(57)【要約】      （修正有）【課題】イソクエルシトリンの吸収性がより高い医薬組成物の提供。【解決手段】イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸またはそのアルカリ塩を含む水溶性医薬組成物であって、イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩の間のモル比が、１：１．６〜２．６：０．１６〜１．９５である、水溶性医薬組成物。アスコルビン酸のアルカリ塩を含み、前記アルカリ塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である前記組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸またはそのアルカリ塩を含む水溶性医薬組成物であって、イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩の間のモル比が、１：１．６〜２．６：０．１６〜１．９５である、水溶性医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、アスコルビン酸のアルカリ塩を含み、前記アルカリ塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、液剤（ｌｉｑｕｉｄ）、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される経口製剤である、請求項２に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が、液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルジェルからなる群から選択される局所製剤である、請求項２に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項５】
ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項１に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項６】
前記組成物が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される経口製剤である、請求項５に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項７】
前記組成物が、液剤、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルジェルからなる群から選択される局所製剤である、請求項５に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項８】
ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項２に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される経口製剤である、請求項８に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、液剤、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルジェルからなる群から選択される局所製剤である、請求項８に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１１】
イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩の間の前記モル比が、１：１．８〜２．５：０．３６〜１．２５である、請求項１に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１２】
アスコルビン酸のアルカリ塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１１に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される経口製剤である、請求項１２に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、液剤、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルジェルからなる群から選択される局所製剤である、請求項１２に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１５】
ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項１１に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される経口製剤である、請求項１５に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、液剤、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルジェルからなる群から選択される局所製剤である、請求項１５に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１８】
ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項１２に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される経口製剤である、請求項１８に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、液剤、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルジェルからなる群から選択される局所製剤である、請求項１８に記載の水溶性医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、２０１９年１月２４日に出願された米国特許仮出願第６２／７９６，１２６号の利益を請求するものである。この以前の出願の内容全体は、本明細書中に参照により組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
イソクエルシトリンは、ケルセチンの３−Ｏ−グルコシドであり、いくつかの予期せぬ生物活性がこれに起因している。たとえば、イソクエルシトリンが、血栓の形成に著しく関与する酵素であるプロテインジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＡ）を阻害できることが報告されている。Ｆｌａｕｍｅｎｈａｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，  ａｎｄ  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１５，  ３５：１６−２３を参照されたい。ＰＤＩの阻害剤、たとえばイソクエルシトリンが、血栓症を予防または阻み得ると考えられている。
【０００３】
癌に関連する血栓症を阻害するイソクエルシトリンの能力を試験するためのフェーズＩＩ／ＩＩＩの臨床試験が進行中である。ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖにあるｗｏｒｌｄ  ｗｉｄｅ  ｗｅｂ上のＣＡＴ  ＩＱ  ｔｒｉａｌを参照されたい。注目すべき点は、この試験で投与されるイソクエルシトリンの一日用量が５００ｍｇおよび１０００ｍｇであることである。これらの用量は、典型的な医薬品における用量と比較して極めて高い。イソクエルシトリンの経口吸収は比較的低いため、十分なバイオアベイラビリティを達成するために高い用量のイソクエルシトリンが必要である可能性が高い。
【０００４】
高水溶性の酵素処理イソクエルシトリン（Ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ：ＥＭＩＱ）が、イソクエルシトリンのバイオアベイラビリティを改善するために開発されている。Ｍｕｒｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｒｃｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．，  ２０１０，  ５０１：９１−９７を参照されたい。さらにＥＭＩＱは、少なくとも５つの生物活性イソクエルシトリン誘導体の混合物である。Ａｋｉｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｆｏｏｄ  Ｈｙｇ．  Ｓｏｃ．  Ｊａｐａｎ，  １９９９，  ４１：５４−６０を参照されたい。このような有効成分の混合物を、現在の米国の食品医薬品局のガイドラインにしたがい、ヒトの医薬として使用することは実現が困難である。
【０００５】
上述の欠点を伴うことなく、水溶性の改善を介してイソクエルシトリンの経口吸収がより高い医薬組成物を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００６】
上記の必要性に対処するために、イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩を含む水溶性医薬組成物が提供される。本組成物では、イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩の間のモル比は、１：１．６〜２．６：０．１６〜１．９５である。
【０００７】
本発明の詳細は、以下の説明に記されている。本発明の他の特性、目的、および利点は、詳細な説明、図面、および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、５００ｍｇのイソクエルシトリン（ＩＱＣ  ５００ｍｇ）およびイソクエルシトリン／Ｌ−アルギニンとしての２５０ｍｇのイソクエルシトリン（ＩＱＣ  ２５０ｍｇ／Ａｒｇ）の投与後の血漿中濃度対時間のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
上述のように、Ｌ−アルギニン、イソクエルシトリン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩を含む水溶性医薬組成物が、本明細書中で開示される。これら３つの成分の間のモル比は、１：１．６〜２．６：０．１６〜１．９５、好ましくは１：１．８〜２．５：０．３６〜１．２５である。例示的な水溶性組成物は、イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩を、１：２．３：０．４２のモル比で含む。
【００１０】
特に、アスコルビン酸のアルカリ塩は、ナトリウム塩またはカリウム塩であり得る。特定の組成物では、アルカリ塩はナトリウム塩である。
【００１１】
また水溶性医薬組成物は、イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩に加えて、ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をも含み得る。本組成物中の各水溶性ビタミンに対するイソクエルシトリンのモル比は、１：０．０１〜０．１であり得る。
【００１２】
本水溶性医薬組成物は、経口投与用または局所投与用に製剤化することができる。たとえば、経口投与用の組成物は、液剤（ｌｉｑｕｉｄ）、カプセル剤、錠剤、丸剤、またはゲルであり得る。局所投与用に製剤化される場合、本組成物は、液剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、またはエマルジェル（ｅｍｕｌｇｅｌ）であり得る。
【００１３】
上述のイソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩の水溶性組成物は、それら全体の内容が本明細書中に組み込まれている米国特許出願番号第６２／６６１，２５５号および同６２／７２０，６５１号に記載される方法により、生成することができる。
【００１４】
水溶性組成物では、イソクエルシトリンは、通常、１０重量％以上（たとえば２０重量％以上、３０重量％以上、および５０重量％以上）の含有量で存在する。またＬ−アルギニンは、１０重量％以上（たとえば２０重量％以上、３０重量％以上、および５０重量％以上）で存在する。アスコルビン酸のアルカリ塩は、２重量％以上（たとえば４重量％以上、６重量％以上、および１０重量％以上）で存在する。
【００１５】
イソクエルシトリンは、水和物の形態または無水物の形態であり得る。同様に、Ｌ−アルギニンもまた、水和物の形態または無水物の形態であり得る。
【００１６】
固体の形態または水系の形態の水溶性組成物は、医薬、医療、または美容に関して使用するための様々な製剤にあり得る。
【００１７】
一実施形態では、本組成物は、経口製剤、たとえば液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルである。例示的な組成物は、それぞれが腸溶コーティングから形成されている、カプセル剤または錠剤にある。さらに本組成物は、薬学的に有効な作用物質、薬学的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。この実施形態は、医薬、栄養補助食品、自然健康製品（ｎａｔｕｒａｌ  ｈｅａｌｔｈ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、化粧品、食品、または飲料である組成物を含む。
【００１８】
別の実施形態では、本組成物は、局所製剤、たとえば、液剤、リニメント剤、ローション、クリーム、軟膏、ペースト、ゲル、およびエマルジェル（ｅｍｕｌｇｅｌ）のうちの１つにある。さらに本組成物は、薬学的に有効な作用物質、局所的に許容される賦形剤、またはそれらの組み合わせを含み得る。この実施形態は、化粧品、スキンケア製品、または医薬である組成物を含む。
【００１９】
さらに詳述することなく、当業者は、上記の記載に基づき、本発明を完全な度合で利用できると考えられる。よって、以下の具体的な実施例は、単なる例として解釈するべきであり、いかなる場合であっても本開示の残りを限定するものではない。本明細書中引用される刊行物は、その全体が参照により組み込まれている。
【００２０】
実施例１：イソクエルシトリン／Ｌ−アルギニンのサンプルの調製
例示的なイソクエルシトリン／Ｌ−アルギニン混合物を、０．０１ｍｏｌのイソクエルシトリンを０．０２ｍｏｌのＬ−アルギニンを含む水溶液と混合し、上記混合物をイソクエルシトリンが完全に溶解するまで８０℃に加熱し、０．０１ｍｏｌのアスコルビン酸ナトリウムを添加することにより、調製した。冷却後に、イソクエルシトリンの安定性を、上記混合物を５０℃に加熱し、０時間後、５時間後、および２４時間後に未変化のイソクエルシトリンの量をＨＰＬＣにより定量化することにより、試験した。この結果は、５０℃での、５時間目および２４時間目の未変化のイソクエルシトリンの量が、それぞれ、溶液中のイソクエルシトリンの最初の量の１００％および９８．１％であることを示した。同様の試験を、Ｌ−アルギニンおよびアスコルビン酸ナトリウムと共に溶解した後の、イソクエルシトリンに関連するフラボノイド、すなわちカテキンの安定性を評価するために行った。５０℃での、５時間後および２４時間後に溶液に残る未変化のカテキンの量は、それぞれ３０．８％および２．３％であった。極めて予想外なことに、２４時間後に分解したイソクエルシトリンは、同一の条件下のカテキンの９７．７％と比較して、わずか１．９％であった。
【００２１】
第２の例示的なイソクエルシトリン／Ｌ−アルギニン混合物を、まず４５℃に加熱した８４５ｍｌのＨ２Ｏに１０５．５ｇのＬ−アルギニン（０．６１ｍｏｌ）を溶解し、次に、２０．９ｇのＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１１ｍｏｌ）および４６．５ｇの水素付加したポリデキストリンを添加し、完全に溶解するまで攪拌することにより、調製した。
【００２２】
上記溶液に、１２７ｇのイソクエルシトリン一水和物（０．２６ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、８０℃で３０分間加熱した。イソクエルシトリンが完全に溶解した後、溶液を、噴霧乾燥させて、８０メッシュでふるいにかけた。残存するすべてのＨ２Ｏを、真空で蒸発させて粘性の油を残し、次に６０℃で８時間真空乾燥させて、黄橙色の固体組成物を得た（２５３．９ｇ）。
【００２３】
実施例２：カプセル製剤の調製
イソクエルシトリンおよびイソクエルシトリン／Ｌ−アルギニンの製剤を、以下の表１に示される構成成分を用いて調製した。溶解試験では、これら製剤はそのまま使用した。臨床試験では、これら製剤を、Ｃａｐｓｕｇｅｌが製造したサイズ＃１の酸抵抗性遅延放出型ヒプロメロースカプセル（ＤＲｃａｐｓ（商標））にカプセル化した。
【００２４】
【表１】
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【００２５】
実施例３：溶解度試験
製剤１および製剤２から、Ｈ２Ｏに溶解するイソクエルシトリンの能力を、以下のように測定した。
【００２６】
５００ｍｇのイソクエルシトリンを含む量の製剤１および２５０ｍｇのイソクエルシトリンを含む量の製剤２を、それぞれ別の２５ｍｌの蒸留したＨ２Ｏに添加して、３０秒間攪拌した。アリコートを除去した後（０分）、各混合物をゆっくりと攪拌しながら３７℃で加熱した。加熱処理を開始してから５分後および３０分後に、各混合物からアリコートを回収した。各アリコートを、０．４５μｍのフィルターに通し、ろ液中のイソクエルシトリンの濃度を、ＨＰＬＣにより測定した。この結果を以下の表２に示す。
【００２７】
【表２】
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【００２８】
この結果は、製剤２由来の溶解したイソクエルシトリン、すなわちイソクエルシトリン／Ｌ−アルギニン／アスコルビン酸塩の量は、Ｌ−アルギニンおよびアスコルビン酸塩を含まない製剤１由来の溶解したイソクエルシトリンの量よりも、１４０〜３９５倍多かったことを示している。明らかに、製剤２は、製剤１と比較して高可溶性のイソクエルシトリンを含む。
【００２９】
実施例４：Ｃａｃｏ−２細胞における浸透性試験
培養した腸のＣａｃｏ−２細胞への医薬の浸透性を、経口摂取した際の医薬の相対的な吸収率を予測するために測定した。
【００３０】
実施例２における上述の製剤１および２を、溶液に別々に添加した。各サンプルのアリコート５００μＬを、１９日間培養したＣａｃｏ−２細胞の頂端側に添加し、２，０００μＬのＨＢＳＳバッファーを、細胞の基底側に配置した。３７℃で２時間、細胞をインキュベーターで培養し、その後、培地を細胞の頂端側および基底の両方から回収した。培地中のイソクエルシトリンの濃度をＨＰＬＣにより決定し、頂端側から基底側までの吸収の度合いを、以下の式により決定した。
【数１】
2020117478.tif 000004
【００３１】
この結果は、イソクエルシトリンを含むがＬ−アルギンニンおよびアスコルビン酸塩を含まない製剤１は０．００８％の浸透率を有したのに対し、イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸塩を含む製剤２は、０．２９８％までの、３７倍の著しい浸透（吸収）率の増加を呈したことを示した。
【００３２】
実施例５：薬物動態の臨床試験
無作為化した薬物動態の臨床試験を、飢餓条件下で１０名の志願者に単回用量で投与される実施例２で上述した３つの異なるイソクエルシトリン製剤を比較するために行った。１９．６〜２４．３の範囲内のボディマス指数を有する２４〜３９歳の健常な男性が、この試験に参加した。
【００３３】
表１に示した製剤１〜３を含むカプセルを、上述のように調製した。各志願者は、３つの試験日に、（ｉ）製剤１（ＩＱＣ；総イソクエルシトリン  ５００ｍｇ）、（ｉｉ）製剤２（ＩＱＣ／Ａｒｇ；総イソクエルシトリン  ２５０ｍｇ）、または（ｉｉｉ）製剤３（ＩＱＣ／Ａｒｇ；総イソクエルシトリン  １２５ｍｇ）を含む２つのカプセルを摂取し、この摂取は、あらかじめ無作為化した順序により行った。
【００３４】
イソクエルシトリンのレベルを、投与前（０ｈ）、投与から０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、および８時間後に、確立した手法に従い参加者から取り出した血液サンプルで測定した。より具体的には、イソクエルシトリンのレベルを決定するために、各血液サンプルから調製した血漿を、まず、イソクエルシトリン代謝物をアグリコンのケルセチンおよびイソラムネチンに脱共役するように処理し、その後、ＨＰＬＣにより定量化した。
【００３５】
簡潔に述べると、２００μｌの血漿サンプルを、１０μｌの１０％ジチオスレイトールおよび５０μｌの０．５８ｍｏｌ／Ｌの酢酸と混合した。この混合物を、０．１Ｍの酢酸ナトリウムバッファー（ｐＨ５．０）中１０００Ｕのβグルクロニダーゼおよび１００Ｕ／ｍＬのスルファターゼ（両方ともＨｅｌｉｘ  ｐｏｍａｔｉａ  Ｔｙｐｅ  ＨＰ−２由来）で、３７℃で１２０分間処理した。
【００３６】
脱共役の後に、１０ｍＭのシュウ酸５００μｌを、各サンプルに添加し、混合物を、１０，０００ｇ×ｇで５分間遠心分離した。全ての処理したサンプルを、製造元（Ｗａｔｅｒｓ，  Ｍｉｌｆｏｒｄ  ＭＡ  ＵＳＡ）により指示されるようにあらかじめ条件づけたＯａｓｉｓ  ＨＬＢカートリッジを使用して固相抽出に供した。抽出した溶離物を、窒素下で蒸発させ、メタノールで再構成し、各溶離物をＣ１８カラム（Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ；１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）にローディングし、Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／アセトニトリル中０．１％のギ酸のＨＰＬＣのグラジエント溶媒システムを使用し、Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００  ｒａｐｉｄ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ＬＣ，  Ｑ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ分光計を用いてケルセチンおよびイソラムネチンの存在を検出することによるＨＰＬＣ解析に供した。各アグリコンの濃度を、信頼性のあるケルセチンおよびイソラムネチンの内部標準で調製した標準曲線を使用して計算した。上記の条件下でのケルセチンおよびイソラムネチンの解析限界は、４℃で０．０３μＭであった。
【００３７】
これらの薬物動態プロファイルを図１に示す。注目すべきことに、ＩＱＣ／Ａｒｇ  １２５ｍｇの投与は、ＩＱＣ／Ａｒｇ  ２５０ｍｇの投与と同様の薬物動態プロファイルをもたらしたが、ここでのＣｍａｘおよびＡＵＣの値は、より高い用量で見られた値の約半分であり、用量依存的な関係を表している。
【００３８】
図１に表したものと同様のプロファイルから計算した薬物動態の値を、以下の表３に示す。
【表３】
2020117478.tif 000005
【００３９】
予想外なことにこれら結果は、ＩＱＣ／Ａｒｇ  ２５０ｍｇが、ＩＱＣ５００ｍｇにより示された２．２μＭよりもほぼ２倍高い、４．２μＭの最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）に達したことを示した。また驚くべきことに、全体的な薬物のバイオアベイラビリティの推定値である、無限大まで外挿した曲線下面積［ＡＵＣ（０−∞ｈ）］は、ＩＱＣ／Ａｒｇ  ２５０において、わずか半分のイソクエルシトリンを投与したという事実にもかかわらず、ＩＱＣ  ５００ｍｇの値よりほぼ８倍多かった。明らかに、このデータは、Ｌ−アルギニンと組み合わせた場合のイソクエルシトリンの吸収の統計上有意な改善を表している。
【００４０】
さらに、酵素を用いて改変されたイソクエルシトリンで以前に報告されたＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−６ｈ）（体重１ｋｇあたり２ｍｇのケルセチンアグリコンを投与）は、それぞれ１．８４μＭおよび５．９９μｍｏｌ・ｈｒ／Ｌであった。Ｍｕｒｏｔａらを参照されたい。対照的に、ＩＱＣ／Ａｒｇ  ２５０ｍｇにおけるＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−６ｈ）の値（体重１ｋｇあたり２．５６ｍｇのケルセチンアグリコンを投与）は、それぞれ、３．３２μＭおよび９．２７μｍｏｌ・ｈｒ／Ｌであり、このことは、同様の用量のイソクエルシトリンを投与したにも関わらず、酵素を用いて改変したイソクエルシトリンと比較して高い、ＩＱＣ／Ａｒｇ製剤由来のイソケルセチンのバイオアベイラビリティを表している。
【００４１】
他の実施形態
本明細書で開示される全ての特性は、任意の組み合わせで組み合わせてもよい。本明細書で開示される各特性は、同じ、均等の、または同様の目的を達成する他の特性によって置き換えられてもよい。よって、他が明らかに記載されていない限り、開示される各特性は、全般的な一連の均等のまたは同様の特性の単なる例である。
【００４２】
さらに、上記の説明から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に解明することができ、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な使用および条件に適合するように本発明の様々な変更および修正をなすことができる。よって、他の実施形態も、特許請求の範囲内にある。
【図１】
2020117478.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月26日(2020.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸またはそのアルカリ塩を含む水溶性医薬組成物であって、イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩の間のモル比が、１：１．６〜２．６：０．１６〜１．９５であり、かつ経口製剤である、水溶性医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、アスコルビン酸のアルカリ塩を含み、前記アルカリ塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項１に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項３】
前記経口製剤が、液剤（ｌｉｑｕｉｄ）、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される、請求項２に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項４】
ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項１に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項５】
前記経口製剤が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される、請求項４に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項６】
ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項２に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項７】
前記経口製剤が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される、請求項６に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項８】
イソクエルシトリン、Ｌ−アルギニン、およびアスコルビン酸のアルカリ塩の間の前記モル比が、１：１．８〜２．５：０．３６〜１．２５である、請求項１に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項９】
アスコルビン酸のアルカリ塩が、ナトリウム塩またはカリウム塩である、請求項８に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１０】
前記経口製剤が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される、請求項９に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１１】
ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項８に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１２】
前記経口製剤が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される、請求項１１に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１３】
ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビタミンＢ９、またはビタミンＢ１２をさらに含む、請求項９に記載の水溶性医薬組成物。
【請求項１４】
前記経口製剤が、液剤、カプセル剤、錠剤、丸剤、およびゲルからなる群から選択される、請求項１３に記載の水溶性医薬組成物。
【外国語明細書】
2020117478000001.pdf