(57)【要約】      （修正有）【課題】フローリアクターを用いるＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）などの合成や製造において、目的の化合物を高収率で連続生産することが可能な合成方法を提供すること。【解決手段】フローリアクター１００を用いる合成方法であって、少なくとも２種の原料溶液の混合開始から６０秒以内に、あらかじめｐＨ７〜１４に調整されている塩基性溶液がｐＨ０〜７の酸性に変わること、または、あらかじめｐＨ０〜７に調整されている酸性溶液がｐＨ７〜１４の塩基性に変わること、を特徴とする合成方法。【選択図】図１
2020011948.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
フローリアクターを用いる合成方法であって、
少なくとも２種の原料溶液の混合開始から６０秒以内に、
あらかじめｐＨ７〜１４に調整されている塩基性溶液がｐＨ０〜７の酸性に変わること、
または、あらかじめｐＨ０〜７に調整されている酸性溶液がｐＨ７〜１４の塩基性に変わること、を特徴とする合成方法。
【請求項２】
前記原料溶液の混合開始後に、溶媒の注入により混合後の溶液を１．１倍以上に希釈することを特徴とする、請求項１に記載の合成方法。
【請求項３】
前記合成方法において、温度範囲が−１０〜４０℃である、
請求項１または請求項２に記載の合成方法。
【請求項４】
前記合成方法において、前記原料溶液が、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、ジエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、アンモニアから選ばれる少なくとも１種の塩基を含有する塩基性溶液である、請求項１〜請求項３のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項５】
前記合成方法において、前記原料溶液が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸から選ばれる少なくとも１種の酸を含有する酸性溶液である、請求項１〜請求項３に記載の合成方法。
【請求項６】
前記合成方法において、前記原料溶液の溶媒が有機溶媒である、請求項１〜請求項５のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項７】
前記合成方法において、前記原料溶液の溶媒がアセトニトリルまたはテトラヒドロフランである、請求項６に記載の合成方法。
【請求項８】
前記原料溶液の混合後に、希釈に使用する溶媒が有機溶媒または水である、請求項１〜請求項７のいずれか一項に記載の合成方法。
【請求項９】
前記原料溶液の混合後に、希釈に使用する溶媒が酢酸エチルまたはジクロロメタンである、請求項８に記載の合成方法。
【請求項１０】
前記合成方法において、前記原料溶液に含まれる物質が、
下記一般式（１−１）および（１−２）で表される化合物である、請求項１〜請求項９のいずれか一項に記載の合成方法。
【化１】
2020011948.tif 000057
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に、―Ｈ、―ＯＨ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯ−、―ＣＮ、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のスルホ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のアミノ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のシリル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のシクロアルキル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０のアルキニル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数５〜２０のシクロアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のアシル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０の芳香族炭化水素基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の複素環基、または
置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基を表し、
Ｒ１〜Ｒ３は、隣り合う基同士で互いに結合して環を形成していてもよい。
ｍは１〜６の整数を表し、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ２およびＲ３は、それぞれ互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子を表す。］
【化２】
2020011948.tif 000058
［式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、―Ｃｌ、―ＯＣＣｌ３、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の複素環基、または
置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基を表す。］
【請求項１１】
前記一般式（１−１）において、Ｒ３が―Ｈであり、ｍが１であり、Ｍがナトリウム原子である、請求項１０に記載の合成方法。
【請求項１２】
前記フローリアクターがマイクロフローリアクターである、請求項１〜請求項１１のいずれか一項に記載の合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フローリアクターを用いるＮ−カルボキシ無水物などの化合物の合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）はオリゴペプチドや非ペプチド化合物の合成におけるα−アミノ酸のビルディングブロックとして、またポリペプチド合成の原料として重要である。とりわけ、ＮＣＡの重合がポリペプチド合成の第一選択肢となっていることから、後者の用途は重要性が高い。タンパク質構成アミノ酸および非タンパク質構成アミノ酸から誘導される多様なＮＣＡの重合により、得られるポリペプチドの特性は自在に変化させることができるため、ポリペプチドは生体適合性材料、生分解性ポリマー、薬剤および薬剤キャリアとして利用されている。原料のＮＣＡの側鎖構造以外に、ＮＣＡの純度もポリペプチドの特性に大きく影響することがよく知られている。そのため、高純度のＮＣＡを様々なアミノ酸から合成する手法が極めて重要である。
【０００３】
１９２２年に報告されたＦｕｃｈｓ−Ｆａｒｔｈｉｎｇ法（非特許文献１、２）は現在でも工業的に利用されているＮＣＡの唯一の実践的合成となっている（下記式（Ａ）参照）。この方法では、アミノ酸をホスゲンおよびホスゲン等価体と反応させることで、塩化水素の生成を伴いつつ目的のＮＣＡ（式中、「ＮＣＡ（ｄｅｓｉｒｅｄ）」と記載）を一工程で合成できる。この方法は工程数が少なく、二酸化炭素と塩化水素のみを副生し、また、ＮＣＡは酸性条件下では比較的安定であるため、望まない重合反応等を惹起しない点が特長である。一方で、酸性条件下ではアミノ酸のアミノ基とカルボキシル基の双方の求核性が低下し、また、固体のアミノ酸と液体のホスゲンおよびホスゲン等価体の溶液を反応させねばならないため、強酸中で長時間加熱する必要があるなど比較的厳しい反応条件を要する（例えば、約４０−５０℃、２−５時間、ｐＨ＜１）。このため、酸性条件下で不安定な官能基をもつＮＣＡの合成は不可能であり、また、塩化水素存在下での加熱はしばしばＮＣＡの開環反応を惹起し、望まない酸塩化物（副生物）を与えて、目的物の純度を低下させてしまう。
【０００４】
過去に、これらの問題を解決するため、塩化水素のスカベンジャーを用いる方法、ウレタン保護されたアミノ酸を用いる方法、ジフェニルカルボナートを用いる手法、Ｎ−カルバモイルアミノ酸のニトロソ化を経る方法、減圧下で窒素気流を用いて塩化水素を除去する方法等が報告されてきた（特許文献１〜３など）。しかしながら、これらの方法は純度低下、工程数増加、プロセス煩雑化といった別の短所をもつため、Ｆｕｃｈｓ−Ｆａｒｔｈｉｎｇ法を置き換えるまでには至っていない。
【０００５】
下記式（Ｂ）で表されるようなＮＣＡ合成を塩基性条件下で行えば、アミノ酸のアミノ基およびカルボキシラートは双方、低温下でも速やかに短時間でホスゲンおよびホスゲン等価体を攻撃して目的のＮＣＡを与えると期待できるが、塩基性条件下では、ＮＣＡの窒素原子上のプロトンが速やかに引き抜かれて、ポリマー副生成物の生成などの望まない重合反応が惹起される。また、遊離のアミノ酸は通常水にしか溶けないことが多いが、塩基性条件下で水が存在する中で反応させると生成物のＮＣＡが加水分解されることが想定される。これらの理由のため、ＮＣＡの塩基性条件下での反応は未報告となっている。
【０００６】
【化１】
2020011948.tif 000003
【０００７】
一方、マイクロフローリアクターを用いる合成方法（マイクロフロー合成）は、内径が１ｍｍ以下のマイクロメーターオーダーの微小な流路を有する空間で化学反応を起こさせることを特徴とし、フローリアクターを用いる合成方法（フロー合成）の一種であることから、従来のバッチ合成法と比べて、混合時間が短く、熱伝導の高い空間であることから反応時間や反応温度を厳密に制御可能であり、また、合成の連続生産が容易、反応の安全性などの面で大きな利点が報告されている。マイクロフロー合成は、特に、タンパク質や複素環化合物などの合成など、高温高圧下で反応中に分解しやすい不安定な構造の分子の合成に適していることが近年報告されている（特許文献４〜６など）が、しかしながら、ＮＣＡなどのアミノ酸誘導体の合成において、副生成物の低減を可能にした例は少なく課題が多いのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−１４５８７１号公報
【特許文献２】特開２００２−３７１０７０号公報
【特許文献３】特表２００８−５１８０３２号公報
【特許文献４】特開２００５−１８５９７２号公報
【特許文献５】特開２０１１−１１６７３１号公報
【特許文献６】特開２０１７−１３７２４４号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｆ．Ｆｕｃｈ，  「Ｂｅｒ．  Ｄｔｓｃｈ．  Ｃｈｅｍ．  Ｇｅｓ．」（ドイツ），１９２２年，第５５巻，ｐ．２９４３．
【非特許文献２】Ａ．Ｃ．Ｆｕｒｔｈｉｎｇ，  「Ｊ．  Ｃｈｅｍ.  Ｓｏｃ．」（イギリス），１９５０年，ｐ．３２１３−３２１７．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、前記課題を解決するためになされたもので、フローリアクターを用いるＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）などの合成や製造において、目的の化合物を高収率で連続生産することが可能な合成方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、マイクロフローリアクターなどのフローリアクターを用いるＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）などの合成において、合成開始（原料溶液の混合）後の短時間に（瞬間的に）反応溶液を塩基性から酸性（または酸性から塩基性）へ切り替える合成方法を用いることにより、速やかな反応の進行と生成物の重合の抑制が両立することを見出した。また、フローリアクターを用いた、有機溶媒などの溶媒の注入による反応溶液の希釈により、塩化水素などの酸と生成物との接触確率を低減させて、酸性条件下で不安定な官能基の分解を回避できることを見出した。すなわち本発明は、以下の内容で構成されている。
【００１２】
１．フローリアクターを用いる合成方法であって、
少なくとも２種の原料溶液の混合開始から６０秒以内に、
あらかじめｐＨ７〜１４に調整されている塩基性溶液がｐＨ０〜７の酸性に変わること、または、あらかじめｐＨ０〜７に調整されている酸性溶液がｐＨ７〜１４の塩基性に変わること、を特徴とする合成方法。
【００１３】
２．前記原料溶液の混合開始後に、溶媒の注入により混合後の溶液を１．１倍以上に希釈することを特徴とする合成方法。
【００１４】
３．前記合成方法において、温度範囲が−１０〜４０℃である合成方法。
【００１５】
４．前記合成方法において、前記原料溶液が、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、ジエチルアミン、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム、アンモニアから選ばれる少なくとも１種の塩基を含有する塩基性溶液である合成方法。
【００１６】
５．前記合成方法において、前記原料溶液が、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸から選ばれる少なくとも１種の酸を含有する酸性溶液である合成方法。
【００１７】
６．前記合成方法において、前記原料溶液の溶媒が有機溶媒である合成方法。
【００１８】
７．前記合成方法において、前記原料溶液の溶媒がアセトニトリルまたはテトラヒドロフランである合成方法。
【００１９】
８．前記原料溶液の混合後に、希釈に使用する溶媒が有機溶媒または水である合成方法。
【００２０】
９．前記原料溶液の混合後に、希釈に使用する溶媒が酢酸エチルまたはジクロロメタンである合成方法。
【００２１】
１０．前記合成方法において、前記原料溶液に含まれる物質が、
下記一般式（１−１）および（１−２）で表される化合物である合成方法。
【００２２】
【化２】
2020011948.tif 000004
【００２３】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に、―Ｈ、―ＯＨ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯ−、―ＣＮ、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のスルホ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のアミノ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のシリル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のシクロアルキル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０のアルキニル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数５〜２０のシクロアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のアシル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０の芳香族炭化水素基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の複素環基、または
置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基を表し、
Ｒ１〜Ｒ３は、隣り合う基同士で互いに結合して環を形成していてもよい。
ｍは１〜６の整数を表し、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ２およびＲ３は、それぞれ互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子を表す。］
【００２４】
【化３】
2020011948.tif 000005
【００２５】
［式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、―Ｃｌ、―ＯＣＣｌ３、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数３〜２０の複素環基、または
置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基を表す。］
【００２６】
１１．前記一般式（１−１）において、Ｒ３が―Ｈであり、ｍが１であり、Ｍがナトリウム原子である合成方法。
【００２７】
１２．前記フローリアクターがマイクロフローリアクターである合成方法。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のフローリアクターを用いる合成方法によれば、目的の構造を有するＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）などの化合物を、高収率で連続生産することが可能な合成方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の「フローリアクターを用いる合成方法」で用いる装置の具体例を表す概略図である。
【図２】本発明の「フローリアクターを用いる合成方法」で用いる装置に、混合後の溶液を希釈する機構を加えた装置の具体例を表す概略図である。
【図３】本発明の「フローリアクターを用いる合成方法」を用いた、合成の具体例を表す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
＜フローリアクターを用いる合成方法（フロー合成）＞
本発明の合成方法で用いる図１の装置の具体例の概略図を用いて、以下に詳細に説明する。図１は本発明の合成方法における最低限必要な装備を概略的に示したものであり、以下の例に限定されるものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲で、省略、置換、数値などの変更、好ましい具体例の交換などが可能である。
【００３１】
本発明における「フローリアクター」とは、図１中のフローリアクター１００で示される機構を有する。本発明のフローリアクターを用いる合成方法においては、化学反応前の原料物質を含む原料溶液（１−１）（図中の○記号）と、化学反応前の別の原料物質を含む原料溶液（１−２）（図中の△記号）とを、ミキサー２０内で混合して化学反応させることによって、生成物２（または生成物を含有する混合後の溶液２）（図中の□記号）を合成し、混合後の溶液中に生成物２を含有し、ミキサー２０の外部へ排出する機能を有する。
本発明の「フローリアクター」装置の細部を詳細に説明する。フローリアクター１００は、原料溶液（１−１）を連続的に供給することのできる原料溶液供給装置１１を有しており、原料溶液供給装置１１は送液管１１０と接続しており、送液管１１０はミキサー２０の１個の導入口と接続している。また、フローリアクター１００は、原料溶液（１−２）を連続的に供給することができる原料溶液供給装置１２を有しており、原料溶液供給装置１２は送液管１２０と接続しており、送液管１２０はミキサー２０の別の１個の導入口と接続している。ミキサー２０は１個の排出口を有し、この排出口は反応管２１と接続している。ミキサー２０内部の空間内で、原料溶液（１−１）と原料溶液（１−２）の混合が開始し、ミキサー２０内部から反応管２１内部において反応が起こり、生成物２を含有する溶液が移動し、反応管２１を通してフローリアクター１００の外部に排出され、生成物２を得ることが出来る。また、反応管２１において、ミキサー２０の側と反対側の端部に別のミキサーを接続し、次の化学反応や化学処理を行うことができる。
【００３２】
本発明における「フローリアクター」は、バッチ式の反応容器に比べて小さいミキサーの空間内で反応が行われるため、伝熱性に優れており、温度分布の偏りの少ない反応を行うことができる。そのため、バッチ式の反応容器では困難な温度（高温、低温）を必要とする反応に適している。また、強酸や強塩基に対し不安定な有機化合物などを少量で短時間に連続的に取り扱えるため、不安定な中間体を経由する合成にも適している。また、混合を瞬時に行えるため、溶液中での不均一な分散状態を経ずに反応が行える利点がある。さらに、加圧も容易に行うことができ、反応速度を高めるのに有効である。
【００３３】
本発明の合成方法は、前記したフローリアクターを用いる合成方法であって、フローリアクター内での少なくとも２種の原料溶液の混合開始から６０秒以内に、あらかじめｐＨ７〜１４に調整されている塩基性溶液がｐＨ０〜７の酸性に変わること、または、あらかじめｐＨ０〜７に調整されている酸性溶液がｐＨ７〜１４の塩基性に変わること、を特徴とする合成方法である。ここで、「原料溶液」とは、「あらかじめｐＨ７〜１４に調整されている塩基性溶液」または「あらかじめｐＨ０〜７に調整されている酸性溶液」を意味しており、「混合開始」とは、これらのいずれかの原料溶液が、もう１種の「原料溶液」と混合することによって化学反応が開始する時点を意味する。すなわち、図１中、原料供給装置１１内の原料溶液（１−１）が送液管１１を通してミキサー２０に導入され、かつ、原料供給装置１２内の原料溶液（１−２）が送液管１２を通してミキサー２０に導入された時点であって、これらの物質の混合が開始した時点を意味する。
【００３４】
本発明の合成方法において、「少なくとも２種の原料溶液」のうち１種（原料溶液（１−１））は、具体的には、化学反応前の物質と、塩基または酸とを、水や有機溶媒などの溶媒を用いて、ｐＨ７〜１４に調整されている塩基性容液であるか、または、ｐＨ０〜７に調整した酸性溶液である。この原料溶液のうち１種（原料溶液（１−１））は、塩基性溶液でも酸性溶液でもいずれでもよいが、あらかじめｐＨ７〜１４に調整されている塩基性溶液であることが好ましい。前記塩基性溶液の溶媒としては原料溶液（１−１）に含まれる原料物質を溶解するものであれば限定されないが、水、水溶液、有機溶媒、または水および有機溶媒が混合したものがあげられ、水または水溶液であることが好ましい。
【００３５】
本発明の合成方法においては、少なくとも２種の原料溶液のうち、もう１種（原料溶液（１−２））は、ミキサー２０内において、原料溶液（１−１）中の原料物質と化学反応する溶液である。前記原料溶液の溶媒としては、原料溶液（１−２）に含まれる原料物質を溶解するものであれば限定されないが、水、水溶液、有機溶媒、または水および有機溶媒が混合したものがあげられ、有機溶媒であることが好ましい。
【００３６】
本発明の合成方法においては、混合開始後０秒から６０秒の短時間内に、化学反応により、あらかじめ調製されている塩基性または酸性の溶液のｐＨが変化する。この化学反応の時間（反応時間）は、ミキサー内に溶液が導入（注入）されて混合開始の時点から、混合溶液がミキサーの排出口を出て反応管２１内を移動し、管外に排出されるかまたは次のミキサー３０（後述の図２で説明する）に導入されるまでの時点を意味する。この時間は、合成開始後０秒に限りなく近い短時間でもよく（例えば、０．０１秒〜０．１秒以内、または、０．１秒〜１秒以内など）、また長時間であっても０〜６０秒の間が好ましい。上述のように、本発明は、フローリアクターを利用した効率的な混合を行うことにより、塩基性から酸性へ、または、酸性から塩基性への短時間の変換（もしくは瞬間的スイッチ）を可能にしている。
【００３７】
本発明の合成方法において、図１は、原料溶液（１−１）と原料溶液（１−２）の２種類の物質が反応する場合のフローリアクター１００の例を示しているが、原料溶液（１−１）と反応する物質は、原料溶液（１−２）のみに限定されない。例えば、原料溶液（１−２）以外の原料溶液（１−３）〜原料溶液（１−９）のいずれか１種以上を、原料溶液（１−２）と同様に、それぞれ送液管１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０および１９０を通してすべてミキサー２０に導入することができるように配管することによって、目的とする化学反応を行っても良い。原料溶液（１−１）と反応する物質の数としては、１種または２種であるのが好ましい。
【００３８】
本発明の合成方法において、図１における反応管２１を通して移動した混合後の溶液（図中、生成物２と表す）は、続けて、ミキサー３０に導入されてもよい。この場合について、図２のフローリアクター１００を表す概略図を用いて説明する。本発明においては、混合後の溶液２（生成物２）の導入口とは別のミキサー３０の導入口に、溶媒２２（図中の２２は溶媒供給装置を含む）が送液管２２０を通してミキサー３０に注入（または導入）される。ミキサー３０の内部において、生成物２を含む溶液と溶媒２２との混合による状態変化が起こるが、本発明においては、この状態変化は、溶媒２２の注入によって、生成物２を含有する混合後の溶液を１．１倍以上に希釈する工程であることが好ましく、すなわち、溶媒２２は、生成物２を含有する混合後の溶液を希釈することのできる溶媒であることが好ましい。ミキサー３０で混合されて希釈された容液は、反応管３１を通して移動し、生成物２を含有する溶液の状態で、目的の分子構造などの状態を安定に保ったまま得ることができる。
【００３９】
本発明の合成方法において、「溶媒の注入により混合後の溶液を１．１倍以上に希釈する」工程は、生成物２を含有する混合後の溶液と、溶媒２２とがミキサー内部において初めて混合した時点から短時間に混合が行われることであり、混合開始０秒から０．１〜６０秒以内に、均一な混合が行われて希釈されることが好ましく、均一な混合が行われるまでの時間は、短いほど好ましい。
また、生成物２がミキサー３０内において希釈される場合、図２では、生成物２を含有する溶液と溶媒２２の２種類の物質が混合する場合の例を示しているが、生成物２を含有する溶液を希釈する溶媒は溶媒２２のみに限定されない。例えば、溶媒２２以外の溶媒２３〜溶媒２９のいずれか１種以上を、溶媒２２と同様に、それぞれ対応する送液管２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０および２９０を通してすべてミキサー３０に導入することができるように配管することによって、目的とする希釈を行っても良い。よって、ミキサー２０において混合後の溶液（生成物２）をミキサー３０における溶媒の注入により希釈する溶媒の種類の数としては、１種または２種であるのが好ましい。
【００４０】
本発明の合成方法においては、前記原料溶液の混合開始後に、溶媒の注入により混合後の溶液を希釈することが好ましく、その場合の希釈の程度としては、少量でも溶媒が注入することが好ましく、希釈の倍率としては、１．１倍以上に希釈することが好ましく、希釈倍率は高いほど好ましい。
【００４１】
本発明のフローリアクターの各部について、図１または図２を用いて、以下に詳細に説明する。前記１１で表される原料溶液供給装置は、液状の原料物質を含有するの原料溶液２を連続的に供給できる器具や装置であれば特に限定されず、市販のものを使用することが可能であり、具体的には、ガスタイトシリンジおよびシリンジポンプなどを用いた送液ポンプなどがあげられ、特に限定されない。前記１２で表される原料溶液（１−２）を供給する原料溶液供給装置、または図２中の溶媒供給装置２２についても、前記１１と同様のものがあげられる。溶液の流量は適当な機器により変化させることができる。さらに、最終的に回収する生成物の量（収量）については、原料溶液を連続的に供給している限り、連続的に排出される反応後の溶液（反応液）の回収時間を長くすることにより、より多くの生成物を回収することができる。
【００４２】
本発明のフローリアクターにおいて、図１または図２中、送液管１１０および１２０または反応管２１および３１は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）樹脂、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）樹脂などの樹脂製、ステンレス鋼などの金属製などの材質のものがあげられ、水や有機溶媒、温度変化によって変質や腐食しないものが好ましい。これらの送液管や反応管は、温度を変えられるように、加熱機器（ヒーター）や冷却装置が付属することができる。具体的には、オイルバス、ウォーターバスなどの恒温槽や温風恒温槽による加熱、アルコール、エチレングリコール、液体窒素などの冷媒を入れたクライオスタットなどの恒温槽による冷却、送液管や反応管の周囲に線状の電熱ヒーターやリボンヒーターなどを巻くことによる通電加熱、などの方法により、送液管や反応管の周囲の温度を変化させることにより、反応温度や液体の輸送の温度を調整することができる。送液管および反応管の材質は、−２００℃〜１００℃の温度変化に耐久性のあるものが好ましい。送液管および反応管の形状は、特に限定されないが、後述する、ミキサー内部の流路と同程度の内径であることが好ましい。本発明のフローリアクターにおいて、送液管および反応管の内径は、様々な大きさのものが使用でき、数十〜数百μｍオーダー、数ｍｍオーダー、数ｃｍオーダー、さらにそれ以上の内径のものが使用可能である。それぞれの内径は１０μｍ〜５ｃｍが好ましく、０．１ｍｍ〜１ｃｍがより好ましく、０．１ｍｍ〜２ｍｍが特に好ましい。具体的には、流路内径１ｍｍ以下のミキサー（マイクロミキサー）を用いる場合、送液管および反応管の内径は、内径が０．１５ｍｍ〜１ｍｍの範囲であることが好ましい。送液管および反応管の長さは、特に限定されないが、ミキサーでの混合後の反応管において混合や反応が十分行われる長さであればよく、例えば、流路内径１ｍｍ以下のミキサーを用いる場合、１００ｍｍ〜１０００ｍｍの長さであるのが好ましく、２００ｍｍ〜５００ｍｍの長さであるのがより好ましい。
【００４３】
本発明の合成方法において、温度範囲は、溶媒が水または水溶液を含有する場合、溶媒が凍らない範囲であることが好ましく、−１０〜＋４０℃の温度範囲が好ましい。
【００４４】
本発明の「フローリアクターを用いる合成方法」において、図１または図２中にミキサー２０また３０として記載されている部分は、一般に、「マイクロフローリアクター」（または「マイクロリアクター」、「マイクロミキサー」、「マイクロ熱交換器」、「フローマイクロ反応器））などと呼ばれている市販の装置に使用されているものを利用できる。これらの「マイクロフローリアクター」は、マイクロメーターオーダー〜１ｍｍ以下の内径の流路を有する空間において液状物質など流体の混合や化学反応を行うことを目的とした装置であるが、本発明の「フローリアクター」を用いる合成方法は、原料溶液の混合開始から短時間内にｐＨを変換することを特徴とした合成方法であることから、この合成の条件を満たす装置であれば、フローリアクター内の空間の大きさは、マイクロメーターオーダー〜１ｍｍ以下の流路に限定されない。したがって、ミキサー内部の流路は、数十〜数百μｍオーダー、数ｍｍオーダー、数ｃｍオーダー、さらにそれ以上のものが使用可能である。なお、本発明においては、ミキサーの流路の内径としては、内径が１０μｍ〜５ｃｍのものが好ましく、０．１ｍｍ〜１ｃｍのものがより好ましく、０．１５ｍｍ〜１ｍｍのものが特に好ましく、本発明のフローリアクターとしては、マイクロフローリアクターであることが好ましい。
また、本発明の「フローリアクター」は、用途に応じた独特の流路形状構造を有することにより、異なる効果を得ることができる。図１または図２におけるミキサーは導入口が２個、排出口が１個のものであり、このような形状であれば特に限定されないが、例えば、Ｖ字型、Ｔ字型などのものがあげられるが、本発明では、いずれの形状のものが使用できる。また、原料溶液が３種以上の場合、導入口が３流路〜９流路のものを使用することができる。ミキサーの材質としては、特に限定されないが、金属、ガラス、単結晶シリコン、樹脂などの材質があげられ、強度、温度の伝熱性、溶媒の耐腐食性の点から、ステンレス鋼の金属製であることが好ましい。
【００４５】
本発明の合成方法において、前記原料溶液が塩基性溶液である場合、塩基性溶液を調製するために用いる塩基としては、ピリジン、メチルピリジン、ジメチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルメチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、トリエチルアミン、アニリン、ジメチルアニリン、シクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロノネン（ＤＢＮ）、ジアザビシクロウンデセン、ピペラジン、１，４−エチレンピペラジン、イミダゾール、オキサゾール、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリエタノールアミン、テトラメチルエチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミンなどの有機塩基；
水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化ルビジウム（ＲｂＯＨ）、水酸化セシウム（ＣｓＯＨ）、水酸化ベリリウム（Ｂｅ（ＯＨ）２）、水酸化マグネシウム（Ｍｇ（ＯＨ）２）、水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）、水酸化ストロンチウム（Ｓｒ（ＯＨ）２）、水酸化バリウム（Ｂａ（ＯＨ）２）、水酸化アルミニウム（Ａｌ（ＯＨ）３）、水酸化鉄（ＩＩ、ＩＩＩ）（Ｆｅ（ＯＨ）２、Ｆｅ（ＯＨ）３）、水酸化マンガン（Ｍｎ（ＯＨ）２）、水酸化亜鉛（Ｚｎ（ＯＨ）２）、水酸化銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＨ）２）、水酸化ランタン（Ｌａ（ＯＨ）３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸リチウム（Ｌｉ２ＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸ルビジウム（Ｒｂ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、リン酸三ナトリウム（Ｎａ３ＰＯ４）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸水素二カリウム（Ｋ２ＨＰＯ４）、アンモニア（ＮＨ３）、などの無機塩基；またはこれらの塩基と反応して得られる塩があげられる。これらの中でも有機塩基であることが好ましく、またこれらの塩基は置換基を有していてもよい。これらのうち、原料溶液としてあらかじめ塩基性に調整する場合の塩基としては、２５℃の水溶液中における酸解離定数（ｐＫａ）が５〜１２のものが好ましい。
【００４６】
本発明の合成方法において、前記原料溶液が酸性溶液である場合、酸性溶液を調製するために用いる酸としては、塩酸（ＨＣｌ）、次亜塩素酸（ＨＣｌＯ）、亜塩素酸（ＨＣｌＯ２）、塩素酸（ＨＣｌＯ３）、過塩素酸（ＨＣｌＯ４）、次過塩素酸（ＨＣｌＯ５）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、次亜臭素酸（ＨＯＢｒ）、臭素酸（ＨＢｒＯ３）、フッ化水素酸（ＨＦ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、過硫酸（Ｈ２ＳＯ５）、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）、過リン酸（Ｈ３ＰＯ５）、ヘキサフルオルロリン酸（ＨＰＦ６）、リン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、リン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４）、ヘキサフルオロアンチモン酸（ＨＦ６Ｓｂ）、ヨウ素酸（ＨＩＯ３）、次亜ヨウ素酸（ＨＩＯ）、過ヨウ素酸（ＨＩＯ４、Ｈ５ＩＯ６）、ホウ酸（Ｂ（ＯＨ）３）、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４）、炭酸（Ｈ２ＣＯ３）、過炭酸（Ｈ２ＣＯ４、Ｈ２Ｃ２Ｏ６)、過マンガン酸（ＨＭｎＯ４）、クロム酸（Ｈ２ＣｒＯ４）、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）、過酢酸（ＣＨ３ＣＯＯ２Ｈ）、トリフルオロ酢酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）、クロロ酢酸（ＣｌＣＨ２ＣＯＯＨ）、ジクロロ酢酸（Ｃｌ２ＣＯＯＨ）、トリクロロ酢酸（Ｃｌ３ＣＣＯＯＨ）、安息香酸（Ｃ６Ｈ５ＣＯＯＨ）、過安息香酸（Ｃ６Ｈ５ＣＯＯ２Ｈ）、メタクロロ安息香酸（ｍＣｌＣ６Ｈ４ＣＯＯ２Ｈ）、メタンスルホン酸（ＣＨ３ＳＯ３Ｈ）、エタンスルホン酸（Ｃ２Ｈ５ＳＯ３Ｈ）、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＳＯ３Ｈ）、トリフルオロメタンスルホン酸（ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）、クエン酸（Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ２ＣＯＯＨ）２ＣＯＯＨ）、ギ酸（ＨＣＯＯＨ）、グルコン酸（ＨＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ）、乳酸（ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ）、シュウ酸（（ＣＯＯＨ）２）、酒石酸（（ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ）２）、チオシアン酸（ＨＳＣＮ）、などの無機酸、有機酸またはそれらと反応して得られる塩があげられる。
【００４７】
本発明の合成方法において、前記原料溶液の溶媒としては、水、水溶液、有機溶媒、は水と有機溶媒の混合溶媒、複数の有機溶媒（または有機化合物を溶解した有機溶液）の混合溶媒があげられ、水または有機溶媒が好ましく、有機溶媒がより好ましい。具体的に、アセトニトリル（ＡＮ）、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）；酢酸、ギ酸、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム；ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、オクタンなどの直鎖状もしくは分岐状のアルカン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、１−メトキシ−２−プロパノール（プロピレングリコール１−モノメチルエーテル）、プロピレングリコール１−モノメチルエーテル２−アセタート、ジエチルエーテルなどのアルコールやエーテル類；アセトン、２−ブタノン、２−ペンタノン、３−ペンタノンなどのケトン類；トルエン、キシレン、クロロベンゼン、トリクロロベンゼン、アニリン、フェノール、ジフェニルエーテルなどの芳香族炭化水素；ピリジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラヒドロチオフェン、ピロール、フラン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキサゾール、チアゾール、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、エチレンオキシド、モルホリン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、キノリン、イソキノリン、１−ベンゾフラン、などの複素環式化合物；などが有機溶媒または溶媒に含まれる有機化合物としてあげられる。
【００４８】
本発明の合成方法における、前記原料溶液の混合後に希釈に使用する溶媒としては、有機溶媒、水、水溶液、有機溶媒と水の混合溶媒、複数の有機溶媒（または有機化合物を溶解した有機溶液）の混合溶媒があげられるが、前記した「原料溶液の溶媒」であげたものと同様のものが使用できる。希釈に使用する溶媒としては、有機溶媒または水が好ましく、有機溶媒がより好ましい。有機溶媒を使用する場合、酸または塩基の溶解性が比較的低い有機溶媒であれば特に限定されず、水との混和性が低く分液に適する溶媒が好ましい。前記有機溶媒のうち、例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどがあげられ、酢酸エチルまたはジクロロメタンが好ましい。
【００４９】
本発明における「フローリアクターを用いた合成方法」によって得られる物質としては、有機化合物、無機化合物のいずれでもよく、それらの複合体であってもよい。具体的な化合物としては、顔料、染料、食用色素、有機エレクトロルミネッセンス材料などの色素化合物材料や有機半導体材料；除草剤、殺虫剤、肥料など農薬の原体化合物；医薬中間体；Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）などのアミノ酸などの生体高分子関連の化合物；ポリオール、イソシアネートなどの樹脂材料前駆体；エポキシ樹脂、ポリカーボネート樹脂、ウレタン樹脂など熱可塑性樹脂や熱硬化性、機能性樹脂などの高分子化合物；過酸化水素、過酢酸などのペルオキシド構造（―Ｏ―Ｏ―）を有する不安定基を有する化合物；ニトロ化などの高温反応、ホスゲンまたはホスゲン誘導体などの毒劇物反応の少量−連続合成が必要な化合物；フラーレン、カーボンナノチューブ、グラフェンまたはこれらに炭素材料に可溶性置換基を付与した化合物；などの合成に応用することができる。
【００５０】
本発明の合成方法において好ましい例としては、前記原料溶液に含まれる物質が、下記一般式（１−１）および（１−２）で表される化合物であることがあげられる。具体的には、下記一般式（１−１）で表される化合物を含有する原料溶液と、下記一般式（１−２）で表される化合物を含有する原料溶液とを、フローリアクターを用いる合成方法により混合し反応させることによって、下記一般式（２）で表される化合物を合成する方法であることが好ましい。なお、下記一般式（１−１）は、アミノ酸の一般的な構造式を表しており、例えば、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、ｍ＝１、Ｍ＝Ｈ、の場合、α−アミノ酸を表し、Ｒ２を置換することによって多種のアミノ酸を表すことができる。また、この場合、下記一般式（２）は、「α−アミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物（通称ＮＣＡ）」を表している。
【００５１】
【化４】
2020011948.tif 000006
【００５２】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、それぞれ独立に、―Ｈ、―ＯＨ、―ＣＯＯＨ、―ＣＯＯ−、―ＣＮ、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオール基、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のスルホ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のアミノ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のシリル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のシクロアルキル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０のアルキニル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数５〜２０のシクロアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のアシル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０の芳香族炭化水素基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の複素環基、または
置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基を表し、
Ｒ１〜Ｒ３は、隣り合う基同士で互いに結合して環を形成していてもよい。
ｍは１〜６の整数を表し、ｍが２以上の場合、複数存在するＲ２およびＲ３は、それぞれ互いに同一でも異なっていてもよい。
Ｍは水素原子またはアルカリ金属原子を表す。］
【００５３】
【化５】
2020011948.tif 000007
【００５４】
［式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立に、―Ｃｌ、―ＯＣＣｌ３、
置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基、
置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基、
置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の複素環基、または、
置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基を表す。］
【００５５】
【化６】
2020011948.tif 000008
【００５６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ３およびｍは、前記一般式（１−１）と同じ意味を表す。］
【００５７】
本発明の合成方法において、前記原料溶液に含まれる物質が、上記一般式（１−１）および（１−２）で表される化合物であって、上記一般式（２）で表される化合物を得ることができる反応式は、一部（Ｍなど）を省略して下記式（３）のように表される。
【００５８】
【化７】
2020011948.tif 000009
【００５９】
以下、上記の合成方法について詳細を説明する。最初に、前記一般式（１−１）について説明する。
【００６０】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオ基」における「チオ基」は、「―Ｓ―Ｈ」または「―Ｓ―」を有する基を意味し、「置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオ基」における「置換基」は、「―Ｓ―」の一方に結合する置換基または金属原子を意味する。
【００６１】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有してもよい炭素原子数１〜２０のスルホ基」における「スルホ基」は、「―ＳＯ３―Ｈ」または「―ＳＯ３―」を意味し、「置換基を有してもよい炭素原子数０〜２０のスルホ基」における「置換基」は、「―ＳＯ３―」の一方に結合する置換基または金属原子を意味する。
【００６２】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のアミノ基」における「炭素原子数０〜２０のアミノ基」としては、具体的に、無置換アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基などがあげられる。
【００６３】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のシリル基」における「炭素原子数０〜２０のシリル基」としては、具体的に、―ＳＨ３、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などがあげられる。
【００６４】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基」における「炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基」としては、具体的に、メチル基（―Ｍｅ）、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの直鎖状のアルキル基；イソプロピル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、イソオクチル基などの分岐状のアルキル基があげられる。
【００６５】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数３〜２０のシクロアルキル基」における「炭素原子数３〜２０のシクロアルキル基」としては、具体的に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基などがあげられる。
【００６６】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基」における「炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基」としては、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、イソプロペニル基、イソブテニル基、またはこれらのアルケニル基が複数結合した直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基、などをあげることができる。
【００６７】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０のアルキニル基」における「炭素原子数２〜２０のアルキニル基」としては、エチニル基、「―Ｃ≡Ｃ―」を有する基があげられ、「置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０のアルキニル基」における「置換基」は、「―Ｃ≡Ｃ―」の一方に結合する置換基または金属原子を意味する。
【００６８】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基」における「炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基」としては、具体的に、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基などの直鎖状のアルコキシ基；イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、イソオクチルオキシ基などの分岐状のアルコキシ基があげられる。
【００６９】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数５〜２０のシクロアルコキシ基」における「炭素原子数５〜２０のシクロアルコキシ基」としては、具体的に、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基などのシクロアルキル基；１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、などがあげられる。
【００７０】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０のアシル基」における「炭素原子数１〜２０のアシル基」としては、具体的に、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリリル基、ベンゾイル基などがあげられる。
【００７１】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数６〜３０の芳香族炭化水素基」における「炭素原子数６〜３０の芳香族炭化水素基」としては、具体的に、フェニル基、ベンゾイル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基、フェナントリル基、ピレニル基、トリフェニレニル基、インデニル基、フルオレニル基などの芳香族炭化水素基（本発明における「芳香族炭化水素基」とは、アリール基または縮合多環芳香族基も含む）があげられる。
【００７２】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の複素環基」における「炭素原子数２〜２０の複素環基」としては、具体的に、ピリジル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、カルバゾニル基、カルボリニル基、アクリジニル基、フェナントロリニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、ジベンゾチエニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基などがあげられる。
【００７３】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３で表される「置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基」における「炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基」としては、具体的に、フェニルオキシ基、ビフェニリルオキシ基、ナフチルオキシ基、アントラセニルオキシ基、フェナントレニルオキシ基などがあげられる。
【００７４】
一般式（１−１）においてＲ１〜Ｒ３で表される、
「置換基を有する炭素原子数０〜２０のチオ基」、
「置換基を有する炭素原子数０〜２０のスルホ基」、
「置換基を有する炭素原子数０〜２０のアミノ基」、
「置換基を有する炭素原子数０〜２０のシリル基」、
「置換基を有する炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基」、
「置換基を有する炭素原子数３〜２０のシクロアルキル基」、
「置換基を有する炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基」、
「置換基を有する炭素原子数２〜２０のアルキニル基」、
「置換基を有する炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基」、
「置換基を有する炭素原子数３〜２０のシクロアルコキシ基」、
「置換基を有する炭素原子数１〜２０のアシル基」、
「置換基を有する炭素原子数６〜２０の芳香族炭化水素基」、
「置換基を有する炭素原子数２〜２０の複素環基」、または
「置換基を有する炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基」における「置換基」としては、
具体的に、水酸基（―ＯＨ）、ニトロ基（―ＮＯ２）、ニトロソ基（―ＮＯ）、シアノ基（―ＣＮ）、カルボキシル基（―ＣＯＯＨ）、―ＣＯＯ−、
―ＳＯ３−、チオール基（―ＳＨ）、置換基を有するチオ基（―Ｓ―）、スルホンアミド（―Ｓ（＝Ｏ）２―ＮＨ２）基、メシル基、トシル基などのスルホニル基（―Ｓ（＝Ｏ）２―）を有する基；
無置換アミノ基；メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジフェニルアミノ基などの、炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、または炭素原子数６〜２０のアリール基を有する一置換もしくは二置換アミノ基；
無置換シリル基、―ＳＨ３、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などの炭素原子数０〜２０のシリル基；
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｔ−オクチル基、イソオクチル基、ノニル基、デシル基などの炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基;
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基、シクロドデシル基などの炭素原子数３〜２０のシクロアルキル基；
ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、イソプロペニル基、イソブテニル基、またはこれらのアルケニル基が複数結合した炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基；
エチニル基、または「―Ｃ≡Ｃ―」を複数結合した炭素原子数２〜２０の基；
メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基などの炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基；
シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などの炭素原子数３〜２０のシクロアルコキシ基；
ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、アクリリル基、ベンゾイル基などの炭素原子数１〜２０のアシル基
フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、ピレニル基、トリフェニレニル基、インデニル基、フルオレニル基などの炭素原子数６〜２０の芳香族炭化水素基；
ピリジル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、カルバゾニル基、カルボリニル基、アクリジニル基、フェナントロリニル基、フェナントリジニル基、ヒダントイン基、フラニル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、ピラニル基、クマリニル基、イソベンゾフラニル基、キサンテニル基、オキサントレニル基、ピラノニル基、チエニル基、チオピラニル基、ベンゾチエニル基、ジベンゾチエニル基、チオキサンテニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、モルホリニル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基などの炭素原子数２〜２０の複素環基；
シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、（１，３−もしくは１，４−）シクロヘキサジエニル基、１，５−シクロオクタジエニル基などの炭素原子数３〜２０の環状オレフィン基；などがあげられる。これらの「置換基」は、１つのみ含まれてもよく、複数含まれてもよく、複数含まれる場合は互いに同一でも異なっていてもよい。また、これら「置換基」は前記例示した置換基を有していてもよく、さらに、これらの置換基同士が単結合、置換もしくは無置換のメチレン基、酸素原子または硫黄原子を介して互いに結合して環を形成していてもよい。
【００７５】
一般式（１−１）において、Ｒ１は、―Ｈ、置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、または、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基が好ましい。
【００７６】
一般式（１−１）において、Ｒ２およびＲ３は、―Ｈ、置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオ基、置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、または、置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基が好ましい。
【００７７】
一般式（１−１）において、Ｒ１〜Ｒ３は、隣り合う基同士で互いに結合して環を形成していてもよく、環を形成する場合、５員環または６員環であることが好ましい。
【００７８】
一般式（１−１）において、ｍはメチレン基、メチレン基に結合したＲ２およびＲ３の数を表し、１〜６の整数を表し、１または２であることが好ましく、１であることがより好ましい。
【００７９】
一般式（１−１）において、「Ｍ」は、水素原子、または、リチウム原子、ナトリウム原子、カリウム原子、ルビジウム原子、セシウム原子などのアルカリ金属原子を表し、ナトリウム原子であることが好ましい。
【００８０】
続いて、前記一般式（１−２）で表される化合物について説明する。一般式（１−２）において、ＸおよびＹで表される、
「置換基を有していてもよい炭素原子数０〜２０のチオ基」、
「置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルケニル基」、
「置換基を有していてもよい炭素原子数１〜２０の直鎖状もしくは分岐状のアルコキシ基」、
「置換基を有していてもよい炭素原子数２〜２０の複素環基」または
「置換基を有していてもよい炭素原子数６〜２０のアリールオキシ基」は、
前記一般式（１−１）においてＲ１〜Ｒ３で表されるそれぞれの基と同じ意味を有する。
【００８１】
前記一般式（１−２）で表される化合物の具体例としては、ホスゲン、ジホスゲン、炭酸ビス(トリクロロメチル)（またはトリホスゲン）、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸４−ニトロフェニルなどがあげられるが、これらに限定されない。具体的な構造としては、下記式のような化合物があげられるがこれらに限定されない。
【００８２】
【化８】
2020011948.tif 000010
【００８３】
一般式（１−２）において、ＸおよびＹは、―ＯＣＣｌ３であるのが好ましい。また、一般式（１−２）で表される化合物は、炭酸ビス(トリクロロメチル)またはトリホスゲンであることが好ましい。
【００８４】
本発明のフローリアクターを用いる合成方法において、前記原料溶液に含まれる物質が、前記一般式（１−１）および（１−２）で表される化合物である合成方法について、図３を用いて以下に詳細に説明する。図３は、本発明のフローリアクター１００を説明する図１または図２に基づいて、具体的な化合物の合成例を示した概略図である。
【００８５】
図３において、原料溶液（１−１）として、前記一般式（１−１）で表される化合物（アミノ酸のナトリウム塩など）（１当量）と塩基（１当量以上）を溶媒１（例えば、水）に溶解した原料溶液（１−１）を、「あらかじめｐＨ７〜１４に調整されている塩基性溶液」とする。この「塩基性溶液」を原料溶液供給装置１１を用いて、反応に適した流速で注入する。同時に、原料溶液（１−２）として、前記一般式（１−２）で表される化合物（例えば、ホスゲンおよびホスゲン等価体など）（ホスゲン換算で１当量以上）を溶媒２（例えば、有機溶媒）に溶解した原料溶液（１−２）を、原料溶液供給装置１２を用いて、反応に適した流速で注入している。このとき、両者の原料溶液の流速は、溶液中の原料物質どうしの反応に化学量論的に適した流速に調整されている。本発明における原料溶液または原料溶液の混合開始後に希釈する溶媒の流速としては、フローリアクターの流路の形状により異なるが、例えばマイクロフローリアクターのような１ｍｍ以下の流路を有するフローリアクターの場合、０．１〜５０ｍＬ／ｍｉｎの間であればよく、０．３〜１０ｍＬ／ｍｉｎであるの好ましい。こうして、原料溶液（１−１）と原料溶液（１−２）がミキサー２０に導入されると、２種の溶液が混合し、合成開始となる。
【００８６】
続いて、ミキサー２０内部での混合開始からミキサー２０の排出口を経て送液管２１の内部における反応としては、３段階（図３中のステップ１〜３）の反応に分けられる。以下、各ステップについての簡便な説明のために、図３に示すように、一般式（１−１）においてはＲ１＝Ｒ３＝ＨおよびＭ＝Ｎａとし、一般式（１−２）においてはＸ＝Ｙ＝Ｃｌのホスゲン（またはホスゲン等価体）の例について説明する。
混合直後のステップ１（ｓ１）においては、最も求核性の高いカルボキシ基（―ＣＯＯ−）がホスゲンおよびホスゲン等価体をまず攻撃し、続いてアミノ基（―ＮＨ２）がホスゲンおよびホスゲン等価体を攻撃して所望のＮＣＡと、１当量の塩基の塩酸塩を生じる。
次にステップ２（ｓ２）においては、過剰に添加したホスゲンおよびホスゲン等価体はここで水と反応して分解し、塩化水素を生じる。残存した塩基は塩化水素と反応してやがてすべての塩基が消費される。
その後のステップ３（ｓ３）においては、生じた塩化水素は反応溶液中で遊離のまま存在するため、反応溶液が酸性となる。これにより塩基性条件下でのＮＣＡの望まない重合および加水分解が抑制される。このようにして、目的の構造を有するＮＣＡなどの前記一般式（２）で表される化合物を得ることができる。
【００８７】
また、合成されたＮＣＡを含有する液体（上記の３ステップ後の液体を反応溶液とする）は水と有機溶媒、塩化水素を含んでいるが、もし有機溶媒が塩化水素をよく溶かすものであって、なおかつＮＣＡが酸性条件下で不安定な官能基をもつ場合には、これが損なわれるおそれがある。これを防ぐためには、図２のフローリアクターの図で示すように、送液管２１の先にミキサー３０を接続し、ミキサー３０に送液管２２０を通して原料供給源２２から、反応溶液と酸の溶解性が低い有機溶媒などの適した溶媒を導入して、ミキサー３０内部で瞬時に希釈し、有機層中の酸濃度を低下させることが好ましく、このような方法によって、目的の構造を有するＮＣＡなどの前記一般式（２）で表される化合物をより高収率で得ることができる。
【００８８】
本発明の合成方法で得られる、前記一般式（２）で表される化合物の具体例を下記に示すが、これらに限定されない。これらは、生じ得るすべての構造異性体、立体異性体を包含するものとし、下記構造式では、水素原子を一部省略している。
【００８９】
【化９】
2020011948.tif 000011
【００９０】
【化１０】
2020011948.tif 000012
【実施例】
【００９１】
以下実施例および比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００９２】
［実施例１］
＜マイクロフローリアクターの組み立て＞
図２に示すようなフローリアクター１００の実施例として、下記のようにマイクロフローリアクターを組み立てた。原料溶液（１−１）供給装置としてガスタイトシリンジ１１と、ミキサー２０の導入口とを、ＰＴＦＥ樹脂製送液管１１０およびステンレス鋼製送液管１１０（溶液の温度制御用）で接続した。同様に、原料溶液（１−２）供給源としてガスタイトシリンジ１２と、ミキサー２０のもう一方の導入口とを、ＰＴＦＥ樹脂製送液管１２０およびステンレス鋼製送液管１２０（溶液の温度制御用）で接続した。ミキサー２０の排出口とミキサー３０の導入口とを反応管２１（ＰＴＦＥ樹脂製）で接続し、ミキサー３０の排出口と背圧弁を反応管３１で接続した。各ミキサーと反応管は、温度制御用のウォーターバスに浸漬した。
フローリアクターの各部の詳細は下記の通りである。
ミキサー：マイクロミキサー（三幸精機株式会社製、ステンレス鋼製、内径：０．２５ｍｍ）
送液管または反応管：ＰＴＦＥ製チューブ（センシュー化学株式会社製（内径：０．２５ｍｍもしくは０．８０ｍｍ）；ＰＥＥＫユニオン、ステンレス鋼製チューブ、ステンレス鋼製フィッティング、ステンレス鋼製ユニオン（内径：０．８０ｍｍ）および背圧弁（４０ｐｓｉ（ＧＬサイエンス株式会社製）
原料溶液供給装置（溶液導入用）：シリンジポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ社製、ＰＨＤ  ＵＬＴＲＡ  ａｎｄ  ＰＨＤ２０００）、ガスタイトシリンジ（ＳＧＥ社製、１０ｍＬ）、ガスタイトシリンジ−ＰＴＦＥチューブ接続コネクター（フロン工業株式会社製）
【００９３】
＜ＮＣＡのフロー合成＞
＜Ｌ−フェニルアラニン−ＮＣＡ（式（２ａ））の合成＞
原料溶液（１−１）として、遊離アミノ酸（Ｌ−フェニルアラニン）のナトリウム塩（０．５０Ｍ，１．００当量）とＮ−メチルモルホリン（２．２５Ｍ，４．５０当量）の水溶液（流速：２．４０ｍＬ／ｍｉｎ）と、原料溶液（１−２）としてトリホスゲン（０．２５Ｍ，１．００当量）溶液（溶媒：アセトニトリル）（４．８０ｍＬ／ｍｉｎ）を２０℃に制御された水浴中に浸けたミキサー２０にシリンジポンプで導入し、混合した。この混合後の溶液は２０℃に制御された水浴中に浸けた反応管２１（内径：０．２５ｍｍ，長さ：２４４ｍｍ，体積：１２．０μＬ，反応時間：０．１０秒）を通過中に反応する。この混合後の溶液と、酢酸エチル（流速：２．４０ｍＬ／ｍｉｎ）を２０℃に制御された水浴中に浸けたミキサー３０にシリンジポンプで導入し、前記混合後の溶液に酢酸エチル溶媒を注入することにより希釈した。希釈した溶液は２０℃に制御された水浴中に浸けた反応管３１（内径：０．８０ｍｍ，長さ：２９８ｍｍ，体積：１５０μＬ，反応時間：０．９４秒）を通過させた後、背圧弁も通過させて、４０ｍＬの酢酸エチルを入れて０℃に冷却したフラスコ中に反応液として回収した。なお、反応液の回収はシリンジポンプの運転開始から２０秒後、定常状態に達した後に始め、１００秒間回収した。
得られた二層混合物の有機層のみを分液回収し、さらに水層から酢酸エチルで抽出して回収した有機層を混合した。この有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に１０℃で濃縮することにより、生成物のＬ−フェニルアラニン−ＮＣＡ（式（２ａ））を得た。
【００９４】
なお、本発明の実施例で合成された生成物の構造解析、純度評価は、下記の測定により行った。融点測定、核磁気共鳴分析（１Ｈ−ＮＭＲ、１3Ｃ−ＮＭＲ、型番：ブルカー社製  ＡＶＡＮＣＥ  ＩＩＩ  ＨＤ  ５００）、赤外分光分析（ＩＲ、型番：日本分光株式会社製フーリエ変換赤外分光光度計（ＦＴ−ＩＲ）ＦＴ／ＩＲ−４１００、赤外−全反射測定（ＡＴＲ、型番：ＡＴＲ  ＰＲＯ  ＯＮＥ））、旋光分析（型番：ルドルフ・リサーチ・アナリティカル社製旋光計  Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＶ）、質量分析（ＭＳ、型番：ブルカー株式会社製  エレクトロスプレーイオン化高分解能質量分析（ＨＲＭＳ）装置（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）、型番：ｍｉｃｒＯＴＯＦ  ＩＩ）、高速液体クロマトグラフィー分析（ＨＰＬＣ、型番：株式会社島津製作所製  ＬＣ−１０ＡＴ  ＶＰ、ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ、ＣＴＯ−２０Ａ、ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ）。ＮＭＲ測定により目的物以外の不純物が観察された場合、適切な溶媒を用いた再結晶操作により精製した。
【００９５】
回収したＬ−フェニルアラニン−ＮＣＡ（下記式（２ａ））について、精製方法および同定のための分析結果を下記に示す。また、表１に実施例１で得られたＬ−フェニルアラニン−ＮＣＡの収率を示す。
精製方法：分液操作；収量：４００ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；
融点：８８−８９℃；
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２５８，１８３３，１７６９，１３６４，１２９５，１１１６，９１７，７５５．
［α］３１Ｄ＝−９７．５（ｃ  １．０５，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３４−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１７−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６９．１，１５２．４，１３３．９，１２９．４，１２９．２，１２８．０，５９．０，３７．７．
【００９６】
【化１１】
2020011948.tif 000013
【００９７】
【表１】
2020011948.tif 000014
【００９８】
［実施例２および実施例３］
遊離アミノ酸のナトリウム塩／Ｎ−メチルモルホリン水溶液の流速を１．８ｍＬ／ｍｉｎおよび１．２ｍＬ／ｍｉｎに変えた以外は、実施例１と同様の方法で、Ｌ−フェニルアラニン−ＮＣＡを合成した。表１に収率を合わせて示す。
【００９９】
［実施例４］
トリホスゲンを溶解した溶液の溶媒をアセトニトリルからテトラヒドロフランに変え、遊離アミノ酸のナトリウム塩／Ｎ−メチルモルホリン水溶液の流速を１．２ｍＬ／ｍｉｎにした以外は、実施例１と同様の方法で、Ｌ−フェニルアラニン−ＮＣＡを合成した。表１に収率を合わせて示す。
【０１００】
表１から明らかなように、アセトニトリルやテトラヒドロフランなどの溶媒を用いた結果は、高い収率でＬ−フェニルアラニン−ＮＣＡを合成することができ、特に、アセトニトリル溶媒の場合は、より高い収率を得た。
【０１０１】
［実施例５〜実施例１０］
トリホスゲンの当量をＸとし、塩基の当量をＹとし、酸解離定数（ｐＫａ）（水、２５℃）の異なる様々な塩基について、比較を行った。表２に結果を示す。
【０１０２】
【表２】
2020011948.tif 000015
【０１０３】
［比較例１］
＜バッチ合成方法によるＬ−フェニルアラニン−ＮＣＡ（式（２ａ））の合成＞
下記式（４）で表されるバッチ式の合成方法で、下記式（２ａ）で表されるＮＣＡを合成した。以下に方法を示す。強撹拌（磁気撹拌機、１０００ｒｐｍ）したＬ−フェニルアラニン  ナトリウム塩（下記式（１ａ））（０．５０Ｍ、１.００当量（ｅｑ．）)、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（２．２５Ｍ、４.５０当量（ｅｑ．）)（１．００ｍＬ）の水溶液に対してトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）の（０．２５０Ｍ，１．０当量）のアセトニトリル（ＭｅＣＮ）（２．００ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下、２０℃で一気に加えた。２０℃で１０秒間撹拌後（対応するフロー合成では反応時間が０．１秒だが、この操作をバッチ式の反応で実現することは不可能であるため、１０秒に設定した）イソプロピルアミン（５．００Ｍ，１０．０当量）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（１．００ｍＬ）溶液を２０℃で一気に加えた。その後、飽和重曹水と飽和食塩水を加え、分液後、水層からＤＣＭで２回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過して下記式（３ａ）で表される化合物を得た。
【０１０４】
【化１２】
2020011948.tif 000016
【０１０５】
上記のバッチ式の合成方法により回収したＬ−フェニルアラニン−ＮＣＡ（式（２ａ））の同定分析結果を下記に示す。また、収率の結果を表２に合わせて示す。
ＩＲ（ｎｅａｔ）：（ｃｍ−１）３２９９，２９７２，１６５１，１５２４，１４５５，１３６６，１１７３，７４５，７０２．
［α］３１Ｄ＝−４８．９（ｃ  １．１０，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１７３．１，１３７．８，１２９．２，１２８．４，１２６．６，５６．２，４１．０，４０．６，２２．６，２２．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ＋Ｈ］＋  ２０７．１４９２，  ｆｏｕｎｄ  ２０７．１４８７．
【０１０６】
表２の結果から、本発明のフローリアクターを用いた場合、各種塩基で６０％以上の再現性のある収率が得られた。特に、Ｌ−フェニルアラニン−ＮＣＡが、トリホスゲン１．０、Ｎ−メチルモルホリン４．５当量の場合に高収率で得られることがわかった。
一方、バッチ合成法で行った場合、本合成を３回行ったところ収率は７６−９４％とばらつき、再現性の高い結果を得ることはできなかった。これは二層系反応において僅かな混合操作の違いも反応成績に影響を与えるためであり、本反応をバッチ反応で再現性良く実施することは著しく困難である。
【０１０７】
［実施例１１］
＜Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリン−ＮＣＡ（式（２ｂ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＯ−ベンジル−Ｌ−セリンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｂ）で表されるＯ−ベンジル−Ｌ−セリン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作と再結晶
収量：３７０ｍｇ（１．６７ｍｍｏｌ）、収率８４％、白色固体；融点６９−７０℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３１７８，２８５９，１８４５，１７４７，１３５７，１２９２，１０９８，９２１，７４０．
［α］３２Ｄ＝−３２．１（ｃ  １．１１，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３９−７．２８（ｍ，５Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６０−４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７９−３．７３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６７．７，１５２．６，１３６．７，１２８．８，１２８．４，１２８．０，７３．８，６７．９，５８．５．
【０１０８】
【化１３】
2020011948.tif 000017
【０１０９】
［実施例１２］
＜Ｏ−ベンジル−Ｌ−スレオニン−ＮＣＡ（式（２ｃ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＯ−ベンジル−Ｌ−スレオニンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｃ）で表されるＯ−ベンジル−Ｌ−スレオニン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製法：分液操作
収量：４７３ｍｇ，２．０１ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；融点１２０−１２１℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２６０，１８５２，１７４４，１２５２，１０９０，９２３，６６０．
［α］２６Ｄ＝−６８．５（ｃ  １．０４，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８９（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６７．８，１５２．９，１３７．０，１２８．７，１２８．３，１２８．０，７３．２，７１．４，６３．０，１６．１．
【０１１０】
【化１４】
2020011948.tif 000018
【０１１１】
［実施例１３］
＜Ｓ−ベンジル−Ｌ−システイン−ＮＣＡ（式（２ｄ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＳ−ベンジル−Ｌ−システインに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｄ）で表されるＳ−ベンジル−Ｌ−システイン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製法：分液操作
収量：４９１ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．；白色固体；融点１００−１０１℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２９９，１７９３，１２９１，１１２２，１０７７，９２８，７５３，７１３．
［α］２３Ｄ＝−６３．０（ｃ  １．２８，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３６−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１４．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６８．２，１５２．２，１３７．２，１２９．１，１２９．０，１２７．９，５７．８，３７．２，３２．８．
【０１１２】
【化１５】
2020011948.tif 000019
【０１１３】
［実施例１４］
＜サルコシン−ＮＣＡ（式（２ｅ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をサルコシンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｅ）で表されるサルコシン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製法：分液操作と再結晶
収量：１８６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，収率８１％，白色固体；融点９５−９６℃（分解）．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）２９６８，１８４７，１７５７，１４４４，１４０１，１２７４，１２１８，９８４，９０２，７４８．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．１３（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６５．３，１５２．４，５１．１，３０．５．
【０１１４】
【化１６】
2020011948.tif 000020
【０１１５】
［実施例１５］
＜Ｌ−プロリン−ＮＣＡ（式（２ｆ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−プロリンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｆ）で表されるＬ−プロリン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作と再結晶
収量：２４０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，収率８５％，白色固体；融点４４−４６℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）２９１２，１８２２，１７６５，１３６３，１３２６，９５０，９１９，７６０．
［α］３３Ｄ＝−１００．９（ｃ  １．１１，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）４．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６８．９，１５５．０，６３．２，４６．７，２７．８，２７．０．
【０１１６】
【化１７】
2020011948.tif 000021
【０１１７】
［実施例１６］
＜グリシン−ＮＣＡ（式（２ｇ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をグリシンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｇ）で表されるグリシン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作と再結晶
収量：１３２ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ，収率６５％；黄白色固体；融点＞２００℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２５６，１８５６，１７３２，１６４４，１２７５，１０７１，９３０，７２０，６３７．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１６９．４，１５３．０，４６．３．
【０１１８】
【化１８】
2020011948.tif 000022
【０１１９】
［実施例１７］
＜Ｌ−アラニン−ＮＣＡ（式（２ｈ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−アラニンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｈ）で表されるＬ−アラニン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作
収量：１９０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，収率８３％，白色固体；融点８５−８６℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３３２４，１８３２，１７６３，１３５９，１２８１，１１４２，９２６，７４２．
［α］２３Ｄ＝＋３．８（ｃ  １．０５，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．００（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１７２．５，１５１．８，５２．９，１６．８．
【０１２０】
【化１９】
2020011948.tif 000023
【０１２１】
［実施例１８］
＜Ｌ−バリン−ＮＣＡ（式（２ｉ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−バリンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｉ）で表されるＬ−バリン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作と再結晶
収量：２４４ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ，収率８６％，白色固体；融点６２−６３℃（分解）．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２８８，２９７４，１８３８，１７４８，１３６８，１２５５，１１１２，１０８４，９３８，７５３．
［α］３１Ｄ＝−４５．５（ｃ  １．０７，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２２−４．２１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６８．８，１５３．０，６３．２，３０．９，１８．４，１６．７．
【０１２２】
【化２０】
2020011948.tif 000024
【０１２３】
［実施例１９］
＜Ｌ−ロイシン−ＮＣＡ（式（２ｊ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−ロイシンに変え、反応液回収時間を１３３５秒とした以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｊ）で表されるＬ−ロイシン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作と再結晶
収量：３．８１ｇ，２４．２ｍｍｏｌ，収率９１％，白色固体；融点６９−７１℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２８８，２９６５，１８１４，１７４９，１４７４，１３６９，１２９１，９３５，６１６．
［α］３３Ｄ＝−４５．６（ｃ  １．００，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１７０．０，１５２．７，５６．３，４１．０，２５．２，２２．８，２１．７．
【０１２４】
【化２１】
2020011948.tif 000025
【０１２５】
［実施例２０］
＜Ｌ−イソロイシン−ＮＣＡ（式（２ｋ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−イソロイシンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｋ）で表されるＬ−イソロイシン−ＮＣＡを得た。同定分析結果を下記に示す。
収量：３２２ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；融点６７−６８℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２７６，２９６９，１８４７，１７６１，１３５５，１３１１，１２３０，９１５，７５９．
［α］２３Ｄ＝−２９．７（ｃ  １．１５，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．０８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１７０．９，１５２．２，６１．８，３６．５，２３．９，１４．８，１１．３．
【０１２６】
【化２２】
2020011948.tif 000026
【０１２７】
［実施例２１］
＜Ｌ−メチオニン−ＮＣＡ（式（２ｌ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−メチオニンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｌ）で表されるＬ−メチオニン−ＮＣＡを得た。同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作
収量：３７９ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，黄色油状．
ＩＲ（ｎｅａｔ）：（ｃｍ−１）３３１９，１８５３，１７８１，１２７１，１０９９，９１９，７５８．
［α］２４Ｄ＝−２．４（ｃ  ０．８３，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５４−４．５２（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６９．９，１５２．９，５６．７，３０．２，２９．９，１５．２．
【０１２８】
【化２３】
2020011948.tif 000027
【０１２９】
［実施例２２］
＜Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−セリン−ＮＣＡ（式（２ｏ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＯ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−セリンに変え、反応液回収時間を５０秒とした以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｏ）で表されるＯ−ｔ−ブチルジメチルシリル−Ｌ−セリン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作
収量：２３３ｍｇ，０．９５１ｍｍｏｌ，収率９５％，白色固体；融点８０−８１℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２８４，２９２８，２８５６，１８５９，１７５０，１２５８，１０９８，８９５．
［α］２５Ｄ＝−４２．５（ｃ  １．１３，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６８．１，１５３．２，６１．９，６０．４，２５．７，１８．２，−５．４，−５．６．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ４Ｓｉ＋Ｎａ］＋  ２６８．０９７６，ｆｏｕｎｄ  ２６８．０９９４．
【０１３０】
【化２４】
2020011948.tif 000028
【０１３１】
［実施例２２］
＜Ｏ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシン−ＮＣＡ（式（２ｐ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＯ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｐ）で表されるＯ−ｔ−ブチル−Ｌ−チロシン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作
収量：５４４ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；融点１１０−１１１℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２７２，２９７５，１８５３，１７４２，１５０６，１３６６，１１５９，８９８，７５３．
［α］２３Ｄ＝−９０．３（ｃ  １．２１，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．０５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１７０．９，１５４．１，１５１．６，１３０．２，１２９．３，１２３．５，７７．８，５８．３，３５．６，２８．５．
【０１３２】
【化２５】
2020011948.tif 000029
【０１３３】
［実施例２３］
＜Ｌ−アスパラギン酸−４−ｔ−ブチルエステル−ＮＣＡ（式（２ｑ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−アスパラギン酸−４−ｔ−ブチルエステルに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｑ）で表されるＬ−アスパラギン酸−４−ｔ−ブチルエステル−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作
収量：５０６ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；融点１３７−１３９℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２７７，１７５０，１７１７，１３６８，１２３４，１１５７，１１００，９４７，９０３，７５１．
［α］２３Ｄ＝−５９．７（ｃ  １．０７，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．９８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１７１．１，１６８．２，１５２．２，８１．５，５３．８，３５．９，２７．５．
【０１３４】
【化２６】
2020011948.tif 000030
【０１３５】
［実施例２４］
＜Ｌ−グルタミン酸−５−ｔ−ブチルエステル−ＮＣＡ（式（２ｒ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−グルタミン酸−５−ｔ−ブチルエステルに変え、反応液回収時間を９５秒とした以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｒ）で表されるＬ−グルタミン酸−５−ｔ−ブチルエステル−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作と再結晶
収量：３４８ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，収率８０％，白色固体；融点９６−９７℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３３１３，２９８１，１８５９，１７８９，１６９６，１２８４，１１５６，１０９８，９２４，５８７．
［α］３１Ｄ＝−２６．９（ｃ  １．０４，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７−４．３５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１７２．３，１６９．７，１５１．５，８２．２，５７．５，３１．５，２８．２，２７．２．
【０１３６】
【化２７】
2020011948.tif 000031
【０１３７】
［実施例２５］
＜Ｎε−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン−ＮＣＡ（式（２ｕ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＮε−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシンに変え、反応液回収時間を８０秒とした以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｕ）で表されるＮε−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リシン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作と再結晶
収量：４４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；融点１３５−１３６℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３３７４，３２８４，２９４９，１８１５，１７６０，１６８７，１５２３，１２４５，９４３，７４７．
［α］３０Ｄ＝−３４．７（ｃ  １．１７，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４５（ｍ，１３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１７０．１，１５６．８，１５２．２，８０．０，５７．６，３９．５，３０．８，２９．４，２８．６，２１．２．
【０１３８】
【化２８】
2020011948.tif 000032
【０１３９】
［実施例２６］
＜１−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−ＮＣＡ（式（２ｖ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸を１−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファンに変え、反応液回収時間を２３秒とした以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｖ）で表される１−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作
収量：１５９ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；融点１５５−１５６℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２６０，１８５４，１７６８，１７３９，１３６２，１２５１，１０９６，９１３，７６１．
［α］２６Ｄ＝−５２．２（ｃ  ０．８９，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）８．１３（ｂｒｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６８．９，１５２．０，１４９．５，１３５．７，１２９．４，１２５．２，１２４．９，１２３．１，１１８．５，１１５．８，１１３．２，８４．５，５７．７，２８．３，２８．０．
【０１４０】
【化２９】
2020011948.tif 000033
【０１４１】
［実施例２７］
＜Ｌ−アリルグリシン−ＮＣＡ（式（２ｗ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−アリルグリシンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｗ）で表されるＬ−アリルグリシン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作
収量：２６４ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ，収率９４％，白色固体；融点４５−４６℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２８８，１８２６，１７６１，１３６３，１２９２，９２９，７４２，５７３．
［α］２３Ｄ＝−５７．９（ｃ  １．１９，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８０−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２５（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６９．１，１５２．８，１２９．９，１２１．６，５７．３，３５．９．
【０１４２】
【化３０】
2020011948.tif 000034
【０１４３】
［実施例２８］
＜ＤＬ−プロパルギルグリシン−ＮＣＡ（式（２ｘ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＤＬ−プロパルギルグリシンに変えた以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｘ）で表されるＤＬ−プロパルギルグリシン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作
収量：２６６ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ，収率９６％，白色固体；融点１１３−１１５℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３３４２，３２８９，１８３１，１７４９，１２８６，９２９，７５８．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５−４．７３（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１７０．５，１５２．７，７８．２，７３．６，５７．３，２２．２．
【０１４４】
【化３１】
2020011948.tif 000035
【０１４５】
［実施例２９］
＜Ｌ−（３，４−アセトニド−ジヒドロキシ）フェニルアラニン−ＮＣＡ（式（２ｙ））の合成＞
実施例１の遊離アミノ酸をＬ−（３，４−アセトニド−ジヒドロキシ）フェニルアラニンに変え、反応液回収時間を２５秒とした以外は、実施例１と同様にフロー合成を行い、下記式（２ｙ）で表されるＬ−（３，４−アセトニド−ジヒドロキシ）フェニルアラニン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
精製方法：分液操作と再結晶
収量：１０６ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ，収率８０％，白色固体；融点１３０−１３２℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３３５８，１８５０，１７６６，１４９３，１２５９，９２８，７５８，５７４．
［α］３１Ｄ＝−９７．７（ｃ  ０．８９４，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．６９−６．５７（ｍ，３Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６８．８，１５１．８，１４８．３，１４７．４，１２６．９，１２１．９，１１８．７，１０９．１，１０８．８，５９．１，３７．８，２６．０．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ［Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ５＋Ｎａ］＋  ２８６．０６８６，  ｆｏｕｎｄ  ２８６．０６８９．
【０１４６】
【化３２】
2020011948.tif 000036
【０１４７】
［実施例３０］
＜Ｎ−τ−トリチル−Ｌ−ヒスチジン−ＮＣＡ（式（２ｍ））の合成＞
原料溶液（１−１）として、Ｎ−τ−トリチル−Ｌ−ヒスチジンのナトリウム塩（０．２０Ｍ，１．００当量）とＮ−メチルモルホリン（０．９０Ｍ，４．５０当量）の水溶液（流速：２．４０ｍＬ／ｍｉｎ）と、原料溶液（１−２）としてトリホスゲン（０．１０Ｍ，１．００当量）のアセトニトリル溶液（流速：４．８０ｍＬ／ｍｉｎ）を４０℃に制御された水浴中に浸けたミキサー２０にシリンジポンプで導入し、混合した。混合後の溶液は４０℃に制御された水浴中に浸けた反応管２１（内径：０．２５ｍｍ，長さ：２４４ｍｍ，体積：１２．０μＬ，反応時間：０．１０秒）を通過中に反応する。この混合後の溶液と、酢酸エチル（流速：２．４０ｍＬ／ｍｉｎ）を４０℃に制御された水浴中に浸けたミキサー３０にシリンジポンプで導入し、前記混合後の溶液に酢酸エチル溶媒を注入することにより希釈した。希釈した溶液は４０℃に制御された水浴中に浸けた反応管３１（内径：０．８０ｍｍ，長さ：２９８ｍｍ，体積：１５０μＬ，反応時間：０．９４秒）を通過させた後、背圧弁も通過させて、４０ｍＬの酢酸エチルを入れて０℃に冷却したフラスコ中に反応液として回収した。なお、反応液の回収はシリンジポンプの運転開始から２０秒後、定常状態に達した後に始め、７０秒間回収した。
回収した反応液にＮ−メチルモルホリン（４４．０μＬ，０．４００ｍｍｏｌ，０．７１４当量）を０℃で入れ、分液操作により有機層のみを得た。この有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に１０℃で濃縮することにより、生成物のＮ−τ−トリチル−Ｌ−ヒスチジン−ＮＣＡ（式（２ｍ））（収量：１８８ｍｇ，０．４４４ｍｍｏｌ，収率７９％）を白色固体として得た。
【０１４８】
回収したＬ−ヒスチジン−ＮＣＡ（下記式（２ｍ））の同定分析結果を下記に示す。
融点：＞２００℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３０５９，１８４８，１７８１，１４４４，１２８８，９２３，７４７，６９９．
［α］２５Ｄ＝−３４．６（ｃ  １．０４，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８−７．０８（ｍ，１６Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１７０．１，１５１．８，１４２．２，１３９．０，１３４．８，１２９．８，１２８．４，１２８．３，１１９．８，７５．７，５８．１，３０．１．
【０１４９】
【化３３】
2020011948.tif 000037
【０１５０】
［実施例３１］
＜Ｎ−ω−ニトロ−Ｌ−アルギニン−ＮＣＡ（式（２ｎ））の合成＞
原料溶液（１−１）として、Ｎ−ω−ニトロ−Ｌ−アルギニンのナトリウム塩（０．５０Ｍ，１．００当量）とＮ−メチルモルホリン（２．２５Ｍ，４．５０当量）の水溶液（流速：２．４０ｍＬ／ｍｉｎ）と、原料溶液（１−２）としてトリホスゲン（０．２５Ｍ，１．００当量）のアセトニトリル溶液（流速：４．８０ｍＬ／ｍｉｎ）を２０℃に制御された水浴中に浸けたミキサー２０にシリンジポンプで導入し、混合した。この混合後の溶液は２０℃に制御された水浴中に浸けた反応管２１（内径：０．２５ｍｍ，長さ：２４４ｍｍ，体積：１２．０μＬ，反応時間：０．１０秒）を通過中に反応する。この混合後の溶液と、酢酸エチル（流速：２．４０ｍＬ／ｍｉｎ）を２０℃に制御された水浴中に浸けたミキサー３０にシリンジポンプで導入し、前記混合後の溶液に酢酸エチルを注入することにより希釈した。希釈した溶液は２０℃に制御された水浴中に浸けた反応管３１（内径：０．８０ｍｍ，長さ：２９８ｍｍ，体積：１５０μＬ，反応時間：０．９４秒）を通過させた後、背圧弁も通過させて、４０ｍＬの酢酸エチルを入れて０℃に冷却したフラスコ中に回収した。なお、反応液の回収はシリンジポンプの運転開始から２０秒後、定常状態に達した後に始め、９０秒間回収した。
回収液にＮ−メチルモルホリン（１１０μＬ，１．００ｍｍｏｌ，０．５５６当量）を０℃で入れ、分液操作により有機層のみを得た。この有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に１０℃で濃縮することにより生成物のＮ−ω−ニトロ−Ｌ−アルギニン−ＮＣＡ（式（２ｎ））（収量：１６３ｍｇ，０．６６５ｍｍｏｌ，収率３７％）を白色固体として得た。
【０１５１】
回収したＬ−アルギニン−ＮＣＡ（下記式（２ｎ））の同定分析結果を下記に示す。
融点：＞２００℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３３７６，３３０９，３２１３，１８３２，１７７０，１６０８，１２５２，１１０８，９２６．
［α］２５Ｄ＝−１１．９（ｃ  ０．６０，ＤＭＦ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．１２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５８（ｍ，４Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１７１．６，１５９．３，１５２．０，６３．４，５６．９，５２．５，２８．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ［Ｃ７Ｈ１１Ｎ５Ｏ５＋Ｎａ］＋  ２６８．０６５２，  ｆｏｕｎｄ  ２６８．０６６０．
【０１５２】
【化３４】
2020011948.tif 000038
【０１５３】
［実施例３２］
＜Ｎ−β−トリチル−Ｌ−アスパラギン−ＮＣＡ（式（２ｓ））の合成＞
原料溶液（１−１）として、遊離アミノ酸（Ｎ−β−トリチル−Ｌ−アスパラギン）のナトリウム塩（０．４０Ｍ，１．００当量）とＮ−メチルモルホリン（１．８０Ｍ，４．５０当量）の水溶液（流速：  ２．４０  ｍＬ／ｍｉｎ）と、原料溶液（１−２）としてトリホスゲン（０．２５Ｍ，１．００当量）のアセトニトリル溶液（流速：４．８０ｍＬ／ｍｉｎ）を２０℃に制御された水浴中に浸けたミキサー２０にシリンジポンプで導入し、混合した。混合物は２０℃に制御された水浴中に浸けた反応管２１（内径：０．２５ｍｍ，長さ：２４４ｍｍ，体積：１２．０μＬ，反応時間：０．１０秒）を通過中に反応する。この混合後の溶液と、酢酸エチル（流速：２．４０ｍＬ／ｍｉｎ）を２０℃に制御された水浴中に浸けたミキサー３０にシリンジポンプで導入し、前記混合後の溶液に酢酸エチルを注入することにより希釈した。希釈した混合液は２０℃に制御された水浴中に浸けた反応管３１（内径：０．８０ｍｍ，長さ：２９８ｍｍ，体積：１５０μＬ，反応時間：０．９４秒）を通過させた後、背圧弁も通過させて、４０ｍＬの酢酸エチルを入れて０℃に冷却したフラスコ中に反応液として回収した。なお、反応液の回収はシリンジポンプの運転開始から２０秒後、定常状態に達した後に始め、５０秒間回収した。
続いて分液操作により有機層のみを回収した。この有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に１０℃で濃縮することにより、生成物のＮ−β−トリチル−Ｌ−アスパラギン−ＮＣＡ（式（２ｓ））を得た。
【０１５４】
回収したＮ−β−トリチル−Ｌ−アスパラギン−ＮＣＡ（下記式（２ｓ））の同定分析結果を下記に示す。
収量：３１０ｍｇ，０．７７４ｍｍｏｌ，収率９７％，白色固体；融点＞２００℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３３５６，１８５８，１７８７，１６６５，１５０７，１２６７，９０７．
［α］２５Ｄ＝−４．６（ｃ  ０．６２，ＤＭＦ）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）８．９９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．１４（ｍ，１５Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１７１．５，１６７．８，１５２．３，１４４．４，１２８．５，１２７．６，１２６．５，６９．６，５３．９，３６．８．
【０１５５】
【化３５】
2020011948.tif 000039
【０１５６】
［実施例３３］
＜Ｎ−ω−トリチル−Ｌ−グルタミン−ＮＣＡ（式（２ｔ））の合成＞
実施例３２の遊離アミノ酸をＮ−ω−トリチル−Ｌ−グルタミンに変え、反応液回収時間を８０秒とした以外は、実施例３２と同様にフロー合成を行い、分液操作の後さらに再結晶を行うことにより精製し、下記式（２ｔ）で表されるＮ−ω−トリチル−Ｌ−グルタミン−ＮＣＡを得た。同定分析結果を下記に示す。
収量：４３４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，収率８２％，白色固体；融点＞２００℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３３８４，３１９９，１８５０，１７７８，１６６９，１４８９，９１５，７５４，７００．
［α］２６Ｄ＝−２１．５（ｃ  １．０１，ＣＨ２Ｃｌ２）．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）９．０６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．１７（ｍ，１５Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８３（ｍ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）１７１．４，１７０．６，１５１．９，１４４．８，１２８．５，１２７．５，１２６．４，６９．３，５６．４，３０．８，２６．９．
【０１５７】
【化３６】
2020011948.tif 000040
【０１５８】
［実施例３４］
＜β−ＮＣＡのフロー合成＞
＜β−フェニルアラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｉ））の合成＞
原料溶液（１−１）として、遊離アミノ酸（β−フェニルアラニン）のナトリウム塩（０．２５Ｍ，１．００当量）とＮ−メチルモルホリン（０．６３Ｍ，２．５２当量）の水溶液（流速：２．４０ｍＬ／ｍｉｎ）と、原料溶液（１−２）としてトリホスゲン（０．０８４Ｍ，０．６７当量）溶液（溶媒：アセトニトリル）（流速：４．８０ｍＬ／ｍｉｎ）を２０℃の水浴中に浸けたミキサー２０にシリンジポンプで導入し混合し、２０℃の水浴中の反応管２１（内径：０．２５ｍｍ，長さ：２４４ｍｍ，体積：１２．０μＬ，反応時間：０．１０秒）を通過中に反応する。この混合後の溶液と、酢酸エチル（流速：２．４０ｍＬ／ｍｉｎ）を２０℃に制御された水浴中に浸けたミキサー３０にシリンジポンプで導入し、前記混合後の溶液に酢酸エチル溶媒を注入することにより希釈した。希釈した溶液は２０℃の水浴中の反応管３１（内径：０．８０ｍｍ，長さ：２９８ｍｍ，体積：１５０μＬ，反応時間：０．９４秒）を通過させた後、背圧弁も通過させて、４０ｍＬの酢酸エチルに入れて０℃に冷却したフラスコ中に反応液として回収した。なお、反応液の回収はシリンジポンプの運転開始から２０秒後、定常状態に達した後に始め、１００秒間回収した。
得られた二層混合物の有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後に２０℃以下で濃縮することにより、下記式（２−８ｉ）で表される生成物β−フェニルアラニン−ＮＣＡを得た。精製方法および同定分析結果を下記に示す。
【０１５９】
精製方法：分液操作
収量：１２７．５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，収率９３％，白色固体；融点：９７−９９℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２３０，３１４８，１７９１，１７３４，１３８３，１３３２，１１１５，１０２３，９７７．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）７．４２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）１６３．９，１５０．２，１３７．６，１２９．６，１２９．４，１２５．９，５１．０，３７．０．
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ６Ｈ９ＮＯ３＋Ｎａ］＋  ２１４．０４７５，ｆｏｕｎｄ  ２１４．０４７６．
【０１６０】
【化３７】
2020011948.tif 000041
【０１６１】
以下の実施例における他のβ−アミノ酸についても、実施例３４の遊離アミノ酸を対応する置換基を有するβ−アラニン誘導体に変えた以外は、実施例３４と同様に合成した。結果を精製方法および同定分析結果と合わせて下記に示す。
【０１６２】
［実施例３５］
＜β−アラニン−ＮＣＡ（式（２−８ａ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：６５．９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ，収率５７％，白色固体，８４−８６℃  ｄｅｃｏｍｐ．；
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２５４，３１５０，２９２９，１７９８，１７０５，１３４４，１０６０，７４９．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３３−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）１６７．３，１５０．８，３５．６，２９．１．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ５Ｈ７ＮＯ３＋Ｎａ］＋  １３８．０１６２，ｆｏｕｎｄ  １３８．０１６１．  
【０１６３】
【化３８】
2020011948.tif 000042
【０１６４】
［実施例３６］
＜β−ホモアラニン−ＮＣＡ（（２−８ｂ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：５６．４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，収率６９％，白色固体，９２−９５℃  ｄｅｃｏｎｐ．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３１５４，２９７５，１８０７，１７１４，１３８６，１３３１，１１０６，９９５，５９５．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７９−３．７８（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６４．５，１５０．４，４２．９，３６．２，２０．７．
【０１６５】
【化３９】
2020011948.tif 000043
【０１６６】
［実施例３７］
＜α−メチル−β−アラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｃ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：８６．１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，収率６７％，白色固体；融点１１２−１１４℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２８０，２３３８，１７９２，１７３４，１６４２，１３５４，１０７７，９７３，５９８．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）６．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７９（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＤ）：δ（ｐｐｍ）１６９．５，１５０．０，４１．０，３３．６，１１．５．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ５Ｈ７ＮＯ３＋Ｎａ］＋  １５２．０３１８，ｆｏｕｎｄ  １５２．０３１７．
【０１６７】
【化４０】
2020011948.tif 000044
【０１６８】
［実施例３８］
＜Ｎ−メチル−β−アラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｄ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：６２．５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，収率４８％，無色油状．
ＩＲ（ｎｅａｔ）：（ｃｍ−１）３５００，２９３５，１７９６，１７３１，１３５６，１１５２，１０９７，７１０．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）３．４７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６４．９，１４９．５，４２．９，３６．６，２９．４．
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ５Ｈ７ＮＯ３＋Ｎａ］＋  １５２．０３１８，ｆｏｕｎｄ  １５２．０３１８．
【０１６９】
【化４１】
2020011948.tif 000045
【０１７０】
［実施例３９］
＜α−ジメチル−β−アラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｅ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：１０６．２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，収率７４％，白色固体；融点：１１０−１１２℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２５８，３１６２，２９８７，１７９４，１７３３，１３３８，１０５１，９６１，６９７．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１７０．５，１５１．０，４７．７，３７．０，２２．６．
ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ６Ｈ９ＮＯ３＋Ｎａ］＋  １６６．０４７５，ｆｏｕｎｄ  １６６．０４７４．
【０１７１】
【化４２】
2020011948.tif 000046
【０１７２】
［実施例４０］
＜β−ホモバリン−ＮＣＡ（式（２−８ｆ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：８６．２ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ，収率８５％，白色固体；融点：６９−７２℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２２４，２９７２，２９４１，１７９１，１７２３，１３９６，１３３６，１０６９，９６６．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４５−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６５．１，１５０．９，５２．４，３２．１，３１．６，１７．９，１７．８．
【０１７３】
【化４３】
2020011948.tif 000047
【０１７４】
［実施例４１］
＜β−ホモロイシン−ＮＣＡ（式（２−８ｇ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：１２７．５ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ，収率９８％，白色固体；融点：６３−６５℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２７０，２９５９，１７９７，１７２１，１３８９，１３２９，１１２０，１０１２，９７７．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．２９（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６４．８，１５０．７，４５．７，４３．８，３４．７，２４．２，２２．５，２２．０．
【０１７５】
【化４４】
2020011948.tif 000048
【０１７６】
［実施例４２］
＜β−ホモフェニルアラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｈ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：２０８．６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；融点：９７−９９℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３３０６，１７９４，１７２１，１３８７，１３４１，１０８７，９８２，７４５，６９５．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３５−７．１７（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６４．４，１５０．１，１３４．８，１２９．３，１２９．２，１２７．７，４８．１，４１．２，３３．７．
【０１７７】
【化４５】
2020011948.tif 000049
【０１７８】
［実施例４３］
＜β−トルニルアラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｊ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：２０２．６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，収率９９％，白色固体；融点：１１９−１２０℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２５３，３１６５，２９３３，１７９２，１７４１，１３４０，１０７９．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）７．２１（ｓ，４Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７４−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）１６６．３，１５０．５，１３９．４，１３６．７，１３０．５，１２６．９，５０．８，３７．３，２１．０．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ６Ｈ９ＮＯ３＋Ｎａ］＋  ２２８．０６３１，ｆｏｕｎｄ  ２２８．０６３２．
【０１７９】
【化４６】
2020011948.tif 000050
【０１８０】
［実施例４４］
＜β−（４−メトキシフェニル）アラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｋ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：１９３．６ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，収率８８％，白色固体；融点：１１７−１１９℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２２１，３１４６，１７９９，１７３９，１６１４，１３７８，１１７４，８２３，５９８．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７２−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．０Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）１６６．４，１６０．７，１５０．４，１３１．５，１２８．４，１１５．１，５５．８，５０．６，３７．３．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４＋Ｎａ］＋  ２４４．０５８０，ｆｏｕｎｄ  ２４４．０５７９．
【０１８１】
【化４７】
2020011948.tif 000051
【０１８２】
［実施例４５］
＜β−（４−フルオロフェニル）アラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｌ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：１９９．３ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，収率９５％，白色固体；融点：８５−８７℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２４３，３１５５，１７９２，１７３７，１５１１，１３２３，１１２１，８３４，５１７．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５  ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）１６５．３，１６３．５８３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４４．０Ｈｚ），１４９．５，１３５．００９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．７Ｈｚ），１２８．４０９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．５Ｈｚ），１１５．８００（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．９Ｈｚ），４９．７，３６．４．
１９Ｆ  ＮＭＲ（４７１ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）−１１５．０．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ１０Ｈ８ＦＮＯ３＋Ｎａ］＋  ２３２．０３８０，ｆｏｕｎｄ  ２３２．０３８２．
【０１８３】
【化４８】
2020011948.tif 000052
【０１８４】
［実施例４６］
＜β−（４−クロロフェニル）アラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｍ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：２３１．１ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；融点：１１７−１２０℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２４０，３１５０，２２５８，１７９３，１７３９，１３７１，１３２６，１１１９，９７２．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７９−４．７６（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１６５．９，１５０．３，１３８．６，１３４．７，１２９．９，１２８．９，５０．５，３７．０．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯ３＋Ｎａ］＋  ２４８．００８５，ｆｏｕｎｄ  ２４８．００８７．
【０１８５】
【化４９】
2020011948.tif 000053
【０１８６】
［実施例４７］
＜β−（４−ニトロフェニル）アラニン−ＮＣＡ（式（２−８ｎ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：２６１．０ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，黄色油状．
ＩＲ（ｎｅａｔ）：（ｃｍ−１）３３００，２２６４，１８０１，１７４８，１５２０，１３５０，１０７９，９７７．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５−４．９１（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１６．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）１６５．５，１５０．１，１４８．８，１４６．９，１２８．３，１２４．９，５０．６，３６．６．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ４＋Ｎａ］＋  ２５９．０３２５，ｆｏｕｎｄ  ２５９．０３２８．
【０１８７】
【化５０】
2020011948.tif 000054
【０１８８】
［実施例４８］
＜イサト酸無水物（式（２−１））の合成＞
精製方法：分液操作と再結晶
収量：８１．２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，収率５０％，白色固体；融点：２３５−２３８℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３０６９，２９３７，１７６０，１７２２，１６１５，１３６２，１００８，７４８．
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）１５９．９，１４７．１，１４１．４，１３７．０，１２９．０，１２３．５，１１５．４，１１０．３．
【０１８９】
【化５１】
2020011948.tif 000055
【０１９０】
［実施例４９］
＜α−Ｏ−ｔ−ブチル−β−アスパラギン酸−ＮＣＡ（式（２−８ｐ））の合成＞
精製方法：分液操作
収量：２２５．１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，ｑｕａｎｔ．，白色固体；融点：８４−８６℃．
ＩＲ（ＡＴＲ法）：（ｃｍ−１）３２３１，３１６７，２９８５，１８０１，１７５９，１７２０，１３６６，１０９０．
［α］２９Ｄ＝＋４０．１２（ｃ  １．００，ＣＨ３ＣＮ）
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）：δ（ｐｐｍ）１６９．７，１６５．４，１４９．８，８４．２，５０．３，３１．８，２７．９．
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ−ＭＳ）：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  ［Ｃ９Ｈ１３ＮＯ５＋Ｎａ］＋  ２３８．０６８６，ｆｏｕｎｄ  ２３８．０６８３．
【０１９１】
【化５２】
2020011948.tif 000056
【０１９２】
上記実施例の通り、本発明の合成方法により、有機層・水層の二層系の反応原料溶液を用いた場合であっても、フローリアクターにおけるミキサーの利用により高効率な混合を実現しており、これによりバッチ合成法では原理的に不可能な、短持間での塩基性から酸性、または酸性から塩基性への変換により、様々な構造のＮＣＡなどの化合物を合成することが可能である。また、本発明のマイクロフローリアクターを用いる合成方法により、上記合成がさらに効果的に行えることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【０１９３】
本発明のフローリアクターを用いる合成方法によれば、高収率で目的の構造の化合物を製造することが可能であり、すなわち、原料溶液混合後の短時間でのｐＨ変換および希釈により、穏和な温度条件かつ短時間でＮ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）などの不安定な官能基を有する化合物を連続的に製造できる。
【符号の説明】
【０１９４】
１００  フローリアクター
１−１および１−２  原料溶液
１１および１２  原料溶液供給装置
１１０，１２０および２２０  送液管
２０および３０  ミキサー
２１および３１  反応管
２２  溶媒または溶媒供給装置
２  生成物（または生成物を含有する混合後の溶液）
【図１】
2020011948.tif 000059
【図２】
2020011948.tif 000060
【図３】
2020011948.tif 000061