(57)【要約】      （修正有）【課題】上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）依存性疾患、またはＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して獲得耐性を有する疾患の治療方法の提供。【解決手段】前記疾患の治療および治療用の医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用。2020114849.tif 000011［式中、Ａは、特定のヘテロアリールを表し、Ｒ１およびＲ３は、特定の置換基を表し、Ｒ２は、水素を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＧＦＲ依存性疾患の治療のための医薬製剤を製造するための式Ｉの化合物またはその
塩の使用：
【化５】
2020114849.tif 000009
［式中、
Ａは、
【化６】
2020114849.tif 000010
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し；
Ｒ１は、以下の置換基の１つを表し：（１）非置換または置換の、好ましくは置換のＣ
１〜Ｃ７アルキル（ここで前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜９つか
ら独立に選択される：ジュウテリウム、フルオロ、または１〜２つの以下の部分：Ｃ３〜
Ｃ５シクロアルキル）；（２）任意に置換されているＣ３〜Ｃ５シクロアルキル［ここで
前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜４つから独立に選択される：ジュ
ウテリウム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカル
ボニル］；（３）任意に置換されているフェニル［ここで前記置換基は、以下の部分の１
つ以上、好ましくは１〜２つから独立に選択される：ジュウテリウム、ハロ、シアノ、Ｃ
１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノ、Ｃ１
〜Ｃ７アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜
Ｃ７アルコキシ］；（４）任意に一置換または二置換されているアミン［ここで前記置換
基は、以下の部分から独立に選択される：ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ７アルキル（非置換
であるか、あるいはジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される
１つ以上の置換基によって置換されている）、フェニルスルホニル（非置換であるか、あ
るいは１つ以上、好ましくは１つのＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ジ（Ｃ
１〜Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシによって置換されている）］；（５）
置換スルホニル［ここで前記置換基は、以下の部分から選択される：Ｃ１〜Ｃ７アルキル
（非置換であるか、あるいはジュウテリウム、フルオロの群から選択される１つ以上の置
換基によって置換されている）、ピロリジノ（非置換であるか、あるいはジュウテリウム
、ヒドロキシ、オキソの群から選択される１つ以上の置換基、特に１つのオキソによって
置換されている）］；（６）フルオロ、クロロ；
Ｒ２は水素を表し；
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）任意に置換されているメチルを
表す（ここで前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜３つから独立に選択
される：ジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ）；
ただし、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛５−［２−（
ｔｅｒｔ−ブチル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−
アミド）は除く］。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛
４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピ
リジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）である、請求項１
に記載の使用。
【請求項３】
前記疾患がＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対して耐性である、請求項１〜２のい
ずれか一項に記載の使用。
【請求項４】
前記ＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対する耐性は、前記ＥＧＦＲモジュレーター
による治療中に獲得されたものである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記耐性は、タンパク質における１つまたは複数の変異によるものである、請求項３に
記載の使用。
【請求項６】
前記ＥＧＦＲモジュレーターは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシ
マブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブおよびＴＤＭ１からなる群から選択
される、請求項３または４に記載の使用。
【請求項７】
ＥＧＦＲモジュレーターと一緒での、請求項１〜２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記ＥＧＦＲモジュレーターは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−
ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチ
ニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモ
ノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、
ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１
１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、Ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰ
Ｘ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマ
イシン  アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２
２からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
治療されるべき疾患が、
・非小細胞肺癌
・頭頸部癌
・結腸直腸癌
・乳癌
・神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍
・前立腺癌
・膀胱癌
・腎細胞癌
・すい臓癌
・子宮頸癌
・食道癌
・胃癌
・卵巣癌
または、それらのいずれかの組合せ
である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌
、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌および／または卵巣癌を治療す
るために、同時、別個または逐次に使用するための、Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカル
ボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１
−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化
合物Ａ）からなる群から選択される式Ｉの化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパ
チニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９
０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０
６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマ
ブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ
１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ＴＤＭ１  Ｚｅｍａｂ（登録
商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、
ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン  アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２
２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２からなる群から選択されるＥＧＦＲモジュレーターと、任
意に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体との組合せであって、活性成分が、各場
合において、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する組合せ。
【請求項１１】
ＥＧＦＲ依存性疾患またはＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患
の治療方法であって、請求項１〜２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の治療上有効な
量を、それを必要とする温血動物に投与することを含む方法。
【請求項１２】
治療されるべき前記疾患が請求項９に記載の疾患である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物が、請求項８に記載のＥＧＦＲモジュレーターと一緒に投与される、
請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１〜２のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、
および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、ＥＧＦＲ依存性疾患またはＥＧ
ＦＲモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患の治療のための医薬製剤。
【請求項１５】
請求項８に記載のＥＧＦＲモジュレーターを含む、請求項１４に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）（ＨＥＲ１またはＥｒｂ−Ｂ１としても知
られているＥＧＦＲ１、ＨＥＲ２またはＥｒｂ−Ｂ２としても知られているＥＧＦＲ２、
ＨＥＲ３またはＥｒｂ−Ｂ３としても知られているＥＧＦＲ３、あるいはＥＧＦＲ４を含
む）依存性疾患、またはＥＧＦＲファミリーメンバーを標的とする薬剤に対して獲得耐性
を有する疾患の治療における、特定の２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体の新
規使用、前記疾患の治療用の医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、前記使用の
ための前記化合物とＥＧＦＲモジュレーターとの組み合わせ、前記化合物によって前記疾
患を治療する方法、および前記化合物を単独でまたは特にＥＧＦＲモジュレーターと組み
合わせて含む、前記疾患の治療用の医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインにおける体細胞変異は、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓ
ｓａ（登録商標））またはエルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））などの、ＥＧＦ
Ｒチロシンキナーゼ阻害剤に対する臨床応答に関連している（Paezら, 2004, EGFR mutat
ions in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy, Sc
ience, vol 304, 1497-1500）。上皮成長因子受容体ファミリーは、ＥＧＦＲ１（ＨＥＲ
１またはＥｒｂ−Ｂ１としても知られている）、ＥＧＦＲ２（ＨＥＲ２またはＥｒｂ−Ｂ
２としても知られている）、およびＥＧＦＲ３（ＨＥＲ３またはＥｒｂ−Ｂ３としても知
られている）、ならびに膜貫通タンパク質であるＥＧＦＲ４を含む、受容体のＥＲｂＢフ
ァミリーのメンバーを含む、４つのサブタイプから構成されている。ＥＧＦＲモジュレー
ターに対する獲得耐性は、初期には治療に対して臨床的に応答したが、その後、進行性の
腫瘍を発症した患者に起こる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する応答不良は、二次的な耐
性変異であるＴ７９０Ｍで例示され（Kobayashiら; 2005; EGFR mutation and resistanc
e of non-small cell lung cancer to gefitinib, N.Engl J Med, Vol 352, 786-792）、
これは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）患者（Gorreら; 2002; Bcr-Abl point mutants iso
lated from patients with imatinib mesylate resistant chronic leukemia remain sen
sitive to inhibitors of the Bcr-Abl chaperone heat shock protein 90, Blood, vol 
100, 3041-3044）、またはＧＩＳＴ患者（Antonescuら; 2005; Acquired resistance to 
Imatinib in gastrointestinal stromal tumors occurs through secondary gene mutati
on, Clin Cancer Res, Vol 11, 4182-4190）において、Ｇｌｅｅｖｅｃ／Ｇｌｉｖｅｃま
たはダサチニブで観察される耐性の変異に類似している。
【０００３】
活性化されたＥＧＦＲの下流におけるＰＩ３Ｋ経路の活性化の証拠が文献中に存在する
。したがって、マウス胚線維芽細胞におけるＰＩ３Ｋ触媒サブユニット（ｐ１１０）の遺
伝的除去により、細胞はＥＧＦＲの活性化型による形質転換に対して耐性にされる（Zhao
ら; 2006; The p110 alpha isoform of PI3K is essential for proper growth factor s
ignaling and oncogenic transformation, PNAS, vol 103, 16296-16300）。ＥＧＦＲフ
ァミリーの４つのメンバーの１つであり、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ１）のパートナーであるＨ
ＥＲ３（ＥｒｂＢ−３）は、ＥＧＦＲ阻害剤に感受性を示す腫瘍中で、しばしば過剰発現
され、これは、構成的ＰＩ３Ｋの動員および活性化と相関がある（Engelmanら; 2005; Er
bB-3 mediates phosphoinositide 3-kinase activity in gefitinib-sensitive non smal
l cell lung cancer cell lines, PNAS vol 102, 3788-3793; Serginaら; 2007; Escape 
from HER-family tyrosine kinase inhibitor therapy by the kinase-inactive HER 3; 
Nature; vol 445, 437-41）。ＥＧＦＲ増幅およびＥＧＦＲ阻害剤耐性を保持する腫瘍生
検標本ならびに腫瘍細胞系を、遺伝子的および生化学的に特徴付けると、ＰＩ３Ｋ経路の
構成的活性化状態が明らかとなった（Engelmanら; 2006; Allelic dilution obscures de
tection of a biologically significant resistance mutation in EGFR amplified lung
cancer, The Journal of Clinical Investigation, vol 116, 2695-2706)。
【０００４】
驚くべきことに、国際公開第２０１０／０２９０８２号に記載の特定の２−カルボキサ
ミドシクロアミノウレア誘導体は、単剤として、およびＥＧＦＲキナーゼモジュレーター
との組合せで、強力な抗増殖活性、ならびに増幅ＥＧＦＲおよび／または変異ＥＧＦＲ１
を有する乳癌および胃癌細胞系のｉｎ  ｖｉｖｏ抗腫瘍応答を引き起こすことが見出され
た。したがって、前記化合物は、ＥＧＦＲ依存性疾患の治療に有用である。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患（特に悪性腫瘍）またはＥＧＦＲの獲得耐性に推進され
る疾患の治療のための式Ｉの化合物（本明細書では「化合物Ｉ」と呼ぶ）またはその塩の
使用に関する：
【０００６】
【化１】
2020114849.tif 000002
［式中、
Ａは、
【０００７】
【化２】
2020114849.tif 000003
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、以下の置換基の１つを表し：（１）非置換または置換の、好ましくは置換Ｃ１
〜Ｃ７アルキル（ここで前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜９つから
独立に選択される：ジュウテリウム、フルオロ、または１〜２つの以下の部分：Ｃ３〜Ｃ
５シクロアルキル）；（２）任意に置換されているＣ３〜Ｃ５シクロアルキル［ここで前
記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜４つから独立に選択される：ジュウ
テリウム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボ
ニル］；（３）任意に置換されているフェニル［ここで前記置換基は、以下の部分の１つ
以上、好ましくは１〜２つから独立に選択される：ジュウテリウム、ハロ、シアノ、Ｃ１
〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノ、Ｃ１〜
Ｃ７アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ
７アルコキシ］；（４）任意に一置換または二置換されているアミン［ここで前記置換基
は、以下の部分から独立に選択される：ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ７アルキル（非置換で
あるか、あるいはジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される１
つ以上の置換基によって置換されている）、フェニルスルホニル（非置換であるか、ある
いは１つ以上、好ましくは１つのＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ジ（Ｃ１
〜Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシによって置換されている）］；（５）置
換スルホニル［ここで前記置換基は、以下の部分から選択される：Ｃ１〜Ｃ７アルキル（
非置換であるか、あるいはジュウテリウム、フルオロの群から選択される１つ以上の置換
基によって置換されている）、ピロリジノ（非置換であるか、あるいはジュウテリウム、
ヒドロキシ、オキソの群から選択される１つ以上の置換基、特に１つのオキソによって置
換されている）］；（６）フルオロ、クロロ；
Ｒ２は水素を表し；
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）任意に置換されているメチルを
表す（ここで前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜３つから独立に選択
される：ジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ）；
ただし、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛５−［２−（
ｔｅｒｔ−ブチル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−
アミド）は除く］。
【０００８】
本発明はさらに、ＥＧＦＲ依存性疾患もしくは悪性腫瘍、またはＥＧＦＲモジュレータ
ーに対して獲得耐性を有する疾患の治療のための医薬製剤を製造するための、上で定義し
た式Ｉの化合物、またはその塩の使用に関する。
【０００９】
本発明はさらに、ＥＧＦＲ依存性疾患もしくは悪性腫瘍、またはＥＧＦＲモジュレータ
ーに対して獲得耐性を有する疾患を治療するための式Ｉの化合物の、他の活性化合物、例
えば、国際公開第２０１０／０２９０８２号に開示の組合せパートナーとの組合せでの使
用に関する。ＥＧＦＲファミリー標的剤が最も好ましい。
【００１０】
本発明はさらに、例えば、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を
含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、お
よび／または卵巣癌を含むＥＧＦＲ依存性疾患を治療するために、同時、別個または逐次
に使用するための、式Ｉの化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ
−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリ
チニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲ
モノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ
、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ
１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ＴＤＭ１、Ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ
２ワクチンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４
、タネスピマイシン  アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ
−ＡＵＹ９２２からなる群から選択されるＥＧＦＲモジュレーターと、任意に、少なくと
も１種の薬学的に許容される担体とを含む組合せであって、活性成分が、各場合において
、遊離形態または塩の形態で存在する組合せに関する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患または悪性腫瘍、好ましくは、ＥＧ
ＦＲモジュレーターによる治療中に、前記ＥＧＦＲキナーゼモジュレーターに対する耐性
を獲得した悪性腫瘍を治療する方法であって、式Ｉの特定の２−カルボキサミドシクロア
ミノウレア誘導体、特に好ましくは、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ア
ミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−
エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）、ま
たは薬学的に許容されるその塩の治療上有効な量を、単独でまたはＥＧＦＲモジュレータ
ーと組み合わせて、それを必要とする温血動物に投与することを含む方法に関する。
【００１２】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、特に好ましくは、（Ｓ）−ピロリジ
ン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−ト
リフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イ
ル｝−アミド）（化合物Ａ）、またはその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容され
る担体を、単独でまたはＥＧＦＲモジュレーターと組み合わせて含む、ＥＧＦＲ依存性疾
患、またはＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患の治療用の医薬製
剤に関する。
【００１３】
さらなる実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患、またはＥＧＦＲモジュレータ
ーによる治療中に耐性を獲得した疾患を治療するための、式Ｉの化合物、特に好ましくは
、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２
−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−
チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）、またはその塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】ＰＩＫ３ＣＡ変異体、およびＥｒｂＢ２増幅乳癌細胞系ＢＴ４７４に対する、化合物Ａの抗腫瘍活性を示す図である。
【図２】同所性ＰＩＫ３ＣＡ変異体、およびＥｒｂＢ２増幅乳癌細胞系ＢＴ４７４を有するマウスにおける、ビヒクルおよび化合物Ａの治療群の平均体重を示す図である。  図１および図２におけるｉｎ  ｖｉｖｏ試験について、ＢＴ４７４同所性異種移植片を有する雌の胸腺欠損マウスを、図示した用量および計画で、化合物Ａまたはビヒクルによって治療した。治療は、腫瘍細胞移植後１６日目に開始し、１１日連続で継続した。腫瘍体積の変化量に関する統計は、一元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法（ビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５）によって実施された。
【図３】ＰＩＫ３ＣＡ変異体、およびＥｒｂＢ２増幅乳癌細胞系ＢＴ４７４に対する、化合物Ａ１２．５ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇおよび５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．、ｑ２４ｈ（すなわち、２４時間ごと））の用量応答抗腫瘍活性を示す図である。  図３のｉｎ  ｖｉｖｏ試験について、ＢＴ４７４同所性異種移植片を有する雌の胸腺欠損マウスを、１２．５ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）、２５ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）、または５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．）の用量および計画で、化合物Ａまたはビヒクルによって治療した。治療は、腫瘍細胞移植後１４日目に開始し、１４日連続で継続した。腫瘍体積の変化量に関する統計は、一元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法（ビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５）によって実施された。
【図４】ＥｒｂＢ２増幅胃癌細胞系ＮＣＩ−Ｎ８７に対する、化合物Ａの抗腫瘍活性を示す図である。
【図５】皮下ＥｒｂＢ２増幅胃癌細胞系ＮＣＩ−Ｎ８７を有するマウスにおける、ビヒクルおよび化合物Ａの治療群の平均体重を示す図である。  図３および図４におけるｉｎ  ｖｉｖｏ試験について、ＮＣＩ−Ｎ８７皮下異種移植片を有する雌の胸腺欠損マウスを、図示した用量および計画で、化合物Ａまたはビヒクルによって治療した。治療は、腫瘍細胞移植後２５日目に開始し、２１日連続で継続した。腫瘍体積の変化量に関する統計は、一元配置ＡＮＯＶＡ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法（ビヒクル対照に対して＊ｐ＜０．０５）によって実施された。
【図６】ＰＩＫ３ＣＡ変異体、およびＥｒｂＢ２増幅乳癌細胞系ＢＴ４７４に対する、ビヒクル、化合物Ａの単剤１２．５ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．、１日１回）、トラスツズマブの単剤３ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．、週に３回）、および化合物Ａとトラスツズマブとの組合せの抗腫瘍活性、ならびに同所性ＰＩＫ３ＣＡ変異体およびＥｒｂＢ２増幅乳癌細胞系ＢＴ４７４を有するマウスにおける、ビヒクル、化合物Ａの単剤、トラスツズマブの単剤、および化合物Ａとトラスツズマブとの組合せの治療群の補正後の平均体重変化量（個々の動物それぞれについて百分率で表される、測定日の体重と１１日目の初期体重［どちらも初期の腫瘍重量を差し引くことによって補正済み］との間の比によって表される）を示す図である。値は平均±ＳＥＭであり、サンプルサイズ（１群あたりｎ＝７〜１０匹のマウス）。（＊ｐ＜０．０５、ビヒクル対照群と比較して有意性のある阻害、＃：ｐ＜０．０５、単剤治療と比較すると有意性のある阻害（マンホイットニー順位和検定、ｎｓ：有意性がない）。
【図７】ＰＩＫ３ＣＡ変異体、およびＥｒｂＢ２増幅乳癌細胞系ＢＴ４７４に対する、ビヒクル、化合物Ａの単剤５０ｍｇ／ｋｇ（ｐ．ｏ．、１日１回）、トラスツズマブの単剤１０ｍｇ／ｋｇ（ｉ．ｐ．、１日３回）、および化合物Ａとトラスツズマブとの組合せの抗腫瘍活性、ならびに同所性ＰＩＫ３ＣＡ変異体およびＥｒｂＢ２増幅乳癌細胞系ＢＴ４７４を有するマウスにおける、ビヒクル、化合物Ａの単剤、トラスツズマブの単剤、および化合物Ａとトラスツズマブとの組合せの治療群の補正後の平均体重変化量（個々の動物それぞれについて百分率で表される、測定日の体重と１２日目の初期体重［どちらも初期の腫瘍重量を差し引くことによって補正済み］との間の比によって表される）を示す図である。値は平均±ＳＥＭであり、サンプルサイズ（１群あたりｎ＝９〜１０匹のマウス）。（＊ｐ＜０．０５、ビヒクル対照群と比較して有意性のある阻害、＃：ｐ＜０．０５、単剤治療と比較すると有意性のある阻害（マンホイットニー順位和検定）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
別段の指定がない限り、本明細書では、以下の一般的な定義に当てはまるものとする：
【００１６】
「ハロゲン」（または「ハロ」）とは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、とりわけフ
ッ素、塩素を意味する。ハロゲンによって置換されているアルキル基（ハロアルキル）な
どのハロゲン置換基および部分は、モノ−、ポリ−またはパーハロゲン化されていてもよ
い。
【００１７】
「ヘテロ原子」とは、炭素および水素以外の原子、好ましくは窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）
または硫黄（Ｓ）、とりわけ窒素である。
【００１８】
炭素含有基、部分または分子は、１〜７個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜
４個、最も好ましくは１個または２個の炭素原子を含有する。２個以上の炭素原子を有す
る基または部分を含有する任意の非環式炭素は、直鎖であるか、または分岐している。
【００１９】
接頭語「低級」または「Ｃ１〜Ｃ７」は、最大７個以下、特に最大４個以下の炭素原子
を有する基を意味し、問題の基は直鎖であるか、あるいは単一または複数の枝分かれで分
岐している。
【００２０】
「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖アルキル基のことを言い、好ましくは直鎖または
分岐鎖Ｃ１〜１２アルキルを表し、とりわけ好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１〜７アルキ
ルを表し、例えばメチル、エチル、ｎ−またはイソプロピル、ｎ−、イソ、ｓｅｃ−また
はｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−
ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシルであり、とりわけ好ましくは、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｎ−ブチルならびにイソブチルである
。アルキルは非置換であってもよく、または置換されていてもよい。例示的な置換基には
、以下に限定されないが、ジュウテリウム、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロおよびアミノ
が含まれる。置換アルキルの一例はトリフルオロメチルである。シクロアルキルもまた、
アルキルの置換基であってもよい。こうした場合の一例は、（アルキル）−シクロプロピ
ルまたはアルカンジイル−シクロプロピル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルの部分であ
る。Ｃ１〜Ｃ７アルキルは好ましくは、１つ以上７つ以下、好ましくは１つ以上４つ以下
を有するアルキルであり、直鎖であるか、または分岐しており、好ましくは低級アルキル
は、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどのブチル、ｎ−プ
ロピルもしくはイソプロピルなどのプロピル、エチル、または好ましくはメチルである。
【００２１】
「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシカルボニル」、「アルコキシ
−カルボニルアルキル」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルホキシル」、「アル
キルアミノ」、「ハロアルキル」のような他の基の各アルキル部分は、「アルキル」の上
記定義において記載したものと同じ意味を有するものとする。
【００２２】
「アルカンジイル」とは、異なる２個の炭素原子によって部分に結合している、直鎖ま
たは分岐鎖アルカンジイル基のことを言い、それは好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ１〜１
２アルカンジイルを表し、とりわけ好ましくは、直鎖または分岐鎖Ｃ１〜６アルカンジイ
ルを表し、例えばメタンジイル（−ＣＨ２−）、１，２−エタンジイル（−ＣＨ２−ＣＨ
２−）、１，１−エタンジイル（（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，１−、１，２−、１，３
−プロパンジイルおよび１，１−、１，２−、１，３−、１，４−ブタンジイルであり、
とりわけ好ましくは、メタンジイル、１，１−エタンジイル、１，２−エタンジイル、１
，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイルである。
【００２３】
「アルケンジイル」とは、異なる２個の炭素原子によって分子に結合している、直鎖ま
たは分岐鎖アルケンジイル基のことを言い、それは好ましくは直鎖または分岐鎖Ｃ２〜６
アルカンジイルを表し、例えば−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ−であり、とりわけ好ましくは、−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である。アルケンジイルは置換されてい
てもよく、または非置換であってもよい。
【００２４】
「シクロアルキル」とは、１炭素環あたり３〜１２個の環原子を有する、飽和または部
分的に飽和している単環式、縮合多環式、またはスピロ多環式の炭素環のことを言う。シ
クロアルキル基の実例には、以下の部分：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ルおよびシクロヘキシルが含まれる。シクロアルキルは非置換であってもよく、または置
換されていてもよく、例示的な置換基は、アルキルについての定義で提示されており、ま
たアルキル自体（例えばメチル）も含む。−（ＣＨ３）シクロプロピルのような部分は、
置換シクロアルキルと見なされる。
【００２５】
「アリール」とは、６個以上の炭素原子を有する芳香族の単環式環系（すなわち環形成
原子は炭素だけ）のことを言い、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェ
ニルなどの、好ましくは６〜１４個の環炭素原子、より好ましくは６〜１０個の環炭素原
子を有する芳香族部分である。アリールは非置換でもよく、あるいは以下に記載の非置換
または置換ヘテロシクリル、特にピロリジノなどのピロリジニル、オキソピロリジノなど
のオキソピロリジニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルピロリジニル、２，５−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７ア
ルキル）−ピロリジノなどの２，５−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）ピロリジニル、テトラ
ヒドロフラニル、チオフェニル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルピラゾリジニル、ピリジニル、Ｃ１
〜Ｃ７アルキルピペリジニル、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
−［低級アルキル、フェニル、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルおよび／またはフェニル−低級ア
ルキル）−アミノにより置換されているピペリジノ、非置換または環炭素原子により結合
しているＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、モ
ルホリノ、チオモルホリノ、Ｓ−オキソ−チオモルホリノまたはＳ，Ｓ−ジオキソチオモ
ルホリノ；Ｃ１〜Ｃ７アルキル、アミノ−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルカノ
イルアミノ−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｎ−Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニル−アミノ−Ｃ１〜
Ｃ７アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、［Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−（
Ｃ１〜Ｃ７アルキル）−カルバモイル］−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスル
フィニル−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニル−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、
フェニル、ナフチル、モノ−〜トリ−［Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ、および／またはシア
ノ］−フェニルまたはモノ−〜トリ−［Ｃ１〜Ｃ７アルキル、ハロ、および／またはシア
ノ］−ナフチル；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、モノ−〜トリ−［Ｃ１〜Ｃ７アルキルおよ
び／またはヒドロキシ］−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキ
シ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、（低級アルコキシ）−低級アルコキシ−低級アル
コキシ、ハロ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−または
ナフチル−低級アルコキシ；アミノ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、
ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ホルミル（ＣＨＯ）、アミノ、Ｎ−モノ−もしく
はＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）−アミノ、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルアミノ、Ｃ１
〜Ｃ７アルカンスルホニルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えばベン
ジルオキシカルボニルなどのフェニル−またはナフチル−低級アルコキシカルボニル；ア
セチル、ベンゾイル、ナフトイルなどのＣ１〜Ｃ７アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モ
ノ−またはＮ，Ｎ−二置換カルバモイルなどのＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−二置換カルバモ
イル（ここで置換基は、低級アルキル、（低級アルコキシ）−低級アルキルおよびヒドロ
キシ−低級アルキルから選択される）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、
低級アルキルチオ、フェニル−またはナフチルチオ、フェニル−またはナフチル−低級ア
ルキルチオ、低級アルキル−フェニルチオ、低級アルキル−ナフチルチオ、ハロ−低級ア
ルキルメルカプト、スルホ（−ＳＯ３Ｈ）、低級アルカンスルホニル、フェニル−または
ナフチル−スルホニル、フェニル−またはナフチル−低級アルキルスルホニル、アルキル
フェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルなどのハロ−低級アルキルスルホニ
ル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アジド、アジド−Ｃ１〜Ｃ７アルキル、特
にアジドメチル、Ｃ１〜Ｃ７アルカンスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくは
Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）−スルファモイル、モルホリノスルホニル、チオモ
ルホリノスルホニル、シアノおよびニトロ［ここで、置換アルキル（または、同様に本明
細書で述べた置換アリール、ヘテロシクリルなど）の置換基または置換基の部分としての
上記のフェニルまたはナフチルの各々（フェニキシまたはナフトキシ中においても同様）
は、それ自体、非置換であるか、あるいはハロ、トリフルオロメチルなどのハロ−低級ア
ルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アジド、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ
−（低級アルキルおよび／もしくはＣ１〜Ｃ７アルカノイル）−アミノ、ニトロ、カルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、シアノ、ならびに／またはスルファモ
イルから独立して選択される、１つ以上、例えば３つまで、好ましくは１つまたは２つの
置換基によって置換されている］からなる群から独立して選択される１つ以上、好ましく
は３つまで、より好ましくは２つまでの置換基によって置換されていてもよい。
【００２６】
「ヘテロシクリル」とは、不飽和（＝１つまたは複数の環内に最大可能数の共役二重結
合を有する）、飽和、または部分的に飽和しているヘテロ環式基のことを言い、好ましく
は単環式であるか、または本発明のより広範な態様では、二環式、三環式もしくはスピロ
環式環であり、３〜２４個、より好ましくは４〜１６個、最も好ましくは５〜１０個、最
も好ましくは５個または６個の環原子を有しており、ここで、１個または複数、好ましく
は１〜４個、特に１個または２個の環原子はヘテロ原子である（したがって、残りの環原
子は炭素である）。結合している環（すなわち、分子に連結している環）は、好ましくは
４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有する。用語ヘテロシクリルはヘテロアリールも含
む。ヘテロ環式基（ヘテロシクリル）は、非置換であってもよく、あるいは置換アルキル
について上記で定義した置換基からなる群、および／または以下の置換基：オキソ（＝Ｏ
）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキルの１つもしくは
複数から独立して選択される、１つ以上、特に１〜３つの置換基によって置換されていて
もよい。さらに、ヘテロシクリルは、特にオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１
，２−オキサチオラニル、チエニル（＝チオフェニル）、フラニル、テトラヒドロフラニ
ル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、
クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イ
ミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チア
ゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、
チオモルホリニル、（Ｓ−オキソまたはＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インド
リジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に１，４−ジアゼパニル、イソインドリル、３
Ｈ−インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラ
ヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキ
ノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シン
ノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、
アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノ
チアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ［１
，３］ジオキソール−５−イルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６
−イルからなる群から選択されるヘテロシクリル基であり、これらの基の各々は非置換で
あるか、あるいは置換アリールについて上記で述べたもの、および／または以下の置換基
：オキソ（＝Ｏ）、チオカルボニル（＝Ｓ）、イミノ（＝ＮＨ）、イミノ−低級アルキル
の１つ以上から選択される、１つ以上、好ましくは３つまでの置換基によって置換されて
いる。
【００２７】
「アリールアルキル」とは、アルキル基（例えばメチルまたはエチル基）を介して分子
と結合しているアリール基を意味し、好ましくはフェネチルまたはベンジル、特にベンジ
ルである。同様に、シクロアルキル−アルキルおよびヘテロシクリル−アルキルは、アル
キル基によって分子に結合しているシクロアルキル基、またはアルキル基によって分子に
結合しているヘテロシクリル基を表す。各例において、アリール、ヘテロシクリル、シク
ロアルキルおよびアルキルは、上記で定義した通りに置換されていてもよい。
【００２８】
「治療」には、予防的（防止的）および治療的治療、ならびに疾患または障害の進行の
遅延が含まれる。本明細書で使用する用語「進行の遅延」とは、治療されるべき増殖性疾
患の前段階または早期にある患者への組合せの投与を意味し、例えば、これらの患者にお
いて対応する疾患の前形態が診断され、あるいはこれらの患者が、例えば医療治療中の状
態または事故に起因する状態にあり、こうした状態下において対応する疾患が発症する可
能性が高い。
【００２９】
「上皮成長因子受容体依存性疾患」または「ＥＧＦＲ依存性疾患」とは特に、有益に（
例えば、１つ以上の症状の寛解、疾患の開始の遅延、疾患からの一時的または完全な治癒
まで）、上皮成長因子受容体ファミリーのメンバー（ここで、治療されるべき疾患の中に
は、癌または腫瘍疾患などの増殖性疾患が含まれてよい）の阻害に応答する障害または悪
性腫瘍である。上皮成長因子受容体ファミリーは、４つのメンバー：ＥＧＦＲ１（ＨＥＲ
１またはＥｒｂ−Ｂ１としても知られている）、ＥＧＦＲ２（ＨＥＲ２またはＥｒｂ−Ｂ
２としても知られている）、ＥＧＦＲ３（ＨＥＲ３またはＥｒｂ−Ｂ３としても知られて
いる）、およびＥＧＦＲ４から構成されている。
【００３０】
「医薬製剤」または「医薬組成物」とは、哺乳類に発症する特定の疾患または状態を予
防、治療または管理するために、哺乳類、例えばヒトに投与されるべき少なくとも１種の
治療用化合物を含有する混合物または溶液のことを言う。
【００３１】
「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答および妥当な利益／
リスク比と一致する他の問題となる合併症がなく、正しい医療判断の範囲内で、哺乳動物
、特にヒトの組織との接触に適している化合物、材料、組成物および／または剤形のこと
を言う。
【００３２】
「塩」（これが意味するのは「またはその塩（or salts thereof）」あるいは「または
その塩（or a salt thereof）」である）は、単独または式（Ｉ）の遊離化合物との混合
物で存在することができ、好ましくは薬学的に許容される塩である。こうした塩は、例え
ば塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸
付加塩、特に薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば塩酸、硫
酸またはリン酸などのハロゲン酸である。適切な有機酸は、例えばフマル酸またはメタン
スルホン酸などのカルボン酸またはスルホン酸である。分離または精製目的で、薬学的に
許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治
療用途に関しては、薬学的に許容される塩または遊離化合物だけが用いられ（必要に応じ
て、医薬製剤の形態で）、したがって、これらが好ましい。遊離形態の新規化合物とそれ
らの塩（例えば、新規化合物の精製または同定において中間体として使用することができ
る塩を含む）の形態のものとの間の密接な関係を考慮すると、上記および下記における遊
離化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合に対応する塩にも言及するものとして
理解されたい。式（Ｉ）の化合物の塩は，好ましくは薬学的に許容される塩であり、薬学
的に許容される塩を形成する適切な対イオンは、当分野で公知である。
【００３３】
「組合せ」とは、１回投与量単位形態の固定した組合せ、または併用投与向けの固定し
ない組合せ（またはキットオブパーツ（kit of parts））のいずれかのことを言い、後者
の場合、式（Ｉ）の化合物および組合せパートナー（例えば、以下に説明する他の薬物、
「治療剤」または「助剤（co-agent）」とも呼ぶ）を同時に独立して投与してもよく、ま
たは、特に、組合せパートナーが、協同効果、例えば相乗効果を示すことが可能な時間間
隔内に別個に投与してもよい。本明細書で利用される用語「併用投与」などは、それを必
要とする単一の対象（例えば、患者）への、選択された組合せパートナーの投与を包含す
ることを意味し、薬剤を同じ投与経路によって、または同時に必ずしも投与しない治療計
画を含むものと意図される。用語「固定した組合せ」とは、活性成分、例えば式（Ｉ）の
化合物および組合せパートナーをどちらも、単一の実体または投与量の形態で、同時に患
者に投与することを意味する。「固定しない組合せ」または「キットオブパーツ」という
用語は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および組合せパートナーの両方を、別個の実
体として、同時に、一斉に、または逐次に、特定の時間制限なしに患者に投与することを
意味し、ここでこうした投与は、患者の体内において２種の化合物の治療上有効なレベル
をもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種以上の活性成分の投与にも当ては
まる。
【００３４】
「治療上有効な」とは、好ましくは、増殖性疾患の進行に対して、治療的に、またはよ
り広範な意味においては予防的に有効である量に関する。
【００３５】
本発明は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ファミリーメンバー（ＨＥＲ１またはＥｒ
ｂ−Ｂ１としても知られているＥＧＦＲ１、ＨＥＲ２またはＥｒｂ−Ｂ２としても知られ
ているＥＧＦＲ２、ＨＥＲ３またはＥｒｂ−Ｂ３としても知られているＥＧＦＲ３、およ
びＥＧＦＲ４を含む）依存性疾患の治療における特定の２−カルボキサミドシクロアミノ
ウレア誘導体の単独または組合せでの使用に関する。
【００３６】
本発明に適した特定の２−カルボキサミドシクロアミノウレア誘導体、それらの調製お
よびそれを含有する適切な医薬製剤は、国際公開第２０１０／０２９０８２号に記載され
ており、式Ｉの化合物またはその塩を含む：
【００３７】
【化３】
2020114849.tif 000004
［式中、
Ａは、
【００３８】
【化４】
2020114849.tif 000005
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し、
Ｒ１は、以下の置換基の１つを表し：（１）非置換または置換の、好ましくは置換のＣ
１〜Ｃ７アルキル（ここで前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜９つか
ら独立に選択される：ジュウテリウム、フルオロ、または１〜２つの以下の部分：Ｃ３〜
Ｃ５シクロアルキル）；（２）任意に置換されているＣ３〜Ｃ５シクロアルキル［ここで
前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜４つから独立に選択される：ジュ
ウテリウム、Ｃ１〜Ｃ４アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカル
ボニル］；（３）任意に置換されているフェニル［ここで前記置換基は、以下の部分の１
つ以上、好ましくは１〜２つから独立に選択される：ジュウテリウム、ハロ、シアノ、Ｃ
１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノ、Ｃ１
〜Ｃ７アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜
Ｃ７アルコキシ］；（４）任意に一置換または二置換されているアミン［ここで前記置換
基は、以下の部分から独立に選択される：ジュウテリウム、Ｃ１〜Ｃ７アルキル（非置換
であるか、あるいはジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される
１つ以上の置換基によって置換されている）、フェニルスルホニル（非置換であるか、あ
るいは１つ以上、好ましくは１つのＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、ジ（Ｃ
１〜Ｃ７アルキル）アミノ−Ｃ１〜Ｃ７アルコキシによって置換されている）］；（５）
置換スルホニル［ここで前記置換基は、以下の部分から選択される：Ｃ１〜Ｃ７アルキル
（非置換であるか、あるいはジュウテリウム、フルオロの群から選択される１つ以上の置
換基によって置換されている）、ピロリジノ（非置換であるか、あるいはジュウテリウム
、ヒドロキシ、オキソの群から選択される１つ以上の置換基、特に１つのオキソによって
置換されている）］；（６）フルオロ、クロロ；
Ｒ２は水素を表し；
Ｒ３は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）任意に置換されているメチルを
表す（ここで前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜３つから独立に選択
される：ジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ）；
ただし、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛５−［２−（
ｔｅｒｔ−ブチル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−
アミド）は除く］。
【００３９】
式Ｉの化合物の定義において使用される基および記号は、国際公開第２０１０／０２９
０８２号に開示されている意味であり、その公報は参照により本出願に組み込まれている
。
【００４０】
本発明の好ましい化合物は、具体的に国際公開第２０１０／０２９０８２号に記載され
ている化合物である。
【００４１】
本発明の非常に好ましい化合物は、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ア
ミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−
エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）、ま
たは薬学的に許容されるその塩である。（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−
アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル
−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）の合成は、例え
ば、国際公開第２０１０／０２９０８２号において、実施例１５として記載されている。
【００４２】
ＥＧＦＲ１（ＨＥＲ１またはＥｒｂ−Ｂ１としても知られている）、ＥＧＦＲ２（ＨＥ
Ｒ２またはＥｒｂ−Ｂ２としても知られている）、およびＥＧＦＲ３（ＨＥＲ３またはＥ
ｒｂ−Ｂ３としても知られている）、ならびにＥＧＦＲ４を含む受容体のＥＲｂＢファミ
リーは、細胞増殖性障害、または癌において過剰発現することが多い。ＥｒｂＢ２（ＨＥ
Ｒ２）は、乳癌、卵巣癌および胃癌で過剰発現することが多い。ＥｒｂＢ２に対する有効
な治療手法は存在するものの、増幅／過剰発現したＨＥＲ２を患う患者の５０％は、トラ
スツズマブなどのＥｒｂＢ２モジュレーターに応答しない。乳癌ＢＴ４７４およびＨＢＣ
ｘ−５細胞系、および胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞系は、ｉｎ  ｖｉｖｏでＥｒｂＢ２増幅お
よび高い腫瘍形成能を有する有用なモデルである。式Ｉの化合物などのＰＩ３Ｋ阻害剤の
抗腫瘍活性は、ＥｒｂＢ２に推進される腫瘍モデルの両方に対して試験される。
【００４３】
意外なことに、化合物Ａを投与すると、両モデルにおいて、ｉｎ  ｖｉｖｏの腫瘍成長
阻害を引き起こす。ＥｒｂＢ２増幅を含有するまたは含有しない乳房、ＣＲＣおよびすい
臟の細胞系のパネルでは、化合物Ａは細胞増殖を減少させ、ＢＴ４７４乳癌モデルではＧ
Ｉ５０の中央値が１３９±８２ｎＭとなり、ＨＣＣ１９５４乳癌モデルではＧＩ５０の中
央値が６８７±１３２ｎＭとなり、ＥｒｂＢ２を過剰発現した細胞系のどちらにおいても
細胞死を誘発する。
【００４４】
雌の胸腺欠損ヌードマウスにおける同所的に移植されたＢＴ４７４乳癌異種移植片モデ
ルでは、化合物Ａは、ビヒクル治療群と比較して、１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ
の用量によって治療した化合物Ａの群において、統計的に有意な抗腫瘍効果を生じている
（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。最初の実験において、５０ｍｇ
／ｋｇで１日１回経口投与（ｐ．ｏ．）された化合物Ａは、ビヒクル（平均腫瘍変化量３
１５．１±１６．４ｍｍ３）と比較して、−２９．７±１５．６ｍｍ３の腫瘍体積の平均
腫瘍変化を生じており、２３．０％の退縮である（ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡおよび事後
Ｄｕｎｎｅｔｔ法）（図１を参照されたい）。２番目の実験において、１２．５、２５お
よび５０ｍｇ／ｋｇで１日１回経口投与された化合物Ａは、ビヒクル（腫瘍体積の平均変
化量５５７．７±７９．０ｍｍ３）と比較して、それぞれ１７１．８±３３．０ｍｍ３（
ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡおよび事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）、９５．５±２６．５ｍｍ３（
ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡおよび事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）、および２０．８±１５．９ｍ
ｍ３（Ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡおよび事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）の腫瘍体積の平均変化を
生じている（図３を参照されたい）。
【００４５】
ビヒクル治療群（０．１±１．２％）および化合物Ａ治療群（それぞれ、１．４±１．
２％および−１．２±１．２％）について、平均体重変化量に統計的有意性がないことに
よって実証されているように、１２．５および２５ｍｇ／ｋｇで化合物Ａの耐容性はよい
。しかし、２つの実験において、化合物Ａ５０ｍｇ／ｋｇによって治療された群は、１０
．６±４．１％（ｐ＜０．０５、対応のあるｔ−検定を使用）および８．２±２．６％（
ｐ＜０．０５、対応のあるｔ−検定を使用）という、統計的に有意な平均体重変化量を示
している（図２を参照されたい）。
【００４６】
雌の胸腺欠損ヌードマウスにおける皮下ＮＣＩ−Ｎ８７胃異種移植片モデルでは、実験
において、化合物Ａは、ビヒクル（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）と比較して、化合物Ａ治
療群において統計的に有意な抗腫瘍効果を生じており、退縮は１１％である（図４を参照
されたい）。５０ｍｇ／ｋｇの用量で１日１回経口投与（ｐ．ｏ．）された化合物Ａ治療
群は、ビヒクル（腫瘍体積の平均変化量６９４．０±９３．５ｍｍ３）と比較して、−１
１．８±１７．２ｍｍ３の腫瘍体積の平均変化量を生じている（ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶ
Ａおよび事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）。５０ｍｇ／ｋｇの用量での化合物Ａ。実験において、
化合物Ａ５０ｍｇ／ｋｇによって治療した群について、平均体重変化量に統計的有意性が
ない（３．８±２．１％）ことによって実証されているように、化合物Ａの耐容性はよい
（図５を参照されたい）。
【００４７】
したがって、式Ｉの化合物、特に化合物Ａは、このようなＥＧＦＲ依存性疾患、特に悪
性腫瘍、またはＥＧＦＲファミリーメンバーの獲得耐性に推進される疾患の治療に有用で
ある。ＥＧＦＲ活性の調節異常への分子リンクが確立されたまたはその可能性がある疾患
または悪性腫瘍は、例えば、「Mendelsohn and Baselga; Status of Epidermal Growth F
actor Receptor Antagonists in the Biology and Treatment of Cancer, Journal of Cl
inical Oncology, 2787-2799」;「Mendelsohn and Baselga; Epidermal Growth Factor R
eceptor Targeting in Cancer, Seminars in Oncology, Vol 33, 369-385」; Irmerら, 2
007, EGFR kinase domain mutations-functional impact and relevance for lung cance
r therapy, Oncogene, 1-9; Roche-Limaら, EGFR targeting of solid tumors; Cancer C
ontrol, 2007, Vol 14 (3), 295-304）に記載されており、これらはすべて（その中に引
用されている参考文献を含む）、参照により本出願に組み込まれている。
【００４８】
本発明によれば、式Ｉの化合物、特に化合物Ａによって、以下のＥＧＦＲ依存性疾患、
特に悪性腫瘍を治療するのが好ましい：
・非小細胞肺癌
・頭頸部癌
・結腸直腸癌
・乳癌
・神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍
・前立腺癌
・膀胱癌
・腎細胞癌
・すい臓癌
・子宮頸癌
・食道癌
・胃癌
・卵巣癌
または、それらの任意の組合せ。
【００４９】
さらに、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患または悪性腫瘍の治療のための医薬製剤を製造
するための、上記の式Ｉの化合物またはその塩の使用に関する。
【００５０】
一実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患もしくは悪性腫瘍、またはＥＧＦＲフ
ァミリーメンバーを標的とする他の化合物に対して獲得耐性を有する疾患の治療のための
医薬製剤を製造するための、式Ｉの化合物、特に、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカル
ボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１
−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化
合物Ａ）、またはその塩の使用に関する。
【００５１】
本発明によるＥＧＦＲファミリーのメンバーを標的とする化合物には、ＥＧＦＲファミ
リーのキナーゼモジュレーター、ＥＧＦＲ発現レベルを変化させる、または腫瘍細胞内の
ＥＧＦＲファミリーメンバーの発現に関係した細胞免疫応答を引き出す化合物が含まれる
。本明細書で使用する場合、用語「ＥＧＦＲモジュレーター」とは、ＥＧＦＲ活性または
ＥＧＦＲシグナル伝達経路を、直接的または間接的に調節する生体分子または小分子であ
る化合物または薬物を意味するものとする。直接的または間接的な調節には、ＥＧＦＲ活
性もしくはＥＧＦＲシグナル伝達経路の活性化または阻害が含まれる。一態様では、阻害
とは、例えばＥＧＦなどのＥＧＦＲリガンドへのＥＧＦＲの結合形成を阻害することを言
う。別の態様では、阻害とは、ＥＧＦＲのキナーゼ活性の阻害のことを言う。
【００５２】
ＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対する耐性は、前記ＥＧＦＲモジュレーターによ
る治療中に獲得される可能性があり、またはそのタンパク質における１つ以上の変異によ
ることもある。
【００５３】
好ましいＥＧＦＲモジュレーターは、ＥＧＦＲの機能活性の阻害剤としてそれらの活性
を示す。本発明によるＥＧＦＲファミリーのメンバーを標的とする化合物としては、ゲフ
ィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、
ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗Ｅ
ＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８
８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズ
マブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ
、ＴＤＭ１、Ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ
９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン  アルベスピマイシン
、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２が挙げられるが、それらに
限定されない。
【００５４】
ＥＧＦＲモジュレーターには、例えばＥＧＦＲ特異的リガンド、小分子ＥＧＦＲ阻害剤
、およびＥＧＦＲモノクローナル抗体が含まれる。一態様では、ＥＧＦＲモジュレーター
は、ＥＧＦＲ活性を阻害し、かつ／またはＥＧＦＲシグナル伝達経路を阻害する。別の態
様では、ＥＧＦＲモジュレーターは、ＥＧＦＲ活性を阻害し、かつ／またはＥＧＦＲシグ
ナル伝達経路を阻害するＥＧＦＲモノクローナル抗体である。
【００５５】
ＥＧＦＲモジュレーターには、生体分子または小分子が含まれる。生体分子には、分子
量が４５０を超える、単糖、アミノ酸、およびヌクレオチドのすべての脂質およびポリマ
ーが含まれる。したがって、生体分子には例えば、オリゴ糖および多糖、オリゴペプチド
、ポリペプチド、ペプチド、およびタンパク質、ならびにオリゴヌクレオチドおよびポリ
ヌクレオチドが含まれる。オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドには例えば、ＤＮ
ＡおよびＲＮＡが含まれる。
【００５６】
生体分子は、さらに上記の分子のいずれかの誘導体も含まれる。例えば、生体分子の誘
導体には、オリゴペプチド、ポリペプチド、ペプチドおよびタンパク質の脂質およびグリ
コシル化誘導体が含まれる。
【００５７】
生体分子の誘導体には、さらにオリゴ糖および多糖の脂質誘導体、例えばリポ多糖が含
まれる。最も典型的には、生体分子は抗体、または抗体の機能的等価物である。抗体の機
能的等価物は、抗体の結合特性に匹敵する結合特性を有しており、ＥＧＦＲを発現する細
胞の成長を阻害する。こうした機能的等価物は例えば、キメラ化、ヒト化、および一本鎖
抗体、ならびにそれらの断片が含まれる。
【００５８】
抗体の機能的等価物には、抗体の可変または超可変領域のアミノ酸配列と実質的に同じ
アミノ酸配列を有するポリペプチドも含まれる。他の配列と本質的に同じであるが、１つ
以上の置換、付加、および／または欠失によってその他の配列と異なるアミノ酸配列は、
等価な配列と見なされる。配列中、好ましくは５０％未満、より好ましくは２５％未満、
さらにより好ましくは１０％未満のアミノ酸残基数が、タンパク質に対して置換されてお
り、タンパク質に付加されており、またはタンパク質から欠失している。
【００５９】
抗体の機能的等価物は、好ましくはキメラ化またはヒト化抗体である。キメラ化抗体は
、非ヒト抗体の可変領域およびヒト抗体の定常領域を含む。ヒト化抗体は、非ヒト抗体の
超可変領域（ＣＤＲ）を含む。超可変領域以外の可変領域、例えばフレームワーク可変領
域、およびヒト化抗体の定常領域は、ヒト抗体のものである。
【００６０】
非ヒト抗体の適切な可変領域および超可変領域は、モノクローナル抗体が作製されるあ
らゆる非ヒト哺乳動物によって産生される抗体に由来することができる。ヒト以外の哺乳
動物の適切な例には、例えば、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ヤギまたは霊長類が含ま
れる。
【００６１】
機能的等価物には、抗体全体の結合特性と同じであるか、またはこれに匹敵する結合特
性を有する抗体の断片がさらに含まれる。抗体の適切な断片には、ＥＧＦＲチロシンキナ
ーゼに特異的に結合するのに十分な超可変（すなわち、相補性決定）領域の一部を含み、
こうした受容体を発現する細胞の成長を阻害するのに十分なＥＧＦＲチロシンキナーゼに
対する親和性を有する、あらゆる断片が含まれる。
【００６２】
そのような断片には、例えば、Ｆａｂ断片またはＦ（ａｂ’）．ｓｕｂ．２断片の一方
または両方を含有することができる。好ましくは、抗体断片は、抗体全体の６つの相補性
決定領域すべてを含有するが、こうした領域をすべてよりも少なく（３、４、または５つ
のＣＤＲなど）含有する機能的断片も含まれる。
【００６３】
一態様では、断片は一本鎖抗体またはＦｖ断片である。一本鎖抗体は、相互連結してい
るリンカーを有するまたは有さない状態で、軽鎖の可変領域に結合している抗体の重鎖の
可変領域を少なくとも含むポリペプチドである。したがって、Ｆｖ断片は抗体結合部位全
体を含む。こうした鎖は、細菌中または真核細胞中で産生することができる。
【００６４】
抗体および機能的等価物は、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥなどの任意
のクラスの免疫グロブリンおよびそれらのサブクラスのメンバーとすることができる。
【００６５】
上で議論した生体分子に加えて、本発明において有用なＥＧＦＲモジュレーターは、小
分子とすることもできる。生体分子ではないいずれの分子も、本明細書では小分子と見な
される。小分子のいくつかの例には、有機化合物、有機金属化合物、有機および有機金属
化合物の塩、糖、アミノ酸ならびにヌクレオチドが含まれる。小分子は、それらの分子量
が４５０Ｄａ以下であることを除いて、他の点では生体分子と見なされうる分子をさらに
含む。したがって、小分子は、分子量が４５０Ｄａ以下である脂質、オリゴ糖、オリゴペ
プチドおよびオリゴヌクレオチド、ならびにそれらの誘導体とすることができる。
【００６６】
とりわけ、本発明は、式Ｉの化合物、特に化合物Ａまたはその塩の使用による、ＥＧＦ
Ｒファミリーメンバーに依存しまたはＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に耐性を獲得
した疾患または悪性腫瘍の治療に関する。治療時に耐性が生じ得る、考えられるＥＧＦＲ
モジュレーターには、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ
、ニモツズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、およびＴＤＭ１が挙げられる。
【００６７】
さらなる実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患もしくは悪性腫瘍、またはＥＧ
ＦＲモジュレーターに対して獲得耐性を有する疾患（「ＥＧＦＲ獲得耐性疾患」）を治療
するための式（Ｉ）の化合物の、他の活性化合物、例えば、国際公開第２０１０／０２９
０８２号に開示の組合せパートナーとの組合せでの使用に関する。本発明のこの態様につ
いてさらに好ましい組合せパートナーは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、Ｎ
ＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、
ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧ
ＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズ
マブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、Ｉ
ＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ＴＤＭ１、Ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈ
ｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０
２４、タネスピマイシン  アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮ
ＶＰ−ＡＵＹ９２２などのＥＧＦＲファミリー標的薬剤であるが、それらに限定されない
。
【００６８】
さらなる実施形態では、本発明はまた、例えば、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌
、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸
癌、食道癌、胃癌、および／または卵巣癌を含むＥＧＦＲ依存性疾患を治療するために、
同時、別個または逐次に使用するための、式Ｉの化合物、特に（Ｓ）−ピロリジン−１，
２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ア
ミド）（化合物Ａ）と、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７
８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バン
デタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナ
ル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマ
ブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペ
ルツズマブ、トラスツズマブ、ＴＤＭ１、Ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰ
Ｘ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマ
イシン  アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２
２からなる群から選択されるＥＧＦＲモジュレーターと、任意に、少なくとも１種の薬学
的に許容される担体とを含む組合せであって、活性成分が、各場合において、遊離の形態
または塩の形態で存在する、組合せにも関する。
【００６９】
とりわけ、本発明は、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む
悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、および
卵巣癌を治療するために、同時、別個または逐次に使用するための、２（Ｓ）−ピロリジ
ン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−ト
リフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イ
ル｝−アミド）からなる群から選択される式Ｉの化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニブ
、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ、およびＴ
ＤＭ１からなる群から選択されるＥＧＦＲモジュレーターと、任意に、少なくとも１種の
薬学的に許容される担体との組合せであって、活性成分が、各場合において、遊離形態ま
たは薬学的に許容される塩の形態で存在する、組合せに関する。
【００７０】
別の実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患または悪性腫瘍、好ましくは、ＥＧ
ＦＲモジュレーターによる治療中に、前記ＥＧＦＲキナーゼモジュレーターに対する耐性
を獲得した悪性腫瘍を治療する方法であって、式Ｉの特定の２−カルボキサミドシクロア
ミノウレア誘導体、特に好ましくは、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−ア
ミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−
エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）、ま
たは薬学的に許容されるその塩の治療上有効な量を、単独でまたはＥＧＦＲモジュレータ
ーと組み合わせて、それを必要とする温血動物に投与することを含む方法に関する。
【００７１】
この方法により治療されるべき疾患は、優先的には、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直
腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子
宮頸癌、食道癌、胃癌、および卵巣癌である。
【００７２】
さらなる実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物、特に好ましくは、（Ｓ）−ピロリジ
ン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−ト
リフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イ
ル｝−アミド）（化合物Ａ）、またはその塩、および少なくとも１種の薬学的に許容され
る担体を、単独でまたはＥＧＦＲモジュレーターと組み合わせて含む、ＥＧＦＲ依存性疾
患、またはＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患の治療のための医
薬製剤に関する。
【００７３】
この医薬製剤によって治療されるべき疾患は、優先的には、非小細胞肺癌、頭頸部癌、
結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓
癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、および卵巣癌である。
【００７４】
さらなる実施形態では、本発明は、ＥＧＦＲ依存性疾患、またはＥＧＦＲモジュレータ
ーによる治療中に耐性を獲得した疾患を治療するための、式Ｉの化合物、特に好ましくは
、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２
−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−
チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）、またはその塩の使用に関する。
【００７５】
この化合物の単独、またはＥＧＦＲモジュレーターとの組合せによって治療されるべき
疾患は、優先的には、非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪
性脳腫瘍、前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌、および卵
巣癌である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物はまた、既知の治療方法、例えば、ホルモン投与、または特に放射線
と組み合わせて有利に使用されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、特に放射線療法に感受性
の乏しい腫瘍の治療のために、放射線増感剤として特に使用してもよい。
【００７７】
本発明による治療は、症候的または予防的であってもよい。
【００７８】
式Ｉの化合物は、単独で、または１つ以上の他の治療用化合物と組み合わせて投与する
ことができ、可能な組合せ療法は、固定した組合せの形態、あるいは、時間差を設けて、
または互いに独立して与えられる本発明の化合物および１つ以上の他の治療用化合物の投
与、あるいは、固定した組合せおよび１つ以上の他の治療用化合物の併用投与とすること
ができる。
【００７９】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別、および医療状態、治療
されるべき状態の重症度、投与経路、患者の腎臓および肝臓機能、ならびに用いられる特
定の化合物を含む種々の要因で決まる。通常の技能を有する医師、臨床医または獣医師は
、状態の進行を予防、反撃または抑止するために必要な薬物の有効な量を、容易に決め、
処方することができる。有効性を得る範囲内で薬物の濃度を達成する最適精度には、標的
部位への薬物アベイラビリティ（drug's availability）の動力学に基づいた計画が必要
である。これには、薬物の分布、平衡および排出に関する検討が必要である。
【００８０】
本発明の化合物は、任意の従来の経路により、とりわけ非経口的に、例えば注射可能な
溶液もしくは懸濁液の形態で、経腸的に、例えば経口的に、例としては錠剤もしくはカプ
セル剤の形態で、局所的に、例としてはローション剤、ゲル剤、軟膏剤もしくはクリーム
剤の形態で、または、経鼻もしくは座剤の形態で投与されてもよい。局所投与としては、
例えば、皮膚への投与がある。局所投与の別の形態としては、眼への投与がある。少なく
とも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、本発明の化合物を含む医薬組成
物は、薬学的に許容される担体または賦形剤と混合することによって、従来の様式で製造
されてもよい。
【００８１】
医薬組成物は、局所投与、経腸投与、例えば、経口投与もしくは直腸投与、または非経
口投与に適しており無機または有機の固体または液体でもよい薬学的に許容される担体と
一緒に、上記の障害の１つの治療において有効な量の式Ｉの化合物、またはその塩を含む
。賦形剤、例えばラクトース、デキシトロース、マニトール、および／もしくはグリセロ
ール、ならびに／または滑沢剤および／もしくはポリエチレングリコールと一緒に、活性
成分を含む、経口投与ために使用される医薬組成物、特に、錠剤またはゼラチンカプセル
剤がある。錠剤は、結合剤、例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、トウモロコシ
、小麦もしくは米デンプンなどのデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、必要に応じて、崩壊
剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩、お
よび／または発泡剤混合物、あるいは吸着剤、着色剤、香味剤および甘味剤を含んでもよ
い。本発明の薬理活性化合物を、非経口的に投与可能な組成物の形態、または輸液の形態
で使用することも可能である。医薬組成物は、滅菌してもよく、ならびに／あるいは添加
剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤化合物、および／または乳化剤、溶解剤、浸透圧を
調節するための塩、および／または緩衝液を含んでもよい。本発明の医薬組成物は、必要
に応じて他の薬理活性な物質を含んでよく、それ自体既知の様式で、例を挙げると従来の
混合法、顆粒化法、糖剤化法、溶解法または凍結乾燥法により調製され、１種または複数
種の活性成分をおよそ１％〜９９％、特におよそ１％〜およそ２０％含む。
【００８２】
以下の実施例は、上記の本発明を例示するが、それらは本発明の範囲を決して限定する
意図はない。本発明の医薬的組合せの有益な効果は、関連技術における当業者にそれ自体
公知の他の試験モデルによっても決定することができる。
【実施例】
【００８３】
実施例１−ＢＴ４７４乳癌異種移植片モデルにおける化合物Ａの効果
実験は、治療開始時においておよそ８〜１２週齢の雌ＨｓｄＮｐａ：胸腺欠損ヌード−
ｎｕマウスで実施された。動物はすべて、食物および水へのフリーアクセスを伴って、Ｍ
ａｋｒｏｌｏｎタイプＩＩＩケージ（１ケージあたり最大１０動物）中において、最適化
された衛生状態の下に収容された。
【００８４】
ＢＴ−４７４細胞は、ヒトの乳管癌細胞、およびＰＩＫ３ＣＡ変異Ｋ１１１Ｎで増幅し
たＥｒｂＢ２であるが、これを１０％の熱不活化ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍ
Ｍピルビン酸ナトリウムを補給した４．５ｇ／ｌグルコースを含有するＤＭＥＭ培養培地
において成長させて、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートした。細胞培
養用試薬は、ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）から購入された。
【００８５】
動物の右側の３番目の乳腺に、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  ＃  ３４２３４）１ｍｇ／ｍ
ｌを含有するＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｈ８２６４）３０μｌ中の３×１０６個の細胞を
同所的に注射することによって、ＢＴ−４７４腫瘍をｉｎ  ｖｉｖｏで定着させた。腫瘍
がおよそ１３０ｍｍ３の平均サイズに達したとき（細胞注射後１４〜１６日目）、有効性
試験を開始した。腫瘍が１５０〜２５０ｍｍ３のサイズに達したとき（細胞注射後２２日
目）、ＰＫ／ＰＤ実験を実施した。細胞を注射した日に、０．０２５の１７βエストラジ
オールペレットは、Ｆｏｒｅｎｅ（登録商標）吸入麻酔下、各実験動物の左側腹部の皮下
に埋め込まれている。
【００８６】
化合物Ａを、ＮＭＰ／ＰＥＧ３００／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／水（１０：３０：２
０：４０体積％）中で配合した。化合物を、ＮＭＰ中に完全に溶かした。次に、ＰＥＧ３
００および液化Ｓｏｌｕｔｏｌを添加した（各試薬の添加後、順にボルテックスしながら
）。動物へ投与する直前に水を添加した。化合物Ａまたはビヒクルを、１０ｍｌ／ｋｇの
体積で経口投与した。
【００８７】
腫瘍体積を測径器（caliper）で測定し、式：長さ×直径２×π／６に従って決定した
。抗腫瘍活性は、Ｔ／Ｃ％（治療動物の腫瘍体積の平均変化量／対照動物の腫瘍体積の平
均変化量）×１００として表される。退縮（％）は、式（（治療終了時の平均腫瘍体積−
治療開始時の平均腫瘍体積）／治療開始時の平均腫瘍体積）×１００に従って算出された
。体重および腫瘍体積は、週に２度記録された。
【００８８】
適用可能な場合、データは平均±ＳＥＭとして示される。すべての試験について、有意
性レベルをｐ＜０．０５に設定した。腫瘍体積については、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後
にＤｕｎｎｅｔｔ検定を使用して治療群とビヒクル対照群との間の比較を行った。治療期
間の開始と終了との間の群内の体重変化量の有意性レベルは、対応のあるｔ−検定を使用
して決定された。治療群とビヒクル対照群との間のデルタ体重の比較は、一元配置ＡＮＯ
ＶＡ、その後に事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定によって実施された。
【００８９】
最初の実験では、ＢＴ−４７４同所性異種移植片の腫瘍を有するヌードマウスに、化合
物Ａを５０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎日経口投与した。ビヒクル対照は、ＮＭＰ／ＰＥＧ３
００／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／水（１０：３０：２０：４０体積％）の混合物１０ｍ
ｌ／ｋｇを、毎日、経口投与を受ける動物からなった。最初の実験において、５０ｍｇ／
ｋｇで１日１回経口投与された化合物Ａは、ビヒクル（平均腫瘍変化量３１５．１±１６
．４ｍｍ３）と比較して、−２９．７±１５．６ｍｍ３の腫瘍体積の平均腫瘍変化量を生
じており、退縮は２３．０％である（ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡおよび事後Ｄｕｎｎｅｔ
ｔ法）。
【００９０】
２番目の実験では、ＢＴ−４７４同所性異種移植片の腫瘍を有するヌードマウスに、化
合物Ａを１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇの用量で、毎日経口投与した。ビヒクル対
照は、ＮＭＰ／ＰＥＧ３００／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／水（１０：３０：２０：４０
体積％）の混合物１０ｍｌ／ｋｇを、毎日、経口投与を受ける動物からなった。化合物Ａ
は、１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇの用量によって治療した化合物Ａの群において
、ビヒクル治療群と比較すると統計的に有意な抗腫瘍効果を生じている（ｐ＜０．０５、
ＡＮＯＶＡ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）（図１を参照されたい）。２番目の実験において、
１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇで１日１回、経口投与された化合物Ａは、ビヒクル
（腫瘍体積の平均変化量５５７．７±７９．０ｍｍ３）と比較して、それぞれ１７１．８
±３３．０ｍｍ３（ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡおよび事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）、９５．５
±２６．５ｍｍ３（ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡおよび事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）、および２
０．８±１５．９ｍｍ３（Ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡおよび事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）の腫
瘍体積の平均変化量を生じている（図３を参照されたい）。
【００９１】
ビヒクル治療群（０．１±１．２％）および化合物Ａ治療群（それぞれ、１．４±１．
２％および−１．２±１．２％）について、平均体重変化量に統計的有意性がないことに
よって実証されているように、１２．５および２５ｍｇ／ｋｇで化合物Ａの耐容性はよか
った。しかし、２つの実験において、化合物Ａ５０ｍｇ／ｋｇによって治療された群は、
１０．６±４．１％（ｐ＜０．０５、対応のあるｔ−検定を使用）および８．２±２．６
％（ｐ＜０．０５、対応のあるｔ−検定を使用）という、統計的に有意な平均体重変化量
を示した（図２を参照されたい）。
【００９２】
実施例２−ＮＣＩ−Ｎ８７胃癌異種移植片モデルにおける化合物Ａの効果
実験は、治療開始時においておよそ８〜１２週齢の雌ＨｓｄＮｐａ：胸腺欠損ヌード−
ｎｕマウスで実施された。動物はすべて、食物および水へのフリーアクセスを伴って、Ｍ
ａｋｒｏｌｏｎタイプＩＩＩケージ（１ケージあたり最大１０動物）中において、最適化
された衛生状態の下に収容された。
【００９３】
ＮＣＩ−Ｎ８７細胞（米国培養細胞系統保存機関（American Type Culture Collection
）から入手）は、胃を起源とする増幅したＥｒｂＢ２であるが、これを１０％の熱不活化
ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミンおよび１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補給した４．５ｇ
／ｌグルコースを含有するＤＭＥＭ培養培地において成長させた。細胞を、５％ＣＯ２の
加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートした。細胞をトリプシン（０．２５ｗ／ｖ％）−
ＥＤＴＡ（０．５３ｍＭ）によって採取し、培養培地（添加物を有する）中に再懸濁して
Ｃａｓｙ（登録商標）システムにより計数した。細胞培養用試薬は、ＢｉｏＣｏｎｃｅｐ
ｔ（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）から購入された。
【００９４】
ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍を、外套針によって雌ＨｓｄＮｐａ：胸腺欠損ヌード−ｎｕマウス
に皮下移植されたおよそ４０ｍｇの断片から定着させた。腫瘍がおよそ１１０ｍｍ３のサ
イズに達したとき（移植後２５日目）、治療を開始した。
【００９５】
化合物Ａを、ＮＭＰ／ＰＥＧ３００／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／水（１０：３０：２
０：４０体積％）中で配合した。化合物を、ＮＭＰ中に完全に溶かした。次に、ＰＥＧ３
００および液化Ｓｏｌｕｔｏｌを添加した（各試薬の添加後、順にボルテックスしながら
）。動物へ投与する直前に水を添加した。
【００９６】
腫瘍体積を測径器（caliper）で測定し、式：長さ×直径２×π／６に従って決定した
。抗腫瘍活性は、Ｔ／Ｃ％（治療動物の腫瘍体積の平均変化量／対照動物の腫瘍体積の平
均変化量）×１００として表される。退縮（％）は、式（（治療終了時の平均腫瘍体積−
治療開始時の平均腫瘍体積）／治療開始時の平均腫瘍体積）×１００に従って算出された
。体重および腫瘍体積は、週に２度記録された。
【００９７】
適用可能な場合、データは平均±ＳＥＭとして示される。すべての試験について、有意
性レベルをｐ＜０．０５に設定した。腫瘍体積については、治療群とビヒクル対照群との
間の比較を、一元配置ＡＮＯＶＡ、その後にＤｕｎｎｅｔｔ検定を使用して行った。治療
期間の開始と終了との間の群内の体重変化量の有意性レベルは、対応のあるｔ−検定を使
用して決定された。治療群とビヒクル対照群との間のデルタ体重の比較は、一元配置ＡＮ
ＯＶＡ、その後に事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定によって実施された。
【００９８】
化合物Ａを５０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍を有する動物に毎日、経口投
与した。治療は、腫瘍細胞移植後１８日目に開始し、２０日間連続で継続した。ビヒクル
対照は、ＮＭＰ／ＰＥＧ３００／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／水（１０：３０：２０：４
０体積％）の混合物の経口投与を毎日受ける動物からなった。化合物Ａは、統計的に有意
な抗腫瘍効果（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）を生じており、退縮は１１％であった。ビヒ
クル（腫瘍体積の平均変化量６９４．０±９３．５ｍｍ３）と比較すると、化合物Ａは、
−１１．８±１７．２ｍｍ３（ｐ＜０．０１、ＡＮＯＶＡおよび事後Ｄｕｎｎｅｔｔ法）
という腫瘍体積の平均変化量を生じた。実験において、５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａによっ
て治療した群について、平均体重変化量に統計的有意性がない（３．８±２．１％）こと
によって実証されているように、化合物Ａの耐容性はよかった（図４および図５を参照さ
れたい）。
【００９９】
実施例３−ＢＴ４７４乳癌異種移植片モデルにおける化合物Ａとトラスツズマブとの組
合せの効果
実験は、治療開始時においておよそ８〜１２週齢の雌ＨｓｄＮｐａ：胸腺欠損ヌード−
ｎｕマウスで実施された。動物はすべて、食物および水へのフリーアクセスを伴って、Ｍ
ａｋｒｏｌｏｎタイプＩＩＩケージ（１ケージあたり最大１０動物）中において、最適化
された衛生状態の下に収容された。
【０１００】
ＢＴ−４７４細胞は、ヒトの乳管癌細胞、およびＰＩＫ３ＣＡ変異Ｋ１１１Ｎで増幅し
たＥｒｂＢ２であるが、これを１０％の熱不活化ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍ
Ｍピルビン酸ナトリウムを補給した４．５ｇ／ｌグルコースを含有するＤＭＥＭ培養培地
において成長させて、５％ＣＯ２の加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートした。細胞培
養用試薬は、ＢｉｏＣｏｎｃｅｐｔ（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ、スイス）から購入された。
【０１０１】
動物の右側の３番目の乳腺に、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  ＃  ３４２３４）１ｍｇ／ｍ
ｌを含有するＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ、＃Ｈ８２６４）３０μｌ中の３×１０６個の細胞を
同所的に注射することによって、ＢＴ−４７４腫瘍をｉｎ  ｖｉｖｏで定着させた。腫瘍
がおよそ１３０ｍｍ３の平均サイズに達したとき（細胞注射後１４日目）、有効性実験を
開始した。細胞を注射した日に、０．０２５の１７βエストラジオールペレットは、Ｆｏ
ｒｅｎｅ（登録商標）吸入麻酔下、各実験動物の左側腹部の皮下に埋め込まれている。
【０１０２】
化合物Ａを、ＮＭＰ／ＰＥＧ３００／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／水（１０：３０：２
０：４０体積％）中で配合した。化合物を、ＮＭＰ中に完全に溶かした。次に、ＰＥＧ３
００および液化Ｓｏｌｕｔｏｌを添加した（各試薬の添加後、順にボルテックスしながら
）。動物へ投与する直前に水を添加した。化合物Ａまたはビヒクルを、１０ｍｌ／ｋｇの
体積で経口投与した。トラスツズマブをＰＢＳ中で再構成し、３ｍｇ／ｋｇの濃度で、週
あたり３回腹腔内投与した。
【０１０３】
腫瘍体積を測径器で測定し、式：長さ×直径２×π／６に従って決定した。抗腫瘍活性
は、Ｔ／Ｃ％（治療動物の腫瘍体積の平均変化量／対照動物の腫瘍体積の平均変化量）×
１００として表される。退縮（％）は、式［（治療終了時の平均腫瘍体積−治療開始時の
平均腫瘍体積）／治療開始時の平均腫瘍体積］sy×１００に従って算出された。体重およ
び腫瘍体積は、週に２度記録された。
【０１０４】
適用可能な場合、データは平均±ＳＥＭとして示される。すべての試験について、有意
性レベルをｐ＜０．０５に設定した。腫瘍体積については、一元配置ＡＮＯＶＡその後に
Ｄｕｎｎｅｔｔ検定を使用して、治療群とビヒクル対照群との間の比較を行った。治療期
間の開始と終了との間の群内の体重変化量の有意性レベルは、対応のあるｔ−検定を使用
して決定された。治療群とビヒクル対照群との間のデルタ体重の比較は、一元配置ＡＮＯ
ＶＡ、その後に事後Ｄｕｎｎｅｔｔ検定によって実施された。
【０１０５】
さらに、薬物の相互作用の見積もりを、Clarke R., Breast Cancer Res. Treat (1997)
46:255-278に記載の方法を使用して行った。これは腫瘍体積の変化量に適用されており
、限られたデータから相互作用を推定するのに有用であることが知られていた。Ｃｌａｒ
ｋｅにより記載された方法に準拠：化合物Ａ、ＢまたはＡＢの組合せ（対照群Ｃで）の場
合、計算値ＡＢ／Ｃ＞Ａ／Ｃ×Ｂ／Ｃの場合、拮抗が予想され、ＡＢ／Ｃ＝Ａ／Ｃ×Ｂ／
Ｃの場合、付加的な効果が予想され、Ａ×Ｂ／Ｃ＜Ａ／Ｃ×Ｂ／Ｃの場合、相乗効果が予
想される。
【０１０６】
化合物Ａを単剤として、１２．５ｍｇ／ｋｇの用量で、ＢＴ−４７４腫瘍を有する動物
に毎日、経口投与した。単剤としてのトラスツズマブを、週あたり３回、３ｍｇ／ｋｇの
腹腔内注射として投与した。化合物Ａは、Ｔ／Ｃ２１．５％で、統計的に有意な抗腫瘍効
果（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）を生じた。トラスツズマブもまた、Ｔ／Ｃ３５．８％で
、統計的に有意な抗腫瘍効果（ｐ＜０．０５、ＡＮＯＶＡ）を生じた。Clarke R., Breas
t Cancer Res. Treat (1997) 46:255-278によって記載された方法による組合せの相互作
用の解析は、単剤と比較すると、毎日１２．５ｍｇと週あたり３回３ｍｇ／ｋｇとの組合
せは、相乗的な抗腫瘍効果があることを示した（図６を参照されたい）。
【０１０７】
【表１】
2020114849.tif 000006
【０１０８】
しかし、この組合せは、単剤（マンホイットニー順位和検定）としての化合物Ａと統計
的な差があるだけに過ぎず、単剤としてのトラスツズマブとは差がなかった。顕著な体重
減少が観察されなかったので、治療の耐容性はよかった。
【０１０９】
化合物Ａを単剤として、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＢＴ−４７４腫瘍を有する動物に毎
日、経口投与した。単剤としてのトラスツズマブを、週あたり３回、１０ｍｇ／ｋｇの腹
腔内注射として投与した。化合物Ａは、統計的に有意な抗腫瘍効果（ｐ＜０．０５、マン
ホイットニー順位和検定）を生じた。トラスツズマブもまた、統計的に有意な抗腫瘍効果
（ｐ＜０．０５、マンホイットニー順位和検定）を生じた。Clarke R., Breast Cancer R
es. Treat (1997) 46:255-278によって記載された方法による組合せの相互作用の解析は
、単剤と比較すると、毎日５０．０ｍｇの化合物Ａと週あたり３回１０ｍｇ／ｋｇのトラ
スツズマブとの組合せは、相乗的な抗腫瘍効果があることを示した（図７を参照されたい
）。
【０１１０】
顕著な体重減少が、単剤としての化合物Ａ、または化合物Ａとトラスツズマブとの組合
せで観察された（それぞれ、約１２％および約１０％）。
【０１１１】
実施例４−ＮＣＩ−Ｎ８７胃癌異種移植片モデルにおける、化合物Ａ単独、および化合
物Ａとトラスツズマブとの組合せの効果
実験は、治療開始時においておよそ７〜８週齢であり体重（ＢＷ）範囲が１４．７〜２
１．２ｇである雌ＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標
）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）で実施され
た。すべての動物に、水（逆浸透、Ｃｌ  １ｐｐｍ）、ならびに１８．０％粗タンパク質
、５．０％粗脂肪および５．０％粗繊維からなるＮＩＨ  ３１  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ａｎ
ｄ  Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  Ｌａｂ  Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由摂取させた。マウスを
、２１〜２２℃および湿度４０〜６０％において、１２時間の光周期で照射された静的マ
イクロアイソレーター中のＥｎｒｉｃｈ−ｏ’ｃｏｂｓ（商標）Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  
Ａｎｉｍａｌ  Ｂｅｄｄｉｎｇに収容した。
【０１１２】
ＮＣＩ−Ｎ８７細胞（米国培養細胞系統保存機関から入手）は、胃を起源としＥｒｂＢ
２が増幅されているが、これを１０％のウシ胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００ユニッ
ト／ｍＬのペニシリンＧナトリウムおよび１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを補
給したＲＰＭＩ−１６４０培地において、指数関数的に成長する培養物として維持した。
腫瘍細胞は、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気中、３７℃の湿度の高いインキュベー
タ内の組織培養フラスコ中で培養された。細胞をトリプシン（１×）によって採取し、５
０％Ｍａｔｒｉｇｅｌを有する冷リン酸緩衝生理食塩水中に、５×１０７個の細胞／ｍＬ
の濃度で懸濁した。各マウスに、１×１０７個の細胞（０．２ｍＬの細胞懸濁液）を、右
側腹部に皮下注射した。腫瘍体積を測径器で測定し、式：幅２×長さ／２に従って決定し
、１ｍｇが腫瘍体積１ｍｍ３に相当するという仮定をして腫瘍重量を推定した。腫瘍移植
（研究の１日目）後９日目に、それぞれ１２６〜３２０ｍｍ３の腫瘍体積を有するマウス
を、群の平均腫瘍体積が２３１〜２３９ｍｍ３となる、８匹のマウスの１２群に振り分け
た。
【０１１３】
化合物Ａを、ＮＭＰ／ＰＥＧ３００／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／脱イオン水（１０：
３０：２０：４０体積％）中で配合した。化合物を、ＮＭＰ中に完全に溶かした。次に、
ＰＥＧ３００および液化Ｓｏｌｕｔｏｌを添加した（各試薬の添加後、順にボルテックス
しながら）。動物へ投与する前に水を添加した。新鮮な投与用溶液を毎週調製し、４℃で
保管して光から保護した。
【０１１４】
投与日ごとに、生理食塩水（ビヒクル２）でトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登
録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、２１ｍｇ／ｍＬ）を新たに希釈した。
【０１１５】
治療は、腫瘍細胞移植後９日目に開始し、３０日間連続（または、腫瘍体積＝２０００
ｍｍ３になるまで）で継続した。化合物Ａを、ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍を有する動物に１日１
回経口投与し、トラスツズマブを４週間、週に２回、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）によって投
与した。対照（群１）は、１日１回経口（ｐ．ｏ．）によるＮＭＰ／ＰＥＧ３００／Ｓｏ
ｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５／水（１０：３０：２０：４０体積％）の混合物（ビヒクル１）、
および４週間、週に２回の腹腔内注射（ｉ．ｐ．）による生理食塩水（ビヒクル２）を受
ける動物からなった。組合せ療法については、トラスツズマブは化合物Ａの後３０分以内
に投与された。投与体積（１０ｍＬ／ｋｇは、前週のＢＷを持ち越す週末を除いて、投与
日に決定された各動物の重量に対して計られた。群２〜４は、それぞれ１２．５、２５お
よび５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａによる単独療法を受けた。群５および６は、それぞれ３お
よび１０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブによる単独療法を受けた。群７〜９は、それぞれ１
２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、各々３ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブと
組み合わせて受けた。群１０〜１２は、それぞれ１２．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇの
化合物Ａを、各々１０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブと組み合わせて受けた。群４、９およ
び１２は、早期に止めた。体重は、各治療日（週末を除く）の１〜５日目、その後は、研
究の終了まで週に２回記録された。
【０１１６】
抗腫瘍活性は、Ｔ／Ｃ％（治療動物の腫瘍体積の平均変化量／対照動物の腫瘍体積の平
均変化量）×１００として表される。４０％以下のＴ／Ｃ値を達成する治療は、治療活性
が潜在的にあると分類されると考えられる。治療有効性は退縮応答の数値からも決定する
ことができる：（ａ）部分退縮（ＰＲ）は、腫瘍が、研究における３回連続の測定につい
てその開始１日目の体積の５０％以下であり、かつこれらの３回の測定の１回または複数
について１３．５ｍｍ３以上であったことを示し、（ｂ）完全退縮（ＣＲ）は、腫瘍体積
が、研究中の３回連続の測定について１３．５ｍｍ３未満であったことを示す。
【０１１７】
適用可能な場合、データは平均±ＳＥＭとして示される。統計およびグラフ解析は、Ｗ
ｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＰｒｉｓｍ３．０３（ＧｒａｐｈＰａｄ）によって実施さ
れた。すべての試験について、差の有意性レベルはＢａｒｔｌｅｔｔ検定によるＡＮＯＶ
Ａを使用して行われ、事後Ｄｕｎｎｅｔｔ多重比較検定は、各薬物治療群ついての平均変
化量を群１についての平均値と比較した。等しい分散性に対するＢａｒｔｌｅｔｔ検定が
有意差（Ｐ＝０．０４０１）を示した場合、群を、非パラメトリックＫｒｕｓｋａｌ−Ｗ
ａｌｌｉｓ検定により比較し、この検定は、体積変化量の中央値（Ｐ＜０．０００１）の
間で有意差を示した。薬物治療群および群１についての体積変化量の中央値の間の差の有
意性を、Ｄｕｎｎ多重比較検定により事後解析した。両側統計解析はＰ＝０．０５で行わ
れた。Ｐｒｉｓｍは検定結果を、Ｐ＞０．０５で有意性がない（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ≦
０．０５で有意性がある（「＊」の記号で表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１で非常に有
意性がある（「＊＊」の記号で表す）、およびＰ≦０．００１でかなり有意性がある（「
＊＊＊」の記号で表す）、としてまとめる。
【０１１８】
事後Ｄｕｎｎ多重比較検定によるＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓで算出された統計的有
意性により、以下の結果を得た：
【０１１９】
【表２】
2020114849.tif 000007
【０１２０】
化合物Ａと３ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブとの組合せによって治療された群７〜９につ
いて、群７は、群２および５（Ｐ＜０．０１）における対応する単独療法よりも、かなり
強い阻害を生じた。群８および９は、最終的な群のサイズが小さいので、統計的評価から
除外された。
【０１２１】
化合物Ａと１０ｍｇ／ｋｇのトラスツズマブとの組合せによって治療された群１０〜１
２について、群１０は、群２における化合物Ａの単独療法および群６におけるトラスツズ
マブの単独療法よりも、かなり強い活性を生じた。群１１は、有意な活性（Ｐ＜０．００
１）および６つの部分退縮を生じた。群６の組合せは、群３における化合物Ａの単独療法
、および群６におけるトラスツズマブの単独療法より著しく優れていた。群１２は、最終
的な群のサイズが小さいので、統計的評価から除外された。
【０１２２】
実施例５−ＨＢＣｘ−５乳癌異種移植片モデルにおける、化合物Ａ単独、および化合物
Ａとトラスツズマブとの組合せの効果
実験は、およそ８〜１０週齢であり体重がおよそ１９〜２５グラムである雌ＨＳＤ：胸
腺欠損ヌード−Ｆｏｘｎ１ｎｕマウスで実施された。研究前の６日間、食物および水への
自由なアクセスを伴ってマウスを慣れさせた。体重減少が治療の最初の日と比較して１５
％に達するとき、ＤｉｅｔＧｅｌ（登録商標）を動物に提供した。
【０１２３】
マウスは、各群１０匹のマウスを含む５群に分けた。治療は、ＨＢＣｘ−５異種移植片
腫瘍の移植後３４日目に開始した。ＨＢＣｘ−５は原発性乳癌に由来する異種移植片であ
る。それは、野生型ＴＰ５３を有しＲＢ発現が高くＨＥＲ２を過剰発現している管腺癌で
ある。異種移植片を移植するために、塩酸ケタミン１００ｍｇ／ｋｇおよびキシラジン１
０ｍｇ／ｋｇによりマウスに麻酔をかけた。無菌技術を使用して、３ｍｍの腫瘍断片をマ
ウスの肩甲骨間３ｍｍに移植した。平均腫瘍体積および範囲が治療群間で統計的に類似す
るように、腫瘍体積に応じて動物を無作為に分けた。投与の開始時において、週あたり３
回、腫瘍を測径器で測定した。腫瘍は式：＝幅２×長さ／２を使用して計算された。腫瘍
サイズおよび体重は、治療期間中、週あたり３回測定された。実験の予定エンドポイント
は６週の治療期であり、追跡期はなかった。
【０１２４】
化合物Ａを、０．５％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕ
ｉｓ、ＭＯ）中に、ｍｇ／ｍｌで懸濁した。これをボルテックス撹拌および超音波処理に
より、均質にした。懸濁液を７日間４℃で保管し、光から保護した。トラスツズマブ（Ｈ
ｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）溶液１ｍｇ／ｍｌを各投与日に調製した。
投与直前に、注射用滅菌水で２１ｍｇ／ｍｌのストック溶液を１ｍｇ／ｍｌに希釈した。
カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ）５４０ｍｇ／ｍｌを４℃に維持
し、光から保護した。カペシタビンペレットを粉砕し、０．９％ＮａＣｌ中に懸濁した。
【０１２５】
化合物Ａを単独でまたはトラスツズマブと組み合わせて、４２日間、５０ｍｇ／ｋｇで
経口栄養（ｐ．ｏ．）によって毎日投与した。トラスツズマブは、６週間、週１回、１０
ｍｇ／ｋｇで（ｉ．ｐ．)投与された。用量は、各注射時に体重で調節された。
【０１２６】
カペシタビンは、２週間、週あたり５回（すなわち、５日連続の投与日／週）、５４０
ｍｇ／ｍｌで経口栄養（ｐ．ｏ．）によって投与された。１週の休みの後、２回目の治療
サイクルを実施した。
【０１２７】
抗腫瘍活性は、Ｔ／Ｃ％（治療動物の腫瘍体積の平均変化量／対照動物の腫瘍体積の平
均変化量）×１００として表される。統計解析のために、腫瘍体積および相対体重を使用
した。群比較は、治療群と対照群との間で、Ｍａｎｎ  Ｗｈｉｔｎｅｙの非パラメトリッ
ク検定を使用して実施された。
【０１２８】
この研究において、５０ｍｇ／ｋｇの単剤として投与された化合物Ａは、ＨＢＣｘ−５
乳房異種移植片モデルについて有意な抗腫瘍活性を実証した（Ｔ／Ｃ＝１７．５７％、ｐ
＜０．００１）。１０ｍｇ／ｋｇの単剤で投与されたトラスツズマブは、いかなる有意な
抗腫瘍活性（Ｔ／Ｃ−８１．４４％）も実証しなかった。化合物Ａ５０ｍｇ／ｋｇとトラ
スツズマブ１０ｍｇ／ｋｇとの組合せは、有意な抗腫瘍活性（Ｔ／Ｃ−１９．４４％、ｐ
＜０．００１）を実証した。しかし、併用投与の抗腫瘍活性は、化合物Ａ単剤と顕著な差
はなかった。部分退縮または完全退縮は観察されなかった。
【０１２９】
単独でまたはトラスツズマブと組み合わせて使用された化合物Ａの耐容性はよかった。
最初の投与の１０日後、最大体重減少９．５％に達し、これが研究の終了まで安定した。
この体重減少は顕著だが、許容可能であった。顕著な体重減少は、トラスツズマブ単独で
は観察されなかった。化合物Ａをトラスツズマブと組み合わせて投与したとき、顕著では
あるが容認できる７．９％の体重減少が観察された。
【０１３０】
４０ｍｇ／ｋｇの単剤として投与されたカペシタビンは、ＨＢＣｘ−５乳房異種移植片
モデルにおいて、非常に活性が高かった（Ｔ／Ｃ＝９．０３％、ｐ＜０．００１）。カペ
シタビンは、９．１％という顕著で一時的な体重減少を誘発した。
【０１３１】
実施例６−ＮＣＩ−Ｎ８７胃癌異種移植片モデルにおける、化合物Ａ単独、および化合
物Ａとラパチニブとの組合せの効果
実施例４に記載した研究プロトコルを使用して、ＮＣＩ−Ｎ８７胃癌ＣＢ１７  ＳＣＩ
Ｄマウス異種移植片モデルにおいて化合物Ａの効果を、単独療法として、およびラパチニ
ブと組合せて研究した。雌ＣＢ１７  ＳＣＩＤマウス（Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（
登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）は
、研究の１日目において１０週齢であり１５．８〜２１．９ｇの体重（ＢＷ）範囲を有し
ていた。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を、トリプシン（５×）により採取した。腫瘍移植（研究の
１日目）後８日目に、個々の腫瘍体積が８８〜１９６ｍｍ３であるマウスを、群の平均腫
瘍体積が１４３〜１４９ｍｍ３となる、１０匹のマウスの１０群に振り分けた。
【０１３２】
実施例４で使用されたトラスツズマブにかえて、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標
）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、２５０ｍｇ錠剤）を、投与用に０．５％ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース：０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０：９９．４％脱イオ
ン水（ビヒクル２）中に懸濁した。新鮮なラパチニブ懸濁液を週に１回調製し、４℃で保
管して光から保護した。
【０１３３】
治療は、腫瘍細胞移植後８日目に開始し、５９日間連続、または腫瘍体積＝１０００ｍ
ｍ３になるまで継続した。ＮＣＩ−Ｎ８７腫瘍を有する動物に、化合物Ａを１日１回経口
投与し、ラパチニブを２１日間１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）または２１日間１日１回のどち
らかで、経口投与した。ｂ．ｉ．ｄ．の投与スケジュールの場合、最初の用量を１日目の
午後に与え、最後の用量を２２日目の午前に与えた。組合せ療法については、ラパチニブ
は、化合物Ａの後３０分以内に投与された。投与体積（１０ｍＬ／ｋｇは、前週のＢＷを
持ち越す週末を除いて、投与日に決定された各動物の重量に対して計られた。対照（群１
）は、１日１回経口（ｐ．ｏ．）によるＮＭＰ／ＰＥＧ３００／Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１
５／水（１０：３０：２０：４０体積％）の混合物（ビヒクル１）、および１日１回経口
による０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース：０．１％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）
８０：９９．４％脱イオン水（ビヒクル２）を受ける動物からなった。群２および３は、
それぞれ１２．５および２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａによる単独療法を受けた。群４は、ｂ
．ｉ．ｄの５０ｍｇ／ｋｇでのラパチニブ単独療法を受けた。群５および６は、１日１回
、それぞれ１００および１５０ｍｇ／ｋｇのラパチニブによる単独療法を受けた。群７お
よび８は、１日１回のそれぞれ１２．５および２５ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを、各々１日１
回のラパチニブと組み合わせて受けた。群９は、１日１回の化合物Ａ１２．５ｍｇ／ｋｇ
を、ｂ．ｉ．ｄのラパチニブ５０ｍｇ／ｋｇと組み合わせて受けたが、この場合、化合物
Ａは、ラパチニブの午後の投与と一緒に投与された。群１０は、１日１回の化合物Ａ１２
．５ｍｇ／ｋｇを、１日１回のラパチニブ１５０ｍｇ／ｋｇと組み合わせて受けた。群７
、８、９および１０の治療は、早期に終了した。体重は、各治療日（週末を除く）の１〜
５日目、その後は、研究の終了まで週に２回記録された。
【０１３４】
適用可能な場合、データは平均±ＳＥＭとして示される。その新生物がエンドポイント
の体積（１０００ｍｍ３）に達したとき、または研究の最後の日（５９日目）に、各動物
を安楽死させた。エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）は、式：ＴＴＥ＝（ｌｏｇ１０（
エンドポイントの体積）−ｂ）／ｍによって算出される（式中、ＴＴＥは日数で表され、
エンドポイント体積はｍｍ３においてであり、ｂは切片であり、ｍは対数変換された腫瘍
成長のデータセットの線形回帰によって得られる直線の傾きである）。治療有効性は腫瘍
成長遅延（Tumor Growth Delay）（ＴＧＤ）から決定され、これは対照群と比較した治療
群についての、エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の中央値の増加分（ＴＧＤ＝Ｔ−Ｃ
）（日数で表される）として、または対照群のＴＴＥの中央値の百分率（％ＴＧＤ＝（（
Ｔ−Ｃ）／Ｃ）×１００）として定義された（式中、Ｔ＝治療群についてのＴＴＥの中央
値であり、Ｃ＝指定対照群についてのＴＴＥの中央値である）。
【０１３５】
統計およびグラフ解析は、Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）用のＰｒｉｓｍ３．０３（Ｇｒ
ａｐｈＰａｄ）によって実施された。すべての試験について、差の有意性レベルはＢａｒ
ｔｌｅｔｔ検定によるＡＮＯＶＡを使用して行われ、事後のＤｕｎｎｅｔｔ多重比較検定
は、各薬物治療群ついての平均変化量を群１についての平均値と比較した。生存は、Ｋａ
ｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法によって解析された。エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）の値
に基づいて、２群の全生存経験間の差の有意性を解析するために、ログランク検定を用い
た。両側統計解析はＰ＝０．０５で行われた。Ｐｒｉｓｍは検定結果を、Ｐ＞０．０５で
有意性がない（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ≦０．０５で有意性がある（「＊」の記号で表す）
、０．００１＜Ｐ≦０．０１で非常に有意性がある（「＊＊」の記号で表す）、およびＰ
≦０．００１でかなり有意性がある（「＊＊＊」の記号で表す）、としてまとめる。
【０１３６】
ログランク検定で算出された統計的有意性により、以下の結果が得られた：
【０１３７】
【表３】
2020114849.tif 000008
【図１】
2020114849.tif 000012
【図２】
2020114849.tif 000013
【図３】
2020114849.tif 000014
【図４】
2020114849.tif 000015
【図５】
2020114849.tif 000016
【図６】
2020114849.tif 000017
【図７】
2020114849.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月15日(2020.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＧＦＲ依存性疾患の治療のための医薬製剤を製造するための、（Ｓ）−ピロリジン−
１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフ
ルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝
−アミド）（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩とＥＧＦＲモジュレーターとの
組合せの使用であって、前記ＥＧＦＲ依存性疾患が乳癌である使用。
【請求項２】
前記疾患がＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対して耐性である、請求項１に記載の
使用。
【請求項３】
前記ＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対する耐性は、前記ＥＧＦＲモジュレーター
による治療中に獲得されたものである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記耐性は、タンパク質における１つまたは複数の変異によるものである、請求項２に
記載の使用。
【請求項５】
前記疾患は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ
、パニツムマブ、トラスツズマブおよびＴＤＭ１からなる群から選択されるＥＧＦＲモジ
ュレーターによる治療に対して耐性である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記ＥＧＦＲモジュレーターは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−
ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチ
ニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモ
ノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、
ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１
１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ＴＤＭ１、Ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２
ワクチンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、
タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−
ＡＵＹ９２２からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記ＥＧＦＲモジュレーターは、トラスツズマブおよびＴＤＭ１からなる群から選択さ
れる、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
乳癌を治療するために、同時、別個または逐次に使用するための、（Ｓ）−ピロリジン
−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリ
フルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル
｝−アミド）（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩と、ゲフィチニブ、エルロチ
ニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、
ＢＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナ
ル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、
パニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１
４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ＴＤＭ１、Ｚｅｍ
ａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ
１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、Ｓ
ＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２からなる群から選択されるＥＧＦＲモジュレー
ターと、任意に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体との組合せであって、活性成
分が、各場合において、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する組合せ物
。
【請求項９】
ＥＧＦＲ依存性疾患の治療において使用するための、化合物（Ｓ）−ピロリジン−１，
２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオ
ロ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−ア
ミド）（化合物Ａ）または薬学的に許容されるその塩とＥＧＦＲモジュレーターとを組み
合わせてなる医薬であって、前記ＥＧＦＲ依存性疾患が乳癌である医薬。
【請求項１０】
前記ＥＧＦＲモジュレーターは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−
ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、ペリチ
ニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧＦＲモ
ノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズマブ、
ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１
１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ＴＤＭ１、Ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２
ワクチンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、
タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−
ＡＵＹ９２２からなる群から選択される、請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
前記疾患がＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対して耐性である、請求項１０に記載
の医薬。
【請求項１２】
前記ＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対する耐性は、前記ＥＧＦＲモジュレーター
による治療中に獲得されたものである、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
前記耐性は、タンパク質における１つまたは複数の変異によるものである、請求項１１
に記載の医薬。
【請求項１４】
前記疾患は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セツキシマブ、ニモツズマブ
、パニツムマブ、トラスツズマブおよびＴＤＭ１からなる群から選択されるＥＧＦＲモジ
ュレーターによる治療に対して耐性である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の医
薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
【表３】
2020114849.tif 000019
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  ＥＧＦＲ依存性疾患の治療のための医薬製剤を製造するための式Ｉの化合物また
はその塩の使用：
【化５】
2020114849.tif 000020
［式中、
Ａは、
【化６】
2020114849.tif 000021
からなる群から選択されるヘテロアリールを表し；
Ｒ1は、以下の置換基の１つを表し：（１）非置換または置換の、好ましくは置換のＣ1
〜Ｃ7アルキル（ここで前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜９つから
独立に選択される：ジュウテリウム、フルオロ、または１〜２つの以下の部分：Ｃ3〜Ｃ5
シクロアルキル）；（２）任意に置換されているＣ3〜Ｃ5シクロアルキル［ここで前記置
換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜４つから独立に選択される：ジュウテリ
ウム、Ｃ1〜Ｃ4アルキル（好ましくはメチル）、フルオロ、シアノ、アミノカルボニル］
；（３）任意に置換されているフェニル［ここで前記置換基は、以下の部分の１つ以上、
好ましくは１〜２つから独立に選択される：ジュウテリウム、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7ア
ルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルアミノ、ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）アミノ、Ｃ1〜Ｃ7アルキルア
ミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ］；（
４）任意に一置換または二置換されているアミン［ここで前記置換基は、以下の部分から
独立に選択される：ジュウテリウム、Ｃ1〜Ｃ7アルキル（非置換であるか、あるいはジュ
ウテリウム、フルオロ、クロロ、ヒドロキシの群から選択される１つ以上の置換基によっ
て置換されている）、フェニルスルホニル（非置換であるか、あるいは１つ以上、好まし
くは１つのＣ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ、ジ（Ｃ1〜Ｃ7アルキル）アミノ−Ｃ
1〜Ｃ7アルコキシによって置換されている）］；（５）置換スルホニル［ここで前記置換
基は、以下の部分から選択される：Ｃ1〜Ｃ7アルキル（非置換であるか、あるいはジュウ
テリウム、フルオロの群から選択される１つ以上の置換基によって置換されている）、ピ
ロリジノ（非置換であるか、あるいはジュウテリウム、ヒドロキシ、オキソの群から選択
される１つ以上の置換基、特に１つのオキソによって置換されている）］；（６）フルオ
ロ、クロロ；
Ｒ2は水素を表し；
Ｒ3は、（１）水素、（２）フルオロ、クロロ、（３）任意に置換されているメチルを
表す（ここで前記置換基は、以下の部分の１つ以上、好ましくは１〜３つから独立に選択
される：ジュウテリウム、フルオロ、クロロ、ジメチルアミノ）；
ただし、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１−（｛５−［２−（
ｔｅｒｔ−ブチル）−ピリミジン−４−イル］−４−メチル−チアゾール−２−イル｝−
アミド）は除く］。
［２］  前記式Ｉの化合物が、（Ｓ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸２−アミド１
−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル
）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミド）（化合物Ａ）である、［
１］に記載の使用。
［３］  前記疾患がＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対して耐性である、［１］〜［
２］のいずれかに記載の使用。
［４］  前記ＥＧＦＲモジュレーターによる治療に対する耐性は、前記ＥＧＦＲモジュレ
ーターによる治療中に獲得されたものである、［３］に記載の使用。
［５］  前記耐性は、タンパク質における１つまたは複数の変異によるものである、［３
］に記載の使用。
［６］  前記ＥＧＦＲモジュレーターは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、セ
ツキシマブ、ニモツズマブ、パニツムマブ、トラスツズマブおよびＴＤＭ１からなる群か
ら選択される、［３］または［４］に記載の使用。
［７］  ＥＧＦＲモジュレーターと一緒での、［１］〜［２］のいずれかに記載の使用。
［８］  前記ＥＧＦＲモジュレーターは、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、Ｎ
ＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、ＢＭＳ６９０５１４、
ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体８０６、抗ＥＧ
ＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パニツムマブ、マツズ
マブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４、ＣＤＸ１１０、Ｉ
ＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、Ｚｅｍａｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワク
チンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、タネ
スピマイシン  アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮＸ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵ
Ｙ９２２からなる群から選択される、［７］に記載の使用。
［９］  治療されるべき疾患が、
・非小細胞肺癌
・頭頸部癌
・結腸直腸癌
・乳癌
・神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍
・前立腺癌
・膀胱癌
・腎細胞癌
・すい臓癌
・子宮頸癌
・食道癌
・胃癌
・卵巣癌
または、それらのいずれかの組合せ
である、［１］〜［８］のいずれかに記載の使用。
［１０］  非小細胞肺癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、乳癌、神経膠芽腫を含む悪性脳腫瘍、
前立腺癌、膀胱癌、腎細胞癌、すい臓癌、子宮頸癌、食道癌、胃癌および／または卵巣癌
を治療するために、同時、別個または逐次に使用するための、Ｓ）−ピロリジン−１，２
−ジカルボン酸２−アミド１−（｛４−メチル−５−［２−（２，２，２−トリフルオロ
−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジン−４−イル］−チアゾール−２−イル｝−アミ
ド）（化合物Ａ）からなる群から選択される式Ｉの化合物と、ゲフィチニブ、エルロチニ
ブ、ラパチニブ、ＮＶＰ−ＡＥＥ７７８、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＢＩＲＷ２９９２、Ｂ
ＭＳ６９０５１４、ペリチニブ、バンデタニブ、ＡＶ４１２、抗ＥＧＦＲモノクローナル
抗体８０６、抗ＥＧＦＲモノクローナル抗体−Ｙ９０／Ｒｅ−１８８、セツキシマブ、パ
ニツムマブ、マツズマブ、ニモツズマブ、ザルツムマブ、ペルツズマブ、ＭＤＸ−２１４
、ＣＤＸ１１０、ＩＭＣ１１Ｆ８、ペルツズマブ、トラスツズマブ、ＴＤＭ１  Ｚｅｍａ
ｂ（登録商標）、Ｈｅｒ２ワクチンＰＸ１０４１、ならびにＨＳＰ９０阻害剤のＣＮＦ１
０１０、ＣＮＦ２０２４、タネスピマイシン  アルベスピマイシン、ＩＰＩ５０４、ＳＮ
Ｘ５４２２およびＮＶＰ−ＡＵＹ９２２からなる群から選択されるＥＧＦＲモジュレータ
ーと、任意に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体との組合せであって、活性成分
が、各場合において、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で存在する組合せ。
［１１］  ＥＧＦＲ依存性疾患またはＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に耐性を獲得
した疾患の治療方法であって、［１］〜［２］のいずれかに記載の式Ｉの化合物の治療上
有効な量を、それを必要とする温血動物に投与することを含む方法。
［１２］  治療されるべき前記疾患が［９］に記載の疾患である、［１１］に記載の方法
。
［１３］  前記式Ｉの化合物が、［８］に記載のＥＧＦＲモジュレーターと一緒に投与さ
れる、［１１］または［１２］に記載の方法。
［１４］  ［１］〜［２］のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそ
の塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、ＥＧＦＲ依存性疾患また
はＥＧＦＲモジュレーターによる治療中に耐性を獲得した疾患の治療のための医薬製剤。
［１５］  ［８］に記載のＥＧＦＲモジュレーターを含む、［１４］に記載の医薬製剤。