(57)【要約】【課題】実用的な幼若ホルモンアンタゴニスト活性化合物を有効成分とする有害生物防除剤を提供すること。【解決手段】幼若ホルモン配列を用いたレポータージーンアッセイ系を用いてアンタゴニスト活性を有する複素環化合物を見出し、当該化合物を有効成分とする有害生物防除剤を提供する。【選択図】図１
2020011914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2020011914.tif 000012
（式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、Ａは−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＨＲ４−ＣＨＲ５−、−ＣＨ２−または−ＮＲ６（Ｒ４〜Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基）を意味する。）で示される縮合複素環化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、Ｒ３は水素原子、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−を示す、請求項１に記載の縮合複素環化合物またはその塩。
【請求項３】
エチル  ３−｛４−（７−メトキシカルボニルベンジルオキシ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチル｝フェニル−２−プロペノエート。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか一項に記載の縮合複素環化合物からなる抗幼若ホルモン剤。
【請求項５】
請求項１〜３の何れか一項に記載の縮合複素環化合物を有効成分として含有する有害生物防除剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，４−ベンゾジオキサン環を有する縮合複素環化合物またはその塩、該化合物からなる抗幼若ホルモン剤および該化合物を含有する有害生物防除剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
幼若ホルモン(Juvenile Hormone)（以下、「ＪＨ」と表記する場合がある。）は、セスキテルペノイド骨格を有する昆虫をはじめとする節足動物に固有のホルモンで、胚発生、脱皮・変態、性成熟、休眠等の卵から成体まで全ステージにおける多彩な生理現象に関与する多機能性ホルモンである。例えば、幼虫期においてＪＨは、脱皮ホルモン（エクジステロイド）と協調的に働くことで、脱皮と変態を制御していることが知られている（非特許文献１）。幼虫から幼虫への脱皮は、体液中にＪＨが存在している状態で、脱皮ホルモンが分泌されると起き、幼虫から蛹あるいは成虫への変態は、ＪＨが存在しない状態で、脱皮ホルモンが分泌されることで引き起こされることが明らかになっている。また、成虫期では多くの場合、ＪＨは単独で作用し、脂肪体での卵黄形成タンパク質の合成と分泌などの生殖腺成熟作用を示す。この他にもＪＨは、休眠や社会性昆虫におけるカースト分化など昆虫の各生育段階において非常に重要な役割をはたすことが知られている。
近年、ＪＨ受容体としてMethoprene tolerant（以下、「Ｍｅｔ」と表記する場合がある。）が同定され、昆虫をはじめとする節足動物の成育制御剤の新たな標的分子として注目されるようになった。そのため、Ｍｅｔの活性を、人為的にコントロールすることができれば、節足動物の生理機能を撹乱するだけでなく、節足動物に対して高い選択性を有するため、ヒトや哺乳動物に対して影響がない、または極めて影響が低く安全性が高い、理想的な有害生物防除剤が得られると考えられ、ＪＨやこのＪＨの分子構造を模したＪＨアナログ（ＪＨ様化合物）が研究されてきた。
【０００３】
これまでに、変態阻害活性などＪＨと同様の生物活性を示すメソプレンやピリプロキシフェンなどの様々なＪＨアナログが開発されてきた（例えば、特許文献１）が、これらＪＨアナログのほとんどが、Ｍｅｔの活性を上昇させるＪＨアゴニスト活性を有するものであり、ＪＨアンタゴニスト活性を有するものの報告はわずかである。
天然物のＪＨアンタゴニストとして、カナクギノキ果実に含まれる成分であり下記に化学構造を示すＬＥ３Ｂが、ネッタイシマカＭｅｔを用いた試験系において、ＪＨ拮抗阻害活性を示すだけでなく、高薬量において卵巣の成熟抑制作用を示すことも報告されている（非特許文献２）。
合成されたＪＨアンタゴニストとしては、ethyl 4-[2-(tert-butylcarbonyloxy)butoxy]benzoate（ＥＴＢ）が唯一報告されている（非特許文献３）。ＥＴＢは，カイコおよびタバコスズメガの幼虫に対して、低薬量処理時には早熟変態誘導活性を示すのに対して、高薬量では逆にＪＨ活性を示すことから、部分ＪＨアンタゴニストとして作用すると考えられている（非特許文献４）。しかし、ＥＴＢの生物活性は非常に弱いため、分子レベルでの詳細な作用機構に関しては未だ明らかになっていない。
【化１】
2020011914.tif 000003
このように、ＪＨアンタゴニスト活性化合物を有効成分とする有害生物防除剤の実用化につながる化合物やその活性については、未だ報告がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特公平０５−０６４１４０号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Insect Biochemistry and Molecular Biology 30, 617-644(2000).
【非特許文献２】Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 112, 1733-1738 (2015)
【非特許文献３】Ent. Exp. Appl. 31, 15-23 (1982)
【非特許文献４】J. Insect Physiol. 29, 281-286 (1983)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＪＨアゴニスト活性化合物は、蛹化及び成虫化を抑制することで次世代の個体群密度を抑制することが可能であると考えられるが、ライフサイクルの長い食害性害虫にこれらＪＨアゴニスト活性化合物を処理すると、幼虫期間を延長してしまい、かえって食害を増大させてしまう可能性があり問題である。これに対し、ＪＨアンタゴニスト活性化合物は、最も食害が多い終前齢及び終齢幼虫期への脱皮を抑制できる。これにより、早熟変態または発育不全を誘導することで食害を最小限に抑制することができ、かつ、次世代の害虫個体群密度を抑制することが可能となる。
そこで、本発明は、新規なＪＨアンタゴニスト活性化合物の創製と、当該化合物を含有する新たな有害生物防除剤を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記課題を解決するために、ＪＨアンタゴニスト活性化合物の合成探索をテーマとして研究している。この合成探索により得られた化合物の構造活性相関に基づき、さらなる合成展開を重ねた結果、優れたＪＨアンタゴニスト活性を有する化合物群、すなわち、一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン環を有する縮合複素環化合物またはその塩を見出し、上記課題を解決するに至ったものである。
【０００８】
本発明は、具体的には次の事項を要旨とする。
１． 
【化２】
2020011914.tif 000004
（式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、Ａは−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＨＲ４−ＣＨＲ５−、−ＣＨ２−または−ＮＲ６（Ｒ４〜Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜６のアルキル基）を意味する。）で示される縮合複素環化合物またはその塩。
２．Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、Ｒ３は水素原子、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−を示す、１．に記載の縮合複素環化合物またはその塩。
３．エチル  ３−｛４−（７−メトキシカルボニルベンジルオキシ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチル｝フェニル−２−プロペノエート。
４．１．〜３．の何れか一項に記載の縮合複素環化合物からなる抗幼若ホルモン剤。
５．１．〜３．の何れか一項に記載の縮合複素環化合物を有効成分として含有する有害生物防除剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される１，４−ベンゾジオキサン環を有する縮合複素環化合物またはその塩は、優れたＪＨアンタゴニスト活性を有する化合物群である。このため、本発明の化合物を有効成分として含有する有害生物防除剤は、節足動物に対して高い選択性を有し、ヒトや哺乳動物に対して安全性が高く、優れた防除効果を有する。
さらに、本発明の縮合複素環化合物またはその塩は、節足動物において最も食害が多いとされる幼虫期への脱皮を抑制し、早熟変態または発育不全に誘導できるため、本発明の有害生物防除剤は、農作物の食害と次世代の害虫個体群密度を抑制するという顕著な効果を発揮するものである。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】試験例２のＪＨ応答遺伝子であるBmKr-h1αの発現量を示す図である。
【図２】試験例１のＪＨ応答遺伝子であるBmKr-h1βの発現量を示す図である。
【図３】試験例１の脱皮ホルモン応答遺伝子であるBmBRCの発現量を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）の定義において、「炭素数１〜６のアルキル基」とは、例えば、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ノルマルペンチル基、イソペンチル基、ターシャリーペンチル基、ネオペンチル基、２，３−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、ノルマルヘキシル基、イソヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、３，３−ジメチルブチル基等の直鎖または分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を意味する。
「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、セカンダリーブトキシ基、ターシャリーブトキシ基、ノルマルペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ターシャリーペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、２，３−ジメチルプロピルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、１−メチルブチルオキシ基、ノルマルヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，１，２−トリメチルプロピルオキシ基等の直鎖または分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基を意味する。
「炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基」とは、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロプロピル基、パーフルオロブチル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基、パーフルオロイソプロピル基、パーフルオロイソブチル基、クロロメチル基、クロロエチル基、クロロプロピル基、ブロモメチル基、ブロモエチル基、ブロモプロピル基、ヨウ化メチル基、ヨウ化エチル基、ヨウ化プロピル基等の直鎖または分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基に、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子が置換した基を意味する。
「炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基」とは、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の炭素数１〜６のアルコキシとカルボニルが結合した基を意味する。
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子を意味する。
【００１２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環化合物の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩等の無機酸塩類、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩類、ナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、トリメチルアンモニウム等の無機または有機の塩基との塩類を例示することができる。
【００１３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環化合物またはその塩は、その構造式中に１つまたは複数個の不斉中心を有する場合があり、２種以上の光学異性体およびジアステレオマーが存在する場合もあるが、本発明は各々の光学異性体およびそれらが任意の割合で含まれる混合物をも全て包含するものである。また、本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環化合物およびその塩は、その構造式中に炭素−炭素二重結合に由来する２種の幾何異性体が存在する場合もあるが、本発明は各々の幾何異性体及びそれらが任意の割合で含まれる混合物をも全て包含するものである。
【００１４】
本発明の一般式（Ｉ）におけるＲ１は、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、中でも炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、特に炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）におけるＲ２、Ｒ３はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のハロゲン化アルキル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基であり、中でもＲ２は炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基で、Ｒ３は水素原子であることが好ましく、さらにＲ２は炭素数１〜３のアルキル基または炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基で、Ｒ３は水素原子であることが好ましく、特にＲ２は炭素数１〜３のアルコキシカルボニル基で、Ｒ３は水素原子であることが好ましい。また、Ｒ２が水素原子以外の置換基である場合にはベンゼン環上の４位であることが好ましく、さらにＲ３も水素原子以外の置換基である場合にはベンゼン環上の２位または３位であることが好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）におけるＡは−ＣＲ４＝ＣＲ５−、−ＣＨＲ４−ＣＨＲ５−、−ＣＨ２−または−ＮＲ６であり、中でも−ＣＲ４＝ＣＲ５−が好ましく、特に−ＣＨ＝ＣＨ−が好ましい。
本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環化合物またはその塩としては、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、Ｒ３は水素原子、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−を示す縮合複素環化合物またはその塩が好ましく、中でも、エチル  ３−｛４−（７−メトキシカルボニルベンジルオキシ−１，４−ベンゾジオキサン−６−イル）メチル｝フェニル−２−プロペノエート（Ｒ１がエチル基、Ｒ２が４−メトキシカルボニル基、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物）がより好ましい。
【００１５】
本発明の縮合複素環化合物またはその塩は、例えば、下記に示す製造方法によって製造することができるが、本発明はこれら例示に限定されるものではない。
まずは、中間体の製造方法の１例について、概略説明する。
＜中間体の製造方法＞
【化３】
2020011914.tif 000005
【００１６】
３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドを出発原料として、１，２−ジブロモエタンによる閉環反応を行い、６−ホルミル−１，４−ベンゾジオキサン（１）を合成し、ｍ−クロロ過安息香酸（以下、「mCPBA」という。）によるバイヤービリガー酸化を行った後、塩基条件下で加水分解を行うことでベンゾジオキサン環６位に水酸基を導入（２）し、さらにヨウ化メチル（以下、「MeI」という。）により水酸基をメチル基で保護（３）した。これを４−（クロロカルボニル）安息香酸メチルとフリーデルクラフツ反応を行い（４）、メチル基を脱保護（５）した後、接触還元によりカルボニル酸素を除去（６）した。次いで、（６）の水酸基をメトキシメチルクロリドにより保護（７）し、水素化アルミニウムリチウム（以下、「LAH」という。）を用いてエステルを還元することでベンジルアルコール（８）を得、これを二酸化マンガンによる酸化反応を行い、アルデヒド（９）を合成した。
【００１７】
次いで、一般式（Ｉ）において、Ａが−ＣＲ４＝ＣＲ５−である化合物の製造方法の１例について、概略説明する。
＜製造方法１＞
【化４】
2020011914.tif 000006
上記中間体の製造方法により得られたアルデヒド（９）を、ホスホノ酢酸トリエチルとホーナー・ワズワース・エモンズ反応をすることで化合物（１０）とし、化合物（１０）のメトキシメチル基を酸性条件下での加水分解により脱保護（１１）し、その後、ベンゼン環上に様々な置換基を有するハロゲン化ベンジルとの反応を行うことで化合物（１２）を得ることができる。
【００１８】
一般式（Ｉ）において、Ａが−ＣＨ２ＣＨ２−である化合物の製造方法の１例について、概略説明する。
＜製造方法２＞
【化５】
2020011914.tif 000007
上記製造方法１により得られた脱保護体（１１）のＲ４、Ｒ５が水素原子である化合物（１１ａ）を出発原料として、これをパラジウム炭素（以下、「Pd-C」という。）存在下で接触還元を行い（１３）、ベンゼン環上に様々な置換基を有するハロゲン化ベンジルとの反応を行うことで化合物（１４）を得ることができる。
【００１９】
一般式（Ｉ）において、Ａが−ＣＨ２−である化合物の製造方法の１例について、概略説明する。
＜製造方法３＞
【化６】
2020011914.tif 000008
ホモテレフタル酸モノエチルを塩化チオニル（以下、「SOCl2」という。）により酸塩化物とし、これを上記中間体の製造方法により得られた化合物（３）とフリーデルクラフツ反応を行い、ケトン（１５）を合成し、脱保護（１６）とカルボニル酸素の除去（１７）を行い、その後、ベンゼン環上に様々な置換基を有するハロゲン化ベンジルとの反応を行うことで化合物（１８）を得ることができる。
【００２０】
一般式（Ｉ）において、Ａが−ＮＨである化合物の製造方法の1例について、概略説明する。
＜製造方法４＞
【化７】
2020011914.tif 000009
上記中間体の製造方法により得られた化合物（３）と、４−ニトロベンゾイルクロリドとフリーデルクラフツ反応を行った後、三臭化ホウ素（以下、「BBr3」という。）を用いてメチル基の脱保護を行うことで化合物（１９）を合成し、次いで、水酸基をベンジル基により再び保護（２０）し、塩化アンモニウム（以下、「NH4Cl」という。）と亜鉛粉(以下、「Zn powder」という。)を用いて、ニトロ基をアミノ基に還元（２１）した後、クロロギ酸エチルと反応させてカーバメート（２２）を合成した。その後、パラジウム炭素存在下でカルボニル酸素の除去およびベンジルオキシ基の脱保護（２３）を行い、ベンゼン環上に様々な置換基を有するハロゲン化ベンジルとの反応を行うことで化合物（２４）を得ることができる。
【００２１】
一般式（Ｉ）において、Ａが−ＮＲ６である化合物の製造方法の1例について、概略説明する。
＜製造方法５＞
【化８】
2020011914.tif 000010
上記製造方法４で得られた化合物（２１）をアルキル化（２５）した後、製造方法４と同様の製造方法に従い、化合物（２８）を得ることができる。
【００２２】
本発明の縮合複素環化合物またはその塩の製造時には、各工程の反応終了後、常法により必要に応じて後処理を行い、生成物を取り出せばよい。すなわち、適宜必要に応じて、ろ過、洗浄、抽出、ｐＨ調整、脱水、濃縮等の後処理操作を、単独または２つ以上の操作を組み合わせて行い、濃縮、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー等により、生成物を取り出せばよい。また、取り出した生成物は、さらに必要に応じて、結晶化、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、抽出、溶媒による結晶の撹拌洗浄等の操作を、単独または２つ以上の操作を組み合わせて１回以上行うことで精製してもよい。各工程の生成物は、例えば、核磁気共鳴法（ＮＭＲ）、赤外分光法（ＩＲ）、質量分析法（ＭＳ）等、公知の手法により、その化学構造を確認すればよい。
【００２３】
本発明の有害生物防除剤は、通常、固体担体、液体担体等の不活性担体と混合し、製剤化して用いられる。本発明の有害生物防除剤は、水和剤、水溶剤、フロアブル剤、マイクロカプセル剤、乳剤、粉剤、粒剤等に製剤化できる。
本発明の有害生物防除剤における、ＪＨアンタゴニスト活性を有する有効成分の含有量は、通常０．１〜１００重量％、好ましくは０．２〜９０重量％、より好ましくは０．５〜８０重量％の範囲である。
【００２４】
固体担体としては、例えば粘土類（カオリンクレー、珪藻土、ベントナイト、フバサミクレー、酸性白土等）、合成含水酸化珪素、タルク、セラミック、その他の無機鉱物（セリサイト、石英、硫黄、活性炭、炭酸カルシウム、水和シリカ等）、化学肥料（硫安、燐安、硝安、尿素、塩安等）等の微粉末及び粒状物等、並びに合成樹脂（ポリプロピレン、ポリアクリロニトリル、ポリメタクリル酸メチル、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル樹脂、ナイロン−６、ナイロン−１１、ナイロン−６６等のナイロン樹脂、ポリアミド樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、塩化ビニル−プロピレン共重合体等）が挙げられる。
液体担体としては、例えば水、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、ヘキサノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、フェノキシエタノール等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等）、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ドデシルベンゼン、フェニルキシリルエタン、メチルナフタレン等）、脂肪族炭化水素類（ヘキサン、シクロヘキサン、灯油、軽油等）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等）、ニトリル類（アセトニトリル、イソブチロニトリル等）、エーテル類（ジイソプロピルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、３−メトキシ−３−メチル−１−ブタノール等）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」という。）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」という。）等）、炭酸プロピレン及び植物油（大豆油、綿実油等）が挙げられる。
【００２５】
本発明の有害生物防除剤の製剤化の際には、必要に応じてさらに界面活性剤やその他の製剤用補助剤を添加する。
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤、及びアルキルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤が挙げられる。
その他の製剤用補助剤としては、固着剤、分散剤、着色剤及び安定剤等、具体的には例えばカゼイン、ゼラチン、糖類（でんぷん、アラビアガム、セルロース誘導体、アルギン酸等）、リグニン誘導体、ベントナイト、合成水溶性高分子（ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸類等）、ＰＡＰ（酸性りん酸イソプロピル）、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、ＢＨＡ（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールと３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノールとの混合物）が挙げられる。
【００２６】
本発明の有害生物防除剤が水和剤、水溶剤、フロアブル剤、マイクロカプセル剤、乳剤に製剤化されている場合には、通常、ＪＨアンタゴニスト活性を有する有効成分の濃度が０．１〜１００００ｐｐｍとなるように水で希釈して施用し、粉剤、粒剤に製剤化されている場合はそのまま施用する。
【００２７】
本発明の有害生物防除剤は、農園芸用殺虫剤として優れた効果を有するだけでなく、犬や猫といった愛玩動物、または牛や羊等の家畜に寄生する有害生物に対しても効果を有する。
本発明の有害生物防除剤が効力を発揮する節足動物類としては、例えば以下のものが挙げられる。
半翅目害虫：ヒメトビウンカ（Laodelphax  striatellus）、トビイロウンカ（Nilaparvata  lugens）、セジロウンカ（Sogatella  furcifera)等のウンカ類、ツマグロヨコバイ（Nephotettix  cincticeps）、タイワンツマグロヨコバイ（Nephotettix  virescens）等のヨコバイ類、ワタアブラムシ（Aphis  gossypii）、モモアカアブラムシ（Myzus  persicae）、ミカンミドリアブラムシ（Aphis  citricola）、ニセダイコンアブラムシ（Lipaphis  pseudo brassicae）、ナシミドリオオアブラムシ（Nippolachnus  piri）、コミカンアブラムシ（Toxoptera  aurantii）、ミカンクロアブラムシ（Toxoptera citricida）等のアブラムシ類、アオクサカメムシ（Nezara  antennata）、ホソハリカメムシ（Cletus  punctiger）、ホソヘリカメムシ（Riptortus  clavatus）、チャバネアオカメムシ（Plautia  stali）等のカメムシ類、オンシツコナジラミ（Trialeurodes  vaporariorum）、タバココナジラミ（Bemisia  tabaci）、シルバーリーフコナジラミ（Bemisia  argentifolii）等のコナジラミ類、アカマルカイガラムシ（Aonidiella  aurantii）、サンホーゼカイガラムシ（Comstockaspis  perniciosa）、シトラススノースケール（Unaspis  citri）、クワシロカイガラムシ（Pseudaulacaspis  pentagona）、オリーブカタカイガラムシ（Saissetia  oleae）、ミカンノカキカイガラムシ（Lepidosaphes  beckii）、ルビーロウムシ（Ceroplastes  rubens）、イセリヤカイガラムシ（Icerya  purchasi）等のカイガラムシ類、グンバイムシ類、キジラミ類等を挙げることができる。
【００２８】
鱗翅目害虫：ニカメイガ（Chilo  suppressalis）、コブノメイガ（Cnaphalocrocis  medinalis）、ヨーロピアンコーンボーラー（Ostrinia  nubilalis）、ハイマダラノメイガ（Hellulla  undalis）、シバツトガ（Parapediasia  teterrella）、ワタノメイガ（Notarcha  derogata）、ノシメマダラメイガ（Plodia  interpunctella）等のメイガ類、ハスモンヨトウ（Spodoptera  litura）、アワヨトウ（Pseudaletia  separata）、ヨトウガ（Mamestra  brassicae）、タマナヤガ（Agrotis  ipsilon）、トリコプルシア属、ヘリオティス属、ヘリコベルパ属等のヤガ類、モンシロチョウ（Pieris  rapae）等のシロチョウ類、アドキソフィエス属、ナシヒメシンクイ（Grapholita  molesta）、コドリンガ（Cydia  pomonella）等のハマキガ類、モモシンクイガ（Carposina  niponensis）等のシンクイガ類、リオネティア属等のハモグリガ類、リマントリア属、ユープロクティス属等のドクガ類、コナガ（Plutella  xylostella）等のスガ類、ワタアカミムシ（Pectinophora  gossypiella）等のキバガ類、アメリカシロヒトリ（Hyphantria  cunea）等のヒトリガ類、イガ（Tinea  translucens）、コイガ（Tineola  bisselliella）等のヒロズコガ類等を挙げることができる。
双翅目害虫：アカイエカ（Culex  pipiens  pallens）、コガタアカイエカ（Culex  tritaeniorhynchus）等のイエカ類、ネッタイシマカ（Aedes  aegypti）、ヒトスジシマカ（Aedes  albopictus）等のエーデス属、シナハマダラカ（Anopheles  sinensis）等のハマダラカ類、ユスリカ類、イエバエ（Musca  domestica）、オオイエバエ（Muscina  stabulans）等のイエバエ類、クロバエ類、ニクバエ類、ヒメイエバエ類、タネバエ（Delia  platura）、タマネギバエ（Delia  antiqua）等のハナバエ類、マメハモグリバエ（Liriomyza trifolii）等のハモグリバエ類、ミバエ類、ノミバエ類、ショウジョウバエ類、チョウバエ類、ブユ類、アブ類、サシバエ類等を挙げることができる。
【００２９】
鞘翅目害虫：ウエスタンコーンルートワーム（Diabrotica  virgifera  virgifera）、サザンコーンルートワーム（Diabrotica  undecimpunctata  howardi）等のコーンルートワーム類、ドウガネブイブイ（Anomala  cuprea）、ヒメコガネ（Anomala  rufocuprea）等のコガネムシ類、メイズウィービル（Sitophilus  zeamais）、イネミズゾウムシ（Lissorhoptrus  oryzophilus）、アルファルファタコゾウムシ（Hypera  postica）、アズキゾウムシ（Callosobruchuys  chinensis）等のゾウムシ類、チャイロコメノゴミムシダマシ（Tenebrio  molitor）、コクヌストモドキ（Tribolium  castaneum)等のゴミムシダマシ類、ウリハムシ（Aulacophora  femoralis)、キスジノミハムシ（Phyllotreta  striolata）、コロラドハムシ（Leptinotarsa  decemlineata）等のハムシ類、ニジュウヤホシテントウ（Epilachna  vigintioctopunctata）等のエピラクナ類、ナガシンクイムシ類、アオバアリガタハネカクシ（Paederus  fuscipes）等を挙げることができる。
アザミウマ目害虫：ミナミキイロアザミウマ（Thrips palmi）、ネギアザミウマ（Thrips  tabaci）、ハナアザミウマ（Thrips  hawaiiensis）、チャノキイロアザミウマ（Scirtothrips dorsalis）、ヒラズハナアザミウマ（Frankliniellaintonsa）、ミカンキイロアザミウマ（Frankliniella  occidentalis）、カキクダアザミウマ（Ponticulothrips  diospyrosi）等を挙げることができる。
膜翅目害虫：アリ類、スズメバチ類、アリガタバチ類、ニホンカブラバチ（Athalia  japonica）等のハバチ類等を挙げることができる。
直翅目害虫：ケラ類、バッタ類等を挙げることができる。
【００３０】
また本発明の有害生物防除剤は、動物外部寄生虫防除用途に使用することができ、対象となる動物としては、ノミ目、シラミ目、双翅目等の外部寄生虫の宿主となり得る動物が挙げられ、通常、家畜やペットとして飼養されている動物が挙げられる。具体的には、例えば、哺乳綱動物として、イヌ、ネコ、フェレット等の食肉目、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタ等の偶蹄目、マウス、ラット、ハムスター、リス等のげっ歯目、ウサギ等の兎目、サル等の霊長目；鳥綱としては、アヒル等のガンカモ目、ハト等のハト目、オウム等のオウム目等の動物が挙げられる。
本発明の有害生物防除剤を動物外部寄生虫防除用途に使用する場合には、スポットオン処理、ポアオン処理等の方法により処理することができる。スポットオン処理とは、通常、宿主動物の肩胛骨背部等の皮膚に液状の製剤を滴下または塗布する方法であり、ポアオン処理とは、通常、宿主動物体の背中線に沿って液状の製剤を注ぐ方法である。動物への処理量は、対象となる動物または防除される外部寄生虫の種類等によっても変わり得るが、対象となる動物の生体重１ｋｇ当たり、ＪＨアンタゴニスト活性を有する有効成分に換算して、通常０．０５〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇである。
【００３１】
本発明の有害生物防除剤により防除可能な外部寄生虫としては、前述した宿主動物の外部寄生虫として知られている種々の有害節足動物が挙げられ、具体的には、イエバエ(Musca domestica)、ノイエバエ（Musca hervei）、クロイエバエ（Musca bezzii）、ノサシバエ（Haematobia irritans）、ツメトゲブユ（Simulium iwatens）、ウシヌカカ（Culicoides oxystoma）、アカウシアブ（Tabanus chrysurus）、アカイエカ(Culex pipiens)、ヒトスジシマカ(Aedes albopictus)等の双翅目害虫、ウシジラミ（Haematopinus eurysternus）、ヒツジジラミ（Damalinia ovis）等のシラミ目害虫、ネコノミ（Ctenocephalides felis）、イヌノミ（Ctenocephalides canis）、ケオプスネズミノミ（Xenopsylla cheopis）等のノミ目害虫等を挙げることができる。
【実施例】
【００３２】
以下、実施例として、化合物の合成例と物性データおよび試験例を挙げて本発明を説明するが、本発明の技術範囲はこれらにより限定されるものではない。なお、化合物の物性データとして１Ｈ−ＮＭＲ（日本電子社製JNM A-400 FT NMR、400 MHz、内部標準物質：TMS）データを使用した。
【００３３】
＜合成例と物性データ＞
6-Formyl-1,4-benzodioxan (1)
3,4-Dihydrobenzaldehyde（3.0 g, 22 mmol）をDMF 14 mLに溶解させ、1,2-dibromoethane（4.9 g, 26 mmol）、K2CO3（7.2 g, 52 mmol) を加え、50℃で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した後、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(1)（2.7 g, 73%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.29-4.35 (4H, m, OCH2CH2O), 6.98 (1H, d, J=8.8 Hz, phenyl), 7.40-7.42 (2H, m, phenyl), 9.83 (1H, s, CHO). 
【００３４】
6-Hydroxy-1,4-benzodioxan (2)
上記(1)（2.7 g, 16 mmol）をCH2Cl230 mLに溶解させ、氷水冷却した。この溶液にmCPBA（4.2 g, 24 mmol）、KF（1.4 g, 24 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をn-hexaneで濾過し、濾液を減圧濃縮した。得た残渣をMeOH 10 mLに溶解させ，1N NaOHaq.（5 mL）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に1N HClを加え、EtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(2)（2.4 g, 98%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.19-4.25 (4H, m, OCH2CH2O), 4.75 (1H, br, OH), 6.33 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz, phenyl), 6.39 (1H, d, J=2.9 Hz, phenyl), 6.72 (1H, d, J=8.8 Hz, phenyl). 
【００３５】
6-Methoxy-1,4-benzodioxan (3)
(2)（2.0 g, 13 mmol）をDMF 6 mLに溶解させ、MeI（2.8 g, 20 mmol）、K2CO3（2.7 g, 20 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(3)（2.1 g, 94%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s, OCH3), 4.20-4.26 (4H, m, OCH2CH2O), 6.42 (1H, dd, J=2.9, 8.8 Hz, phenyl), 6.45 (1H, d, J=2.4 Hz, phenyl), 6.78 (1H, d, J=8.8 Hz, phenyl). 
【００３６】
Methyl 4-[(7-methoxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]benzoate (4)
(3)（1.0 g, 6.3 mmol）をCH2Cl28 mLに溶解させ、methyl 4-chlorocarbonylbenzoate（1.5 g, 7.5 mmol）を加え、氷水冷却した。この溶液に塩化アルミニウム（以下、「AlCl3」という。）(1.0 g, 7.5 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2:MeOH = 100:1）で精製し、化合物(4)（0.70 g, 34%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.59 (3H, s, OCH3), 3.95 (3H, s, OCH3), 4.24-4.34 (4H, m, OCH2CH2O), 6.50 (1H, s, phenyl), 7.05 (1H, s, phenyl), 7.80 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 8.08 (2H. d, J=8.8 Hz, phenyl). 
【００３７】
Methyl 4-[(7-hydroxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]benzoate (5)
(4)（0.35 g, 1,1 mmol）をCH2Cl2 10 mLに溶解させ、-7℃まで冷却した。この溶液にBBr3、 1.0 M solution in CH2Cl2（1.3 mL, 1.3 mmol）を滴下し、-7℃で30分間撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(5)（0.31 g, 91%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.97 (3H, s, OCH3), 4.19-4.34 (4H, m, OCH2CH2O), 6.55 (1H, s, phenyl), 6.99 (1H, s, phenyl), 7.68 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 8.15 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 11.96 (1H, s, OH).
【００３８】
Methyl 4-[(7-hydroxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]benzoate (6)
(5)（0.31 g, 0.98 mmol）をMeOH/AcOH（8:1.5）19 mLに溶解させ、Pd-Cを触媒量加え、H2雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(6)（0.31 g, 91%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.89 (3H, s, OCH3), 3.92 (2H, s, CH2), 4.17-4.21 (4H, m, OCH2CH2O), 6.36 (1H, s, phenyl), 6.59 (1H, s, phenyl), 7.28 (2H, d, J=8.8 Hz, phenyl), 7.93 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
【００３９】
Methyl 4-[(7-mthoxymethoxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]benzoate (7)
(6)（0.19 g, 0.67 mmol）をCH2Cl2 8 mLに溶解させ、氷温まで冷却した。この溶液にchloromethyl methyl ether（0.080 g, 1.0 mmol）、N,N-diisopropylethylamine（0.13 g, 1.0 mmol）を滴下し、氷水冷下で8時間撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(7)（0.12 g, 52%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s, OCH3), 3.89 (3H, s, OCH3), 3.92 (2H, s, CH2), 4.20-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 5.03 (2H, s, OCH2O), 6.61 (1H, s, phenyl), 6.66 (1H, s, phenyl), 7.25 (2H, d, J=6.8 Hz, phenyl), 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
【００４０】
4-[(7-Methoxymethoxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]phenylmethanol (8)
(7)（0.12 g, 0.35 mmol）をTHF 10 mLに溶解させ、氷温まで冷却した。この溶液にLAH（0.013 g, 0.34 mmol）を加え、氷水冷下で30分間撹拌した。これに氷水20 mLを加え、室温で10分間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液をEtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(8)（0.12 g, 52%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.39 (3H, s, OCH3), 3.87 (2H, s, CH2), 4.18-4.20 (4H, m, OCH2CH2O), 4.63 (2H, s, OCH2), 5.05 (2H, s, OCH2O), 6.58 (1H, s, phenyl), 6.66 (1H, s, phenyl), 7.19 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.26 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl).
【００４１】
4-[(7-Methoxymethoxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]benzaldehyde (9)
(8)（0.088 g, 0.28 mmol）をCH2Cl2 10 mLに溶解させ、MnO2（0.48 g, 5.5 mmol）を加え，室温で終夜撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(9)（0.12 g, 52%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.34 (3H, s, OCH3), 3.95 (2H, s, CH2), 4.20-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 5.04 (2H, s, OCH2O), 6.62 (1H, s, phenyl), 6.67 (1H, s, phenyl), 7.36 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.77 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 9.95 (1H, s, CHO).
【００４２】
Ethyl 3-{4-[(7-mthoxymethoxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]phenyl}-2-propenoate (10a)
(9)（0.076 g, 0.24 mmol）をEtOH 6 mLに溶解させ、triethyl phosphonoacetate（0.065 g, 0.37 mmol）、EtONa（0.025 g, 0.37 mmol）を加え、50℃で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(10a)（0.089 g, 96%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.36 (3H, s, OCH3), 3.89 (2H, s, CH2), 4.20-4.21 (4H, m, OCH2CH2O), 4.25 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 5.05 (2H, s, OCH2O), 6.38 (1H, d, J=15.6 Hz, CH), 6.61 (1H, s, phenyl), 6.66 (1H, s, phenyl), 7.21 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.42 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.65 (1H, d, J=16.1 Hz, CH). 
【００４３】
Ethyl 3-{4-[(4-[(7-hydroxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]phenyl}-2-propenoate (11a)
(10a)（0.089 g, 0.23 mmol）をEtOH 10 mLに溶解させ、conc.HCl 1 mLを加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(11a)（0.071 g, 91%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.89 (2H, s, CH2), 4.20-4.21 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.37 (1H, br, OH), 6.35 (1H, s, phenyl), 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz, CH), 6.61 (1H, s, phenyl), 7.24 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.44 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.65 (1H, d, J=16.1 Hz, CH).
【００４４】
Ethyl 3-{4-[(4-[(7-benzyloxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]phenyl}-2-propenoate (12a)
(11a)（0.071 g, 0.21 mmol）をDMF 6 mLに溶解させ、benzyl bromide（0.035 g, 0.25 mmol）、K2CO3（0.046 g, 0.25 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(12a)（0.054 g, 53%）を得た。
1H NMR (CDCl3) 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.90 (2H, s, CH2), 4.18-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.94 (2H, s, OCH2), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz, CH), 6.48 (1H, s, phenyl), 6.63 (1H, s, phenyl), 7.19 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.30 (5H, m, phenyl), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.66 (1H, d, J=16.1 Hz, CH) 
【００４５】
化合物(12b)〜(12i)は、上記化合物(12a)と同様に、対応する各種ハロゲン化アルキルを用いて合成した。以下に、収率とNMRデータのみ記載する。
Ethyl 3-(4-{[7-(4-methylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)-2-propenoate (12b)
Yield: 92%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.33 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 2.35 (3H, s, CH3), 3.89 (2H, s, CH2), 4.17-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.89 (2H, s, OCH2), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz, CH), 6.48 (1H, s, phenyl), 6.62 (1H, s, phenyl), 7.12-7.15 (4H, m, phenyl), 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.40 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.66 (1H, d, J=16.1 Hz, CCH).
Ethyl 3-(4-{[7-(4-methoxycarbonylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)-2-propenoate (12c)
Yield: 53%, 1H NMR (CDCl3)δ: 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.91 (2H, s, CH2), 3.92 (3H, s, OCH3), 4.19-4.21 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.99 (2H, s, OCH2), 6.39 (1H, d, J=15.6 Hz, CH), 6.43 (1H, s, phenyl), 6.65 (1H, s, phenyl), 7.19 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.32 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.41 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.66 (1H, d, J=16.1 Hz, CCH), 7.99 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
Ethyl 3-(4-{[7-(4-ethoxycarbonylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)-2-propenoate (12d)
Yield: 54%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 1.40 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.92 (2H, s, CH2), 4.18-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.38 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.99 (2H, s, OCH2), 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz, CH), 6.43 (1H, s, phenyl), 6.65 (1H, s, phenyl), 7.19 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.66 (1H, d, J=16.1 Hz, CCH), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
Ethyl 3-(4-{[7-(4-cyanobenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)-2-propenoate (12e)
Yield: 71%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.92 (2H, s, CH2), 4.18-4.23 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.98 (2H, s, OCH2), 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz, CH), 6.40 (1H, s, phenyl), 6.66 (1H, s, phenyl), 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.32 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.42 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.60 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.66 (1H, d, J=16.1 Hz, CH). 
Ethyl 3-(4-{[7-(4-ethylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)-2-propenoate (12f)
Yield: 77%, 1H NMR (CDCl3)δ: 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 2.65 (2H, q, J=7.3 Hz, CH2), 3.89 (2H, s, CH2), 4.17-4.24 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.90 (2H, s, OCH2), 6.38 (1H, d, J=16.1 Hz, CH), 6.48 (1H, s, phenyl), 6.63 (1H, s, phenyl), 7.18 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.26-7.32 (4H, m, phenyl), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.67 (1H, d, J=16.1 Hz, (C=O)CH).
Ethyl 3-(4-{[7-(4-chlorobenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)-2-propenoate (12g)
Yield: 89%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.89 (2H, s, CH2), 4.19-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.89 (2H, s, OCH2), 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz, CH), 6.43 (1H, s, phenyl), 6.64 (1H, s, phenyl), 7.17 (2H, d, J=7.3 Hz, phenyl), 7.26-7.30 (4H, m, phenyl), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.66 (1H, d, J=16.1 Hz, CH).
Ethyl 3-(4-({7-[(4-trifluoromethylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)-2-propenoate（12h）
Yield: 81%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.92 (2H, s, CH2), 4.19-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.99 (2H, s, OCH2), 6.39 (1H, d, J=16.1 Hz, CH), 6.43 (1H, s, phenyl), 6.65 (1H, s, phenyl), 7.19 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.41 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.57 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.66 (1H, d, J=16.1 Hz, CH).
Ethyl 3-(4-{[7-(2,4-dimethylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}-2-propenoate（12i）
Yield: 73%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.34 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 2.21 (3H, s, CH3), 2.33 (3H, s, CH3), 3.86 (2H, s, CH2), 4.18-4.23 (4H, m, OCH2CH2O), 4.26 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.87 (2H, s, OCH2), 6.37 (1H, d, J=16.1 Hz, CH), 6.52 (1H, s, phenyl), 6.61 (1H, s, phenyl), 7.00 (1H, s, phenyl), 7.14-7.18 (4H, m, phenyl), 7.37 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.64 (1H, d, J=16.1 Hz, CH).
【００４６】
Ethyl 3-{4-[(7-hydroxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]phenyl}propionate (13a)
(11a)（0.047 g, 0.14 mmol）をMeOH 8.5 mLに溶解させ、Pd-Cを触媒量加え、H2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 40:1）で精製し、化合物(13a)（0.047 g, 93%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.92 (2H, s, CH2), 4.18-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 4.36 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 6.35 (1H, s, phenyl), 6.59 (1H, s, phenyl), 7.34 (1H, t, J=7.8 Hz, phenyl), 7.40 (1H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.87 (1H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.92 (1H, s, phenyl). 
【００４７】
Ethyl 3-{4-[(7-benzyloxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]phenyl}propionate (14a)
(13a)（0.071 g, 0.21 mmol）をDMF 6 mLに溶解させ、benzyl bromide（0.035 g, 0.25 mmol）、K2CO3（0.046 g, 0.25 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(14a)（0.054 g, 53%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 2.59 (2H, t, J=7.3 Hz, CH2), 2.90 (2H, t, J=7.3 Hz, CH2), 3.87 (2H, s, CH2), 4.12 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.17-4.21 (4H, m, OCH2CH2O), 4.95 (2H, s, OCH2), 6.47 (1H, s, phenyl), 6.60 (1H, s, phenyl), 7.08 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.11 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.27-7.36 (5H, m, phenyl).
【００４８】
化合物(14b)、(14c)は、上記化合物(14a)と同様に、対応する各種ハロゲン化アルキルを用いて合成した。以下に、収率とNMRデータのみ記載する。
Ethyl 3-(4-{[7-(4-methylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)propionate (14b)
Yield: 83%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 2.35 (3H, s, CH3), 3.92 (2H, s, CH2), 4.18-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 4.36 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.89 (2H, s, OCH2), 6.48 (1H, s, phenyl), 6.61 (1H, s, phenyl), 7.14 (4H, s, phenyl), 7.23 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.91 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
Ethyl 3-(4-{[7-(4-methoxycarbonylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)propionate (14c)
Yield: 92%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.94 (2H, s, CH2), 4.18-4.23 (4H, m, OCH2CH2O), 4.36 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.93 (1H, s, OCH2), 6.48 (1H, s, phenyl), 6.62 (1H, s, phenyl), 7.10-7.36 (7H, m, phenyl), 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
【００４９】
Ethyl 4-[(7-methoxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]phenylacetate (15a)
ホモテレフタル酸モノエチル（0.080 g, 0.44 mmol）をtoluene 10 mLに溶解させ、SOCl2（0.11 g, 0.92 mmol）、触媒量のDMFを加え、100℃で1時間加熱還流した。その後、減圧濃縮して得た残渣をCH2Cl2に溶解させ、(3)（0.090 g, 0.54 mmol）を加え、氷水冷却した。この溶液に、AlCl3（0.090 g, 0.54 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2:MeOH = 100:1）で精製し、化合物(15a)（0.065 g, 45%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 3.60 (3H, s, OCH3), 3.93 (3H, s, OCH3), 4.24-4.34 (4H, m, OCH2CH2O), 6.51 (1H, s, phenyl), 7.04 (1H, s, phenyl), 7.51 (1H, t, J=7.8 Hz, phenyl), 7.97 (1H. d, J=7.3 Hz, phenyl), 8.19 (1H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 8.38 (1H, s, phenyl).
【００５０】
Ethyl 4-[(7-hydroxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]phenylacetate (16a)
(15a)（0.051 g, 0.15 mmol）をCH2Cl2 10 mLに溶解させ、-7℃まで冷却した。この溶液に、BBr3 、 1.0 M solution in CH2Cl2（0.20 mL, 0.20 mmol）を滴下し、-7℃で30分間撹拌した。反応液に氷水を加え、EtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 40:1）で精製し、化合物(16a)（0.047 g, 93%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.28 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.70 (2H, s, CCH2), 4.16-4.34 (6H, m, OCH2CH2O, OCH2), 6.54 (1H, s, phenyl), 7.11 (1H, s, phenyl), 7.41 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.61 (2H. d, J=8.3 Hz, phenyl), 12.0 (1H, br, OH). 
【００５１】
Ethyl 4-[(7-hydroxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]phenylacetate (17a)
(16a)（0.047 g, 0.14 mmol）をMeOH/AcOH（8:1.5）8.5 mLに溶解させ、Pd-Cを触媒量加え、水素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 40:1）で精製し、化合物(17a)（0.047 g, 93%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.57 (2H, s, CCH2), 3.85 (2H, s, CH2), 4.14 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.17-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 6.35 (1H, s, phenyl), 6.61 (1H, s, phenyl), 7.17 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.20 (2H. d, J=8.3 Hz, phenyl). 
【００５２】
Ethyl 4-[(7-benzyloxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]phenylacetate (18a)
(17a)（0.14 g, 0.45 mmol）をDMF 6 mLに溶解させ、benzyl bromide（0.090 g, 0.54 mmol）、K2CO3（0.074 g, 0.54 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(18a)（0.044 g, 24%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.56 (2H, s, CCH2), 3.88 (2H, s, CH2), 4.10-4.22 (6H, m, OCH2CH2O, OCH2), 4.94 (2H, s, OCH2), 6.47 (1H, s, phenyl), 6.62 (1H, s, phenyl), 7.13-7.18 (4H, m, phenyl), 7.27-7.38 (5H. m, phenyl). 
【００５３】
化合物(18b)、(18c)は、上記化合物(18a)と同様に、対応する各種ハロゲン化アルキルを用いて合成した。以下に、収率とNMRデータのみ記載する。
Ethyl 4-{[7-(4-methylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenylacetate (18b)
Yield: 53%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 2.35 (3H, s, CH3), 3.56 (2H, s, CCH2), 3.86 (2H, s, CH2), 4.13 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.17-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 4.90 (2H, s, OCH2), 6.47 (1H, s, phenyl), 6.60 (1H, s, phenyl), 7.12-7.20 (8H, m, phenyl).
Ethyl 4-({7-[(4-methoxycarbonyl)benzyloxy]-1,4-benzodioxan-6-yl}methyl)phenylacetate (18c)
Yield: 53%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.57 (2H, s, CCH2), 3.89 (2H, s, CH2), 3.92 (3H, s, OCH3), 4.14 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.17-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 4.99 (2H, s, OCH2), 6.42 (1H, s, phenyl), 6.64 (1H, s, phenyl), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.17 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.34 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
【００５４】
1-[(7-Hydroxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]-4-nitrobenzene (19)
(3)（0.20 g, 1.2 mmol）をCH2Cl2 8 mLに溶解させ、4-nitrobenzoyl chloride（0.26 g, 1.4 mmol）を加え、氷水冷下で撹拌した。この溶液にAlCl3（0.19 g, 1.4 mmol）を加え，室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した後、減圧濃縮した。得た残渣をCH2Cl2 10 mLに溶解させ、-7℃まで冷却した。この溶液にBBr3 、1.0 M solution in CH2Cl2（1.4 mL, 1.4 mmol）を加え、-7℃で30分間撹拌した。これをEtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 2:1）で精製し、化合物(19)（0.19 g, 53%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.20-4.36 (4H, m, OCH2CH2O), 6.57 (1H, s, phenyl), 6.91 (1H, s, phenyl), 7.78 (2H, d, J=8.8 Hz, phenyl), 8.36 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 11.83 (1H, s, OH). 
【００５５】
1-[(7-Benzyloxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]-4-nitrobenzene (20)
(19)（0.17 g, 0.63 mmol）をDMF 6 mLに溶解させ、benzyl bromide（0.13 g, 0.76 mmol）、K2CO3（0.10 g，0.76 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(20)（0.24 g, 97%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.27-4.35 (4H, m, OCH2CH2O), 4.80 (2H, s, OCH2), 6.55 (1H, s, phenyl), 6.87 (2H, d, J=6.3 Hz, phenyl), 7.14 (2H, d, J=6.3 Hz, phenyl), 7.18 (2H, d, J=8.8 Hz, phenyl ), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz, phenyl), 8.12 (2H, d, J=8.8 Hz, phenyl).
【００５６】
4-[(7-Benzyloxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]aniline (21)
(20)（0.24 g, 0.61 mmol)をMeOH 10 mLに溶解させ、NH4Cl（0.17 g, 3.1 mmol）、Zn powder（0.81 g, 12 mmol）を加え、70℃で1時間加熱還流した。反応液をセライトで濾過し、濾液をEtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した後、減圧濃縮で得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 2:1）で精製し、化合物(21)（0.17 g, 75%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.09 (2H, br, NH2), 4.22-4.29 (4H, m, OCH2CH2O), 4.93 (2H, s, OCH2), 6.53 (1H, s, phenyl), 6.62 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 6.95 (1H, s, phenyl), 7.08 (2H, d, J=5.9 Hz, phenyl), 7.22-7.24 (3H, m, phenyl), 7.70 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
【００５７】
Ethyl N-{4-[(7-benzyloxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]phenyl}carbamate (22a)
(21)（0.17 g, 0.46 mmol）をbenzene 8 mLに溶解させ、ethyl chlorocarbonate（0.032 g, 0.55 mmol）、Zn powder（0.019 g, 0.55 mmol）を加え、80℃で終夜加熱還流した。反応液をセライトで濾過し、濾液をEtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した後、減圧濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane:EtOAc = 2:1)で精製し、化合物(22a)（0.063 g, 33%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.32 (3H, t, J=7.3 Hz, phenyl), 4.22-4.31 (6H, m, OCH2CH2O, OCH2), 4.90 (2H, s, OCH2), 6.54 (1H, s, phenyl), 6.87 (1H, br, NH), 7.01-7.03 (3H, m, phenyl), 7.19-7.22 (3H, m, phenyl), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz, phenyl), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz, phenyl).
【００５８】
Ethyl N-{4-[(7-hydroxy-1,4-benzodioxan-6-yl)methyl]phenyl}carbamate (23a)
(22a)（0.063 g, 0.15 mmol）をMeOH/AcOH（8:1.5）19 mLに溶解させ、Pd-Cを触媒量加え、H2雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 2:1）で精製し、化合物(23a)（0.052 g, crude product）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, phenyl), 3.83 (2H, s, CH2), 4.18-4.24 (6H, m, OCH2CH2O, OCH2), 4.32 (1H, s, OH), 6.35 (1H, s, phenyl), 6.50 (1H, br, NH), 6.60 (1H, s, phenyl), 7,15 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.29 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl).
【００５９】
Ethyl N-{4-[(7-benzyloxy-1,4-benzodioxan-6yl)methyl]phenyl}carbamate (24a)
(23a)（0.052 g, 0.16 mmol）をDMF 6 mLに溶解させ、benzyl bromide（0.027 g, 0.19 mmol）、K2CO3（0.026 g, 0.19 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 4:1）で精製し、化合物(24a)（0.039 g, 57%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, phenyl), 3.85 (2H, s, CH2), 4.17-4.24 (6H, m, OCH2CH2O, OCH2), 4.95 (2H, s, OCH2), 6.47 (1H, s, phenyl), 6.50 (1H, br, NH), 6.60 (1H, s, phenyl), 7.12 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.24-7.38 (7H, m, phenyl). 
【００６０】
化合物(24b)、(24c)は、上記化合物(24a)と同様に、対応する各種ハロゲン化アルキルを用いて合成した。以下に、収率とNMRデータのみ記載する。
Ethyl N-(4-{[7-(4-methylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)carbamate (24b)
Yield: 69%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 2.31 (3H, s, CH3), 3.94 (2H, s, CH2), 4.18-4.23 (4H, m, OCH2CH2O), 4.35 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.88 (2H, s, OCH2), 6.47 (1H, s, phenyl), 6.63 (1H, s, phenyl), 7.03-7.11 (3H, m, phenyl), 7.21 (1H, d, J=7.3 Hz, phenyl), 7.24 (2H, d, J=7.8 Hz, phenyl), 7.92 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
Ethyl N-(4-{[7-(4-methoxycarbonylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)carbamate (24c)
Yield: 92%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.86 (2H, s, CH2), 3.92 (3H, s, OCH3), 4.18-4.24 (6H, m, OCH2CH2O, OCH2), 4.99 (1H, s, OCH2), 6.42 (1H, s, phenyl), 6.51 (1H, br, NH), 6.62 (1H, s, phenyl), 7.11 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.25 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.36 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
【００６１】
N-Methyl-4-[(7-benzyloxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]aniline (25)
(21)（0.17 g, 0.63 mmol）をDMF 6 mLに溶解させ、MeI（0.13 g, 0.76 mmol）、K2CO3（0.10 g，0.76 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 3:1）で精製し、化合物(25)（0.24 g, 97%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 4.27-4.34 (4H, m, OCH2CH2O), 4.80 (2H, s, OCH2), 6.55 (1H, s, phenyl), 6.87 (2H, d, J=6.8 Hz, phenyl), 7.14-7.22 (4H, m, phenyl), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz, phenyl), 8.12 (2H, d, J=8.8 Hz, phenyl).
【００６２】
Ethyl N-methyl-N-{4-[(7-benzyloxy-1,4-benzodioxan-6-yl)carbonyl]phenyl}carbamate (26a)
(25)（0.17 g, 0.46 mmol）をbenzene 8 mLに溶解させ、ethyl chlorocarbonate（0.032 g, 0.55 mmol）、Zn powder（0.019 g, 0.55 mmol）を加え、80℃で終夜加熱還流した。反応液をセライトで濾過し、濾液をEtOAcで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水した後、減圧濃縮した。得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane:EtOAc = 2:1)で精製し、化合物(26a)（0.063 g, 33%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.32 (3H, s, NCH3), 4.19 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.24-4.32 (4H, m, OCH2CH2O), 4.90 (2H, s, OCH2), 6.55 (1H, s, phenyl), 7.99 (2H, d, J=7.3 Hz, phenyl), 7.05 (1H, s, phenyl), 7.19-7.21 (3H, m, phenyl), 7.32 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.79 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
【００６３】
Ethyl N-methyl-N-{[(7-hydroxy-1,4-benzodioxan-6-yl)mehyl]phenyl}carbamate (27a)
(26a)（0.063 g, 0.15 mmol）をMeOH/AcOH（8:1.5）19 mLに溶解させ、Pd-Cを触媒量加え、水素雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 2:1）で精製し、化合物(27a)（0.052 g, crude product）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.26 (3H, s, NCH3), 3.86 (2H, s, CH2), 4.15 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.19-4.23 (4H, m, OCH2CH2O), 6.36 (1H, s, phenyl), 6.62 (1H, s, phenyl), 7.14 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.19 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
【００６４】
Ethyl N-methy-N-{4-[(7-benzyloxy-1,4-benzodioxan-6-yl)mehyl]phenyl}carbamate (28a)
(27a)（0.052 g, 0.16 mmol）をDMF 6 mLに溶解させ、benzyl bromide（0.027 g, 0.19 mmol）、K2CO3（0.026 g, 0.19 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を1N NaOHaq.および飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で脱水し、減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-hexane:EtOAc = 4:1）で精製し、化合物(28a)（0.039 g, 57%）を得た。
1H NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.26 (3H, s, NCH3), 3.89 (2H, s, CH2), 4.15 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.18-4.23 (4H, m, OCH2CH2O), 4.95 (2H, s, OCH2), 6.48 (1H, s, phenyl), 6.64 (1H, s, phenyl), 7.10 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.29-7.38 (5H, m, phenyl).
【００６５】
化合物(28b)は、上記化合物(28a)と同様に、対応する各種ハロゲン化アルキルを用いて合成した。以下に、収率とNMRデータのみ記載する。
Ethyl N-methyl-N-(4-{[7-(4-methoxycarbonylbenzyloxy)-1,4-benzodioxan-6-yl]methyl}phenyl)carbamate (28b)
Yield: 69%, 1H NMR (CDCl3) δ: 1.21 (3H, t, J=7.3 Hz, CH3), 3.27 (3H, s, NCH3), 3.90 (2H, s, CH2), 3.92 (3H, s, OCH3), 4.15 (2H, q, J=7.3 Hz, OCH2), 4.18-4.22 (4H, m, OCH2CH2O), 5.00 (2H, s, OCH2), 6.43 (1H, s, phenyl), 6.66 (1H, s, phenyl), 7.11 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.15 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 7.33 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl), 8.00 (2H, d, J=8.3 Hz, phenyl).
【００６６】
＜試験例１＞3齢カイコ幼虫を用いた早熟変態誘導活性の確認試験
供試虫として、カイコ幼虫（春嶺×鐘月）を恒温機の中で明暗12時間ずつ、25±2 ℃の環境下でシルクメイト２Ｓ（日本農産工業社製）を与えて飼育し、3齢脱皮後24時間経過したカイコ幼虫を使用した。この供試虫の胸部背面に、供試化合物を5 μg/μL、0.5 μg/μL、および0.05 μg/μLとなるようにアセトンを用いて希釈したアセトン溶液を2 μLずつ、各供試化合物につき供試虫20頭を処理した。コントロールは、供試虫にアセトンのみを処理し、処理後は通常と同じ条件で飼育したものとした。試験は各２回実施した。
供試化合物の抗ＪＨ活性は、早熟変態した供試虫数を試験に供した供試虫数20で除した割合（％）の平均値により評価した。供試化合物とその抗ＪＨ活性を、表１に示す。なお、表中の「−」は、試験を実施していないことを意味する。
【００６７】
【表１】
2020011914.tif 000011
【００６８】
表１の結果から、本発明の一般式（Ｉ）で表される縮合複素環化合物は、抗ＪＨ活性を示す化合物群であることが明らかとなった。特に、試験Ｎｏ．２の化合物（合成例での化合物番号１２ｃ、以下、「化合物１２ｃ」という。）は、供試虫１頭あたり０．１μｇ処理時において、９８％とほぼ全ての供試虫において早熟変態が認められた。そこで、化合物１２ｃの供試虫半数効果薬量（ＥＤ５０）を試験したところ、ＥＤ５０＝６．２ｎｇ／供試験虫１頭であり、極めて高い抗ＪＨ活性を有する化合物であることが確認された。
【００６９】
上記試験例１により極めて高い抗ＪＨ活性を有する化合物であることが確認された化合物１２ｃについて、脱皮変態のシグナル伝達機構に与える影響を明らかにするために、ＪＨ初期応答遺伝子であるカイコKr-h1（BmKr-h1αおよびBmKr-h1β）と、脱皮ホルモン応答遺伝子であるカイコBRC（BmBRC）に着目し、それらの発現量の変化をリアルタイムＰＣＲにより調べた。
Kr-h1は、ＪＨやメソプレンなどのＪＨアゴニストによってその発現が誘導され、脱皮ホルモン応答遺伝子であるE75やBRCの発現を抑制することから、変態抑制遺伝子として、また、BRCは脱皮ホルモンによって直接発現が誘導される転写因子であり、完全変態昆虫では主に蛹化過程で発現し、蛹化に必要な遺伝子群の発現を誘導する遺伝子として知られている。
【００７０】
＜試験例２＞リアルタイムＰＣＲによる脱皮変態関連遺伝子の発現解析試験
（試験検体）
カイコ幼虫（春嶺×鐘月）をインキュベーター内で明暗12時間ずつ、25℃の環境下でシルクメイト２Ｓ（日本農産工業社製）を与えて飼育した。3齢脱皮後24時間経過したカイコ幼虫の胸部背面に、化合物１２ｃの濃度50 ng/μL のアセトン溶液を2 μLずつ処理した。コントロールは、供試虫にアセトンのみを処理し、処理後は通常と同じ条件で飼育したものとした。処理後２４時間経過した供試験虫を解剖し、第３気門の体節の表皮15mgを採取し、これを試験検体とした。
（cDNAの調整）
試験検体から、RNeasy Plus Mini Kit（Qiagen）を用いてTotal RNA抽出を行い、PrimeScript Reverse Transcriptase（タカラバイオ社製）を用いて逆転写反応を行い、cDNAを得た。
（リアルタイムＰＣＲ）
0.5 ng/μLに調製したcDNAをTaKaRa Thermal Cycler Dice TP8000（タカラバイオ社製）を用いて、リアルタイムＰＣＲを行い、BmKr-h1（BmKr-h1αおよびBmKr-h1β）と、BmBRC、および内在コントロールであるBmRp49の発現量を測定し、各遺伝子の発現量をBmRp49の発現量で除した値で算出した。1サンプルにつき2反復で測定し、各遺伝子の発現量は平均値とした。BmKr-h1α、BmKr-h1βおよびBmBRCの発現量を、図１〜３それぞれに示す。
【００７１】
図１〜３に示すように、化合物１２ｃにより処理すると、ＪＨ応答遺伝子であるBmKr-h1（BmKr-h1αおよびBmKr-h1β）の発現量は有意に低下するのに対し、脱皮ホルモン応答遺伝子であるBmBRCの発現量は変化がなく、脱皮ホルモン応答遺伝子の発現には影響がないことが明らかとなった。この結果から、化合物１２ｃは、ＪＨの作用を特異的に抑制することで、早熟変態を誘導することが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明の一般式（Ｉ）で表される、新規な１，４−ベンゾジオキサン環を有する縮合複素環化合物またはその塩は、優れたＪＨアンタゴニスト活性を有する化合物群である。これら化合物群は、化合物１２ｃに代表されるように、ＪＨの作用を、低濃度において特異的に抑制する特徴を有するものである。
本発明化合物またはその塩は、節足動物において最も食害が多いとされる幼虫期への脱皮を抑制し、早熟変態または発育不全に誘導できる特徴を有するため、本発明の有害生物防除剤は、農作物の食害と次世代の害虫個体群密度を抑制するという顕著な効果を発揮するものである。
【図１】
2020011914.tif 000013
【図２】
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【図３】
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