(57)【要約】【課題】本発明は、ドライアイの治療のための眼科組成物、かかる組成物を作製するための方法及び複数の異なる眼科組成物であって、規定された組成物をそれぞれ有する、複数の異なる眼科組成物を含む一式を対象とする。【解決手段】好適な例では、本発明は、少なくとも１つの天然油を含む組成物を対象とし、組成物の一式の第１の要素は、特定の症状セットを有する第１の患者における乾燥を治療するのに有効であり、及び組成物の一式の異なる第２の要素は、異なる症状セットを有する第２の患者における乾燥を治療するのに有効である。本発明は、組成物を作製及び使用する方法、ならびに眼、例えば少なくとも１つの天然油を含む潤滑性のある非刺激性基礎組成物を有する上眼瞼及び下眼瞼の周辺での使用のためのスキンケア組成物も対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ドライアイ症候群を診断及び治療する方法において、
患者がドライアイ症候群を有するか否かを判定し、かつ有する場合に前記患者の片眼又は両眼に存在する前記ドライアイ症候群の特徴を判定するために前記患者の涙を試験するステップと、
前記患者の前記片眼又は両眼における前記ドライアイ症候群を治療するのに用いられる薬剤の選択に影響するであろう、前記患者が有する感受性の程度について前記患者を問診するステップと、
前記試験及び問診に基づき、前記患者のドライアイ症候群を治療するために前記患者の眼において用いるための治療組成物を提供するステップであって、前記治療組成物は、水と、ホホバ油、アボカド油、ティーツリー油、ヤシ油、アルガン、オレウロロイペイン、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、亜麻仁油、ナタネ油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、大豆油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ゴマ油、ハッカ油、人参油、ナツメ油、オクラ油、前記油の１つ以上の眼科的に許容できる誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択される天然油成分とを含む一連の異なる組成物から選択される、ステップと
を含む方法。
【請求項２】
メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体（例えば、ポリソルベート（登録商標）８０）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記試験は、医療従事者（例えば、前記試験を実施するための医師、医師によって訓練を受けた者又は他の医療従事者）によって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記試験は、前記患者の片眼又は両眼における前記涙の量及び質の両方を判定し、かつその後、前記患者の片眼又は両眼の全体的な状態が、ドライアイ症候群を有する患者に関連するときに前記状態の判定を行うための試験を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記試験は、前記患者の眼における前記涙の量、前記涙の浸透圧、前記涙のｐＨ、前記涙の粘度、前記涙における親水性成分に対する疎水性成分の比率、前記涙におけるタンパク質の量、前記涙における脂質の量、前記涙の屈折率、前記涙の比重及び前記患者の眼の外観の１つ以上を判定するために実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記一連の組成物は、約７つ以下の異なる組成物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記一連の組成物の異なる組成物の各々は、前記患者の涙の組成物及び前記患者が有する眼の感受性の程度に基づいて成分の異なる組み合わせを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記治療組成物は、実質的にステロイドフリーである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記一連の組成物の少なくとも１つの組成物は、有効量のステロイドを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記一連の組成物の少なくとも１つの組成物は、ドライアイ症候群の治療に少なくとも役立つのに有効な量で薬剤成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記一連の組成物の少なくとも１つの組成物は、シクロスポリンを実質的に含まない、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記一連の組成物の少なくとも１つの組成物は、ホホバ油、ホホバ油の誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるホホバ油成分を約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記一連の組成物における少なくとも１つの組成物は、アボカド油、アボカド油の誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるアボカド油成分を約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記一連の組成物における少なくとも１つの組成物は、ティーツリー油、ティーツリー油の誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるティーツリー油成分を約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記一連の組成物における少なくとも１つの組成物は、アルガン油、アルガン油の誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるアルガン油成分を約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む。請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記一連の組成物における少なくとも１つの組成物は、オレウロペイン、オレウロペインの誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるオレウロペイン成分を約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）の濃度で含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療組成物は、前記治療組成物が提供される前記患者に利益を提供するのに有効な量の少なくとも１つの追加的な成分を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの追加的な成分は、綿実油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ゴマ油、ハッカ油、トウモロコシ油、亜麻仁油、ナタネ油、大豆油、オリーブ油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ヒマワリ油、前記患者の眼内に配置されるときに抗菌効果を有する１つ以上の他の天然油及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記一連の異なる組成物からの各治療組成物は、溶液、エマルション及びマイクロエマルションからなる群から選択される形態を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記提供するステップ後、前記患者が、前記患者のドライアイ症候群に対して有効かつ満足な治療を提供されていない場合、前記提供するステップは、提供されている前記一連の組成物の異なる組成物を用いて繰り返される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ヒトの眼を治療するための組成物において、
水、
ホホバ油、アボカド油、ティーツリー油、ヤシ油、アルガン、オレウロロイペイン、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、亜麻仁油、ナタネ油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、大豆油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ゴマ油、ハッカ油、人参油、ナツメ油、オクラ油、これらのいずれかの２つ以上の誘導体及び混合物のうちの少なくとも一方からなる群から選択される疎水性成分
を含んでなり、前記疎水性成分は、ドライアイ症候群を患うヒトの眼内に配置されるとき、ドライアイ症候群を有益に治療するのに有効な量で存在する、組成物。
【請求項２２】
メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分を含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
シクロスポリン成分を実質的に含まない、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
溶液、エマルション又はマイクロエマルションを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
エマルションを実質的に含まない、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２６】
前記疎水性成分は、前記組成物の約０．２５重量％を超える量で存在する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
有効量の乳化剤成分をさらに含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２８】
有効量の界面活性剤をさらに含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２９】
有効量の浸透圧成分をさらに含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３０】
前記浸透圧成分は、有機浸透圧成分を含有する、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記組成物を安定化するのに有効な量で多価電解質成分をさらに含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３２】
約７．０〜約８．０のｐＨを有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３３】
約７．２〜約７．６のｐＨを有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３４】
殺生物活性を有する天然油を含有する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３５】
前記天然油は、ナタネ油、ホホバ油、ティーツリー油、アボカド油、アルガン油、オレウロペイン、ヤシ油、オリーブ油及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記天然油は、一次保存剤と組み合わされる、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
アボカド油と、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分とを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３８】
ホホバ油と、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分とを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３９】
ペパーミント油と、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分と含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４０】
ユーカリ油と、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分とを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４１】
ベルガモット油と、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分とを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４２】
ウイキョウ油と、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分とを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４３】
ゴマ油と、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分とを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４４】
ハッカ油と、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分とを含有する、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４５】
ドライアイ症候群を患うヒトの眼を治療するための複数の異なる組成物において、前記組成物は、
水、
ホホバ油、アボカド油、ティーツリー油、ヤシ油、アルガン、オレウロロイペイン、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、亜麻仁油、ナタネ油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、大豆油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ゴマ油、ハッカ油、人参油、ナツメ油、オクラ油、これらのいずれかの２つ以上の誘導体及び混合物のうちの少なくとも一方からなる群から選択される疎水性成分
を含んでなり、前記疎水性成分は、ドライアイ症候群を患うヒトの眼内に配置されるとき、ドライアイ症候群を有益に治療するのに有効な量で存在する、複数の異なる組成物。
【請求項４６】
約３〜約１０の異なる組成物を含有する、請求項４５に記載の複数の組成物。
【請求項４７】
各々の異なる組成物は、
水と、
異なる疎水性成分及び異なる量の疎水性成分の少なくとも１つと
を含有する、請求項４５に記載の複数の組成物。
【請求項４８】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、シクロスポリンを実質的に含まない、請求項４５に記載の組成物。
【請求項４９】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、実質的にステロイドフリーである、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５０】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、溶液、エマルション又はマイクロエマルションを含有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５１】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、エマルション又はマイクロエマルションを実質的に含まない、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５２】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、前記組成物の約０．５重量％を超える量で前記疎水性成分を含有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５３】
前記異なる組成物の少なくとも１つにおいて、シクロスポリン成分は、前記組成物中に存在する前記疎水性成分に可溶化される、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５４】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、有効量の乳化剤成分をさらに含有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５５】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、有効量の浸透圧成分をさらに含有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５６】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、有効量の有機浸透圧成分をさらに含有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項５７】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、前記組成物を安定化するのに有効な量で多価電解質成分を含有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５８】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、約７．０〜約８．０のｐＨを有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５９】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、約７．２〜約７．６のｐＨを有する、請求項４５に記載の組成物。
【請求項６０】
前記異なる組成物の少なくとも１つは、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物からなる群から選択される成分を含有する、請求項４５に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト眼におけるドライアイ症候群を診断及び治療する方法ならびに診断されたドライアイ症候群を治療するように設計される組成物に関する。より詳細には、本発明は、ヒト患者がドライアイ症候群を有するか否かを判定し、かつ有する場合に患者の片眼又は両眼におけるドライアイ症候群の程度又は重症度を判定するために試験するステップと、眼における薬剤でドライアイ症候群を治療することに影響し得る、患者が有する感受性及び／又は他の問題について患者を問診するステップと、試験及び問診に基づき、患者のドライアイ症候群を治療するための治療組成物を提供するステップとを含む方法に関する。「治療組成物」は、ドライアイ症候群の症状及び／又は原因を軽減することに役立つ治療薬として開発される局所眼科製剤を意味する。
【背景技術】
【０００２】
ドライアイ症候群又は単にドライアイは、ヒトにおける比較的一般的な苦痛であり、人が眼を潤滑し、栄養を与えるのに十分な質の涙を有しない状態である。涙は、眼の前面の健康を維持し、かつ明確な視力を提供するために必要である。眼瞼の瞬き毎に、涙は、角膜に広がる。涙は、潤滑をもたらし、眼感染のリスクを低減し、眼内の異物を洗い流し、眼の表面を滑らかかつ清澄に保つ。眼内の余分な涙は、眼瞼の内角にある小さい排出管（涙管）に流れ、それは、鼻の後ろに流れる。ドライアイは、涙の産生及び排出が平衡状態でないときに生じ得るが、十分な涙量の欠如がドライアイ疾患の唯一の原因である。
【０００３】
ドライアイを患う人は、涙の産生が少な過ぎることがあり、及び／又はその涙は、正常な組成  −  すなわち、例えば涙質（ｐＨ、粘度、浸透圧など）を有しないことがある。これらの変化は、年齢、手術、様々な医学的状態の結果に起因するか又は薬剤の副作用として生じ得る。少な過ぎる涙は、風及び乾燥気候などの環境条件への曝露によって引き起こされる蒸発にも起因し得る。眼の表面の炎症又は他の刺激作用は、慢性ドライアイに起因するか又はドライアイ疾患をもたらすことがあり、ドライアイを治療するために抗炎症薬及び抗炎症活性を有する薬剤も用いられ得る。
【０００４】
涙は、３つの層：外側油層、中間水層及び内側粘液層からなる。油層は、水層の蒸発を防止することに役立ち、内側粘液層におけるムチンは、涙が角膜にわたって一様に広がることに役立つ。これらの層のいずれかにおける欠乏が原因で、涙が過度に急速に蒸発するか又は角膜にわたって一様に広がらない可能性がある。水層が不十分であるとき、ドライアイの最も一般的な形態が生じ得、この状態は、乾性角結膜炎と称される。
【０００５】
ドライアイは、特に高齢者に多い一般的な慢性的課題であり、比較的広範囲な眼の問題を生じることがあり、例えば比較的軽い眼刺激作用、眼におけるザラザラ感、チクチク感又はヒリヒリ感、過剰な分泌（刺激作用に応答）、霧視及び未治療で放置される場合に角膜に対する永久損傷が生じることがある。
【０００６】
ドライアイに対する治療は、乾燥及びそれに関連する不快感を最小化し、眼の健康を維持するため、一般に、眼における涙の正常量を回復させるか又は維持することを意図する。
【０００７】
眼の不快感は、比較的一般的であり、ドライアイ症候群（ＤＥＳ：ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）以外の状態に起因し得ることから、不快感の原因及び不快感を引き起こす状態の程度（又は重症度）を判定するため、患者の涙の量及び質の評価を含む試験が実施されることが重要である。多くの症例では、このタイプの試験は実施されない。多くの場合、眼の不快感を患う人は、罹患した眼に一般的な人工涙液点眼剤を滴下注入することによって自己治療する。人工涙液がドライアイを治療するのに有用であることが同定されても、かかる一般的な人工涙液は、特定の患者を治療するのに有効でないことがあり、かつ／又は、特定の患者にイライラ感をもたらし、不快感をもたらし、かつ／もしくは特定の患者によって要求される涙の必要な質に対して適切に対処できないことがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
眼科医学界で広く支持されている定説は、徴候及び症状に基づく患者の涙液の測定可能なパラメータが、ドライアイ症候群の重症度又は治療に対するその応答について予測するものでないというものである。結果として、試行錯誤手法を用いてドライアイ疾患を治療するとともに、臨床医療従事者が治療組成物、例えば人工涙液製剤又は眼瞼バームを処方又は推奨し、次にその結果を後日評価し、有利な結果が患者によって観察又は報告されるまで同じ治療組成物を推奨し続けるか又は別のものを試すことが一般に実施されている。例えば、患者のドライアイ疾患が重篤化すれば、治療組成物の粘度が高まるものと一般に考えられている。したがって、個別の患者に基づいてドライアイを治療するための系統的及び論理的方法は、利用可能になっていない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本出願人らは、この課題を本明細書に記載のように解決しており、またこの見解が誤りであり、かつドライアイ疾患が、少なくとも部分的には、個別の患者の症状及び涙質ならびに限定されないが、屈折率、比重、粘度、浸透圧及びｐＨなどの患者の涙液の測定可能なパラメータの評価に基づいて治療され得ることをここで示す。本発明は、ここで、一部には、予測的なかかるパラメータセットの評価及び個別の患者における特定化されたドライアイ症候群を有効に治療し得る、これらのパラメータを含む患者データに基づく組成物の製剤に注目する。
【００１０】
本出願では、別段の指示がない限り、特許請求の範囲を含む本明細書に記載されるあらゆる値の範囲（濃度、粘度など）は、具体的には、端点だけでなく全範囲を含むことが意図される。例えば、０〜１０のように記述される範囲は、０〜１０の全整数、例えば１、２、３、４など、０〜１０の有効数字が３桁までのすべての分数、例えば１．５、２．３、４．５７など、ならびに０及び１０の端点を開示することが意図される。また、例えば「Ｃ１〜Ｃ５の炭化水素」などの化学置換基に関連する範囲は、具体的には、Ｃ１及びＣ５炭化水素ならびにＣ２、Ｃ３及びＣ４炭化水素を含みかつ開示することが意図される。
【００１１】
ドライアイ症候群（ＤＥＳ）を診断及び治療する新しい方法ならびにドライアイ症候群を患うヒトの眼を治療するための人工涙液組成物が発見されている。かかる方法及び組成物は、増強された好適な治療選択肢の一式を提供し、より望ましい治療効果をもたらすなかで実質的な全体的有効性をもたらす。さらに、他の重要な利点は、本方法及び組成物を用いることで得られる。例えば、患者の安全性及び快適性が高まる。特に、本方法は、副作用及び／又はアレルギー反応のリスク低減をもたらす。医療提供者、例えば処方医師は、有利には、人工涙液治療組成物をその涙質が異なる一連の様々に製剤化された代替物から選択することができ、そのため、特定の異なる患者及び患者亜集団を治療するのに有用な人工涙液組成物を処方又は提供する場合に柔軟性を高めることができる。本方法は、容易に実行することができる。さらに、本組成物は、便宜上、処方者がこれらの中から最適な、例えば治療中の特定の患者による使用を意図した最も有効でありかつ互換性がある組成物の選択を可能にするよう異なる人工涙液製剤の選択肢の一式として提供され得る。
【００１２】
さらに、ドライアイ症候群は、眼瞼の状態、特に眼瞼の内部の炎症、スケーリング、刺激作用又は感染に起因し得る。したがって、特定の例では、本発明は、処方者がこれらの中から最適な、例えば治療中の特定の患者による使用を意図した最も有効でかつ互換性がある組成物を選択することを可能にする異なるドライアイ治療製剤の選択肢の一式を対象とする。この場合、ドライアイ治療製剤の選択肢は、「人工涙液」に限定されなくてもよく、バーム、エマルション及び典型的な人工涙液の粘度よりも高い粘度を有する他の局所製剤を含み得る。したがって、幾つかの例では、より粘性の高いアイバーム、ローション又は類似の組成物が眼瞼に適用され得る。本出願人らは、本発明の組成物の特定の粘度増強成分が、かかる成分の局所的眼投与における一般に想定される快適性又は耐容性の限界を大幅に下回る量で十分な粘度をもたらし得ることを発見している。加えて、高粘度のバーム、ローションなどは、好適には、それらが眼瞼から眼表面へ拡散する際、ぼやけを低減するか又は全く生じさせないような屈折率を有するように配合される。好適には、高粘度組成物は、患者の涙による希釈により、又は（温度感受性の粘度増強ポリマー成分を有する組成物中での）眼瞼の上もしくは下のその位置と比べた温度の変化により、眼表面上で粘度の低下を達成し得る。
【００１３】
一部の粘度増強成分、例えばカーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）型ポリマー、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）型ポリマー及びペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）型ポリマーは、それらが皮膚表面に十分に接着することも可能にする負電荷を有する。本出願人らは、これらの化合物が、多数の他の粘度増強成分の約１／５又は約１／１０の濃度において、かつ１％（ｗ／ｖ）未満、又は０．５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．２５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．２％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．１５％（ｗ／ｖ）未満、又は約０．１％（ｗ／ｖ）未満の濃度での油とのエマルジョン中で用いられ得ることを見出している。
【００１４】
一般に、人工涙液は、好適には、約０．００１Ｐａ・ｓ（１．０００センチポアズ（ｃＰ））〜約０．０３５Ｐａ・ｓ（３５ｃＰ）より高い粘度を有する一方、エマルション及びバームは、典型的には約０．０３５Ｐａ・ｓ（３５ｃＰ）〜約０．２５Ｐａ・ｓ（２５０ｃＰ）の粘度を有する。
【００１５】
すなわち、本方法及び組成物は、関係するヒト患者の具体的な要求及び懸念を同定し、かつ十分に適合した組成物を各患者に提供することにより、その要求及び懸念に対処する場合に実質的な全体効率を提供する。
【００１６】
本発明の一態様では、本方法は、ヒト患者におけるドライアイ症候群を診断及び治療するステップを含む。かかる方法は、涙の量及び質、ならびに特定の患者がドライアイ症候群を有するか否かを判定するために患者の涙を試験するステップと、有する場合に感受性、例えば不快感、アレルギーなどの程度もしくは範囲及び／又はドライアイ症候群の治療、例えば患者の眼に滴下注入される点眼剤、例えば薬用点眼剤を有することに関して患者が有する１つ以上の他の問題について患者を問診するステップとを含む。
【００１７】
次に、この試験及び問診に基づき、治療組成物は、患者の特定のドライアイ症候群及び粘度の高い眼科薬に対する耐容性、例えば異物感などを治療するための患者の眼における使用に対して提供される。
【００１８】
患者に提供される治療組成物は、一連の異なる組成物から選択される。異なる組成物の各々は、水及び疎水性成分、例えば天然油成分を含み、それは、有利には、ヒト眼内に配置されるときに殺生物（抗真菌、抗寄生虫、抗ウイルス及び／又は抗菌）活性を有し得る。
【００１９】
一実施形態では、疎水性成分は、ホホバ油、その疎水性誘導体、アボカド油及びその疎水性誘導体、オリーブ油及びその疎水性誘導体、オレウロペイン及びその疎水性誘導体、ティーツリー油及びその疎水性誘導体、綿実油及びその疎水性誘導体、ヒマワリ油及びその疎水性誘導体、トウモロコシ油及びその疎水性誘導体、亜麻仁油及びその疎水性誘導体、ナタネ油及びその疎水性誘導体、アルガン油及びその疎水性誘導体、ヒマシ油及びその疎水性誘導体、大豆油及びその疎水性誘導体、キャラウェイ油及びその疎水性誘導体、ローズマリー油及びその疎水性誘導体、ペパーミント油及びその疎水性誘導体、ヒマワリ油及びその疎水性誘導体、ユーカリ油及びその疎水性誘導体、ベルガモット油及びその疎水性誘導体、ウイキョウ油及びその疎水性誘導体、ゴマ油及びその疎水性誘導体、人参油及びその疎水性誘導体、ナツメ油及びその疎水性誘導体、オクラ油及びその疎水性誘導体、ベルガモット油及びその疎水性誘導体、ハッカ油及びその疎水性誘導体、１つ以上の他の天然油、１つ以上の他の天然油の疎水性誘導体ならびにこれらの油のいずれかの混合物から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
「誘導体」は、参照化合物に構造的に類似するか又は参照化合物に構造的に類似する部分を有する組成物の化合物を意味する。したがって、この定義に従う「誘導体」は、特定の環境下において、参照化合物に対する合成前駆物質及び参照化合物に由来する化合物を含み得る。
【００２１】
特定の例では、疎水性成分は、有利には、抗炎症性及び他の有益な効果、例えば以下も有し得る。
Ａ）催炎物質によって誘発される水腫の減少、好中球浸潤の減少、クロトン油によって引き起こされる病理組織学的変化の減少又は寛解、一酸化窒素（ＮＯ）の減少及び腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）の放出。例えば、様々な試験により、ホホバ液体ワックスの抗炎症性が示されている。ハバシャイ（Ｈａｂａｓｈｙ）ら著、ファーマシューティカル・リサーチ（Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．）、第５１巻、第２号：ｐ．９５〜１０５（２００５年２月）。
【００２２】
Ｂ）インターロイキン−１β（ＩＬ−１Ｂ）、ＴＮＦ−α、サイクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）及びインターロイキン−８（ＩＬ−８）の遺伝子発現の減少、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）合成の低下、ならびにアボカド／大豆不けん化物及び没食子酸エピガロカテキン（ＥＣＧＣ）とのインキュベーション、ならびにその後のＴＮＦ−α及びＩＬ−１βによる活性化に続くウマ手根関節からの関節軟骨細胞内での核内因子κβ（ＮＦ−ｋＢ）の転座の阻害によって示されるような変形性関節症モデルにおける抗炎症活性。オウンバイ（Ｏｗｎｂｙ）ら著、ジャーナル・オブ・インフラメーション（Ｊ．Ｉｎｆｌａｍｍ．）、第２８巻、第１１号、ｐ．８（２０１４年３月２８日）、
Ｃ）ウィスターラットにおいて報告された切開及び切除皮膚創傷モデルに対する創傷治癒及びアボカド油の抗炎症活性の増強。デ・オリベイラ（Ｄｅ  Ｏｌｉｖｅｉｒａ）ら著、エビデンスベースド・コンプリメント・インターナル・メディスン（Ｅｖｉｄ．Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ．Ｍｅｄ．）、第２０１３巻、ｐ．４７２３８２（２０１３年）、
Ｄ）マイボーム腺機能不全及びドライアイ疾患に対して眼瞼に湿布状態で適用されるω３脂肪酸の抗炎症活性。ソード（Ｔｈｏｄｅ）ら著、ドラッグス（Ｄｒｕｇｓ）、第７５巻、第１１号：ｐ．１７７〜８５（２０１５年７月）、
Ｅ）走鳥類油（ダチョウ、アメリカダチョウ及びエミュー）及びティーツリー油は、血液単核球の生存度を低下させ、ＩＦＮγを阻害し、ケラチノサイト細胞成長及び細胞増殖を低減するように見られ、かつ創傷治癒を促進することが報告されている。ベネット（Ｂｅｎｎｅｔｔ）ら著、ポウルトリ−・サイエンス（Ｐｏｕｔ．Ｓｃｉ．）、第９４巻、第９号、ｐ．２２８８〜９６（２０１５年９月）、
Ｆ）オレウロペインの抗酸化、抗炎症、抗菌及び抗ウイルス活性。シエド・ハリス・オマル（Ｓｙｅｄ  Ｈａｒｉｓ  Ｏｍａｒ）、サイエンティア・ファーマシューティカ（Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍ．）、第７８巻、第２号、ｐ．１３３〜１５４（２０１０年４月〜６月）。
【００２３】
試験するステップ（又は評価）は、好適には、医療従事者、例えば医師、検眼士、眼科技術者、看護師、ナースプラクティショナー、医師助手もしくは他の医療従事者又は同等に訓練を受けた者により又はその監督下で実施される。
【００２４】
試験するステップは、有利には、患者がドライアイ症候群を有するか否か、検査下で患者に存在しているドライアイ症候群の特徴及び患者における同症候群がいかに重度又は重篤であるかを判定するための１つ以上の試験を含み得る。かかる治療は、検査下で患者の治療に適し得る１つ以上の治療組成物、例えばバーム、エマルション又は人工涙液製剤も同定し得る。
【００２５】
試験するステップは、患者の片眼又は両眼における涙の量及び／又は質ならびに患者の眼に対するこれらの涙の効果についての少なくとも１つの測定、好適には複数の測定を含み得る。例えば、患者の眼における涙の粘度、ｐＨ、浸透圧及び／又は重量モル浸透圧濃度、タンパク質（例えば、ムチン）含量、屈折率、比重及び他の１つ以上の特性の１つ以上、又は２つ以上、又は３つ以上を測定するために試験を実施することができる。かかる試験は、患者の涙の量及び特性の測定を補助するための角膜染色、涙液分解時間の測定、結膜発赤の程度の測定及びシルマーテストならびに１つ以上の他の試験を含み得る。さらに、試験するステップは、好適には、患者の眼におけるドライアイ症候群の範囲又は重篤度（重症度）の定性的評価を行うための患者の眼の目視評価を含む。
【００２６】
患者の問診は、例えば、インタビュー及び／又は患者によって記入されるチェックリストの利用を通じて、患者のドライアイ症候群の治療経過に影響し得る、患者が有する感受性ならびに／又は他の状態及び／もしくは問題（存在する場合）の程度、患者によって過去に用いられた任意の人工涙液製品の適合性又はその欠如に関するものである。例えば、限定されないが、患者は、アレルギーの存在、患者の眼に点眼剤を有することに対する過去の感受性、有害な薬物反応、例えば患者のＤＥＳの治療における使用が検討されている１つ以上の組成物の成分の１つ以上に対する任意の有害反応について尋ねられ得る。
【００２７】
試験及び問診の結果は、好適には、治療計画の一部として医療従事者によって検討される。試験及び問診に基づき、患者のＤＥＳを治療するための患者の眼において用いるための治療組成物が提供される。
【００２８】
この治療組成物は、患者の眼における涙の屈折率、比重、ｐＨ、浸透圧及び／又は重量モル浸透圧濃度、タンパク質（例えば、ムチン）含量及び任意の他の１つ以上の特性に基づき、一連又は複数の異なる局所眼科組成物から選択される。換言すれば、患者のドライアイ症候群の状態及び患者の眼の治療に影響し得る、患者の個別の又は具体的な感受性、状態及び／又は他の問題、例えば患者の眼における特定の点眼剤又は処方に対する感受性が検討され、患者のＤＥＳを治療するための複数の治療組成物の中から特定の治療組成物を提供するための少なくとも重要な部分又はさらに実質的には全体的な基礎を形成する。
【００２９】
本発明の一例では、ヒトの眼を治療するための治療組成物は、水と、ホホバ油、ホホバ油の誘導体、アボカド油、アボカド油の誘導体、オリーブ油及びそれらの混合物からなる群から選択される疎水性成分とを含み、疎水性成分は、ドライアイ症候群を患うヒトの眼内に配置されるとき、ドライアイ症候群を有益に治療するのに有効な量で存在する。
【００３０】
かかる組成物は、ドライアイ症候群の治療において非常に有効である。重要なことに、一連の比較的少ないかかる組成物が、ＤＥＳを多様な重症度で有し、またドライアイ症候群の治療に影響し得る広範囲の他の問題、例えば快適性、したがって治療計画への患者コンプライアンスに関する問題を有する広範囲のヒト患者を治療するのに有効であることが見出されている。
【００３１】
換言すれば、一式又は一連の約４〜約１０、又は５〜９、又は６つ以下の異なる局所眼科人工涙液治療組成物が本発明に従って配合され得、ドライアイ症候群を患う患者の約９０％、又は約９５％、又は約９８％を有効かつ快適に治療することが見出されている。
【００３２】
高分子量ポリアクリル酸ポリマー（本明細書で参照され、カーボポール（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）及びペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）という商品名で販売されている。しかし、これらの名称は、（特に他の指示がない限り）一般の乳化安定剤としての他の商品名で販売される同一又は類似の化合物も含むことを意味する）を含む特定の製剤では、意外にも、天然油の約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％を含有するドライアイ治療製剤の作製は、ドライアイ治療製剤、例えば点眼剤、眼用エマルション、例えば眼又は眼瞼用エマルション中で通常予想され得るものの約１／１０のペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）を必要とすることが見出されている。
【００３３】
一連の組成物の異なる組成物の各々は、組成物間で成分の異なる組み合わせ、例えば異なる成分及び／又は同じ成分の異なる濃度を有する。組成物中に存在する成分の異なる組み合わせは、患者のドライアイ症候群の重症度、ならびに例えば患者の眼に点眼剤を有する患者について患者が有する感受性、及び／又は不快感、及び／又は１つ以上の他の問題の存在に応じて提供される。
【００３４】
一連の治療組成物の１つ以上又はすべては、実質的にステロイドフリーであり得る。「実質的にステロイドフリー」は、ステロイドフリー、すなわちドライアイ疾患に対して識別不能な治療効果を有する量のステロイドを有することを意味する。別の例では、組成物の１つ以上又はすべては、有用又は有効な量のステロイドを含み得る。一部の例では、治療組成物は、任意の追加的な治療成分（米国食品医薬品局によって規制された任意の薬剤）を欠き得る。他の例では、本発明の治療組成物は、１つ以上の治療組成物を含み得る。
【００３５】
一例では、一連の組成物の１つ以上又はすべては、少なくとも組成物が投与される患者におけるドライアイ症候群の治療に寄与するのに有効な量でシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡを含み得る。一連の組成物における組成物の１つ以上又はすべては、シクロスポリンを実質的に含まなくてもよい。「実質的にシクロスポリンを含まない」は、シクロスポリンフリー、すなわちドライアイ疾患に対して識別不能な治療効果を有する量のシクロスポリンを有することを意味する。本組成物の少なくとも１つにおいて存在するシクロスポリン、例えばシクロスポリンＡ（存在する場合）の量は、特定の例では、約０．０５重量％〜約２．０重量％、又は約０．０５重量％〜約１．５重量％、又は約０．１重量％〜約１．０重量％、又は約０．２重量％〜約１重量％の範囲内であり得る。
【００３６】
上記の通り、組成物の１つ以上は、ホホバ油（液体ホホバワックス）、ホホバ油誘導体、例えば疎水性ホホバ油誘導体及びそれらの２つ以上の混合物を含むことを意味するホホバ油成分の量を含み得る。ホホバ油成分は、一連の組成物の１つ以上又はすべてにおける単独の油として又は１つ以上の追加的な油と組み合わせて、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．７５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在し得る。存在する場合、ホホバ油成分の濃度は、一連の組成物の各組成物中で変動し得るか又は同じであり得る。これらの組成物の１つ以上は、ホホバ油成分を含まなくてもよい。
【００３７】
上記の通り、組成物の１つ以上は、アボカド油、アボカド油誘導体、例えば疎水性アボカド油誘導体及びそれらの２つ以上の混合物を含むことを意味するアボカド油成分の量を含み得る。アボカド油成分は、一連の組成物の１つ以上又はすべてにおける単独の油として又は１つ以上の追加的な油と組み合わせて、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．７５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在し得る。存在する場合、アボカド油成分の濃度は、一連の組成物の各組成物中で変動し得るか又は同じであり得る。これらの組成物の１つ以上は、アボカド油成分を含まなくてもよい。
【００３８】
上記の通り、組成物の１つ以上は、ティーツリー油、ティーツリー油誘導体、例えば疎水性ティーツリー油誘導体及びそれらの２つ以上の混合物を含むことを意味するティーツリー油成分の量を含み得る。ティーツリー油成分は、一連の組成物の１つ以上又はすべてにおける単独の油として又は１つ以上の追加的な油と組み合わせて、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．７５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在し得る。存在する場合、ティーツリー油成分の濃度は、一連の組成物の各組成物中で変動し得るか又は同じであり得る。これらの組成物の１つ以上は、ティーツリー油成分を含まなくてもよい。
【００３９】
上記の通り、組成物の１つ以上は、アルガン油、アルガン油誘導体、例えば疎水性アルガン油誘導体及びそれらの２つ以上の混合物を含むことを意味するアルガン油成分の量を含み得る。アルガン油成分は、一連の組成物の１つ以上又はすべてにおける単独の油として又は１つ以上の追加的な油と組み合わせて、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．７５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在し得る。存在する場合、アルガン油成分の濃度は、一連の組成物の各組成物中で変動し得るか又は同じであり得る。これらの組成物の１つ以上は、アルガン油成分を含まなくてもよい。
【００４０】
上記の通り、組成物の１つ以上は、オレウロペイン、オレウロペイン誘導体、例えば疎水性オレウロペイン誘導体及びそれらの２つ以上の混合物を含むことを意味するオレウロペイン成分の量を含み得る。オレウロペイン成分は、一連の組成物の１つ以上又はすべてにおける単独の油として又は１つ以上の追加的な油と組み合わせて、約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１．０％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．７５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）、又は約０．１％（ｗ／ｖ）〜約０．２５％（ｗ／ｖ）の範囲内で存在し得る。存在する場合、オレウロペイン成分の濃度は、一連の組成物の各組成物中で変動し得るか又は同じであり得る。これらの組成物の１つ以上は、オレウロペイン成分を含まなくてもよい。
【００４１】
一般的に言えば、天然涙液は、約７．４のｐＨを有するが、弱酸性ｐＨ値を許容し得る。浸透圧及び容積モル浸透圧濃度は、多くの場合に混同されるが、浸透圧は、２つの溶液間の浸透圧勾配の尺度であり、そのため、専ら半透膜を通過できない溶質による影響を受け、なぜなら、これらは、平衡時に浸透圧勾配に影響を及ぼす唯一の溶質であるためである。天然涙液の容積モル浸透圧濃度は、約２９０ｍＯｓｍである（約０．９％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウム溶液に対応する。角膜外側は、約０．５％〜約１．８％の範囲の塩化ナトリウム（ｗ／ｖ）に均等な溶液を許容し得る）。ドライアイ症候群の一部の場合、涙液は、高張性であり得、この状態に対抗するのに低張性の人工涙液治療組成物を用いることができる。
【００４２】
好適な実施形態では、人工涙液組成物がタンパク質を含有しないことから、通常、ムチンによって提供される粘度が必要であるとき、粘度増強成分が添加され得る。添加される粘度増強成分の利点は、人工涙液治療組成物が、粘度増強成分を有しない場合よりも長期間にわたって角膜の表面上に留まり得る点である。治療組成物の粘度は、約０．００１〜０．１Ｐａ・ｓ（１．０〜約１００ｃＰ）、好適には０．００１Ｐａ・ｓ（１ｃＰ）超〜約０．０６Ｐａ・ｓ（６０ｃＰ）、より好適には約０．００１．１Ｐａ・ｓ（１．１ｃＰ）〜約０．０５５Ｐａ・ｓ（５５ｃＰ）、より好適には約０．００１２Ｐａ・ｓ（１．２ｃＰ）〜約０．０５０Ｐａ・ｓ（５０ｃＰ）の範囲であり得る。特定の例では、治療組成物は、約０．００１Ｐａ・ｓ（ｌｃＰ）〜約０．００３Ｐａ・ｓ（３ｃＰ）の粘度を有する点眼剤又は人工涙液を含み得る。
【００４３】
治療組成物は、治療組成物が提供される患者に利益を提供するのに有効な量の少なくとも１つの追加的な成分を含み得る。かかる例では、組成物及び／又は患者に所望される利益を提供するように本組成物の１つ以上に任意の眼科的に許容できる成分が含まれ得る。
【００４４】
例えば、治療組成物は、等張化剤（塩化物、ヒアルロン酸、アクリル酸、グリセリンなどのナトリウム又はカリウム塩など）、生理学的に許容できる範囲内でｐＨを維持するための緩衝液、例えばホウ酸又はリン酸の金属塩、粘度増強剤（限定されないが、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ＰＥＰＰＧ）、ヒアルロン酸ナトリウムなどのヒアルロン酸塩及びポリビニルピロリドン）、界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタンエステル及びそれらの誘導体（例えば、ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）（登録商標）８０）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、それらの混合物などとしての１つ以上の有機又は無機溶質を含み得る。これらの薬剤の一部は、本出願の治療組成物中に２つ以上の機能を有し得、例えば、すべての溶質が液体の総浸透圧に寄与し、ＣＭＣ、ＨＰＭＣ、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）及びカーボポール（登録商標）などの作用剤は、粘度増強剤であるが、乳化安定剤としても機能し得る。
【００４５】
特定の例では、本発明の治療組成物は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、塩化ベンゼトニウム又は別の四級アンモニウム保存剤、メチル及びエチルパラベン、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀などのフェニル水銀塩、過ホウ酸ナトリウム、クロロブタノール、ヘキセチジン、安定化オキシクロロ錯体（プライト（Ｐｕｒｉｔｅ）（登録商標））及び安定化チメロサールなどの保存剤として殺生剤を含有し得る。しかし、他の例では、本発明の治療組成物は、例えば、可能な限り無菌性を維持するように設計されたアプリケータによる無菌単位投与又は無菌多回投与製剤として利用可能である、保存剤を含まない製剤であり得る。
【００４６】
研究によると、殺生剤が、従来から用いられる低濃度でも、反復使用時、角膜細胞に対して細胞傷害性であり得ることが示されている。したがって、眼科製剤中で最も一般的に用いられる殺生剤であるＢＡＫは、使用濃度（約０．００４％〜約０．０２％（ｗ／ｖ）の範囲）で角膜上皮分離をもたらし得る。それは、一部のウイルス、真菌及び原虫に対して有効である一方、あらゆる潜在的な汚染物質、最も注目すべきは緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の株に対して有効でない。ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）などのキレート剤を添加することで緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の耐性を克服し得るが、ＥＤＴＡは、それ自体で角膜組織に対して有害である。他の殺生剤、例えばプライト（Ｐｕｒｉｔｅ）（登録商標）は、眼組織に対してほとんど有害でないが、あまり有効でない殺生活性を有する。
【００４７】
したがって、本発明の幾つかの例では、天然油又は類似物質（それらのすべては本明細書で「油」と称される）、例えば（限定されないが）ホホバ油、アボカド油、ティーツリー油、ヤシ油、アルガン、オレウロロイペイン、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、亜麻仁油、ナタネ油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、大豆油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ゴマ油、ハッカ油、人参油、ナツメ油、オクラ油、テルペノイドを含有する眼科使用に適した油（上に列挙されるもの以外）又は殺生もしくは抗菌活性を有する二次的な殺生剤としてのオリーブ油を含む疎水性成分を添加することが望ましい。かかる薬剤は、一次的な殺生剤及び／又はキレート剤（ＢＡＫ及びＥＤＴＡの組み合わせなど）の濃度の低下を許容し得る。
【００４８】
他の例では、本発明の治療組成物は、無菌単位剤形中の保存されていない組成物として提供され得る。
本発明のさらに他の例では、本明細書で開示される治療組成物は、眼への局所送達のための活性治療薬を封入するための担体又は媒体製剤を提供し得る。例えば、本製剤中で配合されるとき、好適な油又は液体ワックスと薬剤部分との固有の相互作用、これらの製剤の新規な眼の快適性の特徴及び製剤によって提供される有利な薬物送達プラットフォームを含む幾つかの特徴の１つ以上が原因で新規な効果を有し得る薬剤が幾つか存在する。
【００４９】
かかる薬剤は、限定されないが、特にかかる製剤（例えば、独自の抗炎症活性を有する油及び／又はワックスを有する）が抗炎症効果を増強しかつ／又は薬剤の送達及び耐容性を改善する場合、抗炎症薬を含み得る。有利な抗炎症剤：メトトレキサート、リフィテグラスト、非ステロイド抗炎症薬、例えばジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、ブロムフェナク及びアプラフェナク（ａｐｒａｆｅｎａｃ）、抗アレルギー薬、例えばケトチフェン、アゼラスチン、エピナスチン、オラパタジン及びアルカフタジン、ジフルプレドナートのようなコルチコステロイド、酢酸プレドニゾロン、ロテプレドノール、フルオロメタロン及びデキサメタゾン、カルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムス及びシクロスポリンならびにメトトレキサート及びラパマイシンのような他の抗炎症薬。
【００５０】
本製剤は、油エマルジョンがタンパク質の安定化を改善し得る場合、大分子タンパク質の生物学的薬剤を配合するのにも有用であり得る。油が凝集、すなわちタンパク質不安定性を引き起こし得ることを考慮すると、これは、特に新規なものとなる。本発明者らが使用している油は、眼にとってユニークであり、先行製剤よりも低い濃度で有用である。油は、他の成分と一緒に意外にも安定化作用を有する。インフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、ベバシズマブ、ラナビズマブ（ｒａｎａｂｉｚｕｍａｂ）及びアフリベルセプトなどのタンパク質の吸収及び送達を改善するため、これを用いることができる。
【００５１】
加えて、本製剤の鎮静化特性は、有利には、一部の局所眼科治療薬の特性であるとして報告された刺激作用に対抗するために用いられ得る。例えば、かかる製剤は、保存剤の有無にかかわらず、ブリモニジン、ブリンゾラミド、ピロカルピン、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、ポビドンヨード及び硝酸銀などの薬剤の配合において用いられ得る。
【００５２】
本発明の治療組成物中において、単独で又は他の油と組み合わせて用いられ得る油の他の具体例として、綿実油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、亜麻仁油、ナタネ油、ティーツリー油、アルガン油、ヒマシ油、大豆油、キャラウェイ油、ローズマリー油、ペパーミント油、ヒマワリ油、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ゴマ油、人参油、ナツメ油、オクラ油及び／又は患者の眼内に配置されるときに抗菌効果を有する１つ以上の他の油、例えば天然油が挙げられる。
【００５３】
治療組成物は、任意の好適な形態、例えば溶液、混合物、エマルション又はマイクロエマルションの形態で提供され得る。
一例では、本発明は、例えば、患者の涙を試験することと、患者を問診することと、４〜７つの異なる治療組成物の一式の中から好適な人工涙液治療組成物を選択することと、試験及び評価の結果の少なくとも一部から選択される好適な人工涙液、バーム又はエマルションの治療組成物を患者に提供することとを通じて、ＤＥＳの徴候及び症状の存在について患者を試験することを対象とする。
【００５４】
試験可能な涙液特性は、屈折率（ＲＩ：ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｄｅｘ）及び比重（ＳＧ：ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｒａｖｉｔｙ）、粘度、タンパク質含量、脂質濃度、重量モル浸透圧濃度及び浸透圧を含む。ＤＥＳは、臨床徴候及び患者症状、例えば角膜染色、結膜充血、結膜染色、涙液産生、涙液分解時間及び症状重症度、例えば疼痛、不快感、視力のぼやけ及び眼表面疾患指数（ＯＳＤＩ：Ｏｃｕｌａｒ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｉｎｄｅｘ）を測定することによって患者を試験することによっても評価され得る。加えて、眼瞼炎症は、評価及びスコア化され得る。これらのパラメータは、正常値と比較し、本発明の治療組成物の調製において用いることができる。
【００５５】
ＤＥＳの重症度及び特性では、患者間で実質的な可変性が存在する。個別の患者は、異なる治療及び涙液置換療法から利益を得ることがある。有意には、本発明者らは、局所眼科製剤の組成物を治療的可能性から特徴付けるのにＲＩ及びＳＧが利用可能であることを見出している。眼表面に対する涙液置換療法の長期治療効果に加えて、涙液製剤の視覚に対する有害作用を考慮する必要がある。屈折計及び比重計を用いて測定されるこれらの値は、かかる製剤の眼表面治癒効果及び視力低下の可能性の両方を特徴付けるための新規な方法に寄与している。なぜなら、それらは、油含有製剤を含むすべての成分からの寄与を得て、ＲＩは、製剤の光学的明澄度の画定に役立ち得るからである。多相製剤の屈折率整合又はマイクロエマルションの調製などの技術を用いて光学的明澄度を得ることにより、この手法は、治療組成物を配置するときに視力のぼやけを最小化し、かつ／又は患者にその最適な「光学的にカスタマイズされた」製品を提供することに役立ち得る。
【００５６】
粘度は、涙液置換療法の治癒可能性に影響し得るが、視力のぼやけを引き起こし得る別のパラメータである。ＲＩ、ＳＧ及び粘度に基づき、本発明者らは、方程式（ドライアイ治療製剤指数（Ｄｒｙ  Ｅｙｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ））ＤＥＴＦＩ＝（ＲＩ×ＳＧ）η（式中、ηは、眼化製剤の見かけ粘度である）を定義している。ＤＥＴＦＩの値が高まると、より高い粘度を有する涙液及び製剤が特定されるだけでなく、温度、ｐＨ及び圧力などの均等な条件下でより高い油球含量を有する液体が特定される。重要な点は、これらのパラメータの３つすべてが視力に影響し得るという理解から、粘度が異なっても、屈折率などの他のパラメータを変更することにより、視力に対する類似効果を伴う製剤を有することが可能であることである。
【００５７】
この関係を理解することにより、本発明者らは、個別の患者の疾患判定基準に合致する異なる特性を有する種々の製剤を選択する一方、視力に対する各製剤の影響を最小化することが可能になる。
【００５８】
場合により、提供するステップに従い、治療組成物が患者のドライアイ症候群に対する治療として無効及び／又は不満足であることが判明する場合、提供するステップは、患者の特定のパラメータを再評価し、提供されている一式又は一連の異なる治療組成物の異なる１つを用いることによって改良され得る。これは、患者のドライアイ症候群について、一式の中から入手可能な最も有効かつ満足な人工涙液治療組成物である組成物が患者に提供されるまで必要に応じて繰り返され得る。
【００５９】
本方法の一実施形態では、患者のドライアイ症候群に対処するため、組成物の２つ以上を経時的に用いることができる。例えば、患者の眼は、日中のある期間中、厳しい条件に曝露され得、これらの厳しい条件を軽減し、それにより引き起こされる患者の眼における比較的重度のドライアイ症候群を有効に制御するためのドライアイ治療組成物の使用を必要とする。それほどストレスがない間、例えば夜間及び／又は睡眠準備中、ドライアイ症候群は、それほど重度でないことがある。これらの時点で患者によって経験されるドライアイ症候群は、実質的により軽度であり得る。これらの時点では、より穏やかな人工涙液治療組成物は、患者のドライアイ症候群を軽減するために利用され得る一方、ドライアイ症候群が治癒され得るように患者が用いる場合、より快適であり得る。
【００６０】
それをより広く述べると、片眼又は両眼が様々な条件を受けるとき、４〜約１０の人工涙液治療組成物の一式から選択される異なる人工涙液治療組成物が用いられ得る。２つ以上の治療組成物を使用できることの柔軟性は、例えば、眼が曝露される環境に依存し、眼が曝露され得る条件を変更することにかかわらず、患者が経験しているドライアイ症候群及び患者の眼におけるドライアイ症候群の重症度を有効に制御することを可能にする。
【００６１】
好適には、疎水性成分は、１つ以上の天然植物に基づく油、その疎水性誘導体などを含む。有用な油材料の例として、限定されないが、植物に基づく油、動物油、鉱油、合成油など、及びそれらの混合物が挙げられる。疎水性成分は、１つ以上の高級脂肪酸グリセリドを含み得る。疎水性成分が、ホホバ油、ホホバ油の疎水性誘導体、ボカド油、アボカド油の疎水性誘導体及びそれらの混合物からなる群から選択されるときに優れた結果が得られる。
【００６２】
成分は、ここで有用な組成物において２つ以上の機能を果たすのに有効である本発明の治療組成物において用いられ得る。例えば、上で示されるように、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＨＰＭＣ、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）及びカーボポール（登録商標）は、粘度増強剤であるが、乳化安定剤としても機能し得る。例えば、乳化剤及び界面活性剤の両方として有効な成分が用いられ得、かつ／又は多価電解質成分及び粘度誘導成分の両方として有効な成分が用いられ得る。本発明における所与の患者の治療における使用を意図して選択される具体的な治療組成物は、有利には、手近に具体的用途において存在する様々な要素、例えば達成される患者のドライアイ症候群の所望される治療、利用される組成物の所望される特性を考慮して、例えば組成物が投与される患者の感受性などの要素を考慮して選択される。
【００６３】
特定の例では、本発明の治療組成物は、皮膚治療薬、例えば眼の近傍で用いられるモイスチャークリーム又は化粧品として単独で又はその基材として有用であり得る。一般的なアイシャドウ又はアイライナーなどの化粧品と異なり、本組成物が眼に対して潤滑性を与えることから、かかる組成物を用いて作られる皮膚治療薬及び化粧品は、化粧品が不注意に眼に入る場合に眼球刺激の低下をもたらす。
【００６４】
加えて、本組成物は、他の製品と異なり、ポア又は腺を詰まらせないモイスチャライジングスキンエイド（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｉｎｇ  ｓｋｉｎ  ａｉｄ）として眼瞼の外部の治療に有用であり得る。かかる組成物は、感染、例えば眼瞼炎の治療又は予防に対する抗菌成分も含有し得る。
【００６５】
ここで有用な組成物は、有利には、眼科的に許容できる。ここで有用な組成物中の成分又は材料の各々は、好適には、ここで有用な組成物中で用いられる濃度において眼科的に許容できる。組成物、成分又は材料は、眼組織と適合できるときに眼科的に許容でき、すなわち、それは、眼組織と接触状態になるときに有意又は不当な有害作用を引き起こさない。
【００６６】
かかる組成物は、約６〜約１０の範囲内、好適には約７．０〜約８．０の範囲内、より好適には約７．２〜約７．６の範囲内又は約７．４のｐＨを有する。
本方法は、好適には、ここで有用な組成物の１つをヒト患者の片眼又は両眼の角膜表面に局所投与することを含む投与ステップを提供する。
【００６７】
本明細書に記載のあらゆる特徴及びかかる特徴の２つ以上のあらゆる組み合わせは、かかる組み合わせに含まれる特徴が相互に矛盾しないという条件で本発明の範囲内に含まれる。
【００６８】
ここで有用な組成物は、本方法及び／又はここで有用な組成物の有用性及び有効性を促進するのに有効な量で１つ以上の他の成分を含み得る。かかる１つ以上の他の成分の例として、限定されないが、乳化剤成分、界面活性剤成分、浸透圧成分、多価電解質成分、乳化安定成分、粘度誘導成分、粘滑成分、抗酸化剤成分、組成物のｐＨを調節するための酸及び／又は塩基、緩衝液成分、保存剤成分などが挙げられる。眼科不活性成分（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｉｎａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）のリストは、米国食品医薬品局ウェブサイトの、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ａｂｏｕｔｆｄａ／ｃｅｎｔｅｒｓｏｆｆｉｃｅｓ／ｏｆｆｉｃｅｏｆｍｅｄｉｃａｌｐｒｏｄｕｃｔｓａｎｄｔｏｂａｃｃｏ／ｃｄｅｒ／ｕｃｍｌ３５６９１．ｐｄｆのリンク先にアクセス可能なｃｄｅｒインアクティブイングレーディエント（ｃｄｅｒ  Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ）データベースに見出すことができる。不活性成分のリストは、参照により本明細書に援用される。
【００６９】
一実施形態では、ここで有用な組成物は、保存剤を実質的に含まない。したがって、ここで有用な組成物は、使用前に滅菌され、滅菌条件下で維持され得、例えば密封パッケージ内で提供されるか又は他に実質的に滅菌条件下で維持され得る。
【００７０】
任意の好適な乳化剤成分は、かかる乳化剤成分がエマルション又はマイクロエマルションの形成及び／又は維持において有効である一方、貯蔵又は使用中、組成物に対して有意又は不当な１つ以上の有害作用を有しないという条件で、ここで有用な組成物中で用いられ得る。
【００７１】
さらに、ここで有用な組成物及び本組成物の成分の各々は、有利には、本組成物中に存在する濃度において眼科的に許容できる。
有用な乳化剤成分は、通常用いられ、当技術分野で周知である成分から選択され得る。かかる乳化剤成分の例として、限定されないが、天然に陰イオン性、陽イオン性、非イオン性又は両性であり得る表面活性成分又は界面活性剤成分が挙げられる。一般に、乳化剤成分は、疎水性成分及び親水性成分を含む。有利には、乳化剤成分は、ここで有用な組成物において水溶性である。好適には、乳化剤成分は、非イオン性である。好適な乳化剤成分の具体例として、限定されないが、ポリソルベート（登録商標）８０、ポリオキシアルキレンアルキレンエーテル、アルキルアルコールのポリアルキレンオキシドエーテル、アルキルフェノールのポリアルキレンオキシドエーテル、他の乳化剤／界面活性剤、好適には非イオン性乳化剤／界面活性剤（眼科組成物において有用である）など、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００７２】
乳化剤成分は、水又は水性成分とともに、エマルションの形成及び／又はエマルション中の疎水性成分の維持において有効な量で存在する。好適な一実施形態では、乳化剤成分は、ここで有用な組成物の重量を基準にして約０．１％〜約５％、より好適には約０．２％〜約２％、さらにより好適には約０．５％〜約１．５％の範囲内の量で存在する。好適には、界面活性剤成分は、存在する場合、非イオン性であり、親水相及び疎水相を乳化するのに十分な濃度でのみ存在する。
【００７３】
多価電解質又はエマルション安定化成分は、ここで有用な組成物中に含まれ得る。かかる成分は、ここで有用なエマルションにおける電解質均衡を維持するのに有効であり得、それによりエマルションが安定化し、使用前のエマルションの分解が防止される。一実施形態では、ここで有用な組成物は、エマルション安定化成分として有効なポリアニオン成分を含む。ここで有用な組成物において有用な好適なポリアニオン成分の例として、限定されないが、アニオン性セルロース誘導体、アニオン性アクリル酸含有ポリマー、アニオン性メタクリル酸含有ポリマー、アニオン性アミノ酸含有ポリマーなど、及びそれらの混合物が挙げられる。
【００７４】
ポリアニオン成分の１つの有用なクラスは、複数のアニオン性電荷を有する１つ以上の高分子材料を含む。例として、限定されないが、以下が挙げられる：
金属カルボキシメチルセルロース
金属カルボキメチルヒドロキシエチルセルロース
金属カルボキシメチルデンプン
金属カルボキシメチルヒドロキシエチルデンプン
加水分解ポリアクリルアミド及びポリアクリロニトリル、ヘパリン
グコアミノグリカン
ヒアルロン酸
コンドロイチン硫酸
デルマタン硫酸塩
ペプチド及びポリペプチド
アルギン酸
金属アルギン酸塩
アクリル及びメタクリル酸
金属アクリル酸及びメタクリル酸
ビニルスルホン酸
金属ビニルスルホン酸
アミノ酸、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸など
アミノ酸の金属塩
ｐ−スチレンスルホン酸
金属ｐ−スチレンスルホン酸
２−メタクリロイルオキシエチルスルホン酸
金属２−メタクリロイルオキシエチルスルホン酸
３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸
金属３−メタクリロイルオキシ−２−ヒドロキシプロピルスルホン酸
２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸
金属２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸
アリルスルホン酸
金属アリルスルホン酸など
の１つ以上のホモポリマー及び共重合体。
【００７５】
１つの特に有用なエマルション安定化成分は、架橋ポリアクリル酸、例えばカルボマー及びペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）材料を含む。ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）は、高分子乳化剤に対するＢ．Ｆ．グッドリッチ（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）の登録商標である。ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）材料は、アクリル酸／Ｃ１０〜３０アルキルアクリル酸クロスポリマー又はアクリル酸と、ペンタエリトリトールのアリルエーテルで架橋された長鎖アルキルメタクリル酸との高分子量共重合体を含む。カルボマーは、様々な分子量のポリアクリル酸ポリマーを含む。
【００７６】
ここで有用なポリアニオン成分は、ここで有用な組成物に好適な粘度を提供するためにも用いられ得る。したがって、ポリアニオン成分は、ここで有用なエマルションを安定化し、ここで有用な組成物に好適な粘度を提供するのに有用であり得る。
【００７７】
多価電解質又はエマルション安定化成分は、有利には、組成物をエマルションの形態で安定化させる場合に少なくとも役立つのに有効な量で存在し得る。例えば、多価電解質／エマルション安定化成分は、組成物の約０．０１重量％以下〜約１重量％以上、好適には約０．０２重量％〜約０．５重量％の範囲内の量で存在し得る。本出願人らは、それにおいて発見している。
【００７８】
店頭での局所的な眼使用に適した可溶化界面活性剤は、ポリソルベート（登録商標）８０、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油６０（ＰＥＧ６０水素化ヒマシ油としても公知）、チロキサポール、ポリエチレングリコールモノステアレートならびにＰＥＧ４０水素化ヒマシ油及びアクリル酸／Ｃ１０〜３０アルキルアクリル酸クロスポリマー（例えば、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標））を含み得る。
【００７９】
本発明に従い、任意の好適な浸透圧成分が用いられ得る。有機又は無機浸透圧成分が用いられ得る。有用な有機浸透圧成分又は薬剤として、限定されないが、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど、及びそれらの混合物が挙げられる。有用な無機浸透圧成分は、クエン酸塩、塩素酸、ホウ酸塩、リン酸塩及びヒアルロン酸塩などのアニオンのアルカリ金属塩などの塩を含み得る。ここで有用な組成物、例えばエマルション又はマイクロエマルションは、好適には、等張性であることから、プラスマイナス約２０％又は約１０％範囲内であり得る。しかし、他の例では、治療組成物の一式の１つ以上の各々は、患者の高張性又は低張性の涙をインサイチュでの本質的に等張性の状態に回復させるため、低張性又は高張性であり得る。
【００８０】
したがって、大多数の組成物における１つ以上の組成物の浸透圧は、１つ以上の組成物が特許の特定のグループ又はクラスにとって容易に役立つように変動し得る。
眼の粘滑成分は、ここで有用な組成物中に有効量で含まれ得る。例えば、カルボキシメチルセルロース、他のセルロースポリマー、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００）、ポリソルベート（登録商標）８０、プロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポビドンなど、及びそれらの混合物などの眼の粘滑成分は、ドライアイの治療にとって有用な本眼科組成物において用いられ得る。
【００８１】
粘滑成分は、好適には、治療組成物中、例えば人工涙液組成物中に、ここで有用な組成物の潤滑性を増強するうえで有効な量で存在する。本組成物中の粘滑成分の量は、組成物の重量を基準として少なくとも約０．０１％、又は約０．０２％〜約０．５％、又は約１．０％の範囲内であり得る。
【００８２】
ここで有用な多価電解質／エマルション安定化成分の多くは、粘滑成分としても有効であり得るか又はその逆であり得る。乳化剤／界面活性剤成分は、粘滑成分としても有効であり得るか又はその逆であり得る。
【００８３】
ここで有用な組成物は、有効量の保存剤成分を含み得る。任意の好適な保存剤又は保存剤の組み合わせが用いられ得る。好適な保存剤の例として、限定されないが、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、塩化ベンゼトニウム又は別の四級アンモニウム保存剤、メチル及びエチルパラベン、フェニル水銀塩、例えば酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀、過ホウ酸ナトリウム、クロロブタノール、ヘキセチジン、安定化オキシクロロ錯体（プライト（Ｐｕｒｉｔｅ）（登録商標））、安定化チメロサールなど、ならびにそれらの混合物が挙げられる。本組成物中に含まれる保存剤成分の量は、組成物を保護するのに有効であり、用いられる特定の保存剤成分、含まれる特定の組成物、含まれる特定の用途などの要素に基づいて変動し得る。保存剤濃度は、組成物の約０．００００１％〜約０．０５％又は約０．１％（ｗ／ｖ）の範囲内に含まれることが多いが、特定の保存剤の他の濃度が用いられ得る。一般に、多数の保存剤がより高い濃度で細胞傷害性であり得ることから、必要な保存剤の有効性をもたらし得る最低濃度の保存剤（又は保存剤の混合物）を用いることが望ましい。
【００８４】
本発明における保存剤成分の非常に有用な例として、限定されないが、亜塩素酸塩成分が挙げられる。本発明に従う保存剤として有用な亜塩素酸塩成分の具体例として、安定化二酸化塩素（ＳＣＤ）、金属亜塩素酸塩、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属亜塩素酸塩など、ならびにそれらの混合物が挙げられる。テクニカルグレード（又はＵＳＰグレード）の亜塩素酸ナトリウムは、非常に有用な保存剤成分である。多数の亜塩素酸塩成分、例えばＳＣＤの正確な化学組成物の理解は完全ではない。特定の亜塩素酸塩成分の製造又は生産については、マクニコラス（ＭｃＮｉｃｈｏｌａｓ）の米国特許第３，２７８，４４７号明細書（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されている。有用なＳＣＤ製品の具体例として、リオリンダ・ケミカル・カンパニー・インコーポレイテッド（Ｒｉｏ  Ｌｉｎｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）によってデュラクロール（Ｄｕｒａ  Ｋｌｏｒ）（登録商標）の商標で販売されているもの及びインターナショナル・ジオキシド・インコーポレイテッド（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｏｘｉｄｅ，Ｉｎｃ．）によってアンチウムジオキシド（Ａｎｔｈｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅ）（登録商標）の商標で販売されているものが挙げられる。特に有用なＳＣＤは、バイオサイド・インターナショナル・インコーポレイテッド（Ｂｉｏ−Ｃｉｄｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）によってバイオサイド（Ｂｉｏ−Ｃｉｄｅ）（登録商標）の商標で販売されている製品及びアラーガン・インコーポレイテッド（Ａｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃ．）によってプライト（Ｐｕｒｉｔｅ）（登録商標）の商標で同定されている製品である。
【００８５】
他の有用な保存剤は、抗菌ペプチドを含む。用いられ得る抗菌ペプチドのうち、限定されないが、デフェンシン、デフェンシンに関連したペプチド、セクロピン、セクロピンに関連したペプチド、マガイニン及びマガイニンに関連したペプチドならびに抗菌、抗真菌及び／又は抗ウイルス活性を有する他のアミノ酸ポリマーが含まれる。抗菌ペプチドの混合物又は抗菌ペプチドと他の保存剤との混合物も本発明の範囲内に含まれる。
【００８６】
抗菌活性はまた、組成物の１つ以上の油、ワックスもしくは他の疎水性成分の生物学的活性として固有であり得、又は特にこの目的のために含まれる薬剤中に含まれ得る。かかる場合、疎水性成分を二次的保存剤又は抗菌剤として見なすことから、一次的抗菌剤又は保存剤の濃度（及び有害な細胞傷害性効果の可能性）を低減することが可能であり得る。
【００８７】
追加的又は代替的に、幾つかの例では、本組成物中で抗炎症活性を有する成分を含むことが非常に望ましい。かかる抗炎症活性は、組成物の１つ以上の油、ワックスもしくは他の疎水性成分の生物学的活性として固有であり得、又は特にこの目的のために含まれる薬剤中に含まれ得る。
【００８８】
本組成物は、幾つかの例では、保存剤を含まない組成物として例えば滅菌された単一使用容器で提供され得る。他の例では、タイプ及び／又は量は、保存剤のいずれにしても、一連の組成物において異なり得る。一連の組成物の作製におけるかかる柔軟性は、個別の患者に対する正確又は最良な治療組成物を選択する場合に有用であり得る。
【００８９】
本発明の組成物は、粘度変更剤又は成分、例えばセルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース、カルボマー（例えば、カーボポール（登録商標）など）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸塩、カラギーナン及びガウア、カラヤ、アガロース、ローカストビーン、トラガカント及びザンタンガムを含み得る。かかる粘度変更成分は、存在する場合、本組成物に所望される粘度をもたらすのに有効な量で用いられる。かかる粘度変更因子の濃度は、典型的には、全組成物の約０．０１％〜約５％ｗ／ｖで変動するが、特定の粘度変更成分の他の濃度が用いられ得る。
【００９０】
ここで有用な組成物は、眼科製品、例えば溶液、水中油エマルションなどの生産において有用な通常の周知の方法を用いて生成され得る。
一例では、エマルションの油相は、油性材料相中の任意の他の疎水性成分と組み合わされ得る。油相及び水は、適切な温度になるまで別々に加熱され得る。この温度は、両方の場合に同じであり得、すなわち、一般に油相中の乳化剤成分における固体又は半固体の油相の場合に最高融解点を有する成分の融解温度の数℃〜約１０℃上であり得る。油相が室温で液体である場合、組成物の調製に適した温度は、油相以外での成分の融解点が決定される通常の実験によって決定され得る。油相又は水相のいずれかのすべての成分が室温で可溶性である場合、加熱は不要であり得る。水溶性である非乳化剤は、水に溶解され、界面活性剤成分を含む油溶性成分は、油相に溶解される。
【００９１】
一例では、水中油エマルションは、以下のように作出される。最終油相は、中間相、好適には脱イオン水又は最終水相のいずれかへ緩やかに混合され、好適な分散が生じ、生成物は、撹拌の有無にかかわらず、冷却状態にされる。最終油相がまず中間水相へ緩やかに混合される場合、得られるエマルション濃縮物は、その後、最終水相との適切な比率で混合される。かかる場合、エマルション濃縮物及び最終水相は、同じ温度でなくてもよく、又は室温より高く加熱されなくてもよい。なぜなら、エマルションがこの時点で既に形成され得るからである。
【００９２】
混ざらない液体の混合物へのエネルギーの適用により、安定なエマルションが形成され、分散される。「安定な」エマルションは、疎水相及び親水相が、ある期間、例えば３０日、又はより好適には６０日、又はより好適には９０日、又はより好適には６か月、又はより好適には１年以上のうちに実質的に分離しないエマルションを指すことを意味する。
【００９３】
上記のような穏やかな混合は、エネルギーの比較的少ない量での適用を含む。比較的高い分子量（ＭＷ：ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｗｅｉｇｈｔ）を有する材料を用いるとき、穏やかな混合により、比較的少なく比較的弱いずり応力がもたらされ、これらの高分子量分子の破壊がもたらされることから、これは、有利であり得る。
【００９４】
エマルション及び形成されるときに得られるエマルションの成分の粘度ならびにこれらの成分の化学的及び物理的特徴（粘度に加えて、分子量、極性、電荷、疎水性／親水性／両親媒性などを含む）を含む幾つかの要素に依存して、すべての成分が安定なエマルション中で均一に分散された状態を維持する安定なエマルションを形成するため、より大量のエネルギーが必要であり得る。
【００９５】
高エネルギーの方法は、高エネルギー、高ずり混合（例えば、シルバーストン（Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎ）ミキサーを用いる）、顕微溶液化（高ずり応力を生じさせるための高圧の適用）及び超音波処理の方法を含む。エマルション中の小球サイズ（すなわち水中油エマルション中の油滴サイズ）を低減し、かつエマルション中の成分の均一分散を保証するため、これらの方法を用いることができる。高ずり応力は、高分子及び高分子量ポリマー、例えばペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）ならびに一部のセルロース及びセルロース誘導体の剪断も引き起こし、それにより、それらの粘度を低減し得る。
【００９６】
本発明の水中油エマルションは、熱を用いた調製後に滅菌可能であるか（例えば、オートクレーブ蒸気滅菌）、又は例えば０．２２ミクロンの滅菌フィルターを用いて濾過滅菌可能である。滅菌フィルターを用いる滅菌は、エマルション滴（又は小球もしくは粒子）のサイズ及び特徴がこれを許容するときに用いることができる。エマルションの滴径分布は、全体的に、滅菌濾過性であるための滅菌濾過膜の０．２２ミクロンの粒径カットオフ未満である必要はない。エマルションの滴径分布が滅菌濾過膜の０．２２ミクロンの粒径カットオフを超える場合、エマルションは、濾過膜を通過する間、変形又は変化し、次いで通過後に再形成することができる必要がある。この特性は、濾過前及び後に組成物中のエマルション滴径分布及び全油のパーセントについての通常の試験により、容易に測定される。あるいは、少量のより大きい滴径材料の減少が許容され得る。
【００９７】
水中油エマルションは、好適には、熱力学的に安定である。幾つかの例では、エマルションは、等方性の透明な組成物、例えばマイクロエマルション又は屈折率に適合したエマルションでなくてもよい。他のここで好適な例では、エマルションは、透明又は半透明である。本発明のエマルションは、有利には、室温で３０日超、又はより好適には６０日、又はより好適には９０日、又はより好適には６か月、又はより好適には１年以上の有効期間を有する。
【００９８】
他の例では、本発明の組成物は、マイクロエマルションであり得る。マイクロエマルションは、相間の界面での表面張力を低減する方法における界面活性剤及び共界面活性剤の存在下での水相及び非水相の分散である。これらのエマルションは、高い安定性、小さい滴径（例えば、直径が約１００ｎｍ以下）及び透明な外観を有し得る。通常のエマルションと対照的に、マイクロエマルションは、成分の単純な混合時に形成し得、通常のエマルションの形成において一般に用いられる高い剪断条件を必要としない。マイクロエマルションの３つの基本的なタイプは、直接（水中に油が分散、ｏ／ｗ）、逆（油中に水が分散、ｗ／ｏ）及び両連続である。水相は、塩を含有し得る一方、疎水相は、２つ以上の油を含み得る。
【００９９】
例えば、油は、１つ以上の天然に存在するワックス又は油を含み得る。特に好適な例では、エマルション又はマイクロエマルションの疎水相は、実際には、長鎖ワックスエステルからなる液体ワックスであるホホバ「油」又はアボカド油を含む。
【０１００】
ホホバワックスエステルの成分は、全部で３８〜４４の炭素原子を有する長鎖脂肪酸でエステル化された長鎖アルコールを含む。例示的な長鎖脂肪酸は、ガドレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキジン酸、リノレン酸、エイコセン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リグノセリン酸、乳酸、デカン酸（ｄｅｃａｔｅ）、酢酸及びミリスチン酸の脂肪酸を含む。脂肪酸は、典型的には、様々な飽和度又は不飽和度の有無にかかわらず、Ｃ１２〜Ｃ３０の炭素鎖を有する。ワックスエステルのアルコール成分は、様々な飽和度又は不飽和度の有無にかかわらず、Ｃ１６〜Ｃ３２の炭素鎖を有する。アルコール成分は、エイコス−１１−エノール、ドコス−１３−エノール、テトラコス−１５−エノール、ミリスチルアルコール、オクチルドデシルステアロイルアルコール又はセチルアルコールであり得る。ホホバは、マッコウクジラ油に化学的に類似するもの、ならびにエンベロープウイルス、カビ、真菌及び細菌に対して抗菌活性を有するものとして同定されている。例えば、米国特許第４，５８５，６５６号明細書及び米国特許第６，５５９，１８２号明細書（各々は、参照により本明細書に援用される）を参照されたい。
【０１０１】
アボカド油は、約７１％（ｗ）の単飽和脂肪酸、１３４％の多価不飽和脂肪酸及び１６％の飽和脂肪酸であり、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸の脂肪酸、ならびにより少量のカンプエステロール、β−シトステロール及びスチグマステロール、ならびに生物活性のある植物性化学物質、例えばテルペノイド、グルタチオン、カロチノイド、フェノール、タンニン、レシチン、ステロリン、Ｄ−マンノヘプツロースならびにペルセノンＡ及びＢを含有する。臨床試験によると、高コレステロール血症患者において、アボカドリッチな食事により、高炭水化物食又はアボカドを含まない他の食事と比べてＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドが低下し、ＨＤＬコレステロールが増加することが示されている。
【０１０２】
マイクロエマルションを作製する方法は、当技術分野で周知であり、一部の方法が以下の刊行物において開示されている。ガーバシア（Ｇｅｒｂａｃｉａ）及びロサノ（Ｒｏｓａｎｏ）著、ジャーナル・オブ・コロイド・アンド・インターフェイス・サイエンス（Ｊ．Ｃｏｌｌ．＆Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  Ｓｃｉ．）、第４４巻、ｐ．２４２−２４８；ロサノ（Ｒｏｓａｎｏ）、米国特許第４，１４６，４９９号明細書；エヴィッツ（Ｅｖｉｔｔｓ）、欧州特許出願公開の欧州特許０４８０６９０Ａｌ号明細書及びカワシマ（Ｋａｗａｓｈｉｍａ）ら、米国特許第６，５８２，７１８号明細書（それらの各々は、参照により本明細書に援用される）。
【０１０３】
以下の限定されない実施例は、本発明の特定の態様を例示する。
（実施例）
実施例１
一連の異なる人工涙液治療組成物を調製する。本発明に従う治療組成物の各々は、ヒトにおけるドライアイ症候群の治療における使用に適する。
【０１０４】
【表１】
2020117551.tif 000002
【０１０５】
上から理解できるように、特定の例示的組成物（例えば、組成物Ｇ、Ｈ及びＬ）では単一の油を用いる一方、他の組成物（組成物Ｋ、Ｍ及びＮ）では２つ以上の油を用い、さらに他の（組成物Ｉ及びＪ）では油を用いない。したがって、種々のドライアイ治療組成物を作製し、各々を患者症状及び涙液特性の異なるセットに適合させる。ここで例示するすべての組成物が抗菌剤（ＢＡＫ又は亜塩素酸ナトリウム）を含有する一方、これら又は他の組成物の保存剤を含まない（例えば、滅菌）バージョンも作製できる。ことが理解されるであろう。粘度誘導成分（この場合、カーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ＨＰＭＣ及びＰＥＧなどの化合物）の濃度は、必要に応じて変更することができる。
【０１０６】
本発明の組成物は、それらに限定されないが、好適な例では、一連の治療組成物の粘度範囲は、約０．００３、０．００５、０，００７、０．０１０、０．０１５Ｐａ・ｓ（３、５、７、１０、１５及び２０センチポアズ（ｃＰ））であり、組成物の各々の比重は、約０．７〜約１．１であり、組成物の各々の屈折率は、約１．２０〜約１．８であり、最適な範囲は、約１．３３〜約１．５７であり、かつ組成物の各々のＤＥＴＦＩ指数（ｃＰ−１として表される）は、約０．０５〜約０．５９である。
実施例２
ドライアイ症候群の存在又は不在を判定する試験のために選択された患者群を構築し、その各人は、ある程度の眼の不快感を経験しつつあることを示している。
【０１０７】
試験は、患者の眼におけるドライアイ症候群の存在及び重症度を認知した経験のある認定された医療スタッフによって実施される。涙液を収集し、測定した涙液の量及びその涙液の質をｐＨ、重量モル浸透圧濃度、タンパク質含量、疎水性／親水性平衡及び粘度について分析し、ドライアイ症候群を患っていない対象における平均値と比較する。
【０１０８】
この試験の結果として、その人々の一部がドライアイ症候群を有しておらず、かつ他の人々が確かにドライアイ症候群を有していることが判定される。特に、ドライアイ症候群を有することが同定されている人々の中でサブグループを同定することができる。
【０１０９】
サブグループＡ患者は、正常以下の量の涙液を有するが、タンパク質を正常レベルで有し、これは、涙液のムコイド（粘性）層が無傷であり、重量モル浸透圧濃度が正常範囲にあり、涙液中の親水性成分に対する疎水性成分の比率が正常であり、かつｐＨが約７．４であることを示す。これらの知見に基づき、天然涙液に近いｐＨ、重量モル浸透圧濃度、親水性成分に対する疎水性成分の比率及び粘度を有する人工涙液治療組成物は、予備的に、効果的治療及び患者の快適性の両方の観点から潜在的に最適であると結論付けられる。
【０１１０】
サブグループＢ患者は、亜正常量の涙液及びタンパク質を有し、涙液の粘度は亜正常である。涙液の重量モル浸透圧濃度は、正常範囲内であり、涙液中の親水性成分に対する疎水性成分の比率は、正常であり、ｐＨは、約７．４である。患者は、眼におけるザラザラ感を報告している。これらの知見に基づき、天然涙液に近いｐＨ、浸透圧、親水性成分に対する疎水性成分の比率、正常涙液と比べた粘度の増強（そのため、涙液が角膜を横切ってより一様に拡散することを可能にする）を有する人工涙液治療組成物は、予備的に、効果的治療及び患者の快適性の両方の観点から潜在的に最適であると結論付けられる。
【０１１１】
サブグループＣ患者は、亜正常量の涙液を有する。タンパク質及び涙液の粘度は、同様に正常である。涙液の重量モル浸透圧濃度は、約１．８％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムと均等である（高張性）。涙液中の親水性成分に対する疎水性成分の比率は、正常であるが、涙液のｐＨは、約６．２である。患者は、眼における刺痛感覚を報告している。これらの知見に基づき、生理学的ｐＨ（約７．４）に緩衝化され、天然涙液に近い親水性成分に対する疎水性成分の比率及び正常涙液と比べて弱い低張性（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムと均等である）を有する人工涙液治療組成物は、予備的に、効果的治療及び患者の快適性の両方の観点から潜在的に最適であると結論付けられる。
【０１１２】
サブグループＤ患者は、正常量の涙液を有する。タンパク質及び涙液の粘度は、同様に正常である。涙液の重量モル浸透圧濃度は、約０．５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムと均等である（低張性）。涙液中の親水性成分に対する疎水性成分の比率は、正常より高く、涙液のｐＨは、約７．４である。患者は、眼における刺痛感覚を報告している。これらの知見に基づき、天然涙液の正常な親水性成分に対する疎水性成分の比率及び正常涙液と比べて弱い高張性（例えば、約１．８％の塩化ナトリウムと均等である）を有する人工涙液治療組成物は、予備的に、効果的治療及び患者の快適性の両方の観点から潜在的に最適であると結論付けられる。
【０１１３】
サブグループＥ患者は、正常量の涙液を有する。タンパク質及び涙液の粘度は、準最適である。涙液の重量モル浸透圧濃度は、約０．５％（ｗ／ｖ）の塩化ナトリウムと均等である（低張性）。涙液中の親水性成分に対する疎水性成分の比率は、正常より高く、涙液のｐＨは、約７．４である。患者は、眼における刺痛のある灼熱感を報告している。これらの知見に基づき、正常よりやや高い粘度、天然涙液の正常な親水性成分に対する疎水性成分の比率及び正常涙液と比べて弱い高張性（例えば、約１．８％の塩化ナトリウムと均等である）を有する人工涙液治療組成物は、予備的に、効果的治療及び患者の快適性の両方の観点から潜在的に最適であると結論付けられる。
【０１１４】
ドライアイ症候群陽性患者の群の各メンバーは、その眼、特にその眼が、眼内に配置される薬物及び点眼剤を含む何れかに対して感受性があるか否か、ドライアイ症候群に対処するための治療手法に影響し得る何らかのアレルギー及び／又は他の感受性が認知されているか否かに関してインタビューを受ける。
【０１１５】
これらの問診は、個人のドライアイ症候群の治療中に生じ得るか又は明白になり得る任意の特定の問題を特定するため、十分に詳しく行われる。この方法での人々の問診の結果として、人々の各々は、（ａ）眼に点眼剤を有することにほとんど快適でないか又は不快であるという問題を有する者、（ｂ）眼に点眼剤を有することに有意な快適な問題を有する者として特定される。
【０１１６】
上記の試験及び問診の結果として、上記のように試験及び問診を受けた各人は、試験及び問診の結果に基づき、組成物Ａ〜Ｅの１つの提供を受ける。
かかる試験／問診手法を、ドライアイ症候群を治療するための異なる治療組成物、例えば組成物Ａ〜Ｅと組み合わせて用いることにより、ドライアイ系を治療するために個別に選択される方法でドライアイ症候群を治療する一方、治療を受けている人の快適性及び安全性についての懸念を同時に考慮するための高度に有効な手法が得られる。
実施例３
下表中に提示するような異なる眼科スキンケア基礎組成物Ｏ〜Ｙのセットを調製する。眼科スキンケア基礎組成物の各々は、皮膚のコンディショニング及び保湿のため、又は代替的に、アイシャドウもしくはアイライナー色素及び他の成分などの化粧添加剤の添加のための基材が、ドライアイ症候群を患う患者における使用のためにもしくは眼刺激作用を阻止するために好適であることから、単独で用いられ得る。
【０１１７】
【表２】
2020117551.tif 000003
【０１１８】
この例では、シマルゲル（Ｓｉｍｕｌｇｅｌ）（登録商標）（アクリル酸ポリマーのファミリー）製剤は、ポリソルベート（登録商標）８０を含有する。スマルゲル（Ｓｕｍｕｌｇｅｌ）（登録商標）を用いる場合、追加的なポリソルベート（登録商標）８０は、０．２５％（ｗ／ｖ）の最終濃度に達することが必要である場合にのみ添加する必要がある。加えて、これらの例では、増粘剤のシマルゲル（Ｓｉｍｕｌｇｅｌ）（登録商標）又はカーボポール（登録商標）、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）、ＨＰＭＣ、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）を、所望される粘度に達するようにここで指示された相対する各割合で調節する必要がある。
実施例４
好適な製剤パラメータを決定するため、３つの局所眼科製剤は、以下の最終組成を有するように作製する。
【０１１９】
【表３】
2020117551.tif 000004
【０１２０】
製剤は、以下のように作製する。グリセリン１．００ｇを室温で８０ｇの水に添加し、ビーカ内で磁気撹拌棒を用いて混合した。混合し続けながらペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）を添加する（製剤Ａ及びＤ：１００ｍｇ；製剤Ｂ及びＥ：２００ｍｇ；製剤Ｃ及びＦ：３００ｍｇ）。
【０１２１】
加熱下で１５分間混合し続けながらポリソルベート（登録商標）８０を添加し（製剤Ａ及びＤ：５０ｍｇ；製剤Ｂ及びＥ：７５ｍｇ；製剤Ｃ及びＦ：１００ｍｇ）、次に冷却する。混合し続けながらアボカド油を製剤Ａ（１００ｍｇ）、Ｂ（３００ｍｇ）及びＣ（５００ｍｇ）に、ホホバ油を製剤Ｄ（１００ｍｇ）、Ｅ（３００ｍｇ）及びＦ（５００ｍｇ）に添加する。
【０１２２】
５０％（ｗ／ｖ）ＢＡＫ溶液２０μｌを添加して混合し、その後、混合し続けながら二ナトリウムＥＤＴＡ１００ｍｇを添加する。０．１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、製剤のｐＨを７．４±０．３にする。最後に、水をここで添加し、総体積を１００ｍｌにする。
【０１２３】
製剤Ｂ、Ｃ、Ｅ及びＦは、かなり粘性があり、注ぐことができないゲル又はペーストをその中に封入された気泡を伴って形成することが見出される。製剤Ａ及びＤは、淡灰色の不透明な粘性液体であった。
実施例５
特にペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）濃度が低いと仮定すると、実施例４の製剤Ａ〜Ｆの高粘性は、意外であり、より少ない量のペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）を含有し、成分の添加順序が異なる新しい製剤セットを作製する。加えて、磁気攪拌プレート及び撹拌棒の使用によるのではなく、ＩＫＡオーバーヘッドミキサーを用いて混合を行う。
【０１２４】
３つの製剤（Ｇ、Ｇ１及びＨ）は、開始点として先の製剤Ａ及びＤを用いて作製する。製剤Ｇ及びＧ１は、アボカド油及び他の成分を同一量で含有するが、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）の添加順序が異なる。製剤Ｈは、ホホバ油を含有する。
【０１２５】
【表４】
2020117551.tif 000005
【０１２６】
すべての配合は、ビーカ内の８００ｇの水を用いて開始する。ＩＫＡミキサーシャフト及び羽根車を試料に挿入し、混合速度を（跳ねることなく表面下の浮遊材料を取り込む一方で混合物中に取り込まれる空気の量を最小化するのに十分な）３７５ｒｐｍに調節する。
【０１２７】
製剤Ｇでは、成分の順序は、ｐＨ７．４にかけて、グリセリン、ポリソルベート（登録商標）８０、アボカド油、ホウ酸、ＢＡＫ、ＥＤＴＡ及び１Ｎ  ＮａＯＨであり、すべての成分を添加して混合する。次に、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）を添加する（水中、１ｍｇ／ｍｌの溶液１０ｍｌ）。次に、水を添加し、１０００ｍｌの最終体積にする。
【０１２８】
製剤Ｇ１は、ＥＤＴＡの添加後にペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）を添加する以外には製剤Ｇ１と同様に調製し、次に混合物のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ７．２に調整し、水で体積（１０００ｍｌ）にする。
【０１２９】
製剤Ｈは、ホホバ油をアボカド油に代える以外には製剤Ｇと同様に調製する。
混合直後、製剤Ｇ１は、製剤Ｇ及びＨの両方に見られるような観察可能な溶解されていない粒子又は固体のない最も均一な分散に見える。
【０１３０】
試料を一定分量に分割し、２５℃及び４０℃で２週間インキュベートし、０週目、１週目及び２週目の時点で観察する。ｐＨ、浸透圧及び粘度は、両方の温度においてすべての試料中で不変状態を維持する。
実施例６
製剤Ｇ１は、外観及び粘度に関して実施例５における優れた人工涙液製剤候補として利用する。２つのさらなる製剤Ｇ２及びＩを実施例５の結果に基づいて作製し、これらの製剤は、実施例５との実験の厳密性及び適合性を保つためにアボカド油を用いて作製するが、本出願人らは、ほとんど追加的な実験なしに他の油を用いて同様の結果が得ることができると考える。実施例５のように、磁気攪拌プレート及び撹拌棒の使用によるのではなく、ＩＫＡオーバーヘッドミキサーを用いて混合を行う。
【０１３１】
製剤Ｇ２は、１リットルのビーカ（「水相」ビーカＡ）内で作製し、７００ｇの水を添加する。ホウ酸及びＥＤＴＡを添加し、３４８ｒｐｍで混合し、次に混合物のｐＨを、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４に調整する。
【０１３２】
別のビーカ（「油相」ビーカＢ）内で５００ｍｇのポリソルベート８０を１００ｇの水に添加し、溶解するまで混合する。３４８ｒｐｍで混合しながら１０ｍｇのペムレン（Ｐｅｍｕｌｌｅｎ）を添加する。混合しながらペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）が溶解されるとき、水中５０％（ｗ）ＢＡＫ溶液２００μｌ、その後、１０ｇのグリセリン及び１ｇのアボカド油を添加する。
【０１３３】
３８０ｒｐｍで混合しながらビーカＢの内容物をビーカＡに添加し、混合を室温で一晩継続する。ｐＨを測定し、１Ｎ  ＮａＯＨを添加してｐＨを７．３７に調整し、次に混合物をメスフラスコに移し、水を添加して１リットルにする。
【０１３４】
製剤Ｉを以下のように作製する。１ｍｇ／ｇのペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）溶液を水で作製する。約８０ｇの水をビーカに添加し、１００ｍｇのペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）を添加し、磁気撹拌棒を用いて溶解するまで混合し、次に水で１００ｇにする。
【０１３５】
別のビーカ内に約２５ｇの水を５００ｍｇのポリソルベート（登録商標）８０に供し、溶液中に空気を取り込まないように攪拌子を用いて混合する。
１０ｇのペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）溶液を小型ビーカに移し、攪拌子を用いて溶液を撹拌しながら２５０μｌ（２５０ｍｇ）の１８％ＮａＯＨを添加する。一部の限られたペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）の加水分解を引き起こすことを意図して、この段階でペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）をＮａＯＨに添加し、油相への取り込み前に溶液の粘度をやや低減させる。均一な混合物は、混合を伴わないこの段階では得られなかった。次に、溶液を加熱下で９０分間混合した。溶液を約４０℃で維持した。１ｇのアボカド油を約３０℃まで緩やかに温め、次にペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）溶液に添加して混合した。混合は、滑らかな均一溶液が形成されるまで継続する。温度を２５℃〜３０℃に維持する。
【０１３６】
ホウ酸緩衝液を、８００ｇの水を１リットルのビーカに添加することによって調製し、次に以下の成分：１ｇのグリセリン、６ｇのホウ酸、１ｇのＥＤＴＡ、１Ｎ  ＮａＯＨを順に添加し、ｐＨを７．３９に調整した。次に、ポリソルベート（登録商標）溶液の全内容物を添加して混合する。次に、温かいペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）／油混合物を緩衝液に適度な撹拌下で添加し、ビーカを緩衝液ですすぐ。最後に、１００ｍｇのＢＡＫを５０％のＢＡＫ保存液から添加し、最終ｐＨは７．５９であると判定する。成分の最終濃度は、表５に示す通りである。
【０１３７】
【表５】
2020117551.tif 000006
【０１３８】
製剤Ｇ２及びＩの外観は、類似している。両方とも、溶解されていない白色粒子を有する淡灰色の濁った溶液である。その２つの製剤のうち、製剤Ｉは、より小さい粒子を含有する一方、製剤Ｇ２は、大粒子及び小粒子の両方を含有する。
実施例７
製剤Ｇ２及びＩの場合に得られた結果によると、ＢＡＫ濃度における低下の可能性があり、それが製剤安定性に役立ち得ることが示されると評価される。成分の添加順序は、ホウ酸緩衝液中のペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）の保存液を他の成分に添加することによっても変更され、成分は、乳化プロセスに役立つ、エマルションの選別を備えたシルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）高速ミキサーを用いて混合される。
【０１３９】
０．６％（ｗ）ホウ酸緩衝液６リットルを以下のように作製する。撹拌しながら水４．８リットルに３６ｇのホウ酸を供し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨを約７．３に調整する。次に、緩衝液をさらなる水で６リットルにする。
製剤Ｊの調製
４リットルのビーカに１．６ｇの０．６％（ｗ）ホウ酸緩衝液を供し、磁気撹拌棒を用いて２０ｇのグリセリンと混合する。１ｇのポリソルベート（登録商標）８０を添加し、混合し続ける。２ｇの二ナトリウムＥＤＴＡ二水和物を添加して混合する。視覚的にすべての成分が溶解するとき、マグネチックスターラを取り除き、シルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ミキサーのエマルション混合用スクリーンを溶液に挿入する。跳ねることなく表面下の浮遊材料を取り込み、かつ水中に取り込まれつつある空気を最小化するように、シルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ミキサーの速度を調節する。
【０１４０】
次に、２ｇのアボカド油を添加して混合する。ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）溶液（０．０２ｇ／ｇ）を、４００ｇの０．６％（ｗ）ホウ酸緩衝液を用いて１０ｇのペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）を溶解して作製し、次に０．６％（ｗ）ホウ酸緩衝液を用いて溶液を５００ｇにする。１０ｇの０．０２％（Ｗ）ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）溶液を他の成分の混合物に添加して混合する。
【０１４１】
５０％（ｗ）ＢＡＫ溶液０．２ｍｌを混合物に添加し、０．００５％（ｗ）の最終ＢＡＫ濃度を得る。次に、０．６％（ｗ）ホウ酸緩衝液を用いて混合物を２リットルにする。製剤Ｋの調製
製剤Ｊについて記載の通り、３０ｇの０．０２％（ｗ）ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）ホウ酸緩衝液を水、グリセリン、ＥＤＴＡポリソルベート（登録商標）８０及びアボカド油の混合物に添加して混合すること以外には製剤Ｊと同様に製剤Ｋを調製する。５０％（ｗ）ＢＡＫ溶液０．２ｍｌをこの混合物に添加し、０．００５％（ｗ）の最終ＢＡＫ濃度を得る。次に、０．６％（ｗ）ホウ酸緩衝液を用いて混合物を２リットルにする。
製剤Ｌの調製
製剤Ｊについて記載の通り、５０ｇの０．０２％（ｗ）ペムレン（Ｐｅｍｕｌｅｎ）（登録商標）ホウ酸緩衝液を水、グリセリン、ＥＤＴＡポリソルベート（登録商標）８０及びアボカド油の混合物に添加して混合すること以外には試料Ｊと同様に製剤Ｌを調製する。次に、５０％（ｗ／ｖ）ＢＡＫ溶液０．２ｍｌをこの混合物に添加し、０．００５％（ｗ）の最終ＢＡＫ濃度を得る。０．６％（ｗ）ホウ酸緩衝液を用いて混合物を２リットルにする。
【０１４２】
成分の最終濃度を表６に示す。
【０１４３】
【表６】
2020117551.tif 000007
【０１４４】
次に、０週時ならびに１週後及び２週後、２５℃及び４０℃でこれらの製剤の安定性について試験する。
実施例８
実質的に実施例７に示す通り、下の表７に列挙した例示的製剤を作製し、混合する。
【０１４５】
【表７】
2020117551.tif 000008
【０１４６】
前述の例は、本明細書で開示される要素を組み込んだ様々な例の例示のみを目的とする。複数の発明が本明細書で開示され得る範囲まで、任意のかかる発明は、単独で、本明細書で開示される他の特徴もしくは発明と組み合わせて、又はその発明に必須なものとして明示的に開示されない任意の１つ以上の特徴を欠落させて、本明細書で開示されていると理解されるべきである。例えば、本明細書に記載される本発明は、本明細書に記載の他の任意の特徴、成分、方法又は構造などの要素の範囲内で又はそれらと組み合わせて実施され得る。加えて、特定の例に示されているような本明細書で例示される特徴は、本発明の他の例では本発明から明示的に欠落させるか、又は特に本特許出願で例示されないかもしくはその特定の例において示されない方法において、本特許出願の他の箇所に記載の特徴と組み合わせ可能であることが意図される。本発明の範囲は、特許請求の範囲の文言によってのみ決定されるものとする。
【０１４７】
したがって、本明細書に提供される本発明の様々な説明は、本発明のここで好適な例を例示するが、本発明は、特許請求の範囲が特に具体的に示さない限り、提示される例又は具体的な立体配置、形状及び要素の関係に限定されないことが理解されるであろう。本開示に基づき、当業者は、所与の具体例に対する他の選択肢について、本開示がかかる選択肢の各々の記される全記述をあたかも各々が具体的に説明されたかのように提供すると理解されることを直ちに認識するであろう。
【０１４８】
特許請求の範囲の用語は、本質的には、本明細書の具体的な定義によるだけでなく、本開示に照らして当業者によって理解されるような図を参照して定義されるものとする。
本明細書に引用されるすべての刊行物及び特許文書の各々は、あたかも各々が個別に表される場合と同程度に参照することにより、その全体があらゆる目的で個別に援用される。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月15日(2020.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの眼、眼瞼、又は眼の近傍の皮膚に適用するための組成物において、
水と、
約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）のアボカド油を含有する疎水性成分であって、ドライアイ症候群を患うヒトの眼内に配置されるとき、ドライアイ症候群を有益に治療するのに有効な量で存在する疎水性成分と、
乳化剤成分、界面活性剤成分、等張化剤成分、多価電解質成分、乳化安定成分、粘度誘導成分、粘滑成分、抗酸化剤成分、ｐＨ調節成分、緩衝液成分、及び保存剤成分からなる群から選択される少なくとも１つの成分と
を含んでなる、組成物。
【請求項２】
等張化剤、粘度増強剤、及び界面活性剤をさらに含んでなる、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記等張化剤は塩化物、ヒアルロン酸、アクリル酸、及びグリセリンのアルカリ金属塩からなる群から選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記粘度増強剤は、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カーボポール（登録商標）カルボマー、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）カルボマー、ノベオン（Ｎｏｖｅｏｎ）（登録商標）カルボマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ヒアルロン酸のアルカリ金属塩及びポリビニルピロリドンからなる群から選択される、請求項２又は３に記載の組成物。
【請求項５】
前記界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤、ステアリン酸ポリオキシル４０、及びポリオキシル４０水素化ヒマシ油からなる群から選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記等張化剤はグリセリンからなり、前記粘度増強剤はペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなり、及び、前記界面活性剤はポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤からなる、請求項２〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
殺生剤を含有しない、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
さらに殺生剤を含有する、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記殺生剤は、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）、塩化ベンゼトニウム、メチルパラベン、エチルパラベン、フェニル水銀塩、過ホウ酸ナトリウム、クロロブタノール、ヘキセチジン、安定化オキシクロロ錯体（プライト（Ｐｕｒｉｔｅ）（登録商標））及び安定化チメロサールからなる群から選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
グリセリン、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤、及び塩化ベンザルコニウムをさらに含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
約０．０５％〜約０．１％のアボカド油、約１％のグリセリン、ペムレン（Ｐｅｍｕｌｉｎ）（登録商標）カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤、及び約０．００５％の塩化ベンザルコニウムを含んでなる、請求項１，３〜５，８〜１０のいずれか１個に記載の組成物。
【請求項１２】
約０．００１Ｐａ・ｓ（１ｃＰ）を超え、約０．０３５Ｐａ・ｓ（３５ｃＰ）以下の粘度を有する、請求項１，２，６〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
約０．０３５Ｐａ・ｓ（３５ｃＰ）を超える粘度を有する、請求項１，２，６〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
約０．０３５Ｐａ・ｓ（３５ｃＰ）〜約０．２５Ｐａ・ｓ（２５０ｃＰ）粘度を有する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
さらにヒマシ油を含んでなる、請求項１，２，６，１１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記疎水性成分は、オリーブ油及びオリーブ油の疎水性誘導体、オレウロペイン及びオレウロペインの疎水性誘導体、ティーツリー油及びティーツリー油の疎水性誘導体、綿実油及びその疎水性誘導体、ヒマワリ油及びその疎水性誘導体、トウモロコシ油及びその疎水性誘導体、亜麻仁油及びその疎水性誘導体、ナタネ油及びその疎水性誘導体、アルガン油及びその疎水性誘導体、大豆油及びその疎水性誘導体、キャラウェイ油及びその疎水性誘導体、ローズマリー油及びその疎水性誘導体、ペパーミント油及びその疎水性誘導体、ユーカリ油及びその疎水性誘導体、ベルガモット油及びその疎水性誘導体、ウイキョウ油及びその疎水性誘導体、ゴマ油及びその疎水性誘導体、人参油及びその疎水性誘導体、ナツメ油及びその疎水性誘導体、オクラ油及びその疎水性誘導体、ハッカ油及びその疎水性誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも１つの油を含有する、請求項１，２，６〜１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
ヒトの眼、眼瞼、又は眼の近傍の皮膚に適用するための組成物において、
水と、
約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約１％（ｗ／ｖ）のアボカド油を含有する疎水性成分であって、ドライアイ症候群を患うヒトの眼内に配置されるとき、ドライアイ症候群を有益に治療するのに有効な量で存在する疎水性成分と、
乳化剤成分、界面活性剤成分、等張化剤成分、多価電解質成分、乳化安定成分、粘度誘導成分、粘滑成分、抗酸化剤成分、ｐＨ調節成分、緩衝液成分、及び保存剤成分からなる群から選択される少なくとも１つの成分と
を含んでなる、組成物。
【請求項１８】
さらにヒマシ油を含んでなる、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記アボカド油が約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．７５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記アボカド油が約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記アボカド油が約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．３％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２２】
前記アボカド油が約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．２５％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アボカド油が約０．０５％（ｗ／ｖ）〜約０．１％（ｗ／ｖ）の濃度で存在する、請求項１７又は１８に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物には米国食品医薬品局によって規制された任意の薬剤を含有しない、請求項１７〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
約０．００１Ｐａ・ｓ（１ｃＰ）を超え、約０．０３５Ｐａ・ｓ（３５ｃＰ）以下の粘度を有する、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
約０．０３５Ｐａ・ｓ（３５ｃＰ）を超える粘度を有する、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
約０．０３５Ｐａ・ｓ（３５ｃＰ）〜約０．２５Ｐａ・ｓ（２５０ｃＰ）粘度を有する、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載の組成物。