(57)【要約】【課題】長期作用性ポリマー送達系を提供すること【解決手段】送達用ビヒクルまたは送達系、および送達用ビヒクルまたは系に分散されている活性剤を含む組成物であって、送達用ビヒクルまたは系がポリオルトエステルポリマーおよび極性非プロトン性溶媒を含有する、組成物。また、活性剤を投与するための低粘度送達系も開示される。低粘度送達系は、ポリオルトエステルポリマー、極性非プロトン性溶媒、およびトリグリセリド粘度低下剤を含有する溶媒を有する。記載されている組成物は、例えば、術後疼痛の処置のため、または疼痛の予防的処置のための、関連方法に伴う、「カイン」に分類されるアミドまたはアニリド型局所麻酔剤および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む。組成物は、例えば、直接施用および滴注、皮内注射、皮下注射、および神経ブロック（神経周囲）により送達するのに適している。【選択図】  図１Ａ
2020114887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書または図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１４年４月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／９８２，３１４号、および２０１４年５月１４日に出願された米国特許仮出願第６１／９９６，７８８号、および２０１５年３月１１日に出願された米国特許仮出願第６２／１３１，７９７号の利益を主張し、これらの各々はその全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
本開示は、それを必要とする対象に医薬活性剤を送達するための組成物を対象としている。一実施形態では、本明細書において開示されている組成物は、最大約８日間までの期間にわたり１種または複数の活性剤の送達を提供する。例示的な組成物は、術後疼痛などの疼痛の処置および管理のため、または嘔吐（emesis）の処置もしくは予防的処置のために製剤化されている。
【背景技術】
【０００３】
患者への投与後に治療剤を送達するための時間放出プロファイルを最適化することは、地域診療において使用するための医薬品を製剤化する際に、第１に考慮する点である。投与された製剤は、患者への薬物放出と送達の両方の期間、およびその所期の治療効果をもたらすために活性剤が身体中に残留する能力にかなり影響を及ぼし得る。処置される状態に応じて、比較的短期間の迅速な送達をもたらすこと、または繰り返し投与の不便さのない長期間処置のために徐放することが必要となることがある。それとは関係なく、究極の目的は、多くの場合、悪影響となる副作用を最小限にした、最適な治療的利益を提供することである。
【０００４】
疼痛は、国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｐａｉｎ：ＩＡＳＰ）により、不快な知覚、および実際のもしくは潜在的な組織損傷に伴う精神的体感として定義されているか、またはこうした損傷に関して記載されている（Classification  of  Chronic  Pain、第２版、MerkskeyおよびBogduk（編）、IASP  Press、１９９４年）。有効な疼痛処置のモダリティは一般に、有害なおよび／または望ましくない副作用を最少化して、疼痛の緩和をもたらすものと見なされる。手術の後の術後疼痛などの急性疼痛の処置は、活発な調査領域である。実際に、術後疼痛の有効な処置は、手術患者の総合ケアの必須の構成要素と今や考えられている。
【０００５】
手術による疼痛は、一般に、組織外傷に由来する炎症（例えば、外科的切開、解離または火傷による）または直接的な神経傷害（例えば、神経切断、伸長または圧迫）による。疼痛緩和は、手術を受けたほとんどどの患者にとっても、および手術手順を受けたもしくはそれから回復した患者を処置または世話する医療従事者にとって最も重要である。手術前に、患者によって尋ねられた最も一般的な質問の１つは、患者が術後に受けるであろう疼痛の量に関するものである（Vadivelu,  N.、Yale  J.  of  Biology  and  Medicine  ８３巻（２０１０年）、１１〜２５頁）。効果的な麻酔は、患者の安心感を確保するため、早期リハビリ（early  mobilization）を勇気づけるため、医療機関（例えば、病院、外来患者用施設など）からの患者の早期退院を促進するため、および回復時間の増強をもたらすために必要である。術後疼痛の有効な処置はまた、神経障害性疼痛および／またはうつ病の発症などの慢性疼痛症候群の発症／発生を低減することができる。有効な術後疼痛管理のさらなる利点には、肺および心臓の合併症がほとんどないこと、ならびに深部静脈血栓のリスクの低下が挙げられる（Ramsay,  M.,  Proc  (Bayl  Univ  Med  Centr)、２０００年７月；１３巻（３号）：２４４〜２４７頁）。対照的に、不適当な疼痛制御は、罹患率または死亡率の増加をもたらす恐れがある（Sharrock  NEら、Anesth  Analg.  １９９５年２月；８０巻（２号）：２４２〜８頁）。
不運なことに、過去の１０年間にわたり、疼痛の生理学に関連する理解がかなり増大してきたが、それによりもたらされた臨床実践における結果は、先例に倣うものではなかった。疼痛の生理学および心理学の理解の進歩が数十年間あった後でさえも、疼痛治療の要の１つは依然としてオピオイドの使用である。有効な鎮痛剤であるオピオイドはやはり、数例を挙げると、鎮痛状態、呼吸抑制、悪心および嘔吐（vomiting）、低血圧、徐脈、依存症のリスクなどの望ましくない多くの副作用を患者にもたらす。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Classification  of  Chronic  Pain、第２版、MerkskeyおよびBogduk（編）、IASP  Press、１９９４年
【非特許文献２】Vadivelu,  N.、Yale  J.  of  Biology  and  Medicine  ８３巻（２０１０年）、１１〜２５頁
【非特許文献３】Ramsay,  M.,  Proc  (Bayl  Univ  Med  Centr)、２０００年７月；１３巻（３号）：２４４〜２４７頁
【非特許文献４】Sharrock  NEら、Anesth  Analg.  １９９５年２月；８０巻（２号）：２４２〜８頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
疼痛の有効な長期作用性の局所緩和、特に、手術後疼痛などの急性疼痛を実現するための手法の１つは、持続放出系または徐放系の利用である。多数の因子が効果的な薬物送達系の設計に影響を及ぼし得るが、局所麻酔剤などのある種のクラスの薬物は、通常、比較的、短期持続性と見なされており、その結果、それらの薬物は、大抵の場合、小規模または中規模の手順でしか使用されていない。長期持続性で、有効で、投与に便利であり、かつオピオイドの使用に伴う欠点の一部を克服することができる、疼痛の処置のための組成物が依然として必要とされている。本発明の組成物および方法は、これらおよび他の必要性を満たすものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、アミド型局所麻酔剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および送達用ビヒクルを含む組成物が提供される。
【０００９】
一実施形態では、組成物は水性をベースとする溶液である。
【００１０】
別の実施形態では、送達用ビヒクルは持続放出性送達用ビヒクルである。
【００１１】
一実施形態では、組成物は注射可能である。
【００１２】
別の実施形態では、組成物は、筋肉内注射、経皮、局所として、皮下注射として、神経周囲注射として、または創傷に投与するのに適している。
【００１３】
一実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、ポリマー組成物、リポソーム組成物、マイクロスフィア組成物、非ポリマー組成物またはインプラント可能なデバイスである。
【００１４】
一実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、マイクロスフィア組成物ではない。
【００１５】
一実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、リポソーム組成物ではない。
【００１６】
一実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、非ポリマー組成物ではない。
【００１７】
一実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、インプラント可能なデバイスではない。
【００１８】
一実施形態では、組成物は、粘度計を使用して３７℃で粘度を測定した場合、１０，０００ｍＰａ−ｓ未満の粘度を有する。
【００１９】
さらに別の実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、小さな単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）、大きな単一ラメラベシクル（ＬＵＶ）、多重ラメラベシクル（ＭＬＶ）および多重ベシクルリポソーム（ＭＶＬ）からなる群から選択されるリポソームである。
【００２０】
別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤は、リポソームの水性空間またはリポソームの脂質層中に捕捉されている。
【００２１】
別の実施形態では、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、リポソームの水性空間またはリポソームの脂質層中に捕捉されている。
【００２２】
さらに別の実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、生体浸食性または生分解性ポリマーを含むマイクロスフィアである。
【００２３】
一実施形態では、アミド型局所麻酔剤および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、マイクロスフィア中に捕捉されている。
【００２４】
一実施形態では、インプラント可能なデバイスは、アミド型局所麻酔剤および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含むレザーバーを備えた浸透圧ポンプである。
【００２５】
別の実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、イソ酪酸酢酸スクロースを含む非ポリマー製剤である。
【００２６】
さらに別の実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、ポリマー、アミド型局所麻酔剤および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む半固体ポリマー製剤の形態にあるポリマー製剤である。
【００２７】
一実施形態では、ポリマーは、生体浸食性または生分解性ポリマーである。
【００２８】
さらに別の実施形態では、ポリマー製剤は、インプラントを形成するか、またはインサイチュでデポ剤を形成する。
【００２９】
さらに別の実施形態では、ポリマーは、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレートおよびポリオルトエステルからなる群から選択される。
【００３０】
さらなる実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、ポリオルトエステル、アミド型局所麻酔剤および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む半固体ポリマー製剤の形態にあるポリマー製剤である。
【００３１】
一実施形態では、アミド型局所麻酔剤は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカインおよびテトラカインからなる群から選択される。
【００３２】
さらに別の実施形態では、活性剤はロピバカインである。
【００３３】
さらに代替的な実施形態では、活性剤はブピバカインである。
【００３４】
上述の実施形態のいずれか１つまたは複数に関連するさらなる実施形態では、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はエノール酸系ＮＳＡＩＤである。例示的なエノール酸系ＮＳＡＩＤには、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカムが含まれる。
【００３５】
具体的な実施形態では、エノール酸系ＮＳＡＩＤはメロキシカムである。
【００３６】
特定の実施形態では、組成物は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む。
【００３７】
一実施形態では、ＮＳＡＩＤはジクロフェナクではない。
【００３８】
別の態様では、送達用ビヒクル、および「カイン」という分類のアミド型局所麻酔剤およびエノール酸系非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む組成物が提供される。
【００３９】
一実施形態では、アミド型局所麻酔剤は、ブピバカインおよびロピバカインからなる群から選択される。
【００４０】
さらに別の実施形態では、活性剤はロピバカインである。
【００４１】
さらに代替的な実施形態では、活性剤はブピバカインである。
【００４２】
上述の実施形態のいずれか１つまたは複数に関連するさらなる実施形態では、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカムからなる群から選択されるエノール酸系ＮＳＡＩＤである。
【００４３】
具体的な実施形態では、エノール酸系ＮＳＡＩＤはメロキシカムである。
【００４４】
特定の実施形態では、組成物は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む。
【００４５】
上述の実施形態のいずれか１つまたは複数に関連するさらなる実施形態では、組成物は半固体または固体組成物である。
【００４６】
一実施形態では、送達用ビヒクルは持続放出性送達用ビヒクルである。一実施形態では、持続放出性ビヒクルは、ポリマービヒクルまたは製剤である。
【００４７】
別の実施形態では、持続放出性ポリマービヒクルは、生体浸食性または生分解性ポリマーを含む固体または半固体ビヒクルである。
【００４８】
一実施形態では、生分解性または生体浸食性ポリマー製剤は、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレートまたはポリオルトエステルからなる群から選択されるポリマーを含む。
【００４９】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、本明細書において説明されている、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにより表されるポリオルトエステルから選択される。
【００５０】
上述に関連するさらに特定の実施形態では、ポリオルトエステルは式Ｉによって表される。
【００５１】
さらに追加的な実施形態では、組成物または送達用ビヒクルは溶媒をさらに含む。溶媒は、プロトン性または非プロトン性の性質のどちらかであってもよい。一実施形態では、組成物は送達用ビヒクルとしてポリオルトエステルおよび溶媒を含む。
【００５２】
別の実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、マイクロスフィア、マイクロ粒子および均一または不均一マトリックスデポ剤からなる群から選択される。一実施形態では、マイクロスフィア、マイクロ粒子またはデポ剤用ビヒクルは、生分解性または生体浸食性である。
【００５３】
別の実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、リポソーム製剤または脂質をベースとする製剤である。
【００５４】
別の実施形態では、持続放出製剤は、ポリマーをベースとする固体または半固体インプラントであり、この場合、アミドアミド型（amideamide-type）局所麻酔剤およびエノー
ル酸系ＮＳＡＩＤは、ポリマーをベースとするインプラントに分散されている。一実施形態では、インプラントは、縫合糸またはステイプルの形態の、固体ポリマーをベースとするビヒクルである。
【００５５】
さらに追加的な態様では、アミド型局所麻酔剤、および効力を増強する量のＮＳＡＩＤを含む送達用ビヒクルの疼痛−緩和プロファイルを延長し、これにより、ＮＳＡＩＤが存在しない上記と同一の組成物のそれよりも延長された期間、有効な疼痛緩和をもたらすことが可能な組成物を実現するための方法が提供される。特に、得られた組成物は、一般に、投与後、約１日間〜少なくとも約５日間の疼痛緩和を実現するのに有効である。すなわち、組成物は、疼痛緩和のため、短期作用性製剤というよりもむしろ長期作用性製剤である。
【００５６】
さらに追加的な態様では、送達用ビヒクル、ならびにビヒクル中に取り込まれたアミド型局所麻酔剤および効力を増強する量のエノール酸系ＮＳＡＩＤを含む組成物の疼痛緩和プロファイルを改変して、これにより、約１〜５日間、約１〜２日間、約１〜３日間または約１〜４日間および任意選択でそれを超える期間にわたり、長期間の疼痛軽減作用を示す組成物であって、投与後、約１〜５時間に示されるその平均疼痛軽減作用が少なくとも約５０％となる、組成物を実現する方法を提供する。
【００５７】
特定の実施形態では、組成物は、投与後、最大約３日間もしくは最大約５日間もしくは最大約７日間もしくは最大約１０日間、または約１日間〜３日間、約１日間〜約５日間、約１日間〜約７日間、約３日間〜約５日間、約３日間〜約７日間もしくは約５日間〜約１０日間、アミドもしくはアニリド型局所麻酔剤および／またはＮＳＡＩＤの測定可能な血漿中濃度を実現するのに有効である。一実施形態では、アミドもしくはアニリド型局所麻酔剤および／またはＮＳＡＩＤの血漿中濃度は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／タンデム型質量分析法）により測定される。
【００５８】
特定の実施形態では、組成物は、投与後またはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの薬物放出実験（例えば、実施例５に記載されている）の開始後、最大約３日間もしくは最大約５日間もしくは最大約７日間もしくは最大約１０日間、または約１日間〜約３日間、約１日間〜約５日
間、約１日間〜約７日間もしくは約５日間〜約１０日間、約２日間〜約５日間、約３日間〜約５日間、約４日間〜約５日間、約２日間〜約４日間、約３日間〜約４日間、または約３日間、約４日間もしくは約５日間、約８０重量％またはそれ超のアミドもしくはアニリド型局所麻酔剤および／またはＮＳＡＩＤがｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏのどちらかで放出されるよう、組成物からアミド型局所麻酔剤とＮＳＡＩＤのどちらもかなりの部分を放出するのに有効である。
【００５９】
一実施形態では、組成物は、アミド型局所麻酔剤とＮＳＡＩＤとを組み合わせた放出が、アミド型局所麻酔剤およびＮＳＡＩＤを独立して添加する相加作用によりもたらされる疼痛緩和のレベルよりも高い相乗的レベルの疼痛緩和をもたらす、相乗的組成物である。別の実施形態では、組成物は、アミド型局所麻酔剤およびＮＳＡＩＤを独立して添加する相加作用からもたらされる期間よりも長い、疼痛緩和期間を実現する。
【００６０】
別の態様では、エノール酸系ＮＳＡＩＤなどのＮＳＡＩＤと組み合わせたアミドまたはアニリド型局所麻酔剤、および送達用ビヒクルを含む組成物をニードルから分注し、これにより、組成物からの局所麻酔剤とＮＳＡＩＤの両方の制御放出を達成するステップを含む、処置の方法であって、両薬物の約８０重量％またはそれ超が、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約７日間、約８日間、約９日間または約１０日間にわたり放出される、方法が提供される。
【００６１】
別の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、それを必要としている患者に局所麻酔を行う方法において使用するためのものである。この処置には、例えば、麻酔剤とＮＳＡＩＤの両方の放出速度をもたらすため、アミドまたはアニリド型局所麻酔剤、送達用ビヒクルおよびＮＳＡＩＤを含む、本明細書において説明されている組成物を患者に投与すること、および投与後、長期間にわたり疼痛を軽減または予防するために有効なそれぞれの薬物動態プロファイルを伴うことが含まれる。局所投与は、例えば、神経に、硬膜外腔内、くも膜下内、または手術部位もしくは創傷に直接とすることができる。一実施形態では、両方の薬物の約８０重量％またはそれ超が、約５日間にわたり放出される。別の実施形態では、組成物は、施用後、最大約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間または約７日間、かなりの疼痛緩和を実現するのに有効である。さらに別の実施形態では、組成物は、約２時間〜約４時間、約２時間〜約６時間、約２時間〜約８時間、約２時間〜約１０時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約１８時間、約６時間〜約２４時間、約２時間〜約２日間、約２時間〜約４日間、約１時間〜約３日間、約１時間〜約５日間、約１日間〜約５日間、約１日間〜約３日間、約２日間〜約５日間、約３日間〜約５日間、約４日間〜約５日間、約２日間〜約４日間、約３日間〜約４日間、または約２日間、約３日間もしくは約４日間、かなりの疼痛緩和を実現するのに有効である。
【００６２】
さらに別の実施形態では、本明細書において提供される組成物および送達系は、急性または慢性疼痛を軽減または処置するのに有効である。
【００６３】
さらに別の態様では、それを必要としている患者に疼痛緩和をもたらすための方法が提供される。方法は、本明細書に記載されている組成物を用意すること、および長期間、疼痛緩和をもたらすよう組成物を患者に投与することを指示することを含む。
【００６４】
一実施形態では、長期間の疼痛緩和とは、少なくとも約５日間である。別の実施形態では、長期間とは、最大約５日間または約５日間である。さらに別の実施形態では、長期間は、約１日間〜少なくとも約５日間、または約１日間〜最大約５日間である。さらに別の実施形態では、長期間とは約３日間である。
【００６５】
一実施形態では、方法は、疼痛緩和の相乗的な向上をもたらし、この場合、この疼痛緩
和のレベルは、アミド型局所麻酔剤およびＮＳＡＩＤを独立して添加する相加作用によりもたらされる疼痛緩和のレベルよりも大きい。別の実施形態では、方法は、疼痛緩和期間の相乗的な向上をもたらし、この場合、疼痛緩和の期間は、アミド型局所麻酔剤およびＮＳＡＩＤを独立して添加する相加作用によりもたらされる疼痛緩和期間よりも長い。
【００６６】
一実施形態では、組成物は神経周囲注射として投与される。さらなる実施形態では、神経周囲注射は神経ブロックである。
【００６７】
具体的な実施形態では、組成物は、神経ブロックとして、それを必要とする対象において疼痛状態を処置するために投与される。
【００６８】
さらなる具体的な実施形態では、組成物は、それを必要とする対象において手術後の疼痛を処置するために、手術前に投与するなどの、疼痛状態の予防的処置として、神経ブロックとして投与される。
【００６９】
別の態様では、治療有効量のメロキシカムおよび治療有効量のアミド型局所麻酔剤を含む水性医薬組成物が提供される。
【００７０】
一実施形態では、対象への水性医薬組成物の投与により、対象への投与後、約１時間〜約２４時間、約１時間〜約１６時間、約１時間〜約１２時間、約２時間〜約１２時間、約３時間〜約１２時間、約４時間〜約１２時間、約４時間〜約１０時間、約５時間〜約１０時間、約６時間〜約１０時間、約６時間〜約９時間、約６時間〜約８時間または約４時間〜約８時間の間、対象に疼痛緩和がもたらされる。別の実施形態では、麻酔の期間は、アミド型局所麻酔剤またはメロキシカム単独からなる、治療有効量の水性医薬組成物の投与によってもたらされる疼痛緩和の期間よりも長い。
【００７１】
一実施形態では、アミド型局所麻酔剤は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカインおよびテトラカインからなる群から選択される。別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤はブピバカインである。さらに別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤はロピバカインである。
【００７２】
別の態様では、メロキシカムまたは薬学的に許容されるその塩の薬学的に許容される水溶液が提供され、この場合、水溶液は、対象への投与に適した医薬品混合物を生成するよう、アミド型局所麻酔剤の薬学的に許容される水溶液と混合するのが適している。
【００７３】
一実施形態では、アミド型局所麻酔剤は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカインおよびテトラカインからなる群から選択される。別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤はブピバカインである。さらに別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤はロピバカインである。
【００７４】
一実施形態では、対象は急性または慢性疼痛を患っている。別の実施形態では、対象は、疼痛のための予防的処置を必要としている。
【００７５】
一実施形態では、医薬品混合物は、筋肉内、皮下注射または神経周囲注射としての投与に適している。別の実施形態では、医薬品混合物は静脈内投与に適している。別の実施形態では、医薬品混合物は創傷への投与に適している。
【００７６】
別の態様では、疼痛のある対象、または疼痛の予防的処置を必要とする対象を処置するための方法であって、治療有効量のメロキシカムおよび治療有効量のアミド型局所麻酔剤を含む水性医薬組成物を対象に投与するステップを含む方法が提供される。
【００７７】
一実施形態では、水性医薬組成物中のアミド型局所麻酔剤は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカインおよびテトラカインからなる群から選択される。別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤はブピバカインである。さらに別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤はロピバカインである。
【００７８】
一実施形態では、水性医薬組成物の対象への投与により、投与後、約１時間〜約２４時間、約２時間〜約１８時間、約３時間〜約１６時間、約４時間〜約２４時間、約４時間〜約２２時間、約４時間〜約２０時間、約４時間〜約１８時間、約４時間〜約１６時間、約４時間〜約１４時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約４８時間、約６時間〜約３６時間、約６時間〜約２４時間、約６時間〜約２０時間、約６時間〜約１８時間、約６時間〜約１６時間、約６時間〜約１４時間、約６時間〜約１２時間または約６時間〜約１０時間の間、対象への疼痛緩和がもたらされる。
【００７９】
一実施形態では、疼痛は慢性または急性疼痛である。
【００８０】
別の態様では、疼痛のある対象、または疼痛の予防的処置を必要とする対象を処置するための方法であって、メロキシカムまたは薬学的に許容されるその塩の医薬品溶液とアミド型局所麻酔剤の医薬品溶液とを混合して、混合溶液を調製するステップ、および混合溶液を対象に投与するステップを含む方法が提供される。
【００８１】
一実施形態では、混合溶液は、混合溶液を調製した後、約２４時間、約２０時間、約１６時間、約１２時間、約８時間、約６時間、約４時間、約２時間、約１時間、約４５分間、約３０分間、約１５分間または約５分間以内に対象に投与される。
【００８２】
一実施形態では、メロキシカムの医薬品溶液は水溶液である。
【００８３】
一実施形態では、混合溶液は、筋肉内、皮下または神経周囲注射によって投与される。別の実施形態では、混合溶液は創傷に投与される。
【００８４】
一実施形態では、混合溶液の対象への投与により、投与後、約１時間〜約２４時間、約２時間〜約１８時間、約３時間〜約１６時間、約４時間〜約２４時間、約４時間〜約２２時間、約４時間〜約２０時間、約４時間〜約１８時間、約４時間〜約１６時間、約４時間〜約１４時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約４８時間、約６時間〜約３６時間、約６時間〜約２４時間、約６時間〜約２０時間、約６時間〜約１８時間、約６時間〜約１６時間、約６時間〜約１４時間、約６時間〜約１２時間または約６時間〜約１０時間の間、対象への疼痛緩和がもたらされる。
【００８５】
別の態様では、ポリオルトエステル、トリグリセリド粘度低下剤、およびポリオルトエステルが単一相を形成するよう混和性である極性非プロトン性溶媒を含む溶媒、ならびにこの単一相中に分散または溶解している治療活性剤を含む送達系が提供される。一実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤は、１〜７個の間の炭素原子をそれぞれ独立して含む３つの脂肪酸基を含み、この低下剤は、本明細書において、「短鎖」トリグリセリドとも称される。
【００８６】
一実施形態では、活性剤は、約１日間〜８週間、約１日間〜７週間、約１日間〜６週間、約１日間〜５週間、約１日間〜４週間、約１日間〜３週間、約１日間〜２週間、約１週間〜８週間、約１週間〜６週間、約１週間〜４週間、約１日間〜７日間、約１日間〜６日間、約１日間〜５日間、約１時間〜２４時間、約２時間〜１８時間、約３時間〜１６時間、約４時間〜２４時間、約４時間〜２２時間、約４時間〜２０時間、約４時間〜１８時間
、約４時間〜１６時間、約４時間〜１４時間、約４時間〜１２時間、約６時間〜４８時間、約６時間〜３６時間、約６時間〜２４時間、約６時間〜２０時間、約６時間〜１８時間、約６時間〜１６時間、約６時間〜１４時間、約６時間〜１２時間または約６時間〜１０時間の範囲に及ぶ期間にかけて、送達系から放出される。
【００８７】
一実施形態では、送達系は、粘度計を使用して粘度が２５℃で測定される場合、約１０，０００ｍＰａ−ｓ未満、粘度計を使用して粘度が２５℃で測定される場合、約５，０００ｍＰａ−ｓ未満、または粘度計を使用して粘度が２５℃で測定される場合、約２，５００ｍＰａ−ｓ未満の粘度を有する。
【００８８】
一実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤は、三酢酸グリセリン（トリアセチン、１，２，３−トリアセトキシプロパンまたは三酢酸グリセロールとも呼ばれる）である。
【００８９】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、室温で水に溶媒が２５重量％を超える水溶解度を有する有機溶媒である。
【００９０】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、約２デバイ（Ｄ）を超える双極子モーメントを有する。
【００９１】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、アミド、エーテル、ケトンおよびスルホキシドからなる群から選択されるクラスにある。
【００９２】
別の実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドからなる群から選択されるスルホキシドである。
【００９３】
さらに別の実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびジメチルアセトアミドからなる群から選択されるアミドである。
【００９４】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルイソソルバイドおよびテトラヒドロフランから選択されるエーテルである。
【００９５】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、アセトンおよびメチルエチルケトンからなる群から選択されるケトンである。
【００９６】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、エステル−カプロラクトンおよびブチロラクトンからなる群から選択されるラクトンである。
【００９７】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、アルコール、プロピレンカーボネート（４−メチル−１，３−ジオキソラン（diololan）−２−オン）のエステルである。
【００９８】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンである。
【００９９】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）である。
【０１００】
一実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）である。
【０１０１】
一実施形態では、治療活性剤は抗嘔吐剤である。
【０１０２】
一実施形態では、治療活性剤はグラニセトロンである。
【０１０３】
一実施形態では、治療活性剤は麻酔剤である。別の実施形態では、麻酔剤はアミド型局所麻酔剤である。さらに別の実施形態では、麻酔剤は、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインおよびロピバカインからなる群から選択される。
【０１０４】
一実施形態では、治療活性剤はロピバカインまたはブピバカインである。
【０１０５】
一実施形態では、麻酔剤を含む組成物は、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）をさらに含む。別の実施形態では、ＮＳＡＩＤはエノール酸系ＮＳＡＩＤである。さらに別の実施形態では、ＮＳＡＩＤは、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカムからなる群から選択される。
【０１０６】
一実施形態では、治療活性剤はオピオイドである。別の実施形態では、治療活性剤はブプレノルフィンである。
【０１０７】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、本明細書の以下に説明されている、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶにより表されるポリオルトエステルから選択される。
【０１０８】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉとして示される構造：
【化１】
2020114887.tif 000003
（式中、Ｒ＊は、メチル、エチル、プロピルまたはブチルであり、ｎは繰り返し単位数であり、５〜４００の範囲の整数であり、各部分単位中のＡはＲ１またはＲ３である）
によって表されるポリオルトエステルである。
【０１０９】
一実施形態では、Ｒ＊はエチルである。
【０１１０】
一実施形態では、Ａは、
【化２】
2020114887.tif 000004
［式中、ｐおよびｑはそれぞれ独立して、約１〜２０の範囲の整数であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ６は、
【化３】
2020114887.tif 000005
（式中、ｓは０〜１０の整数であり、ｔは２〜３０の整数であり、Ｒ７は水素またはＣ１〜４アルキルである）
である］
である、Ｒ１に相当する。別の実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ７はＨである。さらに別の実施形態では、部分単位Ｒ１は、α−ヒドロキシ酸含有部分単位である。別の実施形態では、ｐおよびｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からそれぞれ独立して選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ５は独立して水素、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキルである。
【０１１１】
一実施形態では、Ａは、
【化４】
2020114887.tif 000006
である、Ｒ３に相当し、
ｘは１〜１００の範囲の整数である。別の実施形態では、ｘは、０、１、２、３、４および５から選択され、ｙは２〜３０の範囲の整数であり、Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである。さらに別の実施形態では、Ｒ８は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ８はＨである。
【０１１２】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、ＡがＲ１またはＲ３であるものであり、Ｒ１は、
【化５】
2020114887.tif 000007
（式中、ｐおよびｑは、任意の繰り返し単位中、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からそれぞれ独立して選択され、この場合、ｐの平均数またはｐとｑの合計（ｐ＋ｑ）の平均数は約１〜７の間であり、ｘおよびｓはそれぞれ独立して、０〜１０の範囲の整数であり、ｔおよびｙはそれぞれ独立して、２〜３０の範囲の整数である）である。別の実施形態では、ｐとｑの合計は、Ｒ１の任意の繰り返し単位中、１、２、３、４、５、６または７である。さらに別の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０１１３】
一実施形態では、ＡはＲ１またはＲ３であり、Ｒ１は、
【化６】
2020114887.tif 000008
であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、任意のＲ１の繰り返し単位中、約１〜２０の範囲、約１〜１５、または約１〜１０の範囲の整数であり、この場合、ｐの平均数またはｐとｑの合計（すなわち、ｐ＋ｑ）の平均数は約１〜７の間である。別の実施形態では、ｘおよびｓはそれぞれ独立して、０〜約７または１〜約５の範囲である。さらに別の実施形態では、ｔおよびｙは、それぞれ独立して、２〜１０の範囲である。
【０１１４】
一実施形態では、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【０１１５】
一実施形態では、ｓおよびｘは、１、２、３、４、５、６、７および８からそれぞれ独立して選択される。別の実施形態では、ｓは２である。さらに別の実施形態では、ｘは２である。
【０１１６】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、３，９−ジエチル−３，９−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイルとＡとの交互残基：
【化７】
2020114887.tif 000009
（式中、Ａは、上記の通りである）
を含む。
【０１１７】
送達系中のポリオルトエステルに関連する特定の一実施形態では、ポリオルトエステルは、約２，５００ダルトン〜１０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。
【０１１８】
送達系に関連する一実施形態では、ポリオルトエステルは式Ｉとして示される構造により表され、送達系の約６５〜７５重量％の範囲の量にある。
【０１１９】
送達系に関連する一実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤は、送達系の、約１０重量％〜５０重量％、１０重量％〜３５重量％、１５重量％〜３０重量％もしくは２０重量％〜２５重量％、または約１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％、３０重量％、３１重量％、３２重量％、３３重量％、３４重量％もしくは３５重量％の範囲の量で存在している。
【０１２０】
送達系に関連する一実施形態では、非プロトン性溶媒は、送達系の、約１０重量％〜３５重量％、１０重量％〜３０重量％、１０重量％〜２０重量％、１０重量％〜１５重量％、または約２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％もしくは２０重量％の範囲の量で存在している。
【０１２１】
送達系に関連する一実施形態では、活性剤は、送達系の約１〜８重量％、２〜６重量％、２〜５重量％または１〜５重量％の範囲の量で存在している。
【０１２２】
送達系に関連する一実施形態では、ポリオルトエステルは、本明細書において提供されている、任意の１つまたは複数の組合せおよびそれに関連する一式の変数による、式Ｉとして示されている構造によって表され、活性剤は、送達系の約１〜５重量％の範囲の量の
グラニセトロンであり、非プロトン性溶媒は、送達系の約５〜３５重量％の範囲の量のＤＭＳＯまたはＮＭＰであり、トリグリセリド粘度低下剤は、送達系の約１０〜３０重量％の範囲の量のトリアセチンである。
【０１２３】
特定の実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤および極性非プロトン性溶媒を含む溶媒は、送達系の約１５〜５０重量％の範囲の量にあり、治療剤は、送達系の約３〜３０重量％の範囲の量にある。
【０１２４】
さらに別の実施形態では、ポリオルトエステルは、本明細書において提供されている、任意の１つまたは複数の組合せおよびそれに関連する一式の変数による、式Ｉとして示されている構造によって表され、活性剤は、送達系の約３〜３０重量％の範囲の量のロピバカインまたはブピバカインであり、トリグリセリド粘度低下剤は送達系の約１５〜３０重量％の範囲の量のトリアセチンであり、溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンから選択され、送達系の約１５〜５０重量％の範囲の量にある。
【０１２５】
一実施形態では、ポリオルトエステルは、式Ｉとして示される構造によって表され、活性剤は、組成物の約１〜５重量％の範囲の量のグラニセトロンであり、溶媒は、組成物の約１０〜３５重量％の範囲の量のＤＭＳＯである。
【０１２６】
別の態様では、治療活性剤を投与する方法が提供される。方法は、ポリオルトエステル、トリグリセリド粘度低下剤、およびポリオルトエステルが単一相を形成するよう混和性でありかつ治療活性剤が単一相に分散または溶解する非プロトン性溶媒を含む、本明細書に記載されている送達系または組成物をニードルから分注するステップを含み、溶媒は、所定の放出プロファイルに従って組成物から活性剤の制御放出を実現するよう選択され、活性剤は、約１日間〜８週間、１日間〜７週間、１日間〜６週間、１日間〜５週間、１日間〜４週間、１日間〜３週間、１日間〜２週間、１週間〜８週間、１週間〜６週間、１週間〜４週間、１日間〜７日間、１日間〜６日間、１日間〜５日間、１時間〜２４時間、２時間〜１８時間、３時間〜１６時間、４時間〜２４時間、４時間〜２２時間、４時間〜２０時間、４時間〜１８時間、４時間〜１６時間、４時間〜１４時間、４時間〜１２時間、６時間〜４８時間、６時間〜３６時間、６時間〜２４時間、６時間〜２０時間、６時間〜１８時間、６時間〜１６時間、６時間〜１４時間、６時間〜１２時間または６時間〜１０時間の範囲に及ぶ期間をかけて、送達系または組成物から放出される。
【０１２７】
別の態様では、ポリオルトエステルを含む送達系組成物であって、トリグリセリド粘度低下剤、ポリオルトエステルが単一相を形成するよう混和性でありかつ治療活性剤が単一相に分散または溶解する非プロトン性溶媒を含む、送達系組成物をニードルからそれを必要としている患者に分注するステップを含む処置の方法であって、トリグリセリド粘度低下剤および非プロトン性溶媒が、所定の放出プロファイルに従って組成物からの活性剤の制御放出を実現するよう選択され、活性剤が、約１日間〜８週間、１日間〜７週間、１日間〜６週間、１日間〜５週間、１日間〜４週間、１日間〜３週間、１日間〜２週間、１週間〜８週間、１週間〜６週間、１週間〜４週間、１日間〜７日間、１日間〜６日間、１日間〜５日間、１時間〜２４時間、２時間〜１８時間、３時間〜１６時間、４時間〜２４時間、４時間〜２２時間、４時間〜２０時間、４時間〜１８時間、４時間〜１６時間、４時間〜１４時間、４時間〜１２時間、６時間〜４８時間、６時間〜３６時間、６時間〜２４時間、６時間〜２０時間、６時間〜１８時間、６時間〜１６時間、６時間〜１４時間、６時間〜１２時間または６時間〜１０時間の範囲に及ぶ期間をかけて、送達系または組成物から放出される、方法が提供される。一実施形態では、送達系は神経周囲注射として投与される。さらなる実施形態では、神経周囲注射は神経ブロックである。
【０１２８】
具体的な実施形態では、送達系は、神経ブロックとして、それを必要とする対象における疼痛状態を処置するために投与される。
【０１２９】
さらなる具体的な実施形態では、送達系は、それを必要とする対象において、手術後の疼痛を処置するために手術前に投与するなどの、疼痛状態の予防的処置として、神経ブロックとして投与される。
【０１３０】
組成物または関連方法もしくは系の上記の実施形態の各々に関すると、アミドまたはアニリド型局所麻酔剤を対象としている各実施形態は、ＮＳＡＩＤのそれぞれおよびすべての実施形態に該当することが意図されており、送達用ビヒクルの各実施形態は、アミドまたはアニリド型局所麻酔剤とエノール酸系ＮＳＡＩＤなどとの組合せの各実施形態に該当することを意図している。
【０１３１】
本発明の系、組成物および方法の追加の実施形態は、以下の説明、図面、実施例および特許請求の範囲から明白になろう。上述および以下の説明から理解され得る通り、本明細書に記載されているあらゆる特徴、および２つまたはそれ超のこうした特徴のあらゆる組合せは、本発明の開示の範囲内に含まれるが、但し、こうした組合せに含まれる特徴は、相互に矛盾していない条件とする。さらに、いかなる特徴または特徴の組合せも、本発明のいかなる実施形態から具体的に排除されることがある。本発明の追加の態様および利点は、特に、添付の実施例および図面と合わせて考慮して、以下の説明および特許請求の範囲において説明される。
【図面の簡単な説明】
【０１３２】
【図１Ａ】図１Ａ〜１Ｂは、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびにブピバカイン１５重量％／メロキシカム３重量％の濃度（黒正方形；組成物番号８０２６−０４−０３）；ブピバカイン１０重量％／メロキシカム０．７５重量％（白丸；組成物番号８０２６−０４−０４）；およびブピバカイン５重量％／メロキシカム０．３８重量％（白三角形；組成物番号８０２６−０４−０５）のブピバカインおよびメロキシカムからなる例示的な組成物をヒツジにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）の関数としての、ブピバカイン（図１Ａ）およびメロキシカム（図１Ｂ）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図１Ｂ】図１Ａ〜１Ｂは、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびにブピバカイン１５重量％／メロキシカム３重量％の濃度（黒正方形；組成物番号８０２６−０４−０３）；ブピバカイン１０重量％／メロキシカム０．７５重量％（白丸；組成物番号８０２６−０４−０４）；およびブピバカイン５重量％／メロキシカム０．３８重量％（白三角形；組成物番号８０２６−０４−０５）のブピバカインおよびメロキシカムからなる例示的な組成物をヒツジにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）の関数としての、ブピバカイン（図１Ａ）およびメロキシカム（図１Ｂ）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【０１３３】
【図２Ａ】図２Ａ〜２Ｂは、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびにブピバカイン５重量％およびメロキシカム０．１５重量％からなる組成物（番号８０２６−０４−０７）をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）の関数としての、ブピバカイン（図２Ａ）およびメロキシカム（図２Ｂ）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図２Ｂ】図２Ａ〜２Ｂは、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびにブピバカイン５重量％およびメロキシカム０．１５重量％からなる組成物（番号８０２６−０４−０７）をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）の関数としての、ブピバカイン（図２Ａ）およびメロキシカム（図２Ｂ）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【０１３４】
【図３】図３は、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびに（ｉ）注射（縦点線）もしくは滴注（縦線）により投与されたブピバカイン１５重量％、または（ｉｉ）注射（横線）もしくは滴注（ダイヤモンド型斜行平行線）により投与された５重量％ロピバカインからなる組成物をブタにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間および日数）の関数としての引っ込め力（重量グラム）の棒グラフであり、点による棒は生理食塩水により処置された対照群の場合の応答を示している。
【０１３５】
【図４】図４は、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびに（ｉ）マレイン酸０．６％を含む５重量％ロピバカイン（横線）、（ｉｉ）０．２％マレイン酸を含む５重量％ロピバカイン（ダイヤモンド型斜行平行線）、（ｉｉｉ）ブピバカイン１５重量％およびジクロフェナク７．５重量％（縦点線）、または（ｉｖ）１５重量％ブピバカインおよび３．５重量％メロキシカム（縦線）からなる組成物を、ブタにおいて切創にｉｎ  ｖｉｖｏで皮下注射することにより投与した後の、時間（時間および日数）の関数としての引っ込め力（重量グラム）の棒グラフである。点による棒は生理食塩水により処置された対照群の場合の応答を示している。
【０１３６】
【図５Ａ】図５Ａ〜５Ｂは、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびにメロキシカム０．０８重量％（縦点線）、メロキシカム０．１９重量％（縦線）およびメロキシカム０．３重量％（横線）と組み合わせたブピバカイン５重量％からなる組成物、ポリオルトエステル送達用ビヒクルおよび０．１５重量％のメロキシカム単独からなる組成物（点線）（図５Ａ）、ならびにポリオルトエステル送達用ビヒクルおよびメロキシカム０．３８重量％と組み合わせたロピバカイン５重量％からなる（ダイヤモンド型斜行平行線）またはロピバカイン５重量％単独からなる組成物（空白、白い棒）（図５Ｂ）を、ブタにおいて切創にｉｎ  ｖｉｖｏで皮下注射することにより投与した後の、時間（時間および日数）の関数としての引っ込め力（重量グラム）の棒グラフである。
【図５Ｂ】図５Ａ〜５Ｂは、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびにメロキシカム０．０８重量％（縦点線）、メロキシカム０．１９重量％（縦線）およびメロキシカム０．３重量％（横線）と組み合わせたブピバカイン５重量％からなる組成物、ポリオルトエステル送達用ビヒクルおよび０．１５重量％のメロキシカム単独からなる組成物（点線）（図５Ａ）、ならびにポリオルトエステル送達用ビヒクルおよびメロキシカム０．３８重量％と組み合わせたロピバカイン５重量％からなる（ダイヤモンド型斜行平行線）またはロピバカイン５重量％単独からなる組成物（空白、白い棒）（図５Ｂ）を、ブタにおいて切創にｉｎ  ｖｉｖｏで皮下注射することにより投与した後の、時間（時間および日数）の関数としての引っ込め力（重量グラム）の棒グラフである。
【０１３７】
【図６Ａ】図６Ａ〜６Ｂは、ブピバカインおよびメロキシカムを含み、トリアセチンを含む（白丸）またはトリアセチンを含まない（三角形）、ポリオルトエステル送達用ビヒクルからなる例示的な組成物をｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）の関数としての、ブピバカイン（図６Ａ）およびメロキシカム（図６Ｂ）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図６Ｂ】図６Ａ〜６Ｂは、ブピバカインおよびメロキシカムを含み、トリアセチンを含む（白丸）またはトリアセチンを含まない（三角形）、ポリオルトエステル送達用ビヒクルからなる例示的な組成物をｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）の関数としての、ブピバカイン（図６Ａ）およびメロキシカム（図６Ｂ）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【０１３８】
【図７Ａ】図７Ａ〜７Ｂは、トリアセチン３０重量％（白丸、組成物番号８０２６−１０−０５）またはトリアセチン３５重量％（三角、組成物番号８０２６−１０−０３）を含むポリオルトエステル送達用ビヒクル中、ブピバカインおよびメロキシカムからなる例示的な組成物をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）の関数としての、ブピバカイン（図７Ａ）およびメロキシカム（図７Ｂ）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【図７Ｂ】図７Ａ〜７Ｂは、トリアセチン３０重量％（白丸、組成物番号８０２６−１０−０５）またはトリアセチン３５重量％（三角、組成物番号８０２６−１０−０３）を含むポリオルトエステル送達用ビヒクル中、ブピバカインおよびメロキシカムからなる例示的な組成物をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）の関数としての、ブピバカイン（図７Ａ）およびメロキシカム（図７Ｂ）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。
【０１３９】
【図８】図８は、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ブピバカイン２．５重量％単独（群４、８０２６−１３−０１、縦点線）またはブピバカイン２．５重量％、メロキシカム０．０１７５重量％、およびマレイン酸０．１５％（群３、８０２６−１０−０１、縦線）もしくはマレイン酸０．１０重量％（群５、８０２６−０−０２、横線）、またはブピバカイン０．５重量％の緩衝溶液（空白、白色の棒、群２）からなる組成物をブタにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間および日数）の関数としての、引っ込め力（重量グラム）の棒グラフである。点による棒は生理食塩水により処置された対照群の場合の応答を示している。
【発明を実施するための形態】
【０１４０】
Ｉ．定義
本明細書において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に明白に示さない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば、「ポリマー」と言う場合、単一のポリマーおよび２つもしくはそれ超の同一または異なるポリマーを含み、「賦形剤」と言う場合、単一賦形剤、および２つもしくはそれ超の同一または異なる賦形剤を含む。
【０１４１】
値の範囲が提示されている場合、その範囲の上限と下限との間にある中間値のそれぞれ、およびその明記されている範囲における他の任意の明記されている値または中間値が本開示内に包含されることが意図されている。例えば、１０〜２０重量％（ｗｔ％）の範囲を明記する場合、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８および１９重量％、ならびに１０重量％超または１０重量％〜約２０重量％までの値の範囲、ならびに２０重量％未満または２０重量％〜約１０重量％までの値の範囲もやはり明確に開示されていることが意図されている。
【０１４２】
「生体浸食可能な」、「生体浸食性」および「生分解可能な」は、本明細書において互換的に使用され、最も留意すべきは生理的ｐＨおよび温度における、生存生物の作用を含めた生物環境の作用による、ポリマーの分解、解体または消化を指す。一例として、ポリオルトエステルの生体浸食の主要な機構は、ポリオルトエステルの単位間およびポリオルトエステルの単位内の連結の加水分解である。
【０１４３】
ポリオルトエステルポリマーなどの「加水分解され易いポリマー」とは、水分子との反応により分解、解体または消化が可能なポリマーを指す。こうしたポリマーは、ポリマー内の加水分解性基を含有する。加水分解し易いポリマーの例には、以下に限定されないが、本明細書中に記載されるポリマー、ならびに米国特許第４，０７９，０３８号、同第４，０９３，７０９号、同第４，１３１，６４８号、同第４，１３８，３４４号、同第４，１８０，６４６号、同第４，３０４，７６７号、同第４，９５７，９９８号、同第４，９４６，９３１号、同第５，９６８，５４３号、同第６，６１３，３３５号および同第８，２５２，３０４号、ならびに米国特許公開第２００７／０２６５３２９号に記載されているポリマーを含むことができ、これらの全体は参照により本明細書に組み込まれている。
【０１４４】
ポリオルトエステルなどのポリマーの文脈における「分子質量」とは、通常、サイズ排除クロマトグラフィー、光散乱技法または速度により決定される、ポリマーの見かけ上の平均分子質量を指す。分子量は、数平均分子量または重量平均分子量のいずれかとして表すことができる。特に示さない限り、本明細書中において分子量を言う場合はすべて、重量平均分子量を指す。数平均分子量と重量平均分子量の決定のどちらも、ゲル浸透クロマトグラフィー技法または他の液体クロマトグラフィー技法を使用して測定することができる。数平均分子量を決定するための束一的特性（例えば、凝固点降下、沸点上昇または浸透圧）の測定、重量平均分子量を決定するための光散乱技法、超遠心法または粘度測定法の使用などの分子量の値を測定する別の方法も使用することができる。本発明のポリマーは、通常、約３．０未満、約２．７５未満、約２，２５未満、約１．５未満および約１．０３未満などの低い多分散性値を有する、多分散（すなわち、ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量とが等しくない）である。
【０１４５】
「半固体」は、適度な応力下で流動性である物質の機械−物理的状態を意味する。より詳細には、半固体物質は、一般に、３７℃で約１，０００〜３，０００，０００ｍＰａ−ｓの間、とりわけ３７℃で約１，０００〜５０，０００ｍＰａ−ｓの間の粘度を有するであろう。
【０１４６】
「活性剤」または「活性成分」とは、利益的もしくは有用な結果を生じるいずれかの化合物または化合物の混合物を指す。一般に、「活性剤」または「薬物」は、生物活性を有する、および治療目的に適合されているかまたは使用される、いずれかの有機もしくは無機の化合物または物質を指す。本明細書で使用する場合、薬物を言う場合および本明細書における別の化学化合物を言う場合、ジアステレオマーおよび鏡像異性体、塩、溶媒和物、および多形体、特定の結晶形態、ならびに適用可能な場合、本明細書に記載されている化合物のラセミ混合物および純粋な異性体などの異性体を含めた、その薬学的に許容されるいずれかの形態にある化合物を含むことが意図されている。活性剤は、ビヒクル、担体、希釈剤、滑沢剤、結合剤およびその他の製剤化助剤などの構成成分、ならびに封入用構成成分または別の保護構成成分とは区別できる。活性剤の例は、医薬剤、農業剤または化粧剤である。
【０１４７】
活性剤の例は、医薬剤、農業剤または化粧剤である。適当な医薬剤には、局所もしくは全身に作用する医薬的な活性剤が含まれ、この薬剤は、局所もしくは病巣内施用（例えば、擦過皮膚、裂傷、刺創など、および手術による創傷または切開への施用を含む）により、または皮下、皮内、筋肉内、眼球内もしくは関節内注射などの注射により対象に投与され得る。適当な医薬剤には、多糖類、ＤＮＡおよび他のポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗原、抗体、ワクチン、ビタミン、酵素、タンパク質、天然のもしくは生物工学操作された物質など、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、殺疥癬虫薬または殺シラミ薬を含む）、消毒薬（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、酢酸マフェニド、塩化メチルベンゼトニウム、ニトロフラゾン、ニトロメルソールなど）、ステロイド（例えば、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、アドレノコルチコイドなど）、オピオイド（例えば、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、オキシモルホンおよびペンタゾシン）、治療用ポリペプチド（例えば、インスリン、エリスロポイエチン、骨形態形成タンパク質などの形態形成タンパク質など）、鎮痛剤および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラク、ＣＯＸ−１阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤など）、抗精神病剤（例えば、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペルアセタジンおよびチオリダジンを含むフェノチアジン、クロルプロチキセンを含むチオキサンテンなど）、抗血管新生剤（例えば、コンブレタスタチン（combresiatin）、コントルトロスタチン、抗ＶＥＧＦなど）、抗不安剤（例えば、ジアゼパム
、アルプラゾラム、クロナゼパム、オキサゼパムを含むベンゾジアゼピン、およびバルビツレート）、抗うつ剤（イミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、アモキサピン、トラニルシプロミン、フェネルジンなどを含む三環系抗うつ剤およびモノアミンオキシダーゼ阻害剤を含む）、刺激薬（例えば、メチルフェニデート、ドキサプラム、ニケトアミドなど）、麻薬（例えば、ブプレノルフィン、モルヒネ、メペリジン、コデインなど）、鎮痛剤−解熱剤および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなど）、局所麻酔剤（例えば、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、ロピバカインなどのアミドまたはアニリド型局所麻酔剤）、避妊剤、化学療法剤および抗新生物剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロランブシル、ストレプトゾシン、メトトレキセート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど）、心血管作動剤および血圧降下剤（例えば、プロカインアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトプロロール、プラゾシン、フェントラミン、トリメタファン、カプトプリル、エナラプリルなど）、肺障害の治療薬、抗てんかん剤（例えば、フェニロイン、エトトインなど）、抗発汗剤、角質軟化剤（keratoplastic  agent）、色素沈着剤（pigmentation  agent）もしくは皮膚軟化薬、制吐剤（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン
、メトクロプラミド、ドンペリドン、スコポラミン、パロノセトロンなど）が含まれる。本出願の組成物はまた、収斂薬、制汗剤、刺激薬、発赤剤、発疱剤、硬化剤、腐食薬、焼痂薬（escharotics）、角質溶解剤、焼け防止剤、ならびに色素沈着低下剤および鎮痒剤
を含む様々な皮膚病薬などの他の局所作用性活性剤に適用することができる。用語「活性剤」には、抗真菌剤、殺有害生物剤および除草剤などの殺生物剤、植物成長促進剤もしくは阻害剤、保存剤、消毒薬、空気清浄剤および栄養剤がさらに含まれる。活性剤のプロドラッグおよび薬学的に許容される塩は、本出願の範囲内に含まれる。
【０１４８】
「低分子」は、約９００ダルトン未満の分子量を有する、分子、通常、薬物である。
【０１４９】
用語「アミド型」とは、本明細書で使用する場合、アミドもしくはアミノアニリド型、またはブピバカイン、レボブピバカイン、ロピバカイン、エチドカイン、リドカイン、メピバカイン、プリロカインなどの局所麻酔性アミド（anestheticamide）の「カイン」ク
ラスを指す。このクラスにおける分子は、アミノ官能基およびアニリド基、例えば、フェニル−置換アニリンのアミノ窒素から形成されるアミド基を含有する。これらの分子は、一般に、約５．８〜約６．４の範囲のｐＫｂ値を有する弱塩基である。
【０１５０】
「エノール酸系ＮＳＡＩＤ」とは、本明細書で使用する場合、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム（ピロキシカムのプロドラッグ）、ロルノキシカムなどのオキシカムクラスの非ステロイド系抗炎症薬を指す。このクラスにおける分子は、酸性のエノール官能基を含有する。
【０１５１】
「薬学的に許容される塩」は、有意な有害毒性作用を患者に引き起こさない、塩の形成に好適な少なくとも１つの基を有する薬物の塩形態を意味する。薬学的に許容される塩には、薬物中の官能基の性質に応じて、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸または酸性アミノ酸との反応により調製される塩が含まれる。適切な薬学的に許容される塩には、例えば、塩基性薬物の溶液を、塩基性薬物の薬学的に許容される塩形態を形成することができる酸（塩酸、ヨウ素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、硫酸など）の溶液と混合することにより形成することができる、酸付加塩が含まれる。塩基性薬物の典型的な陰イオンには、プロトン化形態にある場合、塩化物イオン、硫酸イオン、臭化物イオン、メシル酸イオン、マレイン酸イオン、クエン酸イオンおよびリン酸イオンが含まれる。適切な薬学的に許容される塩形態は、例えば、Handbook  of  
Pharmaceutical  Salts:  Properties,  Selection  and  Use,  Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA、２００２年；P.H.StahlおよびC.G.Wermuth（編）に見いだされる。
【０１５２】
本明細書において言及されている通り、「有機酸」は、一般に、約３００ダルトン未満である分子量を所有する少なくとも１つのカルボン酸基を有する有機物分子である。有機酸は、２つまたはそれ超のカルボン酸基、例えば２つ、３つまたは４つのカルボン酸基を有することができる。この有機酸は脂肪族または芳香族性であってもよく、任意選択で、ヒドロキシル、エステルなどのさらなる非塩基性置換基を含有していることがある。脂肪族有機酸はまた、不飽和の１つまたは複数の要素、例えば二重結合または三重結合を含有していてもよい。例示的な有機酸には、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、安息香酸、アセチルサリチル酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、サリチル酸、コハク酸、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸などが含まれる。
【０１５３】
「ポリオルトエステル相溶性」とは、ポリオルトエステルの特性の特定の一態様において、ポリオルトエステルと混合した場合に単一相を形成し、かつポリオルトエステルにいずれの化学変化を引き起こさない賦形剤の特性を指す。
【０１５４】
「治療有効量」は、疾患の処置のためにヒトまたは動物に投与した場合、その疾患または状態の処置に影響を及ぼすのに十分な量を意味する。
【０１５５】
疾患または状態を「処置する」または「処置」には、その疾患もしくは状態に罹患し易い可能性があるがその疾患もしくは状態の症状を依然として体感していないかまたは呈していないヒトまたは動物において、その疾患または状態の発症を予防すること（予防的処置）、その疾患または状態を阻害すること（その発病を減速または抑止すること）、その疾患もしくは状態の症状または副作用からの緩和をもたらすこと（対症処置を含む）、およびその疾患または状態を緩和すること（疾患の後退を引き起こす）が含まれる。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「相乗性」とは、組合せに関して使用する場合、アミド型局所麻酔剤またはＮＳＡＩＤが単独で投与された場合に所与のレベルの麻酔または疼痛緩和を達成するために必要になると思われるよりも少ない量の鎮痛剤（アミド型局所麻酔剤）、および一部の実施形態では、やはり少ない量のＮＳＡＩＤを可能にする組合せを指す。この相乗的組合せにより、アミド型局所麻酔剤またはＮＳＡＩＤが単独で投与される場合よりも、単回用量で投与されるアミド型局所麻酔剤またはＮＳＡＩＤの量が少なくても、所与のレベルの麻酔または疼痛緩和をもたらすことが可能になり、これにより、相加的な組合せ鎮痛作用を超えるものが実現する。一部の例では、より少ない量のアミドまたはアニリド型局所麻酔剤およびＮＳＡＩＤは、鎮痛未満の量であり、この場合、これらの組合せの一方または両方の構成成分が、鎮痛作用または疼痛緩和作用をもたらさないと通常、見なされる投与量で投与される。
【０１５７】
あるいは、用語「相乗的」とは、組合せと関連して使用される場合、鎮痛または疼痛緩和作用の期間または程度を、アミド型局所麻酔剤またはＮＳＡＩＤのどちらか一方が単独で投与された場合に観察される期間を超えて延長する組合せを指す。この場合、アミド型局所麻酔剤および／またはＮＳＡＩＤの量は、麻酔を達成するために単回用量で通常、供給される量と同じとすることができ、これにより、所与の用量のアミド型局所麻酔剤またはＮＳＡＩＤを用いて普通なら達成可能となるよりも大きな麻酔または疼痛緩和を可能にする投薬頻度が少なくなるので、多回用量の鎮痛療法または疼痛緩和療法の過程にわたり投与されるアミドまたはアニリド型局所麻酔剤およびＮＳＡＩＤの量を少なくすることが可能になる。
【０１５８】
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記載される状況が生じてもよく、ま
たは生じなくてもよいことを意味し、したがって、この記載には、その状況が生じる場合、およびその状況が生じない場合が含まれる。
【０１５９】
ある種の特徴または実体を参照する、用語「実質的に」は、その特徴または実体を参照して、かなりの程度であることまたはほぼ完全である（すなわち、８５％またはそれを超える程度）ことを意味する。
【０１６０】
特に、所与の量を参照する用語「約」は、プラスまたはマイナス５％、１０％、１５％もしくは２０％の偏差を包含することが意図される。
【０１６１】
さらなる定義もやはり、以下に続く項目において見いだすことができる。
ＩＩ．組成物および使用方法
【０１６２】
術後疼痛を管理するために使用される、現在、利用可能な局所麻酔製剤は、特に２４時間以降は、うまく働かない。すなわちそれらの製剤は性質上、短期作用性である。術後疼痛を処置するための局所麻酔剤としてポリオルトエステルの形態のモデル送達用ビヒクルと一緒にブピバカインまたはロピバカイン（遊離塩基形態）などのアミド型麻酔剤の半固体組成物の使用を探索する際に、組成物の一部は、手術部位に施用した直後には有効であるが（施用後、最大約５時間の期間、または最初の２４時間などにも及ぶ）、手術後の数日後を考慮すると、その効力が低下することが観察された。より詳細には、ブピバカインまたはロピバカインを送達用ビヒクル中に唯一の活性剤として含む組成物は、短期間（例えば、施用後、約１〜５時間など）でのその効力と比べた場合、手術後、約１〜３日間にわたり、一般に、効力がかなり低下する（図３を参照されたい）。しかし、ブピバカインまたはロピバカインだけを含有している対応する組成物の血漿中濃度は、同一期間にわたり血漿中濃度は比較的一定であることを実証しており、薬物放出が比較的一定であることを示している（図１Ａを参照されたい）。アミド局所麻酔剤を含む、一層有効な長期作用性組成物を実現する方法を探索している間に、本出願人らは、組成物にＮＳＡＩＤ、例えばエノール酸系ＮＳＡＩＤを取り込ませることが、得られた組成物の薬力学を改変するのにかなり有効であることを発見した。得られた組成物について、効力の小さな低下が施用後、約５時間〜２４時間に依然として観察されたが（図４、および図４および５Ａ〜５Ｂを参照されたい）、興味深いことに、組成物の効力は単一の活性剤としてアミド型局所麻酔剤を含む組成物を用いて達成される効力を超えて向上し、したがって、投与後の約１日間または約２日間から最大約５または６日間、および任意選択でそれより長期間の疼痛緩和（すなわち、効力）が、投与後の最初の５時間にもたらされる疼痛緩和に類似した。この意外な有利な作用は、メロキシカムを含む組成物の場合に観察されたが、同じアミド型局所麻酔剤、およびＮＳＡＩＤの様々な化学クラスである、ヘテロアリール酢酸、ジクロフェナクを７．５重量％含む組成物には、効力の同様の回復は観察されなかった（図４を参照されたい）。さらに、投与後、約２日間〜少なくとも約５日間、送達用ビヒクル中のアミド型局所麻酔剤およびエノール酸系ＮＳＡＩＤからなる組成物によって回復およびもたらされた効力の程度は、製剤にエノール酸系ＮＳＡＩＤを単に添加しただけにより予期される結果よりも大きいものであった。すなわち、アミド型局所麻酔剤およびエノール酸系ＮＳＡＩＤは、相加的よりもむしろ相乗的に作用している。例えば、以下に議論されている図４に提示されている結果を参照されたい。
【０１６３】
したがって、一実施形態では、本出願人らは、他の有益な特徴を有するもののなかから、アミド型局所麻酔剤および送達用ビヒクルを含む組成物へのエノール酸系ＮＳＡＩＤの添加は、（ｉ）短期作用性の麻酔製剤を改変して、少なくとも約３〜５日間にわたる長期作用性疼痛緩和を実現するのに有効なものにすること、（ｉｉ）薬物の単なる相加作用に基づいて予期されるよりも大きな疼痛緩和の程度、すなわち相乗作用を実現すること、および（ｉｉｉ）投与後、少なくとも約５日間、アミド型局所麻酔剤とＮＳＡＩＤの両方の
測定可能な血漿中濃度をもたらすことに有効となることを発見した。
【０１６４】
したがって、本明細書に記載されている系および組成物は、一般に、アミド型局所麻酔剤、エノール酸系ＮＳＡＩＤおよび送達用ビヒクルを含む。長期作用性組成物および系は、例えば、術後疼痛などの疼痛の処置のために、薬物送達系として、または医療的もしくは外科デバイスとして使用される。組成物の構成成分は、以下、例えば実施例１〜８において記載されている。
【０１６５】
別の実施形態では、本出願人らは、ポリオルトエステル送達用ビヒクルおよび活性剤を含む組成物においてトリグリセリド溶媒を使用すると、トリグリセリド溶媒が存在しない組成物のそれと比べて、組成物からの活性剤の放出動態を改変することなく、または活性剤の薬力学プロファイルを改変することなく、トリグリセリド溶媒が存在しない類似の組成物と比べて、かなりの粘度低下をもたらすことを発見した。組成物の粘度低下により、室温でニードル送達による投与の容易さという点で、著しい臨床的利点がもたらされる。これらの意外な知見を実証する例示的な組成物は、以下、例えば実施例９〜１５において記載されている。
１．麻酔用の組成物
【０１６６】
一態様では、アミド型局所麻酔剤、エノール酸系非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および送達用ビヒクルを含む組成物が提供される。この項目では、組成物の構成成分の各々を記載する。
アミド型局所麻酔剤
【０１６７】
組成物は、アミドタイプの局所麻酔剤を含む。このクラスに属する局所麻酔剤には、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、ロピバカインなどが含まれる。これらの化合物は、５．８〜６．４の範囲のｐＫｂ値を有するアルカリ性アミドである。すなわち、これらの薬物は、プロトン化可能な三級アミン官能基を含有する。例えば、ロピバカイン、リドカインおよびブピバカインのｐＫａ値はそれぞれ８．１、７．７および８．１である。アミド型薬物は、その中性形態、塩基性形態で、または対応する酸付加塩として、または両方の形態の混合物として、組成物中で供給される。
【０１６８】
一実施形態では、アミド型局所麻酔剤は、その遊離塩基形態で組成物に添加される。アミド型麻酔剤は、ラセミ混合物として、すなわち等量のＲとＳの鏡像異性体を含有して供給され得るか、または単一鏡像異性体として供給され得るか、または一方の鏡像異性体が過剰に存在している、鏡像異性体の非等量混合物として供給され得る。
【０１６９】
特定の一実施形態では、組成物は局所麻酔剤としてブピバカインを含む。さらなる実施形態では、組成物は活性剤としてロピバカインを含む。
【０１７０】
さらに１つまたは複数のさらなる実施形態では、組成物は、例えば、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインなどの上記のアミド型局所麻酔剤のいずれか１つまたは複数を含む。さらに別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤は、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカインおよびテトラカインからなる群から選択される。
【０１７１】
組成物は、アミド型局所麻酔剤およびエノール酸系ＮＳＡＩＤ（以下で記載されている）に加えて、１つまたは複数の追加の生物活性剤も含んでもよい。
【０１７２】
アミド型局所麻酔剤は、本明細書において提供される組成物に溶解または分散される。
組成物中のアミド型局所麻酔剤の濃度は、約１重量％〜３０重量％、１重量％〜１０重量％、１０重量％〜２０重量％、２重量％〜５重量％、１０重量％〜１５重量％または１５重量％〜２０重量％で様々であってもよく、１重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３重量％、３．１重量％、３．２重量％、３．３重量％、３．４重量％、３．５重量％、３．６重量％、３．７重量％、３．８重量％、３．９重量％、４重量％、４．１重量％、４．２重量％、４．３重量％、４．４重量％、４．５重量％、４．６重量％、４．７重量％、４．８重量％、４．９重量％、５重量％、５重量％、５．１重量％、５．２重量％、５．３重量％、５．４重量％、５．５重量％、５．６重量％、５．７重量％、５．８重量％、５．９重量％、６重量％、６．１重量％、６．２重量％、６．３重量％、６．４重量％、６．５重量％、６．６重量％、６．７重量％、６．８重量％、６．９重量％、７重量％、７．１重量％、７．２重量％、７．３重量％、７．４重量％、７．５重量％、７．６重量％、７．７重量％、７．８重量％、７．９重量％、８重量％、８．１重量％、８．２重量％、８．３重量％、８．４重量％、８．５重量％、８．６重量％、８．７重量％、８．８重量％、８．９重量％、９重量％、９．１重量％、９．２重量％、９．３重量％、９．４重量％、９．５重量％、９．６重量％、９．７重量％、９．８重量％、９．９重量％、１０重量％、１１重量％、１１．１重量％、１１．２重量％、１１．３重量％、１１．４重量％、１１．５重量％、１１．６重量％、１１．７重量％、１１．８重量％、１１．９重量％、１２重量％、１２．１重量％、１２．２重量％、１２．３重量％、１２．４重量％、１２．５重量％、１２．６重量％、１２．７重量％、１２．８重量％、１２．９重量％、１３重量％、１３．１重量％、１３．２重量％、１３．３重量％、１３．４重量％、１３．５重量％、１３．６重量％、１３．７重量％、１３．８重量％、１３．９重量％、１４重量％、１４．１重量％、１４．２重量％、１４．３重量％、１４．４重量％、１４．５重量％、１４．６重量％、１４．７重量％、１４．８重量％、１４．９重量％、１５重量％、１５重量％、１５．１重量％、１５．２重量％、１５．３重量％、１５．４重量％、５．５重量％、１５．６重量％、１５．７重量％、１５．８重量％、１５．９重量％、１６重量％、１６．１重量％、１６．２重量％、１６．３重量％、１６．４重量％、１６．５重量％、１６．６重量％、１６．７重量％、１６．８重量％、１６．９重量％、１７重量％、１７．１重量％、１７．２重量％、１７．３重量％、１７．４重量％、１７．５重量％、１７．６重量％、１７．７重量％、１７．８重量％、１７．９重量％、１８重量％、１８．１重量％、１８．２重量％、１８．３重量％、１８．４重量％、１８．５重量％、１８．６重量％、１８．７重量％、１８．８重量％、１８．９重量％、１９重量％、１９．１重量％、１９．２重量％、１９．３重量％、１９．４重量％、１９．５重量％、１９．６重量％、１９．７重量％、１９．８重量％、１９．９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２９重量％および３０重量％とすることができる。
【０１７３】
一実施形態では、アミド型局所麻酔剤は、約０．０１重量％〜約７．５重量％の間で組成物中に存在する。別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤は、約０．１重量％〜約７．５重量％の間、または約０．１重量％〜約５．５重量％の間、または約０．２５重量％〜約５．２重量％の間、または約０．２５重量％〜約５．０重量％の間で組成物中に存在している。
エノール酸系非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
【０１７４】
本明細書において提供される組成物は、一部の実施形態では、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド系抗炎症薬）をさらに含む。組成物において使用することが企図されるＮＳＡＩＤには、酢酸誘導体、プロピオン酸誘導体、エノール性酸誘導体およびフェナミン酸誘導体が含まれる。これらのクラスにおける代表的なＮＳＡＩＤには、以下に限定されないが、以下
の酢酸型ＮＳＡＩＤ：ジフルニサル、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナクおよびナブメトン、以下のプロピオン酸型ＮＳＡＩＤ：イブプロフェン、デクスイブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジンおよびロキソプロフェン、フェナミン酸型ＮＳＡＩＤ：メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸およびトルフェナム酸が含まれる。
【０１７５】
一実施形態では、組成物中のＮＳＡＩＤは、エノール酸型ＮＳＡＩＤである。本明細書に記載されている通り、組成物中へのエノール酸系ＮＳＡＩＤの取込みは、得られた組成物の薬力学プロファイルを改変し、これにより、エノール酸系ＮＳＡＩＤが存在しない組成物の短期作用的性質とは対照的に、施用後、約１日間〜少なくとも約５日間の疼痛緩和をもたらすのに一般に有効な組成物を提供するのに効果的である。組成物のさらなる特徴は、本明細書においてどこかに記載されている。
【０１７６】
組成物中に含まれているＮＳＡＩＤ、すなわちエノール酸系ＮＳＡＩＤは、ほとんどのＮＳＡＩＤがそうであるように、カルボン酸官能基を含まないが、ケト−エノール互変異性を受けることができるビニル性カルボン酸の存在により性質が弱酸である。組成物中への含有に適した代表的なエノール酸系ＮＳＡＩＤには、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカムが含まれる。特定の実施形態では、このエノール酸系ＮＳＡＩＤはメロキシカムである。特に特定した一組成物は、ブピバカインおよびメロキシカムを含む。さらに別の特定した組成物は、ロピバカインおよびメロキシカムを含む。
【０１７７】
理論に拘泥されるものではないが、エノール酸系ＮＳＡＩＤの取込みは、典型的な手術手順の結果として生じる炎症を軽減して、それにより、アミド型麻酔剤が有効な局所麻酔を実現するのを可能にするのに効果的と考えられる。より具体的には、例えば、術後患者において、炎症を伴うことが多い組織のわずかなｐＨの低下が、アミノ−アミド型麻酔剤が約５時間後などに有効な疼痛緩和をもたらすことができなくなる原因になり得ると考えられる。炎症応答における時間差のために、局所麻酔剤は、手術後に、かなり短期間の疼痛緩和をもたらすことができる。しかし、アミド型局所麻酔剤がその所望の薬理学的作用を発揮するのを阻止する（すなわち、標的神経に麻酔剤が送達される能力が妨害されることによる）のに十分な程度にまで、標的組織のｐＨが低下するほど効果的な程度で炎症が一旦発生すると、組成物は効果的な疼痛緩和を実現するその能力がかなり無効となると考えられる。したがって、観察される、ＮＳＡＩＤの存在しない組成物の短期作用は、厳密には、組成物が局所麻酔剤を放出できないことによるものではなく、むしろ、放出された局所麻酔剤がその所期の薬理学的作用を発揮できないことによるものと考えられる。興味深いことに、すべてのＮＳＡＩＤが、局所投与されたアミド型麻酔剤の作用を増強するのに有効とは限らないように思われる。実施例７において記載されている通り、送達用ビヒクルとしてポリオルトエステル、ならびにブピバカインおよびジクロフェナク７．５重量％（プロトン供与性カルボン酸基を有する）を含む例示組成物は、施用後、約１日またはそれ超の後にその短期効力を再獲得することはできず、施用後の最大約５時間のその初期短期効力と比較した場合、施用後１〜５日間の時間枠にわたり、かなり乏しい疼痛緩和をもたらした。これは、ブピバカイン−メロキシカム組成物とはかなり対照的である。
【０１７８】
エノール酸系ＮＳＡＩＤは、本明細書において提供される組成物に溶解または分散される。メロキシカムなどのエノール酸系ＮＳＡＩＤの濃度は、組成物中に、約０．０１重量％〜１０重量％、０．０１重量％〜５重量％、０．０１重量％〜３重量％、０．０１重量％〜１重量％、０．１０重量％〜１０重量％、０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜３重量％、０．１重量％〜１重量％と様々になり得、０．０１重量％、０．０１１重量％、０．０１２重量％、０．０１３重量％、０．０１４重量％、０．０１５重量％、０．０
１６重量％、０．０１７重量％、０．０１８重量％、０．０１９重量％、０．０２重量％、０．０２１重量％、０．０２２重量％、０．０２３重量％、０．０２４重量％、０．０２５重量％、０．０２６重量％、０．０２７重量％、０．０２８重量％、０．０２９重量％、０．０３０重量％、０．０３１重量％、０．０３２重量％、０．０３３重量％、０．０３４重量％、０．０３５重量％、０．０３６重量％、０．０３７重量％、０．０３８重量％、０．０３９重量％、０．０４０重量％、０．０４１重量％、０．０４２重量％、０．０４３重量％、０．０４４重量％、０．０４５重量％、０．０４６重量％、０．０４７重量％、０．０４８重量％、０．０４９重量％、０．０５重量％、０．０５１重量％、０．０５２重量％、０．０５３重量％、０．０５４重量％、０．０５５重量％、０．０５６重量％、０．０５７重量％、０．０５８重量％、０．０５９重量％、０．０６重量％、０．０６１重量％、０．０６２重量％、０．０６３重量％、０．０６４重量％、０．０６５重量％、０．０６６重量％、０．０６７重量％、０．０６８重量％、０．０６９重量％、０．０７重量％、０．０７１重量％、０．０７２重量％、０．０７３重量％、０．０７４重量％、０．０７５重量％、０．０７６重量％、０．０７７重量％、０．０７８重量％、０．０７９重量％、０．０８重量％、０．０８１重量％、０．０８２重量％、０．０８３重量％、０．０８４重量％、０．０８５重量％、０．０８６重量％、０．０８７重量％、０．０８８重量％、０．０８９重量％、０．０９重量％、０．０９１重量％、０．０９２重量％、０．０９３重量％、０．０９４重量％、０．０９５重量％、０．０９６重量％、０．０９７重量％、０．０９８重量％、０．０９９重量％、０．１重量％、０．１１重量％、０．１２重量％、０．１３重量％、０．１４重量％、０．１５重量％、０．１６重量％、０．１７重量％、０．１８重量％、０．１９重量％、０．２重量％、０．２１重量％、０．２２重量％、０．２３重量％、０．２４重量％、０．２５重量％、０．２６重量％、０．２７重量％、０．２８重量％、０．２９重量％、０．３０重量％、０．３１重量％、０．３２重量％、０．３３重量％、０．３４重量％、０．３５重量％、０．３６重量％、０．３７重量％、０．３８重量％、０．３９重量％、０．４０重量％、０．４１重量％、０．４２重量％、０．４３重量％、０．４４重量％、０．４５重量％、０．４６重量％、０．４７重量％、０．４８重量％、０．４９重量％、０．５重量％、０．５１重量％、０．５２重量％、０．５３重量％、０．５４重量％、０．５５重量％、０．５６重量％、０．５７重量％、０．５８重量％、０．５９重量％、０．６重量％、０．６１重量％、０．６２重量％、０．６３重量％、０．６４重量％、０．６５重量％、０．６６重量％、０．６７重量％、０．６８重量％、０．６９重量％、０．７重量％、０．７１重量％、０．７２重量％、０．７３重量％、０．７４重量％、０．７５重量％、０．７６重量％、０．７７重量％、０．７８重量％、０．７９重量％、０．８重量％、０．８１重量％、０．８２重量％、０．８３重量％、０．８４重量％、０．８５重量％、０．８６重量％、０．８７重量％、０．８８重量％、０．８９重量％、０．９重量％、０．９１重量％、０．９２重量％、０．９３重量％、０．９４重量％、０．９５重量％、０．９６重量％、０．９７重量％、０．９８重量％、０．９９重量％、１．０重量％、１．０１重量％、１．０２重量％、１．０３重量％、１．０４重量％、１．０５重量％、１．０６重量％、１．０７重量％、１．０８重量％、１．０９重量％、１．１重量％、１．１１重量％、１．１２重量％、１．１３重量％、１．１４重量％、１．１５重量％、１．１６重量％、１．１７重量％、１．１８重量％、１．１９重量％、１．２重量％、１．２１重量％、１．２２重量％、１．２３重量％、１．２４重量％、１．２５重量％、１．２６重量％、１．２７重量％、１．２８重量％、１．２９重量％、１．３０重量％、１．３１重量％、１．３２重量％、１．３３重量％、１．３４重量％、１．３５重量％、１．３６重量％、１．３７重量％、１．３８重量％、１．３９重量％、１．４０重量％、１．４１重量％、１．４２重量％、１．４３重量％、１．４４重量％、１．４５重量％、１．４６重量％、１．４７重量％、１．４８重量％、１．４９重量％、１．５重量％、１．５１重量％、１．５２重量％、１．５３重量％、１．５４重量％、１．５５重量％、１．５６重量％、１．５７重量％、１．５８重量％、１．５９重量％、１．６重量％、１．６１重量％、１．６２重量％、１．６３重量％、１．６４重量％、１．６５重量％、１．６６重量％、１．６７重量％、１
．６８重量％、１．６９重量％、１．７重量％、１．７１重量％、１．７２重量％、１．７３重量％、１．７４重量％、１．７５重量％、１．７６重量％、１．７７重量％、１．７８重量％、１．７９重量％、１．８重量％、１．８１重量％、１．８２重量％、１．８３重量％、１．８４重量％、１．８５重量％、１．８６重量％、１．８７重量％、１．８８重量％、１．８９重量％、１．９重量％、１．９１重量％、１．９２重量％、１．９３重量％、１．９４重量％、１．９５重量％、１．９６重量％、１．９７重量％、１．９８重量％、１．９９重量％、２．００重量％、２．０１重量％、２．０２重量％、２．０３重量％、２．０４重量％、２．０５重量％、２．０６重量％、２．０７重量％、２．０８重量％、２．０９重量％、２．１重量％、２．１１重量％、２．１２重量％、２．１３重量％、２．１４重量％、２．１５重量％、２．１６重量％、２．１７重量％、２．１８重量％、２．１９重量％、２．２０重量％、２．２１重量％、２．２２重量％、２．２３重量％、２．２４重量％、２．２５重量％、２．２６重量％、２．２７重量％、２．２８重量％、２．２９重量％、２．３０重量％、２．３１重量％、２．３２重量％、２．３３重量％、２．３４重量％、２．３５重量％、２．３６重量％、２．３７重量％、２．３８重量％、２．３９重量％、２．４０重量％、２．４１重量％、２．４２重量％、２．４３重量％、２．４４重量％、２．４５重量％、２．４６重量％、２．４７重量％、２．４８重量％、２．４９重量％、２．５重量％、２．５１重量％、２．５２重量％、２．５３重量％、２．５４重量％、２．５５重量％、２．５６重量％、２．５７重量％、２．５８重量％、２．５９重量％、２．６重量％、２．６１重量％、２．６２重量％、２．６３重量％、２．６４重量％、２．６５重量％、２．６６重量％、２．６７重量％、２．６８重量％、２．６９重量％、２．７重量％、２．７１重量％、２．７２重量％、２．７３重量％、２．７４重量％、２．７５重量％、２．７６重量％、２．７７重量％、２．７８重量％、２．７９重量％、２．８重量％、２．８１重量％、２．８２重量％、２．８３重量％、２．８４重量％、２．８５重量％、２．８６重量％、２．８７重量％、２．８８重量％、２．８９重量％、２．９重量％、２．９１重量％、２．９２重量％、２．９３重量％、２．９４重量％、２．９５重量％、２．９６重量％、２．９７重量％、２．９８重量％、２．９９重量％、３．０重量％、３．０１重量％、３．０２重量％、３．０３重量％、３．０４重量％、３．０５重量％、３．０６重量％、３．０７重量％、３．０８重量％、３．０９重量％、３．１重量％、３．１１重量％、３．１２重量％、３．１３重量％、３．１４重量％、３．１５重量％、３．１６重量％、３．１７重量％、３．１８重量％、３．１９重量％、３．２０重量％、３．２１重量％、３．２２重量％、３．２３重量％、３．２４重量％、３．２５重量％、３．２６重量％、３．２７重量％、３．２８重量％、３．２９重量％、３．３０重量％、３．３１重量％、３．３２重量％、３．３３重量％、３．３４重量％、３．３５重量％、３．３６重量％、３．３７重量％、３．３８重量％、３．３９重量％、３．４０重量％、３．４１重量％、３．４２重量％、３．４３重量％、３．４４重量％、３．４５重量％、３．４６重量％、３．４７重量％、３．４８重量％、３．４９重量％、３．５重量％、３．５１重量％、３．５２重量％、３．５３重量％、３．５４重量％、３．５５重量％、３．５６重量％、３．５７重量％、３．５８重量％、３．５９重量％、３．６重量％、３．６１重量％、３．６２重量％、３．６３重量％、３．６４重量％、３．６５重量％、３．６６重量％、３．６７重量％、３．６８重量％、３．６９重量％、３．７重量％、３．７１重量％、３．７２重量％、３．７３重量％、３．７４重量％、３．７５重量％、３．７６重量％、３．７７重量％、３．７８重量％、３．７９重量％、３．８重量％、３．８１重量％、３．８２重量％、３．８３重量％、３．８４重量％、３．８５重量％、３．８６重量％、３．８７重量％、３．８８重量％、３．８９重量％、３．９重量％、３．９１重量％、３．９２重量％、３．９３重量％、３．９４重量％、３．９５重量％、３．９６重量％、３．９７重量％、３．９８重量％、３．９９重量％、４．０重量％、４．２５重量％、４．５重量％、４．７５重量％、５．０重量％、５．２５重量％、５．５重量％、５．７５重量％、６．０重量％、６．２５重量％、６．５重量％、６．７５重量％、７．０重量％、７．２５重量％、７．５重量％、７．７５重量％、８．０重量％、８．２５重量％、８．５重量％、８．７５重量％、９．０重量％、９．２５
重量％、９．５重量％、９．７５重量％または１０．０重量％とすることができる。
【０１７９】
一実施形態では、組成物は、エノール酸系ＮＳＡＩＤを、組成物の約０．０１重量％超、組成物の約０．０２５重量％超、約０．０５重量％、約０．１重量％超、もしくは約０．２５重量％超、または約０．０１〜１０重量％の間、もしくは約０．０１〜７．５重量％の間、もしくは約０．０１〜５．０重量％の間、もしくは約０．０１〜３．５重量％の間の量で含む。
例示的な送達用ビヒクル
【０１８０】
組成物は、送達用ビヒクルをさらに含む。一実施形態では、送達用ビヒクルは、持続放出性ビヒクルであり、例示的なビヒクルには、ポリマー製剤、リポソーム、マイクロスフィア、インプラント可能なデバイスまたは非ポリマー製剤が含まれる。これらのビヒクルの例を以下に記載する。
リポソーム
【０１８１】
リポソームは、球状二重層で配列している脂質からなる小さなベシクルである。リポソームは、通常、小さな単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）、大きな単一ラメラベシクル（ＬＵＶ）、多重ラメラベシクル（ＭＬＶ）または多重ベシクルリポソーム（ＭＶＬ）として分類される。定義によりＳＵＶおよびＬＵＶは１つの二重層しか有していない一方、ＭＬＶは多数の同心円状の二重層を含有する（例えば、Stryer、Biochemistry、第２版、W.H.Freeman  &  Co.、２１３頁（１９８１年）を参照されたい）。ＭＶＬは、Kimら（Biochim,
Biophys.  Acta、７２８巻：３３９〜３４８頁、１９８３年）によって最初に報告され、粒子あたり複数の非同心円状の水性チャンバーを含有している（それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，１３２，７６６号および同第８，１８２，８３５号を参照されたい）。
【０１８２】
本発明の組成物において使用するのに適したリポソームは、主としてベシクル形成性脂質からなるものを含む。ベシクル形成性脂質は、リン脂質によって例示される通り、水中で自発的に二重層ベシクルを形成することができる。リポソームはまた、脂質二重層、例えばコレステロールに取り込まれた他の脂質を含むことができ、疎水性部分が内部の二層膜の疎水性領域に接触しており、ヘッド基の部分が外側の二重層膜の極性表面の方向を向いている。
【０１８３】
ベシクル形成性脂質は、２つの炭化水素鎖、通常、アシル鎖、および極性または非極性のどちらかのヘッド基を有することができる。ホスファチジルコリン（phosphalidylcholine）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシト
ールおよびスフィンゴミエリンなどのリン脂質を含めた、様々な合成のベシクル形成性脂質および天然のベシクル形成性脂質が存在しており、この場合、２つの炭化水素鎖は、通常、長さが約１４〜２２個の炭素原子であり、様々な不飽和度を有している。そのアシル鎖が様々な飽和度を有する、上記の脂質およびリン脂質は、商業的に入手可能とすることができるか、または公開されている方法に従って調製することができる。他の適切な脂質には、コレステロールなどの、糖脂質およびステロールが含まれる。
【０１８４】
一実施形態では、ベシクル形成性脂質は、指定される流動性または剛性の度合いを実現するよう、血清中のリポソームの安定性を制御するよう、およびリポソーム内に捕捉された薬剤の放出速度を制御するよう選択される。リポソームは、様々な技法によって調製することができる（例えば、Szoka,  F.,  Jr.ら、Ann.  Rev.  Biophys.  Bioeng.９巻：
４６７頁（１９８０年）、米国特許第５，６３１，０１８を参照されたい）。ミセルおよびエマルションなどの、リポソーム以外の脂質をベースとする送達用ビヒクルが企図されることが理解されよう。
【０１８５】
一実施形態では、アミド型局所麻酔剤およびエノール酸系ＮＳＡＩＤは、リポソームの水性空間またはリポソームの脂質層中に捕捉されている。
マイクロスフィア／マイクロ粒子／マイクロカプセル
【０１８６】
別の実施形態では、送達用ビヒクルは、マイクロスフィア、マイクロ粒子またはマイクロカプセルである。活性剤が取り込まれている、相互連結されているポアを有する球状ポリマーマトリックスの形態にあるマイクロスフィアは、例えば米国特許第４，８１８，５４２号に記載されている。活性剤が取り込まれているかまたは結合している１つまたは複数のポリマーを含むマイクロ粒子は、ポリ（ビニルピロリドン）およびポリ（アクリルアミド）などのｉｎ  ｖｉｖｏ使用に適した生分解性または非生分解性ポリマーから作製することができる。このマイクロスフィアまたはマイクロ粒子は、インサイチュでデポ剤を形成する製剤の一部として、またはインプラントの一部として投与することができる。活性剤は、所望の治療効力を実現するよう、マイクロスフィアまたはマイクロ粒子から制御されて放出される。一実施形態では、持続放出性送達用ビヒクルは、生体浸食性または生分解性ポリマーを含むマイクロスフィアである。別の実施形態では、アミド型局所麻酔剤およびエノール酸系ＮＳＡＩＤは、マイクロスフィア中に捕捉されている。
インプラント可能なデバイス
【０１８７】
活性剤が含有されて、制御放出されるレザーバーを備えたインプラント可能なデバイスは、医療分野において公知である。一実施形態では、インプラント用、および活性剤の持続放出用に、浸透式デバイス、機械式デバイスまたは電気機械式デバイスが提供される。インプラント可能なデバイスの例は、米国特許第７，６５５，２５４号、同第８，６０３，０５１号および同第８，６０３，０７６号および米国公開第２００３／００３２９４７号に説明されている。
非ポリマー製剤
【０１８８】
送達用ビヒクルは、非ポリマー状の、薬学的に許容される担体の形態をとることもできる。例えば、非ポリマー製剤は、非ポリマー状の、薬学的に許容される担体としてイソ酪酸酢酸スクロース、およびベンジルアルコールなどの任意選択の溶媒を含むことができる。この非ポリマー製剤は、液体とすることができる。この液体である非ポリマー製剤は、投与後、約２４〜３６時間、３６〜４８時間、４８〜６０時間、６０〜７２時間、３〜４日間または３〜５日間、対象に持続的な局所麻酔をもたらす。一実施形態では、送達用ビヒクルは、約５０〜８０重量％の間のイソ酪酸酢酸スクロースおよび約５〜２５重量％の間のベンジルアルコール、代替として５５〜７５重量％の間のイソ酪酸酢酸スクロースおよび約１５〜２５重量％の間のベンジルアルコールを含み、１００重量％となる残り分は活性剤である。このタイプの例示的な非ポリマー製剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＥＰ１８０９３２９に記載されている。
【０１８９】
一部の実施形態では、液状非ポリマー担体は、粘度計を使用して測定すると、３７℃で約５０，０００ｍＰａ−ｓ未満の粘度を有する液状担体物質である。あるいは、担体は、粘度計を使用して３７℃で測定した場合、約１０，０００ｍＰａ−ｓ未満の粘度を有する。別の実施形態では、液状非ポリマー担体は、３７℃で約５，０００ｍＰａ−ｓ未満の粘度を有する液状担体物質である。さらに別の実施形態では、液状非ポリマー担体は、３７℃で約２，５００ｍＰａ−ｓ未満の粘度を有する液状担体物質である。
【０１９０】
別の実施形態では、非ポリマー製剤は水溶液である。
ポリマー製剤
【０１９１】
持続放出性送達用ビヒクルとしての例示的なポリマー製剤は、生体浸食性または生分解
性ポリマーを含むものを含む。ビヒクルは、生体浸食性または生分解性ポリマーを含む場合、固体または半固体ビヒクルとすることができる。生体浸食性および／または生分解性ポリマーは当分野で公知であり、以下に限定されないが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレートおよびポリオルトエステルを含む。半固体ポリマーはガラス状または粘性の高い液体状態のどちらかで存在する。半固体ポリマーは、通常、室温未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。Ｔｇ未満では、半固体ポリマーはガラス状態で存在すると考えることができる一方、Ｔｇ超では、ポリオルトエステルが液体状態で存在すると考えることができる。半固体ポリオルトエステルポリマーは、熱可塑性ポリマーではない。
【０１９２】
一実施形態では、生体浸食性または生分解性ポリマーは、エノール酸型ＮＳＡＩＤおよびアニリド型麻酔剤の所望の放出速度を達成するために、ある速度の分解または生体浸食をもたらすよう選択される。送達用ビヒクルおよび活性剤は、半固体または固体組成物をもたらすよう製剤化することができる。例として、一実施形態では、ポリオルトエステルを含む半固体送達用ビヒクルが提供され、いくつかの例が本明細書において説明されている。別の実施形態では、ポリマー送達用ビヒクルは、インプラントを形成するか、またはインサイチュでデポ剤を形成する。
【０１９３】
別の実施形態では、生分解性または生体浸食性ポリマーを含む固体送達用ビヒクルであって、ロッドまたはディスクの形態にある、固体送達用ビヒクルが提供される。ロッドおよびディスクは患者へのインプラントに適しており、活性剤が取り込まれる生分解性または生体浸食性ポリマーは、活性剤の放出要求に応える（tailor）よう製剤化することができる。例えば、ロッドまたはディスクは、様々な速度の生分解性を有する様々なポリマーから製剤化することができるか、または様々な分子量のポリマーを使用することができ、薬剤の放出速度の要求に応えるよう、添加剤または賦形剤を活性剤−ポリマーマトリックスに加えることができる。ロッドまたはディスクは、上記の生分解性ポリマー、ならびにポリグラクチンおよびグリコリドとトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）（ポリグリコネート）とのコポリマーを含めた、縫合糸に一般に使用される物質および／または縫合糸において使用することが可能な物質も含むことができる。
【０１９４】
一実施形態では、送達用ビヒクルはポリオルトエステルを含む。
【０１９５】
本明細書において提供される組成物に有用なポリオルトエステルは、一般に、ジケテンアセタールとジオールとの反応から得られる交互残基からなり、一対の隣接するジケテンアセタールから誘導される残基がそれぞれ、反応したジオールの残基により分離されている。ポリオルトエステルはα−ヒドロキシ酸含有部分単位、すなわち、グリコリド、ラクチドまたはそれらの組合せ（すなわち、ラクチドとグリコリドとのすべての比、例えば、７５：２５、６５：３５、５０：５０などを含むポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド））を含む部分単位などの、α−ヒドロキシ酸またはその環式ジエステルから誘導される部分単位を含むことができる。こうした部分単位はまた、潜在的な酸の部分単位とも称される。これらの潜在的な酸の部分単位はまた、本明細書で使用する場合、その末端ヒドロキシル基により、より一般的な「ジオール」の分類に収まる。ポリオルトエステルは、例えば米国特許第４，５４９，０１０号および同第５，９６８，５４３号において記載されている通り調製することができる。本明細書において提供される組成物において使用するのに適した例示的なポリオルトエステルは、米国特許第８，２５２，３０４号に記載されている。
【０１９６】
α−ヒドロキシ酸含有部分単位であるＲ１のモル百分率は、一般に、全ジオール構成成分（Ｒ１およびＲ３は、以下で提示されている通りである）の０〜２０ｍｏｌ％の範囲である。１つまたは複数の実施形態では、ポリオルトエステル製剤中のα−ヒドロキシ酸含
有部分単位のモル百分率は、少なくとも約０．０１モル％である。ポリマー中のα−ヒドロキシ酸含有部分単位の例示的な百分率は、約０〜約５０モル％、または約０〜約２５モル％、または約０．０５〜約３０モル％、または約０．１〜約２５モル％である。例えば、一実施形態では、ポリマー中のα−ヒドロキシ酸含有部分単位の百分率は、約０〜約５０モル％である。別の実施形態では、ポリマー中のα−ヒドロキシ酸含有部分単位の百分率は、約０〜約２５モル％である。さらに別の特定の実施形態では、ポリマー中のα−ヒドロキシ酸含有部分単位の百分率は、約０．０５〜約３０モル％である。さらに別の実施形態では、ポリマー中のα−ヒドロキシ酸含有部分単位の百分率は、約０．１〜約２５モル％である。例示として、α−ヒドロキシ酸含有部分単位の百分率は、低い方のモル百分率数のいずれか１つと高い方のモル百分率数のいずれかとの組合せにより形成される、その中に収まる任意のおよびすべての範囲を含めて、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２４、２６、２７、２８、２９または３０モル％とすることができる。
【０１９７】
より特には、本明細書において提供される組成物および送達系で使用されるポリ（オルトエステル）は、以下の式：
【化８】
2020114887.tif 000010
（式中、Ｒ＊は、Ｃ１〜４アルキル（例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）であり、ｎは５〜４００の範囲の整数であり、各部分単位中のＡはＲ１またはＲ３である）により記載される。すなわち、式Ｉのポリマーの任意のモノマー単位
【化９】
2020114887.tif 000011
において、ＡはＲ１またはＲ３のどちらか一方とすることができる。
【０１９８】
特定の実施形態では、Ｒ＊はエチル（すなわち、Ｃ２アルキル）である。Ｒ＊がエチルである、式Ｉによる部分単位Ａは、本明細書において提供されるジオールと構造：
【化１０】
2020114887.tif 000012
を有するジケテンアセタールである３，９−ジ（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）との反応から得られる部分単位に相当する。
【０１９９】
式Ｉを参照すると、既に記載されている通り、ＡはＲ１に相当することができる。Ｒ１は、
【化１１】
2020114887.tif 000013
［式中、ｐおよびｑは、それぞれ独立して、約１〜２０の間の範囲の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からそれぞれ独立して選択される）であり、Ｒ５はそれぞれ独立して、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、Ｈ、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキルである）であり、Ｒ６は、
【化１２】
2020114887.tif 000014
（式中、ｓは０〜１０の間の範囲の整数（例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０から選択される）であり、ｔは２〜３０の整数であり、Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、Ｈ、またはＣ１、Ｃ２、Ｃ３もしくはＣ４アルキルである）である）である］である。１つまたは複数の特定の実施形態では、Ｒ７はＨである。部分単位Ｒ１はα−ヒドロキシ酸含有部分単位、すなわちα−ヒドロキシ酸またはその環式ジエステルに由来する部分単位である。
【０２００】
式Ｉを参照すると、Ａはまた、Ｒ３にも相当し、Ｒ３は、
【化１３】
2020114887.tif 000015
であり、
ｘは、１〜１００の範囲の整数であり、ある種の特定の例では、１、２、３、４および５から選択され、ｙは２〜３０の範囲の整数であり、Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキル（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキル）である。
【０２０１】
特定の実施形態では、Ｒ８はＨである。
【０２０２】
一部の実施形態では、ポリ（オルトエステル）は、ＡがＲ１またはＲ３であるものであり、Ｒ１は、
【化１４】
2020114887.tif 000016
（式中、ｐおよびｑは、それぞれ独立して約１〜２０の範囲の整数であり、この場合、ｐの平均数またはｐとｑの合計（ｐ＋ｑ）の平均数は約１〜７の間（例えば、１、２、３、４，５、６、７）であり、Ｒ１は、ポリ（オルトエステル）ポリマー中に存在しており、ｘおよびｓはそれぞれ独立して、０〜１０の範囲の整数であり、ｔおよびｙは、それぞれ独立して、２〜３０の範囲の整数である）である。１つまたは複数の特定の実施形態では、Ｒ５はＨである。
【０２０３】
さらなる特定のポリ（オルトエステル）は、ＡがＲ１またはＲ３であるものであり、Ｒ１は、
【化１５】
2020114887.tif 000017
であり、
ｐおよびｑはそれぞれ独立して、約１〜２０の間または約１〜１５の間または約１〜１０の間の様々な整数であり、この場合、ｐの平均数またはｐとｑの合計（すなわち、ｐ＋ｑ）の平均数は約１〜７の間であり、Ｒ１は、ポリ（オルトエステル）ポリマー中に存在している。さらに、ｘおよびｓ（上記の特定の実施形態を参照するか、または本明細書において提供されるいずれかのポリオルトエステルを参照する）の具体的な範囲は、各々が独立して０〜７または１〜５の範囲の整数であるものである。同様に、ｔおよびｙに関する具体的な範囲は、それぞれ独立して２〜１０で変わるものである。
【０２０４】
具体的なポリオルトエステルは、Ｒ５が水素またはメチルであるものである。
【０２０５】
ある種の特定の実施形態では、ｓおよびｘは、１、２、３、４、５、６、７および８からそれぞれ独立して選択される。一部の特定の実施形態では、ｓは２である。一部の他の実施形態では、ｘは２である。
【０２０６】
例示的なポリオルトエステルは、３，９−ジエチル−３，９−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイルとＡとの交互残基：
【化１６】
2020114887.tif 000018
（式中、Ａは、上記の通りである）
を含む。
【０２０７】
本明細書に記載されているものなどのポリオルトエステルは、例示のジケテンアセタールである３，９−ジ（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）
【化１７】
2020114887.tif 000019
を、ＨＯ−Ｒ１−ＯＨまたはＨＯ−Ｒ３−ＯＨなどの上記の１つまたは複数のジオールと反応させることにより調製することができる。例示のジオールには、トリエチレングリコール（ＴＥＧ）などのオリゴエチレングリコール、オリゴエチレングリコールジグリコリドまたはオリゴエチレングリコールジラクチドなどの、一方または両方の末端がα−ヒドロキシ酸で修飾されているオリゴエチレングリコール、１，６−ヘキサンジオール、１，１０−デカンジオール、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ１，４−シクロヘキサンジメタノール、パラ−メタン−３，８−ジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１
，７−ヘプタンジオール、１，８−オクタンジオール、１，１０−デカンジオール、１，１２−ドデカンジオールなどの、２〜３０個の炭素原子のヒドロカルビルコアを有する有機ジオール、およびそれらの環式等価体（ヒドロキシル基は、シクロアルキルまたはアルキレン環内部の任意の２つの位置に存在している）が含まれる。有機ジオールは、２〜２０個の炭素原子を有することができる。有機ジオールは、線状、分岐状または環式とすることができ、やはり飽和または不飽和であってもよい。一般に、不飽和ジオールは、１〜３つの不飽和要素を有するであろう。具体的なポリ（オルトエステル）は、ヒドロカルビルコアを有する１つまたは複数の有機ジオールに由来する、合計が約１０〜５０モル％の部分単位を含有するであろう。
【０２０８】
ＨＯ−Ｒ１−ＯＨなどのジオールは、米国特許第５、９６８，５４３号、およびHellerら、J.Polymer  Sci.、Polymer  Letters  Ed.１８巻：２９３〜２９７頁（１９８０年）に記載されている通り調製される。例えば、ポリエステル部分を含む式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールは、式ＨＯ−Ｒ３−ＯＨであるジオールを、０．５〜１０モル当量の間のラクチドまたはグリコリドなどのα−ヒドロキシ酸の環式ジエステルと反応させることにより調製することができ、この反応は、１００〜２００℃で約１２時間〜約４８時間、進行させる。反応に適切な溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテルなどの有機溶媒が含まれる。ジオール生成物は一般に、本明細書において、個別のおよび単純化した実体、例えば、ＴＥＧジグリコリド（およびＴＥＧジグリコリドなどのジオール反応生成物）と呼ばれるが、反応剤の反応性質により、例えば、グリコリドの開環では、ジオールは実際には、用語ＴＥＧジグリコリド（または、類似生成物を言及する任意の他の用語）が、一般に、その生成物の平均または全体の性質を指すような、反応に起因する複雑な混合物であることが当業者により理解されよう。
【０２０９】
具体的なポリオルトエステルは、３，９−ジ（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）と１つまたは複数の反応性ジオールとを反応させることにより調製される。一般には、ポリオルトエステルは、無水条件下、ＤＥＴＯＳＵを２つまたはそれ超の反応性ジオールと反応させることにより調製される。具体的なポリオルトエステルは、米国特許第８，２５２，３０５号に記載されている通り、ＤＥＴＯＳＵをトリエチレングリコールおよびトリエチレングリコールジグリコリドと反応させることにより調製される。ＤＥＴＯＳＵ−トリエチレングリコール−トリエチレングリコールジグリコリドから調製される具体的なポリオルトエステルは、以下の構成成分のモル比：９０：８０：２０を有するが、構成成分の相対比は、上記の通り、好適に様々とすることができる。
【０２１０】
ＤＥＴＯＳＵとＴＥＧおよびＴＥＧジグリコリドとの反応により形成されるポリオルトエステルは、一般に、Ｒ１がトリエチレングリコールジグリコリド（グリコリドとＴＥＧとの反応により形成される）に由来するジオレート部分に相当し、Ｒ３がトリエチレングリコールに由来するジオレートの部分に相当する、以下の部分単位を有するものとして記載することができ：
ＡはＲ１であり、Ｒ１は、
【化１８】
2020114887.tif 000020
（式中、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は、
【化１９】
2020114887.tif 000021
である）であり、
ポリオルトエステルの得られた構成成分は、
【化２０】
2020114887.tif 000022
（式中、ｐとｑの合計は平均で２であり、ｓは２である）であり、ＡがＲ３である場合、Ｒ３は
【化２１】
2020114887.tif 000023
（式中、ｘは２である）であり、ポリオルトエステルの得られた部分単位または構成成分は、
【化２２】
2020114887.tif 000024
である。様々なα−ヒドロキシ酸含有部分単位および本明細書に記載されているさらなるジオールから調製されるポリオルトエステルに対応する構造は、容易に構想することができる。
【０２１１】
例示的なポリオルトエステルは、約１０００Ｄａ〜約２００，０００Ｄａ、例えば約２，５００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａまたは約３，５００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａまたは約４，０００Ｄａ〜約１０，０００Ｄａまたは約５，０００Ｄａ〜約８，０００Ｄａの重量平均分子量を有する。例示の分子量（Ｄａ）は、２５００、５０００、５５００、６０００、６５００、７０００、７５００、８０００、８５００、９０００、９５００、１０，０００、２０，０００、３０，０００、４０，０００、５０，０００、６０，０００、７０，０００、８０，０００、９０，０００、１００，０００、１２０，０００、１５０，０００、１７５，０００および２００，０００、ならびにそれらの範囲であり、例示的な範囲には、上記の小さい方の分子量のいずれか１つと、この選択された小さい方の分子量に対して上記の大きい方の分子量のいずれか１つとの組合せにより形成されるものが含まれる。
【０２１２】
送達系中のポリオルトエステルに関連する特定の一実施形態では、ポリオルトエステルは、約２，５００ダルトン〜１０，０００ダルトンの範囲の分子量を有する。
【０２１３】
一実施形態では、この項目において記載されているポリ（オルトエステル）は、室温と室温より高い温度の両方において、半固体である。一実施形態では、８０〜１００モル％のＲ３を含有するポリオルトエステル（Ｒ３は、
【化２３】
2020114887.tif 000025
であり、ｘは２である）は、室温と室温より高い温度の両方において、半固体ポリマーである。半固体ポリマーはガラス状または粘性の高い液体状態のどちらかで存在する。半固体ポリマーは、通常、室温未満のガラス転移温度（Ｔｇ）を示す。Ｔｇ未満では、半固体ポリマーはガラス状態で存在すると考えることができる一方、Ｔｇ超では、ポリオルトエステルが液体状態で存在すると考えることができる。半固体ポリオルトエステルポリマーは、熱可塑性ポリマーではない。
【０２１４】
一般に、以下の式である、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのいずれか１つによるポリオルトエステルは、本明細書において提供される組成物および／または送達用ビヒクルにおいて使用するのに適している：
【化２４】
2020114887.tif 000026
式Ｉ〜ＩＶを参照すると、
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは、１〜１２の整数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２から選択される）であり、ｂおよびｃは、独立して、１〜５の整数（例えば、１、２、３、４および５から選択される）であり、
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｏ、Ｒ”およびＲ’”は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｎは少なくとも５の整数であり、
Ａはジオールである。
【０２１５】
例えば、本明細書に記載されている組成物および送達系は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶのポリオルトエステルを含むことができ、式中、
Ｒは、結合、−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ａは、１〜１２の整数であり、ｂおよびｃは、独立して、１〜５の整数であり、
Ｒ＊はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒｏ、Ｒ”およびＲ’”は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜４アルキルであり、
ｎは少なくとも５の整数であり、
Ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４であり、
Ｒ１は、前の段落中で記載されている、α−ヒドロキシ酸含有部分単位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１〜４アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル）であり、
Ｒ６は、
【化２５】
2020114887.tif 000027
からなる群から選択され、
式中、
ｓは０〜１０の範囲の整数であり、
ｔは２〜３０の範囲の整数であり、
Ｒ７は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ２は、
【化２６】
2020114887.tif 000028
であり、
Ｒ３は、
【化２７】
2020114887.tif 000029
であり、
式中、
ｘは０〜２００の範囲の整数であり、
ｙは２〜３０の範囲の整数であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＣ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２は一緒になってＣ３〜１０アルキレンであり、
Ｒ４は、アミド、イミド、ウレアおよびウレタン（カルバメート）基から独立して選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオール残基である。
【０２１６】
ある種の場合、ポリオルトエステルは、ＡがＲ１、Ｒ３またはＲ４である式Ｉ〜ＩＶのいずれか１つによるものであり、
Ｒ３は、
【化２８】
2020114887.tif 000030
から選択され、
式中、
ｘは０〜１００の整数であり、
ｙは２〜３０の整数であり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｃ１〜１２アルキレンであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１２はＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２は一緒になってＣ３〜１０アルキレンであり、
Ｒ４は、アミド、イミド、ウレアおよびウレタン基から独立して選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオール残基であり、Ｒ５は水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０２１７】
ポリオルトエステルの特定の一実施形態では、式Ｒ１であるＡ単位の割合は０〜２０モル％の間である。
【０２１８】
１つの例示的なポリオルトエステルは、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶにより記載されており、式中、
単位のいずれもＲ２であるＡを有しておらず、
Ｒ３は、
【化２９】
2020114887.tif 000031
であり、
式中、
ｘは１〜１００の整数であり、
ｙは２〜３０の整数であり、
Ｒ６は、
【化３０】
2020114887.tif 000032
であり、
式中、
ｓは１〜１０の整数であり、
ｔは２〜３０の整数であり、
Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は独立して、水素またはメチルである。
【０２１９】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのさらなる代表的なポリオルトエステルは、Ｒ３とＲ６がどちらも−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）２−（ＣＨ２−ＣＨ２）−であり、Ｒ５がメチルである、ｐおよびｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０からそれぞれ独立して選択されるものである。
【０２２０】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのポリオルトエステルの別の実施形態では、Ｒ３とＲ６がどちらも−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）９−（ＣＨ２−ＣＨ２）−であり、Ｒ５がメチルであり、ｐまたはｐとｑの合計が、平均で２である。
【０２２１】
別の変形では、ポリオルトエステルは式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶであり、Ｒは−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−であり、ｂとｃはどちらも２であり、Ｒ＊はＣ２アルキルである。
【０２２２】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのさらなる代表的なポリオルトエステルは、Ｒ５が水素またはメチルであり、Ｒ６が、
【化３１】
2020114887.tif 000033
であるものであり、
式中、ｓは１〜１０の整数であるか、または一部の実施形態では、ｓは、１、２、３または４から選択され、ｔは、２〜３０の整数であり、特に、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択され、Ｒ７は水素またはメチルであり、Ｒ３は、
【化３２】
2020114887.tif 000034
であり、
式中、ｘは１〜１０の整数であるか、または一部の実施形態では、１、２、３もしくは４から選択され、ｙは、２〜３０の整数であり、特に、２、３、４、５、６、７、８、９および１０から選択され、Ｒ８は水素またはメチルであり、Ｒ４は２〜２０個の炭素原子（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０個の炭素原子）を有する脂肪族ジオールの残基から選択され、一部の実施形態では、Ｒ４は、１つもしくは２つのアミド、イミド、ウレアまたはウレタン基により分断されている２〜１０個の炭素原子を有する。一部の場合、ＡがＲ１であるポリオルトエステル中の部分単位の割合は、約０．０１〜５０モル％である。ある種の場合、ＡがＲ１であるポリオルトエステル中の部分単位の割合は、約０〜約３０モル％、または約０．１〜２５モル％である。例示的なモル百分率は、ＡがＲ１であるポリオルトエステルにおいて、１０、１５、２０および２５モル％の部分単位を含む。一実施形態では、モル％は２０である。さらに、１つまたは複数の実施形態では、ＡがＲ２である部分単位の割合は、約２０％未満、約１０％未満、または約５％未満であり、ＡがＲ４である部分単位の割合は、２０％未満、約１０％未満、または５％未満である。
【０２２３】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩおよび式ＩＶで示されているポリオルトエステルは、ある種の実施形態では、ジケテンアセタールとジオールとの交互残基の１つであり、一対の隣接するジケテンアセタール残基がそれぞれ、ジオールなどの１つのポリオールの残基により分離されている。
【０２２４】
ポリオルトエステルを製造する方法は当分野で周知であり、例えば、米国特許第６，６１３，３５５号および同第８，２５２，３０４号に記載されている。
任意選択の溶媒および賦形剤
【０２２５】
組成物は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含んでもよく、一部の例をここで説明する。
【０２２６】
送達用ビヒクルがポリマー製剤であり、特に、ポリマーがポリオルトエステルである実施形態では、送達用ビヒクルは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１４年４月２１日出願の、共同所有されている米国特許出願第６１／９８２，３００号に記載されているものなどの、有機酸を任意選択で含んでいてもよい。この有機酸は、特に、送達の初期段階の間（例えば、投与後、１〜３日間）に、ビヒクルまたは組成物からアミド型局所麻酔剤などの活性剤の放出を促進する。一般に、有機酸はカルボン酸である。最も好適なものは、約３００ダルトン未満の分子量を有する有機酸である。代表的な有機酸には、例えば、フマル酸またはマレイン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、安息香酸、サリチル酸およびアセチルサリチル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸などが含まれる。
【０２２７】
送達用ビヒクルは、塩基となる活性剤、例えばブピバカイン塩基の濃度に対して、モノカルボン酸を約０〜８０モル％、またはジカルボン酸を約０〜４０モル％、またはトリカルボン酸を約０〜２５含むことができる。ビヒクル中に含まれる有機酸添加剤の量は、具体的な活性剤そのもの、ビヒクル中に含有される活性剤の量、具体的なポリオルトエステル、その量および所望の送達プロファイルに、少なくとも一部、依存するであろう。
【０２２８】
本出願人らによって発見された通り、所与の有機酸の場合、より多くの量の有機酸を含むビヒクルは、投与後、最初の１〜３日間の間に通常、最も顕著となる、より迅速な放出速度を示す。
【０２２９】
別の実施形態では、半固体のポリオルトエステルポリマー製剤の形態の送達用ビヒクルはまた、１つまたは複数の液体賦形剤を含有していてもよい。この賦形剤は、薬学的に許容されるポリオルトエステルと相溶性を示す液体賦形剤とすることができる。こうした賦形剤は室温で液体であり、ポリオルトエステルと容易に混和する。ポリオルトエステルと相溶性のある例示的な液体賦形剤は、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒のどちらも含む。プロトン性液体賦形剤には、約２００Ｄａ〜４，０００Ｄａの間の分子量を有するポリエチレングリコール、または約２００Ｄａ〜４，０００Ｄａの間の分子量を有するポリエチレングリコール誘導体もしくはコポリマー、例えば、モノメトキシポリエチレングリコールなどの末端がキャップされているＰＥＧ、またはＣ２〜Ｃ１９脂肪族カルボン酸もしくはこうした酸の混合物のモノ、ジまたはトリグリセリド、およびアルコキシ化テトラヒドロフルフリルアルコールが含まれる。さらなる適切な液体賦形剤には、アルコキシ化テトラヒドロフルフリルアルコールのＣ１〜Ｃ４アルキルエーテル、およびＣ２〜Ｃ１９脂肪族カルボン酸エステルなどが含まれる。半固体ビヒクルの具体的な賦形剤は、４００、４５０、５００、５５０、６００および６５０Ｄａから選択される分子量を有するモノメトキシ−ＰＥＧである。
【０２３０】
さらなる液体賦形剤には非プロトン性溶媒が含まれる。使用に適した非プロトン性溶媒、および非プロトン性溶媒を含む例示的なポリオルトエステルビヒクルは、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１４／０２７５０４６号に記載されている。親水性の生体適合性非プロトン性有機溶媒の例には、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシル（cycylohexyl）−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびジメチ
ルホルムアミドなどのアミド、乳酸メチル、乳酸エチルおよび酢酸メチルなどの一塩基酸のエステル、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドなどのスルホキシド；ｅ−カプロラクトンおよびブチロラクトンなどのラクトン、アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン、ジメチルイソソルバイドおよびテトラヒドロフランなどのエーテルが含まれる。
【０２３１】
例示的な半固体組成物は、ポリオルトエステル、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの液体賦形
剤、ブピバカインまたはロピバカインなどのアミド型局所麻酔剤などの少なくとも１つの活性剤、およびメロキシカムなどのエノール酸系ＮＳＡＩＤ、および任意選択でマレイン酸などの有機酸添加剤を含む。半固体組成物の構成成分の相対濃度は、アミド型局所麻酔剤、エノール酸系ＮＳＡＩＤ、ポリオルトエステル、ポリオルトエステル相溶性液体賦形剤、および存在する場合、有機酸添加剤の量に依存して様々になろう。ポリオルトエステル相溶性液体賦形剤の重量％は、約１０〜５０重量％、または約１０〜４０重量％、または１０〜３０重量％、または１０〜２５重量％の範囲とすることができる。ポリオルトエステル相溶性液体賦形剤の例示的な量は、約１０、１２、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５または５０重量％である。
【０２３２】
別の実施形態では、本明細書に記載されている組成物、特にポリオルトエステル、ＮＭＰまたはＤＭＳＯなどの液体賦形剤、ブピバカインまたはロピバカインなどのアミド型局所麻酔剤などの少なくとも１つの活性剤、メロキシカムなどのエノール酸系ＮＳＡＩＤ、および任意選択で有機酸添加剤を含む半固体組成物は、以下の項目２に説明されているものなどの粘度低下トリグリセリド溶媒を、以下の項目２において説明されている量でさらに含む。
【０２３３】
半固体ポリマー製剤の形態の送達用ビヒクルは、活性剤、ポリオルトエステルなどのポリマー、任意選択のポリマー／ポリオルトエステル相溶性液体賦形剤、および任意の他のさらなる所望の添加剤または賦形剤を混合またはブレンドすることにより調製することができる。混合またはブレンドは、一般に約５０℃未満の温度、例えば室温で、任意の適切な方法により行うことができるが、ある種の場合、物質の性質に応じて、混合またはブレンドは、より高い温度、例えば約２５〜１００℃で行ってもよい。混合またはブレンドは、一般に、室温で追加の溶媒の非存在下で行われ、均一の流動性のある非粘性ビヒクルが得られる。
【０２３４】
ポリマー相溶性液体賦形剤は、通常、組成物の総重量に対して、約１０重量％〜約７０重量％の範囲の量で組成物に添加される。この液体賦形剤は、約２０重量％〜約５０重量％の範囲の量で組成物中に存在することができる。他の実施形態では、液体賦形剤は、約１０〜６０重量％、１５〜６０重量％、１５〜５０重量％、２０〜６０重量％、２５〜５０重量％、３０〜７０重量％、３０〜６０重量％、３０〜５０重量％、３５〜７０重量％、３５〜６０重量％または３５〜５０重量％の範囲の量で組成物中に存在している。
【０２３５】
活性剤（例えば、薬物）の放出速度は、組成物、およびポリマーの量を調整することにより、かつ／または任意選択の添加剤／賦形剤の選択および量によって制御することができる。ポリマーの化学構造（すなわち、使用されるモノマーのタイプ、またはコポリマーもしくはターポリマーに関するモノマーの比、ポリマー鎖上の末端基、およびポリマーの分子量）により、ポリマー物質の親水性または脂溶性が決まり、ポリマーデポ剤の分解時間に寄与するであろう。さらなる親水性ポリマー（例えば、ジオールモノマーが親水性、例えばトリエチレングリコール、テトラエチレングリコールまたはポリエチレングリコールなどであるポリオルトエステル）はより迅速な放出速度およびより短い放出期間が必要とされる用途において使用される。組成物は、送達用ビヒクルおよび活性剤を、放出期間にわたり所望の治療効果を実現するのに有効な量で含む。
【０２３６】
本出願では、ポリオルトエステルおよび組成物の他の構成成分を記載するために単数形が使用されているが、上記の群から選択される、２つ以上のポリオルトエステルおよび／または２つ以上のアミド型局所麻酔剤またはエノール酸系ＮＳＡＩＤが送達系に使用されてもよいことが理解される。本明細書において記載されている方法および組成物の一部の実施形態では、組成物は１つまたは複数のさらなる賦形剤をさらに含む。一実施形態では、具体的な賦形剤は、組成物からの活性剤の放出に影響を及ぼさないものである。
【０２３７】
必要としないが、着色剤および保存剤などの、他の薬学的に許容される不活性剤もやはり組成物に取り込まれてもよいことがやはり理解される。
カインおよびエノール酸系ＮＳＡＩＤを含む水性組成物
【０２３８】
本明細書に記載されている通り、アミド型局所麻酔剤とエノール酸系非ステロイド系抗炎症薬との組合せを投与すると、対象における驚くほど有効なレベルおよび期間の疼痛緩和がもたらされることを発見した。本明細書において提供される本開示および指針に基づくと、当業者であれば、アミド型局所麻酔剤とエノール酸系非ステロイド系抗炎症薬との組合せは、同じ量のアミド型局所麻酔剤または非ステロイド系抗炎症薬を単独で投与するよりもやはり効果的であることが理解されよう。したがって、アミド型局所麻酔剤およびエノール酸系非ステロイド系抗炎症薬を含む水溶液も開示される。特定の実施形態では、水性組成物中のエノール酸系ＮＳＡＩＤはメロキシカムである。より特定の実施形態では、水性組成物はメロキシカムおよびブピバカインを含む。
【０２３９】
水性の組合せに適したアミド型局所麻酔剤は、例えば、注射溶液として市販されており、以下に限定されないが、リドカイン、メピバカイン、ブピバカインおよびエチドカインを含む。メロキシカムの薬学的に許容される溶液は、例えば米国特許第８，９２０，８２０号に開示されている。したがって、例えばメロキシカムの薬学的に許容される溶液は、対象への投与前に、アミド型局所麻酔剤の溶液と混合することができる。例えば、この混合は、投与の１時間前未満に行うことができるか、または投与前の２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間または２４時間以内に行うことができる。アミド型局所麻酔剤とエノール酸系ＮＳＡＩＤとの混合物は、同じ量のアミド型局所麻酔剤またはエノール酸系ＮＳＡＩＤのどちらかを単独よりも効果的な疼痛緩和を実現する。疼痛緩和を実現する、こうした組合せ製剤の一層大きな効力は、例えば、フォンフレイ（Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ）アッセイ（以下の実施例８に記載されているものなど）を使用して測定することができ、この場合、対象の疼痛の耐容性は、メロキシカムとアミド型局所麻酔剤との組合せを投与した場合、どちらか一方の活性剤を単独で投与した場合よりも大きいであろう。
【０２４０】
したがって、一実施形態では、治療有効量のメロキシカムおよび治療有効量のアミド型局所麻酔剤を含む水性医薬組成物が企図される。一実施形態では、対象への組成物の投与により、投与後、約４日間〜約６日間、対象への疼痛緩和が実現される。
【０２４１】
別の実施形態では、治療有効量のメロキシカムを含む水溶液であって、それを必要とする対象に投与するのに適した混合溶液を生成するよう、治療有効量のアミド型局所麻酔剤を含む医薬品溶液に添加するのに適した、水溶液が提供される。一実施形態では、対象への混合溶液の投与により、投与後、約４時間〜約１２時間、代替として約４〜２４時間、または２〜４時間、または２〜６時間、または３〜５時間、対象への疼痛緩和が実現される。
【０２４２】
一実施形態では、混合溶液は、疼痛のある対象を処置するための方法で使用するためのものであり、方法は、メロキシカムの医薬品溶液とアミド型局所麻酔剤の医薬品溶液とを混合して混合溶液を調製するステップ、および混合溶液を調製して２４時間以内に対象に混合溶液を投与するステップを含む。方法はまた、疼痛のために対象を予防的に処置するステップも含むことができる。
【０２４３】
組成物を調製し、本発明の組成物および使用方法を裏付けとして試験し、実施例１〜８を参照してこれから記載する。実施例１〜８において記載されている例示的な組成物の各々は８０％のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）および２０％のＴＥＧ−グリコリド（部
分単位あたり平均２つのグリコリドを含み、すなわちＴＥＧ−ジグリコリドである）からなる式Ｉのポリオルトエステル（ＰＯＥ）を含む。例えば、米国特許第８，２５２，３０５号の実施例１（ｄ）を参照されたい。４５％〜８０％の間の式Ｉのポリオルトエステル、２０％〜４５％の間の非プロトン性溶媒、５％のロピバカインおよび３．６％のメロキシカムを含有している組成物を実施例１において記載されている通り調製した。８０２６−０１−０１として実施例１において識別されている組成物は、６１．５重量％の式Ｉのポリオルトエステル、２９．７重量％の非プロトン性溶媒であるＮＭＰ、５．２重量％のロピバカイン塩基、および３．６％のメロキシカムからなった。ロピバカインおよびメロキシカムの放出速度は、実施例２において記載されているｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験に従い、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで測定し、この場合、組成物の既知量をバイアル中の既知量のリン酸緩衝生理食塩水に入れた。生理食塩水およびポリマー組成物を含有するバイアルを撹拌しないで３７℃でインキュベートし、生理食塩水のアリコートを除去して時間間隔で固定した。各薬物の濃度はアリコートで測定した。ポリマーデポ剤組成物からの累積薬物放出は、実施例２の表２−１に示されており、両方の薬物の１００％放出が７２時間（３日間）までに達成された。
【０２４４】
したがって、一実施形態では、ポリオルトエステル、アミド型麻酔剤およびエノール酸系ＮＳＡＩＤからなる組成物が企図され、この場合、麻酔剤およびＮＳＡＩＤは、約１〜３日間の期間をかけて、または少なくとも約２日間をかけて、または少なくとも約３日間をかけて、組成物からｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出される。
【０２４５】
実施例３に記載されている別の研究では、約６２〜６３％の間の式Ｉのポリオルトエステル、約１５〜２０％の間の非プロトン性溶媒、１０％〜１５％の間のブピバカイン塩基および６％〜７．５％のジクロフェナクを含有する組成物を調製した。
【０２４６】
実施例４に記載されている別の研究では、約５５〜８０％の間の式Ｉのポリオルトエステル、約１５〜３５％の間の非プロトン性溶媒、約５〜１５重量％の間のブピバカインおよび約０．０５〜３．５重量％のメロキシカムを含有する組成物を調製し、ブピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を測定した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出速度を測定するための試験は実施例５に記載されており、実施例における表５−１および５−２は、組成物からの各薬物の累積放出％をまとめている。５５〜６５重量％の間のＰＯＥ、１６〜３２重量％の非プロトン性溶媒を含む組成物はブピバカインの長期間放出をもたらし、１６８時間後にｉｎ  ｖｉｔｒｏで放出された薬物は３７〜７５％の間であった。７０〜８０重量％のＰＯＥ、１５重量％の非プロトン性溶媒および０．５〜１．２重量％の有機酸（マレイン酸）を含む組成物は、より迅速な速度の薬物放出をもたらし、実質的にすべての薬物（例えば、搭載したブピバカインの約８０％、８５％または９０％を超える）が約１２０時間で放出された。この研究により、有機酸などの任意選択の賦形剤を加えることによって、組成物中の薬物放出期間の要求に応えることができることを示している。
【０２４７】
実施例４で調製された組成物のいくつかを、ブピバカインおよびメロキシカムの薬物動態を測定するためｉｎ  ｖｉｖｏで試験した。８０２６−０４−０３、８０２６−０４−０４および８０２６−０４−０５として表４−１（実施例４）で識別されている組成物を４ｍＬの組成物で注射し、薬物の血漿中濃度を投与後、最大７日間、採取した血液試料から決定した（実施例６を参照されたい）。研究からのデータが図１Ａ〜１Ｂに示されており、３つの組成物、すなわち、１５重量％ブピバカイン／３重量％メロキシカム（黒正方形；組成物番号８０２６−０４−０３）；１０重量％ブピバカイン／０．７５重量％メロキシカム（白丸；組成物番号８０２６−０４−０４）；および５重量％ブピバカイン／０．３８重量％メロキシカム（白三角形；組成物番号８０２６−０４−０５）について、ブピバカイン（図１Ａ）およびメロキシカム（図１Ｂ）の血漿中レベルを各時間点でプロッ
トした。データは、組成物は、投与後、少なくとも約４日間（９６時間）または少なくとも約３日間にわたり、測定可能なブピバカインおよびメロキシカムの血漿中濃度をもたらすことを示している。
【０２４８】
実施例７に記載されている通り、別のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究をイヌで実施した。７９％のポリオルトエステル、０．６重量％のマレイン酸、１５重量％のＮＭＰ、５％のブピバカインおよび０．１５重量％のメロキシカム（組成物識別番号８０２６−０４−０７、実施例４）からなる組成物をそれぞれ約０．５ｍＬの２つの個別の注射で投与した。血漿試料を各イヌから採集し、ブピバカインおよびメロキシカムについて分析した。研究からのデータが図２Ａおよび２Ｂに示されている。
【０２４９】
図２Ａ〜２Ｂは、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびにブピバカイン５重量％およびメロキシカム０．１５重量％からなる組成物（番号８０２６−０４−０７）をイヌにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間）の関数としての、ブピバカイン（図２Ａ）およびメロキシカム（図２Ｂ）の血漿中濃度（ｎｇ／ｍＬ）のグラフである。組成物は、投与後、少なくとも４日間（９６時間）または少なくとも約３日間にわたり、測定可能なブピバカインおよびメロキシカムの血漿中濃度をもたらす。
【０２５０】
実施例８は、ブピバカイン−メロキシカム組成物の薬力学を評価するために実施したいくつかの研究を記載している。全身麻酔下でブタの左脇腹に７ｃｍ長の皮膚および筋膜切開を行った、術後（ＰＯＰ）の疼痛ブタモデル系を使用し、試験組成物または対照をその創傷に施用した。次に、滅菌縫合糸を使用して、この切開した皮膚を閉じた。実施例８において記載されている通り、フォンフレイ法を使用して術後疼痛を評価した。最初の研究（実施例８Ａ）では、１５％ブピバカインを含有する徐放性ポリマー組成物を、５％ロピバカインを含有している徐放性ポリマー組成物と比較した。手術部位への投与方法により薬力学においてなんらかの差異が生じるかどうかを評価するため、方法を多様に行った。試験方法は、創傷領域の表面に直接、組成物を滴注するか、または創傷の外側縁に組成物を皮下注射するかのどちらかとした。表８−１は、投与の試験群および方法を詳述している。
【０２５１】
フォンフレイテストによって測定される薬力学応答を図３に示している。以下の組成物のそれぞれをｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、引っ込め力（重量グラム）が時間（時間および日数）の関数として示されている：ポリオルトエステル送達用ビヒクル、および（ｉ）注射（縦点線；群２）または滴注（縦線；群３）により投与された１５重量％のブピバカイン、または（ｉｉ）注射（横線；群４）または滴注（ダイヤモンド型斜行平行線；群５）により投与された５重量％のロピバカインのいずれか一方からなる組成物；点による棒は生理食塩水により処置された対照群（群１）の場合の応答を示している。ロピバカインまたはブピバカインを含む組成物の皮下注射はどちらも、創傷を閉じる前に、単回投与した後、持続効果をもたらした。創傷表面上への組成物の施用は、１５％ブピバカイン組成物の場合、注射ほど有効ではなかった。しかし、投与モデル間の対応する差異が５％のロピバカイン組成物の場合には観察されなかった。群２および４を比較すると、ビヒクル対照と比べると、創傷への注射によって組成物のいずれかを投与されたブタにおいて、０日目、および２〜５日目に、引っ込めを引き起こすのに必要な力の有意な増加が存在した。２〜４日目において、すべての薬物処置群において、ブピバカインとロピバカインの組成物との間に応答の差異がわずかに存在し、感度の増加（引っ込めを誘発するのに力がより低い）が観察され、６日目に薬物処置を受けたブタ（群２〜５）において、引っ込めを誘発するのに必要な力がある程度増大した。炎症を媒介とする、これらの局所麻酔剤の不首尾は、２〜４日目において有効性が減少したことに対する理由であり、炎症がおさまるにつれて、６日目に回復すると仮定した。
【０２５２】
別の薬力学研究を行い（実施例８Ｂ）、局所麻酔剤を含有している徐放性製剤とＮＳＡＩＤと組み合わせた局所麻酔剤を含有する製剤との効力を比較した。実施例８Ｂの表８−２にまとめられている、５つの異なる製剤の侵害受容活性をブタＰＯＰモデルにおいて評価した。ロピバカインを含有している徐放性製剤（より遅い放出およびより速い放出、それぞれ群２および群３）を、ブピバカインならびにＮＳＡＩＤであるジクロフェナクおよびメロキシカムを含有する徐放性製剤（それぞれ、群４および群５）と比較した。ビヒクルまたは試験品についての２ｍＬの投与容量を、切開の外側縁に皮下注射し、切開を縫合糸により閉じた。ベースライン、術後１、３および５時間、ならびに１日目〜６日目までにおけるフォンフレイ方法による侵害受容のアセスメント。
【０２５３】
結果を図４に示しており、ここでは、引っ込め力（重量グラム）を投与後の時間（時間および日数）の関数として示している。組成物は、以下の通り図４に表示する：ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ならびに（ｉ）マレイン酸０．６％を含む５重量％ロピバカイン（横線；群２）、（ｉｉ）０．２％マレイン酸を含む５重量％ロピバカイン（ダイヤモンド型斜行平行線；群３）、（ｉｉｉ）ブピバカイン１５重量％およびジクロフェナク７．５重量％（縦点線；群４）、または（ｉｖ）１５重量％ブピバカインおよび３．５重量％メロキシカム（縦線；群５）からなる組成物；および、点による棒は生理食塩水により処置された対照群の場合の応答を示している（群１）。
【０２５４】
これらの結果は、対照を除くと、モデルにおいて評価された組成物はすべて、例えば、切開後の最初の５時間で、疼痛の処置／管理が短期で有効であったことを示している。唯一の活性剤としてロピバカインを含有している徐放性ポリマー組成物（群３）は、投与後の最初の５時間では、メロキシカムと組み合わせたブピバカイン、およびジクロフェナクと組み合わせたブピバカインを含む徐放性ポリマー組成物と同じ程度、有効であった。５時間の時間点では、群１で試験したロピバカインのみを含むが群２において試験した組成物よりもマレイン酸量が多い組成物は、他の３つの組成物と比較すると、記録された引っ込め力の低下で観察され得る通り、疼痛の緩和にはそれほど有効ではなかった。これは、恐らく、この組成物中のマレイン酸の含有量がより高いためであり、これにより、活性剤の放出速度がよりより速くなる（例えば、２０１４年４月２１日出願の米国特許出願第６１／９８２，３００号を参照されたい）。この組成物の顕著な差異は、より長い時間点、例えば１〜６日目にわたって観察される。１〜３日目にわたり、ロピバカインを単独で含有する組成物（活性剤を参照）、およびブピバカイン／ジクロフェナク組成物は、引っ込め力が低下する傾向により示される通り、麻酔の低下を示した。対照的に、ブピバカインとメロキシカムとの組合せを含む組成物は、他の３つの組成物よりもかなり有効であった。ブピバカインとメロキシカムとの組合せを含む組成物によって達成される麻酔は、研究全体の過程にわたり本質的に変化しないままであり、この組成物の場合に示された、測定された引っ込め力は、１日目を除き、測定された最大の力であった。研究の後半に、ロピバカインを単独で含有する組成物（群２および３）は、４〜６日目にわたり観察された引っ込め力の増加により実証される通り、それらの鎮痛作用を再度、得たように見えたが、それらの疼痛軽減は、１〜６日目にわたりその鎮痛活性を維持したブピバカイン／メロキシカム組成物ほど有効でもなく、かつ一貫もしていなかった。ブピバカイン／メロキシカム組成物とは対照的に、異なるＮＳＡＩＤ、すなわちジクロフェナクを含有するブピバカイン組成物は、約５時間〜約６日間に引っ込め力が低下する傾向によって例示されている通り、経時的な疼痛緩和を実現するその能力が低下し続けた。
【０２５５】
こうして、様々なＮＳＡＩＤを含有している２つの組成物は、使用された術後疼痛モデルにおいて、異なる疼痛緩和プロファイルを示した。データは、組成物へのエノール酸系ＮＳＡＩＤ（メロキシカムなど）の取込みにより、局所「カイン」型麻酔剤は一層優れて機能して麻酔を実現することが可能であることを予想外にも示している。ブピバカイン／メロキシカムの組合せの場合の疼痛応答プロファイルは、術後、最初の約１〜１０時間ほ
どにわたり、良好な短期効力を例示し、次いで、１日目に効力のわずかな低下があり、引き続き、この組成物は引っ込め力の安定期が観察されることによって証拠が示されている通り、約２日目までに、２日目から少なくとも６日目まで最大の疼痛緩和をもたらすのに再度、有効となるように、急速に回復した。組合せは、試験した他の組成物よりもかなり優れており、本研究において、とりわけブピバカイン／ジクロフェナク組成物と比べると、疼痛緩和の驚くほどの強化がもたらされている。
【０２５６】
別の薬力学研究を行い、２つの活性成分、すなわちブピバカインおよびメロキシカムの様々な濃度を含有している５つの異なる製剤を評価した。実施例８Ｃにおいて記載されている通り、表８−３にまとめられている製剤を１）創縁の周囲に皮下注射、または２）切開により作られた創傷表面への直接施用、または３）創傷の片側の組織への注射のいずれかによって行った。結果は、ブピバカイン／メロキシカム組成物はすべて、先の研究（実施例８Ｂ）と一致して、投与後、６日目まで良好な麻酔となることを実証している（データは図示せず）ことを示した。データはまた、組成物中の約５重量％を超えるブピバカイン濃度はさらなる麻酔をもたらさないことも示唆している。メロキシカムの場合の用量応答は、観察されなかった。したがって、一実施形態では、アミド型局所麻酔剤を含む組成物は、約０．０１〜７．５重量％の間、代替として、約０．１〜６重量％の間、代替として、約０．５〜５重量％の間である。
【０２５７】
実施例８Ｄは、０．０８〜０．３重量％の範囲という様々な濃度のメロキシカムを含む５重量％のブピバカインを含有する組成物によってもたらされたｉｎ  ｖｉｖｏ応答を評価するために実施した別の研究を記載している。表８−４は組成物および試験群をまとめている。組成物をブタに切開の両側への皮下注射として投与し、麻酔はフォンフレイテストを使用して評価した。
【０２５８】
結果が図５Ａ〜５Ｂに示されており、ここでは、引っ込め力（重量グラム）を投与後の時間（時間および日数）の関数として示している。試験組成物は、以下の通り図５Ａ〜図５Ｂに表示されている：ポリオルトエステル送達用ビヒクル、およびメロキシカム０．０８重量％（縦点線：群２）、メロキシカム０．１９重量％（縦線：群１）およびメロキシカム０．３重量％（横線：群３）と組み合わせた５重量％のブピバカインからなるもの、ポリオルトエステル送達用ビヒクルおよび０．１５重量％のメロキシカム単独からなる組成物（点（dotted  fil）；群４）（図５Ａ）、ならびにメロキシカム０．３８重量％を
組み合わせたポリオルトエステル送達用ビヒクルと５重量％のロピバカイン（ダイヤモンド型斜行平行線：群５）またはポリオルトエステル送達用ビヒクルと５重量％のロピバカイン単独からなる組成物（空白、白棒：群６）。群１、２および３の場合、様々な程度の抗侵害受容が６日間の術後観察を通して得られ、メロキシカム０．０８％を含有する群２の組成物では、麻酔の低下が観察された。メロキシカム単独の群４の組成物は、本質的に鎮痛作用を示さなかった。メロキシカムを含むおよび含まないでロピバカインを含有する製剤は、ブピバカイン製剤の場合に観察された通り、同じ傾向であることを実証した（図５Ｂを参照されたい）。メロキシカムは、局所麻酔剤単独の場合に観察される作用を超える作用に対する正の抗侵害受容の寄与を有した。データはまた、少なくとも約０．１重量％または０．１５重量％のエノール酸系ＮＳＡＩＤと組み合わせた、約０．０１〜５重量％の間のアミド型局所麻酔剤により、麻酔に相乗作用がもたらされることも示唆している。
【０２５９】
したがって、図４および図５Ａ〜５Ｂにおけるデータにより証明される通り、一実施形態では、組成物は、必要としているヒトに、疼痛を管理するため、疼痛を処置するため、または疼痛を予防的に処置するために投与される。投与は、術後疼痛に対するｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定された通り、投与後に疼痛緩和が低下し、この場合、この疼痛緩和の低下は、投与の約１時間後から、および約３〜８時間後、または約３〜２４時間後に
測定された期間のものであり、投与後１時間未満の時間で測定される疼痛緩和と比べたものである（例えば、図４に関すると、ベースラインでのもの）。この疼痛緩和の低下期間の後に、疼痛緩和の向上した期間または向上の継続期間が続き、この場合、この期間は、投与後、約１〜３日間、または約１〜４日間、または約１〜５日間である。疼痛緩和の向上、または疼痛緩和が向上した間の疼痛緩和が向上している期間とは、疼痛緩和の低下期間の間に測定される疼痛緩和に対するものである。一実施形態では、低下した疼痛緩和期間中および／または向上した疼痛緩和期間中の疼痛緩和は、関連する期間中の術後疼痛の場合のｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定された値の平均である。別の実施形態では、術後疼痛に関するｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定された疼痛緩和が、投与の１日目（２４時間）よりも２日目に大きい場合、疼痛緩和が向上した期間中の疼痛緩和を疼痛緩和が向上したと見なす。別の実施形態では、術後疼痛に関するｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定された疼痛緩和が、投与の１日目（２４時間）よりも３日目に大きい場合、疼痛緩和が向上した期間中の疼痛緩和を疼痛緩和が向上したと見なす。別の実施形態では、疼痛緩和が向上した期間中の疼痛緩和は、術後疼痛に関するｉｎ  ｖｉｖｏモデルを使用して、この期間の任意の時間点において測定される疼痛緩和が、術後疼痛に関するｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて、投与後１時間未満（例えば、ベースライン）の時間点で測定される任意の時間点での疼痛緩和の約１０％以内であれば、疼痛緩和が向上したと見なされる。
【０２６０】
別の実施形態では、組成物は、投与後、約２〜５日間の間の期間にわたり疼痛緩和（術後疼痛に関するｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定される）をもたらす。すなわち、投与後、１〜５時間に、組成物によってもたらされる平均の疼痛緩和が平均で少なくとも約５０％となる。ある期間、例えば投与後、１〜５時間の期間の間の平均疼痛緩和は、一実施形態では、その期間中に採集された疼痛緩和スコアまたは値の平均である。一実施形態では、平均とは相加平均を指し、この場合、平均の疼痛緩和は、ある期間中の疼痛緩和スコアまたは値の合計を計算し、この合計を値またはスコアの総数により除算することにより得られる。
２．粘度低下性トリグリセリド溶媒を含む組成物
【０２６１】
送達用ビヒクルとして生分解性ポリオルトエステルポリマーを含む、本明細書に記載されている組成物に関すると、これらの組成物は、例えば、薬物送達系として、または医療用もしくは手術用デバイスとして使用される。こうした使用の場合、組成物は、通常、標準的なシリンジおよび小さなゲージのニードルを用いて身体に注射することによって投与される。したがって、シリンジから容易に分注される粘度を有する組成物を供給することが望ましく、小さなゲージのニードルは依然として、治療に必要な活性剤の放出動態を有する。当分野、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許公開番号ＵＳ２０１４／０２７５１４５において公知の通り、この系における非プロトン性極性溶媒（単数または複数）の選択は、ポリマー組成物からの活性剤の放出プロファイルを調節するために使用することができる。極性非プロトン性溶媒およびポリオルトエステルを含むこれらの組成物は、３７℃において約１０，０００ｍＰａ−ｓ未満の粘度、および選択溶媒および量に依存する薬物放出プロファイルを有する。本明細書において、必要としている対象へのニードルによる投与に適した粘度を有しており、より高い粘度を有する組成物に類似した薬物放出プロファイルを有する、組成物が提供される。例示されている通り、これらの組成物は、神経ブロックとして、または悪心を管理するためにグラニセトロンなどの活性剤を長期送達するためのインサイチュのデポ剤形成において使用される、長くて細いゲージのニードルによる注射を必要とする用途に使用される。
【０２６２】
理解され得る通り、組成物の粘度は温度依存性である。例えば、３７℃で測定される１０，０００ｍＰａ−ｓの粘度を有する組成物は、２５℃で測定されるよりもより高い粘度を有するであろう。本明細書に記載されているポリオルトエステル組成物の場合、その２５℃での粘度は、多くの場合、３７℃の粘度よりも約７〜１０倍、高い。組成物は、一般
に、室温（２０〜２５℃）で保管され、室温で投与されるので、組成物がニードルにより２５℃で容易に投与することができるような粘度である組成物であることが望ましい。本発明のこの実施形態は、こうした組成物を提供する。
【０２６３】
ポリオルトエステルおよび極性非プロトン性溶媒を含む組成物にトリグリセリド溶媒を加えて、組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルまたは薬物動態プロファイルに反映される薬物放出動態を著しく変えることなく、粘度計を使用して２５℃で測定した場合の組成物の粘度を（粘度計を用いて、２５℃で測定した、トリグリセリド溶媒を含まない類似の組成物の粘度に比べて）１０、２０、３０または４０分の１に低下させることができることが見いだされた。組成物中の溶媒の量が薬物放出動態に測定可能な影響を及ぼすことは、極性非プロトン性溶媒を用いた場合には該当しない。すなわち、例として、極性非プロトン性溶媒をある濃度で含有している初期組成物は、特定の薬物放出動態を実証するであろう。初期組成物にその極性非プロトン性溶媒をさらに加えることにより、その極性非プロトン性溶媒の濃度を向上させると、初期組成物に比べて薬物放出動態が変化した新規組成物になるであろう。驚くべきことに、このことは、極性非プロトン性溶媒を含有している組成物にトリグリセリド粘度低下剤を加えた場合には該当しない。有益なことに、組成物の粘度は、ポリオルトエステルおよび極性非プロトン性溶媒を含む組成物にトリグリセリド粘度低下剤を追加することにより、薬物放出プロファイルの変化を最小限にしながら、トリグリセリド粘度低下剤を含まない類似の組成物と比べて、１０、１２、１５、２０、３０または４０分の１に低下させることができる。トリグリセリド粘度低下剤は、３つの脂肪酸基であって、各脂肪酸基が独立して１〜７個の間の炭素原子を有しており、ある場合には、「短鎖トリグリセリド」と称される、３つの脂肪酸基を有するものである。一部の実施形態では、送達系は、粘度計を使用して２５℃で測定した場合、約１０，０００ｍＰａ−ｓ未満、５，０００ｍＰａ−ｓ未満または２，５００ｍＰａ−ｓ未満の粘度を有する。
【０２６４】
例示的なトリグリセリド粘度低下剤には、以下に限定されないが、トリアセチン（１，２，３−トリアセトキシプロパン、１，２，３−トリアセチルグリセロール、三酢酸グリセロールまたは三酢酸グリセリル）、トリプロピオニン（三プロピオン酸グリセリルまたは１，２，３−トリプロピルグリセロール）、またはトリブチリン（１，２，３−トリブチリルグリセロールまたはグリセロールトリブチレート）が含まれる。これらのトリグリセリド粘度低下剤は、３つの脂肪酸鎖であって、各脂肪酸鎖が独立して１〜７個の間の炭素原子を有しており、こうして、比較的、「短い鎖」の脂肪酸エステルである、３つの脂肪酸鎖を有する。短鎖エステルの組合せ、例えば、グリセロールジアセテートモノプロピオネートなども許容されることが理解される。
【０２６５】
非プロトン性溶媒は、約２デバイ（Ｄ）（６．６７×１０−３０クーロンメートル）超、または約２．２Ｄ（７．３４×１０−３０クーロンメートル）超、または約２．４Ｄ（８．０５×１０−３０クーロンメートル）超の双極子モーメントを有する溶媒である。一実施形態では、非プロトン性溶媒は、約２Ｄ超、または約２．２Ｄ超、または約２．４Ｄ超の双極子モーメントを有する溶媒であり、水混和性である。別の実施形態では、非プロトン性溶媒は、約２Ｄ超、または約２．２Ｄ超、または約２．４Ｄ超の双極子モーメントを有する溶媒であり、水への混和性に乏しい。一実施形態では、溶媒は、室温（２０〜２５℃）において水とすべての割合で均一溶液を形成する場合、水と混和性である。溶媒は、室温（２０〜２５℃）において、水とある割合で均一溶液を形成する場合、部分的に混和性である。溶媒は、水と均一溶液を形成しない場合（２０〜２５℃）、混和性に乏しい。送達系で使用するのに適した非プロトン性溶媒の例は、例えば、米国特許公開第２０１４／０２７５０４６号（その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されており、例示的な非プロトン性溶媒は、アミド、エーテル、ケトンまたはスルホキシドを包含することができる。例示的なアミドには、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびジメチルアセトアミドが含まれる。例示的なエーテルには、ジメチルイソソルバイドおよびテトラヒドロフランが含まれる。例示的なケトンにはアセトンおよびメチルエチルケトンが含まれる。例示的なスルホキシドには、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドが含まれる。これらの低粘度送達系において使用するのに適したさらなる極性非プロトン性溶媒には、エステル−カプロラクトンおよびブチロラクトンなどのラクトン、ならびにアルコール、プロピレンカーボネート（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン）などのエステルが含まれる。
【０２６６】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶとして本明細書に記載されているものなどのポリオルトエステル、極性非プロトン性溶媒およびトリグリセリド粘度低下剤を含むこうした送達系では、ポリオルトエステルは、トリグリセリド粘度低下剤および極性非プロトン性溶媒を含む溶媒に混和性である。したがって、組成物は、効果的な送達を行うために、治療活性剤が分散または溶解している単一相を形成するよう調製され得る。
【０２６７】
特定の実施形態では、送達系は、式Ｉとして本明細書に記載されているポリオルトエステル、短鎖トリグリセリド粘度低下剤であるトリアセチン、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）である極性非プロトン性溶媒を含む。
【０２６８】
ポリオルトエステル、トリグリセリド粘度低下剤および極性非プロトン性溶媒を含む医薬品送達系は、任意の治療活性剤を投与するための送達系として使用し、所望の期間にわたり、活性剤の送達を実現することができる。治療剤は、ポリオルトエステル、短鎖トリグリセリド粘度低下剤および極性非プロトン性溶媒の組合せによって形成される単一相に分散または溶解することができるものである。
【０２６９】
上記の送達系を作製するための方法は、実施例１０および１４に記載されている方法により達成することができる。一実施形態では、活性剤は、非プロトン性溶媒に溶解される。この溶解は、約６０〜８０℃などの高温、または約８０℃において行うことができる。これとは別に、ポリオルトエステルポリマーおよび短鎖トリグリセリド粘度低下剤の適量を一緒にして、完全に混合する。ポリオルトエステルポリマーおよび短鎖トリグリセリド粘度低下剤は、約６０〜８０℃の間または約６５〜７５℃の間、または約７０℃の高温で一緒にする、および／または混合物することができる。次に、活性剤を含有している溶液をポリマーおよび短鎖トリグリセリドからなる適量のブレンドと一緒にして、均一になるまで混合する。トリグリセリド粘度低下剤の存在により、トリグリセリド粘度低下剤が存在しない送達系と比較して、送達系の粘度が約１０〜４０分の１に低下し得ることが観察された。こうした送達系は、本明細書において「低粘度送達系」と称される。低粘度送達系は、トリグリセリド粘度低下剤を含まないで製剤化された類似の組成物を投与した後に観察されるものと類似の緩和（例えば、悪心からの緩和、または疼痛からの緩和）の期間およびレベルを実現する。
【０２７０】
低粘度送達系は、ポリオルトエステル、短鎖トリグリセリド粘度低下剤および極性非プロトン性溶媒を含む溶媒を適量用いて製剤化することができる。例えば、低粘度送達系は、ポリオルトエステルを、４０重量％〜７５重量％、４０重量％〜６０重量％、４５重量％〜５５重量％、６５〜７５重量％または約４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％もしくは７５重量％含有するよう製剤化することができる。送達系における極性非プロトン性溶媒は、約３％〜２５％、３％〜１０％、５％〜７．５％、１０％〜２５％、１５％〜２０％または約３％、５％、７．５％、１０％、１２％、１５％、２０％または２５％の範囲の重量％で存在することができる。短鎖トリグリセリド粘度低下剤を含む溶媒は、組成物中に、約５％〜４５％、３０％〜４５％、３５％〜４０％、５％〜２５％、１０％〜２０％、または約５％、１０％、１５％
、２０％、２５％、３０％、３５％もしくは４０％の重量％で存在する。
【０２７１】
低粘度送達系は、２種以上の活性剤を含有することができる。一部の実施形態では、１種または複数の活性剤は、短鎖トリグリセリド粘度低下剤を含む溶媒中、極性非プロトン性溶媒中、または２種の溶媒の混合物中に可溶性でなければならない。活性剤は、ポリオルトエステルを含有する送達系に分散または溶解する。低粘度送達系中の活性剤の総重量％は、例えば、約０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜１０重量％、０．１重量％〜５重量％、２．５重量％〜７．５重量％、３重量％〜５重量％、または約０．１重量％、０．２５重量％、０．５重量％、１．０重量％、２．５重量％、５重量％、７．５重量％もしくは１０重量％と変わり得る。
【０２７２】
実施例９〜１３において説明されている、本発明のこの態様を裏付けて実施した研究をこれから記載する。これらの実施例の各々において、８０％のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）および２０％のＴＥＧ−グリコリド（部分単位あたり平均２つグリコリドを含む、すなわちＴＥＧ−ジグリコリドである）を含む、式Ｉのポリオルトエステル（ＰＯＥ）からなる送達用ビヒクルを使用した組成物を使用した。例えば、米国特許第８，２５２，３０５号の実施例１（ｄ）を参照されたい。
【０２７３】
実施例９に記載されている最初の研究では、実施例４に記載されている通り調製した組成物（組成物識別番号８０２６−０４−０７）を調製し、モデルトリグリセリド粘度低下剤としてトリアセチン（三酢酸グリセロール）を３０％含む類似の組成物を調製した。トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物の粘度は、２５℃で粘度計を使用して測定し、７，１１５ｍＰａ−ｓであった。
【０２７４】
トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物は、実施例１０において記載されている通り、イヌ科の薬物動態研究では、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比較した。イヌは、試験組成物を２つの個別の注射で投与され、血液試料を所定の時間点でイヌから採集した。続いて、ブピバカインおよびメロキシカムの血漿中濃度について、血液試料を分析した。データは図６Ａ〜６Ｂにおいて示されている。データは、組成物は、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物（三角形）に比べて、トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物（白丸）の場合のＣｍａｘのごくわずかの向上を伴い、非常に類似した血漿ＰＫプロファイルをもたらすことを示している。
【０２７５】
図６Ａおよび６Ｂは、実施例９に記載されている２つの例示的な組成物の場合の、それぞれブピバカインおよびメロキシカムについて、非常に類似した血漿中濃度曲線であることを実証しているグラフである。例示の組成物：８０２６−０４−０７（５．０重量％ブピバカイン、０．１５重量％メロキシカム、７９．３重量％ポリオルトエステル、０．６重量％マレイン酸および１５％Ｎ−メチルピロリドン［非プロトン性溶媒］）および８０２６−０９−０１（３．８４重量％ブピバカイン、０．１１重量％メロキシカム、６０．９６重量％ポリオルトエステル、０．４６重量％マレイン酸、２３．０８重量％トリアセチンおよび１１．５重量％Ｎ−メチルピロリドン［非プロトン性溶媒］）。これらの具体的な組成物では、非希釈組成物（８０２６−０４−０７）の粘度は２５℃で約７０，０００ｍＰａ−ｓである一方、トリアセチン含有組成物の粘度は２５℃で約７，０００ｍＰａ−ｓである。ブピバカインおよびメロキシカムの場合の血漿中濃度曲線は、わずかに高いＣｍａｘを例外として、トリアセチン希釈組成物（８０２６−０９−０１）の血漿中濃度曲線は、非希釈組成物（８０２６−０４−０７）の血漿中濃度曲線とほとんど同一であることを示している。これらの研究は、組成物はトリアセチンと一緒に製剤化して、適度な薬物放出動態の変化しか伴わないで、粘度が低下した組成物を生成することができることを実証しているが、組成物は、極性非プロトン性溶媒、トリアセチンまたは組成物の他の構成成分の濃度を調節するなどによるさらなる調整を組成物に行うことによって、粘度お
よび薬物放出動態に関してさらなる最適化を行うことができることが認識される。
【０２７６】
実施例１０において記載されている別の研究では、アミド型局所麻酔剤およびエノール酸系ＮＳＡＩＤとトリグリセリド粘度低下剤との組合せを含む送達系を調製した。組成物は、実施例１０の表１０−１にまとめられている。組成物の粘度を測定し（実施例の方法の項目における手順に従った）、表１０−１に示している。組成物にトリグリセリド粘度低下剤を添加すると、粘度が、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比べて、少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１、または少なくとも４０分の１またはそれ超に低下した。
【０２７７】
表１０−１からの組成物のブピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を実施例１１に記載した試験において測定した。実施例１１中の表１１−１および１１−２は、組成物からのブピバカインおよびメロキシカムの累積％放出をそれぞれ示している。組成物は、３日間またはそれ超の期間という長期間にわたり、両方の薬物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出をもたらした。
【０２７８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究を行い、ブピバカインおよびメロキシカムおよびトリグリセリド粘度低下剤を含む送達系からの薬物の放出を評価した。実施例１２において記載されている通り、イヌを、２ｍＬの組成物識別番号８０２６−１０−０３および８０２６−１０−０５（実施例１０、表１０−１）を２つの個別の注射で処置した。血液試料を採取し、ブピバカインおよびメロキシカムの濃度について血漿を分析した。研究からのデータを図７Ａ〜７Ｂに示している。組成物は、投与後、少なくとも９６時間にわたり、ブピバカイン（図７Ａ）およびメロキシカム（図７Ｂ）の測定可能な血漿中濃度をもたらし、この場合、３５重量％のトリアセチンを含む組成物（８０２６−１０−０３）は三角形により示されており、３０重量％のトリアセチンを含む組成物（８０２６−１０−０５）は、白丸により表されている。
【０２７９】
トリグリセリド粘度低下剤を含まない類似の組成物に比べて、トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物の粘度低下および組成物からの薬物の放出動態に有意な変化がないことは、組成物がニードルにより神経ブロックと同様に注射される臨床現場において、組成物を使用する機会を提供する。したがって、神経ブロックとして組成物を使用する評価を行うために研究を実施した。実施例１３に記載されている通り、表１３−１において説明されている各組成物４グラムを４匹の動物にそれぞれ注射し、ブタの一方の脇腹の座骨神経近くとなるよう投与した。神経ブロックの程度を評価するために、実施例１３において記載されている通り、足の背側源表面（dorsal  source  surface）にフォンフレイのフィラ
メント（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を適用した。フォンフレイアッセイの結果を、図８に示している。
【０２８０】
図８は、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ブピバカイン２．５重量％単独（群４、８０２６−１３−０１、縦点線）またはブピバカイン２．５重量％、メロキシカム０．０１７５重量％、およびマレイン酸０．１５％（群３、８０２６−１０−０１、縦線）もしくはマレイン酸０．１０重量％（群５、８０２６−０−０２、横線）、またはブピバカイン０．５重量％の緩衝溶液（空白、白色の棒、群２）からなる組成物をブタにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間および日数）の関数としての、引っ込め力（重量グラム）の棒グラフである。点による棒は生理食塩水により処置された対照群の場合の応答を示している。データは、ブピバカインとメロキシカムの両方を含む組成物を投与された動物は、圧力への応答に対する閾値がより高いことを示している。ブピバカインとメロキシカムの両方を含有している組合せ組成物の効力は、より長く続き、ブピバカインを含有しているがメロキシカムを含有していない類似の組成物よりも深い麻酔をもたらした。
【０２８１】
図８のデータは、ｉｎ  ｖｉｖｏのブタモデルを使用して、神経ブロックとしてのいくつかの組成物の有効性を示している。ブピバカインおよびメロキシカムを含む粘度がより低いポリマー送達組成物は、神経ブロックとして投与した場合、ブピバカインとメロキシカムとの組合せの利点を維持して、メロキシカムが存在しないブピバカインと比べて、より長く続き、一層深い麻酔をもたらす。粘度計を使用して２５℃で測定すると、粘度２０００ｍＰａ−ｓ〜４０００ｍＰａ−ｓの間の粘度などの低い粘性を有するポリオルトエステル組成物は、神経ブロックとして驚くほど有効であった。粘度が低いと、有効な徐放を行うには薬物放出速度が迅速すぎる結果になると予期されるが、データは別のことを示している。
【０２８２】
トリグリセリド粘度低下剤の使用は、ポリオルトエステル送達系において、様々な治療剤のために利用することができることが理解されよう。例示的な例が実施例１４に提示されており、ここでは、ポリオルトエステルポリマー、短鎖トリグリセリド粘度低下剤および極性非プロトン性溶媒、ならびに抗嘔吐治療剤を含む送達系を調製した。一実施形態では、抗嘔吐剤は、患者において、化学治療剤によって誘発される嘔吐（emesis）、放射線によって誘発される悪心および嘔吐（vomiting）、および／または術後により誘発される悪心および嘔吐（vomiting）を処置するために使用される。処置には、患者に５−ＨＴ３アンタゴニストなど抗嘔吐剤を含む組成物を投与することを含み、組成物は、有効な抗嘔吐治療となるための放出速度が生じるよう設計されている。例示的な実施形態では、抗嘔吐剤はグラニセトロンである。送達系は、例えば、静脈内投与することができる。実施例１４の表１４−１に示されているデータで分かる通り、トリグリセリド粘度低下剤であるトリアセチンを組成物に添加すると、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比較して、約５分の１〜９０分の１の間で粘度低下した。粘度低下は、粘度計を使用して２５℃で粘度を測定した場合（以下に説明されている方法を参照されたい）、一実施形態では、少なくとも約５分の１、少なくとも約７分の１、少なくとも約２０分の１、少なくとも約３０分の１、少なくとも約４０分の１、少なくとも約５０分の１、少なくとも約６０分の１、少なくとも約７０分の１、少なくとも約８０分の１または少なくとも約９０分の１である。組成物にトリグリセリド粘度低下剤を添加すると、粘度計を使用して３７℃で粘度を測定した場合、粘度は少なくとも約５分の１または少なくとも約１０分の１または少なくとも約２０分の１または少なくとも約３０分の１低下した。
【０２８３】
実施例１４の組成物からのグラニセトロンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を実施例１５に記載されている通り決定した。実施例１５の表１５−１に累積薬物放出がまとめられており、薬物の放出がトリアセチン濃度を変えたおよび変えていない組成物全体の薬物放出プロファイルと同等であることを示している。極性非プロトン性溶媒の濃度が向上すると、ｉｎ
ｖｉｔｒｏ放出速度が増加した。極性非プロトン性溶媒の量を増加させることによる粘度低下により、薬物放出が約２倍、向上した。しかし、トリアセチン濃度を同じく増加しても、放出速度の同じ向上は引き起こされなかった。さらに、組成物は、少なくとも約３日間または少なくとも約４日間、グラニセトロンの放出をもたらした。組成物の粘度を低下させるためにトリグリセリド粘度低下剤を添加しても、トリグリセリド粘度低下剤を含まない類似の組成物に比べて、グラニセトロンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出は変化しなかった。このことは、表１５−１のデータにおいて、トリアセチンを含まない組成物番号８０２６−１４−０３と１０％のトリアセチンを含む組成物番号８０２６−１４−０４とを比較することにより認められる。トリアセチン組成物（２５℃ではほとんど２０分の１の低い粘度を有する）からのグラニセトロンの放出は、トリアセチンを含まない類似の組成物によってもたらされるグラニセトロンの累積的放出の１０％以内であった。同様に、８０２６−１４−０１（トリアセチン不含）と８０２６−１４−０２（１０重量％トリアセチンを含む）との比較により、２５℃において粘度が７分の１低いトリアセチン含有組成物は、２４時間、７２時間および９６時間の時間点において、トリアセチンを含まない組成物によってもたらされる放出の約１５％以内の速度でグラニセトロンを放出したことが明白
である。したがって、一実施形態では、トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物は、粘度計を使用して２５℃で粘度を測定した場合、少なくとも約５分の１または１０分の１（または、上記の通り、それ超）となる粘度、および９６時間の期間中の少なくとも１つの時間点、少なくとも２つの時間点、または少なくとも３つの時間点で、トリグリセリド粘度低下剤を含まない類似の組成物からの薬剤放出の約２０％、１５％または１０％以内となる活性剤の放出を有する。
【０２８４】
上記載の粘度低下組成物は、それを必要とする対象に投与するのに適している。例えば、１種または複数の治療有効量の活性剤を含有する低粘度組成物は、活性剤を必要としている対象に、皮下、皮内または筋肉投与することができるか、または局所施用することができるか、または組織もしくは例えば創傷（手術またはその他）に滴注することができる。
【０２８５】
本明細書において開示されている、トリアセチンなどのトリグリセリド粘度低下剤を含む低粘度組成物および系は、状態の処置または予防を必要としている対象（例えば、患者）に、本明細書に記載されている流動性のある組成物の有効量で投与される。これらの低粘度組成物は、粘性のポリマーまたは固体ポリマー送達系の送達プロファイルを有する活性剤に対して液体送達系の利点を提供する。トリアセチンなどのトリグリセリド粘度低下剤を含む本発明の低粘度組成物はまた、他の液体ポリマー系と比較して、より小さなゲージのニードルの使用を可能にする。トリアセチンなどのトリグリセリド粘度低下剤を含む本発明の組成物における生分解性ポリマーの使用により、流動性のある非ポリマー組成物とは対照的に、活性剤の放出速度および流動性組成物の分解を幅広い範囲で様々にすることも可能になる。
【０２８６】
ポリオルトエステルなどのポリマーを含む、本明細書において開示されている各組成物は、その中に溶解または分散している活性剤の放出の点で特徴付けることができる。例えば、組成物からの１種または複数の薬物の放出は、ある量の緩衝液（例えば、適切な容器中の１５０ｍＬリン酸緩衝生理食塩水）に各ポリマー製剤（例えば、５０〜５００ｍｇ）を少量入れることにより決定することができる。次に、撹拌しながらまたは撹拌しないで、試料を例えば、２５℃、３７℃または５０℃でインキュベートする。例えば、６時間、１２時間または２４時間毎の時間間隔で、緩衝溶液のアリコートを抜き取り、活性剤の存在について分析する。分析は、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって行うことができる。
Ｂ．処置の方法
【０２８７】
提供される組成物は、例えば、患者の疼痛管理に使用することができる。したがって、疼痛を改善する方法、疼痛を管理する方法、疼痛を処置する方法および／またはそれを必要としている患者に局所麻酔をもたらす方法が提供される。別の実施形態では、術後疼痛を管理または処置する状況における場合などの疼痛の予防的処置のための方法が提供される。他の実施形態では、その中に取り込まれることによるアミドまたはアニリド型局所麻酔剤、メロキシカムなどの効力を増強する量のエノール酸系ＮＳＡＩＤを含むポリオルトエステル組成物の疼痛緩和プロファイルを延長して、これにより、ＮＳＡＩＤが存在しない上記と同一の組成物のそれよりも延長された期間、有効な疼痛緩和をもたらすことが可能な組成物を実現するための方法が提供される。特に、アミド型麻酔剤とエノール酸系ＮＳＡＩＤとの組合せを含む組成物は、投与後、約１日間から少なくとも約２日間または少なくとも約３日間または少なくとも約４日間または少なくとも約５日間まで、疼痛緩和を実現するのに有効であり、すなわち、疼痛緩和に関すると、短期作用性組成物よりもむしろ長期作用性組成物となる。他の実施形態では、組成物は、最大約４日間または最大約５日間、疼痛緩和をもたらす。
【０２８８】
さらに追加的な態様では、その中に取り込まれることによるアミド型局所麻酔剤、効力を増強する量のエノール酸系ＮＳＡＩＤを含むポリオルトエステル組成物の鎮痛作用または疼痛緩和作用を改変し、これにより、例えば、術後疼痛に関するｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて実証されている通り、例えば投与後、約５〜２４時間（例えば実施例８を参照されたい）、鎮痛作用または疼痛緩和作用の低下を任意選択で示す、少なくとも５時間、鎮痛作用または疼痛緩和作用を有する組成物を実現するための方法であって、その後に、投与後日数が約１日間〜２日間で組成物がその鎮痛作用または疼痛緩和作用を維持または再度得て、こうして組成物が、投与後、約２日間〜約５日間および任意選択でそれ超で、すなわち、投与後約１〜５時間で示されるその平均鎮痛作用または疼痛緩和作用が少なくとも約７５％または少なくとも約５０％となる長期間の鎮痛作用または疼痛緩和作用を示す、方法が提供される。
【０２８９】
組成物は、一実施形態では、投与後、最大５日間、アミドまたはアニリド型局所麻酔剤タイプの局所麻酔剤および／またはエノール酸系ＮＳＡＩＤの測定可能な血漿中濃度をもたらすのに効果的である。
【０２９０】
特定の実施形態では、組成物は、組成物からアミドまたはアニリド型局所麻酔剤とＮＳＡＩＤの両方のかなりの部分を放出するのに効果的であり、そうして、両方の薬物の８０重量％またはそれ超が、約５日間、または最大少なくとも約５日間、放出される。一実施形態では、両方の薬物は、少なくとも約１日間〜最大約５日間、および別の実施形態では、約１〜５日間、または約２〜３日間の間、または少なくとも約３日間、放出される。ある場合には、アミドまたはアニリド型局所麻酔剤は、例えば、メロキシカムなどのＮＳＡＩＤをさらに含む、本質的に同じ組成物とほぼ同じ量およびほぼ同じ時間枠にわたり組成物から放出され得るが、組成物からのＮＳＡＩＤの取込みおよび放出は、ＮＳＡＩＤ型薬物の取込みから予期されるものを超える量によって、局所型麻酔剤の効力を増強するのに効果的であり、こうして、組成物に関するＮＳＡＩＤの作用の性質は、相加的というよりもむしろ相乗的となる。
【０２９１】
別の態様では、エノール酸系ＮＳＡＩＤなどのＮＳＡＩＤと組み合わせたアミドまたはアニリド型局所麻酔剤、およびポリオルトエステルを含む組成物をニードルから分注し、これにより、組成物からの局所麻酔剤とＮＳＡＩＤの両方の制御放出を達成するステップを含む、処置の方法であって、両方の薬物の８０重量％またはそれ超が、約５日間にわたり放出される、方法が提供される。
【０２９２】
別の実施形態では、本明細書において提供される組成物は、それを必要としている患者に局所麻酔を行う方法において使用するためのものである。処置は、本明細書において説明されている組成物、例えば、アミドまたはアニリド型局所麻酔剤、ＮＳＡＩＤ、および送達用ビヒクルを含む組成物を患者に投与するステップを含み、一部の実施形態では、送達用ビヒクルは、ポリオルトエステルであり、ＮＳＡＩＤはエノール酸系ＮＳＡＩＤである。方法は、麻酔剤とＮＳＡＩＤの両方の放出速度、およびそれに伴って、施用後、長期間にわたる疼痛の軽減または予防に対してそれぞれが有効な薬物動態プロファイルをもたらす。局所投与は、例えば、神経近傍、硬膜外腔内、くも膜下内、または手術部位もしくは手術による創傷もしくは手術によらない創傷に直接（例えば、創傷領域への滴注、皮下注射または皮内注射）とすることができる。一部の実施形態では、局所浸潤麻酔（ＬＩＡ）によって創傷への皮下注射が達成される。ＬＩＡは、２００８年にＫｅｒｒおよびＫｏｈａｎによって最初に広く注目されて以来、高い評価を獲得した鎮痛技法である。技法は、手術時の創傷全体にわたり、多くの場合、アジュバント（例えば、エピネフリン、ケトロラク、オピオイド）と共に、長期作用性の局所麻酔剤の大量希釈溶液の浸潤を含む。
【０２９３】
一実施形態では、長期間とは少なくとも約５日間である。別の実施形態では、長期間と
は最大約５日間である。さらに別の実施形態では、長期間は、約１日間〜少なくとも約５日間、または約１日間〜最大約５日間である。さらに別の実施形態では、長期間とは約３日間である。
【０２９４】
本方法では、一実施形態では、両方の薬物の約８０重量％またはそれ超が、約５日間にわたり放出される。組成物は、一実施形態では、施用後、少なくとも約５日間、かなりの疼痛緩和をもたらすのに有効である。
【０２９５】
それを必要としている患者に疼痛緩和を実現する方法であって、本明細書に記載されている組成物を用意すること、および長期間、疼痛緩和をもたらすために組成物を患者に投与することを指示することを含む、方法が提供される。一実施形態では、長期間とは少なくとも約５日間である。別の実施形態では、長期間とは最大約５日間である。さらに別の実施形態では、長期間は、約１日間〜少なくとも約５日間、または約１日間〜最大約５日間である。さらに別の実施形態では、長期間とは約３日間である。
【０２９６】
本明細書において提供される組成物および送達系は、急性または慢性疼痛を管理、軽減または処置するためにも使用することができる。組成物はまた、急性または慢性疼痛の予防的処置に使用されてもよい。急性疼痛は、例えば、手術、骨折、歯科作業、火傷もしくは切り傷、または陣痛および出産に伴う恐れがある。慢性疼痛は、例えば、頭痛、腰痛、がん疼痛、関節炎疼痛、神経性疼痛および心因性疼痛に伴う恐れがある。
【０２９７】
本明細書に記載されている方法のいずれかの場合の投与に関すると、組成物は、標準的なシリンジおよびニードル（例えば、約１６ゲージ）を用いて、注射する、滴注するまたは施用することができるか、または例えば、スプレーアプリケータを用いて施用することができる。組成物は、皮下、皮内または筋肉注射することができる。組成物は、創傷に、局所または皮下施用することができる。組成物はまた、以下により詳細に記載されている通り、神経周囲にも施用することができる。組成物は、シリンジ、注射可能なディスペンサーまたはチューブ式ディスペンサーによるものを含む、当分野で公知の様々な方法を使用して施用することができる。
【０２９８】
一態様では、アミド型局所麻酔剤およびＮＳＡＩＤを含む、本明細書に記載されている組成物は、末梢神経ブロックとして投与するために企図される。特に、トリグリセリド粘度低下剤を含む上記の組成物は、神経ブロックとしての使用が企図される。末梢神経ブロックは、疼痛の軽減のため、または無感覚をもたらすため、末梢神経の周辺または末梢神経に薬剤を導入することを含む。末梢神経ブロックのタイプには、以下に限定されないが、運動、感覚、分離ブロックおよび自立ブロックが含まれ、さらには、以下に限定されないが、腕神経叢（腋窩、斜角筋間、鎖骨上、鎖骨下）、個体上肢神経ブロック（正中、橈骨、尺骨、筋皮、腋窩）、座骨、足首、中足骨、口腔、大腿部、膝窩、伏在静脈、遠位腓骨、指腓骨、深腓骨、浅腓骨、脛骨、腓腹および伏在静脈ブロックが含まれる。
【０２９９】
この態様では、神経または神経叢に隣接している場所への注射は、室温（約２５℃）で測定した場合、比較的低い粘度（例えば、約５０００ｍＰａ−ｓ、４０００ｍＰａ−ｓ、３０００ｍＰａ−ｓ、２０００ｍＰａ−ｓもしくは１０００ｃｍＰａ−ｓ未満、または約２５０ｍＰａ−ｓ〜５０００ｍＰａ−ｓ、２５０ｍＰａ−ｓ〜３０００ｍＰａ−ｓ、５００ｍＰａ−ｓ〜５０００ｍＰａ−ｓ、５００ｍＰａ−ｓ〜３０００ｍＰａ−ｓ、１０００ｍＰａ−ｓ〜３０００ｍＰａ−ｓ、１０００ｍＰａ−ｓ〜４０００ｍＰａ−ｓ、１０００ｍＰａ−ｓ〜５０００ｍＰａ−ｓ、２０００ｍＰａ−ｓ〜４０００ｍＰａ−ｓ、１５００ｍＰａ−ｓ〜２５００ｍＰａ−ｓ、２５００ｍＰａ−ｓ〜３５００ｍＰａ−ｓ、３５００ｍＰａ−ｓ〜４５００ｍＰａ−ｓ、２７５０ｍＰａ−ｓ〜３０００ｍＰａ−ｓ、３０００ｍＰａ−ｓ〜３７５０ｍＰａ−ｓもしくは３７５０ｍＰａ−ｓ〜４０００ｍＰａ−ｓの間
）を有する組成物が必要である。製剤の粘度を低下させる手段の１つは、式Ｉなどのポリオルトエステルを約４０重量％〜６０重量％、４５重量％〜５５重量％、５０重量％〜６０重量％または５０重量％〜５５重量％、極性非プロトン性溶媒を約２％〜１０％、３％〜１０％、２％〜５％、３％〜５％、２％〜４％、３％〜４％または３％〜８％、およびトリアセチンを約２５重量％〜４５重量％、３０重量％〜４５重量％、３５重量％〜４５重量％または３５重量％〜４０重量％使用した組成物を調製することである。使用することができる極性非プロトン性溶媒には、以下に限定されないが、ＤＭＳＯおよびＮＭＰが含まれる。組成物は、アミド型局所麻酔剤およびアミド型局所麻酔剤および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を約１重量％〜１２重量％、または約２重量％〜７重量％の総重量％でさらに含む。例えば、組成物は、ブピバカインを１．２５重量％〜１０重量％、およびメロキシカムを０．０７５重量％〜１．５重量％含むことができる。神経ブロックとして投与するための組成物を調製するため、適量のアミドまたはアミノ−アニリド型局所麻酔剤を極性非プロトン性溶媒に溶かし、溶解するまで混合する。一実施形態では、麻酔剤を約６０℃〜８５℃の間、または約７０℃の温度で非プロトン性溶媒に溶解する。次に、有機酸、例えばマレイン酸を加えて溶解し、次いで、ＮＳＡＩＤ、例えばメロキシカムを加える。適量のポリマーおよびトリアセチンを別に混合し、加熱して（例えば、約６０℃〜８０℃の間、または７０℃）、完全に混合する。次に、ＮＳＡＩＤおよび麻酔剤を含有している溶液をポリマーとトリアセチンとのブレンドの所望量と一緒にし、均一になるまで高温で混合する。
【０３００】
アミド型局所麻酔剤およびＮＳＡＩＤ（例えば、ブピバカインおよびメロキシカム）を含む組成物へのトリアセチンの添加により、組成物の粘度が低下し、これにより組成物が神経ブロックへの注射に一層好適となることが、本明細書（例えば、実施例９および実施例１３を参照されたい）において示されている。神経ブロック製剤により放出される活性剤の血液中レベルを測定するための研究は、薬物送達組成物の薬物動態プロファイルに対してトリアセチンが最小の影響しか及ぼさないことを示している。言いかえると、神経ブロックとして注射することが可能な低粘度組成物の製剤化から予期せぬ利益が生じ、組成物が低粘度であるにも関わらず、活性剤の持続放出およびそれに対応して持続的な疼痛緩和を実現する。特定の実施形態では、麻酔剤はブピバカインであり、ＮＳＡＩＤはメロキシカムである。
【実施例】
【０３０１】
以下の実施例は、本質的に例示するものであって、決して限定することを意図するものではない。
方法：粘度測定は、ＣＰＡ−４４ＰＳＹＺカップを用いてＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計ＤＶ−ＩＩＰｒｏを使用して行い、２５℃およびまたは３７℃で測定した。８，０００ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）未満の製剤の粘度測定は、ＣＰＡ−４０Ｚスピンドルを使用して、２５℃で測定し、この系は、１，０００ｍＰａ−ｓのシリコーンオイルのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度標準品を使用して確認した。８，０００ｃＰ（ｍＰａ・ｓ）を超える製剤の粘度測定は、ＣＰＡ−５２Ｚスピンドルを使用して評価し、３０，０００ｍＰａ−ｓのシリコーンオイルのＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度標準品を使用して規格化した。
【０３０２】
物質：実施例１〜１３において記載されている例示的な組成物の各々は８０％のトリエチレングリコール（ＴＥＧ）および２０％のＴＥＧ−グリコリド（部分単位あたり平均２つグリコリドを含み、すなわちＴＥＧ−ジグリコリドである）を含む式Ｉのポリオルトエステル（ＰＯＥ）を含む。例えば、米国特許第８，２５２，３０５号の実施例１（ｄ）を参照されたい。
（実施例１）
ロピバカインおよび非ステロイド系抗炎症薬を含む組成物
【０３０３】
式Ｉのポリオルトエステル、非プロトン性溶媒、ロピバカインおよびメロキシカムを含有する組成物は、以下の表１−１に説明されている各構成成分の量を用いて調製した。組成物は、約８０℃で非プロトン性溶媒にＮＳＡＩＤを溶解し、次に、溶解するまで加熱しながらロピバカインを加えて薬物溶液を形成させることにより調製した。薬物溶液を高温で、均一になるまでポリオルトエステルと混合した。
【表１−１】
2020114887.tif 000035
（実施例２）
ポリオルトエステル組成物からのロピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
【０３０４】
実施例１における組成物からのロピバカインおよびメロキシカムの放出は、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１５０ｍＬを満たしたバイアルに実施例１からのポリマー組成物５０ｍｇを入れることにより決定した。次に、撹拌しないでバイアルを３７℃でインキュベートした。２４時間の間隔で、溶液を撹拌することなく、ＰＢＳの試料１ｍＬを上記のバイアルから採取した。ロピバカインおよびメロキシカムの濃度を決定するため、各試料をＨＰＬＣによって分析した。デポ剤５０ｍｇからの時間の関数としての累積薬物放出を求めた。結果が以下の表２−１に示されている。
【表２−１】
2020114887.tif 000036
（実施例３）
ブピバカインおよびジクロフェナクを含む送達系
【０３０５】
約６２〜６３％の間の式Ｉのポリオルトエステル、約１５〜２０％の間の非プロトン性溶媒、１０％〜１５％の間のブピバカイン塩基および６％〜７．５％のジクロフェナクを含有する組成物を調製した。組成物は、まず適量のジクロフェナクを約８０℃で適量の非プロトン性溶媒に溶解し、次に、溶液にブピバカインを溶解することにより調製した。次に、薬物溶液を高温で均一になるまで適量のポリマーと混合した。例示的な組成物が表３−１に表されている。
【表３−１】
2020114887.tif 000037
（実施例４）
ブピバカインおよびメロキシカムを含む送達系
【０３０６】
約５５〜６７％の間の式Ｉのポリオルトエステル、約１６〜３２％の間の非プロトン性溶媒、９．９％〜１５％のブピバカインおよび１．５％〜３．４％のメロキシカムを含有する組成物を調製した。組成物は、まず適量のＮＳＡＩＤを約８０℃で非プロトン性溶媒に溶解し、次に、適量のブピバカインを加え、溶解するまで加熱することにより調製した。次に、薬物溶液を高温で均一（homogenous）になるまで適量のポリマーと混合した。例示的な組成物が表４−１に表されている。
【表４−１】
2020114887.tif 000038
（実施例５）
例示的な組成物からのブピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
【０３０７】
実施例４において記載されている組成物からのブピバカインおよびメロキシカムの放出は、リン酸緩衝生理食塩水１５０ｍＬを含有するバイアルにポリマー組成物約５０ｍｇ〜２００ｍｇを入れることにより決定した。バイアルを６０ｒｐｍで連続回転しながら、３７℃でインキュベートした。２４時間の間隔で、溶液をなんらさらに撹拌することなく、試料１ｍＬをバイアルから採取した。ブピバカインの濃度およびメロキシカムの濃度を決定するため、各試料をＨＰＬＣによって分析した。次に、デポ剤からの累積薬物放出を計算した。データを表５−１および５０２に示しており、両方の薬物が３日間またはそれ超の長期間にわたり放出されたことを示している。
【表５−１】
2020114887.tif 000039
【表５−２】
2020114887.tif 000040
（実施例６）
ブピバカイン−メロキシカム組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与
【０３０８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究は、以下の通り行った。６０〜１００ｋｇの間の体重のヒツジに、実施例４において記載されている通り調製した組成物４ｍＬを投与した：組成物番号８０２６−０４−０３（研究１、ｎ＝６）、８０２６−０４−０４（研究２、ｎ＝３）または８０２６−０４−０５（研究２、ｎ＝３）。血漿試料を下記の時間点において、各ヒツジから採集した：ｔ＝０（薬物投与の直前）、投与後、０．５、１、３、６および８、２４および３０時間、次に３〜７日目（４８〜１６８時間）、毎日。続いて、ブピバカインおよびメロキシカムについて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより血漿試料を分析した。
【０３０９】
研究からのデータが図１Ａ〜１Ｂにおいて示されており、３つの組成物、すなわち、１５重量％ブピバカイン／３重量％メロキシカム（黒正方形）；１０重量％ブピバカイン／０．７５重量％メロキシカム（白丸）；および５重量％ブピバカイン／０．３８重量％メロキシカム（白三角形）について、ブピバカイン（図１Ａ）およびメロキシカム（図１Ｂ）の血漿中レベルを各時間点でプロットしている。データにより、組成物は、投与後、少なくとも９６時間にわたり、測定可能なブピバカインおよびメロキシカムの血漿中濃度をもたらすことが示されている。
（実施例７）
ブピバカイン−メロキシカム組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ投与
【０３１０】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究は、以下の通り行った。約１０ｋｇの重量のビーグル犬（ｎ＝５）に、それぞれ約０．５ｍＬの２つの個別の注射で、組成物ＩＤ８０２６−０４−０７（実施例４）を１ｍＬ投与した。血漿試料を下記の時間点において、各イヌから採集した：ｔ＝０（薬物投与の直前）、０．５、１、３、６、２４時間時、および最大５日目まで（１２０時間）。続いて、ブピバカインおよびメロキシカムについて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより血漿試料を分析した。
【０３１１】
研究からのデータが図２Ａ〜２Ｂにおいて例示されており、組成物は、投与後、少なくとも９６時間にわたり、測定可能なブピバカインおよびメロキシカムの血漿中濃度をもたらすことが示されている。
（実施例８）
ブピバカイン−メロキシカム組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ薬力学
【０３１２】
ブタモデル系において、手術切開後（術後またはＰＯＰ）の疼痛を軽減する組成物の能力について、様々な組成物を評価した。このモデルでは、全身麻酔下で左脇腹に７ｃｍ長
の皮膚および筋膜切開を行った。試験組成物または対照品を創傷に施用した。次に、滅菌縫合糸を使用して、皮膚切開を閉じた。以下に記載されている研究はすべて、群あたり４匹のブタで評価した。
【０３１３】
フォンフレイ法を使用して術後疼痛を評価した。フォンフレイのフィラメント（Ｕｇｏ
Ｂａｓｉｌｅ）を、脇腹の皮膚の表面までの切開線に対して約０．５ｃｍの近位部に適用した。直径の増加したフィラメント（より厚い繊維はより大きな重量グラムに相当する一方、より薄い繊維はより小さな重量グラムに相当する）を、刺激から動物が引っ込める（刺激から立ち去る行為）まで適用した。各フィラメントは３〜５回、適用した。引っ込みが達成されなかった場合、より厚いフィラメントを適用した。最大の力のフィラメントは６０ｇであった。引っ込みが達成された場合、より薄いフィラメントを適用した。フィラメントの厚さを変更することにより、引っ込み反応を達成するのに必要な重量グラムを求めて記録した。適用された力が大きいほど、麻酔は一層有効である。
（実施例８Ａ）
【０３１４】
研究１は、エノール酸系ＮＳＡＩＤが存在しない、ブピバカインまたはロピバカインを含有する組成物を評価した。１５％ブピバカインを含有する徐放性ポリマー組成物を、５％ロピバカインを含有している徐放性ポリマー組成物と比較した。組成物は実施例１に記載されている手順に従って調製した。切開（ｎ＝４ブタ／群）の作製後、各試験組成物を、創傷領域の表面に直接、滴注することにより、または創傷の外側縁の皮下に注射することにより投与した。用量は、生理食塩水２ｍＬ（群１）、１５％ブピバカイン組成物２ｍＬ（群２および群３）、および５％ロピバカイン組成物１．８ｍＬ（群４および群５）とした。表８−１は、試験群および組成物をまとめている。上に記載されている通り、麻酔はフォンフレイテストにおける応答によって評価した。フォンフレイテストの場合のベースライン（手術前）の引っ込めスコアは６０ｇであった。
【表８−１】
2020114887.tif 000041
【０３１５】
各試験群における動物に対するフォンフレイ応答を図３に示しており、この場合、引っ込め力（重量グラム）をブタへのｉｎ  ｖｉｖｏ投与後の時間（時間および日数）の関数として示している。試験組成物は、以下の通り表示される：（ｉ）注射（縦点線）または滴注（縦線）により投与された１５重量％のブピバカイン、または（ｉｉ）注射（横線）または滴注（ダイヤモンド型斜行平行線）により投与された５重量％のロピバカイン；および点による棒は生理食塩水により処置された対照群の場合の応答を示す。
（実施例８Ｂ）
【０３１６】
第２の研究（研究２）を行い、アミド型局所麻酔剤を含有している徐放性製剤と非ステロイド系抗炎症薬と組み合わせて局所麻酔剤を含有している製剤とを比較した。５つの異なる製剤の侵害受容活性をブタＰＯＰモデルにおいて評価した。組成物は図８−２に示されている。ロピバカインを含有している徐放性製剤（より遅い放出およびより速い放出、それぞれ群２および群３）を、ブピバカインならびにＮＳＡＩＤであるジクロフェナクおよびメロキシカムを含有する徐放性製剤（それぞれ、群４および群５）と比較した。ビヒクルまたは試験品について２ｍＬの投与量を切開の外側縁に皮下注射し、この切開を縫合糸により閉じた。ベースライン、術後１、３および５時間、ならびに１日目〜６日目までにおけるフォンフレイ方法による侵害受容のアセスメントは上に記載した。
【表８−２】
2020114887.tif 000042
研究２の結果が図４に示されており、この場合、引っ込め力（重量グラム）は、ブタにおいてｉｎ  ｖｉｖｏで切創に皮下注射することによって投与した後の、時間（時間および日数）の関数として示されており、試験組成物は以下の通り表示される：（ｉ）マレイン酸０．６％を含むロピバカイン５重量％（横線）、（ｉｉ）０．２％マレイン酸を含むロピバカイン５重量％（ダイヤモンド型斜行平行線）、（ｉｉｉ）ブピバカイン１５重量％およびジクロフェナク７．５重量％（縦点線）、または（ｉｖ）ブピバカイン１５重量％およびメロキシカム３．５重量％（縦線）；および点による棒は生理食塩水により処置された対照群の場合の応答を示している。
（実施例８Ｃ）
【０３１７】
第３の研究である研究３を行い、２つの活性成分、すなわちブピバカインおよびメロキシカムの様々な濃度を含有している５つの異なる製剤を評価した。先の研究２と同様に、各製剤２ｍＬを、１）創縁の周囲に皮下注射（８回の注射；４回／片側）、または２）切開により作られた創傷表面への直接施用により、または３）創傷の方側の組織への注射のいずれかによって投与した。アセスメントのために評価したパラメータおよび時間は、研究２における場合と同じとした。表８−３は、試験した組成物を示している。
【表８−３】
2020114887.tif 000043
【０３１８】
結果は、ブピバカイン／メロキシカム組成物はすべて、先の研究と一致して、６日目まで良好な麻酔となることを実証していることを示した（データは図示せず）。５％を超える濃度のブピバカインに有意な利益はなかった。メロキシカムの場合の用量応答は、観察されなかった。
（実施例８Ｄ）
【０３１９】
０．０８〜０．４％の範囲の様々な濃度のメロキシカムを含む５％ブピバカインを含有している組成物を、メロキシカムを単独（すなわち、局所麻酔剤を含有していない）で含有している組成物と共に試験した。メロキシカムだけの組成物の場合、メロキシカムを水／ｔ−ブチルアルコール混合物に溶解し、ｐＨを１１に調整した。次に、溶液を凍結乾燥した。凍結乾燥した適量のメロキシカムを約８０℃で非プロトン性溶媒であるＤＭＳＯに溶解した。次に、得られた薬物溶液を高温で均一になるまで適量のポリマーと混合した。さらに、メロキシカムおよびブピバカインの相乗作用が他の局所麻酔剤に拡張できるかどうかを決定するため、メロキシカムを含むおよび含まないで５％ロピバカインを含有している組成物も評価した。
【０３２０】
試験した組成物および群の割り振りを表８−４に示している。試験組成物はすべて、２ミル（mile）の総用量で切開の両側（８回の注射；４回／片側）への皮下注射としてブタに投与した。アセスメントのために評価したパラメータおよび時間は、研究２における場合と同じとした。
【表８−４】
2020114887.tif 000044
【０３２１】
結果が図５Ａ〜５Ｂに示されており、ここでは、引っ込め力（重量グラム）を、以下の通り示されている試験製剤の投与後の時間（時間および日数）の関数として示している：ポリオルトエステル送達用ビヒクル、およびメロキシカム０．０８重量％（縦点線）、０．１９重量％メロキシカム（縦線）および０．３重量％メロキシカム（横線）と組み合わせた５重量％ブピバカインからなる組成物、ポリオルトエステル送達用ビヒクルおよび０．１５重量％メロキシカム単独からなる組成物（点線）（図５Ａ）、ならびにポリオルトエステル送達用ビヒクルおよび０．３８重量％メロキシカムと組み合わせた５重量％のロピバカイン（ダイヤモンド型斜行平行線）からなる組成物または５重量％ロピバカイン単独からなる組成物（空白、白い棒）。
（実施例９）
ブピバカインおよびメロキシカムおよび粘度低下トリグリセリドを含むポリマー組成物
【０３２２】
実施例４において８０２６−０４−０７として識別される組成物を、３０％トリアセチン（三酢酸グリセロール）を含ませて調製し、識別番号８０２６−０９−０１に割り当てた。トリアセチン含有組成物の粘度は、上記の方法の項目において説明されている通り測定し、２５℃で７，１１５ｍＰａ−ｓであった。トリアセチンを含まない類似の組成物の
粘度は、上記の方法の項目において説明されている通り測定すると、２５℃で約７５，０００ｍＰａ−ｓであった。
【表９−１】
2020114887.tif 000045
【０３２３】
トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物は、イヌ科の薬物動態研究において、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比較した。ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究は、以下の通り行った。約１０ｋｇの重量のビーグル犬（ｎ＝５）に、約０．５ｍＬの２つの個別の注射で、組成物識別番号８０２６−０４−０７を１ｍＬ投与した。別の組のやはり約１０ｋｇの重量のビーグル犬（ｎ＝５）に、それぞれ約０．６５ｍＬの２つの個別の注射（合計で１．３ｍＬ）で、組成物識別番号８０２６−０９−０１を１．３ｍＬ投与した。血漿試料を下記の時間点において、各イヌから採集した：ｔ＝０（薬物投与の直前）、投与後、１、３、６、８、２４および３４〜３６時間、次に３〜７日目（４８〜１６８時間）、毎日。続いて、ブピバカインおよびメロキシカムについて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより血漿試料を分析した。
【０３２４】
研究からのデータを図６Ａ〜６Ｂに示している。データは、組成物は、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物（三角形）に比べて、トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物（白丸）の場合のＣｍａｘのごくわずかの向上を伴い、非常に類似した血漿ＰＫプロファイルをもたらすことを示している。
（実施例１０）
ブピバカインおよびメロキシカムおよび粘度低下剤を含むポリマー組成物
【０３２５】
約４０〜６０％の間の式Ｉのポリオルトエステル、約３〜１０％の間の極性非プロトン性溶媒（ＮＭＰまたはＤＭＳＯ）、２．５％〜５．０％のブピバカインおよび０．０７５％〜０．１５％のメロキシカムを含有する組成物を調製した。組成物は、ブピバカインを約８０℃で非プロトン性溶媒に溶解し、溶解するまで混合することにより調製した。次に、マレイン酸を加えて溶解し、次いでメロキシカムを加え、溶解するまで混合を継続し、薬物溶液を形成させた。これとは別に、ポリマーおよびトリアセチン（三酢酸グリセロール）を合わせ、７０℃まで加熱し、完全に混合した。次に、薬物溶液を高温でポリマーおよびトリアセチンブレンドと合わせ、均一になるまで混合した。組成物の粘度は、上記の方法の項目において説明されている通り測定した。例示的な組成物が表１０−１に表されている。
【表１０−１】
2020114887.tif 000046
【０３２６】
これらの組成物にトリグリセリド粘度低下剤であるトリアセチンを添加すると、粘度が、トリグリセリド粘度低下剤を含まない組成物と比べて、少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１、または少なくとも４０分の１またはそれ超に低下した。
（実施例１１）
トリグリセリド粘度低下剤を含む組成物からのブピバカインおよびメロキシカムのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
【０３２７】
実施例１０の組成物からのブピバカインおよびメロキシカムの放出は、リン酸緩衝生理食塩水２００ｍＬを含有するバイアルにポリマー組成物（約５０ｍｇ〜２００ｍｇ）１００ｍｇを入れることにより決定した。バイアルを６０ＲＰＭの振盪器で、３７℃でインキュベートした。２４時間の間隔で、この溶液をなんら撹拌することなく、試料１ｍＬをバイアルから採取した。ブピバカインおよびメロキシカムの濃度を決定するため、各試料をＨＰＬＣによって分析した。次に、デポ剤からの累積薬物放出を計算し、表１１−１および１１−２に示す。
【表１１−１】
2020114887.tif 000047
【表１１−２】
2020114887.tif 000048
（実施例１２）
ブピバカインおよびメロキシカムおよびトリグリセリド粘度低下剤を含む送達系のｉｎ  ｖｉｖｏ分析
【０３２８】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態研究は、以下の通り行った。約１０ｋｇの重量のビーグル犬（ｎ＝５）に、それぞれ約１ｍＬの２つの個別の注射で、８０２６−１０−０３および８０２６−１０−０５と識別した組成物を２ｍＬ投与した。血漿試料を下記の時間点において、各イヌから採集した：ｔ＝０（薬物投与の直前）、０．５、１、３、６、２４時間時、および最大５日目まで（１２０時間）。続いて、ブピバカインおよびメロキシカムについて、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより血漿試料を分析した。
【０３２９】
研究からのデータを図７Ａ〜７Ｂに示している。組成物は、投与後、少なくとも９６時間にわたり、ブピバカイン（図７Ａ）およびメロキシカム（図７Ｂ）の測定可能な血漿中濃度をもたらし、この場合、３５重量％のトリアセチンを含む組成物（８０２６−１０−０３）は三角形により示されており、３０重量％のトリアセチンを含む組成物（８０２６−１０−０５）は、白丸により表されている。
（実施例１３）
神経ブロックとしての組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ使用
【０３３０】
ブピバカインなどのアミド型局所麻酔剤と本明細書に記載されているＮＳＡＩＤとの組合せが神経ブロック手順による局所麻酔に使用することができるかどうかを判断するために、研究を実施した。神経周囲注射を行うため、実施例１０に記載されているものなどのより低い粘度製剤を評価した。
【０３３１】
組成物の効力はフォンフレイアッセイを使用して試験したが、これらの研究では、術後疼痛研究と比べ、切開は行わなかった。各組成物４グラムを４匹の動物の各々に注射し、ブタの一方の脇腹の座骨神経付近になるよう投与した。以下の表１３−１は、各動物に注射された組成物をまとめたものを提示している。
【表１３−１】
2020114887.tif 000049
【０３３２】
神経ブロックアセスメント：神経ブロックの程度を評価するために、足の背側源表面にフォンフレイのフィラメント（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を適用する。フィラメントのグラム数が増加するにつれて、足背の皮膚にかかる力が大きくなる。最大の力は３００ｇである。動物が刺激から引っ込めるまで、フィラメントを適用する。各フィラメントは３〜５回、適用する。引っ込みが達成されなかった場合、より厚いフィラメントを適用する。引っ込みが達成された場合、より薄いフィラメントを適用する（より厚いまたはより薄いとは、より大きな／より厚いまたはより小さな／より薄い重量グラムであることを指す）。フィラメントの厚さを変更することにより、引っ込み反応を達成するのに必要な力を求めて記録する。引っ込み反応は、足を持ち上げて刺激から遠ざかる行為と見なされる。
【０３３３】
フォンフレイアッセイの結果が図８に示されており、この場合、引っ込め力（重量グラム）は、ポリオルトエステル送達用ビヒクル、ブピバカイン２．５重量％を単独（群４、８０２６−１３−０１、縦点線）またはブピバカイン２．５重量％、メロキシカム０．０１７５重量％およびマレイン酸０．１５％（群３、８０２６−１０−０１、縦線）もしくはマレイン酸０．１０重量％（群５、８０２６−０−０２、横線）、またはブピバカイン０．５重量％の緩衝溶液（空白、白色の棒、群２）からなる組成物をブタにｉｎ  ｖｉｖｏ投与した後の、時間（時間および日数）の関数として示されている。点による棒は生理食塩水により処置された対照群の場合の応答を示している。
（実施例１４）
グラニセトロンおよびトリグリセリド粘度低下剤を含む組成物の調製
【０３３４】
約６５重量％〜８８重量％の間の式Ｉのポリオルトエステル、約５重量％〜１０重量％の間の極性非プロトン性溶媒（ＮＭＰまたはＤＭＳＯ）、約０重量％〜２０重量％の間のトリアセチンおよび約２重量％のグラニセトロンを含有する組成物を調製した。組成物は、約８０℃で非プロトン性溶媒にグラニセトロンを加え、溶解するまで混合し、薬物溶液を形成させることにより調製した。これとは別に、ポリマーおよびトリアセチン（三酢酸グリセロール）を合わせ、７０℃まで加熱し、次いで、完全に混合した。次に、薬物溶液を７０℃でポリマーとトリアセチンとのブレンドと合わせ、均一になるまで混合した。比較のために、１５％の極性非プロトン性溶媒からなるグラニセトロン製剤を調製した。
【０３３５】
組成物の粘度は、上記の方法の項目において説明されている方法を使用して、２５℃および３７℃で測定した。結果が表１４−１に示されている。組成物にトリアセチンを添加すると、２５℃で測定した場合、粘度は、少なくとも約５分の１（８０２６−１４−０６と８０２６−１４−０３との比較）、少なくとも約７分の１（８０１６−１４−０１と８０２６−１４−０２との比較）、少なくとも約２０分の１（８０２６−１４−０４と８０２５−１４−０３との比較）または少なくとも約９０分の１（８０２６−１４−０５と８０２６−１４−０３との比較）に低下した。組成物にトリアセチンを添加すると、３７℃
で測定した場合、粘度は、少なくとも約５分の１（８０２６−１４−０１と８０２６−１４−０２との比較；および８０２６−１４−０３と８０２６−１４−０３との比較）、少なくとも約３０分の１（８０２６−１４−０５と８０２６−１４−０３との比較）に低下した。
【表１４−１】
2020114887.tif 000050
（実施例１５）
グラニセトロンおよびトリグリセリド粘度低下剤を含む組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出
【０３３６】
実施例１４の組成物からのグラニセトロンの放出は、リン酸緩衝生理食塩水１５０ｍＬを含有するバイアルに各組成物２００ｍｇを入れることにより決定した。次に、試料を最初の２４時間、６０ＲＰＭの振盪器で３７℃でインキュベートし、次に、５０℃で１２０時間、インキュベートした。２４時間の間隔で、溶液をなんら撹拌することなく、試料１ｍＬをバイアルから採取した。グラニセトロンの濃度を決定するため、各試料をＨＰＬＣによって分析した。各デポ剤からの累積薬物放出を計算し、表１５−１に示す。
【表１５−１】
2020114887.tif 000051
【０３３７】
組成物は、少なくとも約３日間または少なくとも約４日間、グラニセトロンの放出をもたらした。トリアセチンを含まない組成物番号８０２６−１４−０３とトリアセチンを１０％含む８０２６−１４−０４とを比較した場合に認められる通り、組成物の粘度を低下させるためにトリアセチンを追加しても、トリアセチンを含まない類似の組成物と比べて、グラニセトロンのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出に変化はなかった。トリアセチン組成物からのグラニセトロンの放出（２５℃では１７分の１の低い粘度を有した）は、トリアセチンを含まない類似の組成物によってもたらされるグラニセトロンの累積放出の１０％以内であった。同様に、８０２６−１４−０１（トリアセチン不含）と８０２６−１４−０２（１０重量％トリアセチンを含む）との比較により、２５℃において粘度が７分の１低いトリアセチン含有組成物は、２４時間、７２時間および９６時間の時間点において、トリアセチンを含まない組成物によってもたらされる放出の約１５％以内の速度でグラニセトロンを放出したことが明白である。
【０３３８】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
アミド型局所麻酔剤、エノール酸系非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）および送達用ビヒクルを含む組成物。
（項２）
前記アミド型局所麻酔剤が、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカインおよびテトラカインからなる群から選択される、上記項１に記載の組成物。
（項３）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカムからなる群から選択される、上記項１または上記項２に記載の組成物。
（項４）
前記アミド型局所麻酔剤がブピバカインまたはロピバカインであり、前記エノール酸系ＮＳＡＩＤがメロキシカムである、上記項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
（項５）
前記アミド型局所麻酔剤が、約０．０１重量％〜約７．５重量％の間で前記組成物中に存在する、上記項４に記載の組成物。
（項６）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが、前記組成物の約０．０１重量％超の量で存在する、上記項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
（項７）
前記送達用ビヒクルが持続放出性送達用ビヒクルである、上記項のいずれかに記載の組成物。
（項８）
前記持続放出性送達用ビヒクルが、ポリマー製剤、リポソーム、マイクロスフィア、インプラント可能なデバイスまたは非ポリマー製剤である、上記項７に記載の組成物。
（項９）
前記持続放出性送達用ビヒクルが、小さな単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）、大きな単一ラメラベシクル（ＬＵＶ）、多重ラメラベシクル（ＭＬＶ）および多重ベシクルリポソーム（ＭＶＬ）からなる群から選択されるリポソームである、上記項７または上記項８に記載の組成物。
（項１０）
前記アミド型局所麻酔剤および前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが前記リポソームの水性空間または前記リポソームの脂質層中に捕捉されている、上記項９に記載の組成物。
（項１１）
前記持続放出性送達用ビヒクルが、生体浸食性または生分解性ポリマーを含むマイクロスフィアである、上記項７または上記項８に記載の組成物。
（項１２）
前記アミド型局所麻酔剤および前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが前記マイクロスフィア中に捕捉されている、上記項１１に記載の組成物。
（項１３）
前記インプラント可能なデバイスが、前記アミド型局所麻酔剤および前記エノール酸系ＮＳＡＩＤを含むレザーバーを備えた浸透圧ポンプである、上記項８に記載の組成物。
（項１４）
前記持続放出性送達用ビヒクルがイソ酪酸酢酸スクロースを含む非ポリマー製剤である、上記項７に記載の組成物。
（項１５）
前記持続放出性送達用ビヒクルが、ポリマー、前記アミド型局所麻酔剤および前記エノール酸系ＮＳＡＩＤを含む半固体ポリマー製剤の形態にあるポリマー製剤である、上記項７に記載の組成物。
（項１６）
前記ポリマーが生体浸食性または生分解性ポリマーである、上記項１５に記載の組成物。
（項１７）
前記ポリマー製剤がインプラントを形成するか、またはインサイチュでデポ剤を形成する、上記項１５または上記項１６に記載の組成物。
（項１８）
前記ポリマーが、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）コポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ−３−ヒドロキシブチレートおよびポリオルトエステルからなる群から選択される、上記項１５から１７のいずれか一項に記載の組成物。
（項１９）
前記ポリマーがポリオルトエステルである、上記項１５から１７のいずれか一項に記載の組成物。
（項２０）
前記送達用ビヒクルが水溶液である、上記項１に記載の組成物。
（項２１）
疼痛の管理を必要とする対象において疼痛を管理する方法であって、上記項１から２０のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項２２）
対象における疼痛の予防的処置の方法であって、上記項１から２０のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項２３）
前記投与するステップが、筋肉内、皮下、神経周囲であるか、または創傷に対するものである、上記項２１または上記項２２に記載の方法。
（項２４）
前記疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である、上記項２１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項２５）
生分解性ポリオルトエステル、アミド型局所麻酔剤、およびエノール酸系非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む半固体組成物。
（項２６）
前記アミド型局所麻酔剤が、ブピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカインおよびテトラカインからなる群から選択される、上記項２５に記載の組成物。
（項２７）
アミド型局所麻酔剤がロピバカインまたはブピバカインである、上記項２５または上記項２６に記載の組成物。
（項２８）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカムからなる群から選択される、上記項２５から２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項２９）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤがメロキシカムである、上記項２５から２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項３０）
前記アミド型局所麻酔剤が、約０．０１重量％〜約７．５重量％の間で前記組成物中に存在する、上記項２５から２９のいずれか一項に記載の組成物。
（項３１）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが、前記組成物の約０．０１重量％超の量で存在する、上記項２５から３０のいずれか一項に記載の組成物。
（項３２）
前記組成物中に含まれている前記ポリオルトエステルが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶによって表されるポリオルトエステルから選択される、上記項２５から３１のいずれか一項に記載の組成物。
（項３３）
前記ポリオルトエステルが式Ｉによって表される、上記項２５から３１のいずれか一項に記載の組成物。
（項３４）
プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒をさらに含む、上記項２５から３３のいずれか一項に記載の組成物。
（項３５）
１〜７個の間の炭素原子をそれぞれ独立して含む３つの脂肪酸基を含む、トリグリセリド粘度低下剤をさらに含む、上記項２５から３４のいずれか一項に記載の組成物。
（項３６）
それを必要とする対象において疼痛を管理する方法であって、上記項２５から３５のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項３７）
対象における疼痛の予防的処置の方法であって、上記項２５から３５のいずれか一項に記載の組成物を前記対象に投与するステップを含む、方法。
（項３８）
前記投与するステップが、筋肉内、皮下、神経周囲であるか、または創傷に対するものである、上記項３６または上記項３７に記載の方法。
（項３９）
前記疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である、上記項３６から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項４０）
第１の治療剤、ならびにポリオルトエステル、極性非プロトン性溶媒およびトリグリセリド粘度低下剤を含む送達用ビヒクルを含む組成物であって、前記トリグリセリド粘度低下剤が１〜７個の間の炭素原子をそれぞれ独立して含む３つの脂肪酸基を含む、組成物。
（項４１）
粘度計を使用して２５℃で測定した場合、約２５００ｍＰａ−ｓ〜１００００ｍＰａ−ｓの範囲の粘度を有する、上記項４０に記載の組成物。
（項４２）
前記組成物の粘度が、粘度計を使用して２５℃で測定した場合、トリグリセリド粘度低下剤を含まない類似の組成物の粘度よりも１０〜４０分の１低い、上記項４０または上記項４１に記載の組成物。
（項４３）
前記トリグリセリド粘度低下剤が、トリアセチンおよびトリブチリンからなる群から選択される、上記項４０から４２のいずれか一項に記載の組成物。
（項４４）
前記極性非プロトン性溶媒が、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドから選択される、上記項４０から４３のいずれか一項に記載の組成物。
（項４５）
前記第１の治療剤が前記トリグリセリド粘度低下剤、前記極性非プロトン性溶媒またはそれらの混合物に可溶性である、上記項４０から４４のいずれか一項に記載の組成物。
（項４６）
前記第１の治療剤が麻酔剤である、上記項４０から４５のいずれか一項に記載の組成物。
（項４７）
前記第１の治療剤が、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインおよびロピバカインからなる群から選択される、上記項４０から４６のいずれか一項に記載の組成物。
（項４８）
前記第１の治療剤が抗嘔吐剤である、上記項４０から４５のいずれか一項に記載の組成物。
（項４９）
第２の治療剤を含む、上記項４０から４８のいずれか一項に記載の組成物。
（項５０）
前記第１の治療剤がアミド型局所麻酔剤であり、前記第２の治療剤が非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、上記項４９に記載の組成物。
（項５１）
前記第１の治療剤が、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインおよびロピバカインからなる群から選択される、上記項５０に記載の組成物。
（項５２）
前記ＮＳＡＩＤがエノール酸系ＮＳＡＩＤである、上記項５０から５１のいずれか一項に記載の組成物。
（項５３）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカムからなる群から選択される、上記項５２に記載の組成物。
（項５４）
前記アミド型局所麻酔剤がブピバカインまたはロピバカインであり、前記エノール酸系ＮＳＡＩＤがメロキシカムである、上記項５０から５３のいずれか一項に記載の組成物。
（項５５）
前記アミド型局所麻酔剤が、約０．０１重量％〜約７．５重量％の間で前記組成物中に存在する、上記項５４に記載の組成物。
（項５６）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが、前記組成物の約０．０１重量％超の量で存在する、上記項５４に記載の組成物。
（項５７）
前記ポリオルトエステルが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶによって表されるポリオルトエステルから選択される、上記項４０から５６のいずれか一項に記載の組成物。
（項５８）
前記ポリオルトエステルが式Ｉによって表される、上記項４０から５６のいずれか一項に記載の組成物。
（項５９）
前記第１の治療剤が約１日間〜約８週間にわたり、前記組成物から放出される、上記項４０から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項６０）
処置を必要としている患者に上記項４０から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、処置の方法。
（項６１）
前記患者が疼痛を体感しているか、または疼痛に対する予防的処置を必要としており、前記第１の治療剤が疼痛緩和をもたらす、上記項６０に記載の方法。
（項６２）
前記疼痛が急性疼痛または慢性疼痛である、上記項６１に記載の方法。
（項６３）
前記投与するステップが、筋肉内、皮下、神経周囲であるか、または創傷に対するものである、上記項６０から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項６４）
悪心の予防的処置の方法であって、前記第１の治療剤がグラニセトロンである、上記項６０に記載の組成物を、悪心の予防的処置を必要としている患者に投与するステップを含む、方法。
（項６５）
アミド型局所麻酔剤を含むポリオルトエステル組成物の疼痛緩和期間を延長する方法であって、前記組成物にエノール酸系ＮＳＡＩＤを有効量で取り込ませ、前記有効量の前記エノール酸系ＮＳＡＩＤを含まない類似の組成物と比較して、前記組成物によりもたらされる疼痛緩和の期間を延長させるステップを含む、方法。
（項６６）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤ含有組成物が、投与後、約３日間〜約５日間、疼痛緩和をもたらす、上記項６５に記載の方法。
（項６７）
前記アミド型局所麻酔剤が、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカインおよびロピバカインからなる群から選択される、上記項６５または上記項６６に記載の方法。
（項６８）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムおよびイソキシカムからなる群から選択される、上記項６５から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項６９）
前記アミド型局所麻酔剤がブピバカインまたはロピバカインであり、前記エノール酸系ＮＳＡＩＤがメロキシカムである、上記項６５から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項７０）
前記アミド型局所麻酔剤が、約０．０１重量％〜約７．５重量％の間で前記組成物中に存在する、上記項６５から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項７１）
前記エノール酸系ＮＳＡＩＤが、前記組成物の約０．０１重量％超の量で存在する、上記項７０に記載の方法。
（項７２）
前記ポリオルトエステルが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶによって表されるポリオルトエステルから選択される、上記項６５から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項７３）
前記ポリオルトエステルが式Ｉによって表される、上記項６５から７２のいずれか一項に記載の方法。
（項７４）
前記組成物をそれを必要とするヒトに投与するステップをさらに含み、これにより、術後疼痛に関するｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて測定すると、前記投与が、投与後、約１時間〜２４時間の間に疼痛緩和の初期低下、および投与後、約１〜３日間に疼痛緩和の向上期間をもたらし、前記疼痛緩和の初期低下が投与直後にもたらされる疼痛緩和に関するものである、上記項６５から７３のいずれか一項に記載の方法。
（項７５）
前記組成物が、投与後、２〜５日間にわたる疼痛緩和をもたらし、前記疼痛緩和は、少なくとも平均で、投与後、１〜５時間に前記組成物によってもたらされる平均の疼痛緩和の約５０％である、上記項７４に記載の方法。
（項７６）
前記投与するステップが、投与後、少なくとも５日間、前記アミド型局所麻酔剤および前記ＮＳＡＩＤの測定可能な血漿中濃度をもたらすのに効果的である、上記項６５から７５のいずれか一項に記載の方法。
（項７７）
３７℃でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で測定した場合、前記局所麻酔剤と前記エノール酸系ＮＳＡＩＤの両方の約８０重量％またはそれ超が、５日間にわたり、前記組成物から放出される、上記項６５から７６のいずれか一項に記載の方法。
（項７８）
前記投与するステップが、神経に、硬膜外腔内、くも膜下内、または直接手術部位もしくは創傷に対するものである、上記項６５から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項７９）
疼痛緩和を必要としている患者に疼痛緩和をもたらす方法であって、
上記項１から３５および上記項４０から５９のいずれかの一項に記載の組成物を用意するステップ、および
長期間の疼痛緩和をもたらすよう、前記患者に前記組成物を投与することを指示するステップを含む、方法。
（項８０）
前記長期間が少なくとも５日間である、上記項７９に記載の方法。
（項８１）
前記長期間が最大５日間である、上記項７９に記載の方法。
（項８２）
前記長期間が約１日間〜少なくとも約５日間である、上記項７９に記載の方法。
（項８３）
前記長期間が約３日間である、上記項７９に記載の方法。
（項８４）
前記組成物を投与することを指示する前記ステップが、前記組成物を創傷部位に、または創傷部位の近傍に皮下で投与することを指示するステップを含む、上記項７９に記載の方法。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図８】
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