(57)【要約】      （修正有）【課題】セリチニブを含む新規な医薬組成物に関する。【解決手段】結合剤としてポビドンを用いる湿式造粒により調製される錠剤を対象とする。本組成物のさらなる特徴は、薬物と結合剤とが内相を形成し、他の全ての添加物が粉末形態で外相として添加されることである。これにより、組成物のスティッキングを防止して、十分な錠剤硬度を達成することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物の総重量に対して４０重量パーセントを上回り、かつ最大７０重量パーセン
トのセリチニブを含む、医薬組成物。
【請求項２】
セリチニブと結合剤とを含む顆粒を含み、前記顆粒は湿式造粒によって得ることができ
る、医薬組成物。
【請求項３】
セリチニブと結合剤とを含む顆粒を含み、前記顆粒は湿式造粒によって得ることができ
る、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピ
ロリドン）、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、およびポリメタクリレートからな
る群から選択される、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記結合剤がポビドン（ポリビニルピロリドン）である、請求項２から４のいずれか一
項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
別の医薬品添加物をさらに含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
滑沢剤をさらに含む、請求項１から６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記医薬組成物の総重量に対して、少なくとも０．５重量パーセントかつ最大３重量パ
ーセントのステアリン酸マグネシウム、好ましくは、少なくとも１重量パーセントかつ最
大２重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、少なくとも１．３重量パーセントかつ
最大１．７重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、特に、１．５重量パーセントの
ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
錠剤またはカプセル剤の形態の、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
錠剤の形態の、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
セリチニブを含む錠剤であって、
（ｉ）セリチニブと結合剤とを含む顆粒を湿式造粒により調製するステップと、
（ｉｉ）前記顆粒を少なくとも１つの他の医薬品添加物と混合して、混合物を得るステ
ップと、
（ｉｉｉ）前記混合物を圧縮して、前記錠剤を得るステップと
によって得ることができる、錠剤。
【請求項１３】
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項１２に記載のセリチニブを含む錠剤
。
【請求項１４】
セリチニブ用量が少なくとも１５０ｍｇかつ最大７５０ｍｇ、好ましくは、セリチニブ
用量が少なくとも１５０ｍｇかつ最大３７５ｍｇ、より好ましくは、少なくとも３００ｍ
ｇかつ最大３７５ｍｇ、特に、セリチニブ用量が３００ｍｇである、請求項１から１１の
いずれか一項に記載の医薬組成物、または請求項１１もしくは１２に記載の錠剤。
【請求項１５】
セリチニブと結合剤とを含む、それらからなる、またはそれらから実質的になる顆粒で
あって、湿式造粒によって得ることができる、顆粒。
【請求項１６】
請求項１２または１３のいずれか一項に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法で
あって、
ａ）セリチニブと結合剤とを含む顆粒を湿式造粒により調製するステップと、
ｂ）前記顆粒を少なくとも１つの他の医薬品添加物と混合して、混合物を得るステップ
と、
ｃ）前記混合物を圧縮して、前記錠剤を得るステップと
を含む、方法。
【請求項１７】
医薬品として使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物、
または請求項１２もしくは１３に記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示の分野
本開示は、セリチニブを含む新規な医薬組成物に関する。本開示は、さらに、セリチニ
ブを含む錠剤、および前記錠剤を調製する方法に関する。さらに、本開示は、当該医薬組
成物または錠剤の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットは、実施例７において化合物６６と
してセリチニブ（ＬＤＫ３７８とも称される）を開示した。セリチニブの化学式は、５−
クロロ−Ｎ２−（２−イソプロポキシ−５−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）フェ
ニル）−Ｎ４−［２−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ピリミジン−２，４
−ジアミンである。
【０００３】
セリチニブは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤である。ＡＬＫは、受容体型
チロシンキナーゼのインスリン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＡＬＫの遺
伝子変異は、造血腫瘍および非造血腫瘍における腫瘍形成に関与していると見なされてき
た。非小細胞肺癌を含む一連の腫瘍では、遺伝子が再構成、変異、または増幅しているこ
とがわかっている。セリチニブは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性の転移性非小
細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者で、クリゾチニブによる処置中に進行が見られた、または
クリゾチニブ不耐容である患者の処置用に、Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）として米国食品
医薬品局の承認を受けている。承認されている投薬量（dosage）は、経口投与で１日用量
７５０ｍｇであり、必要に応じて１５０ｍｇ単位（increment(s)）で６００ｍｇおよび４
５０ｍｇまで用量を減らすことができる。最小処置用量は３００ｍｇである。承認された
剤形は、１５０ｍｇ用量のセリチニブを含有するサイズ００号のカプセル剤である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の要旨
セリチニブは製剤化が難しい化合物である。セリチニブは、水ではわずか０．０２ｍｇ
／ｍＬの溶解性（２５℃）しか示さず、生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）によるその低い透過性と
合わせて、クラスＩＶの化合物に当てはまる。さらに、セリチニブの物理的特性は、薬物
の打錠中またはカプセル封入中にスティッキングおよびピッキングを引き起こし、圧縮性
を不十分にする。さらに、この薬物は７５０ｍｇの高用量で投与され、患者は、１日に１
５０ｍｇを最大５単位服用することが必要となる。個々の剤形で用量を増量すると、薬物
充填量の増加が、一般的に錠剤の圧縮性に悪影響を与える。セリチニブの粘着性の性質に
より、高薬物充填量は、スティッキング／ピッキングを増進することから、錠剤の製造に
さらに悪影響を与える。
【０００５】
驚くべきことに、医薬品有効成分（pharmaceutical active ingredient）であるセリチ
ニブのみが結合剤とともに造粒される特に適合された湿式造粒法を使用することによって
、４０重量パーセントを上回る、好ましくは、４５ｗｔ％を上回る、より好ましくは、５
０ｗｔ％を上回る、特に６０ｗｔ％の錠剤中のセリチニブの高薬物充填量が達成できるこ
とがわかった。また、この湿式造粒法は、高い圧縮性、ならびに製造中のスティッキング
およびピッキングの大幅な低減またはさらには排除をもたらす。後者は、適切な量の例え
ばステアリン酸マグネシウムなど滑沢剤を添加することによってさらに改善することがで
きる。開示される方法を利用することにより得られる錠剤は、好適な硬度および低い摩損
度を示す。また、達成可能な医薬組成物の高薬物充填量も重要である。例えば、錠剤（ta
ble）は、原薬を例えば７０重量％含んでもよい。したがって、錠剤は、たとえ最大３７
５ｍｇまたはそれ以上の用量を含有していても、患者が飲み込むのにより都合がいい、許
容できるサイズを有しうる。カプセル剤と比較して、生体外（in vitro）溶解プロファイ
ルから、この錠剤が生体内（in vivo）でもカプセル剤と同等に作用しうることが予測さ
れる。この新製剤の服薬遵守は、カプセル剤の場合と比較して、投与が必要な高い１日用
量およびカプセル剤の不都合なサイズを考えると、大きく改善されることが期待される。
【０００６】
したがって、本開示の一態様は、医薬組成物の総重量に対して４０重量パーセントを上
回り、かつ最大７０重量パーセントのセリチニブを含む医薬組成物である。さらに、本開
示は、セリチニブを含む錠剤であって、セリチニブと結合剤とを含む顆粒を湿式造粒によ
り調製するステップと、顆粒を少なくとも１つの医薬品添加物（pharmaceutical excipie
nt）と混合して混合物を得るステップと、混合物を圧縮して錠剤にするステップとによっ
て得ることができる錠剤を提供する。
【０００７】
本開示による医薬組成物および錠剤は、医薬品（medicine）として使用することができ
る。本開示の別の態様は、セリチニブを含む錠剤を調製する方法であって、セリチニブお
よび結合剤の湿式造粒、ならびに圧縮ステップを含む方法である。
【０００８】
下記の項目に概説する本発明の態様、有利な特徴、および好適な実施形態は、それぞれ
単独で、または組み合わせとして、本発明の目的を解決するのにさらに役立つ。
１．医薬組成物の総重量に対して４０重量パーセントを上回り、かつ最大７０重量パー
セントのセリチニブを含む医薬組成物。
２．前記医薬組成物の総重量に対して少なくとも４５重量パーセントかつ最大７０重量
パーセントのセリチニブを含む、項目１に記載の医薬組成物。
３．前記医薬組成物の総重量に対して少なくとも５０重量パーセントかつ最大７０重量
パーセントのセリチニブを含む、項目１に記載の医薬組成物。
４．前記医薬組成物の総重量に対して少なくとも５５重量パーセントかつ最大６５重量
パーセントのセリチニブを含む、項目１に記載の医薬組成物。
５．前記医薬組成物の総重量に対して６０重量パーセントのセリチニブを含む、項目１
に記載の医薬組成物。
６．セリチニブと結合剤とを含む顆粒を含み、前記顆粒は湿式造粒によって得ることが
できる、項目１から５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
７．前記顆粒がセリチニブと前記結合剤とからなる、またはそれらから実質的になる、
項目６に記載の医薬組成物。
８．前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース
）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン（ポリビニ
ルピロリドン）、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、およびポリメタクリレートか
らなる群から選択される、項目６または７に記載の医薬組成物。
９．前記結合剤がポビドン（ポリビニルピロリドン）である、項目６から８のいずれか
１項に記載の医薬組成物。
１０．別の医薬品添加物をさらに含む、項目１から９のいずれか１項に記載の医薬組成
物。
１１．前記医薬品添加物が粉末形態である、項目１０に記載の医薬組成物。
１２．前記医薬品添加物が乾燥粉末形態である、項目１０に記載の医薬組成物。
１３．前記医薬品添加物が結合剤である、項目１０または１２のいずれか１項に記載の
医薬組成物。
１４．前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン（ポリビ
ニルピロリドン）、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、およびポリメタクリレート
の群から選択される、項目１３に記載の医薬組成物。
１５．前記結合剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、項目１３または１
４に記載の医薬組成物。
１６．滑沢剤をさらに含む、項目１から１５に記載の医薬組成物。
１７．前記組成物が、賦形剤（filler）、崩壊剤、流動化剤（glidant）、および／も
しくは滑沢剤、またはそれらの混合物をさらに含む、項目１から１６のいずれか１項に記
載の医薬組成物。
１８．ステアリン酸マグネシウムをさらに含む、項目１７に記載の医薬組成物。
１９．前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、項目１６または１７に記載の医
薬組成物。
２０．前記医薬組成物の総重量に対して、少なくとも０．５重量パーセントかつ最大３
重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、好ましくは、少なくとも１重量パーセント
かつ最大２重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、少なくとも１．３重量パーセン
トかつ最大１．７重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、特に、１．５重量パーセ
ントのステアリン酸マグネシウムを含む、項目１８または１９に記載の医薬組成物。
２１．錠剤またはカプセル剤の形態の、項目１から２０のいずれか１項に記載の医薬組
成物。
２２．錠剤の形態の、項目１から２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
２３．前記錠剤が１５０ｍｇ以上かつ３００ｍｇ未満のセリチニブを含有する場合、前
記錠剤は、少なくとも４５Ｎ、好ましくは、少なくとも５０Ｎ、５０Ｎから８２Ｎまでの
間、好ましくは、５８Ｎから７２Ｎまでの間、最も好ましくは、６４Ｎから７１Ｎまでの
間の硬度を有し、または前記錠剤が３００ｍｇ以上のセリチニブを含有する場合、前記錠
剤は、少なくとも１００Ｎ、好ましくは、少なくとも１５０Ｎの硬度を有する、項目２２
に記載の医薬組成物。
２４．前記錠剤が、湿式造粒とそれに続く圧縮によって得ることができる、項目２２ま
たは２３に記載の医薬組成物。
２５．前記錠剤が、セリチニブと結合剤とを含む顆粒を少なくとも１つの医薬品添加物
とともに圧縮することによって得ることができ、前記顆粒は湿式造粒によって得ることが
できる、項目２２から２４の１項に記載の医薬組成物。
２６．セリチニブを含む錠剤であって、
（ｉ）セリチニブと結合剤とを含む顆粒を湿式造粒により調製するステップと、
（ｉｉ）前記顆粒を少なくとも１つの他の医薬品添加物と混合して、混合物を得るステ
ップと、
（ｉｉｉ）前記混合物を圧縮して、前記錠剤を得るステップと
によって得ることができる、錠剤。
２７．前記少なくとも１つの他の医薬品添加物がステアリン酸マグネシウムである、項
目２６に記載の錠剤。
２８．前記医薬組成物の総重量に対して、少なくとも０．５重量パーセントかつ最大３
重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、好ましくは、少なくとも１重量パーセント
かつ最大２重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、少なくとも１．３重量パーセン
トかつ最大１．７重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、特に、１．５重量パーセ
ントのステアリン酸マグネシウム、項目２７に記載の錠剤。
２９．少なくとも１つの他の医薬品添加物が乾燥粉末形態で混合される、項目２６から
２８のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤。
３０．前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、およびポリメタクリレートからなる群か
ら選択される、項目２６から２９のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤。
３１．前記結合剤がポリビニルピロリドンである、項目２６から２９のいずれか１項に
記載のセリチニブを含む錠剤。
３２．前記錠剤が、素錠（uncoated tablet）の総重量に対して、少なくとも４０重量
パーセントかつ最大７０重量パーセントのセリチニブ、好ましくは、少なくとも４５重量
パーセントかつ最大７０重量パーセント、より好ましくは、少なくとも５０重量パーセン
トかつ最大７０重量パーセント、さらにより好ましくは、少なくとも５５重量パーセント
かつ最大６５重量パーセント、特に、６０重量パーセントのセリチニブを含む、項目２６
から３１のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤。
３３．少なくとも１つの他の医薬品添加物が粉末形態で添加される、項目２６から３２
のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤。
３４．前記少なくとも１つの他の医薬品添加物が結合剤である、項目２６から３３のい
ずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤。
３５．前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、およびポリメタクリレートの群から選択
される、項目３４に記載のセリチニブを含む錠剤。
３６．前記結合剤が低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、項目３４または３
５に記載のセリチニブを含む錠剤。
３７．前記錠剤が、賦形剤、崩壊剤、流動化剤、および／もしくは滑沢剤、またはそれ
らの混合物をさらに含む、項目２６から３６のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠
剤。
３８．前記錠剤が１５０ｍｇ以上かつ３００ｍｇ未満のセリチニブを含有する場合、前
記錠剤は、少なくとも４５Ｎ、好ましくは、少なくとも５０Ｎ、５０Ｎから８２Ｎまでの
間、好ましくは、５８Ｎから７２Ｎまでの間、最も好ましくは、６４Ｎから７１Ｎまでの
間の硬度を有し、または前記錠剤が３００ｍｇ以上のセリチニブを含有する場合、前記錠
剤は、少なくとも１００Ｎ、好ましくは、少なくとも１５０Ｎの硬度を有する、項目２６
から３７のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤。
３９．セリチニブ用量が１５０ｍｇである、項目１から２５のいずれか１項に記載の医
薬組成物、または項目２６から３８のいずれか１項に記載の錠剤。
４０．セリチニブ用量が、少なくとも１５０ｍｇかつ最大７５０ｍｇ、好ましくは、セ
リチニブ用量が、少なくとも１５０ｍｇかつ最大３７５ｍｇ、より好ましくは、少なくと
も３００ｍｇかつ最大３７５ｍｇ、特に、セリチニブ用量が３００ｍｇである、項目１か
ら２５のいずれか１項に記載の医薬組成物、または項目２６から３８のいずれか１項に記
載の錠剤。
４１．前記セリチニブ用量が３７５ｍｇである、項目１から２５のいずれか１項に記載
の医薬組成物、または項目２６から３８のいずれか１項に記載の錠剤。
４２．セリチニブと結合剤とを含む、それらからなる、またはそれらから実質的になる
顆粒であって、湿式造粒によって得ることができる顆粒。
４３．セリチニブを含む錠剤を調製する方法であって、セリチニブおよび結合剤の湿式
造粒、ならびに圧縮ステップを含む方法。
４４．前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、およびポリメタクリレートからなる群か
ら選択される、項目４３に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
４５．前記結合剤がポリビニルピロリドンである、項目４３または４４に記載のセリチ
ニブを含む錠剤を調製する方法。
４６．セリチニブと結合剤とを含む、それらからなる、またはそれらから実質的になる
顆粒を調製する方法であって、セリチニブと前記結合剤とを混合するステップと、顆粒を
得るための湿式造粒のステップとを含む方法。
４７．項目４３から４６のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法
であって、
ａ）セリチニブと結合剤とを含む顆粒を湿式造粒により調製するステップと、
ｂ）前記顆粒を少なくとも１つの他の医薬品添加物と混合して、混合物を得るステップ
と、
ｃ）前記混合物を圧縮して、前記錠剤を得るステップと
を含む方法。
４８．顆粒サイズを調整するステップをさらに含む、項目４３から４７のいずれか１項
に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
４９．プレス機械、特に打錠機の杵（punch）の表面に滑沢剤を沈着させるステップを
さらに含む、項目４３から４８のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する
方法。
５０．錠剤をコーティングするステップをさらに含む、項目４３から４９のいずれか１
項に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
５１．ステップｂ）における混合が乾式混合である、項目４３から５０のいずれか１項
に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
５２．セリチニブが、少なくとも１５０ｍｇかつ最大７５０ｍｇ、好ましくは、少なく
とも１５０ｍかつ最大３７５ｍｇの用量で使用され、より好ましくは、セリチニブ用量が
１５０ｍｇまたは３７５ｍｇ、特に、３７５ｍｇである、項目４３から５１のいずれか１
項に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
５３．セリチニブが３００ｍｇの用量で使用される、項目４３から５１のいずれか１項
に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
５４．前記少なくとも１つの医薬品添加物がステアリン酸マグネシウムである、項目４
３から５３のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
５５．素錠の総重量に対して、少なくとも０．５重量パーセントかつ最大３重量パーセ
ントのステアリン酸マグネシウムが使用され、好ましくは、素錠の総重量に対して、少な
くとも１重量パーセントかつ最大２重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、より好
ましくは、少なくとも１．３重量パーセントかつ最大１．７重量パーセントのステアリン
酸マグネシウム、特に、１．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウムが使用される
、項目５４に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
５６．前記錠剤が、素錠の総重量に対して、少なくとも４０重量パーセントかつ最大７
０重量パーセントのセリチニブ、好ましくは、少なくとも４５重量パーセントかつ最大７
０重量パーセント、より好ましくは、少なくとも５０重量パーセントかつ最大７０重量パ
ーセント、さらにより好ましくは、少なくとも５５重量パーセントかつ最大６５重量パー
セント、特に、６０重量パーセントのセリチニブを含む、項目４３から５５のいずれか１
項に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
５７．前記錠剤が１５０ｍｇ以上かつ３００ｍｇ未満のセリチニブを含有する場合、前
記錠剤は、少なくとも４５Ｎ、好ましくは、少なくとも５０Ｎ、５０Ｎから８２Ｎまでの
間、好ましくは、５８Ｎから７２Ｎまでの間、最も好ましくは、６４Ｎから７１Ｎまでの
間の硬度を有し、または前記錠剤が３００ｍｇ以上のセリチニブを含有する場合、前記錠
剤は、少なくとも１００Ｎ、好ましくは、少なくとも１５０Ｎの硬度を有する、項目３５
から４６のいずれか１項に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法。
５８．医薬品として使用するための、項目１から２５もしくは項目３９から４１のいず
れか１項に記載の医薬組成物、または項目２６から４１のいずれか１項に記載の錠剤。
５９．未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置に使
用するための、項目１から２５もしくは項目３９から４１のいずれか１項に記載の医薬組
成物、または項目２６から４１のいずれか１項に記載の錠剤。
６０．前記癌がクリゾチニブによる処置中に進行した、またはクリゾチニブ不耐容であ
る、項目５９に記載の処置に使用するための、項目１から２５もしくは項目３９から４１
のいずれか１項に記載の医薬組成物、または項目２６から４１のいずれか１項に記載の錠
剤。
６１．前記セリチニブ用量が３００ｍｇである、項目１から２５のいずれか１項に記載
の医薬組成物、または項目２６から３８のいずれか１項に記載の錠剤。
【０００９】
本開示を説明する文脈において（特に、下記の特許請求の範囲の文脈において）、用語
「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および同様の指示語は、本明細書において特別の定めの
ない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むものと解
釈する。化合物、患者、癌などに複数形が使用される場合、これは単数の化合物、患者な
ども意味すると解釈する。
【００１０】
用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、本明細書において、特に断りのない限り、
オープンエンドかつ非限定的意味で使用される。より限定的な実施形態では、「ｃｏｍｐ
ｒｉｓｉｎｇ（含む）」は、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ（からなる）」と置き換える
ことができ、これはもはやオープンエンドではなくなる。最も限定的な形では、これは、
それぞれの実施形態に記載される特徴、ステップ、または数値のみを含みうる。
【００１１】
用語「高薬物充填量（high drug load）」とは、組成物または剤形コア（例えば、素錠
）の総重量に対して４０重量パーセントを上回り、かつ最大７０重量パーセントのセリチ
ニブを意味する。一実施形態において、この用語は、組成物もしくは剤形コアの総重量に
対して５０重量パーセントかつ最大７０重量パーセントのセリチニブ、または組成物もし
くは剤形コアの総重量に対して少なくとも５５重量パーセントかつ最大６５重量パーセン
トのセリチニブを意味する。一実施形態において、「高薬物充填量」とは、組成物または
剤形コアの総重量に対して約６０重量パーセント、具体的には６０重量パーセントの薬物
を意味して使用される。同様に、本明細書において開示される全ての重量部は、組成物ま
たは剤形コア（例えば、素錠）の総重量に対して計算される。コーティングによる重量の
いかなる増加も総重量に含まれない。錠剤中のセリチニブの質量は、例えば１５０ｍｇま
たは最大１０００ｍｇ、好ましくは、１５０ｍｇから７５０ｍｇまでの間であってよい。
高薬物充填量の医薬製剤中の具体的なセリチニブ用量は、個々に、また互いに独立して、
１５０ｍｇ、３００ｍｇ、および３７５ｍｇのセリチニブである。
【００１２】
用語「処置」は、本明細書において使用する際、対象の少なくとも１つの症状を緩和、
減少、もしくは軽減するか、無増悪生存率、全生存率を増加させるか、奏功期間を延長す
るか、または疾患の進行を遅延させる処置を含む。例えば、処置は、病気の１つもしくは
複数の症状の減弱、または癌などの病気の完全な根絶であってよい。本開示の意味の範囲
内で、用語「処置」は、発症（すなわち、疾患の臨床所見前の期間）を停止、遅延させる
こと、および／または例えば哺乳類の患者（特に、患者はヒトである）における疾患の発
生もしくは悪化のリスクを低下させることも意味する。
【００１３】
治療薬の「治療有効量」という用語は、治療薬、すなわちセリチニブで処置される病気
のベースラインとなる臨床的に観察可能な徴候および症状に、観察可能な改善を提供する
のに十分な量である。製剤を必要とする患者に製剤を投与するとき、治療有効量がそれを
必要とする患者に投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施例３Ｂ〜６に記載される組成物の錠剤硬度対かけた圧縮力を示す図である。
【図２】実施例１０および１１に記載される錠剤対カプセル（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標））製剤の溶解プロファイル（ｐＨ１）である。
【図３】実施例１０、１１、および１２に記載される錠剤対カプセル（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標））製剤の溶解プロファイル（ｐＨ２）である。
【図４】実施例１０および１１に記載される錠剤対カプセル（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標））製剤の溶解プロファイル（ｐＨ４．５）である。
【図５】実施例１０および１１に記載される錠剤対カプセル（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標））製剤の溶解プロファイル（ｐＨ６．８）である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の詳細な説明
十分な錠剤硬度を有し、製造中にスティッキング／ピッキングを生じない高薬物充填量
のセリチニブを含む錠剤は、湿式造粒によってのみ製造できることがわかった。直接圧縮
およびローラーコンパクションでは、好結果は得られなかった。直接圧縮およびローラー
コンパクションの使用により、またより低い程度であるが、実質的に全ての添加物が医薬
有効成分と一緒にブレンドされ、一緒に湿式造粒される、「標準」湿式造粒製剤化の使用
により、最終ブレンドの物理特性が非常に狭い圧縮性領域を示し、極めて粗末な凝集特性
を有する錠剤、不良な摩損度結果、また依然として両表面上のスティッキングおよびキャ
ッピングをもたらすという問題に遭遇した。一方、セリチニブの結合剤のみとの湿式造粒
は、加工が容易であり、圧縮性が大幅に改善され、スティッキングを生じない医薬組成物
を提供し、摩損度が低下した錠剤をもたらした。医薬組成物の総重量に対して４０重量パ
ーセントを上回り、かつ最大７０重量パーセントのセリチニブを含むか、または医薬組成
物の総重量に対して重量パーセントのセリチニブを含む医薬組成物は、容易に得ることが
できた。また、医薬組成物の総重量に対して、少なくとも４５重量パーセントかつ最大７
０重量パーセント、５０重量パーセントかつ最大７０重量パーセント、少なくとも５５重
量パーセントかつ最大６５重量パーセント、または特に６０重量パーセントのセリチニブ
など、他の薬物充填量も調製することができる。カプセル剤である医薬組成物の総重量に
対するセリチニブ含有量を計算する場合、カプセルシェルの重量は医薬組成物の総重量に
含まれる。医薬組成物がコーティング錠である場合、錠剤のコアのみを考慮すべきであり
、すなわち医薬組成物の総重量は素錠である。
【００１６】
具体的には、セリチニブ原薬は、１つの薬学的に許容される添加物である結合剤を用い
て、湿式造粒することができるが、結合剤は、溶解状態で（例えば、水溶液として）、ま
たは粉末形態で原薬に添加し、その後造粒液を添加して造粒することができる。複数の結
合剤の組み合わせを使用してもよい。湿式造粒を標準高せん断造粒機を用いて実施して、
薬物湿潤顆粒を形成することができる。湿式造粒に使用する溶剤は、例えば、水、または
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、エーテル、もしくはそれらの組み合わせ
などの低級アルキルアルコールであってよい。その後、セリチニブと結合剤とを含む湿潤
顆粒を乾燥させる。この材料は、例えば流動層乾燥機を用いて乾燥させることができる。
実質的に全ての造粒液を除去することは、残留造粒液による造粒塊の不要な粘着性を減少
させるという点で有利となりうる。得られた顆粒は調整することもできるが、これは篩過
法などで、例えば揺動篩を使用することにより達成可能である。
【００１７】
有効成分の湿式造粒に使用される結合剤は、他の点で好適な薬学的に許容される結合剤
であるポリマー、またはコーティングポリマーであってよい。特に好適な結合剤は、例え
ば、デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、小麦デンプン、またはトウモロコシデンプ
ンなど、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとも称される）、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリド
ンとも称される）、コポビドン（コポリビドンとも称される）、ゼラチン、およびポリメ
タクリレートである。湿式造粒法を用いて、セリチニブを主に結合剤とともに造粒するこ
とにより、圧縮性および粘着性は大きく改善される。一実施形態では、結合剤はポビドン
である。結合剤として特にポビドンを選択することにより、最終錠剤の摩損度をさらに改
善することができる。
【００１８】
薬物−結合剤顆粒が内相を形成し、さらなる薬学的に許容される添加物が外相としてブ
レンドに添加されると、医薬組成物の総合的特性はさらに向上する。これにより、組成物
の粘着性をさらに低下させることができる。組成物は、さらなる医薬品添加物を含有して
もよく、これは外相中、または他のどの場所にあってもよく、また、これは賦形剤、崩壊
剤、流動化剤、および／もしくは滑沢剤、またはそれらの混合物などの薬学的に許容され
る添加物であってよい。また、さらなる添加物、例えば、酸化防止剤、甘味剤、香味剤、
色素など、およびそれらの組み合わせを添加してもよい。組成物は、１つまたは複数の賦
形剤、例えば、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、ラクトース（無水物、
一水和物）、デンプン、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム（二塩基性無水
物、二塩基性水和物、三塩基性）、イソマルト、ショ糖、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース；１つまたは複数の崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポ
ビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロ
ース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、粉末セルロース；さらなる結合剤、例え
ば、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、ポリ
メタクリレート；１つまたは複数の流動化剤、例えば、シリカ、コロイド状シリカ、タル
ク、疎水性コロイド状シリカ、ケイ酸マグネシウム；あるいは１つまたは複数の滑沢剤、
例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、モノ
脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、ジベヘン酸グリセリン、グリセリル（
glyceyryl）パルミトステアリン酸エステル、もしくはポリオキシエチレングリコール；
またはそれらの組み合わせを含んでもよい。それらは、粉末形態で、別々に造粒された顆
粒として、もしくは液体に溶解して添加してもよく、その後工程を通じて乾燥させること
により実質的に除去してもよく、またはブリケット工程もしくはスラッグ工程、および場
合により篩過工程を終えてから添加してもよい。「乾燥粉末形態」の添加物または「乾燥
添加物」とは、本明細書において、添加物が、水または水分を実質的に含まず、好ましく
は、添加物が乾燥していることを意味する。外相に乾燥添加物のみを使用することは、通
常はスティッキングおよびピッキングの問題を悪化させず、その問題を改善すらしうる。
【００１９】
いくつかの添加物は、ブレンド中の含有量、共存する添加物、また製剤にいつどのよう
に調合されるかに応じて、結合剤、賦形剤、および／または崩壊剤として作用しうる。組
成物中の医薬品添加物の役割を理解することは、十分に製薬技術者の理解の範囲内である
。製薬技術者は、医薬組成物または剤形の容量、硬度、溶解プロファイルなど、達成した
い特徴に基づいて、医薬組成物または剤形中の添加物の役割を見極めることができる。１
つまたは複数の薬学的に許容される添加物を含む外相は、例えばフリーフォールミキサー
を用いて、内相と混合する（造粒する）。一実施形態では、外相は、賦形剤としての微結
晶性セルロース、乾燥結合剤としての低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および崩
壊剤としてのクロスカルメロースナトリウムを含む。また、製剤は、１つの流動化剤、最
も好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素を含有してもよい。
【００２０】
外相に低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを添加することは、医薬組成物から得ら
れた錠剤の摩損度の低下にさらに役立つ。外相中の低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
スの含有量は、医薬組成物の総重量に対しておよそ５ｗｔ％であってよい。低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、ヒプロ
メロース）とも、または普通の（plain）ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）とも
異なる。後者２種のポリマーは水溶性で、造粒のための結合剤として使用することができ
、その場合、通常これらを造粒液に溶解させる。あるいは、これらは単に粉末形態で塊に
添加され、造粒工程中に溶解し、造粒混合物を絡み合わせる。一方、低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロースは、水溶性がずっと低い。摩損度は、ヨーロッパ薬局方第８版（８．
１版）に記載される摩損度試験により、錠剤摩損度試験装置を用いて測定することができ
る。コーティング錠は通常摩損度を示さないため、素錠コアの摩損度を測定する。一般的
に、この方法は、錠剤に機械的応力をかけたあと、錠剤の重量損失を測定する。試験前に
慎重に粉を取り除き、精密に計量した錠剤１０個（錠剤の質量による）を入れた所定の寸
法のドラムを１００回転させる。回転後、錠剤からはがれた粉を全て取り除き、再び計量
する。１％を超えない最大質量損失は、許容可能とみなされる。ヨーロッパ薬局方第８版
（８．１版）の素錠摩損度の規定試験は、さらなる詳細を規定している。
【００２１】
医薬組成物に滑沢剤、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムを添加して、ブレンドの
スティッキングをさらに阻止することもできる。医薬組成物中の滑沢剤の量は、医薬組成
物の総重量に対して、少なくとも０．５重量パーセントかつ最大３重量パーセント、好ま
しくは、少なくとも１重量パーセントかつ最大２重量パーセント、特に、１．５重量パー
セントであってよい。滑沢剤は、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。一代替
例では、医薬組成物に対する滑沢剤の量を増やす代わりに、プレス機械の材料が接触する
面（例えば、打錠機の杵および／または臼）に、圧縮前に滑沢剤を噴霧して沈着させるこ
とができる。滑沢剤の量は、最終剤形、すなわち錠剤の圧縮性、硬度、摩損度、および溶
解プロファイルに影響を及ぼす。滑沢剤の量が多いほど、圧縮性および硬度は低下するが
、摩損度は増加する。滑沢剤は、ブレンドのスティッキングを減少させるが、生物学的同
等性を変化させるほどには溶解には影響を与えない（does not influence the dissoluti
on to the extent that would change the bioequivalence remains the same）。
【００２２】
続いて、医薬組成物を加工して、最終剤形である錠剤を調製する。これは、例えばロー
タリー錠剤プレスで、最終ブレンドを圧縮することによって達成することができる。さま
ざまな形状の錠剤を調製することができる（丸形、卵形、または他の好適な形状）。医薬
製剤または錠剤は、さらなる層およびコーティングを有してもよい。１つの可能なコーテ
ィングは、例えば、カラーコーティングであってよい。形状、最終質量、および薬物充填
量は、錠剤の投薬力価（dosage strength）を決定する。錠剤は、例えば、１５０ｍｇ用
量のセリチニブを含有してもよい。高薬物充填量を前提とすると、本開示の錠剤は、少な
くとも１５０ｍｇかつ最大７５０ｍｇを含有してよく、好ましくは、少なくとも３００ｍ
ｇかつ最大３７５ｍｇである。錠剤は、３００ｍｇのセリチニブを有してもよい。好適な
具体的一実施形態では、錠剤中のセリチニブ用量は３７５ｍｇである。単一単位剤形中の
用量を増やすことは、認可されているカプセル製剤の投与計画（dosing regimen）と比較
して、日々の服薬の負担を軽減する。
【００２３】
一実施形態では、１５０ｍｇ力価の錠剤は、硬度が少なくとも４５Ｎであるが、好まし
くは、少なくとも５０Ｎである。錠剤は、ヨーロッパ薬局方第８版（８．１版、第２．９
．８章、題名「Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｔｏ  ｃｒｕｓｈｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ
（錠剤の耐衝撃性）」）に記載の錠剤硬度試験装置で測定したとき、５０Ｎから８２Ｎま
での間、好ましくは、５８Ｎから７２Ｎまでの間、最も好ましくは、６４Ｎから７１Ｎま
での間の硬度を示す。要約すると、装置の圧盤の間に錠剤を設置する。圧盤を互いに向か
って動かし、錠剤を破砕する。装置は、錠剤を破砕するのに要した力を１ニュートン（１
Ｎ）の精度で記録する。例えば、３００ｍｇまたは３７５ｍｇなど、３００ｍｇを上回る
セリチニブを含む錠剤については、１００Ｎ以上の硬度が望ましく、好ましくは、１５０
Ｎ以上の硬度である。錠剤硬度は、無制限に増加するものではないが、通常は、圧縮力の
増加に伴い、ある平坦域まで増加し、それ以上は増加しない。硬度および滑沢剤（例えば
、ステアリン酸マグネシウム）の含有量は、溶解プロファイルと関連する。本開示の組成
物は、ＦＤＡ認可のカプセル剤に匹敵する溶解プロファイルを達成することができる。し
たがって、本組成物が現在認可されているセリチニブカプセル剤と少なくとも同等の治療
効果を達成するであろうことが予想される。
【００２４】
セリチニブを含む錠剤は、湿式造粒により調製することができる。具体的には、錠剤を
調製する方法は、ａ）セリチニブと結合剤とを含む顆粒を湿式造粒により調製するステッ
プと、ｂ）顆粒を少なくとも１つの他の医薬品添加物と混合して、混合物を得るステップ
と、ｃ）混合物を圧縮して錠剤にするステップとを含む。しかしながら、全ての添加物を
有効成分（active）とともに湿式造粒し、圧縮して錠剤にすることもできる。本方法のス
テップａ）、ｂ）、およびｃ）は、上述のように採用することができる。ステップｂ）に
おける混合は、いかなる造粒液も存在しない状態で実行してもよく、それにより得られる
ブレンドは実質的に乾燥している。これは、セリチニブのスティッキングおよびピッキン
グ問題を軽減するのに役立ちうる。本方法は、顆粒サイズを調整するステップ、プレス機
械、特に打錠機の杵の表面に滑沢剤を沈着させるステップ、および／または錠剤をコーテ
ィングするステップをさらに含んでもよい。顆粒サイズの調整は篩過により達成すること
ができる。余分な微粒子および大型顆粒を除去して、バルクでの顆粒の流動性を改善する
ことができる。コーティングはフィルムコーティングであってよく、これはコーティング
ポリマーの溶液または懸濁液を錠剤コア上に噴霧することによって得ることができる。場
合により、コーティング溶液または懸濁液は、着色剤もしくは可塑剤などのさらなる添加
物を含む。コーティングは、例えば、コーティングドラムまたはワスター装置で行うこと
ができる。
【００２５】
本方法は、少なくとも１５０ｍｇかつ最大７５０ｍｇのセリチニブを含む錠剤を調製す
るのに適している。好ましくは、セリチニブの用量は、少なくとも１５０ｍｇかつ最大３
７５ｍｇであり、３００ｍｇを含む。一実施形態では、セリチニブ用量は１５０ｍｇであ
る。別の好適な実施形態では、この用量は３７５ｍｇである。別の実施形態では、この用
量は３００ｍｇである。ステアリン酸マグネシウムは加工性を改善するが、これは打錠用
の医薬混合物に、混合物の総重量に対して、少なくとも０．５重量パーセントかつ最大３
重量パーセントで添加してもよく、混合物の総重量に対して、少なくとも１重量パーセン
トかつ最大２重量パーセント、好ましくは、少なくとも１．３重量パーセントかつ最大１
．７重量パーセント、特に、１．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウムを添加す
ることができる。本方法は、高薬物充填量の錠剤を生産するのに適している。７０重量パ
ーセントもの有効成分を含む錠剤も調製することができる。また、他のパーセント範囲の
有効成分、例えば、素錠の総重量に対して、少なくとも４０重量パーセントかつ最大７０
重量パーセントのセリチニブ、好ましくは、少なくとも４５重量パーセントまたは５０重
量パーセントかつ最大７０重量パーセント、より好ましくは、少なくとも５５重量パーセ
ントかつ最大６５重量パーセント、特に、６０重量パーセントのセリチニブを含む錠剤も
容易に得ることができる。適切な量の滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を添
加すると、本方法は、少なくとも１５０ｍｇかつ３００ｍｇ未満のセリチニブを含む錠剤
では、少なくとも４５Ｎの硬度を有する錠剤をもたらす。該錠剤の硬度は、５０Ｎから８
２Ｎまでの間、好ましくは、５８Ｎから７２Ｎまでの間、最も好ましくは、６４Ｎから７
１Ｎまでの間であってよい。高用量、例えば、３００ｍｇ以上、例えば、最大７５０ｍｇ
、特に、３７５ｍｇの用量の錠剤は、１００Ｎ以上、好ましくは、１５０Ｎ以上の硬度を
有するべきである。
【００２６】
本開示による医薬組成物または錠剤は、医薬品として使用することができる。セリチニ
ブは、増殖性疾患の患者の処置に主に適応される。本開示による増殖性疾患は癌であって
よい。癌には、肺癌が含まれる。一実施形態では、増殖性疾患は非小細胞肺癌であり、特
にである。ＡＬＫ陽性という記述は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）が、野生型ＡＬ
Ｋまたは健常者対照のＡＬＫの活性と比較して、ＡＬＫの活性化またはより高い活性につ
ながるように変異していることを示す。医薬組成物または錠剤は、ＡＬＫ陽性非小細胞肺
癌がクリゾチニブによる処置中に進行した、またはクリゾチニブ不耐容である場合に、こ
の癌の処置に使用することができる。同様に、医薬組成物または錠剤は、医薬（medicame
nt）、特に前述の疾患の処置のための医薬の製造に使用することができる。同じように、
セリチニブを必要とする患者を処置する方法であって、本開示による医薬組成物または錠
剤を投与することを含む方法も本開示において企図される。
【実施例】
【００２７】
以下の実施例は、上述の開示を説明するものであるが、本開示の範囲をいかようにも制
限するものではない。本開示による処置で使用するセリチニブの有益な影響、または本明
細書において開示される方法は、関連技術の当業者に知られている他の試験モデルによっ
ても判断することができる。
【００２８】
以下に記載の全ての実験は、下記の実験および製造装置を用いて実施した。
造粒機：上部または下部駆動型高せん断ミキサー
篩：手動式手篩、揺動篩、および回転篩粉砕機
乾燥：流動層乾燥機
打錠機：コンパクションシミュレーター／エキセントリック型打錠機、ロータリー型打
錠機
ローラーコンパクター：カンチレバー式ロール設計、垂直先細ディードねじ（deed scr
ew）システムを特徴とする。
フィルムコーティングドラム：有孔ドラムコーター
溶解装置：ＵＳＰ  ＩＩ溶解装置
【００２９】
実施例１〜３Ａ：  適切な製剤化技術
製剤化事前準備において、試験した全ての製剤が打錠ステップ中に極めて重大なスティ
ッキング問題を示すということが確定された。スティッキング問題は、試験した一般的な
錠剤の製造法である、直接ブレンド／圧縮、ローラーコンパクション／圧縮、または湿式
造粒／圧縮の３つ全てで発生した。しかしながら、スティッキング問題は、湿式造粒を使
用して大幅に軽減された。さらに、湿式造粒手法は、最大量の薬物の充填を可能にした。
ローラーコンパクションおよび直接圧縮では、適切な錠剤または許容可能な製造法に至ら
ず、これらの技術を選択できないという結論を導いた。
【００３０】
直接圧縮（実施例１）では、ステアリン酸マグネシウムを除く記載の全ての添加物をブ
レンドしたあとに、ステアリン酸マグネシウムを添加し、この混合物を再びブレンドし、
圧縮した。
【００３１】
実施例２に示すローラーコンパクション手法（乾式造粒）は、ＬＤＫ３７８原薬、マン
ニトール、ならびに微結晶性セルロース、クロスポビドン、コロイド状シリカ、およびス
テアリン酸マグネシウムの一部を内相としてブレンドして乾式圧縮し、一方で微結晶性セ
ルロース、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウム
のさらに一部を顆粒外相として添加し、顆粒と混合して圧縮することにより実施した。
【００３２】
湿式造粒（実施例３）は、ＬＤＫ３７８原薬、マンニトール、ヒプロメロース、ならび
に微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの一部を内相として使用し、
一方で残りの微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムをコロイド状二酸
化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムと一緒に顆粒外相として使用して実施した。
【００３３】
【表１】
2020114834.tif 000002
【００３４】
少なくとも４０ｗｔ％のセリチニブを含む錠剤は、湿式造粒とそれに続く圧縮によって
のみ調製できると結論付けられた。
【００３５】
実施例３Ｂ〜６：  適切な結合剤
さらなる開発ステップにおいて、湿式造粒相のための結合剤の選択の影響を測定した。
いくつかの種類の結合剤（デンプン系結合剤、ポビドン系結合剤、コポビドン系結合剤、
ヒプロメロース系結合剤、ヒドロキシプロピルセルロース系結合剤、およびヒドロキシエ
チルセルロース系結合剤）の中から、ヒプロメロースおよびポビドンを試験用に選択した
（表２の実施例４および５を参照）。湿式造粒のための結合剤は、水を用いて湿式造粒を
実施する前に、乾燥状態で造粒混合物（顆粒相）に添加してもよく、または結合剤を例え
ば水に溶解して造粒液を形成し、次いでそれを用いて造粒混合物の湿式造粒を実施しても
よい。造粒混合物は、原薬およびいくつかの添加物（例えば、賦形剤、崩壊剤、および／
または他の添加物）からなってもよく、これらを使用する結合剤（実施例４および５）と
一緒に造粒する。しかしながら、薬物と結合剤のみを湿式造粒して内相とし、その後残り
の医薬品添加物を外相として添加する、特別に修正した手法を用いた（実施例６）。この
新規の造粒方法では、溶解したポビドンを結合剤として用い、原薬のみ（さらなる添加物
は全く含まない）を造粒した。得られた原薬顆粒を外相とブレンドし、圧縮して錠剤にし
た。
【００３６】
【表２】
2020114834.tif 000003
【００３７】
結合剤の種類の選択により、圧縮性は大幅には改善しなかった。しかしながら、ポビド
ンは摩損度を改善した。ＬＤＫ３７８原薬を溶解したポビドンと直接造粒することにより
、圧縮性の大幅な改善が達成された。湿潤顆粒を乾燥させたあと、他の全ての添加物を外
相として添加し、圧縮して錠剤にした。同様またはより低い圧縮力を用いたが、圧縮時の
錠剤硬度は大幅に改善され、これは予想外の改善であった。ＬＤＫ３７８フィルムコーテ
ィング錠の良好な圧縮性は、原薬および結合剤としてのポビドンのみを造粒する新規の造
粒技法を用いて達成された。錠剤は１５分以内に崩壊したが、これは速放性錠剤の要件を
満たす。
【００３８】
さらに、優れた圧縮性が示されたが、これは錠剤硬度対かけた圧縮力をプロットするこ
とにより観察することができる（図１）。
【００３９】
実施例７〜９：  外相を改善するための添加物
実施例６と同様の特定の湿式造粒法で錠剤を調製した。外相の可溶性賦形剤であるマン
ニトールをより多量の微結晶性セルロースに置き換え、さらなる乾燥結合剤を外相に添加
した。２種の異なる乾燥結合剤、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびコポビド
ンを外相中５％濃度で評価した（実施例８および９を参照）。低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロースの使用時には、摩損度が０．６５％から０．１１％となった。全般的には、
これらの製剤開発活動は、錠剤の摩損度の低下および圧縮性のさらなる増加につながった
。
【００４０】
【表３】
2020114834.tif 000004
【００４１】
実施例１０〜１２：  滑沢剤含有量
セリチニブ（ＬＤＫ３７８）および結合剤のみを造粒して内相を作成する、実施例６と
同様の特定の湿式造粒法で錠剤を調製した。ＬＤＫ３７８原薬の粘着性の性質が観察され
た。直接圧縮およびローラーコンパクションでのテスト（実施例１および２を参照）は、
製造中の強いスティッキングにより失敗した。湿式造粒技術を実行することによってのみ
、スティッキング傾向は最小限にまで減少した（実施例３Ａおよび３Ｂを参照）。原薬を
結合剤とともに直接造粒して顆粒の内相を形成する新規造粒技術を実行することで、観察
される粘着性がさらに最小限にまで減少した。それにもかかわらず、滑沢剤の量により、
圧縮中の粘着性をさらに減少させることができた。
【００４２】
【表４】
2020114834.tif 000005
【００４３】
実施例１０〜１２は、組成物の適当な滑沢剤混合の必要性を示している。１．３％を上
回る滑沢剤混合度では、スティッキングが最小限にまで減少し、１．５％ではスティッキ
ングが観察されなかった。しかしながら、実施例１０〜１２は、高度の滑沢剤混合が圧縮
性および摩損度に与える影響も示しており、これにより圧縮性ならびに摩損度の双方がよ
り多量の滑沢剤による悪影響を受ける可能性がある。実施例１２に示すように、安定した
製造法が、新規造粒技術を適合させた外相および最適化した滑沢剤濃度と組み合わせるこ
とにより達成され、製造中にスティッキングを生じずに、好適な圧縮性および摩損度を有
する錠剤をもたらす処方および方法に至った。
【００４４】
さらに、実施例１０、１１、および１２の製剤の溶解プロファイルの比較は、滑沢剤含
有量が溶解に大幅に影響しないことを示した（図２〜５を参照）。これらの結果を踏まえ
ると、ＬＤＫ３７８のフィルムコーティング錠およびカプセル剤が、ブリッジングまたは
生物学的同等性試験中に、生体内で同様の結果を示すことが予想できる。
【００４５】
実施例１３〜１８：  非限定的例および溶解プロファイル
ＬＤＫ３７８の１５０ｍｇ錠剤（場合により、フィルムコーティング錠）の製造法は以
下のとおりである。
造粒：
１．ＬＤＫ３７８原薬を高せん断造粒機に注入し、混合する。
２．ポビドンを水に溶解して造粒液を調製する。
３．ステップ２のポビドン溶液を造粒機に添加して湿潤および練合を行い、顆粒を調製
する。
４．ステップ３で得られた顆粒を流動層乾燥機で乾燥させる。
５．ステップ４の乾燥顆粒を篩過する。一変形形態では、篩は、目開き０．８ｍｍのメ
ッシュを有してもよい。
最終ブレンド：
６．微結晶性セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロー
スナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を篩過してステップ５の顆粒に添加する。
７．ステップ６の混合物をブレンドする。
８．篩過したステアリン酸マグネシウムをステップ７のブレンドに添加する。
９．ステップ８の混合物をブレンドして、最終ブレンドを得る。
圧縮：
１０．ステップ９の最終ブレンドを圧縮して、錠剤コアにする。
場合により、
コーティング：
１１．コーティングプレミックス（例えば、ＨＰＭＣおよび非機能性カラーコーティン
グ）を水に懸濁させて、コーティング懸濁液を調製する。
１２．ステップ１０の圧縮した錠剤をステップ１１のコーティング懸濁液でフィルムコ
ーティングする。
【００４６】
以下の組成物（実施例１３〜実施例１８）は、全てのＬＤＫ３７８力価（１５０ｍｇ、
３００ｍｇ、および３７５ｍｇ）を含み、非限定的であり、本発明を説明するものである
。特に力価３７５ｍｇは、服薬の負担が、１日当たりのサイズ２３．３ｍｍ（カプセルサ
イズ００号）のカプセル剤５個から、サイズ１７ｍｍの錠剤２個まで減少することから、
患者にとっての本製剤の利益を示す。
【００４７】
【表５】
2020114834.tif 000006
【００４８】
【表６】
2020114834.tif 000007
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
医薬組成物の総重量に対して４０重量パーセントを上回り、かつ最大７０重量パーセントのセリチニブを含む、医薬組成物。
［２］
セリチニブと結合剤とを含む顆粒を含み、前記顆粒は湿式造粒によって得ることができる、医薬組成物。
［３］
セリチニブと結合剤とを含む顆粒を含み、前記顆粒は湿式造粒によって得ることができる、上記［１］に記載の医薬組成物。
［４］
前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、およびポリメタクリレートからなる群から選択される、上記［２］または［３］に記載の医薬組成物。
［５］
前記結合剤がポビドン（ポリビニルピロリドン）である、上記［２］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］
別の医薬品添加物をさらに含む、上記［１］から［５］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］
滑沢剤をさらに含む、上記［１］から［６］に記載の医薬組成物。
［８］
前記滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである、上記［７］に記載の医薬組成物。
［９］
前記医薬組成物の総重量に対して、少なくとも０．５重量パーセントかつ最大３重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、好ましくは、少なくとも１重量パーセントかつ最大２重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、少なくとも１．３重量パーセントかつ最大１．７重量パーセントのステアリン酸マグネシウム、特に、１．５重量パーセントのステアリン酸マグネシウムを含む、上記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
錠剤またはカプセル剤の形態の、上記［１］から［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１１］
錠剤の形態の、上記［１］から［１０］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
セリチニブを含む錠剤であって、
（ｉ）セリチニブと結合剤とを含む顆粒を湿式造粒により調製するステップと、
（ｉｉ）前記顆粒を少なくとも１つの他の医薬品添加物と混合して、混合物を得るステップと、
（ｉｉｉ）前記混合物を圧縮して、前記錠剤を得るステップと
によって得ることができる、錠剤。
［１３］
前記結合剤がポリビニルピロリドンである、上記［１２］に記載のセリチニブを含む錠剤。
［１４］
セリチニブ用量が少なくとも１５０ｍｇかつ最大７５０ｍｇ、好ましくは、セリチニブ用量が少なくとも１５０ｍｇかつ最大３７５ｍｇ、より好ましくは、少なくとも３００ｍｇかつ最大３７５ｍｇ、特に、セリチニブ用量が３００ｍｇである、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の医薬組成物、または上記［１１］もしくは［１２］に記載の錠剤。
［１５］
セリチニブと結合剤とを含む、それらからなる、またはそれらから実質的になる顆粒であって、湿式造粒によって得ることができる、顆粒。
［１６］
上記［１２］または［１３］のいずれか一項に記載のセリチニブを含む錠剤を調製する方法であって、
ａ）セリチニブと結合剤とを含む顆粒を湿式造粒により調製するステップと、
ｂ）前記顆粒を少なくとも１つの他の医薬品添加物と混合して、混合物を得るステップと、
ｃ）前記混合物を圧縮して、前記錠剤を得るステップと
を含む、方法。
［１７］
医薬品として使用するための、上記［１］から［１１］のいずれか一項に記載の医薬組成物、または上記［１２］もしくは［１３］に記載の錠剤。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年4月15日(2020.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物の総重量に対して４０重量パーセントを上回り、かつ最大７０重量パーセントのセリチニブを含む医薬組成物であって、前記医薬組成物は、セリチニブと結合剤とからなる、またはそれらから実質的になる顆粒を含み、前記顆粒は湿式造粒によって得ることができる、医薬組成物。
【請求項２】
前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、およびポリメタクリレートからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記結合剤がポビドン（ポリビニルピロリドン）である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
別の医薬品添加物をさらに含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬品添加物が粉末形態である、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬品添加物が結合剤である、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記結合剤が、デンプン、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コポビドン（コポリビドン）、ゼラチン、およびポリメタクリレートの群から選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記結合剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項６または７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
錠剤またはカプセル剤の形態の、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が錠剤の形態であり、前記錠剤が、顆粒を少なくとも１つの顆粒外の医薬品添加物とともに圧縮することによって得ることができる、請求項１から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
セリチニブを含む錠剤を調製するための方法であって、
（ｉ）セリチニブと結合剤とを含む顆粒を湿式造粒により調製するステップと、
（ｉｉ）前記顆粒を少なくとも１つの他の医薬品添加物と混合して、混合物を得るステップと、
（ｉｉｉ）前記混合物を圧縮して、前記錠剤を得るステップと
を含む、方法。
【請求項１２】
前記結合剤がポビドン（ポリビニルピロリドン）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記少なくとも１つの他の医薬品添加物が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの他の医薬品添加物が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１５】
セリチニブを含む医薬組成物を調製するための、湿式造粒の使用。