(57)【要約】      （修正有）【課題】代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する疾患の治療剤として有用な化合物及び当該化合物を含む医薬品組成物の提供。【解決手段】式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。2020011902.tif 000071［Ｘは、Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ等；環ＡはＣ６−１０芳香族炭素環等；環Ｂは５〜１０員の芳香族複素環等；Ｒ１及びＲ２はＨ、アルキル又は飽和炭素環；Ｒ３及びＲ４はＨ、シアノ、アルキル、ハロゲン等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2020011902.tif 000070
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
−Ｘ―環Ｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−環Ｂまたは−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂを表し、
ＲＡは、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢＲＤ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ＲＢおよびＲＤは、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲＢおよびＲＤは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
環Ａは、Ｃ３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６飽和炭素環基；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；Ｃ２−４アルケニル；４から６員の飽和複素環基または５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、Ｃ３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ３−６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）―Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−環Ｂである、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項３】
−Ｘ―環Ｂが、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂである、
請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＲＡが、水素原子である、
請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項５】
環Ａが、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項６】
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、チアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項７】
環Ｂが、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、
請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項８】
環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアジンである、
請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子または１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成していてもよい、
請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルである、
請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＲＢおよびＲＤが、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルである、
請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）―Ｒｅ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルである、
請求項１から請求項１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒｅが、複数ある場合は各々独立して、１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、
請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１から請求項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、−ＮＨ２または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである、
請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。
【請求項２２】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２３】
請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。
【請求項２４】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である項２３に記載の治療剤。
【請求項２５】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤を製造するための、請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患を治療するための方法。
【請求項２７】
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療に使用するための、請求項１から請求項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して負の調節作用（ｎｅｇａｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）を有する縮環ピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩、ならびにそれらを有効成分として含有する、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系における主要な興奮性神経伝達物質であり、イオンチャネル型受容体（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）型グルタミン酸受容体、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、カイニン酸受容体）およびＧタンパク質共役型受容体である代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ受容体）に作用する。ｍＧｌｕ受容体はＧタンパク質共役型（ＧＰＣＲ）のクラスＣに分類され、ＧＰＣＲが共通してもつ7回膜貫通部位（ＴＭＤ）に加え、細胞外に大きなオルソステリックなリガンド結合部位を有する。ｍＧｌｕ受容体のオルソステリックなリガンド結合部位の相同性は高いため、サブタイプ選択的なオルソステリックなリガンドの開発は困難とされてきた。一方、アロステリックモジュレーターはＴＭＤに結合することで、サブタイプ選択性を発揮する（非特許文献１から３）。
ｍＧｌｕ受容体は８つのサブタイプ１から８（ｍＧｌｕＲ１から８）が存在し、相同性と共役する情報伝達系および薬理学的特徴に基づいてグループＩ（ｍＧｌｕＲ１、ｍＧｌｕＲ５）、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）およびグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、ｍＧｌｕＲ８）に分類される。グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体（ｍＧｌｕＲ２、ｍＧｌｕＲ３）は主にプレシナプスに存在し、グルタミン酸の放出を抑制的に調節している。したがって、ｍＧｌｕ２／３受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）は抗うつ薬（非特許文献４）、認知機能増強剤（非特許文献５）になる可能性が報告されている。
【０００３】
最近、ｍＧｌｕ２／３受容体ＮＡＭとして作用する化合物が、特許文献１から７等において報告されている。しかしながら、これらの特許文献には本願の縮環ピロール骨格を有する化合物に関してはなんら開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／１９５３１１
【特許文献２】ＷＯ２０１６／０１６３８０
【特許文献３】ＷＯ２０１６／０１６３８１
【特許文献４】ＷＯ２０１６／０１６３８２
【特許文献５】ＷＯ２０１６／０１６３８３
【特許文献６】ＷＯ２０１６／０１６３９５
【特許文献７】ＷＯ２０１６／０８７４８７
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｈｅｍｓｔａｐａｔ ｅｔ ａｌ, Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ,２００７,３２２,２５４−２６４
【非特許文献２】Ｌｕｎｇｓｔｒｏｍ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１,１６４,５２１−５３７
【非特許文献３】Ｄｏｒｅ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ，２０１４，５１１，５５７−５６２
【非特許文献４】Ｃｈａｋｉ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２０１３,６６,４０−５２
【非特許文献５】Ｈｉｇｇｉｎｓ ｅｔ ａｌ,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,２００４,４６,９０７−９１７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明が解決しようとする課題は、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する新規な化合物を見出し、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の疾患の治療のために有用な予防または治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、下記式（１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明は以下のとおりである。
【０００８】
［項１］  式（１）：
【化１】
2020011902.tif 000002
［式（１）中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−６飽和炭素環（該飽和炭素環は、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
−Ｘ―環Ｂは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−環Ｂまたは−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂを表し、
ＲＡは、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢＲＤ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ＲＢおよびＲＤは、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲＢおよびＲＤは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
環Ａは、Ｃ３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６飽和炭素環基；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；Ｃ２−４アルケニル；４から６員の飽和複素環基または５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）を表し、
環Ｂは、Ｃ３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環を表し、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ３−６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）―Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表す]
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【０００９】
［項２］−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−環Ｂである、
項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１０】
［項３］−Ｘ―環Ｂが、−ＮＲＡ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂである、
項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１１】
［項４］ＲＡが、水素原子である、
項１から項３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１２】
［項５］環Ａが、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１３】
［項６］環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、チアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、クロマン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、１，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オンである、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１４】
［項７］環Ａが、ベンゼンまたはチオフェンである、
項１から項４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１５】
［項８］環Ｂが、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環である、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１６】
［項９］環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアジンである、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１７】
［項１０］環Ｂが、ピリジンである、
項１から項７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１８】
［項１１］Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子または１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり、ここにおいて、Ｒ１およびＲ２はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成していてもよい、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００１９】
［項１２］Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子である、
項１から項１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２０】
［項１３］Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルである、
項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２１】
［項１４］Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、フッ素または塩素である、
項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２２】
［項１５］ＲＢおよびＲＤが、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルである、
項１から項１２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２３】
［項１６］Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）である、
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２４】
［項１７］Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、
項１から項１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２５】
［項１８］Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−４アルキル；Ｃ１−４アルコキシ；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）―Ｒｅ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２６】
［項１９］Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；メチル；トリフルオロメチル；２−（２−ヒドロキシプロピル）；メトキシ；アセチル；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）―Ｒｅである、
項１から項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２７】
［項２０］ＲａおよびＲｂは、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｅは、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒｆは、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２８】
［項２１］ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００２９】
［項２２］ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルである、
項１から項２１のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３０】
［項２３］Ｒｅが、複数ある場合は各々独立して、１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルである、
項１から項２２のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３１】
［項２４］Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１から項２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３２】
［項２５］Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、−ＮＨ２または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅである、
項１から項１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００３３】
［項２６］以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例１：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
実施例２：２−メチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド、
実施例３：２，６−ジメチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド、
実施例４：５−メチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
実施例５：５−フルオロ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド、
実施例６：３−シアノ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ベンズアミド、
実施例７：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド、
実施例８：Ｎ−｛（４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド  および
実施例５３：Ｎ−［（４Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］ピリジン−３−カルボキサミド。
【００３４】
［項２７］以下の化合物からなる群から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
実施例９：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１０：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１１：（４Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１２：（４Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１３：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１５：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１６：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１７：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例１８：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３０：（４Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３４：（４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３７：（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３８：（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例３９：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例４４：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例４６：（４Ｓ）−２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド、
実施例５２：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド  および
実施例５７：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド。
【００３５】
［項２８］項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【００３６】
［項２９］項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。
【００３７】
［項３０］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である、項２９に記載の治療剤。
【００３８】
［項３１］項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤。
【００３９】
［項３２］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）が関与する精神疾患または神経変性疾患が、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害である項３１に記載の治療剤。
【００４０】
［項３３］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療剤を製造するための、項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
【００４１】
［項３４］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患を治療するための方法。
【００４２】
［項３５］代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（ｍＧｌｕＲ２）および／または代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ３（ｍＧｌｕＲ３）が関与する精神疾患または神経変性疾患の治療に使用するための、項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００４３】
［項３６］項１から項２７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
【発明の効果】
【００４４】
本発明の化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
【００４６】
「基」なる用語は、１価基を意味する。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
【００４７】
「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。
【００４８】
「Ｃ１−６」とは、炭素原子数が１から６であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ１−４」とは炭素原子数が１から４であることを意味する。
【００４９】
「Ｃ５」とは、炭素原子数が５であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ６」とは炭素原子数が６であることを意味する。
【００５０】
「５から８員の飽和複素環」とは、環の大きさが５から８員環である飽和複素環を意味し、より具体的には５員環、６員環、７員環または８員環の飽和複素環を表す。他の数字の場合も同様であり、例えば、「６から８員の芳香族複素環」とは、環の大きさが６から８員環である芳香族複素環を意味し、具体的には６員環、７員環または８員環の芳香族複素環を表す。
【００５１】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００５２】
「ヘテロ原子」とは、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が挙げられる。
【００５３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。
【００５４】
「Ｃ１−６アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数１から６の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１−６アルキル」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキル」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ１−２アルキル」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，２−ジメチルプロピル等が挙げられる。
【００５５】
「Ｃ１−６アルコキシ」とは、「Ｃ１−６アルキルオキシ」を意味し、Ｃ１−６アルキル部分は、上記Ｃ１−６アルキルと同義である。「Ｃ１−６アルコキシ」として、好ましくは「Ｃ１−４アルコキシ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルコキシ」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ１−２アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１−６アルコキシ」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１，２−ジメチルプロポキシ等が挙げられる。
【００５６】
「Ｃ１−６アルキルチオ」のＣ１−６アルキル部分は、上記Ｃ１−６アルキルと同義である。「Ｃ１−６アルキルチオ」として、好ましくは「Ｃ１−４アルキルチオ」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１−３アルキルチオ」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ１−２アルキルチオ」が挙げられる。「Ｃ１−６アルキルチオ」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ、１，２−ジメチルプロピルチオ等が挙げられる。
【００５７】
「Ｃ２−４アルケニル」とは、１個の炭素‐炭素二重結合を含有する、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数２から４の不飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ２−４アルケニル」として、好ましくは「Ｃ２−３アルケニル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ２アルケニル」が挙げられる。「Ｃ２−４アルケニル」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ビニル、１−プロピレニル、２−プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−１−プロピレニル、２−メチル−２−プロピレニル等が挙げられる。
【００５８】
「Ｃ３−１０飽和炭素環」とは、炭素原子数３から１０の単環式または二環式の飽和炭化水素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたものおよび１または２個のカルボニル構造を有するものも含む。「Ｃ３−１０飽和炭素環」として、好ましくは「Ｃ３−８飽和炭素環」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ３−６飽和炭素環」が挙げられ、さらに好ましくは「Ｃ４−６飽和炭素環」が挙げられ、特に好ましくは「Ｃ５またはＣ６飽和炭素環」が挙げられる。「Ｃ３−１０飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロヘキサジン、シクロヘプタジン、シクロオクタジン等が挙げられる。
また、一部架橋構造を有する「Ｃ３−１０飽和炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化２】
2020011902.tif 000003
【００５９】
「Ｃ３−６飽和炭素環基」とは、上記「Ｃ３−１０飽和炭素環」のうち、「Ｃ３−６飽和炭素環」が１価基となっている置換基を意味する。
【００６０】
「Ｃ３−６シクロアルコキシ」とは、「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ」を意味し、Ｃ３−６シクロアルキル部分は、Ｃ３−６飽和炭素環と同義である。「Ｃ３−６シクロアルコキシ」として、好ましくは「Ｃ３−５シクロアルコキシ」が挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルコキシ」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００６１】
「Ｃ６−１０芳香族炭素環」とは、炭素原子数６から１０の単環式または二環式の芳香族炭化水素環を意味する。二環式の芳香族炭素環には、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）または飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和炭素環を構成するのに、１または２個のカルボニルまたはチオカルボニルを含んでいてもよい。一方、単環式の芳香族炭素環と縮環している単環式の飽和複素環を構成するのに、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子および１または２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、単環式の芳香族炭素環と縮環している飽和複素環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「Ｃ６−１０芳香族炭素環」として、好ましくはベンゼンが挙げられる。「Ｃ６−１０芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、ベンゼン、１−ナフタレン、２−ナフタレン等が挙げられる。
また、単環式の芳香族炭素環と単環式の飽和炭素環または飽和複素環とが縮環した二環式の「Ｃ６−１０芳香族炭素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化３】
2020011902.tif 000004
【００６２】
「５から１０員の芳香族複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なる１から３個のヘテロ原子を含む、５から１０個の原子からなる単環式または二環式の芳香族複素環を意味する。二環式の芳香族複素環には、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環（シクロヘキサン等）または飽和複素環（ピペリジン等）とが縮環したものも含まれる。また、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和炭素環を構成するのに、１または２個のカルボニルまたはチオカルボニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニルの酸素原子およびチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）には含まれない。一方、二環式の芳香族複素環においては、単環式の芳香族複素環と縮環している飽和複素環を構成するのに、１または２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよい。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子ならびにチオカルボニルの硫黄原子は、５から１０員の数（環の大きさ）および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「５から１０員の芳香族複素環」として、好ましくは単環式または二環式の「５から９員の芳香族複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「５から８員の芳香族複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５または６員の芳香族複素環」が挙げられる。「５から１０員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、１Ｈ−インダゾール、２Ｈ−インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアジアゾール、インドリジン、ベンゾフラジン、チエノピリミジン、ピラゾロピリジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、チエノチオフェン、イミダゾチアゾール等が挙げられる。
また、単環式の芳香族複素環と単環式の飽和炭素環または飽和複素環とが縮環した二環式の「５から１０員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化４】
2020011902.tif 000005
【００６３】
「６員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン等が挙げられ、好ましくはピリジンが挙げられる。
【００６４】
「５員の芳香族複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、チオフェン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール等が挙げられ、好ましくはチオフェンが挙げられる。
【００６５】
「５もしくは６員の芳香族複素環基」とは、上記「５員の芳香族複素環」または「６員の芳香族複素環」が１価基となっている置換基を意味する。
【００６６】
「４から１０員の飽和複素環」とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なる１または２個のヘテロ原子を含む、４から１０個の原子で構成される単環式または二環式の飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するもの、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。二環式の飽和複素環には、単環式の飽和複素環と単環式のＣ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環とが縮環したものも含まれる。また、当該飽和複素環を構成するのに、１または２個のカルボニル、チオカルボニル、スルフィニルまたはスルホニルを含んでいてもよく、例えば、ラクタム、チオラクタム、ラクトン、チオラクトン、環状のイミド、環状のカルバメート、環状のチオカルバメート等の環状基も当該飽和複素環に含まれる。ここにおいて、カルボニル、スルフィニルおよびスルホニルの酸素原子およびチオカルボニルの硫黄原子は、４から１０員の数（環の大きさ）および環を構成しているヘテロ原子の数には含まれない。「４から１０員の飽和複素環」として、好ましくは単環式または二環式の「４から８員の飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは単環式の「４から６員の飽和複素環」が挙げられ、さらに好ましくは単環式の「５または６員の飽和複素環」が挙げられる。「４から１０員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等や下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化５】
2020011902.tif 000006
また、一部架橋構造を有する「４から１０員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化６】
2020011902.tif 000007
【００６７】
「６員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。
また、一部不飽和結合を有している「６員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化７】
2020011902.tif 000008
また、一部架橋構造を有している「６員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化８】
2020011902.tif 000009
【００６８】
「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ピロリジン、ピロリドン、オキサゾリジノン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
また、一部不飽和結合を有している「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化９】
2020011902.tif 000010
また、一部架橋構造を有している「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化１０】
2020011902.tif 000011
また、カルボニルやチオカルボニル等を含んでいる「５員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化１１】
2020011902.tif 000012
【００６９】
「４員の飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アゼチジン、オキセタン、チエタン等が挙げられる。
また、一部不飽和結合を有する「４員の飽和ヘテロ環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、下記に示す構造のもの等が挙げられる。
【化１２】
2020011902.tif 000013
【００７０】
「４から６員の飽和複素環基」とは、上記「４員の飽和複素環」、「５員の飽和複素環」または「６員の飽和複素環」が１価基となっている置換基を意味する。
【００７１】
「３から６員の含窒素飽和複素環」とは、１または２個の窒素原子を含む、３から６個の原子で構成される単環式の含窒素飽和複素環を意味し、一部不飽和結合を有するものも含む。「３から６員の含窒素飽和複素環」として、好ましくは「４から６員の含窒素飽和複素環」が挙げられ、より好ましくは「５または６員の含窒素飽和複素環」が挙げられる。「３から６員の含窒素飽和複素環」の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
【００７２】
式（１）で表される本発明の化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＲＡ、ＲＢ、ＲＤ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、環Ａ、環Ｂおよび−Ｘ−環Ｂの好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に示す化合物の範囲に限定されるものではない。
【００７３】
Ｒ１およびＲ２として、好ましくは水素原子、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、さらに好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。Ｒ１およびＲ２として、特に好ましくはＲ１がメチルであり、Ｒ２が水素原子が挙げられる。
【００７４】
Ｒ３として、好ましくは水素原子、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは水素原子またはハロゲンが挙げられ、さらに好ましくは水素原子またはフッ素が挙げられる。
【００７５】
Ｒ４として、好ましくは水素原子、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルが挙げられ、より好ましくは水素原子またはハロゲンが挙げられ、さらに好ましくは水素原子が挙げられる。
【００７６】
ＲＢおよびＲＤとして、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
【００７７】
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７として、好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、より好ましくは水素原子、フッ素、塩素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、さらに好ましくは水素原子、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシが挙げられ、なおさら好ましくは水素原子、フッ素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシが挙げられ、特に好ましくは水素原子またはトリフルオロメチルが挙げられる。
【００７８】
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０として、好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｂ、−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｃＲｄ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｅ、−ＮＲｆ−ＳＯ２−ＮＲｃＲｄ、−ＳＯ２−Ｒｅ、−ＳＯ２−ＯＨまたは−ＳＯ２−ＮＲａＲｂが挙げられ、より好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＨ２、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｒｅ、−ＳＯ２−Ｒｅまたは−ＳＯ２−ＮＲａＲｂが挙げられ、さらに好ましくは水素原子、ハロゲン、シアノ、メチル、メトキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ、−ＮＨ２または−ＳＯ２−Ｒｅが挙げられ、なおさら好ましくは水素原子、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ、−ＮＨ２または−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅが挙げられる。
【００７９】
ＲａおよびＲｂとして、好ましくは水素原子、メチルまたはエチル（該メチルおよび該エチルは、１から３個のハロゲンで置換されていてもよい）が挙げられ、より好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。
【００８０】
ＲｃおよびＲｄとして、好ましくは水素原子またはメチルが挙げられる。
【００８１】
Ｒｅとして、好ましくはメチルが挙げられる。
【００８２】
Ｒｆとして、好ましくは水素原子または１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
【００８３】
環Ａとして、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンが挙げられ、より好ましくはベンゼン、ピリジン、チオフェンまたはベンゾチオフェンが挙げられ、さらに好ましくはベンゼンまたはチオフェンが挙げられる。
【００８４】
環Ｂとして、好ましくはベンゼン、ピリジン、ピラジンまたはイソチアゾールが挙げられ、より好ましくはベンゼンまたはピリジンが挙げられ、さらに好ましくはピリジンが挙げられる。
【００８５】
−Ｘ−環Ｂとして、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂが挙げられる。
【００８６】
ＲＡとして、好ましくは水素原子、メチルまたはエチルが挙げられ、より好ましくは水素原子が挙げられる。
【００８７】
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ）が挙げられる。
（Ａ）
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子、フッ素、メチル、エチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
ここにおいて、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環またはシクロブタン環を形成してもよく、
−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＢＲＤ（該アルキルおよび該アルコキシは、各々独立して、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ＲＢおよびＲＤが、各々独立して、またＲＢまたはＲＤが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキルであり、
環Ａが、Ｃ３−１０飽和炭素環、５から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６飽和炭素環基；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ３−６シクロアルコキシ；Ｃ１−４アルキルチオ；４から６員の飽和複素環基または５もしくは６員の芳香族複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基、該アルコキシ、該シクロアルコキシ、該アルキルチオ、該飽和複素環基および該芳香族複素環基は、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
環Ｂが、Ｃ３−１０飽和炭素環、４から１０員の飽和複素環、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ３−６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−ＯＨ；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）―Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲｂが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｅが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、１から５個のハロゲン、１個のヒドロキシまたは１個のＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００８８】
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ）が挙げられる。
（Ｂ）
Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子、フッ素、メチル、イソプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｂであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノまたはＣ１−４アルキルであり、
環Ａが、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキルチオ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、同一または異なる１から５個のハロゲンで置換されていてもよい）であり、
環Ｂが、Ｃ６−１０芳香族炭素環または５から１０員の芳香族複素環であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；Ｃ３−６飽和炭素環基；４から６員の飽和複素環基；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＯＲｆ；−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｅ；−ＮＲｆ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−ＮＲｆ−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）―Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシ、該アルキルチオ、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲａが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、ＲａおよびＲｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
ＲｃおよびＲｄが、各々独立して、またＲｃまたはＲｄが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはＣ１−４アルキル（該アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ここにおいて、ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３から６員の含窒素飽和複素環（該含窒素飽和複素環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）を形成していてもよく、
Ｒｅが、複数ある場合は各々独立して、Ｃ１−４アルキル（該アルキルは、１から５個のハロゲン、１個のヒドロキシまたは１個のＣ１−４アルコキシで置換されていてもよい）であり、
Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６飽和炭素環基または４から６員の飽和複素環基（該アルキル、該飽和炭素環基および該飽和複素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシおよび−ＮＲｃＲｄからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００８９】
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ）が挙げられる。
（Ｃ）
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、水素原子であり、
−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子またはハロゲンであり、
環Ａが、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフランまたは２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデンであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはトリアジンであり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキルチオ；−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ；−ＮＲａＲｂ；―Ｓ（Ｏ）―Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−Ｒｅ；−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲａＲｂまたは−Ｓ（Ｏ）（＝ＮＲｆ）―Ｒｅ（該アルキル、該アルコキシおよび該アルキルチオは、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
ＲａおよびＲｂが、各々独立して、またＲａまたはＲａが複数ある場合は各々独立して、水素原子またはメチルであり、
Ｒｅが、メチルであり、
Ｒｆが、複数ある場合は各々独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−６飽和炭素環基（該アルキルおよび該飽和炭素環基は、各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシおよびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００９０】
式（１）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ）が挙げられる。
（Ｄ）
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、水素原子であり、
−Ｘ―環Ｂが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−環Ｂまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−環Ｂであり、
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子またはハロゲンであり、
環Ａが、ベンゼン、チオフェンまたはベンゾチオフェンであり、
環Ｂが、ベンゼン、ピリジン、ピラジンまたはイソチアゾールであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、各々独立して、水素原子、フッ素、塩素、シアノ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシであり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、各々独立して、水素原子；ハロゲン；シアノ；メチル；Ｃ１−６アルコキシ；−ＮＨ２；−Ｓ（Ｏ）Ｍｅまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｍｅ（該アルコキシは、ハロゲン、ヒドロキシおよび１から５個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から選択される、同一または異なる１から５個の置換基で置換されていてもよい）である、
化合物またはその製薬学的に許容される塩。
【００９１】
以下、本発明の化合物について、さらに説明する。
【００９２】
本発明の化合物には、置換基の種類によっては、互変異生体、幾何異性体等の立体異性体および光学異性体が存在しうるが、本発明はそれらも含む。すなわち、本発明の化合物において不斉炭素原子が一つ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらのジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明の化合物に含まれる。
【００９３】
また、本発明の化合物には、各種水和物、溶媒和物および結晶多形も含まれる。
【００９４】
さらに、本発明の化合物は、同位体元素（例えば、Ｄ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２５Ｉ等）で置換されていてもよく、これらの化合物も本発明の化合物に含まれる。
【００９５】
本発明において、「製薬学的に許容される塩」とは、製薬学的に使用することが許容されている酸付加塩および塩基付加塩を意味する。「製薬学的に許容される塩」としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、マロン酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、マンデル酸塩、サッカリン酸塩、キシナホ酸塩、パモ酸塩、ケイヒ酸塩、アジピン酸塩、システイン塩、Ｎ−アセチルシステイン塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマー塩、カルボキシビニルポリマー等の酸付加塩；リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基付加塩；モルホリン、ピペリジン等の有機塩基付加塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等のアミノ酸との付加塩等が挙げられる。
【００９６】
本発明の化合物は、経口投与または非経口投与により、直接または適当な剤形を用いて製剤にし、投与することができる。これらの剤形の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、注射剤、貼付剤、パップ剤等が挙げられる。また、これらの製剤は、通常の医薬品添加物として使用されている添加剤を用いて、公知の方法で製造することができる。
【００９７】
これらの添加剤としては、目的に応じて、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、コーティング剤、溶解剤、溶解補助剤、増粘剤、分散剤、安定化剤、甘味剤、香料等を用いることができる。これらの添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、部分α化デンプン、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、酸化チタン、タルク等が挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物の投与量は、投与対象動物、投与経路、疾患、患者の年齢、体重および症状によって適宜選択される。例えば、経口投与の場合には、成人に対して、1日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．５ｍｇ）、上限として３０００ｍｇ（好ましくは３００ｍｇ）であり、この量を１日１回または数回に分けて投与することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、ｍＧｌｕ２受容体ネガティブアロステリックモジュレーター（ＮＡＭ）活性を持つ化合物である。従って、グループＩＩ ｍＧｌｕ受容体に対して負の調節作用を有する、精神疾患または神経変性疾患の新規な治療剤となりえる。これらの精神疾患および神経変性疾患の具体例としては、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等が挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物は、本明細書に記載の１以上の精神疾患または神経変性疾患を治療するために、うつ病性障害・抑うつ障害、双極性及び関連障害、不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛または睡眠障害の治療剤から選択される少なくとも１種類以上の薬剤と組み合わせて用いてもよい。本発明の化合物およびそれらの治療剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の化合物とそれらの治療剤の合剤としてもよい。それらの治療剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物とそれらの治療剤との配合比は、投与対象、投与経路、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０１０１】
本発明の化合物を医薬の活性成分として使用する場合、それはヒトだけに使用することを意図するのではなく、ヒト以外のその他の動物（ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、魚等）にも使用することが可能である。
【０１０２】
本発明の化合物の製造方法
以下に、本発明の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
【０１０３】
製造法
本発明の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記製造法１から９によって製造することができる。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
【０１０４】
下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９））等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入および除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。アミノの保護基としては、これらに限定されないが、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、ヒドロキシの保護基としては、これらに限定されないが、例えば、トリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。
【０１０５】
下記製造法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
【０１０６】
下記製造法における中間体および目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本発明に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
【０１０７】
下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等（以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある）と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。
【０１０８】
製造法１
化合物（７）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
【化１３】
2020011902.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、項１と同義であり、Ｒ２０およびＲ１００は、各々独立して、Ｃ１−４アルキルまたはベンジルを表し、Ａ１００は、項１と同義の環Ａまたはアミノの保護基（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）を表し、ＬＧ１は、脱離基（ヨウ素、臭素、塩素、置換スルホニルオキシ等（例えば、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等））を表す。）
【０１０９】
化合物（２）および（３）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
化合物（４）は、公知の方法で製造されたものまたは下記工程１で製造されたものを用いることができる。
化合物（５）は、公知の方法で製造されたものまたは下記工程１および工程２で製造されたものを用いることができる。
【０１１０】
化合物（６）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。例えば、Ｒ３がハロゲンである化合物（６）は、市販されているまたは公知の方法で製造されたＲ３が水素原子である化合物（６）に対して、公知の方法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）により製造されたものを用いることができる。
【０１１１】
工程１：化合物（４）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（２）と化合物（３）を反応させることにより、製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な添加剤、適当な塩基もしくは酸または適当な相関移動触媒の存在下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から５０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から１０日間であり、好ましくは１時間から３日間である。
【０１１２】
本工程で用いられる添加剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、臭化リチウム、トリクロロビスマス、トリクロロトリアジン、モンモリトナイト、スカンジウムトリフラート等のルイス酸等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１３】
工程２：化合物（５）は、常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）に従い、化合物（４）より製造することができる。
【０１１４】
工程３：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（４）と化合物（６）を適当な添加物存在下、反応させることにより製造することができる。本工程をより具体的に説明すると、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等のホスフィン化合物およびアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等のアゾ化合物の存在下、光延条件下で反応させることができる。また、本工程は、シアノメチレンホスホラン試薬を用いて反応させることもできる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは２０℃から１１０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは３０分間から２日間である。
【０１１５】
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１６】
工程４：化合物（７）は、適当な不活性溶媒中で化合物（５）と化合物（６）を適当な塩基存在下、反応させることによっても製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な相間移動触媒の存在下で行ってもよい。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは２０℃から１１０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間である。好ましくは、１分間から２日間までの範囲である。
【０１１７】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程に用いられる相間移動触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等が挙げられる。
本工程に用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１１８】
製造法２
化合物（４−１）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
【化１４】
2020011902.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７および環Ａは、項１と同義であり、Ｘ１００は、ヨウ素、臭素、塩素またはトリフルオロメタンスルホニルオキシを表す。）
【０１１９】
化合物（８）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
【０１２０】
工程５：化合物（４−１）は、適当な不活性溶媒中、適当な遷移金属触媒および適当な塩基存在下、化合物（８）と化合物（９）を反応させることによっても製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下でおこなうことができる。本工程で用いる遷移金属触媒の使用量は、通常０．００１から１０当量であり、好ましくは０．０１から０．５当量である。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
【０１２１】
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、銅等が挙げられる。
【０１２２】
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、プロリン等が挙げられる。
【０１２３】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒およびこれら溶媒と水の混合溶媒が挙げられる。
【０１２４】
製造法３
化合物（１０）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
【化１５】
2020011902.tif 000016
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、項１と同義であり、Ｒ２０、Ｘ１００およびＲ１００は、上記と同義であり、ＰＧは、アミノの保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等）である。
【０１２５】
工程６：化合物（９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、上記製造法１で得られる化合物（７−１）のアミノの保護基を当業者に公知の方法（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，  ”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ“，  ３ｒｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）を用いて除去した後、適当な塩基または酸の存在下、環化反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１００℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
【０１２６】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
本工程で用いられる酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等の無機酸；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、水；アセトン；酢酸エチル、酢酸イソブチル等のエステル系溶媒；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２７】
工程７：化合物（１０）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（９）と化合物（８）を適当な遷移金属触媒および適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下でおこなうことができる。本工程の反応温度は、通常室温から２００℃であり、好ましくは５０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
【０１２８】
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１２９】
工程８：上記工程６に準じた方法により、上記製造法１で得られる化合物（７−２）から化合物（１０）を製造することができる。本工程では、常法に従い、エステルをカルボン酸に加水分解した後、常法に従い、アミド結合を形成させることで化合物（１０）を製造することもできる（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）。
【０１３０】
製造法４
化合物（１２）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
【化１６】
2020011902.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、項１と同義であり、Ｒ２０、Ａ１００およびＬＧ１は、上記と同義であり、Ｘ１０１は、臭素、ヨウ素または塩素を表す。）
【０１３１】
化合物（１１）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
【０１３２】
工程９：化合物（１２）は、上記工程３に準じた方法により、化合物（４）と化合物（１１）を反応させることにより製造することができる。
【０１３３】
工程１０：化合物（１２）は、上記工程４に準じた方法により、化合物（５）と化合物（１１）を反応させることにより製造することができる。
【０１３４】
製造法５
化合物（１４）は、例えば、下記に示す方法によっても製造することができる。
【化１７】
2020011902.tif 000018
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、項１と同義であり、Ｒ２０、Ｘ１００、Ｘ１０１およびＰＧは、上記と同義である。）
【０１３５】
工程１１：化合物（１３）は、上記工程６に準じた方法により、上記製造法４で得られる化合物（１２−１）より製造することができる。
【０１３６】
工程１２：化合物（１４）は、上記工程７に準じた方法により、化合物（１３）と化合物（８）を反応させることにより製造することができる。
【０１３７】
工程１３：化合物（１４）は、上記工程８に準じた方法により、上記製造法４で得られる化合物（１２−２）より製造することができる。
【０１３８】
製造法６
化合物（１５）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
【化１８】
2020011902.tif 000019
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、項１と同義であり、Ｘ１０１およびＲ１００は、上記と同義である。）
【０１３９】
工程１４：化合物（１０）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）を常圧または高圧の一酸化炭素雰囲気下、適当なパラジウム触媒、適当な塩基および適当なアルコール存在下、アルコキシカルボニル化させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までの範囲である。本工程の反応時間は、通常1分間から１０日間である。
【０１４０】
本工程で用いられるパラジウム触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン等の有機塩基；ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられるアルコールの具体例としては、メタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の低級アルコール類；ベンジルアルコール、４−ニトロベンジルアルコール等のベンジルアルコール類等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１４１】
なお、本工程において、適当なアルコールの代わりに水を添加することで、化合物（１４）から化合物（１５）を直接製造することもできる。
【０１４２】
工程１５：化合物（１５）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１０）を適当な酸または塩基および水の存在下、加水分解反応させることにより製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは２０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
【０１４３】
本工程で用いられる酸の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１４４】
製造法７
本発明の化合物（１７）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
【化１９】
2020011902.tif 000020
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲＡは、項１と同義である。）
【０１４５】
化合物（１６）は、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
【０１４６】
工程１６：化合物（１７）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と化合物（１６）を適当な塩基存在下、適当な縮合剤を用いて縮合させることによって製造することができる。または、化合物（１７）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１５）と塩化チオニルまたは塩化オキサリル等の試薬と反応させ、酸クロライドに変換した後、適当な塩基存在下、化合物（１６）と反応させることによっても製造することができる。本工程の反応温度は、通常−２０℃から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは１分間から２日間である。
ここで得られた化合物（１７）のＲ３およびＲ４が水素原子である場合、常法に従い、化合物（１７）のＲ３もしくはＲ４のどちらか一方、または両方をハロゲンに置換することができる。また、得られたハロゲン体から常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）に従い、さらに他の置換基へと変換することもできる。  
【０１４７】
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる縮合剤の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、O−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、O−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド  塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ―メチル―２―ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１４８】
製造法８
本発明の化合物（１９）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
【化２０】
2020011902.tif 000021
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲＡは、項１と同義であり、Ｘ１０１は、上記と同義である。）
【０１４９】
化合物（１８）は、、市販されているものまたは公知の方法で製造されたものを用いることができる。
【０１５０】
工程１７：化合物（１９）は、適当な不活性溶媒中で常法に従い、化合物（１４）と化合物（１８）を適当な遷移金属触媒および適当な塩基の存在下、カップリング反応させることにより製造することができる。本工程は、必要に応じて適当な配位子の共存下で行うこともできる。本工程の反応温度は、通常室温から用いた溶媒の沸点までであり、好ましくは４０℃から１４０℃である。本工程の反応時間は、通常1分間から５日間であり、好ましくは３０分間から２日間である。
ここで得られた化合物（１９）のＲ３およびＲ４が水素原子である場合、常法に従い、化合物（１９）のＲ３もしくはＲ４のどちらか一方、または両方をハロゲンに置換することができる。また、得られたハロゲン体から常法（例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ“，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  ｉｎｃ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）に記載されている方法等）に従い、さらに他の置換基へと変換することもできる。  
【０１５１】
本工程で用いられる遷移金属触媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、ヨウ化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）等が挙げられる。
本工程で用いられる配位子の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
本工程で用いられる塩基の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド；リン酸三カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等が挙げられる。
本工程で用いられる不活性溶媒の具体例としては、これらに限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトシエタン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル―２―ピロリドン等の非プロトン性極性溶媒；およびこれらの混合溶媒が挙げられる。
【０１５２】
製造法９
本発明の化合物（１７）は、例えば、下記に示す方法によって製造することができる。
【化２１】
2020011902.tif 000022
（式中、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲＡは、項１と同義であり、Ｒ１００およびＸ１００は、上記と同義である。）
【０１５３】
工程１８：化合物（２０）は、上記工程１５に準じた方法により、化合物（９）から製造することができる。
【０１５４】
工程１９：化合物（２１）は、上記工程１６に準じた方法により、化合物（２０）と化合物（１６）を反応させることにより製造することができる。
【０１５５】
工程２０：化合物（１７）は、上記工程７に準じた方法により、化合物（２１）と化合物（８）を反応させることにより製造することができる。
【０１５６】
上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等）に付することにより単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【０１５７】
光学活性な出発原料や中間体を用いること、または中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本発明の化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、これらに限定されないが、例えば、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法等の分離方法等が挙げられる。本発明の化合物のジアステレオマーは、これらに限定されないが、例えば、カラムクロマトグラフィーや分別結晶化法等の分離方法等によって、製造することができる。
【０１５８】
式（１）で表される化合物の製薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、酢酸エチル、アセトン等の溶媒中で、式（１）で表される化合物と、製薬学的に許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
【実施例】
【０１５９】
以下に本発明を参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない。
【０１６０】
化合物の同定は、プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＣ−ＭＳ等を用いて行った。また、核磁気共鳴スペクトルにはテトラメチルシランを内部標準として用いた。
【０１６１】
参考例および実施例におけるカラムクロマトグラフィーおよびアミノクロマトグラフィーは、山善株式会社製のシリカゲルカラムおよびアミノカラムを用いた。また、ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（ＦｕｊｉＳｉｌｙｓｉａ）を使用した。
【０１６２】
参考例および実施例に記載している各種データは、以下の機器で取得した。
ＮＭＲスペクトル：［１Ｈ−ＮＭＲ］４００ＭＨｚ：ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬシリーズＡＬ４００
ＬＣ−ＭＳスペクトル：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹＴＭ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ＬＣ
光学純度測定：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−２０ＡＴ  ＨＰＬＣシステム
【０１６３】
参考例および実施例に記載の化合物名は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ１２．０，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）を用いて命名しており、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
【０１６４】
参考例および実施例に記載のＬＣ−ＭＳデータは、以下に示す条件で測定した。観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］を［Ｍ＋Ｈ］＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
【０１６５】
測定条件Ａ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０５% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９０／１０から５／９５（ｌｉｎｅａｒ  ｇｒａｄｉｅｎｔ）
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝９０／１０
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
参考例および実施例に記載のＬＣ−ＭＳデータは、測定条件の記載がなければ、測定条件Ａで測定したものを示す。
【０１６６】
測定条件Ｂ
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×３０ｍｍ ｃｏｌｕｍｎ
溶媒：Ａ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０６% ＨＣＯＯＨ／ＣＨ３ＣＮ
グラジエント条件：
０．０−１．３分；Ａ／Ｂ＝９８／２から４／９６
１．３−１．５分；Ａ／Ｂ＝４／９６から９８／２
流速：０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ, ２５４ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１６７】
参考例および実施例に記載の光学純度は、以下に示す条件で測定した。また、鏡像体過剰率を示す記号としては、ｅｅを用いる。
【０１６８】
測定条件Ｃ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：エタノール／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）
移動相条件：Ａ／Ｂ＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１６９】
測定条件Ｄ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：２−プロパノール
移動相条件：Ａ／Ｂ＝７０／３０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１７０】
測定条件Ｅ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＢ  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：０．１% ＴＦＡ／  ｎ−ヘキサン、Ｂ液：０．１% ＴＦＡ／  エタノール／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）
移動相条件：Ａ／Ｂ＝５５／４５
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１７１】
測定条件Ｆ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ  ５μｍ  ４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
溶媒：Ａ液：ｎ−ヘキサン、Ｂ液：エタノール／メタノール（ｖ／ｖ＝１／１）
移動相条件：Ａ／Ｂ＝８０／２０
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：２２０ｎｍ
カラム温度：４０℃
【０１７２】
参考例、実施例および試験例において、記載の簡略化のために、上記で示した略語および下記に示す略語を使用することがある。
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−Ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｓ：一重線
ｄ：二重線
ｔ：三重線
ｑ：四重線
ｍ：多重線
ｂｒ：幅広い
ｄｄ：二重線の二重線
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ｍｉｎ：分
Ｍ：モル濃度（ｍｏｌ／Ｌ）
ＴＲ：テトラサイクリンリプレッサー
ＨＥＫ：ヒト胎児由来腎臓
ＦＢＳ：ウシ胎児血清 
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＨＥＰＥＳ：４−（２-ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＥＣ８０：８０％効果濃度
ＲＬＵ：相対発光強度単位
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
【０１７３】
参考例１−１：（２Ｒ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−オール
【化２２】
2020011902.tif 000023
【０１７４】
合成法−１：Ｒ−（＋）−プロピレンオキシド（３．６５ｇ）および４−アミノベンゾトリフルオリド（７．７８ｍＬ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間撹拌した後、臭素化リチウム（１．６４ｇ）およびＲ−（＋）−プロピレンオキシド（１．６６ｇ）を加えて室温で９日間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１０．５ｇ）を得た。
【０１７５】
合成法―２：ヨウ化銅のジメチルスルフォキシド/水（２：１）混合溶液（１９ｍL）に炭酸セシウム（６．５ｇ）、（Ｒ）−１−アミノプロパン−２−オール（８．０ｍL）および１−ヨード−４−（トリフルオロメタン）ベンゼン（１．５ｍL）を加えて、９０℃まで昇温し、７．５時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６．７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２２０［M+H］+  Ｒｔ：０．８７７ｍｉｎ．
【０１７６】
参考例１−２：メチル ３−ブロモ−１−［（２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１H―ピローロ−２−カルボキシレート
【化２３】
2020011902.tif 000024
参考例１−１の化合物（１１．８ｇ）、メチル  ３−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシレート（１０．０ｇ）、ｎ−トリブチルホスフィン（１４．９ｇ）のトルエン（１６０ｍＬ）溶液に氷冷下にて１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１２．７ｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温し、３日間撹拌した後、ｎ−トリブチルホスフィン（９．９１ｇ）と１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（８．４４ｇ）を氷冷下追加し、室温でさらに６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１７．７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４０５［M+H］+ Ｒｔ：１．１５２ｍｉｎ．
【０１７７】
参考例１：（４Ｓ）−８−ブロモ−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル]−３，４−ジヒドロピローロ［１、２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）-オン
【化２４】
2020011902.tif 000025
参考例１−２の化合物（１２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１５．０ｇ）を加え、９０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、水（２００ｍＬ）を加え、生じた固体を濾取し、減圧乾燥することにより、表題化合物（９．４４ｇ）を得た。
ＮＭＲ；1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.36 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.51-4.41 (1H, m), 4.08 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 12.4, 7.3 Hz), 1.58 (3H, d, J = 6.1 Hz). 
【０１７８】
参考例２：（４Ｓ）−８−ブロモ−６−フルオロ−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル]−３，４−ジヒドロピローロ［１，２−ａ]ピラジン−１（２Ｈ）−オン
【化２５】
2020011902.tif 000026
参考例１の化合物（５６０ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液にＮ−フルオロ−Ｎ’−(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)（６３８ｍｇ）を加え、８０℃にて４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物（１２５ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３９１［M+H］+  Ｒｔ：１．００４ｍｉｎ．
【０１７９】
参考例３−１：ジメチル  １−［（２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート
【化２６】
2020011902.tif 000027
参考例１−１の化合物（２０．１２ｇ）、ジメチル１Ｈ‐ピロール-２，３‐ジカルボキシレート（１１．２１ｇ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１５．８１ｇ）のトルエン (６０ｍＬ)溶液にｎ−トリブチルホスフィン（１８．５７ｇ）を室温で４０分間かけ滴下した。反応混合物を４５℃で１．５時間撹拌後、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．２７ｇ）を加え、ｎ−トリブチルホスフィン（６．１９ｇ）を滴下し、４５℃で１時間撹拌した。さらに、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．２７ｇ）を加え、ｎ−トリブチルホスフィン（６．１９ｇ）を滴下し、６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物の粗生成物（６４．９９ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３８５［M+H］+  Ｒｔ：１．０８７ｍｉｎ．
【０１８０】
参考例３−２：ジメチル  １−｛（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート
【化２７】
2020011902.tif 000028
ｔｅｒｔ−ブチル （Ｒ）−(２−ヒドロキシプロピル)カルバメート（１６．３９ｇ）、ジメチル１Ｈ‐ピロール-２，３‐ジカルボキシレート（１１．４２ｇ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１６．１０ｇ）のテトラヒドロフラン(９０ｍＬ)溶液にｎ−トリブチルホスフィン（１８．９２ｇ）を室温で１時間かけ滴下した。反応混合物を４５℃で１．５時間撹拌後、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．３４ｇ）を加え、ｎ−トリブチルホスフィン（６．３１ｇ）を滴下し、４５℃で１時間撹拌した。さらに、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（５．３４ｇ）を加え、ｎ−トリブチルホスフィン（６．３１ｇ）を滴下し、４時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物の粗生成物（６０．８６ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４１［M+H］+  Ｒｔ：０．８９３ｍｉｎ．
【０１８１】
参考例３−３：メチル  （４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート
【化２８】
2020011902.tif 000029
【０１８２】
合成法―１：参考例３−２の化合物の粗生成物（６０．８６ｇ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸/酢酸エチル溶液（１５６ｍＬ）を加え、室温で５０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で２回洗浄後、水層を合わせ３ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え液性をアルカリ性とした。水層をクロロホルム/エタノール（４/１）で３回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル/ヘキサン（１/３）を加え生じた固体をろ取しヘキサンで洗浄することにより表題化合物（７．４９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (1H, br s), 6.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.28-4.24 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.67-3.64 (1H, m), 3.37-3.34 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２０９［M+H］  Ｒｔ：０．５１０ｍｉｎ．
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：８．５分（Ｓ体）、１０．２分（Ｒ体）、測定条件Ｃ
【０１８３】
合成法−２：参考例３−２の化合物の粗生成物（３．６９ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸／酢酸エチル溶液（５４ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで粗生成物（３．１１ｇ）を得た。得られた粗生成物（２６９ｍｇ）と炭酸カリウム（４０３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）混合物を３時間加熱還流下撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、セライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物（１８４ｍｇ）を得た。
【０１８４】
参考例３−４：メチル  （４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート
【化２９】
2020011902.tif 000030
【０１８５】
合成法―１：参考例３−１の化合物の粗生成物（６４．９９ｇ）の酢酸（１２２ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷後、水を加え３０分間撹拌した。生じた固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（１１．７２ｇ）を得た。
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：８．４分（Ｒ体）、２３．８分（Ｓ体）、測定条件Ｄ
【０１８６】
合成法−２：参考例３−３の化合物（７．３５ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１４．６４ｇ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．９１ｇ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２．８０ｇ）を加えて撹拌した。その後、ヨウ化銅（２．０２ｇ）を加えて、３時間加熱還流下、撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え１０分間加熱還流下、撹拌した後にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、加熱還流下３０分間撹拌した。反応溶液を放冷後、固体をろ取し、ヘキサン/酢酸エチル（３/１）で洗浄し、減圧下乾燥することにより表題化合物（７．４４ｇ）を得た。
【０１８７】
合成法―３：参考例３−１の化合物の粗生成物（８．４４ｇ）と炭酸セシウム（１４．３１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７４ｍＬ）混合物を１３０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加え、生じた固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄することにより表題化合物（６．０５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.80 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 4.13 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.88-3.86 (4H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５３［M+H］+  Ｒｔ：０．９１８ｍｉｎ．
【０１８８】
参考例３：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
【化３０】
2020011902.tif 000031
参考例３−４の化合物（４５．０ｇ）の１，４−ジオキサン（３８８ｍＬ）溶液に、濃塩酸（３８８ｍＬ）を加え、３０分加熱還流下、撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水（７７６ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄し、減圧下乾燥することにより表題化合物（３７．８ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 14.44 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３３９［M+H］+  Ｒｔ：０．９３０ｍｉｎ．
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：５．４分（Ｒ体）、６．１分（Ｓ体）、測定条件Ｅ
【０１８９】
参考例４−１：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
【化３１】
2020011902.tif 000032
参考例３−３の化合物（９．２８ｇ）に濃塩酸（７５ｍＬ）を加え、加熱還流下１．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水を加え、析出した固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄することにより表題化合物（６．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 9.09 (1H, br s), 7.29 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.49-4.45 (1H, m), 3.71-3.67 (1H, m), 3.39-3.36 (1H, m), 1.42 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；１９５［M+H］+  Ｒｔ：０．４６３ｍｉｎ．
【０１９０】
参考例４：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【化３２】
2020011902.tif 000033
参考例４−１の化合物（６．３３ｇ）、ＨＡＴＵ（１６．８８ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．０３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８ｍＬ）溶液を室温で５分間撹拌した。反応溶液に３−アミノピリジン（３．８６ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体をろ取し、水、ヘキサンで洗浄後、減圧下乾燥することにより表題化合物（５．９９ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 13.51 (1H, br s), 8.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.70 (1H, br s), 8.25 (1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.14-8.12 (1H, m), 7.37-7.35 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.81 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.49-4.47 (1H, m), 3.68-3.65 (1H, m), 3.35-3.32 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２７１［M+H］+  Ｒｔ：０．４６５ｍｉｎ．
【０１９１】
参考例５−１：ジメチル  ５−フルオロ−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート
【化３３】
2020011902.tif 000034
１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート（１．４ｇ）のアセトニトリル（２６ｍL）溶液にＮ−フルオロ−Ｎ’−(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(ヘキサフルオロフォスフェート)（３．６ｇ）を加えた後、反応溶液を７０℃まで昇温して７時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（２４０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２０２［M+H］+  Ｒｔ：０．５０６ｍｉｎ．
【０１９２】
参考例５−２：  ジメチル  ５−フルオロ−１−［（２Ｓ）−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート
【化３４】
2020011902.tif 000035
参考例５−１の化合物（９３ｍｇ）から参考例３−１に記載の方法に準じ、表題化合物の粗生成物（４２ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４０３［M+H］+  Ｒｔ：１．０９１ｍｉｎ．
【０１９３】
参考例５−３：メチル  （４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート
【化３５】
2020011902.tif 000036
参考例５−２の化合物の粗生成物（４２ｍｇ）から参考例３−４の合成法−３に記載の方法に準じ、表題化合物（３．６ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３７１［M+H］+  Ｒｔ：０．９０１ｍｉｎ．
【０１９４】
参考例５：（S）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
【化３６】
2020011902.tif 000037
参考例５−３の化合物（３．６ｍｇ）から参考例３に記載の方法に準じ、表題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５７［M+H］+  Ｒｔ：０．８９４ｍｉｎ．
【０１９５】
参考例６−１：ジメチル  １−｛１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン−２−イル｝−１Ｈ−ピロール−２，３−ジカルボキシレート
【化３７】
2020011902.tif 000038
ｔｅｒｔ−ブチル (２−ヒドロキシプロピル)カルバメート（５．７４ｇ）、ジメチル１Ｈ‐ピロール-２，３‐ジカルボキシレート（５．０ｇ）を用いて、参考例３−２に記載の方法に準じ、表題化合物の粗生成物（２７．７ｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３４１［M+H］+  Ｒｔ：０．８１４ｍｉｎ．
【０１９６】
参考例６−２：メチル  ４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート
【化３８】
2020011902.tif 000039
参考例６−１の化合物の粗生成物（２７．７ｇ）から参考例３−３の合成法―１に記載の方法に準じ、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.78 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.10 (1H, br s), 4.37-4.27 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 3.44-3.36 (1H, m), 1.55 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；２０９［M+H］+  Ｒｔ：０．３８２ｍｉｎ．
【０１９７】
参考例６−３：メチル  ４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキシレート
【化３９】
2020011902.tif 000040
参考例６−２の化合物（２．７ｇ）から参考例３−４の合成法−２に記載の方法に準じ、表題化合物（１．４ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 4.16 (1H, dd, J = 12.5, 3.7 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 3.87 (3H, s), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３５３［M+H］+  Ｒｔ：０．８３８ｍｉｎ．
【０１９８】
参考例６：４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
【化４０】
2020011902.tif 000041
参考例６−３の化合物（１．２７ｇ）から参考例３に記載の方法に準じ、表題化合物（１．１５ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 14.46 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.99 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３３９［M+H］+  Ｒｔ：０．８４２ｍｉｎ．
【０１９９】
参考例７：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボン酸
【化４１】
2020011902.tif 000042
対応する参考例３−３の化合物（２．０８ｇ）と４−ブロモ−２−クロロ−１−フルオロベンゼン（２．７２ｇ）を用いて、参考例３−４の合成法−２、参考例３の順に記載の方法に準じ、表題化合物（１．８３ｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ: 14.82 (1H, br s), 7.80 (1H, dd, J = 6.7, 2.5 Hz), 7.57-7.49 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.73-4.71 (1H, m), 4.26 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.96-3.93 (1H, m), 1.53 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３２３［M+H］+  Ｒｔ：０．８９７ｍｉｎ．
【０２００】
実施例１：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
【化４２】
2020011902.tif 000043
参考例１の化合物（４００ｍｇ）、ニコチンアミド（３９３ｍｇ）、炭酸カリウム（４４４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（８５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）溶液にヨウ化銅（I）（６１．２ｍｇ）を加え、１１０℃にて１４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルを加え、濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１９３ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.55 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.77 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.20-8.16 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.8 Hz), 4.62-4.53 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.98 (1H, dd, J = 12.5, 7.6 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１５［M+H］+  Ｒｔ：０．８８３ｍｉｎ．
【０２０１】
実施例２から７：
参考例１の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例１に記載の方法に準じ、下表に示す実施例２から７の化合物を合成した。
【化４３】
2020011902.tif 000044
【表１】
2020011902.tif 000045
【０２０２】
以下に実施例２から７の化合物名を記載する。
実施例２：２−メチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド
実施例３：２，６−ジメチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−４−カルボキサミド
実施例４：５−メチル−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５：５−フルオロ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
実施例６：３−シアノ−Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ベンズアミド
実施例７：Ｎ−｛（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０２０３】
実施例８：Ｎ−｛（４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル｝ピリジン−３−カルボキサミド
【化４４】
2020011902.tif 000046
参考例２の化合物（１２５ｍｇ）から実施例１に記載の方法に準じ、表題化合物（２０．０ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-D6) δ: 10.62 (1H, s), 9.01 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.78 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz), 8.20-8.16 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 6.55 (1H, d, J = 3.1 Hz), 4.81-4.73 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J = 12.8, 4.0 Hz), 3.91 (1H, dd, J = 12.8, 3.1 Hz), 1.46 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３３［M+H］+  Ｒｔ：０．９５５ｍｉｎ．
【０２０４】
実施例９：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【化４５】
2020011902.tif 000047
参考例３の化合物（３７．７ｇ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．８ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２３ｍＬ）溶液に、水冷化、ＨＡＴＵ（５０．８ｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液に、３−アミノピリジン（１２．６ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水（６６９ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、減圧乾燥させることにより、表題化合物の粗生成物（４５．２ｇ）を得た。得られた粗生成物（４５．２ｇ）のエタノール（３６０ｍＬ）溶液を４５℃で加熱撹拌した。反応液に水（３６０ｍＬ）を加え、結晶を析出させた。懸濁液を室温まで冷却した後、ろ取し、氷冷したエタノール／水（ｖ／ｖ＝１／１）で洗浄し、減圧乾燥させることにより、表題化合物（４０．１ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.77 (1H, s), 8.86 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32-8.24 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.5, 6.7 Hz), 1.69 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１５［M+H］+  Ｒｔ：０．７６０ｍｉｎ．
鏡像体過剰率：＞９９％ｅｅ、保持時間：９．９分（Ｒ体）、１１．４分（Ｓ体）、測定条件Ｆ
【０２０５】
実施例１０から２２：
参考例３の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、下表に示す実施例１０から２２の化合物を合成した。
【化４６】
2020011902.tif 000048
【表２】
2020011902.tif 000049
【表３】
2020011902.tif 000050
【０２０６】
以下に実施例１０から２２の化合物名を記載する。
実施例１０：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（５−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１１：（４Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１２：（４Ｓ）−Ｎ−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１３：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１４：（４Ｓ）−Ｎ−［５−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１５：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１６：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１７：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１８：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例１９：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２０：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２１：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２２：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−１，２−オキサゾール−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【０２０７】
実施例２３：（４Ｓ）−６，７−ジクロロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【化４７】
2020011902.tif 000051
実施例９の化合物（５ｍｇ）のクロロホルム溶液に、Ｎ−クロロスクシミド（３．５ｍｇ）を加え、４０℃で１９時間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（６．８ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.57 (1H, s), 8.78 (1H, s), 8.32-8.28 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 4.82-4.72 (1H, m), 4.58 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４８３［M+H］+  Ｒｔ：０．８９９ｍｉｎ．
【０２０８】
実施例２４：（４Ｓ）−６−クロロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【化４８】
2020011902.tif 000052
実施例９の化合物（１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に、Ｎ−クロロスクシミド（３．７ｍｇ）を加え、５５℃で８時間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.86 (1H, s), 8.90-8.85 (1H, m), 8.36-8.28 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.29 (1H, m), 7.07 (1H, s), 4.82-4.71 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４９［M+H］+  Ｒｔ：０．８８３ｍｉｎ．
【０２０９】
実施例２５から２８：
参考例３の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例９に記載の方法に準じ、下表に示す実施例２５から２８の化合物を合成した。
【化４９】
2020011902.tif 000053
【表４】
2020011902.tif 000054
【０２１０】
以下に実施例２５から２８の化合物名を記載する。
実施例２５：（４Ｓ）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２６：（４Ｓ）−Ｎ−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２７：（４Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例２８：（４Ｓ）−Ｎ−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【０２１１】
実施例２９：（４Ｓ）−６，７−ジフルオロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【化５０】
2020011902.tif 000055
実施例９（１９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．０２３ｍL）溶液にＮ−フルオロ−Ｎ’−(クロロメチル)トリエチレンジアミンビス(テトラフルオロボラート)（４９ｍｇ）および塩化ジルコニウム（３２ｍｇ）を加えて、６０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物（３．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.81 (1H, s), 8.88-8.85 (1H, m), 8.34-8.27 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 4.81-4.70 (1H, m), 4.57 (1H, dd, J = 12.8, 3.7 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 12.8, 1.2 Hz), 1.62 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４４９．１６［M+H］+  Ｒｔ：０．８８８ｍｉｎ．
【０２１２】
実施例３０：（４Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【化５１】
2020011902.tif 000056
参考例４の化合物（５０ｍｇ）、２−ブロモ−５−クロロチオフェン（５５ｍｇ）、炭酸カリウム（５１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液にヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｍｇ）を加え、１２０℃にて８時間撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（７．１ｍｇ）を追加しさらに１２０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール）で精製し、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＮＭＲ；1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 12.65 (1H, s), 8.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.36-8.29 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.9, 4.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.3 Hz), 6.54 (1H, d, J = 4.3 Hz), 4.63-4.53 (1H, m), 4.23 (1H, dd, J = 12.8, 4.3 Hz), 3.95 (1H, dd, J = 12.8, 7.9 Hz), 1.66 (3H, d, J = 6.7 Hz). 
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；３８７［M+H］+  Ｒｔ：０．８９５ｍｉｎ．
【０２１３】
実施例３１から３３：
参考例４の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例３０に記載の方法に準じ、下表に示す実施例３１から３３の化合物を合成した。
【化５２】
2020011902.tif 000057
【表５】
2020011902.tif 000058
【０２１４】
以下に実施例３１から３３の化合物名を記載する。
実施例３１：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（ピリミジン−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３２：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３３：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−（ピリミジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【０２１５】
実施例３４：（４Ｓ）−６−フルオロ−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【化５３】
2020011902.tif 000059
参考例５の化合物（３ｍｇ）から実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（１ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.53 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.67-8.60 (1H, m), 8.38-8.32 (1H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.67-7.59 (1H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.77-4.68 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J = 12.4, 4.0 Hz), 3.80 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４３３［M+H］+  Ｒｔ：０．８２０ｍｉｎ．
【０２１６】
実施例３５から５２：
参考例４の化合物に対し、対応する原料化合物を用いて、実施例３０に記載の方法に準じ、下表に示す実施例３５から５２の化合物を合成した。
【化５４】
2020011902.tif 000060
【表６】
2020011902.tif 000061
【表７】
2020011902.tif 000062
【表８】
2020011902.tif 000063
【０２１７】
以下に実施例３５から５２の化合物名を記載する。
実施例３５：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３６：（４Ｓ）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−７−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３７：（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３８：（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例３９：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４０：（４Ｓ）−２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４１：（４Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４２：（４Ｓ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４３：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４４：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４５：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４６：（４Ｓ）−２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４７：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−２−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４８：（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例４９：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例５０：（４Ｓ）−２−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例５１：（４Ｓ）−２−（１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
実施例５２：（４Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【０２１８】
実施例５３から５５：
参考例１の化合物から、実施例１に記載の方法に準じ、下表に示す実施例５３から５５の化合物を合成した。
【化５５】
2020011902.tif 000064
【表９】
2020011902.tif 000065
【０２１９】
以下に実施例５３から５５の化合物名を記載する。
実施例５３：Ｎ−［（４Ｓ）−２−（５−クロロチオフェン−２−イル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５４：Ｎ−［（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
実施例５５：Ｎ−［（４Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチル−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−イル］ピリジン−３−カルボキサミド
【０２２０】
実施例５６：（４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【化５６】
2020011902.tif 000066
参考例６の化合物（３００ｍｇ）から実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（３１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 12.78 (1H, s), 8.87 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.31-8.24 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.22 (1H, m), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.65-4.55 (1H, m), 4.22 (1H, dd, J = 12.5, 4.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.71-1.67 (3H, m).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４１５［M+H］+  Ｒｔ：０．７５８ｍｉｎ．
【０２２１】
実施例５７：（４Ｓ）−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−メチル−１−オキソ−Ｎ−（ピラジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピローロ［１，２−ａ］ピラジン−８−カルボキサミド
【化５７】
2020011902.tif 000067
参考例７の化合物（５４０ｍｇ）から実施例９に記載の方法に準じ、表題化合物（２１４ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 13.20 (1H, br s), 9.69 (1H, s), 8.26-8.24 (2H, m), 7.42 (1H, dd, J = 6.1, 2.4 Hz), 7.24-7.17 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 3.0 Hz), 4.56-4.55 (1H, m), 4.14-4.10 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J = 12.5, 7.0 Hz), 1.65 (3H, d, J = 6.1 Hz).
ＬＣ−ＭＳ，ｍ／ｚ；４００［M+H］+  Ｒｔ：０．９６８ｍｉｎ．
【０２２２】
試験例
以下に、本発明の代表的化合物についての薬理試験方法およびその結果を示すが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【０２２３】
試験例１：ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を用いた検討
（１）ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、ｐｃＤＮＡ４／ＴＯ（Ｋ１０２０−０１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ，ＵＳＡ）にヒトｍＧｌｕ２受容体遺伝子を挿入し、ＴＲ発現ヒト腎臓由来ＨＥＫ細胞（ｃａｔ＃ＣＣＬ−８２．２， ＡＴＣＣ， ＵＳＡ）に導入した。その後Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｃａｔ＃１０１３１−０２７， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）による選別を行い、ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を得た。
培地には１０％  Ｄｉａｌｙｓｅｄ−ＦＢＳ（ｃａｔ＃２６４００−０４４， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ５０μｇ／ｍＬ  Ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ Ｓ（ｃａｔ＃ＡＮＴ−ＢＬ−１， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）、２ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８（ｃａｔ＃１６５１３−８４， ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）を含むＨｉｇｈ  ｇｌｕｃｏｓｅ−ＤＭＥＭ培地（ｃａｔ＃１１９９５−０６５， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）を用い、細胞培養用フラスコ（ｃａｔ＃３１３３−１５０， ＡＧＣ  Ｔｈｅｃｈｎｏ  Ｇｌａｓｓ， Ｓｈｉｚｕｏｋａ， Ｊａｐａｎ）にて培養を行った。培養中、３−４日毎にＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から３−４日後、約８０％コンフルエントな状態でＴｒｙｐＬＥ  Ｅｘｐｒｅｓｓ処理にて細胞を回収し、０．１％  ＢＳＡ（ｃａｔ＃１２６０４−０１３， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）， ０．１μｇ／ｍＬ  Ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ（ｃａｔ＃３３０３１−６４， ｎａｃａｌａｉ  ｔｅｓｑｕｅ， Ｋｙｏｔｏ， Ｊａｐａｎ）含有のＨａｎｋｓ（ｃａｔ＃１４０６５−０５６， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）／２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ（ｃａｔ＃１５６３０−０８０， Ｌｉｆｅｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ７．４）培地下で、Ｇα１６， ａｐｏａｅｑｕｏｒｉｎを一過的に導入し、その後に３８４ｗｅｌｌプレート（ｃａｔ＃７８１０９０， Ｇｒｅｉｎｅｒ  ｂｉｏ−ｏｎｅ， Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ, Ｇｅｒｍａｎｙ）に１，５００ｃｅｌｌｓ／３０μＬ／ｗｅｌｌとなるように播種した。
播種翌日、Ｃｏｅｌｅｎｔｅｔｒａｚｉｎｅ  ｈ（ｃａｔ＃Ｓ２０１１， Ｐｒｏｍｅｇａ， Ｍａｄｉｓｏｎ， ＷＩ， ＵＳＡ）を終濃度１μｍｏｌ/Ｌとなるように添加し（１０μｌ／ｗｅｌｌ）、遠心後、室温で４時間以上静置した。
【０２２４】
（２）試験化合物の調製
試験化合物はＤＭＳＯを用いて評価濃度の１０００倍濃度になるように溶解した。このＤＭＳＯ溶液を、培地（Ｈａｎｋｓ、２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ ＢＳＡ）にて評価濃度の６倍濃度になるように希釈した。ＧｌｕｔａｍａｔｅはＨａｎｋｓ／２０ｍｍｏｌ/Ｌ  ＨＥＰＥＳ／０．１％ ＢＳＡ培地にてＥＣ８０濃度の６倍濃度になるように希釈した。
【０２２５】
（３）ｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性評価
ヒトｍＧｌｕ２受容体安定発現細胞を作製し、培養に供した。ｍＧｌｕ２受容体刺激による発光シグナルの検出にはＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに、上記調製の化合物溶液を添加した（１０μＬ／ｗｅｌｌ）。添加１２０秒後ＥＣ８０のＧｌｕｔａｍａｔｅ含有溶液を添加し（１０μＬ／ｗｅｌｌ）、添加後３００秒間発光シグナル（中心波長：４６５ｎｍ）を測定してＲＬＵ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を算出した。試験化合物のｍＧｌｕ２受容体のＮＡＭ活性は、（１００−１００×（各化合物の各濃度のＲＬＵ/ＤＭＳＯ群のＲＬＵ））にて算出した。
【０２２６】
本発明の代表化合物を上記の生物学試験で評価したところ、ｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性を示す化合物を見出した。各試験化合物のｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性（ＩＣ５０値（ｎｍｏｌ/Ｌ）または１０μｍｏｌ/Ｌでの抑制率（％））を下表に示す。
【表１０】
2020011902.tif 000068
【０２２７】
本発明の代表化合物の中でも、より強いｍＧｌｕ２受容体ＮＡＭ活性を示す化合物としては、実施例１、５、８、９、１０、１１、１２、１５、１６、１７、３７、３８、３９、４４、４６、５２、５３および５７が挙げられる。
【０２２８】
試験例２：ラット強制水泳試験
ラット強制水泳試験において、既存の抗うつ薬（三環系抗うつ薬、セロトニン再取込阻害剤等）は、無動時間を短縮させることが知られている。  
【０２２９】
７週齢雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いて、ラット強制水泳試験を行った。すなわち水道水（水温２５ ± １℃）５．８ Ｌを満たした水槽に動物を入れた後、１５分間泳がせた（水泳訓練）。水泳訓練終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻した。水泳訓練の翌日、水泳試験は動物を水泳訓練と同様の操作で５分間水泳させることによって実施した。各個体の水泳行動は水槽の側面からビデオカメラで撮影した。水泳試験終了後、速やかに動物に付着している水滴を拭い取りホームケージに戻した。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し経口投与、陽性対照であるｉｍｉｐｒａｍｉｎｅは生理食塩水に溶解し腹腔内投与した。媒体及び試験化合物の投与は、水泳訓練終了１５分後及び水泳試験の２時間前に行った。Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅの投与は、水泳訓練終了１５分後ならびに水泳試験の５時間前および１時間前に行った。動物が水槽中で前肢および胴体を動かさずに浮遊している状態を無動と定義し、５分間の水泳試験における無動を示した時間の累積値を、その個体の無動時間として計測した。統計学的処理にはスチューデントのｔ検定およびＤｕｎｎｅｔ型多重比較を用いた。
【０２３０】
溶媒投与群の無動時間は１５５秒であった。溶媒投与群と比較し、Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ（３０ ｍｇ／ｋｇ）投与群では、有意な無動時間の短縮が認められた（２８％短縮）。一方、実施例９の化合物（０．３，  １，  ３，  １０，  ３０  ｍｇ／ｋｇ）投与群では、３ ｍｇ／ｋｇから有意な無動時間の短縮が認められた（それぞれ２％、−４％、４０％、３０％、３９％短縮）。  
【０２３１】
試験例３：ラット皮質脳波γ周波数帯パワー増強作用
皮質脳波におけるγ周波数帯パワー変化は、皮質活動の指標と考えられており、グルタミン酸遊離をメカニズムとするｍＧｌｕＲ２の拮抗薬やＮＡＭ、あるいはＮＭＤＡ受容体の拮抗薬（Ｋｅｔａｍｉｎｅなど）では、γ周波数帯パワーを増強させることが知られている（Ｍｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ. ２０１４ Ｓｅｐ；１９（９）：９７８−８５.）。  
【０２３２】
脳波測定電極留置手術を施した雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いて、暗期に試験を行った。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与した。脳波測定および周波数解析はＰｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ６３ （２０１５） ６−１３に記載の方法に従った。脳波は０．５から８０Ｈｚの間で周波数解析を行い、３０から８０Ｈｚの周波数帯をγ周波数帯として、パワー値を算出した。試験化合物の投与前値を１００％として、その投与後３時間までのパワー変化を１時間毎に集計した。統計学的処理は繰り返し測定を考慮した二元配置分散分析後、Ｄｕｎｎｅｔ型多重比較を行った。
【０２３３】
実施例９の化合物を投与した際の皮質脳波におけるγ周波数帯パワー変化を以下に示す。下表に示す様に、実施例９の化合物投与による脳波の変化は、各用量のどの時点においても有意な変動であった。
【表１１】
2020011902.tif 000069
【０２３４】
試験例４：ラット前頭葉皮質グルタミン酸遊離量変化
ｍＧｌｕＲ２の拮抗薬やＮＭＤＡ受容体の拮抗薬（Ｋｅｔａｍｉｎｅ等）は、脳内のグルタミン酸遊離量を変動させることが知られている。  
【０２３５】
本試験には、雄性Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。グルタミン酸遊離量の変化は、前頭葉皮質で測定することとし、試験の１週間前にガイドカニューレ設置手術を行った。本試験は、ＰＬＯＳ  ＯＮＥ（ Ｖｏｌｕｍｅ ６, Ｉｓｓｕｅ ６（２０１１））に記載の方法に準じ、グルタミン酸の遊離量について１分毎に覚醒下で測定を行った。試験化合物は０．５％メチルセルロース溶液に懸濁し、経口投与した。試験化合物の投与前３０分間の平均グルタミン酸遊離量を基準に、その投与後３時間の曲線化面積を算出し、溶媒投与群のデータと試験化合物投与群のデータを比較した。統計学的処理にはスチューデントのｔ検定を用いた。
【０２３６】
溶媒投与群と比較し、実施例９の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）投与群では、グルタミン酸遊離量は１．７倍に増加した。
【産業上の利用可能性】
【０２３７】
以上で説明したように、本発明の化合物は、グループＩＩ代謝型グルタミン酸（ｍＧｌｕ）受容体に対して強い負の調節作用を示す。したがって、本発明の化合物は、うつ病性障害・抑うつ障害（大うつ病、治療抵抗性うつ病、慢性うつ病等）、双極性及び関連障害（双極性うつ病等）、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、社会不安障害、特定の恐怖症等）、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、急性ストレス障害、統合失調症、自閉症スペクトラム障害、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、薬物依存、肥満、痙攣、振戦、疼痛、睡眠障害等の治療剤および／または予防剤として有用である。