(57)【要約】【課題】アミン基含有薬物のための経皮薬物送達組成物において有用であるポリマーを含めた、経皮薬物送達組成物において有用であるポリマーの提供。【解決手段】  例えば経皮薬物送達組成物において有用な、シリコーン含有アクリルポリマー、それらを製造及び使用する方法、それらを含む経皮薬物送達組成物、並びにそのような経皮薬物送達組成物を製造及び使用する方法が、本明細書に記載される。このポリマーは、アンフェタミン、メチルフェニデート、リバスティグミン、パロキセチン、及びクロニジンなどのアミン薬物を配合するのに特に適している。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物及びシリコーン含有アクリルポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、局所投与のための可撓性定形システムの形態のアミン薬物の経皮送達のための組成物。
【請求項２】
シリコーン含有アクリルポリマーが、１種又は複数の非反応性アクリルモノマー及び１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造される非反応性シリコーン含有アクリルポリマーであり、非反応性モノマー及びポリマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
シリコーン含有アクリルポリマーが、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート、オクチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、及びビニルピロリドン、酢酸ビニルからなる群から選択される１種又は複数の非反応性アクリルモノマー、並びに１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
シリコーン含有アクリルポリマーが、（ｉ）メチルアクリレートモノマー、メチルメタクリレートモノマー、２−エチルヘキシルアクリレートモノマー、ブチルアクリレートモノマー、アミド含有モノマー、及びビニル基含有モノマーからなる群から選択される１種又は複数のアクリルモノマー、並びに（ｉｉ）１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
シリコーン含有アクリルポリマーが、（ｉ）（１）メチルアクリレート及びメチルメタクリレートモノマー；（２）２−エチルヘキシルアクリレート及びブチルアクリレートモノマー、（３）アミド含有モノマー、並びに（４）ビニル基含有モノマーからなる群から選択される最大で４種類のアクリルモノマー、並びに１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
シリコーン含有アクリルポリマーが、シロキシシラン及びポリジメチルシロキサンからなる群から選択される１種又は複数のシリコーン含有アクリルモノマー、並びに１種又は複数のアクリルモノマーから製造される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
シリコーン含有アクリルポリマーが、３−アクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、３−メタクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、及びモノビニルを末端基とするポリジメチルシロキサンからなる群から選択される１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマー、並びに１種又は複数の非反応性アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
薬物が、アンフェタミン、メチルフェニデート、リバスティグミン、ロチゴチン、フェンタニル、パロキセチン、クロニジン、アミオダロン、アミトリプチリン、アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、ボルナプリン、ブピバカイン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クロミプラミン、シクロペントレート、ダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エトプロパジン、フラボキサート、ホマトロピン、イミプラミン、ロキサピン、マザチコール、メチキセン、オキシブチン、オキシフェンサイクリミン、フェングルタリミド、フィゾスチグミン、ピペリドレート、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロフェナミン、プロピベリン、スコポラミン、テレンゼピン、テオフィリン、トルテロジン、トリミプラミン、トリヘキシフェニジル、トロパテピン、及びトロピカミドからなる群から選択されるアミン薬物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
薬物が、アンフェタミン、メチルフェニデート、リバスティグミン、パロキセチン、及びクロニジンからなる群から選択されるアミン薬物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
裏材をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
剥離ライナーをさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
アミン薬物の経皮送達の方法であって、請求項１に記載の組成物を、それを必要とする被験体の皮膚又は粘膜に局所投与するステップを含む、方法。
【請求項１３】
局所投与のための可撓性定形システムの形態のアミン薬物の経皮送達のための組成物の製造方法であって、アミン薬物及びシリコーン含有アクリルポリマーを溶媒中でブレンドすることによりポリマーマトリックスブレンドを形成させるステップと、ポリマーマトリックスブレンドを支持層に塗布するステップと、残留溶媒を除去するステップとを含む、方法。
【請求項１４】
シリコーン含有アクリルポリマーの製造方法であって、アクリルモノマーをシリコーン含有アクリルモノマーと共重合させるステップを含む、方法。
【請求項１５】
アクリルモノマー及びシリコーン含有アクリルモノマーがアミン基と非反応性である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
シリコーン含有アクリルポリマーが、ポリマーの全乾燥質量を基準として、１〜９９質量％のアクリルモノマー及び９９〜１質量％のシリコーン含有アクリルモノマーからなる、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
シリコーン含有アクリルポリマーが、ポリマーの全乾燥質量を基準として、５０質量％までのアクリルモノマー及び少なくとも５０質量％のシリコーン含有アクリルモノマーからなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
シリコーン含有アクリルポリマーが、ポリマーの全乾燥質量を基準として、少なくとも５０質量％のアクリルモノマー及び５０質量％までのシリコーン含有アクリルモノマーからなる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
アミン薬物の経皮送達のための薬剤の調製におけるシリコーン含有アクリルポリマーの使用。
【請求項２０】
アミン薬物の経皮送達に使用するための、薬物及びシリコーン含有アクリルポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、局所投与のための可撓性定形システムの形態の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１４年７月３１日出願の米国仮出願第６２，０３１，３２５号の利益を主張するものであり、その全体の内容は参照により本明細書に完全に組み込まれている。
本発明は一般に、例えば経皮薬物送達組成物において有用な、シリコーン含有アクリルポリマー、それらを製造及び使用する方法、それらを含む経皮薬物送達組成物、並びにそのような経皮薬物送達組成物を製造及び使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの要素が経皮薬物送達組成物の設計及び性能に影響する。これらとしては、とりわけ、個々の薬物自体、組成物の成分の物理特性及び化学特性並びに他の成分に対しての相対的なそれらの性能及び挙動、製造中及び保存中の外部条件及び環境条件、投与部位の特性、所望の薬物送達及び治療の発現の速度、所望の薬物送達プロファイル、並びに意図する送達の持続時間が挙げられる。
経皮薬物送達組成物の調製における主な設計の選択は、組成物のポリマー成分、例えば、薬物含有担体層及び／又は任意の非薬物含有ポリマー層に使用されるポリマーに関する。典型的には、ポリマーは感圧性接着剤であるが、異なる感圧性接着剤ポリマーは異なる特性を有し、それにより、程度の差はあるが所定の組成物での使用に有利となる。経皮薬物送達組成物で使用するためのポリマーを選択する際に考慮される要素としては、例えば、ポリマー中に配合しようとする薬物（複数可）の溶解性、ポリマーが薬物の又は組成物の他の成分の任意の反応性部位と反応し得る任意の反応性部位を含むかどうか、ポリマーと組成物の他の成分との物理的適合性、組成物の所望の物理特性（例えば、粘着性及び摩耗特性）、組成物の所望の薬物動態学的特性（例えば、薬物送達の速度及び持続時間）などを挙げることができる。
【０００３】
経皮薬物送達組成物で広く使用される感圧性接着剤の２つのクラスとしては、アクリル感圧性接着剤及びシリコーン感圧性接着剤が挙げられる。一般的に言えば、大部分の薬物はアクリル感圧性接着剤中で比較的高い溶解性を示し、シリコーン感圧性接着剤中で比較的低い溶解性を示す。アクリル感圧性接着剤及びシリコーン感圧性接着剤の混合物はこれらの特性のバランスをとるために使用されてきた。例えば、経皮送達させるために薬物を担体組成物中に可溶化させなければならないが、高い溶解性は組成物からの薬物流束（ｄｒｕｇ  ｆｌｕｘ）を阻害する場合があり、その結果、十分な（例えば、治療上有効な）薬物流束を得るために高濃度の薬物が必要とされる場合がある。高濃度の薬物を含む経皮薬物送達組成物を配合すると、多くの薬物は可塑化効果を有するので、組成物の所望の物理特性を損ねる場合もある。さらに、比較的多量の薬物が使用後の組成物中に残留する場合がある。他方で、シリコーン感圧性接着剤中の多くの薬物の溶解性は十分な薬物負荷及び薬物流束を得るのに十分ではない。しかし、シリコーン感圧性接着剤は、上記で概要を述べた特性の一部のバランスをとるためにアクリル感圧性接着剤と組み合わせて使用できる。
【０００４】
しかし、シリコーン感圧性接着剤及びアクリル感圧性接着剤のブレンドを含む組成物は他の欠点がある。例えば、多くのシリコーン感圧性接着剤及びアクリル感圧性接着剤は物理的に非相溶性であるので、ポリマーの均質なブレンドを得るのが困難であり、形成されるブレンドはさらなる加工又は保存の間に相分離を示す場合がある。さらに、シラノール基を含むシリコーン感圧性接着剤は反応性アミン部位を有する薬物と反応性である場合があり、例えば時間と共に増加する剥離ライナーの剥離力などの、不十分な物理特性及び化学的安定性の問題を伴う場合がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、アミン基含有薬物のための経皮薬物送達組成物において有用であるポリマーを含めた、経皮薬物送達組成物において有用であるポリマーが依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
いくつかの実施形態によれば、薬物及びシリコーン含有アクリルポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、局所投与のための可撓性定形システム（ｆｌｅｘｉｂｌｅ  ｆｉｎｉｔｅ  ｓｙｓｔｅｍ）の形態のアミン薬物の経皮送達のための組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、シリコーン含有アクリルポリマーは、１種又は複数の非反応性アクリルモノマー及び１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造される非反応性シリコーン含有アクリルポリマーであり、非反応性モノマー及びポリマーはアミン薬物のアミン基と反応しない。いくつかの実施形態において、シリコーン含有アクリルポリマーは、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート、オクチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、並びにビニル基含有モノマー、例えば酢酸ビニル及びビニルピロリドンなどからなる群から選択される１種又は複数の非反応性アクリルモノマー、並びに１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーはアミン薬物のアミン基と反応しない。いくつかの実施形態において、シリコーン含有アクリルポリマーは、メチルアクリレートモノマー、メチルメタクリレートモノマー、２−エチルヘキシルアクリレートモノマー、ブチルアクリレートモノマー、アミド含有モノマー、及び／又はビニル基含有モノマーのうちの１種又は複数、並びに１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーはアミン薬物のアミン基と反応しない。
【０００７】
任意の実施形態によれば、薬物は、アンフェタミン、メチルフェニデート、リバスティグミン、ロチゴチン、フェンタニル、パロキセチン、クロニジン、アミオダロン、アミトリプチリン、アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、ボルナプリン、ブピバカイン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クロミプラミン、シクロペントレート、ダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エトプロパジン、フラボキサート、ホマトロピン、イミプラミン、ロキサピン、マザチコール、メチキセン、オキシブチン（ｏｘｙｂｕｔｉｎ）、オキシフェンサイクリミン、フェングルタリミド、フィゾスチグミン、ピペリドレート、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロフェナミン、プロピベリン、スコポラミン、テレンゼピン、テオフィリン、トルテロジン、トリミプラミン、トリヘキシフェニジル、トロパテピン、及びトロピカミドからなる群から選択されるアミン薬物であってもよい。
【０００８】
任意の実施形態によれば、組成物は裏材及び／又は剥離ライナーをさらに含んでいてもよい。
他の実施形態によれば、アミン薬物の経皮送達の方法であって、本明細書に記載の組成物を、それを必要とする被験体の皮膚又は粘膜に局所投与するステップを含む、方法が提供される。
他の実施形態によれば、アミン薬物が治療又は予防に有用である任意の疾患の治療又は予防を実現するなどのためのアミン薬物の経皮送達のための薬剤の調製におけるシリコーン含有アクリルポリマーの使用が提供される。
他の実施形態によれば、アミン薬物の経皮送達に使用するため、例えばアミン薬物が治療又は予防に有用である任意の疾患の治療又は予防に使用するための、薬物及びシリコーン含有アクリルポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、局所投与のための可撓性定形システムの形態の組成物が提供される。
他の実施形態によれば、局所投与のための可撓性定形システムの形態のアミン薬物の経皮送達のための組成物の製造方法であって、アミン薬物及びシリコーン含有アクリルポリマーを溶媒中でブレンドすることによりポリマーマトリックスブレンドを形成させるステップと、ポリマーマトリックスブレンドを支持層に塗布するステップと、残留溶媒を除去するステップとを含む、方法が提供される。
【０００９】
他の実施形態によれば、シリコーン含有アクリルポリマーの製造方法であって、アクリルモノマーをシリコーン含有アクリルモノマーと共重合させるステップを含む、方法が提供される。特定の実施形態において、アクリルモノマー及びシリコーン含有アクリルモノマーはアミン基と非反応性である。いくつかの実施形態において、シリコーン含有アクリルポリマーは、ポリマーの全乾燥質量を基準として１〜９９質量％のアクリルモノマー及び９９〜１質量％のシリコーン含有アクリルモノマーからなる。いくつかの実施形態において、シリコーン含有アクリルポリマーは、ポリマーの全乾燥質量を基準として５０質量％までのアクリルモノマー及び少なくとも５０質量％のシリコーン含有アクリルモノマーからなる。他の実施形態において、シリコーン含有アクリルポリマーは、ポリマーの全乾燥質量を基準として少なくとも５０質量％アクリルモノマー及び５０質量％までのシリコーン含有アクリルモノマーからなる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】Ｄａｙｔｒａｎａ（登録商標）と比較した、本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーを含む組成物からのメチルフェニデートのインビトロの流束データ（流束、μｇ／ｃｍ2／時間）を示すグラフである。
【図２】Ｄａｙｔｒａｎａ（登録商標）と比較した、アクリル感圧性接着剤を含む組成物からのメチルフェニデートのインビトロの流束データ（流束、μｇ／ｃｍ2／時間）を示すグラフである。
【図３】アクリル感圧性接着剤を含む組成物と比較した、本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーを含む組成物からのアンフェタミンのインビトロの流束データ（流束、μｇ／ｃｍ2／時間）を示すグラフである。
【図４】Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）と比較した、本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーを含む組成物からのリバスティグミンのインビトロの流束データ（流束、μｇ／ｃｍ2／時間）を示すグラフである。
【図５】本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーを含む組成物からのパロキセチンのインビトロの流束データ（流束、μｇ／ｃｍ2／時間）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
例えば経皮薬物送達組成物において有用なシリコーン含有アクリルポリマーが本明細書に記載される。特定の実施形態において、このポリマーはアミン薬物と共に使用するのに適している。
【００１２】
定義
本明細書において使用される技術用語及び科学用語は、別段の規定がない限り、本発明が属する技術分野の業者により一般的に理解される意味を有する。本明細書において、当業者に既知の様々な方法に言及している。言及されるそのような既知の方法を記載している出版物及び他の資料は、完全に記載されるかのごとく参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれている。本発明の実施において、当業者に既知の任意の適切な材料及び／又は方法を利用できる。しかし、特定の材料及び方法が記載されている。下記の説明及び実施例において言及される材料、試薬などは、特に断りのない限り商業的な供給源から入手可能である。
【００１３】
本明細書で使用する、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、単数のみを示すように明示されない限り、単数及び複数の両方を示す。
用語「約」及び範囲の使用は一般に、約という用語によって限定されるかどうかに関わらず、包含される数が本明細書に示される正確な数に限定されないことを意味し、本発明の範囲から逸脱せずに実質的に引用される範囲内である範囲を指すことを意図している。本明細書で使用される場合、「約」は当業者によって理解され、使用される文脈上である程度変動することになる。その用語が使用される文脈を前提として、当業者にとって明確ではない用語の使用がある場合、「約」は特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味することになる。
【００１４】
本明細書で使用される「実質的に含まない」という表現は、記載される組成物（例えば、ポリマーマトリックスなど）が当の組成物の総質量を基準として約５質量％未満、約３質量％未満、又は約１質量％未満の除外される成分（複数可）を含むことを意味する。
本明細書で使用する「被験体」は、ヒトを含めた、薬物治療を必要とする任意の哺乳類を示す。例えば、被験体は、アミン薬物によって治療若しくは予防できる疾患を患っているか又はその疾患を発症する危険性がある場合がある、又は健康維持目的のアミン薬物を摂取している場合がある。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「局所的」及び「局所的に」という用語は哺乳類の皮膚又は粘膜の表面への投与を意味し、一方で「経皮的」及び「経皮的」という用語は皮膚又は粘膜（口腔、頬、鼻、直腸、及び膣の粘膜を含める）を通過して体循環へ入ることを含意している。したがって、本明細に記載される組成物はアミン薬物の経皮送達を実現するために被験体に局所的に投与することができる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」及び「治療レベル」という表現は、それぞれ、そのような治療を必要とする被験体において、投与される薬物の特定の薬理学的効果をもたらす、薬物投与量又は被験体中の血漿濃度を意味する。薬物の治療有効量又は治療レベルは、そのような投与量が当業者によって治療有効量と考えられるとしても、本明細書に記載の疾患／病気の治療において必ずしも有効とならないことが強調される。単に便宜上のために、例示的な投与量、薬物送達量、治療有効量、及び治療レベルは、成人のヒトの被験体に関して以下に示される。当業者は、特定の被験体及び／又は疾患／病気を治療するように、そのような量を必要に応じ標準的な慣例に従って調整することができる。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「活性表面積」は、経皮薬物送達システムの薬物含有ポリマーマトリックスの表面積を意味する。
本明細書に記載の組成物は「可撓性の、定形形態」である。本明細書で使用される場合、「可撓性の、定形形態」という表現は、それが接触する表面と適合することが可能で、局所投与を容易にするために接触を維持することが可能な、実質的な固形を意味する。そのようなシステムは一般に当技術分野において既知であり市販されており、経皮薬物送達パッチなどがある。組成物は、皮膚（又は上述の任意の他の表面）に投与すると活性剤（アミン薬物など）を放出する薬物含有ポリマーマトリックスを含む。いくつかの実施形態において、可撓性、定形形態の組成物は、薬物含有ポリマーマトリックス層の他に裏材層及び／又は剥離ライナー層を含んでいてもよい。
本明細書で使用される場合、「薬物含有ポリマーマトリックス」とは、アミン薬物などの１種又は複数の薬物、及び感圧性接着剤ポリマー又は生体付着性ポリマーなどのポリマーを含有するポリマー組成物を指す。ポリマーは、それ自体が接着性を有する場合、「接着剤」又は「生体接着剤」である。他のポリマーは、粘着付与剤、可塑剤、架橋剤、皮膚透過促進剤、又は他の賦形剤を添加することによって、接着剤又は生体接着剤として機能することができる。したがって、いくつかの実施形態において、ポリマーは当技術分野において既知の粘着付与剤、可塑剤、架橋剤、又は他の添加剤を含んでいてもよい。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「感圧性接着剤」という用語は、非常にわずかな圧力をかけることによって大部分の基材に瞬時に接着し永久的に粘着性のままである、粘弾性材料を指す。上述のように、ポリマーは、それ自体が感圧性接着剤の特性を有する場合、感圧性接着剤ポリマーである。他のポリマーは、粘着付与剤、可塑剤、又は他の添加剤との混合によって、感圧性接着剤として機能することができる。感圧性接着剤という用語は、異なるポリマーの混合物も含む。
本明細書で使用される場合、「非反応性成分」という用語は、活性水素原子を有する官能基又はアミン薬物との化学反応若しくは相互作用に利用可能な水素原子を有する官能基、例えばカルボキシル、ヒドロキシル、アミン、チオール、シラノール、スルホキシル、又はエポキシ基などを含有しない成分を認定する。本明細書で使用される場合、非反応性成分としてはアミド基含有モノマー（例えば、アミド基を有する成分）を挙げることができる。
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは室温で感圧性接着剤であり、皮膚への良好な接着性、実質的に皮膚の外傷を伴わずにはがす又は取り除くことができること、経時での粘着性の保持などの、望ましい物理特性を示す。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「アミン薬物」という用語は、第一級、第二級、及び／又は第三級アミン基を含めたアミン基を含む、任意の生理活性剤を指す。アミン薬物の非限定的な例としては、アンフェタミン、メチルフェニデート、リバスティグミン、ロチゴチン、フェンタニル、パロキセチン、及びクロニジンが挙げられる。さらなる例は以下でより詳細に記載される。
【００１９】
シリコーン含有アクリルポリマー
アクリルモノマーをシリコーン含有アクリルモノマーと共重合させることにより製造することができるシリコーン含有アクリルポリマーが本明細書に記載される。特定の実施形態において、以下でより詳細に記載されるように、モノマーはアミン薬物と反応性である官能基を含まない。すなわち、特定の実施形態において、以下でより詳細に記載されるように、モノマーは非反応性モノマーである。さらなる特定の実施形態において、ポリマーは非反応性モノマーのみからなり、そのためポリマーは非反応性である。
本明細書で使用される場合、「非反応性モノマー」及び「非反応性ポリマー」は、アミン薬物のアミン基と反応性である官能基を含まない任意のモノマー又はポリマーを含む。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「官能基」は、アクリル系ポリマーを直接修飾する又はさらなる反応のための部位を提供する、アクリル系モノマー単位上に存在する反応性化学基である。本明細書で使用される場合、「官能基」は、アミン薬物のアミン基と反応性である化学基、及びアミン薬物のアミン基と反応性ではない化学基を含む。官能基の一般例としては、カルボキシル、エポキシ、ヒドロキシル、スルホキシル、及びアミノ基が挙げられる。典型的なカルボキシル官能性モノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、及びクロトン酸が挙げられる。典型的なヒドロキシル官能性モノマーとしては、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルアクリレート、ヒドロキシメチルメタクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ヒドロキシブチルアクリレート、ヒドロキシブチルメタクリレート、ヒドロキシアミルアクリレート、ヒドロキシアミルメタクリレート、ヒドロキシヘキシルアクリレート、ヒドロキシヘキシルメタクリレートが挙げられる。これらの官能基のうち、「非反応性」官能基はアミン薬物のアミン基と反応性ではない基である。したがって、例えば、ヒドロキシル基及びアミノ基は、アミン薬物に関しては「非反応性」官能基である。酢酸ビニルなどのビニルエステルは、第一級アミン薬物（例えば、アンフェタミン）及び第二級アミン薬物（例えば、メチルフェニデート）と反応性である場合があるが、一般に第三級アミン薬物（例えば、リバスティグミン及びフェンタニル）とは反応性ではない（例えば、「非反応性」である）。したがって、いくつかの実施形態において、これらの官能基を有するポリマーは、配合される薬物に応じて、「非反応性」ポリマーとして組成物中に含まれることが可能である。上述のように、いくつかの実施形態において、アクリルポリマーは一般にアミン薬物と反応性であるカルボキシル、エポキシ、及びスルホキシル基などの反応性官能基を含まない。
【００２１】
適切な非反応性アクリルモノマーの例としては、アルキルアクリレート及びアルキルメタクリレート、例えばメチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、及びトリデシルメタクリレートなど、アミド基含有モノマー、例えばオクチルアクリルアミドなどが挙げられる。上述のように、配合される薬物に応じて、さらなる適切な非反応性アクリルモノマーとしては、ヒドロキシル含有モノマー、例えばヒドロキシエチルアクリレートなど、並びにビニル基含有モノマー、例えば酢酸ビニル及びビニルピロリドンなどを挙げることができる。
【００２２】
特定の実施形態において、本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーは、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート、アミド含有モノマー、及びビニル基含有モノマーを含むモノマーから製造される。さらなる特定の実施形態において、本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーは、（１）メチルアクリレート又はメチルメタクリレートモノマー；（２）２−エチルヘキシルアクリレート又はブチルアクリレートモノマー、（３）アミド含有モノマー、及び（４）ビニル基含有モノマーから選択される最大で４種類のモノマーから製造される。したがって、例えば、本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーは、以下のモノマー：（１）メチルアクリレート又はメチルメタクリレート；（２）２−エチルヘキシルアクリレート又はブチルアクリレート、（３）任意選択により、アミド含有モノマー、及び（４）任意選択により、ビニル基含有モノマーから製造されていてもよい。
【００２３】
適切なシリコーン含有アクリルモノマーの例としては、シリコーン部位を有するアクリルモノマー、例えば様々な分子量のシロキシシラン及びポリジメチルシロキサンなど、例えば３−アクリロキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、３−メタクリロキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、モノビニル末端基とするポリジメチルシロキサン、（２−アクリロキシエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−１−メチルエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−１−メチルエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−１−メチルエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−１−メチルエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−１−メチルエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−１−メチルエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシプロピル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシプロピル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシブチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシブチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシブチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシブチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシブチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシブチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシブチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシブチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシブチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシブチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシブチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシブチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（４−アクリロキシブチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（４−アクリロキシブチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（４−アクリロキシブチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（４−メタクリロキシブチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（４−メタクリロキシブチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（４−メタクリロキシブチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−２−メチルプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−２−メチルプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−２−メチルプロピル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−２−メチルプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−２−メチルプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−２−メチルプロピル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−１，２−ジメチルエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−１，２−ジメチルエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−１，２−ジメチルエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−１，２−ジメチルエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−１，２−ジメチルエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−１，２−ジメチルエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−１，１−ジメチルエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−１，１−ジメチルエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−１，１−ジメチルエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−１，１−ジメチルエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−１，１−ジメチルエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−１，１−ジメチルエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−２，２−ジメチルエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−２，２−ジメチルエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−アクリロキシ−２，２−ジメチルエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−２，２−ジメチルエチル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−２，２−ジメチルエチル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（２−メタクリロキシ−２，２−ジメチルエチル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシ−１−メチルプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシ−１−メチルプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシ−１−メチルプロピル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシ−１−メチルプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシ−１−メチルプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシ−１−メチルプロピル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシ−２−メチルプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシ−２−メチルプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−アクリロキシ−２−メチルプロピル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシ−２−メチルプロピル）−ジメチル−（トリメチルシロキシ）−シラン、（３−メタクリロキシ−２−メチルプロピル）−モノメチル−ビス（トリメチルシロキシ）−シラン、及び（３−メタクリロキシ−２−メチルプロピル）−トリス（トリメチルシロキシ）−シラン、などが挙げられる。
【００２４】
特定の実施形態において、本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーは、３−トリス（トリメチルシリルオキシ）シリル）プロピルメタクリレート（ＴＲＩＳ）、モノビニル末端基とするポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、又はそれらの組み合わせを含む。
ポリマーの接着性はモノマー及びモノマー比を選択及び制御することにより選択及び調整できる。一般に、ポリマーは任意の相対量のアクリルモノマー及びシリコーン含有アクリルモノマーから成っていてもよい。いくつかの実施形態において、ポリマーはポリマーの全乾燥質量を基準として１〜９９質量％のアクリルモノマー及び９９〜１質量％のシリコーン含有アクリルモノマーからなる。特定の実施形態において、ポリマーはポリマーの全乾燥質量を基準として５０質量％までのアクリルモノマー及び少なくとも５０質量％のシリコーン含有アクリルモノマーからなる。他の特定の実施形態において、ポリマーはポリマーの全乾燥質量を基準として少なくとも５０質量％のアクリルモノマー及び５０質量％までのシリコーン含有アクリルモノマーからなる。
【００２５】
ポリマーマトリックス（薬物含有層）
本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーは、例えば、経皮薬物送達組成物のポリマーマトリックスのポリマー成分として有用である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、経皮薬物送達組成物は単体システムであり、シリコーン含有アクリルポリマー（複数可）及び活性剤（複数可）を含むポリマーマトリックスがシステムの唯一のポリマー層である（システムは裏材及び剥離ライナーをさらに含んでいてもよいが）。他の実施形態において、経皮薬物送達組成物は多層システムであり、シリコーン含有アクリルポリマー（複数可）が薬物含有層及び非薬物含有層のうち１つ又は複数に存在する。
【００２７】
これらの実施形態によれば、薬物含有層はシリコーン含有アクリルポリマー（複数可）及び活性剤（複数可）から成っていてもよく、例えば、薬物含有層はシリコーン含有アクリルポリマー（複数可）及び活性剤（複数可）のみを用いて配合される。あるいは、薬物含有層は他の成分を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、薬物含有層は、組成物の物理特性又は薬物動態学的特性、例えば薬物溶解性、薬物流束、接着性、耐結晶形成性、耐コールドフロー（ｃｏｌｄ  ｆｌｏｗ）性などを改善するのに効果的であるものなどの、他のポリマー（複数可）を含む。他のポリマー（複数可）は、アクリルポリマー、シリコーンポリマー、ゴム系ポリマー、例えば１種又は複数のゴム系感圧性接着剤など、例えば天然又は合成ポリイソプレン、ポリブチレン、ポリイソブチレン、スチレンブタジエンポリマー、スチレンイソプレンスチレンブロックコポリマー（Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｄ１１１１  ＫＴなど）など、炭化水素ポリマー、例えばブチルゴムなど、ハロゲン含有ポリマー、例えばポリアクリルニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、及びポリクロロジエンなど、並びにそれらの他のコポリマーから選択されてもよい。加えて又はあるいは、上記のように、ポリマーマトリックスはエチルセルロースなどの非接着剤ポリマーを含んでいてもよい。
【００２８】
いくつかの実施形態において、薬物含有層は、典型的には経皮薬物送達組成物において使用される他の成分を含めた、１種又は複数の他の成分、例えば抗酸化剤、皮膚透過促進剤、粘着付与剤、可塑剤、架橋剤、又は当技術分野において既知の他の賦形剤などを含む。いくつかの実施形態において、上記のように、任意のそのような成分は非反応性である。
本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーがアミン薬物を配合するのに使用される場合、アクリルポリマーに基づく対応する組成物中に同量の同じ薬物を配合するのと比較して、より高い薬物流束を得ることができる。さらに、シリコーン含有アクリルポリマーを使用して製造される組成物は、良好な安定性及び経時での十分な（例えば、安定な）剥離ライナーの剥離力を示す。
【００２９】
抗酸化剤
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは抗酸化剤を含む。いくつかの実施形態において、抗酸化剤はブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及び／又はブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）である。他の実施形態において、抗酸化剤は、さらに又は代わりに、第三級ブチルヒドロキノン（ＴＢＨＱ）、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、アスコルビルパルミテート、没食子酸プロピル、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムなどである。いくつかの実施形態において、抗酸化剤は上記のように非反応性成分である。特定の実施形態において、抗酸化剤（又はそれらの組み合わせ）はポリマーマトリックスの乾燥質量を基準として全量で、約．１〜約１．０質量％を含めた約０〜約１．０質量％で、例えば約０．１質量％、約０．２５質量％、及び約０．５質量％などで使用される。
【００３０】
透過促進剤
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは１種又は複数の透過促進剤（複数可）を含む。「透過促進剤」は皮膚を通した薬物の送達を促進することが知られている薬剤である。これらの薬剤は促進剤、補助剤、及び収着促進剤とも呼ばれており、集合的に本明細書において「促進剤」と呼ばれる。この薬剤のクラスは、例えば、角質層が水分を保持する能力を変化させる、皮膚を軟化させる、皮膚の透過性を改善する、浸透助剤若しくは毛包開口剤として作用する、又は境界層を含めた皮膚の状態を変化させることにより、経皮的吸収を改善する機能を有する薬剤を含めた、作用の多様なメカニズムを有する薬剤を含む。いくつかの実施形態において、透過促進剤は上記のような非反応性成分である。
【００３１】
例示的な透過促進剤としては、限定はされないが、多価アルコール、例えばジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど；油、例えばオリーブ油、スクアレン、及びラノリンなど；脂肪エーテル、例えばセチルエーテル及びオレイルエーテルなど；脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸イソプロピルなど；尿素及び尿素誘導体、例えばケラチンが水分を保持する能力に影響を与えるアラントインなど；極性溶媒、例えばケラチン透過性に影響を与える、ジメチルデシルスルホキシド、メチルオクチルフスホキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、及びジメチルホルムアミドなど；ケラチンを軟化させるサリチル酸；浸透助剤であるアミノ酸；毛包開口剤であるニコチン酸ベンジル；並びに皮膚及び投与される薬物の表面状態を変化させる、ラウリル硫酸塩などの高分子量脂肪族界面活性剤が挙げられる。他の薬剤としては、オレイン酸及びリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、トコフェリルアセテート、トコフェリルリノレート、プロピルオレエート、及びイソプロピルパルミテートが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは透過促進剤を含まない。
存在する場合、透過促進剤は典型的にはポリマーマトリックスの乾燥質量の、３０質量％までを含め約３０質量％まで、２０質量％を含め約２０質量％まで、又は約１０質量％まで、１０質量％まで、又は５質量％までを含め５質量％までの量で使用され、ポリマーマトリックスの乾燥質量を基準とする。
【００３２】
粘着付与剤
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは１種又は複数の粘着付与剤、例えば脂肪族炭化水素、混合の脂肪族及び芳香族炭化水素、芳香族炭化水素、置換芳香族炭化水素、水素化エステル、ポリテルペン、シリコーン流体、鉱油、並びに水素化ウッドロジンなどを含む。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスはロジンエステル、脂肪族炭化水素樹脂、芳香族炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ポリブテン、及び水素化ポリブテンから選択される１種又は複数の粘着付与剤を含む。
【００３３】
他の賦形剤
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは１種又は複数の増粘剤、フィラー、及び／又は経皮薬物送達システムに使用するための既知の他の添加剤若しくは成分を含む。
例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは可溶性及び不溶性ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレン酢酸ビニルコポリマー、セルロース誘導体、及び二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）、及び他の成分のうち１種又は複数を含む。
いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスは、他の成分を「つなぐ」、レシチンなどの１種又は複数のバインダー；組成物又はコーティングの均一なコンシステンシー又は連続相を向上させるなどのための、ヒュームドシリカ、試薬グレードの砂、沈降シリカ、アモルファスシリカ、コロイド状二酸化ケイ素、溶融シリカ、シリカゲル、石英、並びにＳｙｌｏｉｄ（登録商標）、Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、及びＷｈｉｔｅｌｉｔｅ（登録商標）として市販されている粒子状シリカ質材料などの、ケイ素を含有する１種又は複数のレオロジー剤（増粘剤）を含む。
他の添加剤及び賦形剤としては、希釈剤、安定化剤、フィラー、粘土、緩衝剤、殺生物剤、保湿剤、抗刺激剤、保存料、可塑化剤、架橋剤、香味剤、着色剤、顔料などが挙げられる。
【００３４】
これらの物質は所望の特性を組成物に与えるのに十分な任意の量で存在していてもよく、典型的にはポリマーマトリックの乾燥質量を基準として、約０．１質量％〜約３０質量％を含めた、合計で５０質量％までの量で使用される。上記のように、いくつかの実施形態において、任意のそのような成分は非反応性成分である。
いくつかの実施形態において、経皮薬物送達組成物の薬物含有ポリマーマトリックス層は、薬物含有ポリマーマトリックス層の乾燥質量を基準として、以下の成分：２質量％〜３０質量％の薬物を含め、１質量％〜５０質量％の薬物；７０質量％〜９０質量％のシリコーン含有アクリルコポリマーを含め、５０質量％〜９０質量％のシリコーン含有アクリルコポリマー（複数可）；０質量％〜５０質量％の他の任意選択の成分、例えば、非反応性アクリル感圧性接着剤、粘着付与剤、抗酸化剤、吸収促進剤などを含む。
【００３５】
活性剤
上記のように、本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーは、例えば、経皮薬物送達組成物のポリマーマトリックスのポリマー成分として有用である。一般に、ポリマーは任意の活性剤の経皮送達のための組成物において有用である。特定の実施形態において、ポリマーはアミン薬物の経皮送達のための組成物において使用される。ポリマーがアミン薬物を配合するのに使用される場合、上記のような非反応性モノマー、非反応性ポリマー、及び他の非反応性成分を使用することが特に有利である場合がある。
【００３６】
上記のように、「アミン薬物」という用語は、第一級、第二級、及び／又は第三級アミン基を含めたアミン基を含む任意の生理活性剤を指す。アミン薬物の非限定的な例としては、アンフェタミン、メチルフェニデート、リバスティグミン、ロチゴチン、フェンタニル、パロキセチン、及びクロニジンが挙げられる。
アンフェタミン（アルファメチルフェネチルアミン）はキラル薬物である。市販の経口アンフェタミン製品であるＡｄｄｅｒａｌｌ（登録商標）は、アンフェタミンスルフェート、アンフェタミンサッカレート、及びアンフェタミンアスパルテート一水和物を含めた数種類の異なるアンフェタミン塩を、３：１のｄ−アンフェタミン対ｌ−アンフェタミンの全体比で含む。アンフェタミンは、例えば、中枢神経系の刺激を得るため、注意欠陥障害（ＡＤＤ）及び／又は注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の治療のため、及び／又はナルコレプシーの治療のために使用してもよい。
【００３７】
メチルフェニデート（α−フェニル−２−ピペリジン酢酸メチルエステル）はキラル薬物である。市販のメチルフェニデート製品（経口製品のＲｉｔａｌｉｎ（登録商標）錠剤及び経皮製品のＤａｙｔｒａｎａ（登録商標）パッチなど）はｄ−及びｌ−ｔｈｒｅｏ−メチルフェニデートの５０：５０（ラセミ）混合物を含むが、ｄ−ｔｈｒｅｏ−メチルフェニデート異性体はより高い薬理学的活性を有すると考えられている。本明細書に記載の組成物はメチルフェニデートの任意の異性体を用いて配合されてもよいが、ｄ−及びｌ−ｔｈｒｅｏ−メチルフェニデートのラセミ混合物を含む、又はｄ−ｔｈｒｅｏ−メチルフェニデート異性体を主に含む組成物が最も商業的に適切である可能性がある。
【００３８】
特にメチルフェニデート塩基を含めたメチルフェニデートは、第二級アミン部位及びメチルエステル部位を有し、ポリマー、促進剤、賦形剤、及び典型的に経皮組成物において使用される場合がある他の成分に存在する場合がある、反応性官能基の存在下で、例えば活性水素原子又はメチルフェニデートとの化学反応若しくは相互作用に利用可能な水素原子を有する官能基など、例えばカルボキシル、ヒドロキシル、アミン、チオール、シラノール、又はエポキシ基などの存在下で、不安定であり分解が起こる。メチルフェニデートの主な分解物としては、リタリン酸及びエリトール（ｅｒｙｔｈｏｌ）異性体が挙げられ、その濃度は官能基の量（質量による）が増加すると共に著しく増加する。そのような分解は保存後の組成物中に存在する活性種の量を大幅に減少させることがあり、そのため薬物送達に利用可能な活性メチルフェニデートの量を減少させる。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に記載のメチルフェニデート組成物はそのような官能基を有する成分を使用せずに配合される。すなわち、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は上記で定義され以下でより詳細に記載されるような非反応性成分のみを使用して配合される。
【００３９】
（Ｓ）−３−［１−（ジメチルアミノ）エチル］フェニルＮ−エチル−Ｎ−メチルカルバメートであるリバスティグミンは第三級アミン薬物である。これは、軽度から中等度のアルツハイマー型認知症及びパーキンソン病に起因する認知症の治療のために承認された副交感神経興奮薬又はコリン作動薬である。薬物は経口投与又は経皮投与できる。市販の経皮リバスティグミン製品（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））は毎日の使用のために設計され、４つの層：裏材層、ポリマー−薬物マトリックス層、及び接着剤層、及び剥離ライナーを含む。Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）パッチは、９ｍｇのリバスティグミンを含み約４．６ｍｇのリバスティグミンを２４時間で送達させる５ｃｍ2パッチ、及び１８ｍｇのリバスティグミンを含み約９．５ｍｇのリバスティグミンを２４時間で送達させる１０ｃｍ2パッチの２つのサイズで入手可能である。（９．５ｍｇ／２４時間の用量を提供する１０ｃｍ2パッチが推奨される有効量である。）
【００４０】
（Ｓ）−６−［プロピル（２−チオフェン−２−イルエチル）アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−オールであるロチゴチンは、パーキンソン病（ＰＤ）及び不穏下肢症候群（ＲＬＳ）を治療するのに使用される第三級アミン薬物である。現在の１日用パッチ製品は、パーキンソン病又は不穏下肢症候群の治療において１、２、３、４、６、及び８ｍｇ／日のロチゴチンを送達させる。
Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）−Ｎ−フェニルプロパンアミドであるフェンタニルは、疼痛を治療するのに使用される第三級アミン薬物である。現在の３日用パッチ製品は、疼痛管理において１２．５、２５、５０、７５、及び１００μｇ／時間のフェンタニルを送達させる。
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（２Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル］−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンであるパロキセチンは、第二級アミン部位を有し、大鬱病、強迫性障害、パニック障害、社会不安、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、及び閉経に付随する欠陥運動症状（例えば顔面紅潮及び寝汗）を治療するのに使用される。
【００４１】
Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミンであるクロニジンは、高血圧、注意欠陥／多動性障害、不安障害、離脱症状（アルコール、オピオイド、又は喫煙のいずれかからの）、偏頭痛、閉経期の顔面紅潮、下痢、及び特定の疼痛状態を治療するのに使用される。市販の経皮クロニジン製品、例えばＣａｔａｐｒｅｓ−ＴＴＳ（登録商標）は、およそ一定の速度で７日間のクロニジンの連続的な全身送達を実現するように設計されている。Ｃａｔａｐｒｅｓ−ＴＴＳ（登録商標）は、２．５ｍｇのクロニジンを含み１日当たり約０．１ｍｇのクロニジンを送達させる３．５ｃｍ2パッチ、５ｍｇのクロニジンを含み１日当たり約０．２ｍｇのクロニジンを送達させる７．０ｃｍ2パッチ、及び７．５ｍｇのクロニジンを含み１日当たり約０．３ｍｇのクロニジンを送達させる１０．５ｃｍ2パッチの３つのサイズで入手可能である。
【００４２】
他の第三級アミン薬物としては、アミオダロン、アミトリプチリン、アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、ボルナプリン、ブピバカイン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クロミプラミン、シクロペントレート、ダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エトプロパジン、フラボキサート、ホマトロピン、イミプラミン、ロキサピン、マザチコール、メチキセン、オキシブチン、オキシフェンサイクリミン、フェングルタリミド、フィゾスチグミン、ピペリドレート、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロフェナミン、プロピベリン、スコポラミン、テレンゼピン、テオフィリン、トルテロジン、トリミプラミン、トリヘキシフェニジル、トロパテピン、及びトロピカミドが挙げられる。
ポリマーマトリックス中に取り込まれる薬物の量は、特定の薬物、所望の治療効果、及びシステムが治療を提供する時間の長さに応じて変化する。したがって、一実施形態において、組成物は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、又はそれを超える期間を含めた、例えば１２時間、２４時間、１日〜３日、７日、又はそれを超える期間などの、意図する投与期間にわたって、治療有効量の薬物を送達させるのに十分な薬物の量を含む。
【００４３】
裏材
本明細書に記載の組成物のいずれかは、ポリマーマトリックスの１つの面に隣接した薬物不透過性の裏材又はフィルムを含んでいてもよい。（薬物に対して「不透過性」とは、裏材層を通過した相当量の薬物の損失が見られないことを意味する。）存在する場合、裏材はポリマーマトリックスを環境から保護し、使用中の薬物の損失及び／又は環境への他の成分の放出を防ぐ。裏材としての使用に適した材料は当技術分野において良く知られており、ポリエステル、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタンなどのフィルム、金属箔、不織布、布、及び市販の積層体を含んでいてもよい。典型的な裏材材料は２〜１０００マイクロメートルの範囲内の厚さを有する。適切な裏材としては、市販の裏材フィルム、例えば低い水蒸気透過率及び高い酸素透過率を特徴とする３Ｍ  ＣｏＴｒａｎ（商標）裏材などの通気性裏材、３Ｍ  Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）裏材（３Ｍ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）及びＤｏｗ（登録商標）裏材（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ）などの非通気性の積層裏材などが挙げられる。
【００４４】
剥離ライナー
本明細書に記載の組成物のいずれかは、典型的には裏材層と比較してシステムの反対面に隣接して位置している剥離ライナーを含んでいてもよい。存在する場合、剥離ライナーは、局所投与前にポリマーマトリックス層を露出させるために使用前にシステムから取り外される。剥離ライナーとしての使用に適している材料は当技術分野において良く知られ市販されており、シリコーン被覆ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、及びＬｏｐａｒｅｘＬＬＣ（Ｃａｒｙ、ＮＣ）より供給されるＰＲＩＭＥＬＩＮＥＲ（商標）ブランドのもとで販売されるポリスチレン剥離ライナー、３Ｍ（Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）より供給される３Ｍ  Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）フルオロポリマー被覆ポリエステル剥離ライナー、例えばＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２０、１０２２、９７４１、９７４２、９７４４、９７４８、及び９７５５（フルオロポリマー被覆ポリエステルフィルム）など、並びに市販製品であるＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ指定のＢｉｏ−Ｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ライナー及びＳｙｌ−ｏｆｆ（登録商標）７６１０（共にシリコーン系）が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリマーマトリックスが本明細書に記載のシリコーン含有アクリルポリマーを含む場合、非シリコーン含有面の接着剤はポリマーマトリックスとシリコーン被覆剥離ライナーとの間に設けられる。
【００４５】
包装
経皮薬物送達システムは包装されてもよく、又は一般の経皮薬物送達システム若しくは配合される特定の第三級アミン薬物（例えば、リバスティグミン、フェンタニル、又はロチゴチン）のための経皮薬物送達システムに関する先行技術において使用されるパウチストック（ｐｏｕｃｈｓｔｏｃｋ）材料などの包材中で提供されてもよい。例えば、ＤｕＰｏｎｔ’ｓ  Ｓｕｒｌｙｎ（登録商標）又はＧｒａｐｈｉｃ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ’ｓ  Ｂａｒｅｘ（登録商標）包装フィルムをパウチストック材料として使用できる。
【００４６】
製造方法
ここに記載される組成物は、揮発性有機溶媒などの適切な溶媒の存在下でポリマー（複数可）及び任意の他の成分を適切な量の活性剤（薬物）とブレンドする（混合する）、ブレンドを剥離ライナー上に流延させる、続いて揮発性溶媒（複数可）を適切な乾燥条件で蒸発させる、剥離ライナー上の乾燥させた薬物入り接着剤層を裏材フィルム上に積層させるなどの、当技術分野において既知の方法により調製できる。
【００４７】
可撓性、定形形態の本明細書に記載の組成物の単位最終製品を調製するための例示的な一般的方法は、以下の通りである：
１．適切な量の１種又は複数のポリマー、溶媒（複数可）、及び／又は共溶媒（複数可）、及び任意選択の他の成分（複数可）を合わせ、容器中で共に完全に混合する。
２．薬物を混合物に加え、薬物が混合物中に均一に混合されるまで撹拌を行う。
３．組成物を被覆工程へ移し、ここで組成物を制御された特定の厚さで剥離ライナー上に被覆する。すべての揮発性処理溶媒を追い出すために、被覆された組成物を次いでオーブンに通す。
４．剥離ライナー上に被覆された組成物を、次いで裏材層と接触させ、ロール状に巻き取る。
５．適切なサイズ及び形状の送達システムをロール材料から打ち抜き、次いで袋に入れる。
工程の順番、成分の量、撹拌又は混合の量及び時間は重要なプロセス変数である可能性があり、これらは特定のポリマー、活性剤、溶媒、及び／又は共溶媒、並びに組成物中に使用される任意選択の成分に応じて決まることになるが、これらの要素は当業者が調整できる。各工程が行われる順番は、本発明を損なうことなく必要に応じて変更できる。
本明細書に記載の組成物の実施形態のいずれかによれば、最終製品のサイズはいくつかの実施形態において、約１５ｃｍ2〜約３０ｃｍ2を含め、１２．５ｃｍ2、１４．５ｃｍ2、１５ｃｍ2、１８．７５ｃｍ2、２２．５ｃｍ2、２５ｃｍ2、３０ｃｍ2、３７．５ｃｍ2、及び４５ｃｍ2を含めた、約２ｃｍ2〜約６０ｃｍ2の範囲内である。
【００４８】
使用方法
本明細書に記載の組成物は、上記のように、活性剤が有用であることが知られている疾患を治療するための治療方法を含めた、アミン薬物などの活性剤の経皮送達のための方法において有用である。そのような実施形態において、本明細書に記載の治療有効量の活性剤を含む組成物が、それを必要とする被験体に局所的に投与される。
いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも約８時間〜少なくとも約１２時間、又はそれを超える時間を含め、約２４時間までを含め、約２４時間を含めた、少なくとも約８時間の時間にわたって、活性剤の経皮送達を実現する。いくつかの実施形態において、組成物は毎日の使用のために配合される。
【００４９】
他の実施形態において、組成物は、少なくとも約１日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約７日、又はそれを超える時間にわたって、活性剤の経皮送達を実現する。いくつかの実施形態において、組成物は週に１回又は２回の使用のために配合される。
本明細書に記載の組成物は、治療効果を得るのに十分である活性剤の経皮流束を実現する。本明細書で使用される場合、「流束」（「透過速度」とも呼ばれる）は皮膚又は粘膜の組織を通した薬物の吸収と定義され、フィックの拡散の第一法則：
Ｊ＝−Ｄ（ｄＣｍ／ｄｘ）
により説明され、式中Ｊはμｇ又はｍｇ／ｃｍ2／ｈｒによる流束であり、Ｄはｃｍ2／ｈｒによる皮膚又は粘膜を通した薬物の拡散係数であり、ｄＣｍ／ｄｘは皮膚又は粘膜を横切る薬物の濃度勾配である。
他の実施形態によれば、活性剤の経皮送達において使用するため、それを必要とする被験体の皮膚又は粘膜への局所投与により使用するためなどの、本明細書に記載の組成物が提供される。
【００５０】
以下の具体例は、本明細書に記載の組成物を例示するものとして含まれる。これらの実施例は決して本発明の範囲を限定することを意図していない。本発明の他の態様は、本発明が属する技術分野の業者にとって明らかとなる。
【００５１】
（例１）
シリコーン含有アクリルコポリマーは、当技術分野において既知の方法を使用して共重合により合成される。例えば、酢酸エチルなどの適切な溶媒中で２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などの適切な開始剤により適切な温度において、アクリルモノマーをシリコーン含有アクリルモノマーと共重合させる。
シリコーン含有アクリルコポリマーＡは以下のように調製される：９．７ｇのメチルアクリレート（ＭＡ）、２０．９ｇの２−エチルヘキシルアクリレート（２−ＥＨＡ）、９５．１ｇの３−（トリス（トリメチルシリルオキシ）シリル）プロピルメタクリレート（ＴＲＩＳ）、０．０７４ｇのＡＩＢＮ、及び１２５．５ｇの酢酸エチル（溶媒）を含有する最初の装入物を、温度計、コンデンサー、ステンレス鋼撹拌機、水浴、及び滴下漏斗が備えられた２Ｌ丸底フラスコ中で混合する。撹拌下で、最初の装入物を８０℃まで加熱し、１５分間環流させる。次いで２９．０ｇのＭＡ、６２．５ｇの２−ＥＨＡ、２８５．３ｇのＴＲＩＳ、０．２２ｇのＡＩＢＮ、及び３７７．０ｇの酢酸エチルの混合物を２時間にわたって均一に加える。加えた後、フラスコを８０℃で維持して一晩環流させる。次いでポリマーＡを含有する生成溶液を冷却し容器へ注ぐ。ポリマーＡ溶液の固体含量は５５．８％で試験された（ｗ／ｗ）。
【００５２】
シリコーン含有ポリマーＢ、Ｃ、Ｄ、及びＥを製造するために同様のプロセスに従った。これらのポリマーの特性を以下の表にまとめる。ポリマーの分子量をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により測定した。標準的な試験手順に従って接着剤の特性を試験した。
【００５３】
【表１】
2020114867.tif 000003
【００５４】
モノマー成分及びポリマー特性の比較から分かるように、モノマー及びモノマー比を選択することによって、ポリマーの特性を選択、調整、及び制御できる。さらに、上記のように、アクリルポリマーよりもシリコーンポリマー中で溶解性が低い薬物（例えば大部分の薬物）に関して、ポリマー中のシリコーン含有モノマー（複数可）の相対量を増加させると薬物の溶解性を低下させることが予想され、薬物の所定の濃度における薬物流束が増加することにつながる。
【００５５】
（例２）
メチルフェニデートをシリコーン含有アクリルポリマーＢ（上記）中に配合して、２０％のメチルフェニデート及び８０％のポリマーＢを含む組成物を調製した。ヒトの死体皮膚を通した２４時間にわたる薬物流束をインビトロで評価した。市販のＤａｙｔｒａｎａ（登録商標）製品（２０％のメチルフェニデート、８０％のアクリル感圧性接着剤ポリマー及びシリコーン感圧性接着剤ポリマーのブレンド）のポリマーマトリックスにより得られる結果と比較した結果を図１に示し、以下にまとめる。
【表２】
2020114867.tif 000004
【００５６】
結果は、ポリマーＢに基づく組成物がＤａｙｔｒａｎａ（登録商標）の薬物流束に匹敵する薬物流束を実現したことを示す。
比較のため、８０％のアクリル感圧性接着剤（Ｇｅｌｖａ（登録商標）３０８７）中の２０％メチルフェニデートを使用して調製された組成物から、及びＤａｙｔｒａｎａ（登録商標）からのインビトロの流束を図２にプロットし、以下にまとめる。
【表３】
2020114867.tif 000005
結果は、アクリル感圧性接着剤がＤａｙｔｒａｎａ（登録商標）製品のポリマーマトリックスよりも著しく低い流束を実現することを示す。
【００５７】
（例３）
上記のメチルフェニデート／ポリマーＢの組成物を裏材及び剥離ライナーに塗布し、剥離ライナーからの剥離力を４か月にわたって評価した。市販のＤａｙｔｒａｎａ（登録商標）製品により得られる結果と比較した結果を以下に示す。
【表４】
2020114867.tif 000006
結果は、ポリマーＢ組成物の剥離力が安定で低いままであり一方でＤａｙｔｒａｎａ（登録商標）製品の剥離力は時間と共に増加したことを示す。
【００５８】
（例４）
アンフェタミンをシリコーン含有アクリルポリマーＢ（上記）中に配合して、１５％のアンフェタミン及び８５％のポリマーＢを含む組成物を調製した。ヒトの死体皮膚を通した２４時間にわたる薬物流束をインビトロで評価した。シリコーン部位を含まないアクリル感圧性接着剤ポリマー中の１５％アンフェタミンを使用して調製されたポリマーマトリックス組成物からの流束と比較した結果を図３に示す。
上記のアンフェタミン／ポリマーＢの組成物を裏材及び剥離ライナーに塗布し、剥離ライナーからの剥離力を４か月にわたって評価した。アクリル感圧性接着剤ポリマーマトリックスにより得られる結果と比較した結果を以下に示す。
【表５】
2020114867.tif 000007
【００５９】
（例５）
リバスティグミンをシリコーン含有アクリルポリマーＢ（上記）中に配合して、２０％のリバスティグミン及び８０％のポリマーＢを含む組成物を調製した。ヒトの死体皮膚を通した２４時間にわたる薬物流束をインビトロで評価した。２０％のリバスティグミンを含む市販のＥｘｅｌｏｎ（登録商標）製品からの流束と比較した結果を図４に示す。結果は、ポリマーＢ組成物からの流束が市販のＥｘｅｌｏｎ（登録商標）製品からの流束よりも著しく高かったことを示す。
【表６】
2020114867.tif 000008
【００６０】
上記のリバスティグミン／ポリマーＢの組成物を裏材及び剥離ライナーに塗布し、剥離ライナーからの剥離力を４か月にわたって評価した。
【表７】
2020114867.tif 000009
結果は、周囲条件で４か月の保存後にポリマーＢ組成物の剥離ライナーからの剥離力が安定で低いままであったことを示す。
【００６１】
（例６）
パロキセチンをシリコーン含有アクリルポリマーＥ（上記）中に配合して、２．５％のパロキセチン及び９７．５％のポリマーＥを含む組成物並びに５％のパロキセチン及び９５％のポリマーＥを含む組成物を調製した。ヒトの死体皮膚を通した７２時間にわたる薬物流束をインビトロで評価した。結果を図５に示す。結果は、ポリマーＥ組成物からの流束が薬物負荷濃度と直接相関していたことを示す。
【００６２】
上記のパロキセチン／ポリマーＥの組成物を裏材及び剥離ライナーに塗布し、剥離ライナーからの剥離力を周囲温度で４か月にわたって評価した。結果を以下に示す。
【表８】
2020114867.tif 000010
結果は、周囲条件で４か月の保存後にポリマーＥの組成物の剥離ライナーからの剥離力が低いままであったことを示す。
【００６３】
（例７）
クロニジンをシリコーン含有アクリルポリマーＢ、Ｃ、又はＤ（上記）中に配合して、２％のクロニジン及び９８％のポリマーＢ、Ｃ、又はＤを含む組成物を調製した。組成物を裏材及び剥離ライナーに塗布し、剥離ライナーからの剥離力を周囲温度で４か月にわたって評価した。
【表９】
2020114867.tif 000011
【００６４】
結果は、周囲条件で４か月の保存後にシリコーン含有アクリルポリマーの組成物の剥離ライナーからの剥離力が安定で低いままであったことを示す。
【図１】
2020114867.tif 000012
【図２】
2020114867.tif 000013
【図３】
2020114867.tif 000014
【図４】
2020114867.tif 000015
【図５】
2020114867.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月7日(2020.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミン薬物及び非反応性シリコーン含有アクリルポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、皮膚に局所投与するための可撓性定形システムの形態のアミン薬物の経皮送達のための組成物であって、非反応性シリコーン含有アクリルポリマーが、１種又は複数の非反応性アクリルモノマー及び、３−アクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、３−メタクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、及びモノビニルを末端基とするポリジメチルシロキサンからなる群から選択される１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマー及びポリマーがアミン薬物のアミン基と反応せず、アミン薬物がメチルフェニデート、リバスティグミン、パロキセチン及びクロニジンから成る群より選択される、組成物。
【請求項２】
非反応性シリコーン含有アクリルポリマーが、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート、オクチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、及びビニルピロリドン、酢酸ビニルからなる群から選択される１種又は複数の非反応性アクリルモノマー、並びに１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
非反応性シリコーン含有アクリルポリマーが、（ｉ）メチルアクリレートモノマー、メチルメタクリレートモノマー、２−エチルヘキシルアクリレートモノマー、ブチルアクリレートモノマー、アミド含有モノマー、及びビニル基含有モノマーからなる群から選択される１種又は複数の非反応性アクリルモノマー、並びに（ｉｉ）１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
非反応性シリコーン含有アクリルポリマーが、（ｉ）（１）メチルアクリレート及びメチルメタクリレートモノマー；（２）２−エチルヘキシルアクリレート及びブチルアクリレートモノマー、（３）アミド含有モノマー、並びに（４）ビニル基含有モノマーからなる群から選択される最大で４種類の非反応性アクリルモノマー、並びに１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
アミン薬物が、メチルフェニデートである、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
アミン薬物が、リバスティグミンである、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
アミン薬物が、パロキセチンである、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
アミン薬物が、クロニジンである、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
裏材をさらに含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
剥離ライナーをさらに含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
皮膚に局所投与するための可撓性定形システムの形態のアミン薬物の経皮送達のための請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物の製造方法であって、アミン薬物及び非反応性シリコーン含有アクリルポリマーを溶媒中でブレンドすることによりポリマーマトリックスブレンドを形成させるステップと、ポリマーマトリックスブレンドを支持層に塗布するステップと、残留溶媒を除去するステップとを含む、方法。
【請求項１２】
非反応性シリコーン含有アクリルポリマーが、ポリマーの全乾燥質量を基準として、１〜９９質量％の非反応性アクリルモノマー及び９９〜１質量％の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
非反応性シリコーン含有アクリルポリマーが、ポリマーの全乾燥質量を基準として、５０質量％までの非反応性アクリルモノマー及び少なくとも５０質量％の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
非反応性シリコーン含有アクリルポリマーが、ポリマーの全乾燥質量を基準として、少なくとも５０質量％の非反応性アクリルモノマー及び５０質量％までの非反応性シリコーン含有アクリルモノマーを含む、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
皮膚に局所投与するための可撓性定形システムの形態のアミン薬物の経皮送達のための薬剤の調製における、非反応性シリコーン含有アクリルポリマーの使用であって、前記非反応性シリコーン含有アクリルポリマーが、１種又は複数の非反応性アクリルモノマー及び、３−アクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、３−メタクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、及びモノビニルを末端基とするポリジメチルシロキサンからなる群から選択される１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマー及びポリマーがアミン薬物のアミン基と反応せず、アミン薬物がメチルフェニデート、リバスティグミン、パロキセチン及びクロニジンから成る群より選択される、使用。
【請求項１６】
皮膚を通したアミン薬物の経皮送達に使用するための、アミン薬物及び非 反応性シリコーン含有アクリルポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、皮膚に局所投与するための可撓性定形システムの形態の、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
結果は、周囲条件で４か月の保存後にシリコーン含有アクリルポリマーの組成物の剥離ライナーからの剥離力が安定で低いままであったことを示す。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕薬物及びシリコーン含有アクリルポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、局所投与のための可撓性定形システムの形態のアミン薬物の経皮送達のための組成物。
〔２〕シリコーン含有アクリルポリマーが、１種又は複数の非反応性アクリルモノマー及び１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造される非反応性シリコーン含有アクリルポリマーであり、非反応性モノマー及びポリマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、前記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕シリコーン含有アクリルポリマーが、メチルアクリレート、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルアクリレート、ヘキシルメタクリレート、２−エチルブチルアクリレート、２−エチルブチルメタクリレート、イソオクチルアクリレート、イソオクチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、デシルアクリレート、デシルメタクリレート、ドデシルアクリレート、ドデシルメタクリレート、トリデシルアクリレート、トリデシルメタクリレート、オクチルアクリルアミド、ヒドロキシエチルアクリレート、及びビニルピロリドン、酢酸ビニルからなる群から選択される１種又は複数の非反応性アクリルモノマー、並びに１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、前記〔１〕に記載の組成物。
〔４〕シリコーン含有アクリルポリマーが、（ｉ）メチルアクリレートモノマー、メチルメタクリレートモノマー、２−エチルヘキシルアクリレートモノマー、ブチルアクリレートモノマー、アミド含有モノマー、及びビニル基含有モノマーからなる群から選択される１種又は複数のアクリルモノマー、並びに（ｉｉ）１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、前記〔１〕に記載の組成物。
〔５〕シリコーン含有アクリルポリマーが、（ｉ）（１）メチルアクリレート及びメチルメタクリレートモノマー；（２）２−エチルヘキシルアクリレート及びブチルアクリレートモノマー、（３）アミド含有モノマー、並びに（４）ビニル基含有モノマーからなる群から選択される最大で４種類のアクリルモノマー、並びに１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、前記〔１〕に記載の組成物。
〔６〕シリコーン含有アクリルポリマーが、シロキシシラン及びポリジメチルシロキサンからなる群から選択される１種又は複数のシリコーン含有アクリルモノマー、並びに１種又は複数のアクリルモノマーから製造される、前記〔１〕に記載の組成物。
〔７〕シリコーン含有アクリルポリマーが、３−アクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、３−メタクリルオキシプロピルトリ（トリメチルシロキシ）シラン、及びモノビニルを末端基とするポリジメチルシロキサンからなる群から選択される１種又は複数の非反応性シリコーン含有アクリルモノマー、並びに１種又は複数の非反応性アクリルモノマーから製造され、非反応性モノマーがアミン薬物のアミン基と反応しない、前記〔１〕に記載の組成物。
〔８〕薬物が、アンフェタミン、メチルフェニデート、リバスティグミン、ロチゴチン、フェンタニル、パロキセチン、クロニジン、アミオダロン、アミトリプチリン、アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、ボルナプリン、ブピバカイン、クロルフェニラミン、シンナリジン、クロミプラミン、シクロペントレート、ダリフェナシン、デキセチミド、ジサイクロミン、ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ドキセピン、エトプロパジン、フラボキサート、ホマトロピン、イミプラミン、ロキサピン、マザチコール、メチキセン、オキシブチン、オキシフェンサイクリミン、フェングルタリミド、フィゾスチグミン、ピペリドレート、ピレンゼピン、プロシクリジン、プロフェナミン、プロピベリン、スコポラミン、テレンゼピン、テオフィリン、トルテロジン、トリミプラミン、トリヘキシフェニジル、トロパテピン、及びトロピカミドからなる群から選択されるアミン薬物である、前記〔１〕に記載の組成物。
〔９〕薬物が、アンフェタミン、メチルフェニデート、リバスティグミン、パロキセチン、及びクロニジンからなる群から選択されるアミン薬物である、前記〔１〕に記載の組成物。
〔１０〕裏材をさらに含む、前記〔１〕に記載の組成物。
〔１１〕剥離ライナーをさらに含む、前記〔１０〕に記載の組成物。
〔１２〕アミン薬物の経皮送達の方法であって、前記〔１〕に記載の組成物を、それを必要とする被験体の皮膚又は粘膜に局所投与するステップを含む、方法。
〔１３〕局所投与のための可撓性定形システムの形態のアミン薬物の経皮送達のための組成物の製造方法であって、アミン薬物及びシリコーン含有アクリルポリマーを溶媒中でブレンドすることによりポリマーマトリックスブレンドを形成させるステップと、ポリマーマトリックスブレンドを支持層に塗布するステップと、残留溶媒を除去するステップとを含む、方法。
〔１４〕シリコーン含有アクリルポリマーの製造方法であって、アクリルモノマーをシリコーン含有アクリルモノマーと共重合させるステップを含む、方法。
〔１５〕アクリルモノマー及びシリコーン含有アクリルモノマーがアミン基と非反応性である、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕シリコーン含有アクリルポリマーが、ポリマーの全乾燥質量を基準として、１〜９９質量％のアクリルモノマー及び９９〜１質量％のシリコーン含有アクリルモノマーからなる、前記〔１４〕に記載の方法。
〔１７〕シリコーン含有アクリルポリマーが、ポリマーの全乾燥質量を基準として、５０質量％までのアクリルモノマー及び少なくとも５０質量％のシリコーン含有アクリルモノマーからなる、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕シリコーン含有アクリルポリマーが、ポリマーの全乾燥質量を基準として、少なくとも５０質量％のアクリルモノマー及び５０質量％までのシリコーン含有アクリルモノマーからなる、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１９〕アミン薬物の経皮送達のための薬剤の調製におけるシリコーン含有アクリルポリマーの使用。
〔２０〕アミン薬物の経皮送達に使用するための、薬物及びシリコーン含有アクリルポリマーを含むポリマーマトリックスを含む、局所投与のための可撓性定形システムの形態の組成物。
【外国語明細書】
2020114867000001.pdf