(57)【要約】【課題】本発明は、女性ホルモンを増加させる新たな剤を提供することを目的とする。【解決手段】本発明のショウキョウ及びタイソウを含む漢方を含有する女性ホルモン増加剤によると、血中の女性ホルモン量を増加させることができるため、女性ホルモンの減少による諸症状の改善が期待できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ショウキョウ及びタイソウを含む漢方を含有する、女性ホルモン増加剤。
【請求項２】
前記漢方が、大柴胡湯及び／又は防已黄耆湯である、請求項１に記載の女性ホルモン増加剤。
【請求項３】
血中エストラジオール量を増加させる、請求項１又は２に記載の女性ホルモン増加剤。
【請求項４】
剤型が、錠剤、顆粒剤、又はフィルム剤である、請求項１〜３のいずれかに記載の女性ホルモン増加剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血中の女性ホルモン量を増加させる剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
女性の閉経は卵巣機能の喪失による月経の永久的停止として定義されており、閉経を挟んだ前後約５年間は更年期と呼ばれている。更年期は、いわば成熟期から老年期への移行期間であり、来るべき老年期にむけての準備期間として、女性にとって極めて重要な時期である。しかしながら、更年期においては、女性ホルモンの急激な減少に伴い、ホットフラッシュ、発汗などの自律神経失調症状や、倦怠感、うつ、不眠等の精神症状等の更年期症状が現れ、程度がひどくなれば日常生活に支障を来すほどの症状（更年期障害）も招来しうる（非特許文献１）。
【０００３】
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、女性ホルモンの急激な減少に伴う諸症状を緩和させるための治療法である。ＨＲＴにおける投薬形態としては、経口薬及び経皮薬が挙げられる。ＨＲＴは女性ホルモンを直接的に補充する治療法であるため、吐き気や出血などの副作用もある。その他、経口薬では胃腸や肝臓に負担がかかることがあり、胃腸の調子が悪い人や、肝臓が弱い人に対しては適用できず、経皮薬では、皮膚症状が出ることがあり、皮膚の弱い人に対しては適用できない。しかしながら、ＨＲＴによる有効性は非常に高いため、更年期の症状に対する第一選択の治療となっている。
【０００４】
一方、漢方は古来から東洋医学に基づいた考えにより、体質改善や体全体を整えることを主眼した薬剤であり、女性ホルモンを補充する作用とは異なる作用によって、更年期特有の症状を緩和する目的で用いられることもある。そのような漢方としては、当帰芍薬散、加味逍遙散、桂枝茯苓丸が知られている（非特許文献２、３、４）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】昭和学士会誌、第７７巻、第４号、２０１７年、３６７−３７３頁
【非特許文献２】「漢方製剤  オースギ当帰芍薬散料エキスＴ錠」医薬品インタビューフォーム、２０１９年１月作成（第１版）
【非特許文献３】「漢方製剤  ツムラ加味逍遙散エキス顆粒（医療用）」医薬品インタビューフォーム、２０１８年３月（改定第８版）
【非特許文献４】「漢方製剤  ツムラ桂枝茯苓丸エキス顆粒（医療用）」医薬品インタビューフォーム、２０１４年１１月（改訂第３版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
女性ホルモンの減少による症状は種類も程度も様々であり、更年期障害に至らない程度の症状であっても、その改善を望む声は多く存在する。また、更年期障害であっても、副作用によりＨＲＴの適用が難しい人や、ＨＲＴが化学合成品を用いることに対する躊躇から治療に踏み切れない人等にとっては、女性ホルモンを増加させる別の方法が望まれる。
【０００７】
漢方は、副作用が少ないこと等で適用対象が広い点や、自然の生薬を用いているため受け入れられやすい点等で好ましく、当帰芍薬散、加味逍遙散、桂枝茯苓丸といった漢方は、更年期特有の症状に対して一定の効果が認められている。しかしながら、それら漢方による効果は、ＨＲＴのように血中の女性ホルモンを増加させて症状を改善するという障害因子への直接的なアプローチによる効果には及ばないと考えられる。
【０００８】
そこで、本発明は、女性ホルモンを増加させる新たな剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、ショウキョウ及びタイソウを含む漢方である大柴胡湯及び防已黄耆湯が、いずれも女性ホルモンを増加できることを見出した。本発明は、かかる知見に基づいて、更に検討を重ねることにより完成したものである。
【００１０】
即ち、本発明は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．  ショウキョウ及びタイソウを含む漢方を含有する、女性ホルモン増加剤。
項２．  前記漢方が、大柴胡湯及び／又は防已黄耆湯である、項１に記載の女性ホルモン増加剤。
項３．  血中エストラジオール量を増加させる、項１又は２に記載の女性ホルモン増加剤。
項４．  剤型が、錠剤、顆粒剤、又はフィルム剤である、項１〜３のいずれかに記載の女性ホルモン増加剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、女性ホルモンを増加させる新たな剤が提供されるため、女性ホルモンの減少による諸症状の改善が期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の女性ホルモン増加剤を服用した卵巣摘出マウス（大柴胡湯群、防已黄耆湯群）と、防風通聖散を服用した卵巣摘出マウス（防風通聖散群）と、非服用の卵巣摘出マウス（対照群）とにおける、血中エストラジオール量（pg/ml）を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の女性ホルモン増加剤は、ショウキョウ及びタイソウを含む漢方を含有することを特徴とする。
【００１４】
［ショウキョウ及びタイソウを含む漢方］
ショウキョウ（生姜）は、ショウガ科（Ｚｉｎｇｉｂｅｒａｃｅａｅ）のショウガ（Ｚｉｎｇｉｂｅｒ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｅ  Ｒｏｓｃｏｅ）の根茎を乾燥したもの、ときに周皮を除いたものであり、生薬（日本薬局方）として、水毒による悪心嘔吐・下痢・咳などを除去する目的で薬方に配合して用いられている。
【００１５】
タイソウ（大棗）は、クロウメモドキ科（Ｒｈａｍｎａｃｅａｅ）のナツメ（Ｚｉｚｙｐｈｕｓ  ｊｕｊｕｂａ  Ｍｉｌｌｅｒ  ｖａｒ．  ｉｎｅｒｍｉｓ  Ｒｅｈｄｅｒ）の果実を乾燥したものであり、生薬（日本薬局方）として、緩和、強壮、利尿、精神安定作用を目的として薬方に配合して用いられている。
【００１６】
ショウキョウ及びタイソウを含む漢方としては特に限定されず、例えば、葛根湯、大柴胡湯、温胆湯、防已黄耆湯、桂枝加朮附湯、補中益気湯等があげられる。これらの漢方は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。これらの漢方の中でも、より一層優れた女性ホルモン増加作用を得る観点から、大柴胡湯及び防已黄耆湯が挙げられ、より好ましくは大柴胡湯が挙げられる。
【００１７】
大柴胡湯は、「新  一般用漢方処方の手引き」（合田  幸広・袴塚  高志監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行）に記載されている漢方処方が好ましく、サイコ、ハンゲ、オウゴン、キジツ、シャクヤク、ショウキョウ、タイソウ、ダイオウからなる混合生薬である。また、大柴胡湯には、漢方生薬調査会により定められた「漢方製剤の基本的取扱い方針」に規定されるように、現在繁用されている漢方関係の書簡に記載されている混合生薬（漢方処方）が包含される。
【００１８】
本発明では、大柴胡湯として、混合生薬自体を使用してもよく、また混合生薬から抽出したエキスを使用してもよい本発明では、より一層優れた女性ホルモン増加作用を得る観点から、大柴胡湯のエキスを用いることが好ましい。大柴胡湯のエキスとしては、軟エキス等の液状のエキス、又は固形状の乾燥エキス末のいずれであってもよい。
【００１９】
大柴胡湯の液状のエキスは、大柴胡湯処方に従った混合生薬を抽出処理し、得られた抽出液を必要に応じて濃縮することにより得ることができる。また、大柴胡湯の乾燥エキス末は、液状のエキスを乾燥処理することにより得ることができる。
【００２０】
大柴胡湯のエキスの製造において、抽出処理に使用される抽出溶媒としては、特に限定されず、水又は含水エタノールが挙げられる。大柴胡湯の抽出処理としては、特に限定されないが、例えば、大柴胡湯に含まれる生薬の総重量（乾燥重量換算）に対して、２０倍量程度の抽出溶媒で抽出した後、１／２容量になるまで濃縮し、固形分を除いたものを、大柴胡湯の液状エキスとして得る方法が挙げられる。また、この液状エキスを乾燥処理に供することにより、大柴胡湯の乾燥エキス末が得られる。乾燥処理としては、特に限定されず、公知の方法を用いればよく、例えば、スプレードライ法や、エキスの濃度を高めた軟エキスに適当な吸着剤（例えば無水ケイ酸、デンプン等）を加えて吸着末とする方法等が挙げられる。
【００２１】
本発明において大柴胡湯としてエキスを使用する場合、前述の方法で調製したエキスを使用してもよいし、市販されるものを使用してもよい。例えば、大柴胡湯の乾燥エキス末としては、大柴胡湯乾燥エキスＡＭ、大柴胡湯乾燥エキスＳＮ、及び大柴胡湯乾燥エキス粉末（いずれも日本粉末株式会社製）、並びに大柴胡湯乾燥エキスＦ、及び大柴胡湯乾燥エキス−Ｆ（いずれもアルプス薬品工業製）等がそれぞれ商品として知られており、商業的に入手することもできる。
【００２２】
防已黄耆湯は、「新  一般用漢方処方の手引き」（合田  幸広・袴塚  高志監修、日本漢方生薬製剤協会編集、株式会社じほう発行）に記載されている漢方処方が好ましく、ボウイ、オウギ、ジュツ、ショウキョウ、タイソウ、カンゾウからなる混合生薬である。また、防已黄耆湯には、漢方生薬調査会により定められた「漢方製剤の基本的取扱い方針」に規定されるように、現在繁用されている漢方関係の書簡に記載されている混合生薬（漢方処方）が包含される。
【００２３】
本発明では、防已黄耆湯として、混合生薬自体を使用してもよく、また混合生薬から抽出したエキスを使用してもよい本発明では、より一層優れた女性ホルモン増加作用を得る観点から、防已黄耆湯のエキスを用いることが好ましい。防已黄耆湯のエキスとしては、軟エキス等の液状のエキス、又は固形状の乾燥エキス末のいずれであってもよい。
【００２４】
防已黄耆湯の液状のエキスは、防已黄耆湯処方に従った混合生薬を抽出処理し、得られた抽出液を必要に応じて濃縮することにより得ることができる。また、防已黄耆湯の乾燥エキス末は、液状のエキスを乾燥処理することにより得ることができる。
【００２５】
防已黄耆湯のエキスの製造において、抽出処理に使用される抽出溶媒としては、特に限定されず、水又は含水エタノールが挙げられる。防已黄耆湯の抽出処理としては、特に限定されないが、例えば、防已黄耆湯に含まれる生薬の総重量（乾燥重量換算）に対して、２０倍量程度の抽出溶媒で抽出した後、１／２容量になるまで濃縮し、固形分を除いたものを、大柴胡湯の液状エキスとして得る方法が挙げられる。また、この液状エキスを乾燥処理に供することにより、防已黄耆湯の乾燥エキス末が得られる。乾燥処理としては、特に限定されず、公知の方法を用いればよく、例えば、スプレードライ法や、エキスの濃度を高めた軟エキスに適当な吸着剤（例えば無水ケイ酸、デンプン等）を加えて吸着末とする方法等が挙げられる。
【００２６】
本発明において防已黄耆湯としてエキスを使用する場合、前述の方法で調製したエキスを使用してもよいし、市販されるものを使用してもよい。例えば、防已黄耆湯の乾燥エキス末としては、防已黄耆湯乾燥エキスＡおよび防已黄耆湯乾燥エキスＡＺ（いずれも日本粉末株式会社製）、並びに防已黄耆湯エキス末および防已黄耆湯乾燥エキス−Ｆ（いずれもアルプス薬品工業株式会社製）等がそれぞれ商品として知られており、商業的に入手することもできる。
【００２７】
本発明の女性ホルモン増加剤において、ショウキョウ及びタイソウの含有量としては、本発明の効果を奏する限り特に限定されないが、ショウキョウ及びタイソウの原生薬換算総量で、女性ホルモン増加剤１００重量部当たり、５〜９５重量部、好ましくは２５〜６５重量部が挙げられる。
【００２８】
また、本発明の女性ホルモン増加剤において、ショウキョウとタイソウとの比率としては、本発明の効果を奏する限り特に限定されないが、例えば、ショウキョウ１重量部に対してタイソウが１．５〜５重量部、好ましくは２〜４重量部、より好ましくは２．５〜３．５重量部が挙げられる。
【００２９】
本発明の女性ホルモン増加剤において、ショウキョウ及びタイソウを含む漢方の含有量としては、本発明の効果を奏する限り特に限定されないが、乾燥エキス末量換算で、通常５〜８０重量％、好ましくは１０〜７０重量％、より好ましくは２０〜６０重量％、更に好ましくは３０〜５０重量％が挙げられる。なお、本発明において、漢方の乾燥エキス末量換算とは、漢方の乾燥エキス末を使用する場合にはそれ自体の量であり漢方の液状のエキスを使用する場合には、溶媒を除去した残量に換算した量である。また、漢方の乾燥エキス末が、製造時に添加される吸着剤等の添加剤を含む場合は、当該添加剤を除いた量である。
【００３０】
［他の含有成分］
本発明の女性ホルモン増加剤は、前述の漢方の他に、必要に応じて、他の薬理成分を含んでいてもよい。このような薬理成分の種類については、特に限定されないが、例えば、制酸剤、健胃剤、消化剤、整腸剤、鎮痙剤、粘膜修復剤、抗炎症剤、収れん剤、鎮吐剤、鎮咳剤、去痰剤、消炎酵素剤、鎮静催眠剤、抗ヒスタミン剤、カフェイン類、強心利尿剤、抗菌剤、血管収縮剤、血管拡張剤、局所麻酔剤、生薬、生薬エキス末、ビタミン類、メントール類等が挙げられる。これらの薬理成分は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの薬理成分の含有量については、使用する薬理成分の種類等に応じて公知のものから適宜設定すればよい。
【００３１】
本発明の女性ホルモン増加剤には、所望の剤型に調製するために、必要に応じて、薬学的に許容される基剤や添加剤等が含まれていてもよい。このような基剤及び添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、等張化剤、可塑剤、分散剤、乳化剤、溶解補助剤、湿潤化剤、安定化剤、懸濁化剤、粘着剤、コーティング剤、光沢化剤、水、油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、高級アルコール類、エステル類、水溶性高分子、界面活性剤、金属石鹸、低級アルコール類、多価アルコール、ｐＨ調整剤、緩衝剤、酸化防止剤、紫外線防止剤、防腐剤、矯味剤、香料、粉体、増粘剤、色素、キレート剤等が挙げられる。これらの基剤や添加剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。また、これらの基剤や添加剤の含有量については、使用する添加成分の種類や剤型等に応じて公知のものから適宜設定すればよい。
【００３２】
［剤型］
本発明の女性ホルモン増加剤の剤型については、特に制限されず、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤、フィルム剤、液剤（ドリンク剤）等のいずれであってもよい。これらの剤型の中でも、服用簡易性等の観点から、好ましくは錠剤、顆粒剤、フィルム剤が挙げられる。これらの剤型は、薬学的に許容される基材や添加剤を用いて調製することができ、当該基材や添加剤の種類や配合量についても、製剤技術の分野で公知である。
【００３３】
本発明の女性ホルモン増加剤を錠剤として提供する場合、当該錠剤は、胃溶性錠剤（通常錠剤）又は腸溶性錠剤のいずれであってもよく、また、必要に応じて、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤等でコーティングがなされていてもよい。
【００３４】
［用途］
本発明の女性ホルモン増加剤は、血中ホルモン量の増加用途、好ましくは血中エストラジオール量の増加用途に適用される。具体的には、本発明の女性ホルモン増加剤は、減少した女性ホルモンを増加させたり、女性ホルモンの減少を緩やかにする、又は抑制する目的で使用される。従って、本発明の女性ホルモン増加剤は、女性ホルモンが減少している女性、特に、女性ホルモンの減少に伴う諸症状を自覚する女性に対して適用される。具体的な適用対象としては、更年期症状又は更年期障害が認められる更年期女性、卵巣摘出手術後又は化学療法後等の早期卵巣不全の女性、子宮摘出手術後の女性が挙げられる。
【００３５】
［用量・用法］
本発明の女性ホルモン増加剤は、経口投与によって投与される。本発明の女性ホルモン増加剤の投与量については、女性ホルモンの減少の程度、年齢等に応じて適宜設定されるが、例えば、１日当たりの摂取量として、ショウキョウの原生薬換算量で０．４〜２．０ｇ、好ましくは０．５〜１．５ｇ、より好ましくは０．５〜０．７ｇが挙げられ、タイソウの原生薬換算量で１．５〜４．０ｇ、好ましくは１．５〜３ｇ、より好ましくは１．７〜１．９ｇが挙げられる。
【００３６】
本発明の女性ホルモン増加剤に用いられる漢方が大柴胡湯である場合、一日の摂取量のより具体的な例としては、原生薬換算量で、ショウキョウ０．６ｇ、タイソウ１．８ｇ、サイコ３．６ｇ、シャクヤク１．８ｇ、キジツ１．２ｇ、ハンゲ２．４ｇ、オウゴン１．８ｇ、ダイオウ０．６ｇが挙げられる。本発明の女性ホルモン増加剤に用いられる漢方が防已黄耆湯である場合、一日の摂取量のより具体的な例としては、原生薬換算量で、ショウキョウ１ｇ、タイソウ３ｇ、ボウイ５ｇ、ビャクジュツ（またはソウジュツ）３ｇ、オウギ５ｇ、カンゾウ１．５ｇが挙げられる。
【００３７】
また、１日当たりの摂取量は、漢方の乾燥エキス末量換算、４００〜１００００ｍｇ、好ましくは１３００〜６０００ｍｇが挙げられ、漢方が大柴胡湯の場合は１７００〜５８００ｍｇが特に好ましく、漢方が防已黄耆湯の場合は１３００〜４８００ｍｇが特に好ましい。服用タイミングについては特に制限されず、食前、食後、又は食間のいずれであってもよいが、好ましくは食前又は食間が挙げられる。
【実施例】
【００３８】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３９】
１．エキス末の調製
（１）大柴胡湯エキス末
原料生薬として、ショウキョウ０．６（重量部、以下同じ）、タイソウ１．８、サイコ３．６、シャクヤク１．８、キジツ１．２、ハンゲ２．４、オウゴン１．８、ダイオウ０．６の割合で用い、これらを刻んだ後、水２０倍重量を用いて約１００℃で１時間抽出し、遠心分離して抽出液を得、減圧下で濃縮してスプレードライヤーを用いて乾燥し、大柴胡湯エキス末を得た。なお、スプレードライヤーによる乾燥は、抽出液を回転数１００００ｒｐｍのアトマイザーに落下させ、１５０℃の空気の熱風を供給して行った。
【００４０】
（２）防已黄耆湯エキス末
原料生薬として、ショウキョウ１（重量部、以下同じ）、タイソウ３、ボウイ５、ビャクジュツ３、オウギ５、カンゾウ１．５の割合で用い、これらを刻んだ後、水２０倍重量を用いて約１００℃で１時間抽出し、遠心分離して抽出液を得、減圧下で濃縮してスプレードライヤーを用いて乾燥し、防已黄耆湯エキス末を得た。なお、スプレードライヤーによる乾燥は、抽出液を回転数１００００ｒｐｍのアトマイザーに落下させ、１５０℃の空気の熱風を供給して行った。
【００４１】
（３）防風通聖散エキス末
原料生薬として、キキョウ１．６７（重量部、以下同じ）、ビャクジュツ１．６７、カンゾウ１．６７、オウゴン１．６７、セッコウ１．６７、ダイオウ１．２５、トウキ１．０、シャクヤク１．０、センキュウ１．０、サンシシ１．０、レンギョウ１．０、ハッカ１．０、ケイガイ１．０、ボウフウ１．０、マオウ１．０、ショウキョウ０．３３、カッセキ２．５、ボウショウ１．２５の割合で用い、これらを刻んだ後、水２０倍重量を用いて約１００℃で１時間抽出し、遠心分離して抽出液を得、減圧下で濃縮してスプレードライヤーを用いて乾燥し、防風通聖散エキス末を得た。なお、スプレードライヤーによる乾燥は、抽出液を回転数１００００ｒｐｍのアトマイザーに落下させ、１５０℃の空気の熱風を供給して行った。
【００４２】
２．実験方法
マウス（Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス、６週齢、雌）に対して、閉経期を再現する両側卵巣摘出処置を行い、手術後１７日の回復期間を設けた。その後、対照群、大柴胡湯群、防已黄耆湯群、及び防風通聖散群に郡分けし、対照群に対しては漢方エキスを配合しない飼料を給餌し、大柴胡湯群には大柴胡湯エキス末を２重量％配合した飼料を給餌し、防已黄耆湯群には防已黄耆湯エキス末を２重量％配合した飼料を給餌し、防風通聖散群には防風通聖散末を２重量％配合した飼料を給餌した。７週間の給餌後に採血し、各群におけるエストラジオール量の平均値を導出した。結果を図１に示す。
【００４３】
図１に示すとおり、大柴胡湯エキス及び防已黄耆湯エキスを投与されたマウス（大柴胡湯群及び防已黄耆湯群）において、非投与のマウス（対照群）と比べて血中のエストラジオール量が顕著に増加していた。一方、防風通聖散エキスを投与されたマウス（防風通聖散群）においては、非投与のマウス（対照群）と比べて血中のエストラジオール量はほとんど増加していなかった。大柴胡湯及び防已黄耆湯が共通してショウキョウ及びタイソウを含む漢方であり、防風通聖散がそのような共通成分を含まない漢方であることから、ショウキョウ及びタイソウを含む漢方の投与により、女性ホルモンが増加することが示された。
【図１】
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