(57)【要約】【課題】本発明が解決しようとする課題は、対象の胃腸管に投与された場合(例えば、経口投与により)、前記対象におけるアシル化インスリンの治療上有効な血中レベルを提供するのに有効である医薬組成物を提供することである。【解決手段】本発明は、1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
1つ又は複数の錠剤コアと、場合により、ポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、
前記アシル化インスリンが、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド架橋を含むか、又は
前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸若しくは脂肪二酸側鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、場合により、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記ポリビニルアルコールコーティングが任意のpHで水性媒体中に溶解する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ポリビニルアルコールコーティングが、ポリビニルアルコールを含むColorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記中鎖脂肪酸の塩が、カプリン酸の塩である、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記錠剤コアが、ソルビトール、ステアリン酸及びインスリン、場合により、更なる薬学的に許容される賦形剤を更に含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記錠剤コアが、約50〜85%(w/w)のカプリン酸ナトリウムを含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記錠剤コアに対して約0〜10%(w/w)の量で存在する、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記カプリン酸塩が、カプリン酸ナトリウムである、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記アシル化インスリンが、18又は20個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸側鎖を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記アシル化インスリンが、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(ε)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(ε)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
1つ又は複数の錠剤コアを含む錠剤又はカプセルの形態である、請求項1から10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記錠剤コアが、約1.5〜50mg、約100〜600mg、約600〜900mg又は約600〜1300mgの質量である、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
薬剤としての使用のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
糖尿病の処置における使用のための、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤コアを調製する工程と、前記錠剤コアの外表面上に前記ポリビニルアルコールコーティングをコーティングする工程とを含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物を生成するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプリン酸の塩を含む錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとからなる固体経口インスリン組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ある特定の高分子(例えば、タンパク質及びペプチド)の生成の欠陥又は完全な機能停止に起因する多くの病理学的状態は、治療的高分子の侵襲的で不便な非経口投与を用いて処置される。本明細書に記載の1つの例は、インスリンの1回又は複数回の日用量を必要とするインスリン依存的患者の処置におけるインスリンの投与である。その非侵襲的性質のため経口経路が投与にとって望ましく、薬物投与及び薬物コンプライアンスの増大と関連する患者の不快感を減少させる高い潜在能力を有する。しかしながら、胃腸(GI)管における酵素的分解、薬物排出ポンプ、腸粘膜からの不十分で可変的な吸収、並びに肝臓における初回通過代謝等の、いくつかの障壁が存在する。かくして、現在まで、インスリンの経口送達のための生成物は上市されていない。
【０００３】
そのような高分子の一例は、胃(ペプシン)、腸内腔(キモトリプシン、トリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ等)及びGI管の粘膜表面(アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ等)に見出される様々な消化酵素により分解されるヒトインスリンである。
【０００４】
胃腸管のpHは、胃における完全に酸性のpH1〜3から、十二指腸におけるpH5.5を通って、回腸におけるpH7.5まで変化する。次いで、結腸に入ると、pHはpH5まで低下した後、直腸においてpH7まで再び上昇する(Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183〜96頁、Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract.Fallingborg J.)。
【０００５】
インスリンの投与を容易にする固体経口剤形の提供が望ましい。他の剤形を超える固体経口剤形の利点としては、製造及び投与の容易性が挙げられる。また、患者のコンプライアンスを増大させる投与の利便性に関する利点もあり得る。
【０００６】
US2008260820は、界面活性剤(例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁塩、パルミトイルカミチン、及び脂肪酸のナトリウム塩)並びに毒素(例えば、閉鎖帯毒素)等の腸内吸収増強剤を含有し得るプロテアーゼ耐性ポリペプチドを含む経口用量製剤を開示する。
【０００７】
US2006/018874及びUS2006/019874は、カプリン酸ナトリウムとIN105インスリンとを含有する錠剤を開示する。WO2010/032140及びWO2011/084618は、カプリン酸ナトリウムを含むインスリン製剤を開示する。WO2011/103920は、インスリン等の活性医薬成分、浸透促進剤、酵素阻害剤等のバイオアベイラビリティ促進剤及びポリマーコーティングからなる錠剤コアを含む医薬組成物を開示する。WO0104195 A1は、ポリビニルアルコールコーティングを開示する。
【０００８】
経口投与経路はかなり複雑であり、インスリンの効率的なバイオアベイラビリティを有する、患者の処置にとって好適な許容される医薬組成物の確立が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】US2008260820
【特許文献２】US2006/018874
【特許文献３】US2006/019874
【特許文献４】WO2010/032140
【特許文献５】WO2011/084618
【特許文献６】WO2011/103920
【特許文献７】WO0104195 A1
【特許文献８】WO2011/161125
【特許文献９】WO2009/115469
【特許文献１０】WO2007096332
【特許文献１１】WO2005054291
【特許文献１２】WO2008043033
【特許文献１３】WO2005012347
【特許文献１４】WO08/034881
【特許文献１５】WO09/115469
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Dan Med Bull. 1999 Jun;46(3):183〜96頁、Intraluminal pH of the human gastrointestinal tract.Fallingborg J.
【非特許文献２】「Direct compression and the role of filler-binders」(173〜217頁): B.A.C. Carlin、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 2、2008、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag
【非特許文献３】「Disintegrants in tabletting」(217〜251頁): R.C. Moreton、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 2、2008、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag
【非特許文献４】「Lubricants, glidants and adherents」(251〜269頁)、N.A. Armstrong、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 2、2008、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag
【非特許文献５】「Handbook of Pharmaceutical Excipients」Ainley Wade、Paul J. Weller、Arthur H. Kibbe、第3版、American Pharmacists Association (2000)
【非特許文献６】「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、Roweら(編)、第4版、Pharmaceutical Press (2003)
【非特許文献７】「Coating processes and equipment」、D.M. Jones、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 1、2008、373〜399頁、L.L. Augsburger及びS.W. Hoag
【非特許文献８】http://www.rcsb.org
【非特許文献９】http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1MSO
【非特許文献１０】http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1EV3
【非特許文献１１】Stability of Protein Pharmaceuticals、Ahern. T.J. & Manning M.C.、Plenum Press、New York 1992
【非特許文献１２】Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999
【非特許文献１３】R. F. Taylor(1991)、「Protein immobilisation. Fundamental and applications」、Marcel Dekker、N.Y.
【非特許文献１４】S. S. Wong(1992)、「Chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking」、CRC Press、Boca Raton
【非特許文献１５】G. T. Hermansonら(1993)、「Immobilized Affinity Ligand Techniques」、Academic Press、N.Y.
【非特許文献１６】「Organic Synthesis on Solid Phase」、F.Z. Dorwald、Wiley-VCH、2000、ISBN 3-527-29950-5
【非特許文献１７】「Peptides: Chemistry and Biology」、N. Sewald & H.-D. Jakubke、Wiley-VCH、2002、ISBN 3-527-30405-3
【非特許文献１８】「The Combinatorial Chemistry Catalog」、1999、Novabiochem AG
【非特許文献１９】Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications、第3版、Swedish Pharmaceutical Press、Stockholm (2000)
【非特許文献２０】Rowland, M及びTozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications、第3版、1995 Williams Wilkins
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、対象の胃腸管に投与された場合(例えば、本発明による医薬組成物の経口投与により)、前記対象におけるアシル化インスリンの治療上有効な血中レベルを提供するのに有効である医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物に関する。
【００１４】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００１６】
本発明の一実施形態は、最大3個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の一実施形態は、2個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、150〜250個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明の一実施形態は、最大3個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明の一実施形態は、2個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００２２】
本発明の一実施形態は、約150〜約250個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００２３】
本発明の一実施形態は、約3.0〜約5.0mgの質量の約140〜約250個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の一実施形態は、約1.5〜約50mgの質量の約14〜約470個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】本発明による組成物(錠剤コア+Colorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-Yellowコーティング(2013年に発売))及び錠剤コアにコーティングが塗布されていない医薬組成物の溶解速度を示す図である。
【図２】図2Aは、Colorcon(登録商標)社製のAcryl-EZE(登録商標)930コーティング(2013年に発売)の下にOPADRY(登録商標)II-Yellowのサブコートを含む錠剤コアと比較した、本発明による医薬組成物(錠剤コア+Colorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-Yellowコーティング(2013年に発売))のバイオアベイラビリティを示す図である。図2Bは、Colorcon(登録商標)社製のAcryl-EZE(登録商標)930コーティング(2013年に発売)の下にOPADRY(登録商標)II-Yellowのサブコートを含む錠剤コアと比較した、本発明による医薬組成物(錠剤コア+Colorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-Yellowコーティング(2013年に発売))のTmaxを示す図である。
【図３】Colorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年に発売)サブコート及びEvonik Industries社製のEudragit(登録商標)FS30D(2013年に発売)の機能的コートを含む錠剤コアにおけるこのアシル化インスリンのPKプロファイルを示す図であり、四角は時間0で試験された錠剤のPKプロファイルを示し、丸は5℃で12週以上保存した後に試験された錠剤のPKプロファイルを示す。
【図４】小型錠剤(黒色の線)及びモノリス(灰色の線)が充填されたサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカン-ジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示す図である。データは平均(n=3)±SDとして報告される。
【図５】Opadry-IIでコーティングされた小型錠剤(黒色の線)及びモノリス(暗い灰色の線)を含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカン-ジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示す図である。データは平均(n=3)±SDとして報告される。
【図６】モノリス中に圧縮されたOpadry-IIでコーティングされた小型錠剤からのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカン-ジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示す図である。データは平均(n=3)±SDとして報告される。
【図７】カプセルを含まない(黒色の点線、三角)又はサイズ00のカプセル:ブタゼラチン(黒色の線、丸)、HPMC(灰色の点線、三角)、プルラン(灰色の線、四角)及びフィッシュゼラチン(黒色の線、四角)中に充填された、コーティングされていない小型錠剤からのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカン-ジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのin vitroでの溶解速度を示す図である。データは平均(n=3)±SDとして報告される。
【図８】1)アシル化インスリンA(A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン)(黒色の線、三角);2)アシル化インスリンB(A14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-(オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン)(黒色の線、四角)及び3)カプリン酸ナトリウム(灰色の線、丸)のサイズ000のブタゼラチンカプセル中に充填されたコーティングされていない小型錠剤からのin vitroでの溶解速度を示す図である。データは平均(n=3)±SDとして報告される。
【図９】コーティングされていない小型錠剤を含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B16H、B25H、B29K(N-(ε)-(エイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示す図である。データは平均(n=3)±SDとして報告される。
【図１０】コーティングされていない小型錠剤を含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-(オクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示す図である。データは平均(n=3)±SDとして報告される。
【図１１】コーティングされていない4.0mmの小型錠剤を含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-(オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン(三角、黒色の線)及びカプリン酸ナトリウム(四角、灰色の線)のin vitroでの溶解速度を示す図である。データは平均(n=3)±SDとして報告される。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、対象の胃腸管に投与した場合(例えば、本発明による医薬組成物の経口投与による)、前記対象における、アシル化インスリンの治療上有効な血中レベルを提供するのに有効である医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３０】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３１】
本発明の一実施形態は、最大3個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３２】
本発明の一実施形態は、2個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明の一実施形態は、150〜250個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数の錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記1つ又は複数の錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明の一実施形態は、最大3個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３６】
本発明の一実施形態は、2個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３７】
本発明の一実施形態は、約150〜約250個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３８】
本発明の一実施形態は、約3.0〜約5.0mgの質量の約150〜約250個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００３９】
本発明の一実施形態は、約1.5〜約50mgの質量の最大約300個の錠剤からなる多粒子系を含む医薬組成物であって、各錠剤が1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアからなり、前記1つ又は複数のコーティングされていない錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、プロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【００４０】
驚くべきことに、本発明の実施形態による医薬組成物は、GI管への前記アシル化インスリンの投与(例えば、経口投与)にとって好適であることが見出された。
【００４１】
驚くべきことに、本発明による錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとの組合せ及びこの実施形態による医薬組成物の錠剤コアに含まれる前記アシル化インスリンに関する経口バイオアベイラビリティとPK/PDプロファイルとの組合せが、GI管に前記アシル化インスリンを投与(例えば、経口投与)するためのインスリンの魅力的な全体的PK/PDプロファイルをもたらすことが見出された。
【００４２】
驚くべきことに、錠剤コアと、ポリビニルアルコール(ポリマー)コーティング(Colorcon(登録商標)社製のOpadry(登録商標)II(2013年に発売)等)とを含む本発明の実施形態による医薬組成物は、ビーグル犬において前記アシル化インスリンに関する安定なPK(table 1(表1〜4)を参照)及びバイオアベイラビリティプロファイル(図2A及び図2Bを参照)を提供することが見出された。
【００４３】
驚くべきことに、本発明による組成物は、本発明による錠剤コアがColorcon(登録商標)社製のAcryl-EZE(登録商標)930(2013年に発売)(図2A、図2B、図3A及び図3Bを参照)又はEvonik Industries社製のEudragit(登録商標)FS30D(2013年に発売)(図4を参照)等の腸溶コーティングによってコーティングされた組成物と比較して、前記アシル化インスリンのバイオアベイラビリティを増大させ、Tmaxを低下させるのにより有効であることが見出された。
【００４４】
Colorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-YELLOW(2013年に発売)等の、ポリビニルアルコールコーティングの添加は、コーティングされていない錠剤コアの溶解速度と比較して、錠剤コアの溶解速度を統計的に有意に低下させないことが見出された(図1を参照)。
【００４５】
驚くべきことに、本発明の実施形態のいくつかは、活性物質、すなわち、アシル化インスリンのバイオアベイラビリティ/変化に影響することなく、前記組成物の経口投与の30分後に食事を可能にする経口製剤を提供することが見出された。
【００４６】
錠剤コア
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００４７】
本発明の一実施形態は、最大3個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００４８】
本発明の一実施形態は、2個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００４９】
本発明の一実施形態は、150〜250個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５０】
本発明の一実施形態は、3.0〜5.0mgの質量の約140〜約250個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５１】
本発明の一実施形態は、約3.6mgの質量の150〜250個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤が錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５２】
本発明の一実施形態は、1つ又は複数の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤がコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５３】
本発明の一実施形態は、最大3個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤がコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５４】
本発明の一実施形態は、2個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤がコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５５】
本発明の一実施形態は、150〜250個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤がコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５６】
本発明の一実施形態は、約3.0〜5.0mgの質量の約140〜約250個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤がコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５７】
本発明の一実施形態は、約3.6mgの質量の約150〜250個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤がコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５８】
本発明の一実施形態は、約1.5〜50mgの質量の約14〜約470個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤がコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００５９】
本発明の一実施形態は、約1.5〜50mgの質量の約14〜約470個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤がコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００６０】
本発明の一実施形態は、10〜50mgの質量の約14〜約70個の錠剤を含む医薬組成物であって、各錠剤がコーティングされていない錠剤コアからなり、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含む、医薬組成物である。
【００６１】
一実施形態では、本発明に含まれるカプリン酸の塩は、塩の形態である。一実施形態においては、本発明に含まれるカプリン酸の塩は、ナトリウム塩の形態である。
【００６２】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸のナトリウム塩とを含む。
【００６３】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、カプリン酸の塩を含有する。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、カプリン酸のナトリウム塩を含有する。
【００６４】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、50〜85%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、70〜85%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、75〜85%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、約70%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、75%(w/w)未満のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、80%(w/w)未満のカプリン酸の塩を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、85%(w/w)未満のカプリン酸の塩を含む。
【００６５】
一実施形態では、錠剤コアは、1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンは、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、プロテアーゼ安定化インスリンである。
【００６６】
一実施形態では、錠剤コアは、1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸のナトリウム塩とを含み、前記アシル化インスリンは、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、プロテアーゼ安定化インスリンである。
【００６７】
一実施形態では、錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンは、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンである。
【００６８】
一実施形態では、錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンは、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンである。
【００６９】
一実施形態では、錠剤コアは、中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンは、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンである。
【００７０】
一実施形態では、錠剤コアは、1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンは、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである。
【００７１】
一実施形態では、錠剤コアは、1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸のナトリウム塩とを含み、前記アシル化インスリンは、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである。
【００７２】
一実施形態では、錠剤コアは、1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンは、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む。
【００７３】
一実施形態では、錠剤コアは、1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸のナトリウム塩とを含み、前記アシル化インスリンは、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む。
【００７４】
一実施形態では、錠剤コアは、1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンは、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンである。
【００７５】
一実施形態では、錠剤コアは、1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸のナトリウム塩とを含み、前記アシル化インスリンは、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンである。
【００７６】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、約600〜900mg及び約600〜1300mgの質量である。
【００７７】
一実施形態では、本発明の錠剤コアは、約250〜475mgの質量である。
【００７８】
一実施形態では、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる本発明による医薬組成物は、約600〜900mgの質量である。
【００７９】
一実施形態では、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる本発明による医薬組成物は、約280〜500mgの質量である。
【００８０】
一実施形態では、本発明の錠剤コアは、約710mgの質量である。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、約355mgの質量である。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、約237mgの質量である。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、約600〜800mgの質量である。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、約200〜380mgの質量である。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、約1.5〜50mgの質量である。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、約3.0〜5.0mgの質量である。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、約3.6mgの質量である。
【００８１】
一実施形態では、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる本発明による医薬組成物は、約745mgの質量である。一実施形態では、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる本発明による医薬組成物は、約742mgの質量である。
【００８２】
一実施形態では、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる本発明による医薬組成物は、約373mgの質量である。一実施形態では、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる本発明による医薬組成物は、約258mgの質量である。
【００８３】
一実施形態では、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる本発明による医薬組成物は、約240〜400mgの質量である。
【００８４】
一実施形態では、錠剤コアは、約77%(w/w)のカプリン酸の塩を含む。
【００８５】
一実施形態では、錠剤コアは、約0.5%(w/w)のステアリン酸を含む。
【００８６】
一実施形態では、錠剤コアは、約22.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、約20.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、ソルビトール量は、活性成分の量に対して調整される。一実施形態では、ソルビトール量は、アシル化インスリンの量に対して調整される。一実施形態では、ソルビトール量は、所望の質量を有する錠剤を得るのに必要とされる量を意味する必要量(QS)の原理後にアシル化インスリンの量に対して調整される。一実施形態では、錠剤コアは、活性成分の量が約0%(w/w)である場合、約22.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、活性成分の量が約0%(w/w)である場合、約20.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、アシル化インスリンの量が約0%(w/w)である場合、約22.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、アシル化インスリンの量が約0%(w/w)である場合、約20.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、ソルビトール量は、活性成分の量が少なくとも約0.5%(w/w)である場合、活性成分の量に対して調整される。一実施形態では、ソルビトール量は、活性成分の量が少なくとも0.5%(w/w)である場合、活性成分の量に対して調整される。一実施形態では、ソルビトール量は、活性成分の量が少なくとも約0〜22.5%(w/w)である場合、活性成分の量に対して調整される。一実施形態では、ソルビトール量は、活性成分の量が少なくとも約0〜20.5%(w/w)である場合、活性成分の量に対して調整される。
【００８７】
一実施形態では、錠剤コアは、アシル化インスリンの量が約0.5%(w/w)である場合、約21.0%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、アシル化インスリンの量が約2%(w/w)である場合、約20.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、アシル化インスリンの量が約3%(w/w)である場合、約19.5%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量である場合、約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量である場合、約20.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量であり、Xが約0〜22.5である場合、約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量であり、Xが約0〜20.5である場合、約20.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量であり、Xが約0、0.5、1、1.5、2、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5又は5.0である場合、約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量であり、Xが約0、0.5、1、1.5、2、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5又は5.0である場合、約20.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量であり、Xが約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9.0、9.5又は10.0である場合、約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量であり、Xが約5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9.0、9.5又は10.0である場合、約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量であり、Xが約10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14.0、14.5又は15.0である場合、約20.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量であり、Xが約15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19.0、20.5、21.0、21.5、22.0又は22.5である場合、約22.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。一実施形態では、錠剤コアは、Xがアシル化インスリンの量であり、Xが約15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19.0又は20.5である場合、約20.5-X%(w/w)のソルビトールを含む。
【００８８】
一実施形態では、本発明の錠剤コアは、カプリン酸の塩と、1つ又は複数の賦形剤とを含む。
【００８９】
一実施形態では、本発明による医薬組成物中のいくつかの成分は、粘膜付着性である。一実施形態では、本発明による医薬組成物中の1つ又は複数の成分は、粘膜付着性である。一実施形態では、本発明による医薬組成物中の成分は、いずれも粘膜付着性ではない。一実施形態では、本発明による医薬組成物中の賦形剤は、いずれも粘膜付着性ではない。一実施形態では、本発明による錠剤コア中の成分は、いずれも粘膜付着性ではない。一実施形態では、本発明による錠剤コア中の賦形剤は、いずれも粘膜付着性ではない。一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティング中の成分は、いずれも粘膜付着性ではない。一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティング中の賦形剤は、いずれも粘膜付着性ではない。
【００９０】
一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、1000g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、900g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、800g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、700g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、600g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、500g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、400g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる賦形剤は、300g/molより低い分子量を有する。
【００９１】
一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、1000g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、900g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、800g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、700g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、600g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、500g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、400g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、300g/molより低い分子量を有する。
【００９２】
一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、1000g/molより高い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、900g/molより高い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、800g/molより高い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、700g/molより高い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、600g/molより高い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、500g/molより高い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、400g/molより高い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の賦形剤は、300g/molより高い分子量を有する。
【００９３】
一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる1つ又は複数の乾燥成分は、1000g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、900g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、800g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、700g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、600g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、500g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、400g/molより低い分子量を有する。一実施形態では、本発明による錠剤コア中に含まれる全ての乾燥成分は、300g/molより低い分子量を有する。
【００９４】
一実施形態では、本発明による錠剤コア中の活性成分又は賦形剤はいずれも、いかなる吸水性も示さない。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、ゼロの吸水性を示す。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、0〜9%の吸水性を示す。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、10%未満の吸水性を示す。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、9%未満の吸水性を示す。一実施形態では、錠剤コア中の活性成分及び賦形剤は、7%未満の吸水性を示す。
【００９５】
コーティング
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、本発明による前記ポリビニルアルコールコーティングがpHとは無関係に水性媒体中に溶解する、すなわち、即時放出コーティングである、医薬組成物に関する。
【００９６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが全てのpH値で溶解する、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングがpHとは無関係に溶液水性媒体中に溶解する、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが全pH範囲にわたって溶解する、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングがpHとは無関係に溶液水性媒体中に溶解する、医薬組成物である。
【００９７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物が全てのpH値で溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物がpHとは無関係に溶液水性媒体中に溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物が全pH範囲にわたって溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。
【００９８】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物がpHとは無関係に溶液水性媒体中に溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【００９９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が全てのpH値で溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【０１００】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物がpHとは無関係に溶液水性媒体中に溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【０１０１】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が全てのpH値で溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【０１０２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが中鎖脂肪酸の塩と、アシル化インスリンとを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物がpHとは無関係に溶液水性媒体中に溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物に関する。
【０１０３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物が全てのpH値で溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物がpHとは無関係に溶液水性媒体中に溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物が全pH範囲にわたって溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。
【０１０４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が全てのpH値で溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物がpHとは無関係に溶液水性媒体中に溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、前記医薬組成物が全pH範囲にわたって溶解しているポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。
【０１０５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物が全てのpH値で溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物がpHとは無関係に溶液水性媒体中に溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物が全pH範囲にわたって溶解するポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。
【０１０６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる医薬組成物であって、前記錠剤コアが1つ又は複数のアシル化インスリンと、カプリン酸の塩とを含み、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンであり、前記医薬組成物が即時放出コーティングであるポリビニルアルコールコーティングを含む、医薬組成物である。
【０１０７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記コーティングがポリビニルアルコールポリマーを含む、医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記コーティングがポリビニルアルコールポリマーを含む、医薬組成物に関する。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、水性コーティングである。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、WO0104195 A1に開示されたポリビニルアルコールコーティングによる水性コーティングである。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、WO0104195 A1で例示されたポリビニルアルコールコーティングによる水性コーティングである。一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティングは、即時放出コーティングである。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、水性媒体中に溶解する。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、水中に溶解する。一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティング中のポリビニルアルコールポリマーは、水性媒体に可溶性である。
【０１０８】
一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティングは、全てのpH値で溶解する。一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティングは、媒体中のpHとは無関係に水性媒体中に溶解する。一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティングは、全pH範囲にわたって水性媒体中に溶解する。一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティングは、任意のpHで水性媒体中に溶解する。
【０１０９】
本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが少なくとも25〜55%のポリビニルアルコールポリマーを含む、医薬組成物に関する。
【０１１０】
本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが少なくとも38〜46%のポリビニルアルコールポリマーを含む、医薬組成物に関する。
【０１１１】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、ポリビニルアルコールポリマー(例えば、Colorcon(登録商標)社製(2013年に発売)等)を含むOPADRY(登録商標)II-コーティングである。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、ポリビニルアルコールポリマーを含むOPADRY(登録商標)IIであり、着色されている(例えば、Colorcon(登録商標)社製(2013年に発売)等)。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、ポリビニルアルコールポリマーを含むOPADRY(登録商標)IIであり、透明である(例えば、Colorcon(登録商標)社製(2013年に発売)等)。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、OPADRY(登録商標)II-Yellowコーティングである(例えば、Colorcon(登録商標)社製(2013年に発売)等)。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、ポリビニルアルコールポリマーを含むOPADRY(登録商標)II-Yellowコーティングである(例えば、Colorcon(登録商標)社製(2013年に発売)等)。
【０１１２】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングは、ポリビニルアルコールを含むOPADRY(登録商標)II-クリアコーティングである(例えば、Colorcon(登録商標)社製(2013年に発売)等)。一実施形態では、本発明による医薬組成物及び/又はポリビニルアルコールコーティングは、当業者には公知の賦形剤を含む。
【０１１３】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、水性コーティングプロセスにおいて用いることができるポリマーを含み、前記ポリマーは分散体又は溶液の形態であってもよい。一実施形態では、本発明によるポリマーは、ポリビニルアルコールポリマーである。一実施形態では、本発明によるポリマーは、フィルムを形成するポリビニルアルコールポリマーである。一実施形態では、本発明によるポリマーは、例えば、2013年にColorcon社によって発売された、例えば、OPADRY(登録商標)II-Yellow等のポリビニルアルコールコーティング中に存在するようなポリマーである。
【０１１４】
一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティングは、水性コーティングプロセスにおいて用いることができるポリマーを含み、前記ポリマーは、分散体又は溶液の形態であってもよい。
【０１１５】
一実施形態では、本発明によるポリビニルアルコールコーティングは、当業者には公知の賦形剤を含む。そのような公知の賦形剤の非限定例は、「Direct compression and the role of filler-binders」(173〜217頁): B.A.C. Carlin、「Disintegrants in tabletting」(217〜251頁): R.C. Moreton、並びに「Lubricants, glidants and adherents」(251〜269頁)、N.A. Armstrong、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 2、2008、L.L. Augsburger及びS.W. Hoagに開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１６】
一実施形態では、本発明による医薬組成物のポリビニルアルコールコーティングは、錠剤コアに対して約0〜10%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの表面上にコーティングされる。一実施形態では、本発明による医薬組成物のポリビニルアルコールコーティングは、錠剤コアに対して約0%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一実施形態では、本発明による医薬組成物のポリビニルアルコールコーティングは、錠剤コアに対して約2%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一実施形態では、本発明による医薬組成物のポリビニルアルコールコーティングは、錠剤コアに対して約4%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一実施形態では、本発明による医薬組成物のポリビニルアルコールコーティングは、錠剤コアに対して約4.5%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一実施形態では、本発明による医薬組成物のポリビニルアルコールコーティングは、錠剤コアに対して約5%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一実施形態では、本発明による医薬組成物のポリビニルアルコールコーティングは、錠剤コアに対して約6%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一実施形態では、本発明による医薬組成物のポリビニルアルコールコーティングは、錠剤コアに対して約8%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。一実施形態では、本発明による医薬組成物のポリビニルアルコールコーティングは、錠剤コアに対して約10%(w/w)の量で本発明による錠剤コアの外表面上にコーティングされる。
【０１１７】
一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコール分散体に添加される。
【０１１８】
一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコール分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加される。一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコール分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加され、前記ポリビニルアルコール分散体中の前記全乾燥コーティング材料は本発明で定義されるポリビニルアルコールポリマーを含む。
【０１１９】
一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコール分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加され、前記ポリビニルアルコール分散体中の前記全乾燥コーティング材料はWO0104195 A1に開示されたポリビニルアルコールポリマーを含む。
【０１２０】
一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコール分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加され、前記ポリビニルアルコール分散体中の前記全乾燥コーティング材料はWO0104195 A1に例示されたポリビニルアルコールポリマーを含む。
【０１２１】
一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコール分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加され、前記ポリビニルアルコール分散体中の前記全乾燥コーティング材料は、例えば、Colorcon(登録商標)社製等のOPADRY(登録商標)IIコーティング(2013年に発売)に含まれるもの等のポリビニルアルコールポリマーを含む。
【０１２２】
一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコールポリビニルポリマー中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加され、前記ポリビニルアルコール分散体中の前記全乾燥コーティング材料は、例えば、Colorcon(登録商標)社製等のOPADRY(登録商標)IIコーティング(2013年に発売)に含まれるものとは異なるポリビニルアルコールポリマーを含む。
【０１２３】
一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコール分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加され、前記ポリビニルアルコール分散体中の前記全乾燥コーティング材料は、例えば、Colorcon(登録商標)社製等のOPADRY(登録商標)II-Yellowコーティング(2013年に発売)に含まれるもの等のポリビニルアルコールポリマーを含む。
【０１２４】
一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコールポリビニルポリマー中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加され、前記ポリビニルアルコール分散体中の前記全乾燥コーティング材料は、例えば、Colorcon(登録商標)社製等のOPADRY(登録商標)II-Yellowコーティング(2013年に発売)に含まれるものとは異なるポリビニルアルコールポリマーを含む。
【０１２５】
一実施形態では、賦形剤は、ポリビニルアルコール分散体中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加され、前記ポリビニルアルコール分散体中の前記全乾燥コーティング材料は、例えば、Colorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年に発売)等のOPADRY(登録商標)IIコーティングに含まれるものとは異なるポリビニルアルコールを含み、前記ポリビニルアルコールコーティングは任意のpHで溶解する。一実施形態では、賦形剤は、前記ポリビニルアルコール中の全乾燥コーティング材料の約10%(w/w)の量で前記ポリビニルアルコール分散体に添加され、前記ポリビニルアルコール分散体中の前記全乾燥コーティング材料は、例えば、Colorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年に発売)等のOPADRY(登録商標)IIコーティングに含まれるものとは異なるポリビニルアルコールを含み、即時放出コーティングをもたらす。
【０１２６】
錠剤コアとコーティングとの接触
ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの接触に関して言う場合、別途指摘しない限り、接触は、2つの境界面の間、かくして、ポリビニルアルコールコーティングの内表面と錠剤コアの外表面との間の境界面中にある。
【０１２７】
かくして、本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングの内表面が少なくとも部分的に、錠剤コアの外表面と直接接触している医薬組成物に関する。或いは、これを以下のように説明することができる;本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが少なくとも部分的に、錠剤コアと直接接触している医薬組成物に関する。同じ接触を説明するための別の代替的な方法は、以下の通りである;本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが少なくとも部分的に、錠剤コアの外表面と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１２８】
本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の0%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の1%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の10%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の20%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の30%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の40%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の50%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の60%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の70%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の80%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の85%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の90%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の95%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の99%以上と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の100%と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１２９】
本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの表面の大部分と直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの表面の多くと直接接触している医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの表面のいくらかと直接接触している医薬組成物に関する。
【０１３０】
一実施形態では、1つ又は複数の更なる非機能的コーティングを、本発明によるポリビニルアルコールコーティングの上に添加することができる。一実施形態では、1つ又は複数の更なる非機能的コーティングを、本発明によるポリビニルアルコールコーティングの下に添加することができる。
【０１３１】
本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に更なる非機能的コーティングが適用されない医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に連続的な更なる非機能的コーティングが適用されない医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に中断されていない更なる非機能的コーティングが適用されない医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に非連続的な更なる非機能的コーティングが適用されない医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に中断された更なる非機能的コーティングが適用されない医薬組成物に関する。
【０１３２】
本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に更なる非機能的コーティングが適用される医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に連続的な更なる非機能的コーティングが適用される医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に中断されていない更なる非機能的コーティングが適用される医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に非連続的な更なる非機能的コーティングが適用される医薬組成物に関する。本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングと錠剤コアとの間に中断された更なる非機能的コーティングが適用される医薬組成物に関する。
【０１３３】
本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面に露出したカプリン酸塩の大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１３４】
本発明の一実施形態は、ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面に露出したカプリン酸塩及びアシル化インスリンの大部分と直接接触している医薬組成物に関する。
【０１３５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出したカプリン酸塩及びアシル化インスリンの大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【０１３６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出したカプリン酸塩及びアシル化インスリンの大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物に関する。
【０１３７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出したカプリン酸塩及びアシル化インスリンの大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【０１３８】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれるカプリン酸塩及びアシル化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【０１３９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれるカプリン酸塩及びアシル化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物に関する。
【０１４０】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれるカプリン酸塩及びアシル化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【０１４１】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出したカプリン酸塩及びアシル化インスリンの大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【０１４２】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出したカプリン酸塩及びアシル化インスリンの大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む医薬組成物に関する。
【０１４３】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出したカプリン酸塩及びアシル化インスリンの大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【０１４４】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれるカプリン酸塩及びアシル化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【０１４５】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれるカプリン酸塩及びアシル化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含む、医薬組成物に関する。
【０１４６】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれるカプリン酸塩及びアシル化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触し、前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含み、場合により、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含むプロテアーゼ安定化インスリンである、医薬組成物に関する。
【０１４７】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれるカプリン酸塩及びアシル化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触している、医薬組成物に関する。
【０１４８】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれるカプリン酸塩、アシル化インスリン及び任意の更なる賦形剤の大部分と直接接触している、医薬組成物に関する。
【０１４９】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれるカプリン酸塩、アシル化インスリン、ソルビトール及びステアリン酸の大部分と直接接触している、医薬組成物に関する。
【０１５０】
本発明の一実施形態は、錠剤コアとポリビニルアルコールコーティングとを含む医薬組成物であって、前記ポリビニルアルコールコーティングが前記錠剤コアの外表面に露出した、前記錠剤コアに含まれる全ての成分の大部分と直接接触している、医薬組成物に関する。
【０１５１】
医薬組成物
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、固体経口組成物である。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、錠剤である。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、複数の錠剤を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物の錠剤コアは、約1.5〜約900mgの質量の錠剤である。一実施形態では、本発明による医薬組成物の錠剤コアは、最大で約50mgの質量の錠剤である。一実施形態では、本発明による医薬組成物の錠剤コアは、最大で約1.5〜50mgの質量の錠剤である。一実施形態では、本発明による医薬組成物の錠剤コアは、約50mg〜約600mgの質量の錠剤である。一実施形態では、本発明は、約100mg〜約600mgの質量のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアに関し、本明細書では「モノリス中型錠剤」又は「中型錠剤」と称する場合がある。一実施形態では、本発明は、約600mg〜約900mgの質量のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアに関する。一実施形態では、本発明は、約600mg〜約1300mgの質量、好ましくは、600mg〜900mgの範囲のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアに関し、本明細書では「モノリス」又は「モノリス錠剤」と称する場合がある。一実施形態では、本発明は、約3.0〜約5.0mgの質量の錠剤コアに関する。一実施形態では、本発明は、約3.6mgの質量の錠剤コアに関する。一実施形態では、本発明は、最大で約50mgの質量の錠剤コアに関し、本明細書では「小型錠剤」と称する場合がある。一実施形態では、本発明は、約3.0〜約5.0mgの質量の錠剤コアに関し、本明細書では「小型錠剤」と称する場合がある。一実施形態では、本発明は、約3.6mgの質量の錠剤コアに関し、これも本明細書では「小型錠剤」と称する場合がある。一実施形態では、本発明は、コーティングされていない錠剤コアである小型錠剤に関する。一実施形態では、本発明は、本出願で定義されるポリビニルアルコールコーティングでコーティングされた、コーティングされた錠剤コアである小型錠剤に関する。
【０１５２】
一実施形態では、本発明は、中型錠剤又はモノリス錠剤のサイズの高速崩壊錠剤に圧縮された小型錠剤に関する。
【０１５３】
本発明の一実施形態では、最大で約300個の小型錠剤が、中型錠剤又はモノリス錠剤のサイズの高速崩壊錠剤に圧縮される。
【０１５４】
本発明の一実施形態では、最大で約300個の小型錠剤が、カプセル中に提供される。一実施形態では、最大で約6個の中型錠剤がカプセル中に提供される。
【０１５５】
本発明の一実施形態では、約3個の中型錠剤がカプセル中に提供される。
【０１５６】
本発明の一実施形態では、2個の中型錠剤がカプセル中に提供される。
【０１５７】
本発明の一実施形態では、本発明による医薬組成物の錠剤コアは、最大で約900mgの質量の錠剤である。
【０１５８】
本発明の一実施形態では、それぞれ、約1.5〜50mgの質量の本発明の約20〜300個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。
【０１５９】
本発明の一実施形態では、それぞれ、約1.5〜50mgの質量の本発明の約20〜100個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれ、約1.5〜50mgの質量の本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれ、約3.0〜10mgの質量の本発明の約100〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれ、約3.0〜10mgの質量の本発明の約20〜300個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれ、約3.0〜10mgの質量の本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれ、約3.0〜10mgの質量の本発明の約20〜100個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれ、約3.0〜10mgの質量の本発明の約100〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれ、約3.6mgの質量の本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれ、約3.0〜5.0mgの質量の本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれ、約3.6mgの質量の本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。
【０１６０】
本発明の一実施形態では、それぞれの錠剤コアが約3.0〜5.0mgの質量である本発明の約600〜900mgの錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれの錠剤コアが約3.6mgの質量である本発明の約600〜900mgの錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。
【０１６１】
本発明の一実施形態では、それぞれの錠剤コアが約3.0〜5.0mgの質量である本発明の約710mgの錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれの錠剤コアが約3.6mgの質量である本発明の約710mgの錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。
【０１６２】
本発明の一実施形態では、それぞれの錠剤コアが約3.0〜5.0mgの質量である本発明の約588mgの錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれの錠剤コアが約3.6mgの質量である本発明の約710mgの錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。
【０１６３】
本発明の一実施形態では、それぞれの錠剤コアが約3.0〜5.0mgの質量である本発明の約600mgの錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。本発明の一実施形態では、それぞれの錠剤コアが約3.6mgの質量である本発明の約710mgの錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される。
【０１６４】
一実施形態では、本発明による医薬組成物の錠剤コアは、多粒子系である。一実施形態では、本発明による医薬組成物の錠剤コアは、カプセル中に提供される。一実施形態では、本発明による医薬組成物の錠剤コアは、多粒子系を錠剤の形態に圧縮するか、又はカプセル中に含有させることができる多粒子系である。一実施形態では、前記圧縮錠剤は、高速崩壊性である。
【０１６５】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、1つ又は複数の層を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、1つ又は複数の錠剤を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、最大3個の錠剤を含む。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、2個の錠剤を含む。錠剤は、1つの層、全部の層に圧縮された多粒子系を有する、又は層のいずれにも圧縮された多粒子系を有さない単層又は多層の錠剤であってもよい。
【０１６６】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、同じ寸法の錠剤又は粒子を含む多粒子系である。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、様々な寸法の錠剤又は粒子を含む多粒子系である。
【０１６７】
一実施形態では、本発明による多粒子系の錠剤又は粒子は、コーティングされず、カプセル中に提供される。一実施形態では、本発明による多粒子系の錠剤又は粒子は、ポリビニルアルコールコーティングでコーティングされ、カプセル中に提供される。
【０１６８】
一実施形態では、本発明による多粒子系の錠剤又は粒子は、ポリビニルアルコールコーティングでコーティングされる。一実施形態では、本発明による多粒子系の錠剤又は粒子は、ポリビニルアルコールコーティングでコーティングされ、ポリビニルアルコールコーティングは、例えば、Colorcon(登録商標)社製等のOpadry(登録商標)II Yellowコーティング(2013年に発売)である。
【０１６９】
一実施形態では、本発明による多粒子系の錠剤又は粒子は、ポリビニルアルコールコーティングで個別にコーティングされる。一実施形態では、本発明による多粒子系の錠剤又は粒子は、錠剤に圧縮される前に、ポリビニルアルコールコーティングで個別にコーティングされ、これは高速崩壊性であり、中型錠剤又はモノリス錠剤のサイズを有する、すなわち、約50〜約600mg又は約600〜約900mgの質量であってもよい。
【０１７０】
一実施形態では、本発明による多粒子系の個別にコーティングされた錠剤又は粒子は、錠剤コアに圧縮される。一実施形態では、本発明による多粒子系の個別にコーティングされた錠剤又は粒子は、錠剤コアに圧縮され、得られる錠剤コアは、ポリビニルアルコールコーティングの別の層でコーティングされていない。一実施形態では、本発明による多粒子系の個別にコーティングされた錠剤又は粒子は、錠剤コアに圧縮され、前記得られる錠剤コアもまたポリビニルアルコールコーティングでコーティングされる。一実施形態では、本発明による多粒子系の錠剤又は粒子は、ポリビニルアルコールコーティングで個別にコーティングされ、錠剤に圧縮され、前記得られる錠剤は更なる非機能的コーティングでコーティングされる。
【０１７１】
一実施形態では、本発明による多粒子系の錠剤又は粒子は、ポリビニルアルコールコーティングでまとめてコーティングされる。一実施形態では、本発明による多粒子系の錠剤又は粒子は、錠剤に圧縮された後に、ポリビニルアルコールコーティングでまとめてコーティングされる。
【０１７２】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、カプリン酸の塩及び1つ又は複数のアシル化インスリンを含み、少なくとも1つのアシル化インスリンは、本明細書に記載の1つ又は複数のアシル化インスリンである。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、カプリン酸の塩及びインスリン及び1つ又は複数の賦形剤を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、カプリン酸の塩、アシル化インスリン並びに限定されるものではないが、ソルビトール、ステアリン酸マグネシウム、ステアレート及びステアリン酸等の1つ又は複数の賦形剤を含む。
【０１７３】
本発明の一実施形態では、50mgより低い質量の1より多い錠剤コアが錠剤に圧縮され、これは高速崩壊性であり、中型錠剤又はモノリス錠剤のサイズを有する、すなわち、約50〜約600mg、約100mg〜約600mg又は約600〜約900mg又は約600〜約1300mgの質量であってもよい。
【０１７４】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、ポリオール及び/又は滑沢剤等の1つ又は複数の賦形剤を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、ポリオールを含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、限定されるものではないが、ソルビトール及びマンニトール等のポリオールを含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、ポリオールを含み、前記ポリオールは、ソルビトール、マンニトール又はその混合物からなる群から選択される。
【０１７５】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、限定されるものではないが、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアレート及びコロイド性シリカ等の滑沢剤を含む。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、滑沢剤を含み、前記滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアレート又はその混合物からなる群から選択される。
【０１７６】
本発明のある特定の実施形態では、医薬組成物は錠剤コアを含み、前記錠剤コアは、医薬組成物中に一般的に見出される更なる賦形剤を含んでもよく、そのような賦形剤の例としては、限定されるものではないが、酵素阻害剤、安定化剤、保存剤、香料、甘味料及び参照により本明細書に組み込まれる「Handbook of Pharmaceutical Excipients」Ainley Wade、Paul J. Weller、Arthur H. Kibbe、第3版、American Pharmacists Association (2000)又は参照により本明細書に組み込まれる「Handbook of Pharmaceutical Excipients」、Roweら(編)、第4版、Pharmaceutical Press (2003)に記載のような他の成分が挙げられる。
【０１７７】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、当業者には公知の賦形剤を含む。
【０１７８】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、当業者には公知の賦形剤を含む。そのような公知の賦形剤の非限定的な例は、「Direct compression and the role of filler-binders」(173〜217頁): B.A.C. Carlin、「Disintegrants in tabletting」(217〜251頁): R.C. Moreton、及び「Lubricants, glidants and adherents」(251〜269頁)、N.A. Armstrong、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 2、2008、L.L. Augsburger及びS.W. Hoagに開示されており、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７９】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、固体経口製剤の形態にある。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、錠剤に製造される。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、経口投与のための錠剤に製造される。
【０１８０】
一実施形態では、本発明による医薬組成物が提供されるカプセルは、当業者には公知のカプセル群から選択される。
【０１８１】
一実施形態では、本発明による医薬組成物が提供されるカプセルは、2015年に商業的に入手可能であるカプセル群から選択される。
【０１８２】
一実施形態では、本発明による医薬組成物が提供されるカプセルは、ゼラチン又はゼラチン様材料を含むカプセル群から選択される。
【０１８３】
一実施形態では、本発明による医薬組成物が提供されるカプセルは、フィッシュゼラチン、HMPC、プラン、ブタゼラチンのカプセル群から選択される。
【０１８４】
一実施形態では、本発明による医薬組成物が提供されるカプセルは、経口投与後10分以内にその内容物を放出する。
【０１８５】
一実施形態では、本発明による医薬組成物が提供されるカプセルは、経口投与後5分以内にその内容物を放出する。
【０１８６】
本発明の組成物の使用
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、高血糖、2型糖尿病、耐糖能異常及び1型糖尿病の処置又は防止のための薬剤の調製のために用いられる。
【０１８７】
一実施形態では、本発明による医薬組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約45〜75分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約45分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約50でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約55分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、約60でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約65分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約70分でTmaxを示す。一実施形態では、本発明による医薬組成物は、ビーグル犬への経口投与後、約75分でTmaxを示す。
【０１８８】
一実施形態では、本発明は、活性物質、すなわち、アシル化インスリンのバイオアベイラビリティ/変化に影響することなく、前記組成物の経口投与の30分後に食事を可能にする経口製剤を提供する。
【０１８９】
生成方法
本発明の一実施形態は、本発明による組成物の製造のための方法に関する。一実施形態では、本発明のポリビニルアルコールコーティングは、当業者には公知の任意の方法により実施される。
【０１９０】
一実施形態では、本発明のコーティングは、参照により本明細書に組み込まれる、「Coating processes and equipment」、D.M. Jones、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 1、2008、373〜399頁、L.L. Augsburger及びS.W. Hoagに開示された任意の方法により実施される。
【０１９１】
一実施形態では、錠剤コアは、固体経口組成物を製剤化するための好適な方法により製造される錠剤コアである。
【０１９２】
一実施形態では、インスリン粉末を、製剤化の前に篩いにかける。一実施形態では、ソルビトール(又は他の任意の等価な賦形剤)粉末を、製剤化の前に篩いにかける。一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、一緒に混合する。一実施形態では、等量のソルビトールとインスリンの粉末を、一緒に混合する。一実施形態では、等量のソルビトールとインスリンの粉末を、手で混合する。
【０１９３】
一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、手で混合する。一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、最初は手で混合する。一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、手で、及び自動化混合プロセスにより混合する。一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、手で、及び自動化混合プロセスにより混合し、前記自動化混合プロセスを、Tubularミキサー中で実施する。
【０１９４】
一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、自動化混合プロセスにより混合する。一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、自動化混合プロセスにより混合し、前記自動化混合プロセスを、Tubularミキサー中で実施する。
【０１９５】
一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、最初は手で、次いで、自動化混合プロセスにより混合する。一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、一緒によく混ざるまで最初は手で混合する。一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、一緒によく混ざるまで最初は手で、次いで、自動化混合プロセスにより混合する。一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、最初は手で、次いで、自動化混合プロセスにより混合し、前記自動化混合プロセスを、Tubularミキサー中で実施する。
【０１９６】
一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、一緒によく混ざるまで最初は手で混合し、前記ソルビトールとインスリンの粉末の混合の程度を、目視により評価する。一実施形態では、ソルビトールとインスリンの粉末を、一緒によく混ざるまで最初は手で混合し、前記ソルビトールとインスリンの粉末の混合の程度を、目視により評価し、次いで、自動化混合プロセスにより混合する。
【０１９７】
一実施形態では、等量のソルビトールとインスリンの粉末を、手で混合し、ソルビトールの別の部分を、ソルビトールの最初の添加の2倍の量で添加し、次いで、また手でよく撹拌する。ソルビトールの前記最後の添加がよく混合された時、次いで、粉末を、Turbulaミキサー又は任意の等価なミキサー中での機械的混合にかけ、混合プロセスを終了し、均一な粉末を得る。
【０１９８】
一実施形態では、カプリン酸の塩を、1:1の量でソルビトールとインスリンの前記均一な粉末に添加する。添加を2つの工程で実施することができ、混合は、最初は手で実施し、Turbulaミキサー又は任意の他の自動化混合デバイス中での機械的混合により終了させてもよい。添加を2つの工程で実施することができ、混合は、最初は手で実施し、Turbulaミキサー又は任意の等価なミキサー中での機械的混合により終了させてもよい。
【０１９９】
次いで、粉末を、当業者には公知の打錠機中で圧縮し、本発明による錠剤コアを得ることができる。
【０２００】
次いで、粉末を、当業者には公知の回転式打錠機中で圧縮し、本発明による錠剤コアを得ることができる。次いで、粉末を、当業者には公知の単発式打錠機中で圧縮し、本発明による錠剤コアを得ることができる。次いで、粉末を、当業者には公知の傍心打錠機中で圧縮し、本発明による錠剤コアを得ることができる。
【０２０１】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングを、本発明による錠剤コアの上にコーティングすることができる。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングを、本発明による錠剤の上にコーティングすることができる。一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティングを、本発明による錠剤コアの外表面の上にコーティングすることができる。
【０２０２】
一実施形態では、ポリビニルアルコール分散体又は乾燥ポリマーを、本発明による錠剤コアの上にコーティングする。一実施形態では、ポリビニルアルコール分散体又は乾燥ポリマーを、本発明による錠剤の上にコーティングする。
【０２０３】
一実施形態では、ポリビニルアルコール分散体を、実際のコーティング手順の前に、実際のコーティングの前にメッシュフィルターを通して濾過する。
【０２０４】
一実施形態では、ポリビニルアルコール分散体を、実際のコーティング手順の前に、メッシュフィルターを通す濾過の前に撹拌する。一実施形態では、ポリビニルアルコール分散体を、実際のコーティング手順の前に、約0.24mmのメッシュフィルターを通す濾過の前に撹拌する。
【０２０５】
一実施形態では、更なる賦形剤を含むポリビニルアルコール分散体を、実際のコーティング手順の前に、実際のコーティングの前にメッシュフィルターを通して濾過する。
【０２０６】
一実施形態では、更なる賦形剤を更に含むポリビニルアルコール分散体を、実際のコーティング手順の前に、メッシュフィルターを通す濾過の前に撹拌する。一実施形態では、更なる賦形剤を更に含むポリビニルアルコール分散体を、実際のコーティング手順の前に、約0.24mmのメッシュフィルターを通す濾過の前に撹拌する。
【０２０７】
一実施形態において、本発明による錠剤コア又は錠剤の実際のコーティング手順は、パンコーター(pan coater)又は流動床コーター中で実施する。一実施形態において、本発明による錠剤コア又は錠剤の実際のコーティング手順を、スプレーノズルを介してポリビニルアルコール分散体を噴霧することにより、パンコーター又は流動床コーター中で実施する。一実施形態において、本発明による錠剤コア又は錠剤の実際のコーティング手順を、スプレーノズルを介して更なる賦形剤を更に含むポリビニルアルコール分散体を噴霧することにより、パンコーター又は流動床コーター中で実施する。
【０２０８】
一実施形態では、前記コーティングプロセス及び装備を、参照により本明細書に組み込まれる、D.M. Jones、「Pharmaceutical dosage forms: Tablets」、Informa Healthcare、N.Y.、vol 1、2008、373〜399頁、L.L. Augsburger及びS.W. Hoagにより開示されたように用いることができる。
【０２０９】
より小さい錠剤の生成については、本明細書に提供される方法を参照されたい。
【０２１０】
アシル化インスリン
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、以下のページに定義されるアシル化インスリンを含む。
【０２１１】
一実施形態では、本発明の医薬組成物における使用のためのアシル化インスリンは、タンパク質溶解的分解、すなわち、胃腸(GI)管又は体内の他の場所における急速な分解に対して安定化される。タンパク質溶解的分解に対して安定化されるアシル化インスリンは、本明細書では「プロテアーゼ安定化インスリン」又は「タンパク質溶解的に安定なインスリン」と称される。タンパク質溶解的分解に対して安定化されるアシル化インスリンは、本明細書では、ヒトインスリンと比較して1つ又は複数のプロテアーゼによるより遅い分解を受けるアシル化インスリンと理解される。一実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、ヒトインスリンと比較して1つ又は複数のプロテアーゼによるより遅い分解を受ける。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、ペプシン(例えば、アイソフォームであるペプシンA、ペプシンB、ペプシンC及び/又はペプシンF等)、キモトリプシン(例えば、アイソフォームであるキモトリプシンA、キモトリプシンB及び/又はキモトリプシンC等)、トリプシン、インスリン分解酵素(IDE)、エラスターゼ(例えば、アイソフォームである膵臓エラスターゼI及び/又はII等)、カルボキシペプチダーゼ(例えば、アイソフォームであるカルボキシペプチダーゼA、カルボキシペプチダーゼA2及び/又はカルボキシペプチダーゼB)、アミノペプチダーゼ、カテプシンD並びにラット、ブタ又はヒトに由来する腸抽出物中に存在する他の酵素からなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。
【０２１２】
一実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、キモトリプシン、トリプシン、インスリン分解酵素(IDE)、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ及びカテプシンDからなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、キモトリプシン、カルボキシペプチダーゼ及びIDEからなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、キモトリプシン及びIDEからなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、キモトリプシン及びカルボキシペプチダーゼからなる群から選択される1つ又は複数の酵素による分解に対して安定化される。
【０２１３】
T1/2を、キモトリプシン、ペプシン及び/若しくはカルボキシペプチダーゼA等のプロテアーゼ酵素に対する、又は組織抽出物(肝臓、腎臓、十二指腸、空腸、回腸、結腸、胃等に由来する)等の酵素の混合物に対する本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンのタンパク質溶解安定性の尺度として、WO2011/161125の例102に記載のように決定することができる。本発明の一実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないアシル化インスリンに対して増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも2倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないアシル化インスリンに対して少なくとも2倍増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも3倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないアシル化インスリンに対して少なくとも3倍増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも4倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないアシル化インスリンに対して少なくとも4倍増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも5倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないアシル化インスリンに対して少なくとも5倍増加する。更なる実施形態では、T1/2はヒトインスリンに対して少なくとも10倍増加する。更なる実施形態では、T1/2は1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないアシル化インスリンに対して少なくとも10倍増加する。
【０２１４】
T1/2を、WO2011/161125の例102に記載されたタンパク質溶解的に安定化されたインスリン類似体、A14E、B25H、desB30ヒトインスリンと比較した、相対的T1/2として表すこともできる。
【０２１５】
一実施形態では、アシル化インスリンは、ヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有し得る。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH3〜9でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH4〜8.5でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH4〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH4.5〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH5〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH5.5〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH6〜8でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。
【０２１６】
一実施形態では、アシル化インスリンは、pH2〜4でヒトインスリンと比較して増大した溶解度を有する。
【０２１７】
一実施形態では、アシル化インスリンは、親インスリンと比較して増大した溶解度を有することができる。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH3〜9で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH4〜8.5で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH4〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH4.5〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH5〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH5.5〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。更なる実施形態では、アシル化インスリンは、pH6〜8で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。
【０２１８】
一実施形態では、アシル化インスリンは、pH2〜4で親インスリンと比較して増大した溶解度を有する。
【０２１９】
一実施形態では、溶液を、30,000gで20分間、遠心分離にかけた後、上清中のインスリン濃度をRP-HPLCにより決定することができる。この濃度が、組成物を作製するために元々用いられたインスリン濃度と実験誤差内で等しい場合、インスリンは本発明の組成物中で完全に可溶性である。一実施形態では、本発明の医薬組成物中のインスリンの溶解度を、組成物が含有される容器を目で検査することにより簡単に決定することができる。溶液が目で透明に見え、粒子状物質が懸濁していないか、又は容器の側面/底部に沈降していない場合、インスリンは可溶性である。
【０２２０】
一実施形態では、本発明のアシル化インスリンは、側鎖を有する。一実施形態では、側鎖はリシン残基のエプシロンアミノ基に結合する。一実施形態では、本発明による側鎖は、アシル部分である。一実施形態では、側鎖は、インスリン類似体中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合する。一実施形態では、側鎖は、インスリン類似体のB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合する。
【０２２１】
本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、6〜40個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、8〜26個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、8〜22個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、14〜22個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、16〜22個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、16〜20個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、16〜18個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、16個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、18個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、20個の炭素原子を有する。本発明の更なる実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリン中の側鎖の脂肪二酸は、22個の炭素原子を有する。
【０２２２】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、特許出願WO2009/115469又はWO2011/161125に開示及び特許請求されたアシル化インスリンを含む。そのようなインスリンの調製のための方法並びに物理的及び化学的安定性並びに効力及びT1/2等の、そのようなインスリンを特性評価するためのアッセイは、特許出願WO2009/115469又はWO2011/161125に提供される。一実施形態では、本発明による錠剤コアは、特許出願WO2009/115469又はWO2011/161125の実施例から選択されるアシル化インスリンを含む。
【０２２３】
一実施形態では、アシル化インスリンは、式1:
式(1)(配列番号1)
XaaA(-2)-XaaA(-1)-XaaA0-Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-XaaA8-Ser-Ile-Cys-XaaA12-XaaA13-XaaA14-XaaA15-Leu-Glu-XaaA18-Tyr-Cys-XaaA21
のA鎖アミノ酸配列と、式2:
式(2)(配列番号2)
XaaB(-2)-XaaB(-1)-XaaB0-XaaB1-XaaB2-XaaB3-XaaB4-His-Leu-Cys-Gly-Ser-XaaB10-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-XaaB16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-XaaB24-XaaB25-XaaB26-XaaB27-XaaB28-XaaB29-XaaB30-XaaB31-XaaB32
のB鎖アミノ酸配列とを含み、
式中、
XaaA(-2)は存在しないか、又はGlyであり;
XaaA(-1)は存在しないか、又はProであり;
XaaA0は存在しないか、又はProであり;
XaaA8はThr及びHisから独立に選択され;
XaaA12はSer、Asp及びGluから独立に選択され;
XaaA13はLeu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA14はTyr、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA15はGln、Asp及びGluから独立に選択され;
XaaA18はAsn、Lys及びGlnから独立に選択され;
XaaA21はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB(-2)は存在しないか、又はGlyであり;
XaaB(-1)は存在しないか、又はProであり;
XaaB0は存在しないか、又はProであり;
XaaB1は存在しないか、又はPhe及びGluから独立に選択され;
XaaB2は存在しないか、又はValであり;
XaaB3は存在しないか、又はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB4はGln及びGluから独立に選択され;
XaaB10はHis、Asp、Pro及びGluから独立に選択され;
XaaB16はTyr、Asp、Gln、His、Arg、及びGluから独立に選択され;
XaaB24はPhe及びHisから独立に選択され;
XaaB25はAsn、Phe及びHisから独立に選択され;
XaaB26は存在しないか、又はTyr、His、Thr、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB27は存在しないか、又はThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaB28は存在しないか、又はPro、His、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB29は存在しないか、又はLys、Arg及びGlnから独立に選択され;好ましくは、XaaB29は存在しないか、又はLys及びGlnから独立に選択され;
XaaB30は存在しないか、又はThrであり;
XaaB31は存在しないか、又はLeuであり;
XaaB32は存在しないか、又はGluであり;
A鎖アミノ酸配列とB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインの間でジスルフィド架橋により接続され、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋により接続される、
アシル化インスリン類似体である。
【０２２４】
一実施形態では、誘導体は、前記アシル化インスリン類似体が、式3:
式(3)(配列番号3)
Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-XaaA8-Ser-Ile-Cys-XaaA12-XaaA13-XaaA14-XaaA15-Leu-Glu-XaaA18-Tyr-Cys-XaaA21
のA鎖アミノ酸配列と、式4:
式(4)(配列番号4)
XaaB1-Val-XaaB3-XaaB4-His-Leu-Cys-Gly-Ser-XaaB10-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-XaaB16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-XaaB24-His-XaaB26-XaaB27-XaaB28-XaaB29-XaaB30
のB鎖アミノ酸配列とを含み、
式中、
XaaA8はThr及びHisから独立に選択され;
XaaA12はSer、Asp及びGluから独立に選択され;
XaaA13はLeu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA14はThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA15はGln、Asp及びGluから独立に選択され;
XaaA18はAsn、Lys及びGlnから独立に選択され;
XaaA21はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB1はPhe及びGluから独立に選択され;
XaaB3はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB4はGln及びGluから独立に選択され;
XaaB10はHis、Asp、Pro及びGluから独立に選択され;
XaaB16はTyr、Asp、Gln、His、Arg、及びGluから独立に選択され;
XaaB24はPhe及びHisから独立に選択され;
XaaB26は存在しないか、又はTyr、His、Thr、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB27は存在しないか、又はThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaB28は存在しないか、又はPro、His、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB29は存在しないか、又はLys、Arg及びGlnから独立に選択され;好ましくは、XaaB29は存在しないか、又はLys及びGlnから独立に選択され;
XaaB30は存在しないか、又はThrであり;
A鎖アミノ酸配列とB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインの間でジスルフィド架橋により接続され、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋により接続される、
アシル化インスリン類似体である。
【０２２５】
一実施形態では、アシル化インスリンは、
XaaA8はThr及びHisから独立に選択され;
XaaA12はSer及びGluから独立に選択され;
XaaA13はLeu、Thr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg、Pro、Ser及びGluから独立に選択され;
XaaA14はAsp、His及びGluから独立に選択され;
XaaA15はGln及びGluから独立に選択され;
XaaA18はAsn、Lys及びGlnから独立に選択され;
XaaA21はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB1はPhe及びGluから独立に選択され;
XaaB3はAsn及びGlnから独立に選択され;
XaaB4はGln及びGluから独立に選択され;
XaaB10はHis、Asp、Pro及びGluから独立に選択され;
XaaB16はTyr、Asp、Gln、His、Arg、及びGluから独立に選択され;
XaaB24はPhe及びHisから独立に選択され;
XaaB25はPhe、Asn及びHisから独立に選択され;
XaaB26はTyr、Thr、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB27はThr、Asn、Asp、Gln、His、Lys、Gly、Arg及びGluから独立に選択され;
XaaB28はPro、Gly及びAspから独立に選択され;
XaaB29はLys及びGlnから独立に選択され;
XaaB30は存在しないか、又はThrであり;
A鎖アミノ酸配列とB鎖アミノ酸配列が、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインの間、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインの間でジスルフィド架橋により接続され、A鎖の6位と11位のシステインがジスルフィド架橋により接続される、
アシル化インスリン類似体である。
【０２２６】
アシル化インスリンは、測定の際に比較した場合、親インスリンに対して増大した見かけの効力及び/又はバイオアベイラビリティを有してもよい。
【０２２７】
便宜上、本明細書では、コード可能な天然アミノ酸の名称を、括弧内に通常の三文字コード及び一文字コードと共に記載する:グリシン(Gly & G)、プロリン(Pro & P)、アラニン(Ala & A)、バリン(Val & V)、ロイシン(Leu & L)、イソロイシン(Ile & I)、メチオニン(Met & M)、システイン(Cys & C)、フェニルアラニン(Phe & F)、チロシン(Tyr & Y)、トリプトファン(Trp & W)、ヒスチジン(His & H)、リシン(Lys & K)、アルギニン(Arg & R)、グルタミン(Gln & Q)、アスパラギン(Asn & N)、グルタミン酸(Glu & E)、アスパラギン酸(Asp & D)、セリン(Ser & S)及びトレオニン(Thr & T)。タイピングエラーのため、一般的に用いられるコードからの逸脱がある場合、一般的に用いられるコードが適用される。本発明における使用のためのアシル化インスリン中に存在するアミノ酸は、好ましくは、核酸によってコードされ得るアミノ酸である。一実施形態では、インスリン又はインスリン類似体若しくは誘導体は、Gly、Glu、Asp、His、Gln、Asn、Ser、Thr、Lys、Arg及び/若しくはProにより置換される、並びに/又はGly、Glu、Asp、His、Gln、Asn、Ser、Thr、Lys、Arg及び/若しくはProがインスリン又はインスリン類似体若しくは誘導体に付加される。一実施形態では、インスリン又はインスリン類似体若しくは誘導体は、Glu、Asp、His、Gln、Asn、Lys及び/若しくはArgにより置換される、並びに/又はGlu、Asp、His、Gln、Asn、Lys及び/若しくはArgがアシル化インスリンに付加される。
【０２２８】
一実施形態では、本発明による医薬組成物のためのアシル化インスリンは、アシル化前のインスリン類似体と側鎖とを含むアシル化インスリン類似体であり、前記アシル化前のインスリン類似体は、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B28D、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B1E、B16E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26D、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B28D、desB30ヒトインスリン;A14E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B27E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14D、B25H、desB30ヒトインスリン;B25N、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、B25N、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B27E、B28E、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B28E、desB30ヒトインスリン;B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;B1E、B25H、B27E、desb30ヒトインスリン;A8H、B1E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A8H、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;B25N、B27D、desB30ヒトインスリン;A8H、B25N、B27D、desB30ヒトインスリン;B25H、B27D、desB309ヒトインスリン;A8H、B25H、B27D、desB30ヒトインスリン;A(-1)P、A(0)P、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A(-1)P、A(0)P、A14E、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B30T、B31L、B32Eヒトインスリン;A14E、B25Hヒトインスリン;A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B10P、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B10E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B4E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B10E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B10E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B24H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン;A14E、A21G、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン;A14E、A21G、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、A21Q、B3Q、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13N、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13N、A14E、B1E、B25H、desB30ヒトインスリン;A(-2)G、A(-1)P、A(0)P、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B(-2)G、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A(-2)G、A(-1)P、A(0)P、A14E、B(-2)G、B(-1)P、B(0)P、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B27R、B28D、B29K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27R、B28D、B29K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26T、B27R、B28D、B29K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27R、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27H、desB30ヒトインスリン;A14E、A18Q、B3Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A13E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A12E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A15E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13E、B25H、desB30ヒトインスリン;A12E、B25H、desB30ヒトインスリン;A15E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B26D、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27R、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27N、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27D、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27Q、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27E、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27G、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27K、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27P、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27S、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、B27T、desB30ヒトインスリン;A13R、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13N、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13D、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13Q、A14E、B25
H、desB30ヒトインスリン;A13E、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13G、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13H、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13K、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13P、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13S、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A13T、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16R、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16D、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン;A14R、B25H、desB30ヒトインスリン;A14N、B25H、desB30ヒトインスリン;A14D、B25H、desB30ヒトインスリン;A14Q、B25H、desB30ヒトインスリン;A14E、B25H、desB30ヒトインスリン;A14G、B25H、desB30ヒトインスリン;A14H、B25H、desB30ヒトインスリン;A8H、B10D、B25Hヒトインスリン;及びA8H、A14E、B10E、B25H、desB30ヒトインスリンからなる群から選択され、この実施形態は、場合により、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン;B25H、desB30ヒトインスリン;及びB25N、desB30ヒトインスリンを含んでもよい。
【０２２９】
一実施形態では、本発明による医薬組成物における使用のためのアシル化インスリンは、アシル化前のインスリン類似体と側鎖とを含むアシル化インスリン類似体であり、アシル化前の前記インスリン類似体は、A14E、B25H、desB30ヒトインスリン、A14E、B16H、B25H、desB30ヒトインスリン、A14E、B25H、desB27、desB30ヒトインスリン及びA14E、desB27、desB30ヒトインスリンからなる群から選択される。
【０２３０】
一実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、2個以上のシステイン置換、保持されたヒトインスリンの3個のジスルフィド結合及びB鎖中等のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合される側鎖を有する。
【０２３１】
ジスルフィド結合は、2つのチオール基のカップリングにより誘導され、本明細書では2個の硫黄原子間の連結、すなわち、全体接続性R-S-S-Rを有する構造と理解されるべきである。ジスルフィド結合はまた、接続ジスルフィド結合、SS-結合又はジスルフィド架橋とも呼ばれ得る。ジスルフィド結合は、ペプチドへの2個のシステインアミノ酸残基の導入、次いで、ジスルフィド結合への2個のチオール基の酸化により作出される。そのような酸化は、化学的に実施する(当業者には公知のように)ことができるか、又は例えば、酵母中でのインスリン発現の間に起こってもよい。
【０２３２】
一実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、ヒトインスリンのアミノ酸配列と比較して、2個のアミノ酸残基がシステイン残基により置換され、側鎖が導入され、場合により、B30位のアミノ酸が欠失されたアシル化インスリンである。
【０２３３】
一実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜9個の突然変異とを含み、或いは、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜8個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜7個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜6個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜5個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜4個の突然変異とを含み、或いは、少なくとも2つの置換がシステイン残基に対するものである、ヒトインスリンと比較して側鎖と2〜3個の突然変異とを含み、或いは、ヒトインスリンと比較して側鎖と2つのシステイン置換とを含む。
【０２３４】
一実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、ヒトインスリンと比較して1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含有する、及び分子のB鎖中に存在するリシン残基のエプシロンアミノ基に結合される側鎖を含有するインスリン類似体(上記で定義された)である。
【０２３５】
1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないアシル化インスリン中にシステイン残基を導入する場合、システイン残基を、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたインスリン類似体の三次元構造中に配置する。例えば、2つの新しいシステイン残基を配置する場合、三次元構造中での新しいシステイン残基の近接性は、2つの新しいシステイン残基間でジスルフィド結合を形成することができるようなものである。
【０２３６】
タンパク質(インスリン等)中のジスルフィド結合の数を、例えば、実施例に記載のような正確なインタクト質量測定により容易に決定し得る。ジスルフィド結合の結合性を、ペプチドマッピング等の当業界で公知の標準的な技術により検証(決定)し得る。インスリンペプチドにおけるジスルフィド結合マッピングのための一般的戦略は、以下の工程を含む:1)可能であれば、ペプチドあたりただ1つのジスルフィド結合を含有する、ジスルフィド結合したペプチド中での非還元型インスリンの断片化。また、選択される条件は、ジスルフィド結合の再配置が回避されるようなものである、2)ジスルフィド結合したペプチドの互いからの分離、3)個々のジスルフィド結合中に含まれるシステイン残基の同定。
【０２３７】
本発明の一実施形態では、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持される、側鎖と少なくとも2つのシステイン置換とを有するアシル化インスリンが提供される。
【０２３８】
本発明の一実施形態では、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、A鎖のA9、A10及びA12からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基がシステインで置換され、B鎖中のB1、B2、B3、B4、B5及びB6からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基がシステインで置換され、側鎖がB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸が欠失される、2つ以上のシステイン置換を有するアシル化インスリンが提供される。
【０２３９】
本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB1、B2、B3、及びB4からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインで置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。
【０２４０】
本発明の一実施形態では、A鎖のA9、A10及びA12からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB1、B2、B3、B4、B5及びB6からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基がシステインで置換され、A14、A21、B1、B3、B10、B16、B22、B25、B26、B27、B28、B29、B30、B31、B32からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基は、システインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。
【０２４１】
B1又はB3がシステインである場合、同じアミノ酸はシステインではないアミノ酸であってはならないが、例えば、B1がシステインである場合、B3は本発明の実施形態によれば、システインではないアミノ酸で置換されていてもよく、その逆であってもよいことが理解される。本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB1、B2、B3、及びB4からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインで置換され、場合により、少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB3及びB4からなる群から選択される位置の少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインで置換され、場合により、少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB3位のアミノ酸残基はシステインで置換され、場合により、少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。本発明の一実施形態では、A鎖のA10位のアミノ酸残基はシステインで置換され、B鎖のB4位のアミノ酸残基はシステインで置換され、場合により、少なくとも1つのアミノ酸残基はシステインではないアミノ酸で置換され、側鎖はB鎖中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合され、場合により、B30位のアミノ酸は欠失される。
【０２４２】
本発明により得られる更なるジスルフィド結合は、同じ鎖の2個のシステイン、すなわち、インスリンのA鎖中の2個のシステイン若しくはインスリンのB鎖中の2個のシステインを接続するものであるか、又はインスリンのA鎖中のシステインとインスリンのB鎖中のシステインとを接続するものであってもよい。一実施形態では、少なくとも1つの更なるジスルフィド結合がA鎖中の2個のシステインを接続しているか、又はB鎖中の2個のシステインを接続している、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンが得られる。一実施形態では、少なくとも1つの更なるジスルフィド結合がA鎖中のシステインとB鎖中のシステインとを接続している、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンが得られる。
【０２４３】
本発明の一実施形態では、システインは、位置が、
A10C、B1C;
A10C、B2C;
A10C、B3C;
A10C、B4C;
A10C、B5C;及び
B1C、B4C
からなる群から選択される、アシル化インスリンの2つの位置で置換される。
【０２４４】
本発明の一実施形態では、システインは、位置が、
A10C、B1C;
A10C、B2C;
A10C、B3C;
A10C、B4C;及び
B1C、B4C
からなる群から選択される、インスリン類似体の2つの位置で置換される。
【０２４５】
本発明の一実施形態では、システインは、位置が、
A10C、B1C;
A10C、B2C;
A10C、B3C;及び
A10C、B4C
からなる群から選択される、アシル化インスリンの2つの位置で置換される。
【０２４６】
本発明の一実施形態では、システインは、位置が、
A10C、B3C;及び
A10C、B4C
からなる群から選択される、インスリン類似体の2つの位置で置換される。
【０２４７】
本発明の一実施形態では、システインは、位置がA10C及びB3Cである、インスリン類似体の2つの位置で置換される。
【０２４８】
本発明の一実施形態では、システインは、位置がA10C及びB4Cである、インスリン類似体の2つの位置で置換される。
【０２４９】
本発明の一実施形態では、本発明のアシル化インスリンは、システイン置換に加えて、A8H、A14E、A14H、A18L、A21G、B1G、B3Q、B3E、B3T、B3V、B3K、B3L、B16H、B16E、B22E、B24G、B25A、B25H、B25N、B27E、B27D、B27P、B28D、B28E、B28K、desB1、desB24、desB25、desB27及びdesB30からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。本発明の一実施形態では、本発明のアシル化インスリンは、システイン置換に加えて、A8H、A14E、A21G、desB1、B1G、B3Q、B3E、B10E、B16H、B16E、B24G、B25H、B25A、B25N、B25G、desB27、B27E、B28E、B28D及びdesB30からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２５０】
本発明の一実施形態では、本発明のアシル化インスリンは、システイン置換に加えて、A21G、desB1、B1G、B3Q、B3S、B3T及びB3Eからなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２５１】
本発明の一実施形態では、本発明のアシル化インスリンは、システイン置換に加えて、A8H、A14E、A14H、B16H、B10E、B16E、B25H、B25A、B25N、B27E、B27P、desB27、B28E及びdesB30からなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２５２】
本発明の一実施形態では、本発明のアシル化インスリンは、システイン置換に加えて、B28E、B28D、desB27、desB30及びA14Eからなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２５３】
本発明の一実施形態では、本発明のアシル化インスリンは、システイン置換に加えて、B3K、B29E、B27E、B27D、desB27、B28E、B28D、B28K及びB29Pからなる群から選択される1つ又は複数のアミノ酸を含む。
【０２５４】
本発明の一実施形態では、本発明のアシル化インスリンは、システイン置換に加えて、B鎖のC末端とA鎖のN末端とを接続するC-ペプチド(いわゆる一本鎖アシル化インスリンを形成する)を含む。本発明の一実施形態では、親インスリンは、一本鎖インスリン類似体からなる群から選択される。本発明の一実施形態では、親インスリンは、WO2007096332、WO2005054291又はWO2008043033に列挙された一本鎖インスリン類似体からなる群から選択され、これらの特許は参照により特に本明細書に組み込まれる。
【０２５５】
本発明の一実施形態では、ヒトインスリンと比較して1つの更なるジスルフィド結合をもたらす2つのシステイン置換を含むアシル化インスリンが得られる。
【０２５６】
一実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、保持されるヒトインスリンの3個のジスルフィド結合に加えて、2個以上のシステイン置換を有する。
【０２５７】
本発明の一実施形態では、システイン置換の部位は、導入されるシステイン残基が1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造中に置かれるような方法で選択される。
【０２５８】
「A1」、「A2」及び「A3」等の本明細書における用語は、インスリンのA鎖中の、それぞれ、1位、2位及び3位等のアミノ酸を示す(N末端から数えられる)。同様に、B1、B2及びB3等の用語は、インスリンのB鎖中の、それぞれ、1位、2位及び3位等のアミノ酸を示す(N末端から数えられる)。アミノ酸の一文字コードを用いた場合、A10C等の用語は、A10位のアミノ酸がシステインであることを示す。アミノ酸の三文字コードを用いた場合、対応する表現はA10Cysである。
【０２５９】
「desB30」、「B(1-29)」又は「desThrB30」とは、天然インスリンB鎖又はB30(トレオニン、Thr)アミノ酸を欠くその類似体を意味し、「A(1-21)」は天然インスリンA鎖を意味する。かくして、例えば、A10C、B1C、desB30ヒトインスリン、或いはA10Cys、B1Cys、desB30ヒトインスリン(或いは、CysA10、CysB1、desThrB30ヒトインスリン)は、A鎖中の10位のアミノ酸がシステインで置換され、B鎖中の1位のアミノ酸がシステインで置換され、B鎖中の30位のアミノ酸(トレオニン、Thr)が欠失された、ヒトインスリンの類似体である。
【０２６０】
本明細書において、ペプチド又はタンパク質の命名は、以下の原則に従って行われる:名称は、ヒトインスリン等の親ペプチド又はタンパク質と比較した突然変異及び改変(アシル化等)として与えられる。アシル部分の命名については、命名はIUPAC命名法及び他の事例では、ペプチド命名法に従って行われる。例えば、アシル部分:
【０２６１】
【化１】
2020117542.tif 000002
【０２６２】
の命名は、例えば、「オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG」、「オクタデカンジオイル-gGlu-OEG-OEG」、「オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG」、又は「17-カルボキシヘプタデカノイル-γGlu-OEG-OEG」[式中、OEGはアミノ酸残基、8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸、-NH(CH2)2O(CH2)2OCH2CO-の略語であり、γGlu(又はgGlu)はアミノ酸、ガンマL-グルタミン酸部分の略語である]であってもよい。
【０２６３】
一例は、特許出願WO2011/161125中の例1のインスリン(以下に与えられる配列/構造を有する)であり、「A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン」と命名され、ヒトインスリン中のA10位のアミノ酸がCに突然変異され;ヒトインスリン中のA14、YがEに突然変異され;ヒトインスリン中のB4位のアミノ酸QがCに突然変異され;ヒトインスリン中のB25位のアミノ酸FがHに突然変異され、ヒトインスリン中のB29位のアミノ酸Kが、オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG残基により、Nεと示される、B29のリシン残基中のエプシロン窒素上でのアシル化により改変され、及びヒトインスリン中のB30位のアミノ酸Tが欠失されていることを示す。以下の式中の星印は、問題の残基がヒトインスリンと比較して異なる(すなわち、突然変異している)ことを示す。ヒトインスリン中に見出されるジスルフィド結合は、硫黄原子と共に示され、本発明の更なるジスルフィド結合は線と共に示される。
【０２６４】
【化２】
2020117542.tif 000003
【０２６５】
更に、本発明のインスリンを、IUPAC命名法(OpenEye、IUPACスタイル)に従って命名することもできる。この命名法によれば、更なるジスルフィド架橋を有する上記のアシル化インスリンは、以下の名称:N{エプシロン-B29}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[CysA10,GluA14,CysB4,HisB25],des-ThrB30-インスリン(ヒト)を割り当てられる。
【０２６６】
本明細書において、用語「アミノ酸残基」は、ヒドロキシ基がカルボキシ基から除去された、及び/又は水素原子がアミノ基から除去されたアミノ酸である。
【０２６７】
本発明の一実施形態では、本発明による医薬組成物中のアシル化インスリンは、例えば、インスリンアミノ酸配列のLys残基のε-アミノ基上にアシル基の形態の側鎖を含む。一実施形態では、アシル化インスリンは、アルブミン結合残基、すなわち、in vivo条件下で、ペプチド又はタンパク質に結合した場合にアルブミンに結合する残基を含む。
【０２６８】
更に特定の実施形態では、アルブミン結合部分は、持続的な部分と、ペプチドへの結合点との間に部分を含み、この部分は、「リンカー」、「リンカー部分」、「スペーサー」等と呼ぶことができる。リンカーは、任意選択であってもよく、従って、その場合、アルブミン結合部分は持続的な部分と同一であってもよい。
【０２６９】
一実施形態では、アルブミン結合残基は、親油性残基である。更なる実施形態では、親油性残基は、リンカーを介してインスリンアミノ酸配列に結合される。
【０２７０】
本発明の更なる実施形態では、アルブミン結合残基は、生理的pHで負に荷電している。本発明の別の実施形態では、アルブミン結合残基は、負に荷電していてもよい基を含む。負に荷電していてもよい1つの好ましい基は、カルボン酸基である。
【０２７１】
一実施形態では、アルブミン結合残基は、α,ω-脂肪二酸残基である。
【０２７２】
本発明の更なる実施形態では、アシル化インスリン中の親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は、6〜40個の炭素原子、8〜26個の炭素原子又は8〜22個の炭素原子、又は14〜22個の炭素原子、又は16〜22個の炭素原子、又は16〜20個の炭素原子、又は16〜18個の炭素原子、又は16個の炭素原子、又は18個の炭素原子、又は20個の炭素原子、又は22個の炭素原子を有する。
【０２７３】
一実施形態では、アシル化インスリン中の親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は、18個の炭素原子を有する。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、アシル化インスリンを含み、親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は18個の炭素原子を有し、20個の炭素原子を含むものと比較してより高い値のアシル化インスリンバイオアベイラビリティを提供する。一実施形態では、親油性残基のアシル化インスリン中のα,ω-脂肪二酸残基は、20個の炭素原子を有する。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、アシル化インスリンを含み、親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は20個の炭素原子を有し、18個の炭素原子を含むものと比較してより低い値のアシル化インスリンバイオアベイラビリティを提供する。一実施形態では、本発明の錠剤コアは、アシル化インスリンを含み、親油性残基のα,ω-脂肪二酸残基は20個の炭素原子を有し、18個の炭素原子を含むものと比較して、より低いPK/PDプロファイルを有する、より低い値のアシル化インスリンバイオアベイラビリティを提供する。
【０２７４】
本発明の別の実施形態では、アルブミン結合残基は、直鎖又は分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である。更なる実施形態では、アルブミン結合残基は、例えば、ガンマ-Glu(γGlu)部分等のアミノ酸部分を含む、直鎖又は分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である。更に別の実施形態では、アルブミン結合残基は、例えば、ガンマ-Glu(γGlu)部分及び8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)部分等の2つのアミノ酸部分を含む、直鎖又は分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である。更に別の実施形態では、アルブミン結合残基は、例えば、1つのガンマ-Glu(γGlu)部分及び連続する8-アミノ-3,6-ジオキサオクタン酸(OEG)部分等の多くのアミノ酸部分を含む、直鎖又は分枝鎖アルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基である。
【０２７５】
一実施形態では、親(例えば、プロテアーゼ安定化)インスリン類似体に結合したアシル部分は、一般式:
Acy-AA1n-AA2m-AA3p-
CHEM3
[式中、nは0又は1〜3の範囲の整数であり;mは0又は1〜10の範囲の整数であり;pは0又は1〜10の範囲の整数であり;Acyは約14〜約22個の炭素原子等の約8〜約24個の炭素原子を含む脂肪酸又は脂肪二酸であり;AA1は中性の直鎖状又は環状アミノ酸残基であり;AA2は酸性アミノ酸残基であり;AA3は中性のアルキレングリコール含有アミノ酸残基であり;AA1、AA2及びAA3が式中に出現する順序は独立に互換的であってもよく;AA2は式に沿って数回存在してもよく(例えば、Acy-AA2-AA32-AA2-);AA2は式に沿って数回独立に(=異なって)存在してもよく(例えば、Acy-AA2-AA32-AA2-);Acy、AA1、AA2及び/又はAA3の間の接続は、形式上、Acy、AA1、AA2及びAA3の各々からの水素原子又はヒドロキシル基(水)の除去により得ることができるアミド(ペプチド)結合であり;インスリン類似体への結合は、CHEM3のアシル部分中のAA1、AA2、若しくはAA3残基のC末端に由来するか、又はCHEM3の部分に存在するAA2残基の側鎖の1つに由来してもよい]
を有する。
【０２７６】
別の実施形態では、親インスリン類似体に結合したアシル部分は、一般式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-CHEM3を有し、式中、AA1は、Gly、D-若しくはL-Ala、βAla、4-アミノ酪酸、5-アミノ吉草酸、6-アミノヘキサン酸、D-若しくはL-Glu-α-アミド、D-若しくはL-Glu-γ-アミド、D-若しくはL-Asp-α-アミド、D-若しくはL-Asp-β-アミド、又は水素原子及び/若しくはヒドロキシル基が除去された、式:
【０２７７】
【化３】
2020117542.tif 000004
【０２７８】
(式中、qは0、1、2、3又は4であり、この実施形態では、AA1は、或いは、7-アミノヘプタン酸又は8-アミノオクタン酸であってもよい)
の1つの基から選択される。
【０２７９】
別の実施形態では、親インスリン類似体に結合したアシル部分は、一般式Acy-AA1n-AA2m-AA3p- (CHEM3)を有し、式中、AA1は上記で定義された通りであり、AA2はL-若しくはD-Glu、L-若しくはD-Asp、L-若しくはD-ホモGlu又は水素原子及び/若しくはヒドロキシル基が除去された、下記のもの:
【０２８０】
【化４】
2020117542.tif 000005
【０２８１】
(式中、矢印はAA1、AA2、AA3のアミノ基、又はインスリン類似体のアミノ基への結合点を示す)
のいずれかから選択される。
【０２８２】
一実施形態では、AA1と命名される中性環状アミノ酸残基は、場合により、窒素ヘテロ原子を含有する、飽和6員炭素環を含有するアミノ酸であり、好ましくは、環はシクロヘキサン環又はピペリジン環である。好ましくは、この中性環状アミノ酸の分子量は、約100〜約200Daの範囲にある。
【０２８３】
AA2と命名される酸性アミノ酸残基は、2つのカルボン酸基と1つの一次又は二次アミノ基とを含む約200Daまでの分子量を有するアミノ酸である。或いは、AA2と命名される酸性アミノ酸残基は、1つのカルボン酸基と1つの一次又は二次スルホンアミド基とを含む約250Daまでの分子量を有するアミノ酸である。
【０２８４】
AA3と命名される中性のアルキレングリコール含有アミノ酸残基は、一方の末端にカルボン酸官能基を含有し、他方の末端にアミノ官能基を含有する、アルキレングリコール部分、場合により、オリゴ又はポリアルキレングリコール部分である。
【０２８５】
本明細書における用語、アルキレングリコール部分は、モノ-アルキレングリコール部分並びにオリゴ-アルキレングリコール部分を包含する。モノ及びオリゴアルキレングリコールは、モノ及びオリゴエチレングリコールに基づく、モノ及びオリゴプロピレングリコールに基づく、並びにモノ及びオリゴブチレングリコールに基づく鎖、すなわち、反復単位-CH2CH2O-、-CH2CH2CH2O-又は-CH2CH2CH2CH2O-に基づくものである鎖を含む。アルキレングリコール部分は、単分散性である(明確に定義された長さ/分子量を有する)。モノアルキレングリコール部分は、それぞれの末端に異なる基を含有する-OCH2CH2O-、-OCH2CH2CH2O-又は-OCH2CH2CH2CH2O-を含む。
【０２８６】
本明細書に記載されるように、AA1、AA2及びAA3がCHEM3(Acy-AA1n-AA2m-AA3p-)に関するアシル部分に出現する順序は、独立に互換的であってもよい。結果として、式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-はまた、例えば、式Acy-AA2m-AA1n-AA3p-、式Acy-AA2-AA3n-AA2-、及び式Acy-AA3p-AA2m-AA1n-(式中、Acy、AA1、AA2、AA3、n、m及びpは本明細書に定義される通りである)のような部分を包含する。
【０２８７】
本明細書に記載されるように、Acy、AA1、AA2及び/又はAA3部分の間の接続は、形式上、それらが形式上構築される親化合物からの水の除去によるアミド結合(ペプチド結合)形成(-CONH-)により得られる。これは、式CHEM3(Acy-AA1n-AA2m-AA3p-、式中、Acy、AA1、AA2、AA3、n、m及びpは本明細書に定義される通りである)を有するアシル部分に関する完全な式を得るためには、形式上、Acy、AA1、AA2及びAA3の項について与えられる化合物を取得し、それらから水素及び/又はヒドロキシルを除去し、形式上、そのように得られた遊離末端にそのように得られた構成要素を接続する必要がある。
【０２８８】
本発明のアシル化インスリン類似体中に存在してもよいCHEM3 Acy-AA1n-AA2m-AA3p-のアシル部分の非限定的な具体例は、WO2009/115469A1の27〜43頁に列挙されている。
【０２８９】
式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-のアシル部分の上記の非限定的な具体例のいずれかを、親インスリン類似体の上記の非限定的な具体例のいずれかに存在するリシン残基のエプシロンアミノ基に結合することによって、本発明のアシル化インスリン類似体の更なる具体例を得ることができる。
【０２９０】
親インスリン類似体を、リシン残基中の式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-の所望の基の導入により本発明の更なるジスルフィド結合を含有するアシル化インスリンに変換することができる。式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-の所望の基を、任意の都合の良い方法及びそのような反応のための先行技術において開示された多くの方法により導入することができる。更なる詳細は本明細書の実施例に出現する。
【０２９１】
本発明のアシル化インスリン類似体中に存在してもよい式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-のアシル部分の非限定的な具体例は、以下の通りである。
【０２９２】
【化５Ａ】
2020117542.tif 000006
【化５Ｂ】
2020117542.tif 000007
【化５Ｃ】
2020117542.tif 000008
【化５Ｄ】
2020117542.tif 000009
【化５Ｅ】
2020117542.tif 000010
【化５Ｆ】
2020117542.tif 000011
【化５Ｇ】
2020117542.tif 000012
【化５Ｈ】
2020117542.tif 000013
【化５Ｉ】
2020117542.tif 000014
【化５Ｊ】
2020117542.tif 000015
【化５Ｋ】
2020117542.tif 000016
【化５Ｌ】
2020117542.tif 000017
【化５Ｍ】
2020117542.tif 000018
【化５Ｎ】
2020117542.tif 000019
【化５Ｏ】
2020117542.tif 000020
【化５Ｐ】
2020117542.tif 000021
【０２９３】
式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-の側鎖の上記の非限定的な具体例のいずれかを、アシル化インスリン類似体の上記の非限定的な具体例のいずれかに存在するリシン残基のエプシロンアミノ基に結合させることによって、本発明のアシル化インスリン類似体の更なる具体例を得ることができる。
【０２９４】
式Acy-AA1n-AA2m-AA3p-の側鎖の上記の非限定的な具体例のいずれかを、アシル化インスリン類似体の上記の非限定的な具体例のいずれかに存在するA1残基のアルファアミノ基に結合させることによって、本発明のアシル化インスリン類似体の更なる具体例を得ることができる。
【０２９５】
一実施形態では、本発明による医薬組成物中の、すなわち、プロテアーゼ安定化された、及び/又は1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を含有するアシル化インスリンは、プロテアーゼ安定化されていないか、又は1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を含まない同様のアシル化インスリンよりも持続的である。本明細書では、「より持続的である」とは、それらがより長い消失半減期を有するか、又は換言すれば、長期間、すなわち、より長い作用期間にわたるインスリン効果を有することを意味する。
【０２９６】
安定化(stabilisestabilise)
【０２９７】
本発明に従って用いることができる親油性置換基の非限定的な例は、また、特許出願WO2009/115469に見出すことができ、WO2009/115469の25頁、3行目に始まる一節に記載のアシル化ポリペプチドの親油性置換基として含む。
【０２９８】
本発明によるシステイン置換により改変することができるアシル化インスリン類似体の形態中のアシル化インスリンの例の非限定的一覧を、例えば、WO2009/115469A1に見出すことができる。
【０２９９】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
1. A14E、B25H、B29K(Nε-ヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
2. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
3. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
4. A14E、B25H、B29K(Nε3-カルボキシ-5-オクタデカンジオイルアミノベンゾイル)、desB30ヒトインスリン、
5. A14E、B25H、B29K(Nε-N-オクタデカンジオイル-N-(2-カルボキシエチル)グリシル)、desB30ヒトインスリン、
6. A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-β-アラニル)、desB30ヒトインスリン、
7. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
8. A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
9. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
10. A14E、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
11. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
12. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
13. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
14. A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
15. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-PEG7)、desB30ヒトインスリン、
16. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
17. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
18. A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
19. A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
20. A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
21. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
22. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
23. A14E、B25H、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
24. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
25. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
26. A14E、B16E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
27. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
28. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
29. A14E、B16E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
30. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
31. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
32. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
33. A14E、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
34. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
35. A14E、A18L、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
36. A14E、A18L、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
37. A14E、B25H、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
38. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
39. A14E、B1F(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
40. A1G(Nαヘキサデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
41. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-Abu-Abu-Abu-Abu)、desB30ヒトインスリン、
42. A14E、B25H、B29K(Nαエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
43. A14E、B25H、B29K(Nα4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル)、desB30ヒトインスリン、
44. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン、
45. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
46. A14E、B25H、B27K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
47. A14E、B25H、B29K(Nε(5-エイコサンジオイルアミノイソフタル酸))、desB30ヒトインスリン、
48. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
49. A14E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
50. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
51. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG)、desB30ヒトインスリン、
52. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
53. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-Aoc)、desB30ヒトインスリン、
54. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
55. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
56. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
57. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
58. A14E、B25H、B16H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
59. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
60. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
61. A14E、B25H、B27K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
62. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
63. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
64. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
65. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
66. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
67. A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
68. A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
69. A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
70. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
71. A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla)、desB30ヒトインスリン、
72. A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
73. A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
74. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
75. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
76. A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
77. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
78. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
79. A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
80. A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
81. A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
82. A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
83. A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
84. A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
85. A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
86. A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
87. A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
88. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
89. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
90. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
91. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
92. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
93. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
94. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
95. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
96. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
97. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
98. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
99. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
100. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
101. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
102. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
103. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
104. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
105. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
106. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
107. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
108. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
109. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
110. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
111. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
112. A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
113. A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
114. B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
115. B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
116. B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
117. B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
118. B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
119. B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
120. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
121. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
122. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
123. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
124. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
125. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
126. 14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
127. A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
128. A14E、B25H、B29K(Nε(N-ヘキサデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
129. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
130. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
131. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
132. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
133. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
134. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
135. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
136. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
137. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
138. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
139. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
140. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
141. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
142. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
143. 21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
144. A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
145. A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
146. A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
147. A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
148. A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
149. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
150. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
151. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
152. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
153. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
154. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
155. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
156. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
157. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
158. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
159. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
160. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
161. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
162. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
163. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
164. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
165. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
166. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
167. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
168. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
169. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
170. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
171. A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
172. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
173. A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
174. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
175. A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
176. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン及び
177. A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、アシル化インスリンを含む。
【０３００】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
1. A14E、B25H、B29K(Nε-ヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
2. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
3. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
4. A14E、B25H、B29K(Nε3-カルボキシ-5-オクタデカンジオイルアミノベンゾイル)、desB30ヒトインスリン、
5. A14E、B25H、B29K(Nε-N-オクタデカンジオイル-N-(2-カルボキシエチル)グリシル)、desB30ヒトインスリン、
6. A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-β-アラニル)、desB30ヒトインスリン、
7. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
8. A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
9. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
10. A14E、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
11. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
12. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
13. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
14. A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
15. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-PEG7)、desB30ヒトインスリン、
16. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
17. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
18. A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
19. A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
20. A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
21. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
22. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
23. A14E、B25H、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
24. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
25. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
26. A14E、B16E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
27. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
28. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
29. A14E、B16E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
30. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
31. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
32. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
33. A14E、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
34. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
35. A14E、A18L、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
36. A14E、A18L、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
37. A14E、B25H、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
38. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
39. A14E、B1F(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
40. A1G(Nαヘキサデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
41. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-Abu-Abu-Abu-Abu)、desB30ヒトインスリン、
42. A14E、B25H、B29K(Nαエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
43. A14E、B25H、B29K(Nα4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル)、desB30ヒトインスリン、
44. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン、
45. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
46. A14E、B25H、B27K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
47. A14E、B25H、B29K(Nε(5-エイコサンジオイルアミノイソフタル酸))、desB30ヒトインスリン、
48. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
49. A14E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
50. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
51. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG)、desB30ヒトインスリン、
52. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
53. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-Aoc)、desB30ヒトインスリン、
54. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
55. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
56. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
57. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
58. A14E、B25H、B16H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
59. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
60. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
61. A14E、B25H、B27K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
62. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
63. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
64. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
65. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
66. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
67. A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
68. A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
69. A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
70. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
71. A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla)、desB30ヒトインスリン、
72. A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
73. A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
74. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
75. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
76. A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
77. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
78. A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
79. A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
80. A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
81. A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
82. A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
83. A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
84. A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
85. A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
86. A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
87. A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
88. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
89. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
90. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
91. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
92. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
93. A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
94. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
95. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
96. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
97. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
98. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
99. A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
100. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
101. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
102. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
103. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
104. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
105. A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
106. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
107. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
108. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
109. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
110. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
111. A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
112. A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
113. A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
114. B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
115. B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
116. B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
117. B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
118. B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
119. B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
120. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
121. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
122. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
123. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
124. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
125. A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
126. 14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
127. A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
128. A14E、B25H、B29K(Nε(N-ヘキサデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
129. A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
130. A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
131. A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
132.  A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
133. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
134. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
135. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
136. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
137. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
138. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
139. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
140. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
141. B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
142. B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
143. 21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
144. A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
145. A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
146. A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
147. A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
148. A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
149. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
150. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
151. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
152. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
153. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
154. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
155. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
156. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
157. A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
158. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
159. A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
160. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
161. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
162. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
163. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
164. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
165. A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
166. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
167. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
168. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
169. A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
170. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
171. A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
172. A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
173. A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
174. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
175. A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
176. A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン及び
177. A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化アシル化インスリンを含む。
【０３０１】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
1. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGluγGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
2. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGluγGlu)、desB30ヒトインスリン、
3. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
4. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGluγGlu)、desB30ヒトインスリン、
5. A10C、A14E、desB1、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGluγGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
6. A10C、A14H、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
7. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
8. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEGOEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
9. A10C、A14E、B4C B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
10. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
11. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
12. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
13. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
14. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
15. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
16. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
17. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
18. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
19. A10C、B4C、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
20. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
21. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
22. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
23. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
24. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
25. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
26. A10C、A14E、4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
27. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
28. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
29. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
30. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
31. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
32. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
33. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
34. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
35. A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
36. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
37. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
38. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
39. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
40. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
41. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
42. A10C、B1C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
43. A10C、B1C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
44. A10C、B1C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
45. A10C、B1C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
46. A10C、B2C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
47. A10C、B2C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
48. A10C、B2C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
49. A10C、B2C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
50. A10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
51. 10C、B3C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
52. A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
53. A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
54. A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
55. A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
56. A10C、B4C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
57. A10C、B4C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
58. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
59. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
60. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
61. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
62. A10C A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
63. A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
64. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
65. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
66. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
67. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
68. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
69. A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
70. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
71. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
72. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
74. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
75. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
76. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
77. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
78. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
79. A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
80. A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
81. A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
82. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
83. A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
84. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
85. A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
86. A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
87. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
88. A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
89. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
90. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
91. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
92. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
93. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
94. A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
95. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
96. A10C、A14E、B3C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
97. A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
98. A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
99. A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、アシル化インスリンを含む。
【０３０２】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14H、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
10C、B3C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、アシル化インスリンを含む。
【０３０３】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、アシル化インスリンを含む。
【０３０４】
一実施形態では、本発明による錠剤コアは、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、プロテアーゼ安定化アシル化インスリンを含む。
【０３０５】
キット
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の経口医薬組成物と、使用のための指示書とを含むキットに関する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の1つ又は複数の錠剤の形態の経口医薬組成物と、使用のための指示書とを含むキットに関する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の1つ又は複数のコーティングされていない、又はコーティングされた錠剤コアをそれぞれ含む1つ又は複数の錠剤の形態の経口医薬組成物と、使用のための指示書とを含むキットに関する。一実施形態では、本発明は、本明細書に記載の1つ又は複数のコーティングされていない、又はコーティングされた錠剤コアをそれぞれ含む1つ又は複数のカプセルの形態の経口医薬組成物と、使用のための指示書とを含むキットに関する。
【０３０６】
一実施形態では、前記キットに含まれる前記経口医薬組成物は、ブリスターパック中に提供される。
【０３０７】
一実施形態では、前記キットに含まれる前記経口医薬組成物は、容器中に提供される。
【０３０８】
一実施形態では、前記キットに含まれる前記経口医薬組成物は、プラスチック若しくはガラスの容器又はその組合せ中に提供される。
【０３０９】
一実施形態では、前記キットに含まれる前記経口医薬組成物は、容器中に提供される。
【０３１０】
用語及び定義
本明細書で用いられる「インスリン(insulin)」、「インスリン(an insulin)」又は「インスリン(the insulin)」は、CysA7とCysB7の間及びCysA20とCysB19の間のジスルフィド架橋並びにCysA6とCysA11の間の内部ジスルフィド架橋を有するヒトインスリン、ブタインスリン又はウシインスリン、或いはそのインスリン類似体又は誘導体を意味する。用語「インスリン(insulin)」、「インスリン(an insulin)」又は「インスリン(the insulin)」は、「インスリン類似体(insulin analogues)」を更に含む。
【０３１１】
本明細書で用いられる用語「ヒトインスリン」は、二次元及び三次元構造及び特性が周知であるヒトインスリンホルモンを意味する。ヒトインスリンの三次元構造は、例えば、多くの異なる条件下でのNMR及びX線結晶学により決定されており、これらの構造の多くは、タンパク質データバンク(http://www.rcsb.org)に寄託されている。ヒトインスリン構造の非限定的な例は、T6構造(http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1MSO)及びR6構造(http://www.rcsb.org/pdb/explore.do?structureId=1EV3)である。ヒトインスリンは、A鎖及びB鎖と命名される、2つのポリペプチド鎖を有する。A鎖は21アミノ酸のペプチドであり、B鎖は30アミノ酸のペプチドであり、2つの鎖はジスルフィド結合:A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間の第1の架橋、及びA鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間の第2の架橋により接続される。第3の架橋は、A鎖の6位と11位のシステインの間に存在する。かくして、本明細書では、「ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持されるアシル化インスリン」は、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合、すなわち、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間のジスルフィド結合、A鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間のジスルフィド結合及びA鎖の6位と11位のシステインの間のジスルフィド結合を含むアシル化インスリンと理解される。
【０３１２】
ヒト体内では、インスリンホルモンは、24アミノ酸のプレペプチド、次いで、構成:プレペプチド-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A(式中、Cは31アミノ酸の接続ペプチドである)中に86アミノ酸を含有するプロインスリンからなる一本鎖前駆体プロインスリン(プレプロインスリン)として合成される。Arg-Arg及びLys-Argは、A鎖とB鎖からの接続ペプチドの切断のための切断部位である。
【０３１３】
本明細書及び添付の実施形態において用いられる場合、単数形「a」、「an」及び「the」は、内容が別途明確に指摘しない限り、複数の指示対象を含む。かくして、例えば、「インスリン(an insulin)」に対する参照は、1つ又は複数のインスリン及び1つ又は複数のインスリンの混合物等を含む。
【０３１４】
本明細書で用いられる用語「インスリンペプチド」は、ヒトインスリン又はインスリン活性を有するその類似体若しくは誘導体であるペプチドを意味する。
【０３１５】
本明細書で用いられる用語「インスリン類似体」は、インスリンの1つ若しくは複数のアミノ酸残基が他のアミノ酸残基により置換された、並びに/又は1つ若しくは複数のアミノ酸残基がインスリンから欠失した、並びに/又は1つ若しくは複数のアミノ酸残基がインスリンに付加及び/若しくは挿入された、改変されたインスリンを意味する。本明細書で用いられるインスリン類似体は、天然インスリン中に存在する少なくとも1つのアミノ酸残基を欠失及び/若しくは置換することにより、並びに/又は少なくとも1つのアミノ酸残基を付加することにより、天然に存在するインスリンの構造、例えば、ヒトインスリンの構造から形式上誘導することができる分子構造を有するポリペプチドである。
【０３１６】
一実施形態では、本発明によるインスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して8個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して7個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して6個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して5個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して4個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して3個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。一実施形態では、インスリン類似体は、ヒトインスリンと比較して2個未満の改変(置換、欠失、付加)を含む。
【０３１７】
インスリン分子中の改変は、鎖(A又はB)、位置、及び天然アミノ酸残基を置換するアミノ酸残基の一文字又は三文字コードを記述することで示す。
【０３１８】
「インスリンの誘導体」、「アシル化インスリン」又は「インスリン誘導体」は、本明細書では同義語として用いられ、本発明によれば、例えば、インスリン骨格の1つ若しくは複数の位置に側鎖を導入することにより、又はインスリン中のアミノ酸残基の基を酸化若しくは還元することにより、又は遊離カルボキシル基をエステル基若しくはアミド基に変換することにより、化学的に改変された天然に存在するヒトインスリン又はインスリン類似体である。他の誘導体は、ヒトインスリンのB29位又はdesB30ヒトインスリン等において、遊離アミノ基又はヒドロキシ基をアシル化することにより得られる。そのような側鎖の非限定的な例を、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステル、PEG化等の結合の形態で見出すことができる。
【０３１９】
かくして、インスリンの誘導体は、インスリンペプチドの1つ又は複数のアミノ酸に結合した側鎖等の少なくとも1つの共有的改変を含むヒトインスリン又はインスリン類似体である。
【０３２０】
一実施形態では、本発明によるインスリン誘導体は、少なくとも2個のシステイン置換を含むインスリン類似体であり、インスリン類似体はインスリンペプチドの1つ又は複数のアミノ酸でアシル化される。
【０３２１】
かくして、用語「アシル化インスリン」は、インスリンへのリンカーを介する1つ又は複数の側鎖の結合によるヒトインスリン又はインスリン類似体の改変を包含し、かくして、本明細書で用いられる用語「アシル化インスリン」は、「インスリン誘導体」に含まれる。
【０３２２】
本明細書で用いられる用語「リンカー」は、側鎖と、インスリンペプチドへの結合点との間の部分に関するものであり、この部分は、「リンカー部分」、「スペーサー」等と呼ぶこともできる。リンカーは、任意選択であってもよい。一実施形態では、リンカーは、中性の直鎖状若しくは環状アミノ酸残基、酸性のアミノ酸残基及び/又は中性のアルキレングリコール含有アミノ酸残基を含み、これらの残基が出現する順序は独立に互換的であってもよい。残基、側鎖及びインスリンペプチドの間の接続は、アミド(ペプチド)結合である。
【０３２３】
本明細書で用いられる用語「親インスリン」は、すなわち、ヒトインスリン、desB30ヒトインスリンに対して1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を場合により有するアシル化又は側鎖で誘導体化される前に、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を有するインスリン類似体を意味することが意図される。
【０３２４】
本明細書で用いられる用語「プロテアーゼ」又は「プロテアーゼ酵素」は、酵素が、タンパク質及びペプチドを分解し、例えば、胃(ペプシン)、腸内腔(キモトリプシン、トリプシン、エラスターゼ、カルボキシペプチダーゼ等)又はGI管の粘膜表面(アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ、エンテロペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼ、エンドペプチダーゼ等)、肝臓(インスリン分解酵素、カテプシンD等)等のヒト身体の様々な組織、及び他の組織中に見出される消化酵素であることを意味する。
【０３２５】
「所与のpHでの溶解度の増大」は、親インスリンと比較してより高い濃度のアシル化インスリンが、その溶液のpHで水性又はバッファー溶液中に溶解することを意味する。溶液中に含有されるインスリンが溶解しているかどうかを決定するための方法は、当業界で公知である。
【０３２６】
本明細書で用いられる場合、用語「更なるジスルフィド結合」又は「更なるジスルフィド架橋」は、同義語として用いられ、ヒトインスリンと同じジスルフィド結合(架橋としても知られる)を含むヒトインスリン又はインスリン類似体中には存在しない1つ又は複数のジスルフィド結合を意味する。
【０３２７】
本明細書で用いられる用語「1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含まないアシル化インスリン」は、ヒトインスリン中に天然に存在する3つのジスルフィド結合、すなわち、A鎖の7位のシステインとB鎖の7位のシステインとの間の第1の架橋、A鎖の20位のシステインとB鎖の19位のシステインとの間の第2の架橋及びA鎖の6位と11位のシステインの間の第3の架橋と、更なるジスルフィド結合/架橋ではなく、インスリンに結合した側鎖とを有するアシル化インスリンを意味することが意図される。
【０３２８】
本明細書における用語「側鎖」は、親インスリンのB鎖中に存在するリシンのエプシロンアミノ基等の、本発明における使用のための親インスリン(すなわち、アシル化前のインスリンペプチド)にカップリングした脂肪酸又は二酸(場合により、1つ又は複数のリンカーを介する)を意味することが意図される。側鎖の脂肪酸又は二酸部分は、血清アルブミンに対する親和性を付与し、リンカーは、アルブミンに対する親和性を改変する(例えば、増大させる)、アシル化インスリンの溶解度を改変する、及び/又はインスリン受容体に対するアシル化インスリンの親和性をモジュレートする(増大させる/減少させる)ように作用する。
【０３２９】
本明細書では、用語「システイン置換」は、ヒトインスリン中に存在するアミノ酸をシステインで置き換えることを意味する。例えば、ヒトインスリンのA鎖中の10位のイソロイシン(IleA10)及びヒトインスリンのB鎖の4位のグルタミン(GlnB4)を、それぞれ、システイン残基により置き換えることができる。本明細書では、用語「他のアミノ酸残基置換」は、ヒトインスリン中に存在するアミノ酸を、システインではないアミノ酸で置き換えることを意味する。
【０３３０】
本明細書では、「親油性置換基」又は「親油性残基」は、LysB29等のアミノ酸位置において、場合によりリンカーを介して、インスリンに結合した脂肪酸若しくは脂肪二酸からなる側鎖、又は等価物と理解される。
【０３３１】
本明細書では、用語「経口バイオアベイラビリティ」は、経口投与された後に全身循環に到達する薬物の投与用量の画分を意味する。定義により、薬剤が静脈内投与される場合、そのバイオアベイラビリティは100%である。
【０３３２】
一般に、バイオアベイラビリティの用語は、未変化のまま全身循環に到達する本発明の誘導体等の、活性医薬成分(API、すなわち、プロテアーゼ安定化インスリン)の投与用量の画分を指す。定義により、APIが静脈内投与される場合、そのバイオアベイラビリティは100%である。しかしながら、それが他の経路(経口等)により投与される場合、そのバイオアベイラビリティは低下する(不完全な吸収及び初回通過代謝に起因する)。バイオアベイラビリティに関する知識は、非静脈内投与経路に関して用量を計算する場合、必須である。
【０３３３】
絶対経口バイオアベイラビリティは、経口投与後の全身循環中のAPIのバイオアベイラビリティ(曲線下面積、又はAUCとして評価される)と、静脈内投与後の同じAPIのバイオアベイラビリティとを比較するものである。それは、同じAPIの対応する静脈内投与と比較した、非静脈内投与により吸収されるAPIの画分である。異なる用量を用いる場合、この比較を、用量正規化しなければならない;結果として、それぞれのAUCを、投与される対応する用量を除算することにより補正する。
【０３３４】
経口投与と静脈内投与の両方の後に、血漿API濃度対時間のプロットを作製する。絶対バイオアベイラビリティ(F)は、AUC-静脈内で除算した用量補正されたAUC-経口である。
【０３３５】
インスリンのバイオアベイラビリティを測定するための標準的なアッセイは、当業者には公知であり、特に、同じ種において経口及び静脈内 (i.v.)投与される問題のインスリンの濃度に関する相対曲線下面積(AUC)の測定を含む。血液(血漿)試料中のアシル化インスリン濃度の定量を、例えば、抗体アッセイ(ELISA)を用いて、又は質量分析により行うことができる。
【０３３６】
しかしながら、薬物を経口投与する場合、活性成分のバイオアベイラビリティは、不完全な吸収及び初回通過代謝のため低下する。インスリンペプチドの生物活性を、例えば、WO2005012347に記載の当業者には公知のアッセイにおいて測定することができる。
【０３３７】
本明細書で用いられる用語「保存剤」とは、微生物活性(増殖及び代謝)を防止するか、又は遅延させるために医薬組成物に添加される化学的化合物を指す。薬学的に許容される保存剤の例は、フェノール、m-クレゾール及びフェノールとm-クレゾールの混合物である。
【０３３８】
本明細書で用いられる用語「ポリペプチド」及び「ペプチド」は、ペプチド結合により接続される少なくとも2つの構成アミノ酸から構成される化合物を意味する。構成アミノ酸は、遺伝子コードによりコードされるアミノ酸群に由来するものであってもよく、それらは遺伝子コードによってコードされない天然アミノ酸、並びに合成アミノ酸であってもよい。遺伝子コードによりコードされない一般的に公知の天然アミノ酸は、例えば、γ-カルボキシグルタミン酸、オルニチン、ホスホセリン、D-アラニン及びD-グルタミンである。一般的に公知の合成アミノ酸は、化学合成により製造されるアミノ酸、すなわち、D-アラニン及びD-ロイシン、Aib(a-アミノイソ酪酸)、Abu(a-アミノ酪酸)、Tle(tert-ブチルグリシン)、β-アラニン、3-アミノメチル安息香酸、アントラニル酸等の、遺伝子コードによりコードされるアミノ酸のD-異性体を含む。
【０３３９】
本明細書で用いられる用語「タンパク質」は、1つ又は複数のポリペプチドからなる生化学的化合物を意味する。
【０３４０】
本明細書で用いられる場合の用語「薬物」、「治療剤」、「薬剤」又は「医薬」は、例えば、医薬組成物中で用いられるアシル化インスリン等の活性成分を指す。
【０３４１】
本明細書で用いられる用語「腸溶コーティング」は、固体経口剤形の崩壊及び放出を制御するポリマーコーティングを意味する。固体剤形の崩壊及び放出の部位を、特定のpH範囲での崩壊に抵抗する腸溶コーティングの能力に応じてカスタマイズすることができる。
【０３４２】
本明細書で用いられる用語「PK/PDプロファイル」は、薬物動態/薬力学プロファイルを意味し、当業者には公知である。本発明の医薬組成物のアシル化インスリンの薬物動態(PK)プロファイルを、好適にはin vivoでのPK試験により決定することができる。これらの試験は、アシル化インスリンがどのように吸収され、分布し、体内から排出されるか、及びこれらのプロセスがどのようにアシル化インスリンの血漿濃度-時間プロファイルに影響したかを評価するために実施される。薬物開発の探索及び前臨床フェーズでは、いくつかの方法及び動物モデルを用いて、アシル化インスリンのPK特性を理解することができる。例えば、ビーグル犬を用いて、経口投与後の本発明の医薬組成物中のアシル化インスリンのPK特性を評価することができる。
【０３４３】
インスリン薬物動態を測定するための標準的なアッセイは、当業者には公知であり、特に、同じ種において経口及び静脈内(i.v.)投与される問題のインスリンの濃度の測定を含む。血液(血漿)試料中のアシル化インスリン濃度の定量を、例えば、抗体アッセイ(ELISA)を用いて、又は質量分析により行うことができる。
【０３４４】
同様に、本発明の医薬組成物のアシル化インスリンの薬力学(PD)プロファイルを、好適には、身体及び薬物作用の機構に対する前記アシル化インスリンの生化学的及び生理学的効果並びに薬物濃度と効果との関係の試験により決定することができる。
【０３４５】
本明細書で用いられる用語「Tmax」は、最大血漿濃度に達する時(すなわち、Cmax)の薬物の投与後の時間を意味する。
【０３４６】
本明細書で用いられる用語「Cmax」は、薬物、すなわち、インスリンのピーク血漿濃度を意味する。
【０３４７】
本明細書で用いられる用語「胃が空である」は、ビーグル犬がその胃中に、本発明による医薬組成物の吸収又は崩壊/溶解を阻害し得る食物内容物を有さないことを意味する。
【０３４８】
本明細書では、用語「脂肪酸」は、少なくとも2個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和である直鎖状又は分枝状の脂肪族カルボン酸を包含する。本明細書で用いられる用語「脂肪酸」はまた、以下に定義される用語「脂肪二酸」も含む。脂肪酸の非限定的な例は、ミリスチン酸、パルミチン酸、及びステアリン酸である。
【０３４９】
本明細書では、用語「脂肪二酸」は、少なくとも2個の炭素原子を有し、飽和又は不飽和である直鎖状又は分枝状の脂肪族ジカルボン酸を包含する。脂肪二酸の非限定的な例は、ヘキサン二酸、オクタン二酸、デカン二酸、ドデカン二酸、テトラデカン二酸、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸、及びエイコサン二酸である。
【０３５０】
本明細書で用いられる用語「中鎖脂肪酸」は、例えば、6〜12個の炭素原子を有する炭素鎖等の中程度の長さの炭素鎖を有する脂肪酸を意味する。中鎖脂肪酸の非限定的な例としては、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸及びドデカン酸が挙げられる。
【０３５１】
本明細書では、用語「分散体」は、2つの非混和性成分からなる分散体、乳濁液又は系を意味する。
【０３５２】
本明細書では、用語「溶解」は、固体物質を溶媒中に溶解して溶液を作製するプロセスを意味する。
【０３５３】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティング材料は、限定されるものではないが、水等の水性媒体中に分散又は溶解され、「ポリビニルアルコール分散体」をもたらす。本明細書で用いられる用語「ポリビニルアルコール分散体」は、溶液と分散体、すなわち、ポリビニルアルコールコーティングが前記水性媒体中に部分的又は完全に溶解している状況を含む。一実施形態では、水と前記ポリビニルアルコールコーティング材料との分散体を、好適な撹拌装置上のビーカーの中に入れる。
【０３５４】
本明細書で用いられ、コーティングに関して言及する場合の用語「崩壊」、「崩壊している」、「崩壊する」又は「崩壊した」は、前記コーティングが成分に崩壊しており、成分のいくつか又は全部が前記崩壊を誘発する媒体中に完全に溶解していることと理解されるべきである。
【０３５５】
ここで、用語「プロテアーゼ安定化インスリン」は、ヒトインスリンと比較してプロテアーゼからの分解に対して安定性が改善されたインスリンを意味する。プロテアーゼ安定化インスリンを、例えば、ヒトインスリンと比較した置換、付加及び/又は欠失によって安定化することができる。プロテアーゼ安定化インスリンの非限定例は、例えば、WO08/034881及びWO09/115469に見出すことができる。
【０３５６】
本明細書では、用語「即時放出コーティング」は、当業者には公知である用語として用いられる。かくして、この用語は、プライムコーティング系等の、任意の溶液と接触した場合、pH非依存的に即座に放出されるコーティングを開示する。
【０３５７】
本明細書で用いられる用語「約」は、プラス又はマイナス10%等の、記述された数値の合理的な近接性にあることを意味する。本明細書で用いられる用語「主に」及び「大部分」は、それが指す文脈と比較して約60%、70%、80%、90%以上を含む50%より多い部分、領域、サイズ、及び頻度を示す量である。
【０３５８】
用語「安定性」は、本明細書では、組成物の保存可能期間を記述するために改変インスリンを含む医薬組成物について用いられる。
【０３５９】
かくして、アシル化インスリンを言う場合の用語「安定化された」又は「安定な」とは、非安定化インスリンを含む医薬組成物と比較して化学的安定性又は物理的及び化学的安定性が増加した医薬組成物を指す。
【０３６０】
本明細書で用いられる場合、インスリンの「化学的安定性」という用語は、天然のタンパク質構造と比較して、生物学的効力が低い可能性及び/又は免疫原性特性が高い可能性を有する化学的分解生成物の形成をもたらすタンパク質構造における化学的な共有的変化を指す。様々な化学的分解生成物が、天然タンパク質の型及び性質並びにタンパク質が曝露される環境に応じて形成され得る。化学的分解の排除を完全には回避することができないということはほぼ確実であり、当業者には周知の医薬組成物の保存及び使用の間には化学的分解生成物の量の増加が見られることが多い。多くのタンパク質は、グルタミニル又はアスパラギニル残基中の側鎖アミド基が加水分解されて遊離カルボン酸を形成するプロセスである脱アミド化を受ける傾向がある。他の分解経路は、2つ以上のタンパク質分子が、共有的に結合したダイマー、オリゴマー及びポリマー分解生成物の形成をもたらす、トランスアミド化及び/又はジスルフィド相互作用を介して互いに共有結合される高分子量転換生成物の形成を含む(Stability of Protein Pharmaceuticals、Ahern. T.J. & Manning M.C.、Plenum Press、New York 1992)。酸化は、化学的分解の別の変種として記載することができる。アシル化インスリンの化学的安定性を、異なる環境条件への曝露後の様々な時点で化学的分解生成物の量を測定することにより評価することができる(分解生成物の形成を、例えば、温度を上昇させることにより促進させることができることが多い)。それぞれ個々の分解生成物の量は、様々なクロマトグラフィー技術(例えば、SEC-HPLC及び/又はRP-HPLC)を用いる、分子サイズ、親水性、疎水性、及び/又は電荷に応じた分解生成物の分離により決定されることが多い。
【０３６１】
従って、上記に概略された通り、医薬組成物を言う場合、「安定化された」又は「安定な」とは、対応する非改変親タンパク質と比較して化学的安定性又は物理的及び化学的安定性が増大したインスリンを含む医薬組成物を指す。一般に、医薬組成物は、有効期限に達するまで、使用及び保存の間で安定でなければならない(推奨された使用及び保存条件を順守した場合)。
【０３６２】
本明細書で用いられる用語「直接接触」とは、本発明のポリビニルアルコールコーティングと、本発明の錠剤コアとの間の接触を指す。本明細書で用いられる場合、「直接接触」は、錠剤コアの外表面の境界面と、ポリビニルアルコールコーティングの内表面との間に物理的障壁がないことを意味する。かくして、本発明による錠剤コアが本発明によるポリビニルアルコールコーティングと「部分的に直接接触している」場合、錠剤コアとポリビニルアルコールとの間の境界面における少なくともいくらかの面積は、任意の種類の物理的障壁を含んでもよい変化するサイズの他の面積とは対照的に物理的障壁を含まない。本明細書で用いられる「大部分」が「ポリビニルアルコールコーティングが錠剤コアの外表面の大部分と少なくとも部分的に直接接触している」という文脈で用いられる場合、錠剤コアの外表面と、ポリビニルアルコールコーティングの内表面との間の直接的な接触の面積の合計が、物理的障壁がこれらの2つの表面の間の境界面に存在する場合の面積の合計よりも大きいことを示すことを意味する。本明細書で用いられる用語「物理的障壁」は、錠剤コアの外表面とポリビニルアルコールコーティングの内表面との間の物理的接触を減少させるか、又はそれに影響する任意の種類の物理的障壁を包含する。
【０３６３】
製剤中で用いられる場合、「粘膜付着」特性を、様々なポリマー化合物の使用により製剤に導入することができる。典型的には、ポリ-アニオン、例えば、ポリ-アクリル酸は、この特性を示す。粘膜付着特性は、生体粘膜と製剤の両方へのポリマー化合物の相互浸透に本質的に依存する。このように、ポリマー分子の大きいサイズのため、物理的架橋が可能になる。従って、低分子量化合物、例えば、カプリン酸ナトリウム又はソルビトールは、粘膜付着特性を示さない。「非粘膜付着性」であると考えられる分子は、1000g/molより下の分子量を有する分子である。本明細書では、本発明者らは、900g/mol、800g/mol、700g/mol、600g/mol、500g/mol、400g/mol及び300g/molより下の分子量を有する分子は、本特許出願において非粘膜付着性であると考えられる分子のこの定義に含まれることを含む。
【０３６４】
本明細書で用いられる用語「コーティングされていない錠剤コア」は、任意のコーティング(例えば、ポリビニルアルコールコーティング)でコーティングされていない錠剤コアを指す。本明細書で用いられる用語「コーティングされた錠剤コア」は、ポリビニルアルコールコーティングでコーティングされた錠剤コアを指し、かくして、錠剤コアと、ポリビニルアルコールコーティングとからなる錠剤コアを含む。かくして、用語「錠剤コア」は、「コーティングされた錠剤コア」と、「コーティングされていない錠剤コア」との両方を含み、別途特定されない限り、コーティングされていてもよい、又はコーティングされていなくてもよい錠剤コアを包含する。
【０３６５】
更に特定せずに用いられる場合、用語「錠剤」は、投与される最終産物であり、かくして、そのようなものとして投与される場合、「コーティングされていない錠剤コア」又は「コーティングされた錠剤コア」であってもよい。更に、1つ又は複数のコーティングされていない、又はコーティングされた「錠剤」を、同じ時間に嚥下される1つ若しくは複数の錠剤として提供されるか、若しくは例えば、本明細書のいくつかの例において記載されるようなカプセル中に提供されることによって、同じ時間に(すなわち、同時に)投与することができるか、又は1より多いコーティングされていない、若しくはコーティングされた錠剤コアを、中型錠剤若しくはモノリス錠剤サイズ等の任意のサイズ若しくは質量を有し、次いで、前記1つ若しくは複数の錠剤コアの合計と等しいサイズ/質量のただ1つの錠剤コアを含む同じサイズ/質量の通常の錠剤と比較して相対的に速く崩壊してもよい1つの「錠剤」に圧縮することができる。
【０３６６】
本明細書で用いられる用語「ポリビニルアルコールコーティング」は、1つ又は複数の型のポリビニルアルコールポリマーを含むコーティング又はフィルムコーティングを指す。本明細書で用いられる用語「ポリビニルアルコールコーティング」は、約25〜55%(w/w)、好ましくは、38〜46%(w/w)のポリビニルアルコールポリマーを含むコーティングを含み、この用語はまた、当業者が「ポリビニルアルコールフィルム」と理解するものも含む。かくして、用語「ポリビニルアルコールコーティング」及び「ポリビニルアルコールフィルム」は、本出願では同義語として扱われる。本明細書で用いられる用語「ポリビニルアルコールポリマーに基づくコーティング」は、ポリビニルアルコールコポリマーを含む、すなわち、20%(w/w)以上のポリビニルアルコールを含むコーティングを指し、かくして、用語「ポリビニルアルコールコーティング」によって包含される。
【０３６７】
本明細書で用いられる用語「ポリビニルアルコールコーティング材料」は、購入又は製造される材料、しばしば、乾燥粉末を指し、ポリビニルアルコールコーティングの全ての成分を含む。ポリビニルアルコールコーティングの例は、WO0104195 A1に与えられている。
【０３６８】
商業的に入手可能なポリビニルアルコールコーティングの一例は、Colorcon(登録商標)社製のOpadry(登録商標)II Yellow、85F32410である(2013年に発売)。
【０３６９】
一実施形態では、ポリビニルアルコールコーティング材料を、水性媒体中に分散させて、錠剤又は錠剤コアの上にコーティングされるコーティングのための「ポリビニルアルコール分散体」を形成させ、そこで、コポリマー材料はポリビニルアルコールコーティング又はフィルムを形成することができる。
【０３７０】
本明細書で用いられる用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、約80%(w/w)以上のアニオン性コポリマーを含むコーティング又はフィルムコーティングを指す。一実施形態では、用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、Evonik Industries社製のEudragit(登録商標)FS30D(2013年に発売)及びColorcon(登録商標)社製のAcryl-EZE(登録商標)93O(2013年に発売)コーティング等のコーティングを含む。本明細書で用いられる用語「アニオン性コポリマーコーティング」は、約80%、90%又は100%のアニオン性コポリマーを含むコーティングを含む。本明細書で用いられる用語「アニオン性コポリマーに基づくコーティング」は、アニオン性コポリマーを主に含む、すなわち、約80%(w/w)以上のアニオン性コポリマーを含むコーティングを指し、かくして、用語「アニオン性コポリマーコーティング」により包含される。
【０３７１】
本明細書で用いられる用語「コポリマーコーティング材料」は、購入又は製造される材料、頻繁には、乾燥粉末を指し、コポリマーコーティングの全ての成分を含む。このコポリマーコーティング材料を、錠剤又は錠剤コアの上にコーティングするために懸濁し、ここで、コポリマー材料はコポリマーコーティングを形成し得る。
【０３７２】
コーティングを言う場合、用語「機能的」は、前記コーティングが、水性媒体の特定のpH間隔及び/又は時間枠で、前記媒体中で溶解することを示すことが意図される。
【０３７３】
上記によれば、コーティングを言う場合の用語「非機能的」は、前記コーティングが水性媒体のpH値とは無関係に前記媒体中で溶解することを示すことが意図される。機能性は、本明細書では、例えば、湿度障壁等の組成物に関する物理的特性の変化に関するものではない。
【０３７４】
本明細書で用いられる用語「更なる分離層」は、別の型のPVAコーティング又は非機能的コーティングとして当業者には公知であり、腸溶コーティングのためのサブコートとしての資格を有してもよい任意の他のコーティング等の任意の非機能的コーティングを指す。そのような標準的な分離層の具体例は、当業者であれば、経口製剤における腸溶コーティングのために一般的に(すなわち、標準的に)用いられるサブコートであると理解できるColorcon(登録商標)(2013年に発売)からのOPADRY(登録商標)II-Yellowである。
【０３７５】
本明細書で用いられる用語「更なる非機能的コーティング」とは、別の型のPVAコーティング又は非機能的コーティングとして当業者には公知であり、腸溶コーティングのためのサブコートとしての資格を有してもよい任意の他のコーティング等の任意の非機能的コーティングを指す。そのような非機能的コーティングの具体例は、当業者であれば、経口製剤における腸溶コーティングのために一般的に(すなわち、標準的に)用いられるサブコートであると理解できる、Colorcon(登録商標)社製のポリビニルアルコールコーティングOPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年に発売)である。
【０３７６】
本明細書で用いられる用語「インスリン粉末」とは、乾燥され、粉末の形態で保存された活性医薬成分(API)を指し、この場合、APIはアシル化インスリンであり、従って、粉末は「インスリン粉末」である。
【０３７７】
本明細書で用いられる用語「ソルビトール粉末」は、乾燥され、粉末の形態で保存される、任意のソルビトール又はマンニトール等の等価な賦形剤を指す。
【０３７８】
以下は、本発明の範囲内に更に含まれる態様の非限定的一覧である。
【０３７９】
1.1つ又は複数の錠剤コアを含む医薬組成物であって、各錠剤コアが、中鎖脂肪酸の塩と、1つ又は複数のアシル化インスリンとを含み、場合により、ポリビニルアルコールコーティングを含み、前記アシル化インスリンが1つ若しくは複数の更なるジスルフィド架橋を含むか、又は前記アシル化インスリンが、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸若しくは脂肪二酸側鎖とを含み、場合により、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を更に含むプロテアーゼ安定化アシル化インスリンである、医薬組成物。
【０３８０】
1A.1つ又は複数の錠剤コアを含む医薬組成物であって、各錠剤コアが、中鎖脂肪酸の塩と、インスリン誘導体とを含み、場合により、ポリビニルアルコールコーティングを含み、前記インスリン誘導体が1つ若しくは複数の更なるジスルフィド架橋を含むか、又は前記インスリン誘導体が、リンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸若しくは脂肪二酸側鎖とを含み、場合により、1つ若しくは複数の更なるジスルフィド結合を更に含むアシル化インスリンである、医薬組成物。
【０３８１】
2.前記1つ又は複数のアシル化インスリンが、2つの異なるアシル化インスリン化合物、すなわち、アシル化インスリンA及びアシル化インスリンBを意味する、態様1に記載の医薬組成物。
【０３８２】
3.前記1つ又は複数のインスリン誘導体が、2つの異なるインスリン誘導体、すなわち、アシル化インスリンA及びアシル化インスリンBを意味する、態様1Aに記載の医薬組成物。
【０３８３】
4.前記場合によるポリビニルアルコールコーティングが、任意のpHで水性媒体中に溶解する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８４】
5.場合による前記ポリビニルアルコールコーティングが、約25〜55%のポリビニルアルコールを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８５】
6.前記場合によるポリビニルアルコールコーティングが、約38〜46%のポリビニルアルコールを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８６】
7.前記場合によるポリビニルアルコールコーティングがOPADRY(登録商標)IIコーティング(Colorcon(登録商標)社製、2013年発売)である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８７】
8.前記場合によるポリビニルアルコールが、OPADRY(登録商標)II-clear又はOPADRY(登録商標)II-pigmented等のポリビニルアルコールコーティングを含む即時放出型コーティングから選択され、前記OPADRY(登録商標)II-pigmentedがOPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年に発売されたColorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-clear、OPADRY(登録商標)II-pigmented及びOPADRY(登録商標)II-Yellow)であってもよい、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８８】
9.前記中鎖脂肪酸がカプリン酸である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３８９】
10.中鎖脂肪酸の前記塩がカプリン酸ナトリウム、すなわち、カプリン酸のナトリウム塩である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９０】
11.前記1つ又は複数の錠剤コアが、ソルビトール、ステアリン酸及びインスリンを更に含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９１】
12.前記1つ又は複数の錠剤コアが、他の薬学的に許容される賦形剤を更に含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９２】
13.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約300〜1000g/molより低い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９３】
14.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約1000g/molより低い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９４】
15.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約800g/molより低い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９５】
16.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約700g/molより低い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９６】
17.  前記1つ又は複数の錠剤コアが、約600g/molより低い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９７】
18.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約500g/molより低い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９８】
19.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約400g/molより低い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０３９９】
前記1つ又は複数の錠剤コアが、約300g/molより低い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４００】
20.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約300〜1000g/molより高い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０１】
21.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約1000g/molより高い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０２】
22.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約800g/molより高い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０３】
23.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約700g/molより高い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０４】
24.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約600g/molより高い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０５】
25.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約500g/molより高い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０６】
26.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約400g/molより高い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０７】
27.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約300g/molより高い分子量を有する成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０８】
28.前記1つ又は複数の錠剤コアが粘膜付着性ではない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４０９】
29.前記1つ又は複数の錠剤コアが、粘膜付着性ではない、及び/又は粘膜付着成分を含まない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１０】
30.前記1つ又は複数の錠剤コアが、粘膜付着性ではないが、粘膜付着成分を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１１】
前記1つ又は複数の錠剤コアが、ゼロ吸水性の成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１２】
31.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約0〜9%の全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１３】
32.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約0〜9%の全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１４】
33.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約10%より低い全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１５】
34.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約9%の全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１６】
35.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約8%より低い全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１７】
36.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約10%以上より低い全吸水性を示す成分及び賦形剤を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１８】
37.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約50〜85%(w/w)のカプリン酸ナトリウムを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４１９】
38.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約70〜85%(w/w)のカプリン酸ナトリウムを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２０】
39.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約70〜80%(w/w)のカプリン酸塩を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２１】
40.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約75%(w/w)のカプリン酸塩を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２２】
41.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約75〜80%(w/w)のカプリン酸塩を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２３】
42.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２４】
43.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約80%(w/w)のカプリン酸塩を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２５】
44.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約85%(w/w)のカプリン酸塩を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２６】
45.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5又は5からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２７】
46.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5又は10からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２８】
47.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5又は15からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４２９】
48.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸塩、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21又は21.5からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３０】
49.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、50mgより低く、約75%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5又は5からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３１】
50.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、50mgより低く、約77%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5又は10からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３２】
51.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、50mgより低く、約77%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5又は15からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３３】
52.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約20.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5又は5からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３４】
53.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約20.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5又は10からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３５】
54.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約22.0-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5又は15からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３６】
55.前記1つ又は複数の錠剤コアが、約77%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約20.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21又は21.5からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３７】
56.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、50mgより低く、約75%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約20.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5又は5からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３８】
57.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、50mgより低く、約77%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約20.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5又は10からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４３９】
58.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、50mgより低く、約77%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約22.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5又は15からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４０】
59.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、50mgより低く、約77%(w/w)のカプリン酸ナトリウム、約20.5-X%(w/w)のソルビトール、約X%(w/w)のインスリン及び約0.5%(w/w)のステアリン酸を含み、ここで、Xが15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5、20、20.5、21又は21.5からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４１】
60.前記1つ又は複数の錠剤コアがコーティングされていない、すなわち、コーティングを含まない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４２】
61.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約1.5〜800mg又は約1.5〜900mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４３】
62.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約600〜800mg又は約600〜900mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４４】
63.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約250〜475mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４５】
64.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約710mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４６】
65.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約200〜380mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４７】
66.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約335mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４８】
67.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約237mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４４９】
68.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約1.5〜50mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５０】
69.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約3.0〜50mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５１】
70.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約3.0〜10mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５２】
71.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約3.0〜5.0mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５３】
72.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々がコーティングされておらず、約3.6mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５４】
73.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が前記場合によるポリビニルアルコールコーティングでコーティングされており、約1.5〜50mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５５】
74.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が前記場合によるポリビニルアルコールコーティングでコーティングされており、約3.0〜50mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５６】
75.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が前記場合によるポリビニルアルコールコーティングでコーティングされており、約3.0〜10mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５７】
76.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が前記場合によるポリビニルアルコールコーティングでコーティングされており、約3.0〜5.0mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５８】
77.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が前記場合によるポリビニルアルコールコーティングでコーティングされており、約3.6mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４５９】
78.前記1つ又は複数の錠剤コアが、1.0〜5.0mm、好ましくは、1.5〜4.0mm、より好ましくは、1.5mm又は4.0mmの直径を有するパンチを用いて形成される、前記態様61及び68〜77のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６０】
79.前記1つ又は複数の錠剤コアが、1.0〜5.0mmの直径を有するパンチを用いて形成される、前記態様61及び68〜77のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６１】
80.前記1つ又は複数の錠剤コアが、1.5〜4.0mmの直径を有するパンチを用いて形成される、前記態様61及び68〜77のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６２】
81.前記1つ又は複数の錠剤コアが、1.5 mm又は4.0mmの直径を有するパンチを用いて形成される、前記態様61及び68〜77のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６３】
82.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、ポリビニルアルコールコーティングを含み、約280〜500mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６４】
83.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、ポリビニルアルコールコーティングを含み、約600〜900mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６５】
84.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、ポリビニルアルコールコーティングを含み、約745mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６６】
85.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、ポリビニルアルコールコーティングを含み、約742mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６７】
86.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、ポリビニルアルコールコーティングを含み、約373mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６８】
87.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、ポリビニルアルコールコーティングを含み、約258mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４６９】
88.前記1つ又は複数の錠剤コアの各々が、ポリビニルアルコールコーティングを含み、約240mgの質量である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７０】
89.それぞれ約1.5〜50mgの質量である本発明の約20〜300個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７１】
90.それぞれ約3.0〜10mgの質量である本発明の約70〜240個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７２】
91.それぞれ約1.5〜50mgの質量である本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７３】
92.それぞれ約3.0〜10mgの質量である本発明の約100〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７４】
93.それぞれ約3.0〜10mgの質量である本発明の約20〜300個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７５】
94.それぞれ約3.0〜10mgの質量である本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７６】
95.それぞれ約3.0〜10mgの質量である本発明の約20〜100個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７７】
96.それぞれ約3.0〜10mgの質量である本発明の約100〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７８】
97.それぞれ約3.6mgの質量である本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４７９】
98.それぞれ約3.0〜5.0mgの質量である本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８０】
99.それぞれ約3.0〜5.0mgの質量である本発明の約140〜240個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８１】
100.それぞれ約3.6mgの質量である本発明の約150〜250個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８２】
101.それぞれ約3.6mgの質量である本発明の約200個の錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８３】
102.約3.6mgの質量である各錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、約600〜1300mg、好ましくは、600〜900mgの本発明の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８４】
103.約3.0〜5.0mgの質量である各錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、約710mgの本発明の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８５】
104.約3.6mgの質量である各錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、約710mgの本発明の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８６】
105.約3.0〜5.0mgの質量である各錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、約588mgの本発明の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８７】
106.約3.6mgの質量である各錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、約710mgの本発明の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８８】
107.約3.0〜5.0mgの質量である各錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、約600mgの本発明の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４８９】
108.約3.6mgの質量である各錠剤コアが、1つ又は複数のカプセル中に提供される、約710mgの本発明の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９０】
109.1.5〜50mgの質量である前記錠剤コアが、約1.0〜5.0mm、好ましくは、約1.5〜4.0mm、より好ましくは、約1.5mm又は約4.0mmの直径を有するパンチを用いることにより形成される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９１】
110.1つ又は複数の錠剤コア、最大6個の錠剤コア、最大3個の錠剤コア又は2個の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９２】
111.1つ又は複数の錠剤コア、最大6個の錠剤コア、最大3個の錠剤コア又は2個の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９３】
112.最大6個の錠剤コア、最大3個の錠剤コア又は2個の錠剤コアを含む、約200mg〜900mgの質量の1つ又は複数の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９４】
113.最大6個の錠剤コア、最大3個の錠剤コア又は2個の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載のポリビニルアルコールコーティングでコーティングされた1つ又は複数の錠剤コアを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９５】
114.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約100%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９６】
115.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約99%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９７】
116.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約90%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９８】
117.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約85%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０４９９】
118.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約80%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５００】
119.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約70%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５０１】
120.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約60%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５０２】
121.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約50%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５０３】
122.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約40%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５０４】
123.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約30%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５０５】
124.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約20%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５０６】
125.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約10%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５０７】
126.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約1%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５０８】
127.前記1つ又は複数の錠剤コアの外表面と直接接触している前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面の約0%と直接接触している、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５０９】
128.前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアに対して約0〜10%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１０】
129.前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアに対して約0%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１１】
130.前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアに対して約2%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１２】
131.前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアに対して約4%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１３】
132.前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアに対して約4.5%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１４】
133.前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアに対して約5%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１５】
134.前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアに対して約6%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１６】
135.前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアに対して約8%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１７】
136.前記ポリビニルアルコールコーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアに対して約10%(w/w)の量で存在する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１８】
137.前記ポリビニルアルコールコーティングが、コーティングされていない錠剤コアの約20〜30%(w/w)、約25%〜26%(w/w)の質量増加をもたらす、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５１９】
138.更なる非機能的コーティングが、前記ポリビニルアルコールコーティングの上に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２０】
139.更なる連続的非機能的コーティングが、前記ポリビニルアルコールコーティングの上に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２１】
140.更なる非連続的非機能的コーティングが、前記ポリビニルアルコールコーティングの上に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２２】
141.更なる非機能的コーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コア及び前記ポリビニルアルコールコーティングの下に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２３】
142.更なる連続的非機能的コーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コア及び前記ポリビニルアルコールコーティングの下に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２４】
143.更なる非連続的非機能的コーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コア及び前記ポリビニルアルコールコーティングの下に適用される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２５】
144.更なる非機能的コーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コア及び前記ポリビニルアルコールコーティングの下に適用されない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２６】
145.更なる連続的非機能的コーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアと前記ポリビニルアルコールコーティングとの間に適用されない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２７】
146.更なる非連続的非機能的コーティングが、前記1つ又は複数の錠剤コアと前記ポリビニルアルコールコーティングとの間に適用されない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２８】
147.経口投与される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５２９】
148.錠剤の形態にある、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３０】
149.多粒子系の形態にある、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３１】
150.多粒子系が1つ又は複数の錠剤、最大3個の錠剤又は2個の錠剤を含む、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３２】
151.錠剤に圧縮された多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、前記圧縮された錠剤が高速崩壊性であり、中型錠剤又はモノリス錠剤のサイズを有する、すなわち、約50mg〜約600mg又は約600mg〜約900mgの質量である、医薬組成物。
【０５３３】
152.各錠剤コアが1.5〜50mgの質量であり、圧縮された錠剤が約50mg〜約600mgの質量である、錠剤に圧縮された多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３４】
153.各錠剤コアが3.0〜5.0mgの質量であり、圧縮された錠剤が約600mg〜約900mgの質量である、錠剤に圧縮された多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３５】
154.各錠剤コアが3.6mgの質量であり、圧縮された錠剤が約600mg〜約900mg又は約600mg〜約1300mgの質量である、錠剤に圧縮された多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３６】
155.本発明で定義されるポリビニルアルコールコーティングでコーティングされる、態様148〜154のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３７】
156.1つ又は複数の錠剤コアを含むコーティングされていない錠剤である、態様148〜154のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３８】
157.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、1つ又は複数のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５３９】
158.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、同時に投与される1つ又は複数のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４０】
159.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、同時的に投与される1つ又は複数のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４１】
160.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、それぞれの錠剤投与に対して5分以内に投与される1つ又は複数のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４２】
161.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、最大6個のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４３】
162.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、最大3個のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４４】
163.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、同時に投与される最大3個のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４５】
164.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、同時的に投与される最大3個のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４６】
165.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、それぞれの錠剤投与に対して5分以内に投与される最大3個のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４７】
166.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、2個のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４８】
167.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、同時に投与される2個のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５４９】
168.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、同時的に投与される2個のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５０】
169.各コーティングされた、又はコーティングされていない錠剤が、それぞれ1つ又は複数のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含む、それぞれの錠剤投与に対して5分以内に投与される2個のポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５１】
170.多粒子系が、1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤、最大3個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤、又は2個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤を含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量、前記最大3個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量、又は前記2個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量が、約600〜1300mg、好ましくは、600〜900mgである、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５２】
171.多粒子系が、1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤、最大3個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤、又は2個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤を含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量、前記最大3個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量、又は前記2個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量が、約600〜800mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５３】
172.多粒子系が、1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤、最大3個の錠剤、又は2個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤を含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量、前記最大3個の錠剤の全質量、又は前記2個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量が、約250〜475mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５４】
173.多粒子系が、1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤、最大3個の錠剤、又は2個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤を含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量、前記最大3個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量、又は前記2個の錠剤の全質量が、約200〜380mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５５】
174.多粒子系が、1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤、最大3個の錠剤、又は2個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤を含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記1つ若しくは複数のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量、前記最大3個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量、又は前記2個のコーティングされた、若しくはコーティングされていない錠剤の全質量が、約280〜500mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５６】
175.多粒子系が、最大500個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大500個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約600〜900mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５７】
176.多粒子系が、最大500個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大500個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約600〜1300mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５８】
177.多粒子系が、最大500個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約600〜800mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５５９】
178.多粒子系が、最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約600〜800mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６０】
179.多粒子系が、最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約250〜475mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６１】
180.多粒子系が、最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約200〜380mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６２】
181.多粒子系が、最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約280〜500mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６３】
182.多粒子系が、最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約588mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６４】
183.多粒子系が、最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約600mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６５】
184.多粒子系が、最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約710mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６６】
185.多粒子系が、最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアを含み、多粒子系の全質量、すなわち、前記最大300個のコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤コアの全質量が、約895mgの量である、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６７】
186.カプセル中で投与される1つ又は複数の、ポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６８】
187.カプセル中で投与される最大3個の、ポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤を含む、多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５６９】
188.カプセル中で投与される2個の、ポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５７０】
189.カプセル中で投与される1つ又は複数の、ポリビニルアルコールでコーティングされた、又はコーティングされていない錠剤の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５７１】
190.カプセル中で投与される1つ又は複数の錠剤を含む多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５７２】
191.多粒子系の形態の前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物であって、前記系中の前記粒子が、コーティングされていないか、又は前記ポリビニルアルコールコーティングで個別に、若しくはまとめてコーティングされている、医薬組成物。
【０５７３】
192.均一な錠剤、単層又は多層錠剤、多粒子系、カプセル、カプセル中に含有される錠剤、カプセル中に含有される複数の錠剤を含む多粒子系、錠剤中に圧縮された複数の錠剤を含む多粒子系、カプセル中に含有される最大3個の錠剤の形態の多粒子系、カプセル中に含有される2個の錠剤の形態の多粒子系、前記1つ又は複数の錠剤コアの形態である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５７４】
193.前記アシル化インスリンが、リンカーと、14個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５７５】
194.前記アシル化インスリンが、リンカーと、16個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５７６】
195.前記アシル化インスリンが、リンカーと、18個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５７７】
196.前記アシル化インスリンが、リンカーと、20個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５７８】
197.前記アシル化インスリンが、リンカーと、22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含むプロテアーゼ安定化インスリンである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５７９】
198.前記アシル化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８０】
199.前記アシル化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、14〜22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８１】
200.前記アシル化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、14個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８２】
201.前記アシル化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、16個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８３】
202.前記アシル化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、18個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８４】
203.前記アシル化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、20個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８５】
204.前記アシル化インスリンが、2つ以上のシステイン置換と、インスリンに結合した側鎖とを有し、ヒトインスリンの3つのジスルフィド結合が保持され、システイン置換の部位が、導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造中に置かれるように選択され、前記鎖がリンカーと、22個の炭素原子を有する脂肪酸又は脂肪二酸鎖とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８６】
205.システイン置換の部位が、
(1)導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造に置かれ、
(2)ヒトアシル化インスリンがヒトインスリンと関連する所望の生物活性を保持する
ように選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８７】
206.システイン置換の部位が、
(1)導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造に置かれ、
(2)ヒトアシル化インスリンがヒトインスリンと関連する所望の生物活性を保持し、
(3)ヒトアシル化インスリンがヒトインスリン及び/又は親インスリンと比較して増大した物理的安定性を有する
ように選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８８】
207.システイン置換の部位が、
(1)導入されるシステイン残基がヒトインスリン中には存在しない1つ又は複数の更なるジスルフィド結合の形成を可能にする折り畳まれたアシル化インスリンの三次元構造に置かれ、
(2)ヒトアシル化インスリンがヒトインスリンと関連する所望の生物活性を保持し、
(3)ヒトアシル化インスリンがタンパク質溶解的分解に対して安定化される
ように選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５８９】
208.A鎖のA10位のアミノ酸残基がシステインで置換され、B鎖のB1、B2、B3及びB4からなる群から選択される位置のアミノ酸残基がシステインで置換され、場合により、B30位のアミノ酸が欠失される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５９０】
209.1つ又は複数のジスルフィド結合が、A鎖とB鎖との間で得られる、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５９１】
210.前記アシル化インスリンが、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を含み、1つ又は複数の更なるジスルフィド結合を有さないアシル化インスリンよりも持続的なプロファイルを有する、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５９２】
211.前記側鎖がインスリンのN末端又はインスリン中のリシン残基のエプシロンアミノ基に結合される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５９３】
212.前記ポリビニルアルコールコーティングが、水性コーティングである、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５９４】
213.前記ポリビニルアルコールコーティングが、少なくとも25〜55%のポリビニルアルコールポリマーを含む、態様102に記載の医薬組成物。
【０５９５】
214.前記ポリビニルアルコールコーティングが、少なくとも38〜46%のポリビニルアルコールポリマーを含む、態様102に記載の医薬組成物。
【０５９６】
215.前記ポリビニルアルコールコーティングが、OPADRY(登録商標)II-Yellowフィルム(例えば、Colorcon(登録商標)社製等(2013年発売))である、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５９７】
216.前記ポリビニルアルコールコーティングが、アニオン性コポリマーコーティングではない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５９８】
217.前記ポリビニルアルコールコーティングが、pH感受性ではない、すなわち、pHに応じた溶解プロファイルを有さない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０５９９】
218.前記ポリビニルアルコールコーティングが、生物付着性ではない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６００】
219.前記ポリビニルアルコールコーティングが、粘膜付着性ではない、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６０１】
220.前記アシル化インスリンが、A14位にグルタミンを含む、すなわち、アミノ酸A14Gluを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６０２】
221.前記アシル化インスリンが、B25位にヒスチジンを含む、すなわち、アミノ酸B25Hisを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６０３】
222.前記アシル化インスリンが、B16位にヒスチジンを含む、すなわち、アミノ酸B16Hisを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６０４】
223.前記アシル化インスリンのB27位のアミノ酸が欠失される、すなわち、前記アシル化インスリンがdesB27を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６０５】
224.前記アシル化インスリンのB30位のアミノ酸が欠失される、すなわち、前記アシル化インスリンがdesB30を含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６０６】
225.前記アシル化インスリンが、
A14E、B25H、B29K(Nε-ヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-カルボキシ-5-オクタデカンジオイルアミノベンゾイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε-N-オクタデカンジオイル-N-(2-カルボキシエチル)グリシル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-β-アラニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-PEG7)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A18L、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A18L、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1F(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαヘキサデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-Abu-Abu-Abu-Abu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nαエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nα4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(5-エイコサンジオイルアミノイソフタル酸))、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-Aoc)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B16H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-ヘキサデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)-エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン及び
A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６０７】
226.前記アシル化インスリンが、
A14E、B25H、B29K(Nε-ヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-カルボキシ-5-オクタデカンジオイルアミノベンゾイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε-N-オクタデカンジオイル-N-(2-カルボキシエチル)グリシル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-β-アラニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({19-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-PEG7)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεヘプタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16E、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A18L、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A18L、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1F(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαヘキサデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-Abu-Abu-Abu-Abu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nαエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nα4-[16-(1H-テトラゾール-5-イル)ヘキサデカノイルスルファモイル]ブタノイル)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、A14E、A21G、B25H、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(5-エイコサンジオイルアミノイソフタル酸))、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-Aoc)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B16H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B29R、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B27K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB28、desB29、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεドコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε3-[2-(2-{2-[2-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεイコサンジオイル-γGlu-(3-(2-{2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロピオニル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシノナデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε4-([4-({17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ}メチル)trans-シクロヘキサンカルボニル]-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B1E、B25H、B27E、B28E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28D、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B28E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A8H、B25N、B27E、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
14E、B25H、B29K(Nε(N-イコサンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-オクタデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nε(N-ヘキサデカンジオイル-N-カルボキシメチル)-βAla-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-2-[(3-{2-[2-(3-アミノプロポキシ)エトキシ]エトキシ}プロピルカルバモイル)メトキシ]アセチル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、A21G、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29K(Nεエイコサンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル-γGlu)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、desB30ヒトインスリン、
A1G(Nαオクタデカンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン及び
A1G(Nαエイコサンジオイル)、A14E、B25H、B26G、B27G、B28G、B29R、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６０８】
227.一実施形態において、本発明による錠剤コアは、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、desB1、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14H、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B1C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B1C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B1C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B1C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B2C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B2C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B2C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B2C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
10C、B3C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B1C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B2C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択されるアシル化インスリンを含む。
【０６０９】
228.前記アシル化インスリンが、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14H、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεミリスチル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
10C、B3C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B3C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、B4C、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリンA10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)ヘキサデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B16E、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-γGlu)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１０】
229.前記アシル化インスリンが、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１１】
230.前記アシル化インスリンが、
A10C、A14E、B4C、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B3C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A10C、A14E、B4C、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及び
A10C、A14E、B4C、B25H、desB27、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１２】
231.前記アシル化インスリンが、
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(N(eps)エイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B16H、B25H、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン、
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu)、desB30ヒトインスリン及び
A14E、B25H、desB27、B29K(Nεエイコサンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン
からなる群から選択される、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１３】
232.薬剤としての使用のための前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１４】
233.糖尿病の処置における使用のための前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１５】
234.1型及び/又は2型糖尿病の処置における使用のための前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１６】
235.ブリスターパック中の前記医薬組成物と、使用のための指示書とを含むキット中に提供される、態様1〜234のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１７】
236.容器中の前記医薬組成物と、使用のための指示書とを含むキット中に提供される、態様1〜234のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１８】
237.容器中に提供される1つ又は複数の錠剤、カプセル又は錠剤に圧縮された多粒子系の形態の前記医薬組成物と、使用のための指示書とを含むキット中に提供される、態様1〜234のいずれか1つに記載の医薬組成物。
【０６１９】
238.錠剤コアを調製する工程と、前記1つ又は複数の錠剤コアの前記外表面上に前記ポリビニルアルコールコーティングをコーティングする工程とを含む、前記態様のいずれか1つに記載の医薬組成物を生成するための方法。
【０６２０】
239.前記1つ又は複数の錠剤コアが、均一な錠剤、単層若しくは多層錠剤、多粒子系、カプセル、カプセル中に含有される錠剤、カプセル中に含有される複数の錠剤を含む多粒子系、又は錠剤中に含まれる複数の錠剤を含む多粒子系の形態である、態様238に記載の方法。
【０６２１】
本発明は、例示的実施形態の開示から明らかとなるであろう更なる問題を解決することもできる。
【０６２２】
材料及び方法
省略の一覧
βAlaはベータ-アラニルであり、
Aocは8-アミノオクタン酸であり、
tBuはtert-ブチルであり、
CVはカラム容量であり、
DCMはジクロロメタンであり、
DICはジイソプロピルカルボジイミドであり、
DIPEA = DIEAはN,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMFはN,N-ジメチルホルムアミドであり、
DMSOはジメチルスルホキシドであり、
EtOAcは酢酸エチルであり、
Fmocは9-フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、
γGluはガンマL-グルタミルであり、
HClは塩酸であり、
HOBtは1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
NMPはN-メチルピロリドンであり、
MeCNはアセトニトリルであり、
OEGは[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチルカルボニルであり、
Suはスクシンイミジル-1-イル  = 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルであり、
OSuはスクシンイミジル-1-イルオキシ  = 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシであり、
RPCは逆相クロマトグラフィーであり、
RTは室温であり、
TFAはトリフルオロ酢酸であり、
THFはテトラヒドロフランであり、
TNBSは2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸であり、
TRISはトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり、
TSTUはO-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
【０６２３】
方法1:インスリンの調製のための一般的方法
インスリン等のポリペプチド及びペプチドの生成は、当業界で周知である。インスリンを、例えば、古典的ペプチド合成、例えば、t-Boc若しくはFmoc化学を用いる固相ペプチド合成又は他の十分に確立された技術により生成することができる。例えば、Greene及びWuts、「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley & Sons、1999を参照されたい。また、インスリンをコードするDNA配列を含有し、インスリンを発現することができる宿主細胞を、該ペプチドの発現を許容する条件下で好適な栄養培地中で培養することを含む方法により、インスリンを生成することもできる。非天然アミノ酸残基を含むインスリンについては、非天然アミノ酸が、例えば、tRNA変異体の使用によりインスリン中に組み込まれるように、組換え細胞を改変するべきである。
【０６２４】
インスリンへの側鎖の共有結合を行うために、側鎖のヒドロキシル末端基を、活性化形態で、すなわち、反応性官能基と共に提供する。好適な活性化ポリマー分子は、例えば、Shearwater Corp.社、Huntsville、Ala.、USAから、又はPolyMASC Pharmaceuticals plc社、UKから商業的に入手可能である。或いは、側鎖を、例えば、WO09/115469に開示されたような当業界で公知の従来の方法により活性化することができる。
【０６２５】
インスリン及び活性化側鎖のコンジュゲーションは、例えば、以下の参考文献(側鎖の活性化のための好適な方法も記載する)に記載されたような、任意の従来の方法の使用により行われる: R. F. Taylor(1991)、「Protein immobilisation. Fundamental and applications」、Marcel Dekker、N.Y.; S. S. Wong(1992)、「Chemistry of Protein Conjugation and Crosslinking」、CRC Press、Boca Raton; G. T. Hermansonら(1993)、「Immobilized Affinity Ligand Techniques」、Academic Press、N.Y.。当業者であれば、用いられる活性化方法及び/又はコンジュゲーション化学が、インスリンの結合基(その例は上記に更に与えられている)、並びに側鎖の官能基(例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルデヒド、スルフヒドリル、スクシンイミジル、マレイミド、ビニルスルホン又はハロアセテートである)に依存することを知っている。
【０６２６】
以下の例は、限定ではなく、例示として与えられるものである。
【０６２７】
本発明の医薬組成物中で用いられるアシル化インスリンの調製は、調製に対するその一般的適用性に記載される化学反応により記載される。反応は、本発明の開示される範囲内に含まれる各化合物に対して記載されるように適用可能でないこともある。当業者であれば、これが起こるアシル化インスリンを容易に認識することができる。これらの場合、反応は、干渉する基の適切な保護による、他の従来の試薬への変更による、又は反応条件の日常的な改変によるものである、当業者には公知の従来の改変によって上手く実施することができる。
【０６２８】
或いは、本明細書に開示される他の反応又はそうでなければ従来の反応は、本発明における使用のための対応するアシル化インスリンの調製に適用可能である。全ての調製方法において、全ての出発材料は公知であるか、又は公知の出発材料から容易に調製することができる。全ての温度は、摂氏で記載され、別途指摘しない限り、全ての部分及びパーセンテージは、収率を言う場合、質量によるものであり、全ての部分は、溶媒及び溶離液を言う場合、体積によるものである。
【０６２９】
本発明において用いられるアシル化及び非アシル化インスリンを、当業界で典型的である1つ又は複数の以下の手順を用いることにより精製することができる。これらの手順は、必要に応じて、勾配、pH、塩、濃度、流量、カラム等に関して改変することができる。不純物プロファイル、問題のインスリンの溶解度等の因子に応じて、当業者であれば、これらの改変を容易に認識し、行うことができる。
【０６３０】
酸性HPLC又は脱塩の後、アシル化インスリンを、純粋画分の凍結保存により単離する。
【０６３１】
中性HPLC又は陰イオン交換クロマトグラフィーの後、化合物を脱塩し、等電的pHで沈降させ、又は酸性HPLCにより精製する。
【０６３２】
方法2:典型的なインスリン精製手順
HPLCシステムは、以下のものからなるGilsonシステムである: Model 215液体ハンドラー、Model 322-H2ポンプ及びModel 155 UV検出器。検出は、典型的には、210nm及び280nmで行う。
【０６３３】
Akta Purifier FPLCシステム(GE Health Care社)は、以下のものからなる: Model P-900ポンプ、Model UV-900 UV検出器、Model pH/C-900 pH及び伝導性検出器、Model Frac-950画分収集装置。UV検出は、典型的には、214nm、254nm及び276nmで行う。Akta Explorer Air FPLCシステム(Amersham BioGE Health Caresciences社)は、以下のものからなる: Model P-900ポンプ、Model UV-900 UV検出器、Model pH/C-900 pH及び伝導性検出器、Model Frac-950画分収集装置。UV検出は、典型的には、214nm、254nm及び276nmで行う。
【０６３４】
酸性HPLC:
カラム:Phenomenex、Gemini、5μ、C18、110Å、250x30cm
流速: 20ml/min
溶離液: A:  水中の0.1%TFA B: CH3CN中の0.1%TFA
勾配:0〜7.5min: 10%B
7.5〜87.5min:10%B〜60%B
87.5〜92.5min:60%B
92.5〜97.5min:60%B〜100%B。
【０６３５】
中性HPLC:
カラム:Phenomenex、Gemini、C18、5μm 250x30.00mm、110Å
流速:20ml/min
溶離液: A:水性10mM TRIS + 15mM (NH4)SO4 pH = 7.3中の20%CH3CN
B:80%CH3CN、20%水
勾配:0〜7.5min:0%B
7.5〜52.5min:0%B〜60%B
52.5〜57.5min:60%B
57.5〜58min:60%B〜100%B
58〜60min:100%B
60〜63min:10%B。
【０６３６】
陰イオン交換クロマトグラフィー:
カラム:RessourceQ、6ml、
流速:6ml/min
バッファーA:0.09%NH4HCO3、0.25%NH4OAc、42.5%エタノール、pH8.4
バッファーB:0.09%NH4HCO3、2.5%NH4OAc、42.5%エタノール、pH8.4
勾配:30CV中に100%A〜100%B
カラム: Source 30Q、30x250mm
流速:80ml/min
バッファーA:15mM TRIS、30mM酢酸アンモニウム、50%エタノール、pH7.5(1.25mS/cm)
バッファーB:15mM TRIS、300mM酢酸アンモニウム、50%エタノール、pH7.5(7.7mS/cm)
勾配:40CVにわたって15%B〜70%B。
【０６３７】
脱塩:
カラム:Daiso 200Å  15um FeFgel 304、30x250mm
バッファーA:20v/v%エタノール、0.2%酢酸
バッファーB:80%v/v%エタノール、0.2%酢酸
勾配:1.5CVにわたって0〜80%B
流速: 80ml/min
カラム:HiPrep 26/10
流速:10ml/min、
勾配:6CV
バッファー:10mM NH4HCO3
【０６３８】
一般式CHEM3のアシル化試薬の固相合成のための一般的手順:
CHEM3: Acy-AA1n-AA2m-AA3p-Act
(式中、AcyAA1、AA2、AA3、n、m及びpは上記で定義された通りであり、ActはN-ヒドロキシスクシンイミド(OSu)、又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等の、活性エステルの脱離基であり、
アシル部分のAcy及びAA2部分内のカルボン酸はtert-ブチルエステルとして保護される)
本発明に従って用いられる一般式CHEM3のインスリン類似体又は誘導体を、固相ペプチド合成の当業者には周知の手順を用いて固相支持体上で合成することができる。この手順は、ポリスチレン2-クロロトリチルクロリド樹脂へのFmoc保護されたアミノ酸の結合を含む。この結合は、例えば、トリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンのような第3級アミンの存在下、遊離N-保護されたアミノ酸を用いて達成することができる(以下の参照文献を参照されたい)。このアミノ酸のC末端(樹脂に結合される)は、本発明の親インスリンにカップリングされる合成配列の末端にある。樹脂へのFmocアミノ酸の結合後、Fmoc基を、例えば、ピペリジン又はジエチルアミンのような第2級アミンを用いて脱保護した後、別の(又は同じ)Fmoc保護されたアミノ酸のカップリング及び脱保護を行う。合成配列を、ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸又はエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステルのような、モノ-tert-ブチル保護された脂肪(α,ω)二酸のカップリングにより終結させる。樹脂からの化合物の切断を、0.5〜5%TFA/DCM(ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸)、酢酸(例えば、DCM中の10%、若しくはHOAc/トリフルオロエタノール/DCM 1:1:8)、又はDCM中のヘカフルオロイソプロパノールのような希酸を用いて達成する(例えば、「Organic Synthesis on Solid Phase」、F.Z. Dorwald、Wiley-VCH、2000、ISBN 3-527-29950-5、「Peptides: Chemistry and Biology」、N. Sewald & H.-D. Jakubke、Wiley-VCH、2002、ISBN 3-527-30405-3、又は「The Combinatorial Chemistry Catalog」、1999、Novabiochem AG社、及びそこに引用される参考文献を参照されたい)。これにより、カルボン酸保護基として化合物中に存在するtert-ブチルエステルは脱保護されないことが確保される。最後に、C末端カルボキシ基(樹脂から遊離される)は、例えば、N-ヒドロキシスクシンイミドエステル(OSu)として活性化され、本発明の親インスリンへの結合におけるカップリング試薬として、直接用いられるか、又は精製後に用いられる。この手順は、WO09115469の例9に記載されている。
【０６３９】
或いは、上記の一般式CHEM3のアシル化試薬を、以下に記載されるような液相合成により調製することができる。
【０６４０】
ヘキサデカン二酸、ヘプタデカン二酸、オクタデカン二酸若しくはエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステル等のモノ-tert-ブチル保護された脂肪二酸を、例えば、以下に記載されるようなOSu-エステルとして、又はHOBt-若しくはHOAt-エステル等の当業者には公知の任意の他の活性化エステルとして活性化する。この活性エステルを、DIPEA又はトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、THF、DMF、NMP等の好適な溶媒(又は溶媒混合物)中、アミノ酸AA1、モノ-tert-ブチル保護されたAA2、又はAA3の1つとカップリングする。中間体を、例えば、抽出手順により、又はクロマトグラフィー手順により単離する。得られる中間体を再度、活性化(上記のような)及び上記のようなアミノ酸AA1、モノ-tert-ブチル保護されたAA2、又はAA3の1つとのカップリングにかける。所望の保護された中間体Acy-AA1n-AA2m-AA3p-OHが得られるまで、この手順を繰り返す。次いで、これを活性化して、一般式CHEM3 Acy-AA1n-AA2m-AA3p-Actのアシル化試薬を得る。この手順は、WO09115469の例11に記載されている。
【０６４１】
上記方法のいずれかにより調製されるアシル化試薬を、OSuエステルとして活性化した後に(tert-ブチル)脱保護することができる。これを、OSu活性化されたtert-ブチル保護されたアシル化試薬のTFA処理により行うことができる。任意のインスリンのアシル化の後、本発明の未保護のアシル化プロテアーゼ安定化インスリンが得られる。この手順は、WO09115469の例16に記載されている。
【０６４２】
上記方法のいずれかにより調製される試薬がOSuエステルとしての活性化後に(tert-ブチル)脱保護されない場合、任意のインスリンのアシル化は、対応する本発明のtert-ブチル保護されたアシル化インスリンをもたらす。本発明の未保護のアシル化インスリンを得るために、保護されたインスリンを脱保護するべきである。これをTFA処理によって行って、本発明の未保護のアシル化インスリンを得ることができる。この手順は、WO05012347に記載されている。
【０６４３】
アシル化インスリンの調製のための方法は、WO09115469に見出すことができる。
【０６４４】
本発明の一実施形態では、本発明による組成物中で用いられるアシル化インスリンは、インスリンがアシル化された、プロテアーゼ安定化インスリンであるものである。
【０６４５】
方法3:本発明による約100〜900mgの質量の錠剤コア(すなわち、中型又はモノリス錠剤コア)の調製
約100〜約900mgの質量の本発明による錠剤コアは、製薬錠剤生成の当業者が容易に錠剤を作製することができるように調製される。本発明による錠剤コア材料の製剤化は、本明細書に概略されるように実施されたものであり、この例は、
・アシル化インスリン  1.17%(w/w)
・デカン酸ナトリウム(すなわち、カプリン酸のナトリウム塩)  77.00%(w/w)
・ソルビトール  21.33%(w/w)
・ステアリン酸  0.50%(w/w)
を含む、本発明の製剤に関する。
【０６４６】
アシル化インスリン、カプリン酸ナトリウム(すなわち、カプリン酸のナトリウム塩)、ソルビトール及びステアリン酸を含む錠剤コア材料100gを、上記に列挙された成分に従って、及び対応する比率で製造した場合、以下の工程を用いた。
【０６４７】
手順は以下のように実施した。
【０６４８】
インスリン粉末を、0.25mmのメッシュサイズの篩いにかけた。篩いにかけた後、アシル化インスリンの正確な量を計量した。ソルビトール粉末を、0.5mmのメッシュサイズの篩いにかけた。篩いにかけた後、正確な量を計量した。
【０６４９】
小さい容器中で、インスリンとソルビトールとを混合した。アシル化インスリンの量と等価なソルビトールの量を、前記容器に添加し、手で撹拌した。次いで、前の添加に対して2倍量のソルビトールを添加し、インスリンと全てのソルビトールがよく混合されるまで、手で撹拌した。この工程の後、Turbulaミキサー中で機械的混合を行って、混合を最終処理して、均一な粉末を得た。
【０６５０】
次いで、カプリン酸のナトリウム塩(顆粒の形態にある)を、等量原理に従ってインスリン-ソルビトール粉末に添加した。これを2工程で行って、Turbulaミキサー中での機械的混合工程を用いて最終処理した。
【０６５１】
最後に、ステアリン酸を、0.25mmのメッシュサイズの篩いにかけた。ステアリン酸を計量し、粉末に添加し、機械的に混合した。
【０６５２】
調製された粉末を、打錠機中で圧縮して、所望のインスリン用量に従う錠剤を形成させた。
【０６５３】
方法4:Colorcon(登録商標)社製のOPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)等のポリビニルアルコールコートを用いる約100〜900mgの質量の錠剤コア(すなわち、中型及び/又はモノリス錠剤)の調製
中型錠剤及びモノリス錠剤を調製する方法を例示するために、本方法は、モノリス錠剤の調製を記載する。より小さい錠剤、すなわち、質量がより小さく、かくして、より小さい寸法を有する錠剤が望ましい場合、成分を、より低い全質量に応じて調整し、所望の錠剤寸法に圧縮する必要がある。方法3に従って調製された粉末を、打錠機中で圧縮して、例えば、710mgの質量の錠剤を形成させた。次いで、この方法により調製された錠剤コアを、ポリビニルアルコールを含む、即時放出コーティングを用いてコーティングした。コーティング溶液を、ポリビニルアルコールを含む20gの即時放出コーティング材料を80gの純水中に分散させることによって調製した。コーティング溶液中のポリビニルアルコールを含む即時放出コーティングの濃度は、20%体積であった。標準的な磁気撹拌装置を用いる強力な混合の後、ポリマー粉末を水に添加した。ポリマーの添加後、混合物を低強度で30分間撹拌した。得られたコーティング溶液を篩いにかけて、塊を除去した。錠剤コアのコーティングを、パンコーター又は流動床コーター中で実施した。1.0mmの開口部を有する従来のパターン化された空気Schlickスプレーノズル、0.5バールの噴霧圧及びパターン空気圧、38℃の入力空気温度及び130kg/時間の気流を用いる、8.5インチのパンサイズを有するパンコーター中で、ノズルを通してポリマー溶液をポンプすることにより、コーティングを実施した。錠剤コア上に均等に分布させた4.5%(w/w)のポリマーの添加後、噴霧を停止させ、錠剤をパンの内部で最大30分間乾燥させる。コーティングポリマーの量を、所望の錠剤質量の表面積及びかくして、サイズに調整する。
【０６５４】
方法5:本発明による約100〜約900mgの質量のアニオン性コポリマーでコーティングされた錠剤コア(すなわち、中型及び/若しくはモノリス錠剤)又はサブコートを有する錠剤コアの調製
中型錠剤及びモノリス錠剤を調製する方法を例示するために、本方法は、モノリス錠剤の調製を記載する。より小さい錠剤、すなわち、質量がより小さく、かくして、より小さい寸法を有する錠剤が望ましい場合、成分を、成分間で同じ比率で、より低い全質量に調整し、所望の錠剤寸法に圧縮する必要がある。
【０６５５】
錠剤をアニオン性コポリマーでコーティングする場合、錠剤コアを、方法3又は方法4に従って調製し、以下に記載のようにアニオン性コポリマーでコーティングした。
【０６５６】
方法3による錠剤コア又は方法4によるサブコートを有する錠剤コアを、外側コーティングを用いてコーティングした。
【０６５７】
このために、「メチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸」の名称のコポリマーファミリーのポリマー(Colorcon(登録商標)社製の商標名Acryl-EZE(登録商標)93O(2013年発売))を用いた。
【０６５８】
200gのメチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-メタクリル酸(Colorcon(登録商標)社製の商標名Acryl-EZE(登録商標)93O(2013年発売))の水性分散体を、好適な撹拌装置上のビーカー中で調製した。40gのColorcon(登録商標)社製のAcryl-EZE(登録商標)93O(2013年発売)を、160mlの精製水中で注意深く混合した。混合物を少なくとも30分間撹拌した後、0.24mmのメッシュフィルターを通して濾過し、塊を除去した。内側コートを有する錠剤コア並びに内側コートを有さない錠剤のコーティングを、パンコーター又は流動床コーター中で実施した。1.0mmの開口部を有する従来のパターン化された空気Schlickスプレーノズル、0.5〜0.6バールの噴霧圧及びパターン空気圧、36℃の入力空気温度、95kg/時間の気流を用いる、8.5インチのパンサイズを有するパンコーター中で、ノズルを通してポリマー溶液をポンプすることにより、コーティングを実施した。方法3及び方法4で調製された内側コーティングを含む、及び含まない錠剤コア上に均等に分布させた約9%w/wのポリマーの添加後、噴霧を停止させた。コーティング材料の量を、所望の錠剤質量の表面積、かくして、サイズに調整した。
【０６５９】
方法6:in vitroでの溶解速度の測定
適切な溶解装置、例えば、USP溶解装置2中で、薬局方に従う標準的な溶解試験を実施して、in vitroでの溶解を測定することができる。この試験において、錠剤をpH6.8の溶解媒体に曝露した。撹拌下で錠剤を溶解した後、所定の時間間隔でサンプリングし、HPLCクロマトグラフィーにより分析した。
【０６６０】
方法7:ビーグル犬からの組成物のバイオアベイラビリティ、Tmaxを測定するための試料の収集
イヌを、試験前に一晩絶食させた(食物なし-水道水のみ)。実験の前日に、イヌを計量し、イヌを数時間、連れ出した。
【０６６１】
実験当日、イヌを試験台に載せ、Venflon 20Gを橈側皮静脈(v.cephalica)に入れた。血液試料をカテーテルから採取した。ベンフロンを投与の6時間後に除去し、イヌを箱に戻し、外のドッグランで運動させた。その後、イヌを、頸静脈(v.jugularis)(又は橈側皮静脈)からの採血のために試験室に導いた。
【０６６２】
経口投与。グルコース及びインスリンのための血液試料を、0、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、270、300、360、480、600、720、1440、1800、2880及び4320分で取得した。
【０６６３】
t=0minで試料を採取した直後に、錠剤を投与した。イヌが錠剤を噛むことなく嚥下できるように、錠剤を口の裏側に入れた。イヌが錠剤を嚥下した後、10mlの水を注射筒で口に投与した。
【０６６４】
採血:
採血の前に、血液の最初の液滴をティッシュ上に採取した。
【０６６５】
約800μlの血液を、血漿分析のために1.5mlのEDTA Eppendorfチューブ中に採取し、グルコース分析のために10μLのキャピラリーチューブに全血を充填した。
【０６６６】
EDTA血液試料を、4000xg(4℃)で4min、遠心分離した。
【０６６７】
全試料を、分析まで氷上で保持したか、又は分析まで-80℃で保存した。
【０６６８】
各サンプリング後、Venflonを0.5mlのヘパリン(10IU)でフラッシュした。
【０６６９】
用いたオスのビーグル犬の体重は、約12〜18kgであった。
【０６７０】
血漿試料を、サンドイッチイムノアッセイ又は液体クロマトグラフィー-質量分析により分析した。血漿濃度-時間プロファイルを、WinNonlin Professional 5.2(Pharsight Inc.社、Mountain View、CA、USA)を用いる非コンパートメント薬物動態分析により分析した。
【０６７１】
方法8:バイオアベイラビリティ及び薬物動態プロファイル
一般に、バイオアベイラビリティという用語は、未変化のまま全身循環に達する、本発明の誘導体等の、活性医薬成分(API)の投与された用量の画分を指す。定義により、APIが静脈内投与される場合、そのバイオアベイラビリティは100%である。しかしながら、それが他の経路(経口等)により投与される場合、そのバイオアベイラビリティは低下する(分解及び/又は不完全な吸収及び初回通過代謝のため)。バイオアベイラビリティに関する知識は、非静脈内投与経路のための用量を計算する時に重要となる。
【０６７２】
血漿濃度対時間プロットを、経口投与と静脈内投与の両方の後に作製する。絶対バイオアベイラビリティ(F)は、(AUC-経口を用量で除算したもの)を、(AUC-静脈内を用量で除算したもの)で除算したものである。
【０６７３】
終末半減期の増大及び/又はクリアランスの減少は、問題の化合物が体内からより遅く排出されることを意味する。本発明の誘導体については、これは薬理学的効果の持続期間の延長を伴う。
【０６７４】
経口バイオアベイラビリティの増加は、経口投与された用量のより大きい画分が、それが薬理学的効果を示すために分布し得る全身循環に達することを意味する。
【０６７５】
本発明の誘導体の薬物動態特性を、好適には、薬物動態(PK)試験においてin vivoで決定することができる。そのような試験は、医薬化合物がどのように体内で吸収、分布、及び排出されるか、及びこれらのプロセスがどのように体内の化合物の濃度に影響するかを、経時的に評価するために行われる。
【０６７６】
医薬品開発の探索フェーズ及び前臨床フェーズにおいて、マウス、ラット、サル、イヌ、又はブタ等の動物モデルを用いて、この特性評価を実施することができる。これらのモデルのいずれかを用いて、本発明の誘導体の薬物動態特性を試験することができる。
【０６７７】
そのような試験では、動物に、典型的には、単回用量の薬物を、静脈内、皮下(s.c.)、又は経口(p.o.)的に、関連する製剤中で投与する。血液試料を、投与後の所定の時点で採取し、関連する定量アッセイを用いて、試料を薬物濃度について分析する。これらの測定に基づいて、試験化合物に関する時間-血漿濃度プロファイルをプロットし、データのいわゆる非コンパートメント薬物動態分析を実施する。
【０６７８】
多くの化合物について、血漿-濃度プロファイルの最終部分は、半対数プロットで描いた場合、直線状であり、これは、初期の吸収及び分布の後、薬物が一定の分画速度で体内から除去されることを反映している。速度(ラムダZ又はλz)は、プロットの最終部分の勾配のマイナスに等しい。この速度から、終末半減期を、t1/2=ln(2)/λzとして算出することもできる[例えば、Johan Gabrielsson及びDaniel Weiner: Pharmacokinetics and Pharmacodynamic Data Analysis. Concepts & Applications、第3版、Swedish Pharmaceutical Press、Stockholm (2000)を参照されたい]。
【０６７９】
クリアランスを、i.v.投与の後に決定することができ、用量(D)を血漿濃度対時間プロファイル上の曲線下面積(AUC)で除算したものとして定義する(Rowland, M及びTozer TN: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications、第3版、1995 Williams Wilkins)。
【０６８０】
終末半減期及び/又はクリアランスの見積もり値は、新規薬物化合物の評価における、投薬レジメン及び薬物開発における重要なパラメータの評価に適している。
【０６８１】
方法9:イヌ試験のための「吸収体」の同定
ビーグル犬の血液/血漿試料中で検出可能な、アシル化インスリンの経口曝露は、イヌ間で変化することが知られている。イヌが曝露を示していない場合、すなわち、インスリンが経口インスリンの投与後に血液/血漿試料中で検出可能でない場合、イヌは「非吸収体」である。しかしながら、イヌが曝露を示す場合、すなわち、血液/血漿試料中のアシル化インスリンの検出可能な値が認識される場合、このイヌは「吸収体」である。
【０６８２】
バイオアベイラビリティ試験のために、「非吸収体」は排除されない。
【０６８３】
方法10:食物相互作用の試験
食物相互作用の試験を、本発明の医薬組成物及び食物の連続的経口投与により調査した。設定は以下の通りであった:本発明の組成物を、記載の方法に従って経口的に与えた。所定の間隔の後、食物をイヌに与え、バイオアベイラビリティ及び薬物動態を、上記の方法8に従って測定した。
【０６８４】
方法11:本発明によるコーティングされていない小型錠剤コアの調製
本発明による小型錠剤コアを、Table 1a(表1)、Table 1b(表2)及びTable 1c(表3)に列挙される粉末混合物の1つの直接的圧縮により調製した。
【０６８５】
【表１】
2020117542.tif 000022
【０６８６】
【表２】
2020117542.tif 000023
【０６８７】
【表３】
2020117542.tif 000024
【０６８８】
小型錠剤コア(すなわち、それぞれ3.6mgの質量の錠剤コア)を、以下の工程に従って調製した。
【０６８９】
粉末混合:アシル化インスリン類似体及びソルビトールを、それぞれ、0.25mm及び0.5mmのメッシュ篩を通して篩いにかけた。篩いにかけた後、アシル化インスリン類似体の全量と、等量のソルビトールとを、帯電防止容器中、手作業で混合した。残りの量の希釈剤(ソルビトール)を、徐々に添加することにより以前の粉末混合物に添加した。最後の機械的混合を、32rpmで7分、Turbula中で実施した。
【０６９０】
次いで、カプリン酸ナトリウム(顆粒の形態である)を、徐々に添加することによりインスリン-ソルビトール混合物に添加し、Turbulaミキサー中で混合した。
【０６９１】
0.25mmのメッシュサイズの篩いを通して篩いにかけたステアリン酸を、正確に計量し、以前の粉末混合物に添加した。
【０６９２】
錠剤化:1.5mm(内径)のパンチを装備した回転式打錠機(Fette(登録商標))を用いた。錠剤化を、3.2〜3.9KNの圧縮力を用いて、10rpmの回転速度で実施した。生成した小型錠剤コアは、1.5mmの直径及び2.0〜2.5mmの高さを有していた。それぞれの小型錠剤コアの平均質量は、3.6mgであった。
【０６９３】
より大きい小型錠剤の調製のために、回転式打錠機に4mmのパンチを装備させた。錠剤化を、3.7KNの平均圧縮力を用いて、10rpmの回転速度で実施した。生成した小型錠剤コアの平均高さは3.2mmであり、質量は35.5mgであった。
【０６９４】
小型錠剤コアの異なる寸法又は質量/サイズが望ましい場合、成分の選択を、応じて選択された成分とパンチのサイズ及び形態の同じ比率を用いて調整するべきである。
【０６９５】
方法12:OPADRY(登録商標)II(2013年発売)等のポリビニルアルコールコートを用いる小型錠剤コアのコーティング
小型錠剤のコーティングを、以下の工程によりWursterインサート(mini-Glatt(登録商標)、2014年発売)を装備した流動床装置を用いて実施した。
【０６９６】
コーティング溶液の調製:100gのコーティング溶液の調製のために、20gのOpadry(登録商標)II(2014年にColorcon(登録商標)社により発売された)を、80gのRO水中に分散させた。懸濁液を、標準的な磁気撹拌装置を用いて30分間撹拌した後、篩いにかけて、最終的な塊を除去した。コーティングプロセスの間に懸濁液を撹拌下に保持した。
【０６９７】
コーティング:小型錠剤のコーティングを、Wursterインサート(mini-Glatt(登録商標)、2014年発売)を装備した流動床装置中で実施した。流動床チャンバを、チャンバ内部の温度が30〜35℃に達するまで予め加熱した。方法1に記載のように調製された、正確に計量された量の小型錠剤(20g)を、流動床チャンバに入れ、2分、又は30℃の温度に達するまで加温した。0.8mmの開口部を有するノズルを通して、0.9バールの噴霧圧で溶液をポンプすることにより、噴霧層化を実施した。50〜55℃の入力空気温度を、プロセスを通じて調整して、30〜35℃の生成物温度を保持した。8mg/cm2のコーティングレベル(26%の質量増加と同等である)に達した時、コーティングを停止させた。
【０６９８】
小型錠剤の乾燥:小型錠剤を、50℃で3分、同じ装備中で乾燥させた。
【０６９９】
異なる寸法又は質量/サイズの小型錠剤コアをコーティングする場合、コーティングの量を表面積に対して調整するべきである。
【０７００】
方法13:小型錠剤コアとの比較のための参照モノリス錠剤コアの調製
従来のモノリス(19*8mm)を、Table 1d(表4)に記載の粉末混合物の直接的圧縮により調製した。
【０７０１】
【表４】
2020117542.tif 000025
【０７０２】
参照モノリスを、以下の工程に従って調製した。
【０７０３】
粉末混合:粉末混合工程は、小型錠剤コアの調製について記載されたものと同じであった(方法11を参照)。
【０７０４】
錠剤化:19*8mmのパンチを装備した回転式打錠機(Fette(登録商標))を用いた。錠剤化を、9〜11KNの圧縮力を用いて、10rpmの回転速度で実施した。生成した錠剤は、6.3mmの平均高さ及び120kNの硬度を有していた。
【０７０５】
中型錠剤及びモノリス錠剤コアを調製する方法を例示するために、より小さい錠剤、すなわち、質量がより小さく、かくして、より小さい寸法を有する錠剤が望ましい場合、成分を、成分間で同じ比率で、より低い全質量に調整し、所望の錠剤寸法に圧縮する必要がある。
【０７０６】
方法14:OPADRY(登録商標)II(2013年発売)等のポリビニルアルコールコートを有する小型錠剤コアとの比較のための参照モノリス錠剤コアのコーティング
モノリス錠剤のコーティングを、以下の工程によりパンコーター(2013年に発売されたO'Hara LabCoat M)を用いて実施した。
【０７０７】
コーティング溶液の調製:コーティング溶液を、方法12に記載のように調製した。
【０７０８】
コーティング:モノリスコアのコーティングを、8.5インチのパンサイズ、及び1.0mmの開口部を有する従来のパターン化された空気Schlickスプレーノズルを装備したパンコーター中で実施した。0.5バールの噴霧圧及びパターン空気圧、38℃の入力空気温度、並びに130kg/時間の気流を用いて、コーティングを実施した。パンコーターチャンバを、チャンバ内部の温度が30〜35℃に達するまで予め加熱した。方法3に記載されたように調製された、正確に計量した量の錠剤(230g)を、パンコーターチャンバに入れ、それらが30℃の温度に達するまで加温した。8mg/cm2のコーティングレベル(4.5%の質量増加と同等である)に達した時、コーティングを停止させた。
【０７０９】
小型錠剤の乾燥:小型錠剤を、50で10分、同じ装備中で乾燥させた。
【０７１０】
異なる寸法又は質量/サイズの錠剤コアをコーティングする場合、コーティングの量は表面積に対して調整するべきである。
【０７１１】
方法15:本発明による小型錠剤又はモノリスコアを含有するカプセル剤形の調製
方法11に記載のように調製され、コーティングされていないか、又は方法12に記載のようにコーティングされた、正確に計量された量の小型錠剤コアを、カプセル(ブタゼラチン、フィッシュゼラチン、HPMC又はプルラン)中に手動で充填した。実験に従って、カプセルあたり1600±100nmolの総インスリン強度(約11.9mgのアシル化インスリンと同等)及び550mg又は450mgのカプリン酸ナトリウムの量を有するように、小型錠剤の量を選択した。方法13に記載のように調製され、コーティングされていないか、又は方法14に記載のようにコーティングされたモノリスコアを、サイズ000のゼラチンカプセル中に手動で充填した。
【０７１２】
方法16:本発明による高速崩壊モノリスへの小型錠剤の圧縮
方法11に記載のように調製され(製剤1A)、方法12に従って8mg/cm2までOPADRY(登録商標)II懸濁液でコーティングした小型錠剤コアを、高速崩壊モノリスに圧縮した。894.6mgのOPADRY(登録商標)IIでコーティングされた小型錠剤(710mgのコーティングされていないコアに相当する)を、200mgの微結晶性セルロース(Avicel PH200、2014年発売)及び114mgのIsolmalt 721(2013年発売)と手動で混合した。小型錠剤/粉末混合物を、9*18mmのパンチを装備した単一パンチ打錠機(Diaf社)を用いて圧縮した。各錠剤を、手動で製造した。
【０７１３】
方法17:in vitroでの溶解速度の決定
溶解設定は、溶解媒体として、100mlの50mMリン酸バッファー、pH6.8を用いるUSP装置1(バスケット装置)に基づくものであった。試料の定量化を、以下に記載の定量方法を用いて分析した。
【０７１４】
定量方法:定量的決定を、C18逆相液体クロマトグラフィーカラム及びTFA/CH3CNに基づく溶離液系を用いて実施した。試料の含量を、試験しようとする化合物の参照材料に対して算出した。
【０７１５】
純度方法:化学的安定性の評価のために、試料を、C18逆相クロマトグラフィーカラム及びリン酸/CH3CNに基づく溶離液系を用いて分析した。純度を、面積として報告した。
【実施例】
【０７１６】
別途記述しない限り、OPADRY(登録商標)IIとして記載されるコーティング又はコーティング材料は、OPADRY(登録商標)II-Yellowを意味する。
【０７１７】
(実施例1-Colorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)及びA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンを含む/含まないモノリス錠剤コアを含む本発明による組成物の溶解速度)
方法3によるtable 2(表5)に記載の成分を混合することにより、モノリス錠剤コアを調製し、本特許出願のための試験中のイヌにおけるアシル化インスリンの用量を、120nmol/kgに設定した。かくして、前記錠剤コア中のアシル化インスリンの絶対量を、経口投与のために前記錠剤を受けるイヌの体重に応じて調整した。本実施例では、イヌの体重は18kgであり、かくして、インスリンの量は14.8mg(120nmol/kg)であった。
【０７１８】
溶解を、方法6に従って試験した。
【０７１９】
1バッチのモノリス錠剤コアはコーティングしなかった。別のバッチは、Colorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)で方法4に従ってコーティングした。
【０７２０】
Table 2(表5)は、カプリン酸ナトリウムを含むモノリス錠剤コア中に14.8mgのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンを含み、Colorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)コーティングでコーティングされた本発明による組成物を示す。コーティングされていないモノリス錠剤コアの質量は710.1mgと測定され、Opadryでコーティングされた錠剤コア、すなわち、最終モノリス錠剤の質量は742.1mgと測定された。
【０７２１】
【表５】
2020117542.tif 000026
【０７２２】
結果を図1に与え、これはコーティングされていない、及びOpadry(登録商標)IIでコーティングされた錠剤の溶解プロファイルが非常に類似しているが、コーティングされた錠剤はコーティングされていないものと比較してわずかに低い溶解速度を有していたことを示す。
【０７２３】
(実施例2-Opadry(登録商標)IIのサブコートの上にColorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)(本発明の実施形態)又はColorcon(登録商標)社製Acryl-EZE(登録商標)93O(2013年発売)でコーティングされた本発明によるモノリス錠剤コア中のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティ及びTmax)
本実施例のためのモノリス錠剤コアを、方法3に従ってtable 1(表1〜4)(実施例1)による成分を混合することにより調製した。全ての錠剤コアを、方法4に従って4.5%(w/w)のColorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)でコーティングしたが、得られた組成物を本実施例では「錠剤」と称される。一方のバッチは更にコーティングしないままであったが、他方のバッチはColorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellowコーティング(2013年発売)の上に方法5に従って9%(w/w)のColorcon(登録商標)社製Acryl-EZE(登録商標)93O(2013年発売)で更にコーティングした。
【０７２４】
バイオアベイラビリティを決定するための試料を、ビーグル犬において方法6に従って引き出した。
【０７２５】
図2Aは、Colorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)を含むTable 2(表5)による錠剤;n=47(チェック模様)中のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンに関する、Colorcon(登録商標)社製Acryl-EZE(登録商標)93Oコーティング(2013年発売)を含む錠剤コア;n=24(ドット模様)中の同インスリンと比較したバイオアベイラビリティを示す。
【０７２６】
図2Bは、Colorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)を含むTable 2(表5)による錠剤コア;n=47(チェック模様)中のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンに関する、Colorcon(登録商標)社製Acryl-EZE(登録商標)93Oコーティング(2013年発売)を含む錠剤コア;n=24(ドット模様)中の同インスリンと比較したTmaxを示す。
【０７２７】
結果は、Colorcon(登録商標)社製Acryl-EZE(登録商標)93Oコーティング(2013年発売)を含むものと比較して、Colorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)を含む錠剤コア中のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンに関して、バイオアベイラビリティが増大し、Tmaxが減少することを示す。統計的比較は、log(F)及びlog(Tmax)に基づくものであった。
【０７２８】
(実施例3-本発明によるモノリス錠剤中のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン上での食物相互作用及びバイオアベイラビリティ)
本発明によるモノリス錠剤コアを、table 3(表6)及び方法3に従って調製し、方法4に従ってコーティングしたが、得られる組成物は本実施例では「錠剤」と称される。錠剤をビーグル犬に投与し、試料を方法6に記載のように収集した。食物相互作用を、方法10に従って試験した。
【０７２９】
結果を、以下のtable 3(表6)に示す。食物摂取と前記錠剤の投与との間の時間が短いほど、A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティ(F%)に対する食物摂取の効果が高いが、製剤に関するTmaxに対しては顕著ではない。
【０７３０】
【表６】
2020117542.tif 000027
【０７３１】
(実施例4-Colorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)でコーティングされた本発明によるモノリス錠剤コア中のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティに関する0〜12週のリアルタイム安定性試験)
table 2(表5)(実施例1)の組成物を含むモノリス錠剤(すなわち、コーティングされたモノリス錠剤コア)を、方法3に従って調製し、Colorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)を用いて方法4に従ってコーティングした。コーティングされた錠剤を、in vivoでの性能安定性に関して評価した。かくして、錠剤を生成及びコーティングし、乾燥剤と共にDuma容器中に包装し、5℃で保存し、ビーグル犬に投与した。試料を、方法7に記載のように収集した。
【０７３２】
この試験のための時点は、table 3(表6)において特定され、0、3、6、9及び12週である。
【０７３３】
【表７】
2020117542.tif 000028
【０７３４】
図3は、Evonik Industries社製Eudragit(登録商標)FS30Dコーティング(2013年発売)の下にサブコートとしてColorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)を含む錠剤コアにおける上記で試験されたのと同じインスリンのPKプロファイルを示し、四角は時間0で試験された錠剤のPKプロファイルを示し、丸は5℃で14週間保存した後に試験された錠剤のPKプロファイルを示す。平均±SEM;n=8。この図面におけるPKプロファイルは、バイオアベイラビリティがそのような組成物の保存の際に低下することを示している。Table 4(表7)は、Colorcon(登録商標)社製OPADRY(登録商標)II-Yellow(2013年発売)でコーティングされたモノリス錠剤コア中の同インスリンのバイオアベイラビリティを示す。図3及びTable 4(表7)に示された結果を比較すると、バイオアベイラビリティが、腸溶コーティングも含む組成物と比較して本発明による組成物中で驚くほど安定であることが明らかである。
【０７３５】
(実施例5-本発明によるモノリス錠剤コア中のγGlu-OEG-OEG-γGluアシル化インスリンのバイオアベイラビリティ)
本発明によるモノリス錠剤(すなわち、コーティングされたモノリス錠剤コア)を、table 2(表5)(実施例1)及び方法3に従って調製し、方法4に従ってコーティングした。錠剤を8匹のビーグル犬に投与し、試料を方法7に記載のように収集した。結果を、table 5(表8)に示す。
【０７３６】
【表８】
2020117542.tif 000029
【０７３７】
(実施例6-腸溶コーティングを含むA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンを含むモノリス錠剤コアのバイオアベイラビリティ)
A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンを含むモノリス錠剤コアを、方法3に従って調製し、OPADRY(登録商標)II-Yellow(サブコートを適用した場合)で方法4に従って、EUDRAGIT(登録商標)FS30Dと組み合わせて方法5に従って、又は方法5のみに従って[前記のEUDRAGIT(登録商標)FS30Dコーティングの下にサブコートを適用しなかった場合]コーティングした。
【０７３８】
時間0(すなわち、錠剤調製が完了した直後)で、及び調製が完了した後12〜14週間、5℃で保存した後に、バイオアベイラビリティを試験した。
【０７３９】
結果をtable 6(表9)に与える。
【０７４０】
バイオアベイラビリティは、方法8におけるin vivo実験の方法の説明に従って評価した。
【０７４１】
イヌを、試験の前に一晩絶食させた(食物なし-水道水のみ)。実験の前日、イヌを計量し、イヌを数時間、連れ出した。
【０７４２】
実験の当日、イヌを試験台に載せ、Venflon 20Gを橈側皮静脈に入れた。血液試料をカテーテルから採取した。ベンフロンを投与の6時間後に除去し、イヌを箱に戻し、外のドッグランで運動させた。その後、イヌを、頸静脈(又は橈側皮静脈)からの採血のために試験室に導いた。
【０７４３】
経口投与。グルコース及びインスリンのための血液試料を、0、15、30、45、60、75、90、105、120、135、150、165、180、210、240、270、300、360、480、600、720、1440、1800、2880及び4320分で取得した。
【０７４４】
t=0minで試料を採取した直後に、錠剤を投与した。イヌが錠剤を噛むことなく嚥下できるように、錠剤を口の裏側に入れた。イヌが錠剤を嚥下した後、10mlの水を注射筒で口に投与した。
【０７４５】
採血:採血の前に、血液の最初の液滴をティッシュ上に採取した。約800μlの血液を、血漿分析のために1.5mlのEDTA Eppendorfチューブ中に採取し、グルコース分析のために10μLのキャピラリーチューブに全血を充填した。EDTA血液試料を、4000xg(4℃)で4min、遠心分離した。全試料を、分析まで氷上で保持したか、又は分析まで-80℃で保存した。各サンプリング後、Venflonを0.5mlのヘパリン(10IU)でフラッシュした。オスのビーグル犬の体重は、約12〜18kgであった。血漿試料を、サンドイッチイムノアッセイ又は液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)により分析した。血漿濃度-時間プロファイルを、WinNonlin Professional 5.2(Pharsight Inc.社、Mountain View、CA、USA)を用いる非コンパートメント薬物動態分析により分析した。
【０７４６】
【表９】
2020117542.tif 000030
【０７４７】
(実施例7-コーティングされていないモノリス錠剤コア又はコーティングされていない小型錠剤コアを含有するカプセルからのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのin vitroでの溶解速度)
小型錠剤コア及びモノリス錠剤コアを、それぞれ、方法11及び13に記載のように調製し、方法15に従ってサイズ000のブタゼラチンカプセル中に充填した。多粒子及びモノリスカプセル製剤の詳細な組成を、Table 7(表10)に列挙する。
【０７４８】
【表１０】
2020117542.tif 000031
【０７４９】
table 7(表10)に記載のカプセル製剤のin vitroでの溶解速度を、方法16に従って決定した。小型錠剤(黒色の線)及びモノリス(灰色の線)を充填したサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示すプロファイルを図4に示す。データを、平均(n=3)±SDとして報告する。
【０７５０】
コーティングされていない小型錠剤のin vitroでの溶解速度は、ブタゼラチンカプセル中の同等のモノリス錠剤コアのものよりも3倍を超えて高いと決定された。
【０７５１】
(実施例8-コーティングされていない小型錠剤又はモノリス錠剤コアを含有するブタゼラチンカプセルの経口投与後のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティ及びTmax)
実施例7に記載のコーティングされていない小型錠剤又はモノリスコアを含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルを、オスのビーグル犬に投与した。経口バイオアベイラビリティ、Tmax及び非吸収体の数を、方法8及び方法9に従って決定した。結果を、Table 8(表11)に示す。
【０７５２】
【表１１】
2020117542.tif 000032
【０７５３】
モノリス及び小型錠剤を含有するカプセルの経口投与後のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティ及び変動は、有意に異ならなかった。小型錠剤のTmaxは、同等のモノリス製剤のものよりも短かった。
【０７５４】
(実施例9-コーティングされていない小型錠剤を含有するカプセルの経口投与後のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン上での食物相互作用及びバイオアベイラビリティ)
実施例7及び実施例8に記載のような、コーティングされていない小型錠剤コアを含有するブタゼラチンカプセルを、方法10による薬物-食品相互作用試験において試験した。結果を、Opadry-IIでコーティングされたモノリスに対して実施された同様の食物相互作用試験のものと比較した(実施例3を参照)。結果を、Table 9(表12)にまとめる。
【０７５５】
【表１２】
2020117542.tif 000033
【０７５６】
モノリス錠剤コアを、給餌の60分、30分及び15分前に投与した場合、空腹状態(360分)における投与と比較して33%、63%及び72%に等しいアシル化インスリンのバイオアベイラビリティの低下が決定された。驚くべきことに、小型錠剤製剤を給餌の30分前までに投与した場合には、バイオアベイラビリティの低下は観察されなかった。55%に等しい、アシル化インスリンのバイオアベイラビリティの低下は、イヌに投与の15分後に給餌した場合にのみ決定された。コーティングされていない小型錠剤製剤は、同じインスリン及びカプリン酸ナトリウム強度を有するモノリス剤形と比較して薬物-食物相互作用を軽減することが証明された。
【０７５７】
(実施例10-Opadry-IIでコーティングされたモノリス又は小型錠剤コアを含有するブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのin vitroでの溶解速度)
小型錠剤コアを、方法11に記載のように調製し(製剤1A)、方法12に従ってOpadry-II懸濁液を用いて、8mg/cm2のコーティングレベルまで(26%の質量増加に対応する)コーティングした。モノリス錠剤を、方法13に記載のように調製し、方法14に記載のようなOpadry-II yellow懸濁液を用いて、8mg/cm2のコーティングレベルまで(4.5%の質量増加に対応する)コーティングした。
【０７５８】
Opadry-IIでコーティングされた小型錠剤コア及びOpadry-IIでコーティングされたモノリス錠剤コアを、方法15に記載のようにサイズ000のブタゼラチンカプセル中に充填した。試験した製剤の詳細な組成を、Table 10(表13)に列挙する。
【０７５９】
【表１３】
2020117542.tif 000034
【０７６０】
Opadry-IIでコーティングされたモノリス錠剤コア及びOpadry-IIでコーティングされた小型錠剤製剤のin vitroでの溶解速度を、方法17に従って試験した。Opadry-IIでコーティングされた小型錠剤(黒色の線)及びモノリス(暗灰色の線)を含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示すプロファイルを図5に示す。データを、平均(n=3)±SDとして報告する。
【０７６１】
Opadry-IIでコーティングされた小型錠剤からの溶解速度は、同等のコーティングされていない製剤(実施例7)よりもわずかに遅かった。しかしながら、ブタゼラチンカプセル中のOpadry-IIでコーティングされた小型錠剤の溶解速度は、ブタゼラチンカプセル中の同等のモノリス錠剤コアのものよりも2倍を超えて高かった。
【０７６２】
(実施例11-Opadry-IIでコーティングされた小型錠剤及びOpadry-IIでコーティングされたモノリス錠剤コアを含有するブタゼラチンカプセルの経口投与後のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティ及びTmax)
実施例10に記載されたOpadry-IIでコーティングされた小型錠剤又はモノリスコアを含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルを、オスのビーグル犬に投与した。経口バイオアベイラビリティ、Tmax及び非吸収体の数を、方法8及び方法9に従って決定した。結果を、Table 11(表14)に示す。
【０７６３】
【表１４】
2020117542.tif 000035
【０７６４】
Opadry-IIでコーティングされた小型錠剤を含有するカプセルの経口投与後のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティは、同等のモノリス製剤のものよりも有意に高いと決定された。
【０７６５】
(実施例12-高速崩壊モノリス錠剤中に圧縮されたOpadry-IIでコーティングされた小型錠剤からのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及びカプリン酸ナトリウムのin vitroでの溶解速度)
小型錠剤コアを、方法11に記載のように調製し(製剤1A)、方法12に記載のように、Opadry-II Yellowを用いて、8mg/cm2のコーティングレベルでコーティングした。コーティングされた小型錠剤コアを、方法16に記載のように高速崩壊性モノリスに圧縮した。製剤の詳細な説明を、Table 12(表15)に列挙する。
【０７６６】
【表１５】
2020117542.tif 000036
【０７６７】
方法17に記載のように試験した、圧縮された小型錠剤のin vitroでの溶解速度を、モノリスに圧縮されたOpadry-IIでコーティングされた小型錠剤からのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示す図6に示す。データを、平均(n=3)±SDとして報告する。
【０７６８】
アシル化インスリン及びカプリン酸ナトリウムのより速い溶解の開始は、同等のカプセル製剤と比較して高速崩壊性モノリスに圧縮された小型錠剤コアについて決定された(実施例10、図2を参照されたい)。
【０７６９】
(実施例13-高速崩壊モノリス錠剤中に圧縮されたOpadry-IIでコーティングされた小型錠剤の経口投与後のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティ及びTmax)
実施例12に記載のOpadry-IIでコーティングされた小型錠剤コアからなる高速崩壊性モノリス錠剤を、オスのビーグル犬に投与した。経口バイオアベイラビリティ、Tmax及び非吸収体の数を、方法7及び方法8に従って決定した。結果を、Table 13(表16)に示す。
【０７７０】
【表１６】
2020117542.tif 000037
【０７７１】
驚くべきことに、高速崩壊性モノリスに圧縮されたOpadry-IIでコーティングされた小型錠剤の経口投与後のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティは、ブタゼラチンカプセル中に送達された同等のコアのものよりも約33%高い(統計的に有意ではない)と決定された(Table 11(表14)、実施例11を参照されたい)。圧縮された小型錠剤のTmaxも、封入されたものよりも高かった。
【０７７２】
(実施例14-異なるカプセル材料中のコーティングされていない小型錠剤コアからのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのin vitroでの溶解速度)
小型錠剤コアを、方法11に記載のように調製し(製剤1B)、方法15に記載のようにサイズ00のカプセル中に充填した。異なるカプセル材料、すなわち、ブタゼラチン(Licaps、2014年発売)、フィッシュゼラチン(EMBO CAPS、2014年発売)、HPMC(Vcaps plus、2014年発売)及びプルラン(Plantcaps、2014年発売)を調査した。異なるカプセル製剤の詳細な説明を、Table 14(表17)に列挙する。
【０７７３】
【表１７】
2020117542.tif 000038
【０７７４】
図7は、カプセルを用いない(黒色の点線、三角)又はサイズ00のカプセル:ブタゼラチン(黒色の線、丸)、HPMC(灰色の点線、三角)、プルラン(灰色の線、四角)及びフィッシュゼラチン(黒色の線、四角)に充填した、コーティングされていない小型錠剤からのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのin vitroでの溶解速度を示す。データを、平均(n=3)±SDとして報告する。図7は、カプセルを用いずに試験された小型錠剤のものと比較して、ブタゼラチンカプセル中に充填された小型錠剤からのアシル化インスリンの溶解速度の有意差が観察されなかったことを示す。フィッシュゼラチンカプセルの性能は、ブタゼラチンのものと類似していた。
【０７７５】
HPMCカプセルについては、より長いラグ時間及び持続放出プロファイルが観察された。インスリン類似体の遅延放出も、プルランカプセル中に充填された小型錠剤について観察された。
【０７７６】
全体として、異なるカプセル材料中に充填された小型錠剤からのアシル化インスリンの溶解速度は、以下の通りであった:
ブタゼラチン>フィッシュゼラチン>プルラン>HPMC。
【０７７７】
試験した全てのカプセルが、小型錠剤コアに基づく多粒子製剤の開発にとって好適であった。
【０７７８】
(実施例15-異なるカプセル材料中に充填された、コーティングされていない小型錠剤コアの経口投与後のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティ及びTmax)
実施例14に記載のコーティングされていない小型錠剤を含有する異なるカプセル製剤を、オスのビーグル犬において試験した。経口バイオアベイラビリティ、Tmax及び非吸収体の数を、方法7及び方法8に従って決定した。結果を、Table 15(表18)に示す。
【０７７９】
【表１８】
2020117542.tif 000039
【０７８０】
450mgのカプリン酸ナトリウムを含有するコーティングされていない小型錠剤を充填されたサイズ00のブタゼラチンカプセルの経口投与後のA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティは、550mgの増強剤を含有するコーティングされていないコア(表、実施例2)のものよりも約43%低い(有意に異ならない)と決定された。他方、プルラン及びHPMCカプセル製剤については、より高いバイオアベイラビリティ(有意ではない)が決定された。HPMCカプセルについては、in vivoで観察されたより長いラグ時間(実施例14)と一致して、より長いTmaxが観察された。
【０７８１】
(実施例16-コーティングされていない小型錠剤コアを含有するブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン、A14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン及びカプリン酸ナトリウムのin vitroでの溶解速度)
小型錠剤を、方法11に記載のように調製し(製剤1C)、方法15に記載のように、サイズ000のカプセル中に充填した。異なるカプセル製剤の詳細な説明を、Table 16(表19)に列挙する。
【０７８２】
【表１９】
2020117542.tif 000040
【０７８３】
コーティングされていない小型錠剤コアを含有するカプセルのin vitroでの溶解速度を、方法17に従って試験した。1)アシル化インスリンA(A14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン)(黒色の線、三角);2)アシル化インスリンB(A14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン)(黒色の線、四角)及び3)カプリン酸ナトリウム(灰色の線、丸)のサイズ000のブタゼラチンカプセル中に充填されたコーティングされていない小型錠剤からのin vitroでの溶解速度を示すプロファイルを図8に示す。データを、平均(n=3)±SDとして報告する。
【０７８４】
(実施例17-コーティングされていない小型錠剤コアを含有するブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、B29K(Nεオクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン及びA14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリンのバイオアベイラビリティ及びTmax)
実施例16に記載の小型錠剤コアを、オスのビーグル犬において試験した。経口バイオアベイラビリティ、Tmax及び非吸収体の数を、方法7及び方法8に従って決定した。結果を、Table 17(表20)に示す。
【０７８５】
【表２０】
2020117542.tif 000041
【０７８６】
(実施例18-コーティングされていない小型錠剤コアを含有するブタゼラチンカプセルからのA14E、B16H、B25H、B29K(N-(ε)-エイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン及びカプリン酸ナトリウムのin vitroでの溶解速度)
小型錠剤コアを、方法11に記載のように調製し(製剤1A)、方法15に記載のようにサイズ000のカプセル中に充填した。カプセル製剤の詳細な説明を、Table 18(表21)に列挙する。
【０７８７】
【表２１】
2020117542.tif 000042
【０７８８】
コーティングされていない小型錠剤コアを含有するカプセルのin vitroでの溶解速度を、方法17に従って試験した。コーティングされていない小型錠剤コアを含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B16H、B25H、B29K(N-(ε)-エイコサンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示すプロファイルを図9に示す。データを、平均(n=3)±SDとして報告する。
【０７８９】
(実施例19-コーティングされていない小型錠剤コアを含有するブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-オクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン及びカプリン酸ナトリウムのin vitroでの溶解速度)
小型錠剤コアを、方法11に記載のように調製し(製剤1A)、方法15に記載のようにサイズ000のカプセル中に充填した。カプセル製剤の詳細な説明を、Table 19(表22)に列挙する。
【０７９０】
【表２２】
2020117542.tif 000043
【０７９１】
コーティングされていない小型錠剤コアを含有するカプセルのin vitroでの溶解速度を、方法17に従って試験した。コーティングされていない小型錠剤コアを含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-オクタデカンジオイル-gGlu)、desB30ヒトインスリン(三角)及びカプリン酸ナトリウム(丸)のin vitroでの溶解速度を示すプロファイルを図10に示す。データを、平均(n=3)±SDとして報告する。
【０７９２】
(実施例20-4.0mmのコーティングされていない小型錠剤コアを含有するブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン及びカプリン酸ナトリウムのin vitroでの溶解速度)
4.0mmの小型錠剤コアを、方法11に記載のように調製し(製剤1A)、方法15に記載のようにサイズ000のカプセル中に充填した。カプセル製剤の詳細な説明を、Table 20(表23)に列挙する。
【０７９３】
【表２３】
2020117542.tif 000044
【０７９４】
コーティングされていない小型錠剤を含有するカプセルのin vitroでの溶解速度を、方法17に従って試験した。4.0mmのコーティングされていない小型錠剤を含有するサイズ000のブタゼラチンカプセルからのA14E、B25H、desB27、B29K(N-(ε)-オクタデカンジオイル-gGlu-2xOEG)、desB30ヒトインスリン(三角、黒色の線)及びカプリン酸ナトリウム(四角、灰色の線)のin vitroでの溶解速度を示すプロファイルを図11に示す。データを、平均(n=3)±SDとして報告する。
【０７９５】
(実施例21-ゼラチンカプセル中の本発明による6個の錠剤コアの形態のA14E、B25H、B29K(N-(ε)-オクタデカンジオイル-γGlu-OEG-OEG)、desB30ヒトインスリン(本発明の実施形態)のバイオアベイラビリティ及びTmax)
本実施例の錠剤コアを、方法3に従ってTable 1(表1〜4)(実施例1)による成分を混合することにより調製した。次いで、個々の錠剤を、それぞれ118mgの質量まで中型錠剤に圧縮した。コーティングされていない型の6個の錠剤を、硬質ゼラチンカプセル中に入れた。
【０７９６】
カプセル中の錠剤を、16匹のビーグル犬に投与し、方法6に記載のように試料を収集した。結果を、Table 21(表24)に示す。
【０７９７】
【表２４】
2020117542.tif 000045
【図１】
2020117542.tif 000046
【図２】
2020117542.tif 000047
【図３】
2020117542.tif 000048
【図４】
2020117542.tif 000049
【図５】
2020117542.tif 000050
【図６】
2020117542.tif 000051
【図７】
2020117542.tif 000052
【図８】
2020117542.tif 000053
【図９】
2020117542.tif 000054
【図１０】
2020117542.tif 000055
【図１１】
2020117542.tif 000056
【配列表】
2020117542000001.app
【外国語明細書】
2020117542000001.pdf