(57)【要約】      （修正有）【課題】予後が非常に悪い固形腫瘍（例えば、進行難治性固形腫瘍）を処置するための方法の提供。【解決手段】抗プログラム細胞死−１抗体と組み合わせて抗リンパ球活性化遺伝子−３抗体を、特定の臨床投与レジメン、すなわち、特定の用量で、特定の投薬スケジュールに従って静脈内投与し、腫瘍サイズの減少、経時的な転移病変数の減少、完全応答、部分的応答、および安定疾患から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における固形腫瘍を処置する方法であって、患者に、
（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、
（ｂ）配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体
のそれぞれの有効量を投与することを含み、
少なくとも１投与サイクルを含み、サイクルが８週間であり、少なくとも１サイクルのそれぞれについて、４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が３、２０、８０、または２４０ｍｇの用量で投与され、４用量の抗ＰＤ−１抗体が８０または２４０ｍｇの用量で投与される、方法。
【請求項２】
抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）３ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｂ）３ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｃ）２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｄ）８０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；または
（ｅ）２４０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体
の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
抗ＰＤ−１抗体と抗ＬＡＧ−３抗体とが静脈内投与のために製剤化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
抗ＰＤ−１抗体と抗ＬＡＧ−３抗体とが一緒に製剤化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
抗ＰＤ−１抗体と抗ＬＡＧ−３抗体とが別々に製剤化されている、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
処置が最大１２サイクルからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
抗ＰＤ−１抗体が、各サイクルの１、１５、２９および４３日目に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
抗ＬＡＧ−３抗体が、各サイクルの１、１５、２９および４３日目に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
抗ＰＤ−１抗体が、抗ＬＡＧ−３抗体の投与の前に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
抗ＬＡＧ−３抗体が、抗ＰＤ−１抗体の投与前約３０分以内に投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
抗ＰＤ−１抗体が、抗ＬＡＧ−３抗体の投与の後に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
抗ＰＤ−１抗体が、抗ＬＡＧ−３抗体と同時に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
処置が、腫瘍サイズの減少、経時的な転移病変数の減少、完全応答、部分的応答、および安定疾患から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
固形腫瘍が、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連腫瘍、および胃腺癌から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
抗ＬＡＧ−３抗体が、
（ａ）配列番号７に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号８に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号９に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号１０に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号１１に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号１２に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
抗ＬＡＧ−３抗体が、それぞれ配列番号３および配列番号５に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
抗ＬＡＧ−３抗体が、それぞれ配列番号１および配列番号２に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
抗ＰＤ−１抗体が、
（ａ）配列番号２３に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号２４に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２５に記載の配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号２６に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号２７に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号２８に記載の配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
抗ＰＤ−１抗体が、それぞれ配列番号１９および配列番号２１に記載の配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
抗ＰＤ−１抗体が、それぞれ配列番号１７および配列番号１８に記載の配列を含む重鎖および軽鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ヒト患者における固形腫瘍を処置するためのキットであって、
（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む１用量の抗ＬＡＧ−３抗体；
（ｂ）配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む１用量の抗ＰＤ−１抗体；ならびに
（ｃ）請求項１に記載の方法において抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体とを使用するための説明書
を含む、キット。
【請求項２２】
少なくとも１サイクルにおいて、配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体と共投与するための、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体であって、各サイクルについて、４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が３、２０、８０または２４０ｍｇの用量で投与され、４用量の抗ＰＤ−１抗体が８０または２４０ｍｇの用量で投与される、抗ＬＡＧ−３抗体。
【請求項２３】
少なくとも１サイクルにおいて、配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体と共投与するための、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体であって、各サイクルについて、４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が３、２０、８０または２４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、４用量の抗ＰＤ−１抗体が８０または２４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、抗ＬＡＧ−３抗体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年９月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／８８０，６０６号および２０１４年６月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／０１４，４７１号の優先権を主張する。本明細書を通して引用される任意の特許、特許出願、および参考文献の内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３；ＣＤ２２３）は、活性化ＣＤ４＋およびＣＤ８＋Ｔ細胞ならびにＮＫ細胞および樹状細胞のサブセットの細胞表面上に発現するＩ型膜貫通タンパク質である（Triebel F, et al., J. Exp. Med. 1990; 171:1393-1405；Workman CJ, et al., J. Immunol. 2009; 182(4):1885-91）。ＬＡＧ−３は、ヘルパーＴ細胞の活性化のための共受容体であるＣＤ４と密接に関連する。両分子は４個の細胞外Ｉｇ様ドメインを有し、その機能的活性のために、そのリガンドである主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩへの結合を必要とする。ＣＤ４とは対照的に、ＬＡＧ−３は活性化Ｔ細胞の細胞表面上にのみ発現し、細胞表面からのその切断はＬＡＧ−３シグナル伝達を終結させる。ＬＡＧ−３はまた、可溶性タンパク質としても見出されるが、ＭＨＣクラスＩＩに結合せず、その機能は不明である。
【０００３】
ＬＡＧ−３は調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）活性の促進ならびにＴ細胞の活性化および増殖の負の調節において重要な役割を果たすと報告されている（Workman CJ, et al., J. Immunol. 2005; 174:688-695）。天然のＴｒｅｇと誘導されたＴｒｅｇとは両方とも、ＬＡＧ−３の発現が上昇しており、これは、Ｔｒｅｇが抑制機能を最大限発揮するために必要である（Camisaschi C, et al., J. Immunol. 2010; 184:6545-6551およびHuang CT, et al., Immunity. 2004; 21:503-513）。さらに、ＣＤ４＋エフェクターＴ細胞上でのＬＡＧ−３の異所性発現はその増殖能力を低下させ、それらに第三者のＴ細胞（ｔｈｉｒｄ  ｐａｒｔｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ）に対する調節能を付与した（Huang CT, et al., Immunity. 2004; 21:503-513）。また、最近の研究により、消耗したリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞上での高いＬＡＧ−３発現がその不応答状態に寄与し、ＣＤ８＋Ｔ細胞抗腫瘍応答を制限することも示された（Blackburn SD, et al., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37およびGrosso JF, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392）。事実、ＬＡＧ−３は、２つのマウスモデルにおいて、ＣＤ８＋Ｔ細胞に対する直接効果により、自己および腫瘍抗原に対する寛容を維持した（Grosso JF, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392）。
【０００４】
しかしながら、腫瘍発生および腫瘍再発の状況において観察される免疫寛容は、ＬＡＧ−３からだけでなく、様々なＴ細胞負調節受容体の同時発現によって媒介されると考えられる。慢性ウイルス感染モデル（Blackburn SD, et al., Nat. Immunol. 2009; 10:29-37、Grosso JF, et al., J. Clin. Invest. 2007; 117:3383-3392、およびLyford-Pike S, et al., Cancer Res. 2013;73(6):1733-41）、ノックアウトマウス（Woo SR, et al., Cancer Res. 2012;72:917-927；Okazaki T, et al., J. Exp Med. 2011; 208:395-407、およびBettini M. et al., J. Immunol. 2011;187:3493-3498）、腫瘍再発モデル（Goding SR, et al., J. Immunol. 2013; 190(9):4899-4909）、および、より限定された程度では、ヒトがん患者（Goding SR, et al., J. Immunol. 2013; 190(9):4899-4909、Matsuzaki J, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., U S A. 2010;107:7875-7880、およびGandhi MK, et al., Blood. 2006;108:2280-2289）からのデータは、抗原に連続的に曝露されるＴ細胞が、「消耗」と呼ばれるプロセスによって進行的に不活化されていくモデルを支持する。消耗したＴ細胞は、Ｔ細胞負調節受容体、主にＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、およびＬＡＧ−３の発現を特徴とし、それらの作用は、増殖する、サイトカインを産生する、および標的細胞を死滅させる、ならびに／またはＴｒｅｇ活性を増加させる細胞の能力を制限することである。しかしながら、腫瘍の発生および再発におけるこれらの分子の発現のタイミングおよび順序は、完全には特徴付けられていない。
【０００５】
プログラム細胞死１（ＰＤ−１：Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  １）は、Ｔ細胞活性化および寛容の調節において決定的な役割を果たす細胞表面シグナル伝達受容体である（Keir ME, et al., Annu Rev Immunol 2008; 26:677-704）。それは、Ｉ型膜貫通タンパク質であり、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＣＤ２８と共に、ＣＤ２８ファミリーのＴ細胞共刺激受容体を構成する。ＰＤ−１は、主に活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、および骨髄性細胞上で発現する（Dong H, et al.,Nat Med. 1999; 5:1365-1369）。それは、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞上でも発現する（Terme M, et al., Cancer Res 2011; 71:5393-5399）。ＰＤ−１に、そのリガンドであるＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が結合すると、近接する細胞内免疫受容体チロシン阻害ドメイン中のチロシン残基がリン酸化され、次いで、ホスファターゼＳＨＰ−２が動員され、最終的にはＴ細胞活性化が下方調節される。ＰＤ−１の１つの重要な役割は、感染に対する炎症応答の時点で末梢組織におけるＴ細胞の活性化を制限し、かくして、自己免疫の発生を制限することである（Pardoll DM., Nat Rev Cancer 2012; 12:252-264）。この負の調節の役割の証拠は、ＰＤ−１欠損マウスが、心筋症と共に、関節炎および腎炎を含むループス様自己免疫疾患を発症するという知見に由来する（Nishimura H, et al., Immunity, 1999; 11:141-151およびNishimura H, et al., Science, 2001; 291:319-322）。腫瘍の状況においては、結果として腫瘍微小環境内で免疫耐性が発達する。ＰＤ−１は腫瘍浸潤リンパ球上での発現が高く、そのリガンドは多くの異なる腫瘍の細胞表面上で上方調節される（Dong H, et al., Nat Med 2002; 8:793-800）。複数のマウスがんモデルが、ＰＤ−１へのリガンドの結合が免疫回避をもたらすことを示した。さらに、この相互作用の遮断は、抗腫瘍活性をもたらす（Topalian SL, et al. NEJM 2012; 366(26):2443-2454；Hamid O, et al., NEJM 2013; 369:134-144）。さらに、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介することが示された（米国特許第８，００８，４４９号および第７，９４３，７４３号）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
転移性または難治性固形腫瘍を有する患者は、予後が非常に悪い［Rosenberg SA, et al., Cancer immunotherapy in Cancer: Principles & Practice of Oncology (Eds DeVita VT, Lawrence TS and Rosenberg SA) 2011; 332-344（Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia PA）］。多様な療法における進歩にもかかわらず、この患者集団における全生存の増加は限定的であった。したがって、本発明の課題は、そのような腫瘍（例えば、進行難治性固形腫瘍）を有する対象を処置するための改良された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ヒト患者における腫瘍、特に、固形腫瘍（例えば、進行難治性固形腫瘍）を処置するための方法であって、患者に、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体との組合せを投与することを含み、組合せが特定の臨床投与レジメンに従って（すなわち、特定の用量で、特定の投薬スケジュールに従って）投与される（または投与のためのものである）、方法が本明細書で提供される。一実施形態においては、ヒト患者は、メラノーマ、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、ウイルス関連がん、頭頸部がん（ＮＨＣ）または胃腺癌に罹患している。
【０００８】
例示的な抗ＬＡＧ−３抗体は、それぞれ配列番号１および配列番号２に示される配列を含む重鎖および軽鎖を含むＢＭＳ−９８６０１６、またはその抗原結合断片および変異体である。他の実施形態においては、抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）または可変領域（ＶＲ）を含む。したがって、一実施形態においては、抗体は、配列番号３に示される配列を有するＢＭＳ−９８６０１６の重鎖可変（ＶＨ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に示される配列を有するＢＭＳ−９８６０１６の軽鎖可変（ＶＬ）領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号７、８および９に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３重鎖配列、ならびにそれぞれ配列番号１０、１１および１２に記載のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３軽鎖配列を含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号３および／または配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を有する。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号４および／または配列番号６に記載の核酸配列によりコードされるＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態においては、抗体は、上記の抗体と同じＬＡＧ−３上のエピトープとの結合について競合する、および／またはそれに結合する。別の実施形態においては、抗体は、上記の抗体との少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号３または配列番号５との少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）を有する。
【０００９】
例示的な抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１７および配列番号１８に示される配列を含む重鎖および軽鎖を含むニボルマブ（ＷＯ２００６／１２１１６８においては「５Ｃ４」とも呼ばれ、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６およびＯＮＯ−４５３８としても知られる）、またはその抗原結合断片および変異体である。他の実施形態においては、抗体は、ＢＭＳ−９３６５５８の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたはＶＲを含む。従って、一実施形態においては、抗体は、配列番号１９に示される配列を有するＢＭＳ−９３６５５８のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に示される配列を有するＢＭＳ−９３６５５８のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号２３、２４および２５に記載の配列を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号２６、２７および２８に記載の配列を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号１９および／または配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号２０および／または配列番号２２に記載の核酸配列によりコードされる重鎖可変（ＶＨ）および／または軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。別の実施形態においては、抗体は、上記の抗体と同じＰＤ−１上のエピトープとの結合について競合する、および／またはそれに結合する。別の実施形態においては、抗体は、上記の抗体との少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号１９または配列番号２１との少なくとも約９０％、９５％、または９９％の可変領域同一性）を有する。
【００１０】
したがって、一態様において、ヒト患者における固形腫瘍（例えば、進行難治性固形腫瘍）を処置する方法であって、患者に、
（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、
（ｂ）配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体
のそれぞれの有効量を投与することを含み、
少なくとも１投与サイクルを含み、サイクルが８週間であり、少なくとも１サイクルのそれぞれについて、４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が３、２０、８０、または２４０ｍｇの用量で投与され、４用量の抗ＰＤ−１抗体が８０または２４０ｍｇの用量で投与される、方法が提供される。別の実施形態においては、４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が、約０．０３、０．２５、１または３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、４用量の抗ＰＤ−１抗体が、１または３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【００１１】
一実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、
（ａ）３ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｂ）３ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｃ）２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｄ）８０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｅ）２４０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体
の用量で投与される。
【００１２】
別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、
（ａ）０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｂ）０．０３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｃ）０．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｄ）１ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体；または
（ｅ）３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体
の用量で投与される。
【００１３】
一実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体の用量は、ｍｇ／ｋｇ体重あたりで算出される。別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体の用量は、一律固定用量である。別の実施形態においては、中間用量のＬＡＧ−３および／またはＰＤ−１が用いられる。例えば、ＬＡＧ−３を、０．４ｍｇ／ｋｇで投与し、ＰＤ−１を９０ｍｇ／ｋｇで投与することができる。別の実施形態においては、投与レジメンは、最適な望ましい応答（例えば、有効応答）を提供するように調整される。
【００１４】
別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、各サイクルの１、１５、２９および４３日目に投与される。別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体は、各サイクルの１、１５、２９および４３日目に投与される。別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＬＡＧ−３抗体の投与の前に投与される。別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＬＡＧ−３抗体の投与の後に投与される。別の実施形態においては、処置は、最大で１２サイクルからなる。
【００１５】
一実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体と抗ＬＡＧ−３抗体は、第一選択（「最前線」）処置（例えば、初回または第１の処置）として投与される。別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体と抗ＬＡＧ−３抗体は、第二選択処置（例えば、再発後および／または第１の処置が失敗した場合を含め、同じまたは異なる治療剤を用いる初回処置の後）として投与される。抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体を、任意の好適な手段によって対象に投与することができる。一実施形態においては、抗体は、静脈内投与のために製剤化されている。別の実施形態においては、抗体は同時的に投与される（例えば、単一の製剤中に一緒に、または別の製剤と同時に製剤化されている）。あるいは、別の実施形態においては、抗体は、連続的に投与される（例えば、別々の製剤として）。別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体は、抗ＰＤ−１抗体の投与前約３０分（例えば、約２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０分以下）以内に投与される。
【００１６】
本明細書に提供される処置方法の効能を、任意の好適な手段を用いて評価することができる。一実施形態においては、処置は、腫瘍サイズの減少、経時的な転移病変数の減少、完全な応答、部分的な応答、および安定疾患からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。
【００１７】
また、本明細書に記載の方法における使用のために適合させた治療有効量の、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体と、ＢＭＳ−９３６５５８などの抗ＰＤ−１抗体、および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を含むキットも提供される。一実施形態においては、キットは、
（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む１用量の抗ＬＡＧ−３抗体；
（ｂ）配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む１用量の抗ＰＤ−１抗体；ならびに
（ｃ）本発明の方法において抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体とを使用するための説明書
を含む。
【００１８】
別の態様において、少なくとも１サイクルにおいて、配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体と共投与するための、配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体であって、各サイクルについて、４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が３、２０、８０または２４０ｍｇの用量で投与され、４用量の抗ＰＤ−１抗体が８０または２４０ｍｇの用量で投与される、抗ＬＡＧ−３抗体が提供される。別の実施形態においては、４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が０．０３、０．２５、１または３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、４用量の抗ＰＤ−１抗体が１または３ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【００１９】
本発明の別の態様において、上記実施形態のいずれかにおける抗ＰＤ−１抗体は、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−Ｌ２抗体により置き換えられる、またはそれと組み合わされる。したがって、本発明はまた、上記の臨床的に有効な投与量の抗ＰＤ−１抗体と組み合わせた上記の臨床的に有効な投与量の抗ＬＡＧ−３抗体を使用してヒト患者における腫瘍を処置するための方法、組成物およびキットであって、ＰＤ−１抗体の投与量は、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−Ｌ２抗体の同じ投与量で置き換えられる方法、組成物およびキットを特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、マウス腫瘍モデルにおける抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体との組合せ処置を用いるインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での腫瘍増殖の阻害を示す。
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、第Ｉ相臨床試験の部分を例示する略図である。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、第Ｉ相臨床試験の部分を例示する略図である。
【図３】図３は、臨床試験のスクリーニング、処置、臨床追跡、および生存追跡フェーズを例示する略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
Ｉ．定義
本明細書で用いられる用語「対象」または「患者」は、ヒトがん患者（例えば、進行難治性固形腫瘍などの進行固形腫瘍を有する患者）である。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、「有効処置」とは、有益な効果、例えば、疾患または障害の少なくとも１つの症状の改善をもたらす処置を指す。有益な効果は、ベースラインと比較した改善、すなわち、前記方法による療法の開始前に行われた測定または観察と比較した改善の形態を取ってもよい。有益な効果はまた、固形腫瘍のマーカーの有害な進行の停止、減速、遅延、または安定化の形態を取ってもよい。有効処置は、固形腫瘍の少なくとも１つの症状の軽減を指してもよい。そのような有効処置は、例えば、患者の疼痛を軽減する、病変のサイズおよび／もしくは数を減少させる、腫瘍の転移を減少させるか、もしくは防止する、ならびに／または腫瘍増殖を減速させてもよい。
【００２３】
用語「有効量」とは、所望の生物学的、治療的、および／または予防的結果を提供する薬剤の量を指す。その結果は、疾患の兆候、症状、もしくは原因のうちの１つもしくは複数の減少、改善、緩和、低下、遅延化、および／もしくは軽減、または生物系の任意の他の所望の変化であってもよい。固形腫瘍を参照すると、有効量は、腫瘍の縮小を惹起する、および／もしくは腫瘍の増殖速度を低下させる（腫瘍増殖を抑制するなど）、または他の望ましくない細胞増殖を防止するか、もしくは遅延させるのに十分な量を含む。いくつかの実施形態においては、有効量は、腫瘍の発達を遅延させるのに十分な量である。いくつかの実施形態においては、有効量は、腫瘍の再発を防止するか、または遅延させるのに十分な量である。有効量を、１回または複数回の投与において投与することができる。薬物または組成物の有効量は、（ｉ）がん細胞の数を減少させる；（ｉｉ）腫瘍サイズを減少させる；（ｉｉｉ）末梢器官へのがん細胞浸潤をある程度阻害する、遅延させる、減速させる、および停止させ得る；（ｉｖ）転移を阻害する、すなわち、ある程度減速させ、および停止させ得る；（ｖ）腫瘍増殖を阻害する；（ｖｉ）腫瘍の出現および／もしくは再発を防止する、もしくは遅延させる；ならびに／または（ｖｉｉ）がんと関連する１つもしくは複数の症状をある程度緩和することができる。一例においては、「有効量」は、進行固形腫瘍などの、がんの有意な減少またはがんの進行の減速に影響することが臨床的に証明された、抗ＬＡＧ−３抗体の量と抗ＰＤ−１抗体の量との組合せである。本明細書で用いられる用語「固定用量」、「一律用量」および「一律固定用量」は互換的に用いられ、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）とは無関係に患者に投与される用量を指す。固定または一律用量は、したがって、ｍｇ／ｋｇ用量としてではなく、むしろ絶対量の薬剤（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体）として提供される。
【００２４】
本明細書で用いられる場合、「体表面積（ＢＳＡ）に基づく用量」とは、個々の患者の体表面積（ＢＳＡ）に対して調整される用量（例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体の）を指す。ＢＳＡに基づく用量を、ｍｇ／ｋｇ体重として提供することができる。直接測定することなくＢＳＡに達するための様々な計算が公開されており、最も広く用いられるものはＤｕ  Ｂｏｉｓの式である（Du Bois D, Du Bois EF (Jun 1916) Archives of Internal Medicine 17 (6): 863-71；およびVerbraecken, J. et al. (Apr 2006). Metabolism - Clinical and Experimental 55 (4): 515-24を参照されたい）。他の例示的なＢＳＡ式としては、Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒの式（Mosteller RD. N Engl J Med., 1987; 317:1098）、Ｈａｙｃｏｃｋの式（Haycock GB, et al., J Pediatr 1978, 93:62-66）、ＧｅｈａｎおよびＧｅｏｒｇｅの式（Gehan EA, George SL, Cancer Chemother Rep 1970, 54:225-235）、Ｂｏｙｄの式（Current, JD (1998), The Internet Journal of Anesthesiology 2 (2)；およびBoyd, Edith (1935), University of Minnesota. The Institute of Child Welfare, Monograph Series, No. x. London: Oxford University Press）、Ｆｕｊｉｍｏｔｏの式（Fujimoto S, et al., Nippon Eiseigaku Zasshi 1968;5:443-50）、Ｔａｋａｈｉｒａの式（Fujimoto S, et al., Nippon Eiseigaku Zasshi 1968;5:443-50）、およびＳｃｈｌｉｃｈの式（Schlich E, et al., Ernaehrungs Umschau 2010;57:178-183）が挙げられる。
【００２５】
用語「抗体」は、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位（例えば、ＶＨ／ＶＬ領域またはＦｖ、またはＣＤＲ）を含むポリペプチドを記述する。抗体としては、公知の形態の抗体が挙げられる。例えば、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、二特異的抗体、またはキメラ抗体であってもよい。抗体はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’２、ＳｃＦｖ、ＳＭＩＰ、Ａｆｆｉｂｏｄｙ（登録商標）、ナノボディ、またはドメイン抗体であってもよい。抗体はまた、以下のアイソタイプのいずれかのものであってもよい：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＡｓｅｃ、ＩｇＤ、およびＩｇＥ。抗体は、天然の抗体であってもよく、または変化した（例えば、突然変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションにより）抗体であってもよい。例えば、抗体は、抗体の特性（例えば、機能特性）を変化させる１種または複数種のアミノ酸変異体（天然抗体と比較した）を含んでもよい。例えば、いくつかのそのような変化が当技術分野で公知であり、例えば、患者中での抗体の半減期、エフェクター機能、および／または免疫応答に影響する。抗体という用語はまた、少なくとも１つの抗体由来抗原結合部位を含む人工ポリペプチドコンストラクトも含む。
【００２６】
用語「ＬＡＧ−３」とは、リンパ球活性化遺伝子−３を指す。用語「ＬＡＧ−３」は、変異体、アイソフォーム、ホモログ、オルトログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、ある特定の場合、ヒト以外の種に由来するＬＡＧ−３タンパク質と交差反応することができる。他の実施形態においては、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＬＡＧ−３タンパク質に対して完全に特異的であってよく、種もしくは他の型の交差反応性を示さないか、ある特定の他の種に由来するＬＡＧ−３と交差反応するが、他の全ての種に由来するＬＡＧ−３とは交差反応しなくてもよい（例えば、サルＬＡＧ−３とは交差反応するが、マウスＬＡＧ−３とは交差反応しない）。用語「ヒトＬＡＧ−３」とは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７（配列番号１３）を有するヒトＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列などの、ヒトＬＡＧ−３配列を指す。用語「マウスＬＡＧ−３」とは、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３２５０５を有するマウスＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列などの、マウスＬＡＧ−３配列を指す。ＬＡＧ−３は、例えば、ＣＤ２２３としても当技術分野で公知である。ヒトＬＡＧ−３配列は、例えば、保存された突然変異または非保存領域中の突然変異を有することによってＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ−３とは異なってもよく、ＬＡＧ−３はＧｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ−３と実質的に同じ生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、本開示の抗体により特異的に結合されるＬＡＧ−３の細胞外ドメイン中のエピトープを有することであるか、またはヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、ＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することである。
【００２７】
用語「サルＬＡＧ−３」は、限定されるものではないが、カニクイザルＬＡＧ−３およびアカゲザルＬＡＧ−３などの、旧世界および新世界サルにより発現されるＬＡＧ−３タンパク質を包含することが意図される。サルＬＡＧ−３の代表的なアミノ酸配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＸＭ＿００１１０８９２３としても寄託されるアカゲザルＬＡＧ−３アミノ酸配列である。サルＬＡＧ−３の別の代表的なアミノ酸配列は、ＵＳ２０１１／０１５０８９２Ａ１に記載のクローンｐａ２３−５の代替的なアカゲザル配列である。この代替的アカゲザル配列は、Ｇｅｎｂａｎｋに寄託された配列と比較して、４１９位に単一のアミノ酸の相違を示す。
【００２８】
特定のヒトＬＡＧ−３配列は一般に、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ−３とアミノ酸配列において少なくとも９０％同一であり、他の種（例えば、マウス）のＬＡＧ−３アミノ酸配列と比較した場合、ヒトであるとアミノ酸配列を同定するアミノ酸残基を含有する。ある特定の場合、ヒトＬＡＧ−３は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のＬＡＧ−３とアミノ酸配列において少なくとも９５％、またはさらには少なくとも９６％、９７％、９８％、もしくは９９％同一であってもよい。ある特定の実施形態においては、ヒトＬＡＧ−３配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のＬＡＧ−３配列とは１０個以下のアミノ酸の相違を示す。ある特定の実施形態においては、ヒトＬＡＧ−３は、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿００２２７７のＬＡＧ−３配列とは５個以下、またはさらには４、３、２個以下、もしくは１個のアミノ酸の相違を示してもよい。同一性パーセントは、本明細書に記載のように決定することができる。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「プログラム死１」、「プログラム細胞死１」、「タンパク質ＰＤ−１」、「ＰＤ−１」、「ＰＤ１」、「ＰＤＣＤ１」、「ｈＰＤ−１」および「ｈＰＤ−１」は互換的に用いられ、ヒトＰＤ−１の変異体、アイソフォーム、種ホモログ、およびＰＤ−１と少なくとも１つの共通のエピトープを有するアナログを含む。完全なＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｕ６４８６３（配列番号２９）に見出すことができる。
【００３０】
プログラム死１（ＰＤ−１）タンパク質は、ＣＤ２８ファミリーの受容体の阻害メンバーであり、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳおよびＢＴＬＡも含む。ＰＤ−１は、活性化Ｂ細胞、Ｔ細胞、および骨髄性細胞上で発現する（Agata et al., supra；Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82；Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8）。このファミリーの初期メンバー、ＣＤ２８およびＩＣＯＳは、モノクローナル抗体の添加後のＴ細胞増殖の増大に対する機能的効果によって発見された（Hutloff et al. Nature (1999); 397:263-266；Hansen et al. Immunogenics (1980); 10:247-260）。ＰＤ−１は、アポトーシス細胞中での示差的発現に関するスクリーニングによって発見された（Ishida et al. EMBO J (1992); 11:3887-95）。ファミリーの他のメンバー、ＣＴＬＡ−４およびＢＴＬＡは、それぞれ細胞傷害性Ｔリンパ球およびＴＨ１細胞中での示差的発現に関するスクリーニングによって発見された。ＣＤ２８、ＩＣＯＳおよびＣＴＬＡ−４は全て、ホモ二量体化を可能にする対合していないシステイン残基を有する。対照的に、ＰＤ−１は、他のＣＤ２８ファミリーメンバーにおいて特徴的な対合していないシステイン残基を欠く単量体として存在することが示唆される。
【００３１】
ＰＤ−１遺伝子は、Ｉｇ遺伝子スーパーファミリーの一部である５５ｋＤａのＩ型膜貫通タンパク質である（Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72）。ＰＤ−１は、膜近位免疫受容体チロシン阻害モチーフ（ＩＴＩＭ）および膜遠位チロシン系スイッチモチーフ（ＩＴＳＭ）を含有する（Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6；Vivier, E and Daeron, M (1997) Immunol Today 18:286-91）。ＣＴＬＡ−４と構造的に類似するが、ＰＤ−１はＢ７−１およびＢ７−２結合にとって重要であるＭＹＰＰＰＹモチーフを欠く。ＰＤ−１のための２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２が同定され、ＰＤ−１への結合時にＴ細胞活性化を下方調節することが示された（Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34；Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8；Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43）。ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−Ｌ２は両方とも、ＰＤ−１に結合するが、他のＣＤ２８ファミリーメンバーには結合しないＢ７ホモログである。ＰＤ−Ｌ１は様々なヒトがんにおいて豊富である（Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9）。ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１の間の相互作用は、腫瘍浸潤リンパ球の減少、Ｔ細胞受容体媒介性増殖の減少、およびがん性細胞による免疫回避をもたらす（Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7；Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314；Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100）。免疫抑制を、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との局部相互作用を阻害することによって逆転させることができ、その効果は、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ２との相互作用が遮断される場合も同様に付加的である（Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7；Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66）。
【００３２】
ＣＤ２８ファミリーの阻害メンバーであるＰＤ−１と一致して、ＰＤ−１欠損動物は、自己免疫性心筋症ならびに関節炎および腎炎を伴うループス様症候群などの、様々な自己免疫表現型を発症する（Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51；Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22）。さらに、ＰＤ−１は、自己免疫性脳脊髄炎、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）、Ｉ型糖尿病、および関節リウマチにおいて役割を果たすことが見出されている（Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina and Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143；Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510）。マウスＢ細胞腫瘍株において、ＰＤ−１のＩＴＳＭはＢＣＲにより媒介されるＣａ２＋流動および下流のエフェクター分子のチロシンリン酸化を遮断するのに必須であることが示された（Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71）。
【００３３】
「プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）」は、ＰＤ−１への結合時にＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方調節するＰＤ−１のための２つの細胞表面糖タンパク質リガンドの１つである（他方はＰＤ−Ｌ２である）。本明細書で用いられる用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の変異体、アイソフォーム、および種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ１との少なくとも１個の共通のエピトープを有する５つのアナログを含む。完全なｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号Ｑ９ＮＺＱ７の下に見出すことができる。
【００３４】
ＩＩａ．抗ＬＡＧ−３抗体
本発明における使用にとって好適な抗ヒトＬＡＧ−３抗体（またはそれから誘導されるＶＨ／ＶＬドメイン）を、当技術分野で周知の方法を用いて産生することができる。あるいは、当技術分野で認識される抗ＬＡＧ−３抗体を使用することができる。例えば、モノクローナル抗体２５Ｆ７と呼ばれる（「２５Ｆ７」および「ＬＡＧ３．１」としても知られる）、ＵＳ２０１１／０１５０８９２Ａ１（その教示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載の抗ヒトＬＡＧ−３抗体を使用することができる。使用することができる他の当技術分野で認識される抗ＬＡＧ−３抗体としては、ＵＳ２０１１／００７０２３（その教示も参照により本明細書に組み込まれる）に記載のＩＭＰ７３１が挙げられる。
【００３５】
ＬＡＧ−３への結合について上記で参照された当技術分野で認識される抗体のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。
【００３６】
例示的な抗ＬＡＧ−３抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ１３／４８９９９（その教示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載された、それぞれ配列番号１および配列番号２に示される配列を含む重鎖および軽鎖を含むＢＭＳ−９８６０１６、またはその抗原結合断片および変異体である。
【００３７】
他の実施形態においては、抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。したがって、一実施形態においては、抗体は、配列番号３に記載の配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有するＢＭＳ−９８６０１６のＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号７、８および９に記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号１０、１１および１２に記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号３および／または配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号４および／または配列番号６に記載の核酸配列によりコードされる重鎖可変（ＶＨ）および／または軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。別の実施形態においては、抗体は、上記の抗体と同じＬＡＧ−３上のエピトープと結合について競合する、および／またはそれに結合する。別の実施形態においては、抗体は、アミノ酸配列ＰＧＨＰＬＡＰＧ（配列番号１４）を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する。別の実施形態においては、抗体は、アミノ酸配列ＨＰＡＡＰＳＳＷ（配列番号１５）またはＰＡＡＰＳＳＷＧ（配列番号１６）を含むヒトＬＡＧ−３のエピトープに結合する。
【００３８】
別の実施形態においては、抗体は、上記の抗体との少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号３または配列番号５との少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）を有する。
【００３９】
ＩＩｂ．抗ＰＤ−１抗体
本発明における使用にとって好適な抗ヒトＰＤ−１抗体（またはそれから誘導されるＶＨおよび／もしくはＶＬドメイン）を、当技術分野で周知の方法を用いて産生することができる。あるいは、当技術分野で認識される抗ＰＤ−１抗体を使用することができる。例えば、ＷＯ２００６／１２１１６８（その教示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載された、モノクローナル抗体５Ｃ４（本明細書ではニボルマブまたはＢＭＳ−９３６５５８と呼ばれる）、１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３、および５Ｆ４を用いることができる。他の公知のＰＤ−１抗体としては、ＷＯ２００８／１５６７１２に記載のランブロリズマブ（ＭＫ−３４７５）およびＷＯ２０１２／１４５４９３に記載のＡＭＰ−５１４（これらの教示は参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられる。さらに公知のＰＤ−１抗体および他のＰＤ−１阻害剤としては、ＷＯ２００９／０１４７０８、ＷＯ０３／０９９１９６、ＷＯ２００９／１１４３３５およびＷＯ２０１１／１６１６９９（これらの教示は参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられる。ＰＤ−１への結合についてこれらの当技術分野で認識される抗体または阻害剤のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。
【００４０】
例示的な抗ＰＤ−１抗体は、それぞれ配列番号１７および配列番号１８に示される配列を含む重鎖および軽鎖を含むＢＭＳ−９３６５５８、またはその抗原結合断片および変異体である。
【００４１】
他の実施形態においては、抗体は、ＢＭＳ−９３６５５８の重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。したがって、一実施形態においては、抗体は、配列番号１９に記載の配列を有するＢＭＳ−９３６５５８のＶＨのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ならびに配列番号２１に記載の配列を有するＢＭＳ−９３６５５８のＶＬのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号２３、２４および２５に記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびにそれぞれ配列番号２６、２７および２８に記載の配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号１９および／または配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。別の実施形態においては、抗体は、それぞれ配列番号２０および／または配列番号２２に記載の核酸配列によりコードされる重鎖可変（ＶＨ）および／または軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む。別の実施形態においては、抗体は、上記の抗体と同じＰＤ−１上のエピトープと結合について競合する、および／またはそれに結合する。別の実施形態においては、抗体は、上記の抗体との少なくとも約９０％の可変領域アミノ酸配列同一性（例えば、配列番号１９または配列番号２１との少なくとも約９０％、９５％または９９％の可変領域同一性）を有する。
【００４２】
ＩＩｃ．抗ＰＤ−Ｌ１抗体
本発明における使用にとって好適な抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体（またはそれから誘導されるＶＨおよび／もしくはＶＬドメイン）を、当技術分野で周知の方法を用いて産生することができる。あるいは、当技術分野で認識される抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用することができる。例えば、米国特許第７，９４３，７４３号（その内容は参照により本明細書に組み込まれる）に開示されたヒト抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用することができる。そのような抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、３Ｇ１０、１２Ａ４（ＢＭＳ−９３６５５９とも呼ばれる）、１０Ａ５、５Ｆ８、１０Ｈ１０、１Ｂ１２、７Ｈ１、１１Ｅ６、１２Ｂ７、および１３Ｇ４が挙げられる。用いることができる他の当技術分野で認識される抗ＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、米国特許第７，６３５，７５７号および第８，２１７，１４９号、米国特許出願公開第２００９／０３１７３６８号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０６６３８９号および第ＷＯ２０１２／１４５４９３号（これらの教示も参照により本明細書に組み込まれる）に記載のものが挙げられる。ＰＤ−Ｌ１への結合についてこれらの当技術分野で認識される抗体または阻害剤のいずれかと競合する抗体を使用することもできる。
【００４３】
ＩＩＩ．医薬組成物
ヒト患者への投与にとって好適な医薬組成物は、典型的には、非経口投与のために、例えば、液体担体中で製剤化されるか、または静脈内投与のための液体溶液もしくは懸濁液中での復元にとって好適である。
【００４４】
一般に、そのような組成物は、典型的には、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、政府の規制当局により認可されるか、または米国薬局方もしくは動物、特に、ヒトにおける使用のための別の一般的に認識される薬局方に列挙されることを意味する。用語「担体」とは、化合物が一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、または媒体を指す。そのような医薬担体は、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、グリセロールポリエチレングリコールシリノール酸などの、石油、動物、植物または合成起源のものを含む、水および油などの滅菌液体であってもよい。水または水性溶液塩水および水性デキストロースおよびグリセロール溶液を、特に、注射溶液（例えば、抗ＬＡＧ−３または抗ＰＤ−１抗体を含む）のための担体として用いることができる。非経口投与のための液体組成物を、注射または連続輸注による投与のために製剤化することができる。注射または輸注による投与経路としては、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内および皮下が挙げられる。一実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体は静脈内投与される［例えば、別々の製剤中で、または一緒に（同じ製剤中もしくは別々の製剤中で）］。
【００４５】
ＩＶ．患者集団
本明細書で提供されるのは、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体との組合せを用いてヒト患者における固形腫瘍がん（例えば、進行難治性固形腫瘍）を処置するための臨床方法である。
【００４６】
本発明の方法を用いて処置することができるがんの例としては、肝臓がん、骨のがん、膵臓がん、皮膚がん、頭部または頸部のがん、乳がん、肺がん、皮膚または眼内の悪性メラノーマ、腎臓がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、精巣２０がん、子宮がん、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、非ホジキンリンパ腫、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、２５小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮がん、扁平上皮がん、アスベストにより誘導されるものなどの環境誘導性がん、例えば、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、菌状息肉腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、および前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫などの、血液悪性腫瘍３０、ならびに前記がんの任意の組合せが挙げられる。本発明は、転移がんの処置にも適用可能である。
【００４７】
一実施形態においては、ヒト患者は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）またはウイルス関連がん（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）関連腫瘍）または胃腺癌に罹患している。特定の実施形態においては、ＨＰＶ関連腫瘍は、ＨＰＶ＋頭頸部がん（ＨＮＣ）である。別の特定の実施形態においては、胃腺癌は、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）感染と関連する。
【００４８】
処置の前、間、または後に、１つまたは複数の上記の臨床属性について、患者を試験または選択することができる。
【００４９】
Ｖ．併用療法
本明細書で提供される併用療法は、固形腫瘍（例えば、進行難治性固形腫瘍）を有する対象を処置するための、抗ＬＡＧ−３抗体と、阻害免疫受容体（例えば、その天然のリガンドへの結合時に、細胞傷害活性などの活性を阻害／中和する受容体）を遮断する別の抗体、特に、抗ＰＤ−１抗体との投与を含む。
【００５０】
一実施形態においては、本発明は、固形腫瘍（例えば、進行難治性固形腫瘍）を有する対象を処置するための、規定の臨床投与レジメンによる抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体との組合せを提供する。特定の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６である。別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、ＢＭＳ−９３６５５８である。別の実施形態においては、投与レジメンは、最適な所望の用量（例えば、有効応答）を提供するように調整される。
【００５１】
本明細書で用いられる場合、付加投与または組合せ投与（共投与）は、同じか、もしくは異なる剤形における化合物の同時的投与、または化合物の別々の投与（例えば、連続投与）を含む。かくして、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体を、単一の製剤中で同時に投与することができる。あるいは、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体とを、別々の投与のために製剤化することができ、同時的に、または連続的に投与する（例えば、１つの抗体を、第２の抗体の投与前約３０分以内に投与する）。
【００５２】
例えば、抗ＰＤ１抗体を最初に投与した後（例えば、直後）、抗ＬＡＧ−３抗体を投与することができるか、またはその逆も可能である。一実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＬＡＧ−３抗体の投与の前に投与される。別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、抗ＬＡＧ−３抗体の投与の後に投与される。別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体は、同時に投与される。そのような同時的または連続的投与により、好ましくは、両抗体が処置された患者に同時に存在する。
【００５３】
ＶＩ．処置プロトコール
ヒト患者における固形腫瘍を処置するための好適な処置プロトコールは、例えば、
（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＬＡＧ−３抗体、
（ｂ）配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体
のそれぞれの有効量を患者に投与することを含み、
前記方法は少なくとも１投与サイクルを含み、サイクルは８週間であり、少なくとも１サイクルのそれぞれについて、少なくとも４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が約１、３、１０、２０、５０、８０、１００、１３０、１５０、１８０、２００、２４０または２８０ｍｇの一律用量で投与され、少なくとも４用量の抗ＰＤ−１抗体が約５０、８０、１００、１３０、１５０、１８０、２００、２４０または２８０ｍｇの一律用量で投与される。別の実施形態においては、４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が、０．０１、０．０３、０．２５、０．１、０．３、１または３、５、８または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与され、４用量の抗ＰＤ−１抗体が、０．１、０．３、１、３、５、８または１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される。
【００５４】
一実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、
（ａ）３ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および８０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｂ）３ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｃ）２０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｄ）８０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｅ）２４０ｍｇの抗ＬＡＧ−３抗体および２４０ｍｇの抗ＰＤ−１抗体
の用量で投与される。
【００５５】
別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体は、
（ａ）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および１ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｂ）０．３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｃ）０．２５ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体；
（ｄ）１ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体；または
（ｅ）３ｍｇ／ｋｇの抗ＬＡＧ−３抗体および３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体
の用量で投与される。
【００５６】
一実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体の用量は、体重あたり、例えば、ｍｇ／ｋｇ体重で算出される。別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体の用量は、一律固定用量である。別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体の用量は、経時的に変化する。例えば、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体を高用量で初期投与し、経時的に低下させることができる。別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体は低用量で初期投与され、経時的に増加される。
【００５７】
別の実施形態においては、投与される抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体の量は、各用量について一定である。別の実施形態においては、投与される抗体の量は、各用量と共に変化する。例えば、抗体の維持（または継続）用量は、最初に投与される負荷用量より高いか、またはそれと同じであってもよい。別の実施形態においては、抗体の維持用量は、負荷用量より低いか、またはそれと同じであってもよい。
【００５８】
別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体は、静脈内投与のために製剤化されている。一実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体は、各サイクルの１、１５、２９および４３日目に投与される。別の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体は、各サイクルの１、１５、２９および４３日目に投与される。
【００５９】
他の実施形態においては、抗ＬＡＧ−３抗体および／または抗ＰＤ−１抗体は、週に１回、２週間に１回または３週間に１回、月に１回または臨床利益が観察される限り、または完全な応答、確認される進行性疾患もしくは管理不能な毒性が存在するまで投与される。
【００６０】
別の実施形態においては、投与のサイクルは８週間であり、必要に応じて、繰り返すことができる。別の実施形態においては、処置は、最大で１２サイクルからなる。
【００６１】
別の実施形態においては、８週のサイクルあたり４用量の抗ＰＤ−１抗体が投与される。別の実施形態においては、８週のサイクルあたり４用量の抗ＬＡＧ−３抗体が投与される。
【００６２】
別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体と抗ＬＡＧ−３抗体は、第一選択の処置（例えば、初期または最初の処置）として投与される。別の実施形態においては、抗ＰＤ−１抗体と抗ＬＡＧ−３抗体は、第二選択の処置（例えば、再発後および／または第１の処置が失敗した場合などの、初期または最初の処置の後）として投与される。
【００６３】
別の態様において、本発明は、抗ＰＤ−１抗体が、抗ＰＤ−Ｌ１または抗ＰＤ−Ｌ２抗体により置き換えられる、またはそれと組み合わされる上記実施形態のいずれかを特徴とする。
【００６４】
ＶＩＩ．転帰
標的病変に関して、療法に対する応答は、以下のものを含んでもよい。
【００６５】
【表１】
2020011984.tif 000002
【００６６】
非標的病変に関して、療法に対する応答は、以下のものを含んでもよい。
【００６７】
【表２】
2020011984.tif 000003
【００６８】
本明細書に開示される方法に従って処置される患者は、がんの少なくとも１つの兆候の改善を経験するのが好ましい。一実施形態においては、改善は測定可能な腫瘍病変の量および／またはサイズの減少により測定される。別の実施形態においては、病変を、胸部ｘ線またはＣＴもしくはＭＲＩフィルム上で測定することができる。別の実施形態においては、細胞学または組織学を用いて、療法に対する応答性を評価することができる。
【００６９】
一実施形態においては、処置される患者は、完全応答（ＣＲ）、部分的応答（ＰＲ）、安定疾患（ＳＤ）、免疫関連完全疾患（ｉｒＣＲ）、免疫関連部分的応答（ｉｒＰＲ）、または免疫関連安定疾患（ｉｒＳＤ）を示す。別の実施形態においては、処置される患者は、腫瘍縮小および／または増殖速度の低下、すなわち、腫瘍増殖の抑制を経験する。別の実施形態においては、望ましくない細胞増殖が減少するか、または阻害される。さらに別の実施形態においては、以下のうち１つまたは複数を行うことができる：がん細胞の数を減少させることができる；腫瘍サイズを減少させることができる；末梢器官へのがん細胞浸潤を阻害する、遅延させる、減速させる、または停止させることができる；腫瘍転移を減速させるか、または阻害することができる；腫瘍増殖を阻害することができる；腫瘍の再発を防止するか、または遅延させることができる；がんと関連する１つまたは複数の症状をある程度緩和することができる。
【００７０】
他の実施形態においては、本明細書に提供されるいずれかの方法による抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体の有効量の投与は、腫瘍サイズの減少、経時的に出現する転移病変数の減少、完全寛解、部分的寛解、または安定疾患からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす。さらに他の実施形態においては、処置方法は、抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＰＤ−１抗体のみによって達成されるものよりも良好な相当な臨床利益率（ＣＢＲ＝ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ≧６カ月）をもたらす。他の実施形態においては、臨床利益率の改善は、抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＰＤ−１抗体のみと比較して約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％以上である。
【００７１】
ＶＩＩＩ．キットおよび単位剤形
また、前記方法における使用のために適合化された治療有効量で、ＢＭＳ−９８６０１６などの抗ＬＡＧ−３抗体、およびＢＭＳ−９３６５５８などの抗ＰＤ−１抗体と、薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物を含むキットも提供される。キットはまた、施術者（例えば、医師、看護師、または患者）が、がん（例えば、固形腫瘍）を有する患者に対し、キットの中に含有される組成物を投与することができるように、適宜、例えば、投与スケジュールを含む説明書を含んでもよい。キットはまた、注射筒を含んでもよい。
【００７２】
キットは、上記で提供された方法に従う単回投与のための有効量の抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＰＤ−１抗体をそれぞれ含有する単回用量の医薬組成物の複数のパッケージを含んでもよい。医薬組成物を投与するのに必要な機器またはデバイスを、キット中に含めることもできる。例えば、キットは、ある量の抗ＬＡＧ−３抗体または抗ＰＤ−１抗体を含有する１つまたは複数の予め充填された注射筒を提供することができる。
【００７３】
一実施形態においては、本発明は、ヒト患者における固形腫瘍を処置するためのキットであって、
（ａ）配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号５に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む１用量の抗ＬＡＧ−３抗体；
（ｂ）配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む１用量の抗ＰＤ−１抗体；ならびに
（ｃ）本明細書に記載の方法において抗ＬＡＧ−３抗体および抗ＰＤ−１抗体を使用するための説明書
を含む前記キットを提供する。
【００７４】
多くの変更および等価物が本開示を読む際に当業者には明らかとなるため、以下の実施例は単に例示的なものであり、いかなる意味でも本開示の範囲を限定すると解釈されるべきではない。
【００７５】
本出願を通して引用される全ての参考文献、ＧｅｎＢａｎｋ登録、特許および公開特許出願の内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【実施例１】
【００７６】
抗ＰＤ−１抗体（ＢＭＳ−９３６５５８）の前臨床薬理
ＢＭＳ−９３６５５８は、Ｂｉａｃｏｒｅ（登録商標）バイオセンサーシステムを用いる表面プラズモン共鳴により測定された場合にナノモル濃度の親和性および高い特異度でＰＤ−１に結合し、かくして、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２への結合を不可能にする完全ヒトＩｇＧ４（カッパ）アイソタイプのモノクローナル抗体である。ＢＭＳ−９３６５５８は、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳまたはＣＤ２８などの、他の関連するファミリーメンバーに結合しない。ＢＭＳ−９３６５５８の前臨床試験により、ＰＤ−１への結合がインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）でＴ細胞増殖の増強およびインターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−ガンマ）の放出をもたらすことが示された。ＢＭＳ−９３６５５８の重鎖および軽鎖アミノ酸配列を、それぞれ配列番号１および配列番号２に示す。
【実施例２】
【００７７】
抗ＰＤ−１抗体ノボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）のインビボでの毒性
カニクイザルにおける毒性試験により、ＢＭＳ−９３６５５８は、週に２回投与される５０ｍｇ／ｋｇまでの用量で、２７用量が良好に許容されることが確認された。薬物関連知見は、トリヨードサイロニン（Ｔ３）の２８％の可逆的減少に限られ、同時に甲状腺機能の他のマーカーにおける異常性はなかった（データは示さない）。
【実施例３】
【００７８】
抗ＰＤ−１抗体（ＢＭＳ−９３６５５８）の臨床薬理および安全性
単剤療法としての、または他の治療剤と組み合わせたＢＭＳ−９３６５５８に関する全体的な安全性の経験は、現在まで処置された約１５００人の対象における経験に基づくものである。一般に、単剤療法については、安全性プロファイルは腫瘍型間で類似する。１つの例外は肺浸潤有害事象（ＡＥ）であり、これは、いくつかの場合、肺症状およびＸ線像的変化の、ＢＭＳ−９３６５５８と関連する原因と関連しない原因とを識別することが困難であることがあるため、ＮＳＣＬＣを有する対象において数字が大きくなり得る。安全性プロファイルは一般に、完了した、および進行中の臨床試験にわたって一致し、試験した１０ｍｇ／ｋｇまでの用量のいずれでも最大耐量に達しなかった。ＢＭＳ−９３６５５８用量レベルに対する有害事象の発生率、重篤度、または原因にパターンは存在しなかった。
【００７９】
試験ＣＡ２０９００３は、現在までＮＳＣＬＣおよび他の固形悪性腫瘍を有する対象においてＢＭＳ−９３６５５８に関する多くの臨床経験に寄与してきた。ＣＡ２０９００３は、以前に処置された進行もしくは転移性メラノーマ、ＲＣＣ、ＮＳＣＬＣ、結腸直腸がん、またはホルモン不応性前立腺がんを有する対象における第Ｉ相複数用量漸増試験であった。ＣＡ２０９００３においては、対象に、０．１、０．３、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの用量のＢＭＳ−９３６５５８を２週間毎に静脈内投与した。ＣＡ２０９００３において最大耐量は同定されなかった。評価された最大用量レベルは１０ｍｇ／ｋｇであった。有害事象の発生率、重篤度、および関係は、一般に用量レベルおよび腫瘍型にわたって類似していた。
【００８０】
２０１２年７月３日現在、ＢＭＳ−９３６５５８で処置された３０４人の対象のうちの２９６人（９７．４％）について、原因とは無関係に少なくとも１つの有害事象が報告されている。ＢＭＳ−９３６５５８用量レベルに対する有害事象の発生率、重篤度、または関係にパターンは存在しなかった。いずれかの等級の処置関連有害事象が２２０人（７２．４％）の対象において生じた。５％を超える対象において生じる最も頻繁な薬物関連有害事象は、疲労（２５．７％）、発疹（１３．５％）、下痢（１１．８％）、掻痒（１０．２％）、悪心（７．９％）、食欲減退（７．９％）、ヘモグロビン減少（５．９％）、および発熱（５．３％）を含んでいた。多くの処置関連有害事象は、低等級（等級１または２）であった。処置関連高等級（等級３または４）有害事象は、４５人（１４．８％）の対象において報告され、最も一般的なものは疲労（１．６％）、食欲減退（１．０％）、および下痢（１．０％）であった。全ての用量レベルで、３０４人の対象のうちの１５０人（４９．３％）について少なくとも１つの重篤な有害事象（ＳＡＥ）が報告された。等級３〜４のＳＡＥは、２３人の対象（７．６％）について報告された。いずれかの等級の薬物関連ＳＡＥが、１１．５％の対象において生じた。少なくとも２人の対象において報告された等級３〜４の薬物関連ＳＡＥは、下痢（３人の対象［１．０％］）、肺臓炎（３人の対象［１．０％］）、肺炎（２人の対象［０．７％］）、およびリパーゼ上昇（２人の対象［０．７％］）を含んでいた。全有害事象プロファイルと同様、ＢＭＳ−９３６５５８用量レベルに対する薬物関連有害事象の発生率または重篤度において見かけ上の関係は存在しなかった。対象の腫瘍型に基づく有害事象の頻度における見かけ上の相違は存在しなかった。選択された処置関連有害事象は低頻度（５％未満）で生じたが、それらは早期認識および即時介入についてより高い警戒を要するため、臨床的に意義があると考えられる。これらの有害事象としては、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）上昇（４．３％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）上昇（３．６％）、肺臓炎（３．３％）、甲状腺機能低下（３．０％）、甲状腺機能亢進（１．３％）、副腎機能障害（０．７％）、および大腸炎（０．７％）が挙げられる。肺臓炎の等級３〜４の事象は、上記のように３人の対象（１．０％）において報告された（１事象は等級４であった）。大腸炎、ＡＬＴ上昇、およびＡＳＴ上昇の等級３の事象はそれぞれ２人の対象（０．７％）において報告された。副腎機能障害、甲状腺機能亢進、および甲状腺機能低下の等級３の事象は、それぞれ１人の対象（０．３％）において報告された。早期認識および即時介入を要する臨床的に意義のあるＢＭＳ−９３６５５８に関連する有害事象の可能性のため、肺毒性の疑い、下痢または大腸炎の疑い、肝毒性、内分泌障害、および腎毒性のための管理アルゴリズムが開発された。
【００８１】
中止をもたらす処置関連有害事象は、ＣＡ２０９００３上で３０４人の処置された対象のうちの１８人（５．９％）において報告された。１人超の対象において報告された唯一の事象は、肺臓炎（４人の対象［１．３％］）および肝炎（２人の対象［０．７％］）であった。３人（１．０％）の薬物関連死があった；それぞれ、肺臓炎の発症後に起こった。他の治療剤と組み合わせたＢＭＳ−９３６５５８の安全性は、いくつかの進行中の臨床試験において調査されている。
【実施例４】
【００８２】
抗ＰＤ−１抗体（ＢＭＳ−９３６５５８）の薬物動態
ＢＭＳ−９３６５５８の単回用量の薬物動態（ＰＫ）を、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇの用量範囲でＣＡ２０９００１における複数の腫瘍型を有する３９人の対象において評価した。用量レベルにわたる中央値Ｔｍａｘは、１．６〜３．１時間の範囲であり、個々の値は０．９〜７時間の範囲であった。ＢＭＳ−９３６５５８のＰＫは、０．３〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲で線形であり、それぞれの用量レベルでＣｍａｘおよびＡＵＣ（ＩＮＦ）の用量比例的増加ならびに低〜中程度の対象間の変動が観察された（すなわち、変動係数［ＣＶ］は１６〜４５％の範囲であった）。単回ＩＶ用量後の幾何平均クリアランス（ＣＬＴ）は０．１３〜０．１９ｍＬ／ｈ／ｋｇの範囲であったが、平均分布容量（Ｖｚ）は用量間で８３〜１１３ｍＬ／ｋｇで変化した。ＢＭＳ−９３６５５８の平均終末相Ｔ−ＨＡＬＦは１７〜２５日であり、内因性ＩｇＧ４の半減期と一致していたが、これは、ＢＭＳ−９３６５５８の排出機構がＩｇＧ４のものと類似し得ることを示している。ＢＭＳ−９３６５５８の排出と分布は両方とも、試験した用量範囲内では用量とは無関係であると考えられた。複数の腫瘍型の複数用量試験（ＣＡ２０９００３）の１２８人の対象からの入手可能なデータにおいて、平均Ｔ−ＨＡＬＦは２１〜２４時間であり、中央値Ｔ−ｍａｘは用量レベルにわたって０．６〜３．３であり、単回用量データと合致していた。
【実施例５】
【００８３】
抗ＰＤ−１抗体（ＢＭＳ−９３６５５８）に関する第Ｉ相臨床試験
ＢＭＳ−９３６５５８は、ＮＳＣＬＣ、メラノーマ、ＲＣＣ、および他の悪性腫瘍を有する対象における完了した１つの第１相単回用量試験および進行中の２つの複数用量漸増試験（第１相単剤療法：ＣＡ２０９００３およびイピリムマブとの第１ｂ相併用療法）において臨床活性を示した。腫瘍応答を、ＮＣＩにより確立された改変型の固形腫瘍における応答評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）により決定した。評価可能な集団は、ニボルマブで現在処置されている様々な固形悪性腫瘍（メラノーマ、ｎ＝１３８；ＮＳＣＬＣ、ｎ＝１２２；ＲＣＣ、ｎ＝３４）を有する２９４人の対象からなる。
【００８４】
ＣＡ２０９００３において、３１．１％（１０６人の応答評価可能対象のうちの３３人）の客観的奏功率（ＯＲＲ）が、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量のＢＭＳ−９３６５５８単剤療法で２週間毎（Ｑ２Ｗ）に処置されたメラノーマを有する対象において報告された。大半の応答は持続的であり、６カ月を超えた。
【００８５】
多くの活性用量範囲（３〜１０ｍｇ／ｋｇ）において、ＮＳＣＬＣを有する対象でＯＲＲは１３．５％〜２７．８％であり、２４週の無進行生存率（ＰＦＳＲ）は２３％〜５１％であったことが報告された。持続的応答は、扁平サブタイプと非扁平サブタイプとの両方において観察された。
【００８６】
ＣＡ２０９００３における３４人の応答評価可能なＲＣＣ対象のうち、１ｍｇ／ｋｇ（１８人の対象のうちの５人、２７．８％）および１０ｍｇ／ｋｇ（１６人の対象のうちの５人、３１．３％）処置群の両方において、応答が報告された。２４週での無進行生存率（ＰＦＳＲ）見積もり値は、１ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９３６５５８処置群においては５０％および１０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９３６５５８処置群においては６７％であった。
【００８７】
ＢＭＳ−９３６５５８とイピリムマブとの併用療法の第１ｂ相試験からの予備的結果は、メラノーマを有する対象のために２つのＴ細胞標的療法を組み合わせる利点を示唆する。０．３ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９３６５５８＋３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ処置群においては、１４人の評価可能な対象のうち５人において応答が観察された（３５．７％、従来の改変型世界保健機関［ｍＷＨＯ］基準による１人の完全応答および２人の部分的応答、ならびに免疫関連ｍＷＨＯ基準による２人の部分的応答）。１ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９３６５５８＋３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ処置群においては、１５人の評価可能な対象のうち９人において応答が観察された（６０％、３人のＣＲおよび６人のＰＲ；全て従来のｍＷＨＯ基準による）。３ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９３６５５８＋３ｍｇ／ｋｇのイピリムマブ処置群においては、６人の評価可能な対象のうち４人において客観的応答が観察された（６６．７％、従来のｍＷＨＯ基準による３人の部分的応答および免疫関連ｍＷＨＯ基準による１人の部分的応答）。さらなる詳細は、Wolchok et al. (2013) NEJM 369(2):122-33、および／またはＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０４０７６４に提供されている。
【実施例６】
【００８８】
抗ＬＡＧ−３抗体（ＢＭＳ−９８６０１６）の前臨床薬理
ＢＭＳ−９８６０１６は、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現する免疫化トランスジェニックマウスから単離されたヒトＬＡＧ−３に特異的な完全ヒト抗体である。ＢＭＳ−９８６０１６はＩｇＧ４アイソタイプ抗体として発現し、このアイソタイプ抗体は、抗体または補体の媒介により標的細胞を死滅させてしまう可能性を低減または排除するために、Ｆｃ受容体結合を減弱させる安定化ヒンジ突然変異（Ｓ２２８Ｐ）を含む。ＢＭＳ−９８６０１６の重鎖および軽鎖アミノ酸配列は、それぞれ配列番号１７および配列番号１８に示される。
【００８９】
組換えヒトＬＡＧ−３抗原に結合するＢＭＳ−９８６０１６の能力を、Ｂｉａｃｏｒｅおよび酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を用いて決定した。ヒトおよび霊長類ＬＡＧ−３＋トランスフェクタントならびに活性化されたヒトまたは霊長類Ｔ細胞への結合を、フローサイトメトリーおよびＳｃａｔｃｈａｒｄ分析を用いて測定した。ＢＭＳ−９８６０１６は、高い親和性（ＫＤ＝０．１２〜０．５ｎＭ）でヒトＬＡＧ−３に結合し、そのリガンドであるＭＨＣクラスＩＩを発現する細胞へのＬＡＧ−３の結合を阻害する（ＩＣ５０、０．６７ｎＭ）。ＢＭＳ−９８６０１６は、トランスフェクトされたＣＨＯ細胞および活性化されたカニクイザルＴ細胞上のカニクイザルＬＡＧ−３に、活性化されたヒトＴ細胞に対するよりも低い親和性（ＥＣ５０、２１．５〜３４．３ｎＭ）で結合する。第２の共刺激の非存在下で、高濃度のＢＭＳ−９８６０１６は、培養されたヒト末梢血液細胞から測定可能なサイトカイン応答を惹起せず、この薬物は標的細胞の測定可能な抗体依存的または補体依存的な死滅も媒介しない。ＢＭＳ−９８６０１６は、ＭＨＣクラスＩＩ陽性抗原提示細胞との共培養物中でヒトＬＡＧ−３を発現する抗原特異的マウスＴ細胞ハイブリドーマの活性化を促進する。さらに、ＢＭＳ−９８６０１６は、単独で、またはＢＭＳ−９３６５５８（抗ＰＤ−１抗体）と組み合わせて添加した場合、スーパー抗原刺激アッセイにおいてヒトＴ細胞の活性化を増強する。
【実施例７】
【００９０】
単独または抗ＰＤ−１抗体（ＢＭＳ−９３６５５８）と組み合わせた抗ＬＡＧ−３抗体（ＢＭＳ−９８６０１６）の毒性
以下の前臨床毒性試験を実施した：
Ａ．抗ＬＡＧ３．１抗体（ＢＭＳ−９８６０１６の前駆体）およびＢＭＳ−９３６５５８を用いるカニクイザルにおける４週の間欠的（ＱＷ）静脈内投与による探索的組合せ薬力学および毒性試験
重要な結果は以下の通りであった。単独で、または５０ｍｇ／ｋｇ／週のＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせて５０ｍｇ／ｋｇ／週で投与された抗ＬＡＧ３．１は、いかなる有害な変化ももたらさなかった。単剤の抗ＬＡＧ３．１に関する無有害作用量［Ｎｏ−ｏｂｓｅｒｖｅｄ−ａｄｖｅｒｓｅ−ｅｆｆｅｃｔ  ｌｅｖｅｌ（ＮＯＡＥＬ）］は、５０ｍｇ／ｋｇ／週（ＡＵＣ［０−１６８ｈ］＝２３１，０００μｇ・ｈ／ｍＬ）であると考えられ、５０ｍｇ／ｋｇ／週のＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせた抗ＬＡＧ３．１に関するＮＯＡＥＬは５０ｍｇ／ｋｇ／週（平均抗ＬＡＧ３．１  ＡＵＣ［０−１６８ｈ］＝２１０，０００μｇ・ｈ／ｍＬ；平均ＢＭＳ−９３６５５８ＡＵＣ［０−１６８ｈ］＝１５９，５００μｇ・ｈ／ｍＬ）であると考えられた。
【００９１】
Ｂ．ＢＭＳ−９８６０１６およびＢＭＳ−９３６５５８を用い、６週間の回復を伴う、カニクイザルにおける４週の静脈内投与によるＧＬＰ準拠組合せ毒性試験
重要な結果は以下の通りであった。最大で１００ｍｇ／ｋｇ／週で投与された単剤ＢＭＳ−９８６０１６は、有害な変化をもたらさなかった。５０ｍｇ／ｋｇ／週で投与された単剤ＢＭＳ−９３６５５８は、脳の脈絡叢のわずかなものから最小限の不可逆的リンパ形質細胞炎症をもたらし、これは、ＢＭＳ−９８６０１６およびＢＭＳ−９３６５５８を用いる組合せ処置と比較してリンパ形質細胞炎症の重症度および発生率がより低いこと、血管炎または組織破壊を欠くこと、ならびに処置経過中の臨床徴候が存在しないことを考慮すれば非有害であると考えられた。ＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８と（それぞれ、１００および５０ｍｇ／ｋｇ／週）の組合せ投与は、試験の２９日目に９匹のサルのうちの１匹のオスの瀕死をもたらした。２６日目から２９日目まで、このサルは、体温上昇、震え、赤いまたは透明な鼻汁、糞便の変化（不定形の糞便、不十分な糞便、または糞便の不在）、給餌行動の減少、軽度の脱水、くしゃみ、活動低下、および猫背の姿勢を呈した。獣医医療および抗生物質処置の２日後、この動物は改善を示さず、臨床状態不良のため２９日目に安楽死させた。
【００９２】
顕著な肉眼剖検所見はなかった。このサルにおける組織病理学的所見は、脈絡叢のわずかなリンパ形質細胞炎症；脳実質、髄膜、脊髄（頸部および腰部）の血管系の最小限から中程度のリンパ組織球性炎症；ならびに精巣上体、精嚢および精巣の最小限から中程度の混合細胞炎症を含んでいた。臨床病理変化は、原因不明の赤血球数、ヘモグロビン濃度およびヘマトクリットの減少を示し、中枢神経系（ＣＮＳ）およびオスの生殖器官において観察される炎症と相関するフィブリノゲンの増加を示した。
【００９３】
ＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８（それぞれ、１００および５０ｍｇ／ｋｇ／週）の組合せ投与の際のさらなる組織病理学的所見は、残りの８匹のサルのうちの７匹における脳の脈絡叢の最小限からわずかな不可逆性のリンパ形質細胞炎症、および残りの８匹のサルのうちの１匹における脳実質の血管系の最小限のリンパ組織球性炎症（その可逆性は評価することができなかった）に限定されていた。
【００９４】
単剤ＢＭＳ−９８６０１６に関するＮＯＡＥＬは、１００ｍｇ／ｋｇ／週（平均ＡＵＣ［０−１６８ｈ］＝４７４，０００μｇ・ｈ／ｍＬ）であると考えられた；単剤ＢＭＳ−９３６５５８に関するＮＯＡＥＬは、５０ｍｇ／ｋｇ／週（平均ＡＵＣ［０−１６８ｈ］＝１９３，０００μｇ・ｈ／ｍＬ）であると考えられた；ＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８との組合せに関するＮＯＡＥＬは決定されなかった。しかしながら、併用療法は一般に良好に許容され、毒性の臨床兆候は９匹のサルのうちの１匹だけにおいて観察された（約１０％）。したがって、１００／５０ｍｇ／ｋｇ／週のＢＭＳ−９８６０１６／ニボルマブ（平均ＢＭＳ−９８６０１６  ＡＵＣ［０−１６８ｈ］＝５１４，０００μｇ・ｈ／ｍＬ；平均ニボルマブＡＵＣ［０−１６８ｈ］＝１８２，０００μｇ・ｈ／ｍＬ）はＳＴＤ１０と考えられた。
【００９５】
投与される用量（１００ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９８６０１６および５０ｍｇ／ｋｇのＢＭＳ−９３６５５８）は、本試験について提唱される最大用量よりも１０倍以上高い。ＢＭＳ−９８６０１６単剤療法（パートＡ）の出発用量である２０ｍｇ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）は、カニクイザルＮＯＡＥＬ（６３６ｍｇ；８．０ｍｇ／ｋｇ）のヒト等価量の１／１０未満であり、２６５倍と見積もられる最大親和性差についてＮＯＡＥＬ標的曝露を線形調整した後のＨＥＤ（２４ｍｇ；０．３０ｍｇ／ｋｇ）未満である。２０ｍｇ（０．２５ｍｇ／ｋｇ）の出発用量での曝露について計算された安全倍率（ｓａｆｅｔｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ）は、親和性差を考慮せずに（ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｃｃｏｕｎｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ）、１００ｍｇ／ｋｇ／週であるカニクイザルＮＯＡＥＬに基づくと３１５倍である。
【００９６】
併用療法（パートＢ）におけるＢＭＳ−９８６０１６の出発用量である３ｍｇ（０．０３ｍｇ／ｋｇ）は、２６５倍と見積もられる最大親和性差についてカニクイザルＳＴＤ１０を線形調整し、１０倍の安全率を加算したものに基づく。１００ｍｇ／ｋｇ／週のＳＴＤ１０に基づくＢＭＳ−９８６０１６に関する最大推奨出発用量（ＭＲＳＤ）は、ヒトにおいては０．０３ｍｇ／ｋｇである。併用療法（パートＢ）におけるＢＭＳ−９３６５５８の出発用量である８０ｍｇ（１ｍｇ／ｋｇ）は、既知のヒトＢＭＳ−９３６５５８のＰＫパラメータに１０倍の安全率を加算したものに基づく。５０ｍｇ／ｋｇ／週のカニクイザルＳＴＤ１０に基づくＢＭＳ−９３６５５８のＭＲＳＤは、ヒトにおいては４．３ｍｇ／ｋｇであり、許容可能なレベルの有害事象を示す用量を同定するためにさらに減少させた。
【００９７】
Ｃ．ＢＭＳ−９８６０１６を用いるヒトおよび選択されたカニクイザルの組織におけるＧＬＰ準拠組織交差反応性試験
ＢＭＳ−９８６０１６−ＦＩＴＣによる陽性染色が、以下のヒト組織において観察された：膀胱、血液細胞、結腸−大腸、眼、食道、小腸、胃、腎臓、肺、リンパ節、胎盤、唾液腺、皮膚、脾臓、胸腺、扁桃腺、子宮頸部、および子宮内膜の単核白血球；ならびに骨髄の造血細胞の細胞膜または細胞膜顆粒。さらに、ＢＭＳ−９８６０１６−ＦＩＴＣによる染色が、ヒト下垂体内分泌細胞上皮の細胞質において観察された。評価したカニクイザル組織の限られたパネル内で、ＢＭＳ−９８６０１６−ＦＩＴＣによる染色が、脾臓の単核白血球の原形質膜または原形質膜顆粒において観察された。正常なヒトリンパ系組織（リンパ節、扁桃腺、脾臓、胸腺、骨髄および粘膜関連リンパ系組織）の胚中心および毛包間Ｔ細胞領域中の、リンパ球の形態および分布を有するＬＡＧ−３発現細胞の科学的報告に関して、この試験（ヒトおよびカニクイザル組織における）におけるＢＭＳ−９８６０１６−ＦＩＴＣによる単核白血球および造血細胞の染色が予測された。ＬＡＧ−３  ｍＲＮＡがヒト下垂体中で発現し、ＬＡＧ３．１−Ｇ４Ｐ−ＦＩＴＣ染色がパイロット組織交差反応性試験におけるヒト下垂体の下垂体前葉において観察されたことを考慮すれば、ヒト下垂体内分泌細胞上皮細胞質および細胞質顆粒のＢＭＳ−９８６０１６−ＦＩＴＣ染色も予測された。ＢＭＳ−９８６０１６はインビボで細胞質コンパートメントへのアクセスを有するとは予想されず、サルにおける反復用量毒性試験は下垂体に対する効果を示さなかったが、これらの所見は臨床的に意義があるものであり得る。
【００９８】
Ｄ．ヒト末梢血単核細胞を用いるＢＭＳ−９８６０１６に関するインビトロでのサイトカイン放出およびリンパ球活性化の評価
ＢＭＳ−９８６０１６は、濃度、ドナー、またはインキュベーション時間とは無関係にヒトＰＢＭＣに提示された場合、サイトカイン放出を誘導しなかった。観察されたサイトカインのレベルは、定量化のアッセイ下限にあったか、またはその近辺にあり、ドナー間で用量依存性またはパターンの証拠はなく（ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２ｐ７０、およびＩＦＮ−γ）、または一般には、陰性対照と共にインキュベートされたＰＢＭＣからのサイトカインレベルと重複していた（ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−α）。
【００９９】
サイトカイン放出の欠如と一致して、ＢＭＳ−９８６０１６が、ＣＤ２５およびＣＤ６９の表面発現により測定された場合、ＴまたはＮＫ細胞活性化を誘導する証拠はなかった。ＢＭＳ−９８６０１６による刺激後のＴおよびＮＫ細胞上でのこれらのマーカーの発現レベルは、陰性対照による刺激時に観察されるものと類似していた。
【０１００】
全体として、これらのデータは、ＢＭＳ−９８６０１６がＴもしくはＮＫ細胞活性化またはサイトカイン放出を誘導するアゴニスト能力を有さないことを示している。
【実施例８】
【０１０１】
抗ＬＡＧ−３抗体（ＢＭＳ−９８６０１６）の前臨床薬物動態
バイオテクノロジー由来医薬品に関する規制ガイドライン（ＩＣＨ  Ｈａｒｍｏｎｉｓｅｄ  Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、Ｓ６（Ｒ１）Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ｄｅｒｉｖｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ、２０１１）に従って、ＢＭＳ−９８６０１６に関する代謝試験は動物において行わなかった。モノクローナル抗体（ｍＡｂ）の予想されるインビボでの分解は、シトクロムＰ４５０酵素とは無関係である生化学経路による小ペプチドおよびアミノ酸までである。
【０１０２】
ＢＭＳ−９８６０１６は、カニクイザルにおいて好ましい薬物動態（ＰＫ）特性を示した。単回用量と反復用量のＩＶ  ＰＫ試験の両方から、ＢＭＳ−９８６０１６は双指数関数的に崩壊し、曝露はほぼ用量比例的であった。全身クリアランス（ＣＬＴｐ）は０．１２〜０．２２ｍＬ／ｈ／ｋｇであり、終末相半減期（Ｔ−ＨＡＬＦ）は１３３〜４１４時間であった。定常状態での分布容量（Ｖｓｓ）は６２〜７２ｍＬ／ｋｇであったが、これは、血漿外での分布が限定的であることを示唆している。抗ＢＭＳ−９８６０１６抗体は数匹のサルにおいて検出されたが、抗ＢＭＳ−９８６０１６抗体の存在はＢＭＳ−９８６０１６曝露に対する影響を有さないと考えられた。
【実施例９】
【０１０３】
抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体との組合せ処置によるインビボでの腫瘍増殖の阻害
抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体との組合せが抗腫瘍効能を強化するという仮説を検証するために、マウス腫瘍モデルにおいて実験を行った。これらの試験は、同系腫瘍モデル（Ｓａ１Ｎ線維肉腫およびＭＣ３８結腸腺癌）における腫瘍増殖阻害を評価し、非肥満糖尿病（ＮＯＤ）モデルにおける自己免疫の促進をモニタリングした。抗ＬＡＧ−３抗体の投与により、図１に示されるように、これらの処置群において全腫瘍増殖阻害と無腫瘍（ＴＦ）マウスの数の増加との両方が得られた。抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与された抗ＬＡＧ−３抗体は、いずれかの薬剤単独での活性を超える、増強された抗腫瘍活性をもたらした。例えば、複数のＳａ１Ｎ腫瘍モデルにおいて、抗ＬＡＧ−３抗体により、対照および抗ＰＤ−１抗体で処置されたマウス（０％〜１０％のＴＦマウス）と比較して２０％〜３０％のＴＦマウスが得られたが、抗ＬＡＧ−３抗体と抗ＰＤ−１抗体との組合せにより６０％〜９０％のＴＦマウスが得られた。ＭＣ３８モデルにおいては、抗ＬＡＧ−３抗体は適度の腫瘍増殖阻害のみを示したが、抗ＰＤ−１抗体と組み合わせて投与した場合、抗ＰＤ−１抗体のみについて観察されるものを超える増強された抗腫瘍活性が得られた（それぞれ、８０％対４０％のＴＦマウス）。
【実施例１０】
【０１０４】
固形腫瘍を有する患者における第１相試験
抗ＬＡＧ−３抗体（ＢＭＳ−９８６０１６）および抗ＰＤ−１抗体（ＢＭＳ−９３６５５８）の第１相試験は、組合せ処置としてＢＭＳ−９８６０１６およびＢＭＳ−９３６５５８を投与する効能を証明するために進行固形腫瘍を有する患者において行われる。
【０１０５】
１．目的
この試験の主な目的は、進行固形腫瘍を有する対象における、ＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせて投与されたＢＭＳ−９８６０１６の安全性および忍容性を評価すること、ならびに用量制限毒性（ＤＬＴ）および最大耐量（ＭＴＤ）を同定することである。
【０１０６】
第２の目的は、進行固形腫瘍を有する対象におけるＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８との組合せの予備的抗腫瘍活性を評価すること、共投与した場合のＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８の薬物動態（ＰＫ）を特性評価すること、併用療法として投与されたＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８の免疫原性をモニタリングすること、および補正されたＱＴ（「ＱＴｃ」）に対するＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８の効果を評価することを含む。さらなる探索目的は、末梢血および腫瘍生検標本における選択したバイオマーカーに基づいてＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８との併用療法の薬力学的効果を評価すること、ＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８との併用療法の間のＴ細胞機能を特性評価すること、ＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８で処置された対象における２年ランドマーク全生存を評価すること、進行固形腫瘍を有する対象におけるＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８との併用療法の予備抗腫瘍活性を探索すること、ＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８で処置された対象における薬物動態および曝露応答関係を特性評価すること、ならびに臨床効能と選択された末梢および腫瘍バイオマーカーとの関係を調べることを含む。
【０１０７】
２．試験設計および継続期間
これは、進行固形腫瘍を有する対象に、単剤として、およびＢＭＳ−９３６５５８（ニボルマブ）と組み合わせて投与されるＢＭＳ−９８６０１６の第１相、オープンラベル試験である。試験は３つのパートで行われる。パートＡおよびパートＢは、進行固形腫瘍を有する対象において単剤（パートＡ）またはＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせて（パートＢ）投与されるＢＭＳ−９８６０１６を用いる３＋３＋３の用量漸増設計からなる。パートＢにおける処置は、パートＡにおける第３の用量コホートに漸増させる決定の際に開始される（用量漸増規則に従う）。続いて、２つのパートにおける漸増は同時に進行する。ＢＭＳ−９３６５５８（パートＢ）と組み合わせたＢＭＳ−９８６０１６の用量が、単剤療法用量漸増群（パートＡ）上で安全であると以前に示されたＢＭＳ−９８６０１６の用量を超える点はない。パートＣは、ＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせて投与されたＢＭＳ−９８６０１６を用いる、それぞれ約１６人の対象の６つの疾患に限定された集団におけるコホート拡大からなる。パートＣにおける処置は、パートＢに関する最大耐量（ＭＴＤ）（またはＭＴＤが決定されない場合、最大投与量（ＭＡＤ））が決定された場合に開始される。パートＣのために選択される用量は、パートＢのＭＴＤまたはＭＡＤを超えないが、用量決定はパートＡおよびＢからの毒性およびＰＫおよび薬力学データを含む他のデータの評価を含んでもよい。試験の略図を図２に示す。
【０１０８】
対象は以下のように４つまでの期間の試験を完了する：スクリーニング（２８日まで）、処置（最大１２回の８週サイクルの試験療法まで）、臨床追跡（１３５日）、および生存追跡（試験薬物の１回目の投与後２年まで；効能シグナルが明らかである場合、選択された事例においてはより長い追跡期間を考えることもできる）。この期間に、診断イメージングを、ＣＲのため中止する対象およびサイクル１２の終わりにＰＲを有する対象における進行まで１２週毎に実施することができる。
【０１０９】
処置期間は、最大１２回の８週処置サイクルからなる。それぞれの処置サイクルは、各処置サイクルの１、１５、２９および４３日目に投与される、４用量のＢＭＳ−９８６０１６のみ（パートＡ）またはＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせたＢＭＳ−９８６０１６（パートＢおよびＣ）から構成される。両抗体を組み合わせて投与するパートＢおよびＣにおいて、ニボルマブが最初に投与され、次いで、ニボルマブの輸注完了から３０分以内にＢＭＳ−９８６０１６が投与される。腫瘍応答はＲＥＣＩＳＴｖ１．１を用いて評価される。対象に、（１）完全応答（ＣＲ）の確認、（２）１２回の８週サイクルの最大数の完了、（３）進行性疾患（ＰＤ）、（４）臨床的悪化、および／または（５）中止に関する他の基準を満たすことのいずれかが起きるまで試験療法を継続させる。臨床利益を受け、処置を許容している初期ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により定義されたＰＤを有する特定の患者には、進行後も継続して処置する。処置を中止する対象は１３５日の臨床追跡期間に入る。
【０１１０】
臨床追跡期間の完了後、対象は生存追跡期間に入る。この期間に、１２週毎に診療所への訪問または電話による接触を実施して、生存状態を評価する。この期間の持続期間は、試験薬物の１回目の投与後、最大で２年であるが、効能シグナルが明らかである場合、特定の事例においてはより長い追跡期間も考えられる。疾患が進行した生存追跡期間における対象には、必要に応じて腫瘍に対する療法を受けさせる。試験の略図を図３に記載する。
【０１１１】
身体検査、バイタルサイン測定、１２誘導ＥＣＧ、および臨床検査値評価を含む評価を、投薬間隔を通して選択された時点で実施する。対象を、試験を通して有害事象について密接にモニタリングする。血液試料を、薬物動態分析のために試験薬物投与の開始後最大で４時間にわたって採取する。
【０１１２】
対象に、最大で１２回の８週サイクルにわたって、または完全応答の確認、進行性疾患、臨床的悪化、もしくは中止基準を満たすまで、療法を継続させる。対象は、２８日のスクリーニング期間、最大で１２回の８週サイクルの処置、１３５日の臨床追跡期間、および最大２年の生存追跡（試験薬物の１回目の投与から開始する）を含む、合計で最大約２．３年にわたって試験中であってもよい。試験の合計持続期間は、最初の対象の最初の訪問時から、登録した最後の対象の必要な生存追跡まで約５年であると予想される。
【０１１３】
３．用量漸増
パートＡ
パートＡにおいては、３＋３＋３の設計を用いて、単剤として投与されるＢＭＳ−９８６０１６の安全性を評価する。対象が同じ用量漸増コホート中の第３の対象の約１週間以内に投薬の１日目を開始することができる場合、第４の対象を用量漸増コホートの開始時に登録することができる。用量漸増中の投与量を、図２Ａおよび図２Ｂおよび表１（以下に記載される）に示す。３人の対象（または、妥当な場合、４人）を、各用量コホートにおいて最初に処置する。用量コホート１において、最初の３人の対象（または妥当な場合、４人）のそれぞれを、監視対象と指定し、少なくとも５日間隔で処置を開始する。その後のコホートにおける対象は、処置開始日間で５日間隔で観察する必要はない。パートＡにおける用量漸増は以下のように進行する：
・最初の３人の対象（または妥当な場合、４人）のうちの０人がＤＬＴ評価間隔内で用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験する場合、３人の対象（または妥当な場合、４人）の新しいコホートを、次により高い用量レベルで処置する。
・３人の対象（または妥当な場合、４人）のうちの１人がＤＬＴ評価間隔内でＤＬＴを経験する場合、そのコホートを６人の対象に拡大する。
・６人の対象のうちの２人がＤＬＴ評価間隔内でＤＬＴを経験する場合、そのコホートを９人の対象に拡大する。
・３人（または妥当な場合、４人）の対象のうちの２人以上、６人の対象のうちの３人以上、または９人の対象にうちの３人以上がＤＬＴ評価間隔中に用量コホート内でＤＬＴを経験する場合、その用量レベルはＭＴＤを超えたと決定される。
【０１１４】
【表３】
2020011984.tif 000004
【０１１５】
ＭＴＤ（またはＭＡＤ）であると断定する前に、安全であると以前に確立されたコホートはいずれも拡大して、さらなる経験を得るか、またはプロトコールにおいて定義された用量レベルにおける中間の用量レベルについて検討する。用量漸増規則（コホートサイズ、ＤＬＴ評価間隔、コホート拡大基準など）は、これらの拡大コホートまたは追加コホートにも適用される。いずれの追加または拡大用量コホートにおいても最大９人の対象を登録する。
【０１１６】
対象内用量漸増は容認されない。用量レベルがＭＴＤを超えるとわかった場合、その用量レベルに登録した対象はより低い用量で処置される。
【０１１７】
パートＢ
パートＢにおける処置は、パートＡにおいて、第３の用量コホートへと漸増する決定がなされた後に開始される（用量漸増規則に従う）。続いて、２つのパートにおける漸増は同時に進行する。どの時点においても、ＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせて投与されたＢＭＳ−９８６０１６の用量（パートＢ）が、単剤療法用量漸増群において安全であると以前に示されたＢＭＳ−９８６０１６の用量（パートＡ）を超えることはない。パートＡとパートＢとの両方について適格である対象にする処置の割り当ては、２つのパート間で交互であり、引き続き処置される対象は可能な場合はいつでも音声自動応答システム（ＩＶＲＳ）を介して異なるパートに割り当てられる。対象がこのアルゴリズムにより割り当てられるパートにおいて利用可能なオープニングが存在しない場合、対象は次のオープンなコホートまたはパートに割り当てられる。パートＡと同様、３＋３＋３の設計をパートＢにおいても用いて、ニボルマブと組み合わせて投与されたＢＭＳ−９８６０１６の安全性を評価する。同じ用量漸増コホート中の第３の対象の約１週間以内に投薬の１日目を開始することができる場合、第４の対象を用量漸増コホートの開始時に登録することができる。用量漸増中に評価された投与量を図２Ａおよび図２Ｂおよび表Ｂに示す（以下に記載される）。パートＡと同様、パートＢにおける第１の用量コホート中の最初の３人の対象（または妥当な場合、４人）のそれぞれを、監視対象と指定し、少なくとも５日間隔で処置を開始する。
【０１１８】
【表４】
2020011984.tif 000005
【０１１９】
３人の対象を、各用量コホートにおいて最初に処置する。用量コホート１において、監視対象と指定した最初の３人の対象のそれぞれは、少なくとも５日間隔で処置を開始する。その後のコホート中の対象は、処置開始日の間を５日間隔で維持する必要はない。
【０１２０】
パートＢにおける用量漸増はパートＡについて記載されたように進行する。ＭＴＤが用量コホート２において超える場合、その後のコホートは２０ｍｇのＢＭＳ−９８６０１６および８０ｍｇのＢＭＳ−９３６５５８で処置される。この用量の組合せが安全であるとわかった場合、漸増は以前に定義されたＢＭＳ−９８６０１６用量で進行し、ＢＭＳ−９３６５５８用量を８０ｍｇに維持する。
【０１２１】
用量コホート５を通してＭＴＤに達しなかった場合、ＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせて投与されるＢＭＳ−９８６０１６の追加のコホートは、用量漸増中の総安全性経験に基づいて考慮される。
【０１２２】
ＭＴＤ（またはＭＡＤ）であると断定する前に、安全であると以前に確立されたコホートはいずれも拡大して、さらなる経験を得るか、またはプロトコールにおいて定義された用量レベルにおける中間の用量レベルについて検討する。用量漸増規則（コホートサイズ、ＤＬＴ評価間隔、コホート拡大基準など）は、これらの拡大コホートまたは追加コホートにも適用される。いずれの追加用量コホートまたは拡大用量コホートについても、最大９人の対象が登録される。
【０１２３】
対象内用量漸増は容認されない。用量レベルがＭＴＤを超えるとわかった場合、その用量レベルに登録した対象はより低い用量まで減少させる。
【０１２４】
４．コホート拡大
コホート拡大の目的は、ＢＭＳ−９８６０１６とＢＭＳ−９３６５５８との組合せに関するさらなる安全性、忍容性、予備効能、薬物動態、および薬力学情報を集積することである。パートＣのために選択される用量はパートＢにおけるＭＴＤ（またはＭＴＤが決定されない場合、ＭＡＤ）を超えないが、パートＡおよびＢからの毒性およびＰＫおよび薬力学データを含む他のデータの評価を含んでもよい。用量は、パートＢにおいて評価された用量レベルにおける中間の用量を含む。ＭＴＤ未満の用量が選択される場合、パートＣにおいて用いる組合せ用量レベルの選択について情報を与えるための補助として、モデリングを用いる。６つの拡大コホートは以下の表３Ａおよび表３Ｂに列挙される腫瘍型に限定される。コホート拡大における毒性事象の連続評価を、拡大コホートにおける登録を通して実施する。任意の時点で、ＤＬＴ基準を満たす処置関連毒性の統合率がパートＣのコホート拡大において処置される全対象にわたって３３％を超える場合、さらなる登録は中断される。毒性の性質および等級に応じて、ならびにリスク：利益比を評価した後、全コホートに関する新しい用量を、以前に試験したより低い用量レベルで、または以前に試験したより低い用量レベルにおける中間の用量レベルで開始する。
【０１２５】
パートＡにおけるＭＴＤ（またはＭＴＤが決定されない場合、ＭＡＤ）を決定したら、ＢＭＳ−９８６０１６単剤療法コホートをコホート拡大において評価する。この拡大コホートは、ＢＭＳ−９８６０１６単剤療法に対して応答性であることがわかった腫瘍型に限定される。単剤療法拡大のために選択される用量は、パートＡのＭＴＤ（またはＭＴＤが決定されない場合、ＭＡＤ）を超えず、パートＡからの毒性およびＰＫおよび薬力学的データを含めた他のデータの評価を加味する。選択される用量は、パートＡにおいて試験された用量レベルにおける中間である。ＭＴＤ未満の用量が選択される場合、パートＣにおいて用いる用量レベルの選択について情報を与えるための補助として、モデリングを用いる。
【０１２６】
【表５】
2020011984.tif 000006
【０１２７】
【表６】
2020011984.tif 000007
【０１２８】
５．用量制限毒性
ＢＭＳ−９８６０１６は、ＢＭＳ−９３６５５８と関連する以前に記載された有害事象の頻度および重篤度を増大させるか、または新しい毒性をもたらす可能性を有する。パートＡおよびパートＢにおける用量漸増に関する決定を指導するために、試験薬物と関連し、試験薬物の開始の５６日（８週）（すなわち、サイクル１の完了までのＤＬＴ評価間隔）以内に生じる有害事象の発生率、強度、および持続期間に基づいて用量制限毒性（ＤＬＴ）を決定する。有害事象の重篤度は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０に従って等級付けられる。対象の管理のために、用量漸増（パートＡおよびパートＢ）の間であろうと、またはコホート拡大（パートＣ）の間であろうと、いかなる時点であってもＤＬＴが生じたなら、全ての試験薬物が停止され、その事象の試験薬物との関連性の評価は保留される。試験処置の再開始にはまず、対象が再処置のための基準を満たさなくてはならない。
【０１２９】
ＤＬＴ以外の理由のためにＤＬＴ評価間隔中に試験から離脱する対象を、同じ用量レベルで置き換えることができる。ＤＬＴ評価間隔中に予定された訪問時に輸注を投与することができない場合、それをできるだけ早く投与しなければならない。遅延が１〜７日である場合、元の予定された訪問時の手順を実施するべきであり、対象はＤＬＴ決定のために評価可能であると考えられる。遅延が７日を超える場合、投与されなかったと考えられ、置き換えられない。安全性予測から用量漸増に関する決定を行うために、対象が８週の観察期間を通してパートＡにおける４回の予定されたＢＭＳ−９８６０１６用量のうちの３回（またはパートＢにおける４回の予定されたＢＭＳ−９８６０１６およびニボルマブ用量のうちの３回）を受けた場合、投与されなかったその１回が進行性疾患または非医学的理由に派生する場合にのみ、対象は評価可能と考えられる。評価不可能な対象を、同じ用量レベルで置き換えることができる。
【０１３０】
肝臓、非血液学的、および血液学的ＤＬＴは、以下に概略されるように別々に定義される。
【０１３１】
肝臓ＤＬＴ
以下の薬物関連事象はいずれも肝臓ＤＬＴと考えられる：
・持続期間にかかわらず、ＡＬＴもしくはＡＳＴ＞８ｘＵＬＮである、または
・医学的介入にもかかわらず２週間以内に等級１以下に戻ることができない、ＡＬＴもしくはＡＳＴ＞５ｘおよび≦８ｘＵＬＮである、または
・総ビリルビン＞５ｘＵＬＮである、または
・ＡＬＴもしくはＡＳＴ＞３ｘＵＬＮおよび同時的総ビリルビン＞２ｘＵＬＮである。
【０１３２】
非血液学的ＤＬＴ
以下の薬物関連事象はいずれも非血液学的ＤＬＴと考えられる：
・全身的処置を要する等級２の免疫関連眼疼痛または視力低下、または
・局所療法に応答せず、局所療法の開始の２週間以内に等級１まで改善しない、等級２の眼疼痛もしくは視力低下、または
・以下に記載のものを除く等級３以上の非肝臓もしくは非血液学的毒性。
【０１３３】
以下の等級３の非血液学的事象はＤＬＴと考えない：
・７２時間未満続く、臨床的に悪化していない、および自発的に解消する、または従来の医学的介入に応答する等級３の電解質異常
・３週間未満持続する、および膵炎の臨床的もしくはＸ線像の証拠と関連しないアミラーゼまたはリパーゼの等級３の増加
・４８時間未満続く、および自発的に、または従来の医学的介入により等級１以下に解消する、等級３の悪心または嘔吐
・７２時間未満続く、および血行動態の悪化（低血圧、または末端臓器かん流障害の臨床的もしくは実験室的証拠を含む）と関連しない、等級３の発熱
・ホルモン補充により良好に制御される等級３の内分泌障害
・等級３の腫瘍フレア（既知の腫瘍または疑われる腫瘍の部位に局在する疼痛、刺激、または発疹と定義される）
・７日未満の等級３の疲労。
【０１３４】
血液学的ＤＬＴ
以下の薬物関連事象はいずれも血液学的ＤＬＴと考えられる：
・任意の持続期間の等級４の発熱性好中球減少症
・５日より長く続く等級４の好中球減少症
・等級４の血小板減少症
・等級４の貧血
・臨床的に意義のある出血と関連する等級３の血小板減少症
・４８時間より長く続く等級３の発熱性好中球減少症
・等級３の溶血。
【０１３５】
６．試験対象患者基準
署名されたインフォームドコンセント
対象は、標準治療の一部とは考えられないいずれの試験関連手順の実施の前にも、ＩＲＢ／ＩＥＣに認可されたインフォームドコンセント文書に署名し、日付を記入しなければならない。
【０１３６】
パートＡまたはパートＢの用量漸増のための腫瘍生検試料のための同意：対象は、相関研究の実施のために、存在するホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織のブロックまたは非染色スライドのいずれかの獲得を許容することに同意しなければならない。保管された試料が入手可能でない場合、対象は処置前の腫瘍生検を許容することに同意しなければならない。いずれの場合も、試験担当者は、組織ブロックまたはスライドが療法を開始する前に物理的に存在することを確保しなければならない。保管された腫瘍試料を提供することができない、処置前の腫瘍生検に同意しない、または採取可能な病変がない対象は不適格である（しかしながら、処置前の生検により得られる組織の量または質が不十分な対象はこれだけに基づいて不適格とはならない）。
【０１３７】
パートＣのコホート拡大のための腫瘍生検試料のための同意：メラノーマまたは頭頸部腫瘍を有する対象：２つのメラノーマコホートにおける全対象および頭頸部腫瘍コホートにおける全対象は、処置前および処置中の生検を受ける必要がある；したがって、対象は、許容可能な臨床リスクで標本を採取できると治験責任医師によって判断されるような位置に病変を有していなければならない。いずれの対象に関する生検部位も、評価可能な病変とは異なっていなければならない。これらの基準を満たさないメラノーマおよび頭頸部がんコホートにおける対象は不適格である；しかしながら、スクリーニング生検により得られる組織の量または質が不十分な対象は、これだけに基づいて不適格とはならない。残りのコホート（ＮＳＣＬＣまたは胃腺癌）における対象：対象は、相関研究の実施のために、存在するホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織のブロックまたは非染色スライドの取得を許容することに同意しなければならない。保管された試料が入手可能でない場合、対象は処置前の腫瘍生検を許容することに同意しなければならない。いずれの場合も、試験担当者は、組織ブロックまたはスライドが療法を開始する前に物理的に存在することを確保しなければならない。保管された腫瘍試料を提供することができない、処置前の腫瘍生検に同意しない、または採取可能な病変がない対象は不適格である（しかしながら、処置前の生検により得られる組織の量または質が不十分な対象はこれだけに基づいて不適格とはならない）。たとえ採取可能であっても、単一の測定可能な病変しか有さない対象においては生検を採取することができない。
【０１３８】
標的集団
ａ）対象は、進行した（転移性および／または切除不能である）治癒不可能な固形悪性腫瘍の組織学的または細胞学的確認を行わなければならない：
ｉ）パートＡ。用量漸増：ＢＭＳ−９８６０１６単剤療法
（１）原発性ＣＮＳ腫瘍を有する対象を除く全ての組織学的固形腫瘍症例が容認される；
（２）限定されるものではないが、ＣＴＬＡ−４、イピリムマブ、トレメリムマブ、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＯＸ４０抗体などの免疫細胞調節性抗体レジメン（ＩＣＭＡＲ）に以前に曝露されていない対象のみが許容される；
（３）対象は、そのような療法が存在する場合、進行または転移の状況における少なくとも１つの標準処置レジメンを受けた後、進行したか、またはその標準処置レジメンに認容性がなかったのでなければならない。
【０１３９】
ｉｉ）パートＢ。用量漸増：ＢＭＳ−９８６０１６＋ＢＭＳ−９３６５５８
（１）原発性ＣＮＳ腫瘍を有する対象を除く全ての組織学的固形腫瘍症例が容認される。以前の抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法を行った、または行っていない対象が適格である。あるいは、原発性ＣＮＳ腫瘍を有する対象を除いて、限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＯＸ４０抗体などのＩＣＭＡＲにナイーブな全ての組織学的固形腫瘍症例が容認される。
（２）以前の抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法を行っていない対象は、限定されるものではないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＯＸ４０抗体などの他のいかなるＩＣＭＡＲに対しても、以前に曝露されていてはならない。あるいは、以前の抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法を行っていない対象は、限定されるものではないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＯＸ４０抗体などの他のいかなるＩＣＭＡＲに対しても、以前に曝露されていてはならない。
（３）直近の療法としての抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を用いる療法の間またはその後に疾患が進行するＮＳＣＬＣ対象。あるいは、直近の療法が、以前の抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体である対象：
（ａ）疾患は抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法の間に非応答性であり、療法開始から１６週以内にＰＤ（ＲＥＣＩＳＴによる）を呈する。
（ｂ）重篤な、および／または生命を脅かす抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と関連する毒性（例えば、以前の試験における用量制限毒性）のために療法が中止されていたのであってはならない。
（ｃ）抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法の最終投与後６０日以内にインフォームドコンセントを提供しなければならない。
（ｄ）限定されるものではないが、抗ＣＴＬＡ−４抗体療法、イピリムマブ、トレメリムマブ、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＯＸ４０抗体などのＩＣＭＡＲに対して以前に曝露されていてはならない。
（４）抗ＣＴＬＡ−４抗体療法および抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法を受けている間またはその後に疾患が進行しているメラノーマ対象。（ａ）抗ＣＴＬＡ−４抗体療法および抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法を連続的または組合せレジメンで受けていてもよい。（ｂ）抗ＣＴＬＡ−４抗体療法の最終投与を、試験薬の初回投与の１００日以上に受けていなければならない。（ｃ）重篤な、および／または生命を脅かす抗体と関連する毒性（例えば、以前の試験における用量制限毒性）のために療法が中止されていたのであってはならない。（ｄ）抗ＣＴＬＡ−４抗体療法および抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法以外のいかなるＩＣＭＡＲに対しても、以前に曝露されていてはならない。
（５）対象は、少なくとも１つの標準処置レジメンを受けた後、進行したか、またはその標準処置レジメンに認容性がなかったのでなければならない。
【０１４０】
ｉｉｉ）パートＣ。コホート拡大
（１）以下の群が登録される：
（ａ）メラノーマ  −  ＩＣＭＡＲにナイーブな対象
（ｂ）メラノーマ  −  直近の療法としての抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法の間に疾患が非応答性であり、療法開始から１６週以内にＰＤ（ＲＥＣＩＳＴによる）を呈する対象。対象は抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法の最終投与後６０日以内にインフォームドコンセントを提供しなければないので、重篤な、および／または生命を脅かす毒性（例えば、以前の試験における用量制限毒性）のために抗体療法を中止していないはずである。これらの対象は、限定されるものではないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＯＸ４０抗体などの他のいかなるＩＣＭＡＲに対しても、以前に曝露されていてはならない。あるいは、抗ＣＴＬＡ−４抗体療法および抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法を受けている（連続的または組合せレジメンで）間またはその後に疾患が進行している対象は適格である。抗ＣＴＬＡ−４抗体療法の最終投与を、試験薬の初回投与の１００日以上に受けていなければならない。対象は、重篤な、および／または生命を脅かす毒性（例えば、以前の試験における用量制限毒性）のために抗体療法を中止していないはずである。これらの対象は、抗ＣＴＬＡ−４抗体療法および抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法以外のいかなるＩＣＭＡＲに対しても、以前に曝露されていてはならない。
（ｃ）非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）  −  ＩＣＭＡＲにナイーブな対象。
（ｄ）ＮＳＣＬＣ  −  直近の療法としての抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法の間に疾患が非応答性であり、療法開始から１６週以内にＰＤ（ＲＥＣＩＳＴによる）を呈する対象。対象は抗ＰＤ−１抗体療法または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法の最終投与後６０日以内にインフォームドコンセントを提供しなければならいので、重篤な、および／または生命を脅かす毒性（例えば、以前の試験における用量制限毒性）のために抗体療法を中止していないはずである。これらの対象は、限定されるものではないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＯＸ４０抗体などの他のいかなるＩＣＭＡＲに対しても、以前に曝露されていてはならない。あるいは、直近の療法としての抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用する療法の間またはその後に疾患が進行するＮＳＣＬＣ対象。対象は、重篤な、および／または生命を脅かす毒性（例えば、以前の試験における用量制限毒性）のために抗体療法を中止していないはずである。これらの対象は、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＣＤ１３７抗体、または抗ＯＸ４０抗体などの他のいかなるＩＣＭＡＲに対しても、以前に曝露されていてはならない。
（ｅ）ＨＰＶ関連頭頸部腫瘍  −  ＩＣＭＡＲにナイーブであり、ｐ１６免疫組織化学（ＩＨＣ）陽性および／またはＨＰＶ−１６  インサイチュ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）ハイブリダイゼーション（ＩＳＨ）陽性により定義される場合にＨＰＶ陽性である対象。（ｉ）組織学的症例は扁平上皮癌に限定される。あるいは、進行／転移頭頸部腫瘍を有する対象−ＩＣＭＡＲにナイーブである。（ｉ）組織学的症例は扁平上皮癌に限定される。
（ｆ）ＩＣＭＡＲにナイーブな胃腺癌対象。
（ｉ）ＨＥＲ２（＋）およびＨＥＲ２（−）の対象が許容される。
【０１４１】
ｂ）対象は、そのような療法が存在する場合、進行または転移の状況における少なくとも１つの標準処置レジメンを受けた後、進行したか、またはその標準処置レジメンに認容性がなかったのでなければならない。
ｃ）任意の以前の処置レジメンを有する対象は適格である。以下は、別系統の処置と考えない：進行中のレジメンへの化合物の追加、休薬期間後の同じレジメンの再開始、またはＩＶから経口療法への切替え。
ｄ）応答評価のためのＲＥＣＩＳＴｖ１．１基準により定義された測定可能な疾患を有する少なくとも１つの病変の存在。測定可能な疾患の唯一の部位として以前に照射された領域中に病変を有する対象は、その病変がインフォームドコンセントの時点より前に明確な進行を示し、正確に測定できることを条件として登録を容認される。
ｅ）０または１のＥＣＯＧ状態。
ｆ）インフォームドコンセントの時点で１２週以上の平均余命。
ｇ）以下により定義される十分な臓器機能：
ｉ）２０００／μＬ以上の白血球（ＷＢＣ）（最初の試験薬物投与の４週以内であれば、増殖因子なしでも安定）
ｉｉ）１５００／μＬ以上の好中球（最初の試験薬物投与の４週以内であれば、増殖因子なしでも安定）
ｉｉｉ）１００ｘ１０３／μＬ以上の血小板（このレベルを達成するための輸注は最初の試験薬物投与の２週間以内は容認されない）
ｉｖ）８．５ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビン（このレベルを達成するための輸注は最初の試験薬物投与の２週間以内は容認されない）
ｖ）１．５ｘＵＬＮ未満のクレアチニンまたは４０ｍＬ／ｍｉｎ以上のクレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ式）
ｖｉ）３ｘＵＬＮ以下のＡＬＴおよびＡＳＴ
ｖｉｉ）１．５ｘＵＬＮ未満のリパーゼおよびアミラーゼ
ｖｉｉｉ）１．５ｘＵＬＮ以下の総ビリルビン（正常な直接ビリルビンを有さなければならないギルバート症候群を有する対象を除く）
ｈ）正常な甲状腺機能、またはホルモン補充に対して安定である。
ｉ）処置、ＰＫ、および薬力学試料採取ならびに必要とされる試験追跡に従う能力。
ｊ）対象の再登録：この試験は、処置前の失敗として試験を中止した対象（すなわち、無作為化されていない／処置されていない対象）の再登録を容認する。再登録される場合、対象は再度同意しなければならない。
【０１４２】
年齢および生殖状態
ａ）インフォームドコンセントの時点で１８歳以上の年齢の男性および女性。
ｂ）出産能力のある女性（ＷＯＣＢＰ）は避妊方法を使用しなければならない。催奇形性試験薬物について、および／または催奇形性を評価するのに十分な情報がない場合（前臨床試験が行われていない）、２つの形態の避妊が必要である。１つの方法は高度に有効でなければならず（一貫して、また正確に用いられた場合に１％未満の失敗率）、第２の方法も高度に有効であってよい。個々の避妊方法は治験責任医師との相談で決定するべきである。ＷＯＣＢＰは被験薬の最終投与の後、合計２４週間（３０日間＋被験薬を５半減期受けるのに必要とされる時間）にわたって避妊に関する指示に従わなければならない。出産能力のある女性（ＷＯＣＢＰ）は、初潮を経験し、避妊手術（子宮摘出または両側卵巣摘出）を受けていない、閉経後ではない任意の女性と定義される。閉経は、他の生物学的または生理学的原因の非存在下での４５歳を超える女性における１２カ月の無月経と定義される。さらに、５５歳未満の女性は、閉経を確認するために４０ｍＩＵ／ｍＬを超える文書化された血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを有さなければならない。ホルモン補充療法（ＨＲＴ）で処置された女性は、人工的に抑制されたＦＳＨレベルを有する可能性があり、生理的ＦＳＨレベルを得るために排出期間を必要としてもよい。排出期間の持続時間は、用いられるＨＲＴの型の関数である。以下の排出期間の持続時間は提言された指針であり、治験責任医師は血清ＦＳＨレベルをチェックする際にその判断を使用するべきである。排出期間中の任意の時点で血清ＦＳＨレベルが４０ｍＩＵ／ｍｌを超える場合、その女性は閉経後であると考えることができる。
膣内ホルモン製品（リング、クリーム、ゲル）について最小で１週間
経皮製品について最小で４週間
経口背品について最小で８週間
他の非経口製品は６カ月程度の排出期間を必要とし得る。
ｃ）女性は、治験薬の開始前２４時間以内で血清または尿妊娠検査で陰性でなければならない（最小感度２５ＩＵ／Ｌの総ヒト絨毛ゴナドトロピン（ｈＣＧ）またはそのベータ画分の尿妊娠検査）。
ｄ）女性は授乳中であってはならない。
ｅ）ＷＯＣＢＰと性的に活発である男性は避妊方法を使用しなければならない。催奇形性試験薬物について、および／または催奇形性を評価するのに十分な情報がない場合（前臨床試験が行われていない）、２つの形態の避妊が必要である。１つの方法は高度に有効でなければならず（一貫して、また正確に用いられた場合に１％未満の失敗率）、第２の方法も高度に有効であってよい。ＷＯＣＢＰと性的に活発である男性は被験薬の最終投与の後、合計３３週間（９０日間＋被験薬を５半減期受けるのに必要とされる時間）にわたって避妊に関する指示に従わなければならない。
【０１４３】
出産能力のない（すなわち、閉経後であるか、または避妊手術を行った）女性；および永続的に無精子症の男性（例えば、両側精巣切除）は避妊を必要としない。出産能力がある女性（ＷＯＣＢＰ）は、初潮を経験し、避妊手術（子宮摘出もしくは両側卵巣摘出）を受けていないか、または閉経後ではない女性と定義される。閉経は、他の生物学的または生理学的原因の非存在下での４５歳を超える女性における６カ月の無月経と臨床的に定義される。さらに、５５歳未満の女性は、閉経を確認するために４０ｍＩＵ／ｍＬを超える文書化された血清卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルを有さなければならない。
【０１４４】
７．除外基準
標的疾患の例外
既知の、もしくは疑われるＣＮＳ転移または活動性疾患の唯一の部位としてのＣＮＳを有する対象は、以下の例外を除いて除外される：
ｉ）制御された脳転移を有する対象は登録を許可される。制御された脳転移は、同意の時点での照射および／または外科的処置の後、少なくとも４週間にわたってＸ線像による進行が見られないものと定義される。対象は、インフォームドコンセントの前の少なくとも２週間にわたってステロイドを除去されていなければならず、新しいか、または進行性の神経兆候および症状を有してはならない。
ｉｉ）脳転移の兆候または症状を有する対象は、脳転移がコンピュータ断層撮影（ＣＴ）または磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって除外されない限り、適格ではない。
全生存が主要評価項目または副主要評価項目として列挙され、主要評価項目に基づく分析を完了しなかった、比較群における対象などの、ＢＭＳ−９３６５５８を用いる以前の臨床試験への参加。
【０１４５】
病歴および併発疾患
適切に処置された基底細胞もしくは扁平上皮皮膚がん、局所的前立腺がん、子宮頸部上皮内癌もしくは膀胱上皮内癌、または非浸潤性乳管がんもしくは上皮内小葉がんを除く、以前の悪性腫瘍を有する対象は除外される。２年前より前に（インフォームドコンセントの時点で）診断された悪性腫瘍を有する対象であって、治療目的で療法を受けており、間隔中に疾患の証拠がなく、再発の危険性が低いと考えられる対象は適格である。
単離された白斑、解消された小児喘息／アトピー、制御された副腎機能低下症または下垂体機能低下症を有する対象、およびグレーブス病の病歴を有する甲状腺機能正常患者（制御された甲状腺機能亢進症を有する対象は試験薬物投与の前にサイログロブリンおよび甲状腺ペルオキシダーゼ抗体および甲状腺刺激免疫グロブリンについて陰性でなければならない）を除く、いずれかの活動性自己免疫疾患または既知もしくは疑われる自己免疫疾患の病歴を有する対象。
対象にとって危険な試験薬物の投与を行うか、または試験に従うか、もしくは試験を許容する対象の能力に有害な影響を与え得る既知の、または基礎となる医学的状態。
毎日の酸素補給のための要件。
限定されるものではないが、以下のいずれかを含む制御されていないか、または有意な心血管疾患：同意前の６カ月以内の心筋梗塞または脳卒中／一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、同意前の３カ月以内の制御されていない狭心症、臨床的に意義のある不整脈（心室性頻脈、心室細動、または心室性不整脈）の病歴、４８０ｍｓｅｃを超えるＱＴｃ延長、他の臨床的に意義のある心疾患（すなわち、心筋症、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ［ＮＹＨＡ］機能分類ＩＩＩ〜ＩＶを有する鬱血性心疾患、心膜炎、有意な心外膜液）の病歴。
毎日の酸素補給のための心血管疾患に関連する要件。
インフォームドコンセントの前年における脳炎、髄膜炎、または制御されていない発作の確認された病歴。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または既知の後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に関する陽性の血液スクリーニング。
Ａ型肝炎抗体（ＨｅｐＡ  ＩｇＭ）（注記：解消されたＡ型肝炎ウイルス感染の病歴は除外基準ではない）について陽性の試験、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）および／またはＢ型肝炎コア抗原について陽性の試験、定性的Ｃ型肝炎ウイルス量（ＰＣＲによる）について陽性の試験により証明される任意の慢性肝炎の病歴。
試験薬物療法の開始前の７日以内に全身性抗細菌、抗ウイルス、または抗真菌療法を必要とする活動性感染の証拠。
他のいずれかの有意な急性または慢性の医学的疾病。
静脈穿刺を受けることができない、および／または静脈アクセスを許容できない対象。
他のいずれかの正当な医学的、精神医学的、および／または社会的理由。
以下の手順または薬のいずれか：
インフォームドコンセントの時点より前の２週間以内：免疫抑制用量（７．５ｍｇ／日以上のプレドニゾンもしくは等価物）の全身もしくは局所コルチコステロイド、ＣＮＳにおける緩和的放射線療法およびガンマナイフ放射線手術、または医学的薬草調製物。
試験薬物投与前の４週間以内：任意の被験薬またはプラセボ、任意の抗がん療法（化学療法、生物製剤、治療用ワクチン、放射線療法、もしくはホルモン処置）、生ウイルスを含有する非腫瘍ワクチン、アレルゲン減感作療法、増殖因子、例えば、顆粒球−コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、エリスロポエチン、大手術、またはビスホスホネート（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）。
試験薬物投与前の１０週間以内：核因子カッパ−Ｂリガンドの受容体活性化因子（ＲＡＮＫ−Ｌ）阻害剤。
【０１４６】
アレルギーおよび有害薬物反応
抗ＰＤ−１抗体療法もしくは抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法、または他のモノクローナル抗体もしくは関連化合物またはそれらの成分のいずれかに対するアレルギーの病歴（例えば、ポリソルベート８０と共に製剤化された薬物に対する重篤な過敏反応の病歴）。
【０１４７】
他の排除基準
囚人または不本意に投獄される対象。
精神医学的または身体的（例えば、感染症）疾病の処置のために強制的に拘留される対象。
制限ならびに禁止された活動および処置を順守できないこと。
【０１４８】
８．用量改変のための指針
ＢＭＳ−９８６０１６またはＢＭＳ−９３６５５８の対象内用量漸増はこの試験では容認されない。ＭＴＤを超えるとその後見なされる用量レベルで処置される対象を可能な限り除いて、ＢＭＳ−９８６０１６またはＢＭＳ−９３６５５８の対象内用量減少は容認されない。
【０１４９】
いくつかの場合、免疫療法と関連する特定の有害事象の自然の病歴は、他の治療剤クラスにより引き起こされる有害事象とは異なり、より重篤なものであり得る。早期認識および管理は重篤な毒性を軽減する。
【０１５０】
さらに、特定の毒性については、管理アルゴリズムの助けを得ることができる。管理アルゴリズムが開発された毒性としては、
・肺
・胃腸
・肝臓
・内分泌
・腎臓
・皮膚
・神経
が挙げられる。
【０１５１】
以下を経験する対象は全ての試験薬物を保持しなければならない：
・ＤＬＴ（定義により、試験薬物と関連する）
・選択された薬物関連有害事象および薬物関連検査所見異常：
−  等級１以上の肺臓炎
−  ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、アミラーゼ、またはリパーゼにおける等級２以上の異常
−  等級２以上のクレアチニン
−  等級２以上の下痢または大腸炎
−  等級２以上の神経有害事象
・治験責任医師の判断において、試験薬物の投与を遅延させることを正当化する有害事象、検査所見異常、または合併症。
【０１５２】
７日を超える投与遅延は投与されなかったと考えられ、置き換えられない。
【０１５３】
９．安全性評価
試験中および最後の処置後１３５日にわたって連続的に有害事象を評価する。有害事象を、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４．０に従って評価する。有害事象を、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（ＭｅｄＤＲＡ）の最新バージョンを用いて暗号化し、潜在的な有意性および重要性について再調査する。
【０１５４】
１０．他の分析
以下の表４に列挙される対象の腫瘍型に応じて、様々な血清学的腫瘍マーカー、遺伝子突然変異状態、およびさらなる分析が必要である。血清学的腫瘍マーカーを除いて、以前の試験からの検査値データが利用可能である場合、評価を実施しない。
【０１５５】
【表７】
2020011984.tif 000008
【０１５６】
試験に必要とされない検査室検査を含むさらなる測定は、臨床的に指示される場合に実施する。このプロトコールにより必要とされる全ての検査室検査の結果を記録する。
【０１５７】
１１．効能評価
効能を、パートＡおよびＢ（用量漸増）、ならびにパートＣ（コホート拡大）において評価する。各評価の時点での腫瘍測定および腫瘍応答の変化を決定する。スクリーニング期間のベースライン評価には、個々の対象の腫瘍型および／または病歴により示されるように胸部、腹部、および骨盤、ならびに他の解剖学的領域のＣＴまたはＭＲＩスキャンが必要である。その後の時点においては、個々の対象の腫瘍型および／または病歴に基づくベースラインでスキャンされた胸部、腹部、および骨盤、ならびに他の解剖学的領域のスキャンが必要である。それ以外の場合、脳のスキャンが、臨床的に適応となるならば必要である。
【０１５８】
応答評価項目の分析は、客観的および持続的応答が、進行後および介入する代替的抗がん療法なしに対象において観察された他のＴ細胞指向性免疫療法に伴う臨床経験を反映する免疫関連応答基準、ｉｒＲＥＣＩＳＴに従って実施される（Wolchok JD, et al., Clin. Can. Res. 2009;15(23):7412-7420）。個々の対象の最良総合効果（ｂｅｓｔ  ｏｖｅｒａｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＢＯＲ）、無進行生存（ＰＦＳ）の持続期間、および奏功期間（ｄｕｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）（ＤＯＲ）を、必要に応じて算出する。
【０１５９】
腫瘍状態を、ベースラインで、最大１２回の８週サイクルの療法にわたる処置（８週毎）中に、および追跡中に１回、評価する。ＣＴおよびＭＲＩスキャンを再度読み取り、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により局所的に評価する。全てのイメージングスキャンを脱同定し、対象の試験ファイルの一部としてその固有のＤｉｇｉｔａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＤＩＣＯＭ）形式で保管する。
【０１６０】
効能評価は、ｉｒＲＥＣＩＳＴおよびＲＥＣＩＳＴｖ１．１．Ｌａｎｄｍａｒｋ２年全生存（ＯＳ）を用いる腫瘍応答の評価に基づく、ランドマーク時点（例えば、２４週）でのＯＲＲ（例えば、ＰＲ＋ＣＲ）、ＤＯＲ、およびＰＦＳＲを含む。
【０１６１】
１２．薬物動態評価
ＢＭＳ−９８６０１６薬物動態および抗薬物抗体（ＡＤＡ）評価のための血清試料を、全ての対象について採取する。ＢＭＳ−９３６５５８薬物動態およびＡＤＡ評価のための血清試料を、パートＢおよびＣに登録された全ての対象について再採取する。血清試料を、検証されたイムノアッセイによりＢＭＳ−９８６０１６およびＢＭＳ−９３６５５８について分析する。さらに、選択された血清試料を、総ＢＭＳ−９８６０１６および／またはＢＭＳ−９３６５５８を測定する探索的直交法（例えば、液体クロマトグラフィー［ＬＣ］−質量分析［ＭＳ］／ＭＳ）により分析する。
【０１６２】
１３．探索的バイオマーカー評価
単独で、またはＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせて投与されるＢＭＳ−９８６０１６の薬力学を、用量漸増（パートＡおよびＢ）中の各用量レベルに登録された最初の３人の対象ならびに試験のコホート拡大（パートＣ）期にメラノーマおよび頭頸部がんを有する対象における末梢血および腫瘍組織中のバイオマーカーを定量することにより評価する。薬理学的評価の詳細なスケジュールを、以下の表５〜６に示す。試験のパートＡ、ＢおよびＣにおける対象のための腫瘍組織要件に関する詳細を以下の表７に示す。
【０１６３】
【表８】
2020011984.tif 000009
【０１６４】
【表９】
2020011984.tif 000010
【０１６５】
【表１０】
2020011984.tif 000011
【０１６６】
【表１１】
2020011984.tif 000012
【０１６７】
【表１２】
2020011984.tif 000013
【０１６８】
可溶性バイオマーカー（血清バイオマーカー）−パートＡ、ＢおよびＣ
ケモカイン、サイトカイン、および腫瘍関連可溶性タンパク質の処置前および処置中の血清レベルを、限定されるものではないが、ＥＬＩＳＡまたは多重アッセイを含む技術によって評価する。分析物としては、炎症のマーカー、免疫活性化、宿主腫瘍増殖因子、および腫瘍由来タンパク質が挙げられる。
【０１６９】
抗腫瘍抗体（血清バイオマーカー）−パートＡ、ＢおよびＣ
ＢＭＳ−９８６０１６およびＢＭＳ−９３６５５８を用いる処置は、腫瘍関連抗原に対する新規抗体の産生、または存在する抗体の増加をもたらし得る。８０００を超えるタンパク質のパネルに対する抗体の評価を、多重アッセイおよびＥＬＩＳＡにおける処置前および処置中の血清を用いて実施する。これらのデータを用いて、抗腫瘍抗体が臨床応答および安全性パラメータと関連するかどうかを探索し、ならびに薬物投与の薬力学に関する情報を与える。
【０１７０】
免疫表現型決定（フローサイトメトリー／ＰＢＭＣ）−パートＡ、ＢおよびＣ
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を用いて、多色フローサイトメトリーにより骨髄細胞およびリンパ系細胞の活性化および調節状態を特性評価および定量化する。免疫表現型決定を特徴とする細胞のサブセットとしては、ナイーブな、活性化された、および消耗したエフェクターおよび記憶Ｔ細胞集団、調節性Ｔ細胞、ならびに骨髄由来抑制細胞が挙げられる。
【０１７１】
エクスビボ（ｅｘ  ｖｉｖｏ）機能アッセイ（細胞アッセイ）−パートＡ、ＢおよびＣ
ＢＭＳ−９８６０１６およびＢＭＳ−９３６５５８がＴ細胞の活性化および機能を回復させるかどうかを評価するために、ＰＢＭＣを単離し、凍結保存する。限定されるものではないが、ＩＦＮ−γおよびグランザイムＢなどのエフェクターＴ細胞の機能状態を、フローサイトメトリー染色により評価する。
【０１７２】
末梢血遺伝子発現（全血ｍＲＮＡ）および腫瘍遺伝子発現−パートＡ、ＢおよびＣ
ＢＭＳ−９８６０１６±ＢＭＳ−９３６５５８に対する応答と関連する遺伝子の発現レベルを、全血および腫瘍試料中でのマイクロアレイおよび／または定量的逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）分析により定量化する。分析としては、必ずしも限定されるものではないが、ＢＭＳ−９８６０１６に刺激されるエフェクター機能（パーフォリン、グランザイムＢ、およびＩＦＮ−γ）をコードする遺伝子ならびにＴ細胞共刺激受容体（ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＣＴＬＡ−４）をコードする遺伝子が挙げられる。
【０１７３】
循環腫瘍ＤＮＡ分析（血清（血漿）バイオマーカー）−パートＣ
循環血液中の無細胞ＤＮＡの存在は、十分に立証された現象である。ＤＮＡの断片は細胞増殖または細胞死の間に分裂中の細胞から血流中に流れる。がんを有する患者においては、このＤＮＡの画分は腫瘍由来であり、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）と呼ばれる。小さいにも拘らず、平均１８０〜２００ｂｐのＤＮＡの断片および特定のゲノム領域を、ＰＣＲを用いて増幅することができる。さらに、いくつかの研究により、親腫瘍からの突然変異と正確に一致するｃｔＤＮＡ中の突然変異が検出された。メラノーマまたは頭頸部がんにおける既知のドライバー突然変異（ｄｒｉｖｅｒ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）を有する患者からの組織および血漿を用いて、ＢＥＡＭｉｎｇ技術を用いて循環中の突然変異の頻度を計数する。
【０１７４】
単一ヌクレオチド多型分析（ＳＮＰ）−パートＡ、ＢおよびＣ
ＢＭＳ−９８６０１６の安全性および効能と関連する潜在的な多型性を同定するために、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）について選択された遺伝子を評価する。対象の遺伝子としては、限定されるものではないが、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＭＨＣクラスＩＩ、ＬＡＧ−３、およびＣＴＬＡ−４が挙げられる。
【０１７５】
腫瘍生検分析−パートＡおよびＢ
腫瘍組織を、プロトコールの用量漸増部分において全ての対象から採取する。免疫組織化学分析を用いて免疫浸潤の数および組成を評価して、ＢＭＳ−９８６０１６およびＢＭＳ−９３６５５８への曝露の前および潜在的には後のＦＦＰＥ腫瘍組織内に存在する免疫細胞サブセットを定義する。これらのＩＨＣ分析は、必ずしも限定されるものではないが、以下のマーカー：ＣＤ４、ＣＤ８、ＬＡＧ−３、ＭＨＣＩＩ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２を含む。遺伝子発現とＩＨＣ発現との相関を、有益であると見なされる場合に実施されるアッセイ間で作製する。
【０１７６】
腫瘍に基づくバイオマーカー測定−パートＣ
対になった処置前および処置中の腫瘍生検は、パートＣ（コホート拡大）に登録されるメラノーマまたは頭頸部がんを有する全対象にとって必須である。十分な対になった処置前および処置中の生検が採取されない対象を置き換えることができる。
【０１７７】
対象は、コア針（最小サイズ１８ゲージ）による生検（処置前および処置中の生検）を繰り返し受けるのに十分な大きさの少なくとも１つの病変を有するか、または針生検もしくは切除生検に適格である少なくとも２つの異なる病変を有する。予想されるコア針の長さは５ｍｍより大きいものであるべきである。パンチ生検は、皮膚病変において許容される。微細針吸引生検は許容されない。少なくとも２つのコア生検を各時点で取得するが、治験責任医師により臨床的に安全であると見なされた場合、さらなるコアの採取が強く奨励される。病理学者による生検の質の評価が手順の時点で強く奨励される。採取された全生検について、詳細な病理報告が標本と共に提出されなければならない。
【０１７８】
腫瘍生検標本を、ＢＭＳ−９８６０１６およびＢＭＳ−９３６５５８を用いる処置の前および間に同意する対象から取得して、免疫細胞集団および選択された腫瘍マーカーの発現を特徴付ける。生検試料を、以下の評価のために用いる：
・ＴＩＬおよび腫瘍抗原の特性評価。免疫組織化学分析を用いて免疫浸潤の数および組成を評価して、ＢＭＳ−９８６０１６およびニボルマブへの曝露の前および後のＦＦＰＥ腫瘍組織内に存在する免疫細胞サブセットを定義する。これらのＩＨＣ分析は、必ずしも限定されるものではないが、以下のマーカー：ＣＤ４、ＣＤ８、ＬＡＧ−３、ＭＨＣＩＩ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２を含む。遺伝子発現とＩＨＣ発現との相関を、有益であると見なされた場合に実施されるアッセイ間で作製する。
・レーザーキャプチャーマイクロダイセクション。ＦＦＰＥ切片上での腫瘍および／またはＴＩＬの単離を、腫瘍微小環境内の分子事象の高効率プロファイリングのためにレーザーキャプチャーマイクロダイセクション（ＬＣＭ）により実施する。
・Ｔ細胞レパートリーの特性評価。ＤＮＡ配列決定を処置前および処置後のＦＦＰＥ腫瘍組織上で実施して、Ｔ細胞レパートリーの組成を評価する。低いＴ細胞受容体多様性は、転移性乳がん患者における全生存の予後不良因子であり得る。現在、ＢＭＳ−９３６５５８およびＢＭＳ−９８６０１６の主な機構がＴ細胞抗腫瘍免疫の機能的回復であると仮定されることを考えれば、免疫療法に対する応答の予測因子としてのＴ細胞受容体多様性はよく分かっていない。したがって、ベースラインで、および処置中の末梢中、および腫瘍内のＴ細胞コンパートメントの多様性の特性評価を、Ｔ細胞受容体次世代ＤＮＡシーケンシングにより実施する。また、Ｔ細胞レパートリー分析を、末梢血から単離されたＤＮＡから実施して、処置前および処置後の腫瘍および末梢Ｔ細胞レパートリーの状態を比較する。
・遺伝子発現プロファイリング。ＲＮＡｌａｔｅｒまたは同様の試薬中で採取される腫瘍生検を、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ遺伝子アレイ技術および／または定量的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によりｍＲＮＡ遺伝子発現について検査して、選択された免疫関連遺伝子の発現を検出する。
・インサイチュサイトカインおよび負の調節因子の発現。腫瘍生検を、ＣＤ３、ＩＦＮ−γ、ＬＡＧ−３、およびＰＤ−１を含むＲＮＡについて定量的に評価する。
【０１７９】
スクリーニング生検により得られる組織の量または質が不十分な対象については、試験を継続させる。処置中の生検が成功しない場合、対象はまた試験を継続する。そのような対象を置き換えて、十分な腫瘍生検対を有する４８人の対象を得る。対象が処置に対する応答を有する場合、処置中の生検が可能でないことがある。この場合、対象はまた、試験を継続する。
【０１８０】
これらの生検から得られる腫瘍組織を、ＦＦＰＥおよび凍結試料に等量に分割し、メラノーマの組織学的確認および上記に列挙されたアッセイのために用いることができる。
【０１８１】
生検を、局所麻酔または意識下鎮静を用いて行う。生検の安全な実施に関する制度指針に従う。切除生検を実施して、腫瘍生検試料を得る。全身麻酔を要する侵襲的手順は、生検標本を得るためには実施しない。しかしながら、臨床適応のために外科的手順を実施する場合、対象の同意の下で、研究目的で過剰の腫瘍組織を用いる。
【０１８２】
１４．免疫原性評価
時点毎に採取された血清試料を、検証された免疫原性アッセイにより分析する。選択された血清試料を、抗ＢＭＳ−９８６０１６または抗ＢＭＳ−９３６５５８を測定する探索的直交法により分析する。任意の直交法から生成される潜在的な結果は技術探索目的にとって有益であると意図され、再報告しない。
【０１８３】
さらに、薬物動態またはバイオマーカー評価のために指定されたアドホック血清試料を、必要に応じて免疫原性分析のために用いる（例えば、完全な免疫原性評価にとって、または疑われる免疫原性と関連する有害事象を追跡するには不十分な容量）。
【０１８４】
１５．有害事象
有害事象（ＡＥ）は、治験（医）薬を投与され、この処置との因果関係を必ずしも有さない臨床被験者における任意の新しい有害な医学的出来事または元々存在する医学的状態の悪化と定義される。したがって、ＡＥは、治験薬と関連すると考えられるかどうかに関係なく、治験薬の使用と時間的に関連する好ましくない、および意図されないあらゆる兆候（異常な検査所見など）、症状、または疾患である。
【０１８５】
試験薬物との因果関係は医師により決定され、全ての有害事象（ＡＥ）を評価するために用いられる。因果（ｃａｓｕａｌ）関係は、以下の１つであってもよい：
関連：試験薬物投与とＡＥとの合理的因果関係が存在する。
非関連：試験薬物投与とＡＥとの合理的因果関係が存在しない。
【０１８６】
用語「合理的因果関係」は、因果関係を示唆する証拠が存在することを意味する。
【０１８７】
重篤な有害事象
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、いずれかの用量で、
・死亡をもたらす
・生命を脅かすものである（対象が事象の時点で死亡のリスクがあった事象と定義される；それは、それがより重篤であった場合に死亡を引き起こしたと仮定される事象を指すものではない）
・入院を必要とするか、または既に始まっていた入院の延長を引き起こす
・持続的または有意な身体障害／無能性をもたらす
・先天異常／出生異常である
・重要な医学的事象（すぐに生命を脅かすものではないか、または死亡もしくは入院をもたらすものではないが、適切な医学的および科学的判断に基づいて、対象を危険にさらすか、または上記の定義に列挙された他の重篤な転帰の１つを防止するために介入（例えば、医学的、外科的）を必要とし得る医学的事象と定義される）であるあらゆる有害な医学的出来事である。そのような事象の例としては、限定されるものではないが、アレルギー性気管支けいれんのための救急処置室または家庭での集中的処置；入院をもたらさない血液疾患またはけいれんが挙げられる。潜在的な薬物誘導性肝障害（ＤＩＬＩ）も重要な医学的事象と考えられる。
【０１８８】
試験薬物による感染性因子（例えば、病原性または非病原性）の疑われる伝染はＳＡＥである。規制的定義によれば妊娠、過剰投与、がん、および潜在的な薬物誘導性肝障害（ＤＩＬＩ）は常に重篤であるわけではないが、これらの事象はＳＡＥとして取り扱わなければならない。試験療法と関連すると考えられる試験評価項目の任意の成分（例えば、死亡が評価項目であり、アナフィラキシーに起因して死亡が起こった場合、アナフィラキシーを報告しなければならない）をＳＡＥとして報告する。
【０１８９】
以下の入院はＳＡＥと考えない：
−  入院には至らない（重要な医学的事象または生命を脅かす事象と考えられない限り）、２４時間未満の救急処置室または他の医療部門への訪問。
−  同意に署名する前に計画された待機手術。
−  計画された内科的／外科的手順のためのプロトコールによる入院。
−  健康状態のベースライン／傾向のための入院を要する日常的な健康評価（例えば、日常的な結腸内視鏡検査）。
−  不健康を改善するため以外の、および試験への登録の前に計画された内科的／外科的手順。これらの事例では適切な文書化が必要である。
−  健康状態に影響せず、内科的／外科的介入を必要としない別の生活環境（例えば、住居がない、経済的不十分性、介護者の休止、家族環境、管理上の理由）のために生じた入院。
【０１９０】
試験に参加する対象の同意文書の後、試験薬物と関連するにしろ、関連しないにしろ、プロトコール特異的手順と関連すると考えられるものを含む、全てのＳＡＥを収集する。スクリーニング期間および投薬の中止の１３５日以内に起こる全てのＳＡＥを収集する。妥当な場合、その後のいずれのプロトコール特異的手順（例えば、追跡皮膚生検）についてもそれと関連するＳＡＥを収集する。全てのＳＡＥを、解消または安定化まで追跡する。
【０１９１】
非重篤有害事象
非重篤有害事象は、重篤と分類されないＡＥである。非重篤ＡＥ情報の収集は、試験薬物の開始時に始まり、投薬の中止後１３５日間続く。非重篤ＡＥを、解消もしくは安定化まで追跡するか、またはそれらが重篤になる場合、ＳＡＥとして報告する。試験薬物の中断もしくは中止を引き起こす非重篤ＡＥについて、および必要に応じて試験処置の終わりに存在するものについても追跡が必要である。全ての同定された非重篤ＡＥを記録し、ＣＲＦ（紙または電子）の非重篤ＡＥの頁に記述する。
【０１９２】
試験経過中に報告／同定されるＡＥおよび／または検査所見異常について、追加のＣＲＦの完了を要求する。
【０１９３】
１６．統計的考察
標本サイズ決定
用量漸増（パートＡおよびＢ）：各用量での標本サイズは観察される毒性に依存し、正確に決定することはできない。パートＡおよびパートＢは、各コホート中に３〜９人の対象を有する。
【０１９４】
コホート拡大（パートＣ）：コホート拡大は、毒性率のより良好な推定を可能にし、効能の仮推定値に近いより良好な精度を提供する。１６人の対象のうちの５人以下（すなわち、コホート中の約３０％）が毒性を経験する場合、真の毒性率が５０．４％以下であることに関し、少なくとも９０％の信頼がある（Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎの直接二項片側９０％信頼区間に基づく）。コホートあたり１６人の対象の標本サイズはまた、推定値と、直接両側９５％Ｃｌｏｐｐｅｒ−Ｐｅａｒｓｏｎ信頼区間のいずれかの限界との最大距離が２７．４％であるような、客観的奏功を示す対象のコホート内における割合（すなわち、ＣＲ＋ＰＲ）の推定を可能にする。
【０１９５】
分析のための集団
・全登録対象分析セット：この分析セットは、試験のためのインフォームドコンセントに署名した全対象（スクリーニングの失敗を含む）を含有する。
・全処置対象分析セット：この分析セットは、いずれかの薬物を受ける全対象を含む。
・応答評価可能対象：この分析セットは、いずれかの試験薬物を受け、測定可能な疾患に関するベースライン腫瘍評価、および以下：（１）少なくとも１つの評価可能な処置中の腫瘍評価、（２）臨床的進行、または（３）最初の処置中の腫瘍評価の前の死亡の１つを有する全対象を含む。
・ＢＭＳ−９８６０１６薬物動態分析セット：この分析セットは、ＢＭＳ−９８６０１６を受け、ＢＭＳ−９８６０１６のＰＫデータの統計分析に含まれる少なくとも１つの正当なＰＫパラメータを有する全対象を含む。
・ＢＭＳ−９８６０１６免疫原性分析セット：この分析セットは、ＢＭＳ−９８６０１６を受け、少なくとも１つの利用可能なＢＭＳ−９８６０１６免疫原性試料を有する全対象を含む。
・ＢＭＳ−９８６５５８免疫原性分析セット：この分析セットは、ＢＭＳ−９８６５５８を受け、少なくとも１つの利用可能なＢＭＳ−９８６５５８免疫原性試料を有する全対象を含む。
・薬力学分析セット：この分析セットは、薬力学測定がベースラインおよび少なくとも１つの他の時点で利用可能である全ての処置された対象を含む。
【０１９６】
評価項目
この第１相試験の主要評価項目は、処置中に、および追跡の最大１３５日にわたって評価される、ＡＥ、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、死亡、および検査所見異常（例えば、ＣＴＣＡＥｖ４による等級３以上）の割合により測定される安全性である。少なくとも１用量のＢＭＳ−９８６０１６またはＢＭＳ−９３６５５８を受ける全対象を、安全性について分析する。
【０１９７】
単独で、またはＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせて投与されるＢＭＳ−９８６０１６のＰＫを、サイクル１およびサイクル３における血清濃度対時間のデータから誘導される以下の評価項目を用いて副次的目的として評価する：
Ｃｍａｘ    最大血中濃度
Ｔｍａｘ    最大血中濃度到達時間
Ｃｔｒｏｕｇｈ    トラフ血中濃度
Ｃｔａｕ    投薬間隔の終わりでの濃度（例えば、３３６時間での濃度）
Ｃｓｓ，ａｖｇ    投薬間隔にわたる平均濃度（［ＡＵＣ（ＴＡＵ）／タウ］）
ＡＵＣ（ＴＡＵ）    １つの投薬間隔における濃度時間曲線下面積
ＣＬＴ    全身クリアランス
Ｖｓｓ    定常状態での分布容量
Ｔ−ＨＡＬＦｅｆｆ  ＡＵＣ    観察されるＡＵＣ蓄積度を説明する有効排出半減期
Ｔ−ＨＡＬＦｅｆｆ  Ｃｍａｘ    観察されるＣｍａｘ蓄積度を説明する有効排出半減期
ＡＩ＿ＡＵＣ    蓄積指数；定常状態でのＡＵＣ（ＴＡＵ）と初回投与後のＡＵＣ（ＴＡＵ）との比
ＡＩ＿Ｃｍａｘ    Ｃｍａｘ蓄積指数；定常状態でのＣｍａｘと初回投与後のＣｍａｘとの比
ＡＩ＿Ｃｔａｕ    Ｃｔａｕ蓄積指数；定常状態でのＣｔａｕと初回投与後のＣｔａｕとの比
ＤＦ    変動度または変動指数（［Ｃｍａｘ−Ｃｔａｕ］／Ｃｓｓ，ａｖｇ）。
【０１９８】
個々の対象のＰＫパラメータ値を、検証されたＰＫ分析プログラムによる非コンパートメント法により誘導する。実際の時間を分析のために用いる。
【０１９９】
効能
効能を、ｉｒＲＥＣＩＳＴおよびＲＥＣＩＳＴｖ１．１について以下に記載される評価項目を用いて副次的目的として評価する。患者管理のために、臨床決定作製はＲＥＣＩＳＴに基づく。統計分析および報告は両基準に基づく。
・最良総合効果（ＢＯＲ）は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１またはｉｒＲＥＣＩＳＴ基準に基づいて、確認のための要件を考慮に入れて試験処置の開始から最後のプロトコール特異的腫瘍評価（例えば、３０日の追跡訪問）まで記録される最良応答を意味する。ＢＯＲ評価に含まれるＣＲまたはＰＲの決定は、応答に関する基準を満たす連続２回の（確認的）評価により確認され、応答に関する基準が最初に満たされた後、少なくとも４週間実施される。
・客観的奏功率（ＯＲＲ）は、ＢＯＲが対象の集団中の対象の総数で割ったＣＲまたはＰＲのいずれかである対象の総数と定義される。
・ＣＲまたはＰＲのＢＯＲを有する対象についてのみ計算される奏功期間（ＤＯＲ）は、どちらが最初に生じても、最初の応答の日付と、基準（ＲＥＣＩＳＴｖ１．１もしくはｉｒＲＥＣＩＳＴ）に基づく客観的に文書化された疾患進行または死亡のその後の日付との間の日数と定義される。依然として生きている、進行していない、またはその後の療法を受けていない対象については、奏功期間は最後のプロトコール特異的腫瘍評価の日付で打ち切られる。その後の療法を受ける対象はその後の療法の開始時で打ち切られる。
・無進行生存（ＰＦＳ）は、依然として無進行であり、生存する対象の確率と定義される。この確率は、試験薬物の初回投与と、進行性疾患（ＲＥＣＩＳＴもしくはｉｒＲＥＣＩＳＴにより定義される）または死亡との間の日数に基づいて計算される。依然として生きている、進行していない対象については、ＰＦＳは最後のプロトコール特異的腫瘍評価の日付で打ち切られる。
【０２００】
これらの評価項目は、合計約１．９年にわたる、処置期間（最大１２回の８週サイクル）中に８週（ｗｅｆｆｅｋ）毎、および臨床追跡期間（３０日）中に１回行う腫瘍測定に基づいて決定される。
【０２０１】
免疫原性
試料レベルで、個々の試料はＡＤＡ陽性またはＡＤＡ陰性と特徴付けられる。対象は、処置の開始前の最後の試料がＡＤＡ陽性である場合、ベースラインで陽性試料を有すると考えられる。例えば、ベースライン時にＡＤＡ陰性である対象からのベースライン後の試料は、ＡＤＡが検出される場合、ＡＤＡ陽性であると考えられる。ベースライン時にＡＤＡ陽性である対象からのベースライン後の試料は、関連する力価の増加がある場合、ＡＤＡ陽性であると考えられる（関連すると考えられる力価の増加の規模は薬物およびアッセイによって変化してもよく、統計分析計画において示される）。対象レベルで、関連するＡＤＡ評価項目は、
・ベースライン時にＡＤＡ陽性試料を示す対象の割合
・ＡＤＡ陽性対照の割合（処置中および全体）
・持続的に陽性である（例えば、その間の時間が十分に経過した２以上の連続するＡＤＡ陽性試料）対象の割合
・１つまたは複数の試料中で中和抗体が検出される対象の割合
を含んでもよい。
【０２０２】
中央において読み取られるＥＣＧ（パートＡおよびＢ）
パートＡおよびパートＢにおいて、ＱＴｃを、追跡訪問１の時ならびにサイクル１およびサイクル３の１日目（投与前および投与の４時間後の時点）に中央の読取り者によって評価される。これらの評価を用いて、ＱＴｃに対する、単独で、およびＢＭＳ−９３６５５８と組み合わせて投与されるＢＭＳ−９８６０１６の効果を評価する副次的目的に取り組む。治験責任医師によって地方において評価されるＥＣＧも、各サイクルの開始時に取る。
【０２０３】
バイオマーカー評価項目
末梢血からのバイオマーカー評価項目を一般には複数の時点で測定し、探索的バイオマーカー目的の文脈において予測マーカーと薬力学マーカーの両方として評価する。これらは、それぞれの計画された時点で以下のもののレベルおよびそのレベルにおけるベースラインからの変化などの尺度を含んでもよい：
・血清可溶性因子
・フローサイトメトリーを用いて評価されるＴ細胞共刺激マーカーの特異的リンパ球サブセット／発現レベルの割合
・ＢＭＳ−９８６０１６により刺激されるエフェクター機能（パーフォリン、グランザイムＢ、およびＩＦＮ−γ）をコードする遺伝子ならびにＴ細胞共刺激受容体（ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＣＴＬＡ−４）をコードする遺伝子の発現
・ＰＤ−１遺伝子と関連する単一ヌクレオチド多型を発現する対象のパーセント（ＳＮＰによる）
・腫瘍関連抗原に対して観察される抗体の量および多様性の尺度（パートＣのみ）。
【０２０４】
腫瘍生検からのバイオマーカー評価項目は、多くの対象についてはベースライン時にのみ測定されるため、それらは効能を予測するベースラインマーカーを同定するために主に探索される。処置前および処置中の生検の両方を有する対象のサブセットについて、薬力学的関係を探索する。評価項目は、
・ＩＦＮ−γおよびグランザイムＢ発現について陽性であるＣＤ８＋Ｔ細胞のパーセント、ならびにＩＦＮ−γおよびグランザイムＢ発現について陽性であるＣＤ８＋細胞の幾何平均強度（対数スケール）として測定されるリンパ球の機能状態（エクスビボ機能アッセイによる）
・ＢＭＳ−９８６０１６により刺激されるエフェクター機能（パーフォリン、グランザイムＢ、およびＩＦＮ−γ）をコードする遺伝子ならびにＴ細胞共刺激受容体（ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＣＴＬＡ−４）をコードする遺伝子の発現
・ＬＡＧ−３、ＭＨＣクラスＩＩ、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２の発現の有無および強度（０、１、２、３、４などの個別の尺度を用いて測定される）のＩＨＣ評価
の処置前のレベルおよび処置中に観察されるレベルの変化などの尺度を含んでもよい。
【０２０５】
これらの探索的尺度の適切な機能的変換は、必要に応じて適用される。
【０２０６】
薬物動態
計画されたトラフ（Ｃｔｒｏｕｇｈ）および輸注終了時点でのＢＭＳ−９３６５５８濃度−時間データを、探索的評価項目として評価する。処置中（最大１２サイクル）および処置後の追跡中の最大１３５日間に測定値を収集する。
【０２０７】
ＢＭＳ−９８６０１６のＰＫパラメータを、非コンパートメント分析を用いて算出する。用量および試験日／サイクルによりＢＭＳ−９８６０１６のＰＫパラメータについて要約統計量を表にする。これらのパラメータとＢＭＳ−９８６０１６の用量との関係を記述するために、ＣｍａｘおよびＡＵＣ（ＴＡＵ）対用量の散乱プロットを、測定されたそれぞれの日／サイクルについて提供する。単独で投与される、またはＢＭＳ−９３６５５８と共投与されるＢＭＳ−９８６０１６の用量比例性も、パワーモデルに基づいて評価する。ＢＭＳ−９８６０１６のトラフ濃度を、試験日およびサイクルに対して再度プロットする。ＢＭＳ−９３６５５８輸注終了およびトラフ（Ｃｔｒｏｕｇｈ）濃度を、要約統計量を用いて表にする。
【０２０８】
配列の概要
【０２０９】
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年10月25日(2019.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書または図面に記載された発明。