(57)【要約】【課題】婦人科疾患に伴う疼痛の治療、及び／又は婦人科疾患による器質的病変の治療をする薬剤を提供する。【解決手段】下記構造式（ａ）2020114805.tif 000021で表される、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する、婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は前記婦人科疾患による器質的病変の治療剤。【選択図】図１
2020114805.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（ａ）；
【化１】
2020114805.tif 000020
で表される、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する、婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は前記婦人科疾患による器質的病変の治療剤。
【請求項２】
前記婦人科疾患が、エストロゲン依存性婦人疾患である、
請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
前記婦人科疾患が、子宮内膜症、及び／又は子宮腺筋症である、
請求項１又は２に記載の治療剤。
【請求項４】
前記疼痛が、前記婦人科疾患に伴う、月経痛、及び／又は骨盤痛である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の治療剤。
【請求項５】
前記器質的病変が、卵巣チョコレート嚢胞、ダグラス窩の硬結、及び／又は子宮可動性の制限である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体α阻害作用を有するエストロゲン受容体βパーシャルアゴニストを用いた、子宮内膜症、子宮腺筋症等の婦人科疾患の疼痛、及び／又は器質的病変の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
婦人科疾患として、エストロゲンやプロゲステロン等の異常に起因する疾患がある。例えば、子宮内膜症、子宮腺筋症、子宮筋腫等が挙げられる。
【０００３】
このような疾患の治療としては、外科的切除等の手術療法が現在も第一選択とされている。薬物療法としては、ゴナドトロピンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）として使用されているリュープリン又はスプレキュアの投与が知られている。これらは黄体形成ホルモン（ＬＨ）／卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）からなる性腺刺激ホルモンの分泌抑制によって、エストロゲン量を低下させることを作用機序とする。しかしながら、これらの薬剤は、骨塩量（骨量）減少や卵巣機能欠落症状等の副作用があることから使用期間が制限されており、長期的な使用が困難である。
【０００４】
そのため、子宮内膜症、子宮腺筋症等の婦人科疾患による、疼痛及び器質的病変の治療薬として、長期的に使用可能な薬剤が求められている。
【０００５】
従来、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（以下、「ＳＥＲＭ」と略す。）として、タモキシフェン（登録商標：ノルバデックス）が、国内では１９８０年代より乳癌を適応症として、使用されている。この薬剤は、乳腺に対しては、エストロゲンの受容体への結合を拮抗的に阻害するアンタゴニスト作用を有するとされている。しかしながら、この薬剤は、それ自体が子宮体癌、子宮肉腫或いは子宮内膜症を引き起こすとの報告があり、子宮内膜症を含むエストロゲン依存性疾患の治療に使われることはない。なお、この薬剤の子宮内膜に対する増殖作用の作用機序は、エストロゲン受容体に対して内因性のパーシャルアゴニスト作用を持つためであるとされている。
【０００６】
その後、エストロゲン受容体拮抗剤として、フルベストラント（登録商標：フェソロデックス）が、閉経後乳癌の治療剤として承認されている。この薬剤は、タモキシフェンとは異なり、エストロゲン受容体に対して内因性のパーシャルアゴニスト作用は示さず、ピュアアンタゴニスト作用を示すとされている。しかしながら、この薬剤は、消化管吸収率が低いことから、筋肉内に投与する必要があり、その剤形は筋注製剤とされている。したがって、エストロゲン依存性疾患の治療のための経口薬として用いられることはない。
【０００７】
また、他のＳＥＲＭとして、ラロキシフェン（登録商標：エビスタ）が、骨粗しょう症治療を適応症として承認されている。しかしながら、この薬剤は、骨に存在するエストロゲン受容体パーシャルアゴニスト作用による骨量増加を作用機序とする骨粗しょう症治療薬であって、エストロゲン依存性疾患である子宮内膜症の再発を悪化させたとの報告もあることから、子宮筋腫、子宮腺筋症、子宮内膜症等の婦人科疾患の治療に用いられることはない。
【０００８】
またさらに、他のＳＥＲＭとしては、乳癌治療剤として開発された（７α）−２１−［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェノキシ］−７−メチル−１９−ノルプレグナ−１，３，５（１０）−トリエン−３−オール又はその薬学的に許容される塩が知られている（特許文献１及び２参照）。
【０００９】
さらには、プロゲステロン受容体アゴニストとして、ディナゲスト（登録商標）が子宮内膜症の治療に用いられている。しかしながら、この薬剤は高頻度で不正出血を引き起こすことが患者にとって大きな問題であるとされている。
【００１０】
これらに関する文献としては、さらに非特許文献１〜７が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００１／０５８９１９号
【特許文献２】国際公開第１９９９／０３３８５９号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Clinical Cancer Research, vol. 11, 315-322, 2005
【非特許文献２】Metabolism and Disposition, vol. 34 (2), 331-338, 2006
【非特許文献３】BBRC, vol. 312, 656-662, 2003
【非特許文献４】Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 30, 456-470, 2005
【非特許文献５】Clinical Cancer Research, vol. 10, 5425-5431, 2004
【非特許文献６】Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, vol. 104, 352-359, 2009
【非特許文献７】Annals of Oncology, vol. 714, 1-6, 2009
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、婦人科疾患に伴う疼痛の治療、及び／又は婦人科疾患による器質的病変の治療をする薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、上記課題に対し子宮内膜症又は子宮腺筋症患者で臨床研究を実施した結果、まったく意外なことに、乳癌治療の目的で合成され臨床研究された下記構造式（ａ）で表される化合物が、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニストとして機能し、子宮内膜症及び子宮腺筋症からなるエストロゲン依存性の婦人科疾患患者で、優れた疼痛の治療効果、及び器質的変化を改善する効果を奏することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
本発明は、以下に示す（１）〜（５）の具体的態様を提供する。
（１）下記構造式（ａ）で表される、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として含有する、婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は前記婦人科疾患による器質的病変の治療剤。
【００１６】
【化１】
2020114805.tif 000003
【００１７】
（２）前記婦人科疾患が、エストロゲン依存性婦人疾患である、上記（１）に記載の治療剤。
（３）前記婦人科疾患が、子宮内膜症、及び／又は子宮腺筋症である、上記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（４）前記疼痛が、前記婦人科疾患に伴う、月経痛、及び／又は骨盤痛である、上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の治療剤。
（５）前記器質的病変が、卵巣チョコレート嚢胞、ダグラス窩の硬結、及び／又は子宮可動性の制限である、上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の治療剤。
【００１８】
また、本発明は、以下（６）〜（１０）の具体的態様を提供する。
（６）上記構造式（ａ）で表される、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする、閉経前の婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は閉経前の前記婦人科疾患による器質的病変の治療方法。
（７）上記構造式（ａ）で表される、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物を有効成分として投与することを特徴とする、閉経前の婦人科疾患に伴う疼痛の軽減、及び／又は閉経前の前記婦人科疾患による器質的病変の改善方法。
（８）閉経前の婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は閉経前の前記婦人科疾患による器質的病変の治療のための；上記構造式（ａ）で表される、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物の使用。
（９）閉経前の婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は閉経前の前記婦人科疾患による器質的病変の治療用薬剤の製造のための；上記構造式（ａ）で表される、エストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニスト、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物の使用。
（１０）上記（１）に記載の治療剤は、経口投与で用いることが好ましい。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は婦人科疾患による器質的病変を治療するための薬剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】試験例１の骨盤痛のＶＡＳによる評価結果を示すグラフである。
【図２】試験例２の合計値による骨盤痛スコアの評価結果を示すグラフである。
【図３】試験例３の骨盤痛の程度による骨盤痛スコアの評価結果を示すグラフである。
【図４】試験例４の鎮痛薬の使用による骨盤痛スコアの評価結果を示すグラフである。
【図５】試験例５の合計値による月経痛スコアの評価結果を示すグラフである。
【図６】試験例６の月経痛の程度による月経痛スコアの評価結果を示すグラフである。
【図７】試験例７の鎮痛薬の使用による月経痛スコアの評価結果を示すグラフである。
【図８】試験例８の卵巣チョコレート嚢胞の評価結果を示すグラフである。
【図９】試験例９のダグラス窩の硬結の評価結果を示すグラフである。
【図１０】試験例１０の子宮可動性の制限の評価結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明するが、以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明はこれらに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲内で任意に変更して実施することができる。なお、本明細書において、例えば「１〜１００」との数値範囲の表記は、その上限値「１」及び下限値「１００」の双方を包含するものとする。また、他の数値範囲の表記も同様である。
【００２２】
［エストロゲン受容体α阻害、エストロゲン受容体βパーシャルアゴニスト］
本発明で用いられる下記構造式（ａ）で表される化合物は、経口的に活性であり、エストロゲン受容体α阻害作用、及びエストロゲン受容体βパーシャルアゴニスト作用を有する。
【００２３】
【化２】
2020114805.tif 000004
【００２４】
本発明で用いる上記構造式（ａ）で表される化合物は、フリー体、薬学的に許容される塩、又は、その水和物として用いることができる。薬学的に許容される塩としては、特に限定されないが、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩等の有機酸塩等が挙げられるが、これらの中でも有機酸塩が好ましく、より好ましくはクエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、マロン酸塩であり、さらに好ましくはクエン酸塩である（以下、当該化合物のクエン酸塩を「ＳＲ１６２３４」と略す場合もある。）。
【００２５】
本発明で用いる上記構造式（ａ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物は、例えば特許文献１及び２に記載の方法に準じて製造することができる。
【００２６】
上記構造式（ａ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、及びそれらの水和物は、後述する実施例で示すように、卵巣チョコレート嚢胞（chocolate cyst of ovary）等の異所性子宮内膜組織の増殖を抑制する作用を有し、当該増殖抑制作用は長期間安定である。また、経口投与が可能であり、薬剤関連有害事象を起こさず、閉経前患者であっても安全に使用可能である。
【００２７】
すなわち、本発明の薬剤は、婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は婦人科疾患による器質的病変の治療剤として殊に有用である。婦人科疾患の中でも、エストロゲン依存性の婦人科疾患の治療剤として有用である。エストロゲン依存性の疾患としては、例えば、子宮内膜症（endometriosis）、子宮腺筋症（adenomyosis uteri）、子宮深部内膜症（deep endometriosis）、子宮内膜増殖症（endometrial hyperplasia）、乳腺症（mastopathy）等が挙げられる。これらの中でも、子宮内膜症、子宮腺筋症に伴う疼痛、及び／又は子宮内膜症、子宮腺筋症による器質的病変の治療剤として特に有用に用いられる。
【００２８】
疼痛としては、月経痛（menstrual pain, dysmenorrhea）、及び／又は骨盤痛（pelvic pain）が挙げられる。
婦人科疾患及び器質的病変としては、異所性の子宮内膜の増殖に伴って引き起こされる嚢胞、嚢腫；異所性の子宮内膜の増殖に起因するダグラス窩の硬結、子宮可動性の制限；等が挙げられる。異所性の子宮内膜の増殖に伴って引き起こされる嚢胞の具体例としては、例えば、卵巣に生じる卵巣チョコレート嚢胞が挙げられる。そして、本発明の薬剤は、上述した婦人科疾患及び器質的病変に対する縮小効果、消失効果、改善効果を奏するものである。なお、本明細書において、異所性の子宮内膜組織の増殖とは、子宮内膜の組織が、子宮内膜以外で増殖することをいい、例えば、子宮及び周辺組織の筋肉及び靭帯、卵巣、ダグラス窩、直腸、腹膜、卵管、膣、子宮頸管、膀胱、尿管、肺、臍、鼠蹊部等で増殖するものが挙げられる。
【００２９】
［婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は婦人科疾患による器質的病変の治療剤］
本発明の婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は婦人科疾患による器質的病変の治療剤（以降、「本治療剤」と称する。）は、有効成分として上記構造式（ａ）で表される化合物を少なくとも含有する。本治療剤は、必要に応じてその他の成分を含有していてもよい。その他の成分としては、特に限定されないが、安定剤、界面活性剤、可塑剤、滑沢剤、可溶化剤、緩衝剤、甘味剤、基材、吸着剤、矯味剤、結合剤、懸濁化剤、抗酸化剤、光沢化剤、コーティング剤、着香剤、香料、湿潤剤、湿潤調整剤、消泡剤、咀嚼剤、清涼化剤、着色剤、糖衣剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、軟化剤、乳化剤、粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤、発泡剤、賦形剤、分散剤、噴射剤、崩壊剤、崩壊補助剤、芳香剤、防湿剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、溶剤、溶解剤、溶解補助剤、流動化剤等の医薬品添加剤が挙げられる。
【００３０】
本治療剤の投与形態は、患者の年齢、体重、疾患、症状及びその程度等に応じて適宜選択すればよく、特に限定されない。例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む。）、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤（ドライシロップ剤を含む。）、ゼリー剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む。）等による経口投与；注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤等）、坐剤（直腸坐剤、膣坐剤を含む。）、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。これらは、速放性製剤や徐放性製剤などの放出制御製剤であってもよい。これらの中でも、投薬が簡便で服薬コンプライアンス遵守が容易であり、低コスト化も容易であるとの観点から、経口投与による経口剤が好ましい。経口剤としては錠剤、液剤、シロップ剤が好ましく、より好ましくは錠剤である。
【００３１】
本治療剤の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患、症状及びその程度等に応じて適宜決定される。薬学的有効量であれば特に限定されないが、上記構造式（ａ）で表される化合物のフリー体換算で、経口投与では１日あたり１〜２００ｍｇ（０．２５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲が好ましく、より好ましくは１日あたり４〜１２０ｍｇ（１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重）、さらに好ましくは８〜６０ｍｇ（２〜１５ｍｇ／ｋｇ体重）、特に好ましくは１日あたり１０〜４０ｍｇ（２．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重）の範囲である。一方、非経口投与では１日あたり０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が好ましく、より好ましくは１日あたり０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日あたり０．５〜２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。
【００３２】
なお、本治療剤は、１回又は複数回に分けて投与することができる。この場合、総投与量は通常０．１〜５０００ｍｇとし、単回投与或いは分割投与とすることが望ましい。
【００３３】
本治療剤の製剤化において、当業界で公知の添加剤を配合することができ、また、当業界で公知の方法、例えば第十六改正日本薬局方に記載の方法等を適用することができる。例えば、経口用固形製剤を調製する場合、有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法にしたがって成形、造粒、カプセル化等することで、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。また、経口用液状製剤を調製する場合には、有効成分に精製水やエタノール等の溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えた後、常法にしたがって調液分包等することで、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。さらに、注射剤を調製する場合には、有効成分にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加した後、常法にしたがって容器内に無菌封入等することで、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤等を製造することができる。また、直腸坐剤を調製する場合には、有効成分に賦形剤、界面活性剤等を加えた後、常法にしたがって混和及び成型等することで、製剤化することができる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、有効成分に白色ワセリンやパラフィン等の基剤、安定化剤、湿潤剤、パラオキシ安息香酸メチル等の保存剤等を配合し、常法にしたがって混合等すればよい。また、貼付剤を調製する場合には、織布、不織布、プラスチックフィルム等の支持体に、上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。
【００３４】
本治療剤は、婦人科疾患に伴う疼痛、及び／又は婦人科疾患による器質的病変の治療を対象とする。上述したとおり、エストロゲン依存性の腫瘍、中でも異所性の子宮内膜組織の増殖を抑制する作用を有することから、子宮内膜症、子宮腺筋症を対象とすることが好ましく、子宮内膜症を対象とすることがより好ましい。さらに、骨量減少等の副作用が弱いことから、閉経前患者であっても安全に使用可能である。また、これらの疾患に起因する過多月経、不正性器出血、月経困難症、圧迫症状等の症状を緩和又は治療することもできる。
【実施例】
【００３５】
以下、各種試験結果に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００３６】
［試験例：子宮内膜症・子宮腺筋症患者の疼痛及び器質的病変の抑制作用の確認］
＜子宮内膜症・子宮腺筋症患者での臨床試験プロトコール＞
［１］評価項目
（１）主要評価項目：Visual Analogue Scale（ＶＡＳ）により測定された骨盤痛
（２）副次的評価項目：骨盤痛スコア、月経痛スコア、他覚所見（卵巣チョコレート嚢胞の大きさ、ダグラス窩の硬結、子宮可動性の制限）、及び身体所見
【００３７】
［２］臨床試験対象者の選択基準
以下の条件を満たす１０名の子宮内膜症・子宮腺筋症患者を、臨床試験対象者とした。
・２０歳以上の外来患者
・月経周期を有する患者
・臨床的に子宮内膜症又は子宮腺筋症と診断された患者
・子宮内膜症に伴う骨盤痛を有する患者
【００３８】
［３］臨床試験対象者の除外基準
但し、以下の条件のいずれかに該当する患者は、臨床試験対象者に組み入れないこととした。
・エストロゲン依存性腫瘍（例えば乳癌、子宮体癌）、子宮頸癌又はその疑いのある患者
・長径３ｃｍ以上の子宮筋腫と診断された患者
・診断の確定していない異常性器出血のある患者
・骨粗しょう症、骨量減少又はその他の代謝性骨疾患の病歴ある患者
【００３９】
［４］試験デザイン、及び試験アウトライン
本試験は、非対照、非盲検試験である。
本試験はスクリーニング期と、１２週間の治療期とからなる。スクリーニング期では、試験薬投与開始前６週間以内にスクリーニング検査を行い、上述した選択基準を満たし、上述した除外基準に抵触しないことを確認した。その後、治療期では、１２週間の間、試験薬の投与を行い、上記評価項目の評価を行った。
【００４０】
［５］試験薬の用法、用量、及び投与期間
本試験では、４０ｍｇの試験薬（ＳＲ１６２３４）を１日１回朝食後に１２週間、経口投与した。
【００４１】
［６］骨盤痛のVisual Analogue Scale（ＶＡＳ）による評価方法
以下の方法により骨盤痛のＶＡＳを測定した。
（１）ＶＡＳは１００ｍｍの直線の目盛の無いスケールであり、直線の左端には「痛みなし」と表示され、右端には「今まで経験した最も強い痛み」と表示されている。「今まで経験した最も強い痛みを」を１００ｍｍ、「痛み無し」を０ｍｍとした。このスケールに従い、評価期間ごとの骨盤痛のＶＡＳを被験者自身が評価を行った。
（２）評価の基準となる投与前の骨盤痛のＶＡＳは、直前の月経開始前から次の月経開始前日までの期間中で最も強い骨盤痛を評価した。
（３）投与開始後の骨盤痛のＶＡＳは、投与開始後４週間ごとの各期間中で最も強い骨盤痛を評価した。
【００４２】
［７］骨盤痛スコアによる評価方法
（１）以下の表１に示した骨盤痛スコアの評価基準に従い、被験者自身が評価を行った。骨盤痛スコアは、骨盤痛の程度と鎮痛薬の使用との合計値による骨盤痛スコア、骨盤痛の程度のみによる骨盤痛スコア、鎮痛薬の使用のみによる骨盤痛スコアによって、それぞれ評価することができる。
（２）評価の基準となる投与前の骨盤痛スコアは、直前の月経開始前から次の月経開始前日までの期間中の骨盤痛の程度及び／又は鎮痛薬の使用によるスコアとした。
（３）投与開始後の骨盤痛スコアは、投与開始後４週間ごとの各期間中における骨盤痛の程度及び／又は鎮痛薬の使用によるスコアとした。
【００４３】
【表１】
2020114805.tif 000005
【００４４】
［８］月経痛スコアによる評価方法
（１）以下の表２に示した月経痛スコアの評価基準に従い、被験者自身が評価を行った。月経痛スコアは、月経痛の程度と鎮痛薬の使用との合計値による月経痛スコア、月経痛の程度のみによる月経痛スコア、鎮痛薬の使用のみによる月経痛スコアによって、それぞれ評価することができる。
（２）評価の基準となる投与前の月経痛スコアは、直近の月経開始日から次の月経開始前日までの期間中の月経痛の程度及び／又は鎮痛薬の使用によるスコアとした。
（３）投与開始後の月経痛スコアは、投与開始後４週間ごとの各期間中における月経痛の程度及び／又は鎮痛薬の使用によるスコアとした。
【００４５】
【表２】
2020114805.tif 000006
【００４６】
［９］超音波検査
卵巣チョコレート嚢胞の有無を経膣超音波検査により観察した。観察は、投与開始前と、投与開始後４週間ごとの計４回行った。卵巣チョコレート嚢胞が「あり」の場合は、３方向（Ｄ１，Ｄ２，Ｄ３）又は２方向（Ｄ１，Ｄ２）の径（ｍｍ）を測定した。得られた径から、卵巣チョコレート嚢胞の容積を算出した。
【００４７】
［１０］内診（ダグラス窩の硬結）
以下の表３に示した評価基準に従い、内診によるダグラス窩の硬結の評価を行った。
【表３】
2020114805.tif 000007
【００４８】
［１１］内診（子宮可動性の制限）
以下の表４に示した評価基準に従い、内診による子宮可動性の制限の評価を行った。
【表４】
2020114805.tif 000008
【００４９】
［１２］身体所見
試験薬投与後に問診・診察を行い、その結果について、試験薬投与前と比較して臨床的に有意な事象を有害事象として評価した。
【００５０】
＜子宮内膜症・子宮腺筋症患者での臨床試験結果＞
［１］試験例１：骨盤痛のＶＡＳによる評価結果
ＶＡＳについて、投与前（Baseline）の値、及び各時点のBaselineからの変化量の結果を表５に、この結果をグラフに表したものを図１に示す。なお、本実施例において特に断りのない限り、評価結果は１０名の対象者の結果の平均値を示している。
【００５１】
【表５】
2020114805.tif 000009
【００５２】
［２］試験例２：骨盤痛の程度と鎮痛薬の使用との合計値による骨盤痛スコアの評価結果
合計値による骨盤痛スコアについて、投与前の値、及び各時点のBaselineからの変化量の結果を表６に、この結果をグラフに表したものを図２に示す。
【００５３】
【表６】
2020114805.tif 000010
【００５４】
［３］試験例３：骨盤痛の程度による骨盤痛スコアの評価結果
骨盤痛の程度による骨盤痛スコアについて、投与前の値、及び各時点のBaselineからの変化量の結果を表７に、この結果をグラフに表したものを図３に示す。
【００５５】
【表７】
2020114805.tif 000011
【００５６】
［４］試験例４：鎮痛薬の使用による骨盤痛スコアの評価結果
鎮痛薬の使用による骨盤痛スコアについて、投与前の値、及び各時点のBaselineからの変化量の結果を表８に、この結果をグラフに表したものを図４に示す。
【００５７】
【表８】
2020114805.tif 000012
【００５８】
［５］試験例５：月経痛の程度と鎮痛薬の使用との合計値による月経痛スコアの評価結果
合計値による月経痛スコアについて、投与前の値、及び各時点のBaselineからの変化量の結果を表９に、この結果をグラフに表したものを図５に示す。
【００５９】
【表９】
2020114805.tif 000013
【００６０】
［６］試験例６：月経痛の程度による月経痛スコアの評価結果
月経痛の程度による月経痛スコアについて、投与前の値、及び各時点のBaselineからの変化量の結果を表１０に、この結果をグラフに表したものを図６に示す。
【００６１】
【表１０】
2020114805.tif 000014
【００６２】
［７］試験例７：鎮痛薬の使用による月経痛スコアの評価結果
鎮痛薬の使用による月経痛スコアについて、投与前の値、及び各時点のBaselineからの変化量の結果を表１１に、この結果をグラフに表したものを図７に示す。
【００６３】
【表１１】
2020114805.tif 000015
【００６４】
［８］試験例８：卵巣チョコレート嚢胞の評価結果
卵巣チョコレート嚢胞の容積（ｍｍ3）について、投与前の値、及び各時点の測定結果を表１２に、この結果をグラフに表したものを図８に示す。この測定結果は、１名の対象者の結果を示している。
【００６５】
【表１２】
2020114805.tif 000016
【００６６】
［９］試験例９：ダグラス窩の硬結の評価結果
ダグラス窩の硬結の重症度のスコアについて、投与前の値、及び１２週時点の評価結果を表１３に、この結果をグラフに表したものを図９に示す。この測定結果は、９名の対象者の結果を示している。
【００６７】
【表１３】
2020114805.tif 000017
【００６８】
［１０］試験例１０：子宮可動性の制限の評価結果
子宮可動性の制限の重症度のスコアについて、投与前の値、及び１２週時点の評価結果を表１４に、この結果をグラフに表したものを図１０に示す。この測定結果は、９名の対象者の結果を示している。
【００６９】
【表１４】
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【００７０】
［１１］試験例１１：有害事象の評価結果
臨床試験中に観察された有害事象の結果を表１５に示す。これらの有害事象はいずれも試験薬投与とは関連無いものであると試験実施医師により判断されている。
【００７１】
【表１５】
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【００７２】
［１２］考察
表５及び図１に示すように、ＶＡＳにより測定された骨盤痛は、１日あたり４０ｍｇのＳＲ１６２３４の経口投与により、Baselineに比較して統計的に有意に改善された（試験例１）。
また、表６及び図２、表７及び図３、並びに表８及び図４にそれぞれ示すように、合計値、骨盤痛の程度、及び鎮痛薬の使用による骨盤痛スコアは、１日あたり４０ｍｇのＳＲ１６２３４の経口投与により、Baselineに比較して統計的に有意に改善された（試験例２〜４）。
また、表９及び図５、表１０及び図６、並びに表１１及び図７にそれぞれ示すように、合計値、月経痛の程度、及び鎮痛薬の使用による月経痛スコアは、１日あたり４０ｍｇのＳＲ１６２３４の経口投与により、Baselineに比較して統計的に有意に改善された（試験例５〜７）。
【００７３】
このような子宮内膜症・子宮腺筋症患者における骨盤痛・月経痛軽減効果は、これまでＳＥＲＭ及びエストロゲン受容体拮抗剤では臨床的に証明されておらず、ＳＲ１６２３４の投与により初めて確認された効果である。このように、疼痛を抑制することで、患者の生活の質（ＱＯＬ；Quality of Life）を有意に改善することが可能となった。
【００７４】
さらに、表１２及び図８に示すように、卵巣チョコレート嚢胞の容積は、１日あたり４０ｍｇのＳＲ１６２３４の経口投与により、Baselineに比較して著明に改善され、経過と共に縮小して、１２週後には完全に消失した（試験例８）。
【００７５】
このような子宮内膜症・子宮腺筋症患者における器質的病変である、卵巣チョコレート嚢胞の改善効果は、これまでＳＥＲＭ及びエストロゲン受容体拮抗剤では臨床的に証明されておらず、ＳＲ１６２３４の投与により初めて確認された効果である。このように、子宮内膜症の器質的な病変を治療することで、患者の生活の質を有意に改善することが可能となった。
【００７６】
さらに、表１３及び図９に示すように、ダグラス窩の硬結は、１日あたり４０ｍｇのＳＲ１６２３４の経口投与により、Baselineに比較して統計的に有意に改善された（試験例９）。
【００７７】
このような子宮内膜症・子宮腺筋症患者における器質的病変である、ダグラス窩の硬結の改善効果は、これまでＳＥＲＭ及びエストロゲン受容体拮抗剤では臨床的に証明されておらず、ＳＲ１６２３４の投与により初めて確認された効果である。このように、子宮内膜症の器質的な病変を治療することで、患者の生活の質を有意に改善することが可能となった。
【００７８】
さらに、表１４及び図１０に示すように、子宮可動性の制限は、１日あたり４０ｍｇのＳＲ１６２３４の経口投与により、Baselineに比較して統計的に有意に改善された（試験例１０）。
【００７９】
このような子宮内膜症・子宮腺筋症患者における器質的病変である子宮可動性の制限の改善効果は、これまでＳＥＲＭ及びエストロゲン受容体拮抗剤では臨床的に証明されておらず、ＳＲ１６２３４の投与により初めて確認された効果である。このように、子宮内膜症の器質的な病変を治療することで、患者の生活の質を有意に改善することが可能となった。
【００８０】
またさらに、表１５に示すように、臨床試験中に観察された有害事象は、１日あたり４０ｍｇのＳＲ１６２３４の経口投与によっても極めて軽度の症状であり、ＳＲ１６２３４の投与に関連すると考えられる有害事象は確認されなかった（試験例１１）。
【００８１】
これは、これまでのＧｎＲＨアゴニスト、及びプロゲステロン受容体アゴニストでは、骨量の減少や不正出血等の臨床的に薬剤投与に関連する有害事象が報告されていることとは異なり、ＳＲ１６２３４の投与により初めて確認されたものである。また、骨量に対する影響が無いことから、エストロゲンの補充を行うアドバック療法が不要となるといえる。このようにして、子宮内膜症患者の安全性を損なうことなく、疼痛を抑制し、器質的病変を有意に改善することが可能となった。
【産業上の利用可能性】
【００８２】
本発明のエストロゲン受容体α阻害βパーシャルアゴニストは、経口投与が可能であり、毒性が弱く、安全性に優れることから、子宮内膜症、子宮腺筋症等のエストロゲン依存性の婦人科疾患に用いる薬剤として広く且つ有効に利用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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