(57)【要約】      （修正有）【課題】癌などの状態の標的化された化学治療処置のために、治療エフェクター部分を、目的の標的細胞又は組織へ特異的に方向づける薬理化合物の提供。【解決手段】結合部分及びエフェクター部分を含む結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)。該化合物を含む組成物、キット及び方法(例えば、治療、診断及び画像化)も提供する。これらの化合物は、タンパク質相互作用性結合部分及びエフェクター部分を含むタンパク質相互作用性結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)化合物として説明することができる。例えば、癌を処置することを対象とした特定の実施形態では、SDC-TRAPは、エフェクター部分として細胞毒性剤にコンジュゲートされたHsp90阻害剤を含むことができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
結合部分及びエフェクター部分を含む結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)。
【請求項２】
前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、請求項1に記載のSDC-TRAP。
【請求項３】
前記タンパク質がシャペロニンタンパク質である、請求項2に記載のSDC-TRAP。
【請求項４】
前記シャペロニンがHsp90である、請求項3に記載のSDC-TRAP。
【請求項５】
前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項4に記載のSDC-TRAP。
【請求項６】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項5に記載のSDC-TRAP。
【請求項７】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項6に記載のSDC-TRAP。
【請求項８】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項1に記載のSDC-TRAP。
【請求項９】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項1に記載のSDC-TRAP。
【請求項１０】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項9に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項10に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項10に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項12に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項5に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項14に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項14に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項14に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項14に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項1に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項19に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項20に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項21に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項20に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。
【請求項２５】
受動拡散によって細胞に進入することができる、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。
【請求項２６】
前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、請求項25に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７】
前記タンパク質がシャペロニンタンパク質である、請求項26に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８】
前記シャペロニンがHsp90である、請求項27に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９】
前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項28に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項29に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項30に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項25に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項25に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項33に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項34に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項34に記載のSDC-TRAP。
【請求項３７】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項36に記載のSDC-TRAP。
【請求項３８】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項29に記載のSDC-TRAP。
【請求項３９】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項38に記載のSDC-TRAP。
【請求項４０】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項38に記載のSDC-TRAP。
【請求項４１】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項38に記載のSDC-TRAP。
【請求項４２】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項38に記載のSDC-TRAP。
【請求項４３】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項26に記載のSDC-TRAP。
【請求項４４】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項43に記載のSDC-TRAP。
【請求項４５】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項44に記載のSDC-TRAP。
【請求項４６】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項45に記載のSDC-TRAP。
【請求項４７】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項44に記載のSDC-TRAP。
【請求項４８】
能動輸送によって細胞に進入することができる、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。
【請求項４９】
前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、請求項48に記載のSDC-TRAP。
【請求項５０】
前記タンパク質がシャペロニンタンパク質である、請求項49に記載のSDC-TRAP。
【請求項５１】
前記シャペロニンがHsp90である、請求項50に記載のSDC-TRAP。
【請求項５２】
前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項51に記載のSDC-TRAP。
【請求項５３】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項52に記載のSDC-TRAP。
【請求項５４】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項53に記載のSDC-TRAP。
【請求項５５】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項48に記載のSDC-TRAP。
【請求項５６】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項48に記載のSDC-TRAP。
【請求項５７】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項56に記載のSDC-TRAP。
【請求項５８】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項57に記載のSDC-TRAP。
【請求項５９】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項57に記載のSDC-TRAP。
【請求項６０】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項59に記載のSDC-TRAP。
【請求項６１】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項52に記載のSDC-TRAP。
【請求項６２】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項61に記載のSDC-TRAP。
【請求項６３】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項61に記載のSDC-TRAP。
【請求項６４】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項61に記載のSDC-TRAP。
【請求項６５】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項61に記載のSDC-TRAP。
【請求項６６】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項48に記載のSDC-TRAP。
【請求項６７】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項66に記載のSDC-TRAP。
【請求項６８】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項67に記載のSDC-TRAP。
【請求項６９】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項68に記載のSDC-TRAP。
【請求項７０】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項67に記載のSDC-TRAP。
【請求項７１】
結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記結合部分が800ダルトン未満の分子量を有する、SDC-TRAP。
【請求項７２】
前記結合部分が、700ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項７３】
前記結合部分が、600ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項７４】
前記結合部分が、500ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項７５】
前記結合部分が、400ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項７６】
前記結合部分が、300ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項７７】
前記結合部分が、200ダルトン未満の分子量を有する、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項７８】
前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項７９】
前記結合部分がシャペロニンタンパク質である、請求項78に記載のSDC-TRAP。
【請求項８０】
前記シャペロニンがHsp90である、請求項79に記載のSDC-TRAP。
【請求項８１】
前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項80に記載のSDC-TRAP。
【請求項８２】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項81に記載のSDC-TRAP。
【請求項８３】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項82に記載のSDC-TRAP。
【請求項８４】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項８５】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項８６】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項85に記載のSDC-TRAP。
【請求項８７】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項86に記載のSDC-TRAP。
【請求項８８】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項86に記載のSDC-TRAP。
【請求項８９】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項88に記載のSDC-TRAP。
【請求項９０】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項81に記載のSDC-TRAP。
【請求項９１】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項90に記載のSDC-TRAP。
【請求項９２】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項90に記載のSDC-TRAP。
【請求項９３】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項90に記載のSDC-TRAP。
【請求項９４】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項90に記載のSDC-TRAP。
【請求項９５】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項71に記載のSDC-TRAP。
【請求項９６】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項95に記載のSDC-TRAP。
【請求項９７】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項96に記載のSDC-TRAP。
【請求項９８】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項97に記載のSDC-TRAP。
【請求項９９】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項96に記載のSDC-TRAP。
【請求項１００】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記エフェクター部分が800ダルトン未満の分子量を有する、SDC-TRAP。
【請求項１０１】
前記エフェクター部分が、700ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１０２】
前記エフェクター部分が、600ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１０３】
前記エフェクター部分が、500ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１０４】
前記エフェクター部分が、400ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１０５】
前記エフェクター部分が、300ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１０６】
前記エフェクター部分が、200ダルトン未満の分子量を有する、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１０７】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１０８】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項107に記載のSDC-TRAP。
【請求項１０９】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項108に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１０】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１１】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１２】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項111に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１３】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項112に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１４】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項112に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１５】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項114に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１６】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項107に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１７】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項116に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１８】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項116に記載のSDC-TRAP。
【請求項１１９】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項116に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２０】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項116に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２１】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項100に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２２】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項121に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２３】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項122に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２４】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項123に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２５】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項122に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２６】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分がおおよそ等しいサイズである、SDC-TRAP。
【請求項１２７】
前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約50ダルトン未満の分子量差を有する、請求項126に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２８】
前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約100ダルトン未満の分子量差を有する、請求項126に記載のSDC-TRAP。
【請求項１２９】
前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約200ダルトン未満の分子量差を有する、請求項126に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３０】
前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約300ダルトン未満の分子量差を有する、請求項126に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３１】
前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約400ダルトン未満の分子量差を有する、請求項126に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３２】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項126に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３３】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項132に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３４】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項133に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３５】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項126に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３６】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項126に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３７】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項136に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３８】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項137に記載のSDC-TRAP。
【請求項１３９】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項137に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４０】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項139に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４１】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項132に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４２】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項141に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４３】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項141に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４４】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項141に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４５】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項141に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４６】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項126に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４７】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項146に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４８】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項147に記載のSDC-TRAP。
【請求項１４９】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項148に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５０】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項147に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５１】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分がHsp90のN末端ドメインと相互作用する、SDC-TRAP。
【請求項１５２】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項151に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５３】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項152に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５４】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項153に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５５】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項151に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５６】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項151に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５７】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項156に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５８】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項157に記載のSDC-TRAP。
【請求項１５９】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項157に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６０】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項159に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６１】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項152に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６２】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項161に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６３】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項161に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６４】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項161に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６５】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項161に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６６】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項151に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６７】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項166に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６８】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項167に記載のSDC-TRAP。
【請求項１６９】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項168に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７０】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項167に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７１】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分がHsp90のC末端ドメインと相互作用するSDC-TRAP。
【請求項１７２】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項171に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７３】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項172に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７４】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項173に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７５】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項171に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７６】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項171に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７７】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項176に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７８】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項177に記載のSDC-TRAP。
【請求項１７９】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項177に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８０】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項179に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８１】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項172に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８２】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項181に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８３】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項181に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８４】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項181に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８５】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項181に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８６】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項171に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８７】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項186に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８８】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項187に記載のSDC-TRAP。
【請求項１８９】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項188に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９０】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項187に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９１】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分がHsp90の中間ドメインと相互作用する、SDC-TRAP。
【請求項１９２】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項191に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９３】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項192に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９４】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項193に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９５】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項191に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９６】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項191に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９７】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項196に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９８】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項197に記載のSDC-TRAP。
【請求項１９９】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項197に記載のSDC-TRAP。
【請求項２００】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項199に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０１】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項192に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０２】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項201に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０３】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項201に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０４】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項201に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０５】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項201に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０６】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項191に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０７】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項206に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０８】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項207に記載のSDC-TRAP。
【請求項２０９】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項208に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１０】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項207に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１１】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分が100nM以上のKdを有する、SDC-TRAP。
【請求項２１２】
前記Hsp90結合部分が150nM以上のKdを有する、請求項211に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１３】
前記Hsp90結合部分が200nM以上のKdを有する、請求項211に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１４】
前記Hsp90結合部分が250nM以上のKdを有する、請求項211に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１５】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項211に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１６】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項215に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１７】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項216に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１８】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項211に記載のSDC-TRAP。
【請求項２１９】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項211に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２０】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項219に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２１】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項220に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２２】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項220に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２３】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項222に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２４】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項215に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２５】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項224に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２６】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項224に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２７】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項224に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２８】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項224に記載のSDC-TRAP。
【請求項２２９】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項211に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３０】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項229に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３１】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項230に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３２】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項240に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３３】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項229に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３４】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、対象に投与された場合、腫瘍細胞中に、血漿に対して2:1の比で存在するSDC-TRAP。
【請求項２３５】
対象に投与された場合、5:1の比で存在する、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３６】
対象に投与された場合、10:1の比で存在する、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３７】
対象に投与された場合、50:1の比で存在する、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３８】
対象に投与された場合、100:1の比で存在する、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２３９】
対象に投与された場合、250:1の比で存在する、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４０】
対象に投与された場合、500:1の比で存在する、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４１】
対象に投与された場合、1000:1の比で存在する、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４２】
前記比が投与から4時間においてである、請求項235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４３】
前記比が投与から12時間においてである、請求項235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４４】
前記比が投与から24時間においてである、請求項235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４５】
前記比が投与から48時間においてである、請求項235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４６】
前記比が投与から72時間においてである、請求項235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４７】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４８】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項247に記載のSDC-TRAP。
【請求項２４９】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項248に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５０】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５１】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５２】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項251に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５３】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項252に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５４】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項252に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５５】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項254に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５６】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項247に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５７】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項256に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５８】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項256に記載のSDC-TRAP。
【請求項２５９】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項256に記載のSDC-TRAP。
【請求項２６０】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項256に記載のSDC-TRAP。
【請求項２６１】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項234に記載のSDC-TRAP。
【請求項２６２】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項261に記載のSDC-TRAP。
【請求項２６３】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項262に記載のSDC-TRAP。
【請求項２６４】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項263に記載のSDC-TRAP。
【請求項２６５】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項262に記載のSDC-TRAP。
【請求項２６６】
少なくとも24時間癌細胞中に存在する、Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。
【請求項２６７】
少なくとも48時間癌細胞中に存在する、請求項266に記載のSDC-TRAP。
【請求項２６８】
少なくとも72時間癌細胞中に存在する、請求項266に記載のSDC-TRAP。
【請求項２６９】
少なくとも96時間癌細胞中に存在する、請求項266に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７０】
少なくとも120時間癌細胞中に存在する、請求項266に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７１】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項266に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７２】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項271に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７３】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項272に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７４】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項266に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７５】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項266に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７６】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項275に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７７】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項276に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７８】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項276に記載のSDC-TRAP。
【請求項２７９】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項278に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８０】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項266に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８１】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項280に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８２】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項280に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８３】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項280に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８４】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項280に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８５】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項266に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８６】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項285に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８７】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項286に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８８】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項287に記載のSDC-TRAP。
【請求項２８９】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項286に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９０】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記エフェクター部分が少なくとも6時間の期間にわたって放出される、SDC-TRAP。
【請求項２９１】
前記エフェクター部分が少なくとも12時間の期間にわたって放出される、請求項290に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９２】
前記エフェクター部分が少なくとも24時間の期間にわたって放出される、請求項290に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９３】
前記エフェクター部分が少なくとも48時間の期間にわたって放出される、請求項290に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９４】
前記エフェクター部分が少なくとも72時間の期間にわたって放出される、請求項290に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９５】
前記エフェクター部分が少なくとも96時間の期間にわたって放出される、請求項290に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９６】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項290に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９７】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項296に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９８】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項297に記載のSDC-TRAP。
【請求項２９９】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項290に記載のSDC-TRAP。
【請求項３００】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項290に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０１】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項300に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０２】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項301に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０３】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項301に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０４】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項303に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０５】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項296に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０６】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項305に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０７】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項305に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０８】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項305に記載のSDC-TRAP。
【請求項３０９】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項305に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１０】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項290に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１１】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項310に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１２】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項311に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１３】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項312に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１４】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項311に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１５】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記エフェクター部分が、癌細胞の内部で選択的に放出される、SDC-TRAP。
【請求項３１６】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項315に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１７】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項316に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１８】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項317に記載のSDC-TRAP。
【請求項３１９】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項315に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２０】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項315に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２１】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項320に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２２】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項321に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２３】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項321に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２４】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項323に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２５】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項316に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２６】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項325に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２７】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項325に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２８】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項325に記載のSDC-TRAP。
【請求項３２９】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項325に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３０】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項315に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３１】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項330に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３２】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項331に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３３】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項332に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３４】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項331に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３５】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、毒性である、又は他の点で対象への投与に不適であるエフェクター部分の使用を可能にするSDC-TRAP。
【請求項３３６】
前記エフェクター部分が、望ましくない毒性のために、対象への投与に不適である、請求項335に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３７】
前記エフェクター部分が、望ましくない標的化又は標的化の欠如のために、対象への投与に不適である、請求項335に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３８】
前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、請求項335に記載のSDC-TRAP。
【請求項３３９】
前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、請求項338に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４０】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項339に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４１】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項335に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４２】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項335に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４３】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項342に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４４】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項343に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４５】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項338に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４６】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項345に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４７】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項345に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４８】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項345に記載のSDC-TRAP。
【請求項３４９】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項345に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５０】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項335に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５１】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項350に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５２】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項351に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５３】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項352に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５４】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項351に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５５】
Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分が、単独で投与した場合、治療剤としての効果がないHsp90阻害剤であるSDC-TRAP。
【請求項３５６】
前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、請求項335に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５７】
前記エフェクター部分が画像化部分である、請求項355に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５８】
前記エフェクター部分が治療部分である、請求項355に記載のSDC-TRAP。
【請求項３５９】
前記治療部分が細胞毒性部分である、請求項358に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６０】
前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、請求項359に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６１】
前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、請求項359に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６２】
前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、請求項361に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６３】
前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、請求項355に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６４】
前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、請求項363に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６５】
前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、請求項363に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６６】
前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、請求項363に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６７】
前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、請求項363に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６８】
前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、請求項355に記載のSDC-TRAP。
【請求項３６９】
前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、請求項368に記載のSDC-TRAP。
【請求項３７０】
前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、請求項369に記載のSDC-TRAP。
【請求項３７１】
前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、請求項370に記載のSDC-TRAP。
【請求項３７２】
前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、請求項369に記載のSDC-TRAP。
【請求項３７３】
治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAP及び少なくとも1つの医薬賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３７４】
前記SDC-TRAPが、請求項1〜372のいずれか一項に記載のSDC-TRAPを含む、請求項373に記載の医薬組成物。
【請求項３７５】
それを必要とする対象を処置するための方法であって、治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を処置するステップを含む方法。
【請求項３７６】
前記SDC-TRAPが、請求項1〜372のいずれか一項に記載のSDC-TRAPを含む、請求項375に記載の方法。
【請求項３７７】
前記投与により、前記SDC-TRAPが腫瘍細胞中に、血漿に対して少なくとも約2:1の比で存在する、請求項375に記載の方法。
【請求項３７８】
前記投与により、前記SDC-TRAPが5:1の比で存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３７９】
前記投与により、前記SDC-TRAPが10:1の比で存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３８０】
前記投与により、前記SDC-TRAPが50:1の比で存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３８１】
前記投与により、前記SDC-TRAPが100:1の比で存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３８２】
前記投与により、前記SDC-TRAPが250:1の比で存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３８３】
前記投与により、前記SDC-TRAPが500:1の比で存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３８４】
前記投与により、前記SDC-TRAPが1000:1の比で存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３８５】
前記比が投与から4時間においてである、請求項377〜384のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８６】
前記比が投与から12時間においてである、請求項377〜384のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８７】
前記比が投与から24時間においてである、請求項377〜384のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８８】
前記比が投与から48時間においてである、請求項377〜384のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８９】
前記比が投与から72時間においてである、請求項377〜384のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９０】
前記SDC-TRAPが少なくとも24時間癌細胞中に存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３９１】
前記SDC-TRAPが少なくとも48時間癌細胞中に存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３９２】
前記SDC-TRAPが少なくとも72時間癌細胞中に存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３９３】
前記SDC-TRAPが少なくとも96時間癌細胞中に存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３９４】
前記SDC-TRAPが少なくとも120時間癌細胞中に存在する、請求項377に記載の方法。
【請求項３９５】
それを必要とする対象を処置するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を処置するための取扱説明書を含むキット。
【請求項３９６】
前記取扱説明書が、請求項375〜394のいずれか一項に記載の方法を提供する、請求項395に記載のキット。
【請求項３９７】
対象を画像化、診断及び/又は選択するための方法であって、有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を画像化、診断及び/又は選択するステップを含む方法。
【請求項３９８】
前記SDC-TRAPが、請求項1〜372のいずれか一項に記載のSDC-TRAPを含む、請求項397に記載の方法。
【請求項３９９】
前記投与により、前記SDC-TRAPが腫瘍細胞中に、血漿に対して少なくとも約2:1の比で存在する、請求項397に記載の方法。
【請求項４００】
前記投与により、前記SDC-TRAPが5:1の比で存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４０１】
前記投与により、前記SDC-TRAPが10:1の比で存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４０２】
前記投与により、前記SDC-TRAPが50:1の比で存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４０３】
前記投与により、前記SDC-TRAPが100:1の比で存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４０４】
前記投与により、前記SDC-TRAPが250:1の比で存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４０５】
前記投与により、前記SDC-TRAPが500:1の比で存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４０６】
前記投与により、前記SDC-TRAPが1000:1の比で存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４０７】
前記比が投与から4時間においてである、請求項399〜406のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０８】
前記比が投与から12時間においてである、請求項399〜406のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０９】
前記比が投与から24時間においてである、請求項399〜406のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１０】
前記比が投与から48時間においてである、請求項399〜406のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１１】
前記比が投与から72時間においてである、請求項399〜406のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１２】
前記SDC-TRAPが少なくとも24時間癌細胞中に存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４１３】
前記SDC-TRAPが少なくとも48時間癌細胞中に存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４１４】
前記SDC-TRAPが少なくとも72時間癌細胞中に存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４１５】
前記SDC-TRAPが少なくとも96時間癌細胞中に存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４１６】
前記SDC-TRAPが少なくとも120時間癌細胞中に存在する、請求項399に記載の方法。
【請求項４１７】
対象を画像化、診断及び/又は選択するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を画像化、診断及び/又は選択するための取扱説明書を含むキット。
【請求項４１８】
前記取扱説明書が、請求項397〜416のいずれか一項に記載の方法を提供する、請求項417に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(関連出願)
本出願は、2012年4月16日出願の米国仮出願番号第61/624,639号及び2013年3月15日出願の米国非仮出願番号第13/843,771号に関する優先権を請求するものである。これら上記出願のそれぞれの内容を全体として参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は、エフェクター部分を目的の生物学的標的へ方向づける結合部分とコンジュゲートしたエフェクター部分を含む薬理化合物に関する。これらの化合物は、治療薬、診断薬及び画像化を含む広範な薬理学的用途を有する。例えば、これらの化合物は、癌などの状態の標的化された化学治療処置のために、治療エフェクター部分を、目的の標的細胞又は組織へ特異的に方向づけることができる。
【背景技術】
【０００３】
化学治療において大幅な進歩がなされてきたが、現在利用できる治療薬及び治療法は依然として満足できるものではなく、化学治療的に処置される疾患(例えば、癌)と診断された患者の大部分についての予後は不十分なままである。しばしば、潜在的に毒性のある部分を使用する、化学治療並びに他の治療法及び診断の適用性及び/又は有効性は、望ましくない副作用によって限定される。
【０００４】
多くの疾患及び障害は、特異的なタイプの細胞における特定のタンパク質の高レベルでの存在によって特徴付けられる。いくつかの場合、これらの高レベルのタンパク質の存在は過剰発現によって引き起こされる。歴史的に、これらのタンパク質の一部は、治療分子のための有用な標的であるか、又は疾患の検出のためのバイオマーカーとして使用されている。有用な治療標的として認められている過剰発現された細胞内タンパク質の1つの部類は、熱ショックタンパク質として公知である。
【０００５】
熱ショックタンパク質(HSP)は、高温並びに紫外線、栄養枯渇及び酸素欠乏などの他の環境ストレスに応答して上方制御されるタンパク質の一部類である。HSPは、他の細胞タンパク質(クライアントタンパク質と称される)に対してシャペロンとして作用してそれらの適切な折り畳み及び修復を容易にして、異常に折り畳まれたクライアントタンパク質の再折り畳みにおける助けとなることを含む多くの既知の機能を有する。HSPには複数の公知のファミリーがあり、それぞれそれ自体の一連のクライアントタンパク質を有する。Hsp90は最も豊富にあるHSPファミリーの1つであり、ストレス下にない細胞中のタンパク質の約1〜2%の割合を占め、ストレス下の細胞においては、それは約4〜6%に増大する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
Hsp90の阻害は、ユビキチンプロテアソーム経路を介した、そのクライアントタンパク質の分解をもたらす。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Hsp90のクライアントタンパク質は、大部分がシグナル変換に関与するプロテインキナーゼ又は転写因子であり、そのクライアントタンパク質の多くは、癌の進行に関与することが示されている。Hsp90は、変異解析によって、正常な真核細胞の生存に必要であることが示されている。しかし、Hsp90は、多くの腫瘍型において過剰発現される。これは、それが癌細胞の生存において重要な役割を果たしている可能性があり、癌細胞が正常細胞よりHsp90の阻害に対してより敏感である可能性があることを示している。例えば、癌細胞は一般に、折り畳みのためのHsp90に依存する、多くの変異し過剰発現した腫瘍性タンパク質を有している。さらに、低酸素、栄養枯渇、アシドーシス等のため、腫瘍の環境は一般に敵対的であるので、腫瘍細胞は、生存のためにHsp90に特に依存する可能性がある。さらに、Hsp90の阻害は、いくつかの腫瘍性タンパク質並びにホルモン受容体及び転写因子の同時阻害を引き起こし、それを、抗癌剤のための魅力的な標的としている。上記の観点から、Hsp90は、ガネテスピブ、AUY-922及びIPI-504のようなそうしたHsp90阻害剤(Hsp90i)化合物を含む薬物開発の魅力的な標的である。同時に、初期に有望性を示した特定のこれらの化合物、例えばゲルダナマイシンの進歩は、それらの化合物の毒性プロファイルのために、遅くなっている。これまで開発されたHsp90i化合物は、癌用薬物として高い有望性を示していると考えられているが、癌細胞におけるHsp90の遍在性が活用される可能性のある他の方法は、これまで、探究されないままになっている。したがって、特定の疾患又は障害に付随する細胞中で過剰発現されるHsp90などのタンパク質を選択的に標的とする治療分子に対するニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、分子を標的細胞中で捕捉する方法で、エフェクター部分を目的の標的細胞へ方向づける結合部分とコンジュゲートしたエフェクター部分を含む薬理分子(「SDC-TRAP」)を提供する。特定の実施形態では、SDC-TRAPが標的細胞に進入した後、切断可能な結合又はリンカーが優先的に切断されるように、そのエフェクター部分を、切断可能な結合又はリンカーを介して結合部分とコンジュゲートさせる。本出願の発明者らは、他の細胞と比較して標的細胞中のエフェクター部分の細胞内レベルを増加させるために、本発明のSDC-TRAP分子を用いて、エフェクター部分を特定のタイプの細胞へ選択的に送達できることを発見した。本発明者らは、本発明の特定のSDC-TRAP分子が、受動拡散によって標的細胞に進入し、標的細胞中に選択的に留まることを実証した。具体的には、本発明者らは、本発明の特定のSDC-TRAP分子は、結合部分が結合するタンパク質を過剰発現する、又は他の形でそのタンパク質が高い細胞内レベルにある細胞内のみに選択的に留まることを示した。これらのSDC-TRAP分子、及び本明細書で説明するこれらの分子を用いる方法には多くの利点がある。
【０００８】
特に、本発明は、目的の細胞を標的とし、エフェクター部分が所望の生物学的効果をもつのに十分な期間細胞内に捕捉されるSDC-TRAP分子を提供する。一実施形態では、これらのSDC-TRAPは、特定の疾患又は障害に特徴的である細胞内タンパク質の過剰発現をもとにした、エフェクター部分の特定のタイプの細胞への標的化を可能にする。したがって、本発明は、これらの化合物を含む組成物、キット及び方法(例えば、治療、診断及び画像化)を提供する。
【０００９】
特定の実施形態では、本出願は、SDC-TRAPにおける結合部分としてのHsp90相互作用部分、例えば阻害剤の使用を例示する。しかし、本発明は、本明細書で考慮され、挙げられ例示されるものを含む他の結合部分を含むものとする。したがって、癌又は炎症の処置を対象とする特定の実施形態では、SDC-TRAPは、エフェクター部分にコンジュゲートされたHsp90阻害剤部分を含む。特定の実施形態では、そのエフェクター部分は細胞毒性エフェクター部分である。
【００１０】
他の実施形態では、SDC-TRAPは、結合部分と連結していても依然として効果的であるエフェクター部分を含む。そうした実施形態では、標的細胞中における結合又はリンカーの切断は、本発明の必要な特徴ではない。細胞毒性エフェクター部分などの他の場合、エフェクター部分はリンカー又は結合が切断された後だけ効果的であるはずであり、そのエフェクター部分は、標的細胞の内部でSDC-TRAP分子から放出される。どちらの場合でも、標的細胞に進入しないSDC-TRAPは迅速に取り除かれなければならない(例えば、血漿又は他の非標的細胞若しくは組織から)。
【００１１】
他の実施形態では、SDC-TRAPの結合部分は標的細胞内のタンパク質と結合する。これ自体は、所望の生物学的効果をもたらすことができる(例えば、標的細胞内のHsp90を阻害することなど)。一実施形態では、この結合部分は、標的細胞中に存在する細胞内タンパク質と結合することだけでなく、特定の所望の生物学的効果ももたらすことによって、SDC-TRAPの全体的な効能に寄与することができる。例えば、結合部分がHsp90阻害剤であり、標的細胞が癌細胞である場合、SDC-TRAPの全体的な活性は、エフェクター部分からだけでなく、Hsp90阻害剤の生物学的活性からももたらされる可能性がある。
【００１２】
或いは、結合部分のそのタンパク質標的の相互作用は、生物学的効果を与えるのではなく、SDC-TRAPを標的細胞中へ引きつけ、保持するように働くだけである可能性がある。この実施形態では、その結合部分は、細胞内標的タンパク質と可逆的に結合し、遊離SDC-TRAP分子と結合SDC-TRAP分子との間の細胞内平衡を生み出すことができる。この平衡は、例えば酵素的切断、加水分解又は分解によって、SDC-TRAPの切断及びエフェクター部分のより効果的な送達、例えば結合部分からのエフェクター部分の放出を可能にすることができる。いくつかの場合、このエフェクター部分は、そうした放出が起こるまで不活性である可能性がある。
【００１３】
種々の態様及び実施形態では、本発明は多くの利点を提供する。例えば、SDC-TRAPは、効能を最大化し且つ/又は望ましくない副作用を最少化する標的化治療法を提供することができる。SDC-TRAPは、毒性及び/又は望ましくない全身的作用のため、SDC-TRAPを用いなければ単独での投与に適さないエフェクター部分の標的化された使用を提供することができる。SDC-TRAPは、そうしたエフェクター部分を細胞内標的へ標的化するのを容易にすることができ(すなわち、そのサイズ及び化学的特性のため)、そのSDC-TRAPは、目的の細胞内標的を有する細胞中に受動的に拡散する(又は、場合によっては、能動的に輸送する)ことができる。或いは、SDC-TRAPは、選択的に、細胞毒性分子を送達して癌又は炎症細胞などの標的細胞を破壊することができる。
【００１４】
さらなる利点を以下で詳細に論じることとする。
【００１５】
本発明の上記及び他の利点は、例えば、最近の著しい進歩にも関わらず現在利用可能な治療薬及び治療法が依然として満足できるものでなく、癌などの疾患と診断された患者の大部分についての予後が不十分なままである化学治療において、特に興味のあるものである。しかし、例示的な実施形態及び実施例の多くを癌の関連で示すが、当業者は、本発明が、エフェクター部分の標的化を必要とするか又はそれから利益が得られる、治療、診断及び画像化用途にわたる用途を有することを理解されよう。
【００１６】
種々の態様において、本発明は、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００１７】
種々の態様において、本発明は、そのSDC-TRAPが能動輸送によって細胞に進入することができる、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００１８】
種々の態様において、本発明は、そのSDC-TRAPが約1600ダルトン未満の分子量を有する、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００１９】
種々の態様において、本発明は、その結合部分が約800ダルトン未満の分子量を有する、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２０】
種々の態様において、本発明は、そのエフェクター部分が800ダルトン未満の分子量を有する、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２１】
種々の態様において、本発明は、その結合部分とエフェクター部分がおおよそ等しいサイズである、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２２】
種々の態様において、本発明は、そのHsp90結合部分がHsp90のN末端ドメインと相互作用する、Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２３】
種々の態様において、本発明は、そのHsp90結合部分がHsp90のC-末端ドメインと相互作用する、Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２４】
種々の態様において、本発明は、そのHsp90結合部分がHsp90の中間ドメインと相互作用する、Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２５】
種々の態様において、本発明は、その結合部分が多ドメイン標的タンパク質分子の所定ドメインと相互作用する、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２６】
種々の態様において、本発明は、その結合部分(例えば、Hsp90結合部分)が100nM以上のKdを有する(例えば、所定の標的分子、例えばHsp90について)、結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２７】
種々の態様において、本発明は、対象に投与した場合、そのSDC-TRAPが標的(例えば、腫瘍)細胞中で血漿に対して2:1の比で存在する、結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。他の実施形態では、本発明は、対象に投与した場合、そのSDC-TRAPが標的(例えば、腫瘍)細胞中で正常細胞に対して2:1の比で存在する、結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２８】
種々の態様において、本発明は、そのSDC-TRAPが標的(例えば、癌)細胞中に少なくとも24時間存在する、結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００２９】
種々の態様において、本発明は、そのエフェクター部分が、少なくとも6時間の期間(例えば、標的細胞及び/又は組織内で)にわたって放出される、結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００３０】
種々の態様において、本発明は、そのエフェクター部分が、標的(例えば、癌)細胞の内部で選択的に放出される、結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００３１】
種々の態様において、本発明は、そのSDC-TRAPが、毒性である、又は他の点で対象への投与に不適であるエフェクター部分の使用を可能にする、結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００３２】
種々の態様において、本発明は、単独で投与した場合、そのHsp90が、治療剤としての効果がない阻害剤(例えば、Hsp90阻害剤)である、結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００３３】
種々の態様において、本発明は、Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。
【００３４】
種々の態様において、本発明は、治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAP及び少なくとも1つの医薬賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
種々の態様において、本発明は、それを必要とする対象を処置するための方法であって、治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを対象に投与し、それによってその対象を処置するステップを含む方法を提供する。
【００３６】
種々の態様において、本発明は、対象を画像化、診断及び/又は選択するための方法であって、有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを対象に投与し、それによって対象を画像化、診断及び/又は選択するステップを含む方法を提供する。
【００３７】
種々の態様において、本発明は、それを必要とする対象を処置するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを対象に投与し、それによって対象を処置するための取扱説明書を含むキットを提供する。
【００３８】
種々の態様において、本発明は、対象を画像化、診断及び/又は選択するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを対象に投与しそれによって対象を画像化、診断及び/又は選択するための取扱説明書を含むキットを提供する。
【００３９】
種々の実施形態において、本発明は、本明細書で開示する特徴の任意の1つ以上を有する、本明細書で開示する態様の任意の1つ以上を含むことができる。
【００４０】
種々の実施形態において、その結合部分は、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する。
【００４１】
種々の実施形態において、タンパク質はシャペロニンタンパク質である。シャペロニンは、例えばHsp90であってよい。
【００４２】
種々の実施形態において、シャペロニンはHsp90結合部分である。
【００４３】
種々の実施形態において、その結合部分はHsp90リガンド又はそのプロドラッグである。Hsp90リガンドは例えばHsp90阻害剤であってよい。Hsp90阻害剤は、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、及びラディシコールからなる群から選択することができる。
【００４４】
種々の実施形態において、その結合部分はHsp90標的部分、例えば、Hsp90と結合するトリアゾール/レゾルシノールベースの化合物、又はHsp90と結合するレゾルシノールアミドベースの化合物、例えばガネテスピブ、AUY-922又はAT-13387であってよい。
【００４５】
種々の実施形態において、その結合部分は式(I):
【００４６】
【化１】
2020011970.tif 000003
のHsp90結合化合物であってよい。ここで、
R1はアルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、R2が6員のアリール又はヘテロアリールである場合、R2は、それを介してリンカーLが結合しているトリアゾール環上の結合点に対して3位及び4位で置換されており;R3はSH、OH、-CONHR4、アリール又はヘテロアリールであってよく、R3が6員のアリール又はヘテロアリールである場合、R3は3位又は4位で置換されている。
【００４７】
種々の実施形態において、その結合部分は式(II):
【００４８】
【化２】
2020011970.tif 000004
のHsp90結合化合物であってよい。ここで、
R1はアルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド、スルホンアミドであってよく;R2は、任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そうした化合物の例には、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド及び5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドが含まれる。
【００４９】
種々の実施形態において、その結合部分は式(III):
【００５０】
【化３】
2020011970.tif 000005
のHsp90結合化合物であってよい。ここで、
X、Y及びZは独立にCH、N、O又はS(適切な置換部(substitutions)を有し、対応する原子の原子価及び環の芳香族性を満足している)であってよく;R1はアルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2は置換アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、リンカーLは直接に、又はこれらの環上の延ばされた置換部と結合されており;R3は、それらにエフェクター部分が結合されていてよいSH、OH、NR4R5及び-CONHR6であってよく;R4及びR5は独立にH、アルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく;R6は、それにエフェクター部分が結合されていてよい最少で1つの官能基を有するアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。
【００５１】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、1〜10個の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な飽和直鎖アルキルには、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル及びn-デシルが含まれ;飽和分枝アルキルには、イソプロピル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2-メチルヘキシル、3-メチルヘキシル、4-メチルヘキシル、5-メチルヘキシル、2,3-ジメチルブチル、2,3-ジメチルペンチル、2,4-ジメチルペンチル、2,3-ジメチルヘキシル、2,4-ジメチルヘキシル、2,5-ジメチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、2,2-ジメチルヘキシル、3,3-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルヘキシル、4,4-ジメチルヘキシル、2-エチルペンチル、3-エチルペンチル、2-エチルヘキシル、3-エチルヘキシル、4-エチルヘキシル、2-メチル-2-エチルペンチル、2-メチル-3-エチルペンチル、2-メチル-4-エチルペンチル、2-メチル-2-エチルヘキシル、2-メチル-3-エチルヘキシル、2-メチル-4-エチルヘキシル、2,2-ジエチルペンチル、3,3-ジエチルヘキシル、2,2-ジエチルヘキシル、3,3-ジエチルヘキシルなどが含まれる。「(C1〜C6)アルキル」という用語は、1〜6個の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な(C1〜C6)アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する上記に示したものである。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００５２】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、2〜10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する飽和直鎖状又は分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖状及び分枝状(C2〜C10)アルケニルには、ビニル、アリル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、1-ヘプテニル、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、1-オクテニル、2-オクテニル、3-オクテニル、1-ノネニル、2-ノネニル、3-ノネニル、1-デセニル、2-デセニル、3-デセニルなどが含まれる。アルケニル基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００５３】
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、2〜10個の炭素原子を有し、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有する飽和直鎖状又は分枝状の非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖状及び分枝状アルキニルには、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、5-ヘキシニル、1-ヘプチニル、2-ヘプチニル、6-ヘプチニル、1-オクチニル、2-オクチニル、7-オクチニル、1-ノニニル、2-ノニニル、8-ノニニル、1-デシニル、2-デシニル、9-デシニルなどが含まれる。アルキニル基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００５４】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、3〜20個の炭素原子を有する飽和した単環式又は多環式アルキル基を意味する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、1-メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、-シクロデシル、オクタヒドロ-ペンタレニルなどが含まれる。シクロアルキル基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００５５】
本明細書で用いる「シクロアルケニル」という用語は、環系中に少なくとも1つの炭素-炭素二重結合、及び3〜20個の炭素原子を有する単環式又は多環式非芳香族アルキル基を意味する。代表的なシクロアルケニルには、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、1,2,3,4,5,8-ヘキサヒドロナフタレニルなどが含まれる。シクロアルケニル基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００５６】
本明細書で用いる「ハロアルキル」という用語は、1つ以上の(すべてを含む)水素基がハロ基で置き換えられており、各ハロ基が、-F、-Cl、-Br及び-Iから独立に選択されるアルキル基を意味する。「ハロメチル」という用語は、1〜3個の水素基がハロ基で置き換えられているメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、1,2-ジクロロエチル、4-ヨードブチル、2-フルオロペンチルなどが含まれる。
【００５７】
本明細書で用いる「アルコキシ」は、酸素リンカーを介して他の部分と結合しているアルキル基である。
【００５８】
本明細書で用いる「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して他の部分と結合しているハロアルキル基である。
【００５９】
本明細書で用いる「芳香環」又は「アリール」という用語は、少なくとも1つの環が芳香族である単環式又は多環式の炭化水素基を意味する。適切なアリール基の例には、これらに限定されないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル及びナフチル、並びに5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が含まれる。アリール基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。一実施形態では、アリール基は、本明細書で「(C6)アリール」と称する、その環が6個の炭素原子を含む単環式環である。
【００６０】
本明細書で用いる「アラルキル」という用語は、(C1〜C6)アルキレン基によって他の基と結合しているアリール基を意味する。代表的なアラルキル基には、ベンジル、2-フェニル-エチル、ナフタ-3-イル-メチルなどが含まれる。アラルキル基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００６１】
本明細書で用いる「アルキレン」という用語は、2つの結合点を有するアルキル基を指す。「(C1〜C6)アルキレン」という用語は、1〜6個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。直鎖(C1〜C6)アルキレン基が好ましい。アルキレン基の非限定的な例には、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、イソプロピレン(-CH2CH(CH3)-)などが含まれる。アルキレン基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００６２】
本明細書で用いる「ヘテロシクリル」という用語は、飽和環か又は不飽和非芳香族環である単環式(一般に3〜10員を有する)又は多環式(一般に7〜20員を有する)の複素環式環系を意味する。3〜10員複素環は最大で5個のヘテロ原子を含むことができ;7〜20員複素環は最大で7個のヘテロ原子を含むことができる。一般に、複素環は、少なくとも1つの炭素原子環員を有する。各ヘテロ原子は、酸化されているか(例えば、N(O))又は四級化されていてよい窒素;酸素;並びにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立に選択される。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合されていてよい。代表的な複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。ヘテロ原子は当業者に公知の保護基で置換されていてよく、例えば窒素上の水素は、tert-ブトキシカルボニル基で置換されていてよい。さらに、ヘテロシクリルは、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。そうした置換複素環式基の安定な異性体だけが、この定義において考慮される。
【００６３】
本明細書で用いる「複素芳香族」、「ヘテロアリール」という用語、又は同様の用語は、炭素原子環員及び1つ以上のヘテロ原子環員を含む単環式又は多環式の複素芳香環を意味する。各ヘテロ原子は、酸化されているか(例えば、N(O))又は四級化されていてよい窒素;酸素;並びにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立に選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、1-オキソ-ピリジル、フラニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ベンゾ[1,4]ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ[2,3]ピリミジニル、ピラゾロ[3,4]ピリミジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、及びベンゾチエニルが含まれる。一実施形態では、複素芳香環は5〜8員単環式ヘテロアリール環から選択される。複素芳香族又はヘテロアリール環の他の基との結合点は、複素芳香族又はヘテロアリール環の炭素原子か又はヘテロ原子であってよい。ヘテロアリール基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００６４】
本明細書で用いる「(C5)ヘテロアリール」という用語は、その環の少なくとも1個の炭素原子が、例えば酸素、硫黄又は窒素などのヘテロ原子で置き換えられている5員の芳香族複素環式環を意味する。代表的な(C5)ヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリルなどが含まれる。
【００６５】
本明細書で用いる「(C6)ヘテロアリール」という用語は、その環の少なくとも1個の炭素原子が、例えば酸素、窒素又は硫黄などのヘテロ原子で置き換えられている6員の芳香族複素環式環を意味する。代表的な(C6)ヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニルなどが含まれる。
【００６６】
本明細書で用いる「ヘテロアラルキル」という用語は、(C1〜C6)アルキレンによって他の基と結合しているヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルには、2-(ピリジン-4-イル)-プロピル、2-(チエン-3-イル)-エチル、イミダゾール-4-イル-メチルなどが含まれる。ヘテロアラルキル基は、1つ以上の置換基で任意選択で置換されていてよい。
【００６７】
本明細書で用いる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、-F、-Cl、-Br又は-Iを意味する。
【００６８】
アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基に適した置換基には、安定な本発明の化合物を形成する任意の置換基が含まれる。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルのための置換基の例には、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアルケニル、任意選択で置換されたアルキニル、任意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換されたシクロアルケニル、任意選択で置換されたヘテロシクリル、任意選択で置換されたアリール、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたアラルキル、任意選択で置換されたヘテロアラルキル又はハロアルキルが含まれる。
【００６９】
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びにアルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル及びヘテロアラルキル基の任意の飽和部分も、=O又は=Sで置換されていてよい。
【００７０】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキル基が窒素原子を含む場合、それは置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、その窒素は四級窒素であってよい。
【００７１】
本明細書で用いる「低級(lower)」という用語は、最大で4個の原子を有する基を指す。例えば、「低級アルキル」は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を指し、「低級アルコキシ」は「-O-(C1〜C4)アルキルを指し、「低級アルケニル」又は「低級アルキニル」は、それぞれ2〜4個の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基を指す。
【００７２】
別段の指定のない限り、反応性官能基((限定されないが)カルボキシ、ヒドロキシ、チオール及びアミノ部分など)を含む本発明の化合物は、保護されたその誘導体も含む。「保護された誘導体」は、反応部位(1つ以上)が1つ以上の保護基によって遮断されている化合物である。ヒドロキシル基のための適切な保護基の例には、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、アセテートなどが含まれる。適切なアミン保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、tert-ブチル、ベンジル及びフルオレニルメチルオキシ-カルボニル(Fmoc)が含まれる。適切なチオール保護基の例には、ベンジル、tert-ブチル、アセチル、メトキシメチルなどが含まれる。他の適切な保護基は当業者に周知であり、それらにはT. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981年に見られるものが含まれる。
【００７３】
例示的なHsp90阻害剤には、米国特許第8,362,055号及び同第7,825,148号に開示されているものが含まれる。そうした化合物の例には、AUY-922:
【００７４】
【化４】
2020011970.tif 000006
が含まれる。
【００７５】
種々の実施形態において、その結合部分は式(IV):
【００７６】
【化５】
2020011970.tif 000007
のHsp90結合化合物であってよい。ここで、
R1はアルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;
R2及びR3は独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C2アルコキシ、アミノ、モノ-及びジ-C1〜C2アルキルアミノの1つ以上で任意選択で置換されたC1〜C5ヒドロカルビル基;5〜12員アリール又はヘテロアリール基であるか;或いは、R2とR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、最大で5つの環員がO、N及びSから選択される4〜8員単環式複素環式基を形成している。そうした化合物の例には、AT-13387:
【００７７】
【化６】
2020011970.tif 000008
が含まれる。
【００７８】
種々の実施形態において、その結合部分はHsp90標的部分、例えば1つ以上の
【００７９】
【化７】
2020011970.tif 000009
2020011970.tif 000010
2020011970.tif 000011
2020011970.tif 000012
2020011970.tif 000013
を含む。
【００８０】
種々の実施形態において、エフェクター部分は治療部分である。治療部分は、例えば細胞毒性部分であってよい。細胞毒性部分はSN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、アドゼレシン又はその断片であってよい。
【００８１】
種々の実施形態において、エフェクター部分は抗葉酸剤又はその断片(例えば、テモゾラミド、ミトゾラミド、ナイトロジェンマスタード、エストラムスチン又はクロロメチン)である。
【００８２】
種々の実施形態において、エフェクター部分には、1つ以上の:ペプチジル-プロリルイソメラーゼリガンド、例えばFK506(タクロリムス);ラパマイシン、シクロスポリンA;ステロイドホルモン受容体リガンド、例えばエストロゲン、プロゲスチン、テストステロンなどの天然由来のステロイドホルモン並びにその合成誘導体及び模倣剤;細胞骨格タンパク質と結合する小分子、例えば抗分裂剤、例えばタキサン、コルヒチン、コルセミド、ノカドゾール(nocadozole)、ビンブラスチン及びビンクリスチン、アクチン結合剤、例えばサイトカラシン、ラトランクリン、ファロイジン;レナリドミド、ポマリドミド、SN-38
【００８３】
【化８】
2020011970.tif 000014
を含むカンプトテシン、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、白金含有化合物、メトホルミン、HDAC阻害剤(例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA))、チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド及びラルチトレキセド;ナイトロジェンマスタード、例えばベンダムスチン及びメルファラン;5-フルオロウラシル(5-FU)及びその誘導体;並びにADC薬物において使用される薬剤、例えばベドチン及びDM1が含まれる。
【００８４】
種々の実施形態において、エフェクター部分は1つ以上の:中枢神経抑制剤、例えば全身麻酔剤(バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体及び種々雑多な薬剤)、催眠鎮静剤(ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジンジオン及びトリオン、キナゾリン誘導体、カルバメート、アルデヒド及び誘導体、アミド、非環式ウレイド、ベンザゼピン及び関連薬物、フェノチアジン)、中枢随意筋緊張改変薬(central voluntary muscle tone modifying drug)(抗けいれん剤、例えばヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、スクシンイミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、第二及び第三アルコール、ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸及び誘導体、GABA類似体)、鎮痛剤(モルヒネ及び誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、2,6-メタン-3-ベンズアゾカイン(benzazocaine)誘導体、ジフェニルプロピルアミン及びアイソスター、サリシレート、p-アミノフェノール誘導体、5-ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナメート及びアイソスター)及び制吐剤(抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗ドーパミン作用薬);中枢神経系刺激剤、例えば中枢神経興奮剤(呼吸興奮剤、けいれん刺激剤(convulsant stimulant)、精神運動興奮剤)、麻薬アンタゴニスト(モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、2,6-メタン-3-ベンゾキサシン誘導体、モルフィナン誘導体)向知性剤;精神薬理学的(psychopharmacological)/向精神剤、例えば抗不安鎮静剤(ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカルバメート)、抗精神病剤(フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、他の三環式化合物、ブチロフェノン誘導体及びアイソスター、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体)、抗うつ剤(三環式化合物、MAO阻害剤)から誘導される。
【００８５】
種々の実施形態において、エフェクター部分は1つ以上の:呼吸管用薬物、例えば中枢性鎮咳剤(アヘンアルカロイド及びそれらの誘導体);免疫抑制剤;薬力学的薬剤(pharmacodynamic agent)、例えば末梢神経系薬物、例えば局部麻酔剤(エステル誘導体、アミド誘導体);シナプス又は神経効果器コンジュゲート部位で作用する薬物、例えばコリン作動剤、抗コリン剤(cholinergic blocking agent)、神経筋遮断剤、アドレナリン作動剤、抗アドレナリン作動剤;平滑筋活性薬物、例えば鎮痙剤(抗コリン作用剤、筋向性鎮痙剤)、血管拡張剤、平滑筋刺激剤;ヒスタミン及び抗ヒスタミン剤、例えばヒスタミン及びその誘導体(ベタゾール)、抗ヒスタミン剤(H1-アンタゴニスト、H2-アンタゴニスト)、ヒスタミン代謝薬物;心臓脈管薬、例えば強心剤(植物抽出物、ブテノライド、ペンタジエノリド、エリスロフレウム(erythrophleum)種からのアルカロイド、イオノフォア、-アドレナリン受容体刺激剤)、不整脈治療薬、降圧剤、抗高脂血剤(クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及び類似体、抗生物質、サリチル酸及び誘導体)、抗静脈瘤性薬物、止血剤;化学治療剤、例えば抗感染症剤、例えば殺外部寄生生物剤(塩素化炭化水素、ピレチン(pyrethin)、硫化化合物)、駆虫剤、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗リーシュマニア薬、抗トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、スルホンアミド、抗マイコバクテリア剤、抗ウイルス化学治療薬及び細胞増殖抑制剤、すなわち抗悪性腫瘍剤又は細胞毒性薬、例えばアルキル化剤、例えばメクロレタミン塩酸塩(ナイトロジェンマスタード、mustargen、HN2)、シクロホスファミド(Cytovan、エンドキサナ)、イホスファミド(IFEX)、クロラムブシル(Leukeran)、メルファラン(フェニルアラニンマスタード、L-サルコリシン、Alkeran、L-PAM)、ブスルファン(Myleran)、チオテパ(トリエチレンチオホスホルアミド)、カルムスチン(BiCNU、BCNU)、ロムスチン(CeeNU、CCNU)、ストレプトゾシン(Zanosar);植物性アルカロイド、例えばビンクリスチン(Oncovin)、ビンブラスチン(Velban、Velbe)、パクリタキセル(Taxol);代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート(MTX)、メルカプトプリン(Purinethol、6-MP)、チオグアニン(6-TG)、フルオロウラシル(5-FU)、シタラビン(Cytosar-U、Ara-C)、アザシチジン(Mylosar、5-AZA);抗生物質、例えばダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegen)、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(デュアノマイシン(duanomycin)、Cerubidine)、イダルビシン(Idamycin)、ブレオマイシン(Blenoxane)、ピカマイシン(picamycin)(ミトラマイシン、Mithracin)、マイトマイシン(Mutamycin)、及び他の抗細胞増殖剤、例えばヒドロキシウレア(Hydrea)、プロカルバジン(Mutalane)、ダカルバジン(DTIC-Dome)、シスプラチン(Platinol)、カルボプラチン(Paraplatin)、アスパラギナーゼ(Elspar)、エトポシド(VePesid、VP-16-213)、アムサルクリン(amsarcrine)(AMSA、m-AMSA)、ミトタン(Lysodren)又はミトキサントロン(ノバトロン(Novatrone))から誘導される。
【００８６】
種々の実施形態において、エフェクター部分は1つ以上の:抗炎症剤;抗生物質、例えば:アミノグリコシド、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン(micronomcin)、ネオマイシン、ネチルミシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン;アンフェニコール、例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール及びテイマフェニコール(theimaphenicol);アンサマイシン、例えばリファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン;β-ラクタム、例えばカルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサフェム(oxaphem)、ペニシリン;リンコサミド、例えばクリナマイシン(clinamycin)、リンコマイシン;マクロライド、例えばクラリスロマイシン、ダースロマイシン(dirthromycin)、エリスロマイシン;ポリペプチド、例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン;テトラサイクリン、例えばアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン;合成抗菌剤、例えば2,4-ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びその類似体、スルホンアミド又はスルホンから誘導される。
【００８７】
種々の実施形態において、エフェクター部分は1つ以上の:抗真菌剤、例えば:ポリエン、例えばアンフォテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、ファンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン;合成抗真菌剤、例えばアリルアミン、例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;イミダゾール、例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、チオカルバメート、例えばトルシクラート、トリアゾール、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール又はテルコナゾールから誘導される。
【００８８】
種々の実施形態において、エフェクター部分は1つ以上の:駆虫剤、例えば:アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカネート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカネート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール又はジエチルカルバマジンから誘導される。
【００８９】
種々の実施形態において、エフェクター部分は1つ以上の:抗マラリア剤、例えば:アセダプソン、アモジアキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバクオン、ベベリン、ベルベリン、チラタ、クロルグアニド、クロロキン、クロルプロガウニル(chlorprogaunil)、キナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、3-メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン又はひ酸水素二ナトリウムから誘導される。
【００９０】
種々の実施形態において、エフェクター部分は1つ以上の:抗原虫剤、例えば:アクラニル、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール又はスラミンから誘導される。
【００９１】
種々の実施形態において、エフェクター部分は:ドセタキセル又はパクリタキセル;BEZ235;テムシロリムス;PLX4032;シスプラチン;AZD8055;及びクリゾチニブの1つ以上を含む。
【００９２】
種々の実施形態において、エフェクター部分はトポテカン又はイリノテカンを含む。
【００９３】
種々の実施形態において、細胞毒性部分は単独での投与に適していない。細胞毒性部分は毒性のため単独での投与に不適当である。細胞毒性部分は、望ましくない標的化又は標的化の欠如のため、単独での投与に不適当である可能性がある。
【００９４】
種々の実施形態において、結合部分とエフェクター部分は共有結合している。結合部分とエフェクター部分は、例えばリンカーによって共有結合されていてよい。そのリンカーは切断可能なリンカーを含むことができる。切断可能なリンカーは、酵素的に切断可能なリンカーを含むことができる。リンカーは、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択することができる。
【００９５】
種々の実施形態において、SDC-TRAPは約1600ダルトン未満の分子量を有する。例えば、SDC-TRAPの分子量は、約1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250又は200ダルトン未満であってよい。
【００９６】
種々の実施形態において、結合部分は約800ダルトン未満の分子量を有する。例えば、結合部分の分子量は、約800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150又は100ダルトン未満であってよい。
【００９７】
種々の実施形態において、エフェクター部分は約800ダルトン未満の分子量を有する。例えば、エフェクター部分の分子量は、約800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150又は100ダルトン未満であってよい。
【００９８】
種々の実施形態において、結合部分とエフェクター部分はおおよそ等しいサイズである。例えば、結合部分とエフェクター部分は、約25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375又は400ダルトン未満の分子量差を有することができる。
【００９９】
種々の実施形態において、結合部分は分子標的に対して高い親和性を有する。例えば、結合部分は、分子標的に対して50、100、150、200、250、300、350、400nM又はそれ以上のKdの高い親和性を有する。
【０１００】
種々の実施形態において、対象に投与した場合、SDC-TRAPは、約2:1、5:1、10:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1、200:1、250:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1又はそれ以上の比で存在する。その比は、投与から、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、48、72時間又はそれ以上の時間であってよい。
【０１０１】
種々の実施形態において、SDC-TRAPは、標的細胞及び/又は組織の中に少なくとも24時間存在する。SDC-TRAPはより長く、例えば少なくとも48、72、96又は120時間癌細胞中に存在することができる。
【０１０２】
種々の実施形態において、エフェクター部分は少なくとも6時間の期間にわたって放出される。エフェクター部分はより長く、例えば少なくとも12、24、48、72、96又は120時間放出させることができる。
【０１０３】
種々の実施形態において、エフェクター部分は、標的細胞及び/又は組織の内部で選択的に放出される。
【０１０４】
種々の実施形態において、本発明は、標的タンパク質の阻害剤であるが、単独で投与した場合、治療剤としての効果がない結合部分を含むSDC-TRAP分子を提供する。上記及び他の実施形態において、SDC-TRAPは、結合部分とエフェクター部分の間の相加効果又は相乗効果を促進することができる。
【０１０５】
本発明を、以下の図面及び実施例によってさらに詳細に説明するが、これらは、例示の目的で用いられるだけであり、限定的なものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１０６】
【図１】コンジュゲートの物理的、薬物動態学的又は薬力学的特性を増進させるために、例示的なHsp90標的部分を、1つ以上の位置でいかに適切に修飾することができるかを示す図である。
【図２】2つのエフェクター部分を有する医薬コンジュゲートの実施形態を例示する図である。
【図３】5minの時点で、血漿中のガネテスピブの平均濃度が、RBCにおけるそれより約10倍高い例を示すグラフである。
【図４】HCT-116結腸癌モデルにおいて、エフェクター部分イリノテカン及びビヒクル対照と比較して、SDC-TRAP-0063での処置に続く、腫瘍容積の変化を示すグラフである。
【図５】HCT-116結腸癌モデルにおいて、エフェクター部分イリノテカン及びビヒクル対照と比較して、SDC-TRAP-0063での処置に続く、動物の体重の変化を示すグラフである。
【図６】MCF-7乳癌モデルにおいて、エフェクター部分イリノテカン及びビヒクル対照と比較して、SDC-TRAP-0063での処置に続く、腫瘍容積の変化を示すグラフである。
【図７】MCF-7乳癌モデルにおいて、エフェクター部分イリノテカン及びビヒクル対照と比較して、SDC-TRAP-0063での処置に続く、動物の体重の変化を示すグラフである。
【図８】結合部分又はエフェクター部分単独と比較して、腫瘍容積の用量依存的な減少を例示するグラフである。
【図９】3つのマウス系統において、SDC-TRAP静脈注射の後、結合部分及びエフェクター部分は、腫瘍中では蓄積し存続するが、血漿及び心臓中では急速に減少することを示すグラフである。
【図１０】3つのマウス系統において、SDC-TRAP静脈注射の後、結合部分及びエフェクター部分は、腫瘍中では蓄積し存続するが、血漿及び心臓中では急速に減少することを示すグラフである。
【図１１】3つのマウス系統において、SDC-TRAP静脈注射の後、結合部分及びエフェクター部分は、腫瘍中では蓄積し存続するが、血漿及び心臓中では急速に減少することを示すグラフである。
【図１２】マウス血漿における7つのSDC-TRAP種の安定性を例示するグラフである。
【図１３】マウス血漿及び細胞培養培地における、5つの追加のSDC-TRAP種+エフェクター部分SN-38の安定性を例示するグラフである。
【図１４】SDC-TRAP-0063及びSN-38単独の安定性を表すグラフである。
【図１５】それぞれ、血漿、腫瘍及び心臓における、SDC-TRAP-0063並びにその分解生成物DP-1及びSN-38の組織分布を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１０７】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【０１０８】
本発明は、エフェクター部分を目的の生物学的標的へ方向づける結合部分とコンジュゲートしたエフェクター部分を含む分子を提供する。本発明の分子は、所望細胞、例えば癌細胞中に本発明の分子を捕捉することによって、エフェクター部分を選択的に標的化するのを可能にする。それが高濃度の細胞内タンパク質と選択的に結合するため、その分子を、細胞内にTRAPされている小分子薬物コンジュゲート(Small molecule Drug Congugate)(SDC-TRAP)と記すことができる。本発明の分子が目的の細胞内に捕捉されるように、SDC-TRAP分子の一部である結合部分は、標的細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する。例示的な実施形態では、過剰発現されているタンパク質は、特定の疾患又は障害の特徴である。したがって、本発明は、本発明の分子を含む組成物、キット及び方法(例えば、治療、診断及び画像化)を提供する。
【０１０９】
本発明の1つの実施形態では、SDC-TRAPは、そうでない場合毒性及び/又は望ましくない全身的作用のため単独での投与には適さないエフェクター分子の送達を可能にする。本明細書で説明する標的化された送達分子(SDC-TRAP)を使用すると、毒性が強過ぎて現行の方法では投与することができないエフェクター部分を、より低いレベルで投与し、それによって、その毒性のあるエフェクターを、特定の異常細胞(diseased cell)に下位の毒性レベルで標的化できるようになる。
【０１１０】
種々の例示的な態様及び実施形態において、本発明は、癌を処置するための化合物を提供する。例えば、SDC-TRAPは、Hsp90結合部分(すなわち、正常細胞と比較して癌細胞中で過剰発現されているHsp90を標的とする)及びエフェクター部分を含むことができる(例えば、Hsp90結合部分は細胞毒性剤とコンジュゲートしているHsp90阻害剤であってよい)。上記した通り、本発明を、Hsp90標的化結合部分及び細胞毒性剤に関して本明細書で例示する。本明細書で考慮され、言及される、又は説明される他の結合部分は、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【０１１１】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、SDC-TRAP分子が、受動輸送によって細胞に進入することができる、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。受動輸送によって細胞へ進入するSDC-TRAPの能力は、SDC-TRAPの1つ以上の独特の化学的特性(例えば、サイズ、重量、電荷、極性、疎水性等)の結果である可能性があり、SDC-TRAPの送達及び/又は作用を促進させることができる。受動輸送によって細胞へ進入するSDC-TRAPの能力は機能的特性であり、これは、その物理化学的特性と一緒に、SDC-TRAPを、抗体-薬物コンジュゲートなどの他の標的分子と差別化する。
【０１１２】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、そのSDC-TRAP分子が能動輸送によって細胞に進入することができる、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。能動輸送によって細胞へ進入するSDC-TRAPの能力は、SDC-TRAPの1つ以上の独特の化学的特性の結果である可能性があり、SDC-TRAPの送達及び/又は作用を促進させることができる。SDC-TRAP能動輸送の例は、例えばエンドサイトーシス、食作用、飲作用及びエクソサイトーシスを含むことができる。
【０１１３】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、約1600ダルトン未満(例えば、約1600、1550、1500、1450、1400、1350、1300、1250、1200、1150、1100、1050、1000、950、900、850、800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200未満等)の分子量を有するSDC-TRAPを提供する。同様に、種々の態様及び実施形態では、本発明は、約800ダルトン未満(例えば、約800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100未満等)の分子量を有する結合部分、及び/又は約800ダルトン未満(例えば、約800、750、700、650、600、550、500、450、400、350、300、250、200、150、100未満等)の分子量を有するエフェクター部分を提供する。SDC-TRAPの全分子量並びに結合部分、エフェクター部分及び任意の連結部分の個々の重量は、SDC-TRAPの輸送に影響を及ぼし得る。種々の例では、より小さい分子量が、SDC-TRAPの送達及び/又は活性を促進させることができることが観察されている。
【０１１４】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、そのHsp90結合部分とエフェクター部分がおおよそ等しいサイズである(例えば、Hsp90結合部分とエフェクター部分が約25、50、75、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400ダルトン未満等の分子量差を有する)、Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。種々の例では、より小さい分子量の差は、SDC-TRAPの送達及び/又は活性を促進させることができることが観察されている。
【０１１５】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、標的タンパク質相互作用性結合部分を含むSDC-TRAPを提供する。標的タンパク質相互作用性結合部分は、標的タンパク質の1つ以上の任意のドメインと選択的に相互作用することができる。例えば、標的タンパク質がHsp90である場合、結合部分は、Hsp90のN末端ドメイン、Hsp90のC-末端ドメイン及び/又はHsp90の中間ドメインと相互作用するHsp90結合部分であってよい。標的タンパク質の1つ以上の任意のドメインとの選択的相互作用は、有利なことに、特異性を増大させ、且つ/又は標的組織及び/又は細胞内での分子標的の濃度を増大させることができる。
【０１１６】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、分子標的に対して高い親和性(例えば、50、100、150、200、250、300、350、400nM又はそれ以上のKd)を有する結合部分を含むSDC-TRAPを提供する。例えば、結合部分がHsp90結合部分である場合、Hsp90結合部分は、50、100、150、200、250、300、350、400nM又はそれ以上のKdを有することができる。分子標的に対して高い親和性を有する結合部分は、有利なことに、標的化を改善し、且つ/又は標的細胞及び/又は組織におけるSDC-TRAPの共鳴時間を増大させることができる。
【０１１７】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、対象に投与された場合、そのSDC-TRAPが腫瘍細胞中に、血漿に対して約2:1の比で存在する結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。その比は、より高くてもよく、例えば約5:1、10:1、25:1、50:1、75:1、100:1、150:1、200:1、250:1、300:1、400:1、500:1、600:1、700:1、800:1、900:1、1000:1又はそれ以上であってよい。種々の態様及び実施形態では、その比は、投与から1、2、3、4、5、6、7、8、12、24、48、72又はそれ以上の時間においてである。標的化の有効性は、標的細胞及び/又は組織中での、血漿に対するSDC-TRAPの比に反映させることができる。
【０１１８】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、そのSDC-TRAPが少なくとも24時間、標的(例えば、癌)細胞中に存在する結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。SDC-TRAPは、癌細胞中に、より長く、例えば少なくとも48、72、96又は120時間存在することができる。所与の用量のSDC-TRAPの治療効果を増大させ、且つ/又はSDC-TRAPの投与間の間隔を長くするために、SDC-TRAPが標的細胞中により長期間存在することは有利である可能性がある。
【０１１９】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、エフェクター部分が少なくとも6時間の期間にわたって放出される結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。エフェクター部分を、より長い期間、例えば少なくとも12、24、48、72、96又は120時間放出させることができる。選択的放出を用いて、エフェクター部分の放出の期間を制御、遅延及び/又は延長させることができ、したがって、所与の用量のSDC-TRAPの治療効果を増大させ、所与用量のSDC-TRAPの望ましくない副作用を減少させ、且つ/又はSDC-TRAPの投与間の間隔を長くすることができる。
【０１２０】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、そのエフェクター部分が標的(例えば、癌)細胞の内部で選択的に放出されるHsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。選択的放出は、例えば切断可能なリンカー(例えば、酵素的に切断可能なリンカー)によって遂行することができる。選択的放出を用いて、望ましくない毒性及び/又は望まない副作用を低下させることができる。例えば、エフェクター部分自体はコンジュゲート形態で不活性(又は比較的不活性)であるが、それが、標的(例えば、癌)細胞の内部で選択的に放出された後は活性(又はより活性)であるSDC-TRAPを設計することができる。
【０１２１】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、そのSDC-TRAPが、そうでない場合、毒性であるか対象への投与に不適であるエフェクター部分の使用を可能にする、結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。エフェクター部分は、望ましくない毒性のため、対象への投与に不適である可能性がある。そうした場合、選択的放出などのストラテジーを用いて、望ましくない毒性に対処することができる。エフェクター部分は、望ましくない標的化又は標的化の欠如のため、対象への投与に不適である可能性がある。例えば全身毒性を最少化させ、同時に標的(例えば腫瘍)での局所毒性を最大化させることによって、標的化はそうした問題に対処することができる。
【０１２２】
種々の態様及び実施形態では、本発明は、その結合部分が、単独で投与した場合、治療剤としての効果がない阻害剤(例えば、Hsp90阻害剤)である結合部分(例えば、Hsp90結合部分)及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPを提供する。そうした場合、SDC-TRAPは、結合部分とエフェクター部分の間の相加効果又は相乗効果を促進させ、それによって、有利なことに、効能を改善し、且つ/又は治療の副作用を低減させることができる。
【０１２３】
本発明をより容易に理解できるようにするために、まず特定の用語を定義する。さらに、パラメーターの値又は値の範囲が挙げられている場合は常に、挙げられた値の間にある値及び範囲も本発明の一部であると意図されていることに留意すべきである。別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の技術者に一般に理解されているのと同じ意味を有する。使用される専門用語は特定の実施形態を説明するためのものであり、限定しようとするものではないことも理解すべきである。
定義
冠詞の「１つの(a)」、「１つの(an)」及び「その(the)」は、それに反する別段の明白な指定のない限り、本明細書では、その冠詞の文法的対象の1つ又は2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指すために使用される。例を挙げると、「1つの要素(an element)」は、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。
【０１２４】
「含む(including)」という用語は、本明細書では、語句「〜を含むが、これらに限定されない」ことを意味するために使用され、これと互換的に使用される。
【０１２５】
「又は(or)」という用語は、本明細書では文脈による別段の明白な指定のない限り、用語「及び/又は(and/or)」を意味するために使用され、これと互換的に使用される。
【０１２６】
「など(such as)」という用語は、本明細書では、語句「〜など、これらに限定されないが(such as but not limited to)」を意味するために使用され、それと互換的に使用される。
【０１２７】
具体的に記述されているか又は文脈から明らかでない限り、本明細書で用いる「約(about)」という用語は、当業界での標準的な許容の範囲内、例えば平均の2標準偏差以内にあると理解されるものとする。約(about)は、記述された値の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%又は0.01%以内であると理解することができる。文脈から別段明白でない限り、本明細書で提供するすべての数値は、約(about)という用語で修飾することができる。
【０１２８】
本明細書で提供する範囲は、その範囲内のすべての値についての省略表現であると理解されるべきである。例えば、1〜50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50からなる群からの任意の数、数の組合せ又は下位範囲を含むと理解されるものとする。
【０１２９】
本明細書の変数の任意の定義における化学基のリストの列挙は、挙げられている基の任意の単一基又はその組合せとしてのその変数の定義を含む。本明細書での変数又は態様のための実施形態の列挙は、任意の単一の実施形態又は他の任意の実施形態若しくはその一部分との組合せとしてその実施形態を含む。
【０１３０】
本明細書で提供する任意の組成物又は方法は、本明細書で提供する他の組成物及び方法のいずれか1つ以上と組み合わせることができる。
【０１３１】
本明細書で用いる「対象」という用語は、ヒト及び獣医学的対象を含む非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば哺乳動物及び非哺乳動物、例えば非人類霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ(cow)、ニワトリ、両生動物及びは虫類を含む。好ましい実施形態では、対象はヒトであり、患者と称することができる。
【０１３２】
本明細書で用いる「処置する(treat)」、「処置すること(treating)」又は「処置(treatment)」は、好ましくは、検出可能であってもなくても、これらに限定されないが、疾患又は状態の1つ以上の兆候又は症状の緩和又は改善、疾患の程度の低減、疾患の安定な(すなわち、悪化していない)状態、病態の改善又は寛解、無増悪期間(time to progression)の速度の低減及び鎮静(部分的か又は全体的に)を含む有益な又は所望の臨床結果を得るための作用を指す。「処置」は、処置がなされない場合の予想生存期間(expected survival)と比較して、生存期間を延長することも意味することができる。処置は治癒的でなくてもよい。
【０１３３】
「治療有効量」は対象の疾患を処置するのに十分な量である。治癒的有効量は、1つ以上の投与で投与することができる。
【０１３４】
本明細書で用いる「診断すること(diagnosing)」などは、その疾患、障害又は状態の兆候又は症状などの少なくとも1つの指標の存在にもとづく、疾患、障害又は状態を有する対象を特定するための観察、テスト又は状況をもとにした、対象の状態の臨床評価又は他の評価を指す。一般に、本発明の方法を用いた診断は、本明細書で提供される方法と併せた、疾患、障害又は状態の複数の指標についての対象の観察を含む。診断方法は、疾患があるか又はないかの指標を提供する。単一の診断テストは、一般に、テストを受ける対象の病態に関する確定的な結論を提供しない。
【０１３５】
「投与する(administer)」、「投与すること(administering)」又は「投与(administration)」という用語は、対象の系内、又は対象中若しくは対象上の特定の領域への医薬組成物又は薬剤の送達の任意の方法を含む。本発明の特定の実施形態では、薬剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、鼻腔内、経口、経皮又は経粘膜で投与される。好ましい実施形態では、薬剤は静脈内で投与される。薬剤の投与は、協同して作業している複数の人によって実施されてよい。薬剤の投与は、例えば、投与する薬剤を対象に処方する、且つ/又は、例えば経口送達、皮下送達、中心ラインを介した静脈内送達等のような自己送達によるか;又は訓練を受けた専門家による送達、例えば静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達等のために、特定の薬剤を取り込むための取扱説明書を、直接に又はその他を介して、提供することを含む。
【０１３６】
本明細書で用いる「生存」という用語は、疾患又は状態、例えば癌のための処置をなされた対象の生命の存続を指す。生存の時間は、任意の点、例えば臨床試験に入った時間、早期処置レジメンの完了若しくは失敗からの時間、診断からの時間等から定義することができる。
【０１３７】
本明細書で用いる「再発する(recur)」という用語は、その腫瘍のための一次処置が施された対象における、腫瘍又は癌性細胞の再成長を指す。腫瘍は、最初に発生した部位で再発することも、身体の別の部分で再発することもある。一実施形態では、再発する腫瘍は、そのために対象が処置を受けている元の腫瘍と同じタイプのものである。例えば、対象が卵巣癌腫瘍を有しており、処置を受け、続いて別の卵巣癌腫瘍を発現した場合、その腫瘍は再発している。さらに、癌は、最初に発生したのとは異なる臓器又は組織において再発するか、又はそこへ転移する可能性がある。
【０１３８】
本明細書で用いる「特定する(identify)」又は「選択する(select)」という用語は、別のものに優先して選ぶことを指す。言い換えれば、対象を特定するか又は対象を選択するということは、ある群からその特定の対象を見つけ出す能動的ステップを実行し、名称又は他の識別可能な特徴によって対象の同一性を確認することである。
【０１３９】
本明細書で用いる「利益(benefit)」という用語は、何らかの有利な又は良好なこと、又は利点を指す。同様に、本明細書で用いる「利益をもたらすこと(benefiting)」という用語は、何らかの改善又は利益をもたらすことを指す。例えば、対象が、疾患又は状態の少なくとも1つの兆候又は症状の減少(例えば、腫瘍の縮小、腫瘍負荷の減少、転移の阻止又は減少、生活の質(「QOL」)の改善を示す場合、無増悪期間(「TTP」)の遅延がある場合、全生存期間(「OS」)の延長がある場合など)、或いは疾患の増悪の減速又は停止(例えば、腫瘍の成長若しくは転移を止める、又は腫瘍の成長若しくは転移の速度を低下させること)がある場合、彼らは処置によって利益を受けていることになる。利益は、生活の質の改善、又は生存時間若しくは無増悪生存率の増大も含むことができる。
【０１４０】
「癌」又は「腫瘍」という用語は当業界で公知であり、これは、対象における無制限増殖、不死性、転移能、急速な成長及び増殖速度、細胞死/アポトーシスの減少及び特定の特徴的な形態学的特性などの、癌を誘発する細胞に特有の特徴を有する細胞の存在を指す。癌細胞はしばしば固形腫瘍の形態である。しかし、癌は、非固形腫瘍、例えば血腫、例えばその癌細胞が骨髄に由来する白血病も含む。本明細書で用いる「癌」という用語は前悪性並びに悪性癌を含む。癌には、これらに限定されないが、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(単球性、骨髄芽球性、腺癌腫、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性及び前骨髄球性)、急性T細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性(myelocytic)(顆粒球性)白血病、慢性骨髄性(myelogenous)白血病,結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、増殖異常変化(異形成及び化生)、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣腫、上皮性癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、精巣胚細胞性癌(germ cell testicular cancer)、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン不応性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫(lymphagioendotheliosarcoma)、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫(ホジキン及び非ホジキン)、膀胱、胸部、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚及び子宮の悪性腫瘍及び過剰増殖性障害、T細胞又はB細胞由来のリンパ球悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌腫、乳頭癌腫、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、セミノーマ、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍(癌腫及び肉腫)、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌及びウィルムス腫瘍が含まれる。他の癌には、原発性癌、転移性癌、口腔咽頭癌、下咽頭癌、肝臓癌、胆嚢癌、胆管癌、小腸癌、尿道癌、腎臓癌、尿路上皮癌、女性生殖管癌、子宮癌、妊娠性絨毛性疾患、男性生殖管癌、精嚢癌、精巣癌、胚細胞腫瘍、内分泌腺腫瘍、甲状腺癌、副腎癌、下垂体癌、血管腫、骨及び軟組織から起こる肉腫、カポジ肉腫、神経癌、眼癌、髄膜癌、グリア芽腫、神経腫、神経芽細胞腫、神経鞘腫、造血性悪性腫瘍に由来する固形腫瘍、例えば白血病、転移性黒色腫、再発性又は持続性の上皮性卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、消化管間質腫瘍、結腸直腸癌、胃癌(gastric cancer)、黒色腫、多形性膠芽腫、非扁平上皮非小細胞肺癌、悪性神経膠腫、上皮卵巣癌、原発性腹膜漿液癌(primary peritoneal serous cancer)、転移性肝臓癌、神経内分泌癌腫、難治性悪性腫瘍、三種陰性乳癌、HER2増幅乳癌、鼻咽頭癌、口腔癌、胆道(biliary tract)、肝細胞癌腫、頭頸部の扁平上皮細胞癌腫(SCCHN)、非甲状腺髄様癌腫、再発性多形性膠芽腫、神経線維腫症1型、CNS癌、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、唾液腺癌、粘膜黒色腫、末端/黒子型黒色腫、傍神経節腫、褐色細胞腫、進行転移性癌、固形腫瘍、三種陰性乳癌、結腸直腸癌、肉腫、黒色腫、腎臓癌腫、子宮内膜癌、甲状腺癌、横紋筋肉腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、グリア芽腫、消化管間葉性腫瘍、マントル細胞リンパ腫及び難治性悪性腫瘍が含まれる。
【０１４１】
本明細書で用いる「固形腫瘍」は、触診するか、又は画像化法を用いて三次元を有する異常成長として検出することができる任意の病原性腫瘍と理解されるものとする。固形腫瘍は、白血病などの血腫と区別される。しかし、血腫の細胞は骨髄から生じる。したがって、癌細胞を産生する組織は、低酸素性であってよい固形組織である。
【０１４２】
「腫瘍組織」は、固形腫瘍に付随する細胞、細胞外マトリックス及び他の天然由来の成分と理解される。
【０１４３】
本明細書で用いる「単離された(もの)(isolated)」という用語は、それから調製物が得られる組織に付随する、他のタンパク質、核酸又は化合物が実質的に存在しない(例えば、50%、60%、70%、80%、90%(重量)又はそれ以上)である調製物を指す。
【０１４４】
本明細書で用いる「サンプル」という用語は、対象から単離された、類似した流体、細胞又は組織の一群を指す。「サンプル」という用語は、対象から、任意の体液(例えば、尿、血清、血液流体(blood fluid)、リンパ液、婦人科学的流体、嚢胞液、腹水(ascetic fluid)、眼液及び気管支洗浄及び/又は腹膜リンス(peritoneal rinsing)によって採取された流体)、腹水(ascite)、組織サンプル(例えば、腫瘍サンプル)又は細胞を含む。他の対象サンプルには、涙滴、血清、脳脊髄液、糞便、唾液及び細胞抽出物が含まれる。一実施形態では、サンプルを対象から取り出す。特定の実施形態では、サンプルは尿又は血清である。他の実施形態では、サンプルは腹水を含まないか、又はそれは腹水サンプルではない。他の実施形態では、サンプルは腹膜流体(peritoneal fluid)を含まないか、又はそれは腹膜流体ではない。一実施形態では、サンプルは細胞を含む。他の実施形態では、サンプルは細胞を含まない。サンプルは通常、分析する前に、対象から取り出される。しかし、腫瘍サンプルは、例えば画像化又は他の検出方法を用いて、対象中で分析することができる。
【０１４５】
本明細書で用いる「対照サンプル」という用語は、例えば、癌に罹患していない健常者からのサンプル、評価される対象より重篤でない又はより遅い進行性癌を有する対象からのサンプル、ある他のタイプの癌又は疾患を有する対象からのサンプル、処置前の対象からのサンプル、非罹患組織(例えば、非腫瘍組織)のサンプル、腫瘍部位と同じ由来で且つその近傍でのサンプルなどを含む臨床的に関連する任意の比較サンプルを指す。対照サンプルは、精製されたサンプル、キットで提供されるタンパク質及び/又は核酸であってよい。そうした対照サンプルは、テストサンプル中の検体の定量的測定を可能にするために、例えば希釈系列で希釈することができる。対照サンプルは、1つ以上の対象に由来するサンプルを含むことができる。対照サンプルは、早期の時点で、評価される対象から作製されたサンプルであってもよい。例えば、対照サンプルは、癌の発現前、疾患の早期段階、又は処置又は処置の一部分の投与の前に、評価される対象から取ったサンプルであってもよい。対照サンプルは、癌の動物モデルから、又は動物モデルに由来する組織又は細胞系からのサンプルであってもよい。一群の測定値からなる対照サンプルにおけるレベルを、例えば、平均値、中央値又は最頻値(modal value)を含む中心傾向の尺度などの適切な任意の統計的尺度をもとにして決定することができる。
【０１４６】
本明細書で用いる「〜を得ること(obtaining)」という用語は、製造する、購入する、或いは所有するようになることと理解される。
【０１４７】
本明細書で用いる「同一である(identical)」又は「同一性(identity)」という用語は、本明細書ではアミノ酸又は核酸の配列に関して使用され、比較配列の長さにわたって、既知の遺伝子又はタンパク質配列に対して、少なくとも30%の同一性、より好ましくは40%、50%、60%、70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、最も好ましくは95%、96%、97%、98%、99%又はそれ以上の同一性を有する任意の遺伝子又はタンパク質配列を指す。配列全体を通して高いレベルの同一性を有するタンパク質又は核酸配列は、相同性があるということができる。「相同性」タンパク質は、比較タンパク質の少なくとも1つの生物学的活性を有することもできる。一般に、タンパク質については、比較配列の長さは、少なくとも10個のアミノ酸、好ましくは10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、175、200、250又は少なくとも300個のアミノ酸若しくはそれ以上となる。核酸については、比較配列の長さは、一般に、少なくとも25、50、100、125、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、800又は少なくとも850個のヌクレオチド若しくはそれ以上となる。
【０１４８】
本明細書で用いる「検出すること(detecting)」、「検出(detection)」などは、アッセイを、サンプルにおける特定の検体の同定のために実施することと理解される。サンプルにおいて検出される検体の量又は活性は、存在しなくても、又、そのアッセイ若しくは方法の検出レベルより低くてもよい。
【０１４９】
「調節する(modulate)」又は「調節(modulation)」という用語は、あるレベルの上方制御(すなわち、活性化又は刺激)、下方制御(すなわち、阻害又は抑制)、又は、一緒か若しくは別個でのその2つを指す。「調節因子」は調節する化合物又は分子であり、例えばアゴニスト、アンタゴニスト、活性化因子、刺激因子、抑制因子又は阻害剤であってよい。
【０１５０】
「発現」という用語は、本明細書では、それよってDNAからポリペプチドが産生される過程を意味するために使用される。この過程は、mRNA中への遺伝子の転写及びポリペプチド中へのこのmRNAの翻訳を含む。用いられる文脈に応じて、「発現」は、RNA若しくはタンパク質又はその両方の産生を指すことができる。
【０１５１】
「遺伝子の発現のレベル」又は「遺伝子発現レベル」という用語は、mRNA並びにプレmRNA新生転写物、転写プロセシング中間体、成熟mRNA及び分解生成物のレベル、又は細胞中で遺伝子によってコードされたタンパク質のレベルを指す。
【０１５２】
本明細書で用いる「活性のレベル」は、定量的、半定量的又は定性的なアッセイによって決定されるようなタンパク質活性、一般に酵素活性の量と理解される。活性は一般に、容易に検出可能な生成物、例えば着色生成物、蛍光生成物又は放射性生成物を生成する基質を用いて、アッセイにおいて生成する生成物の量をモニターすることによって決定される。
【０１５３】
本明細書で用いる「対照」サンプル又は対象「と比較して変化している」(changed as compared to a control)とは、検出しようとする検体又は診断若しくは治療指標(例えば、マーカー)のレベルを、例えば培地中の細胞、1匹以上の実験室用テスト動物又は1人以上のヒト対象を含む正常な、未処置の又は対照のサンプル(1つ以上)からのサンプルとは統計的に異なるレベルで有することと理解される。テスト対照サンプルを選択しテストするための方法は、当業者の能力の範囲内である。検体は、細胞又は有機体(例えば、抗体、タンパク質)によって特徴的に発現若しくは産生される天然由来の物質、又はレポーターコンストラクト(例えば、β-ガラクトシダーゼ又はルシフェラーゼ)によって産生される物質であってよい。検出のために使用される方法に応じて、その変化の量及び測定値は変動する可能性がある。対照基準サンプルと比較して変化しているということは、疾患、例えば癌に伴う、又はその診断に伴う1つ以上の兆候又は症状の変化も含むことができる。統計的有意性、例えば肯定的な結果を構成する平均値からの標準偏差の数字の決定は当業者の能力の範囲内である。
【０１５４】
「高い(elevated)」又は「より低い(lower)」は、歴史的な正常対照サンプルをもとにした正常上限(「ULN」)又は正常下限(「LLN」)に対する、患者のマーカー値を指す。対象中に存在するマーカーのレベルはその疾患の結果ということであり、処置の結果ではないため、一般に、その疾患の発現前に患者から得られる対照サンプルは、入手できない可能性が高い。異なる研究室は異なる絶対的結果をもつ可能性があるので、値は、その研究室の正常値上限(ULN)に対して示される。
【０１５５】
マーカーの発現の「正常」レベルは、癌に罹患していない対象又は患者の細胞中のマーカーの発現のレベルである。一実施形態では、発現の「正常」レベルは、正常酸素圧条件下でのマーカーの発現のレベルを指す。
【０１５６】
マーカーの「過剰発現」又は「高レベルの発現」は、発現を評価するために用いられるアッセイの標準誤差より大きく、対照サンプル(例えば、疾患、すなわち癌に関連したマーカーをもたない健常者からのサンプル)中のマーカーの発現レベルの、好ましくは少なくとも1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、4、5、6、7、8、9又は10倍であるテストサンプルにおける発現レベルを指す。一実施形態では、マーカーの発現を、複数の対照サンプルにおけるマーカーの平均発現レベルと比較する。
【０１５７】
マーカーの「低レベルの発現」又は「過小発現」は、対照サンプル(例えば、疾患、すなわち癌に関連したマーカーをもたない健常者からのサンプル)のマーカーの発現レベルの少なくとも0.9、0.8、0.7、0.6、0.5、0.4、0.3、0.2又は0.1倍未満であるテストサンプルにおける発現レベルを指す。一実施形態では、マーカーの発現を、複数の対照サンプルにおけるマーカーの平均発現レベルと比較する。
【０１５８】
本明細書で用いる「結合すること(binding)」は、非特異的結合パートナーと比較して、少なくとも102以上、103以上、好ましくは104以上、好ましくは105以上、好ましくは106倍以上、特異的結合パートナーとの結合(例えば、抗原を、同族抗体を含むことが公知のサンプルと結合させること)に対して優先傾向を有することと理解される。
【０１５９】
本明細書で用いる「測定すること(determining)」は、あるヒト又はあるものの状態、例えば特定の状態、バイオマーカー、病態又は生理学的状態の存在、非存在、レベル又は度合いを確認するために、アッセイを実行する又は診断方法を用いることと理解される。
【０１６０】
本明細書で用いる「処方すること(prescribing)」は、対象への投与のために特定の1つ以上の薬剤を指示することと理解される。
【０１６１】
本明細書で用いる「応答する(respond)」又は「応答(response)」という用語は、治療剤での処置に対して肯定的応答を有することと理解され、ここで、肯定的応答は、疾患又は状態(例えば、腫瘍の縮小、腫瘍負荷の低下、転移の阻止又は減少、生活の質(「QOL」)の改善、無増悪期間(「TTP」)の遅延、全生存期間(「OS」)の増大等)の少なくとも1つの兆候又は症状の減少が見られること、又は疾患の増悪を減速又は停止させる(例えば、腫瘍の成長若しくは転移を止める、又は腫瘍成長若しくは転移の速度を低下させる)ことと理解される。応答は、生活の質の改善又は生存時間若しくは無増悪生存率の増大も含むことができる。
【０１６２】
「投与する(administer)」、「投与すること(administering)」又は「投与((administration))」という用語は、対象の系内、又は対象中若しくは対象上の特定の領域への医薬組成物又は薬剤の任意の送達方法を含むことができる。本発明の特定の実施形態では、Hsp90阻害剤は、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、鼻腔内、経口、経皮又は経粘膜で投与される。好ましい実施形態では、薬剤は静脈内で投与される。投与は、協同して作業している複数の人によって実施されてよい。薬剤の投与は、例えば、投与する薬剤を対象に処方する、且つ/又は、例えば経口送達、皮下送達、中心ラインを介した静脈内送達等のような自己送達によるか;又は訓練を受けた専門家による送達、例えば静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送達等のために、特定の薬剤を取り込むための取扱説明書を、直接に又はその他を介して、提供することを含む。
【０１６３】
本明細書で用いる「高濃度」という用語は、SDC-TRAPの結合部分の標的タンパク質への選択的結合のため、本発明の標的細胞中に蓄積するSDC-TRAPの濃度を指す。一実施形態では、その濃度は、非癌性肺細胞と比較して標的タンパク質、例えば肺癌細胞を過剰発現していない類似の細胞より高い。他の実施形態では、その濃度は、標的タンパク質を発現していない、又は過剰発現していない細胞と比較して、標的細胞において、より高い。例示的な実施形態では、その高濃度は、本発明のSDC-TRAP分子によって標的とされない細胞の1.5、2、3、4、5、10、15、20、50、100、1000倍以上である。
【０１６４】
「部分」という用語は一般に、分子の特徴的な化学的、生物学的及び/又は医薬的特性に関与する分子内の官能基、一連の官能基、及び/又は特定のグループの原子であってよい分子の一部分を指す。
【０１６５】
「結合部分」という用語は、治療又は生物学的過程の制御因子として働くことができる低分子量(例えば、約800、700、600、500、400、300、200又は100ダルトン未満等)の有機化合物を指す。結合部分は、タンパク質、核酸又は多糖などの生体高分子と結合することができ、生体高分子の活性又は機能を変えるエフェクターとして作用する分子を含む。結合部分は、細胞シグナリング分子として、分子生物学におけるツールとして、医薬における薬物として、農業における殺虫剤として、及び他の多くの役割において役目を果たす様々な生物学機能を有することができる。これらの化合物は、天然のもの(二次代謝産物など)であっても人工的なもの(抗ウイルス薬など)であってもよく;これらは、疾患に対して有益な効果をもつことができ(薬物など)、又、有害なもの(催奇形物質及び発癌物質など)である可能性もある。核酸、タンパク質及び多糖(デンプン又はセルロースなど)などの生体高分子は結合部分ではないが、それらの構成要素のモノマー(それぞれ、リボ-又はデオキシリボ-ヌクレオチド、アミノ酸及び単糖)はしばしば結合部分とみなされる。ジヌクレオチド、抗酸化性のグルタチオンなどのペプチド及びスクロースなどの二糖などの小さいオリゴマーも通常、結合部分とみなされる。
【０１６６】
本明細書で用いる「タンパク質相互作用性結合部分」又は「結合部分」は、所定の標的と相互作用する結合部分又はその一部分を指す。相互作用は、標的に対するある程度の特異性及び/又は親和性によって達成される。特異性と親和性はどちらも一般に望ましいものであるが、特定の場合には、より高い特異性はより低い親和性を相殺し、より高い親和性はより低い特異性を相殺する可能性がある。親和性及び特異性の要件は、これらに限定されないが、標的の絶対濃度、標的の相対濃度(例えば、癌細胞vs.正常細胞での)、効力及び毒性、投与経路及び/又は標的細胞中への拡散又は輸送を含む種々の因子によって変動することになる。標的は、目的の分子であっても且つ/又は目的の領域に局在する分子であってもよい。例えば、標的は、治療標的であっても、且つ/又は治療のために標的化される領域(例えば、正常細胞と比較して癌性細胞中に過剰発現されているタンパク質)に局在していもよい。1つの特定の例では、標的はHsp90などのシャペロニンタンパク質であってよく、その結合部分はHsp90結合部分(例えば、治療、細胞毒性又は画像化部分)であってよい。優先的には、その結合部分は、結合部分を含むコンジュゲートの、細胞、例えば標的タンパク質を含む細胞中への受動輸送を増進させる、それと適合する、又はそれを実質的に低下させないことになる。
【０１６７】
「エフェクター部分」という用語は、標的及び/又は標的近傍に対して影響を及ぼす分子又はその一部分を指す。種々の好ましい実施形態では、そのエフェクター部分は結合部分又はその一部分である。効果は、これらに限定されないが、治療効果、画像化効果及び/又は細胞毒性効果を含むことができる。分子又は細胞のレベルで、効果は、これらに限定されないが、標的の活性の促進又は阻害、標的の標識及び/又は細胞死を含むことができる。優先的には、そのエフェクター部分は、エフェクター部分を含むコンジュゲートの、標的を含む細胞中への受動輸送を増進させる、それと適合する、又はそれを実質的に低下させないことになる。異なるエフェクター部分を一緒に使用することができ、本発明による治療薬は、2つ以上のエフェクター部分(例えば、本発明による単一の治療剤中の2つ以上の異なる(又は同じ)エフェクター部分、異なるエフェクター部分を含む本発明による2つ以上の異なる治療薬)を含むことができる。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、そのエフェクター部分は、ペプチジル-プロリルイソメラーゼリガンド;ラパマイシン、シクロスポリンA;ステロイドホルモン受容体リガンド、抗分裂剤、アクチン結合剤、カンプトテシン、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、白金含有化合物、メトホルミン、HDAC阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤;ナイトロジェンマスタード;5-フルオロウラシル(5-FU)及びその誘導体又はその組合せからなる群から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、エフェクター部分は、FK506;ラパマイシン、シクロスポリンA、エストロゲン、プロゲスチン、テストステロン、タキサン、コルヒチン、コルセミド、ノカドゾール、ビンブラスチン、ビンクリスチン、サイトカラシン、ラトランクリン、ファロイジン、レナリドミド、ポマリドミド、SN-38、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、メトホルミン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、ベンダムスチン、メルファラン;5-フルオロウラシル(5-FU)、ベドチン及びDM1又はその組合せからなる群から選択される。
【０１７０】
「細胞内に捕捉されている小分子薬物コンジュゲート」又は「細胞内に捕捉されている結合部分薬物コンジュゲート」又は「SDC-TRAP」という用語は、互いに結合しているか又はあたかも互いに結合しているように作用する結合部分及びエフェクター部分を指す。結合部分とエフェクター部分は、直接か(例えば、同一分子上の2つの部分とみなされる結合部分及びエフェクター部分、又は両方の機能を有する単一部分)、又は中間体(例えば、リンカー)を介して、本質的に任意の化学的又は物理的力によって結合することができる。例えば、結合部分とエフェクター部分は、1つ以上の共有結合、イオン結合、水素結合、疎水性効果、双極子-双極子力、イオン-双極子力、双極子誘起双極子力、瞬時双極子誘起双極子力及び/又はその組合せによって結合させることができる。優先的には、SDC-TRAPを、標的を含む細胞中へ受動及び/又は能動輸送させることができることになる。さらに、本発明のSDC-TRAP分子は、結合部分とコンジュゲートした複数のエフェクター分子を含むことができる。
【０１７１】
結合部分、エフェクター部分及び/又はSDC-TRAPの関連で、本明細書で用いる「リンカー」又は「連結部分」という用語は、2つの他の部分(例えば、結合部分とエフェクター部分)を結合させる化学的部分を指す。リンカーは、結合部分及びエフェクター部分と共有結合することができる。リンカーは、切断可能なリンカー、例えば酵素的に切断可能なリンカーを含むことができる。リンカーは、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及び/又はエーテルリンカーを含むことができる。
【０１７２】
本明細書で用いる「リガンド」は、生体分子と複合体を形成することができる物質(例えば、結合部分)である。リガンド及び/又はリガンド-生体分子複合体の形成は、治療効果、細胞毒性効果及び/又は画像化効果などの生物学的又は化学的効果を有することができる。
【０１７３】
本明細書で用いる「プロドラッグ」は、不活性であるか又は十分に活性ではない(less than fully active)形態で投与され、続いて代謝過程を経て活性な薬理学的作用剤(すなわち、薬物)に変換される薬理学的物質である。プロドラッグを用いて、意図される薬物をいかに吸収、分配、代謝及び/又は排出させるかを改善することができる。プロドラッグを用いて、意図される薬物をいかに、その意図される標的でない細胞又はプロセスと選択的に相互作用させるかを改善する(例えば、意図される薬物、例えば化学治療薬物の悪影響又は望まない影響を低減させる)こともできる。
【０１７４】
「Hsp90リガンド又はそのプロドラッグ」という語句は、一般に、Hsp90と結合し、いくつかの場合、それを有効にする(effect)分子及びその不活性形態(すなわち、プロドラッグ)を指す。Hsp90リガンドは、Hsp90と直接相互作用するか、又は、例えばHsp90/CDC37複合体の生成を防止し、それによってHsp90の少なくとも1つのクライアントタンパク質の発現及び適切な折り畳みを阻害することによって、Hsp90の活性を低下させる治療剤と理解される「Hsp90阻害剤」であってよい。「Hsp90」は、約90キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質のファミリーの各メンバーを含む。例えば、ヒトにおいては、高度に保存されたHsp90ファミリーには、細胞質Hsp90α及びHsp90βアイソフォーム並びに小胞体中に見られるGRP94及び糸粒体基質に見られるHSP75/TRAP1が含まれる。本明細書で用いるようなHsp90阻害剤には、これらに限定されないが、ガネテスピブ、ゲルダナマイシン(タネスピマイシン)、例えばIPI-493、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン、例えば17-AAG(アルベスピマイシン)、KF-55823、ラディシコール、KF-58333、KF-58332、17-DMAG、IPI-504、BIIB-021、BIIB-028、PU-H64、PU-H71、PU-DZ8、PU-HZ151、SNX-2112、SNX-2321、SNX-5422、SNX-7081、SNX-8891、SNX-0723、SAR-567530、ABI-287、ABI-328、AT-13387、NSC-113497、PF-3823863、PF-4470296、EC-102、EC-154、ARQ-250-RP、BC-274、VER-50589、KW-2478、BHI-001、AUY-922、EMD-614684、EMD-683671、XL-888、VER-51047、KOS-2484、KOS-2539、CUDC-305、MPC-3100、CH-5164840、PU-DZ13、PU-HZ151、PU-DZ13、VER-82576、VER-82160、VER-82576、VER-82160、NXD-30001、NVP-HSP990、SST-0201CL1、SST-0115AA1、SST-0221AA1、SST-0223AA1、ノボビオシン(C末端Hsp90i、ハービンマイシン(herbinmycin)A、ラディシコール、CCT018059、PU-H71又はセラストロールが含まれる。
【０１７５】
「治療部分」という用語は、疾患の処置のため又は生命体の幸福(well-being)を向上させるために使用される、或いは、癒しの力を示す分子、化合物又はその断片(例えば、調合剤(pharmaceuticals)、薬物など)を指す。治療部分は、疾患、例えば癌に対するその特異的な作用のために使用される、天然又は合成由来の化学物質又はその断片であってよい。癌を処置するために用いる治療剤は化学治療剤と称することができる。本明細書で説明するように、治療部分は優先的には、小分子である。小分子治療薬の例には、800ダルトン、700ダルトン、600ダルトン、500ダルトン、400ダルトン又は300ダルトン未満ものが含まれる。
【０１７６】
「細胞毒性部分」という用語は、細胞に対して毒性若しくは有毒作用を有するか、又は細胞を死滅させる分子、化合物又はその断片を指す。化学治療及び放射線治療は細胞毒性治療の形態である。細胞を細胞毒性部分で処置すると、様々な結果をもたらす可能性があり、細胞を壊死に至らせる(undergo)、活発に成長又は分裂するのを停止させる、或いは制御された細胞死(すなわち、アポトーシス)の遺伝的プログラムを活性化させる可能性がある。細胞毒性部分の例には、これらに限定されないが、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ、KW-2189、BUMB2、DC1、CC-1065、アドゼレシン又はその断片が含まれる。
【０１７７】
「画像化部分」という用語は、臨床及び/又は研究目的のため細胞、組織及び/又は生命体(又はその一部若しくは機能)の画像を生み出す、又はそれらの測定を行うのに使用される技術及び/又はプロセスを容易にする分子、化合物又はその断片を指す。画像化部分は、例えば電磁気、核及び/又は機械(例えば、超音波のような音響)エネルギーでの放出及び/又は相互作用によってシグナルを発生することができる。画像化部分は、例えば、様々な放射線医学、核医学、内視鏡検査、サーモグラフィー、写真撮影法、分光法及び顕微鏡観察法において使用することができる。
【０１７８】
「医薬コンジュゲート」は、エフェクター部分と会合した結合部分(例えば、Hsp90標的部分)を含む非天然由来の分子を指す。これらの2つの成分は互いに直接か、又は連結基を介して共有結合していてもよい。
【０１７９】
「薬物」という用語は、任意の生物学的過程に影響を及ぼす任意の活性薬剤を指す。本出願のために考慮される薬物である活性薬剤は、薬理学的活性を示す薬剤である。薬物の例には、病態の防止、診断、緩和、処置又は治癒において使用される活性薬剤が含まれる。
【０１８０】
「薬理学的活性」は、表現型の変化、例えば細胞死、細胞増殖等をもたらすように、生物学的過程を調節又は変更する活性を意味する。
【０１８１】
「薬物動態学的特性」は、生命体又は宿主における活性薬剤の体内動態(disposition)を説明するパラメーターを意味する。
【０１８２】
「半減期」は、投与された薬物の2分の1が、生物学的過程、例えば代謝、排出等によって排除される時間を意味する。
【０１８３】
「効能」という用語は、その意図される目的のための特定の活性薬剤の有効性、すなわち、所与の活性薬剤が、その所望の薬理学的効果を引き起こす能力を指す。
【０１８４】
細胞内に捕捉されている結合部分-エフェクター部分の薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)  本発明は、SDC-TRAP並びにSDC-TRAP組成物、キット及びその使用方法を提供する。SDC-TRAPは、エフェクター部分(例えば、薬物などの薬剤又は画像化剤)にコンジュゲートされた結合部分(例えば、リガンドなどの結合部分)を含む。これら2つの部分は、リンカー、例えば共有結合した連結基によって結合させることができる。SDC-TRAPは、様々な治療、画像化、診断及び/又は研究用途において有用である。癌治療の1つの例において、SDC-TRAPは、治療剤又は細胞毒性剤などのエフェクター部分と会合したHsp90リガンド又は阻害剤などのHsp90-結合部分の医薬コンジュゲートであってよい。
【０１８５】
種々の実施形態において、SDC-TRAPを、結合部分(例えば、標的部分)とエフェクター部分が異なり、その結果医薬コンジュゲートを2つの異なる部分の結合によって生成したヘテロ二量体化合物とみなすことができるという点でさらに特徴付けることができる。機能に関して、SDC-TRAP分子は標的機能性及びエフェクター機能性(例えば、治療、画像化、診断)を有する。これらの機能は、異なっていてよい(又は、場合によって同じでよい)対応する化学的部分によって提供される。SDC-TRAPは、1つ以上の任意のエフェクター部分にコンジュゲートされた1つ以上の任意の結合部分を含むことができる。いくつかの実施形態では、組成物又は方法は、1つ以上の異なるタイプのSDC-TRAPにおいて具現化される2つ以上の結合部分及び/又は2つ以上のエフェクター部分の組合せ(例えば、併用治療及び/又は複数標的治療)を含むことができる。
【０１８６】
種々の実施形態において、SDC-TRAPは、目的の標的細胞中へ受動的に拡散する且つ/又は能動的に輸送されるその能力によってさらに特徴付けられる。SDC-TRAPの拡散及び/又は輸送特性は、少なくとも部分的に、SDC-TRAPのイオン性、極性及び/又は疎水性の特性から誘導することができる。好ましい実施形態では、SDC-TRAPは、主に受動拡散によって細胞に進入する。SDC-TRAPの拡散及び/又は輸送特性は、少なくとも部分的に、SDC-TRAPの分子量、結合部分、エフェクター部分及び/又は結合部分とエフェクター部分の間の重量の類似性から誘導することができる。SDC-TRAPは、例えば抗体-薬物コンジュゲート(「ADC」)と比較して小さいことが望ましい。例えば、SDC-TRAPの分子量は、約1600、1500、1400、1300、1200、1100、1000、900、800、700、600、500又は400ダルトン未満であってよい。結合部分及びエフェクター部分はそれぞれ、約1000、900、800、700、600、500、400、300又は200ダルトン未満であってよい。結合部分とエフェクター部分はおおよそ等しいサイズであってよい(例えば、400、350、300、250、200、150、100又は50ダルトン未満の重量差)。
【０１８７】
例えばSDC-TRAPは、結合部分とその標的の会合によって長期間、所望の標的に局在することができるので、SDC-TRAPによるエフェクター分子の送達は、同じエフェクター部分を含む非標的化薬物を投与することと比較して、より大きい効力をもたらすことができる。そうした局在は、エフェクター部分が、標的細胞及び/又は組織において、長期間にわたって活性である且つ/又は放出されるようにすることができる。この共鳴時間は、リンカー部分の入念な設計によって選択することができる。対照的に、インビボでの薬物自体の投与は、細胞内で「アンカー」が欠如しているため、所与の標的細胞及び/又は組織において、より短い共鳴時間をもつ傾向がより高い可能性がある(薬物が細胞中を横断したとしても)。
【０１８８】
一部、それらが標的部分を含んでおりそのサイズが比較的小さいので、SDC-TRAPは、標的細胞によって効率的に取り込まれる、又は内在化され得る。逆に、その分子の抗体部分について、限定された抗原発現及び比較的非能率的な内在化機序に対処しなければならないADCについては、取り込み又は内在化は比較的非能率的である。Hsp90は、SDC-TRAPと従来のADCとの差の良好な例を提供する。比較として、患者の腫瘍での放射性標識モノクローナル抗体の局在化率は低く、注入用量/g腫瘍の0.003〜0.08%のオーダーである。対照的に、マウス腫瘍異種移植片におけるSDC-TRAPについて、ずっと高い蓄積率(15〜20%注入用量/g腫瘍)が測定されている。
【０１８９】
本発明によるSDC-TRAP医薬コンジュゲートは、標的化薬物における現行技術を凌駕する著しい進歩を示すことができる。SDC-TRAPは、多くの治療、画像化及び診断応用分野において幅広い用途を有している。上記で論じたように、SDC-TRAPは有利なことにADCと比べて小さく、これは、固形腫瘍のより良い浸透、及び正常組織からのより迅速なクリアランス(例えば、低い毒性)を可能にする。SDC-TRAPの設計(例えば、構造-特性関係)は、当業者の理解の範囲内の方法及び論理的根拠を用いて確立することができ、標的化治療のためのコンパニオン画像化診断薬も、関係するより簡単なケミストリーを考慮すれば、容易に提供することができる。
【０１９０】
本発明のSDC-TRAPは、その中で標的タンパク質が過剰発現する標的細胞へのSDC-TRAPの選択的標的化によって特徴付けられる。これは、非標的細胞に比べて、標的細胞中でのSDC-TRAP分子の高い細胞内濃度をもたらす。同様に、本発明のSDC-TRAPは、非標的細胞中でのSDC-TRAPの低い濃度によって特徴付けられる。
【０１９１】
1つの例示的な実施形態は、キレーター(すなわち、そのコンジュゲートが、コンジュゲートによって標的化された細胞/組織のための画像化剤として機能できる、In又はGdなどの金属のためのエフェクター部分)に連結されたHsp90結合部分のコンジュゲートを含む。もう一つ、例示的な実施形態は、化学治療剤(すなわち、エフェクター部分、例えばSN-38)に連結されたHsp90結合部分のコンジュゲートを含む。或いは、放射性標識ハロゲン(例えば、ヨウ素同位体など)を担持するHsp90標的部分がそのコンジュゲートによって標的化された細胞/組織を画像化するように働くことができ、そのエフェクター部分が標的細胞/組織を処置する薬物となることができる例示的なSDC-TRAPが考えられる。したがって、処置の進行は、処置を受けている組織を画像化し、標識付きコンジュゲートの有無についてその画像を精査することによって判定することができる。そうした実施形態は、基本的に任意の癌、又は他の化学治療標的に容易に適合させることができる。特定の細胞又は組織を標的化するために使用される分子標的(例えば、結合部分と相互作用する)は、標的細胞又は組織中におけるそれらの存在及び/又は標的細胞又は組織中のそれらの相対存在量(例えば、疾患関連細胞対正常細胞)をもとにして選択することができる。
【０１９２】
本発明のSDC-TRAP分子は新規な部類の薬物を表す。SDC-TRAの1つの具体的な利点は、細胞中での結合部分の分子標的の相対的過剰発現又は存在のため、エフェクター部分(例えば、化学治療薬物)を標的細胞中へ選択的に送達するように設計できるという点である。結合部分が分子標的と結合した後、エフェクター部分を細胞に対して作用するようにその後で利用することができる(例えば、結合部分とエフェクター部分を結合するリンカー部分の切断によって)。したがって、SDC-TRAPは、例えばHPMAコポリマー-Hsp90iコンジュゲート、Hsp90iプロドラッグ、ナノ粒子-Hsp90iコンジュゲート又はミセル手法を用いて、Hsp90阻害剤を細胞へ送達する、当業界で現在用いられているストラテジーと異なる機序を使用する。
【０１９３】
SDC-TRAPは式:
結合部分-L-E
と記述することもできる。
【０１９４】
ここで、「結合部分」はタンパク質相互作用性結合部分であり;Lはコンジュゲート又は連結部分(例えば、結合又は連結基)であり;Eはエフェクター部分である。これらの要素は、以下の追加的な例示に関連して論じられる。しかし、各要素の特徴は別個に論じるが、SDC-TRAPの設計及び選択は、各要素の特徴の相互作用及び/又は蓄積効果(例えば、拡散、結合及び効果)を関与させることができる。
【０１９５】
本発明のSDC-TRAP分子が標的細胞に進入すると、エフェクター分子がSDC-TRAPから放出される。一実施形態では、このエフェクター分子は、それがSDC-TRAPから放出されるまで活性をもたない。したがって、SDC-TRAP分子が標的細胞に進入すると、遊離SDC-TRAP分子と結合SDC-TRAP分子との間に平衡が存在する。一実施形態では、SDC-TRAPが標的タンパク質と会合していない場合に、エフェクター部分がSDC-TRAPから放出されるにすぎない。例えば、SDC-TRAP分子が結合していない場合、細胞内酵素はリンカー領域にアクセスし、それによってエフェクター部分を遊離させることができる。或いは、例えば、結合部分とエフェクター部分を結合させる結合又はリンカーの加水分解によって、遊離SDC-TRAP分子はエフェクター分子を放出することができる。
【０１９６】
したがって、エフェクター分子放出の速度及び放出されるエフェクター分子の量は、異なる親和性で標的タンパク質と結合する結合部分を用いて制御することができる。例えば、より低い親和性で標的タンパク質と結合する結合部分は遊離しており、より高い濃度の非結合細胞内SDC-TRAPをもたらし、それによってより高い濃度の遊離エフェクター分子をもたらすことになる。したがって、少なくとも1つの実施形態において、不可逆的に結合している結合部分は、本発明の特定の態様、例えば、エフェクター分子放出が遊離細胞内SDC-TRAP分子にもとづいているような実施形態には適合しない。
【０１９７】
一実施形態では、例えば結合部分又はエフェクター分子単独と比較した場合、SDC-TRAPは好都合な安全性プロファイルを有している。高い安全性プロファイルの1つの理由は、標的細胞中に進入していないSDC-TRAP分子の急速なクリアランスである。
【０１９８】
いくつかの例示的なSDC-TRAP分子を例で示す。具体的には、いくつかのHsp90特異性SDC-TRAP分子を説明し、SDC-TRAP分子の効能を実証するために用いる。
【０１９９】
結合部分
結合部分の主な役割は、標的細胞又は組織の中又はその上の分子標的と結合することによって、SDC-TRAPが、そのペイロード(エフェクター部分)をその標的に確実に送達するようにすることである。この態様では、標的に対して結合部分も効果を有する必要はないが(例えば、Hsp90標的部分の場合、Hsp90iが行う、すなわち薬理学的活性を示すか又はその機能を妨害する、公知である方法でHsp90を阻害する)、いくつかの実施形態では、結合部分は標的に対してまさに影響を及ぼす。したがって、種々の実施形態において、SDC-TRAPの活性は、標的細胞を標的とする医薬コンジュゲートによってより促進されている、標的細胞に対する薬理学的効果を発揮するエフェクター部分のみに起因している。他の実施形態では、SDC-TRAPの活性は部分的に結合部分に起因している、すなわち、結合部分は標的化を超える効果を有することができる。
【０２００】
結合部分の分子標的は、その複合体又は構造体がリポタンパク質、脂質二重層などを含むことができる複数の生物学的分子、例えば脂質の複合体又は構造体の一部であってもなくてもよい。しかし、多くの実施形態では、それに結合部分が結合する分子標的は遊離している(例えば、細胞質球状タンパク質、及び/又は巨大分子集合体又は凝集の一部でない)。本発明は、高い生理学的活性の部位における選択的に高い分子標的の存在を利用することができる(例えば、腫瘍学的過程におけるHsp90)。例えば、薬物標的が細胞内薬物標的である場合、対応する分子標的(例えば、Hsp90)は細胞中に存在していてよい。同様に、薬物標的が細胞外薬物標的である場合、対応する分子標的(例えば、Hsp90)は、標的細胞又は組織の細胞外か、標的細胞又は組織の細胞外細胞膜に近接しているか又はそれと会合していてよい。
【０２０１】
種々の実施形態において、結合部分は標的細胞又は組織に影響を及ぼすことができる(例えば、Hsp90を実際に阻害するHsp90標的部分、例えばHsp90iの場合)。そうした実施形態では、結合部分の薬理学的活性は、エフェクター部分の薬理学的活性に、寄与する、それを補足する又は増大させる。そうした実施形態は、併用治療と標的化の両方の利益を具現化する単一のSDC-TRAPの投与によって行うことができる治療を提供することによって、併用治療(例えば、Hsp90iとガネテスピブ又はクリゾチニブなどの第2の薬物との癌の併用治療)の利点を凌駕する。そうしたSDC-TRAPの他の例には、Hsp90i(ガネテスピブなど)と、第2の癌用薬物、例えばドセタキセル又はパクリタキセル(例えば、NSCLCにおける);BEZ235(例えば、黒色腫、前立腺癌及び/又はNSCLCにおける);テムシロリムス(例えば、腎細胞癌腫(RCC)、結腸癌、乳癌及び/又はNSCLC);PLX4032(例えば、黒色腫における);シスプラチン(例えば、結腸癌、乳癌);AZD8055(例えば、NSCLCにおける);並びにクリゾチニブ(例えば、ALK+ NSCLC)のコンジュゲートが含まれる。
【０２０２】
ある範囲の薬学的活性を、結合部分及びエフェクター部分の思慮深い選択によって達成することができる。例えば、固形腫瘍、例えば結腸癌を処置するために、カペシタビン又はゲムシタビンなどの代謝拮抗物質の高い連続した用量は、他の薬物との併用が必要とされる傾向がある。例えばHER2分解アッセイで判定して、Hsp90に対して低い結合親和性又は阻害活性を有するHsp90標的部分をもつコンジュゲートを、このニーズに適合するように設計することができる。そうしたコンジュゲートは、5-FUなどの強くて効能のある代謝拮抗物質であるエフェクター部分を含んで、比較的頻繁に投薬することができる高用量のコンジュゲートを提供することができる。そうしたアプローチは、高用量の代謝拮抗物質断片を腫瘍に提供する目的を達成するだけでなく、本発明のSDC-TRAPの血漿安定性、及び代謝拮抗物質を所望細胞又は組織へ送達するHsp90標的部分の能力のため、薬物を投与することによる毒性も自ずと低下させる。
【０２０３】
SCLC又は結腸直腸癌などの固形腫瘍をトポテカン又はイリノテカンなどの薬物で処置しようとする実施形態では、低用量の薬物を投薬するだけでよい。これらの薬物の非常に高い固有の活性のため、SDC-TRAPは、標的組織においてそうした薬物が低用量で提供されるように設計すべきである。このシナリオにおいて、例えばHsp90に対して高い結合親和性又は阻害活性(例えば、HER2分解アッセイによって判定して)を有するHsp90標的部分は、非常に高いレベルで組織中の薬物の存在を十分に維持し、低い用量のため、十分な薬物を到達させ、所望の標的組織によって保持されるように確実にすることができる。
【０２０４】
結合部分の分子標的がHsp90である種々の例示的な実施形態において、結合部分はHsp90標的部分、例えばHsp90と結合するトリアゾール/レゾルシノールベースの化合物、又はHsp90と結合するレゾルシノールアミドベースの化合物、例えばガネテスピブ、AUY-922若しくはAT-13387であってよい。他の実施形態では、その結合部分は、有利には、式(I):
【０２０５】
【化９】
2020011970.tif 000015
のHsp90結合化合物であってよい。ここで、
R1はアルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2はアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、R2が6員アリール又はヘテロアリールである場合、R2は、それを介してリンカーLが結合しているトリアゾール環上の結合点に対して3位及び4位で置換されており;R3はSH、OH、-CONHR4、アリール又はヘテロアリールであってよく、R3が6員アリール又はヘテロアリールである場合、R3は3位又は4位で置換されている。
【０２０６】
他の実施形態では、結合部分は、有利には、式(II):
【０２０７】
【化１０】
2020011970.tif 000016
のHsp90結合化合物であってよい。ここで、
R1はアルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド、スルホンアミドであってよく;R2は任意選択で置換されたアルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そうした化合物の例には、5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-(2-モルホリノエチル)-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド及び5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミドが含まれる。
【０２０８】
他の実施形態では、結合部分は、有利には、式(III):
【０２０９】
【化１１】
2020011970.tif 000017
のHsp90結合化合物であってよい。ここで、
X、Y及びZは独立にCH、N、O又はS(適切な置換を有し、対応する原子の原子価及び環の芳香族性を満足している)であってよく;R1はアルキル、アリール、ハライド、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2は置換アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく、リンカーLは直接に、又はこれらの環上の延ばされた置換部と結合されており;R3は、それらにエフェクター部分が結合されていてよいSH、OH、NR4R5及び-CONHR6であってよく;R4及びR5は独立にH、アルキル、アリール又はヘテロアリールであってよく;R6は、それにエフェクター部分が結合されていてよい最少で1つの官能基を有するアルキル、アリール又はヘテロアリールであってよい。そうした化合物の例には、AUY-922:
【０２１０】
【化１２】
2020011970.tif 000018
が含まれる。
【０２１１】
他の実施形態では、その結合部分は、有利には、式(IV):
【０２１２】
【化１３】
2020011970.tif 000019
のHsp90結合化合物であってよい。ここで、
R1はアルキル、アリール、ハロ、カルボキサミド又はスルホンアミドであってよく;R2及びR3は独立に、ヒドロキシ、ハロゲン、C1〜C2アルコキシ、アミノ、モノ-及びジ-C1〜C2アルキルアミノの1つ以上で任意選択で置換されたC1〜C5ヒドロカルビル基;5〜12員アリール又はヘテロアリール基である;或いは、R2とR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、そのうちの最大で5つの環員がO、N及びSから選択される4〜8員単環式複素環式基を形成している。そうした化合物の例には、AT-13387:
【０２１３】
【化１４】
2020011970.tif 000020
が含まれる。
【０２１４】
特定の実施形態では、医薬コンジュゲートの生物学的利用能又は送達を増進させるために、その結合部分は、Hsp90結合化合物のプロドラッグであってよい。図1は、コンジュゲートの物理的、薬物動態学的又は薬力学的特性を増進させるために、例示したHsp90標的部分を、1つ以上の位置においていかに適切に修飾することができるかを示す。
【０２１５】
適切なHsp90標的部分の具体的な例には、
【０２１６】
【化１５】
2020011970.tif 000021
2020011970.tif 000022
2020011970.tif 000023
2020011970.tif 000024
2020011970.tif 000025
が含まれる。他のHsp90標的部分の選択は、当業者の理解の範囲内であろう。同様に、他の分子標的及び/又は他の用途に適した結合部分の選択は、当業者の能力の範囲内であろう。
【０２１７】
さらに、Hsp90標的部分を、SDC-TRAP分子を炎症の処置のために構築するのに用いることができる。例えば、米国特許出願第2010/0280032号(これを全体として参照により本明細書に組み込む)の表5、6及び7に示されている化合物、或いはその中の任意の式の化合物又は互変異性体、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、包接化合物、水和物、多形体若しくはプロドラッグを含む結合部分は、Hsp90の活性を阻害し、それによって、Hsp90クライアントタンパク質の分解を引き起こさせる。これらの化合物のどれも、エフェクター分子とカップリングしてSDC-TRAPを形成することができる。グルココルチコイド受容体はHsp90のクライアントタンパク質であり、コルチゾールなどのグルココルチコイドリガンドと結合できる配座にある場合、それはHsp90と結合する。グルココルチコイドがGRと結合すると、受容体はHsp90と引き離され、そこで遺伝子発現を調節する細胞核へ転座して、炎症誘発性サイトカイン産生などの炎症応答を減少させる。したがって、グルココルチコイドを、免疫抑制を必要とする患者並びに炎症性及び自己免疫性障害を有する患者に与えることができる。残念なことに、グルココルチコイドが炎症を軽減させるという点で有効であるが、これらは、骨粗しょう症、筋肉疲労、高血圧症、インスリン耐性、体幹の肥満及び脂肪再分布並びに創傷修復の阻害を含む多くの重度の副作用を有する。Hsp90の阻害はGR活性の変化を引き起こし、これは、グルココルチコイドに見られるのと同様の炎症応答の減少をもたらす。しかし、炎症を減少させるための機序が、グルココルチコイドのそれとは異なるので、グルココルチコイド処置の副作用の一部又は全部が減少するか又は排除されることが期待される。
【０２１８】
エフェクター部分
エフェクター部分は、結合部分とコンジュゲートし、そのようにコンジュゲートした状態で、結合部分の分子標的へ送達され得る任意の治療剤又は画像化剤であってよい。いくつかの場合、エフェクター分子は、コンジュゲートのための連結部分を必要とする(例えば、結合部分へ直接コンジュゲートすることができない)可能性がある。同様に、いくつかの場合、SDC-TRAPが標的を依然として有効とすることができる限り、エフェクター分子は、結合部分及び/又はSDC-TRAPが標的に到達する能力を妨げる又は低下させることができる。しかし、好ましい実施形態では、エフェクター部分は容易にコンジュゲート可能であり、標的への送達及び標的の有効化に利益をもたらすことができる。
【０２１９】
種々の実施形態において、SDC-TRAPは、エフェクター部分によって、単純な受動拡散とは別の方法の細胞浸透をもたらすことができる。その一例は、エフェクター部分として、抗葉酸剤又はその断片(例えば、テモゾラミド、ミトゾラミド、ナイトロジェンマスタード、エストラムスチン又はクロロメチン)を含むSDC-TRAPである。この場合、結合部分(例えば、Hsp90阻害剤)とペメトレキセド(又はその葉酸認識(folate-recognizing)断片)のコンジュゲートに、受動拡散よりむしろ、葉酸受容体媒介エンドサイトーシスを施すことができる。標的細胞中に入ったら、SDC-TRAPは、その結合部分(例えば、Hsp90阻害剤)を介して分子標的(例えば、Hsp90タンパク質)と結合することができる。
【０２２０】
以下で、ずっと詳細に説明するように、エフェクター部分は、結合部分がその標的と結合する能力に実質的に悪影響を及ぼすことなく改変され得る、且つ/又は結合部分との共有結合に関与できる領域を含むことができる。エフェクター部分は、結合部分とコンジュゲートしている間、活性を本質的に保持する医薬分子又はその誘導体であってよい。そうでない場合に良好で望ましい活性をもつ薬物が、従来通り投与するとチャレンジングなものであると分かることがあり(例えば、低い生物学的利用能、又はその標的に到達する前でのインビボでの望ましくない副作用に起因する)、そうした薬物を、本発明のSDC-TRAにおけるエフェクター部分として使用するために「再生利用する(reclaim)」ことができることを理解されよう。
【０２２１】
エフェクター部分の例には:ペプチジル-プロリルイソメラーゼリガンド、例えばFK506;ラパマイシン、シクロスポリンAなど;ステロイドホルモン受容体リガンド、例えば天然由来のステロイドホルモン、例えばエストロゲン、プロゲスチン、テストステロンなど、並びにその合成誘導体及び模倣剤;細胞骨格タンパク質と結合する結合部分、例えば抗分裂剤、例えばタキサン、コルヒチン、コルセミド、ノカドゾール、ビンブラスチン及びビンクリスチン、アクチン結合剤、例えばサイトカラシン、ラトランクリン、ファロイジンなど;レナリドミド、ポマリドミド、SN-38
【０２２２】
【化１６】
2020011970.tif 000026
を含むカンプトテシン、トポテカン、コンブレタスタチン、カペシタビン、ゲムシタビン、ビンカアルカロイド、白金含有化合物、メトホルミン、HDAC阻害剤(例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA))、チミジル酸シンターゼ阻害剤、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド及びラルチトレキセド;ナイトロジェンマスタード、例えばベンダムスチン及びメルファラン;5-フルオロウラシル(5-FU)及びその誘導体;並びにADC薬物において使用される薬剤、例えばベドチン及びDM1が含まれる。
【０２２３】
エフェクター部分は、コンビナトリアルな手段よって生成された化合物のライブラリー、すなわち化合物多様性コンビナトリアルライブラリーを含む天然由来又は合成分子のライブラリーから得ることができる。そうしたライブラリーから得られた場合、使用されるエフェクター部分は、活性のための適切なスクリーニングアッセイでいくつかの望ましい活性を実証することになる。他の実施形態では、その医薬コンジュゲートが2つ以上のエフェクター部分を含み、医薬品化学者により柔軟性もたらすことができると考えられる。結合部分(例えば、Hsp90標的部分)と連結されるエフェクター部分の数は、一般に、結合部分(例えば、Hsp90標的部分)及び/又はエフェクター部分との連結に利用できる任意の連結部分の部位の数;立体的な考慮、例えば、実際に結合部分(例えば、Hsp90標的部分)と連結できるエフェクター部分の数;及び医薬コンジュゲートが分子標的(例えば、Hsp90タンパク質)と結合する能力が保たれるということ、によってのみ限定され。2つのエフェクター部分の医薬コンジュゲートの一例は図2に見ることができる。
【０２２４】
エフェクター部分を誘導できる具体的な薬物には:精神薬理学的薬剤、例えば中枢神経抑制剤、例えば全身麻酔剤(バルビツレート、ベンゾジアゼピン、ステロイド、シクロヘキサノン誘導体及び種々雑多な薬剤)、催眠鎮静剤(ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ピペリジンジオン及びトリオン、キナゾリン誘導体、カルバメート、アルデヒド及び誘導体、アミド、非環式ウレイド、ベンザゼピン及び関連薬物、フェノチアジン等)、中枢随意筋緊張改変薬 (抗けいれん剤、例えばヒダントイン、バルビツレート、オキサゾリジンジオン、スクシンイミド、アシルウレイド、グルタルイミド、ベンゾジアゼピン、第二及び第三アルコール、ジベンザゼピン誘導体、バルプロ酸及び誘導体、GABA類似体等)、鎮痛剤(モルヒネ及び誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体、フェニルピペリジン、2,6-メタン-3-ベンズアゾカイン誘導体、ジフェニルプロピルアミン及びアイソスター、サリシレート、p-アミノフェノール誘導体、5-ピラゾロン誘導体、アリール酢酸誘導体、フェナメート及びアイソスター等)及び制吐剤(抗コリン作用薬、抗ヒスタミン剤、抗ドーパミン作用薬等);中枢神経系刺激剤、例えば中枢神経興奮剤(呼吸興奮剤、けいれん刺激剤、精神運動興奮剤)、麻薬アンタゴニスト(モルヒネ誘導体、オリパビン誘導体、2,6-メタン-3-ベンゾキサシン誘導体、モルフィナン誘導体)向知性剤;精神薬理学的/向精神剤、例えば抗不安鎮静剤(ベンゾジアゼピン、プロパンジオールカルバメート)、抗精神病剤(フェノチアジン誘導体、チオキサンチン誘導体、他の三環式化合物、ブチロフェノン誘導体及びアイソスター、ジフェニルブチルアミン誘導体、置換ベンズアミド、アリールピペラジン誘導体、インドール誘導体等)、抗うつ剤(三環式化合物、MAO阻害剤等);
呼吸管用薬物、例えば中枢性鎮咳剤(アヘンアルカロイド及びそれらの誘導体);免疫抑制剤;薬力学的薬剤、例えば末梢神経系薬物、例えば局部麻酔剤(エステル誘導体、アミド誘導体);シナプス又は神経効果器コンジュゲート部位で作用する薬物、例えばコリン作動剤、抗コリン剤、神経筋遮断剤、アドレナリン作動剤、抗アドレナリン作動剤;平滑筋活性薬物、例えば鎮痙剤(抗コリン作用剤、筋向性鎮痙剤)、血管拡張剤、平滑筋刺激剤;ヒスタミン及び抗ヒスタミン剤、例えばヒスタミン及びその誘導体(ベタゾール)、抗ヒスタミン剤(H1-アンタゴニスト、H2-アンタゴニスト)、ヒスタミン代謝薬物;心臓脈管薬、例えば強心剤(植物抽出物、ブテノライド、ペンタジエノリド、エリスロフレウム種からのアルカロイド、イオノフォア、-アドレナリン受容体刺激剤等)、不整脈治療薬、降圧剤、抗高脂血剤(クロフィブリン酸誘導体、ニコチン酸誘導体、ホルモン及び類似体、抗生物質、サリチル酸及び誘導体)、抗静脈瘤性薬物、止血剤;化学治療剤、例えば抗感染症剤、例えば殺外部寄生生物剤(塩素化炭化水素、ピレチン(pyrethin)、硫化化合物)、駆虫剤、抗原虫剤、抗マラリア剤、抗アメーバ剤、抗リーシュマニア薬、抗トリコモナス剤、抗トリパノソーマ剤、スルホンアミド、抗抗酸菌薬、抗ウイルス性化学治療薬等、及び細胞増殖抑制剤、すなわち抗悪性腫瘍剤又は細胞毒性薬、例えばアルキル化剤、例えばメクロレタミン塩酸塩(ナイトロジェンマスタード、Mustargen、HN2)、シクロホスファミド(シトバン(Cytovan)、エンドキサナ)、イホスファミド(IFEX)、クロラムブシル(Leukeran)、メルファラン(フェニルアラニンマスタード、L-サルコリシン、Alkeran、L-PAM)、ブスルファン(Myleran)、チオテパ(トリエチレンチオホスホルアミド)、カルムスチン(BiCNU、BCNU)、ロムスチン(CeeNU、CCNU)、ストレプトゾシン(Zanosar)など;植物性アルカロイド、例えばビンクリスチン(Oncovin)、ビンブラスチン(Velban、Velbe)、パクリタキセル(Taxol)など;代謝拮抗物質、例えばメトトレキサート(MTX)、メルカプトプリン(Purinethol、6-MP)、チオグアニン(6-TG)、フルオロウラシル(5-FU)、シタラビン(Cytosar-U、Ara-C)、アザシチジン(Mylosar、5-AZA)など;抗生物質、例えばダクチノマイシン(アクチノマイシンD、Cosmegen)、ドキソルビシン(Adriamycin)、ダウノルビシン(デュアノマイシン(duanomycin)、Cerubidine)、イダルビシン(Idamycin)、ブレオマイシン(Blenoxane)、ピカマイシン(ミトラマイシン、Mithracin)、マイトマイシン(Mutamycin)など並びに他の抗細胞増殖剤、例えばヒドロキシウレア(Hydrea)、プロカルバジン(Mutalane)、ダカルバジン(DTIC-Dome)、シスプラチン(Platinol)カルボプラチン(Paraplatin)、アスパラギナーゼ(Elspar)エトポシド(VePesid、VP-16-213)、アムサクリン(AMSA、m-AMSA)、ミトタン(Lysodren)、ミトキサントロン(ノバトロン)など;
抗炎症剤;抗生物質、例えば:アミノグリコシド、例えばアミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、フォーチミシン、ゲンタマイシン、イセパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン;アンフェニコール、例えばアジダムフェニコール、クロラムフェニコール、フロルフェニコール及びテイマフェニコール;アンサマイシン、例えばリファミド、リファンピン、リファマイシン、リファペンチン、リファキシミン;β-ラクタム、例えばカルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサフェム(oxaphem)、ペニシリン;リンコサミド、例えばクリナマイシン(clinamycin)、リンコマイシン;マクロライド、例えばクラリスロマイシン、ダースロマイシン、エリスロマイシン等;ポリペプチド、例えばアンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン等;テトラサイクリン、例えばアピサイクリン、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン等;合成抗菌剤、例えば2,4-ジアミノピリミジン、ニトロフラン、キノロン及びその類似体、スルホンアミド、スルホン;
抗真菌剤、例えば:ポリエン、例えばアンフォテリシンB、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、ファンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシン;合成抗真菌剤、例えばアリルアミン、例えばブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン;イミダゾール、例えばビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール等、チオカルバメート、例えばトルシクラート、トリアゾール、例えばフルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾール;
駆虫剤、例えば:アレコリン、アスピジン、アスピジノール、ジクロロフェン、エンベリン、コシン、ナフタレン、ニクロサミド、ペレチエリン、キナクリン、アラントラクトン、アモカルジン、アモスカネート、アスカリドール、ベフェニウム、ビトスカネート、四塩化炭素、カルバクロール、シクロベンダゾール、ジエチルカルバマジン等;
抗マラリア剤、例えば:アセダプソン、アモジアキン、アルテテル、アルテメテル、アルテミシニン、アルテスナート、アトバクオン、ベベリン、ベルベリン、チラタ、クロルグアニド、クロロキン、クロルプロガウニル、キナ、シンコニジン、シンコニン、シクログアニル、ゲンチオピクリン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン塩酸塩、3-メチルアルサセチン、パマキン、プラスモシド、プリマキン、ピリメタミン、キナクリン、キニジン、キニーネ、キノシド、キノリン、ひ酸水素二ナトリウム;並びに
抗原虫剤、例えば:アクラニル、チニダゾール、イプロニダゾール、エチルスチバミン、ペンタミジン、アセタルゾン、アミニトロゾール、アニソマイシン、ニフラテル、チニダゾール、ベンジダゾール、スラミンなどが含まれる。
【０２２５】
コンジュゲート及び連結部分
本発明の結合部分及びエフェクター部分は、例えばリンカー又は連結部分Lによってコンジュゲートすることができ、Lは結合であっても連結基であってもよい。例えば、種々の実施形態において、結合部分及びエフェクター部分は、直接結合しているか、又は単一分子の一部である。或いは、連結部分は、結合部分とエフェクター部分の間の共有結合を提供することができる。直接結合と同じように、連結部分は、結合部分とエフェクター部分の間又はSDC-TRAPとその分子標的の間の所望の構造関係を達成することができる。連結部分は、例えば結合部分の標的化及びエフェクター部分の生物学的活性に関して、不活性であってよい。
【０２２６】
適切な連結部分は、本明細書で説明する親和性、特異性及び/又は選択性アッセイを用いて特定することができる。連結部分を、サイズをもとにして選択して、例えば上述したようなサイズの特徴を有するSDC-TRAPを提供することができる。種々の実施形態において、連結部分は、公知の化学的リンカーから選択又は誘導することができる。連結部分は、薬物又はリガンド部分と共有結合できる反応性官能基で片側が終端となっているスペーサー基を含むことができる。目的のスペーサー基には、脂肪族及び不飽和炭化水素鎖、酸素(ポリエチレングリコールなどのエーテル)又は窒素(ポリアミン)などのヘテロ原子を含むスペーサー、ペプチド、炭水化物、ヘテロ原子を含んでもよい環状系若しくは非環状系が含まれる。スペーサー基は、金属イオンの存在が2つ以上のリガンドと配位して複合体を形成するような金属と結合するリガンドも含むことができる。特定のスペーサー要素には:1,4-ジアミノヘキサン、キシリレンジアミン、テレフタル酸、3,6-ジオキサオクタン二酸、エチレンジアミン-N,N-二酢酸、1,1'-エチレンビス(5-オキソ-3-ピロリジンカルボン酸)、4,4'-エチレンジピペリジンが含まれる。可能性のある反応性官能基には、求核性官能基(アミン、アルコール、チオール、ヒドラジド)、求電子性官能基(アルデヒド、エステル、ビニルケトン、エポキシド、イソシアネート、マレイミド)、ジスルフィド結合を形成する又は金属と結合する付加環化反応が可能な官能基が含まれる。具体的な例には、第一及び第二アミン、ヒドロキサム酸、N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル、N-ヒドロキシスクシンイミジルカーボネート、オキシカルボニルイミダゾール、ニトロフェニルエステル、トリフルオロエチルエステル、グリシジルエーテル、ビニルスルホン及びマレイミドが含まれる。SDC-TRAPにおいて用途が見出される具体的な連結部分には、ジスルフィド及び安定なチオエーテル部分が含まれる。
【０２２７】
種々の実施形態において、連結部分は、切断可能、例えば酵素的に切断可能である。切断可能なリンカーを用いて、SDC-TRAPが内在化された後、標的細胞の内部でエフェクター部分を放出させることができる。連結部分の切断への感受性を用いて、エフェクター分子の送達を制御することができる。例えば、連結部分を、標的細胞中でのエフェクター部分の延長された放出又は持続的な放出を長期にわたって提供するように選択することができる(例えば、カペシタビン又はイリノテカンのような他のカルバメートプロドラッグを切断するのに用いられるのと同じ細胞過程によって、カルバメート連結部分に、カルボキシルエステラーゼによる酵素的切断を施すことができる)。上記及び種々の他の実施形態において、連結部分は、良好な標的特異性及び低い全身性毒性を確実にするのに十分な安定性であるが、SDC-TRAPの効力及び効能の低下をもたらすほど高くはない安定性を示すことができる。
【０２２８】
リンカーの例は、米国特許第6,214,345号(Bristol-MyersSquibb)、米国特許出願第2003/0096743号及び同第2003/0130189号(どちらもSeattleGenetics), de Grootら、J.Med. Chem. 42, 5277(1999);de Grootら、J.Org. Chem. 43, 3093(2000);de Grootら、J.Med. Chem. 66, 8815,(2001);WO 02/083180(Syntarga);Carlら、J.Med. Chem. Lett. 24, 479,(1981);Dubowchikら、Bioorg& Med. Chem. Lett. 8, 3347(1998)及びDoroninaら、BioConjugChem. 2006;Doroninaら、NatBiotech 2003に記載されている。
【０２２９】
標的及び対応するSDC-TRAPの特定及び選択
本発明は、エフェクター部分を目的の生物学的標的へ方向づける結合部分にコンジュゲートされたエフェクター部分を含む広い部類の薬理化合物を提供する。細胞毒性剤エフェクター部分にコンジュゲートされたHsp90阻害剤結合部分を用いて癌を処置することは本発明の1つの例であるが、SDC-TRAPは、その組成物及び用途に関して、根本的に、より広範なものである。
【０２３０】
種々の実施形態において、生物学的標的を対象とする広い部類のSDC-TRAP薬理化合物は以下の特性を有する:
生物学的標的(目的の細胞及び/又は組織標的、例えば腫瘍)は、エフェクター部分によって効果が得られるべきであり、そのエフェクター部分は、生物学的標的用に公知であるか又は開発されているべきであり(例えば、腫瘍のための化学治療剤);生物学的標的は、結合部分と特異的に相互作用する分子標的(例えば、生物学的標的においてユニークに表される、特異的に結合することができる生体分子)と関連すべきであり、結合部分は、分子標的用に公知であるか又は開発されているべきである(例えば、生体分子のためのリガンド);エフェクター部分と結合部分はカップリングし易いものでなければならず、カップリングした後、それらのそれぞれの活性は本質的に保持されていなければならない。さらに、コンジュゲートは、分子標的に到達し、それと相互作用できなければならず、臨床応用において、対象への投与に適していなければならない(例えば、対象が、治療有効用量に耐えることができる)。
【０２３１】
種々の状態/病態のための治療分子標的(すなわち、結合部分の結合パートナー)の例を、以下の表に示す。適切な結合部分は所与の分子標的にもとづいて選択することができ、且つ/又は適切なエフェクター部分は、所与の状態/疾患にもとづいて選択することができる。いくつかの場合、FDA承認の治療剤を、エフェクター部分として使用することができる(すなわち、FDA承認の治療剤が本明細書で説明するようなエフェクター部分、例えば抗体ではなく、結合部分である場合)。
【０２３２】
【表１】
2020011970.tif 000027
2020011970.tif 000028
2020011970.tif 000029
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2020011970.tif 000035
【０２３３】
種々の状態/病態のための画像化/診断分子標的(すなわち、結合部分結合パートナー)の例を以下の表に示す。所与の分子標的をもとにして適切な結合部分を選択することができ、且つ/又は所与の状態/疾患をもとにして適切なエフェクター部分を選択することができる。いくつかの場合、FDA承認の画像化/診断剤を、エフェクター部分として使用することができる(すなわち、FDA承認の画像化/診断剤が本明細書で説明するようなエフェクター部分、例えば抗体ではなく結合部分である場合)。
【０２３４】
【表２】
2020011970.tif 000036
【０２３５】
画像化部分並びに診断及び研究用途
種々の実施形態において、エフェクター部分は画像化部分、すなわち、臨床及び/又は研究目的のため細胞、組織及び/又は生命体(又はその一部若しくは機能)の画像を生み出すか、又はそれらの測定を行うのに使用される技術及び/又はプロセスを容易にする分子、化合物又はその断片である。画像化部分は、例えば電磁気、核及び/又は機械(例えば、超音波のような音響)エネルギーでの放出及び/又は相互作用によってシグナルを発生することができる。画像化部分は、例えば、様々な放射線医学、核医学、内視鏡検査、サーモグラフィー、写真撮影法、分光法及び顕微鏡観察法において使用することができる。
【０２３６】
画像化試験は、例えば対象を診断し、治療する対象を選択し、臨床試験の参加対象を選択し、疾患の進行をモニターし、治療の効果をモニターして、対象が治療を中断すべきか続行すべきかを判断し、対象が臨床的エンドポイントに達しているかどうかを判断し、疾患の再発を判定するための、臨床又は研究の設定において用いることができる。画像化試験は、例えば効果的な相互作用部分及び/又はエフェクター部分及び/又はその組合せを特定し、効果的な投薬及び用量スケジューリングを特定し、効果的な投与経路を特定して、適切な標的(例えば、特定の処置の影響を受けやすい疾患)を特定する研究を実施するために用いることができる。
【０２３７】
医薬コンジュゲートの作製方法
本発明の医薬コンジュゲート、すなわちSDC-TRAPは、好都合な任意の手法を用いて調製することができる。合理的なアプローチでは、医薬コンジュゲートは、それらの個々の成分、結合部分、いくつかの場合リンカー及びエフェクター部分から構築される。その成分を、当業界で公知の官能基を介して互いに共有結合させることができる。ここで、そうした官能基はその成分上に存在していても、又、例えば酸化反応、還元反応、開裂反応などの1つ以上のステップを用いてその成分上に導入することもできる。その成分を一緒に共有結合させて医薬コンジュゲートを生成させるのに使用できる官能基には:ヒドロキシ、スルフヒドリル、アミノなどが含まれる。共有結合を提供するために改変される異なる成分の具体的な割合は、例えばエフェクター部分のためのその成分の所望結合活性を実質的に不利な形で妨害しないように選ばれ、標的結合活性に影響を及ぼさない領域は、十分な量の所望薬物活性が保持されるように改変されることになる。必要であり且つ/又は望ましい場合、その成分上の特定の部分は、当業界で公知であり、例えばGreen & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis(John Wiley & Sons)(1991)に見られるような封鎖基を用いて保護することができる。
【０２３８】
或いは、医薬コンジュゲートは、薬物動態学的プロファイルを有する二官能性分子を特定するためにその後スクリーニングにかけられる、潜在的な医薬コンジュゲートの大きなライブラリーを生成するための公知のコンビナトリアル法を用いて生成することができる。或いは、医薬コンジュゲートは、標的部分及び薬物についての医薬品化学及び公知の構造-活性関係を用いて生成することができる。特に、このアプローチは、2つ部分をリンカーと結合させることに関して知見を提供することになろう。
【０２３９】
SDC-TRAP分子を調製するためのいくつかの例示的方法を実施例で示す。当業者は理解されるように、これらの実施例において示す例示的方法は、他のSDC-TRAP分子を作製するために改変することができる。
【０２４０】
使用方法、医薬調製物及びキット
この医薬コンジュゲートは、宿主の状態、例えば病態の処置において用途が見出される。これらの方法において、有効量の医薬コンジュゲートを宿主に投与する。ここで、「有効量」は、所望の結果、例えば病態又はそれに伴う症状の改善をもたらすのに十分な投薬量を意味する。多くの実施形態では、有効量であるために宿主に投与する必要のある医薬コンジュゲートの形態の薬物の量は、遊離の薬物形態で投与すべき量とは異なることになる。その量の差は変動し、いくつかの実施形態では、2倍から10倍の範囲となる可能性がある。特定の実施形態では、例えば、得られる調節された薬物動態学的な1つ以上の特性が、遊離薬物対照と比較して高い活性をもたらす場合、有効量である薬物の量は投与される必要のある対応遊離薬物の量より少なく、その量は投与される遊離薬物の量より2倍、通常約4倍、より一般的に約10倍少なくてよい。
【０２４１】
医薬コンジュゲートは、所望の結果をもたらすことができる好都合な任意の手段を用いて宿主に投与することができる。したがって、医薬コンジュゲートを、治療投与のための様々な製剤中に混ぜ込むことができる。より具体的には、本発明の医薬コンジュゲートは、適切な薬学的に許容される担体又は希釈剤との組合せで医薬組成物中に処方することができ、固体、半固体、液体又は気体状の形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注入剤、吸入剤及びエアゾール剤で製剤に処方することができる。したがって、医薬コンジュゲートの投与は、経口、頬側、経直腸、非経口、腹腔内、皮内、経皮、気管内等での投与を含む様々な方法で遂行することができる。医薬剤形では、医薬コンジュゲートは単独に投与するか、又は他の薬学的に活性な化合物と併用して投与することができる。
【０２４２】
対象方法は、様々な異なる病態の処置において用途が見出される。特定の実施形態では、特に興味のあるものは、所望の活性を有する活性薬剤又は薬物が予め特定されているが、その活性薬剤又は薬物が所望の親和性及び/又は特異性でその標的と結合しない病態における対象方法の使用である。そうした活性薬剤又は薬物を用いて、対象方法を、その標的に対する薬剤の結合親和性及び/又は特異性を増進させるのに使用することができる。
【０２４３】
対象とする二官能性化合物で処置可能な具体的な病態は、医薬コンジュゲート中に存在し得る薬物部分のタイプに応じて様々である。したがって、病態には、細胞増殖性疾患、例えば腫瘍性疾患、自己免疫疾患、中枢神経系又は神経変性疾患、心臓血管疾患、ホルモン異常疾患、感染性疾患などが含まれる。
【０２４４】
処置とは、少なくとも、宿主を苦しめる病態に伴う症状の改善を意味し、ここで改善は、広い意味で、パラメーター、例えばそれに伴う炎症及び疼痛などの処置される病的状態に伴う症状の大きさの少なくとも減少を指す。したがって、処置は、その病的状態又は少なくともそれに伴う症状が完全に阻害される、例えば発生が防がれる、又は停止される、例えば終息し、その結果宿主がもはやその病的状態又は少なくとも病的状態を特徴付ける症状に苦しまない状況も含む。
【０２４５】
本発明の使用方法は、疾患の厳密な(意味での)処置を超えて拡大する。例えば、本発明は対象を診断し、治療する対象を選択し、臨床試験の参加対象を選択し、疾患の進行をモニターし、治療の効果をモニターして、対象が治療を中断すべきか続行すべきかを判断し、対象が臨床的エンドポイントに達しているかどうかを判断し、疾患の再発を判定するための、臨床又は研究の設定における使用を含む。本発明は、効果的な相互作用部分及び/又はエフェクター部分及び/又はその組合せを特定し、効果的な投薬及び用量スケジューリングを特定し、効果的な投与経路を特定して、適切な標的(例えば、特定の処置の影響を受けやすい疾患)を特定する研究の実施における使用も含む。
【０２４６】
様々な宿主を、対象方法によって処置することができる。一般に、そうした宿主は「哺乳動物」すなわち「哺乳類の動物(mammalian)」であり、肉食動物目(例えば、イヌ及びネコ)、齧歯目(例えば、マウス、テンジクネズミ及びラット)及び霊長類(例えば、ヒト、チンパンジー及びサル)を含む哺乳綱(class mammalia)内にある生命体を記述するために幅広く使用される。多くの実施形態では、宿主はヒトであろう。
【０２４７】
本発明は、それを必要とする対象を処置するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを対象に投与しそれによってその対象を処置するための取扱説明書を含むキットを提供する。本発明は、対象を画像化、診断及び/又は選択するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを対象に投与しそれによってその対象を画像化、診断及び/又は選択するための取扱説明書を含むキットを提供する。
【０２４８】
通常経口又は注射投薬で、しばしば貯蔵安定性のある製剤で単位用量の医薬コンジュゲートを備えたキットが提供される。そうしたキットでは、単位用量を含む容器に加えて、目的の病的状態の処置における薬物の使用及びそれに伴う利益を説明する情報の添付文書が含まれることになる。好ましい化合物及び単位用量は、本明細書で上記に説明したようなものである。
【０２４９】
本発明は、疾患又は障害の処置のための方法であって、特定のタンパク質の存在又はその過剰発現をもとにして、処置を受ける対象が処置のために選択される方法も提供する。例えば、対象を、Hsp90の正常レベルより多い存在をもとにして、癌の処置のために選択することができる。この場合、対象は、Hsp90と選択的に結合する結合部分を含むSDC-TRAPを投与されることになる。
【０２５０】
本発明は、対象における炎症性障害を処置又は防止する方法であって、その対象に有効量の、式(I)〜(LXXII)のいずれか1つで表される化合物若しくはその任意の実施形態、或いは米国特許公開第2010/0280032号に開示の表5、6又は7に示されている化合物を投与するステップを含む方法を提供する。一実施形態では、その化合物又は結合部分若しくはSDC-TRAPを、炎症性疾患を処置又は防止するためにヒトに投与することができる。他の実施形態では、その炎症性疾患は、移植片拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、骨の再吸収の増大に伴う骨関節炎及び骨疾患;炎症性大腸炎、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病;喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患;角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯周炎;結核;ハンセン病;尿毒症性合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、AIDS関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性又は自己免疫性脳炎;自己免疫性障害、免疫複合体血管炎、全身性の狼瘡及びエリテマトーデス;全身性エリテマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄の損傷からなる群から選択される。他の実施形態では、SDC-TRAP、又は米国特許公開第2010/0280032号に開示の表5、6又は7に示されている化合物を、追加の治療剤とともに投与する。他の実施形態では、追加の治療剤は抗炎症剤であってよい。
【０２５１】
一実施形態では、対象に投与されるが、標的細胞には進入しないSDC-TRAPは、身体から急速に除かれる。この実施形態では、標的細胞に進入しないSDC-TRAPは、SDC-TRAPの成分、SDC-TRAP又はSDC-TRAP分子の分解生成物に起因する毒性を低下させるために、急速に除かれる。クリアランス速度は、SDC-TRAP分子の血漿濃度を時間の関数として測定することによって決定することができる。
【０２５２】
同様に、受動拡散によって非標的細胞に進入するSDC-TRAP分子は、急速に非標的細胞又は組織の外に出、対象から排除されるか、又は標的細胞若しくは組織へ進入し続け、そこに保持される。例えば、腫瘍細胞の処置を目的とし、例えばHsp90を過剰発現する腫瘍細胞を標的とするSDC-TRAPは、Hsp90を過剰発現する腫瘍細胞中に選択的に蓄積することになる。したがって、非常に低いレベルのこの例示的なSDC-TRAPが、非腫瘍組織、例えば正常な肺組織、心臓、腎臓などの中に存在することになる。一実施形態では、本発明のSDC-TRAP分子の安全性は、非標的化組織中でそれらの蓄積がないことによって判定することができる。逆に、本発明のSDC-TRAP分子の安全性は、標的細胞及び/又は組織中でのそれらの選択的蓄積よって判定することができる。
【実施例】
【０２５３】
以下で簡潔にまとめられ、次いで考察される以下の実施例を例として提示するが、これらは限定しようとするものではない。
【０２５４】
実施例1は、例示的なSDC-TRAPの合成を示す。
【０２５５】
実施例2は、例示的なSDC-TRAPの標的化された送達を示す。
【０２５６】
実施例3は、結合部分を選択するための例示的なアッセイを示す。
【０２５７】
実施例4は、例示的なSDC-TRAPの細胞毒性を示す。
【０２５８】
実施例5は、血漿中における例示的なSDC-TRAPの安定性を示す。
【０２５９】
実施例6は、例示的なSDC-TRAPの合成のための詳細な図式を示す。
【０２６０】
実施例7は、実施例6のSDC-TRAPを用いたテスト結果を示す。
【０２６１】
実施例8は、レナリドミドベースのSDC-TRAPの合成及びテストを示す。
【０２６２】
実施例9及び10は、IC50値の決定の例を示す。
【０２６３】
実施例11は、例示的なHsp90α結合アッセイを示す。
【０２６４】
実施例12は、例示的なHER2分解アッセイを示す。
【０２６５】
実施例13は、例示的な細胞毒性アッセイを示す。
【０２６６】
実施例14は、例示的な血漿安定性プロトコルを示す。
【０２６７】
実施例15は、例示的な組織分布抽出手順を示す。
【０２６８】
実施例16は、例示的な組織分布試験を示す。
【０２６９】
実施例17及び18は、マウス血漿及び細胞培養培地におけるSDC-TRAP安定性の例を示す。
【０２７０】
実施例19〜29は、異なる例示的なSDC-TRAPについての合成及びIC50データを示す。実施例19〜29の中で、例示的な合成スキームを示す。追加的な例示化合物を、例示的な合成スキームのために説明した方法にしたがって合成したことを理解されたい。
【０２７１】
実施例30は、慢性気管支炎及び喘息の防止及び処置のためのSDC-TRAPの特定及び使用を示す。
【０２７２】
実施例31は、皮膚癌及び日光性角化症の防止及び処置のためのSDC-TRAPの特定及び使用を示す。
【０２７３】
[実施例1]
例示実施形態のSDC-TRAPは以下の方法で調製することができる:
【０２７４】
【化１７】
2020011970.tif 000037
化合物1及び化合物3の合成は、それぞれWO2007/139968及びWO2004/012661において論じられている。
【０２７５】
化合物2(STEP-1)の合成:60mLの1:1:1-メタノール:テトラヒドロフラン:酢酸中の1.0g(2.48mmol)の化合物1の溶液に75mgの10%パラジウム担持活性炭(湿潤デグッサ型)を加え、フラスコの内容物を、真空と水素パージにより酸素を除去した。次いでこれを水素で60Psiに加圧し、室温で5h撹拌した。次いでフラスコをアルゴンで十分にフラッシュし、固体をセライト(celite)の短い充填物でろ過した。粗生成物に蒸発、再結晶化を施して純粋な形態の900mg(88%)の化合物2を灰白色固体として得た。ESMS;計算値C23H28N4O3:408.22;実験値:409.1(M+)。
【０２７６】
合成:5mLの無水N,N-ジメチルホルムアミド中の0.1g(0.245mmol)の化合物2の撹拌溶液に、0.13g(0.245mmol)の化合物3(4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(4-ニトロフェニル)カーボネート)を少しずつ加え、混合物を室温で2h撹拌した。LC-MSで反応の完了を確認した後、30mLの水をフラスコに加え、5min撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、水(10mL×3)で十分に洗浄し、乾燥した。固体を25mLの95:5-ジクロロメタン:メタノールに溶解し、無水Na2SO4で脱水した。蒸発させ、続いてカラムクロマトグラフィーにかけてコンジュゲート1を得た。これをメタノール中での結晶化によりさらに精製して少量の不純物(大部分がSN-38)を除去し、その手順により130mg(65%)の純粋なコンジュゲート1を得た。      
【０２７７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm):11.93 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 8Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 4.0, 8.0Hz, 1H). 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (bs, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 3H), 2.59 (d, J = 8Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.30 (t, J = 8Hz, 3H), 0.95 (d, J = 8Hz, 6H), 0.89 (d, J = 8Hz, 3H).  ESMS C46H46N6O9の計算値: 826.33; 実測値: 827.3 (M+)。
【０２７８】
上述した一般スキームにしたがって作製した追加のSDC-TRAPは以下のものを含む:
化合物SDC-TRAP-0008:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)カルバメート:
【０２７９】
【化１８】
2020011970.tif 000038
ESMS C44H41N7O9の計算値: 811.30; 実測値: 812.3 (M+)。
【０２８０】
SDC-TRAP-0015
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)グルタルアミド:
【０２８１】
【化１９】
2020011970.tif 000039
ESMS C41H44N8O9の計算値: 792.32; 実測値: 793.3 (M+)。
【０２８２】
SDC-TRAP-0016
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)カルバメート:
【０２８３】
【化２０】
2020011970.tif 000040
ESMS C46H45N7O10の計算値: 855.32; 実測値: 856.3 (M+)。
【０２８４】
SDC-TRAP-0017
3-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド:
【０２８５】
【化２１】
2020011970.tif 000041
ESMS C35H33N7O7の計算値: 663.24; 実測値: 664.3 (M+)。
【０２８６】
SDC-TRAP-0018:
N1-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルグルタルアミド:
【０２８７】
【化２２】
2020011970.tif 000042
ESMS C40H42N8O8の計算値: 762.31; 実測値: 763.3 (M+)。
【０２８８】
SDC-TRAP-0019:
4-(2-(2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルベンズアミド:
【０２８９】
【化２３】
2020011970.tif 000043
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), d (ppm): 11.86 (s, 1H); 10.61(s, 1H); 10.14(s,1H);  9.51 (s, 1H); 9.47 (s, 1H); 7.59-7.45 (m, 2H); 7.28-6.96 (m, 5H); 6.72 (m, 2H); 6.47(s,1H); 6.32 (s, 1H); 6.24 (s, 1H); 6.00( bs, 2H); 4.46-4.28 (m, 2H);3.75-3.49(m,2H); 2.96 -2.80(m, 5H); 2.61(s, 3H); 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C37H37N9O5: 687.29の計算値; 実測値: 688.2 (M+)。
【０２９０】
SDC-TRAP-0020: 
4-(2-(2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)ベンズアミド:
【０２９１】
【化２４】
2020011970.tif 000044
ESMS C38H39N9O6の計算値: 717.3; 実測値: 718.3 (M+)。
【０２９２】
SDC-TRAP-0021:
2-(3-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-メチルウレイド)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド:
【０２９３】
【化２５】
2020011970.tif 000045
ESMS C38H39N9O8の計算値: 749.29; 実測値: 750.3 (M+)。
【０２９４】
SDC-TRAP-0022:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート:
【０２９５】
【化２６】
2020011970.tif 000046
ESMS C45H43N7O9の計算値: 825.31; 実測値: 826.3 (M+)。
【０２９６】
SDC-TRAP-0010:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-N,1-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート:
【０２９７】
【化２７】
2020011970.tif 000047
ESMS C48H48N8O10の計算値: 896.35; 実測値: 897.4 (M+)。
【０２９８】
SDC-TRAP-0023:
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)アセトアミド:
【０２９９】
【化２８】
2020011970.tif 000048
ESMS C45H43N7O9の計算値: 825.31; 実測値: 826.3 (M+)。
【０３００】
SDC-TRAP-0027:
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド:
【０３０１】
【化２９】
2020011970.tif 000049
ESMS C46H45N7O9の計算値: 839.33; 実測値: 840.4 (M+)。
【０３０２】
SDC-TRAP-0028:
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N-メチルアセトアミド:
【０３０３】
【化３０】
2020011970.tif 000050
ESMS C48H49N7O10の計算値: 883.35; 実測値: 884.4 (M+)。
【０３０４】
SDC-TRAP-0029:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバメート:
【０３０５】
【化３１】
2020011970.tif 000051
ESMS C47H47N7O10の計算値: 869.34; 実測値: 870.4 (M+)。
【０３０６】
SDC-TRAP-0031:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート:
【０３０７】
【化３２】
2020011970.tif 000052
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), d (ppm):11.93 (bs, 1H), 9.57 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 8Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 4.0, 8.0Hz, 1H). 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.54 (bs, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.21-3.18 (m, 2H), 3.10-2.96 (m, 3H), 2.59 (d, J = 8Hz, 2H), 1.91-1.76 (m, 3H), 1.67 (bs, 2H), 1.30 (t, J = 8Hz, 3H), 0.95 (d, J = 8Hz, 6H), 0.89 (d, J = 8Hz, 3H).  ESMS C46H46N6O9の計算値: 826.33; 実測値: 827.3 (M+)。
【０３０８】
SDC-TRAP-0024
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)ブタノエート:
【０３０９】
【化３３】
2020011970.tif 000053
1H NMR (400 MHz, CH3OD) δ 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1 H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.16-7.14 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.48-3.33 (m, 3H), 3.09-3.04 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.75-2.71 (m, 2H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.29 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.78-0.72 (m, 6H); ESMS C47H45N7O10の計算値: 867.3; 実測値: 868.3 (M+H)。
【０３１０】
SDC-TRAP-0025:
2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)カルバメート:
【０３１１】
【化３４】
2020011970.tif 000054
ESMS C26H24FN7O6の計算値: 549.18; 実測値: 550.1 (M+H)。
【０３１２】
SDC-TRAP-0033:
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルスクシンアミド:
【０３１３】
【化３５】
2020011970.tif 000055
ESMS C41H44N8O9の計算値: 792.32; 実測値: 793.3 (M+H)。
【０３１４】
SDC-TRAP-0037:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバメート:
【０３１５】
【化３６】
2020011970.tif 000056
ESMS C47H47N7O10の計算値: 869.34; 実測値: 870.3 (M+H)。
【０３１６】
SDC-TRAP-0038:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート:
【０３１７】
【化３７】
2020011970.tif 000057
ESMS C45H43N7O9の計算値: 825.31; 実測値: 826.3 (M+H)。
【０３１８】
SDC-TRAP-0039: 
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルブタンアミド:
【０３１９】
【化３８】
2020011970.tif 000058
ESMS C38H44Cl2N8O4の計算値: 746.29; 実測値: 747.3 (M+H)。
【０３２０】
SDC-TRAP-0040: 
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N-メチルブタンアミド:
【０３２１】
【化３９】
2020011970.tif 000059
ESMS C40H48Cl2N8O5の計算値: 790.31; 実測値: 791.3 (M+H)。
【０３２２】
SDC-TRAP-0041:
5-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-5-オキソペンタンアミド:
【０３２３】
【化４０】
2020011970.tif 000060
ESMS C40H44N8O8の計算値: 764.33; 実測値: 765.3 (M+H)。
【０３２４】
SDC-TRAP-0042:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタノエート:
【０３２５】
【化４１】
2020011970.tif 000061
ESMS C49H50N6O10の計算値: 882.36; 実測値: 883.3 (M+H)。
【０３２６】
SDC-TRAP-0043:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタノエート:
【０３２７】
【化４２】
2020011970.tif 000062
ESMS C48H49N7O10の計算値: 883.35; 実測値: 884.3 (M+H)。
【０３２８】
SDC-TRAP-0044:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート:
【０３２９】
【化４３】
2020011970.tif 000063
ESMS C50H56N8O9の計算値: 912.42; 実測値: 913.4 (M+H)。
【０３３０】
SDC-TRAP-0045:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
【０３３１】
【化４４】
2020011970.tif 000064
ESMS C44H43N7O9の計算値: 813.31; 実測値: 814.3 (M+H)。
【０３３２】
SDC-TRAP-0046:
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
【０３３３】
【化４５】
2020011970.tif 000065
ESMS C45H45N7O9の計算値: 827.33; 実測値: 828.3 (M+H)。
【０３３４】
SDC-TRAP-0047:
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート:
【０３３５】
【化４６】
2020011970.tif 000066
ESMS C45H45N7O9の計算値: 827.33; 実測値: 828.3 (M+H)。
【０３３６】
SDC-TRAP-0048:
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパンアミド:
【０３３７】
【化４７】
2020011970.tif 000067
ESMS C30H32FN7O7の計算値: 621.23; 実測値: 622.2 (M+H)。
【０３３８】
SDC-TRAP-0049:
1-(3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン:
【０３３９】
【化４８】
2020011970.tif 000068
ESMS C29H32FN7O6の計算値: 593.24; 実測値: 594.2 (M+H)。
【０３４０】
SDC-TRAP-0050:
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-メチルプロパンアミド:
【０３４１】
【化４９】
2020011970.tif 000069
ESMS C31H34FN7O7の計算値: 635.64; 実測値: 636.6 (M+H)。
【０３４２】
SDC-TRAP-0051: 
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-メチルプロパンアミド:
【０３４３】
【化５０】
2020011970.tif 000070
ESMS C29H30FN7O6の計算値: 591.22; 実測値: 592.2 (M+H)。
【０３４４】
[実施例2]
Hsp90標的部分が、固形腫瘍に浸透し、毒性を低下させるために正常組織からの迅速なクリアランスを示す能力を、Hsp90結合部分として使用できる化合物ガネテスピブを用いた以下の組織分布試験で例示する。
【０３４５】
RERFヒトNSCLC異種移植片を担持する雌のCD-1nu/nuマウスにおけるガネテスピブの組織分布
目的:
RERFヒトNSCLC異種移植片を担持する雌のCD-1nu/nuマウスへのガネテスピブのIV投与後の血液、肝臓、腎臓、脳、心臓、肺及び腫瘍中のガネテスピブの分布を確認し、血漿、赤血球及び上記組織中でのガネテスピブの代謝プロファイルを試験するため。
【０３４６】
試験概要:
テスト品目:ガネテスピブ
動物:RERFヒトNSCLC異種移植片を担持する雌のCD-1nu/nuマウス(N=3/群)
経路:IV
投薬量:50mg/kg
用量レベル:10mL/kg
製剤:10%DMSO、18%Cremophor RH40、3.6%デキストロース溶液(DRD)
出血時間点:5min、6、24hr
採取した組織:血液(血漿及び赤血球(RBC))、肝臓、腎臓、脳、心臓、肺、腫瘍
方法
サンプル調製
血漿及びRBC
タンパク質沈殿:50μLの10倍希釈血漿又はRBC+150μLのACN(10mM NH4OAc)、渦巻き撹拌し、10000rpmで8min遠心分離にかける;150μLの上澄み+150μLの水(10mM NH4OAc)
他の組織
タンパク質沈殿:100μLのホモジナイズした組織(1:3組織:PBS緩衝液)+100μLのACN(10mM NH4OAc)、渦巻き撹拌し、10000rpmで8min遠心分離にかける
バイオ分析
HPLC(ChemStation)
カラム:Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
移動相:A:10mM NH4OAcを含む水;B:10mM NH4OAcを含む95%ACN
勾配:10minで95/5A/Bから5/95A/Bへ、合計稼働時間15min
流量:1mL/min
カラム温度:40℃
波長:254nm
注入量:100μL
較正曲線範囲:
血漿:1〜50μM(線形回帰;R2=0.9901);LLOQ=1μM
RBC:1〜50μM(線形回帰;R2=0.9987);LLOQ=1μM
腎臓:1〜100μM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=1μM
肺:1〜100μM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=1μM
心臓:1〜100μM(線形回帰;R2=0.9998);LLOQ=1μM
肝臓:1〜100μM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=1μM
腫瘍:0.1〜10μM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=0.1μM
LC-MS/MS(Q-Trap4000)
極性:ポジティブ(ESI)
カラム:Phenomenex Synergi、2.1×50mm、4μm
移動相:A:0.1%HCOOHを含む水;B:0.1%HCOOHを含むACN
勾配:0.5minで60/40A/Bから5/95A/Bへ、合計稼働時間4min
流量:0.5mL/min
カラム温度:室温
注入量:20μL
較正曲線範囲:
血漿:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9994);LLOQ=2.5nM
RBC:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9998);LLOQ=2.5nM
腎臓:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9993);LLOQ=2.5nM
肺:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9993);LLOQ=2.5nM
心臓:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9997);LLOQ=2.5nM
肝臓:2.5〜500nM(線形回帰;R2=1.0000);LLOQ=2.5nM
*0.5〜5μM(線形回帰;R2=0.9970);LLOQ=0.5μM
脳:2.5〜500nM(線形回帰;R2=0.9998);LLOQ=2.5nM
*0.5〜5μM(線形回帰;R2=0.9992);LLOQ=0.5μM
結果
製剤(Formulation)
投与溶液は、HPLCで98.1%の精度を有することが確認された。
【０３４７】
組織分布
各時点での血漿、RBC及び組織におけるガネテスピブの濃度を、表1及び図1にまとめる。
【０３４８】
IV注射後5minでのガネテスピブの平均血漿濃度は160μMであった。すべての組織のうち最も高いものを試験した。続いて、血漿ガネテスピブ濃度は急激に低下し、6hr後、それは0.12μMであった。24hrでそれは定量下限(LLOQ、<2.5nM)より低かった。
【０３４９】
IV注射後、ガネテスピブは、分析した正常組織に広く分布した。5minで、組織の中でガネテスピブの最高濃度が腎臓(57.8μM)において観察され、肝臓(46.3μM)及び心臓(36.2μM)がそれに続いた。脳では、0.53μMのガネテスピブが5minで検出され、これは組織の中で最低であった。すべての正常組織において、ガネテスピブの濃度は急速に低下した。
【０３５０】
5minでの腫瘍中のガネテスピブの濃度(2.35M)は、血漿及び試験した他の組織の大部分における濃度より低かったが、それは24hrまで比較的一定に保持された(24hrで0.85μM)。しかし、インビトロでのガネテスピブのIC50値は小さく、24hrでのガネテスピブの腫瘍濃度はインビトロでのHER2アッセイのIC50より著しく高かった(約30nM)。したがって、血流からガネテスピブが除去された後でも、長期にわたる効能が期待される。
【０３５１】
血漿中のガネテスピブの平均濃度は、RBCにおける5minの時点でのそれより約10倍高かった。これは、ガネテスピブがRBC中より、むしろ血漿中に留まる傾向があることを示している。図3を参照されたい。
【０３５２】
結論
ガネテスピブは、血漿又は試験した他のどの組織の中より、腫瘍中により長く存続するようである。この試験による結果は、ガネテスピブも、正常細胞からのHsp90より腫瘍細胞からのHsp90に対してより高い結合親和性を有しており、ガネテスピブが、腫瘍中におけるHsp90とそのクライアントタンパク質の相対的タンパク質濃度を選択的に調節できることを示唆している。ガネテスピブの血漿濃度は腫瘍中の濃度と相関しなかった。
【０３５３】
【表３】
2020011970.tif 000071
【０３５４】
要約
ガネテスピブは、種々の組織に広く分配されていた。この化合物は、血漿及び他の組織と比較して腫瘍中に蓄積していた。これは、他の組織中のHsp90より、腫瘍中のHsp90に対するより高い、この化合物の結合親和性を示している。ヒト特異的であるとこれまで考えられてきた代謝産物M2がマウスの肝臓、腎臓、心臓及び肺の中でも検出されたが、血漿の中では検出されなかった。M2はマウスの血流中へ排出されていないようであり、他の種においても多分同様であろう。
【０３５５】
[実施例3]
この実施例は、本発明のSDC-TRAPにおいて使用するのに適したHsp90標的部分を判定し選択するためのテストとして、HER2分解アッセイをいかに使用できるかを例示し、Hsp90を発現する細胞を優先的に標的とするSDC-TRAPの能力をさらに例示する。そうしたテストはさらに、当業界で公知の競合的結合アッセイ及び細胞ベースのHsp90クライアントタンパク質分解アッセイによるのと同様に、本発明のSDC-TRAPのHsp90結合能力を判定するためにさらに用いることができる。
【０３５６】
本発明のSDC-TRAPでの処置後の細胞におけるHER2の分解
方法1:BT-474細胞を、DMEM培地中、0.5μM、2μM若しくは5μMの17-AAG(陽性対照)或いは0.5μM、2μM若しくは5μMの本発明のHsp90標的部分又はコンジュゲートで終夜処理した。処理後、各細胞質サンプルを、氷上で10分間、細胞培地緩衝液(#9803、Cell Signaling Technology)のインキュベーションによって1×106個の細胞から調製した。サイトゾル画分として使用される得られた上澄みをSDS-PAGE用のサンプル緩衝液で溶解し、SDS-PAGEゲル上で進行させ(run on)、半乾燥転送法を用いてニトロセルロース膜上にブロットした。ニトロセルロースに対する非特異的結合を、0.5%Tweenを含むTBS中の5%スキムミルクで、室温で1時間ブロックし、次いで抗HER2/ErB2 mAb(ウサギIgG、#2242、Cell Signaling)及びハウスキーピング制御タンパク質としての抗チューブリン(T9026、Sigma)でプローブした。HRPコンジュゲートヤギ抗ウサギIgG(H+L)及びHRPコンジュゲートウマ抗マウスIgG(H+L)を二次Ab(#7074、#7076、Cell Signaling)として使用し、LumiGLO試薬、20×Peroxide(#7003、Cell Signaling)を、可視化のために使用した。細胞を本発明のHsp90標的部分又はSDC-TRAPで処理した場合、Hsp90クライアントタンパク質HER2は分解している。陽性対照として使用される公知のHsp90阻害剤である0.5μMの17-AAGは、HER2の部分分解を引き起こす。
【０３５７】
方法2:BT-474細胞を、96ウェル黒色透明底プレートの内側の60ウェル(20,000細胞/ウェル)中でDMEM培地に蒔き、周りの36ウェル中にDMEM培地を用い、37℃、5%CO2で終夜インキュベートする。翌日、濃度応答曲線ソースプレートを作製し(10点、DMSO中で化合物の3倍希釈)、次いでDMEMを含む中間希釈プレート中に1:30希釈させる。化合物を1:10の希釈で、中間プレートから細胞プレートへ移す。次いで細胞を37℃、5%CO2で24時間インキュベートする。
【０３５８】
次いで、細胞を4%リン酸緩衝パラホルムアルデヒド中、室温で30分間固定し、次いで、振とう機上で、PBS中の0.1%Triton X-100を用いて室温で5分間、5回洗浄して透過させる。細胞を、振とう機上で、室温で1.5時間、Odysseyブロッキング緩衝液(LI-COR、#927-40000)を用いてブロックし、続いて、振とう機上で、ブロッキング緩衝液中に1:400希釈されたHER2抗体(CST、#2165)で、4℃で終夜インキュベートする。細胞を、振とう機上で、PBS中の0.1%Tween-20を用いて、室温で5分間、5回洗浄し、振とう機上で、ブロッキング緩衝液中に1:1000希釈の蛍光標識された二次抗体(LI-COR、#926-32211)及び1:10,000希釈のDRAQ5核染色(Biostatus Limited、#DRAQ5)で、室温で1時間インキュベートする。細胞を、振とう機上で、PBS中の0.1%Tween-20を用いて、室温で5分間、5回洗浄し、LI-COR Odyssey画像化ステーション上で画像化させる。生データをDRAQ5に対して正規化し、HER2 EC50を、XLfit(商標)を用いて計算する。
【０３５９】
上記手順を用いて以下のHER2分解データを得た。これは、これらの例示的なSDC-TRAPが、Hsp90を発現する細胞を優先的に標的とする能力を示している:
【０３６０】
【表４】
2020011970.tif 000072
【０３６１】
[実施例4]
この実施例は、本発明のSDC-TRAPの細胞毒性を評価する方法を例示する。
【０３６２】
細胞系。ヒトH3122 NSCLC細胞を入手し、ウシ胎仔血清(10%)、2mM L-グルタミン並びに抗生物質(100IU/mlペニシリン及び100μg/mlストレプトマイシン、Sigma Aldrich)の存在下、RPMI中で成長させた。細胞を37℃、5%CO2雰囲気で保持した。
【０３６３】
細胞生存率アッセイ。細胞生存率を、CellTiter-Glo(登録商標)アッセイ(Promega)を用いて測定した。手短に述べると、細胞を、最適播種密度(経験的に決定される)で、3連で96ウェルプレートに蒔き、37℃、5%CO2雰囲気で24hrインキュベートし、続いて薬物又はビヒクル(0.3%DMSO)を培養培地に加えた。アッセイの終わりに、CellTiter-Gloを製造業者の推奨にしたがってウェルに加え、2分間振とうし、室温で10分間インキュベートした。ルミネセンス(0.1秒)をVictor IIマイクロプレートリーダー(Perkin Elmer)で測定し、得られたデータを用いて細胞生存率を計算し、ビヒクル対照に対して正規化した。
【０３６４】
上記した通りの細胞を例示的なSDC-TRAPで処理し、それらの生存率を上記と同様にして決定した。以下の表はその結果を例示する。
【０３６５】
【表５】
2020011970.tif 000073
【０３６６】
[実施例5]
この実施例は、ヒト及びマウスの血漿における本発明のSDC-TRAPの安定性を評価する方法を例示する。
【０３６７】
SDC-TRAP-0022及びSDC-TRAP-0028をヒト及びマウスの血漿に37℃で2hインキュベートし、完全性について0.25、0.5、1及び2hでアッセイした。以下に報告する値は、2hのインキュベーション期間の最後での親化合物の残留率である。
【０３６８】
【表６】
2020011970.tif 000074
【０３６９】
[実施例6]
SDC-TRAP-0063の合成のための詳細な図式
SDC-TRAP-0063の合成の詳細なスキームを示す。当業者は、過度の実験なしで、この合成スキームを、本発明の範囲内の他の標的分子コンジュゲートを作製するために適合させることができよう。
【０３７０】
上記で説明したように、SDC-TRAP-0063は、基本的に結合部分ガネテスピブとエフェクター部分イリノテカンのコンジュゲートである。SDC-TRAP-0063は:4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレートである。
【０３７１】
SDC-TRAP-0063を以下のスキーム:
【０３７２】
【化５１】
2020011970.tif 000075
にしたがって合成した。
【０３７３】
上記中間体(INT)のそれぞれの合成を以下の通り詳述する。
【０３７４】
tert-ブチル4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(INT-1)の調製:
1,2-ジクロロメタン(200ml)中の2-(ピペリジン-4-イル)エタノール(30g、0.2322mmol)の撹拌溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(53g、0.24mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を確認した後、反応混合物を水で洗浄し、濃縮して化合物INT-1(52g)を得た。
【０３７５】
tert-ブチル4-(2-((メチルスルホニル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(INT-2)の調製:
1,2-ジクロロエタン中のINT-1(52g、0.23mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(4.2g、3.41mmol)及びトリエチルアミン(92g、908mmol)の撹拌溶液に、メタンスルホニルクロチドを0℃で滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。薄層クロマトグラフィーで反応の完了を確認した後、混合物を水で洗浄し、濃縮して化合物INT-2(67g)を得た。
【０３７６】
tert-ブチル4-(2-(5-ニトロ-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(INT-3)の調製:
N,N-ジメチルホルムアミド(200ml)中の5-ニトロ-1H-インドール(SM-2、上記、30g、185mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(13g,325.5mmol)を0℃で少しずつ加え、混合物を室温で30min撹拌した。INT-2(67g、217mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷水中に注意深く注加した。その間、黄色沈殿物が観察された。混合物を酢酸エチルで抽出し、続いて乾燥し濃縮して粗生成物を得た。次いでこれをシリカゲルクロマトグラフィーで精製してINT-3を黄色固体(80g)として得た。
【０３７７】
化合物tert-ブチル4-(2-(5-アミノ-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(INT-4)の調製:
エタノール(200ml)とテトラヒドロフラン(350ml)の混合液中のINT-3(80g、215mmol)の溶液にラネーニッケル(10g)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。次いでその内容物をろ過して固体を除去し、濃縮してINT-4(70g)を得た。
【０３７８】
化合物tert-ブチル4-(2-(5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニルチオアミド)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(INT-5)の調製:
N,N-ジメチルホルムアミド(350ml)中の2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルベンゾジチオ酸(SM-3、46.5g、204mmol)、ナトリウム2-クロロアセテート(38g、326.4mmol)及び重炭酸ナトリウム(52.0g、612mmol)の混合物を、窒素ガスを用い脱ガスして酸素を除去した。次いで反応混合物を25℃で3時間撹拌した。第2の反応物、N,N-ジメチルホルムアミド(150ml)中のINT-4(70.0g、204mmol)をシリンジで反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し乾燥した。フラッシュクロマトグラフィーで濃縮してINT-5(58g)を得た。
【０３７９】
tert-ブチル4-(2-(5-(7-ヒドロキシ-6-イソプロピル-2-オキソ-4-チオキソ-2H-ベンゾ[e][1,3]オキサジン-3(4H)-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(INT-6)の調製:
テトラヒドロフラン(200ml)中の化合物INT-5(27g、50.86mmol)の撹拌溶液に、カルボニルジイミダゾール(16.5g、101.7mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で3時間撹拌し、次いで水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濃縮してINT-6(28g)を得た。
【０３８０】
tert-ブチル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(INT-7)の調製:
無水エタノール(200mL)中の化合物INT-6(28g、50.86mmol)の撹拌溶液にヒドラジン水和物(5ml、102.2mmol)を加え、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応生成物をシリカゲルの短い充填物でろ過し、続いて濃縮し十分に乾燥してINT-7(16.4g)を得た。
【０３８１】
4-(5-ヒドロキシ-4-(1-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-インドール-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール(INT-8)の調製:
メタノール(40mL)中の化合物INT-7(8g、14.3mmol)の溶液にメタノール(100ml)中の1.0M HClの溶液を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体を濃縮し、次いでメタノールで洗浄してINT-8を塩酸塩(4.8g)として得た。
【０３８２】
ジメチルホルムアミド(40mL)中の4-(5-ヒドロキシ-4-(1-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)-1H-インドール-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール塩酸塩(INT-8、3.0mmol)及び(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(4-ニトロフェニル)カーボネート(INT-9、3.0mmol)の0℃撹拌懸濁液にトリエチルアミン(4.0mmol)を滴下添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで50mLの水を混合物に注加した。黄色の懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いでろ過した。ろ過ケーキを水(10mL×2)で洗浄し、カラムクロマトグラフィーで精製してSDC-TRAP-0063を白色固体(2.20g、2.5mmol)として得た。
【０３８３】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 3H), 4.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 9.3, 7.5 Hz, 3H), 3.17 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.90 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 6H), 1.45 - 1.33 (m, 5H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm; ESMS C49H49N7O9の計算値: 879.4; 実測値: 880.2 (M + H+)。
【０３８４】
[実施例7]
以下の実施例は、SDC-TRAP-0063(実施例6に記載)を特性評価するために、いくつかのアッセイを用いる。
【０３８５】
HER2分解及びHsp90結合アッセイで測定したインビトロでの活性を以下に示す。HER2分解アッセイ及びHsp90結合アッセイのためのプロトコルをそれぞれ実施例11及び12に示す。
【０３８６】
【表７】
2020011970.tif 000076
【０３８７】
血漿中でのSDC-TRAP-0063の安定性を測定するために、化合物をマウス血漿に曝露させ、1時間で残留する化合物の割合を測定した。1時間後、SDC-TRAP-0063の11.1%が残留していた。以下に示すように、SDC-TRAP-0063は、分解生成物1(DP-1、Hsp90阻害剤断片)とSN-38に分かれている。
【０３８８】
【化５２】
2020011970.tif 000077
マウス血漿中でのSDC-TRAP-0063の分解が後続した。断片DP-1及びペイロード(SN-38)の放出プロファイルを、実施例16〜18で示すプロトコルにしたがって測定した。
【０３８９】
【表８】
2020011970.tif 000078
【０３９０】
SDC-TRAP-0063が腫瘍細胞を選択的に標的化するかどうかを判定するために、SDC-TRAP-0063並びにその分解生成物DP-1及びSN-38の組織分布を、マウスの血漿、腫瘍及び心臓においてモニターした。これらの実験からのデータを以下の表及び図15A〜Cに示す。これらのデータは、SDC-TRAP-0063が、腫瘍細胞を選択的に標的化しそこで蓄積することを実証している。化学治療薬SN-38を含むSDC-TRAP-0063の分解生成物も同様である。
【０３９１】
【表９】
2020011970.tif 000079
【０３９２】
HCT-116結腸癌モデルにおけるマウス異種移植片効能データ
異種移植片腫瘍モデルを用いてSDC-TRAP-0063の抗腫瘍効能を評価した。この腫瘍モデルは、HCT-116腫瘍細胞をマウスに移植し、腫瘍容積及び腫瘍容積の変化に対するSDC-TRAP-0063の効果をテストすることによって確立した。
【０３９３】
HCT 116ヒト結腸直腸腺癌腫の腫瘍細胞はATCCから購入した。細胞を、インビトロでマッコイ5A培地中に単層培養として保持した。次いでウシ胎仔血清をその培地に加えた。ウシ胎仔血清の最終濃度は10%であった。細胞を37℃、5%CO2で培養した。腫瘍細胞を、トリプシン-EDTA処理により週に2回、常法に従って継代培養した。指数増殖期の細胞を収集し、腫瘍植菌についてカウントした。
【０３９４】
100匹の18〜22g、5〜7週齢の雌BALB/cAヌードマウスに、HCT 116細胞(2.0×106、マトリゲルで1:1)を各動物の背中に皮下植菌した(0.1mL/マウス)。平均腫瘍容積が約150〜250mm3に達したら、腫瘍成長をもとにして60匹の植菌されたマウスを選択し、以下の表にしたがって、無作為に6つの処置群(群当たり10匹のマウス)にグループ分けした。処置にかけなかったマウスは安楽死させた。動物は、Shanghai SINO-British SIPPR/BK Lab Animal Ltd、Shanghai、Chinaを通して調達した。マウスを、以下の表に示したように処置した:
処置群
【０３９５】
【表１０】
2020011970.tif 000080
【０３９６】
用量調製及び処置スケジュール
SDC-TRAP-0063、SDC-TRAP-0046、SYN-01(ガネテスピブ)及びイリノテカンの投薬溶液を、DRD製剤プロトコル(10%ジメチルスルホキシド(DMSO)、18%Cremophore RH40、3.6%デキストロース、68.4%滅菌水、完全に溶解した薬物をDMSO中に所望濃度で加えた)にしたがって調製した。投与は27ゲージIVニードルで行った。
【０３９７】
抗腫瘍活性の評価
処置期間の間、植え込まれた腫瘍をノギスで週2回測定した。腫瘍を最大幅(X)と長さ(Y)について測定し、腫瘍容積(V)を式:V=(X2Y)/2を用いて計算した。対照群と処置群との腫瘍容積の差を、対応のない両側スチューデントのt検定を用いて有意性について分析した。P<0.05は統計的に有意であるとみなした。動物の体重も週に2回計量し記録した。化合物による処置に後続する日々における腫瘍容積の変化を図4に示す。化合物による処置に後続する日々における動物の体重の変化を図5に示す。
【０３９８】
MCF-7乳癌モデルでのマウス異種移植片効能データ
SDC-TRAP-0063の抗腫瘍効能を評価するための異種移植片腫瘍モデルを、MCF-7乳癌細胞をマウスに移植し、腫瘍容積及び腫瘍容積の変化に対するSDC-TRAP-0063の効果をテストすることによって確立した。
【０３９９】
MCF-7乳癌細胞はATCCから購入した。細胞を、インビトロでマッコイ5A培地に単層培養として保持した。次いでウシ胎仔血清をその培地に加えた。ウシ胎仔血清の最終濃度は10%であった。細胞を37℃、5%CO2で培養した。腫瘍細胞を、トリプシン-EDTA処理により週に2回、常法に従って継代培養した。指数増殖期の細胞を収集し、腫瘍植菌についてカウントした。
【０４００】
75匹の24〜30g、10〜13週齢の雌CD-1ヌードマウスに、MCF-7細胞(5.0×106/マウス)を乳房脂肪体(0.1mL/マウス)に同所性に植菌した。細胞の植え込みに先立って60日間、エストロゲンペレットを植え込んでおいた。平均腫瘍容積が約100〜225mm3に達したら、腫瘍成長をもとにして40匹の植菌されたマウスを選択し、以下の表にしたがって、無作為に5つの処置群(群当たり8匹のマウス)にグループ分けした。処置にかけなかったマウスは安楽死させた。動物はCRL(Wilmington、MA)を通して調達した。動物を、以下の表に示したように処置した:
【０４０１】
【表１１】
2020011970.tif 000081
【０４０２】
用量調製及び処置スケジュール
SDC-TRAP-0063、ガネテスピブ及びイリノテカンの投薬溶液を、標準的なDRD製剤(10%DMSO、18%Cremophor RH40、3.6%デキストロース、68.4%滅菌水、完全に溶解した薬物をDMSOに加えた)で調製した。投与は27ゲージIVニードルで行った。コンボ(combo)群では、イリノテカンを、ガネテスピブの後2時間で投薬した。
【０４０３】
抗腫瘍活性の評価
処置期間の間、植え込まれた腫瘍をノギスで週2回測定した。腫瘍を最大幅(X)、長さ(Y)及び高さ(Z)について測定し、腫瘍容積(V)を式:V=0.5236*X*Y*Zを用いて計算した。対照群と処置群との腫瘍容積の差を、T/C%値を用いて有意性について分析した。動物の体重も週に5×計量し記録した。化合物による処置に後続する日々における腫瘍容積の変化を図6に示す。化合物による処置に後続する日々における動物の体重の変化を図7に示す。
【０４０４】
予備的な毒物学的評価データ(TK分析、ラットにおける種々の用量レベルでの骨髄機能抑制のためのバイオマーカー分析):
図8に示したデータは、より低い用量(100mg/kg/1×wk)と比較して、コンジュゲートSDC-TRAP-0063のより高い用量(150mg/kg/1×wk)は、腫瘍容積の増大の抑制を持続させているようにみえることを示している。どちらのSDC-TRAP-0063投薬とも、エフェクター部分イリノテカン単独、又はコンジュゲートされていない結合部分ガネテスピブとエフェクター部分イリノテカンの同時投与より、高い腫瘍成長抑制を有する。
【０４０５】
[実施例8]
レナリドミドコンジュゲートSDC-TRAP-0178の合成及びテスト
HSP90阻害剤断片3とレナリドミドのコンジュゲートである、SDC-TRAP-0178の合成及びテストを以下に例示する。
【０４０６】
レナリドミドコンジュゲートSDC-TRAP-0178の合成及び構造:
【０４０７】
【化５３】
2020011970.tif 000082
ステップ-1:無水THF(70mL)中のレナリドミド1(520mg、2mmol)の撹拌懸濁液に4-ニトロフェニルクロロホルメート(605mg、3mmol)を加えた。反応混合物を2h還流させ、約40mLに濃縮し、酢酸エチルで摩砕して白色沈殿物を得た。固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄してカルバメート2(650mg、77%)を得た。
【０４０８】
ステップ-2:ジイソプロピルエチルアミン(33mg、0.25mmol)を、無水DMF(5mL)中でのHsp90阻害剤断片3(120mg、0.2mmol)と活性化されたレナリドミド2(86mg、0.2mmol)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で18h撹拌し、次いで水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を脱水(硫酸ナトリウム)し、ろ過し蒸発させ、次いでフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル1:1及び酢酸エチル-メタノール98:2)にかけてSDC-TRAP-0178(95mg、53%)を白色固体として得た。
【０４０９】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.73 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０４１０】
ESMS C47H49N9O9の計算値: 883.37; 実測値: 884.1 (M+H)+。
【０４１１】
SDC-TRAP-0178を、実施例12で説明するHER2分解アッセイでテストした。その結果を以下の表に示す。
【０４１２】
SDC-TRAP-0178 HER2分解アッセイ
【０４１３】
【表１２】
2020011970.tif 000083
【０４１４】
SDC-TRAP-0178マウス血漿安定性アッセイ
1時間後での、マウスの血漿中に残留するSDC-TRAP-0178の10マイクロモル(μM)静脈内用量の割合を、実施例16に示すプロトコルで測定した:
【０４１５】
【表１３】
2020011970.tif 000084
【０４１６】
SDC-TRAP-0178組織分布
血漿及び腫瘍の中のSDC-TRAP-0178の組織分布を、実施例14に示すプロトコルにしたがって測定した。それによるデータを以下の表に示す:
【０４１７】
【表１４】
2020011970.tif 000085
【０４１８】
追加のSDC-TRAP分子の細胞毒性の測定
追加のSDC-TRAP分子の細胞毒性をBT-474、SW780及びRT-112癌細胞系で測定した。細胞毒性を、実施例13に示すプロトコルにしたがって測定した。結果を以下の表に示す。
【０４１９】
【表１５】
2020011970.tif 000086
【０４２０】
[実施例9]
腫瘍の縮小に対する種々のSDC-TRAPの効果を評価することによるIC50の決定
H3122細胞を、7,500細胞/90μL/ウェルで96ウェルプレートに播種し、24時間インキュベートした。14のSDC-TRAP+対照としてのガネテスピブを、次に示す図表(各セルはプレートのウェルを表す)にしたがって、各96ウェルプレートの6つのウェルのそれぞれの中へ、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で連続希釈した。
【０４２１】
【表１６】
2020011970.tif 000087
プレート#1及び3(連続プレート)の各ウェルに、145μLの培地を加え、細胞をインキュベートした。プレート#2及び4(パルス状プレート)のウェルを1時間インキュベートし、次いでウェルを新鮮な培地で2×濯いでコンジュゲートを除去し、次いで145μLの培地を、洗浄された各ウェルに加えた。48時間及び72時間薬物曝露した後、IC50を顕微鏡下で、目視で判定した。又72時間時点で、50μLの細胞培養液上澄みを50μLのCellTiter-Gloと混合し、ルミネセンスを測定し、これから各コンジュゲートについてのIC50の計算も行った。
【０４２２】
これらのSDC-TRAPの腫瘍作用(tumor effect)を実証するデータを図4〜8に示す。
[実施例10]
SDC-TRAPへの連続曝露及びパルス状曝露のIC50
IC50毒性を、実施例9に示したプロトコルにしたがってH3211細胞を用いて、3連で実施した14のSDC-TRAPへの72時間連続曝露について、及び2連のパルス状曝露(コンジュゲート化合物へ1時間の「パルス状」曝露、続くコンジュゲートを含まない培地中での72時間インキュベーション)について測定した。実験データを以下の表に示す。
【０４２３】
【表１７】
2020011970.tif 000088
2020011970.tif 000089
【０４２４】
[実施例11]
Hsp90α結合アッセイプロトコル
Hsp90組み換え酵素、FITC-標識付きゲルダナマイシン、アッセイ緩衝液及び低結合384ウェルプレートを備えたBPS Bioscience(Cat #50294)からのHsp90α蛍光アッセイキットを、Hsp90α結合をアッセイするために使用した。ジチオスレイトール(DTT)(Cat#D0643)及びウシ血清アルブミン(BSA)(Cat #A2153)はSigma-Aldrichから得た。蛍光偏光を、PHERAstarマイクロプレートリーダー(BMG LABTECH GmbH、Ortenberg、Germany)を用いて測定した。
【０４２５】
化合物をDMSO中で1mMに希釈し、3倍希釈液を作製するために化合物希釈プレートにロードして合計8つの濃度を得た。1μLの化合物を、希釈プレートから、アッセイキットに備えられた低結合アッセイプレートへ移した。7ng/μLの最終濃度のHsp90α、5nM FITC-標識付きゲルダナマイシン、2mM DTT及び0.1mg/mL BSAを含む5mLのHsp90α結合溶液を調製した。49μLの結合溶液を各マイクロプレートウェルに加え、室温で1時間インキュベートし、次いで、PHERAstarマイクロプレートリーダーを用いて読み取った。高い対照サンプルは化合物を含まず、Hsp90αを含み;低い対照サンプルは化合物もHsp90αも含まなかった。阻害率パーセントを、高い対照を100%として、低い対照を0%阻害率として用いて計算した。IC50を、GraphPad Prism 4ソフトウェアを用いて計算した。
【０４２６】
[実施例12]
BT-474細胞系でのHER2分解アッセイ
その両方がアポトーシスを抑制し、腫瘍細胞の生存、遺伝子転写、血管形成、細胞増殖、遊走、有糸分裂及び分化を促進する、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ-Akt/プロテインキナーゼB(PI3K-Akt)及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)経路におけるその固有の関与のため、HER2が、抗癌薬物のための重要な標的として浮かび上がってきている。HER2の分解は、Hsp90を標的とする抗癌治療薬の効能の尺度である。したがって、Hsp90と結合する結合部分を含む本発明のSDC-TRAP分子を、以下のHER2分解アッセイでテストした。
【０４２７】
BT-474細胞(ヒト乳癌細胞系ATCC HTB-20)をATCCから入手し、12ウェル組織培養プレートに0.2×106/1.8mL/ウェルで播種した。細胞を、DMEM+10%FBS+1%P/S+1.5g/L重炭酸ナトリウムの中、37℃で6時間超インキュベートした。各テスト化合物を、DMSOを用いて4倍希釈で5μMから78nMに希釈し、200μLの希釈液を細胞プレートの各ウェルに加えた。DMSO最終濃度は0.2%であった。細胞を5%CO2中、37℃で終夜インキュベートした。
【０４２８】
培地をプレートからデカントし、細胞をPBSで1×洗浄した。ウェル当たり400μLのトリプシン(EDTA)を加え、細胞を2〜3分間インキュベートした。細胞を1ml培養培地を含むFACSチューブ中に回収してトリプシンを中和し、1200rpmで5分間遠心分離にかけた。上澄みをデカントし、細胞を、5μLのFITC(抗HER2/nu)/200μL染色緩衝液(1×PBS+1%FBS+0.05%アジ化ナトリウム)/チューブ中で再懸濁させた。対照は、5μLのIgGイソタイプ対照及び染色緩衝液のみのものであった。チューブを暗所中、室温で30分間インキュベートした。1mL染色緩衝液を各チューブに加え、そのチューブを1200rpmで6分間遠心分離にかけた。上澄みをデカントし、300μLの染色緩衝液を各チューブに加え、これをFACS(血球計算器)分析用に4℃で貯蔵した。血球計算器の読み出しを正規化し、各化合物の効力を、XLfit(商標)ソフトウェアで計算したIC50で評価した。
【０４２９】
[実施例13]
癌細胞系での細胞毒性アッセイ
SDC-TRAP分子の細胞毒性を3つの癌細胞系で測定した。5000細胞/100μL/ウェルのヒト乳癌細胞系BT-474(ATCC #HTB-20)並びにヒト膀胱癌細胞系SW780(ATCC# CRL-2169)及び5000細胞/ウェルのヒト膀胱癌細胞系RT-112を96ウェル平底組織培養プレートに播種し、5%CO2中、37℃で終夜インキュベートした。BT-474及びSW780細胞をDMEM+10%FBS+1%P/S+1.5g/L重炭酸ナトリウム中で培養し;RT-112細胞をEMEM+10%FBS+1%P/S中で培養した。SDC-TRAP-0178を10倍希釈で10μMから10nMに希釈し、10μL/ウェルでプレートに加えた。細胞プレート中のDMSOの最終濃度は0.25%であった。プレートを5%CO2中、37℃で72時間インキュベートした。80μLのCellTiter-Gloを各ウェルに加え、続いて暗所中で15分間、室温でのインキュベーションを行った。細胞をルミネセンスにより測定した。IC50をXLfit(商標)ソフトウェアを用いて計算した。
【０４３０】
[実施例14]
SDC-TRAP腫瘍サンプルのための組織分布抽出手順
SDC-TRAP分子は、所望の細胞を特異的に標的化する能力を有している。例えば、SDC-TRAP分子を、癌を処置するために、腫瘍及び腫瘍細胞へ標的化することができる。この実施例は、腫瘍サンプルから本発明のSDC-TRAP分子を抽出するためのプロトコルを示す。
【０４３１】
メタノール中のSDC-TRAP-0002の150ng/mL溶液を、内部スパイキング溶液(DMSO中に500μg/mL SDC-TRAP-0002)を用いて調製した。DMSO中のSDC-TRAP分子並びにそのHsp90i結合部分及びエフェクター部分の10mMストック溶液を用いて、スパイキング溶液をDMSO中に0.025、0.05、0.1、0.5、1、5、10、50、100、250及び500μMで調製した。5μLの各スパイキング溶液を96-ディープウェルプレートに加えた。
【０４３２】
品質管理標準液を、5μLの0.1、1及び10μMの較正標準スパイキング溶液から調製し、3連で96-ディープウェルプレートに加え、50μLのマトリックス(血漿又はホモジナイズした腫瘍)を加えた。
【０４３３】
テストサンプルを調製するために、テスト血漿を、必要に応じて、ブランク血漿を用いて希釈した。腫瘍サンプルを、液体窒素中で粉砕し、計量し、サンプル重量に対して5×容積のPBS中でホモジナイズした。50μLの未知の血漿又はホモジナイズした腫瘍サンプルを5μLのDMSOと混合した。サンプルを、較正標準液、QC標準液及び未知のサンプルを200μLの内部標準液で沈澱させることによって抽出した。サンプルを室温で約1.5分間渦巻き混合させ、次いで2〜8℃で遠心分離にかけた。150μLの上澄みを回収し、25μLの水を加えた。サンプルを混合しLC-MS/MSで分析した。
【０４３４】
[実施例15]
マウスにおけるSDC-TRAP-0063組織分布試験
所望の組織を特異的に標的化するSDC-TRAP分子の能力を実証するために、以下の実験を実施した。例示的なSDC-TRAP分子、SDC-TRAP-0063を以下のプロトコルにしたがってマウスに投与し、組織サンプルを回収して組織分布を評価した。
【０４３５】
血漿、心臓及び腫瘍のサンプルを、安楽死させたマウスから切除し、組織重量の5倍のPBS中でホモジナイズし、5μLのDMSO/50μLサンプル中に希釈した。分析の前に、55μLサンプル及び較正標準を、96ウェルプレートにおいて200μLメタノール中で沈澱させた。サンプルを渦巻き混合機で1500rpm、室温で1.5分間混合し、次いで4400rpmで、8℃で10分間遠心分離にかけた。150μLの各上澄みを新しい96ウェルプレートのウェルに移し、25μLの水を加え、サンプルと混合した。サンプルを、TIS検出器を備えたLCMS/MSで、Phenomenex Kinetex 2.6μm C18 100A、30×2.1mmカラムを用いて、0.5mL/分で3.5分間分析した。雌のSCIDマウスからのサンプルの分析のため、以下の表Aで示すようにして溶媒A(水/0.1%ギ酸)及びB(アセトニトリル/0.1%ギ酸)の勾配を用いた。雄SD及びCD-1マウスからの組織を分析するために使用した溶媒勾配を以下の表Bに示す。
【０４３６】
【表１８】
2020011970.tif 000090
【０４３７】
注射後の表示した時点での、雌のSCIDマウスの血漿、腫瘍及び心臓中のSDC-TRAP-0063並びにその見込まれる分解物、DP-1,(ガネテスピブ)及びエフェクター部分SN-38(イリノテカン)の分布を、以下の表及び図9に示す。同様のデータを、雄SDマウス(図10)及び雄CD-1マウス(図11)から回収した。表にしたデータは示していない。それぞれの場合、処置後48時間にわたって回収したデータは、結合部分及びエフェクター部分は腫瘍中では蓄積しそれが持続しているが、血漿及び心臓中では急速に減少していることを示しており、これは、SDC-TRAP分子の効能を実証している。
【０４３８】
【表１９】
2020011970.tif 000091
SDC-TRAP-0056及びSDC-TRAP-0052並びにSN-38及びイリノテカンの組織分布を、SDC-TRAP-0063、DP-1及びSN-38について上述したような雌のSCIDマウスで評価した。それぞれの場合、データは、SDC-TRAP分子及びエフェクター部分は腫瘍中では蓄積しそれが持続しているが、血漿では急速に減少していることを示しており、これは、SDC-TRAP分子の効能を実証している。データを以下の表に示す。
【０４３９】
【表２０】
2020011970.tif 000092
【０４４０】
[実施例16]
SDC-TRAP化合物のための血漿安定性プロトコル
メタノール中のSDC-TRAP-0002の150ng/mL溶液を、内部標準スパイキング溶液を用いて調製した。この溶液を、試験でのすべての血漿サンプルを沈澱させるために使用した。200μLを、ドライアイス上の96ディープウェルプレートにピペットで入れた。DMSO中の10μLの1mMストックを、1.5mLマイクロチューブに加え、次いで990μLの血漿を加えた。サンプルを渦巻き混合させ、次いで50μLの各サンプルを3連で、内部標準液を含む96ウェルプレートに加えた。これを0時間時点サンプルと指定した。250μLの残りの血漿サンプルを、4つ(時間点当たり1つ)の96ディープウェルプレートのそれぞれに加えた。サンプルを、ゆるやかに振とうさせながら、37℃で0.25、0.5及び1時間インキュベートした。各時点の後、各サンプルの1つのプレートを振とう機から取り出し、湿潤氷上に約2分間置いた。50μLの分量の血漿(3連で)を、内部標準液を含むディープウェルプレートに加えた。最終時点のものを抽出した後、96ディープウェルプレートを渦巻き混合させ、次いで2〜8℃で遠心分離にかけた。150μLの上澄みを回収し、25μLの水を加えた。サンプルを混合し、LC-MS/MSで分析した。
【０４４１】
[実施例17]
マウス血漿中でのSDC-TRAP安定性
マウス血漿中での7つのSDC-TRAPタイプの安定性を以下のようにして測定した。共通ストックからの990μLの分量のマウス血漿を、以下の表で特定される7つのSDC-TRAPサンプルの1つの10μLの1mMストックでスパイクさせた。各サンプルを混合し、それぞれが0、15分間、30分間又は1時間の時点に相当する250μLの分量に分割した。所定の時点で、3×50μLサンプルを、内部標準を含む200μLのメタノールとそれぞれ混合し、ドライアイス上で、すべての時点のサンプルが抽出されるまで保持した。サンプルをまとめて、1500rpmで1.5分間渦巻き混合させ、次いで4400rpm、8℃で10分間遠心分離にかけた。150μLの各上澄みを新しい96ウェルプレートに移し、25μLの水を加え、混合し、次いで各サンプルを、実施例16で説明したようにしてLCMS/MSで分析した。1時間で回収したデータを以下の表に示す。
【０４４２】
【表２１】
2020011970.tif 000093
【０４４３】
これら、並びに0、15分間、30分間及び1時間の時点でとったデータを図12にグラフで示す。図12に示すように、本発明のSDC-TRAP分子はマウス血漿中で安定である。
【０４４４】
[実施例18]
マウス血漿及び細胞培養培地中におけるSDC-TRAP安定性
マウス血漿及び細胞培養培地中における、様々な結合部分及び特定のエフェクター部分(SN-38/イリノテカン)を有する6つのSDC-TRAP分子の安定性を評価した。マウス血漿サンプルは、実施例16にしたがって調製した。98μLのDMEM+10%FBS+1%P/S+1.5g/L重炭酸ナトリウム細胞培養培地を2μLのDMSOと混合し、0、1、2及び18時間の時点当たり250μLで96ウェルプレートに等分に入れた。血漿サンプルを150rpmで所定時間混合し、実施例16にしたがって分析用に抽出し、処理した。
【０４４５】
96の3×50μL培地サンプルを、96ウェルプレート中、-80℃で最後の時点のものが抽出されるまで保持した。ISを含む200μLのメタノールを加え、1500rpm、室温で1.5分間渦巻き混合させた。サンプルを4400rpm、8℃で10分間遠心分離にかけた。150μLの上澄みを新しい96ウェルプレートに移し;25μLの水を各ウェルに加え;混合し、サンプルを、実施例16で説明した手順にしたがって分析した。
【０４４６】
【表２２】
2020011970.tif 000094
【０４４７】
[実施例19]
ボリノスタットを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0117
N1-((4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)オキシ)-N8-フェニルオクタンジアミド
【０４４８】
【化５４】
2020011970.tif 000095
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 4H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 7.05 - 6.96 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 6H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (dt, J = 22.8, 7.3 Hz, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS C37H45N7O7の計算値: 699.34; 実測値: 700.3 (M+H)+。
【０４４９】
SDC-TRAP-0118
N1-((4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)オキシ)-N8-フェニルオクタンジアミド
【０４５０】
【化５５】
2020011970.tif 000096
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.53 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 7.58 (dt, J = 7.3, 1.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.06 - 6.90 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 3H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.54 (dt, J = 24.2, 6.6 Hz, 5H), 1.43 (s, 1H), 1.37 - 1.25 (m, 4H), 1.16 (q, J = 12.3, 9.7 Hz, 4H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESMS C41H49N7O7の計算値: 751.37; 実測値: 752.3 (M+H)+。
【０４５１】
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０４５２】
【表２３】
2020011970.tif 000097
【０４５３】
[実施例20]
5-FUを含むSDC-TRAP
例示的な合成プロトコル:
【０４５４】
【化５６】
2020011970.tif 000098
ステップ-1:無水DMF(8mL)中の5-フルオロウラシル1(650mg、5mmol)の溶液にトリエチルアミン(100mg、1mmol)を撹拌しながら添加した。5min後、アクリル酸メチル2(1g、10mmol)を滴下添加した。撹拌を36h続行した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を、クロマトグラフカラム(95:5 CH2Cl2/MeOH)で精製して化合物3(860mg、75%)を得た。
【０４５５】
ステップ-2:MeOH(4mL)と2N NaOH水溶液(3mL)の混合液中の化合物3(800mg、3.47mmol)の溶液を60℃で4h加熱した。溶媒を減圧下で除去し、10%HClの溶液を用いて残留物をpH2に酸化させ、酸4を白色結晶として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.43 (s, 1H); 11.78(s, 1H); 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H);  3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。
【０４５６】
ステップ-3:無水DMF(4mL)中の酸4(42mg、0.2mmol)及びアミン5(82mg、0.2mmol)の溶液にEDC(60mg、0.3mmol)及びHOBT(27mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で5h撹拌した。反応混合物を5mL水で希釈し、100mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル1:1及び酢酸エチル-メタノール98:2)にかけてSDC-TRAP-0049(95mg、80%)を白色固体として得た。
【０４５７】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.54 - 3.33 (m, 6H), 2.90 (ddt, J = 13.9, 9.7, 5.3 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 4H), 0.94 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 6H); ESMS C29H32FN7O6の計算値: 593.24; 実測値: 594.2 (M+H)+。
【０４５８】
以下の化合物を上記と同じ一般的方法で作製した:
SDC-TRAP-0051
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-メチルプロパンアミド
【０４５９】
【化５７】
2020011970.tif 000099
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 11.75 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.47 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.35 (m, 3H), 6.95 (td, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 1H), 6.23 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.60 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 3.54 - 3.33 (m, 6H), 2.90 (ddt, J = 13.9, 9.7, 5.3 Hz, 1H), 2.73 - 2.60 (m, 5H), 2.34 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.84 (dd, J = 11.8, 6.9 Hz, 6H); ESMS C29H30FN7O6の計算値: 591.22; 実測値: 592.1 (M+H)+。
【０４６０】
SDC-TRAP-0048
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)プロパンアミド
【０４６１】
【化５８】
2020011970.tif 000100
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.43 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.48 - 3.31 (m, 13H), 3.15 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS C30H32FN7O7の計算値: 621.23; 実測値: 622.2 (M+H)+。
【０４６２】
SDC-TRAP-0050
N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-3-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4- ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)-N-メチルプロパンアミド
【０４６３】
【化５９】
2020011970.tif 000101
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 11.76 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 13.7, 3.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.32 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.80 (td, J = 6.9, 3.6 Hz, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 19.9, 8.3 Hz, 7H), 2.90 (七重線, J = 7.0 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 0.84 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS C31H34FN7O7の計算値: 635.25; 実測値: 636.2 (M+H)+。
【０４６４】
SDC-TRAP-0009
1-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)尿素
【０４６５】
【化６０】
2020011970.tif 000102
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 - 7.82 (m, 2H), 7.59 - 7.39 (m, 3H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 3.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.31 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.90 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.8 Hz, 6H);  ESMS (C26H25FN8O5)の計算値: 548.2; 実測値: 549.1 (M+H)。
【０４６６】
SDC-TRAP-0025
2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)カルバメート
【０４６７】
【化６１】
2020011970.tif 000103
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.77 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 3.9 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.51 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.57-4.47 (m, 4H), 2.84 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESMS (C26H24FN7O6)の計算値: 549.2; 実測値: 550.2 (M+H)。
【０４６８】
SDC-TRAP-0013
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-2-(5-フルオロ-2,4-ジオキソ-3,4-ジヒドロピリミジン-1(2H)-イル)アセトアミド
【０４６９】
【化６２】
2020011970.tif 000104
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 2H), 9.53 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 3.46 - 3.34 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 1H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C27H26FN7O6の計算値: 563.2; 実測値: 563.9 (M + H+)。
【０４７０】
SDC-TRAP-0137
1-(2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)-5-フルオロピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０４７１】
【化６３】
2020011970.tif 000105
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 7.12 (dq, J = 8.6, 3.8, 3.0 Hz, 1H), 6.52 (q, J = 3.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.27 (m, 2H), 4.74 - 4.35 (m, 2H), 4.34 - 4.16 (m, 2H), 4.09 (ddt, J = 19.4, 7.6, 3.9 Hz, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 1H), 3.18 - 2.96 (m, 2H), 2.84 (qd, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 1.93 - 1.68 (m, 4H), 1.45 - 1.06 (m, 3H), 0.48 (dt, J = 6.4, 3.0 Hz, 6H). ppm; ESMS C32H34FN7O6の計算値: 631.3; 実測値: 632.2 (M + H+)。
【０４７２】
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０４７３】
【表２４】
2020011970.tif 000106
【０４７４】
[実施例21]
アビラテロンを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0150
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-ジメチル-17-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-ドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０４７５】
【化６４】
2020011970.tif 000107
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.34 (tt, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 7H), 2.05 (dt, J = 15.2, 8.2 Hz, 3H), 1.82 -1.46 (m, 8H), 1.40 (td, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 5.6 Hz, 8H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H).; ESMS C47H56N6O5の計算値: 784.43; 実測値: 785.3 (M+H)+。
【０４７６】
SDC-TRAP-0151
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-ジメチル-17-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-ドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)カルバメート
【０４７７】
【化６５】
2020011970.tif 000108
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.06 (q, J = 6.4, 5.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.40 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 5.8, 5.3 Hz, 3H), 3.67 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.08 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 3H), 2.11 - 1.96 (m, 3H), 1.87 - 1.35 (m, 8H), 1.12 - 1.00 (m, 8H), 0.83 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS C48H56N6O6の計算値: 812.43; 実測値: 813.3 (M+H)+。
【０４７８】
SDC-TRAP-0153
(3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-ジメチル-17-(ピリジン-3-イル)-2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-ドデカヒドロ-1H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０４７９】
【化６６】
2020011970.tif 000109
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.12 (dd, J = 3.1, 1.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.33 (tt, J = 10.9, 4.7 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.96 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 3H), 2.04 (td, J = 14.7, 13.8, 4.7 Hz, 3H), 1.87 - 1.60 (m, 6H), 1.53 (d, J = 12.9 Hz, 5H), 1.40 (td, J = 12.2, 5.0 Hz, 1H), 1.13 - 0.90 (m, 15H); ESMS C48H57N5O5の計算値: 783.44; 実測値: 784.5 (M+H)+。
【０４８０】
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０４８１】
【表２５】
2020011970.tif 000110
【０４８２】
[実施例22]
ベンダムスチンを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0211 
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルベンゾイル)イソインドリン-5-イル)ブタンアミド
【０４８３】
【化６７】
2020011970.tif 000111
DMF(2mL)中の(5-アミノイソインドリン-2-イル)(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)メタノン(a、0.1mmol)、ベンダムスチン(b、0.1mmol)及びHATU(0.1mmol)の混合物を室温で16h撹拌した。混合物を50mLの水で希釈し、50mL×2のEtOAcで抽出し、有機層を一緒にし、濃縮し、カラムで精製してSDC-TRAP-0211を白色固体(25mg、0.04mmol)として得た。
【０４８４】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.77 - 3.68 (m, 6H), 3.61 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.25 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49 (d, J = 14.8 Hz, 4H), 2.20 (dq, J = 20.9, 7.1 Hz, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 6H).; ESMS C34H39Cl2N5O4の計算値: 651.2; 実測値: 652.0 (M + H+)。
【０４８５】
SDC-TRAP-0039
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルブタンアミド
【０４８６】
【化６８】
2020011970.tif 000112
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.58 (s, 1H),7.50-7.32(m,4H),  6.92 - 6.74 (m, 4H), 6.42 (s,1H), 6.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 2H), 3.71 - 3.58 (m, 14H), 2.95 - 2.73 (m, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 0.84 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 6H); ESMS C38H44Cl2N8O4の計算値: 746.29; 実測値: 747.3 (M+H)+。
【０４８７】
SDC-TRAP-0040
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N-メチルブタンアミド
【０４８８】
【化６９】
2020011970.tif 000113
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.55 (s, 1H),7.49-7.28(m,4H),  6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.73 - 6.70 (m, 2H), 6.39 (s,1H), 6.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 16.3, 5.2 Hz, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 13H), 2.86 - 2.73 (m, 6H), 2.41 - 2.35 (m, 2H), 1.93 (dd, J = 10.0, 5.1 Hz, 2H), 0.84 (dd, J = 6.9, 4.4 Hz, 6H); ESMS C40H48Cl2N8O5の計算値: 790.31; 実測値: 791.3 (M+H)+。
【０４８９】
SDC-TRAP-0069
4-(5-(ビス(2-クロロエチル)アミノ)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブタン-1-オン
【０４９０】
【化７０】
2020011970.tif 000114
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 2H), 6.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.71-.3.68 (m,10H), 3.65 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 12.5, 7.2 Hz, 6H), 2.96 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 26.0, 5.1 Hz, 4H), 1.97 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESMS C38H46Cl2N8O4の計算値: 748.30; 実測値: 749.1 (M+H)+。
【０４９１】
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０４９２】
【表２６】
2020011970.tif 000115
【０４９３】
[実施例23]
クリゾチニブを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0134調製:(R)-4-(4-((4-(4-(4-(6-アミノ-5-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０４９４】
【化７１】
2020011970.tif 000116
5mL THF中の1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸(a、25mg、0.05mmol)、クリゾチニブ(23mg、0.05mmol)、DMAP(0.1mmol)及びT3P(0.10mmol)の混合物をマイクロ波反応器中、80℃で1h加熱した。混合物をそれぞれ100mLの1M NaHCO3溶液及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、乾燥し濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して(R)-4-(4-((4-(4-(4-(6-アミノ-5-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド(SDC-TRAP-0134、20mg)を白色固体として得た。
【０４９５】
1H-NMR (CDCl3) δδ7.7 (d, 1H, J=4), 7.5 (m, 4H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 3H), 7.0 (t, 1H, J=8), 6.9 (d, 1H, J=$), 6.54 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.1 (q, 1H, t=8), 4.95 (s, 2H), 4.8 (m, 1H), 4.4 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.4(m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.6 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 12H), 1.9 (d, 3H, J=8), 1.7 (m, 1H), 1.2 (m, 6H), 0.7 (d, 6H, J=8) ppm; ESMS C48H53Cl2FN10O5の計算値: 938.4; 実測値: 939.4 (M + H+)。
【０４９６】
SDC-TRAP-0139:
(R)-4-(4-((2-(4-(4-(6-アミノ-5-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-y)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０４９７】
【化７２】
2020011970.tif 000117
1H-NMR (CDCl3) δ 7.7 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.3 (m, 1H), 7.0 (t, 1H, J=8), 6.89 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H),m 6.1 (t, 1H, J=8), 4.89 (s, 2H), 4.7 (m, 1H), 4.4 (m, 2H), 4.1 (m, 1H), 3.4 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.9 (d, 3H, J=8), 1.2 (m, 6H), 0.7 (d, 6H, J=8) ppm; ESMS C45H47Cl2FN10O6の計算値: 912.3; 実測値: 913.3 (M + H+)。
【０４９８】
SDC-TRAP-0138:
(R)-(4-(4-(6-アミノ-5-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン
【０４９９】
【化７３】
2020011970.tif 000118
【０５００】
クリゾチニブ(22mg、0.05mmol)と4-ニトロフェニルカルボノクロリデート(10mg、0.05mmol)の混合物に2mL CHCl3を加え、次いで混合物を1h撹拌した。溶媒を除去して粗製(R)-4-ニトロフェニル4-(4-(6-アミノ-5-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート(b、0.05mmol)を得た。
【０５０１】
上記粗製固体に、DMF(2mL)中の4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール(c、20mg、0.05mmol)の溶液を加え、混合物を110℃で10h加熱した。混合物をそれぞれ100mLの水及びEtOAcに希釈した。有機層を分離し、乾燥し濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して(R)-(4-(4-(6-アミノ-5-(1-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)エトキシ)ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)メタノン(SDC-TRAP-0138、4mg)を白色固体として得た。
【０５０２】
1H-NMR (CD3OD) δ 7.7 (m, 1H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 3H), 6.9 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.1 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.2-3.8 (m, 7H), 3.0 (m, 2H), 1.8-2.3 (m, 8H), 1.3 (3H, d, J=8), 0.8 (d, 6H, J=8) ppm; ESMS C43H45Cl2FN10O5の計算値: 870.3; 実測値: 871.3 (M + H+)。
【０５０３】
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０５０４】
【表２７】
2020011970.tif 000119
Hsp90α結合活性データ:
【０５０５】
【表２８】
2020011970.tif 000120
Hsp90α結合データ:
【０５０６】
【表２９】
2020011970.tif 000121
マウス血漿安定性データ:
【０５０７】
【表３０】
2020011970.tif 000122
【０５０８】
[実施例24]
ドキソルビシンを含むSDC-TRAP
合成例:
【０５０９】
【化７４】
2020011970.tif 000123
無水DMF(6mL)中のHsp90阻害剤断片1(102mg、0.2mmol)の溶液に、窒素下、0℃でHATU(78mg、0.2mmol)を加え、続いてジイソプロピルアミン(78mg、0.6mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15min撹拌し、続いてドキソルビシン塩酸塩2(135mg、0.25mmol)を加え、撹拌を室温で18h続行した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮し、暗赤色の残留物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン/メタノール)を用いて単離してSDC-TRAP-0142(エチル-5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-((4-(((2S,3S,4S,6R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-(((1S,3S)-3,5,12-トリヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシアセチル)-10-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキシレート、115mg、55%)を赤色固体として得た。
【０５１０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.02 (s, 1H), 13.27 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.64 (p, J = 3.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 3H), 3.41 (d, J = 17.4 Hz, 3H), 3.15 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.77 (m, 5H), 2.24 - 2.06 (m, 3H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.60 - 1.36 (m, 5H), 1.15 (dd, J = 23.9, 6.7 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.8 Hz, 6H).  ESMS C54H59N5O16の計算値: 1033.40; 実測値: 1033.8 (M+H)+。
【０５１１】
以下の化合物を上記と同様の一般的方法で作製した:
SDC-TRAP-0198
【０５１２】
【化７５】
2020011970.tif 000124
1-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)-N-((2S,3S,4S,6R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-(((1S,3S)-3,5,12-トリヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシアセチル)-10-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.04 (s, 1H), 13.28 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.22 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.96 - 4.83 (m, 2H), 4.77 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.33 - 4.16 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 4H), 2.82 - 2.39 (m, 2H), 2.24 - 2.08 (m, 2H), 1.85 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.54 (s, 4H), 1.41 -1.26 (m, 3H), 1.16 - 0.98 (m, 8H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESMS C60H69N7O16の計算値: 1143.48; 実測値: 1144.2 (M+H)+。
【０５１３】
SDC-TRAP-0199
【０５１４】
【化７６】
2020011970.tif 000125
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-(4-(((2S,3S,4S,6R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-(((1S,3S)-3,5,12-トリヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシアセチル)-10-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド; ESMS C54H53N5O16の計算値: 1027.35; 実測値: 1028.2 (M+H)+。
【０５１５】
SDC-TRAP-0199
【０５１６】
【化７７】
2020011970.tif 000126
5-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-N-((2S,3S,4S,6R)-3-ヒドロキシ-2-メチル-6-(((1S,3S)-3,5,12-トリヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシアセチル)-10-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-1-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド; ESMS C57H60N8O16の計算値: 1112.41; 実測値: 1113.2 (M+H)+。
【０５１７】
SDC-TRAP-0219
(E)-N'-(1-((2S,4S)-4-(((2R,4S,5S,6S)-4-アミノ-5-ヒドロキシ-6-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,5,12-トリヒドロキシ-7-メトキシ-6,11-ジオキソ-1,2,3,4,6,11-ヘキサヒドロテトラセン-2-イル)-2-ヒドロキシエチリデン)-3-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)プロパンヒドラジド;
ESMS C49H51N7O14の計算値: 961.35; 実測値: 962.2 (M+H)+。
【０５１８】
【化７８】
2020011970.tif 000127
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０５１９】
【表３１】
2020011970.tif 000128
【０５２０】
[実施例25]
レナリドミドを含むSDC-TRAP
合成例:
【０５２１】
【化７９】
2020011970.tif 000129
ステップ-1:無水THF(70mL)中のレナリドミド1(520mg、2mmol)の撹拌懸濁液に4-ニトロフェニルクロロホルメート(605mg、3mmol)を加えた。反応混合物を2h還流させ、約40mLに濃縮し、酢酸エチルで摩砕して白色沈殿物を得た。固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して活性化されたレナリドミド2(650mg、77%)を得た。
【０５２２】
ステップ-2:ジイソプロピルエチルアミン(33mg、0.25mmol)を、無水DMF(5mL)中のHsp90阻害剤断片3(120mg、0.2mmol)及び活性化されたレナリドミド2(86mg、0.2mmol)の撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で18h撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を脱水(硫酸ナトリウム)し、ろ過し蒸発し、続いてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル1:1と酢酸エチル-メタノール98:2)にかけてSDC-TRAP-0178(95mg、53%)を白色固体として得た。
【０５２３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.73 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C47H49N9O9の計算値: 883.37; 実測値: 884.1 (M+H)+。
【０５２４】
SDC-TRAP-0105
1-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)-3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-1-メチル尿素
【０５２５】
【化８０】
2020011970.tif 000130
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (dd, J = 8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.49 (dp, J = 6.6, 3.6 Hz, 3H), 7.42 - 7.22 (m, 4H), 6.43 (dd, J = 40.6, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 13.7, 5.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 4.13 (tt, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 3.00 (p, J = 4.9, 4.0 Hz, 4H), 2.93 - 2.31 (m, 11H), 2.21 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.28 (qd, J = 7.5, 2.9 Hz, 3H), 0.92 (td, J = 10.3, 9.7, 4.7 Hz, 1H), 0.75 (td, J = 7.2, 2.7 Hz, 6H). ppm; ESMS C39H45N9O7の計算値: 751.3; 実測値: 752.3 (M + H+)。
【０５２６】
SDC-TRAP-0108
4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェネチル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
【０５２７】
【化８１】
2020011970.tif 000131
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.63 (ddd, J = 12.2, 7.1, 3.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 6.43 (d, J = 29.7 Hz, 1H), 5.14 (td, J = 12.9, 5.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.29 (m, 2H), 4.22 - 4.01 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.37 (dt, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.65 (m, 6H), 2.53 - 2.11 (m, 2H), 1.85 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.62 (tdd, J = 18.4, 9.2, 5.3 Hz, 3H), 1.37 - 1.14 (m, 3H), 0.75 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm; ESMS C38H41N7O7の計算値: 707.3; 実測値: 708.2 (M + H+)。
【０５２８】
SDC-TRAP-0126
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ブタンアミド
【０５２９】
【化８２】
2020011970.tif 000132
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 3H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.36 (p, J = 1.6 Hz, 4H), 2.99 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.55 - 2.33 (m, 1H), 2.22 (dp, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 3H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C38H42N8O7の計算値: 722.3; 実測値: 723.3 (M + H+)。
【０５３０】
SDC-TRAP-0132
3-(2-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミド)プロピル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５３１】
【化８３】
2020011970.tif 000133
ESMS C37H39N7O9の計算値: 725.3; 実測値: 726.2 (M + H+)。
【０５３２】
SDC-TRAP-0127
2-(2-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)-N-メチルアセトアミド)エチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５３３】
【化８４】
2020011970.tif 000134
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.75 - 9.28 (m, 3H), 7.70 (d, J = 20.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 3H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 6.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.2 Hz, 1H), 4.55 - 4.11 (m, 4H), 3.89 - 3.48 (m, 4H), 3.07 (s, 1H), 3.03 - 2.79 (m, 1H), 2.74 - 2.55 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 6H). ppm; ESMS C36H37N7O9の計算値: 711.3; 実測値: 712.1 (M + H+)。
【０５３４】
SDC-TRAP-0133
2-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-N-メチルベンズアミド)エチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５３５】
【化８５】
2020011970.tif 000135
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.21 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 36.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.28 (m, 6H), 6.71 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.52 - 4.16 (m, 4H), 3.77 (s, 1H), 3.52 (s, 1H), 3.18 (qd, J = 7.3, 4.7 Hz, 2H), 3.10 - 2.79 (m, 5H), 2.75 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm; ESMS C38H40N8O9の計算値: 752.3; 実測値: 753.3 (M + H+)。
【０５３６】
SDC-TRAP-0135
3-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-N-メチルベンズアミド)プロピル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５３７】
【化８６】
2020011970.tif 000136
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 5H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 17.1, 16.2 Hz, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.60 (dt, J = 15.7, 3.3 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm; ESMS C39H42N8O9の計算値: 766.3; 実測値: 767.3 (M + H+)。
【０５３８】
SDC-TRAP-0140
2-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)エチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５３９】
【化８７】
2020011970.tif 000137
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.01 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 3.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 17.6 Hz, 3H), 4.17 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 17.1, 13.5, 5.8 Hz, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.35 (qd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.71 (m, 4H), 1.62 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C42H46N8O9の計算値: 806.3; 実測値: 807.3 (M + H+)。
【０５４０】
SDC-TRAP-0136
(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５４１】
【化８８】
2020011970.tif 000138
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.87 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 6H), 6.53 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.99 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 3.94 - 3.81 (m, 3H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.85 - 2.70 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.52 (s, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C41H44N8O9の計算値: 792.3; 実測値: 793.2 (M + H+)。
【０５４２】
SDC-TRAP-0231
3-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)プロピル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５４３】
【化８９】
2020011970.tif 000139
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 - 6.40 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.31 (m, 2H), 4.13 (td, J = 6.2, 3.0 Hz, 2H), 3.71 - 3.46 (m, 5H), 3.46 - 3.30 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.01 - 2.72 (m, 4H), 2.29 - 2.14 (m, 1H), 2.06 (dd, J = 11.8, 6.7 Hz, 2H), 1.87 (dp, J = 13.0, 7.6, 6.9 Hz, 4H), 1.70 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.12 (m, 6H), 0.71 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C45H53N9O9の計算値: 863.4; 実測値: 864.3 (M + H+)。
【０５４４】
SDC-TRAP-0147
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-((2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０５４５】
【化９０】
2020011970.tif 000140
ESMS C37H38N8O8の計算値: 722.3; 実測値: 723.2 (M + H+)。
【０５４６】
SDC-TRAP-0165
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-((3-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-オキソプロピル)(メチル)カルバモイル) フェニル)-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０５４７】
【化９１】
2020011970.tif 000141
ESMS C38H37F3N8O8の計算値: 790.3; 実測値: 791.1 (M + H+)。
【０５４８】
SDC-TRAP-0163
1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
【０５４９】
【化９２】
2020011970.tif 000142
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (ddd, J = 26.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 7.6, 4.3, 1.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 5.15 (ddd, J = 13.3, 5.1, 3.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.22 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 3H), 3.09 - 2.77 (m, 5H), 2.52 - 2.01 (m, 6H), 1.94 - 1.70 (m, 4H), 1.32 - 1.13 (m, 4H), 1.03 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 6H), 0.98 - 0.83 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C45H53N9O8の計算値: 847.4; 実測値: 848.3 (M + H+)。
【０５５０】
SDC-TRAP-0164
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-((4-((2S)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０５５１】
【化９３】
2020011970.tif 000143
DMF(10mL)中の1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸(a、0.90mmol)、(2S)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(b、0.80mmol)及びHATU(1.0mmol)の室温での混合物にDIPEA(3.0mmol)を加え、混合物を室温で16h撹拌した。混合物をNaHCO3(200mL、0.1M)の溶液に加え、30min撹拌し、次いでろ過した。黄色ろ過ケーキをカラムで精製してSDC-TRAP-0164を白色固体(0.25g、0.29mmol)として得た。
【０５５２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 10.69 - 10.60 (m, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 4H), 6.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.19 - 5.11 (m, 1H), 4.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.90 (d, J = 18.7 Hz, 5H), 2.63 (s, 1H), 2.00 (s, 7H), 1.67 (s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.03 (td, J = 7.2, 3.1 Hz, 4H), 0.79 (ddd, J = 17.0, 6.9, 2.3 Hz, 6H). ppm; ESMS C45H51N9O8の計算値: 845.4; 実測値: 846.2 (M + H+)。
【０５５３】
SDC-TRAP-0166
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバモイル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド:
【０５５４】
【化９４】
2020011970.tif 000144
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.92 - 7.76 (m, 1H), 7.71 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 6.40 (dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 5.17 (ddd, J = 13.5, 5.2, 1.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.75 (m, 1H), 4.58 - 4.28 (m, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 3H), 3.30-3.10 (m, 5H), 2.88 (dddd, J = 26.5, 12.7, 6.1, 2.9 Hz, 3H), 2.53 - 2.33 (m, 1H), 2.32 - 2.08 (m, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.34 - 1.11 (m, 4H), 0.72 (dd, J = 6.9, 3.6 Hz, 6H). ppm; ESMS C37H38N8O8の計算値: 722.3; 実測値: 723.1 (M + H+)。
【０５５５】
SDC-TRAP-0188
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバモイル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０５５６】
【化９５】
2020011970.tif 000145
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (ddd, J = 8.9, 4.5, 2.1 Hz, 2H), 7.90 - 7.64 (m, 2H), 7.58 - 7.41 (m, 3H), 6.46 - 6.28 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.35 (m, 3H), 3.45 - 3.26 (m, 4H), 3.04 - 2.67 (m, 3H), 2.52 - 2.14 (m, 3H), 1.58 (dq, J = 19.9, 7.5 Hz, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 5H), 1.18 - 1.03 (m, 5H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.72 (dt, J = 7.1, 1.4 Hz, 6H). ppm; ESMS C39H42N8O8の計算値: 750.3; 実測値: 751.1 (M + H+)。
【０５５７】
SDC-TRAP-0189
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０５５８】
【化９６】
2020011970.tif 000146
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 - 8.01 (m, 2H), 7.95 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 6.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.17 (ddd, J = 13.3, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.78 (m, 1H), 4.59 - 4.26 (m, 2H), 3.47 - 3.25 (m, 4H), 2.98 - 2.79 (m, 3H), 2.53 - 2.11 (m, 2H), 1.91 - 1.67 (m, 3H), 1.24 (dt, J = 17.9, 7.2 Hz, 4H), 1.08 - 0.95 (m, 6H), 0.70 (ddd, J = 7.0, 4.2, 1.3 Hz, 6H). ppm; ESMS C40H44N8O8の計算値: 764.3; 実測値: 765.1 (M + H+)。
【０５５９】
SDC-TRAP-0190
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-((2S)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０５６０】
【化９７】
2020011970.tif 000147
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.20 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 10.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.03 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.31 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.50 - 4.29 (m, 2H), 3.56 (ddd, J = 22.5, 9.7, 5.7 Hz, 2H), 3.19 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (qt, J = 14.8, 7.4 Hz, 3H), 2.61 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.35 (t, J = 11.7 Hz, 3H), 2.15 - 1.80 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 6H). ppm; ESMS C39H40N8O8の計算値: 748.3; 実測値: 749.1 (M + H+)。
【０５６１】
SDC-TRAP-0191
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(4-(((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０５６２】
【化９８】
2020011970.tif 000148
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.98 - 7.80 (m, 4H), 7.68 (ddd, J = 7.7, 5.3, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.8, 3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.16 (ddd, J = 13.3, 5.1, 1.8 Hz, 1H), 4.86 (ddp, J = 8.7, 5.2, 2.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.23 (m, 2H), 3.49 - 3.27 (m, 3H), 3.04 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.85 (ddt, J = 9.4, 5.1, 2.3 Hz, 2H), 2.51 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (ddd, J = 13.5, 6.9, 3.7 Hz, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 3H), 1.25 (dt, J = 13.4, 7.2 Hz, 5H), 1.12 - 1.00 (m, 6H), 1.00 - 0.91 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C46H48N8O9: 856.4の計算値; 実測値: 857.1 (M + H+)。
【０５６３】
SDC-TRAP-0192
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(4-((2S)-2-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)フェニル)-N-エチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
【０５６４】
【化９９】
2020011970.tif 000149
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (ddd, J = 25.0, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.3, 4.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.58 (m, 3H), 7.48 (td, J = 7.8, 6.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 4H), 6.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.87 (dt, J = 8.1, 5.3 Hz, 1H), 4.56 - 4.33 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.52 - 3.29 (m, 4H), 3.03 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.83 (ddd, J = 10.6, 5.5, 2.8 Hz, 2H), 2.53 - 2.09 (m, 7H), 1.97 (dtd, J = 15.5, 8.2, 7.2, 4.7 Hz, 1H), 1.25 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 4H), 0.87 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C45H44N8O9の計算値: 840.3; 実測値: 841.1 (M + H+)。
【０５６５】
SDC-TRAP-0193
1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-((2S)-1-((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
【０５６６】
【化１００】
2020011970.tif 000150
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 - 7.41 (m, 4H), 7.32 (dd, J = 8.2, 2.7 Hz, 2H), 6.51 - 6.45 (m, 1H), 6.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.16 (ddd, J = 13.9, 9.4, 5.1 Hz, 1H), 4.67 - 4.52 (m, 1H), 4.53 - 4.20 (m, 2H), 3.68 - 3.49 (m, 2H), 3.46 - 3.28 (m, 3H), 3.07 - 2.72 (m, 6H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.05 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 1.91 - 1.53 (m, 6H), 1.34 - 1.14 (m, 6H), 1.05 - 0.92 (m, 6H), 0.71 (dt, J = 6.9, 2.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C46H55N9O8の計算値: 861.4; 実測値: 862.2 (M + H+)。
【０５６７】
SDC-TRAP-0122
2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５６８】
【化１０１】
2020011970.tif 000151
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.56 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 9.46 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.44 - 4.25 (m, 4H), 2.84-2.85 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.33 (td, J = 13.4, 8.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 0.83 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 6H);  ESMS (C35H33N7O8)の計算値: 679.2; 実測値: 680.2 (M+H)。
【０５６９】
SDC-TRAP-0123
1-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５７０】
【化１０２】
2020011970.tif 000152
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H), 4.40 (q, J = 17.6 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.20-3.13 (m, 5H), 2.96-2.83 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 5H), 1.90 (s, 1H), 1.53-1.47 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS (C46H53N9O9)の計算値: 875.4; 実測値: 876.4 (M+H)。
【０５７１】
SDC-TRAP-0124
(1-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５７２】
【化１０３】
2020011970.tif 000153
ESMS (C47H55N9O9)の計算値: 889.4; 実測値: 890.3 (M+H)。
【０５７３】
SDC-TRAP-0125
(1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)メチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５７４】
【化１０４】
2020011970.tif 000154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 17.6 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.19 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.60 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.75 (s, 2H), 1.29 - 1.13 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS (C47H48N8O10)の計算値: 884.3; 実測値: 885.3 (M+H)。
【０５７５】
SDC-TRAP-0155
(1-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５７６】
【化１０５】
2020011970.tif 000155
ESMS (C41H44N8O8)の計算値: 776.3; 実測値: 777.3 (M+H)。
【０５７７】
SDC-TRAP-0156
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５７８】
【化１０６】
2020011970.tif 000156
ESMS (C43H42N8O9)の計算値: 814.3; 実測値: 815.0 (M+H)。
【０５７９】
SDC-TRAP-0157
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５８０】
【化１０７】
2020011970.tif 000157
ESMS (C44H43N8O9)の計算値: 846.3; 実測値: 847.2 (M+H)。
【０５８１】
SDC-TRAP-0160
5-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
【０５８２】
【化１０８】
2020011970.tif 000158
ESMS (C41H39FN10O8)の計算値: 818.3; 実測値: 819.2 (M+H)。
【０５８３】
SDC-TRAP-0167
4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル(2-(((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート
【０５８４】
【化１０９】
2020011970.tif 000159
ESMS (C44H44N8O11)の計算値: 860.3; 実測値: 861.1 (M+H)。
【０５８５】
SDC-TRAP-0168
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-2,6-ジメチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０５８６】
【化１１０】
2020011970.tif 000160
ESMS (C45H45FN8O9)の計算値: 860.3; 実測値: 861.2 (M+H)。
【０５８７】
SDC-TRAP-0170
5-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド
【０５８８】
【化１１１】
2020011970.tif 000161
DMF(4mL)中のレナリドミド(0.2g、0.77mmol)の溶液に5-クロロピラジン-2-カルボン酸(0.15g、0.95mmol)、HATU(0.29g、0.77mmol)及びDIPEA(0.27mL、1.54mmol)を加えた。反応物を室温で1hr撹拌し、次いでこれを飽和NH4Cl(5mL)でクエンチした。反応物をEtOAc(10mL×3)で抽出し、一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけて5-クロロ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(0.1g、33%)を得た。
【０５８９】
【化１１２】
2020011970.tif 000162
DMF(3mL)中の5-クロロ-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピラジン-2-カルボキサミド(0.05g、0.13mmol)、4-(4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール(0.06g、0.13mmol)及びK2CO3(0.07g、0.51mmol)の溶液をマイクロ波中50℃で1hr加熱した。溶液を飽和NH4Cl(5mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出し、一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけてSDC-TRAP-0170(0.86g、87%)を得た。
【０５９０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.38 (m, 2H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.83 (m, 2H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS (C40H39FN10O7)の計算値: 790.3; 実測値: 791.2 (M+H)。
【０５９１】
SDC-TRAP-0171
4-((((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)フェニル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０５９２】
【化１１３】
2020011970.tif 000163
DMF(20mL)中の4-(ヒドロキシメチル)フェノール(2g、16.1mmol)の溶液にTBSCl(2.7g、17.9mmol)及びイミダゾール(2.2g、32.3mmol)を加えた。反応物を室温で2hr撹拌した。反応物をEtOAc(100mL)で希釈し、0.1N HCl(50mL×3)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけて4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェノール(2.6g、68%)を得た。
【０５９３】
【化１１４】
2020011970.tif 000164
DCM(15mL)中の4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェノール(1.0g、4.2mmol)の溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.0g、4.96mmol)を加え、続いてTEA(1.8mL、12.9mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル(4-ニトロフェニル)カーボネート(1.44g、85%)を得た。
【０５９４】
【化１１５】
2020011970.tif 000165
DMF(5mL)中の4-(4-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール(0.32g、0.75mmol)の溶液に4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル(4-ニトロフェニル)カーボネート(0.36g、0.89mmol)及びTEA(0.31mL、2.22mmol)を加えた。反応物を室温で1hr撹拌し、次いでこれを飽和NH4Cl(10mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけて4-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)フェニル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.38g、75%)を得た。
【０５９５】
【化１１６】
2020011970.tif 000166
4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.38g、0.55mmol)及びTBAF(0.29g、1.10mmol)の溶液を40℃で30min加熱した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけて4-(ヒドロキシメチル)フェニル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.22g、70%)を得た。
【０５９６】
【化１１７】
2020011970.tif 000167
レナリドミド(1.0g、3.86mmol)及び4-ニトロフェニルクロロホルメート(1.15g、5.70mmol)の溶液を65℃で1hr加熱した。溶液を室温に冷却し、次いでろ過した。固体を乾燥し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５９７】
【化１１８】
2020011970.tif 000168
DMF(4mL)中の4-(ヒドロキシメチル)フェニル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.23g、0.39mmol)の溶液に、4-ニトロフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート(0.27g、0.62mmol)及びTEA(0.17mL、1.17mmol)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでこれをNH4Cl(5mL)でクエンチした。混合物をEtOAc(20mL×2)で抽出し、一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけてSDC-TRAP-0171(0.21g、65%)を灰白色固体として得た。
【０５９８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.54 - 7.37 (m, 5H), 7.18 - 7.04 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 3H), 4.38 (q, J = 17.6 Hz, 2H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.07 - 2.83 (m, 2H), 2.60 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.39 - 2.24 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS (C44H43FN8O10)の計算値: 862.3; 実測値: 863.2 (M+H)。
【０５９９】
SDC-TRAP-0182
4-((((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチルフェニル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０６００】
【化１１９】
2020011970.tif 000169
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.65 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 9.41 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.16 (s, 2H), 7.08 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 3H), 4.47 - 4.29 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.44 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.07 - 2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.45 (s, 4H), 2.38 - 2.23 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS (C46H47FN8O10)の計算値: 890.3; 実測値: 891.2 (M+H)。
【０６０１】
SDC-TRAP-0187
4-((((2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバモイル)オキシ)メチル)-2,6-ジメチルフェニル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６０２】
【化１２０】
2020011970.tif 000170
ESMS (C49H52N8O11)の計算値: 928.4; 実測値: 929.1 (M+H)。
【０６０３】
SDC-TRAP-0017
3-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)プロパンアミド
【０６０４】
【化１２１】
2020011970.tif 000171
ESMS C35H33N7O7の計算値: 663.24; 実測値: 664.2(M+H)+。
【０６０５】
SDC-TRAP-0015
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)グルタルアミド
【０６０６】
【化１２２】
2020011970.tif 000172
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.97 -7.83 (m 2H), 7.55 - 7.38 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.13 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 26.6, 17.5 Hz, 4H), 3.70- 3.39 (m, 6H), 2.91 (q, J = 12.5, 11.7 Hz, 3H), 2.37 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 2.13 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.22 -0.90 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.7 Hz, 6H).  ESMS C41H44N8O9の計算値: 792.32; 実測値: 793.2 (M+H)+。
【０６０７】
SDC-TRAP-0018
N1-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルグルタルアミド
【０６０８】
【化１２３】
2020011970.tif 000173
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (bs, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 18.5, 7.1 Hz, 1H), 7.50 -7.38 (m, 5H), 6.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.24 (m, 4H), 3.65 - 3.54 (m, 4H), 3.17 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 12.7 Hz, 5H), 2.76 (s, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 4H), 2.13 - 1.97 (m, 4H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.52 (m, 1H), 0.82 (d, J = 7.9 Hz, 6H).  ESMS C40H42N8O8の計算値: 762.31; 実測値: 763.2 (M+H)+。
【０６０９】
SDC-TRAP-0021
2-(3-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-メチルウレイド)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
【０６１０】
【化１２４】
2020011970.tif 000174
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.3, 2.6 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.82 - 6.70 (m, 2H), 6.43 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.26 (m, 4H), 3.91 - 3.84(m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.59 (s, 4H), 2.36 - 2.20 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H).  ESMS C38H39N9O8の計算値: 749.29; 実測値: 750.2 (M+H)+。
【０６１１】
SDC-TRAP-0033
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルスクシンアミド
【０６１２】
【化１２５】
2020011970.tif 000175
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (m, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 7.74 - 7.30 (m, 7H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.42 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.15 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.51- 4.37 (m, 4H), 3.86 - 3.42 (m, 5H), 3.19 (m, 1H), 2.90 - 2.51 (m, 9H), 2.31 -2.04 (m, 4H), 0.84 (d, J = 5.9 Hz, 6H).  ESMS C41H44N8O9の計算値: 792.32; 実測値: 793.3 (M+H)+。
【０６１３】
SDC-TRAP-0041
5-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-5-オキソペンタンアミド
【０６１４】
【化１２６】
2020011970.tif 000176
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 3.62 - 3.54 (m, 1H), 3.44 (dd, J = 14.8, 8.9 Hz, 8H), 3.03 - 2.85 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 22.9, 8.3 Hz, 2H), 2.49 - 2.25 (m, 10H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.82 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C40H44N8O8の計算値: 764.33; 実測値: 765.3 (M+H)+。
【０６１５】
SDC-TRAP-0109
4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド
【０６１６】
【化１２７】
2020011970.tif 000177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 6H), 3.38 (s, 1H), 2.92 (ddd, J = 31.5, 15.9, 6.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 5H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C36H38N8O7の計算値: 694.29; 実測値: 695.2 (M+H)+。
【０６１７】
SDC-TRAP-0110
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
【０６１８】
【化１２８】
2020011970.tif 000178
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 3.23 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 3.03 - 2.83 (m, 3H), 2.76 - 2.55 (m, 6H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.02 (td, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０６１９】
ESMS C36H38N8O7の計算値: 694.29; 実測値: 695.2 (M+H)+。
【０６２０】
SDC-TRAP-0114
【０６２１】
【化１２９】
2020011970.tif 000179
4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
ESMS C37H39N7O7の計算値: 693.29; 実測値: 694.2 (M+H)+。
【０６２２】
SDC-TRAP-0115
N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-1-(4-(3-(2-ヒドロキシ-5-イソプロピル-4-メトキシフェニル)-5-(イソプロピルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボキサミド
【０６２３】
【化１３０】
2020011970.tif 000180
ESMS C42H48N8O7の計算値: 776.36; 実測値: 777.3 (M+H)+。
【０６２４】
SDC-TRAP-0116
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
【０６２５】
【化１３１】
2020011970.tif 000181
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.30 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 3H), 3.03 - 2.83 (m, 4H), 2.60 (ddd, J = 17.4, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 2.37 (qd, J = 12.5, 11.8, 5.9 Hz, 1H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.60 - 1.44 (m, 3H), 1.38 - 1.24 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０６２６】
ESMS C38H41N7O7の計算値: 707.31; 実測値: 708.2 (M+H)+。
【０６２７】
SDC-TRAP-0119
4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド
【０６２８】
【化１３２】
2020011970.tif 000182
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.54 (d, J = 17.1 Hz, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.1, 5.2 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 2.90 (td, J = 13.9, 6.3 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.60-2.55(m, 1H), (2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 13.1 Hz, 4H), 1.43 (s, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０６２９】
ESMS C40H42N8O7の計算値: 746.32; 実測値: 747.3 (M+H)+。
【０６３０】
SDC-TRAP-0120
N1-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N5-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)-N1-メチルグルタルアミド
【０６３１】
【化１３３】
2020011970.tif 000183
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.82 (dt, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.31 (m, 5H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.0, 3.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 4.45 - 4.26 (m, 4H), 3.70 - 3.63 (m, 2H), 3.49 - 3.33 (m, 4H), 2.98 - 2.80 (m, 4H), 2.75 (s, 1H), 2.60 (ddd, J = 17.1, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 2.35 (ddd, J = 31.6, 15.2, 7.4 Hz, 5H), 1.80 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 0.83 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 6H).  ESMS C42H46N8O9の計算値: 806.34; 実測値: 807.3 (M+H)+。
【０６３２】
SDC-TRAP-0121
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６３３】
【化１３４】
2020011970.tif 000184
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.77 (dt, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.61 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 6H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C38H40N8O9の計算値: 752.29; 実測値: 753.3 (M+H)+。
【０６３４】
SDC-TRAP-0128
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
【０６３５】
【化１３５】
2020011970.tif 000185
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 3.02 - 2.84 (m, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 5H), 2.47 - 2.32 (m, 5H), 1.99 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C37H40N8O7の計算値: 708.30; 実測値: 709.3 (M+H)+。
【０６３６】
SDC-TRAP-0129
2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)アセトアミド
【０６３７】
【化１３６】
2020011970.tif 000186
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.54 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.40 (m, 5H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.43 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 2H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.87 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.59 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 5H), 1.69 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 6H).  ESMS C41H44N8O7の計算値: 760.33; 実測値: 761.2 (M+H)+。
【０６３８】
SDC-TRAP-0131
2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６３９】
【化１３７】
2020011970.tif 000187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.90 - 4.75 (m, 2H), 4.45 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.24 (m, 2H), 3.69 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.84 (m, 3H), 2.61 (d, J = 17.6 Hz, 2H), 2.34 (td, J = 14.4, 9.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.75 (s, 1H), 1.59 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.08 (m, 2H), 1.01 (s, 1H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C39H41N7O9の計算値: 751.30; 実測値: 752.2 (M+H)+。
【０６４０】
SDC-TRAP-0149
1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
【０６４１】
【化１３８】
2020011970.tif 000188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.76 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 8.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.92 (dq, J = 13.4, 7.5, 6.4 Hz, 4H), 2.61 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.39 (dtt, J = 26.4, 13.3, 6.3 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 12.9, 8.7 Hz, 3H), 1.81 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 11.4 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C40H44N8O7の計算値: 748.33; 実測値: 749.3 (M+H)+。
【０６４２】
SDC-TRAP-0152
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)フェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６４３】
【化１３９】
2020011970.tif 000189
ESMS C45H45N9O9の計算値: 855.33; 実測値: 856.2 (M+H)+。
【０６４４】
SDC-TRAP-0168
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-2,6-ジメチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６４５】
【化１４０】
2020011970.tif 000190
ESMS C45H45FN8O9の計算値: 860.33; 実測値: 861.2 (M+H)+。
【０６４６】
SDC-TRAP-0173
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６４７】
【化１４１】
2020011970.tif 000191
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.03 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 6.56 - 6.49 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.29 - 3.13 (m, 8H), 2.95-2.55 (m ,2H), 2.36 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.11-2.02(m,1H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C46H47N9O10の計算値: 885.34; 実測値: 886.3 (M+H)+。
【０６４８】
SDC-TRAP-0174
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-フルオロベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６４９】
【化１４２】
2020011970.tif 000192
ESMS C44H42FN8O9の計算値: 864.30; 実測値: 865.2 (M+H)+。
【０６５０】
SDC-TRAP-0175
4-(4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６５１】
【化１４３】
2020011970.tif 000193
ESMS C42H41N9O9の計算値: 815.30; 実測値: 816.1 (M+H)+。
【０６５２】
SDC-TRAP-0176
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６５３】
【化１４４】
2020011970.tif 000194
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.02 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.81 (p, J = 3.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.18 (dt, J = 20.9, 11.0 Hz, 6H), 2.94 (dp, J = 18.6, 6.2, 4.7 Hz, 2H), 2.53 - 2.47 (m, 2H), 2.46 - 2.30 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.04 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 6H).  ESMS C46H47N9O9の計算値: 869.35; 実測値: 870.1 (M+H)+。
【０６５４】
SDC-TRAP-0177
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボニル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６５５】
【化１４５】
2020011970.tif 000195
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.73 (s, 2H), 9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.50 (dq, J = 11.4, 6.5 Hz, 8H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.33 - 6.28 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 24.7 Hz, 4H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.93 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2..30-2.25(m, 1H), 2.02 (dd, J = 15.0, 7.1 Hz, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.5 Hz, 6H).  ESMS C47H47N9O10の計算値: 897.34; 実測値: 898.1 (M+H)+。
【０６５６】
SDC-TRAP-0178
4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジメチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６５７】
【化１４６】
2020011970.tif 000196
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 9.02 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 4H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 6.73 (d, J = 11.9 Hz, 3H), 6.33 (s, 1H), 5.13 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 3.02 - 2.85 (m, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 2.14 (s, 6H), 2.04-2.02(m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C47H49N9O9の計算値: 883.37; 実測値: 884.1 (M+H)+。
【０６５８】
SDC-TRAP-0194
4-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)ベンジル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６５９】
【化１４７】
2020011970.tif 000197
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 9.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.45 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 3H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.22 - 5.12 (m, 3H), 4.56 - 4.35 (m, 2H), 3.73 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 6H), 3.13 - 2.89 (m, 2H), 2.71 - 2.61 (m, 1H), 2.37 (h, J = 6.4, 5.4 Hz, 5H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C45H45FN8O9の計算値: 860.33; 実測値: 861.2 (M+H)+。
【０６６０】
SDC-TRAP-0195
4-(4-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-2,6-ジメチルフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６６１】
【化１４８】
2020011970.tif 000198
ESMS C53H60N10O9の計算値: 980.45; 実測値: 981.3 (M+H)+。
【０６６２】
SDC-TRAP-0196
4-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-イル)メチル)-2,6-ジメトキシフェニル(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-4-イル)カルバメート
【０６６３】
【化１４９】
2020011970.tif 000199
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.03 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 5.7, 3.2 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 4.1, 3.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 16.3 Hz, 5H), 3.79 (s, 6H), 3.17 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 2.92 (tt, J = 12.5, 6.2 Hz, 2H), 2.62 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C45H46N8O10の計算値: 858.33; 実測値: 859.2 (M+H)+.
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０６６４】
【表３２】
2020011970.tif 000200
2020011970.tif 000201
Hsp90α結合アッセイデータ
【０６６５】
【表３３】
2020011970.tif 000202
マウス血漿安定性データ
【０６６６】
【表３４】
2020011970.tif 000203
SDC-TRAP-0116についての組織分布データ
【０６６７】
【表３５】
2020011970.tif 000204
SDC-TRAP-0171についての組織分布データ
【０６６８】
【表３６】
2020011970.tif 000205
SDC-TRAP-0178についての組織分布データ
【０６６９】
【表３７】
2020011970.tif 000206
SDC-TRAP-0195についての組織分布データ
【０６７０】
【表３８】
2020011970.tif 000207
【０６７１】
[実施例26]
ペメトレキセド断片を含むSDC-TRAP
SDC-TRAPの合成例:
【０６７２】
【化１５０】
2020011970.tif 000208
無水DMF(3mL)中のペメトレキセド断片2(60mg、0.2mmol)及びアミンSDC-TRAP-0004(82mg、0.2mmol)の溶液にEDC(60mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で18h撹拌した。次いで反応混合物を水(5mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し蒸発させ、続いてフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル1:1と酢酸エチル-メタノール98:2)にかけてSDC-TRAP-0019(95mg、70%)を白色固体として得た。
【０６７３】
4-(2-(2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルベンズアミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.86 (s, 1H); 10.61(s, 1H); 10.14(s,1H);  9.51 (s, 1H); 9.47 (s, 1H); 7.59-7.45 (m, 2H); 7.28-6.96 (m, 5H); 6.72 (m, 2H); 6.47(s,1H); 6.32 (s, 1H); 6.24 (s, 1H); 6.00( bs, 2H); 4.46-4.28 (m, 2H);3.75-3.49(m,2H); 2.96 -2.80(m, 5H); 2.61(s, 3H); 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C37H37N9O5の計算値: 687.29; 実測値: 688.2 (M+H)+。
【０６７４】
SDC-TRAP-0020
4-(2-(2-アミノ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)ベンズアミド
【０６７５】
【化１５１】
2020011970.tif 000209
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 11.86 (s, 1H); 10.61(s, 1H); 10.14(s,1H);  9.51 (s, 1H); 9.47 (s, 1H); 7.59-7.45 (m, 2H); 7.28-6.96 (m, 5H); 6.72 (m, 2H); 6.47(s,1H); 6.32 (s, 1H); 6.24 (s, 1H); 6.01( s, 2H); 4.33 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 2H); 3.00 - 2.82 (m, 7H), 0.81 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS C38H39N9O6の計算値: 717.30; 実測値: 718.2 (M+H)+。
【０６７６】
SDC-TRAP-0068
2-アミノ-5-(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【０６７７】
【化１５２】
2020011970.tif 000210
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 10.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 6H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.03 - 2.88 (m, 3H), 2.84 (dd, J = 9.5, 5.7 Hz, 2H), 2.37-2.34 (m, 4H), 0.95 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS C37H39N9O5の計算値: 689.31; 実測値: 690.1 (M+H)+。
【０６７８】
SDC-TRAP-0078
2-アミノ-5-(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【０６７９】
【化１５３】
2020011970.tif 000211
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 10.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 4H), 7.06 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.54 (bs, 4H), 3.07 - 2.80 (m, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.40 (bs, 4H), 1.01 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS C37H38FN9O5の計算値: 707.30; 実測値: 708.2 (M+H)+。
【０６８０】
SDC-TRAP-0082
2-アミノ-5-(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【０６８１】
【化１５４】
2020011970.tif 000212
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 10.63 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 - 6.90 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (s, 4H), 3.04 - 2.90 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS C36H37N9O5の計算値: 675.29; 実測値: 676.2 (M+H)+。
【０６８２】
SDC-TRAP-0093
2-アミノ-5-(4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【０６８３】
【化１５５】
2020011970.tif 000213
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.17 (m, 4H), 7.07 - 6.96 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.06 (s, 2H), 4.78 (dd, J = 31.3, 14.1 Hz, 4H), 3.07 - 2.93 (m, 3H), 2.87 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 2H), 1.02 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 6H); ESMS C34H32N8O5の計算値: 632.25; 実測値: 633.1 (M+H)+。
【０６８４】
SDC-TRAP-0102
2-アミノ-5-(4-(4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【０６８５】
【化１５６】
2020011970.tif 000214
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 10.66 - 10.60 (m, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.81 (m, 5H), 1.95 (s, 2H), 1.76 (q, J = 11.9 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 6H); ESMS C39H40N10O5の計算値: 728.32; 実測値: 729.2 (M+H)+。
【０６８６】
SDC-TRAP-0103
2-アミノ-5-(4-(4-((4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【０６８７】
【化１５７】
2020011970.tif 000215
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 39.7 Hz, 6H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.31 (d, J = 19.5 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.95 (dt, J = 13.8, 7.4 Hz, 4H), 2.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 2.08 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.76- 1.59 (m, 6H), 1.51 - 1.43 (m, 3H), 1.12 - 0.89 (m, 6H); ESMS C44H51N9O5の計算値: 785.40; 実測値: 786.3 (M+H)+。
【０６８８】
SDC-TRAP-0130
2-アミノ-5-(4-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)フェネチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【０６８９】
【化１５８】
2020011970.tif 000216
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.17 - 10.11 (m, 1H), 9.53 (dd, J = 20.0, 2.8 Hz, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 6.97 - 6.89 (m, 1H), 6.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 4.21 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.98 - 2.80 (m, 6H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.47 (bs, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 3H), 0.78 (dd, J = 7.1, 2.7 Hz, 6H); ESMS C41H43N9O5の計算値: 741.34; 実測値: 742.3 (M+H)+。
【０６９０】
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０６９１】
【表３９】
2020011970.tif 000217
マウス血漿安定性
【０６９２】
【表４０】
2020011970.tif 000218
【０６９３】
[実施例27]
SN-38を含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0011
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６９４】
【化１５９】
2020011970.tif 000219
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (s, 3H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.18 - 7.01 (m, 4H), 6.70 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.44 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.92 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.21 - 1.96 (m, 2H), 1.73 (s, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 - 0.81 (m, 9H) ppm; ESMS C45H44N6O10の計算値: 828.3; 実測値: 829.1 (M + H+)。
【０６９５】
SDC-TRAP-0012
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート塩酸塩
【０６９６】
【化１６０】
2020011970.tif 000220
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.02 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.98 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.45 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 3H), 2.98 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.14 (q, J = 11.2, 9.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 1H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 - 0.87 (m, 9H).ppm; ESMS C45H44N6O10の計算値: 828.3; 実測値: 829.0 (M + H+)。
【０６９７】
SDC-TRAP-0014
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-((4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０６９８】
【化１６１】
2020011970.tif 000221
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.16 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.67 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 17.8, 7.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.39 (s, 2H), 3.14 (q, J = 10.3, 6.7 Hz, 2H), 2.99 (dt, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.37 - 1.96 (m, 5H), 1.86 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.62 (td, J = 27.9, 24.2, 13.8 Hz, 1H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 - 0.73 (m, 6H). ppm; ESMS C46H46N6O10の計算値: 842.3; 実測値: 843.1 (M + H+)。
【０６９９】
SDC-TRAP-0063
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７００】
【化１６２】
2020011970.tif 000222
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 3H), 4.41 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 9.3, 7.5 Hz, 3H), 3.17 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.96 - 2.77 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.90 (dq, J = 14.2, 7.1 Hz, 6H), 1.45 - 1.33 (m, 5H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.50 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm; ESMS C49H49N7O9の計算値: 879.4; 実測値: 880.2 (M + H+)。
【０７０１】
SDC-TRAP-0064
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７０２】
【化１６３】
2020011970.tif 000223
ESMS C49H49N7O9の計算値: 879.4; 実測値: 880.1 (M + H+)。
【０７０３】
SDC-TRAP-0065
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロピル)(メチル)カルバメート
【０７０４】
【化１６４】
2020011970.tif 000224
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 4H), 6.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 16.2, 2.2 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 3H), 4.0 (m, 1H), 3.57 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 3.51 - 3.35 (m, 3H), 3.19 (d, J = 8.4 Hz, 4H), 3.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.92 (dt, J = 19.0, 7.0 Hz, 1H), 2.58 - 2.42 (m, 6H), 1.92 (dq, J = 15.4, 7.4 Hz, 5H), 1.41 (tt, J = 7.7, 4.1 Hz, 4H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.78 - 0.65 (m, 6H). ppm; ESMS C49H54N8O9の計算値: 898.4; 実測値: 899.2 (M + H+)。
【０７０５】
SDC-TRAP-0066
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
【０７０６】
【化１６５】
2020011970.tif 000225
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.7, 5.9, 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 6.47 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.39 - 6.31 (m, 1H), 5.70 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 3H), 3.61 - 3.53 (m, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 3H), 3.25 - 3.13 (m, 3H), 3.10 (s, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 5H), 2.55 (s, 4H), 1.99 - 1.85 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 - 0.65 (m, 6H). ppm; ESMS C48H52N8O9の計算値: 884.4; 実測値: 885.1 (M + H+)。
【０７０７】
SDC-TRAP-0084
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)プロピル)(メチル)カルバメート
【０７０８】
【化１６６】
2020011970.tif 000226
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 9.9, 6.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.12 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 3.18 (m, 7H), 3.09 (d, J = 16.2 Hz, 3H), 2.98 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.84 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 1.27 (td, J = 7.7, 4.8 Hz, 3H), 1.02 - 0.85 (m, 9H).ppm; ESMS C49H54N8O9: 898.4の計算値; 実測値: 899.3 (M + H+)。
【０７０９】
SDC-TRAP-0086
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェネチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７１０】
【化１６７】
2020011970.tif 000227
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.74 (dt, J = 16.3, 1.2 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 3H), 4.42 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.23 - 3.03 (m, 3H), 2.94 (dq, J = 14.0, 7.3 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 1.91 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 4H), 1.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.40 (q, J = 9.8, 8.7 Hz, 5H), 1.08 - 0.89 (m, 3H), 0.74 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm; ESMS C47H48N6O9の計算値: 840.4; 実測値: 841.2 (M + H+)。
【０７１１】
SDC-TRAP-0088
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-((4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７１２】
【化１６８】
2020011970.tif 000228
ESMS C51H56N8O9の計算値: 924.4; 実測値: 925.4 (M + H+)。
【０７１３】
SDC-TRAP-0087
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
【０７１４】
【化１６９】
2020011970.tif 000229
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90-7.50 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.90-6.20 (m, 2H), 5.70-5.30 (m, 6H), 4.40-4.10 (m, 7H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.37 (d, J = 19.0 Hz, 5H), 3.05 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 1.44 (s, 2H), 1.05 (dd, J = 19.6, 6.6 Hz, 6H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ppm; ESMS C48H52N8O9の計算値: 884.4; 実測値: 885.3 (M + H+)。
【０７１５】
SDC-TRAP-0089
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７１６】
【化１７０】
2020011970.tif 000230
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.71 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 3H), 4.31 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 4H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.19 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.00 (h, J = 7.4, 6.9 Hz, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 5H), 1.42 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm; ESMS C47H47N7O9の計算値: 853.3; 実測値: 854.3 (M + H+)。
【０７１７】
SDC-TRAP-0090
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０７１８】
【化１７１】
2020011970.tif 000231
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.25 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 4H), 4.07 (s, 1H), 3.98 - 3.68 (m, 4H), 3.21 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.12 - 2.95 (m, 1H), 2.06 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.01 - 1.86 (m, 2H), 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.44 (td, J = 7.7, 2.8 Hz, 4H), 1.26 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.05 (td, J = 7.3, 2.8 Hz, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 6H). ppm; ESMS C43H42N8O9: 814.3の計算値; 実測値: 815.2 (M + H+)。
【０７１９】
SDC-TRAP-0091
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０７２０】
【化１７２】
2020011970.tif 000232
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.53 - 5.38 (m, 2H), 5.29 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.60 (m, 4H), 3.51 - 3.34 (m, 4H), 3.14 - 2.95 (m, 3H), 2.14 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 3H), 1.04 (dd, J = 6.9, 1.9 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ppm; ESMS C43H42N8O9の計算値: 814.3; 実測値: 815.2 (M + H+)。
【０７２１】
SDC-TRAP-0092
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７２２】
【化１７３】
2020011970.tif 000233
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.50 (d, J = 27.1 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.18 - 4.87 (m, 2H), 4.41 - 4.19 (m, 1H), 4.10 - 3.81 (m, 4H), 3.76 - 3.60 (m, 1H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.09 - 2.85 (m, 6H), 2.72 (s, 1H), 2.28 (dd, J = 13.8, 7.5 Hz, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.88 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.35 - 1.18 (m, 3H), 1.02 (dt, J = 12.6, 6.1 Hz, 3H), 0.85 - 0.69 (m, 6H). ppm; ESMS C47H47N7O9の計算値: 853.3; 実測値: 854.2 (M + H+)。
【０７２３】
SDC-TRAP-0104
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェネチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７２４】
【化１７４】
2020011970.tif 000234
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 - 7.96 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.30 - 7.13 (m, 4H), 6.50 - 6.29 (m, 2H), 5.68 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 24.8, 13.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.84 - 2.60 (m, 4H), 2.44 - 2.10 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 5H), 1.61 (dd, J = 11.7, 3.7 Hz, 3H), 1.36 (dt, J = 12.3, 4.9 Hz, 3H), 1.05 (dq, J = 13.8, 7.0 Hz, 3H), 0.78 - 0.61 (m, 6H). ppm; ESMS C47H48N6O9の計算値: 840.4; 実測値: 841.2 (M + H+)。
【０７２５】
SDC-TRAP-0106
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェネチル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０７２６】
【化１７５】
2020011970.tif 000235
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 5.2, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 4H), 6.40 (d, J = 23.7 Hz, 2H), 5.68 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 17.0, 3.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.11 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.81 (m, 2H), 2.59 (dt, J = 10.3, 4.7 Hz, 2H), 2.45 - 2.08 (m, 6H), 1.80 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.19 (m, 6H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.70 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 6H). ppm; ESMS C48H50N6O9の計算値: 854.4; 実測値: 855.3 (M + H+)。
【０７２７】
SDC-TRAP-0107
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０７２８】
【化１７６】
2020011970.tif 000236
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 - 7.92 (m, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dq, J = 5.9, 3.7 Hz, 5H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.19 - 6.99 (m, 2H), 6.47 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.41 - 6.27 (m, 2H), 5.75 - 5.59 (m, 1H), 5.41 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.26 - 3.94 (m, 2H), 3.51 - 3.24 (m, 5H), 3.11 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 36.9, 13.1, 7.3 Hz, 4H), 1.71 (td, J = 14.1, 13.5, 5.4 Hz, 4H), 1.48 - 1.15 (m, 5H), 1.05 - 0.89 (m, 3H), 0.52 - 0.32 (m, 6H).ppm; ESMS C50H51N7O9の計算値: 893.4; 実測値: 894.3 (M + H+)。
【０７２９】
SDC-TRAP-0145
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)フェニル)(メチル)カルバメート
【０７３０】
【化１７７】
2020011970.tif 000237
ESMS C50H47N7O10の計算値: 905.3; 実測値: 906.3 (M + H+)。
【０７３１】
SDC-TRAP-0204
(S)-(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０７３２】
【化１７８】
2020011970.tif 000238
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (dd, J = 9.2, 5.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 42.0, 2.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.50 (m, 2H), 7.22 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 35.5, 8.8 Hz, 2H), 6.49 - 6.25 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 16.4, 4.4 Hz, 1H), 5.42 - 5.23 (m, 3H), 5.05 - 4.79 (m, 1H), 4.05 - 3.51 (m, 5H), 3.39 - 3.02 (m, 5H), 2.67 - 2.20 (m, 5H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.90 (h, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50 - 1.31 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.03 (td, J = 7.4, 2.6 Hz, 3H), 0.56 (ddd, J = 73.4, 8.4, 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C49H50N8O10の計算値: 910.4; 実測値: 911.1 (M + H+)。
【０７３３】
SDC-TRAP-0207
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
【０７３４】
【化１７９】
2020011970.tif 000239
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.78 (m, 1H), 7.71 - 7.49 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 28.1, 8.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.05 (m, 2H), 6.50 (dd, J = 15.3, 3.4 Hz, 1H), 6.37 - 6.15 (m, 2H), 5.72 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.38 - 5.09 (m, 3H), 4.49 - 4.02 (m, 5H), 3.78 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.23 - 2.95 (m, 4H), 2.86 - 2.55 (m, 2H), 2.00 - 1.68 (m, 6H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.47 - 1.13 (m, 6H), 1.08 - 0.83 (m, 4H), 0.53 - 0.19 (m, 6H). ppm; ESMS C52H54N8O10の計算値: 950.4; 実測値: 951.2 (M + H+)。
【０７３５】
SDC-TRAP-0206
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
【０７３６】
【化１８０】
2020011970.tif 000240
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.16 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 16.2, 2.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.51 (m, 2H), 7.39 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 6.59 - 6.30 (m, 2H), 5.73 (dd, J = 16.3, 2.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.13 (m, 3H), 4.66 (s, 1H), 4.45 - 4.16 (m, 2H), 4.00 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 3.01 - 2.84 (m, 1H), 2.03 - 1.79 (m, 4H), 1.76 - 1.51 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 3H), 1.30 - 1.14 (m, 3H), 1.02 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 1H), 0.76 (dd, J = 6.8, 4.1 Hz, 6H). ppm; ESMS C51H54N8O11の計算値: 954.4; 実測値: 955.2 (M + H+)。
【０７３７】
SDC-TRAP-0205
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７３８】
【化１８１】
2020011970.tif 000241
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.45 (m, 4H), 7.38 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.61 - 6.23 (m, 3H), 5.75 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.39 - 5.17 (m, 3H), 4.55 - 4.17 (m, 4H), 3.49 - 3.28 (m, 2H), 3.24 - 2.84 (m, 4H), 2.79 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.77 (m, 6H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.40 (q, J = 7.5 Hz, 5H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.48 (ddd, J = 58.3, 7.0, 4.0 Hz, 6H). ppm; ESMS C52H54N8O9の計算値: 934.4; 実測値: 935.2 (M + H+)。
【０７３９】
SDC-TRAP-0208
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７４０】
【化１８２】
2020011970.tif 000242
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 10.08 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 51.2, 8.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.13 (m, 4H), 7.13 - 6.64 (m, 3H), 6.40 - 6.02 (m, 3H), 5.35 - 4.86 (m, 4H), 4.09 (s, 3H), 3.56 (s, 1H), 3.05 - 2.71 (m, 5H), 2.69 - 2.39 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.44 (d, J = 84.1 Hz, 5H), 1.14 - 0.99 (m, 4H), 0.82 (td, J = 7.2, 4.4 Hz, 3H), 0.71 (q, J = 10.2, 8.4 Hz, 4H), 0.32 (dd, J = 19.9, 8.4 Hz, 6H). ppm; ESMS C52H54N8O9の計算値: 934.4; 実測値: 935.1 (M + H+)。
【０７４１】
SDC-TRAP-0209
【０７４２】
【化１８３】
2020011970.tif 000243
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.34 (s, 1H), 8.17 - 8.05 (m, 1H), 7.85 (dt, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.43 - 6.30 (m, 2H), 5.69 (tt, J = 14.8, 5.9 Hz, 1H), 5.35 - 5.14 (m, 3H), 4.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 3H), 3.83 (dt, J = 9.9, 7.1 Hz, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.54 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.12 (q, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.45 - 2.19 (m, 2H), 2.11 (s, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 (s, 2H), 1.44 - 1.15 (m, 7H), 1.06 - 0.89 (m, 4H), 0.88 - 0.60 (m, 6H).; ESMS C53H56N8O11の計算値: 980.4; 実測値: 980.1 (M + H+)。
【０７４３】
SDC-TRAP-0210
【０７４４】
【化１８４】
2020011970.tif 000244
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 - 11.84 (m, 1H), 9.58 - 9.46 (m, 2H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.97 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.2, 5.0, 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.30 (m, 6H), 6.99 - 6.83 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 6.27 - 6.19 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.31 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 5.02 (q, J = 7.9, 6.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 4.08 - 3.91 (m, 4H), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.52 (dq, J = 11.4, 5.5, 4.8 Hz, 1H), 3.10 (ddt, J = 49.9, 25.2, 10.0 Hz, 2H), 2.84 (ddt, J = 32.9, 13.9, 6.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.52 (m, 4H), 2.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.36 - 1.06 (m, 3H), 0.93 - 0.74 (m, 6H).; ESMS C54H56N8O10の計算値: 976.4; 実測値: 977.2 (M + H+)。
【０７４５】
SDC-TRAP-0213
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)-2-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
【０７４６】
【化１８５】
2020011970.tif 000245
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (d, J = 1.2 Hz, 1H),  6.49 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.75 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.35 - 5.24 (m, 3H), 4.72 (s, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 2H), 3.60-3.30 (m, 4H), 3.16 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 3.06 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.91 (p, J = 7.3, 6.9 Hz, 1H), , 1.90 (m, 5H), 1.72 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.39 (dt, J = 13.1, 7.4 Hz, 4H), 1.30 - 1.16 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.99 - 0.77 (m, 1H), 0.77 - 0.69 (m, 6H). ppm; ESMS C55H60N8O11の計算値: 1008.4; 実測値: 1009.4 (M + H+)。
【０７４７】
SDC-TRAP-0214
(S)-(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
【０７４８】
【化１８６】
2020011970.tif 000246
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H), 10.23 (s, 2H), 9.78 (s, 1H), 8.92 (dt, J = 11.8, 5.9 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.41 (tq, J = 5.0, 2.6 Hz, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 6.95 (m, 3H), 6.63 - 6.50 (m, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 5.48 - 5.19 (m, 3H), 4.99 (dd, J = 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 4.02 (tt, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.34 (m, 1H), 3.25 - 3.04 (m, 4H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.16 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.13 - 1.76 (m, 6H), 1.73 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 1H), 1.40 - 1.14 (m, 3H), 1.10 - 0.99 (m, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 6H), 0.71 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 3H). ppm; ESMS C53H56N8O11の計算値: 980.4; 実測値: 981.2 (M + H+)。
【０７４９】
SDC-TRAP-0215
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル2-(4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７５０】
【化１８７】
2020011970.tif 000247
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (d, J = 31.7 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 60.7 Hz, 2H), 5.71 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.42 - 5.03 (m, 3H), 4.25 (m, 4H), 3.77 (d, J = 14.9 Hz, 3H), 3.38 (dt, J = 3.3, 1.7 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.80-2.50 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 64.6 Hz, 11H), 1.61 (s, 4H), 1.39 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.45 (d, J = 21.7 Hz, 6H). ppm; ESMS C55H58N8O10の計算値: 990.4; 実測値: 991.3 (M + H+)。
【０７５１】
SDC-TRAP-0216
(S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７５２】
【化１８８】
2020011970.tif 000248
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.17 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.74 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.06 (m, 5H), 4.62 (s, 1H), 4.29 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 98.1 Hz, 4H), 3.38 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.90 (s, 1H), 2.03 - 1.49 (m, 11H), 1.46 - 1.33 (m, 4H), 1.25 - 1.14 (m, 6H), 1.01 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 0.97 - 0.80 (m, 1H), 0.74 (d, J = 6.5 Hz, 6H). ppm; ESMS C54H58N8O11の計算値: 994.4; 実測値: 995.4 (M + H+)。
【０７５３】
SDC-TRAP-0217
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０７５４】
【化１８９】
2020011970.tif 000249
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 2H), 7.32 (s, 3H), 7.19 (s, 3H), 6.45 (dd, J = 18.5, 11.0 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.07 (tt, J = 6.3, 2.8 Hz, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.41 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 2.97 (d, J = 56.0 Hz, 4H), 2.40 - 2.19 (m, 2H), 1.82 - 1.50 (m, 5H), 1.50 - 1.13 (m, 12H), 1.09 - 0.79 (m, 8H), 0.72 (s, 6H). ppm; ESMS C55H61N9O10の計算値: 1007.5; 実測値: 1008.5 (M + H+)。
【０７５５】
SDC-TRAP-0218
(S)-4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)カルバメート
【０７５６】
【化１９０】
2020011970.tif 000250
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (s, 2H), 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 22.4, 7.6 Hz, 4H), 7.32 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.79 - 6.68 (m, 1H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 16.8, 3.4 Hz, 2H), 5.35 (dd, J = 16.7, 2.7 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 4.93 - 4.75 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.64 - 3.45 (m, 4H), 3.22 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 3H), 2.95 - 2.83 (m, 2H), 2.24 - 2.09 (m, 4H), 1.34 (td, J = 7.1, 2.3 Hz, 6H), 1.12 (td, J = 7.4, 4.3 Hz, 3H), 0.90 - 0.78 (m, 3H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 6H). ppm; ESMS C51H54N8O11の計算値: 954.4; 実測値: 955.4 (M + H+)。
【０７５７】
SDC-TRAP-0027
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-N-メチルアセトアミド
【０７５８】
【化１９１】
2020011970.tif 000251
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.45 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.41 (m, 5H), 7.33 (dd, J = 32.2, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (ddd, J = 8.7, 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 3.1, 0.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.33 - 5.28 (m, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 17.6, 8.3 Hz, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 4H), 1.88 (七重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.78 (m, 9H)。
【０７５９】
ESMS C46H45N7O9の計算値: 839.33; 実測値: 840.1 (M+H)+。
【０７６０】
SDC-TRAP-0028
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)-N-メチルアセトアミド
【０７６１】
【化１９２】
2020011970.tif 000252
ESMS C48H49N7O10の計算値: 883.35; 実測値: 884.3 (M+H)+。
【０７６２】
SDC-TRAP-0029
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバメート
【０７６３】
【化１９３】
2020011970.tif 000253
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.50 (d, J = 19.6 Hz, 2H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 15.2, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 3.77 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.69 - 3.44 (m, 4H), 3.17 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.89 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.89 (dq, J = 17.0, 9.1, 8.1 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 0.85 - 0.74 (m, 9H).  ESMS C47H47N7O10の計算値: 869.34; 実測値: 870.2 (M+H)+。
【０７６４】
SDC-TRAP-0037
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)エチル)(メチル)カルバメート
【０７６５】
【化１９４】
2020011970.tif 000254
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.97 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 4H), 7.00 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 6.92 - 6.81 (m, 1H), 6.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 5.21 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.47 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.18- 2.97 (m, 6H), 2.88 (dt, J = 13.9, 7.0 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.27 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 3H), 1.10 - 0.76 (m, 9H).  ESMS C47H47N7O10の計算値: 869.34; 実測値: 870.3 (M+H)+。
【０７６６】
SDC-TRAP-0038
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)(メチル)カルバメート
【０７６７】
【化１９５】
2020011970.tif 000255
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.01 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.41 -7.25(m, 4H),  7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.04 - 6.94 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 7.0, 4.4 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), , 2.31 (s, 1H), 2.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 - 0.86 (m, 9H).  ESMS C45H43N7O9の計算値: 825.31; 実測値: 826.4 (M+H)+。
【０７６８】
SDC-TRAP-0046
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０７６９】
【化１９６】
2020011970.tif 000256
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.69 - 3.46 (m, 4H), 3.19 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.99 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.88 (七重線, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  ESMS C45H45N7O9の計算値: 827.33; 実測値: 828.2 (M+H)+。
【０７７０】
SDC-TRAP-0047
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０７７１】
【化１９７】
2020011970.tif 000257
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.44 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.32 - 5.27 (m, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 2H), 3.39 (s, 5H), 3.37 - 3.23 (m, 6H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 2.14 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.01 - 0.86 (m, 9H).  ESMS C45H45N7O9の計算値: 827.33; 実測値: 828.3 (M+H)+。
【０７７２】
SDC-TRAP-0067
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-((4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７７３】
【化１９８】
2020011970.tif 000258
ESMS C52H57N7O9の計算値: 923.42; 実測値: 924.3 (M+H)+。
【０７７４】
SDC-TRAP-0070
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７７５】
【化１９９】
2020011970.tif 000259
ESMS C51H56N8O9の計算値: 924.42; 実測値: 925.3 (M+H)+。
【０７７６】
SDC-TRAP-0077
9-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエトキシ)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
【０７７７】
【化２００】
2020011970.tif 000260
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.49 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 3.16 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 2H), 1.87 (七重線, J = 7.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  ESMS C46H47N7O9の計算値: 841.34; 実測値: 842.1 (M+H)+。
【０７７８】
SDC-TRAP-0079
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-2-フルオロベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０７７９】
【化２０１】
2020011970.tif 000261
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 7.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.73 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 16.6 Hz, 3H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 3.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.55 (s, 2H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 2.24 (s, 2H), 2.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 13.0, 10.1 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  ESMS C45H44FN7O9の計算値: 845.32; 実測値: 846.2 (M+H)+。
【０７８０】
SDC-TRAP-0081
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０７８１】
【化２０２】
2020011970.tif 000262
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.9 Hz, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 4H), 3.20 - 3.09 (m, 6H), 3.02 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.23 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 9H).  ESMS C44H43N7O9の計算値: 813.31; 実測値: 814.2 (M+H)+。
【０７８２】
SDC-TRAP-0083
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)イソインドリン-2-カルボキシレート
【０７８３】
【化２０３】
2020011970.tif 000263
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.03 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.09 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.94 (七重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  ESMS C42H38N6O9の計算値: 770.27; 実測値: 771.2 (M+H)+。
【０７８４】
SDC-TRAP-0094
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７８５】
【化２０４】
2020011970.tif 000264
ESMS C50H52N8O10の計算値: 924.38; 実測値: 925.1 (M+H)+。
【０７８６】
SDC-TRAP-0095
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７８７】
【化２０５】
2020011970.tif 000265
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.43 - 3.28 (m, 4H), 3.27 - 3.15 (m, 4H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.88 (七重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  ESMS C47H46N8O9の計算値: 866.34; 実測値: 867.2 (M+H)+。
【０７８８】
SDC-TRAP-0101
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０７８９】
【化２０６】
2020011970.tif 000266
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 7H), 2.84 (dq, J = 12.6, 6.4, 5.9 Hz, 2H), 2.38 (p, J = 1.8 Hz, 12H), 1.87 (s, 1H), 1.75 (七重線, J = 7.0, 6.5 Hz, 4H), 1.42 (s, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.11 (dt, J = 47.7, 7.3 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3H).  ESMS C49H52N8O9の計算値: 896.39; 実測値: 897.3 (M+H)+。
【０７９０】
SDC-TRAP-0220
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０７９１】
【化２０７】
2020011970.tif 000267
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.18 (s, 1H), 3.41 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 3.03 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 2.82 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 1.71 (七重線, J = 7.2 Hz, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 6H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.72 (t, J = 7.3 Hz, 3H).  ESMS C46H47N7O9の計算値: 841.34; 実測値: 842.4 (M+H)+。
【０７９２】
SDC-TRAP-0010
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-N,1-ジメチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート
【０７９３】
【化２０８】
2020011970.tif 000268
ESMS (C48H48N8O10)の計算値: 896.4; 実測値: 897.2 (M+H)。
【０７９４】
SDC-TRAP-0023
2-((4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル)オキシ)-N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)アセトアミド
【０７９５】
【化２０９】
2020011970.tif 000269
ESMS (C45H43N7O9)の計算値: 825.3; 実測値: 826.2 (M+H)。
【０７９６】
SDC-TRAP-0024
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)ブタノエート
【０７９７】
【化２１０】
2020011970.tif 000270
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.62 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 18.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.73 (td, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 2.19 (ddt, J = 18.2, 14.3, 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.74 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 6H); ESMS (C47H45N7O10)の計算値: 867.3; 実測値: 868.3 (M+H)。
【０７９８】
SDC-TRAP-0026
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-4-((2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)アミノ)-4-オキソブタノエート
【０７９９】
【化２１１】
2020011970.tif 000271
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 - 7.88 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.23 (m, 3H), 7.02 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.33 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.61 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 18.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.45-3.40 (m, 1H), 3.35-3.29 (m, 1H), 2.99-2.74 (m, 5H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.36 - 1.18 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.58 (dd, J = 6.9, 5.1 Hz, 6H); ESMS (C47H45N7O10)の計算値: 867.3; 実測値: 868.3 (M+H)。
【０８００】
SDC-TRAP-0042
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)-4-オキソブタノエート
【０８０１】
【化２１２】
2020011970.tif 000272
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 7.27 - 7.05 (m, 4H), 6.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.60 (dd, J = 16.7, 3.0 Hz, 1H), 5.51 - 5.40 (m, 1H), 5.24 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.13 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 3H), 2.83 - 2.63 (m, 3H), 2.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.46 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.21 (dp, J = 21.6, 7.1 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (td, J = 7.7, 3.6 Hz, 3H), 1.03 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 3H), 0.88 - 0.79 (m, 6H); ESMS (C49H50N6O10)の計算値: 882.4; 実測値: 883.3 (M+H)。
【０８０２】
SDC-TRAP-0043
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)-4-オキソブタノエート
【０８０３】
【化２１３】
2020011970.tif 000273
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.59 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.54 - 3.31 (m, 4H), 3.13 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.02 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.30 - 2.10 (m, 4H), 1.40 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.7 Hz, 6H); ESMS (C48H49N7O10)の計算値: 883.3; 実測値: 884.3 (M+H)。
【０８０４】
SDC-TRAP-0044
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート
【０８０５】
【化２１４】
2020011970.tif 000274
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (dd, J = 9.9, 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.66 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.27 - 6.19 (m, 1H), 5.58 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 16.2, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.85 (s, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.01 - 2.87 (m, 2H), 2.70-2.49 (m, 9H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 5H), 1.37 (td, J = 7.3, 2.1 Hz, 3H), 1.00 (td, J = 7.3, 4.3 Hz, 3H), 0.95 - 0.77 (m, 6H); ESMS (C50H56N8O9)の計算値: 912.4; 実測値: 913.3 (M+H)。
【０８０６】
SDC-TRAP-0045
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８０７】
【化２１５】
2020011970.tif 000275
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 3.48-3.19 (m, 4H), 2.99 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.87 (dt, J = 14.9, 7.0 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESMS (C44H43N7O9)の計算値: 813.3; 実測値: 814.3 (M+H)。
【０８０８】
SDC-TRAP-0055
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート
【０８０９】
【化２１６】
2020011970.tif 000276
DCM/THF(150mL/150mL)中のSN-38(3g、7.65mmol)の溶液に(Boc)2O(2g、9.16mmol)及びピリジン(20mL)を加えた。懸濁液を、溶液が透明に変わるまで室温で撹拌した。溶液をDCM(100mL)で希釈し、2N HCl(100mL×3)で洗浄した。有機相を収集し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた粗生成物を、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０８１０】
【化２１７】
2020011970.tif 000277
DCM(50mL)中のSN-38-10OBoc(1g、2.03mmol)の溶液に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.49g、2.44mmol)を加え、続いてDMAP(0.74g、6.05mmol)を加えた。反応物を室温で1hr撹拌し、次いでこれを100mLのDCMで希釈した。反応溶液を0.1N HCl(50mL×3)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。得られた固体をEt2Oで洗浄して過剰の4-ニトロフェニルクロロホルメートを除去した。得られた粗生成物を、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０８１１】
【化２１８】
2020011970.tif 000278
MeOH(10mL)中の4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール(0.46g、1.12mmol)の溶液に、t-ブチルメチル(4-オキソブチル)カルバメート(0.45g、2.23mmol)及び酢酸(3滴)を室温で加えた。NaBH3CN(0.28g、4.44mmol)を2回に分け、10minかけて加えた。得られた溶液を室温で30min撹拌し、次いでこれを濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけてt-ブチル-(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート(0.48g、72%)を得た。
【０８１２】
【化２１９】
2020011970.tif 000279
DCM(15mL)中のt-ブチル-(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート(0.48g、0.81mmol)の溶液に、ジオキサン(5mL)中の4N HClを加えた。反応物を室温で3h撹拌し、次いでこれを濃縮した。得られた粗生成物を、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０８１３】
【化２２０】
2020011970.tif 000280
DMF(4mL)中の4-(5-ヒドロキシ-4-(4-((4-(4-(メチルアミノ)ブチル)ピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール(HCl塩、0.1g、0.19mmol)の溶液に、t-ブチル(4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4,9-ジイル)(4-ニトロフェニル)ジカーボネート(0.16g、0.24mmol)及びTEA(0.09mL、0.65mmol)を加えた。反応物を室温で2hr撹拌し、次いでこれをH2O(20mL)及びEtOAc(20mL)で希釈した。有機相を回収し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけて9-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート(0.15g、75%)を得た。
【０８１４】
【化２２１】
2020011970.tif 000281
DCM(5mL)中の9-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバメート(0.15g、0.15mmol)の溶液に、ジオキサン(5mL)中の4N HClを加えた。反応物を室温で3hr撹拌し、次いでこれを濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけてSDC-TRAP-0055(0.09g、66%)を黄色固体として得た。
【０８１５】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.13 (m, 3H), 6.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.48 (dd, J = 16.7, 11.7 Hz, 1H), 5.41 - 5.27 (m, 1H), 5.17 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 1H), 3.45 (s, 1H), 3.25 (m, 5H), 3.15 - 3.00 (m, 8H), 2.92 (p, J = 6.9 Hz, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.10 (dp, J = 21.9, 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.46 (m, 5H), 1.28 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 3H), 0.95 (dt, J = 13.8, 7.4 Hz, 3H), 0.81 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 6H); ESMS (C50H56N8O9)の計算値: 912.4; 実測値: 913.1 (M+H)。
【０８１６】
SDC-TRAP-0056
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセテート
【０８１７】
【化２２２】
2020011970.tif 000282
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 3H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.30 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.18-3.07 (m, 6H), 2.95 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.15 (dt, J = 9.4, 6.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 9H); ESMS (C45H45N7O9)の計算値: 827.3; 実測値: 828.0 (M+H)。
【０８１８】
SDC-TRAP-0057
9-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
【０８１９】
【化２２３】
2020011970.tif 000283
ESMS (C45H47N7O8)の計算値: 813.3; 実測値: 814.1 (M+H)。
【０８２０】
SDC-TRAP-0058
9-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エトキシ)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
【０８２１】
【化２２４】
2020011970.tif 000284
ESMS (C43H40N6O8)の計算値: 768.3; 実測値: 769.1 (M+H)。
【０８２２】
SDC-TRAP-0060
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(3-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８２３】
【化２２５】
2020011970.tif 000285
ESMS (C47H47N7O10)の計算値: 869.3; 実測値: 870.0 (M+H)。
【０８２４】
SDC-TRAP-0061
9-(3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)プロポキシ)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン
【０８２５】
【化２２６】
2020011970.tif 000286
ESMS (C46H49N7O8)の計算値: 827.3; 実測値: 828.1 (M+H)。
【０８２６】
SDC-TRAP-0071
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-1-イル)アセテート
【０８２７】
【化２２７】
2020011970.tif 000287
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.52 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.49 - 3.31 (m, 2H), 2.99 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 - 2.66 (m, 3H), 2.42 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21 - 2.00 (m, 4H), 1.54 - 1.33 (m, 3H), 1.28 - 1.15 (m, 5H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.66 (t, J = 7.1 Hz, 6H); ESMS (C47H48N6O9)の計算値: 840.3; 実測値: 841.2 (M+H)。
【０８２８】
SDC-TRAP-0072
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-カルボニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８２９】
【化２２８】
2020011970.tif 000288
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.79 (brs, 7H), 3.60 (s, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 3H), 2.95 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 1.95 - 1.79 (m, 3H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.94-0.85 (m, 9H); ESMS (C48H46N8O10)の計算値: 894.3; 実測値: 895.0 (M+H)。
【０８３０】
SDC-TRAP-0073
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８３１】
【化２２９】
2020011970.tif 000289
ESMS (C48H48N8O9)の計算値: 880.4; 実測値: 881.1 (M+H)。
【０８３２】
SDC-TRAP-0074
9-アセトキシ-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８３３】
【化２３０】
2020011970.tif 000290
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.46 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 3H), 3.28 - 3.13 (m, 4H), 2.97 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.92 (dd, J = 19.9, 7.5 Hz, 9H); ESMS (C47H47N7O10)の計算値: 880.4; 実測値: 881.1 (M+H)。
【０８３４】
SDC-TRAP-0075
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル4-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1-メチル-1H-インドール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８３５】
【化２３１】
2020011970.tif 000291
ESMS (C48H48N8O9)の計算値: 880.4; 実測値: 881.2 (M+H)。
【０８３６】
SDC-TRAP-0076
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【０８３７】
【化２３２】
2020011970.tif 000292
DCM(50mL)中のSN-38-10OBoc(0.85g、1.73mmol)の溶液に、1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.48g、2.09mmol)を加え、続いてDMAP(0.42g、3.44mmol)及びEDC(1g、5.2mmol)を加えた。反応物を室温で1hr撹拌し、次いでこれをDCM(100mL)で希釈した。有機相を2N HCl(50mL×2)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけて4-(9-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル)1-t-ブチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(1.03g、85%)を得た。
【０８３８】
【化２３３】
2020011970.tif 000293
DCM(15mL)中の4-(9-((t-ブトキシカルボニル)オキシ)-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル)1-t-ブチルピペリジン1,4-ジカルボキシレート(1.03g、1.46mmol)の溶液に、ジオキサン(10mL)中の4N HClを加えた。反応物を45℃で30min加熱し、次いでこれを濃縮した。得られた粗生成物を、精製することなく次のステップで直接使用した。
【０８３９】
【化２３４】
2020011970.tif 000294
DMF及びTEA(20mL/3mL)の中の4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イルピペリジン-4-カルボキシレート(HCl塩、0.35g、0.65mmol)の懸濁液を、それが透明に変わるまで加熱した。得られた溶液に、1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.3g、0.6mmol)、EDC(0.35g、1.82mmol)及びHOBt(Cat.)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いでこれをEtOAc(30mL)及びNH4Cl(20mL)で希釈した。有機相を回収し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけてSDC-TRAP-0076を淡黄色固体(0.28g、47%)として得た。
【０８４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.29 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.92 - 2.82 (m, 5H), 2.59 (s, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 2.04-1.88 (m, 4H), 1.56 (s, 5H), 1.27 (dd, J = 16.8, 9.1 Hz, 5H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 3H), 0.79 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESMS (C55H60N8O10)の計算値: 992.4; 実測値: 993.5 (M+H)。
【０８４１】
SDC-TRAP-0097
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(2-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【０８４２】
【化２３５】
2020011970.tif 000295
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.91 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 27.7, 8.1 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.42 - 5.31 (m, 1H), 5.15 (d, J = 15.5 Hz, 2H), 4.50 (s, 3H), 4.04 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.69 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.06 (d, J = 13.2 Hz, 5H), 2.81 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.80 (s, 1H), 1.60 (s, 2H), 1.27 (q, J = 7.8 Hz, 3H), 1.19 (s, 2H), 0.92 (q, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 - 0.68 (m, 7H); ESMS (C47H46N6O10)の計算値: 854.3; 実測値: 855.2 (M+H)。
【０８４３】
SDC-TRAP-0100
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル3-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)-N-メチルピペリジン-4-カルボキサミド)プロパノエート
【０８４４】
【化２３６】
2020011970.tif 000296
ESMS (C53H58N8O10)の計算値: 966.4; 実測値: 967.4 (M+H)。
【０８４５】
SDC-TRAP-0111
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセチル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【０８４６】
【化２３７】
2020011970.tif 000297
ESMS (C51H54N8O10)の計算値: 938.4; 実測値: 939.4 (M+H)。
【０８４７】
SDC-TRAP-0112
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(2-(5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(ピリジン-3-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート
【０８４８】
【化２３８】
2020011970.tif 000298
ESMS (C43H42N8O9)の計算値: 814.3; 実測値: 815.2 (M+H)。
【０８４９】
SDC-TRAP-0113
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【０８５０】
【化２３９】
2020011970.tif 000299
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 10.33 (s, 2H), 9.73 (s, 1H), 8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 6.95 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.29 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.25 (s, 1H), 3.54 (s, 1H), 3.42 - 2.90 (m, 10H), 2.15 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (s, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESMS (C49H49N7O10)の計算値: 895.4; 実測値: 896.3 (M+H)。
【０８５１】
SDC-TRAP-0154
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【０８５２】
【化２４０】
2020011970.tif 000300
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 6H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.18 (p, J = 6.9 Hz, 4H), 3.08 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 2.95 (dd, J = 15.7, 8.7 Hz, 3H), 2.16 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.60 (s, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.92 (dd, J = 11.6, 7.0 Hz, 9H); ESMS (C55H53N7O11)の計算値: 987.4; 実測値: 988.4 (M+H)。
【０８５３】
SDC-TRAP-0169
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル3-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)-N-メチルベンズアミド)プロパノエート
【０８５４】
【化２４１】
2020011970.tif 000301
ESMS (C53H51N7O11)の計算値: 961.4; 実測値: 962.3 (M+H)。
【０８５５】
SDC-TRAP-0172
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
【０８５６】
【化２４２】
2020011970.tif 000302
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 3H), 6.56 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (s, 4H), 3.20-3.13 (m, 4H), 3.00 (s, 2H), 2.95 - 2.83 (m, 4H), 2.68-2.60 (m, 2H), 2.04 (s, 2H), 1.87 (dt, J = 14.8, 7.1 Hz, 3H), 1.61 (s, 5H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 8.0 Hz, 6H); ESMS (C56H63N9O10)の計算値: 1021.5; 実測値: 1022.5 (M+H)。
【０８５７】
SDC-TRAP-0180
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
【０８５８】
【化２４３】
2020011970.tif 000303
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.42 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.98 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.62-4.22 (m, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 5H), 3.05 (s, 2H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.90 (s, 2H), 1.91-1.80 (m, 6H), 1.34 - 1.21 (m, 3H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 15.2, 8.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H); ESMS (C56H56N8O11)の計算値: 1016.4; 実測値: 1017.5 (M+H)。
【０８５９】
SDC-TRAP-0181
4-(((4-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)ブチル)(メチル)カルバモイル)オキシ)-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イルアセテート
【０８６０】
【化２４４】
2020011970.tif 000304
ESMS (C52H58N8O10)の計算値: 954.4; 実測値: 955.3 (M+H)。
【０８６１】
SDC-TRAP-0184
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(3-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)プロパノイル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
【０８６２】
【化２４５】
2020011970.tif 000305
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.42 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.22 - 3.14 (m, 3H), 2.93-2.66 (s, 7H), 1.87 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (s, 2H), 1.29 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.82 (m, 9H); ESMS (C51H52N8O10)の計算値: 936.4; 実測値: 937.0 (M+H)。
【０８６３】
SDC-TRAP-0185
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(1-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペリジン-4-カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０８６４】
【化２４６】
2020011970.tif 000306
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 2H), 4.15 - 3.81 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 5H), 2.95-2.88 (m, 5H), 2.07 (s, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 5H), 1.37 - 1.13 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 6H).  ESMS (C55H61N9O10)の計算値: 1007.5; 実測値: 1008.3 (M+H)。
【０８６５】
SDC-TRAP-0186
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-((5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
【０８６６】
【化２４７】
2020011970.tif 000307
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.57 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.47 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.25-4.07 (m, 4H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.87 (dt, J = 14.7, 7.0 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.33 - 1.21 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.77 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS (C48H47N7O9)の計算値: 865.3; 実測値: 866.0 (M+H)。
【０８６７】
SDC-TRAP-0201
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル4-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)アセチル)-2-メチルピペラジン-1-カルボキシレート
【０８６８】
【化２４８】
2020011970.tif 000308
ESMS (C49H48N8O10)の計算値: 908.3; 実測値: 909.0 (M+H)。
【０８６９】
SDC-TRAP-0202
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(2-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)カルボネート
【０８７０】
【化２４９】
2020011970.tif 000309
ESMS (C50H50N8O12)の計算値: 954.4; 実測値: 955.1 (M+H)。
【０８７１】
SDC-TRAP-0203
4,11-ジエチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル(1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)カルボネート
【０８７２】
【化２５０】
2020011970.tif 000310
THF(4mL)中のtert-ブチル4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.2g、1.0mmol)の溶液にホスゲン(トルエン中に15%wt、0.66mL)を加えた。反応物を室温で1hr撹拌した。SN-38-10OBoc(0.2g、0.4mmol)を反応溶液に加え、続いてDMAP(0.15g、1.2mmol)を加えた。反応物を室温で5hr撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。有機相を一緒にし、Na2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけてtert-ブチル4-((((9-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.21g、73%)を得た。
【０８７３】
【化２５１】
2020011970.tif 000311
DCM/MeOH(5mL/4mL)中の4-((((9-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-4,11-ジエチル-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(0.2g、0.28mmol)の溶液に、ジオキサン(5mL)中の4N HClを加えた。反応物を室温で2hr撹拌し、次いでこれを濃縮した。得られた固体をDMF(4mL)に溶解し、4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エトキシカルボニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)安息香酸(0.14g、0.28mmol)、EDC(0.16g、0.83mmol)、TEA(1mL)及びHOBt(Cat.)を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を飽和NH4Cl(10mL)でクエンチし、EtOAc(15mL×3)で抽出した。一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけてSDC-TRAP-0203(0.15g、54%)を得た。ESMS  計算値(C55H53N7O12):1003.4;実験値:1004.5(M+H)。
【０８７４】
SDC-TRAP-0221
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)(エチル)カルバメート
【０８７５】
【化２５２】
2020011970.tif 000312
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 7.16 - 7.05 (m, 4H), 6.68 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.59 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.52 - 3.35 (m, 4H), 3.20 (dt, J = 13.1, 6.8 Hz, 4H), 2.98 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.93-1.80 (m, 6H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.22 - 1.13 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 - 0.84 (m, 9H);  ESMS (C57H58N8O11)の計算値: 1030.4; 実測値: 1031.5 (M+H)。
【０８７６】
SDC-TRAP-0222
4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-9-イル(1-(1-((4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)スルホニル)ピペリジン-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバメート
【０８７７】
【化２５３】
2020011970.tif 000313
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.05 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.25 - 3.14 (m, 6H), 3.02 - 2.93 (m, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.67-2.32 (m, 3H), 1.87 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.74-1.55 (m, 7H), 1.29 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 8.0 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 8.0 Hz, 3H); ESMS (C55H61N9O12S)の計算値: 1071.4; 実測値: 1072.6 (M+H)。
【０８７８】
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０８７９】
【表４１】
2020011970.tif 000314
2020011970.tif 000315
2020011970.tif 000316
Hsp90α結合アッセイ
【０８８０】
【表４２】
2020011970.tif 000317
マウス血漿安定性データ
【０８８１】
【表４３】
2020011970.tif 000318
SDC-TRAP-0045についての組織分布データ
【０８８２】
【表４４】
2020011970.tif 000319
SDC-TRAP-0046についての組織分布データ
【０８８３】
【表４５】
2020011970.tif 000320
SDC-TRAP-0056についての組織分布データ
【０８８４】
【表４６】
2020011970.tif 000321
SDC-TRAP-0063についての組織分布データ
【０８８５】
【表４７】
2020011970.tif 000322
SDC-TRAP-0076についての組織分布データ
【０８８６】
【表４８】
2020011970.tif 000323
SDC-TRAP-0154についての組織分布データ
【０８８７】
【表４９】
2020011970.tif 000324
【０８８８】
[実施例28]
フルベストラントを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0148
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-17-ヒドロキシ-13-メチル-7-(9-((4,4,5,5,5-ペンタフルオロペンチル)スルフィニル)ノニル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3-イル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８８９】
【化２５４】
2020011970.tif 000325
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 25.2, 8.6 Hz, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 4.6, 2.5 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 16.6 Hz, 5H), 2.97 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.58 (m, 8H), 2.43 - 2.22 (m, 6H), 2.04 - 1.77 (m, 7H), 1.66 - 1.44 (m, 4H), 1.42 - 1.13 (m, 18H), 0.92 (dd, J = 22.4, 7.1 Hz, 6H), 0.67 (s, 3H); ESMS C55H72F5N5O7Sの計算値: 1041.51; 実測値: 1042.9 (M+H)+。
【０８９０】
[実施例29]
トポテカンを含むSDC-TRAP
SDC-TRAP-0159
10-((ジメチルアミノ)メチル)-4-エチル-9-ヒドロキシ-3,14-ジオキソ-3,4,12,14-テトラヒドロ-1H-ピラノ[3',4':6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-4-イル-1-(4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-(エチルカルバモイル)-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェノキシ)ベンゾイル)ピペリジン-4-カルボキシレート
【０８９１】
【化２５５】
2020011970.tif 000326
ESMS  計算値(C56H56N8O11):1016.4;実験値:1017.6(M+H)。
【０８９２】
[実施例30]
VDA(血管破壊剤)を含むSDC-TRAP
2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)フェニル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８９３】
【化２５６】
2020011970.tif 000327
THF(4mL)中の2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)フェノール(0.1g、0.28mmol)の溶液に4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.07g、0.35mmol)及びDIPEA(0.1mL、0.57mmol)を加えた。反応物を室温で30min撹拌し、次いでDMF(2mL)中の4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール(0.13g、0.31mmol)及びDIPEA(0.1mL、0.57mmol)の溶液を加えた。室温で30min撹拌した後、反応物をH2O(10mL)で希釈し、EtOAc(10mL×3)で抽出し、一緒にした有機相をNa2SO4で脱水し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにかけてSDC-TRAP-0098(0.13g、59%)を得た。
【０８９４】
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.29 (td, J = 8.3, 2.0 Hz, 3H), 7.19 - 7.09 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 6H) 3.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.03 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 6H); ESMS (C42H44N6O10)の計算値: 792.3; 実測値: 793.2 (M+H)。
【０８９５】
SDC-TRAP-0099
2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)フェニル-4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８９６】
【化２５７】
2020011970.tif 000328
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (d, J = 1.1 Hz, 10H), 3.53 (s, 2H), 3.23 - 3.14 (m, 5H), 2.98 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESMS (C41H42N6O10)の計算値: 778.3; 実測値: 779.2 (M+H)。
【０８９７】
SDC-TRAP-0158
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-N-エチル-4-(4-(4-((1-((2-メトキシ-5-(5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)イソオキサゾール-4-イル)フェニル)アミノ)-1-オキソ-3-フェニルプロパン-2-イル)カルバモイル)フェノキシ)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド ESMS (C55H53N7O11)の計算値: 987.4; 実測値: 988.3 (M+H)。
【０８９８】
【化２５８】
2020011970.tif 000329
SDC-TRAP-0085
(Z)-2-メトキシ-5-(3,4,5-トリメトキシスチリル)フェニル4-(4-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ベンジル)ピペラジン-1-カルボキシレート
【０８９９】
【化２５９】
2020011970.tif 000330
DMF(2mL)中の4-(5-ヒドロキシ-4-(4-(ピペラジン-1-イルメチル)フェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール(a、0.1mmol)、(Z)-2-メトキシ-5-(3,4,5-トリメトキシスチリル)フェニル(4-ニトロフェニル)カーボネート(b、0.1mmol)及びTEA(0.2mmol)の混合物を室温で2日間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を一緒にし、濃縮し、カラムで精製してSDC-TRAP-0085を白色固体(13mg、0.02mmol)として得た。
【０９００】
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 10.78 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 - 6.38 (m, 6H), 6.35 (s, 1H), 3.82 (d, J = 10.9 Hz, 6H), 3.71 (s, 9H), 3.57 (d, J = 16.1 Hz, 4H), 2.53 (s, 4H), 0.70 (d, J = 6.8 Hz, 6H). ppm; ESMS C41H45N5O9の計算値: 751.3; 実測値: 752.2 (M + H+)。
【０９０１】
SDC-TRAP-0025
1-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-3-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)尿素
【０９０２】
【化２６０】
2020011970.tif 000331
ピリジン(4mL)中の5-フルオロシトシン(0.14g、1.1mmol)の溶液に4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.22g、1.1mmol)を加えた。反応物を、マイクロ波中、90℃で30min加熱した。得られた溶液に、4-(5-ヒドロキシ-4-(1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-インドール-5-イル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-6-イソプロピルベンゼン-1,3-ジオール(0.15g、0.38mmol)を加えた。反応物をマイクロ波中、100℃で1hr加熱した。溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけてSDC-TRAP-0025(0.07g、34%)を得た。
【０９０３】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.10 - 7.82 (m, 2H), 7.59 - 7.39 (m, 3H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 16.8, 3.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.31 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.90 (h, J = 7.1 Hz, 1H), 0.84 (t, J = 7.8 Hz, 6H);  ESMS (C26H25FN8O5)の計算値: 548.2; 実測値: 549.1 (M+H)。
【０９０４】
インビトロでの活性を、本明細書で示すHER2分解アッセイを用いてこれらの化合物について測定した:
【０９０５】
【表５０】
2020011970.tif 000332
マウス血漿安定性データ
【０９０６】
【表５１】
2020011970.tif 000333
SDC-TRAP-0098についての組織分布データ
【０９０７】
【表５２】
2020011970.tif 000334
【０９０８】
[実施例31]
SDC-TRAP-0232
5-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-4-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-N-(5-スルファモイルペンチル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-カルボキサミド
SDC-TRAP-0232の合成を、以下のスキームに概要を示す。最終アミドカップリングは、還流ジオキサン中で触媒としてホウ酸を用いて実施した。INT-2の合成は別の文献に記載されている。
【０９０９】
【化２６１】
2020011970.tif 000335
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (t, J = 6Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8Hz, 2H), 6.71 (bs, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.59 (bs, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (bs, 1H), 3.23-3.11 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.38 (bs, 4H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.47-1.36 (m, 2H), 1.36-1.30 (m, 2H), 0.78 (d, J = 7.2Hz, 6H). ESMS (C28H38N6O6S)の計算値: 586.26; 実測値: 587.2 (M+H)。
【０９１０】
[実施例32]
SDC-TRAP-233
SDC-TRAP-0233
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド
SDC-TRAP-0233を、標準的なアミドカップリング条件を用いて対応するHSP90阻害剤から合成した。
【０９１１】
【化２６２】
2020011970.tif 000336
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.47-7.36 (m, 3H), 6.95-6.92 (m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.44-6.37 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 4H), 3.37-3.35 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 1H), 2.95-2.88 (m, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.58 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.60-1.26 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.8 Hz, 6H)。
【０９１２】
ESMS (C31H37N7O5S)の計算値: 619.2; 実測値: 620.2 (M+H)。
【０９１３】
[実施例33]
SDC-TRAP-234
SDC-TRAP-0234
N-(2-(5-(3-(2,4-ジヒドロキシ-5-イソプロピルフェニル)-5-ヒドロキシ-4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)-1H-インドール-1-イル)エチル)-6-(5-((3aR,4R,6aS)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)ヘキサンアミド
SDC-TRAP-0234を、対応するHSP90阻害剤から出発し、Boc保護されたアミノヘキサン酸のカップリングによって合成した。次いで脱保護し、さらに標準的なカップリング条件を用いたビオチンのカップリングにより所望生成物を得た。
【０９１４】
【化２６３】
2020011970.tif 000337
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 7.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.43-6.41 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.31-4.10 (m, 4H), 3.09-2.79 (m, 8H), 2.05-2.01 (m, 4H), 1.61-1.12 (m, 12H), 0.86 (t, J = 7.8 Hz, 6H). ESMS (C37H48N8O6S)の計算値: 732.34; 実測値: 733.3 (M+H)。
【０９１５】
[実施例34]
慢性気管支炎及び喘息の防止及び処置のためのSDC-TRAPの特定及び使用
慢性気管支炎は、肺の気管支の慢性炎症である。これは一般に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の2つの形態の一方であると考えられ、他方は肺気腫である。これは、連続して2年間、少なくとも年に3カ月間唾液(痰)や粘液をもたらす持続性の咳として臨床的に定義されている。
【０９１６】
喘息は、肺の気道の肥大及び狭小化を引き起こし、喘鳴、息切れ、胸苦しさ及び咳嗽をもたらす炎症性疾患である。喘息は、慢性的なものであるか、或いは、これらに限定されないが、動物の毛又は鱗屑、粉塵、気候の変化、運動、カビ及び花粉を含む環境的な誘因によって引き起こされる可能性がある。
【０９１７】
慢性気管支炎、COPD及び喘息の処置に使用される薬物には、これらに限定されないが、平滑ムスカリン性アセチルコリン受容体阻害剤、例えば臭化イプラトロピウム;抗コリン性気管支拡張剤、例えばチオトロピウム;長時間作用型のβ2-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、例えばサルメテロール、フォルモテロール及びアルブテロール;抗炎症剤、例えば吸引ステロイド、モンテルカスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト(LTRA)及びロフルミラスト、酵素ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の選択性の長時間作用型阻害剤;テオフィリンなどのキサンチン;並びに粘液溶解剤、例えばブロムヘキシン及びアセチルシステインが含まれる。慢性気管支炎は、細菌感染によって引き起こされるか又はそれによって悪化している場合、処置のために抗生物質を使用することができる。
【０９１８】
慢性気管支炎、COPD及び喘息の処置のために使用される薬剤の多くは、身体全体に存在する受容体を介して作用し、それによって潜在的に望ましくない副作用が引き起こされる。その薬物の多くは、標的部位への送達を増進させ、副作用を減少させることができる吸入による投与のために利用できるが、疾患集団における肺機能の低下は、不適切な投薬及びコンプライアンスの低下をもたらす可能性がある。
【０９１９】
酵素ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)の選択性の長時間作用型阻害剤である、ロフルミラスト(3-(シクロプロピルメトキシ)-N-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)は、経口投与用の錠剤として処方され、慢性気管支炎及びCOPDの処置における使用が承認されている。ロフルミラストは、1つ以上の薬物と組み合わせて結合部分として使用して、上記に及び本出願を通して挙げたものなどの、慢性気管支炎、COPD又は喘息の処置のために使用できるSDC-TRAPが、経口送達を許容しながら、他の薬剤が目的の部位、すなわち肺を標的とできるようにすることができる。
【０９２０】
ロフルミラスト-エフェクター分子SDC-TRAPは、例えば、本明細書で提供するものなどの任意の公知のリンカーを用いて、所望のエフェクター分子で形成させることができる。使用される特異的なリンカー及びコンジュゲート方法は、例えばエフェクター分子の化学的性質に依存することになる。
【０９２１】
ロフルミラストSDC-TRAP分子コンジュゲートの細胞毒性を判定するためのアッセイは、実施例4に示したものと同様の方法を用いて実行される。細胞生存率アッセイは、許容される毒性を有するSDC-TRAP、好ましくは、いずれの親化合物よりも低い毒性を有する化合物を特定するために、非形質転換細胞、好ましくは肺細胞で実施される。
【０９２２】
ロフルミラストSDC-TRAP分子を、それらの効能が複合体の生成によって阻害されていないことも確認するためにテストする。PDE-4活性をテストするアッセイは当業界で周知であり、市場に入手することができる(例えば、PerkinElmer LANCE(登録商標)Ultra cAMPキット)。エフェクター分子の活性を、適切な方法を用いてテストする。
【０９２３】
薬剤の薬物動態学的及び薬力学的特性を評価するための方法は当業界で周知である。組織分布試験を、それぞれのロフルミラスト及びエフェクター分子の分布と比較したコンジュゲートの分布を評価するために実施する。コンジュゲートされていないエフェクター分子と比較した、肺におけるロフルミラストSDC-TRAP分子の増大蓄積を観察する。そうしたアッセイを、一般に吸入によって投与できる活性薬剤の経口送達されたSDC-TRAPを用いて実施する。ロフルミラストSDC-TRAP分子が、より長期の血清安定性を有することも確認される。
【０９２４】
所望の活性、細胞毒性、薬物動態学的特性及び改善された肺への送達を有するロフルミラストSDC-TRAP分子が特定されたら、SDC-TRAPを、慢性気管支炎、COPD及び/又は喘息の適切な動物モデルのそれらの効能についてテストする。慢性気管支炎、COPD及び喘息の動物モデルは当業界で周知である。コンジュゲートの活性を、それぞれのロフルミラスト及びエフェクター分子単独での活性と比較する。親分子のいずれかと比較して1つ以上の改善された特性を有するロフルミラストSDC-TRAP分子を、他の動物系及びヒトでさらに特性評価する。
【０９２５】
SDC-TRAPは、ヒトの処置において、これらに限定されないが、低い毒性、改善された投薬スケジュール又は改善された効能を含む1つ以上の改善された特性を有することが分かる。
【０９２６】
[実施例32]
皮膚癌及び日光性角化症の防止及び処置のためのSDC-TRAPの特定及び使用
皮膚癌(新生物)は、それらが発生してくる皮膚細胞の種類にちなんで呼ばれる。皮膚癌には、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、悪性黒色腫及びボーエン病が含まれる。日光性角化症は、常にではないが、扁平上皮細胞癌腫の前駆型である。
【０９２７】
皮膚癌の処置のために使用される薬物は、皮膚癌のタイプや重症度にもとづいて選択される。表在性の非黒色腫皮膚癌は、単独か、又は外科処置又は他の治療介入と組み合わせて局所剤で処置することができる。そうした薬剤には、これらに限定されないが、レチノイド、5-フルオロウラシル、ジクロフェナク、インゲノールメブテート及びイミキモドが含まれる。局所送達は、化学治療剤を、腫瘍又は皮膚病変の部位への直接投与を可能にする。しかし、活性薬剤の皮膚中への送達は困難なものである可能性がある。さらに、多くの局所治療剤は皮膚に対して刺激性があり、瘢痕形成をもたらし、さらには、活性薬剤のその部位への送達を阻害する可能性がある。
【０９２８】
イミキモド3-(2-メチルプロピル)-3,5,8-トリアザトリシクロ[7.4.0.02,6]トリデカ-1(9),2(6),4,7,10,12-ヘキサエン-7-アミン)は、皮膚癌(基底細胞癌腫、ボーエン病、表在性扁平上皮細胞癌腫、一部の表在性悪性黒色腫及び日光性角化症)並びに性器疣贅(尖圭コンジローム(condylomata acuminata))を含む特定の皮膚疾患を処置するために使用される患者用塗布クリーム剤である。イミキモド及びその類似体は、一般に病原体認識に関与するトール様受容体7(TLR7)を介して免疫細胞を活性化することによって、免疫系を活性化する。イミキモドは、SDC-TRAP分子を作製するために皮膚疾患を処置するのに使用される1つ以上の薬物と併用することができる。
【０９２９】
イミキモドSDC-TRAP分子は、例えば本明細書で提供させるものなどの任意の公知のリンカーを用いて、所望のエフェクター分子で形成させることができる。使用される具体的なリンカー及びコンジュゲート方法は、例えばエフェクター分子の化学的性質に依存することになる。
【０９３０】
イミキモドSDC-TRAP分子の細胞毒性を判定するためのアッセイを、実施例4で提供したのと同様の方法を用いて実施する。細胞生存率アッセイは、許容される毒性を有するSDC-TRAP、好ましくは、いずれの親化合物よりも低い毒性を有する化合物を特定するために、非形質転換細胞、好ましくは皮膚細胞で実施される。細胞毒性及び皮膚刺激アッセイは、例えば、常法に従う方法を用いた毒性/刺激アッセイにおいてヒト皮膚のためのモデルとしてしばしば用いられるブタの皮膚でも実施される。
【０９３１】
イミキモドSDC-TRAP分子について、それらの効能がコンジュゲートの生成によって阻害されていないのを確認することもテストする。多くの皮膚癌細胞系は当業界で周知である。癌細胞を死滅させることにおけるイミキモドSDC-TRAP分子の効能を実証するために、用量応答曲線を作成する。イミキモドSDC-TRAP分子は、イミキモド又はエフェクター分子単独より、皮膚癌細胞を死滅させるのにより効果的であることが好ましい。
【０９３２】
薬剤の薬物動態学的及び薬力学的特性を評価するための方法は当業界で周知である。上記したように、ブタの皮膚は、毒性/刺激アッセイの両方においてヒト皮膚のためのモデルとしてしばしば用いられるが、皮膚層及び細胞中への薬剤の取り込み及び送達をアッセイするのにも用いられる。イミキモド、エフェクター分子及びイミキモドSDC-TRAP分子の局所製剤を、常法に従う方法を用いて、皮膚を通した取り込み、輸送及び皮膚の中での持続性についてアッセイする。
【０９３３】
所望の活性、細胞毒性、薬物動態学的特性及び改善された組織送達を有するイミキモドSDC-TRAP分子が特定されたら、そのSDC-TRAPを、皮膚癌の適切な動物モデルでそれらの効能についてテストする。皮膚癌の動物モデルは当業界で周知である。例えば、扁平上皮細胞癌腫、基底細胞癌腫又は黒色腫細胞系を用いた異種移植片腫瘍モデルは、皮下に植え込まれた腫瘍で使用される。イミキモド、エフェクター分子及びイミキモドSDC-TRAP分子の局所製剤を塗布する。コンジュゲートの活性を、それぞれイミキモド及びエフェクター分子の単独での活性と比較する。親分子のいずれかと比較して1つ以上の改善された特性を有するイミキモドSDC-TRAP分子を、他の動物系及びヒトでさらに特性評価する。
【０９３４】
SDC-TRAPは、ヒトの処置において、これらに限定されないが、低い毒性、改善された投薬スケジュール又は代替の投与経路を含む1つ以上の改善された特性を有することが分かる。
【０９３５】
[実施例33]
SDC-TRAP分子の透過性の測定
本発明のSDC-TRAP分子が細胞中へ進入する能力をテストするために、人工膜透過性アッセイ(「PAMPA」)を用いた。PAMPAは、受動輸送機序によって細胞に進入する薬物についてインビボでの薬物透過性を予測するための有用なツールである。本発明のSDC-TRAP分子が細胞へ透過する能力を測定するために、PAMPAアッセイと一緒にLC/MSを使用した。
【０９３６】
アッセイ成分を加える前に、プレコートしたPAMPAプレートを、室温で少なくとも30分間加温した。
【０９３７】
テストするSDC-TRAP分子でストック溶液を調製した。作業溶液(working solution)を作製するために、50μLのDMSO中の100μMストック+950μLのPBSか、又は50μLの200μMストックを96ディープウェルプレートに加え、それぞれ5μMの最終濃度又は10μMの最終濃度を得た。テストする各化合物を含む300μLの作業溶液を、ドナーPAMPAプレートの適切なウェルに加えた。200μLのPBSを、アクセプターPAMPAプレートの対応するウェルに加えた。
【０９３８】
アクセプタープレートをドナープレート上に降ろし、5時間インキュベートさせた。5時間後、50μLの分量を各プレートの各ウェルから取り出し、新しい96ディープウェルプレートに加えた。
【０９３９】
内部標準を含む100μLのメタノールを各分量に加え、LC/MSで分析した。内部標準は150ng/mlのSDC-TRAP-0002であった。
【０９４０】
各SDC-TRAP分子及び対照分子についての透過性を計算するために、以下の式を使用した:
透過性(cm/sの単位で):
【０９４１】
【数１】
2020011970.tif 000338
質量保持率:
【数２】
2020011970.tif 000339
C0=ドナーウェル中での初期化合物濃度(mM)
CD(t)=時間tでのドナーウェル中の化合物濃度(mM)
CA(t)=時間tでのアクセプターウェル中の化合物濃度(mM)
VD=ドナーウェル容積=0.3mL
VA=アクセプターウェル容積=0.2mL
A=フィルター面積=0.3cm2
t=インキュベーション時間=18000s(5h)
以下の表に示すデータについて、上記式の濃度の代わりにピーク面積を用いた。
【０９４２】
【表５３】
2020011970.tif 000340
【０９４３】
同じプロトコルを、以下の表で特定されるSDC-TRAP分子の透過性をテストするために使用した。
【０９４４】
【表５４】
2020011970.tif 000341
【０９４５】
本明細書で引用したすべての出版物、特許出願、特許及び他の文献を、それらの全体において参照により本明細書に組み込む。一致しない場合、定義を含む本明細書が優先されるものとする。
【０９４６】
本明細書は、文脈による別段の指定のない限り、記載した態様、実施形態及び実施例の可能なすべての置換及び組合せを開示し包含しているものと理解されるべきである。当業者は、本発明を、例示の目的で示した、集約し記載した態様、実施形態及び実施例以外のものにより実施でき、且つ本発明が以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることを理解されよう。
【図１】
2020011970.tif 000342
【図２】
2020011970.tif 000343
【図３】
2020011970.tif 000344
【図４】
2020011970.tif 000345
【図５】
2020011970.tif 000346
【図６】
2020011970.tif 000347
【図７】
2020011970.tif 000348
【図８】
2020011970.tif 000349
【図９】
2020011970.tif 000350
【図１０】
2020011970.tif 000351
【図１１】
2020011970.tif 000352
【図１２】
2020011970.tif 000353
【図１３】
2020011970.tif 000354
【図１４】
2020011970.tif 000355
【図１５】
2020011970.tif 000356
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月4日(2019.10.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結合部分及びエフェクター部分を含む結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)、ここで前記結合部分はHSP90に結合するものであり、前記エフェクター部分は細胞毒性部分であり、前記結合部分は、
【化１】
2020011970.tif 000357
なる構造を有するHISP90阻害剤断片3を含み、前記エフェクター部分はレナリドミド又はその断片若しくは類似体を含み、前記結合部分と前記エフェクター部分とは結合またはリンカーにより共有結合している、前記結合部分-薬物コンジュゲート。
【請求項２】
前記結合またはリンカーが切断可能である、請求項１に記載の結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)。
【請求項３】
前記結合またはリンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル又はエーテルを含む、請求項１に記載の結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)。
【請求項４】
前記結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)の分子量が約1600ダルトン未満、約1200ダルトン未満、約800ダルトン未満、約600ダルトン未満、約400ダルトン未満、または約300ダルトン未満である、請求項1に記載の結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)。
【請求項５】
前記SDC-TRAPが、SDC-TRAP-0178である、請求項１に記載の結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)。
【請求項６】
治療に有効な量の、請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)またはその塩および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍治療用の医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の少なくとも１つのSDC-TRAPまたはその塩の使用。
【請求項８】
前記腫瘍治療が腫瘍容積を低減するためのものである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記腫瘍が直腸結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、肉腫又は膵臓癌である、請求項７又は８に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１５】
SDC-TRAP-0200
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０９４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０９４６】
本明細書は、文脈による別段の指定のない限り、記載した態様、実施形態及び実施例の可能なすべての置換及び組合せを開示し包含しているものと理解されるべきである。   当業者は、本発明を、例示の目的で示した、集約し記載した態様、実施形態及び実施例以外のものにより実施でき、且つ本発明が以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることを理解されよう。 
本発明は以下の実施形態を包含する。   
[１]  結合部分及びエフェクター部分を含む結合部分-薬物コンジュゲート(SDC-TRAP)。 
[２]  前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、1に記載のSDC-TRAP。   
[３]  前記タンパク質がシャペロニンタンパク質である、2に記載のSDC-TRAP。   
[４]  前記シャペロニンがHsp90である、3に記載のSDC-TRAP。   
[５]  前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、4に記載のSDC-TRAP。   
[６]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、5に記載のSDC-TRAP。   
[７]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、6に記載のSDC-TRAP。   
[８]  前記エフェクター部分が画像化部分である、1に記載のSDC-TRAP。   
[９]  前記エフェクター部分が治療部分である、1に記載のSDC-TRAP。   
[１０]  前記治療部分が細胞毒性部分である、9に記載のSDC-TRAP。   
[１１]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、10に記載のSDC-TRAP。
[１２]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、10に記載のSDC-TRAP。   
[１３]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、12に記載のSDC-TRAP。   
[１４]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、5に記載のSDC-TRAP。   
[１５]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、14に記載のSDC-TRAP。
[１６]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、14に記載のSDC-TRAP。   
[１７]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、14に記載のSDC-TRAP。   
[１８]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、14に記載のSDC-TRAP。   
[１９]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、1に記載のSDC-TRAP。   
[２０]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、19に記載のSDC-TRAP。   
[２１]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、20に記載のSDC-TRAP。   
[２２]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、21に記載のSDC-TRAP。   
[２３]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、20に記載のSDC-TRAP。   
[２４]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。   
[２５]  受動拡散によって細胞に進入することができる、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。   
[２６]  前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、25に記載のSDC-TRAP。   
[２７]  前記タンパク質がシャペロニンタンパク質である、26に記載のSDC-TRAP。   
[２８]  前記シャペロニンがHsp90である、27に記載のSDC-TRAP。   
[２９]  前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、28に記載のSDC-TRAP。   
[３０]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、29に記載のSDC-TRAP。   
[３１]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、30に記載のSDC-TRAP。   
[３２]  前記エフェクター部分が画像化部分である、25に記載のSDC-TRAP。   
[３３]  前記エフェクター部分が治療部分である、25に記載のSDC-TRAP。   
[３４]  前記治療部分が細胞毒性部分である、33に記載のSDC-TRAP。   
[３５]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、34に記載のSDC-TRAP。
[３６]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、34に記載のSDC-TRAP。   
[３７]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、36に記載のSDC-TRAP。   
[３８]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、29に記載のSDC-TRAP。
[３９]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、38に記載のSDC-TRAP。
[４０]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、38に記載のSDC-TRAP。   
[４１]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、38に記載のSDC-TRAP。   
[４２]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、38に記載のSDC-TRAP。   
[４３]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、26に記載のSDC-TRAP。   
[４４]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、43に記載のSDC-TRAP。   
[４５]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、44に記載のSDC-TRAP。   
[４６]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、45に記載のSDC-TRAP。   
[４７]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、44に記載のSDC-TRAP。   
[４８]  能動輸送によって細胞に進入することができる、結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。   
[４９]  前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、48に記載のSDC-TRAP。   
[５０]  前記タンパク質がシャペロニンタンパク質である、49に記載のSDC-TRAP。   
[５１]  前記シャペロニンがHsp90である、50に記載のSDC-TRAP。   
[５２]  前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、51に記載のSDC-TRAP。   
[５３]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、52に記載のSDC-TRAP。   
[５４]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、53に記載のSDC-TRAP。   
[５５]  前記エフェクター部分が画像化部分である、48に記載のSDC-TRAP。   
[５６]  前記エフェクター部分が治療部分である、48に記載のSDC-TRAP。   
[５７]  前記治療部分が細胞毒性部分である、56に記載のSDC-TRAP。   
[５８]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、57に記載のSDC-TRAP。
[５９]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、57に記載のSDC-TRAP。
[６０]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、59に記載のSDC-TRAP。   
[６１]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、52に記載のSDC-TRAP。
[６２]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、61に記載のSDC-TRAP。
[６３]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、61に記載のSDC-TRAP。   
[６４]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、61に記載のSDC-TRAP。   
[６５]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、61に記載のSDC-TRAP。   
[６６]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、48に記載のSDC-TRAP。   
[６７]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、66に記載のSDC-TRAP。   
[６８]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、67に記載のSDC-TRAP。   
[６９]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、68に記載のSDC-TRAP。   
[７０]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、67に記載のSDC-TRAP。   
[７１]  結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記結合部分が800ダルトン未満の分子量を有する、SDC-TRAP。   
[７２]  前記結合部分が、700ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。   [７３]  前記結合部分が、600ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。   [７４]  前記結合部分が、500ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。   [７５]  前記結合部分が、400ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。   [７６]  前記結合部分が、300ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。   [７７]  前記結合部分が、200ダルトン未満の分子量を有する、71に記載のSDC-TRAP。   [７８]  前記結合部分が、正常細胞と比較して癌性細胞中で過剰発現されているタンパク質と相互作用する、71に記載のSDC-TRAP。   
[７９]  前記結合部分がシャペロニンタンパク質である、78に記載のSDC-TRAP。   
[８０]  前記シャペロニンがHsp90である、79に記載のSDC-TRAP。   
[８１]  前記結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、80に記載のSDC-TRAP。   
[８２]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、81に記載のSDC-TRAP。   
[８３]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、82に記載のSDC-TRAP。   
[８４]  前記エフェクター部分が画像化部分である、71に記載のSDC-TRAP。   
[８５]  前記エフェクター部分が治療部分である、71に記載のSDC-TRAP。   
[８６]  前記治療部分が細胞毒性部分である、85に記載のSDC-TRAP。   
[８７]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、86に記載のSDC-TRAP。
[８８]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、86に記載のSDC-TRAP。   
[８９]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、88に記載のSDC-TRAP。   
[９０]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、81に記載のSDC-TRAP。
[９１]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、90に記載のSDC-TRAP。
[９２]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、90に記載のSDC-TRAP。   
[９３]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、90に記載のSDC-TRAP。   
[９４]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、90に記載のSDC-TRAP。   
[９５]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、71に記載のSDC-TRAP。   
[９６]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、95に記載のSDC-TRAP。   
[９７]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、96に記載のSDC-TRAP。   
[９８]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、97に記載のSDC-TRAP。   
[９９]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、96に記載のSDC-TRAP。   
[１００]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記エフェクター部分が800ダルトン未満の分子量を有する、SDC-TRAP。   
[１０１]  前記エフェクター部分が、700ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。   
[１０２]  前記エフェクター部分が、600ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。   
[１０３]  前記エフェクター部分が、500ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。   
[１０４]  前記エフェクター部分が、400ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。   
[１０５]  前記エフェクター部分が、300ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。   
[１０６]  前記エフェクター部分が、200ダルトン未満の分子量を有する、100に記載のSDC-TRAP。   
[１０７]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、100に記載のSDC-TRAP。   
[１０８]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、107に記載のSDC-TRAP。   
[１０９]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、108に記載のSDC-TRAP。   
[１１０]  前記エフェクター部分が画像化部分である、100に記載のSDC-TRAP。   
[１１１]  前記エフェクター部分が治療部分である、100に記載のSDC-TRAP。   
[１１２]  前記治療部分が細胞毒性部分である、111に記載のSDC-TRAP。   
[１１３]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、112に記載のSDC-TRAP。   
[１１４]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、112に記載のSDC-TRAP。   [１１５]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、114に記載のSDC-TRAP。   
[１１６]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、107に記載のSDC-TRAP。 
[１１７]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、116に記載のSDC-TRAP。 
[１１８]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、116に記載のSDC-TRAP。 
[１１９]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、116に記載のSDC-TRAP。 
[１２０]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、116に記載のSDC-TRAP。 
[１２１]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、100に記載のSDC-TRAP。   
[１２２]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、121に記載のSDC-TRAP。   
[１２３]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、122に記載のSDC-TRAP。   
[１２４]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、123に記載のSDC-TRAP。   
[１２５]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、122に記載のSDC-TRAP。   
[１２６]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分がおおよそ等しいサイズである、SDC-TRAP。   
[１２７]  前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約50ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。   
[１２８]  前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約100ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。   
[１２９]  前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約200ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。   
[１３０]  前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約300ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。   
[１３１]  前記Hsp90結合部分と前記エフェクター部分が、約400ダルトン未満の分子量差を有する、126に記載のSDC-TRAP。   
[１３２]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、126に記載のSDC-TRAP。   
[１３３]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、132に記載のSDC-TRAP。   
[１３４]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、133に記載のSDC-TRAP。   
[１３５]  前記エフェクター部分が画像化部分である、126に記載のSDC-TRAP。   
[１３６]  前記エフェクター部分が治療部分である、126に記載のSDC-TRAP。   
[１３７]  前記治療部分が細胞毒性部分である、136に記載のSDC-TRAP。   
[１３８]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、137に記載のSDC-TRAP。   
[１３９]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、137に記載のSDC-TRAP。   [１４０]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、139に記載のSDC-TRAP。   
[１４１]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、132に記載のSDC-TRAP。 
[１４２]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、141に記載のSDC-TRAP。 
[１４３]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、141に記載のSDC-TRAP。 
[１４４]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、141に記載のSDC-TRAP。 
[１４５]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、141に記載のSDC-TRAP。 
[１４６]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、126に記載のSDC-TRAP。   
[１４７]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、146に記載のSDC-TRAP。   
[１４８]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、147に記載のSDC-TRAP。   
[１４９]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、148に記載のSDC-TRAP。   
[１５０]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、147に記載のSDC-TRAP。   
[１５１]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分がHsp90のN末端ドメインと相互作用する、SDC-TRAP。   
[１５２]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、151に記載のSDC-TRAP。   
[１５３]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、152に記載のSDC-TRAP。   
[１５４]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、153に記載のSDC-TRAP。   
[１５５]  前記エフェクター部分が画像化部分である、151に記載のSDC-TRAP。   
[１５６]  前記エフェクター部分が治療部分である、151に記載のSDC-TRAP。   
[１５７]  前記治療部分が細胞毒性部分である、156に記載のSDC-TRAP。   
[１５８]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、157に記載のSDC-TRAP。   
[１５９]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、157に記載のSDC-TRAP。   [１６０]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、159に記載のSDC-TRAP。   
[１６１]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、152に記載のSDC-TRAP。 
[１６２]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、161に記載のSDC-TRAP。 
[１６３]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、161に記載のSDC-TRAP。 
[１６４]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、161に記載のSDC-TRAP。 
[１６５]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、161に記載のSDC-TRAP。 
[１６６]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、151に記載のSDC-TRAP。   
[１６７]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、166に記載のSDC-TRAP。   
[１６８]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、167に記載のSDC-TRAP。   
[１６９]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、168に記載のSDC-TRAP。   
[１７０]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、167に記載のSDC-TRAP。   
[１７１]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分がHsp90のC末端ドメインと相互作用するSDC-TRAP。   
[１７２]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、171に記載のSDC-TRAP。   
[１７３]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、172に記載のSDC-TRAP。   
[１７４]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、173に記載のSDC-TRAP。   
[１７５]  前記エフェクター部分が画像化部分である、171に記載のSDC-TRAP。   
[１７６]  前記エフェクター部分が治療部分である、171に記載のSDC-TRAP。   
[１７７]  前記治療部分が細胞毒性部分である、176に記載のSDC-TRAP。   
[１７８]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、177に記載のSDC-TRAP。   
[１７９]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、177に記載のSDC-TRAP。   [１８０]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、179に記載のSDC-TRAP。   
[１８１]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、172に記載のSDC-TRAP。 
[１８２]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、181に記載のSDC-TRAP。 
[１８３]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、181に記載のSDC-TRAP。 
[１８４]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、181に記載のSDC-TRAP。 
[１８５]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、181に記載のSDC-TRAP。 
[１８６]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、171に記載のSDC-TRAP。   
[１８７]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、186に記載のSDC-TRAP。   
[１８８]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、187に記載のSDC-TRAP。   
[１８９]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、188に記載のSDC-TRAP。   
[１９０]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、187に記載のSDC-TRAP。   
[１９１]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分がHsp90の中間ドメインと相互作用する、SDC-TRAP。   
[１９２]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、191に記載のSDC-TRAP。   
[１９３]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、192に記載のSDC-TRAP。   
[１９４]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、193に記載のSDC-TRAP。   
[１９５]  前記エフェクター部分が画像化部分である、191に記載のSDC-TRAP。   
[１９６]  前記エフェクター部分が治療部分である、191に記載のSDC-TRAP。   
[１９７]  前記治療部分が細胞毒性部分である、196に記載のSDC-TRAP。   
[１９８]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、197に記載のSDC-TRAP。   
[１９９]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、197に記載のSDC-TRAP。   [２００]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、199に記載のSDC-TRAP。   
[２０１]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、192に記載のSDC-TRAP。 
[２０２]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、201に記載のSDC-TRAP。 
[２０３]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、201に記載のSDC-TRAP。 
[２０４]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、201に記載のSDC-TRAP。 
[２０５]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、201に記載のSDC-TRAP。 
[２０６]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、191に記載のSDC-TRAP。   
[２０７]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、206に記載のSDC-TRAP。   
[２０８]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、207に記載のSDC-TRAP。   
[２０９]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、208に記載のSDC-TRAP。   
[２１０]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、207に記載のSDC-TRAP。   
[２１１]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分が100nM以上のKdを有する、SDC-TRAP。   
[２１２]  前記Hsp90結合部分が150nM以上のKdを有する、211に記載のSDC-TRAP。   
[２１３]  前記Hsp90結合部分が200nM以上のKdを有する、211に記載のSDC-TRAP。   
[２１４]  前記Hsp90結合部分が250nM以上のKdを有する、211に記載のSDC-TRAP。   
[２１５]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、211に記載のSDC-TRAP。   
[２１６]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、215に記載のSDC-TRAP。   
[２１７]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、216に記載のSDC-TRAP。   
[２１８]  前記エフェクター部分が画像化部分である、211に記載のSDC-TRAP。   
[２１９]  前記エフェクター部分が治療部分である、211に記載のSDC-TRAP。   
[２２０]  前記治療部分が細胞毒性部分である、219に記載のSDC-TRAP。   
[２２１]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、220に記載のSDC-TRAP。   
[２２２]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、220に記載のSDC-TRAP。   [２２３]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、222に記載のSDC-TRAP。   
[２２４]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、215に記載のSDC-TRAP。 
[２２５]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、224に記載のSDC-TRAP。 
[２２６]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、224に記載のSDC-TRAP。 
[２２７]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、224に記載のSDC-TRAP。 
[２２８]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、224に記載のSDC-TRAP。 
[２２９]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、211に記載のSDC-TRAP。   
[２３０]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、229に記載のSDC-TRAP。   
[２３１]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、230に記載のSDC-TRAP。   
[２３２]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、240に記載のSDC-TRAP。   
[２３３]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、229に記載のSDC-TRAP。   
[２３４]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、対象に投与された場合、腫瘍細胞中に、血漿に対して2:1の比で存在するSDC-TRAP。   
[２３５]  対象に投与された場合、5:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。   
[２３６]  対象に投与された場合、10:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。   
[２３７]  対象に投与された場合、50:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。   
[２３８]  対象に投与された場合、100:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。   
[２３９]  対象に投与された場合、250:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。   
[２４０]  対象に投与された場合、500:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。   
[２４１]  対象に投与された場合、1000:1の比で存在する、234に記載のSDC-TRAP。   
[２４２]  前記比が投与から4時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。   
[２４３]  前記比が投与から12時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。   
[２４４]  前記比が投与から24時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。   
[２４５]  前記比が投与から48時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。   
[２４６]  前記比が投与から72時間においてである、235〜241のいずれか一項に記載のSDC-TRAP。   
[２４７]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、234に記載のSDC-TRAP。   
[２４８]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、247に記載のSDC-TRAP。   
[２４９]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、248に記載のSDC-TRAP。   
[２５０]  前記エフェクター部分が画像化部分である、234に記載のSDC-TRAP。   
[２５１]  前記エフェクター部分が治療部分である、234に記載のSDC-TRAP。   
[２５２]  前記治療部分が細胞毒性部分である、251に記載のSDC-TRAP。   
[２５３]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、252に記載のSDC-TRAP。   
[２５４]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、252に記載のSDC-TRAP。   [２５５]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、254に記載のSDC-TRAP。   
[２５６]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、247に記載のSDC-TRAP。 
[２５７]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、256に記載のSDC-TRAP。 
[２５８]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、256に記載のSDC-TRAP。 
[２５９]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、256に記載のSDC-TRAP。 
[２６０]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、256に記載のSDC-TRAP。 
[２６１]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、234に記載のSDC-TRAP。   
[２６２]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、261に記載のSDC-TRAP。   
[２６３]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、262に記載のSDC-TRAP。   
[２６４]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、263に記載のSDC-TRAP。   
[２６５]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、262に記載のSDC-TRAP。   
[２６６]  少なくとも24時間癌細胞中に存在する、Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAP。   
[２６７]  少なくとも48時間癌細胞中に存在する、266に記載のSDC-TRAP。   
[２６８]  少なくとも72時間癌細胞中に存在する、266に記載のSDC-TRAP。   
[２６９]  少なくとも96時間癌細胞中に存在する、266に記載のSDC-TRAP。   
[２７０]  少なくとも120時間癌細胞中に存在する、266に記載のSDC-TRAP。   
[２７１]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、266に記載のSDC-TRAP。   
[２７２]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、271に記載のSDC-TRAP。   
[２７３]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、272に記載のSDC-TRAP。   
[２７４]  前記エフェクター部分が画像化部分である、266に記載のSDC-TRAP。   
[２７５]  前記エフェクター部分が治療部分である、266に記載のSDC-TRAP。   
[２７６]  前記治療部分が細胞毒性部分である、275に記載のSDC-TRAP。   
[２７７]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、276に記載のSDC-TRAP。   
[２７８]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、276に記載のSDC-TRAP。   [２７９]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、278に記載のSDC-TRAP。   
[２８０]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、266に記載のSDC-TRAP。 
[２８１]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、280に記載のSDC-TRAP。 
[２８２]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、280に記載のSDC-TRAP。 
[２８３]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、280に記載のSDC-TRAP。 
[２８４]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、280に記載のSDC-TRAP。 
[２８５]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、266に記載のSDC-TRAP。   
[２８６]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、285に記載のSDC-TRAP。   
[２８７]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、286に記載のSDC-TRAP。   
[２８８]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、287に記載のSDC-TRAP。   
[２８９]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、286に記載のSDC-TRAP。   
[２９０]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記エフェクター部分が少なくとも6時間の期間にわたって放出される、SDC-TRAP。   
[２９１]  前記エフェクター部分が少なくとも12時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。   
[２９２]  前記エフェクター部分が少なくとも24時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。   
[２９３]  前記エフェクター部分が少なくとも48時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。   
[２９４]  前記エフェクター部分が少なくとも72時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。   
[２９５]  前記エフェクター部分が少なくとも96時間の期間にわたって放出される、290に記載のSDC-TRAP。   
[２９６]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、290に記載のSDC-TRAP。   
[２９７]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、296に記載のSDC-TRAP。   
[２９８]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、297に記載のSDC-TRAP。   
[２９９]  前記エフェクター部分が画像化部分である、290に記載のSDC-TRAP。   
[３００]  前記エフェクター部分が治療部分である、290に記載のSDC-TRAP。   
[３０１]  前記治療部分が細胞毒性部分である、300に記載のSDC-TRAP。   
[３０２]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、301に記載のSDC-TRAP。   
[３０３]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、301に記載のSDC-TRAP。   [３０４]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、303に記載のSDC-TRAP。   
[３０５]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、296に記載のSDC-TRAP。 
[３０６]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、305に記載のSDC-TRAP。 
[３０７]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、305に記載のSDC-TRAP。 
[３０８]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、305に記載のSDC-TRAP。 
[３０９]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、305に記載のSDC-TRAP。 
[３１０]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、290に記載のSDC-TRAP。   
[３１１]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、310に記載のSDC-TRAP。   
[３１２]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、311に記載のSDC-TRAP。   
[３１３]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、312に記載のSDC-TRAP。   
[３１４]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、311に記載のSDC-TRAP。   
[３１５]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記エフェクター部分が、癌細胞の内部で選択的に放出される、SDC-TRAP。   
[３１６]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、315に記載のSDC-TRAP。   
[３１７]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、316に記載のSDC-TRAP。   
[３１８]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、317に記載のSDC-TRAP。   
[３１９]  前記エフェクター部分が画像化部分である、315に記載のSDC-TRAP。   
[３２０]  前記エフェクター部分が治療部分である、315に記載のSDC-TRAP。   
[３２１]  前記治療部分が細胞毒性部分である、320に記載のSDC-TRAP。   
[３２２]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、321に記載のSDC-TRAP。   
[３２３]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、321に記載のSDC-TRAP。   [３２４]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、323に記載のSDC-TRAP。   
[３２５]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、316に記載のSDC-TRAP。 
[３２６]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、325に記載のSDC-TRAP。 
[３２７]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、325に記載のSDC-TRAP。 
[３２８]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、325に記載のSDC-TRAP。 
[３２９]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、325に記載のSDC-TRAP。 
[３３０]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、315に記載のSDC-TRAP。   
[３３１]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、330に記載のSDC-TRAP。   
[３３２]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、331に記載のSDC-TRAP。   
[３３３]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、332に記載のSDC-TRAP。   
[３３４]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、331に記載のSDC-TRAP。   
[３３５]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、毒性である、又は他の点で対象への投与に不適であるエフェクター部分の使用を可能にするSDC-TRAP。
[３３６]  前記エフェクター部分が、望ましくない毒性のために、対象への投与に不適である、335に記載のSDC-TRAP。
[３３７]  前記エフェクター部分が、望ましくない標的化又は標的化の欠如のために、対象への投与に不適である、335に記載のSDC-TRAP。   
[３３８]  前記Hsp90結合部分が、Hsp90リガンド又はそのプロドラッグである、335に記載のSDC-TRAP。   
[３３９]  前記Hsp90リガンドがHsp90阻害剤である、338に記載のSDC-TRAP。   
[３４０]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、339に記載のSDC-TRAP。   
[３４１]  前記エフェクター部分が画像化部分である、335に記載のSDC-TRAP。   
[３４２]  前記エフェクター部分が治療部分である、335に記載のSDC-TRAP。   
[３４３]  前記治療部分が細胞毒性部分である、342に記載のSDC-TRAP。   
[３４４]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、343に記載のSDC-TRAP。   
[３４５]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、338に記載のSDC-TRAP。 
[３４６]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、345に記載のSDC-TRAP。 
[３４７]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、345に記載のSDC-TRAP。 
[３４８]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、345に記載のSDC-TRAP。 
[３４９]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、345に記載のSDC-TRAP。 
[３５０]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、335に記載のSDC-TRAP。   
[３５１]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、350に記載のSDC-TRAP。   
[３５２]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、351に記載のSDC-TRAP。   
[３５３]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、352に記載のSDC-TRAP。   
[３５４]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、351に記載のSDC-TRAP。   
[３５５]  Hsp90結合部分及びエフェクター部分を含むSDC-TRAPであって、前記Hsp90結合部分が、単独で投与した場合、治療剤としての効果がないHsp90阻害剤であるSDC-TRAP。 
[３５６]  前記Hsp90阻害剤が、ゲルダナマイシン、マクベシン、トリプテリン、タネスピマイシン及びラディシコールからなる群から選択される、335に記載のSDC-TRAP。   
[３５７]  前記エフェクター部分が画像化部分である、355に記載のSDC-TRAP。   
[３５８]  前記エフェクター部分が治療部分である、355に記載のSDC-TRAP。   
[３５９]  前記治療部分が細胞毒性部分である、358に記載のSDC-TRAP。   
[３６０]  前記細胞毒性部分が、SN-38、ベンダムスチン、VDA、ドキソルビシン、ペメトレキセド、ボリノスタット、レナリドミド、イリノテカン、ガネテスピブ、ドセタキセル、17-AAG、5-FU、アビラテロン、クリゾチニブ又はその断片である、359に記載のSDC-TRAP。   
[３６１]  前記細胞毒性部分が単独での投与に適していない、359に記載のSDC-TRAP。   [３６２]  前記細胞毒性部分が、毒性のため、単独での投与に適していない、361に記載のSDC-TRAP。   
[３６３]  前記SDC-TRAPの分子量が約1600ダルトン未満である、355に記載のSDC-TRAP。 
[３６４]  前記SDC-TRAPの分子量が約1200ダルトン未満である、363に記載のSDC-TRAP。 
[３６５]  前記SDC-TRAPの分子量が約800ダルトン未満である、363に記載のSDC-TRAP。 
[３６６]  前記SDC-TRAPの分子量が約600ダルトン未満である、363に記載のSDC-TRAP。 
[３６７]  前記SDC-TRAPの分子量が約400ダルトン未満である、363に記載のSDC-TRAP。 
[３６８]  前記結合部分と前記エフェクター部分が共有結合している、355に記載のSDC-TRAP。   
[３６９]  前記結合部分と前記エフェクター部分が、リンカーによって共有結合している、368に記載のSDC-TRAP。   
[３７０]  前記リンカーが切断可能なリンカーを含む、369に記載のSDC-TRAP。   
[３７１]  前記切断可能なリンカーが酵素的に切断可能なリンカーを含む、370に記載のSDC-TRAP。   
[３７２]  前記リンカーが、ジスルフィド、カルバメート、アミド、エステル及びエーテルリンカーからなる群から選択される、369に記載のSDC-TRAP。   
[３７３]  治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAP及び少なくとも1つの医薬賦形剤を含む医薬組成物。   
[３７４]  前記SDC-TRAPが、1〜372のいずれか一項に記載のSDC-TRAPを含む、373に記載の医薬組成物。   
[３７５]  それを必要とする対象を処置するための方法であって、治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を処置するステップを含む方法。   
[３７６]  前記SDC-TRAPが、1〜372のいずれか一項に記載のSDC-TRAPを含む、375に記載の方法。   
[３７７]  前記投与により、前記SDC-TRAPが腫瘍細胞中に、血漿に対して少なくとも約2:1の比で存在する、375に記載の方法。   
[３７８]  前記投与により、前記SDC-TRAPが5:1の比で存在する、377に記載の方法。
[３７９]  前記投与により、前記SDC-TRAPが10:1の比で存在する、377に記載の方法。
[３８０]  前記投与により、前記SDC-TRAPが50:1の比で存在する、377に記載の方法。
[３８１]  前記投与により、前記SDC-TRAPが100:1の比で存在する、377に記載の方法。 
[３８２]  前記投与により、前記SDC-TRAPが250:1の比で存在する、377に記載の方法。 
[３８３]  前記投与により、前記SDC-TRAPが500:1の比で存在する、377に記載の方法。 
[３８４]  前記投与により、前記SDC-TRAPが1000:1の比で存在する、377に記載の方法。 
[３８５]  前記比が投与から4時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。   
[３８６]  前記比が投与から12時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。   
[３８７]  前記比が投与から24時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。   
[３８８]  前記比が投与から48時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。   
[３８９]  前記比が投与から72時間においてである、377〜384のいずれか一項に記載の方法。   
[３９０]  前記SDC-TRAPが少なくとも24時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。   [３９１]  前記SDC-TRAPが少なくとも48時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。   [３９２]  前記SDC-TRAPが少なくとも72時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。   [３９３]  前記SDC-TRAPが少なくとも96時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。   [３９４]  前記SDC-TRAPが少なくとも120時間癌細胞中に存在する、377に記載の方法。 
[３９５]  それを必要とする対象を処置するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び治療有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を処置するための取扱説明書を含むキット。   
[３９６]  前記取扱説明書が、375〜394のいずれか一項に記載の方法を提供する、395に記載のキット。   
[３９７]  対象を画像化、診断及び/又は選択するための方法であって、有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を画像化、診断及び/又は選択するステップを含む方法。   
[３９８]  前記SDC-TRAPが、1〜372のいずれか一項に記載のSDC-TRAPを含む、397に記載の方法。   
[３９９]  前記投与により、前記SDC-TRAPが腫瘍細胞中に、血漿に対して少なくとも約2:1の比で存在する、397に記載の方法。   
[４００]  前記投与により、前記SDC-TRAPが5:1の比で存在する、399に記載の方法。
[４０１]  前記投与により、前記SDC-TRAPが10:1の比で存在する、399に記載の方法。
[４０２]  前記投与により、前記SDC-TRAPが50:1の比で存在する、399に記載の方法。
[４０３]  前記投与により、前記SDC-TRAPが100:1の比で存在する、399に記載の方法。
[４０４]  前記投与により、前記SDC-TRAPが250:1の比で存在する、399に記載の方法。 
[４０５]  前記投与により、前記SDC-TRAPが500:1の比で存在する、399に記載の方法。 
[４０６]  前記投与により、前記SDC-TRAPが1000:1の比で存在する、399に記載の方法。 
[４０７]  前記比が投与から4時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。   
[４０８]  前記比が投与から12時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。   
[４０９]  前記比が投与から24時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。   
[４１０]  前記比が投与から48時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。   
[４１１]  前記比が投与から72時間においてである、399〜406のいずれか一項に記載の方法。   
[４１２]  前記SDC-TRAPが少なくとも24時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。   [４１３]  前記SDC-TRAPが少なくとも48時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。   [４１４]  前記SDC-TRAPが少なくとも72時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。   [４１５]  前記SDC-TRAPが少なくとも96時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。   [４１６]  前記SDC-TRAPが少なくとも120時間癌細胞中に存在する、399に記載の方法。 
[４１７]  対象を画像化、診断及び/又は選択するためのキットであって、少なくとも1つのSDC-TRAP、及び有効量の少なくとも1つのSDC-TRAPを前記対象に投与し、それによって前記対象を画像化、診断及び/又は選択するための取扱説明書を含むキット。   
[４１８]  前記取扱説明書が、397〜416のいずれか一項に記載の方法を提供する、417に記載のキット。