(57)【要約】      （修正有）【課題】リドカインを含有する非水性貼付剤の提供。【解決手段】膏体と基剤を含む非水性貼付剤であって、前記膏体は、５．４重量％のリドカイン、５から１５重量％のポリイソブチレン、０．１から０．５重量％のジブチルヒドロキシトルエン、１０から２０重量％のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、１０から５０重量％のテルペン樹脂、０．１から１重量％の軽質無水ケイ酸、４０から５５重量％の流動パラフィン、１から３重量％のイソステアリン酸、および０．１から１重量％のジプロピレングリコールを含む、貼付剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
膏体と基剤を含む非水性貼付剤であって、
前記膏体は、
５．４重量％のリドカイン、
５から１５重量％のポリイソブチレン、
０．１から０．５重量％のジブチルヒドロキシトルエン、
１０から２０重量％のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、
１０から５０重量％のテルペン樹脂、
０．１から１重量％の軽質無水ケイ酸、
４０から５５重量％の流動パラフィン、
１から３重量％のイソステアリン酸、および
０．１から１重量％のジプロピレングリコール
を含む、貼付剤。
【請求項２】
前記テルペンが１０〜３０重量％である、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項３】
前記テルペンが２０重量％である、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項４】
前記基剤が不織布である、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項５】
さらにポリエチレンテレフタレート剥離ライナーを含む、請求項１に記載の貼付剤。
【請求項６】
患者の疼痛を治療するための方法に用いられる、膏体と基剤を含む非水性貼付剤であって、
前記膏体は、
５．４重量％のリドカイン、
５から１５重量％のポリイソブチレン、
０．１から０．５重量％のジブチルヒドロキシトルエン、
１０から２０重量％のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、
１０から５０重量％のテルペン樹脂、
０．１から１重量％の軽質無水ケイ酸、
４０から５５重量％の流動パラフィン、
１から３重量％のイソステアリン酸、および
０．１から１重量％のジプロピレングリコール
を含む、貼付剤。
【請求項７】
前記テルペンが１０〜３０重量％である、請求項６に記載の貼付剤。
【請求項８】
前記テルペンが２０重量％である、請求項６に記載の貼付剤。
【請求項９】
前記基剤が不織布である、請求項６に記載の貼付剤。
【請求項１０】
さらにポリエチレンテレフタレート剥離ライナーを含む、請求項６に記載の貼付剤。
【請求項１１】
前記疼痛が帯状疱疹後神経痛または筋肉によってもたらされる、請求項６に記載の貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リドカインを含有する非水性貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
リドカインは局所麻酔、表面麻酔を目的として用いられる。リドカインの使用形態は、
リドカインを配合した外用剤またはリドカインを配合した貼付剤である。外用剤の例とし
ては、軟膏、クリーム、ゼリー、スプレー等が挙げられ、例えば帯状疱疹後神経痛の治療
の皮膚表面麻酔等に使用されている。貼付剤の例としては、水性基剤貼付剤（パップ剤）
および非水性貼付剤（テープ剤）が挙げられる。
【０００３】
水性基剤貼付剤の例としては、Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）が挙げられ、これも主に
帯状疱疹後神経痛の治療の皮膚表面麻酔に使用され、他には筋肉の疼痛緩和にも使用され
る。多くの水性基剤貼付剤は分厚い膏体を有するが、その理由はそれらが水分を含有して
いるためである。それゆえ、水性基剤貼付剤は皮膚へのなじみが悪く、したがって、長時
間皮膚に付着することが困難である。また、貼付剤から水分が揮発することにより、接着
性や物理特性の変化が発生する。加えて、リドカインを筋肉に浸透させるためにはリドカ
インを溶解させなければならず、そのためにリドカイン溶解用の水分が必要である。
【０００４】
日本特許第３１５９６８８号では、局所麻酔剤として５から３０重量％のリドカインを
添加した帯状疱疹後神経痛の軽減をはかる技術が開示されている。特開平７−２１５８５
０では、５から１００重量％のリドカインを配合した局所麻酔用の経皮吸収テープ剤に関
する技術が開示されている。特開平９−３１５９６４および特開２００１−３９２５０１
では、０．５から５重量％のリドカインを配合した貼付剤に関する技術が開示されている
。これらの特許公報は少量のリドカインを使用すること、および家庭用に使用され得るこ
とを示唆しているが、しかしながら、少量のリドカインが完全に溶解した後も、リドカイ
ンが長時間にわたって（例えば１２時間以上）安定的に放出されることはできず、皮膚下
に浸透できない。したがって貼付剤の疼痛緩和効果に関して記載されているような問題が
ある。
【０００５】
ＷＯ  ２００９／０６０６２９では、１０から４０重量％のリドカインを配合した貼付
剤に関する技術が開示されている。これらの非水性貼付剤は皮膚下への浸透性が乏しいが
、その理由はリドカインが溶解しておらず、結晶状態で存在するためである。加えて、そ
こで開示されている技術は、高濃度のリドカインを使用している。リドカインは心臓に悪
い影響を有する。高濃度のリドカインの長期使用は、ショック、発赤、および刺激感等の
副作用をもたらす。５重量％を超えるリドカインを配合した外用剤は、劇薬指定されてお
り、家庭用（非処方）医薬品として使用できない。さらに、水性リドカインを含有する製
剤は貧弱な接着特性を有し、したがってこれらの貼付剤は容易に剥がれ落ちてしまう。加
えて、リドカインはメタノール、エタノール、ジエチルエーテル等の有機溶剤に溶解し易
いが、水には溶解しにくく、したがって水性貼付剤ではリドカインは完全には溶解してい
ない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、リドカインを含有する非水性テープ剤および貼付剤、ならびに患者が過度の
副作用を引き起こすことなく有効量のリドカインを受容するようこれらのテープ剤および
貼付剤を投与する方法に関する。
【０００７】
本発明は、水性リドカイン貼付剤と比較してリドカイン含有量は少量であるが、生物学
的に同等な非水性テープ剤および貼付剤に関する。本発明は、水性貼付剤よりもリドカイ
ン含有量が少量であるが、５％のリドカインを含有する水性貼付剤の７０％から１２５％
の範囲内である、製剤の１つまたは複数の薬物動態学的パラメーターを有する、非水性テ
ープ剤および貼付剤に関する。
【０００８】
本発明は、約１．８から約５．６重量％のリドカインを有し、製剤の１つまたは複数の
薬物動態学的パラメーターが、５％のリドカインを含有する水性貼付剤のパラメーターの
７０％から１２５％の範囲内であるようなリドカインテープ剤を患者に投与することによ
って、患者の疼痛を治療するための方法に関する。
【０００９】
本発明は、約１．０％〜５．６重量％のリドカインおよび約１０％〜５０％のテルペン
を配合したリドカインテープ剤を患者に投与して患者の疼痛を治療するための方法に関す
る。
【００１０】
本発明は、１．８重量％のリドカインを配合したリドカインテープ剤を患者に投与する
ことにより患者の帯状疱疹後神経痛を治療するための方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）およびＬＩＤＴ−１８５の時間経過における平均血中濃度のグラフによる比較を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）（５％のリドカイン貼付剤）は、５％のリドカインを含
有する接着剤材料から構成され、この接着剤材料は、不織ポリエステルフェルトの裏地に
塗布され、かつポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムの剥離ライナーで覆われ
ている。剥離ライナーは皮膚への貼り付けに先立って除去される。貼付剤の寸法は、１０
ｃｍ×１４ｃｍである。各々の接着貼付剤は、水性基剤中に７００ｍｇのリドカイン（接
着剤１グラム当たり５０ｍｇ）を含有する。この貼付剤は、以下の不活性成分：アミノ酢
酸ジヒドロキシアルミニウム、エデト酸二ナトリウム、ゼラチン、グリセリン、カオリン
、メチルパラベン、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、プ
ロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、
Ｄ−ソルビトール、酒石酸、および尿酸を含有する。
【００１３】
本発明は、リドカインを含有する非水性テープ剤および貼付剤、ならびに患者が過度の
副作用を引き起こすことなく有効量のリドカインを受容するよう、これらのテープ剤およ
び貼付剤を投与する方法に関する。本発明は、水性リドカイン貼付剤と比較してリドカイ
ン含有量は少量であるが、生物学的に同等な非水性テープ剤および貼付剤に関する。薬物
動態学では、体内における種々の薬物分布ステップ（例えば、薬物の吸収、各種器官への
薬物の分布および身体からの薬物の排出）について定量的記述がなされている。様々な薬
物動態学的（ｐＫ）パラメーターとしては、観測された最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、血
漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣｌａｓｔおよびＡＵＣｉｎｆ）、１次モーメント曲線下面積
（ＡＵＭＣｌａｓｔおよびＡＵＭＣｉｎｆ）、観測された最高血漿中濃度到達時間（Ｔｍ
ａｘ）、半減期（Ｔ１／２）、見かけの末端消失速度定数（λｚ）および平均通過時間（
ＭＴＴ）が挙げられる。Ｃｍａｘは、薬剤の投与後にその薬剤が試験された領域中で到達
する最高濃度を意味する。曲線下面積（ＡＵＣ）は、血漿中の薬物濃度の時間に対するプ
ロットである。面積は、薬剤が投与されてから血漿中の濃度が無視できる程度になった時
点までの時間から算出される。分布容積（Ｖｄ）は、体内の薬物の量を測定された血漿中
濃度と関連付けている。分布容積が大きいことは、薬物が体内組織および体液中に広範囲
に分布することを示す。用量比例性も、薬物動態学で使用される一般的な語句である。用
量比例性は、投与された用量の増加がＡＵＣまたはＣｍａｘ等の曝露の測定値の比例的増
加を伴う場合に生じる。したがって用量比例性の評価としては通常、３つ以上の用量につ
いての曝露分析によるグラフの作成が挙げられる。様々な薬物動態学的パラメーターおよ
びそれらの測定方法についての議論は、Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynami
cs: Concepts and Applications, M. Rowland and T. N. Tozer, (Lippincott, Williams
& Wilkins, 2010)において見出すことができる。
【００１４】
分散分析（ＡＮＯＶＡ：Analysis of variance）およびＳｃｈｕｉｒｍａｎｎの２つの
片側ｔ検定手法を使用して有意水準５％で統計的有意性を測定することもできる。例えば
、投薬形態間の有意差を統計的に決定するために、対数変換したＰＫ曝露パラメーターで
あるＣｍａｘ、ＡＵＣ０〜２４およびＡＵＣｉｎｆを比較できる。幾何平均値の比（試験
／参照）の９０％信頼区間を算出できる。ある種の実施形態では、対数変換したパラメー
ターの下側および上側信頼区間が、互いに対しておよそ７０〜１２５％、８０％〜１２５
％または９０〜１２５％のいずれかの範囲内にある場合、投薬形態が「生物学的に同等」
であると言える、または「生物学的同等性」を決定できる。生物学的に同等、または生物
学的同等性は、好ましくは対数変換したパラメーターの下側および上側信頼区間が約８０
％〜１２５％である場合に決定される。
【００１５】
本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、比較用の水性貼付剤よりも少量のリドカイン
を有する。本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、リドカインまたは薬学的に許容可能
なその塩を約０．５から約７重量％、または約０．５から約６重量％、または約０．５か
ら約５重量％、または約０．５から約４重量％、または約０．５から約３重量％、または
約０．５から約２．５重量％または約０．５から約２重量％または約０．５から約１．５
重量％または約０．５から約１重量％または約１から約７重量％、または約１から約６重
量％、または約１から約５重量％、または約１から約４重量％、または約１から約３重量
％、または約１から約２．５重量％または約１から約２重量％または約１から約１．５重
量％または約１．５から約７重量％、または約１．５から約６重量％、または約１．５か
ら約５重量％、または約１．５から約４重量％、または約１．５から約３重量％、または
約１．５から約２．５重量％または約１．５から約２重量％または約０．５から約１．８
重量％または約１から約１．８重量％または約１．８％から約５．６％の量で有し得る。
本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、リドカインまたは薬学的に許容可能なその塩を
０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、
１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、
２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、
２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、
３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、
４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、
５．３％、５．４％、５．５％、５．６％．５．７％、５．８％、５．９％および６．０
％の量で有し得る。リドカインおよび／または薬学的に許容可能なその塩は、膏体中に混
合してよく、これによってリドカインが完全に溶解し、かつ各種筋肉の疼痛を緩和するの
に長時間にわたり有効な非水性貼付剤を製造する。リドカインおよび／または膏体中のそ
の反応物質の量は、好ましくは０．１から１ｍｇ／ｃｍ２である。
【００１６】
非水性貼付剤は、低い膏体重量を有する必要がある。貼付剤の寸法が１４×１０ｃｍの
場合、膏体重量は０．８４から２．８ｇであり得る。膏体のリドカイン含量が０．５から
７重量％であるため、貼付剤１枚当たりのリドカインの量は１９６ｍｇ以下に保つことが
できる。
【００１７】
効果的な使用のために膏体中にリドカインが均一かつ安定的に存在するようにするため
に、リドカイン含量は０．５から７重量％に設定される。この理由は、リドカイン含量が
０．５重量％未満の場合、各種筋肉の疼痛を緩和する効果は低く、所望の有効性は得られ
ないためである。対照的に、リドカイン含量が７重量％を超える場合、リドカインの放出
を確実にするために大量の溶解剤が必要になる。これにより貼付剤の接着性は低減され、
貼付剤の物理特性が維持できず、貼付剤が患部に対して十分に付着できなくなる。別の理
由としては、リドカイン含量が低いことが所望されるためである。
【００１８】
本発明に従って少量のリドカインを効率的に溶解し、それによってリドカインが長時間
にわたり安定的かつ確実に放出され得る。具体的には、本発明はリドカインを長時間にわ
たり効率的に溶解できる溶解剤に焦点を当てており、有機酸およびポリアルコールの混合
物から構成される溶解剤がリドカインの連続的かつ確実な溶解を可能にすることを明らか
にした。
【００１９】
有機酸の例としては、酢酸、オレイン酸、イソステアリン酸等が挙げられる。ポリアル
コールの例としては、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。
【００２０】
溶解剤およびリドカインの最も効果的な比率は、１重量％のリドカインに対して０．５
から５重量％の溶解剤という比率である。この比率では、リドカインは溶解状態で安定的
に混合され、リドカインの皮膚への放出率を増加させ、薬物の筋肉中への効果的な浸透を
もたらす。ここでこの比率、すなわち１重量％のリドカインに対して０．５から５重量％
の溶解剤という比率の根拠は以下の通りである。溶解剤の量が０．５重量％未満の場合、
リドカインは安定的に溶解できず、したがって好ましい放出は不可能である。対照的に、
溶解剤の量が５重量％よりも大きい場合、貼付剤の接着性は低下し、皮膚への十分な付着
力を得られなくなる。
【００２１】
非水性貼付剤の一般的な出発材料は、膏体として使用できるが、貼付剤はエラストマー
を基剤として使用することで適度な柔軟性を維持できる。基剤に使用可能なエラストマー
としては例えば、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、およびスチレンイソプレンゴムの
使用が好ましい。エラストマーの量は、１００重量％の膏体に対して好ましくは１０から
５０重量％、より好ましくは２０から４０重量％である。
【００２２】
さらに接着力を増大させるための粘着付与樹脂は自由に添加してよい。使用可能なそれ
らの例としては、ロジン系樹脂、合成石油樹脂、テルペン樹脂、フェノール樹脂、脂環式
石油樹脂、および一般に貼付剤に使用される他の樹脂が挙げられる。
【００２３】
本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、粘着付与樹脂を約５％から約７０重量％、ま
たは約５％から約６０重量％、または約５％から約５０重量％、または約５％から約４０
重量％、または約５％から約３０重量％、または約５％から約２５重量％または約５％か
ら約２０重量％または約５％から約１５重量％または約５％から約１０重量％または約１
０から約７０重量％、または約１０から約６０重量％、または約１０から約５０重量％、
または約１０から約４０重量％、または約１０から約３０重量％、または約１０から約２
５重量％または約１０から約２０重量％または約１０から約１５重量％または約１５から
約７０重量％、または約１５から約６０重量％、または約１５から約５０重量％、または
約１５から約４０重量％、または約１５から約３０重量％、または約１５から約２５重量
％または約１５から約２０重量％または約２０から約７０重量％または約２０から約６０
重量％または約２０から約５０重量％、または約２０から約４０重量％、または約２０か
ら約３０重量％の量で有し得る。本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、粘着付与剤を
５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１
６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２
６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３
６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４
６％、４７％、４８％、および４９％の量で有し得る。
【００２４】
ポリブテンまたは液体パラフィンは柔軟剤として添加してよく、メントール、カンファ
ー等は皮膚刺激剤として添加してよい。さらに、無水のケイ酸、酸化亜鉛、または他の無
機物質、ステアリン酸亜鉛、ポリビニルピロリドン等は制御剤として使用してよい。さら
に、製剤の劣化反応を防止するように設計された酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、金
属イオン封鎖剤、およびその他の添加剤を使用してよい。
【００２５】
これらの出発材料を混合することによって調製された膏体は、不織布、織物、編物、フ
ィルム、またはこれらの組み合わせを含む基材で支持され、一般に貼付剤に使用できる。
膏体表面を覆う剥離フィルムとしては、適度に離型処理が施されたフィルムが一般に使用
される。薬物は基材または剥離フィルムに吸着され得るため、ポリエステルがこの材料と
して一般に使用されるが、問題を引き起こさない限り任意の材料が使用され得る。
【００２６】
膏体の重量は、好ましくは６０から２００ｇ／ｍ２、より好ましくは８０から１８０ｇ
／ｍ２の範囲内である。膏体の重量が６０ｇ／ｍ２未満の場合、リドカインの十分な有効
性を維持するために、膏体全体に対するリドカインの比率を増加させる必要がある。しか
しこの場合、リドカインは十分に溶解せず、結晶化しており、結晶化したリドカインは効
率的には皮膚に移動し得ない。加えて、貼付剤の接着性を制御するのは困難であり、また
膏体は皮膚に対して柔軟性がなく、適度の接着性を維持できない。対照的に膏体重量が２
００ｇ／ｍ２を超える場合、膏体は非常に重くなり、膏体液垂れが生じやすくなる。
【００２７】
本発明の非水性貼付剤を製造する方法は、ホットメルト法または溶剤法等の従来使用さ
れる一般的な方法であってよい。
＜実施例＞
【実施例１】
【００２８】
ＬＩＤＴ−１８５製剤
【００２９】
【表１】
2020114862.tif 000002
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、テルペン樹脂
、軽質無水ケイ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、および流動パラフィンを溶解ミキサー
に入れ、１５０℃の加熱下で溶解させた。別個にリドカイン、ジプロピレングリコール、
およびイソステアリン酸を混合し、次いで８０℃で溶解して調製した溶液をそこに加え、
混合物が均質になるまで１４０℃の加熱下で混合物を混合し、それによって膏体溶液を得
た。膏体溶液を、ポリエステルフィルムに塗布した。ポリエステル布地を、フィルムに貼
り付け、冷却した。その結果得られたものは矩形（約１４ｃｍ×１０ｃｍ）に裁断した。
【実施例２】
【００３０】
ＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）のｐＫの比較
ＬＩＤＴ−１８５（実施例１に示す通り、１．８％のリドカインを含有）は、参照薬剤
であるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）（Ｅｎｄｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉ
ｎｃ．により提供された）と比較した。ウォッシュアウト期間最低７日間の２剤２期クロ
スオーバー計画（表２）に従って、標準的な皮膚状態の健康な成人男性および女性２０名
のボランティアを無作為化し、２群に分けた（各群に被験者１０名）。２つのリドカイン
製剤（すなわちＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標））間の生物学的同
等性を評価するために、「Guidelines on Bioequivalence Studies of Generic Products
」に従って、ヒトに適用されたリドカインの血漿中濃度を基準として使用する薬力学的研
究を実施した。皮膚への単回局所適用を１２時間実施した。研究薬剤および参照薬剤の両
方について、ボランティアの背部に３枚の貼付剤（４２０ｃｍ２）を適用した。血液サン
プリングタイムポイントは、適用前ならびに適用の４、６、８、９、１０、１２、１４、
１６、１８および２４時間後であった（採取された血液量は約７ｍＬ）。脈拍正常時に前
腕からヘパリン添加血液収集チューブに血液を収集した。血漿を得るために、収集した血
液を遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、１５分）にかけ、直ちに凍結状態（−２０℃以下
）で保存した。サンプル中のリドカインの血漿中濃度はＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で測定した。
【００３１】
【表２】
2020114862.tif 000003
【００３２】
【表３】
2020114862.tif 000004
【００３３】
【表４】
2020114862.tif 000005
【００３４】
薬物動態学的パラメーターについて、変動要因の有意性が２剤２期クロスオーバー計画
を介した分散分析で試験した。生物学的同等性を決定するために、研究薬剤と参照薬剤の
間におけるｌｏｇＡＵＣｔおよびｌｏｇＣｍａｘの平均値の差、ならびに各パラメーター
の対数変換した値の平均値の差についての９０％信頼区間を算出した。
【００３５】
【表５】
2020114862.tif 000006
【００３６】
【表６】
2020114862.tif 000007
【００３７】
ＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）適用後、血漿中濃度が急速に上
昇し、それぞれについて、Ｔｍａｘは１３．９および１２．４時間、Ｃｍａｘは８１．２
±６．５および７０．５±６．４ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ０〜２４ｈは９９１．６±
９０．７および９２４±９０．３ｎｇ・時間／ｍＬであった（表１および２）。評価した
パラメーターのうち、Ｃｍａｘについての９０％信頼区間はｌｏｇ（１．０５）からｌｏ
ｇ（１．３０）であった。試験薬剤の９０％信頼区間の上側境界がｌｏｇ（１．２５）を
わずかに超えていたため、「Guidelines on Bioequivalence Studies for Generic Produ
cts」に規定された生物学的同等性の基準（すなわち、「ｌｏｇＣｍａｘの平均値の差に
ついての９０％信頼区間がｌｏｇ（０．８）からｌｏｇ（１．２５）の場合、試験薬剤お
よび参照薬剤は生物学的に同等であると決定される」）に基づいて２つの薬剤は生物学的
に同等であると決定されなかった（表５）。
【００３８】
ＡＵＣ０〜２４ｈの９０％信頼区間はｌｏｇ（０．９９）からｌｏｇ（１．１８）であ
った。生物学的同等性の基準に基づいて、２つの薬剤は生物学的に同等であると決定され
た（表６）。
【００３９】
変動要因についての有意性を調査するために、算出された薬物動態学的パラメーターに
ついて分散分析を実施した。被験者間を除き、すべての変動要因について有意差が認めら
れなかった。したがって、研究計画に問題はなかったと考えられた。加えて、２つの薬剤
間に有意差が観察されなかったため（表５および６）、サンプルサイズをより大きくすれ
ばより精度の高い生物学的同等性の試験が可能になるであろう。
【００４０】
１２時間にわたるＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）の適用は、両
群にいかなる有害事象ももたらしておらず、２つの薬剤間に安全性の差がないことを示し
た。
【実施例３】
【００４１】
ＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）のすべてのｐＫの比較
研究ボランティアたちは、本研究の生物学的同等性部分集団（コホート１）に登録し、
この集団には合計人数が男性１８名および女性３４名の１８歳以上６５歳未満の５２名の
一般集団被験者が含まれた。これらの被験者の過半数（５１．９％）がコーカサス系であ
った。この集団のうち２名が本研究を完遂しなかった。またコホート１には４名の６５歳
以上（平均値６８．５±４．４）の老年被験者も含まれ、内訳は男性２名および女性２名
であり、その５０％がコーカサス系であり、５０％がアフリカ系であった。すべての老年
被験者は本研究を完遂した。２方向クロスオーバー研究の間、各被験者は処置持続時間の
１２時間にわたって１．８％のリドカイン貼付剤または５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商
標）貼付剤のいずれか３枚の貼付剤の適用を受けた。７日間のウォッシュアウト期間後、
各被験者は別のもう一方の貼付剤シナリオを受けた。複数のタイムポイント（投薬前から
投薬後４８時間まで）で収集した血漿は、妥当性が確認された分析方法に従ってリドカイ
ン濃度について分析した。
【００４２】
研究のエンドポイントは、（１）生物学的同等性の評価を含む２つの貼付剤間の比較薬
物動態学（ＰＫ）、（２）両方の貼付剤のリドカインの絶対的バイオアベイラビリティー
、（３）１．８％のリドカイン貼付剤の相対的バイオアベイラビリティー、および（４）
安全性であった。確立した生物学的同等性の基準を使用し、幾何最小二乗平均値（ＬＳＭ
）の試験／参照の比（１．８％のリドカイン貼付剤／５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標
）貼付剤）によって生物学的同等性が実証された。Ｃｍａｘ、ＡＵＣ０〜ｔ、およびＡＵ
Ｃ０〜ｉｎｆの９０％信頼区間（ＣＩ）は、８０〜１２５％というＣＩの許容範囲（すな
わち、生物学的同等性の確立した基準）内にあった。生物学的同等性を決定するために使
用された統計分析である分散分析（ＡＮＯＶＡ）の結果を、表７に報告する。観察された
リドカインの血漿中濃度に由来する記述統計値の平均値も表７に報告する。
【００４３】
【表７】
2020114862.tif 000008
【００４４】
コホート１についての比較ＰＫの結果は、２つの貼付剤のリドカインの血漿中濃度プロ
ファイルがほぼ一致し、バイオアベイラビリティーを除くすべての値について類似点が認
められたことを示した。なおバイオアベイラビリティーは、１．８％のリドカイン貼付剤
が８７％であったのに対し、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤は２３％であっ
た。この差は、それぞれの貼付剤中の薬物の量の差から予測される。１名の老年被験者は
十分なタイムポイントを欠いていたため、老年集団のサブセットについて５％のＬｉｄｏ
ｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤のｋｅ、Ｔ１／２、およびＡＵＣ０〜ｉｎｆの値、ならびに
バイオアベイラビリティーデータを決定することができなかった。１．８％のリドカイン
貼付剤は５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤よりも優れた接着性を有するように
開発されているため、本研究は両方の貼付剤のテープの強化を可能とするように計画され
、研究中に貼付剤の皮膚への接触を確実に維持し、最適な薬物送達および曝露を確実にし
た。この強化がなければ接着特性の差は、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤に
ついて不自然に低くかつ不安定な結果をもたらした可能性があり、その場合、生物学的同
等性評価における参照収載薬（ＲＬＤ）の指定取得が困難となったであろう。テープは強
化に使用され、その強化手順は貼付剤の皮膚への接触を確実にするように、かつ接着性を
確保する以外に試験で得られるＰＫの結果に影響を及ぼし得るいかなる特性も有さないよ
うに選択された。
【００４５】
２つの貼付剤および静脈（ＩＶ）ボーラス注入について、リドカインの絶対的バイオア
ベイラビリティーおよび見掛け上の用量を決定するために、ボランティアたちは無作為化
非盲検２方向クロスオーバー研究のため、試験リドカイン曝露よりも前の日に研究クリニ
ックに収容され、投薬の２４時間後に解放された。無作為化およびプロトコルの手順に従
って各被験者は単回のＩＶボーラス注入、１．８％のリドカイン貼付剤３枚、および５％
のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤３枚の投与を受けた。血漿中リドカインを決定す
るためにプロトコルで規定された投薬前および投薬後の時間で連続血液サンプルが採取さ
れた。正確な結果を得るため、すべての貼付剤は適用中完全に貼り付いたままでなければ
ならない。クリニック内において、貼付剤の角部は３Ｍ製紙テープで強化した。貼付剤は
完全な接着を目的として適用中常時監視した。縁部の浮き上がりがわずかでも観察された
場合、緩んだ縁部は追加のテープで強化した。３つの主要ＰＫパラメーターについての結
果を、表８に示す。
【００４６】
【表８】
2020114862.tif 000009
【００４７】
１．８％のリドカイン貼付剤被験者と５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤の間
のＴ１／２およびＴｍａｘの比較から統計的差が示され、いずれのパラメーターも１．８
％のリドカイン貼付剤の群がわずかに上回っていた。絶対的バイオアベイラビリティーは
、１．８％のリドカイン貼付剤が（統計的に）有意に高かったが、これは貼付剤に含有さ
れた薬物の量がより少ないことから予測される。２つの製品間の生物学的同等性を証明す
るために使用された集団であるコホート１の男女間でリドカインの全身ＰＫ値に注目すべ
き差が存在するか否かを評価するために性別による薬物動態学の比較が決定された。両製
品のＣｍａｘ、ＡＵＣ０〜ｔ、およびＡＵＣ０〜∞の平均値について、女性は男性と比較
して一般に高いリドカイン曝露を示した。しかし、男女間について全体的な全身のリドカ
イン濃度を比較した場合、製剤間の臨床的に重要な差を決定することができなかった。
【００４８】
年齢による薬物動態学の比較も実施され、通常の貼付剤適用（すなわち、１２時間の期
間にわたる貼付剤３枚適用の単回投薬）後において、コホート１の６５歳未満の年齢の被
験者（すなわち一般集団）と比較した場合に６５歳以上の被験者（すなわち老年集団）の
リドカインの全身ＰＫ値に注目すべき差が存在するか否かを評価した。２つの製剤は年齢
に関連する固有のＰＫの差について評価された。年齢群間で観察されたＰＫパラメーター
のわずかな差は、統計的に有意であると見なされず、老年集団に対する全体的な安全性ま
たは効能についていかなる臨床的な差としても解釈されることはできない。老年集団内の
高い被験者間変動性は、サンプルサイズが小さかった（ｎ＝４）ことによる作用であると
考えられる。したがってこれらの結果は、老年集団のＰＫが総じて一般集団の全体的なＰ
Ｋデータといかなる統計的差も有することなく一致していると評価している。
【実施例４】
【００４９】
光刺激性（Photo Irritation）、局所忍容性、および光線過敏性（Photosensitivity）
５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤に対する１．８％のリドカイン貼付剤につ
いて、光アレルギー性皮膚反応を生じさせる潜在的可能性をコントロールされた光パッチ
テスト手法を使用して決定するため、および皮膚への局所適用に次いで光照射が実施され
た場合に炎症を引き起こす潜在的可能性を決定するため、２つがそれぞれ実施された。両
方における比較された非照射のリドカイン貼付剤適用部位での炎症は、照射された１．８
％のリドカイン貼付剤部位での炎症よりも有意に小さかった（ｐ≦０．００１）。照射さ
れた５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤部位と比較した場合、照射された１．８
％のリドカイン貼付剤部位との間に炎症の統計的差はなかった。非照射の５％のＬｉｄｏ
ｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤部位と比較した場合、非照射の１．８％のリドカイン貼付剤
部位との間に炎症の統計的差はなかった。いずれの貼付剤の被験者も用量制限をもたらす
炎症（dose-limiting irritation）による、貼付剤位置の移動または治療の中止を必要と
する反応を生じなかった。いずれの製品についても光線過敏性の証拠はなく、かつ顕著な
炎症の証拠もなかった。照射は紅斑を伴った。リドカイン貼付剤は照射後の紅斑を効果的
に減少させた。どちらのリドカイン貼付剤製品が使用されても差はなかった。いずれの研
究のいずれの貼付剤製品のいずれの被験者たちの間でも光毒性の兆候はなかった。
【実施例５】
【００５０】
接着性能
１．８％のリドカイン貼付剤は、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤と生物学
的に同等であるよう設計されているが、リドカインがより少なくかつ優れた接着特性を備
える。これらの特性は薬物を裏地材料上に層をなす接着剤混合物中にコンパウンディング
することによって得られるため、接着性能は非常に重要な特性である。製品間に７日間の
貼付剤を適用しない休薬期間を設定してランダム化によって逐次的に１．８％のリドカイ
ン貼付剤および対照薬である５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤を受けた４１名
の被験者について、適用の４８時間後に接着性能を測定した。皮膚に対する接着性は、以
下：０  −  ９０％以上の接着；１  −  ７５％以上の接着だが９０％未満の接着；２  
−  ５０％以上の接着だが７５％未満の接着；３  −  ０％超の接着だが５０％未満の接
着；および４  −  ０％の接着、のようにスコア付けした。
【００５１】
【表９】
2020114862.tif 000010
【００５２】
【表１０】
2020114862.tif 000011
【００５３】
４８時間の接着後、皮膚に対して本質的に接着したままであった貼付剤は、５％のＬｉ
ｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤では１７．１％であったのに対し、１．８％のリドカイ
ン貼付剤では４８．８％であった。全体で５０％以上皮膚から剥がれていた貼付剤は、５
％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤では５１．２％であったのに対し、１．８％の
リドカイン貼付剤ではわずか１７．１％であった。
【００５４】
統計的方法を使用して、１．８％のリドカイン貼付剤について観察された接着性は５％
のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤と比較してまったく劣っていなかった。アドホッ
ク統計分析は、１．８％のリドカイン貼付剤が５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付
剤よりも優れた接着性を示した（Ｐ＜０．０００１）ことを示している。
【実施例６】
【００５５】
皮膚感作性および皮膚刺激性
皮膚感作性および皮膚刺激性を評価するため、２１日間にわたり４８〜７２時間ごとに
両方のリドカイン貼付剤のポーションを受けた２１８名の被験者について研究を実施した
。１０〜１７日間の「貼付剤なし」の休薬期間後、単回の４８時間のチャレンジ適用を適
用した。潜在的皮膚感作性および皮膚刺激性を評価するため、研究全体を通して局所忍容
性を監視した。
【００５６】
いずれの貼付剤も皮膚感作性を伴わなかった。しかし、１．８％のリドカイン貼付剤は
、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤について観察された皮膚反応よりも多くの
重度な皮膚反応をもたらした。それでもなお１．８％のリドカイン貼付剤による反応は概
して温和であり、被験者に許容可能であり、かつ臨床的に重大ではないと考えられた。
【００５７】
本開示内において、ある特徴が任意であるといういかなる指示も、任意の特徴に対する
参照を備え、閉鎖的または排他的または否定的表現を含む請求項に（例えば、３５  Ｕ．
Ｓ．Ｃ．  １１２またはＥＰＣのＡｒｔ．８３および８４によって）十分な支持を提供す
ることを意図している。排他的表現は、具体的には列挙された特定の特徴がいかなる追加
の主題を含むことも除外する。例えば、Ａが薬物Ｘであってよいと指示されている場合、
このような表現は、ＡがＸのみからなる、またはＡがＸ以外のいかなる薬物も含まない、
と明示的に指示する請求項に対して支持を提供することを意図している。「否定的」表現
は任意の特徴自体を請求項の範囲から明示的に除外する。例えば、要素ＡがＸを含んでよ
いと指示されている場合、このような表現は、ＡがＸを含まない、と明示的に指示する請
求項に対して支持を提供することを意図している。排他的または否定的用語の非限定的例
としては、「のみ」、「唯一」、「からなる」、「から本質的になる」、「単独で」、「
のない」、「がない状態で（例えば、同じ種類、構造および／または機能の他の物品）」
、「除外する」、「含まない」、「ない」、「できない」、またはこのような表現の任意
の組み合わせおよび／または変更が挙げられる。
【００５８】
同様に、「ａ」、「ａｎ」、「前記」、または「ｔｈｅ」等の指示対象は、その内容が
特に指示しない限り、単数および／または複数の生起の両方を支持することを意図してい
る。例えば、「ａ  ｄｏｇ」は、１匹のイヌ、１匹だけのイヌ、少なくとも１匹のイヌ、
複数のイヌ等の支持を含むことを意図している。単一性を指示する限定的用語の非限定的
例としては、「単一の」、「１つの」、「単独の」、「唯一の」、「最大で１つの」等が
挙げられる。（潜在的なまたは実際の）複数性を指示する限定的用語の非限定的例として
は、「少なくとも１つの」、「１つまたは複数の」、「１つを超える」、「２つ以上の」
、「多数」、「複数」、「任意の組み合わせの」、「任意の順列の」、「任意の１つまた
は複数の」等が挙げられる。群の１つもしくは複数の要素の間に「または」を含む請求項
または説明は、群の要素の１つ、１つを超える、もしくはすべてが所与の製品もしくは方
法において存在する、使用される、または別の方法で関連している場合、特に異議が示さ
れない限り、またはその内容から特に明らかでない限り、条件を満たしていると考えられ
る。
【００５９】
本明細書において範囲が与えられている場合、端点は含まれる。さらに特に指示がない
限り、またはその内容および当業者の理解から特に明らかでない限り、範囲として説明さ
れている値は、本発明の様々な実施形態において記載された範囲内で、その内容が特に明
確に指示しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までのいかなる特定の値またはサブ
レンジも取り得る、と理解されるべきである。
【００６０】
本明細書中に引用されたすべての刊行物および特許は、各々の刊行物および特許が具体
的にかつ個別に参照により組み込まれるように指示されたものとして本明細書中に参照に
より組み込まれる。任意の刊行物の引用は出願日前の開示に対してであり、先行発明のた
めに本発明がこのような刊行物よりも先行する権限を有さないことを承認するものとして
解釈されるべきではない。
【００６１】
本発明は特にその実施形態の実施例を参照しつつ呈示説明されているが、そこでは添付
の特許請求の範囲が示す本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳細の様々な変更
が実施され得ることが当業者には理解されるであろう。
【００６２】
本発明の免疫学的組成物および本発明の補助剤のさらなる利点は、当業者によって本明
細書に記載の実施形態に基づいて実現することができ、したがって具体的に本発明の範囲
内である。
【図１】
2020114862.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月1日(2020.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。