(57)【要約】【課題】皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物の提供を課題とする。【解決手段】キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはその医薬的に許容される塩を含む皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物を提供する。また、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする皮膚障害の予防または治療方法を提供する。本発明の皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物の投与により、皮膚障害が有意に抑制される。 【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物。
【請求項２】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤がトピロキソスタット、アロプリノールまたはフェブキソスタットであることを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤がトピロキソスタットである請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
皮膚障害が、光線性皮膚疾患、放射線照射による急性または慢性の皮膚炎症、褥瘡、肌荒れ、日焼け、掻痒症、ウイルス誘発性炎症、湿疹、帯状疱疹、乾癬、乾燥症、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、細菌誘発性炎症、真菌誘発性炎症、熱傷、裂傷障害、急性損傷、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、脂漏性皮膚炎からなる群より選ばれる障害であることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
皮膚障害が、放射線照射による急性または慢性の皮膚炎症であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬的に許容される担体、溶剤または賦形剤を含む請求項１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
経口投与されることを特徴とする請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする皮膚障害の予防または治療方法。
【請求項９】
皮膚障害が、光線性皮膚疾患、放射線照射による急性または慢性の皮膚炎症、褥瘡、肌荒れ、日焼け、掻痒症、ウイルス誘発性炎症、湿疹、帯状疱疹、乾癬、乾燥症、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、細菌誘発性炎症、真菌誘発性炎症、熱傷、裂傷障害、急性損傷、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、脂漏性皮膚炎からなる群より選ばれる障害であることを特徴とする請求項８に記載の皮膚障害の予防または治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤を含む皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
キサンチン酸化還元酵素はヒポキサンチンあるいはキサンチンの尿酸への水酸化を触媒する酵素であり、キサンチン酸化還元酵素阻害剤は、高尿酸血症の治療薬としてその有用性が知られる。
【０００３】
出願人は高尿酸血症の治療薬としてキサンチンオキシダーゼ阻害剤であるトピロキソスタット（商品名トピロリック（登録商標））の製造販売等を行っている（特許文献１、特許文献２）。
【０００４】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤の、高尿酸血症以外の疾患に対する有効性については、これまでにも報告がある。特許文献３は、キサンチン酸化還元酵素阻害剤として知られるアロプリノールを含む製剤が、癌治療時に発生する口内炎に対し治療効果を有することを開示する。特許文献４はキサンチンオキシダーゼ／キサンチンデヒドロゲナーゼ阻害剤がパーキンソン症状の改善に有効であることを開示する。特許文献５はキサンチン酸化還元酵素阻害剤が高血圧前症の治療に有効であることを開示する。特許文献６は、キサンチン脱水素酵素阻害作用を有する、フェブキソスタットが筋萎縮性側索硬化症の治療に有効であることを開示する。また、特許文献７はキサンチン酸化還元酵素阻害剤がＡＴＰの活性を亢進する旨を開示し、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンを組み合わせて用いることに言及する。  
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３６００８３２号公報
【特許文献２】特許第５８６２８９７号公報
【特許文献３】特開平３−１０６８１７号公報
【特許文献４】特開２０１８−８０１３５号公報
【特許文献５】特許第５２４２３９３号公報
【特許文献６】特許第５１１０５３６号公報
【特許文献７】特開２０１７−１４１３０８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物の提供を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはその医薬的に許容される塩を含む皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物、およびキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする皮膚障害の予防または治療方法を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物の投与により、皮膚障害が有意に抑制された。本発明のキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする皮膚障害の予防または治療方法により、皮膚障害が有意に抑制された。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】皮膚障害モデルマウスを用いた実験の結果を示す。（ａ）湿った落屑が見られる部位の面積を示す。（ｂ）湿った落屑が見られる部位の面積が放射線照射面積に対して占める割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は第一の実施形態としてキサンチン酸化還元酵素阻害剤またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物を提供する。
【００１１】
キサンチン酸化還元酵素（ｘａｎｔｈｉｎｅ  ｏｘｉｄｏｒｅｄｕｃｔａｓｅ：ＸＯＲ）は、細菌、植物、動物、ヒトまで広範囲の生物種がもつ分子量約３００Ｋの酵素である。
キサンチン酸化還元酵素は、ヒトにおいては、プリン分解系の最後の２段階を触媒し、すなわち、ヒポキサンチンを水酸化してキサンチンに、さらに、キサンチンを水酸化して尿酸に代謝する。
【００１２】
キサンチン酸化還元酵素はキサンチン脱水素酵素（ｘａｎｔｈｉｎｅ  ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ：ＸＤＨ）として組織中に存在し得、また、キサンチン酸化還元酵素は、酸素を主な電子受容体とするキサンチン酸化酵素（ｘａｎｔｈｉｎｅ  ｏｘｉｄａｓｅ：ＸＯ）へと変換され得る。
【００１３】
本明細書においては、キサンチン酸化還元酵素といった場合、キサンチン脱水素酵素、キサンチン酸化酵素等を包含する。
【００１４】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤は、キサンチン酸化還元酵素の活性を阻害するものであれば、特に限定されない。
【００１５】
キサンチン酸化還元酵素阻害剤の例として、トピロキソスタット、フェブキソスタット、アロプリノール、また、これらの化合物の医薬的に許容される塩などが挙げられる。なお、トピロキソスタットの市販品の例として、富士薬品より販売されるトピロリック（登録商標）、三和化学研究所より販売されるウリアデック（登録商標）を、フェブキソスタットの市販品の例として、帝人ファーマより販売されるフェブリク（登録商標）を、アロプリノールの市販品の例として、グラクソ・スミスクラインより販売されるザイロリック（登録商標）をあげることができる。
【００１６】
本発明の実施形態において、キサンチン酸化還元酵素阻害剤は、サルベージ経路を亢進する効果の高いものが好ましい。また、本発明の実施形態において、キサンチン酸化還元酵素阻害剤は非プリン型であることが望ましい。プリン型のキサンチン酸化還元酵素阻害剤は、サルベージ経路の亢進効果が低く、ＡＴＰ等のプリンヌクレオチドの濃度増加を十分に誘導できず、皮膚障害の予防または治療に対する効果が十分ではないためである。
具体的には、キサンチン酸化還元酵素阻害剤はトピロキソスタット、またはフェブキソスタットが好ましく、とりわけトピロキソスタットが好ましい。
【００１７】
「皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物」とは、ヒトを含む哺乳動物における皮膚障害の予防または治療を意味し、主要な皮膚障害の例として、光線性皮膚疾患、放射線照射による急性または慢性の皮膚炎症、褥瘡、肌荒れ、日焼け、掻痒症、ウイルス誘発性炎症、湿疹、帯状疱疹、乾癬、乾燥症、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、細菌誘発性炎症、真菌誘発性炎症、熱傷、裂傷障害、急性損傷、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、脂漏性皮膚炎、および、その他の皮膚障害を含む。本実施形態に係る皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物はとりわけ、光線性皮膚疾患、放射線照射による急性または慢性の皮膚炎症、および褥瘡に対し効果を示す。
さらには、事故などにより、放射線の被爆を受けた際に、本実施形態に係る医薬組成物を内服等することにより、その後の皮膚炎の発症を予防または治療することが可能である。
【００１８】
本実施形態に係る皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物は、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン、およびそれらの薬学的に許容される塩をさらに含むことができる。これらを含むことにより、ＡＴＰ等のプリンヌクレオチドの濃度増加が誘導され、皮膚障害の予防または治療に対し、さらなる効果を生じる。
【００１９】
本実施形態に係る皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物は、さらに、医薬的に許容される溶剤または担体を含むことができる。
【００２０】
本発明の実施形態における皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物において、キサンチン酸化還元酵素阻害剤の含有量は、有効量であればよい。好ましいキサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与量の範囲は体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから１０ｍｇである。０．１ｍｇを下回ると効果が期待できず、１０ｍｇを超えると、キサンチンの上昇が起こるため好ましくない。また、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンについても、投与量は、有効量であればよいが、好ましい範囲は体重１ｋｇあたり５ｍｇから２００ｍｇである。より具体的には、成人であれば、トピロキソスタットは、２０〜３２０ｍｇ／日、アロプリノールは５０ｍｇ〜８００ｍｇ／日、フェブキソスタットは、５〜１２０ｍｇ／日を投与される形態が特に好ましい。イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンを併用する場合、それらの投与量は０．１〜２０ｇ／日、さらに好ましくは、０．５〜４．０ｇ／日が好ましい。投与方法は、上記投与量をそれぞれ１日１回または２回以上に分けて投与することができる。
【００２１】
合剤とする場合は、１回の投与量、投与方法を考慮して調整すればよく、たとえば、トピロキソスタットとイノシン、アロプリノールとイノシン、フェブキソスタットとイノシン、トピロキソスタットとイノシン酸、アロプリノールとイノシン酸、フェブキソスタットとイノシン酸、トピロキソスタットとヒポキサンチン、アロプリノールとヒポキサンチン、フェブキソスタットとヒポキサンチンといった組み合わせで、それぞれの投与量を満たすように配合すればよい。
【００２２】
本実施形態に係る皮膚障害の予防または治療のための医薬組成物は、経口的、非経口的に投与されることが可能であるが、好ましくは経口的または注射により投与され、さらに好ましくは経口的に投与される。
【００２３】
経口投与に適した剤形の例としては、固形剤（錠剤、丸剤、舌下剤、カプセル剤、ドロップ剤、トローチ剤を含む）、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤（内用水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤を含む）等が挙げられる。固形剤は、さらに、必要に応じて当該技術分野で公知の剤皮を施した剤形、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠にすることができる。
【００２４】
各剤形の形状、大きさについては、いずれも当該分野で公知の剤型の範囲内にあればよく、担体、賦形剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、増量剤、着色剤、香味剤、甘味料、安定化剤、保存料などの添加剤を含有させることができる。
【００２５】
非経口投与の場合、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤等とすることができる。
【００２６】
また、本発明は第二の実施形態として、キサンチン酸化還元酵素阻害剤またはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴とする皮膚障害の予防または治療方法を提供する。
【００２７】
「皮膚障害」とは、ヒトを含む哺乳動物におけるあらゆる皮膚障害を含み、主要な皮膚障害の例として、光線性皮膚疾患、放射線照射による急性または慢性の皮膚炎症、褥瘡、皮膚障害、肌荒れ、日焼け、掻痒症、ウイルス誘発性炎症、湿疹、帯状疱疹、乾癬、乾燥症、アレルギー性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、細菌誘発性炎症、真菌誘発性炎症、熱傷、裂傷障害、急性損傷、静脈性潰瘍、糖尿病性潰瘍、脂漏性皮膚炎、を含む。本実施形態に係る皮膚障害の予防または治療の方法はとりわけ、光線性皮膚疾患、放射線照射による急性、慢性の皮膚炎症、および褥瘡に対し効果を示す。
【００２８】
また、事故や放射線治療などにより、放射線を被爆した際に、本実施形態に係る方法により、その後の皮膚炎の発症を予防および治療することが可能である。
【００２９】
本実施形態に係る皮膚障害の予防または治療の方法においては、さらに、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチン、およびそれらの薬学的に許容される塩を合わせて投与することができる。これらを投与することにより、ＡＴＰ等のプリンヌクレオチドの濃度増加が誘導され、皮膚障害の予防または治療に対し、さらなる効果を生じる。
【００３０】
本実施形態に係る皮膚障害の予防または治療の方法において、投与されるキサンチン酸化還元酵素阻害剤の含有量は、有効量であり、かつヒポキサンチンの血中濃度を保つために、頻回投与することが望ましい。好ましいキサンチン酸化還元酵素阻害剤の１日の投与量の範囲は体重１ｋｇあたり０．１ｍｇから１０ｍｇである。０．１ｍｇを下回ると効果が期待できず、１０ｍｇを超えると、キサンチンの上昇が起こるため好ましくない。また、イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンについても、投与量は、有効量であればよいが、好ましい範囲は体重１ｋｇあたり５ｍｇから２００ｍｇである。より具体的には、成人であれば、トピロキソスタットは、２０〜３２０ｍｇ／日、アロプリノールは５０ｍｇ〜８００ｍｇ／日、フェブキソスタットは、５〜１２０ｍｇ／日を投与することが好ましい。イノシン、イノシン酸、ヒポキサンチンを併用する場合、それらの投与量は０．１ｍｇ〜２０ｇ／日、さらに好ましくは、０．５〜４．０ｇ／日が好ましい。また、好ましくは、上記投与量をそれぞれ１日２回または３回以上に分けて投与することができる。
【００３１】
たとえば、トピロキソスタットとイノシン、アロプリノールとイノシン、フェブキソスタットとイノシン、トピロキソスタットとイノシン酸、アロプリノールとイノシン酸、フェブキソスタットとイノシン酸、トピロキソスタットとヒポキサンチン、アロプリノールとヒポキサンチン、フェブキソスタットとヒポキサンチンといった組み合わせで、それぞれの投与量を満たすようにそれぞれ服用してもよいし、合剤として服用してもよい。
【００３２】
本実施形態に係る皮膚障害の予防または治療方法においては、経口的、非経口的に投与されることが可能であるが、好ましくは経口的または注射により投与され、さらに好ましくは経口的に投与される。
【００３３】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に限定されることはない。
【実施例１】
【００３４】
皮膚障害に対するトピロキソスタット経口投与の検討
１５週齢の雄性へアレスマウスを１２匹準備し、キシラジン・ペントバルビタール麻酔を施したのち、背部皮膚の一部（約８５０ｍｍ２）のみに放射線が照射され、その他の部位は遮蔽されるよう鉛板製の器具をとりつけた。放射線（Ｘ線）を４０Ｇｒｅｙ単回照射し、皮膚炎モデルを作製した。放射線の照射にはＨＩＴＡＣＨＩ  ＭＢＲ−１５２０Ｒ−３を用いた。
【００３５】
放射線を照射したヘアレスマウスを２群（各ｎ＝６）に分け、片方の群には放射線照射の３０分前（ｄａｙ０）より、メチルセルロースに懸濁したトピロキソスタットを体重１ｋｇあたり５ｍｇの用量となるようゾンデを用いて２９日間（ｄａｙ０〜ｄａｙ２８）経口投与した。対照群には媒体であるメチルセルロースを投与した。
【００３６】
皮膚炎の重症度の指標として、放射線照射部位における湿った落屑（皮膚炎が悪化したときに観察される皮膚状態）に着目した。実験期間中、毎日、湿った落屑が見られる部位の面積を測定するとともに、照射面積に対する同部位が占める割合を算出した結果を図１（ａ）（ｂ）に示す。
【００３７】
図１（ａ）は放射線照射の日をｄａｙ０とする日数を横軸に、湿った落屑が見られる部位の面積（ｍｍ２）を縦軸に示し（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）、図１（ｂ）は放射線照射の日をｄａｙ０とする日数を横軸に、放射線照射面積に対する湿った落屑が見られる部位の面積の占める割合を縦軸に示す（Ｍｅａｎ±ＳＥＭ）。いずれの指標も、ｄａｙ１１において、トピロキソスタット投与群で有意に皮膚炎の抑制が観察された。
【００３８】
本実施例における皮膚炎の抑制の機構について、キサンチン酸化還元酵素阻害剤の投与により、細胞および組織内のＡＴＰ、ＧＴＰ等のプリンヌクレオチドの濃度増加が誘導され、その結果、組織修復が促進されたと考えられる。
【実施例２】
【００３９】
処方例１
製剤の例として、以下のとおりトピロキソスタットの錠剤を調製した。すなわち、トピロキソスタット６０ｇ、Ｄ−マンニトール、１３３．５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース２４ｇ、結晶セルロース１６．８ｇ、クロスポビドン２．４ｇを混合し、精製水４７．３ｇを用いて撹拌造粒機で造粒、乾燥、整粒し、顆粒を得た。顆粒２２９ｇにステアリン酸マグネシウムを用いて圧縮成型を行い、錠剤質量１６０ｍｇとした。上記の調製の際には、さらに、所望量のイノシンを加えることができる。
【００４０】
また、イノシンを含む錠剤の処方の例として以下の処方例を例示できる。いずれも各成分が錠剤１錠あたりに含まれる重量を示す。
処方例２
トピロキソスタット        ２０ ｍｇ
イノシン                  １００ ｍｇ
デンプン                  ６０ ｍｇ
結晶セルロース            ４０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ ｍｇ
【００４１】
処方例３
トピロキソスタット        ２０ ｍｇ
イノシン                    １ ｇ
デンプン                  ６０ ｍｇ
結晶セルロース            ４０ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム    １ ｍｇ
【図１】
2020117455.tif 000003