(57)【要約】【課題】本発明は、抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を用いた変形性関節症の徴候および症状の処置を提供すること。【解決手段】患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に２．５ｍｇまたは５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、方法を提供する。【選択図】図３
2020117502.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に２．５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を前記患者に投与するステップを含み；前記患者が、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、前記抗ＮＧＦ抗体による処置が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、方法。
【請求項２】
患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を前記患者に投与するステップを含み；前記患者が、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、前記抗ＮＧＦ抗体による処置が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、方法。
【請求項３】
前記抗ＮＧＦ抗体がタネズマブである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記処置が、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール、ＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールおよび／または患者によるＯＡの全般評価（ＰＧＡ−ＯＡ）によって測定されるＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記処置が、処置の開始の少なくとも２４週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記処置が、処置の開始の少なくとも５６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記処置が、処置の開始前または開始時のベースライン値と比較して、ＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能および／またはＰＧＡ−ＯＡを効果的に改善する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記処置が、ａ）処置の１６週目および／もしくは２４週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける≧５０％の低減；ｂ）ベースラインから処置の２週目までのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける低減；またはｃ）処置の１週目におけるベースラインからの指標関節における平均疼痛スコアにおける低減、から選択される１つまたは複数の臨床尺度をさらに改善する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、前記鎮痛療法で以前に処置された患者である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者には、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の間にＮＳＡＩＤが投与されない、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置を開始する前に、骨関節炎関節のＸ線撮影評価に供される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置の間に、骨関節炎関節のＸ線撮影評価に供される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｘ線撮影評価が関節の急速進行性変形性関節症を同定した場合、前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体による処置から除外される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者が、中程度から重症の変形性関節症疼痛を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、ａ）骨関節炎関節における≧５のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール尺度；ｂ）骨関節炎関節における≧５のＷＯＭＡＣ身体機能サブスケール尺度；および／またはｃ）中くらい、悪いもしくは非常に悪いＰＧＡ−ＯＡ尺度を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者が、前記抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、≧２のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｘ線グレードを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
一定間隔で骨関節炎関節のＸ線撮影評価を実施するステップをさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記２．５ｍｇ用量が、少なくとも１回の８週間分の投与の後に、５ｍｇに増加される、請求項１、または請求項１に従属する場合の請求項３から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記抗ＮＧＦ抗体が、８週間間隔で少なくとも２回以上投与される、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＯＡが、股関節、膝、肩または手のＯＡである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記抗ＮＧＦ抗体による処置が、前記患者においてオピオイド嗜癖を防ぐ、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記鎮痛療法が、前記患者へのオピオイドの投与を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記鎮痛療法が、前記患者へのトラマドールの投与を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記鎮痛療法が、前記患者へのＮＳＡＩＤの投与を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号１に示される配列を有する可変重鎖領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号２に示される配列を有する可変軽鎖領域由来の３つのＣＤＲを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号３に示される配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号４に示される配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５に示される配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６に示される配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号７に示される配列を有するＬＣＤＲ２および配列番号８に示される配列を有するＬＣＤＲ３を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号１に示される配列を有する可変重鎖領域および配列番号２に示される配列を有する可変軽鎖領域を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号９に示される配列を有する重鎖および配列番号１０に示される配列を有する軽鎖を含み、配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）が任意選択である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗ＮＧＦ抗体が、配列番号１１に示される配列を有する重鎖および配列番号１０に示される配列を有する軽鎖を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を用いた変形性関節症の徴候および症状の処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
変形性関節症（ＯＡ）は、疼痛および自発運動能力障害の主要な原因である（ＭｃＡｌｉｎｄｏｎら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１４；２２（３）：３６３〜３８８）。ＯＡと関連する疼痛の管理のためのいくつかの処置選択肢およびガイドラインにもかかわらず、多くの患者が、適切な疼痛制御が達成されないために、薬物療法に対する不満または薬物療法を変化させる必要性を報告している（ＭｃＡｌｉｎｄｏｎら、２０１４、Ｈｏｃｈｂｅｒｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．２０１２；６４（４）：４６５〜４７４；Ｚｈａｎｇら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２００８；１６（２）：１３７〜１６２）。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびオピオイドは、ＯＡ疼痛に対する標準的な薬理的処置であるが、これらは、胃腸管および心血管ＡＥを含む有害事象（ＡＥ）のリスクの増加、多臓器不全、ならびに依存症または嗜癖の可能性と関連する場合が多い（ＭｃＡｌｉｎｄｏｎら；Ｈｏｃｈｂｅｒｇら；Ｚｈａｎｇら）。高齢者および／または糖尿病を有する患者は、特に、集団の残りの人よりも、これらのＡＥを生じやすい（Ｋｉｍら、ＢＭＪ  ｏｐｅｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  ｃａｒｅ．２０１５；３（１）：ｅ０００１３３；Ｓｏｗｅｒｓら、Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２００５；１６５（２）：１６１〜１６８；Ｗｅｈｌｉｎｇら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１４；７０（１０）：１１５９〜１１７２）。
【０００３】
重要な疼痛モジュレーターの機能を標的化する新規薬理的治療の開発は、改善された効力および／または安全性を有する新たな処置選択肢を提供し得る。神経成長因子（ＮＧＦ）は、ニューロトロフィンであり、疼痛の重要なメディエーターであり、疼痛のシグナル伝達および病態生理において実証された役割を有する。タネズマブは、ＮＧＦに対する高い特異性および親和性を有し、それによって、その受容体ＴｒｋＡおよびｐ７５へのＮＧＦの結合を遮断するヒト化抗ＮＧＦモノクローナル抗体である（Ａｂｄｉｃｈｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２００８；１７（８）：１３２６〜１３３５；Ｈｅｆｔｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００６；２７（２）：８５〜９１；Ｍａｎｔｙｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０１１；１１５（１）：１８９〜２０４）。慢性疼痛状態（ＯＡおよび慢性腰背部疼痛）を有する患者におけるランダム化臨床試験では、タネズマブは、疼痛を顕著に低減させ、身体機能および患者によるＯＡの全般評価（ＰＧＡ）を改善することによって、臨床的に有意義な改善を提供した（Ｂａｌｎｅｓｃｕら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１４；７３（９）：１６６５〜１６７２；Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２０１４；３４５（１〜２）：１３９〜１４７；Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２０１２；１３（８）：７９０〜７９８；Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１３；６５（７）：１７９５〜１８０３；Ｅｋｍａｎら、Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１４；４１（１１）：２２４９〜２２５９；Ｅｖａｎｓら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０１１；１８５（５）：１７１６〜１７２１；Ｇｉｍｂｅｌら、Ｐａｉｎ．２０１４；１５５（９）：１７９３〜１８０１；Ｋａｔｚら、Ｐａｉｎ．２０１１；１５２（１０）：２２４８〜２２５８；Ｋｉｖｉｔｚら、Ｐａｉｎ．２０１３；１５４（７）：１００９〜１０２１；Ｌａｎｅら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１０；３６３（１６）：１５２１〜１５３１；Ｎａｇａｓｈｉｍａら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１１；１９（１２）：１４０５〜１４１２；Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１５；７４（６）：１２０２〜１２１１；Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１１；１９（６）：６３９〜６４６；Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓら、Ｐａｉｎ．２０１３；１５４（９）：１６０３〜１６１２；Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓら、Ｐａｉｎ．２０１４；１５５（１１）：２４３２〜２４３３）。後期開発研究の実施の間の、全人工関節置換術を必要とする予期せぬＡＥにより、米国食品医薬品局は、開発中の全てのＮＧＦインヒビター治療に対して部分的臨床試験差し止めを課した（がん疼痛を除く全ての適応症について）。盲検化された判定委員会は、関節関連ＡＥを審査および判定し、より高い用量での、ＮＳＡＩＤと組み合わせたタネズマブ処置が、急速進行性ＯＡにおける増加と関連したことを決定した（Ｈｏｃｈｂｅｒｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６；６８（２）：３８２〜３９１）。部分的臨床試験差し止めは、引き続いて解除され、リスク緩和戦略が、抗ＮＧＦ抗���の試験設計に取り込まれている。
【０００４】
安全性は、オピオイドまたはＮＳＡＩＤによる長期治療に関連する懸念である。オピオイドは、傾眠、鎮静作用、悪心、嘔吐、眩暈、口渇、そう痒、平滑筋攣縮、尿閉および便秘を含む種々の一般的な有害効果と関連する。これは、ＣＮＳの内側および外側の両方の種々の構造、例えば、ＧＩ管（例えば、便秘）、前庭系（例えば、悪心および眩暈）および髄質（例えば、嘔吐）におけるオピオイド受容体の存在、ならびにオピオイド受容体シグナリングの役割に起因する。呼吸抑制は、慢性オピオイド使用によるあまり一般的でないＡＥであるが、この潜在的に重篤な事象は、脳幹の呼吸中枢に位置するμ−オピオイド受容体の活性化および／またはＣＯ２蓄積を脳幹にシグナリングする構造を介して媒介される。最後に、伝統的なμ−オピオイド受容体アゴニストは、阻害性介在ニューロンからのＧＡＢＡの放出を阻害することによって、中脳辺縁系におけるドーパミンシグナリングを活性化して、これが、多幸感を生じ得、一部の患者では強力な報酬状態をもたらし得る。モニタリングされないオピオイド使用は、嗜癖の発達を生じ得、米国では１１５０万人の人々がオピオイドを濫用していると推定され、オピオイド過量服薬に起因する死亡は、過去十年間にわたって増加しており、年間およそ４２，０００人が死亡する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，８１６，５６７号
【特許文献２】米国特許第５，２２５，５３９号
【特許文献３】米国特許第５，５８５，０８９号
【特許文献４】米国特許第５，６９３，７６１号
【特許文献５】米国特許第５，６９３，７６２号
【特許文献６】米国特許第５，８５９，２０５号
【特許文献７】米国特許第６，１８０，３７０号
【特許文献８】ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０１／２７１６０
【特許文献９】ＷＯ２００４／０５８１８４
【特許文献１０】米国特許第６，７３７，０５６号
【特許文献１１】米国特許第５，５００，３６２号
【特許文献１２】米国特許第５，８２１，３３７号
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００９／００４１７１７号
【特許文献１４】米国特許第７，３１４，６２２号
【特許文献１５】米国特許第５，０４７，３３５号
【特許文献１６】米国特許第５，５１０，２６１号
【特許文献１７】米国特許第５，２７８，２９９号
【特許文献１８】米国特許第４，６８３，１９５号
【特許文献１９】米国特許第４，８００，１５９号
【特許文献２０】米国特許第４，７５４，０６５号
【特許文献２１】米国特許第４，６８３，２０２号
【特許文献２２】ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ８７／０４４６２
【特許文献２３】米国特許第４，４８５，０４５号
【特許文献２４】米国特許第４，５４４，５４５号
【特許文献２５】米国特許第５，０１３，５５６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＭｃＡｌｉｎｄｏｎら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１４；２２（３）：３６３〜３８８
【非特許文献２】Ｈｏｃｈｂｅｒｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｅ  Ｒｅｓ（Ｈｏｂｏｋｅｎ）．２０１２；６４（４）：４６５〜４７４
【非特許文献３】Ｚｈａｎｇら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２００８；１６（２）：１３７〜１６２
【非特許文献４】Ｋｉｍら、ＢＭＪ  ｏｐｅｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  ｃａｒｅ．２０１５；３（１）：ｅ０００１３３
【非特許文献５】Ｓｏｗｅｒｓら、Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．２００５；１６５（２）：１６１〜１６８
【非特許文献６】Ｗｅｈｌｉｎｇら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．２０１４；７０（１０）：１１５９〜１１７２
【非特許文献７】Ａｂｄｉｃｈｅら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．２００８；１７（８）：１３２６〜１３３５
【非特許文献８】Ｈｅｆｔｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００６；２７（２）：８５〜９１
【非特許文献９】Ｍａｎｔｙｈら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．２０１１；１１５（１）：１８９〜２０４
【非特許文献１０】Ｂａｌｎｅｓｃｕら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１４；７３（９）：１６６５〜１６７２
【非特許文献１１】Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．２０１４；３４５（１〜２）：１３９〜１４７
【非特許文献１２】Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２０１２；１３（８）：７９０〜７９８
【非特許文献１３】Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１３；６５（７）：１７９５〜１８０３
【非特許文献１４】Ｅｋｍａｎら、Ｊ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１４；４１（１１）：２２４９〜２２５９
【非特許文献１５】Ｅｖａｎｓら、Ｊ  Ｕｒｏｌ．２０１１；１８５（５）：１７１６〜１７２１
【非特許文献１６】Ｇｉｍｂｅｌら、Ｐａｉｎ．２０１４；１５５（９）：１７９３〜１８０１
【非特許文献１７】Ｋａｔｚら、Ｐａｉｎ．２０１１；１５２（１０）：２２４８〜２２５８
【非特許文献１８】Ｋｉｖｉｔｚら、Ｐａｉｎ．２０１３；１５４（７）：１００９〜１０２１
【非特許文献１９】Ｌａｎｅら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２０１０；３６３（１６）：１５２１〜１５３１
【非特許文献２０】Ｎａｇａｓｈｉｍａら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１１；１９（１２）：１４０５〜１４１２
【非特許文献２１】Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒら、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．２０１５；７４（６）：１２０２〜１２１１
【非特許文献２２】Ｓｃｈｎｉｔｚｅｒら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２０１１；１９（６）：６３９〜６４６
【非特許文献２３】Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓら、Ｐａｉｎ．２０１３；１５４（９）：１６０３〜１６１２
【非特許文献２４】Ｓｐｉｅｒｉｎｇｓら、Ｐａｉｎ．２０１４；１５５（１１）：２４３２〜２４３３
【非特許文献２５】Ｈｏｃｈｂｅｒｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２０１６；６８（２）：３８２〜３９１
【非特許文献２６】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献２７】Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）
【非特許文献２８】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献２９】Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３０】Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）
【非特許文献３１】Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３２】Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．ＧｒｉｆｆｉｔｈｓおよびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ
【非特許文献３３】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）
【非特許文献３４】Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）
【非特許文献３５】Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）
【非特許文献３６】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）
【非特許文献３７】ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）
【非特許文献３８】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）
【非特許文献３９】Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）
【非特許文献４０】Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）
【非特許文献４１】Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）
【非特許文献４２】Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９）
【非特許文献４３】Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００）
【非特許文献４４】Ｕｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９）
【非特許文献４５】Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）
【非特許文献４６】ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６（４）：９０１〜９１７、１９８７
【非特許文献４７】ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、２０００、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２８：２１４〜８
【非特許文献４８】Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜１７
【非特許文献４９】Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８３
【非特許文献５０】Ｍａｒｔｉｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、８６：９２６８〜９２７２
【非特許文献５１】「ＡｂＭＴＭ，Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ．
【非特許文献５２】Ｓａｍｕｄｒａｌａら、１９９９、「Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＰＲＯＴＥＩＮＳ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  補遺３：１９４〜１９８
【非特許文献５３】ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：７３２〜４５
【非特許文献５４】Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６
【非特許文献５５】ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５
【非特許文献５６】ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２〜５５４
【非特許文献５７】Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５（１９８６）
【非特許文献５８】Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２７（１９８８）
【非特許文献５９】Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４〜１５３６（１９８８）
【非特許文献６０】Ｐｒｅｓｔａ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３〜５９６（１９９２）
【非特許文献６１】Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．、１９９１
【非特許文献６２】ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、１９９１、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、９：４５７〜９２
【非特許文献６３】Ｃａｐｅｌら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２５〜３４
【非特許文献６４】ｄｅ  Ｈａａｓら、１９９５、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１２６：３３０〜４１
【非特許文献６５】Ｇｕｙｅｒら、１９７６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１７：５８７
【非特許文献６６】Ｋｉｍら、１９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：２４９
【非特許文献６７】ＫｅｌｌｇｒｅｎおよびＬａｗｒｅｎｃｅ．、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０００：１６（４）：４９４〜５０２
【非特許文献６８】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０
【非特許文献６９】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００
【非特許文献７０】Ｃｌｙｎｅｓら、１９９８、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）、９５：６５２〜６５６
【非特許文献７１】Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０２：１６３（１９９６）
【非特許文献７２】Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．１９９７；３６：５９
【非特許文献７３】Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９８０；２３：２４３〜２５１
【非特許文献７４】Ｍａｔｈｅｒら、Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８２；３８３：４４〜６８
【非特許文献７５】Ｂｕｃｋ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ、１８：３７７〜３８１、１９８２
【非特許文献７６】Ｔｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３２９、１１２、２００８
【非特許文献７７】ＪｅｆｆｅｒｉｓおよびＬｕｎｄ、１９９７、Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６５：１１１〜１２８
【非特許文献７８】ＷｒｉｇｈｔおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ、１９９７、ＴｉｂＴＥＣＨ  １５：２６〜３２
【非特許文献７９】Ｂｏｙｄら、１９９６、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：１３１１〜１３１８
【非特許文献８０】ＷｉｔｔｗｅおよびＨｏｗａｒｄ、１９９０、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９：４１７５〜４１８０
【非特許文献８１】ＷｙｓｓおよびＷａｇｎｅｒ、１９９６、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４０９〜４１６
【非特許文献８２】Ｕｍａｎａら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６〜１８０
【非特許文献８３】Ｈｓｅら、１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：９０６２〜９０７０
【非特許文献８４】Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．、１９７８、Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ−Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．、Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（編）Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ  ５巻、補遺３、３４５〜３５８頁
【非特許文献８５】Ｈｅｉｎ  Ｊ．、１９９０、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ  ６２６〜６４５頁
【非特許文献８６】Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ
【非特許文献８７】Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．およびＳｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．、１９８９、ＣＡＢＩＯＳ  ５：１５１〜１５３
【非特許文献８８】Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．およびＭｕｌｌｅｒ  Ｗ．、１９８８、ＣＡＢＩＯＳ  ４：１１〜１７
【非特許文献８９】Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．、１９７１、Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ．１１：１０５
【非特許文献９０】Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．、Ｎｅｓ，Ｍ．、１９８７、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．４：４０６〜４２５
【非特許文献９１】Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．およびＳｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．、１９７３、Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ
【非特許文献９２】Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．およびＬｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：７２６〜７３０
【非特許文献９３】Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３６８８（１９８５）
【非特許文献９４】Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４０３０（１９８０）
【非特許文献９５】Ｚｉｌｌｉｏｘら、２０１１；７６（１２）：１０９９〜１１０５
【非特許文献９６】Ｔｈｅｉｌｅｒら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２００２；１０（６）：４７９〜４８１
【非特許文献９７】Ｓｔｅｎｇａａｒｄ−Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）．２００４；４３（５）：５９２〜５９５
【非特許文献９８】Ｄｙｃｋら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９５；４５（６）：１１１５〜１１２１
【非特許文献９９】Ｐｉｖｅｃら、Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ．２０１３；３６（２）：１１８〜１２５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本明細書で開示される発明は、不適切な疼痛緩和またはオピオイドを含む鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有する患者における変形性関節症の徴候および症状の処置に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、一態様では、本発明は、患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に２．５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、方法を提供する。
【０００９】
さらなる態様では、本発明は、患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、方法を提供する。
【００１０】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、タネズマブである。
【００１１】
一部の実施形態では、この処置は、ＯＡと関連する疼痛を効果的に低減させる。一部の実施形態では、疼痛は、ＯＡと関連する中程度から重症の慢性疼痛である。
【００１２】
一部の実施形態では、この処置は、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール、ＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールおよび／または患者によるＯＡの全般評価（ＰＧＡ−ＯＡ）によって測定されるＯＡの徴候および症状を改善する。
【００１３】
一部の実施形態では、この処置は、処置の開始の少なくとも２４週間後または少なくとも５６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。
【００１４】
一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースライン値と比較して、ＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能および／またはＰＧＡ−ＯＡを改善する。
【００１５】
一部の実施形態では、この処置は、鎮痛療法と比較して、ＯＡの徴候および症状を改善する。一部の実施形態では、鎮痛療法は、ＮＳＡＩＤおよび／またはオピオイドを含み得る。一部の実施形態では、鎮痛療法は、オピオイドの投与を含まない。一部の実施形態では、鎮痛療法は、ＮＳＡＩＤの投与を含まない。一部の実施形態では、この処置は、ＮＧＦ抗体による処置の開始前のＯＡの徴候および症状と比較して、ＯＡの徴候および症状を改善する。
【００１６】
一部の実施形態では、この処置は、ａ）処置の１６週目および／もしくは２４週目における≧５０％のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける低減；ｂ）ベースラインから処置の２週目までのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける低減；またはｃ）処置の１週目におけるベースラインからの指標関節における平均疼痛スコアにおける低減、から選択される１つまたは複数の臨床尺度をさらに改善する。
【００１７】
一部の実施形態では、患者は、不適切な疼痛緩和、またはＮＳＡＩＤ、トラマドールもしくはオピオイドを含み得る鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、不適切な疼痛緩和、または少なくとも２つ、少なくとも３つもしくは少なくとも４つの異なるクラスの鎮痛薬に対する不耐性の履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、不適切な疼痛緩和、または少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つの鎮痛薬に対する不耐性の履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、以前の処置において、１つまたは複数の鎮痛薬、ある実施形態ではオピオイド鎮痛薬を摂取するのを嫌がった履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、禁忌に起因して鎮痛薬を摂取できなかった。一部の実施形態では、患者は、禁忌に起因してトラマドールまたはオピオイドを摂取できなかった。一部の実施形態では、患者は、オピオイド嗜癖と診断されている。この集団の選択の根拠は、より重症のまたは処置抵抗性の疼痛を有し、残りの処置選択肢が限定された患者を選択することによって、処置される患者についての潜在的なベネフィット−リスク関係を最適化することである。
【００１８】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、鎮痛療法で以前に処置された。
【００１９】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つまたは少なくとも５つの鎮痛療法による処置の履歴を有する。鎮痛薬は、同じまたは異なるクラスの鎮痛薬由来であり得る。
【００２０】
一部の実施形態では、鎮痛療法は、患者へのオピオイドの投与を含む。一部の実施形態では、鎮痛療法は、患者へのトラマドールの投与を含む。一部の実施形態では、鎮痛療法は、患者へのＮＳＡＩＤの投与を含む。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ナプロキセン、セレコキシブまたはジクロフェナクから選択される。
【００２１】
一部の実施形態では、この処置は、患者においてオピオイド嗜癖を防ぐ。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、オピオイドの投与を回避し、オピオイド嗜癖を防ぐ。
【００２２】
一部の実施形態では、患者は、鎮痛薬に対する嗜癖の履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、オピオイドに対する嗜癖の履歴を有する。一部の実施形態では、患者は、トラマドールに対する嗜癖の履歴を有する。
【００２３】
一部の実施形態では、鎮痛薬は、オピオイド、ＮＳＡＩＤ、アセトアミノフェンから選択され得る。一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロシン（naprosyn）、ジクロフェナク、ケトプロフェン、トルメチン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル（flufenisal）、ピロキシム（piroxim）、スドキシカム、イソキシカム；セレコキシブ、ロフェコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド（flosulide）、メロキシカム、６−メトキシ−２ナフチル酢酸、ＭＫ−９６６、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、ＳＣ−５８２１５、Ｔ−６１４から選択されるＣＯＸ−２インヒビター；またはそれらの組み合わせから選択される。一部の実施形態では、オピオイドは、モルヒネ様の生物学的活性を示す任意の化合物であり得る。一部の実施形態では、オピオイド鎮痛薬は、トラマドール、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、オキシモルフォン、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル（sufentanyl）、メペリジン、メサドン、ナルブフィン、プロポキシフェンおよびペンタゾシン；またはそれらの組み合わせから選択される。
【００２４】
一部の実施形態では、患者には、抗ＮＧＦ抗体による処置の間にＮＳＡＩＤが投与されない。一部の実施形態では、患者には、抗体の最後の用量後１６週間にわたってＮＳＡＩＤが投与されない。
【００２５】
一部の実施形態では、患者は、中程度から重症の変形性関節症疼痛を有する。
【００２６】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前に、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６年間にわたって変形性関節症と診断されている。
【００２７】
一部の実施形態では、ＯＡは、股関節、膝、肩または手のＯＡである。一部の実施形態では、ＯＡは、股関節または膝のＯＡである。
【００２８】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、８週間間隔で少なくとも２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の回数、投与される。
【００２９】
一部の実施形態では、２．５ｍｇ用量は、少なくとも１回の８週間分の投与の後に、５ｍｇに増加される。
【００３０】
一部の実施形態では、患者は、ＷＯＭＡＣ疼痛がベースラインから＜３０％低減される場合には応答を有さず；ＷＯＭＡＣ疼痛がベースラインから≧３０％であるが＜５０％低減される場合には中程度の応答を有し；ＷＯＭＡＣ疼痛がベースラインから≧５０％低減される場合には実質的な応答を有する。一部の実施形態では、低減のレベルは、処置の間の２つの時点間で評価される。
【００３１】
一部の実施形態では、２．５ｍｇ用量で応答を有さない患者は、増加したひき続く用量を受ける。一部の実施形態では、用量は、５ｍｇに増加される。
【００３２】
一部の実施形態では、２回の投与を受けた後に満足のいく臨床応答を有さない患者は、さらなる用量を受けない。
【００３３】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、ａ）骨関節炎関節における≧５のＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール尺度；ｂ）骨関節炎関節における≧５のＷＯＭＡＣ身体機能サブスケール尺度；および／またはｃ）中くらい（fair）、悪いもしくは非常に悪いＰＧＡ−ＯＡ尺度を有する。
【００３４】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、≧２のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｘ線グレードを有する。一部の実施形態では、患者は、２、３または４のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレードを有する。一部の実施形態では、患者は、指標関節における４のＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレードで、Ｘ線撮影での重症変形性関節症を有する。
【００３５】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、ＮＳＡＩＤの安定用量レジメンを受けていた。一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体を投与するステップの前に、ＮＳＡＩＤを受けていなかった。一部の実施形態では、患者は、ＮＳＡＩＤの投与後に事前の有害事象を有していた。
【００３６】
一部の実施形態では、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置を開始する前に、骨関節炎関節のＸ線撮影評価に供される。一部の実施形態では、Ｘ線撮影評価が関節の急速進行性変形性関節症を同定した場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置から除外される。
【００３７】
一部の実施形態では、この方法は、抗ＮＧＦ抗体による処置の間に、一定間隔で骨関節炎関節のＸ線撮影評価を実施するステップをさらに含む。
【００３８】
一部の実施形態では、中央の放射線医学レビュアーによって決定され、画像診断アトラスにおいて定義されるように、任意のスクリーニング時Ｘ線写真中に、以下の状態のいずれかのＸ線撮影エビデンスが存在する場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前またはその間に、処置から除外され得る：膝の過剰なマルアライメント、重症軟骨石灰化症；他の関節症（例えば、関節リウマチ）、全身性代謝性骨疾患（例えば、偽痛風、パジェット病；転移性石灰化）、大きい嚢胞性病変、原発性もしくは転移性腫瘍病変、疲労骨折または外傷性骨折。
【００３９】
一部の実施形態では、中央の放射線医学レビュアーによって決定され、画像診断アトラスにおいて定義されるように、スクリーニング時に以下の状態のいずれかのＸ線撮影エビデンスが存在する場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前またはその間に、処置から除外され得る：１）急速進行性変形性関節症、２）萎縮性もしくは発育不全性（hypotrophic）変形性関節症、３）軟骨下脆弱性骨折（subchondral
insufficiency fracture）、４）膝の特発性骨壊死（ＳＰＯＮＫ）、５）骨壊死、または６）病的骨折。
【００４０】
一部の実施形態では、患者は、各投与の前に、急速進行性変形性関節症の徴候および症状の発達についてモニタリングされる。一部の実施形態では、モニタリングには、Ｘ線撮影評価（例えば、Ｘ線）が含まれる。
【００４１】
一部の実施形態では、Ｘ線撮影評価は、処置の間、毎年実施される。Ｘ線撮影評価は、股関節および／または膝の両側評価であり得る。一部の実施形態では、急速進行性変形性関節症の症状には、関節における新たな発症、重症の持続性疼痛または腫脹が含まれ得る。一部の実施形態では、処置は、患者が急速進行性変形性関節症を発達させる場合には、中止される。
【００４２】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、配列番号１に示される配列を有する可変重鎖領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号２に示される配列を有する可変軽鎖領域由来の３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、配列番号３に示される配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号４に示される配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５に示される配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６に示される配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号７に示される配列を有するＬＣＤＲ２および配列番号８に示される配列を有するＬＣＤＲ３を含む。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、配列番号１に示される配列を有する可変重鎖領域および配列番号２に示される配列を有する可変軽鎖領域を含む。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、配列番号９に示される配列を有する重鎖および配列番号１０に示される配列を有する軽鎖を含む。一部の実施形態では、配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）は、任意選択である。したがって、一部の実施形態では、重鎖アミノ酸配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）を欠き、配列番号１１に示される配列を有する。
【００４３】
一部の実施形態では、この方法は、有効量の第２の治療剤を投与するステップをさらに含み得る。
【００４４】
患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体もまた提供され、この方法は、皮下注射を介して８週間毎に２．５ｍｇまたは５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者は、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置は、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。
【００４５】
患者における変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状の処置のための医薬の製造における抗ＮＧＦ抗体の使用もまた提供され、この処置は、皮下注射を介して８週間毎に２．５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者は、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置は、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。
【００４６】
患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体もまた提供され、この方法は、皮下注射を介して８週間毎に２．５ｍｇまたは５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者は、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、この処置における抗ＮＧＦ抗体の使用は、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善するためである。
【００４７】
患者における変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状の処置のための医薬の製造における抗ＮＧＦ抗体の使用もまた提供され、この処置は、皮下注射を介して８週間毎に２．５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者は、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、この処置における抗ＮＧＦ抗体の使用は、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善するためである。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】実施例１に記載される研究についての研究概要である。
【図２】実施例１に記載される研究についての、ＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能およびＰＧＡ−ＯＡにおける、ベースラインから１６週目までの変化を示す図である。
【図３】実施例１に記載される研究についての、処置期間の間の、ＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能および指標関節における平均一日疼痛スコアにおける変化を示す図である。
【図４】実施例１に記載される研究についての、１６週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛レスポンダー率を示す図である。
【図５】実施例１に記載される研究についての、８週目における非レスポンダー中の、１６週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛レスポンダー率を示す図である。
【図６】実施例２に記載される研究についての、２４週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能およびＰＧＡ−ＯＡスコアにおける、ベースラインからの変化を示す図である。
【図７】２４週目までの、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールについてのベースラインからの変化を示す図である。
【図８】２４週目までの、ＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールについてのベースラインからの変化を示す図である。
【図９】２４週目までの、患者によるＯＡの全般評価についてのベースラインからの変化を示す図である。
【図１０】実施例３に記載される研究についての、５６週目までの、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールについてのベースラインからの変化を示す図である。
【図１１】実施例３に記載される研究についての、５６週目までの、ＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールについてのベースラインからの変化を示す図である。
【図１２】実施例３に記載される研究についての、５６週目までの、患者によるＯＡの全般評価についてのベースラインからの変化を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
本明細書で開示される発明は、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有する患者における、変形性関節症の徴候および症状の処置に関する。
【００５０】
したがって、一態様では、本発明は、患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に２．５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、方法を提供する。
【００５１】
さらなる態様では、本発明は、患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法であって、皮下注射を介して８週間毎に５ｍｇの用量の抗神経成長因子（ＮＧＦ）抗体を患者に投与するステップを含み；患者が、不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性の履歴を有し、抗ＮＧＦ抗体による処置が、抗ＮＧＦ抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する、方法を提供する。
【００５２】
一般的技術
本発明の実施は、特記しない限り、当業者の技術範囲内の分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学の従来の技術を使用する。かかる技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ編、１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ編、１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．ＭａｔｈｅｒおよびＰ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ、１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ、Ｊ．Ｂ．ＧｒｉｆｆｉｔｈｓおよびＤ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ編、１９９３〜１９９８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．ＷｅｉｒおよびＣ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．ＭｉｌｌｅｒおよびＭ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１）；Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．ＪａｎｅｗａｙおよびＰ．Ｔｒａｖｅｒｓ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ、１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．編、ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ、１９８８〜１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．ＳｈｅｐｈｅｒｄおよびＣ．Ｄｅａｎ編、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、２０００）；Ｕｓｉｎｇ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、１９９９）；Ｔｈｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．ＺａｎｅｔｔｉおよびＪ．Ｄ．Ｃａｐｒａ編、Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９９５）などの文献中で完全に説明されている。
【００５３】
定義
以下の用語は、特記しない限り、以下の意味を有すると理解されものとする：
【００５４】
「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域中に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して、標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどへの特異的結合が可能な免疫グロブリン分子である。本明細書で使用する場合、この用語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけではなく、特記しない限り、特異的結合についてインタクトな抗体と競合するその任意の抗原結合部分、抗原結合部分を含む融合タンパク質、および抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の改変された立体配置もまた包含する。抗原結合部分には、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ドメイン抗体（ｄＡｂ、例えば、サメおよびラクダ科動物の抗体）、相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む断片、単鎖可変断片抗体（ｓｃＦｖ）、マキシボディ（maxibody）、ミニボディ（minibody）、イントラボディ（intrabody）、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、テトラボディ（tetrabody）、ｖ−ＮＡＲおよびｂｉｓ−ｓｃＦｖ、ならびにそのポリペプチドに特異的抗原結合を付与するのに十分な免疫グロブリンの少なくとも一部分を含むポリペプチドが含まれる。抗体には、任意のクラス、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡもしくはＩｇＭ（またはそれらのサブクラス）の抗体が含まれ、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。その重鎖の定常領域の抗体アミノ酸配列に依存して、免疫グロブリンは、異なるクラスに割当てられ得る。５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭが存在し、これらのうちいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２へとさらに分割され得る。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマおよびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は、周知である。
【００５５】
抗体の「可変領域」は、単独または組み合わせでのいずれかの、抗体軽鎖の可変領域または抗体重鎖の可変領域を指す。当該分野で公知のように、重鎖および軽鎖の可変領域は各々、超可変領域としても公知の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続された４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなり、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。特に、ＣＤＲ領域の外側（即ち、フレームワーク領域中）のアミノ酸残基において置換を有する、対象可変領域のバリアントが所望される場合、適切なアミノ酸置換、好ましくは、保存的アミノ酸置換は、対象可変領域を、対象可変領域と同じカノニカルクラスのＣＤＲ１およびＣＤＲ２配列を含む他の抗体の可変領域と比較することによって、同定され得る（ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  １９６（４）：９０１〜９１７、１９８７）。
【００５６】
ある特定の実施形態では、ＣＤＲの定義的描写、および抗体の結合部位を構成する残基の同定は、抗体の構造を解析することおよび／または抗体−リガンド複合体の構造を解析することによって達成される。ある特定の実施形態では、それは、当業者に公知の種々の技術のいずれか、例えばＸ線結晶学によって達成され得る。ある特定の実施形態では、分析の種々の方法が、ＣＤＲ領域を同定または近似するために使用され得る。かかる方法の例には、Ｋａｂａｔ定義、Ｃｈｏｔｈｉａ定義、ＡｂＭ定義、接触定義およびコンフォメーション定義が含まれるがこれらに限定されない。
【００５７】
Ｋａｂａｔ定義は、抗体中の残基を番号付けするための基準であり、典型的には、ＣＤＲ領域を同定するために使用される。例えば、ＪｏｈｎｓｏｎおよびＷｕ、２０００、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．、２８：２１４〜８を参照のこと。Ｃｈｏｔｈｉａ定義は、Ｋａｂａｔ定義と類似であるが、Ｃｈｏｔｈｉａ定義は、特定の構造的ループ領域の位置を考慮に入れる。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６：９０１〜１７；Ｃｈｏｔｈｉａら、１９８９、Ｎａｔｕｒｅ、３４２：８７７〜８３を参照のこと。ＡｂＭ定義は、抗体構造をモデル化する、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐが作成したコンピュータープログラムの統合スイートを使用する。例えば、Ｍａｒｔｉｎら、１９８９、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ（ＵＳＡ）、８６：９２６８〜９２７２；「ＡｂＭＴＭ，Ａ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｐｒｏｇｒａｍ  ｆｏｒ  Ｍｏｄｅｌｉｎｇ  Ｖａｒｉａｂｌｅ  Ｒｅｇｉｏｎｓ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ」、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ；Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｌｔｄ．を参照のこと。ＡｂＭ定義は、Ｓａｍｕｄｒａｌａら、１９９９、「Ａｂ  Ｉｎｉｔｉｏ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  Ｈｉｅｒａｒｃｈｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」、ＰＲＯＴＥＩＮＳ、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  補遺３：１９４〜１９８に記載されるものなどの、知識データベースおよびａｂ  ｉｎｉｔｉｏ法の組み合わせを使用して、一次配列から抗体の三次構造をモデル化する。接触定義は、入手可能な複合体結晶構造の分析に基づく。例えば、ＭａｃＣａｌｌｕｍら、１９９６、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：７３２〜４５を参照のこと。本明細書でＣＤＲの「コンフォメーション定義」と呼ばれる別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は、抗原結合にエンタルピー的に寄与する残基として同定され得る。例えば、Ｍａｋａｂｅら、２００８、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２８３：１１５６〜１１６６を参照のこと。なお他のＣＤＲ境界定義は、上記アプローチのうち１つに厳密に従わなくてもよいが、それにもかかわらずＫａｂａｔ  ＣＤＲの少なくとも一部分と重複するが、それらは、特定の残基または残基の群は抗原結合に顕著には影響しないという予測または実験的知見の観点から、短縮または延長され得る。本明細書で使用する場合、ＣＤＲは、アプローチの組み合わせを含む、当該分野で公知の任意のアプローチによって定義されるＣＤＲを指し得る。本明細書で使用される方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されるＣＤＲを利用し得る。１つよりも多くのＣＤＲを含む任意の所与の実施形態について、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張型（extended）、ＡｂＭ、接触および／またはコンフォメーション定義のいずれかに従って定義され得る。
【００５８】
当該分野で公知のように、抗体の「定常領域」は、単独または組み合わせでのいずれかの、抗体軽鎖の定常領域または抗体重鎖の定常領域を指す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「モノクローナル抗体」は、実質的に均一な抗体の集団から得られる抗体を指し、即ち、集団を構成する個々の抗体は、微量で存在し得る可能な天然に存在する変異を除き、同一である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原性部位に対して指向される。さらに、異なる決定基（エピトープ）に対して指向された異なる抗体を典型的には含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対して指向される。修飾語「モノクローナル」は、抗体の実質的に均一な集団から得られるとして抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈すべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ、１９７５、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５によって最初に記載されたハイブリドーマ方法によって作製され得、または米国特許第４，８１６，５６７号に記載されるような組換えＤＮＡ法によって作製され得る。モノクローナル抗体は、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙら、１９９０、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５２〜５５４に記載される技術を使用して生成されるファージライブラリーからも単離され得る。
【００６０】
本明細書で使用する場合、「ヒト化」抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含む、キメラ免疫グロブリン、免疫グロブリン鎖、またはそれらの断片（例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の抗原結合サブ配列）である非ヒト（例えば、マウス）抗体の形態を指す。好ましくは、ヒト化抗体は、レシピエントのＣＤＲ由来の残基が、所望の特異性、親和性および能力を有する、非ヒト種（ドナー抗体）、例えば、マウス、ラットまたはウサギのＣＤＲ由来の残基によって置き換えられた、ヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にも、インポートされたＤＣＲ中にもフレームワーク配列中にも見出されないが、抗体性能をさらに精緻化および最適化するために含まれる残基を含み得る。
【００６１】
一部の例では、ヒト免疫グロブリンのＦｖフレームワーク領域（ＦＲ）残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にも、インポートされたＤＣＲ中にもフレームワーク配列中にも見出されないが、抗体性能をさらに精緻化および最適化するために含まれる残基を含み得る。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、ＣＤＲ領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、ＦＲ領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択により、免疫グロブリン定常領域またはドメイン（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものもまた含む。本発明の一部の態様では、抗体は、ＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ９９／５８５７２に記載されるように改変されたＦｃ領域を有する。他の形態のヒト化抗体は、元の抗体由来の１つまたは複数のＣＤＲ「に由来する」１つまたは複数のＣＤＲとも呼ばれる、元の抗体に関して変更され得る、１つまたは複数のＣＤＲ（ＣＤＲ  Ｌ１、ＣＤＲ  Ｌ２、ＣＤＲ  Ｌ３、ＣＤＲ  Ｈ１、ＣＤＲ  Ｈ２またはＣＤＲ  Ｈ３）を有する。
【００６２】
ヒト化は、げっ歯類または変異体げっ歯類ＣＤＲまたはＣＤＲ配列で、ヒト抗体の対応する配列を置換することによって、Ｗｉｎｔｅｒおよび共同研究者の方法に従って本質的に実施され得る（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２７（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４〜１５３６（１９８８））。米国特許第５，２２５，５３９号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；同第５，８５９，２０５号もまた参照のこと；これらは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。一部の例では、ヒト免疫グロブリンの１つまたは複数の可変領域のフレームワーク領域内の残基は、対応する非ヒト残基によって置き換えられる（例えば、米国特許第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；および同第６，１８０，３７０号を参照のこと）。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体中にもドナー抗体中にも見出されない残基を含み得る。これらの改変は、（例えば、所望の親和性を得るために）抗体性能をさらに精緻化するために行われる。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、超可変領域の全てまたは実質的に全ては、非ヒト免疫グロブリンのものに対応し、フレームワーク領域の全てまたは実質的に全ては、ヒト免疫グロブリン配列のものである。ヒト化抗体は、任意選択により、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものもまた含む。さらなる詳細については、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２〜５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３〜３２７（１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ  Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３〜５９６（１９９２）を参照のこと；これらは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。したがって、かかる「ヒト化」抗体は、インタクトなヒト可変ドメインに実質的に満たない部分が、非ヒト種由来の対応する配列によって置換された抗体を含み得る。実務上、ヒト化抗体は、典型的には、一部のＣＤＲ残基およびおそらくは一部のフレームワーク残基が、げっ歯類抗体中の類似の部位由来の残基によって置換された、ヒト抗体である。例えば、米国特許第５，２２５，５３９号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；同第５，８５９，２０５号を参照のこと。所定の抗原に対する改善された親和性を有するヒト化抗体、およびかかるヒト化抗体を産生するための技術が開示された、米国特許第６，１８０，３７０号およびＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ０１／２７１６０もまた参照のこと。
【００６３】
「ヒト抗体」は、ヒトによって産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、および／または本明細書で開示されるヒト抗体を作製するための技術のいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を具体的に除外する。
【００６４】
用語「キメラ抗体」は、可変領域配列が１つの種に由来し、定常領域配列が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体を指す意図である。
【００６５】
抗体「タネズマブ」は、ヒト神経成長因子（ＮＧＦ）に対して指向されたヒト化２型免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ２）モノクローナル抗体である。タネズマブは、高い親和性および特異性でヒトＮＧＦに結合し、細胞培養モデルにおいてＮＧＦの活性を効果的に遮断する。タネズマブおよび／またはそのマウス前駆体は、関節炎、がん疼痛および術後疼痛を含む病理学的疼痛の動物モデルにおいて、有効な鎮痛薬であることが示されている。タネズマブは、それぞれ配列番号１および２の可変重鎖領域および可変軽鎖領域の配列を有する。重鎖および軽鎖配列は、配列番号９および１０、または配列番号１１および１０で提供される。配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）は任意選択であり、プロセシングされて、Ｃ末端リジン（Ｋ）を欠き、配列番号１１に示される配列を有する重鎖アミノ酸配列を生じ得る。タネズマブの配列は、以下の表１に提供される。タネズマブは、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２００４／０５８１８４において、抗体Ｅ３として記載されている。
【００６６】
当該分野で公知のように、「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、本明細書で相互交換可能に使用されて、任意の長さのヌクレオチドの鎖を指し、これには、ＤＮＡおよびＲＮＡが含まれる。ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、改変されたヌクレオチドもしくは塩基、および／またはそれらのアナログ、あるいはＤＮＡまたはＲＮＡポリメラーゼによって鎖中に取り込まれ得る任意の基質であり得る。ポリヌクレオチドは、改変されたヌクレオチド、例えば、メチル化されたヌクレオチドおよびそれらのアナログを含み得る。存在する場合、ヌクレオチド構造に対する改変は、鎖のアセンブリの前または後に与えられ得る。ヌクレオチドの配列は、非ヌクレオチド構成成分によって中断され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、標識化構成成分とのコンジュゲーションによって、重合後にさらに改変され得る。他の型の改変には、例えば、「キャップ」、アナログによる１つまたは複数の天然に存在するヌクレオチドの置換、ヌクレオチド内改変、例えば、非荷電連結を有するもの（例えば、メチルホスホネート、ホスホトリエステル、ホスホアミデート（phosphoamidate）、カルバメートなど）および荷電連結を有するもの（例えば、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエートなど）など、ペンダント部分、例えば、タンパク質（例えば、ヌクレアーゼ、毒素、抗体、シグナルペプチド、ポリ−Ｌ−リジンなど）を含むもの、インターカレーター（例えば、アクリジン、ソラレンなど）を有するもの、キレーターを含むもの（例えば、金属、放射性金属、ホウ素、酸化的金属など）、アルキル化薬を含むもの、改変型連結を有するもの（例えば、アルファアノマー核酸など）、ならびに非改変形態のポリヌクレオチド（複数可）が含まれる。さらに、糖中に通常存在するヒドロキシル基のいずれかは、例えば、ホスホン酸基、リン酸基によって置き換えられ得、標準的な保護基によって保護され得、もしくはさらなるヌクレオチドへのさらなる連結を調製するために活性化され得、または固体支持体にコンジュゲートされ得る。５’および３’末端ＯＨは、リン酸化され得、または１〜２０個の炭素原子のアミンもしくは有機キャップ基部分で置換され得る。他のヒドロキシルはまた、標準的な保護基へと誘導体化され得る。ポリヌクレオチドは、例えば、２’−Ｏ−メチル−、２’−Ｏ−アリル、２’−フルオロ−または２’−アジド−リボース、炭素環式糖アナログ、アルファ−またはベータ−アノマー糖、エピマー糖、例えば、アラビノース、キシロースまたはリキソース、ピラノース糖、フラノース糖、セドヘプツロース、非環式アナログおよび塩基脱落ヌクレオシドアナログ、例えば、メチルリボシドが含まれる、当該分野で一般に公知の類似の形態のリボースまたはデオキシリボース糖もまた含み得る。１つまたは複数のホスホジエステル連結は、代替的な連結基によって置き換えられ得る。これらの代替的な連結基には、リン酸が、Ｐ（Ｏ）Ｓ（「チオエート」）、Ｐ（Ｓ）Ｓ（「ジチオエート」）、（Ｏ）ＮＲ２（「アミデート」）、Ｐ（Ｏ）Ｒ、Ｐ（Ｏ）ＯＲ’、ＣＯまたはＣＨ２（「ホルムアセタール（formacetal）」）によって置き換えられた実施形態が含まれるがこれらに限定されず、式中、各ＲまたはＲ’は、独立して、Ｈ、またはエーテル（−Ｏ−）連結、アリール、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはアラルジル（araldyl）を含んでいてもよい置換もしくは非置換のアルキル（１〜２０Ｃ）である。ポリヌクレオチド中の全ての連結が同一である必要はない。上述の記載は、ＲＮＡおよびＤＮＡを含む、本明細書で言及される全てのポリヌクレオチドに適用される。
【００６７】
エピトープに「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書で相互交換可能に使用される）抗体は、当該分野で十分理解される用語であり、かかる特異的または優先的な結合を決定するための方法もまた、当該分野で周知である。分子は、代替的な細胞または物質と相互作用または会合するときよりも、特定の細胞または物質と、より頻繁に、より迅速に、より長い持続時間で、および／またはより高い親和性で相互作用または会合する場合、「特異的結合」または「優先的結合」を示すと言われる。抗体は、他の物質に結合するときよりも、より高い親和性、結合力で、より容易に、および／またはより長い持続時間で結合する場合、標的に「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、標的（例えば、ＰＤ−１）エピトープに特異的または優先的に結合する抗体は、他の標的エピトープまたは非標的エピトープに結合するときよりも、より高い親和性、結合力で、より容易に、および／またはより長い持続時間で、このエピトープに結合する抗体である。この定義を読むことによって、例えば、第１の標的に特異的または優先的に結合する抗体（または部分もしくはエピトープ）は、第２の標的に特異的または優先的に結合してもしなくてもよいことも理解される。このように、「特異的結合」または「優先的結合」は、排他的結合を必ずしも要求しない（しかし、排他的結合を含み得る）。一般に、必ずではないが、結合に対する言及は、優先的結合を意味する。
【００６８】
本明細書で使用する場合、「実質的に純粋」は、少なくとも５０％純粋（即ち、混入物を含まない）、より好ましくは、少なくとも９０％純粋、より好ましくは、少なくとも９５％純粋、なおより好ましくは、少なくとも９８％純粋、最も好ましくは、少なくとも９９％純粋である材料を指す。
【００６９】
「宿主細胞」には、ポリヌクレオチド挿入物の取り込みのためのベクター（複数可）のレシピエントであり得るまたはレシピエントであった個々の細胞または細胞培養物が含まれる。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含み、子孫は、天然の、偶発的なまたは計画的な変異に起因して、必ずしも元の親細胞と完全に同一（形態学において、またはゲノムＤＮＡ相補体において）でなくてもよい。宿主細胞には、本発明のポリヌクレオチド（複数可）をｉｎ  ｖｉｖｏでトランスフェクトされた細胞が含まれる。
【００７０】
当該分野で公知のように、用語「Ｆｃ領域」は、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。「Ｆｃ領域」は、ネイティブ配列Ｆｃ領域またはバリアントＦｃ領域であり得る。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は通常、Ｃｙｓ２２６位におけるアミノ酸残基から、またはＰｒｏ２３０位から、そのカルボキシル末端まで伸びると定義される。Ｆｃ領域中の残基の番号付けは、Ｋａｂａｔと同様、ＥＵインデックスのものである。Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．、１９９１。免疫グロブリンのＦｃ領域は、一般に、２つの定常ドメインＣＨ２およびＣＨ３を含む。当該分野で公知のように、Ｆｃ領域は、ダイマーまたはモノマー形態で存在し得る。
【００７１】
当該分野で使用する場合、「Ｆｃ受容体」および「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を記述する。好ましいＦｃＲは、ネイティブ配列ヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲ（ガンマ受容体）であり、これには、それらの受容体の対立遺伝子バリアントおよび選択的スプライシングされた形態を含む、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体が含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体には、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害受容体」）が含まれ、これらは、その細胞質ドメインにおいて主に異なる、類似のアミノ酸配列を有する。ＦｃＲは、ＲａｖｅｔｃｈおよびＫｉｎｅｔ、１９９１、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、９：４５７〜９２；Ｃａｐｅｌら、１９９４、Ｉｍｍｕｎｏｍｅｔｈｏｄｓ、４：２５〜３４；ならびにｄｅ  Ｈａａｓら、１９９５、Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．、１２６：３３０〜４１において概説されている。「ＦｃＲ」には、母系ＩｇＧの胎児への移入を担う新生児型受容体ＦｃＲｎもまた含まれる（Ｇｕｙｅｒら、１９７６、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１７：５８７；およびＫｉｍら、１９９４、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２４：２４９）。
【００７２】
用語「競合する」は、抗体に関して本明細書で使用する場合、その同族エピトープとの第１の抗体の結合の結果が、第２の抗体の非存在下での第１の抗体の結合と比較して、第２の抗体の存在下で検出可能に減少されるように、第１の抗体またはその抗原結合部分が、第２の抗体またはその抗原結合部分の結合と十分に類似の様式でエピトープに結合することを意味する。そのエピトープへの第２の抗体の結合もまた第１の抗体の存在下で検出可能に減少される代替法もあり得るが、その必要はない。即ち、第１の抗体は、そのそれぞれのエピトープへの第１の抗体の結合を第２の抗体が阻害することなしに、そのエピトープへの第２の抗体の結合を阻害できる。しかし、各抗体が、その同族エピトープまたはリガンドへの他の抗体の結合を、同程度までであれ、より高い程度までであれ、より低い程度までであれ、検出可能に阻害する場合、抗体は、それらのそれぞれのエピトープ（複数可）の結合について、互いと「交差競合する（cross-compete）」と言われる。競合性抗体および交差競合性抗体は共に、本発明によって包含される。かかる競合または交差競合が生じる機構（例えば、立体障害、コンフォメーション変化、または共通するエピトープもしくはその部分への結合）にかかわらず、当業者は、かかる競合性および／または交差競合性抗体が包含され、本明細書で開示される方法のために有用であり得ることを、本明細書に提供される教示に基づいて理解する。
【００７３】
「機能的Ｆｃ領域」は、ネイティブ配列Ｆｃ領域の少なくとも１つのエフェクター機能を有する。例示的な「エフェクター機能」には、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞介在性細胞傷害；食作用；細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体）の下方調節などが含まれる。かかるエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、かかる抗体エフェクター機能を評価するための当該分野で公知の種々のアッセイを使用して評価され得る。
【００７４】
「ネイティブ配列Ｆｃ領域」は、天然に見出されるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。「バリアントＦｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸改変によってネイティブ配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるが、ネイティブ配列Ｆｃ領域の少なくとも１つのエフェクター機能をなおも保持するアミノ酸配列を含む。好ましくは、バリアントＦｃ領域は、ネイティブ配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換を有し、例えば、ネイティブ配列Ｆｃ領域または親ポリペプチドのＦｃ領域中に、約１〜約１０個のアミノ酸置換、好ましくは、約１〜約５個のアミノ酸置換を有する。本明細書のバリアントＦｃ領域は、好ましくは、ネイティブ配列Ｆｃ領域および／または親ポリペプチドのＦｃ領域と、少なくとも約８０％の配列同一性を有し、最も好ましくは、それと少なくとも約９０％の配列同一性、より好ましくは、それと少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％の配列同一性を有する。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「処置」は、有益なまたは所望の臨床結果を得るためのアプローチである。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果には、例えば、抗ＮＧＦ抗体の投与前と比較した、変形性関節症の徴候および症状における低減または改善が含まれる。
【００７６】
「軽快させる」は、例えば、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体を投与しない場合と比較した、変形性関節症の１つまたは複数の徴候または症状の減少または改善を意味する。「軽快させる」には、症状の持続時間における短縮または低減もまた含まれる。
【００７７】
本明細書で使用する場合、薬物、化合物または医薬組成物の「有効投薬量」または「有効量」は、任意の１つまたは複数の有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量である。より具体的な態様では、有効量は、変形性関節症の徴候もしくは症状を防止する、軽減するもしくは軽快させ、および／または処置されている対象の生存を延長させる。予防的使用について、有益なまたは所望の結果には、リスクを排除もしくは低減させること、重症度を減少させること、または疾患、その合併症、および疾患の発達の間に呈される中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的および／もしくは行動学的症状を含む疾患の発端を遅延させることが含まれる。治療的使用について、有益なまたは所望の結果には、変形性関節症、例えば、股関節、膝、肩もしくは手の変形性関節症などの１つもしくは複数の徴候もしくは症状を低減させること、疾患を処置するために必要とされる他の薬物療法の用量を減少させること、別の薬物療法の効果を増強すること、および／または患者における疾患の進行を遅延させることなどの、臨床結果が含まれる。有効投薬量は、１つまたは複数の投与で投与され得る。本発明の目的では、薬物、化合物または医薬組成物の有効投薬量は、予防的または治療的処置を直接的または間接的に達成するのに十分な量である。臨床状況で理解されるように、薬物、化合物または医薬組成物の有効投薬量は、別の薬物、化合物または医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効投薬量」は、１つまたは複数の治療剤を投与する状況において検討され得、単一の薬剤は、１つまたは複数の他の薬剤と併せて望ましい結果が達成され得るまたは達成される場合、有効量で与えられたとみなされ得る。
【００７８】
用語「不適切な疼痛緩和または鎮痛療法に対する不耐性」は、鎮痛薬による処置のあとに有害事象を経験したことがある患者；鎮痛薬による処置に対して不応性である患者；疼痛を含む変形性関節症の徴候および症状の１つもしくは複数の尺度において臨床的に有意義な改善を示さない患者；鎮痛療法（オピオイドを含む）に耽溺している患者；または鎮痛療法を摂取するのを嫌がっている患者を指す。したがって、この用語は、他の鎮痛薬の使用が無効であるまたは適切でない患者に対する言及を含む。
【００７９】
処置は、変形性関節症の徴候または症状の評価が、ベースラインと比較して、処置期間の間および／または後に、臨床尺度を介して定量される場合、「効果的に改善する」または「効果的に低減させる」。ベースラインにおける臨床尺度と処置の間／後の臨床尺度との間の差異は、比較され、徴候または症状が改善されたかどうか、および処置が有効であるかどうかを決定するために使用される。この比較は、プラセボ、または事前の治療のうち１つもしくは複数に対する比較を含み得る。一部の実施形態では、比較は、プラセボに対して、または鎮痛療法、例えば、オピオイドもしくはＮＳＡＩＤによる処置に対してであり得る。一部の実施形態では、比較は、ＮＧＦ抗体による処置の開始前の徴候または症状に対してであり得る。例えば、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール尺度は、ベースラインにおいて患者について決定され得、次いで、処置期間を通じて、例えば、２、４、８、１６、２４、３２、４０、４８、５６週目またはそれ以降において、決定され得る。同様に、ＷＯＭＡＣ身体機能サブスケール尺度も、この様式で決定され得る。なおさらに、ＰＧＡ−ＯＡ尺度も、この様式で決定され得る。
【００８０】
一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインＷＯＭＡＣ疼痛と比較して、ＷＯＭＡＣ疼痛を、少なくとも約２．５、少なくとも約２．６、少なくとも約２．７、少なくとも約２．８、少なくとも約２．９、少なくとも約３．０、少なくとも約３．１、少なくとも約３．２、少なくとも約３．３または少なくとも約３．４、少なくとも約３．５、少なくとも約３．６、少なくとも約３．７、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＷＯＭＡＣ疼痛を、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％よりも大きく低減させる。一部の実施形態では、この処置は、タネズマブについてのプラセボと比較して、ＷＯＭＡＣ疼痛スコアを効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、タネズマブについてのプラセボと比較して、ＷＯＭＡＣ疼痛スコアを、少なくとも約０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５または１、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインおよび／またはタネズマブについてのプラセボと比較して、ＷＯＭＡＣ疼痛スコアを、オピオイド鎮痛薬またはＮＳＡＩＤ鎮痛薬よりも高い程度まで、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ＷＯＭＡＣ疼痛スコアを、ＮＳＡＩＤよりも少なくとも約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５大きく低減させる。一部の実施形態では、ＷＯＭＡＣ疼痛スコアにおける低減は、処置の１６、２４、３２、４０、４８または５６週目において観察される。一部の実施形態では、ベースラインからの変化は、最小二乗平均に基づく。
【００８１】
一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＷＯＭＡＣ身体機能スコアを、少なくとも約２．５、少なくとも約２．６、少なくとも約２．７、少なくとも約２．８、少なくとも約２．９、少なくとも約３．０、少なくとも約３．１、少なくとも約３．２、少なくとも約３．３または少なくとも約３．４、少なくとも約３．５、少なくとも約３．６、少なくとも約３．７、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＷＯＭＡＣ身体機能を、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％よりも大きく低減させる。一部の実施形態では、この処置は、タネズマブについてのプラセボと比較して、ＷＯＭＡＣ身体機能スコアを効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、タネズマブについてのプラセボと比較して、ＷＯＭＡＣ身体機能スコアを、少なくとも約０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５、０．５、０．５５、０．６、０．６５、０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１または１．１、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインおよび／またはプラセボと比較して、ＷＯＭＡＣ身体機能スコアを、オピオイド鎮痛薬またはＮＳＡＩＤ鎮痛薬よりも高い程度まで、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ＷＯＭＡＣ身体機能スコアを、ＮＳＡＩＤよりも少なくとも約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４大きく低減させる。一部の実施形態では、ＷＯＭＡＣ身体機能スコアにおける低減は、処置の１６、２４、３２、４０、４８または５６週目において観察される。一部の実施形態では、ベースラインからの変化は、最小二乗平均に基づく。
【００８２】
一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＰＧＡ−ＯＡスコアを、少なくとも約０．７、０．７５、０．８、０．８５、０．９、０．９５、１または１．１、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、処置の開始前または開始時のベースラインと比較して、ＰＧＡ−ＯＡを、１５％、２０％、２５％、３０％または４０％よりも大きく低減させる。一部の実施形態では、この処置は、タネズマブについてのプラセボと比較して、ＰＧＡ−ＯＡスコアを効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、タネズマブについてのプラセボと比較して、ＰＧＡ−ＯＡスコアを、少なくとも約０．１、０．１５、０．２、０．２５、０．３、０．３５、０．４、０．４５または０．５、効果的に低減させる。一部の実施形態では、この処置は、ベースラインおよび／またはタネズマブについてのプラセボと比較して、ＰＧＡ−ＯＡスコアを、オピオイド鎮痛薬またはＮＳＡＩＤ鎮痛薬よりも高い程度まで、効果的に低減させる。一部の実施形態では、ＰＧＡ−ＯＡスコアにおける低減は、処置の１６、２４、３２、４０、４８または５６週目において観察される。一部の実施形態では、ベースラインからの変化は、最小二乗平均に基づく。
【００８３】
用語「ベースライン」は、処置方法の一部としての抗ＮＧＦ抗体の投与の前の、患者についての徴候または症状関連尺度の値を指す。一部の実施形態では、用語「ベースライン」は、変形性関節症を有さない対照の健康な対象についての徴候または症状関連尺度の値を指す。
【００８４】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも８週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも１０週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも１２週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも１４週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも１６週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも２４週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも３２週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始の少なくとも４０週間後までに、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。
【００８５】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始後１週間以内に、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体による処置は、この抗体による処置の開始後２週間以内に、ＯＡの徴候および症状を効果的に改善する。
【００８６】
一部の実施形態では、この処置は、ＯＡと関連する疼痛を改善する。一部の実施形態では、疼痛は、ＯＡと関連する中程度から重症の疼痛であり；慢性疼痛であってもよい。
【００８７】
ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールは、過去４８時間における、指標関節（選択された研究膝または股関節）におけるＯＡに起因して経験された疼痛の量に関する５つの質問から構成される。ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールは、５つの個々の質問からのスコアの平均として計算され、整数でなくてもよい。各質問についてのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールＮＲＳスコア、およびＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールスコアは、０から１０までの範囲であり、より高いスコアは、より高い疼痛を示す。
【００８８】
ＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールは、過去４８時間における、指標関節（選択された研究膝または股関節）における関節炎に起因して経験された困難の程度に関する１７個の質問から構成される。ＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールは、１７個の個々の質問からのスコアの平均として計算され、整数でなくてもよい。各質問についてのＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールＮＲＳスコア、およびＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールスコアは、０から１０までの範囲であり、より高いスコアは、より悪い機能を示す。これは、対象が動き回る能力および日常生活の通常の活動を行う能力を指す。
【００８９】
ＰＧＡ−ＯＡ尺度は、患者への質問に基づく：「ご自分の「関節」の変形性関節症がご自身に与える影響を全て考慮した場合、本日の具合はいかがですか？」。患者は、以下のスケールを使用して、自身の状態を評価する：
グレードの説明
１  −  非常に良好  −  無症候性、通常の活動の制限なし
２  −  良好  −  軽度の症状、通常の活動の制限なし
３  −  中くらい  −  中程度の症状、一部の通常の活動に制限あり
４  −  悪い  −  重症の症状、ほとんどの通常の活動を実行できない
５  −  非常に悪い  −  耐えられない非常に重症の症状、全ての通常の活動を実行できない
【００９０】
Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｘ線グレードは、変形性関節症の重症度を分類する方法である（ＫｅｌｌｇｒｅｎおよびＬａｗｒｅｎｃｅ．、Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ  ２０００：１６（４）：４９４〜５０２）。
【００９１】
股関節の急速進行性変形性関節症（ＲＰＯＡ）は、Ｆｏｒｅｓｔｉｅｒによって１９５７年に最初に記載され、引き続いて、いくつかの研究において、萎縮性変形性関節症、急速破壊性変形性関節症、急速破壊性関節症、急速進行性股関節疾患または急速破壊性股関節炎として記載された。急速進行性股関節変形性関節症は、しばしば重症の股関節疼痛を典型的には呈する対象を特徴とし、Ｘ線写真は、事前のＸ線写真から、軟骨溶解の結果として、迅速な関節腔狭小化を示し、引き続いて、大腿骨頭および寛骨臼が関与する重症の進行性萎縮性骨破壊を伴う溶骨性期を示す。荷重負荷領域には、大腿骨頭の顕著な平板化および軟骨下骨の喪失が存在し得、一部の場合には、大腿骨頭は、削ぎ取られたようになる。骨棘は、典型的には、はっきりと小さいまたは存在しない。骨硬化症は、大腿骨頭および寛骨臼の嵌入の部位に存在する場合が多く、軟骨下残骸が必ず存在し、滑膜炎をもたらし得る骨断片化および細片が一般に観察される。Ｌｅｑｕｅｓｎｅは、２ｍｍ／年以上の関節腔狭小化、または１年以内の関節腔の５０％よりも多くの喪失を有する対象を、急速進行性変形性関節症を有するとみなすべきであると提唱した。縦断的研究の欠如に起因して、関節腔の迅速な喪失（軟骨溶解症）を有する対象のどの程度の割合が、骨破壊を有するまで進行するかは明らかではない。変形性関節症の迅速な進行は、肩および膝においても記載されている。
【００９２】
変形性関節症集団全体における急速進行性変形性関節症の発生率は、十分に定義されていない。股関節変形性関節症の迅速な進行について、有病率は、臨床症例シリーズ分析に基づいて、およそ２％から１８％までの範囲である。急速進行性変形性関節症の病態生理は、理解されていない。以下を含む種々の機構が提唱されている；虚血、静脈うっ血、局所的栄養障害、滑膜炎、機械的過負荷、ＮＳＡＩＤまたはコルチコステロイドの使用、ヒドロキシアパタイトまたはピロリン酸塩結晶の関節内沈着、および軟骨下脆弱性骨折。
【００９３】
進行したＯＡ集団における急速進行性ＯＡの比率およびこの疾患進行の原因について、文献中にはデータが欠如している。Ｈｏｃｈｂｅｒｇら（Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、６８巻、２号、３８２〜３９１頁）によって記載されるように、「急速進行性変形性関節症は、疼痛を特徴とし、Ｘ線写真は、軟骨溶解症の結果として、迅速な関節腔狭小化を示す（１型）」。おそらくは引き続いて、これらの患者は、重症の進行性萎縮性骨破壊を伴う溶骨性期へと進行する（２型）。しかし、この連続性は、縦断的研究の欠如に起因して明らかではない（Ｈｏｃｈｂｅｒｇら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．、６８巻、２号、３８２〜３９１頁）。
【００９４】
用語「指標関節」は、処置の開始前のスクリーニング時の最も痛む関節を指し、処置の間に評価される関節である。例えば、指標関節は、処置の開始前のスクリーニング時の、左および右の股関節および膝の最も痛む関節である。
【００９５】
両方の膝、両方の股関節および両方の肩のＸ線撮影評価（Ｘ線）は、処置の前、スクリーニング時、およびまた処置の間に、実施され得るまたは得られ得る。変形性関節症を示唆する徴候または症状を示す他の主要な関節もまた、画像診断され得る。主要な関節は、足趾および手の関節を除く、四肢、例えば、肩、肘、手首、股関節、膝、足首における可動性の滑膜関節として定義される。スクリーニング時に画像診断した任意の関節、または研究期間の間に同定された他のリスクのある関節もまた、画像診断すべきである。
【００９６】
中央の放射線医学リーダー（中央のリーダー）は、排他的関節状態の決定および同定を含む適格性の評価のために、放射線医学画像を審査し得る。スクリーニング時に必要とされるＸ線写真は、画像の、中央での放射線医学審査を可能にし、ＮＧＦ抗体の初回投薬についての対象の適格性を確立するために、初期疼痛評価期間（Initial Pain Assessment Period）（ＩＰＡＰ）の開始の少なくとも２週間前に得られ得る。一部の実施形態では、対象は、スクリーニング時Ｘ線写真が審査され、適格性が確立されるまで、ＮＧＦ抗体の投薬を開始することが許されない場合がある。
【００９７】
Ｘ線技師は、その専門的訓練および認定に加えて、膝、股関節および肩についてのＸ線撮影プロトコールを実施する訓練を受けている。膝および股関節における関節腔幅測定の再現性および精度を促進するために、半自動化ソフトウェアおよび位置決定フレーム標準化対象（positioning frame standardized subject）および関節位置決定（joint positioning）プロトコールが利用され得る。Ｃｏｒｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙは、スクリーニングおよび追跡の時点においてなされたＸ線撮影画像診断／評価の品質、標準化および再現性を確実にするために、現場と連携する責任を負い得る。必要とされるＸ線に関するさらなる詳細は、現場の画像診断マニュアル中に提供され得る。
【００９８】
中央の放射線医学リーダー（中央のリーダー）は、有資格の放射線科医であり得るか、または筋骨格放射線科医と同等の国際的な資格を有し得る。中央のリーダーは、画像診断アトラスおよび彼らの責任の範囲の具体的な記載を含む画像診断認可状によって管理され得る。中央のリーダーは、適格性の評価（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレードの決定を含む）ならびに急速進行性変形性関節症、萎縮性または発育不全性変形性関節症、軟骨下脆弱性骨折（膝の特発性骨壊死［ＳＰＯＮＫ］）、原発性骨壊死および病的骨折などの排他的関節状態の同定のために、スクリーニング時の放射線医学画像を審査し得る。処置の開始後、中央のリーダーは、可能性があるもしくは可能性が高い急速進行性変形性関節症、軟骨下脆弱性骨折（膝の特発性骨壊死［ＳＰＯＮＫ］）、原発性骨壊死または病的骨折などの関節状態の診断のために、放射線医学画像を審査し得、判定委員会によるさらなる評価を保証する。
【００９９】
可能性があるもしくは可能性が高い関節事象（即ち、急速進行性変形性関節症、軟骨下脆弱性骨折、膝の特発性骨壊死（ＳＰＯＮＫ）、原発性骨壊死または病的骨折）を有すると同定された対象、および任意の理由のために全人工関節置換術を受けている対象について、全ての画像および他のソースドキュメンテーションは、事象の審査および判定のために、盲検化された判定委員会に提供され得る。判定委員会による事象の評価は、事象の最終的分類を示し得る。
【０１００】
中央の放射線医学レビュアーによって決定され、画像診断アトラスにおいて定義されるように、任意のスクリーニング時Ｘ線写真中に、以下の状態のいずれかのＸ線撮影エビデンスが存在する場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の間またはその前に、抗ＮＧＦ抗体による処置から除外され得る：膝の過剰なマルアライメント、重症軟骨石灰化症；他の関節症（例えば、関節リウマチ）、全身性代謝性骨疾患（例えば、偽痛風、パジェット病；転移性石灰化）、大きい嚢胞性病変、原発性もしくは転移性腫瘍病変、疲労骨折または外傷性骨折。一部の実施形態では、中央の放射線医学レビュアーによって決定され、画像診断アトラスにおいて定義されるように、スクリーニング時に以下の状態のいずれかのＸ線撮影エビデンスが存在する場合、患者は、抗ＮＧＦ抗体による処置の前またはその間に、抗ＮＧＦ抗体による処置から除外され得る：１）急速進行性変形性関節症、２）萎縮性もしくは発育不全性変形性関節症、３）軟骨下脆弱性骨折、４）膝の特発性骨壊死（ＳＰＯＮＫ）、５）骨壊死、または６）病的骨折。
【０１０１】
一部の実施形態では、患者は、各投与の前に、急速進行性変形性関節症の徴候および症状の発達についてモニタリングされる。一部の実施形態では、モニタリングには、Ｘ線撮影評価（例えば、Ｘ線）が含まれる。一部の実施形態では、Ｘ線撮影評価は、処置の間、毎年実施される。Ｘ線撮影評価は、股関節および／または膝の両側評価であり得る。一部の実施形態では、急速進行性変形性関節症の症状には、関節における新たな発症、重症の持続性疼痛または腫脹が含まれ得る。一部の実施形態では、処置は、患者が急速進行性変形性関節症を発達させる場合には、中止される。
【０１０２】
本明細書で相互交換可能に使用される「患者」、「個体」または「対象」は、哺乳動物、より好ましくはヒトである。哺乳動物には、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリなど）、スポーツ動物、ペット、霊長類、ウマ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットもまた含まれるがこれらに限定されない。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「ベクター」は、目的の１つまたは複数の遺伝子（複数可）または配列（複数可）を送達することが可能な、および好ましくは、宿主細胞においてそれらを発現させることが可能な、構築物を意味する。ベクターの例には、ウイルスベクター、ネイキッドＤＮＡまたはＲＮＡ発現ベクター、プラスミド、コスミドまたはファージベクター、カチオン性縮合剤と関連したＤＮＡまたはＲＮＡ発現ベクター、リポソーム中にカプセル封入されたＤＮＡまたはＲＮＡ発現ベクター、およびある特定の真核生物細胞、例えば産生細胞が含まれるがこれらに限定されない。
【０１０４】
本明細書で使用する場合、「発現制御配列」は、核酸の転写を指示する核酸配列を意味する。発現制御配列は、プロモーター、例えば、構成的もしくは誘導性プロモーター、またはエンハンサーであり得る。発現制御配列は、転写される核酸配列に作動可能に連結される。
【０１０５】
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できる賦形剤」は、活性成分と組み合わせた場合に、その成分が生物学的活性を保持することを可能にし、対象の免疫系と非反応性である、任意の材料を含む。例には、標準的な薬学的担体のいずれか、例えば、リン酸緩衝溶液、水、エマルジョン、例えば油／水エマルジョン、および種々の型の湿潤剤が含まれるがこれらに限定されない。エアロゾルまたは非経口投与のための好ましい希釈剤は、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）または規定濃度の（０．９％）生理食塩水である。かかる担体を含む組成物は、周知の従来の方法によって製剤化される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９９０；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００を参照のこと）。
【０１０６】
用語「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域に帰せられる生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例には、抗体依存性細胞介在性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、Ｆｃ受容体結合、補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、食作用、Ｃ１ｑ結合、および細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方調節が含まれるがこれらに限定されない。例えば、米国特許第６，７３７，０５６号を参照のこと。かかるエフェクター機能は、一般に、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば、抗体可変ドメイン）と組み合わされることを必要とし、かかる抗体エフェクター機能を評価するための当該分野で公知の種々のアッセイを使用して評価され得る。エフェクター機能の例示的な測定は、Ｆｃγ３および／またはＣ１ｑ結合を介してである。
【０１０７】
本明細書で使用する場合、「抗体依存性細胞介在性細胞傷害」または「ＡＤＣＣ」は、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現する非特異的細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球およびマクロファージ）が、標的細胞上の結合した抗体を認識し、標的細胞の溶解を引き続いて引き起こす、細胞媒介性の反応を指す。目的の分子のＡＤＣＣ活性は、米国特許第５，５００，３６２号または同第５，８２１，３３７号に記載されるものなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＣＣアッセイを使用して評価され得る。かかるアッセイに有用なエフェクター細胞には、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）およびＮＫ細胞が含まれる。あるいはまたはさらに、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓら、１９９８、ＰＮＡＳ（ＵＳＡ）、９５：６５２〜６５６に開示されるものなどの動物モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏで評価され得る。
【０１０８】
「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」は、補体の存在下での標的の溶解を指す。補体活性化経路は、同族抗原と複合体化した分子（例えば、抗体）への、補体系の最初の構成成分（Ｃ１ｑ）の結合によって開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Ｇａｚｚａｎｏ−Ｓａｎｔｏｒｏら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０２：１６３（１９９６）に記載されるようなＣＤＣアッセイが実施され得る。
【０１０９】
用語「ｋｏｎ」または「ｋａ」は、本明細書で使用する場合、抗原に対する抗体の会合についての速度定数を指す。具体的には、速度定数（ｋｏｎまたはｋａおよびｋｏｆｆまたはｋｄ）および平衡解離定数は、抗体全体（即ち、二価）およびモノマータンパク質を使用して測定される。
【０１１０】
用語「ｋｏｆｆ」または「ｋｄ」は、本明細書で使用する場合、抗体／抗原複合体からの抗体の解離についての速度定数を指す。
【０１１１】
用語「ＫＤ」は、本明細書で使用する場合、抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指す。
【０１１２】
本明細書の「約」値またはパラメーターに対する言及は、その値またはパラメーター自体に関する実施形態を含む（および記述する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記述は、「Ｘ」の記述を含む。数的範囲は、その範囲を規定する数字を含む。一般に言って、用語「約」は、変数の示された値、および示された値の実験誤差内（例えば、平均についての９５％信頼区間内）または示された値の１０パーセント以内のいずれか大きい方の、変数の全ての値を指す。用語「約」が、期間（年、月、週、日など）の文脈内で使用される場合、用語「約」は、その期間に、次の下位の期間の量を1つ分加えたもしくは引いた期間を意味し（例えば、約１年は、１１〜１３カ月を意味し；約６カ月は、６カ月プラスもしくはマイナス１週間を意味し；約１週間は、６〜８日間を意味する；など）、または示された値の１０パーセント以内のいずれか大きい方を意味する。
【０１１３】
用語「皮下投与」は、皮下層中への物質の投与を指す。
【０１１４】
用語「予防する（preventing）」または「予防する（prevent）」は、（ａ）障害が発生しないようにすること、または（ｂ）障害の発症もしくは障害の症状の発症を遅延させることを指す。
【０１１５】
実施形態が、「含む（comprising）」という言葉によって本明細書に記載される場合には、「〜からなる」および／または「本質的に〜からなる」の用語で記載される他の点では類似の実施形態もまた提供されることが理解される。
【０１１６】
本発明の態様または実施形態が、マーカッシュ群または選択肢の他の群分けに関して記載される場合、本発明は、全体として列挙された群全体だけではなく、群の各メンバーを個々に包含し、主要群の全ての可能な下位群だけでなく、群メンバーのうち１つまたは複数が存在しない主要群もまた包含する。本発明は、特許請求された発明中の群メンバーのいずれかのうち１つまたは複数の明示的な除外もまた想定する。
【０１１７】
他に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。矛盾する場合、定義を含む本明細書が支配する。本明細書および特許請求の範囲を通じて、単語「含む（comprise）」、または「含む（comprises）」もしくは「含む（comprising）」などのバリエーションは、述べられた整数または整数の群を含むことを含意するが、いずれの他の整数または整数の群も除外することは含意しないと理解される。文脈が他を要求しない限り、単数形の用語は、複数を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。用語「例えば（e.g.）」または「例えば（for example）」の後ろの任意の例（複数可）は、徹底的でも限定的でもない意味である。
【０１１８】
例示的な方法および材料が本明細書に記載されているが、本明細書に記載される方法および材料と類似または等価な方法および材料もまた、本発明の実施または試験において使用され得る。材料、方法および例は、例示に過ぎず、限定を意図しない。
【０１１９】
抗ＮＧＦ抗体
処置の方法における使用のための抗ＮＧＦ抗体が、本明細書で提供される。
【０１２０】
一態様では、抗ＮＧＦ抗体は、ＮＧＦに結合し、ｔｒｋＡおよび／またはｐ７５へのＮＧＦの結合を阻害する。
【０１２１】
ある実施形態では、抗体は、配列番号１の重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２の軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１の重鎖可変領域由来の３つのＣＤＲおよび配列番号２の軽鎖可変領域由来の３つのＣＤＲを含む。
【０１２２】
一部の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張型、ＡｂＭ、接触および／またはコンフォメーション定義のいずれかに従って定義され得る。一部の実施形態では、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７および配列番号８に示されるＣＤＲは、Ｋａｂａｔ方法およびＣｈｏｔｈｉａ方法の組み合わせによって決定される。
【０１２３】
本発明に使用される例示的な抗体配列には、以下に列挙した配列が含まれるがこれらに限定されない。
【０１２４】
【表１−１】
2020117502.tif 000003
【０１２５】
【表１−２】
2020117502.tif 000004
【０１２６】
一実施形態では、抗体は、タネズマブである。
【０１２７】
一部の実施形態では、抗体は、配列番号３に示される配列を有するＨＣＤＲ１、配列番号４に示される配列を有するＨＣＤＲ２、配列番号５に示される配列を有するＨＣＤＲ３、配列番号６に示される配列を有するＬＣＤＲ１、配列番号７に示される配列を有するＬＣＤＲ２および配列番号８に示される配列を有するＬＣＤＲ３を含む。
【０１２８】
一部の実施形態では、抗体は、配列番号１に示される配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１に示される配列を有する重鎖可変領域（ＶＨ）および配列番号２のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
【０１２９】
一部の実施形態では、抗体は、配列番号９に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。一部の実施形態では、配列番号９の重鎖アミノ酸配列のＣ末端リジン（Ｋ）は、任意選択である。したがって、一部の実施形態では、重鎖アミノ酸配列は、Ｃ末端リジン（Ｋ）を欠き、配列番号１１に示される配列を有する。したがって、一部の実施形態では、抗体は、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
【０１３０】
一部の実施形態では、抗体は、ファシヌマブ（fasinumab）もしくはＲＥＧＮ４７５（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／００４１７１７号を参照のこと）である、またはファシヌマブもしくはＲＥＧＮ４７５と同じもしくは実質的に同じアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、抗体は、フルラヌマブ（fulranumab）である。
【０１３１】
本明細書に記載される抗体は、当該分野で公知の任意の方法によって作製され得る。抗体は、適切な宿主細胞を使用して、組換え作製され得る。本開示の抗ＮＧＦ抗体をコードする核酸は、発現ベクター中にクローニングされ得、これは次いで、組換え宿主細胞中での抗体の合成を得るために、宿主細胞中に導入され得るが、この細胞は、さもなければ免疫グロブリンタンパク質を産生しない。細胞培養、およびタンパク質またはポリペプチドの発現を受け入れる任意の宿主細胞が、本発明に従って利用され得る。ある特定の実施形態では、宿主細胞は、哺乳動物である。発現のための宿主として利用可能な哺乳動物細胞株は、当該分野で周知であり、これには、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手可能な多くの不死化細胞株が含まれる。非限定的な例示的な哺乳動物細胞には、ＮＳ０細胞、ＨＥＫ  ２９３およびチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ならびにそれらの誘導体、例えば、２９３−６ＥおよびＣＨＯ  ＤＧ４４細胞、ＣＨＯ  ＤＸＢ１１、およびＰｏｔｅｌｌｉｇｅｎｔ（登録商標）ＣＨＯＫ１ＳＶ細胞（ＢｉｏＷａ／Ｌｏｎｚａ、Ａｌｌｅｎｄａｌｅ、ＮＪ）が含まれるがこれらに限定されない。哺乳動物宿主細胞には、ヒト子宮頸癌細胞（ＨｅＬａ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ２）、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  １０）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）およびヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ  Ｇ２）もまた含まれるがこれらに限定されない。本発明に従って使用され得る哺乳動物細胞の他の非限定的な例には、ヒト網膜芽細胞（retinoblast）（ＰＥＲ．Ｃ６（登録商標）；ＣｒｕＣｅｌｌ、Ｌｅｉｄｅｎ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）；ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１系統（ＣＯＳ−７、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５１）；懸濁培養での増殖のためにサブクローニングされたヒト胎児由来腎臓系統２９３（ＨＥＫ  ２９３）または２９３細胞（Ｇｒａｈａｍら、Ｊ．Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ．１９９７；３６：５９）；マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Ｍａｔｈｅｒ、Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．１９８０；２３：２４３〜２５１）；サル腎臓細胞（ＣＶ１  ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７０）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１  ５８７）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ３４）；バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ  ３Ａ、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １４４２）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ  ７５）；ヒト肝臓細胞（Ｈｅｐ  Ｇ２、ＨＢ  ８０６５）；マウス乳房腫瘍（ＭＭＴ  ０６０５６２、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ５１）；ＴＲ１細胞（Ｍａｔｈｅｒら、Ａｎｎａｌｓ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８２；３８３：４４〜６８）；ＭＲＣ  ５細胞；ＦＳ４細胞；ヒト肝細胞癌系統（Ｈｅｐ  Ｇ２）；ならびにＢＡＬＢ／ｃマウス骨髄腫系統（ＮＳ０／１、ＥＣＡＣＣ番号８５１１０５０３）、ＮＳ０細胞およびＳｐ２／０細胞が含まれるがこれらに限定されない多数の骨髄腫細胞株が含まれる。
【０１３２】
さらに、ポリペプチドまたはタンパク質を発現する任意の数の市販のおよび非市販の細胞株が利用され得る。当業者は、異なる細胞株が、異なる栄養要求を有し得ること、ならびに／または最適な増殖およびポリペプチドもしくはタンパク質の発現のために異なる培養条件を必要とし得ることを理解し、必要に応じて条件を改変することができる。
【０１３３】
ハイブリドーマ細胞株の産生のために、宿主動物の免疫化の経路およびスケジュールは、一般に、本明細書にさらに記載されるように、抗体刺激および産生のための確立された従来の技術に沿っている。ヒトおよびマウス抗体の産生のための一般的技術は、当該分野で公知である、および／または本明細書に記載される。
【０１３４】
ヒトを含む任意の哺乳動物対象およびそれ由来の抗体産生細胞は、ヒトを含む哺乳動物およびハイブリドーマ細胞株の産生のための基礎として機能するように操作され得ることが企図される。典型的には、宿主動物には、本明細書に記載されるものを含む、ある量の免疫原が、腹腔内、筋肉内、経口、皮下、足底内および／または真皮内接種される。
【０１３５】
ハイブリドーマは、Ｋｏｈｌｅｒ，Ｂ．およびＭｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５〜４９７、１９７５の一般的な体細胞ハイブリッド形成技術を使用して、またはＢｕｃｋ，Ｄ．Ｗ．ら、Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ、１８：３７７〜３８１、１９８２によって改変されたように、リンパ球および不死化骨髄腫細胞から調製され得る。Ｘ６３−Ａｇ８．６５３、およびＳａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃｅｌｌ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．、ＵＳＡのものが含まれるがこれらに限定されない利用可能な骨髄腫系統が、ハイブリッド形成において使用され得る。一般に、この技術には、ポリエチレングリコールなどの融合因子（fusogen）を使用して、または当業者に周知の電気的手段によって、骨髄腫細胞およびリンパ系細胞を融合させることが関与する。融合後、細胞は、融合培地から分離され、ハイブリッド形成していない親細胞を排除するために、選択的増殖培地、例えば、ヒポキサンチン−アミノプテリン−チミジン（ＨＡＴ）培地中で増殖される。血清を補充したまたは補充していない本明細書に記載される培地のいずれかが、モノクローナル抗体を分泌するハイブリドーマを培養するために使用され得る。細胞融合技術の別の代替法として、ＥＢＶ不死化Ｂ細胞が、本発明のモノクローナル抗体を産生するために使用され得る。ハイブリドーマは、拡大増殖およびサブクローニングされ、所望される場合、上清が、従来のイムノアッセイ手順（例えば、ラジオイムノアッセイ、酵素イムノアッセイまたは蛍光イムノアッセイ）によって、抗免疫原活性についてアッセイされる。
【０１３６】
抗体の供給源として使用され得るハイブリドーマは、全ての誘導体、モノクローナル抗体を産生する親ハイブリドーマの子孫細胞を包含する。
【０１３７】
本発明に使用される抗体を産生するハイブリドーマは、公知の手順を使用して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで増殖され得る。モノクローナル抗体は、所望により、硫酸アンモニウム沈殿、ゲル電気泳動、透析、クロマトグラフィーおよび限外濾過などの従来の免疫グロブリン精製手順によって、培養培地または体液から単離され得る。所望されない活性は、存在する場合、例えば固相に結合した免疫原から作製された吸着剤上に調製物を流し、所望の抗体を溶出または放出させて免疫原から外すことによって、除去され得る。二官能性薬剤または誘導体化剤、例えば、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル（システイン残基を介したコンジュゲーション）、Ｎ−ヒドロキシスルホスクシンイミド（リジン残基を介する）、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、ＳＯＣｌ２またはＲ１Ｎ＝Ｃ＝ＮＲ（式中、ＲおよびＲ１は、異なるアルキル基である）を使用した、抗体標的（例えば、ＰＤ−１）、ヒト標的タンパク質（例えば、ＰＤ−１）、または免疫化される種において免疫原性であるタンパク質、例えば、キーホールリンペットヘモシアニン、血清アルブミン、ウシサイログロブリンもしくはダイズトリプシンインヒビターにコンジュゲートされた標的アミノ酸配列を含む断片を発現する細胞による宿主動物の免疫化は、抗体（例えば、モノクローナル抗体）の集団を生じ得る。
【０１３８】
所望される場合、目的の抗体（モノクローナルまたはポリクローナル）は、配列決定され得、次いで、ポリヌクレオチド配列は、発現または繁殖のためにベクター中にクローニングされ得る。目的の抗体をコードする配列は、宿主細胞中のベクター中で維持され得、次いで、宿主細胞は、拡大増殖され得、将来の使用のために凍結され得る。細胞培養物中での組換えモノクローナル抗体の産生は、当該分野で公知の手段による、Ｂ細胞からの抗体遺伝子のクローニングを介して実施され得る。例えば、Ｔｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３２９、１１２、２００８；米国特許第７，３１４，６２２号を参照のこと。
【０１３９】
一部の実施形態では、抗体は、ハイブリドーマテクノロジーを使用して作製され得る。ヒトを含む任意の哺乳動物対象およびそれ由来の抗体産生細胞は、ヒトを含む哺乳動物、ハイブリドーマ細胞株の産生のための基礎として機能するように操作され得ることが企図される。宿主動物の免疫化の経路およびスケジュールは、一般に、本明細書にさらに記載されるように、抗体刺激および産生のための確立された従来の技術に沿っている。典型的には、宿主動物には、本明細書に記載されるものを含む、ある量の免疫原が、腹腔内、筋肉内、経口、皮下、足底内および／または真皮内接種される。
【０１４０】
一部の実施形態では、本明細書に記載される抗体は、その定常領域中の保存された位置においてグリコシル化される（ＪｅｆｆｅｒｉｓおよびＬｕｎｄ、１９９７、Ｃｈｅｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６５：１１１〜１２８；ＷｒｉｇｈｔおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ、１９９７、ＴｉｂＴＥＣＨ  １５：２６〜３２）。免疫グロブリンのオリゴ糖側鎖は、タンパク質の機能（Ｂｏｙｄら、１９９６、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：１３１１〜１３１８；ＷｉｔｔｗｅおよびＨｏｗａｒｄ、１９９０、Ｂｉｏｃｈｅｍ．２９：４１７５〜４１８０）ならびに糖タンパク質のコンフォメーションおよび提示された三次元表面に影響を与え得る糖タンパク質の部分間の分子内相互作用（ＪｅｆｆｅｒｉｓおよびＬｕｎｄ、上記；ＷｙｓｓおよびＷａｇｎｅｒ、１９９６、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．７：４０９〜４１６）に影響を与える。オリゴ糖は、特異的認識構造に基づいて、所与の糖タンパク質を特定の分子へと標的化するようにも機能し得る。抗体のグリコシル化は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）に影響を与えることも報告されている。特に、二分岐するＧｌｃＮＡｃの形成を触媒するグリコシルトランスフェラーゼであるβ（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴＩＩＩ）のテトラサイクリン調節される発現を有するＣＨＯ細胞によって産生される抗体は、改善されたＡＤＣＣ活性を有することが報告された（Ｕｍａｎａら、１９９９、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１７：１７６〜１８０）。
【０１４１】
抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合型またはＯ結合型のいずれかである。Ｎ結合型は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列アスパラギン−Ｘ−セリン、アスパラギン−Ｘ−スレオニンおよびアスパラギン−Ｘ−システインは、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列であり、式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である。したがって、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的グリコシル化部位を創出する。Ｏ結合型グリコシル化は、糖であるＮ−アセチルガラクトサミン、ガラクトースまたはキシロースのうち１つの、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリンまたはスレオニンへの結合を指すが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリジンもまた使用され得る。
【０１４２】
抗体へのグリコシル化部位の付加は、上記トリペプチド配列のうち１つまたは複数を含むようにアミノ酸配列を変更することによって簡便に達成される（Ｎ結合型グリコシル化部位について）。変更は、元の抗体の配列への１つもしくは複数のセリンもしくはスレオニン残基の付加、または１つもしくは複数のセリンもしくはスレオニン残基による置換によってもなされ得る（Ｏ結合型グリコシル化部位について）。
【０１４３】
抗体のグリコシル化パターンはまた、根底にあるヌクレオチド配列を変更することなしに変更され得る。グリコシル化は、抗体を発現させるために使用される宿主細胞に大きく依存する。潜在的な治療薬としての組換え糖タンパク質、例えば抗体の発現のために使用される細胞型がネイティブ細胞であることはめったにないので、抗体のグリコシル化パターンにおけるバリエーションが予測され得る（例えば、Ｈｓｅら、１９９７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：９０６２〜９０７０を参照のこと）。
【０１４４】
宿主細胞の選択に加えて、抗体の組換え産生の間のグリコシル化に影響を与える因子には、増殖様式、培地処方、培養密度、酸素添加、ｐＨ、精製スキームなどが含まれる。オリゴ糖産生に関与する特定の酵素を導入または過剰発現することを含む、特定の宿主生物において達成されるグリコシル化パターンを変更するための種々の方法が提案されている（米国特許第５，０４７，３３５号；同第５，５１０，２６１号および同第５，２７８，２９９号）。グリコシル化、または特定の型のグリコシル化は、例えば、エンドグリコシダーゼＨ（Ｅｎｄｏ  Ｈ）、Ｎ−グリコシダーゼＦ、エンドグリコシダーゼＦ１、エンドグリコシダーゼＦ２、エンドグリコシダーゼＦ３を使用して、糖タンパク質から酵素的に除去され得る。さらに、組換え宿主細胞は、特定の型の多糖のプロセシングが欠損するように遺伝子操作され得る。これらおよび類似の技術は、当該分野で周知である。
【０１４５】
改変の他の方法には、酵素的手段、酸化的置換およびキレート化が含まれるがこれらに限定されない、当該分野で公知のカップリング技術を使用することが含まれる。改変は、例えば、イムノアッセイのための標識の結合のために使用され得る。改変されたポリペプチドは、当該分野で確立された手順を使用して作製され、当該分野で公知の標準的なアッセイを使用してスクリーニングされ得、その一部は、以下および実施例に記載される。
【０１４６】
ポリヌクレオチド、ベクターおよび宿主細胞
本発明は、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチドもまた提供する。一態様では、本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドのいずれかを作製する方法を提供する。ポリヌクレオチドは、当該分野で公知の手順によって、作製および発現され得る。
【０１４７】
別の態様では、本発明は、本発明のポリヌクレオチドのいずれかを含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。一部の実施形態では、組成物は、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体のいずれかをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを含む。
【０１４８】
別の態様では、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体を産生する単離された細胞株が提供される。
【０１４９】
任意のかかる配列に対して相補的なポリヌクレオチドもまた、本発明によって包含される。ポリヌクレオチドは、一本鎖（コーディングもしくはアンチセンス）または二本鎖であり得、ＤＮＡ（ゲノム、ｃＤＮＡもしくは合成）またはＲＮＡ分子であり得る。ＲＮＡ分子には、イントロンを含み、一対一の様式でＤＮＡ分子に対応するＨｎＲＮＡ分子、およびイントロンを含まないｍＲＮＡ分子が含まれる。さらなるコーディングまたは非コーディング配列が、本発明のポリヌクレオチド内に存在してもよいがその必要はなく、ポリヌクレオチドは、他の分子および／または支持体材料に連結されてもよいがその必要はない。
【０１５０】
ポリヌクレオチドは、ネイティブ配列（即ち、抗体またはその断片をコードする内因性配列）を含み得、またはかかる配列のバリアントを含み得る。ポリヌクレオチドバリアントは、コードされたポリペプチドの免疫反応性が、ネイティブの免疫反応性分子と比較して弱められないような、１つまたは複数の置換、付加、欠失および／または挿入を含む。コードされたポリペプチドの免疫反応性に対する影響は、一般に、本明細書に記載されるように評価され得る。バリアントは、好ましくは、ネイティブ抗体またはその断片をコードするポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％の同一性、より好ましくは、少なくとも約８０％の同一性、なおより好ましくは、少なくとも約９０％の同一性、最も好ましくは、少なくとも約９５％の同一性を示す。
【０１５１】
２つのポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列は、２つの配列中のヌクレオチドまたはアミノ酸の配列が、以下に記載されるように最大の対応を求めてアラインされる場合に同じである場合、「同一」であると言われる。２つの配列間の比較は、典型的には、配列類似性の局所的領域を同定および比較するために、比較ウインドウにわたって配列を比較することによって実施される。「比較ウインドウ」は、本明細書で使用する場合、少なくとも約２０個連続する位置、通常は３０〜約７５または４０〜約５０個連続する位置のセグメントを指し、ここで、配列は、２つの配列が最適にアラインされた後に、同じ数の連続する位置の参照配列と比較され得る。
【０１５２】
比較のための配列の最適なアラインメントは、デフォルトパラメーターを使用して、Ｌａｓｅｒｇｅｎｅ（登録商標）スイートのバイオインフォマティクスソフトウェア（ＤＮＡＳＴＡＲ（登録商標），Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）中のＭｅｇＡｌｉｇｎ（登録商標）プログラムを使用して実施され得る。このプログラムは、以下の参考文献中に記載されるいくつかのアラインメントスキームを具体化する：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．、１９７８、Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ−Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．、Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．（編）Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ  ５巻、補遺３、３４５〜３５８頁；Ｈｅｉｎ  Ｊ．、１９９０、Ｕｎｉｆｉｅｄ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｈｙｌｏｇｅｎｅｓ  ６２６〜６４５頁  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８３巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；Ｈｉｇｇｉｎｓ，Ｄ．Ｇ．およびＳｈａｒｐ，Ｐ．Ｍ．、１９８９、ＣＡＢＩＯＳ  ５：１５１〜１５３；Ｍｙｅｒｓ，Ｅ．Ｗ．およびＭｕｌｌｅｒ  Ｗ．、１９８８、ＣＡＢＩＯＳ  ４：１１〜１７；Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｅ．Ｄ．、１９７１、Ｃｏｍｂ．Ｔｈｅｏｒ．１１：１０５；Ｓａｎｔｏｕ，Ｎ．、Ｎｅｓ，Ｍ．、１９８７、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｅｖｏｌ．４：４０６〜４２５；Ｓｎｅａｔｈ，Ｐ．Ｈ．Ａ．およびＳｏｋａｌ，Ｒ．Ｒ．、１９７３、Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ  ｔｈｅ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｔａｘｏｎｏｍｙ、Ｆｒｅｅｍａｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ；Ｗｉｌｂｕｒ，Ｗ．Ｊ．およびＬｉｐｍａｎ，Ｄ．Ｊ．、１９８３、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８０：７２６〜７３０。
【０１５３】
好ましくは、「配列同一性の百分率」は、少なくとも２０個の位置の比較ウインドウにわたって、２つの最適にアラインされた配列を比較することによって決定され、ここで、比較ウインドウ中のポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列の部分は、２つの配列の最適なアラインメントのために、参照配列（これは、付加も欠失も含まない）と比較して、２０パーセント以下、通常は５〜１５パーセントまたは１０〜１２パーセントの付加または欠失（即ち、ギャップ）を含み得る。百分率は、同一の核酸塩基またはアミノ酸残基が両方の配列中に存在する位置の数を決定してマッチした位置の数を得、マッチした位置の数を、参照配列中の位置の総数（即ち、ウインドウサイズ）によって除算し、結果に１００を乗算して配列同一性の百分率を得ることによって、計算される。
【０１５４】
バリアントはまた、またはあるいは、ネイティブ遺伝子、またはその一部分もしくは相補体に対して実質的に相同であり得る。かかるポリヌクレオチドバリアントは、ネイティブ抗体をコードする天然に存在するＤＮＡ配列（または相補的な配列）に、中程度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズすることが可能である。
【０１５５】
適切な「中程度にストリンジェントな条件」は、５×ＳＳＣ、０．５％ＳＤＳ、１．０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）の溶液中での事前洗浄；５０℃〜６５℃、５×ＳＳＣで一晩のハイブリダイゼーション；その後の、０．１％ＳＤＳを含む２×、０．５×および０．２×のＳＳＣの各々で６５℃で２０分間の洗浄２回を含む。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「高度にストリンジェントな条件」または「高いストリンジェンシーの条件」は、（１）洗浄のために、低いイオン強度および高い温度、例えば、５０℃で、０．０１５Ｍ塩化ナトリウム／０．００１５Ｍクエン酸ナトリウム／０．１％ドデシル硫酸ナトリウムを使用するもの；（２）ハイブリダイゼーションの間に、４２℃で、７５０ｍＭ塩化ナトリウム、７５ｍＭクエン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５の０．１％ウシ血清アルブミン／０．１％Ｆｉｃｏｌｌ／０．１％ポリビニルピロリドン／５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液と共に、変性剤、例えば、ホルムアミド、例えば、５０％（ｖ／ｖ）ホルムアミドを使用するもの；または（３）０．２×ＳＳＣ（塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム）中４２℃および５０％ホルムアミド中５５℃での洗浄、その後の、５５℃でのＥＤＴＡを含む０．１×ＳＳＣからなる高いストリンジェンシーの洗浄と共に、４２℃で、５０％ホルムアミド、５×ＳＳＣ（０．７５Ｍ  ＮａＣｌ、０．０７５Ｍクエン酸ナトリウム）、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）、０．１％ピロリン酸ナトリウム、５×デンハルト溶液、超音波処理したサケ精子ＤＮＡ（５０μｇ／ｍｌ）、０．１％ＳＤＳおよび１０％デキストラン硫酸を使用するもの、である。当業者は、プローブ長さなどの因子に合わせるために必要に応じて、温度、イオン強度などを調整する方法を認識している。
【０１５７】
遺伝コードの縮重の結果として、本明細書に記載されるポリペプチドをコードする多くのヌクレオチド配列が存在することが、当業者によって理解される。これらのポリヌクレオチドの一部は、任意のネイティブ遺伝子のヌクレオチド配列に対して最小の相同性を有する。それにもかかわらず、コドン用法における差異に起因して変動するポリヌクレオチドが、本発明によって具体的に企図される。さらに、本明細書で提供されるポリヌクレオチド配列を含む遺伝子の対立遺伝子は、本発明の範囲内である。対立遺伝子は、ヌクレオチドの１つまたは複数の変異、例えば、欠失、付加および／または置換の結果として変更された内因性遺伝子である。得られたｍＲＮＡおよびタンパク質は、変更された構造または機能を有してもよいが、その必要はない。対立遺伝子は、標準的な技術（例えば、ハイブリダイゼーション、増幅および／またはデータベース配列比較）を使用して同定され得る。
【０１５８】
本発明のポリヌクレオチドは、化学的合成、組換え方法またはＰＣＲを使用して得られ得る。化学的ポリヌクレオチド合成の方法は、当該分野で周知であり、本明細書で詳細に記載する必要はない。当業者は、所望のＤＮＡ配列を生成するために、本明細書で提供される配列および市販のＤＮＡ合成機を使用することができる。
【０１５９】
組換え方法を使用してポリヌクレオチドを調製するために、本明細書でさらに議論されるように、所望の配列を含むポリヌクレオチドが、適切なベクター中に挿入され得、このベクターは次いで、複製および増幅のために適切な宿主細胞中に導入され得る。ポリヌクレオチドは、当該分野で公知の任意の手段によって、宿主細胞中に挿入され得る。細胞は、直接的取込み、エンドサイトーシス、トランスフェクション、Ｆ接合（F-mating）またはエレクトロポレーションによって外因性ポリヌクレオチドを導入することによって、形質転換される。導入されると、外因性ポリヌクレオチドは、非組み込みベクター（例えば、プラスミド）として細胞内に維持され得、または宿主細胞ゲノム中に組み込まれ得る。そうして増幅されたポリヌクレオチドは、当該分野で周知の方法によって、宿主細胞から単離され得る。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９を参照のこと。
【０１６０】
あるいは、ＰＣＲが、ＤＮＡ配列の再生産を可能にする。ＰＣＲテクノロジーは、当該分野で周知であり、米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，８００，１５９号、同第４，７５４，０６５号および同第４，６８３，２０２号、ならびにＰＣＲ：Ｔｈｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｃｈａｉｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｍｕｌｌｉｓら編、Ｂｉｒｋａｕｓｗｅｒ  Ｐｒｅｓｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、１９９４に記載されている。
【０１６１】
ＲＮＡは、適切なベクター中の単離されたＤＮＡを使用し、それを適切な宿主細胞中に挿入することによって得られ得る。細胞が複製し、ＤＮＡがＲＮＡに転写されると、このＲＮＡは、次いで、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９８９、上記に示されるように、当業者に周知の方法を使用して単離され得る。
【０１６２】
適切なクローニングベクターは、標準的な技術に従って構築され得る、または当該分野で入手可能な多数のクローニングベクターから選択され得る。選択されるクローニングベクターは、使用が意図される宿主細胞に従って変動し得、有用なクローニングベクターは、一般に、自己複製する能力を有し、特定の制限エンドヌクレアーゼに対する単一の標的を有し得、および／またはベクターを含むクローンを選択する際に使用され得るマーカーの遺伝子を有し得る。適切な例には、プラスミドおよび細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳＳＫ＋）およびその誘導体、ｍｐ１８、ｍｐ１９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびにシャトルベクター、例えば、ｐＳＡ３およびｐＡＴ２８が含まれる。これらおよび多くの他のクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、ＳｔｒａｔｅｇｅｎｅおよびＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの業者から入手可能である。
【０１６３】
発現ベクターがさらに提供される。発現ベクターは、一般に、本発明に従うポリヌクレオチドを含む複製可能なポリヌクレオチド構築物である。発現ベクターは、エピソームとして、または染色体ＤＮＡの統合された一部として、宿主細胞中で複製可能でなければならないことが含意される。適切な発現ベクターには、プラスミド、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルスを含むウイルスベクター、コスミド、およびＰＣＴ出願公開番号ＷＯ８７／０４４６２に開示される発現ベクター（複数可）が含まれるがこれらに限定されない。ベクター構成成分には、一般に、以下のうち１つまたは複数が含まれ得るがこれらに限定されない：シグナル配列；複製起点；１つまたは複数のマーカー遺伝子；適切な転写制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサーおよびテーミネーター）。発現（即ち、翻訳）のために、１つまたは複数の翻訳制御エレメント、例えば、リボソーム結合部位、翻訳開始部位および終止コドンもまた、通常必要とされる。
【０１６４】
目的のポリヌクレオチドを含むベクターは、エレクトロポレーション、塩化カルシウム、塩化ルビジウム、リン酸カルシウム、ＤＥＡＥ−デキストランまたは他の物質を使用するトランスフェクション；微粒子銃；リポフェクション；および感染（例えば、ベクターが、ワクシニアウイルスなどの感染性因子である場合）を含むいくつかの適切なのいずれかによって、宿主細胞中に導入され得る。導入するベクターまたはポリヌクレオチドの選択は、宿主細胞の特色に依存する場合が多い。
【０１６５】
本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドのいずれかを含む宿主細胞もまた提供する。異種ＤＮＡを過剰発現させることが可能な任意の宿主細胞が、目的の抗体、ポリペプチドまたはタンパク質をコードする遺伝子を単離する目的で使用され得る。哺乳動物宿主細胞の非限定的な例には、ＣＯＳ、ＨｅＬａおよびＣＨＯ細胞が含まれるがこれらに限定されない。ＰＣＴ出願公開番号ＷＯ８７／０４４６２もまた参照のこと。適切な非哺乳動物宿主細胞には、原核生物（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）または枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ））および酵母（例えば、出芽酵母（Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、分裂酵母（Ｓ．ｐｏｍｂｅ）またはクリベロマイセス・ラクティス（Ｋ．ｌａｃｔｉｓ））が含まれる。好ましくは、宿主細胞は、存在する場合、宿主細胞中の目的の対応する内因性抗体またはタンパク質のｃＤＮＡよりも、約５倍より高い、より好ましくは、１０倍より高い、さらにより好ましくは、２０倍より高いレベルで、ｃＤＮＡを発現する。ＮＧＦへの特異的結合についての宿主細胞のスクリーニングは、イムノアッセイまたはＦＡＣＳによってもたらされる。目的の抗体またはタンパク質を過剰発現する細胞が同定され得る。
【０１６６】
組成物
本発明は、有効量の本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体を含む医薬組成物もまた提供する。かかる組成物の例、ならびに製剤化するための方法もまた、本明細書に記載される。
【０１６７】
組成物は、１つよりも多い抗ＮＧＦ抗体を含み得ることが理解される。
【０１６８】
本発明において使用される組成物は、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態で、薬学的に許容できる担体、賦形剤または安定剤をさらに含み得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版、２０００、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｋ．Ｅ．Ｈｏｏｖｅｒ編）。許容できる担体、賦形剤または安定剤は、その投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、緩衝液、例えば、リン酸、クエン酸および他の有機酸；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム（octadecyldimethylbenzyl ammonium chloride）；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；グルコース、マンノースもしくはデキストランを含む、単糖、二糖および他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成性対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み得る。薬学的に許容できる賦形剤は、本明細書にさらに記載される。
【０１６９】
抗ＮＧＦ抗体およびその組成物はまた、薬剤の有効性を増強および／または補完するように機能する他の薬剤と併せて使用され得る、またはそれと別々に、同時にもしくは順次投与され得る。
【０１７０】
変形性関節症の徴候および症状を改善するための方法
一態様では、本発明は、患者において変形性関節症（ＯＡ）の徴候および症状を処置するための方法を提供する。
【０１７１】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、さらなる形態の治療を用いて対象を処置するステップをさらに含む。一部の実施形態では、さらなる形態の治療は、ＮＧＦアンタゴニスト、ｔｒｋＡアンタゴニスト、ＩＬ−１アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＩＬ−６Ｒアンタゴニスト、オピオイド、アセトアミノフェン、局所麻酔薬、ＮＭＤＡモジュレーター、カンナビノイド受容体アゴニスト、Ｐ２Ｘファミリーモジュレーター、ＶＲ１アンタゴニスト、サブスタンスＰアンタゴニスト、Ｎａｖ１．７アンタゴニスト、サイトカインまたはサイトカイン受容体アンタゴニスト、ステロイド、他の炎症インヒビターおよびコルチコステロイドから選択され得るさらなる治療剤である。
【０１７２】
一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者へのＮＳＡＩＤの投与を含まない。一部の実施形態では、本明細書に記載される方法は、患者へのオピオイドの投与を含まない。
【０１７３】
本明細書に記載される全ての方法に関して、抗ＮＧＦ抗体に対する言及は、１つまたは複数のさらなる薬剤を含む組成物もまた含む。これらの組成物は、適切な賦形剤、例えば、当該分野で周知の緩衝液を含む薬学的に許容できる賦形剤をさらに含み得る。本発明は、単独で、または処置の他の方法と組み合わせて使用され得る。
【０１７４】
本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体は、全身投与（例えば、静脈内または皮下投与）を介して対象に投与される。好ましくは、抗体は、皮下注射を介して投与される。
【０１７５】
抗ＮＧＦ抗体の種々の製剤が、投与に使用され得る。薬学的に許容できる賦形剤は、当該分野で公知であり、薬理学的に有効な物質の投与を容易にする、比較的不活性な物質である。例えば、賦形剤は、形態もしくは堅牢性を与え得、または希釈剤として作用し得る。適切な賦形剤には、安定化剤、湿潤剤および乳化剤、モル浸透圧濃度を変動させるための塩、カプセル封入剤、緩衝液、ならびに皮膚浸透増強剤が含まれるがこれらに限定されない。非経口および経口（nonparenteral）薬物送達のための賦形剤ならびに製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００に示されている。
【０１７６】
一部の実施形態では、これらの薬剤は、注射（例えば、腹腔内、静脈内、皮下、筋肉内、関節内など）による投与のために製剤化される。したがって、これらの薬剤は、薬学的に許容できるビヒクル、例えば、生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液などと組み合わされ得る。特定の投薬量レジメン、即ち、用量、タイミングおよび反復は、特定の個体およびその個体の病歴に依存する。
【０１７７】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体、例えばタネズマブは、参照によって本明細書に組み込まれるＷＯ２０１０／０３２２２０中に記載される製剤で投与される。
【０１７８】
一部の実施形態では、製剤は、液体製剤であり、約２．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌの濃度の抗ＮＧＦ抗体；およびヒスチジン緩衝液を含む。
【０１７９】
一部の実施形態では、製剤は、ポリソルベート２０であり得る界面活性剤をさらに含む。一部の実施形態では、製剤は、無水トレハロースまたはスクロースをさらに含む。一部の実施形態では、製剤は、ＥＤＴＡ；一部の実施形態では、ＥＤＴＡ二ナトリウムであり得るキレート剤をさらに含む。一部の実施形態では、製剤は、ｐＨ６．０±０．３である。
【０１８０】
一部の実施形態では、製剤は、約２．５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌまたは２０ｍｇ／ｍｌのタネズマブ；約１０ｍＭのヒスチジン緩衝液；約８４ｍｇ／ｍｌの無水トレハロース；約０．１ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０；約０．０５ｍｇ／ｍｌのＥＤＴＡ二ナトリウムを含み；この製剤は、ｐＨ６．０±０．３である。
【０１８１】
一部の実施形態では、製剤は、約２．５ｍｇ／ｍｌまたは５ｍｇ／ｍｌを含む。一部の実施形態では、製剤は、約１ｍｌの総体積を有する。
【０１８２】
一部の実施形態では、製剤は、ガラスまたはプラスチックのバイアルまたはシリンジ中に含まれる。一部の実施形態では、製剤は、予め充填されたガラスまたはプラスチックのバイアルまたはシリンジ中に含まれる。
【０１８３】
抗ＮＧＦ抗体は、８週間毎に投与され得る。数回にわたる反復投与では、処置は、変形性関節症の徴候および症状の所望の抑制が生じるまで、持続される。この治療の進行は、従来の技術およびアッセイによってモニタリングされ得る。
【０１８４】
投薬レジメン（使用される具体的な抗ＮＧＦ抗体を含む）は、経時的に変動し得る。例えば、一部の実施形態では、投薬量は、８週間毎に投与される２．５ｍｇである。一部の実施形態では、投薬量は、８週間毎に投与される５ｍｇである。一部の実施形態では、２．５ｍｇの投薬量は、引き続く投与については５ｍｇに増加され得る。例えば、２．５ｍｇの投薬量が、治療の開始時に投与され得、次いで、５ｍｇの投薬量が、８週間の時点で投与され得、５ｍｇの投薬量が、１６週間の時点および各引き続く８週間毎に投与される。さらに、別の例として、２．５ｍｇの投薬量が、治療の開始時および８週間の時点で投与され得、５ｍｇの投薬量が、１６週間の時点および各引き続く８週間毎に投与される。さらに、別の例として、２．５ｍｇの投薬量が、治療の開始時に、次いで８週間毎に１回、２回またはそれよりも多くの回数にわたって投与され得、その後に、８週間毎に５ｍｇの引き続く投薬量が投与される。
【０１８５】
抗体がファシヌマブ（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／００４１７１７号を参照のこと）である一部の態様では、抗体は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの間の用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、０．５ｍｇと１２ｍｇとの間の用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、皮下または静脈内投与される。一部の実施形態では、抗体は、４週間毎または８週間毎に投与される。
【０１８６】
抗体が、ファシヌマブ（例えば、参照によって本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／００４１７１７号を参照のこと）と同じまたは実質的に同じアミノ酸配列を含む一部の態様では、抗体は、０．５ｍｇ〜５０ｍｇの間の用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、０．５ｍｇと１２ｍｇとの間の用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態では、抗体は、皮下または静脈内投与される。一部の実施形態では、抗体は、４週間毎または８週間毎に投与される。
【０１８７】
一部の実施形態では、負荷用量（または導入用量）が投与された後に、より低い量またはより低い頻度での維持用量が投与される。
【０１８８】
本発明の目的では、抗ＮＧＦ抗体の適切な投薬量は、使用される抗体、処置される症状の型および重症度、薬剤が予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、以前の治療、患者の臨床履歴および薬剤に対する応答、投与された薬剤についての患者のクリアランス速度、主治医の慎重さに依存する。典型的には、臨床医は、所望の結果を達成する投薬量に達するまで、抗ＮＧＦ抗体を投与する。用量および／または頻度は、処置の過程にわたって変動し得る。経験的考慮事項、例えば半減期は、一般に、投薬量の決定に寄与する。投与の頻度は、治療の過程にわたって決定および調整され得、一般に、必ずではないが、症状の処置および／または抑制および／または軽快および／または遅延に基づく。
【０１８９】
一実施形態では、抗ＮＧＦ抗体についての投薬量は、抗ＮＧＦ抗体の１つまたは複数の投与が与えられた個体において、経験的に決定され得る。例えば、個体には、抗ＮＧＦ抗体の増分投薬量が与えられる。効力を評価するために、変形性関節症の徴候および症状の指標は、以下の通りであり得る。
【０１９０】
本発明における方法に従う、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体の投与は、例えば、レシピエントの生理学的状態、投与の目的が治療的か予防的か、および当業者に公知の他の因子に依存して、連続的または間欠的であり得る。抗ＮＧＦ抗体の投与は、予め選択された期間にわたって本質的に連続的であり得、または間隔をあけた一連の投与であり得る。
【０１９１】
一部の実施形態では、より多くの抗ＮＧＦ抗体が存在し得る。少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つの異なる、またはそれよりも多くの抗ＮＧＦ抗体が存在し得る。一般に、これらの抗ＮＧＦ抗体は、互いに有害な影響を与えない相補的な活性を有し得る。
【０１９２】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体は、１つまたは複数のさらなる治療剤の投与と組み合わせて投与され得る。
【０１９３】
一部の実施形態では、抗ＮＧＦ抗体の投与は、手術を含む伝統的な治療をさらに含む処置レジメンと組み合わされる。
【０１９４】
製剤
本発明に従って使用される抗ＮＧＦ抗体の治療的製剤は、所望の程度の純度を有するタンパク質を、凍結乾燥された製剤または水溶液の形態の、任意選択の薬学的に許容できる担体、賦形剤または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０００）と混合することによって、貯蔵のために調製される。許容できる担体、賦形剤または安定剤は、使用される投薬量および濃度でレシピエントにとって非毒性であり、緩衝液、例えば、リン酸、クエン酸および他の有機酸；塩、例えば、塩化ナトリウム；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルもしくはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンもしくはリジン；グルコース、マンノースもしくはデキストリンを含む、単糖、二糖および他の炭水化物；キレート剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトール；塩形成性対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；ならびに／または非イオン性界面活性剤、例えば、ＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含み得る。
【０１９５】
抗ＮＧＦ抗体を含むリポソームは、例えば、Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：３６８８（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：４０３０（１９８０）；ならびに米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号に記載される、当該分野で公知の方法によって調製される。増強された循環時間を有するリポソームは、米国特許第５，０１３，５５６号に開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物を用いた逆相蒸発方法によって生成され得る。リポソームは、所望の直径を有するリポソームを得るために、規定された孔サイズのフィルターを介して押し出される。
【０１９６】
活性成分はまた、例えば、コアセルベーション技術もしくは界面重合によって調製されたマイクロカプセル、例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースもしくはゼラチン−マイクロカプセルおよびポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル）中、またはマクロエマルジョン中に封入され得る。かかる技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  第２０版  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）中に開示されている。
【０１９７】
徐放性調製物が調製され得る。徐放性調製物の適切な例には、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが含まれ、このマトリックスは、成形物品、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）またはポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸および７エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性エチレン酢酸ビニル、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーおよび酢酸リュープロリドから構成される注射用ミクロスフェア）、イソ酪酸酢酸スクロース、ならびにポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が含まれる。
【０１９８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、例えば、無菌濾過メンブレンを介した濾過によって、容易に達成される。治療的抗ＮＧＦ抗体組成物は、一般に、無菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアル中に配置される。
【０１９９】
本発明に従う組成物は、経口、非経口もしくは直腸投与、または吸入もしくは吹送法による投与のために、単位投薬形態、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液もしくは懸濁物、または坐剤中にあり得る。
【０２００】
錠剤などの固体組成物を調製するために、主要な活性成分は、医薬担体、例えば、従来の錠剤化成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムもしくはガム、および本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物を形成するための他の医薬希釈剤、例えば水、または非毒性の薬学的に許容できるそれらの塩と混合される。これらの予備処方組成物を均一と呼ぶ場合、それは、組成物が容易に、等しく有効な単位投薬形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルへとさらに分割され得るように、活性成分が、組成物の至るところに均等に分散されていることを意味する。次いで、この固体予備処方組成物は、約０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上記型の単位投薬形態へとさらに分割される。新規組成物の錠剤または丸剤は、延長された作用の利点を提供する投薬形態を提供するために、コーティングされ得るまたは他の方法で配合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内部投薬構成成分および外部投薬構成成分を含み得、後者は、前者の上の外皮の形態である。２つの構成成分は、胃での崩壊に対して抵抗するように機能し、内部構成成分がインタクトなままで十二指腸中へと通過することを可能にする、またはその放出が遅延されることを可能にする腸溶性層によって分離されていてもよい。種々の材料が、かかる腸溶性層またはコーティングのために使用され得、かかる材料には、いくつかのポリマー酸、ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
【０２０１】
適切な表面活性剤には、特に、非イオン性薬剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）２０、４０、６０、８０または８５）および他のソルビタン（例えば、Ｓｐａｎ（商標）２０、４０、６０、８０または８５）が含まれる。表面活性剤を含む組成物は、簡便には、０．０５％と５％との間の表面活性剤を含み、これは、０．１％と２．５％との間であり得る。必要に応じて、他の成分、例えば、マンニトールまたは他の薬学的に許容できるビヒクルが添加され得ることが理解される。
【０２０２】
適切なエマルジョンは、市販の脂肪エマルジョン、例えば、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製され得る。活性成分は、予め混合されたエマルジョン組成物中に溶解され得、あるいは、油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）、ならびにリン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチン）および水との混合の際に形成されるエマルジョン中に溶解され得る。エマルジョンの浸透圧を調整するために、他の成分、例えば、グリセロールまたはグルコースが添加され得ることが理解される。適切なエマルジョンは、典型的には、最大で２０％の油、例えば、５％と２０％との間の油を含む。脂肪エマルジョンは、０．１μｍと１．０μｍとの間、特に０．１μｍと０．５μｍとの間の脂肪滴を含み得、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有し得る。
【０２０３】
エマルジョン組成物は、抗ＮＧＦ抗体を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその構成成分（ダイズ油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合することによって調製された組成物であり得る。
【０２０４】
吸入または吹送法のための組成物には、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁物、ならびに粉末が含まれる。液体または固体組成物は、上に提示した適切な薬学的に許容できる賦形剤を含み得る。一部の実施形態では、組成物は、局所または全身効果のために、経口または経鼻呼吸器経路によって投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容できる溶媒中の組成物は、気体の使用によって噴霧され得る。噴霧される溶液は、噴霧デバイスから直接吸い込まれ得、または噴霧デバイスは、フェイスマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられ得る。溶液、懸濁物または粉末組成物は、適切な様式で製剤を送達するデバイスから、好ましくは経口または経鼻投与され得る。
【０２０５】
キット
本発明は、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体のいずれかまたは全てを含むキットもまた提供する。本発明のキットは、本明細書に記載される抗ＮＧＦ抗体を含む１つまたは複数の容器、および本明細書に記載される本発明の方法のいずれかに従う使用についての指示書を含む。一般に、これらの指示書は、上記治療的処置のための抗ＮＧＦ抗体の投与の説明を含む。一部の実施形態では、単一用量の投与単位を産生するためのキットが提供される。ある特定の実施形態では、キットは、乾燥タンパク質を有する第１の容器および水性製剤を有する第２の容器の両方を含み得る。ある特定の実施形態では、単一またはマルチチャンバーの予め充填されたシリンジ（例えば、液体シリンジおよびリオシリンジ（lyosyringe））を含むキットが含まれる。
【０２０６】
抗ＮＧＦ抗体の使用に関する指示書は、一般に、意図した処置のための投薬量、投薬スケジュールおよび投与経路に関する情報を含む。容器は、単位用量、バルク包装（例えば、マルチ用量包装）またはサブ単位用量であり得る。本発明のキット中に提供される指示書は、典型的には、ラベルまたは添付文書（例えば、キット中に含まれる紙シート）上の書面による指示書であるが、器械可読指示書（例えば、磁気または光学保存ディスク上に保持される指示書）もまた許容できる。
【０２０７】
本発明のキットは、適切な梱包材料中にある。適切な梱包材料には、バイアル、瓶、ジャー、可撓性梱包材料（例えば、密封Ｍｙｌａｒまたはプラスチックバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。特定のデバイス、例えば、吸入器、経鼻投与デバイス（例えば、アトマイザー）または注入デバイス、例えばミニポンプと組み合わせた使用のための包装もまた企図される。キットは、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。容器もまた、無菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルであり得る）。組成物中の少なくとも１つの活性な薬剤は、抗ＮＧＦ抗体である。容器は、第２の薬学的に活性な薬剤をさらに含み得る。
【０２０８】
キットは、さらなる構成成分、例えば、緩衝液および説明情報を任意選択で提供し得る。通常、キットは、容器、および容器上のまたは容器と関連するラベルまたは添付文書（複数可）を含む。
【実施例】
【０２０９】
（実施例１）
研究設計
これは、股関節または膝の中程度から重症のＯＡを有する患者において、皮下（ＳＣ）タネズマブの効力および安全性を評価する、ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設平行群用量滴定研究（１６週間の処置期間、２４週間の安全性追跡期間）であった。全ての患者は、参加前に書面によるインフォームドコンセントを提出した。この研究は、ヘルシンキ宣言および全ての医薬品臨床試験の実施基準（International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice）ガイドラインに従って実施した。
【０２１０】
主目標は、プラセボ処置と比較した、１６週目の２つのＳＣタネズマブ処置レジメン、つまり固定投薬（ベースライン時および８週目に投与した２．５ｍｇ）および強制用量滴定（ベースライン時に投与した２．５ｍｇおよび８週目に投与した５ｍｇ）の優れた効力を実証することであった。二次目標は、以下を評価した：（１）８週間あけたタネズマブ２．５ｍｇの２回の投与と比較した、８週目における２．５ｍｇ〜５ｍｇで滴定したタネズマブの効力；および（２）両方のタネズマブ投薬レジメンの安全性。
【０２１１】
研究を、３つの期間に分割した：スクリーニング（≦３７日間）、処置（１６週間）および安全性追跡（２４週間）。スクリーニング手順は、禁止された薬物療法の休薬期間および初期疼痛評価期間（ＩＰＡＰ）（ランダム化の３〜７日前／ベースライン）を含んだ。
【０２１２】
研究集団
患者は、年齢が≧１８歳であり、スクリーニング時のＸ線確認による米国リウマチ学会基準（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ  Ｘ線グレード≧２）に従って股関節または膝のＯＡと診断された。組み入れ基準は、スクリーニング時およびベースラインの両方における指標関節ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール≧５、ベースラインＷＯＭＡＣ身体機能サブスケール≧５、ならびに「中くらい」、「悪い」または「非常に悪い」、患者による変形性関節症の全般評価（ＰＧＡ−ＯＡ）のベースラインを含んだ。指標関節は、スクリーニング時の最も痛む股関節または膝と定義した。患者は、以下の報告された履歴を有した：（１）アセトアミノフェンによる不十分な疼痛緩和；（２）ＮＳＡＩＤによる不十分な疼痛緩和、ＮＳＡＩＤに対する不耐性または禁忌；および（３）トラマドールまたはオピオイドのいずれかによる不十分な疼痛緩和、トラマドールまたはオピオイドに対する不耐性または禁忌（またはオピオイドを摂取するのを嫌がった）。
【０２１３】
主要な除外基準は、以下を含んだ：中央のリーダーが決定した、スクリーニング時Ｘ線上の任意の主要な関節におけるあらかじめ指定された関節安全性状態（例えば、急速進行性ＯＡ［ＲＰＯＡ］、軟骨下脆弱性骨折、骨壊死、病的骨折）のエビデンス；指標関節の効力評価を混乱させ得る疾患（例えば、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症、痛風、軟骨石灰化症／偽痛風）の履歴；前年の股関節、膝または肩における顕著な外傷または手術；研究の間の任意の計画された手術；指標関節における任意の最近の関節内コルチコステロイドまたはヒアルロン酸注射；神経学的状態（例えば、末梢性または自律神経ニューロパチー、アルツハイマー病、多発性硬化症）の履歴；スクリーニング時の自律神経症状の調査（Survey of Autonomic Symptoms）（Ｚｉｌｌｉｏｘら、２０１１；７６（１２）：１０９９〜１１０５）スコア＞７；および妊娠または授乳。
【０２１４】
処置
コンピューター生成されたランダム化コードを使用して、患者を、３つのＳＣ処置レジメンのうち１つへと、等しい割り当てでランダム化した：ベースライン時および８週目におけるプラセボ（即ち、プラセボ）；ベースライン時および８週目におけるタネズマブ２．５ｍｇ（即ち、タネズマブ２．５ｍｇ）；ならびにベースライン時のタネズマブ２．５ｍｇおよび８週目における５ｍｇ（即ち、タネズマブ２．５／５ｍｇ；図１）。
【０２１５】
許容される付随処置は、心血管予防のためのアスピリン≦３２５ｍｇ／ｄおよび他の非ＯＡの非疼痛状態のための安定用量の薬物療法を含んだ。鎮痛薬は、以下の場合を除いて禁止した。非ＯＡ状態のためのＮＳＡＩＤは、ベースラインと２４週目との間の最大で１０日／８週間の期間については許容したが、研究来診の４８時間以内は許容しなかった。レスキュー薬物療法（アセトアミノフェン）は、処置期間の間、≦３０００ｍｇ／ｄかつ≦３日／週を許容したが、効力評価を収集した外来来診の２４時間以内には許容しなかった。ＯＡ疼痛のための標準治療処置は、最後の研究薬物用量の１６週間後には許容した。
【０２１６】
効力評価
コプライマリー効力エンドポイントは、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール、ＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールおよびＰＧＡ−ＯＡにおける、ベースラインから１６週目までの変化であった（Ｔｈｅｉｌｅｒら、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｃａｒｔｉｌａｇｅ．２００２；１０（６）：４７９〜４８１；Ｓｔｅｎｇａａｒｄ−Ｐｅｄｅｒｓｏｎら、Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）．２００４；４３（５）：５９２〜５９５）。ＷＯＭＡＣ疼痛およびＷＯＭＡＣ身体機能サブスケールは、最後の４８時間以内の症状を測定した；これらは共に、１１ポイントの数的評価スケールを使用し、ここで、より高いスコアは、より高いレベルの疼痛またはより悪い機能を示した。ＰＧＡ−ＯＡについて、患者は、１＝「非常に良好」から５＝「非常に悪い」までのスケールで、以下の質問に回答した：「ご自分の股関節／膝の変形性関節症がご自身に与える影響を全て考慮した場合、本日の具合はいかがですか？」。
【０２１７】
重要な二次効力エンドポイントは、１６週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛≧５０％のレスポンダー率であった。他の二次効力エンドポイントは、１６週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛レスポンダー率（≧３０％、≧７０％および≧９０％）、ならびに２、４、８、１２および１６週目の間の患者が報告したレスキュー薬物療法使用であった。
【０２１８】
研究を通じた隣接する時点間（４週目から８週目まで、８週目から１２週目まで、および１２週目から１６週目まで）の、ＷＯＭＡＣ疼痛応答カテゴリーにおける個々の患者推移（ＷＯＭＡＣ疼痛におけるベースラインからの＜３０％の低減として定義される非応答；ＷＯＭＡＣ疼痛におけるベースラインからの≧３０％であるが＜５０％の低減として定義される中程度の応答；およびＷＯＭＡＣ疼痛におけるベースラインからの≧５０％の低減として定義される実質的な応答）を、分割表を使用して調査した。これらの分析は、事後に実施した。一貫した非レスポンダーは、２つの連続した時点においてＷＯＭＡＣ疼痛におけるベースラインからの３０％未満の低減を有する患者であった。一貫した中程度のレスポンダーは、２つの連続した時点においてＷＯＭＡＣ疼痛におけるベースラインからの少なくとも３０％であるが５０％未満の低減を有する患者であった。一貫した実質的なレスポンダーは、２つの連続した時点においてＷＯＭＡＣ疼痛におけるベースラインからの少なくとも５０％の低減を維持した患者であった。
【０２１９】
安全性評価
安全性評価は、以下を含んだ：有害事象（ＡＥ）報告；実験室試験；１２誘導心電図；座位バイタルサイン；起立時血圧評価；身体検査；筋骨格試験；ニューロパチー障害スコア（Neuropathy Impairment Score）（Ｄｙｃｋら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．１９９５；４５（６）：１１１５〜１１２１）を使用して報告される神経学的試験；自律神経症状の調査スコア（Ｚｉｌｌｉｏｘら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１１；７６（１２）：１０９９〜１１０５）；全人工関節置換術（ＴＪＲ）を含む関節安全性事象の判定；および抗薬物抗体評価。ＡＥは、ＭｅｄＤＲＡ  ｖ２１．０を使用してコード化した。ＡＥ重症度および研究処置との関連性を、調査者が評価した。
【０２２０】
神経学的評価
プロトコールにより特定された基準を満たす患者を、末梢性ニューロパチーおよび／または交感神経自律神経ニューロパチー（sympathetic autonomic neuropathy）についてさらに評価した。神経学的試験を、プロトコールが要求する訓練を受けた調査者または指定された医師が全てのクリニック来診時に実施し、知見を、ニューロパチー障害スコア（Ｄｙｃｋら）を使用して記録した。末梢性ニューロパチーまたは異常な末梢感覚のＡＥが、（１）重篤である；（２）重症の強度のものである；（３）研究離脱を生じた；または（４）研究参加の終了時に進行中であった、として報告された場合、患者を、顧問神経学者に診せた。任意の重篤度または重症度の交感神経自律神経ニューロパチーを示唆する報告されたＡＥ（即ち、徐脈、起立性低血圧、失神、無汗症または乏汗症）を有する患者は、心臓病専門医または神経学者がさらに評価した。
【０２２１】
関節安全性事象
調査者は、各研究来診時に筋骨格試験を実施した。調査者は、ｅＤｉａｒｙを介して≧２週間持続する増加した重症のまたは持続性の疼痛を報告している患者を評価して、さらなる追跡が必要かどうかを決定した。ベースライン後のＸ線（予定されたまたは正当な理由による）を、可能性があるもしくは可能性が高いＲＰＯＡ、軟骨下脆弱性骨折、原発性骨壊死または病的骨折について、中央のリーダーが評価した。そうすべき根拠がある場合、核磁気共鳴画像スキャンを実施し、および／または患者を整形外科医に診せた。可能性があるもしくは可能性が高い関節安全性事象の全ての症例または任意の理由でのＴＪＲの症例を、整形外科手術、リウマチ学、整形外科病理学および筋骨格放射線医学の専門家からなる盲検化された判定委員会が判定した。
【０２２２】
統計学
２つの以前の研究（Ｂｒｏｗｎら、Ｊ  Ｐａｉｎ．２０１２；１３（８）：７９０〜７９８；Ｂｒｏｗｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．２０１３；６５（７）：１７９５〜１８０３）の分析の組み合わせを使用して、処置群当たりおよそ２３０人の対象のサンプルサイズを決定して、３つ全てのコプライマリーエンドポイントにわたる、プラセボに対するタネズマブ２．５ｍｇおよびタネズマブ２．５／５ｍｇの比較のために、５％の両側レベルで統計的有意性を達成する９０％検定力を提供した。コプライマリーエンドポイントを、変量効果として、ベースラインスコア、ベースライン患者日誌平均疼痛、指標関節、Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード、および処置群、および研究場所についての項を用いて、共分散モデルの分析を使用して治療企図集団（≧１の研究薬物療法用量を受けた全ての患者）において分析した。欠けているデータは、中止の理由に依存して多重補完戦略を用いて対処した。
【０２２３】
コプライマリーエンドポイントは、ステップダウン戦略を使用し、プラセボに対するタネズマブ２．５／５ｍｇを最初の試験と定義し、統計的に有意な場合、プラセボに対するタネズマブ２．５ｍｇを試験した。３つ全てのコプライマリーエンドポイントが有意であった場合、タネズマブ処置群を、プラセボよりも優れていると断定した。重要な二次効力エンドポイントを、首尾よい一次比較を条件として、プラセボに対する両方のタネズマブレジメンについて、Ｈｏｃｈｂｅｒｇ手順を使用して試験した。他の二次エンドポイントについての比較は、未調整とした。タネズマブ用量レジメン間の比較は、記述的な比較のみであった。安全性評価を、処置群集団の百分率としての処置群によってまとめた。
【０２２４】
結果
患者
ランダム化は、６９８人の患者を含み、６９６人は、≧１の研究処置用量を受けた（適格性基準を満たさなかった２人のランダム化された患者は、投薬前に中止した）。≧１の研究処置用量を受けた全ての患者を、効力および安全性について分析した。患者のベースライン特徴は、処置群にわたって類似していた（表２）。
【０２２５】
効力
タネズマブ２．５ｍｇおよび２．５／５ｍｇは共に、１６週目において、プラセボと比較して、ＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能およびＰＧＡ−ＯＡにおける統計的に有意な改善を示した（Ｐ≦．０５；図２）；したがって、両方のタネズマブ投薬レジメンが、コプライマリーエンドポイントを満たした。
【０２２６】
タネズマブ２．５ｍｇ（両方の積極的処置群がベースライン時に受けたもの）は、最初の１週間以内に効力を示した。プラセボと比較して、両方のタネズマブ群は、１週目に、平均一日指標関節疼痛における統計的に有意な改善を有し（プラセボに対する最小二乗［ＬＳ］平均差異±標準誤差［ＳＥ］：タネズマブ２．５ｍｇ群について、０．３３±０．１５、タネズマブ２．５／５ｍｇ群について、０．３８±０．１５、共にＰ＜０．０５）、作用発現は、３日目（タネズマブ２．５ｍｇ群）および５日目（タネズマブ２．５／５ｍｇ群）に明らかであった。両方のタネズマブ投薬レジメンは、プラセボと比較して、最初の評価時（２週目）に、ＷＯＭＡＣ疼痛およびＷＯＭＡＣ身体機能において、統計的に有意な効力を示した（それぞれプラセボ、タネズマブ２．５ｍｇおよびタネズマブ２．５／５ｍｇ群における、ベースラインからのＷＯＭＡＣ疼痛平均変化［ＳＥ］−２．２０［０．２１］、−２．８７［０．２１］および−２．８９［０．２１］、プラセボに対して各タネズマブアームについてＰ≦．０１；それぞれプラセボ、タネズマブ２．５ｍｇおよびタネズマブ２．５／５ｍｇ群における、ＷＯＭＡＣ身体機能平均変化［ＳＥ］−２．１４［０．２１］、−２．８９［０．２１］および−３．０５［０．２１］、プラセボに対して各タネズマブアームについてＰ≦．００１）。１６週目に、プラセボ（３７．９％）と比較して、各タネズマブレジメン中の患者のより高い割合（それぞれタネズマブ２．５ｍｇおよびタネズマブ２．５／５ｍｇ群において、５４．５％および５７．１％）が、ＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおけるベースラインからの≧５０％低減を報告した（全てについてＰ≦．００１）。プラセボと比較して、各タネズマブレジメン中の患者のより高い割合がまた、１６週目において、ＷＯＭＡＣ疼痛におけるベースラインからの≧３０％および≧７０％の低減を報告した（全てについてＰ≦．０５）；１６週目において、≧９０％の応答レベルでは、処置群にわたって有意差は存在しなかった（データ示さず）。一般に、８週目においてベースラインからの≧１５％、≧３０％または≧５０％の低減を達成しなかった患者の大部分は、１６週目にも応答しなかった。しかし、８週目においてＷＯＭＡＣ疼痛についてベースラインからの≧５０％の低減を達成しなかった患者のうち、より高い割合（３３％）が、別の２．５ｍｇ用量を受けている患者（２２％）またはプラセボで処置された患者（１９％）と比較して、８週目にタネズマブ５ｍｇを受けた後、１６週目に、ベースラインと比較して≧５０％の改善を経験した。
【０２２７】
タネズマブ２．５／５ｍｇ群が８週目の効力評価後にタネズマブ５ｍｇを受けた場合、用量滴定の控えめな利益があった。８週目の評価時に処置応答を有さなかった（ＷＯＭＡＣ疼痛における＜３０％の低減）タネズマブ処置患者のうち、５ｍｇ用量までの上方滴定（up-titration）は、タネズマブ２．５ｍｇの第２の用量を受けたタネズマブ２．５ｍｇ群におけるそれぞれ１１．４％（１０／８８）および１５．９％（１４／８８）と比較して、１２週目に、２２．２％（２０／９０）が中程度の応答へと推移し、１８．９％（１７／９０）が実質的な応答へと推移した（タネズマブ２．５／５ｍｇ群）。しかし、８週目の評価の時点で中程度または実質的な応答（ＷＯＭＡＣ疼痛における≧３０％の低減）をすでに達成しているタネズマブ処置患者では、５ｍｇ用量までの上方滴定は、１２週目に中程度または実質的な応答を維持する確率を増加させなかった：２．５ｍｇ群中の患者の５９．７％（１３８／２３１）および２．５／５ｍｇ群中の患者の５９．２％（１３８／２３３）は、８週目から１２週目まで、中程度または実質的な応答を維持した。したがって、非レスポンダーは、用量滴定から利益を得たが、レスポンダーは利益を得なかった。１２週目および１６週目の評価の時点では、ベースラインからの効力改善は、タネズマブ２．５ｍｇ群よりも、タネズマブ２．５／５ｍｇ群でわずかに大きかった（図３）。
【０２２８】
レスキュー薬物療法を摂取した患者の割合は、２週目および４週目の時点を除いて、２つのタネズマブ処置群とプラセボとの間で有意には異ならなかったが、２週目の時点では、より多くのプラセボ処置患者が、タネズマブ２．５／５ｍｇで処置した患者と比較して、レスキュー薬物療法の摂取を報告し（Ｐ≦．０５）、４週目の時点では、より多くのプラセボ処置患者が、いずれのタネズマブ処置アーム中の患者よりも、レスキュー薬物療法の摂取を報告した（両方についてＰ≦．０５；データ示さず）。
【０２２９】
安全性
ＡＥの頻度は、処置群にわたって類似していた。ほとんどのＡＥは、重症度が軽度から中程度であった（データ示さず）。上咽頭炎、四肢における疼痛、および異常知覚が、任意の処置群中の患者の≧３％において生じ、処置期間の間、プラセボと比較して、タネズマブ処置患者においてより頻繁に生じた。７人の患者が、ＡＥに起因して中止された。非小細胞肺がんステージＩＶに起因した１例の死亡、および自殺に起因する１例の死亡が、タネズマブ２．５／５ｍｇ群において、安全性追跡期間の間に報告された；いずれも処置関連とはみなさなかった。
【０２３０】
神経学的評価
異常な末梢感覚のＡＥの発生率は、処置群にわたって低く、全て、重症度が軽度から中程度であった。最終神経学的試験の時点におけるほとんどの新たなまたは悪化した異常は、臨床的に有意とはみなさなかった。任意の時点におけるタネズマブ処置患者とプラセボとの間で、ベースラインからのニューロパチー障害スコア変化において、実質的な差異は存在しなかった（データ示さず）。心臓病学または神経学の専門家が評価した患者では、主席調査者による交感神経ニューロパチーの診断は、報告されなかった。
【０２３１】
関節安全性事象
３７人の患者が、判定された関節安全性事象を有した。ほとんどの患者（３０／３７、８１％）が、通常のＯＡ進行と判定された関節安全性事象を有した。判定されたＲＰＯＡ症例を、あらかじめ規定された項目：１型（加速された関節腔狭小化［≧２ｍｍ］；ｎ＝４）または２型（関節の損傷または増悪；ｎ＝２）によって分類したところ、これらは、タネズマブ処置患者のみにおいて見られた（６／４６４；１．３％）。判定された関節安全性事象の大部分は、ＴＪＲであった（２８／３７人の患者；７６％）。ほとんどの患者がＴＪＲを受け、ＴＪＲは、指標関節のＴＪＲであり（２６／２８人の患者；９３％）、待機的であり（即ち、関連するＡＥが存在せず、ＴＪＲは通常のＯＡ進行と判定された；２１／２８人の患者；７５％）、通常のＯＡ進行と判定され（２６／２８人の患者；９３％）、処置期間後に行われた（１９／２８人の患者；６８％）。
【０２３２】
考察
タネズマブは、この研究中の３つ全てのコプライマリーエンドポイントにわたって、１６週目に、プラセボと比較して、両方の用量アームで優れた効力を示し、ここで、患者のおよそ８５％は指標膝関節を有し、およそ１５％は指標股関節を有していた。疼痛および身体機能における改善は、２週目に測定した最初の時点で有意であった。２．５ｍｇから５ｍｇへのタネズマブの強制滴定は、タネズマブ２．５ｍｇを継続した患者と比較して、控えめな効力改善を生じた。
【０２３３】
全体として、タネズマブは、概して安全でありかつ十分に耐容性が示された。処置群にわたって、より多くのＡＥが、安全性追跡期間と比較して、処置期間の間に生じた。上咽頭炎、四肢における疼痛、および異常知覚は各々、任意の処置群中の患者の≧３％において観察され、プラセボ処置患者よりも、タネズマブ処置患者においてより一般的であった。異常知覚および四肢における疼痛についての観察されたパターンは、ＯＡの以前の対照第３相タネズマブ研究からのデータと一致している。本研究において最も一般的なＡＥ全体のいくつかは（例えば、関節痛、異常知覚）、ＯＡの以前のタネズマブ研究における最も一般的なＡＥの中にもあった。しかし、本研究では、関節痛は、プラセボ処置患者と比較すると、タネズマブ処置患者においてはあまり一般的でなく、以前のタネズマブ研究とは異なるパターンであった。
【０２３４】
この研究では、全体で少数の患者のみ（３７／６９６；５％）が、判定に根拠を与える関節安全性事象を経験し、ほとんどの事象（３０／３７；８１％）は、通常のＯＡ進行と判定された。全体として、ＲＰＯＡ（１型、加速された関節腔狭小化；２型、関節の損傷または増悪）が、６人（１．３％）のタネズマブ処置患者において生じた（Ｐｉｖｅｃら、Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃｓ．２０１３；３６（２）：１１８〜１２５）。骨壊死、軟骨下脆弱性骨折（１つの症例は、研究前に存在していたとみなした）または病的骨折と判定された関節安全性事象は存在しなかった。ＲＰＯＡ（１型および２型）と判定された事象は、タネズマブ２．５／５ｍｇ（０．４％）と比較して、タネズマブ２．５ｍｇ群においてより頻繁に生じ（２．２％）、これは、この研究ではＲＰＯＡについてタネズマブ用量応答効果が存在しないことを示唆している。疼痛緩和の一貫したパターンも、ＲＰＯＡ症例と関連する疼痛における重度の増加の一貫したパターンも、存在しなかった。両方の２型ＲＰＯＡ事象が、スクリーニング時にＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード４であった指標関節において生じ、いずれの患者も、研究の間のＮＳＡＩＤ使用を報告しなかった。１つの２型ＲＰＯＡ症例では、研究完了後に判定されたスクリーニング時Ｘ線は、この患者が、タネズマブ処置前に萎縮性ＯＡおよび可能性がある骨壊死を有していたことを示唆した。
【０２３５】
全てのＴＪＲは、スクリーニング時にＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード３〜４であった関節において行われた。ほとんどのＴＪＲは、処置期間後に行われ（患者の６８％）、待機的であった（患者の７５％）、即ち、ＴＪＲは、ＡＥと関連せず、事象は、通常のＯＡ進行と判定された。より多くのＴＪＲが、プラセボ処置患者よりも、タネズマブ処置患者において行われた；しかし、ほとんどのＴＪＲは、通常のＯＡ進行と判定された関節においてであった。タネズマブ処置患者におけるより高いＴＪＲ発生率は、これらの患者が経験したより高い程度の疼痛緩和によって、少なくとも部分的に説明され得る；例えば、処置で満足を経験した患者は、休薬後の重症の疼痛に対する耐性があまりなく、疼痛が続くことを自発的に望まなかった可能性がある。合計２人のタネズマブ処置患者が、ＴＪＲおよび判定されたＲＰＯＡを有した。この研究におけるより長い観察期間は、事前のタネズマブ研究と比較した、ＴＪＲのより高い発生率に寄与し得る。
【０２３６】
長い処置後観察期間と併せた判定プロセスは、タネズマブで処置した患者におけるＯＡ発達の、より網羅的な評価を可能にした。しかし、短い持続時間および限定的な研究集団には限界がある。１６週間の処置期間は、より長い期間にわたる反復タネズマブ投薬によって症候性ＯＡ疼痛を処置する際に効力を維持する能力を評価するには短すぎる。この研究集団は、効力を実証するために適切であるが、より長い持続時間にわたって研究されるより大きい患者集団が、安全性事象のより正確な推定のために必要とされる。
【０２３７】
結論として、本研究の知見は、ＳＣタネズマブ２．５ｍｇおよび２．５／５ｍｇ投薬レジメンが共に、概して安全でありかつ十分に耐容性が示されることを示唆している。神経学的ＡＥおよびＲＰＯＡの発生率は、タネズマブ処置患者の間で低かった。より多くのタネズマブ処置患者がＴＪＲを受けたが、ほとんどのＴＪＲは、通常のＯＡ進行と判定された関節において行われた。さらに、研究効力知見は、タネズマブ２．５ｍｇおよび２．５／５ｍｇが共に、標準的なＯＡ疼痛処置に対する不耐性または不完全な応答を示した中程度から重症の股関節または膝のＯＡを有する患者において、顕著な疼痛緩和および改善された機能を提供し得ることを示唆している。
【０２３８】
【表２−１】
2020117502.tif 000005
【０２３９】
【表２−２】
2020117502.tif 000006
【０２４０】
【表３】
2020117502.tif 000007
【０２４１】
（実施例２）
目的：
標準治療鎮痛薬に対して応答していない、または標準治療鎮痛薬に耐容性を示せない、中程度から重症のＯＡ疼痛を有する患者において、タネズマブの効力および安全性を評価すること。
【０２４２】
方法：
ランダム化二重盲検プラセボ対照研究（２４週間の処置；２４週間の安全性追跡）を、米国リウマチ学会基準に基づいて、膝または股関節のＯＡを有する欧州および日本の患者において実施した。重要な組み入れ基準は、指標関節におけるウエスタンオンタリオマクマスター大学変形性関節症指標（ＷＯＭＡＣ）疼痛および身体機能スコア≧５；中くらい、悪いまたは非常に悪い、患者によるＯＡの全般評価（ＰＧＡ−ＯＡ）スコア；アセトアミノフェン、経口ＮＳＡＩＤ、およびトラマドールまたはオピオイドのいずれかに対する不十分な疼痛緩和または不耐性の（またはオピオイドを摂取するのを嫌がった）履歴であった。患者は、ベースライン、８週目および１６週目において、皮下タネズマブ（２．５または５ｍｇ）またはプラセボを受けた。コプライマリーエンドポイントは、プラセボと比較した、２４週目における、ＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能およびＰＧＡ−ＯＡスコアにおけるベースラインからの変化であった。３つの重要な二次エンドポイントは、以下であった：２４週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける≧５０％の低減、ベースラインから２週目までのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール変化、およびベースラインから１週目までの指標関節における週間平均疼痛スコア（毎日の日誌に基づく）変化。関節安全性事象の判定を含め、安全性を評価した。
【０２４３】
結果：
人口統計学的およびベースライン特徴（表３）は、研究アームにわたって類似であった。
【０２４４】
【表４】
2020117502.tif 000008
【０２４５】
３つのコプライマリーエンドポイントは、ＷＯＭＡＣ疼痛、身体機能およびＰＧＡ−ＯＡにおける、ベースラインから２４週目までの変化であった。ステップダウン試験手順（ゲートキーピングアプローチにおける単一のグラフィカルノードと等価である）を使用すると、タネズマブ５ｍｇ処置は、３つ全てのコプライマリーエンドポイントについて、プラセボ処置よりも、ベースラインからの有意により大きい改善を提供した（表５および図６）。タネズマブ２．５ｍｇ処置について、２４週目に、２つのコプライマリーエンドポイント、ＷＯＭＡＣ疼痛（ｐ＝０．００８８）およびＷＯＭＡＣ身体機能（ｐ＝０．０００８）は、有意な改善を達成したが、ＰＧＡ−ＯＡは、有意な改善を達成しなかった（ｐ＝０．１０９２）。したがって、特に、重要な二次エンドポイントに関して、さらなる試験（および結論の引き出し）は実施しなかった。
【０２４６】
図７、図８および図９に示されるように、ＷＯＭＡＣ疼痛および身体機能についてのベースラインからの変化は、タネズマブ２．５ｍｇ処置群と５ｍｇ処置群との間で経時的に類似であったが、ＰＧＡ−ＯＡについては、タネズマブ５ｍｇ用量処置群は、タネズマブ２．５ｍｇ用量処置群と比較して、経時的にわずかに改善された。
【０２４７】
【表５】
2020117502.tif 000009
【０２４８】
３つの重要な二次エンドポイントは、２４週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける≧５０％の低減、ベースラインから２週目までのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケール変化、およびベースラインから１週目までの週間平均疼痛スコア変化であった。試験手順は、付録中に提供されるグラフィカルアプローチに従った。ＰＧＡ−ＯＡについて、プラセボ処置に対するタネズマブ２．５ｍｇの有意でない結果（ｐ＝０．１０９２）に起因して、重要な二次エンドポイントは試験できなかった。したがって、全ての重要な二次エンドポイントは、プラセボ処置より有意に良好なわけではないと結論づけた。しかし、全ての重要な二次エンドポイントは、両方のタネズマブ処置群で、プラセボ処置よりも数値的に良好であった（表６）。
【０２４９】
【表６】
2020117502.tif 000010
【０２５０】
さらに、２４週目において、タネズマブ（両方の用量）の効力は、ＷＯＭＡＣ疼痛について、Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅ（ＫＬ）グレード４の指標関節を有する患者において、プラセボよりも良好であった（タネズマブ２．５ｍｇについてのプラセボに対するＬＳ平均差異±ＳＥ、ＫＬ２／３について、０．１９±０．２３［名目Ｐ＝０．４１９］、ＫＬ４について、０．８４±０．２８［名目Ｐ＝０．００２］；タネズマブ５ｍｇについてのプラセボに対するＬＳ平均差異、ＫＬ２／３について、０．３２±０．２３［名目Ｐ＝０．１７３］、ＫＬ４について、０．９８±０．２８［名目Ｐ＝０．００１］）。
【０２５１】
処置下で発現したＡＥは、プラセボ、タネズマブ２．５ｍｇおよびタネズマブ５ｍｇ群中の患者のそれぞれ５５％、５３％および５７％において生じた（表１）。重篤ＡＥの発生率は、プラセボ（１．１％）と比較して、両方のタネズマブ群においてより高かった（２．５ｍｇ＝２．８％；５ｍｇ＝３．２％）。ＡＥに起因した中止は、群にわたって類似であった。任意の群中の患者の≧３％において生じ、プラセボと比較して両方のタネズマブ群においてより頻繁に生じたＡＥは、背部疼痛およびＯＡであった。ＴＪＲは、プラセボ、タネズマブ２．５ｍｇおよびタネズマブ５ｍｇ群中の患者のそれぞれ６．７％、７．８％および７．０％において行われた。ほとんどの関節安全性事象は、ＯＡの通常の進行と判定された（５８／７９；７３．４％）。予め特定された複合関節安全性エンドポイント事象は、プラセボ、タネズマブ２．５ｍｇおよびタネズマブ５ｍｇ群中の患者のそれぞれ０％、１．８％および３．２％において生じた。これは、急速進行性ＯＡを有する１２人の患者（１型、ｎ＝８；２型、ｎ＝４）、軟骨下脆弱性骨折を有する１人の患者、および原発性骨壊死を有する１人の患者を含んだ。
【０２５２】
結論：
タネズマブ５ｍｇは、疼痛、身体機能およびＰＧＡ−ＯＡの３つ全てのコプライマリーエンドポイントを有意に改善した。タネズマブ２．５ｍｇは、疼痛および身体機能における有意な改善を提供したが、ＰＧＡ−ＯＡについては有意性に到達できなかった。両方の処置群での重要な二次効力エンドポイントは、プラセボ処置群よりも数値的に良好であった。
【０２５３】
タネズマブは、Ｘ線撮影での重症変形性関節症を有する患者、特に、指標関節Ｋｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード４を有する患者において、有効であった。
【０２５４】
類似の数の全人工関節置換術（ＴＪＲ）が３つの処置群において報告され、したがって、発生率について、処置群にわたって差異は存在しなかった。関節安全性事象は、プラセボよりもタネズマブで、より高頻度であった。
【０２５５】
タネズマブは、衰弱性の進行性状態である変形性関節症の疼痛を含む徴候および症状の処置を改善するための非オピオイド選択肢としての潜在力を有する。
【０２５６】
（実施例３）
研究設計
この研究は、Ｘ線確認を用いた米国リウマチ学会基準に基づく、膝または股関節の変形性関節症（ＯＡ）を有する患者における、ＮＳＡＩＤと比較した、５６週間にわたりＳＣ注射によって投与した場合のタネズマブの安全性および効力の、ランダム化二重盲検実対照多施設平行群第３相試験であった。患者は、ベースラインＷＯＭＡＣ疼痛および身体機能スコア≧５、および「中くらい」、「悪い」または「非常に悪い」ベースラインＰＧＡ−ＯＡを有した。患者は、安定用量の経口ＮＳＡＩＤ療法を受けており、アセトアミノフェンおよびトラマドールまたはオピオイドのいずれかによるＯＡの以前の処置が、（１）適切な疼痛緩和を提供しなかったこと、または（２）禁忌もしくは耐容性を示すことができないことに起因して、患者が摂取できなかったこと（トラマドール、オピオイド）、または（３）患者が摂取するのを嫌がった（オピオイド）ことを示す履歴を報告した。
【０２５７】
およそ３０００人の患者（処置群当たりおよそ１０００人）は、１：１の比で３つの処置群のうち１つへとランダム化することを計画し、指標関節（股関節、膝）、任意の膝関節または股関節の最も高いＫｅｌｌｇｒｅｎ−Ｌａｗｒｅｎｃｅグレード（２、３、４）、およびスクリーニングの間のＮＳＡＩＤ処置（ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク）の要素によって層別化した。
【０２５８】
患者は、各々８週間分離させた合計７回のＳＣ注射および５６週目に至るまでの一日経口（ＰＯ）研究薬物療法ＢＩＤを受けた。３つの処置群は、以下であった：
・タネズマブ２．５ｍｇ  ＳＣ、およびＮＳＡＩＤ  ＢＩＤ  ＰＯについてのプラセボ；
・タネズマブ５ｍｇ  ＳＣ、およびＮＳＡＩＤ  ＢＩＤ  ＰＯについてのプラセボ；
・タネズマブＳＣおよびＮＳＡＩＤ  ＢＩＤ  ＰＯについてのプラセボ。
【０２５９】
ＮＳＡＩＤは、ナプロキセン５００ｍｇ  ＢＩＤ、セレコキシブ１００ｍｇ  ＢＩＤまたはジクロフェナクＥＲ  ７５ｍｇ  ＢＩＤであった。
【０２６０】
この研究は、８０週間の総（ランダム化後）持続時間で設計し、以下の３つの期間からなった：スクリーニング（最大で３７日間まで）、二重盲検処置（５６週間）および安全性追跡（２４週間）（図１）。スクリーニング期間は、必要に応じて休薬期間（２〜３０日間持続する）、および初期疼痛評価期間（ランダム化／ベースライン前の７日間；最低３日間）を含んだ。
【０２６１】
１６週目の来診時に、患者は、治験製品を継続するために、２、４または８週目のいずれかにおける、ベースラインと比較した、指標関節におけるＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける３０％以上の低減、およびベースラインからのＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける１５％以上の低減を有していなければならない。これらの応答基準を満たさなかった患者は、処置期間を中止し、安全性追跡期間に入った。
【０２６２】
患者集団
治療企図（ＩＴＴ）集団は、ランダム化され、ＳＣ研究薬物の少なくとも１回の投与を受けた全ての患者を含んだ。この分析セットは、ランダム化割り当てに従って分析した全ての効力エンドポイントについて最重要のものであった。
【０２６３】
安全性集団は、ＳＣ研究処置の少なくとも１回の投与を受けた全ての患者を含んだ。この分析セットは、受けた処置にしたがって分析した全ての安全性エンドポイントについて最重要のものであった。
【０２６４】
この研究では、ＩＴＴ集団および安全性集団は同一であった。
【０２６５】
２０１５年８月２０日から２０１７年８月８日までの間に、合計３０２１人の患者を、米国、欧州、南アメリカおよびアジア／太平洋の３０７個所の施設でランダム化した。全体で１００８人の患者をタネズマブ２．５ｍｇにランダム化し、１００５人をタネズマブ５ｍｇにランダム化し、１００８人をＮＳＡＩＤにランダム化した。処置群の各々中のそれぞれ６、７および１２人の患者を、ランダム化し、処置しなかった。さらなる患者の素質は、表７および表８に示される。
【０２６６】
【表７】
2020117502.tif 000011
【０２６７】
【表８】
2020117502.tif 000012
【０２６８】
人口統計学的およびベースライン特徴（表９）は、３つの処置群にわたって類似であった。
【０２６９】
【表９】
2020117502.tif 000013
【０２７０】
効力：重要な結果および支持的知見
３つのコプライマリーエンドポイントは、ＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能およびＰＧＡ−ＯＡにおけるベースラインから１６週目までの変化であった。タネズマブ５ｍｇ処置について、１６週目に、２つのコプライマリーエンドポイント、ＷＯＭＡＣ疼痛（ｐ＝０．０１４８）およびＷＯＭＡＣ身体機能（ｐ＝０．００３０）は、有意な改善を達成したが、ＰＧＡ−ＯＡは、有意な改善を達成しなかった（ｐ＝０．３４３１）（表１０）。したがって、特定された試験手順の下では、特に、重要な二次エンドポイントに関して、さらなる仮説試験（および結論の引き出し）は実施しなかった。図１０、図１１および図１２もまた参照のこと。
【０２７１】
【表１０】
2020117502.tif 000014
【０２７２】
重要な二次エンドポイントは、１６週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける≧５０％の改善であった。ＰＧＡ−ＯＡについては、ＮＳＡＩＤ処置に対するタネズマブ５ｍｇの有意でない結果に起因して、重要な二次エンドポイントは試験できなかった。したがって、重要な二次エンドポイントは、ＮＳＡＩＤ処置より有意に良好なわけではないと結論づけた。しかし、重要な二次エンドポイントは、両方のタネズマブ処置群で、ＮＳＡＩＤ処置よりも数値的に良好であった（表１１）。
【０２７３】
【表１１】
2020117502.tif 000015
【０２７４】
１６週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛サブスケールにおける他のレベルの改善（３０％、７０％および９０％）は、表１２に示される。タネズマブ５ｍｇ処置群は、未調整のｐ値に基づいて、ＮＳＡＩＤ処置群と比較して、７０％および９０％のレベルで有意な改善を示した。
【０２７５】
【表１２】
2020117502.tif 000016
【０２７６】
以下の表１３は、ＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能およびＰＧＡ−ＯＡについての、５６週目におけるベースラインからの変化の分析結果をまとめる。処置応答の時間経過については、図１０、図１１および図１２もまた参照のこと。５６週目には、ベースラインからの変化について、タネズマブ処置群とＮＳＡＩＤ処置群との間に注目すべき処置差異は存在しなかった。
【０２７７】
【表１３】
2020117502.tif 000017
【０２７８】
安全性
安全性集団は、タネズマブ２．５ｍｇで処置した１００２人の患者、タネズマブ５ｍｇで処置した９９８人の患者、およびＮＳＡＩＤで処置した９９６人の患者からなった。患者の最も大きい割合は、ＳＣ研究薬物療法の２回の投与（タネズマブ２．５ｍｇ、タネズマブ５ｍｇおよびＮＳＡＩＤ処置群中の患者のそれぞれ３１．８％、３０．４％および３３．５％）または７回の投与（それぞれ４６．３％、４３．７％および４４．９％）を受けた。
【０２７９】
表１４は、処置期間の間の処置下で発現した有害事象をまとめる。有害事象は、タネズマブ２．５ｍｇ処置群中の患者の割合（６２．８％）よりも、タネズマブ５ｍｇ処置群中の患者のより高い割合（６７．１％）によって報告されたが、有害事象を有する患者の割合は、ＮＳＡＩＤ処置群において最も低かった（６０．３％）。
【０２８０】
【表１４】
2020117502.tif 000018
【０２８１】
最も頻繁な有害事象（任意の処置群中で≧３％）は、表１５に示される。関節痛、上咽頭炎、変形性関節症、関節腫脹、急速進行性変形性関節症および頭痛は、ＮＳＡＩＤ処置群よりも、各タネズマブ処置群においてより頻繁に報告された（処置群間で＞１％の差異）。両方のタネズマブ処置群よりもＮＳＡＩＤ処置群においてより頻繁に報告された（＞１％の差異）事象は存在しなかった。
【０２８２】
【表１５】
2020117502.tif 000019
【０２８３】
合計１０例の死亡が、この研究において報告された。５例の死亡は、処置期間の間に報告され（タネズマブ２．５ｍｇ処置群中の２人の患者、およびタネズマブ５ｍｇ処置群中の３人の患者）、３例の死亡は、研究の安全性追跡期間の間に報告され（タネズマブ２．５ｍｇ処置群中の２人の患者、およびタネズマブ５ｍｇ処置群中の１人の患者）、２例の死亡は、患者が研究を中止した後に生じた（タネズマブ５ｍｇ処置群中の１人の患者、およびＮＳＡＩＤ処置群中の１人の患者）。処置期間の間に生じた５例の死亡のうち４例は、心血管原因（心筋梗塞または心停止）に起因し、５例目の死亡は、肺塞栓症によって引き起こされた。５人全ての患者が、高血圧および／または冠動脈疾患の関連する病歴を有した。安全性追跡期間の間に生じた３例の死亡のうち２例は、慢性肺疾患およびタバコ使用の豊富な履歴を有する患者における呼吸不全と関連した。安全性追跡期間の間に生じた３例目の死亡は、混合モルヒネ／コデイン毒性に起因した。研究中止後に死亡した患者について、タネズマブ群中の患者は、高血圧の履歴を有し、突然死によって死亡した（剖検情報は入手不能であった）；ＮＳＡＩＤ処置群中の患者は、高血圧および肥満の履歴を有し、心肺停止によって死亡した。死亡例には、研究調査者によって処置関連とみなされたものは存在しなかった。
【０２８４】
最も頻繁な重篤有害事象（任意の処置群中の≧２人の患者）は、表１６に提供される。タネズマブ５ｍｇ処置群は、タネズマブ２．５ｍｇおよびＮＳＡＩＤ処置群と比較して、最も高い全体的発生率の重篤有害事象を有した。変形性関節症、急速進行性ＯＡおよび関節痛は、タネズマブ２．５ｍｇおよびＮＳＡＩＤ処置群よりも、タネズマブ５ｍｇ処置群においてより頻繁に報告された（≧０．５％の処置差異）。
【０２８５】
【表１６】
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【０２８６】
合計３３５人の患者が、判定のための基準を満たす関節安全性事象を有した（表１７および表１８）。判定を必要とする事象を有する最も高い数の患者は、タネズマブ５ｍｇ処置群（１７１［１７．１％］）中に存在し、タネズマブ２．５ｍｇ処置群（１１５［１１．５％］）およびＮＳＡＩＤ処置群（４９［４．９％］）が後に続いた。一次複合関節安全性エンドポイント（急速進行性ＯＡ、原発性骨壊死、軟骨下脆弱性骨折、病的骨折）の発生率および観察時間を調整した比率は、タネズマブ２．５ｍｇ処置群（３．８％および３７．４事象／１０００人の患者−年）およびＮＳＡＩＤ処置群（１．５％および１４．８事象／１０００人の患者−年）と比較して、タネズマブ５ｍｇ処置群において最も高かった（７．１％および７１．５事象／１０００人の患者−年）。各タネズマブ処置群とＮＳＡＩＤ処置群との間の、観察時間調整した比率における差異は、統計的に有意であった（タネズマブ２．５ｍｇ対ＮＳＡＩＤ、ｐ＝０．００１７；タネズマブ５ｍｇ対ＮＳＡＩＤ、ｐ＜０．０００１；表１５）。
【０２８７】
３つの処置群にわたる、一次複合関節安全性エンドポイントを有する１２４人の患者のうち、事象の圧倒的多数は、１型急速進行性ＯＡ（８８事象［７１％］）であり、その後に２型急速進行性ＯＡ（１８［１５％］）および軟骨下脆弱性骨折（１７［１４％］）が続いた。処置群にわたって、１事象の原発性骨壊死および０事象の病的骨折が観察された。一次複合エンドポイントについての罹患関節は、９６人の患者では膝、２５人の患者では股関節、３人の患者では肩であった。１２４人の患者のうち２８人では、一次複合エンドポイントは、罹患関節における全人工関節置換術と関連した（１２人の１型急速進行性ＯＡ、１１人の２型急速進行性ＯＡ、１人の原発性骨壊死および４人の軟骨下脆弱性骨折）。
【０２８８】
一次複合エンドポイントにおける処置差異は、急速進行性ＯＡの増加した比率によって主に駆動される。急速進行性ＯＡ（１型および２型複合）について、比率は、ＮＳＡＩＤ処置群（１．２％および１１．９事象／１０００人の患者−年）と比較して、両方のタネズマブ処置群（タネズマブ２．５ｍｇ、３．２％および３１．４事象／１０００人の患者−年［ｐ＝０．００２７］；タネズマブ５ｍｇ、６．３％および６３．３事象／１０００人の患者−年［ｐ＝＜０．０００１］）についてより高かった。さらに、２型急速進行性ＯＡの比率は、ＮＳＡＩＤ処置群（０．１％および１．０事象／１０００人の患者−年）と比較して、タネズマブ５ｍｇ処置群においてより高かったが（１．４％および１３．９事象／１０００人の患者−年；ｐ＝０．０００８）、一方で、タネズマブ２．５ｍｇ処置群（０．３％および２．９事象／１０００人の患者−年）とＮＳＡＩＤ処置群との間での比率の差異は、有意には異ならなかった。いずれかのタネズマブ処置群とＮＳＡＩＤ処置との間で、軟骨下脆弱性骨折についての比率の差異は、有意には異ならなかったが、それらは数値的により高かった。
【０２８９】
【表１７】
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【０２９０】
【表１８−１】
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【０２９１】
【表１８−２】
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【０２９２】
合計８９人の患者が、１型急速進行性ＯＡと判定された関節安全性事象を有した（タネズマブ５ｍｇ処置群中の４９人、タネズマブ２．５ｍｇ処置群中の２９人、およびＮＳＡＩＤ処置群中の１１人）。これら８９人の患者には、１型急速進行性ＯＡに罹患した合計９４の関節が存在し、事象のうち８４％（７９）が、膝において生じた（表１９）。股関節は、事象の１５％（１４）についての罹患関節であり、１事象（１％）について、罹患関節は肩であった。１型急速進行性ＯＡと判定された９４の罹患関節のうち９０（９６％）は、スクリーニング時Ｘ線でＯＡのＸ線撮影エビデンスを有した（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ［ＫＬ］グレード１、ｎ＝１８；ＫＬグレード２、ｎ＝３９；ＫＬグレード３、ｎ＝３３；ＫＬグレード４、ｎ＝０）。全人工関節置換術は、９４事象のうちの１４％（１３）において、１型急速進行性ＯＡと関連した。
【０２９３】
２型急速進行性ＯＡは、１８人の患者（タネズマブ５ｍｇ処置群中の１４人の患者、タネズマブ２．５ｍｇ処置群中の３人の患者、およびＮＳＡＩＤ処置群中の１人の患者）において生じ、合計で２０の関節が罹患した。処置群にわたって、１０の罹患した膝、８つの罹患した股関節、および２つの罹患した肩が存在した。２型急速進行性ＯＡと判定された２０の罹患関節のうち、１６（８０％）が、スクリーニング時にＯＡのＸ線撮影エビデンスを有した（ＫＬグレード１、ｎ＝１；ＫＬグレード２、ｎ＝１；ＫＬグレード３、ｎ＝６；ＫＬグレード４、ｎ＝８）。２型急速進行性ＯＡの事象は、２０の罹患関節のうち１１（５５％）について、全人工関節置換術を伴った。
【０２９４】
１７人の患者が、軟骨下脆弱性骨折と判定された関節安全性事象を有した（タネズマブ５ｍｇ処置群中の７人の患者、タネズマブ２．５ｍｇ処置群中の６人の患者、およびＮＳＡＩＤ処置群中の４人の患者）。軟骨下脆弱性骨折に罹患したほとんどの関節は、膝であった（１４事象［８２％］）；１５（８８％）の罹患関節は、スクリーニング時Ｘ線写真上にＸ線撮影でのＯＡのエビデンスを有した。
【０２９５】
合計１７２人の患者のみが、ＯＡの通常の進行と判定された関節安全性事象を有した（タネズマブ５ｍｇ処置群中の７９人の患者、タネズマブ２．５ｍｇ処置群中の６６人の患者、およびＮＳＡＩＤ処置群中の２７人の患者）。合計２１３の関節が、ＯＡの通常の進行と判定された（１５２の膝、５７の股関節、２つの肩および２つの他の関節）。ＯＡの通常の進行と判定された２１３の罹患関節のうち合わせて２０６が、スクリーニング時Ｘ線写真上にＯＡのＸ線撮影エビデンスを有した（Ｋｅｌｌｇｒｅｎ  Ｌａｗｒｅｎｃｅ［ＫＬ］グレード１、ｎ＝５；ＫＬグレード２、ｎ＝２９；ＫＬグレード３、ｎ＝１１３；ＫＬグレード４、ｎ＝５９）。
【０２９６】
【表１９−１】
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【０２９７】
【表１９−２】
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【０２９８】
判定のための基準を満たす関節安全性事象を有した合計３３５人の患者のうち、合計１５７人の患者が、研究観察期間の間に全人工関節置換術（ＴＪＲ）を有した（表２０）。タネズマブ２．５ｍｇ処置群中に５３人（５．３％）、タネズマブ５ｍｇ処置群中に７９人（７．９％）、ＮＳＡＩＤ処置群中に２５人（２．５％）が存在した。ＴＪＲについて、ＮＳＡＩＤに対する比率の差異は、両方のタネズマブ処置群で統計的により大きかった。ＴＪＲを有する患者のうち８５人（５４％）は、有害事象と関連するおよび／または複合関節安全性事象と判定された（即ち、手術が待機的とみなされなかった）少なくとも１つのＴＪＲを有した。上記のように、全人工関節置換術を有した患者のうち、１２人の患者が、１型急速進行性ＯＡの判定転帰を有し、１１人の患者が、２型急速進行性ＯＡの判定転帰を有し、１人の患者が、原発性骨壊死の判定転帰を有し、４人の患者が、軟骨下脆弱性骨折の判定転帰を有した。ＴＪＲを有した残り１２９人の患者について、彼らの判定転帰は、ＯＡの通常の進行と比較して迅速であると決定するための情報が不十分（ｎ＝２）、ＯＡの通常の進行（ｎ＝１２２）、またはその他（ｎ＝５）であった。
【０２９９】
１５７人の患者のうち１９人（１２％）は、観察期間の間に２つ以上のＴＪＲを有し、観察期間の間に報告されたＴＪＲは、合計１７６であった。ＴＪＲのうちおよそ８２％は、スクリーニング時にＫＬグレード３または４であった罹患関節において行われ、ＴＪＲのうちおよそ７０％は、指標関節において行われた。置換された関節は、膝（ｎ＝１０２）、股関節（ｎ＝６９）および肩（ｎ＝５）であった。
【０３００】
【表２０】
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【０３０１】
主要結果の解釈
研究の主要な安全性目標は、関節安全性についての判定された複合エンドポイントを使用して、５６週間の処置の過程にわたる、ＮＳＡＩＤ処置と比較した、タネズマブ２．５ｍｇまたはタネズマブ５ｍｇ  ＳＣを受けた、膝または股関節のＯＡを有する患者における関節安全性事象の長期リスクを特徴付けることであった。一次複合エンドポイントの観察時間調整した比率は、タネズマブ２．５ｍｇ処置群について３７．４事象／１０００人の患者−年、タネズマブ５ｍｇ処置群について７１．５事象／１０００人の患者−年、およびＮＳＡＩＤ処置群について１４．８事象／１０００人の患者−年であった。タネズマブ処置群についての比率は、ＮＳＡＩＤ処置群よりも統計的に有意に高かった。
【０３０２】
急速進行性ＯＡ（１型および２型複合、ならびに１型）についての比率は、ＮＳＡＩＤ処置群と比較して、各タネズマブ処置群で有意により高かった。２型急速進行性ＯＡの比率は、ＮＳＡＩＤ処置群と比較して、タネズマブ５ｍｇ処置群において有意により高かった。
【０３０３】
研究の主要な効力目標は、タネズマブ２．５ｍｇでも５ｍｇでも達成されなかった。ＮＳＡＩＤ処置と比較したタネズマブ５ｍｇ処置について、ＷＯＭＡＣ疼痛およびＷＯＭＡＣ身体機能では、コプライマリー効力エンドポイントにおける、ベースラインから１６週目までの変化の統計的に有意な改善が存在したが、ＰＧＡ−ＯＡでは存在しなかった。１６週目には、ＮＳＡＩＤ処置と比較したタネズマブ２．５ｍｇ処置群で、コプライマリー効力エンドポイントのいずれにおいても統計的に有意な改善は存在しなかった。
【０３０４】
タネズマブ５ｍｇによる処置が、ＮＳＡＩＤ処置と比較して、優れたレスポンダー率（１６週目におけるＷＯＭＡＣ疼痛における≧５０％の改善）を提供したといういくらかのエビデンスが存在したが、これは、ＰＧＡ−ＯＡのコプライマリーエンドポイントについての有意でない結果に起因して、統計的に有意とは断定できなかった。
【０３０５】
ＷＯＭＡＣ疼痛、ＷＯＭＡＣ身体機能およびＰＧＡ−ＯＡについて、５６週目には、ベースラインからの変化について注目すべき処置差異は存在しなかった。
【０３０６】
有害事象データは、以前のタネズマブＯＡ研究と一致しており、新たな安全性シグナルは同定されなかった。
【０３０７】
本明細書に記載される処置の方法に言及する実施形態では、かかる実施形態は、その処置における使用についての、またはあるいは、その処置における使用のための医薬の製造における使用についての、さらなる実施形態でもある。
【０３０８】
開示された教示は、種々の適用、方法、キットおよび組成物に関して記載されてきたが、種々の変化および改変が、本明細書中の教示および以下の特許請求された発明から逸脱することなしになされ得ることが理解される。上述の例は、開示された教示をよりよく説明するために提供されるのであって、本明細書中に提示された教示の範囲を限定することは意図しない。本発明の教示は、これらの例示的な実施形態に関して記載されてきたが、当業者は、これらの例示的な実施形態の多数のバリエーションおよび改変が、過度の実験なしに可能であることを、容易に理解する。全てのかかるバリエーションおよび改変は、本発明の教示の範囲内である。
【０３０９】
特許、特許出願、論文、教科書などを含む、本明細書中で引用された全ての参考文献、およびそれらの中で引用された参考文献は、それらがいまだ組み込まれていない程度まで、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。定義された用語、用語の用法、記載された技術などが含まれるがこれらに限定されない、組み込まれた参考文献および類似の資料のうち１つまたは複数が、本出願とは異なる場合または本出願と矛盾する場合には、本出願が支配する。
【０３１０】
上述の説明および実施例は、本発明の特定の具体的な実施形態を詳述し、本発明者らが企図した最良の形態を記載している。しかし、上述がどれほど詳しくテキスト中に出現しているとしても、本発明が多くの方法で実施され得ること、および本発明が添付の特許請求の範囲およびそれらの任意の均等物に従って実施されるべきであることが、理解される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【配列表】
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【外国語明細書】
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