(57)【要約】      （修正有）【課題】体内に投与された後に薬物を徐放する眼科用デポ製剤であって、デポを形成して、より安定的に薬物を徐放することができる眼科用デポ製剤の提供。【解決手段】ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドを含有する眼科用デポ製剤であって、眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有し、該眼科用デポ製剤は、油を含有しない、眼科用デポ製剤。【選択図】図１
2020117522.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドを含有する眼科用デポ製剤であって、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有し、
該眼科用デポ製剤は、油を含有しない、
眼科用デポ製剤。
【請求項２】
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシド、並びに、
添加剤のみからなる眼科用デポ製剤であって、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有し、
該添加剤は、界面活性化剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体及び溶媒からなる群より選択される１又は複数の添加剤である、
眼科用デポ製剤。
【請求項３】
更に、薬物を含有する、請求項１又は２記載の眼科用デポ製剤。
【請求項４】
薬物が、式（１）：
【化４】
2020117522.tif 000021
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］で表される化合物又はその塩である、請求項３記載の眼科用デポ製剤。
【請求項５】
式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、請求項４記載の眼科用デポ製剤。
【請求項６】
式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、請求項４記載の眼科用デポ製剤。
【請求項７】
式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド又はその塩である、請求項４記載の眼科用デポ製剤。
【請求項８】
ポリエチレングリコールの平均分子量が９０から２２００の範囲内である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項９】
ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００及びＰＥＧ１０００からなる群より選択されるポリエチレングリコールである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１０】
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が６０：４０〜３５：６５である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１１】
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が５０：５０〜４０：６０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１２】
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、８０％（ｗ／ｗ）以上含有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１３】
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールの含有量が、２５〜６０％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１４】
ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの含有量は、３０〜６２％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１５】
トコフェロール又はその誘導体を含有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１６】
トコフェロール又はその誘導体の含有量が０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１５に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１７】
硝子体内投与又は前房内投与用の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１８】
薬物を、０．００１〜３０％（ｗ／ｖ）含有する、請求項３〜１７のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項１９】
眼疾患の予防及び／又は治療用の、請求項３〜１８のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項２０】
ガラス製、シクロオレフィンポリマー製、ポリオレフィン製又はポリカーボネート製の容器に入れられた、請求項３〜１９のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【請求項２１】
眼科用デポ製剤にトコフェロール又はその誘導体を含有させることによる眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法であって、
該眼科用デポ製剤は、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドを含有し、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有し、
該眼科用デポ製剤は、油を含有しない、
眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法。
【請求項２２】
眼科用デポ製剤にトコフェロール又はその誘導体を含有させることによる眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法であって、
該眼科用デポ製剤は、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシド、並びに、
添加剤のみからなり、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有し、
該添加剤は、界面活性化剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体及び溶媒からなる群より選択される１又は複数の添加剤である、
眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドを含有する眼科用デポ製剤であって、眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有する、眼科用デポ製剤に関する。
【０００２】
本発明は、更に、薬物を含有する眼科用デポ製剤に関し、薬物として、式（１）：
【化１】
2020117522.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］
で表される化合物又はその塩を含有する眼科用デポ製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
例えば、硝子体内注射剤のような侵襲性の薬剤は、患者の薬剤投与負担等の観点から、薬物が体内に投与された後、投与された部位から薬物が徐放され、長期にわたり薬効を発揮する製剤であることが望ましい。これを実現する手段の一つとして、薬剤が投与される部位でデポを形成し、その部位から薬物が徐放される製剤が知られている。
【０００４】
非特許文献１には、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有し、溶媒としてベンジルベンゾエート、ベンジルアルコール、ＰＥＧ４００、ＤＭＳＯ等又はそれらの混合物を含有し、そして薬物としてグラニセトロン塩酸塩を含有するin situ形成インプラントが開示され、リン酸緩衝液中でのグラニセトロン塩酸塩の放出が検討されている。しかしながら、非特許文献１には、乳酸グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有しないin situ形成インプラントは記載されておらず、また非特許文献１に記載のin situ形成インプラントを眼科領域に用いることは記載されていない。
【０００５】
特許文献１には、ＰＬＧＡ及びショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）、更にベンジルベンゾエート、ベンジルアルコール、ＤＭＳＯ等又はそれらの混合物を含有する製剤が開示されている。しかしながら、特許文献１には、デポ製剤の記載はあるものの、ＰＬＧＡ及びＳＡＩＢを含有しないデポ製剤の記載はなく、また、そのデポ製剤を眼科領域に用いることの記載も示唆ない。
【０００６】
特許文献２には、溶媒としてＤＭＳＯを含有し、油性混合物としてトリ(カプリル酸／カプリン酸)グリセリル（Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２）を含有し、徐放性成分としてベンジルベンゾエート、ベンジルアルコール又はそれらの混合物を含有し、かつ、薬物としてフルベストラントを含有する筋肉内投与用の徐放性製剤が開示されている。しかしながら、特許文献２には、Ｍｉｇｌｙｏｌ ８１２を含有しない徐放性製剤は記載されておらず、また、その徐放性製剤を眼科領域に用いることは記載されていない。
【０００７】
これら文献には、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドを含有する眼科用デポ製剤であって、眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有する眼科用デポ製剤は記載されていない。また、該眼科用デポ製剤が、投与される部位又はその性状に係わらず同様のデポを形成して薬物を徐放し、長期にわたり薬効を発揮することも記載されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００８／１４３９９２号パンフレット
【特許文献２】国際公開ＷＯ２０１３／１５３５５９号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｔｕｒｋ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７（１），２０１０，４９−５６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
デポ製剤は体内に投与されると薬物を含有するデポを形成し、薬物を徐放する製剤であるが、形成されるデポが不規則に広がる形状となる場合がある。このような場合でも、薬物を徐放する製剤として使用できるが、徐放性をより安定的に実現するためには、形成されるデポは、球状のまとまった形状であることが好ましい。また、本発明者らは、薬剤がデポを形成する製剤は、投与される部位又はその性状の違い（例えば、硝子体内と前房内、又は、それらの性状の違い）により形成されるデポの形状等が異なることがあり、投与される部位によっては徐放性を示さないことがあることを見出した。本発明の課題は、体内に投与された後に薬物を徐放する眼科用デポ製剤であって、投与される部位又はその性状に係わらず、同様にデポを形成して、より安定的に薬物を徐放することができる眼科用デポ製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記課題を解決するために、薬物を溶解させる溶媒等について鋭意研究を行った結果、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドを含有する眼科用デポ製剤であって、眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有する眼科用デポ製剤が、投与される部位又はその性状に係わらず、同様のデポを形成して薬物を徐放することを見出し、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち、本発明は、以下に関する。
【００１３】
（１）ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドを含有する眼科用デポ製剤であって、
眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有する、眼科用デポ製剤。
【００１４】
（２）更に、薬物を含有する、上記（１）記載の眼科用デポ製剤。
【００１５】
（３）薬物が、式（１）：
【化２】
2020117522.tif 000004
［式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、Ｃ１−６アルキル基、１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す］で表される化合物又はその塩である、上記（２）記載の眼科用デポ製剤。
【００１６】
（４）式（１）において、
Ｒ１がＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２がＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３）記載の眼科用デポ製剤。
【００１７】
（５）式（１）において、
Ｒ１が１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；
Ｒ２が１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す、上記（３）記載の眼科用デポ製剤。
【００１８】
（６）式（１）で表される化合物が、２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド又はその塩である、上記（３）記載の眼科用デポ製剤。
【００１９】
（７）ポリエチレングリコールの平均分子量が９０から２２００の範囲内である、上記（１）〜（６）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００２０】
（８）ポリエチレングリコールがＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００及びＰＥＧ１０００からなる群より選択されるポリエチレングリコールである、上記（１）〜（７）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００２１】
（９）ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が６０：４０〜３５：６５である、上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００２２】
（１０）ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／ジメチルスルホキシドとの体積比が５０：５０〜４０：６０である、上記（１）〜（８）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００２３】
（１１）ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、８０％（ｗ／ｗ）以上含有する、上記（１）〜（１０）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００２４】
（１２）ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールの含有量が、２５〜６０％（ｗ／ｗ）である、上記（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００２５】
（１３）ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの含有量は、３０〜６２％（ｗ／ｗ）である、上記（１）〜（１２）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００２６】
（１４）トコフェロール又はその誘導体を含有する、上記（２）〜（１３）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００２７】
（１５）
トコフェロール又はその誘導体の含有量が０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）である、上記（１４）に記載の眼科用デポ製剤。
【００２８】
（１６）硝子体内投与、又は前房内投与用の、上記（１）〜（１５）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００２９】
（１７）薬物を、０．００１〜３０％（ｗ／ｖ）含有する、上記（２）〜（１６）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００３０】
（１８）眼疾患の予防及び／又は治療用の、上記（２）〜（１７）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００３１】
（１９）ポリ乳酸-グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）を含有しない、上記（１）〜（１８）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００３２】
（２０）中鎖トリグリセリドを含有しない、上記（１）〜（１９）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００３３】
（２１）ショ糖酢酸イソ酪酸エステル（ＳＡＩＢ）を含有しない、上記（１）〜（２０）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００３４】
（２２）実質的に、薬物、ベンジルベンゾエート、ポリエチレングリコール、及び、トコフェロール又はその誘導体のみを含有する、上記（２）〜（２１）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００３５】
（２３）実質的に、薬物、ベンジルベンゾエート、ジメチルスルホキシド、及び、トコフェロール又はその誘導体のみを含有する、上記（２）〜（２１）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００３６】
（２４）実質的に、薬物、ベンジルベンゾエート、及び、ポリエチレングリコールのみを含有する、上記（２）〜（２１）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００３７】
（２５）実質的に、薬物、ベンジルベンゾエート、及び、ジメチルスルホキシドのみを含有する、上記（２）〜（２１）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００３８】
（２６）眼疾患が加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障又は増殖性硝子体網膜症（PVR）、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateau iris syndrome、高眼圧症等である、上記（１６）記載の眼科用デポ製剤。
【００３９】
（２７）１回につき、１〜１０００μＬ投与される、上記（１）〜（２６）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００４０】
（２８）１週間に１回〜３年に１回の間隔で投与される、上記（１）〜（２７）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００４１】
（２９）薬物持続放出用の、上記（１）〜（２８）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００４２】
（３０）ガラス製、シクロオレフィンポリマー製、ポリオレフィン製又はポリカーボネート製のシリンジに入れられた、上記（１）〜（２９）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００４３】
（３１）ガラス製、シクロオレフィンポリマー製又はポリプロピレン製のシリンジに入れられた、上記（１）〜（２９）のいずれか一項に記載の眼科用デポ製剤。
【００４４】
（３２）眼科用デポ製剤にトコフェロール又はその誘導体を含有させることによる眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法であって、
該眼科用デポ製剤は、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドを含有し、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有する、方法。
【００４５】
なお、前記（１）から（３２）の各構成は、任意に２以上を選択して組み合わせることができる。
【発明の効果】
【００４６】
本発明の眼科用デポ製剤は、体内に投与された後に薬物を徐放する眼科用デポ製剤であって、投与される部位又はその性状に係わらず、同様のデポを形成して安定的に薬物を徐放し、長期にわたり薬効を発揮する。さらに、本発明の眼科用デポ製剤は、医薬品として十分な安全性を有するものである。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】本発明の眼科用デポ製剤をウサギ硝子体内に投与した場合のデポの形状を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
以下に、本発明について詳細に説明する。
【００４９】
本発明の眼科用デポ製剤において、デポ製剤とは、薬物を持続的に放出するための製剤であり、体内等に投与された後にデポ（塊）を形成する。デポ製剤の状態は特に限定されず、溶解状態であっても懸濁状態であってもよいが、溶解状態であることが好ましい。
【００５０】
本発明の眼科用デポ製剤において、含有される薬物に特に制限はなく、具体例としては、Tafetinib、SIM-817378、ACTB-1003、Chiauranib、CT-53608、Cinnamon、chim4G8-SDIE、CEP-5214、IMC-1C11、CEP-7055、3-[5-[2-[N-(2-Methoxyethyl)-N-methylamino]ethoxy]-1H-indol-2-yl]quinolin-2(1H)-one、hF4-3C5、ZK-CDK、IMC-EB10、LS-104、CYC-116、OSI-930、PF-337210、JNJ-26483327、SSR-106462、R-1530、PRS-050、TG-02、SC-71710、SB-1578、AMG-191、AMG-820、Sulfatinib、Lucitanib hydrochloride、JNJ-28312141、Ilorasertib、PLX-5622、ARRY-382、TAS-115、Tanibirumab、Henatinib、LY-2457546、PLX-7486、FPA-008、NVP-AEE-788、cgi-1842、RAF-265、MK-2461、SG-00529、Rebastinib、Golvatinib、Roniciclib、BVT-II、X-82、XV-615、KD-020、Lestaurtinib、Delphinidin、Semaxanib、Vatalanib、OSI-632、Telatinib、Alacizumab pegol、ATN-224、Tivozanib、XL-999、Icrucumab、Foretinib、Crenolanib besylate、R-406、Brivanib、Pegdinetanib、TG-100572、Olaratumab、Fostamatinib disodium、BMS-690514、AT-9283、MGCD-265、Quizartinib、ENMD-981693、Famitinib、Anlotinib、Tovetumab、PLX-3397、Fruquintinib、(-)-Epigallocatechin、Midostaurin、NSC-706456、Orantinib、Cediranib、Dovitinib、XL-647、Motesanib、Linifanib、Brivanib、Cediranib、Apatinib、Fedratinib、Pacritinib、Ramucirumab、Intedanib、Masitinib、Elemene、Dihydroartemisinin、WS-1442、Itraconazole、Leflunomide、Dihydroartemisinin、Imatinib、Sorafenib、Sunitinib、Dasatinib、Pazopanib、Vandetanib、Axitinib、Regorafenib、Cabozantinib及びPonatinib等のチロシンキナーゼ阻害剤、ハイドロコルチゾン、トリアムシノロン、フルオシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等のステロイド、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、ビマトプロスト、トラボプロスト等のプロスタグランジン誘導体、シクロスポリン、シロリムス、ＦＫ５０６等の免疫抑制剤、アゼラスチン等の抗アレルギー剤、インドメタシン、ブロムフェナク、ジクロフェナク等の非ステロイド性抗炎症剤、パゾパニブ、ＳＵ５４１６、バラチニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブなどの血管新生阻害薬、ニカルジピン、ニトレンジピン等の循環改善薬、ビタミンＥなどの抗酸化剤、アセタゾラミド、ブリンゾラミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤、チモロール、カルテオロール等のβ受容体遮断薬、ビタミンＡ誘導体等のビジュアルサイクルモジュレーター、毛様体栄養因子（ＣＮＴＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）等の栄養因子や神経成長因子（ＮＧＦ）、幹細胞増殖因子（ＨＧＦ）等の成長因子、ペガプタニブのようなアプタマー、各種アンチセンス核酸、ｓｉＲＮＡのような核酸医薬、ルセンティス、エンドグリン抗体、ＩｇＧなどの抗体・ペプチド製剤、特開２００６−９６７３９、特開２０１１−３７８４４、特開２００５−２３２１４９、特開２００６−２７３８５１、特開２００６−３０６８６１、特開２００８−２６６２９４などに記載のＶＥＧＦ阻害剤、特開２００７−２３０９９３、特開２００８−０７４８２９、特開２００８−１４３８８９、特開２００８−１４３８９０、特開２００８−１４３８９１、特開２００９−００７３４４、特開２００９−０８４２７４などに記載のグルココルチコイド受容体結合活性を有する化合物、ＲＵ２４８５８などの選択的グルココルチコイド受容体アゴニスト、フルオロウラシルなどの抗癌剤、トファシチニブなどのヤヌスキナーゼ阻害剤、ルボキシスタウリンメシレートなどのプロテインキナーゼ阻害剤、等が挙げられる。
【００５１】
本発明の眼科用デポ製剤において、含有される薬物の好ましい具体例は、前記式（１）で表される化合物又はその塩である。
【００５２】
「ハロゲン原子」とはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。
【００５３】
「Ｃ１−６アルキル基」とは炭素原子数１〜６個の直鎖又は分枝のアルキル基を示し、炭素原子数が１〜４個の直鎖又は分枝のアルキル基が好ましい。具体例としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基などが挙げられる。
【００５４】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とはヒドロキシル基の水素原子が前記Ｃ１−６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基などが挙げられる。
【００５５】
「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」とはホルミル基の水素原子が前記Ｃ１−６アルキル基で置換された基を示す。具体例としてメチルカルボニル基（アセチル基）、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基などが挙げられる。
【００５６】
本発明でいう「１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換された」とは、前記Ｃ１−６アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のハロゲン原子で置換されていることを示す。夫々のハロゲン原子は同一であっても異なってもよく、ハロゲン原子の個数は２又は３個の場合が好ましく、３個の場合が特に好ましい。
【００５７】
本発明でいう「１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換された」とは、前記Ｃ１−６アルキル基が、１個以上、置換可能な数以下の個数のヒドロキシル基で置換されていることを示す。ヒドロキシル基の個数は１又は２個の場合が好ましく、１個の場合が特に好ましい。
【００５８】
また、本発明における薬物は、エステル、アミドなどの誘導体も包含する。エステルの具体例としては、薬物中のヒドロキシル基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したエステルが例示される。アミドの具体例としては、薬物中のアミノ基と酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバル酸などのカルボン酸が縮合したアミドが例示される。
【００５９】
また、含有される薬物は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。
【００６０】
含有される薬物に幾何異性体、互変異性又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。
【００６１】
さらに含有される薬物に結晶多形が存在する場合は、結晶多形体も本発明の範囲に含まれる。
【００６２】
（ａ）式（１）で表される化合物の好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００６３】
（ａ１）Ｒ１はＣ１−６アルコキシ基又は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；及び／又は
（ａ２）Ｒ２はＣ１−６アルキルカルボニル基又は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す。
【００６４】
すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ａ１）及び（ａ２）から選択される１又は２以上の各組合せからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。
【００６５】
（ｂ）式（１）で表される化合物のより好ましい例として、式（１）において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。
【００６６】
（ｂ１）Ｒ１は１個若しくは複数個のハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルコキシ基を示し、；及び／又は
（ｂ２）Ｒ２は１個若しくは複数個のヒドロキシル基で置換されたＣ１−６アルキルカルボニル基を示す。
【００６７】
すなわち、式（１）で表される化合物において、上記（ｂ１）及び（ｂ２）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩が好ましい例として挙げられる。また、その選択された条件は、（ａ）の条件と組み合わせることもできる。
【００６８】
（ｃ）式（１）で表される化合物の最も好ましい例としては、式（２）：
【００６９】
【化３】
2020117522.tif 000005
で表される化合物（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド）又はその塩が挙げられる。
【００７０】
本発明の眼科用デポ製剤に含有される、式（１）で表される化合物又はその塩は、米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書に記載の方法等、当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
【００７１】
本発明の眼科用デポ製剤において、含有される薬物は塩であってもよく、医薬として許容される塩であれば特に制限はない。塩としては無機酸との塩、有機酸との塩、四級アンモニウム塩、ハロゲンイオンとの塩、アルカリ金属との塩、アルカリ土類金属との塩、金属塩、有機アミンとの塩等が挙げられる。無機酸との塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、酢酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、アラニン、乳酸、馬尿酸、１，２−エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、没食子酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸ラウリル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸等との塩が挙げられる。四級アンモニウム塩としては、臭化メチル、ヨウ化メチル等との塩が挙げられる。ハロゲンイオンとの塩としては、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン等との塩が挙げられ、アルカリ金属との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等との塩が挙げられ、アルカリ土類金属との塩としては、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられ、金属塩としては、鉄、亜鉛等との塩が挙げられる。有機アミンとの塩としては、トリエチレンジアミン、２−アミノエタノール、２，２−イミノビス（エタノール）、１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−２−Ｄ−ソルビトール、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン等との塩が挙げられる。
【００７２】
本発明の眼科用デポ製剤において、含有される薬物の含有量は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば特に制限されないが、０．００１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．１〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．５〜１５％（ｗ／ｖ）がさらにより好ましく、１〜１２％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、２％（ｗ／ｖ）、２．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）、３．５％（ｗ／ｖ）、４％（ｗ／ｖ）、５％（ｗ／ｖ）、６％（ｗ／ｖ）、７％（ｗ／ｖ）、８％（ｗ／ｖ）、９％（ｗ／ｖ）、１０％（ｗ／ｖ）、１１％（ｗ／ｖ）又は１２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。なお、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の眼科用デポ製剤１００ｍＬ中に含まれる対象成分（ここでは、薬物）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
【００７３】
本発明の眼科用デポ製剤に含有されるベンジルベンゾエートは、化学式ＰｈＣＯ２ＣＨ２Ｐｈで表される化合物である。
【００７４】
本発明の眼科用デポ製剤に含有されるベンジルアルコールは、化学式ＰｈＣＨ２ＯＨで表される化合物である。
【００７５】
本発明の眼科用デポ製剤において、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、２５〜６０％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、２７〜５５％（ｗ／ｗ）がもっと好ましく、３０〜５０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、３５〜４８％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。なお、「％（ｗ／ｗ）」は、本発明の眼科用デポ製剤１００ｇ中に含まれる対象成分（ここでは、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール）の質量（ｇ）を意味する。以下、特に断りがない限り同様とする。
【００７６】
本発明の眼科用デポ製剤に含有される、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、エチレングリコールが重合したポリエーテルであり、化学式ＨＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＨで表され、ｎは重合数である。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、市販されているものか、当該技術分野における通常の方法に従って製造されるものを用いることができる。
【００７７】
本発明の眼科用デポ製剤において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、９０〜２２００が好ましく、１００〜２０００がより好ましく、１５０〜１５００がさらに好ましく、２００〜１３００がもっと好ましく、３００〜１２００が特に好ましく、３６０〜１１００がずっと好ましく、４００〜１０００が最も好ましい。ポリエチレングリコールの具体例として、ＰＥＧ１００、ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ８００、ＰＥＧ１０００等が挙げられる。
【００７８】
本発明の眼科用デポ製剤において、ポリエチレングリコールの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜６２％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜６０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、４３〜５７％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００７９】
本発明の眼科用デポ製剤に含有される、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、化学式ＣＨ３ＳＯＣＨ３で表される化合物である。
【００８０】
本発明の眼科用デポ製剤において、ジメチルスルホキシドの含有量は、１５〜７５％（ｗ／ｗ）が好ましく、２０〜７０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３０〜６２％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、４０〜６０％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、４３〜５７％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００８１】
本発明の眼科用デポ製剤に含有される、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計の質量は、眼科用デポ製剤の総質量の５０％（ｗ／ｗ）以上であり、８０％（ｗ／ｗ）以上が好ましい。また、本発明の眼科用デポ製剤に含有される、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計の質量は、眼科用デポ製剤の総質量の６０〜９９．９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、７０〜９９．９％（ｗ／ｗ）がより好ましく、８０〜９９．５％（ｗ／ｗ）がさらに好ましく、８５〜９９．３％（ｗ／ｗ）が特に好ましく、９０〜９９％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。
【００８２】
本発明の眼科用デポ製剤に含有される、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比は、７５：２５〜２５：７５であり、６０：４０〜３５：６５が好ましく、５０：５０〜４０：６０がより好ましく、４５：５５〜４０：６０が最も好ましい。なお、体積は２５℃１気圧におけるベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの体積で計算される。
【００８３】
本発明の眼科用デポ製剤には、必要に応じて添加剤を用いることができる。
【００８４】
本発明の眼科用デポ製剤に添加剤を配合する場合の添加剤の含有量は、添加剤の種類などにより適宜調整することができるが、その総量としては０．０００１〜３０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜２５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０１〜２０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜１５％（ｗ／ｖ）が特に好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００８５】
本発明の眼科用デポ製剤には、医薬品の添加物として使用可能な添加剤としては、必要に応じて、例えば、界面活性剤、緩衝化剤、等張化剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、高分子量重合体、溶媒等を加えることができる。
【００８６】
本発明の眼科用デポ製剤には、医薬品の添加物として使用可能な界面活性剤、例えばカチオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤を配合することができる。アニオン性界面活性剤の例としては、リン脂質等が挙げられ、リン脂質としてはレシチン等が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、アルキルアミン塩、アルキルアミンポリオキシエチレン付加物、脂肪酸トリエタノールアミンモノエステル塩、アシルアミノエチルジエチルアミン塩、脂肪酸ポリアミン縮合物、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、アシルアミノアルキル型アンモニウム塩、アシルアミノアルキルピリジニウム塩、ジアシロキシエチルアンモニウム塩、アルキルイミダゾリン、１−アシルアミノエチル−２−アルキルイミダゾリン、１−ヒドロキシルエチル‐２−アルキルイミダゾリン等が挙げられる。アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩としては、ベンザルコニウム塩化物、セタルコニウム塩化物等が挙げられる。非イオン性界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ等が挙げられる。
【００８７】
ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしては、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【００８８】
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリソルベート４０、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタントリオレート、ポリソルベート６５等が挙げられる。
【００８９】
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は１０〜１００が好ましく、２０〜８０がより好ましく、４０〜７０が特に好ましく、６０が最も好ましい。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油の具体例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０等が挙げられる。
【００９０】
ポリオキシエチレンヒマシ油としては、酸化エチレンの重合数の異なる種々のポリオキシエチレンヒマシ油を用いることができ、酸化エチレンの重合数は５〜１００が好ましく、２０〜５０がより好ましく、３０〜４０が特に好ましく、３５が最も好ましい。ポリオキシエチレンヒマシ油の具体例としては、ポリオキシル５ヒマシ油、ポリオキシル９ヒマシ油、ポリオキシル１５ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０ヒマシ油等が挙げられる。
【００９１】
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等が挙げられる。
【００９２】
ショ糖脂肪酸エステルとしては、ショ糖ステアリン酸エステル等が挙げられる。
【００９３】
ビタミンＥ  ＴＰＧＳは、トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルともいう。
【００９４】
本発明の眼科用デポ製剤に界面活性剤を配合する場合の界面活性剤の含有量は、界面活性剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００９５】
本発明の眼科用デポ製剤には、医薬品の添加物として使用可能な緩衝剤を配合することができる。緩衝剤の例としては、リン酸又はその塩、ホウ酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、炭酸又はその塩、酒石酸又はその塩、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール等が挙げられる。リン酸塩としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等が挙げられ、ホウ酸塩としては、ホウ砂、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等が挙げられ、クエン酸塩としては、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等が挙げられ、酢酸塩としては、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等が挙げられ、炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、酒石酸塩としては、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム等が挙げられる。
【００９６】
本発明の眼科用デポ製剤に緩衝剤を配合する場合の緩衝剤の含有量は、緩衝剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００９７】
本発明の眼科用デポ製剤には、医薬品の添加物として使用可能な等張化剤を適宜配合することができる。等張化剤の例としては、イオン性等張化剤や非イオン性等張化剤等が挙げられる。イオン性等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等が挙げられ、非イオン性等張化剤としてはグリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール等が挙げられる。
【００９８】
本発明の眼科用デポ製剤に等張化剤を配合する場合の等張化剤の含有量は、等張化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【００９９】
本発明の眼科用デポ製剤には、医薬品の添加物として使用可能な安定化剤を適宜配合することができる。安定化剤の例としては、エデト酸、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１００】
本発明の眼科用デポ製剤に安定化剤を配合する場合の安定化剤の含有量は、安定化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１０１】
本発明の眼科用デポ製剤には、医薬品の添加物として使用可能な防腐剤を適宜配合することができる。防腐剤の例としては、ベンザルコニウム塩化物、ベンザルコニウム臭化物、ベンゼトニウム塩化物、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等が挙げられる。
【０１０２】
本発明の眼科用デポ製剤に防腐剤を配合する場合の防腐剤の含有量は、防腐剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．０００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．００１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．００５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．０１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１０３】
本発明の眼科用デポ製剤には、医薬品の添加物として使用可能な抗酸化剤を適宜配合することができる。抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、エリソルビン酸ナトリウム、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、又はそれらの誘導体等が挙げられ、薬物（例えば、（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド）又はその塩）をより安定化する観点から、トコフェロール又はその誘導体が特に好ましい。トコフェロール又はその誘導体としては、ビタミンＥ、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、及びこれらの酢酸エステル、コハク酸エステル、並びにこれらのｄ体、ｌ体、ｄｌ体等が挙げられる。
【０１０４】
本発明の眼科用デポ製剤に抗酸化剤を配合する場合の抗酸化剤の含有量は、抗酸化剤の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１０５】
本発明の眼科用デポ製剤には、医薬品の添加物として使用可能な高分子量重合体を適宜配合することができる。高分子量重合体の例としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【０１０６】
本発明の眼科用デポ製剤に高分子量重合体を配合する場合の高分子量重合体の含有量は、高分子量重合体の種類などにより適宜調整することができるが、０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０１〜５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０５〜３％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．１〜２％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１０７】
本発明の眼科用デポ製剤には、医薬品の添加物として使用可能な溶媒を適宜配合することができる。溶媒の例としては、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、エタノール等が挙げられる。
【０１０８】
本発明の眼科用デポ製剤に溶媒を配合する場合の溶媒の含有量は、溶媒の種類などにより適宜調整することができるが、０．１〜２０％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．５〜１５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、１〜１０％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、２〜５％（ｗ／ｖ）が最も好ましい。
【０１０９】
本発明の眼科用デポ製剤において、具体的な態様は、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩、ベンジルベンゾエート、及び、ポリエチレングリコールのみを含有する眼科用デポ製剤である。
【０１１０】
本発明の眼科用デポ製剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩、ベンジルベンゾエート、及び、ジメチルスルホキシドのみを含有する眼科用デポ製剤である。
【０１１１】
本発明の眼科用デポ製剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩、ベンジルベンゾエート、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又はその誘導体のみを含有する眼科用デポ製剤である。
【０１１２】
本発明の眼科用デポ製剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（１）で表される化合物又はその塩、ベンジルベンゾエート、ジメチルスルホキシド及びトコフェロール又はその誘導体のみを含有する眼科用デポ製剤である。
【０１１３】
本発明の眼科用デポ製剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（２）で表される化合物又はその塩、ベンジルベンゾエート、及び、ポリエチレングリコールのみを含有する眼科用デポ製剤である。
【０１１４】
本発明の眼科用デポ製剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（２）で表される化合物又はその塩、ベンジルベンゾエート、及び、ジメチルスルホキシドのみを含有する眼科用デポ製剤である。
【０１１５】
本発明の眼科用デポ製剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（２）で表される化合物又はその塩、ベンジルベンゾエート、ポリエチレングリコール及びトコフェロール又はその誘導体のみを含有する眼科用デポ製剤である。
【０１１６】
本発明の眼科用デポ製剤において、別の具体的な態様は、実質的に、式（２）で表される化合物又はその塩、ベンジルベンゾエート、ジメチルスルホキシド及びトコフェロール又はその誘導体のみを含有する眼科用デポ製剤である。
【０１１７】
本発明の眼科用デポ製剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。本発明の眼科用デポ製剤の剤形は、医薬品として使用可能なものであれば特に制限されない。剤形としては、例えば、経口剤であれば、液剤、懸濁剤が挙げられ、非経口剤であれば、注射剤、輸液、点鼻剤、点耳剤、点眼剤等が挙げられる。好ましくは、眼科用注射剤、点眼剤が挙げられ、より好ましくは眼科用注射剤が挙げられ、最も好ましくは硝子体内、前房内投与又は結膜下投与用注射剤が挙げられる。これらは当該技術分野における通常の方法に従って製造することができる。
【０１１８】
本発明の眼科用デポ製剤は、その剤型に応じて適宜投与することができる。例えば眼科用注射剤の場合は、硝子体内、後強膜近傍、眼窩周囲、強膜と結膜の間に投与することができる。例えば、眼科用注射剤を硝子体内又は前房内に投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１〜１００μＬが好ましく、５〜７０μＬがより好ましく、１０〜６０μＬがさらに好ましく、２０〜５０μＬが特に好ましく、２０μＬ、２５μＬ、３０μＬ、３５μＬ、４０μＬ、４５μＬまたは５０μＬが最も好ましい。眼科用注射剤を結膜下に投与する場合は、所望の薬効を奏するのに十分な量であれば投与量に特に制限はないが、１回につき、１０〜１０００μＬが好ましく、２０〜８００μＬがより好ましく、５０〜７００μＬがさらに好ましく、１００〜５００μＬが特に好ましく、１００μＬ、２００μＬ、３００μＬ、４００μＬまたは５００μＬが最も好ましい。薬物の投与量では、０．００１〜３０ｍｇ／ｅｙｅが好ましく、０．０１〜１０ｍｇ／ｅｙｅがより好ましく、０．１〜５ｍｇ／ｅｙｅがさらに好ましく、０．２〜１．６ｍｇ／ｅｙｅが特に好ましく、０．２ｍｇ／ｅｙｅ、０．３ｍｇ／ｅｙｅ、０．４ｍｇ／ｅｙｅ、０．５ｍｇ／ｅｙｅ、０．６ｍｇ／ｅｙｅ、０．７ｍｇ／ｅｙｅ、０．８ｍｇ／ｅｙｅ、１ｍｇ／ｅｙｅ、１．２ｍｇ／ｅｙｅ、１．４ｍｇ／ｅｙｅまたは１．６ｍｇ／ｅｙｅが最も好ましい。
【０１１９】
本発明の眼科用デポ製剤を硝子体内又は前房内に連続して投与する場合、所望の薬効を奏するのに十分であれば投与間隔に特に制限はないが、１週間に１回〜３年に１回の間隔で投与されるのが好ましく、１週間に１回、２週間に１回、１カ月に１回、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回、１年に１回、２年に１回又は３年に１回の間隔で投与されるのがより好ましく、２カ月に１回、３カ月に１回、４カ月に１回、５カ月に１回、６カ月に１回又は１年に１回の間隔で投与されるのが最も好ましい。また、投与間隔は適宜変更することができる。
【０１２０】
本発明の眼科用デポ製剤は医薬として有用であり、眼疾患、例えば、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、ポリープ状脈絡膜血管症、網膜血管腫状増殖、近視性脈絡膜新生血管、糖尿病黄斑浮腫、眼腫瘍、放射線網膜症（radiation retinopathy）、虹彩ルベオーシス、血管新生緑内障、増殖性硝子体網膜症（PVR）、原発開放隅角緑内障、続発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、房水産生過多緑内障、原発閉塞隅角緑内障、続発閉塞隅角緑内障、プラトー虹彩緑内障、混合型緑内障、発達緑内障、ステロイド緑内障、落屑緑内障、アミロイド緑内障、血管新生緑内障、悪性緑内障、水晶体の嚢性緑内障、plateau iris syndrome、高眼圧症等が挙げられる。疾病としてより好ましくは、加齢性黄斑変性、糖尿病網膜症、原発開放隅角緑内障、正常眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障、高眼圧症等の予防又は治療剤として用いることができる。
【０１２１】
本発明の眼科用デポ製剤は、医薬品に用いられる容器、例えば密封容器、特にアンプル、バイアル、シリンジ等に入れることができる。本発明の眼科用デポ製剤を入れる容器は、特に制限されないが、例えば、シクロオレフィンポリマー製、ガラス製、ポリエチレン製、ポリプロピレン製等のポリオレフィン製、ポリカーボネート製等が挙げられ、眼科用デポ製剤が容器の安定性に与える影響の観点から、シクロオレフィンポリマー製、ポリプロピレン製又はガラス製のシリンジを用いることが好ましい。
【０１２２】
本発明の眼科用デポ製剤は、−１０〜３０℃、好ましくは−５〜３０℃、より好ましくは０〜３０℃において、６ヵ月以上、好ましくは１年以上、より好ましくは２年以上、最も好ましくは３年以上の長期にわたり安定に保存することができる。長期保存期間中の本発明の眼科用デポ製剤中の薬物の残存率は、好ましくは９０〜１００％であり、より好ましくは、９５〜１００％であり、最も好ましくは９８〜１００％である。
【０１２３】
上記の本発明の眼科用デポ製剤の詳細な説明は、本発明の眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法にも適用される。
【０１２４】
本発明の眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法は、眼科用デポ製剤にトコフェロール又はその誘導体を含有させることによる眼科用デポ製剤中の薬物を安定化させる方法であって、
該眼科用デポ製剤は、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、
ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドを含有し、
該眼科用デポ製剤中、ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコールと、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドとの体積比が、７５：２５〜２５：７５であり、
ベンジルベンゾエート及び／又はベンジルアルコール、並びに、ポリエチレングリコール及び／又はジメチルスルホキシドの合計を、５０％（ｗ／ｗ）以上含有する、方法である。
【０１２５】
以下に製剤例及び試験結果を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【０１２６】
製剤例
以下に本発明の代表的な製剤例を示す。
【０１２７】
製剤例１
薬物                                          ４ｇ
ベンジルベンゾエート                        ４５ｇ
ＰＥＧ４００                                ５５ｇ
【０１２８】
製剤例２
薬物                                          ４ｇ
ベンジルベンゾエート                        ４０ｇ
ＰＥＧ４００                                ６０ｇ
【０１２９】
製剤例３
薬物                                          ４ｇ
ベンジルベンゾエート                        ４５ｇ
ジメチルスルホキシド                        ５５ｇ
【０１３０】
製剤例４
薬物                                          ４ｇ
ベンジルベンゾエート                        ４０ｇ
ジメチルスルホキシド                        ６０ｇ
【０１３１】
製剤例５
薬物                                          ４ｇ
ベンジルベンゾエート                        ４０ｇ
ＰＥＧ４００                                ５０ｇ
ジメチルスルホキシド                        １０ｇ
【０１３２】
製剤例６
薬物                                          ４ｇ
ベンジルアルコール                          ４５ｇ
ＰＥＧ４００                                ５５ｇ
【０１３３】
製剤例７
薬物                                          ４ｇ
ベンジルアルコール                          ４０ｇ
ＰＥＧ４００                                ６０ｇ
【０１３４】
製剤例８
薬物                                          ４ｇ
ベンジルアルコール                          ４５ｇ
ジメチルスルホキシド                        ５５ｇ
【０１３５】
製剤例９
薬物                                          ４ｇ
ベンジルアルコール                          ４０ｇ
ジメチルスルホキシド                        ６０ｇ
【０１３６】
製剤例１０
薬物                                          ４ｇ
ベンジルアルコール                          ４０ｇ
ＰＥＧ４００                                ５０ｇ
ジメチルスルホキシド                        １０ｇ
【０１３７】
製剤例１１
薬物                                          ４ｇ
ベンジルベンゾエート                        ４５ｇ
ＰＥＧ４００                                ５５ｇ
トコフェロール                              ０．０１ｇ
【０１３８】
製剤例１２
薬物                                          ４ｇ
ベンジルベンゾエート                        ４５ｇ
ＰＥＧ４００                                ５５ｇ
トコフェロール                              ０．１ｇ
【０１３９】
製剤例１３
薬物                                          ４ｇ
ベンジルベンゾエート                        ４５ｇ
ＰＥＧ４００                                ５５ｇ
トコフェロール                              ０．５ｇ
【０１４０】
なお、前記製剤例１〜１３における薬物、ベンジルベンゾエート、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ジメチルスルホキシドの配合量を適宜調整し所望の組成物を得ることができる。
【実施例】
【０１４１】
１．デポ形成評価試験（１）
薬物を含有しない本発明の眼科用デポ製剤のデポ形成を評価した。
【０１４２】
１−１．被験製剤の調製
ポリエチレングリコール４００（Ｃｒｏｄａ）３００μＬとベンジルベンゾエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）７００μＬを混合攪拌して、実施例１の製剤を調製した。
【０１４３】
実施例１の調製方法と同様の方法にて、表１に示す実施例２、３及び比較例１の製剤を調製した。
【０１４４】
１−２．試験方法
ガラスバイアルに生理食塩水５ｍＬを投入した。３０Ｇ注射針及びハミルトンシリンジを用いて、被験製剤５０μＬを生理食塩水中に注入した。注入後、被験製剤によるデポ形成の有無を目視にて確認した。また、生理食塩水に代えて、１％及び２％ヒプロメロース水溶液を用いて同様の試験を行った。
【０１４５】
１−３．試験結果及び考察
試験結果を表１に示す。
【０１４６】
【表１】
2020117522.tif 000006
○；球状のデポを形成した。
×；デポを形成しなかった。
【０１４７】
【表２】
2020117522.tif 000007
○；球状のデポを形成した。
×；デポを形成しなかった。
【０１４８】
【表３】
2020117522.tif 000008
○；球状のデポを形成した。
−；製剤調製後に固体となった。
【０１４９】
【表４】
2020117522.tif 000009
○；球状のデポを形成した。
×；デポを形成しなかった。
【０１５０】
表１〜４に示すように、実施例１〜１１の製剤は、粘度の異なるいずれの溶液に注入しても同様の球状のデポを形成した。一方、比較例１、２及び４の製剤は、２％ヒプロメロース水溶液中では球状のデポを形成したが、生理食塩水及び１％ヒプロメロース水溶液中ではデポを形成しなかった。また、比較例３の製剤は、調製後固体となり、シリンジで注入することができなかった。以上から、本発明の眼科用デポ製剤は、投与される部位やその性状に係わらず同様の球状のデポを形成することが確認された。
【０１５１】
２．デポ形成評価試験（２）
薬物を含有する本発明の眼科用デポ製剤のデポ形成を評価した。
【０１５２】
２−１．被験製剤の調製
上記式（２）で表される化合物（２−［［［２−［（ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−ピリジニル］メチル］チオ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−ピリジンカルボキサミド、以下、化合物Ａともいう）を米国特許出願公開第２００７／０１４９５７４号明細書記載の方法に準じて調製した。化合物Ａ０．１６ｇに、ポリエチレングリコール４００（Ｃｒｏｄａ）を２．７５ｍＬ加えて、攪拌して化合物Ａを溶解した後、ベンジルベンゾエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）２．２５ｍＬを加えて、撹拌して、実施例１２の製剤を調製した。
【０１５３】
実施例１２の調製方法と同様の方法にて、表５に示す実施例１３、１４及び比較例５の製剤を調製した。
【０１５４】
２−２．試験方法
ガラスバイアルに生理食塩水５ｍＬを投入した。３０Ｇ注射針及びハミルトンシリンジを用いて、被験製剤５０μＬを生理食塩水中に注入した。注入後、被験製剤によるデポ形成の有無を目視にて確認した。また、生理食塩水に代えて、１％及び２％ヒプロメロース水溶液を用いて同様の試験を行った。
【０１５５】
２−３．試験結果及び考察
試験結果を表５に示す。
【０１５６】
【表５】
2020117522.tif 000010
○；球状のデポを形成した。
×；デポを形成しなかった。
【０１５７】
表５に示すように、実施例１２〜１４の製剤は、粘度の異なるいずれの溶液に注入しても同様の球状のデポを形成した。一方、比較例５の製剤は、２％ヒプロメロース水溶液中では球状のデポを形成したが、生理食塩水及び１％ヒプロメロース水溶液中ではデポを形成しなかった。以上から、本発明の眼科用デポ製剤は、投与される部位やその性状に係わらず同様の球状のデポを形成することが確認された。
【０１５８】
３．デポ形成評価試験（３）
薬物を含有する本発明の眼科用デポ製剤のデポ形成を評価した。
【０１５９】
３−１．被験製剤の調製
実施例１２の調製方法と同様の方法にて、表６に示す実施例１５〜２１の製剤を調製した。
【０１６０】
３−２．試験方法
ガラスバイアルに生理食塩水５ｍＬを投入した。３０Ｇ注射針及びハミルトンシリンジを用いて、被験製剤５０μＬを生理食塩水中に注入した。注入後、被験製剤によるデポ形成の有無を目視にて確認した。
【０１６１】
３−３．試験結果及び考察
試験結果を表６に示す。
【０１６２】
【表６】
2020117522.tif 000011
○；球状のデポを形成した。
【０１６３】
表６に示すように、実施例１５〜２１の製剤は、前記の比較例５の製剤と異なり、生理食塩水に注入しても同様の球状のデポを形成した。以上から、本発明の眼科用デポ製剤は、投与される部位やその性状に係わらず同様の球状のデポを形成することが確認された。
【０１６４】
４．薬物徐放性評価試験
薬物を含有する本発明の眼科用デポ製剤により形成されたデポ中の薬物保持率を確認した。
【０１６５】
４−１．被験製剤の調製
実施例１２の調製方法と同様の方法にて、表７に示す組成比率の実施例２２〜２５及び比較例６の製剤を調製した。
【０１６６】
４−２．試験方法
ガラスバイアルに生理食塩水５ｍＬを投入した。３０Ｇ注射針及びハミルトンシリンジを用いて、被験製剤２０μＬ又は５０μＬを生理食塩水中に注入した。約１時間後、注入後に形成されたデポを回収し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、デポ中及び残液中の化合物Ａを定量し、デポ中の化合物Ａの保持率（％）を算出した。また、実施例２３および比較例６については、生理食塩水に代えて、１％及び２％ヒプロメロース水溶液を用いて、同様の試験を行った。
【０１６７】
４−３．試験結果及び考察
生理食塩水中への注入試験の結果を表７、１％ヒプロメロース水溶液中への注入試験の結果を表８、２％ヒプロメロース水溶液中への注入試験の結果を表９に示す。
【０１６８】
【表７】
2020117522.tif 000012
○；球状のデポを形成した。
×；デポを形成しなかった。
Ｎ．Ｄ．；Ｎｏ  Ｄａｔａ
【０１６９】
【表８】
2020117522.tif 000013
○；球状のデポを形成した。
×；デポを形成しなかった。
【０１７０】
【表９】
2020117522.tif 000014
○；球状のデポを形成した。
【０１７１】
表７、８、９に示すように、実施例２２〜２５の製剤は、生理食塩水に注入すると同様の球状のデポを形成し、デポ中の化合物Ａの保持率は９０％以上であった。また、実施例２３の製剤は、１％ヒプロメロース水溶液及び２％ヒプロメロース水溶液に注入しても、同様の球状のデポを形成し、デポ中の化合物Ａの保持率は７０％以上であった。一方、比較例６の製剤は、生理食塩水及び１％ヒプロメロース水溶液に注入しても、デポは形成せず、化合物Ａはデポ中に保持されることなく残液中に放出された。特に、１％ヒプロメロース水溶液では、シリンジを１％ヒプロメロース水溶液から抜く際に比較例６の製剤が糸を曳く状態（曳糸性）を示し、球状のデポを形成しない一因と考えられた。実施例２３の製剤では、そのような曳糸性は認められず、球状のデポを形成した。以上から、本発明の眼科用デポ製剤は、投与される部位やその性状に係わらず同様の球状のデポを形成して薬物を徐放することが確認された。
【０１７２】
５．薬物溶解能評価試験
本発明の眼科用デポ製剤の薬物溶解能を検討した。
【０１７３】
５−１．被験製剤の調製
化合物Ａ  ０．０８ｇに、ジメチルスルホキシド（Ｇａｙｌｏｒｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を４００μＬ加えて化合物Ａを攪拌溶解した後、ベンジルベンゾエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を６００μＬ加えて撹拌溶解し、実施例２６の製剤を調製した。
【０１７４】
実施例２６の調製方法と同様の方法にて、表１０に示す組成比率の実施例２７及び比較例７、８の製剤を調製した。
【０１７５】
５−２．試験方法
被験製剤の溶解を目視にて確認した。
【０１７６】
５−３．試験結果及び考察
試験結果を表１０に示す。
【０１７７】
【表１０】
2020117522.tif 000015
○；完全に溶解した。
×；完全に溶解しなかった。
【０１７８】
表１０に示すように、実施例２６、２７の製剤は、化合物Ａを完全に溶解した。一方、比較例７、８の製剤では、化合物Ａは完全には溶解しなかった。以上から、本発明の眼科用デポ製剤は、薬物を十分に溶解させ得ることが確認された。
【０１７９】
６．動物でのデポ形成評価試験
薬物を含有する本発明の眼科用デポ製剤を動物の硝子体内に投与し、デポ形成をin vivoで評価した。
【０１８０】
６−１．被験製剤の調製
化合物Ａ５ｇに、ポリエチレングリコール４００（Ｃｒｏｄａ）を５５ｍＬ加えて、攪拌して化合物Ａを溶解した。ｄｌ−α−トコフェロール（メルク）を０．２ｍＬ加えた後、ベンジルベンゾエート（メルク）を加えて全量を１００ｍＬとして実施例２８の製剤を調製した。実施例２８の調製方法と同様の方法にて、表１１に示す比較例９の製剤を調製した。
【０１８１】
【表１１】
2020117522.tif 000016
【０１８２】
６−２．試験方法
３０ゲージ針を用いて白色ウサギに被験製剤を２０μＬずつ硝子体内投与し、投与約４時間後に眼球を摘出した。摘出した眼球は毛様体扁平部を切開することで水晶体、角膜などの前眼部組織を除去し、眼内のデポの様子をカメラで撮影した。
【０１８３】
６−３．試験結果及び考察
試験結果を図１に示す。
【０１８４】
図１に示すように、実施例２８の製剤は、デポと硝子体との界面がくっきりとした球状のデポを形成した。一方、比較例９の製剤では、デポと硝子体との界面が曖昧であり、不規則に広がる形状であった。以上から、本発明の眼科用デポ製剤は、硝子体内に投与した場合も球状のデポを形成することが確認された。
【０１８５】
７．シリンジ適合性試験
各種シリンジに対する本発明の眼科用デポ製剤の適合性を評価した。
【０１８６】
７−１．被験製剤の調製
実施例２８の調製方法と同様の方法にて、表１２に示す実施例２９の製剤を調製した。
【０１８７】
【表１２】
2020117522.tif 000017
【０１８８】
７−２．試験方法
２３Ｇ注射針を表１３に示す各シリンジに取り付けた後、実施例２９の製剤を９割程度充填した。３０Ｇ注射針に付け替えた後、注射針の空隙スペースを製剤で満たした。２５℃または６０℃で６時間保存した。６時間経過後のシリンジの状態を目視にて観察した。
【０１８９】
７−３．試験結果及び考察
試験結果を表１３に示す。
【０１９０】
【表１３】
2020117522.tif 000018
表１３に示すように、実施例２９の製剤は、シクロオレフィンポリマー製、ポリプロピレン製及びガラス製のシリンジに使用した場合、シリンジに変化は認められなかった。一方、ポリカーボネート製のシリンジに使用した場合、シリンジにクラック（ひび割れ）が生じた。プレフィルドシリンジ中に本発明の眼科用デポ製剤を長期保存する場合には、ポリカーボネート製のシリンジより、シクロオレフィンポリマー製、ポリプロピレン製又はガラス製の方が好適であることが示唆された。
【０１９１】
８．薬物安定性試験
本発明の眼科用デポ製剤の薬物（化合物Ａ）の安定性を評価した。
【０１９２】
８−１．被験製剤の調製
化合物Ａ１．２５ｇに、ポリエチレングリコール４００（日油株式会社）を３０．８ｇ加えて、攪拌して化合物Ａを溶解した。ｄｌ−α−トコフェロール（ＢＡＳＦ）を０．５ｍＬ加えた後、ベンジルベンゾエート（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて全量を５０ｍＬとして医薬組成物Ｄを調製した。２ｍＬガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ、内容量２．９２ｍＬ）に該医薬組成物を１．５９ｍＬ充填し、ゴム栓を施して、実施例３０の製剤を調製した。
【０１９３】
実施例３０の調製方法と同様の方法にて、表１４及び表１５に示す実施例３１〜３６の製剤を調製した。なお、充填率は、容器中の医薬組成物の体積×１００／容器の内容積により計算される。
【０１９４】
８−２．試験方法
実施例３０〜３６の製剤について、４０℃、相対湿度２０％で、４週間保存したときの、製剤中の化合物Ａの含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて定量し、その残存率（％）を算出した。
【０１９５】
８−３．試験結果及び考察
試験結果を表１４及び表１５に示す。
【０１９６】
【表１４】
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【０１９７】
【表１５】
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【０１９８】
表１４及び表１５に示すように、ｄｌ−α−トコフェロールを含有しない実施例３６の製剤では、化合物Ａは９５％以上の残存率を示し、ｄｌ−α−トコフェロールを含有する実施例３０〜３５の製剤では、９７％以上のより高い残存率を示した。以上により、化合物Ａは、本発明の眼科用デポ製剤にトコフェロール又はその誘導体が含まれる場合に、より安定化されることが示唆された。
【図１】
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