(57)【要約】【課題】新たなγヒドロキシ酪酸受容体結合剤を提供すること。【解決手段】ローヤルゼリー、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む、γヒドロキシ酪酸受容体結合剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ローヤルゼリー、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む、γヒドロキシ酪酸受容体結合剤。
【請求項２】
請求項１に記載のγヒドロキシ酪酸受容体結合剤を含む、アルコール依存症改善剤。
【請求項３】
請求項１に記載のγヒドロキシ酪酸受容体結合剤を含む、γヒドロキシ酪酸受容体結合用医薬組成物又はγヒドロキシ酪酸受容体結合用食品組成物。
【請求項４】
請求項２に記載のアルコール依存症改善剤を含む、アルコール依存症改善用医薬品組成物又はアルコール依存症改善用食品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γヒドロキシ酪酸受容体結合剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
γヒドロキシ酪酸（ＧＨＢ）は、哺乳類の脳内に存在しており、神経伝達物質として機能していると考えられている。ＧＨＢは、中枢神経系に発現しているＧＨＢ受容体に結合し、アルコール依存症の治療に用いられることが知られている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Castelli, Mini-Reviews inMedical Chemistry, 2008, Vol. 8, No. 12, pp.1188-1202
【非特許文献２】Hu et al., Neuropharmacology,2000, Vol. 39, p427-439
【非特許文献３】Leggio et al., CNS &Neurological Disorders -Drug Targets, 2010, Vol. 9, p33-44
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、新たなγヒドロキシ酪酸受容体結合剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、ローヤルゼリー、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸及びその誘導体がγヒドロキシ酪酸受容体結合性を有することを新たに見出した。
【０００６】
本発明のγヒドロキシ酪酸受容体結合剤は、ローヤルゼリー、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む。
【０００７】
本発明はまた、上記γヒドロキシ酪酸受容体結合剤を含む、アルコール依存症改善剤を提供する。
【０００８】
本発明はまた、上記γヒドロキシ酪酸受容体結合剤を含む、γヒドロキシ酪酸受容体結合用医薬組成物又はγヒドロキシ酪酸受容体結合用食品組成物を提供する。
【０００９】
本発明はまた、上記アルコール依存症改善剤を含む、アルコール依存症改善用医薬品組成物又はアルコール依存症改善用食品組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、新たなγヒドロキシ酪酸受容体結合剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
【００１２】
本発明のγヒドロキシ酪酸（以下、「ＧＨＢ」ともいう。）受容体結合剤は、ローヤルゼリー、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含む。
【００１３】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤は、後述の実施例において確認されているように、ＧＨＢ受容体に結合する性質を有している。具体的には、本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤は、ＧＨＢ受容体アンタゴニストであるＮＣＳ３８２との共存下において、ＧＨＢ受容体の結合部位を競合する。そのため、本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤は、ＧＨＢ受容体アンタゴニストとしての性質を有すると考えられる。
【００１４】
ＧＨＢ受容体は、ＧＨＢが結合することにより、ＧＡＢＡの細胞外への放出を抑制する作用を有することが知られている。ＧＨＢ前駆体がＧＨＢ受容体に結合した場合も、ＧＨＢが結合した場合と同じ作用を有する。非特許文献２には、ＧＨＢ受容体アンタゴニストであるＮＣＳ３８２によって、ＧＨＢ受容体によるＧＡＢＡ放出能が正常に回復することが記載されている。そのため、ＧＨＢ受容体へのＧＨＢの結合を阻害することにより、ＧＡＢＡ放出を活性化することができるといえる。したがって、本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤は、ＧＨＢ受容体のＧＡＢＡ放出能活性化剤ということもできる。
【００１５】
ＧＡＢＡは、ＧＡＢＡＢ受容体に結合する性質を有する。非特許文献３には、ＧＡＢＡＢ受容体のアゴニストであるバクロフェンの投与により、アルコール依存症の重篤度が改善したことが記載されている。このことから、ＧＨＢ受容体阻害によるＧＡＢＡ放出を活性化することで、アルコール依存症を改善できると考えられる。したがって、本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤は、アルコール依存症改善剤として使用することができる。
【００１６】
（ローヤルゼリー）
ローヤルゼリーは、働き蜂が下咽頭腺から分泌するタンパク質に富んだ透明な液状物に大顎腺から分泌する脂肪酸類が加わってできる乳状物、又はこれに由来するものである。ローヤルゼリーには、水、タンパク質、炭水化物、脂質、灰分、遊離アミノ酸、ビタミン、ミネラル等が含まれていることが知られている。ローヤルゼリーは、採取されたそのまま（生ローヤルゼリー）であってもよく、生ローヤルゼリーに処理を施したローヤルゼリー処理物であってもよい。生ローヤルゼリーは、例えば、常法に従い養蜂産品として入手することができる。生ローヤルゼリーを採取するために利用されるミツバチの種類は特に限定されない。
【００１７】
ローヤルゼリー処理物としては、生ローヤルゼリーを濃縮又は希釈したローヤルゼリー濃縮物又は希釈物、生ローヤルゼリーを乾燥させて粉末化したローヤルゼリー粉末、生ローヤルゼリーをタンパク質分解酵素で処理した酵素分解ローヤルゼリー、生ローヤルゼリーをエタノール等の有機溶媒で抽出したローヤルゼリーエタノール抽出物等のローヤルゼリー有機溶媒抽出物などが挙げられる。ローヤルゼリー処理物は複数の処理が施されたものであってもよい。ローヤルゼリーは酵素分解及び粉末化された酵素分解ローヤルゼリー粉末であることが好ましい。酵素分解ローヤルゼリー粉末を用いると、より高い生理活性を得ることができ、また、アレルギー性が低減されているため好ましい。
【００１８】
ローヤルゼリー濃縮物は、例えば、生ローヤルゼリーから水分を除去することにより得ることができる。ローヤルゼリー希釈物は、例えば、生ローヤルゼリーに水分を添加することにより得ることができる。
【００１９】
ローヤルゼリー粉末は、例えば、凍結乾燥及び噴霧乾燥等の本技術分野における公知の方法により生ローヤルゼリーを粉末化することにより得ることができる。また、凍結乾燥又は噴霧乾燥後に粉砕機（例えば、ピンミル、ハンマーミル、ボールミル、ジェットミル）により粉砕してローヤルゼリー粉末を得てもよい。
【００２０】
酵素分解ローヤルゼリーは、例えば、生ローヤルゼリーをタンパク質分解酵素で処理することで得ることができる。タンパク質分解酵素としては、例えば、エンドペプチダーゼ作用を有する酵素、エキソペプチダーゼ作用を有する酵素、エンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用の両方を有する酵素が挙げられる。タンパク質分解酵素としては、エンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用の少なくとも一方を有している酵素であればよく、少なくともエンドペプチダーゼ作用を有する酵素が好ましく、エンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用の両方の作用を有する酵素がより好ましい。ここで、エンドペプチダーゼ作用は、非末端のアミノ酸のペプチド結合を分解する作用であり、エキソペプチダーゼ作用は、末端のアミノ酸のペプチド結合を分解する作用である。
【００２１】
タンパク質分解酵素には、エキソペプチダーゼ作用のみを有する酵素、エンドペプチダーゼ作用のみを有する酵素、エンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用の両方を有する酵素が存在する。エンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用の両方を有する酵素は、エンドペプチダーゼ作用の方が強い場合には、「エンドペプチダーゼ作用を有する酵素」とし、エキソペプチダーゼ活性の方が強い場合には、「エキソペプチダーゼ作用を有する酵素」とし、エキソペプチダーゼ作用とエンドペプチダーゼ作用が同等又はほぼ同等の場合には、「エンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用の両方を有する酵素」とする。なお、同等又はほぼ同等とは、エキソペプチダーゼ作用に対するエンドペプチダーゼ作用の割合（活性比）が、０．８倍〜１．２倍であることを意味する。
【００２２】
エンドペプチダーゼ作用を有する酵素としては、例えば、動物由来のエンドペプチダーゼ（例えば、トリプシン、キモトリプシン等）、植物由来のエンドペプチダーゼ（例えば、パパイン等）、又は乳酸菌、酵母、カビ、枯草菌若しくは放線菌等の微生物由来のエンドペプチダーゼが挙げられる。エンドペプチダーゼ作用を有する酵素のより具体的な例としては、バチルス・サブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：オリエンターゼ２２ＢＦ、ヌクレイシン）、バチルス・リシェニフォルミス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：アルカラーゼ）、バチルス・ステアロサーモフィラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓｓｔｅａｒｏｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：プロテアーゼＳ）、バチルス・アミロリケファシエンス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：ニュートラーゼ）、バチルス属産生ペプチダーゼ（商品名：プロタメックス）を挙げることができる。
【００２３】
エキソペプチダーゼ作用を有する酵素としては、例えば、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、又は乳酸菌、アスペルギルス属菌若しくはリゾープス属菌等の微生物由来のエキソペプチダーゼが挙げられる。エキソペプチダーゼ作用を有する酵素のより具体的な例としては、アスペルギルス・オリゼー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｉｚａｅ）産生ペプチダーゼ（商品名：ウマミザイムＧ、Ｐｒｏｍｏｄ  １９２Ｐ、Ｐｒｏｍｏｄ  １９４Ｐ、スミチームＦＬＡＰ）、アスペルギルス・ソーエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｏｊａｅ）産生ペプチダーゼ（商品名：Ｓｔｅｒｎｚｙｍｅ  Ｂ１５０２４）、アスペルギルス属産生ペプチダーゼ（商品名：コクラーゼＰ）、リゾプス・オリゼー（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｏｒｙｚａｅ）産生ペプチダーゼ（商品名：ペプチダーゼＲ）を挙げることができる。
【００２４】
エンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用の両方を有する酵素としては、例えば、パンクレアチン、ペプシン等が挙げられる。エンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用の両方の作用を有する酵素のより具体的な例としては、ストレプトマイセス・グリセウス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｇｒｉｓｅｕｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：アクチナーゼＡＳ）、アスペルギルス・オリゼー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｏｒｉｚａｅ）産生ペプチダーゼ（商品名：プロテアーゼＡ、フレーバーザイム）、アスペルギルス・メレウス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｍｅｌｌｅｕｓ）産生ペプチダーゼ（商品名：プロテアーゼＰ）を挙げることができる。
【００２５】
生ローヤルゼリーをタンパク質分解酵素で処理する際の反応条件（タンパク質分解酵素の使用量、反応時の温度、ｐＨ、反応時間等）は、使用するタンパク質分解酵素の種類等に応じて、適宜設定すればよい。具体的な反応条件として、例えば、タンパク質分解酵素としてエンドペプチダーゼ作用とエキソペプチダーゼ作用の両方を有するアクチナーゼＡＳ（科研製薬）を用いる場合、タンパク質分解酵素の使用量はローヤルゼリー１００ｇあたり１ｇ、反応時の温度４５〜５５℃、ｐＨ８．５〜９．５、反応時間２〜４時間を例示することができる。
【００２６】
ローヤルゼリー有機溶媒抽出物は、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトン等の有機溶媒を溶媒として生ローヤルゼリーを抽出することで得ることができる。抽出時間は、原料として用いられる生ローヤルゼリーの形態、溶媒の種類及び量、抽出の際の温度及び攪拌条件等に応じて適宜設定することができる。抽出後、ろ過、遠心分離等により固形分を除去してもよい。また、抽出された溶液をそのまま用いてもよいし、当該溶液から溶媒を除去して、濃縮液又は粉末として用いてもよい。ローヤルゼリー有機溶媒抽出物としては、ローヤルゼリーエタノール抽出物であることが好ましい。
【００２７】
ローヤルゼリーは、市販されているものを用いてもよい。ローヤルゼリーの具体例としては、例えば、ローヤルゼリーＦＤ末（中原社製）、ローヤルゼリーエキスＳＦ（松浦薬業社製）、脱蛋白ローヤルゼリー粉末Ｆ（丸善製薬社製）、脱蛋白ローヤルゼリーエキス（アピ社製）等が挙げられる。
【００２８】
（１０−ヒドロキシ−２−デセン酸）
１０−ヒドロキシ−２−デセン酸は、合成品であってよく、ローヤルゼリー等の天然物由来であってもよい。ローヤルゼリー由来の１０−ヒドロキシ−２−デセン酸は、例えば、ローヤルゼリーから有機溶媒等の溶媒により抽出精製して得ることができる。
【００２９】
１０−ヒドロキシ−２−デセン酸の誘導体としては、例えば、塩化物、エステル、アミド、酸無水物、配糖体、塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩（トリエタノールアミンなど）、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩；Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩；ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩；テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第４級アンモニウム塩；アルギニン塩、リジン塩、ヒスチジン塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等）等が挙げられる。誘導体は１０−ヒドロキシ−２−デセン酸から公知の方法で合成することができる。誘導体は、例えばローヤルゼリーから有機溶媒等の溶媒により抽出精製して得たものであってもよい。
【００３０】
従来からアルコール依存症改善剤として知られているＧＨＢは、ＧＨＢ受容体だけでなく、ＧＡＢＡＢ受容体にも強力に結合する性質を有する。ＧＨＢは、ＧＡＢＡＢ受容体と結合し、激的に活性化することで、依存性をもたらすと考えられている。一方、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸は、後述の実施例に示されているとおり、ＧＡＢＡＢ受容体と結合しない。したがって、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸は、依存性がない点で、ＧＨＢより好ましい性質を有する。
【００３１】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤中の、ローヤルゼリー、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸又はその誘導体の含有量は、合計で、ＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤の固形分全量に対して、例えば、０．１質量％以上、０．２質量％以上、０．５質量％以上、１質量％以上、３質量％以上、５質量％以上、７質量％以上、１０質量％以上、２０質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、９８質量％以上、９９質量％以上、９９．５質量％以上であってよく、１００質量％以下、９９．５質量％以下、９９質量％以下、９８質量％以下、９５質量％以下、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下、７質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、１質量％以下、０．５質量％以下、０．２質量％以下、０．１質量％以下であってよい。
【００３２】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤中のローヤルゼリーの含有量は、ＧＨＢ受容体結合剤の固形分全量に対して、例えば、０．１質量％以上、０．５質量％以上、１質量％以上、３質量％以上、５質量％以上、７質量％以上、１０質量％以上、２０質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、９８質量％以上、９９質量％以上、９９．５質量％以上であってよく、１００質量％以下、９９．５質量％以下、９９質量％以下、９８質量％以下、９５質量％以下、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下、７質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、１質量％以下、０．５質量％以下であってよい。
【００３３】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤中の１０−ヒドロキシ−２−デセン酸又はその誘導体の含有量は、ＧＨＢ受容体結合剤の固形分全量に対して、例えば、０．１質量％以上、０．２質量％以上、０．５質量％以上、１質量％以上、３質量％以上、５質量％以上、７質量％以上、１０質量％以上、２０質量％以上、３０質量％以上、４０質量％以上、５０質量％以上、６０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、９８質量％以上、９９質量％以上、９９．５質量％以上であってよく、１００質量％以下、９９．５質量％以下、９９質量％以下、９８質量％以下、９５質量％以下、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下、１０質量％以下、７質量％以下、５質量％以下、３質量％以下、１質量％以下、０．５質量％以下、０．２質量％以下、０．１質量％以下であってよい。
【００３４】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤は、有効成分換算で、例えば、体重６０ｋｇの成人に一日当たり０．１ｍｇ〜１００ｇの用量で用いることができ、０．２ｍｇ〜２５ｇの用量で用いることが好ましく、０．５ｍｇ〜１０ｇの用量で用いることがより好ましく、１ｍｇ〜５０００ｍｇの用量で用いることが更に好ましく、２ｍｇ〜２５００ｍｇの用量で用いることが更により好ましく、２０ｍｇ〜１０００ｍｇの用量で用いることが特に好ましい。用量は、摂取する人の健康状態、投与方法及び他の剤との組み合わせ等の因子に応じて、上記範囲内で適宜設定することができる。
【００３５】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤を摂取する対象は、例えば、ヒト等の哺乳類であってよい。対象は、例えば、アルコール依存症患者、又はアルコール依存症のリスクがあるものであってよい。対象は健常者であってもよい。
【００３６】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤は、経口投与（摂取）又は経口投与以外の方法で経腸投与されてもよく、骨髄等に直接投与されてもよい。本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤は、一日当たりの有効成分量が上述した範囲内にあれば、一日一回投与されてもよいし、一日二回、一日三回等、複数回に分けて投与されてもよい。
【００３７】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤は、有効成分であるローヤルゼリー、１０−ヒドロキシ−２−デセン酸及びその誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種のみを含有するものであってもよく、本発明による効果を妨げない限り、他の成分を更に含有していてもよい。他の成分としては、例えば、薬学的に許容される成分（例えば、賦形剤、結合材、滑沢剤、崩壊剤、乳化剤、界面活性剤、基剤、溶解補助剤、懸濁化剤）、食品として許容される成分（例えば、ミネラル類、ビタミン類、フラボノイド類、キノン類、ポリフェノール類、アミノ酸、核酸、必須脂肪酸、清涼剤、結合剤、甘味料、崩壊剤、滑沢剤、着色料、香料、安定化剤、防腐剤、徐放調整剤、界面活性剤、溶解剤、湿潤剤）を挙げることができる。
【００３８】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤は、固体、液体、ペースト等のいずれの形状であってもよく、タブレット（素錠、糖衣錠、発泡錠、フィルムコート錠、チュアブル錠、トローチ剤等を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末剤（散剤）、細粒剤、顆粒剤、液剤、懸濁液、乳濁液、シロップ、ペースト、注射剤（使用時に、蒸留水又はアミノ酸輸液若しくは電解質輸液等の輸液に配合して液剤として調製する場合を含む）等の剤形であってもよい。これらの各種製剤は、例えば、有効成分と、必要に応じて他の成分とを混合して上記剤形に成形することによって調製することができる。
【００３９】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤は、医薬組成物又は食品組成物そのものとして使用することができ、医薬組成物及び食品組成物中の成分として使用することもできる。食品組成物としては、食品の３次機能、すなわち体調調節機能が強調されたものであることが好ましい。食品の３次機能が強調された製品としては、例えば、健康食品、機能性表示食品、栄養機能食品、栄養補助食品、サプリメント及び特定保健用食品を挙げることができる。
【００４０】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤若しくはアルコール依存症改善剤からなる医薬組成物若しくは食品組成物、又は本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤若しくはアルコール依存症改善剤を含む医薬組成物若しくは食品組成物は、ＧＨＢ受容体結合用又はアルコール依存症改善用であってよい。これらの製品には、例えば、ＧＡＢＡ放出を高める旨、アルコール依存症を改善する旨等の表示がされていてもよい。
【００４１】
本実施形態に係るＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤を食品組成物そのものとして、又は食品組成物に添加して使用する場合、食品組成物の形態は特に限定されない。食品組成物の製造工程中の中間製品又は最終製品に上記ＧＨＢ受容体結合剤又はアルコール依存症改善剤を混合して、上記の目的に用いられる食品組成物を得ることができる。食品組成物としては例えば、コーヒー、ジュース及び茶飲料等の清涼飲料、乳飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、並びに、日本酒、洋酒、果実酒及びハチミツ酒等の酒などの飲料；カスタードクリーム等のスプレッド；フルーツペースト等のペースト；チョコレート、ドーナツ、パイ、シュークリーム、ガム、ゼリー、キャンデー、クッキー、ケーキ及びプリン等の洋菓子；大福、餅、饅頭、カステラ、あんみつ及び羊羹等の和菓子；アイスクリーム、アイスキャンデー及びシャーベット等の氷菓；カレー、牛丼、雑炊、味噌汁、スープ、ミートソース、パスタ、漬物、ジャム等の調理済みの食品；ドレッシング、ふりかけ、旨味調味料及びスープの素等の調味料などが挙げられる。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。ただし、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４３】
［ＧＨＢ受容体結合アッセイ］
１７５±２５ｇのＷｉｓｔａｒラットの大脳皮質から、５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４バッファー（ｐＨ６．０）を用いてＧＨＢ受容体を調製した。１％ジメチルスルホキシドを含む５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４バッファー（ｐＨ６．０）内で、ＧＨＢ受容体を含む１ｍｇのアリコートを、［３Ｈ］ＮＣＳ３８２（２０ｎＭ）及び試験物質とともに、１２０分間４℃でインキュベートした。コントロールとして、試験物質を含まない条件で同様に試験を行った。なお、１ｍＭのＮＣＳ３８２を添加し、非特異的結合を推定した。インキュベート後、メンブレンを用いてＧＨＢ受容体をろ過した。ろ過して得られたＧＨＢ受容体を、ＫＨ２ＰＯ４バッファーで洗浄した後、放射線量を測定した。放射線量測定値から、ＮＣＳ３８２に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）及び阻害率を算出した。ＧＨＢ受容体のＢｍａｘは３９．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。
【００４４】
被験物質としては、ローヤルゼリー（特許第３９９４１２０号で開示の方法により製造、５０μｇ／ｍＬ）、ｔｒａｎｓ−１０−ヒドロキシ−２−デセン酸（１００μＭ）、及びセバシン酸（１０μＭ）を用いた。結果を表１に示す。
【００４５】
［ＧＡＢＡＢ（１ａ）受容体結合アッセイ］
２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２及び０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）を用いて、ＣＨＯ−Ｋ１細胞で発現させたヒト組み替えＧＡＢＡＢ（１ａ）受容体を調製した。１％ジメチルスルホキシドを含み、かつ２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２及び０．１％ＢＳＡを含む５０ｍＭトリスＨＣｌバッファー内で、ＧＡＢＡＢ（１ａ）受容体を含む１μｇのアリコートを、４．０ｎＭの［３Ｈ］ＣＧＰ−５４６２６及び被験物質とともに２５℃で３時間インキュベートした。コントロールとして、試験物質を含まない条件で同様に試験を行った。ＣＧＰ−５４６２６は、ＧＡＢＡＢ受容体アンタゴニストである。なお、３．０ｍＭのＧＡＢＡを添加し、非特異的結合を推定した。
【００４６】
インキュベート後、メンブレンを用いてＧＡＢＡＢ（１ａ）受容体をろ過した。ろ過して得られたＧＡＢＡＢ（１ａ）受容体を、トリスＨＣｌバッファーで洗浄した後、放射線量を測定した。放射線量測定値から、ＣＧＰ−５４６２６に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を算出した。ＧＡＢＡＢ（１ａ）受容体のＢｍａｘは４８．０ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質であった。被験物質としては、上記ＧＨＢ受容体結合アッセイと同じものを用いた。結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
2020117463.tif 000002
【００４８】
表１に示すとおり、ローヤルゼリー及び１０−ヒドロキシ−２−デセン酸は、ＧＨＢ受容体アンタゴニストであるＮＣＳ３８２に対するＩＣ５０が高く、ＧＨＢ受容体に結合する性質を有することが示された。一方、セバシン酸は、ＧＨＢ受容体に対する結合性を示さず、ＩＣ５０を求めることができなかった。１０−ヒドロキシ−２−デセン酸は、ＧＡＢＡＢ受容体アンタゴニストであるＣＧＰ−５４６２６に対する阻害作用を示さず、ＧＡＢＡＢ受容体に対する結合性を示さないことが示された。