(57)【要約】      （修正有）【課題】ＲＳウイルス（ＲＳＶ）複製の阻害活性を有し、ＲＳウイルス感染症の治療に有用な新規置換ピラゾロピリミジン系化合物の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表されるピラゾロピリミジン系化合物。2020011991.tif 000089（Ｒ１はＨ、モルホリノ基等；Ｒ２はＨ等；Ｒ３はＨ、アゼチジニル基等；Ｒ４はＨ等；Ｈｅｔは置換可キナゾリン基、置換可ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、置換可ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基等。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020011991.tif 000088
（式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）
アミノ基、またはヘテロシクリル基１であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ原子、Ｃ３〜６モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）
アミノ基、またはヘテロシクリル基２であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、水酸基、またはハロ原子であり；
ヘテロシクリル基１は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニ
ル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基１は、任意選択的にＣ１〜４ア
ルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカ
ルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ１〜４アルキルス
ルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
ヘテロシクリル基２は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニ
ル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基２は、任意選択的にＣ１〜４ア
ルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカ
ルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、またはＣ１〜４ア
ルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基
、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノ
リル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，５−ナフチリジニル
基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８ナフチリジニル基、
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、９Ｈ−プ
リニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニ
ル基、またはチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択
的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、Ｃ１〜４アルキルチ
オ基、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシカ
ルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ
基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルア
ミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ
Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル
アミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−Ｎ
Ｈ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置
換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ
、２つもしくは３つの置換基で置換される）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ
基、またはヘテロシクリル基１であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリル基２であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
ヘテロシクリル基１は、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリ
ル基１は、任意選択的にＣ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノ
カルボニル基またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つの置換基で置換さ
れ；
ヘテロシクリル基２は、アゼチジニル基またはピロリジニル基であって、各ヘテロシクリ
ル基２は、任意選択的に水酸基またはアミノ基から選択される１つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、キナゾリニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、チアゾロ［５，４−
ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４
−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈ
ｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、Ｃ
１〜４アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカル
ボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメ
チル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカル
ボニル）アミノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキル
アミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ
基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアル
キルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的
に１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾ
リル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される
、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がヘテロシクリル基１であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がヘテロシクリル
基２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１〜４アルキル基であり、かつＲ３がヘテロシクリル
基２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である
、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がヘテロシクリル
基２である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がＣ１〜４アルキル基である
、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がＣ３〜６シクロアルキル基
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｈｅｔがキナゾリニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体および治療活性量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合
物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
治療活性量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と
均質に混合する、請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１２】
医薬品として使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
ＲＳウイルス感染症の治療において使用するための請求項１〜９のいずれか一項に記載
の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス活性を有する新規の二環式置換ピラゾロピリミジン化合物、特に
、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）複製の阻害活性を有する置換ピラゾロピリミジン化合物に関す
る。本発明は、さらに、そのような新規の化合物の製造、これらの化合物を含む組成物、
およびＲＳウイルス感染症の治療に使用するための化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＲＳＶまたはＲＳウイルスは、ウシＲＳＶウイルスとともにパラミクソウイルス（
Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科、ニューモウイルス（ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ
）亜科に属する大型のＲＮＡウイルスである。ヒトＲＳＶは、世界中の全年齢の人々にお
いて、様々な呼吸器疾患の原因となる。ヒトＲＳＶは、幼児および小児期の下気道疾患の
主因である。全幼児のうち半数を超える幼児が、生後１年以内にＲＳＶに遭遇し、ほぼ全
ての幼児が生後２年以内にＲＳＶに遭遇する。幼児期の感染は、長年続く肺障害を引き起
こす可能性があり、その後の人生における慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となるこ
とがある。年長児および成人は、ＲＳＶ感染による（悪性の）風邪に罹ることが多い。高
齢者においては、罹患率が再び増大し、ＲＳＶは、高齢者では肺炎発生に関連することが
多く、結果として著しく高い死亡率となる。
【０００３】
所与の部分群からのウイルスによる感染が、次の冬季に同一の部分群からのＲＳＶ単離
株によるその後の感染を防ぐことはない。したがって、２つの亜型、ＡとＢしか存在しな
いにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染が多発する。
【０００４】
現在のところ、３種の薬剤のみが、ＲＳＶ感染に対しての使用に承認されている。１番
目の薬剤は、入院中の子供達における重篤なＲＳＶ感染症に対してエアロゾル治療を提供
するヌクレオシドアナログであるリバビリンである。エアロゾルの投与経路、毒性（催奇
形性のリスク）、コストおよび著しくばらつきがある効力により、その使用は、制限され
る。その他の２種の薬剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎ
ａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫
賦活薬は、予防的に使用されることが意図されている。両薬剤とも非常に高価であり、非
経口投与を必要とする。
【０００５】
安全でかつ有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまでのところ全て失敗に
終わっている。不活化ワクチンは、疾患を防御できず、実際には、その後の感染期間中に
、疾患を増強させる場合もあった。弱毒性生ワクチンが、ある程度の成果を伴って試され
ている。ＲＳＶ複製に対して有効で無毒でかつ投与し易い薬剤が必要なことは明白である
。特に、経口投与され得る、ＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが好ましいであろう
。
【０００６】
抗ＲＳＶ活性を示す化合物が国際公開第２０１１／１６３５１８号パンフレット、国際
公開第２０１３／０９６６８１号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１５８７７６
号パンフレットに開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020011991.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）
アミノ基、またはヘテロシクリル基１であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ原子、Ｃ３〜６モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）
アミノ基、またはヘテロシクリル基２であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、水酸基、またはハロ原子であり；
ヘテロシクリル基１アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基
またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基は、任意選択的にＣ１〜４アルキル
基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニ
ル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ１〜４アルキルスルホニ
ル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
ヘテロシクリル基２は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニ
ル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基２は、任意選択的にＣ１〜４ア
ルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカ
ルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、またはＣ１〜４ア
ルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基
、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノ
リル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，５−ナフチリジニル
基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８ナフチリジニル基、
ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、９Ｈ−プ
リニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニ
ル基、またはチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択
的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、Ｃ１〜４アルキルチ
オ基、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシカ
ルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ
基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルア
ミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニ
ルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ
Ｃ１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニル
アミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−Ｎ
Ｈ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置
換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ
、２つもしくは３つの置換基で置換される）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上記の定義において使用される際：
−ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
−Ｃ１〜４アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、１−メ
チルエチル基、２−メチルプロピル基などの１〜４個の炭素原子を有する直鎖状および分
枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−Ｃ１〜６アルキル基は、Ｃ１〜４アルキル基、および５個もしくは６個の炭素原子を有
するその高級ホモログ、例えば、２メチルブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などを包含
するものとし；
−Ｃ３〜６シクロアルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基
およびシクロヘキシル基の総称であり；
−ポリハロＣ１〜４アルキル基は、ポリハロ置換Ｃ１〜４アルキル基、特に、ジフルオロ
メチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどの２〜６個のハロゲン原子で置換
されたＣ１〜４アルキル基（上記に定義した通り）であると定義される。
【０００９】
本明細書で使用する「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそ
の塩および溶媒和物を含むものとする。
【００１０】
本明細書で使用される場合、実線のくさび形結合または破線のくさび形結合としてでは
なく実線としてのみ示される結合を有する任意の化学式、あるいは１個または複数の原子
の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示される化学式は
、それぞれあり得る立体異性体、または２つ以上の立体異性体の混合物を考慮している。
【００１１】
以上または以下の記載において、「式（Ｉ）の化合物」および「式（Ｉ）の合成の中間
体」という用語は、その立体異性体およびその互変異性体形態を含むものとする。
【００１２】
以上または以下の記載において、「立体異性体」、「立体異性体形態」または「立体化
学的異性体形態」という用語は、互換的に使用される。
【００１３】
本発明は、純粋な立体異性体として、または２つ以上の立体異性体の混合物として、本
発明の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、重ね合わせることができな
い互いの鏡像となっている立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物は、
ラセミ体またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は
、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、鏡像の関係にない。化合物が二
重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置またはＺ配置となり得る。二価の環状（部分的
）飽和基上の置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置
換のシクロアルキルを含有する場合、置換基はシス配置またはトランス配置であり得る。
したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、ジアステレオマー
、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、およびこれらの混合物
を含む。
【００１４】
その全ての用語、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体
、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体およびこれらの混合物の意味は、当業者には知
られている。
【００１５】
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ表示法にしたがって特定される。不斉原
子における配置は、ＲまたはＳによって特定される。絶対配置が不明の分割立体異性体は
、これらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）または（−）によって示すことがで
きる。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、これらが平面偏光を回転させる
方向に応じて（＋）または（−）で示すことができる。特定の立体異性体が同定される場
合、これは、前記立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち他の立体異
性体を、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好
ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満しか伴わないことを意味する
。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と特定される場合、これは、この化合物
が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥと特定さ
れる場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合
物が例えばシスと特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まない
ことを意味する。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の一部はまた、その互変異性体形態で存在する場合もある。そのよう
な形態が存在し得る限り、それは、上記の式（Ｉ）に明確に示されてはいなくても、本発
明の範囲内に含まれるものとする。
【００１７】
したがって、１つの化合物が、立体異性体形態でも互変異性体形態でも存在し得るとい
うことになる。
【００１８】
疑義が生ずるのを避けるために、式（Ｉ）の化合物は、記載した原子をそれらの天然ま
たは非天然の同位体の形態で含み得る。これに関し、記載され得る本発明の実施形態は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物がその任意の原子に関して同位体濃縮または同位体標識されてい
ないもの、および（ｂ）式（Ｉ）の化合物がその１個以上の原子に関して同位体濃縮また
は同位体標識されているものを含む。（化合物の１個以上の原子に関して）１個以上の安
定な同位体で濃縮または標識されている式（Ｉ）の化合物は、例えば、デューテリウム、
１３Ｃ、１４Ｃ、１４Ｎ、１５Ｏなどの原子の１個以上で同位体濃縮または同位体標識さ
れている式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１９】
前述の薬学的に許容される酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物から生成できる治療活性を有
する無毒の酸付加塩の形態を含むものとする。これらの薬学的に許容される酸付加塩は、
塩基の形態をそのような適切な酸で処理することにより容易に得ることができる。適切な
酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸などの無機酸；または、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビ
ン酸、シュウ酸（すなわちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、
マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−
アミノサリチル酸、パモ酸などの有機酸が挙げられる。
【００２０】
逆に、前記塩の形態は、適切な塩基で処理することにより遊離塩基形態に変換すること
ができる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和されていない形態と溶媒和された形態の両方で存在し得る
。「溶媒和物」という用語は、本明細書では、本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許
容される溶媒分子、例えば、水またはエタノールとを含む分子会合を説明するために使用
される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００２２】
式（Ｉ）の興味深い化合物は、以下の制限の１つ以上が該当する式（Ｉ）の化合物であ
る：
ａ）Ｒ１は、水素原子である；あるいは
ｂ）Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、また
はヘテロシクリル基１である；あるいは
ｃ）Ｒ１は、ヘテロシクリル基１である；あるいは
ｄ）Ｒ２は、水素原子である；または
ｅ）Ｒ２は、Ｃ１〜４アルキル基である；あるいは
ｆ）Ｒ３は、Ｃ３〜６シクロアルキル基である；あるいは
ｇ）Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基である
；あるいは
ｈ）Ｒ３は、ヘテロシクリル基２である；あるいは
ｉ）Ｒ４は、水素原子である；あるいは
ｊ）ヘテロシクリル基１は、Ｃ１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４
アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノ
カルボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホ二ル基から選ばれる１つの置換基で任意選択的に
置換されるピペラジニル基である；あるいは
ｋ）ヘテロシクリル基１は、Ｃ１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４
アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基Ｃ１〜４アルキルアミノカ
ルボニル基、またはＣ１〜４アルキルスルホ二ル基から選ばれる１つの置換基で任意選択
的に置換されるモルホリニル基である；あるいは
ｌ）Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ
基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）
アミノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４ア
ルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アル
キルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ
１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、
Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アル
キル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニルアミノ
カルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つの
Ｃ１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独
立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換されるキナゾリニル基である
。
【００２３】
第１の実施形態においては、本発明は、その任意の立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ
）の化合物（式中、
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基
、またはヘテロシクリル基１であり；
Ｒ２は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜６シクロアルキル基、またはヘテロシクリル基２であり；
Ｒ４は、水素であり；
ヘテロシクリル基１は、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリ
ル基１は、任意選択的に、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミ
ノカルボニル基、またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つの置換基で置
換され；
ヘテロシクリル基２は、アゼチジニルまたはピロリジニル基であって、各ヘテロシクリル
基２は、任意選択的に、水酸基またはアミノ基から選択される１つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、キナゾリニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、チアゾロ［５，４−
ｄ］−ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，
４−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各
Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、
Ｃ１〜４アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカ
ルボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロ
メチル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカ
ルボニル）アミノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキ
ルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシカルボニルアミ
ノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロア
ルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択
的に１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリア
ゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換され
る）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の第１の群は、Ｒ１がヘテロシクリル基１であり、Ｒ２が水素原子で
あり、かつＲ３がヘテロシクリル基２式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の第２の群は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１〜４アルキル基で
あり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の第３の群は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ
Ｒ３がヘテロシクリル基２である式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の第４の群は、Ｒ１がＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ２が水素原子で
あり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の第５の群は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ
Ｒ３がＣ１〜４アルキル基である式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の第６の群は、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつ
Ｒ３がＣ３〜６シクロアルキル基である式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の第７の群は、Ｈｅｔがキナゾリニル基である式（Ｉ）の化合物であ
る。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、有機化学の分野で知られた合成
法、またはその当業者によく知られた修飾や誘導体化の方法を用いて、本明細書の以下で
説明する反応スキームにしたがって調製することができる。本明細書で使用される出発物
質は、商業的に入手可能であり、または当該技術分野で知られた一般的な方法、例えば、
標準の参考図書に開示されている方法などにより、調製してもよい。好ましい方法として
、以下に記載の方法が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
以下の任意の合成順序の間に、関与しているいずれかの分子の感応基もしくは反応性基
を保護することが、要求および／または所望されることがある。これは、当業者であれば
、よく知られた従来の保護基によって達成することができる。
【００３３】
特に明記しない限り、スキームにおける置換基は、上述の通りに定義される。生成物の
単離および精製は、標準の手順により達成され、その手順は、通常技量の化学者には知ら
れている。
【００３４】
一般スキーム１〜３は、本発明の化合物の調製に使用された方法を記載する。これらの
スキームに記載された一般的方法はまた、本発明のさらなる化合物の調製にも使用するこ
とができる。
【００３５】
出発物質Ｉは、好ましくは（ｓ）立体化学を有する、環の窒素原子に隣接する炭素原子
にカルボキシ基を有する、保護された（ＰＧ）ピペロジンである。このピペリジンは異な
る基で置換することもできる。ピペリジン環の窒素原子上の保護基は、好ましくは、ＢＯ
ＣまたはＣＢＺであり、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｔｓ，ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒ
ｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎに記載
の方法を用いて、合成中に導入または脱離させることができる。スキーム１において、環
状のアミノ複素環化合物のカルボン酸基がまず脱離基で活性化される。一般的な脱離基は
アルキルエステル（例えば、メチルエステルまたはエチルエステル）であり、これらは非
水系もしくは低水系の酸性条件下でカルボン酸を適切なアルコールで処理するか、または
、炭酸セシウムなどの存在下でカルボン酸をヨウ化メチルで処理することにより生成され
る。あるいは、酸は標準的なペプチドカップリング手順、例えば、ＥＤＣＩ／ＨＯＢＴ、
ＨＡＴＵ、ＤＣＣなどを使用してワインレブアミドとして活性化することができる。酸を
エステルまたはワインレブアミドＩＩとして活性化したなら、直ちにアセトニトリルアニ
オンを添加する。アセトニトリルから生成されたアニオン、および強塩基、例えば、ヘキ
サメチルジシラザンリチウムもしくはヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＬｉＨＭＤＳ
）、またはアルキルリチウム塩基、例えば、ｎＢｕＬｉを、エステルまたはワインレブア
ミドと反応させると、シアノケトンＩＩＩが生成する。その後、シアノケトンをヒドラジ
ン酢酸塩と反応させると、アミノピラゾール中間体ＩＶが生成する。これは、異なる縮合
反応で異なる側鎖を有する二環式複素環化合物ＶＩを生成するうえでカギとなる中間体で
ある。アミノピラゾールＩＶとマロン酸エステルの縮合により、二環式アナログＶＩが生
成する。その後、高温下、ＶＩを純ＰＯＣｌ３により処理することによって（ある場合に
は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機塩基により反応を促
進することができる）、ジクロリドＶＩＩが得られる。ＰＯＣｌ３条件下で、酸性の不安
定な保護基、例えば、ＢＯＣは、通常、脱離するが、これが不完全であれば、酸、例えば
４ＮのＨＣｌ（ジオキサン中）によるさらなる処理を使用することによって、残りのＢＯ
Ｃ保護物質を除去することができる。他の保護基を使用している場合には、Ｇｒｅｅｎ  
ａｎｄ  Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎに記載の手順を用いて保護基を除去することが
できる。ＶＩＩの橋頭の窒素原子に隣接するクロリドの置換は、求核試薬ＶＩＩＩを、通
常、室温で作用させることによって行われ、ＩＸを得ることができる。一般的な求核試薬
ＶＩＩＩは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で反応し得るアミンで
あろう。その後、第２の反応性の低いクロリドを、通常、５０℃を超える高温で、置換さ
せる。これらの求核試薬アミンによる置換によって、構造ＸＩの化合物が得られる（スキ
ーム１）。
【化２】
2020011991.tif 000003
【００３６】
本明細書に記載の実施形態にしたがい、アミノ基ＸＩを有する化合物および複素環式ハ
ロゲン化合物ＸＩＩから、化合物ＸＩＩＩを合成することができる。反応は、塩基、およ
び第８〜１０族の遷移金属の触媒の存在下に行うことができる。複素環式ハロゲン化合物
とアミンとの反応によりＮ−複素環式アミン化合物を生成する一例は、スキーム２で示し
得る。要約すれば、複素環式ハロゲン化物ＸＩＩを、アミン化合物ＸＩと、塩基、および
キレート配位子（ＬＬ）を含む第８〜１０族遷移金属（Ｍ）錯体の存在下に反応させて、
Ｎ−アリールアミン化合物を生成する。本明細書に記載の実施形態における遷移金属触媒
は、第８〜１０族遷移金属錯体である。ある特定に実施形態では、第８〜１０族遷移金属
は、パラジウム、白金およびニッケルの少なくとも１種を含む。いくつかの実施形態では
、第８〜１０族遷移金属は、パラジウムである。
【００３７】
本発明の方法で使用される複素環化合物は、式ＸＩＩで示される任意の複素環化合物で
ある：
Ｈｅｔ――Ｘ      式ＸＩＩ
【００３８】
式ＸＩＩの化合物の好ましい複素環基：
【化３】
2020011991.tif 000004
【００３９】
式ＸＩＩ中、Ｘは、任意のハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、または当該技術分野
で知られている任意の硫黄含有脱離基（例えば、トリフラート、スルホナート、トシラー
トなど）であり得る。本発明の方法においては、特に塩化物が好ましい。
【化４】
2020011991.tif 000005
酸（酢酸）の存在下、高温で、ベータ−ケトエステルＶＩＸ（例えば、２−メチルアセト
アセテート）を使用して行うアミノピラゾールＩＶの代替の縮合法では、ピラゾ−ピリミ
ジノン骨格が生成される。その後、高温下、ＸＶを純ＰＯＣｌ３により処理することによ
って（ある場合には、ジイソプロピルエチルアミンなどのヒンダード塩基により反応を促
進することができる）、ジクロリドＸＶＩが得られる。ＰＯＣｌ３条件下で、酸性の不安
定な保護基、例えばＢＯＣは、通常、脱離するが、これが不完全であれば、酸、例えば４
ＮのＨＣｌ（ジオキサン中）によるさらなる処理を使用することによって、残りのＢＯＣ
保護物質を除去することができる。他の保護基を使用している場合には、Ｇｒｅｅｎ  ａ
ｎｄ  Ｗｕｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎに記載の手順を用いて保護基を除去することがで
きる。ＸＶＩの橋頭の窒素原子に隣接するクロリドの置換は、求核試薬ＶＩＩＩを、通常
、室温で作用させることによって行われ、ＸＶＩＩ型の化合物を得ることができる。一般
的な求核試薬は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下で反応し、その後
、遊離アミンＸＶＩＩを、スキーム２に記載したような種々の複素環化合物によってアル
キル化することによって、最終化合物ＸＶＩＩＩを生成し得るアミンであろう（スキーム
３）。
【化５】
2020011991.tif 000006
【００４０】
アミノピラゾールＩＶのさらなる代替の環化は、塩基、例えば炭酸セシウムの存在下、
加熱しながら、アクリル酸エステル、例えばＸＩＸにより処理してＸＸを生成することを
含む。ＯＨを脱離基として活性化するためのＸＸのさらなる処理は、ＰＯＣｌ３および熱
による塩化物ＸＸＩへの転換を含み得る。酸性の保護基、例えばＢＯＣは、ＰＯＣｌ３条
件下で除去することができ、除去されない場合には、その後に、Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗ
ｕｒｔｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ  ３ｒｄＥｄｉｔｉｏｎに概説されている手順を行うことによって、いかなる保
護基も除去することができる。クロリドを求核試薬Ｘによって置換して、化合物ＸＸＩＩ
を生成することができる。最終的に、遊離ＮＨ化合物ＸＸＩＩを、その後、スキーム２に
おいて前述したようにアルキル化して、ＸＸＩＩＩ型の化合物を得る（スキーム４）。
【化６】
2020011991.tif 000007
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は、さらに式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で知られる基変換反応
により相互変換させることによって調製することもできる。
【００４２】
出発物質および中間体のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手できるか、また
は当該技術分野で一般に知られる従来の反応手順にしたがって製造することができる。
【００４３】
前述の方法で製造される式（Ｉ）の化合物はエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合
成することができ、それらは当該技術分野で既知の分割手順にしたがって互いに分離する
ことができる。ラセミ形態で得られるそれらの式（Ｉ）の化合物は、好適なキラル酸との
反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換されてよい。前記ジアステレオマ
ー塩の形態は、その後、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、それからエナ
ンチオマーがアルカリで遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離す
る代替方法には、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。前記の純
粋な立体化学的異性体形態はまた、反応が立体特異的に起こるならば、適切な出発物質の
対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできる。好ましくは、特定の立
体異性体が所望される場合、前記化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろ
う。これらの方法は、エナンチオマーとして純粋な出発物質を使用するのが有利であろう
。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療
可能なウイルス感染症として、オルトミクソウイルスおよびパラミクソウイルス、特に、
ヒトおよびウシのＲＳウイルス（ＲＳＶ）によって引き起こされるそれらの感染症が挙げ
られる。本発明の化合物の多くは、さらにＲＳＶの変異型株に対して活性である。さらに
、本発明の化合物の多くは、薬物動態的に有利な特徴を示し、生物学的利用能の観点から
魅力的な特性を有しており、その特性として、許容できる半減期、ＡＵＣ値およびピーク
値、ならびに例えば不十分な速やかな発現および組織保持などの不都合な事象の欠如が挙
げられる。
【００４５】
本発明の化合物のＲＳＶに対するインビトロの抗ウイルス活性は、本明細書の実験の部
に記載した試験において試験され、ウイルス産生量減少アッセイにおいても実証され得る
。本発明の化合物のＲＳＶに対するインビボの抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅ  ｅｔ  ａｌ
．ｉｎ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３８，ｐ．３１−４２（１９９８）に
記載されたコトンラットを用いる試験モデルで実証され得る。
【００４６】
さらに、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および治療有効量の式
（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
本発明の医薬組成物を製造するために、有効成分として塩基付加塩または酸付加塩の形
態の特定の化合物を有効量、少なくとも１種の薬学的に許容される担体と均質な混合物に
混合するが、この担体は、投与に望ましい製剤の形態に応じて様々な形態をとり得る。こ
れらの医薬組成物は、望ましくは、好ましくは経口投与、直腸投与、経皮投与または非経
口注射に好適な単一剤形である。
【００４８】
例えば、経口剤形の組成物の調製において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、およ
び溶液剤などの経口液体製剤の場合、例えば、水、グリコール、油、およびアルコールな
どの通常の液体医薬担体を；または、散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合、デン
プン、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤などの固体医薬担体を使用するこ
とができる。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口単位剤形で
あり、この場合、明らかに固体医薬担体が使用される。非経口注射組成物では、医薬担体
は主として滅菌水を含むが、有効成分の溶解度を改善するために、他の成分を含んでもよ
い。注射用溶液剤は、例えば、生理食塩水、グルコース溶液またはこれらの両方の混合物
を含む医薬担体を使用することにより調製することができる。注射用懸濁剤はまた、適切
な液体担体、懸濁化剤などを使用することにより調製することができる。経皮投与に好適
な組成物では、医薬担体は、浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を任意選択的に含み
、任意選択的に、これに、皮膚に対する顕著な有害作用を引き起こさない好適な添加剤が
少量配合され得る。前記添加剤は、皮膚への有効成分の投与を促進するように、かつ／ま
たは所望の組成物の調製に有用となるように選択することができる。これらの局所組成物
は、様々な方法で、例えば、経皮パッチ、スポット・オン製剤（ｓｐｏｔ−ｏｎ）または
軟膏として投与することができる。式（Ｉ）の化合物の付加塩は、対応する塩基の形態よ
り水に対する溶解度が高いため、明らかに水性組成物の調製により適している。
【００４９】
投与の容易さと投与量の均一性のため、本発明の医薬組成物を単位剤形に製剤化するこ
とがとりわけ有利である。本明細書で使用する場合、「単位剤形」とは、単位投与量とし
て好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすように計算さ
れた所定量の有効成分を必要な医薬担体と共に含有する。そのような単位剤形の例として
は、錠剤（割線入り錠剤またはコーティング錠を含む）、カプセル剤、丸剤、散剤分包（
ｐｏｗｄｅｒ  ｐａｃｋｅｔ）、カシェ剤、注射用溶液剤または懸濁剤、小さじ量、およ
び大さじ量など、ならびにこれらのそれぞれの倍数（ｓｅｇｒｅｇａｔｅｄ  ｍｕｌｔｉ
ｐｌｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ）がある。
【００５０】
経口投与用に、本発明の医薬組成物は、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデン
プン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、賦形剤（例
えば、ラクトース、微結晶セルロース、リン酸カルシウムなど）、滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、シリカなど）、崩壊剤（例えば、馬鈴薯デンプン、デン
プングリコール酸ナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの
薬学的に許容される医薬品添加物および担体を用いて従来の手段で製造される固体剤形、
例えば、錠剤（嚥下用とチュアブルの両方の形態）、カプセル剤またはジェルキャップ剤
（ｇｅｌｃａｐ）の形態を取り得る。このような錠剤はまた、当該技術分野で知られる方
法でコーティングされてもよい。
【００５１】
経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態を取る得
、またはそれらは、使用前に水および／または別の好適な液体担体と混合される乾燥品と
して製剤化されてもよい。そのような液体製剤は、任意選択的に、懸濁化剤（例えば、ソ
ルビトールシロップ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたは硬
化食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性担体（例えば、
アーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）、甘味剤、香味剤、マスキング剤
および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸
プロピル、またはソルビン酸）などの他の薬学的に許容される添加剤を用いて従来の手段
で調製されてもよい。
【００５２】
本発明の医薬組成物に有用な薬学的に許容される甘味剤は、好ましくは、例えばアスパ
ルテーム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、アリテーム、ジヒドロカ
ルコン甘味剤、モネリン、ステビオシド、スクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−
４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）、または、好ましくはサッカリン、
サッカリンナトリウムもしくはサッカリンカルシムなどの少なくとも１種の強力な甘味剤
、および、任意選択により、ソルビトール、マンニトール、フルクトース、スクロース、
マルトース、イソマルト、グルコース、還元グルコースシロップ、キシリトール、カラメ
ルまたは蜂蜜などの少なくとも１種のバルク甘味剤を含む。強力な甘味剤は、好都合には
、低濃度で使用される。例えば、サッカリンナトリウムの場合、前記濃度は、最終製剤の
約０．０４％〜０．１％（重量／体積）の範囲であり得る。バルク甘味剤は、約１０％〜
約３５％、好ましくは約１０％〜１５％（重量／体積）の比較的高濃度で有効に使用する
ことができる。
【００５３】
低投与量製剤中の苦み成分をマスキングすることができる薬学的に許容される香味剤は
、好ましくは、チェリーフレーバー、ラズベリーフレーバー、クロスグフレーバーリ、ま
たはストロベリーフレーバーなどのフルーツフレーバーである。２種類の香味剤の組み合
わせにより非常に良好な結果を得ることができる。高用量製剤では、キャラメルチョコレ
ート（Ｃａｒａｍｅｌ  Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ）、ミントクール（Ｍｉｎｔ  Ｃｏｏｌ）、
およびファンタジー（Ｆａｎｔａｓｙ）などの比較的強力な薬学的に許容される香味剤を
必要とすることがある。各香味剤は、最終組成物中に約０．０５％〜１％（重量／体積）
の範囲の濃度で含まれ得る。前記強力香味剤の組み合わせを使用することが有利である。
製剤化中に味および／または色の変化または低下が起こらない香味剤を使用することが好
ましい。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物は、注射、好都合には静脈内注射、筋肉内注射、または皮下注射によ
る、例えば、ボーラス注射または連続的静脈内注入による非経口投与用に製剤化されても
よい。注射用製剤は、単位剤形で、例えば、保存剤が添加されたアンプルまたは多用量容
器で提供されてもよい。それらは、油性または水性溶媒で調製した懸濁剤、溶液剤、また
は乳剤などの形態を取ってもよく、等張化剤、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤な
どの製剤化剤を含有してもよい。あるいは、有効成分は、使用前に、好適なビヒクル、例
えば、パイロジェン非含有滅菌水と混合するための粉末形態で存在してもよい。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、カカオ脂および／または他のグリセリドなどの従来の坐
剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化されてもよい。
【００５６】
一般に、抗ウイルス剤として有効な一日当たりの量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍ
ｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重であろうと考えら
れる。必要な用量を２、３、または４以上のサブ用量として、１日の間に適切な間隔をお
いて投与することが適切な場合がある。前記サブ用量は、例えば、単位剤形当たり１〜１
０００ｍｇ、特に、５〜２００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として製剤化され得る
。
【００５７】
正確な投与量および投与頻度は、当業者によく知られているように、使用される式（Ｉ
）の特定の化合物、治療される特定の病態、治療される病態の重症度、特定の患者の年齢
、体重、性別、障害の程度および全身の健康状態、ならびにその個体が摂取している可能
性がある他の医薬に依存する。さらに、前記有効１日量が、治療対象の応答に応じて、お
よび／または本発明の化合物を処方する医師の評価に応じて、減少または増加され得るこ
とは明らかである。したがって、前述の有効１日量の範囲は、ガイドラインに過ぎない。
【００５８】
また、別の抗ウイルス剤と式（Ｉ）の化合物の組み合わせも、医薬として使用できる。
したがって、本発明はまた、抗ウイルス治療での同時使用、別々の使用または逐次使用の
ための組み合わせ製剤として、（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）別の抗ウイルス性
化合物を含有する製品に関する。種々の薬剤が薬学的に許容される担体と一緒に単一の製
剤中に組み合わされてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予
防するために、インターフェロンベータまたは腫瘍壊死因子アルファと組み合わされても
よい。
【実施例】
【００５９】
本発明は、下記に、以下の非限定の実施例に関して例証されるであろう。
【００６０】
実験の部
略語
（Ｍ＋Ｈ）＋プロトン化分子イオン
ａｑ．  水性の
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ｂｒ  広い
ＣＨ３Ｃ  クロロホルム
ＣＨ３ＣＮ  アセトニトリル
ＣＨ３ＯＨ  メタノール
ＣＨ３ＯＮａ  ナトリウムメタノラート
ｄ  二重線
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥ  ジイソプロピルエーテル
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｅｔ  エチル
ｅｑ．  当量
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＯＡｃ  酢酸
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ／ｚ：  質量電荷比
Ｍｅ  メチル
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｅＯＨ  メタノール
ＥｔＯＨ  エタノール
ＭＨｚ  メガヘルツ
ｍｉｎ  分
Ｎ２  窒素
Ｎａ２ＳＯ４硫酸ナトリウム
ＮＭＲ  核磁気共鳴（分光法）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ  フェニル
ｑ  四重項
ＲＴ  室温
ｓ  一重項
ｓａｔ  飽和
ｔ  三重項
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【００６１】
ＮＭＲ
多数の化合物に対して、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、溶媒としてクロロホルム−ｄ（重
水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ３）またはＤＭＳＯ−ｄ６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル
−ｄ６スルホキシド）を使用して、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４０
０分光計上、または３６０ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−３６０上で記録した
。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する
百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【００６２】
旋光度：
旋光度は、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ３４１旋光計を用いて測定した。［α］Ｄ２０
は、２０℃の温度で、ナトリウムＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて測定された旋光
度を示す。セル経路長は１ｄｍである。実測値の後に、旋光度の測定に使用した溶液の濃
度および溶媒を記載する。
【００６３】
実験の部
Ａ．式（Ｉ）の中間体および化合物の化学
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４−イル）
ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ
１の合成
【化７】
2020011991.tif 000008
工程１：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペリジン−１，２−ジカルボキシラ
ート２の合成
炭酸カリウム（１０８．５０ｇ、７８５．０９ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸１（９０ｇ、３９２．５５ｍｍｏｌ）
のＤＭＦ（９００ｍｌ）溶液に添加した。ヨードメタン（８３．５８ｇ、５８８．８２ｍ
ｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを反応混合物に
添加した。得られた混合物を水および塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２（９０ｇ、収率：８５％）を得た。
ｍ／ｚ＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−シアノアセチル）ピペリジン−１−カルボキシラー
ト３の合成
ＣＨ３ＣＮ（１．３０ｍｌ、２４．６６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）溶液に、
ＬｉＨＭＤＳ（２２．６１ｍｌ、２２．６１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。この溶液
を−７８℃で２０分間撹拌した。２（５ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）溶液を混合物に滴下した。得られた混合物を２時間撹拌した。その後、混合物−７８
℃にまで冷却し、ＨＯＡｃ（５ｍｌ、７６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を
その混合物に滴下した。溶液を室温にまで加温した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢
酸エチルに溶解し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、
粗中間体３（４ｇ、収率：６９％）を得た。
ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピペリジン
−１−カルボキシラート４
ヒドラジン水和物（１００ｍｌ）およびエタノール（５００ｍｌ）を中間体３（８０ｇ
、３１７．７０ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除
去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、減圧下で濃縮して、中間体４（８０ｇ、収率：７６％）を得た。
ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ヒドロキシ−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート５の合成
中間体４（７０ｇ、２６２．８２ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍｌ）に溶解し、そ
の後、この溶液にマロン酸ジメチル（８５．１９ｇ、３９４．２３ｍｍｏｌ）を添加し、
続いて、ＣＨ３ＯＮａのＣＨ３ＯＨ（２５％、８５．１９ｇ、３９４．２３ｍｍｏｌ）溶
液を加えた。この反応混合物を終夜加熱還流した。溶媒を減圧下で除去した。残渣に水を
加え、酢酸の添加によってｐＨを６〜７に調節し、この混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して中間体５（８５ｇ、収率：６３％）を得
、これを次の反応にそのまま使用した。
ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
工程５：５，７−ジクロロ−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン６の合成
中間体５（２５ｇ、７４．７７ｍｍｏｌ）を純ＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）に添加した。
反応混合液を１００℃にまで３時間加熱した。溶媒を蒸発させて中間体６（１５ｇ、収率
：６３％）を得、次の反応にそのまま使用した。
ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
工程６：４−（５−クロロ−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−７−イル）モルホリン７の合成
中間体６（３５ｇ、１２９．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍｌ）およびＨ２Ｏ
（１００ｍｌ）に加えた。上記混合物に、ＮａＨＣＯ３（２１．６９ｇ、２５８．１６ｍ
ｍｏｌ）およびモルホリン（１１．２５ｇ、１２９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合
物を室温で１時間撹拌し、その後、溶媒を蒸発させ、ジクロロメタンを加え、混合物を濾
過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロ
ロメタン：酢酸エチル１：０〜０：１）により精製して、中間体７（２５ｇ、収率：５１
％）を得た。
ｍ／ｚ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６９】
工程７：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン８の合成
アゼチジン塩酸塩（２９．０７ｇ、３１０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６２．８９
ｇ、６２１．４９ｍｍｏｌ）を中間体７（２０ｇ、６２．１５ｍｍｏｌ）のエタノール（
１０００ｍｌ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発さ
せた。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／酢
酸エチル１／１０）により精製した。回収した画分を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３Ｃ
Ｎ（２００ｍｌ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１００ｇ、７２３．５４ｍｍｏｌ）を溶液に
加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧で蒸発させて
溶媒を除去した。残渣を凍結乾燥させた。中間体８を単離した（６ｇ、収率：２７％）。
ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）δ  ｐｐｍ  １．５２−−１．６６（ｍ
，４Ｈ）１．９０（ｍ，１Ｈ）１．９７−１（ｍ，−２．４０Ｈ）２−２．７９（ｍ，１
Ｈ）３．３１（ｍ，１Ｈ）３．５５（ｍ，４Ｈ）３．８１（ｍ，１Ｈ）４−４．０９（ｍ
，４Ｈ）５．０９（ｓ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）．
【００７０】
工程８：４，６−ジクロロキナゾリン９の合成
【化８】
2020011991.tif 000009
【００７１】
６−クロロキナゾリン−４−オール９−ｂの合成
２−アミノ−５−クロロ安息香酸９−ａ（５ｇ、２９ｍｍｏｌ）をホルムアミド（３０
ｍｌ）に加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。固形物を濾過により回収した
。固形物をエタノールで数回洗浄して、中間体９−ｂを得た（５ｇ、８６％）。ｍ／ｚ＝
１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
４，６−ジクロロキナゾリン９の合成
中間体９−ｂ（３ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）に溶解した。オ
キサリルクロリド（２．８ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）を加え
た。混合物を１００℃にまで３時間加熱した。
溶媒を蒸発させて中間体９を得た（２．５ｇ、収率：６８％）。
ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
工程９：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４
−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホ
リンＰ１の合成
中間体８のＴＦＡ塩（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をメトキシエタノール（２０ｍ
Ｌ）に溶解し、中間体９（２３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチル
アミン（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間撹
拌した。混合物を氷入りの水溶液に注ぎ入れ、１５分間撹拌した。続いて固形物を濾別し
、水で洗浄し、ジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。得られた溶液
を濃縮し、固形物をオーブンで乾燥して、黄色味を帯びた固体化合物Ｐ１を得た（３８０
ｍｇ、８５％）。
ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．８６（ｍ，
５Ｈ），１．９９−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３７（ｍ，３Ｈ），３．４７
−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．６３−３．７５（ｍ，５Ｈ），３．９６−４．０７（ｍ，
５Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），５．８１−
５．８６（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）
【００７４】
（Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４
−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホ
リンＰ２および（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロ
キナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）モルホリンＰ３の合成
【化９】
2020011991.tif 000010
工程１：４−（５−クロロ−２−（１−（６−クロロキナゾリン−４−イル）ピペリジン
−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１０の合成
中間体７（１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）および中間体９（０．６２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ
）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（２．１５ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、有
機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル１０：１〜０：１）
により精製して、中間体１０を得た（４５０ｍｇ、収率：２７％）。
ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
工程２：（Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−クロロキナゾ
リン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
）モルホリンＰ２および（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６
−クロロキナゾリン−４−ｙｌ）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）モルホリンＰ３の合成
アゼチジン塩酸塩（０．３９ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．８４ｇ、８．
２６ｍｍｏｌ）を中間体１０（０．４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）
溶液に添加した。この溶液を２時間８０℃にまで加熱した。溶媒を蒸発させた。残渣をＳ
ＦＣにより精製した。所望の画分を回収し、蒸発させた。残渣を凍結乾燥させて化合物Ｐ
２（４４．１０ｍｇ、収率：１０％）および化合物Ｐ３（４３．３０ｍｇ、収率：１０％
）を得た。
ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７９−１．８３（ｍ，４Ｈ
）２．０１−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．３７−２．４９（ｍ，３Ｈ）３．４５−３．４９
（ｍ，３Ｈ）３．５５−３．６３（ｍ，２Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，４Ｈ）４．１５
（ｍ，４Ｈ）４．２５（ｍ，１Ｈ）５．１０（ｓ，１Ｈ）５．９０（ｓ，１Ｈ）６．１０
（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄｄ，Ｊ１＝９．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｓ，１Ｈ
）．
Ｐ２：［α］Ｄ２０＝−２８０．８３°（５８９ｎｍ、ｃ＝０．２４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、
２０℃）
Ｐ３：［α］Ｄ２０＝＋２７０°（５８９ｎｍ、ｃ＝０．２４ｗ／ｖ％、ＤＭＦ、２０℃
）
【００７６】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）
ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ４
の合成
【化１０】
2020011991.tif 000011
工程１：４−（５−クロロ−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン
−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン１１の合成
【００７７】
６−メチルキナゾリン−４−オール１２−ｂの合成
【化１１】
2020011991.tif 000012
２−アミノ−５−メチル安息香酸１２−ａ（５ｇ、３３．０８ｍｍｏｌ）をホルムアミ
ド（３０ｍｌ）に添加した。反応混合液を１００℃にまで６時間加熱した。固形物を濾過
によって回収し、エタノールで数回洗浄して、中間体１２−ｂ（４．５ｇ、７６％）を得
た。
ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
４−クロロ−６−メチルキナゾリン１２の合成
中間体１２−ｂ（２．１ｇ、１３．１１ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に溶解し
た。オキサリルクロリド（１．９７ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ
）を添加した。混合物を１００℃にまで３時間加熱した。溶媒を蒸発させて中間体１２（
１．５ｇ、５８％）を得た。
ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
中間体７（０．５ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）および中間体１２（０．２８ｇ、１．５５ｍ
ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．０７ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた混合物を５０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ
２Ｃｌ２に溶解した。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル：酢酸エチル０：１〜１：１）により精
製して、中間体１１（３５０ｍｇ、収率：４４％）を得た。
ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
工程２：４−（５−クロロ−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン
−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ４の合成
アゼチジン塩酸塩（０．３０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．６６ｇ、６．
４７ｍｍｏｌ）を中間体１１（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）
溶液に添加した。溶液を２時間８０℃にまで加熱した。溶剤を蒸発させた。残渣をＨＰＬ
Ｃにより精製した。所望の画分を回収し、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝８〜９に調節し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。減圧下
で濾液を濃縮した。残渣を凍結乾燥して、化合物Ｐ４（１１１．００ｍｇ、３５％）を得
た。
ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６７−１．７９（ｍ，４Ｈ
）２．１７（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｍ，６Ｈ）３．４３−３．４５（ｍ，３Ｈ）３．６０
−３．６１（ｍ，２Ｈ）３．８１（ｍ，４Ｈ）４．１１（ｍ，４Ｈ）４．２３（ｍ，１Ｈ
）５．０９（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝
９．２  Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．７８（ｍ，２Ｈ）８．６６（ｓ，１Ｈ）．
【００８１】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロ−６−メチルキナゾリン
−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モ
ルホリンＰ５の合成
【化１２】
2020011991.tif 000013
中間体８（５００ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、商業的に入手可能な２，４
−ジクロロ−６−メチルキナゾリン１３（６２２ｍｇ、２．９２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）
およびＥｔ３Ｎ（４４３ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）のエタノール（２０ｍｌ）
を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却した。沈殿物を濾過し、回収
した。固形物を洗浄し、冷エタノールで洗浄して（２×３ｍｌ）、化合物Ｐ５（５４０ｍ
ｇ、６９％）を得た。
ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．６６−１．８８（ｍ，４Ｈ
）１．９７−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．５４（ｍ，６Ｈ）３．３８−３．５２
（ｍ，３Ｈ）３．５５−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｍ，４Ｈ）４．１３（ｔ，Ｊ＝
７．５３Ｈｚ，４Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｓ，１Ｈ）
５．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．１３（ｓ，１Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ１＝８．５３，
Ｊ２＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｓ，１
Ｈ）．
【００８２】
Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン−２−イル
）メタンスルホンアミドＰ６の合成
【化１３】
2020011991.tif 000014
酢酸パラジウム（８．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を、化合物Ｐ５（
２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、メタンスルホンアミド（７３ｍｇ、０．
７７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、キサントホス（２２ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ
．）およびＣｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）のジオキサン（６
ｍｌ）中混合物に添加した。得られた混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。沈殿物を濾
過し、酢酸エチルで洗浄して、標記化合物Ｐ６（９８ｍｇ、４２．３４％）を得た。
ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  １．８９（ｍ，４Ｈ）１．９０
（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）３．２０
（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｍ，３Ｈ）３．６８（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｍ，４Ｈ）４．１３
（ｍ，４Ｈ）４．６２（ｂｒ，１Ｈ）５．１３（ｓ，１Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）７．４
１−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）．
【００８３】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル−７−モルホリノピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン−２
−イル）メタンスルホンアミドＰ７および（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン
−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジ
ン−１−イル）−６−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ８
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、
移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有するＥｔＯＨ）により精製を行い、両相対
エナンチオマーを得た。
【化１４】
2020011991.tif 000015
ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ｐｐｍ  １．８９（ｍ，４Ｈ）１．９０
（ｍ，１Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｍ，２Ｈ）２．５１（ｍ，１Ｈ）３．２０
（ｓ，３Ｈ）３．５０（ｍ，３Ｈ）３．６８（ｍ，１Ｈ）３．８９（ｍ，４Ｈ）４．１３
（ｍ，４Ｈ）４．６２（ｂｒ，１Ｈ）５．１３（ｓ，１Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）７．４
１−７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ）７．６６（ｓ，１Ｈ）．
【００８４】
Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−２−）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−イル）メ
タンスルホンアミドＰ９の合成
【化１５】
2020011991.tif 000016
２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１４の合成
【化１６】
2020011991.tif 000017
【００８５】
工程１：５−メチルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン１４−ｂの合成
２−アミノ−６−メチル安息香酸１４−ａ（１０ｇ、６６．１５ｍｍｏｌ）および尿素
（３９．７３ｇ、６６１．５４ｍｍｏｌ）を１６０℃にまで加熱し、６時間撹拌し、この
反応混合物を１００℃に冷却し、４０ｍｌのＨ２Ｏを加えた。得られた懸濁液を１０分間
撹拌したままとし、室温にまで冷却した。沈殿物を濾別し、０．２Ｍの水酸化ナトリウム
水溶液（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液を１００℃に５分間加熱し、白色の沈殿物を
生成させた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶液を濃ＨＣｌで中和してｐＨ＝７とし、
白色の固形物を濾別した。得られた固形物を水で洗浄し、熱い酢酸エチル（１００ｍｌ）
で沈澱させ、室温にまで冷却した。濾液を回収し、減圧下で乾燥させて中間体１４−ｂ（
６．４ｇ、収率：４９％）を得た。
ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．６４（ｓ，３Ｈ）６．
９３（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４
（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ
）
【００８６】
工程２：２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１４の合成
中間体１４−ｂ（１ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）およびジエチルアニリン（２．２６７ｍｌ
、１４．１９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５ｍｌ）中混合物を２時間還流した。この混合物
を砕いた氷の上に慎重に注いだ。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和してｐＨ＝７とした。
得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１５ｍｌ）。まとめた有機層を塩水で洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、中間体１４（９５０
ｍｇ、収率：６８％）を得た。
ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
工程３：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロ−６−メチルキ
ナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−
イル）モルホリン１５の合成
中間体８（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、中間体１４（９３３．１３ｍｇ、４．３
８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４４３．２１ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＥｔＯ
Ｈ（２０ｍｌ）中混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。
沈殿物を濾過し、回収した。固形物を冷エタノールで洗浄して（２×５ｍｌ）、所期の化
合物１５を得た（４００ｍｇ、４８％）。
ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
工程４：Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−
２−イル）メタンスルホンアミドＰ９の合成
化合物１５（２００ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（７３．２４
ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３．１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および
Ｃｓ２ＣＯ３（２５０．８８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍｌ）中混合物
に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、マイ
クロ波の下、１２０℃で１．５時間撹拌した。混合物を濾過した。沈殿物をＭｅＯＨで処
理し、濾過した。濾液をまとめ、減圧下で濃縮した。残渣を精製し、生成物を含有する画
分のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ３で７〜８に調節した。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性
濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、化合物Ｐ９
（１０５ｍｇ、収率：４５％）を得た。
ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．５５−１．８５（ｍ，４Ｈ
）２．１０−２．６２（ｍ，５Ｈ）２．６９−２．８５（ｍ，５Ｈ）３．３５（ｓ，３Ｈ
）３．５９−３．８６（ｍ，８Ｈ）４．０７−４．１７（ｍ，４Ｈ）５．２１（ｓ，１Ｈ
）５．７５（ｓ，１Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ
）．
【００８９】
Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−イル）メタンスル
ホンアミドＰ１０の合成
【化１７】
2020011991.tif 000018
工程１：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロキナゾリン−４
−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホ
リン１６の合成
８（２５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、２，４−ジクロロキナゾリン（２９
０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびトリエチルアミン（２２１ｍｇ、２．１９
ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）のエタノール中混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応物を濃縮し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ（石油エーテル中））によ
り精製して、１６を純度７５％で得た。ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルから結晶化した後
、白色固体として標記の中間体１６（１６０ｍｇ、４３．４２％）を得た。
ｍ／ｚ＝５０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  ４００ＭＨｚ）δ  ｐｐｍ  １．７２−１．８４（ｍ，４Ｈ
）２．０３（ｍ，１Ｈ）２．３８−２．５０（ｍ，３Ｈ）３．４７−３．５２（ｍ，３Ｈ
）３．６１−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．８４−３．９３（ｍ，４Ｈ）４．１２−４．１５
（ｔ，Ｊ  ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）４．４１−４．４５（ｄ，Ｊ＝１２．８０Ｈｚ，１Ｈ）
５．１１（ｓ，１Ｈ）５．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）７．２９−７．
３３（ｍ，１Ｈ）７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７８−７．８０（ｄ，Ｊ＝８．５
Ｈｚ，１Ｈ）７．９８−８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９０】
工程２：Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キノゾリン−２−イル）メ
タンスルホンアミドＰ１０
中間体１６（６０ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ、１ｅｑ．）、メタンスルホンアミド（３４ｍ
ｇ、３５７ｕｍｏｌ、３ｅｑ．）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジ
メチルキサンテン（１４ｍｇ、０．２ｅｑ．）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５．３ｍｇ、
０．２ｅｑ．）および炭酸セシウム（１１６ｍｇ、３５７ｕｍｏｌ、３ｅｑ．）の１，４
−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物
を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめて濃縮した。残
渣をＨＰＬＣにより精製し、画分を凍結乾燥した。この固体をＳＡＸ−ＳＰＥで処理して
、黄色固体として化合物Ｐ１０（２４ｍｇ、３４％）を得た。
ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，）：δ  ｐｐｍ  １．８９（ｂｒ，４Ｈ）２
．２２（ｍ，１Ｈ）２．５８（ｍ，３Ｈ）３．０８（ｓ，３Ｈ）３．５９（ｂｒ，１Ｈ）
３．８９（ｄ，４Ｈ）３．９１（ｍ，４Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）４．
６２（ｂｒ，１Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）６．２９（ｓ，１Ｈ）６．３３（ｂｒ，１Ｈ）
７．３９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７９
（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）．
【００９１】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ１１の合成
【化１８】
2020011991.tif 000019
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート１８の合成
中間体４（５．００ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１１２ｍｌ）に溶解し、
その後、Ｃｓ２ＣＯ３（９．００ｇ、２７．６２ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−エチル３−エ
トキシ−２−メチルアクリレート１７（４．３０ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を添加し、こ
の混合物を１３０℃で３日間加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、暗褐色の油状物を氷水に注い
だ。室温にまで加温した後、生成物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、濾過し、蒸発させ、得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより、
０％〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンの勾配を用いて溶出して精製した。関係する画分
を蒸発させることにより、黄色固体として中間体１８（１１００ｍｇ、１８％）が得られ
る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３５−１．７１（ｍ，１３
Ｈ）１．７３−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．０９（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，３Ｈ）２．３２
（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ）２．７０−２．９２（ｍ，１Ｈ）３．９３−４．１３
（ｍ，１Ｈ）５．３５−５．５４（ｍ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ
）１０．５６−１０．７６（ｍ，１Ｈ）
ｍ／ｚ＝３３３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９２】
工程２：５−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン１９の合成
ＰＯＣｌ３（６．１５ｍｌ、６６．１９ｍｍｏｌ）を中間体１８（１１００ｍｇ、３．
３１ｍｍｏｌ）に室温で加え、その後、この混合物を１００℃で１．５時間加熱した。反
応混合物を室温にまで冷却し、ＰＯＣｌ３を蒸発させた。残渣をトルエンで３回共蒸発さ
せて、褐色の泡状の中間体１９を得、これを次の工程にそのまま使用した。
ｍ／ｚ＝２５０．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
【００９３】
工程３：４−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン
−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）モルホリン２０の合成
粗中間体１９（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチルキナゾ
リン１２（１０７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３．７９ｍｌ）
に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（６１９μｌ、３．５９ｍｍｏｌ）を加
えた。この溶液を１００℃で終夜加熱した。加熱を止め、混合物を室温にまで冷却した。
反応混合物にモルホリン（１．０３５ｍｌ、１１．９７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を
７０℃で３時間加熱した。その後、蒸発乾固させた。得られた残渣を、カラムクロマトグ
ラフィーにより、２．５％（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）およびジクロロメタンで溶出して精製し
た。得られた油状物をジイソプロピルエーテル中で再結晶化した。生成したオフホワイト
色の結晶を濾過して中間体２０（５２ｍｇ、３８％）を得た。
ｍ／ｚ＝４４４．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝１８０．６４℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．８０（ｍ，
４Ｈ）１．９２−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．３４−２．４６（ｍ，
４Ｈ）３．２０−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝１１．２０，１１．２
０Ｈｚ，１Ｈ）３．６７−３．８３（ｍ，４Ｈ）４．２１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．９０Ｈ
ｚ，１Ｈ）５．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｄ，Ｊ
＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）８．７１（ｓ，１Ｈ）
【００９４】
工程４：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ
］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ１１の合成
中間体２０（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（６９ｍｇ、０．７
４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルエーテル（１９１μｌ、１．１１ｍｍｏｌ）の
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液を６５℃で３．５時間加熱した。全ての溶媒を蒸発させ、黄色
の湿った固形物をアセトニトリル中で還流した。残った不溶固体を高温のまま濾別し、濾
液を室温にまで冷却した。混合物を終夜撹拌した。結晶を濾別し、アセトニトリルで洗浄
した。生成物をＭｅＯＨおよびアセトニトリル中で再び再結晶化した。白色の結晶を濾過
し、アセトニトリルで洗浄して、標記の生成物Ｐ１１（７２ｍｇ、４７％）を得た。
ｍ／ｚ＝４１４．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝２０５．４９℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８−１．７９（ｍ，
４Ｈ）１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ）２．２
７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ
，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）４．１５−４．２８（ｍ，５Ｈ）５．７７−５
．８４（ｍ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．７６Ｈｚ
，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．４０
−８．４５（ｍ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）
【００９５】
１−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ１２の合
成
【化１９】
2020011991.tif 000020
出発物質として中間体２０およびアゼチジン−３−オールを用いて、化合物Ｐ１１と同
様にして、化合物Ｐ１２を調製した。
ｍ／ｚ＝４３０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝２３３．０８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３−１．８０（ｍ，
４Ｈ）１．８７−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．３１−２．４０（ｍ，
１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．５０（ｍ，１Ｈ）３．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．
１３，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．１６−４．２８（ｍ，１Ｈ）４．３２−４．４４（ｍ，
２Ｈ）４．４６−４．５９（ｍ，１Ｈ）５．６１−５．７１（ｍ，１Ｈ）５．７６−５．
８４（ｍ，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．６７−７．
７５（ｍ，１Ｈ）７．８３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．５６（ｓ
，１Ｈ）
【００９６】
１−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ１３の合
成
【化２０】
2020011991.tif 000021
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル１−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−
イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジ
ン−３−イルカルバメート２１の合成
出発物質として中間体２０およびｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート
を用いて、化合物Ｐ１１と同様にして、化合物Ｐ２１を調製した。
ｍ／ｚ＝５２９．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ）１．
６７−１．８９（ｍ，４Ｈ）１．９８−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｄ，Ｊ＝０．８
８Ｈｚ，３Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ）４．０
２−４．１１（ｍ，２Ｈ）４．２７−４．３７（ｍ，１Ｈ）４．３７−４．４６（ｍ，２
Ｈ）４．６１−４．７５（ｍ，１Ｈ）６．１２（ｓ，１Ｈ）６．２２−６．３５（ｍ，１
Ｈ）７．１０−７．３０（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８８（ｍ，２Ｈ）７．９７（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）８．７４（ｓ，１Ｈ）
【００９７】
工程２：１−（６−メチル−２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン
−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ
１３の合成
中間体２１（２１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（６ｍ
ｌ、２４ｍｍｏｌ）溶液を室温で２時間撹拌した。ジオキサンを蒸発させ、粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーにより、０．５％〜１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）／ジクロロメタ
ンの勾配を用いて溶出して精製した。溶媒を蒸発させることにより、白色固体として標記
の化合物Ｐ１３（１８ｍｇ、１０％）が得られる。
ｍ／ｚ＝４２９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．７５（ｍ，
４Ｈ）１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１１−２．２０（ｍ，３Ｈ）２．３１−２．
４０（ｍ，１Ｈ）２．４２（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．７０−３．
８９（ｍ，３Ｈ）４．１６−４．２７（ｍ，１Ｈ）４．２９−４．３９（ｍ，２Ｈ）５．
７６−５．８４（ｍ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．
７６Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
８．４２−８．４６（ｍ，１Ｈ）８．５５（ｓ，１Ｈ）．
【００９８】
２−メトキシエチル４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−モルホリノキノ
ゾリン−２−イルカルバメートＰ１４の合成
【化２１】
2020011991.tif 000022
メチル（４−クロロ−６−モルホリノキノゾリン−２−イル）カルバメート２２の合成
【化２２】
2020011991.tif 000023
【００９９】
工程１：エチル５−モルホリノ−２−ニトロベンゾエート２２−ａの合成
エチル５−フルオロ−２−ニトロベンゾエート（５ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ
（１５０ｍｌ）に溶解し、その後、モルホリン（６．１３ｇ、７０．３７ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジクロロ
メタンに再溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させて中
間体２２−ａを得た。
【０１００】
工程２：エチル２−アミノ−５−モルホリノベンゾエート２２−ｂの合成
エチル５−モルホリノ−２−ニトロベンゾエート２２−ａ（６．５７４ｇ、２３．４６
ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）とＴＨＦ（２５０ｍｌ）の混合物に溶解し、その後
、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（２．４９６ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素雰
囲気下に２時間置いた。反応混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、濾液を
蒸発乾固させて、褐色固体として所望の中間体２２−ｂ（６．２４ｇ、定量的）を得た。
【０１０１】
工程３：メチル４−ヒドロキシ−６−モルホリノキノゾリン−２−イルカルバメート２２
−ｃの合成
エチル２−アミノ−５−モルホリノベンゾエート２２−ｂ（６．２４ｇ、２４．９３ｍ
ｍｏｌ）、１，３−ビス（メトキシ−カルボニル）−２−メチル−２−チオプソイド尿素
（５．９１ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ）および酢酸（７．１４ｍｌ、１２４．６５ｍｍｏｌ
）を１００ｍｌのＭｅＯＨに溶解し、７５℃で終夜撹拌した。追加の酢酸（１ｍｌ、１７
．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７５℃で７日間撹拌した。ｐＨを酢酸により５と
した。揮発性物質を蒸発乾燥させた。その後、残渣を１５ｍｌのＭｅＯＨに再溶解し、１
００ｍｌの水を加えた．沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、褐色固体として
標記の中間体２２−ｃ（５．２８ｇ、７０％）を得た。
【０１０２】
工程４：メチル４−クロロ−６−モルホリノキノゾリン−２−イルカルバメート２２の合
成
メチル（４−ヒドロキシ−６−モルホリノキノゾリン−２−イル）カルバメート２２−
ｃ（１．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（１２．３８ｍｌ）に懸濁さ
せ、その後、ＰＯＣｌ３（１．１５ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を
４．５時間還流した。室温にまで冷却した後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をトル
エンで共蒸発させた。粗生成物をＤＣＭに溶解し、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をジイソプロピ
ルエーテル中で沈澱させた。固形物を濾別し、暗褐色の固体として標記の中間体２２を得
た。
ｍ／ｚ＝３２３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１０３】
工程５：２−メトキシエチル４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリ
ノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−モルホ
リノキノゾリン−２−イルカルバメートＰ１４の合成
中間体８（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチル（４−クロロ−６−モルホリノ−キ
ノゾリン−２−イル）カルバメート２２（１５２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびジイソ
プロピルエチルアミン（１１７μｌ、０．６８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（１
．７９ｍｌ）溶液を１００℃で終夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにより、０．５％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製した。
溶媒を蒸発させることにより、油状物が得られ、それをジイソプロピルエーテル中で沈澱
させ、懸濁液を５分間超音波処理した。固形物を濾過し、いくらかのジイソプロピルエー
テルで洗浄して、褐色の粉末として化合物Ｐ１４（３８ｍｇ、２４％）を得た。
ｍ／ｚ＝６７３．３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８−１．８０（ｍ，
４Ｈ）１．９３−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．４０（ｍ，３Ｈ）２．９５−３．
１１（ｍ，４Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．３４（ｍ，１Ｈ）３．４２−３．
５９（ｍ，６Ｈ）３．６４−３．７５（ｍ，８Ｈ）４．０１（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，４
Ｈ）４．１４−４．２２（ｍ，２Ｈ）４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ）５．３３（ｓ，１
Ｈ）５．７０−５．８１（ｍ，１Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．２０
Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．６８，
２．６４Ｈｚ，１Ｈ）９．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１０４】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−イル）モルホリンＰ１５の合成
【化２３】
2020011991.tif 000024
４−クロロ−２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン２３の合成
【化２４】
2020011991.tif 000025
２−メチル−３Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（７Ｈ）−オン２３−ａ（１
０．５４ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下、トルエン（２０ｍＬ）に溶解した。
ＤＩＰＥＡ（２４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＰＯＣｌ３（１９．５ｍＬ、
２１２ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を７０℃で滴下し、この混合物を、その後、１０６にまで加
熱した。１６時間後、溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３溶
液で洗浄した。有機層をまとめてＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、灰色の油状
物を得、それを水／ヘプタンに懸濁させて、白色固体の中間体２３（５．９ｇ、５０％）
を得た。
【０１０５】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−イル）モルホリンＰ１５の合成
密封した圧力管内で、中間体８（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のイソプロパノール
（３ｍＬ）溶液に中間体２３（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＥｔ３Ｎ
（０．１１８ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。この溶液を１４０にまで
加熱し、１６時間撹拌した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬ
Ｃにより精製して、標記の化合物Ｐ１５（３６ｍｇ、２７％）を得た。
ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２−１．５８（ｍ，
１Ｈ）１．５８−１．６９（ｍ，２Ｈ）１．７３（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）１．
９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）２．２４−２．３２（ｍ，２Ｈ）２．３２−２．３８（ｍ，１
Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｔ，Ｊ＝１２．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．４７（ｂｒ．
ｓ．，４Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ，４Ｈ）３．９７（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，４Ｈ）
４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．７４Ｈｚ，１Ｈ）５．２３（ｓ，１Ｈ）５．７１（ｓ，１Ｈ）
６．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．４２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．９８（ｂｒ．ｓ．，１
Ｈ）１１．１７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１０６】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−エトキシピリド［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）モルホリンＰ１６の合成
【化２５】
2020011991.tif 000026
工程１：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−クロロピリド［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン−７−イル）モルホリン２５の合成
中間体８（２００ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、そ
の後、２，４−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン２４（１１７ｍｇ、０．５８ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を９０℃で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。この粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／酢酸エチル  １／１０）により精製した
。得られた残渣を凍結乾燥して白色固体（７８．３ｍｇ、２７％）を得た。
【０１０７】
工程２：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−エトキシピリド［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−７−イル）モルホリンＰ１６の合成
中間体２５（６７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液に１００μＬ
のＨＣｌ．ｉＰｒＯＨ（６Ｎ）を添加し、この溶液を４０℃に１６時間加熱した。得られ
た溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／Ｄ
ＣＭの勾配を用いて溶出して精製した。蒸発させることにより、標記の化合物Ｐ１６（２
０ｍｇ、２５％）が得られた。
ｍ／ｚ＝５１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．０
４Ｈｚ，３Ｈ）１．７１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）１．９２−２．１１（ｍ，１Ｈ）２．２３
−２．３９（ｍ，３Ｈ）３．４０−３．５８（ｍ，５Ｈ）３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ
）４．０１（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，４Ｈ）４．２０（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝１３．９０Ｈｚ，
１Ｈ）４．４０（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ）５．２８（ｓ，１Ｈ）５．７９−５．８
８（ｍ，１Ｈ）５．９１（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，４．４０Ｈｚ，１
Ｈ）８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１４，１．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．７６−８．８２（ｍ，１
Ｈ）
【０１０８】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）
ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１
７の合成
【化２６】
2020011991.tif 000027
４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６の合成
【化２７】
2020011991.tif 000028
【０１０９】
工程１：５−メチルキナゾリン−４−オール２６−ｂの合成
２−アミノ−６−メチル安息香酸２６−ａ（４ｇ、２６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのホルム
アミドに溶解し、この溶液を１２０℃にまで加熱した。４時間後、水を加え、固形物を濾
別した。さらに、固形物を水で洗浄し、オーブンで乾燥させて、中間体２６−ｂ（３．２
５ｇ、７７％）を得た。
ｍ／ｚ＝１６０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．７７（ｓ，３Ｈ）７．
２５（ｄ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．６２
（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）１１．８９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０１１０】
工程２：４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６の合成
中間体２６−ｂ（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液に
ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。得られた溶液を
７０℃にまで加熱し、１０分間撹拌した。その後、ＰＯＣｌ３を溶液に滴下した。１６時
間後、溶液を減圧下で濃縮して中間体２６を得た。
【０１１１】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）
ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ１
７の合成
密封した管内の中間体８（２３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）
溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ、２０ｅｑ．）および４−クロロ−
５−メチルキナゾリン２６（１２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。この
溶液を１２０℃にまで加熱し、１６時間撹拌した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下
で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して化合物Ｐ１７（２８ｍｇ、９％）を得
た。
ｍ／ｚ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５４−１．８６（ｍ，
４Ｈ）２．０８−２．１３（ｍ，２Ｈ）２．２８−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．８６（ｓ，
３Ｈ）３．２８−３．３１（ｍ，２Ｈ）３．３９−３．４４（ｍ，２Ｈ）３．４９−３．
５４（ｍ，２Ｈ）３．６２−３．６９（ｍ，４Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，４
Ｈ）５．３１（ｓ，１Ｈ）５．７５（ｔ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ
）７．３７（ｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．６３（ｍ，１Ｈ）７．６７−
７．７１（ｍ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）
【０１１２】
（Ｒ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４
−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホ
リンＰ１８および（Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチ
ルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７−イル）モルホリンＰ１９の合成
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、
移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有するＥｔＯＨ）により精製を行い、両相対
エナンチオマーを得た。
【化２８】
2020011991.tif 000029
Ｐ１８：［α］Ｄ２０＝＋２１０．６４℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３８５５ｗ／ｖ％、Ｄ
ＭＦ、２０℃）
【０１１３】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］
ピリミジン−７−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７
−イル）モルホリンＰ２０の合成
【化２９】
2020011991.tif 000030
【０１１４】
７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン２７の合成
【化３０】
2020011991.tif 000031
工程１：５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール２７−ｂの合成
（２．４８ｇ、３３．５４ｍｍｏｌ）スルファニルの水（６ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（５
０ｍＬ）および４，６−ジクロロピリミジン−５−アミン２７−ａ（５ｇ、３０．４９ｍ
ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間還流し、周囲温度で終夜撹拌した。この混合
物を蒸発させ、残渣を真空乾燥して、中間体２７−ｂ（３．６３ｇ、７４％）を得た。
ｍ／ｚ＝１６１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１５】
工程２：７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン２７の合成
５−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−４−チオール２７−ｂ（４．７ｇ、２９．１ｍ
ｍｏｌ）のオルト酢酸トリエチル（１５０ｍＬ）溶液を１５０℃で１時間撹拌した。反応
混合物を室温にまで冷却し、その後、蒸発乾固させた。残渣を、アセトニトリルをいくら
か含むジイソプロピルエーテル中で沈澱させた。沈殿物を濾過によって回収し、真空乾燥
して、中間体２７（０．９ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を得た。
【０１１６】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−メチルチアゾロ［５，４−ｄ］
ピリミジン−７−イル）−ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７−イル）モルホリンＰ２０の合成
中間体８（３７８．９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、７−クロロ−２−メチル−チアゾロ［５，
４−ｄ］ピリミジン２７（１８５．６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．７ｍ
Ｌ、４．２２ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（１０ｍＬ）の溶液を１００℃で
終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄し
た。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカで、ジクロロメタ
ン／メタノール  １００／０〜９５／５を勾配として用いて精製した。相当する画分を蒸
発させた。残渣をジイソプロピルエーテルおよび１０％アセトニトリル中で結晶化した。
濾過によって白色の結晶を回収し、真空乾燥して、化合物Ｐ２０（１６３ｍｇ、３３％）
を得た。
ｍ／ｚ＝４９１．６２（Ｍ＋Ｈ）＋
融点：２２９．８℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８−１．８３（ｍ，
２Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ
），２．３９（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｍ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．７０（ｍ，
４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），５．１６−５．３０（ｍ，２Ｈ），５
．７３（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）
【０１１７】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−２−イル）−ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ２１の合成
【化３１】
2020011991.tif 000032
工程１：７−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
−５（４Ｈ）−オン２９の合成
商業的に入手可能な（Ｚ）−エチル３−エトキシブタ−２−エノアート２８（３３ｇ、
２０８．６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５４ｇ、１６５．７４ｍｍｏｌ）を、中間
体４（３０ｇ、１１２．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８０ｍｌ）溶液に加えた。この混合
物を１１０℃で１２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄し
た。減圧下で濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）に溶解し、塩水（２×１
００ｍｌ）で洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残渣をイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥（減圧、４５℃
、１時間）して、中間体２９（２５ｇ、６５．３７％）を得た。
ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１１８】
工程２：５−クロロ−７−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン３０の合成
中間体２９（２２．５ｇ、６７．６９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３７７．５ｇ）中混合
物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。アセトニトリル（２００ｍ
ｌ）を添加した。この混合物をＮＨ３（７Ｍ、メタノール中）で中和してｐＨ＝８とした
。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ジ
クロロメタン／メタノール  １０／１）により精製して、中間体３０（１３．９７ｇ、８
０．４７％）を得た。
ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２−１．７３（ｍ，
４Ｈ）１．７６−１．８６（ｍ，１Ｈ）１．９９−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．７０（ｓ，
３Ｈ）２．８３−２．８８（ｍ，１Ｈ）３．１５−３．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１
Ｈ）４．１４−４．１７（ｄｄ，Ｊ１＝１０．８，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（
ｓ，１Ｈ）７．１４（ｓ，１Ｈ）
【０１１９】
工程３：４−（２−（５−クロロ−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−
イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン３１の合成
中間体３０（５０１．５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６−メチルキナゾリン
１２（５３５．９ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のメトキシエタノール（５ｍＬ）溶液を１２０℃で
終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、水で２回洗浄し
、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカで、ジクロロメタン／メタノ
ール−ＮＨ３  ９８／２を用いて精製した。相当する画分を蒸発させ、残渣を、アセトニ
トリルを１０％含有するジイソプロピルエーテル中で結晶化させた。緑色を帯びた沈殿物
を濾別し、真空乾燥して、中間体３１（６４５ｍｇ、８２％）を得た。
ｍ／ｚ＝３９２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
融点：１５４．２℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６２−１．８１（ｍ，
２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
，５．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．
６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，
１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）
【０１２０】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリンＰ２１の合成
中間体３１（１９６．４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（９３．５６ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）およびエタノー
ル（５ｍＬ）の溶液を６０℃で週末にかけて撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を水
中で沈澱させ、１時間撹拌した。沈殿物を濾別し、アセトニトリル中で再結晶化させた。
濾過によって白色の結晶を回収し、真空乾燥して、化合物Ｐ２１（１７５ｍｇ、８４％）
を得た。
ｍ／ｚ＝４１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋
融点：１９２．４３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８−１．７８（ｍ，
４Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．４３
（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），５．８
０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ
），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８
９（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ）
【０１２１】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−６−メチル−７−（ピペリジン−１−イル
）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチル
キナゾリンＰ２２の合成
【化３２】
2020011991.tif 000033
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（７−ヒドロキシ−６−メチル−５−オキソ−４，５−ジ
ヒドロピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
３３の合成
新たに調製したナトリウムメタノラート（５０ｍｌ、９３．８７ｍｍｏｌ）を、中間体
４（５ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）および２−メチルマロン酸ジエチル３２（３．９３ｇ、
２２．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に加えた。この溶液を１５時間還流
した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、酢酸の添加により溶液をｐＨ＝４〜
５に調節した。混合物を酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出し、まとめた有機層を塩水
（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、
粗中間体３３（８．５ｇ、収率：９１％）を得た。
ｍ／ｚ＝３４９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２２】
工程２：５，７−ジクロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン３４
三塩化リン（３０ｍｌ）を０℃で中間体３３（６．５ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）に添加
した。この混合物を１００℃で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＣ
Ｈ３ＣＮ（３０ｍｌ）に溶解した。アンモニア・メタノール溶液の添加により、溶液をｐ
Ｈ＝７に調節した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール  ２０／１（０．５％アンモニア・メタノー
ル溶液））により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢
酸エチルで洗浄した。固形物を真空乾燥させて中間体３４（１．１２ｇ、２１％）を得た
。
ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２２−１．２５（ｍ，１Ｈ
）１．６５−１．６８（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．０８（ｍ，１Ｈ）２．２４−２．２８
（ｍ，２Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）３．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．５７（ｂｒ．ｓ．
，１Ｈ）３．６９−３．８０（ｍ，１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１（ｓ，
１Ｈ）．
【０１２３】
工程３：５−クロロ−６−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）−２−（ピペリジン−
２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン３５の合成
中間体３４（１１２０ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、モルホリン（３７７ｍｇ、４．３２
ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．３５ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（２５
ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。この混合物を蒸発させ、残渣を、アセトニトリルを約
５０％含有するジイソプロピルエーテル中で結晶化させた。結晶を濾過によって回収し、
真空乾燥して、中間体３５（１０６０ｍｇ、８０％）を得た。
ｍ／ｚ＝３３５．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２４】
工程４：４−（２−（５−クロロ−６−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン
３６
中間体３５（１０６０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチルキナゾリン
１２（８４５．７ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（１．１ｍＬ、６．３２
ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）の溶液を１００℃で終夜撹拌した
。この混合物を蒸発させ、残渣を水に取り、ジクロロメタンで３回抽出した。続いて、有
機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより、ジクロロメタン／メタノール（９８／２）を溶離液として用いて精製し
た。相当する画分を蒸発させて、中間体３６（１４００ｍｇ、９２％）を得た。
【０１２５】
工程５：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−６−メチル−７−（ピペリジン−
１−イル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−
メチルキナゾリンＰ２２の合成
出発物質として中間体３６を用いて、化合物Ｐ２１と同様にして、化合物Ｐ２２を調製
した。
ｍ／ｚ＝４９８．６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８−１．８７（ｍ，
４Ｈ）１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｓ，３Ｈ）２．２４（ｑｕｉｎ，Ｊ＝
７．５７Ｈｚ，２Ｈ）２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ）２．４２−２．４６（ｍ，３Ｈ）
３．３４−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．４９（ｂｒ  ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６２，１０．６０
，３．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．６４−３．７１（ｍ，４Ｈ）４．１０（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈ
ｚ，４Ｈ）４．１９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１４．１３Ｈｚ，１Ｈ）５．８１−５．８８（ｍ，
１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．
６５−７．７３（ｍ，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）８．５３（ｓ，１Ｈ）
【０１２６】
１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ２３の合
成
【化３３】
2020011991.tif 000034
Ｐ２４：［α］Ｄ２０＝＋２５１．３２℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３９７５ｗ／ｖ％、Ｄ
ＭＦ、２０℃）
Ｐ２５：［α］Ｄ２０＝−２６４．８℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７５ｗ／ｖ％、ＤＭＦ
、２０℃）
工程１：４−（２−（５−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−
イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン３７の合成
中間体１９（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３０ｍＬ）
に溶解した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．８９ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）およ
び４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６（３２４．２６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１ｅ
ｑ．）を添加し、８０℃にまで加熱した。１６時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、
カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／（ＮＨ３／ＭｅＯＨ）７Ｎ）：９／１）により精製
して、所望の中間体３７（７３５ｍｇ、８６％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１２７】
工程２：１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン
−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ
２３の合成
中間体３７（７３５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。アゼ
チジン−３−オール塩酸塩（３２７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０
．７７ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加し、溶液を１６時間加熱還流した。この
溶液を、その後、室温にまで冷却し、氷を加え、溶液を１時間撹拌した。固形物を濾別し
、オーブンに入れて乾燥して、化合物Ｐ２３（４４０ｍｇ、６８％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．
７０（ｍ，３Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２１Ｈｚ，３
Ｈ）２．１３−２．３１（ｍ，２Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．６０（ｍ，２
Ｈ）３．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，４．８４Ｈｚ，２Ｈ）４．３４（ｔ，Ｊ＝８．１０
Ｈｚ，２Ｈ）４．４６−４．５５（ｍ，１Ｈ）４．７３−５．１２（ｍ，１Ｈ）５．４７
−５．５８（ｍ，１Ｈ）５．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２１−７．３３（ｍ，１Ｈ）
７．４６−７．６３（ｍ，２Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）
【０１２８】
（Ｒ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン
−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オール  
Ｐ２４および（Ｓ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル
）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−
３−オールＰ２５
これらの２つのエナンチオマーを、化合物Ｐ２３を用いてＳＦＣ分離により分離した。
分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、移
動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有するＥｔＯＨ）により精製を行い、両相対エ
ナンチオマーを得た。
【０１２９】
１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ２６の合
成
【化３４】
2020011991.tif 000035
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート３８の合成
中間体１９（１３００ｍｇ、５．１８５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３
−イルカルバメート（１７８６ｍｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（２
ｍｌ、１１．６０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液を７０℃で３時間加熱した。
室温にまで冷却した後、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）を加え、混合物を蒸発乾固させ
た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムは１００％ＤＣＭから
１０％ＭｅＯＨおよび９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出した。生成物を含む画分を蒸発
させ、残渣をＡＣＮ中で再結晶化させた。濾過により、白色の結晶からなる固体が得られ
る。これは、所望の標記中間体３８と出発試薬のｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル
カルバメート（２２０４ｍｇ）の混合物であり、これをそのまま次の工程に使用した。
ｍ／ｚ＝３８７．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４
−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチ
ジン−３−イル）カルバメート３９の合成
工程１で生成された粗生成物、中間体３８（２５０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、４−
クロロ−５−メチルキナゾリン２６（１８２ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびヒューニッ
ヒ塩基（３６８μ、２．１３５ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４．３６ｍｌ）中
で混合し、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、カラムクロマト
グラフィーにより、１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨおよび９５％ＤＣＭへの勾配を用い
て溶出して精製した。生成物を含むすべての画分を蒸発させて、純度が５２％に過ぎない
黄色の泡状物（３１５ｍｇ）を得た。粗生成物をそのまま工程３で使用した。
ｍ／ｚ＝５２９．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３１】
工程３：１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン
−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ
２６
工程２で生成された粗生成物、中間体３９（１５７ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）をＤＣ
Ｍ（１．９ｍｌ）に溶解した。その後、ＴＦＡ（２２７μｌ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加
し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を７Ｍ  ＮＨ３・ＭｅＯＨにより
塩基性とし、全ての溶媒を蒸発させた。残渣を水中で沈澱させ、生成した固形物を濾別し
、カラムクロマトグラフィーにより精製した。カラムは１００％ＤＣＭから１０％（Ｍｅ
ＯＨＮＨ３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出した。全ての純画分を蒸発させて
、白色固体として標記の生成物Ｐ２６（７６ｍｇ、５９％）を得た。
ｍ／ｚ＝４２９．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝２２１．０７℃
１Ｈ  ＮＭＲ  ＠１５０℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｓ
，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ
＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７５−５．３７（ｍ，２Ｈ），４．４１−４．２２（ｍ，２
Ｈ），３．８７−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．６０−３．３７（ｍ，２Ｈ），２．８１（
ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．
３２（ｍ，６Ｈ）
【０１３２】
１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−
６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−アミンＰ２
７の合成
【化３５】
2020011991.tif 000036
４−クロロ−２，５−ジメチルキナゾリン４０の合成
【化３６】
2020011991.tif 000037
【０１３３】
工程１：２，５−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４−オン４０−
ｂの合成
２−アミノ−６−メチル安息香酸４０−ａ（２０．０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）の無水酢酸
（１００ｍｌ）溶液を１４０℃で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記
の中間体４０−ｂ（２０．０ｇ、７７．７％）を得た。
【０１３４】
工程２：２，５−ジメチルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン４０−ｃの合成
中間体４０−ｂ（２０．０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）の
混合物を終夜還流した。この混合物を２５℃にまで冷却した。濾過によって固形物を回収
し、水で洗浄した。フィルタケーキを４０℃で１時間真空乾燥して、標記の中間体４０−
ｃ（２０ｇ、９０．５％）を得た。
【０１３５】
工程３：４−クロロ−２，５−ジメチルキナゾリン４０の合成
トリエチルアミン（５．０５ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）を中間体４０−ｃ（２．９０ｇ、
１６．７ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１０８ｇ、７０９ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添
加した。この混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエン（５
０ｍｌ）に溶解し、この溶液を氷水（５０ｇ）に加えた。有機層を分離し、水（２×５０
ｍｌ）、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）、水（２×５０ｍｌ）、塩水（５０
ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し
て中間体４０（１．９１ｇ、５８．６１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．８０（ｓ，３Ｈ）３．００
（ｓ，３Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．６８−７．７６（ｍ，１Ｈ）
７．７８−７．８５（ｍ，１Ｈ）．
【０１３６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル
）ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）
アゼチジン−３−イル）カルバメート４１の合成
粗中間体３８（２５０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）、中間体４０（１９０ｍｇ、０．９
７ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３６８μｌ、２．１３５ｍｍｏｌ）を２−メトキ
シエタノール（４．３６ｍｌ）中で混合し、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を蒸
発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨおよ
び９５％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出して精製した。生成物を含むすべての画分を蒸発さ
せて、純度が５５％に過ぎない黄色の泡状物（４２７ｍｇ）を得た。粗生成物をそのまま
工程５に使用する。
ｍ／ｚ＝５４３．３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１３７】
工程  ５：１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２
−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−
アミンＰ２７の合成
粗中間体４１（４２７ｍｇ（僅かに純度５５％）、０．４３３ｍｍｏｌ）を４ＭのＨＣ
ｌのジオキサン（２１．６４ｍｌ、８６．５５１ｍｍｏｌ）溶液に溶解し、反応混合物を
室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶
液で塩基性化した。生成物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ
２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精
製した。シリカカラムを、１００％ＤＣＭから４％（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）および９６％Ｄ
ＣＭへの勾配を用いて溶出した。全ての純画分を蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で沈澱さ
せて、白色固体として生成物Ｐ２７（１１ｍｇ、６％）を得た。
ｍ／ｚ＝４４３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝１７６．８５℃
１Ｈ  ＮＭＲ  ＠１５０℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１０（ｓ
，１Ｈ），７．５６−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），
５．７４−５．４４（ｍ，２Ｈ），４．３９−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７
１（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．４５（
ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．９４−１．
３８（ｍ，６Ｈ）
【０１３８】
ジメチル（４−｛２−［５−（アゼチジン−１−イル）−７−（モルホリン−４−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−メチルキ
ナゾリン−２−イル）イミドジカルボナートＰ２８の合成
【化３７】
2020011991.tif 000038
工程１：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−ア
ミン４２の合成
中間体１５（１０３１ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌ）の７ＭのＮＨ３・ＭｅＯＨ（２５ｍ
ｌ、１７５ｍｍｏｌ）溶液中の懸濁液を、密封した金属反応器において、１２０℃で４日
間加熱した。蒸発後、ＨＰＬＣ精製法により精製した。精製生成物をＤＣＭとＤＩＰＥと
の混合物に溶解し、この溶液を再び蒸発させて、白色固体として標記の中間体４２（４７
３ｍｇ、４７％）を得た。
ｍ／ｚ＝５００．３（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝２５２．２４℃
１Ｈ  ＮＭＲ  ＠１５０℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．３６−７
．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８３（ｍ，１Ｈ
），５．７１−５．６０（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．４１（ｍ，２Ｈ），５．３１−５
．２２（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），
３．７８−３．２８（ｍ，１０Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．４４（ｍ，４Ｈ
）
【０１３９】
工程２：ジメチル（４−｛２−［５−（アゼチジン−１−イル）−７−（モルホリン−４
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−イル｝−５−
メチルキナゾリン−２−イル）イミドジカルボナートＰ２８の合成
中間体４２（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．２１ｍＬ）に溶解した
。その後、ＤＩＰＥＡ（１１７μｌ、０．６７８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチルメチ
ル（ｃａｓ＝７９−２２−１、２９μｌ、０．３７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物
を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣を水中で沈澱させた。この懸濁液を３
０分間超音波処理し、室温で終夜撹拌した。固形物を濾過し、水およびＤＩＰＥで洗浄し
て、白色粉末として標記の化合物Ｐ２８（４０ｍｇ、３１％）を得た。
ｍ／ｚ＝６１６．６（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝１３６．６２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７９−７．６６（ｍ，
１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，１Ｈ），６．０５
−４．９９（ｍ，３Ｈ），４．０９−３．０２（ｍ，２０Ｈ），２．８９−２．７３（ｍ
，３Ｈ），２．３８−１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．４０（ｍ，４Ｈ）
【０１４０】
メチル（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−イ
ル）カルバメートＰ２９の合成
【化３８】
2020011991.tif 000039
化合物Ｐ２８（２００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６．０ｍｌ）およびＴ
ＨＦ（６．０ｍｌ）に溶解した。その後、ＬｉＯＨ（１７ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の
水（４．３ｍｌ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、１
Ｍ  ＨＣｌ溶液で中和し、いくらかの水で希釈した。この懸濁液を室温で終夜撹拌した。
白色の固形物を濾過によって回収し、所望の生成物を真空炉内で終夜乾燥して、白色固体
Ｐ２９（７１ｍｇ、４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＠８０℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７０−９．
３２（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−４．７９
（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８０−３．６７（ｍ，５Ｈ
），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．３２（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），
２．３５−２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９１−１．３３（ｍ，４Ｈ）
ｍ／ｚ＝５５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４１】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルキナゾリン
−２−カルボキシイミドアミドＰ３０の合成
【化３９】
2020011991.tif 000040
工程１：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−カ
ルボニトリル４３の合成
１５（２０００ｍｇ、３．６８９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（ｃａｓ＝５５７−２１−
１、５２１ｍｇ、４．４３３ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ１
，１’−フェロセン（ｃａｓ＝１２１５０−４６−８、３７２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ
）のＮＭＰ（４４．６ｍｌ）黄色溶液をＮ２で３０分間脱ガスした。その後、トリス（ジ
ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ｃａｓ＝５１３６４−５１−３、３２７ｍ
ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を密封し、９０℃で２０時間加熱した。反
応混合物に水（１７６ｍｌ）を加えて反応を停止させ、直ちに沈殿物を生成させた。この
懸濁液を室温で終夜撹拌した。固形物を濾過し、水で洗浄して、暗褐色の固体を得た。湿
った褐色の固体をＤＣＭに溶解し、残った水を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して除去した
。残渣をＡＣＮ中で再結晶化させ、その混合物を終夜撹拌した。黒色の結晶を濾過し、Ｃ
ＡＮおよびＭｅＯＨで洗浄して、紫色／灰色の結晶を得た。固形物を再びＣＡＮ中で再結
晶化させ、６時間撹拌した。その後、生成した紫色の結晶の中間体４３を濾過し、少量の
ＡＣＮで洗浄し、真空炉内で乾燥させた（１６８５ｍｇ、８１％）。
ｍ／ｚ＝５１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４２】
工程２：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチルキ
ナゾリン−２−カルボキシイミドアミドＰ３０の合成
ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７５３ｍｇ、５４ｍｍｏｌ）の水（１２．５ｍｌ）溶液
に、Ｎａ２ＣＯ３（６２５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を３０分間撹拌し
た。その後、中間体４３（１１３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）懸濁液を
室温で加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。氷水を加えた。２時間撹拌後、ベー
ジュ色の固形物を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄した。粗生成物を９５％ＤＣＭおよび５％Ｍｅ
ＯＨの混合物に懸濁させ、残った沈殿物を濾別した。濾液をカラムクロマトグラフィーに
より精製した。シリカカラムは１００％ＤＣＭから１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）および９
０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出した。純画分を蒸発させることにより、ベージュ色の固
体として所望の生成物Ｐ３０（３８ｍｇ、３％）が得られる。
ｍ／ｚ＝５４３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝２０５．４６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．８２−９．４６（ｍ，
１Ｈ），７．７１−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．４，６．３Ｈｚ，
１Ｈ），５．９７−５．４０（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝
７．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８１−３．２９（ｍ，１０Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），２．
２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９０
−１．３８（ｍ，４Ｈ）
【０１４３】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−エトキシ−５−メチルキナゾリ
ン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
モルホリンＰ３１の合成
【化４０】
2020011991.tif 000041
中間体１５（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．３９ｍｌ）懸濁液を
ＮａＯＥｔ（２１％、ＥｔＯＨ中）（５２５μｌ、１．４０７ｍｍｏｌ）で処理した。試
料をＮ２でフラッシュし、密封し、８０℃で４８時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固し
、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨおよび９
０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出し精製した。生成物を含む全ての画分を蒸発させて、白
色の泡状物を得た。泡状物をＤＩＰＥおよび５％ＡＣＮで再結晶化させ、混合物を３日間
撹拌した。濾過によって、白色の結晶の標記の化合物Ｐ３１（４６ｍｇ、２９％）を得た
。
ｍ／ｚ＝５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝１８６．９０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５２−７．４２（ｍ，
１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ
），５．７０−５．５８（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．２８（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ
，１Ｈ），４．３９−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．０５−３．９０（ｍ，４Ｈ），３．７
４−３．５７（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．３７（ｍ，６Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），
２．３５−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．４
０（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）
【０１４４】
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−
２−イル）メタンスルホンアミドＰ３２の合成
【化４１】
2020011991.tif 000042
Ｐ３３：［α］Ｄ２０＝−２０９．８３℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７６５ｗ／ｖ％、Ｄ
ＭＦ、２０℃）
Ｐ３４：［α］Ｄ２０＝＋１９２．１５℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．２４２ｗ／ｖ％、ＤＭ
Ｆ、２０℃）
工程１：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２，６−ジクロロキナゾリ
ン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
モルホリン４５の合成
中間体８（１３４１ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリクロロキナゾリン４
４（ｃａｓ＝２００２８−６８−６、７６８ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ
（ｃａｓ＝７０８７−６８−５、１．２４ｍｌ、７．１８３ｍｍｏｌ）を２−メトキシエ
タノール（１４．７ｍｌ）中で混合し、６０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物を
氷水に徐々に添加し、この混合物を室温にまで加温した。生成した鮮黄色の沈殿物に、濾
過、水およびＤＩＰＥによる洗浄、真空炉内での乾燥を連続して行った。生成物をカラム
クロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから５％ＭｅＯＨおよび９５％ＤＣＭへの勾
配を用いて溶出し精製した。画分を蒸発させて、黄色の泡状物を中間体４５（７８１ｍｇ
、４９％）として分離した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），５．９７−５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３
５（ｓ，１Ｈ），４．３４−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４
Ｈ），３．７７−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．５９−３．３４（ｍ，５Ｈ），２．４２−
２．２２（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，４
Ｈ）
ｍ／ｚ＝５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４５】
工程２：Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−
２−イル）メタンスルホンアミドＰ３２の合成
中間体４５（７５０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２６４ｍｇ、
２．７８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（ｃａｓ＝５３４−１７−８、１１３２ｍｇ、３．
４７６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテ
ン（ｃａｓ＝１６１２６５−０３−８、２４１ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および酢酸パ
ラジウム（ＩＩ）（ｃａｓ＝３３７５−３１−３、９４ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）をジ
オキサン（１０ｍｌ）中で混合した。この懸濁液をＮ２で１０分間脱ガスした。反応容器
を密封した後、マイクロ波オーブン中、１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過
し、濾液を蒸発乾固させ、カラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％
（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出し精製した。相当する画
分を蒸発させることにより、褐色の固体として標記の生成物Ｐ３２（５０７ｍｇ、５９％
）が得られる。
ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １２．０６（ｂｒ．ｓ．，
１Ｈ），８．１３−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．０Ｈｚ，
１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−５．８０（ｍ，２Ｈ），５
．３７（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
，４Ｈ），３．７９−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６０−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．１
１−２．８７（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．２５（ｍ，３Ｈ），２．０９−１．８９（ｍ
，１Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，４Ｈ）
【０１４６】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロキナ
ゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ３３および（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（５−
（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イ
ル）ピペリジン−１−イル）−６−クロロキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミド
Ｐ３４の合成
化合物Ｐ３２（４００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって精製して、標記の
化合物である、純エナンチオマーＰ３３（１７３ｍｇ、４３％）を黄色味を帯びた固体と
して、また純エナンチオマーＰ３４（１８７ｍｇ、４６％）を黄色味を帯びた固体として
得た。
Ｐ３３、ＳＦＣ：純度１００％、Ｒｔ＝１．９４ｍｉｎ
ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｐ３４、ＳＦＣ：純度９８．６５％、１．３５％  Ｒｔ＝１．８９ｍｉｎおよび９８．６
５％  Ｒｔ＝２．７４ｍｉｎ。
ｍ／ｚ＝５９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４７】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−クロロキナゾリン−４−イル）
ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ３
５の合成
【化４２】
2020011991.tif 000043
中間体８（３００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）溶
液に、４，５−ジクロロキナゾリン４６（ＣＡＳ：２１４８−５５−２、１．１ｅｑ．、
１３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、０．３３ｍＬ、１．９ｍｍ
ｏｌ）を添加した。この溶液を１６時間８０℃まで加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、Ｄ
ＣＭで抽出し、水で洗浄した。有機物質をまとめて回収し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾別し
、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯ
Ｈ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出し精製した。蒸発後、化合物Ｐ３５（１９０ｍｇ、５７％
）が得られた。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４８−１．
９０（ｍ，４Ｈ）２．２２−２．３５（ｍ，４Ｈ）３．４３−３．５６（ｍ，５Ｈ）３．
６４−３．７６（ｍ，４Ｈ）３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．８９Ｈｚ，１Ｈ）３．９３−４．
０４（ｍ，４Ｈ）５．１８（ｓ，１Ｈ）５．６２（ｓ，１Ｈ）５．６６（ｂｒ．ｓ．，１
Ｈ）７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．６６（ｍ，１
Ｈ）７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）
【０１４８】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル
）キナゾリン−２−カルボキシアミドＰ３６の合成
【化４３】
2020011991.tif 000044
工程１：エチル４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−カルボキ
シラート４８の合成
中間体８（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（４０ｍＬ）に、エ
チル４−クロロキナゾリン−２−カルボキシラート４７（０．９７ｇ、４．０６ｍｍｏｌ
）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、１．７５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を８
０℃で４８時間攪拌した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマ
トグラフィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製し、中
間体４８（９９８ｍｇ、純度７５％、収率４０％）を得、これをそのまま次の工程に使用
した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１４９】
工程２：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）キナゾリン−２−カルボン酸４９
の合成
中間体４８（９９８ｍｇ、純度７５％、１．３ｍｍｏｌ）の２５ｍｌＴＨＦ／水（３／
１）溶液にＬｉＯＨ（３ｅｑ．、９３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１
６時間撹拌した。その後、溶液をｐＨ＝６に調節し、混合物を減圧下で濃縮して、中間体
４９（８２８ｍｇ、純度７６％、収率９４％）を得、これをそのまま次工程に使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５０】
工程３：４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフ
ァモイル）キナゾリン−２−カルボキシアミドＰ３６の合成
中間体４９（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液にＣＤＩ（１２０ｍｇ、０．７３ｍ
ｍｏｌ）の３ｍＬＴＨＦ／ＤＭＦ（１／１）溶液を加えた。この溶液を５０℃にまで加熱
し、１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルスファミド（１３６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およ
びＤＢＵ（０．１６５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、５０℃でさらに１時間撹
拌した。この溶液をＤＣＭで抽出し、水で洗浄した。まとめた有機物質をＭｇＳＯ４で脱
水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらにカラムクロマトグラフィーにより、０％〜１
０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出し精製した。蒸発させた後、粗生成物を水中に
取り、固形物を濾別し、オーブンに入れて乾燥させて、白色固体として化合物Ｐ３６（５
３ｍｇ、２２％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝６２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，３６０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９−１．
８１（ｍ，４Ｈ）２．０２−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２６−２．３５（ｍ，３Ｈ）２．
３５−２．４２（ｍ，１Ｈ）２．９０（ｓ，６Ｈ）３．４９−３．５７（ｍ，５Ｈ）３．
６２−３．７２（ｍ，４Ｈ）４．０１（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，４Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ
＝１３．４２Ｈｚ，１Ｈ）５．２７（ｓ，１Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．０５（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ）７．８３−７．８８（ｍ，１Ｈ）７．９３（
ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１５１】
１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−
６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ３
７の合成
【化４４】
2020011991.tif 000045
【０１５２】
工程１：４−（２−（５−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−
イル）ピペリジン−１−イル）−２，５−ジメチルキナゾリン５０の合成
中間体１９（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（４０ｍＬ）
溶液に、４−クロロ−２，５−ジメチルキナゾリン４０（１ｅｑ．、１１４ｍｇ、０．５
８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ  ｎｒ．１４７００６−５７−３）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、０
．３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１６時間８０℃まで加熱した。室温に
まで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、０％〜１０
％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製した。蒸発後、粗生成物をジエチルエー
テルで沈澱させて、中間体５０（１４０ｍｇ、純度９０％、収率５３％）を得た。固体を
そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１５３】
工程２：１−（２−（１−（２，５−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−
イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オ
ールＰ３７の合成
中間体５０（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温で５ｍＬ  ＥｔＯＨに溶解した。
その後、アゼチジン−３−オール塩酸塩（６８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥ
Ａ（０．１６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１６時間還流した。
この混合物を、その後、減圧下で濃縮して、水／ＥｔＯＨ（３／１）に取り、オーブンに
入れて乾燥させて化合物Ｐ３７（６５ｍｇ、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．
７０（ｍ，３Ｈ）１．７６−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．１２（ｄ，Ｊ＝０．８１Ｈｚ，３
Ｈ）２．２３−２．３３（ｍ，２Ｈ）２．４９（ｓ，３Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）３．５
３−３．６４（ｍ，２Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．６９，４．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．３
６（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．４８−４．５６（ｍ，１Ｈ）５．７４（ｂｒ．ｓ
．，１Ｈ）５．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．
４３−７．５４（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，１Ｈ）８．１２（ｓ，１Ｈ）
【０１５４】
化合物Ｐ３７（４００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより精製して、標記の化
合物である、純エナンチオマーＰ３８（４４ｍｇ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．７７（ｍ，
４Ｈ）１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，３Ｈ）２．２
５−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）３．３２−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．９
２（ｄｄ，Ｊ＝９．７９，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１
Ｈ）４．２８−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．４３−４．５７（ｍ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ
＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．
７６（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）
および純エナンチオマーＰ３９（５５ｍｇ）：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．７７（ｍ，
４Ｈ）１．８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．４３（ｍ，
４Ｈ）２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｄｄ，
Ｊ＝９．７９，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．３
８（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．４５−４．６２（ｍ，１Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ
，１Ｈ）５．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．
５８，１．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１
Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）を得た。
【０１５５】
Ｎ−（４−（２−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン
−２−イル）メタンスルホンアミドＰ４１の合成
【化４５】
2020011991.tif 000046
工程１：１−（６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン−５−イル）アゼチジン−３−オール５１の合成
中間体１９（４．１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、アゼチジ
ン−３−オール塩酸塩（１．０４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）およびＤＩＰＥ
Ａ（１０．２ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を加え、この溶液を終夜還流した。周囲温
度にまで冷却後、溶液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１）に溶
解し、塩を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＮＨ
３（ＭｅＯＨ  ７Ｎ）：９／１）により精製して、中間体５１（１．９ｇ、５６％）を得
た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６−１．８４（ｍ，
５Ｈ）１．９６−２．０７（ｍ，１Ｈ）２．１６（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，３Ｈ）２．８
２−２．９６（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．５
７，４．９５Ｈｚ，２Ｈ）４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１１，２．９７Ｈｚ，１Ｈ）４．
３４−４．４４（ｍ，２Ｈ）４．４８−４．５８（ｍ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）８．
４０（ｓ，１Ｈ）．
【０１５６】
工程２：１−（２−（１−（２−クロロ−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン
−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−
３−オールＰ４０の合成
中間体５１（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（３０ｍＬ）
溶液に、２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１４（１．２ｅｑ．、８０８ｍｇ、２
．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた
。この溶液を５０℃で２時間撹拌し、この混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出し、水
で洗浄した。まとめた有機物質をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。ＨＰＬＣで精
製して、粗生成物をさら標記の生成物Ｐ４０（１３０ｍｇ、１６％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９−１．５５（ｍ，
１Ｈ）１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７３−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．
２０（ｍ，４Ｈ）２．２３−２．３２（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．７０（ｍ，２Ｈ）３．
８９−３．９８（ｍ，２Ｈ）４．３２−４．４１（ｍ，２Ｈ）４．４７−４．５６（ｍ，
１Ｈ）５．０６−５．１８（ｍ，１Ｈ）５．５９−５．６８（ｍ，１Ｈ）５．６８−５．
７９（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．４４−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．
５８−７．６６（ｍ，１Ｈ）８．１１−８．１９（ｍ，１Ｈ）
【０１５７】
工程３：Ｎ−（４−（２−（５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−メチル
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキ
ナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ４１の合成
密封した管において、化合物Ｐ４０（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオ
キサン（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホンアミド（２ｅｑ．、５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏ
ｌ）、炭酸セシウム（２．５ｅｑ．、０．７ｍｍｏｌ、２２８ｍｇ）、４，５−ビス（ジ
フェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．３ｅｑ．、４８．６ｍｇ、０
．０８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．３ｅｑ．、１８．８７ｍｇ、０．０８
４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波オーブン中、５分間、１２０℃にまで加熱
した。この溶液をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、
減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣでさらに精製して、白色粉末として化合物Ｐ４１
（４２ｍｇ、３０％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６（ｍ，
Ｊ＝９．４６Ｈｚ，１Ｈ）１．６２（ｍ，２Ｈ）１．８０（ｍ，１Ｈ）２．０７−２．１
８（ｍ，４Ｈ）２．２４−２．３６（ｍ，１Ｈ）２．６３（ｓ，３Ｈ）２．９７（ｓ，３
Ｈ）３．５７（ｍ，１Ｈ）３．６８−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．９０−３．９８（ｍ，２
Ｈ）４．３３−４．４１（ｍ，２Ｈ）４．４５−４．５９（ｍ，１Ｈ）５．０５（ｂｒ．
ｓ．，１Ｈ）５．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．０５（ｄ
，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ
＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）９．８８−１１．０４（ｍ，１Ｈ）．
【０１５８】
１−（２−（１−（２，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）−
６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オールＰ４
２の合成
【化４６】
2020011991.tif 000047
４−クロロ−２，６−ジメチルキナゾリン５２の合成
【化４７】
2020011991.tif 000048
【０１５９】
工程１：２，６−ジメチルキナゾリン−４−オール５２−ｂの合成
２−アミノ−５−メチル安息香酸５２−ａ（８ｇ、５３ｍｍｏｌ）を無水酢酸（８０ｍ
Ｌ）に溶解し、１３０℃で２時間加熱した。その後、溶液を減圧下で濃縮して、固体の中
間体を得、これをさらにＥｔＯＨ（１００ｍＬ）とＮＨ３．Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）との溶液
に溶解し、８０℃にまで加熱した。４８時間後、溶液を冷却し、固形物を濾別し、オーブ
ンで乾燥して、２，６−ジメチルキナゾリン−４−オール５２−ｂ（６．３ｇ、７０％）
を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）２．
４１（ｓ，３Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．１
４，１．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．７６−７．９２（ｍ，１Ｈ）１１．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ
）
【０１６０】
工程２：４−クロロ−２，６−ジメチルキナゾリン５２の合成
２，６−ジメチルキナゾリン−４−オール５２−ｂ（５００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）
のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９８９ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ、２ｅ
ｑ．）およびＰＯＣｌ３（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加えた。この
溶液を８０℃にまで加熱し、２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメ
タンで希釈し、その後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。まとめた有機物質をＭｇ
ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ：
１／１）により精製して、中間体５２（３００ｍｇ、純度９０％、４８％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１９３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１６１】
工程３：１−（２−（１−（２，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−
イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オ
ールＰ４２の合成
中間体５１（２４０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２，６−ジメチルキナ
ゾリン５２（１．７ｅｑ．、３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．
０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（５ｍＬ）溶液に添加した。
この溶液を１４０℃で加熱し、１６時間撹拌した。周囲温度にまで冷却後、混合物をＤＣ
Ｍで抽出し、水で洗浄した。有機物質をまとめて回収し、ＭｇＳＯ４、濾別し、減圧下で
濃縮した。粗生成物をさらにＨＰＬＣにより精製して化合物Ｐ４２（１６７ｍｇ、４５％
）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５６−１．７５（ｍ，
４Ｈ）１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ）２．１４（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｓ，１Ｈ）２．
３９（ｓ，３Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４６，５．２８Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄ，
Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．３７（ｔ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．５１（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）５．５４−５．７２（ｍ，１Ｈ）５．８１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，
１Ｈ）７．５３−７．６３（ｍ，２Ｈ）７．７７（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）
【０１６２】
（Ｓ）−１−（２−（１−（２，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−
イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−オ
ールＰ４３および（Ｒ）−１−（２−（１−（２，６−ジメチルキナゾリン−４−イル）
ピペリジン−２−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ア
ゼチジン−３−オールＰ４４の合成
【化４８】
2020011991.tif 000049
分取ＳＦＣ（固定相：ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｄｉａｃｅｌ  ＡＳ  ２０×２５０ｍｍ、
移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＮＨ２を０．２％含有するＥｔＯＨ）によりさらに精製して、両
相対エナンチオマーを得た：
Ｐ４３：
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６８（ｓ，４Ｈ）１．
８９−２．０３（ｍ，１Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．
５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．３５−３．４７（ｍ，１Ｈ）３．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．７
９，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．２３（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）４．３８（ｔ，Ｊ
＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．４５−４．６２（ｍ，１Ｈ）５．６２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５
．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．９８（ｓ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，１．
３２Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｓ，１Ｈ）８．４
６（ｓ，１Ｈ）
Ｐ４４：
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．７７（ｍ，
４Ｈ）１．８６−２．００（ｍ，１Ｈ）２．１３（ｄ，Ｊ＝０．６６Ｈｚ，３Ｈ）２．２
５−２．４３（ｍ，４Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）３．３２−３．４６（ｍ，１Ｈ）３．９
２（ｄｄ，Ｊ＝９．７９，４．７３Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１
Ｈ）４．２８−４．４２（ｍ，２Ｈ）４．４３−４．５７（ｍ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ
＝６．１６Ｈｚ，１Ｈ）５．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）５．９６（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．８０，１．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．
７６（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）
Ｐ４３：［α］Ｄ２０＝＋２９５．２３℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７７ｗ／ｖ％、ＤＭ
Ｆ、２０℃）
Ｐ４４：［α］Ｄ２０＝−２６９．０５℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３７８ｗ／ｖ％、ＤＭ
Ｆ、２０℃）
【０１６３】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−オールＰ４
５の合成
【化４９】
2020011991.tif 000050
中間体１５（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の酢酸溶液を７０℃にまで３時間加温
した。反応混合物を室温にまで冷却し、水を加えた。得られた混合物をジクロロメタンで
希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を蒸発
させて、生成物Ｐ４５（８０ｍｇ、８０％）を得た。
ｍ／ｚ＝５０１．６（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝２２３．５９℃
１Ｈ  ＮＭＲ  ＠１００℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．３１（
ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−５．３４（ｍ，２
Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．１０−３．４３（ｍ，１４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ
），２．３７−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８９−１．３９（ｍ，４Ｈ）
【０１６４】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−カルボキサ
ミドＰ４６の合成
【化５０】
2020011991.tif 000051
密封した管において、中間体４３（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ
）溶液に、ＮａＯＨ（１Ｍ、Ｈ２Ｏ中）１０ｍＬを加えた。この溶液を、マイクロ波オー
ブン中、１３０℃にまで１０分間加熱した。その後、溶液を、１モル濃度の塩酸水溶液を
用いてｐＨ＝６〜７に調節した。この溶液をさらにＤＣＭで抽出し、まとめた有機物質を
飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃
縮した。得られた物質をＨＰＬＣで精製して、化合物Ｐ４６（６８ｍｇ、７３％）を得た
。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１４−１．８７（ｍ，
４Ｈ）１．９８−２．４１（ｍ，４Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．１９−３．２７（ｍ，
２Ｈ）３．４０−３．８３（ｍ，７Ｈ）３．８５−４．２８（ｍ，５Ｈ）５．１２−５．
４４（ｍ，２Ｈ）５．８７（ｓ，１Ｈ）７．３８−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５５−７．
８１（ｍ，３Ｈ）７．８９−８．０３（ｍ，１Ｈ）．
【０１６５】
４−（５−シクロプロピル−６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル
）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ
４７の合成
【化５１】
2020011991.tif 000052
工程１：５−シクロプロピル−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１
，５−ａ］ピリミジン−７−オール５４の合成
中間体４（１６ｇ、６０ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）に、メチル３−シクロプロピ
ル−２−メチル−３−オキソプロピオナート５３（３０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた混合物を１００℃で終夜撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣（４
６ｇ、９８％）をそのまま次の工程に使用した。
【０１６６】
工程２：７−クロロ−５−シクロプロピル―６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン５５の合成
中間体５４（４５ｇ、７９ｍｍｏｌ）およびホスホリルトリクロリド（２２０ｇ）を１
１０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を氷水溶液に溶解し、炭酸ナトリウム（１
９．８ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を添加して塩基性化した。この溶液をそのまま次の工程に使
用した。
【０１６７】
工程３：４−（５−シクロプロピル−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン５６の合成
中間体５５の溶液に、アセトニトリル（２５０ｍＬ）およびモルホリン（２０．７ｇ、
２３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を終夜還流した。反応混合物を室温にまで冷
却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた水溶液をジクロロメタンで抽出し、有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンお
よびメタノールを溶離液として用いて精製した。中間体５６（２ｇ、７％）を単離した。
【０１６８】
工程４：４−（５−シクロプロピル−６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−
４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モル
ホリンＰ４７の合成
中間体５６（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（５ｍＬ）溶
液に、４−クロロ−５−メチルキナゾリン２６（１．２ｅｑ．、１２６ｍｇ、０．６７ｍ
ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．、０．２８９ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。
この溶液を８０℃で４８時間攪拌した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、
ＨＰＬＣにより精製して、標記の生成物Ｐ４７（１１０ｍｇ、４１％）を得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０−１．
１１（ｍ，４Ｈ）１．５０−１．６１（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．
８０−１．９２（ｍ，１Ｈ）２．０７−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３２（ｍ，
２Ｈ）２．３５（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．４０（ｍ，４Ｈ）３．
４７−３．６５（ｍ，２Ｈ）３．６６−３．７８（ｍ，４Ｈ）５．５６−５．６７（ｍ，
１Ｈ）６．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５
−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
【０１６９】
（３Ｓ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジ
ン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリドン−３−アミン
Ｐ４８の合成
【化５２】
2020011991.tif 000053
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヒドロキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート５８の合成
中間体４（１４．４３ｇ、５４．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２７０ｍｌ）溶液に、（Ｅ
）−エチル３−エトキシ−２−メチルアクリレート５７（９．００ｇ、５６．９ｍｍｏｌ
）およびＣｓ２ＣＯ３（２６．４８ｇ、８１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を１３０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣に対し、酢酸エチル（
３００ｍｌ）への溶解、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液による洗浄、塩水による洗浄、およびＮａ
２ＳＯ４による脱水を連続的に行った。濾過後、濾液を減圧下で１００ｍＬにまで濃縮し
た。１６時間後、沈殿物を濾別した。フィルタケーキを酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で洗
浄し、乾燥して（真空、４５℃、１時間）、中間体５８（１１．８０ｇ、６５．５２％）
を得た。
【０１７０】
工程２：５−クロロ−６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン５９の合成
中間体５８（１１．８０ｇ、３５．５０ｍｍｏｌ）のホスホリルトリクロリド（１７８
ｍｌ）中混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をアセトニ
トリル（２００ｍｌ）に溶解した。この混合物をアンモニア（７Ｍ、メタノール中）でｐ
Ｈ＝７〜８に中和した。沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／１％ＮＨ３・メタノール  １０／１）により
精製した。画分を回収し、濃縮して、中間体５９（３．７１５ｇ、４０．４４％）を得た
。
【０１７１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（６−メチル−２−（ピペリジン−２−イル
）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート
６１の合成
中間体５９（３．５８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、純度７０％）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−ピロリジン−３−イルカルバメート６０（２．３３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＥ
ｔ３Ｎ（３．０４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を７０℃で終夜撹
拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、
塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロ
マトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ  １０／１）により精製した。濃縮
後、粗生成物をＣＨ３ＣＮで沈澱させた。固形物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄して、標記
の中間体６２（７６８ｍｇ、収率１２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）１．６２
（ｍ，１Ｈ）１．９０（ｍ，３Ｈ）２．１６（ｍ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．１２
（ｍ，１Ｈ）３．４７（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｍ，１Ｈ）３．７２
（ｍ，１Ｈ）３．８４（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｍ，１Ｈ）４．３７（ｍ，１Ｈ）４．９０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）  ６．３９（ｓ，１Ｈ）７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．
８  Ｈｚ）．
【０１７２】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナ
ゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イ
ル）ピロリジン−３−イル）カルバメート６２の合成
中間体６１（３００ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メチルキナゾリン
２６（１７０ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３９５μｌ、２．２
９１ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４．７ｍｌ）中で混合し、８０℃で２時間加
熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷水溶液に徐々に加えた。この懸濁液を室
温で２時間撹拌した。生成した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、その後、真空炉内で１６時
間乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％Ｍ
ｅＯＨおよび９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出し精製した。純画分を蒸発させることに
より、標記の中間体６２（２３８ｍｇ）が得られる。
ｍ／ｚ＝５４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７３】
工程５：（３Ｓ）−１−（６−メチル−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）
ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３
−アミンＰ４８の合成
中間体６２（２３８ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍｌ）に溶解し、ト
リフルオロ酢酸（２９５μｌ、３．８５９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１
６時間撹拌した。反応混合物を冷却したＮａＨＣＯ３の飽和溶液に滴下した。生成物をＤ
ＣＭ（３回）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固させた。粗
生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ
３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶出し精製した。純画分を蒸発させ、黄色の泡
状物を単離した。泡状物をジエチルエーテル中で沈澱させて、白色固体として生成物Ｐ４
８（１５２ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），８
．１５（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ
，１Ｈ），５．７９−５．４２（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．１９（ｍ，７Ｈ），２．８
０−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５−１．２８（ｍ，８Ｈ）
ｍ／ｚ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
融点＝１２４．９２℃
【０１７４】
（３Ｓ）−１−（２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル
）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンＰ４９の合成
【化５３】
2020011991.tif 000054
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２
−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート６４の合成
中間体４（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルピリミジン−２，
４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン６３（２．９０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍ
Ｌ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２２ｍｌ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶
液を終夜還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣に水を加え、ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）
で４〜５に調節した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２
ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗中間体６４（５ｇ、７５％）を得た。
【０１７５】
工程２：５−クロロ−２−（ピペリジン−２−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジ
ン６５の合成
中間体６４（５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）中混合物を１００℃
で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
で洗浄して、中間体６５（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１７６】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート６６の合成
中間体６５（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−
イルカルバメート６０（７．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．７ｇ、
７６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中混合物を終夜還流した。この混合物を濾過し
、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５．０ｇ、３８ｍ
ｍｏｌ）と共に撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ
およびＣＨ２Ｃｌ２で処理した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧
下で濃縮して、中間体６６（１．６５ｇ、２２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４５（ｓ，９Ｈ）１．５１
−１．７２（ｍ，１Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ，２Ｈ）１．９４−２．０７（ｍ，３Ｈ
）２．２０−２．３９（ｍ，１Ｈ）２．７３−２．９３（ｍ，１Ｈ）３．１１−３．２８
（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．５３−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７５
−３．９５（ｍ，１Ｈ）４．２４−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．５９−４．９０（ｍ，１Ｈ
）５．９６−６．１９（ｍ，１Ｈ）８．１２−８．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０１７７】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ）−１−（２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−
イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジ
ン−３−イル）カルバメート６７の合成
中間体６６（２５０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチルキナゾリン
１２（１４５ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３５５μｌ、２．０５８ｍ
ｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（４．２ｍｌ）中で混合し、８０℃で１６時間、さら
に９０℃で１時間加熱した。室温にまで冷却した後、反応混合物を氷水に徐々に添加した
この懸濁液を室温で終夜撹拌した。褐色の沈殿物を濾別し、水で洗浄し、その後、１６時
間真空炉内で乾燥した。標記の中間体６７（２５０ｍｇ）の粗生成物をそのまま次の工程
で使用した。
ｍ／ｚ＝５２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１７８】
工程５：（３Ｓ）−１−（２−（１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−
２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンＰ４
９の合成
中間体６７（２５０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍｌ）に溶解し、Ｔ
ＦＡ（３６２μｌ、４．７２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌
した。Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液で反応混合物の反応を停止させ、生成物をＤＣＭで３回抽
出した。有機層を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭ
から１０％（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶離し精製した。
純画分を蒸発させることにより、黄色の泡状物として所望の生成物Ｐ４９（１２２ｍｇ、
５６％）が得られる。
ｍ／ｚ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．６３−８．５３（ｍ，
２Ｈ），７．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６
３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．９１（ｓ，１Ｈ），５．８４−５．７７（ｍ，１Ｈ），４．２９−４．１７（ｍ，１
Ｈ），３．７２−２．９９（ｍ，６Ｈ），２．４７−１．５８（ｍ，１３Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ  ＠１００℃（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．５２（ｓ
，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ
，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．
６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．
８４−５．７９（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．４３（
ｍ，５Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．
３０（ｍ，１Ｈ），２．１４−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．５９（ｍ，６Ｈ）
【０１７９】
（Ｓ）−１−（２−（（Ｒ）−１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２
−イル）ピラゾロ［１，５ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンＰ５０の
合成
【化５４】
2020011991.tif 000055
生成物Ｐ４９（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより精製して、標記の化
合物、純エナンチオマーを、オフホワイト色の固体Ｐ５０（５１ｍｇ、５１％）として得
た。
ＳＦＣ：Ｒｔ＝２．６４ｍｉｎで純度１００％
ｍ／ｚ＝４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｐ５０：［α］Ｄ２０＝−２６８．６４℃（５８９ｎｍ、ｃ＝０．３５４ｗ／ｖ％、ＤＭ
Ｆ、２０℃）
【０１８０】
（Ｓ）−１−（２−（（Ｓ）−１−（６−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピロリジン−３−アミンＰ５１
の合成
【化５５】
2020011991.tif 000056
生成物Ｐ４９（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＳＦＣにより精製して、標記の化
合物、純エナンチオマーを、オフホワイト色の固体（１７ｍｇ、１７％）として得た。
ＳＦＣ：Ｒｔ＝３．６８ｍｉｎで純度１００％
ｍ／ｚ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１８１】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾ
リン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
）ピペリジン−１−カルボキシラートＰ５２の合成
【化５６】
2020011991.tif 000057
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−クロロ−２−（ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート６９の合成
中間体６（４０．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボ
キシラート６８（２５．７ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびＮＡＨＣＯ３（２６．３０ｇ、３
１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍｌ）中混合物を
室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を濃縮した。濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）
で処理した。有機層を分離し、塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮して
、標記の中間体６９（４０ｇ、収率：６８％）を得た。
【０１８２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（ピペリジン−２
−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペラジン−１−カルボキシラ
ート７０の合成
中間体６９（４０ｇ、９５ｍｍｏｌ）、アゼチジン塩酸塩（４７．７ｇ、５１０ｍｍｏ
ｌ）およびＴＥＡ（１５５．０ｇ、１５３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍｌ）中混
合物を終夜還流した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ
２およびＨ２Ｏで処理した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール（ＴＥＡを１％含有）＝１
５／１）により精製した。生成物の画分を回収し、溶媒を蒸発させて、標記の中間体７０
（１７．９６ｇ、収率４２．７１％）を得た。
ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４９（ｓ，９Ｈ）１．５２
−１．６８（ｍ，４Ｈ）１．９１−２．０５（ｍ，４Ｈ）２．３７−２．４１（ｍ，２Ｈ
）２．７８−２．８３（ｍ，１Ｈ）３．１６−３．１８（ｍ，１Ｈ）３．５１−３．５３
（ｍ，４Ｈ）３．６７−３．６８（ｍ，４Ｈ）３．７９−３．８２（ｍ，１Ｈ）４．０９
−４．４．１３（ｍ，４Ｈ）５．１０（ｓ，１Ｈ）６．０４（ｓ，１Ｈ）．
【０１８３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチ
ルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−
７−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートＰ５２の合成
中間体７０（３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）、中間体２６（１．５６ｇ、８．７５ｍｍｏｌ
）の混合物を２−メトキシエタノール（１００ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソプロピル
エチルアミン（２ｍＬ、１１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で３
日間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得られた混合
物を氷が全て溶けるまで撹拌し、その後、得られた固形物を濾別した。固形物に対し、水
による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、ＭｇＳＯ４による脱水、および濃縮を連続して行
った。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタンおよびメタノールを
用いて精製して、白っぽい淡黄色の固形物としてＰ５２（３．３ｇ、８７％）を得た。
ｍ／ｚ＝５８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３９−１．４９（ｍ，
９Ｈ），１．５３−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．０３−２．３６（ｍ，４Ｈ），２．８７
（ｓ，３Ｈ），３．２９−３．５１（ｍ，８Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，４Ｈ），３
．９０−４．０４（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ
），６．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．
７０（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）．
【０１８４】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［
１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリンＰ
５３の合成
【化５７】
2020011991.tif 000058
化合物Ｐ５２（３ｇ、５．１３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ
（４ｍｌ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で５日間撹拌した。Ｎａ２Ｃ
Ｏ３の飽和溶液で反応混合物の反応を停止させ、生成物をＤＣＭで３回抽出した。有機層
を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィーにより、１００％ＤＣＭから１０％（Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ３）および９０％ＤＣＭへの勾配を用いて溶離し精製した。関係する画分を
蒸発させることにより、黄色の泡状物として所望の生成物Ｐ５３（２．３ｇ、９２％）が
得られる。
ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７（ｂｒ．ｓ．，１
Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５−
２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９０−３．
０８（ｍ，５Ｈ），３．４２−３．６７（ｍ，７Ｈ），３．７７−３．９６（ｍ，１Ｈ）
，４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒ．ｓ
．，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．
６８（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
【０１８５】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）
ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−イソプロ
ピルピペラジン−１−カルボキサミドＰ５４の合成
【化５８】
2020011991.tif 000059
化合物Ｐ５３（５５０ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）をジオキサンに懸濁させ、ヒューニ
ッヒ塩基を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌した。その後、室温で、２−イソシ
アナートプロパン（１２５μＬ、１．２６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終
夜撹拌した。この溶液に過剰のＭｅＯＨを添加し、この混合物を終夜撹拌した。溶媒を蒸
発させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水で３回（２０
ｍｌ）洗浄した。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水
させ、濾過した。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル中で沈澱させ、この溶媒で終夜
撹拌した。この白色粉末を濾過し、５０℃の炉で乾燥させて、生成物Ｐ５４（８５ｍｇ、
１４％）を得た。
ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１１（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，６Ｈ），１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ）
，１．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．２１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２８（ｄｔ，Ｊ
＝１４．５，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ），３．３０−３．６２（
ｍ，１０Ｈ），３．７３−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ
），５．１９（ｓ，１Ｈ），５．４２−５．８１（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，２Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ）
【０１８６】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−（４−（メチルスルホニル）ピペラジ
ン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）
−５−メチルキナゾリンＰ５５の合成
【化５９】
2020011991.tif 000060
化合物Ｐ５３（５００ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し
、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４５μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。得ら
れた混合物を室温で１０分間撹拌し、その後、メタンスルホニルクロリド（０．２ｍＬ、
１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた混合物
を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた残渣を
カラムクロマトグラフィーにより、溶離液としてジクロロメタンおよびメタノールを用い
て精製して、純度７１％の化合物Ｐ５５を得た。これをさらにＨＰＬＣにより精製して、
白色固体として化合物Ｐ５５（２８ｍｇ、５％）を得た。
ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｂｒ．ｓ．，１
Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．２０−
２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．
９１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．６８（ｍ，６Ｈ）
，４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ
．，１Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５
８−７．６７（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
【０１８７】
７−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピ
リミジンＰ５６の合成
【化６０】
2020011991.tif 000061
７−クロロ−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン７１の合成
【化６１】
2020011991.tif 000062
【０１８８】
工程１：２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７−オール７１−ｂの合成
５−アミノピリミジン−４，６−ジオール７１−ａ（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）の無水酢酸
（８０ｍＬ）溶液を１２０℃で１６時間加熱した。その後、この溶液を冷却し、固形物を
濾別し、Ｅｔ２Ｏで沈澱させた。濾過後、固形物を炉内で乾燥して、中間体７１−ｂ（４
ｇ、６８％）を得た。
ｍ／ｚ＝１５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５４（ｓ，３Ｈ）８．
１８（ｓ，１Ｈ）１２．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０１８９】
工程２：７−クロロ−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン７１の合成
中間体７１−ｂ（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下でアセトニトリル
（２０ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、２．５ｅｑ．）およびＰＯＣｌ３
（０．１５ｍＬ、２．５ｅｑ．）を滴下し、この混合物を７０℃にまで加熱した。３時間
後、溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。
有機層をまとめてＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、そのまま次の工程に使用した。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝１７０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０１９０】
７−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピ
リミジンＰ５６の合成
中間体７１（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）を溶液に、トリエ
チルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）および中間体８（４０ｍｇ、
０．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。この溶液に１２０℃で３時間、マイクロ波照射
を行った。得られた溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記の化合物
Ｐ５６（２１ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．７９（ｍ，
４Ｈ）１．８４−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．５
４（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，４Ｈ
）４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ
）６．５３（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）
【０１９１】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６−メチル−２−（メチルチオ）キ
ナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−
イル）モルホリンＰ５７
【化６２】
2020011991.tif 000063
中間体８（１０００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６−メチル−２−（メチ
ルチオ）キナゾリン７２（６４９．２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．
８３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（３０ｍｌ）中で混合し、５０℃
で１６時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。精製し
た固形物を濾別した。この固形物をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液に対し、Ｍｇ
ＳＯ４による脱水および濃縮を連続し行った。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精
製して、Ｐ５７（１．２ｇ、純度７８％）を得た。
ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９（ｂｒ．ｓ．，４
Ｈ），２．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．３８（ｍ，
３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，１Ｈ
），３．４９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，４Ｈ），４．０
０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０
（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．７
６（ｓ，１Ｈ）
【０１９２】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−エチルキナゾリン−４−イル）
ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ５
８の合成
【化６３】
2020011991.tif 000064
４−クロロ−５−エチルキナゾリン７３の合成
【化６４】
2020011991.tif 000065
【０１９３】
工程１：５−エチルキナゾリン−４−オール７３−ｂの合成
２−アミノ−６−エチル安息香酸７３−ａ（１８．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のホルムア
ミド（２００ｍｌ）中混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却
した。沈殿物を濾去し、水で洗浄した。フィルタケーキを真空中、４５℃で１時間乾燥し
た。生成された固形の中間体７３−ｂを回収した（８．５ｇ、純度：９０％、収率：４０
．３％）。
【０１９４】
工程２：４−クロロ−５−エチルキナゾリン７３の合成
トリエチルアミン（１９．５１ｍｌ、１４０．０ｍｍｏｌ）を、５−エチルキナゾリン
−４オール７３−ｂ（７．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のホスホラスオキシクロリド（１００ｍ
ｌ）中混合物に０℃で添加した。得られた混合物を３時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発
させた。残渣をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、この混合物を氷（１００ｇ）に滴下し
た。有機層を、水（２×１００ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍｌ）
、水（２×１００ｍｌ）および塩水（１×１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を脱水し
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  １０／１）で精製して、中
間体７３（３．３１３ｇ、純度：９６％、収率：４１．３７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３９（ｔ，Ｊ＝７．４６Ｈ
ｚ，３Ｈ）３．４８（ｑ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，
１Ｈ）７．８４（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ
）８．９６（ｓ，１Ｈ）
【０１９５】
工程３：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−エチルキナゾリン−４
−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホ
リンＰ５８の合成
中間体８ＨＣｌ塩（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および中間体７３（３４８ｍｇ、１
．５ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチルア
ミン（０．４１５ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間
撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得られた混合物を
氷が溶解するまで撹拌し、その後、濾別し、固形物を水で洗浄した。固形物をジクロロメ
タンに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し濃縮した。固形物を、カラムクロマトグラフィーで、
ジクロロメタンおよびメタノールを用いて精製して、白色粉末としてＰ５８（４００ｍｇ
、６３％）を得た。
ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０５−１．２３（ｍ，
３Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１
．７３−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．３５（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．４１
（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．７８（ｍ，５Ｈ），３
．８９−４．０６（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），５．３５−５．６６（ｍ，２Ｈ
），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，２Ｈ），８．４
３（ｓ，１Ｈ）
【０１９６】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，７−ジメチルキナゾリン−４−
イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリ
ンＰ５９の合成
【化６５】
2020011991.tif 000066
４−クロロ−５，７−ジメチルキナゾリン７４の合成
【化６６】
2020011991.tif 000067
【０１９７】
工程１：（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジメチルフェニル）−２−（ヒドロキシイミノ）アセタ
ミド７４−ｂの合成
硫酸ナトリウム（３９０．７ｇ、２．７５０ｍｏｌ）を抱水クロラール（７６．５ｇ、
０．５２０ｍｏｌ）の水（１５００ｍＬ）溶液に室温で添加した。その後、塩酸ヒドロキ
シルアミン（９１．８ｇ、１．３２ｍｏｌ）、３，５−ジメチルアニリン７４−ａ（５０
ｇ、０．４１ｍｏｌ）および濃塩酸（３６．５％、５０ｍＬ）の懸濁液を添加した。この
混合物を４５℃で１．５時間、次いで７５℃で１時間加熱した。この反応混合物を室温に
まで冷却した。沈澱した褐色の固形物を濾過し、冷水およびヘキサンで洗浄した。粗化合
物を減圧下で乾燥して中間体７４−ｂ（７０ｇ、収率：８３．７８％）を得た。
【０１９８】
工程２：４，６−ジメチルインドリン−２，３−ジオン７４−ｃの合成
中間体７４−ｂ（１５．００ｇ、７８．０４ｍｍｏｌ）を濃硫酸（７５ｍｌ）に溶解し
た。この混合物を８０℃で３０分間撹拌した。その後、この混合物を室温にまで冷却し、
氷水中に注いだ。中間体７５−ｃを沈澱させ、濾過し、水で洗浄した（８．５０ｇ、４９
．７４％）。
【０１９９】
工程３：２−アミノ−４，６−ジメチル安息香酸７４−ｄの合成
Ｈ２Ｏ２（１２３．７ｇ、１２００ｍｍｏｌ）を、中間体７４−Ｃ（３５．００ｇ、１
９９．８ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ溶液（１２２５ｍＬ、０．３３ｇ／ｍＬ）中混合物に、７
０℃で５分かけて添加した。この混合物をさらに１５分間加熱し、次いで、１５℃にまで
冷却した。この混合物に氷を加えた。得られた混合物を、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）
で抽出した。濃ＨＣｌを０℃で添加して、この溶液のｐＨを８に調節し、そして、酢酸で
ｐＨ〜６に酸性化した。この混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層
をまとめ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、中間体７４
−ｄ（１７ｇ、収率：４１．２０％）を得た。
【０２００】
工程４：５，７−ジメチルキナゾリン−４−オール７４−ｅの合成
中間体７４−ｄ（１５．０ｇ、９０．８ｍｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（９４
．５ｇ、９０８ｍｍｏｌ）を１５０℃で５時間撹拌した。この混合物にＨ２Ｏを添加し、
室温で１０分間撹拌した。沈殿物を濾別し、水で洗浄した。フィルタケーキを減圧下で乾
燥して、中間体７４−ｅ（１７．５ｇ、収率：３９．８３％）を得た。
【０２０１】
工程５：４−クロロ−５，７−ジメチルキナゾリン７４の合成
トリエチルアミン（３０．５０ｍｌ、３０１．４ｍｍｏｌ）を、中間体７４−ｅ（１７
．５０ｇ、１００．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（３００ｇ、１．９６ｍｏｌ）中混合物に
０℃で添加した。得られた混合物を３時間還流し、その後、氷水に注いだ。得られた混合
物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液（１％）および塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ
ー（溶離液：ヘキサン／酢酸エチル  ０／１〜１：１）により精製した。所望の画分を回
収し、濃縮して、中間体７４を得た（４．８０６ｇ、２３．６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ，３Ｈ）３．００
（ｓ，３Ｈ）７．３４（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｓ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）
【０２０２】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，７−ジメチルキナゾリン−４−
イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリ
ンＰ５９の合成
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および中間体７４（１７７ｍｇ
、０．９２ｍｍｏｌの混合物を２−メトキシエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン（０．３４ｍｌ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１６
時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得られた混合
物を氷が溶解するまで撹拌し、次いで、濾別し、固形物を水で洗浄した。固形物をジクロ
ロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。固形物を、カラムクロマトグラフィ
ーで、ジクロロメタンおよびメタノールを使用して精製して、白色粉末としてＰ５９（２
１２ｍｇ、６４％）を得た。
ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５２（ｂｒ．ｓ．，１
Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．
１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（
ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．５８（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．
７７（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），５
．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．５３−５．７３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ）
，７．３８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ）
【０２０３】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−フルオロキナゾリン−４−イル
）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ
６０の合成
【化６７】
2020011991.tif 000068
中間体８のＴＦＡ塩（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−フルオ
ロキナゾリン７５（２０８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール
（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６０４ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた
。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの
水溶液に注いだ。得られた混合物を氷が溶解するまで撹拌し、次いで、濾別し、固形物を
水で洗浄した。固形物をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、白色
固体Ｐ６０（１４５ｍｇ、３４％）を得た。
ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５７−１．９０（ｍ，
４Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．４３（ｍ，３Ｈ），３．３８
−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，４
Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ
），５．２３（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７
．２３（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．６８−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）
【０２０４】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−エトキシキナゾリン−４−イル
）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ
６１の合成
【化６８】
2020011991.tif 000069
４−クロロ−５−エトキシキナゾリン７６の合成
【化６９】
2020011991.tif 000070
【０２０５】
工程１：５−エトキシキナゾリン−４−オール７６−ｂの合成
水素化ナトリウム（８．００ｇ、２００ｍｍｏｌ、６０％鉱油中）をエタノール（３０
０ｍｌ）の０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌後、５−ブロモキナゾリン−４−オール
７６−ａ（１５．００ｇ、６６．６５ｍｍｏｌ）および銅（１．７０ｇ、２６．７ｍｍｏ
ｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いで、室温にまで冷却し
た。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を水に取り
、３７％塩酸溶液の添加によってｐＨを８に調節した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し
た。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  ２／１）により精製して
、中間体７６−ｂ（５ｇ、収率：３５％）を得た。
【０２０６】
工程２：４−クロロ−５−エトキシキナゾリン７６の合成
オキサリルクロリド（１２．５ｍｍｏｌ）を中間体７６−ｂ（５．００ｇ、２６．３ｍ
ｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．５ｍｌ）のＣＨ３Ｃｌ（１００ｍｌ）溶液に添加した。この
溶液を終夜還流した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ガラスフィルター上
のシリカゲルで精製した（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／酢酸エチル  １／１）。所望の画分を
回収し、溶媒を蒸発させて、中間体７７（２．８１ｇ、収率：４９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３４−１．４８（ｍ，
３Ｈ）４．１４−４．２３（ｍ，２Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．
３６（ｍ，１Ｈ）７．７７−７．８７（ｍ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）
【０２０７】
中間体８のＴＦＡ塩（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−５−エトキシ
キナゾリン７６（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（２
０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５６６ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を５０℃で４日間撹拌した。反応混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水
溶液に注いだ。得られた混合物を氷が溶解するまで撹拌し、次いで、濾別し、固形物を水
で洗浄した。固形物をジクロロメタンに溶解し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、残渣を
得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてＰ６１（７６ｍｇ、１３％）を
得た。
ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３３−１．４９（ｍ，
３Ｈ），１．５１−１．９２（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２５
−２．４３（ｍ，３Ｈ），３．２７−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．６３（ｍ，
４Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８７−４．１０（ｍ，５Ｈ），４．１５
−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．
８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ
＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ
）
【０２０８】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−（トリフルオロメチル）キナゾ
リン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
）モルホリンＰ６２の合成
【化７０】
2020011991.tif 000071
４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン７７の合成
【化７１】
2020011991.tif 000072
【０２０９】
工程１：５−（トリフルオロメチル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン７７−ｂの合成
２−アミノ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸７７−ａ（９．００ｇ、４３．９ｍ
ｍｏｌ）およびホルムアミジン酢酸塩（２２．８４ｇ、２１９．４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタ
ノール（１８０ｍｌ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた
。残渣をエタノール（２×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、減圧下、４５℃で１時間乾燥さ
せて、中間体７７−ｂ（９ｇ、収率：９１％）を得た。
【０２１０】
工程２：４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）キナゾリン７７の合成
トリエチルアミン（２９．３ｍｌ、２１０ｍｍｏｌ）を、中間体７７−ｂ（８．００ｇ
、３７．４ｍｍｏｌ）のホスホラスオキシクロリド（３３１ｇ、２．１６ｍｏｌ）中混合
物中に０℃で添加した。この混合物を２時間還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣
を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、混合物を氷（２００ｇ）に加えた。有機層を分離
し、水（１×１００ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、水（１
×１００ｍｌ）および塩水（１×１００ｍｌ）で順次洗浄した。分離した有機層を硫酸ナ
トリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１／０〜１／１）により精製して、中間体７
７（７．９７ｇ、９１．３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．８９−８．０６（ｍ，１Ｈ
）８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ）９
．１１（ｓ，１Ｈ）
【０２１１】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−（トリフルオロメチル）キナゾ
リン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル
）モルホリンＰ６２の合成
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、中間体７７（１８３ｍｇ、０
．７８ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、その後、ジ
イソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物
を５０℃で終夜撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入りの水溶液に注いだ。得
られた混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、得られた固形物を濾別した。固形物に対
し、水による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、ＭｇＳＯ４による脱水、および濃縮を連続
して行い、白色固体としてＰ６２（２５０ｍｇ、７０％）を得た。
ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７−１．６０（ｍ，
１Ｈ），１．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２
．０７−２．４０（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．５９（ｍ，５Ｈ），３．６２−３．８０
（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｓ，１Ｈ），５．４
６−５．７０（ｍ，２Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９４−８．０１（ｍ
，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）
【０２１２】
４−（５−（アゼチジン−１−イル−２−（１−（６−エチル−５−メチルキナゾリン−
４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モル
ホリンＰ６３の合成
【化７２】
2020011991.tif 000073
４−クロロ−６−エチル−５−メチルキナゾリン７８の合成
【化７３】
2020011991.tif 000074
【０２１３】
工程１：ヨード−５−メチルキナゾリン−４−オール７８−ｂの合成
６−アミノ−３−ヨード−２−メチル安息香酸７８−ａ（３５．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ
）およびホルムアミジン酢酸塩（５９．０ｇ、５６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍｌ
）溶液を終夜還流した。沈殿物を濾別し、エタノールで洗浄して、中間体７８−ｂ（２１
ｇ、収率５２％）を得た。
【０２１４】
工程２：５−メチル−６−ビニルキナゾリン−４−オール７８−ｃの合成
中間体７８−ｂ（１５．０ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボラ
ート（１０．６ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．７ｇ、２．６
ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．７４ｇ、１５７．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０
ｍｌ）溶液を終夜還流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ
２で処理した。有機層を分離してＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残
渣をＳＹＮＥＲＧＩによる高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＴＦＡ水／アセトニト
リル  ３０／７０ｖ／ｖ）で精製した。生成物画分を集め、有機溶媒を蒸発させた。ｐＨ
を飽和ＮａＨＣＯ３を用いて７に調節した。水性濃縮物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機
層を分離し、減圧下で濃縮して、中間体７８−ｃ（３ｇ、収率２９％）を得た。
【０２１５】
工程３：６−エチル−５−メチルキナゾリン−４−オール７８−ｄの合成
Ｐｄ／Ｃ（０．６ｇ）を触媒として用いて、中間体７８−ｃ（３．０ｇ、１６ｍｍｏｌ
）およびＨＣｌ（１１．５ｍｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、室温（５０ｐｓｉ）で
１５時間水素添加した。Ｈ２（３２．５０ｍｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を取り込んだ後、
触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、中間体７８−ｄ（２
．１ｇ、収率６６％）を得た。
【０２１６】
工程４：４−クロロ−６−エチル−５−メチルキナゾリン７８の合成
中間体７８−ｄ（１．８０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．２２０ｍ
ｌ、１５．９５ｍｍｏｌ）およびホスホラスオキシクロリド（６０ｍｌ）の混合物を２時
間還流した溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、その
混合物を氷（２００ｇ）に滴下した。有機層を分離し、水（１×１００ｍｌ）、１０％重
炭酸ナトリウム水溶液（２×１００ｍｌ）、水（１×１００ｍｌ）および塩水（１×１０
０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル
１／０〜５／１）により精製して、中間体７８（１．４３４ｇ、６８．９４％）を得た
。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈ
ｚ，３Ｈ）２．８８（ｑ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）２．９４（ｓ，３Ｈ）７．７５（ｄ
，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）８．８９（ｓ，１
Ｈ）
【０２１７】
工程５：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（６エチル−５−メチルキナ
ゾリン−４−イル）−ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−
イル）モルホリンＰ６３の合成
中間体８のＴＦＡ塩（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、中間体７８（２３５ｍｇ、１
．１４ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソプロ
ピルエチルアミン（０．６０４ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０
℃で４日間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入り水溶液に注いだ。得られた
混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、その後、得られた固形物を濾別した。固形物に
対し、水による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、ＭｇＳＯ４による脱水、および濃縮を連
続して行い、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体としてＰ６３（１９８ｍｇ、
４４％）を得た。
ｍ／ｚ＝５１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｔ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ，３Ｈ），１．３７−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．
７７−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３９（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．８９（
ｍ，６Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．０
２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），７．
４９−７．６３（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ）
【０２１８】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，６−ジメチルキナゾリン−４−
イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリ
ンＰ６４の合成
【化７４】
2020011991.tif 000075
４−クロロ−５，６−ジメチルキナゾリン７９の合成
【化７５】
2020011991.tif 000076
【０２１９】
工程１：５，６−ジメチルキナゾリン−４−オール７９−ａの合成
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１１４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１８
３ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を、中間体７８−ｂ（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｍｅ
４Ｓｎ（９４０ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）
のＮＭＰ（１５ｍｌ）中混合物にＮ２下で添加した。混合物を、マイクロ波の照射下、１
５０℃で０．５時間撹拌した。得られた混合物を水に注ぎ入れた。沈殿物を濾別し、減圧
下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：メタノール／酢酸
エチル  １／１０）により精製して、中間体７９−ａ（０．７ｇ、収率：２７％）を得た
。
【０２２０】
工程２：４−クロロ−５，６−ジメチルキナゾリン７９の合成
中間体７９−ａ（７００ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ホスホラスオキシクロリド（２０
ｍｌ）およびトリエチルアミン（２．８０ｍｌ、２０．１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還
流した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、この混合
物を氷（２０ｇ）に加えた。有機層を分離し、水（１×２０ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリ
ウム溶液（２×２０ｍｌ）、水（１×２０ｍｌ）および塩水（１×２０ｍｌ）で順次洗浄
した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル  １／０〜１０／１）
により精製して、中間体７９（５９８．３０ｍｇ、７３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ，３Ｈ）２．９２
（ｓ，３Ｈ）７．６８−７．７８（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ，１Ｈ）８．８９
（ｓ，１Ｈ）．
【０２２１】
工程３：４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，６−ジメチルキナゾリ
ン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）
モルホリンＰ６４の合成
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、中間体７９（１８３ｍｇ、０
．９５ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、その後、ジ
イソロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を
５０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温にまで冷却し、氷入り水溶液に注いだ。得ら
れた混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、その後、得られた固形物を濾別した。固形
物に対し、水による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、ＭｇＳＯ４による脱水、および濃縮
を連続して行い、白色固体として化合物Ｐ６４（１５０ｍｇ、４５％）を得た。
ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６７（ｂｒ．ｓ．，３
Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９−２．３７（ｍ，４Ｈ），２
．４１（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）
，３．６５−３．８３（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．２１
（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．９０（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５９（ｍ，２Ｈ），８
．４０（ｓ，１Ｈ）
【０２２２】
７−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルオキサゾロ［５，４−ｄ］ピ
リミジンＰ６５の合成
【化７６】
2020011991.tif 000077
中間体７１（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）溶液に、トリエチ
ルアミン（０．０５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）および中間体８（４０ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を加えた。この溶液に１２０℃で３時間マイクロ波を照射し
た。得られた溶液を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体として標
記の化合物Ｐ６５（２１ｍｇ、３７％）を得た。
ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４９−１．７９（ｍ，
４Ｈ）１．８４−２．０２（ｍ，１Ｈ）２．２０−２．３４（ｍ，２Ｈ）２．４０（ｂｒ
．ｓ．，１Ｈ）２．５３（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２７（ｍ，１Ｈ）３．３６−３．５
４（ｍ，４Ｈ）３．５５−３．６９（ｍ，４Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，４Ｈ
）４．９９（ｄ，Ｊ＝１３．３２Ｈｚ，１Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．７３（ｓ，１Ｈ
）６．５３（ｄ，Ｊ＝５．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）
【０２２３】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５，８−ジメチルキナゾリン−４−
イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリ
ンＰ６６の合成
【化７７】
2020011991.tif 000078
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５，８−ジメチ
ルキナゾリン８０（１７５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（
１５ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で３日間撹拌した。この混合物を室温にまで冷
却し、氷入り水溶液に注いだ。得られた混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、その後
、得られた固形物を濾別した。固形物は純粋ではなく、それをジクロロメタンに溶解し、
水層をジクロロメタンで抽出し、全ての有機物質をまとめてＭｇＳＯ４で脱水した。
溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンおよびメタノー
ルを用いて精製した。白色固体として化合物Ｐ６６（１５０ｍｇ、４６％）を得た。
ｍ／ｚ＝４９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５１（ｂｒ．ｓ．，１
Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）
，２．１８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．
５６（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．５６（ｍ，６Ｈ），３．６１
−３．７４（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ
），５．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ
＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）
【０２２４】
メチル４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−
ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−カル
ボキシラートＰ６７の合成
【化７８】
2020011991.tif 000079
オートクレーブで、中間体１５（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ
／ＭｅＯＨ（３／１）に溶解した。酢酸カリウム（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．５
ｅｑ．）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）および１，
３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１１ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．２ｅ
ｑ．）を添加した。オートクレーブは、一酸化炭素による５０ｂａｒの加圧下、８時間、
１２０℃にまで加熱した。室温にまで冷却した後、溶液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈
し、次いで、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。有機物質をまとめてＭｇＳＯ４により脱
水し濾別し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによりさらに精製して、メチル化合
物Ｐ６７（４３ｍｇ、６０％）を得た。
ｍ／ｚ＝５４３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，４２０Ｋ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４２−１．
５９（ｍ，１Ｈ）１．６２−１．７０（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ）２．
１４−２．３３（ｍ，４Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）３．４３−３．５５（ｍ，５Ｈ）３．
６４−３．７４（ｍ，５Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，４
Ｈ）５．１８（ｓ，１Ｈ）５．６１（ｍ，Ｊ＝３．９８Ｈｚ，１Ｈ）５．６６（ｓ，１Ｈ
）７．３９（ｔ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，２Ｈ）
【０２２５】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−カルボン酸
Ｐ６８の合成
【化７９】
2020011991.tif 000080
３０ｍＬのＴＨＦ／水（３／１）に化合物Ｐ６７（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を
溶解した溶液中に、ＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を添加した。反
応混合物を室温で２日間撹拌した。その後、反応混合物を、ＨＣｌ（１Ｍ  水中）を用い
てｐＨ＝６に調節し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ
６８（１１０ｍｇ、５３％）を得た。
ｍ／ｚ＝５２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４４−１．６２（ｍ，
１Ｈ）１．６４−１．７６（ｍ，２Ｈ）１．７８−１．９１（ｍ，１Ｈ）２．１６−２．
３７（ｍ，４Ｈ）３．２４（ｓ，３Ｈ）３．４６−３．５９（ｍ，５Ｈ）３．６８−３．
７７（ｍ，５Ｈ）４．０２（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，４Ｈ）５．２２（ｓ，１Ｈ）５．５
４−５．８８（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６８−７．７３（ｍ，２
Ｈ）
【０２２６】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）
キナゾリン−２−カルボキシアミドＰ６９の合成
【化８０】
2020011991.tif 000081
化合物Ｐ６８（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＣＤＩ
（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を加えた。この混合物を５０℃にまで加熱し
、１時間撹拌した後、この溶液にＤＢＵ（０．０８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）
およびメチルスルホンアミド（７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ．）を添加した
。５０℃で１時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより
、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製し、化合物Ｐ６９（６５ｍ
ｇ、３８％）を得た。
ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．６０（ｍ，
１Ｈ）１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）１．７７−１．８９（ｍ，１Ｈ）２．１５−２．
３８（ｍ，４Ｈ）２．８０（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．６０（ｍ，
５Ｈ）３．６４−３．７７（ｍ，５Ｈ）４．００（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，４Ｈ）５．２
０（ｓ，１Ｈ）５．６８−５．７７（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４７（ｍ，１Ｈ）７．６
５−７．７６（ｍ，２Ｈ）
【０２２７】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ，５−ジメチルキナゾリン−２−カル
ボキサミドＰ７０の合成
【化８１】
2020011991.tif 000082
化合物Ｐ６８（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液にＤＩＰＥ
Ａ（０．２３ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、メチルアミン（０．０８ｍＬ、０．
９０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（４３１．５ｍｇ、１．１３５ｍｍｏｌ、２．
５ｅｑ．）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、溶
液を減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製して、化合物Ｐ７０（８７ｍｇ、３６％）を得た。
ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４５−１．６０（ｍ，
１Ｈ）１．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．７６−１．９０（ｍ，１Ｈ）２．１０−２．２
４（ｍ，２Ｈ）２．２８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，２Ｈ）２．７９−２．８７（ｍ
，６Ｈ）３．３５−３．６２（ｍ，６Ｈ）３．６１−３．７５（ｍ，４Ｈ）３．９８（ｔ
，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，４Ｈ）５．１９（ｓ，１Ｈ）５．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．６
８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．２９−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．５８−７．７２（ｍ，２Ｈ
）８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０２２８】
４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−５
−メチルキナゾリン−２−カルボキサミドＰ７１の合成
【化８２】
2020011991.tif 000083
化合物Ｐ６８（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＣＤＩ
（９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。この混合物を５０℃にまで加熱
し、１時間撹拌した後、この溶液にＤＢＵ（０．１２ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ、３ｅｑ．
）およびシクロプロピルスルホンアミド（８５ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．
）を添加した。５０℃で１時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラ
フィーにより、０％〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶出して精製し、さらに、
ＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｐ７１（６５ｍｇ、４４％）を得た。
ｍ／ｚ＝６３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９−１．１０（ｍ，
２Ｈ）１．１３−１．２６（ｍ，２Ｈ）１．４４−１．９３（ｍ，４Ｈ）２．１２−２．
３５（ｍ，４Ｈ）２．８１（ｓ，３Ｈ）２．９５−３．０２（ｍ，１Ｈ）３．４１−３．
６０（ｍ，５Ｈ）３．６３−３．７５（ｍ，５Ｈ）３．９９（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，４
Ｈ）５．１９（ｓ，１Ｈ）５．６５−５．７７（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝６．６７
Ｈｚ，１Ｈ）７．６７−７．７５（ｍ，２Ｈ）
【０２２９】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−（イソキサゾール−４−イル）
−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リミジン−７−イル）モルホリンＰ７２の合成
【化８３】
2020011991.tif 000084
中間体１５（２００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−４−イルボロン酸
（ｃａｓ＝１００８１３９−２５−０、８３ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ
３（ｃａｓ＝５８４−０８−７、１０２ｍｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサ
ン（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）により溶解した。この溶液をＮ２で５分間脱ガスし
た。反応管を密封し、混合物をマイクロ波オーブン中、１２０℃で３０分間攪拌した。そ
の後、溶液をＤＣＭおよび水で希釈した。生成物を、ＤＭＣで２回抽出した。有機層をＮ
ａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより
、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０％〜５％ＭｅＯＨ）の勾配を用いて溶出して精製した。関係する
画分を蒸発させることにより、褐色の固体が得られる。固体を熱ＤＩＰＥ中で沈澱させた
。室温にまで冷却後、沈殿物を濾過した。生成物がまだ純粋でないため、褐色固体を熱Ｄ
ＩＰＥで再度沈澱させた。冷却後、濾過によって、標記の化合物Ｐ７２（２１ｍｇ、１０
％）を得た。
ｍ／ｚ＝５５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５−２．４６（ｍ，
８Ｈ）２．６６（ｓ，３Ｈ）３．２４−４．７２（ｍ，１４Ｈ）５．０９−９．２５（ｍ
，８Ｈ）
【０２３０】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−５−イル）−５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−
２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ７３の合成
【化８４】
2020011991.tif 000085
出発物質として中間体１５および１，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを
用いて、化合物Ｐ７２と同様にして、化合物Ｐ７３を調製した。
ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）。
融点：２３８．９１℃。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２９−２．０５（ｍ，４Ｈ
）２．１２−２．４９（ｍ，４Ｈ）２．５５−２．７６（ｍ，３Ｈ）２．８２−３．００
（ｍ，３Ｈ）３．１３−４．１６（ｍ，１４Ｈ）４．３０−４．４９（ｍ，３Ｈ）４．９
３−６．１１（ｍ，３Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．５３−７．７９（ｍ，２
Ｈ）
【０２３１】
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メトキシキナゾリン−４−イル
）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリンＰ
７４の合成
【化８５】
2020011991.tif 000086
中間体８のＴＦＡ塩（３００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５−メトキシ−
キナゾリン８１（１５３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を２−メトキシエタノール（
１５ｍＬ）に溶解し、その後、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。この混合物を室温にまで冷却
し、氷入り水溶液に注いだ。得られた混合物を全ての氷が溶解するまで撹拌し、その後、
得られた固形物を濾別した。固形物に対し、水による洗浄、ジクロロメタンへの溶解、Ｍ
ｇＳＯ４による脱水、および濃縮を連続して行い、白色固体としてＰ７４（２６７ｍｇ、
８１％）を得た。
ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８−１．８２（ｍ，
４Ｈ），２．０２−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，３Ｈ），３．２８
−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，
４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），５．１８（ｓ
，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝８．
１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０２３２】
Ｂ．薬理学的実施例
Ｂ．１抗ウィルス活性
ｅｃｈｏ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｅｒ（Ｌａｂｃｙｔｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、Ｃ
ａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用い、音響液滴吐出によって、黒、３８４ウェル、クリアボトム
、マイクロタイタ―プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ  Ｎｅｔｈ
ｅｒｌａｎｄｓ）に充填した。２００ｎＬの化合物原液（１００％ＤＭＳＯ）をアッセイ
プレートにトランスファーした。化合物に対し９回の４倍段階希釈を行い、四分円当たり
同じ化合物濃度を形成した。各ウェルに１０μＬの培地（（フェノールレッドを含まない
ＲＰＭＩ培地、１０％ＦＢＳ−熱による不活性化、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ
／ｍＬ））を加えることによりアッセイを開始した。添加工程は全て、ｍｕｌｔｉｄｒｏ
ｐ  ディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ、
Ｂｅｌｇｉｕｍ）を用いて行った。次に、培地で希釈したｒｇＲＳＶ２２４ウイルス（Ｍ
ＯＩ＝１）をプレートに加えた。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは付加ＧＦＰ遺伝子を含む遺
伝子組換えウイルスであり（Ｈａｌｌａｋ  ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ  Ｄ，Ｃｏｌｌｉ
ｎｓ  ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ  ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ  ｓｕｌｆａ
ｔｉｏｎ  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｃｙｔ
ｉａｌ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｖｉｒｏｌｏｇｙ（
２０００），７４（２２），１０５０８−１３）ＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳ
Ａ）からライセンスを受けて導入された。最後に、２０μＬのＨｅＬａ細胞懸濁液（３，
０００細胞／ウェル）をプレーティングした。培地、ウイルス感染および偽感染の対照が
、各試験に含まれた。ウェルは１体積当たり０．０５％のＤＭＳＯを含む。３７℃、５％
のＣＯ２雰囲気において細胞をインキュベートした。ＭＳＭレーザ顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅ
ｃ、Ｂｅｅｒｓｅ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）により、細胞でのＧＦＰ発現を測定することにより
、ウイルス暴露３日後のウイルスの複製を定量した。ＧＦＰ発現に対する５０％の阻害濃
度として、ＥＣ５０を定義した。並行して、化合物を３日間、一連の白色３８４ウェルの
マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）内でインキュベートし、ＨｅＬａ細胞内の
化合物の細胞毒性をＡＴＰｌｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｚａｖｅｎｔｅ
ｍ、Ｂｅｌｇｉｕｍ）を製造者の使用説明書にしたがって使用して細胞のＡＴＰ含量を測
定することによって決定した。ＣＣ５０細胞毒性に対する５０％濃度と定義した。
【０２３３】
【表１】
2020011991.tif 000087
【０２３４】
Ｃ．組成物の仮想的実施例
これらの実施例全体を通して使用される「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、薬学
的に許容されるその塩、溶媒和物、およびその立体化学的異性体型およびその互変異性体
に関する。
【０２３５】
本発明の製剤の処方の代表例は以下の通りである。
【０２３６】
Ｃ．１．錠剤
有効成分  ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム  ２０ｍｇ
ラクトース  ３０ｍｇ
タルク  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ５ｍｇ
ジャガイモデンプン  合計で２００ｍｇになるまで
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例
示した化合物のいずれかに変更することができる。
【０２３７】
Ｃ．２．懸濁剤
経口投与用の水性懸濁剤を、１ミリリットル当たり、活性化合物の１種１〜５ｍｇ、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム５０ｍｇ、安息香酸ナトリウム１ｍｇ、ソルビトー
ル５００ｍｇ、および水１ｍｌまでの残部を含有するように調製する。
【０２３８】
Ｃ．３．注射剤
非経口組成物を、プロピレングリコールの１０体積％水溶液中に１．５重量％の本発明
の有効成分を撹拌することによって調製する。
【０２３９】
Ｃ．４．軟膏剤
有効成分  ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール  ３ｇ
ラノリン  ５ｇ
白色ワセリン  １５ｇ
水  合計で１００ｇになるまで
【０２４０】
この例において、有効成分は、同量の本発明による化合物のいずれかに、特に同量の例
示した化合物のいずれかに変更することができる。
【０２４１】
穏当な変動は、本発明の範囲から逸脱しているとみなすべきではない。以上のように記
載された本発明が当業者によって多数の方法で変更されてよいことは明らかであろう。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月29日(2019.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020011991.tif 000090
（式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基１であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基２であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、水酸基、またはハロ原子であり；
ヘテロシクリル基１は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基１は、任意選択的にＣ１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
ヘテロシクリル基２は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基２は、任意選択的にＣ１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，５−ナフチリジニル基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、９Ｈ−プリニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項２】
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基１であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリル基２であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
ヘテロシクリル基１は、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基１は、任意選択的にＣ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つの置換基で置換され；
ヘテロシクリル基２は、アゼチジニル基またはピロリジニル基であって、各ヘテロシクリル基２は、任意選択的に水酸基またはアミノ基から選択される１つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、キナゾリニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
Ｒ１がヘテロシクリル基１であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１〜４アルキル基であり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がＣ１〜４アルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項８】
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がＣ３〜６シクロアルキル基である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項９】
Ｈｅｔがキナゾリニル基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項１０】
以下：
Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミド（Ｐ６）
【化２】
2020011991.tif 000091
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−６−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミド（Ｐ８）
【化３】
2020011991.tif 000092
Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミド（Ｐ９）
【化４】
2020011991.tif 000093
４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（Ｐ１７）
【化５】
2020011991.tif 000094
および
（Ｓ）−４−（５−（アゼチジン−１−イル）−２−（１−（５−メチルキナゾリン−４−イル）ピペリジン−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）モルホリン（Ｐ１９）
【化６】
2020011991.tif 000095
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項１１】
薬学的に許容される担体および治療活性量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
治療活性量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を薬学的に許容される担体と均質に混合する、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
医薬品として使用するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
【請求項１４】
ＲＳウイルス感染症を治療するための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、または請求項１１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本発明は、立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020011991.tif 000096
（式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基１であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基２であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、水酸基、またはハロ原子であり；
ヘテロシクリル基１は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基１は、任意選択的にＣ１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
ヘテロシクリル基２は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基２は、任意選択的にＣ１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，５−ナフチリジニル基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、９Ｈ−プリニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
Ｎ−（４−（２−（５−（アゼチジン−１−イル）−７−モルホリノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−メチルキナゾリン−２−イル）メタンスルホンアミドＰ９の合成
【化１５】
2020011991.tif 000097
２，４−ジクロロ−５−メチルキナゾリン１４の合成
【化１６】
2020011991.tif 000098
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４１】
穏当な変動は、本発明の範囲から逸脱しているとみなすべきではない。以上のように記載された本発明が当業者によって多数の方法で変更されてよいことは明らかであろう。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
立体化学的異性体形態を含む式（Ｉ）の化合物：
【化８６】
2020011991.tif 000099
（式中、
Ｒ１は、水素原子、水酸基、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基１であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜４アルキル基、ハロ原子、Ｃ３〜６シクロアルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基２であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、水酸基、またはハロ原子であり；
ヘテロシクリル基１は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基１は、任意選択的にＣ１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
ヘテロシクリル基２は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基２は、任意選択的にＣ１〜４アルキル基、水酸基、ハロ原子、ポリハロＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、アミノ基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つもしくは２つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、フラニル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、１，５−ナフチリジニル基、１，６−ナフチリジニル基、１，７−ナフチリジニル基、１，８−ナフチリジニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル基、９Ｈ−プリニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、水酸基、アミノ基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される）、
またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２］
Ｒ１は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、モノもしくはジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ基、またはヘテロシクリル基１であり、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１〜４アルキル基であり；
Ｒ３は、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはヘテロシクリル基２であり；
Ｒ４は、水素原子であり；
ヘテロシクリル基１は、ピペラジニル基またはモルホリニル基であって、各ヘテロシクリル基１は、任意選択的にＣ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基またはＣ１〜４アルキルスルホニル基から選択される１つの置換基で置換され；
ヘテロシクリル基２は、アゼチジニル基またはピロリジニル基であって、各ヘテロシクリル基２は、任意選択的に水酸基またはアミノ基から選択される１つの置換基で置換され；
Ｈｅｔは、キナゾリニル基、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル基、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル基、オキサゾロ［５，４−ｄ］ピリミジニル基、またはチエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル基から選択され、各Ｈｅｔは、任意選択的に、ハロ原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルキルオキシ基、Ｃ１〜４アルキルチオ基、水酸基、ヒドロキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノ基、アミノカルボニル基、トリフルオロメチル基、Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキルオキシカルボニル）アミノ基、Ｃ１〜４アルキルスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルアミノカルボニル基、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜６アルキルオキシカルボニルアミノ基、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノスルホニルアミノカルボニル基、Ｃ３〜６シクロアルキルスルホニルアミノカルボニル基、ＨＯ−ＮＨ−（Ｃ＝ＮＨ）−、それぞれ任意選択的に１つもしくは２つのＣ１〜４アルキル基で置換されるオキサゾリル基もしくはトリアゾリル基からそれぞれ独立して選択される、１つ、２つもしくは３つの置換基で置換される、
上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｒ１がヘテロシクリル基１であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である、上記［１］に記載の化合物。
［４］
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１〜４アルキル基であり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である、上記［１］に記載の化合物。
［５］
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である、上記［１］に記載の化合物。
［６］
Ｒ１がＣ１〜４アルキル基であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がヘテロシクリル基２である上記［１］に記載の化合物。
［７］
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がＣ１〜４アルキル基である、上記［１］に記載の化合物。
［８］
Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２が水素原子であり、かつＲ３がＣ３〜６シクロアルキル基である、上記［１］に記載の化合物。
［９］
Ｈｅｔがキナゾリニル基である、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］
薬学的に許容される担体および治療活性量の上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
［１１］
治療活性量の上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される担体と均質に混合する、上記［１０］に記載の医薬組成物の製造方法。
［１２］
医薬品として使用するための上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］
ＲＳウイルス感染症の治療において使用するための上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の化合物、または上記［１０］に記載の医薬組成物。