(57)【要約】      （修正有）【課題】乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学的活性成分を含む組成物の提供。【解決手段】第１のビーズの集団及び第２のビーズの集団を含む経口医薬組成物。第１のビーズ集団は、乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学的活性成分を含む。第２のビーズ集団は、ゲル化剤３、及びゲル化剤を実質的に包囲しているが、薬学的活性成分を含まない被膜４を含む。第１のビーズ集団と第２のビーズ集団は物理的に分離されているが、裸眼では視覚的に区別できない。第２のビーズ集団に水が浸入した際、ゲル化剤は膨潤して粘ちょう物を形成して、活性成分の抽出を阻害または防止する。【選択図】図１
2020114855.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のビーズの集団及び第２のビーズの集団を含む経口医薬組成物であって、
前記第１のビーズ集団は、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジオキサフェチルブチレート、ジプレノルフィン、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニール、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボ−α−アセチルメタドール、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルメフェン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ｏ−メチルナルトレキソン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、チリジン及びトラマドール、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬学的活性成分を含み、且つ前記第１のビーズ集団がポリエチレンオキシドを実質的に含まず、そして
前記第２のビーズ集団は、ポリエチレンオキシドと、アンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物からなる群より選択される透過性または半透過性被膜とを含み、且つ前記第２のビーズ集団は薬学活性成分を実質的に含まない前記経口医薬組成物。
【請求項２】
前記第２のビーズ集団がさらにポビドンを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性成分が、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、メタドン、モルヒネ及びオキシコドンからなる群より選択される請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリエチレンオキシドが微粒子状で存在する請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬学的活性成分が酒石酸水素ヒドロコドンである請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記酒石酸水素ヒドロコドンが５〜２５０ｍｇの量で存在する請求項１〜５のいずれか１項に記載の前記組成物。
【請求項７】
前記第１のビーズ集団が即効性酒石酸水素ヒドロコドンビーズの部分と放出制御酒石酸水素ヒドロコドンビーズの部分とを含む請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
前記即効性ビーズは、組成物中に酒石酸水素ヒドロコドン総量の１〜７５％ｗ／ｗを含有し、放出制御ビーズは、組成物中に酒石酸水素ヒドロコドン総量の２５〜９９％ｗ／ｗを含有する請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
カプセル形態またはタブレット形態で与えられる請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物を含む単位剤形。
【請求項１０】
前記単位剤形がカプセル当たり少なくとも約２０ｍｇのゲル化剤を含む、カプセル形態で与えられる請求項９に記載の単位剤形。
【請求項１１】
実質的にポリエチレンオキシドを含まない酒石酸水素ヒドロコドンビーズとゲル化剤含有ビーズとから作製された組成物を含む経口カプセルであって、前記ゲル化剤含有ビーズが、糖球、ポリエチレンオキシド、ポビドン、及びアンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれらの組み合わせからなる群より選択されるポリマーを含む半透過性被膜から実質的になる前記経口カプセル。
【請求項１２】
前記ゲル化剤含有ビーズが、
（ｉ）糖球                                  ２５.０〜３５．０％ｗ／ｗ
（ｉｉ）ポリエチレンオキシド                ４０.０〜５０．０％ｗ／ｗ
（ｉｉｉ）ポビドン                          ２．５〜７．５％ｗ／ｗ
（ｉｖ）アンモニオメタクリレートコポリマー  ５．０〜２０．０％ｗ／ｗ
（ｖ）二酸化ケイ素                          １.０〜７．５％ｗ／ｗ
（ｖｉ）タルク                              １.０〜７．５％ｗ／ｗ
から実質的になる請求項１１に記載の前記経口カプセル。
【請求項１３】
疼痛を処置するために使用される請求項１〜８のいずれか１項に記載の前記組成物であって、その使用が処置を必要とする被験者に前記組成物を投与することを含む前記組成物。
【請求項１４】
第１のビーズの集団及び第２のビーズの集団を含む組成物を、処置を必要とする被験者に投与することを含む疼痛の処置方法であって、
前記第１のビーズ集団が、実質的にポリエチレンオキシドを含まず、且つベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジオキサフェチルブチレート、ジプレノルフィン、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニール、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボ−α−アセチルメタドール、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルメフェン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ｏ−メチルナルトレキソン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、チリジン及びトラマドール、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される活性成分を含み、そして
前記第２のビーズ集団が、薬学的活性成分を実質的に含まず、且つポリエチレンオキシドと、アンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物からなる群より選択される透過性または半透過性被膜とを含む前記疼痛の処置方法。
【請求項１５】
オピオイドを含む即効性ビーズの集団とポリエチレンオキシド及び透過性または半透過性被膜ポリマーを含むゲル化剤含有ビーズの集団とを含む経口剤形を製造する方法であって、
下記の工程：
ａ）ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジオキサフェチルブチレート、ジプレノルフィン、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニール、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボ−α−アセチルメタドール、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルメフェン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ｏ−メチルナルトレキソン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、チリジン及びトラマドール、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるオピオイドを含む溶液を独立して調製する工程、
ｂ）十分な量の工程（ａ）の溶液を、十分な量の糖球に付与して前記オピオイドの即効性ビーズの集団を作製する工程、
ｃ）バインダをアルコールと水を含む溶剤混合物に溶解させることによりバインダ溶液を独立して形成する工程、
ｄ）前記バインダ溶液と十分な量のポリエチレンオキシド粉末を十分な量の糖球に施してポリエチレンオキシド層で被覆された糖球を作製する工程、
ｅ）透過性または半透過性のポリマーをアルコール、アセトン及び水を含む溶剤混合物に混合することにより被覆ポリマー混合物を独立して形成する工程、
ｆ）前記被覆ポリマー混合物を工程（ｅ）のポリエチレンオキシド層被覆糖球に施してポリマーで被覆されたポリエチレンオキシド層被覆糖球を形成する工程、及び
ｇ）前記即効性ビーズと前記ポリマーで被覆されたポリエチレンオキシド層被覆糖球とを異なる割合で混合して剤形を形成する工程
を含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本発明は、２０１４年９月１２日に出願された米国非仮特許出願第１４／４８４，７６１号の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【０００２】
発明の分野
本発明は、乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学的活性成分を含む組成物に関する。本発明の組成物は、このような乱用を低減または除去するために乱用抵抗性を有するように構成されている。
【背景技術】
【０００３】
鎮痛薬（例、オピオイド）、鎮静剤（例、ベンゾジアゼピン）及び覚醒剤（例、アンフェタミン）等のあるカテゴリーの薬剤は、故意または処方により使用されなくても、誤用または乱用される可能性があることは、広く知られている。
【０００４】
故意の誤用または乱用の場合、その活性成分を濃縮して、処方より大量に或いは処方とは異なるやり方で薬剤を摂取する目的で市販の剤形から抽出することを試みるかもしれない。その目的は、意図的に使用された場合、「高い」陶酔感或いはそれが生み出すもの以外の他の薬剤効果を生み出すことである。
【０００５】
乱用の１つの方法は、剤形をつぶし、得られた粉末を吸い込むかまたは鼻から吸引することを伴う。別の乱用方法は、活性成分を水、アルコールまたは他の溶剤で抽出し、注射用の液状形態を作り出すことを伴う。
【０００６】
処方薬の故意の誤用または乱用に関する問題に対処する幅広い取り組みの一環として、アメリカ食品医薬品局は乱用抑制オピオイドに関する業界用ドラフトガイダンスを発行した（非特許文献１を参照）。このドラフトガイダンスでは、オピオイド乱用の問題のいくつかの背景を示し、乱用の可能性を低減、即ち軽減する試みに使用し得る様々な処方アプローチを議論している。さらに、それは研究、及び乱用抑制または低減の要求を含む標識化を支援するために必要な他の要件を列挙している。
【０００７】
従来技術において、様々な乱用抑制または乱用低減のアプローチが知られている。
【０００８】
特許文献１（Ａｃｕｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）には、活性成分がポリマー（ゲル形成剤）と混合されてマトリックスを形成した乱用抑制剤形が開示されている。鼻刺激物及び／または吐剤もまた剤形に組み込まれている。
【０００９】
特許文献２（Ｇｒｕｎｅｎｔｈａｌ  ＧｍｂＨ）には、非経口の乱用を防止し、非経口乱用の可能性を有する１種以上の活性成分に加えて少なくとも１種の増粘剤を含む固体投与形態が開示されている。請求項１によれば、増粘剤が、剤形当たり５ｍｇ以上の量で存在し、そして２５℃で１０ｍＬの水で剤形から得られる水溶性抽出物がゲルを形成し、それがなお０．９ｍｍの直径の注射針を通過し、そして注射針によってさらなる量の水性液体に導入した時に視覚的に見分けられるようにされている。  
【００１０】
特許文献３（Ｐｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＬＰ）には、剤形をつぶして、約０．５〜約１０ｍＬの水性液体と混合した時に形成される可溶化混合物に非経口または鼻腔内投与に適当でない粘度を得るのに有効な量で、ゲル化剤を含む制御された放出制御製剤（剤形
）が開示されている。剤形は、様々な忌避剤（苦味剤、刺激物、ゲル化剤またはこれらの混合物から選択される）を含み、乱用者が剤形を改ざんするのを妨げる。
【００１１】
特許文献４（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）には、活性成分の放出調節を保証し、そして同時に誤用を避けるために被覆粒子に粉砕抵抗性を付与する被覆層を有する微粒子経口医薬品形態が開示されている。
【００１２】
本発明の目的は、薬学的活性成分が抽出され、本来意図されたもの以外のやり方で使用または投与されることをより困難にすることにより乱用可能性を低減または軽減するように構成された経口医薬組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、乱用可能性を低減または軽減すると同時に組成物の薬物動態特性を損なうことのないように構成された医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる目的は、従来技術の欠点に対する対処を少なくともいくらかは可能にする乱用抵抗性医薬組成物を提供することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＵＳ７，２０１，９２０
【特許文献２】ＵＳ７，７７６，３１４
【特許文献３】ＵＳ８，５２９，９４８
【特許文献４】ＵＳ８，６５２，５２９
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  Ａｂｕｓｅ−Ｄｅｔｅｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｏｉｄｓ  −  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｂｅｌｉｎｇ，  Ｄｒａｆｔ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ」  ＵＳ  Ｄｅｐｔ，  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｊａｎｕａｒｙ，  ２０１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
従って、本発明は、第１のビーズの集団及び第２のビーズの集団を含む経口医薬組成物であって、第１のビーズ集団が乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学的活性成分を含み、第２のビーズ集団が薬学活性成分を実質的に含まず、ゲル化剤と透過性または半透過性被膜とを含む経口医薬組成物を提供する。
【００１８】
組成物は、第２のビーズ集団に含まれるゲル化剤が、水又は他の液体に接触した際に均一な粘ちょう物を形成することを確実にするように構成されている。これは、水のゲル化剤含有ビーズへの浸入を制限するが、完全には防がない透過性または半透過性被膜により達成され得る。皮膜はｐＨ非依存性でもｐＨ依存性でも良い。皮膜はｐＨ非依存性の半透過性被膜が好ましい。
【００１９】
第１のビーズ集団及び第２のビーズ集団は物理的に分離されるが、裸眼で視覚的には区別できないことが好ましい。
【００２０】
異なるビーズ集団は物理的に区別されるが、それらは薬剤含有ビーズを単離する企てを阻止するために区別できなくするべきである。このため、第１及び第２のビーズ集団は、
そのサイズ、形状およ色等の点において裸眼で視覚的に区別できなくすべきである。さらに、異なるビーズは類似の密度を有することが好ましい。
【００２１】
以下により詳細に述べるように、第２のビーズ集団に存在するゲル化剤が、水、水性材料または類似物のような液体に暴露、又は接触した場合、それは膨潤する。本発明の組成物は、ゲル化剤が消化管にひっかかって、剤形及びその中の活性成分の通過を制限または妨げるような大きな半固体塊の形成をもたらさないように設計されている。むしろ、本発明の組成物は、ゲル化剤の膨潤により、より分散した、比較的均一な、しかし粘ちょうな塊が発生することを確実にするように構成されている。以下により詳細に述べるように、このことは、組成物の他の構成成分を単離するか隔離して、活性成分の抽出を低減または防止する効果を有する。
【００２２】
本発明の組成物は多くの利点を有する。第１に、ゲル化剤含有第２のビーズ集団の被膜は、物理的に堅固な乱用抑制成分を提供し、これは容易に最終剤形に加工することが可能であり、即ち異なるビーズ集団の混合及びブレンドにより可能である−製造の観点から考慮すべき重要なこと。第２に、本発明の組成物を意図されたように−即ち、製造された組成物の操作または改ざん無しに−服用した場合、第２のビーズ集団の、薬学的活性成分の送達に対する効果は最小であるか、実質的に無い。言い換えれば、本発明の組成物の薬物動態特性は、第２のビーズ集団が存在しない類似の組成物のものと実質的に同じである−即ち第２のビーズ集団を有する組成物及び有さない組成物は生物学的に同等である。第３に、ゲル化剤含有第２のビーズ集団上の被膜は、少量又は大量の溶剤（例、水）を用いて活性成分を抽出するのがより困難となるように構成されている。
【００２３】
乱用抑制機構を具体化する第２のビーズ集団は、活性成分含有ビーズと物理的に異なっているので、またゲル化剤と活性成分含有ビーズとの相互作用は、組成物が投与される、または組成物が改ざんされるまでは無いので、本発明は、それ自体実質的にどのような薬学的活性成分（乱用抑制または改ざん軽減の提供の利益を得ることができる）の組み込みにも役立つものである。
【００２４】
薬学的活性成分は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アンフェタミン（例、アンフェタミン、リスデックスアンフェタミン、メタンフェタミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、デキストロアンフェタミンまたはメチルアンフェタミン）、エフェドリン、アニレリジン、ベンゾジアゼピン（例、ブレタゼニル、クロナゼパム、クロキサゾラム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルトプラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、フェナゼパム、テマゼパムまたはクロバザム）、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジアンプロマイド、ジアモルホン(diamorphone)、ジヒ
ドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジオキサフェチルブチレート、ジプレノルフィン、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニール、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボ−α−アセチルメタドール、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルフェニデート、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルメフェン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ｏ−メチルナルトレキソン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラ
ミド、プロヘプタジン、プロプラノール、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、チリジン及びトラマドール、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステルプロドラッグ、カルボキサミドプロドラッグ、誘導体もしくは活性代謝産物、或いはこれらの混合物からなる群より選択され得る。
【００２５】
１つの実施形態において、薬学的活性成分はオピオイドを含む。活性成分がオピオイドである場合、それは、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、エトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドンまたはオキシモルホン、或いはこれらの薬学的に許容される塩、エステルプロドラッグ、カルボキサミドプロドラッグ、誘導体もしくは活性代謝産物、或いは前述の混合物からなる群より選択されることが好ましい。
【００２６】
さらなる実施形態において、薬学的活性成分は、μ−オピオイド作動薬またはこの薬学的に許容される塩、プロドラッグ（特に、エステルプロドラッグまたはカルボキサミドプロドラッグ）、誘導体もしくは活性代謝産物である。別の実施形態において、薬学的活性成分は、完全μ−オピオイド作動薬またはこの薬学的に許容される塩、プロドラッグ（特に、エステルプロドラッグまたはカルボキサミドプロドラッグ）、誘導体もしくは活性代謝産物である。別の実施形態において、薬学的活性成分は、部分μ−オピオイド作動薬またはこの薬学的に許容される塩、プロドラッグ（特に、エステルプロドラッグまたはカルボキサミドプロドラッグ）、誘導体もしくは活性代謝産物である。別の実施形態において、完全μ−オピオイド作動薬がモルフィナン誘導体である。別の実施形態において、部分μ−オピオイド作動薬がモルフィナン誘導体である。別の実施形態において、完全μ−オピオイド作動薬がベンゾモルファン誘導体である。別の実施形態において、部分μ−オピオイド作動薬がベンゾモルファン誘導体である。
【００２７】
別の実施形態において、薬学的活性成分はヒドロコドンまたはこの薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、薬学的活性成分は、１７−（シクロブチルメチル）−４，１４，−ジヒドロキシ−６−オキソ−モルフィナン−３−カルボキサミドまたはこの薬学的に許容される塩である。別の実施形態において、薬学的活性成分は、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドまたはこの薬学的に許容される塩である。
【００２８】
本発明の使用に好適なゲル化剤としては、溶剤（例、水、アルコールまたは他の水性液体）と接触または吸収時に膨潤して、粘ちょう物を形成するゲル形成ポリマー材料が挙げられる。第１の（薬剤含有）ビーズ集団の近く、または周囲における粘度の増加が、活性成分含有ビーズを分離し、またはビーズから薬剤物質を抽出することを、不可能にし、そうでなければ困難にする。
【００２９】
本発明の組成物における使用に好適なゲル化剤としては、親水性セルロースポリマー、様々な分子量のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）（例えば、約２，５００，０００〜約７，５００，０００ダルトンの平均分子量を有するもの）、様々なグレードのカルボマー（糖またはポリアルコールのポリアルキレンエーテルで架橋されたアクリル酸のポリマー）、及び類似物を挙げることができる。ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、及びカラギーナンからなる群から選択されるポリマーを含むことが好ましい。ゲル化剤は、代わりに、または加えて、ゴムを含むことができる。好適なゴムとして、例えばキサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ジェランガム、及びグルコマンナンが挙げられる。ゲル化剤は、水に暴
露した際に組成物をゲル化させる量で存在することが適当である。ゲル化剤の存在量は、それがハンドリングの問題、例えばコーティング、カプセル化または打錠装置の目詰まりを起さないように設定すべきである。組成物がカプセル内に与えられた場合、ゲル化剤は、活性成分と存在する添加剤の総乾燥重量の少なくとも約１５％（ｗ／ｗ）の量（言いかえれば組成物の総乾燥重量の１５％（ｗ／ｗ））で、またはカプセルの少なくとも３０ｍｇの量で存在することができる。
【００３０】
ゲル化剤含有ビーズはさらにバインダ、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンまたは同種のものを含むことができる。
【００３１】
ゲル化剤に施される被膜は多くの機能を果たす。第１に、それは、ゲル化剤を組成物の他の成分、即ち薬剤含有第１ビーズ集団から実質的に分離または隔離する物理的バリヤーを提供する。第２に、本発明の乱用抑制対象との関連で最も重要であるが、それは、水の第２のビーズ集団への浸入を制御する（即ち遅らせる、または制限する）のに役立つので、ゲル化剤のゲル化作用を抑制する。
【００３２】
ゲル化剤に施される被膜は、水に透過性または半透過性である被膜である。皮膜はｐＨ依存性であっても、ｐＨ非依存性であっても良い。あるいは、被膜はｐＨ依存性材料及びｐＨ非依存性材料の混合物を含んでも良い。被膜はｐＨ非依存性の半透過性被膜であることが好ましい。
【００３３】
好適な被膜材料としては、セルロースポリマー、例えばセルロースアセテート、セルロースアルカニレート及びセルロースアクリレート；ポリアミド；ポリウレタン；スルホン化ポリスチレン；アンモニオメタクリレートコポリマー、例えばポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例、商品名Ｅｕｒｄｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  （ＥｖｏｎｉｋＩｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）で市販されているもの）；及びメタクリル酸コポリマー、例えばポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１（例、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ  （Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）で市販されているもの）を挙げることができる。被膜は、アンモニオメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマー、或いはこれらの混合物を含むことが好ましい。被膜はさらに可塑剤、細孔形成剤、抗粘着剤または被膜の機能化または施工を向上させる添加剤（賦形剤）を含むことができる。
【００３４】
ビーズに施される被膜のレベルは、重量増加（即ち、被膜形成後のビーズ重量の増加）の観点、または膜厚の観点から特徴づけることができる。被膜は、約５％〜約５０％のポリマー重量増加の量で存在することが適当であり得る（即ち、未被覆ビーズの重量％として表される追加のポリマー重量；ポリマーに追加された添加剤は全て除外される）。被膜がアンモニオメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマーを含む場合、被膜が約７．５％〜約２５％のポリマー重量増加の量に施されることが好ましい。被膜は約１〜約１００μｍ（ミクロン）の厚さを有することが好ましい。被膜がアンモニオメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマーを含む場合、被膜を約１０〜約５０μｍ（ミクロン）の厚さに適用されることが好ましい。
【００３５】
１つの好ましい実施形態において、薬学的活性成分はヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩であり、ゲル化剤はポリエチレンオキシドであり、そしてゲル化剤含有ビーズに施される被膜はアンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、またはアンモニオメタクリレートコポリマーとメタクリル酸コポリマーの混合物である。
【００３６】
経口医薬組成物が、第１のビーズの集団及び第２のビーズの集団を含むことができ、上記第１のビーズ集団がヒドロコドン及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される薬学活性成分を含み、そして上記第２のビーズ集団がポリエチレンオキシドとアンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択される透過性または半透過性被膜とを含み、且つ第２のビーズ集団が実質的に薬学活性成分を含まない。ポリエチレンオキシドは微粒子状であることが好ましい。組成物の第２のビーズの集団はさらにポビドンを含むことができる。
【００３７】
１つの好ましい実施形態において、経口医薬組成物が、即効性酒石酸水素ヒドロコドンビーズの集団、放出制御酒石酸水素ヒドロコドンビーズの集団及びゲル化剤含有ビーズの集団を含むことができ、上記ゲル化剤含有ビーズが、ポリエチレンオキシド(好ましくは
粉末または微粒子状で適用)、ポビドン、及びアンモニオメタクリレートコポリマー、メ
タクリル酸コポリマー及びこれらの混合物からなる群より選択される半透過性被膜を含むことができる。ポビドンは微粒子状で存在することが好ましい。即効性ビーズは組成物中に酒石酸水素ヒドロコドン総量の１〜７５％ｗ／ｗを含み、放出制御ビーズは組成物中に酒石酸水素ヒドロコドン総量の２５〜９９％ｗ／ｗを含むことが好ましい。
【００３８】
前述のように、本発明の組成物を含む製薬剤形も提供する。組成物がカプセル中に満たされ完成した剤形が製造されることが好適であり得る。カプセルは、どのようなサイズまたは形状の軟質または硬質のカプセルであっても良い。好適なカプセルとしては、例えば、球状または楕円形の軟質弾性カプセル；デンプン、セルロースまたはゼラチン硬質カプセル（例えばＣｏｎｉ−ｓｎａｐ(登録商標)（Ｃａｐｕｓｇｅｌ  Ｂｅｌｇｉｕｍ  ＮＶ））及び類似物を挙げることができる。適当なカプセルサイズは、剤形に組み込まれるビーズの数とサイズに基づいて選択することができ、そしてカプセルサイズ０００、００ＥＬ、  ０ＥＬ、０、１、２、３、４、及び５を含む。或いは、本発明の組成物は、錠剤形態に圧縮され、小袋に直接充填するか、または経口投与に適当ないくつかの剤形で与えられる。本発明に従う単位剤形は、単位当たり（即ち、カプセル当たりまたは錠剤当たり）少なくとも約２０ｍｇのゲル化剤を含むことが好ましく、単位当たり少なくとも約３０ｍｇのゲル化剤を含むことがより好ましい。
【００３９】
経口カプセル剤形は、酒石酸水素ヒドロコドン及びゲル化剤含有ビーズから構成される組成物を含むことができ、上記ゲル化剤含有ビーズは、実質的に、糖球、ポリエチレンオキシド、ポビドン、及びアンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれらの組み合わせからなる群より選択される半透過性被膜からなる。ゲル化剤含有ビーズは、実質的に、
（ｉ）糖球                                  ２５.０〜３５．０％ｗ／ｗ
（ｉｉ）ポリエチレンオキシド                ４０.０〜５０．０％ｗ／ｗ
（ｉｉｉ）ポビドン                          ２．５〜７．５％ｗ／ｗ
（ｉｖ）アンモニオメタクリレートコポリマー  ５．０〜２０．０％ｗ／ｗ
（ｖ）二酸化ケイ素                          １.０〜７．５％ｗ／ｗ
（ｖｉ）タルク                              １.０〜７．５％ｗ／ｗ
からなることができる。
【００４０】
１つの例示的な剤形において、酒石酸水素ヒドロコドンビーズはゲル化剤と共にカプセル内に満たされた、即効性酒石酸水素ヒドロコドンビーズ及び放出制御酒石酸水素ヒドロコドンビーズからなると言うことができる。全ての組成物は実質的に
（ｉ）酒石酸水素ヒドロコドン                ５.０〜５０．０ｍｇ／カプセル
（ｉｉ）糖球                                ６５.０〜２５０．０ｍｇ／カプセル
（ｉｉｉ）ヒプロメロース                    ２.０〜１５．０ｍｇ／カプセル
（ｉｖ）アンモニオメタクリレートコポリマー  ７．５〜４０．０ｍｇ／カプセル
（ｖ）二酸化ケイ素                          ２.５〜２５．０ｍｇ／カプセル
（ｖｉ）タルク                              １.０〜７．５ｍｇ／カプセル
（ｖｉｉ）ポリエチレンオキシド              ３０.０〜１００．０ｍｇ／カプセル
（ｖｉｉ）ポビドン                          ２．５〜１２．５ｍｇ／カプセル
からなり、且つ２０％の酒石酸水素ヒドロコドンが即効性ビーズ内に存在し、８０％の酒石酸水素ヒドロコドンが放出制御ビーズ内に存在する。
【００４１】
また、被検者（体)を、乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学活性成分で
処置する方法であって、薬学的有効量の、組成物または前述の本発明の単位剤形を、処置を必要とする被検者に投与する工程を含む方法も提供する。組成物に存在する薬学活性成分が鎮痛剤である場合、本発明は、疼痛を処置する、防止する、軽減する、或いはそうでなく対処する方法であって、鎮痛薬として有効量の、組成物または前述の単位剤形を、処置を必要とする被検者に投与することを含む方法を提供する。上記鎮痛薬として有効量は剤形当たり５〜２５０ｍｇであることが好ましい。
【００４２】
本発明はまた、ゲル化剤粒子及び存在すればバインダ溶液を、基材に施し(塗布し)、未被覆ゲル化剤含有ビーズを形成し、そしてこのゲル化剤含有ビーズに水透過性または半透過性被膜を被覆する工程を含む乱用抑制ビーズの製造方法も提供する。ゲル化剤粒子がポリエチレンオキシド粉末及び１０〜３０％ｗ／ｗの水を含むイソプロピルアルコール／水の混合物に溶解されたポリビニルピロリドンのバインダ溶液を含むことが好ましい。ＰＥＯ粉末及びバインダ溶液が同時に基材に施されて未被覆ゲル化剤ビーズが形成される。
【００４３】
特に、オピオイドを含む即効性ビーズの集団とポリエチレンオキシド及び透過性または半透過性被膜ポリマーを含むゲル化剤含有ビーズの集団を含む経口剤形を製造する方法であって、この方法は、
ａ）ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジアンプロマイド、ジアモルホンdiamorphine（ｄｉａｍｏｒｐ
ｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジオキサフェチルブチレート、ジプレノルフィン、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニール、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボ−α−アセチルメタドール、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルメフェン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ｏ−メチルナルトレキソン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、チリジン及びトラマドール、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるオピオイドを含む溶液を独立して調製する工程、ｂ）十分な量の工程（ａ）の溶液を、十分な量の糖球に施して前記オピオイドの即効性ビーズの集団を作製する工程、ｃ）バインダをアルコールと水を含む溶剤混合物に溶解させることによりバインダ溶液を独立して形成する工程、ｄ）前記バインダ溶液と十分な量のポリエチレンオキシド粉末を十分な量の糖球に施してポリエチレンオキシド層被覆糖球を作製する工程、ｅ）透過性または半透過性のポリマーをアルコール、アセトン及び水を含む溶剤混合物に混合することにより被覆ポリマー混合物を独立して形成する工程、ｆ）前記被覆ポリマー混合物を工程（ｅ）のポリエチレンオキシド層被覆糖球に施してポリマーで被覆されたポ
リエチレンオキシド層被覆糖球を形成する工程、及びｇ）前記即効性ビーズと前記ポリマーで被覆されたポリエチレンオキシド層を有する糖球とを異なる割合で混合して剤形を形成する工程を含む。１つの実施形態において、工程(ｄ)のバインダ溶液とポリエチレンオキシド粉末は適当なパラメータで糖球に施される。パラメータは、２５〜４２℃の範囲の空気温度；１０〜３０ｃｆｍの範囲の空気流；１３〜５６ｇ／分の範囲のバインダ溶液噴霧速度；及び６〜４８ｇ／分の範囲の範囲のポリエチレンオキシド供給速度を含む。１つの実施形態において、工程(ｃ)及び（ｅ）のアルコールはイソプロピルアルコールである。工程（ｅ）の溶剤混合物のアルコール、アセトン及び水の比は、それぞれ１４．４４：３．０４：１であり得る。
【００４４】
上述の方法は、実質的にポリエチレンオキシドを含まない放出制御オピオイドビーズの集団を含む剤形を提供するために使用することができる。活性成分はコデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、メタドン、モルヒネ及びオキシコドン或いはこれらの塩からなる群より選択することができ、そして１つの実施形態においては酒石酸水素ヒドロコドンである。第１のビーズ集団は即効性ビーズ集団の部分と放出制御ビーズの部分を含むことができ、この場合即効性ビーズは組成物中に酒石酸水素ヒドロコドン総量の１〜７５％ｗ／ｗを含有し、放出制御ビーズは組成物中に酒石酸水素ヒドロコドン総量の２５〜９９％ｗ／ｗを含有する。
【００４５】
上述の方法において、透過性または半透過性被覆ポリマーはアンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物からなる群から選択することができる。工程（ｃ）のバインダはポビドンでも良い。上記方法は、さらに即効性ビーズと工程（ｇ）のポリエチレンオキシド層被覆糖球をカプセル内に充填してカプセルを形成すること含むことができる。
【００４６】
上記方法に従い作製された乱用抑制ビーズは、活性成分含有ビーズと共にカプセル内に充填するか、或いは錠剤に圧縮して、乱用抵抗性剤形を形成することができる。
【００４７】
別の態様において、本発明は、乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学的活性成分を含む組成物に乱用抵抗特性を付与するのに好適なゲル化剤組成物であって、透過性または半透過性被膜で被覆されたゲル化剤を含む複数のビーズを含む上記ゲル化剤組成物を提供する。好適なゲル化剤組成物は以下に詳細に記載される。ゲル化剤は、ポリエチレンオキシドでも良く、バインダと共に粒子状で基材に施されることが好ましい。
【００４８】
本発明はまた、疼痛の処置に使用される経口医薬組成物であって、その使用がビーズの第１の集団と第２の集団とを含む組成物をそれが必要とする被検者に投与することを含む上記組成物も提供する。第１のビーズ集団が、実質的にポリエチレンオキシドを含まず、且つベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジアンプロマイド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジオキサフェチルブチレート、ジプレノルフィン、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニール、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボ−α−アセチルメタドール、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルメフェン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン(nalbuphene)、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ｏ−メチルナルトレキソン、アヘン、オキシコドン、オキシモ
ルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、チリジン及びトラマドール、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される活性成分を含む。第２のビーズ集団が、薬学的活性成分を実質的に含まず、且つポリエチレンオキシドと、アンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物からなる群より選択される透過性または半透過性被膜とを含む。このような組成物では、活性成分は、コデイン、ジヒドロコデイン、ヒドロコドン、メタドン、モルヒネ及びオキシコドン、及びこれらの塩からなる群より選択される。１つの実施形態において、活性成分は酒石酸水素ヒドロコドンである。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】本発明に従うゲル化剤含有乱用抑制ビーズの模式図である。
【図２】ゲル化剤成分を含まない２つの比較組成物と比較した本発明の２つの組成物の薬剤のイン・ビトロ放出を描いたグラフである。
【図３】ゲル化剤成分を含まない比較組成物と比較した本発明の組成物の薬剤(平均血漿濃度)のイン・ビトロ放出を描いたグラフである。
【図４】ゲル化剤成分を含まない比較組成物と比較した本発明の別の組成物の薬剤(平均血漿濃度)のイン・ビトロ放出を描いたグラフである。
【図５Ａ】種々の量（１，２＆５ｍＬ）の水と混合した時の本発明の酒石酸水素ヒドロコドン組成物のゲル化効果を描いている。
【図５Ｂ】１ｍＬの水と混合した時の本発明の酒石酸水素ヒドロコドン組成物のゲル化効果及び生成した粘ちょう物を注射する時の影響を描いている。
【図６Ａ】水（１００ｍＬ）中の本発明の酒石酸水素ヒドロコドン組成物（２０ｍｇ濃度）の初期挙動を描いている。
【図６Ｂ】１時間後の図６Ａの組成物を描いている。
【図７】図７Ａは水（１００または２００ｍＬ）中の本発明の酒石酸水素ヒドロコドン組成物（５０ｍｇ濃度）の初期挙動を描いている。図７Ｂは１時間後の図７Ａの組成物を描いている。
【図８Ａ】水（１００ｍＬ）中のゲル化剤を含む従来技術のオキシコドン錠剤（３０ｍｇ）の挙動を示す比較例を描いている。
【図８Ｂ】水（１００ｍＬ）中のゲル化剤を含む従来技術のオキシコドン錠剤（８０ｍｇ）の挙動を示す比較例を描いている。
【図９】従来技術のオキシコドン組成物と比較した本発明の酒石酸水素ヒドロコドン組成物からの薬剤物質の抽出を描いたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本明細書で使用される用語「ビーズ」は、粒子、微粒子、ペレット、顆粒またはその類似物等の孤立単位を意味し、「ビーズの集団」及び「ビーズ集団」はそれぞれ複数（２以上）の上記ビーズを意味する。
【００５１】
本明細書で使用される用語「ゲル」は、水性環境に暴露した時にかなりの量の水（ポリマー量に比較して）を吸収及び保持する合成及び／または天然ポリマーから形成された３次元ネットワークまたは構造を意味する。ゲルは、定常状態でその流れ挙動に依存して「弱い」または「強い」として分類され得る実質的に架橋されたシステムである（弱い−より自由な流動または比較的小さい粘ちょうを意味し；強い−自由さがより少ない流動または比較的大きい粘ちょうを意味する）。従って、用語「ゲル化剤」は、水和時にゲルを形成する、または形成することができる材料として理解される。
【００５２】
本明細書で使用される用語「透過性（の）」は、別の物質、特に水または他の溶剤を通
過させる被膜の能力を意味する。本明細書で使用される用語「半透過性（の）」は、ある物質（溶剤等）を通過させるが、他（特に溶質）は通過させない選択的浸透性を有する被膜を意味する。透過性被膜は、半透過性及び多孔性（液体を通過させることができる隙間または通路を有する）の被膜を含むものとされる。対照的に、本明細書で使用される用語「不透過性（の）」は他の物質を通過させない被膜を意味する。
【００５３】
本明細書で使用される用語「ｐＨ依存性」は、ｐＨと共に変化するパラメータを意味する（例えば、特定のｐＨ範囲内において溶解のみまたは浸透のみする被膜）。対照的に、本明細書で使用される用語「ｐＨ非依存性」は、ｐＨに従って変化しないパラメータを意味する（例えば、周囲の環境のｐＨに関係なく類似の浸透特性を示す被膜材料）。
【００５４】
本明細書で使用される用語「薬学的活性成分」、「活性成分」及び「薬剤」（相互に区別なく使用される）は、被験者に投与された時に、認識できる生理的または薬理的効果を生み出す物質を意味する。「薬学的活性成分」は、認識できる生理的または薬理的効果を生み出す点に関して直接的に活性とは言えないが、被験者の体内において活性成分への転換の後に効果を示すプロドラッグを含むとされる。薬学的活性成分は、本発明の組成物の製造及び／または組成物からの活性成分の放出において機能を果たすが、組成物が被験者に投与された時に生理的または薬理的効果を効果を生じさせることの無い不活性成分または添加剤とは区別される。
【００５５】
本明細書で使用される用語「粉末」は、細分化された固体を意味し、典型的には構成成分の粒子のサイズ及び／または形状によって分類される。本発明では、実質的に全ての粉末粒子が１０メッシュ篩を通過する（即ち２ｍｍ（２０００μｍ）の篩開口径を有する）。
【００５６】
本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、被験者の体内で代謝的変換を受けて活性部分を放出する薬剤分子（薬学的活性成分）の化学誘導体を意味する。用語「エステルプロドラッグ」は、被験者の体内で加水分解等の変換を受けて活性薬剤を放出する薬学的活性成分の不活性エステル体（即ち、−ＣＯ−ＯＲ（但しＲは有機置換基である））と解釈される。用語「カロボキサミドプロドラッグ」は、カルボニル基を介して−ＮＲＲ’部分（即ち−ＣＯ−ＮＲＲ’（但し、Ｒ及びＲ’は同一でも異なっても良く、水素または有機置換基である））と結合した薬学的活性成分の不活性体を意味する。
【００５７】
本発明は、第１のビーズの集団及び第２のビーズの集団を含む経口医薬組成物であって、第１のビーズ集団が乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学的活性成分を含み、第２のビーズ集団がゲル化剤と実質的にゲル化剤の周囲の透過性または半透過性被膜を含むが、薬学活性成分を実質的に含まない経口医薬組成物を提供する。
【００５８】
第２のビーズ集団は、組成物がいかに取り扱われるか及び／または使用されるかに依存して異なる挙動を示す被覆されたゲル化剤を含んでいる。ゲル化剤含有ビーズを完全剤形に加工している時、ゲル化剤は被膜により外の環境から物理的に分離され、それが保たれている。これが、環境湿気の浸入を阻止し、ゲル化剤含有ビーズが堅固なままでいることを意味している。製造／加工段階の間、装置目詰まり等のハンドリングの困難さを回避するためには、ゲル化剤が活性化されないこと（即ち、膨潤またはゲル化されないこと）が重要である。
【００５９】
本発明の組成物は、経口投与されるよう意図されている。組成物が無傷で、意図されたように投与された場合、様々なビーズが消化管の領域に沿って分散する。周囲の環境からの水は、ゲル化剤と接触時にゲル化剤含有ビーズを膨潤させるそのビーズの被膜から吸収される。ビーズは、被膜がつぶれる程度まで膨潤し、水のより速い浸入を許し得る。この
ゲル化作用は、ビーズの近辺及び周囲において粘ちょう物を形成する。しかしながら、ゲル化剤は消化管内に広がった多数のビーズ内に存在する（錠剤等のモノリシック形態と考えられるので）ことから、ゲル化剤は、詰まるか、または閉塞させるであろう局部集中した固体または塊を形成させない。このようなゲル化剤含有ビーズの分散は、本発明の組成物の投与時に生成する粘ちょう物は、ゲル化剤含有ビーズからの薬剤のイン・ビボ放出を妨げる程度までには局部集中しないことを意味している。
【００６０】
一方、本発明の組成物は改ざんされた場合、ゲル化剤により薬剤物質の抽出する試みが阻害されるか、防止される。例えば、組成物を小容量の水に加えると、ゲル化剤は上記のようにゲル生じる。この場合、注射することができない粘ちょう物を形成する。さらに、水に溶解するかまたは無傷のビーズとして存在する薬剤物質はどれも、形成されたものの粘ちょう性のため、沈殿することもろ過することもできない。組成物をつぶし、その後水または他の溶剤の添加を含む薬剤物質を抽出する試みは全て同様な結果をもたらし、この場合、活性成分は、注射することも、或いは薬剤から分離することもできない粘ちょう物内に堅く結びつけられるようになる。
【００６１】
従って、第２のビーズ集団に水が浸入した際、組成物が意図されたように投与され、ゲル化剤の作用が薬剤の放出に影響を与えない場合を除いて、ゲル化剤は膨潤してゲルまたは粘ちょう物を形成し、化合物からの活性成分の抽出を阻止または防止する。本発明の組成物と従来技術の組成物との間の相違を際立たせる多くの特徴がある。本発明の組成物は水が加えられると、改ざんが無くても、ゲル化挙動を示し、即ち、組成物は、ゲル化剤含有ビーズが水に加えられて無傷であっても、或いは最初に潰されても同じ挙動を示す。一方、おどろくべきことに、ゲル化剤含有ビーズの存在は、組成物からの薬剤の放出及びその後の生体利用効率に対してどのような悪影響も及ぼさない。ある従来技術の組成物では、完全にゲル化剤が遊離して、剤形が改ざんされた場合、特に剤形がつぶされた場合を除いて、ゲル化剤は全く機能しない。対照的に、本発明では、たとえ組成物がつぶされなくても、活性成分の抽出を軽減または防止する重要な役割を果たす。ある従来技術の組成物は活性成分がゲル化剤と密に混合された錠剤の形で提示されている。このアプローチは、多くの不利益がある：第１に、薬剤物質とゲル化剤の間の相溶性の問題があるかもしれない；第２に、このような形態でのゲル化剤の存在は組成物の薬物動態特性を必然的に変化させるであろう；そして第３に、一体物の形のゲル化剤の提示はその分散能力を抑制し、乱用緩和としての有効性を低減する。相溶性は本発明では問題とならない。なぜなら、薬学的活性成分及びゲル化剤は相互に物理的に分離されており−別のビーズ集団に存在するためである。活性成分とゲル化剤の物理的分離はまた、薬剤の放出がゲル化剤成分の存在により影響されないことを意味する。さらに、本発明の組成物のゲル化剤の提示は、ゲル化剤の分散及び液体と接触した時における拡散した粘ちょう材料の形成の点で、並びに活性成分の抽出の阻害の点で、優れた性能をもたらす。本発明の組成物のゲル化作用は、比較的大きな容量であっても（例、約２００ｍＬ以下）、実質的に均一な粘度の拡散ゲルを生成する。このことは、局部集中ゲルが形成されて、粘度が実質的に変化しないままでいる上澄み部分を残すかもしれないいくつかの従来技術の組成物に対して明暗を分けており−これは、活性成分のいくらかが上澄みから抽出される欠点を有する。
【００６２】
薬学的活性成分は、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アンフェタミン（例、アンフェタミン、リスデックスアンフェタミン、メタンフェタミン、メチレンジオキシメタンフェタミン、デキストロアンフェタミンまたはメチルアンフェタミン）、エフェドリン、アニレリジン、ベンゾジアゼピン（例、ブレタゼニル、クロナゼパム、クロキサゾラム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルトプラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニメタゼパム、ニトラゼパム、フェナゼパム、テマゼパムまたはクロバザム）、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、
デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジアンプロマイド、ジアモルホン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジオキサフェチルブチレート、ジプレノルフィン、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニール、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボ−α−アセチルメタドール、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メチルフェニデート、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルメフェン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン(nalbuphene)、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ｏ−メチルナルトレキソン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロプラノール、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、チリジン及びトラマドール、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、誘導体もしくは活性代謝産物、或いはこれらの混合物からなる群より選択されることが好ましい。
【００６３】
特に好ましい活性成分は、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、エトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、モルヒネ、オキシコドンまたはオキシモルホン、或いはこれらの薬学的に許容される塩、誘導体もしくは活性代謝産物、或いは前述の混合物からなる群より選択されるものである。ヒドロコドン及びこの薬学的に許容される塩（例、酒石酸水素ヒドロコドン）は、その乱用可能性のため、特に好ましい活性成分である。
【００６４】
さらに好ましい活性成分は、１７−（シクロブチルメチル）−４，１４，−ジヒドロキシ−６−オキソ−モルフィナン−３−カルボキサミドおよびこの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである。
【００６５】
他の好ましい活性成分は、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミドおよびこの薬学的に許容される塩からなる群より選択されるものである。
【００６６】
キラル化合物の場合、活性成分は単一エナンチオマーとしてまたはエナンチオマーの混合物として存在することができる。
【００６７】
組成物の乱用抑制ビーズ集団（即ち、ゲル化剤を含む）は、薬学的活性成分を含むべきでないとの意味では不活性である。ビーズは透過性または半透過性被膜で被覆されたゲル化剤コアを含んでいる。言い換えれば、ゲル化剤ビーズに施された被膜は水または他の溶剤に対していくらか透過性である物理的障壁に相当する。ｐＨ非依存性半透過性被膜の場合、被膜の機能は実質的にｐＨの変化に影響されない。
【００６８】
個々のゲル化剤含有ビーズの独特で分離可能な性質は、ゲル化剤が、錠剤の場合のように、比較的大きい一体形状に限定されないことを意味する。結果として、本発明の組成物を水（またはいくつかの他の溶剤）に暴露した時に形成されるゲルまたは粘ちょう物は、ゲル化剤含有錠剤の場合に形成されるものに比較して、実質的に一貫した粘度でより良く分散または拡散し、且つゲルの形成は暴露表面(複数可)付近の比較的薄い層に比較的局在化され、限定され得る。（ｉ）一体型錠剤に比較して本発明のビーズで暴露されたゲル化材料のより大きい表面積のため；及び（ｉｉ）ゲル化剤の到達し易さのため、本発明で形
成されるゲルのより良く分散した拡散性が発生する。被膜の透過性または半透過性は、ゲル化剤含有ビーズが、組成物が改ざんされたか否かに拘わらず、少なくともいくらかの水を吸収することを意味する。組成物の中及び周囲におけるゲルの形成は、つぶされた形であるか無傷であるかに拘わらず、組成物から活性成分を抽出する試みを妨げるのに役立つ。このことは、剤形がつぶされるかまたはいくつかの方法で改ざんされた時に、ゲル化成分のみが暴露されるいくつかの従来技術の組成物とは明暗を分ける。
【００６９】
本発明の組成物の別の利点は、一方では、活性成分ビーズの独特で分離可能な性質であり、他方ではゲル化剤ビーズである。これは、薬学的活性成分とゲル化剤との間の直接的な物理的相互作用が無いことを意味する。従って、この二つの間のいかなる化学的非相溶性も緩和される。さらに、活性成分及びゲル化剤のこの分離は、活性成分の放出及び／または生体利用効率に対して有害な作用が無いこと−活性成分とゲル化剤が密な混合物に存在する場合に起こり得る問題、を意味する。
【００７０】
本発明で好適に使用されるゲル化剤としては、水、アルコールまたはいくつかの水性液体等の溶剤と接触時に膨潤または吸収して、粘ちょう物質を形成するゲル形成ポリマー材料を挙げることができる。ゲル化剤の水和時に形成されるゲルは強靭なゲルまたは脆弱なゲルであり得る。第１の（薬剤含有）ビーズ集団の近く又は周囲におけるこのようなゲルまたは粘ちょう物の形成は、活性成分含有ビーズの分離または組成物から薬剤物質の抽出を不可能にし、そうでなければ困難にし、特に活性成分が放出制御ビーズの形で存在する場合はそうである。本発明の組成物に好適に使用されるゲル化剤としては、親水性セルロースポリマー、種々の分子量を有するポリエチレンオキシド（例えば、約１００，０００〜約１０，０００，０００ダルトンの範囲、好ましくは約７５０，０００〜約７，５００，０００ダルトンの範囲内の平均分子量を有するもの）、種々のグレードのカルボマー（糖またはポリアルコールのポリアルケニルエーテルで架橋されたアクリル酸のポリマー）；キサンタンガム、グアーガム、ローカストビーンガム、ジェランガム及びグルコマンナン等のゴム；及びその類似物等を挙げることができる。好ましいゲル化剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、及びカラギーナンが挙げられる。
【００７１】
ポリエチレンオキシドは、薬学的活性成分の抽出を阻害するための、急速なゲル化能力及び拡散した粘ちょう物の形成能力により、本発明の組成物に特に有用であることが分かった。使用されるＰＥＯは、好ましくは７５０，０００〜７，５００，０００、より好ましくは約１，０００，０００〜約６，５００，０００の平均分子量を有する。
【００７２】
ゲル化剤は、粒状にされ、その後に被覆されるべき顆粒を製造することができる。或いは、ゲル化剤含有ビーズは、従来公知の粉末投与または噴霧付与技術を用いるコア／基材上に構成されても良い。コアは、その単独機能が基材上にビーズを設けるためにその基材に作用するとの意味で、「不活性」コアであり得る（例えば、ノンパレイユ（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ)または糖球、微結晶性セルロース球及びその類似物）。或いは、コアは、基材
として働くことと同様に付加的目的も機能する材料から作製され得る（例えば、コアは酒石酸等の緩衝剤から作製され得る）。
【００７３】
不活性コアはゲル化剤含有ビーズ用基板ゲル化剤として使用する場合、ゲル化剤は適当な形の不活性コアに施すことができる。例えば、それは、適当な媒体／溶剤中のゲル化剤の懸濁液または溶液として施され得る。ゲル化剤は粉末状のゲル化剤含有ビーズに組み込まれることが好ましい。
【００７４】
一般に、ゲル化剤含有ビーズは、ゲル化剤を次の被覆のためのコアに施すことにより構
成することができる。ゲル化剤含有ビーズにおける不活性コアの使用は、同様なアプローチがゲル化剤含有ビーズの製造に使用される場合に好ましい（即ち、活性成分の層を不活性コアに施す）−これは、粒化アプローチにより製造されたゲル化剤含有ビーズの形状及びサイズは、不活性コアアプローチを用いて製造されたゲル化剤含有ビーズの形状及びサイズに合わせることが困難であり得るためである。一般に、０．５〜０．６ｍｍ、０．６〜０．７１ｍｍ、または０．７１−０．８５ｍｍの平均直径を有する基板／ノンパレイユ種を使用することができる。ビーズの異なるタイプを見分けそして分離することを可能にする、活性成分ビーズとゲル化剤ビーズとの視覚的相違は回避されるべきである。
【００７５】
水和とゲル化をさらに向上させるために、ゲル化剤が粒子状（即ち、粉末等の別々の粒子）で存在し得うることが有利といえる（フィルムとして存在していると仮定されるので）。第２のビーズ集団のゲル化剤は粒子状で存在した場合、ゲル化剤は基材に施されているので、ビーズはさらにゲル化剤の基材への接着性を付与するバインダを含むことができる。バインダはまた製造プロセス中においてゲル化剤の起こり得る水和を低減することができ、このためゲル化剤の別々の粒子性及び完成ビーズの水和活性の維持に役立つ。バインダは、二糖類、例えばスクロース及びラクトース；多糖類、例えばデンプン及び微結晶性セルロース；糖アルコール、例えばソルビトール及びキシリトールからなる群より選択されることが適当であり得る。バインダは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンからなる群より選択されることが好ましい。ポビドン（ポリビニルピロリドン）、例えば「ＫｏｌｌｉｄｏＫ３０」等の商標Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（ＢＡＳＦ  ＳＥ）で市販されるているものが特に好ましい。存在する場合、バインダは、ゲル化剤が基材とうまく結合することができるような量で使用することができる。使用される場合、バインダは一般に、存在するゲル化剤の乾燥重量に対して１〜２５％、好ましくはゲル化剤の乾燥重量に対して１０〜１５％で存在する。バインダを使用する場合、それは、ゲル化剤粉末の施工と同時に、基材に溶液として施されることが好ましい。バインダ溶液の形成に使用される溶剤は、水をほとんど含まないか、含まず、従ってゲル化剤の水和または溶解を最小にする。バインダの施工に好適な溶剤としては、イソプロピルアルコール、及び水含有量が３０％（容量）以下のイソプロピルアルコール／水混合物が挙げられる。好ましいバインダ溶液は、５：１のイソプロピルアルコール／水混合物にポビドン（約１〜約１０％ｗ／ｗ）を溶解したものである。
【００７６】
ゲル化剤含有ビーズは、例えばアンモニオメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマー等の半透過性被膜で被覆された、例えばポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）等のゲル化剤、を支持する糖球等の不活性コアを含んでいる。ＰＥＯは、それがフィルムとして形成されるか錠剤に圧縮された場合とは対照的に、凝集粒子の形となった場合にはより急速に水和し、分散することができる。さらに、粒子ＰＥＯは、分散または拡散したゲルの形成を容易にすることができる。従って、ポリエチレンオキシドは、不活性コアと半透過性被膜の間にＰＥＯ粒子の層として存在することが好ましい。このようなゲル化剤含有ビーズの１つの実施形態が、図１に模式的に示されている。ゲル化剤含有ビーズ（１）は、好ましくは不活性材料から作製された基材（２）を含み、その単一の機能はビーズの他の要素を支持するための基礎として働く。ゲル化剤（３）は基材（２）に施され、好ましくは粒子状のもの（例、ポリエチレンオキシド粉末）に施される。これは、ゲル化剤の粉末を基材（２）に施す（塗布する）ことにより達成することができる。バインダを使用している場合、それは、溶液（適当な溶剤に）の形で施され（塗布され）、同時にゲル化剤も施される。その後、透過性または半透過性被膜（４）が、ゲル化剤層（３）の上に施され（塗布され）る。
【００７７】
ゲル化剤が微粒子状ポリエチレンオキシドであり、被膜がアンモニオメタクリレートコポリマー及び／またはメタクリル酸コポリマーを含む第２のビーズ集団を含む本発明の経口医薬組成物が、さらにポビドンを含むことが好ましい。ポビドンは、ビーズのゲル化作
用をさらに容易にし、向上させるバインダとしての機能を果たす。
【００７８】
少量の水（例えば２０℃で０．５〜１０ｍＬ）と混合した組成物の粘度は、その混合物が注射器（例えば１８ゲージ（１．２７０ｍｍ直径）針）に吸い込まれるのを防止する範囲で水に暴露させた時に組成物をゲル化させるような量で、ゲル化剤が存在することが適当であると言える。ゲル化剤は、組成物の製造中にハンドリングの問題（被覆、カプセル化または錠剤化の装置の目詰まり）を起さない量で存在することが好ましい。組成物がカプセルで用いた場合、ゲル化剤は、活性成分（複数可）と存在する添加剤の総量で少なくとも１５％（ｗ/ｗ）の量で存在することができ（言いかえれば、組成物の総乾燥量１５
％）、或いはカプセル当たり少なくとも２０ｍｇ、好ましくは少なくとも３０ｍｇである。
【００７９】
ゲル化剤に施される被膜は透過性または半透過性被膜である。好適な透過性または半透過性被膜材料は、従来から公知である。これらのものとしては、例えば、セルロースポリマー、例えばセルロースアセテート、セルロースアルカニレート、及びセルロースアクリレート；ポリアミド；ポリウレタン；スルホン化ポリスチレン；アンモニオメタクリレートコポリマー、例えばポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド）１：２：０．１（例、商品名Ｅｕｒｄｇｉｔ（登録商標）ＲＳ  （Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）で市販されているもの）；及びメタクリル酸コポリマー、例えばポリ（メタクリル酸−コ−エチルアクリレート）１：１（例、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）で市販されているもの）を挙げることができる。被膜は、アンモニオメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマー、或いはこれらの混合物を含むことが好ましい。
【００８０】
ビーズに施される被膜のレベルは、重量増加（即ち、未被覆ビーズに施された材料の重量）の観点、または被膜厚の観点から特徴づけることができる。製造の観点から見て、定義された重量増加の被覆は製造過程でより容易に決定され、制御されるので、より実際的である。
【００８１】
重量増加の観点で表現する場合、被膜は、施されたポリマー（複数可）のみの重量の観点、またはポリマー溶液／懸濁液（ポリマー（複数可）に添加される孔形成剤、抗粘着剤等の添加剤を含むことができる）の重量の観点から特徴づけられる。被膜は、約５％〜約５０％のポリマー重量増加の量で存在することが適当であり得る（即ち、未被覆ビーズの重量％として表される追加のポリマー重量；ポリマーに追加された添加剤は全て除外される）。被膜がアンモニオメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマー、或いはこれらの混合物を含む場合、被膜は約７．５％〜約２５％のポリマー重量増加の量に施されることが好ましい。
【００８２】
被膜レベルは、被膜の厚さの観点で特徴づけることもできる。しかしながら、当業者により認識されているように、未被覆ビーズは完全な球形ではなく、被覆材料を全ビーズの全表面を完全に均一に施すことはできない。このため、被膜の厚さは、所与の全てのビーズの異なる領域にわたり、また１つのビーズと次のビーズの間においても、幾分変化し得る。堅固で、分離可能なビーズを形成し、そして水の浸入及びゲル化剤の水和を容易にする被膜の厚さは、どのようなものでも本発明目的にかなう。被膜は、約１〜約１００μｍ（ミクロン）の厚さを有する。被膜がアンモニオメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマーを含む場合、被膜は、約１０〜約５０μｍの厚さに施されることが好ましい。
【００８３】
当業者に認識されているように、被膜は、さらに被膜の透過性及び／または被膜の加工
特性を制御するために設計された添加剤を含むことができる。例えば、被膜は、さらに孔形成剤、可塑剤、滑剤、流動促進剤、及び抗粘着剤及び類似物から選択される１種以上の添加剤を含むことができる。
【００８４】
被膜は、透過性を助け、従ってゲル化剤の水和を容易にする水溶性孔形成剤を含むことができる。好適な孔形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは他のセルロース誘導体、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＶＡ−ＰＥＧコポリマー、コポビドン及びその類似物が挙げられる。２種以上の孔形成剤の混合物を使用することができる。孔形成剤の使用は、ｐＨ依存性被膜を使用した場合に特に有利であり得る。いくつかのｐＨ依存性被膜、例えば腸溶性被膜は、特定のｐＨに暴露されるまで、一般に損傷を受けずにいる（水の浸入を防止する）。このようなシナリオにおいて、透過性の欠如は孔形成剤の添加により対処され、不透過性被膜に透過性を適当な程度に付与することができる。組成物に存在する場合、孔形成剤は、一般に、使用される被覆ポリマー／材料の乾燥重量の１〜２０％ｗ／ｗの量で使用することができる。
【００８５】
被膜が可塑剤を含む場合、可塑剤としては、例えばフタレート（例、ジメチルフタレート、エチルフタレート、ジエチルフタレート、及びジブチルフタレート等のアルキルまたはジアルキルフタレート）；シトレート（例、トリエチルシトレート及びアセチルトリエチルシトレート）；及び当該分野で公知の他の可塑剤（例、ジブチルセバケート、トリアセチン及び類似物）が挙げられる。被膜がアンモニオメタクリレートコポリマーまたはメタクリル酸コポリマー或いはこれらの混合物を含む場合、特に好ましい可塑剤はジエチルフタレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、及びジブチルセバケートからなる群より選択されるものである。存在する場合、可塑剤は、一般に、使用されるポリマーの約１０〜約３０％（ｗ／ｗ）の量で使用することができる。
【００８６】
ゲル化剤含有ビーズ上の被膜の性質は、本発明の組成物が無傷のまま及び意図どおりに使用された場合に、組成物は、ゲル化剤が水（またはそれの周囲環境からの他の液体）に制御したやり方で暴露するように構成されている。
【００８７】
特定の理論に結び付けられることを望むものではないが、無傷の第２のビーズ集団が水（または他の液体）に暴露された場合、被膜の透過性または半透過性の性質はいくらかの水に被膜を通過させることを可能にし、従ってゲル化剤の水和を開始させる。もたらされたゲル化剤の膨潤が、被膜によりもはや含まれ得なくなった場合、被覆が割れてまたは破砕して、さらなる水和が容易となる。さらなる水和の時、被膜は、ゲル化剤のいくらかがすぐ近くに放出される程度に破壊され得る。このようなゲル化剤の分散は、ゲル化剤が錠剤のような圧縮塊の形で存在する場合に比較して、より拡散した実質的に均一なゲルを形成する。組成物が改ざんされた場合、ゲル化剤の水への暴露がより早く、より制御されること無く発生し得る。いずれにしても、ゲル化剤含有ビーズの存在は、乱用され得る活性成分の抽出を阻止また防止するよう機能する。
【００８８】
組成物（無傷またはつぶされた）が比較的小容量の水と混合されると、粘ちょう物が形成され、それは、薬学的活性成分が注射器に吸い上げられるのを不可能にするか、そうでなければ極めて困難にする。組成物は、存在する活性成分の量を溶解及び抽出するのに必要な容量の水を全て実質的に吸い上げるゲル化剤の量を含むことが特に有利である。例えば、組成物は、組成物に存在する活性成分の全てを実質的に溶解するのに必要な最低量の水を吸い上げまたは吸収する量のゲル化剤を含むことができる。このように、ゲル化剤のゲル化時に形成される粘ちょう物（強靭ゲル）の上に留まっている上澄みは無い。言い換えれば、薬剤を粘ちょう材料から分離するためにろ過されるかまたは沈殿される残留薬剤溶液は存在しない。組成物は、約１ｍＬから約１０ｍＬの水と混合される（例、２０℃で撹拌、振とうしてその後１０分間放置する）と、上澄みが形成されないこと、即ち、水の
全容量が粘ちょう物の形成においてゲル化剤による吸収され、残留する分離した活性成分溶液を残さないことを確実にするのに十分な量のゲル化剤を含んでいることが好ましい。
【００８９】
一方、活性成分を溶解しそれを沈殿またはろ過により残留構成成分から活性成分を分離するとの観点から、組成物（無傷であるか、つぶされたか）を比較的大量の水と混合することで活性成分を抽出する試みにより、より大きな分散された粘ちょう物（脆弱ゲル）が生み出され、少なくともいくらかの薬剤（例えば、無傷の薬剤含有ビーズとしてなお存在し得る不溶の薬剤−特に組成物中の放出制御（ＣＲ）成分がある場合）が取り込まれ得る。所定量のゲル化剤は、水を取り込み、保持しまたは吸収する限定された容量を有することができる。十分に大容量の水を用い、この閾値を通過した場合、上澄みは形成し得る。本発明の組成物が、存在するゲル化剤の量の能力を超えた、比較的大容量の水と混合された場合、及び組成物が即効性（ＩＲ）成分を含む場合、活性成分のＩＲ部分の少なくともいくらかが上澄みに溶解し得る。しかしながら、上澄みを粘ちょう物から分離することができるとのシナリオでさえ、組成物は、こうして回収された活性成分溶液があまりにも希釈されていて、それが注入されるべき「高い」物を製造するには低濃度（薬剤濃度の観点で）であるように構成されていると言える。従って、本発明は、第１のビーズ集団及び第２のビーズ集団を含む剤形であって、第１のビーズ集団が、乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学的活性成分を含み、及び第２のビーズ集団（薬学的活性成分を含まない）はゲル化剤及び透過性または半透過性被膜を含み、上記第１のビーズ集団及び第２のビーズ集団が物理的に分離されているが、裸眼で視覚的に区別することができず、そして約２５％（ｗ／ｗ）未満の薬学的活性成分が、薬剤を２０℃で３０分間１００ｍＬの水に置いた後に組成物から抽出される剤形を提供する。
【００９０】
１つの好ましい実施形態において、第１のビーズ集団に含まれる薬学的活性成分はヒドロコドンまたはその薬学的受容可能塩であり、第２のビーズ集団はポリエチレンオキシド、ポビドン（ポリビニルピロリドン）及びアンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物からなる群より選択されるポリマーを含む。
【００９１】
本発明は、第１のビーズ集団及び第２のビーズ集団を含む経口薬学的組成物であって、上記第１のビーズ集団は、乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学的活性成分を含み、及び第２のビーズ集団はゲル化剤及び透過性または半透過性被膜を含むが、薬学的活性成分を含まず、上記第１のビーズ集団及び第２のビーズ集団が物理的に分離されているが、裸眼で視覚的に区別することができない経口薬学的組成物を提供する。言い換えれば、経口薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的活性成分（上述の第１のビーズ集団）及び薬学的活性成分を欠いた成分（上述の第２のゲル化剤含有ビーズ集団）を含む。しかしながら、存在する薬剤の量及び放出プロファイルを操るために、組成物は多数の活性成分を含む組成物を含み得る。
【００９２】
例えば、活性成分含有成分は、活性成分含有ビーズの１つ以上の集団を含み、これらの集団のそれぞれは異なる方法または異なる速度で薬剤を放出するように構成されている。組成物は、投与時に遅れることなく薬剤を放出するビーズの即効性活性成分含有集団、及び即座ではないやり方（例、遅延放出、持続放出、または変性または制御された放出の他のいくつかの形）で薬剤を放出するように構成されたビーズの放出制御活性成分含有集団を含むことができる。制御または持続型放出成分は、薬剤が放出される前に、遅滞または遅延した後投与するように変性され得る。このような遅滞または遅延は、当業者公知の放出制御被膜で活性成分含有ビーズを被覆することにより達成することができる。このように、薬剤放出の２以上のパルスが、組成物に組み込まれ、従って適当な全放出プロファイルの設計において柔軟性を与えている。
【００９３】
本発明の経口医薬組成物は、即効性活性成分含有ビーズ、放出制御活性成分含有ビーズ
、及びゲル活性成分ビーズを含むことができ、上記即効性及び上記放出制御ビーズが、乱用されやすいか、または乱用のおそれがある薬学的活性成分を含み、及び上記ゲル活性成分ビーズがゲル化剤を含むが薬学的活性成分を含まず、且つ種々のビーズ集団がそれぞれ物理的に分離されているが、裸眼で視覚的に区別することができないものであり得る。
【００９４】
マルチパーティクル変性放出酒石酸水素ヒドロコドン組成物が、ＵＳ２００６−０２４０１０５Ａ１（（「１０５公報」−全内容が参照により本明細書に組み込まれている）特に実施例３：表６〜１１を含むパラグラフ［００９９］〜［０１０６］を参照）に記載されている。経口モルヒネマルチパーティクル組成物がＵＳ６，０６６，３３９（（「３３９特許」−全内容が参照により本明細書に組み込まれている）特に実施例１〜６：表を含むカラム７〜１５を参照）に記載されている。マルチパーティクル変性放出組成物がＵＳ６，２２８，３９８（（「３９８特許」−全内容が参照により本明細書に組み込まれている）特に実施例１及び２：添付の表及び図を参照）に記載されている。本発明の組成物は、半透過性被膜を有するビーズのゲル化剤含有集団を、「１０５公報」、「３９９特許」、または「３９８特許」のマルチパーティクル変性放出組成物と組み合わせることにより製造することができる。
【００９５】
或いは、活性成分の即効性及び放出制御が単一のビーズ集団で組み込まれても良い。これは、放出制御被膜（放出制御成分）を薬剤（即効性成分）の層で被覆し、この放出制御被膜で被覆されたコアを含む薬剤を提供することにより達成することができる。外側の薬剤層が即座に放出され、被覆コアからの薬剤の放出は放出制御被膜の特性に従って変性されている。再び、このように、２以上のパルスの活性成分は組成物に取り込まれ、従って適当な全薬剤放出プロファイルの設計において柔軟性を与えている。
【００９６】
本発明の組成物は、１種以上の薬学的活性成分を含むことができる。組成物が複数の活性成分を含む場合、活性成分は活性成分含有ビーズの同じ集団に存在しても良いし、別の集団に存在しても良い。
【００９７】
前述の薬学的活性成分含有ビーズ及び被覆ゲル化剤ビーズを含む本発明の組成物は、例えばカプセル内に所望の割合で種々のビーズ集団の混合物を充填することにより、完成剤形とすることができる。ビーズは被験者に投与した時にカプセルから放出される。使用される組成物の用量の濃度及び容量に依存して、カプセルサイズは例えばサイズ５カプセルからサイズ０００の範囲にあることができる。患者の受容性の観点から、サイズ０Ｅ（伸長サイズ０）またはサイズ００より大きくないカプセルに充填されることが好ましい。或いは、組成物は、ブレンドしたビーズを錠剤に圧縮することにより錠剤形にすることもできる。組成物が錠剤に取り込まれる場合、種々のビーズは、微結晶性セルロース（例、登録商標Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で販売）またはマルトデキストリン及びスクロースの共結晶化粉末（例、登録商標Ｄｉ−Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｕｇａｒ  Ｒｅｆｉｎｉｎｇ，  Ｉｎｃで販売））等の錠剤化に慣用されるバインダ及び／または硬化剤と共に圧縮することができる。被験者に投与すると、錠剤は崩壊して、その中に含まれるビーズをＧＩ管（消化管）に放出し、従ってそれらをＧＩ流体に暴露する。
【００９８】
組成物は、ヒドロコドンまたはその薬学的受容可能塩、例えば酒石酸水素ヒドロコドンを含む場合、上記活性成分は好ましくは単位剤形当たり５〜２５０ｍｇの量で存在する。
【００９９】
１つの実施形態において、経口医薬組成物は第１のビーズ集団及び第２のビーズ集団を含み、上記第１のビーズ集団がヒドロコドンまたはその薬学的受容可能塩を含み、そして上記第２のビーズ集団が、薬学的活性成分（複数可）を含まず、ポリエチレンオキシド、ポビドン、及びアンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれ
らの混合物からなる群より選択されるポリマーを含む。ヒドロコドンまたはその薬学的受容可能塩は、組成物中に存在する唯一の薬学的活性成分であり得る。第１のビーズ集団が酒石酸水素ヒドロコドンを５〜２５０ｍｇの量で含むことが好ましい。
【０１００】
１つの実施形態において、経口医薬組成物は、即効性酒石酸水素ヒドロコドンビーズの集団、放出制御酒石酸水素ヒドロコドンビーズの集団、及びゲル化剤含有ビーズの集団を含み、上記ゲル化剤含有ビーズがポリエチレンオキシド、ポビドン及びアンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物からなる群より選択されるポリマーを含むが、薬学的活性成分を含まない。即効性ビーズは、組成物中に酒石酸水素ヒドロコドン総量の１〜７５％ｗ／ｗを含み、そして放出制御酒石酸水素ヒドロコドンは残りであり、即ち、組成物中に放出制御酒石酸水素ヒドロコドン総量の２５〜９９％ｗ／ｗの酒石酸水素ヒドロコドンを含む。
【０１０１】
本発明は、剤形を１〜１００ｍＬの水と混合または水に添加した時、ゲル化剤が、乱用を防止するゲルを形成するのに十分な量でそれぞれの個別の用量単位（例、それぞれのカプセル、または錠剤）に存在する、上述の組成物を含む剤形を提供する。典型的には、ゲル化剤は、それぞれ個別の剤形中に少なくとも約２０ｍｇ（単位当たり）の量、好ましくは少なくとも３０ｍｇ（単位当たり）の量で存在する。使用され得るゲル化剤の量の上限は、活性成分含有ビーズのサイズ及び剤形（即ち、カプセルまたは錠剤）のサイズの組み合わせにより決定される。一般に、組成物は、可能な限り多くのゲル化剤を含むことが好ましいが、これは、ゲル化剤含有ビーズを、異なるビーズ集団の分離を防止するために活性成分ビーズとサイズ及び外観に合わせる必要から均衡が保たれる。さらに、組成物が組み込まれるカプセルまたは錠剤の全体のサイズは、使用され得るゲル化剤含有ビーズの量に制限を加える。ゲル化剤は、それぞれの個別の用量単位に、２０〜５００ｍｇ（単位当たり）の量で存在することが好ましい。ゲル化剤は、１：１０〜１０：１の組成物のゲル化剤／活性成分比をもたらすのに十分な量で存在することが好ましい。
【０１０２】
本発明で使用されるゲル化剤含有ビーズは、以下の一般的方法に従って製造することができる：
（ａ）ゲル化剤（もしあれば、バインダと共に）を、流動床プロセッサーを用いてコアに施し、未被覆ゲル化剤ビーズを形成する；
（ｂ）その後、被膜材料（もしあれば、流動促進剤及び他の添加剤と共に）を、流動床プロセッサーを用いて前工程の未被覆ゲル化剤ビーズに施し、所望の重量増加または厚さの被膜を有する被覆ゲル化剤ビーズを形成する；そして
（ｃ）前工程で得られた被覆ビーズをその後乾燥し、一般に約１２〜２４時間の間、約３０〜５０℃の温度で乾燥し、完成ゲル化剤含有ビーズを形成する。
【０１０３】
完成ビーズは任意にスクリーニングされ、所望の粒径（直径）のビーズを分離する。
【０１０４】
ゲル化剤含有ビーズ（薬学的活性成分を含まない）は活性成分含有ビーズとブレンドされ、カプセルに充填または錠剤に圧縮され得るブレンドが形成される。或いは、カプセル体裁の場合、本発明のゲル化剤含有ビーズはカプセルに、剤形の他の成分の前または後に、別に添加されても良い。活性成分含有ビーズは当該分野で公知の方法、例えばＵＳ６，０６６，３３９、ＵＳ６，２２８，３９８またはＵＳ２００６−０２４０１０５Ａ１（それぞれの全ての内容は参照により本明細書に組み込まれる）等に記載の方法に従い製造することができる。
【０１０５】
投薬濃度、剤形及び存在する異なるビーズ集団の相対的比率に依存して、組成物中の様々な構成成分の量は変化し得る。存在する各成分の量の典型的範囲を示す、本発明の乱用抵抗性組成物のいくつかの配合例を、表（ｉ）に示す。
【０１０６】
【表１】
2020114855.tif 000003
【０１０７】
さらに、本発明に従う組成物を如何にして作製するかを下記の実施例で詳細に記載する。
【０１０８】
本発明はまた、前述の乱用抵抗性経口医薬組成物に基づいて処置する方法に関するものでもある。従って、本発明は、乱用されやすいか、または乱用のおそれのある薬学的活性成分で処置を必要とする被験者を処置する方法であって、被験者に、第１のビーズの集団及び第２のビーズの集団を含む経口医薬組成物の有効量を投与する工程を含み；上記の第１のビーズ集団が、乱用されやすいか、または乱用のおそれのある薬学的活性成分を含み、そして当該第２のビーズ集団が、ゲル化剤と透過性または半透過性被膜を含むが、薬学的活性成分を含まない方法を提供する。
【０１０９】
本発明の好ましい方法は、上記組成物を、処置を必要とする被験者に投与することを含む疼痛の処理方法であって、第１のビーズの集団が、ヒドロコドン、酒石酸水素ヒドロコドン、１７−（シクロブチルメチル）−４，１４，−ジヒドロキシ−６−オキソ−モルフィナン−３−カルボキサミド、（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロブチルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−３−カルボキサミド及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬学的活性成分を鎮痛薬として有効な量で含んでいる方法である。好ましくは、前述の方法の薬学的活性成分がヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩である場合、活性成分は単位剤形当たり５〜２５０ｍｇの間の量で存在する。特に好ましい実施形態では、本発明の方法は、５〜２５０ｍｇの間のヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を投与することを含み、このヒドロコドンまたはその薬学的に許容される塩が組成物に存在する唯一の薬学的活性成分である。
【実施例】
【０１１０】
様々な材料及び装置のソース（販売元等）は実施例を通じて示される。ソースが示されない場合、材料または装置は当業者には容易に入手できるであろう。
【０１１１】
実施例において、「ＥＰ」は欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）を、「ＮＦ」は国民医薬品集（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）を、そして
「ＵＳＰ」は米国薬局方（ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ）を意味する。
【０１１２】
実施例１
１．１ポリエチレンオキシドビーズ
本発明に従う組成物に使用される乱用抑制ビーズは下記の表１．１に示された材料を用いて製造した。
【０１１３】
【表２】
2020114855.tif 000004
【０１１４】
乱用抑制ビーズは以下のようにして製造された：
−イソプロピルアルコール及び水＊（ＩＰＡ中２０重量％Ｈ２Ｏ）に溶解したポビドンを含むバインダ溶液を調製した。
−アンモニオメタクリレートコポリマーをイソプロピルアルコール、アセトン及び水の混合物（７８．０重量％／１６．６重量％／５．４重量％、即ち１４．４４：３．０４：１のＩＰＡ：アセトン：水の比）に溶解し、５．５％ｗ／ｗのポリマー溶液を形成した。
−流動促進剤ブレンドを二酸化ケイ素とタルクをバッグブレンドすることにより作製し
た。
−その後、バインダ溶液及びポリエチレンオキシド（粉末、約５，０００，０００の平均分子量を有する）を３０／３５メッシュ糖球にＶｅｃｔｏｒ  Ｇｒａｎｕｒｅｘ  ＧＸ−４０ロータープロセッサー（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐ．−Ｍａｒｉｏｎ，ＩＡ，ＵＳＡ）を用いて同時に施した。使用されるＧｒａｎｕｒｅｘプロセスパラメータは以下の通りであった−スリット空気温度：２５−４２℃；スリット空気流：１０−３０ｃｆｍ；ロータ速度：１８０−２０５ｒｐｍ；バインダ溶液噴霧速度＊＊：１３−５６ｇ／ｍｉｎ；ＰＥＯ粉末供給速度＊＊：６−４８ｇ／ｍｉｎ。
−その後、被覆（被膜）懸濁液及び流動促進剤ブレンドを、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｇｒａｎｕｒｅｘ  ＧＸ−４０ロータープロセッサー（Ｆｒｅｕｎｄ−Ｖｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｐ．−Ｍａｒｉｏｎ，ＩＡ，ＵＳＡ）を用いてポリエチレンオキシド層が被覆された糖球に施し、乱用抑制ビーズを形成した。被膜を施すためのプロセスパラメータは以下の通りであった−スリット空気温度：４２℃；スリット空気流：３０ｃｆｍ；ロータ速度：２５０ｒｐｍ；被覆溶液噴霧速度；粉末供給速度：２．０ｇ／ｍｉｎ。
−乱用抑制ビーズは温度及び湿度が制御されたオーブン（平台トレーオーブン）で４０℃／５０％ＲＨ（相対湿度）で２０時間乾燥し、残留溶剤を減少させ、水分含有量を安定化させた。
−乾燥後、ビーズをＲｕｓｓｅｌｌ  Ｆｉｎｅｘ篩振とう機（Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｆｉｎｅｘ  Ｌｉｍｉｔｅｄ−Ｆｌｅｔｈａｍ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）を用いて集めて、スクリーニングし、もしあればプロセス中に形成された、大きすぎる材料（１６−メッシュ篩で保持される）及び細かいもの（４０−メッシュ篩を通過）を分離した。
（＊上述の溶剤を、製造プロセス中及び／または乾燥中に追い出し、最終生成物にはかなりの程度までは取り込まれない。）
（＊＊溶液噴霧速度及び粉末供給速度は、バッチの進行と共に増加した。）
【０１１５】
１．２酒石酸水素ヒドロコドン即効性ビーズ
表１．２に示された組成を有する酒石酸水素ヒドロコドン即効性（ＩＲ）ビーズは、以下に記載するように作製した。
【０１１６】
【表３】
2020114855.tif 000005
【０１１７】
酒石酸水素ヒドロコドンＩＲビーズを以下のように製造した：
−水に溶解した１．５％ｗ／ｗのヒプロメロース及び６．０％ｗ／ｗの酒石酸水素ヒドロコドン含有溶液を調製した。
−２．０％ｗ／ｗの二酸化ケイ素を前工程で形成された溶液に添加し、混合して即効性被覆溶液を形成した。
−その後、ＩＲ被覆溶液を、３０／５０−メッシュ糖球にＷｕｒｓｔｅｒ  ｉｎｓｅｒｔを具備したＧｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ流動床システム（Ｇｌａｔｔ  ａｉｒ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｉｎｃ−Ｒａｍｓｅｙ，  ＮＪ，ＵＳＡ）を用いて塗布した。
−糖球への活性成分の塗布後、得られたＩＲビーズを流動床で約１０分間乾燥し、冷却後排出した。
−その後、排出されたＲｕｓｓｅｌｌ  Ｆｉｎｅｘ篩振とう機を用いてスクリーニングし、もしあればプロセス中に形成された、大きすぎるもの（２０−メッシュ篩で保持される）及び細かいもの（３５−メッシュ篩を通過）を分離した。
【０１１８】
上記プロセスに従い製造されたスクリーニングされたビーズを、ＩＲビーズとして使用するか、またはさらに加工して、以下に示すようなＳＲビーズを製造した。
【０１１９】
１．３酒石酸水素ヒドロコドン放出制御ビーズ−１
以下に記載されるように、上述の酒石酸水素ヒドロコドンのＩＲビーズを、ｐＨ非依存性ポリマー被膜で被覆し、表１．３に示す組成を有する放出制御（ＣＲ）ビーズを製造した。
【０１２０】
被覆懸濁液を下記のように調製した：
−アンモニオメタクリレートコポリマーＴｙｐｅ  Ｂ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）
ＲＳ）をイソプロピルアルコール、アセトン及び水（７８．０：１６．６：５．４）の混合物に溶解した。
−被覆中のビーズの凝集を防止するために、タルク及び二酸化ケイ素（いずれの場合も０．８３％ｗ／ｗ）を、前工程で得られた溶液に抗粘着剤として添加した。
【０１２１】
ＣＲ被覆懸濁液を、上記セクション１．２で作製された即効性ビーズに、Ｗｕｒｓｔｅｒ  ｉｎｓｅｒｔを具備したＧｌａｔｔ（登録商標）ＧＰＣＧ流動床システムを用いて塗布した。
【０１２２】
【表４】
2020114855.tif 000006
【０１２３】
９％のポリマー重量増加が達成されるまで被覆がなされた。目標の重量を塗布した後、ＣＲビーズは流動床で約１０分間乾燥され、冷却後排出された。その後、被覆ビーズを、温度及び湿度が制御されたオーブンで４０℃／５０％ＲＨで２０時間乾燥した。乾燥後、ビーズが集められ、Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｆｉｎｅｘ篩振とう機を用いてスクリーニングされ、大きすぎるもの（２０−メッシュ篩で保持される）及び細かいもの（３５−メッシュ篩を通過）を分離した。
【０１２４】
１．４酒石酸水素ヒドロコドン放出制御ビーズ−２
表１．４に示す組成を有する放出制御ビーズを製造した。
【０１２５】
被覆懸濁液を下記のように調製した：
−メタクリル酸コポリマーＴｙｐｅ  Ａ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）（６．２５％ｗ／ｗ）及びトリエチルシトレート（１２．５％ｗ／ｗ）をイソプロピルアルコール、アセトン及び水（７８．０：１６．６：５．４）の混合物に溶解した。
−被覆中のビーズの凝集を防止するために、タルク及び二酸化ケイ素（いずれの場合も０．９４％ｗ／ｗ）を、前工程で得られた溶液に抗粘着剤として添加した。
【０１２６】
被覆懸濁液を、セクション１．３に記載の類似方法を用いてセクション１．３で上述されたＣＲビーズに塗布し２０％のポリマー重量増加とした。
【０１２７】
【表５】
2020114855.tif 000007
【０１２８】
ヒドロコドンＩＲ及びＣＲビーズを異なる比率で混合し、カプセルに充填し、異なる濃度及び放出プロファイルを有する剤形を得ることができる。
【０１２９】
実施例２
本発明の組成物、組成物１（以下の表２．１にまとめられている）は、セクション１．
２に記載されたＩＲビーズ及びセクション１．３に記載されたＣＲビーズを、酒石酸水素ヒドロコドン含有量に基づいて２０：８０（ＩＲ：ＣＲ）の比でブレンドし、そして得られたブレンドを、セクション１．１に記載された７５ｍｇのＰＥＯと共にサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填し、２０ｍｇ／カプセルの濃度を有する組成物を得ることにより作製した。
【０１３０】
【表６】
2020114855.tif 000008
【０１３１】
組成物１と実質的に同じであるがゲル化剤含有ビーズ成分を含まない、比較組成物の組成物２（表２．２にまとめられている）を、セクション１．２に記載のＩＲビーズとセクション１．３に記載のＣＲビーズを、活性成分含有量に基づいて２０：８０（ＩＲ：ＣＲ）の比でブレンドし、得られたブレンドをサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填して、２０ｍｇ／カプセルの濃度を有する組成物を得ることにより調製した。
【０１３２】
【表７】
2020114855.tif 000009
【０１３３】
実施例３
本発明の組成物、組成物３（以下の表３．１にまとめられている）を、セクション１．２に記載のＩＲビーズとセクション１．４に記載のＣＲビーズを、活性成分含有量に基づいて２０：８０（ＩＲ：ＣＲ）の比でブレンドし、得られたブレンドを、セクション１．１に記載のＰＥＯビーズ７５ｍｇと共にサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填して、２０ｍｇ／カプセルの濃度を有する組成物を得ることにより調製した。
【０１３４】
【表８】
2020114855.tif 000010
【０１３５】
組成物３と実質的に同じであるがゲル化剤含有ビーズ成分を含まない比較組成物（組成物４）を、セクション１．２に記載のＩＲビーズとセクション１．４に記載のＣＲビーズを、酒石酸水素ヒドロコドン含有量に基づいて２０：８０（ＩＲ：ＣＲ）の比でブレンドし、得られたブレンドをサイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填して、２０ｍｇ／カプセルの濃度を有する組成物を得ることにより調製した。
【０１３６】
実施例３
３．１イン・ビトロ放出プロファイル
図２は、組成物１及び３とそれぞれの比較（組成物２及び４）とのリン酸塩緩衝液（ｐＨ６．８）中の酒石酸水素ヒドロコドンのイン・ビトロ放出を示す。活性成分濃度は、以
下の装置及び条件−ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  １（４０−メッシュバスケット）；回転：１００ｒｐｍ；時点：１，２，４，６，８、及び１２時間；媒体：５００ｍＬｐＨ６．８リン酸塩緩衝液；温度：３７．０±０．５℃を用いて、ＵＳＰ＜７１１＞に従って検証されたＨＰＬＣ法により測定した。対照組成物／比較組成物は、同量の活性成分を含み、本発明に従うそれぞれの組成物と実質的に同じ速度でヒドロコドンを放出するように設計された。比較と本発明の組成物との主要な相違は、前者にはゲル化剤含有ビーズ集団が無く、ゲル化剤（ＰＥＯ）ビーズは後者（本発明の組成物）の重要な特徴であることであった。図２は、４つ全ての組成物からの薬剤のイン・ビトロ放出が極めて類似していることを示している。組成物１及び３のＰＥＯビーズの存在は活性成分の放出に影響を与えなかったことがこのデータから結論付けられる。
【０１３７】
３．２イン・ビトロ放出プロファイル
組成物１〜４が、ヒト薬物動態の研究において、単回投与で健常人に経口投与された。ヒドロコドンの血漿濃度は、投与後様々な時点で測定された。図３は、組成物１と比較組成物２の投与後の平均血漿濃度レベルを示す。図４は、組成物３と比較組成物４の投与後の平均血漿濃度レベルを示す。４つの組成物の種々のＰＫパラメータは下記の表３．１にまとめる。
【０１３８】
【表９】
2020114855.tif 000011
【０１３９】
図３及び４並びに表３．１は、組成物（１＆２；３＆４）の各対が、実質的に生物学的に同等であることを示している。言い換えれば、このデータを基にすれば、ＰＥＯビーズ（組成物１及び３における）の存在による組成物からの酒石酸水素ヒドロコドンのイン・ビトロ放出への影響は無かった。
【０１４０】
実施例４
［乱用軽減−小容量の水を用いた抽出の試み及びシリンジＡＰＩ］
本発明の組成物、組成物５及び６は、以下に記載するように調製した。
【０１４１】
４．１ＰＥＯ乱用抑制ビーズ
ポリエチレンオキシド粉末（重量平均分子量約５，０００，０００）を糖球コアにＰＶ
Ｐバインダ溶液と共に塗布した。得られたＰＥＯビーズは、アンモニオメタクリレートポリマー（１０％ポリマー重量増加）を含む被膜で被覆された。バインダ溶液、ポリマー懸濁液及び最終ＰＥＯビーズの全含有量は、以下の表４．１〜４．３に、それぞれ示した。方法及びプロセスのパラメータは上記実施例１と実質的に同様であった。
【０１４２】
【表１０】
2020114855.tif 000012
【０１４３】
【表１１】
2020114855.tif 000013
【０１４４】
【表１２】
2020114855.tif 000014
【０１４５】
４．２酒石酸水素ヒドロコドンカプセル
２０％ＩＲビーズ／８０％ＣＲビーズ（活性成分含有量につき２０：８０）及び乱用抑制ビーズを含む酒石酸水素ヒドロコドン組成物は、ＰＥＯ乱用抑制ビーズ（セクション４．１のように）、酒石酸水素ヒドロコドン即効性ビーズ（セクション１．２のように）及び酒石酸水素ヒドロコドン制御放出ビーズ（セクション１．３のように）をブレンドし、表４．４に示された量を与えることにより作製された。各ブレンドは硬質ゼラチンカプセルに充填された。
【０１４６】
【表１３】
2020114855.tif 000015
【０１４７】
４．４乱用抵抗性
活性成分の注射可能形態を生み出す試みを抑制する本発明の組成物の能力は、組成物５（２０ｍｇ酒石酸水素ヒドロコドン）及び組成物６（５０ｍｇ酒石酸水素ヒドロコドン）のカプセルの内容物をいくつかの比較的小容量の水（それぞれ１，２及び５ｍＬ）に添加することにより調査された。使用された容量は、このタイプの組成物を乱用しようとする人により一般に使用され得る代表的な注射容量として選択された。サンプルは１０分間振とうされ、常温条件及び沸騰水中に５分間置かれた後の両方で観察された。明確に視覚できる粘ちょう物が、いずれの場合も得られた、例えば図５Ａ（組成物５；常温条件）を参照。調査された３つの容量のそれぞれでは、ゲル化剤が水の全量を吸収するように働き、粘ちょう物上に上澄み（浮遊物）は残らなかった。
【０１４８】
得られた材料は濾過することができなかったので、その上には注射性（注入性）を試験するろ液はなかった。組成物を１ｍＬの水と混合した時に得られる材料を直接注射する試みは（１８ゲージ針を使用）は成功しなかった（図５Ｂ参照）。その材料の粘度は、注射器で何も吸い上げることができないものであった。
【０１４９】
活性成分の好適な小容量の溶剤による分離は、抽出物を直接注射するための試みを容易にする可能性があるであろう。この実施例の結果は本発明の乱用軽減効果を示している。
【０１５０】
実施例５
この実施例は、本発明の組成物及び従来技術の比較組成物の、比較的大容量の水と混合した時の挙動を調査する。その目的は、各剤形から活性成分を抽出する試みをシミュレーションすることである。
【０１５１】
使用される方法は下記の通りであった：
−本発明に従う酒石酸水素ヒドロコドン（組成物５及び６）の単一のカプセル、または
単一のオキシコドン錠剤（下記の注釈（１）参照）、水（１００または２００ｍＬ）及び磁気撹拌棒を、ねじ式の蓋を具備するガラスフラスコに入れた。
−活性成分の濃度を測定するためのｐｌＯＮ，Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｒａｉｎｂｏｗ  Ｄｙｎａｍｉｃモデル・光ファイバープローブ（Ｐｉｏｎ，Ｉｎｃ−Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）を、蓋を通過させ、水と接触させた。酒石酸水素ヒドロコドン及びオキシコドンの場合、薬剤基材濃度を２７０−２９０ｎｍ（２０ｍｍ路長、二次導関数）で測定した。
−撹拌棒を動かし、タイマーを始動させた。
−活性成分の濃度は様々な時点で測定した。
−フラスコ及び内容物の写真をｔ＝０及びｔ＝６０分で撮影した。
（［１］Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標）３０ｍｇ及び８０ｍｇの錠剤からなるオキシコドンの比較。塩酸オキシコドンは別として、Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標）の添付文書によれば、各錠剤は下記の不活性成分を含む：アンモニオメタクリレートコポリマー、ヒプロメロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール４００、ポビドン、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、ステアリルアルコール、タルク、二酸化チタン及びトリアセチン。３０ｍｇ錠剤もまた、ポリソルベート８０、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、及び黒色酸化鉄を含む。８０ｍｇ錠剤もまた、ＦＤ＆Ｃ  ブルーＮｏ．２、ヒドロキシプロピルセルロース及び黄色酸化鉄を含む。（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標）はＰｕｒｄｕｅ  Ｐｈａｒｍａ  ＬＰの登録商標である））
【０１５２】
図６及び７は、水（１００ｍＬまたは２００ｍＬ）と混合され、６０分間撹拌された時の、本発明の酒石酸水素ヒドロコドン組成物の挙動（組成物５、２０ｍｇ濃度及び組成物６、５０ｍｇ濃度；それぞれ図６及び７において）を描いている。
【０１５３】
組成物５のカプセルの内容物を空にし、１００ｍＬの水に撹拌しながら添加（不変）した。図６Ａを参照すると、水は直ぐに濁り始めることが観察された。液相の厚さが明確に視認された。１時間後（図６Ｂ）、水の全容量が濁り、ほとんど不透明となった。上澄みは形成されず、全容積の視覚的外観は均一であった。この実験をｎ＝３カプセルで繰り返し、毎回、同様の結果が観察された。
【０１５４】
本発明の組成物６を１００または２００ｍＬの水を添加した時に類似の挙動を観察した、図７Ａ（ｔ＝０）及び図７Ｂ（ｔ＝６０分間）を参照。再び、この実験をｎ＝３カプセルで繰り返し、毎回、同様の結果が観察された。
【０１５５】
図８（比較実施例）は、ゲル化剤を含むオキシコドン錠剤（組成物７：オキシコンチン、３０ｍｇ−図８Ａ及び組成物８：オキシコンチン、８０ｍｇ−図８Ｂ）を水（１００ｍＬ）に添加し、３０分間撹拌した時に何が起こるかを示している。
【０１５６】
潜在的乱用者の行動を模倣するため、オキシコンチン（登録商標）錠剤を６つのほぼ等しいサイズ片に裁断し、剤形の内部を暴露させる。錠剤片を水に添加すると、暴露表面上でいくらかのゲル化が観察され、水にいくらかの濁りが発生した。１時間の時点で、錠剤片はフラスコの底部ではなお明確に視認できた。錠剤片上の液体を分析のために取り除き、粘度の変化は見られなかった。実験をｎ＝３オキシコンチン（登録商標）錠剤で繰り返し、毎回、同様の結果が観察された。
【０１５７】
ポリエチレンオキシドを基礎とする酒石酸水素ヒドロコドンのミニ錠剤及び押出錠剤に、オキシコンチン（登録商標）錠剤に見られたものと定性的に同様の挙動が観察された。
【０１５８】
光ファイバープローブの使用により、写真（図６Ａ，６Ｂ，７Ａ，７Ｂ）撮影された期間の間に試験材料からサンプルの抽出をしなくても、活性成分放出の持続が可能であった
。図６及び７に描かれた本発明の組成物及び図８に描かれた従来技術組成物の相対的挙動が、表５．１に表示され、図９に示された。
【０１５９】
【表１４】
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【０１６０】
表５．１のデータ及び図９は、より活性な成分が比較組成物（７及び８）から放出されたことを示している。本発明の組成物からの放出は、各組成物の２０％のＩＲ活性成分に対応する。しかしながら、このヒドロコドンの画分が組成物から放出されたけれども、使用された水の全容量で生成したゲルの高く粘ちょうで均一な性質は、放出活性成分をゲルから分離することは不可能であるか、そうでなければ極めて困難であろうことを意味している。
【０１６１】
実施例からの一般的な結論
本発明の組成物のゲル化剤成分は、組成物からの薬学的活性成分のイン・ビトロまたはイン・ビボ放出に悪影響は与えない（損傷を受けない、及びどのような改ざんも受けない）。特に、ゲル化剤含有ビーズの存在は活性成分の生体利用効率に、いかなる悪影響も与えない。
【０１６２】
本発明の組成物は、水に添加された時に、たとえ改ざんがなくても、ゲル化挙動を示す、即ち、組成物はゲル化剤含有ビーズが水に無傷で添加されても、最初につぶされたとしても同じ挙動を示す。比較的小容量の水と混合された場合、粘ちょう物が形成され、注射器で吸い上げることはできない。これは、組成物の全内容物を注入する試みを阻止する。
【０１６３】
一方、活性成分を比較的大容量の水と混合することにより抽出する試み（薬剤を溶解し、そしてそれを沈殿及び／またはろ過により残留構成成分から分離するために）は、いかなる溶解薬剤及びいかなる無傷ビーズでも取り込む、均一に分散した、粘ちょう物を生み出す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年4月30日(2020.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のビーズの集団及び第２のビーズの集団を含む経口医薬組成物であって、
前記第１のビーズ集団は、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カーフェンタニル、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアセチルモルヒネ、ジアンプロマイド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメヘプタノール、ジメチルチアンブテン、ジフェノキシレート、ジオキサフェチルブチレート、ジプレノルフィン、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、エトルフィン、ジヒドロエトルフィン、フェンタニール、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、β−ヒドロキシ−３−メチルフェンタニール、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボ−α−アセチルメタドール、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルメフェン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ｏ−メチルナルトレキソン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、ペチジン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、レミフェンタニル、サフェンタニル、チリジン及びトラマドール、またはこれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される薬学的活性成分を含み、且つ前記第１のビーズ集団がポリエチレンオキシドを実質的に含まず、そして
前記第２のビーズ集団は、ポリエチレンオキシドと、アンモニオメタクリレートコポリマー、メタクリル酸コポリマー及びこれらの混合物からなる群より選択される透過性または半透過性被膜とを含み、且つ前記第２のビーズ集団は薬学活性成分を実質的に含まない前記経口医薬組成物。
【外国語明細書】
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