(57)【要約】      （修正有）【課題】バイオアベイラビリティが高く、かつ高いｐＨ領域（ｐＨ４．５〜６．８）での溶解性が改良された、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドを含む医薬製剤の提供。【解決手段】２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド又はその薬学的に許容される塩、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、錠剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容さ
れる塩を含む、錠剤。
【請求項２】
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチ
ル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたは
その薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまたは複数のフィラー、３〜２０重
量％の１つまたは複数の崩壊剤、０．２〜２重量％の１つまたは複数の潤滑剤、および０
．２〜２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む、請求項１に記載の錠剤。
【請求項３】
マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルピロリドン
、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の
錠剤。
【請求項４】
５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ
、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの遊離塩基形態
に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその
薬学的に許容される塩を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
５０ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キ
ノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル
］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から４のいずれか一項
に記載の錠剤。
【請求項６】
１００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−［７−（
キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イ
ル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から５のいずれか一
項に記載の錠剤。
【請求項７】
前記２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［
１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドが二塩酸塩として存在
する、請求項１から６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項８】
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容さ
れる塩を含む錠剤であって、
（ａ）内部顆粒相、および
（ｂ）外部顆粒相
をさらに含む、錠剤。
【請求項９】
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチ
ル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたは
その薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまたは複数のフィラー、３〜２０重
量％の１つまたは複数の崩壊剤、０．２〜２重量％の１つまたは複数の潤滑剤、および０
．２〜２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記内部顆粒相が、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチ
ル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたは
その薬学的に許容される塩、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルポリピロリド
ン、およびポリビニルピロリドンを含む、請求項８または９に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記内部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、１０〜３０％の２−フルオロ−Ｎ−メチ
ル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］ト
リアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、１０〜３０％のマ
ンニトール、１０〜３０％の微結晶セルロース、ならびにそれぞれ０．１〜１０．０％の
ポリビニルポリピロリドンおよびポリビニルピロリドンを含む、請求項８から１０のいず
れか一項に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記内部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、約２４％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−
４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリア
ジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、約２０％のマンニトー
ル、約２０％の微結晶セルロース、約５％のポリビニルポリピロリドン、および約４％の
ポリビニルピロリドンを含む、請求項８から１１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記外部顆粒相が、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルポリピロ
リドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８から１２のいずれか一項に記
載の錠剤。
【請求項１４】
前記外部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、１０〜３０％の微結晶セルロース、それ
ぞれ０．１〜１０．０％のコロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルポリピロリドン、および
ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８から１３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１５】
前記外部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、約２１％の微結晶セルロース、約０．５
％のコロイド状二酸化ケイ素、５％のポリビニルポリピロリドン、および約０．７５％の
ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８から１４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１６】
５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ
、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの遊離塩基形態
に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその
薬学的に許容される塩を含む、請求項８から１５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１７】
５０ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キ
ノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル
］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８から１６のいずれか一
項に記載の錠剤。
【請求項１８】
１００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（
キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イ
ル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項８から１６のいずれか
一項に記載の錠剤。
【請求項１９】
前記２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［
１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドが二塩酸塩として存在
する、請求項８から１８のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２０】
それを必要とする個体における癌の治療方法であって、請求項１から１９のいずれか一
項に記載の錠剤を前記個体に投与することを含む、方法。
【請求項２１】
前記癌が固形腫瘍である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記癌が、肺癌、肝癌、胃癌、グリア芽腫、乳癌、胃癌、腎癌、または鼻咽頭癌である
、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、または腎細胞癌である、請求項２０から２２の
いずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記治療が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびブパリシブからなる群より選択され
るさらなる抗癌剤を投与することを含む、請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方
法。
【請求項２５】
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容さ
れる塩を含む錠剤であって、
（ａ）
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチ
ル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸
塩、
１０〜３０重量％のマンニトール、
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０〜１重量％のドデシル硫酸ナトリウム
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
１〜１０重量％のポリビニルピロリドン
を含む内部顆粒相、ならびに
（ｂ）
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０．１〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
０．１〜１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む外部顆粒相
を含み、それぞれの成分につき示された百分率は前記錠剤の総重量に対するものである、
錠剤。
【請求項２６】
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容さ
れる塩を含む錠剤であって、
（ａ）
約２３．５４重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメ
チル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩
酸塩、
約２０重量％のマンニトール、
約２０．２６重量％の微結晶セルロース
約０．２重量％のドデシル硫酸ナトリウム
約５重量％のポリビニルポリピロリドン、および
約４重量％のポリビニルピロリドン
を含む内部顆粒相、ならびに
（ｂ）
約２０．７５重量％の微結晶セルロース
約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素
約５重量％のポリビニルポリピロリドン、および
約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む外部顆粒相
を含み、それぞれの成分につき示された百分率は前記錠剤の総重量に対するものである、
錠剤。
【請求項２７】
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容さ
れる塩を含む錠剤の製造方法であって、
（ａ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドと共に賦形剤をブレ
ンドするステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された混合物を、水と共に造粒するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で形成された顆粒を乾燥するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記顆粒をふるいにかけて、内部顆粒相を形成するステップ、
（ｅ）外部顆粒相として適切な賦形剤を別々にふるうステップ、
（ｆ）ステップ（ｄ）で形成された前記内部顆粒相を、ステップ（ｅ）で形成された前
記外部顆粒相と共にブレンドするステップ、
（ｇ）ステップ（ｆ）で形成された混合物の製剤に潤滑剤を添加し、ブレンドするステ
ップ、および
（ｈ）ステップ（ｇ）で形成された前記混合物を、錠剤に圧縮するステップ
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
プロテインキナーゼ（ＰＫ）は、とりわけ、細胞の増殖、生存、および分化、器官形成
および形態発生、新生血管形成、組織の修復および再生などを含む、多様で重要な生物学
的プロセスを調節する酵素のグループである。プロテインキナーゼのサブセット（発癌プ
ロテインキナーゼとも呼ばれる）が調節不全の場合、腫瘍の形成および増殖を引き起こし
、腫瘍の維持および進行にさらに寄与する可能性がある（Blume-Jensen P. et al., Natu
re 2001, 411(6835):355-365）。今のところ、発癌プロテインキナーゼは、癌の介入およ
び薬物開発に関するタンパク質標的の、最も大きく、かつ最も魅力的なグループのうちの
１つを表わす。プロトオンコジーンであるｃ−Ｍｅｔは、ヘテロ二量体性受容体型チロシ
ンキナーゼ固有のサブファミリーのメンバーであり、これらのメンバーには、Ｍｅｔ、Ｒ
ｏｎ、およびＳｅａが含まれる（Birchmeier, C. et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2
003, 4(12):915-925、Christensen, J. G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）
。正常組織および癌などのヒト悪性腫瘍におけるｃ−Ｍｅｔの生物学的機能（またはｃ−
Ｍｅｔシグナル伝達経路）は、文献で十分に実証されてきている（Christensen, J.G. et
al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26、Corso, S. et al., Trends in Mol. Med. 2005
, 11(6):284-292）。
【０００２】
ｃ−Ｍｅｔ経路の調節不全は、腫瘍の形成、増殖、維持および進行において、重要な、
時には原因となる（遺伝子変化した場合）役割を果たす（Birchmeier, C. et al., Nat. 
Rev. Mol. Cell. Biol. 2003, 4(12):915-925、Boccaccio, C. et al., Nat. Rev. Cance
r 2006, 6(8):637-645、Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）
。ＨＧＦ（ｃ−Ｍｅｔに対する抗親和性リガンドである肝細胞増殖因子）および／または
ｃ−Ｍｅｔは、ほとんどのヒト癌の大部分に過剰発現し、多くの場合、より侵攻性の疾患
、疾患の進行、腫瘍転移、および患者の生存期間の短縮などの不良臨床転帰に関与する。
さらに、ＨＧＦ／ｃ−Ｍｅｔタンパク質が高レベルの患者は、化学療法および放射線療法
に対してより抵抗性である。ｃ−Ｍｅｔが関連する種々の癌としては、これらに限定され
るものではないが、癌腫（例えば、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆管癌、結腸直腸癌、食道
癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺
癌）；骨格筋肉腫（例えば、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫）；軟組織肉腫（例えば、Ｍ
ＦＨ／線維肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、
リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病）；ならびに他の新
生物（例えば、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫およびウィルムス腫瘍が含まれ
る（www.vai.org/met/; Christensen, J.G. et al., Cancer Lett. 2005, 225(1):1-26）
。
【０００３】
ｃ−Ｍｅｔおよび他のキナーゼの阻害剤は、例えば米国特許第８，４６１，３３０号明
細書で報告されており、下記に示される構造を有する化合物２−フルオロ−Ｎ−メチル−
４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリア
ジン−２−イル］ベンズアミド（化合物Ｉ）を含む。
【０００４】
【化１】
2020114852.tif 000002
【０００５】
ｃ−Ｍｅｔなどのキナーゼを阻害する、新規の製剤または現存の薬剤の改良型製剤が、
癌および他の疾患を治療するためのより有効な医薬品の発展に絶えず必要とされている。
具体的には、投与量が増加し、バイオアベイラビリティが高められ、かつ高いｐＨ（ｐＨ
４．５〜６．８）での溶解が改良された、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノ
リン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］
ベンズアミドを含む医薬製剤が必要とされる。これらの製剤、および本明細書に記載され
る方法は、こうした必要性および他の目的を対象とする。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬
学的に許容される塩を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法を提供する。
【０００７】
一態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６
−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズア
ミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤を提供する。
【０００８】
一実施形態において、錠剤は、１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［
７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−
２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまた
は複数のフィラー、３〜２０重量％の１つまたは複数の崩壊剤（disintegrant）、０．２
〜２重量％の１つまたは複数の潤滑剤（lubricant）、および０．２〜２重量％の１つま
たは複数の流動促進剤（glidant）を含む。
【０００９】
別の実施形態において、錠剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルポリピ
ロリドン、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネ
シウムを含む。
【００１０】
さらに別の実施形態において、錠剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０
ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０
ｍｇ、または５００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４
−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジ
ン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。好ましい実施形態
において、錠剤は、５０ｍｇの遊離塩基形態の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（
キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イ
ル］ベンズアミドを含む。別の好ましい実施形態において、錠剤は、１００ｍｇの遊離塩
基形態の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドを含む。
【００１１】
本明細書で提供される錠剤の一実施形態において、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［
７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−
２−イル］ベンズアミドは二塩酸塩として存在する。
【００１２】
別の態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−
６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）内部顆粒相、および
（ｂ）外部顆粒相
を含む、錠剤を提供する。
【００１３】
一実施形態において、錠剤は、１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［
７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−
２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまた
は複数のフィラー、３〜２０重量％の１つまたは複数の崩壊剤、０．２〜２重量％の１つ
または複数の潤滑剤、および０．２〜２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む。
【００１４】
一実施形態において、内部顆粒相は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリ
ン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベ
ンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビ
ニルポリピロリドン、およびポリビニルピロリドンを含む。
【００１５】
一実施形態において、外部顆粒相は、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ポ
リビニルポリピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１６】
本明細書で提供される錠剤の一実施形態において、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［
７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−
２−イル］ベンズアミドは二塩酸塩として存在する。
【００１７】
別の態様において、本明細書は、それを必要とする個体における癌の治療方法であって
、本明細書で提供される錠剤を個体へ投与することを含む、方法を提供する。一実施形態
において、癌とは固形腫瘍である。別の実施形態において、癌とは、肺癌、肝癌、胃癌、
グリア芽腫、乳癌、胃癌、腎癌、または鼻咽頭癌である。好ましい実施形態において、癌
とは、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、または腎細胞癌である。
【００１８】
別の態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−
６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチ
ル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸
塩、
１０〜３０重量％のマンニトール、
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０．１〜１重量％のドデシル硫酸ナトリウム
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
１〜１０重量％のポリビニルピロリドン
を含む内部顆粒相、ならびに
（ｂ）
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０．１〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
０．１〜１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む外部顆粒相
を含み、それぞれの成分につき示された百分率は錠剤の総重量に対するものである、錠剤
を提供する。
【００１９】
別の態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−
６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）
約２３．５４重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメ
チル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩
酸塩、
約２０重量％のマンニトール、
約２０．２６重量％の微結晶セルロース
約０．２重量％のドデシル硫酸ナトリウム
約５重量％のポリビニルポリピロリドン、および
約４重量％のポリビニルピロリドン
を含む内部顆粒相、ならびに
（ｂ）
約２０．７５重量％の微結晶セルロース
約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素
約５重量％のポリビニルポリピロリドン、および
約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む外部顆粒相
を含み、それぞれの成分につき示された百分率は錠剤の総重量に対するものである、錠剤
を提供する。
【００２０】
別の態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−
６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤の製造方法であって、
（ａ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［
１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドと共に賦形剤をブレン
ドするステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された混合物を、水と共に造粒するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で形成された顆粒を乾燥するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の顆粒をふるいにかけて、内部顆粒相を形成するステップ、
（ｅ）外部顆粒相として適切な賦形剤を別々にふるうステップ、
（ｆ）ステップ（ｄ）で形成された内部顆粒相を、ステップ（ｅ）で形成された外部顆粒
相と共にブレンドするステップ、
（ｇ）ステップ（ｆ）で形成された混合物の製剤に潤滑剤を添加し、ブレンドするステッ
プ、および
（ｈ）ステップ（ｇ）で形成された混合物を、錠剤に圧縮するステップ
を含む、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドを含む錠剤の製造に使用される製造方法のフローチャートを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬
学的に許容される塩を含む医薬組成物、およびそれらの使用方法を提供する。具体的には
、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドを含む錠剤を
提供する。本発明の錠剤は、投与量が増加すること、およびバイオアベイラビリティが高
められることを含む、いくつかの有利な特長を提供する。
【００２３】
本明細書で使用されるいくつかの用語を下記に記述する。本発明の化合物は、標準的な
命名法を用いて記述される。別段の指定がない限り、本明細書で使用される全ての技術用
語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ
意味を有する。
【００２４】
化合物Ｉ：２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダ
ゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド
化合物Ｉ（２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミ
ダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド）の合成および
特徴付けは、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，４６１，３３０号明細書
に記載されている。
【００２５】
【化２】
2020114852.tif 000003
【００２６】
一実施形態において、化合物Ｉは二塩酸塩（例えば、化合物Ｉ・２ＨＣｌ）の形態であ
り、これは、同様にその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，４２０，６４５号
明細書に記載されている形態である。塩は、結晶形態、または水和物もしくは溶媒和物の
形態であってもよいと理解される。好ましい実施形態において、化合物Ｉは、二塩酸塩一
水和物塩の形態である（これも米国特許第８，４２０，６４５号明細書に記載されている
）。
【００２７】
化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容可能であり、かつ親化合物の所
望の薬理学的活性を持つ塩を意味する。薬学的に許容される塩は非毒性であると理解され
る。適切であり、薬学的に許容される塩に関するさらなる情報は、参照によって本明細書
に組み込まれるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Com
pany, Easton, PA, 1985で確認することができる。またはS. M. Berge, et al., "Pharma
ceutical Salts, " J. Pharm. Sci., 1977;66:1-19で確認することができ、どちらの文献
も参照によって本明細書に組み込まれる。
【００２８】
化合物Ｉを含む錠剤
「錠剤」という用語は、経口投与可能な単回投与の固形剤型を示し、原薬である（２−
フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ
］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩
、例えば、その全体が本明細書に組み込まれる米国特許第８，４６１，３３０号明細書を
参照）を適切な賦形剤（例えば、フィラー、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、および／また
は界面活性剤）と共に、従来の打錠方法によって圧縮することにより製造することができ
る。「フィルムコーティング錠」という用語は、コーティングされた錠剤を指す。錠剤は
、従来の造粒方法、例えば、湿式造粒または乾式造粒と、任意の顆粒の粉砕と、それに続
く圧縮および任意のコーティングとを用いて製造することができる。一実施形態において
、本発明の錠剤は、内部顆粒相および外部顆粒相を含む。錠剤は、任意で、種々の従来の
コーティングを施し、フィルムコーティング錠を形成することができる。
【００２９】
活性成分である化合物Ｉは（遊離塩基形態に相当する）、製剤の総重量に対し、約１０
〜約３０重量％および約２３〜約２５重量％を含めた、約１０〜約７０重量％を構成する
。
【００３０】
本明細書では、製剤の重量％は、他に指示がない限り錠剤の重量％を示す。
【００３１】
本明細書では、「約」という用語は、その値のプラスまたはマイナス１０％を指す。
【００３２】
好ましい実施形態において、活性成分である化合物Ｉは、二塩酸塩の形態である（例え
ば、米国特許第８，４２０，６４５号明細書を参照）。
【００３３】
本発明の錠剤は、約５０〜約７０重量％の１つまたは複数のフィラーを含む。適切なフ
ィラーまたは「希釈剤」は、当技術分野において既知であり、これらに限定されるもので
はないが、デンプン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、サッカリンナトリウム、ア
セスルファムカリウム、キシリトール、アスパルテーム、マンニトール、デンプン、ＰＶ
Ｐ（ポリビニルピロリドン）、低分子量ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、微結
晶セルロース（ＭＣＣ）、低分子量ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
低分子量カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、リン酸二カルシウム、ケイ化
微結晶セルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリエチレンオキシド、アカシア、デキス
トリン、ショ糖、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およびポリメタクリル酸塩が含まれ
る。フィラーとしては、微結晶セルロース、デンプン、ラクチトール、乳糖、適切な無機
カルシウム塩、ショ糖、グルコース、マンニトール、ケイ酸、およびそれらの任意の組合
せからなる群より選択される薬剤も含まれる。内部顆粒成分としてのフィラーは、錠剤の
総重量に対し、約１５〜約６５重量％を構成する。一実施形態において、内部顆粒フィラ
ーは、マンニトールおよび微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１など
）を含む。他の実施形態において、マンニトールおよび微結晶セルロースは、約１：１、
２：１、または３：１（マンニトール対微結晶セルロース、重量比）の比で存在する。別
の実施形態において、錠剤が高濃度の崩壊剤を含む場合は、マンニトールおよび微結晶セ
ルロースは約１：３（マンニトール対微結晶セルロース、重量比）の比で存在する。外部
顆粒成分としてのフィラーは、錠剤の総重量に対し、約１５〜約２５重量％を構成する。
一実施形態において、外部顆粒フィラーは、微結晶セルロース（例えば、Ｃｅｌｌｕｌｏ
ｓｅ  ＭＫ  ＧＲなど）である。
【００３４】
本発明の錠剤は、約３〜約２０重量％の１つまたは複数の崩壊剤を含む。一実施形態に
おいて、錠剤は、約１０〜約２０％の１つまたは複数の崩壊剤を含む。適切な崩壊剤は、
当技術分野において既知であり、これらに限定されるものではないが、寒天、炭酸カルシ
ウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸
ナトリウム、クロスポビドン（架橋ＰＶＰ、もしくは、例えばＰｏｌｙｖｉｎｙｌｐｏｌ
ｙｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ＸＬなどのポリビニルポリピロリドン）、ＰＶＰまたはポリ
ビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  Ｋ３０ＰＨ
）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、架橋カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、α化デンプン（ｓｔａｒ
ｃｈ１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム
、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、およびそれらの任意の組合せが
含まれる。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、ポリビニルポリピロリドンまたはポ
リビニルピロリドン、あるいはそれらの組合せである。内部顆粒成分としての崩壊剤は、
錠剤の総重量に対し、約２〜１２重量％を含めた、約５〜約１５重量％を構成する。外部
顆粒成分としての崩壊剤は、錠剤の総重量に対し、約１〜約８重量％を構成する。いくつ
かの実施形態において、外部顆粒成分の崩壊剤は、ポリビニルポリピロリドン（例えば、
Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｏｌｙｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ  ＸＬ）である。
【００３５】
流動促進剤も、本明細書で提供される医薬製剤で使用することができる。一実施形態に
おいて、本発明の錠剤は、約０．２〜約２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む。
適切な流動促進剤としては、これらに制限されないが、コロイド状二酸化ケイ素、タルク
、炭酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒュームド二酸化ケイ素、およびそれらの任意
の組合せが含まれる。一実施形態において、流動促進剤は製剤の外部顆粒成分である。い
くつかの実施形態において、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓ
ｉｌ  ２００などの親水性ヒュームドシリカ）である。使用する流動促進剤の量は、錠剤
の総重量に対し、約０．２〜２重量％、または約０．２〜１重量％とすることができる。
【００３６】
潤滑剤も、本明細書で提供される医薬製剤で使用することができる。一実施形態におい
て、本発明の錠剤は、約０．２〜約２重量％の１つまたは複数の潤滑剤を含む。適切な潤
滑剤としては、例えば、ステアリン酸塩、フマル酸ステアリルナトリウム、マグネシウム
塩、およびステアリン酸マグネシウムが含まれる。一実施形態において、潤滑剤は製剤の
外部顆粒成分として使用される。別の実施形態において、潤滑剤はステアリン酸マグネシ
ウムである。使用する潤滑剤の量は、錠剤の総重量に対し、約０．２〜２重量％、または
約０．５〜１．５重量％とすることができる。
【００３７】
界面活性剤などの他の賦形剤は、本製剤において使用することができる。一実施形態に
おいて、本発明の錠剤は、約０〜約１０重量％の１つまたは複数の界面活性剤を含む。一
実施形態において、界面活性剤は製剤の内部顆粒成分として使用される。一実施形態にお
いて、医薬製剤は、ポロキサマー（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８）またはドデシ
ル硫酸ナトリウム（例えば、Ｄｕｐｏｎｏｌ  Ｃ）を含む。使用する界面活性剤の量は、
錠剤の総重量に対し、約０〜１０重量％、約０．０５〜１％、または約０．１〜０．５重
量％とすることができる。一実施形態において、本明細書で提供される製剤は、界面活性
剤を含まない。
【００３８】
本明細書で提供される錠剤は、単位剤型に製剤化することができ、それぞれの用量は約
５〜約５００ｍｇ、より一般的には約５０〜約２００ｍｇの活性成分を含む。いくつかの
実施形態において、単位剤型は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５
０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、ま
たは５００ｍｇの化合物Ｉを含む。いくつかの実施形態において、単位剤型は、５ｍｇお
よび５００ｍｇを含む、５ｍｇから５００ｍｇまでの間の化合物Ｉを含む。他の実施形態
において、単位剤型は、５０ｍｇおよび２００ｍｇを含む、５０ｍｇから２００ｍｇまで
の間の化合物Ｉ、または７５ｍｇおよび１５０ｍｇを含む、７５ｍｇから１５０ｍｇまで
の間の化合物Ｉを含む。好ましい実施形態において、単位剤型は、５０ｍｇまたは１００
ｍｇの化合物Ｉを含む。「単位剤型」という用語は、ヒト対象および他の哺乳動物に対す
る単一の用量として適した、物理的に個別の単位を指し、それぞれの単位は、適切な医薬
賦形剤と共に所望の治療効果をもたらすよう計算された、所定量の活性材料を含む。一実
施形態において、単位剤型は活性成分（例えば、化合物Ｉ）の治療有効用量に相当するこ
とになる。
【００３９】
本明細書で提供される錠剤は、フィルムコーティング錠とすることができ、錠剤はさら
にフィルムコーティングを含む。フィルムコーティングは、１つまたは複数のフィルム形
成物質を含むことができ、さらに、可塑剤、腸溶潤滑剤（intestinal lubricant）、また
は着色剤などの物質を含むことができる。一実施形態において、フィルムコーティングは
、着色剤または顔料を含む。
【００４０】
一実施形態において、錠剤は、１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［
７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−
２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまた
は複数のフィラー、３〜２０重量％の１つまたは複数の崩壊剤、０．２〜２重量％の１つ
または複数の潤滑剤、および０．２〜２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む。
【００４１】
別の実施形態において、錠剤はさらに、０．０５〜１％の１つまたは複数の界面活性剤
を含む。
【００４２】
別の実施形態において、錠剤は、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルポリピ
ロリドン、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネ
シウムを含む。
【００４３】
別の実施形態において、錠剤はさらに、ドデシル硫酸ナトリウムを含む。
【００４４】
さらに別の実施形態において、錠剤は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０
ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０
ｍｇ、または５００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４
−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジ
ン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む。好ましい実施形態
において、錠剤は、５０ｍｇの遊離塩基形態の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（
キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イ
ル］ベンズアミドを含む。別の好ましい実施形態において、錠剤は、１００ｍｇの遊離塩
基形態の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ
［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドを含む。
【００４５】
別の態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−
６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）内部顆粒相、および
（ｂ）外部顆粒相
を含む、錠剤を提供する。
【００４６】
一実施形態において、錠剤は、１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［
７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−
２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまた
は複数のフィラー、３〜２０重量％の１つまたは複数の崩壊剤、０．２〜２重量％の１つ
または複数の潤滑剤、および０．２〜２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む。別
の実施形態において、錠剤はさらに、０．０５〜１％の１つまたは複数の界面活性剤を含
む。
【００４７】
一実施形態において、内部顆粒相は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリ
ン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベ
ンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビ
ニルポリピロリドン、およびポリビニルピロリドンを含む。別の実施形態において、内部
顆粒相はさらに、ドデシル硫酸ナトリウムを含む。
【００４８】
さらなる実施形態において、内部顆粒相は、錠剤の重量に対して、１０〜３０％の２−
フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ
］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩
、１０〜３０％のマンニトール、１０〜３０％の微結晶セルロース、ならびにそれぞれ０
．１〜１０．０％のポリビニルポリピロリドンおよびポリビニルピロリドンを含む。さら
なる実施形態において、内部顆粒相はさらに、０．１〜１％のドデシル硫酸ナトリウムを
含む。
【００４９】
さらなる実施形態において、内部顆粒相は、錠剤の重量に対して、約２４％の２−フル
オロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［
１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、約
２０％のマンニトール、約２０％の微結晶セルロース、約５％のポリビニルポリピロリド
ン、および約４％のポリビニルピロリドンを含む。さらなる実施形態において、内部顆粒
相はさらに、約０．２％のドデシル硫酸ナトリウムを含む。
【００５０】
一実施形態において、外部顆粒相は、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ポ
リビニルポリピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５１】
別の実施形態において、外部顆粒相は、錠剤の重量に対して、１０〜３０％の微結晶セ
ルロース、０．１〜１０．０％のコロイド状二酸化ケイ素、それぞれ０．１〜１０．０％
のポリビニルポリピロリドン、および０．１〜１０．０％のステアリン酸マグネシウムを
含む。
【００５２】
さらに別の実施形態において、外部顆粒相は、錠剤の重量に対して、約２１％の微結晶
セルロース、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、５％のポリビニルポリピロリドン、
および約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む。
【００５３】
本明細書で提供される錠剤の一実施形態において、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［
７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−
２−イル］ベンズアミドは二塩酸塩として存在する。
【００５４】
別の態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−
６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチ
ル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸
塩、
１０〜３０重量％のマンニトール、
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０．１〜１重量％のドデシル硫酸ナトリウム
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
１〜１０重量％のポリビニルピロリドン
を含む内部顆粒相、ならびに
（ｂ）
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０．１〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
０．１〜１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む外部顆粒相
を含み、それぞれの成分につき示された百分率は錠剤の総重量に対するものである、錠剤
を提供する。
【００５５】
別の態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−
６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）
約２４重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）
イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩、
約２０重量％のマンニトール、
約２０重量％の微結晶セルロース
約０．２重量％のドデシル硫酸ナトリウム
約５重量％のポリビニルポリピロリドン、および
約４重量％のポリビニルピロリドン
を含む内部顆粒相、ならびに
（ｂ）
約２１重量％の微結晶セルロース
約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素
約５重量％のポリビニルポリピロリドン、および
約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む外部顆粒相
を含み、それぞれの成分につき示された百分率は錠剤の総重量に対するものである、錠剤
を提供する。
【００５６】
治療方法
本発明はさらに、個体（例えば、患者）におけるプロテインキナーゼの異常活性および
／または過剰発現を含むキナーゼシグナル伝達経路の調節不全と関連する疾患を、本発明
の錠剤をこうした治療を必要とする個体へ投与することによって治療する方法を提供する
。いくつかの実施形態において、キナーゼの調節不全とは、Ｍｅｔファミリー（例えば、
ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、またはＳｅａ）の調節不全である。いくつかの実施形態において、
キナーゼの調節不全は、患者の病変組織中に過剰発現する。いくつかの実施形態において
、キナーゼの調節不全は、患者の病変組織における異常活性である。ｃ−ＭｅｔおよびＨ
ＧＦ／ｃ−Ｍｅｔのシグナル伝達経路の調節不全とは、種々の機序による酵素の活性化を
含むことを意味する。その機序としては、これらに限定されるものではないが、ＨＧＦ依
存性のオートクリンおよびパラクリン活性化、ｃ−ｍｅｔ遺伝子の過剰発現および増幅、
点突然変異、欠失、切断、再構成、ならびに異常なｃ−Ｍｅｔ受容体のプロセシングおよ
び欠陥がある負の調節機構が含まれる。
【００５７】
いくつかの実施形態において、本発明の錠剤は、癌、アテローム性動脈硬化症、肺線維
症、腎線維症および腎再生、肝疾患、アレルギー性障害、炎症性疾患、自己免疫障害、脳
血管疾患、循環器疾患、または臓器移植と関連した状態などの疾患の治療に有用である。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、患者における腫瘍増殖または腫瘍転移を
阻害する方法に有用であり得る。
【００５８】
本明細書に記載の方法により治療可能な癌の例としては、膀胱癌、乳癌、子宮頚癌、胆
管癌、結腸直腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、肝癌、肺癌、鼻咽頭癌、卵巣癌、膵
臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、骨肉腫、滑膜肉腫、横紋筋肉腫、ＭＦＨ／線維肉腫、平滑筋
肉腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、慢
性骨髄性白血病、グリア芽腫、星状細胞腫、黒色腫、中皮腫、またはウィルムス腫瘍など
が含まれる。
【００５９】
一態様において、本明細書は、それを必要とする個体における癌の治療方法であって、
本発明の錠剤を個体へ投与することを含む、方法を提供する。
【００６０】
一実施形態において、癌は固形腫瘍である。別の実施形態において、癌とは、肺癌、肝
癌、胃癌、グリア芽腫、乳癌、胃癌、腎癌、または鼻咽頭癌である。好ましい実施形態に
おいて、癌とは、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、または腎細胞癌である。
【００６１】
本明細書で提供される方法の一実施形態において、その治療は、エルロチニブ、ゲフィ
チニブ、およびブパリシブからなる群より選択されるさらなる抗癌剤を投与することを含
む。
【００６２】
本明細書では、「個体」または「患者」という用語は交換可能に使用され、哺乳動物、
好ましくは、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ
、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトを含む任意の動物を指す。
【００６３】
本明細書では、「治療すること」または「治療」という用語は、（１）疾患を予防する
こと、例えば、疾患、状態、または障害にかかりやすい可能性があるが、疾患の病態また
は兆候は感じていないまたは示していない個体において、疾患、状態、または障害を予防
すること、（２）疾患を抑制すること、例えば、疾患、状態、または障害の病態または兆
候を感じているまたは示している個体において、疾患、状態、または障害を抑制すること
、および（３）疾患を改善すること、例えば、疾患の重症度を軽くするなど、疾患、状態
、または障害の病態または兆候を感じているまたは示している個体において、疾患、状態
、または障害を改善すること（すなわち、病態および／または兆候を逆転させること）の
うちの１つまたは複数を指す。
【００６４】
化合物Ｉを含む錠剤を製造する方法
本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イ
ミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬
学的に許容される塩を含む錠剤の製造方法を提供する。これらの方法は、従来の打錠方法
により、薬物を適切な賦形剤と共に圧縮し、その後、コアをコーティングすることを含む
。錠剤は、従来の造粒方法、例えば、湿式造粒または乾式造粒と、任意で顆粒の粉砕と、
それに続く圧縮およびコーティングとを用いて製造することができる。一実施形態におい
て、本方法は、内部顆粒相と外部顆粒相とをブレンドすること、および混合物を圧縮して
、錠剤を形成することを含む。一実施形態において、本方法は、潤滑剤を添加することを
含む。錠剤は、任意で、種々の従来のコーティングを施して、フィルムコーティング錠を
形成することができる。錠剤またはフィルムコーティング錠を形成する適切な方法の例を
、実施例２に記述し、さらに図１に示す。
【００６５】
一態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６
−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズア
ミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤の製造方法であって、
（ａ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［
１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許
容される塩と共に賦形剤をブレンドして、内部顆粒相を形成するステップ、
（ｂ）外部顆粒相として適切な賦形剤をブレンドするステップ、
（ｃ）ステップ（ａ）で形成された内部顆粒相を、ステップ（ｂ）で形成された外部顆粒
相と共にブレンドするステップ、および
（ｄ）ステップ（ｃ）で形成された混合物を、錠剤に圧縮するステップ
を含む、方法を提供する。
【００６６】
一実施形態において、本方法はさらに、（ｅ）ステップ（ｄ）で形成された錠剤をコー
ティングするステップを含む。
【００６７】
一実施形態において、ステップ（ａ）の賦形剤としては、マンニトール、微結晶セルロ
ース、ポリビニルポリピロリドン、およびポリビニルピロリドンが含まれる。別の実施形
態において、ステップ（ａ）の賦形剤としてはさらに、ドデシル硫酸ナトリウムが含まれ
る。
【００６８】
一実施形態において、ステップ（ｂ）の適切な賦形剤としては、微結晶セルロース、コ
ロイド状二酸化ケイ素、およびポリビニルポリピロリドンが含まれる。
【００６９】
別の態様において、本明細書は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−
６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズ
アミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤の製造方法であって、
（ａ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［
１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許
容される塩と共に賦形剤をブレンドするステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された混合物を、水と共に造粒するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で形成された顆粒を乾燥するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の顆粒をふるいにかけて、内部顆粒相を形成するステップ、
（ｅ）外部顆粒相として適切な賦形剤を別々にふるうステップ、
（ｆ）ステップ（ｄ）で形成された内部顆粒相を、ステップ（ｅ）で形成された外部顆粒
相と共にブレンドするステップ、
（ｇ）ステップ（ｆ）で形成された混合物の製剤に潤滑剤を添加し、ブレンドするステッ
プ、および
（ｈ）ステップ（ｇ）で形成された混合物を、錠剤に圧縮するステップ
を含む、方法を提供する。
【００７０】
一実施形態において、本方法はさらに、（ｉ）ステップ（ｈ）で形成された錠剤をコー
ティングするステップを含む。
【００７１】
一実施形態において、ステップ（ａ）の賦形剤としては、マンニトール、微結晶セルロ
ース、ポリビニルポリピロリドン、およびポリビニルピロリドンが含まれる。別の実施形
態において、ステップ（ａ）の賦形剤としてはさらに、ドデシル硫酸ナトリウムが含まれ
る。
【００７２】
一実施形態において、ステップ（ｅ）の適切な賦形剤としては、微結晶セルロース、コ
ロイド状二酸化ケイ素、およびポリビニルポリピロリドンが含まれる。
【００７３】
別の実施形態において、ステップ（ｇ）の潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム
が含まれる。
【００７４】
実施例
本発明を、具体例によってより詳細に記述する。下記実施例は、例証することを目的と
し、いかなる方法においても、本発明を限定することを意図するものではない。当業者で
あれば、重要性の低いさまざまなパラメータを容易に理解し、これらのパラメータを変更
または改変して実質的に同じ結果を得ることができるであろう。
【実施例１】
【００７５】
化合物Ｉを含む錠剤の例
【００７６】
【表１】
2020114852.tif 000004
【００７７】
【表２】
2020114852.tif 000005
【００７８】
【表３】
2020114852.tif 000006
【００７９】
【表４】
2020114852.tif 000007
【００８０】
製剤の注釈
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩は、低ｐＨで非常
に溶けやすい（ｐＨ１で７．２ｍｇ／ｍＬ）化合物であるが、ｐＨ６．８以上では難溶解
性（ｐＨ６．８で０．０７９３ｍｇ／ｍＬ）を示す。界面活性剤または他の高分子賦形剤
を添加すると、高ｐＨにおける薬物の沈殿を遅らせることが可能であり、ｉｎ  ｖｉｖｏ
での曝露を高める一因となり得る。
【００８１】
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩ゲル化挙動を有し
、大部分はｐＨが３．５を超えると顕著になり、それにより錠剤の崩壊速度および溶解速
度は低下する。薬物負荷（Drug load）および崩壊剤の種類／濃度は、この挙動に影響を
与えることができ、適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏでの挙動が確実になるように厳選する必要が
ある。
【実施例２】
【００８２】
化合物Ｉを含む錠剤の製造方法の例
下記に記述される方法は、基本的な製造ステップを変えずに維持すると同時に、適度に
調整し、さまざまなバッチサイズおよび／または設備の特性に対して、ならびに／あるい
は実験を基準に補正してもよい。
１．マンニトールをふるいにかけ、それを、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キ
ノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル
］ベンズアミド二塩酸塩、Ｄｕｐｏｎｏｌ、クロスポビドン、Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒ
ｒｏｌｉｄｏｎｅ  Ｋ３０、およびＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０１と共にブレンドする。
２．項目１で得られたブレンドを、水と共に造粒し、その顆粒を乾燥する。
３．項目２で得られた顆粒をふるいにかける。
４．微結晶セルロース（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ＭＫ  ＧＲ）、クロスポビドン（ポリビニ
ルポリピロリドン）、およびＡｅｒｏｓｉｌ  ２００からなる外部相をふるいにかける。
５．項目３および４で得られた混合物を共にブレンドする。
６．ステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、項目５で得られた製剤へ添加し、ブレン
ドする。
７．項目６で得られたブレンドを錠剤に圧縮する。
８．任意で錠剤をコーティングして、フィルムコーティング錠を形成する。
この方法を、図１に示す。
【００８３】
製造方法の注釈
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，
２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩のかさ密度は非常
に低く（０．０８５ｇ／ｍＬ）、打錠する前に、密度を高めるステップを必要とする。こ
の化合物に最も適した技術として、湿式造粒法が決定された。ローラー圧縮とは対照的に
、湿式造粒技術で処理された製剤は、錠剤の摩損度、崩壊度、および溶解速度の間に適正
なバランスを示した。
【００８４】
賦形剤の濃度、特にドデシル硫酸ナトリウムのような界面活性剤の濃度は、推奨される
１日許容曝露値に適合するように最小限を維持するべきである。
【実施例３】
【００８５】
イヌにおける薬物動態学的研究
診療所で現在使用されている２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−
イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミ
ド二塩酸塩ゼラチン硬カプセル（ＨＧＣ）を、２つのプロトタイプ錠剤に対して比較した
イヌにおけるＰＫ研究のデータも、錠剤の臨床で提供される形態の配合／方法を開発する
ためのガイダンスとして使用した。これらの研究は５０ｍｇの投与強度で実施され、界面
活性剤としてＳＤＳを使用した湿式造粒法によって製造された錠剤は、２−フルオロ−Ｎ
−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，
４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩（ＨＧＣ）と同様の２−フルオロ−Ｎ
−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，
４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩血漿濃度となることを示した。
【図１】
2020114852.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月6日(2020.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまたは複数のフィラー、３〜２０重量％の１つまたは複数の崩壊剤、０．２〜２重量％の１つまたは複数の潤滑剤、および０．２〜２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む、錠剤。
【請求項２】
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、錠剤。
【請求項３】
５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１または２に記載の錠剤。
【請求項４】
５０ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項５】
１００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項６】
前記２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドが二塩酸塩として存在する、請求項１から５のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項７】
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまたは複数のフィラー、３〜２０重量％の１つまたは複数の崩壊剤、０．２〜２重量％の１つまたは複数の潤滑剤、および０．２〜２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む錠剤であって、
（ａ）内部顆粒相、および
（ｂ）外部顆粒相
をさらに含む、錠剤。
【請求項８】
前記内部顆粒相が、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルポリピロリドン、およびポリビニルピロリドンを含む、請求項７に記載の錠剤。
【請求項９】
前記内部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、１０〜３０％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、１０〜３０％のマンニトール、１０〜３０％の微結晶セルロース、ならびにそれぞれ０．１〜１０．０％のポリビニルポリピロリドンおよびポリビニルピロリドンを含む、請求項７または８に記載の錠剤。
【請求項１０】
前記内部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、約２４％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、約２０％のマンニトール、約２０％の微結晶セルロース、約５％のポリビニルポリピロリドン、および約４％のポリビニルピロリドンを含む、請求項７から９のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１１】
前記外部顆粒相が、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルポリピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項７から１０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１２】
前記外部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、１０〜３０％の微結晶セルロース、それぞれ０．１〜１０．０％のコロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルポリピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、請求項７から１１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１３】
前記外部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、約２１％の微結晶セルロース、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、５％のポリビニルポリピロリドン、および約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項７から１２のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１４】
５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項７から１３のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１５】
５０ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項７から１４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１６】
１００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項７から１４のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１７】
前記２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドが二塩酸塩として存在する、請求項７から１６のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１８】
癌の治療のための、請求項１から１７のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項１９】
前記癌が固形腫瘍である、請求項１８に記載の錠剤。
【請求項２０】
前記癌が、肺癌、肝癌、胃癌、グリア芽腫、乳癌、胃癌、腎癌、または鼻咽頭癌である、請求項１８または１９に記載の錠剤。
【請求項２１】
前記癌が、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、または腎細胞癌である、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２２】
エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびブパリシブからなる群より選択されるさらなる抗癌剤と用いるための、請求項１８から２１のいずれか一項に記載の錠剤。
【請求項２３】
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩、
１０〜３０重量％のマンニトール、
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０〜１重量％のドデシル硫酸ナトリウム
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
１〜１０重量％のポリビニルピロリドン
を含む内部顆粒相、ならびに
（ｂ）
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０．１〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
０．１〜１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む外部顆粒相
を含み、それぞれの成分につき示された百分率は前記錠剤の総重量に対するものである、錠剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
イヌにおける薬物動態学的研究
診療所で現在使用されている２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩ゼラチン硬カプセル（ＨＧＣ）を、２つのプロトタイプ錠剤に対して比較したイヌにおけるＰＫ研究のデータも、錠剤の臨床で提供される形態の配合／方法を開発するためのガイダンスとして使用した。これらの研究は５０ｍｇの投与強度で実施され、界面活性剤としてＳＤＳを使用した湿式造粒法によって製造された錠剤は、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩（ＨＧＣ）と同様の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩血漿濃度となることを示した。
本発明は下記の実施形態を含む。
［１］
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、錠剤。
［２］
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまたは複数のフィラー、３〜２０重量％の１つまたは複数の崩壊剤、０．２〜２重量％の１つまたは複数の潤滑剤、および０．２〜２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む、［１］に記載の錠剤。
［３］
マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルポリピロリドン、ポリビニルピロリドン、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを含む、［１］に記載の錠剤。
［４］
５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、［１］から［３］のいずれかに記載の錠剤。
［５］
５０ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、［１］から［４］のいずれかに記載の錠剤。
［６］
１００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、［１］から［５］のいずれかに記載の錠剤。
［７］
前記２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドが二塩酸塩として存在する、［１］から［６］のいずれかに記載の錠剤。
［８］
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）内部顆粒相、および
（ｂ）外部顆粒相
をさらに含む、錠剤。
［９］
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、５０〜７０重量％の１つまたは複数のフィラー、３〜２０重量％の１つまたは複数の崩壊剤、０．２〜２重量％の１つまたは複数の潤滑剤、および０．２〜２重量％の１つまたは複数の流動促進剤を含む、［８］に記載の錠剤。
［１０］
前記内部顆粒相が、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、マンニトール、微結晶セルロース、ポリビニルポリピロリドン、およびポリビニルピロリドンを含む、［８］または［９］に記載の錠剤。
［１１］
前記内部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、１０〜３０％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、１０〜３０％のマンニトール、１０〜３０％の微結晶セルロース、ならびにそれぞれ０．１〜１０．０％のポリビニルポリピロリドンおよびポリビニルピロリドンを含む、［８］から［１０］のいずれかに記載の錠剤。
［１２］
前記内部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、約２４％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩、約２０％のマンニトール、約２０％の微結晶セルロース、約５％のポリビニルポリピロリドン、および約４％のポリビニルピロリドンを含む、［８］から［１１］のいずれかに記載の錠剤。
［１３］
前記外部顆粒相が、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルポリピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、［８］から［１２］のいずれかに記載の錠剤。
［１４］
前記外部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、１０〜３０％の微結晶セルロース、それぞれ０．１〜１０．０％のコロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルポリピロリドン、およびステアリン酸マグネシウムを含む、［８］から［１３］のいずれかに記載の錠剤。
［１５］
前記外部顆粒相が、前記錠剤の重量に対して、約２１％の微結晶セルロース、約０．５％のコロイド状二酸化ケイ素、５％のポリビニルポリピロリドン、および約０．７５％のステアリン酸マグネシウムを含む、［８］から［１４］のいずれかに記載の錠剤。
［１６］
５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、または５００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、［８］から［１５］のいずれかに記載の錠剤。
［１７］
５０ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、［８］から［１６］のいずれかに記載の錠剤。
［１８］
１００ｍｇの遊離塩基形態に相当する量の、２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、［８］から［１６］のいずれかに記載の錠剤。
［１９］
前記２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドが二塩酸塩として存在する、［８］から［１８］のいずれかに記載の錠剤。
［２０］
それを必要とする個体における癌の治療方法であって、［１］から［１９］のいずれかに記載の錠剤を前記個体に投与することを含む、方法。
［２１］
前記癌が固形腫瘍である、［２０］に記載の方法。
［２２］
前記癌が、肺癌、肝癌、胃癌、グリア芽腫、乳癌、胃癌、腎癌、または鼻咽頭癌である、［２０］または［２１］に記載の方法。
［２３］
前記癌が、非小細胞性肺癌、肝細胞癌、または腎細胞癌である、［２０］から［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］
前記治療が、エルロチニブ、ゲフィチニブ、およびブパリシブからなる群より選択されるさらなる抗癌剤を投与することを含む、［２０］から［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）
１０〜３０重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩、
１０〜３０重量％のマンニトール、
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０〜１重量％のドデシル硫酸ナトリウム
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
１〜１０重量％のポリビニルピロリドン
を含む内部顆粒相、ならびに
（ｂ）
１０〜３０重量％の微結晶セルロース
０．１〜１重量％のコロイド状二酸化ケイ素
１〜１０重量％のポリビニルポリピロリドン、および
０．１〜１重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む外部顆粒相
を含み、それぞれの成分につき示された百分率は前記錠剤の総重量に対するものである、錠剤。
［２６］
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤であって、
（ａ）
約２３．５４重量％の２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミド二塩酸塩、
約２０重量％のマンニトール、
約２０．２６重量％の微結晶セルロース
約０．２重量％のドデシル硫酸ナトリウム
約５重量％のポリビニルポリピロリドン、および
約４重量％のポリビニルピロリドン
を含む内部顆粒相、ならびに
（ｂ）
約２０．７５重量％の微結晶セルロース
約０．５重量％のコロイド状二酸化ケイ素
約５重量％のポリビニルポリピロリドン、および
約０．７５重量％のステアリン酸マグネシウム
を含む外部顆粒相
を含み、それぞれの成分につき示された百分率は前記錠剤の総重量に対するものである、錠剤。
［２７］
２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む錠剤の製造方法であって、
（ａ）２−フルオロ−Ｎ−メチル−４−［７−（キノリン−６−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジン−２−イル］ベンズアミドと共に賦形剤をブレンドするステップ、
（ｂ）ステップ（ａ）で形成された混合物を、水と共に造粒するステップ、
（ｃ）ステップ（ｂ）で形成された顆粒を乾燥するステップ、
（ｄ）ステップ（ｃ）の前記顆粒をふるいにかけて、内部顆粒相を形成するステップ、
（ｅ）外部顆粒相として適切な賦形剤を別々にふるうステップ、
（ｆ）ステップ（ｄ）で形成された前記内部顆粒相を、ステップ（ｅ）で形成された前記外部顆粒相と共にブレンドするステップ、
（ｇ）ステップ（ｆ）で形成された混合物の製剤に潤滑剤を添加し、ブレンドするステップ、および
（ｈ）ステップ（ｇ）で形成された前記混合物を、錠剤に圧縮するステップ
を含む、方法。
【外国語明細書】
2020114852000001.pdf