(57)【要約】      （修正有）【課題】身体の末梢神経系および器官を選択的に標的とするGABA-A受容体のポジティブアロステリックモジュレーターであって、血液脳関門を通過しない化合物および組成物の提供。【解決手段】式１または２の化合物。本発明の化合物および組成物は、例えば、内臓痛、腸運動、過敏性腸症候群、機能性腹痛、機能性特発性下痢、炎症性腸疾患、薬物誘導性疼痛、胆汁酸塩吸収不良、ラクターゼまたは他の炭水化物不耐症などの、GABA-Aニューロン活性により媒介される疾患または障害の治療に有用である。2020117511.tif 000032【選択図】図２
2020117511.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式1または2の化合物：
【化１】
2020117511.tif 000025
であって、A1、A2、およびA3は、独立してCまたはNから選択され、A1、A2、またはA3の少
なくとも1つは非置換の、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COOR10、-COR10、-OR10、-SR10
、-NR10R11、および-CONR10R11からなる基で置換されたCであり；
R10およびR11のそれぞれは、独立してH、任意に1つ以上のアミジニル、グアニジニル、
リン酸、硫酸、テトラゾール、3-ヒドロキシイソオキサゾール、尿素、第一級アミド、ス
ルホンアミド、スルホニル尿素、アシルアミジン、アシルグアニジン、もしくは-NR12R13
基を含む第四級アンモニウム塩で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；R12およびR
13のそれぞれは、独立してH、-CONH2、-SOONH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
XはOであり；
Yは、H、OH、OQ、およびCO2Qから選択され、Qは、Y=HまたはY=OHを遊離させるプロドラ
ッグであり；Zは、酸素および孤立電子対から選択され；
R1は、任意に1つ以上のハロ、CF3、CN、NO2、COOH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C
1-4アルキニル、OH、OR（ORは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）、SO2R（R
は、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）で置換されたアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり
；
R5は、任意に1つ以上のハロ、CF3、CN、NO2、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アル
キニル、OH、OR（ORは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）、およびSO2R（R
は、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）で置換されたアリール、ヘテロアリー
ル、またはシクロアルケニル基からなる群より選択され；ならびに
R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立してH、ハロ、CF3、CN、NO2、C1-4アルキル、C2-4ア
ルケニル、C1-4アルキニル、OH、OR（ORは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル
）、およびSO2R（Rは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）化合物からなる群
より選択される、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、
【化２−１】
2020117511.tif 000026
【化２−２】
2020117511.tif 000027
からなる群より選択される、化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、
【化３】
2020117511.tif 000028
からなる群より選択される、化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、
【化４−１】
2020117511.tif 000029
【化４−２】
2020117511.tif 000030
からなる群より選択される化合物と；薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物であって、
【化５】
2020117511.tif 000031
からなる群より選択される化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
請求項１に記載の化合物と、少なくとも1つの追加的な治療効果のある薬剤と、薬学的
に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項８】
脳および中枢神経系外の組織および器官におけるGABA-A受容体のポジティブモジュレー
ションのための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
【請求項９】
被験体における内臓痛を治療または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記
載の化合物または組成物の使用。
【請求項１０】
被験体における腸運動を調節するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物
または組成物の使用。
【請求項１１】
被験体における過敏性腸症候群の治療のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の
化合物または組成物の使用。
【請求項１２】
被験体における機能性腹痛、機能性特発性下痢、炎症性腸疾患、薬物誘導性疼痛、胆汁
酸塩吸収不良、ラクターゼまたは他の炭水化物不耐症の治療のための、請求項１〜７のい
ずれか一項に記載の化合物または組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のために参照に
より組み込まれる、2014年6月26日に出願された特許文献１の利益を主張する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、末梢限局性であるGABA-A受容体のポジティブアロステリックモジュレーター
である化合物に関する。本発明の化合物は、末梢限局性であるGABA-A受容体のポジティブ
アロステリックモジュレーターである化合物の使用により調節することができる身体の全
身性疾患の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、過敏性
腸症候群などの疾患の治療に有用であり得る。より具体的には、本発明は、過敏性腸症候
群の治療のための化合物および方法に関し、そのような化合物は、薬学的に許容される量
の末梢限局性GABA-A受容体ポジティブアロステリックモジュレーターを含む。
【背景技術】
【０００３】
本発明は、末梢限局性であるGABA-A受容体のポジティブアロステリックモジュレーター
である化合物の開発と、疾患の治療におけるそれらの使用とに焦点を当てている。いくつ
かの実施形態では、本発明の化合物は、過敏性腸症候群（IBS）、他の器質的または炎症
性原因のない腸運動の変化に関連した間欠的腹痛により臨床的に定義される疾患の治療に
有用である。優勢的排便パターンに基づいて、IBS患者は、臨床的に3つのカテゴリーに表
現型分類される：IBS-D（下痢優勢）、IBS-C（便秘優勢）、およびIBS-M（下痢と便秘と
の混合または繰り返し）。IBSは、ほとんどの先進国において6〜20%の推定有病率である
、非常に一般的な内科的疾患であり、生活の質の大幅な低下と、毎年数十億ドルと推定さ
れる社会経済的費用とに関連する1。残念ながら、患者にとって利用可能な治療選択肢は
少なく、たった2つの承認薬（ルビプロストンおよびリナクロチド）があるのみで、その
両方とも分泌促進剤であり、IBS-Cの症状緩和用にのみ適応される。IBS-Dの治療用に認可
された処方薬はまだない。
【０００４】
IBS-Dの病因は（IBSの他の形態と同様に）、よくわかっていないままであるが、外来（
脊髄）および内在（腸）神経の両方に影響を与え、それぞれ慢性内臓過敏および運動性の
変化につながる、ニューロンの過剰興奮に関連すると考えられている。対照と比較して、
IBSを有する患者は、結腸筋電活動の増加を、ベースライン時と食後の両方で示す2。した
がって、そのような興奮の抑制が、論理的な治療標的である。IBSの治療に対するほとん
どの薬理学的アプローチは、腸神経系（ENS）の侵害受容神経ならびに内在性一次求心性
ニューロン（IPAN）の活性化につながり、運動と分泌の反射を開始させる、粘膜に存在す
る化学感受性および機械感受性腸クロム親和性細胞から放出されるセロトニン（5-HT）の
役割に焦点を当てている3。残念ながら、5-HT受容体モジュレーター（例えば、テガセロ
ドまたはアロセトロン）は、あまり効果的ではなく、一般市場からの撤退につながる重大
な副作用を伴う。したがって、代替的アプローチに対する要求が大きい4。
【０００５】
ガンマアミノ酪酸（GABA）は、中枢神経系（CNS）において最も重要な抑制性神経伝達
物質である。ニューロンGABA受容体の活性化は、過分極と神経細胞の興奮性の安定化とを
もたらす。GABA作動性ニューロンは、腸神経系にも豊富であり、GABA-A（変力性）および
GABA-B（代謝調節型）受容体の両方が腸内に存在し、異なる機能的効果を媒介する5-13。
GABA-B受容体アゴニストは、IBSの治療に研究されてきた14。
【０００６】
ジアゼパムなどの脳透過性GABA-A調節ベンゾジアゼピンのIBSにおける治療上の利点は
、IBSによく付随する不安の軽減から主に生じると考えられる17。しかしながら、脳透過
性ベンゾジアゼピン（または他の脳透過性化合物）の使用は、鎮静作用と慢性的使用への
中毒および身体的依存の可能性の両方のために、臨床的に問題がある。別のアプローチは
、現在、トフィソパムおよびその異性体、IBSに対して研究中のデキストフィソパムにつ
いて説明されている。これらの分子は、CNSに入り、中枢神経系内のその作用を媒介する
ことに関与し得る新規結合部位に結合する、非定型ベンゾジアゼピンとして分類されてい
る18 19。
【０００７】
GABA-A受容体ポジティブアロステリックモジュレーターは、これまで、不安、不眠、お
よびてんかんなどの、IBSではないCNS症状に関連してきた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国仮出願第62/017,418号
【特許文献２】米国特許第8,530,438号
【特許文献３】米国特許第4,450,150号
【特許文献４】CH 574426A5
【特許文献５】CH 573931A5
【特許文献６】DE2304307A1
【特許文献７】DE2234620A1
【特許文献８】DE2215943
【特許文献９】DE2215943A1
【特許文献１０】DE2234620A1
【特許文献１１】DE2304307A1
【特許文献１２】DE2237592A1
【特許文献１３】US5302715
【特許文献１４】US3941803
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250 (1982)
【非特許文献２】ASHP Handbook on Injectable Drugs, Trissel, 15th ed., pages 622-630 (2009)
【非特許文献３】Design of Controlled Release Drug Delivery Systems, Xiaoling Li and Bhaskara R. Jasti eds. (McGraw-Hill, 2006)
【非特許文献４】Kitagawa, Nakamura, Masai, "Synthesis and Root Growth-Inhibitory Activity of 2- and 3-(Haloacetylamino)-1-(2furyl)propanoic Acids" Chem. Pharm. Bull, 51(8) 994-998 (2003)
【非特許文献５】Speth, R.C, Wastek, G.J., Johnson, P.C., Yamamura, H.I. "Benzodiazepine binding in human brain: Characterization using [3H] flunitrazepam" Life Sciences 1978, 22, 859-866
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、身体の末梢神経系および器官を選択的に標的とするGABA-A受容体のポジティ
ブアロステリックモジュレーターであって、血液脳関門を通過しない化合物および組成物
を提供する。本発明の化合物および組成物は、例えば、内臓痛、腸運動、過敏性腸症候群
、機能性腹痛、機能性特発性下痢、炎症性腸疾患、薬物誘導性疼痛、胆汁酸塩吸収不良、
ラクターゼまたは他の炭水化物不耐症などの、GABA-Aニューロン活性により媒介される疾
患または障害の治療に有用である。 
【００１１】
一実施形態では、本発明は、脳および中枢神経系外の身体のGABA作動性ニューロンに末
梢限局的なGABA-A受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである化合物を提供す
る。
【００１２】
一実施形態によれば、本発明は、式1または2の化合物：
【化１】
2020117511.tif 000003
であって、A1、A2、およびA3は、独立してCまたはNから選択され、A1、A2、またはA3の少
なくとも1つは非置換の、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COOR10、-COR10、-OR10、-SR10
、-NR10R11、および-CONR10R11からなる基で置換されたCであり；
R10およびR11のそれぞれは、独立してH、任意に1つ以上のアミジニル、グアニジニル、リ
ン酸、硫酸、テトラゾール、3-ヒドロキシイソオキサゾール、尿素、第一級アミド、スル
ホンアミド、スルホニル尿素、アシルアミジン、アシルグアニジン、もしくは-NR12R13基
を含む第四級アンモニウム塩で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；R12およびR13
のそれぞれは、独立してH、-CONH2、-SOONH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
XはOであり；
Yは、H、OH、OQ、およびCO2Qから選択され、Qは、Y=HまたはY=OHを遊離させるプロドラ
ッグであり；Zは、酸素および孤立電子対から選択され；
R1は、任意に1つ以上のハロ、CF3、CN、NO2、COOH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-
4アルキニル、OH、OR（ORは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）、SO2R（Rは
、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）で置換されたアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R5は、任意に1つ以上のハロ、CF3、CN、NO2、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アル
キニル、OH、OR（ORは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）、およびSO2R（R
は、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）で置換されたアリール、ヘテロアリー
ル、またはシクロアルケニル基からなる群より選択され；ならびに
R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立してH、ハロ、CF3、CN、NO2、C1-4アルキル、C2-4アル
ケニル、C1-4アルキニル、OH、OR（ORは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）
、およびSO2R（Rは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）化合物からなる群よ
り選択される化合物を提供する。
【００１３】
別の実施形態によれば、本発明は、脳外の組織および器官におけるGABA-A受容体のポジ
ティブモジュレーションのための、本発明の化合物の方法および使用を提供する。
【００１４】
さらなる実施形態によれば、本発明は、被験体における内臓痛を治療または予防するた
めと、過敏性腸症候群などの腸運動を調節するための化合物および方法を提供し、治療有
効量の末梢限局性GABA-A受容体ポジティブアロステリックモジュレーターの投与を含む。
【００１５】
一実施形態によれば、本発明は、
【化２−１】
2020117511.tif 000004
【化２−２】
2020117511.tif 000005
【化２−３】
2020117511.tif 000006
からなる群より選択される、脳外の組織および器官におけるGABA-A受容体のポジティブモ
ジュレーションのための化合物を提供する。
【００１６】
別の実施形態によれば、本発明は、本明細書に開示されるように、脳外の組織および器
官におけるGABA-A受容体のポジティブモジュレーションのための化合物と、少なくとも1
つの追加の治療剤とを含む組成物を提供する。
【００１７】
さらなる実施形態によれば、本発明は、本明細書に開示されるような化合物と、脳外の
組織および器官におけるGABA-A受容体のポジティブモジュレーションのための少なくとも
1つの追加の治療剤とを含む組成物の方法および使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
本発明の上記およびその他の特徴、態様、ならびに利点は、添付図面に示されるその実
施形態の以下の説明に関連して、より詳細に考察される。
【図１】化合物1（mg/kg）の全腸通過時間（WGTT）に対する用量応答を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（n=7-12）として提示されている。*運搬体（用量0）からの有意差。
【図２】化合物1（正方形、3mg/kg）の遠位結腸通過時間（DCTT）に対する効果の経時変化を、運搬体（ひし形）と比較して示すグラフである。データは、平均±標準誤差（n=7-8）として提示されている。*同じ時点での運搬体群との有意差。
【図３】化合物1（mg/kg）の便重量（左）および含水量（右）に対する効果を示すグラフである。データは、平均±標準誤差（n=7-8）として提示されている。*運搬体群（0用量）との有意差。
【図４】化合物1（10mg/kg）で和らいだ痛覚感受性のIBSマウスにおける治療のいくつかのグラフを示す。CRDに対するVMRを、運搬体（ひし形）または化合物1（正方形）での治療前（左）と後（右）の間で比較した。データは、平均±標準誤差（n=3-4）として提示されている。10mg/kgの化合物1で処置したIBSマウスにおけるCRDに対するVMRは、二元配置分散分析により分析すると、有意に減少した。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
上記で要約される本発明は、以下の説明を参照することでよりよく理解され得る。実施
形態のこの記述は、本発明の実施を実践することを可能にするために以下に定められてお
り、好適な実施形態を制限することを意図するものではないが、その具体的な例としての
役割を果たす。当業者は、本発明の同一の目的を実行するために他の方法およびシステム
を修正または設計する基礎として、開示の概念および特定の実施形態を彼らは容易に使用
することができるということを理解すべきである。当業者はまた、そのような等価な組み
合わせは、その最も広い形態において、本発明の要旨および範囲から逸脱しないことを理
解すべきである。
【００２０】
（概要）
一実施形態によれば、本発明は、内臓痛の治療方法を提供し、IBSにより引き起こされ
るような被験体における腸運動を、腸神経系のGABA-A受容体を正に調節することにより、
GABAモジュレーションの通常のCNS副作用なしに調節することが提供される。本明細書に
記載される方法は、IBSだけでなく、他の病気により生じる内臓痛を治療するのに有効で
あると考えられる。本発明の方法により治療することができる非IBS関連の病気には、例
えば、機能性腹痛、機能性特発性下痢、炎症性腸疾患、薬物誘導性疼痛、胆汁酸塩吸収不
良、ラクターゼまたは他の炭水化物不耐症が挙げられる。膜透過性などの物理的性質の調
節と血液脳関門輸送体による認識を向上させることが知られている官能基の組み込みとを
介して、本発明において使用されるGABA-A受容体ポジティブアロステリックモジュレータ
ーはCNSから制限されているが、それは、それらが鎮静などの望ましくない副作用を生じ
させずに、それでも腸神経系に有益な薬理学的効果を発揮できるようにするためである。
【００２１】
CNSへの薬理学的アクセスは、血液脳関門（BBB）、多くの循環生体分子、ペプチド、お
よび薬剤の脳ばく露を最小限にするように働く血管内皮細胞と膜輸送体間の密着結合を含
むシステムにより制限される。いくつかの治療上有用な薬物、例えば、よく知られている
非鎮静型抗ヒスタミン剤ロラタジンおよびセチリジンなどは、この制限を利用して、CNS
合併症なしに末梢における恩恵をもたらす20。ジアゼパムおよびミダゾラムなどの全ての
既知GABAポジティブアロステリックモジュレーターは、CNS障害を治療するために設計さ
れているため；非脳透過性類似体は前述されておらず、より有用な化合物への中間体とし
てのみ述べられてきた。
【００２２】
いくつかの実施形態によれば、本発明は、式1および2の化合物、ならびに薬学的に許容
されるその塩、溶媒和物、および立体異性体、またはその任意のプロドラッグ均等物（エ
ステルなど）を提供し、少なくとも1つのRまたはA置換基は、以下に示すように、血液脳
関門透過性を低下させる官能基を含む。
【００２３】
一実施形態によれば、本発明は、式1または2の化合物：
【化３】
2020117511.tif 000007
であって、A1、A2、およびA3は、独立してCまたはNから選択され、A1、A2、またはA3の少
なくとも1つは非置換の、もしくはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル
、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-COOR10、-COR10、-OR10、-SR10
、-NR10R11、および-CONR10R11からなる基で置換されたCであり；
R10およびR11のそれぞれは、独立してH、任意に1つ以上のアミジニル、グアニジニル、リ
ン酸、硫酸、テトラゾール、3-ヒドロキシイソオキサゾール、尿素、第一級アミド、スル
ホンアミド、スルホニル尿素、アシルアミジン、アシルグアニジン、もしくは-NR12R13基
を含む第四級アンモニウム塩で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロア
ルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；R12およびR13
のそれぞれは、独立してH、-CONH2、-SOONH2、アルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；
XはOであり；
Yは、H、OH、OQ、およびCO2Qから選択され、Qは、Y=HまたはY=OHを遊離させるプロドラッ
グであり；Zは、酸素および孤立電子対から選択され；
R1は、任意に1つ以上のハロ、CF3、CN、NO2、COOH、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-
4アルキニル、OH、OR（ORは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）、SO2R（Rは
、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）で置換されたアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり；
R5は、任意に1つ以上のハロ、CF3、CN、NO2、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アル
キニル、OH、OR（ORは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）、およびSO2R（R
は、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）で置換されたアリール、ヘテロアリー
ル、またはシクロアルケニル基からなる群より選択され；ならびに
R6、R7、R8、R9は、それぞれ独立してH、ハロ、CF3、CN、NO2、C1-4アルキル、C2-4アル
ケニル、C1-4アルキニル、OH、OR（ORは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）
、およびSO2R（Rは、C1-4アルキルもしくはC1-4フルオロアルキル）化合物からなる群よ
り選択される化合物を提供する。
【００２４】
一実施形態によれば、本発明は、
【化４−１】
2020117511.tif 000008
【化４−２】
2020117511.tif 000009
【化４−３】
2020117511.tif 000010
からなる群より選択される、脳外の組織および器官におけるGABA-A受容体のポジティブモ
ジュレーションのための式1の化合物を提供する。
【００２５】
一実施形態によれば、本発明は、
【化５】
2020117511.tif 000011
からなる群より選択される、脳外の組織および器官におけるGABA-A受容体のポジティブモ
ジュレーションのための式2の化合物を提供する。
【００２６】
別の実施形態によれば、本発明は、本明細書に記載されるような式1または2の化合物と
、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
（定義）
本明細書で使用されるように、上記で使用される化学用語は、標準的な化学的専門用語
である。そのような化学置換基のサンプル定義は、その全体が参照により本明細書に組み
込まれる特許文献２で見られる。
【００２８】
本明細書で使用されるように、「末梢限局性」または「中枢神経系への制限されたアク
セス」は、一般的に、被験体の損傷のない血液脳関門を実質的に通過しない化合物を意味
する。この用語は、損傷のない血液脳関門を通過し得る化合物も包含するが、投与時に、
被験体の損傷のない血液脳関門を実質的に通過しない形態に急速に代謝される。化合物は
、被験体への投与の際に、化合物の50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%
未満、20%未満、15%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満
、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、0.1%未満が、被験体の損傷のない血液脳関門を通
過する場合に、「末梢限局性」と考えられ得る。いくつかの実施形態では、用語「末梢限
局性」は、約1:5、好ましくは1:10以上である、循環血漿中の濃度と比較した脳内の化合
物の濃度（脳：血漿）比を意味することができる。例示的な一実施形態では、脳：血漿比
は、マウスまたはラットにおける化合物の割合を測定することにより決定される。
【００２９】
本明細書で使用されるように、用語「有効量」または「治療有効量」は、以下に定義さ
れるように、疾患の治療を含むが、それに限定されない意図する用途に影響を及ぼすのに
十分な化合物の量を意味する。治療有効量は、意図する治療用途（in vivo）、または治
療される被験体ならびに疾患状態、例えば、被験体の体重および年齢、疾患状態の重症度
、投与方法などに応じて変化してもよく、当業者により容易に決定することができる。こ
の用語は、標的細胞における特定の応答を誘発する用量にも適用される。特有の投与量は
、選択された特定の化合物、従うべき投与計画、他の化合物と組み合わせて投与されるか
どうか、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達
システムに応じて変化する。
【００３０】
本明細書で使用されるように、用語「ポジティブモジュレーション」または「ポジティ
ブアロステリックモジュレーション」と、そこから派生する全ての単語とは、受容体複合
体のアロステリック部位に結合し、それに正の影響を与える化合物を意味する。受容体に
正の影響を与えることは、典型的には、主受容体部位の効率を高めることを意味する。受
容体の効率を高めることは、潜在的に、受容体が立体構造変化を受けるのを促すこと、ま
たは、アゴニストが受容体に結合した際に、チャネルがより頻繁にもしくはより長期間に
わたって開くよう促すことを意味することができる。
【００３１】
本明細書で使用されるように、「内臓痛」は、胸郭、骨盤内、または腹部器官の侵害受
容器が活性化することで生じる痛みを意味する。例えば、限定されるものではないが、胃
、腎臓、胆嚢、膀胱、および腸などの器官の問題は、内臓痛につながる可能性がある。そ
のような問題には、拡張、穿孔、炎症、嵌入、および便秘を挙げることができる。内臓痛
は、拡散、漠然とした、鈍い、深い、締め付けるような、圧縮されているような、および
位置の特定が困難なものである場合がある。内臓痛は、悪心、嘔吐、発汗、ならびに血圧
、心拍数、および温度の変化などの症状を伴うことがある。内臓痛は、しばしば身体の異
なる部位で経験される、または「言及される」ことがある。
【００３２】
本明細書で使用されるように、「腸運動」は、消化管の筋肉の伸長または収縮を意味す
る。蠕動運動は、円形平滑筋の循環的弛緩であり、その後それらの長手方向収縮が続く。
腸運動性は損なわれる可能性があり、痙攣や麻痺などを含む異常収縮につながり得る。
【００３３】
本明細書では、「過敏性腸症候群」または「IBS」は、一般的に、被験体が再発性また
は慢性の消化管症状を経験する症候群のことを意味する。
IBSの症状には、例えば、腹痛、腹部不快感、便秘、下痢、粘液性便、腹部膨満感、また
は上記の任意の組合せを挙げることができる。直近の3ヶ月間で少なくとも１ヶ月に3回、
腹部に痛みや不快感があり、その痛みを説明し得る他の疾患または損傷がない場合に、IB
Sと診断され得る。
IBSの痛みや不快感は、排便回数または便の硬さの変化に伴って発生したり、または腸運
動により緩和されたりする。IBSは、被験体の通常の便の硬さに基づいて、4つのサブタイ
プに分類することができる。IBSの4つのサブタイプは：便秘型IBS（IBS-C）、下痢型IBS
（IBS-D）、混合型IBS（IBS-M）、および分類不能型IBS（IBS-U）である。IBS-Cの被験体
では、少なくとも25%の場合で硬いもしくは塊状の便である可能性があり、または25%未満
の場合で軟らかいもしくは水っぽい便であるか、またはこれら2つの組み合わせである可
能性がある。IBS-Dの被験体では、少なくとも25%の場合で軟らかいもしくは水っぽい便で
あり、または25%未満の場合で硬いもしくは塊状の便であるか、またはこれら2つの組み合
わせである可能性がある。IBS-Mの被験体では、少なくとも25%の場合で硬いもしくは塊状
の便であり、少なくとも25%の場合で軟らかいもしくは水っぽい便である可能性がある。I
BS-Uの被験体では、25%未満の場合で硬いもしくは塊状の便であり、25%未満の場合で軟ら
かいもしくは水っぽい便であるか、またはこれら2つの組み合わせである可能性がある。I
BSに伴う便秘は、胃運動の減速または遅延に起因し得る。いくつかの実施形態にでは、IB
Sの被験体は、便秘を経験している。IBSは、当該技術分野で知られているか、そうでなけ
れば本明細書に記載の任意の方法により、被験体において診断することができる。例えば
、IBSは、医療供給者により診断され得る。医療供給者は、身体検査を実施してもよく、
被験体の病歴を聴取してもよい。被験体は、1つ以上のIBSの症状を少なくとも3、4、5、
または6ヶ月間示し、1つ以上の症状が直近の3ヶ月間で少なくとも１ヶ月に3回発現した場
合、IBSと診断され得る。IBSの診断に有用であり得る追加の試験には、便検査、下部消化
管造影、軟性S状結腸鏡検査または結腸鏡検査が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
用語「機能性腹痛」または「機能性腹痛症候群」（FAPS）は、一般的に、排便パターン
の変化または腸内運動の変化と関連していない慢性的なおよびまたは頻繁に定期的な痛み
を意味する。通常の腹部の活動は痛みを伴うものとして経験され、機能性腹痛の一因とな
り得る。機能性腹痛は、脳が胃腸管からの痛み信号を調節するのに失敗し得る中枢性過敏
症に関連する場合がある。FAPSの症状は、明白な原因なしに発現することがあるが、それ
らは、感染症や、腸を刺激する出来事の後に、または、愛する人の死、離婚、性的もしく
は身体的虐待歴などの心的外傷的な人生の出来事の後に発生する可能性もある。さらにス
トレスが多い時には、症状が悪化することがある。
【００３５】
腹部の損傷の繰り返しにより、神経受容体が過度に敏感になることがある。例えば、誰
かが複数の腹部手術または感染症を経験した場合、後の痛みの発生は、以前よりも強い痛
みを伴うとして経験され得る。通常の腹部の活動でさえも、痛いものとして経験され得る
。これは、ステレオレシーバーで音量が上げられているかのようである。この症状は、内
臓過敏症（すなわち、腸の感受性の増加）と呼ばれている。さらに、脳は、FAPSの胃腸管
からの痛み信号を「弱める」能力を有するが、この能力が低下し、そのためわずかな腸の
乱れでも増幅され、激しい疼痛を生成し得る（中枢性過敏症）。そのため、これらの個体
では「脳腸軸」が変化しており、正常な腸神経活動であっても脳の調節不全があり、痛み
の増加につながる。
【００３６】
本発明の目的上、本明細書で使用する用語「下痢」は、被験体の、頻繁な、不完全に形
成された、軟らかく、水っぽい便を意味する。下痢をしている被験体とは、被験体が1日
に少なくとも3回、軟便を排出していることを意味する。用語「急性下痢」は、通常＜7日
続くが、＜21日間長引くまたは長期の形で続くことがある、よく見られる問題である。2
日以上続く下痢は、多くの場合、病原性感染症の兆候である。用語「慢性下痢」は、少な
くとも4週間持続する下痢を意味する。慢性下痢の症状は、継続的または断続的であり得
る。用語「旅行者下痢症」は、旅行関係の感染に関連する下痢症状を意味する。これは、
大腸菌、サルモネラ菌、赤痢菌、カンピロバクター、アエロモナス、プレシオモナス、お
よびビブリオ菌などの細菌；ジアルジア、赤痢アメーバ、クリプトスポリジウム、および
サイクロスポーラなどの寄生虫；またはウイルスを含む多くの異なる微生物により引き起
こされ得る。下痢に加えて、症状には、吐き気、嘔吐、腹痛、発熱、発汗、悪寒、頭痛、
および倦怠感が挙げられ得る。下痢は、食品媒介腸管病原体の結果であり得る。典型的な
食品媒介病原体は、大腸菌、サルモネラ菌、赤痢菌、エルシニア、およびカンピロバクタ
ーである。
【００３７】
いかなる期間でも、下痢は、身体が適切に機能するのに十分な流体と電解質-ナトリウ
ム、カリウム、およびクロリドを含む塩の形態の化学物質-とを欠くことを意味する脱水
を引き起こす可能性がある。軟便は、より多くの水と電解質とを含んでおり、しばしば固
形便以上の重量がある。
【００３８】
用語「機能性特発性下痢」は、一般的に、未知の理由のために発生する下痢を意味する
。特発性下痢は、一般的に5日未満続き、多くの場合2〜3日以内に解消する。下痢は、一
般的に、便通の頻度の増加、または硬さの減少を意味する。下痢は、便重量の増加を意味
することもある。
【００３９】
用語「炎症性腸疾患」は、一般的に、胃腸管の全体または一部の慢性炎症を意味する。
炎症性腸疾患の症状には、重度の下痢、疼痛、腹痛および痙攣、被験体の血便、疲労、食
欲低下および体重減少、または上記の任意の組み合わせを挙げることができる。炎症性疾
患のさらなる症状には、腸閉塞症、潰瘍、結腸穿孔、瘻孔、裂肛、栄養失調、重度の脱水
症、大腸がんリスクの増加も挙げられる。炎症性腸疾患の非限定的な例には、クローン病
と、それ自体が潰瘍性直腸炎、直腸S状結腸炎、左側結腸炎、全結腸炎、急性重症潰瘍性
結腸炎などのいくつかの異なるサブタイプを有し得る潰瘍性結腸炎とが挙げられる。炎症
性腸疾患は、当該技術分野で知られているか、そうでなければ本明細書に記載の任意の方
法により、被験体において診断することができる。例えば、炎症性腸疾患は、医療供給者
により診断され得る。医師または医療供給者は、貧血症または感染の血液検査、便潜血検
査、大腸内視鏡検査、軟性S状結腸鏡検査、上部消化管内視鏡検査、カプセル内視鏡検査
、ダブルバルーン内視鏡検査、X線、コンピューター断層撮影、磁気共鳴イメージング、
または小腸イメージングが挙げられるが、これらに限定されない試験の組み合わせを実行
、または指示して、炎症性腸疾患の存在を確認してもよい。
【００４０】
用語「薬物誘導性疼痛」は、患者に医師の診察を受けさせるおよび／または入院を必要
とさせるのに十分な症状をもたらす、薬物の意図しない作用である。疼痛を誘発すること
が知られている薬剤の例には、化学療法薬が挙げられ、末梢神経障害の形態で神経損傷を
引き起こすことが知られている。実際、末梢神経障害の発症は、化学療法の量および期間
の主要な制限要因となる可能性があり；人々がコレステロールレベルを低下させるために
服用するコレステロール低下薬は、筋肉痛を引き起こすことが知られており、衰弱は、コ
レステロール低下薬から生じる副作用であることがよく知られており；およびオピオイド
（ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、モルヒネ）が長年にわたり使用され
、痛みが悪化すると、このたちの悪い痛みのサイクルは、オピオイド誘導性痛覚過敏の結
果とされ得る。
【００４１】
タンパク質、炭水化物、脂肪、およびほとんどの流体は、小腸（小腸）で吸収される。
腸が重要な栄養素や流体を吸収することを何かが妨げると、吸収不良症候群が発生する。
その問題は、炎症、疾患、または損傷により引き起こされ得る。症状は、食物を消化する
のに必要な酵素を身体が生成することができない結果である場合もある。吸収不良症候群
を引き起こす可能性がある要因には、抗生物質の使用；例えばセリアック病、慢性膵炎、
嚢胞性線維症、および乳タンパク質アレルギーなどの状態；先天性（出生）異常または胆
嚢、肝臓、もしくは膵臓の疾患；腸の損傷（感染症、炎症、傷害、または外科手術による
）；ならびに放射線療法（腸の粘膜内層を傷つけることがある）が挙げられる。症状には
、腹部膨満、鼓腸、または激しい下痢を挙げることができる。
【００４２】
用語「胆汁酸塩吸収不良」とは、一般に、消化管における胆汁酸塩の増加を意味し、流
体が結腸に送り出され、下痢を引き起こし得る。胆汁酸塩吸収不良の他の症状には、腹部
のけいれん、臭いガス、体重減少、胆石、および腎臓結石を挙げることもできる。現在、
3つのタイプの胆汁酸塩吸収不良が認識されている：（1）回腸切除、または回腸炎症に続
発する胆汁酸塩吸収不良、（2）特発性／一次胆汁酸塩吸収不良、および（3）様々な胃腸
疾患に続発。胆汁酸塩吸収不良は、当該技術分野で知られているか、そうでなければ本明
細書に記載の任意の方法により、被験体において診断することができる。例えば、胆汁酸
塩吸収不良は、医療供給者により診断され得る。医師または医療供給者は、SeHCATスキャ
ン、7アルファ-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オンおよび空腹時血液FGF19値の測定が挙げ
られるが、これらに限定されない試験の組み合わせを実行、または指示して、胆汁酸塩吸
収不良の存在を確認してもよい。
【００４３】
用語「治療する」および「予防する」、ならびにそこから派生する言葉は、本明細書で
使用されるように、治療効果および／または予防効果を含むが、これらに限定されない有
益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを意味する。治療効果は、治療される基礎
疾患の根絶または改善を意味することができる。また、被写体がまだ基礎疾患に罹患する
可能性があるにもかかわらず、被験体において改善が観察されるように、1つ以上の基礎
疾患に関連する生理学的症状の根絶または改善により、治療効果を達成することができる
。予防効果には、疾患または症状の出現を遅らせるもしくは排除すること、疾患もしくは
状態の症状の発症を遅らせるもしくは排除すること、疾患もしくは状態の進行を減速させ
ること、止めること、もしくは逆転させること、またはそれらの任意の組み合わせが挙げ
られる。予防効果のために、組成物は、この疾患の診断がなされていなくても、特定の疾
患を発症する危険性がある、または疾患の生理学的症状の1つ以上を訴える被験体に投与
されてもよい。したがって、潜在的な利益または治療効果を有するものとして当業者が認
識する、様々な程度の治療または予防がある。この点において、本発明の方法は、哺乳動
物におけるGABA-A媒介性疾患の、任意のレベルの任意の量の治療または予防を提供するこ
とができる。さらに、本発明の方法により提供される治療または予防は、例えば、治療ま
たは予防を受けるIBSなどの、1つ以上の疾患の状態または症状の治療または予防を含むこ
とができる。
【００４４】
本明細書で使用されるように、用語「被験体」は、マウスおよびハムスターなどのネズ
ミ目の哺乳動物、ならびにウサギなどのウサギ目の哺乳動物を含むが、これらに限定され
ない任意の哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ネコ科動物（ネコ）およびイヌ科動物（イ
ヌ）を含む、ネコ目に属するものであることが好ましい。哺乳動物は、ウシ属（牛）およ
びイノシシ属（豚）を含むウシ目、またはウマ科（馬）を含むウマ目に属するものである
ことがより好ましい。哺乳動物は、霊長目、セボイド目、もしくはシモイド目（サル）ま
たは真猿亜目（ヒトおよび類人猿）に属するものであることが最も好ましい。特に好まし
い哺乳動物は、ヒトである。いくつかの例では、被験体は成体ではない。
【００４５】
用語「アルキル」は、本明細書で使用されるように、直鎖または分枝鎖であり、示され
た数の炭素原子を含む炭化水素鎖を意味する。例えば、C1-C4アルキル基は、その基が1〜
4個の炭素原子（両端を含む）をその中に有することを示す。同様に、C1-C10アルキル基
は、その基が1〜10個の炭素原子（両端を含む）をその中に有することを示す。本明細書
において特に明記しない限り、アルキル基は任意に置換される。
【００４６】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用されるように、直鎖または分枝鎖であり、示さ
れた数炭の素原子を含み、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する炭化水素鎖を意味する。
例えば、C2-C4アルケニル基は、その基が2〜4個の炭素原子（両端を含む）をその中に有
することを示す。同様に、C2-C10アルケニル基は、その基が2〜10個の炭素原子（両端を
含む）をその中に有することを示す。本明細書において特に明記しない限り、アルケニル
基は任意に置換される。
【００４７】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用されるように、直鎖または分枝鎖であり、示さ
れた数炭の素原子を含み、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する炭化水素鎖を意味する。
例えば、C2-C4アルキニル基は、その基が2〜4個の炭素原子（両端を含む）をその中に有
することを示す。同様に、C2-C10アルキニル基は、その基が2〜10個の炭素原子（両端を
含む）をその中に有することを示す。本明細書において特に明記しない限り、アルキニル
基は任意に置換される。
【００４８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用されるように、フルオロ、クロロ
、ブロモ、またはヨードを意味する。
【００４９】
用語「シクロアルキル」または「炭素環」は、本明細書で使用されるように、炭素およ
び水素原子のみからなり、縮合または架橋環系を含んでいてもよく、3〜15個の炭素原子
を有し、飽和または不飽和であり、分子の残りには単結合により結合している、安定した
非芳香族単環式または多環式炭化水素基を意味する。単環式基には、例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロ
オクチルが挙げられる。多環式基には、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニ
ル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。「シクロアルケニル」
は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を環内に含むシクロアルキルである。本明細書において
特に明記しない限り、シクロアルキル（またはシクロアルケニル）基は任意に置換される
。
【００５０】
用語「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、置換もしくは非置換の、3-、4-、
5-、6-もしくは7-員の、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される1個、2個、または
3個のヘテロ原子を含む飽和または部分的不飽和環を意味し；ヘテロシクロアルキルは、
非置換であるか、または1つ以上の置換基で置換されてもよい。ヘテロシクロアルキルは
、任意に別のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはアリールと縮合していても
よい。例えば、ベンゾ基に。
【００５１】
用語「アリール」は、本明細書で使用されるように、例えば、6〜18個の炭素原子およ
び少なくとも1個の芳香環を含む炭化水素環系の基を意味する。アリール基は、単環、二
環、三環、または四環系であってもよく、縮合または架橋環系を含み得る。アリール基に
は、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレ
ン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン
、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレ
ン、およびトリフェニレンから誘導されるアリール基が挙げられるが、これらに限定され
ない。本明細書において特に明記しない限り、用語「アリール」または接頭語「ar-」（
例えば「アラルキル」におけるような）は、任意に置換されるアリール基を含むことを意
味する。
【００５２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用されるように、窒素、酸素、および硫黄か
らなる群より選択される1個以上のヘテロ原子を含む、5-〜14-員環系の基を意味する。ヘ
テロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または四環系であってもよく、縮合または
架橋環系を含み得る；ヘテロアリール基中の窒素、炭素または硫黄原子は任意に酸化され
てもよく；窒素原子は任意に四級化されてもよい。例示的なヘテロアリール基には、アゼ
ピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベ
ンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
アジアゾリル、ベンゾ[b] [1,4] ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフ
トフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピ
ラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベン
ゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カル
バゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノ
ニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソ
インドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオ
キサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、
オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル
、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-lH-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル
、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、
ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル
、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル
、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（
すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において特に明
記しない限り、ヘテロアリール基は任意に置換される。
【００５３】
（例示的な医薬組成物）
したがって、開示された化合物の互変異性体形態、鏡像異性体、立体異性体、およびジ
アステレオ異性体を含む異性体形態、ならびに薬学的に許容されるそれらの塩は、本発明
の化合物の内に含まれる。
【００５４】
本明細書に記載の治療方法において使用される式1または2の化合物の塩は、薬学的に許
容される塩であろう。当業者は、薬学的に許容されない塩は、式Iの化合物またはその誘
導体およびそれらの薬学的に許容される塩の調製において中間体として使用され得ること
を認識するであろう。本発明の化合物が酸性である場合、適切な「薬学的に許容される塩
」は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩を
意味する。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、
銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、マンガン、カリウム、ナト
リウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネ
シウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘
導される塩には、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換ア
ミン、環状アミン、および、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ν,Ν´-ジベ
ンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルア
ミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチル
ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミ
ン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂
、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピ
ルアミン、トロメタミンなどのなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸および有機酸を含む医薬的に許容さ
れる非毒性酸から調製され得る。そのような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香
酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グル
タミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸
、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸
、酒石酸、p-トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化
水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。本発明のさらなる実施態
様では、式1および2の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体と、当業者
により理解されるように、適切な薬学的に許容される担体とを含む製剤が提供される。
【００５６】
本発明のさらなる態様では、IBSの患者を治療するための方法が提供される。本方法は
、1つ以上の式1および2の化合物、もしくはその塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、ま
たはその誘導体を、被験体に投与する工程を含む。化合物は、必要に応じて薬学的に許容
される担体を備えることができる。
【００５７】
（担体および賦形剤）
本明細書に記載の医薬組成物に関して、薬学的に許容される担体は、従来使用されてい
るもののいずれであってもよく、溶解性および活性化合物（単数および複数）との反応性
の欠如などの物理化学的考察によって、ならびに投与経路によってのみ制限される。本明
細書に記載の薬学的に許容される担体は、例えば、運搬体、アジュバント、賦形剤、およ
び希釈剤であって、当業者によく知られており、容易に一般に利用可能である。薬学的に
許容される担体の例には、生理学的に許容可能な既知緩衝液（例えば、リン酸緩衝液）な
どの可溶性担体、ならびに固体担体またはラテックスビーズなどの固体組成物が挙げられ
る。薬学的に許容される担体は、活性薬剤（単数または複数）に対して化学的に不活性で
あるもの、および使用条件下で有害な副作用または毒性がほとんどまたは全くないもので
あることが好ましい。
【００５８】
本明細書で使用される担体または希釈剤は、固体製剤用の固体担体もしくは希釈剤、液
体製剤用の液体担体もしくは希釈剤、またはそれらの混合物とすることができる。
【００５９】
固体担体または希釈剤には、ガム、デンプン（例えば、コーンスターチ、アルファー化
デンプン）、糖（例えば、ラクトース、マンニトール、スクロース、デキストロース）、
セルロース系材料（例えば、微結晶性セルロース）、アクリレート（例えば、ポリメチル
アクリレート）、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム、タルク、またはそれらの混合物が
挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
液体製剤の場合、薬学的に許容される担体は、例えば、水性もしくは非水性溶液、懸濁
液、乳濁液または油であってもよい。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール、およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。水性担体
には、例えば、水、アルコール性／水性溶液、シクロデキストリン、乳濁液または懸濁液
が挙げられ、生理食塩水および緩衝媒体が含まれる。
【００６１】
油の例は、石油、動物、植物、または合成起源のものであり、例えば、ピーナッツ油、
大豆油、鉱油、オリーブ油、ひまわり油、魚肝油、ゴマ油、綿実油、コーン油であるが、
オリーブ、ワセリン、および鉱物である。非経口製剤に使用するのに適した脂肪酸には、
例えば、オレイン酸、ステアリン酸、およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。
【００６２】
加えて、一実施形態では、本発明の化合物は、例えば、結合剤（例えば、アカシア、コ
ーンスターチ、ゼラチン、カルボマー、エチルセルロース、グアーガム、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン）、崩壊剤（例えば、
コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸、二酸化ケイ素、クロスカルメロース
ナトリウム、クロスポビドン、グアーガム、デンプングリコール酸ナトリウム）、様々な
pHおよびイオン強度の緩衝液（例えば、トリス-HCl、酢酸、リン酸）、表面への吸収を防
止するためのアルブミンまたはゼラチンなどの添加剤、界面活性剤（例えば、ツイーン20
、ツイーン80、プルロニックF68、胆汁酸塩）、プロテアーゼ阻害剤、界面活性剤（例え
ばラウリル硫酸ナトリウム）、透過促進剤、可溶化剤（例えば、クレモフォール、グリセ
ロール、ポリエチレングリセロール、塩化ベンズルコニウム、安息香酸ベンジル、シクロ
デキストリン、ソルビタンエステル、ステアリン酸）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン
酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシアニソール）、安定化剤（例えば、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、増粘剤（例えば
、カルボマー、コロイド状二酸化ケイ素、エチルセルロース、グアーガム）、甘味料（例
えば、アスパルテーム、クエン酸）、防腐剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコー
ル、パラベン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチ
レングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、流動助剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ
素）、可塑剤（例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル）、乳化剤（例えば、カ
ルボマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム）、ポリマー塗膜剤
（例えば、ポロキサマーまたはポロキサミン）、塗膜形成剤（例えば、エチルセルロース
、アクリレート、ポリメタクリレート）、および／またはアジュバントをさらに含み得る
。
【００６３】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、w/w、w/vまたはv/vで、医薬組
成物の90%超、80%超、70%超、60%超、50%超、40%超、30%超、20%超、10%超、9%超、8%超
、6%超、5%超、4%超、3%超、2%超、1%超、0.5%超、0.4%超、0.3%超、0.2%超、0.1%超、0.
09%超、0.08%超、0.07%超、0.06%超、0.05%超、0.04%超、0.03%超、0.02%超、0.01%超、0
.009%超、0.008%超、0.007%超、0.006%超、0.005%超、0.004%超、0.003%超、0.002%超、0
.001%超、0.0009%超、0.0008%超、0.0007%超、0.0006%超、0.0005%超、0.0004%超、0.000
3%超、0.0002%超、または0.0001%超を構成する。
【００６４】
いくつかの実施形態では、組成物中の化合物の濃度は、w/w、w/vまたはv/vで、医薬組
成物の100%未満、90%未満、80%未満、70%未満、60%未満、50%未満、40%未満、30%未満、2
0%未満、10%未満、9%未満、8%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満
、0.5%未満、0.4%未満、0.3%未満、0.2%未満、0.1%未満、0.09%未満、0.08%未満、0.07%
未満、0.06%未満、0.05%未満、0.04%未満、0.03%未満、0.02%未満、0.01%未満、0.009%未
満、0.008%未満、0.007%未満、0.006%未満、0.005%未満、0.004%未満、0.003%未満、0.00
2%未満、0.001%未満、0.0009%未満、0.0008%未満、0.0007%未満、0.0006%未満、0.0005%
未満、0.0004%未満、0.0003%未満、0.0002%未満、または0.0001%未満を構成する。
【００６５】
いくつかの実施形態では、化合物の濃度は、w/w、w/vまたはv/vで、医薬組成物の約0.0
001%〜約50%、約0.001%〜約40%、約0.01%〜約20%、約0.02%〜約29%、約0.03%〜約28%、約
0.04%〜約27%、約0.05%〜約26%、約0.06%〜約25%、約0.07%〜約24%、約0.08%〜約23%、約
0.09%〜約22%、約0.1%〜約21%、約0.2%〜約20%、約0.3%〜約19%、約0.4%〜約18%、約0.5%
〜約17%、約0.6%〜約16%、約0.7%〜約15%、約0.8%〜約14 %、約0.9%〜約12%、約1%〜約10
%の範囲である。
【００６６】
いくつかの実施形態では、化合物の濃度は、w/w、w/vまたはv/vで、医薬組成物の約0.0
001%〜約5%、約0.001%〜約4%、約0.01%〜約2%、約0.02%〜約1%、または約0.05%〜約0.5%
の範囲である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、医薬組成物中の化合物の量は、約0.00001mg、0.0001mg、0.0
01mg、0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2mg、4mg、8mg、10mg、1
2mg、14mg、16mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65m
g、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg
、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、9
50mg、1g、1.1g、1.2g、1.3g、1.4g、1.5g、1.6g、1.7g、1.8g、1.9g、2g、2.5g、3g、3.
5g、4g、4.5g、5g、6g、7g、8g、9g、または10gである。
【００６８】
（例示的な投与様式）
本明細書に記載される医薬組成物の投与は、化合物の作用部位への送達を可能にする任
意の方法により行うことができる。組成物は、経口、非経口、経腸、腹腔内、局所、経皮
、経眼、鼻腔内、局所、非経口、スプレー、皮下、静脈内、扁桃内、筋肉内、口腔内、舌
下、直腸内、動脈内に、注入により、または髄腔内に投与され得る。いくつかの実施形態
では、組成物は経口投与される。いくつかの例では、経口投与は、本明細書に記載される
ように任意の経口剤形の投与を含んでもよい。いくつかの例では、本明細書に記載の組成
物は舌下投与される。いくつかの例では、本明細書に記載の組成物は、例えば経皮パッチ
を介して、経皮的に投与される。投与される化合物の有効量は、治療される被験体、疾患
または状態の重症度、投与速度、化合物の性質および処方する医師の裁量によって決まる
であろう。
【００６９】
（経口投与用医薬組成物）
有効量の化合物を含む医薬組成物は、経口投与用に製剤化することができる。いくつか
の実施形態では、経口投与用の化合物の有効量を含む医薬組成物は、固体医薬組成物であ
る。いくつかの実施形態では、固体医薬組成物は、個別の（例えば、単位）の経口投与剤
形として提供することができる。個別の経口投与剤形の非限定的な例には、錠剤、カプセ
ル剤、カプレット剤、ゼラチンカプセル剤、徐放製剤、トローチ剤、薄膜、ロリポップ、
チューインガムが挙げられる。いくつかの実施形態では、個別の経口投与剤形は、口腔内
崩壊錠などの口腔内崩壊型経口投与剤形である。
【００７０】
いくつかの実施形態では、経口投与用の化合物の有効量を含む医薬組成物は、液体医薬
組成物である。経口投与用の液体組成物の非限定的な例には、親水性の懸濁剤、乳濁剤、
液剤、ゲル、シロップ、スラリー、溶液、エリキシル剤、ソフトゲル、チンキ剤、および
ヒドロゲルが挙げられる。いくつかの実施形態では、経口投与用の化合物の有効量を含む
固体または液体組成物は、種々の甘味剤もしくは香味剤、または着色剤を含む。着色剤の
例には、F.D.＆C染料として知られているものなどの食品に適した染料と、ブドウ皮抽出
物、ビートレッド粉末、ベータカロチン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ
などの天然の着色剤とが挙げられる。任意の上記着色化合物の誘導体、類似体、および異
性体が用いられてもよい。担体の選択は、部分的に、特定の化合物により、ならびに化合
物を投与するために使用される特定の方法により決定される。したがって、多様な本発明
の医薬組成物の適切な製剤がある。非経口、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内およ
び腹腔内投与用の以下の製剤は例示であり、決して限定的なものではない。複数の経路を
使用して、化合物を投与することができ、場合によっては、特定の経路が、別の経路より
もより迅速かつより効果的な応答をもたらすことができる。
【００７１】
（注射または非経口投与用医薬組成物）
非経口運搬体（皮下、静脈内、動脈内、または筋肉内注射用）には、例えば、塩化ナト
リウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸リン
ゲルならびに固定油が挙げられる。非経口投与に適した製剤には、例えば、抗酸化剤、緩
衝剤、静菌剤、および溶質を含むことができ、製剤を、対象とするレシピエントの血液と
等張にする水性および非水性等張滅菌注射溶液と、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化
剤、および防腐剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液とが挙げられる。
【００７２】
静脈内運搬体には、例えば、流体および栄養補充剤、リンゲルデキストロースに基づく
ものなどの電解質補充剤などが挙げられる。例は、水および油などの無菌液体であって、
界面活性剤および他の薬学的に許容されるアジュバンドの添加の有無にかかわらない。一
般に、水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連する糖溶液、ならびにプロピレン
グリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、特に注射用溶液に好まし
い液体担体である。非経口製剤に使用するのに適した石鹸には、例えば、脂肪酸アルカリ
金属、アンモニウム、およびトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤には、例え
ば、（a）カチオン性洗剤であって、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド
、およびアルキルピリジニウムハライドなど、（b）アニオン性洗剤であって、例えば、
アルキル、アリール、およびオレフィンスルホネート、アルキル、オレフィン、エーテル
、およびモノグリセリドスルフェート、およびスルホスクシネートなど、（c）非イオン
性洗剤であって、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ
オキシエチレンポリプロピレンコポリマーなど、（d）両性洗剤であって、例えば、アル
キル-β-アミノプロピオネート、および2-アルキル-イミダゾリン四級アンモニウム塩な
ど、ならびに（e）それらの混合物が挙げられる。
【００７３】
非経口製剤は、典型的には、約0.5重量%〜約25重量%の化合物を溶液中に含むであろう
。防腐剤および緩衝剤が使用されてもよい。注射部位の刺激を最小化するまたは取り除く
ために、そのような組成物は、例えば、約12〜約17の親水性-親油性バランス（HLB）を有
する1つ以上の非イオン性界面活性剤を含んでいてもよい。そのような製剤中の界面活性
剤の量は、典型的には約5重量%〜約15重量%の範囲であろう。好適な界面活性剤には、例
えば、ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステ
ルと、プロピレンオキシドおよびプロピレングリコールの縮合により形成される、エチレ
ンオキシドの疎水性塩基との高分子量付加物とが挙げられる。
【００７４】
非経口製剤は、単位用量または複数用量で、アンプルやバイアルなどの密封容器で提供
することができ、例えば、注射用水などの滅菌液体賦形剤の使用直前の添加のみを必要と
するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射溶液および懸
濁液は、滅菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【００７５】
注射用製剤は、本発明に従う。注射可能組成物用の効果的な医薬担体の必要条件は、当
業者によく知られている（例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照）。
【００７６】
（その他の医薬組成物）
あるいは、化合物が投与された体内で放出される様式が、体内での時間および場所に関
して制御されるように、本発明の化合物をデポー形態に変更することができる（例えば、
特許文献３を参照）。化合物のデポー形態は、例えば、化合物およびポリマーなどの多孔
性または非多孔性材料を含み、化合物が、その材料によりもしくはその材料を通じてカプ
セル化または拡散されるおよび／または非多孔質材料の分解を通じて拡散される、移植可
能な組成物であり得る。デポーは、その後体内の所望の場所に移植され、化合物は、移植
片から所定の速度で放出される。
【００７７】
一実施形態では、本明細書で提供される本発明の化合物は、制御放出組成物、すなわち
、1つ以上の化合物が投与後一定期間にわたって放出される組成物であり得る。制御また
は持続放出組成物には、親油性デポー（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の製剤が挙げ
られる。別の実施形態では、組成物は、即時放出組成物、すなわち、全てまたは実質的に
全ての化合物が投与直後に放出される組成物である。
【００７８】
さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、制御放出系で送達することができる。例
えば、薬剤を、静脈内注入、移植可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、または他の投与様式
を用いて投与することができる。一実施形態では、ポンプが使用されてもよい。一実施形
態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、制御放出シス
テムは、治療標的、すなわち脳に近接して配置することができ、したがって、全身用量の
一部のみを必要とする（例えば、非特許文献３を参照）。
【００７９】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、例えば、本明細書に開示さ
れる化合物、および／またはそれらの塩、溶媒和物またはそれらの立体異性体と、任意に
、1つ以上の追加の治療剤、例えば、5-HT受容体阻害剤、抗生物質、抗炎症剤、免疫調節
剤などを、薬学的に許容される担体と共に含む。
【００８０】
前述の化合物を含む医薬組成物での使用に適した抗生剤、および1つ以上の抗生剤の例
には、例えば、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、イバフロキサシン、プラドフロ
キサシン、ロソキサシン、およびサラフロキサシンなどのキノロン系抗生物質が挙げられ
る。その他の適切な抗生物質は、バクトリム（登録商標）などのトリメトプリム-スルフ
ァメトキサゾール混合物である。代替には、リファキシミンおよびアジスロマイシンが挙
げられる。投与量は、治療される被験体の体重および年齢とともに変化する。一般的に、
キノロン系抗生物質およびトリメトプリム-スルファメトキサゾール混合物は、250〜500m
gの用量で毎日与えられる。トリメトプリム-スルファメトキサゾールの場合、投与量は、
一般的に、約5mg/kg〜25mg/kgである。リファキシミンの場合、投与量は、約100mg〜500m
gの範囲であり、200mgであるのが好ましい。アジスロマイシンは、典型的には250〜500mg
/日で投与される。必要な投与量は、当業者の知識の範囲内である。
【００８１】
（全体的考察）
本発明の目的上、上述したように、投与される式Iの化合物のいずれかの化合物、塩、
溶媒和物、もしくは立体異性体の量または投与量は、被験体において妥当な時間枠にわた
って、例えば治療または予防応答をたらすのに十分なものであるべきである。投与量は、
特定の化合物の有効性およびヒトの状態、ならびに治療されるヒトの体重により決定され
る。
【００８２】
上記のような、本発明の化合物のいずれかの化合物、塩、溶媒和物、または立体異性体
の投与量は、特定の化合物の投与に伴う可能性のある有害な副作用の存在、性質および程
度により決定される。
【００８３】
典型的には、担当医は、一人一人の患者を治療するための化合物の投与量を、年齢、体
重、一般的健康、食生活、性別、投与される化合物、投与経路、および治療される状態の
重症度などの様々な要因を考慮して決定するであろう。例として、本発明を限定すること
を意図することなく、化合物の投与量は、約0.001〜約1000mg/治療される被検体のkg体重
/日、約0.01〜約100mg/kg体重/日、約0.1mg〜約10mg/kg体重/日であり得る。上述の本発
明のいくつかの態様は、以下の実施例に示されている。
【実施例】
【００８４】
（実施例１）
8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン
-2-カルボン酸
【化６】
2020117511.tif 000012
（化合物１）
【００８５】
工程1：ジエチル2-[(2-クロロアセチル)アミノ]プロパン二酸
【００８６】
2-アミノプロパン二酸ジエチル塩酸塩（10g、47.25mmol）と塩化クロロアセチル（5.33
g、47.25mmol）との1,2-ジクロロエタン（120ml）撹拌混合液に、0℃で、トリエチルアミ
ン（19.65ml、141.75mmol）を溶液にゆっくりと添加した。溶液をその沸点まで10分間か
けて加熱し、次いで室温に冷却し、室温で一晩撹拌した。溶液をジクロロメタン（100ml
）で希釈した。溶液を濾過し、トリエチルアミン塩酸塩を除去した。濾液をHCl溶液（1N
、2x30ml）、水（1x50ml）および塩水（1x50mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた
。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をシクロヘキサンで再結晶し、表題化合物をわずかに
着色した固体として得た（7.2g、61%）。非特許文献４。
MS (ES+) m/z 252.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 - 1.39 (m, 
6 H) 4.10 - 4.17 (m, 2 H) 4.24 - 4.39 (m, 4 H) 5.16 (d, J=6.82 Hz, 1 H)
【００８７】
工程2：ジエチル2-[(2-クロロアセチル)アミノ]-2-[(E)-[4-クロロ-2-(2-フルオロベン
ゾイル)フェニル]アゾ]プロパン二酸
【００８８】
(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-(2-フルオロフェニル)メタノン（6.94g、27.8mmol）の
酢酸（26ml）攪拌溶液に、室温で撹拌しながら、濃塩酸（6.95ml、83.4mmol）を添加した
。亜硝酸ナトリウム（5M）溶液（5.56ml、27.81mmol）を添加した。溶液を室温で15分間
撹拌した。氷（19g）を添加した。アセトン（60ml）に溶解したジエチル2-[(2-クロロア
セチル)アミノ]プロパン二酸（7.0g、27.8mmol）の溶液を素早く滴下した。溶液を0℃に
冷却した。飽和炭酸カリウム溶液（4.2ml）を添加した。溶液のpHは、5〜6.5の間であっ
た。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を酢酸エチル（2x70ml）で抽出した。合わせた有
機溶液を、水（35ml）および塩水（35ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液
を濾過し、濃縮した。残渣をISCOで精製し、酢酸エチル／ヘキサン（0-30%）で溶出し、
表題化合物を濃色油として得た（10.8g、76%）。
MS (ES+) m/z 534.0 [M+Na]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24 - 1.36 (m
, 6 H) , 3.87 (s, 2 H) , 4.21 -4.36 (m, 4 H) , 7.49 - 7.80 (m, 7 H)
【００８９】
工程3：1-[4-クロロ-2-(2-フルオロベンゾイル)フェニル]-5-(クロロメチル)-1,2,4-ト
リアゾール-3-カルボン酸
【００９０】
ジエチル2-[(2-クロロアセチル)アミノ]-2-[(E)-[4-クロロ-2-(2-フルオロベンゾイル)
フェニル]アゾ]プロパン二酸（1.33g、2.5mmol）のメタノール（20mL）攪拌溶液に、水酸
化ナトリウム溶液（1N、7.8ml、7.8mmol）を添加した。溶液を室温で4時間撹拌した。生
成物を、10%HCl溶液を添加することにより沈殿させ、溶液を酸性に調整した。溶液をジク
ロロメタン（3X50ml）で抽出した。合わせたDCM溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をジクロロメタン／ヘキサンで再結晶し、
表題化合物を白色固体として得た（0.86g、84%）。
MS (ES+) m/z 394.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.87 (s, 2 H), 7.15 - 7.26 (m, 2 H) 7.49 (td, J
=7.52, 1.89 Hz, 1 H) 7.55 - 7.66 (m, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 2 H) 8.00 (dd, J=8.46,
2.40 Hz, 1 H)
【００９１】
工程4：8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベンゾ
ジアゼピン-2-カルボン酸
【００９２】
アンモニアのメタノール（7N、5ml）撹拌溶液に、0℃で、メタノール（2ml）中の1-[4-
クロロ-2-(2-フルオロベンゾイル)フェニル]-5-(クロロメチル)-1,2,4-トリアゾール-3-
カルボン酸（0.180mg、0.46mmol）を添加した。ヨウ化カリウム（4mg）をさらに添加した
。溶液を室温で3日間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣をISCOで精製し、メタノール（10%
酢酸）／DCM（0-40%）で溶出した。ISCO精製からの残留物をジエチルエーテルで洗浄し、
表題化合物を紫色固体として得た（100mg、61%）。
MS (ES+) m/z 357.0 [M+H]+1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.76 (br. s., 1H), 7.
95 - 8.06 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.67 (m, 2H), 7.33 - 7
.39 (m, 2H), 7.17 - 7.29 (m, 1H), 4.85 (br s, 2H)
【００９３】
（実施例２）
6-(2-フルオロフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベ
ンゾジアゼピン-2-カルボン酸：
【化７】
2020117511.tif 000013
（化合物２）
【００９４】
工程1：ジエチル2-[(2-クロロアセチル)アミノ]-2-[(E)-[2-(2-フルオロベンゾイル)-4
-(トリフルオロメチル)フェニル]アゾ]プロパン二酸
【００９５】
[2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-(2-フルオロフェニル)メタノン（500mg
、1.77mmol）の酢酸（10mL）攪拌溶液に、0℃で、塩酸（濃縮）（0.44mL、5.3mmol）を添
加した。亜硝酸ナトリウム（0.35mL、1.77mmol）も添加した。溶液を0℃で15分間撹拌し
た。氷（0.4g）を添加した。ジエチル2-[(2-クロロアセチル)アミノ]プロパン二酸（444.
28mg、1.77mmol）のアセトン（10mL）溶液を素早く滴下した。炭酸カリウム（飽和溶液）
（0.6mL、1.77mmol）を加えた。溶液のpHは、5〜6.5の間であった。溶液を室温で1時間撹
拌した。溶液を酢酸エチル（2x20ml）で抽出した。合わせた有機溶液を、水（1ml）およ
び塩水（1ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（0-50%）で溶出
し、標記化合物を濃色油として得た（0.9500g）。
MS (ES+) m/z 568.0 [M+Na]+. 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.77 - 7.88 (m, 2H), 7.56 
- 7.71 (m, 1H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.09 (ddd, J = 10.9, 8.3, 1.0 Hz, 3H), 4.23
- 4.40 (m, 4H), 4.10 - 4.17 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.09 - 2.14 (m, 5H), 2.04 -2
.09 (m, 2H), 1.24 - 1.33 (m, 6H)
【００９６】
工程2：5-(クロロメチル)-1-[2-(2-フルオロベンゾイル)-4-(トリフルオロメチル)フェ
ニル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸
【００９７】
ジエチル2-[(2-クロロアセチル)アミノ]-2-[(E)-[2-(2-フルオロベンゾイル)-4-(トリ
フルオロメチル)フェニル]アゾ]プロパン二酸（0.76g、1.4mmol）のメタノール（40mL）
攪拌溶液に、水（5mL）に溶解した炭酸カリウム（0.97g、7mmol）を加えた。溶液を室温
で4時間撹拌した。塩酸（1.0N、20ml）を添加することにより、溶液を酸性に調整した。
溶液を濃縮した。残渣を水（50ml）に溶解した。溶液を酢酸エチル（2X50ml）で抽出した
。合わせた有機溶液を、水（50mL）および塩水（50mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
させた。溶液を濾過および濃縮し、表題化合物を濃色油として得た（590mg）。
MS (ES+) m/z 428.0 [M+H]+ 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 8.00 - 8.08 (m, 2H), 7.87 (d
, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.27 (m, 1H), 7.06 (dd
, J = 10.7, 8.5 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H)
【００９８】
工程3：6-(2-フルオロフェニル)-8-(トリフルオロメチル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-
a][1,4]ベンゾジアゼピン-2-カルボン酸
【００９９】
5-(クロロメチル)-1-[2-(2-フルオロベンゾイル)-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1
,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸（590mg、1.38mmol）のアンモニアメタノール（11mL、7
7mmol）混合攪拌溶液に、0℃で、ヨウ化カリウム（50mg、0.3000mmol）を添加した。溶液
を室温で3日間撹拌した。溶液を濃縮した。残留物を分取逆相クロマトグラフィーにより
精製し、表題化合物を白色固体として得た（34mg）。
MS (ES+) m/z 391.0 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.19 - 8.27 (m, 2H), 7.64 - 7.7
2 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.36 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 1 
1.1, 8.3 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 2H)
【０１００】
（実施例３）
8-フルオロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピ
ン-2-カルボン酸：
【化８】
2020117511.tif 000014
（化合物３）
【０１０１】
(2-アミノ-5-フルオロ-フェニル)-(2-フルオロフェニル)メタノンで始める以外は実施
例１の手順に従い、8-フルオロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][
1,4]ベンゾジアゼピン-2-カルボン酸を固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 8.03 (dd, J=8.72, 4.93 Hz, 1 H) 7.71 (td, J=8.
46, 2.78 Hz, 1 H) 7.52 - 7.65 (m, 2 H) 7.34 (td, J=7.3, 1.3Hz, 1 H) 7.23 (dd, J=
8.3, 9.4 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J=9.1, 2.8 1H); 4.88 (br s, 2H).
【０１０２】
（実施例４）
8-ブロモ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン
-2-カルボン酸：
【化９】
2020117511.tif 000015
（化合物４）
【０１０３】
(2-アミノ-5-ブロモ-フェニル)-(2-フルオロフェニル)メタノンで始める以外は実施例
１の手順に従い、8-ブロモ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]
ベンゾジアゼピン-2-カルボン酸を固体として得た。
MS (ES+) m/z 400.9 [M+H, Br=81]+ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.98 - 8.08 (m, 1H), 7.89 
- 7.97 (m, 1H), 7.54 - 7.68 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.41 (m, 1
H), 7.19 - 7.31 (m, 1H), 4.92 (br. s., 1H)
【０１０４】
（実施例５）
8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼ
ピン-2-カルボン酸：
【化１０】
2020117511.tif 000016
（化合物５）
【０１０５】
(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-(2,6-ジフルオロフェニル)メタノンで始める以外は実
施例１の手順に従い、8-クロロ-6-(2,6-ジフルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5
-a][1,4]ベンゾジアゼピン-2-カルボン酸を固体として得た。
MS (ES+) m/z 375 [M+H]+ 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.99 - 8.07 (m, 1H), 7.92 (dd, J = 
8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.55 -7.66 (m, 1H), 7.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.5
Hz, 2H), 5.02 (s, 2H)
【０１０６】
（実施例６）
8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-N-(2-ウレイドエチル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]
[1,4]ベンゾジアゼピン-2-カルボキサミド：
【化１１】
2020117511.tif 000017
（化合物６）
【０１０７】
8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピ
ン-2-カルボン酸（100mg、0.2800mmol）と2-アミノエチル尿素塩酸塩（58.69mg、0.4200m
mol）とのDMF（1.5mL）撹拌混合物に、N,N-ジイソプロピルエチルエチルアミン（108.68m
g、0.8400mmol）とHBTU（127.57mg、0.3400mmol）とを添加した。溶液を室温で2日間攪拌
した。溶液を逆相分取HPLC（C18カラム、150×20mm I.D.、5μm粒径、グラジエント溶出
：5%CH3CN/H2Oおよび0.05%TFA調整剤から95%CH3CN/H2Oおよび0.05%TFA調整剤）により直
接精製し、表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.76 - 8.83 (m, 4H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.96 
(m, 1H), 7.54 - 7.67 (m, 2H), 7.31 - 7.41 (m, 2H), 7.19 - 7.29 (m, 1H), 3.97 (s,
2H), 3.25 - 3.35 (m, 2H), 3.17 (s, 4H).
【０１０８】
（実施例７）
8-クロロ-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾ
ロ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-2-カルボキサミド：
【化１２】
2020117511.tif 000018
（化合物７）
【０１０９】
N,N-ジメチルアミノエチルアミンで始める以外は実施例６の手順に従い、表題化合物を
得た。
MS (ES+) m/z 427.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm: 9.34 (br. s., 1 H
), 8.98 - 9.08 (m, 1 H), 7.98 - 8.08 (m, 1 H), 7.90 -7.97 (m, 1 H), 7.54 - 7.69 
(m, 2 H), 7.32 - 7.47 (m, 2 H), 7.19 - 7.30 (m, 1 H), 4.94 (br. s., 2 H), 3.63 (
q, J=5.81 Hz, 2 H), 3.28 (d, J=5.81 Hz, 2 H), 2.76 - 2.95 (m, 6 H)
【０１１０】
（実施例８）
2-[[8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼ
ピン-2-カルボニル]アミノ]エチル-トリメチル-アンモニウムトリフルオロ酢酸塩：
【化１３】
2020117511.tif 000019
（化合物８）
【０１１１】
Ν,Ν,Ν-トリメチルアミノエチルアンモニウム塩化物で始める以外は実施例６の手順
に従い、表題化合物を得た。
MS (ES+) m/z 441.0 [M+]+ IH NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ ppm: 9.17 (t, J=5.94 Hz, 
1 H), 8.69 (br. s., 1 H), 7.98 - 8.07 (m, 1 H), 7.90 - 7.97 (m, 1 H), 7.54 - 7.6
7 (m, 2 H), 7.32 - 7.43 (m, 2 H), 7.19 - 7.31 (m, 1 H), 4.94 (br. s., 2 H), 3.71
(d, J=6.57 Hz, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 3.05 - 3.19 (m, 9 H)
【０１１２】
（実施例９）
8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-N-[2-(スルファモイルアミノ)エチル]-4H-[1,2,4]ト
リアゾロ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼピン-2-カルボキサミド：
【化１４】
2020117511.tif 000020
（化合物９）
【０１１３】
2-(スルファモイルアミノ)エチルアミンで始める以外は実施例６の手順に従い、表題化
合物を得た。
MS (ES+) m/z 513.1 [M+H]+ IH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 7 H) 
1.99 (s, 1 H) 2.86 - 2.95 (m, 7 H) 2.98 - 3.08 (m, 2 H) 3.28 - 3.48 (m, 32 H) 4.
03 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.57 (s, 1 H) 4.92 (br. s., 4 H) 7.24 (dd, J=10.74, 8.46 
Hz, 3 H) 7.31 - 7.42 (m, 7 H) 7.53 - 7.68 (m, 2 H) 7.89 - 7.96 (m, 3 H) 7.98 - 8
.08 (m, 1 H) 8.92 (q, j=5.64 Hz, 2 H)
【０１１４】
（実施例１０）
N-(2-アミノエチル)-8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1
,4]ベンゾジアゼピン-2-カルボキサミド：
【化１５】
2020117511.tif 000021
（化合物１０）
【０１１５】
過剰のエチレンジアミンで始める以外は実施例６の手順に従い、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.67 (t, J=6.19 Hz, 2 H) 3.26 (q, J=6.48 Hz, 16
H) 4.92 (br. s., 9 H) 7.24 (dd, J=10.48, 8.46 Hz, 8 H) 7.31 - 7.42 (m, 15 H) 7.
52 - 7.67 (m, 16 H) 7.88 - 7.96 (m, 7 H) 7.99 - 8.09 (m, 8 H) 8.69 (t, J=5.56 Hz
, 6 H).
【０１１６】
（実施例１１）
8-クロロ-6-(3-フルオロ-2-ピリジル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベンゾジアゼ
ピン-2-カルボン酸：
【化１６】
2020117511.tif 000022
（化合物１１）
【０１１７】
工程1：ベンジルN-(2-クロロ-2-オキソ-エチル)カルバミン酸
【０１１８】
Z-GLY-OH（5g、23.9mmol）のジクロロメタン（lOOmL）攪拌溶液に、室温で、塩化オキ
サリル（2.26mL、26.29mmol）を添加した。DMF（3滴）を後から添加した。溶液を室温で5
時間撹拌した。溶液を濃縮した。残渣を次の反応に直接使用した。
【０１１９】
工程2：ジエチル2-[[2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]プロパン
二酸
【０１２０】
ベンジルN-(2-クロロ-2-オキソ-エチル)カルバミン酸（5.44g、23.9mmol）とジエチル-
2-アミノマロン酸（5.0g、23.9mmol）とのジクロロメタン（lOOmL）撹拌溶液に、0℃で、
トリエチルアミン（9.94mL、71.7mmol）をゆっくりと溶液に添加した。次いで、溶液を20
分間加熱還流し、次いで、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン（100ml）を添加した。
溶液を、塩酸（1N、2×100ml）、水（100mml、塩水（100ml）で抽出し、硫酸ナトリウム
で乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより
精製し、酢酸エチル／ヘキサン（0-70%）で溶出し、表題化合物を白色固体として得た（5
.392g）。
MS (ES+) m/z 367.1 [M+H]+ . 1H NMR (CHLOROFORM-d) d: 7.30 - 7.41 (m, 5H), 5.12 -
5.20 (m, 3H), 4.21 - 4.35 (m, 4H), 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.26 - 1.36 (m, 6H
)
【０１２１】
工程3：ジエチル2-[[2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-2-[(E)-[
4-クロロ-2-(3-フルオロピリジン-2-カルボニル)フェニル]アゾ]プロパン二酸
【０１２２】
(2-アミノ-5-クロロ-フェニル)-(3-フルオロ-2-ピリジル)メタノン（500mg、1.99mmol
）の酢酸（10mL）攪拌溶液に、室温で、塩酸（濃縮）（0.5mL、5.98mmol）を添加した。
亜硝酸ナトリウム（0.4mL、1.99mmol）も添加した。溶液を室温で15分間撹拌した。氷（1
g）を添加した。溶液を氷水浴中で冷却した。ジエチル2-[[2-(ベンジルオキシカルボニル
アミノ)アセチル]アミノ]プロパン二酸（730.81mg、1.99mmol）のアセトン（20ml）溶液
を素早く滴下した。炭酸カリウム（飽和溶液）（0.6mL、3.99mmol）を添加した。溶液のp
Hは、5〜6.5の間であった。溶液を室温で45分間撹拌した。溶液を酢酸エチル（2X50ml）
で抽出した。合わせた有機溶液を、水（1ml）および塩水（1ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。
残留物を逆相クロマトグラフィー（C18カラム、0.5%水性TFA中、5%AcNから95%AcNへのリ
ニアグラジエント）により精製し、表題化合物を無色油として得た（383mg）。
MS (ES+) m/z 628.1 [M+H]+ . 1H NMR (Chloroform-d) d: 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7
.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.31 - 7
.41 (m,4H), 5.52 (br. s., 1H), 5.17 (s, 2H), 4.18 - 4.36 (m, 4H), 3.90 (d, J = 5
.6 Hz, 1H), 1.20 - 1.34 (m, 6H)
【０１２３】
工程4：5-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-1-[4-クロロ-2-(3-フルオロピリ
ジン-2-カルボニル)フェニル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸
【０１２４】
ジエチル2-[[2-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル]アミノ]-2-[(E)-[4-クロ
ロ-2-(3-フルオロピリジン-2-カルボニル)フェニル]アゾ]プロパン二酸（203mg、0.3200m
mol）のTHF（10mL）およびメタノール（5mL）溶液に、炭酸カリウム（0.2mL、1.29mmol）
を添加した。水（2mL）をその後添加した。1時間後、酢酸エチル（50ml）を添加した。溶
液を水（2x20ml）、塩水（20ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過お
よび濃縮し、表題化合物をわずかに着色した油として得て（160mg、0.3138mmol、97.079%
収率）、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
MS (ES+) m/z 510.1 [M+H]+
【０１２５】
工程5：8-クロロ-6-(3-フルオロ-2-ピリジル)-4H-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a][1,4]ベン
ゾジアゼピン-2-カルボン酸
【０１２６】
5-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-1-[4-クロロ-2-(3-フルオロピリジン-2-
カルボニル)フェニル]-1,2,4-トリアゾール-3-カルボン酸（170mg、O.3300mmol）の酢酸
（3mL）撹拌溶液に、ヒドロ臭素酸（1.5mL、48% O.3300mmol）を添加した。溶液を50℃で
一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、逆相クロマトグラフィー（C18カラム、0.5%水性TFA
中、5%AcNから95%AcNへのリニアグラジエント）により直接精製し、表題化合物を固体と
して得た（106mg）。
MS (ES+) m/z 358.0 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) d: 8.39 (dt, J = 4.5, 1.4 Hz, 1H), 8
.32 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.94 (m, 2H), 7.61 (dt, J = 8.7, 4
.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H)
【０１２７】
（実施例１２）
8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ベンゾジアゼピン-2-カルボ
ン酸：
【化１７】
2020117511.tif 000023
（化合物12）
【０１２８】
工程1：7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-l,3-ジヒドロ-l,4-ベンゾジアゼピン-2-チ
オン
【０１２９】
トルエン（200ml）中の7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジ
アゼピン-2-オン（10g、34.64mmol）とローソン試薬（8.41g、20.78mmol）とを、還流下
で24時間撹拌した。溶液を濃縮した。ジクロロメタン（200ml）を添加した。溶液を水（2
×100ml）、塩水（100ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（0-
30%）で溶出し、表題化合物をわずかに着色した固体として得た（12.17g）。
MS (ES+) m/z 305.0 [M+H]+. 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 8.05 - 8.16 (m, 1H), 7.58 -
7.67 (m, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 2H), 7.21 -7.31 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H)
, 6.99 -7.12 (m, 2H), 4.81 (br. s., 6H), 3.87 - 3.93 (m,2H)
【０１３０】
工程2：7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-1,4-ベンゾジア
ゼピン
【０１３１】
7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジアゼピン-2-チオン（12
g、35.44mmol）をエタノール（lOOmL）に溶解した。溶液を0℃に冷却し、次いで、ナトリ
ウムメトキシド（1.43g、46.07mmol）を添加した。溶液を30分間撹拌し、ヨードメタン（
2.65mL、42.52mmol）を添加した。溶液を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢
酸エチル（200ml）に溶解し、水（2X50ml）および塩水（50ml）で抽出し、次いで硫酸ナ
トリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製し、酢酸エチル／ヘキサン（0-30%）で溶出し、表題化合物を無色油として
得た（7.62g）。
MS (ES+) m/z 319.0 [M+H]+. 1H NMR (CHLOROFORM-d) δ: 7.51 - 7.58 (m, 1H), 7.41 -
7.49 (m, 2H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.05 - 7.13 (m, 1H), 2.
52 (s, 2H), 1.60 (s, 3H)
【０１３２】
工程3：メチル2-[[7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-3H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-イ
ル]アミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸
【０１３３】
7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-2-メチルスルファニル-3H-1,4-ベンゾジアゼピン（
1.47g、4.61mmol）のトルエン（50mL）攪拌溶液に、L-セリンメチルエステル塩酸塩（2.1
5g、13.83mmol）、酢酸ナトリウム（1.51g、18.44mmol）および酢酸（0.05ml、4.61mmol
）を添加した。溶液を90℃で2時間加熱した。溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（200ml
）に溶解した。溶液を水（100mL）、塩水（100ml）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶液を濾過し、濃縮した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（0-
15%）で溶出し、表題化合物をわずかに着色した固体として得た（330mg）。
MS (ES+) m/z 390.0 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.1 1 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 
-7.64 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7
.24 (dd, J =10.6, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H
), 5.12 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.59 - 3.80 (m, 6H), 1.91 (s, 2H
)
【０１３４】
工程4：メチル 2-[[7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-3H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-イ
ル] アミノ]-3-オキソ-プロパン酸
【０１３５】
塩化オキサリル（0.26mL、2.98mmol）のジクロロメタン（20mL）撹拌溶液に、-78℃で
、ジメチルスルホキシド（0.32mL、4.46mmol）を添加した。溶液を-78℃で40分間撹拌し
た。ジクロロメタン（20mL）中のメチル2-[[7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-3H-1,4-
ベンゾジアゼピン-2-イル]アミノ]-3-ヒドロキシ-プロパン酸（580mg、1.49mmol）を、溶
液にゆっくりと添加した。溶液をさらに1時間-78℃で撹拌した。トリエチルアミン（1.24
mL、8.93mmol）を溶液にゆっくりと添加し、-78℃で30分間、そして室温で30分間撹拌し
続けた。ジクロロメタン（20ml）を添加した。溶液を塩酸（1N HCl、2x20ml）、塩水（1X
30ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、濃縮した。残渣を次の工
程で直接使用した。
【０１３６】
工程5：メチル8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ベンゾジア
ゼピン-2-カルボン酸
【０１３７】
メチル2-[[7-クロロ-5-(2-フルオロフェニル)-3H-1,4-ベンゾジアゼピン-2-イル]アミ
ノ]-3-オキソ-プロパン酸（576.99mg、1.49mmol）のトルエン（20mL）攪拌溶液に、無水
酢酸（0.3mL、5.95mmol）を添加した。溶液を110℃で3時間撹拌した。溶液を濃縮した。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、メタノール／ジクロロメタン（0-
10%）で溶出し、表題化合物を暗色固体として得た（220mg）。
MS (ES+) m/z 370.0 [M+H]+. 1H NMR (Chloroform-d) δ: 8.10 (s, 1H), 7.61 - 7.70 (
m, 1H), 7.44 - 7.56 (m, 2H), 7.33 - 7.38 (m, 1H), 7.20 - 7.26 (m, 1H), 7.01 - 7.
09 (m, lH), 5.32 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.95 (s, 3H)
【０１３８】
工程6：8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ベンゾジアゼピン
-2-カルボン酸
【０１３９】
メチル8-クロロ-6-(2-フルオロフェニル)-4H-イミダゾ[1,2-a][1,4]ベンゾジアゼピン-
2-カルボン酸（210mg、0.5700mmol）のTHF（5mL）およびメタノール（5mL）撹拌溶液に、
水酸化ナトリウム（1.0M、1.42mL、1.42mmol）を添加した。この溶液を室温で2時間撹拌
した。塩酸（1.0M）を添加することにより、溶液は酸性になった。溶液を濃縮した。残渣
をDMF（0.5mL）およびメタノール（1.0ml）に溶解させ、逆相クロマトグラフィー（C18カ
ラム、0.5%水性TFA中、5%AcNから95%AcNへのリニアグラジエント）により精製し、表題化
合物をわずかに着色した固体として得た（52mg）。
MS (ES+) m/z 356.0 [M+H]+ . 1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.9
1 - 7.96 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 3H), 7.30 - 7.
37 (m, 3H), 7.20- 7.28 (m, 1H)
【０１４０】
以下の例示的な化合物は、当業者により、文献に十分に記載された方法を用いて調製す
ることができる。その全体が参照により本明細書に組み込まれる、特許文献４〜特許文献
１４も参照。
【０１４１】
本発明の例示的な化合物
【表１】
2020117511.tif 000024
【０１４２】
（実施例１３）
本発明の化合物および方法の全消化管通過時間に対する効果
【０１４３】
化合物1の全消化管通過時間（WGTT）に対する効果の用量応答を調べた。
50%プロピレングリコール中の化合物1（0、1、3および10mg/kg）を、強制飼養（5ml/kg）
によりC57B/6マウスに投与し、その後0.2mlカルミンレッド溶液（0.5%メチルセルロース
中6%カルミンレッド）の強制飼養が続く。次いで、マウスを白ダンボール箱に入れ、その
時間を時間0として記録した。赤色染料が便中に現れるまで、便の色を、10分ごとに観察
した。最初の赤い便が現れた時間を、終了時間として記録した。終了時間と時間0との差
を用いて、WGTT（分）を提示する。図１に示すように、化合物1は、WGTTを、統計的に有
意に、1,3および10mg/kgの化合物1の全てで用量依存的に増加した。これらのデータは、
化合物1の経口投与は、胃腸系における移行を遅らせることを示唆している。
【０１４４】
（実施例１４）
遠位結腸通過時間に対する効果
【０１４５】
化合物1の遠位結腸通過時間（DCTT）に対する時間経過をC57B/6マウスにおいて調べ、
大腸運動を評価した。2mmのガラスビーズを直腸2cmにゆっくりと押し込み、その後マウス
を白い箱に置く（時間0）ことによりDCTTを実施した。ガラスビーズが直腸から出た時間
を、DCTT（分）として提示する。マウスに0または3mg/kgの化合物1を強制飼養し、DTCCを
、化合物1の投与から30、60、90および120分後に行った。化合物1（3mg/kg）は、強制飼
養から早くも30分後にDCTTを有意に増加させた（図２）。DCTTの増加は、90分でピークに
達し、化合物1の投与後2時間で戻った（図２）。結果は、化合物1の経口投与は、大腸運
動性の減少に起因する可能性のある結腸移行を減少させることを示唆している。
【０１４６】
（実施例１５）
便組成に対する効果
【０１４７】
化合物1（3および10mg/kg）を強制飼養した後、3時間かけて、便を排出直後に採取した
。水っぽい便を総便重量として秤量し、続いて65℃で24時間乾燥させ、乾燥便重量として
秤量した。便中の水分量の割合は、（総便重量-乾燥便重量）／総便重量×100により算出
した。3mg/kgではなく10mg/kgの化合物1での治療は、総便重量と便中の水分の割合とを有
意に減少させた（図３）。さらにこれらのデータは、WGTTとDCTTの結果と一致しており、
通過の減少を示唆している（図１および２）。
【０１４８】
（実施例１６）
IBSマウスモデルにおける疼痛感受性
【０１４９】
新生児の直腸刺激により誘発したIBS内臓痛モデル。段階的結腸直腸バルーン拡張（CRD
、15、30、50および70mmHg）に対する結腸疼痛感受性を、外腹斜筋の筋電図検査により測
定される内臓運動応答（VMR）により決定した。IBSマウスは、対照マウスと比較して、疼
痛感受性の有意な増加を示した。対照マウスにおける効果は観察されなかった一方で（デ
ータは示さず）、化合物1（10mg/kg）での治療は、IBSマウスにおける痛覚過敏を有意に
弱めた（二元配置分散分析、図４）。これらのデータは、内臓痛を治療するために化合物
1が使用され得ることを示唆する。
【０１５０】
（実施例１７）
脳および血漿レベルの測定
【０１５１】
化合物1を、5匹のマウスに、10mg/kgの投与量で50%プロピレングリコール溶液として、
強制飼養（5ml/kg）により投与し、30分後マウスを屠殺し、血漿および脳を採取した。血
漿および脳中の化合物1の濃度を、LC/MSにより測定した。平均血漿中濃度は1061±189nM
であり、脳内濃度は定量限界（62.5nM）よりも低かった。
【０１５２】
（実施例１８）
GABA-A結合の測定
【０１５３】
GABA-A受容体における有効性は、非特許文献５に記載されるように、ラット大脳皮質組
織ホモジネートへ結合する[3H]フルニトラゼパムにより測定することができ、CEREP（カ
タログ番号0028）で行った。実施例１〜１２は、500nM未満のKiを有する。
【０１５４】
上記で引用した以下の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
1. Everhart JE. The burden of digestive diseases in the United States. US Gove
rnment Printing Office (NIH Publication No. 09-6443), 2008.
【０１５６】
2. Sullivan MA, Cohen S, Snape WJ, Jr. Colonic myoelectrical activity in irrit
able-bowel syndrome. Effect of eating and anticholinergics. N Engl J Med 1978;29
8:878-83.
【０１５７】
3. Gershon MD. Serotonin and its implication for the management of irritable b
owel syndrome. Rev Gastroenterol Disord 2003;3 Suppl 2:S25-34.
【０１５８】
4. Pasricha PJ. Desperately seeking serotonin. A commentary on the withdrawal 
of tegaserod and the state of drug development for functional and motility disor
ders. Gastroenterology 2007; 132:2287-90.
【０１５９】
5. Fargeas MJ, Fioramonti J, Bueno L. Central and peripheral action of GABAA a
nd GABAB agonists on small intestine motility in rats. European Journal of Pharm
acology 1988; 150: 163-169.
【０１６０】
6. Grider JR. Interplay of somatostatin, opioid, and GABA neurons in the regul
ation of the peristaltic reflex. American Journal of Physiology - Gastrointestin
al and Liver Physiology 1994;267:G696-G701.
【０１６１】
7. Kerr DIB, Ong J. GABA and GABA-receptors in the enteric nervous system. Neu
ropharmacology 1984;23 :835-836.
【０１６２】
8. Krantis A. GABA in the mammalian enteric nervous system. News in Physiologi
cal Sciences 2000; 15:284-290.
【０１６３】
9. Krantis A, Costa M, Furness JB, Orbach J. γ-Aminobutyric acid stimulates i
ntrinsic inhibitory and excitatory nerves in the guinea-pig intestine. European 
Journal of Pharmacology 1980;67:461-466.
【０１６４】
10. Ong J, Kerr DIB. Evidence for a physiological role of GABA in the control 
of guinea-pig intestinal motility. Neuroscience Letters 1984;50:339-343.
【０１６５】
11. Reis HJ, Berghe PV, Romano-Silva MA, Smith TK. GABA-induced calcium signal
ing in cultured enteric neurons is reinforced by activation of cholinergic pathw
ays. Neuroscience 2006; 139:485-494.
【０１６６】
12. Williamson S, Faulkner- Jones BE, Cram DS, Furness JB, Harrison LC.
Transcription and translation of two glutamate decarboxylase genes in the ileum 
of rat, mouse and guinea pig. Journal of the Autonomic Nervous System 1995;55: 1
8-28.
【０１６７】
13. Williamson S, Pompolo S, Furness JB. GABA and nitric oxide synthase immuno
reactivities are colocalized in a subset of inhibitory motor neurons of the guin
ea-pig small intestine. Cell and Tissue Research 1996;284:29-37.
【０１６８】
14. Salari P, Abdollahi M. Systematic review of modulators of benzodiazepine r
eceptors in irritable bowel syndrome: is there hope? World J Gastroenterol 2011 
; 17:4251-7.
【０１６９】
15. Ritchie JA, Truelove SC. Treatment of irritable bowel syndrome with loraze
pam, hyoscine butylbromide, and ispaghula husk. Br Med J 1979; 1 :376-8.
【０１７０】
16. Pace F, Maurano A, Ciacci C, Savarino V, Attili A, Iaquinto G, Magni E, Po
rro GB. Octatropine methyl bromide and diazepam combination (Valpinax) in patien
ts with irritable bowel syndrome: a multicentre, randomized, placebo-controlled 
trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 155-62.
【０１７１】
17. Talley NJ. Evaluation of drug treatment in irritable bowel syndrome. Briti
sh Journal of Clinical Pharmacology 2003;56:362-369.
【０１７２】
18. Horvath K, Andrasi F, Berzsenyi P, Patfalusi M, Patthy M, Szabo G, Sebesty
en L, Bagdy E, Korosi J, Botka P, Hamori T, Lang T. A New Psychoactive 5h-2,3-Be
nzodiazepine with a Unique Spectrum of Activity. Arzneimittel-Forschung/Drug Res
earch 1989;39-2:894-899.
【０１７３】
19. Mennini T, Abbiati A, Caccia S, Cotecchia S, Gomez A, Garattini S. Brain L
evels of Tofizopam in the Rat and Relationship with Benzodiazepine Receptors. Na
unyn-Schmiedebergs Archives of Pharmacology 1982;321 : 112-115.
【０１７４】
20. Bagal SK, Bungay PJ. Minimizing Drug Exposure in the CNS while
Maintaining Good Oral Absorption. Acs Medicinal Chemistry Letters 2012;3 :948-95
0.
【０１７５】
本明細書で引用された刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各文献
が個々にかつ具体的に参照により組み込まれることが示され、その全体が本明細書に記載
されたのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７６】
本発明を説明する文脈における（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）、用語「
a」および「an」および「the」ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書において特に
明記しない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を含
めると解釈されるべきである。用語「備える（comprising）」、「有する（having）」、
「含む（including）」、および「含有する（containing）」は、特に断りのない限り、
オープンエンド用語（すなわち、「含むが、限定されない」を意味する）として解釈され
る。本明細書における値の範囲の記述は、本明細書において別段の指示がない限り、範囲
内に入るそれぞれ個別の値に個々に言及する簡単な方法としての役割を果たすように意図
されているだけであり、それぞれ個別の値は、それらが個々に本明細書に記載されている
かのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書におい
て別段の指示がない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序
で行うことができる。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的言語（
例えば、「など」）の使用は、本発明をより明らかにするように意図されているだけであ
り、別段の指示がない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中の用語は
、本発明の実施に不可欠な任意の非請求要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１７７】
本発明者に知られている本発明を実施するための最良の形態を含む、本発明の好ましい
実施形態が、本明細書に記載されている。これらの好ましい実施形態の変形例は、前述の
説明を読めば当業者に明らかになるであろう。本発明者らは、当業者がそのような変形を
適宜採用することを予期しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載した以外の方
法で本発明が実施されることを意図する。したがって、本発明は、準拠法により許容され
るように、添付の特許請求の範囲に記載の主題の全ての変形および等価物を含む。さらに
、本明細書において別段の指示がない限り、または文脈により明らかに矛盾しない限り、
全ての可能なそれらの変形における上記要素の任意の組み合わせが、本発明に包含される
。
【図１】
2020117511.tif 000033
【図２】
2020117511.tif 000034
【図３】
2020117511.tif 000035
【図４】
2020117511.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月16日(2020.4.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１−１】
2020117511.tif 000037
【化１−２】
2020117511.tif 000038
からなる群より選択される、化合物。
【請求項２】
【化２−１】
2020117511.tif 000039
【化２−２】
2020117511.tif 000040
からなる群より選択される化合物の、薬学的に許容される塩。
【請求項３】
次の化合物の薬学的に許容される塩である請求項２に記載の塩。
【化３】
2020117511.tif 000041
【請求項４】
次の化合物の薬学的に許容される塩である請求項２に記載の塩。
【化４】
2020117511.tif 000042
【請求項５】
次の化合物の薬学的に許容される塩である請求項２に記載の塩。
【化５】
2020117511.tif 000043
【請求項６】
次の化合物の薬学的に許容される塩である請求項２に記載の塩。 
【化６】
2020117511.tif 000044
【請求項７】
次の化合物の薬学的に許容される塩である請求項２に記載の塩。
【化７】
2020117511.tif 000045
【請求項８】
次の化合物の薬学的に許容される塩である請求項２に記載の塩。
【化８】
2020117511.tif 000046
【請求項９】
次の化合物の薬学的に許容される塩である請求項２に記載の塩。 
【化９】
2020117511.tif 000047
【請求項１０】
次の化合物の薬学的に許容される塩である請求項２に記載の塩。 
【化１０】
2020117511.tif 000048
【請求項１１】
次の化合物の薬学的に許容される塩である請求項２に記載の塩。 
【化１１】
2020117511.tif 000049
【請求項１２】
請求項３〜１１のいずれか一項に記載の塩であって、塩が、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩からなる群より選択される塩。
【請求項１３】
【化１２】
2020117511.tif 000050
からなる群より選択される化合物の薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の塩。
【請求項１４】
請求項１３に記載の塩であって、塩が、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸、p-トルエンスルホン酸塩からなる群より選択される塩。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または塩と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
被験体における腸運動を調節するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
被験体における過敏性腸症候群の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
被験体における内臓痛、機能性腹痛、機能性特発性下痢、炎症性腸疾患、薬物誘導性疼痛、胆汁酸塩吸収不良、ラクターゼまたは他の炭水化物不耐症の治療のための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2020117511000001.pdf