-(3-トリフルオロメチル-4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化６９】
2020114831.tif 000070
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに3,5-ジメチルピペリジンシアノグアニジン及び3-トリフルオロメチル-4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，15.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ 7.89 (m，1H)，7.80 (s，1H)，7.65 (m，1H)，7.44 (m，1H)，7.04 (m，1H)，3.98 (d，2H)，2.43 (m，2H)，1.77 (d，1H)，1.62 (s，2H)，0.83 (s，6H)，0.84 (m，1H)
LCMS: [M+H]+
【０１０１】
実施例66：N1-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-N5-ピリジン-3-イルビグアニド塩酸塩の合成
【化７０】
2020114831.tif 000071
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2,5-ジヒドロ-1H-ピロールシアノグアニジン及びピラジン-2-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.18 g，31.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ8.57 (s，1H)，8.23 (s，1H)，7.91 (s，1H)，7.36 (s，1H)，5.91 (s，2H)，4.24 (d，4H)
LCMS: 231.2 [M+H]+
【０１０２】
実施例67：N1-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-N5-2,5-ジヒドロ-1H-ピロールビグアニド塩酸塩の合成
【化７１】
2020114831.tif 000072
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2,5-ジヒドロ-1H-ピロールシアノグアニジン及び2,5-ジヒドロ-1H-ピロールを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.40 g，28.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ5.99 (s，4H)，4.39 (m，8H)
LCMS: 206.2 [M+H]+
【０１０３】
実施例68：N1-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-N5-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化７２】
2020114831.tif 000073
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに1,2,3,6-テトラヒドロピリジンシアノグアニジン及び1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.59 g，16.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ5.97 (s，2H)，5.75 (d，2H)，3.98 (s，4H)，2.25 (s，4H)
LCMS: 234.2 [M+H]+
【０１０４】
実施例69：N1-(4-メチル)ピペリジン-N5-(4-アミノエチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化７３】
2020114831.tif 000074
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4-メチルピペリジンシアノグアニジン及び4-アミノエチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，16.9%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.37 (d，2H)，7.25 (d，2H)，4.09 (d，2H)，3.2 (m，2H)，3.01 (m，4H)，1.75 (m，3H)，1.21 (m，2H)，0.98 (m，3H)
LCMS: 303.2 [M+H]+
【０１０５】
実施例70：N1-ピロリジン-N5-(4-アセチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化７４】
2020114831.tif 000075
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び4-アセチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.49 g，44.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.95 (d，2H)，7.56 (d，2H)，3.31 (d，4H)，2.56 (s，3H)，2.10 (d，4H)
LCMS: 274.2 [M+H]+
【０１０６】
実施例71：N1-ピペリジン-N5-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化７５】
2020114831.tif 000076
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び4-モルホリン-4-イルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.93 g，69.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.22 (d，2H)，6.96 (d，2H)，3.83 (m，4H)，3.50 (m，4H)，3.12 (m，4H)，1.69 (m，2H)，1.63 (s，4H)
LCMS: 331.2 [M+H]+
【０１０７】
実施例72：N1-ピロリジン-N5-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化７６】
2020114831.tif 000077
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び4-ブロモアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.91 g，73.2%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.43 (d，2H)，7.35 (d，2H)，3.48 (d，4H)，2.06 (d，4H)
LCMS: 310.0，312.0 [M，M+2]+
【０１０８】
実施例73：N1-ピペリジン-N5-(4-メトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化７７】
2020114831.tif 000078
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び4-メトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.31 g，30.4%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.24 (d，2H)，6.91 (d，2H)，3.78 (s，3)，3.50 (s，4H)，1.69 (m，2H)，1.62 (s，4H)
LCMS: 276.2 [M+H]+
【０１０９】
実施例74：N1-ピペリジン-N5-(2-プロピル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化７８】
2020114831.tif 000079
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び2-プロピルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.67 g，63.6%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.31 (m，1H)，7.27 (m，1H)，7.21 (m，2H)，3.47 (m，4H)，2.65 (t，2H)，1.63 (m，8H)，0.97 (m，3H)
LCMS: 288.2 [M+H]+
【０１１０】
実施例75：N1-ピロリジン-N5-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化７９】
2020114831.tif 000080
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び2-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.53 g，44.4%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.70 (m，3H)，7.60 (s，1H)，3.04 (d，4H)，2.08 (d，4H)
LCMS: 300.2 [M+H]+
【０１１１】
実施例76：N1-ピロリジン-N5-(2-クロロ-5-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化８０】
2020114831.tif 000081
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び2-クロロ-5-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.36 g，32.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.58 (s，1H)，7.32 (m，2H)，3.24 (d，4H)，2.21 (d，4H)
LCMS: 334.2 [M+H]+
【０１１２】
実施例77：N1-ピロリジン-N5-(3-クロロ-4-フルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化８１】
2020114831.tif 000082
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び3-クロロ-4-フルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.72 g，54.3%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.64 (m，1H)，7.29 (m，1H)，7.21 (m，1H)，3.49 (d，4H)，2.07 (d，4H)
LCMS: 284.2 [M+H]+
【０１１３】
実施例78：N1-ピロリジン-N5-(2,3-ジクロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化８２】
2020114831.tif 000083
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び2,3-ジクロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.74 g，60.8%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.77 (m，1H)，7.22 (m，1H)，7.25 (m，1H)，3.46 (d，4H)，2.05 (4H)
LCMS: 300.1 [M+H]+
【０１１４】
実施例79：N1-ピロリジン-N5-(4-トリフルオロメチルチオ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化８３】
2020114831.tif 000084
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメチルチオアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.94 g，71.2%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.59 (m，4H)，3.52 (d，4H)，2.08 (d，4H)
LCMS: 332.2 [M+H]+
【０１１５】
実施例80：N1-ピロリジン-N5-(2,6-ジフルオロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化８４】
2020114831.tif 000085
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び2,6-ジフルオロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，48.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ7.47 (s，2H)，7.34 (m，1H)，7.14 (t，2H)，7.01 (s，2H) 3.27 (d，4H)，1.94 (d，4H)
LCMS: 268.2 [M+H]+
【０１１６】
実施例81：(3-(3-(イミノ(ピペリジン-1-イル)メチル)グアニジノ)ベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリドの合成
【化８５】
2020114831.tif 000086
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピペリジンシアノグアニジン及び(3-アミノベンジル)トリフェニルホスホニウムクロリドを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ7.82 (m，6H)，7.77 (m，3H)，7.50 (m，6H)，7.38 (m，2H)，7.17 (m，1H)，4.65 (s，2H)，3.11 (t，4H)，1.30 (m，4H)
LCMS: 554.2 [M+H]+
【０１１７】
実施例82：N1-ピロリジン-N5-メチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化８６】
2020114831.tif 000087
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及びN-メチル-4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.32 g，76.7%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.41 (d，2H)，7.20 (d，2H)，3.20 (d，4H)，2.84 (s，3H)，1.98 (d，4H)
LCMS: 330.1 [M+H]+
【０１１８】
実施例83：N1-ピロリジン-N5-(4-フェノキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化８７】
2020114831.tif 000088
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにピロリジンシアノグアニジン及び4-フェノキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，8.3%)を得た。
1H NMR (400 MHz，CD3OD) δ7.31 (m，4H)，7.03 (m，1H)，6.89 (m，4H)，3.43 (d，4H)，1.98 (d，4H)
LCMS: 324.2 [M+H]+
【０１１９】
実施例84：N1,N1-ジメチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化８８】
2020114831.tif 000089
ピペリジンの代わりに4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.30 g，34.5%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.41 (d，J = 8 Hz，2H)，7.20 (d，J = 8 Hz，2H)，3.20 (s，6H)
LCMS: 290.1 [M+H]+
【０１２０】
実施例85：N1,N1-ジメチル-N5-メチル-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化８９】
2020114831.tif 000090
ピペリジンの代わりにN-メチル-4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.70 g，77.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.39 (d，J = 8 Hz，2H)，7.18 (d，J = 8 Hz，2H)，3.23 (s，6H)，2.86 (s，3H)
LCMS: 304.2 [M+H]+
【０１２１】
実施例86：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-チオフェネチルビグアニド塩酸塩の合成
【化９０】
2020114831.tif 000091
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルシアノグアニジン及びチオフェネチルを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ6.91 (m，3H)，6.70 (m，3H)，5.83 (s，2H)，3.10 (m，4H)，2.99 (m，2H)，2.70 (m，2H)
LCMS: 360.1 [M+H]+
【０１２２】
実施例87：N1-(N-アセチル)ピペラジン-N5-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化９１】
2020114831.tif 000092
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりにN-アセチルピペラジンシアノグアニジン及び4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.40 g，40.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.47 (d，2H)，7.23 (d，2H)，3.69 (m，3H)，3.79 (m，4H)，2.13 (s，4H)
LCMS: 373.1 [M+H]+
【０１２３】
実施例88：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-ブチルビグアニド塩酸塩の合成
【化９２】
2020114831.tif 000093
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルシアノグアニジン及び1-ブチルアミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，22.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ6.70 (m，3H)，5.83 (s，2H)，3.10 (t，4H)，2.99 (m，2H)，2.70 (t，2H)，1.5 (m，2H)，0.99 (m，3H)
LCMS: 306.2 [M+H]+
【０１２４】
実施例89：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N5-フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
【化９３】
2020114831.tif 000094
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルシアノグアニジン及びフェネチルを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.50 g，28.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.21 (m，5H)，6.78 (m，3H)，5.99 (s，2H)，3.13 (t，4H)，2.99 (m，2H)，2.87 (t，2H)
LCMS: 354.2 [M+H]+
【０１２５】
実施例90：N1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジン-N5-(3,4-ジクロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化９４】
2020114831.tif 000095
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4,4-ジフルオロピペリジンシアノグアニジン及び3,4-ジクロロアニリンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.20 g，50.0%)を得た。
【０１２６】
実施例91：N1-(4,4-ジフルオロ)ピペリジン-N5-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレンe)ビグアニド塩酸塩の合成
【化９５】
2020114831.tif 000096
N,N-ジメチルシアノグアニジン及びピペリジンの代わりに4,4-ジフルオロピペリジンシアノグアニジン及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-アミンを用いた以外は実施例1と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.30 g，60.0%)を得た。
【０１２７】
実施例92：N1-ブチル-N2-シクロヘプチルビグアニド塩酸塩の合成
【化９６】
2020114831.tif 000097
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素(4.1 g，18.0 mmol)をエタノール(150 mL)に室温で溶解した。酸化水銀(7.8 g，30.1 mmol)及びグアニジン塩酸塩(5.1 g，54.0 mmol)を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。塩化メチレンのメチルアルコールに対する比を9:1とし、反応混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィを用いて分離精製し、白色固体の目的化合物(2.00 g，38.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.55 (m，1H)，3.01 (m，2H)，1.77 (m，2H)，1.58 (s，2H)，1.49 (m，8H)，1.37 (m，2H)，1.28 (m，2H)，0.84 (m，3H)
LCMS: 254.4 [M+H]+
【０１２８】
実施例93：N1,N1-ジメチル-N2-(4-フルオロ)ベンジル-N5-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化９７】
2020114831.tif 000098
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-(1,1-ジメチル)-3-(4-フルオロ)ベンジルチオ尿素及びピペリジングアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，42.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CDCl3) δ7.34 (m，1H)，6.96 (m，2H)，3.57 (s，2H)，2.84 (m，6H)，1.64 (m，4H)，1.42 (m，4H)，1.19 (m，2H)
LCMS: 306.1 [M+H]+
【０１２９】
実施例94：N1-フェニル-N2-フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
【化９８】
2020114831.tif 000099
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-フェニル-3-フェネチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，2.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.32 (m，7H)，7.17 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.17 (t，J = 8.4 Hz，1H)，3.38 (m，2H)，2.86 (t，J = 7.2 Hz，2H)
LCMS: 282.1 [M+H]+
【０１３０】
実施例95：N1-フェネチルN2-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化９９】
2020114831.tif 000100
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-フェネチル3-(4-ブロモ)フェニルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，31.5%)を得た。
1H NMR (400MHz，DMSO) δ8.01 (s，1H)，7.86 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.46 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.32 (t，J = 7.6 Hz，2H)，7.23 (m，3H)，7.14 (t，J = 7.6 Hz，1H)，3.44 (m，2H)，2.77 (t，J = 7.2 Hz，2H)
LCMS: 360.0 [M+H]+
【０１３１】
実施例96：N1-ベンジル-N2-メチル-N5,N5-ジメチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１００】
2020114831.tif 000101
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-ベンジル-3-メチルチオ尿素及びN,N-ジメチルグアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.03 g，2.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.35 (d，J = 7.2 Hz，2H)，7.29 (t，J = 7.2 Hz，2H)，7.20 (t，J = 7.2 Hz，1H)，4.52 (s，2H)，3.45 (s，3H)，3.29 (s，3H)，2.97 (s，6H)
LCMS: 234.1 [M+H]+
【０１３２】
実施例97：N1-フェネチルN2-メチル-N5,N5-ジメチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１０１】
2020114831.tif 000102
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-フェネチル3-メチルチオ尿素及びN,N-ジメチルグアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.35 g，24.8%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.28 (m，2H)，7.20 (m，3H)，3.53 (m，2H)，3.30 (m，8H)，3.13 (s，3H)
LCMS: 248.1 [M+H]+
【０１３３】
実施例98：N1-(4-クロロ)ベンジル-N2-シクロヘプチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１０２】
2020114831.tif 000103
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(4-クロロ)ベンジル-3-シクロヘプチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.18 g，27.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO) δ 7.37 (q，J = 7.2 Hz，4H)，4.26 (s，2H)，3.53 (m，1H)，1.48 (m，12H)
LCMS: 322.2 [M+H]+
【０１３４】
実施例99：N1-ピペリジン-N2-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１０３】
2020114831.tif 000104
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-ピペリジン-3-チオフェネチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，22.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.36 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.97 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.89 (m，1H)，3.29 (m，4H)，3.04 (m，4H)，1.57 (m，6H)
LCMS: 280.2 [M+H]+
【０１３５】
実施例100：N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-エチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１０４】
2020114831.tif 000105
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-3-エチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.33 g，34.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ6.91 (s，1H)，6.86 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.78 (m，1H)，5.99 (s，2H)，3.11 (m，2H)，1.09 (t，J = 7.2 Hz，3H)
LCMS: 264.1 [M+H]+
【０１３６】
実施例101：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-エチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１０５】
2020114831.tif 000106
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-3-エチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.17 g，48.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ 6.75 (m，2H)，6.69 (m，1H)，4.85 (s，2H)，3.39 (t，2H)，3.20 (q，2H)，2.77 (t，2H)，1.15 (t，3H)
LCMS: 278.1 [M+H]+
【０１３７】
実施例102：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル-N2-メチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１０６】
2020114831.tif 000107
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)-3-メチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，30.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，DMSO-d6) δ6.79 (m，2H)，6.64 (m，1H)，5.91 (s，2H)，3.24 (s，3H)，2.66 (s，4H)
LCMS: 264.2 [M+H]+
【０１３８】
実施例103：N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１０７】
2020114831.tif 000108
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-チオフェネチル3-フェネチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.58 g，95.1%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.42 (m，5H)，6.70 (m，3H)，3.10 (m，4H)，2.90 (m，4H)
LCMS: 360.1 [M+H]+
【０１３９】
実施例104：N1-(2-チオフェン-2-イル)エチル-N2-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１０８】
2020114831.tif 000109
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-チオフェネチル3-(2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチル)チオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，26.7%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ7.01 (m，1H)，6.98 (m，2H)，6.70 (m，3H)，5.83 (s，2H)，3.10 (m，4H)，2.99 (m，2H)，2.70 (m，2H)
LCMS: 316.2 [M+H]+
【０１４０】
実施例105：N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-N2-メチル-N5-ピロリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化１０９】
2020114831.tif 000110
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-3-メチルチオ尿素及びピロリジングアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，8.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.32 (d，2H)，7.25 (d，2H)，3.20 (d，4H)，2.98 (s，3H)，1.99 (d，4H)
LCMS: 330.1 [M+H]+
【０１４１】
実施例106：N1-メチル-N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニル-N2-メチル-N5-ピロリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化１１０】
2020114831.tif 000111
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素及びグアニジン塩酸塩の代わりに1-(N-メチル-4-トリフルオロメトキシ)フェニル-3-メチルチオ尿素及びピロリジングアニジンを用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.40 (d，2H)，7.34 (d，2H)，3.34 (s，3H)，3.30 (m，4H)，3.20 (s，3H)，1.86 (s，4H)
LCMS: 344.1 [M+H]+
【０１４２】
実施例107：N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-N2-シクロペンチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１１１】
2020114831.tif 000112
1-ブチル-3-シクロヘプチルチオ尿素の代わりに1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル-3-シクロペンチルチオ尿素を用いた以外は実施例92と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.65 g，53.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ6.93 (m，1H)，6.88 (m，1H)，6.83 (m，1H)，5.98 (s，2H)，4.51 (s，2H)，3.34 (s，1H)，2.12 (s，2H)，1.80 (s，2H)，1.66 (s，4H)
LCMS: 304.4 [M+H]+
【０１４３】
実施例108：N1-メチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１１２】
2020114831.tif 000113
メチルアミン塩酸塩(1.3 g，19.84 mmol)をn-ブタノール(30 mL)に室温で溶解した。シアノグアニジン(1.68 g，19.98 mmol)を添加し、混合物を還流下で15時間撹拌した。塩化メチレンのメチルアルコールに対する比を9:1とし、反応混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィを用いて分離精製し、白色固体の目的化合物(0.90 g，61.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.86 (s，3H)
LCMS: 116.1 [M+H]+
【０１４４】
実施例109：N1-ヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
【化１１３】
2020114831.tif 000114
メチルアミン塩酸塩の代わりに1-ヘキシルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.60 g，23.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.24 (q，J = 6.6 Hz，2H)，1.52 (m，2H)，1.31 (m，6H)，0.85 (t，J = 6.6 Hz，3H)
LCMS: 186.2 [M+H]+
【０１４５】
実施例110：N1-(4-クロロ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１１４】
2020114831.tif 000115
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-クロロアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.75 g，30.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.42 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.30 (d，J = 8.4 Hz，2H)
LCMS: 212.0 [M+H]+
【０１４６】
実施例111：N1-(2-prophene)ビグアニド塩酸塩の合成
【化１１５】
2020114831.tif 000116
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-プロパンアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.52 g，24.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ5.75 (m，1H)，5.17 (d，J = 16.8 Hz，2H)，3.70 (m，2H)
LCMS: 142.2 [M+H]+
【０１４７】
実施例112：N1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１１６】
2020114831.tif 000117
メチルアミン塩酸塩の代わりに(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メタンアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.90 g，18.4%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.00 (s，1H)，6.68 (s，2H)，5.97 (s，2H)，4.36 (s，2H)
LCMS: 236.0 [M+H]+
【０１４８】
実施例113：N1-フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１１７】
2020114831.tif 000118
メチルアミン塩酸塩の代わりにアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.51 g，71.4%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.33 (m，2H)，7.25 (m，2H)，6.99 (m，1H)
LCMS: 178.2 [M+H]+
【０１４９】
実施例114：N1-プロピルビグアニド塩酸塩の合成
【化１１８】
2020114831.tif 000119
メチルアミン塩酸塩の代わりに1-プロピルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.91 g，53.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.01 (m，2H)，1.43 (m，2H)，0.84 (m，3H)
LCMS: 144.3 [M+H]+
【０１５０】
実施例115：N1,N1-ジイソプロピルビグアニド塩酸塩の合成
【化１１９】
2020114831.tif 000120
メチルアミン塩酸塩の代わりにN,N-ジイソプロピルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.62 g，36.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.27 (m，2H)，1.19 (m，12H)
LCMS: 186.2 [M+H]+
【０１５１】
実施例116：N1-(4-ブロモ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１２０】
2020114831.tif 000121
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-ブロモアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.91 g，74.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.45 (m，2H)，7.35 (m，2H)
LCMS: 257.1 [M+H]+
【０１５２】
実施例117：N1-(4-アセチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１２１】
2020114831.tif 000122
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-アセチルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.61 g，27.8%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.88 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.52 (d，J = 8.4 Hz，2H)，2.50 (s，3H)
LCMS: 220.2 [M+H]+
【０１５３】
実施例118：N1-モルホリン-4-イルビグアニド塩酸塩の合成
【化１２２】
2020114831.tif 000123
メチルアミン塩酸塩の代わりにモルホリン-4-イルを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.36 g，79.5%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.58 (m，4H)，3.43 (m，4H)
LCMS: 172.1 [M+H]+
【０１５４】
実施例119：N1-(2-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１２３】
2020114831.tif 000124
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.05 g，2.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO) δ8.17 (s，1H)，8.03 (d，J = 8 Hz，1H)，7.53 (t，J = 8 Hz，2H)，7.79 (d，J = 8 Hz，1H)
LCMS: 246.0 [M+H]+
【０１５５】
実施例120：N1-(4-メトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１２４】
2020114831.tif 000125
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-メトキシアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.85 g，89.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.23 (d，J = 7.2 Hz，2H)，6.87 (d，J =7.2 Hz，2H)，3.70 (s，3H)
LCMS: 208.1 [M+H]+
【０１５６】
実施例121：N1-(2-プロピル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１２５】
2020114831.tif 000126
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-プロピルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.75 g，25.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.16 (m，4H)，2.59 (m，2H)，1.55 (m，2H)，0.93 (m，3H) 
LCMS: 220.2 [M+H]+
【０１５７】
実施例122：N1-(4-モルホリン-4-イル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１２６】
2020114831.tif 000127
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-モルホリン-4-イルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.96 g，36.6%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.18 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.88 (d，J = 8.4 Hz)，3.71 (m，4H)，3.03 (m，4H)
LCMS: 263.1 [M+H]+
【０１５８】
実施例123：N1-ピペリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化１２７】
2020114831.tif 000128
メチルアミン塩酸塩の代わりにピペリジンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.20 g，8.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ 3.42 (m，4H)，1.57 (m，2H)，1.49 (m，4H)
LCMS: 170.2 [M+H]+
【０１５９】
実施例124：N1-ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１２８】
2020114831.tif 000129
メチルアミン塩酸塩の代わりにベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.70 g，20.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.33 (m，5H)，4.35 (d，J = 6 Hz，2H)
LCMS: 192.3 [M+H]+
【０１６０】
実施例125：N1-4-(N-アセチルアミノ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１２９】
2020114831.tif 000130
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-(N-アセチルアミノ)アニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.97 g，61.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.46 (m，2H)，6.97 (m，2H)，1.97 (s，3H)
LCMS: 235.0 [M+H]+
【０１６１】
実施例126：N1-ピロリジンビグアニド塩酸塩の合成
【化１３０】
2020114831.tif 000131
メチルアミン塩酸塩の代わりにピロリジンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.42 g，27.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.31 (m，4H)，1.87 (m，4H)
LCMS: 156.2 [M+H]+
【０１６２】
実施例127：N1-4-(ピリジン-2-イル)ピペラジンビグアニド塩酸塩の合成
【化１３１】
2020114831.tif 000132
メチルアミン塩酸塩の代わりに1-(ピリジン-2-イル)ピペラジンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.74 g，51.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，D2O) δ7.95 (d，J = 7.8 Hz，1H)，7.55 (t，J = 7.8 Hz，1H)，6.76 (d，J = 7.8 Hz，1H)，6.69 (t，J = 7.8 Hz，1H)，3.54 (m，4H)，3.43 (m，4H)
LCMS: 248.3 [M+H]+
【０１６３】
実施例128：N1-(4-トリフルオロメチル)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１３２】
2020114831.tif 000133
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(1.27 g，38.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.60 (q，J = 8.4 Hz，4H)
LCMS: 246.0 [M+H]+
【０１６４】
実施例129：N1-(4-クロロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１３３】
2020114831.tif 000134
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-クロロベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.39 g，12.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.41 (q，J = 7.8 Hz，4H)，4.36 (d，J = 4.8 Hz，2H)
LCMS: 226.0 [M+H]+
【０１６５】
実施例130：N1,N1-ジベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１３４】
2020114831.tif 000135
メチルアミン塩酸塩の代わりにN,N-ジベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.17 g，4.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.35 (t，J = 7.8 Hz，4H)，7.30 (d，J = 7.8 Hz，2H)，7.26 (d，J = 7.8 Hz，4H)，4.54 (s，4H)
LCMS: 282.3 [M+H]+
【０１６６】
実施例131：N1-(4-メトキシ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１３５】
2020114831.tif 000136
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-メトキシベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.28 g，9.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.24 (d，J = 7.8 Hz，2H)，6.90 (d，J = 7.8 Hz，2H)，4.29 (d，J = 6 Hz，2H)
LCMS: 220.0 [M+H]+
【０１６７】
実施例132：N1-(4-フルオロ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１３６】
2020114831.tif 000137
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-フルオロベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.17 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.36 (m，2H)，7.17 (m，2H)，4.32 (d，J = 6 Hz，2H)
LCMS: 210.0 [M+H]+
【０１６８】
実施例133：N1,N1-ジヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
【化１３７】
2020114831.tif 000138
メチルアミン塩酸塩の代わりにN,N-ジヘキシルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.73 g，30.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.82 (t，J = 7.8 Hz，4H)，1.58 (m，4H)，1.29 (m，12H)，0.86 (t，J =7.8 Hz，6H)
LCMS: 270.2 [M+H]+
【０１６９】
実施例134：N1-メチル-N1-ブチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１３８】
2020114831.tif 000139
メチルアミン塩酸塩の代わりにN-メチル-N-ブチルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.71 g，34.3%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.27 (t，J = 7.2 Hz，2H)，2.86 (s，3H)，1.43 (m，2H)，1.22 (m，2H)，0.84 (t，J = 7.2 Hz，3H)
LCMS: 172.1 [M+H]+
【０１７０】
実施例135：N1-メチル-N1-シクロヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
【化１３９】
2020114831.tif 000140
メチルアミン塩酸塩の代わりにN-メチル-N-シクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.08 g，5.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ2.46 (m，1H)，1.70 (m，2H)，1.53 (m，3H)，1.42 (m，2H)，1.22 (m，2H)，1.04 (m，1H)
LCMS: 198.1 [M+H]+
【０１７１】
実施例136：N1,N1-ジシクロヘキシルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４０】
2020114831.tif 000141
メチルアミン塩酸塩の代わりにN,N-ジシクロヘキシルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(2.32 g，70.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.03 (m，2H)，1.96 (m，4H)，1.71 (m，4H)，1.57 (m，2H)，1.26 (m，8H)，1.05 (m，2H)
LCMS: 266.1 [M+H]+
【０１７２】
実施例137：N1-(4-クロロ)フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４１】
2020114831.tif 000142
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-クロロフェネチルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.37 g，13.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.37 (s，4H)，3.47 (s，2H)，2.85 (s，2H)
LCMS: 240.1 [M+H]+
【０１７３】
実施例138：N1-(4-ヒドロキシ)フェネチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４２】
2020114831.tif 000143
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-ヒドロキシフェネチルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.15 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.07 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.71 (d，J = 8.4 Hz，2H)，3.38 (s，2H)，2.72 (s，2H)
LCMS: 222.2 [M+H]+
【０１７４】
実施例139：N1-アゼパンビグアニド塩酸塩の合成
【化１４３】
2020114831.tif 000144
メチルアミン塩酸塩の代わりにアゼパンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.18 g，8.0%)を得た。
1H NMR (400 MHz，DMSO) δ3.44 (m，4H)，1.64 (m，4H)，1.49 (m，4H)
LCMS: 184.2 [M+H]+
【０１７５】
実施例140：N1-(4-トリフルオロメトキシ)フェニルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４４】
2020114831.tif 000145
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-トリフルオロメトキシアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.06 g，15.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.46 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.31 (d，J = 8.4 Hz，2H)
LCMS: 262.1 [M+H]+
【０１７６】
実施例141：N1-(4-トリフルオロメチル)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４５】
2020114831.tif 000146
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-トリフルオロメチルアニリンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.71 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.52 (d，J = 8.4 Hz，2H)，4.49 (s，2H)
LCMS: 260.0 [M+H]+
【０１７７】
実施例142：N1-(4-トリフルオロメトキシ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４６】
2020114831.tif 000147
メチルアミン塩酸塩の代わりに4-トリフルオロメトキシベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ7.51 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.32 (d，J = 8.4 Hz，2H)，4.39 (s，2H)
LCMS: 276.1 [M+H]+
【０１７８】
実施例143：N1-2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４７】
2020114831.tif 000148
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)エタンアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.03 g，40.0%)を得た。
1H NMR (600 Hz，CD3OD) δ 6.78 (m，3H)，5.93 (s，2H)，3.13 (t，2H)，2.87 (t，2H)
LCMS: 250.1 [M+H]+
【０１７９】
実施例144：N1-(フラン-2-イル)メチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４８】
2020114831.tif 000149
メチルアミン塩酸塩の代わりにフラン-2-イルメタンアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(7.70 g，22.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ7.87 (m，1H)，7.55 (s，1H)，7.15 (m，4H)，6.35 (m，1H)，4.32 (s，2H)
LCMS: 182.0 [M+H]+
【０１８０】
実施例145：N1-(2-チオフェン-2-イル)エチルビグアニド塩酸塩の合成
【化１４９】
2020114831.tif 000150
メチルアミン塩酸塩の代わりにチオフェネチルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(10.21 g，35.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ9.73 (s，1H)，9.28 (s，2H)，8.62 (s，3H)，7.34 (m，1H)，6.94 (m，1H)，6.92 (m，1H)，3.52 (s，2H)，3.08 (s，2H)
LCMS: 212.0 [M+H]+
【０１８１】
実施例146：N1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシ)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１５０】
2020114831.tif 000151
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-フルオロ-4-ヒドロキシベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，12.2%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.19 (m，1H)，6.58 (m，1H)，6.50 (m，1H)，4.34 (s，2H)
LCMS: 226.1 [M+H]+
【０１８２】
実施例147：N1-(4-フルオロ)フェニルプロピルビグアニド塩酸塩の合成
【化１５１】
2020114831.tif 000152
メチルアミン塩酸塩の代わりに3-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-アミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，22.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.23 (m，2H)，7.01 (m，2H)，3.18 (t，2H)，2.68 (t，2H)，1.88 (q，2H)
LCMS: 238.2 [M+H]+
【０１８３】
実施例148：N1-(4-メトキシ)フェニルプロピルビグアニド塩酸塩の合成
【化１５２】
2020114831.tif 000153
メチルアミン塩酸塩の代わりに3-(4-メトキシフェニル)プロパン-1-アミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.09 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.14 (d，2H)，6.85 (d，2H)，3.18 (s，2H)，2.57 (s，2H)，2.50 (s，3H)，1.98 (s，2H)
LCMS: 250.1 [M+H]+
【０１８４】
実施例149：N1-(2-ヨード)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１５３】
2020114831.tif 000154
メチルアミン塩酸塩の代わりに2-ヨードベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，33.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.88 (m，1H)，7.43 (s，1H)，7.40 (s，1H)，7.06 (s，1H)，4.33 (s，2H)
LCMS: 318.0 [M+H]+
【０１８５】
実施例150：N1-(3-ヨード)ベンジルビグアニド塩酸塩の合成
【化１５４】
2020114831.tif 000155
メチルアミン塩酸塩の代わりに3-ヨードベンジルアミンを用いた以外は実施例108と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.11 g，25.5%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ7.78 (s，1H)，7.67 (s，1H)，7.19 (s，1H)，7.18 (s，1H)，4.45 (s，2H)
LCMS: 318.0 [M+H]+
【０１８６】
実施例151：N-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１５５】
2020114831.tif 000156
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩(0.20 g，1.12 mmol)をエタノール(20 mL)に室温で溶解した。ピペリジンシアノグアニジン(0.17 g，1.12 mmol)を添加し、還流下で15時間撹拌した。塩化メチレンのメチルアルコールに対する比を9:1とし、反応混合物を減圧濃縮し、クロマトグラフィを用いて分離精製し、白色固体の目的化合物(0.32 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.16 (m，4H)，2.51 (m，2H)，1.58 (m，6H)，1.29 (s，6H)
LCMS: 252.2 [M+H]+
【０１８７】
実施例152：1-(6,6-ジメチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン塩酸塩の合成
【化１５６】
2020114831.tif 000157
ピペリジンシアノグアニジンの代わりにシアノグアニジンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，11.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ2.51 (m，2H)，1.29 (s，6H)
LCMS: 184.2 [M+H]+
【０１８８】
実施例153：N-(1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１５７】
2020114831.tif 000158
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにピペリジン-1-シアン化カルバムイミドイル及びプロパン-1,3-ジアミンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，6.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.15 (m，4H)，3.04 (m，4H)，1.73 (m，4H)，1.64 (m，4H)
LCMS: 210.2 [M+H]+
【０１８９】
実施例154：N-(6-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１５８】
2020114831.tif 000159
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノブタン酸塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.14 (m，4H)，3.00 (m，1H)，2.51 (m，2H)，1.58 (m，6H)，1.29 (s，3H)
LCMS: 238.1 [M+H]+
【０１９０】
実施例155：N-(5-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１５９】
2020114831.tif 000160
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノ-2-メチルブタン酸塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.13 (m，4H)，3.01 (m，2H)，2.50 (m，1H)，1.58 (m，6H)，1.29 (s，3H)
LCMS: 238.1 [M+H]+
【０１９１】
実施例156：N-(4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１６０】
2020114831.tif 000161
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノプロパノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.04 g，10.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.15 (m，4H)，3.03 (m，2H)，2.52 (m，2H)，1.58 (m，6H)
LCMS: 224.2 [M+H]+
【０１９２】
実施例157：N-(6-シクロプロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１６１】
2020114831.tif 000162
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノ-3-シクロプロピルプロパノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.12 g，8.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.73 (m，1H)，3.48 (m，4H)，2.76 (m，1H)，2.43 (m，1H)，1.68 (m，6H)，1.52 (m，1H)，0.90 (m，4H)
LCMS: 264.2 [M+H]+
【０１９３】
実施例158：N-(5-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１６２】
2020114831.tif 000163
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにピペリジン-1-シアン化カルバムイミドイル及び2-メチルプロパン-1,3-ジアミンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，3.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.49 (m，8H)，1.67 (m，6H)，1.59 (m，1H)，0.98 (m，3H)
LCMS: 224.2 [M+H]+
【０１９４】
実施例159：N-(6-イソプロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１６３】
2020114831.tif 000164
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノ-4-メチルペンタノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，3.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ 3.72 (m，1H)，3.49 (m，4H)，2.74 (m，1H)，2.41 (m，1H)，1.67 (m，6H)，1.53 (m，1H)，0.92 (m，6H)
LCMS: 266.2 [M+H]+
【０１９５】
実施例160：1-(5-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン塩酸塩の合成
【化１６４】
2020114831.tif 000165
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-2-メチルブタン酸塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，4.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.02 (m，2H)，2.52 (m，1H)，1.29 (s，3H)
LCMS: 170.2 [M+H]+
【０１９６】
実施例161：N-(6-isoブチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１６５】
2020114831.tif 000166
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノ-5-メチルヘキサノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.10 g，8.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.72 (m，1H)，3.49 (m，4H)，2.74 (m，1H)，2.41 (m，1H)，1.67 (m，7H)，1.53 (m，1H)，1.35 (m，1H)，0.92 (m，6H)
LCMS: 266.2 [M+H]+
【０１９７】
実施例162：N-(4-メチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１６６】
2020114831.tif 000167
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにピペリジン-1-シアン化カルバムイミドイル及びブタン-1,3-ジアミンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，2.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，DMSO) δ3.43 (m，7H)，1.65 (m，6H)，1.56 (m，2H)，0.99 (m，3H)
LCMS: 224.1 [M+H]+
【０１９８】
実施例163：N-(6-プロピル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１６７】
2020114831.tif 000168
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにエチル-3-アミノヘキサノエート塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，2.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.73 (m，1H)，3.50 (m，4H)，2.72 (m，1H)，2.40 (m，1H)，1.68 (m，8H)，1.50 (m，1H)，1.33 (m，1H)，0.95 (m，3H)
LCMS: 266.2 [M+H]+
【０１９９】
実施例164：1-(6-メチル-4-オキソ-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-3-イル)グアニジン塩酸塩の合成
【化１６８】
2020114831.tif 000169
ピペリジンシアノグアニジン及びエチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにシアノグアニジン及びエチル-3-アミノブタン酸塩酸塩を用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.02 g，4.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.00 (m，1H)，2.51 (m，2H)，1.29 (s，3H)
LCMS: 170.1 [M+H]+
【０２００】
実施例165：N-(4-エチル-1,4,5,6-テトラヒドロピリミジン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシイミドアミド塩酸塩の合成
【化１６９】
2020114831.tif 000170
エチル-3-アミノ-3-メチルブタン酸塩酸塩の代わりにペンタン-3,5-ジアミンを用いた以外は実施例151と同じ方法で白色固体の目的化合物(0.01 g，5.0%)を得た。
1H NMR (600 MHz，CD3OD) δ3.45 (m，7H)，1.66 (m，6H)，1.58 (m，2H)，1.36 (m，2H)，0.99 (m，3H)
LCMS: 238.2 [M+H]+
【０２０１】
［実験例］
以下の実験例に記載の方法に従って、実施例に記載の方法により合成した化合物の癌細胞の増殖を抑制する効果を評価した。
【０２０２】
実験例1：癌細胞増殖の抑制効果の測定
人間の大腸癌に由来したHCT116細胞（韓国細胞株バンク(KCLB)製）を使用し、3-(4,5-ジメチルチアゾル-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)試剤を用いて細胞増殖の50%が抑制される濃度値（細胞増殖抑制濃度，IC50）を測定し、ビグアニド誘導体の癌細胞増殖の抑制効果を確認した。
【０２０３】
HCT116細胞を96ウェルプレートに置き、10%子牛血清を含むRPMI-1640培地で各ウェルの細胞数が約5,000となるように16時間培養した。次に、各化合物のIC50値を得るために、100 mMのPBS原料化合物を10 mM，1 mM，200μM，40μM，8μM，1.6μM，0.32μM及び0.064μMの濃度で細胞培地に処理し、48時間培養し；50 mMのPBS，EtOH原料化合物を1 mM，200μM，40μM，8μM，1.6μM，0.32μM及び0.064μMの濃度で細胞培地に処理し、48時間培養し；50 mMのDMSO原料化合物を100μM，25μM，6.25μM，1.56μM，0.39μM，0.10μM及び0.02μMの濃度で細胞培地に処理し、48時間培養した。上記化合物で治療した後、細胞が生きているかどうか確認するために、MTTを各細胞培地に添加し、２時間さらに培養した。生成されたホルマザン結晶をジメチルスルホキシド（DMSO）を用いて溶解し、得られた溶液の560 nmの吸光度を測定した。48時間培養した後、実施例で合成した化合物で処理したウェルプレート上の細胞数に対する化合物処理をしないウェルプレートで培養した細胞数の比率を各処理濃度による細胞生存率(%)として示した。細胞生存率(%)を用いて細胞生存率の曲線をプロットし、増殖の50%が抑制される化合物の濃度(IC50)値を算出し、癌細胞増殖の抑制効果を確認した。
【０２０４】
以下の実験例に記載の方法に従って、本発明の実施例に記載の方法により合成した化合物の酸素消費速度(OCR)及び細胞外酸性化速度(ECAR)を評価した。
【０２０５】
実験例2：酸素消費速度(OCR)及び細胞外酸性化速度(ECAR)の抑制効果の測定
ビグアニド系薬剤は酸化的リン酸化を抑制することにより抗癌効果を示すので、上記化合物の酸素消費速度(OCR)，細胞外酸性化速度(ECAR)等の細胞の代謝作用を測定した。
【０２０６】
A549細胞株(米国培養細胞系統保存機関(ATCC)製，肺癌細胞株)を上記化合物で処理し、細胞のOCR及びECARを測定し、もってフェンホルミンと比べて向上した効果を示す化合物を選択する。
【０２０７】
RPMI1640培地を有するXF96細胞培養プレートに細胞を5 × 103の濃度で載置し、37°C，5% CO2条件下で培養し、細胞をプレートに固定する。
【０２０８】
24時間後、細胞を10μMの濃度で2時間薬剤処理し、現行の培地をXF分析用の培地(15 mM D-ブドウ糖，15 mMピルビン酸ナトリウム，4 mM L-グルタミン，pH 7.4)で洗浄し、プレップステーションを用いて培地を除去し、薬剤で再処理し、プレップステーション内の37°C，非CO2条件下で1時間培養する。プレップステーションで培養している間、センサカートリッジを1時間較正して細胞を含むプレートに添加し、OCR及びECARの分析を行う。
【０２０９】
化合物のOCR及びECARの測定値は、0%にセットした対照群のOCR及びECARの測定値及び100%にセットした関連作用薬として用いるフェンホルミンのOCR及びECARの値を参照して算出する。フェンホルミンと比べて向上した効果を示す化合物を選択する。一次選択された化合物から、向上した効果を示す化合物を種々の濃度(0μM，0.5μM，1μM，5μM，10μM，及び20μM)で処理し、濃度による反応性が得られた。
【０２１０】
化合物の癌細胞増殖の抑制効果の結果を以下の表１に示す。
【０２１１】
【表１】
2020114831.tif 000171
【０２１２】
表１（続き）
2020114831.tif 000172
【０２１３】
表１（続き）
2020114831.tif 000173
【０２１４】
表１（続き）
2020114831.tif 000174