(57)【要約】      （修正有）【課題】ジルパテロール生成プロセスを短縮し、製造コストを低下させることができる代替的なプロセスの提供。【解決手段】式ＩＩの化合物2020011983.tif 000083を、ハロゲン化剤と反応させた後、2020011983.tif 000084と反応させて、さらに還元剤と反応させて、ジルパテロールを製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または該化合物の塩
【化１】
2020011983.tif 000046
を調製する方法であって、
ａ．式ＩＩの化合物
【化２】
2020011983.tif 000047
を、ハロゲン化剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物
【化３】
2020011983.tif 000048
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップと、
ｂ．化合物ＩＩＩを、式Ａの化合物
【化４】
2020011983.tif 000049
と反応させて、式ＩＶの化合物；
【化５】
2020011983.tif 000050
を生成するステップと、
ｃ．化合物ＩＶを、還元剤と反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップと、
を含み、
ここで、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、また
はそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型またはヘテロ原子含有
型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ア
ルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、またはそれ
らの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択され、ここで、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、
アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および任意の環式型またはヘ
テロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホキシ、アルキルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選
択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ
、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および
任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であっても
よく、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベン
ジル、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から独立に選択され、ここ
で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型また
はヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、あるいはＲ
４およびＲ５は、一緒になって、環式置換基を形成してよく、ここで、前記環式置換基は
、芳香族であっても非芳香族であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または
複数の追加のヘテロ原子をさらに含んでもよい、方法。
【請求項２】
前記ｂ部の反応および前記ｃ部の反応がインサイチュで行われ、化合物ＩＶが単離され
ない、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５が水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ４がイソプロピルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物または該化合物の塩
【化６】
2020011983.tif 000051
を調製する方法であって、
式ＩＩの化合物
【化７】
2020011983.tif 000052
を、ハロゲン化剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物
【化８】
2020011983.tif 000053
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップを含み、ここで、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１と同義である、方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物または該化合物の塩
【化９】
2020011983.tif 000054
を調製する方法であって、
式ＩＩＩの化合物
【化１０】
2020011983.tif 000055
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を、式Ａの化合物
【化１１】
2020011983.tif 000056
と反応させて、式ＩＶの化合物；
【化１２】
2020011983.tif 000057
を生成するステップを含み、ここで、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１と同義である、方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物または該化合物の塩
【化１３】
2020011983.tif 000058
を調製する方法であって、
式ＩＶの化合物
【化１４】
2020011983.tif 000059
を、還元剤と反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップを含み、ここで、Ｒ１〜Ｒ５
は、請求項１と同義である、方法。
【請求項８】
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウム
リチウムおよびボラン−テトラヒドロフラン錯体から選択される、請求項１〜４および７
のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記還元剤がＮａＢＨ４である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ハロゲン化剤が、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、臭素およびヨウ素から選択される
、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ハロゲン化剤がＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である、請求項１０に記載の
方法。
【請求項１２】
前記ハロゲン化剤が臭素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記ハロゲン化剤がＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）である、請求項１０に記載の
方法。
【請求項１４】
前記ハロゲン化剤がヨウ素である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ジルパテロールまたは該化合物の塩を調製する方法であって、
ａ．式３の化合物
【化１５】
2020011983.tif 000060
を、ハロゲン化剤と反応させて、式９の化合物
【化１６】
2020011983.tif 000061
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップと、
ｂ．化合物９を、下記の化合物
【化１７】
2020011983.tif 000062
と反応させて、式１０の化合物；
【化１８】
2020011983.tif 000063
を生成するステップと、
ｃ．化合物１０を、還元剤と反応させて、ジルパテロールまたは該化合物の塩を生成する
ステップと
を含む、方法。
【請求項１６】
前記ｂ部の反応および前記ｃ部の反応がインサイチュで行われ、化合物１０が単離され
ない、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ジルパテロールがジルパテロール塩酸塩である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ハロゲン化剤が、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、臭素およびヨウ素から選択される
、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウム
リチウムおよびボラン−テトラヒドロフラン錯体から選択される、請求項１５〜１８のい
ずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式ＩＩＩの化合物または該化合物の塩
【化１９】
2020011983.tif 000064
［式中、
Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、また
はそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型またはヘテロ原子含有
型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ア
ルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、またはそれ
らの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択され、ここで、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、
アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および任意の環式型またはヘ
テロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホキシ、アルキルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選
択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ
、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および
任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であっても
よい］。
【請求項２１】
前記化合物が、式９
【化２０】
2020011983.tif 000065
［式中、Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩである］
の化合物である、請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２２】
ＸがＢｒである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＸがＣｌである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸがＩである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＶの化合物または該化合物の塩
【化２１】
2020011983.tif 000066
［式中、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、また
はそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型またはヘテロ原子含有
型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ア
ルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、またはそれ
らの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択され、ここで、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、
アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および任意の環式型またはヘ
テロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホキシ、アルキルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選
択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ
、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および
任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であっても
よく、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベン
ジル、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から独立に選択され、ここ
で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型また
はヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、あるいはＲ
４およびＲ５は、一緒になって、環式置換基を形成してよく、ここで、前記環式置換基は
、芳香族であっても非芳香族であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または
複数の追加のヘテロ原子をさらに含んでもよい］。
【請求項２６】
前記化合物が、式１０
【化２２】
2020011983.tif 000067
の化合物である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｉａの化合物または該化合物の塩
【化２３】
2020011983.tif 000068
を調製する方法であって、
ａ．式ＩＩの化合物
【化２４】
2020011983.tif 000069
を、ハロゲン化剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物
【化２５】
2020011983.tif 000070
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップと、
ｂ．化合物ＩＩＩを、式Ａの化合物
【化２６】
2020011983.tif 000071
［ここで、式ＡのＲ４およびＲ５は、水素である］と反応させて、式ＶＩの化合物；
【化２７】
2020011983.tif 000072
を生成するステップと、
ｃ．式ＶＩの化合物を、アセトンと反応させて、式ＶＩＩの化合物
【化２８】
2020011983.tif 000073
を形成するステップと、
ｄ．式ＶＩＩの化合物を、還元剤と反応させて、式Ｉａの化合物または該化合物の塩
【化２９】
2020011983.tif 000074
を生成するステップとを含み、
ここで、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、また
はそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型またはヘテロ原子含有
型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ア
ルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、またはそれ
らの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択され、ここで、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、
アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および任意の環式型またはヘ
テロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホキシ、アルキルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選
択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ
、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および
任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であっても
よい、方法。
【請求項２８】
式Ｉａの化合物または該化合物の塩
【化３０】
2020011983.tif 000075
を調製する方法であって、
ａ．式ＩＩの化合物
【化３１】
2020011983.tif 000076
を、ハロゲン化剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物
【化３２】
2020011983.tif 000077
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップと、
ｂ．化合物ＩＩＩを、式Ａの化合物
【化３３】
2020011983.tif 000078
［ここで、式ＡのＲ４およびＲ５は、水素である］を反応させて、式ＶＩの化合物；
【化３４】
2020011983.tif 000079
を生成するステップと、
ｃ．式ＶＩの化合物を、還元剤と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物
【化３５】
2020011983.tif 000080
を形成するステップと、
ｄ．式ＶＩＩＩの化合物を、アセトンと反応させて、式ＩＸの化合物
【化３６】
2020011983.tif 000081
を生成するステップと、
ｅ．式ＩＸの化合物を、還元剤と反応させて、式Ｉａの化合物または該化合物の塩
【化３７】
2020011983.tif 000082
を生成するステップとを含み、
ここで、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、また
はそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、それぞれ、ア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型またはヘテ
ロ原子含有型は、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ア
ルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオまたはそれら
の任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択され、ここで、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、ア
ルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および任意の環式型またはヘテ
ロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホキシ、アルキルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選
択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ
、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および
任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であっても
よい、方法。
【請求項２９】
Ｒ１〜Ｒ３が水素であり、前記式Ｉａの化合物がジルパテロールである、請求項２７ま
たは２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ジルパテロールは、食肉処理年齢の畜牛の平均１日増体量を増大させることが示されて
いる、該畜牛のための飼料添加物として使用されるβ−アドレナリンアゴニストである。
米国特許第４，９００，７３５号明細書は、体重増加率を向上させ、飼料効率を改善し、
家畜、家禽および魚類における枝肉の脂肪分の少なさを向上させるために使用され得る、
ラセミトランスジルパテロールおよび該ジルパテロールの誘導体の畜産用組成物について
記述している。
【０００２】
ジルパテロールを作製するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、米
国特許第４，５８５，７７０号明細書において、Ｆｒｅｃｈｅｔらは、６−アミノ−７−
ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベ
ンザゼピン−２（１Ｈ）−オン誘導体として特徴付けられる属によって包括される化合物
、および該化合物の薬学的に許容される酸付加塩について論じている。誘導体は、構造が
下記の式：
【化１】
2020011983.tif 000002
に対応する。
【０００３】
ここで、Ｒは種々の置換基であってよく、波線は、６−アミノおよび７−ＯＨ基との結
合がトランス配置を有することを示す。この属は、Ｒがイソプロピルである場合のラセミ
トランスジルパテロールを包括する。
【０００４】
米国特許第４，５８５，７７０号明細書において報告されている方法は、４，５−ジヒ
ドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピン−２，６，７（１Ｈ）−トリオ
ン−６−オキシムを中間体として使用する。この化合物は、下記の構造：
【化２】
2020011983.tif 000003
に対応する。
【０００５】
米国特許第４，５８５，７７０号明細書において示されている通り、４，５−ジヒドロ
−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピン−２，６，７（１Ｈ）−トリオン−
６−オキシムは、当技術分野において長い間公知である出発材料から形成され得る。米国
特許第４，５８５，７７０号明細書は、２つのそのような出発材料の使用を例証している
。いずれの例においても、出発材料は、５，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ
］［１］ベンザゼピン−２，７−（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンを形成するために使用され、こ
れを使用して、今度は４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼ
ピン−２，６，７（１Ｈ）−トリオン−６−オキシムを作製することができる。
【０００６】
米国特許第４，５８５，７７０号明細書における例の１つでは、出発材料は１，３−ジ
ヒドロ−１−（１−メチルエテニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンであり、こ
れは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ，ｐ．２６１（１９８２）において記述さ
れている：
【化３】
2020011983.tif 000004
１，３−ジヒドロ−１−（１−メチルエテニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【０００７】
米国特許第４，５８５，７７０号明細書は、１，３−ジヒドロ−１−（１−メチルエテ
ニル）−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンを、４−ハロ酪酸アルキル（すなわち、４
−ブロモ酪酸メチルまたはエチル等のＲＡ−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＲＢ（ここで、ＲＡは
、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、ＲＢはＣ１〜Ｃ４−アルキルである）および塩基（例えば
、アルカリ金属）と反応させてブタノエートを形成することができ、これを、今度はアル
カノール（例えば、メタノールまたはエタノール）中、酸（例えば、Ｈ２ＳＯ４）で加水
分解して、メチルエテニル置換基を除去できることを示す。次いで、加水分解生成物を、
アルカノール中、塩基（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）と反応させることによって鹸化
に供して、カルボン酸を形成することができる。その後、カルボン酸を塩化チオニルと反
応させて塩化物を取得し、次いで、該塩化物を、有機溶媒（例えば、塩化メチレンまたは
ジクロロエタン）中、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）で処理することによって、
カルボン酸を末端基とする側鎖を環化して、５，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−
ｊｋ］［１］ベンザゼピン−２，７−［１Ｈ，４Ｈ］−ジオンを形成することができる：
【化４】
2020011983.tif 000005
【０００８】
米国特許第４，５８５，７７０号、４欄、３行から５欄、１４行；および実施例１４、
１２欄、１〜６８行を参照されたい。
【０００９】
米国特許第４，５８５，７７０号明細書における別の例では、出発材料は１，３−ジヒ
ドロ−１−ベンジル−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンであり、これは、Ｈｅｌｖ．
，Ｖｏｌ  ４４，ｐ．１２７８（１９６１）において記述されている：
【化５】
2020011983.tif 000006
１，３−ジヒドロ−１−ベンジル−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
【００１０】
米国特許第４，５８５，７７０号明細書は、１，３−ジヒドロ−１−ベンジル−２Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−オンを、４−ブロモ酪酸エチルおよび水素化ナトリウムと反応
させて、１，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１
−ブタノエートを形成することができ、これを、今度はメタノール性ＮａＯＨと反応させ
ることによって鹸化に供して１，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−ベンジル−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール−１−ブタン酸を形成できることを示す。次いで、１，３−ジヒドロ−２
−オキソ−３−ベンジル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−ブタン酸を塩化チオニルと反
応させて塩化物を取得し、次いで、該塩化物を、ジクロロエタン中、塩化アルミニウムで
処理することによって、ブタン酸側鎖を環化することができる。環化生成物を、今度は、
フェノール中、ｏ−リン酸を使用して加水分解して、５，６−ジヒドロ−イミダゾ［４，
５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピン−２，７−［１Ｈ，４Ｈ］−ジオンを形成することが
できる。米国特許第４，５８５，７７０号明細書、実施例１、ステップＡ〜Ｄ、６欄、１
０行から７欄、３５行を参照されたい。
【００１１】
米国特許第４，５８５，７７０号明細書において報告されている方法を使用して、５，
６−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピン−２，７−［１Ｈ，４
Ｈ］−ジオンを、亜硝酸アルキル（例えば、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルまたは亜硝酸イソア
ミル）と、塩基または酸（例えば、ＨＣｌ）の存在下で反応させて、４，５−ジヒドロ−
イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６
−オキシムを形成することができる。４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］
［１］ベンザゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムを、今度は、触媒的
水素化（例えば、パラジウム炭素の存在下、水素を用いる）および／または水素化ホウ素
ナトリウムによって還元して、ラセミトランス６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６
，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンザゼピン−２［１Ｈ］
−オンを形成する：
【化６】
2020011983.tif 000007
【００１２】
米国特許第４，５８５，７７０号明細書における例証的な例では、４，５−ジヒドロ−
イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピン−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６
−オキシムを、ラセミトランス６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンザゼピン−２［１Ｈ］−オンに２ステ
ップで変換する：４，５−ジヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピン
−２，６，７［１Ｈ］−トリオン−６−オキシムを、最初に、Ｈ２と、Ｐｄ炭素の存在下
で反応させ、次いで、濾過後、水素化生成物を水素化ホウ素ナトリウムと反応させる。米
国特許第４，５８５，７７０号明細書、２欄、５０行から４欄、２行；および実施例１、
ステップＥおよびＦ、７欄、３８行から８欄、３行を参照されたい。
【００１３】
米国特許第４，５８５，７７０号明細書は、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６
，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］−ベンザゼピン−２［１Ｈ］
−オンのトランス立体異性体を、還元剤（例えば、アルカリ金属ホウ素水素化物、または
シアノ水素化ホウ素ナトリウム等のシアノ水素化ホウ素）の存在下、アセトンでアルキル
化して、ラセミトランスジルパテロールを形成できることを報告している：
【化７】
2020011983.tif 000008
【００１４】
米国特許第５，７３１，０２８号明細書および米国特許第５，８４７，１２４号明細書
において、Ｃｈｅｖｒｅｍｏｎｔらは、結晶化した無水ジルパテロール塩酸塩、特に、結
晶の５％未満が１５μｍ未満のサイズを有し、結晶の少なくとも９５％が２５０μｍ未満
のサイズを有する、結晶化した無水ジルパテロール塩酸塩について論じている。Ｃｈｅｖ
ｒｅｍｏｎｔらによれば、そのような結晶は、体重を増大させ、肉品質を向上させるため
に、動物飼料に組み込まれ得る。Ｃｈｅｖｒｅｍｏｎｔらは、そのような結晶を作製する
ための方法を提供し、該結晶を使用して、結晶が、より大きい粒径を有するトウモロコシ
穂軸支持体に固定された、動物プレミックスを作製することを論じている。Ｃｈｅｖｒｅ
ｍｏｎｔらは、例えば結晶を作製するのに有用となり得る、一水和物および三水和物中間
体についても論じている。
【００１５】
国際公開第２００８／１１９７５４号パンフレットは、以下のスキーム１に示す通りの
ジルパテロールを作製するためのプロセスを開示している。
【化８】
2020011983.tif 000009
スキーム１．（＋／−）−ジルパテロールへの現在の合成経路
【００１６】
上記のプロセスに加えて、国際公開第２００８／１１９７５４号パンフレットは、ジル
パテロール遊離塩基からジルパテロール塩酸塩を調製する方法も開示している。国際公開
第２０１０／０７０００４号パンフレットは、結晶性ジルパテロール塩、特にジルパテロ
ール塩酸塩を作製するためのさらなるプロセスについて記述している。
【００１７】
国際公開第２００８／００６８２８号パンフレットは、ジルパテロールエナンチオマー
組成物、ならびに、体重増加率を向上させ、飼料効率を改善し、家畜、家禽および魚類に
おける枝肉の脂肪分の少なさを向上させるために、そのような組成物を作製し、使用する
ための方法を開示している。国際公開第２００８／０９２９２４号パンフレットにおいて
、ジルパテロールおよび中間体のエナンチオ選択的合成が開示されている。
【００１８】
国際公開第２００８／０４４１２７号パンフレットは、非ジルパテロールβ２アドレナ
リン受容体アゴニストおよび該アゴニストの調製方法を開示している。
【００１９】
ジルパテロール生成プロセスを短縮し、製造コストを低下させることができる代替的な
プロセス中間体が、本明細書において想定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第４，９００，７３５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，５８５，７７０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，７３１，０２８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，８４７，１２４号明細書
【特許文献５】国際公開第２００８／１１９７５４号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／０７０００４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００８／００６８２８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０９２９２４号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００８／０４４１２７号パンフレット
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎｓ，ｐ．２６１（１９８２）
【非特許文献２】Ｈｅｌｖ．，Ｖｏｌ  ４４，ｐ．１２７８（１９６１）
【発明の概要】
【００２２】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物または該化合物の塩
【化９】
2020011983.tif 000010
を調製する方法であって、
ａ．式ＩＩの化合物
【化１０】
2020011983.tif 000011
を、ハロゲン化剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物
【化１１】
2020011983.tif 000012
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップと、
ｂ．化合物ＩＩＩを、式Ａの化合物
【化１２】
2020011983.tif 000013
と反応させて、式ＩＶの化合物；
【化１３】
2020011983.tif 000014
を生成するステップと、
ｃ．化合物ＩＶを、還元剤と反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップと
を含み、
ここで、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、また
はそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型またはヘテロ原子含有
型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ア
ルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、またはそれ
らの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択され、ここで、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、
アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および任意の環式型またはヘ
テロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホキシ、アルキルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選
択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ
、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および
任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であっても
よく、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベン
ジル、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から独立に選択され、ここ
で、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型また
はヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよい、方法である
。
【００２３】
別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、環式置換基を形成してよい
。この環式置換基は、芳香族であっても非芳香族であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮから選
択される１個または複数の追加のヘテロ原子をさらに含んでもよい。
【００２４】
別の実施形態において、還元剤はＮａＢＨ４である。
【００２５】
別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５は水素である。別の実施形態において、
Ｒ４はイソプロピルである。
【００２６】
別の実施形態において、ジルパテロールはジルパテロール塩酸塩である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、ジルパテロールの現在の調製に対して想定される、ある特定のプロセス改善
に関する。プロセス改善は、価格を削減してより多量のジルパテロールの生成を満たす助
けとなるであろう。本発明は、式（Ｉ）のジルパテロール類似体［式中、Ｒ１〜Ｒ５は、
以下で定義される］を作製するためのプロセスにも関する。最後に、本発明は、プロセス
における中間体である新規化合物に関する。
【化１４】
2020011983.tif 000015
【００２８】
スキーム２は、改善されたプロセスの概要を提供するものである。具体的には、（＋／
−）−ジルパテロールの合成を円滑にするために、ケトン３で始め、代替的な経路を用い
た。
【化１５】
2020011983.tif 000016
スキーム２．ケトン３からの（＋／−）−ジルパテロールの合成
【００２９】
スキーム１からの、合成された化合物３で始め、例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（
ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）
、臭素またはヨウ素を使用するα−ハロゲン化を用いて、中間体９［式中、Ｘ＝Ｃｌ、Ｂ
ｒまたはＩである］を提供する。ＮＣＳ、ＮＢＳおよびＮＩＳによるケトンのα−ハロゲ
ン化は、有機化学において周知かつ効率的な反応である。しかしながら、この反応は、（
＋／−）−ジルパテロールプロセスではこれまで一度も立証されておらず、現在の製造方
法と比べて著しい改善を供与する。この目標に向かって、この分子の臭化物型（９、Ｘ＝
Ｂｒ）につながる化学を、６５％収率で実践するように削減した。例えば安価なイソプロ
ピルアミンを使用する９からのハロゲン化物の求核置換により、化合物１０を生じさせた
。１０中のケトンのヒドリド還元は、新たなプロセスを完成させ、（＋／−）−ジルパテ
ロール（８）を送達した。この最終ステップのための考えられる還元剤は、水素化ホウ素
ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化アルミニウムリチウムおよびボラン−テトラ
ヒドロフラン錯体を包含し得るがこれらに限定されない。置換、続いてα−アミノケトン
１０の還元により、（＋／−）−ジルパテロールの特徴である、４ｐｐｍ付近の非常に明
確なシグナルを含有する１Ｈ  ＮＭＲスペクトルが得られた。一実施形態において、化合
物９から化合物１０および化合物１０から化合物８への反応は、インサイチュで行われる
。化合物１０は、単離されてもよいがその必要があるわけではない。
【００３０】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物または該化合物の塩
【化１６】
2020011983.tif 000017
を調製する方法であって、
ａ．式ＩＩの化合物
【化１７】
2020011983.tif 000018
を、ハロゲン化剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物
【化１８】
2020011983.tif 000019
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップと、
ｂ．化合物ＩＩＩを、式Ａの化合物
【化１９】
2020011983.tif 000020
と反応させて、式ＩＶの化合物；
【化２０】
2020011983.tif 000021
を生成するステップと、
ｃ．化合物ＩＶを、還元剤と反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップと
を含み、
ここで、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、また
はそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型またはヘテロ原子含有
型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、ア
ルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、またはそれ
らの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択され、ここで、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、
アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および任意の環式型またはヘ
テロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、
アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルス
ルホキシ、アルキルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選
択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ
、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および
任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であっても
よく、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベン
ジル、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択さ
れ、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環
式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよい、方
法である。
【００３１】
別の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、環式置換基を形成してよい
。この環式置換基は、芳香族であっても非芳香族であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮから選
択される１個または複数の追加のヘテロ原子をさらに含んでもよい。
【００３２】
代替的な実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ
３〜１０アルキニル、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択さ
れ、ここで、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１０アルキニル、およ
び任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であって
もよい。
【００３３】
代替的な実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０
アルケニル、Ｃ３〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオキ
シ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、Ｃ１〜１０アルキルスルホキシ、Ｃ１〜１０アルキ
ルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択
され、ここで、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１０アルキニル、Ｃ
１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオキシ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、Ｃ
１〜１０アルキルスルホキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、および任意の環式型またはヘテ
ロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよい。
【００３４】
代替的な実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ
３〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオキシ、Ｃ１〜１０
アルキルスルホニル、Ｃ１〜１０アルキルスルホキシ、Ｃ１〜１０アルキルチオ、または
それらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、Ｃ１〜１０アル
キル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１
０アルキルチオキシ、Ｃ１〜１０アルキルスルホニル、Ｃ１〜１０アルキルスルホキシ、
Ｃ１〜１０アルキルチオ、および任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置
換されていても非置換であってもよい。
【００３５】
代替的な実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アル
ケニル、Ｃ３〜１０アルキニル、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型
から独立に選択され、ここで、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜１０
アルキニル、および任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていて
も非置換であってもよい。
【００３６】
一実施形態において、化合物ＩＩＩから化合物ＩＶへ、および化合物ＩＶから化合物Ｉ
への反応は、インサイチュで行われる。化合物ＩＶは単離されない。
【００３７】
一実施形態において、ハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブ
ロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、臭素およびヨウ
素から選択される。
【００３８】
一実施形態において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水
素化アルミニウムリチウムおよびボラン−テトラヒドロフラン錯体から選択される。
【００３９】
別の実施形態において、還元剤はＮａＢＨ４である。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ１〜Ｒ３およびＲ５は水素である。別の実施形態において、
Ｒ４はイソプロピルである。
【００４１】
別の実施形態において、ジルパテロールはジルパテロール塩酸塩である。
【００４２】
代替的な好適な塩は、概して、酸付加塩を包含する。概して、酸付加塩は、ジルパテロ
ール遊離塩基を、およそ化学量論量の無機酸または有機酸と反応させることによって調製
できる。薬学的に許容される塩を作製するための多くの場合好適な無機酸の例は、臭化水
素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸を包含する。薬学的に許容される塩
を作製するための多くの場合好適な有機酸の例は、概して、例えば、脂肪族類、脂環式類
、芳香族類、芳香脂肪族類、ヘテロ環式類、カルボン酸類およびスルホン酸類の有機酸を
包含する。多くの場合好適な有機酸の具体例は、コール酸塩、ソルベート、ラウリン酸塩
、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩（または「ＣＦ３ＣＯＯＨ」もしくは「ＴＦＡ」）、ギ酸
塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳
酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アリールカルボ
ン酸（例えば、安息香酸塩）、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル
酸塩、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パ
モ酸塩）、アルキルスルホン酸塩（例えば、エタンスルホン酸塩）、アリールスルホン酸
塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩）、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネ
ート、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸、ガ
ラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸
塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコ
ヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナ
フタルスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオネ
ート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩を
包含する。いくつかのそのような実施形態において、例えば、塩は、トリフルオロ酢酸塩
、メシル酸塩、またはトシル酸塩を含む。
【００４３】
一実施形態において、本発明は、ジルパテロールを調製する方法であって、
ａ．式３の化合物
【化２１】
2020011983.tif 000022
を、ハロゲン化剤と反応させて、式９の化合物
【化２２】
2020011983.tif 000023
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップと、
ｂ．化合物９を、式Ａの化合物
【化２３】
2020011983.tif 000024
と反応させて、式１０の化合物；
【化２４】
2020011983.tif 000025
を生成するステップと、
ｃ．化合物１０を、還元剤と反応させて、ジルパテロールを生成するステップと
を含む、方法である。
【００４４】
別の実施形態において、ハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−
ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、臭素およびヨ
ウ素から選択される。
【００４５】
別の実施形態において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、
水素化アルミニウムリチウムおよびボラン−テトラヒドロフラン錯体から選択される。
【００４６】
別の実施形態において、還元剤はＮａＢＨ４である。
【００４７】
別の実施形態において、この経路を使用して、ジルパテロール類似体を生成することが
できる。以下の式（Ｉａ）を参照されたい。この経路は、様々なＲ置換基を受け入れるこ
とができ（式（ＩＩ）を参照）、それにより、ジルパテロールの誘導体の調製を可能にす
る。代替的な実施形態において、Ｒ１は、合成のあらゆる段階を通じて固定されていても
よい。また別の実施形態において、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい。さらな
る実施形態において、Ｒ２は、スキーム１における化合物１の調製に先行して固定されて
いてもよい。Ｒ１の例は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジ
ル、およびそれらの任意の環式型またはヘテロ原子含有型の中から選択され得るが、これ
らに限定されない。Ｒ２ａおよびＲ２ｂならびにＲ３は、水素、ハロゲン、アルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、およびそ
れらの任意の環式型またはヘテロ原子含有型の中から選択され得るが、これらに限定され
ない。各Ｒにおいて、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコ
キシ、アルキルチオキシ、および任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、置換されてい
ても非置換であってもよい。
【化２５】
2020011983.tif 000026
中間体３の類似体
式（ＩＩ）
【化２６】
2020011983.tif 000027
スキーム３．式ＩＩのケトンからのジルパテロール（式Ｉ）の類似体の合成
【００４８】
方法の追加の実施形態は、以下のスキーム４に記載する。
【化２７】
2020011983.tif 000028
【００４９】
スキーム４．アミノ基が最初に非置換で添加され、次いで、ケトンからアルコールへの
還元の前または後のいずれかで置換基が付加される、代替的な経路。Ｒ１からＲ３は、上
記の通り定義されている。
【００５０】
代替的な実施形態においては、式Ｉａの化合物または該化合物の塩
【化２８】
2020011983.tif 000029
を調製する方法であって、
ａ．式ＩＩの化合物
【化２９】
2020011983.tif 000030
を、ハロゲン化剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物
【化３０】
2020011983.tif 000031
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップと、
ｂ．化合物ＩＩＩを、式Ａの化合物
【化３１】
2020011983.tif 000032
［ここで、式ＡのＲ４およびＲ５は、水素である］と反応させて、式ＶＩの化合物；
【化３２】
2020011983.tif 000033
を生成するステップと、
ｃ．式ＶＩの化合物を、アセトンと反応させて、式ＶＩＩの化合物
【化３３】
2020011983.tif 000034
を形成するステップと、
ｄ．式ＶＩＩの化合物を、還元剤と反応させて、式Ｉａの化合物または該化合物の塩
【化３４】
2020011983.tif 000035
を生成するステップと
を含む、方法である。
【００５１】
また別の代替的な実施形態においては、式Ｉａの化合物または該化合物の塩
【化３５】
2020011983.tif 000036
を調製する方法であって、
ａ．式ＩＩの化合物
【化３６】
2020011983.tif 000037
を、ハロゲン化剤と反応させて、式ＩＩＩの化合物
【化３７】
2020011983.tif 000038
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を生成するステップと、
ｂ．化合物ＩＩＩを、式Ａの化合物
【化３８】
2020011983.tif 000039
［ここで、式ＡのＲ４およびＲ５は、水素である］と反応させて、式ＶＩの化合物；
【化３９】
2020011983.tif 000040
を生成するステップと、
ｃ．式ＶＩの化合物を、還元剤と反応させて、式ＶＩＩＩの化合物
【化４０】
2020011983.tif 000041
を形成するステップと、
ｄ．式ＶＩＩＩの化合物を、アセトンと反応させて、式ＩＸの化合物
【化４１】
2020011983.tif 000042
を生成するステップと、
ｅ．式ＩＸの化合物を、還元剤と反応させて、式Ｉａの化合物または該化合物の塩
【化４２】
2020011983.tif 000043
を生成するステップと
を含む、方法である。
【００５２】
別の実施形態において、式Ｉａの化合物はジルパテロールであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ３
は水素である。
【００５３】
別の実施形態において、ハロゲン化剤は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−
ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）、臭素およびヨ
ウ素から選択される。
【００５４】
別の実施形態において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、
水素化アルミニウムリチウムおよびボラン−テトラヒドロフラン錯体から選択される。
【００５５】
主題発明の他の実施形態は、新規中間化合物９ａ、９ｂ、９ｃおよび１０である。化合
物９ａにおいて、ＸはＢｒであり、化合物９ｂにおいて、ＸはＣｌであり、化合物９ｃに
おいて、ＸはＩである。
【化４３】
2020011983.tif 000044
【００５６】
本発明者らは、本明細書において、（＋／−）−ジルパテロール（８）の調製のための
改善されたプロセスを開示している。本発明の１つの利点は、中間体３を（＋／−）−ジ
ルパテロールに変換する製造プロセスを、２つのプロセスステップ短縮でき、またはステ
ップが４０％少なく短縮できることである。本発明の別の利点は、安価な市販の試薬を利
用することである。本発明のまた別の利点は、現在の製造プロセスの高価な触媒的還元剤
の使用を必要としないことである。本発明の以前の手順を超えるまたさらに別の利点は、
ジルパテロールの種々の類似体を生成し得る化合物３の修飾を可能にすることである。そ
の上、本発明の別の目的は、これまで知られていない中間体９および１０を進めて、その
組成物を請求する。組み合わせたこれらの特徴により、（＋／−）−ジルパテロール（８
）の大規模な生産に好適な拡張可能かつ経済的なプロセスを、コスト削減して生じさせる
ことができる。
【００５７】
別の実施形態においては、国際公開第２００８／０４４１２７号パンフレットにおいて
開示されているもの等、他の非ジルパテロールβ２アドレナリン受容体アゴニストを調製
するために、開示されているプロセスを使用してよいことが想定されている。
【００５８】
用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピルまたはｓｅｃ−ブチル等の飽和の直鎖
または分枝鎖アルキルを意味する。あるいは、アルキル中の炭素の数を特定することもで
きる。例えば、「Ｃ１〜１０アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または
１０個の炭素原子を含有する上述した通りの「アルキル」を意味する。
【００５９】
用語「Ｃ２〜１０アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重（−Ｃ＝Ｃ−）結
合を有し、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有する、不飽和
分枝鎖状または非分枝鎖状炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、限定されないが
、エテニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、
３−ペンテニルおよび２−ヘキセニル等が挙げられる。
【００６０】
用語「Ｃ２〜１０アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重（−Ｃ≡Ｃ−）結
合を有し、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含有する、枝分か
れした又は枝なしの不飽和炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、限定されないが
、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペン
テン−４−イニル等が挙げられる。
【００６１】
用語「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、用語「アルキ
ル」は、本明細書で定義されている。アルコキシ基の例は、限定されないが、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ
等が挙げられる。
【００６２】
用語「アリール」は、フェニル、またはＣ１からＣ６アルキルもしくは「ハロ」によっ
て置換されているフェニルを意味し、ここで、フェニルおよびハロは、本明細書で定義さ
れている通りである。
【００６３】
用語「ブロモ」は、化学元素の臭素を意味する。
【００６４】
用語「クロロ」は、化学元素の塩素を意味する。
【００６５】
用語「ＮＸＳ」は、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド
（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）を意味し、ここで、Ｘは、それぞ
れＣｌ、ＢｒまたはＩである。
【００６６】
明細書および添付の特許請求の範囲の全体にわたって、所与の化学式または名称は、異
性体やエナンチオマーが存在する場合には立体異性体および光学異性体および該異性体の
ラセミ体ならびに別個のエナンチオマーの異なる割合での混合物と、それらの薬学的に許
容される塩および例えば水和物等の溶媒和物とをすべて包括するものとする。異性体は、
従来の技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶化を使用して分離することができ
る。エナンチオマーは、ラセミ混合物の分離によって、例えば、分別結晶化、分割または
高速（もしくは高圧）液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、単離することがで
きる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶化、ＨＰＬ
Ｃまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。立体異性体は、
ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下でのキラル出発材料からのキラル合
成によって、またはキラルな試薬による誘導体化によって、作製することもできる。出発
材料および条件は、当業者の技量内であろう。すべての立体異性体が本発明の範囲内に包
含される。
【実施例】
【００６７】
実施例１：７−ブロモ−８，９−ジヒドロ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−
１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン（９ａ）の調製：
ケトン（３）（１０．０ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）に懸濁し
、室温で撹拌した。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（温水から予め再結晶させたもの
）（９．２４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）およびアンバーリスト−１５（１５ｇ）を添加し、
反応物を２３℃で撹拌した。１４時間後、反応物を濾過し、固体を酢酸エチル（２×１０
０ｍＬ）で洗浄した。濾液を廃棄し、固体材料を熱メタノール（約５００ｍＬ）に添加し
た。残ったアンバーリスト−１５を濾過によってメタノール溶液から除去し、メタノール
をロータリーエバポレータによって除去して、ベージュ色の固体である８．９８ｇの９ａ
（３１．９ｍｍｏｌ、６５％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ
）：ｄ  ２．４８−２．６５（ｍ，２Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１８
−４．２７（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１２Ｈｚ，１Ｈ），７．１
２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１
１Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］の計算値＝３０２．９７，実測値３０２．９７２１。
【００６８】
実施例２：７−クロロ−８，９−ジヒドロ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−
１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン（９ｂ）の調製：
クロロケトンは、９ａを調製するために記述されている方法によって、１．００ｇ（４
．９４ｍｍｏｌ）のケトン３、Ｎ−クロロスクシンイミド（９９０ｍｇ、７．４１ｍｍｏ
ｌ）、アンバーリスト−１５（１．５ｇ）および５０ｍＬの酢酸エチルを使用して調製し
た。クロロケトン生成物９ｂは、７２％収率（８４２．５ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）で、
薄黄色固体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，２５０ＭＨｚ）：ｄ  ２．
５１−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９９−４．０９（
ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７
．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【００６９】
実施例３：７−ヨード−８，９−ジヒドロ−２，９ａ−ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン−
１，６（２Ｈ，７Ｈ）−ジオン（９ｃ）：
【化４４】
2020011983.tif 000045
手順：撹拌子が装備された４ｍＬのバイアルに、ブゾリノン（ｂｕｚｏｌｉｎｏｎｅ）
（０．１０１ｇ；０．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ素（０．６３ｇ；２．５ｍｍｏｌ；５当量）
および１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、暗赤色
溶液を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、
飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２
（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮
して、Ｃ１１Ｈ９ＩＮ２Ｏ２（０．１５３ｇ；９４％）を黄色固体として産出した。１Ｈ
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２
．３３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ），４．３２−４．３７
（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．４３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ），１
１．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１１Ｈ９ＩＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｎａ］の
計算値＝３５０．９６０１，実測値３５０．９５８８。
【００７０】
実施例４：（６Ｒ，７Ｒ）−ｒｅｌ−４，５，６，７−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−
６−［（１−メチルエチル）アミノ］−イミダゾ［４，５，１−ｊｋ］［１］ベンザゼピ
ン−２（１Ｈ）−オン（８）から（１０）の調製：
撹拌子が装備された小型バイアルに、ブロモケトン（９ａ）（１４１ｍｇ、０．５００
ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに隔膜で蓋をし、アルゴンを３回再充填した。乾燥蒸留
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１．０ｍＬ）をフラスコに添加し、反応混合物を撹拌
した。イソプロピルアミン（０．４６ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２３
℃で１５分間撹拌した。この時間の後、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、１．０ｍｍ
ｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。バイアルを５０ｍＬの丸底フラスコに移し
、フラスコを高真空下に置いた。すべての揮発性成分を除去したら、残った粗残留物を１
０％メタノール／ジクロロメタン（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に溶解し、シリカゲルを添加した
。次いで、溶媒を除去し、生成物を含有するシリカゲルをシリカゲルカラムに装填し、１
％ＮＥｔ３を含む２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して精製した（Ｒｆ＝０．２）。遊離塩
基ジルパテロール（８）は、５２％収率（６８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）で、白色固体と
して単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：１．３８（ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．０９−２．１３（ｍ，１
Ｈ），２．５１−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８９−
３．９６（ｍ，１Ｈ），４．４．２３−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋］の計算値＝２６１．１５，実
測値２６１．９５００。
【００７１】
「プロセス」および「方法」の語は、本特許において交換可能に使用される。本特許に
おいて引用されるすべての参考文献は、参照により本特許に組み込まれる。上記の好まし
い実施形態の詳細な説明は、他の当業者に、本発明、本発明の原理および本発明の実際的
応用を伝えることのみを意図しており、そのため、他の当業者は、特定の使用の要件に最
適となり得るように、本発明を多数の形態で適合し適用してよい。したがって、本発明は
、上記の実施形態に限定されず、多様に修正され得る。
【手続補正書】
【提出日】令和1年9月26日(2019.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または該化合物の塩
【化１】
2020011983.tif 000085
を調製する方法であって、
式ＩＩＩの化合物
【化２】
2020011983.tif 000086
［式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
を、式Ａの化合物
【化３】
2020011983.tif 000087
と反応させて、式ＩＶの化合物；
【化４】
2020011983.tif 000088
を生成するステップと、
前記式ＩＶの化合物を、還元剤と反応させて、式Ｉの化合物を生成するステップと
を含み、ここで、
Ｒ１は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、同じであるかまたは異なっており、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型からそれぞれ独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、アルコキシ、アルキルチオキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホキシ、アルキルチオ、および任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、
Ｒ４およびＲ５は、水素、アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、またはそれらの任意の環式型もしくはヘテロ原子含有型から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ベンジル、および任意の環式型またはヘテロ原子含有型は、それぞれ、置換されていても非置換であってもよく、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、環式置換基を形成してよく、ここで、前記環式置換基は、芳香族であっても非芳香族であってもよく、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子をさらに含んでもよい、方法。
【外国語明細書】
2020011983000001.pdf