(57)【要約】【課題】小細胞肺がんの治療に使用するためのナノリポソームイリノテカンの提供【解決手段】小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の治療のための新規の療法は、２週毎に１回投与されるリポソームイリノテカンからなる抗新生物療法の投与を含み、任意選択で、イリノテカンリポソームの投与の前に患者へのコルチコステロイドおよび制吐剤の投与などのその他の非抗新生物剤の患者への投与を含む。一局面では、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法が提供され、この方法は、２週毎に１回、上記ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、上記抗新生物療法が、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、米国仮出願第６２／３３７，９６１号（２０１６年５月１８日出願）、米国仮出願第６２／３４５，１７８号（２０１６年６月３日出願）、米国仮出願第６２／３６２，７３５号（２０１６年７月１５日出願）、米国仮出願第６２／３７０，４４９号（２０１６年８月３日出願）、米国仮出願第６２／３９４，８７０号（２０１６年９月１５日出願）、米国仮出願第６２／４１４，０５０号（２０１６年１０月２８日出願）、米国仮出願第６２／４１５，８２１号（２０１６年１１月１日出願）、米国仮出願第６２／４２２，８０７号（２０１６年１１月１６日出願）、米国仮出願第６２／４３３，９２５号（２０１６年１２月１４日出願）、米国仮出願第６２／４５５，８２３号（２０１７年２月７日出願）、および米国仮出願第６２／４７４，６６１号（２０１７年３月２２日出願）（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、白金ベースの療法での治療後に小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の疾患進行を伴う患者などのＳＣＬＣを有すると診断された患者の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は、他の身体部位にも生じ得るが最も一般には肺内に生じる高度に悪性のがんである。ＳＣＬＣは、通常、中心に位置する気管気管支の気道より生じて縦隔に侵入する、迅速に進行する大きな病変となる。典型的に、患者は、咳もしくは呼吸困難、喘鳴、および／または胸部の疼痛を呈する。患者の３分の１までで体重減少、疲労、および食欲不振が起こる。診断時において、ＳＣＬＣ患者の３分の２は、１つまたは複数の臨床的に検出可能な遠隔転移を有する。
ＳＣＬＣの初回（第一選択（ｆｉｒｓｔ  ｌｉｎｅ））の治療は、エトポシドまたはイリノテカンと組み合わせた４〜６治療サイクルのシスプラチンまたはカルボプラチンなどの白金ベースの療法の投与を含むことがある。（Ｏｗｏｎｉｋｏｋｏ，ＴＫら、Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１２年５月；７巻（５号）：８６６〜７２頁）によれば、ＳＣＬＣの疾患進行（第一選択の療法後）に対する現行のその後（第二選択（ｓｅｃｏｎｄ  ｌｉｎｅ））の療法は、約７．７ヶ月（感受性患者）および５．４ヶ月（無反応性患者）の全生存を提供すると報告されている。一つの第二選択の療法はトポテカンの投与（例えば、ハイカムチン、塩酸トポテカンの注射）であり、これはある特定のレジメンにおいて７．８ヶ月（感受性患者で９．９ヶ月、無反応性患者で５．７ヶ月）の全生存を提供すると報告されている（Ｏｗｏｎｉｋｏｋｏ，ＴＫら、Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．
２０１２年５月；７巻（５号）：８６６〜７２頁）。例えば、３週間の治療サイクルにおける１〜５日目に１回投与される１．５ｍｇ／ｍ２のトポテカンによる第二選択のＳＣＬＣの治療は、約７〜２４％の全奏効率、約３．１〜３．７ヶ月の無増悪生存（ＰＦＳ）、および５．０〜８．９ヶ月の全生存（ＯＳ）を提供した（２８〜８８％のグレード３またはそれより高いグレードの好中球減少症率および約５％未満のグレード３またはそれより高いグレードの下痢を伴った）（ＰＭＩＤ  １６４８１３８９、１７１３５６４６、１７５１３８１４、９１６４２２２、１００８０６１２、２５３８５７２７）。別の報告されたＳＣＬＣの第二選択の療法は、３週毎に１回の３００ｍｇ／ｍ２の非リポソームのイリノテカンの投与であり、これは０〜３３％の全奏効率、１．７〜２．８ヶ月のＰＦＳ、および４．６〜６．９ヶ月のＯＳの組み合わせを提供する（２１〜２３％のグレード３またはそれより高いグレードの好中球減少症率および約０〜１３％未満のグレード３またはそれより高いグレードの下痢を伴う）（ＰＭＩＤ  １９１００６４７、１３２１８９１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｏｗｏｎｉｋｏｋｏ，ＴＫら、Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｏｎｃｏｌ．（２０１２年５月）７巻（５号）：８６６〜７２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
イリノテカンはＳＣＬＣの治療における活性剤であるが（例えば、ＮＣＣＮおよびＥＳＭＯのガイドラインに挙げられている）、米国またはＥＵにおいて承認されていない。さらには、それは第一選択のＳＣＬＣにおいて白金と組み合わせた第ＩＩＩ相承認申請試験に失敗した（ＰＭＩＤ：１６６４８５０３）。患者の転帰の有意な改善に成功した標的化治療はこれまでに存在しない。したがって、この疾患に対する新規治療の研究が差し迫って必要とされている。
【０００６】
本開示は、治療有効量のリポソームイリノテカンを投与することによる、白金ベースの療法に引き続く疾患進行後の小細胞肺がんを有する患者を治療する方法を提供する。具体的には、白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断された患者に２週毎に１回、ＭＭ−３９８（ＯＮＩＶＹＤＥ）などのリポソームイリノテカンを投与することができる。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、限局期（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｓｔａｇｅ）または進展期（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ  ｓｔａｇｅ）のＳＣＬＣの治療のための第一選択の白金ベースの化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン）、免疫療法、および／または白金ベースの化学療法を含む放射線化学療法にある間またはその後にＳＣＬＣの疾患進行を有すると診断された患者に投与され得る。
【０００７】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者は、イリノテカンリポソーム中にカプセル化された単回用量の９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン（遊離塩基）からなる抗新生物療法により２週毎に１回治療され得る。別の実施形態では、ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合であることが既知であり、かつ小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者は、２週毎に１回投与される、リポソーム中にカプセル化された減少させた単回用量（例えば、５０〜７０ｍｇ／ｍ２；５０ｍｇ／ｍ２または７０ｍｇ／ｍ２など）のイリノテカン（遊離塩基）からなる抗新生物療法により治療され得る。別の実施形態では、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を有すると診断された後にリポソームイリノテカンを与えられている間またはその後に、およびＳＣＬＣのための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後にグレード３＋の有害事象を以前に経験したヒト患者は、２週毎に１回投与される、リポソーム中にカプセル化された減少させた単回用量（例えば、５０〜７０ｍｇ／ｍ２；５０ｍｇ／ｍ２または７０ｍｇ／ｍ２など）のイリノテカン（遊離塩基）からなる抗新生物療法により治療され得る。
【０００８】
リポソームイリノテカンは、リポソームイリノテカンなどの約１００ｎｍの直径を有する送達形態でイリノテカンを含む、イリノテカンの薬学的に許容されるリポソーム製剤であり得る（実施例１）。様々な好適なリポソームイリノテカン調製物を本明細書中に開示するようにして製造することができる（実施例８）。好ましくは、リポソームイリノテカンは、製品ＭＭ−３９８（ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標））である（実施例９）。本開示中でＭＭ−３９８はＭＭ−３９８リポソームイリノテカンと交換可能に使用される。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、ＳａｎｇｅｒデータベースからのＳＮ−３８に対する薬物感受性データをＳＣＬＣ、胃腸、および膵臓がんの細胞株についてプロットしたものを示すグラフである（実施例２）。
【００１０】
【図２】図２Ａおよび図２Ｂは、様々なＳＮ−３８の濃度において８８時間にわたってＩｎｃｕｃｙｔｅ機器上で得たＤＭＳ１１４およびＮＣＩ−Ｈ１０４８  ＳＣＬＣ細胞株の速度論的な増殖曲線である。
【００１１】
【図３】図３は、ＳＣＬＣのＤＭＳ１１４異種移植モデルにおけるＭＭ−３９８の抗腫瘍活性を示すグラフである。２３日目に開始して４週間にわたって毎週与える１０または２０ｍｇ／ｋｇの塩酸イリノテカン三水和物にてＩＶでＭＭ−３９８を投与し、食塩水対照（黒丸）と比較した。
【００１２】
【図４】図４は、ＮＡＰＯＬＩ−１のＭＭ−３９８＋５ＦＵ／ＬＶアームにおける閾値を上回る非カプセル化ＳＮ−３８（ｕＳＮ３８）の時間の四分位数による全生存のカプランマイヤープロットである。Ｑ１〜Ｑ４は、閾値を上回るｕＳＮ３８の時間の四分位数を表す。Ｑ１は最短の時間を表し、Ｑ４は最長の時間を表す。
【００１３】
【図５】図５は、ＮＡＰＯＬＩ−１のＭＭ−３９８＋５ＦＵ／ＬＶアームについての最良奏効（ｂｅｓｔ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ）とｕＳＮ３８＞０．０３ｎｇ／ｍＬの継続時間との関連性を示すグラフである。
【００１４】
【図６Ａ】図６Ａは、ＭＭ−３９８で治療した患者における非カプセル化ＳＮ−３８のＣｍａｘとグレード≧３の好中球減少症との関連性を示すグラフである。
【００１５】
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＭＭ−３９８で治療した患者における総イリノテカンのＣｍａｘとグレード≧３の下痢との関連性を示すグラフである。
【００１６】
【図７Ａ】図７Ａは、カルボキシルエステラーゼ（ＣＥＳ）の活性を示すグラフであり、腫瘍のＳＮ−３８レベルの増加は、ＳＣＬＣマウス異種移植モデルにおける投与の２４時間後の腫瘍ＣＰＴ−１１による評価で、腫瘍沈積の増加と関連していた。
【００１７】
【図７Ｂ】図７Ｂは、カルボキシルエステラーゼ（ＣＥＳ）の活性を示すグラフであり、ＳＣＬＣのＰＤＸ腫瘍は、イリノテカンが活性である他の適応症と同等にＣＥＳ活性を有する。
【００１８】
【図７Ｃ】図７Ｃは、細胞の感受性を示すグラフであり、Ｎａｌ−ＩＲＩの腫瘍沈積は、Ｈ１０４８  ＳＣＬＣ細胞におけるＳＮ−３８感受性の範囲と合致している。
【００１９】
【図７Ｄ】図７Ｄは、細胞の感受性を示すグラフであり、Ｔｏｐｏ１阻害剤の細胞毒性は曝露と共に増加する。
【００２０】
【図７Ｅ】図７Ｅは、トポテカン投与は毒性によって著しく制限され、したがってＯｎｉｖｙｄｅ媒介性の長期のＳＮ−３８曝露と比べてｔｏｐｏ１の持続した阻害は制限されることを示すチャートである。
【００２１】
【図８Ａ】図８Ａは、ＳＣＬＣのＤＭＳ−５３異種移植モデルにおけるＭＭ−３９８の抗腫瘍活性を示す。
【００２２】
【図８Ｂ】図８Ｂは、ＳＣＬＣのＨＣｌ−Ｈ１０４８異種移植モデルにおけるＭＭ−３９８の抗腫瘍活性を示す。
【００２３】
【図８Ｃ】図８Ｃは、接種後の日において対照、Ｏｎｉｖｙｄｅ（３０または５０ｍｇ／ｋｇの塩）、イリノテカン（２５ｍｇ／ｋｇ）、またはトポテカン（４ｍｇ／ｋｇ）で治療されたＳＣＬＣのＨ８４１ラット同所異種移植モデルにおけるラットの生存パーセントを示す。
【００２４】
【図９Ａ】図９Ａおよび図９Ｂは、ＭＭ−３９８および非リポソームのイリノテカンで治療されたＳＣＬＣ異種移植モデルにおける腫瘍代謝物レベルを示すグラフである。注射の２４時間後、腫瘍中の（図９Ａ）ＣＰＴ−１１および（図９Ｂ）活性代謝物ＳＮ−３８は、３０ｍｇ／ｋｇ（塩）の非リポソームのイリノテカンと比べて１６ｍｇ／ｋｇ（塩）のＭＭ−３９８で治療されたマウスについて有意に高かった。
【図９Ｂ】図９Ａおよび図９Ｂは、ＭＭ−３９８および非リポソームのイリノテカンで治療されたＳＣＬＣ異種移植モデルにおける腫瘍代謝物レベルを示すグラフである。注射の２４時間後、腫瘍中の（図９Ａ）ＣＰＴ−１１および（図９Ｂ）活性代謝物ＳＮ−３８は、３０ｍｇ／ｋｇ（塩）の非リポソームのイリノテカンと比べて１６ｍｇ／ｋｇ（塩）のＭＭ−３９８で治療されたマウスについて有意に高かった。
【００２５】
【図１０】図１０Ａおよび図１０Ｂは、治療ナイーブＳＣＬＣ異種移植モデルにおける全ての比較用治療アームに対してＮａｌ−ＩＲＩが優れていることを示すグラフであり、図１０Ａは、治療ナイーブＳＣＬＣモデルＮＣｌ−Ｈ１０４８を示すグラフであり（Ｎａｌ−ＩＲＩ  １６ｍｇ／ｋｇ  ＢＳＡあたりの臨床的に同等の用量＝１×約９０ｍｇ／ｍ２のＭＭ−３９８；トポテカン  ０．８３ｍｇ／ｋｇ／週、Ｄ１〜２、２週毎  ＢＳＡあたりの臨床的に同等の用量＝１×約１．５ｍｇ／ｍ２のトポテカン、３週毎、Ｄ１〜５）、図１０Ｂは完全奏効の数を示す（Ｎａｌ−ＩＲＩ）。ＮＣＩ−Ｈ１０４８は化学的感受性モデルである（ＳＣＬＣの胸水転移より確立）。全てのｎａｌ−ＩＲＩ治療動物は２〜３用量後に完全奏効（ＣＲ）を有したが、用量応答は早い時点で観察される。ＩＲＩ治療動物は、治療に最初に応答した後に進行するが、ｎａｌ−ＩＲＩ治療動物は今までＣＲのままである。
【００２６】
【図１１Ａ】図１１Ａおよび図１１Ｂは、カルボプラチン＋エトポシドでの治療を通じて作製した２ＬのＳＣＬＣ異種移植モデルを記載する。図１１Ｃは、治療ナイーブＳＣＬＣモデルＮＣｌ−Ｈ１０４８を示すグラフであり（トポテカン  ０．８３ｍｇ／ｋｇ／週、Ｄ１〜２、２週毎  ＢＳＡあたり臨床的に同等の用量＝１×約１．５ｍｇ／ｍ２のトポテカン、３週毎、Ｄ１〜５；１Ｌ  エトポシド（２５ｍｇ／ｋｇ）＆カルボ（Ｃａｒｂｏ；３０ｍｇ／ｋｇ）はＢＳＡあたり臨床的に同等の用量＝１×約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド  Ｄ１〜３＋ＡＵＣ６  カルボ  Ｄ１、４週毎）、１１Ｂは１Ｌおよび２Ｌの治療の図式である。１Ｌのレジメンは、臨床的に妥当な用量（ＢＳＡ／ＢＷの計算に基づく）でトポテカン治療と類似の抗腫瘍活性を生じさせる。３サイクルの１Ｌの治療後、さらなる２Ｌの治療のためにマウスを無作為化した。
【図１１Ｂ】図１１Ａおよび図１１Ｂは、カルボプラチン＋エトポシドでの治療を通じて作製した２ＬのＳＣＬＣ異種移植モデルを記載する。図１１Ｃは、治療ナイーブＳＣＬＣモデルＮＣｌ−Ｈ１０４８を示すグラフであり（トポテカン  ０．８３ｍｇ／ｋｇ／週、Ｄ１〜２、２週毎  ＢＳＡあたり臨床的に同等の用量＝１×約１．５ｍｇ／ｍ２のトポテカン、３週毎、Ｄ１〜５；１Ｌ  エトポシド（２５ｍｇ／ｋｇ）＆カルボ（Ｃａｒｂｏ；３０ｍｇ／ｋｇ）はＢＳＡあたり臨床的に同等の用量＝１×約１００ｍｇ／ｍ２のエトポシド  Ｄ１〜３＋ＡＵＣ６  カルボ  Ｄ１、４週毎）、１１Ｂは１Ｌおよび２Ｌの治療の図式である。１Ｌのレジメンは、臨床的に妥当な用量（ＢＳＡ／ＢＷの計算に基づく）でトポテカン治療と類似の抗腫瘍活性を生じさせる。３サイクルの１Ｌの治療後、さらなる２Ｌの治療のためにマウスを無作為化した。
【００２７】
【図１２】図１２は、白金で治療したＳＣＬＣ腫瘍においてＮａｌ−ＩＲＩは有効なままであり、トポテカンおよびイリノテカンより優れていることを示すグラフである：２ＬのＳＣＬＣモデル：ＮＣｌ−Ｈ１０４８。白金で治療したＳＣＬＣ腫瘍においてＮａｌ−ＩＲＩは活性のままであり、完全奏効に向かう傾向があり、ＩＲＩでの治療は活性であるが、３回目のサイクルの後に一部の腫瘍は再増殖の傾向があり、トポテカン（２×臨床的に妥当な用量）は１〜２サイクルの後に活性ではあるが３回目の用量後に迅速に進行するようであり、エトポシド＋カルボプラチンは５回目のサイクルまで忍容できない。
【００２８】
【図１３Ａ】図１３Ａおよび図１３Ｂは、別のＳＣＬＣ異種移植モデル（ＤＭＳ−１１４）においてもＮａｌ−ＩＲＩがトポテカンおよびイリノテカンより優れていることを示すグラフであり、図１３ＡはＤＭＳ−１１４  ＳＣＬＣマウス異種移植（ｓ．ｃ．）を示すグラフであり、図１３ＢはＮａｌ−ＩＲＩ（７４日目）の腫瘍体積変化を示すチャートである。Ｎａｌ−ＩＲＩは、臨床的に妥当な用量でイリノテカンおよびトポテカンより優れている。ＳＣＬＣ腫瘍は初期にはイリノテカンに応答するが、２〜３サイクル後に応答性がより低くなる。
【図１３Ｂ】図１３Ａおよび図１３Ｂは、別のＳＣＬＣ異種移植モデル（ＤＭＳ−１１４）においてもＮａｌ−ＩＲＩがトポテカンおよびイリノテカンより優れていることを示すグラフであり、図１３ＡはＤＭＳ−１１４  ＳＣＬＣマウス異種移植（ｓ．ｃ．）を示すグラフであり、図１３ＢはＮａｌ−ＩＲＩ（７４日目）の腫瘍体積変化を示すチャートである。Ｎａｌ−ＩＲＩは、臨床的に妥当な用量でイリノテカンおよびトポテカンより優れている。ＳＣＬＣ腫瘍は初期にはイリノテカンに応答するが、２〜３サイクル後に応答性がより低くなる。
【００２９】
【図１４Ａ】図１４Ａ〜４Ｃは、ＴＯＰ１阻害剤で治療されたＳＣＬＣ腫瘍がｎａｌ−ＩＲＩに対して応答性のままであることを示すグラフである。図１４Ａ。ＤＭＳ−１１４：治療ナイーブ；図１４Ｂ。ＤＭＳ−１１４：トポテカン治療；図１４Ｃ。ＤＭＳ−１１４：イリノテカン治療。トポテカンで治療されたＤＭＳ１１４腫瘍はｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ）に対して応答性であるが、イリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ）に対しては応答性でない。
【図１４Ｂ】図１４Ａ〜４Ｃは、ＴＯＰ１阻害剤で治療されたＳＣＬＣ腫瘍がｎａｌ−ＩＲＩに対して応答性のままであることを示すグラフである。図１４Ａ。ＤＭＳ−１１４：治療ナイーブ；図１４Ｂ。ＤＭＳ−１１４：トポテカン治療；図１４Ｃ。ＤＭＳ−１１４：イリノテカン治療。トポテカンで治療されたＤＭＳ１１４腫瘍はｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ）に対して応答性であるが、イリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ）に対しては応答性でない。
【図１４Ｃ】図１４Ａ〜４Ｃは、ＴＯＰ１阻害剤で治療されたＳＣＬＣ腫瘍がｎａｌ−ＩＲＩに対して応答性のままであることを示すグラフである。図１４Ａ。ＤＭＳ−１１４：治療ナイーブ；図１４Ｂ。ＤＭＳ−１１４：トポテカン治療；図１４Ｃ。ＤＭＳ−１１４：イリノテカン治療。トポテカンで治療されたＤＭＳ１１４腫瘍はｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ）に対して応答性であるが、イリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ）に対しては応答性でない。
【００３０】
【図１５−１】図１５Ａ〜１５Ｃは、曝露の継続時間がＴＯＰ１阻害剤の活性にとって極めて重要である可能性を示すグラフである。図１５ＡはＤＭＳ−１１４  ＳＣＬＣマウス異種移植（ｓ．ｃ．）であり、図１５Ｂは仮定される腫瘍曝露であり、図１５ＣはＮＣｌ−Ｈ１０４８マウス異種移植である。同一の用量強度において、ボーラス（１日目に与えた）のトポテカンは、細分化したトポテカン（１日目および２日目）と比べて抗腫瘍活性が低い。イリノテカンはプロドラッグ（ＣＰＴ−１１）であり、活性代謝物ＳＮ−３８はトポテカンより長い継続時間を有し得るので、治療閾値を上回るＴＯＰ１阻害剤の長期の曝露は高いＣｍａｘよりも有益であることをこれは示し得る。
【図１５−２】図１５Ａ〜１５Ｃは、曝露の継続時間がＴＯＰ１阻害剤の活性にとって極めて重要である可能性を示すグラフである。図１５ＡはＤＭＳ−１１４  ＳＣＬＣマウス異種移植（ｓ．ｃ．）であり、図１５Ｂは仮定される腫瘍曝露であり、図１５ＣはＮＣｌ−Ｈ１０４８マウス異種移植である。同一の用量強度において、ボーラス（１日目に与えた）のトポテカンは、細分化したトポテカン（１日目および２日目）と比べて抗腫瘍活性が低い。イリノテカンはプロドラッグ（ＣＰＴ−１１）であり、活性代謝物ＳＮ−３８はトポテカンより長い継続時間を有し得るので、治療閾値を上回るＴＯＰ１阻害剤の長期の曝露は高いＣｍａｘよりも有益であることをこれは示し得る。
【００３１】
【図１６−１】図１６Ａ〜１６Ｄは、ＮＣｌ−Ｈ１０４８  ＳＣＬＣマウス異種移植（ｓ．ｃ．）を示す。図１６Ａ。腫瘍体積；図１６Ｂ。生存；図１６Ｃ。体重変化；図１６Ｄ。９８日目における応答。
【図１６−２】図１６Ａ〜１６Ｄは、ＮＣｌ−Ｈ１０４８  ＳＣＬＣマウス異種移植（ｓ．ｃ．）を示す。図１６Ａ。腫瘍体積；図１６Ｂ。生存；図１６Ｃ。体重変化；図１６Ｄ。９８日目における応答。
【図１６−３】図１６Ａ〜１６Ｄは、ＮＣｌ−Ｈ１０４８  ＳＣＬＣマウス異種移植（ｓ．ｃ．）を示す。図１６Ａ。腫瘍体積；図１６Ｂ。生存；図１６Ｃ。体重変化；図１６Ｄ。９８日目における応答。
【００３２】
【図１７−１】図１７Ａ〜７Ｃは、ＮＤＭＣ−５３  ＳＣＬＣマウス異種移植（ｓ．ｃ．）を示す。図１７Ａ。腫瘍体積；図１７Ｂ。生存；図１７Ｃ  対照、ＮａＩ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇの塩）、またはトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週、Ｄ１〜２）の接種後９８日目における応答。
【図１７−２】図１７Ａ〜７Ｃは、ＮＤＭＣ−５３  ＳＣＬＣマウス異種移植（ｓ．ｃ．）を示す。図１７Ａ。腫瘍体積；図１７Ｂ。生存；図１７Ｃ  対照、ＮａＩ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇの塩）、またはトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週、Ｄ１〜２）の接種後９８日目における応答。
【００３３】
【図１８】図１８Ａおよび図１８Ｂは、Ｎａｌ−ＩＲＩがＢｘＰＣ−３マウス異種移植腫瘍においてイリノテカンおよびＳＮ−３８（活性代謝物）の曝露を増加させ、その送達を持続させることを示すグラフである：図１８Ａ。血漿；図１８Ｂ。腫瘍。
【００３４】
【図１９】図１９は、Ｎａｌ−ＩＲＩがＳＣＬＣの前臨床モデルにおいて腫瘍にイリノテカンを有効に送達することを示すグラフである。
【００３５】
【図２０】図２０Ａおよび図２０Ｂは、ＴＯＰ１阻害剤で治療されたＳＣＬＣ腫瘍がｎａｌ−ＩＲＩに対して応答性のままであることを示すグラフである：図２０Ａ。ＤＭＳ−１１４：トポテカン治療；図２０Ｂ。ＤＭＳ−１１４：治療ナイーブ。トポテカンで治療されたＤＭＳ１１４腫瘍はｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ）に対して応答性であるが、イリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ）に対して応答性でない。
【００３６】
【図２１】図２１Ａおよび図２１Ｂは、２ＬのＳＣＬＣモデル：ＮＣｌ−Ｈ１０４８における白金で治療されたＳＣＬＣ腫瘍においてＮａｌ−ＩＲＩは有効なままであり、トポテカンおよびイリノテカンよりも優れていることを示すグラフである。図２１Ａは腫瘍体積の変化を示し、図２１Ｂは生存のグラフである。
【００３７】
【図２２−１】図２２Ａ〜２２Ｄは、ＭＭ−３９８がＨＴ２９  ＣＲＣ異種移植モデルにおいて循環および腫瘍循環の改善を有することの前臨床のエビデンスを示すグラフである  −  ＭＭ−３９８  ４０ｍｇ／ｋｇ：図２２Ａ  ＣＰＴ−１１血漿（持続した血漿レベル）、図２２Ｂ。ＳＮ−３８血漿（中等度に持続した血漿レベル）、図２２Ｃ  ＣＰＴ−１１腫瘍（持続した腫瘍内レベル）、および図２２Ｄ  ＳＮ−３８腫瘍（ＳＮ３８への増進された腫瘍内活性化）。
【図２２−２】図２２Ａ〜２２Ｄは、ＭＭ−３９８がＨＴ２９  ＣＲＣ異種移植モデルにおいて循環および腫瘍循環の改善を有することの前臨床のエビデンスを示すグラフである  −  ＭＭ−３９８  ４０ｍｇ／ｋｇ：図２２Ａ  ＣＰＴ−１１血漿（持続した血漿レベル）、図２２Ｂ。ＳＮ−３８血漿（中等度に持続した血漿レベル）、図２２Ｃ  ＣＰＴ−１１腫瘍（持続した腫瘍内レベル）、および図２２Ｄ  ＳＮ−３８腫瘍（ＳＮ３８への増進された腫瘍内活性化）。
【００３８】
【図２３−１】図２３Ａ〜２３Ｆは、Ｎａｌ−ＩＲＩがイリノテカンおよびトポテカンより強い抗腫瘍活性を有することを示すグラフである。ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスは、皮下に（図２３Ａ）ＤＭＳ−５３、（図２３Ｂ）ＤＭＳ−１１４、または（図２３Ｃ）ＮＣＩ−Ｈ１０４８を有する。ＳＣＬＣ異種移植腫瘍をＩＶのｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ；三角）、ＩＶのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ；菱形）、ＩＰのトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週  １〜２日目；四角）、またはビヒクル対照（丸）で治療した。ＤＭＳ−１１４およびＮＣＩ−Ｈ１０４８について全ての群はｎ＝１０；ＤＭＳ−５３についてｎ＝４、５、そして対照、トポテカン、およびｎａｌ−ＩＲＩはそれぞれ５である。皮下に患者由来異種移植片（図２３Ｄ）ＬＵＮ−１８２、（図２３Ｅ）ＬＵＮ−０８１、および（図２４Ｆ）ＬＵＮ−１６４を持つＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＩＶのｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ；三角）、ＩＶのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ；菱形）、ＩＰのトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週  １〜２日目；四角）、またはビヒクル対照（丸）で治療した。全てのＰＤＸモデルについて全ての群はｎ＝５である。垂直方向の点線は週毎の投薬の開始を示し、エラーバーは平均の標準誤差を示す。
【図２３−２】図２３Ａ〜２３Ｆは、Ｎａｌ−ＩＲＩがイリノテカンおよびトポテカンより強い抗腫瘍活性を有することを示すグラフである。ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスは、皮下に（図２３Ａ）ＤＭＳ−５３、（図２３Ｂ）ＤＭＳ−１１４、または（図２３Ｃ）ＮＣＩ−Ｈ１０４８を有する。ＳＣＬＣ異種移植腫瘍をＩＶのｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ；三角）、ＩＶのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ；菱形）、ＩＰのトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週  １〜２日目；四角）、またはビヒクル対照（丸）で治療した。ＤＭＳ−１１４およびＮＣＩ−Ｈ１０４８について全ての群はｎ＝１０；ＤＭＳ−５３についてｎ＝４、５、そして対照、トポテカン、およびｎａｌ−ＩＲＩはそれぞれ５である。皮下に患者由来異種移植片（図２３Ｄ）ＬＵＮ−１８２、（図２３Ｅ）ＬＵＮ−０８１、および（図２４Ｆ）ＬＵＮ−１６４を持つＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＩＶのｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ；三角）、ＩＶのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ；菱形）、ＩＰのトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週  １〜２日目；四角）、またはビヒクル対照（丸）で治療した。全てのＰＤＸモデルについて全ての群はｎ＝５である。垂直方向の点線は週毎の投薬の開始を示し、エラーバーは平均の標準誤差を示す。
【図２３−３】図２３Ａ〜２３Ｆは、Ｎａｌ−ＩＲＩがイリノテカンおよびトポテカンより強い抗腫瘍活性を有することを示すグラフである。ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスは、皮下に（図２３Ａ）ＤＭＳ−５３、（図２３Ｂ）ＤＭＳ−１１４、または（図２３Ｃ）ＮＣＩ−Ｈ１０４８を有する。ＳＣＬＣ異種移植腫瘍をＩＶのｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ；三角）、ＩＶのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ；菱形）、ＩＰのトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週  １〜２日目；四角）、またはビヒクル対照（丸）で治療した。ＤＭＳ−１１４およびＮＣＩ−Ｈ１０４８について全ての群はｎ＝１０；ＤＭＳ−５３についてｎ＝４、５、そして対照、トポテカン、およびｎａｌ−ＩＲＩはそれぞれ５である。皮下に患者由来異種移植片（図２３Ｄ）ＬＵＮ−１８２、（図２３Ｅ）ＬＵＮ−０８１、および（図２４Ｆ）ＬＵＮ−１６４を持つＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＩＶのｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ；三角）、ＩＶのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ；菱形）、ＩＰのトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週  １〜２日目；四角）、またはビヒクル対照（丸）で治療した。全てのＰＤＸモデルについて全ての群はｎ＝５である。垂直方向の点線は週毎の投薬の開始を示し、エラーバーは平均の標準誤差を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
ＭＭ−３９８は、イリノテカンのリポソームでのカプセル化であり、これはＳＮ−３８の持続的な腫瘍曝露を提供し、したがって非リポソームのイリノテカンに優る特定の利点を提供する。膵臓がんを有する患者におけるＭＭ−３９８の承認されたレジメンは、５−ＦＵ／ＬＶと組み合わせたものである。しかしながら、５−ＦＵはＳＣＬＣの治療において使用される活性剤ではない。今まで、ＭＭ−３９８でのＳＣＬＣを有する患者の治療は開示されていない。出願人は、本明細書中に開示する方法および使用などの、ＳＣＬＣを有する患者におけるＭＭ−３９８の単剤療法のある特定の方法および使用を発見した。
【００４０】
ＳＣＬＣを有する患者における使用のためのＭＭ−３９８のこれらの方法および使用の発見は、本明細書中に記載する前臨床データおよび臨床薬理学解析に部分的に基づくものであった。方法および使用は、効能の増加をより高い用量で予測される毒性の増加と均衡させるように設計されている。本明細書中の前臨床データは、ＳＣＬＣのモデルにおけるＭＭ−３９８の活性を説明する。臨床薬理学解析は、増加した用量での毒性の増加を支持し、具体的には９０ｍｇ／ｍ２の用量の安全性プロファイルを支持する。最後に、ヒトにおける９０ｍｇ／ｍ２に相当するマウス用量レベルでの前臨床効能データは、トポテカンよりも優れていることを示す。
【００４１】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者は、リポソーム中にカプセル化された単回用量の治療有効量のイリノテカンからなる抗新生物療法により治療され得る。リポソームイリノテカンは、ＰＥＧ化リポソームなどのリポソームイリノテカン（実施例１）などの、約１００ｎｍの直径を有する送達形態でイリノテカンを含む、イリノテカンの薬学的に許容されるリポソーム製剤であり得る。様々な好適なリポソームイリノテカン調製物を本明細書中に開示するようにして製造することができる（実施例８）。好ましくは、リポソームイリノテカンは製品ＭＭ−３９８（ＯＮＩＶＹＤＥ）である（実施例９）。
【００４２】
本明細書中で使用する場合、９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンは、リポソーム中にカプセル化された遊離塩基（イリノテカン遊離塩基の量に基づく用量）を指し、１００ｍｇ／ｍ２の塩酸イリノテカン無水塩に相当する。塩酸イリノテカン三水和物に基づく用量のイリノテカン遊離塩基に基づく用量への変換は、塩酸イリノテカン三水和物に基づく用量に、イリノテカン遊離塩基の分子量（５８６．６８ｇ／ｍｏｌ）対塩酸イリノテカン三水和物の分子量（６７７．１９ｇ／ｍｏｌ）の比を掛けることによって達成される。この比は０．８７であり、これを変換係数として使用することができる。例えば、塩酸イリノテカン三水和物に基づく８０ｍｇ／ｍ２の用量は、イリノテカン遊離塩基に基づく６９．６０ｍｇ／ｍ２の用量に相当する（８０×０．８７）。診療所ではこれを７０ｍｇ／ｍ２に丸めて、任意の投薬過誤の可能性を最小化する。
【００４３】
一部の研究でのｎａｌ−ＩＲＩの用量は同等の用量の塩酸イリノテカン三水和物（塩）に基づいて計算されたが、本明細書では、別段の記載がなければ、用量は遊離塩基としてのイリノテカンに基づく。したがって、表１によれば、遊離塩基としてのイリノテカンに基づく５０ｍｇ／ｍ２は塩酸塩三水和物としてのイリノテカンに基づく６０ｍｇ／ｍ２に相当し、遊離塩基としてのイリノテカンに基づく７０ｍｇ／ｍ２は塩酸塩三水和物としてのイリノテカンに基づく８０ｍｇ／ｍ２に相当し、遊離塩基としてのイリノテカンに基づく９０ｍｇ／ｍ２は塩酸塩三水和物としてのイリノテカンに基づく１００ｍｇ／ｍ２に相当し、遊離塩基としてのイリノテカンに基づく１００ｍｇ／ｍ２は塩酸塩三水和物としてのイリノテカンに基づく１２０ｍｇ／ｍ２に相当する。
【表１】
2020117548.tif 000002
【００４４】
単剤または併用化学療法の部分として９０ｍｇ／ｍ２のＭＭ−３９８の投与後の総イリノテカンおよび総ＳＮ−３８の薬物動態のパラメーターを表２に提示する。
【表２】
2020117548.tif 000003
【００４５】
５０〜１５０ｍｇ／ｍ２の用量範囲にわたって、総イリノテカンのＣｍａｘおよびＡＵＣは用量と共に増加する。さらに、総ＳＮ−３８のＣｍａｘは用量に比例して増加するが、総ＳＮ−３８のＡＵＣの増加は、用量に比例したものより小さい。より高い血漿のＳＮ−３８のＣｍａｘは、好中球減少症を経験する可能性の増加に関連した。
【００４６】
ＳＮ−３８のＣｍａｘはリポソームイリノテカンの用量に比例して増加するが、ＳＮ−３８のＡＵＣの増加は用量に比例したものより小さく、投与量の調整の新たな方法を可能とする。例えば、有害作用に関連するパラメーター（Ｃｍａｘ）の値は、治療の有効性に関連するパラメーター（ＡＵＣ）の値よりも比較的大きい程度で減少する。したがって、有害作用が見られる場合、Ｃｍａｘの減少とＡＵＣの減少との差を最大化するリポソームイリノテカンの投薬の減少を実行することができる。治療レジメンにおいて、所与のＳＮ−３８のＡＵＣを驚くべき低さのＳＮ−３８のＣｍａｘで達成できることをこの発見は意味する。同様に、所与のＳＮ−３８のＣｍａｘを驚くべき高さのＳＮ−３８のＡＵＣで達成することができる。
【００４７】
イリノテカンリポソームの直接測定は、９５％のイリノテカンがリポソームにカプセル化されたままであり、全ての形態対カプセル化形態の比は、用量後０〜１６９．５時間の時間と共に変化しないことを示した。
【００４８】
一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、表２中のパラメーターによって特徴付けることができる。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、ＭＭ−３９８またはＭＭ−３９８に生物学的に同等な製品であり得る。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、表２中の対応する値の８０〜１２５％であるＣｍａｘ値および／またはＡＵＣ値などの、表３中のパラメーターによって特徴付けることができる。２週毎に１回、９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン遊離塩基を投与する様々な代替的なリポソームイリノテカン製剤用の総イリノテカンの薬物動態のパラメーターを表３に提供する。
【表３】
2020117548.tif 000004
【００４９】
様々なＳＣＬＣ細胞株に対するイリノテカンの活性代謝物ＳＮ−３８の活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖および生存度アッセイにおいて調べた（実施例２）。このデータの解析は、ＳＣＬＣ細胞株が膵臓および胃腸のがん細胞株と類似のＳＮ−３８への感受性を有することを示した（図１）。加えて、ＳＮ−３８は、テストした４つのＳＣＬＣ細胞株において９０％を超える細胞生存度の減少を誘発し、ＩＣ５０は不定で数桁に及んだ。図２Ａおよび図２Ｂは、実施例２に記載するような、２つのＳＣＬＣ細胞株におけるＳＮ−３８の細胞増殖阻害動態を示す。
【００５０】
単剤としてのＭＭ−３９８の活性をＳＣＬＣの異種移植モデルにおいて調べた（実施例３）。図３に示す通り、ＤＭＳ−１１４モデルにおいてテストした全ての用量レベルで抗腫瘍活性が見られた。
【００５１】
ＭＭ−３９８の曝露と効能との推定される関連性を膵臓がん患者において評価した（実施例４）。ＭＭ−３９８＋５ＦＵ／ＬＶについてのＯＳと時間（ｕＳＮ３８＞０．０３ｎｇ／ｍＬ）の四分位数との関係を図４に提供する。
【００５２】
実施例６および実施例７に記載する通り、薬学的に許容される注射形態のリポソームイリノテカンからなる抗新生物療法は、以前に抗新生物療法（例えば、単独でのまたは他の化学療法剤との以前の白金ベースの療法）を与えられた後に進行したＳＣＬＣ疾患を有する患者に２週毎に１回投与され得る。リポソームイリノテカンの用量（例えば、イリノテカンリポソーム中にカプセル化された５０〜９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン（遊離塩基））およびリポソームイリノテカンの用量頻度（例えば、２週毎に１回）は、ある特定の患者について選択または変更することができる。用量は、実施例６に記載するようなグレード３またはそれより高いグレードの好中球減少症（図６Ａ）および／または下痢（図６Ｂ）の許容可能に低いレベルを提供する用量などの、忍容性の患者用量を提供するように選択され得る。抗新生物療法の間、患者は、制吐剤などの抗新生物剤ではない他の薬剤を与えられてもよい。抗新生物療法は、トポテカン無しで投与され得る。
【００５３】
一部の実施形態では、本発明は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、抗新生物療法は、イリノテカンリポソーム中にカプセル化された９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のイリノテカンを提供する単回用量のリポソームイリノテカンからなる。一部の実施形態では、本発明は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、抗新生物療法は、イリノテカンリポソーム中にカプセル化された７０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のイリノテカンを提供する単回用量のリポソームイリノテカンからなる。一部の実施形態では、本発明は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、抗新生物療法は、イリノテカンリポソーム中にカプセル化された５０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のイリノテカンを提供する単回用量のリポソームイリノテカンからなる。
【００５４】
治療方法は、実施例７に特定する１つまたは複数の組み入れ基準（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）を患者が満たすかどうかを決定すること、および次いでリポソームイリノテカンからなる抗新生物療法を投与することを含み得る。例えば、抗新生物療法は、白金ベースの療法（例えば、単独でのまたはエトポシドと組み合わせたシスプラチンおよび／またはカルボプラチン）でのＳＣＬＣの治療を受けた患者に治療有効用量（例えば、リポソーム中にカプセル化された５０〜９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン（遊離塩基））および用量頻度（例えば、２週毎に１回）のリポソームイリノテカンを投与することからなり得る。
【００５５】
加えて、治療方法は、実施例７に特定する１つまたは複数の除外基準（ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ）を患者が満たすかどうかを決定すること、およびリポソームイリノテカンからなる抗新生物療法を投与しないことを含み得る。本明細書中に開示するＳＣＬＣを治療する方法は、実施例７における１つまたは複数の除外基準を満たさない患者に抗新生物療法を投与することを含み得る。例えば、抗新生物療法は、イリノテカンまたはトポテカンでのＳＣＬＣの治療を受けていない患者に治療有効用量（例えば、リポソーム中にカプセル化された５０〜９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン（遊離塩基））および用量頻度（例えば、２週毎に１回）のリポソームイリノテカンを投与することからなり得る。
【００５６】
ビリルビンのレベルがより高い患者またはＵＧＴ１Ａ１＊２８  ７／７ホモ接合対立遺伝子を有する患者などの、ＳＣＬＣを有すると診断された患者のある特定のサブグループは、任意選択で、減少させた用量のリポソームイリノテカンで治療され得る。減少させた用量は、減少させた用量を与えられる患者への、２週毎に１回投与されるリポソーム中にカプセル化された９０ｍｇ／ｍ２未満のイリノテカン（遊離塩基）の用量を指す。一部の例では、減少させた用量は、ＳＣＬＣを有すると診断され、減少させた用量を与えられる患者に２週毎に１回投与されるイリノテカン（遊離塩基）の５０〜９０ｍｇ／ｍ２の用量（５０ｍｇ／ｍ２の減少させた用量、６０ｍｇ／ｍ２の減少させた用量、７０ｍｇ／ｍ２の減少させた用量、または８０ｍｇ／ｍ２の減少させた用量など）であり得る。７０ｍｇ／ｍ２で開始した患者の場合、最初の用量減少は５０ｍｇ／ｍ２へ、次いで４３ｍｇ／ｍ２へとすべきである。適切な用量の正確な決定は、そのサブ集団において観察された薬物動態、効能、および安全性に依存する。
【００５７】
一部の例では、リポソームイリノテカンは、限局期または進展期のＳＣＬＣの治療のための免疫療法にある間もしくはその後に、および／または第一選択の白金ベースの化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン）もしくは白金ベースの化学療法を含む放射線化学療法の後にＳＣＬＣの疾患進行を有すると診断された患者に投与され得る。一部の例では、患者は、リポソームイリノテカンの投与の前に、ＳＣＬＣのための何らかの形態の免疫療法を与えられてもよい。免疫療法の例としては、アテゾリズマブ、アベリムマブ（ａｖｅｌｉｍｕｍａｂ）、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、トレメリムマブ、および／またはデュルバルマブを挙げることができる。一例では、患者は、本明細書中に開示するようなリポソームイリノテカンを与えられる前に、（例えば、ＮＣＴ０２４８１８３０の治療レジメンにしたがって）ＳＣＬＣのためにニボルマブを与えられる。一例では、患者は、本明細書中に開示するようなリポソームイリノテカンを与えられる前に、（例えば、ＮＣＴ０１３３１５２５、ＮＣＴ０２０４６７３３、ＮＣＴ０１４５０７６１、ＮＣＴ０２５３８６６６、またはＮＣＴ０１９２８３９４の治療レジメンにしたがって）ＳＣＬＣのためにイピリムマブを与えられる。免疫療法は、下記の表４にある市販の化合物などのＣＴＬＡ４、ＰＤＬ１、ＰＤ１、４１ＢＢ、および／またはＯＸ４０に結合する分子、あるいは同一のエピトープに結合するか、または同一もしくは類似の生物学的機能を有する他の化合物を含み得る。
【表４】
2020117548.tif 000005
【００５８】
リポソームイリノテカンと免疫療法との組み合わせの使用は、がんの治療において治療的に相乗的な量および投与スケジュールにおいて、それを必要とする宿主における前記がんの治療のために使用され得る。免疫療法は、アルファ−ＰＤＬ１、アルファ−４１ＢＢ、アルファ−ＣＴＬＡ４、アルファ−ＯＸ４０、および／またはＰＤ１に結合するおよび／または作用する抗体もしくは抗体の組み合わせであり得る。
【００５９】
一部の実施形態では、それを必要とする宿主におけるがんの治療は、ステロイドの投与を伴わずにＭＭ−３９８を投与することを含む。
【００６０】
治療スケジュールは、２週毎もしくは３週毎に１回または３週のうちの２週に、免疫療法と組み合わせて（例えば、アルファ−ＰＤＬ１、ＰＤ１、アルファ−４１ＢＢ、アルファ−ＣＴＬＡ４、および／またはアルファ−ＯＸ４０に対する抗体と組み合わせて）、４３、５０、７０、８０、または９０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）にてＭＭ−３９８を投与することを含むことができる。例えば、治療スケジュールは、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト宿主に（例えば、２８日の）治療サイクルを投与することを含むことができ、ここで治療サイクルは、２週毎に１回、合計で４３、５０、７０、８０、または９０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）を投与すること、その後に３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを投与すること、および進行または許容できない毒性が観察されるまで前記治療サイクルを繰り返すことを含む。別の例では、治療スケジュールは、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト宿主に（例えば、２８日の）治療サイクルを投与することを含むことができ、ここで治療サイクルは、２週毎もしくは３週毎に１回または３週のうちの２週に、合計で４３、５０、７０、８０、または９０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）を投与すること、その後に２週毎または３週毎に１回、２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを投与すること（リポソームイリノテカンおよびペムブロリズマブの最初の用量は同日に与えられる）、および進行または許容できない毒性が観察されるまで前記治療サイクルを繰り返すことを含む。治療スケジュールは、２週毎に１回、９０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）にてＭＭ−３９８を投与することを含むことができる。
【００６１】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することからなることができ、抗新生物療法は、イリノテカンリポソーム中にカプセル化された５０、７０、または９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のイリノテカンを提供する単回用量のリポソームイリノテカンからなる。患者がＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合であることが既知である場合、イリノテカンリポソームの各用量を減少させることができる（例えば、５０または７０ｍｇ／ｍ２）。患者がＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつ他の点で減少されない場合、イリノテカンリポソームの各用量は９０ｍｇ／ｍ２であり得る。方法は、イリノテカンリポソームの投与の前に患者にコルチコステロイドおよび制吐剤を投与することをさらに含むことができる。
【００６２】
ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつ小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための以前の療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含むことができ、抗新生物療法は、イリノテカンリポソーム中にカプセル化された９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン（遊離塩基）を提供する単回用量のリポソームイリノテカンからなる。方法は、イリノテカンリポソームの投与の前に患者にコルチコステロイドおよび制吐剤を投与することをさらに含むことができる。
【００６３】
リポソームイリノテカンの抗新生物療法を与えられる前に、患者は、白金ベースのレジメンにおいて進行し、かつ維持または２Ｌの状況のいずれかにおいて単一ラインの免疫療法も（任意選択で）与えられた患者であり得る。患者は、リポソームイリノテカンの抗新生物療法を与えられる前に、ＳＣＬＣのためのトポテカンでの治療を受けなかった患者であり得る。患者は、リポソームイリノテカンの投与の前に免疫療法誘導、それに続くおよび／またはそれに伴う１つまたは複数の維持用量の化学療法を以前に与えられていてもよい。
【００６４】
治療スケジュールは、免疫療法と組み合わせて（例えば、アルファ−ＰＤＬ１、ＰＤ１、アルファ−４１ＢＢ、アルファ−ＣＴＬＡ４、および／またはアルファ−ＯＸ４０に対する抗体と組み合わせて）、３週毎に１回、１００〜１３０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）にてＭＭ−３９８を投与することを含むことができる。例えば、治療スケジュールは、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト宿主に治療サイクルを投与することを含むことができ、ここで治療サイクルは、３週毎に１回、合計で１００、１１０、１２０、または１３０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）を投与すること、その後に３ｍｇ／ｋｇのニボルマブを投与すること、および進行または許容できない毒性が観察されるまで前記治療サイクルを繰り返すことを含む。治療スケジュールは、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト宿主に治療サイクルを投与することを含むことができ、ここで治療サイクルは、２週毎または３週毎に１回の３ｍｇ／ｋｇのニボルマブの投与と組み合わせて、３週毎に１回、合計で１００、１１０、１２０、または１３０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）を投与すること（リポソームイリノテカンおよびニボルマブの最初の用量は同日に与えられる）、および進行または許容できない毒性が観察されるまで前記治療サイクルを繰り返すことを含む。別の例では、治療スケジュールは、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト宿主に治療サイクルを投与することを含むことができ、ここで治療サイクルは、３週毎に１回、合計で１００、１１０、１２０、または１３０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）を投与すること、その後に２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブを投与すること、および進行または許容できない毒性が観察されるまで前記治療サイクルを繰り返すことを含む。治療スケジュールは、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト宿主に治療サイクルを投与することを含むことができ、ここで治療サイクルは、２週毎または３週毎に１回の２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブの投与と組み合わせて、３週毎に１回、合計で１００、１１０、１２０、または１３０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）を投与すること（リポソームイリノテカンおよびペムブロリズマブの最初の用量は同日に与えられる）、および進行または許容できない毒性が観察されるまで前記治療サイクルを繰り返すことを含む。治療スケジュールは、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト宿主に治療サイクルを投与することを含むことができ、ここで治療サイクルは、２週毎または３週毎に１回の２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブの投与と組み合わせて、３週のうちの２週毎に１回、合計で１００、１１０、１２０、または１３０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）を投与すること（リポソームイリノテカンおよびペムブロリズマブの最初の用量は同日に与えられる）、および進行または許容できない毒性が観察されるまで前記治療サイクルを繰り返すことを含む。治療スケジュールは、治療有効量の免疫療法と組み合わせて（例えば、アルファ−ＰＤＬ１、ＰＤ１、アルファ−４１ＢＢ、アルファ−ＣＴＬＡ４、および／またはアルファ−ＯＸ４０に対する抗体と組み合わせて）、３週毎に１回、１１０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）にてＭＭ−３９８を投与することを含むことができる。治療スケジュールは、治療有効量の免疫療法と組み合わせて（例えば、アルファ−ＰＤＬ１、ＰＤ１、アルファ−４１ＢＢ、アルファ−ＣＴＬＡ４、および／またはアルファ−ＯＸ４０に対する抗体と組み合わせて）、３週毎に１回、１００ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）にてＭＭ−３９８を投与することを含むことができる。治療スケジュールは、治療有効量の免疫療法と組み合わせて（例えば、アルファ−ＰＤＬ１、ＰＤ１、アルファ−４１ＢＢ、アルファ−ＣＴＬＡ４、および／またはアルファ−ＯＸ４０に対する抗体と組み合わせて）、３週毎に１回、１２０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）にてＭＭ−３９８を投与することを含むことができる。治療スケジュールは、治療有効量の免疫療法と組み合わせて（例えば、アルファ−ＰＤＬ１、ＰＤ１、アルファ−４１ＢＢ、アルファ−ＣＴＬＡ４、および／またはアルファ−ＯＸ４０に対する抗体と組み合わせて）、３週毎に１回、１３０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）にてＭＭ−３９８を投与することを含むことができる。
【００６５】
一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、プレキサセルチブ（ｐｒｅｘａｓｅｒｔｉｂ）、アルドキソルビシン（ａｌｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ルルビネクテジン（ｌｕｒｂｉｎｅｃｔｅｄｉｎ）、およびＲｏｖａ−Ｔのうちの１つまたは複数と組み合わせてＳＣＬＣのための白金ベースの療法に引き続く疾患進行の後に投与される。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、ＳＣＬＣのための第一選択（１Ｌ）の療法としてＰＤ−１を対象とする治療薬（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ）、ＰＤ−Ｌ１を対象とする治療薬（例えば、アテゾリズマブまたはデュルバルマブ）、またはＮｏｔｃｈ  ＡＤＣ化合物（例えば、Ｒｏｖａ−Ｔ）を以前に与えられた患者に投与され得る。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、Ｃｈｋ１を対象とする治療薬（例えば、プレキサセルチブ）、Ｔｏｐｏ−２を対象とする治療薬（例えば、アルドキソルビシン（ａｌｄｏｚｕｒｕｂｉｃｉｎ））、ＤＮＡ阻害剤（例えば、ルルビネクテジン）、またはＮｏｔｃｈ  ＡＤＣ化合物（例えば、Ｒｏｖａ−Ｔ）と組み合わせて投与され得る。その他の実施形態では、リポソームイリノテカンは、Ｃｈｋ１を対象とする治療薬（例えば、プレキサセルチブ）、Ｔｏｐｏ−２を対象とする治療薬（例えば、アルドキソルビシン）、ＤＮＡ阻害剤（例えば、ルルビネクテジン）、またはＮｏｔｃｈ  ＡＤＣ化合物（例えば、Ｒｏｖａ−Ｔ）無しで（すなわち、伴わずに）投与され得る。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、ＳＣＬＣのためにシスプラチンまたはカルボプラチンを以前に与えられた患者に投与されてよく、かつリポソームイリノテカンは、（第二選択またはその次の選択の療法のために）シスプラチンまたはカルボプラチン無しで（すなわち、伴わずに）投与される。
【００６６】
一部の実施形態では、ＳＣＬＣを治療する方法は、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト宿主に治療サイクルを投与することを含むことができ、ここで治療サイクルは、リポソームイリノテカンの最初の投与と同じ日に開始する２週毎に１回の３ｍｇ／ｋｇのニボルマブの投与と組み合わせて、３週毎に１回、合計で９０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）または１２０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）を投与すること、および進行または許容できない毒性が観察されるまで前記治療サイクルを繰り返すことを含む。別の例では、治療スケジュールは、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト宿主に治療サイクルを投与することを含むことができ、ここで治療サイクルは、リポソームイリノテカンの最初の投与と同じ日に開始する３週毎に１回の２ｍｇ／ｋｇのペムブロリズマブの投与と組み合わせて、３週毎に１回、合計で９０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）または１２０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカン（遊離塩基）を投与すること、および進行または許容できない毒性が観察されるまで前記治療サイクルを繰り返すことを含む。
【００６７】
患者は、別の抗新生物剤の投与を伴わずに（例えば、トポテカンの投与を伴わずに）２週毎に１回、９０ｍｇ／ｍ２のリポソームイリノテカンを含むＳＣＬＣの治療のための抗新生物療法を投与され得る。
【００６８】
好ましくは、以前に治療（例えば、第二選択）されたＳＣＬＣのための抗新生物療法は、１未満、好ましくは０．７、０．６、または０．５未満のハザード比（例えば、約０．６〜０．７のハザード比など）で、１５週より長い（例えば、少なくとも約２０〜２５週；約２１〜２４週、約２２〜２４週、約２３週、または約２４週など）無増悪生存の、進行までの時間の中央値（ｍｅｄｉａｎ  ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｆｒｅｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）、３０週より長い（例えば、少なくとも約３０〜５０週；約４０〜５０週、約４４〜４８週、約４５〜４７週、約４６週、または約４７週など）全生存時間中央値（ｍｅｄｉａｎ  ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）を提供する。好ましくは、抗新生物療法は、好中球減少症については５０％未満（例えば、約１０〜５０％；約２０％など）、血小板減少症については５０％未満（例えば、１０％未満；１〜１０％、１〜５％、５％未満、ならびに約２％、約３％、および約４％など）、および貧血については３０％未満（例えば、１０％未満；１〜１０％、１〜８％、８％未満、ならびに約５〜７％、約６％、および約５％など）の主要有害事象（グレード３＋）が集団の５％より多くにおいて起こることを提供する。
【００６９】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することからなることができ、抗新生物療法は、イリノテカンリポソーム中にカプセル化された９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のイリノテカン（または、以前のリポソームイリノテカンの投与の間またはその後に有害事象を経験した患者、および／またはＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合であることが既知である患者に対して、リポソームイリノテカンとして減少させた用量の５０〜７０ｇ／ｍ２（遊離塩基）のイリノテカン）を提供する単回用量のリポソームイリノテカンからなり、少なくとも３００人の患者（例えば、約４００〜４５０人の患者）の臨床治験において抗新生物療法は、少なくとも３００人の患者（例えば、約４００〜４５０人の患者）の臨床治験において抗新生物療法は、好中球減少症については５０％未満（例えば、約１０〜５０％；約２０％など）、血小板減少症については５０％未満（例えば、１０％未満；１〜１０％、１〜５％、５％未満、ならびに約２％、約３％、および約４％など）、および貧血については３０％未満（例えば、１０％未満；１〜１０％、１〜８％、８％未満、ならびに約５〜７％、約６％、および約５％など）の主要有害事象（グレード３＋）が集団の５％より多くにおいて起こることをもたらす。
【００７０】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための白金ベースの療法に引き続く疾患進行後のＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することからなることができ、抗新生物療法は、イリノテカンリポソーム中にカプセル化された９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のイリノテカン（または、以前のリポソームイリノテカンの投与の間またはその後に有害事象を経験した患者、および／またはＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合であることが既知である患者に対して、リポソームイリノテカンとして減少させた用量の５０〜７０ｇ／ｍ２（遊離塩基）のイリノテカン）を提供する単回用量のリポソームイリノテカンからなり、少なくとも３００人の患者（例えば、約４００〜４５０人の患者）の臨床治験において抗新生物療法は、以下：１未満、好ましくは０．７、０．６、または０．５未満のハザード比（例えば、約０．６〜０．７のハザード比など）で、１５週より長い（例えば、少なくとも約２０〜２５週、約２１〜２４週、約２２〜２４週、約２３週、または約２４週など）無増悪生存の、進行までの時間の中央値、３０週より長い（例えば、少なくとも約３０〜５０週、約４０〜５０週、約４４〜４８週、約４５〜４７週、約４６週、または約４７週など）全生存時間中央値のうちの１つまたは複数を生じさせる。
【００７１】
患者がＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合であることが既知である場合、イリノテカンリポソームの各用量を減少させることができる（例えば、５０または７０ｍｇ／ｍ２）。患者がＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつ他の点で減少されない場合、イリノテカンリポソームの各用量を９０ｍｇ／ｍ２とすることができる。方法は、イリノテカンリポソームの投与の前に患者にコルチコステロイドおよび制吐剤を投与することをさらに含むことができる。
【００７２】
一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、１つまたは複数のカンプトテシン化合物またはトポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ−１）阻害剤での治療に引き続いて小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の疾患進行を有すると診断された患者に投与され得る。カンプトテシン化合物またはトポイソメラーゼＩ（Ｔｏｐｏ−１）阻害剤の例としては、カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、７−エチルカンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、７−エチル１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−ニトロカンプトテシン、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−アミノ−１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−クロロ−１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、トポテカン、ルルトテカン、シラテカン（ｓｉｌａｔｅｃａｎ）、エチリノテカンペゴル（ｅｔｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  ｐｅｇｏｌ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、ＦＬ１１８、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ギマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、インドテカン（ｉｎｄｏｔｅｃａｎ）、インジミテカン（ｉｎｄｉｍｉｔｅｃａｎ）、（７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、７−（４−メチルピペラジノメチレン）−１０，１１−メチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン、および７−（２−Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル）−（２０Ｓ）−カンプトテシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）、トポテカン、または両方での治療後にＳＣＬＣの疾患進行を有すると診断された患者に投与され得る。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）での治療後にＳＣＬＣの疾患進行を有すると診断された患者に投与され得る。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、トポテカンでの治療後にＳＣＬＣの疾患進行を有すると診断された患者に投与され得る。一部の実施形態では、リポソームイリノテカンは、非リポソームのイリノテカンでの治療後にＳＣＬＣの疾患進行を有すると診断された患者に投与され得る。
【００７４】
一部の実施形態では、白金ベースの療法がエトポシドまたは非リポソームのイリノテカンと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、白金ベースの療法がエトポシドと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、白金ベースの療法が非リポソームのイリノテカンと組み合わせて投与される。一実施形態は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のためのカンプトテシンベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、抗新生物療法は、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなる。一部の実施形態では、カンプトテシンベースの療法は、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療するためのトポテカンまたは非リポソームのイリノテカンの、以前の中止された投与を含む。一部の実施形態では、カンプトテシンベースの療法は、３週毎に１回、３００ｍｇ／ｍ２の用量でヒト患者に投与された非リポソームのイリノテカンの、以前の中止された投与を含む。一部の実施形態では、カンプトテシンベースの療法は、３週間の治療サイクルにおける１、２、３、４、および５日目に１．５ｍｇ／ｍ２の用量のトポテカンにてヒト患者に投与された非リポソームのイリノテカンの、以前の中止された投与を含む。
【００７５】
一部の実施形態では、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者は白金感受性である。一部の実施形態では、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者は白金耐性である。
【００７６】
本開示の第１の態様は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法である。第１の態様の一実施形態は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、抗新生物療法は、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなる。
【００７７】
第１の態様の一実施形態では、白金ベースの療法は、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療するためのシスプラチンまたはカルボプラチンの、以前の中止された投与を含む。別の実施形態では、ヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に、造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣを有する。別の実施形態は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法である。また別の実施形態は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、方法は、２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、抗新生物療法は、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなり、ヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数を有する。
【００７８】
第１の態様の一部の実施形態では、ヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビンを有する。一部の実施形態では、ヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に、１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランスを有する。
【００７９】
第１の態様の実施形態の一部では、ヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられていない。第１の態様のさらに他の実施形態では、ヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に一つより多くの白金ベースの療法を与えられていない。
【００８０】
第１の態様の実施形態は、抗新生物療法が、（ａ）分散物１ｍＬあたり４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有するＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの分散物を５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液と合わせて、５００ｍＬの最終体積および９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のＭＭ−３９８リポソームイリノテカン（±５％）を有する薬学的に許容される注射用組成物を得ることによって、注射用組成物を調製するステップ、ならびに（ｂ）ＭＭ−３９８イリノテカンリポソームを含有するステップ（ａ）の注射用組成物を９０分の注入で患者に投与するステップを含む方法を含み得る。
【００８１】
第１の態様の任意の実施形態では、方法は、抗新生物療法の各投与の前にヒト患者にデキサメタゾンおよび５−ＨＴ３遮断薬を投与すること、および任意選択でヒト患者に制吐剤をさらに投与することをさらに含み得る。
【００８２】
本開示の第２の態様は、ＵＴＧ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつ小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法である。第２の態様の一実施形態は、ＵＴＧ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつ小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、方法は、６週間のサイクルにおいて２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、抗新生物療法は、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなる。
【００８３】
第２の態様の一部の実施形態では、白金ベースの療法は、ＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療するためのシスプラチンまたはカルボプラチンの、以前の中止された投与を含む。
【００８４】
第２の態様の一実施形態は、ＵＴＧ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつ小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、方法は、６週間のサイクルにおいて２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、抗新生物療法は、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなり、ヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に、以下：（ａ）造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣ、（ｂ）１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数、（ｃ）９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビン、および（ｄ）１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランスのうちの１つまたは複数を有する。
【００８５】
第２の態様の一部の実施形態では、ヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられておらず、かつヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられていない。一部の実施形態では、方法は、少なくとも３回の６週間のサイクルにわたって抗新生物療法を投与することを含む。
【００８６】
第２の態様の一部の実施形態では、抗新生物療法は、（ａ）分散物１ｍＬあたり４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有するＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの分散物を５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液と合わせて、５００ｍＬの最終体積および９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のＭＭ−３９８リポソームイリノテカン（±５％）を有する薬学的に許容される注射用組成物を得ることによって、注射用組成物を調製するステップ、ならびに（ｂ）ＭＭ−３９８イリノテカンリポソームを含有するステップ（ａ）の注射用組成物を９０分の注入で患者に投与するステップを含む。この実施形態は、抗新生物療法の各投与の前にヒト患者にデキサメタゾンおよび５−ＨＴ３遮断薬を投与すること、および任意選択でヒト患者に制吐剤をさらに投与することをさらに含み得る。
【００８７】
本開示の第３の態様は、シスプラチンまたはカルボプラチンからなる群より選択される小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法を提供する。第３の態様の一実施形態は、シスプラチンまたはカルボプラチンからなる群より選択される小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、方法は、合計で少なくとも３回の６週間のサイクルにわたって２週毎に１回、ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、抗新生物療法は、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなり、ヒト患者は、ＵＴＧ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの各抗新生物療法の投与の前に、以下：（ａ）造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣ、（ｂ）１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数、（ｃ）９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビン、および（ｄ）１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランスを有する。第３の態様の一部の実施形態では、ヒト患者は、ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられておらず、かつＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられておらず、かつ方法は、抗新生物療法の各投与の前にヒト患者にデキサメタゾンおよび５−ＨＴ３遮断薬を投与すること、および任意選択でヒト患者に制吐剤をさらに投与することをさらに含む。
【００８８】
第３の態様の一実施形態では、抗新生物療法は、（ａ）分散物１ｍＬあたり４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有するＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの分散物を５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液と合わせて、５００ｍＬの最終体積および９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のＭＭ−３９８リポソームイリノテカン（±５％）を有する薬学的に許容される注射用組成物を得ることによって、注射用組成物を調製するステップ、ならびに（ｂ）ＭＭ−３９８イリノテカンリポソームを含有するステップ（ａ）の注射用組成物を９０分の注入で患者に投与するステップを含む。
【００８９】
実施例
【実施例】
【００９０】
（実施例１：リポソームイリノテカン）
【００９１】
リポソームイリノテカン組成物は、好ましくは、ホスファチジルコリン、コレステロール、およびポリエチレングリコール誘導体化ホスファチジル−エタノールアミンを含むまたはこれらからなる。リポソームイリノテカンは、イリノテカンスクロースオクタスルフェートをカプセル化しているホスファチジルコリンおよびコレステロールを含む単層脂質二重層の小胞を含み得る。リポソームイリノテカン組成物中のイリノテカンリポソームは、１１０ｎｍ（±２０％）の直径を有する。リポソームイリノテカンは、単層脂質二重層の小胞を有するリポソーム中にカプセル化されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含むことができ、小胞は概ね１１０ｎｍの直径で、スクロースオクタスルフェート塩としてゲル化または沈殿した状態のイリノテカンを含有する水性空間をカプセル化しており、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）（例えば、約６．８ｍｇ／ｍＬ）、コレステロール（例えば、約２．２ｍｇ／ｍＬ）、およびメトキシ末端ポリエチレングリコール（ＭＷ  ２０００）−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）（例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ）から構成される。各ｍＬは、緩衝液として２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（例えば、約４．１ｍｇ／ｍＬ）および等張試薬として塩化ナトリウム（例えば、約８．４ｍｇ／ｍＬ）も含有する。
【００９２】
リポソームイリノテカンの脂質膜は、好適なモル比のホスファチジルコリン、コレステロール、およびポリエチレングリコール誘導体化ホスファチジル−エタノールアミンから構成され得る（例えば、約３：２：０．０１５、および／または２００個のリン脂質分子に対して概ね１個のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子の量）。ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）（本明細書中でＭＭ−３９８またはｎａｌ−ＩＲＩとも称される）は好ましいリポソームイリノテカンであり、小さい単層脂質二重層の小胞（ＳＵＶ）を含み、小胞は概ね１１０ｎｍの直径で、スクロースオクタスルフェート塩（ｓｕｃｒｏｓｏｆａｔｅ  ｓａｌｔ）としてゲル化または沈殿した状態のイリノテカンを含有する水性空間をカプセル化している。ＯＮＩＶＹＤＥリポソームイリノテカンは、単層脂質二重層の小胞を有するリポソーム中にカプセル化されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含み、小胞は概ね１１０ｎｍの直径で、スクロースオクタスルフェート塩としてゲル化または沈殿した状態のイリノテカンを含有する水性空間をカプセル化しており、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）（６．８ｍｇ／ｍＬ）、コレステロール（２．２ｍｇ／ｍＬ）、およびメトキシ末端ポリエチレングリコール（ＭＷ  ２０００）−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）（０．１ｍｇ／ｍＬ）から構成される。各ｍＬは、緩衝液として２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（４．１ｍｇ／ｍＬ）および等張試薬として塩化ナトリウム（８．４ｍｇ／ｍＬ）も含有する。ＯＮＩＶＹＤＥは、無菌の白色からわずかに黄色の不透明な等張性リポソーム分散物である。
【００９３】
リポソームイリノテカンは、４３ｍｇ／１０ｍＬのイリノテカン遊離塩基を含有する１０ｍＬの使い捨てのガラスバイアル中の無菌の白色からわずかに黄色の不透明なリポソーム分散物として供給され得る。バイアル中のリポソーム分散物は、９０分にわたる静脈内注入の前に希釈され得る。
【００９４】
本開示は、２週毎（好ましくは、６週間のサイクル）の９０分にわたるＩＶによるリポソーム中にカプセル化された９０ｍｇ／ｍ２の合計用量のイリノテカン（遊離塩基）（イリノテカン遊離塩基量に基づく用量；１００ｍｇ／ｍ２の塩酸イリノテカン無水塩に相当する）での２週毎に１回のＳＣＬＣの治療のための、リポソームイリノテカン（例えば、実施例９に記載するＯＮＩＶＹＤＥ）の使用を提供する。ＵＧＴ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合であることが既知である患者におけるＯＮＩＶＹＤＥの推奨される開始用量は、９０分にわたる静脈内注入により投与される５０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）である。ＯＮＩＶＹＤＥの用量は、その後のサイクルにおいて忍容される場合、７０ｍｇ／ｍ２まで増加させてもよい。正常の上限を上回る血清ビリルビンを有する患者にとっての推奨されるＯＮＩＶＹＤＥの用量はない。
【００９５】
（実施例２）
【００９６】
トポイソメラーゼＩ阻害は、広範ながん細胞株に対して強力な効果を有する。Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｓａｎｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅの「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ」プロジェクトのデータベース中の参照データがＳＮ−３８への感受性についてスクリーニングされた６６３個のがん細胞株について利用可能である（ＵＲＬ  ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｘｇｅｎｅ．ｏｒｇ／ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ／Ｄｒｕｇ／１００３）。このデータの解析は、ＳＣＬＣ細胞株が膵臓および胃腸のがん細胞株と類似のＳＮ−３８への感受性を有することを示した（図１）。このデータセット内で、ＭＭ−３９８の有意なｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍効能が観察されている胃腸（ＨＴ−２９、ＨＣＴ−１１６、ＬｏＶｏ、ＭＫＮ４５）または膵臓（ＡｓＰＣ−１、ＢｘＰＣ３、ＣＦＰＡＣ−１、ＭｉａＰａＣａ−２）起源のがん細胞株を黒丸で強調している。ＳＣＬＣ細胞株ＤＭＳ１１４およびＮＣＩ−Ｈ１０４８（下記を参照）も黒丸で示している。
【００９７】
様々なＳＣＬＣ細胞株に対するイリノテカンの活性代謝物ＳＮ−３８の活性をｉｎ  ｖｉｔｒｏでの増殖および生存度アッセイにおいて調べた。ＳＮ−３８は、テストした４つのＳＣＬＣ細胞株（ＤＭＳ５３、ＤＭＳ１１４、ＮＣＩ−Ｈ１０４８、ＳＷ１２７１）において９０％を超える細胞生存度の減少を誘発し、ＩＣ５０は不定かつ数桁に及んだ。図２Ａおよび図２Ｂは、８８時間の時間経過にわたってＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）ＺＯＯＭ  Ｓｙｓｔｅｍを使用した２つのＳＣＬＣ細胞株（ＤＭＳ−１１４およびＮＣＩ−Ｈ１０４８）におけるＳＮ−３８の細胞増殖阻害動態を示す。有効な細胞増殖阻害が１〜１０ｎＭの間で観察されたが、１０ｎＭ以上の濃度における長くしたインキュベーション時間後に細胞殺傷が観察された。ＳＮ−３８治療閾値のこの範囲は、ＭＭ−３９８投与の７２時間後の患者腫瘍生検で測定されたＳＮ−３８の量と合致する（範囲：３〜１６３ｎＭ）。これらのデータは、ＭＭ−３９８の薬理学的特徴の結果として腫瘍中で長くなったＳＮ−３８の継続時間がＳＣＬＣにおいて有効な活性を提供することを示唆する。ＭＭ−３９８は腫瘍におけるＳＮ−３８の利用可能性を大きく増加させ、非リポソームのイリノテカンよりはるかに低い用量で用量依存的な抗腫瘍効能を示したことが前臨床実験により実証された。
【００９８】
（実施例３）
【００９９】
単剤としてのＭＭ−３９８の活性をＳＣＬＣの異種移植モデルにおいて調べた。ＤＭＳ１１４細胞をＮＣＲ  ｎｕ／ｎｕマウスの皮下に接種した。腫瘍が約３００ｍｍ３の体積に達した時に、４週間にわたる週毎の静脈内投与で１０または２０ｍｇ／ｋｇのＭＭ−３９８塩酸イリノテカンによりマウスを処置した。ＰＫモデリングおよび臨床のＰＫデータとの比較に基づいて、臨床的に妥当なマウスでの用量と思われるものに対応する用量レベルを選択した。図３に示すように、ＤＭＳ１１４モデルにおいてテストした全ての用量レベルにおいて抗腫瘍活性が見られた。１０または２０ｍｇ／ｋｇを与えられた腫瘍を有する動物は腫瘍退縮を示し、これはＭＭ−３９８の最後の用量後に概ね２０〜２７日間持続した（１０および２０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ２／５および４／５の完全な退縮）。
【０１００】
（実施例４：曝露と効能との関連性）
【０１０１】
ＭＭ−３９８への曝露と効能との関連性をＳＣＬＣにおいて研究するべきであるが、膵臓がん患者でのデータ解析は、ＳＮ−３８への曝露の増加の利益を示す。ＮＡＰＯＬＩ−１のＭＭ−３９８＋５ＦＵ／ＬＶ治療アームにおいて、より長い全生存（ＯＳ）および無増悪生存（ＰＦＳ）は、より長い時間のｕＳＮ３８＞０．０３ｎｇ／ｍＬならびにより高いｔＩＲＩ、ｔＳＮ３８、およびｕＳＮ３８のＣａｖｇに関連しており、最も高い関連性はｕＳＮ３８＞０．０３ｎｇ／ｍＬの場合での時間について観察された。ｔＩＲＩ、ｔＳＮ３８、またはｕＳＮ３８のＣｍａｘはＯＳを予測しない（Ｐ＝０．８１〜０．９２）。ＭＭ−３９８＋５ＦＵ／ＬＶについてＯＳと時間（ｕＳＮ３８＞０．０３ｎｇ／ｍＬ）の四分位数との関係を図４に提供する。ｕＳＮ３８＞０．０３ｎｇ／ｍＬのより長い継続時間は、ＭＭ−３９８＋５ＦＵ／ＬＶアームにおいて客観的奏効を達成するより高い確率に関連した（図５）。この関連性は、３週毎に１００ｍｇ／ｍ２で投薬したＭＭ−３９８単剤療法アームにおいては観察されなかった（Ｐ＝０．６２）。単剤療法アームにおいて関連性が無いことは、用量間隔の差に部分的には帰せられ得る（単剤療法アームにおけるＭＭ−３９８の用量は３週毎に１００ｍｇ／ｍ２であり、ＭＭ−３９８＋５−ＦＵ／ＬＶアームにおけるＭＭ−３９８の用量は２週毎に７０ｍｇ／ｍ２である）。
【０１０２】
（実施例５：ＭＭ−３９８での曝露と安全性との関連性）
【０１０３】
曝露と安全性との関連性をＯｎｉｖｙｄｅで治療された３５３人の患者のデータに基づいて評価した。より高い非カプセル化ＳＮ−３８のＣｍａｘは、治療下で発現した有害事象の好中球減少症の発生および重篤度の両方のより高い確率に関連した（図６Ａ）。より高い総イリノテカンのＣｍａｘは、グレード３＋の下痢を観察するより高い確率に関連した（図６Ｂ）。さらに、グレード３＋の好中球減少症を観察する異なる確率が５ＦＵ／ＬＶの共投与を伴う場合および伴わない場合で見られた。これらの関連性を使用して、ＳＣＬＣにおいてテストする代替的な用量レジメンでの予測される安全性を評価した。
【０１０４】
（実施例６：９０ｍｇ／ｍ２の用量についての安全性の予測）
【０１０５】
好中球減少症（図６Ａ）および下痢（図６Ｂ）についてのこれらの曝露と安全性との関連性に基づいて、グレード３＋の好中球減少症および下痢の予測される率を表５に提供する。単剤療法としての７０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量と比べて、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量は、グレード３＋の好中球減少症を８．４％から１１．１％へ、および下痢を１４．３％から２０．０％へ増加させることが予測される。これらの率は、ＳＣＬＣを有する患者と比べてより高い下痢のリスクを有し得る膵臓がん疾患を有する患者の大部分（７３％）でのデータに基づいて導出した。
【表５】
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【０１０６】
（実施例７：白金ベースの第一選択療法にある間またはその後に進行した小細胞肺がんを有する患者におけるｎａｌ−ＩＲＩ（ＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）またはＭＭ−３９８）の無作為化第３相オープンラベル試験）
【０１０７】
試験設計の概要。これは、白金ベースの第一選択療法にある間またはその後に進行した小細胞肺がんを有する患者におけるイリノテカンリポソーム注射剤  対  ＩＶのトポテカンのオープンラベルの無作為化第３相試験である。試験は２つのパートで実行される。
【０１０８】
パート１：
【０１０９】
パート１ａ  パート１ａの目的は、１）２週毎に投与したイリノテカンリポソーム注射剤単剤療法の安全性および忍容性を記述すること、および２）この試験のパート１ｂおよびパート２のためにイリノテカンリポソーム注射剤単剤療法の用量（２週毎に投与した９０ｍｇ／ｍ２または７０ｍｇ／ｍ２）を決定することである。
【０１１０】
パート１ｂは、イリノテカンリポソーム注射剤およびＩＶのトポテカンの予備的効能および安全性を特徴付ける目的のｎａｌ−ＩＲＩ（Ｎ＝２５）およびＩＶのトポテカン（Ｎ＝２５）の並行試験である。パート１ｂの目的は、１）１２週での無増悪生存率、２）客観的奏効率（ＯＲＲ）、３）無増悪生存（ＰＦＳ）、４）全生存（ＯＳ）、および５）安全性プロファイルを記述することである。
【０１１１】
パート２：ｎａｌ−ＩＲＩ（Ｎ＝２１０）  対  トポテカン（Ｎ＝２１０）の無作為化効能試験。パート２の主目的は、イリノテカンリポソーム注射剤での治療後の全生存をＩＶのトポテカンでの治療後の全生存と比較することである。
【０１１２】
パート２の副次的な目的は、治療アーム間で以下を比較することである：１）無増悪生存（ＰＦＳ）、２）客観的奏効率（ＯＲＲ）、３）Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０）およびＬｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  １３（ＬＣ１３）による測定で咳、呼吸困難、および疲労の症状の改善を伴う患者の割合、および４）安全性プロファイル。
【０１１３】
探索的目的（パート１およびパート２）は、１）イリノテカンリポソーム注射剤での治療後のＱＴｃＦを記述すること（パート１のみ）、２）イリノテカンリポソーム注射剤での治療後の効能および安全性に関連するバイオマーカーを探索すること、３）ＵＧＴ１Ａ１遺伝子型、ＳＮ−３８濃度（イリノテカンリポソーム注射剤で治療された患者のみ）、および安全性の間の関連性を記述すること、４）この患者集団におけるイリノテカンリポソーム注射剤の血漿薬物動態と効能および安全性との関係を評価すること、５）発生率／時間をＣＮＳ進行の発生および新たなＣＮＳ転移の発生と比較すること、６）治療アーム間で治療継続期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）（ＴＴＦ）を比較すること、および７）ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０、ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−ＬＣ１３、およびＥＱ−５Ｄ−５Ｌを使用して治療アーム間で患者報告転帰（ＰＲＯ）を比較することを含む。
【０１１４】
パート１およびパート２の両方は、スクリーニング相、治療／積極的フォローアップ相、および長期フォローアップ相の３相からなる。治療／積極的フォローアップ相は、試験薬物治療を恒久的に中止する決定までの試験薬物の最初の用量のための期間である。長期フォローアップ相は、全生存についての月毎のフォローアップである。
【０１１５】
パート１ａ
【０１１６】
パート１ａの安全性の議論（ｒｕｎ−ｉｎ）に登録される患者の初期人数は、安全性について評価可能な６患者である。この初期患者コホートを２週毎に７０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンリポソーム注射剤で治療する。治療の最初の２８日間（または治療遅延があれば試験治療の２回目の用量から１４日後）に用量制限毒性（ＤＬＴ）を評価して用量が忍容できるものであるかどうかを決定する。２週毎に７０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンリポソーム注射剤を与えられている２人またはそれより多くの患者がＤＬＴを有する場合、用量は忍容できるものではないとされる。全てのその他の場合には、９０ｍｇ／ｍ２で開始するイリノテカンリポソーム注射剤で治療される６患者の追加のコホートを登録する。９０ｍｇ／ｍ２の用量がパート１の研究者およびスポンサーの評価において忍容できるものと合理的に予測するのに十分に安全であると、７０ｍｇ／ｍ２のコホートにおいて治療された初期の６患者における全体的な経験が判断される場合にのみ、９０ｍｇ／ｍ２のコホートを登録する。ＤＬＴの評価は最初のコホートと同じガイドラインに従う。２人またはそれより多くの患者が９０ｍｇ／ｍ２の用量においてＤＬＴを有する場合、その用量は最適な安全性および忍容性基準を超えていると考えられ、７０ｍｇ／ｍ２をパート１ｂについての用量として指定し、パート１ｂを７０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンリポソーム注射剤の投与で開始する。９０ｍｇ／ｍ２の用量で安全性評価期間内に０または１つのＤＬＴである場合、パート１ｂのためにいずれの用量を使用するかの決定が、両コホートの安全性の経験全体に基づいてパート１の研究者およびスポンサーによって為される。
・試験薬物を与えられた全ての患者はＤＬＴおよび安全性について評価可能である。治療の最初の２８日間（またはセクション６．２にしたがって治療遅延がある場合、試験治療の２回目の投薬の１４日後）にそれらが起こった場合、以下の有害事象をＤＬＴと考えるべきであり、研究者によって試験治療に関するとみなされる：７日以内に消散しないグレード４の好中球減少症または血小板減少症および任意の継続時間のグレード４の貧血。
・薬物関連毒性により予定した日の１４日以内にその後の治療過程を開始できないこと
・３８．５℃以上の熱（すなわち、熱性好中球減少症）および／または感染症を併発するグレード３〜４の好中球減少症
・以下：
・２週間未満の疲労／無力症
・３日以下の継続時間続く吐き気および嘔吐（最適な制吐剤処置での治療の後７２時間より長く続く場合のみ用量制限と考える）
・３日以下の継続時間の下痢（最適な下痢止めレジメンでの治療の後７２時間より長く下痢が続く場合のみ用量制限と考える）
を例外とする任意のグレード４の非血液学的毒性
・以下：
・最適な医学的管理にもかかわらずグレード３の毒性が７２時間より長く持続する場合のほか、任意の胃腸障害および脱水（関連する徴候および症状を有する）、
・最適な医学的管理にもかかわらずグレード３の毒性が持続する場合のほか、疼痛、
・疲労、熱、インフルエンザ様症状、感染症、および外寄生
・ステロイド準備投薬後に起こる場合のほか、注入反応（および関連する症状）
・最適な医学的管理にもかかわらず持続する場合、肝臓および腎臓機能の異常ならびに電解質異常
を例外とするグレード３の非血液学的毒性
【０１１７】
有害事象がＤＬＴと考えられるかどうかの決定は、研究者とスポンサーとの考察後に為され、安全性審査委員会（すなわち、パート１ａの研究者およびスポンサーの医学的モニター）によって確認される。試験治療に関するとみなされるその他の有害事象もまた、安全性審査委員会の判断でＤＬＴ事象と考えることができる。研究者とスポンサーとの安全性審査会合を少なくとも毎月、または必要に応じてより頻繁な会合で試験のパート１ａの間に定期的に行う。
【０１１８】
パート１ｂ
【０１１９】
パート１ａでのｎａｌ−ＩＲＩの用量の決定にしたがって、試験のパート１ｂを開始する。パート１ｂでは、実験アーム（アーム１ａ：２週毎に９０ｍｇ／ｍ２のｎａｌ−ＩＲＩ）と対照アーム（アーム１ｂ：２１日毎に５日間のＩＶでの１．５ｍｇ／ｍ２のトポテカン）との比を１：１として概ね５０人の適格患者を無作為化する。中央の施設にあるＩｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｗｅｂ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＷＲＳ）を使用して患者を治療アームに無作為化する。パート２の無作為化における層化のために使用する予後因子に関する不均衡を減少させるため、パート１ｂでの無作為化ではパート２の層化因子を考慮する最小化手順を使用する。
【０１２０】
白金耐性患者を、第一選択の白金含有療法にある間またはその完了の９０日以内のいずれかに進行した疾患を有する患者と定義する。白金感受性患者を、第一選択の白金含有療法の完了の９０日後に進行した疾患を有する患者と定義する。以前に公開された試験（ｖｏｎ  Ｐａｗｅｌ、２０１４年）による第一選択治療群に対する白金感受性の分布を保持するために、パート１ｂにおける白金感受性または白金耐性のいずれかの患者から３０人以下の患者を無作為化する。
【０１２１】
パート１ｂの安全性および効能の結果により、試験をパート２に進める（または進めない）かどうかを決定する。以下の両方の中止基準を満たす場合は試験を中止する：
【０１２２】
イリノテカンリポソーム注射剤について１２週でのＰＦＳ（研究者の評価に基づく）率が５０％未満であり、かつＩＶのトポテカンについて１２週でのＰＦＳ（研究者の評価に基づく）率がイリノテカンリポソーム注射剤のそれを少なくとも５パーセンテージポイント上回る。
【０１２３】
中止基準を満たさない場合、パート２に進める最終決定は、試験のパート１での全ての利用可能な効能および安全性データの検討後に試験の学内運営委員会（ａｃａｄｅｍｉｃ  ｓｔｅｅｒｉｎｇ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）との相談においてスポンサーによって為される。
【０１２４】
パート２：
【０１２５】
パート１ｂの中止基準が満たされず、かつ試験のパート２に進める決定が為された場合、実験アーム（アーム２ａ：９０ｍｇ／ｍ２のイリノテカンリポソーム注射剤）と対照アーム（アーム２ｂ：ＩＶのトポテカン）との比を１：１として概ね４２０人の適格患者を無作為化する。中央の施設にあるＩｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｗｅｂ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＷＲＳ）を使用して患者を治療アームに無作為化する。以下の因子：
・診断時の疾患期（限局  対  進展）
・地域（北米  対  アジア  対  その他）
・白金感受性（感受性  対  耐性）
・パフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ  ０  対  １）
・以前の免疫療法（有り  対  無し）
に基づいて無作為化を層化する。
【０１２６】
地域および白金感受性  対  耐性のみを効能解析のために使用する。
【０１２７】
ＲＥＣＩＳＴガイドライン（バージョン１．１）を使用することにより、６週毎（＋／−１週）に腫瘍応答を測定し、記録する。ベースラインでの腫瘍評価は、造影ＣＴ（胸部／腹部が必要であり、臨床的に示される場合、骨盤）および脳の造影ＭＲＩ（脳のＣＴが許容される）である。各フォローアップの腫瘍評価では、医療上の禁忌がなければ、ベースラインで行ったものと同じ評価を使用するべきである。全ての患者は、ベースラインおよび各評価において脳を画像化される。客観的疾患進行以外の理由で試験治療を中止する患者は、進行性疾患の放射線学的記録までフォローアップを継続すべきである。試験全体の全ての患者に対する全ての腫瘍測定画像をスポンサーは収集し、保管するが、地域の放射線科医および／またはＰＩの評価により疾患進行を決定する。スキャンの審査は、ＰＦＳおよび／またはＯＲＲの解析などの独立の解析についてスポンサーによって行われ得る。死亡または試験の終了のいずれか早い方まで、全ての患者は少なくとも毎月追跡される。
【０１２８】
パート１ｂおよびパート２においてのみ、ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０、ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−ＬＣ１３、およびＥｕｒｏＱｏＬ  ｆｉｖｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ，ｆｉｖｅ  ｌｅｖｅｌ  ｈｅａｌｔｈ  ｓｔａｔｕｓ  ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ）を使用してクオリティオブライフの評価を行う。無作為化の前および治療の開始後の６週間隔での投薬前および治療中止時および３０日のフォローアップ訪問において両方の手段（ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）が施される。
【０１２９】
国立がん研究所の有害事象共通用語規準バージョン４．０３（ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）にしたがって有害事象（ＡＥ）を評価する。ＡＥの要約のために、最新のバージョンのＭｅｄＤＲＡ辞典を使用して事象をコード化する。
【０１３０】
少なくとも３３３のＯＳ事象が起こった時に一次解析を計画する。少なくとも１００のＯＳ事象が起こった後に、無益性（ｆｕｔｉｌｉｔｙ）についての中間解析が３０％の情報時間（ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）で起こるように計画する。治験を続ける場合、少なくとも２１０のＯＳ事象（６３％の情報時間、予期される死亡の事象の５０％）が起こった時に中間解析を実行して、実験治療レジメンの効能による早期の中止の可能性を評価する。
【０１３１】
独立のデータモニタリング委員会（ＤＭＣ）によって、安全性データの定期的な審査をパート２のために実行する。ＤＭＣは、スポンサーとは独立した腫瘍学および統計学の専門家からなる。ＤＭＣの最初の安全性審査は、３０人目の患者が少なくとも１サイクルにわたり治療された後または３０人目の患者が試験薬物を中止した後のいずれか早い方でパート２において行われる。その後のデータ審査のタイミングおよび詳細はＤＭＣの許可で詳細化される。定期的に審査される項目には、安全性事象、ＰＫテストの結果、および中央でのテストから得たＵＧＴ１Ａ１＊２８遺伝子型が含まれ（しかし、これらに限定されない）、ＵＧＴ１Ａ１＊２８についてホモ接合の患者について任意の試験手順を改変する必要があるかどうかの決定に特に注目する。
【０１３２】
薬物動態
【０１３３】
ＰＫ用の血漿試料をサイクル１においてのみ以下の時点で収集する：
【０１３４】
パート１ａ、およびパート１ｂ、アーム１ａ（ｎａｌ−ＩＲＩアーム；サイクル１のみ）：
【０１３５】
−  １日目：用量前
【０１３６】
−  １日目：ｎａｌ−ＩＲＩ注入の終了時
【０１３７】
−  ２日目：注入終了から概ね２４時間後
【０１３８】
−  ８日目：サイクル１、８日目（＋／−１日）、一日の任意の時間
【０１３９】
−  １５日目：用量前
【０１４０】
−  １５日目：ｎａｌ−ＩＲＩ注入の終了時
【０１４１】
パート１ｂ、アーム１ｂ（トポテカンアーム；サイクル１のみ）：
【０１４２】
−  １日目：用量前
【０１４３】
−  １日目：トポテカン注入の終了時
【０１４４】
−  １、２、または３日目：注入開始の１．５〜４時間後に２つの追加の試料。各試料は少なくとも１時間離して収集しなければならない。これらの試料を１日目に収集することが好ましいが、これらの２つの追加の試料を２日目または３日目に収集することができる。
【０１４５】
パート２、アーム２ａ（イリノテカンリポソーム注射剤アーム；サイクル１のみ）：
【０１４６】
−  １日目：用量前
【０１４７】
−  １日目：イリノテカンリポソーム注射剤の注入の終了時
【０１４８】
−  １日目：注入開始の２．５〜６時間後
【０１４９】
−  ２〜６日目（任意選択）：注入開始の１〜５日後の任意の時間
【０１５０】
−  ８日目：サイクル１の８日目（＋／−１日）、一日の任意の時間。
【０１５１】
試験集団
【０１５２】
組み入れ基準
【０１５３】
疾患特異的組み入れ基準  １）世界肺癌学会議（ＩＡＳＬＣ）の組織病理学的分類にしたがって組織病理学的または細胞学的に確認された小細胞肺がん。ＩＡＳＬＣによる混合または複合のサブタイプは認めない；２）ＲＥＣＩＳＴのｖ１．１ガイドラインによる定義で評価可能な疾患（非標的病変のみを有する患者は適格である）３）限局期または進展期のＳＣＬＣの治療のための第一選択の白金ベースの化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン）または白金ベースの化学療法を含む放射線化学療法にある間またはその後の進行；および４）任意の以前の化学療法、手術、放射線療法、またはその他の抗新生物療法の作用からの回復（グレード１またはより良好なグレードへの回復；脱毛症を例外とする）。
【０１５４】
血液学的、生化学的、および臓器機能による組み入れ基準：
・造血増殖因子の使用を伴わずにＡＮＣ＞１，５００細胞／μｌ、および
・血小板数＞１００，０００細胞／μｌ、および
・ヘモグロビン＞９ｇ／ｄＬ；輸血が認められる
を証拠とする十分な骨髄の蓄積
【０１５５】
・施設にとって正常範囲内の血清総ビリルビン
・アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×ＵＬＮ（肝臓転移がある場合、≦５×ＵＬＮが許容される）
を証拠とする十分な肝臓機能
【０１５６】
血清クレアチニン≦１．５×ＵＬＮおよびクレアチニンクリアランス≧４０ｍＬ／分を証拠とする十分な腎臓機能。コッククロフト−ゴールトの式を使用してクレアチニンクリアランスを計算するために実際の体重を使用するべきである（ボディマス指数（ＢＭＩ）＞３０ｋｇ／ｍ２の患者を除く；この場合、代わりに除脂肪体重（ｌｅａｎ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ）を使用するべきである）。
【化１】
2020117548.tif 000007
【０１５７】
式中、性別＝男性については１、そして女性については０．８５
【０１５８】
任意の臨床的に有意な所見を伴わないＥＣＧ
【０１５９】
任意の以前の化学療法、手術、放射線療法、またはその他の抗新生物療法の作用からの回復
【０１６０】
地方条例によって禁止されない限り、治験のトランスレーショナルリサーチの成分に参加し、保管した腫瘍組織（利用可能であれば）を提供することが必要とされる。
【０１６１】
少なくとも１８歳
【０１６２】
インフォームドコンセントを理解し、署名することができる（またはそうすることができる法的代理人を有する）
【０１６３】
患者は、上に挙げた全ての組み入れ基準を満たさなければならず、かつ以下の除外基準のいずれも満たしてはならない：
【０１６４】
一般的除外基準
【０１６５】
１）インフォームドコンセントに署名し、試験に協力し参加する患者の能力を妨げるまたは結果の解釈を妨げる可能性があると研究者によってみなされる任意の医学的または社会的状態
【０１６６】
２）妊娠または授乳；子供を持つ可能性がある女性は、尿または血清による妊娠テストに基づいて登録時に妊娠について陰性であることをテストしなければならない。生殖の可能性のある患者は男女共に、試験の間および試験薬物の最後の用量後４ヶ月間、非常に有効な産児制限の方法を使用することに同意しなければならない。
【０１６７】
疾患特異的除外基準
【０１６８】
１）イリノテカン、トポテカン、または治験用トポイソメラーゼＩ阻害剤などの任意のその他のトポイソメラーゼＩ阻害剤での以前の治療レジメン、
【０１６９】
２）大細胞神経内分泌癌を有する患者、
【０１７０】
３）１つより多くの細胞毒性化学療法レジメンを以前に受けた患者
【０１７１】
４）１つより多くのラインの免疫療法（例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブ、トレメリムマブ、および／またはデュルバルマブ）。１ラインの免疫療法は以下の通りに定義される：単剤療法、あるいは（ｉ）化学療法とその後の第一選択の状況での免疫療法維持の組み合わせ、（ｉｉ）第一選択の化学療法への応答後の維持としてのみ、または（ｉｉｉ）進行後の第二選択の治療として与えられる免疫療法のいずれかとして与えられる免疫療法剤の組み合わせ、
【０１７２】
５）免疫療法誘発性大腸炎の病歴を有する患者、
【０１７３】
６）上記したような１ラインの白金含有レジメンまたは免疫療法以外の任意の以前の全身治療、
【０１７４】
７）以下のＣＮＳ転移を有する患者：
【０１７５】
ｉ）予防的および／または治療的な頭蓋照射（全脳定位照射）後に新たなまたは進行性の脳転移を発症した患者。
【０１７６】
ｉｉ）症候性のＣＮＳ転移を有する患者（頭蓋放射線療法を与えられた脳転移を有する患者は、頭蓋放射線療法後２週間以上にわたって神経学的症状について非症候性であり、かつＣＮＳ転移の治療のためにコルチコステロイドを使っていない場合に、適格である。非症候性の脳転移を有する患者は試験に直接登録するのに適格である）。
【０１７７】
ｉｉｉ）癌性髄膜炎を有する患者、
【０１７８】
８）イリノテカンリポソーム注射剤の最初の用量を与えられる少なくとも１週間前に強いＣＹＰ３Ａ４もしくはＵＧＴ１Ａ１阻害剤または少なくとも２週間前に強いＣＹＰ３Ａ４誘導剤の使用を中止することができない、
【０１７９】
９）別の活動性悪性疾患の存在、または
【０１８０】
１０）この試験の最初の投薬予定日前の４週間以内または治験薬の少なくとも５半減期未満の時間間隔内のうちのいずれか短い方において治験的療法を投与された。
【０１８１】
血液学的、生化学的、および臓器機能による除外基準
【０１８２】
１）組み入れ前６ヶ月未満の重篤な動脈血栓塞栓事象（例えば、心筋梗塞、不安定狭心症、卒中）、２）ＮＹＨＡクラスＩＩＩまたはＩＶの鬱血性心不全、心室性不整脈、または血圧コントロール不良、３）研究者の見解において、患者が治験に参加するのに支障をきたすまたは試験の転帰に影響する可能性がある活動性感染症（例えば、急性細菌感染症、結核、活動性Ｂ型肝炎、または活動性ＨＩＶ）、４）イリノテカンリポソーム注射剤、その他のリポソーム製品、もしくはトポテカンの成分のいずれかに対する既知の過敏症；または１より大きいグレードの肝臓障害、出血、炎症、閉塞、または下痢などの臨床的に重大な胃腸障害。
【０１８３】
試験の長さ
【０１８４】
疾患進行または許容できない毒性となるまで患者が治療されることが意図される。治療の中止後、患者は３０日のフォローアップの訪問のために試験の現場へ戻って来る。この訪問後、死亡または試験の終了のいずれか早く起こる方まで、毎月１回の電話または試験の現場への訪問によって、患者に対して、全生存の状態についての追跡を続ける。
【０１８５】
患者を治療群に割り当てる方法
【０１８６】
パート１ａ：
【０１８７】
全てのスクリーニング評価が完了し、最初の患者報告転帰の評価が完了した後、適格の患者はパート１ａに入る。
【０１８８】
パート１ｂ：
【０１８９】
パート１ｂはパート１ａでの用量選択にしたがって開始される。
【０１９０】
全てのスクリーニング評価が完了し、最初の患者報告転帰の評価が完了した後、適格の患者は、コンピュータによる対話式ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）を使用して１：１の比で以下の治療アームの一つに無作為化される：パート１ｂでの無作為化は、パート２の層化因子を考慮する最小化手順（ＭｃＥｎｔｅｇａｒｔ、２００３年）を使用する。
【０１９１】
アーム１ａ（実験アーム）：イリノテカンリポソーム注射剤
【０１９２】
アーム１ｂ（対照アーム）：ＩＶのトポテカン
【０１９３】
無作為化は計画した投薬の７日以内に行わなければならない。
【０１９４】
パート２：
【０１９５】
パート２は中止基準を通過した際に開始され、学内運営委員会との相談においてスポンサーの決定に基づく。
【０１９６】
全てのスクリーニング評価が完了し、最初の患者報告転帰の評価が完了した後、適格の患者は、コンピュータによる対話式ウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）を使用して１：１の比で以下の治療アームの一つに無作為化される：
【０１９７】
アーム２ａ（実験アーム）：イリノテカンリポソーム注射剤
【０１９８】
アーム２ｂ（対照アーム）：ＩＶのトポテカン
【０１９９】
無作為化は計画した投薬の７日以内に行わなければならない。無作為化は、以下の予後因子に基づいて層化される：
【０２００】
−  地域（北米  対  アジア  対  その他）
【０２０１】
−  白金感受性（感受性  対  耐性）
【０２０２】
−  診断時の疾患期（限局  対  進展）
【０２０３】
−  パフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ  ０  対  １）
【０２０４】
−  以前の免疫療法（有り  対  無し）
【０２０５】
白金耐性患者を、第一選択の白金含有療法にある間またはその完了の９０日以内のいずれかに進行した疾患を有する患者と定義する。白金感受性患者を、第一選択の白金含有療法の完了の９０日後に進行した疾患を有する患者と定義する。
【０２０６】
イリノテカンリポソーム注射剤の投与
【０２０７】
パート１ａ：
【０２０８】
６週間のサイクルで２週毎に９０分にわたってＩＶで７０ｍｇ／ｍ２の用量（イリノテカン遊離塩基に基づいて表した強度；８０ｍｇ／ｍ２の無水塩に概ね相当する）のイリノテカンリポソーム注射剤を投与する。７０ｍｇ／ｍ２の用量が忍容できるとみなされ、かつ９０ｍｇ／ｍ２が探索されていれば、６週間のサイクルで２週毎に９０分にわたってＩＶで９０ｍｇ／ｍ２（イリノテカン遊離塩基に基づいて表した強度；１００ｍｇ／ｍ２の無水塩に概ね相当する）のイリノテカンリポソーム注射剤を投与するべきである。
【０２０９】
パート１ｂおよび２：
【０２１０】
（パート１で許容できないとみなされていなければ）６週間のサイクルで２週毎に９０分にわたってＩＶで９０ｍｇ／ｍ２の用量（イリノテカン遊離塩基に基づいて表した強度；１００ｍｇ／ｍ２の無水塩に概ね相当する）のイリノテカンリポソーム注射剤を投与する。
【０２１１】
投与の前に、適切な用量のイリノテカンリポソーム注射剤を５００ｍＬの最終体積まで５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液で希釈しなければならない。Ｄ５Ｗまたは０．９％の塩化ナトリウム以外のいかなる希釈剤も使用しないように注意するべきである。
【０２１２】
ＵＧＴ１Ａ１＊２８のモニタリング
【０２１３】
ＵＧＴ１Ａ１＊２８遺伝子型を全ての患者について収集し、中心的に評価する。結果を現場およびスポンサーに提供する。現場は、ＳＡＥ報告形態でＵＧＴ１Ａ１＊２８遺伝子型決定の結果を含めることも求められる。
【０２１４】
ＵＧＴ１Ａ１＊２８遺伝子型の結果にかかわらず、イリノテカンリポソーム注射剤で治療する全ての患者をイリノテカンリポソーム注射剤の同じ開始用量で治療し、同じ用量減少ルールに従う。スポンサーの医学的モニターおよびＤＭＣ（パート２において）によって実行されるような試験の間の患者の定期的な安全性のモニタリングの間に、ＵＧＴ１Ａ１＊２８ホモ接合患者の安全性およびＰＫをＵＧＴ１Ａ１＊２８についてホモ接合でない患者と比較して、任意の異なる投薬戦略（イリノテカンリポソーム注射剤についてより低い開始用量および／または異なる用量減少など）がＵＧＴ１Ａ１＊２８についてホモ接合の患者にとって必要かどうかを決定する。３０人目の患者が治療サイクルを１回完了したか、または治療を中止したかのいずれか早い方の後に、最初の安全性ＤＭＣ会合を行う。ＵＧＴ１Ａ１＊２８と安全性との関連性はトポテカンで治療した患者において予測されない。
【０２１５】
試験治療
【０２１６】
イリノテカンリポソーム注射剤：
【０２１７】
パート１ａ：（安全性の議論）
【０２１８】
６週間のサイクルで２週毎に９０分にわたってＩＶで７０ｍｇ／ｍ２（イリノテカン遊離塩基として表した強度；８０ｍｇ／ｍ２の無水塩に概ね相当する）のイリノテカンリポソーム注射剤、または６週間のサイクルで２週毎に９０分にわたってＩＶで９０ｍｇ／ｍ２（イリノテカン遊離塩基として表した強度；１００ｍｇ／ｍ２の無水塩に概ね相当する）のイリノテカンリポソーム注射剤。
【０２１９】
パート１ｂおよびパート２：
【０２２０】
アーム１ａおよび２ａ（実験アーム）：
【０２２１】
（パート１において許容できないとみなされていなければ）６週間のサイクルで２週毎に９０分にわたってＩＶで９０ｍｇ／ｍ２（イリノテカン遊離塩基として表した強度；１００ｍｇ／ｍ２の無水塩に概ね相当する）のイリノテカンリポソーム注射剤。
【０２２２】
アーム１ｂおよび２ｂ（対照アーム）：
【０２２３】
６週間のサイクルで３週毎に５日連続で毎日３０分にわたってＩＶで１．５ｍｇ／ｍ２のトポテカン。
【０２２４】
イリノテカンリポソーム注射剤：
【０２２５】
パート１ａ、パート１ｂのアーム１ａおよびパート２のアーム２ａ：
【０２２６】
支持療法措置はＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）についての処方情報に概説されるガイドラインに従うべきである。毒性に関して、イリノテカンリポソーム注射剤の２回までの用量減少が許可される。イリノテカンリポソーム注射剤の２回目またはその後の用量と共に予防的Ｇ−ＣＳＦの使用（研究者の選好に基づいて、短い作用および長い作用の両方の増殖因子が許容される）が、研究者の判断に基づいて認められる。
【０２２７】
トポテカン：
【０２２８】
パート１ｂのアーム１ｂおよびパート２のアーム２ｂ（ＩＶのトポテカン）
【０２２９】
トポテカンについて意図される用量は、３週毎に５日連続でＩＶで１．５ｍｇ／ｍ２である。用量、投与、および用量減少は、ＩＶのトポテカンについての処方情報に概説されるガイダンスに従うべきである。
【０２３０】
トポテカンでの治療に無作為化された患者は、最後の用量の２４時間後に開始する全てのサイクルにおける予防的Ｇ−ＣＳＦについて検討されるべきである（研究者の選好に基づいて、短い作用および長い作用の両方の増殖因子が許容される）。毒性に関して、患者あたり２回までのトポテカンの用量減少が許可される。用量遅延は治療関連毒性から回復させるために許可される。感染性合併症のリスクが高い患者のために予防的抗生物質が推奨される。
【０２３１】
治験製品：
【０２３２】
イリノテカンリポソーム注射剤（ｎａｌ−ＩＲＩ、ＰＥＧ化リポソーム塩酸イリノテカン三水和物、ＭＭ−３９８、ＰＥＰ０２、ＢＡＸ２３９８、およびＯＮＩＶＹＤＥ（登録商標）としても公知である）は、無菌の白色からわずかに黄色の不透明な等張性リポソーム分散物である。各１０ｍＬの単回用量のバイアルは、４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で４３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有する。リポソームは単層脂質二重層の小胞であり、小胞は概ね１１０ｎｍの直径で、スクロースオクタスルフェート塩としてゲル化または沈殿した状態のイリノテカンを含有する水性空間をカプセル化している。それは、４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で４３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有する無菌の使い捨てのバイアルとして供給される。イリノテカンリポソーム注射剤は、光から保護して冷蔵保管しなければならない（２〜８℃、３６〜４６°Ｆ）。凍らせない。
【０２３３】
パート１ａ
【０２３４】
ＤＬＴを有する患者数が６患者のコホートにおいて１を超えていなければ、用量はパート１ｂに進めるために許容されるものと決定される。このルールに基づいて、真のＤＬＴの確率の関数として、ある用量でパート１ｂに進める確率を表６に示す。
【表６】
2020117548.tif 000008
【０２３５】
パート１ｂ
【０２３６】
パート１ｂの目的は、無作為化した状況での安全性および効能データのパイロット試料を提供することである。パート１ｂのための試料サイズは、イリノテカンリポソーム注射剤が、ベネフィット／リスクに関してトポテカンに実質的に劣ることが観察された場合に試験を縮小することを可能にするという実際の目的のために選択した。
【０２３７】
１２週で観察されたＰＦＳ率に基づく効能ルールを正式な中止ルールとしてこのプロトコールにおいて実行するが、追加のデータも検討してパート２に進まないと決定することもある。パート１ｂでの試験設計を考慮した正式な中止ルールの運用上の特徴を以下に記載する。
【０２３８】
二項分布を使用して対照群内の１２週での無増悪患者の真の割合を０．５５と近似および想定して、試験を中止する確率をイリノテカンリポソーム注射剤アームについての真の率の関数として表７に示す。
【表７】
2020117548.tif 000009
【０２３９】
ＰＦＳの最終の治療比較は、腫瘍評価がパート１ｂにおいて全ての患者について完了した時にログランク検定を介して実行する。打切り率が１０％と想定される場合、最終解析の時点で４５の事象が起こったと予測される。ＰＦＳハザード比が０．６４の場合（例えば、イリノテカンリポソーム注射剤は、３．５ヶ月から５．５ヶ月へとＰＦＳ中央値を伸ばす）、この解析は、片側水準０．２０の検定で治療の差を検出する概ね７５％の検出力を有する。
【０２４０】
パート２
【０２４１】
主要なエンドポイントは全生存（ＯＳ）である。
【０２４２】
計４２０人の患者を２つの治療アームに１：１の比で無作為化する。２つの治療アームにわたって少なくとも３３３のＯＳ事象が観察されるまでのフォローアップは、層化ログランク検定（地域（北米  対  アジア  対  その他）および白金感受性（感受性  対  耐性）により層化）を使用して、０．０２５の全体的な片側有意水準（中間解析のために調整）で０．７１４以下のＨＲの真のハザード比（ｍＯＳ：７．５ヶ月  対  １０．５ヶ月）を検出する少なくとも８５％の検出力を提供する。
【０２４３】
両治療アームにわたって１ヶ月あたり２１患者の増加および５％の追跡不能率で２５ヶ月にわたる登録を想定して、一次解析のタイミングは、３９ヶ月と予測される。
【０２４４】
ＯＳ事象の計画した最終的な数の概ね３０％（すなわち、３３３のＯＳ事象のうちの１００）が、治療企図（ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ；ＩＴＴ）集団において観察された時に、無益性のための中間解析を実行する。試験を進める場合、概ね２１０のＯＳ事象（計画したＯＳ事象の６３％および試験集団全体で予測される事象の５０％）が起こった時に、２回目の中間解析を行って無益性および効能の両方について評価する。
【０２４５】
一般：
【０２４６】
カテゴリーの変数は、頻度分布（患者の数およびパーセンテージ）によって要約され、連続的な変数は記述統計（平均、標準偏差、中央値、最小、最大）によって要約される。
【０２４７】
パート１でのｎａｌ−ＩＲＩの効能および安全性は、パート２と同じ転帰の尺度を使用して記述的に報告される。加えて、試験のパート１で起こった有害事象が詳細に記載される。
【０２４８】
パート１に登録して試験薬物で治療された患者は、パート１の安全性集団を構成する。これらの患者の安全性および効能が記述的に提示される。
【０２４９】
パート２において無作為化された患者は治療企図（ＩＴＴ）集団を構成する。これは、実験アームの効能を評価するために比較として評価される集団である。効能のＩＴＴ解析において、各患者は、無作為化された治療割当てにしたがって検討される。任意の試験薬物の任意のパートを与えられた患者は、パート２の安全性集団を規定する。
【０２５０】
層化解析のために、層化因子は、地域（北米、アジア、その他）および白金感受性（感受性、耐性）の無作為化層化因子である。層化因子の分類は無作為化にしたがう。
【０２５１】
一次効能解析（パート２）：
【０２５２】
ＯＳは、無作為化の日から死亡日までの月数として定義される。一次解析の時点で死亡が観察されない患者は、最後に記録された生存日にしたがって打ち切られたＯＳを有する。
【０２５３】
一次解析は、０．０２５を有意とする片側水準で２つの治療アーム間のＯＳの差を比較する層化ログランク検定を使用して行う。層化因子は、無作為化層化因子を含み、分類は無作為化に従う。カプランマイヤー法を使用してＯＳ中央値（９５％の信頼区画）を推定し、ＯＳ時間をグラフで提示する。層化コックス比例ハザードモデルを使用してハザード比およびその対応する９５％信頼区画を推定する。ＯＳの感受性解析は統計解析計画（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｌａｎ；ＳＡＰ）で記載する。
【０２５４】
鍵となる二次解析（パート２）：
【０２５５】
鍵となる二次的なエンドポイントは、ＰＦＳ、ＯＲＲ、呼吸困難、咳、および疲労において症状が改善した患者の割合である。
【０２５６】
鍵となる二次的なエンドポイントを１回だけ検定する。ＯＳの一次的なエンドポイントが中間時に統計的に有意な場合、二次的なエンドポイントの検定を中間時に検定する。そうでなければ、ＯＳが最終のＯＳ解析で統計的に有意であると判明したら、二次的なエンドポイントをその解析で検定する。鍵となる二次的なエンドポイントの仮説検定を、ステージ毎の階層的様式で実行する（Ｇｌｉｍｍ，  Ｅら、Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２０１０年  ２９巻：２１９〜２２８頁）。
【０２５７】
ＰＦＳの比較用の名目水準は、検定が中間時または計画した最終の解析で行われるのかどうかに依存し、ＯＳのために使用されるものと類似のα消費関数（ｓｐｅｎｄｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ）を組み込む。ＯＳおよびＰＦＳが共に有意であれば、４つの計画的比較（ｐｌａｎｎｅｄ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ）の片側α水準検定のためにベンジャミニ・ホフバーグ修正（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ−Ｈｏｃｈｂｅｒｇ  ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ；ＢｅｎｊａｍｉｎｉおよびＨｏｃｈｂｅｒｇ、Ｊ．  Ｒｏｙａｌ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｓｏｃ．  Ｂ  ２００５年  ５７巻、２８９〜３００頁）を使用して調整した各ｐ値を用いて片側０．０２５の水準（ＰＦＳについて記載されるような消費関数に基づいて調整した名目α）でＯＲＲおよびＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ症状を検定する。ＦＤＲオプションを用いるＳＡＳ  ＰＲＯＣ  ＭＵＬＴＴＥＳＴまたは同等のアルゴリズムを使用して、調整されたｐ値を報告する。統計的に有意でないあらゆるパラメーターを記述的および探索的とみなす。
【０２５８】
無増悪生存：
【０２５９】
無増悪生存は、無作為化から、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１を使用する最初の記録される客観的疾患進行（ＰＤ）または任意の原因による死亡のうちのいずれか早い方までの時間である。ＰＦＳの決定は研究者の評価による。死亡も進行も観察されなければ、最後に観察された腫瘍評価の日でデータを打ち切る。無作為化時に有効な腫瘍応答評価のない患者は、無作為化の日に打ち切る。記録されるＰＤの前に新たな抗がん治療を開始した患者は、新たな治療の開始前の最後に観察された腫瘍評価の日で打ち切る。許容できない長い間隔（すなわち、２回またはそれより多くの徒過したまたは不定スケジュールの評価）の後で記録されたＰＤまたは死亡を伴う患者は、進行または死亡の前に最後に観察された非ＰＤ腫瘍評価の日の時点で打ち切る。
【０２６０】
層化ログランク検定を使用して治療間のＰＦＳの差を評価する。カプランマイヤー法を使用してＰＦＳ中央値（９５％の信頼区画）を推定し、ＰＦＳの時間をグラフで提示する。層化コックス比例ハザードモデルを使用してＰＦＳのハザード比およびその対応する９５％信頼区画を推定する。
【０２６１】
層化ログランク検定（地域および白金感受性によって層化）を使用して治療間のＰＦＳの差を評価する。カプランマイヤー法を使用してＰＦＳ中央値（９５％の信頼区画）を推定し、ＰＦＳの時間をグラフで提示する。層化コックス比例ハザードモデルを使用してＰＦＳのハザード比およびその対応する９５％信頼区画を推定する。ＰＦＳの感受性解析はＳＡＰで記載する。
【０２６２】
客観的奏効：
【０２６３】
客観的奏効率（ＯＲＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１ガイドラインによる部分奏効または完全奏効を達成する患者の割合である。ＯＲＲおよびその９５％  ＣＩの推定値を計算する。治療群間のＯＲＲの差をコクラン−マンテル−ヘンツェル法を使用して比較し、地域および白金感受性によって層化する。
【０２６４】
肺がん症状の改善を伴う患者の割合：
【０２６５】
この二次解析は、咳、呼吸困難、および疲労について患者が報告したＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−ＬＣ１３の症状スケールを検討する。なぜなら、改善を伴う患者の割合に関する治療の影響についてこれらが最も明確に疾患に関係しかつ評価可能であると考えられるためである。残りのＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ症状ドメインを探索的解析において評価する。
【０２６６】
症状の改善は、ベースラインよりスケールにして少なくとも１０パーセンテージポイント低い症状サブスケールスコア（０〜１００のスケールに変換後）の達成および６週間の維持として定義される。奏効の分類は治療群によって表にされ、統計解析により所与の症状についてレスポンダーの割合を比較する。
【０２６７】
各症状について改善を伴う患者の割合を正規近似に基づく９５％の信頼区画で治療群によって表にする。症状の改善を伴う患者の割合の差を対応する９５％の信頼区画で提示する。症状の改善を伴う患者の割合をコクラン−マンテル−ヘンツェル法を使用して治療レジメン間で比較し、地域および白金感受性によって層化する。
【０２６８】
安全性解析：
【０２６９】
任意の試験薬物を与えられた全ての患者として定義される安全性集団を使用して安全性解析（有害事象および試験室解析）を行う。治療割当ては与えられた実際の治療に従う。最新のＭｅｄＤＲＡ辞典を使用して有害事象をコード化する。ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４．０３にしたがって重篤度をグレード化する。
【０２７０】
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、最初の試験薬物への曝露の日から、試験薬物への曝露の最終日から３０日後までに報告された任意の有害事象として定義される。任意のグレードのＴＥＡＥ、グレード３またはより高いグレードのＴＥＡＥ、試験薬物に関係するＴＥＡＥ、重篤なＴＥＡＥ、用量改変に繋がるＴＥＡＥ、および試験薬物の中止に繋がるＴＥＡＥについて、患者の頻度およびパーセンテージを要約する。器官別大分類（Ｓｙｓｔｅｍ  Ｏｒｇａｎ  Ｃｌａｓｓ）および好ましい用語によって有害事象を要約する。全ての有害事象データを患者によってリストする。
【０２７１】
試験室データは、パラメーターの種類にしたがって要約する。適用できる場合、試験室安全性パラメーターについての毒性のグレード化はＮＣＩ  ＣＴＣＡＥバージョン４．０３の基準に基づいて割り当てられる。
【０２７２】
ＱＴｃＦ解析：
イリノテカンリポソーム注射剤治療によるＱＴｃＦの長期化の可能性を本研究のパート１においてイリノテカンリポソーム注射剤を与えられた患者において評価する。一次ＱＴｃＦ長期化解析のために、ＱＴｃＦにおいて予測される変化を、混合作用（ｍｉｘｅｄ  ｅｆｆｅｃｔ）モデリングを使用する曝露−ＱＴｃＦ関係から得る。時点およびカテゴリー解析によって評価することにより、感受性解析を実行する。
【０２７３】
ＥＯＲＴＣ−ＱＬＱの転帰
【０２７４】
ＥＯＲＴＣガイドライン（Ｆａｙｅｒｓ、２００１年）にしたがってＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ−Ｃ３０質問票の解析を行う。ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０およびＱＬＱ−ＬＣ１３のサブスケールを、ＥＯＲＴＣのスコア付けマニュアルに基づいてスコア付けする。ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−Ｃ３０またはＱＬＱ−ＬＣ１３でのより高いスコアがより高い（「より良好な」）レベルの機能および／またはより高い（「より悪い」）レベルの症状を表すようにスコアを標準化する。
【０２７５】
症状の改善を伴う患者の割合についての解析方法は、鍵となる二次的解析（セクション１１．５．２．３）に記載されている通りである。
【０２７６】
治療群による頻度表を各ＱＬＱ−Ｃ３０およびＱＬＱ−ＬＣ１３のサブスケールについて症状の改善を伴う患者の割合について報告する。追加のＥＯＲＴＣ−ＱＬＱ解析の詳細をＳｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｌａｎで提供する。
【０２７７】
生の標準化したサブスケールスコアおよび経時的なベースラインからの変化を報告する。平均の変化スコアを治療群間で記述的に比較し、縦断的モデリング（ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ）（すなわち、共変量解析および反復測定モデリング（ｒｅｐｅａｔｅｄ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ））を介して探索され得る。
【０２７８】
ＥＱ−５Ｄ−５Ｌ：
【０２７９】
生のスコアおよび経時的なベースラインからの変化を報告する。平均の変化スコアを治療群間で記述的に比較し、縦断的モデリング（すなわち、共変量解析および反復測定モデリング）を介して探索される。
【０２８０】
ＣＮＳ進行までの時間：
【０２８１】
無作為化から、ＲＡＮＯ−ＢＭ作業グループ（Ｌｉｎら  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ２０１５年）による定義でのＣＮＳ進行の発生までの時間として定義される。ＣＮＳ進行までの時間をカプランマイヤー法により記載し、層化ログランク検定を使用して治療を比較する。
【０２８２】
薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）の解析：
【０２８３】
総イリノテカン、ＳＮ−３８、およびトポテカンの血漿薬物動態（ＰＫ）を非線形混合作用モデリングを使用して濃度試料から定量化する。初期ＰＫ解析では経験的ベイズ推定を使用するが、追加の共変量解析を行ってＳＣＬＣに特異的な代替的なベースライン因子を評価する。生じるＰＫ推定値を使用してＰＫとＰＤとの関連性（効能および安全性のエンドポイント）を評価する。トポテカンのＰＫを使用して、ＰＫの分布および本研究における効能／安全性へのＰＫの関連性を従来の値と比較することによって、パート１ｂからの結果を理解するための追加のデータを提供する。
【０２８４】
用量改変
【０２８５】
全ての用量改変は、最悪の先行する毒性に基づくべきである。
【０２８６】
【表８】
2020117548.tif 000010
【０２８７】
注射用のトポテカン
【０２８８】
トポテカンは、１，５００／ｍｍ３（１．５×１０９／Ｌ）より多いまたはそれに等しいベースラインの好中球数および１００，０００／ｍｍ３（１００×１０９／Ｌ）より多いまたはそれに等しい血小板数を有する患者においてのみ開始するべきである。
【０２８９】
好中球数が１×１０９／ｌ以上、血小板数が１００×１０９／ｌ以上、かつヘモグロビンレベルが９ｇ／ｄｌ以上とならない限り（必要であれば輸血後）、その後のサイクルにおいてトポテカンを投与するべきではない。回復のための十分な時間を可能とするために治療を遅らせるべきであり、回復したら下記表９のガイドラインにしたがって治療を投与するべきである。
【０２９０】
以下の毒性の場合にトポテカンの用量減少を行うべきである：
【０２９１】
−  グレード４の好中球減少症（ＡＮＣ＜５００／ｍｍ３または＜０．５×１０９／Ｌ）；
【０２９２】
−  グレード４の血小板減少症（血小板数＜２５，０００／ｍｍ３または＜０．５×１０９／Ｌ）
【０２９３】
−  吐き気および嘔吐以外のグレード３または４の非血液学的毒性。吐き気および嘔吐の場合、最適な医学的管理にもかかわらずグレード３または４の毒性が起こった場合に用量減少を行うべきである
【０２９４】
用量減少の決定は最悪の先行する毒性に基づくべきである。用量レベル０から用量レベル２への移動は許可される。感染性合併症のリスクが高い患者のために予防的抗生物質が推奨される。
【０２９５】
患者あたり２回までのトポテカンの用量減少が表９に示される毒性について許可される。毒性を管理するために３回目の用量減少が必要な場合、トポテカン治療を中止するべきである。
【表９】
2020117548.tif 000011
【０２９６】
クレアチニンクリアランスが２０〜３９ｍＬ／分の間である場合、患者におけるトポテカンの用量を、５連続日にわたり０．７５ｍｇ／ｍ２／日に減少するべきである。
【０２９７】
間質性肺疾患の新たな診断が確認された場合、トポテカンを中止するべきである。
【０２９８】
（実施例８：リポソームイリノテカンの製造）
【０２９９】
リポソームイリノテカンは複数ステップのプロセスで調製することができる。最初に、加熱したエタノール中に脂質を溶解する。脂質は、３：２：０．０１５のモル比で合わせたＤＳＰＣ、コレステロール、およびＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥを含むことができる。好ましくは、リポソームは、３：２：０．０１５のモル比で合わせたＤＳＰＣ、コレステロール、およびＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥからなる小胞中にカプセル化されたイリノテカンスクロースオクタスルフェート（ＳＯＳ）をカプセル化することができる。溶解された脂質から形成された小胞内にカプセル化された置換アミン（アンモニウム形態）およびポリアニオンを含有する適切なサイズ（例えば、８０〜１２０ｎｍ）の本質的に単層のリポソームを形成するのに有効な条件下で置換アミンおよびポリアニオンを含有する水性媒体中に、生じたエタノール−脂質溶液を分散する。分散は、例えば、脂質の転移温度より高い温度（例えば、６０〜７０℃）で置換アミンおよびポリアニオンを含有する水溶液とエタノール脂質溶液を混合し、生じた含水脂質懸濁物（多層リポソーム）を圧力下で、規定された孔径（例えば、５０ｎｍ、８０ｎｍ、１００ｎｍ、または２００ｎｍ）を有する１つまたは複数の飛跡をエッチングした（ｔｒａｃｋ−ｅｔｃｈｅｄ）例えばポリカーボネート膜のフィルターを通して押し出すことによって行うことができる。置換アミンはトリエチルアミン（ＴＥＡ）であってよく、ポリアニオンは、約０．４〜０．５Ｎの濃度において化学量論比で合わせたスクロースオクタスルフェート（ＳＯＳ）（例えば、ＴＥＡ８ＳＯＳ）であってよい。次いで、リポソームを離れるＴＥＡと交換してイリノテカンがリポソームに入るのを可能とするのに有効な条件下でリポソームをイリノテカンと接触させる前に、全てのまたは実質的に全ての捕捉されていないＴＥＡまたはＳＯＳを（例えば、ゲル濾過、透析、または限外濾過によって）除去する。条件は、リポソームの外部媒体に浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、５％デキストロース）を加えて、捕捉されたＴＥＡ−ＳＯＳ溶液の質量オスモル濃度を均衡させるかつ／または負荷を行う間のリポソームの浸透圧による破裂を防止すること、ｐＨを（例えば、６．５に）調整および／または選択して、負荷ステップの間の薬物および／または脂質の分解を減少させること、および温度をリポソーム脂質の転移温度より高い温度に（例えば、６０〜７０℃へ）上昇させて、膜を通じてのＴＥＡおよびイリノテカンの交換を加速させることからなる群より選択される１つまたは複数の条件を含むことができる。リポソームを横切るＴＥＡとの交換によるイリノテカンの負荷は、好ましくは、全てのまたは実質的に全てのＴＥＡがリポソームから除去されて、リポソームを横切るその濃度勾配を使い果たすまで続けられる。好ましくは、イリノテカンリポソーム負荷プロセスは、スクロオクタスルフェート（ｓｕｃｒｏｏｃｔａｓｕｌｆａｔｅ）に対するイリノテカンのグラム当量比が少なくとも０．９、少なくとも０．９５、０．９８、０．９９、または１．０（または約０．９〜１．０、０．９５〜１．０、０．９８〜１．０、または０．９９〜１．０の範囲）となるまで続け���れる。好ましくは、イリノテカンリポソーム負荷プロセスは、ＴＥＡが、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれより多くのＴＥＡがリポソーム内部から除去されるまで続けられる。イリノテカンは、約８：１のモル比のイリノテカンおよびスクロースオクタスルフェートなどの、イリノテカンスクロースオクタスルフェートをリポソーム内で形成することができる。次に、例えば、ゲル（サイズ排除）クロマトグラフィー、透析、イオン交換、または限外濾過法を使用して、あらゆる残っているリポソーム外イリノテカンおよびＴＥＡを除去してイリノテカンリポソームを得る。リポソーム外部媒体を注射用の薬理学的に許容される流体（例えば、緩衝等張性食塩水）と交換する。最後に、リポソーム組成物を例えば０．２ミクロンの濾過によって滅菌し、用量バイアルに分注し、ラベルし、そして使用まで例えば２〜８℃の冷蔵で保管する。残っているリポソーム外イリノテカンおよびＴＥＡを除去するのと同時に、リポソーム外部媒体を薬理学的に許容される流体と交換することができる。例えば、約６．５〜８．０のｐＨ、またはその間の任意の好適なｐＨ値（例えば、７．０〜８．０、および７．２５など）の組成物を調製することによって、組成物のリポソーム外のｐＨを調整または他の方法で選択して、望ましい保管安定性特性（例えば、１８０日を超える４℃での保管の間にリポソーム内に溶解（ｌｙｓｏ）ＰＣが形成されるのを減少する）を提供することができる。リポソーム外のｐＨ値、イリノテカン遊離塩基の濃度（ｍｇ／ｍＬ）、および様々な濃度のスクロースオクタスルフェートを有するイリノテカンリポソームを、本明細書に記載されるようにより詳細に提供する通りに調製することができる。
【０３００】
それぞれ３：２：０．０１５のモル比（例えば、１２６４ｍｇ／４１２．５ｍｇ／２２．４４ｍｇ）に対応する量でＤＳＰＣ、コレステロール（Ｃｈｏｌ）、およびＰＥＧ−ＤＳＰＥを秤量した。脂質をクロロホルム／メタノール（４／１ｖ／ｖ）中に溶解し、十分に混合し、４つのアリコート（Ａ〜Ｄ）に分割した。６０℃でロータリーエバポレーターを使用して、乾燥まで各試料を蒸発させた。室温で１２時間真空（１８０μトル）下に置くことによって脂質から残留クロロホルムを除去した。乾燥した脂質を６０℃のエタノール中に溶解し、適切な濃度の予備加温したＴＥＡ８ＳＯＳを加えて最終アルコール含有量を１０％（ｖ／ｖ）とした。脂質濃度は７５ｍＭであった。Ｌｉｐｅｘサーモバレル押出機（Ｎｏｒｔｈｅｒｎ  Ｌｉｐｉｄｓ、Ｃａｎａｄａ）を使用して２つ重ねた０．１μｍのポリカーボネート膜（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ）を１０回通して脂質分散物を約６５℃で押し出して、９５〜１１５ｎｍの典型的な平均直径（準弾性光散乱（ｑｕａｓｉｅｌａｓｔｉｃ  ｌｉｇｈｔ  ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ）による決定）を有するリポソームを生成した。必要に応じて、押し出したリポソームのｐＨを１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ  ６．５に調整した。イオン交換クロマトグラフィーとサイズ排除クロマトグラフィーとの組み合わせによってリポソームを精製した。最初に、Ｄｏｗｅｘ（商標）  ＩＲＡ  ９１０樹脂を１ＮのＮａＯＨで処理した後、脱イオン水で３回洗浄し、３ＮのＨＣＩで３回洗浄し、次いで水で複数回洗浄した。調製した樹脂にリポソームを通し、溶出した画分の導電率をフローセル導電率計（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、Ｕｐｓａｌｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用することによって測定した。導電率が１５μＳ／ｃｍ未満であれば、画分をさらに精製することが許容されるとみなした。次いで、脱イオン水で平衡化したＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラムにリポソーム溶出液を加え、収集したリポソーム画分の導電率（通常、１μＳ／ｃｍ未満）を測定した。５％（ｗ／ｗ）の最終濃度の４０％デキストロース溶液、およびストック溶液（０．５Ｍ、ｐＨ  ６．５）から加えた１０ｍＭの最終濃度の緩衝液（Ｈｅｐｅｓ）を加えることによって、膜を横断する等張性を達成した。
【０３０１】
各バッチの解析の証明書から得られる水含有量および不純物レベルを考慮に入れて、脱イオン水中のイリノテカンＨＣｌ三水和物の粉末を、１５ｍｇ／ｍＬの無水イリノテカンＨＣｌとなるように溶解することによってイリノテカンのストック溶液を調製した。リポソームリン脂質１ｍｏｌあたり５００ｇのイリノテカンを加え、湯浴中で３０分間６０±０．１℃に加熱することによって薬物の負荷を開始させた。氷冷水中に浸すことによって、水浴からの除去の際に溶液を迅速に冷却した。平衡化したＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ７５カラムを使用してリポソーム外の薬物をサイズ排除クロマトグラフィーによって除去し、Ｈｅｐｅｓ緩衝食塩水（１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ、１４５ｍＭ  ＮａＣ１、ｐＨ  ６．５）を用いて溶出した。ＨＰＬＣによってイリノテカン、バートレットの方法によってリン酸塩について（リン酸塩の決定を参照）、試料を解析した。保管のために試料を４ｍＬのアリコートに分割し、１ＮのＨＣ１または１ＮのＮａＯＨを使用して結果に示す通りにｐＨを調整し、無菌条件下で滅菌濾過し、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）で裏打ちされたネジ式キャップを用いてアルゴン下で密封した無菌の透明ガラスバイアル中に充填し、サーモスタット制御された冷蔵庫中に４℃で置いた。定めた時点にアリコートを各試料から取り出し、外観、大きさ、薬物／脂質の比、ならびに薬物および脂質の化学的安定性についてテストした。９０度の角度でＣｏｕｌｔｅｒ  Ｎａｎｏ−Ｓｉｚｅｒを使用する動的光散乱によって希釈試料中でリポソームの大きさを決定し、キュムラントの方法によって得られる平均±標準偏差（ｎｍ）として提示した。
【０３０２】
（実施例９：ＯＮＩＶＹＤＥ（ＭＭ−３９８）リポソームイリノテカン）
【０３０３】
本明細書中に記載する保管安定なリポソームイリノテカンの一つの好ましい例は、ＯＮＩＶＹＤＥ（イリノテカンリポソーム注射剤）として市販される製品である。ＯＮＩＶＹＤＥは、静脈内使用のための、塩酸イリノテカン三水和物を用いてリポソーム分散物として製剤化されたトポイソメラーゼ阻害剤である。ＯＮＩＶＹＤＥは、ゲムシタビンベースの療法に引き続く疾患進行後の膵臓の転移性腺癌の治療について適応される。
【０３０４】
ＯＮＩＶＹＤＥは、約７．２５のｐＨを有する保管安定化されたリポソームである。ＯＮＩＶＹＤＥ製品は、塩酸イリノテカン三水和物出発材料から得られる、リポソーム中にカプセル化されたイリノテカンスクロースオクタスルフェートを含有する。イリノテカンの化学名は、（Ｓ）−４，１１−ジエチル−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］−インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル−［１，４’ビピペリジン］−１’−カルボキシレートである。ＯＮＩＶＹＤＥの投与量は、イリノテカンリポソームを調製するために使用された塩酸イリノテカン三水和物出発材料の当量またはリポソーム中のイリノテカンの量に基づいて計算することができる。１グラムの塩酸イリノテカン三水和物あたり約８６６ｍｇのイリノテカンが存在する。例えば、塩酸イリノテカン三水和物出発材料の量に基づく８０ｍｇのＯＮＩＶＹＤＥ用量は、最終生成物中に約０．８６６×（８０ｍｇ）のイリノテカン遊離塩基を実際に含有する（すなわち、塩酸イリノテカン出発材料の重量に基づく８０ｍｇ／ｍ２のＯＮＩＶＹＤＥの用量は、最終生成物中の約７０ｍｇ／ｍ２のイリノテカン遊離塩基に相当する）。ＯＮＩＶＹＤＥは、無菌の、白色からわずかに黄色の不透明な等張性リポソーム分散物である。各１０ｍＬの単回用量バイアルは４．３ｍｇ／ｍＬの濃度で４３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有する。リポソームは単層脂質二重層の小胞であり、小胞は概ね１１０ｎｍの直径で、スクロースオクタスルフェート塩としてゲル化または沈殿した状態のイリノテカンを含有する水性空間をカプセル化している。小胞は、６．８１ｍｇ／ｍＬの１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、２．２２ｍｇ／ｍＬのコレステロール、および０．１２ｍｇ／ｍＬのメトキシ末端ポリエチレングリコール（ＭＷ  ２０００）−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）から構成される。各ｍＬは、緩衝液として４．０５ｍｇ／ｍＬの２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、および等張試薬として８．４２ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウムも含有する。ＯＮＩＶＹＤＥの各バイアルは、単回用量バイアル中の白色からわずかに黄色の不透明なリポソーム分散物として４３ｍｇ／１０ｍＬのイリノテカン遊離塩基を含有する。
【０３０５】
一例では、ＯＮＩＶＹＤＥの単位剤形は、約９０ｍｇ／ｍ２の総量のイリノテカン遊離塩基または１００ｍｇ／ｍ２の塩酸イリノテカン三水和物に相当する量のイリノテカンを提供する量のリポソーム中にカプセル化されたイリノテカンを含む医薬組成物である。単位剤形は、注射可能な流体１ｍＬあたり約４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基の濃度での単位剤形（例えば、バイアル）を約５００ｍＬの総体積に希釈することによって得られる静脈内製剤であり得る。ＯＮＩＶＹＤＥは、以下の通りにバイアルから等張性リポソーム分散物を希釈することによって投与するために調製される：バイアルから計算された体積のＯＮＩＶＹＤＥを引く。ＯＮＩＶＹＤＥは、５００ｍＬの５％デキストロース注射液、ＵＳＰ、または０．９％の塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰに希釈され、穏やかに反転させることによって希釈溶液を混合し、光から希釈溶液を保護し、室温で保管した時には調製の４時間以内、または冷蔵条件［２℃〜８℃（３６°Ｆ〜４６°Ｆ）］下で保管した時には調製の２４時間以内に希釈溶液を投与する。
【０３０６】
実施例１０：イリノテカンおよびＳＮ−３８を腫瘍に送達するＮａｌ−ＩＲＩの能力を、患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデル（ＣＲＣ、ＳＣＬＣ、および膵臓）と比較してＳＣＬＣ細胞株由来異種移植（ＣＤＸ）モデル（ＮＣＩ−Ｈ１０４８、ＤＭＳ−１１４、Ｈ８４１）において評価した。異種移植腫瘍を持つマウスにイリノテカンリポソーム注射剤を静脈内投与した。投与の２４時間後、マウスを屠殺し、腫瘍を回収した。腫瘍中のイリノテカンおよびＳＮ−３８を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。腫瘍重量あたりの注射した用量にデータを正規化した。図７Ａは、腫瘍のＳＮ−３８レベルの増加は、ＳＣＬＣマウス異種移植モデル（Ｈ８４１、Ｈ１０４８、およびＤＭＳ−５３）における投与の２４時間後の腫瘍ＣＰＴ−１１による評価で、腫瘍沈積の増加に関連したことを示す。図７Ｂは、ＣＲＣ、ＳＣＬＣ、および膵臓のＰＤＸ腫瘍におけるカルボキシルエステラーゼ（ＣＥＳ）の活性を示し、これは、ＳＣＬＣのＰＤＸ腫瘍が、イリノテカンが活性のその他の適応症と同等のＣＥＳ活性を有することを示す。ＳＮ−３８での治療は、ＳＣＬＣ細胞株（ＤＭＳ１１４、ＮＣＩ−Ｈ１０４８）において９０％を超えて細胞生存度を減少させた。図７Ｃ（ＮＣＩ−Ｈ１０４８細胞について）に示すように、有効な細胞増殖阻害が１〜１０ｎＭの間で観察され、８８時間まで経時的に曝露時間を増加させることにより細胞の殺傷が増加した。細胞殺傷が起こり始めるＳＮ−３８の濃度範囲は、時間依存的なＳＮ−３８増殖阻害曲線（破線内の面積で示される）に重ね合わせた、イリノテカンリポソーム注射剤の投与の７２時間後に様々な固形腫瘍を有する患者から採取した腫瘍生検で測定されたＳＮ−３８の量（範囲：３〜１６３ｎＭ；Ｒａｍａｎａｔｈａｎら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、２０１４年１１月；５０巻：８７頁）に合致する。ＤＭＳ−１１４細胞において類似の効果が見られた。細胞株におけるＳＮ−３８の細胞増殖阻害動態をＩｎｃｕＣｙｔｅ（登録商標）ＺＯＯＭ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して決定した。図７Ｄは細胞の感受性を示すグラフであり、Ｔｏｐｏ１阻害剤の細胞毒性は曝露と共に増加する。図７Ｅは、トポテカン投与が毒性によって著しく制限され、したがってＯｎｉｖｙｄｅ媒介性の長期のＳＮ−３８曝露と比べてｔｏｐｏ１の持続的阻害は制限されることを示すチャートである。
【０３０７】
（実施例１１：小細胞肺がんを有する患者におけるイリノテカンリポソーム注射剤（ｎａｌ−ＩＲＩ、ＭＭ−３９８）の評価に対する前臨床での支持）
【０３０８】
単剤療法としてのｎａｌ−ＩＲＩの抗腫瘍活性をＤＭＳ−５３およびＮＣＩ−Ｈ１０４８異種移植モデルにおいて評価した。ＮＯＤ−ＳＣＩＤ  マウスの右の脇腹に細胞を皮下移植し、腫瘍が概ね２８０ｍｍ３に達した時に治療を開始した。Ｎａｌ−ＩＲＩを１６ｍｇ／ｋｇの塩で１週毎に投薬し、これは９０ｍｇ／ｍ２の遊離塩基での２週毎の提案される臨床用量に相当する。トポテカンを７日毎に１〜２日目に０．８３ｍｇ／ｋｇ／週で投薬し、これは１．５ｍｇ／ｍ２の臨床的な用量強度（２１日毎に１〜５日目）に近似する。以前に確立された高速液体クロマトグラフィー法を使用して、ｎａｌ−ＩＲＩおよび非リポソームのイリノテカンの腫瘍代謝物レベルを注射の２４時間後に測定した。ＤＭＳ−５３における単剤療法治療の結果を図８Ａに示し、ＮＣＩ−Ｈ１０４８における結果を図８Ｂに示す。図８Ａおよび図８Ｂにおける垂直方向の点線は投薬の日を示し、奏効率は、ベースラインからの腫瘍体積変化に基づいて決定する：ＣＲ：腫瘍体積の変化（ＴＶ）＜−９５％；ＰＲ：−９５％≦ＴＶの変化＜−３０％；ＳＤ：−３０％≦ＴＶの変化＜３０％；ＰＤ：ＴＶの変化≧３０％。腫瘍増殖動態および全生存に基づいて、Ｎａｌ−ＩＲＩはトポテカンより有意に大きい抗腫瘍活性を示した。さらには、トポテカンで治療した７匹のマウスのうちの０匹であったことと比べて、ｎａｌ−ＩＲＩで治療したＮＣＩ−Ｈ１０４８モデルの７匹のマウス中の７匹が、４サイクルの治療後に完全な腫瘍退縮を経験し、最後の用量後に少なくとも５０日間維持した。
【０３０９】
ＳＣＬＣモデルにおけるカルボキシルエステラーゼ活性およびＳＮ−３８に対する感受性は、ｎａｌ−ＩＲＩまたはイリノテカンＨＣｌが臨床的に効能があると証明されている適応症（例えば、膵臓がん、結腸直腸がん）の場合と同等であった。Ｎａｌ−ＩＲＩはＳＣＬＣ腫瘍において腫瘍にイリノテカンをその他の腫瘍種と類似するかまたはより大きい程度で送達することが分かった。ｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇの塩）の腫瘍イリノテカンおよびＳＮ−３８のレベルは、非リポソームのイリノテカン（３０ｍｇ／ｋｇの塩）よりもそれぞれ１２〜５７倍および５〜２０倍高かった。制限された腫瘍増殖の制御を有するトポテカンと比べて、Ｎａｌ−ＩＲＩは、臨床的に妥当な用量レベルでＳＣＬＣの両方の異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を実証し、４サイクルの治療後に完全または部分的な奏効を生じさせた。
【０３１０】
ＳＣＬＣのＨ８４１ラット同所異種移植モデルにおけるＭＭ−３９８（Ｏｎｉｖｙｄｅ）の抗腫瘍活性を図８Ｃに示す。図８Ｃは、対照、Ｏｎｉｖｙｄｅ（３０または５０ｍｇ／ｋｇの塩）、イリノテカン（２５ｍｇ／ｋｇ）、またはトポテカン（４ｍｇ／ｋｇ）で治療されたラットの生存パーセントを接種後の日数にわたり示したグラフである。３０および５０ｍｇ／ｋｇの両方においてＯｎｉｖｙｄｅで治療されたラットは、対照、イリノテカン、またはトポテカンで治療されたラットよりも長い生存時間を示した。ＭＭ−３９８は複数のＳＣＬＣ異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を有する。臨床的に妥当な用量（１６ｍｇ／ｋｇ／週のＭＭ−３９８、０．８ｍｇ／ｋｇ／週のトポテカン）において、ＭＭ−３９８はトポテカンよりも大きい抗腫瘍活性および長期生存を有していた。
【０３１１】
これらの研究は、ＳＣＬＣ前臨床モデルにおいて臨床的に妥当な用量でｎａｌ−ＩＲＩはトポテカンよりも活性であり、したがって以前の白金ベースの療法にある間に進行したＳＣＬＣ患者において、ｎａｌ−ＩＲＩ  対  トポテカンの提案された無作為化３相治験を支持する。
【０３１２】
（実施例１２）
【０３１３】
ＳＣＬＣ腫瘍を持つ異種移植モデルＤＭＳ−５３およびＮＣＩ−Ｈ１０４８においてｎａｌ−ＩＲＩの腫瘍代謝物レベルを非リポソームのイリノテカンと比較した（図９Ａおよび図９Ｂ）。身体−表面積投薬に基づいておよび体重に換算して、マウスにおけるｎａｌ−ＩＲＩおよび非リポソームのイリノテカンＨＣｌの臨床的に妥当な用量はそれぞれ概ね１６ｍｇ／ｋｇ（塩）および３０ｍｇ／ｋｇ（塩）である。１６ｍｇ／ｋｇの塩（１週毎）で投薬されるＮａｌ−ＩＲＩは、２週毎の９０ｍｇ／ｍ２の遊離塩基の提案される臨床的な用量に相当する。１週毎に３０ｍｇ／ｋｇで投薬されるイリノテカンＨＣｌは、３週毎の３００ｍｇ／ｍ２の臨床的な用量強度に近似し、これは第二選択のＳＣＬＣ患者においてトポテカン（現在の標準治療）と類似の効能を生じさせた（Ｚｈａｏ  ＭＬ、Ｂｉ  Ｑ、Ｒｅｎ  ＨＸ、Ｔｉａｎ  Ｑ、Ｂａｏ  ＭＬ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  ｏｒ  ｔｏｐｏｔｅｃａｎ  ａｓ  ｓｅｃｏｎｄ−ｌｉｎｅ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｏｎ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ４３  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ。Ｃｈｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２０１１年；２１巻：１５６〜１５８頁）。
【０３１４】
高速液体クロマトグラフィー法を使用して、ＣＰＴ−１１（図９Ａ）および活性代謝物ＳＮ−３８（図９Ｂ）の腫瘍レベルを（尾静脈を介した静脈内）注射の２４時間後に測定した。両方のＳＣＬＣモデルにおいて、ｎａｌ−ＩＲＩは非リポソームのイリノテカンＨＣｌよりも大きい程度で腫瘍にイリノテカンを送達した。ｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇの塩）の腫瘍ＣＰＴ−１１およびＳＮ−３８レベルは、非リポソームのイリノテカン（３０ｍｇ／ｋｇの塩）よりそれぞれ１２〜５７倍および５〜２０倍高かった。ｎａｌ−ＩＲＩによって送達された増加した腫瘍ＣＰＴ−１１およびＳＮ−３８は、腫瘍におけるリポソームイリノテカンの局所的活性化に加えて、リポソームによるカプセル化の結果としての延長した循環に帰せられる（ＰＭＩＤ  ２５２７３０９２：Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｎａｎｏｌｉｐｏｓｏｍａｌ  ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ  ｉｓ  ｇｏｖｅｒｎｅｄ  ｂｙ  ｔｕｍｏｒ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ．  Ｋａｌｒａ  ＡＶ１、Ｋｉｍ  Ｊ１、Ｋｌｉｎｚ  ＳＧ１、Ｐａｚ  Ｎ１、Ｃａｉｎ  Ｊ１、Ｄｒｕｍｍｏｎｄ  ＤＣ１、Ｎｉｅｌｓｅｎ  ＵＢ１、Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ  ＪＢ）。
【０３１５】
【０３１６】
（実施例１３：ｉｎ  ｖｉｖｏでのイリノテカンおよびＳＮ−３８のイリノテカンリポソーム注射剤媒介性の腫瘍送達）
【０３１７】
イリノテカンおよびＳＮ−３８を腫瘍に送達するＭＭ−３９８の能力を、ＳＣＬＣ細胞株由来異種移植（ＣＤＸ）モデル（ＮＣＩ−Ｈ１０４８、ＤＭＳ−１１４、Ｈ８４１）においてその他の腫瘍種のＣＤＸおよび患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルと比較して評価した。異種移植腫瘍を持つマウスにイリノテカンリポソーム注射剤を静脈内投与した。投与の２４時間後、マウスを屠殺し、腫瘍を回収した。腫瘍中のイリノテカンおよびＳＮ−３８を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定した。腫瘍重量あたりの注射した用量にデータを正規化した。図１９に示すように、ＳＣＬＣ細胞株に由来する腫瘍は、イリノテカン含有量による評価で、その他の腫瘍種と比べて類似のまたはより高いレベルのイリノテカンリポソーム注射剤の沈積を有する。さらには、ＳＮ−３８レベルの解析は、イリノテカン送達の増加はＳＮ−３８レベルの増加に関連したことを示す。これらの所見は、リポソーム沈積の提案される機序および腫瘍内でのＳＮ−３８へのイリノテカンの局所的転換に合致する。
【０３１８】
（実施例１４：第二選択のＳＣＬＣの前臨床モデルにおけるイリノテカンリポソーム注射剤、非リポソームのイリノテカン、およびトポテカンの抗腫瘍活性）
【０３１９】
Ｎａｌ−ＩＲＩは、非リポソームのイリノテカンと比べて延長した循環のために設計されており、かつ腫瘍への増進した薬物送達のために漏出性の腫瘍血管系を活用するように設計されている。腫瘍沈積後にｎａｌ−ＩＲＩは食細胞に取り込まれ、その後、イリノテカンを放出し、腫瘍中でその活性代謝物ＳＮ−３８に転換される。ＳＮ−３８送達の延長によるトポイソメラーゼ１（ＴＯＰ１）の持続的な阻害は、従来のＴＯＰ１阻害剤と比べて優れた抗腫瘍活性を可能とすると仮定される。ＴＯＰ１阻害剤であるトポテカンは現在、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）の第二選択の治療のための標準治療である。
【０３２０】
以下に記載するように、ＳＣＬＣにおける第一選択レジメンであるカルボプラチン＋エトポシドでＮＣＩ−Ｈ１０４８  ＳＣＬＣ腫瘍を持つマウスを治療した。カルボプラチン＋エトポシドによる増殖制御を腫瘍が免れたら、カルボプラチン＋エトポシドでの治療の継続、またはイリノテカンリポソーム注射剤、非リポソームのイリノテカン、もしくはトポテカンでの第二選択の治療への切換えのいずれかにマウスを無作為化した。
【０３２１】
ＮＣＩＨ１０４８  ＳＣＬＣ異種移植腫瘍を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスを３０ｍｇ／ｋｇのカルボプラチンと２５ｍｇ／ｋｇのエトポシドとの組み合わせで毎週治療した。腫瘍が概ね１２００ｍｍ３に達した時に、マウスを無作為化して、トポテカン（１．６６ｍｇ／ｋｇ／週を１日目および２日目に等しい画分でＩＰ投与）、非リポソームのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ／週を１日目にＩＶ投与）、イリノテカンリポソーム注射剤（１６ｍｇ／ｋｇ／週を１日目にＩＶ投与）での治療を毎週与えるか、カルボプラチン＋エトポシドでの治療を継続するか、またはビヒクル対照を与えた。垂直方向の点線は毎週の投薬の開始を示す。イリノテカンリポソーム注射剤の用量はイリノテカンＨＣｌに基づいて示す。腫瘍がカルボプラチン＋エトポシドでの第一選択の治療で進行した後、イリノテカンリポソーム注射剤は、トポテカンおよびイリノテカン（トポテカンおよびイリノテカンについてそれぞれ７０日目にｐ＝０．０００２および８４日目にｐ＝０．０００２）と比べて有意な抗腫瘍活性を示した。カルボプラチン＋エトポシドで治療されたＳＣＬＣ腫瘍においてＮａｌ−ＩＲＩは活性のままであり、完全奏効に向かう傾向があり、非リポソームのイリノテカンでの治療は活性であるが、３回目のサイクルの後に一部の腫瘍は再増殖の傾向があり、トポテカン（２×臨床的に妥当な用量）は１〜２サイクルの後に活性ではあるが３回目の用量後に迅速に進行するようであり、カルボプラチン＋エトポシドは５回目のサイクルまで忍容できない。図２１Ａに示すように、イリノテカンリポソーム注射剤は第二選択の状況において抗腫瘍活性を有し、さらには非リポソームのイリノテカンおよびトポテカンの両方よりも有意に大きい抗腫瘍活性を有していた。図２１Ｂは、各治療におけるマウスの生存グラフである。
【０３２２】
（実施例１５：イリノテカンリポソーム注射剤はｉｎ  ｖｉｖｏで非リポソームのイリノテカンＨＣｌおよびトポテカンと比べて改善した抗腫瘍活性を有する）
【０３２３】
イリノテカンリポソーム注射剤、非リポソームのイリノテカン、およびトポテカンの活性を２つのＣＤＸモデル（ＤＭＳ−１１４およびＮＣＩ−Ｈ１０４８）において、およびイリノテカンリポソーム注射剤およびトポテカンの活性を１つのＣＤＸモデル（ＤＭＳ−５３）において臨床的に妥当な用量で直接的に比較した。ＮＣＩガイドラインによる標準的な表面積対重量比の変換を使用することによって臨床的に妥当な用量を計算した。
【０３２４】
図２３は、イリノテカンリポソーム注射剤、トポテカン、および非リポソームのイリノテカン（３つのうちの２つ）で毎週治療されたＳＣＬＣ異種移植腫瘍を持つマウスの腫瘍増殖動態を示す。ＤＭＳ−１１４およびＮＣＩ−Ｈ１０４８モデルにおいて、イリノテカンリポソーム注射剤は、非リポソームのイリノテカンおよびトポテカンの両方よりも有意に大きい抗腫瘍活性を示した。ＤＭＳ−５３モデルにおいて、イリノテカンリポソーム注射剤は、トポテカンよりも有意に大きい抗腫瘍活性を示した。さらには、イリノテカンリポソーム注射剤で治療されたＮＣＩ−Ｈ１０４８モデルにおいて治療された１０匹のマウスのうちの１０匹が、トポテカンで治療された１０匹のマウスのうち０匹であったのと比べて、腫瘍の完全な退縮を経験した。
【０３２５】
図２３は、皮下の（図２３Ａ）ＤＭＳ−５３、（図２３Ｂ）ＤＭＳ−１１４、または（図２３Ｃ）ＮＣＩ−Ｈ１０４８を有するＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスから得られたデータを示す。ＳＣＬＣ異種移植腫瘍をＩＶのｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ；三角）、ＩＶのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ；菱形）、ＩＰのトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週  １〜２日目；四角）またはビヒクル対照（丸）で治療した。ＤＭＳ−１１４およびＮＣＩ−Ｈ１０４８について全ての群はｎ＝１０であり、ＤＭＳ−５３についてｎ＝４、５、そして対照、トポテカン、およびｎａｌ−ＩＲＩについてそれぞれ５である。垂直方向の点線は週毎の投薬の開始を示し、エラーバーは平均の標準誤差を示す。イリノテカンリポソーム注射剤の用量はイリノテカンＨＣｌに基づいて示している。治療後、イリノテカンリポソーム注射剤は、トポテカン（ＤＭＳ−１１４について５２日目にｐ＜０．０００１およびＮＣＩ−Ｈ１０４８について５９日目にｐ＜０．０００１；ノンパラメトリックｔ検定）およびイリノテカン（ＤＭＳ−１１４について６５日目にｐ＜０．０００１およびＮＣＩ−Ｈ１０４８について８４日目にｐ＜０．０００１；ノンパラメトリックｔ検定）と比べて有意な抗腫瘍活性を示した。
【０３２６】
ＣＤＸモデルに加えて、皮下の患者由来異種移植片を使用してＰＤＸモデルも調べた。
【０３２７】
皮下に患者由来異種移植片（図２３Ｄ）ＬＵＮ−１８２、（図２３Ｅ）ＬＵＮ−０８１、および（図２４Ｆ）ＬＵＮ−１６４を持つＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＩＶのｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ；三角）、ＩＶのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ；菱形）、ＩＰのトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週  １〜２日目；四角）、またはビヒクル対照（丸）で治療した。全てのＰＤＸモデルについて全ての群はｎ＝５である。垂直方向の点線は週毎の投薬の開始を示し、エラーバーは平均の標準誤差を示す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、２週毎に１回、前記ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、前記抗新生物療法が、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなる、方法。
(項目２)
前記白金ベースの療法が、ＳＣＬＣを有すると診断された前記ヒト患者を治療するためのシスプラチンまたはカルボプラチンの、以前の中止された投与を含む、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に、造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣを有する、項目１に記載の方法。
(項目４)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数を有する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビンを有する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に、１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランスを有する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられていない、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられていない、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記抗新生物療法が、
（ａ）分散物１ｍＬあたり４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有するＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの分散物を５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液と合わせて、５００ｍＬの最終体積および９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカン（±５％）を有する薬学的に許容される注射用組成物を得ることによって、前記注射用組成物を調製するステップ、ならびに
（ｂ）前記ＭＭ−３９８イリノテカンリポソームを含有するステップ（ａ）の前記注射用組成物を９０分の注入で前記患者に投与するステップ
を含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
前記抗新生物療法の各投与の前に前記ヒト患者にデキサメタゾンおよび５−ＨＴ３遮断薬を投与すること、および任意選択で前記ヒト患者に制吐剤をさらに投与することをさらに含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
ＵＴＧ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつ小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、６週間のサイクルにおいて２週毎に１回、前記ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、前記抗新生物療法が、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなる、方法。
(項目１２)
前記白金ベースの療法が、ＳＣＬＣを有すると診断された前記ヒト患者を治療するためのシスプラチンまたはカルボプラチンの、以前の中止された投与を含む、項目１１に記載の方法。
(項目１３)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に、以下：
（ａ）造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣ、
（ｂ）１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数、
（ｃ）９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビン、および
（ｄ）１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランス
のうちの１つまたは複数を有する、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられておらず、かつ前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられていない、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
少なくとも３回の６週間のサイクルの間、前記抗新生物療法を投与することを含む、項目１３に記載の方法。
(項目１６)
前記抗新生物療法が、
（ａ）分散物１ｍＬあたり４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有するＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの分散物を５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液と合わせて、５００ｍＬの最終体積および９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカン（±５％）を有する薬学的に許容される注射用組成物を得ることによって、前記注射用組成物を調製するステップ、ならびに
（ｂ）前記ＭＭ−３９８イリノテカンリポソームを含有するステップ（ａ）の前記注射用組成物を９０分の注入で前記患者に投与するステップ
を含む、項目１１に記載の方法。
(項目１７)
前記抗新生物療法の各投与の前に前記ヒト患者にデキサメタゾンおよび５−ＨＴ３遮断薬を投与すること、および任意選択で前記ヒト患者に制吐剤をさらに投与することをさらに含む、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
シスプラチンまたはカルボプラチンからなる群より選択される小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、合計で少なくとも３回の６週間のサイクルにわたって２週毎に１回、前記ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、前記抗新生物療法が、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなり、
前記ヒト患者が、ＵＴＧ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの各抗新生物療法の前記投与の前に、以下：
（ａ）造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣ、
（ｂ）１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数、
（ｃ）９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビン、および
（ｄ）１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランス
を有する、方法。
(項目１９)
（ａ）前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられておらず、かつ前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられておらず、かつ
（ｂ）前記抗新生物療法の各投与の前に前記ヒト患者にデキサメタゾンおよび５−ＨＴ３遮断薬を投与すること、および任意選択で前記ヒト患者に制吐剤をさらに投与することをさらに含む、
項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記抗新生物療法が、
（ａ）分散物１ｍＬあたり４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有するＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの分散物を５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液と合わせて、５００ｍＬの最終体積および９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカン（±５％）を有する薬学的に許容される注射用組成物を得ることによって、前記注射用組成物を調製するステップ、ならびに
（ｂ）前記ＭＭ−３９８イリノテカンリポソームを含有するステップ（ａ）の前記注射用組成物を９０分の注入で前記患者に投与するステップ
を含む、項目１９に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２−１】
2020117548.tif 000049
【図２２−２】
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【図２３−１】
2020117548.tif 000051
【図２３−２】
2020117548.tif 000052
【図２３−３】
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【外国語明細書】
2020117548000001.pdf