(57)【要約】      （修正有）【課題】医薬製剤の製造に対して適切な安定性および適用性を示すトレプロスチニルおよびその塩の提供。【解決手段】下式Ｉ2020011973.tif 000128のナトリウム塩一水和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020011973.tif 000095
のトレプロスチニル、ならびに塩基を使用して得られたその非晶質塩形態、塩無水物、ならびに塩の一水和物および多水和物の製造方法であって、
一般式ＸＶＩＩ
【化２】
2020011973.tif 000096
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、
ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物を一般式ＸＶＩ
【化３】
2020011973.tif 000097
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表す］
の化合物と、
ａ１．）グリニャール試薬の存在下で反応させ、一般式ＸＶ
【化４】
2020011973.tif 000098
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を酸化させ、
一般式ＸＩＶ
【化５】
2020011973.tif 000099
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を選択的に還元し、
または
ａ２．）キラル塩基および亜鉛塩の存在下で、工程ａ１．）またはａ２．）で得られた一般式ＸＩＩＩ
【化６】
2020011973.tif 000100
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の化合物を、基Ｒ３を導入するのに適した化合物と反応させ、ここで、Ｒ３はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を表し、
ｂ．）一般式ＸＩＩ
【化７】
2020011973.tif 000101
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を分子内環化に供し、
ｃ．）一般式ＸＩ
【化８】
2020011973.tif 000102
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を触媒的に水素化し、ｘ＝０の場合は異性化し、
ｄ．）一般式Ｘａ．またはＸｂ．
【化９】
2020011973.tif 000103
［式中、Ｒ１、Ｒ２は上で定義した意味を有し、式Ｘａ．の化合物においてはｘ＝０、式Ｘｂ．の化合物においてはｘ＝２である］
の生成した化合物を還元し、
ｅ．）一般式ＩＸ
【化１０】
2020011973.tif 000104
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を、基Ｒ４を導入するのに適した化合物と反応させ、ここで、Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、かつＲ１はＲ４から選択的に除去できなければならず、
ｆ．）一般式ＶＩＩＩ
【化１１】
2020011973.tif 000105
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物から、該Ｒ１保護基を酸性媒体中で切断し、
ｇ．）一般式ＶＩＩ
【化１２】
2020011973.tif 000106
［式中、ｘ、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を酸化させ、
ｈ．）一般式ＶＩ
【化１３】
2020011973.tif 000107
［式中、ｘ、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を、
ｈ１．）ｘが０を意味する場合は、ウィッティヒ反応において一般式
ＣＨ３−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＲ６）２
［式中、Ｒ６はＣ１〜４アルキル基またはフェニル基を表す］
の化合物と反応させ、一般式Ｖ
【化１４】
2020011973.tif 000108
［式中、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を選択的に還元し、一般式ＩＶａ．
【化１５】
2020011973.tif 000109
［式中、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物のＲ４保護基を除去し、一般式ＩＩＩ
【化１６】
2020011973.tif 000110
［式中、Ｒ２は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物を水素化するか、または
ｈ２．）ｘが２を意味する場合、キラル触媒の存在下で有機金属試薬と反応させ、一般式ＩＶｂ．
【化１７】
2020011973.tif 000111
［式中、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の生成した化合物の保護基Ｒ４を除去し、
ｉ）工程ｈ１．）またはｈ２．）で得られた一般式ＩＩ
【化１８】
2020011973.tif 000112
［式中、Ｒ２は上で定義した意味を有する］
の化合物を公知の方法によって式Ｉのトレプロスチニルに変換させ、所望の場合には、塩基を使用して得られるその塩に変換させる
ことを特徴とする、前記方法。
【請求項２】
Ｒ１保護基としてメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基、Ｒ２保護基としてメチル基、Ｒ３保護基としてケイ素原子含有保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ４保護基としてｐ−フェニルベンゾイル基が適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記工程ａ１において、グリニャール試薬としてメチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミド、ブチルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、好ましくはメチルマグネシウムブロミドが適用さ
れることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記工程ａ１において、式ＸＶの化合物の酸化はピリジニウムクロロクロマートを使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記工程ａ１において、式ＸＶの化合物の酸化はスワーン酸化により実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記工程ａ１において、還元はキラルなオキサザボロリジン触媒の存在下でボラン化合物を使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ボラン化合物として、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、カテコールボランまたはボラン−ジエチルアニリン錯体、好ましくはボラン−ジメチルスルフィド錯体が適用されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記工程ａ２において、キラル塩基としてキラルなアミノアルコールまたはジアミン、好ましくは（＋）−Ｎ−メチルエフェドリンが適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記工程ａ２において、亜鉛塩として亜鉛トリフラートが適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程ｂにおいて、分子内環化はポーソン・カンド環化方法により実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ポーソン・カンド環化はジコバルトオクタカルボニルを使用することにより実行されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ジコバルトオクタカルボニルが等モル量でまたは等モル未満もしくは等モル超の量で適用されることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
反応は一酸化炭素雰囲気中で実行されることを特徴とする、請求項１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
反応は酢酸エチル中で実行されることを特徴とする、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程ｃにおいて、式ＸＩの化合物の水素化用の触媒として、Ｐｄ／Ｃ触媒または酸化白金触媒、好ましくはＰｄ／Ｃ触媒が適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程ｄにおいて、式Ｘの化合物の還元は水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、アルミニウムイソプロピレートまたは水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程ｅにおいて、基Ｒ４の導入に適した化合物としてｐ−フェニルベンゾイルクロリドが適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程ｆにおいて、ケイ素原子を含有するＲ１保護基はフェニルジメチルシリル基、
トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記工程ｇにおいて、式ＶＩＩの化合物の酸化はスワーン条件下で、もしくはＴＥＭＰＯを使用して、またはフィッツナー・モファット条件下で実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記工程ｈ１において、式Ｖの化合物の還元はオキサザボロリジン触媒の存在下でボラン化合物を使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
ボラン化合物としてカテコールボラン、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、好ましくはボラン−ジメチルスルフィド錯体が適用されることを特徴とする、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記工程ｈ２において、有機金属試薬としてジペンチル亜鉛または臭化ペンチルマグネシウムが適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
前記工程ｈ２において、キラル触媒として（２Ｓ）−３−エキソ−（モルフォリノ）イソボルネオールが適用されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
前記工程ｉにおいて、一般式ＩＩＩの化合物の水素化は触媒の存在下で実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
適用される触媒は酸化白金触媒、Ｐｄ／Ｃ触媒、好ましくはＰｄ／Ｃ触媒であることを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記工程ｉにおいて、Ｒ４保護基は、ケイ素原子（フェニルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基）、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有するが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、かつＲ１はＲ４から選択的に除去できなければならないことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】
前記工程ｉにおいて、Ｒ４保護基の切断は塩基の存在下でメタノリシスにより実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
塩基を使用して得られる式Ｉ
【化１９】
2020011973.tif 000113
のトレプロスチニルの非晶質、無水物塩、ならびにその一水和物および多水和物の製造方法であって、該トレプロスチニルを極性溶媒に溶解させ、該塩基を溶液に添加し、反応混
合物をかき混ぜ、塩形成の終了時に該溶液をろ過し、濃縮し、濃縮物の溶媒を結晶化の有機溶媒と交換し、トレプロスチニル塩を結晶化させることを特徴とする、前記方法。
【請求項２９】
極性溶媒としてＣ１〜５の開鎖または分枝の有機アルコール、好ましくはエタノールが適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項１または２８に記載の方法。
【請求項３０】
塩基に関しては所望の塩のカチオンを含有する無溶媒の有機塩基または無機塩基が適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項１または２８に記載の方法。
【請求項３１】
塩基に関してはアルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンを含有する有機塩基または無機塩基が適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
塩基に関しては炭酸ナトリウム一水和物、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムメトキシド、好ましくは炭酸ナトリウム水和物が適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
塩形成が進行するまで反応混合物は不活性雰囲気中でかき混ぜられることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための請求項１または２８に記載の方法。
【請求項３４】
結晶化の有機溶媒としてエーテル型の、エステル型のまたはケトン型の溶媒が適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項１または２８に記載の方法。
【請求項３５】
エーテル型の溶媒として分枝のもしくは開鎖の単一エーテルまたは混合エーテル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルが適用されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するための、請求項１または２８に記載の方法。
【請求項３６】
結晶化は５０℃〜−４０℃の温度にて、好ましくは室温にて実行される、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの一水和物塩を製造するための、請求項１または２８に記載の方法。
【請求項３７】
結晶は２０〜５０℃の温度にて真空中で乾燥されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの一水和物塩を製造するための、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
結晶化の有機溶媒は水で飽和させた有機溶媒であることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの一水和物塩を製造するための、請求項３４または３７に記載の方法。
【請求項３９】
結晶化の有機溶媒は無水の有機溶媒であることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの非晶質塩を製造するための、請求項３４または３７に記載の方法。
【請求項４０】
結晶は６０〜１００℃の温度にて真空中で乾燥されることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの無水物塩を製造するための、請求項１または２８に
記載の方法。
【請求項４１】
結晶は水分含量２０〜８０％の雰囲気中に少なくとも４８時間または大気中に５〜１０日間保たれることを特徴とする、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの多水和物塩を製造するための、請求項１または２８に記載の方法。
【請求項４２】
一般式ＩＩＩ
【化２０】
2020011973.tif 000114
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表すが、ただし、−ＣＯＯＲ５中のＲ５はＣ１〜４アルキルの場合は残留できない］
の化合物。
【請求項４３】
一般式ＩＶ
【化２１】
2020011973.tif 000115
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
点線は単結合または二重結合を表す］
の化合物。
【請求項４４】
一般式Ｖ
【化２２】
2020011973.tif 000116
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならない］
の化合物。
【請求項４５】
一般式ＶＩ
【化２３】
2020011973.tif 000117
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ
４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４６】
一般式ＶＩＩ
【化２４】
2020011973.tif 000118
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４７】
一般式ＶＩＩＩ
【化２５】
2020011973.tif 000119
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４８】
一般式ＩＸ
【化２６】
2020011973.tif 000120
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項４９】
一般式Ｘ
【化２７】
2020011973.tif 000121
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去でき
なければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項５０】
一般式ＸＩ
【化２８】
2020011973.tif 000122
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ３はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項５１】
一般式ＸＩＩ
【化２９】
2020011973.tif 000123
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキ
シメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ３はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項５２】
一般式ＸＩＩＩ
【化３０】
2020011973.tif 000124
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項５３】
一般式ＸＩＶ
【化３１】
2020011973.tif 000125
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項５４】
一般式ＸＶ
【化３２】
2020011973.tif 000126
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
ｘは０または２を表す］
の化合物。
【請求項５５】
式Ｉのトレプロスチニルのナトリウム塩一水和物。
【請求項５６】
式Ｉのトレプロスチニルの非晶質ナトリウム塩。
【請求項５７】
式Ｉのトレプロスチニルのナトリウム塩無水物。
【請求項５８】
式Ｉのトレプロスチニルのナトリウム塩多水和物（３〜５ｍｏｌの水含量）。
【請求項５９】
一般式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶのトレプロスチニルの中間体
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基
を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ３はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表し、
ｘは０または２を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表し、
点線は単結合または二重結合を表すが、ただし、該一般式ＩＩＩの化合物においてＹは、ニトリルまたはＲ５がＣ１〜４アルキルを表す−ＣＯＯＲ５の場合は残留できない］。
【請求項６０】
一般式ＩＩ
【化３３】
2020011973.tif 000127
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表す］
の化合物のＲ２基の除去はアルカリハロゲン化物の存在下でドデカンチオールを使用して実行されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2020011973.tif 000002
のトレプロスチニルならびに塩基を使用して得られたその非晶質（ａｍｏｒｐｈ）、無水物、一水和物および多水和物の塩の製造に、一般式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶのトレプロスチニルの中間体に、ならびにそれらの製造に関する。
【背景技術】
【０００２】
トレプロスチニルは血小板凝集阻害および血管拡張作用を有する合成プロスタサイクリン誘導体であり、皮下、静脈内、吸入または経口形態で投与することができる。
その治療分野は肺動脈高血圧症（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、ＰＡＨ）の治療である（非特許文献１）。
【０００３】
トレプロスチニルのベンゾインデン構造部分の構築に関してはいくつかの方法が公知である。これまでに記載された合成経路の概要が非特許文献２に公開されている。
【０００４】
合成経路について比較すると、特許文献１に記載されているポーソン−カンド環化が、環系の構築に対して最も効果的な方法と考えられる。
【０００５】
特許文献１に開示された例によると、ベンゾインデン重要中間体は図１に概略されている反応経路によって合成される。図１は実施例に先立つ説明部の最後に示されている。
【０００６】
次いでこの重要な中間体は、実施例に先立つ説明部の最後に示されている図２に示す公知の化学反応によってトレプロスチニルに変換される。
【０００７】
特許文献２では重水素化トレプロスチニル誘導体の製造が開示されている。
【０００８】
閉環はポーソン−カンド環化により行われる。この場合では、また、三重結合を有する鎖は少なくとも７個の炭素原子から成る。ポーソン−カンド環化で生じる分子はトレプロスチニルの側鎖をすでに含有している（図３）。
【０００９】
【化２】
2020011973.tif 000003
【００１０】
特許文献３と特許文献１とに記載の方法の間の違いは以下のとおりである：
三重結合を含有する側鎖のアルデヒドへのカップリングは、ラセミアルコールを形成することなく、一工程でキラルアルコールが得られるように、キラル触媒（（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン）の存在下で実行される。このようにして、酸化の一工程と選択的還元とが不要となる。
ジコバルトオクタカルボニルの量は減少し（等モル比の代わりにわずか２〜１５ｍｏｌ％が使用される）、閉環は一酸化炭素圧下で実行される。実施例に先立つ説明部の最後に、全合成スキームが図４に提示されている。
特許文献４に記載の合成ではまたベンゾインデン環の形成のためにポーソン−カンド環化を活用する。この合成の新規性は、フェノール性ヒドロキシル基はｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）保護基で保護されているということである。
三重結合を有する側鎖は、その場合も、少なくとも７個の炭素原子を含有する。
ポーソン−カンド環化で生じる分子はトレプロスチニルの側鎖をすでに含有していることになる。
【００１１】
実施例の前の説明部の最後に、全合成スキームが図５に提示されている。
【００１２】
トレプロスチニル塩の合成が特許文献５（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）において詳細に与えられている。これには結晶質のジエタノールアミン塩の製造が記載されている。
この方法によれば、ベンゾインデン構造の芳香族ヒドロキシル基のアルキル化を介してベンゾインデンニトリルが得られる。（図６）
【００１３】
【化３】
2020011973.tif 000004
【００１４】
ベンゾインデンニトリルはトレプロスチニルに加水分解され、分離されることなく、結晶質のジエタノールアミン塩へと変換される。（図７）
【００１５】
【化４】
2020011973.tif 000005
【００１６】
トレプロスチニルのジエタノールアミン塩から、酸処理によりトレプロスチニルが遊離する。（図８）
【００１７】
【化５】
2020011973.tif 000006
【００１８】
２相の分離の後、酢酸エチル相を蒸発乾固させ、残留物を水性エタノールで結晶化させ、ろ過により収集し、乾燥させる。
ジエタノールアミン塩を介する精製は効果的なので、結果としてクロマトグラフィーによるベンゾインデンニトリル誘導体の精製を必要としない。
高純度のトレプロスチニルを種々の塩基を使用して所望の高純度の塩へと変換させることができる。
【００１９】
ナトリウム塩形成に関する詳細な説明が特許文献６に記載されている。
その説明によれば、ベンゾインデン誘導体をブロモ酢酸メチルエステルでアルキル化し、生成したトレプロスチニルメチルエステルを、水酸化カリウムのメタノール−水溶媒混合物を使用することにより、精製することなくトレプロスチニルに加水分解する。
【００２０】
次いで反応混合物を塩酸で酸性化し、沈殿した白色固形物をろ去し、メタノール−水混合物で洗浄し、真空中で乾燥させ、ナトリウム塩に変換させる。（図９）
【００２１】
【化６】
2020011973.tif 000007
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】ＷＯ９９／２１８３０Ａ１（米国特許第６４４１２４５（Ｂ１）号）
【特許文献２】ＷＯ２００９／１５８０１０
【特許文献３】ＷＯ２０１１／１５３３６３Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２０１２／００９８１６Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２００９／０７８９６５（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１３６８６）
【特許文献６】ＷＯ２０１２／０８８６０７
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｄｒｕｇｓ、２０１２、７２（１８）２３５１〜２３６３
【非特許文献２】Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００１、２６（４）３６４〜３７４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明者らは、短鎖中のキラル中心を合成の最終時のみに構築する方法について詳述することを目的としたが、この方法は堅牢でありかつ非常に拡張性がある。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の主題は、式Ｉ
【化７】
2020011973.tif 000008
のトレプロスチニルおよび塩基を使用して得られるその非晶質、無水物塩、ならびにその一水和物および多水和物の製造方法であって、
【００２６】
ａ．）一般式ＸＶＩＩ
【化８】
2020011973.tif 000009
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、
ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物と
【００２７】
一般式ＸＶＩ
【化９】
2020011973.tif 000010
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表す］
の化合物とを、
【００２８】
ａ１．）グリニャール試薬の存在下で反応させ、一般式ＸＶ
【化１０】
2020011973.tif 000011
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２の意味は上と同義である］
の生成した化合物を酸化させ、一般式ＸＩＶ
【化１１】
2020011973.tif 000012
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２の意味は上と同義である］
の生成した化合物を選択的に還元し、
または
【００２９】
ａ２．）キラル塩基および亜鉛塩の存在下で反応させ、
工程ａ１．）またはａ２．）で得られた一般式ＸＩＩＩ
【化１２】
2020011973.tif 000013
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２の意味は上と同義である］
の化合物を、基Ｒ３を導入するのに適した化合物と反応させ、
−  ここで、Ｒ３はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を表し、
【００３０】
ｂ．）一般式ＸＩＩ
【化１３】
2020011973.tif 000014
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の意味は上と同義である］
の生成した化合物を分子内環化に供し、
【００３１】
ｃ．）一般式ＸＩ
【化１４】
2020011973.tif 000015
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の意味は上と同義である］
の生成した化合物を触媒的に水素化し、ｘ＝０の場合は異性化し、
【００３２】
ｄ．）一般式Ｘ
【化１５】
2020011973.tif 000016
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２の意味は上と同義である］
の生成した化合物を還元し、
【００３３】
ｅ．）一般式ＩＸ
【化１６】
2020011973.tif 000017
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２の意味は上と同義である］
の生成した化合物を、基Ｒ４を導入するのに適した化合物と反応させ、ここで、Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、かつＲ１はＲ４から選択的に除去できなければならず、
【００３４】
ｆ．）一般式ＶＩＩＩ
【化１７】
2020011973.tif 000018
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４の意味は上と同義である］
の生成した化合物から、Ｒ１保護基を酸性媒体中で切断し、
【００３５】
ｇ．）一般式ＶＩＩ
【化１８】
2020011973.tif 000019
［式中、ｘ、Ｒ２およびＲ４の意味は上と同義である］
の生成した化合物を酸化させ、
【００３６】
ｈ．）一般式ＶＩ
【化１９】
2020011973.tif 000020
［式中、ｘ、Ｒ２およびＲ４の意味は上と同義である］
の生成した化合物を、
【００３７】
ｈ１．）ｘが０を意味する場合は、ウィッティヒ反応において一般式
ＣＨ３−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＲ６）２
［式中、Ｒ６はＣ１〜４アルキル基またはフェニル基を表す］
の化合物と反応させ、
一般式Ｖ
【化２０】
2020011973.tif 000021
［式中、Ｒ２およびＲ４の意味は上と同義である］
の生成した化合物を選択的に還元し、一般式ＩＶａ．
【化２１】
2020011973.tif 000022
［式中、Ｒ２およびＲ４の意味は上と同義である］
の生成した化合物の保護基Ｒ４を除去し、一般式ＩＩＩ
【化２２】
2020011973.tif 000023
［式中、Ｒ２の意味は上と同義である］
の生成した化合物を水素化するか、または
【００３８】
ｈ２．）ｘが２を意味する場合、キラル触媒の存在下で有機金属試薬と反応させ、次いで一般式ＩＶｂ．
【化２３】
2020011973.tif 000024
［式中、Ｒ２およびＲ４の意味は上と同義である］
の生成した化合物の保護基Ｒ４を除去し、
【００３９】
ｉ）工程ｈ１．）またはｈ２．）で得られた一般式ＩＩ
【化２４】
2020011973.tif 000025
［式中、Ｒ２の意味は上と同義である］
の化合物を公知の方法によって式１のトレプロスチニルに変換させ、かつ所望の場合、塩基により得られるその非晶質、無水物、一水和物および多水和物塩に変換させることを特徴とする、
製造方法である。
【００４０】
Ｒ１保護基として好ましくはメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基またはテトラヒドロピラニル基、Ｒ２保護基としてメチル基、Ｒ３保護基としてケイ素原子含有保護基、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、Ｒ４保護基としてｐ−フェニルベンゾイル基を適用することができる。
【００４１】
本発明は、一般式ＩＩ
【化２５】
2020011973.tif 000026
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯ
Ｒ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表す］
の光学的に活性な化合物の製造にさらに関する。
【００４２】
本発明によれば、一般式ＩＩの化合物を、一般式ＩＩＩ
【化２６】
2020011973.tif 000027
［式中、Ｒ２の意味は上と同義である］
の化合物が水素化されることによって、
【００４３】
または一般式ＩＶｂ．
【化２７】
2020011973.tif 000028
［式中、Ｒ２の意味は上と同義であり、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならない］
の化合物のＲ４保護基を除去することによって、
製造することができる。
【００４４】
一般式ＩＩＩの化合物の水素化は触媒の存在下で実行される。
【００４５】
触媒として、酸化白金、Ｐｄ／Ｃ触媒、好ましくはＰｄ／Ｃ触媒を適用することができる。
【００４６】
一般式ＩＩＩ
【化２８】
2020011973.tif 000029
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、ｎは１、２、３、４−を表すが、ただし、−ＣＯＯＲ５中のＲ５はＣ１〜４アルキルの場合は残留できない］
の化合物は新規である。
【００４７】
一般式ＩＩＩの化合物を、一般式ＩＶａ．
【化２９】
2020011973.tif 000030
［式中、
Ｒ２は上で定義した意味を有し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならない］
の化合物のＲ４保護基を除去することによって、
製造することができる。
【００４８】
ケイ素原子を含有するＲ４保護基は好ましくはフェニルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【００４９】
Ｒ４保護基の除去は塩基の存在下でメタノリシスにより実行される。
【００５０】
一般式ＩＶ
【化３０】
2020011973.tif 000031
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
点線は単結合または二重結合を表す］
の化合物は新規な化合物である。
【００５１】
一般式ＩＶａ．
【化３１】
2020011973.tif 000032
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならない］
の新規化合物は、一般式Ｖ
【化３２】
2020011973.tif 000033
［式中、Ｒ２およびＲ４の意味は上と同義である］
の化合物を選択的に還元することによって、製造することができる。
【００５２】
式Ｖの化合物の還元はオキサザボロリジン触媒の存在下でボラン化合物を使用して行われる。
【００５３】
ボラン化合物としてカテコールボラン、ボラン−ジエチルアニリン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、好ましくはボラン−ジメチルスルフィド錯体を適用する。
【００５４】
一般式Ｖの化合物は新規である。
【００５５】
一般式Ｖの新規化合物は、一般式ＶＩａ．
【化３３】
2020011973.tif 000034
［式中、Ｒ２およびＲ４の意味は上と同義である］
の化合物をウィッティヒ反応において一般式
ＣＨ３−（ＣＨ２）４−ＣＯ−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＲ６）２
［式中、Ｒ６はＣ１〜４アルキル基またはフェニル基を表す］
の化合物と反応させることによって、製造することができる。
【００５６】
一般式ＩＶｂ．
【化３４】
2020011973.tif 000035
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならない］
の新規化合物は、一般式ＶＩｂ．
【化３５】
2020011973.tif 000036
［式中、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の化合物をキラル触媒の存在下で有機金属試薬と反応させることによって、製造することができる。
【００５７】
有機金属試薬としてジペンチル亜鉛または臭化ペンチルマグネシウムが、キラル触媒として（２Ｓ）−３−エキソ−（モルフォリノ）イソボルネオールを適用することができる。
【００５８】
一般式ＶＩａ．およびＶＩｂ．の化合物は新規である。
【００５９】
一般式ＶＩ
【化３６】
2020011973.tif 000037
［式中、
Ｒ２は−（ＣＨ２）ｎＹを表し、ここで、
Ｙは水素原子、ハロゲン原子、フェニル基、ニトリル基、−ＯＲ５基または−ＣＯＯＲ５基を表し、ここで、
Ｒ５はＣ１〜４アルキル基、テトラヒドロピラニル基、トリ（Ｃ１〜４）アルキルシリル基または（Ｃ１〜４）アルキル−ジ（Ｃ６〜１０）アリールシリル基を意味し、
ｎは１、２、３、４を表し、
Ｒ４はケイ素原子、トリチル基、メトキシトリチル基、ｐ−メトキシベンジル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ４保護基はＲ２から選択的に除去できなければならず、
ｘは０または２を表す］
の化合物は、一般式ＶＩＩ
【化３７】
2020011973.tif 000038
［式中、ｘ、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の化合物を酸化させることによって、製造することができる。
【００６０】
式ＶＩＩの化合物の酸化は、ＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロマート）を使用して、もしくはスワーン条件下（塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／有機塩基）で、またはＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシの遊離ラジカル）、もしくはフィッツナー・モファット条件下（ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）／ＤＭＳＯ／酸）で実行される。
【００６１】
一般式ＶＩＩの化合物は新規である。
【００６２】
一般式ＶＩＩの新規化合物は、
一般式ＶＩＩＩ
【化３８】
2020011973.tif 000039
［式中、
Ｒ１はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基を含有する保護基を表すが、ただし、Ｒ１保護基はＲ２およびＲ４から選択的に除去できなければならず、
ｘ、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の化合物のＲ１保護基を酸性媒体中で除去することによって、製造することができる。
【００６３】
ケイ素原子を含有する保護基Ｒ１は好ましくはフェニルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【００６４】
一般式ＶＩＩＩの化合物は新規である。
【００６５】
一般式ＶＩＩＩの新規化合物は、一般式ＩＸ
【化３９】
2020011973.tif 000040
［式中、ｘ、Ｒ２およびＲ４は上で定義した意味を有する］
の化合物を基Ｒ４の導入に適した化合物と反応させることによって、製造することができる。
【００６６】
基Ｒ４の導入に適した化合物として好ましくはｐ−フェニルベンゾイルクロリドを適用する。
【００６７】
一般式ＩＸの化合物は新規である。
【００６８】
一般式ＩＸの新規化合物は、一般式Ｘ
【化４０】
2020011973.tif 000041
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の化合物を還元することによって、製造することができる。
【００６９】
一般式Ｘの化合物の還元は、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、アルミニウムイソプロピレートまたは水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムを使用して実行することができる。
【００７０】
一般式Ｘの新規化合物は、一般式ＸＩ
【化４１】
2020011973.tif 000042
［式中、
ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有し、
Ｒ３はケイ素原子、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基またはＣ１〜１３アシル基を含有する保護基を表す］
の化合物を触媒的に水素化し、
ｘ＝０の場合においては異性化することよって製造することができる。
【００７１】
式ＸＩの化合物の水素化用の触媒として、Ｐｄ／Ｃ触媒または酸化白金、好ましくはＰｄ／Ｃ触媒を使用することができる。
【００７２】
一般式ＸＩの化合物は新規である。
【００７３】
一般式ＸＩの新規化合物は、一般式ＸＩＩ
【化４２】
2020011973.tif 000043
［式中、ｘ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義した意味を有する］
の化合物を分子内環化に供することによって、製造することができる。
【００７４】
分子内環化には好ましくはポーソン−カンド環化法を適用する。
ポーソン−カンド環化はジコバルトオクタカルボニルを使用することにより行われる。
【００７５】
ジコバルトオクタカルボニルを等モル比で、または等モル比未満でもしくは等モル比超で適用することができる。
反応は溶媒として酢酸エチルを使用して一酸化炭素雰囲気中で行われるのが好ましい。
【００７６】
一般式ＸＩＩの新規な化合物は、一般式ＸＩＩＩ
【化４３】
2020011973.tif 000044
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の化合物を基Ｒ３の導入に適した化合物と反応させることによって、製造することができる。
【００７７】
一般式ＸＩＩＩの新規化合物は、
ａ．）一般式ＸＩＶ
【化４４】
2020011973.tif 000045
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の化合物を選択的に還元することによって、または
【００７８】
ｂ．）一般式ＸＶＩ
【化４５】
2020011973.tif 000046
［式中、Ｒ２は上で定義した意味を有する］
の化合物をキラル塩基および亜鉛塩の存在下で一般式ＸＶＩＩ
【化４６】
2020011973.tif 000047
［式中、Ｒ１およびｘは上で定義した意味を有する］
の化合物と反応させることにより、製造することができる。
【００７９】
一般式ＸＩＶの化合物の還元はキラルなオキサザボロリジン触媒の存在下でボラン化合物を使用して実行される。
【００８０】
ボラン化合物として、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、カテコールボランまたはボラン−ジエチルアニリン錯体、好ましくはボラン−ジメチルスルフィド錯体、キラル塩基としてキラルなアミノアルコールまたはジアミン、好ましくは（＋）−Ｎ−メチルエフェドリンを適用することができる。
【００８１】
一般式ＸＶＩおよびＸＶＩＩの化合物の反応において、亜鉛塩として好ましくは亜鉛トリフラートを適用することができる。
【００８２】
一般式ＸＩＶの新規化合物は、一般式ＸＶ
【化４７】
2020011973.tif 000048
［式中、ｘ、Ｒ１およびＲ２は上で定義した意味を有する］
の化合物を酸化させることによって、製造することができる。
【００８３】
式ＸＶの化合物の酸化は、ＰＣＣ（ピリジニウムクロロクロマート）を使用してまたはスワーン反応条件下（塩化オキサリル／ＤＭＳＯ／有機塩基）で実行される。
【００８４】
一般式ＸＶの新規化合物は、一般式ＸＶＩ
【化４８】
2020011973.tif 000049
［式中、Ｒ２は上で定義した意味を有する］
の化合物をグリニャール試薬の存在下で一般式ＸＶＩＩ
【化４９】
2020011973.tif 000050
［式中、Ｒ１は上で定義した意味を有し、ｘは０または２である］
の化合物と反応させることによって、製造することができる。
【００８５】
グリニャール試薬として、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミド、プロピルマグネシウムブロミド、ブチルマグネシウムブロミド、シクロヘキシルマグネシウムブロミド、好ましくはメチルマグネシウムブロミドを適用することができる。
【００８６】
本発明のさらなる一主題は、塩基を使用して得られる式Ｉ
【化５０】
2020011973.tif 000051
のトレプロスチニルの非晶質、無水物、一水和物および多水和物の塩を製造するための新規な方法である。
【００８７】
一般形態のトレプロスチニル塩、これらの内トレプロスチニルナトリウム塩が、化学的物理的データ（ｄａｔｅ）でこれらを特徴付けすることなしにＷＯ９９／２５３５７（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）に記載されている。トレプロスチニルナトリウム塩の融点は５６℃であるといわれたことが、ＥＰ１６２８６５４（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）への付属書１−出願人提出において最初である。
【００８８】
ＷＯ２０１２／０８８６０７（Ａｌｐｈｏｒａ社）には、トレプロスチニルを水混和性有機溶媒に溶解させてトレプロスチニル溶液を形成し、次いでこの溶液を、アルカリ金属カチオンを含有する水溶液と反応させてトレプロスチニル塩を含有する反応混合物を形成し、この塩を結晶化させ、形成した塩を収集するという点で、トレプロスチニルナトリウム塩を製造するための新規である方法が記載されている。
【００８９】
本発明によれば、塩基を使用して得られる式Ｉのトレプロスチニルの非晶質、無水物、一水和物および多水和物の塩は、トレプロスチニルを極性溶媒に溶解させ、固体塩基をこの溶液に添加し、反応混合物をかき混ぜ、塩形成が完了すると溶液をろ過し、濃縮し、濃縮物の溶媒を結晶化の有機溶媒と交換し、トレプロスチニル塩を結晶化させて、製造する。
【００９０】
塩基を使用して得られる一般式Ｉのトレプロスチニルの塩を製造するために、極性溶媒として、Ｃ１〜５の開鎖または分枝の有機アルコール、好ましくはエタノールを適用することができ、塩基として、所望の塩のカチオンを含有する無溶媒の有機または無機塩基、例えばアルカリ金属カチオンまたはアルカリ土類金属カチオンを含有する有機または無機塩基、例えば、炭酸ナトリウム一水和物、炭酸水素ナトリウムまたはナトリウムメトキシド、好ましくは炭酸ナトリウムの水和物を適用することができる。
塩形成が完了するまで反応混合物を不活性雰囲気中でかき混ぜる。
【００９１】
本発明の一実施形態によれば、結晶化の有機溶媒として水性のエーテル型の、エステル型のまたはケトン型の溶媒が、すなわちエーテル型の溶媒として開鎖のもしくは分枝の単一エーテルまたは混合エーテル、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを適用することができる。
結晶化は５０℃〜−４０℃の間の温度にて実行されるのが好ましい。
【００９２】
ナトリウムカチオンを含有する有機または無機塩基を使用する上記方法の結果として、白色結晶のトレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態Ａ）が得られ、これは新規化合物である。
【００９３】
本発明の別の一実施形態によれば、結晶化の有機溶媒が無水のエーテル型の、エステル型のまたはケトン型の溶媒である場合、非晶質トレプロスチニルナトリウム塩が得られ、これは新規化合物である。
【００９４】
本発明によれば、トレプロスチニルナトリウム塩無水物（形態Ｂ）は、結晶化工程まで上記方法を実行することによっておよび６０〜１００℃にてまたは真空中で結晶化を行うことによって、製造することができる。別の可能性のある方法としては、ナトリウム塩一水和物を取り、この塩が不溶であるかまたは難溶である溶媒中で６０〜９０℃にて１〜６時間攪拌する。溶媒として好ましくはヘキサン、ヘプタン、トルエン、酢酸エチルを適用することができる。
【００９５】
トレプロスチニルナトリウム塩一水和物またはこの無水物を水分含量６０％の雰囲気中に４８時間または大気中で５〜８日間保つ場合、新規なトレプロスチニルナトリウム塩多水和物（形態Ｃ）が得られる。
種々の形態のＤＳＣおよび粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）スペクトルが図１４〜２２に示されている。
このような上記塩形態により、医薬製剤の製造に対して適切な安定性および適用性が示されている。
【００９６】
本発明の好ましい一実施形態では：
プロパルギルアルコールをメトキシメチル基で保護する。
保護されているプロパルギルアルコール（ＸＶＩＩ）を、メチルマグネシウムブロミドグリニャール試薬の存在下で２−アリル−３−メトキシベンズアルデヒド（ＸＶＩ）と反応させる。こうして得られたラセミアルコール（ＸＶ）を酸化させる。
酸化を、例えばスワーン酸化法によりまたはクロムを使用する酸化により実行する（ＶＩ）。
ケトンＸＩＶの立体選択的還元によりキラルアルコールＸＩＩＩが生成する。
立体選択的還元を、例えばＣｏｒｅｙ触媒の存在下でボラン−ジメチルスルフィド錯体を使用して実行することができる。
キラルアルコールＸＩＩＩを、保護されているプロパルギルアルコール（ＸＶＩＩ）をキラル塩基、例えば（＋）−Ｎ−メチルエフェドリンおよび亜鉛トリフラートの存在下で２−アリル−３−メトキシベンズアルデヒド（ＸＶＩ）と反応させることによって、直接製造することができる。
【００９７】
ヒドロキシル基をｔｅｒｔ．−ブチルジメチルシリル基で保護し、シリルエーテル（ＸＩＩ）をジコバルトオクタカルボニルの存在下でポーソン−カンド反応において環化する。反応の結果として、三環（ＸＩ）がＣＯ分子の導入により形成される。
環化を、一酸化炭素雰囲気中でジコバルトオクタカルボニルの等モル量を使用して、より好ましくはジコバルトオクタカルボニルの触媒量で、実行することができる。
シリルオキシ基を触媒的水素化により除去し、五員環の二重結合を飽和させる。三環ケトン（Ｘ）の立体構造を、塩基（ジアザビシクロノナン／エタノール）を使用する異性化により形成する。
【００９８】
オキソ基を還元し（ＩＸ）、生成した第二級ヒドロキシル基をｐ−フェニルベンゾイル（ＰＰＢ）基によって保護する（ＶＩＩＩ）。
メトキシメチル保護基を酸処理によって切断する（ＶＩＩ）。
第一級ヒドロキシル基を酸化させる（ＶＩ）。
生成したアルデヒドＶＩを、分離することなく、２−オキソ−ヘプチルホスフォネート（２−ｏｘｏ−ｈｅｐｔｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ）と反応させる。
こうして得られたエノンＶを、Ｃｏｒｅｙ触媒の存在下で選択的還元法によって、例えばボラン−ジメチルスルフィド錯体で還元する。
式ＩＶの生成した化合物のｐ−フェニルベンゾイル保護基を塩基の存在下でメタノリシスにより除去する。
触媒的水素化により式ＩＩＩのエノールの二重結合を飽和させることによって、式ＩＩのベンゾインデン誘導体が生成する。
【００９９】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、保護されているプロパルギルアルコールの代わりに２−ペンチ−４−インオキシテトラヒドロピラン（２−ｐｅｎｔ−４−ｙｎｏｘｙｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｎ）を出発物質として使用する。その側鎖を、ジペンチル亜鉛または臭化ペンチルマグネシウムと反応させることによって、キラル触媒の存在下で立体選択的に構築する。
【０１００】
式ＩＩのベンゾインデンはトレプロスチニルへの重要な中間体であり、これは公知の化学的工程によってトレプロスチニルへと変換される。
【０１０１】
第１の化学的工程は、メチルエーテルの切断である。メチル基の除去をハロゲン化アルミニウムの存在下でメルカプタンを使用して実行する。
ハロゲン化アルミニウムに関しては三塩化アルミニウム、メルカプタンに関しては、通常使用されるエタンチオールの代わりに、無臭のドデカンチオールをトリヒドロキシ誘導体の製造向けに選択した。（図１０）
【０１０２】
【化５１】
2020011973.tif 000052
【０１０３】
次の工程は、ハロゲン化酢酸エステル、例えばブロモ酢酸もしくはクロロ酢酸のエチルエステルまたはメチルエステルによる、芳香族ヒドロキシル基のアルキル化である。本発明の方法では、トリヒドロキシ誘導体をブロモ酢酸エチルエステルによりアルキル化を行う。（図１１）
【０１０４】
【化５２】
2020011973.tif 000053
【０１０５】
このエチルエステル誘導体の加水分解によって結晶質のトレプロスチニルが生成する。
本発明の方法では、加水分解をテトラヒドロフラン中で水酸化ナトリウム水溶液により実行する。
反応が完了すると、反応混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。水相のｐＨを、酸水溶液を添加することによってｐＨ３以下に設定する。トレプロスチニルをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、生成物溶液を洗浄し、蒸発乾固させる。（図１２）
【０１０６】
【化５３】
2020011973.tif 000054
【０１０７】
塩形成のため、トレプロスチニルをエタノールに溶解させ、固体の炭酸ナトリウム一水和物をこれに加える。（図１３）。
【０１０８】
【化５４】
2020011973.tif 000055
【０１０９】
この溶液を、ミクロフィルターを通してろ過し、エタノールを水で飽和させたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと交換し、トレプロスチニルナトリウム塩を室温にて結晶化させる。
【発明の効果】
【０１１０】
本発明に記載の方法の利点は：
・  ベンゾインデン三環の形成に高価なキラル出発物質を必要としない。
・  側鎖の構築が、プロスタグランジン化学において使用されている、非常に拡張性がありかつ堅牢である化学工程（ウィッティヒ反応または改変ウィッティヒ反応）によって実現されるか、またはキラル触媒の存在下で有機金属化合物を使用することによって立体選択的に実行される。
・  ウィッティヒ反応において得られたエノンを、良好な収率で、立体選択的反応において所望の鏡像異性体へと変換することができる。
・  適用されるｐ−フェニルベンゾイル基（ＰＰＢ基）はＵＶ中で十分に検出可能である。
・  このＰＰＢ基は中間体の結晶化能を高め、したがってその精製の助けとなる。
【図面の簡単な説明】
【０１１１】
【図１】トレプロスチニルナトリウム塩（非晶質形態）のＤＳＣ図を図１４に示す。
【図２】トレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）のＤＳＣ図を図１５に示す。
【図３】トレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）のＤＳＣ図を図１６に示す。
【図４】トレプロスチニルナトリウム塩無水物（形態「Ｂ」）のＤＳＣ図を図１７に示す。
【図５】トレプロスチニルナトリウム塩無水物（形態「Ｂ」）のＤＳＣ図を図１８に示す。
【図６】トレプロスチニルナトリウム塩多水和物（形態「Ｃ」）のＤＳＣ図を図１９に示す。
【図７】トレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）のＸＲＰＤ図を図２０に示す。
【図８】トレプロスチニルナトリウム塩無水物（形態「Ｂ」）のＸＲＰ図を図２１に示す。
【図９】トレプロスチニルナトリウム塩多水和物（形態「Ｃ」）のＸＲＰＤ図を図２２に示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１２】
図１、２、４および５を、以下に示す：
【０１１３】
【化５５】
2020011973.tif 000056
【化５６】
2020011973.tif 000057
【化５７】
2020011973.tif 000058
【０１１４】
本発明に記載の方法のさらなる詳細が実施例により示されているが、本発明をそれら実施例に制限するものではない。
【実施例】
【０１１５】
〔実施例１〕
１ａ．）
３−（メトキシメトキシ）−１−プロピン（ＭＯＭ−プロピノール、ＴＲＥＰＯ−１）の製造
【化５８】
2020011973.tif 000059
プロパルギルアルコール２．２７ｍｌおよびジメトキシメタン８ｍｌをトルエン８ｍｌに溶解させた。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸０．６６ｇおよび臭化リチウム０．３３ｇを添加した。反応混合物を室温にて２０時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム溶液でおよび水で洗浄した。有機相を乾燥し、この溶液を蒸発乾固させずに次の工程に取り入れた。
【０１１６】
収量：およそ２ｇ（５０％）の生成物、溶液中。
ＮＭＲデータ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：４．６２ｐｐｍ（Ｈ−４，２）、ｓ；４．１６ｐｐｍ（Ｈ−３，２）、ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ；３．４１ｐｐｍ（Ｈ−１，１）、ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ；３．２６ｐｐｍ（Ｈ−５，３）、ｓ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：９４．１５ｐｐｍ（Ｃ−４）、７９．９０ｐｐｍ（Ｃ−２）、７６．９７ｐｐｍ（Ｃ−１）、５４．９７ｐｐｍ（Ｃ−５）、５３．６０ｐｐｍ（Ｃ−３）。
【０１１７】
１ｂ．）１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−４−メトキシメトキシ−ブチ−２−イン−１−オール（ＴＲＥＰ−１）の製造（非選択的アルキニル化）
【化５９】
2020011973.tif 000060
３−（メトキシメトキシ）−１−プロピン（ＴＲＥＰＯ−１）６４ｇ（０．６４ｍｏｌ）を窒素雰囲気中で無水のテトラヒドロフラン６００ｍｌに溶解させ、この溶液を６０〜６５℃に加熱した。反応混合物に、エチルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中の３Ｍ溶液）２２０ｍｌ（０．６６ｍｏｌ）を徐々に添加した。添加の終了時に反応混合物を４５分間加熱還流し、次いで０〜５℃に冷却後、無水のテトラヒドロフラン１００ｍｌ中に２−アリル−３−メトキシベンズアルデヒド（ＶＰＫ−５）１００ｇ（０．５７ｍｏｌ）を含む溶液を、滴下添加した。混合物を室温にて攪拌した。反応が完了したとき、混合物を０℃に冷却し、ＮａＨＳＯ４（硫酸水素ナトリウム）溶液をこれに添加した。かき混ぜた後、２相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（炭酸水素ナトリウム）溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥材をろ去し、ろ液溶液を真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を精製せずに次の工程に取り入れた。
【０１１８】
収量：１５６．８ｇ（１００％）の淡褐色のオイル。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．３２ｐｐｍ（Ｈ−６，１）、ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび０．８Ｈｚ；７．２４ｐｐｍ（Ｈ−５，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．９Ｈｚ，６．８７ｐｐｍ（Ｈ−４，１）、ｄ（ｄｄ）、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび約１．０Ｈｚ；５．９８ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１０．２Ｈｚおよび５．８Ｈｚ；５．６７ｐｐｍ（Ｈ−７，１）、ｍ（ｄｔ）、Ｊ＝５．４Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；４．９８５ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；４．９３ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１７．１Ｈｚおよび１．８Ｈｚ；４．６９ｐｐｍ（Ｈ−１１，２）、ｓ；４．２８ｐｐｍ（Ｈ−１０，２）、ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−１６，３）、ｓ；３．６１ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ，５．８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；３．５５ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ，５．８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；３．３６ｐｐｍ（Ｈ−１２，３）、ｓ；２．５５ｐｐｍ（ＯＨ−７，１）、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５７．７５ｐｐｍ（Ｃ−３）、１３９．９３ｐｐｍ（Ｃ−１）、１３６．９９ｐｐｍ（Ｃ−１４）、１２７．５９ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２５．９７ｐｍ（Ｃ−２）、１１９．３１ｐｐｍ（Ｃ−６）、１１４．８９ｐｐｍ（Ｃ−１５）、１１０．９３ｐｐｍ（Ｃ−４）、９４．９３ｐｐｍ（Ｃ−１１）；８６．２５ｐｐｍ（Ｃ−８）、８２．０１ｐｐｍ（Ｃ−９）、６１．９８ｐｐｍ（Ｃ−７）、５５．８８ｐｐｍ（Ｃ−１６）；５５．６３ｐｐｍ（Ｃ−１２）、５４．５９ｐｐｍ（Ｃ−１０）、２９．５３ｐｐｍ（Ｃ−１３）。
【０１１９】
１ｃ．）１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−４−メトキシメトキシ−ブチ−２−イン−１−オン（ＴＲＥＰ−２）の製造
１ｃ１．方法（ＰＣＣによる酸化）
【化６０】
2020011973.tif 000061
シリカゲル２００ｇを酢酸エチル１．５ｌに懸濁させ、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）４７０ｇ（２．１８ｍｏｌ）をこれに添加した。オレンジ色の懸濁液に、酢酸エチル０．５ｌ中にＴＲＥＰ−１の１５０ｇ（０．５４ｍｏｌ）を含む溶液を、攪拌しながら２５±５℃にて添加した。反応混合物を３５±５℃にて攪拌した。反応終了時にジイソプロピルエーテルおよびシリカゲルを混合物に添加した。懸濁液をろ過し、固形物質を酢酸エチルで洗浄した。液体ろ液を真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル溶離液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：８８．１ｇ（５９．２％）の淡褐色オイル。
【０１２０】
１ｃ２．方法（スワーン酸化）
【化６１】
2020011973.tif 000062
塩化オキサリル９３ｍｌをジクロロメタン１．７ｌに溶解させ、−７５／−８５℃にてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）１４８ｍｌと反応させた。この混合物にＴＲＥＰ−１の１７９ｇを−７５／−８５℃にて添加した。攪拌１時間後、反応混合物をトリエチルアミン６２１ｍｌおよびＮａＨＳＯ４溶液でクエンチした。有機相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を１ＭのＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２１】
収量：１４０ｇ（７９％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．７５ｐｐｍ（Ｈ−６，１）、ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび０．９Ｈｚ；７．３０５ｐｐｍ（Ｈ−５，１）、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ；７．０８ｐｐｍ，（Ｈ−４，１）、ｄ（ｄｄ）、Ｊ＝８．１Ｈｚおよび約１．０Ｈｚ；５．９６ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１０．１Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；５．０１〜４．９２ｐｐｍ（Ｈ−１５，２）、ｍ（４．９８ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚおよび１．７Ｈｚおよび４．９４ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚおよび１．６Ｈｚ）；４．７４５ｐｐｍ（Ｈ−１１，２）、ｓ；４．４５ｐｐｍ（Ｈ−１０，２）、ｓ；３．８５ｐｐｍ（Ｈ−１６，３）、ｓ；３．７８ｐｐｍ（Ｈ−１３，２）、ｄｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚおよび１．５Ｈｚ；３．４０ｐｐｍ（Ｈ−１２，３）、ｓ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１７９．２１ｐｐｍ（Ｃ−７）、１５８．２１ｐｐｍ（Ｃ−３）、１３６．６６ｐｐｍ（Ｃ−１４）；１３３．６０ｐｐｍ（Ｃ−１）；１３０．２９ｐｐｍ（Ｃ−２）、１２６．９８ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２４．９８ｐｐｍ（Ｃ−６）、１１５．４２ｐｐｍ（Ｃ−４）、１１４．９３ｐｐｍ（Ｃ−１５）、９５．３８ｐｐｍ（Ｃ−１１）、８８．６９ｐｐｍ（Ｃ−９）、８５．７３ｐｐｍ（Ｃ−８）、５６．１６ｐｐｍ（Ｃ−１６）、５５．８７ｐｐｍ（Ｃ−１２）、５４．３２ｐｐｍ（Ｃ−１０）、２９．７８ｐｐｍ（Ｃ−１３）。
【０１２２】
１ｄ．）（１Ｓ）−１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−４−（メトキシメトキシ）ブチ−２−イン−１−オール（ＴＲＥＰ−３）の製造
１ｄ１．方法（選択的還元）
【化６２】
2020011973.tif 000063
無水のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）６００ｍｌにＴＲＥＰ−２の８５ｇ（０．３１ｍ
ｏｌ）を窒素雰囲気中で溶解させた。この溶液を０〜５℃に冷却し、これにオキサザボロリジン溶液（トルエン中の１Ｍ溶液）３７０ｍｌ（０．３７ｍｏｌ）を添加した。この混合物を−３０℃に冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体５０ｍｌ（０．５２ｍｏｌ）を−３０℃にてこれに滴下添加した。反応混合物をこの温度にて攪拌した。反応終了時に混合物を−１５℃へと温め、メタノール２００ｍｌを注意深く添加した（強い泡立ちおよび熱形成）。メタノール添加後、反応混合物を３０分間攪拌し、次いでＮＨ４Ｃｌ溶液を０〜５℃にて添加し、クエンチした反応混合物を酢酸エチル２．５ｌで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥材をろ去し、ろ液を蒸発乾固させた。
収量：８５．６ｇ（１００％）の淡褐色オイル。
【０１２３】
１ｄ２．方法（選択的アルキニル化）
【化６３】
2020011973.tif 000064
反応容器に亜鉛トリフラート２１６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）および（＋）−Ｎ−メチルエフェドリン８２ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスで１０分間フラッシュし、次いで蒸留トルエン１ｍｌおよびトリエチルアミン６３マイクロｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、次いでＴＲＥＰＯ−１溶液２５０マイクロｌ（０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間の撹拌後にＶＰＫ−５（２−アリル−３−メトキシベンズアルデヒド）２４マイクロｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。室温にて２４時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液１ｍｌでクエンチした。水相をトルエンで抽出し、合わせた有機相をＮａＨＣＯ３溶液および飽和ＮａＣｌ溶液で連続して洗浄し、次いで蒸発乾固させた。
【０１２４】
収量：３０ｍｇ（７８％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．３２ｐｐｍ（Ｈ−６，１）、ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび０．９Ｈｚ；７．２５ｐｐｍ（Ｈ−５，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．８７５ｐｐｍ（Ｈ−４，１）、ｄ（ｄｄ）、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび約１．０Ｈｚ；５．９８ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１０．２Ｈｚおよび５．８Ｈｚ；５．６８ｐｐｍ（Ｈ−７，１）、広幅；４．９９ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；４．９３ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１７．１Ｈｚおよび１．８Ｈｚ；４．７０ｐｐｍ（Ｈ−１１，２）、ｓ；４．２８５ｐｐｍ（Ｈ−１０，２）、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−１６，３）、ｓ；３．６２ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ，５．８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；３．５４５ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ，５．８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；３．３６ｐｐｍ（Ｈ−１２，３）、ｓ；２．３４ｐｐｍ（ＯＨ−７，１）、広幅；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５７．７９ｐｐｍ（Ｃ−３）、１３９．９０ｐｐｍ（Ｃ−１）、１３７．０６ｐｐｍ（Ｃ−１４）、１２７．６７ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２５．９９ｐｍ（Ｃ−２）、１１９．３５ｐｐｍ（Ｃ−６）、１１４．９６ｐｐｍ（Ｃ−１５）、１１０．９８ｐｐｍ（Ｃ−４）、９４．９９ｐｐｍ（Ｃ−１１）；８６．１８ｐｐｍ（Ｃ−８）、８２．１３ｐｐｍ（Ｃ−９）、６２．１０ｐｐｍ（Ｃ−７）、５５．９３ｐｐｍ（Ｃ−１６）；５５．７０ｐｐｍ（Ｃ−１２）、５４．６２ｐｐｍ（Ｃ−１０）、２９．５７ｐｐｍ（Ｃ−１３）。
【０１２５】
１ｅ．）［（１Ｓ）−１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−４−（メトキシメトキシ）ブチ−２−インオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＲＥＰ−４）の製造
【化６４】
2020011973.tif 000065
トルエン８５０ｍｌにＴＲＥＰ−３の８５ｇ（０．３１ｍｏｌ）およびイミダゾール２６．６ｇ（０．３９ｍｏｌ）を溶解させた。この溶液を５〜１０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ）５６．８ｇ（０．３８ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて４時間攪拌し、次いで水５００ｍｌをかき混ぜながら添加した。２相を分離させ、水層をトルエンで抽出し、合わせた有機相を真空中で蒸発乾固させた。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル溶離液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
【０１２６】
収量：１０４．２ｇ（８６．７％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．２７ｐｐｍ（Ｈ−６，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝７．９Ｈｚおよび１．１Ｈｚ，７．２２５ｐｐｍ（Ｈ−５，１）、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ；６．８３ｐｐｍ（Ｈ−４，１）、ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚおよび１．０Ｈｚ；５．９５ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｄｄｄｄ、Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，６．５Ｈｚおよび５．３Ｈｚ；５．６４ｐｐｍ（Ｈ−７，１）、ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ；５．００〜４．９１ｐｐｍ（Ｈ−１５，２）、ｍ（４．９８ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；４．９４ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１７．１Ｈｚおよび１．８Ｈｚ）；４．６７ｐｐｍ（Ｈ−１１，２）、ｓ；４．２２ｐｐｍ（Ｈ−１０，２）、ｍ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−１６，３）；ｓ；３．６２ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ，５．１Ｈｚおよび１．９Ｈｚ；３．４９ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ，６．５Ｈｚおよび１．５Ｈｚ；３．３４ｐｐｍ（Ｈ−１２，３）、ｓ；０．９１ｐｐｍ（Ｈ−２０、Ｈ−２１およびＨ−２２，９）、ｓ；０．１３ｐｐｍ，（Ｈ−１７／Ｈ−１８，３）、ｓ；０．０８５（Ｈ−１８／Ｈ−１７，３）、ｓ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５７．５０ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４１．４４ｐｐｍ（Ｃ−１）、１３６．５５（Ｃ−１４）、１２７．３２（Ｃ−５）、１２４．７８ｐｐｍ（Ｃ−２）、１１８．７３ｐｐｍ（Ｃ−６）、１１４．７１ｐｐｍ（Ｃ−１５）、１１０．１０ｐｐｍ（Ｃ−４）、９４．８０ｐｐｍ（Ｃ−１１）、８７．１６（Ｃ−８）、８０．７１ｐｐｍ（Ｃ−９）、６２．２７ｐｐｍ（Ｃ−７）、５５．８２ｐｐｍ（Ｃ−１６）、５５．６３（Ｃ−１２）、５４．６０ｐｐｍ（Ｃ−１０）、２９．５９ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２５．９３ｐｐｍ（Ｃ−２０、Ｃ−２１およびＣ−２２）、１８．４０ｐｐｍ（Ｃ−１９）、−４．４５ｐｐｍ（Ｃ−１７／Ｃ−１８）、−４．７４ｐｐｍ（Ｃ−１８／Ｃ−１７）。
【０１２７】
１ｆ．）（３ａＳ，９Ｒ）−９−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−メトキシ−１−（メトキシメトキシメチル）−３，３ａ，４，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−オン（ＴＲＥＰ−５）の製造
【化６５】
2020011973.tif 000066
【０１２８】
１ｆ１．方法（ジコバルトオクタカルボニル１００ｍｏｌ％を使用する）
ＴＲＥＰ−４の９３ｇ（０．２４ｍｏｌ）を窒素雰囲気中で酢酸エチル９３０ｍｌに溶解させ、この溶液にジコバルトオクタカルボニル８５．５ｇ（０．２５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて２．５時間攪拌し、次いで６０〜７０℃に温めた。発生する一酸化炭素ガスを閉鎖系へと導いた。反応終了時に混合物を室温に冷却し、空気を１２時間バブリングした。反応混合物をろ過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液溶液を真空中で蒸発乾固させた。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル溶離液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
収量：６４．６ｇ（６４．８％）の淡褐色オイル。
【０１２９】
１ｆ２．方法（ジコバルトオクタカルボニル１０ｍｏｌ％＋一酸化炭素ガスを使用する）
ＴＲＥＰ−４の９３ｇ（０．２４ｍｏｌ）を窒素雰囲気中で酢酸エチル９３０ｍｌに溶解させ、これにジコバルトオクタカルボニル８．５５ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を添加した。容器を一酸化炭素でフラッシュし、反応混合物を室温にて２．５時間攪拌し、次いで６０〜７０℃に加熱した。反応終了時に混合物を室温に冷却し、ろ過し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。合わせたろ液溶液を真空中で蒸発乾固させた。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル溶離液を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
【０１３０】
収量：８５ｍｇ（８５％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．２４ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝８．０〜７．４Ｈｚ，６．９２ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ；６．７９ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；５．７７５ｐｐｍ（Ｈ−７，１）、ｓ；４．６８−．４５３ｐｐｍ（Ｈ−１５，２）、ｍ、（４．６２ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚおよび４．５９ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）；４．３０ｐｐｍ（Ｈ−１３，２）、ｍ；３．８１５ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；３．５５ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚおよび７．３Ｈｚ；３．４５ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝約７．８〜７．０Ｈｚ；３．３３ｐｐｍ（Ｈ−１７，３）、ｓ；２．７５ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚおよび５．８Ｈｚ；２．３３〜２．１５ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂおよびＨ−４ｂ，２）、ｍ、（２．２７ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｄ、Ｊ＝約１９．５Ｈｚおよび２．２２ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚおよび１０．２Ｈｚ）；０．８２ｐｐｍ（Ｈ−２７、Ｈ−２８およびＨ−２９，９）、ｓ；０．１５ｐｐｍ（Ｈ−２４／Ｈ−２５，３）、ｓ；０．１０ｐｐｍ（Ｈ−２４／Ｈ−２５，３）、ｓ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：２０８．４４ｐｐｍ（Ｃ−１１）、１７６．７６ｐｐｍ（Ｃ−８）、１５６．９３ｐｐｍ（Ｃ−３）、１３８．３１ｐｐｍ（Ｃ−６）、１３２．９９ｐｐｍ（Ｃ−１２）、１２７．６１ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２４．８８ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２２．０７ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０９．４１ｐｐｍ（Ｃ−２１）、９６．４２ｐｐｍ（
Ｃ−１５）、６５．２５ｐｐｍ（Ｃ−７）、５９．０７ｐｐｍ（Ｃ−１３）、５５．５５ｐｐｍ（Ｃ−１７）、５５．４７ｐｐｍ（Ｃ−２）、４２．３２ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３３．４９ｐｐｍ（Ｃ−４）、３２．６１ｐｐｍ（Ｃ−９）、２５．７５ｐｐｍ（Ｃ−２７、Ｃ−２８およびＣ−２９）、１８．２０ｐｐｍ（Ｃ−２６）、−４．１９ｐｐｍ（Ｃ−２４／Ｃ−２５）、−４．３２ｐｐｍ（Ｃ−２５／Ｃ−２４）。
【０１３１】
１ｇ．）（１Ｓ，９ａＳ）−５−メトキシ−１−（メトキシメトキシメチル）−１，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−オン（ＴＲＥＰ−６）の製造
【化６６】
2020011973.tif 000067
ＴＲＥＰ−５の６３ｇ（０．１５ｍｏｌ）を酢酸エチル６３０ｍｌに溶解させ、ピリジン１９ｍｌをこの溶液に添加した。反応混合物を６ｂａｒの圧力下で木炭触媒上の１０％パラジウム２５ｇにかけて水素化した。反応終了時に触媒をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を真空中で蒸発乾固させた。粗生成物を溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。蒸発乾固させた主画分を０℃にてヘキサン−酢酸エチル混合物から結晶化させ、ろ過により取集した。蒸発乾固させた母液を、異性化のため、トルエン１００ｍｌおよびエタノール６０ｍｌの混合物に溶解させた。ＤＢＮ試薬（２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジン）１２ｍｌを０℃にてこれに添加し、この混合物を１５分間かき混ぜた。反応混合物を次いでＮａＨＳＯ４溶液でクエンチし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、蒸発乾固させた。残留物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。蒸発乾固させた主画分を０℃にてヘキサン−酢酸エチル混合物から結晶化させた。結晶をろ過により収集し、先に得ていた結晶と合わせた。
【０１３２】
収量：３０．２ｇ（６９．１％）の白色結晶。Ｍｐ：６５〜６７℃。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．１３ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．９Ｈｚ，６．７８ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ；６．７１ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；４．６２〜４．５６ｐｐｍ（Ｈ−１５，２）、ｍ、（４．６０ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚおよび４．５８ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）；３．８６ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび４．２Ｈｚ；３．８１ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；３．６７ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび３．６Ｈｚ，３．３５ｐｐｍ（Ｈ−１７，３）、ｓ；３．０９ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚおよび６．５Ｈｚ；３．０３ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚおよび７．１Ｈｚ，２．８２ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１６．６Ｈｚおよび３．６Ｈｚ，２．７１５ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｄｔｄ）、Ｊ＝１０．３Ｈｚ，６．８Ｈｚおよび３．７Ｈｚ，２．６０５ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ（ｄｑｄ）、Ｊ＝約８．７Ｈｚ，約７．３Ｈｚおよび３．１Ｈｚ；２．４７ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１８．１Ｈｚおよび７．６Ｈｚ，２．２９〜２．２０５ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＨ−１０ｂ，２）、ｍ；２．０７ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝１０．５Ｈｚおよび約３．６Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：２１８
．２８ｐｐｍ（Ｃ−１１）、１５６．９６ｐｐｍ（Ｃ−３）、１３６．２７ｐｐｍ（Ｃ−６）、１２６．５８ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２４．５０ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２１．３４ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０７．６０ｐｐｍ（Ｃ−２１）、９６．６５ｐｐｍ（Ｃ−１５）、６４．６４ｐｐｍ（Ｃ−１３）、５５．４０ｐｐｍ（Ｃ−２）、５５．３１ｐｐｍ（Ｃ−１７）、５１．６８ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４６．４６ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３５．９９ｐｐｍ（Ｃ−８）、３１．０６ｐｐｍ（Ｃ−７）、３０．６１ｐｐｍ（Ｃ−９）、２５．５９ｐｐｍ（Ｃ−４）。
【０１３３】
１ｈ．）（１Ｓ，２Ｒ，９ａＳ）−５−メトキシ−１−（メトキシメトキシメチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−オール（ＴＲＥＰ−７）の製造
【化６７】
2020011973.tif 000068
ＴＲＥＰ−６の２２ｇ（７５．８ｍｍｏｌ）をトルエン１００ｍｌに溶解させ、エタノール１００ｍｌをこれに添加し、この溶液を−１５〜−２５℃に冷却した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）３ｇ（７９．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を上の温度を保ちながら攪拌した。反応終了時に、ＮａＨＳＯ４溶液でｐＨ＝４〜６にセットした。攪拌を３０分間継続し、次いで２相を分離させた。水相をトルエンで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３溶液および水で連続して洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥材をろ去し、ろ液溶液を真空中で蒸発乾固させた。
【０１３４】
収量：２２．１５ｇ（１００％）の無色オイル。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．１０ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．７９〜６．７３ｐｐｍ（Ｈ−２１およびＨ−２２，２）、ｍ（６．７６５ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚおよび６．７６ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）；４．６４ｐｐｍ（Ｈ−１５，２）、ｓ；３．９１ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび６．４Ｈｚ；３．８３〜３．７４ｐｐｍ（Ｈ−２およびＨ−１３ａ，４）、ｍ（３．８１ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓおよび３．８０ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚおよび４．７Ｈｚ）；３．５９ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｔ（ｄｄ）、Ｊ＝９．０Ｈｚ；３．３８ｐｐｍ（Ｈ−１７，３）、ｓ；２．７９〜２．６９ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．７６ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび６．２Ｈｚおよび２．７２ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；２．６１〜２．５３ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＯＨ−１１，２）、ｍ（２．５８ｐｐｍ（ＯＨ−１１，１）、広幅および２．５６ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；２．４５ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；２．３１ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ（ｔｄｔ）、Ｊ＝１０．６Ｈｚ，７．４Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；２．２０ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ，７．３Ｈｚおよび６．４Ｈｚ；１．９６ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｔｔ、Ｊ＝１０．４Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；１．６０ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｑｄ／ｄｄｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚおよび４
．８Ｈｚ；１．２０ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｄｔ、Ｊ＝１１．９Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５６．７２ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４０．１８ｐｐｍ（Ｃ−６）、１２６．８９（Ｃ−５）、１２６．３４ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２０．６０ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．６４ｐｐｍ（２１）、９６．７３ｐｐｍ（Ｃ−１５）、７６．３０ｐｐｍ（Ｃ−１１）、７０．７５ｐｐｍ（Ｃ−１３）、５５．６９ｐｐｍ（Ｃ−２）、５５．４３ｐｐｍ（Ｃ−１７）、５１．９１ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４０．４５ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３７．８２ｐｐｍ（Ｃ−８）、３３．３７ｐｐｍ（Ｃ−７）、３３．２０ｐｐｍ（Ｃ−９）、２５．６２ｐｐｍ（Ｃ−４）。
【０１３５】
１ｉ．）［（１Ｓ，２Ｒ，９ａＳ）−５−メトキシ−１−（メトキシメトキシメチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イル］４−安息香酸フェニル（ＴＲＥＰ−８）の製造
【化６８】
2020011973.tif 000069
ＴＲＥＰ−７の２２ｇ（７５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中でピリジン５０ｍｌに溶解させ、ｐ−フェニルベンゾイルクロリド（ＰＰＢ−Ｃｌ）１７．９ｇ（８２ｍｍｏｌ）を最大５０℃の温度にてこれに添加した。反応混合物を５０〜６０℃にて攪拌した。反応の終了時に、エタノールおよび水を添加し、混合物を０／５℃範囲に冷却した。攪拌３時間後、結晶をろ去し、エタノール−水混合物で洗浄した。
【０１３６】
収量：３４．１ｇ（９６％）の白色結晶。Ｍｐ：１０６〜１０７℃。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：８．０６ｐｐｍ（Ｈ−２６およびＨ−２６’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．５Ｈｚ；７．６５〜７．５９ｐｐｍ（Ｈ−２７、Ｈ−２７’、Ｈ−３０およびＨ−３０’，４）、ｍ、（７．６３ｐｐｍ（Ｈ−２７およびＨ−２７’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．５Ｈｚおよび７．６１ｐｐｍ（Ｈ−３０およびＨ−３０’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝約７．５Ｈｚ）；７．４７ｐｐｍ（Ｈ−３１およびＨ−３１’，２）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝約７．５Ｈｚ；７．３９ｐｐｍ（Ｈ−３２，１）、ｍ（ｔ／ｔｔ）、Ｊ＝７．４Ｈｚ；７．１５ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．８３ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ；６．７９ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ；５．２３ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；４．６４ｐｐｍ（Ｈ−１５，２）、ｍ（ｓ）；３．８３ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；３．７２〜３．６３ｐｐｍ（Ｈ−１３，２）、ｍ（３．６９ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚおよび４．８Ｈｚおよび３．６６ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚおよび５．３Ｈｚ）；３．３５ｐｐｍ（Ｈ−１７，３）、ｓ；２．８７ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．６８〜２．５８ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＨ−７ｂ，２）、ｍ（２．６５ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚおよび６．３Ｈｚおよび２．６２ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；２．５３〜２．４０ｐｐｍ（Ｈ−９およびＨ−１０ａ，２）、ｍ（２．４７５ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍおよび２．４６５ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ）；２．３０５ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝９．４Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；２．０１ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）
、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝８．９Ｈｚおよび４．９Ｈｚ；１．４１ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｍ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１６６．４０ｐｐｍ（Ｃ−２４）、１５６．７４ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４５．６５ｐｐｍ（Ｃ−２８）、１４０．１８ｐｐｍ（Ｃ−２９）、１４０．０３ｐｐｍ（Ｃ−６）、１３０．２０ｐｐｍ（Ｃ−２６およびＣ−２６’，２）、１２９．３５ｐｐｍ（Ｃ−２５）、１２９．０３ｐｐｍ（Ｃ−３１およびＣ−３１’，２）、１２８．２２ｐｐｍ（Ｃ−３２）、１２７．３９ｐｐｍ（Ｃ−３０およびＣ−３０’，２）、１２７．１０ｐｐｍ（Ｃ−２７およびＣ−２７’，２）、１２６．６９（Ｃ−５）、１２６．３８ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２０．７１ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．４６ｐｐｍ（２１）、９６．７２ｐｐｍ（Ｃ−１５）、７６．１６ｐｐｍ（Ｃ−１１）、６７．４１ｐｐｍ（Ｃ−１３）、５５．６５ｐｐｍ（Ｃ−２）、５５．３２ｐｐｍ（Ｃ−１７）、５０．１６ｐｐｍ（Ｃ−１２）、３７．９３ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３７．５５ｐｐｍ（Ｃ−８）、３３．７０ｐｐｍ（Ｃ−９）、３３．２８ｐｐｍ（Ｃ−７）、２５．７２ｐｐｍ（Ｃ−４）。
【０１３７】
１ｊ．）［（１Ｓ，２Ｒ，９ａＳ）−１−（ヒドロキシメチル）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イル］４−安息香酸フェニル（ＴＲＥＰ−９）の製造
【化６９】
2020011973.tif 000070
ＴＲＥＰ−８の２８ｇ（５９．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１４０ｍｌに溶解させ、この溶液にメタノール２８０ｍｌを添加した。
方法１ｉ１．において、５Ｍ塩酸１４０ｍｌを混合物に添加し、４５〜５０℃にて攪拌した。
方法１ｉ２．において、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１４ｇを混合物に添加し、４５〜５０℃にて攪拌した。
【０１３８】
反応の終了時に、混合物をＮａＨＣＯ３溶液で中和し、有機溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。粗生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。
【０１３９】
収量：２３．４ｇ（９２％）の無色オイル。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：８．０５ｐｐｍ（Ｈ−２６およびＨ−２６’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．５Ｈｚ；７．６５〜７．５８ｐｐｍ（Ｈ−２７、Ｈ−２７’、Ｈ−３０およびＨ−３０’，４）、ｍ、（７．６３ｐｐｍ（Ｈ−２７およびＨ−２７’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．５Ｈｚおよび７．６０ｐｐｍ（Ｈ−３０およびＨ−３０’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝約７．４Ｈｚ）；７．４６ｐｐｍ（Ｈ−３１およびＨ−３１’，２）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝約７．５Ｈｚ；７．３９ｐｐｍ（Ｈ−３２，１）、ｍ（ｔ／ｔｔ）、Ｊ＝７．３Ｈｚ；７．１４ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．８２〜６．７６ｐｐｍ（Ｈ−２１およびＨ−２３，２）、ｍ（６．７９２ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝約７．３Ｈｚおよび６．７８８ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝約８．４Ｈｚ）；５．２１ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚお
よび６．５Ｈｚ；３．８４ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；３．７１ｐｐｍ（Ｈ−１３，２）、ｍ；２．８６〜２．７６ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．８２ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚおよび６．３Ｈｚおよび２．８０ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；２．７３〜２．６４ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＯＨ−１３，２）、ｍ（２．７０ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚおよび５．８Ｈｚおよび２．６７ｐｐｍ（ＯＨ−１３，１）、広幅）；２．５６ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚおよび５．６Ｈｚ；２．４５ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ；２．４０〜２．３１ｐｐｍ（Ｈ−８およびＨ−１０ａ，２）、ｍ（２．３６５ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ、Ｊ＝約１１．９および７．０および２．３５ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ、Ｊ＝１０．４Ｈｚおよび７．１Ｈｚ）；１．７１ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ  ｔｔ、Ｊ＝９．２Ｈｚおよび４．１Ｈｚ；１．５３ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｄｔ、Ｊ＝１２．１Ｈｚおよび９．５Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１６７．４０ｐｐｍ（Ｃ−２４）、１５６．８６ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４６．０１ｐｐｍ（Ｃ−２８）、１４０．０８ｐｐｍ（Ｃ−２９）、１３９．７９ｐｐｍ（Ｃ−６）、１３０．３４ｐｐｍ（Ｃ−２６およびＣ−２６’，２）、１２９．０６ｐｐｍ（Ｃ−３１およびＣ−３１’，２）、１２８．８３ｐｐｍ（Ｃ−２５）、１２８．３２ｐｐｍ（Ｃ−３２）、１２７．４１ｐｐｍ（Ｃ−３０およびＣ−３０’，２）、１２７．１６ｐｐｍ（Ｃ−２７およびＣ−２７’，２）、１２６．５１（Ｃ−５）、１２６．４２ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２０．８８ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．５２ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７５．４０ｐｐｍ（Ｃ−１１）、６１．１６ｐｐｍ（Ｃ−１３）、５５．６９ｐｐｍ（Ｃ−２）、５２．８３ｐｐｍ（Ｃ−１２）、３７．５６ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３６．３２ｐｐｍ（Ｃ−８）、３３．０１ｐｐｍ（Ｃ−９）、３２．７１ｐｐｍ（Ｃ−７）、２５．４８ｐｐｍ（Ｃ−４）。
【０１４０】
１ｋ．）［（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−５−メトキシ−１−［（Ｅ）−３−オキソオクテ−１−ンイル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−イル］４−安息香酸フェニル（ＴＲＥＰ−１１）の製造
【化７０】
2020011973.tif 000071
ＴＲＥＰ−９の２０ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気中で無水のトルエン２００ｍｌに溶解させた。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）３０ｇおよびリン酸中のジメチルスルホキシド１０ｍｌを添加した。反応混合物を５０℃に加熱し、小分けしてリン酸中のジメチルスルホキシドをさらに５ｍｌ添加した。酸化が完了したとき、反応混合物を−１０℃に冷却し、この温度にて水酸化カリウム４ｇ（７１ｍｍｏｌ）を次いで２−オキソ−ヘプチルリン酸ジメチルエステル１０．９ｇ（４９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を添加した。反応の終了時に、かき混ぜながら、混合物を酸溶液へ注いだ。沈殿した結晶をろ去し、洗浄した。ろ液の２相を分離させ、有機相を１Ｍの炭酸水素ナトリウム溶液で、次いで希釈塩酸溶液で洗浄した。有機相を蒸発乾固させトルエン：ヘキサン溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：２３ｇ（９４．３％）の淡褐色オイル。
【０１４１】
１ｋ／２の代替方法
ＴＲＥＰ−９の２０ｇ（４６．７ｍｍｏｌ）をトルエン２００ｍｌに溶解させ、臭化カリウム０．９ｇおよびＴＥＭＰＯ／（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシル／触媒０．２ｇをこの溶液に添加した。反応混合物を０℃〜＋１０℃の範囲に冷却し、次亜塩素酸ナトリウム溶液１５０ｍｌを加え（活性塩素含量は６〜１４％である）、混合物をこの温度にて攪拌した。酸化が完了したとき、反応混合物の２相を分離させ、有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で、ＫＢｒの水溶液で、最終的に水で洗浄した。
２−オキソ−ヘプチルリン酸ジメチルエステル１０．９ｇ（４９ｍｍｏｌ）および３Ｍの水酸化カリウム溶液１００ｍｌを有機相に添加した。反応混合物を室温にてかき混ぜた。反応完了後、２相を分離させ、有機相を１Ｍの硫酸水素ナトリウム溶液および１５％ＮａＣｌ溶液で洗浄した。
有機相を蒸発乾固させ、トルエン：ヘキサン溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４２】
収量：２３ｇ（９４．３５％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：８．００ｐｐｍ（Ｈ−２６およびＨ−２６’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．３Ｈｚ；７．６４〜７．５６ｐｐｍ（Ｈ−２７、Ｈ−２７’、Ｈ−３０およびＨ−３０’，４）、ｍ、（７．６１ｐｐｍ（Ｈ−２７およびＨ−２７’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．４Ｈｚおよび７．５９ｐｐｍ（Ｈ−３０およびＨ−３０’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝約７．７Ｈｚ）；７．４５ｐｐｍ（Ｈ−３１およびＨ−３１’，２）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝約７．５Ｈｚ；７．３８ｐｐｍ（Ｈ−３２，１）、ｍ（ｔ／ｔｔ）、Ｊ＝７．３Ｈｚ；７．１６５ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ；６．８３〜６．７６ｐｐｍ（Ｈ−１３、Ｈ−２１およびＨ−２３，３）、ｍ（６．８０ｐｐｍ（Ｈ−２１およびＨ−２３，２）、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚおよび６．８０ｐｐｍ（Ｈ−１３，１）、ｄｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚおよび８．３Ｈｚ）；６．１２ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ；５．１８ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；３．８３ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｍ（ｓ）；２．７９〜２．７０ｐｐｍ（Ｈ−４およびＨ−７ａ，３）、ｍ（２．７５ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび５．９Ｈｚおよび２．７３ｐｐｍ（Ｈ−４，２）、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）；２．６２〜２．４８ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ、Ｈ−９、Ｈ−１０ａおよびＨ−１６，５）、ｍ（２．５６５ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ；２．５５ｐｐｍ（Ｈ−１６，１）、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ；２．５３ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ；２．５１５ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｍ）；２．４０〜２．２７ｐｐｍ（Ｈ−８およびＨ−１２，２）、ｍ（２．３６ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍおよび２．３１ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ）；１．６７〜１．５３ｐｐｍ（Ｈ−１７，２）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．３８〜１．２２ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ、Ｈ−１８およびＨ−１９，５）、ｍ（１．３４ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｍ（ｄｔ）、Ｊ＝約１１．８Ｈｚおよび９．６Ｈｚ；１．２９ｐｐｍ（Ｈ−１９，２）ｍおよび１．２８ｐｐｍ（Ｈ−１８，２）ｍ）；０．８７ｐｐｍ（Ｈ−２０，３）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝６．９Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：２００．８５ｐｐｍ（Ｃ−１５）、１６６．２３ｐｐｍ（Ｃ−２４）、１５６．９９ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４６．５３ｐｐｍ（Ｃ−１３）、１４５．８９ｐｐｍ（Ｃ−２８）、１４０．１４ｐｐｍ（Ｃ−２９）、１３９．２８ｐｐｍ（Ｃ−６）、１３１．８５ｐｐｍ（Ｃ−１４）、１３０．２２ｐｐｍ（Ｃ−２６およびＣ−２６’，２）、１２９．０５ｐｐｍ（Ｃ−３１およびＣ−３１’，２）、１２８．９３ｐｐｍ（Ｃ−２５）、１２８．２８ｐｐｍ（Ｃ−３２）、１２７．４１ｐｐｍ（Ｃ−３０およびＣ−３１’，２）、１２７．１４ｐｐｍ（Ｃ−２７およびＣ−２７’，２）、１２６．７０（Ｃ−２２）、１２６．２３ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２０．９３ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．７６ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７７．３１ｐｐｍ（Ｃ−１１）、５５．６９ｐｐｍ（Ｃ−２）、５３．４９ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４０．２４ｐｐｍ（Ｃ−８）、４０．１６ｐｐｍ（Ｃ−１６）、３７．８９ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３３��１６ｐｐｍ（Ｃ−９）、３１．８８ｐｐｍ（Ｃ−７）、３１．５８ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２５．３２ｐｐｍ（Ｃ−４）、２４．０８ｐｐｍ（Ｃ−１７）、２２．６０
ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１４．０５ｐｐｍ（Ｃ−２０）。
【０１４３】
２−オキソ−ヘプチルリン酸ジメチルエステルの製造
【化７１】
2020011973.tif 000072
【０１４４】
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）の製造
窒素雰囲気中で、攪拌しながらジイソプロピルアミン３．０１７ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１３．６ｍｌに溶解させ、これに０±５℃にてブチルリチウム（ＢｕＬｉ）１７．９ｍｌのヘキサン溶液（ヘキサン中１．６Ｍ溶液）を添加した。混合物を室温にて１時間攪拌した。
【０１４５】
ホスフォネートの形成
窒素雰囲気中でジメチルメチルホスホン酸１．８５ｇおよびヘキサン酸メチル１．７７ｍｌをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０．２ｍｌ攪拌しながら溶解させた。この溶液を０／−５℃に冷却し、この温度にておよそ３０分の時間内にリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を滴下添加した。反応混合物を０／−５℃にて１時間攪拌し、次いで２ＭのＮａＨＣＯ３溶液３７ｍｌを添加した。室温にて１時間攪拌を継続し、２相を分離させ、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、真空中で蒸発乾固させ、４５±５℃のウォーターバス上のｒｏｔａｄｅｓｔ中でそれをおおうトルエンを蒸留させることにより乾燥させた。
【０１４６】
収量：２．７１８ｇ（９０％）の黄色オイル。
ＮＭＲデータ：（ＤＭＳＯ）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：３．６５ｐｐｍ（Ｈ−９およびＨ−１０，６）、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ；３．２６ｐｐｍ（Ｈ−１，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝２２．１Ｈｚ，２．５５５ｐｐｍ（Ｈ−３，２）、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ；１．４５ｐｐｍ（Ｈ−４，２）、ｑｕｉ（ｔｔ）、Ｊ＝７．３Ｈｚ；１．３２〜１．１５ｐｐｍ（Ｈ−５およびＨ−６，４）、ｍ、（１．２６ｐｐｍ（Ｈ−６，２）、ｍおよび１．２０ｐｐｍ（Ｈ−５，２）、ｍ）；０．８５ｐｐｍ（Ｈ−７，３）、ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：２０２．２３ｐｐｍ（Ｃ−２）、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ；５２．４７ｐｐｍ（Ｃ−９およびＣ−１０，２）、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ；４３．０４ｐｐｍ（Ｃ−３）、ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ；４０．２１ｐｐｍ（Ｃ−１）、ｄ、Ｊ＝１２５．５Ｈｚ，３０．５０ｐｐｍ（Ｃ−５）；２２．４０ｐｐｍ（Ｃ−４）；２１．８２ｐｐｍ（Ｃ−６）、１３．７２ｐｐｍ（Ｃ−７）；３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２．４６ＭＨｚ）：２３．５２ｐｐｍ（Ｐ−８）、ｍ。
【０１４７】
１ｌ．）［（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−［（Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシオクテ−１−ンイル］−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−イル］４−安息香酸フェニル（ＴＲＥＰ−１２）の製造
【化７２】
2020011973.tif 000073
ＴＲＥＰ−１１の１９ｇ（３６．３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気中で無水のテトラヒドロフラン１９０ｍｌに溶解させた。この溶液を０〜５℃に冷却し、オキサザボロリジン溶液（トルエン中の１Ｍ溶液）３６．３ｍｌ（３６．３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を−３０℃に冷却し、この温度に保ちながら、ボラン−ジメチルスルフィド錯体９．５ｍｌ（９９ｍｏｌ）をこれに滴下添加した。反応混合物をこの温度にて攪拌した。反応終了時に混合物を−１５℃へと温め、これにメタノールを注意深く添加した（強い泡立ちおよび熱形成）。混合物を３０分間攪拌し、次いでＮａＨＳＯ４溶液を０〜５℃にてこれに添加した。沈殿した結晶をろ去し、トルエンで洗浄した。液体ろ液をトルエン５０ｍｌで３回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥材をろ去し、ろ液を蒸発乾固させた。
【０１４８】
収量：１８．２ｇ（９５．４％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：８．０２ｐｐｍ（Ｈ−２６およびＨ−２６’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．６３〜７．５６ｐｐｍ（Ｈ−２７、Ｈ−２７’、Ｈ−３０およびＨ−３０’，４）、ｍ、（７．６０ｐｐｍ（Ｈ−２７およびＨ−２７’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび７．５９ｐｐｍ（Ｈ−３０およびＨ−３０’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝約７．１Ｈｚ）；７．４５ｐｐｍ（Ｈ−３１およびＨ−３１’，２）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝約７．４Ｈｚ；７．３８ｐｐｍ（Ｈ−３２，１）、ｍ（ｔ／ｔｔ）、Ｊ＝７．３Ｈｚ；７．１５ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．８３〜６．７６ｐｐｍ（Ｈ−２１およびＨ−２３，２）、ｍ（６．７９ｐｐｍ（Ｈ−２１およびＨ−２３，２）、ｍ）；５．６３５ｐｐｍ（Ｈ−１３，１）、ｄｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚおよび７．６Ｈｚ；５．５４ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１５．４Ｈｚおよび６．４Ｈｚ，５．０９ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚおよび６．１Ｈｚ，４．０８５ｐｐｍ（Ｈ−１５，１）、ｍ（ｑ）、Ｊ＝６．４Ｈｚ，３．８２ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｍ（ｓ）、２．７９〜２．７０ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．７４ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝約１３．８Ｈｚおよび約５．５Ｈｚ）；２．６６５ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび５．２Ｈｚ，２．５７〜２．４１ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ、Ｈ−９およびＨ−１０ａ，３）、ｍ（２．５１ｐｐｍ（Ｈ−７，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．６Ｈｚおよび４．６Ｈｚ；２．４８ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ；２．４７ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ）；２．２５〜２．１１ｐｐｍ（Ｈ−８およびＨ−１２，２）、ｍ、（２．２０ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍおよび２．１８ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ）；１．６８ｐｐｍ（ＯＨ−１５，１）、広幅；１．６０〜１．３９ｐｐｍ（Ｈ−１６，２）、ｍ、（１．５１ｐｐｍ（Ｈ−１６ａ，１）、ｍおよび１．４５ｐｐｍ（Ｈ−１６ｂ，１）、ｍ）；１．３８〜１．１８ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ、Ｈ−１７、Ｈ−１８およびＨ−１９，７）、ｍ、（１．３１ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂおよびＨ−１７ａ，２）、ｍ；１．２５ｐｐｍ（Ｈ−１７ｂ、Ｈ−１８およびＨ−１９，５）ｍ）；０．８５ｐｐｍ（Ｈ−２０，３）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝６．８Ｈｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１６６．５０ｐｐｍ（Ｃ−２４）、１５６．９０ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４５．７１ｐｐｍ（Ｃ−２８）、
１４０．１８ｐｐｍ（Ｃ−２９）、１３９．８９ｐｐｍ（Ｃ−６）、１３５．６９ｐｐｍ（Ｃ−１３）、１３１．５２ｐｐｍ（Ｃ−１４）、１３０．１８ｐｐｍ（Ｃ−２６およびＣ−２６’，２）、１２９．２６ｐｐｍ（Ｃ−２５）、１２９．０３ｐｐｍ（Ｃ−３１およびＣ−３１’，２）、１２８．２２ｐｐｍ（Ｃ−３２）、１２７．３８ｐｐｍ（Ｃ−３０およびＣ−３０’，２）、１２７．１０ｐｐｍ（Ｃ−２７およびＣ−２７’，２）、１２６．５５ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２６．４９（Ｃ−２２）、１２０．８７ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．５８ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７７．８４ｐｐｍ（Ｃ−１１）、７２．７６ｐｐｍ（Ｃ−１５）、５５．６８ｐｐｍ（Ｃ−２）、５３．５３ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４０．１４ｐｐｍ（Ｃ−８）、３７．６６ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３７．２６ｐｐｍ（Ｃ−１６）、３３．００ｐｐｍ（Ｃ−９）、３２．０２ｐｐｍ（Ｃ−７）、３１．８６ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２５．５３ｐｐｍ（Ｃ−４）、２５．１２ｐｐｍ（Ｃ−１７）、２２．７１ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１４．１４ｐｐｍ（Ｃ−２０）。
【０１４９】
１ｍ．）（１Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−［（Ｅ）−３−ヒドロキシオクテ−１−ンイル］−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−オール（ＴＲＥＰ−１３）の製造
【化７３】
2020011973.tif 000074
ＴＲＥＰ−１２の１７ｇ（３２．４ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍｌに溶解させ、Ｋ２ＣＯ３４．２ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を反応の終了まで４０℃にて攪拌した。所望の変換に達したとき、反応混合物を０℃に冷却し、小分けしてこれにリン酸溶液を添加した。沈殿したｐ−フェニルベンゾイルメチルエステル（ＰＰＢ−メチルエステル）をろ去し、洗浄した。ろ液を濃縮し、水およびトルエンをこれに添加し、２相を分離させた。水相をトルエンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥材をろ去し、ろ液を蒸発乾固させ、（ヘキサン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル混合溶離液を使用して）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。主画分をヘキサンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル混合物から結晶化せた。沈殿した結晶をろ去し、洗浄し、乾燥させた。
【０１５０】
収量：８ｇ（７２％）の白色結晶。Ｍｐ：７５〜７７℃。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．１０ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．７８〜６．７０ｐｐｍ（Ｈ−２１およびＨ−２３，２）、ｍ（６．７５ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび６．７３ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝７．４Ｈｚ）；５．５２〜５．４２ｐｐｍ（Ｈ−１３およびＨ−１４，２）、ｍ（５．４７ｐｐｍ（Ｈ−１３およびＨ−１４，２）、ｍ）；４．０４ｐｐｍ（Ｈ−１５，１）、ｍ、Ｊ＝６．５Ｈｚおよび３．２Ｈｚ；３．８０ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；３．７０ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．７０〜２．４６ｐｐｍ（Ｈ−４ａ、Ｈ−７ａ、Ｈ−７ｂ，ＯＨ−１１およびＯＨ−１５，５）、ｍ（２．６６ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；２．６３ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝
約１４．９Ｈｚおよび約６．１Ｈｚ；２．５９ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび５．６Ｈｚ；２．５７ｐｐｍ（ＯＨ−１１およびＯＨ−１５，２）、ｍ（広幅））；２．４０〜２．２７ｐｐｍ（Ｈ−７ｂおよびＨ−９，２）、ｍ（２．３７ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．３Ｈｚおよび５．４Ｈｚ；２．３２ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ）；２．２３〜２．１３ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ、（２．１９ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝１２．１Ｈｚ，７．４Ｈｚおよび６．４Ｈｚ）；２．０２ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝１０．９Ｈｚおよび５．５Ｈｚ；１．７１ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ；１．５７ｐｐｍ（Ｈ−１６ａ，１）、ｍ；１．４８ｐｐｍ（Ｈ−１６ｂ，１）、ｍ；１．４３〜１．２３ｐｐｍ（Ｈ−１７、Ｈ−１８およびＨ−１９，６）、ｍ、（１．３７ｐｐｍ（Ｈ−１７ａ，１）、ｍ；１．３３ｐｐｍ（Ｈ−１９，２）、ｍ；１．３２５ｐｐｍ（Ｈ−１７ｂ，１）、ｍ；１．３２ｐｐｍ（Ｈ−１８，２）、ｍ）；１．０８ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）ｍ（ｄｔ／ｑ）、Ｊ＝１１．７Ｈｚおよび１０．５Ｈｚ；０．９１ｐｐｍ（Ｈ−２０，３）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝６．９Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５６．８１ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４０．３３ｐｐｍ（Ｃ−６）、１３６．２０ｐｐｍ（Ｃ−１４）、１３３．３８ｐｐｍ（Ｃ−１３）、１２６．８７ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２６．３８（Ｃ−２２）、１２０．７７ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．５８ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７５．８７ｐｐｍ（Ｃ−１１）、７３．３２ｐｐｍ（Ｃ−１５）、５６．９４ｐｐｍ（Ｃ−１２）、５５．７１ｐｐｍ（Ｃ−２）、４０．６１ｐｐｍ（Ｃ−８）、４０．４９ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３７．２９ｐｐｍ（Ｃ−１６）、３２．７３ｐｐｍ（Ｃ−９）、３２．２１ｐｐｍ（Ｃ−７）、３１．８５ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２５．５４ｐｐｍ（Ｃ−４）、２５．３７ｐｐｍ（Ｃ−１７）、２２．７８ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１４．１８ｐｐｍ（Ｃ−２０）。
【０１５１】
１ｎ．）（１Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−オール（ＴＲＥＰ−１４）の製造
【化７４】
2020011973.tif 000075
メチルエチルケトン７７ｍｌおよびエタノール１５４ｍｌの混合物にＴＲＥＰ−１３の７．７ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物を６ｂａｒの圧力下で、亜硝酸ナトリウムでデスアクチベートした木炭触媒上の１０％パラジウム０．７７ｇにかけて水素化した。反応の終了時に、触媒をろ去し、酢酸エチルで洗浄し、ろ液を真空中で蒸発乾固させ、残留物をヘキサン：酢酸エチル混合物から結晶化させた。
【０１５２】
収量：６．４ｇ（８３％）の白色結晶。Ｍｐ：７１〜７２℃。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．０９ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．７８〜６．７１ｐｐｍ（Ｈ−２１およびＨ−２３，２）、ｍ（６．７５ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝約７．４Ｈｚおよび６．７４ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；３．８０ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；３．７１ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；
３．５９ｐｐｍ（Ｈ−１５，１）、ｍ；２．８３〜２．６９ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．７９ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．７４ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．３Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；２．５１〜２．４０ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＨ−７ｂ，２）、ｍ（２．４７ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．８Ｈｚおよび６．５Ｈｚ；２．４４ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｍ（ｄｄ））、Ｊ＝１４．４Ｈｚおよび６．６Ｈｚ）；２．４０〜２．１９ｐｐｍ（Ｈ−９およびＯＨ−１１／ＯＨ−１５，２）、ｍ（２．３１ｐｐｍ（ＯＨ−１１／ＯＨ−１５，１）、広幅および２．２２ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ、Ｊ＝１０．２Ｈｚおよび約７．０Ｈｚ）；２．１９〜１．９７ｐｐｍ（Ｈ−１０ａおよびＯＨ−１１／ＯＨ−１５，２）、ｍ、（２．１５５ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝１１．７Ｈｚ，７．４Ｈｚおよび６．１Ｈｚおよび２．０８ｐｐｍ（ＯＨ−１１／ＯＨ−１５，１）、広幅）；１．９２〜１．７４ｐｐｍ（Ｈ−８およびＨ−１１／Ｈ−１５／水，２）、ｍ、（１．８７ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝１０．０Ｈｚおよび６．４Ｈｚおよび１．８１ｐｐｍ（ＯＨ−１１／ＯＨ−１５，１）、広幅）；１．６９〜１．５０ｐｐｍ（Ｈ−１３およびＨ−１４，４）、ｍ（１．６２ｐｐｍ（Ｈ−１３ａおよびＨ−１４ａ，２）ｍ；１．５７ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍおよび１．５５ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ）；１．５０〜１．３８ｐｐｍ（Ｈ−１６およびＨ−１７ａ，３）、ｍ（１．４７ｐｐｍ（Ｈ−１６ａ，１）、ｍおよび１．４３５ｐｐｍ（Ｈ−１６ｂ，１）、ｍおよび１．４３ｐｐｍ（Ｈ−１７ａ，１）、ｍ）；１．３８〜１．２２ｐｐｍ（Ｈ−１２、Ｈ−１７ｂ、Ｈ−１８およびＨ−１９，６）、ｍ（１．３２ｐｐｍ（Ｈ−１９，２）、ｍ；１．３１ｐｐｍ（Ｈ−１７ｂ，１）、ｍ；１．３０ｐｐｍ（Ｈ−１２およびＨ−１８，３）、ｍ）；１．１４ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｍ（ｄｔ）、Ｊ＝１１．５Ｈｚおよび１０．１Ｈｚ；０．９０ｐｐｍ（Ｈ−２０，３）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝６．９Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５６．６４ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４０．６５ｐｐｍ（Ｃ−６）、１２７．０９ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２６．２６（Ｃ−２２）、１２０．６０ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．５１ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７７．５１ｐｐｍ（Ｃ−１１）、７２．７０ｐｐｍ（Ｃ−１５）、５５．７２ｐｐｍ（Ｃ−２）、５２．４０ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４１．５４ｐｐｍ（Ｃ−１０）、４１．４４ｐｐｍ（Ｃ−８）、３７．５８ｐｐｍ（Ｃ−１６）、３５．１４ｐｐｍ（Ｃ−１４）、３３．８２ｐｐｍ（Ｃ−７）、３２．９６ｐｐｍ（Ｃ−９）、３２．０５ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２８．７７ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２５．８８ｐｐｍ（Ｃ−４）、２５．５２ｐｐｍ（Ｃ−１７）、２２．７８ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１４．１８ｐｐｍ（Ｃ−２０）。
【０１５３】
１ｏ．）（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インデン−２，５−ジオール（ＴＲＥＰ−１５）の製造
【化７５】
2020011973.tif 000076
窒素雰囲気中１−ドデカンチオール２．４ｌに無水の塩化アルミニウム４００ｇを添加した。混合物０〜５℃に冷却し、ジクロロメタン５６０ｍｌ中にＴＲＥＰ−１４の２００ｇを含む溶液をこれに添加した。反応混合物をこの室温にて攪拌した。反応の終了時に、混合物を水４ｌに注ぎ、次いで２Ｍの硫酸水素ナトリウム６６４ｍｌを添加した。２相を
分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発乾固させた。残留物をヘキサンから結晶化させた。結晶をろ去し、洗浄し、ヘキサン：酢酸エチル混合物から再結晶化させた。
【０１５４】
収量：１８２ｇ（９５％）の白色結晶。Ｍｐ：１１３〜１１５℃。
ＮＭＲデータ：（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：６．９９ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ；６．７３ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ；６．６５ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ；４．９５ｐｐｍ（ＯＨ−３，１）、ｓ；３．７５ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；３．６２ｐｐｍ（Ｈ−１５，１）、ｍ；２．７８〜２．６７５ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．７３５ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．０Ｈｚおよび７．０Ｈｚ；２．７２ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．６Ｈｚおよび６．５Ｈｚ）；２．５１〜２．４２ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＨ−７ｂ，２）、ｍ（２．４７ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．６Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；２．４６ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｍ（ｄｄ））、Ｊ＝１４．２Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；２．２８ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ，約７．３Ｈｚおよび約６．５Ｈｚ；２．１７５ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｄｄ／ｄｔ）、Ｊ＝１２．０Ｈｚ，７．３Ｈｚおよび６．４Ｈｚ；１．９５〜１．８５ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（１．９０ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝１０．０Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；１．７２〜１．６１ｐｐｍ（Ｈ−１３ａおよびＨ−１４ａ，２）、ｍ（１．６５５ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍおよび１．６５ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍ）；１．６１〜１．５１ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂおよびＨ−１４ｂ，２）、ｍ（１．５６ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍおよび１．５５ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ）；１．５１〜１．３８５ｐｐｍ（Ｈ−１６およびＨ−１７ａ，３）、ｍ（１．４８ｐｐｍ（Ｈ−１６ａ，１）、ｍおよび１．４４ｐｐｍ（Ｈ−１６ｂおよびＨ−１７ａ，２）、ｍ）；１．３８５〜１．２２ｐｐｍ（Ｈ−１２、Ｈ−１７ｂ、Ｈ−１８およびＨ−１９，６）、ｍ（１．３２ｐｐｍ（Ｈ−１９，２）、ｍ；１．３１ｐｐｍ（Ｈ−１７ｂ，１）、ｍ；１．３０５ｐｐｍ（Ｈ−１８，２）、ｍ；１．２８５ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ）；１．１６ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｄｔ、Ｊ＝１１．８Ｈｚおよび１０．２Ｈｚ；０．９０ｐｐｍ（Ｈ−２０，３）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝６．９Ｈｚ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５２．６５ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４１．００ｐｐｍ（Ｃ−６）、１２６．３９（Ｃ−２２）、１２４．６０ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２０．６７ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１１３．１５ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７７．５６ｐｐｍ（Ｃ−１１）、７２．７９ｐｐｍ（Ｃ−１５）、５２．３０ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４１．５０ｐｐｍ（Ｃ−１０）、４１．４１ｐｐｍ（Ｃ−８）、３７．５８ｐｐｍ（Ｃ−１６）、３５．０９ｐｐｍ（Ｃ−１４）、３３．７４ｐｐｍ（Ｃ−７）、３３．００ｐｐｍ（Ｃ−９）、３２．０５ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２８．７８ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２６．１２ｐｐｍ（Ｃ−４）、２５．５２ｐｐｍ（Ｃ−１７）、２２．７９ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１４．２０ｐｐｍ（Ｃ−２０）。
【０１５５】
１ｐ．）２−［［（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）］−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸エチルエステル（ＴＲＥＰ−１６）の製造
【化７６】
2020011973.tif 000077
ＴＲＥＰ−１５の１７０ｇ（０．５１ｍｏｌ）をアセトン３．４ｌに溶解させた。この溶液に無水炭酸カリウム３４０ｇ（２．４６ｍｏｌ）およびブロモ酢酸エチルエステル８９．６ｇ（０．５３６ｍｏｌ）を添加し、混合物を３０〜３５℃にて攪拌した。反応の終了時に、反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留物から生成物をＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）：ヘキサン混合物で結晶化させ、ろ去し、洗浄し、乾燥させた。
【０１５６】
収量：２０３ｇ（９５％）の白色結晶。Ｍｐ：５３〜５５℃。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３，１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．０３ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．７８ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ；６．６０５ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；４．５８ｐｐｍ（Ｈ−２，２）、ｓ；４．２３ｐｐｍ（Ｈ−２４，２）、ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ；３．６６ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；３．５５ｐｐｍ（Ｈ−１５，１）、ｍ；２．８７ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．８０〜２．４５５ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ、Ｈ−７ａ，ＯＨ−１１およびＯＨ−１５，４）、ｍ（２．７２ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；２．６７ｐｐｍ（ＯＨ−１１およびＯＨ−１５，２）、２．５０ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび６．７Ｈｚ）；２．４２ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚおよび６．８Ｈｚ；２．２５〜２．０７ｐｐｍ（Ｈ−９およびＨ−１０ａ，２）、ｍ、（２．２０ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ，約６．５〜７．１Ｈｚ；２．１２５ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｄｄ／ｄｔ）、Ｊ＝約１２．０Ｈｚ，約７．２Ｈｚおよび約６．２Ｈｚ）、１．８３ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝９．９Ｈｚおよび６．６Ｈｚ；１．７０〜１．５７ｐｐｍ（Ｈ−１３ａおよびＨ−１４ａ，２）、ｍ（１．６３５ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍおよび１．６２５ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍ）；１．５７〜１．３６ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ、Ｈ−１４ｂ、Ｈ−１６およびＨ−１７ａ，５）、ｍ（１．５０ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ；１．４８ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ；１．４３５ｐｐｍ（Ｈ−１６ａ，１）、ｍ；１．４１５ｐｐｍ（Ｈ−１７ａ，１）、ｍ，１．４０ｐｐｍ（Ｈ−１６ｂ，１）、ｍ）；１．３６〜１．１９ｐｐｍ（Ｈ−１２、Ｈ−１７ｂ、Ｈ−１８、Ｈ−１９およびＨ−２５，９）、ｍ（１．２９５ｐｐｍ（Ｈ−１９，２）、ｍ；１．２８ｐｐｍ（Ｈ−１７ｂ，１）、ｍ；１．２７５ｐｐｍ（Ｈ−１８，２）、ｍ；１．２７ｐｐｍ（Ｈ−２５，３）、ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ；１．２４ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ）；１．１４ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｄｔ、Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび１０．２Ｈｚ；０．８８ｐｐｍ（Ｈ−２０，３）、ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１６９．３２ｐｐｍ（Ｃ−１）、１５４．９４ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４１．１５ｐｐｍ（Ｃ−６）、１２７．９２（Ｃ−５）、１２６．１１ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２１．５５ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０９．７６ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７７．１６ｐｐｍ（Ｃ−１１）、７２．４７ｐｐｍ（Ｃ−１５）、６６．１２ｐｐ
ｍ（Ｃ−２）、６１．２６ｐｐｍ（Ｃ−２４）、５２．３１ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４１．２７ｐｐｍ（Ｃ−８）、４１．２５ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３７．４９ｐｐｍ（Ｃ−１６）、３５．０６ｐｐｍ（Ｃ−１４）、３３．８８ｐｐｍ（Ｃ−７）、３２．８０ｐｐｍ（Ｃ−９）、３１．９９ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２８．６３ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２６．０８ｐｐｍ（Ｃ−４）、２５．４７ｐｐｍ（Ｃ−１７）、２２．７１ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１４．２２（Ｃ−２５）、１４．１３ｐｐｍ（Ｃ−２０）。
【０１５７】
１ｑ．）２−［［（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−２−ヒドロキシ−１−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル］−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インデン−５−イル］オキシ］酢酸（トレプロスチニル）の製造
【化７７】
2020011973.tif 000078
ＴＲＥＰ−１６（エチルエステル）１８０ｇ（０．４３ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン６５０ｍｌに溶解させた。窒素雰囲気中で、室温にて０．５Ｍの水酸化ナトリウム溶液２．７ｌを添加し、反応混合物を室温にて攪拌した。反応の終了時に、混合物を蒸留ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水性アルカリ相にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、混合物のｐＨを１Ｍの硫酸水素ナトリウム溶液でｐＨ３以下に設定した。水性酸相を次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、蒸発乾固させた。
【０１５８】
収量：１６５ｇ（９８％）の結晶化オイル。
ＮＭＲデータ（ｄ６−ＤＭＳＯ）、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）：１２．９１５（ＣＯＯＨ−１，１）、広幅；７．０３ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．７６ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ；６．６８ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；４．６２ｐｐｍ（Ｈ−２，２）、ｓ；４．４７ｐｐｍ（ＯＨ−１１，１）、広幅；４．２１ｐｐｍ（ＯＨ−１５，１）、広幅；３．４７ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｍ（ｑ）、Ｊ＝約８．０Ｈｚ；３．３５ｐｐｍ（Ｈ−１５，１）、ｍ，２．８０〜２．６０ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．７２５ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；２．６７ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；２．４８〜２．３４ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＨ−７ｂ，２）、ｍ（２．４９ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚおよび６．６Ｈｚ；２．３９ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚおよび６．５Ｈｚ）；２．１１ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ（ｔｑ）、Ｊ＝約１０．１Ｈｚおよび約６．７Ｈｚ；１．９５５ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｄｄ／ｄｔ）、Ｊ＝１２．１Ｈｚおよび６．７Ｈｚ；１．７６ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝１０．０Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；１．６１ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）ｍ；１．５３〜１．３３ｐｐｍ（Ｈ−１４、Ｈ−１６ａおよびＨ−１７ａ，４）、ｍ（１．４６ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍ；１．４３ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ；１．３８ｐｐｍ（Ｈ−１７ａ，１）、ｍ；１．３５ｐｐｍ（Ｈ−１６ａ，１）、ｍ）；１．３３〜１．１５ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ、Ｈ−１６ｂ、Ｈ−１７ｂ、Ｈ−１８およびＨ−１９，７）、ｍ（１．３２ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ；１．３０ｐｐｍ（Ｈ−１６ｂ，１）、ｍ；１．２７５ｐｐｍ（Ｈ−１９，２）、ｍ；１．２６ｐｐｍ（Ｈ−１７ｂ，１）、ｍ；１．２５ｐｐｍ（Ｈ−１８，２）、ｍ）；１．１５〜０．９３ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂおよびＨ−１３，２）、ｍ（Ｈ−１．０９ｐｐｍ（
Ｈ−１２，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝９．０Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；１．００ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｍ（ｄｄｄ／ｄｔ）、Ｊ＝１１．７Ｈｚおよび１０．２Ｈｚ）；０．８７ｐｐｍ（Ｈ−２０，３）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝６．９Ｈｚ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）：１７０．３６ｐｐｍ（Ｃ−１）、１５４．６３ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４０．５６ｐｐｍ（Ｃ−６）、１２６．７５ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２５．８５（Ｃ−２２）、１２０．６５ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０９．３７ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７５．４４ｐｐｍ（Ｃ−１１）、７０．１３ｐｐｍ（Ｃ−１５）、６４，９６ｐｐｍ（Ｃ−２）、５１．４９ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４１．１５ｐｐｍ（Ｃ−１０）、４０．４８ｐｐｍ（Ｃ−８）、３７．０６ｐｐｍ（Ｃ−１６）、３５．０３ｐｐｍ（Ｃ−１４）、３３．３７ｐｐｍ（Ｃ−７）、３２．４２ｐｐｍ（Ｃ−９）、３１．５３ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２８．３６ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２５．６２ｐｐｍ（Ｃ−４）、２４．９６ｐｐｍ（Ｃ−１７）、２２．１８ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１３．９６ｐｐｍ（Ｃ−２０）。
【０１５９】
１ｓ．）（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−［２−ヒドロキシ−１−［３（Ｓ）−ヒドロキシオクチル］−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インデン−５−イルオキシ］酢酸ナトリウム塩（トレプロスチニルナトリウム塩）の製造
【化７８】
2020011973.tif 000079
【０１６０】
１ｓ１．）トレプロスチニル１５０ｇ（０．３８４ｍｏｌ）をエタノール２ｌに溶解させた。炭酸ナトリウム一水和物２６．２ｇ（０．２１１ｍｏｌ）をこれに添加し、不活性雰囲気中で混合物を室温にて攪拌した。ろ過試料のｐＨが７〜９の値に達したとき、混合物をポアサイズ５μｍのフィルターを通してろ過した。ろ液溶液をｒｏｔａｄｅｓｔ上でおよそ２２５ｇまでに濃縮した。濃縮物を水で飽和させておいたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解させ、室温にて結晶化させた。結晶をろ去し、室温にて洗浄し、真空中で２０〜５０℃にて乾燥させた。
収量：１５８ｇ（１００％）のトレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）、白色結晶。Ｍｐ：９５〜９９℃。
【０１６１】
１ｓ２．）トレプロスチニル１５０ｇ（０．３８４ｍｏｌ）をエタノール２ｌに溶解させた。炭酸水素ナトリウム３５．５ｇ（０．４２２ｍｏｌ）をこれに添加し、不活性雰囲気中で混合物を室温にて攪拌した。ろ過試料のｐＨが７〜８の値に達したとき、混合物をポアサイズ５μｍのフィルターを通してろ過し、ろ液溶液をｒｏｔａｄｅｓｔ上でおよそ２２５ｇまでに濃縮した。濃縮物を水で飽和させておいたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解させ、室温にて結晶化させた。結晶をろ去し、室温にて洗浄し、真空中で２０〜５０℃にて乾燥させた。
収量：１５８ｇ（１００％）のトレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）、白色結晶。Ｍｐ：９５〜９９℃。
【０１６２】
１ｓ３．）トレプロスチニル１５０ｇ（０．３８４ｍｏｌ）をエタノール２ｌに溶解させた。ナトリウムメトキシド２１ｇ（０．３９ｍｏｌ）をこれに添加し、溶解するまで不活性雰囲気中で混合物を室温にて攪拌した。この溶液をポアサイズ５μｍのフィルターを
通してろ過した。ろ液溶液をｒｏｔａｄｅｓｔ上でおよそ２２５ｇまでに濃縮した。濃縮物を水で飽和させておいたｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解させ、室温にて結晶化させた。結晶をろ去し、室温にて洗浄し、真空中で２０〜５０℃にて乾燥させた。
収量：１５８ｇ（１００％）のトレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）、白色結晶。Ｍｐ：９５〜９９℃。
【０１６３】
１ｓ４．）トレプロスチニル２４ｇ（６１．４５ｍｏｌ）をエタノール３６０ｍｌｌに溶解させ、炭酸ナトリウム一水和物７．６２ｇ（６１．４５ｍｍｏｌ）をこれに添加した。完全に溶解するまで混合物を不活性雰囲気中で室温にて攪拌した。この溶液をポアサイズ５μｍのフィルターを通してろ過し、ろ液溶液をｒｏｔａｄｅｓｔ上で濃縮した。濃縮物にエタノールを添加し、この溶液を再度濃縮した。濃縮物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解させ、室温にて結晶化させた。結晶をろ過により収集し、洗浄し、真空中で２０〜５０℃にて乾燥させた。
収量：２２．８ｇ（９０％）のトレプロスチニルナトリウム塩、白色結晶（非晶質形態）。Ｍｐ：６５〜９０℃。
【０１６４】
トレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）の分析特性：
Ｍｐ：８１〜１０９℃
ＤＳＣピーク：９４〜９９℃
純度：ＨＰＬＣ面積％で９９．９
１５−ｅｐｉ−トレプロスチニル：ＨＰＬＣ面積％で０．０
水分含量：４．３％
比旋光度（ｃ＝１％、メタノール２５℃）：＋４１°
硫酸塩灰分：１６．８％
ＮＭＲデータ：（ｄ６−ＤＭＳＯ）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：６．９５ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．６５ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ；６．６１ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；４．９７〜３．９３ｐｐｍ（Ｈ−２，ＯＨ−１１およびＯＨ−１５，４）、ｍ（４．５４ｐｐｍ（ＯＨ−１１，１）、広幅；４．３２ｐｐｍ（ＯＨ−１５，１）、広幅；４．１３ｐｐｍ（Ｈ−２，２）、ｓ）；３．４７ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；３．３５ｐｐｍ（Ｈ−１５，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝約７．０Ｈｚおよび４．３Ｈｚ；２．７５ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．６５ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．４２〜２．３２ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＨ−７ｂ，２）、ｍ（２．３８ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚおよび６．８Ｈｚ；２．３５５ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．１Ｈｚおよび６．９Ｈｚ）；２．０８ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ（ｔｑ）、Ｊ＝約１０．１Ｈｚおよび約７．０Ｈｚ；１．９６ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｄｄ／ｄｔ）、Ｊ＝１２．１Ｈｚおよび６．６Ｈｚ；１．７３ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび６．７Ｈｚ；１．６１ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）ｍ；１．５２〜１．３２ｐｐｍ（Ｈ−１４、Ｈ−１６ａおよびＨ−１７ａ，４）、ｍ（１．４５５ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍ；１．４２ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ；１．３８ｐｐｍ（Ｈ−１７ａ，１）、ｍ；１．３４ｐｐｍ（Ｈ−１６ａ，１）、ｍ）；１．３２〜１．１６ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ、Ｈ−１６ｂ、Ｈ−１７ｂ、Ｈ−１８およびＨ−１９，７）、ｍ（１．３１ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ；１．２８５ｐｐｍ（Ｈ−１６ｂ，１）、ｍ；１．２７５ｐｐｍ（Ｈ−１９，２）、ｍ；１．２６ｐｐｍ（Ｈ−１７ｂ，１）、ｍ；１．２５ｐｐｍ（Ｈ−１８，２）、ｍ）；１．１１ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝９．０Ｈｚおよび６．３Ｈｚ，１．０２ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｍ（ｄｄｄ／ｄｔ）、Ｊ＝１１．３Ｈｚおよび１０．３Ｈｚ）；０．８６５ｐｐｍ（Ｈ−２０，３）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝６．９Ｈｚ；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１７１．５５ｐｐｍ（Ｃ−１）、１５５．８９ｐ
ｐｍ（Ｃ−３）、１３９．９１ｐｐｍ（Ｃ−６）、１２６．３８ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２５．５２（Ｃ−２２）、１１９．３０ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０９．７４ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７５．５３ｐｐｍ（Ｃ−１１）、７０．１４ｐｐｍ（Ｃ−１５）、６８，２９ｐｐｍ（Ｃ−２）、５１．５８ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４１．２６ｐｐｍ（Ｃ−１０）、４０．６３ｐｐｍ（Ｃ−８）、３７．０６ｐｐｍ（Ｃ−１６）、３５．０７ｐｐｍ（Ｃ−１４）、３３．５９ｐｐｍ（Ｃ−７）、３２．５５ｐｐｍ（Ｃ−９）、３１．５４ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２８．４０ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２５．８２ｐｐｍ（Ｃ−４）、２４．９７ｐｐｍ（Ｃ−１７）、２２．１９ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１３．９８ｐｐｍ（Ｃ−２０）。
【０１６５】
トレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）のＤＳＣ図を図１５および１６に示す。
【０１６６】
トレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）のＸＲＰＤ図を図２０に示す。
【０１６７】
１ｔ．）トレプロスチニルナトリウム塩無水物（形態「Ｂ」Ｍｐ．：１２５〜１２９℃）の製造：
【０１６８】
１ｔ１．）実施例１ｓ１−１ｓ２−１ｓ３のいずれかの方法を追従できるが、ただし、得られた結晶をろ去し、洗浄し、真空中で６０〜１００℃にて乾燥させたということを除く。
【０１６９】
１ｔ２．）実施例１ｓ１−１ｓ２−１ｓ３のいずれかの方法を追従できるが、得られた結晶をろ去し、洗浄し、真空中で６０〜１００℃にて乾燥させた。
【０１７０】
１ｔ３．）トレプロスチニルナトリウム塩一水和物を、この水和物が不溶であるかまたは難溶である溶媒中で６０〜９０℃にて１〜６時間、懸濁状態でかき混ぜた。溶媒は、例えばヘキサン、ヘプタン、トルエンまたは酢酸エチルとすることができる。
【０１７１】
トレプロスチニルナトリウム塩無水物（形態「Ｂ」）のＤＳＣ図を図１７および１８に示す。
【０１７２】
トレプロスチニルナトリウム塩無水物（形態「Ｂ」）のＸＲＰ図を図２１に示す。
【０１７３】
１ｖ．）トレプロスチニルナトリウム塩多水和物（形態「Ｃ」）の製造
【０１７４】
１ｖ１．）トレプロスチニルナトリウム塩一水和物（形態「Ａ」）を、水分含量６０％の雰囲気中で４８時間マニピュレーターに保つか、またはトレプロスチニルナトリウム塩一水和物を大気中に５〜８日間、保った。
【０１７５】
１ｖ２．）トレプロスチニルナトリウム塩無水物（形態「Ｂ」）を、水分含量６０％の雰囲気中で４８時間マニピュレーターに保つか、または大気中に５〜８日間、保った。
【０１７６】
トレプロスチニルナトリウム塩多水和物（形態「Ｃ」）のＤＳＣ図を図１９に示す。
【０１７７】
トレプロスチニルナトリウム塩多水和物（形態「Ｃ」）のＸＲＰＤ図を図２２に示す。
【０１７８】
トレプロスチニルナトリウム塩（非晶質形態）のＤＳＣ図を図１４に示す。
【０１７９】
トレプロスチニルナトリウム塩の特性：
【表１】
2020011973.tif 000080
【０１８０】
熱重量分析（ＴＧＡ）をＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ社のインスツルメント、により実行した。
示差走査熱量分析を、ＤＳＣ  １  Ｓｔａｒｅ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ社、により実行した。
ＸＲＰＤ分析をＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ−ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社のインスツルメントにより実行した。
以下の実験条件を使用した：
Ｘ線管名：ＰＷ３３７３／１０  Ｃｕ、アノード物質：Ｃｕ
使用波長：所望の波長型：Ｋα、Ｋα１（Å）：１．５４０５９８
走査範囲（°）：２．００００〜４０．００１４
【０１８１】
〔実施例２〕
２ａ．）２−ペンチ−４−インオキシ−テトラヒドロピラン（ＭＰＫＯ−１）の製造
【化７９】
2020011973.tif 000081
蒸留トルエン５．５ｌに４−ペンチン−１−オール５５２ｇを溶解させた。この溶液にジヒドロピラン６７７ｍｌおよびテトラヒドロフラン１２０ｍｌ中にパラ−トルエンスルホン酸（ＰＳＴＡ）１９．５ｇを含む溶液を添加した。反応混合物を室温にて攪拌した。反応の終了時に、混合物をトリエチルアミンでクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液でおよび水で洗浄した。有機相を蒸発乾固させた。粗生成物を精製せずに次の工程に取り入れた。
【０１８２】
収量：１０６２ｇ（９６％）の無色オイル。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：４．５９ｐｐｍ（Ｈ−６，１）、ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚおよび３．１Ｈｚ；３．９０〜３．７９ｐｐｍ（Ｈ−１ａおよびＨ−１０ａ，２）、ｍ、（３．８６ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚおよび３．２Ｈｚ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−１ａ，１）、ｄｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；３．５４〜３．４４ｐｐｍ（Ｈ−１ｂおよび１０Ｈｂ，２）、ｍ、（３．５０ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｍ；３．４８ｐｐｍ（Ｈ−１ｂ，１）、ｄｔ、Ｊ＝
９．８Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；２．３１ｐｐｍ（Ｈ−３，２）、ｍ（ｔｄｄ）、Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．５Ｈｚおよび１．５Ｈｚ；１．９４ｐｐｍ（Ｈ−５，１）、ｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ；１．８７〜１．７６５ｐｐｍ（Ｈ−２およびＨ−８ａ，３）、ｍ（ｔｔ／ｑｕｉ）、（１．８１ｐｐｍ（Ｈ−２，２）、ｑｕｉ／ｔｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ；１．８２ｐｐｍ（Ｈ−８ａ，１）、ｍ）；１．７０ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｍ；１．６１５〜１．４７ｐｐｍ（Ｈ−７ａ、Ｈ−８ａ、Ｈ−９，４）、ｍ、（１．５８ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｍ；１．５７ｐｐｍ（Ｈ−９ａ，１）、ｍ，１．５２５ｐｐｍ（Ｈ−９ｂ，１）、ｍ；１．５２ｐｐｍ（Ｈ−８ｂ，１）、ｍ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：９８．９５ｐｐｍ（Ｃ−６）、８４．１３ｐｐｍ（Ｃ−４）、６８．５６ｐｐｍ（Ｃ−５）、６５．９３ｐｐｍ（Ｃ−１）、６２．３５ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３０．８１ｐｐｍ（Ｃ−７）、２８．８４ｐｐｍ（Ｃ−２）、２５．６１ｐｐｍ（Ｃ−９）、１９．６５ｐｐｍ（Ｃ−８）、１５．４８ｐｐｍ（Ｃ−３）。
【０１８３】
２ｂ．）１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ヘクシ−２−イン−１−オール（ＭＰＫ−１）の製造
【化８０】
2020011973.tif 000082
不活性雰囲気中でＭＰＫＯ−１の１０６２ｇを無水テトラヒドロフラン８．５ｌに溶解させ、次いで６０〜６５℃にてエチルマグネシウムブロミド溶液（エーテル中３Ｍ溶液）１９２０ｍｌを徐々に添加した。反応混合物を４５分間攪拌し、冷却し、次いでテトラヒドロフラン９３０ｍｌ中にＶＰＫ−５（２−アリル−３−メトキシベンゾアルデヒド）９２７ｇを含む溶液をこれに添加した。反応の終了時に、混合物を１ＭのＮａＨＳＯ４溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を０．５ＭＮａＨＣＯ３溶液でおよび１５％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥し、２．４ｋｇへと濃縮した。濃縮粗生成物を精製せずに次の工程に取り入れた。
【０１８４】
収量：１００％（１８１２ｇ）のＭＰＫ−１、淡褐色オイルとして。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．３４ｐｐｍ（Ｈ−６，１）、ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび０．７Ｈｚ；７．２４ｐｐｍ（Ｈ−５，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝８．０Ｈｚ、ＣＤＣｌ３の残留溶媒のピークと一部重なる；６．８６ｐｐｍ（Ｈ−４，１）、ｄ（ｄ広幅）、Ｊ＝８．０Ｈｚ；５．９８５ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１０．２Ｈｚおよび５．９Ｈｚ；５．６２ｐｐｍ（Ｈ−７，１）、広幅；４．９８ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄｑ（ｄｄｔ）、Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１．８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；４．９３ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄｑ（ｄｄｔ）、Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１．８Ｈｚおよび１．７Ｈｚ；４．５７ｐｐｍ（Ｈ−１７，１）、ｍ、Ｊ＝２．５Ｈｚ；３．８８〜３．７７ｐｐｍ（Ｈ−１２ａ、Ｈ−１６およびＨ−２１ａ，５）、ｍ、（３．８５ｐｐｍ（Ｈ−２１ａ，１）、ｍ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−１６，３）、ｓ；３．８１ｐｐｍ（Ｈ−１２ａ，１）、ｄｄ，１５．９Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；３．６２５ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ，５．８Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；３．５５ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ，５．９Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；３．５０５〜３．４３ｐｐｍ（Ｈ−１２ｂおよびＨ−２１ｂ，２）、ｍ、（３．４７ｐ
ｐｍ（Ｈ−２１ｂ，１）、ｍ；３．４６ｐｐｍ（Ｈ−１２ｂ，１）、ｍ）；２．３７ｐｐｍ（Ｈ−１０，２）、ｔｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚおよび１．８Ｈｚ；２．３０ｐｐｍ（ＯＨ−７，１）、広幅；１．８７〜１．７５ｐｐｍ（Ｈ−１１およびＨ−１９ａ，３）、ｍ、（１．８１５ｐｐｍ（Ｈ−１１，２）、ｔｔ（ｑｕｉ）、Ｊ＝６．７Ｈｚ；１．８１ｐｐｍ（Ｈ−１９ａ，１）、ｍ）；１．６９ｐｐｍ（Ｈ−１８ａ，１）、ｍ；１．６２〜１．４５ｐｐｍ（Ｈ−１８ｂ、Ｈ−１９ｂおよびＨ−２０，４）、ｍ、（１．５６５ｐｐｍ（Ｈ−１８ｂ，１）、ｍ；１．５６ｐｐｍ（Ｈ−２０ａ，１）、ｍ；１．５１ｐｐｍ（Ｈ−２０ｂ，１）、ｍ；１．５０５ｐｐｍ（Ｈ−１９ｂ，１）ｍ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５７．７４ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４０．７５ｐｐｍ（Ｃ−１）、１３７．２０ｐｐｍ（Ｃ−１４）、１２７．５２ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２５．９４ｐｍ（Ｃ−２）、１１９．３２ｐｐｍ（Ｃ−６）、１１４．８６ｐｐｍ（Ｃ−１５）、１１０．７４ｐｐｍ（Ｃ−４）、９８．９０ｐｐｍ（Ｃ−１７）；８６．６６ｐｐｍ（Ｃ−９）、８０．５５ｐｐｍ（Ｃ−８）、６６．０３ｐｐｍ（Ｃ−１２）、６２．３２ｐｐｍ（Ｃ−２１）、６２．２３ｐｐｍ（Ｃ−７）、５５．９１ｐｐｍ（Ｃ−１６）；３０．７７ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２９．５６ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２８．８２ｐｐｍ（Ｃ−１１）、２５．５７ｐｐｍ（Ｃ−２０）、１９．６３ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１５．９３ｐｐｍ（Ｃ−１０）。
【０１８５】
２ｃ．）１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ヘクシ−２−イン−１−オン（ＭＰＫ−２）の製造
【化８１】
2020011973.tif 000083
酢酸エチル１２ｌに不活性雰囲気中でピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）４ｋｇ、次いで無水酢酸ナトリウム１．７Ｋｇを添加した。懸濁液を室温にて１５分間攪拌し、次いで前工程で得られたＭＰＫ−１溶液２．４Ｋｇを添加した。反応終了時にジイソプロピルエーテルおよびシリカゲルを混合物に添加した。１５〜２０分の攪拌後、混合物をろ過し、シリカゲルを酢酸エチルで洗浄し、ろ液溶液を蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル勾配混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する画分を収集し、濃縮し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥材をろ去し、ろ液溶液を蒸発乾固させた。
【０１８６】
収量：１２４６ｇ（６９％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．７３ｐｐｍ（Ｈ−６，１）、ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚおよび０．７Ｈｚ；７．２９ｐｐｍ（Ｈ−５，１）、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ；７．０４ｐｐｍ（Ｈ−４，１）、ｄ（ｄ広幅）、Ｊ＝８．０Ｈｚ；５．９７ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１０．１Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；４．９８５ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄｑ（ｄｄｔ）、Ｊ＝１７．１Ｈｚおよび１．７Ｈｚ；４．９４ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄｑ（ｄｄｔ）、Ｊ＝１０．１Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；４．６０ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝４．０Ｈｚおよび２．９Ｈｚ；３．９１〜３．８１ｐｐｍ（Ｈ−１２ａ、Ｈ−１６およびＨ−２１ａ，５）、ｍ、（３．８６ｐｐｍ（Ｈ−１２ａ，１）、ｍ，３．８５５ｐｐｍ（Ｈ−２１ａ，１）、ｍ；３．８５
ｐｐｍ（Ｈ−１６，３）、ｓ）；３．７８ｐｐｍ（Ｈ−１３，２）、ｄｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚおよび１．５Ｈｚ；３．５５〜３．４６ｐｐｍ（Ｈ−１２ｂおよびＨ−２１ｂ，２）、ｍ、（３．５１ｐｐｍ（Ｈ−１２ｂ，１）、ｍ（ｄｔ）、Ｊ＝９．９Ｈｚおよび６．０Ｈｚ；３．５０ｐｐｍ（Ｈ−２１ｂ，１）、ｍ）；２．５８５ｐｐｍ（Ｈ−１０，２）、ｔｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚおよび１．４Ｈｚ；１．９２５ｐｐｍ（Ｈ−１１，２）、ｔｔ（ｑｕｉ）、Ｊ＝６．６Ｈｚ；１．８２ｐｐｍ（Ｈ−１９ａ，１）、ｍ；１．７１ｐｐｍ（Ｈ−１８ａ，１）、ｍ；１．６４〜１．４６ｐｐｍ（Ｈ−１８ｂ、Ｈ−１９ｂおよびＨ−２０，４）、ｍ、（１．５７５ｐｐｍ（Ｈ−１８ｂ，１）、ｍ；１．５７ｐｐｍ（Ｈ−２０ａ，１）、ｍ；１．５３ｐｐｍ（Ｈ−２０ｂ，１）、ｍ；１．５２ｐｐｍ（Ｈ−１９ｂ，１）ｍ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１８０．２１ｐｐｍ（Ｃ−７）、１５８．２０ｐｐｍ（Ｃ−３）、１３７．５３ｐｐｍ（Ｃ−１）、１３６．９０ｐｐｍ（Ｃ−１４）、１３０．０４ｐｍ（Ｃ−２）、１２６．８５ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２４．７５ｐｐｍ（Ｃ−６）、１１５．０１ｐｐｍ（Ｃ−４）、１１４．８９ｐｐｍ（Ｃ−１５）、９９．０５ｐｐｍ（Ｃ−１７）；９５．０３ｐｐｍ（Ｃ−９）、８１．９７ｐｐｍ（Ｃ−８）、６５．８４ｐｐｍ（Ｃ−１２）、６２．４６ｐｐｍ（Ｃ−２１）、５６．２０ｐｐｍ（Ｃ−１６）；３０．７８ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２９．８９ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２８．２３ｐｐｍ（Ｃ−１１）、２５．５８ｐｐｍ（Ｃ−２０）、１９．６８ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１６．３８ｐｐｍ（Ｃ−１０）。
【０１８７】
２ｄ．）（１Ｓ）−１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ヘクシ−２−イン−１−オール（ＭＰＫ−３）の製造
【化８２】
2020011973.tif 000084
不活性雰囲気中でＭＰＫ−２の１２４６ｇを無水テトラヒドロフラン６．３ｌに溶解させた。この溶液を０〜５℃に冷却し、Ｒ−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中の１Ｍ溶液）５．７３ｌを添加した。混合物を次いで−４０℃〜−３５℃に冷却し、ボラン−ジメチルスルフィド錯体９２５ｍｌを添加した。反応の終了時に、混合物をメタノールおよび５％ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出し、有機相を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をヘキサン：酢酸エチル混合溶離液を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１８８】
収量：１１７８ｇ（９４％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．３５ｐｐｍ（Ｈ−６，１）、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．２４ｐｐｍ（Ｈ−５，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．８６ｐｐｍ（Ｈ−４，１）、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ；５．９９ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１０．３Ｈｚおよび５．７Ｈｚ；５．６２ｐｐｍ（Ｈ−７，１）、ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ；４．９８ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚおよび１．８Ｈｚ；４．９４ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄｑ、Ｊ＝１７．２Ｈｚおよび１．７Ｈｚ；４．５７ｐｐｍ（Ｈ−１７，１）、ｍ、Ｊ＝２．４Ｈｚ；３．９１〜３．７４ｐｐｍ（Ｈ−１２ａ、Ｈ−１６およびＨ−２１ａ，５）、ｍ、（３．８４ｐｐｍ（Ｈ−２１ａ，１）、ｍ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−１６，３）、ｓ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−１２ａ，１
）、ｍ）；３．６３ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ，５．８Ｈｚおよび１．７Ｈｚ；３．５５ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ，５．８Ｈｚおよび１．７Ｈｚ；３．５１〜３．４１ｐｐｍ（Ｈ−１２ｂおよびＨ−２１ｂ，２）、ｍ、（３．４７５ｐｐｍ（Ｈ−２１ｂ，１）、ｍ；３．４７ｐｐｍ（Ｈ−１２ｂ，１）、ｍ（ｄｔ）、Ｊ＝９．７Ｈｚおよび６．１Ｈｚ）；２．４４〜２．２０ｐｐｍ（ＯＨ−７およびＨ−１０，３）、ｍ、（２．３７ｐｐｍ（Ｈ−１０，２）、ｔｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；２．３０ｐｐｍ（ＯＨ−７，１）、広幅）；１．９０〜１．７５ｐｐｍ（Ｈ−１１およびＨ−１９ａ，３）、ｍ、（１．８１５ｐｐｍ（Ｈ−１１，２）、ｔｔ（ｑｕｉ）、Ｊ＝６．７Ｈｚ；１．８１ｐｐｍ（Ｈ−１９ａ，１）、ｍ）；１．６９ｐｐｍ（Ｈ−１８ａ，１）、ｍ；１．６２〜１．４４ｐｐｍ（Ｈ−１８ｂ、Ｈ−１９ｂおよびＨ−２０，４）、ｍ、（１．５７ｐｐｍ（Ｈ−１８ｂ，１）、ｍ；１．５６ｐｐｍ（Ｈ−２０ａ，１）、ｍ；１．５１５ｐｐｍ（Ｈ−２０ｂ，１）、ｍ；１．５１ｐｐｍ（Ｈ−１９ｂ，１）ｍ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５７．７６ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４０．７７ｐｐｍ（Ｃ−１）、１３７．２０ｐｐｍ（Ｃ−１４）、１２７．５１ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２５．９６ｐｍ（Ｃ−２）、１１９．３３ｐｐｍ（Ｃ−６）、１１４．８５ｐｐｍ（Ｃ−１５）、１１０．７５ｐｐｍ（Ｃ−４）、９８．９１ｐｐｍ（Ｃ−１７）；８６．６６ｐｐｍ（Ｃ−９）、８０．５７ｐｐｍ（Ｃ−８）、６６．０３ｐｐｍ（Ｃ−１２）、６２．３２ｐｐｍ（Ｃ−２１）、６２．２４ｐｐｍ（Ｃ−７）、５５．９１ｐｐｍ（Ｃ−１６）；３０．７７ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２９．５６ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２８．８３ｐｐｍ（Ｃ−１１）、２５．５８ｐｐｍ（Ｃ−２０）、１９．６３ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１５．９３ｐｐｍ（Ｃ−１０）。
【０１８９】
２ｅ．）［（１Ｓ）−１−（２−アリル−３−メトキシフェニル）−６−テトラヒドロピラン−２−イルオキシ−ヘクシ−２−イン−１−オキシ］ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＭＰＫ−４）の製造
【化８３】
2020011973.tif 000085
前記工程で得られた粗ＭＰＫ−３（理論的量１２５３ｇ）をトルエン１０ｌに溶解させ、この溶液にイミダゾール４０９ｇを添加した。反応混合物を５〜１０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）２．０２ｌの５０％トルエン溶液を添加した。混合物を室温にて攪拌した。反応の終了時に水を混合物に添加し、不溶性不純物をろ去した。ろ過の残留物をトルエンで洗浄し、ろ液の２相を分離させ、有機相を蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９０】
収量：１５１５ｇ（９１％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．２７ｐｐｍ（Ｈ−６，１）、ｍ（ｄ／ｄｄ）、Ｊ＝８．０Ｈｚおよび１．０Ｈｚ，７．２１ｐｐｍ（Ｈ−５，１）、ｔ、Ｊ
＝８．０Ｈｚ；６．８１ｐｐｍ（Ｈ−４，１）、ｄ（ｄｄ）、Ｊ＝８．１Ｈｚおよび０．７Ｈｚ；５．９５ｐｐｍ（Ｈ−１４，１）、ｄｄｄｄ、Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１０．３Ｈｚ，６．４Ｈｚおよび５．４Ｈｚ；５．５７５ｐｐｍ（Ｈ−７，１）、ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ；５．００〜４．９０ｐｐｍ（Ｈ−１５，２）、ｍ、（４．９７ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｄｑ、Ｊ＝約１０．２Ｈｚおよび１．６Ｈｚ；４．９４ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｄｑ、Ｊ＝約１６．９Ｈｚおよび１．８Ｈｚ）；４．５５ｐｐｍ（Ｈ−１７，１）、ｍ；３．８７〜３．７３ｐｐｍ（Ｈ−１２のジアステレオマー２種、Ｈ−１６およびＨ−２１ａ，５）、ｍ、（３．８３ｐｐｍ（Ｈ−２１ａ，１）、ｍ；３．８１ｐｐｍ（Ｈ−１６，３）、ｓ；３．７８０ｐｐｍおよび３．７７８ｐｐｍ（Ｈ−１２ａ，１）、ｄｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび６．３Ｈｚ）；３．６１ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｄｄｔ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ，５．２Ｈｚおよび１．８Ｈｚ；３．５５〜３．３８ｐｐｍ（Ｈ−１２ｂ、Ｈ−１３ｂおよびＨ−２１ｂ，３）、ｍ、（３．５０５ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１５．６Ｈｚおよび６．４Ｈｚ；３．４６ｐｐｍ（Ｈ−２１ｂ，１）、ｍ；３．４２ｐｐｍ（Ｈ−１２ｂ，１）、ｄｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび６．３Ｈｚ）；２．２９５ｐｐｍ（Ｈ−１０，２）、ｍ（ｔｄ）、Ｊ＝７．２Ｈｚおよび１．９Ｈｚ；１．８６〜１．７３ｐｐｍ（Ｈ−１１およびＨ−１９ａ，３）、ｍ、（１．８０５ｐｐｍ（Ｈ−１９ａ，１）、ｍ；１．７７ｐｐｍ（Ｈ−１１，２）、ｔｔ（ｑｕｉ）、Ｊ＝６．７Ｈｚ）；１．６８ｐｐｍ（Ｈ−１８ａ，１）、ｍ；１．６４〜１．４５ｐｐｍ（Ｈ−１８ｂ、Ｈ−１９ｂおよびＨ−２０，４）、ｍ、（１．５６ｐｐｍ（Ｈ−２０ａ，１）、ｍ；１．５５ｐｐｍ（Ｈ−１８ｂ，１）、ｍ；１．５１ｐｐｍ（Ｈ−２０ｂ，１）、ｍ；１．５０ｐｐｍ（Ｈ−１９ｂ，１）ｍ）；０．９１ｐｐｍ（Ｈ−２４、Ｈ−２５およびＨ−２６，９）、ｍ（ｓ）、０．１２ｐｐｍ（Ｈ−２２／Ｈ−２３，３）、ｓ，０．０９ｐｐｍ（Ｈ−２３／Ｈ−２２，３）、ｓ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５７．４７ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４２．２７ｐｐｍ（Ｃ−１）、１３６．７１ｐｐｍ（Ｃ−１４）、１２７．２０ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２４．７５ｐｍ（Ｃ−２）、１１８．６４ｐｐｍ（Ｃ−６）、１１４．６１ｐｐｍ（Ｃ−１５）、１０９．８８ｐｐｍ（Ｃ−４）、９８．９５ｐｐｍ（Ｃ−１７）；８５．１２ｐｐｍ（Ｃ−９）、８１．５１ｐｐｍおよび８１．５０ｐｐｍ（Ｃ−８）、６６．１５ｐｐｍおよび６６．１３ｐｐｍ（Ｃ−１２）、６２．４５ｐｐｍ（Ｃ−２１）、６２．３０ｐｐｍ（Ｃ−７）、５５．８１ｐｐｍ（Ｃ−１６）；３０．７９ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２９．５８ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２８．８６ｐｐｍおよび２８．８４（Ｃ−１１）、２５．９９ｐｐｍ（Ｃ−２５、Ｃ−２６およびＣ−２７，３）、２５．６０ｐｐｍ（Ｃ−２０）、１９．６７ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１８．４５ｐｐｍ（Ｃ−２４）、１５．９３ｐｐｍ（Ｃ−１０）、−４．３６ｐｐｍ（Ｃ−２２／Ｃ−２３）、−４．６９ｐｐｍ（Ｃ−２３／Ｃ−２２）。
【０１９１】
２ｆ．）（９Ｒ）−９−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−メトキシ−１−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−３，３ａ，４，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−オンの製造（ＭＰＫ−５）
【化８４】
2020011973.tif 000086
ジメトキシエタン１１．５ｌ中に、不活性雰囲気中で、ＭＰＫ−４の１４２７ｇを溶解させ、次いでジコバルトオクタカルボニル１０７０ｇを添加した。反応混合物を室温にて２．５時間攪拌し、次いでこれを６０〜７０℃に加熱し、３時間攪拌した。反応の終了時に空気を混合物にバブルした。バブリングを一晩継続した。反応混合物を次いでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン：ジイソプロピルエーテル混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９２】
収量：１３６３ｇ（９０％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．２２ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ；６．９６〜６．８７ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｍ（６．９３ｐｐｍ（Ｈ−２３，０．５）ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ；６．９０ｐｐｍ（Ｈ−２３，０．５）、ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）；６．７８ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ；５．５５ｐｐｍ（Ｈ−７，０．５）、ｓ；５．２１ｐｐｍ（Ｈ−７，０．５）、ｓ；４．５０ｐｐｍ（Ｈ−２４，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝４．１Ｈｚおよび２．９Ｈｚ；４．２６ｐｐｍ（Ｈ−２４，０．５），ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝４．１Ｈｚおよび２．９Ｈｚ；３．８４〜３．７４ｐｐｍ（Ｈ−２、Ｈ−２８，３．５）、ｍ（３．８１ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；３．７８ｐｐｍ（Ｈ−２８，０．５）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝１１．３Ｈｚ，８．２Ｈｚおよび３．２Ｈｚ）；３．７０ｐｐｍｎ（Ｈ−２８，０．５）、ｄｄｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ，８．０Ｈｚおよび３．２Ｈｚ；３．６６〜３．５５ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｍ（３．６３ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，０．５）、ｄｔ、Ｊ＝９．９Ｈｚおよび５．３Ｈｚ；３．５８ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，０．５）、ｄｄｄ、Ｊ＝９．９Ｈｚ，７．４Ｈｚおよび５．６Ｈｚ）；３．５５〜３．４７ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｍ（３．５２ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，０．５）、ｄｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚおよび７．４Ｈｚ；３．５１ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，０．５）、ｄｄ、Ｊ＝１７．０および７．４Ｈｚ）；３．４３〜３．２７ｐｐｍ（Ｈ−９、Ｈ−１５ｂ、Ｈ−２８ｂ，２．５）、ｍ（３．３８ｐｐｍ（Ｈ−２８ｂ，１）、ｍ；３．３５ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ；３．３１５ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，０．５）、ｍ（ｄｔ）、Ｊ＝９．９Ｈｚおよび５．９Ｈｚ）；３．０６ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，０．５）、ｄｄｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ，８．６Ｈｚおよび４．８Ｈｚ；２．７４５〜２．６５ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（２．７０２ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，０．５）、ｄｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚおよび６．４Ｈｚ；２．７００ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，０．５）、ｄｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚおよび６．４Ｈｚ）；２．４６〜２．３０ｐｐｍ（Ｈ−１３，２）、ｍ（２．４２ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，０．５）、ｍ；２．４０ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，０．５）、ｍ；２．３８５ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，０．５）、ｍ；２．３４ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，０．５）、ｍ）；２．２５〜２．１８ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｍ（２．２１２ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，０．５）、ｄｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚおよび１．３Ｈｚ；２．２１０ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，０．５）、ｄｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚおよび１．３Ｈｚ）；２．１７５〜２．０７ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｍ（２．１３ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，０．５）、ｄｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚおよび８．９Ｈｚ；２．１１５ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，０．５）、ｄｄ、Ｊ＝１７．１および８．９Ｈｚ）；１．８７５〜１．７２ｐｐｍ（Ｈ−１４ａおよびＨ−２６，２）、ｍ（１．８０ｐｐｍ（Ｈ−２６，１）、ｍ；１．７８ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，０．５）、ｍ；１．７５ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，０．５）、ｍ）；１．７２〜１．５８ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂおよびＨ−２５ａ，２）、ｍ（１．６４ｐｐｍ（Ｈ−２５ａ，１）、ｍ；１．６３ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ）；１．���８〜１．３８ｐｐｍ（Ｈ−２５ｂ、Ｈ−２６ｂおよびＨ−２７，４）、ｍ（１．５３ｐｐｍ（Ｈ−２５ｂ，１）、ｍ；１．５１ｐｐｍ（Ｈ−２７ｂ，１）ｍ；１．４８ｐｐｍ（Ｈ−２６ｂ，１）、ｍ；１．４１ｐｐｍ（Ｈ−２７ｂ，１）、ｍ）；０．８２ｐｐｍ（Ｈ−３２、Ｈ−３３およびＨ−３４，９）、ｓ；０．１６〜０．１２ｐｐｍ（Ｈ−２９／Ｈ−３０，３）、ｍ（ｓ）（０．１４３ｐｐｍ（Ｈ−２９／Ｈ−３０，１．５）、ｓ；０．１３５ｐｐｍ（Ｈ−２９／Ｈ−３０，１．５）、ｓ）；０．１０〜０．０５５ｐｐｍ（Ｈ−３０／Ｈ−２９，３）、ｍ（０．０８２ｐｐｍ（Ｈ−３０／Ｈ−２９，１．
５）、ｓ，０．０７７ｐｐｍ（Ｈ−３０／Ｈ−２９，１．５）、ｓ，１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：２０９．７８ｐｐｍ（Ｃ−１１）、１７３．５２ｐｐｍおよび１７３．２５ｐｐｍ（Ｃ−８）、１５６．９５ｐｐｍおよび１５６．９２ｐｐｍ（Ｃ−３）、１３８．４３ｐｐｍおよび１３８．３６ｐｐｍ（Ｃ−６）、１３６．９４ｐｐｍおよび１３６．６４ｐｐｍ（Ｃ−１２）、１２７．４５ｐｐｍおよび１２７．３９ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２５．１１ｐｍおよび１２５．１０ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２２．２５ｐｐｍおよび１２２．１２ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０９．３２ｐｐｍおよび１０９．３１ｐｐｍ（Ｃ−２１）、９８．８２ｐｐｍおよび９８．７３ｐｐｍ（Ｃ−２４）、６６．６４ｐｐｍおよび６５．９７ｐｐｍ（Ｃ−１５）、６５．３４ｐｐｍおよび６５．２３ｐｐｍ（Ｃ−７）、６２．３６ｐｐｍおよび６２．２６ｐｐｍ（Ｃ−２８）、５５．４５ｐｐｍ（Ｃ−２）；４２．３２ｐｐｍおよび４２．２９ｐｐｍ（Ｃ−１０），３３．７６ｐｐｍおよび３３．５０ｐｐｍ（Ｃ−４）、３２．３３ｐｐｍおよび３２．３１ｐｐｍ（Ｃ−９）、３０．８７ｐｐｍおよび３０．８４ｐｐｍ（Ｃ−２５）、２８．５６ｐｐｍおよび２８．２１ｐｐｍ（Ｃ−１４）、２５．７７ｐｐｍ（Ｃ−３２、Ｃ−３３およびＣ−３４，３）、２５．５８ｐｐｍ（Ｃ−２７）、１９．８０ｐｐｍおよび１９．６８ｐｐｍ（Ｃ−２６）、１８．２１ｐｐｍおよび１８．２０ｐｐｍ（Ｃ−３１）、−４．０１ｐｐｍおよび−４．０３ｐｐｍ（Ｃ−２９／Ｃ−３０）、−４．１５ｐｐｍ（Ｃ−３０／Ｃ−２９）。
【０１９３】
２ｇ．）（９ａＳ）−５−メトキシ−１−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−１，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−オンの製造（ＭＰＫ−６）
【化８５】
2020011973.tif 000087
ＭＰＫ−５の１３６３ｇをエチルアルコール５．５ｌに溶解させ、炭酸カリウム６０ｇおよび１０％Ｐｄ（Ｃ）触媒４８０ｇを添加し、適切な不活性化（ｉｎｅｒｔｉｓａｔｉｏｎ）後、反応混合物を６ｂａｒの水素圧下で室温にて攪拌した。反応の終了時に触媒をろ去し、エチルアルコールで洗浄し、ろ液溶液を蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９４】
収量：７０３ｇ（７０％）の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．１０ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ，６．７４〜６．６４ｐｐｍ（Ｈ−２１およびＨ−２３，２）、ｍ（６．６９ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）ｄ、Ｊ＝約８．４Ｈｚ；６．７１ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝約８．３Ｈｚ）、４．６０ｐｐｍ（Ｈ−２４，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝４．１Ｈｚおよび３．０Ｈｚ；３．９３〜３．７６ｐｐｍ（Ｈ−２、Ｈ−１５ａおよびＨ−２８ａ，５）、ｍ（３．８７ｐｐｍ（Ｈ−２８ａ，１）、ｍ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；３．８０５ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｍ）、３．５７５〜３．３３５ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂおよびＨ−２８ｂ，２）、ｍ（３．５１ｐｐｍ（Ｈ−２８ｂ，１）、ｍ；３．４
４ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｍ）、２．９５ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１８．３Ｈｚおよび７．４Ｈｚ，２．８０ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄ、Ｊ＝１８．２Ｈｚ；２．７７〜２．６２５ｐｐｍ（Ｈ−７ａおよびＨ−９，２）、ｍ（２．７４ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１６．７Ｈｚおよび５．９Ｈｚ；２．７３ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１６．７Ｈｚおよび５．９Ｈｚ；２．６８ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ）、２．５６ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ／ｑｕｉ）、Ｊ＝５．９Ｈｚおよび５．５Ｈｚ，２．５０〜２．３７ｐｐｍ（Ｈ−１０ａおよびＨ−１２，２）、ｍ（２．４４ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚおよび８．２Ｈｚ；２．４１ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．２３ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚおよび１１．７Ｈｚ，２．００〜１．７９ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ、Ｈ−１３ａおよびＨ−２６ａ，３）、ｍ（１．９３ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１８．９Ｈｚおよび１２．１Ｈｚ；１．９０５ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｍ；１．８４ｐｐｍ（Ｈ−２６ａ，１）、ｍ）、１．７９〜１．６４ｐｐｍ（Ｈ−１４およびＨ−２５ａ，３）、ｍ（１．７９ｐｐｍ（Ｈ−２５ａ，１）、ｍ；１．７６ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍ；１．７１ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ）、１．６４〜１．３９ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ、Ｈ−２５ｂ、Ｈ−２６ｂおよびＨ−２７，５）、ｍ（１．５９ｐｐｍ（Ｈ−２５ｂ，１）、ｍ；１．５７ｐｐｍ（Ｈ−２７ａ，１）、ｍ；１．５３ｐｐｍ（Ｈ−２６ｂ，１）、ｍ；１．５２ｐｐｍ（Ｈ−２７ｂ，１）、ｍ；１．４５ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：２１９．３４ｐｐｍ（Ｃ−１１）、１５７．７２ｐｐｍ（Ｃ−３）、１３６．０６および１３６．０４ｐｐｍ（Ｃ−６）１２６．２９ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２３．３７ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２１．１９ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０７．４６ｐｐｍ（Ｃ−２１）、９９．０９ｐｐｍおよび９８．９６ｐｐｍ（Ｃ−２４）、６７．５７ｐｐｍおよび６７．４５ｐｐｍ（Ｃ−１５）、６２．４８ｐｐｍ（Ｃ−２８）、５６．８２ｐｐｍ（Ｃ−１２）、５５．３４ｐｐｍ（Ｃ−２）、４１．８６ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３５．５１ｐｐｍ（Ｃ−８）、３１．６９ｐｐｍ（Ｃ−９）、３０．９０ｐｐｍおよび３０．８７ｐｐｍ（Ｃ−２５）、２８．３２ｐｐｍおよび２８．２８ｐｐｍ（Ｃ−１４）、２６．６５ｐｐｍ（Ｃ−７）、２５．６０ｐｐｍ（Ｃ−２７）、２４．５５ｐｐｍ（Ｃ−４）、２１．４８ｐｐｍおよび２１．４３ｐｐｍ（Ｃ−１３）、１９．７７ｐｐｍ（Ｃ−２６）。
【０１９５】
２ｈ．）（１Ｒ，２Ｒ，９ａＳ）−５−メトキシ−１−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−オールの製造（ＭＰＫ−７）
【化８６】
2020011973.tif 000088
ＭＰＫ−６の７０３ｇをエチルアルコール１４ｌに溶解させ、この溶液を冷却し、−１５〜−１０℃にて水素化ホウ素ナトリウム４２ｇを添加した。反応混合物をかき混ぜた。反応の終了時に、混合物を酢酸でクエンチし、エチルアルコールを留去した。水および酢酸エチルを添加後、２相を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を１
ＭＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を精製せずに次の工程に取り入れた。
【０１９６】
収量：６３６ｇ（９０％））の淡褐色オイル。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：７．１２５〜７．０４ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｍ（７．０９ｐｐｍ（Ｈ−２２，０．５）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；７．０８ｐｐｍ（Ｈ−２２，０．５）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；６．７９〜６．７１ｐｐｍ（Ｈ−２１およびＨ−２３，２）、ｍ（６．７６０ｐｐｍ（Ｈ−２１，０．５）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝７．６Ｈｚ；６．７５４ｐｐｍ（Ｈ−２１，０．５）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝７．６Ｈｚ；６．７３８ｐｐｍ（Ｈ−２３，０．５）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝約８．３Ｈｚ；６．７３５ｐｐｍ（Ｈ−２３，０．５）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝７．８Ｈｚ）；４．６３〜４．５２ｐｐｍ（Ｈ−２４，１）、ｍ（４．５８５ｐｐｍ（Ｈ−２４，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝４．１Ｈｚおよび３．１Ｈｚ；４．５６ｐｐｍ（Ｈ−２４，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝４．３Ｈｚおよび２．９Ｈｚ）；３．８７ｐｐｍ（Ｈ−２８ａ，０．５）、ｍ（ｄｄｄ）；３．８４〜３．６７ｐｐｍ（Ｈ−２、Ｈ−１１、Ｈ−１５ａおよびＨ−２８ａ，５．５）、ｍ（３．８０５ｐｐｍ（Ｈ−２８ａ，０．５）、ｍ；３．８０ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；３．７９５ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，０．５）、ｍ；３．７５ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，０．５）、ｍ；３．７１５ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚおよび６．２Ｈｚ）；３．５４〜３．４６ｐｐｍ（Ｈ−２８ｂ，１）、ｍ（３．５０ｐｐｍ（Ｈ−２８ｂ，０．５）、ｍ；３．４８ｐｐｍ（Ｈ−２８ｂ，０．５）、ｍ）；３．４６〜３．３６ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｍ（３．４３ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，０．５）、ｄｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；３．４０ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，０．５）、ｄｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚおよび６．５Ｈｚ）；２．８２〜２．７０ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．７７５ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．７４６ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．１Ｈｚおよび６．２；２．７４１ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．３Ｈｚおよび６．２）；２．５４〜２．４１ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＨ−７ｂ，２）、ｍ（２．４９７ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび６．５Ｈｚ；２．４９２ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．７Ｈｚおよび６．４Ｈｚ；２．４５５ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚおよび６．４Ｈｚ）；２．３０〜２．０４ｐｐｍ（Ｈ−９、Ｈ−１０およびＯＨ−１１，２．５）、ｍ（２．２４９ｐｐｍ（Ｈ−９，０．５）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝１０．３Ｈｚおよび６．９Ｈｚ；２．２１４ｐｐｍ（Ｈ−９，０．５）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝１０．０Ｈｚおよび６．８Ｈｚ；２．１６ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｔ／ｄｄｄ）、Ｊ＝１２．０Ｈｚ，７．１Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；２．１５ｐｐｍ（ＯＨ−１１，０．５）、広幅）；２．００ｐｐｍ（ＯＨ−１１，０．５）、１．９３〜１．６４ｐｐｍ（Ｈ−８、Ｈ−１４、Ｈ−２５ａおよびＨ−２６ａ，５）、ｍ（１．８８ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝１０．０Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；１．８２ｐｐｍ（Ｈ−２６ａ，０．５）、ｍ；１．７９５ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍ；１．７９ｐｐｍ（Ｈ���２６ａ，０．５）、ｍ；１．７５５ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ；１．６９５ｐｐｍ（Ｈ−２５ａ，１）、ｍ）；１．６４〜１．４４ｐｐｍ（Ｈ−１３，Ｈ２５ｂ、Ｈ−２６ｂおよびＨ−２７，６）、ｍ（１．５８ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｍ；１．５６５ｐｐｍ（Ｈ−２５ｂ，１）、ｍ；１．５６ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ；１．５５５ｐｐｍ（Ｈ−２７ａ，１）、ｍ；１．５３ｐｐｍ（Ｈ−２６ｂ，０．５）、ｍ；１．５０５ｐｐｍ（Ｈ−２７ｂ，１）、ｍ；１．５０ｐｐｍ（Ｈ−２６ｂ，０．５）、ｍ）；１．３８〜１．２０ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ（１．３２ｐｐｍ（Ｈ−１２，０．５）、ｍ、Ｊ＝約９．２Ｈｚおよび６．６Ｈｚ；１．２９ｐｐｍ（Ｈ−１２，０．５）、ｍ；Ｊ＝約９．２Ｈｚおよび６．６Ｈｚ）、１．１９〜１．０８ｐｐｍ（Ｈ−１０，１）、ｍ（１．１６ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，０．５）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝約１０．０Ｈｚ；１．１２ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，０．５）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝約１０．０Ｈｚ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１５６．２３ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４０．６４ｐｐｍおよび１４０．５５ｐｐｍ（Ｃ−６）、１２７．０４ｐｐｍおよび１２７．０２ｐｐｍ（Ｃ−５）１２６．２０ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２０．５８ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．４３ｐｐｍおよび１０８．４１ｐｐｍ（Ｃ−２１）、９９．０９ｐｐｍおよび９９．０７ｐｐｍ（Ｃ−２４）、７７．３７ｐｐｍ（Ｃ−１１）、６８．３９ｐｐｍおよび６８．３６ｐｐｍ（Ｃ−１５）、６２．５２ｐｐｍおよび６２．４２ｐｐｍ（Ｃ−２８）、５５．６７ｐｐｍ（Ｃ−２）、５１．９６ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４１．６１ｐｐｍおよび４１．４１ｐｐｍ（Ｃ−８）、４１．５６ｐｐｍおよび４１．５３ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３３．８１ｐｐｍおよび３３．７６ｐｐｍ（Ｃ−７）、３２．９４ｐｐｍ（Ｃ−９）、３０．８１ｐｐｍおよび３０．７６ｐｐｍ（Ｃ−２５）、２９．９０ｐｐｍおよび２９．７４ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２７．７３ｐｐｍおよび２７．６６ｐｐｍ（Ｃ−１４）、２５．８３ｐｐｍ（Ｃ−４）、２５．５５ｐｐｍおよび２５．５２ｐｐｍ（Ｃ−２７）、１９．７９ｐｐｍおよび１９．６９ｐｐｍ（Ｃ−２６）。
【０１９７】
２ｉ．）［（１Ｒ，９ａＳ）−５−メトキシ−１−（３−テトラヒドロピラン−２−イルオキシプロピル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−イル］４−安息香酸フェニル（ＭＰＫ−８）の製造
【化８７】
2020011973.tif 000089
不活性雰囲気中でＭＰＫ−７の６３６ｇをピリジン１．４ｌに溶解させ、ｐ−フェニルベンゾイルクロリド５０８ｇをこの溶液に添加した。反応混合物を５０〜６０℃にて攪拌した。反応の終了時に水およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、２相を分離させ、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をＮａＨＳＯ４溶液、Ｋ２ＣＯ３容液、および水で連続して洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０１９８】
収量：７６３ｇ（８０％）の白色結晶。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：８．０６ｐｐｍ（Ｈ−３１およびＨ−３１’，２）、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．６６〜７．５８ｐｐｍ（Ｈ−３２、Ｈ−３２’、Ｈ−３５およびＨ−３５’，４）、ｍ（７．６３ｐｐｍ（Ｈ−３２およびＨ−３２’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．５Ｈｚ；７．６１ｐｐｍ（Ｈ−３５およびＨ−３５’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．４６ｐｐｍ（Ｈ−３６およびＨ−３６’，２）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．５Ｈｚ；７．３９ｐｐｍ（Ｈ−３７，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．４Ｈｚ；７．１４ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．８２ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｍ（ｄ／ｄ広幅）、Ｊ＝７．４Ｈｚ；６．７７ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；５．０３ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；４．５６５ｐｐｍ（Ｈ−２４，１）、ｍ；３．８９５〜３．７９ｐｐｍ（Ｈ−２およびＨ
−２８ａ，４）、ｍ（３．８５ｐｐｍ（Ｈ−２８ａ，１）、ｍ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ）；３．７９〜３．７２ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，１）、ｍ（３．７５８ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，０．５）、ｄｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚおよび６．６Ｈｚ；３．７５２ｐｐｍ（Ｈ−１５ａ，０．５）、ｄｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚおよび６．５Ｈｚ）；３．４８ｐｐｍ（Ｈ−２８ｂ，１）、ｍ；３．４５〜３．３７５ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，１）、ｍ（３．４１６ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，０．５）、ｄｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚおよび６．６Ｈｚ；３．４１０ｐｐｍ（Ｈ−１５ｂ，０．５）、ｄｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚおよび６．４Ｈｚ）；２．９５〜２．８１ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．９１ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび６．２Ｈｚ；２．８５ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚおよび６．３）；２．６３５〜２．３４ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ、Ｈ−７ｂ、Ｈ−９およびＨ−１０ａ，４）、ｍ（２．５８９ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．４Ｈｚおよび６．９Ｈｚ；２．５８７ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，０．５）、ｍ（ｄｄ）、Ｊ＝１４．６Ｈｚおよび７．０Ｈｚ；２．５３５ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび７．２Ｈｚ；２．４８ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝６．４Ｈｚ；２．４０ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ、Ｊ＝約７．７Ｈｚ）；２．０３ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝９．１Ｈｚおよび６．８Ｈｚ；１．８８〜１．４５ｐｐｍ（Ｈ−１２、Ｈ−１３、Ｈ−１４、Ｈ−２５、Ｈ−２６およびＨ−２７，１１）、ｍ（１．８３ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ；１．８１ｐｐｍ（Ｈ−２６ａ，１）、ｍ；１．７７ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍ；１．７４ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ；１．６９ｐｐｍ（Ｈ−２５ａ，１）、ｍ；１．６３ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｍ；１．６０ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ；１．５７ｐｐｍ（Ｈ−２５ｂ，１）、ｍ；１．５５ｐｐｍ（Ｈ−２７ａ，１）、ｍ；１．５１ｐｐｍ（Ｈ−２７ｂ，１）、ｍ；１．５０ｐｐｍ（Ｈ−２６ｂ，１）、ｍ）；１．３８５ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｄｔ、Ｊ＝１２．３Ｈｚおよび８．７Ｈｚ；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１６６．４４ｐｐｍ（Ｃ−２９）、１５６．６４ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４５．６４ｐｐｍ（Ｃ−３３）、１４０．２６ｐｐｍ（Ｃ−６）；１４０．２１ｐｐｍ（Ｃ−３４），１３０．２０ｐｐｍ（Ｃ−３１およびＣ−３１’，２）、１２９．４４ｐｐｍ（Ｃ−３０）、１２９．０３ｐｐｍ（Ｃ−３６およびＣ−３６’，２）、１２８．２１ｐｐｍ（Ｃ−３７）、１２７．３９ｐｐｍ（Ｃ−３５およびＣ−３５’，２）、１２７．１２ｐｐｍ（Ｃ−３２およびＣ−３２’，２）、１２６．８３ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２６．３３ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２０．５８ｐｐｍおよび１２０．５７ｐｐｍ（Ｃ−２３），１０８．４２ｐｐｍ（Ｃ−２１）、９９．０２ｐｐｍ（Ｃ−２４）、８０．０４ｐｐｍおよび８０．００ｐｐｍ（Ｃ−１１）、６７．８８ｐｐｍおよび６７．８４ｐｐｍ（Ｃ−１５）、６２．５１ｐｐｍおよび６２．４９ｐｐｍ（Ｃ−２８）、５５．６５ｐｐｍ（Ｃ−２）、４９．５８ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４１．００ｐ���ｍおよび４０．９９ｐｐｍ（Ｃ−８）、３８．００ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３３．８５ｐｐｍ（Ｃ−９）、３３．８０ｐｐｍ（Ｃ−７）、３０．８９ｐｐｍおよび３０．８８ｐｐｍ（Ｃ−２５）、２９．６１ｐｐｍおよび２９．５８ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２７．９１ｐｐｍおよび２７．８９ｐｐｍ（Ｃ−１４）、２５．９２ｐｐｍ（Ｃ−４）、２５．６１ｐｐｍ（Ｃ−２７）、１９．８１ｐｐｍおよび１９．８０ｐｐｍ（Ｃ−２６）。
【０１９９】
２ｊ．）［（１Ｒ，２Ｒ，９ａＳ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−イル］４−安息香酸フェニル（ＭＰＫ−９）の製造
【化８８】
2020011973.tif 000090
ＭＰＫ−８の５７４ｇをテトラヒドロピラン１．２ｌに溶解させた。メタノール４．６Ｌ、次いで注意深く濃塩酸１４５ｍｌおよび水１４５ｍｌの混合物を添加した。反応の終了時に、混合物を１ＭのＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、溶媒を留去した。残留水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。蒸発乾固させた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２００】
収量：３７６ｇ（７８％）の無色オイル。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：８．０５ｐｐｍ（Ｈ−３１およびＨ−３１’，２）、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．６７〜７．５７ｐｐｍ（Ｈ−３２、Ｈ−３２’、Ｈ−３５およびＨ−３５’，４）、ｍ（７．６３ｐｐｍ（Ｈ−３２およびＨ−３２’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．６０５ｐｐｍ（Ｈ−３５およびＨ−３５’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；７．４６ｐｐｍ（Ｈ−３６およびＨ−３６’，２）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．５Ｈｚ；７．３９ｐｐｍ（Ｈ−３７，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．３Ｈｚ；７．１４ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ；６．８１ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ；６．７８ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ；５．０５ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ，３．６６ｐｐｍ（Ｈ−１５，２）、ｍ；２．９４〜２．８０ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．９０ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．８４５ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚおよび６．３）；２．６３〜２．５０ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＨ−７ｂ，２）、ｍ（２．５８ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚおよび６．８Ｈｚ；２．５５ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚおよび７．０Ｈｚ）；２．５０〜２．３５ｐｐｍ（Ｈ−９およびＨ−１０ａ，２）、ｍ（２．４６５ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｍ（ｄｄｄ）、Ｊ＝１２．３Ｈｚ，７．６Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；２．４０ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ、Ｊ＝約７．６Ｈｚ）；２．０３ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝８．９Ｈｚおよび６．９Ｈｚ，１．８１ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝８．２Ｈｚおよび６．７Ｈｚ；１．７７〜１．４５ｐｐｍ（Ｈ−１３およびＨ−１４，４）、ｍ（１．７３ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍ；１．７０ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ；１．６２５ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｍ；１．６０ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ）、１．３９ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｄｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚおよび８．６Ｈｚ，
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１６６．５０ｐｐｍ（Ｃ−２９）、１５６．６６ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４５．７２ｐｐｍ（Ｃ−３３）、１４０．１６ｐｐｍ（Ｃ−６およびＣ−３４，２）；１３０．２０ｐｐｍ（Ｃ−３１およびＣ−３１’，２）、１２９．３３ｐｐｍ（Ｃ−３０）、１２９．０４ｐｐｍ（Ｃ−３６およびＣ−３６’，２）、１２８．２４ｐｐｍ（Ｃ−３７）、１２７．３９ｐｐｍ（Ｃ−３５およびＣ−３５’，２）、１２７．１６ｐｐｍ（Ｃ−３２およびＣ−３２’，２）、１２６．７８ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２６．３７ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２０．５８ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．４５ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７９．８６ｐｐｍ（Ｃ−１１）、６３．２９ｐｐｍ（Ｃ−１５）、５５
．６５ｐｐｍ（Ｃ−２）、４９．３６ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４０．９６ｐｐｍ（Ｃ−８）、３７．９８ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３３．７６ｐｐｍ（Ｃ−９）、３３．６９ｐｐｍ（Ｃ−７）、３０．７７ｐｐｍ（Ｃ−１４）、２８．９８ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２５．８８ｐｐｍ（Ｃ−４）。
【０２０１】
２ｋ．）［（１Ｒ，９ａＳ）−５−メトキシ−１−（３−オキソプロピル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−イル］４−安息香酸フェニル（ＭＰＫ−１０）の製造
【化８９】
2020011973.tif 000091
不活性雰囲気中で塩化オキサリル１４０ｍｌをジクロロメタン４．２ｌに溶解させた。この溶液を（−）−６０℃に冷却し、ジメチルスルホキシド２２７ｍｌのジクロロメタン溶液１１３０ｍｌ、次いで攪拌後にＭＰＫ−９の３７６ｇのジクロロメタン溶液６９０ｍｌを添加した。攪拌を（−）−６０℃にて継続した。反応の終了時に混合物を、トリエチルアミン８３０ｍｌの添加によってクエンチした。混合物を冷却せずに１時間かき混ぜ、次いで温度を１０℃に加温し、１ＭのＮａＨＳＯ４溶液を添加した。水性相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物を溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルカラムカラム上でクロマトグラフィーによりまず精製し、次いでトルエン：ヘキサン混合物からの再結晶化により精製した。
【０２０２】
収量：３７４ｇ（１００％）の白色結晶。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：９．７８ｐｐｍ（Ｈ−１５，１）、ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ；８．０５ｐｐｍ（Ｈ−３１およびＨ−３１’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．５Ｈｚ；７．６８〜７．５７ｐｐｍ（Ｈ−３２、Ｈ−３２’、Ｈ−３５およびＨ−３５’，４）、ｍ（７．６４ｐｐｍ（Ｈ−３２およびＨ−３２’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．５Ｈｚ；７．６１ｐｐｍ（Ｈ−３５およびＨ−３５’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝７．０Ｈｚ）；７．４６ｐｐｍ（Ｈ−３６およびＨ−３６’，２）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．６Ｈｚ；７．３９ｐｐｍ（Ｈ−３７，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．４Ｈｚ；７．１５ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，６．８２ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ；６．７８ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．０２ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；３．８２ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ；２．９３５〜２．７９ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．８６５ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．８３５ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚおよび６．３）；２．６５〜２．５３ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ、Ｈ−７ｂおよびＨ−１４，４）、ｍ（２．６１ｐｐｍ（Ｈ−１４，２）、ｄｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ，６．５Ｈｚおよび１．１Ｈｚ；２．５７６ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚおよび６．３Ｈｚ；２．５６８ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび６．５Ｈｚ）；２．５３〜２．３６ｐｐｍ（Ｈ−９およびＨ−１０β，２）、ｍ（２．４８５ｐｐｍ（Ｈ−１０β，１）、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ，７．６Ｈｚおよび６．４Ｈｚ；２．４２ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ）；２．０７５〜１．８９ｐｐｍ（Ｈ−８およびＨ−１３ａ，２）、ｍ（２．０２ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ，１．９４
ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｍ）；１．８５〜１．７３ｐｐｍ（Ｈ−１２およびＨ−１３ｂ，２）、ｍ（１．８０ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ；１．７９ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ）；１．３４５ｐｐｍ（Ｈ−１０α，１）、ｄｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚおよび８．８Ｈｚ，１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：２０２．２２ｐｐｍ（Ｃ−１５）、１６６．３３ｐｐｍ（Ｃ−２９）、１５６．７１ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４５．８５ｐｐｍ（Ｃ−３３）、１４０．１１ｐｐｍ（Ｃ−３４）；１３９．８２ｐｐｍ（Ｃ−６）、１３０．２０ｐｐｍ（Ｃ−３１およびＣ−３１’，２）、１２９．１１ｐｐｍ（Ｃ−３０）、１２９．０６ｐｐｍ（Ｃ−３６およびＣ−３６’，２）、１２８．２８ｐｐｍ（Ｃ−３７）、１２７．４０ｐｐｍ（Ｃ−３５およびＣ−３５’，２）、１２７．２１ｐｐｍ（Ｃ−３２およびＣ−３２’，２）、１２６．６０ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２６．４６ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２０．６６ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．５４ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７９．４８ｐｐｍ（Ｃ−１１）、５５．６５ｐｐｍ（Ｃ−２）、４８．７０ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４１．９５ｐｐｍ（Ｃ−１４）、４０．７９ｐｐｍ（Ｃ−８）、３７．９１ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３３．５３ｐｐｍ（Ｃ−９）、３３．２９ｐｐｍ（Ｃ−７）、２５．７３ｐｐｍ（Ｃ−４）、２４．６９ｐｐｍ（Ｃ−１３）。
【０２０３】
２ｌ１．）［（１Ｒ，２Ｒ，９ａＳ）−１−［（３Ｓ）−ヒドロキシオクチル］−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−イル］４−安息香酸フェニル（ＰＰＢ−ＴＲＥＰ−１４）の製造
【化９０】
2020011973.tif 000092
【０２０４】
蒸留トルエン４．５ｌに不活性雰囲気中でＭＩＢ＊結晶７．５ｇを、次いでジペンチル亜鉛１８００ｍｌを添加した。混合物を室温にてかき混ぜた。１時間かき混ぜた後、蒸留トルエン１．５ｌにＭＰＫ−１０の３００ｇを含む溶液を室温にて添加し、混合物をカップリング反応が進行するまで攪拌した。次いで、激しくかき混ぜながら、反応混合物を塩酸溶液へ注いだ。亜鉛塩が完全に分解するまで攪拌を継続し、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてトルエン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル混合物を使用す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０５】
収量：３００ｇ（８６％）の黄色オイル。
ＮＭＲデータ：
（ＣＤＣｌ３）、１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ）：８．０５ｐｐｍ（Ｈ−３１およびＨ−３１’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．３Ｈｚ；７．６８〜７．５３ｐｐｍ（Ｈ−３２、Ｈ−３２’、Ｈ−３５およびＨ−３５’，４）、ｍ（７．６３ｐｐｍ（Ｈ−３２およびＨ−３２’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝８．３Ｈｚ；７．６０５ｐｐｍ（Ｈ−３５およびＨ−３５’，２）、ｍ（ｄ）、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４６ｐｐｍ（Ｈ−３６およびＨ−３６’，２）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．６Ｈｚ，７．３９ｐｐｍ（Ｈ−３７，１）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．１４ｐｐｍ（Ｈ−２２，１）、ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ，６．８２ｐｐｍ（Ｈ−２３，１）、ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ；６．７８ｐｐｍ（Ｈ−２１，１）、ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ，５．０５ｐｐｍ（Ｈ−１１，１）、ｔｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚおよび６．４Ｈｚ，３．８２ｐｐｍ（Ｈ−２，３）、ｓ，３．６１ｐｐｍ（Ｈ−１５，１）、ｍ；２．９５５〜２．８０ｐｐｍ（Ｈ−４ａおよびＨ−７ａ，２）、ｍ（２．９０５ｐｐｍ（Ｈ−４ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚおよび６．１Ｈｚ；２．８５ｐｐｍ（Ｈ−７ａ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚおよび６．３）、２．６６〜２．５１ｐｐｍ（Ｈ−４ｂおよびＨ−７ｂ，２）、ｍ（２．５８５ｐｐｍ（Ｈ−７ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１４．５Ｈｚおよび６．８Ｈｚ；２．５４ｐｐｍ（Ｈ−４ｂ，１）、ｄｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚおよび７．０Ｈｚ）、２．５１〜２．３５ｐｐｍ（Ｈ−９およびＨ−１０ａ，２）、ｍ（２．４７ｐｐｍ（Ｈ−１０ａ，１）、ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ，７．６Ｈｚおよび６．４Ｈｚ；２．４１ｐｐｍ（Ｈ−９，１）、ｍ）、２．０３ｐｐｍ（Ｈ−８，１）、ｍ（ｔｔ）、Ｊ＝９．０Ｈｚおよび６．８Ｈｚ，１．８１ｐｐｍ（Ｈ−１２，１）、ｍ，１．７５〜１．４８ｐｐｍ（Ｈ−１３およびＨ−１４，４）、ｍ（１．６７５ｐｐｍ（Ｈ−１３ａ，１）、ｍ；１．６２ｐｐｍ（Ｈ−１４ａ，１）、ｍ；１．５９ｐｐｍ（Ｈ−１３ｂ，１）、ｍ；１．５４５ｐｐｍ（Ｈ−１４ｂ，１）、ｍ）；１．４８〜１．３３ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ、Ｈ−１６、Ｈ−１７ａおよびＯＨ−１５，５）、ｍ（１．４３ｐｐｍ（Ｈ−１６ａ，１）、ｍ；１．４１ｐｐｍ（Ｈ−１７ａ，１）、ｍ；１．４０ｐｐｍ（Ｈ−１６ｂ，１）、ｍ；１．３９ｐｐｍ（Ｈ−１０ｂ，１）、ｍ）、１．３３〜１．１７ｐｐｍ（Ｈ−１７ｂ、Ｈ−１８およびＨ−１９，５）、ｍ（１．２８ｐｐｍ（Ｈ−１９，２）、ｍ；１．２７ｐｐｍ（Ｈ−１７ｂ，１）、ｍ；１．２６ｐｐｍ（Ｈ−１８，２）、ｍ）、０．８６ｐｐｍ（Ｈ−２０，３）、ｍ（ｔ）、Ｊ＝６．８Ｈｚ，
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．８ＭＨｚ）：１６６．４６ｐｐｍ（Ｃ−２９）、１５６．６７ｐｐｍ（Ｃ−３）、１４５．７０ｐｐｍ（Ｃ−３３）、１４０．２１ｐｐｍ／１４０．１４ｐｐｍ（Ｃ−６／Ｃ−３４）、１３０．２０ｐｐｍ（Ｃ−３１およびＣ−３１’，２）、１２９．３９ｐｐｍ（Ｃ−３０）、１２９．０４ｐｐｍ（Ｃ−３６およびＣ−３６’，２）、１２８．２４ｐｐｍ（Ｃ−３７）、１２７．４０ｐｐｍ（Ｃ−３５およびＣ−３５’，２）、１２７．１３ｐｐｍ（Ｃ−３２およびＣ−３２’，２）、１２６．８２ｐｐｍ（Ｃ−５）、１２６．３６ｐｐｍ（Ｃ−２２）、１２０．６０ｐｐｍ（Ｃ−２３）、１０８．４５ｐｐｍ（Ｃ−２１）、７９．８３ｐｐｍ（Ｃ−１１）、７３．１３ｐｐｍ（Ｃ−１５）、５５．６６ｐｐｍ（Ｃ−２）、４９．４１ｐｐｍ（Ｃ−１２）、４０．９４ｐｐｍ（Ｃ−８）、３８．０３ｐｐｍ（Ｃ−１０）、３７．５５ｐｐｍ（Ｃ−１６）、３５．１１ｐｐｍ（Ｃ−１４）、３３．７８ｐｐｍ（Ｃ−９）、３３．６７ｐｐｍ（Ｃ−７）、３２．０２ｐｐｍ（Ｃ−１８）、２８．５３ｐｐｍ（Ｃ−１３）、２５．９２ｐｐｍ（Ｃ−４）、２５．４３ｐｐｍ（Ｃ−１７）、２２．７６ｐｐｍ（Ｃ−１９）、１４．１６ｐｐｍ（Ｃ−２０）。
【０２０６】
＊ＭＩＢ触媒：（２Ｓ）−３−エキソ−（モルフォリノ）イソボルネオール、Ｍ：２３９．３５、Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ２
【化９１】
2020011973.tif 000093
【０２０７】
ジペンチル亜鉛の製造
ワセリン５５０ｇに亜鉛銅合金（銅１０％、亜鉛９０％）２６７ｇを添加した。不活性雰囲気中で混合物をおよそ６０℃に加熱し、次いでかき混ぜを開始し、混合物を１６０℃に加熱した。連続還流および強冷却しながら、１−ペンチルヨウ化物１８８ｍｌおよび１−ペンチル臭化物１８６ｍｌの混合物を添加した。添加の後、この温度を保ちながら１時間かき混ぜ続けた。次いで混合物をおよそ６０℃に冷却した。生成物を１１０〜１５０℃の内温度にて０．５〜１．５ｍｂａｒの真空下で留去した。
【０２０８】
２ｌ．２）［（１Ｒ，２Ｒ，９ａＳ）−１−［（３Ｓ）−ヒドロキシオクチル］−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタ−２−イル］４−安息香酸フェニル（ＰＰＢ−ＴＲＥＰ−１４）の製造
ジクロロメタン１６ｍｌ中にＴｉ（ＯｉＰｒ）４１．３ｍｌを溶解させ、−７０℃に冷却後臭化ペンチルマグネシウム（ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）１．１ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。ジクロロメタン４ｍｌ中に、ＭＰＫ−１０の１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−１，１‘−ビ（２−ナフトール）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）４０．４ｍｌを溶解させ、この溶液を０／＋５℃に冷却し、臭化ペンチルマグネシウム試薬溶液をこれに添加した。攪拌を０／＋５℃にて継続した。反応終了時に、塩酸−水１：１混合物２ｍｌを注意深く添加した。２相を分離し、有機相を水５ｍｌで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。粗生成物は０〜２０％の１５−エピ−ＰＰＢ−ＴＲＥＰ−１４異性体を含有していた。生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
収量：９０ｍｇ（７７％）の黄色オイル。
【０２０９】
２ｍ．）（１Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−１−（３−ヒドロキシオクチル）−５−メトキシ−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−２−オール（ＴＲＥＰ−１４）の製造
【化９２】
2020011973.tif 000094
テトラヒドロピラン１ｌ中にＰＰＢ−ＴＲＥＰ−１４の２５０ｇを溶解させ、この溶液にメタノール２．５ｌおよび炭酸カリウム１５０ｇを添加し、混合物を４５℃にて攪拌した。反応の終了時に、混合物のｐＨを希釈リン酸で２〜４にセットし、沈殿結晶をろ去し、メタノールで洗浄した。ろ液溶液を濃縮し、濃縮生成物溶液に酢酸エチルを添加し、２相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発乾固させた。粗生成物を、溶離液としてヘキサン：酢酸エチル混合物を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発乾固させた主画分をジイソプロピルエーテル：ヘキサン混合物中で結晶化させた。
収量：１２５ｇ（７６％）の白色結晶。Ｍｐ：７１〜７２℃。
【図１】
2020011973.tif 000129
【図２】
2020011973.tif 000130
【図３】
2020011973.tif 000131
【図４】
2020011973.tif 000132
【図５】
2020011973.tif 000133
【図６】
2020011973.tif 000134
【図７】
2020011973.tif 000135
【図８】
2020011973.tif 000136
【図９】
2020011973.tif 000137
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月11日(2019.9.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2020011973.tif 000138
のトレプロスチニルのナトリウム塩一水和物。
【外国語明細書】
2020011973000001.pdf