(57)【要約】      （修正有）【課題】がんを含む腫瘍学的疾患の治療のための改善された方法、及び、疾患及び他の状態の治療において助けとなる生物活性剤をもたらすことができる組成物の提供。【解決手段】対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含み、前記コエンザイムQ10を第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与し、前記第1の速度が前記第2の速度より大きい、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含む方法。
【請求項２】
対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップを含み、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与する方法。
【請求項３】
前記コエンザイムQ10を第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与し、前記第1の速度が前記第2の速度より大きい、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記第2の速度の後に第3の速度でコエンザイムQ10を投与するステップをさらに含む、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
前記第3の速度が、前記第1の速度より小さく、前記第2の速度より大きい、請求項4に記載の方法。
【請求項６】
前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約0.5時間〜約3時間又は約0.5時間〜約2時間投与する、請求項3〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約1時間投与する、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
前記第1の速度での注入時間+前記第2の速度での注入時間の合計が、約24時間、約48時間又は約72時間である、請求項3〜7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与する、請求項2〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記静脈内連続注入を週に1回投与する、請求項1〜12のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記連続注入を週に2回投与する、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
前記第1の速度が、3.1mg/kg/hr以下、4.2mg/kg/時間、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下、又は35.8mg/kg/時間以下である、請求項3に記載の方法。
【請求項１８】
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。
【請求項１９】
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
【請求項２０】
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
【請求項２２】
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。
【請求項２３】
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
【請求項２４】
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
【請求項２６】
凝固の減少が2超のINRを含み、正常な凝固が2以下のINRを含む、請求項18〜25のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
凝固の減少が3超のINRを含み、正常な凝固が3以下のINRを含む、請求項18〜25のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
凝固の減少が、50,000/uL未満の血小板閾値を含む、請求項18〜25のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
正常な凝固が、少なくとも50,000/uLの血小板閾値を含む、請求項18〜25のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
静脈内投与されるコエンザイムQ10でのがん治療に関連した有害事象の重症度を防止又は限定する方法であって、がんを有する対象に、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含み、6時間以下にわたる同一用量のコエンザイムQ10の静脈内投与と比較して、前記対象における有害事象の重症度が低下している方法。
【請求項３１】
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、請求項18〜30のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、請求項18〜30のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、請求項18〜30のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記静脈内連続注入用量を週に2回投与する、請求項18〜31のいずれかに記載の方法。
【請求項３５】
前記静脈内連続注入用量を週に1回投与する、請求項18〜33のいずれかに記載の方法。
【請求項３６】
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも264時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、請求項18〜30のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、請求項36に記載の方法。
【請求項３８】
前記有害事象が凝固障害を含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３９】
前記有害事象が出血事象を含む、請求項30に記載の方法。
【請求項４０】
前記有害事象が、少なくとも2のINR又は少なくとも3のINRを含む、請求項30に記載の方法。
【請求項４１】
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約96時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される方法。
【請求項４２】
前記静脈内連続注入の1時間目〜48時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約144時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜72時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与される方法。
【請求項４４】
前記静脈内連続注入の1時間目〜72時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記第1の速度が、3.1mg/kg/時間以下、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される、請求項41〜44のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
前記コエンザイムQ10を、約50mg/kg/48時間注入と約4.2mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/48時間注入と約5.5mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/48時間注入と約7.4mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/48時間注入と約9.2mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/48時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/48時間注入と約14mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/48時間注入と約18mg/kg/時間の第1の速度、及び約40mg/kg/48時間注入〜約250mg/kg/48時間注入と約3.4mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、請求項41又は42に記載の方法。
【請求項４７】
前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kgの第1の速度、約50mg/kg/72時間注入と約4.1mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/72時間注入と約5.4mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/72時間注入と約7.2mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/72時間注入と約9.0mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/72時間注入と約11.2mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/72時間注入と約14.0mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/72時間注入と約17.6mg/kg/時間の第1の速度、及び約38mg/kg/72時間注入〜約250mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、請求項43又は44に記載の方法。
【請求項４８】
96時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項41又は42に記載の方法。
【請求項４９】
144時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項43又は44に記載の方法。
【請求項５０】
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約18日間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、(b)前記第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である方法。
【請求項５１】
前記静脈内連続注入の各24時間の間に投与されるコエンザイムQ10の量が等しい、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
前記第1の速度が、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される速度である、請求項50又は51に記載の方法。
【請求項５３】
前記コエンザイムQ10を、約33mg/kg/24時間の注入と約8.3mg/kg/時間の第1の速度、約44mg/kg/24時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約58.7mg/kg/24時間注入と約14.7mg/kg/時間の第1の速度、約73.4mg/kg/24時間注と約18.4mg/kg/時間の第1の速度、約91.7mg/kg/24時間注入と約22.9mg/kg/時間の第1の速度、約114.6mg/kg/24時間注入と約28.7mg/kg/時間の第1の速度、約143.3mg/kg/24時間注入と約35.8mg/kg/時間の第1の速度及び約30mg/kg/24時間の注入〜約170mg/kg/24時間注入と約7.5mg/kg/時間〜約42.5mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、請求項50又は51に記載の方法。
【請求項５４】
前記連続注入の1時間目〜48時間目に投与される全コエンザイムQ10の20〜30%を、その連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項50又は51に記載の方法。
【請求項５５】
前記コエンザイムQ10を追加の薬剤と一緒に投与する、請求項1〜54のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されるのと同じ日に開始する、請求項55に記載の方法。
【請求項５７】
前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから1週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから2週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから3週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから4週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから5週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから6週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから7週間以上後、又はコエンザイムQ10の投与が開始されてから8週間以上後に開始する、請求項55に記載の方法。
【請求項５８】
前記対象を骨髄抑制についてモニターするステップをさらに含む、請求項55〜57のいずれかに記載の方法。
【請求項５９】
前記追加の薬剤が抗がん剤である、請求項55に記載の方法。
【請求項６０】
前記追加の薬剤が化学療法剤である、請求項55に記載の方法。
【請求項６１】
前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される、請求項55に記載の方法。
【請求項６２】
前記追加の薬剤が血管新生阻害剤である、請求項55に記載の方法。
【請求項６３】
前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら投与する、請求項55〜62のいずれかに記載の方法。
【請求項６４】
前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで投与する、請求項55〜62のいずれかに記載の方法。
【請求項６５】
前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、前記追加の薬剤の有害影響を限定又は減少させる、請求項55〜64のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記有害影響が骨髄抑制である、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
前記有害影響が心臓毒性である、請求項65に記載の方法。
【請求項６８】
前記がんが固形腫瘍を含む、請求項1〜67のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
前記固形腫瘍が、癌腫、黒色腫、肉腫及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
【請求項７０】
前記固形腫瘍が、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんからなる群から選択される、請求項68に記載の方法。
【請求項７１】
前記固形腫瘍がトリプルネガティブ乳がんを含む、請求項68に記載の方法。
【請求項７２】
前記皮膚がんが、黒色腫、扁平上皮癌腫及び皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を含む、請求項70に記載の方法。
【請求項７３】
前記がんが白血病を含む、請求項1〜67のいずれかに記載の方法。
【請求項７４】
前記白血病が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病からなる群から選択される、請求項73に記載の方法。
【請求項７５】
前記白血病が急性白血病である、請求項73に記載の方法。
【請求項７６】
前記コエンザイムQ10を、約10mg/kg/日(24時間)〜約150mg/kg/日(24時間)の用量で投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
【請求項７７】
前記コエンザイムQ10を、約11.8mg/kg/日(24時間)、約12.5mg/kg/日(24時間)、約14.4mg/kg/日(24時間)、約15.6mg/kg/日(24時間)、約16.5mg/kg/日(24時間)、約19mg/kg/日(24時間)、約20.4mg/kg/日(24時間)、約22mg/kg/日(24時間)、約25mg/kg/日(24時間)、約27.5mg/kg/日(24時間)、約29.3mg/kg/日(24時間)、約33mg/kg/日(24時間)、約34.2mg/kg/日(24時間)、約36.7mg/kg/日(24時間)、約41.7mg/kg/日(24時間)、42.8mg/kg/日(24時間)、約44mg/kg/日(24時間)、約45.7mg/kg/日(24時間)、約51.9mg/kg/日(24時間)、約53.8mg/kg/日(24時間)、約55mg/kg/日(24時間)、約57mg/kg/日(24時間)、約58.7mg/kg/日(24時間)、約64.8mg/kg/日(24時間)、約66.7mg/kg/日(24時間)、約68.5mg/kg/日(24時間)、約71.7mg/kg/日(24時間)、約73.4mg/kg/日(24時間)、約81.5mg/kg/日(24時間)、約85.5mg/kg/日(24時間)、約91.7mg/kg/日(24時間)、約107.5mg/kg/日(24時間)、約114.6mg/kg/日(24時間)及び約143.3mg/kg/日(24時間)からなる群から選択される用量で投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
【請求項７８】
前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/週、約50mg/kg/週、約66mg/kg/週、約76mg/kg/週、約88mg/kg/週、約100mg/kg/週、約110mg/kg/週、約132mg/kg/週、約137mg/kg/週、約171mg/kg/週、約176mg/kg/週、約215mg/kg/週、約220mg/kg/週、約274mg/kg/週、約342mg/kg/週及び約430mg/kg/週からなる群から選択される用量で投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
コエンザイムQ10の静脈内連続注入を、注入の最初の1時間、より高い速度で投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも5%、6%、7%、8%、9%又は10%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%又は28%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、請求項1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
コエンザイムQ10の静脈内連続注入を一定速度で実施する、請求項1、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
前記組成物が、0.1%〜20%w/vのコエンザイムQ10を含む、請求項1〜82のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記組成物が、1%〜10%w/vのコエンザイムQ10を含む、請求項1〜82のいずれかに記載の方法。
【請求項８５】
前記組成物が、1%〜5%w/vのコエンザイムQ10を含む、請求項1〜82のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が妥当な凝固を有する、請求項1〜85のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
妥当な凝固が、50,000/mcLの血小板閾値、正常な限度内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を含む、請求項86に記載の方法。
【請求項８８】
コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が、
(a)前記対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、
(b)前記対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、
(c)前記対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、
(d)前記対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、(e)前記対象が、出血の素因を有している、
(f)前記対象が、抗凝固剤を投与されている、
(g)前記対象が、臨床的に有意な出血で、≧グレード3の血小板減少を有している、
(h)前記対象が、≧グレード4の血液毒性を有している、
(i)前記対象が、臨床的に有意な出血で、グレード2のINR/PTT上昇を有している、及び
(j)前記対象が、グレード3のINR/PTT異常を有している、
からなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示す、請求項1〜87のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させるステップを含む、請求項1〜88のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させる方法。
【請求項９１】
前記コエンザイムQ10を少なくとも2サイクル投与する、請求項1〜90のいずれかに記載の方法。
【請求項９２】
前記請求項のいずれかに記載の方法において使用するための、静脈内投与されるコエンザイムQ10。
【請求項９３】
前記方法のいずれかのための、静脈内投与されるコエンザイムQ10の使用。
【請求項９４】
前記方法のいずれかのための、コエンザイムQ10を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、2013年9月4日出願の米国仮出願番号第61/873,510号、2013年11月7日出願の米国仮出願番号第61/901,351号及び2013年12月6日出願の米国仮出願番号第61/912,770号に関する優先権を主張するものであり、そのそれぞれの内容を、それらの全体において、本明細書に組み込む。
【０００２】
本発明は一般に、連続注入によってコエンザイムQ10を投与するステップを含む、腫瘍学的障害の治療のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、現在、先進国における死亡の主な原因の1つである。がんの診断は、従来から、重大な健康上の複雑な状態(serious health complication)を伴う。がんは、外観を損なうこと(disfigurement)、慢性又は急性の疼痛、病変又は臓器不全を引き起こし、さらには死を引き起こす。一般的に診断されるがんには、膵臓がん、乳がん、肺がん、黒色腫、リンパ腫、癌腫、肉腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、子宮内膜がん、結腸及び直腸がん、前立腺がん並びに膀胱がんが含まれる。従来から、多くのがん(例えば、乳がん、白血病、肺がんなど)は、外科処置、化学療法、放射線又はその組合せで治療される。がん治療において、使用される化学療法剤が、患者にいくつかの重篤で不快な副作用をもたらすことは公知である。例えば、いくつかの化学療法剤は、ニューロパシー、腎臓毒性(例えば、脂質異常症、タンパク尿、低タンパク血症、その組合せなど)、口内炎、粘膜炎(mucositisemesis)、脱毛症、食欲不振、食道炎、無月経、免疫低下、貧血、高音聴力損失(high tone hearing loss)、心臓毒性、疲労、ニューロパシー、骨髄抑制又はその組合せを引き起こす。しばしば、化学療法は効果的ではない、或いは、治療の間か又は治療レジメンが終了したすぐ後、ある効能の期間の後、有効性を失う(すなわち、治療レジメンは治癒をもたらさない)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
がんを含む腫瘍学的疾患の治療のための改善された方法、及び、疾患及び他の状態の治療において助けとなる生物活性剤をもたらすことができる組成物が依然として望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、コエンザイムQ10の連続的な静脈内投与によって、がん、例えば固形腫瘍又は非固形腫瘍(例えば、白血病)を治療する方法を提供する。
【０００６】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含む方法を提供する。
【０００７】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップを含み、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与する方法を提供する。
【０００８】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与し、第1の速度が第2の速度より大きい。
【０００９】
ある特定の実施形態では、この方法は、第2の速度の後に第3の速度でコエンザイムQ10を投与することをさらに含む。
【００１０】
ある特定の実施形態では、第3の速度は、第1の速度より遅く、第2の速度より速い。
【００１１】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を第1の速度で約0.5時間〜約3時間投与する。
【００１２】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を第1の速度で約0.5時間〜約2時間投与する。
【００１３】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を第1の速度で約1時間投与する。
【００１４】
ある特定の実施形態では、第1の速度での注入時間+第2の速度での注入時間の合計が、約24時間である。
【００１５】
ある特定の実施形態では、第1の速度での注入時間+第2の速度での注入時間の合計が、約48時間である。
【００１６】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与する。
【００１７】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する。
【００１８】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する。
【００１９】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって120時間以下投与する。
【００２０】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入を週に1回投与する。
【００２１】
ある特定の実施形態では、1つ以上の用量の静脈内連続注入を投与する。
【００２２】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入を、連続して2週間以上、連続して3週間以上、連続して4週間以上、連続して5週間以上、連続して6週間以上、連続して7週間以上又は連続して8週間以上投与する。
【００２３】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する。
【００２４】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、静脈内連続注入によって480時間以下投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、静脈内連続注入によって456時間以下投与する。
【００２５】
ある特定の実施形態では、静脈内注入を、2週間ごと、3週間ごと又は4週間ごとに投与する。
【００２６】
ある特定の実施形態では、連続静脈内注入を、1回以上、2回以上又は3回以上投与する。
【００２７】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、追加の薬剤と一緒に投与する。
【００２８】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されるのと同じ日に開始する。
【００２９】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ1の投与が開始されてから1週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから2週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから3週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから4週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから5週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから6週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから7週間以上後又はコエンザイムQ10の投与が開始されてから8週間以上後に開始する。
【００３０】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は抗がん剤である。
【００３１】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は化学療法剤である。
【００３２】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン及びドセタキセルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、フルダラビン及びシタラビンからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される。
【００３３】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は血管新生阻害剤である。
【００３４】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら投与される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、コエンザイムQ10での治療の間に疾患が安定したら、又はがんが退縮したら投与される。
【００３５】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、追加の薬剤の有害影響を、追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、限定又は減少させる。
【００３６】
ある特定の実施形態では、有害事象は骨髄抑制である。ある特定の実施形態では、有害事象は心臓毒性である。
【００３７】
ある特定の実施形態では、第1の速度は4.2mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は5.5mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は7.4mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は8.3mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は9.2mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は11mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は14.5mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は18.4mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は19.6mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は22.9mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は26.0mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は28.7mg/kg/時間以下である。ある特定の実施形態では、第1の速度は35.8mg/kg/時間以下である。
【００３８】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法を提供する。
【００３９】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法を提供する。
【００４０】
ある特定の実施形態では、凝固を増大させるための薬剤は、ビタミンKを含む。
【００４１】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法を提供する。
【００４２】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法を提供する。
【００４３】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法を提供する。
【００４４】
ある特定の実施形態では、凝固を増大させるための薬剤は、ビタミンKを含む。
【００４５】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法を提供する。
【００４６】
ある特定の実施形態では、凝固の減少は2超のINRを含み、正常な凝固は2以下のINRを含む。
【００４７】
ある特定の実施形態では、凝固の減少は3超のINRを含み、正常な凝固は3以下のINRを含む。
【００４８】
ある特定の実施形態では、凝固の減少は、50,000/uL未満の血小板閾値を含む。
【００４９】
ある特定の実施形態では、正常な凝固は、少なくとも50,000/uLの血小板閾値を含む。
【００５０】
本発明は、静脈内投与されるコエンザイムQ10でのがん治療に関連した有害事象の重症度を防止又は限定する方法であって、がんを有する対象に、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含み、6時間以内にわたる同一用量のコエンザイムQ10の静脈内投与と比較して、対象における有害事象の重症度が低下している方法を提供する。
【００５１】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する。
【００５２】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する。
【００５３】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、連続注入によって120時間以下投与する。
【００５４】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入用量を週に2回投与する。
【００５５】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入用量を週に1回投与する。
【００５６】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入用量を1回以上投与する。
【００５７】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入用量を、連続して2週間以上、連続して3週間以上、連続して4週間以上、連続して5週間以上、連続して6週間以上、連続して7週間以上又は連続して8週間以上投与する。
【００５８】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも264時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する。
【００５９】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、連続注入によって456時間以下投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、連続注入によって480時間以下投与する。
【００６０】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入を、2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する。
【００６１】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入を、1回以上、2回以上又は3回以上投与する。
【００６２】
ある特定の実施形態では、有害事象は、凝固障害を含む。
【００６３】
ある特定の実施形態では、凝固障害は、グレード1の凝固障害を含む。
【００６４】
ある特定の実施形態では、凝固障害は、グレード2の凝固障害を含む。
【００６５】
ある特定の実施形態では、凝固障害は、グレード3の凝固障害を含む。
【００６６】
ある特定の実施形態では、凝固障害は、グレード4の凝固障害を含む。
【００６７】
ある特定の実施形態では、有害事象は、重度の有害事象を含む。
【００６８】
ある特定の実施形態では、有害事象は、出血事象を含む。
【００６９】
ある特定の実施形態では、有害事象は、少なくとも2のINRを含む。
【００７０】
ある特定の実施形態では、有害事象は、少なくとも3のINRを含む。
【００７１】
本発明は、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約96時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)第1の速度が、静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、(b)第2の速度が、静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)第3の速度が、第1の速度と第2の速度の中間の速度であり、静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される方法を提供する。
【００７２】
好ましい実施形態では、静脈内連続注入の1時間目〜48時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量は、静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい。
【００７３】
ある特定の実施形態では、第1の速度は、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される。
【００７４】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約50mg/kg/96時間注入の用量で投与し、第1の速度は約4.2mg/kg/時間であり、第2の速度は約0.98mg/kg/時間であり、第3の速度は約1.05mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約66mg/kg/96時間の用量で投与し、第1の速度は約5.5mg/kg/時間であり、第2の速度は約1.29mg/kg/時間であり、第3の速度は約1.38mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約88mg/kg/96時間の用量で投与し、第1の速度は約7.4mg/kg/時間であり、第2の速度は約1.71mg/kg/時間であり、第3の速度は約1.83mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約110mg/kg/96時間の用量で投与し、第1の速度は約9.2mg/kg/時間であり、第2の速度は約2.14mg/kg/時間であり、第3の速度は約2.29mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約137mg/kg/96時間の用量で投与し、第1の速度は約11mg/kg/時間であり、第2の速度は約2.68mg/kg/時間であり、第3の速度は約2.85mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約171mg/kg/96時間の用量で投与し、第1の速度は約14mg/kg/時間であり、第2の速度は約3.34mg/kg/時間であり、第3の速度は約3.56mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約215mg/kg/96時間の用量で投与し、第1の速度は約18mg/kg/時間であり、第2の速度は約4.19mg/kg/時間であり、第3の速度は約4.48mg/kg/時間である。
【００７５】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約40mg/kg/96時間注入〜約250mg/kg/96時間注入の用量で投与し、第1の速度は約3.4mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間であり、第2の速度は約0.8mg/kg/時間〜約4.8mg/kg/時間であり、第3の速度は約0.84mg/kg/時間〜約5.25である。
【００７６】
ある特定の実施形態では、96時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の約3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【００７７】
本発明は、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約18日間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、
(b)第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である方法を提供する。
【００７８】
好ましい実施形態では、静脈内連続注入の各24時間の間に投与されるコエンザイムQ10の量は等しい。
【００７９】
ある特定の実施形態では、第1の速度は、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される速度である。
【００８０】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約33mg/kg/24時間の注入の用量で投与し、第1の速度は約8.3mg/kg/時間であり、第2の速度は約1.07mg/kg/時間であり、第3の速度は約1.38mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約44mg/kg/24時間の注入の用量で投与し、第1の速度は約11mg/kg/時間であり、第2の速度は約1.43mg/kg/時間であり、第3の速度は約1.83mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約58.7mg/kg/24時間の注入の用量で投与し、第1の速度は約14.7mg/kg/時間であり、第2の速度は約1.91mg/kg/時間であり、第3の速度は約2.44mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約73.4mg/kg/24時間の注入の用量で投与し、第1の速度は約18.4mg/kg/時間であり、第2の速度は約2.39mg/kg/時間であり、第3の速度は約3.06mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約91.7mg/kg/24時間の注入の用量で投与し、第1の速度は約22.9mg/kg/時間であり、第2の速度は約2.99mg/kg/時間であり、第3の速度は約3.82mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約114.6mg/kg/24時間の注入の用量で投与し、第1の速度は約28.7mg/kg/時間であり、第2の速度は約3.73mg/kg/時間であり、第3の速度は約4.78mg/kg/時間である。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約143.3mg/kg/24時間の注入の用量で投与し、第1の速度は約35.8mg/kg/時間であり、第2の速度は約4.67mg/kg/時間であり、第3の速度は約5.97mg/kg/時間である。
【００８１】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約30mg/kg/24時間注入〜約170mg/kg/24時間注入の用量で投与し、第1の速度は約7.5mg/kg/時間〜約42.5mg/kg/時間であり、第2の速度は約0.98mg/kg/時間〜約5.54mg/kg/時間であり、第3の速度は約1.25mg/kg/時間〜約7.08である。
【００８２】
ある特定の実施形態では、連続注入の1時間目〜48時間目に投与される全コエンザイムQ10の約20〜30%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【００８３】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、追加の薬剤と一緒に投与する。
【００８４】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与は、コエンザイムQ10の投与に先行する。ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与は、コエンザイムQ10の投与に先行しない。
【００８５】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されるのと同じ日に開始する。
【００８６】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから1週間以上後に開始する。
【００８７】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから2週間以上後に開始する。
【００８８】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから3週間以上後に開始する。
【００８９】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから4週間以上後に開始する。
【００９０】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから5週間以上後に開始する。
【００９１】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから6週間以上後に開始する。
【００９２】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから7週間以上後に開始する。
【００９３】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから8週間以上後に開始する。
【００９４】
ある特定の実施形態では、本発明は、対象を骨髄抑制についてモニターするステップをさらに含む。
【００９５】
ある特定の実施形態では、骨髄抑制は観察されない。
【００９６】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は抗がん剤である。
【００９７】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は化学療法剤である。
【００９８】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン及びドセタキセルからなる群から選択される。
【００９９】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、フルダラビン及びシタラビンからなる群から選択される。
【０１００】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら投与する。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで投与する。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、追加の薬剤の有害影響を限定又は減少させる。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、有害事象は、骨髄抑制である。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、有害事象は、心臓毒性である。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、癌腫、黒色腫、肉腫及びリンパ腫からなる群から選択される。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんからなる群から選択される。好ましい実施形態では、コエンザイムQ10組成物を、様々な種類の固形腫瘍、例えば乳がん、膀胱がん、結腸及び直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんの治療のために使用する。ある特定の実施形態では、固形腫瘍には、トリプルネガティブ乳がんを含む乳がんが含まれる。ある特定の実施形態では、皮膚がんには、黒色腫、扁平上皮癌腫、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)が含まれる。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、がんは、白血病を含む。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、白血病は、急性リンパ性(又はリンパ芽球性)白血病(ALL)、急性骨髄性(myelogenous)(又は骨髄球性(myeloid)若しくは非リンパ性)白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)からなる群から選択される。他の種類の白血病には、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病が含まれる。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、白血病は急性白血病である。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、白血病は、ALL及びAMLからなる群から選択される。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約12.5mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約16.5mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約22mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約27.5mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約33mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約34.2mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約42.8mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約44mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約53.8mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約58.7mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約73.4mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約91.7mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約114.6mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約143.3mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約33mg/kg/日(24時間)〜約143.3mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約50mg/kg/週の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約66mg/kg/週の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約88mg/kg/週の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約110mg/kg/週の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約137mg/kg/週の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約171mg/kg/週の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約215mg/kg/週の用量で投与する。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約50mg/kg/週〜約215mg/kg/週の用量で投与する。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を約50mg/kg/週の用量で投与する。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の静脈内連続注入を、注入の最初の1時間、より大きい速度で投与する。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも6%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも7%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも8%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも9%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも10%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の10%以下を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも20%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも21%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも22%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも23%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも24%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも25%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも26%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも27%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも28%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の28%以下を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の静脈内連続注入を一定速度で実施する。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、組成物は、0.1%〜10%w/vのコエンザイムQ10を含む。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、1%〜10%w/vのコエンザイムQ10を含む。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、組成物は、1%〜5%w/vのコエンザイムQ10を含む。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、組成物は、2%〜6%w/vのコエンザイムQ10を含む。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、組成物は、3%〜5%w/vのコエンザイムQ10を含む。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、この方法は、その対象が妥当な凝固を有する、コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含む。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、妥当な凝固は、50,000/mcLの血小板閾値、正常な限度内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を含む。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、この方法は、コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、対象は、
(a)対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、
(b)対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、
(c)対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、
(d)対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、
(e)対象が、出血の素因を有している、
(f)対象が、抗凝固剤を投与されている、
(g)対象が、臨床的に有意な出血で、≧グレード3の血小板減少を有している、
(h)対象が、≧グレード4の血液毒性を有している、
(i)対象が、臨床的に有意な出血で、グレード2のINR/PTT上昇を有している、及び
(j)対象が、グレード3のINR/PTT異常を有していること
からなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示す。
【０１３２】
上記方法のある特定の実施形態では、出血の素因はフォン・ヴィレブランド病を含む。上記方法のある特定の実施形態では、≧グレード4の血液毒性は、死亡、グレード4の貧血、グレード4の血小板減少、5日間超のグレード4の好中球減少、及び発熱又は確認されている感染症を伴う任意の期間のグレード4の好中球減少からなる群から選択される。
【０１３３】
本発明は、ある用量のコエンザイムQ10の注入の時間を、少なくとも6時間から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させる方法を提供する。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、4週間のサイクルの最後に、コエンザイムQ10に対する応答について対象を評価する。ある特定の実施形態では、RECIST基準によって腫瘍進行が観察されない場合、その対象は、コエンザイムQ10での治療が維持される。ある特定の実施形態では、RECIST基準によって腫瘍進行が観察されない場合、その対象は、コエンザイムQ10単独での治療が維持される。ある特定の実施形態では、治療の最初の28日間の間に投与されたコエンザイムQ10の用量と比較して、コエンザイムQ10の用量を増大させる。ある特定の実施形態では、その増大された用量を21日間投与する。ある特定の実施形態では、その増大された用量を、1週間当たり1回の96時間連続注入で毎週投与する。ある特定の実施形態では、その対象について最大耐用量(maximum tolerated dose)が確認されるまで、この用量を連続的に増大させる。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、RECIST基準によって腫瘍の進行が観察される場合、その対象は、ケア化学療法の標準的なもので補充されたコエンザイムQ10での治療が維持される。ある特定の実施形態では、標準的なケア化学療法は、ゲムシタビン、ロイコボリンと一緒にした5-フルオロウラシル、及びドセタキセルから選択される。ある特定の実施形態では、ゲムシタビンを、600mg/m2の開始用量で週1回IV投与する。ある特定の実施形態では、5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、100mg/m2のロイコボリン(LV)と一緒に週1回IV投与する。ある特定の実施形態では、ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で週1回IV投与する。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、18日間の連続注入として投与する。ある特定の実施形態では、がんは白血病である。ある特定の実施形態では、標準的な基準によって疾患の進行が観察されない場合、その対象は、コエンザイムQ10での治療が維持される。ある特定の実施形態では、標準的な基準によって疾患の進行が観察される場合、その対象は、コエンザイムQ10単独での治療が維持される。ある特定の実施形態では、標準的な基準によって腫瘍の進行が観察される場合、その対象は、標準的なケア化学療法で補充されたコエンザイムQ10での治療が維持される。ある特定の実施形態では、標準的なケア
【０１３７】
静脈内投与のための好ましいコエンザイムQ10組成物及び投薬量は、例えばWO2011112900に提供されている。
【０１３８】
ある本発明の特定の実施形態では、コエンザイムQ10化合物を、ナノ分散体として製剤化する。
【０１３９】
本発明のある特定の実施形態では、コエンザイムQ10化合物は:
水溶液、
粒子のナノ分散体中に分散されたコエンザイムQ10、及び
分散安定剤及びオプソニン化抑制剤(opsonization reducer)の少なくとも1つ、
を含むコエンザイムQ10製剤で静脈内投与用に提供される。ここで、コエンザイムQ10のナノ分散体を、200nm未満の平均粒径を有するナノ粒子中に分散させる。ある特定の実施形態では、分散安定剤は、ペグ化ヒマシ油、Cremophor(登録商標)EL、Cremophor(登録商標)RH40、ペグ化ビタミンE、ビタミンE TPGS及びジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、分散安定剤はDMPCである。ある特定の実施形態では、オプソニン化抑制剤は、ポロクサマー及びポロクサミンからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、オプソニン化抑制剤はポロクサマー188である。ある特定の実施形態では、オプソニン化抑制剤はポロクサマー188であり、分散安定剤はDMPCである。
【０１４０】
本発明のある特定の実施形態では、コエンザイムQ10製剤は、それぞれ4%、3%及び1.5%のコエンザイムQ10、DMPC及びポロクサマー188の体積当たりの重量を有する。
【０１４１】
本発明のある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、追加の薬剤と一緒に対象に投与する。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は化学療法剤である。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、CoQ10化合物はコエンザイムQ10である。
【０１４３】
本発明は、静脈内投与されるコエンザイムQ10を、本明細書で提供する方法のいずれかにおいて使用するために提供する。
【０１４４】
本発明は、本明細書で提供する方法のいずれかのための静脈内投与されるコエンザイムQ10の使用を提供する。
【０１４５】
本発明は、本明細書で提供する方法のいずれかのためのコエンザイムQ10を含む医薬組成物を提供する。
【０１４６】
本発明は、本明細書で提供する方法のいずれかを実行するためのCoQ10化合物を含む組成物を提供する。
【０１４７】
本発明のある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、少なくとも週に1回投与する。ある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、少なくとも週に2回投与する。ある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、少なくとも週に3回投与する。ある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、週に1回投与する。ある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、週に2回投与する。ある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、週に3回投与する。
【０１４８】
本発明のある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、少なくとも5.6mg/kg/用量、少なくとも11.2mg/kg/用量、少なくとも22.5mg/kg/用量、少なくとも33mg/kg/用量、少なくとも44mg/kg/用量、少なくとも58.7mg/kg/用量、少なくとも73.4mg/kg/用量、少なくとも78.2mg/kg/用量、少なくとも91.7mg/kg/用量、少なくとも104.3mg/kg/用量、少なくとも114.6mg/kg/用量、少なくとも139mg/kg/用量及び少なくとも78.2mg/kg/用量からなる群から選択される24時間用量で投与する。ある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、少なくとも50mg/kg/用量、少なくとも75mg/kg/用量、少なくとも100mg/kg/用量、少なくとも125mg/kg/用量、少なくとも150mg/kg/用量、少なくとも200mg/kg/用量の24時間用量で投与する。ある特定の実施形態では、その用量を、4つ連続した24時間の期間(すなわち、96時間連続注入)投与する。ある特定の実施形態では、その用量を、18連続した24時間の期間(すなわち、432時間連続注入)投与する。
【０１４９】
本発明のある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、500mg/kg/用量以下、400mg/kg/用量以下、300mg/kg/用量以下、250mg/kg/用量以下、200mg/kg/用量以下、150mg/kg/用量以下又は100mg/kg/用量以下の24時間用量で投与する。
【０１５０】
本発明のある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、少なくとも50mg/kg/用量、少なくとも66mg/kg/用量、少なくとも88mg/kg/用量、少なくとも110mg/kg/用量、少なくとも137mg/kg/用量、少なくとも171mg/kg/用量及び少なくとも215mg/kg/用量からなる群から選択される96時間用量で投与する。本発明のある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、約50mg/kg/用量、約66mg/kg/用量、約88mg/kg/用量、約110mg/kg/用量、約137mg/kg/用量、約171mg/kg/用量及び約215mg/kg/用量からなる群から選択される96時間用量で投与する。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、対象においてグレードIIIの毒性をもたらさない用量で投与する。ある特定の実施形態では、CoQ10化合物を、対象にグレードIVの毒性をもたらさない用量で投与する。
【０１５２】
本発明のある特定の実施形態では、CoQ10化合物の少なくとも12用量を対象に投与する。すなわち、ある特定の実施形態では、少なくとも8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、62、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100又はそれ以上の用量を対象に投与する。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、対象を、CoQ10で少なくとも4週間治療する。ある特定の実施形態では、対象を、CoQ10で少なくとも8週間治療する。すなわち、ある特定の実施形態では、対象を、CoQ10で少なくとも4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、62、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100週間又はそれ以上治療する。
【０１５４】
好ましい実施形態では、コエンザイムQ10を、投与に先行して、約3%〜約5%コエンザイムQ10(例えば、約4%)の溶液で製剤化する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、投与に先行して適切な担体中に希釈された、約3%〜約5%コエンザイムQ10の溶液で製剤化する。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、対象の治療を、1つ以上のマーカーの検出によってアッセイ又はモニターする。この方法で使用するためのマーカーは、タンパク質マーカー、核酸マーカー及び脂質マーカーを含むことができる。マーカーは、これらに限定されないが、血液、尿又は組織を含む任意の対象サンプルにおいて、アッセイ又はモニターすることができる。ある特定の実施形態では、1つ以上のマーカーは少なくとも1つのがんマーカーである。ある特定の実施形態では、1つ以上のマーカーは少なくとも1つの代謝マーカーである。
【０１５６】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含む方法も提供する。
【０１５７】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップを含み、コエンザイムQ1を2つ以上の異なる速度で投与する方法も提供する。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与し、第1の速度が第2の速度より大きい。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、この方法は、第2の速度の後に第3の速度でコエンザイムQ10を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、第3の速度は、第1の速度より小さく、第2の速度より大きい。
【０１６０】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を第1の速度で約0.5時間〜約3時間又は約0.5時間〜約2時間投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を第1の速度で約1時間投与する。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、第1の速度での注入時間+第2の速度での注入時間の合計は、約24時間、約48時間又は約72時間である。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入を週1回投与する。ある特定の実施形態では、静脈内連続注入を週2回投与する。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、第1の速度は、3.1mg/kg/時間以下、4.2mg/kg/時間、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下又は35.8mg/kg/時間以下である。
【０１６７】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップとを含む方法も提供する。
【０１６８】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、(d)対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップとを含む方法も提供する。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、凝固を増大させるための薬剤は、ビタミンKを含む。
【０１７０】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップとを含む方法も提供する。
【０１７１】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップとを含む方法も提供する。
【０１７２】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、(d)対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップとを含む方法も提供する。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、凝固を増大させるための薬剤は、ビタミンKを含む。
【０１７４】
本発明は、対象におけるがんを治療する方法であって、(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、(b)対象を凝固の減少についてモニターするステップと、(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップとを含む方法も提供する。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、凝固の減少は2超のINRを含み、正常な凝固は2以下のINRを含む。ある特定の実施形態では、凝固の減少は3超のINRを含み、正常な凝固は3以下のINRを含む。ある特定の実施形態では、凝固の減少は、50,000/uL未満の血小板閾値を含む。ある特定の実施形態では、正常な凝固は、少なくとも50,000/uLの血小板閾値を含む。
【０１７６】
本発明は、静脈内投与されるコエンザイムQ10でのがん治療に関連した有害事象の重症度を防止又は限定する方法であって、がんを有する対象に、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含み、6時間以内にわたる同一用量のコエンザイムQ10の静脈内投与と比較して、対象における有害事象の重症度が低下している方法も提供する。
【０１７７】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する。
【０１７８】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入用量を週2回投与する。ある特定の実施形態では、静脈内連続注入用量を週1回投与する。
【０１７９】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも264時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、有害事象は凝固障害を含む。ある特定の実施形態では、有害事象は出血事象を含む。ある特定の実施形態では、有害事象は、少なくとも2のINR又は少なくとも3のINRを含む。
【０１８２】
本発明は、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約96時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、(a)第1の速度が、静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、(b)第2の速度が、静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、(c)第3の速度が、第1の速度と第2の速度の中間の速度であり、静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される方法も提供する。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入の1時間目〜48時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量は、静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい。
【０１８４】
本発明は、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約144時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、(a)第1の速度が、静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、(b)第2の速度が、静脈内連続注入の2時間目〜72時間目の間に投与される最も低い速度であり、(c)第3の速度が、第1の速度と第2の速度の中間の速度であり、静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与される方法も提供する。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入の1時間目〜72時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量は、静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、第1の速度は、3.1mg/kg/時間以下、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、約50mg/kg/48時間注入と約4.2mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/48時間注入と約5.5mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/48時間注入と約7.4mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/48時間注入と約9.2mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/48時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/48時間注入と約14mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/48時間注入と約18mg/kg/時間の第1の速度、及び約40mg/kg/48時間注入〜約250mg/kg/48時間注入と約3.4mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、約38mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kgの第1の速度、約50mg/kg/72時間注入と約4.1mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/72時間注入と約5.4mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/72時間注入と約7.2mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/72時間注入と約9.0mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/72時間注入と約11.2mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/72時間注入と約14.0mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/72時間注入と約17.6mg/kg/時間の第1の速度、及び約38mg/kg/72時間注入〜約250mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、96時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。ある特定の実施形態では、144時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【０１９０】
本発明は、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約18日間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、(a)第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、(b)第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、(c)第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である方法も提供する。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、静脈内連続注入の各24時間の間に投与されるコエンザイムQ10の量は等しい。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、第1の速度は、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される速度である。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、約33mg/kg/24時間の注入と約8.3mg/kg/時間の第1の速度、約44mg/kg/24時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約58.7mg/kg/24時間注入と約14.7mg/kg/時間の第1の速度、約73.4mg/kg/24時間注入と約18.4mg/kg/時間の第1の速度、約91.7mg/kg/24時間注入と約22.9mg/kg/時間の第1の速度、約114.6mg/kg/24時間注入と約28.7mg/kg/時間の第1の速度、約143.3mg/kg/24時間注入と約35.8mg/kg/時間の第1の速度、及び約30mg/kg/24時間の注入〜約170mg/kg/24時間注入と約7.5mg/kg/時間〜約42.5mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、連続注入の1時間目〜48時間目に投与される全コエンザイムQ10の20〜30%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を追加の薬剤と一緒に投与する。ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されるのと同じ日に開始する。ある特定の実施形態では、追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから1週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから2週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから3週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから4週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから5週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから6週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから7週間以上後、又はコエンザイムQ10の投与が開始されてから8週間以上後に開始する。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、この方法は、対象を骨髄抑制についてモニターするステップをさらに含む。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤は抗がん剤である。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は化学療法剤である。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は、血管新生阻害剤である。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら投与する。ある特定の実施形態では、追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで投与する。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、追加の薬剤でを用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、追加の薬剤の有害影響を限定又は減少させる。
【０２００】
ある特定の実施形態では、有害影響は骨髄抑制である。ある特定の実施形態では、有害影響は心臓毒性である。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、固形腫瘍は、癌腫、黒色腫、肉腫及びリンパ腫からなる群から選択される。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、固形腫瘍が、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、固形腫瘍はトリプルネガティブ乳がんを含む。ある特定の実施形態では、皮膚がんは、黒色腫、扁平上皮癌腫及び皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を含む。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、がんは、白血病を含む。ある特定の実施形態では、白血病は、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病からなる群から選択される。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、白血病は急性白血病である。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、約10mg/kg/日(24時間)〜約150mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、約11.8mg/kg/日(24時間)、約12.5mg/kg/日(24時間)、約14.4mg/kg/日(24時間)、約15.6mg/kg(24時間)、約16.5mg/kg/日(24時間)、約19mg/kg/日(24時間)、約20.4mg/kg/日(24時間)、約22mg/kg/日(24時間)、約25mg/kg/日(24時間)、約27.5mg/kg/日(24時間)、約29.3mg/kg/日(24時間)、約33mg/kg/日(24時間)、約34.2mg/kg/日(24時間)、約36.7mg/kg/日(24時間)、約41.7mg/kg/日(24時間)、42.8mg/kg/日(24時間)、約44mg/kg/日(24時間)、約45.7mg/kg/日(24時間)、約51.9mg/kg/日(24時間)、約53.8mg/kg/日(24時間)、約55mg/kg/日(24時間)、約57mg/kg/日(24時間)、約58.7mg/kg/日(24時間)、約64.8mg/kg/日(24時間)、約66.7mg/kg/日(24時間)、約68.5mg/kg/日(24時間)、約71.7mg/kg/日(24時間)、約73.4mg/kg/日(24時間)、約81.5mg/kg/日(24時間)、約85.5mg/kg/日(24時間)、約91.7mg/kg/日(24時間)、約107.5mg/kg/日(24時間)、約114.6mg/kg/日(24時間)及び約143.3mg/kg/日(24時間)からなる群から選択される用量で投与する。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、約38mg/kg/週、約50mg/kg/週、約66mg/kg/週、約76mg/kg/週、約88mg/kg/週、約100mg/kg/週、約110mg/kg/週、約132mg/kg/週、約137mg/kg/週、約171mg/kg/週、約176mg/kg/週、約215mg/kg/週、約220mg/kg/週、約274mg/kg/週、約342mg/kg 週及び約430mg/kg/週からなる群から選択される用量で投与する。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の静脈内連続注入を、注入の最初の1時間、より高い速度で投与する。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも5%、6%、7%、8%、9%又は10%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%又は28%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の静脈内連続注入を一定速度で実施する。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、組成物は、0.1%〜20%w/vのコエンザイムQ10を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、1%〜10%w/vのコエンザイムQ10を含む。ある特定の実施形態では、組成物は、1%〜5%w/vのコエンザイムQ10を含む。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、この方法は、コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、対象は妥当な凝固を有する。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、妥当な凝固は、50,000/mcLの血小板閾値、正常な限度内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を含む。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、この方法は、コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、対象は、(a)対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、(b)対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、(c)対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、(d)対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、(e)対象が、出血の素因を有している、(f)対象が、抗凝固剤を投与されている、(g)対象が、臨床的に有意な出血で、≧グレード3の血小板減少を有している、(h)対象が、≧グレード4の血液毒性を有している、(i)対象が、臨床的に有意な出血で、グレード2のINR/PTT上昇を有している、及び(j)対象が、グレード3のINR/PTT異常を有していることからなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示す。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、この方法は、コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させるステップを含む。
【０２１７】
本発明は、コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させる方法も提供する。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を少なくとも2サイクル投与する。
【０２１９】
本発明は、上記方法のいずれかにおいて使用するための静脈内投与されるコエンザイムQ10も提供する。
【０２２０】
本発明は、上記方法のいずれかのための静脈内投与されるコエンザイムQ10の使用も提供する。
【０２２１】
本発明は、上記方法のいずれかのためのコエンザイムQ10を含む医薬組成物も提供する。
【０２２２】
他の実施形態を以下に提供する。
【図面の簡単な説明】
【０２２３】
【図１】任意選択で他の薬剤と併用した、コエンザイムQ10での、固形腫瘍を有する対象の治療の臨床トライアルのための治療方法のフローチャートを示す図である。
【図２】任意選択で他の薬剤と併用した、コエンザイムQ10での、白血病を有する対象の治療の臨床トライアルのための治療方法のフローチャートを示す図である。
【図３】臨床トライアルプロトコールのフローチャートを示す図である。
【図４】急性骨髄球性白血病を有するマウスの試験からの生存結果を示す図である。x軸は治療開始からの日数を表し、1日目は治療の最初の日であり、y軸は生存動物の数を表す。
【図５】急性赤白血病を有するマウスの試験からの生存結果を示す図である。x軸は治療開始からの日数を表し、1日目は治療の最初の日であり、y軸は生存動物の数を表す。
【図６】がん細胞系の生存率に対するコエンザイムQ10の効果を示す図である。細胞系のそれぞれを、固定用量(100μM)のコエンザイムQ10で治療した。データは、コエンザイムQ10の非存在下及び存在下における、48又は72時間曝露での細胞生存率を表す。
【図７】膵臓がんの臨床前動物モデルでの全生存に対する、単独か又はゲムシタビンと組み合わせたコエンザイムQ10の効果を評価するために使用した3つのレジメンを示す図である。この試験は、単独か又はゲムシタビン(150mg/kg体重)と併用した、50mg/kg体重(レジメン1及びレジメン2)又は50mg/kg若しくは75mg/kg体重(レジメン3)での、コエンザイムQ10の1回/日、2回/日又は3回/日の投与を含んだ。
【図８Ａ】膵臓がん動物モデルにおける生存に対する、ゲムシタビン、コエンザイムQ10(50mg/kg体重用量)、及びゲムシタビン+コエンザイムQ10の組合せの効果を示す図である。単独か又はゲムシタビンと組み合わせて、1回/日コエンザイムQ10(図8A)で処置された動物の生存プロフィールを示している。x軸は治療開始からの日数を表し、y軸は生存動物の数を表す。
【図８Ｂ】膵臓がん動物モデルにおける生存に対する、ゲムシタビン、コエンザイムQ10(50mg/kg体重用量)、及びゲムシタビン+コエンザイムQ10の組合せの効果を示す図である。単独か又はゲムシタビンと組み合わせて、2回/日コエンザイムQ10(図8B)で処置された動物の生存プロフィールを示している。x軸は治療開始からの日数を表し、y軸は生存動物の数を表す。
【図８Ｃ】膵臓がん動物モデルにおける生存に対する、ゲムシタビン、コエンザイムQ10(50mg/kg体重用量)、及びゲムシタビン+コエンザイムQ10の組合せの効果を示す図である。単独か又はゲムシタビンと組み合わせて、3回/日コエンザイムQ10(図8C)で処置された動物の生存プロフィールを示している。x軸は治療開始からの日数を表し、y軸は生存動物の数を表す。
【図９】膵臓がんの動物モデルにおける、生存の期間に対する、種々の濃度のコエンザイムQ10の連続注入の効果を示す図である。1日当たり25mg/kg、50mg/kg又は100mg/kg体重でのコエンザイムQ10の連続注入を容易にするために、その動物に、注入ポンプを外科的に取り付けた。x軸は治療開始からの日数を表し、y軸は生存動物の数を表す。
【図１０】前立腺がんの動物モデルにおける、生存に対する、種々の濃度のコエンザイムQ10の連続注入の効果を示す図である。コエンザイムQ10は、2つの異なる投与レジメン、1日当たり75mg/kg体重(8時間ごとに25mg/kg体重として投与)、又は1日当たり75mg/kg体重の用量でのコエンザイムQ10の連続注入を用いて投与した。治療は、試験の全期間を通して続行した。x軸は治療開始からの日数を表し、y軸は生存動物の数を表す。
【図１１】再発した、重度に前治療された胃がん患者における、66mg/kg/週の用量でのコエンザイムQ10に対する初期応答を実証するPETスキャンを示す図である。
【図１２】肺緑色腫を注射されたラットにおける、コエンザイムQ10での日に3回の治療、及びコエンザイムQ10の連続注入の効果を示す図である。x軸は治療開始からの日数を表し、y軸は生存動物の数を表す。
【図１３】肝臓緑色腫を注射されたラットにおける、コエンザイムQ10での日に3回の治療、及びコエンザイムQ10の連続注入の効果を示す図である。x軸は治療開始からの日数を表し、y軸は生存動物の数を表す。
【図１４】ヒト肺がん細胞を注射されたラットにおける、コエンザイムQ10単独の連続注入、化学療法単独、又は化学療法とコエンザイムQ10の連続注入の組合せの効果を示す図である。コエンザイムQ10の用量は50mg/kgであり、濃度は4%である。化学療法を、以下のようにして3週間サイクルで繰り返した:1週目:I.V.シクロホスファミド、35mg/kg、1x/wk及びI.V.ドキソルビシン2.5mg/kg、3x/wk;2〜3週目:治療なし。x軸は治療開始からの日数を表し、y軸は生存動物の数を表す。
【発明を実施するための形態】
【０２２４】
I.定義
「がん」又は「腫瘍」という用語は、当業界で周知であり、例えば、対象における、発がん性細胞の典型的な特徴、例えば制御されない増殖、不死性、転移可能性、急速な成長及び増殖速度、低い細胞死/アポトーシス及びある特定の特徴的な形態学的特性を有する細胞4の存在を指す。
【０２２５】
本明細書で使用する「がん」は、これらに限定されないが:白血病、リンパ腫、黒色腫、癌腫及び肉腫を含む、ヒトにおいて見られるあらゆる種類のがん又は新生物若しくは悪性腫瘍を指す。本明細書で使用する「がん」、「新生物」及び「腫瘍」という用語又は言語は、互換的に、単数形か又は複数形で使用され、それらの細胞を宿主生物に対して病的にする悪性形質転換を受けている細胞を指す。原発性がん細胞(すなわち、悪性形質転換の部位の近傍から得られた細胞)は、確立されている技術、特に組織学的検査によって、非がん性細胞から容易に見分けることができる。本明細書で使用するような、がん細胞の定義は、原発性がん細胞だけでなく、また、がん幹細胞、並びに、がん前駆細胞又はがん細胞祖先から誘導される任意の細胞も含む。これは、転移したがん細胞、及びがん細胞から誘導されるインビトロ培養物及び細胞系を含む。ある特定の実施形態では、がんは、中枢神経系(CNS)がんではない、すなわち、脊髄、脳及び眼の少なくとも1つの中に存在する腫瘍のがんではない。ある特定の実施形態では、原発性がんはCNSがんではない。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんは血腫(すなわち、非固形腫瘍)である。
【０２２６】
「固形腫瘍」は、例えばCATスキャン、MR画像、X線、超音波又は触診などの手順による、腫瘍塊(tumor mass)にもとづいて検出することができ、且つ/又は、患者から得られたサンプル中の1つ以上のがん特異抗原の発現に起因して検出することができる腫瘍である。腫瘍は、測定可能な寸法を有している必要はない。
【０２２７】
がんの段階分けのための具体的な基準は、腫瘍のサイズ、組織学的特徴、腫瘍マーカー、及び当業者に公知の他の基準に基づいた具体的ながんのタイプに依存する。一般に、がんの病期は以下の通り説明することができる:
病期0-インサイチュでの癌腫
病期I、病期II及び病期III-より大きい数字はより広範囲の疾患を示す:より大きい腫瘍のサイズ、及び/又はそれが最初に発現した臓器を超えた付近のリンパ節及び/又は原発腫瘍の位置に近接した組織又は臓器へのがんの拡がり
病期IV-がんは、遠位の組織又は臓器に拡がっている
【０２２８】
本明細書で使用する「治療する(treat)」、「治療すること(treating)」又は「治療(treatment)」という用語は、好ましくは、これらに限定されないが、疾患又は状態の1つ以上の兆候又は症状の軽減又は改善(例えば、退縮、部分的又は全体的な)、疾患の程度の減少、病状の安定性(すなわち、悪化しない、安定疾患を達成すること)、病状の改善又は緩和、進行の速度の低下又は進行の時間の短縮、及び寛解(部分的か又は全体的)を含む、有益な又は所望の臨床結果を得るための行動を指す。がんの「治療」は、治療なしで期待される生存と比較して、生存を延長することも意味することもできる。治療は治癒的である必要はない。ある特定の実施形態では、治療は、例えば、受け入れられている、疼痛及びQOLの評価ツールを使用して、資格のある個人、例えば担当医によって判断されるような、疼痛の低減又は生活の質(QOL)の増進の1つ以上を含む。ある特定の実施形態では、例えば、受け入れられている、疼痛及びQOLの評価ツールを使用して、資格のある個人、例えば担当医によって判断されるような、疼痛の低減又は生活の質(QOL)の増進は、がんの「治療」とは見なさない。
【０２２９】
RECIST基準は、固形腫瘍測定への標準的アプローチを提供し、臨床トライアルで使用するための腫瘍のサイズの変化の客観的評価のための定義を提供するのに使用される、臨床的に受け入れられている評価基準である。そうした基準は、固形腫瘍の治療を受けている個体の応答をモニターするためにも使用することができる。RECIST1.1基準は、Eisenhauerら、(新しい、固形腫瘍における応答評価基準(New response evaluation criteria in solid tumors):改訂RECIST指針(第1.1版)Eur. J. Cancer、45巻:228〜247頁、2009年)において詳細に論じられている。その内容全体を参照により本明細書に組み込む。標的病変のための応答基準は以下の通りである。
完全応答(Complete Response)(CR):すべての標的病変の消失。任意の病理学的リンパ節(標的か又は非標的)は、<10mmまでの短軸の減少を有していなければならない。
部分応答(PR):ベースライン合計直径を基準としてとって、標的病変の直径の合計の少なくとも30%の減少。
進行性疾患(PD):その試験での最小合計を基準(その試験での最も小さいものであれば、これは、ベースライン合計を含む)としてとって、標的病変の直径の合計の少なくとも20%の増大。20%の相対的増大に加えて、その合計は、少なくとも5mmの絶対的増大も示さなければならない。(注記:1つ以上の新たな病変の発現も進行と考える)。
安定疾患(SD):試験の間の(while on study)、最も小さい合計直径を基準としてとって、PRにふさわしい十分な縮小もなく、PDにふさわしい十分な増大もないこと
を含む。
【０２３０】
RECIST1.1基準は、測定可能であるが、測定する必要のない病変と定義される非標的病変も考慮する。これは、所望の時間点で定性的に評価するだけでよい。非標的病変についての応答基準は以下の通りである。
完全応答(CR):すべての非標的病変の消失、及び腫瘍マーカーレベルの正常化。すべてのリンパ節は、非病理学的サイズ(<10mm短軸)でなければならない。
非CR/非PD:1つ以上の非標的病変の持続、及び/又は正常な限界を超える腫瘍マーカーレベルの維持。
進行性疾患(PD):既存の非標的病変の明白な進行(オリジナルにおいて強調されている)。1つ以上の新たな病変の発現も進行と考える。非標的疾患にもとづいて「明白な進行(unequivocal progression)」に至るためには、標的疾患におけるSD又はPRの存在があったとしても、全体的な腫瘍負荷が、治療の中断に値するのに十分に増大しているような、全体的なレベルの非標的疾患の実質的な悪化があるはずである。1つ以上の非標的病変のサイズのささやかな「増大」は、一般に、明白な進行状態であるとするのに十分ふさわしいものではない。したがって、標的疾患におけるSD又はPRを前にして、非標的疾患の変化だけにもとづいて全体的な進行と指定することは極めてまれであろう。
【０２３１】
急性白血病における治療に対応するための臨床的に許容される基準は以下の通りである:
完全寛解(CR):患者は、白血病に関係するすべての症状を有しておらず、≧1.0×109/Lの絶対好中球数、血小板数≧100×109/L、<5%の芽球をもちアウエル小体をもたない正常な骨髄を有していなければならない。
不完全な血球数回復での完全寛解(Cri):CEの通りであるが、残留血小板減少(血小板数<100×109/L)又は残留好中球減少(絶対好中球数<1.0×109/L)を有する。
部分寛解(PR):その骨髄中の5〜25%異常細胞に対する骨髄芽球における≧50%の減少;又は、アウエル小体が存在する場合、≦5%の芽球を有するCR。
治療不成功:CR、Cri又はPRを達成するのに治療が不成功である。再発。
CRが確認された後のぶり返し:末梢血中の白血病性芽球、又は他の原因(例えば、強化治療(consolidated therapy)後の骨髄再生)に帰さない骨髄中の≧5%芽球の再発現、或いは新たな異形成変化の発現。
【０２３２】
「化学療法剤」は、がん治療のために使用される薬物を指す。化学療法剤には、これらに限定されないが、小分子、ホルモン及びホルモン類似体並びに生物製剤(例えば、抗体、ペプチド薬物、核酸薬物)が含まれる。ある特定の実施形態では、化学療法は、ホルモンやホルモン類似体を含まない。
【０２３３】
「化学療法レジメン」は、特定のスケジュールでの特定の量の対象への1つ以上の化学療法剤の投与を含む、がん治療のための臨床的に受け入れられている投薬プロトコールである。ある特定の実施形態では、化学療法剤は臨床トライアルにおける薬剤であってよい。
【０２３４】
化学療法レジメンは、がん治療のための1つ以上の薬剤を投薬する間隔及び投薬しない間隔を含む、所定の「サイクル」で薬剤を投与することを含むことができる。例えば、薬剤を、週に1回以上3週間連続して投与し、続いて1週間薬剤を投与しないで、4週間サイクルを提供することができる。その対象に、3週間の治療、1週間の治療なし、3週間の治療、1週間の治療なしなどが施されるように、このサイクルを、所望数のサイクルで繰り返すことができる。ある特定の実施形態では、治療の効能及び実験室での値(例えば、肝臓酵素、血球数、腎臓機能)を、各サイクル又は1つおきのサイクルの最後に評価する。
【０２３５】
「化学療法レジメンに不成功であった対象」は、単独か、或いは可能である場合、しばしば臨床的に化学療法と併せて指示される外科処置及び/又は放射線治療と一緒に、化学療法レジメンの間か又はそれが完了した後、RECIST1.1基準(Eisenhauerら、2009年及び上記の考察を参照されたい)による化学療法レジメンでの治療に応答しない、又はそれへの応答を停止している、すなわち、標的病変において少なくとも安定疾患(すなわち、安定疾患、部分応答又は完全応答)を達成しない、或いは、非標的病変の少なくとも非CR/非PD(すなわち、非CR/非PD又は完全応答)を達成しないがんを有する対象である。不成功の化学療法レジームは、例えば、腫瘍の成長、腫瘍負荷の増大及び/又は腫瘍転移をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書で用いるような不成功であった化学療法レジメンは、毒性を引き起こす化学療法剤又はレジメンでの治療の継続又は再開を可能にするように消散されない(resolved)用量制限毒性、例えばグレードIIIの又はグレードIVの毒性に起因して終了した治療レジメンを含む。いくつかの実施形態では、「不成功であった化学療法レジメン」は、長期間、例えば少なくとも1カ月、少なくとも2カ月、少なくとも3カ月、少なくとも4カ月、少なくとも5カ月、少なくとも6カ月、少なくとも12カ月、少なくとも18カ月、又は、臨床的に規定されている治癒より短い任意の期間、すべての標的及び非標的病変について少なくとも安定した疾患をもたらさない治療レジメンを含む。いくつかの実施形態では、不成功であった化学療法レジメンは、化学療法剤での治療の間、少なくとも1つの標的病変の進行性疾患をもたらす、或いは、治療レジメンが終了した後、2週間未満、1カ月未満、2カ月未満、3カ月未満、4カ月未満、5カ月未満、6カ月未満、12カ月未満又は18カ月未満で、又は、臨床的に規定されている治癒より短い任意の期間で進行性疾患をもたらす治療レジメンを含む。
【０２３６】
不成功であった化学療法レジメンは、がんの治療を受けた対象が、臨床的に規定された治癒、例えば治療レジメンの終了後5年の完全応答を達成し、且つ、対象が、その後に、治療レジメンの終了後、例えば5年超、6年超、7年超、8年超、9年超、10年超、11年超、12年超、13年超、14年超又は15年超で、明白ながんであると診断される治療レジメンを含まない。例えば、小児がんに苦しんだ対象は、小児がんが治癒した後、以後の人生においてがんを発症する可能性がある。そうした対象では、小児がんを治療するための化学療法レジメンは、成功であったと考えられる。
【０２３７】
「難治性がん」は、それに対して外科処置が有効ではなく、最初に、化学若しくは放射線治療に応答性がないか、又は時間とともに化学若しくは放射線治療に対して応答性がなくなる悪性腫瘍である。
【０２３８】
「治療有効量」は、対象において、疾患を治療するのに十分なその量である。治療有効量は、1回以上の投与で投与することができる。
【０２３９】
「投与する(administer)」、「投与すること(administering)」又は「投与(administration)」という用語は、対象の系の中、又は対象中若しくは対象上の特定の領域への医薬組成物又は薬剤を送達する任意の方法を含む。ある特定の実施形態では、薬剤を、経口送達する。ある特定の実施形態では、薬剤を、非経口投与する。ある特定の実施形態では、薬剤を、経粘膜を含む局所で送達する。ある特定の実施形態では、薬剤を、吸入により送達する。本発明のある特定の実施形態では、薬剤を、静脈内、筋肉内、皮下、髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、腹腔内、鼻腔内又は眼球内注射を含む非経口送達により投与する。一実施形態では、本明細書で提供される組成物は、腫瘍へ直接注射することにより投与することができる。好ましい実施形態では、薬剤を、注射又は注入によって送達する。
【０２４０】
好ましい実施形態では、本発明の製剤を、静脈内注射又は静脈内注入により投与することができる。さらにより好ましい実施形態では、本発明の製剤を、連続注入により投与することができる。
【０２４１】
ある特定の実施形態では、投与は経口ではない。ある特定の実施形態では、投与は全身的である。特定の実施形態では、投与は局部的である。いくつかの実施形態では、投与は、8、6又は4時間未満の間での静脈内投与ではない。いくつかの実施形態では、1つ以上の投与経路を、例えば、静脈内及び腫瘍内、又は静脈内及び経口的(peroral)、又は静脈内及び経口、静脈内及び局所、又は静脈内及び経皮若しくは経粘膜で一緒にすることができる。薬剤の投与は、協力して働く複数の人によって実施することができる。薬剤の投与は、例えば、対象へ投与する薬剤を処方すること、及び/又は、例えば経口送達、皮下送達、正中線(central line)を介した静脈内送達などによるような自己送達(self delivery)によるか、又は、訓練を受けた専門家による送達、例えば静脈内送達、筋肉内送達、腫瘍内送などのために、直接又はその他を通して、特定の薬剤を取るための指示を提供することを含む。
【０２４２】
本明細書で使用する「連続注入」は、ある用量の製剤を、少なくとも24時間連続的に投与することを指す。連続投与は一般に、埋め込み可能なポンプか又は外部ポンプを使用することによって容易になる。製剤は、複数の別個の用量で、連続注入用量の間に1日以上の中断をおいて、連続注入により投与することができる。
【０２４３】
連続注入は、例えば、投与されるコエンザイムQ10のリザーバーを変更するための短い投与の中断を含むことができることを理解されたい。例えば、逐次的に投与される2回の48時間連続注入、又は、1回の注入の最後と次の注入の最初の間に、計画的な有意の中断なしで(4時間未満、好ましくは2時間未満、好ましくは1時間未満、好ましくは約30分間)投与される4回の24時間連続注入などは、1回の96時間連続投与と同じであると考えられる。同様に、1回の注入の最後と次の注入の最初の間に、有意の中断なしで(例えば4時間未満、好ましくは2時間未満、好ましくは1時間未満、好ましくは約30分間)逐次的に投与される2回の72時間連続注入は、1回の144時間(6日間)連続注入と同じであると考えられる。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の96時間連続注入又はコエンザイムQ10の144時間連続注入で治療される対象は、固形腫瘍を有している。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の96時間連続注入又はコエンザイムQ10の144時間連続注入で治療される対象は、白血病を有している。
【０２４４】
18日間の連続注入は、同様に、投薬の間に短い中断を含む可能性があるが、その用量が、1回の注入の最後と次の注入の最初の間に、計画的な有意の中断なしで(4時間未満、好ましくは2時間未満、好ましくは1時間未満、好ましくは約30分間)投与される限り、それは連続注入と考えられることになる。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の18日間連続注入で治療される対象は、白血病を有している。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の18日間連続注入で治療される対象は、固形腫瘍を有している。複数の日数の連続注入のうちの1日間は、必ずしも、またさらには一般に、暦日と対応しない、連続注入の間の一連の連続した24時間の期間の1つであることを理解すべきである。例えば、連続注入の1日目は、連続注入の1時間目〜24時間目を含み、連続注入の2日目は、連続注入の25時間目〜48時間目を含み、連続注入の3日目は、連続注入の49時間目〜72時間目などを含む。
【０２４５】
連続投与は一般に、ポンプを使用することによって容易になる。連続投与は、単一速度での投与を含むことができる。連続投与は、2つ以上の速度(例えば、2つの速度、3つの速度)での投与を含むことができる。連続投与は、より高い速度でのローディング用量(loading dose)、続く、用量の残りについての、より低い用量速度を含むことができる。連続注入は、投薬の計画的な任意の有意の中断を含むことなく実施される。本明細書で用いるように、重大兆候を評価し且つ/又は実験室評価を実行して患者の安全を確保し、許容できない有害事象が起こらないようにするための中断は、有意の中断とは見なさない。機器の故障、例えばポンプの故障による中断は、計画的な中断ではない。
【０２４６】
本明細書で使用するように、連続投与は、第1の用量の最後と第2の用量の最初が、互いに、少なくとも4時間、好ましくは少なくとも8、12又は24時間、計画的に分離されている2つ以上の用量の静脈内投与を含まない。2つの静脈内投与が、少なくとも4時間、計画的に分離されている場合、それらは別個の用量である。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、連続注入は、単一の速度で投与されるように設計される。特定の実施形態では、連続注入は、注入の最初のより高い速度での投与が、ローディング用量を提供するように設計される。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも5%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の95%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも6%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の94%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも7%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の95%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも8%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の92%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも9%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の91%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも10%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の90%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも11%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の89%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも12%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の88%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも13%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の87%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも14%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の86%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の24時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも15%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り(その用量の85%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。ある特定の実施形態では、その用量の少なくとも16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%又は25%を最初の1時間で投与し、残りを、続く23時間で投与する。
【０２４８】
ある特定の実施形態では、その用量の約5%、約6%、約7%、約8%、約8.1%、約8.2%、約8.3%、約8.4%、約8.5%、約8.6%、約8.7%、約8.8%、約8.9%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%又は約25%を最初の1時間で投与し、最初の24時間のための用量の残り、例えば、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%、約89%、約88%、約87%、約86%、約85%、約84%、約83%、約82%、約81%、約80%、約79%、約78%、約77%、約76%又は約75%を、続く23時間で投与する。これらの値のどれも、最初の1時間で投与される用量のパーセンテージ、及び続く23時間で投与される用量のパーセンテージについての範囲を定義するために使用することができる。例えば、最初の1時間で投与される用量のパーセンテージは、5%〜25%、5%〜20%、5%〜15%、5%〜10%、10%〜25%、10%〜20%、10%〜15%、15%〜25%、15%〜20%、20%〜25%、8%〜25%、8%〜15%、6%〜9%又は7%〜9%の範囲であってよい。残りの用量は、続く23時間で投与される。例えば、続く23時間で投与される用量のパーセンテージは、75%〜95%、75%〜90%、75%〜85%、75%〜80%、80%〜95%、80%〜90%、80%〜85%、85%〜95%、85%〜90%、90%〜95%、91%〜94%、91%〜93%、75%〜92%又は85%〜92%の範囲であってよい。
【０２４９】
ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも5%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の95%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも6%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の94%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも7%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の95%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも8%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の92%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも9%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の91%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも10%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の90%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも11%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の89%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも12%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の88%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも13%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の87%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも14%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の86%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の48時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも15%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り(その用量の85%)を残りの47時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。ある特定の実施形態では、その用量の少なくとも16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%又は25%を最初の1時間で投与し、残りを、続く47時間で投与する。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、その用量の約5%、約6%、約7%、約8%、約8.1%、約8.2%、約8.3%、約8.4%、約8.5%、約8.6%、約8.7%、約8.8%、約8.9%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%又は約25%を最初の1時間で投与し、最初の48時間のための用量の残り、例えば、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%、約89%、約88%、約87%、約86%、約85%、約84%、約83%、約82%、約81%、約80%、約79%、約78%、約77%、約76%又は約75%を、続く47時間で投与する。これらの値のどれも、最初の1時間で投与される用量のパーセンテージ、及び続く47時間で投与される用量のパーセンテージについての範囲を定義するために使用することができる。例えば、最初の1時間で投与される用量のパーセンテージは、5%〜25%、5%〜20%、5%〜15%、5%〜10%、10%〜25%、10%〜20%、10%〜15%、15%〜25%、15%〜20%、20%〜25%、8%〜25%、8%〜15%、6%〜9%又は7%〜9%の範囲であってよい。残りの用量は、続く47時間で投与される。例えば、続く47時間で投与される用量のパーセンテージは、75%〜95%、75%〜90%、75%〜85%、75%〜80%、80%〜95%、80%〜90%、80%〜85%、85%〜95%、85%〜90%、90%〜95%、91%〜94%、91%〜93%、75%〜92%又は85%〜92%の範囲であってよい。
【０２５１】
ある特定の実施形態では、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも5%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の95%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。ある特定の実施形態では、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも6%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の94%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも7%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の95%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも8%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の92%)を残りの23時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも9%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の91%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも10%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の90%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも11%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の89%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも12%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の88%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも13%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の87%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも14%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の86%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。例えば、連続注入の最初の72時間の間の投与のための用量を、その用量の少なくとも15%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り(その用量の85%)を残りの71時間で投与するように、2つの速度で投与することができる。ある特定の実施形態では、その用量の少なくとも16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%又は25%を最初の1時間で投与し、残りを、続く71時間で投与する。
【０２５２】
ある特定の実施形態では、その用量の約5%、約6%、約7%、約8%、約8.1%、約8.2%、約8.3%、約8.4%、約8.5%、約8.6%、約8.7%、約8.8%、約8.9%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%、約21%、約22%、約23%、約24%又は約25%を最初の1時間で投与し、最初の72時間のための用量の残り、例えば、約95%、約94%、約93%、約92%、約91%、約90%、約89%、約88%、約87%、約86%、約85%、約84%、約83%、約82%、約81%、約80%、約79%、約78%、約77%、約76%又は約75%を、続く71時間で投与する。これらの値のどれも、最初の1時間で投与される用量のパーセンテージ、及び続く71時間で投与される用量のパーセンテージについての範囲を定義するために使用することができる。例えば、最初の1時間で投与される用量のパーセンテージは、5%〜25%、5%〜20%、5%〜15%、5%〜10%、10%〜25%、10%〜20%、10%〜15%、15%〜25%、15%〜20%、20%〜25%、8%〜25%、8%〜15%、6%〜9%又は7%〜9%の範囲であってよい。残りの用量は、続く71時間で投与される。例えば、続く71時間で投与される用量のパーセンテージは、75%〜95%、75%〜90%、75%〜85%、75%〜80%、80%〜95%、80%〜90%、80%〜85%、85%〜95%、85%〜90%、90%〜95%、91%〜94%、91%〜93%、75%〜92%又は85%〜92%の範囲であってよい。
【０２５３】
本明細書で使用するように、「薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)」成分は、妥当な便益/リスク比に相応して、過度の有害な副作用(毒性、炎症及びアレルギー反応など)なしでヒト及び/又は動物で使用するのに適しているものである。
【０２５４】
本明細書で使用するように、「製剤(formulation)」は、任意の薬学的に許容される担体と組み合わせた活性構成要素、例えばCoQ10、CoQ10の代謝体、CoQ10の生合成前駆体又はCoQ10関連化合物と理解される。製剤は、これらに限定されないが、水性製剤、リポソーム製剤、懸濁剤、乳剤、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ナノサスペンジョン、注射又は注入の特定の投与経路のための製剤を含むことができる。
【０２５５】
本明細書で使用する「安全で治療上有効な量(safe and therapeutic effective amount)」という用語は、本開示の仕方で使用した場合、妥当な便益/リスク比に相応して、過度の有害な副作用(毒性、炎症又はアレルギー反応など)なしで、所望の治療応答をもたらすのに十分な成分の量を指す。「治療有効量」は、所望の治療応答をもたらすのに効果的な本開示の化合物の量を意味する。具体的な安全で有効な量又は治療有効量は、治療を受ける具体的な状態、患者の健康状態、治療を受ける哺乳動物又は動物の種類、治療の期間、併用治療(もしあれば)の性質、並びに、使用される具体的な製剤及びその化合物又はその誘導体の構造などの因子によって変わることになる。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療を受ける患者の年齢、体重などに応じて変わることになる。
【０２５６】
「治療効果」という用語は、動物、特に哺乳動物、さらに特にヒトにおける、薬理学的に活性な物質によって引き起こされる局所的又は全身的な効果を指す。したがって、この用語は、疾患の診断、治癒、緩和、治療若しくは防止、又は動物若しくはヒトにおける望ましい肉体的又は精神的な発達及び状態の増進における使用を目的とした任意の物質を意味する。「治療有効量」という語句は、任意の治療に適用できる妥当な便益/リスク比である所望の局所的又は全身的な効果をもたらすそうした物質の量を意味する。ある特定の実施形態では、化合物の治療有効量はその治療指数、溶解度などに依存することになる。
【０２５７】
「有害事象」すなわち「AE」は、重症度に応じたグレードによって特徴付けられる。いくつかのAE(例えば、嘔気、低い血球数、疼痛、血液凝固の低下)は治療して、それによって、特定の化学療法レジメンを続行又は再開できるようにすることができる。いくつかの有害事象(例えば、心臓、肝臓又は腎臓機能の喪失;嘔気)は治療することができず、その薬物での治療の終結を必要とする。当業者は、AEグレードの決定及び適切な介入を判断することができる。有害事象共通用語規準(Common Terminology Criteria for Adverse Events)v4.0(CTCAE)(公開日:2009年5月28日)は、有害事象のための等級付けの尺度を以下の通り提供している:
グレード1-軽度;症状がない、又は軽度の症状;臨床所見又は診断所見のみ;介入を要さない。
グレード2-中程度;最小限の局所的又は非侵襲的介入を要する;年齢相応の手段的日常生活動作(ADL)の制限。
グレード3-重度である又は医学的に重大であるが、ただちに生命を脅かすものではない;入院又は入院期間の延長を要する;身体障害性(disabling)、自己ケアADLの制限。
グレード4-生命を脅かす成り行き;緊急介入を要する。
グレード5-有害事象に関連した死亡。
【０２５８】
有害事象は、「凝固障害」又は「血液凝固の低下」を含む。凝固時間を決定するための方法は周知であり、一般に、正常な個体についてのプロトロンビン時間(秒で)をベースとする「国際標準化比」すなわち「INR」の決定に基づく。プロトロンビン時間は、組織因子が添加された後、血漿が凝固するのに要する時間である。INRは、個体間の凝固時間結果、及び、アッセイにおいて使用される、異なる製造業者によって調製された組織因子を標準化するために考案されたものである。各製造業者は、製造された組織因子の任意の組織因子の各バッチについて、ISI値(国際感度指数)を割り当てる。ISI値は、特定のバッチの組織因子が、国際標準(international reference)の組織因子にいかに匹敵するかを示す。ISIは通常1.0〜2.0である。INRは、使用される分析システムについての患者のプロトロンビン時間と正常な(対照)サンプルの比を、ISI値により累乗した(raised to the power of the ISI value)ものである。そうした方法は当業界では慣行的なものである。INRは一般に、抗凝固剤療法、例えばワルファリン療法での患者、又は他の薬剤、例えばコエンザイムQ10を含むがん治療用の薬剤で治療を受けている患者をモニターするために使用される。ワルファリンを使用していない健常な人についての正常な範囲は0.8〜1.2であり、ワルファリン療法を受けている人についての2.0〜3.0のINRが通常目標とされる。したがって、健常者において観察されるものを超えるINRの上昇(例えば、最大で1.5、2.0、2.5又は3.0)は必ずしも、介入を必要とする有害事象とは考えられない。そうした考慮は当業界によって理解されているものである。INRが目標範囲外にある場合、高いINRはより高い出血のリスクを示しており、低いINRはより高い凝固の進行のリスクを示唆している。凝固時間を評価する他の方法は当業界で公知である。
【０２５９】
本明細書で使用する「同時投与」又は「併用療法」という用語は、別個の製剤又は単一の医薬製剤を使用した2つ以上の活性薬剤の投与、又は、両方(又はすべての)活性薬剤がそれらの生物学的活性をその間に同時に発揮する期間があるような任意の順番での連続投与と理解される。同時投与は、その薬剤を同時、同じ頻度又は同じ投与経路で投与する必要はない。本明細書で使用する「同時投与」又は「併用療法」は、1つ以上の追加の抗がん剤、例えば化学療法剤と一緒にしたCoQ10化合物の投与、又は2つ以上のCoQ10化合物の投与を含む。化学療法剤を含む抗がん剤の例を本明細書で提供する。
【０２６０】
本明細書で使用する「生存」という用語は、疾患又は状態、例えばがんのための治療を受けている対象の寿命の継続を指す。生存の時間は、例えば臨床トライアルに入った時間、その前の治療レジメンの完了又は不成功からの時間、診断からの時間などの任意の時点から定義することができる。
【０２６１】
本明細書で使用する「対象」という用語は、獣医学的対象を含むヒト及び非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば哺乳動物及び非哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類及び爬虫類を含む。好ましい実施形態では、対象はヒトであり、これを患者と称することができる。
【０２６２】
冠詞の「a」、「an」及び「the」は、本明細書では、それに反する別段の明らかな指定のない限り、その冠詞の文法的目的語の1つ又は2つ以上(すなわち、少なくとも1つ)を指す。一例として、「要素(an element)」は1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。
【０２６３】
「含む(including)」という用語は、本明細書では、語句「これらに限定されないが、〜を含む(including but not limited to)」を意味するために使用され、これと互換的に使用される。
【０２６４】
「又は(or)」という用語は、本明細書では、文脈による別段の明らかな指定のない限り、「及び/又は(and/or)」という用語を意味し、これと互換的に使用される。
【０２６５】
「など(such as)」という用語は、本明細書では、語句「これらに限定されないが、〜など(such as but not limited to)」を意味し、これと互換的に使用される。
【０２６６】
具体的に記述されていないか、又は文脈により明らかでない限り、本明細書で使用する「約(about)」という用語は、当業界で通常の許容範囲内、例えば平均の2標準偏差以内と理解される。約(about)は、記されている値の10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%、0.1%、0.05%又は0.01%以内と理解することができる。文脈により別段明らかでない限り、本明細書で提供されるすべての数値は、約(about)という用語で修飾することができる。
【０２６７】
本明細書で提供される範囲は、その範囲内の値のすべてについての省略表現と理解すべきである。例えば、1〜50の範囲は、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49又は50からなる群からの任意の数、数の組合せ又は下位範囲を含むものと理解すべきである。
【０２６８】
本明細書での変数の任意の定義における化学基の列挙の記述は、任意の単一基又は列挙されている基の組合せとしてのその変数の定義を含む。本明細書での変数又は態様についての実施形態の記述は、任意の単一実施形態、又は任意の他の実施形態若しくはその部分と組み合わせたものとしてその実施形態を含む。
【０２６９】
本明細書で提供される任意の組成物又は方法は、これらに限定されないが、投与速度、投与時間、投与量、治療方法、モニタリング方法、選択方法及びコエンザイムQ1以外の薬剤の使用の組合せを含む、本明細書で提供される他の組成物及び方法のいずれかの1つ以上と組み合わせることができる。
【０２７０】
I.コエンザイムQ10化合物
本明細書で提供する方法は、1つ以上のコエンザイムQ10化合物を含む組成物で実施されると考えられることを理解されよう。コエンザイムQ10化合物は、CoQ10化合物の部類を含むものとする。本明細書で説明する方法のために効果的なコエンザイムQ10化合物には、コエンザイムQ10、コエンザイムQ10の代謝体、コエンザイムQ10の生合成前駆体、コエンザイムQ10の類似体、コエンザイムQ10の誘導体及びコエンザイムQ10関連化合物が含まれる。コエンザイムQ10の類似体には、イソプレニル繰り返しをもたないか又はそれを少なくとも1つもつ類似体が含まれる。コエンザイムQ10は以下の構造:
【０２７１】
【化１】
2020011986.tif 000002
を有している。ここで、xは10である。本発明では、CoQ10化合物は、xが、4〜10の任意の数のイソプレニル単位、6〜10の任意の数のイソプレニル単位、又は8〜10の任意の数のイソプレニル単位、又は9〜10個のイソプレニル単位である、コエンザイムQ10の誘導体を含むことができる。コエンザイムQ10には、ユビキノンとしても公知の完全に酸化されたバージョン、セミキノン若しくはユビセミキノンとしても公知の部分的に酸化されたバージョン、又はユビキノールとしても公知の完全に還元されたバージョン、又はその任意の混合物若しくは組合せが含まれる。ある特定の実施形態では、がん治療のためのCoQ10化合物はユビキノンである。ある特定の実施形態では、がん治療のためのCoQ10化合物はユビキノールである。
【０２７２】
本発明のある特定の実施形態では、治療剤はコエンザイムQ10(CoQ10)である。本明細書でCoQ10とも称されるコエンザイムQ10は、ユビキノン又はユビデカレノンとしても公知である。コエンザイムQ10は当業界で認められているものであり、さらに、国際公開番号WO2005/069916(出願番号PCT/US2005/001581)、WO2008/116135(出願番号PCT/US08/57786)、WO2010/132507(出願番号PCT/US2010/034453)、WO2011/112900(出願番号PCT/US2011/028042)及びWO2012/174559(出願番号PCT/US2012/043001)に記載されている。これらのそれぞれの全内容を、参照により明白に本明細書に組み込む。コエンザイムQ10は、真核細胞のミトコンドリアの電子伝達系中に存在する、一連のポリプレニル2,3-ジメトキシ-5-メチルベンゾキノン(ユビキノン)の1つである。ヒト細胞はコエンザイムQ10を排他的に産生し、これは、細胞中、及びすべてのヒト細胞のミトコンドリア膜において見られ、それは、肝臓や心臓などの高いエネルギー必要量を有する臓器において最も高いレベルを有する。コエンザイムQ10の全身貯留量(body pool)は約2グラムと推定されており、そのうちの50%超は内在性である。約0.5グラムのコエンザイムQ10が、毎日、食事又は生合成により必要とされる。コエンザイムQ10は、世界的なサプリメント市場からトンの量で製造されており、Kanekaから、Pasadena、Texas及び高砂市の工場で入手することができる。
【０２７３】
II.組成物
本開示は、がんの治療及び防止のためのCoQ10化合物を含む組成物を提供する。本開示の組成物は、患者が自己投与するか、又は適切な担体又は賦形剤と混合されている医薬組成物で自己投与することができる。着目する障害、例えばがんを示す患者の治療において、治療有効量のCoQ10化合物を投与する。治療有効用量は、患者において、少なくとも安定な疾患又は生存の延長をもたらす化合物のその量を指す。
【０２７４】
本発明の組成物の適切な投与経路は、静脈内注入、好ましくは連続注入を含む非経口送達を含むことができる。好ましい実施形態では、IV注入は、活性薬剤、例えばコエンザイムQ10を約40mg/mL(4%w/v)の濃度で含む。組成物をIV注入により投与する場合、これを、リン酸緩衝生理食塩水又は通常の生理食塩水などの薬学的に許容される水溶液に希釈することができる。いくつかの実施形態では、例えば、静脈内と腫瘍内、静脈内と経口的、静脈内と経口、又は静脈内と局所、経皮若しくは経粘膜などの、1つ以上の投与経路を一緒にすることができる。しかし、本明細書で提供する方法は、静脈内連続注入によるコエンザイムQ10の投与を含む。
【０２７５】
例えば、CoQ10化合物は、非経口送達用、例えば静脈内注射用に製剤化することができる。組成物は、単一のボーラス投与、複数回注射又は連続注入によって(例えば、静脈内又は腹膜透析によって)投与することができる。非経口投与のために、組成物を、滅菌されたパイロジェンフリーの形態で製剤化することができる。
【０２７６】
本発明の実施のための、本明細書で開示する化合物の全身投与に適した剤形(dosage)への製剤化のための薬学的に許容される担体の使用は、本開示の範囲内である。担体及び適切な製造実践を適切に選択すれば、本開示の組成物、特に液剤として製剤化されたものを、静脈内注射によるなどの非経口で投与することができる。
【０２７７】
そうした化合物の毒性及び治療効能は、例えば、LD50(個体群の50%が死亡する用量)及びED50(個体群の50%において治療的に有効な用量)を決定するための、細胞培養物又は実験動物での標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性効果と治療効果の用量比が治療指数であり、これは比LD50/ED50と表すことができる。大きい治療指数を示す化合物が望ましい。これらの細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータを、ヒトでの使用のための投薬量の範囲を処方するのに使用することができる。そうした化合物の投薬量は、低い毒性しかもたないか又は毒性をもたないでED50を含む血中濃度(circulating concentration)の範囲内であってよい。投薬量は、使用する剤形又は用いられる投与経路に応じて、この範囲内で変動してよい。
【０２７８】
本発明で使用するのに適した医薬組成物は、活性構成要素が、その本来の目的を達成するのに有効な量で含まれている組成物を含む。有効量の決定は、特に、本明細書で提供する詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。活性構成要素に加えて、これらの医薬組成物は、薬剤的に使用できる調製物中への活性化合物の加工を容易にする、賦形剤及び助剤を含む適切な薬学的に許容される担体を含むことができる。静脈内投与のために製剤化される調製物は、コロイド状分散体の液剤の形態であってよい。
【０２７９】
非経口投与のための医薬組成物は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁剤は、適度に油性の注射用懸濁剤として調製することができる。適切な親油性の溶媒又はビヒクルには、脂肪油、例えばゴマ油、或いは合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル若しくはトリグリセリド又はリポソームが含まれる。水性の注射用懸濁剤は、懸濁剤の粘度を増大させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランを含むことができる。任意選択で、懸濁剤は、高度に濃縮された液剤の調製を可能にするために化合物の溶解度を増大させる、適切な安定剤又は薬剤を含むこともできる。
【０２８０】
III.製剤
活性薬剤、例えばCoQ10化合物は、所望の投与経路のために、任意の薬学的に許容される担体で送達することができる。本明細書で使用するように、CoQ10化合物を含む製剤を、注射又は注入による投与のために製剤化する。ある特定の実施形態では、CoQ10化合物は、経口では送達されない。
【０２８１】
本発明の方法で使用するための好ましい治療用製剤は、例えば静脈内投与のために、活性薬剤(例えば、CoQ10化合物)を、微小粒子製剤で含む。そうした静脈内製剤は、例えば、WO2011/112900(出願番号PCT/US2011/028042)に提供されており(その全内容を、参照により明白に本明細書に組み込む)、WO2011/112900(出願番号PCT/US2011/028042)に記載されているような例示的な静脈内用製剤を、以下に示す実施例において使用する。高圧均質化によって、活性薬剤(例えば、CoQ10化合物)粒子を小さくして、200nm滅菌フィルターを通過するのに十分小さい粒子を作製する。200nm滅菌フィルターを通過するのに十分小さい粒子は、静脈内で注射することができる。これらの粒子は血球よりずっと小さく、したがって毛細血管を閉塞させることはない。例えば赤血球は、6ミクロン×2ミクロンの円盤状のもの(disk)である。粒子は安定剤に分散され、それに包み込まれるか又は取り囲まれる。理論に拘泥するわけではないが、安定剤が疎水性治療剤の方へ引き付けられ、その結果、疎水性治療剤の分散粒子が懸濁剤又は乳剤を形成する安定剤によって取り囲まれると考えられる。懸濁剤又は乳剤中の分散粒子は、固体微粒子形態(懸濁剤)又は非混和性液体形態(乳剤)で、疎水性治療剤、例えばCoQ10化合物からなる安定剤の表面及びコアを含む。分散された粒子を、リポソームの親油性領域に定着させることができる。
【０２８２】
分散されたコロイド系は、共溶媒を使用することなく、製剤中での高い薬物負荷を可能にする。さらに、内在性の低密度リポタンパク質担体に依存することなく、高く且つ相対的に再現性のある血漿レベルが達成される。より重要なことには、この製剤は、疎水性治療剤のコロイド粒子の受動的蓄積(passive accumulation)に起因して、腫瘍細胞における高い薬物レベルの持続を可能にする。
【０２８３】
好ましい静脈内用製剤は実質的に、水及び分散された固体(懸濁剤)又は分散された非混和性液体(乳剤)の連続相を含む。それらの粒子が、大部分、活性薬剤(薬物)自体からなる分散されたコロイド系は、もしその系を十分に安定に作製することができれば、しばしば、連続した可溶性の系より、単位体積当たりに、より多くの薬物を送達することができる。
【０２８４】
製剤化媒体として、その水溶液は、ハンクス溶液、リンガー溶液、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、緩衝生理食塩水、又は非経口送達製剤に適したpH及びモル浸透圧濃度を達成するための他の適切な塩若しくは組合せを含むことができる。水溶液を、所望の濃度での投与のために、その製剤を希釈するのに使用することができる。例えば、水溶液を使用して、製剤を、約4%w/vの濃度からより低い濃度へ静脈内投与用に希釈して、より低い用量のコエンザイムQ10の投与を容易にすることができる。水溶液は、溶液の粘度を増大させる、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの物質を含むことができる。
【０２８５】
活性薬剤(例えば、CoQ10化合物)は水溶液中に分散されており、その結果、その中で疎水性治療剤のナノ分散体粒子が、分散安定剤で覆われる、包み込まれる又は取り巻かれて活性薬剤(例えば、CoQ10化合物)粒子のナノ分散体を形成しているコロイド状分散体が形成される。ナノ分散された活性薬剤(例えば、CoQ10化合物)粒子は、安定剤によって取り囲まれている疎水性治療剤で形成されたコアを有する。同様に、特定の態様では、安定剤は、親水性部分と親油性部分の両方を有するリン脂質である。リン脂質は、均質化によって、リポソーム又は他のナノ粒子を形成する。特定の態様では、これらのリポソームは二重層化された単層状リポソームであり、他の実施形態では、リポソームは二重層化された多層状リポソームである。分散された活性薬剤(例えば、CoQ10化合物)粒子は、リン脂質から形成されたリポソームの二重層化構造の親油性部分中に分散される。特定の他の態様では、活性薬剤(例えば、CoQ10化合物)粒子のナノ分散体のコアのようなリポソームのコアは疎水性治療剤で形成され、その外層は二重層化された構造のリン脂質で形成される。ある特定の実施形態では、コロイド状分散体を凍結乾燥工程で処理し、それによってナノ粒子分散体を乾燥粉末に転換させる。
【０２８６】
いくつかの実施形態では、使用される注射又は注入のための製剤は、WO2011/112900において調製されているような、ナノサスペンジョン中にコエンザイムQ10を含む4%の滅菌した水性コロイド状分散体である。ある特定の実施形態では、この製剤は、水溶液;粒子のコロイド状ナノ分散体を形成させるために分散された、疎水性活性薬剤、例えばコエンザイムQ10、コエンザイムQ10の前駆体若しくは代謝体又はコエンザイムQ10関連化合物;並びに分散安定剤及びオプソニン化抑制剤の少なくとも1つを含む。ここで、活性薬剤のコロイド状ナノ分散体は、200nm未満の平均サイズを有するナノ分散体粒子中に分散されている。
【０２８７】
ある特定の実施形態では、分散安定剤には、これらに限定されないが、ペグ化ヒマシ油、Cremphor(登録商標)EL、Cremophor(登録商標)RH40、ペグ化ビタミンE、ビタミンE TPGS及びジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)が含まれる。
【０２８８】
ある特定の実施形態では、オプソニン化抑制剤は、ポロクサマー又はポロクサミンである。
【０２８９】
ある特定の実施形態では、コロイド状ナノ分散体は懸濁剤又は乳剤である。任意選択で、コロイド状ナノ分散体は、結晶形態又は過冷却された溶融形態である。
【０２９０】
ある特定の実施形態では、注射又は注入用の製剤は、凍結乾燥防止剤(lyoprotectant)、例えば、これらに限定されないが、ラクトース、マンノース、マルトース、ガラクトース、フルクトース、ソルボース、ラフィノース、ノイラミン酸、グルコサミン、ガラクトースアミン、N-メチルグルコサミン、マンニトール、ソルビトール、アルギニン、グリシン及びスクロース、又はその任意の組合せを含む栄養性の糖を含む。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、注射又は注入用の製剤は、水溶液;粒子のコロイド状ナノ分散体を形成するように分散された疎水性活性薬剤;並びに分散安定剤及びオプソニン化抑制剤の少なくとも1つを含む。活性薬剤のコロイド状ナノ分散体は、200nm未満のサイズを有するナノ分散体粒子中に分散されている。いくつかの実施形態では、分散安定剤は、天然又は半合成のリン脂質から選択される。例えば、適切な安定剤には、ポリエトキシ化(a/k/aペグ化)ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)、ポリエトキシ化された水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40)、トコフェロールポリエチレングリコールスクシネート(ペグ化ビタミンE、ビタミンE TPGS)、ソルビタン脂肪酸エステル(Spans(登録商標))、胆汁酸及び胆汁酸塩又はジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)が含まれる。いくつかの実施形態では、安定剤はDMPCである。
【０２９２】
ある特定の実施形態では、製剤は、静脈内、腹腔内、同所性(orthotopical)、頭蓋内、筋肉内、皮下、髄内注射並びに髄腔内、直接脳室内、鼻腔内又は眼球内注射を含む非経口投与に適している。ある特定の実施形態では、製剤は、コエンザイムQ10、ジミリストイル-ホスファチジルコリン及びポロクサマー188を、粒子のナノサスペンジョンを安定化させるように設計されたそれぞれ4:3:1.5の比で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、注射用に、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム及び水を含むリン酸緩衝生理食塩水を含む。ある特定の実施形態では、ナノサスペンジョン中にコエンザイムQ10を含む4%の滅菌水性コロイド状分散体を、例えば1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、又は上記値の任意の2つによって括られた他の適切な比で提供されるリン酸緩衝生理食塩水溶液中に希釈する。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、本発明で使用するの投与のための製剤は、約0.001%〜約20%(w/w)のコエンザイムQ10、約0.01%〜約20%(w/w)のコエンザイムQ10、約0.1%〜約20%(w/w)のコエンザイムQ10、より好ましくは約0.01%〜約15%、さらにより好ましくは約0.1%〜約10%(w/w)のコエンザイムQ10を含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明で使用する任意の投与経路のための製剤は、約1%〜約10%(w/w)のコエンザイムQ10を含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明で使用する任意の投与経路のための製剤は、約2%〜約8%(w/w)のコエンザイムQ10を含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明で使用する任意の投与経路のための製剤は、約2%〜約7%(w/w)のコエンザイムQ10を含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明で使用する任意の投与経路のための製剤は、約3%〜約6%(w/w)のコエンザイムQ10を含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明で使用する任意の投与経路のための製剤は、約3%〜約5%(w/w)のコエンザイムQ10を含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明で使用する任意の投与経路のための製剤は、約3.5%〜約4.5%(w/w)のコエンザイムQ10を含むことができる。ある特定の実施形態では、本発明で使用する任意の投与経路のための製剤は、約3.5%〜約5%(w/w)のコエンザイムQ10を含むことができる。一実施形態では、製剤は、約4%(w/w)のコエンザイムQ10を含む。一実施形態では、製剤は、約8%(w/w)のコエンザイムQ10を含む。様々な実施形態では、製剤は、約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%又は20%(w/w)のコエンザイムQ10又は挙げられている任意の2つの値によって括られた任意の範囲を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、重量と重量パーセントではなく重量と体積パーセントで調製することができる。製剤に応じて、コエンザイムQ10の濃度は、w/w及びw/vパーセントの処方で、同じか又はおよそ同じであってよい。コエンザイムQ10は、Kaneka Q10(USPユビデカレノン)として粉末形態でKaneka Q10から入手することができる(Pasadena、Texas、USA)。本明細書で例示する方法で使用されるコエンザイムQ10は、以下の特徴を有する:残留溶媒はUSP467の要件を満たす;水分含量は0.0%未満、0.05%未満又は0.2%未満である;強熱残分は0.0%、0.05%未満又は0.2%未満である;重金属含量は0.002%未満又は0.001%未満である;98〜100%又は99.9%若しくは99.5%の純度。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、製剤中のコエンザイムQ10の濃度は1mg/mL〜150mg/mLである。一実施形態では、製剤中のコエンザイムQ10の濃度は5mg/mL〜125mg/mLである。一実施形態では、製剤中のコエンザイムQ10の濃度は10mg/mL〜100mg/mLである。一実施形態では、製剤中のコエンザイムQ10の濃度は20mg/mL〜90mg/mLである。一実施形態では、コエンザイムQ10の濃度は30mg/mL〜80mg/mLである。一実施形態では、コエンザイムQ10の濃度は30mg/mL〜70mg/mLである。一実施形態では、コエンザイムQ10の濃度は30mg/mL〜60mg/mLである。一実施形態では、コエンザイムQ10の濃度は30mg/mL〜50mg/mLである。一実施形態では、コエンザイムQ10の濃度は35mg/mL〜45mg/mLである。上記値のいずれか1つを上限値又は下限値として有する追加的な範囲、例えば10mg/mL〜50mg/mL又は20mg/mL〜60mg/mLも本発明の一部であるものとされることを理解すべきである。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、製剤中のコエンザイムQ10の濃度は約10、15、20、25、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、65、70、75、80、85、90又は95mg/mLである。一実施形態では、製剤中のコエンザイムQ10の濃度は約50mg/mLである。一実施形態では、製剤中のコエンザイムQ10の濃度は約60mg/mLである。一実施形態では、製剤中のコエンザイムQ10の濃度は約30mg/mLである。好ましい実施形態では、製剤中のコエンザイムQ10の濃度は約40mg/mLである。これらの値のいずれか1つを上限値又は下限値として有するな範囲、例えば37mg/mL〜47mg/mL又は31mg/mL〜49mg/mLも本発明の一部であるものとされることを理解すべきである。
【０２９６】
コエンザイムQ10前駆体、代謝体及び関連化合物を含む製剤を同様に調製することができることを理解されたい。
【０２９７】
IV.がんの治療
本発明は、コエンザイムQ10の連続注入によるがん治療のための方法を提供する。ある特定の実施形態では、がんは固形腫瘍を含む。ある特定の実施形態では、がんは白血病を含む。ある特定の実施形態では、がんを、コエンザイムQ10単独で治療する。ある特定の実施形態では、がんを、コエンザイムQ10及び追加の薬剤で治療する。ある特定の実施形態では、追加の薬剤は化学療法剤である。ある特定の実施形態では、化学療法剤での治療は、コエンザイムQ10での治療と同時に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤での治療は、コエンザイムQ10での治療が開始された後に開始される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら開始される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで開始される。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10での治療は、追加の薬剤の投与が開始されると続行される。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10での治療は、追加の薬剤での治療が開始されたら停止される。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、本開示の製剤及び方法は、その対象が少なくとも1つのそれ以前の化学療法レジメンに不成功であった固形腫瘍の治療のために利用することができる。したがって、本発明は、がんのための少なくとも1つのそれ以前の化学療法レジメンに不成功であった対象におけるがんを治療する方法であって、本発明の製剤を、そのがんを治療するのに有効な量で連続注入によりその対象に投与し、それによってがんを治療する方法を提供する。本発明の製剤は、少なくとも1つのそれ以前の化学療法レジメンに不成功であった対象における腫瘍細胞成長を阻害するために利用することもできる。したがって、本発明は、少なくとも1つのそれ以前の化学療法レジメンに不成功であった対象における腫瘍細胞成長を阻害する方法であって、本発明の製剤をその対象に投与し、それによって腫瘍細胞成長を阻害する方法をさらに提供する。好ましい実施形態では、腫瘍成長の阻害は、RECIST1.1基準による、原発病変の少なくとも安定疾患を達成するステップを含む。ある特定の実施形態では、その対象はヒト対象である。
【０２９９】
そうした製剤は、薬学的に許容される担体中に、疎水性治療剤、例えばコエンザイムQ10、その代謝体又はコエンザイムQ10関連化合物を含むことができる。いくつかの実施形態では、そうした製剤は、約0.001%〜約20%(w/w)のコエンザイムQ10、より好ましくは約0.01%〜約15%、さらにより好ましくは約0.1%〜約10%(w/w)のコエンザイムQ10を含むことができる。一実施形態では、製剤は、約4%(w/w)のコエンザイムQ10を含む。一実施形態では、製剤は、約8%(w/w)のコエンザイムQ10を含む。様々な実施形態では、製剤は、約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%又は20%(w/w)のコエンザイムQ10又はこれらの値よって括られた任意の範囲を含む。ある特定の実施形態では、製剤は、重量と重量パーセントではなく重量と体積パーセントとして調製することができる。製剤に応じて、コエンザイムQ10の濃度は、w/w及びw/vパーセントの処方で、同じか又はおよそ同じであってよい。本明細書でやはり記されているように、本開示の組成物は、当業者の範囲内にある任意の手段又は投与経路によって、対象に導入できる液体形態であってよい。例えば、組成物は、これらに限定されないが、静脈内、腫瘍内、その組合せなどを含む投与経路で投与することができる。
【０３００】
本発明のある特定の実施形態では、治療又は防止が行われるように、コエンザイムQ10、コエンザイムQ10前駆体、代謝体又は関連化合物製剤を、静脈内でヒトに投与することによって、ヒトにおけるがんを治療又は防止する方法であって、そのヒトが、コエンザイムQ10化合物、例えばコエンザイムQ10を、連続注入(例えば、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間又は少なくとも144時間)により投与され、コエンザイムQ10化合物(例えば、コエンザイムQ10)の24時間用量(例えば、平均24時間用量)が、約0.5mg/kg/用量〜約10,000mg/kg/用量、約5mg/kg/用量〜約5,000mg/kg/用量、約10mg/kg/用量〜約3,000mg/kg/用量の範囲で投与される方法を提供する。一実施形態では、製剤は、好ましくは、コエンザイムQ10が約10mg/kg/用量〜約1,400mg/kg/用量の範囲で24時間用量投与されるように投与される。一実施形態では、製剤は、好ましくは、コエンザイムQ10が約10mg/kg/用量〜約650mg/kg/用量の範囲で投与されるように24時間用量投与される。一実施形態では、製剤は、好ましくは、コエンザイムQ10が約10mg/kg/用量〜約200mg/kg/用量の範囲で投与されるように投与される。一実施形態では、製剤は、好ましくは、コエンザイムQ10が約10mg/kg/用量〜約100mg/kg/用量の範囲で投与されるように24時間用量投与される。一実施形態では、製剤は、好ましくは、コエンザイムQ10が約10mg/kg/用量〜約75mg/kg/用量の範囲で投与されるように24時間用量投与される。一実施形態では、製剤は、好ましくは、コエンザイムQ10が約10mg/kg/用量〜約65mg/kg/用量の範囲で投与されるように24時間用量投与される。様々な実施形態では、製剤は、好ましくは、コエンザイムQ10が約10mg/kg/用量〜約15mg/kg/用量、約15mg/kg/用量〜約20mg/kg/用量、約20mg/kg/用量〜約25mg/kg/用量、約27mg/kg/用量〜約35mg/kg/用量、約34mg/kg/用量〜約42mg/kg/用量、約42mg/kg/用量〜約52mg/kg/用量又は約53mg/kg/用量〜約65mg/kg/用量の範囲で投与されるように24時間用量投与される。様々な実施形態では、製剤は、好ましくは、コエンザイムQ10が約2mg/kg/用量、5mg/kg/用量、10mg/kg/用量、15mg/kg/用量、20mg/kg/用量、25mg/kg/用量、30mg/kg/用量、35mg/kg/用量、40mg/kg/用量、45mg/kg/用量、50mg/kg/用量、55mg/kg/用量、56mg/kg/用量、57mg/kg/用量、58mg/kg/用量、59mg/kg/用量、60mg/kg/用量、65mg/kg/用量、70mg/kg/用量、75mg/kg/用量、76mg/kg/用量、77mg/kg/用量、78mg/kg/用量、79mg/kg/用量、80mg/kg/用量、85mg/kg/用量、90mg/kg/用量、95mg/kg/用量、100mg/kg/用量、101mg/kg/用量、102mg/kg/用量、103mg/kg/用量、104mg/kg/用量、105mg/kg/用量、106mg/kg/用量、107mg/kg/用量、108mg/kg/用量、109mg/kg/用量、110mg/kg/用量、120mg/kg/用量、130mg/kg/用量、140mg/kg/用量、150mg/kg/用量、160mg/kg/用量、170mg/kg/用量、180mg/kg/用量、190mg/kg/用量又は200mg/kg/用量の用量で24時間用量投与されるように投与される。様々な実施形態では、製剤は、好ましくは、コエンザイムQ10が少なくとも2mg/kg/用量、5mg/kg/用量、10mg/kg/用量、15mg/kg/用量、20mg/kg/用量、25mg/kg/用量、30mg/kg/用量、35mg/kg/用量、40mg/kg/用量、45mg/kg/用量、50mg/kg/用量、55mg/kg/用量、56mg/kg/用量、57mg/kg/用量、58mg/kg/用量、59mg/kg/用量、60mg/kg/用量、65mg/kg/用量、70mg/kg/用量、75mg/kg/用量、76mg/kg/用量、77mg/kg/用量、78mg/kg/用量、79mg/kg/用量、80mg/kg/用量、85mg/kg/用量、90mg/kg/用量、95mg/kg/用量、100mg/kg/用量、101mg/kg/用量、102mg/kg/用量、103mg/kg/用量、104mg/kg/用量、105mg/kg/用量、106mg/kg/用量��107mg/kg/用量、108mg/kg/用量、109mg/kg/用量、110mg/kg/用量、120mg/kg/用量、130mg/kg/用量、140mg/kg/用量、150mg/kg/用量、160mg/kg/用量、170mg/kg/用量、180mg/kg/用量、190mg/kg/用量又は200mg/kg/用量の用量で投与されるように24時間用量投与される。ここで、この用量は、制限毒性を全くもたらさない。これらの値のいずれか1つを、24時間用量の上限値又は下限値として有する範囲、例えば約50mg/kg/用量〜約200mg/kg/用量、約650mg/kg/用量〜約1400mg/kg/用量又は約55mg/kg/用量〜約110mg/kg/用量も本発明の一部であるものとされることを理解すべきである。一実施形態では、投与される24時間用量は、少なくとも約1mg/kg/用量、少なくとも約5mg/kg/用量、少なくとも約10mg/kg/用量、少なくとも約12.5mg/kg/用量、少なくとも約15mg/kg/用量、少なくとも約20mg/kg/用量、少なくとも約25mg/kg/用量、少なくとも約30mg/kg/用量、少なくとも約35mg/kg/用量、少なくとも約40mg/kg/用量、少なくとも約45mg/kg/用量、少なくとも約50mg/kg/用量、少なくとも約55mg/kg/用量、少なくとも約60mg/kg/用量、少なくとも約65mg/kg/用量、少なくとも約75mg/kg/用量、少なくとも約100mg/kg/用量、少なくとも約125mg/kg/用量、少なくとも約150mg/kg/用量、少なくとも約175mg/kg/用量、少なくとも約200mg/kg/用量、少なくとも約300mg/kg/用量又は少なくとも約400mg/kg/用量である。ある特定の実施形態では、投与される24時間用量は、約20mg/kg/用量以下、約25mg/kg/用量、約30mg/kg/用量、約35mg/kg/用量、約40mg/kg/用量、約45mg/kg/用量、約50mg/kg/用量、約55mg/kg/用量、約60mg/kg/用量、約75mg/kg/用量、約100mg/kg/用量、約125mg/kg/用量、約150mg/kg/用量、約175mg/kg/用量、約200mg/kg/用量、約300mg/kg/用量、約400mg/kg/用量、約500mg/kg/用量、約600mg/kg/用量、約700mg/kg/用量、約800mg/kg/用量、約900mg/kg/用量、約1,000mg/kg/用量、約1,100mg/kg/用量、約1,200mg/kg/用量又は約1,300mg/kg/用量である。下限値及び上限値のいずれかを組み合わせて、ある範囲を生み出すことができることを理解されたい。
【０３０１】
ある特定の実施形態では、用量は、提供した上記量又は量の範囲のいずれかで、連続注入により48時間用量(すなわち、約2日間)投与することができる。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される全48時間用量は、24時間用量で投与される量の2倍である。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される全48時間用量は、提供した上記量又は量の範囲のいずれかの24時間にわたる平均用量で、48時間にわたって投与される。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される全48時間用量は、上記24時間用量のいずれかと同等であるが、48時間にわたって投与される。ある特定の実施形態では、全48時間用量は、約30mg/kg〜約350mg/kg又は約30mg/kg〜約300mg/kgである。ある特定の実施形態では、全48時間連続注入用量は約50mg/kg〜約250mg/kgである。ある特定の実施形態では、全48時間連続注入用量は、約38mg/kg、約50mg/kg、約66mg/kg、約88mg/kg、約110mg/kg、約137mg/kg、約171mg/kg又は約215mg/kgである。
【０３０２】
ある特定の実施形態では、用量は、提供した量又は量の範囲のいずれかで、連続注入により96時間用量(すなわち、約4日間)投与することができる。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される全96時間用量は、24時間用量で投与される量の4倍である。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される96時間用量は、提供した上記量又は量の範囲のいずれかの24時間にわたる平均用量で、96時間にわたって投与される。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される全96時間用量は、上記24時間用量のいずれかと同等であるが、96時間にわたって投与される。ある特定の実施形態では、全96時間用量は、約30mg/kg〜約450mg/kg、約30mg/kg〜約400mg/kg、約30mg/kg〜約350mg/kg又は約30mg/kg〜約300mg/kgである。ある特定の実施形態では、全96時間連続注入用量は約50mg/kg〜約250mg/kgである。ある特定の実施形態では、全96時間用量は、約100mg/kg〜約430mg/kg、約100mg/kg〜約200mg/kg、約200mg/kg〜約350mg/kg又は約300mg/kg〜約450mg/kgである。ある特定の実施形態では、全96時間連続注入用量は、約38mg/kg、約50mg/kg、約66mg/kg、約88mg/kg、約110mg/kg、約137mg/kg、約171mg/kg、約215mg/kg、約100mg/kg、約132mg/kg、約176mg/kg、約220mg/kg、約274mg/kg、約342mg/kg又は約430mg/kgである。
【０３０３】
ある特定の実施形態では、用量は、提供した量又は量の範囲のいずれかで、連続注入により72時間用量(すなわち、約3日間)投与することができる。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される全72時間用量は、24時間用量で投与される量の3倍である。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される72時間用量は、提供した上記量又は量の範囲のいずれかの24時間にわたる平均用量で、72時間にわたって投与される。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される全72時間用量は、上記24時間用量のいずれかと同等であるが、72時間にわたって投与される。ある特定の実施形態では、全72時間用量は、約30mg/kg〜約350mg/kg又は約30mg/kg〜約300mg/kgである。ある特定の実施形態では、全72時間連続注入用量は約50mg/kg〜約250mg/kgである。ある特定の実施形態では、全72時間連続注入用量は、約38mg/kg、約50mg/kg、約66mg/kg、約88mg/kg、約110mg/kg、約137mg/kg、約171mg/kg又は約215mg/kgである。
【０３０４】
ある特定の実施形態では、用量は、提供した上記量又は量の範囲のいずれかで、連続注入により144時間用量(すなわち、約6日間)投与することができる。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される全144時間用量は、24時間用量で投与される量の6倍である。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される144時間用量は、提供した上記量又は量の範囲のいずれかの24時間にわたる平均用量で、144時間にわたって投与される。ある特定の実施形態では、連続注入によって投与される144時間用量は、上記24時間用量のいずれかと同等であるが、144時間にわたって投与される。ある特定の実施形態では、全144時間用量は、約30mg/kg〜約350mg/kg又は約30mg/kg〜約300mg/kgである。一実施形態では、全144時間用量は、約75mg/kg〜約350mg/kgである。ある特定の実施形態では、全144時間連続注入用量は約50mg/kg〜約250mg/kgである。ある特定の実施形態では、全144時間連続注入用量は、約38mg/kg、約50mg/kg、約66mg/kg、約88mg/kg、約110mg/kg、約137mg/kg、約171mg/kg又は約215mg/kgである。ある特定の実施形態では、全144時間連続注入用量は、約76mg/kg、約100mg/kg、約132mg/kg、約176mg/kg、約220mg/kg、約274mg/kg又は約342mg/kgである。一実施形態では、コエンザイムQ10製剤を週に1回投与する。一実施形態では、コエンザイムQ10製剤を週に2回投与する。一実施形態では、コエンザイムQ10製剤を週に3回投与する。一実施形態では、コエンザイムQ10製剤を週に4回投与する。別の実施形態では、コエンザイムQ10製剤を週に5回投与する。一実施形態では、コエンザイムQ10製剤を日に1回投与する。ある特定の実施形態では、製剤を、4時間超にわたって投与する。ある特定の実施形態では、製剤を、8時間又はそれ以上の時間にわたって投与する。ある特定の実施形態では、製剤を、12時間又はそれ以上の時間にわたって投与する。ある特定の実施形態では、製剤を、18時間又はそれ以上の時間にわたって投与する。ある特定の実施形態では、製剤を、24時間又はそれ以上の時間(すなわち、連続注入によって)にわたって投与する。ある特定の実施形態では、製剤を、約24時間にわたって投与する。ある特定の実施形態では、製剤を、少なくとも約48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、168時間、192時間、216時間、240時間、264時間、288時間、312時間、336時間、360時間、384時間、408時間、432時間、456時間又は480時間にわたって投与する。ある特定の実施形態では、製剤を、約48時間、72時間、96時間、120時間、144時間、168時間、192時間、216時間、240時間、264時間、288時間、312時間、336時間、360時間、384時間、408時間、432時間、456時間又は480時間にわたって投与する。これらの値のいずれかを、それにわたって用量が投与される時間数についての範囲を規定するために使用することができる。例えば、製剤を、約48時間〜約480時間、約48時間〜約144時間又は約48時間〜約96時間にわたって投与することができる。
【０３０５】
ある特定の実施形態では、投与されるコエンザイムQ10の量は、連続注入の各24時間の期間の投与の速度に関係なく、各24時間の期間について同じである。ある特定の実施形態では、投与されるコエンザイムQ10の量は、連続注入の1つ以上の24時間の期間にわたって変動する。ある特定の実施形態では、最初の24時間の間に投与されるコエンザイムQ10の量は、連続注入における残りの24時間の期間の間に投与されるコエンザイムQ10の量と異なる。ある特定の実施形態では、投与されるコエンザイムQ10の量は、すべての24時間の期間についで同じであるが、コエンザイムQ10の投与の速度は、連続注入の残りの24時間の期間と比較して、最初の24時間の期間について異なる。
【０３０６】
ある特定の実施形態では、連続注入を、ローディング用量のコエンザイムQ10で開始する。好ましい実施形態では、24、48又は72時間で投与される投薬量を、最初に、24、48又は72時間注入の残りより、高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも5%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも6%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも7%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも8%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも9%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも10%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも8%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも15%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも17.5%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも20%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも22.5%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。ある特定の実施形態では、最初の24、48又は72時間についての用量の少なくとも25%を、投与の最初の1時間の間、より高い速度で投与する。24、48又は72時間の最初の間の、より高い速度での用量の一部の投与の後、その用量の残りを、残りの23、47又は73時間、第2のより低い速度で投与する。一般に、連続注入は、少なくとも96時間(すなわち、2つの注入の間に短期の中断を伴う2回の48時間注入)又は少なくとも144時間(すなわち、2つの注入の間に短期の中断を伴う2回の72時間注入)の連続注入が提供されるように続行する。この続行は、各48時間(96時間注入について)又は各72時間(144時間注入について)投与されるコエンザイムQ10の量が同じであるように、用いられた2つの前の注入速度の間にある第3の注入速度であってよい。注入の最初にローディング用量が提供されるように注入速度を調節する方法は、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、連続投与の最初の1時間についてのローディング用量の注入速度は約0.1ml/min〜約1.5ml/minである。例えば、注入の最初の1時間のローディング用量は約0.1ml/min、0.15ml/min、0.2ml/min、0.25ml/min、0.3ml/min、0.35ml/min、0.4ml/min、0.45ml/min、0.50ml/min、0.55ml/min、0.6ml/min、0.65ml/min、0.7ml/min、0.75ml/min、0.8ml/min、0.85ml/min、0.9ml/min、0.95ml/min、1.0ml/min、1.1ml/min、1.2ml/min、1.3ml/min、1.4ml/min、1.5ml/min若しくはそれ以上、又は提供される2つの値のいずれかによって括られる任意の範囲であってよい。
【０３０８】
ある特定の実施形態では(例えば、96hr連続注入について)、コエンザイムQ10投与のためのローディング用量速度(第1の速度)は、少なくとも1mg/kg/hr、少なくとも2mg/kg/hr、少なくとも3mg/kg/hr、少なくとも4mg/kg/hr、少なくとも5mg/kg/hr、少なくとも6mg/kg/hr、少なくとも7mg/kg/hr、少なくとも8mg/kg/hr、少なくとも9mg/kg/hr、少なくとも10mg/kg/hr、少なくとも11mg/kg/hr、少なくとも12mg/kg/hr、少なくとも13mg/kg/hr、少なくとも14mg/kg/hr、少なくとも15mg/kg/hr、少なくとも16mg/kg/hr、少なくとも17mg/kg/hr、少なくとも18mg/kg/hr、少なくとも19mg/kg/hr、少なくとも20mg/kg/hr、少なくとも25mg/kg/hr、少なくとも30mg/kg/hr、少なくとも35mg/kg/hr、少なくとも40mg/kg/hr、少なくとも45mg/kg/hr又は少なくとも50mg/kg/hrである。ここで、「kg」は治療を受ける対象の体重である。特定の実施形態では、コエンザイムQ10投与のためのローディング用量速度は、約3.1mg/kg/hr、約4.2mg/kg/hr、約5.5mg/kg/hr、約7.4mg/kg/hr、約9.2mg/kg/hr、約11mg/kg/hr、約14mg/kg/hr又は約18mg/kg/hrである。特定の実施形態では(例えば、144hr連続注入について)、コエンザイムQ10投与のためのローディング用量速度は、約3.1mg/kg/hr、約4.1mg/kg/hr、約5.4mg/kg/hr、約7.2mg/kg/hr、約9.0mg/kg/hr、約11.2mg/kg/hr、約14.0mg/kg/hr又は約17.6mg/kg/hrである。これらの値のいずれかを、コエンザイムQ10投与のためのローディング用量速度についての範囲を規定するために使用することができる。例えば、ローディング用量速度(第1の速度)は、約1mg/kg/hr〜約50mg/kg/hr、約1mg/kg/hr〜約20mg/kg/hr、約3mg/kg/hr〜約15mg/kg/hr、約5mg/kg/hr〜約20mg/kg/hr又は約3.1mg/kg/hr〜約18mg/kg/hrの範囲であってよい。
【０３０９】
好ましい実施形態では、ローディング用量(第1の速度)のための用量速度は、26.0mg/kg/hrを超えない。好ましい実施形態では、その用量速度は、19.6mg/kg/hrを超えない。好ましい実施形態では、用量速度は、14.5mg/kg/hrを超えない。
【０３１０】
ある特定の実施形態では、用量の最初の24時間の残りの23時間、用量の最初の48時間の残りの47時間又は用量の最初の72時間の残りの71時間のための注入の速度は、約0.02ml/min〜約0.4ml/minである。ある特定の実施形態では、その注入の速度は、約0.02ml/min、0.03ml/min、0.04ml/min、0.05ml/min、0.06ml/min、0.07ml/min、0.08ml/min、0.09ml/min、0.1ml/min、0.11ml/min、0.12ml/min、0.13ml/min、0.14ml/min、0.15ml/min、0.16ml/min、0.17ml/min、0.18ml/min、0.19ml/min、0.20ml/min、0.21ml/min、0.22ml/min、0.23ml/min、0.24ml/min、0.25ml/min、0.30ml/min、0.35ml/min若しくはそれ以上、又は提供される2つの値のいずれかによって括られる任意の範囲である。
【０３１１】
ある特定の実施形態では、最初の24時間注入の残りの23時間、最初の48時間注入の残りの47時間、又は最初の72時間注入の残りの71時間のための用量速度(すなわち、第2の用量速度)は少なくとも0.1mg/kg/hr、少なくとも0.2mg/kg/hr、少なくとも0.3mg/kg/hr、少なくとも0.4mg/kg/hr、少なくとも0.5mg/kg/hr、少なくとも0.6mg/kg/hr、少なくとも0.7mg/kg/hr、少なくとも0.8mg/kg/hr、少なくとも0.9mg/kg/hr、少なくとも1.0mg/kg/hr、少なくとも1.5mg/kg/hr、少なくとも2.0mg/kg/hr、少なくとも2.5mg/kg/hr、少なくとも3.0mg/kg/hr、少なくとも3.5mg/kg/hr、少なくとも4.0mg/kg/hr、少なくとも4.5mg/kg/hr、少なくとも5.0mg/kg/hr、少なくとも6.0mg/kg/hr、少なくとも7.0mg/kg/her、少なくとも8.0mg/kg/hr、少なくとも9.0mg/kg/hr又は少なくとも10.0mg/kg/hrである。特定の実施形態では、第2の速度(例えば、コエンザイムQ10の48時間注入のため)は、約3.1mg/kg/hr、約4.2mg/kg/hr、約5.5mg/kg/hr、約7.4mg/kg/hr、約9.2mg/kg/hr、約11mg/kg/hr、約14mg/kg/hr又は約18mg/kg/hrである。特定の実施形態では、第2の速度(例えば、コエンザイムQ10の72時間注入のため)は、約0.49mg/kg/hr、約0.65mg/kg/hr、約0.85mg/kg/hr、約1.14mg/kg/hr、約1.42mg/kg/hr、約1.77mg/kg/hr、約2.21mg/kg/hr又は約2.78mg/kg/hrである。これらの値のいずれかを、コエンザイムQ10投与のための第2の用量速度についての範囲を規定するために使用することができる。例えば、第2の用量速度は、約0.1mg/kg/hr〜約10mg/kg/hr、約3.1mg/kg/hr〜約18mg/kg/hr、約0.49mg/kg/hr〜約2.78mg/kg/hr、約0.5mg/kg/hr〜約2.5mg/kg/hr、約0.1mg/kg/hr〜約5mg/kg/hr、約0.1mg/kg/hr〜約3mg/kg/hr又は約0.5mg/kg/hr〜約2.2mg/kg/hrの範囲であってよい。
【０３１２】
ある特定の実施形態では、第2の用量速度は35.8mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は28.7mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は26mg/kg/hrを超えない。特定の実施形態では、第2の用量速度は22.9mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は19.6mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は18.4mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は14.5mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は11mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は9.2mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は8.3mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は7.4mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は5.5mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第2の用量速度は4.2mg/kg/hrを超えない。
【０３１３】
コエンザイムQ10を、第3の速度、すなわち、短い中断に続く第2の注入(例えば、48時間注入の第2の24時間注入、96時間連続注入の第2の48時間注入又は144時間連続注入の第2の72時間注入)のための速度で投与することもできる。ある特定の実施形態では、注入の第3の速度は約0.03ml/min〜約0.4ml/minである。ある特定の実施形態では、注入の第3の速度は約0.03ml/min、0.04ml/min、0.05ml/min、0.06ml/min、0.07ml/min、0.08ml/min、0.09ml/min、0.1ml/min、0.11ml/min、0.12ml/min、0.13ml/min、0.14ml/min、0.15ml/min、0.16ml/min、0.17ml/min、0.18ml/min、0.19ml/min、0.20ml/min、0.21ml/min、0.22ml/min、0.23ml/min、0.24ml/min、0.25ml/min、0.30ml/min、0.35ml/min若しくはそれ以上、又は提供される2つの値のいずれかによって括られる任意の範囲である。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、第3の用量速度は、少なくとも0.1mg/kg/hr、少なくとも0.2mg/kg/hr、少なくとも0.3mg/kg/hr、少なくとも0.4mg/kg/hr、少なくとも0.5mg/kg/hr、少なくとも0.6mg/kg/hr、少なくとも0.7mg/kg/hr、少なくとも0.8mg/kg/hr、少なくとも0.9mg/kg/hr、少なくとも1.0mg/kg/hr、少なくとも1.5mg/kg/hr、少なくとも2.0mg/kg/hr、少なくとも2.5mg/kg/hr、少なくとも3.0mg/kg/hr、少なくとも3.5mg/kg/hr、少なくとも4.0mg/kg/hr、少なくとも4.5mg/kg/hr、少なくとも5.0mg/kg/hr、少なくとも6.0mg/kg/hr、少なくとも7.0mg/kg/her、少なくとも8.0mg/kg/hr、少なくとも9.0mg/kg/hr又は少なくとも10.0mg/kg/hrである。特定の実施形態では、第3の用量速度(例えば、96時間連続注入の第2の48時間用量のため)は、約0.80mg/kg/hr、約1.05mg/kg/hr、約1.38mg/kg/hr、約1.83mg/kg/hr、約2.29mg/kg/hr、約2.85mg/kg/hr、約3.56mg/kg/hr又は約4.48mg/kg/hrである。特定の実施形態では、第3の用量速度(例えば、144時間連続注入の第2の72時間用量のため)は、約0.53、約0.69mg/kg/hr、約0.92mg/kg/hr、約1.22mg/kg/hr、約1.53mg/kg/hr、約1.90mg/kg/hr、約2.38mg/kg/hr又は約2.99mg/kg/hrである。これらの値のいずれかを、第3の用量速度についての範囲を規定するために使用することができる。例えば、第3の用量速度は、約0.1mg/kg/hr〜約10mg/kg/hr、約0.80mg/kg/hr〜約4.48mg/kg/hr又は約0.53mg/kg/hr〜約2.99mg/kg/hrの範囲であってよい。
【０３１５】
ある特定の実施形態では、第3の用量速度は35.8mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は28.7mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は26mg/kg/hrを超えない特定の実施形態では、第3の用量速度は22.9mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は19.6mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は18.4mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は14.5mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は11mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は9.2mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は8.3mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は7.4mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は5.5mg/kg/hrを超えない。ある特定の実施形態では、第3の用量速度は4.2mg/kg/hrを超えない。
【０３１６】
コエンザイムQ10を、投与レジメンに応じて異なる日用量で投与することができる。例えば、ある特定の実施形態では、ローディング用量を使用する場合、注入の1日目(すなわち、注入の最初の24時間)のためのコエンザイムQ10の日用量は、注入の2日目(すなわち、注入第2の24時間)のための日用量より高い。ある特定の実施形態では、注入の3日目(例えば、72時間注入の49時間目〜72時間目)のための日用量は、注入の1日目ための日用量より低く、注入の2日目のための日用量より高い。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、少なくとも1mg/kg/日(24時間)、少なくとも5mg/kg/日(24時間)、少なくとも10mg/kg/日(24時間)、少なくとも15mg/kg/日(24時間)、少なくとも20mg/kg/日(24時間)、少なくとも25mg/kg/日(24時間)、少なくとも30mg/kg/日(24時間)、少なくとも35mg/kg/日(24時間)、少なくとも40mg/kg/日(24時間)、少なくとも45mg/kg/日(24時間)、少なくとも50mg/kg/日(24時間)、少なくとも55mg/kg/日(24時間)、少なくとも60mg/kg/日(24時間)、少なくとも65mg/kg/日(24時間)、少なくとも70mg/kg/日(24時間)、少なくとも75mg/kg/日(24時間)、少なくとも80mg/kg/日(24時間)、少なくとも85mg/kg/日(24時間)、少なくとも90mg/kg/日(24時間)、少なくとも95mg/kg/日(24時間)、少なくとも100mg/kg/日(24時間)、少なくとも110mg/kg/日(24時間)、少なくとも120mg/kg/日(24時間)、少なくとも130mg/kg/日(24時間)、少なくとも140mg/kg/日(24時間)、少なくとも150mg/kg/日(24時間)、少なくとも200mg/kg/日(24時間)、少なくとも250mg/kg/日(24時間)、少なくとも300mg/kg/日(24時間)、少なくとも400mg/kg/日(24時間)又は少なくとも500mg/kg/日(24時間)の用量で投与する。特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、約11.8mg/kg/日(24時間)、約12.5mg/kg/日(24時間)、約14.4mg/kg/日(24時間)、約15.6mg/kg(24時間)、約16.5mg/kg/日(24時間)、約19mg/kg/日(24時間)、約20.4mg/kg/日(24時間)、約22mg/kg/日(24時間)、約25mg/kg/日(24時間)、約27.5mg/kg/日(24時間)、約29.3mg/kg/日(24時間)、約33mg/kg/日(24時間)、約34.2mg/kg/日(24時間)、約36.7mg/kg/日(24時間)、約41.7mg/kg/日(24時間)、42.8mg/kg/日(24時間)、約44mg/kg/日(24時間)、約45.7mg/kg/日(24時間)、約51.9mg/kg/日(24時間)、約53.8mg/kg/日(24時間)、約55mg/kg/日(24時間)、約57mg/kg/日(24時間)、約58.7mg/kg/日(24時間)、約64.8mg/kg/日(24時間)、約66.7mg/kg/日(24時間)、約68.5mg/kg/日(24時間)、約71.7mg/kg/日(24時間)、約73.4mg/kg/日(24時間)、約81.5mg/kg/日(24時間)、約85.5mg/kg/日(24時間)、約91.7mg/kg/日(24時間)、約107.5mg/kg/日(24時間)、約114.6mg/kg/日(24時間)及び約143.3mg/kg/日(24時間)からなる群から選択される少なくとも1つの用量で投与する。これらの値のいずれかを、コエンザイムQ10の日用量についての範囲を規定するために使用することができる。例えば、コエンザイムQ10の日用量は、1mg/kg/日(24時間)〜500mg/kg/日(24時間)、10mg/kg/日(24時間)〜150mg/kg/日(24時間)又は11.8mg/kg/日(24時間)〜143.2mg/kg/日(24時間)の範囲であってよい。
【０３１７】
一実施形態では、本発明の連続注入レジメン(例えば、48時間、72時間、96時間又は144時間連続注入)のためのコエンザイムQ10の日用量(例えば、平均日用量)は、1日(24時間)当たり10〜65mg/kg、1日(24時間)当たり10〜15mg/kg、1日(24時間)当たり15〜20mg/kg、1日(24時間)当たり20〜25mg/kg、1日(24時間)当たり25〜35mg/kg、1日(24時間)当たり35〜42mg/kg、1日(24時間)当たり42〜52mg/kg又は1日(24時間)当たり52〜65mg/kgの範囲である。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、製剤、好ましくはコエンザイムQ10製剤は、1つ以上のサイクルで投与することができる。例えば、コエンザイムQ10を2、3、4、5、6、7、8週間又はそれ以上連続的に投与し、次いで、1、2、3、4週間又はそれ以上の期間投与しない投与のサイクルを提供することができる。ある特定の実施形態では、このサイクルを、サイクル間の中断なしで投与する。ある特定の実施形態では、1つ以上のサイクルの最後に、患者を、治療効能、毒性を決定するために評価し、その治療を続行すべきか、修正すべきか、又は終了すべきかを評価する。ある特定の実施形態では、1つ以上のサイクルのコエンザイムQ10治療を、少なくとも1つの抗がん剤の1つ以上のサイクルで投与する。ある特定の実施形態では、追加の抗がん剤での治療を、コエンザイムQ10での治療の最初のサイクルの後に開始する。ある特定の実施形態では、追加の抗がん剤での治療を、コエンザイムQ10での治療の少なくとも1つのサイクルの後に開始する。ある特定の実施形態では、追加の抗がん剤での治療を、コエンザイムQ10での治療の後、対象におけるがん進行の後に開始する。ある特定の実施形態では、追加の抗がん剤での治療を、コエンザイムQ10での治療の後、対象におけるがんの進行なしで開始する。
【０３１９】
投与のサイクル数は、例えば、対象の応答、疾患の重症度、対象に対して用いられる他の治療介入、又は対象の任意の有害応答に依存する。ある特定の実施形態では、他の介入の使用によって軽減することができない、重大な有害事象、例えば用量制限毒性、グレードIVの毒性又は持続的なグレードIIIの毒性を伴うことなく、その対象が、治療に対して少なくとも安定した応答を示す限り、コエンザイムQ10製剤は投与される。
【０３２０】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20サイクル投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19又は20サイクル以下を投与する。これらの値のいずれかを、サイクル数の範囲を規定するために使用することができる。例えば、サイクル数は1〜20、2〜10又は4〜8の範囲であってよい。
【０３２１】
別の実施形態では、製剤、好ましくはコエンザイムQ10製剤を、コエンザイムQ10IV製剤の形態で、約10mg/kg/用量〜約10,000mg/kg/用量のコエンザイムQ10、約20mg/kg/用量〜約5000mg/kg/用量、約50mg/kg/用量〜約3000mg/kg/用量、約100mg/kg/用量〜約2000mg/kg/用量、約200mg/kg/用量〜約1000mg/kg/用量、約300mg/kg/用量〜約500mg/kg/用量又は約55mg/kg/用量〜約110mg/kg/用量の投薬量で投与する。ここで、コエンザイムQ10製剤は約1%〜10%のコエンザイムQ10(w/v)を含む。一実施形態では、コエンザイムQ10製剤は、約4%のコエンザイムQ10(w/v)を含む。一実施形態では、コエンザイムQ10IV製剤は、約8%のコエンザイムQ10(w/v)を含む。他の実施形態では、コエンザイムQ10IV製剤は、約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%又は10%のコエンザイムQ10(w/v)を含む。これらの値のいずれか1つを上限値又は下限値として有する範囲も、本発明の一部であるものとされることを理解すべきである。
【０３２２】
がん治療において、製剤は、単剤療法と、所与の適応症のための少なくとも1つの他の抗がん剤、例えば化学療法剤との組合せ、放射線治療、続く腫瘍を根治的に(radically)除去するための外科的介入との組合せ、がんのための他の代替的及び/又は補足的な許容される治療との組合せのいずれかなどとして、治療有効量で対象に投与することができる、薬学的に許容される担体中にあってよい。
【０３２３】
一般に、本明細書で説明するコエンザイムQ10製剤及び方法は、任意の新生物を治療するために使用することができる。特定の実施形態では、その製剤及び方法は、対象における固形腫瘍を治療するために使用される。ある特定の実施形態では、その製剤及び方法は、対象における非固形腫瘍、例えば白血病を治療するために使用される。ある特定の実施形態では、対象は、コエンザイムQ10での治療の前に、少なくとも1つの化学療法レジメンに不成功で終わっている。
【０３２４】
機序に拘泥するわけではないが、ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10ががん細胞に対して有し得る効果は、一部分において、がん細胞によって示される代謝的及び酸化的フラックスの様々な状態に依存する可能性がある。コエンザイムQ10を、糖分解及び高い乳酸有用性(increased lactate utility)の発がん性細胞の依存性の転換を遮断及び/又は干渉するために利用することができる。それが、がんの状態に関係するので、腫瘍内微小環境の糖分解的及び酸化的フラックスとのこの干渉は、がん細胞の生存率又は増殖能力を低下させるという形で、アポトーシス及び血管新生に影響を及ぼす可能性がある。いくつかの実施形態では、糖分解的及び酸化的フラックス因子とのコエンザイムQ10の相互作用は、がんにおいてその回復性アポトーシス効果を発揮するコエンザイムQ10の能力を増進させることができる。本開示は、コエンザイムQ10及びその代謝体に焦点をあててきたが、コエンザイムQ10の代わりに、又はそれと一緒に投与することができるコエンザイムQ10に関係した他の化合物には、これらに限定されないが、ベンゾキノン、イソプレノイド、ファルネソール、酢酸ファルネシル、ピロリン酸ファルネシル、1-フェニルアラニン、d-フェニルアラニン、dl-フェニルアラニン、1-チロシン、d-チロシン、dl-チロシン、4-ヒドロキシ-フェニルピルビン、4-ヒドロキシ-フェニル乳酸、4-ヒドロキシ-シンナメート、チロシン又はフェニルアラニンのジペプチド及びトリペプチド、3,4-ジヒドロキシマンデレート、3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコール、3-メトキシ-4-ヒドロキシマンデレート、バニリン酸、フェニル酢酸、ピリドキシン、S-アデノシルメチオニン、パンテノール、メバロン酸、ピロリン酸イソペンチル、フェニルブチラート、4-ヒドロキシ-ベンゾエート、ピロリン酸デカプレニル、β-ヒドロキシブチラート、3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタレート、アセチルカルニチン、アセトアセチルカルニチン、アセチルグリシン、アセトアセチルグリシン、カルニチン、酢酸、ピルビン酸、3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルカルニチン、セリン、アラニン、システイン、グリシン、トレオニン、ヒドロキシプロリン、リシン、イソロイシン及びロイシンのすべての異性体、さらには、カルニチン及びグリシンの炭素数C4〜C8の脂肪酸(酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸及びステアリン酸)塩、例えばパルミトイルカルニチン及びパルミトイルグリシン並びに4-ヒドロキシベンゾエートポリプレニルトランスフェラーゼ、これらの化合物の任意の塩並びにその任意の組合せなどが含まれる。
【０３２５】
一実施形態では、本明細書で説明するようなコエンザイムQ10の投与は、少なくとも安定した疾患を達成し、腫瘍のサイズを減少させ、腫瘍成長を阻害し、且つ/又は、適切な対照と比較して腫瘍を担持する対象の生存時間を延長する。したがって、本発明は、例えばIV投与、好ましくは連続IV投与により有効用量を投与してそうしたヒト又は動物に有効な非毒性の量のコエンザイムQ10を投与することによって、少なくとも1つのそれ以前の化学療法レジメンに不成功であった対象を含むヒト又は他の動物における腫瘍を治療する方法にも関する。当業者は、本明細書で提供するガイダンスを用いた慣行的な実験によって、少なくとも1つのそれ以前の化学療法レジメンに不成功であった対象に含まれる悪性腫瘍を治療するために、連続IV投与のためのコエンザイムQ10の効果的で非毒性の量がいくらであるかを決定することができよう。例えば、コエンザイムQ10の治療活性量は、病期(例えば、病期I対病期IV)、対象の年齢、性別、内科的合併症(medical complication)(例えば、免疫抑制されている状態又は疾患、凝固障害)及び重量、並びに対象においてコエンザイムQ10が所望の応答を誘発する能力などの因子に応じて変わる可能性がある。投薬量レジメンは、最適の治療応答がもたらされるように調整することができる。例えば、複数に分割された用量を毎日投与することができ、その用量を連続注入により投与するか、又はその用量を、治療状況の緊急の要件によって示されるのに応じて、比例的に減少させることができる。
【０３２６】
本発明のある特定の実施形態では、本方法は、外科処置、放射線、化学療法、例えばホルモン療法、抗体療法、成長因子、サイトカインでの治療、及び血管新生阻害治療のいずれか1つ又は組合せを含む治療レジメンをさらに含む。
【０３２７】
そうした治療方法は、コエンザイムQ10前駆体、代謝体及び関連化合物の投与によって、同様に実施することができることを理解されたい。
【０３２８】
本発明のある特定の実施形態では、本方法は、凝固の減少について対象をモニターするステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10をその対象に投与する前に、対象を凝固の減少についてモニターする。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を対象に投与した後、対象を凝固の減少についてモニターする。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10をその対象に投与する前と、コエンザイムQ10を対象に投与した後、対象を凝固の減少についてモニターする。ある特定の実施形態では、凝固の減少についてのモニタリングは、PT/PTT、INR及び/又は血小板数を評価するステップを含む。ある特定の実施形態では、凝固の減少は2超のINRを含み、正常な凝固は2以下のINRを含む。ある特定の実施形態では、凝固の減少は3超のINRを含み、正常な凝固は3以下のINRを含む。ある特定の実施形態では、凝固の減少は50,000/μL未満の血小板閾値を含む。ある特定の実施形態では、正常な凝固は、少なくとも50,000/μLの血小板閾値を含む。
【０３２９】
ある特定の実施形態では、本方法は、凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、凝固を増大させるための薬剤を、コエンザイムQ10を対象に投与する前に投与する。ある特定の実施形態では、凝固を増大させるための薬剤を、コエンザイムQ10を対象に投与した後に投与する。特定の実施形態では、凝固を増大させるための薬剤はビタミンKを含む。ある特定の実施形態では、ビタミンKを、経口、静脈内、筋肉内又は皮下投与する。特定の実施形態では、凝固を増大させるための薬剤は、寒冷沈降物又は新鮮凍結血漿を含む。
【０３３０】
ある特定の実施形態では、本方法は、凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、本方法は、その対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、コエンザイムQ10での治療を開始するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、INR、PT及びPTTが正常値の上限の1.5倍以下であり、血小板数が50,000/μL以上である場合、コエンザイムQ10を対象に投与する。ある特定の実施形態では、本方法は、その対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、コエンザイムQ10での治療を続行するステップをさらに含む。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、2つ、3つ、4つ又は5つの異なる速度で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、2つ以上の異なる速度、3つ以上の異なる速度、4つ以上の異なる速度又は5つ以上の異なる速度で投与する。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10を、少なくとも24時間、少なくとも48時間、少なくとも72時間、少なくとも96時間、少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも264時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する。本発明の方法を使用して治療するがんには、例えば、これらに限定されないが、白血病、リンパ腫、黒色腫、癌腫及び肉腫を含む、哺乳動物において見られるあらゆる種類のがん又は新生物若しくは悪性腫瘍が含まれる。一実施形態では、本発明の方法を使用して治療するがんには、黒色腫、癌腫及び肉腫が含まれる。好ましい実施形態では、コエンザイムQ10組成物を、様々な種類の固形腫瘍、例えば乳がん、膀胱がん、結腸及び直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん、頭頸部、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮及び髄芽腫並びに外陰のがんの治療のために使用する。ある特定の実施形態では、固形腫瘍には、トリプルネガティブ乳がんを含む乳がんが含まれる。ある特定の実施形態では、皮膚がんには、黒色腫、扁平上皮癌腫、皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)が含まれる。ある特定の実施形態では、そのがんは、白血病を含む。ある特定の実施形態では、白血病には、急性白血病が含まれる。ある特定の実施形態では、白血病には、慢性白血病が含まれる。ある特定の実施形態では、白血病には、急性リンパ性(又はリンパ芽球性)白血病(ALL)、急性骨髄性(又は骨髄球性若しくは非リンパ性)白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)が含まれる。他の種類の白血病には、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病が含まれる。しかし、コエンザイムQ10組成物を使用する治療は、これらの種類のがんに限定されない。
【０３３１】
本明細書で使用する「がん」、「新生物」及び「腫瘍」という用語は、互換的に、単数形か又は複数形で使用され、それらの細胞を宿主生物に対して病的にする悪性形質転換を受けている細胞を指す。原発性がん細胞(すなわち、悪性形質転換の部位の近傍から得られた細胞)は、確立されている技術、特に組織学的検査によって、非がん性細胞から容易に見分けることができる。本明細書で使用するようながん細胞の定義は、原発性がん細胞だけでなく、がん細胞祖先から誘導される任意の細胞を含む。これは、転移したがん細胞、及びがん細胞から誘導されるインビトロ培養物及び細胞系を含む。固形腫瘍として普通に発現されているがんの種類に関する場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍は、例えば、CATスキャン、MR画像、X線、超音波又は触診などの手順によって腫瘍塊にもとづいて検出することができる、且つ/又は、患者から得られるサンプル中の1つ以上のがん特異抗原の発現に起因して検出することができるものである。白血病は、完全血球算定、蒼白(pallor)、血液塗抹及び骨髄塗抹の1つ以上を用いて臨床的に検出可能である。特定の対象における進行した白血病は、固形腫瘍を発現する。
【０３３２】
画像化又は触診によって検出することができない非固形腫瘍、例えば白血病は、例えば、好中球数、血小板数、及び骨髄中の異常細胞の検出、例えば、それ以外では説明できない芽球の存在(例えば、強化治療後の骨髄再生)、アウエル小体の存在又は新たな異形成変化の出現によって検出することができる。
【０３３３】
「肉腫」という用語は、胎生結合組織のような物質でできており、一般に、線維状又は均質な物質に埋め込まれたぎっしり詰まっている細胞を含む腫瘍を指す。本発明の組成物及び任意選択の追加の抗がん剤、例えば化学療法剤で治療することができる肉腫の例には、これらに限定されないが、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アベメシー肉腫、脂肪性肉腫、脂肪肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞肉腫、ブドウ状肉腫、緑色腫肉腫、絨毛膜癌腫、胎児性肉腫、ウィルム腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫(idiopathic multiple pigmented hemorrhagic sarcoma)、B細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、T細胞の免疫芽球性肉腫、ジェンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性骨肉腫、網状赤血球性肉腫(reticulocytic sarcoma)、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫及び血管拡張型肉腫が含まれる。
【０３３４】
「黒色腫」という用語は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味すると取られる。本発明の組成物及び任意選択の追加の抗がん剤、例えば化学療法剤で治療することができる黒色腫には、これらに限定されないが、例えば、末端性黒子性黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、S91黒色腫、ハーディング-パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫及び表在拡大型黒色腫が含まれる。
【０３３５】
「癌腫」という用語は、周りの組織に浸潤し、転移をもたらす傾向がある上皮細胞からなる悪性の新しい増殖を指す。本発明の組成物及び任意選択の追加の抗がん剤、例えば化学療法剤で治療することができる癌腫には、これらに限定されないが、例えば、細葉細胞癌腫、腺房細胞癌腫、腺細胞癌腫、腺様嚢胞癌腫、腺腫様癌腫、副腎皮質の癌腫、肺胞癌腫、肺胞細胞癌腫、基底細胞癌腫、基底細胞癌(carcinoma basocellulare)、類基底細胞癌腫、基底扁平細胞癌腫、気管支肺胞上皮癌腫、細気管支癌腫、気管支癌腫、脳様癌腫、胆管細胞癌腫、絨毛癌腫、膠様癌腫、面皰癌腫、子宮体癌腫(corpus carcinoma)、篩状癌腫、鎧状癌腫、皮膚癌腫(carcinoma cutaneum)、円柱癌腫、円柱細胞癌腫、管癌腫、緻密癌腫、胚性癌腫、脳様癌腫、類表皮癌腫、上皮腺腫様癌腫、外方増殖性癌腫(exophytic carcinoma)、潰瘍癌腫(carcinoma ex ulcere)、線維性癌腫、ゼラチン状癌腫、膠様癌腫、巨細胞性(giant cell)癌腫、巨細胞癌腫(carcinoma gigantocellulare)、腺癌腫、顆粒膜細胞癌腫、毛母体癌腫、血液様癌腫、肝細胞癌腫、ヒュルトレ細胞癌腫、ヒアリン癌腫、副腎様癌腫、幼児胎児性癌腫、上皮内癌腫(carcinoma in situ)、表皮内癌腫、上皮内癌腫(intraepithelial carcinoma)、クロムペッハー癌腫(Krompecher's carcinoma)、クルチスキー細胞癌腫、大細胞癌腫、レンズ状癌腫(lenticular carcinoma)、レンズ状癌腫(carcinoma lenticulare)、脂肪様癌腫、リンパ上皮癌腫、髄様癌腫、髄様癌腫、黒色性癌腫、軟癌腫、粘液性癌腫(mucinous carcinoma)、粘液性癌腫(carcinoma muciparum)、粘液細胞癌腫、粘液性類表皮癌腫、粘液癌腫(carcinoma mucosum)、粘液性癌腫(mucous carcinoma)、粘液腫性癌腫、鼻咽頭癌腫、燕麦細胞癌腫、骨化性癌腫、類骨癌腫、乳頭癌腫、門脈周囲癌腫(periportal carcinoma)、前浸潤癌腫、有棘細胞癌腫、髄質様癌腫、腎臓の腎細胞癌腫、補充細胞癌腫、肉腫様癌腫、シュナイダー癌腫、スキルス癌腫、陰嚢癌腫、印環癌腫、単純癌腫、小細胞癌腫、ソラノイド癌腫、球状細胞癌腫、紡錘細胞癌腫、海綿様癌腫、扁平上皮癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ストリング癌腫、血管拡張性癌腫(carcinoma telangiectaticum)、血管拡張性癌腫(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌腫、結節癌腫、結節性癌腫、疣状癌腫及び絨毛癌腫が含まれる。
【０３３６】
「白血病」という用語は、「芽球」と称される未成熟白血球の異常増加を特徴とする血液又は骨髄のがんの一種を指す。白血病は、多種多様の疾患を包含する幅広い用語である。次いで、これは、血液学的新生物としてすべて公知である血液、骨髄及びリンパ系に影響を及ぼす疾患のさらに幅広い群の一部である。白血病は、4つの主要な区分、急性リンパ性(又はリンパ芽球性)白血病(ALL)、急性骨髄性(又は骨髄球性若しくは非リンパ性)白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)に分けることができる。他の種類の白血病には、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病が含まれる。
【０３３７】
「急性白血病」は、未成熟血球の数の急激な増加によって特徴付けられる。そうした細胞に起因する混み合いは、骨髄が、健全な血球を産生できないようにする。悪性細胞の急激な増進及び蓄積、続く血流中への溢流及び体の他の臓器への拡がりのため、急性白血病では緊急治療が必要となる。急性形態の白血病は、子供における白血病の最も一般的な形態である。
【０３３８】
「慢性白血病」は、比較的成熟しているが、依然として異常な白血球の過剰な積み上げによって特徴付けられる。進行するのに一般に数カ月又は数年を要するが、細胞は、正常な速度よりずっと高い速度で産生され、多くの異常な白血球をもたらす。急性白血病が緊急に治療されなければならないのに対して、慢性形態は、最大の治療効能を確実にするように、治療の前に、ある期間モニタリングが行われることがある。
【０３３９】
リンパ芽球性又はリンパ球性白血病は、リンパ球(白血球)、一般にB細胞を産生する骨髄細胞の過剰増殖に起因する。
【０３４０】
骨髄球性又は骨髄性白血病は、赤血球、いくつかの他の種類の白血球及び血小板を産生する骨髄細胞の過剰増殖に起因するものである。
【０３４１】
本発明の組成物で治療することができる追加的ながんには、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、乳がん、卵巣がん、肺がん、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、小細胞肺腫瘍、原発性脳腫瘍、胃がん、結腸がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱がん、前がん性皮膚病変、睾丸がん、リンパ腫、甲状腺がん、神経芽細胞腫、食道がん、尿生殖路がん、悪性高カルシウム血症、子宮頸がん、子宮内膜がん、副腎皮質がん、前立腺がん、膵臓がん、子宮肉腫、粘液性脂肪肉腫、平滑筋肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、結腸の結腸腺癌、頸部扁平上皮癌腫、へんとう腺扁平上皮癌腫、甲状腺乳頭がん、腺様嚢胞がん、滑膜細胞肉腫、悪性線維性組織球腫、線維形成性肉腫、肝細胞性癌腫、紡錘細胞肉腫、胆管癌腫及びトリプルネガティブ乳がんが含まれる。一実施形態では、本発明の方法によって、日光角化症が、がんへ進行するのを治療又は防止することができる。
【０３４２】
V.併用療法
ある特定の実施形態では、本発明の製剤及び方法は、少なくとも1つの追加の抗がん剤、例えば化学療法剤と一緒に、併用療法で使用することができる。ある特定の実施形態では、化学療法剤での治療は、コエンザイムQ10での治療と同時に開始される。ある特定の実施形態では、化学療法剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の後に開始される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら開始される。ある特定の実施形態では、追加の薬剤での治療は、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで開始される。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10での治療は、追加の薬剤の投与が開始されると続行される。ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10での治療は、追加の薬剤での治療が開始されたら停止される。
【０３４３】
本明細書で提供するコエンザイムQ10の連続注入によるがん治療の方法は、追加の抗がん剤又は介入(例えば、放射線、外科処置、骨髄移植)での併用療法を含む。ある特定の実施形態では、「併用療法」は、腫瘍負荷を低下させる、且つ/又は臨床応答を改善するためのコエンザイムQ10での治療を含む。緩和療法、又は薬物の副作用を軽減する(例えば、嘔気、疼痛、不安又は炎症を軽減する、凝固を正常化させる)ための治療と一緒でのコエンザイムQ10の投与は、がんの併用治療とは見なさない。
【０３４４】
好ましい実施形態では、連続注入によるコエンザイムQ10での治療は、治療を受ける特定のがんの治療のための標準的なケアと併用される。特定の種類のがんのための標準的なケアは、例えば、そのがんの種類及び重症度、対象の年齢、体重、性別及び/又は病歴並びに前の治療の成功又は不成功をもとにして、当業者が決定することができる。
【０３４５】
ある特定の実施形態では、白血病、特にALL又はAMLを有する対象の治療において、コエンザイムQ10の連続注入を、以下の治療のうちの1つ、好ましくはその両方と併用する。
1.好ましくは、12時間ごとに5日間(又は65超の年齢又は3のECOG活動指標(Performance Status)を有する患者においては4日間)、15〜30分間±15分間にわたって静脈内で投与される15mg/m2の用量でのフルダラビン。
2.好ましくは、12時間±2時間ごとに5日間(又は65超の年齢又は3のECOG活動指標を有する患者においては4日間)、2時間±20分間にわたって静脈内で投与される250mlの生理食塩水中に0.5g/m2で投与されるシタラビン。
【０３４６】
ある特定の実施形態では、フルダラビン及び/又はシタラビンを、コエンザイムQ10の18日間連続注入の1日目〜5日目に投与することになる。好ましい実施形態では、フルダラビン及び/又はシタラビンでの治療を、コエンザイムQ10単独の18日間連続注入が完了した後に開始する。ある特定の実施形態では、1、2、3、4又は5サイクルの併用療法を対象に投与する。各サイクルの最後に、応答基準について対象を評価する。その治療レジメンが確実に十分に許容されることを確認するために、やはり、有害事象(例えば、凝固、貧血、肝臓及び腎臓機能など)についても、対象を、各サイクルを通してモニターする。
【０３４７】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10の連続注入による固形腫瘍を有する対象の治療を、以下の治療のうちの1つ以上と併用する。
1.好ましくは、週600mg/m2の用量で開始される静脈内投与によるゲムシタビン。この用量は、この薬物に対する対象の耐性をもとにして調節される。
2.好ましくは、週350mg/m2の開始用量での静脈内投与による5-フルオロウラシル(5-FU)。この用量は、100mg/m2でのロイコボリンと併用した、この薬物に対する対象の耐性をもとにして調節される。
3.好ましくは、週1回20mg/m2の開始用量での静脈内投与によるドセタキセル。この用量は、この薬物に対する対象の耐性をもとにして調節される。
【０３４８】
ある特定の実施形態では、ゲムシタビン、5-FU及びロイコボリン及び/又はドセタキセルを、コエンザイムQ10の96時間連続注入の1日目〜5日目に投与する。好ましい実施形態では、ゲムシタビン、5-FU及びロイコボリン及び/又はドセタキセルでの治療を、コエンザイムQ10単独の18日間連続注入が完了した後に開始する。ある特定の実施形態では、1、2、3、4又は5サイクルの併用療法を対象に投与する。各サイクルの最後に、応答基準について対象を評価する。その治療レジメンが確実に十分に許容されることを確認するために、やはり、有害事象(例えば、凝固、貧血、肝臓及び腎臓機能など)についても、対象を、各サイクルを通してモニターする。
【０３４９】
ある特定の実施形態では、コエンザイムQ10は、単独で送達される場合、治療有効量となるような量で投与される、すなわち、コエンザイムQ10は、治療剤として投与され且つ/又は作用するものであり、他の化学療法又は他のがん治療の副作用を改善する薬剤として支配的に投与され且つ/又は作用するものではない。コエンザイムQ10及び/又はその医薬製剤並びに他の治療剤は、相加的に、又は、より好ましくは相乗的に作用することができる。一実施形態では、コエンザイムQ10及び/又はその製剤は、追加の抗がん(例えば、化学療法、抗血管新生)剤の投与と同時に投与される。別の実施形態では、化合物及び/又はその医薬製剤を、別の抗がん剤の投与の前か又はそれに続いて投与する。ここで両方の薬剤は、対象中に同時に存在するか、又は対象中で同時に治療活性を有する。一実施形態では、コエンザイムQ10と追加の抗がん剤は相乗的に作用する。一実施形態では、コエンザイムQ10と追加の抗がん剤は相加的に作用する。
【０３５０】
一実施形態では、本発明の治療方法は、1つ以上の追加の治療剤、例えば1つ以上の抗がん剤、例えば血管新生阻害剤、化学療法剤、例えば小分子抗がん剤、タンパク質ベースと核酸ベースの両方の治療剤を含む生物学的抗がん剤の投与をさらに含む。例えば、一実施形態では、本発明の治療方法で使用するための追加の抗がん剤は、化学療法剤である。
【０３５１】
小分子化学療法剤は一般に、例えば、1.トポイソメラーゼII阻害剤(細胞傷害性の抗生物質)、例えばアントラサイクリン/アントラセンジオン、例えばドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びネモルビシン、アントラキノン類、例えばミトキサントロン及びロソキサントロン及びポドフィロトキシン類、例えばエトポシド及びテニポシド、2.微小管形成に影響を及ぼす薬剤(有糸分裂阻害剤)、例えば植物アルカロイド(例えば、生物学的に活性で細胞傷害性である植物から誘導されるアルカリ性の窒素含有分子のファミリーに属する化合物)、例えばタキサン、例えばパクリタキセル及びセタキセル並びにビンカアルカロイド類、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン並びにポドフィロトキシンの誘導体、3.アルキル化剤類、例えばナイトロジェンマスタード、エチレンイミン化合物、スルホン酸アルキル及びアルキル化作用を有する他の化合物、例えばニトロソウレア、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド及びメルファラン、4.代謝拮抗物質(ヌクレオシド阻害剤)、例えば、葉酸塩、例えば葉酸、フルオロピリミジン、プリン又はピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、メトトレキサート及びエダトレキサート、5.トポイソメラーゼI阻害剤、例えばトポテカン、イリノテカン及び9-ニトロカンプトセシン、カンプトセシン誘導体及びレチノイン酸、並びに6.白金化合物/錯体、例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンを含む様々な部類に属する。本発明の方法で使用するための例示的な化学療法剤には、これらに限定されないが、アミホスチン(ethyol)、シスプラチン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ドキソルビシン(adriamycin)、ドキソルビシンリポ(doxil)、ゲムシタビン(gemzar)、ダウノルビシン、ダウノルビシンリポ(daunoxome)、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、5-フルオロウラシル(5-FU)、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、パクリタキセル(taxol)、ドセタキセル(taxotere)、アルデスロイキン、アスパラギナーゼ、ブスルファン、カルボプラチン、クラドリビン、カンプトセシン、CPT-Il、10-ヒドロキシ-7-エチル-カンプトセシン(SN38)、ダカルバジン、S-Iカペシタビン、フトラフル、5'デオキシシフルロウリジン、UFT、エニルウラシル、デオキシシチジン、5-アザシトシン、5-アザデオキシシトシン、アロプリノール、2-クロロアデノシン、トリメトレキサート、アミノプテリン、メチレン-10-デアザアミノプテリン(MDAM)、オキサリプラチン、ピコプラチン、テトラプラチン、サトラプラチン、白金-DACH、オルマプラチン、CI-973、JM-216及びその類似体、エピルビシン、リン酸エトポシド、9-アミノカンプトセシン、10,11-メチレンジオキシカンプトセシン、karenitecin、9-ニトロカンプトセシン、TAS 103、ビンデシン、L-フェニルアラニンマスタード、イフォスファミドメフォスファミド(ifosphamidemefosphamide)、ペルホスファミド、トリホスファミドカルムスチン、セムスチン、エポチロンA〜E、トムデックス、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、アムサクリン、リ��酸エトポシド、karenitecin、アシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、アマンタジン、リマンタジン、ラミブジン、ジドブジン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、5-フルオロウラシル、カペシタビン、ペントスタチン、トリメトレキサート、クラドリビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、イリノテカン、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル、シスプラチン、ドキソルビシン、パクリタキセル(taxol)、ブレオマイシン、mTor、表皮性成長因子受容体(EGFR)及び線維芽細胞成長因子(FGF)、並びに特定の腫瘍又はがんのための適切な標準的ケアにもとづいて当業者に容易に明らかなその組合せが含まれる。
【０３５２】
別の実施形態では、本発明の併用療法で使用するための追加の化学療法剤は生物学的薬剤である。
【０３５３】
生物学的薬剤(生物製剤とも称される)は、生物学的系、例えば生物体、細胞又は組み換え系の産生物である。そうした生物学的薬剤の例には、核酸分子(例えば、アンチセンス核酸分子)、インターフェロン、インターロイキン、コロニー刺激因子、抗体、例えばモノクローナル抗体、抗血管新生剤及びサイトカインが含まれる。例示的な生物学的薬剤を、以下でより詳細に論じる。これらは、一般に、例えば:1.ホルモン、ホルモン類似体及びホルモン複合体、例えばエストロゲン及びエストロゲン類似体、プロゲステロン、プロゲステロン類似体及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、抗エストロゲン、抗アンドロゲン、抗テストステロン、副腎ステロイド阻害剤及び抗黄体形成ホルモン;並びに2.酵素、タンパク質、ペプチド、ポリクローナル及び/又はモノクローナル抗体、例えばインターロイキン、インターフェロン、コロニー刺激因子などを含む様々な部類に属する。
【０３５４】
一実施形態では、生物製剤はインターフェロンである。インターフェロン(IFN)は、体内で自然に産生するある種の生物学的薬剤である。インターフェロンは、実験室においても作製され、生物学的治療においてがん患者に投与される。これらは、がん患者の免疫系ががん細胞に対して作用する仕方を改善することが示されている。
【０３５５】
インターフェロンは、がん細胞に直接作用してそれらの成長を遅延させることができる、或いは、それらは、がん細胞が、より正常な挙動を有する細胞に変化するようにすることができる。いくつかのインターフェロンは、ナチュラルキラー(NK)細胞、T細胞、及びがん細胞と戦うのを助ける血流中の白血球の種類であるマクロファージを刺激することもできる。
【０３５６】
一実施形態では、生物製剤はインターロイキンである。インターロイキン(IL)は、多くの免疫細胞の成長及び活性を刺激する。これらは、体内で自然に産生するタンパク質(サイトカイン及びケモカイン)であるが、実験室で作製することもできる。いくつかのインターロイキンは、がん細胞を破壊するように働くリンパ球などの免疫細胞の成長及び活性を刺激する。
【０３５７】
別の実施形態では、生物製剤はコロニー刺激因子である。コロニー刺激因子(CSF)は、より多くの血球を産生するように骨髄内の幹細胞を促すために患者に与えられるタンパク質である。体は、特にがんが存在する場合、常に新しい白血球、赤血球及び血小板を必要とする。CSFは、免疫系をブーストするのを助けるために、化学療法と一緒に与えられる。がん患者が化学療法を受ける場合、骨髄が新しい血球を産生する能力は抑制され、患者は、より感染症を発症しやすくなる。免疫系の各部は血球なしでは機能することができず、したがって、コロニー刺激因子は骨髄幹細胞を促して、白血球、血小板及び赤血球を産生させる。
【０３５８】
適切な細胞産生により、他のがん治療は、患者が、より高い用量の化学療法を安全に受け入れられるようにし続けることができる。
【０３５９】
別の実施形態では、生物製剤は抗体である。抗体、例えばモノクローナル抗体は、がん細胞と結合する、実験室において作製される薬剤である。
【０３６０】
モノクローナル抗体薬剤は健全な細胞を破壊しない。モノクローナル抗体は、様々な機序によってその治療効果を遂行する。それらは、アポトーシス又はプログラム細胞死をもたらすのに直接効果をもつことができる。それらは、成長因子受容体を遮断し、腫瘍細胞の増殖を効果的に停止させることができる。モノクローナル抗体を発現する細胞では、それらは、抗イディオタイプ抗体の生成をもたらすことができる。
【０３６１】
本発明の併用治療において使用できる抗体の例には、これらに限定されないが、セツキシマブ、トシツモマブ、リツキシマブ及びイブリツモマブなどの抗CD20抗体が含まれる。抗HER2抗体は、がん治療のために、コエンザイムQ10と併用することもできる。一実施形態では、抗HER2抗体はトラスツズマブ(Herceptin)である。がん治療のために、コエンザイムQ10と併用することができる抗体の他の例には、抗CD52抗体(例えば、アレムツズマブ)、抗CD-22抗体(例えば、エプラツズマブ)及び抗CD33抗体(例えば、ゲムツズマブオゾガミシン)が含まれる。抗VEGF抗体も、がん治療のために、コエンザイムQ10と併用することができる。一実施形態では、抗VEGF抗体はベバシズマブである。他の実施形態では、生物学的薬剤は、抗EGFR抗体である抗体、例えばセツキシマブである。他の例は、抗糖タンパク質17-1A抗体エドレコロマブである。多くの他の抗腫瘍抗体が当業界で公知であり、当業者は、それらが、本発明によって包含されることを理解されよう。
【０３６２】
他の実施形態では、生物製剤はサイトカインである。サイトカイン治療は、タンパク質(サイトカイン)を、対象の免疫系が、がん性である細胞を認識し破壊するのを助けるために使用する。サイトカインは、免疫系によって体内で自然に産生されるが、実験室において作製することもできる。この治療法は、進行した黒色腫で、アジュバント療法(一次がん治療の後、又はそれに加えて与えられる治療)と併せて使用される。サイトカイン治療は体のすべての部分に到達して、がん細胞を殺傷し、腫瘍が増殖するのを防止する。
【０３６３】
別の実施形態では、生物製剤は融合タンパク質である。例えば、組み換え型ヒトApo2L/TRAIL(GENETECH)を、併用療法で使用することができる。Apo2/TRAILは、アポトーシス(プログラム細胞死)の制御に関与する、プロアポトーシス受容体DR4及びDR5の両方を活性化するように設計された最初の二重プロアポトーシス受容体アゴニストである。
【０３６４】
一実施形態では、生物製剤は治療用核酸分子である。核酸治療剤は当業界で周知である。核酸治療剤は、細胞中の標的配列に対して相補的である一本鎖と二重鎖の両方の核酸を含む(すなわち、少なくとも15ヌクレオチドの長さの相補領域を有する核酸治療剤)。治療用核酸は、基本的に細胞中の任意の標的核酸配列を対象とすることができる。ある特定の実施形態では、核酸治療剤は、血管新生の刺激因子、例えばVEGF、FGF又は腫瘍成長の刺激因子、例えばEGFRをコード化する核酸配列を標的とする。
【０３６５】
アンチセンス核酸治療剤は、一般に約16〜30のヌクレオチド長さの一本鎖の核酸治療剤であり、培養物又は生物体において、標的細胞中の標的核酸配列に対して相補的である。
【０３６６】
別の態様では、この薬剤は、一本鎖アンチセンスRNA分子である。アンチセンスRNA分子は、標的mRNA内の配列に対して相補的である。アンチセンスRNAは、mRNAと塩基対合し、翻訳装置を物理的に妨害することによって、化学量論的な形で、翻訳を阻害することができる。Dias, N.ら、(2002年)Mol Cancer Ther 1:347〜355頁を参照されたい。アンチセンスRNA分子は、標的mRNAに対して相補的である約15〜30個のヌクレオチドを有することができる。アンチセンス核酸、化学修飾及び治療上の使用を対象とした特許は、例えば、化学修飾されたRNAを含む治療化合物に関連した米国特許第5,898,031号、及び治療剤としてこれらの化合物を使用する方法に関連した米国特許第6,107,094号に提供されている。米国特許第7,432,250号は、一本鎖の化学修飾されたRNA様化合物を投与することによって患者を治療する方法に関しており、米国特許第7,432,249号は、一本鎖の化学修飾されたRNA様化合物を含む医薬組成物に関している。米国特許第7,629,321号は、複数のRNAヌクレオシド及び少なくとも1つの化学修飾を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを使用して、標的mRNAを切断する方法に関している。この段落で挙げた特許のそれぞれの全内容を、参照により本明細書に組み込む。
【０３６７】
本発明の方法で使用するための核酸治療剤は、二本鎖核酸治療剤も含む。「dsRNA剤」、「dsRNA」、「siRNA」、「iRNA剤」とも称され、本明細書で互換的に使用される「RNAi剤」、「二本鎖RNAi剤」、二本鎖RNA(dsRNA)分子は、以下で定義するような、2つの逆平行の実質的に相補的な核酸鎖を含む二重鎖構造を有するリボ核酸分子の複合体を指す。本明細書で用いるように、RNAi剤は、dsiRNAを含むこともできる(例えば米国特許公開第20070104688号を参照されたい。これを参照により本明細書に組み込む)。一般に、各鎖のヌクレオチドの大部分はリボヌクレオチドであるが、本明細書で説明するように、鎖のそれぞれ又は両方は、1つ以上の非リボヌクレオチド、例えばデオキシリボヌクレオチド及び/又は修飾ヌクレオチドを含むこともできる。さらに、本明細書で使用されるように、「RNAi剤」は、化学修飾を有するリボヌクレオチドを含むことができ、RNAi剤は、複数のヌクレオチドで実質的な修飾を含むことができる。そうした修飾は、本明細書で開示される、又は当業界で公知のあらゆる種類の修飾を含むことができる。siRNA型分子において用いられるような、そうした任意の修飾は、本明細書及び特許請求の範囲のために、「RNAi剤」によって包含される。本発明の方法において使用されるRNAi剤は、例えば、2011年11月18日出願の米国仮出願番号第61/561,710号、2010年9月15日出願の国際出願番号第PCT/US2011/051597号及びPCT出願WO2009/073809(これらのそれぞれの全内容を参照により本明細書に組み込む)に開示されているような化学修飾を有する薬剤を含む。
【０３６８】
本発明の方法で使用するための追加の例示的な生物学的薬剤には、これらに限定されないが、ゲフィチニブ(Iressa)、アナストラゾール、ジエチルスチルベストロール、エストラジオール、premarin、ラロキシフェン、プロゲステロン、ノルエチノドレル、エチステロン、ジメスチステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、ノルエチステロン、メチルテストステロン、テストステロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、コルチゾール、ソルメドロール、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、アミノグルテチミド、テストラクトン、ドロロキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、ゴセレリン、フルタミド、ロイプロリド、トリプトレリン、アミノグルテチミド、ミトタン、ゴセレリン、セツキシマブ、エルロチニブ、イマチニブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブ、ゲムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン、ベバシズマブ、デニロイキンジフチトクス、ダクリズマブ、インターフェロンα、インターフェロンβ、抗4-lBB、抗4-lBBL、抗CD40、抗CD154、抗OX40、抗OX40L、抗CD28、抗CD80、抗CD86、抗CD70、抗CD27、抗HVEM、抗LIGHT、抗GITR、抗GITRL、抗CTLA-4、可溶型OX40L、可溶型4-IBBL、可溶型CD154、可溶型GITRL、可溶型LIGHT、可溶型CD70、可溶型CD80、可溶型CD86、可溶型CTLA4-Ig、GVAX(登録商標)、及び特定の腫瘍又はがんのための適切な標準的ケアをもとにして当業界に容易に明らかなその組合せが含まれる。薬剤の可溶形態物を、その薬剤を、例えばIg-Fc領域と操作的に結合させることによって、例えば融合タンパク質として作製することができる。
【０３６９】
2つ以上、例えば2つ、3つ、4つ、5つ又はそれ以上の追加の抗がん剤を、本明細書で提供するコエンザイムQ10製剤と併用して投与することができることに留意すべきである。例えば、一実施形態では、2つの追加の化学療法剤を、コエンザイムQ10と併用して投与することができる。本明細書で提供する化学療法剤の適切な用量と投与経路は当業界で公知である。
【０３７０】
VI.骨髄抑制の低減
骨髄抑制が、多くの化学療法剤の副作用であることは公知である。骨髄抑制誘発性障害は、疲労から用量制限毒性にわたる副作用をもたらす恐れがある。ペグフィルグラスチムなどの薬剤は、骨髄における血球産生を刺激して固形腫瘍を有する対象において化学療法誘発性好中球減少に起因する感染症のリスクを低減させることができるが、そうした薬剤は、白血病に苦しむ対象には使用することはできず、それら自体有害な副作用を有している。コエンザイムQ10の連続注入を含む本明細書で提供する併用療法は、骨髄抑制を誘発する化学療法剤で治療を受けている対象の骨髄抑制誘発性障害のリスクを低減する、又はそれを防止することができる。
【０３７１】
本明細書で使用する「骨髄抑制誘発性障害」は、化学療法誘発性骨髄抑制の結果として生じるそれらの障害及び障害の症状を含む。骨髄抑制誘発性障害の例には、骨髄抑制誘発性貧血(これは、例えば、脱力、疲労、倦怠感、集中力低下、息切れ、心臓の動悸、アンギナ、蒼白、頻拍及び心肥大などの症状を含む)、骨髄抑制誘発性好中球減少(これは、例えば、重度の感染症又は敗血症、発熱、口内炎、下痢及び咽喉炎の増大のリスクなどの症状を含む)又は骨髄抑制誘発性血小板減少(これは、出血、紫斑、鼻血及び歯肉の出血の増大のリスクなどの症状を含む)が含まれる。
【０３７２】
一実施形態では、骨髄抑制誘発性障害は骨髄抑制誘発性好中球減少である。さらに別の実施形態では、骨髄抑制誘発性障害は、骨髄抑制誘発性感染症、骨髄抑制誘発性発熱、骨髄抑制誘発性口内炎、骨髄抑制誘発性下痢及び骨髄抑制誘発性咽喉炎である。「骨髄抑制誘発性感染症」という語句は、化学療法誘発性骨髄抑制及び/又は化学療法誘発性好中球減少の結果として起こる感染症(例えば、敗血症)を含む。
【０３７３】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供する連続注入法によるコエンザイムQ10の同時投与は、化学療法剤で治療を受けている対象における好中球の枯渇を防止又は改善することができる。本明細書で使用する「好中球の枯渇を防止すること」は、化学療法剤での対象の治療の結果として起こり得る、対象における好中球の損失を阻止又は抑制することを含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、好中球の枯渇を少なくとも約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%又は約100%防止する。
【０３７４】
ここで、本発明の好ましい実施形態を詳細に参照することとする。本発明を好ましい実施形態とともに説明するが、これは、本発明をそうした好ましい実施形態に限定しようとするものではないことを理解されよう。逆に、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨及び範囲内に含まれるような、代替形態、改変形態及び均等物を包含するものとする。
【０３７５】
本明細書で引用する各特許、出版物及び参考文献を、それらの全体において、参照により本明細書に組み込む。さらに、WO2008/116135(PCT出願番号PCT/US2008/116135)、WO2010/132507(PCT出願番号PCT/US2010/034453)、WO2011/11290(PCT出願番号PCT/US2011/028042)、WO2012/174559(PCT出願番号PCT/US2012/043001)及び米国特許出願公開第2011/0027247号を、それらの全体において、参照により本明細書に組み込む。
【０３７６】
[実施例1]
脳転移に起因する対麻痺の消散(resolution)を含む、白血病の動物モデルにおいて、生存を大幅に改善する非経口コエンザイムQ10製剤
白血病細胞は、他のがんと類似した中間代謝の変化を示す。ここで、ATP調達(sourcing)は、発がん性増殖需要を満たすように、ミトコンドリアの酸化的リン酸化(oxphos)から糖分解優勢(ワールブルク効果)の方へ短絡される。この代謝スイッチの結果は、プログラム死経路の同時短絡であり、これは、白血病を含むがん細胞における不死化プログラムをもたらす。脂質ナノ分散体混合物での、高いレベルのコエンザイムQ10の送達は、種々のがんのインビトロ及びインビボでのモデルにおいて、代謝経路網を、糖分解から、ミトコンドリア中心の酸化的リン酸化及びアポトーシス経路の反復発生の方へ優先的にシフトさせることが実証されている。白血病の病因学におけるBcl-2関与の中心性を所与として、本研究は、赤白血病及び骨髄球性白血病の動物モデルにおけるコエンザイムQ10の有効性の検討に焦点を当てた。
【０３７７】
ヒト急性赤白血病(K562)及び急性骨髄球性白血病(KG1)の細胞(1×106)を、免疫力低下マウスの腹腔内に注射した。生着(engraftment)を、完全血球算定、貧血の存在、及び動物挙動の臨床的評価によって確認した。
【０３７８】
マウス(各モデルについて、それぞれ合計n=120)を、4つの(n=30/群)治療群にランダム化した。各治療レジメンを、治療3週間、治療なしで1週間の4週間サイクルで投与した:
1.未治療(対照)
2.コエンザイムQ10(4%、75mg/kgで、連続注入により1回/日投与)
3.化学療法(シタラビン/AraC 25mg/kg、5×/週;及びアドリアマイシン/ダウノルビシン5mg/kg;1×/wk)
4.コエンザイムQ10(4%、75mg/kgで、連続注入により1回/日投与)+化学療法(シタラビン/AraC 25mg/kg、5×/週;及びアドリアマイシン/ダウノルビシン5mg/kg;1×/wk)
【０３７９】
すべての投薬は静脈内であり、3週間の治療、次いで1週間の休止というプロトコールにしたがった。白血病を蒼白及び血液塗抹によりモニターし、ライト染色を使用した分析のために、骨髄塗抹を解剖後に実施した。急性骨髄球性白血病を有するマウスの試験による生存結果を図4に示す。急性赤白血病を有するマウスの試験による生存結果を図5に示す。1日目は、コエンザイムQ10及び/又は化学療法での治療の最初の日である。
【０３８０】
両方の白血病モデルにおいて、コエンザイムQ10の化学療法との併用は、対応する化学療法単独のコホートを含む他の群と比較して、生存の有意の増加を伴った(p<0.00001)。コエンザイムQ10単独は骨髄球性白血病において、化学療法と比較して生存を改善したが、赤白血病モデルでは改善しなかった。ここで、コエンザイムQ10単独は、化学療法単独と比較して相対的に類似した生存を示した。
【０３８１】
これらの結果は、単独か又は標準的な化学療法剤と併用したコエンザイムQ10は、白血病、特に急性白血病の治療に効果的であることを実証している。
【０３８２】
別の試験では、CNS白血病のラット(Fisher344)クロロ白血病(MIA C51)モデルは、脳転移の結果として対麻痺及び尿閉を示すことを明らかにしている。コエンザイムQ10の投与(50mg/kg/日、IP)は、四肢麻痺の完全な消散をともなった。これは、CNS中への浸透におけるコエンザイムQ10の能力を実証している。さらに、コエンザイムQ10(50mg/kg/日、IP)投与は、肺及び肝臓への転移を有する動物において、生存の有意の増大を伴った。このデータは、白血病の治療におけるコエンザイムQ10の橋渡し的な使用の潜在性の励みとなる証拠を提供している。この試験による結果は、WO2012/138765に詳細に論じられている。これを、その全体において、参照により本明細書に組み込む。
【０３８３】
[実施例2]
コエンザイムQ10治療は、インビトロで、種々のがん細胞の生存率を減少させる
種々のがん細胞系をコエンザイムQ10で、100μMの濃度で処理して、がん細胞生存率に対する効果を判定した。試験したがん細胞系は、HT-29(結腸)、A549(肺)、Hep3B(肝臓)、MDA-MB231(乳房)、SkBr-3(乳房)、MCF7(乳房)、MiaPaCa-2(膵臓)、SKOV-3(卵巣)及びPC-3(前立腺)であった。細胞生存率を、24〜72時間の間で測定した。試験したすべてのがん細胞系において、コエンザイムQ10に応答した細胞生存率の低下は24時間という早い時期でも明白であり、48〜72時間の間で次第に増大した。例えば、図6は、48時間の曝露(細胞系HT-29、A549、Hep3B、MDA-MB231、SkBr-3及びBT549について)又は72時間の曝露(細胞系MCF7、MiaPaca-2、SKOV-3及びPC-3について)でのコエンザイムQ10治療のあり及びなしでの細胞生存率を示す。図6のグラフの底部の文字列は、各細胞系についての遺伝子変異及び変異率を表す。例えば、HT-29細胞系は、126の変異率でAPC変異を含む。
【０３８４】
試験したがん細胞系において、変異の状態に関係なく、細胞生存率の一貫した低下があった。細胞系のそれぞれにおいて、細胞生存率に対するコエンザイムQ10の効果の程度は、曝露の期間と関係しており、いくつかの細胞系は48時間で、より高い感受性を示し、他のがん細胞系は72時間で細胞生存率の低下を示した。このデータは、薬物と細胞の接触の間接的な尺度である曝露の期間が、異なる系譜のがん細胞の生存率に対するコエンザイムQ10の効果の重要な要素であることを示唆している。
【０３８５】
[実施例3]
コエンザイムQ10の連続注入は、膵臓、前立腺及び肺がんの動物モデルにおける生存を改善する
種々のがんの動物モデルにおいて、コエンザイムQ10ナノサスペンジョン製剤の動物の生存に対する異なる投与レジメンの効果を判定するために、いくつかの試験を行った。
【０３８６】
例えば、図7は、膵臓がんの動物モデルにおける、コエンザイムQ10のための3つの異なる投与レジメンを検討する試験を説明する概略図である。膵臓がんの臨床前マウスモデルにおいて、単独か又はゲムシタビンと併用したコエンザイムQ10の全生存に対する効果を評価した。
【０３８７】
同数のMIAPaCa-2ヒト膵臓腫瘍細胞をMATRIGEL(登録商標)中に懸濁させ、NOD scidガンマ(NSG)マウスに注射した。NSGマウスモデルは、先天的及び適応的免疫系を欠いており、インビボでのヒト腫瘍の成長に適した生物学的環境を提供する。MIAPaCa-2は、免疫抑制された動物において膵臓腫瘍を樹立するために使用できる十分確立されているヒト誘導膵臓癌腫細胞系である。治療を開始する前に、マウスにおいて平均して少なくとも3週間、MIAPaca-2腫瘍を発症させた。触知できる腫瘍を有する動物を治療群(複数可)にランダム化した。
【０３８８】
試験に使用した3つの治療レジメンは、単独か又は固定用量のゲムシタビン(150mg/kg体重)と併用して、50mg/kg体重(レジメン1及びレジメン2)、又は50mg/kg若しくは75mg/kg体重(レジメン3)でのコエンザイムQ10の1回/日、2回/日又は3回/日の投薬を含んだ。例えば、2回/日治療されたマウスは50mg/kg用量のコエンザイムQ10を2回、合計で100mg/kg/日を投与され、日に3回治療されたマウスは、50mg/kg用量のコエンザイムQ10を3回、合計で150mg/kg/日投与された。動物の各群に、化学療法処置を最少で3サイクル施し、結果を判定するために保持した。試験したコホートのそれぞれにおいて、コエンザイムQ10単独で治療した動物は、未治療動物、又は化学療法単独で治療した動物と比較して生存の増大を示した。図8A〜Cを参照されたい。コエンザイムQ10とゲムシタビンの併用療法は、コエンザイムQ10単独又はゲムシタビン単独より高い生存率をもたらした。これは、コエンザイムQ10及びゲムシタビン治療が、相加効果を有していることを示している。図8A〜Cは、コエンザイムQ10の用量を1回/日から日に3回に増加させたことが、動物生存の有意の改善と関係していることも証明している。したがって、複数のボーラス投与で50mg/kg用量のコエンザイムQ10を投与された動物における改善及びその維持は、日に1回の投与で達成されるのより、長い期間、血液中のコエンザイムQ10のレベルが比較的一定していることに起因している可能性がある。
【０３８９】
次に、膵臓がんの動物モデルにおいて、生存に対する一定したコエンザイムQ10投与の効果を判定するために、連続注入プロトコールを実施した。注入ポンプを動物に外科的に取り付けて、1日に25mg/kg、50mg/kg又は100mg/kg体重の用量でのコエンザイムQ10の連続注入をし易くした。試験の全期間を通して治療を続行した。図9は、膵臓がんの動物モデルにおける、コエンザイムQ10の濃度を増大させながらの連続注入の生存の期間に対する効果を示している。1日に25mg/kg体重の用量でコエンザイムQ10を連続注入して治療した動物(図9)は、3つの用量で1日に50mg/kg体重投与された動物より高い生存率を示した(図8C)。したがって、25mg/kg体重用量での24時間の期間にわたるコエンザイムQ10の連続注入は、1日に3回のより高い用量のコエンザイムQ10(すなわち、50mg/kg体重)での治療より高い生存率をもたらした。
【０３９０】
さらに、膵臓がんモデルにおける全体的な生存は、連続注入方式の投与を用いてコエンザイムQ10の用量を増大させることによって大幅に改善される。例えば、100mg/kgの全用量でコエンザイムQ10の連続注入により治療された動物は、50mg/kg又は25mg/kgの連続注入で治療されたものより高い生存率を有していた。図9を参照されたい。したがって、動物生存に対するコエンザイムQ10の効果は用量依存的である。
【０３９１】
コエンザイムQ10を連続注入で投与された動物コホートにおいて観察された改善は、がんの他の動物モデルにおいても繰り返された。例えば、図10は、前立腺がん動物モデルにおける、生存の期間に対する、コエンザイムQ10の連続注入の効果を示している。LnCaPヒト前立腺腺癌腫細胞を、免疫無防備状態マウスに注射した。コエンザイムQ10を、2つの異なる投与レジメンを用いて投与した。1つのコホートには、投薬8時間ごとに25mg/kg体重投薬(複数のボーラス投与レジメン)することにより、1日に75mg/kg体重の全用量を投与した。第2のコホートでは、その動物に、注入ポンプを外科的に取り付けて、1日に75mg/kg体重の全用量でのコエンザイムQ10の連続注入をし易くした。治療は、試験の全期間を通して続行した。8時間ごとに75mg/kg体重(複数のボーラス投与レジメン)を投与されるコエンザイムQ10で治療されたコホートは、未治療対照より高い生存率を示した。図10を参照されたい。しかし、連続注入で同一用量のコエンザイムQ10を投与された動物コホートは、複数のボーラス投与レジメンと比較してさらにより高い生存率を示した。
【０３９２】
図10のデータは、所与の用量、例えば1日に75mg/kg体重について、コエンザイムQ10の投与レジメンは、動物生存に有意に影響を及ぼす重要な要素であることを示している。コエンザイムQ10の連続注入(24時間にわたって75mg/kg体重)は、同じ全用量で同じ期間にわたって投与された3回のボーラス投与処置より優れていた。この結果は、血液中における一定したコエンザイムQ10のレベルの維持は、連続注入プロトコールを使用して達成され得ることを示唆している。
【０３９３】
コエンザイムQ10の投薬スケジュールの効果も、肝臓又は肺緑色腫を担持するラットで検討した。ラットに、安定骨髄性白血病(クロロ白血病)細胞系、MIA C51(例えばJimenez及びYunis(1987年)Science 238:1278〜1280頁を参照されたい)から誘導された悪性緑色腫の肝臓又は肺クローンを移植した。クローンは、それぞれ、肝臓又は肺の中で、腫瘍中に存在し、腫瘍を形成するように選択した。ラットを、治療なしか、或いは、各レジメンについて1日に50mg/kg体重の合計用量を送達するための、40mg/mL(4%)のコエンザイムQ10で1日に3回の注射か、又は埋め込まれたポンプによる40mg/mL(4%)コエンザイムQ10の連続注入を受け入れるようにランダム化した。肝臓緑色腫を有するラットにおいて、40mg/mLのコエンザイムQ10は、対照と比較して、連続注入ポンプ投薬群と1日に3回注射の投薬群の両方において生存を大幅に延長した。しかし、連続注入レジメンは、肺(図12)緑色腫と肝臓(図13)緑色腫の両方について、注射レジメンよりずっと効果的であった。例えば、肝臓緑色腫モデルにおける189日目で、注射治療群において50匹のうちの26匹が生存していたのと比較して、連続注入治療群においては、50匹のうちの45匹が生存していた。すべての対照動物は30日目に死亡した。図13を参照されたい。
【０３９４】
H522ヒト肺がん細胞を移植されたラットで、コエンザイムQ10投与レジメンの効果をさらに検討した。ラットを、治療なし(対照)、コエンザイムQ10での連続注入、化学療法、又はコエンザイムQ10と化学療法の併用を受け入れるようにランダム化した。コエンザイムQ10の用量は24時間にわたって1日に50mg/kgであり、濃度は4%であった。化学療法は、3週間サイクルで以下の通り繰り返した:1週間目:I.V.シクロホスファミド、35mg/kg、1x/wk及びI.V.ドキソルビシン2.5mg/kg、3x/wk;2週間目〜3週間目:治療なし。図14に示すように、CoQ10単独での連続注入は、動物の生存を延長させるのに、化学療法単独より効果的であった。さらに、一緒にしたコエンザイムQ10の連続注入及び化学療法は、どちらかの治療単独より効果的であった。
【０３９５】
まとめると、これらのデータは、用量と投与レジメンの両方が、がんの前臨床モデルにおける生存結果に関係する重要なパラメーターであることを示している。まず、コエンザイムQ10の用量の増大は、がんの動物モデルにおける生存の期間の大幅な改善と関係している。さらに、これらのデータは、コエンザイムQ10の連続注入が、がんモデルにおける生存の大幅な改善と関係しているという証拠を提供している。したがって、連続注入プロトコールを用いて、コエンザイムQ10の血液濃度を比較的一定に維持することができるということは、がんモデルにおいて全体的な生存を改善する重要な基準となるようである。
【０３９６】
[実施例4]
静脈内注射の薬物動態、薬力学及び安全試験のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョン
コエンザイムQ10ナノサスペンジョン(40mg/ml)でのファースト・イン・ヒューマン第1相試験を、進行した固形腫瘍を有する50名の患者において実施した。その目的は、28日サイクルの週3回の4時間IV注入として投与される、コエンザイムQ10、具体的には4%コエンザイムQ10ナノサスペンジョン製剤の安全性、最大耐用量、PK及びPDを評価する(WO2011/112900に記載しているようにして。その全内容を、参照により明白に本明細書に組み込む)ためであった。5.62〜139mg/kgの範囲の9つの用量レベルを検討した。血漿濃度プロフィール及びPKパラメーターを、投与前、及び投与後48時間の間隔で採取した血液サンプルにより決定した。
【０３９７】
PKパラメーターの評価は、4時間注入スケジュールで、線形又は線形に近い用量比例性を示した。曲線はすべての用量について類似していた。最も低い用量レベルで、いくらかの非線形性の証拠が見られた。しかし、22.5mg/kg又はそれ以上の用量について、用量比例性は線形であるようであった。
【０３９８】
Tmax及びCmaxは一般に、注入の最後と関連していた。t1/2は2.18〜18.0hrの範囲であり、用量に対するt1/2の依存性はほとんどないか又はなかった。すべての用量群を考慮して、投薬の期間を増大させても、明白な蓄積は見られなかった。
【０３９９】
試験の間の有害事象(AE)の大部分は、有害事象(CTCAE)の共通用語規準のグレード1又は2であり、最も一般的な非実験室AE(すべての因果関係は複合している)は疲労;嘔気;呼吸困難;腹痛、発熱、頻拍、嘔吐、食欲不振及び下痢である。これらのうち、コエンザイムQ10に関係したAEには、疲労(24%)、頭痛(10%)、嘔気(8%)、発熱(8%)、悪寒(6%)及び関節炎(4%)が含まれた。
【０４００】
最も一般的な実験室AE(すべての因果関係は複合している)は:貧血(98%)、高血糖(88%)、PTT延長(82%)、INR増大(76%);低アルブミン血症(70%)、AST増大(66%)、アルカリ性ホスファターゼ増大(62%)、血小板数減少(58%)及び低カルシウム血症(42%)であった。これらの実験室AEのうち、コエンザイムQ10関連と判断されたものには、PTT延長(80%)、血小板数減少(14%)、AST増大(8%)及びアルカリ性ホスファターゼ増大(2%)が含まれた。さらに、38名の患者において異常INR値が認められ、これらの患者のうちの34名(68%)における高いINRは、コエンザイムQ10に関係していると考えられた。INRの増大は、14名の患者において臨床的に有意であり、グレード3に増大しているか、又は出血事象を引き起こしていた。ビタミンKを投与した場合、すべてのINRはグレード1に低下するか又は消散していた。臨床的に有意なINRの増大を有する14名の患者のうちの7名は、この試験の前に、出血事象又は高い凝固障害の病歴を有していた。
【０４０１】
4時間注入スケジュールで用量制限毒性(DLT)は確認されなかったが、2名の患者は、104.3mg/kg用量レベルでのINRの増大に伴う重篤な出血事象を有していた。これらの重篤な有害事象(SAE)の1つは、血胸に起因した患者の死亡をもたらした。
【０４０２】
試験の間に、20名の患者は、疾患の進行又は併発疾患のため死亡した。治療と関係ないと報告されたAEのため、4名の患者は治療を停止した:腫瘍部位でグレード2の感染症(1)、グレード3の血小板減少(2)及びグレード4のAST増大(1)。3名の患者は試験ホールドの時点で、積極的に治療を受けた:2名の患者は104.3mg/kg用量レベルで、1名の患者は139mg/kg用量レベルで2用量施された。
【０４０３】
2つのSAEは、多分コエンザイムQ10に関係していると報告された:グレード3の延長されたAPTT及びグレード3の血尿。重要な兆候又は健康診断所見の臨床的に有意な変化は観察されなかった。コエンザイムQ10に対する最良の応答は、安定疾患(50名の患者のうちの23名、46%)であった。肉腫を有する1名の患者は部分応答を有し、15名の患者(30%)は進行性疾患を有した。これらの結果は、数名の患者における、主目的が治療ではない第1相用量漸増トライアルでの、4時間にわたって注入到達される週に3回静脈内投与されたコエンザイムQ10に対する、臨床応答を実証している。有害事象及び用量制限毒性は、より高い投薬レベルで、出血事象及び高いINRを含んだ。
【０４０４】
[実施例5]
固形腫瘍を有する患者への静脈内注射のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョン
固形腫瘍を有する患者に静脈内投与された、滅菌コエンザイムQ10(ユビデカレノン、USP)ナノサスペンジョン注射の安全性、薬物動態及び薬力学の第1相a/b非ランダム化用量漸増試験。
【０４０５】
コエンザイムQ10単剤療法及び化学療法と組み合わせたコエンザイムQ10を使用した転移性がん又は難治性固形腫瘍を治療のための第1相臨床トライアルを継続する。コエンザイムQ10を、WO2011/112900(その全内容を、参照により明白に本明細書に組み込む)に記載されているようにして、4%コエンザイムQ10ナノサスペンジョン製剤として提供する。試験は、クロスオーバー割り当てでの非盲検の非ランダム化安全性試験である。この試験のための推定登録者数は、単剤療法について最大で45名の対象であり、併用療法について最大で120名の対象である。
【０４０６】
この試験を、上記実施例で説明した試験(4時間注入)と比較して、より長い投与スケジュール(例えば、24時間注入、48時間注入又は96時間連続注入)で設計する。この拡大投薬スケジュールは、コエンザイムQ10Cmax値を減少させ、定常状態レベルを維持することを目的としている。機序に拘泥するわけではないが、投与スケジュールの延長及び/又は注入速度の低下は、たぶん高いCmaxレベルと関連している毒性の潜在性を回避し、それによって、より短い投与期間で且つ/又はより高い注入速度で投与されるコエンザイムQ10の治療範囲を増大させることが提示される。
【０４０７】
3回の週4時間注入にわたるコンプライアンスを改善し、薬物関連の凝固AEを潜在的に減少させるために、ローディング用量(1時間にわたる)、続く、47時間にわたるその用量の残りの注入からなる48時間投薬スケジュールを使用した。この外来患者投薬計画では、患者は、各48時間治療の終盤に病院に戻り、注入を中断し、その患者は再度評価を受ける。患者がコエンザイムQ10治療の要件を引き続き満たしていれば、家庭で続行するために、注入ポンプに均一速度で投与するための第2の48時間用量を補給する。そうした投与レジメンは、注入における短期の中断にもかかわらず、事実上、96時間連続注入であると考えられる。
【０４０８】
このスケジュールで、患者の利便性及びコンプライアンスのため、特に外来患者については、病院で最少の時間しか要しないように、28日サイクル毎の1、3、8、10、15、17、22及び24日目に投与を開始する。
【０４０９】
2回の48時間注入スケジュールでの濃度
提起したコエンザイムQ10注入スケジュールは、月曜日と水曜日に4週間与えられる2回の48時間注入の注入スケジュールをもたらすための、週に3回4時間注入として与えられる58.7、78.2及び104.3mg/kg用量について、上記実施例において論じた試験CTL0510からの利用可能なデータを使用した。全1週間用量はそれぞれ176、235及び313mg/kg(24時間の期間当たり約44mg/kg、58.75mg/kg及び78.35mg/kgに相当する)である。176(3×58.7)、235(3×78.2)及び313(3×104.3)mg/kgの全1週間用量を使用する月曜日-水曜日連続注入について計画を以下の通り行った:
・  ポンプを変更し、注入剤の2つ目のバッグを取り付けるための30分間の短い中断を伴う、月曜日及び水曜日に開始される2回の48時間注入(週1回の96時間注入に相当する)。そうした投与レジメンは、短い注入の中断にもかかわらず、96時間連続注入と考えられる。
・  1週間用量の部分は、そのサイクルの各月曜日でのローディング用量として使用されることになる。
・  ローディング用量は約1時間の期間であり、その注入速度は、58.7、78.2及び104.3mg/kgの用量での4時間注入に用いられる注入速度以下である。
・  58.7、78.2及び104.3mg/kg用量の例について、最大1時間速度は、それぞれ14.5、19.6及び26.0mg/kg/hrである。
【０４１０】
すべての場合、コエンザイムQ10の濃度は、日曜日では無視できるものである。以下の表1は、月曜日及び水曜日での2回の48時間注入についての計画と、月曜日、水曜日及び金曜日での3回の4時間注入についての毎週のCmax及びAUC値(月曜日についての試験CTL0510からの平均データを使用して)を示している。全1週間用量はすべての場合で同じである。予想されるように、注入速度がより速いので、Cmax値は4時間注入でより高かった。予想されなかったが、AUC値もやはり4時間注入でより高かった。理論的には、用量が同じであるので、それらは同じであると予想されることになる。
【０４１１】
結論として、週に2×の48時間注入は、週に3×の4時間注入に対する、その週の間に、より持続的な血漿濃度をもたらす実行可能な代替案である。
【０４１２】
【表１】
2020011986.tif 000003
【０４１３】
最大耐用量(MTD)の評価
一次結果判定法は、最大で、アーム(Arm)1で4週間、アーム2について6週間のサイクル1の期間の治療の各週での、コエンザイムQ10静脈内用製剤の最大耐用量(MTD)の決定を含む。
【０４１４】
用量制限毒性を、試験のサイクル1(アーム1の最初の4週間、及びアーム2について6週間)の間に評価する。薬物動態及び薬力学分析のための血液サンプルを、単剤療法及び併用療法の各サイクルの間に採取する。コエンザイムQ10腎クリアランスの決定のための尿サンプルを、単剤療法及び併用療法のサイクル1の間でのみ採取する。PETスキャンを、治療を開始する前2週間以内、コエンザイムQ10治療の2週間、及びアーム1での8週間の治療又はアーム2での10週間の治療後に実施する。コア生検(2〜3)を、ベースライン、及びこれらの探索的試験に同意して参加する患者についての2週目のPETスキャンの時点で実施する。
【０４１５】
二次結果判定法は、最大で1年間にわたる、各サイクル(4週間ごと)でのコエンザイムQ10の血漿薬物動態(PK)の評価を含む。固形腫瘍を有する患者において、96時間IV注入として投与された場合に、コエンザイムQ10単剤療法、及び化学療法と併用したコエンザイムQ10の血漿薬物動態(PK)を評価するため。コエンザイムQ10腎クリアランスの決定のための尿サンプルを、単剤療法及び併用療法のサイクル1の間でのみ採取する。PETスキャンを、治療を開始する前2週間以内、コエンザイムQ10治療の2週間、及びアーム1での8週間の治療又はアーム2での10週間の治療後に実施する。コア生検(2〜3)を、ベースライン、及びこれらの探索的試験に同意して参加する患者についての2週目のPETスキャンの時点で実施する。
【０４１６】
治療アームは以下の通りである:
【０４１７】
【表２】
2020011986.tif 000004
【０４１８】
試験目的
この試験の第一の目的は、固形腫瘍を有する患者において、96時間静脈内(IV)注入として投与した場合の、単剤療法コエンザイムQ10及び化学療法と併用したコエンザイムQ10の最大耐用量(MTD)を決定し、安全性及び耐容性を評価することである。
【０４１９】
この試験の第二の目的は、固形腫瘍を有する患者において、96時間IV注入として投与した場合の、コエンザイムQ10単剤療法及び化学療法と併用したコエンザイムQ10の血漿薬物動態(PK)を評価し、腎クリアランスを推定することである。
【０４２０】
この試験の探索的目的は:
・  単剤療法として、及び化学療法との併用で、血漿中における、コエンザイムQ10活性の薬力学的(PD)相関物を評価すること。
・  PET画像化によって、腫瘍を好気性呼吸へシフトさせることに対するコエンザイムQ10の効果を評価すること。
・  MTDでコエンザイムQ10を施された少なくとも6名の対象における、投与前及び投与後24時間以内の腫瘍血管増生(DCE-MRIを用いて)を評価すること。
・  コエンザイムQ10の繰り返し投与の後、腫瘍応答(予備的な抗腫瘍活性)を評価すること。
・  各治療群について、無増悪生存期間(PFS)及び無増悪期間(TTP)を評価する。
・  併用治療アームについて記録された骨髄抑制を、各治療についての履歴データと比較する。
・  コエンザイムQ10の長期安全性及び耐容性を、単剤療法として及び化学療法との併用で繰り返し投与した後に評価する。
【０４２１】
試験適格性基準
試験における対象は、臨床的に診断された固形腫瘍を有する、少なくとも18歳の成人男性と成人女性の両方である。
【０４２２】
組み入れ基準:
・  患者は、それに対して標準的手段が存在しないか又はもはや有効でない、転移性又は切除不能性の組織学的に確認された固形腫瘍を有する(原発性脳がん又はリンパ腫を有する患者は許容される。脳転移を有する患者は、全脳放射線治療が実施されており、≧6週間安定であると確認されている場合には許容される)
・  患者はECOG活動指標≦2を有する
・  患者は>3カ月の平均余命を有する。
・  性的に活発な患者及びそのパートナーが、試験の過程の間、許容されている避妊法を使用することに同意している
・  妊娠可能性のある女性患者は、試験治療開始前1週間以内に、妊娠テストで陰性でなければならない。
・  患者は以下のような妥当な臓器及び骨髄機能を有する:
・  ANC≧1500mm3、血小板≧100,000/mm3、ヘモグロビン≧9g/dL、
・  血清中クレアチニン≦1.8mg/dL又はクレアチニンクリアランス>50mL/min、
・  ビリルビン≦1.5mg/dL;肝臓障害がない場合、正常値の上限の≦2.5倍、又は肝臓障害を有する場合、正常値の上限の≦5倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)。
・  患者は、正常な限界内の血清電解質(カルシウム、マグネシウム、リン、ナトリウム及びカリウムを含む)を有する(正常な電解質を維持するための補充は可能である)。
・  患者は、正常な限界内の妥当な凝固:プロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比を有する。
・  患者は、プロトコールを理解し、それに従うことができ、インフォームドコンセント文書に署名している。
【０４２３】
除外基準:
・  患者は、これらに限定されないが、制御されない感染症、症候性うっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)、制御されない心不整脈又は試験要件の順守を制限する精神病/社会的状況を含む、制御されない併発疾患を有する
・  患者は、3カ月以内前の心筋梗塞、症候性冠動脈疾患、薬物療法によって制御されない不整脈、不安定狭心症又は制御されないうっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)を含む活動的な心臓疾患を有する
・  患者は、試験薬物の第1の用量の前、4週間以内に化学療法又は放射線治療を施されているか、又は6週間以内にニトロソウレア又はマイトマイシンCを施されている。
・  患者は、試験薬物の第1の用量の4週間以内にその患者の骨髄の≧25%に放射線を施されている。
・  患者は、試験薬物の第1の用量の30日以内に治験薬物を施されている。
・  患者は、試験薬物の第1の用量の4週間超前に投与された治験薬物又は他の薬物療法に起因した有害事象(AE)からグレード≦1に回復していない。
・  患者は、妊娠しているか又は授乳中である。
・  患者は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して陽性であることが既知である。HIV薬物療法に対するコエンザイムQ10の効果は未知である。注記:適格性のためにHIV検査は要求されないが、もしそれ以前に実施され、陽性であった場合、その患者はこの試験に不適格である。
・  患者は、試験プロトコールを遵守する、又は治験責任医師(investigator)又は被指名者(designee)と十分に協力する能力がない、又はその意思を有していない。
・  患者は、HMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン系薬物)を摂取している。
・  患者は、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを施されている。
・  患者は、用量制限毒性(DLT)のためのモニタリング期間中は保持することができないコロニー刺激因子(CSF)を施されている。
・  患者は、制御されない若しくは重度の凝固障害、又は過去6カ月以内に、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血などの臨床的に有意な出血の履歴を有している。
・  患者は、フォン・ヴィレブランド病又は他のそうした状態などの出血についての既知の素因を有している。
・  患者は、治療用量の、低分子量ヘパリン(LMWH)を含む任意の抗凝固剤を必要とする。予防用量であっても、ワルファリンの同時使用は禁止されている。
【０４２４】
適格性を決定するための測定可能な病変の評価は以下の基準をもとにする。
【０４２５】
【表３】
2020011986.tif 000005
【０４２６】
【表４】
2020011986.tif 000006
【０４２７】
トライアル設計
これは、固形腫瘍を有する患者において、単剤療法(治療アーム1)として、及び化学療法と併用して(治療アーム2)、96時間連続静脈内(IV)注入により投与されたコエンザイムQ10の用量制限毒性(DLT)を試験するための、第1相a/b多施設、非盲検の非ランダム化用量漸増試験である。トライアルの第1相a部分では、適格性パラメーターを満たす患者は、週2回、月曜日及び水曜日(すなわち、1、3、8、10、15、17、22及び24日目)にコエンザイムQ10の2回連続の48時間注入を施され、基本的に、各28日サイクルの週に96時間のコエンザイムQ10治療を施される。アーム1及びアーム2の各用量レベルで、患者は、最少の外来患者モニタリングで8時間か、又はサイクル1の第1注入の最初の24hrの入院患者モニタリングで治療を受ける。他のすべての治療は、外来患者設定で投与する。用量制限毒性は、サイクル1の間に評価する。
【０４２８】
この試験は、それぞれ3〜6名の患者の連続コホートにおいて、用量が漸増する、標準的な3+3用量漸増設計である。各用量レベルでの毒性は、国立癌研究所の有害事象共通用語規準(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events)(CTCAE v4.02)にしたがって等級付けする。安全性の監視は、コホート審査委員会(Cohort Review Committee)(CRC)によって提供されている。CRCはすべてのDLTを審査、確認し、試験全体を通して(アーム2を含む)、安全性をモニターする。
【０４２９】
コエンザイムQ10の抗腫瘍活性の評価は、測定可能な疾患を有する患者のためのコンピュータ断層撮影(CT)又は磁気共鳴画像化(MRI)などの標準的な技術を使用して、サイクル2の最後、及びその後2サイクル毎に実施する。応答は、固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)v1.1を用いて評価する。許容されない毒性又は疾患の進行を経験していない患者には、アーム1又は2での最大で1年間の追加の28日サイクルを施すことができる。進行しているアーム1での患者は、担当医の判断で、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルと併用したコエンザイムQ10治療を続行することを選択することができる。コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルを評価し、CRCが、次の用量レベルに漸増させてもそれが安全であると判断したら、化学療法と併用したコエンザイムQ10の治療アーム2のコホート1は、アクルーアル(accrual)を受け入れやすくなる。アーム2患者のコホート1は、3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルのうちの1つに登録される。併用療法(アーム2)のサイクル1は、週2回、月曜日及び水曜日に、6週間投与されるコエンザイムQ1並びに19、26及び33日目の金曜日に投与される化学療法での患者について6週間の期間である。サイクル2〜12は、週2回、月曜日及び水曜日に、4週間投与されるコエンザイムQ10、及び5、12及び19日目の金曜日に投与される化学療法での4週間の期間である。用量制限毒性は、サイクル1の間に評価する。応答を、サイクル2(10週間)後に評価し、サイクル2〜12を続行する応答者を、2サイクル(8週間)毎に評価する。患者は、化学療法と併用したコエンザイムQ10を、耐容されない毒性及び進行の非存在下、最大で12サイクル続行することができる。1つの種類の化学療法で進行しているアーム2での患者は、コエンザイムQ10と併用して、他の化学療法剤の1つにスイッチすることはできない。しかし、化学療法関連毒性に起因して、併用療法の化学療法成分(すなわち、5-FU、ゲムシタビン又はドセタキセル)を中断する場合、患者は、コエンザイムQ10を単剤療法として受け続けることができる。
【０４３０】
単剤療法として、及び化学療法と併用したコエンザイムQ10の最大耐用量(MTD)が確立されたら、拡大コホートは登録される(単剤療法について合計12〜15名の患者、及び各併用療法について合計10名の患者)
【０４３１】
PK/PD評価
薬物動態及び薬力学分析のための血液サンプルを、単剤療法及び併用療法の各サイクルの間に採取する。コエンザイムQ10腎クリアランスの決定のための尿サンプルを、単剤療法及び併用療法のサイクル1の間でのみ採取する。PETスキャンを、治療を開始する前2週間以内、コエンザイムQ10治療の2週間、及びアーム1での8週間の治療又はアーム2での10週間の治療後に実施する。コア生検(2〜3)を、ベースライン、及びこれらの探索的試験に同意して参加する患者についての2週目のPETスキャンの時点で実施する。
【０４３２】
患者数
最大で45名の患者を治療アーム1、単剤コエンザイムQ10用量漸増及び試験の拡大部分に登録し、最大で120名の患者を治療アーム2、化学療法と併用したコエンザイムQ10の用量漸増及び拡大部分に登録する。正確な数は、MTDに到達するまでの用量漸増の数によって決定されることになる。したがって、最大で165名の患者を登録することができる。
【０４３３】
トライアル薬物、用量及び投与方式
注射用のコエンザイムQ10ナノサスペンジョン(40mg/mL)を、96時間当たり66mg/kgの用量の開始用量で、IVで96時間にわたって投与する。各患者は、各28日サイクルの間、1週間当たり2回連続の48時間注入(月曜日-水曜日及び水曜日-金曜日)を受け入れる。この用量を、MTDに達するまで、続くコホートで25%漸増させることができる。
【０４３４】
単剤療法として、コエンザイムQ10用量レベルが安全に完了したら、治療アーム2を登録し、3つの化学療法:
・  ゲムシタビンを600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・  5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、IVで週1回、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、
・  ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回
のうちの1つと併用して、評価され確認された安全用量で、患者をコエンザイムQ10で治療することになる。
【０４３５】
治療期間
最小の治療期間は、治療アーム1について8週間(2サイクル)であり、治療アーム2について10週間である。
【０４３６】
単剤コエンザイムQ10治療で、2サイクル(8週間)後に進行していない患者について、最大で12サイクル、又は中断基準のいずれかが満たされるまで、治療を続行することができる。2サイクル(8週間)後に、進行しており、許容されない毒性を有していない患者は、コエンザイムQ10を、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルと合わせてを受け入れ続けることができる。
【０４３７】
コエンザイムQ10+化学療法の組合せで治療された患者については、進行性疾患、許容されない毒性の非存在下で最大で12サイクル、又は、中断基準のいずれかが満たされるまで、治療を続行することができる。コホート審査委員会(CRC)の判断で、資格のある対象は、別個のプロトコールのもとで、1年超のコエンザイムQ10治療を受け入れ続けることができる。
【０４３８】
用量制限毒性
有害事象を、CTCAE v4.02にしたがって等級付けする。この等級付け尺度のコピーは、URL ctep.cancer.gov.でアクセスすることができる。
【０４３９】
用量制限毒性(DLT)は、以下の基準:
・  CRCの意見において、さらなる用量漸増が、より高い用量コホートの患者を不可逆的な医学的有害性(medical harm)のリスクに曝露するか、又は不可逆的な医学的有害性を回避するための医療処置が必要となるような、臨床的に重要である可能性のある治療関連AE。
・  脱毛症を除く、試験薬物と少なくとも関連している可能性のある任意の≧グレード3の非血液学的毒性、並びに支持ケアの施設での48時間以内に、グレード2以下に消散するグレード3の下痢、嘔気及び嘔吐。
・  臨床的に有意な出血を有するグレード3の血小板減少。
・  これらに限定されないが、死亡、任意の種類のグレード4の貧血、グレード4の血小板減少、>5日間の期間のグレード4の好中球減少、発熱又は確認されている感染症を伴う任意の期間のグレード4の好中球減少を含む、任意の≧グレード4の血液学的毒性は、すべて、DLTと考えられることになる。
・  臨床的に有意な出血を有するグレード2のINR/PTT上昇。
・  グレード3のINR/PTT異常(出血を伴うか伴わないで)
・  ハイの法則の基準を満たす、トランスアミナーゼとビリルビンの同時上昇。
・  ≧グレード3の電解質異常。
・  標準的手段によって7日間以内に、これらをグレード2又はそれより良好に低下していない場合の、任意のグレード3の低カリウム血症又は低マグネシウム血症。
・  任意の期間の≧グレード4の(生命を脅かす)低カリウム血症又は低マグネシウム血症。
・  任意の期間のグレード3の腎臓及び肝臓機能の悪化。
のいずれかを満たす、サイクル1の間に起こるコエンザイムQ10に少なくとも関連している可能性のある、臨床的に有意な有害事象又は異常な実験室での値と定義される。
【０４４０】
非限定的な標準的実験室評価の表を以下に提供する。
【０４４１】
【表５】
2020011986.tif 000007
【０４４２】
DLTの決定
DLTの決定のために使用される患者個体群は、トライアルの最少安全性評価要件を満たしている患者からなる。治療のサイクル1の間のDLT評価のための資格があると考えられるためには、患者は、DLT(施されている用量の数に関係なく)を有しているか、又は、最初のサイクルを完了し、アーム1についてコエンザイムQ10、及びアーム2についてコエンザイムQ10+化学療法の予定の用量の少なくとも80%を施されていなければならない。
【０４４３】
疾患の進行又は離脱のため治療を早期に中断している患者は、すべての治療の最後での安全性評価を実施するように求められる。患者が、DLT以外の任意の理由のため、サイクル1の間の治療により離脱しており、上記の最少安全性評価要件を満たさない場合、その患者は取り換えられる。
【０４４４】
最大耐用量
MTDは、6名の患者のうちの1名以下が、コエンザイムQ10治療のサイクル1(アーム1について28日間、又はアーム2について6週間)の間に、DLTを経験する最大用量である。投薬群中の2名以上の患者がDLTを経験している場合、MTDは超えている。
【０４４５】
MTDの決定後の拡大
合計12〜15名の患者を、コエンザイムQ10単剤療法についてMTDで評価し、最大で10名の患者を、各化学療法の1つと併用したコエンザイムQ10についてMTDで評価して、その用量でのコエンザイムQ10の安全性及び耐容性、PK及びPDを確認する。
【０４４６】
併用化学療法コホートの開始
コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルが評価され、CRCが、それを次の用量レベルへ漸増させるのに安全であると判定されたら、化学療法と併用したコエンザイムQ10の治療アーム2は、低い用量レベルでのアクルーアルを受け入れやすくなる。アーム2患者は、本明細書で提供する用量レベルによる3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルの1つに登録される。サイクル1は、月曜日及び水曜日に週2回、6週間投与されるコエンザイムQ10、及び19、26及び33日目に、金曜日に投与される化学療法でのアーム2患者について、6週間の期間である。サイクル2〜12は、月曜日及び水曜日に週2回、4週間投与されるコエンザイムQ10、及び5、12及び19日目に、金曜日に投与される化学療法で、4週間の期間である。用量制限毒性を、サイクル1の間に評価する。応答を、サイクル2(10週間)後に評価し、サイクル2〜12を続行する応答者を、2サイクル(8週間)ごとに評価する。患者は、化学療法と併用したコエンザイムQ10を、耐容されない毒性及び進行の非存在下で、最大12サイクル続行する。
【０４４７】
用量コホート
単剤コエンザイムQ10(治療アーム1)
コエンザイムQ10の開始用量レベルは、各28日サイクルの、週に2回48時間にわたるIV注入によって投与される96時間当たり66mg/kgの用量である(表3)。2つの用量を4日間連続して、すなわち、各週、月曜日〜水曜日に第1の用量、水曜日〜金曜日に第2の用量を投与する。試験薬物を、中心静脈アクセスデバイスによって、希釈しないで投与し、注入速度を、CADD Prizm VIP(モデル6101)の携帯型ポンプなどのプログラム可能な携帯型注入ポンプで制御する。
【０４４８】
各週の第1の用量(すなわち、サイクルの1、8、15及び22日目)について、以下の表6(注射用量コホート(アーム1;単剤療法)のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョン)に示すようにして、CADDポンプを使用してローディング用量を1時間にわたって注入し、その用量体積の残りを同じCADDポンプを使用して47時間にわたって注入する。アーム1及びアーム2の各用量レベルで、患者は、サイクル1の第1注入の最初の24hrについて、最少で8時間の外来患者モニタリング又は入院患者モニタリングで治療される。患者を、用量制限毒性(DLT)、又は長期の入院を必要とするAEについてモニターする。コエンザイムQ10に対する反応が現れなければ、患者は外されることになる。
【０４４９】
各週の第2の用量(すなわち、サイクルの3、10、17及び24日目)について、以下の表6(注射用量コホート(アーム1;単剤療法)のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョン)に示すようにして、全用量体積を、ローディング用量なしで、48時間にわたって投与する。
【０４５０】
患者に、割り当てられたそれらの用量コホートを、その治療の期間投与する。一人の患者における(Intra-patient)用量漸増は許容されない。66mg/kgの開始用量がコエンザイムQ10のMTDを超過する場合、コホート-1について、用量を50mg/kgに低下させる。試験の間、2用量以下の削減が可能である。最小用量は用量レベル-1である。
【０４５１】
【表６】
2020011986.tif 000008
【０４５２】
治療アーム2併用化学療法
コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルを評価し、CRCが、次の用量レベルに漸増させてもそれが安全であると判断したら、化学療法と併用したコエンザイムQ10のアーム2は、低い用量レベルのアクルーアルを受け入れやすくなる(表7(注射用量コホート(アーム2;併用療法)のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョン)を参照されたい)。標準的な3+3設計を試験のアーム2のために使用する。DLTの定義は、アーム1で使用したものと同じである。コエンザイムQ10を、トライアルの単剤療法部分において試験され、安全であると判定された用量より低い1つの用量レベルで開始する。アーム2患者を、以下の用量レベル及び以下のスケジュール(アーム2化学療法併用のための投薬量での表7〜10を参照されたい)にしたがって、3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルの1つに登録する。
・  ゲムシタビンを、600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・  5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、IVで週1回、或いは
・  ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回。
・  注記:その前のコホートにおいてDLTが観察されない限り、コホート3及び4では、コエンザイムQ10と化学療法剤の両方を同時に漸増させることができる。1つ以上のDLTが観察された場合、1つの薬剤を漸増される、中間の用量レベルを加える。
【０４５３】
割り当てたら、患者を、代替のコホートにスイッチすることはできない。安全性を確実にし、追加のPKモデリング(合計30名の追加の患者)のために、各化学療法併用についてアーム2をMTD用量で10名の患者に拡大する。注記:1つの種類の化学療法を進めているアーム2での患者は、コエンザイムQ10と併用した他の化学療法剤の1つにスイッチすることはできない。しかし、併用療法の化学療法成分(すなわち、5-FU、ゲムシタビン又はドセタキセル)が、化学療法関連毒性に起因して中断された場合、患者は、単剤療法としてコエンザイムQ10を受け入れ続けることができる。
【０４５４】
サイクル1は、アーム2患者について、6週間の期間である。コエンザイムQ10を、週2回、月曜日及び水曜日に6週間投与し、化学療法を19、26及び33日目の金曜日に投与する。化学療法を、病院で、30分間にわたってIV注入により投与する。用量制限毒性をサイクル1の間に評価する。応答をサイクル2(10週間)後に評価し、サイクル3〜12で続行している応答者を2サイクル(8週間)ごとに評価する。サイクル2〜12は、週2回、月曜日及び水曜日に4週間投与されるコエンザイムQ10、及び5、12及び19日目の金曜日に投与される化学療法で、4週間の期間である。
【０４５５】
【表７】
2020011986.tif 000009
【０４５６】
【表８】
2020011986.tif 000010
【０４５７】
【表９】
2020011986.tif 000011
【０４５８】
【表１０】
2020011986.tif 000012
【０４５９】
コエンザイムQ10単剤療法(アーム1)&併用療法(アーム2)の用量漸増
試験は、それぞれ3名の患者の連続的な用量コホートで漸増されるコエンザイムQ10の用量での標準的な3+3設計である。最大で3〜6名の患者に各用量レベルで投与し、どの場合も、コホートは、6名超の患者を含むことはないものとする。コホート中の3名の患者のうちのだれも、サイクル1の間にDLTを経験しない場合、より低いコホートからの安全性及びPKデータのCRC審査にしたがって、3名の新たな患者は次のより高い用量レベルに入ることができる。
【０４６０】
CRCの承認にもとづくか、又は3名の患者のうちの1名がDLTを経験している場合、コホートは、正常な3名の患者アクルーアルから、最大で6名の患者に拡大することができる。3名の患者のうちの1名がサイクル1においてDLTを経験している場合、コホートを、最大で6名の患者に拡大する。追加の患者がその用量でDLTを経験していない場合、次のコホートはアクルーアルを受け入れやすくなり、用量は漸増される。コホート中の2名以上の患者がサイクル1の間にDLTを経験している場合、その用量で開始される他の患者は存在しない。
【０４６１】
その後のコホートのための用量は、前の用量レベルの安全性が確立された後のみ、漸増される。
【０４６２】
用量漸増は、前の用量レベルでのDLTの非存在下における直前の用量群から、25%の増分で行われる。
【０４６３】
連続注入投与方法及びデバイス
化学療法剤は、当業界で周知の慣行的な方法を用いて投与される。以下の例示的なデバイス及び方法を、コエンザイムQ10の連続注入のために提供する。他のデバイス及び方法は、以下の表に提供されているものと同じような結果を達成することができることを理解されたい。提供される例示的なデバイスは限定的なものではない。
【０４６４】
【表１１】
2020011986.tif 000013
【０４６５】
血液毒性
ベースライン実験室要件は、ANC≧1500mm3、血小板≧100,000/mm3、ヘモグロビン≧9g/dL並びに正常な限界内のINR、PT及びPTTである。ヘマトロジー及びケミストリーは好ましくは毎週(月曜日)評価し、凝固は、各用量の開始前24〜72時間以内に繰り返すべきである。コエンザイムQ10は、少なくとも薬物に関連している可能性がある、いずれかのグレード3又は4の血液毒性に保持されていなければならない。サイクル2〜12におけるコエンザイムQ10の投与前に正常な限界以内でなければならないINR、PT及びPTTを除いて、いずれのグレード3又は4血液毒性もグレード1に戻るか、又は消散していなければならない。コエンザイムQ10は、用量を削減して再開することができる。
【０４６６】
コエンザイムQ10関連凝固障害をモニターし、それを軽減するために、各用量のコエンザイムQ10を投与する前に、PT、PTT、INR及び血小板数を評価しなければならない。≧グレード2のINR値は、臨床的に示されているように、ビタミンK、寒冷沈降物又は新鮮凍結血漿での緊急治療を必要とする。どのAEも、≦グレード1まで低下させなければならず、INRは、コエンザイムQ10治療を再開する前に正常でなければならない。
【０４６７】
≧グレード3のINR又はPTT上昇の第2の有害事象が起こった場合、コエンザイムQ10を恒久的に停止する。
【０４６８】
≧グレード2のINR又はPTTの上昇と合わせて、臨床的に有意な出血を経験している患者において、コエンザイムQ10を恒久的に停止する。
【０４６９】
非血液毒性
少なくとも薬物関連の可能性があるグレード3又は4の非血液毒性は、サイクル2〜12におけるコエンザイムQ10の投与の前に、グレード1に戻るか、又は消散していなければならない。コエンザイムQ10は、用量を削減して再開することができる。
【０４７０】
支持治療で対処できる毒性を有する患者は、用量削減を必要としない可能性がある。2用量超のコエンザイムQ10の削減を必要とする患者は、試験から外すべきである。
【０４７１】
試験の最後に、コエンザイムQ10単剤療法か、又は化学療法剤とのコエンザイムQ10併用療法で治療するためのRECIST基準によって、患者を、応答について評価する。治療レジメンに対する対象の利益を判定するために、応答の頻度、期間及び程度を個体群又は歴史的対照と比較する。対象は、本明細書で説明したRECIST基準にもとづいて、臨床的に関連する結果を達成していることが実証される。対象は、この臨床トライアルより速い注入速度で、4時間注入で送達される静脈内投与によるコエンザイムQ10で治療された対象と比較して、有害な結果についても評価される。注入期間の増大は、対象における有害事象を減少させ、それによってコエンザイムQ10の治療範囲を増大させて、重大な有害事象、例えば、対象が治療を終了する且つ/又はその試験から離脱することが必要となる有害事象を伴うことなく、より高い用量及び/又はより多くの用量のコエンザイムQ10を受け入れることができることが分かっている。対象は、特に併用療法コホートにおいて、骨髄抑制についても評価される。この試験での対象における骨髄抑制のレベルを、歴史的対照と比較して、コエンザイムQ10を用いた同時投与レジメンにおける骨髄抑制の減少を特定する。
【０４７２】
[実施例6]
固形腫瘍を有する患者への静脈内注射のためのコエンザイムQ10ナノサスペンジョンの進行中の第1相a/b試験についての安全性及び効能の結果
実施例5で述べた固形腫瘍を有する患者に静脈内投与されたコエンザイムQ10ナノサスペンジョン注射の安全性、薬物動態及び薬力学の第1相a/b非ランダム化用量漸増試験についての中間結果を以下に示す。
【０４７３】
これまで、42名の対象、17名の対象が単剤療法アーム、25名の対象が併用アームで登録され、治療された:
単剤療法アーム
用量レベル1(66mg/kg):9名の対象が登録され、1名が試験内(active)であり、8名が試験外である。1名は用量制限毒性(DLT)、グレード3のGGTである。用量レベルはクリアされた。用量レベル2(88mg/kg):4名の対象が登録され、0名が試験内である(1名はゲムシタビンとクロスオーバー)。0名がDLT。用量レベルはクリアされた。
用量レベル3(110mg/kg):4名の対象が登録され、10名が試験内である。0名がDLT。2名の対象は置き換えられ、1名はスロットオープン。評価は継続。
3つの追加の用量レベルを評価することになる。
併用アーム
25名の対象が登録され、12名が試験内であり、1名はクロスオーバー対象であり、13名が試験外である。
ゲムシタビンコホート
用量レベル1(50mg/kg)はクローズされる。軽度〜中程度の血小板減少(ゲムシタビン関連有害事象)が観察されたが、DLTはなかった。用量レベルはクリアされた。
用量レベル2(66mg/kg)はオープンであり、3名の対象が登録される。
4つの追加の用量レベルが評価されることになる。
5-フルオロウラシル(5FU)コホート
用量レベル1(50mg/kg)は完全に獲得された。5FU関連は問題なかった。用量レベルはクリアされた。
用量レベル2(66mg/kg)は完全に獲得された。用量レベルはクリアされた。
用量レベル3(88mg/kg)はオープンであり、すべてのスロットは満たされた。評価は継続された。
3つの追加の用量レベルが評価されることになる。
ドセタキセルコホート
用量レベル1(50mg/kg)は完全に獲得された。ドセタキセル関連は問題なかった。用量レベルはクリアされた。
用量レベル2(66mg/kg)は完全に獲得された。問題又はDLTはなかった。用量レベルはクリアされた。
用量レベル3(88mg/kg)は完全に獲得された。問題又はDLTはなかった。評価は継続された。
3つの追加の用量レベルが評価されることになる。
【０４７４】
薬物は、現在のレベルで安全であることが観察された。特に、連続注入プロトコールで、ビタミンKでの積極的な先行ローディング又は治療で最小限の凝固異常があった。出血事象は報告されなかった。トリグリセリドの一時的な上昇が観察されたが、臨床的な有意性はなかった(院内(in-house)で脂質全代謝物(lipidomics)評価により確認された)。ゲムシタビン治療後に軽度〜中程度の血小板減少が観察されたが、初期用量でのDLTはなかった。最初にテストした用量での薬物動態試験は直線分布を示した。
【０４７５】
コエンザイムQ10は、胃、膵臓、結腸、頭頸部のがん、非小細胞肺がん(NSCLC)、中皮腫及びトリプルネガティブ(TN)乳がんを含む様々な固形腫瘍において、低用量で初期活性を示した。用量レベル2の後に評価可能であった12名の患者のうちの8名(75%)は:腫瘍の減少、FDGの低下、腫瘍進行の停止、安定疾患、腫瘍マーカーの低下、生活の質(QOL)に反映された臨床的な改善(すなわち、疼痛の減少、活力の増大、漿液ドレナージの減少など)を含む様々な応答を示した。2名の例示的な患者を以下で説明する。
【０４７６】
患者1
肝臓での胃腺癌腫及びリンパ節転移を有する53歳のアジア系の男性に、コエンザイムQ10を用量レベル1(66mg/kg/週)で投与した。彼はそれまでに重度に治療されており、エピルビシン、カペシタビン、オキサリプラチン、ドセタキセル、シスプラチン及びイリノテカンを投与されていた。X線撮影でのPET応答は、2サイクルの最後に確認されており、PET-SUVで40%減少し(図11を参照されたい)、標的病変のサイズは最小限の変化であり、頸部リンパ節転移は消失していた。このPET応答は、早期満腹感の症状における臨床的な改善と関連していた。マルチオミックス組織分析によって、嫌気性促進マーカー(anaerobic driven marker)から酸化的リン酸化へのスイッチが実証された。コエンザイムQ10の腫瘍内濃度が15倍増大していることも確認された。その後、患者は、さらに4週間の後、疾患の進行を示し、毎週ドセタキセルを加える併用アームにスイッチされ、再度PET/CTによる代謝応答を示した。患者は併用の2サイクル後に進行し、6.5カ月後に試験から外された。
【０４７７】
患者2
腹部/腹膜、肺及び骨への転移性膀胱がんを有する70歳の人を、ゲムシタビン/コエンザイムQ10コンボ(combo)コホートにおいて、66mg/kgコエンザイムQ10で治療した。患者はそれまでに、皮膚ダイバージョン(cutaneous diversion)、密封小線源治療(brachytherapy)及び化学療法(ペメトレキセド、MTX、ドセタキセル)と併せた根治的な膀胱前立腺全摘術を含む複数の治療を施されていた。この患者は、治療の第3サイクルで健康が回復し、気分が前より良くなってきていた。
【０４７８】
標準取込値(SUV)は、治療前、及び2週間スキャンで増大していた。10週目のPETスキャンにより、網(Omentum)病変1はより低い密度で現れ、明らかなフルオロデオキシグルコース(FDG)の取込みがないことが示された。Max SUVは、その前の1.7の値から0.8に低下した。網病変2について、Max SUVは3.5から2.8に低下した。これは、正常な腸管の取込みを示している。右腸骨病変について、Max SUVは2.3から1.9に低下した。腹部での非標的病変の1つにおいて、完全応答があった。腹膜疾患の程度の連続的な低下があり、現在特定されている腹膜疾患の明確に識別可能なFDGアビドフォシ(avid foci)はなかった。
【０４７９】
上記の初期結果は、単剤療法及び併用療法において、コエンザイムQ10は安全そうであり、十分に耐容されることを示している。単剤療法及び併用療法における、低レベルでの初期の臨床的応答及びX線撮影応答は、様々な再発性/難治性の重度に前治療された固形腫瘍患者において見られた。マルチオミックス組織分析は、嫌気性促進マーカーから酸化的リン酸化へのスイッチ(すなわち、ワールブルク効果の逆転)を実証している。
【０４８０】
[実施例7]
固形腫瘍を有する患者に静脈内投与(144時間(6日間)連続注入)された、滅菌コエンザイムQ10ナノサスペンジョン注射の安全性、薬物動態及び薬力学の第1相a/b非ランダム化用量漸増試験
固形腫瘍の治療のためのコエンザイムQ10の144時間(6日間)連続注入を評価する第1相臨床トライアルを実施する。コエンザイムQ10を、単剤療法(アーム1)として、又は化学療法と併用して(アーム2)投与する。コエンザイムQ10を、WO2011/112900(その全内容を、参照により明白に本明細書に組み込む)に記載されているような4%コエンザイムQ10ナノサスペンジョン製剤として提供する。試験は、非盲検の非ランダム化用量漸増試験である。推定される登録は、単剤療法(アーム1)について45名の患者であり、併用療法(アーム2)について最大で120名の患者である。
【０４８１】
試験は、実施例5及び6(96時間注入)で説明した試験と比較して、より長い投薬スケジュール(144時間注入)で設計されている。この拡大投薬スケジュールは、コエンザイムQ10Cmax値をさらに減少させ、より長い期間、コエンザイムQ10定常状態レベルを維持するように設計されている。機序に拘泥するわけではないが、投薬スケジュールの延長及び/又は注入速度の低減は、高いCmaxレベルに関係すると推定される毒性の可能性を回避し、それによってより短い投薬期間及び/又はより高い注入速度で投与されるコエンザイムQ10の治療範囲を大きくすることが提案される。
【０４８２】
2つの72時間用量の投薬スケジュールを使用する。最初の72時間用量については、1時間にわたるローディング用量に、71時間にわたる、その用量の残りの、より低速度での注入が後続する。患者は、最初の72時間治療の最後の少し前に病院に戻り、患者は再度評価される。患者がコエンザイムQ10治療の要件を満たし続けていれば、家庭で、均一速度で投与するために、注入ポンプに第2の72時間用量を補給する。
【０４８３】
治療アームは以下の通りである:
アーム1(コエンザイムQ10単剤療法)
適格性パラメーターを満たす患者は、コエンザイムQ10の2回連続の72時間注入を、週2回、火曜日及び金曜日(すなわち、1、4、8、11、15、18、22及び25日目)に施され、基本的に、各28日サイクルの週当たり144時間、コエンザイムQ10治療を施される。
アーム2(化学療法と併用したコエンザイムQ10)
単剤療法としてのコエンザイムQ10用量レベルで安全に完了したら、治療アーム2を登録し、患者を、評価され確認された安全用量で、3つの化学療法:
・  ゲムシタビンを、600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・  5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、IVで週1回、
・  ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回
の1つと併用してコエンザイムQ10で治療する。
【０４８４】
併用療法(アーム2)のサイクル1は、週2回、火曜日及び金曜日に6週間投与されるコエンザイムQ10、及び月曜日、21、28及び35日目に投与される化学療法での患者について、6週間の期間である。サイクル2〜12は、週2回、火曜日及び金曜日に4週間投与されるコエンザイムQ10、月曜日、7、14及び21日目に投与される化学療法での患者について、4週間の期間である。
【０４８５】
試験目的
この試験の第一の目的は、固形腫瘍を有する患者において、144時間静脈内(IV)注入として投与した場合の、単剤療法コエンザイムQ10及び化学療法と併用したコエンザイムQ10の最大耐用量(MTD)を決定し、安全性及び耐容性を評価することである。
【０４８６】
この試験の第二の目的は、固形腫瘍を有する患者において、144時間IV注入として投与した場合の、コエンザイムQ10単剤療法及び化学療法と併用したコエンザイムQ10の血漿薬物動態(PK)を評価し、腎クリアランスを推定することである。
【０４８７】
この試験の探索的目的は、
・  単剤療法として、及び化学療法との併用で、血漿中における、コエンザイムQ10活性の薬力学的(PD)相関物を評価すること。
・  PET画像化によって、腫瘍を好気性呼吸へシフトさせることに対するコエンザイムQ10の効果を評価すること。
・  MTDでコエンザイムQ10を施された少なくとも6名の対象における、投与前及び投与後24時間以内の腫瘍血管増生(DCE-MRIを用いて)を評価すること。
・  コエンザイムQ10の繰り返し投与の後、腫瘍応答(予備的な抗腫瘍活性)を評価すること。
・  各治療群について、無増悪生存(PFS)及び無増悪期間(TTP)を評価すること。
・  併用治療アームについて記録された骨髄抑制を、各治療についての履歴データと比較すること。
・  単剤療法として、及び化学療法との併用で、繰り返し投与した後、コエンザイムQ10の長期安全性及び耐容性を評価すること。
【０４８８】
試験適格性基準
組み入れ基準:
臨床トライアルに含めるために、患者は以下の基準を満たしていなければならない:
1.患者は、それに対して標準的手段が存在しないか又はもはや有効でない、転移性又は切除不能性の組織学的に確認された固形腫瘍を有する(原発性脳がん又はリンパ腫を有する患者は許容される。脳転移を有する患者は、全脳放射線治療が実施されており、≧6週間安定であると確認されている場合には許容される)。
2.患者は、少なくとも18歳である。
3.患者は、≦2の米国東海岸癌臨床試験グループ(Eastern Cooperative Oncology Group)(ECOG)の活動指標を有する。
4.患者は>3カ月の平均余命を有する。
5.性的に活発な患者及びそのパートナーが、試験の過程の間、許容されている避妊法を使用することに同意している。
7.妊娠可能性のある女性患者は、試験治療開始前1週間以内に、妊娠テストで陰性でなければならない。
8.患者は以下のような妥当な臓器及び骨髄機能を有する:
ANC≧1500mm3、血小板≧100,000/mm3、ヘモグロビン≧9g/dL、
血清中クレアチニン≦1.8mg/dL又はクレアチニンクリアランス>50mL/min、
ビリルビン≦1.5mg/dL;肝臓障害がない場合正常値の上限の≦2.5倍、又は肝臓障害を有する場合、正常値の上限の≦5倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)。
9.患者は、正常な限界内の血清電解質(カルシウム、マグネシウム、リン、ナトリウム及びカリウムを含む)を有する(正常な電解質を維持するための補充は可能である)。
11.患者は、妥当な凝固:正常値の上限の≦1.5倍のプロトロンビン時間(PT)及び国際標準化された部分トロンボプラスチン時間(PTT)を有する。
12.患者は、プロトコールを理解し、それに従うことができ、インフォームドコンセント文書に署名している。
【０４８９】
除外基準:
以下の基準のいずれかを満たしている場合、患者は試験参加から排除される:
1.患者は、これらに限定されないが、制御されない感染症、症候性うっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)、制御されない心不整脈又は試験要件の順守を制限する精神病/社会的状況を含む、制御されない併発疾患を有する。
2.患者は、3カ月以内前の心筋梗塞、症候性冠動脈疾患、薬物療法によって制御されない不整脈、不安定狭心症又は制御されないうっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)を含む活動的な心臓疾患を有する。
3.患者は、試験薬物の第1の用量の前、4週間以内に化学療法又は放射線治療を施されている。
4.患者は、試験薬物の第1の用量の4週間以内にその患者の骨髄の≧25%に放射線を施されている。
5.患者は、試験薬物の第1の用量の30日以内に治験薬物を施されている。
6.患者は、試験薬物の第1の用量の前に、2週間超投与された治験薬物又は他の薬物療法のため、グレード≦1の有害事象(AE)に回復していない。但し、試験開始前に<2に回復していなければならない、オキサリプラチン又はタキサンに起因した神経毒性を除く。
7.患者は、妊娠しているか又は授乳中である。
8.患者は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して陽性であることが既知である。HIV薬物療法に対するコエンザイムQ10の効果は未知である。注記:適格性のためにHIV検査は要求されないが、もしそれ以前に実施され、陽性であった場合、その患者はこの試験に不適格である。
9.患者は、試験プロトコールを遵守する、又は治験責任医師又は被指名者と十分に協力する能力がない、又はその意思を有していない。
10.患者は、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを施されている。
11.患者は、用量制限毒性(DLT)のためのモニタリング期間中は保持することができないコロニー刺激因子(CSF)を施されている。
12.患者は、制御されない若しくは重度の凝固障害、又は過去6カ月以内に、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血などの臨床的に有意な出血の履歴を有している。
13.患者は、フォン・ヴィレブランド病又は他のそうした状態などの出血についての既知の素因を有している。
14.患者は、治療用量の、低分子量ヘパリン(LMWH)を含む任意の抗凝固剤を必要とする。予防用量であっても、ワルファリンの同時使用は禁止されている。
適格性を判定するための測定可能な病変の評価は、実施例4、表3及び4に記載した基準をもとにする。
【０４９０】
トライアル設計
コエンザイムQ10単剤療法及び化学療法と組み合わせたコエンザイムQ10を用いた、固形腫瘍の治療のための第1相臨床トライアルを実施する。この試験は、固形腫瘍を有する患者において、単剤療法(治療アーム1)として、及び化学療法と併用して(治療アーム2)、144時間連続静脈内(IV)注入により投与されたコエンザイムQ10の用量制限毒性(DLT)を試験するための、多施設、非盲検の非ランダム化用量漸増試験である。トライアルの第1相a部分では、適格性パラメーターを満たす患者は、週2回、火曜日及び金曜日(すなわち、1、4、8、11、15、18、22及び25日目)にコエンザイムQ10の2回連続の72時間注入を施され、基本的に、各28日サイクルの週に144時間のコエンザイムQ10治療を施される。アーム1及びアーム2の各用量レベルで、患者は、最少の外来患者モニタリングで8時間か、又はサイクル1の第1注入の最初の24hrの入院患者モニタリングで治療を受ける。他のすべての治療は、外来患者設定で投与する。用量制限毒性は、サイクル1の間に評価する。
【０４９１】
この試験は、それぞれ3〜6名の患者の連続コホートにおいて、用量が漸増する、標準的な3+3用量漸増設計である。各用量レベルでの毒性は、国立癌研究所の有害事象共通用語規準(CTCAE v4.02)にしたがって等級付けする。安全性の監視は、コホート審査委員会(CRC)によって提供されている。CRCは、すべてのDLTを審査して確認し、試験(アーム2を含む)を通して、安全性をモニターし続ける。
【０４９２】
コエンザイムQ10の抗腫瘍活性の評価は、測定可能な疾患を有する患者のためのコンピュータ断層撮影(CT)又は磁気共鳴画像化(MRI)などの標準的な技術を使用して、サイクル2の最後、及びその後2サイクル毎に実施する。応答は、固形腫瘍における応答評価基準(RECIST)v1.1を用いて評価する。許容されない毒性又は疾患の進行を経験していない患者には、アーム1又は2での最大で1年間の追加の28日サイクルを施すことができる。進行しているアーム1での患者は、担当医の判断で、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルと併用したコエンザイムQ10治療を続行することを選択することができる。コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルを評価し、CRCが、次の用量レベルに漸増させてもそれが安全であると判断したら、化学療法と併用したコエンザイムQ10の治療アーム2のコホート1は、アクルーアルを受け入れやすくなる。アーム2患者のコホート1は、3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルのうちの1つに登録される。併用療法(アーム2)のサイクル1は、週2回、火曜日及び金曜日に、6週間投与されるコエンザイムQ1並びに21、28及び35日目の月曜日に投与される化学療法での患者について6週間の期間である。サイクル2〜12は、週2回、火曜日及び金曜日に、4週間投与されるコエンザイムQ10、及び7、14及び21日目の月曜日に投与される化学療法での4週間の期間である。用量制限毒性は、サイクル1の間に評価する。応答を、サイクル2(10週間)後に評価し、サイクル2〜12を続行する応答者を、2サイクル(8週間)毎に評価する。進行し、アーム2とクロスオーバーする患者は、再検討され、コエンザイムQ10を再開する前に、適格性を満たさなければならない。クロスオーバー患者は、アーム2でのDLTについては評価されず、併用療法すべてのサイクルは4週間の期間(サイクル1〜12)である。コエンザイムQ10を、週2回、火曜日及び金曜日に4週間投与し、化学療法を、月曜日、7、14及び21日目に、アーム2でのすべてのクロスオーバー患者について投与する。患者は、化学療法と併用したコエンザイムQ10を、耐容されない毒性及び進行の非存在下、最大で12サイクル続行する。1つの種類の化学療法で進行しているアーム2での患者は、コエンザイムQ10と併用して、他の化学療法剤の1つにスイッチすることはできない。しかし、化学療法関連毒性に起因して、併用療法の化学療法成分(すなわち、5-FU、ゲムシタビン又はドセタキセル)を中断する場合、患者は、コエンザイムQ10を単剤療法として受け続けることができる。
【０４９３】
単剤療法として、及び化学療法と併用したコエンザイムQ10の最大耐用量(MTD)が確立されたら、拡大コホートは登録される(単剤療法について合計12〜15名の患者、及び各併用療法について合計10名の患者)
【０４９４】
PK/PD評価
試験薬物曝露、有害事象、実験室データ(ヘマトロジー、凝固、血清ケミストリー、尿検査)、重大兆候、ECOG活動指標及び同時薬物療法を含む安全性の観察及び測定を評価する。
【０４９５】
薬物動態(PK)及び薬力学(PD)分析のための血液サンプルを、コエンザイムQ10単剤療法及び併用療法の間に採取する。サイクル1サンプルをコエンザイムQ10の血漿濃度及びPKパラメーターについて分析し、サイクル2〜12で採取したサンプルを、コエンザイムQ10蓄積の証拠について分析する。コエンザイムQ10の腎クリアランス分析のための尿サンプルを、単剤療法及び併用療法のサイクル1の間に採取する。PETスキャンを、治療を開始する前2週間以内で、且つ、コエンザイムQ10治療の2週間後、及びアーム1での治療の8週間又はアーム2での治療の10週間後に実施する。コア生検(5)を、ベースラインの時点、及びこれらの探索的試験に同意して参加する患者についての2週目の最後に実施する。アーム1で進行し、アーム2とクロスオーバーする患者はPETスキャンを受け、それらが承認されれば、5つのコア生検を、コエンザイムQ10の再開の2週間以内と3週目に実施する。コア生検は、高度に血管性であり大血管の近傍に位置するか又は重要臓器の近位にある腫瘍を有する患者では禁止される。
【０４９６】
血漿及び尿サンプルを、これらに限定されないが、ゲノム(例えば、マイクロアレイ、SAGE、ノーザンブロット法、遺伝子発現)、プロテオーム(例えば、LC/MSベースの分析、2DE-MS、MALDI TOF、抗体アレイ、ELISA、免疫組織化学、組織マイクロアレイ、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット法)、メタボロミック(例えば、生物学的サンプル中の代謝体の網羅的解析;エネルギー代謝の特異的マーカー、例えばピルベート、ラクテートの特定)及びリピドミック(例えば、脂質部類の網羅的解析;特異的脂質、例えばパルミテート、リノール酸、アラキドン酸の誘導体の特定)分析を含むコエンザイムQ10活性のマーカーのレベルについてアッセイする。これらの探索的データを、PFS及びTTPを含む追加の探索的エンドポイントと相関付ける。最後に、併用療法での骨髄抑制を、各化学療法レジメンについて履歴データと比較して、コエンザイムQ10が、化学療法によって誘発された骨髄抑制を低減させるか又は防止するかどうか評価する。
【０４９７】
応答を、治療アーム1での患者、又は進行及び耐容されない毒性の非存在下で進み、アーム2とクロスオーバーする患者について、スクリーニング/ベースラインで、2つの治療サイクル(8週間)ごとに、CT、PET/CT又はMRIなどの標準的な方法によって評価する。治療アーム2での患者はサイクル2(10週間)後に評価し、応答者は、その後、進行及び耐容されない毒性の非存在下で、2サイクル(8週間)ごとに評価を続行する。抗腫瘍活性の証拠を、本明細書で説明するような固形腫瘍について、RECIST応答基準を用いて評価する。
【０４９８】
腫瘍代謝活性(FDG-PET/CT)の評価を、コエンザイムQ10での治療を開始して2週間以内に実施し、治療の2週間、及びアーム1での治療の8週間又はアーム2での治療の10週間後に繰り返す。コア生検を、ベースラインの時点、及び参加を選択する患者における2週目の最後に採取する。アーム1で進行し、アーム2とクロスオーバーする患者はPETスキャンを受け、それらが承認されれば、5つのコア生検を、コエンザイムQ10の再開の2週間以内及び3週目に実施することになる。コア生検は、高度に血管性であり大血管の近傍に位置するか又は重要臓器の近位にある腫瘍を有する患者では禁止される。
【０４９９】
患者数:
最大で45名の患者を治療アーム1(単剤コエンザイムQ10用量漸増及び試験の拡大部分)に登録し、最大で120名の患者を治療アーム2(化学療法と併用したコエンザイムQ10の用量漸増及び拡大)に登録する。正確な数は、MTDに到達するまでの用量漸増の数によって決定される。したがって、最大で165名の患者を登録することができる。
【０５００】
治験薬物製品
臨床トライアルで使用するための治験薬物製品は、4%(w/v)滅菌コエンザイムQ10水性ナノサスペンジョンである。これは、単一の遅い72時間IV注入として投与する場合、希釈されていない高用量の活性薬物、コエンザイムQ10(ユビデカレノン:800mg[20mL]〜4000mg[100mL])を送達することを目的とする。この薬物製品は、30〜80nmの平均粒径を有する安定なナノサスペンジョンをもたらす、ミクロ流動化法を使用して製造される。ナノサスペンジョン製剤は、40mg/mL(36.0〜44.0mg/mL)コエンザイムQ10からなる。
【０５０１】
トライアル薬物、用量及び投与方式:
コエンザイムQ10ナノサスペンジョン注射剤(40mg/mL)を、66mg/kgの開始用量で、静脈内で144時間にわたって投与する。各患者は、コエンザイムQ10の2回連続72時間注入を、週2回、火曜日及び金曜日(すなわち、1、4、8、11、15、18、22及び25日目)に施され、基本的に、各28日サイクルの週当たり144時間のコエンザイムQ10治療を施される。この用量は、続くコホートにおいて、MTDが達成されるまで25%漸増させることができる。
【０５０２】
単剤療法としてのコエンザイムQ10用量レベルで安全に完了したら、治療アーム2を登録し、3つの化学療法:
・  ゲムシタビンを、600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・  5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、IVで週1回、
・  ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回
のうちの1つと併用して、評価され確認された安全用量で、患者をコエンザイムQ10で治療する。
【０５０３】
連続注入投与方法及びデバイス
化学療法剤は、当業界で周知の慣行的な方法を使用して投与される。コエンザイムQ10の連続注入のための例示的なデバイス及び方法は、上記実施例5及び表11に提供されている。他のデバイス及び方法も、表11に記載されているのと同じ結果を達成することができ、これらの例示的なデバイスは限定されない。
【０５０４】
治療期間
最小の治療期間は、治療アーム1について8週間(2サイクル)であり、治療アーム2について10週間である。
【０５０５】
単剤コエンザイムQ10治療で、2サイクル(8週間)後に進行していない患者について、最大で12サイクル、又は中断基準のいずれかが満たされるまで、治療を続行することができる。2サイクル(8週間)後に進行し、許容されない毒性を有していない患者は、進行性疾患及び耐容されない毒性の非存在下で、最大で12サイクル、コエンザイムQ10をゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルと併用して受け入れ続けることができる。
【０５０６】
コエンザイムQ10+化学療法の組合せで治療された患者については、進行性疾患、許容されない毒性の非存在下で最大で12サイクル、又は、中断基準のいずれかが満たされるまで、治療を続行することができる。コホート審査委員会(CRC)の判断で、資格のある対象は、別個のプロトコールのもとで、1年超のコエンザイムQ10治療を受け入れ続けることができる。
【０５０７】
用量制限毒性
有害事象を、CTCAE v4.02にしたがって等級付けする。この等級付け尺度のコピーは、URL ctep.cancer.gov.でアクセスすることができる。
【０５０８】
用量制限毒性(DLT)は、以下の基準:
・  CRCの意見において、さらなる用量漸増が、より高い用量コホートの患者を不可逆的な医学的有害性のリスクに曝露するか、又は不可逆的な医学的有害性を回避するための医療処置が必要となるような、臨床的に重要である可能性のある治療関連AE。
・  脱毛症を除く、試験薬物と少なくとも関連している可能性のある任意の≧グレード3の非血液学的毒性、並びに支持ケアの施設での48時間以内に、グレード2以下に消散するグレード3の下痢、嘔気及び嘔吐。
・  臨床的に有意な出血を有するグレード3の血小板減少。
・  これらに限定されないが、死亡、任意の種類のグレード4の貧血、グレード4の血小板減少、>5日間の期間のグレード4の好中球減少、発熱又は確認されている感染症を伴う任意の期間のグレード4の好中球減少を含む、任意の≧グレード4の血液学的毒性は、すべて、DLTと考えられることになる。
・  臨床的に有意な出血を有するグレード2のINR/PTT上昇。
・  グレード3のINR/PTT異常(出血を伴う又は伴わないで)。
・  ハイの法則の基準を満たす、トランスアミナーゼとビリルビンの同時上昇。
・  グレード3の電解質異常。
・  標準的手段によって7日間以内に、これらをグレード2又はそれより良好に低下していない場合の、任意のグレード3の低カリウム血又は低マグネシウム血症。
・  任意の期間のグレード4の(生命を脅かす)低カリウム血又は低マグネシウム血症。  ・  任意の期間のグレード3の腎臓及び肝臓機能の悪化
のいずれかを満たす、サイクル1の間に起こるコエンザイムQ10に少なくとも関連している可能性のある、臨床的に有意な有害事象又は異常な実験室での値と定義される。
【０５０９】
DLTの評価に影響を及ぼさないようにするために、DLTモニタリング期間の間、コロニー刺激因子の使用は許容されない。
【０５１０】
非限定的な標準的実験室評価の表を以下に提供する。
【０５１１】
【表１２】
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【０５１２】
DLTの決定
DLTの決定のために使用される患者個体群は、トライアルの最少安全性評価要件を満たしている患者からなる。治療のサイクル1の間のDLT評価のための資格があると考えられるためには、患者は、DLT(施されている用量の数に関係なく)を有しているか、又は、最初のサイクルを完了し、アーム1及びアーム2についてコエンザイムQ10の予定の用量の少なくとも75%を施されていなければならない。
【０５１３】
疾患の進行又は離脱のため治療を早期に中断している患者は、すべての治療の最後での安全性評価を実施するように求められる。患者が、DLT以外の任意の理由のため、サイクル1の間の治療により離脱しており、上記の最少安全性評価要件を満たさない場合、その患者は取り換えられる。アーム1で進行している患者は、アーム2とクロスオーバーすることができるが、彼らは、DLTについて評価されることはない。
【０５１４】
最大耐用量
MTDは、6名の患者のうちの1名以下が、コエンザイムQ10治療のサイクル1(アーム1について28日間、又はアーム2について6週間)の間に、DLTを経験する最大用量である。投薬群中の2名以上の患者がDLTを経験している場合、MTDは超えている。
【０５１５】
MTDの決定後の拡大
試験の1/b部分において、合計12〜15名の患者を、コエンザイムQ10単剤療法についてMTDで評価し、最大で10名の患者を、各化学療法の1つと併用したコエンザイムQ10についてMTDで再評価して、その用量での、コエンザイムQ10の安全性及び耐容性、PK及びPDを確認する。
【０５１６】
併用化学療法コホートの開始
コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルが評価され、CRCが、それを次の用量レベルへ漸増させるのに安全であると判定されたら、化学療法と併用したコエンザイムQ10の治療アーム2は、低い用量レベルでのアクルーアルを受け入れやすくなる。アーム2患者は、本明細書で提供する用量レベルによる3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルの1つに登録される。サイクル1は、火曜日及び金曜日に週2回、6週間投与されるコエンザイムQ10、及び21、28及び35日目に、月曜日に投与される化学療法でのアーム2患者について、6週間の期間である。サイクル2〜12は、火曜日及び金曜日に週2回、4週間投与されるコエンザイムQ10、及び7、14及び21日目に、月曜日に投与される化学療法で、4週間の期間である。用量制限毒性を、サイクル1の間に評価する。応答を、サイクル2(10週間)後に評価し、サイクル2〜12を続行する応答者を、2サイクル(8週間)ごとに評価する。患者は、化学療法と併用したコエンザイムQ10を、耐容されない毒性及び進行の非存在下で、最大12サイクル続行する。
【０５１７】
第1のアーム2用量レベルが評価されたら、進行しているアーム1での対象は、担当医の判断で、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルと併用したコエンザイムQ10治療の続行を選択することができる。進行し、アーム2とクロスオーバーする患者は、再検討され、コエンザイムQ10を再開する前に適格性を満たさなければならない。クロスオーバー患者はアーム2でのDLTについて評価されず、併用療法のすべてのサイクルは4週間の期間(サイクル1〜12)である。コエンザイムQ10を週2回、火曜日及び金曜日に4週間投与し、化学療法を金曜日、7、14及び21日目に、アーム2でのすべてのクロスオーバー患者について投与する。応答を、2サイクル(8週間)ごとに評価する。患者は、化学療法と併用したコエンザイムQ10を、耐容されない毒性及び進行の非存在下で、最大で12サイクル続行する。
【０５１８】
用量コホート
単剤コエンザイムQ10(治療アーム1)
コエンザイムQ10の開始用量レベルは、各28日サイクルの、週に2回72時間にわたるIV注入によって投与される66mg/kgの用量である(表2)。2つの用量を6日間連続して投与する。試験薬物を、中心静脈アクセスデバイスによって、希釈しないで投与し、注入速度を、CADD Prizm VIP(モデル6101)の携帯型ポンプなどのプログラム可能な携帯型注入ポンプで制御する。
【０５１９】
以下の表13に示したようにして、各週の第1の用量(すなわち、そのサイクルの1、8、15及び22日目)について、ローディング用量(全体積の約8.2%)を1時間にわたって注入し、その用量体積の残りを71時間にわたって注入する。アーム1及びアーム2の各用量レベルで、患者は、サイクル1の第1注入の最初の24hrについて、最少で8時間の外来患者モニタリング又は入院患者モニタリングで治療される。患者を、用量制限毒性(DLT)、又は長期の入院を必要とするAEについてモニターする。コエンザイムQ10に対する反応が現れなければ、患者は外される。
【０５２０】
各週の第2の用量(すなわち、サイクルの4、11、18及び25日目)について、全用量体積を、ローディング用量なしで、72時間にわたって投与する。その週の第1の用量が行われないか(missed)又は保持されても、第2の用量を、ローディング用量なしで、さらに72時間にわたって投与する。
【０５２１】
患者に、割り当てられたそれらの用量コホートを、その治療の期間投与する。一人の患者における用量漸増は許容されない。66mg/kgの開始用量がコエンザイムQ10のMTDを超過する場合、コホート-1について、用量を50mg/kgに低下させる。試験の間、2用量以下の削減が可能である。最小用量は用量レベル-1である。
【０５２２】
【表１３】
2020011986.tif 000015
【０５２３】
治療アーム2併用化学療法
コエンザイムQ10単剤療法の用量レベルを評価し、CRCが、次の用量レベルに漸増させてもそれが安全であると判断したら、化学療法と併用したコエンザイムQ10のアーム2は、低い用量レベルのアクルーアルを受け入れやすくなる(以下の表14Aを参照されたい)。標準的な3+3設計を試験のアーム2のために使用する。DLTの定義は、アーム1で使用したものと同じである。コエンザイムQ10を、トライアルの単剤療法部分において試験され、安全であると判定された用量より低い1つの用量レベルで開始する。アーム2患者を、以下の用量レベル及び以下のスケジュール(表14〜17を参照されたい)にしたがって、3つの化学療法、ゲムシタビン、5-FU又はドセタキセルの1つに登録する。
・  ゲムシタビンを、600mg/m2の開始用量で、IVで週1回、
・  5-フルオロウラシル(5-FU)を350mg/m2の開始用量で、ロイコボリン(LV)100mg/m2と一緒に、IVで週1回、或いは
・  ドセタキセルを、20mg/m2の開始用量で、IVで週1回。
・  注記:その前のコホートにおいてDLTが観察されない限り、コホート3及び4では、コエンザイムQ10と化学療法剤の両方を同時に漸増させることができる。1つ以上のDLTが観察された場合、1つの薬剤を漸増される、中間の用量レベルを加える。
【０５２４】
割り当てたら、患者を、代替のコホートにスイッチすることはできない。安全性を確実にし、追加のPKモデリング(合計30名の追加の患者)のために、各化学療法併用についてアーム2をMTD用量で10名の患者に拡大する。注記:1つの種類の化学療法を進めているアーム2での患者は、コエンザイムQ10と併用した他の化学療法剤の1つにスイッチすることはできない。しかし、併用療法の化学療法成分(すなわち、5-FU、ゲムシタビン又はドセタキセル)が、化学療法関連毒性に起因して中断された場合、患者は、単剤療法としてコエンザイムQ10を受け入れ続けることができる。
【０５２５】
サイクル1は、アーム2患者について、6週間の期間である。コエンザイムQ10を、週2回、火曜日及び金曜日に6週間投与し、化学療法を21、28及び35日目の月曜日に投与する。化学療法を、病院で、30分間にわたってIV注入により投与する。用量制限毒性をサイクル1の間に評価する。応答をサイクル2(10週間)後に評価し、サイクル3〜12で続行している応答者を2サイクル(8週間)ごとに評価する。サイクル2〜12は、週2回、火曜日及び金曜日に4週間投与されるコエンザイムQ10、及び7、14及び21日目の月曜日に投与される化学療法で、4週間の期間である。代替の投薬スケジュールでの対象について、第6の注入が完了した後、化学療法処置を施す。
【０５２６】
【表１４】
2020011986.tif 000016
【０５２７】
ゲムシタビンと併用して治療される患者については、現在の用量レベルは、600mg/m2、800mg/m2及び1000mg/m2として以下の表15に挙げられている。ゲムシタビンを施されている患者は、これが予期される毒性であるので、75,000/mm3未満の血小板数減少を経験する可能性がある。ゲムシタビンは、血小板数が>75,000/mm3に改善するまで保持されなければならず、そうしたら、ゲムシタビンを用量低下で続行することができる。正常でなければならないINRを除いて、グレード3又は4の血液毒性がなければ、コエンザイムQ10を続行することができる。CTCAE v4.0は、グレード3の血小板数減少を<50,000〜25,000/mm3と定義している。したがって、グレード1又は2の血小板数減少を有する患者は、コエンザイムQ10を続行することができるが、注意深くモニターされなければならない。血小板数減少を経験する600mg/m2を施されている患者は、500mg/m2に用量を減少させることができ、コエンザイムQ10用量は、用量の削減なしで続行される。患者の血小板が500mg/m2で75,000/mm3未満に低下する場合、この患者は、ゲムシタビン治療を中断されることになる。患者は、耐容されない毒性及び疾患の進行の非存在下で、単剤療法としてコエンザイムQ10を受け入れ続けることができる。
【０５２８】
【表１５】
2020011986.tif 000017
【０５２９】
【表１６】
2020011986.tif 000018
【０５３０】
【表１７】
2020011986.tif 000019
【０５３１】
コエンザイムQ10単剤療法(アーム1)&併用療法(アーム2)の用量漸増
試験は、それぞれ3名の患者の連続的な用量コホートで漸増されるコエンザイムQ10の用量での標準的な3+3設計である。最大で3〜6名の患者に各用量レベルで投与し、どの場合も、コホートは、6名超の患者を含むことはないものとする。コホート中の3名の患者のうちのだれも、サイクル1の間にDLTを経験しない場合、より低いコホートからの安全性及びPKデータのCRC審査にしたがって、3名の新たな患者は次のより高い用量レベルに入ることができる。
【０５３２】
CRCの承認にもとづくか、又は3名の患者のうちの1名がDLTを経験している場合、コホートは、正常な3名の患者アクルーアルから、最大で6名の患者に拡大することができる。3名の患者のうちの1名がサイクル1においてDLTを経験している場合、コホートを、最大で6名の患者に拡大する。追加の患者がその用量でDLTを経験していない場合、次のコホートはアクルーアルを受け入れやすくなり、用量は漸増される。コホート中の2名以上の患者がサイクル1の間にDLTを経験している場合、その用量で開始される他の患者は存在しない。
【０５３３】
その後のコホートのための用量は、前の用量レベルの安全性が確立された後のみ、漸増される。
【０５３４】
用量漸増は、前の用量レベルでのDLTの非存在下における直前の用量群から、25%の増分で行われる。
【０５３５】
各コエンザイムQ10用量を投与する前の凝固評価に関する指導
・  コエンザイムQ10の各用量を投与する前に、PT/PTT、INR及び血小板数を評価し、臨床的に有意な任意の異常結果を報告する。
・  治験責任医師が判断して、禁忌でない限り、1週間ごとの治療を開始する前に、すべての患者に予防的ビタミンKを与える。
・  INR、PT及びPTTが正常値の上限の≦1.5倍であり、血小板数が≧50,000/mm3である場合、コエンザイムQ10を投与することができる。
・  ≧グレード2の任意のPTT又はINR値は、臨床的に示されているようなビタミンK(経口、IV、IM又はSC)、寒冷沈降物又は新鮮凍結血漿での緊急治療を必要とし、コエンザイムQ10は、異常ラボ値(abnormal lab)が前の上昇から正常な限界に戻るまで保持される。  ・  試験期間の任意の時間に、≧グレード2のINRを発現する患者は、根本にある原因を判定するために実験室試験を受けなければならない。この精密検査は:LFT、ビタミンK依存性凝固因子(II、VII、IX、X)、タンパク質C及びタンパク質Sのレベルを含まなければならない。上述したような、ビタミンK、寒冷沈降物又は新鮮凍結血漿の投与の後に≧グレード2のINRが修正されない場合、混合試験、フィブリノゲンレベル、Dダイマー及びフィブリン分解物などの追加のテストを実施しなければならない。
【０５３６】
血液毒性
ベースライン実験室要件は、ANC≧1500mm3、血小板≧100,000/mm3、ヘモグロビン≧9g/dL及びINR<1.5X UNLである。ヘマトロジー及びケミストリーは好ましくは毎週評価し、凝固は、各用量の開始前、24〜72時間以内に繰り返さなければならない。コエンザイムQ10は、少なくとも薬物に関連している可能性のある任意のグレード3又は4の血液毒性について、保持されなければならない。任意のグレード3又は4血液毒性は、サイクル2〜12におけるコエンザイムQ10の投与の前に、<1.5X UNLであるべきであるINRを除いて、グレード1に戻るか、又は消散しなければならない。コエンザイムQ10は、低い用量で再開することができる(節7.4.1及び7.4.2における指針並びに表2〜6を参照されたい)。
【０５３７】
コエンザイムQ10関連凝固障害をモニターし、それを軽減するために、コエンザイムQ10の各用量を投与する前に、PT、PTT、INR及び血小板数を評価しなければならない。治験責任医師が判断して、禁忌でない限り、1週間ごとの治療を開始する前に、すべての患者に予防的ビタミンKを投与することになる。≧グレード2のINR値は、臨床的に示されているように、ビタミンK、寒冷沈降物又は新鮮凍結血漿での緊急治療を必要とする。コエンザイムQ10治療を再開する前に、任意のAEは≦グレード1に低下しなければならず、INRは<1.5X UNLでなければならない。
【０５３８】
≧グレード3のINR上昇の第2の有害事象が起こる場合、コエンザイムQ10は、恒久的に停止される。
【０５３９】
≧グレード2のINRの上昇と合わせて、臨床的に有意な出血を経験している患者において、コエンザイムQ10を恒久的に停止する。
【０５４０】
非血液毒性
少なくとも薬物に関連している可能性のあるグレード3又は4の非血液毒性は、サイクル2〜12におけるコエンザイムQ10の投与の前に、グレード1に戻るか、又は消散していなければならない。コエンザイムQ10は、低い用量で再開することができる。グレード3の空腹時脂質異常は、臨床的な兆候又は症状の非存在下における例外である。コエンザイムQ10は、偽陽性空腹時脂質上昇を引き起こす。異常な空腹時脂質プロフィールは注意深くモニターしなければならないが、コエンザイムQ10は、臨床的な兆候又は症状の非存在下で続行することができる。
【０５４１】
支持治療で対処できる毒性を有する患者は、用量削減を必要としない可能性がある。2用量超のコエンザイムQ10の削減を必要とする患者は、試験から外すべきである。
【０５４２】
上記の6日間連続注入投与レジメンにしたがって投与されるコエンザイムQ10は、安全であり、単剤療法及び併用療法において十分耐容されることが示されている。少なくともいくらかの患者において、臨床的な応答及び/又はX線撮影応答が、単剤療法及び併用療法において見られる。
【０５４３】
[実施例8]
再発性若しくは難治性の急性骨髄性白血病(AML)又は急性リンパ芽球性白血病(ALL)を有する患者における、単独か又はフルダラビン及びシタラビンと併用したコエンザイムQ10の第1相a/b試験
再発性及び難治性のAML又はALLを有する患者の治療選択肢は限られている。初期誘導(initial induction)/強化レジメンでの再治療は、その疾患が、長期の初期寛解後に再発している患者に標準的なものであると考えられる。短い寛解後に再発している疾患か又は原発性難治性疾患を有する患者に対しては、真に標準的な選択肢は存在せず、治験的な治療が妥当であると考えられる。
【０５４４】
比較的長期の第1の寛解を有していた、再発性の急性骨髄性白血病(AML)を有する患者において、フルダラビンとシタラビンの併用は、シタラビン単独より優れていることが示された。フルダラビン及びシタラビンの有効性は、フルダラビンがシタラビンの薬理学的挙動を調節する能力に起因している可能性がある。両方の薬物は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)に対して効能を有している。
【０５４５】
AMLの治療において、アントラサイクリン及びシタラビン、続く高用量のシタラビン(HDAC)ベースの強化を含む誘導レジメンは、新規に診断されたAML(急性前骨髄球性白血病は含まない)を有する患者に対する標準的な治療法である。第1の寛解における同種幹細胞移植(SCT)は、中程度若しくは高いリスクの細胞遺伝学的な、又はプアリスク(poor-risk)の分子的な特徴を有する患者について、考慮しなければならない。1年にわたる初期寛解後に再発している患者については、同じレジメン又はHDACでの再誘導が通常実施される。寛解の最初の1年以内に再発している患者について、標準的な治療選択肢は存在しない。同様に、集中的な誘導治療(intensive induction therapy)を受けるのに向いていない60歳超の患者については、標準的な治療選択肢は利用できないが、それでも、この設定において、ある程度成功裏に、低メチル化剤が使用されている。アントラサイクリン及び/又はG-CSFを使用するか又は使用しない、フルダラビンとシタラビンの併用、例えばFLAG+Idaは、しばしばサルベージ療法として使用され、再発性/難治性AMLを有する患者をSCTへ橋渡しする。
【０５４６】
ALLの治療において、誘発及び強化、続く長期的な低強度の維持のための多剤化学療法の併用は、ALLのための標準的な最先端の治療法である。誘導において使用されたのと同様のレジメンでの再導入は、長期の寛解を有する患者のために、サルベージ療法として使用することができる。短期の寛解を有する患者については、標準的なサルベージアプローチは存在しない。最近では、免疫毒素が有望な活性を示しているが、寛解は、大抵、短時間しか持続しない。第2の寛解における幹細胞移植(SCT)は、最も効果的な治療と考えられるが、様々な理由のため、多くの成人患者はSCTのための候補とはならない。フルダラビンはリンパ性疾患において活性を有しており、シタラビンは、ALLの誘導/強化治療において使用される。
【０５４７】
本試験は、再発性/難治性のAML又はALLにおける、単剤コエンザイムQ10、並びにフルダラビン及びシタラビンとの併用の安全性及び耐容性を検討することを目的としている。修正された毒性確率区間(toxicity probability interval)(TPI)用量を見出すアプローチを用いて、この第1相試験は、これらの患者個体群における、単剤療法として、及びフルダラビン及びシタラビンとの併用療法としてのコエンザイムQ10のMTDを樹立することも目的としている。
【０５４８】
ヒト臨床トライアルは、白血病、特に再発性又は難治性白血病を含む急性白血病の治療における、単独か又は化学療法レジメンとの併用での、連続注入コエンザイムQ10の効能を評価するために実施する。
【０５４９】
本試験の目的は、再発性/難治性のAML又はALLを有する患者における、単独か又はフルダラビン及びシタラビンとの併用での、コエンザイムQ10の連続注入による治療に対する、安全性、毒性及び薬物動態を評価することである。
【０５５０】
第1の目的は、再発性/難治性のAML又はALLを有する患者における、単独か又はフルダラビン及びシタラビンとの併用での、コエンザイムQ10の臨床応答を判定することを含む。
【０５５１】
第2の目的は、再発性/難治性のAML又はALLを有する患者における、単独か又はフルダラビン及びシタラビンとの併用での、コエンザイムQ10の薬力学効果の分析を含む。
【０５５２】
探索的目的は無増悪生存(PFS)の評価を含み、無増悪期間(TTP)は各治療群について評価される。骨髄抑制を、併用治療アームについても記録し、フルダラビン及びシタラビン単独での治療についての履歴データと比較する。
【０５５３】
トライアル設計
これは、AML又はALLを有する患者において、単剤療法として、又は併用療法(フルダラビン及びシタラビンで)として投与した場合に、コエンザイムQ10の用量制限毒性を試験するための第1相a/b単一施設、非盲検の非ランダム化用量漸増試験である。この試験は、入院患者設定で、単剤療法に登録された最初の10名の患者について、治療の最初の全サイクル(21日間)及び投薬後のフォローアップの少なくとも30日間の間、凝固プロフィールを注意深くモニターし、経験を獲得し、安全性データを収集するために実施する。血小板数及び凝固パラメーターを、入院患者設定で毎日得る。ビタミンK、血漿又は他の介入の使用に関する凝固データ及び情報を、FDAへの報告書にまとめる。凝固異常は見られるが、例えば重大喀血、パッキング又は焼灼を必要とする鼻出血などの臨床的に有意な出血事象をもたらさない場合、このデータをFDAと共有する。最初の10名の患者からのデータによって、コエンザイムQ10の安全性が確認され、FDAの承認が得られたら、サイクル1についての治療設定を、好ましくは外来患者に変更する。治療は、試験に登録されている後続の患者について、入院患者及び/又は外来患者設定で続行することができる。血小板数及び凝固を、外来患者設定において少なくとも3回/週、入院患者設定において毎日モニターする。
【０５５４】
すべての患者は1サイクル(21日間)のコエンザイムQ10単剤療法を受け、次いで、応答について評価される。サイクル1において応答し、DLTを経験していない患者は、耐容されない毒性の非存在下、最大で12サイクルについて進行まで、コエンザイムQ10単剤療法を続行する。単剤療法の各サイクルは21日間の長さである。単剤療法のサイクル1の間に応答を達成せずDLTを経験しない患者は、登録を受けられる状態にある用量レベルで、併用療法のサイクル1を受ける方へ進む。併用療法の各サイクルは28日間の長さである。併用療法のサイクル1において応答を達成し、DLTを経験しない患者は、耐容されない毒性の非存在下、最大で5サイクルについて、強化として併用療法を続行することができる。単剤療法のサイクル1又は併用療法のサイクル1の間にDLTを経験している患者は、中断される。
【０５５５】
併用療法での患者はDLTについて評価されるが、単剤療法へのアクルーアルは、サイクル1についての漸増決定規則にもとづいて続行することができる。コエンザイムQ10の用量(単剤療法及び併用療法のため)は、進行中の用量で、患者のDLT経験にもとづいて漸増又は漸減させる。単剤療法の用量レベルで経験されたDLTは、同じコエンザイムQ10用量レベルでの、併用療法についてのDLTと考えられる。24時間当たり58.7mg/kgの第1の用量レベルが、コエンザイムQ10のMTDを超過する場合、その用量は、用量レベル-1(24時間当たり44mg/kg)に減少されることになる。試験の間、2用量以下の削減が可能である。最少用量レベルは-2(24時間当たり33mg/kg)である。
【０５５６】
【表１８】
2020011986.tif 000020
【０５５７】
薬物動態(PK)の血液及び尿サンプルを、サイクル1の間、並びに、続くサイクルにおいて、コエンザイムQ10単剤療法又は併用療法を施されているすべての患者から採取する。トライアルを通して採取された血液及び骨髄サンプルを、コエンザイムQ10活性のマーカー及び他の探索的PDパラメーター;PFS、TTP及び骨髄抑制について分析する。
【０５５８】
彼らのDLT経験を評価するために、患者を、2名の患者ごとにモニターする。各用量レベルでの毒性を、国立癌研究所の有害事象共通用語規準(CTCAE v4.02)にしたがって等級付けする。安全性監視は、血液学、白血病及び凝固障害の専門的知識を有する独立のアドバイザーを含む、データ安全性モニタリング委員会(DSMB)によって提供される。DSMBは、すべてのDLTを審査し確認し、前の用量コホートからの安全性及びPKデータにもとづいて、適切な用量の漸増、削減、及び修正を決定する。
【０５５９】
最大で60名の患者が計画される。最大で40名の患者を、用量漸増フェーズに登録することができる。推奨された拡大フェーズ用量の決定にしたがって、そのコホートは、単剤療法又は併用療法でテストされるものを含む全部で20名の患者に拡大されることになる。
【０５６０】
注射用のコエンザイムQ10ナノサスペンジョン(40mg/mL)を、58.7mg/kgの開始用量で24時間にわたって静脈内(IV)投与する。コエンザイムQ10の各用量は18日間連続の注入である。連続注入のための例示的なデバイス及び方法は上記実施例に提供されている。
【０５６１】
フルダラビン15mg/m2を、15〜30分間±15分間にわたって、12時間±2時間毎に、IV投与する)。
【０５６２】
NS250mL中のシタラビン0.5g/m2を、2時間±20分間にわたって、12時間±2時間毎に、IV投与する)。
【０５６３】
サイクル1においてコエンザイムQ10単剤療法に対する応答を有する患者について:単剤療法を、最大で12サイクルまで(各サイクルの前に、好中球/血小板数パラメーターは満たされているものとする)、又は中断基準のいずれかが満たされるまで続行することができる。
【０５６４】
併用療法で治療された患者について:患者がCR又はCRiを達成する場合、その患者は、併用療法で、追加の強化(合計で5つの強化の追加サイクル)を受けることができる。CR/CRiより低い応答を有する、又は応答のない患者については、その患者は、治験主任責任医師(primary investigator)(PI)、メディカルモニター及びDSMBの議長(Chair)によって、患者にとって最良の策(best interest)であるとみなされた場合、併用療法の別の治療サイクルを受けることができる。そうした患者がCR/CRiを達成した場合、その患者は、併用療法で、追加の強化(合計4つの強化の追加サイクル)を受けることができる。
【０５６５】
患者基準
患者は、臨床トライアルに含まれるためには、以下の基準を見たさなければならない:  1.用量漸増フェーズ:患者は、恒久的な寛解をもたらす標準的な治療法が期待されない再発性/難治性のAML又はALLを有していなければならない。
拡大フェーズ:
2.0〜3のECOG活動指標。単剤療法と併用療法の両方のサイクル1の前に、ECOG評価がなされていなければならない。サイクル1単剤療法後にECOG活動指標>3を有する患者は、併用療法のサイクル1を受ける資格がないことになり(試験の第1相b部分の登録は、AML又はALLを有する患者に限定されることを参照されたい)、最大で2つの前の治療(サルベージ1又は2)後に、不成功に終わるか又は再発する。応答プロフィールにもとづいて、拡大コホートを、上記診断群の中の患者の下位群に限定することができる。
3.患者は少なくとも18歳である。
4.患者は>3カ月の平均余命を有する。
5.妊娠の潜在性のある女性(すなわち、閉経前又は外科的に避妊手術されていない)は、許容される避妊法(禁欲、子宮内避妊具[IUD]、経口避妊薬又は二重障壁デバイス)を使用しなければならず、試験治療開始前1週間で血清又は尿の妊娠テストが陰性でなければならない。妊娠の潜在性のあるパートナーを有する性的に活発な男性も、試験期間の間、許容される避妊法を使用しなければならない。
6.急速に進行している疾患の非存在下で、前の治療から試験薬物投与の時期の間隔は、化学療法について少なくとも2週間、又は治験薬について少なくとも5半減期でなければならない。
7.前の化学療法からの持続性毒性は、クレアチニンを除いて、>グレード1でなければならない(組み入れ基準8を参照されたい)。
8.患者は、登録前に、正常な限界内の血清電解質(カルシウム、マグネシウム、リン、ナトリウム及びカリウムを含む)(正常な電解質を維持するための補充は許容される)、及び以下の臨床実験室での値:
・  血清中クレアチニン≦1.8mg/dL又はクレアチニンクリアランス>50mL/min(アペンディクス(Appendix)G)。
・  総ビリルビン≦1.5mg/dL
・  正常値の上限(ULN)の≦2倍のアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)
を有する。
9.患者は、妥当な凝固:50,000/mcLの血小板閾値、正常な限界内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を有する。
10.活動性CNS疾患の証拠がなければ、既知の中枢神経系(CNS)疾患を有する患者は許容される。患者にとって最良の策であるとみなされた場合、維持髄腔内化学療法の使用は許容される。
11.書面によるインフォームドコンセントを提出することが可能であり、その意思を有していなければならない。
【０５６６】
除外基準には:
1.患者は、制御されない若しくは重度の凝固障害、又は過去6カ月以内に、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血などの臨床的に有意な出血の履歴を有している。
2.患者は、フォン・ヴィレブランド病又は他のそうした状態などの出血についての既知の素因を有している。
3.患者は、治療用量の、低分子量ヘパリン(LMWH)を含む任意の抗凝固剤を必要とする。予防用量であっても、ワルファリンの同時使用は禁止されている。
4.これらに限定されないが、制御されない感染症、症候性うっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)、制御されない心不整脈又は試験要件の順守を制限する精神病/社会的状況を含む、制御されない併発疾患。
5.3カ月以内前の心筋梗塞、症候性冠動脈疾患、薬物療法によって制御されない不整脈又は制御されないうっ血性心不全(NYHAクラスIII及びIV)を含む活動的な心臓疾患。
6.過去2週間以内又は治験薬についての5半減期以内に化学療法を受けている患者
が含まれる。
7.患者は、治験薬物又は他の薬物療法に起因した有害事象(AE)からグレード≦1に回復していない。
8.患者は、妊娠しているか又は授乳中である。
9.患者は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に対して陽性であることが既知である。HIV薬物療法に対するコエンザイムQ10の効果は未知である。注記:適格性のためにHIV検査は要求されないが、もしそれ以前に実施され、陽性であった場合、その患者はこの試験に不適格である。
10.患者は、試験プロトコールを遵守する、又は治験責任医師又は被指名者と十分に協力する能力がない、又はその意思を有していない。
11.患者は、HMG-CoA還元酵素阻害剤(スタチン系薬物)を摂取している。
12.患者は、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを施されている。
13.患者は、用量制限毒性(DLT)のためのモニタリング期間中は保持することができないコロニー刺激因子(CSF)を施されている。
【０５６７】
統計的方法
この第1相a/bトライアルは、AML又はALLを有する患者ための潜在的治療法として与えられた場合の、コエンザイムQ10単剤療法又は併用療法(フルダラビン及びシタラビンで)の用量制限毒性を試験することになる。すべての患者は、1サイクルのコエンザイムQ10単剤療法を受け、応答について評価される。サイクル1において応答し、DLTを経験していない患者については、耐容されない毒性の非存在下、最大で12サイクルについての進行まで、単剤療法を続行する。応答を達成せず、DLTを経験しない患者は、併用療法のサイクル1を受ける方へ進むことができる。併用療法のサイクル1において応答を達成し、DLTを経験しない患者は、耐容されない毒性の非存在下、最大で5サイクルについて、強化として併用療法を続行することができる。単剤療法のサイクル1又は併用療法のサイクル1の間にDLTを経験している患者は、中断される。
【０５６８】
データを、連続変数について記述統計学(患者数、平均値、中央値、標準偏差、最小値及び最大値)、離散変数について度数及びパーセンテージを使用してまとめる。
【０５６９】
主要エンドポイントは、以下の基準:
・  >7日間について、CTCAEグレード3のAST(SGOT)又はALT(SGPT)
・  任意の期間でのCTCAEグレード4のAST(SGOT)又はALT(SGPT)
・*  任意のグレード3又はより大きいPT/PTT異常。
・  グレード2又はより大きい、臨床的に有意な出血を伴うPT/PTT上昇。臨床的に有意であるということは、因子補充(factor replacement)、入院又は外科的介入を必要とすると定義される。
・  CTCAEグレード3又は4である、他のすべてのNCI CTCAE基準。
・  治療中に発生した毒性(treatment-emergent toxicity)(帰属に関係なく)のため、患者がサイクル1を完了することができないこと。
・  白血病について特異的なNCI基準で定義される、すなわち、白血病の証拠なしでの治療開始から42日目(6週間)又はそれ以降で<5%の骨髄細胞充実度(marrow cellularity)の骨髄抑制の延長。
・  単剤療法か又は併用療法の間での、延長された骨髄抑制(すなわち、>6週間)に関係した血球減少。
・  サイクル1の間に起こる、少なくともコエンザイムQ10又はフルダラビンとシタラビンとのその併用に関係している可能性がある任意のSAE
のいずれかを満たす、少なくともコエンザイムQ10に関係している可能性があり、単剤療法のサイクル1又は併用療法のサイクル1の間に生じる、臨床的に有意な有害事象又は異常な実験室での値と定義される任意の用量制限毒性(DLT)の存在である。
【０５７０】
<グレード3の嘔気及び嘔吐、≧グレード3である脱毛症、試験薬物関連発熱、電解質異常(K、Na、Cl、HCO3、Mg、Ca、ビリルビンを含む)はDLTとは見なされない。白血病について特異的なNCI基準で定義される、すなわち、白血病の証拠なしでの治療開始から42日目又はそれ以降(6週間)で<5%の骨髄細胞充実度の骨髄抑制の延長だけを、DLTを定義しMTDを確立するのに考慮する。他の血球減少は、本明細書で定義するDLTを構成しない。
【０５７１】
試験薬物曝露、有害事象、実験室データ、重大兆候、ECG及びECOG活動指標を含む安全性の観察及び測定をまとめ、表に列挙して示す。各用量レベルでの毒性は、国立癌研究所の有害事象共通用語規準(CTCAE v4.02)にしたがって等級付けする。コエンザイムQ10の用量は、進行中の用量で、患者のDLT経験にもとづいて、漸増又は漸減させる。単剤療法の用量レベルでDLTが生じる場合、その用量レベルでは、患者が併用療法に入るのは、受け入れやすくはならない。
【０５７２】
応答、副次的エンドポイントを、慣行的な分析方法を用いて評価する。コエンザイムQ10の血漿PKを、単剤療法又は併用療法のサイクル1並びに後続のサイクルにおいてコエンザイムQ10を受け入れているすべての患者から採取した血漿濃度から計算する。PKパラメーターを、非コンパートメントモデルを使用して計算し、PKパラメーター(Cave、Cmax Tmax、AUC0-12、AUC0-23.5、t1/2、ke、Clp、Clr)をまとめて示す。PKパラメーターについての記述統計学(数、平均値、中央値、標準偏差及び範囲を含む)を用量レベルで表にする。
【０５７３】
探索的目的は、トライアルを通して採取したPDの血液及び骨髄サンプルを、コエンザイムQ10活性のマーカー及び他の探索的PDパラメーターについて分析することを含む。
【０５７４】
投薬レジメン
サイクル1単剤療法
コエンザイムQ10の開始用量レベルは、連続注入によって24時間にわたって投与される58.7mg/kgであり、18日間連続して毎日繰り返される。各サイクルの1日目(すなわち、月曜日)で、用量は、1時間にわたる全用量体積の25%の加速された注入速度からなり、その用量体積の残り75%は23時間にわたって注入される。続く日用量(2日目〜18日目)を、24時間にわたって均一に注入する(最初の1時間における速度の加速はなし)。続くコホートについての用量は、上記表18「注射用のコエンザイムQ10ナノサスペンジョンについてのコホート用量レベル」に示すように、約25%の増分で漸増される。治験主任責任医師は、各患者のための適切な用量レベルを決定するために、メディカルモニター及びDSMBの議長と協議することになる。
【０５７５】
単剤療法の後続サイクル
患者が、単剤療法のサイクル1の後、CR又はCRiを達成し、DLTを有していない場合、その患者は、上記表18「注射用のコエンザイムQ10ナノサスペンジョンについてのコホート用量レベル」で示したのと同一用量レベルで、追加の強化(合計、最大で12サイクルの単剤療法)を受けることができる。
【０５７６】
サイクル1併用療法
併用療法の間のコエンザイムQ10の用量レベルは、単剤療法と同じになる(上記表18「注射用のコエンザイムQ10ナノサスペンジョンについてのコホート用量レベル」を参照されたい)。フルダラビン及びシタラビンの用量は以下の通りとなる。
・  フルダラビン15mg/m2を、15〜30分間±15分間にわたって12時間±2時間毎に5日間(患者≧65歳又は3のECOGの患者においては4日間)、IV投与する。
・  NS250mL中のシタラビン0.5g/m2を、2時間±20分間にわたって12時間±2時間毎に5日間(患者≧65歳又は3のECOGの患者においては4日間)、IV投与する。
・  コエンザイムQ10を1日目〜18日目に連続注入として投与する。
【０５７７】
当業界で公知の方法を用いた臓器機能にもとづく用量調節を除いて、フルダラビン及びシタラビンの用量は固定する。
【０５７８】
併用療法の後続サイクル
患者が、併用療法の間に、CR又はCRiを達成する場合、その患者は、併用療法で、追加の強化(合計で5つの追加の強化のサイクル)を受けることができる。CR/CRi未満の応答を有するか、又は応答を有していない患者について、PI、メディカルモニター及びDSMBの議長によって、患者にとって最良の策であるとみなされた場合、その患者は、併用療法の別の治療サイクルを受けることができる。そうした患者がCR/CRiを達成する場合、その患者は、追加の強化(合計で4つの追加の強化のサイクル)を受けることができる。
【０５７９】
応答を有する患者について、前のサイクル後に、好中球数が>1000×109/Lに回復し、血小板数が>100,000×109/Lになったら、寛解後サイクルを開始しなければならない。応答基準(CR又はCRi)及びこれらの好中球/血小板パラメーターを満たさない患者は、これらのパラメーターが満たされるまで、寛解後治療で続行することはできない。
【０５８０】
CR又はPR基準を満たさないが、確認されている臨床的な利益(すなわち、安定疾患、輸液の必要性の低下、生活の質の改善)を受けている患者は、メディカルモニター及びDSMB議長と話し合った後、最大で4つのさらなる併用療法のサイクルを続行することができる。患者は注意深くモニターされ、標準的なプロトコールにしたがって投与される。最初の10名の入院患者において安全性データ入手が可能であり、FDAとの合意があるまで、このカテゴリーの患者は許可されない。
【０５８１】
治療の期間
コエンザイムQ10単剤療法に対して応答を有する患者について:最大で12サイクルか、又は中断基準のいずれかが満たされるまで、治療を続行することができる。
【０５８２】
併用療法で治療された患者について:患者がCR又はCRiを達成している場合、好中球/血小板安全性パラメーターが満たされていれば、コエンザイムQ10+化学療法(フルダラビン及びシタラビン)で、追加の強化(合計で5つの強化の追加サイクル)をその患者は受けることができる。
【０５８３】
CR/CRi未満の応答を有するか、又は応答を有していない患者について:治験責任医師が、患者にとってそれが最良の策であるとみなした場合(PI、メディカルモニター及びDSMBの議長と話し合った後)、その患者は、別のサイクルのコエンザイムQ10併用療法を受けることができる。
【０５８４】
試験の最後に、コエンザイムQ10単剤療法か、又は化学療法剤とのコエンザイムQ10併用療法で治療するための標準的な基準によって、患者を、応答について評価する。治療レジメンに対する対象の利益を判定するために、応答の頻度、期間及び程度を個体群又は歴史的対照と比較する。対象は、本明細書で説明した基準にもとづいて、臨床的に関連する結果(例えば、腫瘍負荷の低下)を達成していることが実証される。対象は、この臨床トライアルより速い注入速度で、4時間注入で送達される静脈内投与によるコエンザイムQ10で治療された対象と比較して、有害な結果についても評価される。注入期間の増大は、対象における有害事象を減少させ、それによってコエンザイムQ10の治療範囲を増大させて、重大な有害事象、例えば、対象が治療を終了する且つ/又はその試験から離脱することが必要となる有害事象を伴うことなく、より高い用量及び/又はより多くの用量のコエンザイムQ10を受け入れることができることが分かっている。対象は、特に併用療法コホートにおいて、骨髄抑制についても評価される。この試験での対象における骨髄抑制のレベルを、歴史的対照と比較して、コエンザイムQ10を用いた同時投与レジメンにおける骨髄抑制の減少を特定する。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含む方法。
［実施形態２］
対象におけるがんを治療する方法であって、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップを含み、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与する方法。
［実施形態３］
前記コエンザイムQ10を第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与し、前記第1の速度が前記第2の速度より大きい、実施形態2に記載の方法。
［実施形態４］
前記第2の速度の後に第3の速度でコエンザイムQ10を投与するステップをさらに含む、実施形態3に記載の方法。
［実施形態５］
前記第3の速度が、前記第1の速度より小さく、前記第2の速度より大きい、実施形態4に記載の方法。
［実施形態６］
前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約0.5時間〜約3時間又は約0.5時間〜約2時間投与する、実施形態3〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態７］
前記コエンザイムQ10を前記第1の速度で約1時間投与する、実施形態6に記載の方法。
［実施形態８］
前記第1の速度での注入時間+前記第2の速度での注入時間の合計が、約24時間、約48時間又は約72時間である、実施形態3〜7のいずれかに記載の方法。
［実施形態９］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与する、実施形態2〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１１］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１２］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１３］
前記静脈内連続注入を週に1回投与する、実施形態1〜12のいずれかに記載の方法。
［実施形態１４］
前記連続注入を週に2回投与する、実施形態1〜10のいずれかに記載の方法。
［実施形態１５］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、実施形態1〜5のいずれかに記載の方法。
［実施形態１６］
前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、実施形態15に記載の方法。
［実施形態１７］
前記第1の速度が、3.1mg/kg/hr以下、4.2mg/kg/時間、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下、又は35.8mg/kg/時間以下である、実施形態3に記載の方法。
［実施形態１８］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。
［実施形態１９］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
［実施形態２０］
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、実施形態19に記載の方法。
［実施形態２１］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって投与するステップであって、前記コエンザイムQ10を2つ以上の異なる速度で投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
［実施形態２２］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を停止するステップと
を含む方法。
［実施形態２３］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、凝固を増大させるための薬剤を投与するステップと、
(d)前記対象が正常な凝固を有していることを確認するステップと、
(e)コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
［実施形態２４］
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、実施形態23に記載の方法。
［実施形態２５］
対象におけるがんを治療する方法であって、
(a)コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップと、
(b)前記対象を凝固の減少についてモニターするステップと、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療を続行するステップと
を含む方法。
［実施形態２６］
凝固の減少が2超のINRを含み、正常な凝固が2以下のINRを含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
［実施形態２７］
凝固の減少が3超のINRを含み、正常な凝固が3以下のINRを含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
［実施形態２８］
凝固の減少が、50,000/uL未満の血小板閾値を含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
［実施形態２９］
正常な凝固が、少なくとも50,000/uLの血小板閾値を含む、実施形態18〜25のいずれかに記載の方法。
［実施形態３０］
静脈内投与されるコエンザイムQ10でのがん治療に関連した有害事象の重症度を防止又は限定する方法であって、がんを有する対象に、コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与するステップを含み、6時間以下にわたる同一用量のコエンザイムQ10の静脈内投与と比較して、前記対象における有害事象の重症度が低下している方法。
［実施形態３１］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも72時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも96時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも144時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３４］
前記静脈内連続注入用量を週に2回投与する、実施形態18〜31のいずれかに記載の方法。
［実施形態３５］
前記静脈内連続注入用量を週に1回投与する、実施形態18〜33のいずれかに記載の方法。
［実施形態３６］
前記コエンザイムQ10を静脈内連続注入によって少なくとも120時間、少なくとも144時間、少なくとも168時間、少なくとも192時間、少なくとも216時間、少なくとも240時間、少なくとも264時間、少なくとも288時間、少なくとも312時間、少なくとも336時間、少なくとも360時間、少なくとも384時間、少なくとも408時間、少なくとも432時間、少なくとも456時間又は少なくとも480時間投与する、実施形態18〜30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３７］
前記静脈内連続注入を2週間に1回、3週間に1回又は4週間に1回投与する、実施形態36に記載の方法。
［実施形態３８］
前記有害事象が凝固障害を含む、実施形態30に記載の方法。
［実施形態３９］
前記有害事象が出血事象を含む、実施形態30に記載の方法。
［実施形態４０］
前記有害事象が、少なくとも2のINR又は少なくとも3のINRを含む、実施形態30に記載の方法。
［実施形態４１］
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約96時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される方法。
［実施形態４２］
前記静脈内連続注入の1時間目〜48時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、実施形態41に記載の方法。
［実施形態４３］
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約144時間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(b)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜72時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与される方法。
［実施形態４４］
前記静脈内連続注入の1時間目〜72時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量が、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与されるコエンザイムQ10の量と等しい、実施形態43に記載の方法。
［実施形態４５］
前記第1の速度が、3.1mg/kg/時間以下、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される、実施形態41〜44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４６］
前記コエンザイムQ10を、約50mg/kg/48時間注入と約4.2mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/48時間注入と約5.5mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/48時間注入と約7.4mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/48時間注入と約9.2mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/48時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/48時間注入と約14mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/48時間注入と約18mg/kg/時間の第1の速度、及び約40mg/kg/48時間注入〜約250mg/kg/48時間注入と約3.4mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４７］
前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kgの第1の速度、約50mg/kg/72時間注入と約4.1mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/72時間注入と約5.4mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/72時間注入と約7.2mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/72時間注入と約9.0mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/72時間注入と約11.2mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/72時間注入と約14.0mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/72時間注入と約17.6mg/kg/時間の第1の速度、及び約38mg/kg/72時間注入〜約250mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、実施形態43又は44に記載の方法。
［実施形態４８］
96時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４９］
144時間にわたって静脈内連続注入投与される全コエンザイムQ10の3〜5%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態43又は44に記載の方法。
［実施形態５０］
コエンザイムQ10を含む組成物を静脈内連続注入によって約18日間投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記組成物を第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与し、
(a)前記第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、(b)前記第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(c)前記第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である方法。
［実施形態５１］
前記静脈内連続注入の各24時間の間に投与されるコエンザイムQ10の量が等しい、実施形態50に記載の方法。
［実施形態５２］
前記第1の速度が、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される速度である、実施形態50又は51に記載の方法。
［実施形態５３］
前記コエンザイムQ10を、約33mg/kg/24時間の注入と約8.3mg/kg/時間の第1の速度、約44mg/kg/24時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約58.7mg/kg/24時間注入と約14.7mg/kg/時間の第1の速度、約73.4mg/kg/24時間注と約18.4mg/kg/時間の第1の速度、約91.7mg/kg/24時間注入と約22.9mg/kg/時間の第1の速度、約114.6mg/kg/24時間注入と約28.7mg/kg/時間の第1の速度、約143.3mg/kg/24時間注入と約35.8mg/kg/時間の第1の速度及び約30mg/kg/24時間の注入〜約170mg/kg/24時間注入と約7.5mg/kg/時間〜約42.5mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与する、実施形態50又は51に記載の方法。
［実施形態５４］
前記連続注入の1時間目〜48時間目に投与される全コエンザイムQ10の20〜30%を、その連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態50又は51に記載の方法。
［実施形態５５］
前記コエンザイムQ10を追加の薬剤と一緒に投与する、実施形態1〜54のいずれかに記載の方法。
［実施形態５６］
前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されるのと同じ日に開始する、実施形態55に記載の方法。
［実施形態５７］
前記追加の薬剤の投与を、コエンザイムQ10の投与が開始されてから1週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから2週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから3週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから4週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから5週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから6週間以上後、コエンザイムQ10の投与が開始されてから7週間以上後、又はコエンザイムQ10の投与が開始されてから8週間以上後に開始する、実施形態55に記載の方法。
［実施形態５８］
前記対象を骨髄抑制についてモニターするステップをさらに含む、実施形態55〜57のいずれかに記載の方法。
［実施形態５９］
前記追加の薬剤が抗がん剤である、実施形態55に記載の方法。
［実施形態６０］
前記追加の薬剤が化学療法剤である、実施形態55に記載の方法。
［実施形態６１］
前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される、実施形態55に記載の方法。
［実施形態６２］
前記追加の薬剤が血管新生阻害剤である、実施形態55に記載の方法。
［実施形態６３］
前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間にがんが進行したら投与する、実施形態55〜62のいずれかに記載の方法。
［実施形態６４］
前記追加の薬剤を、コエンザイムQ10での治療の間のがんの進行なしで投与する、実施形態55〜62のいずれかに記載の方法。
［実施形態６５］
前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、前記追加の薬剤の有害影響を限定又は減少させる、実施形態55〜64のいずれかに記載の方法。
［実施形態６６］
前記有害影響が骨髄抑制である、実施形態65に記載の方法。
［実施形態６７］
前記有害影響が心臓毒性である、実施形態65に記載の方法。
［実施形態６８］
前記がんが固形腫瘍を含む、実施形態1〜67のいずれかに記載の方法。
［実施形態６９］
前記固形腫瘍が、癌腫、黒色腫、肉腫及びリンパ腫からなる群から選択される、実施形態68に記載の方法。
［実施形態７０］
前記固形腫瘍が、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんからなる群から選択される、実施形態68に記載の方法。
［実施形態７１］
前記固形腫瘍がトリプルネガティブ乳がんを含む、実施形態68に記載の方法。
［実施形態７２］
前記皮膚がんが、黒色腫、扁平上皮癌腫及び皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を含む、実施形態70に記載の方法。
［実施形態７３］
前記がんが白血病を含む、実施形態1〜67のいずれかに記載の方法。
［実施形態７４］
前記白血病が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病からなる群から選択される、実施形態73に記載の方法。
［実施形態７５］
前記白血病が急性白血病である、実施形態73に記載の方法。
［実施形態７６］
前記コエンザイムQ10を、約10mg/kg/日(24時間)〜約150mg/kg/日(24時間)の用量で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態７７］
前記コエンザイムQ10を、約11.8mg/kg/日(24時間)、約12.5mg/kg/日(24時間)、約14.4mg/kg/日(24時間)、約15.6mg/kg/日(24時間)、約16.5mg/kg/日(24時間)、約19mg/kg/日(24時間)、約20.4mg/kg/日(24時間)、約22mg/kg/日(24時間)、約25mg/kg/日(24時間)、約27.5mg/kg/日(24時間)、約29.3mg/kg/日(24時間)、約33mg/kg/日(24時間)、約34.2mg/kg/日(24時間)、約36.7mg/kg/日(24時間)、約41.7mg/kg/日(24時間)、42.8mg/kg/日(24時間)、約44mg/kg/日(24時間)、約45.7mg/kg/日(24時間)、約51.9mg/kg/日(24時間)、約53.8mg/kg/日(24時間)、約55mg/kg/日(24時間)、約57mg/kg/日(24時間)、約58.7mg/kg/日(24時間)、約64.8mg/kg/日(24時間)、約66.7mg/kg/日(24時間)、約68.5mg/kg/日(24時間)、約71.7mg/kg/日(24時間)、約73.4mg/kg/日(24時間)、約81.5mg/kg/日(24時間)、約85.5mg/kg/日(24時間)、約91.7mg/kg/日(24時間)、約107.5mg/kg/日(24時間)、約114.6mg/kg/日(24時間)及び約143.3mg/kg/日(24時間)からなる群から選択される用量で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態７８］
前記コエンザイムQ10を、約38mg/kg/週、約50mg/kg/週、約66mg/kg/週、約76mg/kg/週、約88mg/kg/週、約100mg/kg/週、約110mg/kg/週、約132mg/kg/週、約137mg/kg/週、約171mg/kg/週、約176mg/kg/週、約215mg/kg/週、約220mg/kg/週、約274mg/kg/週、約342mg/kg/週及び約430mg/kg/週からなる群から選択される用量で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態７９］
コエンザイムQ10の静脈内連続注入を、注入の最初の1時間、より高い速度で投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
［実施形態８０］
連続注入の最初の48時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも5%、6%、7%、8%、9%又は10%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態８１］
連続注入の最初の24時間にわたって投与されるコエンザイムQ10の全用量の少なくとも20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%又は28%を、その静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与する、実施形態1、2、18、19、21、22、23、25、30、41、43及び50のいずれかに記載の方法。
［実施形態８２］
コエンザイムQ10の静脈内連続注入を一定速度で実施する、実施形態1、22、23、25及び30のいずれかに記載の方法。
［実施形態８３］
前記組成物が、0.1%〜20%w/vのコエンザイムQ10を含む、実施形態1〜82のいずれかに記載の方法。
［実施形態８４］
前記組成物が、1%〜10%w/vのコエンザイムQ10を含む、実施形態1〜82のいずれかに記載の方法。
［実施形態８５］
前記組成物が、1%〜5%w/vのコエンザイムQ10を含む、実施形態1〜82のいずれかに記載の方法。
［実施形態８６］
コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が妥当な凝固を有する、実施形態1〜85のいずれかに記載の方法。
［実施形態８７］
妥当な凝固が、50,000/mcLの血小板閾値、正常な限度内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を含む、実施形態86に記載の方法。
［実施形態８８］
コエンザイムQ10で治療するがんを有する対象を選択するステップをさらに含み、前記対象が、
(a)前記対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、
(b)前記対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、
(c)前記対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、
(d)前記対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、(e)前記対象が、出血の素因を有している、
(f)前記対象が、抗凝固剤を投与されている、
(g)前記対象が、臨床的に有意な出血で、≧グレード3の血小板減少を有している、
(h)前記対象が、≧グレード4の血液毒性を有している、
(i)前記対象が、臨床的に有意な出血で、グレード2のINR/PTT上昇を有している、及び
(j)前記対象が、グレード3のINR/PTT異常を有している、
からなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示す、実施形態1〜87のいずれかに記載の方法。
［実施形態８９］
コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させるステップを含む、実施形態1〜88のいずれかに記載の方法。
［実施形態９０］
コエンザイムQ10の用量の注入の時間を6時間以内から、少なくとも48時間の静脈内連続注入に増大させることによって、静脈内投与されるコエンザイムQ10の治療指数を増大させる方法。
［実施形態９１］
前記コエンザイムQ10を少なくとも2サイクル投与する、実施形態1〜90のいずれかに記載の方法。
［実施形態９２］
前記実施形態のいずれかに記載の方法において使用するための、静脈内投与されるコエンザイムQ10。
［実施形態９３］
前記方法のいずれかのための、静脈内投与されるコエンザイムQ10の使用。
［実施形態９４］
前記方法のいずれかのための、コエンザイムQ10を含む医薬組成物。
【図１】
2020011986.tif 000021
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
2020011986.tif 000032
【図１１】
2020011986.tif 000033
【図１２】
2020011986.tif 000034
【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年10月25日(2019.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、静脈内連続注入によって少なくとも48時間、前記対象に投与される、組成物。
【請求項２】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、前記コエンザイムQ10が2つ以上の異なる速度で投与される、組成物。
【請求項３】
前記コエンザイムQ10が第1の速度及び第2の速度で逐次的に投与され、前記第1の速度が前記第2の速度より大きい、請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
前記第2の速度の後に第3の速度でコエンザイムQ10がさらに投与される、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
前記第3の速度が、前記第1の速度より小さく、前記第2の速度より大きい、請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
前記コエンザイムQ10が前記第1の速度で約1時間、約0.5時間〜約3時間又は約0.5時間〜約2時間投与される、請求項3〜5のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
前記第1の速度での注入時間+前記第2の速度での注入時間の合計が、約48時間又は約72時間である、請求項3〜6のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
前記コエンザイムQ10が静脈内連続注入によって少なくとも72時間、少なくとも96時間、又は少なくとも144時間投与される、請求項2〜5のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
前記静脈内連続注入が週に1回投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
前記連続注入が週に2回投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
前記第1の速度が、3.1mg/kg/hr以下、4.2mg/kg/時間、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下、又は35.8mg/kg/時間以下である、請求項3に記載の組成物。
【請求項１２】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって少なくとも48時間、2つ以上の異なる速度で投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療が停止される、
組成物。
【請求項１３】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって少なくとも48時間、2つ以上の異なる速度で投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)凝固が減少していると特定された対象に、凝固を増大させるための薬剤が投与され、
(d)前記対象において正常な凝固が確認され、
(e)コエンザイムQ10での治療が続行される、
組成物。
【請求項１４】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、前記コエンザイムQ10が2つ以上の異なる速度で投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療が続行される、
組成物。
【請求項１５】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)凝固が減少していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療が停止される、
組成物。
【請求項１６】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)凝固が減少していると特定された対象に、凝固を増大させるための薬剤が投与され、
(d)前記対象において正常な凝固が確認され、
(e)コエンザイムQ10での治療が続行される、
組成物。
【請求項１７】
前記凝固を増大させるための薬剤がビタミンKを含む、請求項13又は16に記載の組成物。
【請求項１８】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、
(b)前記対象が凝固の減少についてモニターされ、
(c)正常な凝固を有していると特定された対象において、コエンザイムQ10での治療が続行される、
組成物。
【請求項１９】
凝固の減少が2超のINR及び50,000/uL未満の血小板閾値を含み、正常な凝固が2以下のINR及び少なくとも50,000/uLの血小板閾値を含む、請求項12〜18のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
凝固の減少が3超のINRを含み、正常な凝固が3以下のINRを含む、請求項12〜18のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
静脈内投与されるコエンザイムQ10でのがん治療に関連した有害事象の重症度を防止又は限定するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、がんを有する対象に静脈内連続注入によって少なくとも48時間投与され、6時間以下にわたる同一用量のコエンザイムQ10の静脈内投与と比較して、前記対象における有害事象の重症度が低下する、組成物。
【請求項２２】
前記コエンザイムQ10が静脈内連続注入によって少なくとも72時間、少なくとも96時間、又は少なくとも144時間投与される、請求項12〜18のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
前記静脈内連続注入用量が週に1回又は2回投与される、請求項12〜22のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
前記有害事象が凝固障害を含む、請求項21に記載の組成物。
【請求項２５】
前記有害事象が出血事象を含む、請求項21に記載の組成物。
【請求項２６】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって約96時間投与され、
(b)前記組成物が第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与され、
(c)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(d)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜48時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(e)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の49時間目〜96時間目の間に投与される、
組成物。
【請求項２７】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって約144時間投与され、
(b)前記組成物が第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与され、
(c)前記第1の速度が、前記静脈内連続注入の最初の1時間の間に投与される最も高い速度であり、
(d)前記第2の速度が、前記静脈内連続注入の2時間目〜72時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(e)前記第3の速度が、前記第1の速度と前記第2の速度の中間の速度であり、前記静脈内連続注入の73時間目〜144時間目の間に投与される、
組成物。
【請求項２８】
前記第1の速度が、3.1mg/kg/時間以下、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、11.2mg/kg/時間以下、14.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.0mg/kg/時間、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される、請求項26又は27に記載の組成物。
【請求項２９】
前記コエンザイムQ10が、約50mg/kg/48時間注入と約4.2mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/48時間注入と約5.5mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/48時間注入と約7.4mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/48時間注入と約9.2mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/48時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/48時間注入と約14mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/48時間注入と約18mg/kg/時間の第1の速度、及び約40mg/kg/48時間注入〜約250mg/kg/48時間注入と約3.4mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与される、請求項26に記載の組成物。
【請求項３０】
前記コエンザイムQ10が、約38mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kgの第1の速度、約50mg/kg/72時間注入と約4.1mg/kg/時間の第1の速度、約66mg/kg/72時間注入と約5.4mg/kg/時間の第1の速度、約88mg/kg/72時間注入と約7.2mg/kg/時間の第1の速度、約110mg/kg/72時間注入と約9.0mg/kg/時間の第1の速度、約137mg/kg/72時間注入と約11.2mg/kg/時間の第1の速度、約171mg/kg/72時間注入と約14.0mg/kg/時間の第1の速度、約215mg/kg/72時間注入と約17.6mg/kg/時間の第1の速度、及び約38mg/kg/72時間注入〜約250mg/kg/72時間注入と約3.1mg/kg/時間〜約21mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与される、請求項27に記載の組成物。
【請求項３１】
対象におけるがんを治療するための、コエンザイムQ10を含む組成物であって、
(a)前記組成物が前記対象に静脈内連続注入によって約18日間投与され、
(b)前記組成物が第1の速度、第2の速度及び第3の速度で逐次的に投与され、
(c)前記第1の速度が、連続注入の1日目の1時間目の間に投与される最も高い速度であり、(d)前記第2の速度が、連続注入1日目の2時間目〜24時間目の間に投与される最も低い速度であり、
(e)前記第3の速度が、連続注入の2日目〜17日目の間に投与される、第1の速度と第2の速度の中間の速度である、
組成物。
【請求項３２】
前記第1の速度が、4.2mg/kg/時間以下、5.5mg/kg/時間以下、7.4mg/kg/時間以下、8.3mg/kg/時間以下、9.2mg/kg/時間以下、11.0mg/kg/時間以下、14.5mg/kg/時間以下、18.4mg/kg/時間以下、19.6mg/kg/時間以下、22.9mg/kg/時間以下、26.0mg/kg/時間以下、28.7mg/kg/時間以下及び35.8mg/kg/時間以下からなる群から選択される速度である、請求項28に記載の組成物。
【請求項３３】
前記コエンザイムQ10が、約33mg/kg/24時間の注入と約8.3mg/kg/時間の第1の速度、約44mg/kg/24時間注入と約11mg/kg/時間の第1の速度、約58.7mg/kg/24時間注入と約14.7mg/kg/時間の第1の速度、約73.4mg/kg/24時間注と約18.4mg/kg/時間の第1の速度、約91.7mg/kg/24時間注入と約22.9mg/kg/時間の第1の速度、約114.6mg/kg/24時間注入と約28.7mg/kg/時間の第1の速度、約143.3mg/kg/24時間注入と約35.8mg/kg/時間の第1の速度及び約30mg/kg/24時間の注入〜約170mg/kg/24時間注入と約7.5mg/kg/時間〜約42.5mg/kg/時間の第1の速度からなる群から選択される用量で投与される、請求項31に記載の組成物。
【請求項３４】
前記連続注入の1時間目〜48時間目に投与される全コエンザイムQ10の20〜30%が、その連続注入の最初の1時間の間に投与される、請求項31に記載の組成物。
【請求項３５】
前記コエンザイムQ10が追加の薬剤と一緒に投与される、請求項1〜34のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
前記追加の薬剤が抗がん剤である、請求項35に記載の組成物。
【請求項３７】
前記追加の薬剤が化学療法剤である、請求項35に記載の組成物。
【請求項３８】
前記追加の薬剤が、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ドセタキセル、フルダラビン、シタラビン、シクロホスファミド、パクリタキセル、ドセタキセル、ブスルファン、メトトレキサート、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メルファラン、クラドリビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、クロラムブシル、タモキシフェン、タキソール、カンプトセシン、アクチノマイシン-D、マイトマイシンC、コンブレタスタチン、シスプラチン、エトポシド、ベラパミル、ポドフィロトキシン及び5-フルオロウラシルからなる群から選択される、請求項35に記載の組成物。
【請求項３９】
前記追加の薬剤が血管新生阻害剤である、請求項35に記載の組成物。
【請求項４０】
前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与された対象において、前記追加の薬剤を用い、連続注入によりコエンザイムQ10を投与されていない対象と比較して、前記追加の薬剤の有害影響が限定又は減少される、請求項35〜39のいずれかに記載の組成物。
【請求項４１】
前記有害影響が骨髄抑制である、請求項40に記載の組成物。
【請求項４２】
前記有害影響が心臓毒性である、請求項40に記載の組成物。
【請求項４３】
前記がんが固形腫瘍を含む、請求項1〜42のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
前記固形腫瘍が、癌腫、黒色腫、肉腫及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項43に記載の組成物。
【請求項４５】
前記固形腫瘍が、乳がん、膀胱がん、結腸がん、直腸がん、子宮内膜がん、腎臓(腎細胞)がん、肺がん、黒色腫、膵臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、皮膚がん、骨がん、脳がん、子宮頸がん、肝臓がん、胃がん、口腔がん、神経芽細胞腫、睾丸がん、子宮がん、甲状腺がん及び外陰がんからなる群から選択される、請求項43に記載の組成物。
【請求項４６】
前記固形腫瘍がトリプルネガティブ乳がんを含む、請求項43に記載の組成物。
【請求項４７】
前記皮膚がんが、黒色腫、扁平上皮癌腫及び皮膚T細胞性リンパ腫(CTCL)を含む、請求項45に記載の組成物。
【請求項４８】
前記がんが白血病を含む、請求項1〜42のいずれかに記載の組成物。
【請求項４９】
前記白血病が、急性リンパ性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)及び慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病(HCL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球性白血病及び成人T細胞白血病からなる群から選択される、請求項48に記載の組成物。
【請求項５０】
前記白血病が急性白血病である、請求項48に記載の組成物。
【請求項５１】
前記コエンザイムQ10が、約10mg/kg/日(24時間)〜約150mg/kg/日(24時間)の用量で投与される、請求項1、2、12〜18、26、27及び31のいずれかに記載の組成物。
【請求項５２】
前記コエンザイムQ10が、約11.8mg/kg/日(24時間)、約12.5mg/kg/日(24時間)、約14.4mg/kg/日(24時間)、約15.6mg/kg/日(24時間)、約16.5mg/kg/日(24時間)、約19mg/kg/日(24時間)、約20.4mg/kg/日(24時間)、約22mg/kg/日(24時間)、約25mg/kg/日(24時間)、約27.5mg/kg/日(24時間)、約29.3mg/kg/日(24時間)、約33mg/kg/日(24時間)、約34.2mg/kg/日(24時間)、約36.7mg/kg/日(24時間)、約41.7mg/kg/日(24時間)、42.8mg/kg/日(24時間)、約44mg/kg/日(24時間)、約45.7mg/kg/日(24時間)、約51.9mg/kg/日(24時間)、約53.8mg/kg/日(24時間)、約55mg/kg/日(24時間)、約57mg/kg/日(24時間)、約58.7mg/kg/日(24時間)、約64.8mg/kg/日(24時間)、約66.7mg/kg/日(24時間)、約68.5mg/kg/日(24時間)、約71.7mg/kg/日(24時間)、約73.4mg/kg/日(24時間)、約81.5mg/kg/日(24時間)、約85.5mg/kg/日(24時間)、約91.7mg/kg/日(24時間)、約107.5mg/kg/日(24時間)、約114.6mg/kg/日(24時間)及び約143.3mg/kg/日(24時間)からなる群から選択される用量で投与される、請求項1、2、12〜18、26、27及び31のいずれかに記載の組成物。
【請求項５３】
前記コエンザイムQ10が、約38mg/kg/週、約50mg/kg/週、約66mg/kg/週、約76mg/kg/週、約88mg/kg/週、約100mg/kg/週、約110mg/kg/週、約132mg/kg/週、約137mg/kg/週、約171mg/kg/週、約176mg/kg/週、約215mg/kg/週、約220mg/kg/週、約274mg/kg/週、約342mg/kg/週及び約430mg/kg/週からなる群から選択される用量で投与される、請求項1、2、12〜18、26、27及び31のいずれかに記載の組成物。
【請求項５４】
コエンザイムQ10の静脈内連続注入が、注入の最初の1時間、より高い速度で投与される、請求項1、2、及び12〜18のいずれかに記載の組成物。
【請求項５５】
前記組成物が、0.1%〜20%w/vのコエンザイムQ10を含む、請求項1〜54のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
前記対象が妥当な凝固を有することについて選択される、請求項1〜52のいずれかに記載の組成物。
【請求項５７】
妥当な凝固が、50,000/mcLの血小板閾値、正常な限度内のプロトロンビン時間(PT)、部分トロンボプラスチン時間(PTT)及び国際標準化比(INR)を含む、請求項56に記載の組成物。
【請求項５８】
前記対象が、
(a)前記対象が、HMG-CoA還元酵素阻害剤を摂取している、
(b)前記対象が、ジゴキシン、ジギトキシン、ラナトシドC又は任意の種類のジギタリスアルカロイドを摂取している、
(c)前記対象が、制御されていない若しくは重度の凝固障害を有しているか、又は過去6カ月以内に臨床的に有意な出血の履歴を有している、
(d)前記対象が、喀血、鼻出血、血便、血尿又は胃腸出血の少なくとも1つを有している、(e)前記対象が、出血の素因を有している、及び
(f)前記対象が、抗凝固剤を投与されている、
からなる群から選択される少なくとも1つの状態又は特徴を示さない、請求項1〜57のいずれかに記載の組成物。