(57)【要約】      （修正有）【課題】多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療効果が顕著に優れた組合せ医薬の提供。【解決手段】トルバプタン又はそのプロドラッグと、パシレオチド、ランレオチド、バプレオチド及びそれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも１種のソマトスタチン誘導体とを組合せた多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トルバプタン又はそのプロドラッグとパシレオチド、ランレオチド、バプレオチド及びそれらの塩からなる群より選ばれた少なくとも１種とを組合せたことを特徴とする多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多発性嚢胞腎（Polycystic Kidney Disease; PKD）の予防及び／又は治療す
るための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
多発性嚢胞腎はADPKD(常染色体優性多発性嚢胞腎）及びARPKD（常染色体劣性多発性嚢
胞腎）に分類され、両者とも腎臓の皮質、髄質に多数の嚢胞を形成し、実質の萎縮・線維
化を伴い腎機能に障害をもたらす疾患である。症状の進行により、腎臓は肥大し、透析が
必要な腎不全に至る。
【０００３】
尿細管細胞から嚢胞を形成した嚢胞上皮細胞では、サイクリックAMP（cAMP）がプロテ
インキナーゼＡ（PKA)を活性化し一連のMAPキナーゼ（MAPK）経路が活性化され細胞増殖
が惹起される。また、嚢胞上皮細胞ではバソプレッシン受容体(V2R)の発現が亢進し、ア
デニル酸シクラーゼ（adenylate cyclase）活性が上昇することにより、さらにcAMPが上
昇し、細胞増殖に拍車がかかることが示唆されている。
【０００４】
バソプレシン受容体拮抗薬は，多発性嚢胞腎モデルにおいて著効していることが報告さ
れており，トルバプタン（Tolvaptan）では臨床における治験が進められている（特許文
献１、非特許文献１、２、３等）。
【０００５】
一方、アデニル酸シクラーゼ活性を抑制するソマトスタチン誘導体であるオクトレオチ
ド（Octreotide）もADPKD治療薬としての有用性が期待され、近年臨床試験の結果が報告
されている（非特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平４−１５４７６５号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Nat. Med., 2003, 9(10):1323-6
【非特許文献２】J. Am. Soc. Nephrol., 2005, 16:846-851
【非特許文献３】Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3:1212-1218
【非特許文献４】J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 21:1052-1061
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療効果が顕著に優れた組合せ医薬を提供す
ることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、上記の課題を解決するために、多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療効果を顕
著に増大させることができる組合せ医薬について鋭意研究を行った。その結果、トルバプ
タンとソマトスタチン誘導体であるオクトレオチドとを併用した場合に、それぞれの単独
投与の場合に比べて顕著な多発性嚢胞腎の治療効果（例えば、腎臓重量の低下）が確認さ
れた。また、トルバプタン及び／又はソマトスタチン誘導体の投与量がそれぞれ単独投与
では有効ではない低い投与量であっても、それらを組合せて用いることにより顕著な多発
性嚢胞腎の治療効果が確認された。かかる知見に基づきさらに研究を重ねた結果、本発明
を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、以下の組合せ医薬を提供する。
【００１１】
項１  トルバプタン又はそのプロドラッグとソマトスタチン誘導体とを組合せたことを
特徴とする多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬。
【００１２】
項２  トルバプタン又はそのプロドラッグを含む医薬組成物（製剤）とソマトスタチン
誘導体を含む医薬組成物（製剤）の組合せである項１に記載の多発性嚢胞腎の予防及び／
又は治療薬。
【００１３】
項３  トルバプタン又はそのプロドラッグの投与量が単独投与では有効ではない低い投
与量である項１又は２に記載の多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬。
【００１４】
項４  ソマトスタチン誘導体がオクトレオチド、パシレオチド、ランレオチド、バプレ
オチド又はそれらの塩である項１〜３のいずれかに記載の多発性嚢胞腎の予防及び／又は
治療薬。
【００１５】
項５  トルバプタン又はそのプロドラッグを含む経口投与剤、及びソマトスタチン誘導
体を含む注射剤の組合せである項１〜４のいずれかに記載の多発性嚢胞腎の予防及び／又
は治療薬。
【００１６】
項６  ソマトスタチン誘導体を含む注射剤が皮下投与剤である項５に記載の多発性嚢胞
腎の予防及び／又は治療薬。
【００１７】
項７  ソマトスタチン誘導体を含む注射剤が筋肉内投与剤である項５に記載の多発性嚢
胞腎の予防及び／又は治療薬。
【００１８】
項８  多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬を製造するための、トルバプタン又はその
プロドラッグとソマトスタチン誘導体との組合せの使用。
【００１９】
項９  多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療するために使用するトルバプタン又はそのプ
ロドラッグとソマトスタチン誘導体との組合せ医薬。
【００２０】
項１０  多発性嚢胞腎の患者に対して、トルバプタン又はそのプロドラッグとソマトス
タチン誘導体とを組み合わせて投与することを特徴とする多発性嚢胞腎の治療方法。
【００２１】
項１１  多発性嚢胞腎の患者に対して、トルバプタン又はそのプロドラッグを経口投与
し及びソマトスタチン誘導体を皮下投与又は筋肉内投与することを特徴とする項１０に記
載の多発性嚢胞腎の治療方法。
【００２２】
項１２  トルバプタン又はそのプロドラッグを含む経口投与剤、及びソマトスタチン誘
導体を含む注射剤（特に、皮下投与剤又は筋肉内投与剤）からなる多発性嚢胞腎の予防及
び／又は治療用キット。
【００２３】
項１３  トルバプタン又はそのプロドラッグがトルバプタンであり、ソマトスタチン誘
導体がオクトレオチドである項１〜７のいずれかに記載の多発性嚢胞腎の予防及び／又は
治療薬。
【００２４】
項１４  トルバプタン又はそのプロドラッグがトルバプタンであり、ソマトスタチン誘
導体がオクトレオチドである項８の使用。
【００２５】
項１５  トルバプタン又はそのプロドラッグがトルバプタンであり、ソマトスタチン誘
導体がオクトレオチドである項９の組合せ医薬。
【００２６】
項１６  トルバプタン又はそのプロドラッグがトルバプタンであり、ソマトスタチン誘
導体がオクトレオチドである項１０又は１１の治療方法。
【００２７】
項１７  トルバプタン又はそのプロドラッグがトルバプタンであり、ソマトスタチン誘
導体がオクトレオチドである項１２のキット。
【発明の効果】
【００２８】
本発明のトルバプタン又はそのプロドラッグとソマトスタチン誘導体とを組合せた医薬
は、それぞれの単独投与の場合に比べて顕著な多発性嚢胞腎の治療効果（例えば、腎臓重
量の増大の抑制効果、腎機能の改善効果等）を発揮する。また、トルバプタン若しくはそ
のプロドラッグ及び／又はソマトスタチン誘導体の投与量がそれぞれ単独投与では有効で
はない低い投与量であっても、それらを組合せて用いることにより顕著な多発性嚢胞腎の
治療効果を発揮する。
【００２９】
これらより、本発明の組合せ医薬は副作用を低減し薬効を保持することができるため、
多発性嚢胞腎の患者の生活の質（QOL）を維持しつつ高い治療効果が期待できる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明の多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬は、トルバプタン又はそのプロドラッグ
とソマトスタチン誘導体とを組合せたことを特徴とする。
【００３１】
１．トルバプタン及びそのプロドラッグ
トルバプタンとは、式（１）で表される７−クロロ−５−ヒドロキシ−１−［２−メチ
ル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル］−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ベンゾアゼピンの一般名称である。
【００３２】
【化１】
2020117535.tif 000002
【００３３】
トルバプタンは、式（１）で表されるように、水酸基が結合する炭素が不斉炭素となる
ため、当該不斉炭素に基づく一対の鏡像異性体（Ｒ体及びＳ体）を有している。トルバプ
タンとは、Ｒ体、Ｓ体及び両者を任意の割合で含む混合物のいずれをも包含する意味に用
いられる。好ましくは、Ｒ体、Ｓ体又はラセミ体（Ｒ体及びＳ体の等量混合物）であり、
より好ましくはラセミ体である。
【００３４】
トルバプタンは、結晶、非晶質及び両者の混合物のいずれであってもよい。結晶が２以
上の多形を有する場合にはそれらの全てを包含する。
【００３５】
トルバプタンは、トルバプタン分子中の１つ又は複数の原子を１つ又は複数の同位体原
子で置換したものであってもよい。同位体原子の例としては重水素（２Ｈ）、三重水素（
３Ｈ）、１３Ｃ、１４Ｎ、１８Ｏ等が挙げられる。
【００３６】
トルバプタンは、トルバプタンの無水物、溶媒和物（例えば、水和物、アルコール和物
等）、塩、共結晶等のいずれの形態であってもよい。
【００３７】
トルバプタンは、プロドラッグであってもよい。プロドラッグとは、水に対する溶解性
、安定化、バイオアベイラビリティーの改善等を考慮して活性化合物（トルバプタン）を
修飾した化合物である。
【００３８】
プロドラッグの例としては、トルバプタンの水酸基をリン酸エステル化した化合物が挙
げられる。具体的には、特表２００９−５２１３９７号公報に記載の、下記式（１ａ）で
表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩が挙げられる。
【００３９】
【化２】
2020117535.tif 000003
【００４０】
（式中、Ｒは、水素原子、保護基を有することのあるヒドロキシ基、保護基を有すること
のあるメルカプト基、又は保護基を１個若しくは２個有することのあるアミノ基を示す。
Ｒａは、水素原子又はヒドロキシ保護基を示す。Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。）
式（１ａ）における、Ｒで示される保護基を有することのあるヒドロキシ基、保護基を
有することのあるメルカプト基、又は保護基を１個若しくは２個有することのあるアミノ
基における「保護基」としては特に限定はなく、典型例として、低級アルキル基（例えば
、メチル、エチル等のＣ１−６アルキル基等）、フェニル低級アルキル基（例えば、ベン
ジル、フェネチル等のフェニルＣ１−６アルキル基等）、低級アルコキシカルボニル基（
例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等
のＣ１−６アルコキシカルボニル基等）等が挙げられる。
【００４１】
式（１ａ）における、Ｒａで示されるヒドロキシ保護基としては、上記Ｒに含まれる「
保護基」で例示されたものを採用することができる。
【００４２】
プロドラッグの他の例としては、トルバプタンの水酸基をアシル化した化合物が挙げら
れる。具体的には、ＷＯ ２００９／００１９６８（特表２０１０−５３１２９３号公報
）に記載の、下記式（１ｂ）で表されるベンゾアゼピン化合物又はその塩が挙げられる。
【００４３】
【化３】
2020117535.tif 000004
【００４４】
［式中、Ｒ１は、下記(1-1)〜(1-7)で示されるいずれかの基を示す。
(1-1) 基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ２
（ここで、ｎは１〜４の整数を示す。Ｒ２は、(2-1)水酸基；(2-2)置換基として水酸基、
低級アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、
シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソール−４−イル基を有することのある低級アルコキシ基；または(2-3)置換基とし
てヒドロキシ低級アルキル基を有することのあるアミノ基を示す。）
(1-2) 基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ３Ｒ４
（ここで、ｍは０〜４の整数を示す。Ｒ３は、水素原子または低級アルキル基を示す。Ｒ
４は、(4-1)水素原子；(4-2)置換基としてハロゲン原子、低級アルキルアミノ基、低級ア
ルコキシカルボニル基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル基を有することのある低級アルキル基；または(4-3)置換基としてハロゲン原子、低級
アルカノイルオキシ基もしくは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル基を有することのある低級アルコキシカルボニル基を示す。また、Ｒ３及びＲ４は、こ
れらが結合する窒素原子と共に他の窒素原子もしくは酸素原子を介しまたは介することな
く互いに結合して５〜６員の飽和複素環を形成してもよい。該複素環上には、(4-4)低級
アルキル基（低級アルキル基上に置換基としてヒドロキシ低級アルコキシ基を有していて
もよい）；(4-5)低級アルコキシカルボニル基；(4-6)アルキルカルボニル基（アルキル基
上に置換基としてカルボキシル基もしくは低級アルコキシカルボニル基を有していてもよ
い）；(4-7)アリールカルボニル基；または(4-8)フリルカルボニル基が置換していてもよ
い。）
(1-3) 基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６
（ここで、ｐは１〜４の整数を示す。Ｒ５は低級アルキル基を示す。Ｒ６は低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル基を示す。）
(1-4) 基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｑ−Ｘ−Ｒ７
（ここで、ｑは１〜４の整数を示す。Ｘは、酸素原子、硫黄原子またはスルホニル基を示
す。Ｒ７は、カルボキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニル低級アルキル基
を示す。）
(1-5) 基−ＣＯ−Ｒ８
（ここで、Ｒ８は、(8-1)アルキル基上にハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もし
くはフェニル基（該フェニル基は、ヒドロキシ基がベンジル基で置換されていてもよいジ
ヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルキル基で置換されている）が置換していて
もよいアルキル基、(8-2)ハロゲン原子、低級アルカノイルオキシ基もしくはジヒドロキ
シホスホリルオキシ基を置換基として有する低級アルコキシ基、(8-3)ピリジル基、また
は(8-4)低級アルコキシフェニル基を示す。）
(1-6) 低級アルキルチオ基、ジヒドロキシホスホリルオキシ基および低級アルカノイルオ
キシ基からなる群より選ばれた基が置換した低級アルキル基、または
(1-7) １個以上の保護基を有することのあるアミノ酸残基もしくはペプチド残基］
式（１ｂ）において、「低級」とは、特に指示がなければ炭素原子１〜６個を意味する
ものとする。
【００４５】
低級アルカノイル基としては、例えば、アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、
イソブチリル、ｎ−ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ヘキサノイル基等
の直鎖または分枝鎖状のＣ２−６アルカノイル基が挙げられる。
【００４６】
低級アルカノイルオキシ基としては、例えば、アセチルオキシ、ｎ−プロピオニルオキ
シ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ｎ−ペンタノイルオキシ、ｔｅｒｔ−ブ
チルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキサノイルオキシ基等の直鎖または分枝鎖状のＣ２−６ア
ルカノイルオキシ基が挙げられる。
【００４７】
低級アルコキシカルボニルオキシ基としては、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状の
Ｃ１−６アルコキシ基であるアルコキシカルボニルオキシ基であって、例えば、メトキシ
カルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、イソ
プロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシカルボニルオキシ、イソブトキシカルボニル
オキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブトキシカルボニルオキシ、ｎ
−ペンチルオキシカルボニルオキシ、ネオペンチルオキシカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ、イソヘキシルオキシカルボニルオキシ、３−メチルペンチル
オキシカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
【００４８】
シクロアルキルオキシカルボニルオキシ基としては、例えば、シクロプロピルオキシカ
ルボニルオキシ、シクロブチルオキシカルボニルオキシ、シクロペンチルオキシカルボニ
ルオキシ、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、シクロヘプチルオキシカルボニルオ
キシ、シクロオクチルオキシカルボニルオキシ基等のシクロアルキル部分がＣ３−８シク
ロアルキル基であるシクロアルキルオキシカルボニルオキシ基を挙げることができる。
【００４９】
シクロアルキルカルボニル基としては、例えばシクロプロピルカルボニル、シクロブチ
ルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチル
カルボニル、シクロオクチルカルボニル基等のシクロアルキル部分がＣ３−８シクロアル
キル基であるシクロアルキルカルボニル基を挙げることができる。
【００５０】
低級アルコキシ基としては、直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であって、例
えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３−メチルペンチ
ルオキシ基等を挙げることができる。
【００５１】
ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、
４−ヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチル、５−ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、３，３−ジメチル−３−
ヒドロキシプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキ
シブチル基等の水酸基を１〜３個有する直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基を挙げ
ることができる。
【００５２】
アルキル基としては、直鎖または分枝鎖状のＣ１−１０アルキル基であって、例えば、
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イ
ソヘキシル、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。
【００５３】
低級アルキル基としては、直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であって、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、
イソヘキシル、３−メチルペンチル基等を挙げることができる。
【００５４】
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。
【００５５】
低級アルキルアミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチ
ルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルア
ミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ、ジ−ｎ−ペンチルアミノ、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−
メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ
−ブチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ヘキシルアミノ基等の置換基として直鎖または分
枝鎖状のＣ１−６アルキル基を１〜２個有するアミノ基を例示できる。
【００５６】
低級アルコキシカルボニル基としては、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のＣ１−
６アルコキシ基であるアルコキシカルボニル基であって、例えば、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブ
トキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ｎ
−ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、３−メチルペンチルオキ
シカルボニル基等を挙げることができる。
【００５７】
Ｒ３及びＲ４が、これらが結合する窒素原子と共に他の窒素原子もしくは酸素原子を介
しまたは介することなく互いに結合して形成される５〜６員の飽和複素環としては、例え
ば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる
。
【００５８】
ヒドロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシ
エトキシ、１−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキ
シ、５−ヒドロキシペンチルオキシ、６−ヒドロキシヘキシルオキシ、１，１−ジメチル
−２−ヒドロキシエトキシ、２−メチル−３−ヒドロキシプロポキシ基等の１〜２個のヒ
ドロキシ基を有し、アルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基である
ヒドロキシアルコキシ基を例示できる。
【００５９】
アルキルカルボニル基としては、アルキル部分が直鎖または分枝鎖状のＣ１−２０アル
キル基であるアルキルカルボニル基であって、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボ
ニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソ
ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｎ−ペン
チルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカル
ボニル、イソヘキシルカルボニル、３−メチルペンチルカルボニル、ｎ−ヘプチルカルボ
ニル、ｎ−オクチルカルボニル、ｎ−ノニルカルボニル、ｎ−デシルカルボニル、ｎ−ウ
ンデシルカルボニル、ｎ−ドデシルカルボニル、ｎ−トリデシルカルボニル、ｎ−テトラ
デシルカルボニル、ｎ−ペンタデシルカルボニル、ｎ−ヘキサデシルカルボニル、ｎ−ヘ
プタデシルカルボニル、ｎ−オクタデシルカルボニル、ｎ−ノナデシルカルボニル、ｎ−
イコシルカルボニル基等を挙げることができる。
【００６０】
アリールカルボニル基としては、例えば、フェニルカルボニル、（１−または２−）ナ
フチルカルボニル基等を挙げることができる。
【００６１】
フリルカルボニル基としては、例えば、（２−または３−）フリルカルボニル基を例示
できる。
【００６２】
低級アルコキシカルボニル低級アルキル基としては、例えば、メトキシカルボニルメチ
ル、エトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニ
ルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、３−エト
キシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチル、５−イソプロポキシカルボニ
ルペンチル、６−ｎ−プロポキシカルボニルヘキシル、１，１−ジメチル−２−ｎ−ブト
キシカルボニルエチル、２−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピル、２−
ｎ−ペンチルオキシカルボニルエチル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル基等のアル
コキシ部分が直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であり、アルキル部分が直鎖ま
たは分枝鎖状のＣ１−６アルキル基であるアルコキシカルボニルアルキル基を例示できる
。
【００６３】
カルボキシ低級アルキル基としては、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチ
ル、１−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カルボキシブチル、５−カル
ボキシペンチル、６−カルボキシヘキシル、１，１−ジメチル−２−カルボキシエチル、
２−メチル−３−カルボキシプロピル基等のアルキル部分が直鎖または分枝鎖状のＣ１−
６アルキル基であるカルボキシアルキル基を例示できる。
【００６４】
低級アルコキシフェニル基としては、例えば、メトキシフェニル、エトキシフェニル、
ｎ−プロポキシフェニル、イソプロポキシフェニル、ｎ−ブトキシフェニル、イソブトキ
シフェニル、ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル、ｓｅｃ−ブトキシフェニル、ｎ−ペンチルオ
キシフェニル、イソペンチルオキシフェニル、ネオペンチルオキシフェニル、ｎ−ヘキシ
ルオキシフェニル、イソヘキシルオキシフェニル、３−メチルペンチルオキシフェニル基
等のアルコキシ部分が直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルコキシ基であるアルコキシフェ
ニル基を挙げることができる。
【００６５】
低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘ
キシルチオ基等の直鎖または分枝鎖状のＣ１−６アルキルチオ基を挙げることができる。
【００６６】
アミノ酸残基もしくはペプチド残基としては、例えば、アラニル、フェニルアラニル、
サルコシル、バリル、ロイシル、イソロイシル、プロリル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ−プ
ロピルグリシル、Ｎ−イソプロピルグリシル、Ｎ−ブチルグリシル、Ｎ−ｔｅｒｔ-ブチ
ルグリシル、Ｎ−ペンチルグリシル、Ｎ−ヘキシルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル
、Ｎ，Ｎ−ジプロピルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジブチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジペンチルグリシ
ル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルグリシル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルグリシ
ル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルグリシル基等のアミノ酸残基；サルコシル−グリシル、グ
リシル−グリシル、グリシル−サルコシル、サルコシル−サルコシル、アラニル−グリシ
ル、フェニルアラニル−グリシル、フェニルアラニル−フェニルアラニル、グリシル−グ
リシル−グリシル、Ｎ−エチルグリシル−グリシル、Ｎ−プロピルグリシル−グリシル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシル−グリシル、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルグリシル−グリシル、サルコシル−グリシル−グリシル、Ｎ−エチルグリ
シル−グリシル−グリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル−グリシル−グリシル基等のペプ
チド残基等が挙げられる。
【００６７】
アミノ酸もしくはペプチドの保護基としては、例えば、tert−ブトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基、アセチル基等のアミ
ノ酸もしくはペプチドを構成するアミノ基を保護する通常の保護基が挙げられる。
【００６８】
本明細書において、トルバプタンのプロドラッグ（特に、式（１ａ）で表される化合物
及び／または式（１ｂ）で表される化合物）は、トルバプタンと共に又は置き換えて用い
ることができる。本発明において、好ましくはトルバプタンである。
【００６９】
２．ソマトスタチン誘導体
ソマトスタチン誘導体とは、ソマトスタチン、及びソマトスタチンの生理活性に必須の
アミノ酸配列（Phe-Trp-Lys-Thr）を含むソマトスタチン様の作用を有する化合物又はそ
の塩を意味する。当該化合物として具体的には、ソマトスタチン、オクトレオチド、パシ
レオチド、ランレオチド、バプレオチド等が挙げられる。これらのうち１種又は２種以上
を用いることができる。好ましくは、オクトレオチドである。
【００７０】
オクトレオチドとは、式（２）で表される環状ポリペプチド、即ち、（−）−Ｄ−フェ
ニルアラニル−Ｌ−システイニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−トリプトフィル−Ｌ−リ
シル−Ｌ−スレオニル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチ
ル）プロピル］−Ｌ−システインアミド  サイクリック（２→７）ジスルフィドの一般名
称である。
【００７１】
【化４】
2020117535.tif 000005
【００７２】
ソマトスタチン誘導体は、薬学的に許容可能な酸と共に塩を形成していてもよい。酸の
例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸及び他の無機酸、メタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸
、乳酸及び他の有機酸等が挙げられる。ソマトスタチン誘導体の塩として、好ましくは塩
酸塩又は酢酸塩であり、より好ましくはオクトレオチドの二酢酸塩である。これは、サン
ドスタチン（ノバルティスファーマ（株）製）として市販されている。
【００７３】
３．製剤
本発明の多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬は、トルバプタン又はそのプロドラッグ
とソマトスタチン誘導体とを組合せたことを特徴とする。好ましくはトルバプタンとソマ
トスタチン誘導体との組合せであり、より好ましくはトルバプタンとオクトレオチドとの
組合せ、トルバプタンとパシレオチドとの組合せ、トルバプタンとランレオチドとの組合
せ、トルバプタンとパプレオチドとの組合せであり、さらに好ましくはトルバプタンとオ
クトレオチドとの組み合わせである。これらの組合せは本発明の全てに適用される。
【００７４】
本発明の医薬の形態としては、例えば、トルバプタン又はそのプロドラッグとソマトス
タチン誘導体とを混ぜ合わせた１つの製剤である態様（合剤）、両者を別々に含む製剤を
併用する態様（併用剤）のいずれをも包含する。好ましくは併用剤である。
【００７５】
併用剤としては、トルバプタン又はそのプロドラッグを含む医薬組成物（製剤）とソマ
トスタチン誘導体を含む医薬組成物（製剤）の組合せが挙げられる。
【００７６】
トルバプタン又はそのプロドラッグとソマトスタチン誘導体を組合せてなる製剤は、合
剤又は併用剤のいずれであってもよく、その製剤の形態は以下の医薬製剤から選択するこ
とができる。
【００７７】
医薬製剤は、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、
滑沢剤等の通常用いられる希釈剤及び／または賦形剤を用いて、慣用の方法によりトルバ
プタン若しくはそのプロドラッグ及び／又はソマトスタチン誘導体を配合することにより
調製される。
【００７８】
医薬製剤の形態は治療の目的に従って様々な形態から選択することができる。典型的な
例として、錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、軟膏剤
、注射剤（液剤、懸濁剤、乳剤等）等が挙げられる。
【００７９】
錠剤を調製する場合には、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、
デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース及び他の賦形剤；水、エタノール
、プロパノール、単シロップ、グルコース溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキ
シメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン及び他の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル類
、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、ラクトース及び他
の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油及び他の崩壊抑制剤；第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム及び他の吸収促進剤；グリセリン、デンプン及
び他の湿潤剤；デンプン、ラクトース、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸及び
他の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール及び他の
滑剤等を含む様々な既知の担体のいずれかを使用することができる。
【００８０】
かかる錠剤は、必要に応じて一般的なコーティング材料でコーティングし、例えば糖衣
錠、ゼラチンコーティング錠剤、腸溶性（enteric-coated）錠剤、フィルムコーティング
錠剤、二層又は多層錠剤等を調製してもよい。
【００８１】
丸剤を調製する場合には、例えば、グルコース、ラクトース、デンプン、カカオバター
、硬化植物油、カオリン、タルク及び他の賦形剤；アラビアゴム末、トラガカント末、ゼ
ラチン、エタノール及び他の結合剤；ラミナラン、寒天及び他の崩壊剤等を含む様々な既
知の担体のいずれかを使用することができる。
【００８２】
坐剤を調製する場合には、例えば、ポリエチレングリコール、カカオバター、高級アル
コール、高級アルコールのエステル、ゼラチン、半合成グリセリド等を含む様々な既知の
担体のいずれかを使用することができる。
【００８３】
注射剤を調製する場合には、殺菌されかつ血液と等張である液剤、乳剤又は懸濁剤に製
剤することが好ましい。トルバプタン若しくはそのプロドラッグ及び／又はソマトスタチ
ン誘導体を用いて、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に製剤するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべて使用できる。そのような希釈剤として
は、例えば水、乳酸水溶液、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製する
に充分な量の食塩、グルコース、マンニトールまたはグリセリン等の等張化剤を医薬製剤
中に配合してもよい。また通常のｐＨ調整剤、溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等、及びさ
らには必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、甘味剤等、及び／又は他の薬剤を添加して
もよい。
【００８４】
本発明の医薬製剤におけるトルバプタン若しくはそのプロドラッグ及び／又はソマトス
タチン誘導体の含有量は、組合せ医薬として治療上の有効量であれば特に限定されず、広
範囲から好適に選択することができる。トルバプタン若しくはそのプロドラッグ及び／又
はソマトスタチン誘導体は、医薬製剤中、通常０．０１〜７０重量％の割合で含有するこ
とが好ましい。例えば、併用剤の場合、トルバプタン又はそのプロドラッグを含む医薬製
剤中、トルバプタン又はそのプロドラッグは、通常０．０１〜７０重量％の割合で含有し
、ソマトスタチン誘導体を含む医薬製剤中、ソマトスタチン誘導体は、通常０．０１〜７
０重量％の割合で含有する。
【００８５】
４．投与方法及び投与量
本発明による医薬製剤の投与方法（投与経路）は限定されず、この製剤は、製剤の形態
、患者の年齢及び性別、疾患の状態並びにその他の条件に応じた方法で投与することがで
きる。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合は、経口
投与される。注射剤の場合は、単独で、又はグルコース溶液若しくはアミノ酸溶液等の一
般的な注射輸液と混合して静脈内に投与するか、又は必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下若しくは腹腔内に投与することができる。坐剤は直腸内に投与される。
【００８６】
本発明の組合せ医薬の典型例としては併用剤が挙げられる。併用剤としては、トルバプ
タン又はそのプロドラッグを含む医薬組成物（製剤）とソマトスタチン誘導体を含む医薬
組成物（製剤）の組合せが挙げられる。この場合、トルバプタン又はそのプロドラッグを
含む製剤としては、経口投与剤（経口剤）、筋肉内投与剤（徐放性製剤）、静脈内投与剤
（徐放性製剤）等が挙げられ、好ましくは経口剤である。ソマトスタチン誘導体を含む製
剤としては、皮下投与剤（皮下注射剤）、筋肉内投与剤（徐放性製剤）、経口投与剤（経
口剤）等が挙げられ、好ましくは皮下投与剤である。
【００８７】
併用剤の組合せとしては、例えば、トルバプタン又はそのプロドラッグが経口投与剤で
あり且つソマトスタチン誘導体が皮下投与剤の場合、トルバプタン若しくはそのプロドラ
ッグ及びソマトスタチン誘導体がともに皮下投与剤（皮下注射剤）の場合等が挙げられる
が、この組み合わせには限定されない。
【００８８】
本発明の組合せ医薬の製剤の投与量は、使用方法、患者の年齢及び性別、疾患の重症度
、並びに他の条件に応じて好適に選択される。
【００８９】
トルバプタン又はそのプロドラッグを含む製剤の投与形態としては、例えば、トルバプ
タン又はそのプロドラッグに換算して、通常、約０．００１〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重
）／日、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日を１回〜数回に分けて投
与する。
【００９０】
さらに、単独投与では有効量未満の低いトルバプタン又はそのプロドラッグの投与量で
あっても、ソマトスタチン誘導体と併用することにより優れた多発性嚢胞腎の治療効果を
発揮することができる。当該投与形態としては、例えば、トルバプタン又はそのプロドラ
ッグに換算して、約０．００１〜約５０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、好ましくは０．００１
〜３０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日を１回〜数回に分けて投与する。
【００９１】
ソマトスタチン誘導体を含む製剤の投与形態としては、例えば、ソマトスタチン誘導体
に換算して、通常、約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、好ましくは０．００
１〜１ｍｇ／ｋｇ（体重）／日を１回〜数回に分けて投与する。
【００９２】
トルバプタン又はそのプロドラッグを含む製剤とソマトスタチン誘導体を含む製剤は、
同時に又は投与間隔をあけてヒト（特に患者）に投与することができる。
【００９３】
本発明は、多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療薬を製造するための、トルバプタン又は
そのプロドラッグとソマトスタチン誘導体との組合せの使用を包含する。
【００９４】
本発明は、多発性嚢胞腎の予防及び／又は治療するために使用するトルバプタン又はそ
のプロドラッグとソマトスタチン誘導体との組合せ医薬を包含する。
【００９５】
本発明は、多発性嚢胞腎の患者に対して、トルバプタン又はそのプロドラッグとソマト
スタチン誘導体とを組み合わせて投与することを特徴とする多発性嚢胞腎の治療方法を包
含する。投与形態として、トルバプタン又はそのプロドラッグを経口投与し、及びソマト
スタチン誘導体を皮下投与又は筋肉内投与することが好ましい。
【００９６】
本発明は、トルバプタン又はそのプロドラッグを含む経口投与剤、及びソマトスタチン
誘導体を含む注射剤（特に、皮下投与剤又は筋肉内投与剤）からなる多発性嚢胞腎の予防
及び／又は治療用キットを包含する。当該キットは、トルバプタン又はそのプロドラッグ
を含む経口投与剤を収容した容器、及びソマトスタチン誘導体を含む皮下投与剤又は筋肉
内投与剤を収容する容器を含むキットが挙げられる。
【００９７】
本明細書に記載された文献は、参考として援用される。
【実施例】
【００９８】
次に、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるもので
はない。
【００９９】
実施例１
多発性嚢胞腎における、バソプレシン受容体拮抗薬であるトルバプタン及びソマトスタ
チンアナログであるオクトレオチドのそれぞれの単独効果ならびに併用効果について、PK
Dモデル動物であるpcyマウスを用いて評価した。
【０１００】
なお、pcyマウスは、成人型多発性嚢胞腎モデルマウスであり、遺伝様式は常染色体劣
勢変異体である。このpcy遺伝子をDBA/2マウスに導入したDBA/2FG-pcyマウスは、4週より
肉眼的に嚢胞を認め30週まで経時的に腎容積が増加する。pcyマウスでは野生型よりも腎
臓のcAMPが高く、また腎臓におけるアクアポリン-2とバソプレッシンV2受容体（V2R）のm
RNAは上昇していることが報告されている。詳細は非特許文献１を参照。
【０１０１】
pcyマウス(雄）を4週齢時の体重ならびにMRIで測定した腎臓の容積で、(1) control群
、(2) トルバプタン 0.03%混餌投与群、(3) オクトレオチド投与群（300μg/kg x 2 /day
sc)、及び(4) トルバプタン0.03%混餌＋オクトレオチド（300μg/kg x 2 /day sc)併用
投与群に、群分けを行なった（各群N=9）。正常マウスコントロールとしてDBA/2JJclを用
いた（N=5）。トルバプタン投与群は0.03%トルバプタン含有MF飼料を、その他のコントロ
ール及びオクトレオチド単独投与群はトルバプタンを含有しないMF飼料を与えた。また、
オクトレオチド投与群は、サンドスタチン皮下注用(100μｇ/ml)を300μg/kg/10mlになる
ように生理食塩水で希釈し、朝夕2回皮下投与した。
【０１０２】
薬物処置は各群5週齢より開始し15週齢まで実施した。14週齢で代謝ケージを用いて各
個体19時間の採尿を行い、尿量ならびに尿中アルブミン排泄量を測定した。
【０１０３】
DBAコントロールマウスとpcyマウスは15週齢でイソフルラン麻酔下にて剖検を行い、採
血ならびに左右の腎臓を採取した。得られた血液より血漿パラメータの測定を行ない、腎
臓は左右の重量を測定した。
【０１０４】
表１に剖検時の腎臓重量(% 体重)を示す。15週齢時のpcy コントロールマウスはnormal
DBAマウスに比較して、著明な腎臓の肥大と嚢胞が認められ、腎臓重量は5.2倍に増大し
ていた。pcy コントロール群に対して、トルバプタン0.03%混餌投与群及びオクトレオチ
ド皮下投与群は、それぞれ単独では有意な腎臓重量の抑制作用を示さなかったが、両剤を
併用した群では、pcyコントロール群に比して有意な腎臓重量の抑制が認められた (p<0.0
1)。また、トルバプタンとオクトレオチドの併用群では、それぞれの単独投与群に比して
も有意な腎臓重量の抑制が認められた。(p<0.05)
【０１０５】
【表１】
2020117535.tif 000006
【０１０６】
値は平均値±標準誤差を示す
コントロール群との比較はDunnett 検定（両側）を用いた
併用群と単独群の比較は閉検定手順を用いた。
「NS」は非有意を意味する。
【０１０７】
以上の結果より、トルバプタンとオクトレオチドの併用により、嚢胞腎の増大を相乗的
に抑制できること、そして腎機能を改善できることが示された。