(57)【要約】      （修正有）【課題】癌の処置のための、特にＡＬＫ、ＰＤ−Ｌ１、又はＡＬＫ及びＰＤ−Ｌ１の双方の陽性反応を示す癌を処置するための併用療法の提供。【解決手段】ヒトにおいて癌を処置するための、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤との併用のためのプログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストを含む医薬であって、該ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖および該軽鎖はそれぞれ、特定のアミノ酸配列を含み、さらに、該ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブ又はその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて癌を処置する方法であって、
個体に、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストおよびＡＬＫ阻害剤を含む併用療法を施すことを含み、
該ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖および該軽鎖はそれぞれ、配列番号２１および配列番号２２を含み、さらに、
該ＡＬＫ阻害剤は、３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（クリゾチニブ）またはその医薬的に許容可能な塩である、前記方法。
【請求項２】
癌は、固形腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
癌は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによってＰＤ−Ｌ１発現の陽性反応を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
癌は、ＡＬＫの陽性反応を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＰＤ−１アンタゴニストはＭＫ−３４７５であり、ＡＬＫ阻害剤はクリゾチニブである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
ヒトにおいて癌を処置するための、ＡＬＫ阻害剤との併用のためのプログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストを含む医薬であって、
該ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖および該軽鎖はそれぞれ、配列番号２１および配列番号２２を含み、さらに、
該ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬。
【請求項８】
ヒトにおいて癌を処置するための、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストとの併用のためのＡＬＫ阻害剤を含む医薬であって、
該ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブまたはその医薬的に許容可能な塩であり、さらに、
該ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖および該軽鎖は、配列番号２１および配列番号２２を含む、前記医薬。
【請求項９】
癌は、固形腫瘍である、請求項７または８に記載の医薬。
【請求項１０】
癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項７または８に記載の医薬。
【請求項１１】
癌は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによってＰＤ−Ｌ１発現の陽性反応を示す、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
癌は、ＡＬＫの陽性反応を示す、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１３】
ＰＤ−１アンタゴニストはＭＫ−３４７５であり、ＡＬＫ阻害剤はクリゾチニブである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
ＭＫ−３４７５は、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌ  ＭＫ−
３４７５、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化され、クリゾチニブは、２００ｍｇカプセルまたは２５０ｍｇカプセルとして製剤化されている、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
第１のコンテナ、第２のコンテナ、および添付文書を含むキットであって、
該第１のコンテナは、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量を含み、
該第２のコンテナは、ＡＬＫ阻害剤を含む医薬の少なくとも１用量を含み、
該添付文書は、医薬を用いて癌についてヒトを処置するための説明書を含み、
該ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖および該軽鎖はそれぞれ、配列番号２１および配列番号２２を含み、さらに、
該ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記キット。
【請求項１６】
説明書は、医薬が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによってＰＤ−Ｌ１発現の陽性反応を示す癌を有するヒトを処置するのに用いられることが意図されることを記載する、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
説明書は、医薬が、ＡＬＫの陽性反応を示す癌を有するヒトを処置するのに用いられることが意図されることを記載する、請求項１５または１６に記載のキット。
【請求項１８】
ＰＤ−１アンタゴニストはＭＫ−３４７５であり、
ＡＬＫ阻害剤はクリゾチニブである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１９】
ＰＤ−１アンタゴニストは、液体医薬として製剤化されたＭＫ−３４７５であり、
ＡＬＫ阻害剤は、２００ｍｇカプセルまたは２５０ｍｇカプセルとして製剤化されたクリゾチニブである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２０】
癌は、膀胱癌、乳癌、淡明細胞型腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、請求項１、２、４〜９、および１１〜１９のいずれか１項に記載の方法、使用、またはキット。
【請求項２１】
癌は、ヒトＡＬＫの陽性反応を示す進行型非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法、医薬、またはキット。
【請求項２２】
癌は、ＩＨＣアッセイによってＰＤ−Ｌ１発現の陽性反応を強く示す、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法、医薬、またはキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年８月２５日に出願した米国仮出願第６２／０４１，２８８号の利益を主張するものであり、この出願は、参照によってその全体が組み入れられる。
【０００２】
配列表
本出願は、配列表を含有し、これは、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されており、参照によってその全体が本明細書中に組み入れられる。２０１５年８月７日作成の前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＰＣＦＣ−９５５−ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、サイズは３２，５３３バイトである。
【０００３】
発明の分野
本発明は、癌の処置に有用な併用療法に関する。特に、本発明は、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストおよび未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤を含む併用療法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ＰＤ−１は、免疫調節、および末梢性寛容の維持における重要な役割があるとして認識されている。ＰＤ−１は、未感作Ｔ、Ｂ、およびＮＫＴ細胞上で適度に発現され、Ｔ／Ｂ細胞受容体シグナル伝達によって、リンパ球、単球、および骨髄細胞上でアップレギュレートされる（１）。
【０００５】
ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１）、およびＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）については、２つの知られているリガンドが、種々の組織中に生じるヒト癌において発現される。例えば卵巣、腎臓、結腸直腸、膵臓、肝臓の癌および黒色腫の大サンプルセットにおいて、ＰＤ−Ｌ１発現は、以降の処置に拘りなく、予後不良および全生存期間の短縮と相関することが示された（２〜１３）。同様に、腫瘍浸潤リンパ球上でのＰＤ−１発現が、乳癌および黒色腫において機能不全Ｔ細胞を示し（１４〜１５）、そして腎臓癌において予後不良と相関する（１６）ことが見出された。ゆえに、ＰＤ−Ｌ１発現腫瘍細胞がＰＤ−１発現Ｔ細胞と相互作用して、Ｔ細胞活性化を弱め、かつ免疫監視機構を回避することによって、腫瘍に対する免疫応答の阻害に寄与することが提唱されている。
【０００６】
ＰＤ−１と、そのリガンドＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の一方または双方との相互作用を阻害するいくつかのモノクローナル抗体が、癌を処置するために臨床開発中である。
【０００７】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、受容体チロシンキナーゼスーパーファミリーのメンバーであり、アミノ酸配列レベルでは、メンバー、例えばｃ−ｒｏｓ癌遺伝子１（Ｒｏｓ１）、白血球チロシンキナーゼ、インシュリン受容体、およびｃ−Ｍｅｔ（肝臓成長因子受容体）に最も密接に関係している（非特許文献１）。ＡＬＫは主に、発生途上の神経系において発現される（非特許文献２）。その相対量は、成体動物において減少する傾向があるが、その発現は、脳、脊髄、および眼の特定領域において維持される（非特許文献３）。
【０００８】
ＡＬＫはまた、腫瘍学において重要な役割を有する（非特許文献４）。ＡＬＫ酵素の全長における、酵素の活性化の原因となる点突然変異、そしてまた、酵素の全長の発現を増大させる点突然変異が双方とも、神経芽細胞腫の原因となることが示された（非特許文献５）。また、遺伝的転座事象による他のタンパク質とのＡＬＫの融合もまた、癌を伴う活
性化キナーゼドメインの原因となることが示された。遺伝子融合の原因となるそのようないくつかのＡＬＫ転座がリンパ腫において見られ、最も一般的なものは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）において見られるヌクレオホスミン（ＮＰＭ）−ＡＬＫ融合である。ＥＭＬ４とのＡＬＫ融合は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の２〜７％を担うキメラタンパク質（ＥＭＬ４−ＡＬＫ）の原因となる（非特許文献６）。
【０００９】
ＡＬＫ阻害剤は、ＡＬＫ陽性転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の処置に承認されており、臨床現場において研究され続けている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｋｏｓｔｉｃｈ  Ｍら、Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ２００２，３，１〜１２
【非特許文献２】Ｉｗａｈａｒａ  Ｔら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９７，１４，４３９〜４４９
【非特許文献３】Ｖｅｒｎｅｒｓｓｏｎら、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ２００６，６，４４８〜４６１
【非特許文献４】Ｗｅｂｂ  ＴＲら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２００９  ９  ３３１〜３５５
【非特許文献５】Ｏｇａｗａ  Ｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ  ２０１１  １０２：３０２〜３０８
【非特許文献６】Ｓｏｄａ  Ｍら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００７  ４４８  ５６１〜５６７
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一実施形態において、本発明は、個体において癌を処置する方法であって、その個体に、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＬＫ阻害剤を含む併用療法を施すことを含む方法を提供する。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、癌を処置するための、ＡＬＫ阻害剤との併用のためのＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬を提供する。
【００１３】
さらに別の実施形態において、本発明は、癌を処置するための、ＰＤ−１アンタゴニストとの併用のためのＡＬＫ阻害剤を含む医薬を提供する。
【００１４】
他の実施形態は、ＡＬＫ阻害剤と併用して投与された場合に個体において癌を処置する医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストの使用、およびＰＤ−１アンタゴニストと併用して投与された場合に個体において癌を処置する医薬の製造におけるＡＬＫ阻害剤の使用を提供する。
【００１５】
更なる実施形態において、本発明は、個体において癌を処置するための、医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＬＫ阻害剤の使用を提供する。一部の実施形態において、本医薬は、キットを含み、このキットはまた、個体において癌を処置するための、ＡＬＫ阻害剤と併用してＰＤ−１アンタゴニストを用いるための説明書を含む添付文書を含む。
【００１６】
先の処置法、医薬、および使用の全てにおいて、ＰＤ−１アンタゴニストは、ＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を阻害し、そしてまた好ましくはＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ２の結合も阻害する。先の処置法、医薬、および使用の一部の実施形態において、ＰＤ−１アンタゴ
ニストは、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであり、これは、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、かつＰＤ−１へのＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する。一実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体であり、重鎖および軽鎖は、図６に示されるアミノ酸配列（配列番号２１および配列番号２２）を含む。
【００１７】
本明細書中の処置法、医薬、および使用の先の実施形態の全てにおいて、ＡＬＫ阻害剤は、ＡＬＫキナーゼの小分子阻害剤である。一実施形態において、ＡＬＫ阻害剤は、３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミン（クリゾチニブ）またはその医薬的に許容可能な塩である。
【００１８】
本発明の先の処置法、医薬、および使用の一部の実施形態において、個体はヒトであり、癌は固形腫瘍であり、一部の実施形態において、固形腫瘍は、膀胱癌、乳癌、淡明細胞型腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、または横紋筋肉腫である。一部の実施形態において、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００１９】
本発明の先の処置法、医薬、および使用の他の実施形態において、個体はヒトであり、癌はヘム悪性腫瘍であり、一部の実施形態において、ヘム悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性脊髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性脊髄性白血病（ＣＭＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。
【００２０】
先の処置法、医薬、および使用のいずれかの一部の実施形態において、癌は、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２の一方または双方の発現の陽性反応を示す。さらに他の実施形態において、癌は、ＰＤ−Ｌ１発現が高い。
【００２１】
先の処置法、医薬、および使用の一実施形態において、個体はヒトであり、癌はヒトＰＤ−Ｌ１の陽性反応を示すＮＳＣＬＣである。
【００２２】
先の処置法、医薬、および使用のいずれかの一部の実施形態において、癌は、ＡＬＫ、特にヒトＡＬＫの陽性反応を示す。さらに他の実施形態において、癌は、ＡＬＫ発現が高い。
【００２３】
先の処置法、医薬、および使用の一実施形態において、個体はヒトであり、癌はヒトＡＬＫの陽性反応を示すＮＳＣＬＣである。そのような一部の実施形態において、癌は、ヒトＡＬＫの陽性反応を示す進行型非扁平上皮ＮＳＣＬＣである。
【００２４】
先の処置法、医薬、および使用の別の実施形態において、個体はヒトであり、癌は、ヒトＡＬＫの陽性反応を示す進行型非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、かつＮＳＣＬＣについて事前に処置されていないヒトにおいて存在する。
【００２５】
先の処置法、医薬、および使用の別の実施形態において、癌は、ヒトＰＤ−Ｌ１およびヒトＡＬＫのそれぞれの陽性反応を示す進行型非扁平上皮ＮＳＣＬＣであり、かつＮＳＣ
ＬＣについて事前に処置されていないヒトにおいて存在する。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】本発明において有用な、例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号１〜６）を示す。
【図２】本発明において有用な、別の例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の軽鎖ＣＤＲおよび重鎖ＣＤＲのアミノ酸配列（配列番号７〜１２）を示す。
【図３】本発明において有用な、例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の重鎖可変領域および重鎖全長のアミノ酸配列（配列番号１３および配列番号１４）を示す。
【図４】本発明において有用な、例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の、代替軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号１５〜１７）を示す。
【図５Ａ】本発明において有用な、例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の、代替軽鎖のアミノ酸配列を示す。図５Ａは、Ｋ０９Ａ−Ｌ−１１軽鎖およびＫ０９Ａ−Ｌ−１６軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号１８および１９）を示す。
【図５Ｂ】本発明において有用な、例示的な抗ＰＤ−１モノクローナル抗体の、代替軽鎖のアミノ酸配列を示す。図５Ｂは、Ｋ０９Ａ−Ｌ−１７軽鎖のアミノ酸配列（配列番号２０）を示す。
【図６】ＭＫ−３４７５の重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２１および２２）を示す。
【図７】ニボルマブの重鎖および軽鎖のアミノ酸配列（それぞれ配列番号２３および２４）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
略語。発明を実施するための形態および本発明の実施例を通して、以下の略語が用いられる：
ＢＩＤ        一用量を１日２回
ＣＤＲ        相補性決定領域
ＣＨＯ        チャイニーズハムスター卵巣
ＤＦＳ        無病生存
ＤＴＲ        用量制限毒性
ＦＦＰＥ      ホルマリン固定、パラフィン包埋
ＦＲ          フレームワーク領域
ＩｇＧ        免疫グロブリンＧ
ＩＨＣ        免疫組織化学または免疫組織化学的な
ＭＴＤ        最大耐容用量
ＮＣＢＩ      国立バイオテクノロジー情報センター
ＮＣＩ        国立癌研究所
ＯＲ          全奏効
ＯＳ          全生存
ＰＤ          進行性疾患
ＰＦＳ        無増悪生存
ＰＲ          部分奏効
Ｑ２Ｗ        ２週毎に一用量
Ｑ３Ｗ        ３週毎に一用量
ＱＤ          １日あたり一用量
ＲＥＣＩＳＴ  固形腫瘍の応答評価基準
ＳＤ          疾患の安定
ＶＨ          免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ          免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
【００２８】
Ｉ．定義
本発明がより容易に理解されるように、特定の技術用語および科学用語が、以下で具体的に定義される。本明細書において特に定義されなければ、本明細書中で用いられる他の全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。
【００２９】
数値的に定義されたパラメータ（例えば、ＰＤ−１アンタゴニストまたはＡＬＫ阻害剤の用量、または本明細書中に記載される併用療法の処置時間の長さ）を変えるために用いられる場合の「約」とは、パラメータが、そのパラメータについて明示された数値を１０％も下回って、または上回って変化してよいことを意味する。例えば、約２ｍｇ／ｋｇの用量のＰＤ−１アンタゴニスト、すなわちＭＫ−３４７５が、１．８ｍｇ／ｋｇから２．２ｍｇ／ｋｇの間で変化してよく、そして約２５０ｍｇの用量のＡＬＫ阻害剤、すなわちクリゾチニブが、２２５ｍｇから２７５ｍｇの間で変化してよい。
【００３０】
添付の特許請求の範囲を含む本明細書中で用いられる文言の単数形、例えば「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が別段の意味を明らかに表さない限り、その対応する複数の参照を含む。
【００３１】
動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、臓器、または体液に施されるときの「投与」および「処置」とは、動物、ヒト、対象、細胞、組織、臓器、または体液との、外因的な医薬品、治療薬、診断剤、または組成物の接触を指す。細胞の処置とは、細胞との試薬の接触だけでなく、流体との試薬の接触も包含し、その場合、流体は細胞と接触している。「投与」および「処置」とはまた、試薬、診断薬、結合性化合物による、または別の細胞による、例えば細胞の、インビトロ処置およびエキソビボ処置を意味する。
【００３２】
「ＡＬＫ」は、未分化リンパ腫受容体チロシンキナーゼを意味する。本明細書中でのＡＬＫへの言及は全て、ＡＬＫおよびその発癌性変異体（ＡＬＫ融合（限定されないが、ＥＭＬ４−ＡＬＫ、ＫＩＦ５Ｂ−ＡＬＫ、ＴＦＧ−ＡＬＫ、ＫＬＣ１−ＡＬＫ、およびＮＰＭ−ＡＬＫが挙げられる）およびＡＬＫの発癌性選択突然変異が挙げられる）双方への言及を含むことが理解されるであろう。
【００３３】
「ＡＬＫ阻害剤」は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）および／またはその発癌性変異体、すなわちＡＬＫのＡＬＫ融合および発癌性選択突然変異の小分子阻害剤を意味する。
【００３４】
本発明の処置法、医薬、および使用においてＡＬＫ阻害剤として有用な特定のＡＬＫ阻害剤として、クリゾチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ；Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ−０２３４１０６６）（構造はＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、第２５巻、第１号、５４頁  （２０１１）に記載されている）；セリチニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；Ｚｙｋａｄｉａ（商標）、ＬＤＫ３７８）（構造はＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、第２８巻、第１号、７９頁  （２０１４）に記載されている）；およびアレクチニブ（Ｒｏｃｈｅ／中外製薬株式会社；アレセンサ（登録商標）、ＲＯ５４２８０２、ＣＨ５４２８０２）（構造はＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、第２７巻、第３号、７０頁
（２０１３）に記載されている）が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明の処置法、医薬、および使用に有用なＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブである。
【００３５】
ＡＬＫ阻害剤の付加的な例として、ＰＦ−０６４６３９２２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＰ２６１１３（Ａｒｉａｄ）、ＴＳＲ−０１１（Ｔｅｓａｒｏ）、Ｘ−３９６（Ｘｃｏｖｅｒｙ）、ＣＥＰ−３７４４０（Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）、およびＲＸＤＸ−１０１（Ｉｇｙｎｔａ；ＮＭＳ−Ｅ６２８、Ｎｅｒ
ｖｉａｎｏ）が挙げられる（Ｗａｎｇら、Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．  ２０１４、５：１２６６）。
【００３６】
本発明の処置法、医薬、および使用の実施形態において、ＡＬＫ阻害剤は、化合物３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンであり、以下の構造を有する：
【化１】
2020117524.tif 000002
これは、クリゾチニブ、すなわちＰＦ−０２３４１０６６、またはその医薬的に許容可能な塩として知られている。
【００３７】
クリゾチニブは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）およびその発癌性変異体（すなわち、ＡＬＫ融合事象および発癌性ＡＬＫ選択突然変異）、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ）、ｃ−ｒｏｓ癌遺伝子１（Ｒｏｓ１）およびその発癌性変異体、ならびにＲｅｃｅｐｔｅｕｒ  ｄ’Ｏｒｉｇｉｎｅ  Ｎａｎｔａｉｓ（ＲＯＮ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤である。
【００３８】
Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）（クリゾチニブ）は、米国において、腫瘍が未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性（ＦＤＡ承認テストによって検出される）である転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の患者の処置に承認されており、そしてまた、欧州、日本、および他の管区において、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣの処置に承認されている。
【００３９】
クリゾチニブ、およびその医薬的に許容可能な塩は、国際公開第２００６／０２１８８４号、国際公開第２００６／０２１８８１号、および国際公開第２００７／０６６１８５号、ならびに米国特許第７，８５８，６４３号、米国特許第８，２１７，０５７号、および米国特許第８，７８５，６３２号に記載されている。ＡＬＫまたはｃ−ＭＥＴ／ＨＧＦＲによって媒介される、異常な細胞増殖、例えば癌を処置する際のクリゾチニブの使用は、国際公開第２００７／０６６１７号および米国特許第７，８２５，１３７号に記載されている。ＲＯＳ媒介の癌を処置する際のクリゾチニブの使用は、国際公開第２０１３／０１７９８９号に記載されている。前述の特許および出願のそれぞれの内容は、参照によってその全体が本明細書中に組み入れられる。
【００４０】
クリゾチニブへの言及は、特に明記されない限り、その医薬的に許容可能な塩への言及を含むことが理解される。クリゾチニブは、本来は塩基性であり、種々の無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。本明細書中で用いられる用語「塩」は、無
機酸および／または有機酸と形成される酸付加塩を表す。クリゾチニブの医薬的に許容可能な塩は、例えば、塩が析出するような培地中、または後に凍結乾燥が続く水性培地中で、ある量、例えば等量の酸とクリゾチニブを反応させることによって形成される。
【００４１】
クリゾチニブの例示的な酸付加塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、およびトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）等が挙げられる。加えて、塩基性医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適していると通常考えられる酸が、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （１９７７）  ６６（１）  １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  （１９８６）  ３３  ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （１９９６）、  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋによって；そしてＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））において考察されている。これらの開示は、参照によって本明細書中に組み入れられる。
【００４２】
そのような酸塩は全て、本発明において用いられる、クリゾチニブの範囲内の医薬的に許容可能な塩であることが意図され、全ての酸塩は、本発明の目的に対応する化合物のフリー形態に等価であると考えられる。
【００４３】
クリゾチニブのプロドラッグもまた、本発明の方法、医薬、および使用に用いられると考えられる。本明細書中で用いられる用語「プロドラッグ」は、対象に投与されて直ぐに、代謝または化学プロセスによる化学変換を受けてクリゾチニブまたはその塩を産する薬物前駆体である化合物を表す。プロドラッグの考察が、Ｔ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．
Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （１９８７）  １４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓにおいて、そしてＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、  （１９８７）  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されており、これらの文献は双方とも、参照によって本明細書中に組み入れられる。
【００４４】
本明細書中で用いられる用語「抗体」は、所望の生物活性または結合活性を示す、あらゆる形態の抗体を指す。ゆえにこれは、最も広い意味で用いられ、そして具体的には、モノクローナル抗体（完全長モノクローナル抗体が挙げられる）、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、キメラ抗体、およびラクダ化（ｃａｍｅｌｉｚｅｄ）単一ドメイン抗体をカバーするが、これらに限定されない。「親抗体（Ｐａｒｅｎｔａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、使用が意図される抗体の修飾前に抗原に免疫系を曝すことによって、例えばヒト治療薬として用いられる抗体のヒト化によって得られる抗体である。
【００４５】
一般に、塩基性抗体構造ユニットは、四量体を含む。各四量体は、２本の同じポリペプチド鎖の対を含み、各対は、１本の「軽」鎖（約２５ｋＤａ）、および１本の「重」鎖（約５０〜７０ｋＤａ）を有する。各鎖のアミノ末端部分は、主に抗原認識を担う約１００〜１１０以上のアミノ酸の可変領域を含む。重鎖のカルボキシ末端部分は、主にエフェクタ機能を担う定常領域を定義し得る。典型的には、ヒト軽鎖は、カッパ軽鎖およびラムダ
軽鎖に分類される。さらに、ヒト重鎖は典型的に、ミュー、デルタ、ガンマ、アルファ、またはイプシロンに分類され、抗体アイソタイプをそれぞれＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、およびＩｇＥと定義する。軽鎖および重鎖内で、可変領域および定常領域は、約１２以上のアミノ酸の「Ｊ」領域によって結合し、重鎖はまた約１０超のアミノ酸の「Ｄ」領域を含む。一般的には、Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  第７章（Ｐａｕｌ，  Ｗ．編、第２版  Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎ．Ｙ．  （１９８９））参照。
【００４６】
各軽鎖／重鎖対の可変領域は、抗体結合部位を形成する。ゆえに、一般に、無傷抗体は、２つの結合部位を有する。二機能性抗体または二重特異性抗体を除いて、２つの結合部位は一般に同じである。
【００４７】
典型的には、重鎖および軽鎖双方の可変ドメインは、相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含み、これらは比較的保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置決めされている。ＣＤＲは通常、フレームワーク領域によってアラインされて、特異的エピトープに結合することが可能である。一般に、Ｎ末端からＣ末端まで、軽鎖および重鎖双方の可変ドメインは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、およびＦＲ４を含む。各ドメインへのアミノ酸の割当ては、一般に、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｋａｂａｔら；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．；第５版；ＮＩＨ  Ｐｕｂｌ．  Ｎｏ．９１−３２４２（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）  Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．  ３２：１〜７５；Ｋａｂａｔら（１９７７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２５２：６６０９〜６６１６；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８７）  Ｊ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１〜９１７、またはＣｈｏｔｈｉａら（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７８〜８８３の定義に従っている。
【００４８】
本明細書中で用いられる用語「超可変領域」は、抗原結合の原因となる抗体のアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」（すなわち、軽鎖可変ドメインにおけるＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２およびＣＤＲＬ３、ならびに重鎖可変ドメインにおけるＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２およびＣＤＲＨ３）のアミノ酸残基を含む。Ｋａｂａｔら（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（配列によって抗体のＣＤＲ領域を定義している）参照；また、ＣｈｏｔｈｉａおよびＬｅｓｋ（１９８７）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  １９６：９０１〜９１７（構造によって抗体のＣＤＲ領域を定義している）参照。本明細書中で用いられる用語「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書中でＣＤＲ残基として定義される超可変領域残基以外の可変ドメイン残基を指す。
【００４９】
特に明記されない限り、本明細書中で用いられる「抗体フラグメント」または「抗原結合フラグメント」とは、完全長抗体と結合する抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の抗原結合フラグメント、すなわち、抗体フラグメント、例えば１つまたはそれ以上のＣＤＲ領域を保持するフラグメントを指す。抗体結合フラグメントの例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖフラグメント；二機能性抗体；線状抗体（ｌｉｎｅａｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）；単鎖抗体分子、例えばｓｃ−Ｆｖ；ナノボディ、ならびに抗体フラグメントから形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
特定の標的タンパク質「に特異的に結合する」抗体とは、他のタンパク質と比較して、その標的に対する優先結合を示す抗体である。しかし、この特異性は、絶対的な結合特異
性を必要としない。その結合が、例えば偽陽性等の不所望の結果もたらすことなく、サンプル中の標的タンパク質の存在の決定因子であるならば、抗体が、その意図する標的に「特異的」であると考えられる。本発明に有用な抗体またはその結合フラグメントは、非標的タンパク質との親和性よりも少なくとも２倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも２０倍、最も好ましくは少なくとも１００倍大きい親和性で、標的タンパク質に結合することとなる。本明細書中で用いられる抗体が、所与のアミノ酸配列、例えば成熟ヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１分子のアミノ酸配列を含むポリペプチドに結合するが、その配列がないタンパク質に結合しない場合に、この配列は、それを含むポリペプチドに特異的に結合するといえる。
【００５１】
「キメラ抗体」とは、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種（例えばヒト）に由来する抗体、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一である、またはこれに相同である一方で、残りの鎖が、別の種（例えばマウス）に由来する抗体、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一である、またはこれに相同である抗体、ならびにそのような抗体のフラグメントを（これらが所望の生物活性を示す限り）指す。
【００５２】
「ヒト抗体」とは、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウスにおいて、マウス細胞において、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマにおいて産生される場合に、マウス炭水化物鎖を含有してもよい。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」とはそれぞれ、マウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。
【００５３】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト（例えば、マウス）抗体およびヒト抗体の配列を含有する形態の抗体を指す。そのような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的に全体を含むこととなり、その中で、超可変ループの全体または実質的に全体が、非ヒト免疫グロブリン超可変ループに相当し、そしてＦＲ領域の全体または実質的に全体が、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である。ヒト化抗体はまた、場合により、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの少なくとも一部を含むこととなる。親の齧歯類抗体からヒト化抗体を識別することが必要な場合には、接頭辞「ｈｕｍ」、「ｈｕ」、または「ｈ」が、抗体クローンの名称に加えられる。ヒト化形態の齧歯類抗体は一般に、親の齧歯類抗体の同じＣＤＲ配列を含むこととなる。しかし、親和性を増大させるために、ヒト化抗体の安定性を増大させるために、または他の理由のために、特定のアミノ酸置換を含んでもよい。
【００５４】
用語「癌」、「癌性の」、または「悪性腫瘍」は、典型的には、調節不能な細胞増殖によって特徴付けられる、哺乳類の生理学的状態を指し、または説明する。癌の例として、癌腫、リンパ腫、白血病、芽腫、および肉腫が挙げられるが、これらに限定されない。そのような癌の複数の具体例として、扁平上皮癌、骨髄腫、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、神経膠腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、消化器（管）癌、腎臓癌、卵巣癌、肝癌、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、結腸直腸癌、子宮体癌、腎臓癌、前立腺癌、甲状腺癌、黒色腫、軟骨肉腫、神経芽細胞腫、膵癌、多形神経膠芽腫、子宮頸癌、脳癌、胃癌、膀胱癌、肝癌、乳癌、結腸癌、および頭頚部癌が挙げられる。癌の別の特定の例として、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）が挙げられる。本発明に従って処置することができる癌として、試験される組織サンプルにおいてＡＬＫ、ＰＤ−Ｌ１、およびＰＤ−Ｌ２のうちの１つまたはそれ以上の陽性反応を示すものが挙げられる。
【００５５】
「生物療法剤」とは、腫瘍の維持および／もしくは増殖を支持する、または抗腫瘍免疫
応答を抑制する、あらゆる生物学的経路におけるリガンド／受容体シグナル伝達を遮断する、抗体または融合タンパク質等の生体分子を意味する。
【００５６】
本明細書中で用いられる「ＣＤＲ」とは、特に明記されない限り、Ｋａｂａｔナンバリング系を用いて定義される、免疫グロブリン可変領域中の相補性決定領域を意味する。
【００５７】
「化学療法剤」は、癌の処置に有用な化合物である。化学療法剤のクラスとして、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アルキル化剤、抗代謝薬、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒植物アルカロイド、細胞傷害性／抗腫瘍抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）、抗プロゲステロン、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ（ＥＲＤ）、エストロゲン受容体アンタゴニスト、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、抗アンドロゲン、アロマターゼ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、および異常な細胞増殖または腫瘍増殖に関係する遺伝子の発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチド。本発明の処置法に有用な化学療法剤として、細胞増殖抑制剤および／または細胞毒性剤が挙げられる。
【００５８】
本明細書中で用いられる「Ｃｈｏｔｈｉａ」とは、Ａｌ−Ｌａｚｉｋａｎｉら、ＪＭＢ
２７３：９２７〜９４８（１９９７）に記載される抗体ナンバリング系を意味する。
【００５９】
「保存的に修飾されたバリアント」または「保存的置換」とは、あるタンパク質中のアミノ酸の、類似した特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格配座、および剛性その他）を有する他のアミノ酸との置換であって、そのタンパク質の生物活性または他の所望される性質、例えば抗原親和性および／または特異性を変更することなくその変化が頻繁に起こり得るような置換を指す。当業者は一般に、ポリペプチドの非必須領域中の単一のアミノ酸置換が、生物活性を実質的に変えることはないと認識している（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ
Ｇｅｎｅ、Ｔｈｅ  Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、２２４頁（第４版）参照）。また、構造的に、または機能的に類似したアミノ酸の置換が生物活性を損なう可能性は、低い。例示的な保存的置換が、以下の表１に示される。
【００６０】
【表１】
2020117524.tif 000003
【００６１】
明細書および特許請求の範囲を通して用いられる「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」、および「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「から本質的になっている（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」等の変形は、特定の投薬レジメン、方法もしくは組成物の基本的な性質または新規の性質を物質的に変更しない、列挙されるあらゆる要素または要素の群の包含、および、列挙される要素と類似する性質または異なる性質の、他の要素の場合による包含を示す。非限定的な例として、列挙されるアミノ酸配列から本質的になるＰＤ−１アンタゴニストはまた、結合化合物の性質に物質的に影響を及ぼさない、１つまたはそれ以上のアミノ酸残基の置換を含む、１つまたはそれ以上のアミノ酸を含んでもよい。
【００６２】
「診断用抗ＰＤ−Ｌモノクローナル抗体」は、ある哺乳類細胞の表面上で発現される、指定されたＰＤ−Ｌ（ＰＤ−Ｌ１またはＰＤＬ２）の成熟形態に特異的に結合するｍＡｂを意味する。成熟ＰＤ−Ｌは、リーダーペプチドとも呼ばれる前分泌リーダー配列がない。用語「ＰＤ−Ｌ」および「成熟ＰＤ−Ｌ」は、本明細書中で互換的に用いられ、そして、別段の記載がなく、または文脈から容易に明らかでない限り、同じ分子を意味すると理解されるものとする。
【００６３】
本明細書中で用いられる診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂまたは抗−ｈＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂは、成熟ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体を指す。成熟ヒトＰＤ−Ｌ１分子は、以下の配列のアミノ酸１９〜２９０からなる：
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮ
ＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ（配列番号２５）。
【００６４】
ホルマリン固定、パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現の免疫組織化学（ＩＨＣ）検出に、診断用ｍＡｂとして有用な診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂの特定の例が、抗体２０Ｃ３および抗体２２Ｃ３であり、これらは国際公開第２０１４／１０００７９号に記載されている。ＦＦＰＥ組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現のＩＨＣ検出に有用であることが報告されている別の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂ（Ｃｈｅｎ，  Ｂ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  １９：３４６２〜３４７３  （２０１３））は、Ｓｉｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ、中国；Ｃａｔａｌｏｇ  ｎｕｍｂｅｒ  １００８４−Ｒ０１５）から一般に入手可能なウサギ抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂである。
【００６５】
本明細書中で用いられる「フレームワーク領域」または「ＦＲ」とは、ＣＤＲ領域を除いた免疫グロブリン可変領域を意味する。
【００６６】
「相同」とは、最適にアラインされた場合の２つのポリペプチド配列間の配列類似性を指す。２つの比較される配列の双方における位置が、同じアミノ酸モノマーサブユニットによって占有される場合、例えば、２つの異なるＡｂの軽鎖ＣＤＲ中のある位置がアラニンによって占有される場合、２つのＡｂはその位置にて相同である。相同のパーセントは、比較される位置の総数で除した、２つの配列によって共有される相同位置の数×１００である。例えば、配列が最適にアラインされたときに２つの配列中の位置の１０のうち８つが一致する、すなわち相同であれば、２つの配列は８０％相同である。通常、最大相同パーセントを与えるように２つの配列がアラインされて、比較がなされる。例えば、比較は、ＢＬＡＳＴアルゴリズムによって実行することができ、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたるそれぞれの配列間での最も大きな一致を与えるように選択される。
【００６７】
以下の引用は、配列分析にしばしば用いられるＢＬＡＳＴアルゴリズムに関する：ＢＬＡＳＴアルゴリズム：Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９０）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２１５：４０３〜４１０；Ｇｉｓｈ，Ｗ．ら（１９９３）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．  ３：２６６〜２７２；Ｍａｄｄｅｎ，Ｔ．Ｌ．ら（１９９６）  Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ２６６：１３１〜１４１；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９７）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５：３３８９〜３４０２；Ｚｈａｎｇ，Ｊ．ら（１９９７）  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  ７：６４９〜６５６；Ｗｏｏｔｔｏｎ，Ｊ．Ｃ．ら（１９９３）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．  １７：１４９〜１６３；Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｊ．Ｍ．ら（１９９４）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．  １０：６７〜７０；アラインメントスコアリングシステム：Ｄａｙｈｏｆｆ，Ｍ．Ｏ．ら  「Ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｃｈａｎｇｅ  ｉｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．」於Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９７８）第５巻、別冊３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３４５〜３５２頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｍ．ら  「Ｍａｔｒｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ  ｄｉｓｔａｎｔ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ．」於Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（１９７８）第５巻、別冊３．Ｍ．Ｏ．Ｄａｙｈｏｆｆ（編）、３５３〜３５８頁、Ｎａｔｌ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．（１９９１）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１９：５５５〜５６５；Ｓｔａｔｅｓ，Ｄ．Ｊ．ら（１９９１）  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ３：６６〜７０；Ｈｅｎｉｋｏｆｆ，Ｓ．ら（１９９２）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１０９１５〜１０９１９；Ａｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．ら（１９９３）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｖｏｌ．  ３６：２９０〜３００；アラインメント統計：Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら（１９９０）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８７：２２６４〜２２６８；Ｋａｒｌｉｎ，Ｓ．ら（１９９３）  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３〜５８７７；Ｄｅｍｂｏ，Ａ．ら（１９９４）  Ａｎｎ．Ｐｒｏｂ．  ２２：２０２２〜２０３９；およびＡｌｔｓｃｈｕｌ，Ｓ．Ｆ．「Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｌｏｃａｌ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔｓ．」於Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ
ｉｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ．Ｓｕｈａｉ編）（１９９７）１〜１４頁、Ｐｌｅｎｕｍ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
【００６８】
「単離された抗体」および「単離された抗体フラグメント」とは、精製状態を指し、そのような文脈において、名付けられた分子は、他の生体分子、例えば核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、または他の材料、例えば細胞残留物および増殖培地が実質的にないことを意味する。通常、用語「単離された」は、本明細書中に記載される結合化合物の実験上の使用または治療上の使用を実質的に妨害する量で存在しない限り、そのような材料の完全な不在、または水、緩衝液、もしくは塩の不在を指すことは意図されない。
【００６９】
本明細書中で用いられる「Ｋａｂａｔ」とは、Ｅｌｖｉｎ  Ａ．Ｋａｂａｔ（（１９９１）  Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．）が開発した免疫グロブリンアラインメントおよびナンバリング系を意味する。
【００７０】
本明細書中で用いられる「モノクローナル抗体」、「ｍＡｂ」、または「Ｍａｂ」とは、実質的に均質な抗体の集団を指す。すなわち、その集団を構成する抗体分子は、微かに存在する可能性がある自然突然変異を除いて、アミノ酸配列が同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体の調製物は、典型的には、可変ドメイン、特にＣＤＲ中に様々なアミノ酸配列を有する多数の様々な抗体を含んでおり、これらは多くの場合、様々なエピトープに対して特異的である。修飾子「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体集団から得られることとなる抗体の特性を示しており、特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきでない。例えば、本発明に従って用いることができるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒら（１９７５）  Ｎａｔｕｒｅ  ２５６：４９５が最初に記載したハイブリドーマ法によって作出してもよいし、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号参照）によって作出してもよい。「モノクローナル抗体」はまた、例えばＣｌａｃｋｓｏｎら（１９９１）  Ｎａｔｕｒｅ  ３５２：６２４〜６２８およびＭａｒｋｓら（１９９１）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２２２：５８１〜５９７に記載される技術を用いて、ファージ抗体ライブラリから単離してもよい。Ｐｒｅｓｔａ（２００５）  Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １１６：７３１も参照。
【００７１】
「患者」または「対象」または「個体」は、治療が所望され、または臨床試験、疫学調査に参加しており、またはコントロールとして使われる、あらゆる単体の対象を指し、ヒトおよび哺乳類の動物患者、例えばウシ、ウマ、イヌおよびネコが挙げられる。好ましくは、対象または個体は、動物、より好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトである。
【００７２】
「ＰＤ−１アンタゴニスト」は、癌細胞上に発現されるＰＤ−Ｌ１の、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）上に発現されるＰＤ−１への結合を遮断し、好ましくは、癌細胞上に発現されるＰＤ−Ｌ２の、免疫細胞により発現されるＰＤ−１への結合もまた遮断するあらゆる化合物または生体分子を意味する。ＰＤ−１およびそのリガンドの代わ
りの名前または同義語として、以下が挙げられる：ＰＤ−１について、ＰＤＣＤ１、ＰＤ１、ＣＤ２７９、およびＳＬＥＢ２；ＰＤ−Ｌ１について、ＰＤＣＤ１Ｌ１、ＰＤＬ１、Ｂ７Ｈ１、Ｂ７−４、ＣＤ２７４、およびＢ７−Ｈ；そしてＰＤ−Ｌ２について、ＰＤＣＤ１Ｌ２、ＰＤＬ２、Ｂ７−ＤＣ、Ｂｔｄｃ、およびＣＤ２７３。ヒト個体が処置されることになる本発明の処置法、医薬、および使用のいずれにおいても、ＰＤ−１アンタゴニストは、ヒトＰＤ−１へのヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、好ましくは、ヒトＰＤ−１へのヒトＰＤ−Ｌ１およびヒトＰＤ−Ｌ２双方の結合を遮断する。ヒトＰＤ−１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ−Ｌ１およびヒトＰＤ−Ｌ２のアミノ酸配列はそれぞれ、ＮＣＢＩ遺伝子座番号ＮＰ＿０５４８６２およびＮＰ＿０７９５１５に見出すことができる。
【００７３】
本発明の処置法、医薬、および使用のいずれかに有用なＰＤ−１アンタゴニストとして、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、またはその抗原結合フラグメントが挙げられる。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体、またはキメラ抗体であってよく、そしてヒト定常領域を含んでよい。一部の実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、そして好ましい実施形態において、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４定常領域である。一部の実施形態において、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、およびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
【００７４】
ヒトＰＤ−１に結合し、かつ本発明の処置法、医薬、および使用に有用であるｍＡｂの例が、米国特許第７，４８８，８０２号、米国特許第７，５２１，０５１号、米国特許第８，００８，４４９号、米国特許第８，３５４，５０９号、米国特許第８，１６８，７５７号、国際公開第２００４／００４７７１号、国際公開第２００４／０７２２８６号、国際公開第２００４／０５６８７５号、および米国特許出願公開第２０１１／０２７１３５８号に記載されている。本発明の処置法、医薬、および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂとして：ＭＫ−３４７５、ヒト化ＩｇＧ４  ｍＡｂ（構造はＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、第２７巻、第２号、１６１〜１６２頁  （２０１３）に記載されており、図６に示される重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含む）、ニボルマブ（ＢＭＳ−９３６５５８）、ヒトＩｇＧ４  ｍＡｂ（構造はＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ、  第２７巻、  第１号、  ６８〜６９頁  （２０１３）に記載されており、図７に示される重鎖アミノ酸配列および軽鎖アミノ酸配列を含む）；ヒト化抗体ｈ４０９Ａ１１、ｈ４０９Ａ１６、およびｈ４０９Ａ１７（国際公開第２００８／１５６７１２号に記載されている）、ならびにＡＭＰ−５１４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅによって開発されている）が挙げられる。
【００７５】
ヒトＰＤ−Ｌ１に結合し、かつ本発明の処置法、医薬、および使用に有用であるｍＡｂの例が、国際公開第２０１３／０１９９０６号、国際公開第２０１０／０７７６３４号、および米国特許第８，３８３，７９６号に記載されている。本発明の処置法、医薬、および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の抗ヒトＰＤ−Ｌ１  ｍＡｂとして、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ならびに国際公開第２０１３／０１９９０６号の、配列番号２４および配列番号２１のそれぞれ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。
【００７６】
本発明の処置法、医薬、および使用のいずれかにおいて有用な他のＰＤ−１アンタゴニストとして、ＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する、好ましくはヒトＰＤ−１またはヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合するイムノアドヘシン、例えば定常領域、例えば免疫グロブリン分子のＦｃ領域に融合されるＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２の細胞外部分またはＰＤ−１結合部分を含有する融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ−１に特異的に結合する
免疫接着分子の例が、国際公開第２０１０／０２７８２７号および国際公開第２０１１／０６６３４２号に記載されている。本発明の処置法、医薬、および使用においてＰＤ−１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質として、ＰＤ−Ｌ２−ＦＣ融合タンパク質であり、かつヒトＰＤ−１に結合するＡＭＰ−２２４（Ｂ７−ＤＣＩｇとしても知られている）が挙げられる。
【００７７】
本発明の処置法、医薬、および使用の一部の好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、モノクローナル抗体、またはその抗原結合フラグメントであり、これは、以下を含む：（ａ）軽鎖ＣＤＲ配列番号１、２および３、ならびに重鎖ＣＤＲ配列番号４、５および６；または（ｂ）軽鎖ＣＤＲ配列番号７、８および９、ならびに重鎖ＣＤＲ配列番号１０、１１および１２。
【００７８】
本発明の処置法、医薬、および使用の他の好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、モノクローナル抗体、またはその抗原結合フラグメントであり、これは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつ（ａ）配列番号１３またはその変異体を含む重鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号１５またはその変異体；配列番号１６またはその変異体；および配列番号１７またはその変異体からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変部分領域を含む。重鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において最大１７個に達する保存的アミノ酸置換を有するものを除いた参照配列と同一であり、好ましくは、フレームワーク領域において１０、９、８、７、６、または５個未満の保存的アミノ酸置換を有する。軽鎖可変領域配列のバリアントは、フレームワーク領域（すなわち、ＣＤＲの外側）において最大５個に達する保存的アミノ酸置換を有するものを除いた参照配列と同一であり、好ましくは、フレームワーク領域において４、３、または２個未満の保存的アミノ酸置換を有する。
【００７９】
本発明の処置法、医薬、および使用の別の好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、モノクローナル抗体であり、これは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、そして（ａ）配列番号１４を含む重鎖、および（ｂ）配列番号１８、配列番号１９または配列番号２０を含む軽鎖を含む。
【００８０】
本発明の処置法、医薬、および使用のさらに別の好ましい実施形態において、ＰＤ−１アンタゴニストは、モノクローナル抗体であり、これは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、そして（ａ）配列番号１４を含む重鎖、および（ｂ）配列番号１８を含む軽鎖を含む。
【００８１】
以下の表２は、本発明の処置法、医薬、および使用に用いられる例示的な抗ＰＤ−１  ｍＡｂのアミノ酸配列のリストを提供し、配列は、図１から図５に示される。
【００８２】
【表２】
2020117524.tif 000004
【００８３】
本明細書中で用いられる「ＰＤ−Ｌ１」または「ＰＤ−Ｌ２」の発現は、細胞表面上での指定されたＰＤ−Ｌのタンパク質の、または細胞もしくは組織内での指定されたＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡの、あらゆる検出可能なレベルの発現を意味する。ＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおける診断用ＰＤ−Ｌ抗体で、またはフローサイトメトリによって検出することができる。これ以外にも、腫瘍細胞によるＰＤ−Ｌタンパク質の発現は、所望のＰＤ−Ｌ標的、例えば、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−Ｌ２に特異的に結合する結合剤（例えば、抗体フラグメントおよびアフィボディ等）を用いたＰＥＴ撮像によって検出することができる。ＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡ発現を検出かつ測定するための技術として、ＲＴ−ＰＣＲおよびリアルタイム定量ＲＴ−ＰＣＲが挙げられる。
【００８４】
腫瘍組織切片のＩＨＣアッセイにおいてＰＤ−Ｌ１タンパク質の発現を定量化するためのいくつかのアプローチが記載されている。例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｒ．  Ｈ．ら、ＰＮＡＳ  １０１（４９）；１７１７４〜１７１７９  （２００４）；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  Ｒ．  Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６：３３８１〜３３８５  （２００６）；Ｇａｄｉｏｔ，  Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  １１７：２１９２〜２２０１  （２０１１）；Ｔａｕｂｅ，  Ｊ．  Ｍ．ら、Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ４，１２７ｒａ３７  （２０１２）；およびＴｏｐｌｉａｎ，  Ｓ．  Ｌら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ  Ｍｅｄ．３６６  （２６）：２４４３〜２４５４  （２０１２）参照。
【００８５】
一アプローチが、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性であるか陰性であるかの単純なバイナリ
エンドポイントを利用するものであり、陽性結果が、細胞表面膜染色の組織学的証拠を示す腫瘍細胞のパーセンテージに関して定義される。腫瘍組織切片は、ＩＨＣ膜染色が、腫瘍組織切片において総腫瘍細胞の少なくとも１％、好ましくは５％で観察されれば、ＰＤ−Ｌ１発現について陽性とカウントされる。一実施形態において、ＮＳＣＬＣ腫瘍サンプルは、サンプルにおいて総腫瘍細胞の１％から４９％が膜染色を示せば、ＰＤ−Ｌ１発現が弱いと称され、サンプルにおいて腫瘍細胞の少なくとも５０％が膜染色を示せば、ＰＤ−Ｌ１発現が強いと称され、それぞれの場合において、国際公開第２０１４／１０００７９号に記載される抗体２２Ｃ３を用いたＩＨＣアッセイによって判定される。
【００８６】
別のアプローチにおいて、腫瘍組織切片におけるＰＤ−Ｌ１発現は、腫瘍細胞において、そして、主にリンパ球を含む浸潤免疫細胞において定量化される。膜染色を示す腫瘍細胞および浸潤免疫細胞のパーセンテージは、＜５％、５から９％、そしてそれから１０％増分して最大１００％まで、別々に定量化される。腫瘍細胞について、ＰＤ−Ｌ１発現は、スコアが＜５％スコアであれば陰性とカウントされ、スコアが≧５％であれば陽性とカウントされる。免疫浸潤物におけるＰＤ−Ｌ１発現は、調整済み炎症スコア（ＡＩＳ）と呼ばれる半定量的測定値として報告され、これは、膜染色細胞のパーセントに浸潤物の強度を乗じることによって得られ、何もなし（０）、軽度（スコア１、稀なリンパ球）、中程度（スコア２、リンパ組織球性凝集による腫瘍の限局性浸潤）、または重度（スコア３、びまん性浸潤）として等級分けされる。腫瘍組織切片は、ＡＩＳが≧５であれば、免疫浸潤物によるＰＤ−Ｌ１発現について陽性とカウントされる。
【００８７】
ＰＤ−Ｌ  ｍＲＮＡ発現のレベルは、定量ＲＴ−ＰＣＲにおいて頻繁に用いられる１つまたはそれ以上の基準遺伝子、例えばユビキチンＣのｍＲＮＡ発現レベルと比較される。
【００８８】
一部の実施形態において、悪性細胞による、かつ／または腫瘍内の浸潤免疫細胞によるＰＤ−Ｌ１発現（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）のレベルは、適切なコントロールによるＰＤ−Ｌ１発現（タンパク質および／またはｍＲＮＡ）のレベルとの比較に基づいて、「過剰発現されている」または「高められている」と判定される。例えば、コントロールＰＤ−Ｌ１タンパク質またはｍＲＮＡの発現レベルは、同じ型の非悪性細胞において、または正常な適合組織由来の切片において定量化されるレベルであり得る。一部の好ましい実施形態において、腫瘍サンプルにおけるＰＤ−Ｌ１発現は、サンプル中のＰＤ−Ｌ１タンパク質（および／またはＰＤ−Ｌ１  ｍＲＮＡ）がコントロール中よりも少なくとも１０％、２０％、または３０％大きければ、高められていると判定される。
【００８９】
本明細書中で用いられる「ＲＥＣＩＳＴ  １．１  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ」は、応答が測定されている文脈に基づいて適切なように、標的病変または非標的病変について、Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅ．Ａ．ら、Ｅｕｒ．  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ４５：２２８〜２４７  （２００９）に示される定義を意味する。
【００９０】
「維持される応答」とは、本明細書中に記載される治療剤、または併用療法による処置の停止後に維持される治療効果を意味する。一部の実施形態において、維持される応答は、持続期間が、処置持続期間と少なくとも同じであり、または処置持続期間よりも少なくとも１．５、２．０、２．５、または３倍長い。
【００９１】
「組織切片」とは、組織サンプルの一部またはピース、例えば、正常な組織の、または腫瘍のサンプルからカットされた組織の薄片を指す。
【００９２】
本明細書中で用いられる、癌を「処置する」または「処置すること」とは、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＬＫ阻害剤の併用療法を、癌を有する、または癌と診断された対象に施して、少なくとも１つのポジティブな治療効果、例えば癌細胞数の引下げ、腫瘍サイ
ズの縮小、末梢臓器中への癌細胞の浸潤の減速、または腫瘍転移もしくは腫瘍増殖の減速を達成することを意味する。癌のポジティブな治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．  ５０：１Ｓ〜１０Ｓ（２００９）参照）。例えば、腫瘍増殖阻害に関して、ＮＣＩ基準に従えば、Ｔ／Ｃ≦４２％が、最小レベルの抗腫瘍活性である。Ｔ／Ｃ＜１０％は、高い抗腫瘍活性レベルと考えられる（Ｔ／Ｃ（％）＝処置済みの腫瘍容量中央値／コントロールの腫瘍容量中央値×１００である）。一部の実施形態において、本発明の併用によって達成される処置は、ＰＲ、ＣＲ、ＯＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、およびＯＳのいずれかである。ＰＦＳは、「腫瘍発達までの時間」とも呼ばれ、処置中および処置後の、癌が増殖しない時間の長さを示し、そして、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間の量、および患者がＳＤを経験した時間の量を含む。ＤＦＳは、患者が、処置中および処置後の、疾患なしであり続ける時間の長さを指す。ＯＳは、ナイーブな、または未処置の個体または患者と比較した、推定寿命の延長を指す。一部の好ましい実施形態において、本発明の併用に対する応答とは、ＲＥＣＩＳＴ  １．１応答基準を用いて評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲ、またはＯＳのいずれかである。癌患者を処置するのに有効な本発明の併用の処置レジメンは、患者の疾患状態、年齢、および体重、ならびに対象において抗癌応答を誘発する療法の能力等の要因に従って、変化してよい。本発明のあらゆる態様の実施形態が、全ての対象においてポジティブな治療効果を達成するのに有効であるとはいえないかもしれないが、当該技術において知られているあらゆる統計学的検定、例えばＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定、カイ二乗検定、Ｍａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙに従うＵ検定、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ検定（Ｈ検定）、Ｊｏｎｃｋｈｅｅｒｅ−Ｔｅｒｐｓｔｒａ検定、およびＷｉｌｃｏｘｏｎ検定によって決定される、統計的に有意な数の対象において実行されるべきである。
【００９３】
用語「処置レジメン」、「投薬プロトコル」、および投薬レジメンは、本発明の併用における各治療剤の投与の用量およびタイミングに言及するために、互換的に用いられる。
【００９４】
癌と診断された、または癌を有することが疑われる対象に用いられる「腫瘍」とは、あらゆるサイズの悪性の、もしくは潜在的に悪性の新生物、または組織腫瘤を指し、そして原発腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍とは、通常、嚢胞すなわち液体領域を含有しない組織の異常増殖または腫瘤である。様々なタイプの固形腫瘍が、それを形成する細胞のタイプについて名付けられている。固形腫瘍の例として、肉腫、癌腫、およびリンパ腫がある。白血病（血液の癌）は、一般に、固形腫瘍を形成しない（国立癌研究所、Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｅｒｍｓ）。
【００９５】
「腫瘍負荷」とは、「腫瘍荷」とも呼ばれ、体中に分配される腫瘍物質の総量を指す。腫瘍負荷は、リンパ節および骨髄を含む体中の癌細胞の総数、または腫瘍の総サイズを指す。腫瘍負荷は、当該技術において知られている種々の方法によって、例えば、対象からの除去と同時に腫瘍の寸法を、例えばキャリパーを用いて、または体内では、撮像技術、例えば超音波、骨スキャン、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、もしくは磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを用いて測定することによって、判定することができる。
【００９６】
用語「腫瘍サイズ」は、腫瘍の長さおよび幅として測定される腫瘍の総サイズを指す。腫瘍サイズは、当該技術において知られている種々の方法によって、例えば、対象からの除去と同時に腫瘍の寸法を、例えばキャリパーを用いて、または体内では、撮像技術、例えば骨スキャン、超音波、ＣＴまたはＭＲＩスキャンを用いて測定することによって、判定することができる。
【００９７】
本明細書中で用いられる「可変領域」または「Ｖ領域」とは、様々な抗体間で配列が変異しているＩｇＧ鎖のセグメントを意味する。このセグメントは、軽鎖においてＫａｂａｔ残基１０９にまで、そして重鎖において１１３にまで及ぶ。
【００９８】
ＩＩ．方法、使用、および医薬
本発明の一態様において、本発明は、個体において癌を処置する方法を提供し、この方法は、個体に、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＬＫ阻害剤を含む併用療法を施すことを含む。
【００９９】
併用療法はまた、１つまたはそれ以上の付加的な治療剤を含んでもよい。付加的な治療剤は、例えば、ＡＬＫ阻害剤以外の化学療法剤、生物療法剤（ＶＥＧＦ、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、他の成長因子受容体、ＣＤ２０、ＣＤ４０、ＣＤ−４０Ｌ、ＣＴＬＡ−４、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ、およびＩＣＯＳに対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない）、免疫原性剤（例えば、弱毒化された癌細胞、腫瘍抗原、抗原提示細胞、例えば腫瘍由来の抗原または核酸でパルスされた樹枝状細胞、免疫刺激サイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＦＮα２、ＧＭ−ＣＳＦ）、および、ＧＭ−ＣＳＦ等（ただし、これに限定されない）の免疫刺激サイトカインをコードする遺伝子をトランスフェクトされた細胞）であってよい。
【０１００】
化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド；アルキルスルホネート、例えばブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチローロメラミンが挙げられるエチレンイミンおよびメチラメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン（とりわけ、ブラタシンおよびブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンが挙げられる）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン、およびビゼレシン合成類似体が挙げられる）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩが挙げられる）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、塩酸メクロレタミンオキシド、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルマスティン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；エンジイン抗生物質等の抗生物質（例えば、カリケアマイシン、とりわけカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンｐｈｉＩ１、例えば、Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３〜１８６（１９９４）参照；ジネミシンＡが挙げられるジネミシン；クロドロナート等のビスホスホネート；エスペラミシン；ならびにネオカルジノスタチン発色団および関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、およびデオキシドキソルビシンが挙げられる）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；抗代謝薬、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、
カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗副腎薬（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；フロリン酸等の葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクォン；エルフォルミチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばマイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（とりわけＴ−２トキシン、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、およびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセルおよびドキセタキセル；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；プラチナ類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン；ならびに先のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸、または誘導体が挙げられる。また、挙げられるのは、腫瘍に及ぶホルモン作用を調節する、または阻害するように作用する、例えばタモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）が挙げられる、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭ）等の抗ホルモン剤；副腎においてエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、メゲストロールアセテート、エクセメスタン、ホルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール、レトロゾール、およびアナストロゾール；ならびに抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリン；ならびに先のいずれかの医薬的に許容可能な塩、酸、または誘導体である。
【０１０１】
本発明の併用療法における各治療剤は、単独で、または、標準的な医薬実務に従って、その治療剤、ならびに１つもしくはそれ以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、および希釈剤を含む医薬（本明細書中で医薬組成物とも呼ばれる）中に入れて、投与することができる。
【０１０２】
本発明の併用療法における各治療剤は、同時に（すなわち、同じ医薬に入れて）、併用して（すなわち、あらゆる順序で、一方の直ぐ後に他方が投与されるように別個の医薬に入れて）、またはあらゆる順序で逐次的に、投与することができる。連続投与は、併用療法における治療剤が、異なる剤形（ある剤がタブレットまたはカプセルであり、そして別の剤が滅菌液である）である場合に、かつ／または異なる投薬スケジュールで投与される、例えば、化学療法剤が少なくとも毎日投与され、そして生物療法剤が、より低い頻度で、例えば毎週１回、２週毎に１回、もしくは３週毎に１回投与される場合に、特に有用である。
【０１０３】
一部の実施形態において、ＡＬＫ阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニストの投与前に投与さ
れる一方、他の実施形態において、ＡＬＫ阻害剤は、ＰＤ−１アンタゴニストの投与後に投与される。
【０１０４】
一部の実施形態において、併用療法における治療剤の少なくとも１つは、その剤が同じ癌を処置するための単独療法として用いられる場合に典型的に利用される同じ投薬レジメン（処置の用量、頻度、および持続期間）を用いて、投与される。他の実施形態において、患者は、併用療法における治療剤の少なくとも１つを、その剤が単独療法として用いられる場合よりも低い総量（例えば、より少ない用量、より低い頻度の投薬、かつ／またはより短い処置持続期間）で受ける。
【０１０５】
本発明の併用療法における各小分子治療剤は、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、腹膜内投与経路、皮下投与経路、直腸投与経路、局所投与経路、および経皮投与経路を含めて、経口的にまたは非経口的に投与される。
【０１０６】
本発明の併用療法は、腫瘍を取り除く外科手術の前でも後でも用いることができ、そして放射線療法の前でも間でも後でも用いることができる。
【０１０７】
一部の実施形態において、本発明の併用療法は、生物療法剤または化学療法剤で以前に処置されなかった、すなわち処置ナイーブである患者に施される。他の実施形態において、併用療法は、処置を経験した後に応答の維持を達成することができなかった、すなわち生物療法剤または化学療法剤によって事前に治療を受けた患者に施される。
【０１０８】
本発明の併用療法は、典型的には、当該技術において周知である触診によって、または撮像技術、例えばＭＲＩ、超音波、もしくはＣＡＴスキャンよって見出されるほど十分に大きい腫瘍を処置するのに用いられる。一部の好ましい実施形態において、本発明の併用療法は、寸法が少なくとも約２００ｍｍ３、３００ｍｍ３、４００ｍｍ３、５００ｍｍ３、７５０ｍｍ３、１０００ｍｍ３、１５００ｍｍ３、２０００ｍｍ３、２５００ｍｍ３、または最大３０００ｍｍ３である進行期の腫瘍を処置するのに用いられる。
【０１０９】
一実施形態において、本発明の併用療法は、ＡＬＫ遺伝子の組換えの証拠の陽性反応（すなわち、「ＡＬＫ陽性」）を示すヒト癌患者に施される。ＡＬＫ組換えの種々の検出法が記載されてきた（Ｓｈａｃｋｅｌｆｏｒｄ  ＲＥら、Ｇｅｎｅｓ  Ｃａｎｃｅｒ、  ２０１４、５（１−２）：１〜１４）。一部の実施形態において、ＡＬＫ遺伝子の組換えは、ＦＤＡ承認テストを用いて検出される。一部の実施形態において、ＡＬＫ遺伝子の組換えは、ＡＬＫまたはＡＬＫ融合ポリヌクレオチドを分析するアッセイ、例えばＶｙｓｉｓ
ＡＬＫ  Ｂｒｅａｋ  Ａｐａｒｔ  ＦＩＳＨ  Ｐｒｏｂｅ  Ｋｉｔ（Ａｂｂｏｔｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒから入手可能）、または例えばＲＴ−ＰＣＲもしくは次世代シーケンシング法（ＮＧＳ）技術を利用するアッセイを用いて検出される。他の実施形態において、ＡＬＫ遺伝子の組換えは、ＡＬＫ発現に基づいて推測され、これは、患者から取り出された腫瘍サンプルのＦＦＰＥまたは凍結組織切片上でのＩＨＣアッセイにおいて、診断用抗ＡＬＫ抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて検出される。
【０１１０】
一実施形態において、本発明の併用療法は、ＰＤ−Ｌ１発現の陽性反応を示し、一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１およびＡＬＫ双方の発現の陽性反応を示すヒト癌患者に施される。一部の実施形態において、ＰＤ−Ｌ１発現は、患者から取り出された腫瘍サンプルのＦＦＰＥまたは凍結組織切片上でのＩＨＣアッセイにおいて、診断用抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合フラグメントを用いて検出される。
【０１１１】
典型的には、患者の医師は、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＬＫ阻害剤による処置の開始前に、患者から取り出された腫瘍組織サンプルにおけるＡＬＫおよび／またはＰＤ−
Ｌ１発現を判定するための診断試験を指図するであろうが、医師は、処置の開始後、例えば処置サイクルの完了後の任意の時点に、第１の、または以降の診断試験を指図することができると想定される。
【０１１２】
本発明の併用療法の投薬レジメン（本明細書中で投与レジメンとも呼ぶ）の選択は、実体の血清または組織の代謝回転速度、徴候のレベル、実体の免疫原性、および処置されることになる個体中の標的細胞、組織または臓器のアクセシビリティが挙げられるいくつかの要因によって決まる。好ましくは、投薬レジメンは、副作用の許容可能なレベルに合わせて、患者に送達される各治療剤の量を最大にする。したがって、併用における生物療法剤および化学療法剤のそれぞれの用量および投薬頻度は、部分的に、特定の治療剤、処置されることになる癌の重篤度、および患者の特性によって決まる。抗体、サイトカイン、および小分子の適切な用量を選択する際のガイダンスが入手可能である。例えば、Ｗａｗｒｚｙｎｃｚａｋ（１９９６）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂｉｏｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂ．Ｌｔｄ、Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ、ＵＫ；Ｋｒｅｓｉｎａ（編）（１９９１）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｃｈ（編）（１９９３）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｂａｅｒｔら（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４８：６０１〜６０８；Ｍｉｌｇｒｏｍら（１９９９）
Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４１：１９６６〜１９７３；Ｓｌａｍｏｎら（２００１）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４４：７８３〜７９２；Ｂｅｎｉａｍｉｎｏｖｉｔｚら（２０００）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４２：６１３〜６１９；Ｇｈｏｓｈら（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４８：２４〜３２；Ｌｉｐｓｋｙら（２０００）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４３：１５９４〜１６０２；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ２００３（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ、第５７版）；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ＩＳＢＮ：１５６３６３４４５７；第５７版（２００２年１１月）参照。適切な投薬レジメンは、例えば、処置に影響を及ぼすことが当該技術において知られている、もしくは推測される、もしくは処置に影響を及ぼすことが予測されるパラメータまたは要因を用いて、臨床医が決定することができ、そして例えば、患者の病歴（例えば、以前の治療法）、処置されるべき癌のタイプおよびステージ、ならびに併用療法における１つまたはそれ以上の治療剤に対するバイオマーカーの応答によって決まることとなる。
【０１１３】
本発明の併用療法における生物療法剤は、連続的な注入によって、または間隔をおいた、例えば毎日の、１日おきの、毎週３回の、もしくは毎週、２週に、３週に、毎月、隔月に１回その他の投薬によって、投与してよい。毎週の総用量は、一般に、少なくとも０．０５μｇ／ｋｇ、０．２μｇ／ｋｇ、０．５μｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ体重またはそれ以上である。例えば、Ｙａｎｇら（２００３）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４９：４２７〜４３４；Ｈｅｒｏｌｄら（２００２）  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４６：１６９２〜１６９８；Ｌｉｕら（１９９９）  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈ．  ６７：４５１〜４５６；Ｐｏｒｔｉｅｌｊｉら（２０００３）  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ５２：１３３〜１４４参照。
【０１１４】
ＰＤ−１アンタゴニスト（例えばＭＫ−３４７５）の投薬量単位は、フラットな用量、すなわち、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇとして、または、患者固有の用量、すなわち、ｍｇ／ｋｇ（治療剤ｍｇ／体重ｋｇ）もしくはｍｇ／ｍ２（体表面積の平方メート
ルあたりのミリグラム量）として表すことができる。
【０１１５】
併用療法においてＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを利用する一部の実施形態において、投薬レジメンは、抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを、処置を通じて１００から５００ｍｇのフラットな用量、または１から１０ｍｇ／ｋｇの体重ベースの用量で、約１４日（±２日）、約２１日（±２日）または約３０日（±２日）の間隔にて投与することを含むこととなる。
【０１１６】
併用療法においてＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを利用する他の実施形態において、投薬レジメンは、処置の過程を通して約１４日（±２日）、約２１日（±２日）、または約３０日（±２日）の間隔で、１、２、３、５、または１０ｍｇ／ｋｇの用量にて、抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを投与することを含む。
【０１１７】
併用療法においてＰＤ−１アンタゴニストとして抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを利用する他の実施形態において、投薬レジメンは、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの用量に患者内用量を漸増させて、抗ヒトＰＤ−１  ｍＡｂを投与することを含む。用量を漸増させる他の実施形態において、投薬間の間隔は、次第に、例えば、第１の投薬と第２の投薬との間で約３０日（±２日）、第２の投薬と第３の投薬との間で約１４日（±２日）、短くされる。ある実施形態において、投薬間隔は、第２の投薬以降の投薬について、約１４日（±２日）とされる。
【０１１８】
ある実施形態において、対象は、本明細書中に記載されるＰＤ−１アンタゴニストのいずれかを含む医薬が、静脈内（ＩＶ）注入で投与される。
【０１１９】
本発明の一実施形態において、併用療法におけるＰＤ−１アンタゴニストは、ニボルマブであり、これは、以下からなる群から選択される用量にて静脈内投与される：１ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇをＱ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇをＱ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇをＱ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇをＱ３Ｗ、および１０ｍｇ／ｋｇをＱ３Ｗ。
【０１２０】
本発明の別の実施形態において、併用療法におけるＰＤ−１アンタゴニストは、ＭＫ−３４７５であり、これは、液体医薬で、２００ｍｇ  Ｑ３Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ  Ｑ２Ｗ、１０ｍｇ  Ｑ２Ｗ、１ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、３ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗ、５ｍｇ／ｋｇ
Ｑ３Ｗ、および１０ｍｇ  Ｑ３Ｗからなる群から選択される用量で投与される。ＭＫ−３４７５の用量は、前述の用量のいずれかに相当し得る（例えば、ＭＫ−３４７５のＰＫモデルは、２００ｍｇ  Ｑ３Ｗの固定用量が、２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗにより得られるのと合致した曝露を実現すると推定する）。一部の実施形態において、ＭＫ−３４７５は、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ  ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌ  ＭＫ−３４７５、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として投与され、選択された用量の医薬が、約３０分間にわたってＩＶ注入によって投与される。
【０１２１】
クリゾチニブとの併用でのＭＫ−３４７５の最適用量は、これらの剤の一方または双方の用量漸増によって同定することができる。クリゾチニブは、１サイクル目１日目に始めて、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）、連続スケジュールで食物と一緒に、または食事なしで経口投与（ＰＯ）されることとなる。ＭＫ−３４７５は、１サイクル目１日目に始めて、３週毎に（Ｑ３Ｗ）、または用量減少の場合には４週毎に（Ｑ４Ｗ）、３０分の静脈内（ＩＶ）注入液として投与されることとなるが、クリゾチニブの導入の場合は除外する。ＭＫ−３４７５投与日に、クリゾチニブは、ＭＫ−３４７５投与前に与えても、投与後に与えてもよい。
【０１２２】
一実施形態において、クリゾチニブは２５０ｍｇ  ＢＩＤで投与され、ＭＫ−３４７５は２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗの開始用量で投与される。別の実施形態において、クリゾチニブは３週間の導入期間を２５０ｍｇ  ＢＩＤで投与されてから、ＭＫ−３４７５は導入期間後に２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗまたは２００ｍｇ  Ｑ３Ｗの開始用量で投与される。別の実施形態において、クリゾチニブは２５０ｍｇ  ＢＩＤで投与され、ＭＫ−３４７５は２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗまたは２００ｍｇ  Ｑ４Ｗの開始用量で投与される。別の実施形態において、クリゾチニブは２００ｍｇ  ＢＩＤで投与され、ＭＫ−３４７５は２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗまたは２００ｍｇ  Ｑ３Ｗの開始用量で投与される。別の実施形態において、クリゾチニブは２００ｍｇ  ＢＩＤで投与され、ＭＫ−３４７５は２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗまたは２００ｍｇ  Ｑ４Ｗの開始用量で投与される。別の実施形態において、クリゾチニブは２５０ｍｇ  ＱＤで投与され、ＭＫ−３４７５は２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ３Ｗまたは２００ｍｇ  Ｑ３Ｗの開始用量で投与される。別の実施形態において、クリゾチニブは２５０ｍｇ  ＱＤで投与され、ＭＫ−３４７５は２ｍｇ／ｋｇ  Ｑ４Ｗまたは２００ｍｇ  Ｑ３Ｗの開始用量で投与される。
【０１２３】
一部の実施形態において、患者は、ＭＫ−３４７５およびクリゾチニブの併用投与の前に、単剤クリゾチニブで直接、３週間の導入期間、処置される。
【０１２４】
一部の実施形態において、処置サイクルは、併用処置の１日目から始まって、３週間持続する。そのような実施形態において、併用療法は、患者がＣＲを達成した後、好ましくは少なくとも１８週間（６サイクルの処置）、より好ましくは少なくとも２４週間（８サイクルの処置）、さらにより好ましくは少なくとも２週間、施される。
【０１２５】
一部の実施形態において、患者が、クリゾチニブの総用量がより低い併用処置に耐えるならば、クリゾチニブの用量は、２５０ｍｇ  ＢＩＤの最大用量まで増大される。
【０１２６】
一部の実施形態において、併用療法におけるＡＬＫ阻害剤は、セリチニブまたはアレクチニブである。一部のそのような実施形態において、ＡＬＫ阻害剤はセリチニブであり、７５０ｍｇ  ＱＤの用量で経口投与される。他のそのような実施形態において、ＡＬＫ阻害剤はアレクチニブであり、３００ｍｇ  ＢＩＤの用量で経口投与される。
【０１２７】
一部の実施形態において、患者は、ヒトＡＬＫの陽性反応を示す進行型非扁平上皮ＮＳＣＬＣと診断されていれば、本発明の併用療法による処置に選ばれる。一部の実施形態において、原発腫瘍は切除されている。一実施形態において、患者は、進行型ＮＳＣＬＣの全身療法を事前に受けていない。
【０１２８】
本発明はまた、先に記載されるＰＤ−１アンタゴニスト、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬を提供する。ＰＤ−１アンタゴニストが、生物療法剤、例えばｍＡｂである場合、アンタゴニストは、従来の細胞培養および回収／精製技術を用いて、ＣＨＯ細胞中に産生させることができる。
【０１２９】
一部の実施形態において、抗ＰＤ−１抗体を含む、ＰＤ−１アンタゴニストとしての医薬が、液体製剤として提供され、または、使用前に注入用蒸留水により凍結乾燥粉末を復元することによって製造される。国際公開第２０１２／１３５４０８号は、本発明の使用に適した、ＭＫ−３４７５を含む液体医薬および凍結乾燥医薬の調製を記載している。一部の実施形態において、ＭＫ−３４７５を含む医薬は、ガラスバイアル中に提供され、約５０ｍｇのＭＫ−３４７５を含有する。
【０１３０】
本発明はまた、クリゾチニブまたはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可
能な賦形剤を含む医薬を提供する。化合物は、先例のある賦形剤と製剤化され、ゼラチンおよび先例のある着色剤で構成される硬質ゼラチンカプセル中に満たされ、適切なパッケージング材料でパッケージされ、かつ貯蔵状態のラベルを付けて保存される。
【０１３１】
本明細書中に記載される抗ＰＤ−１およびＡＬＫ阻害剤医薬は、第１のコンテナおよび第２のコンテナ、ならびに添付文書を含むキットとして提供することができる。第１のコンテナは、抗ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含有し、第２のコンテナは、ＡＬＫ阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬を含有し、添付文書、またはラベルは、この医薬を用いて癌患者を処置するための説明書を含む。第１のコンテナおよび第２のコンテナは、同じまたは異なる形状（例えば、バイアル、シリンジ、およびボトル）および／もしくは材料（例えば、プラスチックまたはガラス）で構成することができる。キットはさらに、医薬を投与する際に有用であり得る他の材料、例えば希釈剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、ニードル、ならびにシリンジを含んでよい。キットの一部の好ましい実施形態において、抗ＰＤ−１アンタゴニストは、抗ＰＤ−１抗体であり、説明書は、医薬が、ＩＨＣアッセイによってＰＤ−Ｌ１発現の陽性反応を示す癌を有する患者を処置するのに用いられることが意図されると記載する。
【０１３２】
以下に記載される例示的な特定の実施形態が挙げられる、本発明のこれらの態様および他の態様は、本明細書中に含有される教示から明らかであろう。
【０１３３】
本発明の例示的な特定の実施形態
１．個体において癌を処置する方法であって、該個体に、ＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＬＫ阻害剤を含む併用療法を施すことを含む前記方法。
２．ＰＤ−１アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、実施形態１の方法。
３．ＡＬＫ阻害剤は小分子ＡＬＫ阻害剤である、実施形態１または２の方法。
４．個体において癌を処置するための、ＡＬＫ阻害剤との併用のためのＰＤ−１アンタゴニストを含む医薬であって、該ＰＤ−１アンタゴニストは、モノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントである、前記医薬。
５．個体において癌を処置するための、ＰＤ−１アンタゴニストとの併用のためのＡＬＫ阻害剤を含む医薬。
６．医薬的に許容可能な賦形剤をさらに含む、実施形態４または５の医薬。
７．ＡＬＫ阻害剤と併用して投与された場合に個体において癌を処置する医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストの使用。
６．ＰＤ−１アンタゴニストと併用して投与された場合に個体において癌を処置する医薬の製造におけるＡＬＫ阻害剤の使用。
７．個体において癌を処置する医薬の製造におけるＰＤ−１アンタゴニストおよびＡＬＫ阻害剤の使用。
８．第１のコンテナ、第２のコンテナ、および添付文書を含むキットであって、該第１のコンテナは、ＰＤ−１アンタゴニストを含む少なくとも１用量の医薬を含み、該第２のコンテナは、ＡＬＫ阻害剤を含む少なくとも１用量の医薬を含み、該添付文書は、医薬を用いて癌個体を処置するための説明書を含む、前記キット。
９．説明書は、医薬が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによって、ＰＤ−Ｌ１発現の陽性反応を示す癌を有する個体を処置するのに用いられることが意図されると記載する、実施形態８のキット。
１０．説明書は、ＡＬＫの陽性反応を示す癌を有する個体を処置するのに医薬が用いられることが意図されることを記載する、実施形態８または９のキット。
１１．個体はヒトであり、ＰＤ−１アンタゴニストはモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであり、これは、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的に結合し、かつヒトＰＤ−１へのヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する、実施形態１〜１０のいずれか１つの方法、医薬、
使用、またはキット。
１２．ＰＤ−１アンタゴニストは、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、または、国際公開第２０１３／０１９９０６号の、配列番号２４および配列番号２１のそれぞれ重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むモノクローナル抗体である、実施形態１１の方法、医薬、使用、またはキット。
１３．個体はヒトであり、ＰＤ−１アンタゴニストはモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメントであり、これは、ヒトＰＤ−１に特異的に結合し、かつヒトＰＤ−１へのヒトＰＤ−Ｌ１の結合を遮断する、実施形態１〜１０のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
１４．ＰＤ−１アンタゴニストはまた、ヒトＰＤ−１へのヒトＰＤ−Ｌ２の結合を遮断する、実施形態１３の方法、医薬、使用、またはキット。
１５．モノクローナル抗体、またはその抗原結合フラグメントは：（ａ）配列番号１、２および３の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号４、５および６の重鎖ＣＤＲ；または（ｂ）配列番号７、８および９の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１０、１１および１２の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１４の方法、医薬、使用、またはキット。
１６．モノクローナル抗体、またはその抗原結合フラグメントは、配列番号７、８および９の軽鎖ＣＤＲ、ならびに配列番号１０、１１および１２の重鎖ＣＤＲを含む、実施形態１４の方法、医薬、使用、またはキット。
１７．ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖は配列番号２１を含み、該軽鎖は配列番号２２を含む、実施形態１４の方法、医薬、使用、またはキット。
１８．ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖は配列番号２３を含み、該軽鎖は配列番号２４を含む、実施形態１４の方法、医薬、使用、またはキット。
１９．癌は固形腫瘍である、実施形態１１〜１８のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
２０．癌は、膀胱癌、乳癌、淡明細胞型腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、または横紋筋肉腫である、実施形態１１〜１８のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
２１．癌は、ＮＳＣＬＣである、実施形態１１〜１８のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
２２．個体は、ＮＳＣＬＣについて事前に処置されていない、実施形態２１の方法、医薬、使用、またはキット。
２３．癌は、進行型非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、実施形態２１または２２の方法、医薬、使用、またはキット。
２４．癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）または未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）である、実施形態１１〜１８のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
２５．癌は、ヒトＰＤ−Ｌ１の陽性反応を示す、実施形態１１〜２４のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
２６．ヒトＰＤ−Ｌ１発現が高められる、実施形態２５の方法、医薬、使用、またはキット。
２７．癌は、ヒトＡＬＫの陽性反応を示す、実施形態１１〜２６のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
２８．ヒトＡＬＫ発現が高い、実施形態２７の方法、医薬、使用、またはキット。
２９．ＰＤ−１アンタゴニストは、ＭＫ−３４７５またはニボルマブである、実施形態１３の方法、医薬、使用、またはキット。
３０．ＭＫ−３４７５は、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌ  ＭＫ−３４７５、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を
含む液体医薬として製剤化されている、実施形態２９の方法、医薬、使用、またはキット。
３１．ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブ、セリチニブもしくはアレクチニブ、またはその医薬的に許容可能な塩である、実施形態１〜３０のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
３２．ＡＬＫ阻害剤は、ＰＦ−０６４６３９２２、ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４、ＡＰ２６１１３、ＴＳＲ−０１１、Ｘ−３９６、ＣＥＰ−３７４４０、もしくはＲＸＤＸ−１０１、またはその医薬的に許容可能な塩である、実施形態１〜３０のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
３３．ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブまたはその医薬的に許容可能な塩である、実施形態１〜３１のいずれか１つの方法、医薬、使用、またはキット。
３４．クリゾチニブは、２００ｍｇカプセルまたは２５０ｍｇカプセルとして製剤化されている、実施形態３３の方法、医薬、使用、またはキット。
【０１３４】
一般的な方法
分子生物学において標準的な方法が、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（１９８２  ＆  １９８９  第２版、２００１  第３版）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＳａｍｂｒｏｏｋおよびＲｕｓｓｅｌｌ（２００１）  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、第３版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；Ｗｕ（１９９３）  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ＤＮＡ、第２１７巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）に記載されている。標準的な方法はまた、Ａｕｓｂｅｌら（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第１〜４巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹにも見られ、細菌細胞におけるクローニングおよびＤＮＡ突然変異誘発（第１巻）、哺乳類細胞および酵母におけるクローニング（第２巻）、複合糖質およびタンパク質の発現（第３巻）、ならびにバイオインフォマティクス（第４巻）を記載している。
【０１３５】
免疫沈降、クロマトグラフィー、電気泳動、遠心分離、および結晶化が挙げられるタンパク質精製法が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第１巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。化学分析、化学修飾、翻訳後修飾、融合タンパク質の産生、タンパク質のグリコシル化が記載されている（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２０００）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ａｕｓｕｂｅｌら（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ
ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第３巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ
Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ、１６．０．５〜１６．２２．１７頁；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｃｏ．（２００１）  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ；４５〜８９頁；Ａｍｅｒｓｈａｍ
Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（２００１）  ＢｉｏＤｉｒｅｃｔｏｒｙ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．、３８４〜３９１頁参照）。ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体の生産、精製、および断片化が記載されている（Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第１巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９９９）  Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ、上記）。リガンド／受容体相互作用を
特徴付ける標準的な技術が入手可能である（例えば、Ｃｏｌｉｇａｎら（２００１）  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、第４巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ参照）。
【０１３６】
モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、およびヒト化抗体を調製することができる（例えば、ＳｈｅｐｅｒｄおよびＤｅａｎ（編）（２０００）  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖ．Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；ＫｏｎｔｅｒｍａｎｎおよびＤｕｂｅｌ（編）（２００１）  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ＨａｒｌｏｗおよびＬａｎｅ（１９８８）  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、ＮＹ、１３９〜２４３頁；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら（２０００）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６５：６２０５；Ｈｅら（１９９８）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：１０２９；Ｔａｎｇら（１９９９）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７４：２７３７１〜２７３７８；Ｂａｃａら（１９９７）  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７２：１０６７８〜１０６８４；Ｃｈｏｔｈｉａら（１９８９）  Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７〜８８３；ＦｏｏｔｅおよびＷｉｎｔｅｒ（１９９２）  Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２２４：４８７〜４９９；米国特許第６，３２９，５１１号参照）。
【０１３７】
ヒト化の代案として、ファージ上に提示されるヒト抗体ライブラリ、またはトランスジェニックマウスにおけるヒト抗体ライブラリを用いるものがある（Ｖａｕｇｈａｎら（１９９６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １４：３０９〜３１４；Ｂａｒｂａｓ（１９９５）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １：８３７〜８３９；Ｍｅｎｄｅｚら（１９９７）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６〜１５６；ＨｏｏｇｅｎｂｏｏｍおよびＣｈａｍｅｓ（２０００）  Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１〜３７７；Ｂａｒｂａｓら（２００１）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｋａｙら（１９９６）  Ｐｈａｇｅ  Ｄｉｓｐｌａｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ；ｄｅ  Ｂｒｕｉｎら（１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  １７：３９７〜３９９）。
【０１３８】
抗原の精製は、抗体の産生に必須でない。動物を、注目する抗原を有する細胞で免疫化することができる。免疫化された動物から脾細胞を単離して、この脾細胞を骨髄腫細胞株と融合させてハイブリドーマを産生することができる（例えば、Ｍｅｙａａｒｄら（１９９７）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ７：２８３〜２９０；Ｗｒｉｇｈｔら（２０００）  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １３：２３３〜２４２；Ｐｒｅｓｔｏｎら、上記；Ｋａｉｔｈａｍａｎａら（１９９９）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６３：５１５７〜５１６４参照）。
【０１３９】
抗体は、例えば、小薬物分子、酵素、リポソーム、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）に結合することができる。抗体は、治療、診断、キット、または他の目的に有用であり、例えば、色素、放射性同位元素、酵素、または金属、例えばコロイド金に結合する抗体が挙げられる（例えば、Ｌｅ  Ｄｏｕｓｓａｌら（１９９１）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４６：１６９〜１７５；Ｇｉｂｅｌｌｉｎｉら（１９９８）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６０：３８９１〜３８９８；ＨｓｉｎｇおよびＢｉｓｈｏｐ（１９９９）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６２：２８０４〜２８１１；Ｅｖｅｒｔｓら（２００２）  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １６８：８８３〜８８９参照）。
【０１４０】
蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）が挙げられるフローサイトメトリー法が利用
可能である（例えば、Ｏｗｅｎｓら（１９９４）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｇｉｖａｎ（２００１）  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、第２版；Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ；Ｓｈａｐｉｒｏ（２００３）  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｈｏｂｏｋｅｎ、ＮＪ参照）。例えば診断試薬として用いられる、核酸プライマーおよびプローブ、ポリペプチド、ならびに抗体が挙げられる核酸を修飾するのに適した蛍光試薬が入手可能である（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓｙ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（２００３）  Ｃａｔａｌｏｇｕｅ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）。
【０１４１】
免疫系の組織学の標準的な方法が記載されている（例えば、Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈａｒｍｅｌｉｎｋ（編）（１９８６）  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈｙｍｕｓ：Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；Ｈｉａｔｔら（２０００）  Ｃｏｌｏｒ  Ａｔｌａｓ  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａ、ＰＡ；Ｌｏｕｉｓら（２００２）  Ｂａｓｉｃ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ：Ｔｅｘｔ  ａｎｄ
Ａｔｌａｓ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ参照）。
【０１４２】
例えば、抗原性フラグメント、リーダ配列、タンパク質の折畳み、機能ドメイン、グリコシル化部位、および配列アラインメントを決定するソフトウェアパッケージおよびデータベースが入手可能である（例えば、ＧｅｎＢａｎｋ、Ｖｅｃｔｏｒ  ＮＴＩ（登録商標）Ｓｕｉｔｅ（Ｉｎｆｏｒｍａｘ，Ｉｎｃ．、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；ＧＣＧ  Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｐａｃｋａｇｅ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）；ＤｅＣｙｐｈｅｒ（登録商標）（ＴｉｍｅＬｏｇｉｃ  Ｃｏｒｐ．、Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｂａｙ、Ｎｅｖａｄａ）；Ｍｅｎｎｅら（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  １６：７４１〜７４２；Ｍｅｎｎｅら（２０００）  Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｎｏｔｅ  １６：７４１〜７４２；Ｗｒｅｎら（２００２）  Ｃｏｍｐｕｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  Ｂｉｏｍｅｄ．  ６８：１７７〜１８１；ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８３）  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １３３：１７〜２１；  ｖｏｎ  Ｈｅｉｊｎｅ（１９８６）  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  １４：４６８３〜４６９０参照）。
【０１４３】
均等物
前述の明細書は、当業者が本開示を実行するのに十分であると考えられる。前述の記載および実施例は、本開示のある例示的な実施形態を詳述するものである。しかしながら、先の記載が本文においていくら詳述されているようであっても、本開示は、様々な方法で実行することができ、そして本開示は、添付の特許請求の範囲およびそのあらゆる均等物に従って解釈されるべきであることが当然理解されよう。
【０１４４】
例示的な実施形態
本発明はさらに、以下の実験的な実施例を参照することによって、詳細に説明される。これらの実施例は、説明のためだけに提供されており、特に明記されない限り、限定されることは意図されない。ゆえに、本発明は、以下の実施例に限定されると決して解釈されるべきでなく、むしろ、本明細書中に提供される教示の結果として明らかとなる全てのあらゆる変形を包含するものと解釈されるべきである。
【実施例１】
【０１４５】
クリゾチニブおよびＭＫ−３４７５の併用による、癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）患者の処
置
本研究は、ヒト癌（例えば、ＮＳＣＬＣ）患者において、クリゾチニブおよびＭＫ−３４７５の併用の有効性を評価する。患者を、所定の期間（例えば、２４週）、静脈内注入によって３週毎または４週毎に、様々な用量のクリゾチニブ（例えば、２００ｍｇまたは２５０ｍｇＢＩＤ）およびＭＫ−３４７５（例えば、１ｍｇ／ｋｇまたは２ｍｇ／ｋｇ）またはプラセボで処置する。場合によっては、付加的な患者を、更なるコントロールとして、クリゾチニブまたはＭＫ−３４７５で処置してもよい。
【０１４６】
表３は、クリゾチニブおよびＭＫ−３４７５の併用についての例示的な投薬情報を提供するものである。
【表３】
2020117524.tif 000005
【０１４７】
以下の測定結果のうちの少なくとも１つに従えば、クリゾチニブおよびＭＫ−３４７５の併用が、いずれかの処置のみよりも効果的であろうと予想される：癌細胞数の減少、腫瘍サイズの引下げ、末梢臓器中への癌細胞浸潤の速度の低下、腫瘍転移または腫瘍増殖の速度の低下、または無増悪生存もしくは生存全体の延長。
【０１４８】
表４は、配列表における配列の簡単な説明を提供する。
【表４】
2020117524.tif 000006
【０１４９】
参考文献
1. Sharpe, A.H, Wherry, E.J., Ahmed R., and Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nature Immunology (2007); 8:239-245.
2. Dong H et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. 2002 Aug;8(8):793-800. 
3. Yang et al. PD-1 interaction contributes to the functional suppression of T-cell responses to human uveal melanoma cells in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci.
2008 Jun;49(6 (2008): 49: 2518-2525.
4. Ghebeh et al. The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed
in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma: correlation with important high-risk prognostic factors. Neoplasia (2006) 8: 190-198.
5. Hamanishi J et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proceeding of the National Academy of Sciences (2007): 104: 3360-3365.
6. Thompson RH et al. Significance of B7-H1 overexpression in kidney cancer. Clinical Genitourin Cancer(2006): 5: 206-211.
7. Nomi, T. Sho, M., Akahori, T., et al. Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death- 1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer. Clinical Cancer Research (2007);13:2151-2157.
8. Ohigashi Y et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand 2 expression in human esophageal cancer. Clin. Cancer Research (2005): 11: 2947-2953.
9. Inman et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer (2007): 109: 1499-1505.
10. Shimauchi T et al. Augmented expression of programmed death-1 in both neoplasmatic and nonneoplastic CD4+ T-cells in adult T-cell Leukemia/ Lymphoma. Int. J. Cancer (2007): 121:2585-2590.
11. Gao et al. Overexpression of PD-L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma. Clinical Cancer Research (2009) 15: 971-979.
12. Nakanishi J. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. (2007) 56: 1173- 1182.
13. Hino et al. Tumor cell expression of programmed cell death-1 is a prognostic
factor for malignant melanoma. Cancer(2010): 00: 1-9.
14. Ghebeh H. Foxp3+ tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumor tissues of high-risk breast cancer patients: implication for immunotherapy. BMC Cancer. 2008 Feb 23;8:57.
15. Ahmadzadeh M et al. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood(2009) 114: 1537-1544.
16. Thompson RH et al. PD-1 is expressed by tumor infiltrating cells and is associated with poor outcome for patients with renal carcinoma. Clinical Cancer Rese
arch(2007) 15: 1757-1761.
【０１５０】
本明細書中で引用される全ての参考文献が、参照によって組み入れられるがその程度は、個々の各刊行物、データベースエントリ（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリ）、特許出願、または特許が、参照によって組み入れられることが具体的に、かつ個々に示されているのと同じである。参照による組入れのこの陳述は、個々のいずれの刊行物、データベースエントリ（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤエントリ）、特許出願、または特許に関する３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（１）に従うことが出願人によって意図されており、これらはそれぞれ、たとえそのような引用が、参照による組入れに関する特別の陳述に直ぐに隣接していないとしても、３７Ｃ．Ｆ．Ｒ．§１．５７（ｂ）（２）に従って明らかに認識される。明細書内の参照による組入れに関する特別の陳述の包含は、たとえあったとしても、参照による組入れのこの大まかな陳述をいかなる形であれ弱めない。本明細書中の参考文献の引用は、参考文献が、関連する先行技術であるという承認として意図されないし、これらの刊行物または文献の内容または日付に関していかなる承認も構成しない。
【図１】
2020117524.tif 000007
【図２】
2020117524.tif 000008
【図３】
2020117524.tif 000009
【図４】
2020117524.tif 000010
【図５Ａ】
2020117524.tif 000011
【図５Ｂ】
2020117524.tif 000012
【図６】
2020117524.tif 000013
【図７】
2020117524.tif 000014
【配列表】
2020117524000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月3日(2020.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて癌を処置するための、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤との併用のためのプログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストを含む医薬であって、
該ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖および該軽鎖はそれぞれ、配列番号２１および配列番号２２を含み、さらに、
該ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記医薬。
【請求項２】
ヒトにおいて癌を処置するための、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストとの併用のための未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤を含む医薬であって、
該ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブまたはその医薬的に許容可能な塩であり、さらに、
該ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖および該軽鎖は、配列番号２１および配列番号２２を含む、前記医薬。
【請求項３】
癌は、固形腫瘍である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項４】
癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項１または２に記載の医薬。
【請求項５】
癌は、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによってプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）発現の陽性反応を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項６】
癌は、ＡＬＫの陽性反応を示す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項７】
ＰＤ−１アンタゴニストはペンブロリズマブであり、ＡＬＫ阻害剤はクリゾチニブである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項８】
ペンブロリズマブは、１０ｍＭヒスチジン緩衝液ｐＨ５．５中に２５ｍｇ／ｍｌ  ペン
ブロリズマブ、７％（ｗ／ｖ）スクロース、０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０を含む液体医薬として製剤化され、クリゾチニブは、２００ｍｇカプセルまたは２５０ｍｇカプセルとして製剤化されている、請求項７に記載の医薬。
【請求項９】
第１のコンテナ、第２のコンテナ、および添付文書を含むキットであって、
該第１のコンテナは、プログラム死１タンパク質（ＰＤ−１）のアンタゴニストを含む医薬の少なくとも１用量を含み、
該第２のコンテナは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤を含む医薬の少なくとも１用量を含み、
該添付文書は、医薬を用いて癌についてヒトを処置するための説明書を含み、
該ＰＤ−１アンタゴニストは、重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１モノクローナル抗体であり、該重鎖および該軽鎖はそれぞれ、配列番号２１および配列番号２２を含み、さらに、
該ＡＬＫ阻害剤は、クリゾチニブまたはその医薬的に許容可能な塩である、前記キット。
【請求項１０】
説明書は、医薬が、免疫組織化学（ＩＨＣ）アッセイによってプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）発現の陽性反応を示す癌を有するヒトを処置するのに用いられることが意図されることを記載する、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
説明書は、医薬が、ＡＬＫの陽性反応を示す癌を有するヒトを処置するのに用いられることが意図されることを記載する、請求項９または１０に記載のキット。
【請求項１２】
ＰＤ−１アンタゴニストはペンブロリズマブであり、
ＡＬＫ阻害剤はクリゾチニブである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１３】
ＰＤ−１アンタゴニストは、液体医薬として製剤化されたペンブロリズマブであり、
ＡＬＫ阻害剤は、２００ｍｇカプセルまたは２５０ｍｇカプセルとして製剤化されたクリゾチニブである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１４】
癌は、膀胱癌、乳癌、淡明細胞型腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１５】
癌は、ヒトＡＬＫの陽性反応を示す進行型非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
癌は、ＩＨＣアッセイによってＰＤ−Ｌ１発現の陽性反応を強く示す、請求項１〜８、１４または１５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１７】
癌は、膀胱癌、乳癌、淡明細胞型腎臓癌、頭部／頸部扁平上皮癌、肺扁平上皮癌、悪性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎細胞癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、横紋筋肉腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ＥＢＶ陽性ＤＬＢＣＬ、原発
性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、骨髄細胞白血病−１タンパク質（Ｍｃｌ−１）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、または小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１８】
癌は、ヒトＡＬＫの陽性反応を示す進行型非扁平上皮ＮＳＣＬＣである、請求項９〜１３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１９】
癌は、ＩＨＣアッセイによってＰＤ−Ｌ１発現の陽性反応を強く示す、請求項９〜１３、１７または１８のいずれか１項に記載のキット。
【外国語明細書】
2020117524000001.pdf