(57)【要約】      （修正有）【課題】胃腸管の障害の処置および防止のための、薬学的に活性な成分とコーティングとを含む製剤の提供。【解決手段】ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む固体経口組成物であって、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まず、ヒドロゲル形成性ポリマーが組成物の乾燥重量に対して少なくとも２５重量％の量であり、組成物が、溶媒をさらに含み、溶媒が、油相および水と混和性である、固体経口組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む固体経口組成物であって、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まず、ヒドロゲル形成性ポリマーが組成物の乾燥重量に対して少なくとも２５重量％の量であり、
組成物が、溶媒をさらに含み、溶媒が、油相および水と混和性である、
固体経口組成物。
【請求項２】
油相がシクロスポリンの溶液を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、組成物の乾燥重量の６ｗｔ％より多い量で存在する界面活性剤を含む、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
界面活性剤が、最大７、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８および６〜７から選択されるＨＬＢ値を有する、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
界面活性剤が非イオン性である、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
界面活性剤が長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含む、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
界面活性剤が、
グリセリルモノカプレート、グリセリルジカプレート、グリセリルモノカプリレート、グリセリルジカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノカプリレート／カプレート、グリセリルカプリレート／カプレート、グリセリルジカプリレート／カプレート、グリセリルモノオレエート／ジオレエート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエート、プロピレングリコールモノヘプタノエート、ポリグリセロールジオレエート、およびその組合せから選択される界面活性剤を含む、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
界面活性剤が、
グリセリルモノカプリレート／カプレート、グリセリルジカプリレート／カプレート、グリセリルモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエートおよびその組合せから選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
界面活性剤が、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０）、グリセロールモノリノレエート（Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１）およびその組合せから選択される界面活性剤を含む、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
界面活性剤が、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセロールモノリノレエートまたはその組合せを含む、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
油相が、液体脂質および任意選択でそれと混和性の溶媒を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
液体脂質が、グリセリド組成物を含み、任意選択で液体脂質が、中鎖脂肪酸トリグリセリド、またはこれらの組合せを含み、あるいは液体脂質が、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド組成物を含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
油相が、植物油および石油化学油から選択される油を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
油相が、例えば、オメガ−３油、例えば、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アルファ−リノール酸、および共役リノール酸から選択されるポリ不飽和脂肪酸を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
油相が、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、およびニーム油から選択される油を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
油相が、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、およびプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートから選択される油を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
油相が、０〜１０、任意選択で０〜５、０〜３、または０〜２のＨＬＢを有する油を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
油相が、中鎖トリグリセリド、および２−（エトキシエトキシ）エタノールを含む油を含む、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
界面活性剤が少なくとも２００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有する、請求項１から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
溶媒が、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に溶媒が、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである、請求項１から１９のいずれかに記載の組成物。
【請求項２１】
油相が溶媒を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
溶媒が、約２００〜約４００の平均分子量を有するＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ２００またはＰＥＧ４００から選択されるポリ（エチレングリコール）を含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
油相が、組成物の乾燥重量の１０〜８５％、例えば、２０〜３０％を占める、請求項１から２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
組成物が第２の界面活性剤をさらに含み、任意選択で、第２の界面活性剤が、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩もしくはリン脂質から任意選択で選択される陰イオン性界面活性剤、またはソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸、もしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマーから任意選択で選択される非イオン性界面活性剤、またはその組合せである、請求項１から２３のいずれかに記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも１０の、例えば、２０より高いＨＬＢ値を有し、任意選択で、陰イオン性界面活性剤である、高ＨＬＢ界面活性剤をさらに含む、請求項１から２４のいずれかに記載の組成物。
【請求項２６】
高ＨＬＢ界面活性剤が、脂肪酸塩および胆汁塩、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
高ＨＬＢ界面活性剤が、少なくとも連続相中に存在する、請求項２５または２６に記載の組成物。
【請求項２８】
界面活性剤、可溶化剤、浸透促進剤、崩壊剤、結晶化阻害剤、ｐＨ調節剤、安定剤、またはその組合せから選択される賦形剤をさらに含む、請求項１から２７のいずれかに記載の組成物。
【請求項２９】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、親水コロイド、非親水コロイドガムまたはキトサンを含む、請求項１から２８のいずれかに記載の組成物。
【請求項３０】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、可逆性親水コロイド、任意選択で、熱可逆性ヒドロゲル形成性ポリマーを含む、請求項１から２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３１】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、非可逆性親水コロイドを含む、請求項１から２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３２】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、アクリルもしくはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体、または１種もしくは複数のこのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物を含む、請求項１から２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３３】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドを含み、より任意選択でヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリマーが、ゼラチンを含む、請求項１から２９のいずれかに記載の組成物。
【請求項３４】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、可塑剤、任意選択でグリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレングリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから選択される可塑剤をさらに含む、請求項１から３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３５】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、アルギン酸の架橋された塩から任意選択で選択される非親水コロイドガムを含む、請求項１から３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３６】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスが、キトサンを含む、請求項１から３３のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
組成物が固体組成物であり、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む水相プレミックスと、シクロスポリンが溶解している油相、および界面活性剤を含む油相プレミックスとを混合して、任意選択で、エマルジョンの形態にある混合物を形成させ、混合物を固化させることによって形成される組成物の特性を有し、任意選択で、混合物を固化させる前に単開口ノズルを通過させる、請求項１から３６のいずれかに記載の組成物。
【請求項３８】
水相プレミックス中に存在する少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤をさらに含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
組成物が固体組成物であり、少なくとも１つのコーティングをさらに含み、任意選択で、少なくとも１つのコーティングが外側コーティング（第２のコーティング）である、請求項１から３８のいずれかに記載の組成物。
【請求項４０】
少なくとも１つのコーティングが少なくとも結腸中でシクロスポリンを放出するように適合される、請求項３９に記載の固体組成物。
【請求項４１】
回腸および結腸中でシクロスポリンを放出するように適合された、または結腸中で実質的に全てのシクロスポリンを放出するように適合された、請求項４０に記載の固体組成物。
【請求項４２】
少なくとも１つのコーティングがｐＨ非依存性コーティングを含む、請求項３９から４１のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項４３】
ｐＨ非依存性コーティングがエチルセルロースを含む、請求項４２に記載の固体組成物。
【請求項４４】
ｐＨ非依存性コーティングが結腸細菌の酵素による分解を受けやすいポリマーを含む、請求項４２または４３に記載の固体組成物。
【請求項４５】
少なくとも１つのコーティングがｐＨ依存性コーティングを含む、請求項３９から４１のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項４６】
少なくとも１つのコーティングが２％〜４０％のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、任意選択で、第２のコーティングに起因する重量増加が４％〜３０％、４％〜７％、７％〜４０％、７％〜３０％、８％〜２５％、８％〜２０％、２％〜２５％、２％〜２０％、４％〜２５％、４％〜２０％、４％〜１５％、４％〜１３％、７％〜１５％、７％〜１３％、８％〜１２％、９％〜１２％および２０％〜２５％の範囲から選択される、請求項３９から４５のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項４７】
２つのコーティング、第１のコーティングと第２のコーティングとを含む、請求項３９から４３のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項４８】
水溶性セルロースエーテルを含む第１のコーティングと、請求項４０から４６のいずれかで特定された第２のコーティングとを含む、請求項４７に記載の固体組成物。
【請求項４９】
水溶性セルロースエーテルが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースのいずれか１つ、またはその組合せから選択される、請求項４８に記載の固体組成物。
【請求項５０】
水溶性セルロースエーテルがヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４８または４９に記載の固体組成物。
【請求項５１】
第１のコーティングが０．５％〜２０％のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する、請求項４８から５０のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項５２】
第１のコーティングに起因する重量増加が、０．５％〜１５％、１％〜１５％、１％〜１２％、１％〜１０％、１％〜８％、１％〜６％、１％〜４％、２％〜１０％、２％〜８％、２％〜６％、２％〜４％、４％〜８％、４％〜７％、５％〜７％、７％〜２０％、７％〜１６％、９％〜２０％、９％〜１６％、１０％〜１５％、および１２％〜１６％から選択される範囲にある、請求項５１に記載の固体組成物。
【請求項５３】
第２のコーティングが第１のコーティングの上にある、請求項４７から５２のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項５４】
組成物の外側表面上にさらなるコーティングをさらに含み、コーティングが物理的保護コーティングである、請求項４７から５４のいずれかに記載の固体組成物。
【請求項５５】
０．５ｍｍ〜５ｍｍのサイズを任意選択で有するミニビーズの形態にある固体組成物である、請求項１から５３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５６】
請求項５５に記載の複数のミニビーズを含む単位剤形を含む、複数ミニビーズ製剤。
【請求項５７】
３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む連続相、  最大で２００ｍｇ／ｇの量のシクロスポリンを含む分散相、および  ２０〜２００ｍｇ／ｇの量の中鎖トリグリセリド
を含むコロイド組成物であって、  １００〜２５０ｍｇ／ｇの量の溶媒、
８０〜２００ｍｇ／ｇの量の最大８のＨＬＢを有する界面活性剤、および
最大５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン性界面活性剤をさらに含む、組成物。
【請求項５８】
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスがＤ−ソルビトールをさらに含み、
中鎖トリグリセリドがカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、
溶媒が２−（２−エトキシエトキシ）エタノールであり、
界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセロールモノリノレエートまたはその組合せを含み、
陰イオン性界面活性剤がＳＤＳである、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
連続相が、  ３０〜８０ｍｇ／ｇの量のＤ−ソルビトール；および
３８０〜５００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含み、
分散相が、  ９０〜１４０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン；および
４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド
を含み、  組成物が、
１００〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
１００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセロールモノリノレエートまたはその組合せ、好ましくは、グリセリルモノオレエートおよび／もしくはグリセリルジオレエート；および  １５〜５０ｍｇ／ｇの量のＳＤＳをさらに含む、請求項５７または５８に記載の組成物。
【請求項６０】
固体コロイドが連続相と分散相とを含み、連続相がゼラチン、ＳＤＳおよびＤ−ソルビトールを含み、分散相がシクロスポリン、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジオレエートおよびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む、請求項５７から５９のいずれかに記載の組成物。
【請求項６１】
固体コロイドが連続相と分散相とを含み、コロイドが、ゼラチン、ＳＤＳ、Ｄ−ソルビトールおよび水を含む連続相プレミックスと、シクロスポリン、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、グリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジオレエートおよびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む分散相プレミックスとを混合して液体コロイドを形成させることと、液体コロイドを固化させることとによって得ることができる、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
ヒトへの組成物の経口投与後に、ヒト由来糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度が１２：１より高い、シクロスポリンＡを含む請求項１から６１のいずれかに記載の組成物。
【請求項６３】
糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度が、１９：１より高い、２４：１より高い、３１：１より高い、および５０：１より高いものから選択される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６４】
糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度が、２０：１〜３０：１、２０：１〜３５：１、２０：１〜４０：１、２０：１〜６０：１、３０：１〜５０：１、および２０：１〜１００：１から選択される、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６５】
糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度が、１２．５：１〜９０：１、１３：１〜８５：１、１５：１〜８５：１、１６：１〜８５：１、２０：１〜８３：１、６５：１〜７９：１から選択され、任意選択で、比が約７６：１である、請求項６２に記載の組成物。
【請求項６６】
糞便試料が、ヒトへの単回用量の組成物の経口投与の１２〜２８時間後に収集される、請求項６２から６５のいずれかに記載の組成物。
【請求項６７】
糞便試料が、組成物の投薬レジメンの最後の用量の経口投与の４〜６時間後に収集され、投薬レジメンが７日間にわたるヒトへの組成物の１日１回または２回の経口投与を含み、任意選択で、投薬レジメンが７日間にわたるシクロスポリンＡ  ７５ｍｇを含む組成物の１日１回の投与を含む、請求項６２から６６のいずれかに記載の組成物。
【請求項６８】
糞便試料中のシクロスポリンＡ代謝産物の濃度が、糞便試料中のＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリン代謝産物の合計濃度である、請求項６２から６７のいずれかに記載の組成物。
【請求項６９】
糞便試料中のクロスポリンＡ代謝産物の濃度が、糞便試料中のＡＭ１、ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリン代謝産物の合計濃度である、請求項６２から６７のいずれかに記載の組成物。
【請求項７０】
組成物を水性試験液に入れた場合、組成物が可溶化形態のシクロスポリンＡを放出する、請求項６２から６９のいずれかに記載の組成物。
【請求項７１】
親油性物質、例えば、３０〜６０℃の範囲の融点を有する親油性物質、任意選択で、３０〜６０℃の範囲の融点を有する脂肪酸、脂肪酸エステルまたはワックス中に溶解または分散されたシクロスポリンＡを含む、請求項６２から７０のいずれかに記載の組成物。
【請求項７２】
組成物が油相中に溶解したシクロスポリンＡを含み、任意選択で、油相が、請求項１１から１８のいずれかに定義された油相であるか、またはそれを含む、請求項６２から７１のいずれかに記載の組成物。
【請求項７３】
空腹状態のヒトへのシクロスポリンＡ  ７５ｍｇを含有する単回用量としての組成物の経口投与後に約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、例えば、約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血シクロスポリンＡ  ＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれと正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす、請求項１から７２のいずれかに記載の組成物。
【請求項７４】
空腹状態のヒトへのシクロスポリンＡ  ７５ｍｇを含有する単回用量としての組成物の経口投与後に約１５〜約６０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２０〜５０ｎｇ／ｍｌのシクロスポリンＡのＣｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれと正比例するＣｍａｘをもたらす、請求項１から７２のいずれかに記載の組成物。
【請求項７５】
組成物の単回用量の経口投与後にシクロスポリンＡの最大全血濃度に到達するのにかかる時間（Ｔｍａｘ）が、約３時間〜約１０時間、任意選択で、約４〜約１０時間、任意選択で、約５〜約６時間、例えば、約５時間、または約５．５時間である、請求項１から７４のいずれかに記載の組成物。
【請求項７６】
組成物の経口投与後のシクロスポリンＡ絶対生物学的利用能が１５％未満、例えば、１０％未満であり、任意選択で、絶対生物学的利用能が０．５％〜１５％、適切には１％〜１０％である、請求項１から７５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７７】
組成物が、７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃の試験液温度でＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階溶出試験であって、溶出試験の最初の２時間について、試験液が、７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌであり、２時間において、２％ＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され、ｐＨがｐＨ６．８に調整される、２段階溶出試験において測定された場合、２時間後に１５％未満（例えば、０〜１０％）のシクロスポリンＡを放出する；４時間で１０％〜４０％（例えば、１０％〜３５％、または適切
には１５％〜３５％）のシクロスポリンＡを放出する；および４時間〜１２時間で約３０％〜７０％（例えば、４０％〜７０％）のシクロスポリンＡを放出する、請求項１から７６のいずれかに記載の組成物。
【請求項７８】
ヒトへの組成物の経口投与後に少なくとも４００ｎｇ／ｇの結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度をもたらし、任意選択で、約４００ｎｇ／ｇ〜６０００ｎｇ／ｇ、例えば、５００〜５０００ｎｇ／ｇ、６００〜４０００ｎｇ／ｇまたは６００〜２０００ｎｇ／ｇのシクロスポリンＡ濃度をもたらす、請求項１から７７のいずれかに記載の組成物。
【請求項７９】
ヒトに投与されるシクロスポリンＡの総日用量が、２０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にあり、例えば、組成物が１日あたり１回、２回または３回、３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇのシクロスポリンＡの単位用量として投与される、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
Ｐ４５０阻害剤もしくはＰｇＰ阻害剤、またはその組合せをさらに含む、請求項１から７９のいずれかに記載の組成物。
【請求項８１】
油相と、組成物の乾燥重量に対して組成物の少なくとも２５重量％の量で存在するヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相とを混合することを含み、油相が溶液中のシクロスポリンを有し、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない界面活性剤を含み、油相と、水相との混合がエマルジョンを形成し、エマルジョンを固化させることを含む、請求項１から８０のいずれかに記載の組成物を作製する方法。
【請求項８２】
油相と水相とが、１：２〜１：１２の油相：水相比で混合される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
状態の処置における使用のための請求項１から８０のいずれかに記載の組成物。
【請求項８４】
状態が胃腸管の状態である、請求項８３に記載の使用のための組成物。
【請求項８５】
状態が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、回腸嚢炎、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、結腸直腸癌、腺癌、重症筋無力症、胃潰瘍、直腸炎、粘膜炎、化学療法関連腸炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、または慢性下痢、子宮内膜症、空置性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、化学性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、非定型大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回結腸炎または肉芽腫性大腸炎などの炎症性障害、骨髄移植後の拒絶の防止、乾癬、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症、または肛門周囲瘻などの肛門周囲クローン病から選択される、請求項８３に記載の使用のための組成物。
【請求項８６】
状態が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸の移植片対宿主疾患、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、コラーゲン蓄積大腸炎、および結腸直腸癌から選択される、請求項８３に記載の使用のための組成物。
【請求項８７】
状態が潰瘍性大腸炎である、請求項８３に記載の使用のための組成物。
【請求項８８】
組成物が経口投与される、請求項８３から８７のいずれかに記載の使用のための組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬学的に活性な成分と界面活性剤とを含む組成物に関する。本発明はまた、
障害、例えば、胃腸管の障害の処置および防止における前記組成物の使用に関する。また
、前記組成物を調製するための方法も開示される。
【背景技術】
【０００２】
シクロスポリンＡは、免疫抑制の性質および抗炎症性の性質を有する環状ポリペプチド
である。この化合物は、腎臓、肝臓、心臓、心臓−肺の組合せ、肺、または膵臓の移植後
の臓器拒絶反応の防止について、骨髄移植後の拒絶反応の防止；移植片対宿主疾患（ＧＶ
ＨＤ）；乾癬；アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、およびネフローゼ症候群の処置および
予防について承認されている（Ｎｅｏｒａｌ（商標）製品概要２４／０２／２０１２）。
シクロスポリンＡは、重度の難治性尋常性乾癬、Ｂｅｃｈｅｔ病、貧血、重症筋無力症、
ならびに過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎を含む
大腸炎、胃腸の移植片対宿主疾患（ＧＩ−ＧＶＨＤ）、結腸直腸癌、および腺癌ならびに
虚血性誘導疾患を含めたＧＩ管に影響する様々な状態の処置を含めた一連の他の疾患の処
置にも有用であり得る。他の疾患の範囲は、シクロスポリンＡを用いた処置から恩恵を得
ることができる。その全体が参照により本明細書に組み込まれている（Ｌａｎｄｆｏｒｄ
ら、（１９９８）、Ａｎｎ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ；１２８：１０２１〜１０２８）。シ
クロスポリンＡは、潰瘍性大腸炎（Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒら、速報（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉ
ｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｅｖｅｒｅ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ
ｃｏｌｉｔｉｓ）、Ｌａｎｃｅｔ．、１９９０；３３６：１６〜１９；Ｃｏｈｅｎら、
Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  ｉｎ  ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ  ｃ
ｏｌｉｔｉｓ  （ａ  ｆｉｖｅ−ｙｅａｒ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ）、Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓ
ｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．１９９９；９４：１５８７〜１５９２）を含む炎症性腸疾患（Ｓ
ａｎｄｂｏｒｎ  ＷＪ、ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｓｐｏ
ｒｉｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓ
ｅ、Ｉｎｆｌａｍｍ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．、１９９５；１：４８〜６３）を含めたいく
つかの胃腸の状態を処置するのに使用されている。
【０００３】
しかし、シクロスポリンＡは、高血圧、腎機能障害、および神経毒性を含めたいくつか
の望ましくない副作用を有する（Ｆｅｕｔｒｅｎら、Ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ
ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｐａｔ
ｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｕｔｏ−ｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔ
ｉｏｎａｌ  ｋｉｄｎｅｙ  ｂｉｏｐｓｙ  ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃｙｃｌｏｓｐｏ
ｒｉｎｅ  ｆｏｒ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅ
ｄ．１９９２；３２６：１６５４〜１６６０；Ｗｉｊｄｉｃｋｓら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉ
ｃｉｔｙ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ
ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇ
ｙ．１９９５；４５：１９６２〜１９６４；およびＰｏｒｔｅｒら、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒ
ｉｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｉｇ
ｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ．Ａｒｃｈ  
Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．１９９０；１５０：２８０〜２８３）。
【０００４】
シクロスポリンＡは、エタノールおよびポリエトキシ化ヒマシ油（例えば、Ｋｏｌｌｉ
ｐｈｏｒ（商標）ＥＬ）中の５０ｍｇ／ｍｌのシクロスポリンＡの溶液である静脈内投与
製剤；Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）として入手可能である。製品は、エタノール、トウモ
ロコシ油、およびリネオイルマクロゴールグリセリド中のシクロスポリンＡの溶液を含有
する軟ゼラチンカプセル剤（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）軟ゼラチンカプセル剤）を含
めた経口投与製剤として、ならびにオリーブ油、エタノール、およびラブラフィルＭ１９
４４ＣＳ（ポリエトキシ化オレイン酸グリセリド）中に溶解したシクロスポリンを含有す
る経口投与溶液（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）経口液剤）としても入手可能である。よ
り最近、ＤＬ−α−トコフェロール、無水エタノール、プロピレングリコール、トウモロ
コシ油−モノ−、ジ−トリグリセリド、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油中に溶解したシク
ロスポリンＡを含有するマイクロエマルジョン濃縮製剤が承認された（Ｎｅｏｒａｌ（商
標））。経口投与後、Ｎｅｏｒａｌ（商標）製剤は、マイクロエマルジョンを形成し、経
口投与されるＳａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）と比較して生物学的利用能が改善されている
と言われる。これらの経口投与されるシクロスポリンＡ組成物は、すべて瞬時放出組成物
であり、シクロスポリンＡは、胃および小腸内で高濃度で存在することになり、そこから
これは、全身的に吸収される。
【０００５】
Ｓａｎｄｂｏｒｎら（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１；３１：７６〜８
０）は、経口および静脈内ならびに油および水ベース浣腸後のシクロスポリンの相対的な
全身吸収を判定した。浣腸投与後に観察されるごくわずかな血漿シクロスポリン濃度に基
づいて、シクロスポリンは、可溶化されている場合でも、結腸から吸収されにくいことが
示唆された。しかし浣腸は、炎症性腸疾患の処置においてかなりの有効性を実証した（Ｒ
ａｎｚｉ  Ｔら、Ｌａｎｃｅｔ  １９８９；２：９７）。炎症性腸疾患の処置における静
脈内または経口投与されるシクロスポリンの有効性は、用量依存性であり、十分な濃度が
結腸に到達するのを保証するのに高い用量を必要とする。全身毒性は、用量および継続時
間依存性であることが知られている。
【０００６】
患者への投与にとって適切な形態への薬学的に活性な成分の製剤化は、科学の先進領域
である。それはまた、薬物の効能に関する重要な考慮すべき事柄でもある。薬物および他
の活性成分を製剤化するための方法の多くの例が存在する。これらの製剤の目的は様々で
あり、全身吸収の増大、新しい投与経路の許容、生物学的利用能の改善、活性剤の代謝の
減少、または望ましくない投与経路の回避であってもよい。
【０００７】
ＷＯ２００８／１２２９６５には、少なくとも結腸中でシクロスポリンを放出する放出
特性が改変された経口シクロスポリンミニカプセル組成物が開示されている。ＷＯ２０１
０／１３３６０９には、中に油の液滴が分散されている水溶性ポリマーマトリックスを含
む、改変された放出コーティングを含む組成物が開示されている。開示された組成物は、
活性成分も含有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
潰瘍性大腸炎などの下部ＧＩ管の状態を処置するために、下部ＧＩ管、特に結腸中の高
レベルのシクロスポリンＡ、および管腔内容物からＧＩ管の組織、特に結腸組織中へのシ
クロスポリンＡの吸収をもたらす経口投与されるシクロスポリンＡ組成物の必要性が残っ
ている。このような組成物は、望ましくは、シクロスポリンＡへの全身性血液曝露を最小
限にし、それによりシクロスポリンＡの全身曝露に関連した望ましくない副作用を最小限
にする。特に、経口投与される製品Ｎｅｏｒａｌ（商標）および／または静脈内投与され
るシクロスポリンＡ、例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（商標）と比較して低曝露／曲線下
面積（ＡＵＣ）および／または低ピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）を有する経口投与される組
成物の必要性がある。
【０００９】
シクロスポリンＡは、油溶性である；それは疎水性である。シクロスポリン溶液と水と
の接触時に、シクロスポリンは、溶液から沈降または結晶化することによって固体を形成
することができる。溶液からのシクロスポリンの沈降または結晶化は、シクロスポリン溶
液が水中油型エマルジョン中に存在する場合に起こり得る。溶液中のシクロスポリンを含
む先行技術の水中油型エマルジョンは、低いエマルジョン安定性を有し、時間と共にシク
ロスポリンを沈降または結晶化させることが判明している。エマルジョン中での固体シク
ロスポリン形成は望ましくない。したがって、より高いエマルジョン安定性を有する、溶
液中のシクロスポリンを含むエマルジョンの必要性がある。例えば、結晶形成または沈降
が起こるための時間の長さがより長いエマルジョンの必要性がある。
【００１０】
中に油の液滴が分散されている水溶性ポリマーマトリックスを含む組成物を、単開口ノ
ズルに通すことによる活性成分のビーズへの製剤化は、ＷＯ２０１０／１３３６０９に開
示されている。固体シクロスポリンを含むエマルジョンからビーズを形成する間のエマル
ジョン中の固体シクロスポリン形成は特に望ましくない。これは、固体シクロスポリンが
、可溶化シクロスポリンよりも、意図される治療部位、例えば、胃腸管において活性が低
いからである。シクロスポリンの結晶化または沈降化の問題は、エマルジョンからのビー
ズの大規模生産において特に関連する。ビーズの大規模生産は、エマルジョンのバッチの
より長期間の保持および結晶化または沈降が起こる傾向の増大をもたらす。したがって、
ビーズにプロセッシングされる間にエマルジョン中の固体の量を減少させ、その結果とし
て、ビーズ中の固体の量を減少させる高い安定性を有するエマルジョンの必要性がある。
【００１１】
同様に、結晶化または沈降を阻害するためのエマルジョンの構成成分の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
驚くべきことに、界面活性剤が溶液中のシクロスポリンを含むエマルジョンに対する安
定化効果を有することが見出された。界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もし
くはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであってもよく、任意選択で
、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそ
れではない。界面活性剤は、最大で１０、好ましくは、最大で７、または最大で５のＨＬ
Ｂを有してもよい。具体的には、任意選択で、ポリエチレングリコールエーテルまたはエ
ステルを含まない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グ
リセリドまたはその組合せは、溶液中のシクロスポリンを含むエマルジョンに対する安定
化効果を有することが見出された。エマルジョンは水中油型であってもよい。
【００１３】
中鎖または長鎖脂肪酸モノ−またはジ−グリセリドは、そのような脂肪酸とグリセロー
ルとのエステルであり、グリセロールにエステル化された１個（モノ−）または２個（ジ
−）の脂肪酸があってもよい。グリセロールは、１個のグリセロール、例えば、モノグリ
セロール（モノ−グリセロールエステルはグリセリドとも呼ばれる）からなってもよい。
【００１４】
組成物の製造中にある特定の界面活性剤を使用することは、ヒドロゲル形成性ポリマー
を含む水溶液と、シクロスポリンＡを含む油相との混合から生じるコロイド（例えば、エ
マルジョン）を安定化させるのに特に有効であることが判明している。コロイドが水中油
型エマルジョンを含む場合、油相中の最大で８（特に最大で６または２〜６）のＨＬＢを
有する界面活性剤の存在は、特に組成物の調製中にエマルジョンを安定化するのに特に有
効であることが判明している。このような界面活性剤の存在は、コロイド（水中油型エマ
ルジョン）を形成した後のシクロスポリンＡ結晶の形成を阻害することが判明している。
最大で１０のＨＬＢを有する界面活性剤の存在は、製造の間、油相中に溶液中のシクロス
ポリンＡを維持し、対象に組成物を経口投与した後に組成物から可溶化形態のシクロスポ
リンＡの好都合な放出ももたらし得る。少なくとも油相中に最大で８のＨＬＢを有する本
発明の界面活性剤を含む組成物は、油相中により高いＨＬＢ値を有する界面活性剤を使用
することと比較して、組成物からのシクロスポリンＡの高い放出速度および／または放出
の程度を呈する場合がある。組成物中の少なくとも油相中に最大で８のＨＬＢを有する界
面活性剤が存在すると、組成物からシクロスポリンを放出した後のシクロスポリンＡの析
出が阻害され、それにより、ＧＩ管内、例えば、結腸中で可溶化形態でのより高いレベル
のシクロスポリンが保持され得る。組成物が油相、および最大で１０のＨＬＢを有する界
面活性剤を含む本明細書に記載の組成物は、本発明のさらなる独立した態様を形成する。
【００１５】
したがって、エマルジョンを安定化させるための界面活性剤の使用が提供される。好ま
しくは、エマルジョンは水中油型エマルジョンである。界面活性剤は、好ましくは、任意
選択で、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではな
い、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、
またはそれを含む。
【００１６】
語句「界面活性剤がエマルジョンを安定化する」とは、界面活性剤が溶液中のシクロス
ポリンを含むエマルジョン中に固体粒子（例えば、沈降または結晶化）が生じるための時
間の長さを増加させることを意味する。
【００１７】
また、界面活性剤は、水中油型エマルジョン中の油相中のシクロスポリン溶液からのシ
クロスポリンの結晶化を阻害することも判明している。界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖
脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、任
意選択で、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか
、またはそれではない。したがって、界面活性剤の使用は、先行技術のエマルジョンより
も長期間にわたって結晶または沈降物を含まないエマルジョンを提供する。結晶化または
沈降が起こるのにより長くかかるエマルジョンが、大規模ビーズ生産にとって有益である
。結果として、本発明は、特に、ビーズ生産方法のスケールアップにおいて、ビーズを生
産するために界面活性剤を含むエマルジョンを使用する方法を企図する。
【００１８】
例えば、最大で８の低いＨＬＢ値を有する通常の界面活性剤は、油中水型乳化剤として
使用される。本発明の一部として、界面活性剤は溶解したシクロスポリンを含む水中油型
エマルジョンのための乳化剤であり、界面活性剤は最大で８のＨＬＢを有し、任意選択で
、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、中
鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、または
それを含むことが判明している。
【００１９】
本発明の態様において、水相、界面活性剤およびシクロスポリンが溶解した油相を含む
液体組成物が提供される。界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グ
リセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであってもよく、ポリエチレングリコー
ルエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。水相は、ヒドロゲル形成性
ポリマーを含んでもよい。油相は、水相中に分散されていてもよい。油相は、コロイド、
例えば、液体−液体コロイドの形態で水相中に分散されていてもよい。油相は、エマルジ
ョンの形態で水相中に分散されていてもよい。したがって、液体組成物は、液体エマルジ
ョン組成物であってもよい。
【００２０】
ヒドロゲル形成性ポリマーにヒドロゲルマトリックスを形成させることにより、液体組
成物を固体に変換することができる。単開口ノズルを通して射出される液体組成物をビー
ズに変換するための方法も提供される。
【００２１】
本発明の態様において、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散された、シク
ロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成
物が提供される。界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリド
またはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコールエーテ
ルまたはエステルを含まないか、またはそれでなくてもよい。組成物は、固体組成物であ
ってもよい。組成物は、乾燥ビーズの形態にあってもよい。組成物は、乾燥コロイドの形
態にあってもよい。
【００２２】
有利には、増強された放出プロファイルは、異なる界面活性剤を含む組成物と比較して
、本発明の組成物中にポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、また
はそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合
せであるか、またはそれを含む界面活性剤の存在によって提供される。本発明の固体組成
物は、異なる界面活性剤（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ、ポリエトキシ化ヒマシ油）を含む
組成物と比較した場合、シクロスポリンのより高い放出および溶液中の高いシクロスポリ
ンレベルの維持を有する放出プロファイルを示す。溶解を、脱イオン水中で測定すること
ができる。
【００２３】
任意選択で、シクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤お
よび油相は、コア内に含まれる。したがって、組成物は、コアを含んでもよい。したがっ
て、組成物はコアを含んでもよく、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に
分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤お
よび油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリド
またはその組合せであってもよいか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコー
ルエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。
【００２４】
液体組成物は、コロイドであってもよい、すなわち、それはコロイド液体組成物であっ
てもよい。組成物は、固体コロイドであってもよいか、または組成物は固体コロイドの形
態にあってもよい、すなわち、それは固体コロイド組成物であってもよい。本発明のコロ
イド液体組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーであるか、またはそれを含む連続相と、シ
クロスポリンＡであるか、またはそれを含む分散相と、油相とを含んでもよく、コロイド
液体組成物または固体コロイド組成物は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グ
リセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであり、ポリエチレングリコールエーテ
ルまたはエステルを含まない、またはそれではない界面活性剤（第１の界面活性剤とも言
われる）をさらに含む。
【００２５】
本発明の固体コロイド組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであるか、ま
たはそれを含む連続相と、シクロスポリンＡであるか、またはそれを含む分散相と、油相
とを含んでもよく、コロイド液体組成物または固体コロイド組成物は、中鎖もしくは長鎖
脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであり、ポ
リエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない界面活性
剤（第１の界面活性剤とも言われる）をさらに含む。
【００２６】
本明細書を通して、液体組成物と組成物は両方とも、「組成物」を指す。さらに、実施
形態または態様が「組成物」を指す場合、これは、任意選択で、液体組成物（例えば、コ
ロイド液体組成物）および／または固体組成物（例えば、固体コロイド組成物）を指して
もよい。
【００２７】
一実施形態では、油相は、シクロスポリンの溶液を含む。そのようなものとして、シク
ロスポリンは、油相中に分散されている、例えば、完全に溶解されている、実質的に完全
に溶解されている、または部分的に溶解されていてもよい。したがって、油相は、シクロ
スポリンの溶液およびいくらかの溶解されていないシクロスポリンを含んでもよい。
【００２８】
本明細書を通して、用語シクロスポリンは、化合物のクラスまたはシクロスポリンＡを
指してもよい。好ましくは、シクロスポリンの使用は、シクロスポリンＡに関するもので
ある。
【００２９】
シクロスポリンは、コアまたは組成物の乾燥重量に対して約５重量％〜約２０重量％、
約８重量％〜約１５重量％、または約９重量％〜約１４重量％の量で組成物中に適切に存
在する。
【００３０】
シクロスポリンは、液体組成物の最大で１０重量％、任意選択で、約１重量％〜約１０
重量％、約２重量％〜約８重量％、約３重量％〜約６重量％、約３重量％〜約５重量％の
量で液体組成物中に適切に存在する。任意選択で、シクロスポリンは、液体組成物の約４
重量％で液体組成物中に存在してもよい。
【００３１】
中鎖脂肪酸モノ−エステルまたはジ−エステルは、８〜１２個の鎖中炭素原子を有する
脂肪酸を含む。長鎖脂肪酸モノ−エステルまたはジ−エステルは、少なくとも１３個の鎖
中炭素原子、好ましくは、１３〜２６個の鎖中炭素原子を有する脂肪酸を含む。長鎖脂肪
酸は、任意選択で、１４〜２２個の鎖中炭素原子または１６〜２０個の鎖中炭素原子を有
してもよい。
【００３２】
好ましくは、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まな
い、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたは
その組合せである。界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含ま
ない、またはそれではない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまた
はその組合せを含む場合、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたは
その組合せは、実質的に全ての界面活性剤である。例えば、界面活性剤は、８０％より多
い、任意選択で、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％または９９％より多い界面活
性剤の量で、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれで
はない、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せを含ん
でもよい。適切には、界面活性剤は、トリグリセリドを実質的に含まない。例えば、界面
活性剤は、１０％、８％、５％、３％、２％または１％未満のトリグリセリドを含んでも
よい。
【００３３】
界面活性剤の存在は、経口投与後の組成物からのシクロスポリンの放出の速度および／
または程度を増強し得る。界面活性剤の存在は、それが組成物から下部ＧＩ管、特に、結
腸中に見られるものなどの水性媒体中に放出された後に高い比率のシクロスポリンを可溶
化形態に維持するように作用し得る。
【００３４】
界面活性剤は、最大で８、最大で６、または最大で５のＨＬＢ値を有してもよい。ある
いは、界面活性剤は、最大で７、１〜８、１〜７、２〜６、１〜５、２〜５、１〜４、１
〜３、１〜２、２〜４、３〜４、３〜６、５〜８、６〜８および６〜７から選択されるＨ
ＬＢ値を有してもよい。好ましくは、界面活性剤は、最大で６、２〜６または３〜６のＨ
ＬＢ値を有する。
【００３５】
シクロスポリンＡは、界面活性剤中で可溶性であってもよく、例えば、シクロスポリン
Ａは、界面活性剤中で２００ｍｇ／ｇより高い溶解度を有してもよい。したがって、界面
活性剤は、２００ｍｇ／ｇより高いシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は
、２００ｍｇ／ｇ〜５００ｍｇ／ｇ、任意選択で、２５０ｍｇ／ｇ〜５００ｍｇ／ｇのシ
クロスポリン溶解度を有してもよい。
【００３６】
界面活性剤は、２００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、２２５ｍｇ／ｇ〜３７５ｍｇ／ｇ、
２００ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ／ｇ、３００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、２２５ｍｇ／ｇ〜
２７５ｍｇ／ｇ、３５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよ
い。好ましくは、界面活性剤は、２００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、または２２５ｍｇ／
ｇ〜３７５ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２５０ｍｇ
／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、２５０ｍｇ／ｇ〜３７５ｍｇ／ｇ、２５０ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ
／ｇ、３００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇ、２５０ｍｇ／ｇ〜２７５ｍｇ／ｇ、３５０ｍｇ
／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。好ましくは、界面活性剤
は、２５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇまたは２５０ｍｇ／ｇ〜３７５ｍｇ／ｇのシクロス
ポリン溶解度を有する。界面活性剤中のシクロスポリンの溶解度は、当業者には公知の技
術によって、例えば、Ｌｉｑｕｉｓｏｌｉｄ  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ、Ｚ
ｈａｏらによる、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  Ｓｅｌｆ  Ｍｉｃｒｏ−Ｅｍｕｌ
ｓｉｆｙｉｎｇ  Ｔａｂｌｅｔ  ｏｆ  Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ−Ａ（Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１１、２（９）巻、２２９９〜２３０８ページ）（
本明細書に参照により組み込まれる）に記載されるプロトコールに従うことによって決定
されてもよい。
【００３７】
界面活性剤は、最大６のＨＬＢ、および２００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポ
リン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、お
よび２００ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性
剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および２２５ｍｇ／ｇ〜２７５ｍｇ／ｇ
のシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）の
ＨＬＢ値、および２５０ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよ
い。
【００３８】
界面活性剤は、最大６のＨＬＢおよび２５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリ
ン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、およ
び２５０ｍｇ／ｇ〜４００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤
は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨＬＢ値、および２５０ｍｇ／ｇ〜３７５ｍｇ／ｇの
シクロスポリン溶解度を有してもよい。界面活性剤は、２〜６（任意選択で３〜６）のＨ
ＬＢ値、および２５０ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ／ｇのシクロスポリン溶解度を有してもよい
。
【００３９】
界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合
せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステ
ルを含まないか、またはそれでなくてもよく、脂肪酸エステルは飽和または不飽和である
。好ましくは、脂肪酸は不飽和である。不飽和脂肪酸は、１個だけまたは２個だけの二重
結合を含有してもよい。
【００４０】
界面活性剤が中鎖または長鎖脂肪酸ジ−グリセリド（グリセロールにエステル化された
２個の脂肪酸が存在することを意味する）である場合、界面活性剤は、同じか、または異
なる２個の脂肪酸を含んでもよい。例えば、２個の脂肪酸は、両方とも不飽和であっても
よいか、または両方とも飽和であってもよい。あるいは、２個の脂肪酸のうちの１個は飽
和であってあってもよく、他の脂肪酸は不飽和であってもよい。
【００４１】
好ましくは、界面活性剤は、長鎖モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであ
り、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない。
さらなる好ましい界面活性剤は、長鎖モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せで
あり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれではなく
、脂肪酸は１３〜２２個の炭素原子、任意選択で、１６〜２０個の炭素原子の鎖長を有す
る。特に、脂肪酸は、１８個の炭素原子の鎖長を有してもよい。
【００４２】
実施形態では、界面活性剤は、グリセリルモノカプレート、グリセリルジカプレート、
グリセリルモノカプリレート、グリセリルジカプリレート、グリセリルカプレート、グリ
セリルモノカプリレート／カプレート、グリセリルカプリレート／カプレート、グリセリ
ルジカプリレート／カプレート、グリセリルモノオレエート／ジオレエート、グリセリル
モノオレエート、グリセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジ
ステアレート、グリセリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレー
ト、グリセリルモノベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセロールモノリノレエー
ト、グリセリルジリノレエート、ポリグリセリルジオレエート、プロピレングリコールモ
ノヘプタノエート、およびその組合せから選択される。
【００４３】
好ましい界面活性剤は、グリセリルモノカプリレート／カプレート、グリセリルジカプ
リレート／カプレート、グリセリルモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グ
リセリルジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリ
セリルモノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノ
ベヘネート、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルジリノ
レエート、ポリグリセリルジオレエートおよびその組合せから選択される界面活性剤であ
るか、またはそれを含んでもよい。
【００４４】
したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリ
ン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であっ
て、界面活性剤がグリセリルモノカプリレート／カプレート、グリセリルジカプリレート
／カプレート、グリセリルモノオレエート、グリセロールモノリノレエート、グリセリル
ジオレエート、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセリルモ
ノパルミトステアレート、グリセリルジパルミトステアレート、グリセリルモノベヘネー
ト、グリセリルジベヘネート、グリセリルモノリノレエート、グリセリルジリノレエート
、ポリグリセリルジオレエートおよびその組合せから選択される界面活性剤であるか、ま
たはそれを含んでもよい組成物が提供される。
【００４５】
界面活性剤は、グリセリルカプリレート、グリセリルカプレート、グリセリルモノオレ
エート、グリセリルジオレエート、グリセロールモノリノレエートまたはその組合せから
選択される界面活性剤を含むか、またはそれであってもよい。
【００４６】
特に好ましい界面活性剤は、グリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ  Ｍ
ＣＭ）、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０）およ
びグリセロールモノリノレエート（Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１）から選択される界面活性
剤であるか、またはそれを含んでもよい。
【００４７】
任意選択で、界面活性剤は、グリセリルモノステアレートＥＰ／ＮＦとＰＥＧ−７５パ
ルミトステアレート（例えば、Ｇｅｌｔｏ（商標）６４）との混合物ではない。適切には
、界面活性剤は、グリセリルモノステアレートの混合物ではないか、またはそれを含まな
くてもよい。
【００４８】
一実施形態では、油相は、油または液体脂質を含み、界面活性剤は油または液体脂質よ
りも多い量で存在する。任意選択で、界面活性剤は、組成物の乾燥重量の６ｗｔ％より多
い量で存在してもよい。これは、コートされていない組成物またはコアを指す。界面活性
剤は、例えば、液体組成物中に１２ｗｔ％より多い油相を含んでもよい。界面活性剤は、
コアの乾燥重量に対して約５重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約２０重量％、約８重
量％〜約１５重量％、または約１０重量％〜約１４重量％の量で組成物中に存在してもよ
い。「コアの乾燥重量」に対する参照は、水以外のコートされていないコア中に存在する
構成成分の重量を意味することが理解されるべきである。
【００４９】
界面活性剤：油の重量比は、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：２、約３：１〜約
１：１または約２．５：１〜１．５：１であってもよい。適切には、重量比は、約１：１
、約２：１、約２．５：１、約３：１、約１：１．５または約１：２であってもよい。
【００５０】
したがって、好ましい実施形態では、水相、界面活性剤およびシクロスポリンが溶解し
ている油相を含む液体組成物であって、水相がヒドロゲル形成性ポリマーを含み、油相が
水相中に分散されており、界面活性剤がグリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍ
ｕｌ  ＭＣＭ）、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５
０）、グリセロールモノリノレエート（Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１）およびその組合せか
ら選択される界面活性剤を含むか、またはそれである、液体組成物が提供される。油相は
、コロイド、例えば、液体−液体コロイドの形態で水相中に分散されていてもよい。油相
は、エマルジョンの形態で水相中に分散されていてもよい。したがって、液体組成物は、
液体エマルジョン組成物であってもよい。
【００５１】
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲ
ル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であって、界面活性
剤がグリセリルカプリレート／カプレート（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）、グリセリルモノオ
レエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０）、グリセロールモノリノレエー
ト（Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１）およびその組合せから選択される界面活性剤を含むか、
またはそれである、組成物が提供される。組成物は、固体組成物であってもよい。組成物
は、乾燥ビーズの形態にあってもよい。組成物は、乾燥コロイドの形態にあってもよい。
【００５２】
任意選択で、界面活性剤は、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエートまた
はその組合せであるか、またはそれを含む。Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０は、グリセリル
モノオレエートとグリセリルジオレエートとの組合せを含む商業的に入手可能な界面活性
剤の例である。したがって、界面活性剤は、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０であってもよい
。本明細書中でＣａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０に言及する場合、それはグリセリルモノオレ
エートとグリセリルジオレエートとの混合物を指していることが理解される。また、Ｃａ
ｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０は、グリセリルモノオレエートのみを指してもよい。
【００５３】
同様に、当業者であれば、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエートとして記
載される界面活性剤は、グリセリルモノオレエートとグリセリルジオレエートとの組合せ
を企図することを理解できる。換言すれば、界面活性剤名における「／」は、界面活性剤
が２つの構成成分の混合物であることを示す。
【００５４】
組成物は、組成物からのシクロスポリンの放出を制御またはモジュレートするためのコ
ーティングを含んでもよい。有利なことに、コーティングは、組成物からのシクロスポリ
ンの遅延放出および／または持続放出をもたらすためのポリマーコーティングである。適
当なこのようなコーティングは、以下に詳細に記載されており、これらには、制御放出ポ
リマー、持続放出ポリマー、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマ
ー、および胃腸管内の細菌酵素による分解に特異的に感受性のポリマー、または２種もし
くはそれ超のこのようなポリマーの組合せから選択されるコーティングであり、またはそ
れを含むコーティングが含まれる。特定の実施形態では、コーティングは、ｐＨ非依存性
ポリマー、例えば、エチルセルロースであり、もしくはそれを含むコーティングであり、
またはそれを含む。さらなる具体的な実施形態では、コーティングは、ｐＨ非依存性ポリ
マー、例えば、エチルセルロース、および任意選択で水溶性多糖、例えば、ペクチンもし
くはキトサン、またはこれらの組合せ、特にペクチンであり、あるいはそれを含む。
【００５５】
一実施形態では、先行する段落で記載されたコーティングは、第２のコーティングとも
呼ばれる、外側コーティングである。組成物は、任意選択で、サブコートまたは第１のコ
ーティングと呼ばれる、さらなるコーティングを含んでもよい。第１のコーティングと第
２のコーティングのそれぞれのポリマーは異なる。第２のコーティングは、第１のコーテ
ィング中に見出されるポリマーを有さないことが多い；例えば、第１のコーティングがヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースを含む（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スである）場合、第２のコーティングはヒドロキシプロピルメチルセルロースをも含まな
い。さらに、第１のコーティングがセルロースエーテルの水溶性エーテルまたはエステル
である、またはそれを含む状況が企図される場合、第２のコーティングの主要構成成分（
例えば、５０％より多い）は、第１のコーティングのものと異なるポリマーである、また
はそれを含む。したがって、第１および第２のコーティングは、適切には、組成物の一部
として２層の材料を提供する。第２のコーティングが構成成分の混合物を含む場合、外側
の第２のコーティングの少ない方の構成成分はサブコーティングの材料と同じであっても
よいことが理解されるべきである。例として、第１のコーティングがＨＰＭＣであるか、
またはそれを含み、第２のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロー
スは、任意選択で、少量（例えば、５０％、４０％、３０％または２０％未満）の第１の
コーティング材料、この例ではＨＰＭＣをさらに含んでもよい。そのような実施形態では
、第１のコーティングおよび第２のコーティングは、異なると考えられる。
【００５６】
本発明の組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロ
スポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含んでもよ
く、界面活性剤は中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合
せであってもよく、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まなくても、ま
たはそれでなくてもよい。任意選択で、組成物は、第１のコーティングが上記のおよび本
明細書の他の場所に記載される水溶性セルロースエーテルである、またはそれを含む、第
１のコーティングをさらに含んでもよい。第１のコーティングに加えて、または第１のコ
ーティングの代わりに、組成物は第２のコーティングを含んでもよい。任意選択で、第２
のコーティングは、組成物からの活性成分の放出を制御またはモジュレートするためのコ
ーティング、適切には、ポリマーコーティングである、またはそれを含む。ポリマーコー
ティングは、本明細書の他の場所にさらに記載されるようなものであってもよい。
【００５７】
組成物が第１のコーティングと第２のコーティングを含む場合、第２のコーティングは
第１のコーティングの外側にあってもよい。
【００５８】
組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン
、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含むコア；第１のコ
ーティングが上記および本明細書の他の場所に記載される水溶性セルロースエーテルであ
る、コアの外側の第１のコーティング；ならびに界面活性剤が本明細書に記載の通りであ
り、界面活性剤が、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまた
はその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、ま
たはそれではない、第１のコーティングの外側の第２のコーティングを含んでもよい。本
明細書を通して、「コア」は、本明細書に記載の通り、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリ
ックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界
面活性剤、および油相を含むコアを指してもよい。
【００５９】
本発明の実施形態によれば、界面活性剤は、任意選択で、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ
−グリセリド、ジ−グリセリドまたはその組合せであり、第１のコーティングは、水溶性
セルロースエーテルであるか、またはそれを含み、組成物は、第２のコーティングが組成
物からの活性成分の放出を制御またはモジュレートするためのコーティング、適切には、
ポリマーコーティングであるか、またはそれを含む、第１のコーティングの外側の第２の
コーティングをさらに含む。ポリマーコーティングは、本明細書の他の場所にさらに記載
されるものであってもよい。
【００６０】
第１のコーティングは、適切には、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを
含んでもよい。水溶性セルロースエーテルは、任意のセルロースエーテルまたはセルロー
スエーテルの誘導体、例えば、水に溶解するセルロースエーテルのエステルであってもよ
い。したがって、水溶性セルロースエーテルは、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキ
シアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、およびカルボキシアル
キルセルロースから選択され得る。適切には、第１のコーティングは、メチルセルロース
、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ならびにこれらの組合せから選択される１種もしくは複数の水溶
性セルロースエーテルであり、またはそれを含む。特定の実施形態では、第１のコーティ
ングは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、またはそれを含む。第１の
コーティング（サブコート）中に存在する水溶性セルロースエーテルおよびその水溶性誘
導体（例えば、セルロースエーテルの水溶性エステル）は、適切には、第１のコーティン
グの乾燥重量の少なくとも２０重量％、４０重量％、５０重量％、６０重量％、７０重量
％、８０重量％、８５重量％、または９０重量％を形成する。
【００６１】
本発明によれば、コアがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシ
クロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、
第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第１のコ
ーティングが、コアの０．５重量％〜２０重量％の第１のコーティングのため重量増加と
一致する量で存在し、界面活性剤が本明細書に記載のもの、例えば、中鎖もしくは長鎖脂
肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエ
ーテルまたはエステルを含まない、またはそれではない、コアと第１のコーティングとを
含む医薬組成物が提供される。
【００６２】
本発明の第１のコーティングは、組成物からの活性成分の放出を調節する。組成物上の
コーティングは組成物内の活性成分の放出速度を減速させることが予想される。組成物を
さらなる材料でコーティングすることは、組成物中の活性成分と接触する試験液に対する
さらなる障壁を提供するため、当業者はこれを合理的に予想し得る。この予想される結果
とは対照的に、本発明の組成物は、コーティングがない組成物と比較して、活性成分の放
出速度を増加させる水溶性セルロースエーテルを含む、またはそれであるコーティングを
含む。さらに、本発明のコーティングは、活性成分を溶液中に維持する有益な効果を有す
るが、本発明のコーティングを欠く同等の組成物は、時間が進むにつれて溶液中の活性成
分の減少をもたらす。理論によって束縛されることを望むものではないが、コーティング
は、溶液からの活性成分の沈降を防止し、それによって、多量の活性剤を溶液中に維持す
ると考えられる。
【００６３】
本出願を通して、活性成分、活性剤、および薬学的活性成分は、互換的に使用され、全
てシクロスポリン、好ましくは、シクロスポリンＡを指す。
【００６４】
本発明の組成物は、当業者には公知の任意の形態を取ってもよい。好ましくは、組成物
は、経口組成物である。組成物は、単一のミニビーズまたは複数のミニビーズの形態にあ
ってもよい。したがって、本発明は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散さ
れているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油
相を含むミニビーズであって、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−
グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエー
テルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、ミニビーズを提供する。本発明
はまた、複数のミニビーズを含む組成物も提供する。同様に、本発明は、複数のミニビー
ズを含む単位剤形を含む複数ミニビーズ製剤を提供する。
【００６５】
本発明はまた、コアがヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシク
ロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、第
１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含むか、またはそれであり、第１のコー
ティングが１μｍ〜１ｍｍの厚さを有し、界面活性剤が本明細書に記載のもの、例えば、
中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエ
チレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、コアと第
１のコーティングとを含む医薬組成物も提供する。
【００６６】
本発明の医薬組成物はいずれも、本明細書で第２のコーティングと呼ばれる、さらなる
コーティングを含んでもよい。第２のコーティングは、第１のコーティングの外側にあっ
てもよい。第２のコーティングは、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含んでもよ
い。本発明の任意の実施形態および任意の態様では、第１および第２のコーティングは異
なってもよい。
【００６７】
したがって、本発明は、コア、第１のコーティングおよび第１のコーティングの外側の
第２のコーティングを含む医薬組成物であって、コアがヒドロゲル形成性ポリマーマトリ
ックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界
面活性剤および油相を含み、第１のコーティングが水溶性セルロースエーテル（例えば、
ＨＰＭＣ）を含むか、またはそれであり、第２のコーティングが遅延放出ポリマー（例え
ば、エチルセルロース）を含むか、またはそれであり、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂
肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエ
ーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、医薬組成物を企図する。
【００６８】
本発明の任意の態様または実施形態の組成物は、固体コロイドの形態にあってもよい。
さらに、組成物のコアは、固体コロイドの形態にあってもよい。コロイドは、連続相と分
散相とを含む。コアを形成させるために使用することができる適切な連続相および分散相
は、以下および発明の詳細な説明でより詳細に定義される。連続相は、ヒドロゲル形成性
ポリマーマトリックスを含むか、またはそれであってもよい。したがって、連続相がヒド
ロゲル形成性ポリマーマトリックスである場合、本発明の組成物は、分散相を含むヒドロ
ゲル形成性ポリマーの固体単位の形態を取ってもよい。分散相は、連続相、またはヒドロ
ゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散された液滴であってもよい。分散相は油相を含
むか、またはそれであってもよい。
【００６９】
したがって、本発明は、連続相と分散相とを含む固体コロイドの形態にある組成物であ
って、連続相がヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含むか、またはそれであり、連
続相が油相であるか、またはそれを含み、組成物がシクロスポリンおよび界面活性剤をさ
らに含む、組成物を提供する。好ましくは、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ
−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルま
たはエステルを含まないか、またはそれではない。油相は、溶液中のシクロスポリンを含
んでもよい。
【００７０】
組成物は、連続相と分散相とを含む固体コロイドの形態にあるコアであって、連続相が
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含むか、またはそれであり、連続相が油相であ
るか、またはそれを含み、コアがシクロスポリンおよび界面活性剤をさらに含み、界面活
性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、
ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、コ
アを含んでもよい。油相は、溶液中のシクロスポリンを含んでもよい。
【００７１】
固体コロイド組成物またはコアの連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスで
あるか、またはそれを含む。実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、
親水コロイド、非親水コロイドガムまたはキトサンであるか、またはそれを含む。特定の
一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチ
レングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク
質、アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、
コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテ
ート、アクリルまたはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテー
ト−フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体；または２種以上のそのような
ポリマーの混合物であるか、またはそれを含む。さらなる一実施形態では、ヒドロゲル形
成性ポリマーマトリックスは、カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしく
はこれらの組合せから選択され、任意選択でゼラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合
せから選択される親水コロイドであるか、またはそれを含む。特に、ヒドロゲル形成性ポ
リマーマトリックスのポリマーは、ゼラチンであるか、またはそれを含む。一実施形態で
は、ヒドロゲル形成性ポリマーは、セルロースまたはセルロース誘導体を含まない、例え
ば、セルロースエーテルを含まない。
【００７２】
本発明のこの態様では、組成物は、固体コロイドの形態にあってもよく、連続相と分散
相とを含むコロイドおよびシクロスポリンは、溶液中にあるか、または分散相中に懸濁さ
れていてもよい。例えば、シクロスポリンは、分散相中の溶液中にあってもよい。
【００７３】
上記の個々の実施形態を、１つまたは複数の記載された他の実施形態と組み合わせて、
本発明のさらなる実施形態を提供することができることが理解される。
【００７４】
第１のコーティングは、コアと接触していてもよい。第２のコーティングは、第１のコ
ーティングの上にあってもよい。実施形態では、第１のコーティングはコアと接触し、第
２のコーティングは第１のコーティングの上にある。
【００７５】
第２のコーティングは、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含んでもよく、遅延
放出ポリマーは、腸溶性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、ｐＨ依存性ポリマーおよび胃
腸管中で細菌酵素による分解を特に受けやすいポリマー、または２つ以上のそのようなポ
リマーの組合せから選択することができる。したがって、第２のコーティングは、上記の
遅延放出ポリマーのいずれかであってもよいか、またはいずれかは、以下に記載される遅
延放出ポリマーと関連して記載される特徴であるか、もしくはそれを有してもよい。
【００７６】
実施形態では、遅延放出ポリマーは、６．５より高いｐＨを有する水性媒体中で水溶性
または透水性であってもよい。遅延放出ポリマーは、ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エ
チルセルロースであるか、またはそれを含んでもよい。
【００７７】
本発明の任意の態様および任意の実施形態では、水溶性セルロースエーテルは、メチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロ
キシプロピルメチルセルロースのいずれか１つまたはその組合せから選択することができ
る。水溶性セルロースエーテルは、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（
ＨＰＭＣ）であってもよい。
【００７８】
実施形態では、第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるか
、またはそれを含んでもよく、第２のコーティングは、エチルセルロースであるか、また
はそれを含んでもよい。
【００７９】
第１のコーティングの重量増加の開示は、コアの重量％として与えられる。同様に、第
２のコーティングの重量増加は、コアの重量％として与えられ、コア上に第１のコーティ
ング（サブコート）は存在しない。組成物が第１のコーティングを含む場合、第２のコー
ティングの重量増加は、第２のコーティングによってコートされる組成物、例えば、コア
および第１のコーティングの重量％として与えられる。
【００８０】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、親水コロ
イド、非親水コロイドガムまたはキトサンであるか、またはそれを含んでもよい。ヒドロ
ゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、可逆性親水コロイ
ド、例えば、熱可逆性親水コロイドまたは熱可逆性ヒドロゲル形成性ポリマーであっても
よい。あるいは、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリック
スは、不可逆性親水コロイドであるか、またはそれを含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポ
リマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレン
グリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、
アルギネート、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハ
ク酸化ゼラチン、セルロースフタレート−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート
、アクリルまたはメタクリルエステルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−
フタレート、ならびに上記のいずれかの任意の誘導体；または１つもしくはそれ以上のそ
のようなヒドロゲル形成性ポリマーの混合物であるか、またはそれを含んでもよい。ヒド
ロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、カラギーナン、
ゼラチン、寒天、およびペクチン、もしくはこれらの組合せから選択され、任意選択でゼ
ラチンおよび寒天、もしくはこれらの組合せから選択される親水コロイドであるか、また
はそれを含んでもよく、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル
形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであるか、またはそれを含む。ヒドロゲル形成
性ポリマーマトリックスは、任意選択で、アルギン酸の架橋塩から選択される非親水コロ
イドガムであるか、またはそれを含む。好ましい実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマ
ーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ゼラチンであるか、またはそれを含
む。
【００８１】
実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリック
スは、可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチ
レングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物、特にソルビトールから選択
される可塑剤をさらに含む。
【００８２】
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、シクロスポリンを封入してもよい。シクロ
スポリンは、溶液中に封入されていてもよい。シクロスポリンは、溶液中にあるか、また
は別の構成成分、例えば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスにより封入されている
組成物の、他の場所に考察される油相もしくは分散相中に懸濁されていてもよい。
【００８３】
分散相は、固体、半固体、または液体であってもよい。特に、分散相は、液体であって
もよい。他の特定の事例では、分散相は、半固体であってもよく、例えば、これは、ワッ
クス状であってもよい。
【００８４】
分散相は、油相であるか、またはそれを含んでもよく、例えば、油相は、固体、半固体
または液体であってもよい。適切には、分散相または油相は、液体脂質および任意選択で
、それと混和する溶媒であるか、またはそれを含む。液体脂質は、任意選択で、中鎖モノ
−、ジ−またはトリグリセリド（特に、中鎖トリグリセリド）である。
【００８５】
適切には、シクロスポリンは、溶媒中に可溶性である。溶媒は、アルコール（例えば、
エタノールもしくはイソプロパノール）、グリコール（例えば、プロピレングリコールも
しくはポリエチレングリコール）またはグリコールエーテルであってもよい。溶媒は、グ
リコールエーテル、例えば、エチレングリコールエーテル、より具体的には、アルキル、
アリールまたはアラルキルエチレングリコールエーテルであってもよい。溶媒は、２−メ
トキシエタノール；２−エトキシエタノール；２−プロポキシエタノール；２−イソプロ
ポキシエタノール；２−ブトキシエタノール；２−フェノキシエタノール；２−ベンジル
オキシエタノール；２−（２−メトキシエトキシ）エタノール；２−（２−エトキシエト
キシ）エタノール；および２−（２−ブトキシエトキシ）エタノールから選択されるグリ
コールエーテルであってもよい。より具体的には、溶媒は、２−（２−エトキシエトキシ
）エタノールまたは２−フェノキシエタノールである。特定の溶媒は、２−（２−エトキ
シエトキシ）エタノールである。
【００８６】
シクロスポリンは、分散相中に溶解され得る。シクロスポリンは、分散相中に懸濁され
てもよい。分散相は、本明細書の他の場所で記載された通りであり得、例えば、これは、
直前の２つの段落中に記載された通りであり得る。
【００８７】
油相または分散相は、液体脂質であるか、またはそれを含んでもよい。特に、油相また
は分散相は、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せ、例えば、
カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリン酸トリグリセ
リド製剤を含むか、またはそれであってもよい。
【００８８】
したがって、一実施形態では、液体組成物は、水相、界面活性剤およびシクロスポリン
が溶解されている油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ
−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれであってもよく、ポリエチレングリ
コールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、水相は、ヒドロゲル
形成性ポリマーを含んでもよく、油相は、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、
またはその組合せ（任意選択で、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カ
プリル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤）を含み、水相中に分散されている。油相は、
コロイド、例えば、液体−液体コロイドの形態で水相中に分散されていてもよい。油相は
、エマルジョンの形態で水相中に分散されていてもよい。したがって、液体組成物は、液
体エマルジョン組成物であってもよい。
【００８９】
さらに、一実施形態では、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散
されている、シクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤およ
び短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せ（任意選択で、カプリ
ル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド製
剤）を含む油相を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリ
セリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレングリコール
エーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。組成物は、乾燥コロイドの
形態にあってもよい。組成物は、ビーズの形態にあってもよい。
【００９０】
特定の実施形態では、分散相または油相は、溶媒をさらに含み、したがって、任意選択
で、分散相または油相は、液体脂質および溶媒であるか、またはそれを含んでもよい。溶
媒は、液体脂質および水と混和性であってもよく、任意選択で、溶媒は２−（２−エトキ
シエトキシ）エタノールおよびポリ（エチレングリコール）から選択され、特に、溶媒は
、２−（２−エトキシエトキシ）エタノールである。さらなる一実施形態では、分散相ま
たは油相は、中鎖モノ−、ジ−またはトリグリセリド（特に、中鎖トリグリセリド）、２
−（エトキシエトキシ）エタノールおよび界面活性剤であるか、またはそれを含む。本段
落で記載された分散相または油相は、シクロスポリンを含有してもよく、シクロスポリン
は、任意選択で、溶液中にあってもよい。
【００９１】
好ましくは、油相または分散相は、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤、また
はその組合せ（任意選択で、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリ
ル酸／カプリン酸トリグリセリド製剤）を含む。油相または分散相が短鎖、中鎖もしくは
長鎖トリグリセリド製剤、またはその組合せを含む場合、トリグリセリドは、実質的に全
ての分散相または油相（任意選択で、液体脂質）である。例えば、油相または分散相は、
油相または分散相（任意選択で、液体脂質）の８０％より多い量、任意選択で、８５％、
９０％、９５％、９７％、９８％または９９％より多い量の短鎖、中鎖もしくは長鎖トリ
グリセリド製剤を含んでもよい。適切には、短鎖、中鎖もしくは長鎖トリグリセリド製剤
は、モノ−またはジ−グリセリドを実質的に含まない。例えば、界面活性剤は、１０％、
８％、５％、３％、２％または１％未満のモノ−またはジ−グリセリドを含んでもよい。
【００９２】
実施形態では、組成物は、１種または複数のさらなる界面活性剤、好ましくは、１種の
さらなる界面活性剤をさらに含む。さらなる界面活性剤は本明細書を通して第２の界面活
性剤またはさらなる界面活性剤と呼んでもよく、これらの用語は、互換的に使用される。
本発明の組成物が第２の界面活性剤を含む場合、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくは
ジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、ポリエチレング
リコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない界面活性剤は、第１
の界面活性剤と呼ばれる。
【００９３】
第２の界面活性剤のための適切な界面活性剤は、発明の詳細な説明中により詳細に記載
される。第２の界面活性剤は、陰イオン性または非イオン性界面活性剤であってもよい。
第２の界面活性剤は、スクロースモノエステル、アルキル硫酸塩またはポリエチレングリ
コールアルキルエーテルであってもよい。第２の界面活性剤は、スクロースラウレート、
スクロースパルミテート、オクチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ドデ
シル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレ
ングリコールオクタデシルエーテル、またはポリエチレングリコールドデシルエーテルで
あってもよい。任意選択で、第２の界面活性剤は、オクチル硫酸ナトリウム、オクタデシ
ル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールドデシルエー
テルであってもよい。
【００９４】
好ましくは、第２の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。例えば、第２の界面
活性剤は、アルキル硫酸塩、例えば、オクチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリ
ウム、またはドデシル硫酸ナトリウムであってもよい（好ましくは、ドデシル硫酸ナトリ
ウム）。
【００９５】
液体組成物がコロイドの形態にあるこれらの実施形態では、組成物は固体コロイドの形
態にあるか、または組成物は固体コロイドの形態のコアを含み、コロイドは連続相と分散
相とを含み、連続相はヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、第２の界面活性剤
は連続相、分散相またはその両方の中に存在してもよい。好ましくは、第２の界面活性剤
は連続相中に存在し、第１の界面活性剤は分散相中に存在する。したがって、液体組成物
の水相は第２の界面活性剤を含んでもよく、油相は第１の界面活性剤を含んでもよい。一
実施形態では、コアは、少なくとも連続相中に存在する１種のさらなる界面活性剤をさら
に含み、界面活性剤は１０より高い、例えば、２０より高いＨＬＢ値を有する。
【００９６】
組成物は、分散相を連続相と混合してコロイドを形成させることによって形成される組
成物の特徴を有してもよく、連続相はヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相であり、分散
相は油相であり、薬学的活性成分は連続相または分散相中にあり、コロイドはゲル化され
て組成物を形成する。したがって、組成物は、固体コロイドの形態にある。
【００９７】
さらに、組成物は、分散相を連続相と混合してコロイドを形成させることによって形成
されるコアの特徴を有するコアを含んでもよく、連続相はヒドロゲル形成性ポリマーを含
む水相であり、分散相は油相であり、薬学的活性成分は連続相または分散相中にあり、コ
ロイドはゲル化されてコアを形成する。したがって、コアは、固体コロイドの形態にある
。
【００９８】
シクロスポリンは、溶液または懸濁液中の組成物中に存在してもよい。本発明が液体組
成物を提供する態様では、シクロスポリンは溶液中にある。
【００９９】
液体組成物は、水相、界面活性剤およびシクロスポリンが溶解している油相を含み、
（ｉ）水性液体中にヒドロゲル形成性ポリマーを溶解させて水相溶液を形成することと
、
（ｉｉ）油相中にシクロスポリンを溶解させて溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）水相溶液（ｉ）と油相溶液（ｉｉ）とを混合してコロイド（任意選択で、エ
マルジョン）を形成することと
を含む方法によって得られる液体組成物の特性を有してもよい。
【０１００】
本発明の組成物またはコアは、
（ａ）ノズルを通じて液体組成物を射出して液滴を形成することと、
（ｂ）ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固
化を可能にしてヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成することと、
（ｃ）固体を乾燥させることと
を含む方法によって得られる組成物の特性を有してもよい。
【０１０１】
組成物またはコアは、シクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面
活性剤および油相を含み、
（ｉ）水性液体中にヒドロゲル形成性ポリマーを溶解させて水相溶液を形成することと
、
（ｉｉ）油相中にシクロスポリンを溶解させて溶液を形成することと、
（ｉｉｉ）水相溶液（ｉ）と油相溶液（ｉｉ）とを混合してコロイド（任意選択で、エ
マルジョン）を形成することと、
（ｉｖ）ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
（ｖ）ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固
化を可能にしてヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成することと、
（ｖｉ）固体を乾燥させることと
を含む方法によって得られる組成物の特性を有してもよい。
【０１０２】
水相と油相とを、１：４〜１：１０、任意選択で、１：４〜１：８、１：５〜１：７の
油相：水相比で混合することができる（例えば、ステップ（ｉｉｉ）において）。例えば
、油相：水相比は、１：４、１：５、１：６または１：７であってもよい。
【０１０３】
油相溶液（ｉｉ）は、適当な疎水性液体中にシクロスポリンＡを溶解または分散させる
ことによって調製され得る。疎水性液体は、例えば、本明細書に記載の油または液体脂質
のいずれかであり得る。例として、疎水性液体は、飽和もしくは不飽和脂肪酸もしくはト
リグリセリド、またはポリエチレングリコールとのこれらのエステルもしくはエーテルで
あり得、あるいはそれを含み得る。油相の特定の油は、トリグリセリドであり、またはそ
れを含み、例えば、中鎖トリグリセリドを含む油であり、またはそれを含み、任意選択で
、油は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪酸、例えば
、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸のトリグリセリドを含む。
【０１０４】
水相溶液（ｉ）は、スクロースモノエステル、アルキル硫酸塩およびポリエチレングリ
コールアルキルエーテルから選択され、任意選択で、スクロースラウレート、スクロース
パルミテート、オクチル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナ
トリウム、ポリエチレングリコールヘキサデシルエーテル、ポリオキシエチレングリコー
ルオクタデシルエーテル、およびポリエチレングリコールドデシルエーテルから選択され
る界面活性剤をさらに含んでもよい。水相溶液（ｉ）は、オクチル硫酸ナトリウム、オク
タデシル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウムまたはポリエチレングリコールドデシ
ルエーテルから選択される界面活性剤をさらに含んでもよい。好ましくは、水相溶液（ｉ
）は、例えば、本明細書の他の場所に記載される陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシ
ル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）をさらに含む。
【０１０５】
一実施形態では、上記の方法によって得られる液体組成物または組成物の特性を有する
液体組成物または組成物は、水相溶液中に分散された油相を含む組成物または液体組成物
であり、液体組成物または組成物は、シクロスポリン、グリセリルモノオレエート／ジオ
レエート、ゼラチン、ＳＤＳ、ソルビトール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
２−（エトキシエトキシ）エタノールであるか、またはそれを含み、水相溶液（ｉ）はゼ
ラチン、ソルビトールおよびＳＤＳであるか、またはそれを含み、油相溶液（ｉｉ）はシ
クロスポリン、グリセリルモノオレエート／ジオレエート、カプリル酸／カプリン酸トリ
グリセリド、２−（エトキシエトキシ）エタノールおよび活性成分であるか、またはそれ
を含む。
【０１０６】
上記の方法によって得られるコア、例えば、本方法によって得られるコアの特性を有す
るコアをコーティングして、任意選択で、放出を制御または調節するための第２のコーテ
ィング、好ましくは、上記の、および本明細書に記載のポリマーコーティングと共に、水
溶性セルロースエーテルを含む、またはそれであるコーティングを提供することができる
。コーティングされた組成物は、コアにコーティングを塗布する、例えば、コアに記載さ
れた第１および第２のコーティングを塗布することによって得ることができる。コーティ
ングを塗布する前に、コアを、上記のステップ（ｉ）〜（ｖｉ）または（ｉ）から（ｖ）
を有する方法によって作製してもよい。コーティングを塗布するのに適した方法は、以下
に記載されており、コーティング組成物をコア上にスプレーコーティングすることによっ
てコーティングを塗布することを含む。ステップ（ｉ）から（ｖｉ）または（ｉ）から（
ｖ）を有する方法自体が、本発明の態様を形成する。
【０１０７】
組成物またはコアは、第２の界面活性剤（さらなる界面活性剤とも呼ばれる）をさらに
含んでもよく、任意選択で、第２の界面活性剤は、任意選択で、アルキル硫酸塩、カルボ
キシレートもしくはリン脂質から選択される陰イオン性界面活性剤、または任意選択で、
ソルビタン系界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸、脂肪アルコールエトキシレート、アルキルフ
ェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、脂肪アミドエトキシレート、アルキル
グルコシドもしくはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマーから選択される非イオン性界
面活性剤、またはその組合せである。したがって、本発明の液体組成物は、少なくとも以
下の特徴、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相、第１の界面活性剤およびシクロスポリ
ンが溶解している水相中に分散されている油相ならびに第２の界面活性剤を含んでもよい
。同様に、本発明の組成物は、少なくとも以下の特徴、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリ
ックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、第
１の界面活性剤および油相ならびに第２の界面活性剤を含んでもよい。
【０１０８】
組成物が固体コロイドの形態にある実施形態では、第２の界面活性剤は、分散相または
連続相中にあってもよい。第２の界面活性剤は連続相中にあってもよく、陰イオン性界面
活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１種の界面活性剤、特
に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであってもよい。分散相中の界面
活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。
【０１０９】
実施形態では、組成物は、連続相中にある、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル
硫酸ナトリウムであるか、またはそれを含む第２の界面活性剤を含む。
【０１１０】
実施形態では、組成物は、陰イオン性界面活性剤および溶媒；陰イオン性界面活性剤お
よび油；ならびに陰イオン性界面活性剤、溶媒および油から選択される賦形剤の組合せを
さらに含む。好ましくは、陰イオン性界面活性剤はアルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫
酸ナトリウムであり、油は中鎖モノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリド（任意選択
で、中鎖トリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）であり、溶
媒は２−（エトキシエトキシ）エタノールである。
【０１１１】
組成物は、界面活性剤、可溶化剤、浸透促進剤、崩壊剤、結晶化阻害剤、ｐＨ調節剤、
安定剤、またはその組合せから選択される賦形剤をさらに含んでもよい。
【０１１２】
本発明の組成物、または組成物がコアを含む場合、コアは、分散相または油相を含んで
もよく、分散相または油相は、
シクロスポリン；
中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グ
リセリルモノオレエート／ジオレエートなどの、ポリエチレングリコールエーテルまたは
エステルを含まない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組
合せ；
中鎖モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリ
セリド；ならびに
溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール
であるか、またはそれを含み、組成物またはコアはさらに、
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１種
の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム；
カラギーナン、ゼラチン、寒天およびペクチン若しくはその組合せから選択される、任
意選択で、ゼラチンおよび寒天若しくはその組合せから選択される親水コロイドであるか
、またはそれを含み、さらに任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスのポリ
マーがゼラチンであるか、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス；
ならびに
任意選択で、可塑剤、例えば、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリ
エチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物から選択される可塑剤、
特にソルビトール
であるか、またはそれを含む連続相または水相を含む。
【０１１３】
一実施形態では、組成物は、コアと、コアの外側のコーティングとを含み、コアは固体
コロイドの形態にあり、コロイドは連続相と分散相とを含み、分散相は、
シクロスポリンＡ；
ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中
鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ、例えば、グリセ
リルモノオレエート／ジオレエート；
中鎖モノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸
トリグリセリド；ならびに
共溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール
であるか、またはそれを含み、連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天およびペクチン若しくはその組合せから選択される、任
意選択で、ゼラチンおよび寒天若しくはその組合せから選択される親水コロイドであるか
、またはそれを含み、さらに任意選択で、水溶性ポリマーマトリックスのポリマーがゼラ
チンであるか、またはそれを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス；
任意選択で、可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、
ポリエチレングリコールおよびクエン酸トリエチルまたはその混合物から選択される可塑
剤、特にソルビトール；ならびに
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩および胆汁塩から選択される少なくとも１種
の界面活性剤、特に、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
であるか、またはそれを含み、
コア上のコーティングは、本明細書に記載される第１のコーティングまたは第２のコーテ
ィングである。
【０１１４】
適切には、コーティングは、第１のコーティングと、第１のコーティングの外側の第２
のコーティングとを含み、
第１のコーティングは、上記の水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む
コーティングであり、
第２のコーティングは、組成物からのシクロスポリンＡの放出を制御またはモジュレー
トするための上記で定義されたコーティング、適切には、ポリマーコーティングであるか
、またはそれを含む。
【０１１５】
例えば、直前の段落で述べた第１のコーティングおよび／または第２のコーティングを
含む実施形態では、特定の第１のコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
であり、またはそれを含み、第１のコーティングの外側の特定の第２のコーティングは、
ｐＨ非依存性ポリマー、例えば、エチルセルロースであり、またはそれを含み、より特定
すると、第２のコーティングは、エチルセルロース、および任意選択で水溶性のおよび天
然に存在する多糖、例えば、ペクチン、もしくは別の水溶性の天然に存在する多糖から選
択される多糖であり、またはこれらを含む。したがって、第２のコーティングは、ペクチ
ンもしくは別の前記多糖を含有する場合があり、またはこれは、ペクチンおよび他の前記
多糖を実質的に含まない場合がある。したがって、制御放出ポリマーとしてエチルセルロ
ースを含み、ペクチンまたは別の前記多糖をさらに含む第２のコーティング、および制御
放出ポリマーとしてエチルセルロースを含み、ペクチンまたは別の前記多糖をさらに含ま
ない第２のコーティングが開示されている。
【０１１６】
任意選択でゼラチンを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーは、３００〜７００ｍｇ／ｇ（
任意選択で３８０〜５００ｍｇ／ｇ）の量で存在してもよい。中鎖モノ−、ジ−および／
またはトリ−グリセリドは、２０〜２００ｍｇ／ｇ（任意選択で４０〜８０ｍｇ／ｇ）の
量で存在してもよい。溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノールは、１００〜
２５０ｍｇ／ｇ（任意選択で１６０〜２００ｍｇ／ｇ）の量で存在してもよい。ポリエチ
レングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは
長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレ
エート／ジオレエートは、８０〜２００ｍｇ／ｇ（任意選択で１００〜１５０ｍｇ／ｇ）
の量で存在してもよい。陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムは、最
大１００ｍｇ／ｇまたは最大５０ｍｇ／ｇ（任意選択で１０〜７０ｍｇ／ｇ、１５〜６０
ｍｇ／ｇまたは１５〜５０ｍｇ／ｇ、好ましくは２５〜５０ｍｇ／ｇまたは２５〜４５ｍ
ｇ／ｇ）の量で存在してもよい。
【０１１７】
組成物またはコアは、任意選択で、３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒド
ロゲル形成性ポリマーを含んでもよく、コアは、任意選択で２０〜２００ｍｇ／ｇの量の
中鎖モノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリドをさらに含み、組成物またはコアは、
以下の構成成分：
任意選択で、１００〜２５０ｍｇ／ｇの量の溶媒、例えば、２−（エトキシエトキシ）
エタノール；
任意選択で、８０〜２００ｍｇ／ｇの量の、ポリエチレングリコールエーテルまたはエ
ステルを含まないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エ
ステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエート；ならびに
任意選択で、最大７０ｍｇ／ｇまたは最大５０ｍｇ／ｇの量の、陰イオン性界面活性剤
、例えば、ドデシル硫酸ナトリウム
をさらに含む。
【０１１８】
認識されるように、組成物またはコアはシクロスポリンをさらに含む。
【０１１９】
組成物またはコアは、
例えば、３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンであるか、またはそれを含むヒドロゲ
ル形成性ポリマー；
最大約２５０ｍｇ／ｇ、例えば、５０〜２５０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン；
２０〜２００ｍｇ／ｇの量の中鎖トリグリセリド、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０、
任意選択で、存在する場合、１００〜２５０ｍｇ／ｇの量にある溶媒、例えば、２−（エ
トキシエトキシ）エタノール；
８０〜２００ｍｇ／ｇの量の、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含ま
ないか、またはそれではない中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたは
その組合せ、例えば、グリセリルモノオレエート／ジオレエートを含む界面活性剤；なら
びに
最大６０ｍｇ／ｇまたは最大５０ｍｇ／ｇ、例えば、１０〜５０ｍｇ／ｇ、または任意
選択で２０〜４５ｍｇ／ｇの量の、陰イオン性界面活性剤、例えば、ドデシル硫酸ナトリ
ウム
を含んでもよい。
【０１２０】
組成物またはコアは、
３８０〜５００ｍｇ／ｇの量のゼラチン；
９０〜２５０ｍｇ／ｇ（任意選択で９０〜２００ｍｇ／ｇまたは９０〜１６０ｍｇ／ｇ
）の量のシクロスポリン；ならびに
４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
１６０〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
１００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジ
オレエート；ならびに
１５〜６０ｍｇ／ｇまたは１５〜５０ｍｇ／ｇ（任意選択で２５〜５０ｍｇ／ｇまたは
２５〜４５ｍｇ／ｇ）の量のＳＤＳ；ならびに
任意選択で、３０〜８０ｍｇ／ｇの量のＤ−ソルビトール
を含んでもよい。
【０１２１】
組成物またはコアは、
３８０〜５００ｍｇ／ｇの量のゼラチン；
９０〜１４０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン；ならびに
４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；
１６０〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
１００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジ
オレエート；ならびに
１５〜５０ｍｇ／ｇ（任意選択で２５〜５０ｍｇ／ｇまたは２５〜４５ｍｇ／ｇ）の量
のＳＤＳ；ならびに
任意選択で、３０〜８０ｍｇ／ｇの量のＤ−ソルビトール
を含んでもよい。
【０１２２】
組成物またはコアはコロイドであってもよい。組成物またはコアがコロイドである場合
、シクロスポリンをコロイドの分散相中に溶解してもよい。
【０１２３】
組成物またはコアはコロイドであってもよい；したがって、組成物またはコアは、連続
相と分散相とを含んでもよく、連続相は、
３８０〜５００ｍｇ／ｇの量のゼラチン；
任意選択で、３０〜８０ｍｇ／ｇの量のＤ−ソルビトール
を含み、分散相は、
９０〜１４０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン；ならびに
４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド
を含み、組成物は、
１６０〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
１００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジ
オレエート；ならびに
１５〜５０ｍｇ／ｇの量のＳＤＳ
をさらに含む。
【０１２４】
コロイド組成物またはコアは、
３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチンを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス
を含む連続相と、
最大２００ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン：および
２０〜２００ｍｇ／ｇの量の中鎖トリグリセリド
を含む分散相とを含み、組成物は、
１００〜２５０ｍｇ／ｇの量の溶媒；
ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれでない中鎖も
しくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステルまたはその組合せ、例えば、グリセリルモ
ノオレエート／ジオレエートであるか、またはそれを含む界面活性剤（第１の界面活性剤
）；および
最大５０ｍｇ／ｇの量の陰イオン性界面活性剤（第２の界面活性剤）
をさらに含む。
【０１２５】
構成成分のｍｇ／ｇに言及する上記の実施形態では、濃度は組成物の乾燥重量に基づく
。
【０１２６】
適切には、直前に記載された６つの組成物またはコアにおいて、組成物は分散相と連続
相とを含むコロイドであり、分散相はシクロスポリン、中鎖トリグリセリドおよび中鎖も
しくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−エステル界面活性剤を含み、連続相はヒドロゲル形
成性ポリマー（例えば、ゼラチン）および陰イオン性界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）を含
む。
【０１２７】
本発明は、その範囲内に、コアが分散相を有するコロイドであり、コロイドの連続相（
マトリックス相）が薬学的活性成分の分散粒子、例えば、マイクロ粒子またはナノ粒子を
さらに含む組成物を含む。分散相と連続相は、別途本明細書の他の場所に記載されるもの
であってもよい。
【０１２８】
本発明の組成物および／またはコアは、ミニビーズの形態にあってもよい。コアはミニ
ビーズであり、第１のコーティングおよび適用可能な場合、コアと同時に第２のコーティ
ングはミニビーズの形態にあってもよい。しかしながら、コアはミニビーズであり、組成
物はミニビーズではないことも可能である。組成物は、複数のミニビーズをさらに含んで
もよい。したがって、本発明は、本明細書に開示される医薬組成物の特徴を有するミニビ
ーズを企図する。
【０１２９】
組成物またはミニビーズは、約０．０１〜約５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜３ｍｍまたは１
ｍｍ〜２ｍｍの場合のように１ｍｍ〜５ｍｍのコアの最大断面寸法を有してもよい。ミニ
ビーズは、球状であってもよい。球状ミニビーズは、１．５以下、例えば、１．１〜１．
５のアスペクト比を有してもよい。
【０１３０】
本発明の組成物は、経口投与のためのものであってもよい。組成物は、０．１ｍｇ〜１
０００ｍｇ、任意選択で１ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、または２
５〜２５０ｍｇ、適切には、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、約７５ｍｇ、約
１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２５０ｍｇまたは約３００ｍｇのシクロス
ポリンを含む経口投与用単位剤形に製剤化することができる。適切には、組成物は、例え
ば、軟もしくは硬ゲルカプセル剤、ゼラチンカプセル剤、ＨＰＭＣカプセル剤、圧縮錠剤
、またはサッシェ剤中の複数のミニビーズから選択される複数のミニビーズ単位剤形であ
る。ミニビーズは、本明細書の他の場所で記載されている通りであり得る。
【０１３１】
本明細書に記載の組成物を使用して、ＧＩＴ中の特定の位置に局部的にシクロスポリン
Ａを送達することができる、例えば、本明細書に記載の固体組成物を、少なくとも結腸中
でのシクロスポリンＡの放出を提供するように適合させることができる。組成物を使用し
て、可溶化形態でＧＩＴ中に局部的にシクロスポリンＡを提供し、それによって、ＧＩＴ
内で活性（利用可能）形態にある高濃度のシクロスポリンを提供し、そこでそれはいくつ
かの医学的状態、特に、潰瘍性大腸炎などの、本明細書でより詳細に説明されるＧＩＴに
影響する状態において治療上の利益を提供するように作用することができる。活性形態、
例えば、可溶化形態でのシクロスポリンＡの放出は、高濃度のシクロスポリンＡを、結腸
などのＧＩＴの局部組織中に直接吸収させることができる。しかしながら、上記のように
、全身曝露シクロスポリンＡは、いくつかの望ましくない副作用を有する。したがって、
ＧＩＴの組織中で治療的に有益な濃度を維持しながら、シクロスポリンへの全身曝露を最
小化するシクロスポリンＡ組成物が望ましい。
【０１３２】
ヒトにおけるシクロスポリンＡ代謝の主要な経路は、チトクロムＰ４５０  ３Ａ４（Ｃ
ＹＰ  ３Ａ４）およびチトクロムＰ４５０  ２Ｊ２（ＣＹＰ  ２Ｊ２）を介するものであ
り、３種の主要な代謝産物が形成される（２種のヒドロキシル化された代謝産物ＡＭ１、
ＡＭ９、および１種のＮ−脱メチル化された代謝産物ＡＭ４Ｎ）。これらの代謝産物は、
最小限の、もしあれば、免疫抑制活性を有する。したがって、シクロスポリンの代謝を最
小化することは、不活性な代謝産物の形成を最小化し、ＧＩＴ中の組織と局部的に相互作
用するために利用可能なシクロスポリンの量を最大化するため、これが望ましい。シクロ
スポリンの主要な代謝は、ＣＹＰ  ３Ａ４を介するものであり、これは、肝臓および小腸
において主に見つかる。
【０１３３】
小腸全体におけるＣＹＰ３Ａの総量は、肝臓におけるものの１％であると見積もられて
いる。しかしながら、小腸におけるＣＹＰ３Ａの量が比較的低いにも拘わらず、腸のＣＹ
Ｐ３Ａは、シクロスポリンを含むいくつかの薬物の全体的な初回通過代謝に有意に、いく
つかの事例では、肝臓ＣＹＰ３Ａと同等に寄与し得る（Ｐａｉｎｅら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔ
ａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌ  ３４（５）、２００６、
８８０〜８８５ページ）。結腸におけるＣＹＰ３Ａ４発現は小腸においてより低い。例え
ば、１種または複数の調節放出コーティングを使用することによって、上部ＧＩ管におけ
る放出を制限または阻害するためにシクロスポリンの放出を制御する組成物は、腸（すな
わち、非全身または「前全身」）のＰ４５０代謝を減少させ得る。しかしながら、いくら
かの代謝は、下部ＧＩＴ中の組織において発現されるＰ４５０をもたらすとさらに予想さ
れる。
【０１３４】
本明細書に記載のある特定の組成物、特に、下部ＧＩ管、特に、結腸においてシクロス
ポリンを放出する組成物は、組成物の経口投与後に非常に低レベルのシクロスポリン代謝
を提供する。したがって、組成物は、組成物からのシクロスポリンの放出後にＧＩ管の組
織と相互作用するのに利用可能な活性（可溶化）シクロスポリンの量を最大化する。理論
に束縛されることを望むものではないが、組成物中に存在するある特定の構成成分、例え
ば、組成物中に存在する中鎖または長鎖脂肪酸モノ−またはジ−グリセリド界面活性剤は
、ＧＩ管の組織中に存在するＣＹＰ３Ａ４によるシクロスポリン代謝を阻害するように作
用し得る。組成物が上部ＧＩ管におけるシクロスポリンの放出を防止する、または阻害す
る調節放出形式で提供される場合、肝臓におけるシクロスポリンの全身吸収および代謝も
最小化される。したがって、本明細書に記載の調節放出組成物は、シクロスポリンの全身
代謝と腸内代謝の両方を最小化する。低レベルのシクロスポリン代謝は、治療上の利益を
維持しながら低用量のシクロスポリンの投与を可能にし、それによって、薬物の治療ウイ
ンドウを広げることができる。
【０１３５】
組成物の経口投与後のシクロスポリン代謝の相対的程度を、例えば、シクロスポリンを
含む組成物の経口投与後に患者から収集された糞便試料中に存在するシクロスポリンの濃
度およびシクロスポリン代謝産物の濃度を測定することによって評価することができる。
実施例に例示されるように、シクロスポリンおよび界面活性剤（例えば、Ｃａｐｍｕｌ  
ＧＭＯ−５０）を含む調節放出組成物は、異なる界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）を含
む同様の組成物と比較して非常に低レベルのシクロスポリン代謝をもたらした。組成物か
らのシクロスポリンの放出後に低いシクロスポリン代謝を示す組成物、特に、経口投与さ
れる組成物は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０１３６】
したがって、ヒトへの組成物の経口投与後に、ヒト由来糞便試料中のシクロスポリンＡ
の平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度が１２：１より高い、シクロスポリンＡを
含む組成物が提供される。糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ
代謝産物の濃度は、１９：１より高い；２４：１より高い；３１：１より高い、および５
０：１より高いものから選択してもよい。糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シ
クロスポリンＡ代謝産物の濃度は、２０：１〜３０：１；２０：１〜３５：１；２０：１
〜４０：１；２０：１〜６０：１；３０：１〜５０：１；および２０：１〜１００：１か
ら選択してもよい。糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産
物の濃度は、１２．５：１〜９０：１；１３：１〜８５：１；１５：１〜８５：１；１６
：１〜８５：１；２０：１〜８３：１；および６５：１〜７９：１から選択してもよく、
任意選択で、その比は約７６：１である。
【０１３７】
糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度を、ヒト
への単回用量の組成物の経口投与の１２〜２８時間後に収集される糞便試料から決定する
ことができる。あるいは、糞便試料を、糞便中のシクロスポリンおよび代謝産物の濃度が
定常状態に達した後、ヒトへの組成物のより長期間の規則的な経口投与の後に収集し、そ
れによって、シクロスポリン：代謝産物の測定比の変動性を低減することができる。例え
ば、シクロスポリン組成物が２、３、４、５、６または７日間にわたって１日１回または
２回経口投与される投薬レジメンの最後の用量の経口投与の４〜６時間後に糞便を収集す
ることができる。糞便を、例えば、１日１回または２回の７５ｍｇのシクロスポリンの経
口投与後に収集してもよい。適切には、糞便試料は、組成物の投薬レジメンの最後の用量
の経口投与の４〜６時間後に収集される；投薬レジメンは、７日間にわたるヒトへの組成
物の１日１回または２回の経口投与を含む；任意選択で、投薬レジメンは、７日間にわた
る７５ｍｇのシクロスポリンを含む組成物の１日１回の投与を含む。さらなる実施形態で
は、シクロスポリンを含む組成物は、２日間にわたって１日１回経口投与され（例えば、
単回の７５ｍｇ日用量のシクロスポリンとして）、糞便試料は、２日目の組成物の最後の
用量の４〜６時間後に収集される。
【０１３８】
シクロスポリンの主要な代謝産物は、ＡＭ１、ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリン代
謝産物である。糞便試料中のシクロスポリン：シクロスポリン代謝産物の比は、適切には
、シクロスポリン：ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリン代謝産物の総濃度の比である。
糞便試料中のシクロスポリン：シクロスポリン代謝産物の比は、シクロスポリン：ＡＭ１
、ＡＭ４ＮおよびＡＭ９シクロスポリン代謝産物の総濃度の比であってもよい。
【０１３９】
糞便中のシクロスポリンおよびその代謝産物の濃度を、任意の適切な分析方法、例えば
、実施例のセクションに例示されるクロマトグラフィーおよび質量分析を使用して測定す
ることができる。
【０１４０】
適切には、糞便中のシクロスポリンおよび代謝産物の濃度は、測定値の患者間変動性を
最小化するために、健康な男性対象から得られる糞便試料中で測定される。糞便試料は、
適切には、２０〜５０歳の年齢、好ましくは、６０〜１００ｋｇの体重の健康な男性対象
から得られる。適切には、比は、代表数の対象、例えば、少なくとも４、５、６、７、８
、９または１０人の対象におけるシクロスポリン：シクロスポリン代謝産物の測定比の算
術平均である。一般に、少なくとも４人の対象であれば、代表平均比を提供するのに十分
な数である。
【０１４１】
シクロスポリンＡを含む組成物は、１２：１より高い（または本発明のこの態様と関連
する上記のいずれかの範囲内にある）シクロスポリン：シクロスポリン代謝産物の比を提
供するシクロスポリンＡを含む任意の組成物であってもよい。組成物は、適切には、組成
物を水性試験液に入れた場合に、組成物が可溶化形態のシクロスポリンＡを放出する、シ
クロスポリンＡを含む組成物である。「可溶化」とは、組成物を水性試験液、例えば、組
成物の経口投与後に下部ＧＩＴ管、特に、結腸中で遭遇する水性環境に入れた場合、シク
ロスポリンが活性形態で、例えば、溶液などの溶解形態で放出されることを意味する。
【０１４２】
組成物は、親油性物質中に部分的に、または完全に溶解しているシクロスポリンＡであ
るか、またはそれを含んでもよい。親油性物質は、シクロスポリンが少なくとも部分的に
、または好ましくは完全に溶解している、油、または界面活性剤であるか、またはそれを
含んでもよい。使用することができる適切な油および界面活性剤としては、限定されるも
のではないが、本明細書に記載の油および界面活性剤のいずれかが挙げられる。
【０１４３】
一実施形態では、シクロスポリンを、低融点の親油性物質、適切には、３０〜７０℃の
範囲の融点を有する物質中に溶解または分散させることができる。適切には、疎水性材料
は、３０〜６０℃の範囲の融点を有するワックス状の固体であり、特に適切なものは、室
温では固体であるが、３０〜５０℃、またはより好ましくは、３０〜４０℃の範囲の温度
では融解または軟化する親油性ワックス状材料である。親油性材料は、不飽和アルコール
、水素化アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸アミド、脂肪酸モノ−、ジ−また
はトリグリセリド、ポリエトキシ化脂肪酸およびポリエトキシ化脂肪酸エステル、コレス
テロール誘導体ならびにワックスのうちの１種または複数から選択してもよい。ワックス
は、適切な動物または植物由来ワックス、例えば、カルナバワックスまたはパラフィンワ
ックスなどの合成ワックスであってもよい。親油性材料は、ワックス、飽和もしくは不飽
和脂肪酸（例えば、パルミチン酸、ステアリン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ラウリル
酸、もしくはオレイン酸）、またはその誘導体、例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリグ
リセリドまたはそのポリエチレングリコールエステルを含んでもよい。溶解または分散し
たシクロスポリンを含む親油性材料は、例えば、顆粒組成物として、粒子状組成物の形態
で適切に使用される。適切には、溶解または分散したシクロスポリンを含む親油性物質は
、適切な担体マトリックス中にそれ自体分散される。例えば、親油性物質および溶解また
は分散したシクロスポリンを含む顆粒は、適切な担体マトリックス中に分散される。担体
マトリックスは、調節放出マトリックス材料、特に、調節放出ポリマーマトリックスであ
ってもよい。調節放出マトリックスは、マトリックスからのシクロスポリンの遅延または
持続放出を提供し、それによって、調節放出組成物を提供することができる。担体マトリ
ックスは、適切には親水性材料である。マトリックス材料は、アクリル酸もしくはメタク
リル酸ポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセル
ロース、カルボキシアルキルセルロース、多糖、デキストリン、ペクチン、デンプン、デ
ンプン誘導体、または天然もしくは合成ゴム、例えば、アルギネートであるか、またはそ
れを含んでもよい。担体マトリックスは、ゼラチンを含む、本明細書に記載のものなどの
ヒドロゲル形成性ポリマーであってもよい。
【０１４４】
組成物は、シクロスポリンＡおよび界面活性剤を含んでもよい。適切には、界面活性剤
は、本明細書に記載されるような中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリド
またはその組合せであるか、またはそれを含む。適切には、この実施形態において、シク
ロスポリンと、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せ
との重量比は、約３：１〜約１：３、例えば、約３：１〜約１：２、または約２．５：１
〜約１：１．８、約１：５〜１：１．５、約１．２：１〜１：１．２、約１．２：１、約
１：１、または約１：１．２である。適切には、この実施形態におけるシクロスポリン組
成物は、油相をさらに含む。油相は、任意の適切な疎水性油、例えば、低いＨＬＢ値（例
えば、１０未満のＨＬＢ）を有する油であってもよい。特に、油相は、本明細書に記載の
任意の油相を含んでもよく、例えば、油相は、トリグリセリド、例えば、中鎖トリグリセ
リドであるか、またはそれを含んでもよい。油と界面活性剤との重量比は、例えば、１２
：１〜１：５、例えば、約５：１〜約１：５、約３：１〜約１：２、約３：１〜約１：１
または約２．５：１〜１．５：１であってもよい。組成物は、溶媒をさらに含んでもよい
。溶媒は、適切には、シクロスポリンが可溶性である有機溶媒である。より具体的には、
適切な溶媒としては、シクロスポリンと油相（存在する場合）の両方が可溶性であるもの
が挙げられる。例えば、溶媒は、２−（エトキシエトキシ）エタノールを含んでもよい。
シクロスポリンを、組成物中に部分的に、または完全に溶解させることができる。したが
って、シクロスポリンを、組成物中に実質的に溶解させることができる。適切には、シク
ロスポリンは、組成物中に完全に溶解される。
【０１４５】
組成物は、上部ＧＩ管、例えば、シクロスポリンの全身吸収および肝臓と腸内の両方で
のＰ４５０代謝を最小化するために十二指腸および空腸中でのシクロスポリンの放出が最
小化されるように適切に製剤化される。したがって、特定の組成物は、調節放出組成物で
ある。適切には、組成物が、大量のシクロスポリンを放出する前に、十二指腸および空腸
から、回腸に通過することができるように、経口投与後最初の４時間にわたって組成物か
らのシクロスポリンの放出が最小化される。好ましくは、組成物は、大部分（例えば、少
なくとも５０％）のシクロスポリンを結腸中に放出する。適切には、組成物は、本明細書
に記載の２段階溶解試験において測定された場合に４時間で組成物から４０％未満（例え
ば、３５％未満、または３０％未満）のシクロスポリンを放出する。適切には、組成物は
、２段階溶解試験において測定された場合、２時間後に１５％未満（例えば、０〜１０％
）のシクロスポリンＡを放出し、４時間で１０％〜４０％（例えば、１０％〜３５％、ま
たは適切には１５〜３５％）のシクロスポリンＡを放出する。
【０１４６】
例えば、本明細書に記載のコーティングのいずれか、特に、少なくとも結腸においてシ
クロスポリンを放出するように適合化されたコーティングの使用により、所望の調節放出
プロファイルを提供するように組成物を製剤化することができる。適切なコーティングと
しては、例えば、エチルセルロースなどのｐＨ非依存性ポリマーを含む調節放出コーティ
ングが挙げられる。また、コーティングは、本明細書に記載のように、ＨＰＭＣなどの水
溶性セルロースエーテルを含む第１のコーティングを含んでもよい。限定されるものでは
ないが、腸コーティング系および他の遅延放出コーティングなどの他の調節放出コーティ
ングも企図される。一般に、調節放出コーティングは、ポリマーコーティングを含む。
【０１４７】
本発明のこの態様では、組成物がシクロスポリンＡと、本明細書に記載のような中鎖も
しくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれ
を含む界面活性剤とを含む場合、シクロスポリンと界面活性剤は、適切には、マトリック
ス中に分散される。シクロスポリンは、組成物を、例えば、結腸などの下部ＧＩ管におい
て認められるような水性環境に入れた場合、マトリックスから放出される。シクロスポリ
ンと界面活性剤とを分散させるのに使用することができる適切なマトリックス材料は、本
明細書に記載の任意のマトリックス材料、例えば、詳細な説明中の「組成物」の下で記載
されるものであってもよい。ある特定の実施形態では、マトリックス材料は、マトリック
ス自体が、発明の詳細な説明により詳細に記載されるように組成物からのシクロスポリン
の放出を調節するように選択することができる。そのような組成物中では、さらなる調節
放出コーティングを必要とすることなく、経口投与後の最初の４時間でシクロスポリンの
放出の望ましい阻害を達成することができる。他の実施形態では、マトリックス材料を、
必要とされるシクロスポリン放出プロファイルを提供するために本明細書に記載のものな
どの１種または複数の調節放出コーティングを用いてコーティングすることができる。特
に、本発明のこの態様において、マトリックスは、本明細書に記載されるようなヒドロゲ
ルポリマーであり、より具体的には、マトリックスはゼラチンであるか、またはそれを含
む。
【０１４８】
本発明のこの態様における好ましい実施形態では、シクロスポリンを含む組成物は、界
面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであ
るか、またはそれを含む、界面活性剤を含む本明細書に記載のシクロスポリン組成物のい
ずれかであってもよい。
【０１４９】
本明細書に記載のシクロスポリン組成物、より具体的には、本明細書に記載の調節放出
組成物は、例えば、シクロスポリンの静脈内投与および／またはＮｅｏｒａｌ（商標）な
どの瞬時放出シクロスポリン組成物の経口投与と比較して、シクロスポリンへの全身曝露
を最小化する薬物動態（ＰＫ）特質を提供する。組成物の適切なＰＫ特質を説明する以下
の段落は、本明細書に記載の任意のシクロスポリン組成物に適用可能である。
【０１５０】
組成物は、組成物の経口投与後にシクロスポリンへの低い全身全血曝露をもたらし得る
。組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ  ７５ｍｇを含有する単回用量として組
成物を経口投与した後に約４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満、約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満
、もしくは約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満の平均全血シクロスポリンＡ  ＡＵＣ０−ｉｎ
ｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらし
得る。例えば、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ  ７５ｍｇを含有する単回
用量として組成物を経口投与した後に約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、例えば、約
１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血シクロスポリンＡ  ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ま
たは７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらし得る。
【０１５１】
シクロスポリンＡの高いピーク血中濃度（Ｃｍａｘ）は、望ましくない副作用をもたら
し、シクロスポリンＡを含有する組成物にとって利用可能な治療ウインドウを潜在的に減
少させ得る。したがって、組成物は、適切には、低いＣｍａｘを提供する。シクロスポリ
ンＡを含む組成物は、１００ｎｇ／ｍｌ未満のシクロスポリンＡの平均最大全血濃度（Ｃ
ｍａｘ）をもたらし得る。組成物は、例えば、それぞれ、Ｃｍａｘが、空腹状態のヒトに
シクロスポリンＡ  ７５ｍｇを含有する単回用量として組成物を投与した後に測定される
ものである、約１５〜約６０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約２０〜５０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、
または７５ｍｇ以外の総用量についてそれと正比例するＣｍａｘをもたらし得る。
【０１５２】
シクロスポリンＡの最大全血濃度（Ｔｍａｘ）に到達するのにかかる時間は、適切には
、空腹状態のヒトに単回用量として組成物を経口投与した後、約３〜約１０時間である。
Ｔｍａｘは、組成物の経口投与後、約４時間〜約１０時間、または約４時間〜約８時間、
または約５〜約６時間であってもよい。例えば、Ｔｍａｘは約５時間、約５．５時間また
は約６時間である。
【０１５３】
２〜４ｍｇ／ｋｇ／日のＩＶ用量のシクロスポリンは、潰瘍性大腸炎患者の処置におい
て効果的であることが公知である（Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  
１９９４；３３０：１８４１〜１８４５ページ）。２ｍｇ／ｋｇのＩＶ用量は、約１５０
ｍｇのシクロスポリン用量に近似される（約７５ｋｇの平均体重と仮定する）。実施例の
セクションに例示されるように、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）としてのシクロスポリンの
ＩＶ投与から得られるＡＵＣは、界面活性剤を含む調節放出組成物から得られるＡＵＣよ
りも有意に高いことが見出された。シクロスポリンのＩＶ投与は、１００％の全身生物学
的利用能を有効にもたらす。したがって、ＩＶ投与と、本明細書に記載の経口投与される
シクロスポリン組成物とのＡＵＣの比較は、絶対経口生物学的利用能（Ｆ％）の決定を可
能にする。実施例に例示されるように、本明細書に記載のシクロスポリン組成物は、低い
絶対経口生物学的利用能を提供する。Ｆ％は、２ｍｇ／ｋｇのＳａｎｄｉｍｍｕｍ（商標
）のＩＶ投与後に観察されるＡＵＣに対する、経口投与後のＡＵＣの相対％を算出するこ
とによって算出される。認識されるように、シクロスポリンの実際の用量に対する補償を
、Ｆ％を算出する場合に考慮する必要がある。例えば、経口投与のためのＡＵＣが単回用
量の７５ｍｇのシクロスポリン後に測定されるものである場合、有効総ＩＶ用量が１５０
ｍｇのシクロスポリンであったという事実について補償するために、相対％に２を掛ける
必要がある。同様に、３７．５ｍｇ用量のシクロスポリンを経口投与する場合、相対％に
４を掛ける必要がある。
【０１５４】
シクロスポリンＡを含む組成物は、組成物の経口投与後に１５％未満、例えば、１０％
未満であるシクロスポリンＡ絶対生物学的利用能をもたらし得る；任意選択で、絶対生物
学的利用能は０．５％〜１５％、適切には、１％〜１０％である。
【０１５５】
適切には、組成物は、少なくとも結腸においてシクロスポリンを放出する。組成物はま
た、ＧＩ管の他の部分、例えば、十二指腸、空腸および／または回腸においてシクロスポ
リンを放出してもよい。しかしながら、適切には、シクロスポリンＡへの全身曝露を低減
する、および／または薬物のＰ４５０代謝を低減するために、十二指腸および空腸などの
上部ＧＩ管におけるシクロスポリンの放出を最小化する。組成物からのシクロスポリンＡ
の放出プロファイルを、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験において放出を測定することによって
評価することができる。シクロスポリンを含む組成物は、７５ｒｐｍのパドル速度および
３７℃の試験液温度でＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段階溶出試験であって、溶出試験の最
初の２時間について、試験液が、７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌであり、２時間において
、２％ＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され
、ｐＨがｐＨ６．８に調整される、２段階溶出試験（本明細書では「２段階溶出試験」と
呼ばれる）において測定された場合、２時間後に１５％未満（例えば、０〜１０％）のシ
クロスポリンＡを放出する；４時間で１０％〜４０％（例えば、１０％〜３５％、または
適切には１５％〜３５％）のシクロスポリンＡを放出する；および４時間〜１２時間で約
３０％〜７０％（例えば、４０％〜７０％）のシクロスポリンＡを放出する。
【０１５６】
組成物は、２段階溶出試験において測定された場合、２時間後に２０％未満のシクロス
ポリンＡを放出し得る；４時間で１０〜４０％のシクロスポリンＡを放出する；および１
２時間で少なくとも６０％のシクロスポリンＡを放出する。組成物は、２段階溶出試験に
おいて測定された場合、２時間後に１０％未満のシクロスポリンＡを放出し得る；４時間
で１０〜３０％のシクロスポリンＡを放出する；および１２時間で少なくとも５０％のシ
クロスポリンＡを放出する。組成物は、２段階溶出試験において、４時間〜１２時間で約
３０〜約７５％のシクロスポリンＡを放出し得る、例えば、組成物は、２段階溶出試験に
おいて４時間〜１２時間で約４０〜約７５％、特に、約４５〜７０％のシクロスポリンＡ
を放出する。組成物は、２段階溶出試験において２時間後に１５％未満（例えば、０〜１
０％）のシクロスポリンＡを放出し得る；４時間で１０％〜４０％（例えば、１０％〜３
５％、または適切には、１５％〜３５％）のシクロスポリンＡを放出する；および４時間
〜１２時間で約２５％〜７０％（例えば、４０％〜７０％）のシクロスポリンＡを放出す
る。
【０１５７】
個々のＰＫパラメータおよび／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ、および本明細書に記載の他の
放出プロファイルのいずれかを、例えば、ＡＵＣ；Ｃｍａｘ；Ｔｍａｘ；管腔内容物中の
シクロスポリンＡ濃度；ＧＩ管組織中のシクロスポリンＡ濃度；管腔内容物中のシクロス
ポリンＡ：ＧＩ管中のシクロスポリンＡの比；収集された糞便中のシクロスポリンＡの濃
度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度の比；結腸内糞便中のシクロスポリンＡの濃度：結
腸組織中のシクロスポリンＡの濃度；または結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度のうち
のいずれか１つまたは組合せと関連する、本明細書に記載のシクロスポリン組成物の組成
的特徴と組み合わせることができる。そのような特徴の組合せの非限定例として、シクロ
スポリンＡを含む組成物は、ヒトに組成物を経口投与した後に１２：１より高いヒト由来
糞便試料中のシクロスポリンＡの平均濃度：シクロスポリンＡ代謝産物の濃度をもたらし
、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ  ７５ｍｇを含有する単回用量として組
成物を経口投与した後に約４５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ未満（例えば、約１４０〜約４２０ｎ
ｇ．ｈｒ／ｍｌ）のＡＵＣ０−ｉｎｆ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比
例するＡＵＣ０−ｉｎｆをもたらす。任意選択で、この組成物は、２段階溶出試験におい
て測定された場合、２時間後に０〜１０％のシクロスポリンＡを放出し得る；４時間で１
０％〜３５％のシクロスポリンＡを放出する；および４時間〜１２時間で約４０％〜７０
％のシクロスポリンＡを放出する。
【０１５８】
別の実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシクロス
ポリンＡの０〜１０％を放出し、１２時間後にシクロスポリンＡの５０〜１００％を放出
する。別の実施形態では、組成物は、２段階溶出試験で測定される場合、２時間後にシク
ロスポリンＡの２０％未満を放出し、４時間においてシクロスポリンＡの５〜４０％を放
出し、１２時間においてシクロスポリンＡの少なくとも５０％を放出する。
【０１５９】
本明細書に記載のシクロスポリン組成物は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）のＩＶ投与と
比較して結腸組織中で同様のまたはより高いレベルのシクロスポリンＡをもたらすが、結
腸への直接的なシクロスポリンの局部的放出の結果としてシクロスポリンＡの結腸内糞便
濃度がより高いことが予想される。結腸中のシクロスポリンの相対的に高い局部的濃度は
、有益な治療効果をもたらすことが予想される。
【０１６０】
本明細書に記載のシクロスポリンＡを含む組成物は、組成物の経口投与後のヒト成人患
者において約５０：１〜約５００：１、任意選択で、約８０：１〜約３００：１、または
任意選択で約１００：１〜約２５０：１の、結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの
平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比をもたらし得、シクロ
スポリンＡの濃度は、組成物の１日１回の経口投薬レジメンの最後の用量の経口投与の４
〜６時間後に実質的に同時に採取された結腸内糞便および結腸組織の試料中で測定され、
投薬レジメンは、７日間にわたって組成物の１日１回の経口投与を含む。任意選択で、組
成物の１日１回の経口投薬レジメンは、シクロスポリンＡ  ７５ｍｇの単回の一日用量を
もたらす。しかしながら、他の用量、例えば、限定されるものではないが、３７．５ｍｇ
または１５０ｍｇなどの本明細書に記載の任意のシクロスポリン用量を１日１回投与して
もよい。任意選択で、投与レジメンは、７日にわたる１日２回の投与レジメン、例えば、
１日当たり３７．５ｍｇを２回、１日当たり７５ｍｇを２回、または１日当たり１５０ｍ
ｇを２回であってもよい。
【０１６１】
本明細書において「実質的に同時に」採取される試料に対する言及は、試料がほぼ同じ
時点で得られること、例えば、結腸組織および／または結腸内糞便および／または血液試
料が互いに約２時間、１時間または３０分以内に採取されること、好適には、試料が全て
同じ時点で採取されることを意味する。
【０１６２】
本発明による組成物とは対照的に、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（商標）としてのシクロスポリ
ンのＩＶ投与は、結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度：結腸組織中に存
在するシクロスポリンＡの平均濃度とのより低い比をもたらす。実施例に例示されるよう
に、患者を２４時間にわたる注射としてＩＶ（２ｍｇ／ｋｇ）投与されるＳａｎｄｉｍｍ
ｕｍ（登録商標）で処置した場合（２ｍｇ／ｋｇ／日）、約３：１の比が観察された。
【０１６３】
したがって、本明細書に記載の経口投与されるシクロスポリン組成物は、等量のシクロ
スポリンのＩＶ投与（例えば、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（商標）ＩＶとして）と比較して相対
的に高い結腸組織濃度をもたらすことが予想される。
【０１６４】
シクロスポリンＡを含む組成物は、ヒトへの組成物の経口投与後に少なくとも２５０ｎ
ｇ／ｇ、例えば、少なくとも３００、３５０、４００または４５０ｎｇ／ｇの結腸組織中
でのシクロスポリンＡの濃度をもたらし得る。したがって、組成物は、約２５０〜６００
０ｎｇ／ｇ、例えば、４００ｎｇ／ｇ〜６０００ｎｇ／ｇ、５００〜５０００ｎｇ／ｇ、
６００〜４０００ｎｇ／ｇ、または６００〜２０００ｎｇ／ｇのシクロスポリンＡ濃度を
もたらし得る。特に、組成物は、約１０００〜約１５００ｎｇ／ｇ、例えば、約１２００
ｎｇ／ｇの結腸組織中でのシクロスポリンＡ濃度をもたらす。適切には、組成物は、本明
細書に記載の範囲内のシクロスポリンＡの日用量、適切には、１５〜３００ｍｇの範囲の
シクロスポリンの総日用量をもたらすように経口投与される。任意選択で、組成物は、１
日１回または２回の３７．５ｍｇ、７５ｍｇまたは１５０ｍｇのシクロスポリンＡであっ
てよい用量をもたらす。
【０１６５】
上記の結腸組織試料を、従来の方法を使用して、例えば、本明細書の実施例に記載され
るように内視鏡観察中に組織試料を採取することにより取得することができる。
【０１６６】
上記のように、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドま
たはその組合せを含むか、またはそれである、シクロスポリンＡと界面活性剤とを含む組
成物は、シクロスポリンＡのＰ４５０代謝を阻害し得る。そのような組成物は、上記の下
部ＧＩ管におけるシクロスポリンの調節放出の調製にとって有用であり得る。また、ＧＩ
管の任意の部分、例えば、十二指腸または空腸への、例えば、瞬時放出組成物としてのシ
クロスポリンの投与のためのそのような組成物も企図される。組成物は、シクロスポリン
代謝の速度および／または程度を減少させ、それによって、ＧＩ管中のシクロスポリンの
量を最大化することができる。
【０１６７】
本発明のさらなる特徴によれば、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくは
ジ−グリセリドまたはその組合せを含むか、またはそれである、シクロスポリンＡと界面
活性剤とを含む組成物が提供される。適切には、組成物はポリエチレングリコールエーテ
ルまたはエステルを含まない、またはそれではない。適切には、界面活性剤は、組成物の
少なくとも６重量％、例えば、組成物の少なくとも１０重量％、少なくとも１５重量％ま
たは少なくとも２０重量％の量で存在する。任意選択で、界面活性剤は、１０〜約５０重
量％の量で存在する。
【０１６８】
本発明のこの態様による組成物は、油相、例えば、本明細書に記載の油相のいずれかを
さらに含んでもよい。
【０１６９】
シクロスポリンを、組成物中に部分的に、または完全に溶解させてもよい。適切には、
シクロスポリンは、組成物中に完全に溶解される。
【０１７０】
特定の組成物は、
（ｉ）１０〜６０部のシクロスポリンＡ；
（ｉｉ）５〜４０部の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸ト
リグリセリド；
（ｉｉｉ）１０〜５０部の界面活性剤；および
（ｉｖ）０〜６０部の溶媒
を含み、全ての部は重量部であり、部の和（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）は１
００である。
【０１７１】
別の組成物は、
（ｉ）１０〜４０部のシクロスポリンＡ；
（ｉｉ）５〜２５部の中鎖脂肪酸トリグリセリド、例えば、カプリル酸／カプリン酸ト
リグリセリド；
（ｉｉｉ）１５〜３０部の界面活性剤；および
（ｉｖ）１０〜６０部の溶媒（任意選択で、２０〜４０部または２５〜３０部の溶媒）
、例えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール；
を含み、全ての部は重量部であり、部の和（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）＋（ｉｖ）は１
００である。
【０１７２】
任意選択で、この態様では、界面活性剤は、グリセリルカプリレート、グリセリルカプ
レート、グリセリルモノオレエート、グリセリルジオレエートおよびグリセロールモノリ
ノレエート、またはその組合せから選択される。
【０１７３】
この態様によるシクロスポリン組成物を、経口投与して、例えば、瞬時放出組成物を提
供することができる。また、例えば、浣腸または坐剤の形態でのＧＩ管への組成物の直腸
投与も企図される。組成物の他の投与経路も企図され、例えば、組成物を、例えば、十二
指腸内投与、空腸内または回腸内投与により、ＧＩＴに直接的に投与することができる。
そのような投与経路は、組成物が下部ＧＩ管の特定の地点への送達のために胃（および任
意選択で、ＧＩ管の他の部分）をバイパスするのを可能にする。これらの投与経路を、例
えば、ＧＩ管内の所望の位置に出口を有する適切なチューブを使用して達成することがで
きる。適切には、チューブは、ＧＩ管中に経口的または鼻内的に挿入される。あるいは、
投与を、胃内チューブ、または連続的もしくは不連続的経皮内視鏡胃瘻造設（ＰＥＧ）チ
ューブにより達成することができる。ＰＥＧは、チューブ（ＰＥＧチューブ）が腹壁を通
って患者の胃中に通る内視鏡医療手順である。この投与方法は、例えば、嚥下障害または
鎮静状態に起因して薬物を経口摂取できない患者にとって特に好適であり得る。
【０１７４】
本発明のさらなる態様は、医薬として使用するための本明細書に記載の組成物を提供す
る。組成物は、少なくとも１種のさらなる活性成分、例えば、少なくとも１種のさらなる
免疫抑制剤を含んでもよい。特に、ＧＩＴの状態の処置、例えば、防止することにおける
使用のための組成物が提供される。組成物は、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン
病、潰瘍性大腸炎、セリアック病、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、胃腸炎
、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性
大腸炎、憩室症、憩室炎、回腸嚢炎、コラーゲン蓄積大腸炎、顕微鏡的（ｍａｃｏｓｃｏ
ｐｉｃ）大腸炎、下痢性大腸炎、子宮内膜症、結腸直腸癌および腺癌の処置における使用
のためのものであってもよい。組成物はまた、直腸炎の処置における使用のためのもので
あってもよい。組成物は、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫症、または肛門周囲瘻を
含めた肛門周囲クローン病の防止または処置における使用のためのものであってもよい。
【０１７５】
医薬組成物が第２のコーティングを含まない実施形態では、組成物は、小腸に影響する
状態の処置における使用のためのものであってもよい。そのような組成物は、セリアック
病、ＧＶＨＤまたはクローン病から選択される状態を処置することができる。
【０１７６】
本発明は、本明細書に記載の組成物を対象に経口投与することを含む、対象にシクロス
ポリンを投与するための方法をさらに提供する。方法は、疾患の処置、例えば、防止にお
いて実施することができる。対象は哺乳動物、特にヒトであってもよい。また、その必要
のある対象、好ましくはヒトにおけるＧＩ管の状態を処置するための方法であって、哺乳
動物に、治療有効量の本明細書に記載の組成物を経口投与することを含む、方法も提供さ
れる。処置または防止され得るＧＩ管の状態としては、本明細書に開示の状態がある。
【０１７７】
本発明のさらなる態様は、ＧＩＴの状態を処置、例えば、防止するための医薬の製造で
使用するための本明細書に記載の組成物の使用を提供する。ＧＩ管の状態としては、本明
細書に開示のものがある。
【０１７８】
本発明はまた、炎症性腸疾患、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、セリアック
病、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、回腸炎
、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、偽膜性大腸炎、憩室症、憩室炎、コラ
ーゲン蓄積大腸炎、子宮内膜症、結腸直腸癌および腺癌から選択される状態を処置するた
めの方法であって、本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法も企図する。
【０１７９】
別の態様では、本発明は、小腸に影響する状態を処置する方法であって、第２のコーテ
ィングを含まない本発明の組成物を投与することを含む方法を提供する。小腸の状態を、
セリアック病、ＧＶＨＤまたはクローン病から選択することができる。
【０１８０】
本発明の態様では、液体組成物を作製するための方法であって、油相と、ヒドロゲル形
成性ポリマーを含む水相とを混合することを含み、油相が溶液中のシクロスポリンを有し
、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその混合物である界面活
性剤を含み、界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、
またはそれではない、方法が提供される。
【０１８１】
任意選択で、油相と水相とを、１：２〜１：１２、任意選択で１：４〜１：１０、１：
４〜１：８、例えば、１：５または１：７の油相と水相との比で混合する。
【０１８２】
方法は、エマルジョンの固化を引き起こすステップをさらに含んでもよい。
【０１８３】
方法は、コーティングに起因する重量増加が医薬組成物の重量の０．５％〜２０％であ
るＨＰＭＣを含むコーティングを用いてコアをコーティングするステップをさらに含んで
もよい。コアは、薬学的活性成分を含んでもよく、本明細書に記載のコアであってもよい
。
【０１８４】
本出願のさらなる利点は、試験液中に溶解した組成物が異なる第１の界面活性剤を有す
る製剤と比較して低い多分散性を有する均一な液滴サイズをもたらすものであってよい。
【０１８５】
したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリ
ン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む組成物であっ
て、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合
せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含ま
ないか、またはそれではなく、組成物が均一なサイズを有する液滴を放出する、組成物が
提供される。任意選択で、液滴は、低い多分散性を有してもよい。任意選択で、均一なサ
イズは、約１ｎｍ〜約３５０ｎｍの液滴サイズであってもよい。
【０１８６】
液滴サイズは、約２０ｎｍ〜約３５０ｎｍ；約２０ｎｍ〜約３００ｎｍ；約２０ｎｍ〜
約２５０ｎｍ；約１００ｎｍ〜約３５０ｎｍ；約１００ｎｍ〜約３００ｎｍ；約１００ｎ
ｍ〜約２５０ｎｍ；約１００ｎｍ〜約２００ｎｍ；約１５０ｎｍ〜約２５０ｎｍ；約１５
０ｎｍ〜約２００ｎｍ；約１５０ｎｍ〜約３５０ｎｍ；および約１５０ｎｍ〜約３００ｎ
ｍから選択することができる。好ましくは、液滴サイズは、約２０ｎｍ〜約２５０ｎｍ；
約１００ｎｍ〜約２５０ｎｍ；および約１００ｎｍ〜約２００ｎｍから選択することがで
きる。
【０１８７】
液滴のサイズを、動的光散乱を使用して測定することができる。動的光散乱実験を、以
下のように達成される液体媒体の分析により実行した。第１の界面活性剤としてＣａｐｍ
ｕｌ  ＧＭＯ−５０を含む本発明のミニビーズ（０．５ｇ）を、５０ｇの脱イオン水を含
有するビーカーに添加した。ビーカー内容物を、試験を通じて２５０ｒｐｍおよび３７℃
で混合した。ビーカー内容物の試料を、０、１、２、３、４、５、６および２４時間で採
取した。ビーカー内容物の試料を、０．６５μｍ孔径のフィルター（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌ
ｌｉｐｏｒｅ  Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＣＬ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ）で
濾過した。粒径およびゼータ電位を、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｚｅｔａｓｉｓｅｒを
使用して測定した。
【０１８８】
ある特定の活性成分について、組成物が胃および上部ＧＩ管を通過するまで組成物から
の活性剤の放出を制限する、または遅延させるのが望ましい。第２のコートを含む本発明
の組成物は、そのような用途にとって特に適切であり得る。第２のコートは、組成物から
の放出を遅延させるように作用するが、本発明のコーティングの存在（例えば、ＨＰＭＣ
）は、組成物が下部ＧＩ管中で活性剤を放出する場合に放出される活性剤の量を増加させ
る。第２のコーティングの存在の結果として活性剤の放出を遅延させる期間を、使用され
る第２のコーティングの性質または量の好適な選択によって調整することができる。所与
の第２のコーティング材料について、コーティングのより高い重量増加は一般に、組成物
の投与と活性剤の放出との間の時間を増大させる。したがって、本発明の組成物を使用し
て、例えば、ＧＩ管内の疾患組織に対する局所的処置を提供するためにＧＩ管の非常に特
異的な部位における活性薬剤の高レベルの放出を提供することができる。そのような遅延
放出組成物は、活性剤が、ＧＩ管中でより高い全身吸収を生じ得る望ましくない副作用を
有する場合に特に有益であり得る。
【０１８９】
添付の特許請求の範囲の主題が参照により本明細書に含まれる。したがって本明細書は
、特許請求の範囲と一緒に読まれるべきであり、特許請求の範囲に述べられた特徴は、本
明細書の主題に適用可能である。例えば、プロセスの請求項で記載された特徴は、本明細
書に述べられた生成物にも適用可能であり、この場合、特徴は、生成物において顕在化さ
れている。例えば、生成物の請求項で述べられた特徴は、本明細書に含まれる該当するプ
ロセスの主題にも適用可能である。同様に、プロセスとの関連で本明細書に述べられた特
徴は、本明細書に述べられた生成物にも適用可能であり、この場合、特徴は、生成物にお
いて顕在化されている。また、生成物との関連で本明細書に述べられた特徴は、本明細書
に含まれる該当するプロセスの主題にも適用可能である。
【０１９０】
本発明の実施形態は、添付の図面を参照して、本明細書で以下にさらに記載される。
【図面の簡単な説明】
【０１９１】
【図１】比較組成物の経時的な結晶形成を示す画像である。
【図２】界面活性剤（第１の界面活性剤）としてＣａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０（グリセリルモノオレエート／ジオレエート）を含む本発明の組成物の経時的な結晶形成を示す画像である。
【図３】界面活性剤（第１の界面活性剤）としてＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（グリセリルカプリレート／カプレート）を含む本発明の組成物の経時的な結晶形成を示す画像である。
【図４】界面活性剤（第１の界面活性剤）としてＭａｉｓｉｎｅ  ３５−１（グリセロールモノリノレエート）を含む本発明の組成物の経時的な結晶形成を示す画像である。
【図５】２４時間にわたる時間に対して放出されたシクロスポリンの％をプロットし、実施例２のミニビーズの放出プロファイルを示すグラフである。
【図６】２４時間にわたる時間に対して放出されたシクロスポリンの％をプロットし、比較例１のミニビーズの放出プロファイルを示すグラフである。
【図７】脱イオン水中で２４時間にわたる時間に対して放出されたシクロスポリンの％をプロットし、実施例６ａのミニビーズの放出プロファイルを示すグラフである。
【図８】２段階溶出試験における２４時間にわたる時間に対して放出されたシクロスポリンの％をプロットし、実施例４のビーズ、特に、表１３のものの放出プロファイルを示すグラフである。
【図９】組成物を脱イオン水中に溶解させた場合の本発明のコーティングされた組成物の液滴サイズおよびゼータ電位を示すグラフである。
【図１０】実施例９に記載の臨床試験において使用された投与スケジュールを示す図である。
【図１１】実施例９に記載の臨床試験においてＣｙＣｏｌ（登録商標）で処置された対象における１日目の中央全血シクロスポリン濃度時間プロファイル（線形−線形）を示す図である。
【図１２】実施例９に記載の臨床試験においてＣｙＣｏｌ（登録商標）で処置された対象における７日目の中央全血シクロスポリン濃度時間プロファイル（線形−線形）を示す図である。図１１および図１２において、ＢＩＤ＝１日２回；ＯＤ＝１日１回である。定量下限より低い値（＜０．２ｎｇ／ｍＬ）は０に等しいとして提示される。
【図１３】線形および対数スケールでの比較例１０の比較臨床試験から得られたシクロスポリンＡの平均全血濃度を示す図である。
【図１４】実施例９および比較例１０におけるそれぞれの試験製剤に関する糞便試料中で測定された、シクロスポリンＡと、（ＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９）シクロスポリン代謝産物の濃度との比を示す図である。
【図１５】実施例９および比較例１０において使用された組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出プロファイルを示す図である。図１４において、「ＰＫ高速」、「ＰＫ中速」および「ＰＫ低速」とは、比較例１０において使用された高速放出製剤、製剤Ｉおよび製剤ＩＩを指す。「ＣｙＣｏｌ  ２０１４」とは、実施例９において使用された製剤を指す。
【図１６】特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。
【図１７】特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。
【図１８】特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。
【図１９】特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。
【図２０】特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。
【図２１】特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。
【図２２】特定の時点での水相中に界面活性剤を含む実施例１１に記載されるエマルジョンの顕微鏡写真を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１９２】
本発明のモノ−グリセリドまたはジ−グリセリドは、１個の脂肪酸にエステル化された
１個のグリセロールまたは２個の脂肪酸にエステル化された１個のグリセロールを含んで
もよく、脂肪酸は同じか、または異なってもよく、通常、脂肪酸は同じである。本発明の
界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない、またはそれ
ではない界面活性剤である；これは、エーテルまたはエステル結合によって界面活性剤分
子に結合するポリエチレングリコール構成成分が存在しないことを意味する。例えば、オ
レオイルマクロゴール−６グリセリド（Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ１９４４ＣＳとして市販さ
れている）などのペグ化された脂肪酸グリセリド。本発明の市販の界面活性剤は、供給さ
れる界面活性剤組成物内に含有される少量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共に供
給されてもよい。非結合ＰＥＧ、換言すれば、遊離ＰＥＧを含有する界面活性剤のそのよ
うな市販の製剤の使用は、界面活性剤がポリエチレングリコールエーテルまたはエステル
を含まないか、またはそれではないという制限によって排除されない。
【０１９３】
本明細書における「シクロスポリン」への言及は、シクロスポリンＡ（シクロスポリン
およびＩＮＮシクロスポリンとしても公知）への言及である。他の形態のシクロスポリン
、例えば、シクロスポリン−Ｂ、−Ｃ、−Ｄまたは−Ｇおよびそのいずれかの誘導体また
はプロドラッグを、本明細書に記載の組成物中で使用することができる。
【０１９４】
用語「処置」および本発明によって包含される療法は、以下およびその組合せを含む：
（１）状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）のリスクを低減し
、またはそれを阻害する、例えば、その開始および／または進行を遅延させること；（２
）状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に苦しんでおり、また
はそれに罹りやすい場合があるが、まだ状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎ
ｄｉｔｉｏｎ）の臨床的または準臨床的症状を経験していない、または示していない患者
（例えば、ヒトまたは動物）において発達している状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状
態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）の臨床症状を防止する、例えば、そのリスクを低減し、または
その出現を遅延させること；（３）状態（ｓｔａｔｅ）、障害、または状態（ｃｏｎｄｉ
ｔｉｏｎ）を阻害すること（例えば、疾患の発症、もしくは維持処置の場合におけるその
再発、またはその少なくとも１つの臨床的もしくは準臨床的な症状を阻止し、低減し、ま
たは遅延させること）；および／あるいは（４）状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を軽減する
こと（例えば、状態（ｓｔａｔｅ）、障害、もしくは状態（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、また
はその臨床的または準臨床的症状の少なくとも１つを後退させること）。本発明の組成物
が患者の処置で使用される場合、処置は、患者の健康を維持すること；患者の健康を回復
させ、または改善すること；および障害の進行を遅延させることの任意の１つまたは複数
を企図する。処置される患者への利益は、統計的に有意であり得、または患者もしくは医
師にとって少なくとも知覚できるものであり得る。医薬は、必ずしもこれが投与されるあ
らゆる患者において臨床効果を生じるわけでないことが理解されることになり、本段落は
、それに応じて理解されるべきである。本明細書に記載の組成物および方法は、疾患の療
法および／または予防に使用するものである。
【０１９５】
処置は、障害を罹患しており、その状態が例えば処置のために引き続いて改善している
患者の維持療法を含み得る。このような患者は、症候性の障害を罹患している場合があり
、または罹患していない場合がある。維持療法は、障害の（再）発生または進行を阻止し
、低減し、または遅延させることを目的とする。
【０１９６】
「有効量」は、所望の処置を実現する、例えば、所望の治療的または予防的応答をもた
らすのに十分な量を意味する。治療的または予防的応答は、ユーザー（例えば、臨床医）
が療法に対する有効な応答として認識する任意の応答であり得る。さらに、治療的または
予防的応答の評価に基づいて適切な処置継続時間、適切な用量、および任意の潜在的な組
合せ療法を判定することは、当業者のスキルの範囲内である。
【０１９７】
用語「乾燥」および「乾燥した」は、本開示の組成物または組成物に適用する場合、そ
れぞれ、５重量％未満の遊離水、例えば、１重量％未満の遊離水を含有する組成物または
組成物への言及を含み得る。しかし、主に、「乾燥」および「乾燥した」は、本開示の組
成物に適用する場合、最初の固化した組成物中に存在するヒドロゲルが十分に乾燥して硬
質組成物を形成していることを意味する。固体コロイドに言及する場合、これは本明細書
の定義による乾燥コロイドも指す。
【０１９８】
記載した組成物の成分および賦形剤は、意図された目的に適している。例えば、医薬組
成物は、薬学的に許容される成分を含む。
【０１９９】
別段に述べられていない場合、本発明の組成物の成分、構成成分、賦形剤などは、本明
細書の他の場所で論じられる意図された目的の１つまたは複数に適している。
【０２００】
疑いを回避するために、表題「背景技術」の下で本明細書に先に開示した情報は、本発
明に関連しており、本発明の開示の一部として読まれるべきであると本明細書に表明する
。
【０２０１】
本発明が製剤に関して言及される場合、それは本発明の組成物と同じ意味を取る。した
がって、製剤と組成物は互換的に使用される。
【０２０２】
本明細書の記載および特許請求の範囲全体にわたって、単語「含む」および「含有する
」、ならびにこれらの変形は、「それだけに限らないが、〜を含む」を意味し、これらは
、他の部分、添加剤、構成成分、整数、またはステップを除外するように意図されていな
い（かつ除外しない）。本明細書の記載および特許請求の範囲全体にわたって、単数形は
、脈絡により別段に要求されていない限り複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用され
ている場合、本明細書は、脈絡により別段に要求されていない限り複数および単一を企図
していると理解されるべきである。
【０２０３】
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例と併せて記載される特徴、整数、特性、
化合物、化学部分、または基は、これらと不適合でない限り、本明細書に記載の任意の他
の態様、実施形態、または実施例に適用可能であることが理解されるべきである。本明細
書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）に開示の特徴のすべて、
および／またはそのように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップのすべては
、このような特徴および／またはステップの少なくとも一部が相互に排他的である組合せ
を除いて任意の組合せで組み合わせることができる。本発明は、任意の上記の実施形態の
詳細に制限されない。本発明は、本明細書（任意の添付の特許請求の範囲、要約書、およ
び図面を含む）に開示の特徴の任意の新規のものもしくは任意の新規の組合せ、またはそ
のように開示された任意の方法もしくはプロセスのステップの任意の新規のものもしくは
任意の新規の組合せに及ぶ。
【０２０４】
読者の注目は、本願に関連して本明細書と同時に、またはそれの前に提出され、本明細
書とともに公衆の縦覧に利用できるすべての論文および文書に向けられており、すべての
このような論文および文書の内容は、参照により本明細書に組み込まれている。
【０２０５】
組成物
液体組成物は、シクロスポリン、マトリックスを形成することができるポリマー（ヒド
ロゲル形成性ポリマー）、界面活性剤および油相を含む。油相、シクロスポリンおよび界
面活性剤は、マトリックスを作出することができるポリマー内に含有される。シクロスポ
リンは、油相中に溶解される。ポリマーがマトリックスを形成する場合、液体組成物は本
発明の組成物に形成される。
【０２０６】
組成物は、マトリックスおよびシクロスポリンを含む。マトリックスは、ヒドロゲル形
成性ポリマーで形成することができ、ポリマーへの追加の賦形剤を含有し得る。活性成分
は、マトリックス内に含有される。活性成分は、溶液もしくは懸濁液、またはこれらの組
合せ中に存在し得るが、本発明は、活性な溶液または懸濁液を含む組成物に限定されず、
それは、例えば、リポソームまたはシクロデキストリン中にカプセル化された活性成分を
含む。マトリックスは、活性成分が含まれている含有物を含有する場合があり、例えば、
含有物は、活性成分が溶解または懸濁されている疎水性媒体を含み得る。したがって、活
性成分は、マトリックス中に直接溶解もしくは懸濁されている場合があり、またはこれは
、活性成分が溶解もしくは懸濁されている含有物によってマトリックス中に間接的に溶解
もしくは懸濁されている場合がある。
【０２０７】
したがって、組成物は、マトリックス形成性ポリマー、特に、ヒドロゲル形成性ポリマ
ーを含む。組成物のマトリックスは、透水性ポリマー、水膨潤性ポリマー、および生分解
性ポリマーから選択されるポリマーを含むポリマーマトリックスであり得、またはそれを
含み得る。特に、マトリックスは、以下でより詳細に記載されるヒドロゲル形成性ポリマ
ーであり、またはそれを含む。
【０２０８】
組成物からの活性成分の調節放出は、マトリックス材料の性質によって実現され得る。
例えば、マトリックスは、中に活性成分が含有されている、例えば、溶解または分散され
ている浸透性または浸食性ポリマーであり得、経口投与後、マトリックスは、徐々に溶解
または浸食され、それによりマトリックスから活性成分を放出する。浸食は、生分解性ポ
リマーマトリックスの生分解によっても実現される場合がある。マトリックスが浸透性で
ある場合、水がマトリックスに浸透し、薬物をマトリックスから拡散させる。したがって
、ヒドロゲル形成性ポリマーを用いて形成されるマトリックスは、調節放出ポリマーを含
んでもよい。そのようなものとして、調節放出ポリマーは、セルロース誘導体、例えば、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳
酸−ｃｏグリコール酸コポリマー）、ポリエチレングリコールブロックコポリマー、ポリ
オルトエステル、ポリ無水物、ポリ無水物エステル、ポリ無水物イミド、ポリアミド、お
よびポリホスファジンを指してもよい。
【０２０９】
水溶性セルロースエーテルコーティング
本発明は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第１のコーティング
を有してもよい医薬組成物を提供する。本発明は、ポリマーが水溶性セルロースエーテル
であるか、またはそれを含む、第１のポリマーコーティングを有する医薬組成物を提供す
る。水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選
択してもよい。
【０２１０】
適切には、第１のコーティング（すなわち、サブコーティング）の材料は、組成物上の
第２のコーティングとは異なる。例えば、第１のコーティングが、セルロースエーテルの
水溶性エステルであり、またはそれを含む場合、第２のコーティングの主要な構成成分（
例えば、５０％より多い）は、第１のコーティングのものと異なるポリマーであり、また
はそれを含む。したがって、第１および第２のコーティングは、適切には、材料の２つの
層を組成物の一部としてもたらす。第２のコーティングが構成成分の混合物を含む場合、
外側の第２のコーティングの少数の構成成分が第１のコーティングの材料と同一であって
もよいことは、理解されるべきである。例として、第１のコーティングがＨＰＭＣであり
、またはそれを含み、第２のコーティングがエチルセルロースを含む場合、エチルセルロ
ースは、少量（例えば、５０％未満、４０％未満、３０％未満、または２０％未満）の第
１のコーティング材料、この例ではＨＰＭＣを任意選択でさらに含んでもよい。このよう
な実施形態において、サブコートおよび第２のコーティングは、異なると見なされる。
【０２１１】
水溶性セルロースエーテルは、アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、エチ
ルメチルセルロース；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロ
ース（Ｃｅｌｌｏｓｉｚｅ（商標）およびＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）として入手可能）、
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ（商標）として入手可能）またはヒドロキ
シメチルセルロース；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチ
ルメチルセルロース（ＨＥＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃ
ｅｌ（商標）、Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ（商標）、Ｂｅｎｅｃｅｌ（商標）として入手可能
）またはエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）；およびカルボキシアルキルセ
ルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）から選択される水溶性セルロ
ースエーテルであってもよい。適切には、水溶性セルロースエーテルは、例えば、メチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシルプロピルセルロース、およびヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースから選択されてもよい。
【０２１２】
水溶性セルロースエーテルは、組成物へのフィルムまたはコーティングとしての塗布に
適した低粘度ポリマーであってもよい。ポリマーの粘度は、約２〜約６０ｍＰａ・ｓ、例
えば、約２〜約２０ｍＰａ・ｓの粘度、約２〜約８ｍＰａ・ｓの粘度、より適切には、約
４〜約１０ｍＰａ・ｓ、例えば、約４〜約６ｍＰａ・ｓの粘度であってもよい。あるいは
、ポリマーの粘度は、丁度述べられた範囲のいずれかまたは全ての外側にあってもよく、
例えば、２０ｍＰａ・ｓより上であってもよい。あるいは、ポリマーの粘度は、丁度述べ
られた範囲のいずれかまたは全ての外側にあってもよく、例えば、２０ｍＰａ．ｓより上
であってもよい。ポリマーの粘度は、ＡＳＴＭ標準的方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３
）を用いたＵｂｂｅｌｏｄｅ粘度計を用いて、水中の２％のポリマー溶液の粘度を２０℃
で測定することにより、決定され得る。
【０２１３】
水溶性セルロースエーテルは、水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ
またはヒプロメロース）であってもよい。ＨＰＭＣは、セルロースを修飾して、ヒドロキ
シ基をメトキシ基およびヒドロキシプロピル基で置換することにより、調製される。セル
ロース鎖中のそれぞれのアンヒドログルコース単位は、３つのヒドロキシル基を有する。
アンヒドログルコース単位上の置換基の量は、置換の程度として表されてもよい。それぞ
れの単位上の全３つのヒドロキシル基が置換されるなら、置換の程度は３である。環上の
置換基の数は、ＨＰＭＣの特質を決定する。置換の程度はまた、存在するメトキシ基およ
びヒドロキシプロピル基の重量％として表されてもよい。適切には、ＨＰＭＣは、約１９
〜約３０％のメトキシ置換、および約７〜約１２％のヒドロキシプロピル置換を有する。
特にＨＰＭＣは、２５〜３０％のメトキシ置換、および７〜１２％のヒドロキシプロピル
置換を有する。適切には、ＨＰＭＣは、組成物へのフィルムまたはコーティングとしての
塗布に適した低粘度ＨＰＭＣである。ＨＰＭＣの粘度は、適切には、約２〜６０ｍＰａ・
ｓ、例えば、約２〜約２０ｍＰａ・ｓであり、より適切には、約４〜約１０ｍＰａ・ｓの
粘度である。ＨＰＭＣの粘度は、ＡＳＴＭ標準的方法（Ｄ１３４７およびＤ２３６３）を
用いたＵｂｂｅｌｏｄｅ粘度計を用いて、水中の２％のＨＰＭＣ溶液の粘度を２０℃で測
定することにより、決定される。このようなＨＰＭＣは、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商
標）、例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ５を含むＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅとして
入手可能である。
【０２１４】
第１のコーティングがセルロースエーテルの水溶性誘導体であり、またはそれを含む場
合、誘導体は、例えば、セルロースエーテルの水溶性エステルであってもよい。セルロー
スエーテルの水溶性エステルは周知であり、１種または複数の適切なアシル化剤で形成さ
れた、セルロースエーテルのエステルを含んでもよい。アシル化剤は、例えば、適切な酸
もしくは酸無水物、またはアシルハロゲン化物であってもよい。したがって、セルロース
エーテルのエステルは、混合エステルを付与するための単一のエステル部分、または２つ
もしくはそれ超のエステル部分を含有してもよい。セルロースエーテルの水溶性エステル
の例は、セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭＣ）の水溶性のフタル酸エステル、酢酸エ
ステル、コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、または酪酸エステルであり得る。適
切には、セルロースエーテルの水溶性エステルは、セルロースエーテル（例えば、ＨＰＭ
Ｃ）の水溶性のフタル酸エステル、酢酸−コハク酸エステル、プロピオン酸エステル、酢
酸−プロピオン酸エステル、または酢酸−酪酸エステルである。
【０２１５】
１つの実施形態において、セルロースエーテルの水溶性エステルは、サブコーティング
に関連して上で記載された水溶性セルロースエーテルのいずれかの水溶性エステルであり
、またはそれを含んでもよい。
【０２１６】
セルロースエーテルの特定の水溶性エステルは、ＨＰＭＣの水溶性エステルである。ｐ
Ｈ５．５超で水に可溶性であるＨＰＭＣのエステルは、イオン化可能なカルボキシル基の
存在がポリマーを高いｐＨ（ＬＦグレードについて５．５超、およびＨＦグレードについ
て６．８超）で可溶化させる、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭ
ＣＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡ
Ｓ）であり、またはそれを含んでもよい。これらのポリマーは、信越化学工業株式会社か
ら市販される。
【０２１７】
セルロースエーテル含有コーティングは、ヒプロメロースを含み、またはヒプロメロー
スであってもよく、例えば、それは、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレ
ングリコールの混合物から作製されてもよく、そのコーティングは、少なくとも２０重量
％のヒプロメロース、任意選択で少なくとも５０％もしくは少なくとも７５重量％のヒプ
ロメロース、例えば、少なくとも８０重量％、または少なくとも８５重量％もしくは９０
重量％のヒプロメロースを含んでもよい。それ故、そのコーティングを形成させるために
用いられるコーティング材料は、先行する文章で述べられた、乾燥重量百分率のヒプロメ
ロースを含んでもよい。
【０２１８】
コーティングが、ヒプロメロース、二酸化チタン、およびポリエチレングリコールの混
合物を用いることが所望される場合、Ｃｏｌｏｒｃｏｎにより市販される製品、Ｏｐａｄ
ｒｙ  ｗｈｉｔｅを含む、このような混合物に対応する市販品が、入手可能である。より
一般的には、商標ＯｐａｄｒｙおよびＯｐａｄｒｙ  ＩＩの下で市販される、述べられた
種々の製品が存在し得る。さらに、非限定的な例は、Ｏｐａｄｒｙ  ＹＳ−１−７７０６
−Ｇ  ｗｈｉｔｅ、Ｏｐａｄｒｙ  Ｙｅｌｌｏｗ  ０３Ｂ９２３５７、Ｏｐａｄｒｙ  Ｂ
ｌｕｅ  ０３Ｂ９０８４２を含む。これらの製剤は、使用の少し前に水中に希釈され得る
乾燥フィルムコーティング製剤として入手可能である。ＯｐａｄｒｙおよびＯｐａｄｒｙ
ＩＩ製剤は、セルロースフィルム形成性ポリマー（例えば、ＨＰＭＣおよび／またはＨ
ＰＣ）を含み、ポリデキストロース、マルトデキストリン、可塑剤（例えば、トリアセチ
ン、ポリエチレングリコール）、ポリソルベート８０、着色剤（例えば、二酸化チタン、
１種または複数の染料またはレーキ）、および／または他の適切なフィルム形成ポリマー
（例えば、アクリレート−メタアクリレートコポリマー）を含有してもよい。適切なＯＰ
ＡＤＲＹまたはＯＰＡＤＲＹ  ＩＩ製剤は、可塑剤、および１種または複数のマルトデキ
ストリン、ならびにポリデキストロース（ａ）トリアセチン、およびポリデキストロース
、またはマルトデキストリンもしくはラクトース、あるいはｂ）ポリエチレングリコール
、およびポリデキストロースまたはマルトデキストリンを含むが、これらに限定されない
）を含んでもよい。特に好ましい市販品は、Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ（ＨＰＭＣ／ＨＰ
Ｃベース）、およびＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｗｈｉｔｅ（ＰＶＡ／ＰＥＧベース）である。
【０２１９】
セルロースエーテル含有コーティングはまた、水、および第１のコーティングのポリマ
ーを含む単純溶液として塗布されてもよい。例えば、ポリマーがＨＰＭＣ、例えば、Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌなどである場合、第１のコーティングは、ＨＰＭＣの水溶液または水分散液
としてコアに塗布されてもよい。任意選択で、コーティング溶液は、アルコールのような
他の溶媒を含んでもよい。あるいは、コーティングは、揮発性有機溶媒中の溶液または分
散液として塗布されてもよい。
【０２２０】
適切には、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングは、コーティング
を塗布する前の組成物の重量に対して、０．５重量％〜４０重量％（例えば、０．５重量
％〜３０重量％、０．５重量％〜２０重量％、１重量％〜２５重量％、１重量％〜１５重
量％、１重量％〜６重量％、１重量％〜４重量％、４重量％〜６重量％、６重量％〜１０
重量％、９重量％〜１５重量％、または１２重量％〜１５重量％）のコーティングに起因
する組成物の重量増加に対応する量で存在する。水溶性セルロースエーテルを含有する第
１のコーティングは、コーティングを塗布する前のコアまたは組成物の重量に対して、１
重量％〜１０重量％、４重量％〜１０重量％、４重量％〜８重量％、および５重量％〜８
重量％のコーティングに起因する組成物の重量増加に対応する量で存在する。
【０２２１】
別の実施形態において、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングは、
第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、９〜３０重量％、適切には、
９重量％〜２０重量％、または特に１０重量％〜１５重量％から選択される範囲内のコー
ティングに起因する重量増加に対応する量で存在する。
【０２２２】
適切には、水溶性セルロースエーテルを含有する第１のコーティングは、少なくとも５
μｍ、適切には、約５μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１０μｍ〜約１ｍｍ、約１０μｍ〜約
５００μｍ、約５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５０μｍ〜約５００μｍの組成物上のコー
ティング厚をもたらす。それ故、厚さは、約１００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、１００μｍ
〜約７５０μｍ、または約１００μｍ〜約５００μｍであってもよい。厚さは、約２５０
μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約２５０μｍ〜約７５０μｍ、または２５０μｍ〜約５００μ
ｍであってもよい。厚さは、約５００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ〜約１ｍｍ
、または約５００μｍ〜約７５０μｍであってもよい。それ故、厚さは、約１０μｍ〜約
１００μｍ、例えば、約１０μｍ〜約５０μｍ、または約５０μｍ〜約１００μｍであっ
てもよい。
【０２２３】
第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルを含む場合、セルロースエーテルは、
適切には、第１のコーティングの乾燥重量の少なくとも４０重量％、５０重量％、６０重
量％、７０重量％、８０重量％、８５重量％または９０重量％を形成する。あるいは水溶
性セルロースエーテルは第１のコーティングである。
【０２２４】
コーティング方法に関連して以下でより詳細に記載される通り、水溶性セルロースエー
テルを含有する第１のコーティングが塗布される前に、本発明の組成物を乾燥させること
が好ましい。
【０２２５】
遅延放出コーティングを塗布する前に、水溶性セルロースエーテルを含有する、本出願
の他の場所ではサブコートと呼ばれるサブコーティング（したがって、サブコートと第１
のコーティングは等価である）を、薬学的活性成分を含むコアに塗布することが、予想さ
れる利点を提供することが判明した。そのようなサブコーティングの存在は、本発明によ
る遅延放出組成物の溶解特質を増強することが判明した。特に、そのようなサブコーティ
ングの存在は、組成物からの活性成分の放出速度を増加させ、また、そのようなサブコー
ティングを使用せずに調製された組成物と比較して設定された期間に放出される活性成分
の量を増加させることが判明した。遅延放出外側コーティングに加えて、サブコーティン
グの存在は、組成物からの薬物の放出を遅延させるか、または阻害するように作用し、お
よびより厚いコーティングが存在するため、所与の時間で、放出される薬物が少ないと予
想されたため、これらの知見は予想外のものである。しかしながら、実施例に例示される
ように、これらの予想とは対照的に、活性成分の放出の程度と速度は両方とも、そのよう
なサブコーティングを含まない組成物と比較して増加する。したがって、水溶性セルロー
スエーテルを含むか、またはそれであるサブコートと、サブコートの外側の遅延放出コー
ティングとを含む本発明による遅延放出組成物は、ユニークな溶出プロファイルを提供す
る。そのようなサブコーティングの存在はまた、特に、コアがミニビーズの形態にある場
合、バッチ間変動性を低減することも判明した。したがって、水溶性セルロースエーテル
を含むか、またはそれであるサブコーティングはまた、より一貫した溶出プロファイルの
結果として患者内および患者間変動性を低減させることができる。本発明によるサブコー
ティングされた組成物のユニークな特質（特に、溶出プロファイル）は、本発明による組
成物の好ましい薬物動態特質に寄与すると予想される。
【０２２６】
したがって、一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されて
いるシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を
含む組成物であって、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリ
ドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない
、またはそれではなく、組成物が第１のコーティングをさらに含み、
第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む、
組成物が提供される。
【０２２７】
組成物は、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれである第２のコーティングを有して
もよい。
【０２２８】
したがって、一実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されて
いるシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を
含む組成物であって、界面活性剤が中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリ
ドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まない
、またはそれではなく、組成物が第１のコーティングおよび第１のコーティングの外側の
第２のコーティングをさらに含み、
第１のコーティングが水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含み、
第２のコーティングが遅延放出コーティングであるか、またはそれを含む、例えば、遅
延放出ポリマーであるか、またはそれを含む、
組成物が提供される。
【０２２９】
本発明の態様は、活性成分を含有するミニビーズの少なくとも２つの集団を含む複数ミ
ニビーズ組成物であって、少なくとも１つのミニビーズ集団のメンバーが本明細書に記載
のミニビーズ（すなわち、ミニビーズ形式の本発明の組成物）である、複数ミニビーズ組
成物に存在する。２つの集団は異なることが理解されるであろう。そのような複数のミニ
ビーズ集団組成物は、以下の２つの集団：
水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングを有するが、例え
ば、本明細書に記載されるような、外側コーティングを有さない第１の集団；および
水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第１のコーティングと、例えば
、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティング、例えば、遅延放出ポリマーであ
るか、またはそれを含むコーティングであるか、またはそれを含む第２のコーティングと
を有する第２の集団
を含むか、またはそれからなっていてもよい。
【０２３０】
複数のミニビーズ組成物のそれぞれの集団の対応するミニビーズは、他の集団のいくつ
か、もしくは全部のミニビーズとしてシクロスポリンを含有してもよく、または一方の集
団はシクロスポリンを含有し、別の集団はそれと異なる活性成分、例えば、異なる組合せ
を含有してもよい。
【０２３１】
複数集団組成物は、例えば、本明細書に記載されるような、ＧＩ管の障害を処置するの
に使用するためのものであってもよい。そのような組成物は、ＧＩＴの複数の領域、例え
ば、腸上部および腸下部に影響する障害を処置するのに使用するためのものであってもよ
く、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン）、ヒドロキシラーゼ阻害剤（例えば、ヒドラ
ラジン）および抗炎症剤（例えば、メサラジン）から選択される活性成分を含んでもよい
。
【０２３２】
複数集団組成物のミニビーズは、例として、ゲルカプセル剤またはサッシェ剤中に含有
されていてもよい。
【０２３３】
第２のコーティングは、第１のコーティングの外側であり、本明細書に記載の遅延放出
コーティングのいずれかであってもよい。特に、第２のコーティングは、上で記載された
ｐＨ依存性ポリマー調節放出コーティングであり、またはそれを含む。例えば、第２のコ
ーティングは、腸溶性コーティングまたはｐＨ依存性コーティングであり、またはそれを
含んでもよい。第２のコーティングは、細菌酵素または他の酵素により分解可能なポリマ
ーを含むポリマーの混合物を含んでもよい。特定の実施形態において、第２のコーティン
グは、エチルセルロースおよび任意選択で、水溶性多糖、特に、結腸の細菌による分解に
感受性のもの、適切には、ペクチンを含む。したがって、第２のコーティングは、上で記
載されたＳｕｒｅｌｅａｓｅ−ペクチン混合物を含んでもよい。
【０２３４】
第１および第２のコーティングの両方が同時に組成物中に存在する必要はない。例えば
、組成物は、第１のコーティングの非存在下で第２のコーティング（外側コーティング）
を含んでもよい。逆に、組成物は、第２のコーティングの非存在下で第１のコーティング
を含んでもよい。
【０２３５】
第１および第２のコーティングは、独立に水性系コーティングであってもよく、または
溶媒系コーティングであってもよい。これは、第１および／または第２のコーティングが
、コアもしくは組成物に塗布される、および／または水性系組成物もしくは溶媒系（非水
性溶媒系）組成物としてコアもしくは組成物に塗布される前にそれを製剤化することがで
きることを意味する。水性系または溶媒系コーティング組成物は、水または溶媒中のコー
ティング材料の懸濁液または溶液であってもよい。
【０２３６】
一実施形態では、組成物はコアと外側コーティング（本明細書では第２のコーティング
とも呼ばれる）とを含み、コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散され
ているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相
を含み、界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはそ
の組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、または
それではない。組成物は、任意選択で、サブコートをさらに含んでもよい。
【０２３７】
本発明の一実施形態では、コア、第１のコーティング、および第１のコーティングの外
側の第２のコーティングを含む組成物が提供され、
コアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含み、界面活性剤は、
中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエ
チレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、
第１のコーティングは、水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースであり、またはそれを含み、
第２のコーティングは、調節放出コーティングまたは遅延放出コーティング、特にｐＨ
非依存性調節放出コーティングであり、またはそれを含み、
第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、（
ｉ）８重量％〜１５重量％、（ｉｉ）８重量％〜１２重量％、例えば、約１０重量％、ま
たは（ｉｉｉ）２．５重量％〜６重量％、例えば、約５重量％から選択される範囲内の第
１のコーティングに起因する重量増加に対応する量で存在し、
第２のコーティングは、第２のコーティングを塗布する前の組成物の重量に対して、（
ａ）４〜２０重量％、（ｂ）７．５重量％〜２０重量％、（ｃ）１０重量％〜１２重量％
、例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％、または（ｄ）約１６重量％〜約１８
重量％、例えば、約１７重量％から選択される、第２のコーティングに起因する組成物の
重量増加に対応する量で存在する。
【０２３８】
直前の段落の実施形態における第１および第２のコーティングは、適切には、上でまた
は以下で記載される第１および第２のコーティングのいずれかである。したがって、必要
であれば、このセクションに記載されるコーティングは、本明細書に記載される組成物の
いずれかに塗布されて、遅延放出コーティングをもたらし得ることが意図される。コーテ
ィングは、本出願に記載されるポリマーマトリックスおよび薬学的活性成分を含むコアに
、調節放出コーティングをもたらすのに特に有用である。
【０２３９】
外側バリアまたは保護コーティング
本明細書に記載の組成物は、第１および／または第２のコーティングの外側、例えば、
第２のコーティング、調節放出コーティングの外側の保護コーティングを含んでもよい。
保護コーティングは、例えば、組成物を最終剤形に製剤化することから生じる損傷から、
または組成物の取り扱い、輸送もしくは貯蔵中に、調節放出コーティングを保護すること
を助け得る。保護コーティングは、組成物の外側表面に適切に塗布される。保護コーティ
ングは、保護コーティングが第２のコーティング（調節放出コーティング）と接触するよ
うに、第２のコーティング（調節放出コーティング）に直接塗布されてもよい。保護コー
ティングは、使用での場合、適切には、組成物からのシクロスポリンＡの放出に逆に影響
しない水溶性コーティングである。適切には、保護コーティングは、水溶性ポリマーであ
り、またはそれを含む。保護コーティングは、水溶性セルロースまたはＰＶＡフィルム形
成性ポリマーを含んでもよい。適切には、保護コーティングは、本明細書に記載されるＯ
ｐａｄｒｙ（ＨＰＭＣ／ＨＰＣベース）、Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ（ＰＶＡ／ＰＥＧベース）
、またはポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｋｏｌｌ
ｉｃｏａｔ  ＩＲ）であり、またはそれを含んでもよい。保護コーティングは、約２〜約
５０μｍの層として存在してもよい。適切には、保護コーティングは、保護コーティング
を塗布する前の組成物の重量に対して、約０．５〜約１０％の重量増加を付与するように
塗布される。
【０２４０】
ポリマーマトリックス
本発明の組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロ
スポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む。さら
に、本発明のある特定の実施形態では、本発明の組成物はコアを含み、コアは、ヒドロゲ
ル形成性ポリマーマトリックス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポ
リマーマトリックス、界面活性剤および油相を含む。組成物またはコアは、機械的強度を
もたらすために、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであるか、またはそれを含んで
もよい、連続相またはマトリックス相を含む。実施形態において、シクロスポリンは、連
続相またはマトリックス内の分散相または油相内に含まれる。シクロスポリンは、コアま
たは組成物のヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス（連続相または水相）内に分散相と
して存在してもよい。分散相は、油相であるか、またはそれを含んでもよい。例えば、分
散相は、脂質およびシクロスポリンＡを含んでもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーマトリ
ックスを含む水相内に油相中に溶解されたシクロスポリンを分散させてコロイドを形成し
た後、組成物の固化（ゲル化）を引き起こすことによってシクロスポリンをヒドロゲル形
成性ポリマーマトリックス内に固定することによって、コアまたは組成物を調製すること
ができる。
【０２４１】
コアは、固体コロイドの形態を有してもよく、コロイドは、連続相および分散相を含み
、連続相は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスであり、またはそれを含み、分散相
は、任意選択で、シクロスポリンを含む油相であり、またはそれを含む。分散相は、シク
ロスポリンを含有するビヒクル、例えば、それを溶液または懸濁液または両方の組合せと
して含有するビヒクルを含んでもよい。ビヒクルは、本明細書に記載の油相であってもよ
い。
【０２４２】
ヒドロゲル形成性ポリマーおよびシクロスポリンＡを含む分散相を含むそのようなコア
は、以下でより詳細に記載される。
【０２４３】
遅延放出コーティング
本発明は、コーティング形成性ポリマーを含むか、またはそれであるコーティングを有
する組成物であって、コーティング形成性ポリマーがヒドロゲル形成性ポリマーであり、
コーティングが第２のコーティングである外側の第１のコーティングであってもよい、組
成物を提供する。第２のコーティングは遅延放出コーティングであってもよいが、本発明
は、第２のコーティングが遅延放出コーティングであることを必要としない。第２のコー
ティングは、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであってもよい。
【０２４４】
第１のコーティングは、本明細書の他の場所に記載される量で存在してもよい。
【０２４５】
第１のコーティングは、コアの０．５重量％〜２０重量％の第１のコーティングに起因
する重量増加に対応する量で存在してもよい。
【０２４６】
さらに、組成物は、０．５％〜１５％、１％〜１５％、１％〜１２％、１％〜１０％、
１％〜８％、１％〜６％、１％〜４％、２％〜１０％、２％〜８％、２％〜６％、２％〜
７％、２％〜４％、４％〜８％、４％〜７％、４％〜６％、５％〜７％、７％〜２０％、
７％〜１６％、９％〜２０％、９％〜１６％、１０％〜１５％、および１２％〜１６％の
範囲から選択される、コーティングに起因する重量増加に対応する量で存在する第１のコ
ーティングを含んでもよい。
【０２４７】
本発明は、コア、第１のコーティング、および第１のコーティングの外側の第２のコー
ティングを含む医薬組成物であって、コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中
に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面活性剤
および油相を含み、第１のコーティングが、水溶性セルロースエーテルを含むか、または
それであり、第２のコーティングが、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであり、第
１のコーティングがコアの０．５重量％〜２０重量％の第１のコーティングに起因する重
量増加に対応する量で存在してもよく、界面活性剤が、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−も
しくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチレングリコールエーテルまたは
エステルを含まないか、またはそれではない、医薬組成物を提供する。
【０２４８】
本発明の組成物は、１μｍ〜１ｍｍの厚さを有する第１のコーティングを含んでもよい
。したがって、上記で特定されたコーティングに起因する％重量増加は、１μｍ〜１ｍｍ
の厚さに対応してもよい。
【０２４９】
第１のコーティングは、１μｍ〜５００μｍ、１０μｍ〜２５０μｍ、１０μｍ〜１０
０μｍ、１０μｍ〜５０μｍ、１０μｍ〜２０μｍ、５０μｍ〜１００μｍ、１００μｍ
〜２５０μｍ、１００μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜５００μｍ、５０μｍ〜２５０μｍ
、１００μｍ〜１ｍｍ、５００μｍ〜１ｍｍの範囲から選択される厚さを有してもよい。
この段落に開示される厚さを有するコーティングは、本出願における任意のコーティング
であってもよい。特に、この段落で言及されるコーティングは、水溶性セルロースエーテ
ルコーティングであってもよい。
【０２５０】
第１のコーティングは、１％〜２０％、４％〜７％、５％〜７％、４％〜１５％、８％
〜１５％、４％〜１２％および８％〜１２％の範囲から選択される重量増加で存在しても
よい。第２のコーティングは、８％〜１５％または８％〜１２％の範囲から選択される重
量増加で存在してもよい。
【０２５１】
さらに、本発明は、コア、第１のコーティングおよび第１のコーティングの外側の第２
のコーティングを含む医薬組成物であって、コアが、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリッ
クス中に分散されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、界面
活性剤および油相を含み、第１のコーティングが、水溶性セルロースエーテルを含むか、
またはそれであり、第２のコーティングが、遅延放出ポリマーを含むか、またはそれであ
り、第１のコーティングが、１μｍ〜１ｍｍの厚さを有する、医薬組成物を提供する。コ
アは、任意選択で、ヒドロゲル形成性ポリマーをさらに含んでもよく、界面活性剤は、中
鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであり、ポリエチ
レングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。
【０２５２】
第２のコーティングは、本明細書の他の場所に記載の量で存在してもよい。適切には、
第２のコーティングは、約１０μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約１０μｍ〜約５００μｍ、約
５０μｍ〜約１ｍｍ、または約５０μｍ〜約５００μｍの組成物上でのコーティング厚さ
を提供する。したがって、厚さは、約１００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、１００μｍ〜約７
５０μｍまたは約１００μｍ〜約５００μｍであってもよい。厚さは、約２５０μｍ〜約
１ｍｍ、例えば、約２５０μｍ〜約７５０μｍまたは２５０μｍ〜約５００μｍであって
もよい。厚さは、約５００μｍ〜約１ｍｍ、例えば、約７５０μｍ〜約１ｍｍまたは約５
００μｍ〜約７５０μｍであってもよい。したがって、厚さは、約１０μｍ〜約１００μ
ｍ、例えば、約１０μｍ〜約５０μｍまたは約５０μｍ〜約１００μｍであってもよい。
【０２５３】
第２のコーティングが２％〜４０％の％重量増加で存在してもよい第２のコーティング
（外側コーティングとも呼ばれる）が存在する任意の態様または実施形態が企図される。
さらに、第２のコーティングは、４％〜３０％、４％〜７％、７％〜４０％、７％〜３０
％、８％〜２５％、８％〜２０％、２％〜２５％、２％〜２０％、４％〜２５％、４％〜
２０％、４％〜１５％、４％〜１３％、７％〜１５％、７％〜１３％、８％〜１２％、９
％〜１２％および２０％〜２５％の範囲から選択されるコーティングに起因する重量増加
に対応する量で存在してもよい。
【０２５４】
本発明の任意の態様および実施形態では、第１のコーティングは、０．５％〜２０％、
好ましくは、１％〜１６％または４％〜１６％のコアに対する％重量増加で存在してもよ
く、第２のコーティングは、４％〜２４％、７％〜２４％、２２％〜２４％、７％〜１５
％、または８％〜１２％、好ましくは、２２％〜２４％、７％〜１５％、または８％〜１
２％の％重量増加で存在してもよい。
【０２５５】
コアは、好ましくは、例えば、より詳細に本明細書の以降に記載されるようなミニビー
ズの形態、例えば、固体コロイドの形態にある。第２のコートは、フィルムであり得、ま
たはこれは、膜であり得る。第２のコート、例えば、フィルムまたは膜は、胃の後まで放
出を遅延させるように機能を果たすことができ、したがってコートは、腸溶コートであり
得る。遅延放出コートは、１種もしくは複数の遅延放出物質、好ましくはポリマーの特質
（例えば、以下でより詳細に記載されるメタクリレートなど；多糖など）、または任意選
択で、他の賦形剤、例えば、可塑剤を含む１種を超えるこのような物質の組合せを含み得
る。好適な可塑剤としては、これらが使用される場合、親水性可塑剤、例えば、以下に記
載するように、コーティングとしてポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリー
を使用する場合、特に好適であるクエン酸トリエチル（ＴＥＣ）がある。エチルセルロー
スを用いたコーティングに関して以下でより詳細に記載される別の好適な可塑剤は、セバ
シン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。代替または追加の任意選択で含められる賦形剤は、流
動促進剤である。流動促進剤は、粉末または他の媒体にその流動性を改善するために添加
される物質である。典型的な流動促進剤は、コーティングとしてポリマーのＥｕｄｒａｇ
ｉｔ（登録商標）ファミリーを使用する場合、特に好適であるタルクである。
【０２５６】
遅延放出コーティング（第２のコーティング）は、以下に記載するように塗布すること
ができ、厚さおよび密度に関して様々であり得る。コートの量は、それが塗布される乾燥
組成物（例えば、コア）に加えられる（により増加する）追加の重量によって規定される
。重量増加は、好ましくは、コアの乾燥重量の０．１％〜５０％の範囲内、好ましくは、
１％〜１５％、より好ましくは、３％〜１０％の範囲内、または５〜１２％の範囲内、ま
たは８〜１２％の範囲内である。
【０２５７】
遅延放出コーティングのポリマーコーティング材料は、メタクリル酸コポリマー、アン
モニオメタクリレートコポリマー、またはこれらの混合物を含み得る。メタクリル酸コポ
リマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ（Ｅｖ
ｏｎｉｋ）などが特に適している。これらのポリマーは、胃抵抗性および腸溶性ポリマー
である。これらのポリマーフィルムは、純水および希酸中で不溶性である。これらは、こ
れらのカルボン酸の含有量に応じてより高いｐＨで溶解し得る。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標
）ＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌは、ポリマーコーティング中の単一構成成分とし
て、または任意の比の組合せで使用することができる。ポリマーの組合せを使用すること
によって、ポリマー材料は、様々なｐＨレベルで、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｌ
およびＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）Ｓが別個に可溶性であるｐＨ間で溶解性を呈することが
できる。特に、コーティングは、この段落に記載の１種または複数のコポリマーを含む腸
溶コーティングであり得る。述べられるべき特定のコーティング材料は、Ｅｕｄｒａｇｉ
ｔ  Ｌ３０Ｄ−５５である。
【０２５８】
商標「ＥＵＤＲＡＧＩＴ」は、メタクリル酸コポリマー、特に、Ｅｖｏｎｉｋによって
商標ＥＵＤＲＡＧＩＴの下で販売されているものを指すのに以下で使用される。
【０２５９】
遅延放出コーティングは、存在する場合、主要な割合（例えば、総ポリマーコーティン
グ含有量の５０％超）の少なくとも１種の薬学的に許容される水溶性ポリマー、および任
意選択で軽微な割合（例えば、総ポリマー含有量の５０％未満）の少なくとも１種の薬学
的に許容される不水溶性ポリマーを含むポリマー材料を含むことができる。代わりに、膜
コーティングは、主要な割合（例えば、総ポリマーコーティング含有量の５０％超）の少
なくとも１種の薬学的に許容される不水溶性ポリマー、および任意選択で軽微な割合（例
えば、総ポリマー含有量の５０％未満）の少なくとも１種の薬学的に許容される水溶性ポ
リマーを含むポリマー材料を含むことができる。
【０２６０】
アンモニオメタクリレートコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳおよび
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ（Ｅｖｏｎｉｋ）などは、本発明で使用するのに適してい
る。これらのポリマーは、生理的ｐＨ範囲全体にわたって純水、希酸、緩衝液、および／
または消化液中で不溶性である。ポリマーは、ｐＨとは無関係に水および消化液中で膨潤
する。膨潤状態において、次いでこれらは、水および溶解した活性剤に対して浸透性とな
る。ポリマーの浸透性は、ポリマー中のエチルアクリレート（ＥＡ）、メタクリル酸メチ
ル（ＭＭＡ）、およびメタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル（ＴＡＭＣｌ）基の
比に依存する。例えば、１：２：０．２のＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣｌ比を有するポリマー
（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬ）は、１：２：０．１の比を有するもの（ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ（商標）ＲＳ）より浸透性である。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬのポリマーは、高
浸透性の不溶性ポリマーである。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳのポリマーは、低浸透性
の不溶性フィルムである。このファミリーにおける拡散制御ｐＨ非依存性ポリマーは、Ｒ
Ｓ３０Ｄであり、これは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル、およびポリマーを浸
透性にするために塩として存在する四級アンモニウム基を有する低含有量のメタクリル酸
エステルのコポリマーである。ＲＳ３０Ｄは、水性分散液として入手可能である。
【０２６１】
アミノメタクリレートコポリマーは、任意の所望の比で組み合わせることができ、比は
、薬物放出速度を調節するために修正することができる。例えば、９０：１０のＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ（商標）ＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬの比を使用することができる。代
わりに、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＳ：ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＲＬの比は、約１０
０：０〜約８０：２０、もしくは約１００：０〜約９０：１０、またはその間の任意の比
とすることができる。このような組成物では、浸透性のより低いポリマーＥＵＤＲＡＧＩ
Ｔ（商標）ＲＳが一般にポリマー材料の大部分を占め、より可溶性のＲＬが、これが溶解
するとき、溶質がコアと接触して、活性剤を制御された様式で逃れさせることができるギ
ャップを形成することを可能にする。
【０２６２】
薬物の放出の所望の遅延ならびに／あるいは薬物の脱出および／または固定化もしくは
水溶性ポリマーマトリックスの溶解を可能にするためのコーティングの穿孔および／また
はコーティング内での組成物の曝露を実現するために、アミノメタクリレートコポリマー
を、ポリマー材料内でメタクリル酸コポリマーと組み合わせることができる。約９９：１
〜約２０：８０の範囲内のアンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、ＥＵＤＲＡＧ
ＩＴ（商標）ＲＳ）とメタクリル酸コポリマーとの比を使用することができる。２つのタ
イプのポリマーを、同じポリマー材料中に組み合わせ、またはビーズに塗布される別個の
コートとして提供することもできる。
【０２６３】
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＦＳ３０Ｄは、メタクリル酸、アクリル酸メチル、およびメ
タクリル酸メチルからなるアニオン性水性系アクリル酸ポリマー分散液であり、ｐＨ感受
性である。このポリマーは、より少ないカルボキシル基を含有し、したがって、より高い
ｐＨ（＞６．５）で溶解する。このようなシステムの利点は、これが、慣例的な粉末積層
および流動床コーティング技法を使用して合理的な加工時間内に大規模で容易に製造する
ことができることである。さらなる例は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５
であり、これは、官能基としてメタクリル酸を有するアニオン性ポリマーの水性分散液で
ある。これは、３０％の水性分散液として入手可能である。
【０２６４】
上述したＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマーに加えて、いくつかの他のこのようなコポ
リマーを、薬物放出を制御するのに使用することができる。これらとしては、メタクリル
酸エステルコポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ＮＥおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ
（商標）ＮＭの範囲などがある。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）ポリマーについてのさらなる
情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれているＡｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍ
ｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  
Ｆｏｒｍｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．
、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１０９〜１１４ページにおける「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ａ
ｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔ
ｅ  Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」中に見つけることができる。
【０２６５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）のいくつかの誘導体も、ｐＨ依存性
溶解性を呈し、調節放出コーティングのために本発明で使用してもよい。このような誘導
体の例として、ＨＰＭＣエステル、例えば、上部腸管中で急速に溶解するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ならびにイオン化可能カルボキシル基
の存在が高いｐＨ（ＬＦグレードについて５．５超、およびＨＦグレードについて６．８
超）でポリマーを溶解させるヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネー
ト（ＨＰＭＣＡＳ）を述べることができる。これらのポリマーは、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ  
Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から市販されている。遅延放出コーティングに有用で
あると本明細書で記載した他のポリマーと同様に、ＨＰＭＣおよび誘導体（例えば、エス
テル）を、他のポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ  ＲＬ−３０Ｄと組み合わせてもよ
い。
【０２６６】
コーティングをもたらすのに、他のポリマー、特に、腸溶またはｐＨ依存性ポリマーを
使用してもよい。このようなポリマーとして、フタレート、ブチレート、スクシネート、
および／またはメリテートの群を挙げることができる。このようなポリマーとしては、そ
れだけに限らないが、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸水素
セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルロースフタ
レート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、デンプンアセテ
ートフタレート、アミロースアセテートフタレート、ポリビニル酢酸フタレート、および
ポリビニルブチレートフタレートがある。
【０２６７】
ｐＨ非依存性ポリマー遅延放出コーティング
特定の実施形態では、第２のコーティングは、存在する場合、その溶出プロファイルお
よび／または本発明の組成物中に組み込まれた活性成分を放出するその能力においてｐＨ
非依存性であるポリマーコーティングであり、またはそれを含む。ｐＨ非依存性ポリマー
遅延放出コーティングは、遅延放出ポリマー、任意選択で複数の遅延放出ポリマー、およ
び１種または複数の他の任意選択の構成成分を含む。他の構成成分は、組成物の性質をモ
ジュレートする機能を果たし得る。例は既に示されている（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  
ＲＳおよびＲＬ）。
【０２６８】
ｐＨ非依存性ポリマーコーティングの別の例は、エチルセルロースを含むか、またはそ
れであるコーティングである；ｐＨ非依存性ポリマーコーティングは、したがって、エチ
ルセルロースである遅延放出ポリマーを有してもよい。剤形をコーティングするのに使用
するためのエチルセルロース製剤は、エチルセルロースに加えて、液体製剤の場合では、
液体ビヒクル、１種または複数の他の構成成分を含み得ることが理解されるであろう。他
の構成成分は、組成物の性質、例えば、フィルムコーティングの柔軟性などのコーティン
グの安定性または物理的性質をモジュレートする機能を果たし得る。エチルセルロースは
、このような組成物における唯一の遅延放出ポリマーであり得る。エチルセルロースは、
剤形をコーティングするのに使用するためのコーティング組成物の乾燥重量の少なくとも
５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少
なくとも９０重量％、または少なくとも９５重量％の量で存在し得る。したがって、エチ
ルセルロースコーティングは、エチルセルロースに加えて他の構成成分を含み得る。エチ
ルセルロースは、エチルセルロースコーティングの少なくとも５０重量％、少なくとも６
０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも重量８０％、少なくとも９０重量％、また
は少なくとも９５重量％の量で存在し得る。結果として、エチルセルロースは、第２のコ
ーティングの乾燥重量の少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０
重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％または少なくとも９５重量％の量
にあってもよい。適切には、エチルセルロースコーティングは、フィルムの柔軟性を改善
し、コーティングの塗布中のコーティング組成物の成膜性を改善するために、以下に記載
される可塑剤をさらに含む。
【０２６９】
組成物、任意選択で、コア（すなわち、第１のコーティングの非存在下）または第１の
コーティングに塗布することができる特定のエチルセルロースコーティング組成物は、乳
化剤、例えば、オレイン酸アンモニウムを活用して水中に均質に懸濁された、サブミクロ
ンからミクロンの粒径範囲、例えば、約０．１〜１０μｍのサイズのエチルセルロースの
分散液である。エチルセルロース分散液は、任意選択で、かつ好ましくは可塑剤を含有し
得る。適切には、可塑剤として、例えば、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）、フタル酸ジエ
チル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリアセチン、または中鎖トリグリセ
リドが挙げられる。コーティング組成物中に存在する可塑剤の量は、所望のコーティング
の性質に応じて変動することになる。典型的には、可塑剤は、可塑剤およびエチルセルロ
ースの合計重量の１〜５０％、例えば、約８〜約５０％を占める。このようなエチルセル
ロース分散液は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，５０２
，８８８号に従って製造され得る。本発明で使用するのに適しており、市販されている１
つのこのようなエチルセルロース分散液は、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  ｏｆ  Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉ
ｎｔ、Ｐａ．、ＵＳＡによって商標Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の下で販売されてい
る。この販売製品では、エチルセルロース粒子は、例えば、オレイン酸および可塑剤とブ
レンドされ、次いで、任意選択で押出および溶融される。次いで、溶融した可塑化したエ
チルセルロースは、例えば、圧力下で、任意選択で高せん断混合デバイスで、例えば、ア
ンモニア処理水中で直接乳化される。オレイン酸アンモニウムは、例えば、可塑化エチル
セルロース粒子の分散液を安定化および形成するのに、ｉｎ  ｓｉｔｕで形成することが
できる。次いで追加の精製水を添加して最終的な固形分を実現することができる。参照に
より本明細書に組み込まれている米国特許第４，１２３，４０３号も参照。
【０２７０】
商標「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）」は、エチルセルロースコーティング材料、例
えば、乳化剤、例えば、オレイン酸アンモニウムを活用して水中に均質に懸濁された、サ
ブミクロン〜ミクロンの粒径範囲、例えば、サイズが約０．１〜１０μｍのエチルセルロ
ースの分散液を指すのに以下で使用される。特に、商標「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標
）」は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）商標の下でＣｏｌｏｒｃｏｎによって販売され
ている製品を指すのに本明細書で使用される。
【０２７１】
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散液は、ｐＨに対して相対的に非感受性である再現
可能なプロファイルで活性成分の放出速度を調整する第２のコーティングとして使用され
得る成膜性ポリマー、可塑剤、および安定剤の組合せの一例である。薬物放出の主要な手
段は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）分散膜を通じた拡散によるものであり、フィルム
厚によって直接制御される。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の使用が特に好適であり、
コーティングされた組成物の溶解を調節するためにコーティングとして塗布されるＳｕｒ
ｅｌｅａｓｅ（登録商標）の量を増減することが可能である。別段に明記されていない限
り、用語「Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ」の使用は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０２０、
Ｅ−７−１９０３０、Ｅ−７−１９０４０、またはＥ−７−１９０５０に適用し得る。エ
チルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０２０
は、オレイン酸およびセバシン酸ジブチルとブレンドされ、次いで押出および溶融された
エチルセルロースを含み得る。次いで溶融した可塑化したエチルセルロースは、圧力下で
、高せん断混合デバイスで、アンモニア処理水で直接乳化される。オレイン酸アンモニウ
ムは、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのにｉｎ  ｓｉｔｕ
で形成される。次いで追加の精製水が添加されて最終的な固形分が実現される。エチルセ
ルロースコーティング配合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０３０は、材
料中に分散したコロイド無水シリカをさらに含み得る。エチルセルロースコーティング配
合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０４０は、コロイド無水シリカおよび
オレイン酸を含む配合物において、特に、セバシン酸ジブチルの代わりに中鎖トリグリセ
リドを含み得る。エチルセルロースコーティング配合物、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ  
Ｅ−７−１９０５０は、溶融および押出の前にエチルセルロースをオレイン酸とブレンド
することから得ることができる。次いで溶融した可塑化したエチルセルロースは、圧力下
で、高せん断混合デバイスで、アンモニア処理水中で直接乳化される。オレイン酸アンモ
ニウムは、可塑化エチルセルロース粒子の分散液を安定化および形成するのにｉｎ  ｓｉ
ｔｕで形成される。しかし、中鎖トリグリセリド、コロイドの無水シリカ、およびオレイ
ン酸を含む配合物が好適である。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ  Ｅ−７−１９０４０が特に好適で
ある。
【０２７２】
本発明は、エチルセルロースの組合せ、例えば、他のコーティング構成成分、例えば、
アルギン酸ナトリウム、例えば、商標名Ｎｕｔｒａｔｅｒｉｃ（商標）の下で入手可能な
アルギン酸ナトリウムを含むＳｕｒｅｌｅａｓｅ配合物を使用することも企図する。
【０２７３】
上記に論じたＥＵＤＲＡＧＩＴ（商標）およびＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）ポリマ
ーに加えて、適合性である場合、本明細書に開示のコーティングポリマーの任意の組合せ
をブレンドして追加の遅延放出プロファイルをもたらすことができる。
【０２７４】
遅延放出コーティングは、ポリマー材料の浸透性を増大させるための少なくとも１種の
可溶性賦形剤をさらに含むことができる。これらの可溶性賦形剤は、孔形成剤と呼ぶこと
もでき、または孔形成剤である。適切には、少なくとも１種の可溶性賦形剤、または孔形
成剤は、可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖、多糖、および糖ア
ルコールの中から選択される。このような可溶性賦形剤としては、それだけに限らないが
、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール、
水溶性ヒドロキシプロピルメチルセルロース、塩化ナトリウム、界面活性剤、例えば、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートなど、有機酸、例えば、酢酸、アジピン酸、
クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸、および酒石酸など、糖、例えば
、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトース、およびスクロースなど、糖
アルコール、例えば、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトール、およ
びキシリトールなど、キサンタンガム、デキストリン、ならびにマルトデキストリン；な
らびに結腸中に通常見つかる細菌酵素による分解に感受性の多糖（例えば、多糖としては
、コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアーガム、およびアミラーゼ、キト
サンなどがある）、ならびに上記のいずれかの誘導体がある。一部の実施形態では、ポリ
ビニルピロリドン、マンニトール、および／またはポリエチレングリコールを、可溶性賦
形剤として使用することができる。少なくとも１種の可溶性賦形剤は、ポリマーコーティ
ングの総乾燥重量に対して約０．１重量％〜約１５重量％、例えば、ポリマーコーティン
グの総乾燥重量に対して例えば、約０．５％〜約１０％、約０．５％〜約５％、約１％〜
約３％、適切には、約２％の範囲の量で使用することができる。遅延放出コーティングは
、ＨＰＭＣを含まない場合がある。
【０２７５】
放出を遅延させ、または延長するなどのための放出速度の調節は、任意の数の方法で実
現することができる。機構は、腸内の局所的なｐＨに依存性であっても非依存性であって
もよく、所望の効果を実現するのに局所的な酵素活性を利用することもできる。調節放出
組成物の例は、当技術分野で公知であり、例えば、米国特許第３，８４５，７７０号；同
第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第
４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５
，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，
６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；および同第５，７３３，５６６号に記載
されており、これらのすべては、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれている
。
【０２７６】
結腸細菌酵素による（かつ任意選択で、または代わりに膵臓のまたは他の関連した酵素
による）分解に感受性である第２のポリマーのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）または他
のｐＨ非依存性ポリマー物質（例えば、多糖、特にヘテロポリサッカライド）の添加は、
第２のポリマーが分解されるＧＩ管の１つまたは複数の部位への活性成分の標的化放出を
もたらすのに役立つ。コーティング中に存在する添加される第２のポリマーの量を変更す
ることによって、溶出プロファイルが最適化されて、組成物からのシクロスポリンＡの要
求される放出がもたらされる場合がある。
【０２７７】
特定の実施形態では、遅延放出コーティングは、少なくとも結腸中での活性成分の放出
をもたらす。したがって、一実施形態では、コーティングは、エチルセルロース（好まし
くは上述したような、特に、例えば、オレイン酸アンモニウムなどの乳化剤、および／ま
たは例えば、セバシン酸ジブチルもしくは中鎖トリグリセリドなどの可塑剤とともに配合
された）、ならびに結腸中に通常見つかる細菌酵素による分解に感受性の多糖の組合せを
含む。このような多糖としては、コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グアー
ガム、およびアミラーゼ、キトサンなど、ならびに上記のいずれかの誘導体がある。キト
サンが結腸特異的な放出プロファイルを得ることに関連して使用されてもよく、追加的に
または代替として、ペクチンもそのように使用され得る。
【０２７８】
遅延放出コーティング目的のために多糖をそれ自体で使用することが試みられており、
大した成果もなかった。非デンプン多糖のほとんどは、良好な成膜性を欠くという欠点を
被っている。また、これらは、ＧＩ管中で膨潤し、多孔質となり、薬物の早期放出をもた
らす傾向がある。膵臓のアルファアミラーゼによる分解に対して耐性であるが、結腸細菌
酵素によって分解し得る非晶質アミロースでさえ、水性媒体中での膨潤という不利点を有
するが、これは、アミロースフィルム中に不溶性ポリマー、例えば、エチルセルロースお
よび／またはアクリレートを組み込むことによって制御することができる。しかしアミロ
ースは、水溶性でなく、水不溶性の多糖は除外されないが、細菌酵素分解に感受性の水溶
性多糖（ＷＳＰ）の使用は、本発明のこの実施形態に従ってコーティングとして使用され
る場合、特に有利な結果をもたらす。本発明のこの実施形態における特に好適な多糖は、
ペクチンである。入手可能な異なるグレードの、すなわち、異なるメチル化の程度（ＤＭ
）、すなわち、メタノールでエステル化されたカルボニル基の百分率を伴ったペクチン、
例えば、高メトキシ（ＨＭ）ペクチンとして公知の５０％超のＤＭを有するペクチン、も
しくは低メトキシ（ＬＭ）ペクチン、またはＨＭペクチンおよびＬＭペクチンを含むペク
チンの組合せを含めて、様々な種類のペクチンが使用され得る。様々なアセチル化の程度
（Ｄａｃ）を有するペクチンを使用することもこの実施形態では可能である。総合すると
、ＤＭおよびＤａｃ、または置換の程度は、エステル化の程度（ＤＥ）として公知である
。様々なＤＥのペクチンが本発明によって使用され得る。ペクチンの代替として、アルギ
ン酸ナトリウムを本発明の一実施形態による多糖として使用してもよい。しかし、他の実
施形態は、アミロースおよび／またはアミロースを含有するデンプンを好都合なことには
含み得る。例えば、５６％のアミロース百分率を有するＨｙｌｏｎ  Ｖ（Ｎａｔｉｏｎａ
ｌ  Ｓｔａｒｃｈ  Ｆｏｏｄ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）、または７０％のアミロース百分
率を有するＨｙｌｏｎ  ＶＩＩを含めて、異なる百分率のアミロースを含有する様々なグ
レードのデンプンを使用してもよい。残りの百分率は、アミロペクチンである。多糖のペ
クチン、アミロース、およびアルギン酸ナトリウムは、活性成分の結腸送達を実現するの
に特に好適である。
【０２７９】
水溶性多糖、適切にはペクチンは、その他ではエチルセルロース（好ましくはＳｕｒｅ
ｌｅａｓｅ）によってもたらされる、コーティング中の孔の形成剤として作用することが
できることが判明した。「孔」とは、組成物の表面からコアへのシャフト様の穴を意味す
るのではなく、むしろ本発明のコーティング上かつコーティング内で確率論的に起こるコ
ーティングの弱点または非存在の範囲を意味する。
【０２８０】
孔形成剤は、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅに関連して以前に記載されている（例えば、ＵＳ２０
０５／０２２０８７８を参照）。
【０２８１】
本発明の特定の実施形態によれば、遅延放出コーティングは、エチルセルロース、例え
ば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）、および水溶性多糖（ＷＳＰ）を含み、ＷＳＰに対する
エチルセルロース（特に、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標））の割合は、理想的には、コーテ
ィングの乾燥重量に対して９０：１０〜９９：１、好ましくは９５：５〜９９：１、より
好ましくは９７：３〜９９：１の範囲内、例えば、約９８：２である。適切には、この実
施形態では、エチルセルロース、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）およびＷＳＰを含
むコーティングの塗布に起因する組成物の重量増加は、１〜３０％の範囲内である（例え
ば、３％〜２５％、５％〜１５％、８％〜１４％、１０％〜１２％、１２％〜１８％、ま
たは１６％〜１８％、適切には、重量増加は、約１１％、約１１．５％、または約１７％
である）。この実施形態におけるＷＳＰはペクチンであることが特に好適である。エチル
セルロース、例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）を含むコーティングを使用する特に好
都合な重量増加は、５〜１２％の範囲または８〜１２％の範囲内のものである。
【０２８２】
したがって一実施形態では、第２のコーティングは、エチルセルロースおよび水溶性多
糖（特にペクチン）を含み、水溶性多糖（ＷＳＰ）は、第２のコーティングの乾燥重量に
対して０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する。適切には、ＷＳＰは、第２のコーテ
ィングの総乾燥重量に対して約０．５％〜約１０％、例えば、約０．５％〜約５％、約１
％〜約３％、適切には約２％の量で存在する。この実施形態では、ＷＳＰは、好ましくは
ペクチンである。この実施形態では、第２の組成物は、適切には可塑剤をさらに含む。適
当な可塑剤としては、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）に関して上述したものがある。適切に
は、この実施形態における第２のコーティングの塗布に起因する組成物の重量増加は、１
〜３０％の範囲内である（例えば、３％〜２５％、５％〜１５％、８％〜１４％、１０％
〜１２％、１２％〜１８％、または１６％〜１８％、適切には、重量増加は、約１１％、
約１１．５％、または約１７％である）。
【０２８３】
実施形態では、遅延放出ポリマーは、水溶性セルロースエーテルではない。第２のコー
ティングが遅延放出ポリマーを含むか、またはそれである場合、遅延放出ポリマーは、第
１のコーティングの水溶性セルロースエーテルと同じでなくてもよい。したがって、第２
のコーティングは、第１のコーティングと同じでなくてもよい。
【０２８４】
連続相ポリマーマトリックス（水相）
明細書のこのセクションは、両方ともヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスに関する
ポリマーマトリクスと連続相に関する。したがって、ポリマーマトリックスまたは連続相
に対する参照は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスと同等であり得る。さらに、ポ
リマーマトリックスに関連する本明細書のこのセクションは、組成物の重量パーセントの
点から組成要素の量を列挙する。明細書のこのセクションの文脈において、意味するもの
は、コーティングを除く、組成物またはコアの乾燥重量の重量パーセントである。
【０２８５】
組成物またはコアは、マトリックスまたは連続相、およびまた、分散相または油相を含
んでもよい。同様に、本発明の液体組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相を含
む。適切には、組成物またはコアの連続相またはマトリックス相は、ヒドロゲル形成性ポ
リマーであるか、またはそれを含む。ヒドロゲル形成性ポリマーは、ヒドロゲルを形成す
る能力があるポリマーである。ヒドロゲルは、水性液体媒体の容量に広がる親水性ポリマ
ー鎖のネットワーク（マトリックス）を含む、静止時に流動を示さない固体材料または半
固体材料として記載されてもよい。ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、ヒドロゲ
ル形成性ポリマー鎖のネットワークであり、したがって、ヒドロゲル形成性ポリマーマト
リックスは、マトリックスを形成させた、または形成を引き起こしたヒドロゲル形成性ポ
リマーである。
【０２８６】
組成物またはコアは、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよく、液体組
成物は、ゼラチン、寒天、アガロース、ペクチン、カラギーナン、キトサン、アルギネー
ト、デンプン、キサンタンガム、アラビアゴム、グアーガム、ローカストビーンガム、ポ
リウレタン、ポリエーテルポリウレタン、セルロース、セルロースエステル、セルロース
アセテート、セルローストリアセテート、架橋結合ポリビニルアルコール、アクリル酸の
ポリマーおよびコポリマー、ヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリ
レート、ジエチレングリコールモノアクリレート、２−ヒドロキシプロピルアクリレート
、３−ヒドロキシプロピルアクリレート、メタクリル酸のポリマーおよびコポリマー、ヒ
ドロキシエチルメタクリレート、ジエチレングリコールモノメタクリレート、２−ヒドロ
キシプロピルメタクリレート、３−ヒドロキシプロピルメタクリレート、ジプロピレング
リコールモノメチルアクリレート、ビニルピロリドン、アクリルアミドポリマーおよびコ
ポリマー、Ｎ−メチルアクリルアミド、Ｎ−プロピルアクリルアミド、メタクリルアミド
ポリマーおよびコポリマー、Ｎ−イソプロピルメタクリルアミド、Ｎ−２−ヒドロキシエ
チルメタクリルアミド、およびビニルピロリドン、ならびにこれらの組合せからなる群か
ら選択されるヒドロゲル形成性ポリマーを選択し得る。特定の実施形態において、上の物
質のいずれかの２成分または３成分などの組合せが見越される。
【０２８７】
さらなる実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマ
ーマトリックスは、ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キ
トサン、ダイズタンパク質、ベニバナタンパク質、アルギネート、ゲランガム、カラギー
ナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、セルロースフタレー
ト−アセテート、含油樹脂、ポリビニルアセテート、アクリルもしくはメタクリルエステ
ルのポリメリセート、およびポリビニルアセテート−フタレート、ならびに上記のいずれ
かの任意の誘導体、または１種もしくは複数のこのようなヒドロゲル形成性ポリマーの混
合物からなる群から選択される。
【０２８８】
ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはまた、親水
コロイド、すなわち、コロイド粒子が水中に分散され、入手可能な水の量により、ゲルの
形成が可能になる、コロイド系としても言及され得る。実施形態において、非可逆性（単
一状態）親水コロイドに相対する、可逆性親水コロイド、好ましくは、熱可逆性親水コロ
イド（例えば、寒天、アガロース、ゼラチンなど）を用いることが好ましい。熱可逆性親
水コロイドは、ゲルおよびゾル状態で存在し、熱の付加または排出を伴う状態の間で交互
に起こり得る。ゼラチン、寒天、およびアガロースは、熱可逆性の再水和可能なコロイド
であり、特に好ましい。例えば、コハク酸化ゼラチンまたはフタル酸化ゼラチンのような
ゼラチン誘導体も考慮される。本発明により用いられ得る熱可逆性親水コロイドは、個別
に、または組合せにおいてに関わらず、例えば、カラギーナン（海藻から抽出される）、
ゼラチン（ウシ、ブタ、魚、または野菜供給源から抽出される）、寒天（海藻由来）、ア
ガロース（寒天から得られる多糖）、およびペクチン（柑橘類の皮、リンゴ、および他の
果実から抽出される）のような天然供給源に由来するものを含む。非動物性ベースの親水
コロイドは、ある種の適用、例えば、宗教上または健康上の理由のため動物製品を摂取す
ることを望まないベジタリアンまたは個体への投与に好ましいかもしれない。カラギーナ
ンの使用に関連して、米国特許出願公開第２００６／００２９６６０（Ａ１）号（Ｆｏｎ
ｋｗｅら）が参照され、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。ヒドロゲル形
成性ポリマーは、１つもしくは複数の他の熱可逆性親水コロイド、例えば、丁度挙げられ
た熱可逆性親水コロイドの１つもしくは複数の他のものとのゼラチンの組合せを含み、ま
たは１種もしくは複数の他の熱可逆性親水コロイド、例えば、丁度挙げられた熱可逆性親
水コロイドの１種もしくは複数の他のものとのゼラチンの組合せであってもよい。ヒドロ
ゲル形成性ポリマーは、寒天とのゼラチンの組合せを含み、または寒天とのゼラチンの組
合せであってもよく、任意選択で、少なくとも１種のさらなる熱可逆性親水コロイドが、
組合せ、例えば、丁度挙げられたものに含まれてもよい。
【０２８９】
熱可逆性コロイドは、他のヒドロゲル形成性ポリマーを超える利益を提示する。熱可逆
性コロイドのゲル化または硬化は、例えば、液体冷却バスにおいて、または気流によりコ
ロイドを冷却することにより起こる。化学的にもたらされる、他のヒドロゲル形成性ポリ
マーのゲル化は、硬化方法が起こるのに時間がかかり得るので、組成物内容物のゲル化媒
体への漏出を導き得る。組成物の内容物の漏出は、組成物内の有効成分の不正確な量を導
き得る。熱可逆性コロイドはまた、熱可逆性ゲルとしても公知であり、それ故、ヒドロゲ
ル形成体は、熱可逆性ゲル化剤であることが好ましい。
【０２９０】
好都合であるヒドロゲル形成体に塗布され得る別の用語は、「サーモトロピック」であ
り、サーモトロピックゲル化剤（読者が推論するであろうものが、本発明で用いられるヒ
ドロゲル形成体として好ましい）は、温度の変化によりゲル化を生じるものであり、この
ようなゲル化剤は、ゲル化が化学的に誘導されるもの、例えば、ゲル化がイオンにより誘
導されるイオンチャネル型ゲル化剤、例えば、キトサンより迅速にゲル化することができ
る。それ故、本発明の実施形態において、ヒドロゲル形成体は、サーモトロピックゲル形
成性ポリマー、またはこのようなポリマーの組合せである。
【０２９１】
コアを調製するための組成物の製造は、ヒドロゲル形成性ポリマーが溶液として存在し
、好ましくは、水溶液であることが必要であり得る。ヒドロゲル形成性ポリマーは、本明
細書に記載される通り、製造中の水相の５重量％から５０重量％の間、好ましくは、１０
重量％から３０重量％の間、なおより好ましくは、１５重量％から２０重量％の間を表す
。加えて、ヒドロゲル形成性ポリマーは、８〜３５％（例えば、１５〜２５％、好ましく
は、１７〜１８％）ヒドロゲル形成性ポリマー、６５％〜８５％（好ましくは、７７〜８
２％）水、および任意選択で１〜５％（好ましくは、１．５〜３％）ソルビトールを含ん
でもよい。水相プレミックス中の本界面活性剤（例えば、陰イオン性界面活性剤）が、０
．１〜５％（好ましくは、０．５〜４％）の量で存在し得る場合、全ての部分は、水相の
重量による。
【０２９２】
液体組成物が提供される本発明の態様では、ヒドロゲル形成性ポリマーは、水相中に水
溶液として存在してもよい。直前の段落に記載されたヒドロゲル形成性ポリマーの量は、
液体組成物の実施形態と同等に関連する。
【０２９３】
実施形態において、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスの組成の乾燥重
量に対して、少なくとも２５重量％、適切には、少なくとも４０重量％を構成する。例え
ば、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、組成物の２５〜７０％、例えば、４０〜
７０％、適切には、４５〜６０％存在し、ここで、％は、組成物の乾燥重量に対する重量
による。
【０２９４】
実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、薬学的に許容されるポリマーである
。
【０２９５】
ある種の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーはゼラチンである。ある特定の
実施形態では、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはゼラチンである。ある種の実施
形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ゼラチンを含む。ある種の実施形態におい
て、ゼラチンは、組成物の少なくとも３０％、例えば、３０〜７０％または４０〜７０％
、適切には、４０〜６０％を構成し、％は、組成物の乾燥重量に対する重量による。
【０２９６】
ヒドロゲル形成性ポリマーは、可塑剤、例えば、ソルビトールもしくはグリセリン、ま
たはこれらの組合せを任意選択で含んでもよい。特に１種または複数の可塑剤が、ゼラチ
ンと組み合わされてもよい。
【０２９７】
ヒドロゲル形成性ポリマーが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態におい
て、１９２５年にＯ．Ｔ．Ｂｌｏｏｍにより開発されたゲルまたはゼラチンの強度の測定
値である、「ブルーム強度」が、本明細書により参照される。試験は、ゲル４ｍｍの表面
を、それを破壊することなく偏向させるのに、プローブ（普通は、直径０．５インチを有
する）により必要とされる重量（グラム）を決定する。結果は、ブルーム（グレード）で
表され、通常３０から３００ブルームの間の範囲になる。ゼラチンにおいてブルーム試験
を行うために、６．６７％のゼラチン溶液が、試験される前に１７〜１８時間１０℃にて
保たれる。
【０２９８】
ヒドロゲル形成性ポリマーが、ゼラチンを含み、またはゼラチンであるとき、ゼラチン
のブルーム強度は、１２５ブルーム〜３００ブルーム、２００ブルーム〜３００ブルーム
、好ましくは、２５０ブルーム〜３００ブルームの範囲にあってもよい。より高いブルー
ム強度のゼラチンは、より高い濃度のより低いブルーム強度のゼラチンにより置き換えら
れ得ることは、理解されるべきである。
【０２９９】
本発明により、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリック
スが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、ゼラチンは、種々の手
段により供給され得る。例えば、それは、動物の皮膚、白色結合組織、または骨のような
コラーゲン材料の部分的加水分解により、得ることができる。Ａタイプゼラチンは、酸処
理によりブタ皮膚から主にもたらされ、ｐＨ７からｐＨ９の間の等電点を示し、一方、Ｂ
タイプゼラチンは、骨および動物（ウシ）の皮膚のアルカリ処理からもたらされ、ｐＨ４
．７からｐＨ５．２の間の等電点を示す。Ａタイプゼラチンが、若干好ましい。本発明で
使用するためのゼラチンはまた、冷水魚の皮からもたらされてもよい。Ａタイプゼラチン
とＢタイプゼラチンの混合物を本発明で用いて、ビーズ製造に必要な粘度およびブルーム
強度特性を有するゼラチンが得られ得る。
【０３００】
より低い温度のゼラチン（またはゼラチン誘導体、もしくは融点低下剤とのゼラチンの
混合物）、またはより低い温度で固体化されることができる他のポリマーマトリックス（
例えば、アルギン酸ナトリウム）がまた用いられ得る。それ故、低い温度のゼラチンを含
み、または低い温度のゼラチンであるポリマーが、好ましいマトリックスポリマーである
と考えられる。
【０３０１】
本発明により、ヒドロゲル形成性ポリマーまたはヒドロゲル形成性ポリマーマトリック
スが、ゼラチンを含み、またはゼラチンである実施形態において、本発明の組成物の硬さ
を調整するための可塑剤または軟化剤をゼラチンに添加することにより、出発ゼラチン材
料を製造前に好ましく修飾して、「軟ゼラチン」が作られる。可塑剤の添加は、溶出、お
よび／または例えば、コーティングのようなさらなる処理を最適化するのに望ましい、増
強された柔らかさおよび柔軟性を達成する。ゼラチンまたは別のヒドロゲル形成性ポリマ
ーとの組合せに有用な本発明の可塑剤は、グリセリン（１，２，３−プロパントリオール
）、Ｄ−ソルビトール（Ｄ−グルシトール）、ソルビトールＢＰ（非結晶化ソルビトール
溶液）もしくはＤ−ソルビトールの水溶液、ソルビタン（例えば、Ａｎｄｉｄｒｉｂｏｒ
ｂ  ８５／７０）、マンニトール、マルチトール、アラビアゴム、トリエチルシトレート
、トリ−ｎ−ブチルシトレート、ジブチルセバケートを含む。他のまたは類似の低分子量
ポリオール、例えば、エチレングリコール、およびプロピレングリコールもまた考慮され
る。あまり好ましくないが、ポリエチレングリコールおよびポリプロピレングリコールも
また用いられ得る。グリセリン、およびＤ−ソルビトールは、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．、ＵＳＡ、またはＲｏｑｕｅｔｔｅ、
Ｆｒａｎｃｅから得られ得る。他の機能のため含まれるいくつかの活性剤および賦形剤が
、可塑剤として作用してもよい。
【０３０２】
軟化剤または可塑剤は、利用する場合、本発明の組成物の乾燥重量によって３０％まで
上昇する割合、好ましくは、最大２０％、より好ましくは、最大１０％、なおより好まし
くは、３から８％の間、最も好ましくは、４％から６％の間で理想的に組み込まれ得る。
【０３０３】
本質的ではないが、本発明の組成物の崩壊の速度を増強することが特に所望される場合
、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスはまた、崩壊剤を任意選択で含有してもよい。
含まれ得る崩壊剤の例は、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン
、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウムである
。
【０３０４】
結晶化阻害剤（例えば、組成物の乾燥重量によって、およそ１％）もまた、本発明の組
成物に含まれてもよい。例は、例えば、乳化剤のような他の役割を果たし得るヒドロキシ
プロピルメチルセルロース（ＨＰＣまたはＨＰＭＣ、ヒプロメロースなど）である。
【０３０５】
別の実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、例えば、米国特許
第４，６５９，７００号（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）において、Ｋｕｍａｒ
Ｍａｊｅｔｉ  Ｎ．Ｖ．  Ｒａｖｉにより、Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、４６、１、２０００において、およびＰａｕｌらにより、
ＳＴ．Ｐ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１０、５、２０００（これらの全３つの全
体が、参照により本明細書に組み込まれる）により記載される添加剤を含み、または含ま
ないバイオゲルの形態で存在し得るキトサンである。キトサン誘導体、例えば、チオール
化実体も考慮される。
【０３０６】
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、非親水コロイドガムであってもよい。例は
、アルギン酸の架橋結合塩である。例えば、褐藻の壁から抽出されたアルギン酸ナトリウ
ムガムの水溶液は、２価および３価の陽イオンに曝露された場合、ゲル化という周知の特
質を有する。典型的な２価の陽イオンは、多くの場合、カルシウムクロライド水溶液の形
態のカルシウムである。この実施形態において、架橋結合またはゲル化は、このような多
価の陽イオン、特にカルシウムとの反応を通じて生じることが好ましい。
【０３０７】
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、少ない含水量を有してもよく、それ故、組
成物は、少ない含水量を有してもよい。以下で記載される通り、コアの製造中、任意選択
で、シクロスポリンを含む分散相または油相は、ヒドロゲル形成性ポリマーの水溶液と混
合され、組成物がゲル化され、例えば、ミニビーズである組成物またはコアがもたらされ
る。適切には、組成物またはコアを、形成後に乾燥させて、その中に存在する含水量が低
減される。
【０３０８】
ある種の実施形態において、組成物は、ジスルフィド結合を含有する化合物を含まない
。実施形態において、ヒドロゲル形成性ポリマーは、ジスルフィド結合を含有する化合物
を含まない。
【０３０９】
コアの連続相（水相）を形成するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスは、界面活性
剤をさらに含んでもよい。組成物で用いられ得る界面活性剤は、以下の段落「界面活性剤
」で記載される。
【０３１０】
組成物またはコアの連続相、水相またはヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスに存在
し得る界面活性剤は、例えば、陽イオン性界面活性剤、両性（双性イオン）界面活性剤、
陰イオン性界面活性剤、例えば、ペルフルオロ−オクタン酸塩（ＰＦＯＡまたはＰＦＯ）
、ペルフルオロ−オクタンスルホン酸塩（ＰＦＯＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ
）、ラウリル硫酸アンモニウム、および他のアルキル硫酸塩、ラウリルエーテル硫酸ナト
リウム（ＳＬＥＳ）としても公知のラウレス硫酸ナトリウム、およびアルキルベンゼンス
ルホン酸塩、ならびに非イオン性界面活性剤、例えば、ペルフルオロカーボン、ポリオキ
シエチレングリコールドデシルエーテル（例えば、例えば、Ｂｒｉｊ  ３５のようなＢｒ
ｉｊ）、Ｍｙｒｊ（例えば、Ｍｙｒｊ４９、５２または５９）、脂肪アルコールエトキシ
レート、アルキルフェノールエトキシレート、脂肪酸エトキシレート、脂肪アミドエトキ
シレート、アルキルグルコシド、Ｔｗｅｅｎ  ２０もしくは８０（ポリソルベートとして
も公知）（Ｂｒｉｊ、Ｍｙｒｊ、およびＴｗｅｅｎ製品は、Ｃｒｏｄａから市販される）
、ポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つの親水性鎖が隣接するポリオ
キシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中心の疎水性鎖から構成される非イオ
ン性トリブロックコポリマーであるポロキサマー、または上記の組合せからなる群から選
択される界面活性剤を含む。特に、界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤およびこの組合
せから選択され、またはそれを含んでもよく、陰イオン性界面活性剤は、任意選択でこの
節で言及されるものである。特定の種類の界面活性剤は、硫酸塩を含む。水相中の好まし
い陰イオン性界面活性剤は、ＳＤＳである。陰イオン性界面活性剤の混合物を使用するこ
とができる。さらなる界面活性剤の混合物、例えば、ペルフルオロカーボンを含む混合物
も考慮される。
【０３１１】
本発明の実施形態において、コアは、理論により結び付けられることなく、水相（ポリ
マーマトリックス）を分けると少なくとも部分的に考えられる、親水性界面活性剤を含む
。
【０３１２】
コアの水相におけるこのような包含向けのこのような界面活性剤は、好ましくは、本発
明の組成物の製造および処理を促進するための容易に拡散する界面活性剤または拡散可能
な界面活性剤である。
【０３１３】
界面活性剤は、少なくとも１０、任意選択で少なくとも１５、例えば、少なくとも２０
、または少なくとも３０、および任意選択で３８〜４２、例えば、４０のＨＬＢを有して
もよい。このような界面活性剤は、任意の特定のタイプ（イオン性、非イオン性、双性イ
オン）のものであることができ、組成物の乾燥重量の割合として、０．１％〜６％、例え
ば、０．１％〜５％、０．１％〜４％もしくは０．１％〜３％、より好ましくは、少なく
とも１％、特に１．０から４．５もしくは５％の間、理想的には、２〜４％範囲内もしく
は丁度外側、例えば、２〜３％、またはおよそ２％もしくはおよそ４％の割合で含んでも
よい。
【０３１４】
特に指定または要求されない限り、全ての百分率および比は、重量による。
【０３１５】
一実施形態では、組成物またはコアの連続相、水相またはヒドロゲル形成性ポリマーマ
トリックス中に存在してもよい陰イオン性界面活性剤は、アルキル硫酸塩、カルボキシレ
ートもしくはリン脂質、またはその組合せから選択される陰イオン性界面活性剤であって
もよい。
【０３１６】
組成物またはコアの調製中の水相への導入の時点における界面活性剤の物理的形態は、
組成物またはコアの製造の軽減において役割を果たす。かくして、液体界面活性剤が用い
られ得るが、特に水相がゼラチンを含む場合、室温で固体形態（例えば、結晶、顆粒、ま
たは粉末）である界面活性剤を利用することが好ましい。
【０３１７】
分散相
組成物、またはコアが存在する実施形態では、上記のコアのポリマーマトリックスまた
は連続相（例えば、ヒドロゲル形成性ポリマー）は、分散相を含んでもよい。同様に、液
体組成物の水相は、油相であるか、またはそれを含む分散相を含む。適切には、分散相は
、存在する場合、シクロスポリンを含んでもよい。そのような実施形態において、シクロ
スポリンは、好ましくは、分散相中に可溶性である、すなわち、分散相は、活性剤が溶解
するビヒクルを含む。シクロスポリンが、分散相中に可溶化される実施形態が好ましく、
これは、そのような組成物が、可溶化された形態のシクロスポリンを放出し、例えば、結
腸粘膜への吸収を増強することにより、放出の部位において薬物の治療作用を増強し得る
ためである。
【０３１８】
実施形態において、シクロスポリンは、分散相中にあるか、またはその中に含まれる。
分散相は、油相であるか、またはそれを含む。好ましくは、分散相は、油相である。
【０３１９】
分散相は、水と混和しない相（本明細書では油相とも呼ばれる）を含んでもよい。水と
混和しない相は、周囲温度（例えば、２５℃）で固体、半固体または液体であってもよく
、したがって、油相は、例えば、周囲温度でワックス状であってもよい。油相は、液体脂
質および任意選択でそれと混和性の溶媒であるか、またはそれを含んでもよい。シクロス
ポリンは、油相中に存在してもよい。適切には、シクロスポリンは、油相中に可溶性であ
る。
【０３２０】
分散相は、油の組合せ、例えば液体脂質を含んでもよい。液体脂質は、短鎖、中鎖、も
しくは長鎖トリグリセリド製剤、またはこれらの組合せであってもよい。中鎖トリグリセ
リド（ＭＣＴ）は、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２脂肪酸から選
択される少なくとも１種の脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含む。本発明で有
用な市販のトリグリセリド組成物、特にＭＣＴ、製剤は、天然の産物からもたらされる混
合物であり、少量の、ＭＣＴではない化合物を通常または常に含有し、それ故、用語「中
鎖トリグリセリド製剤」は、このような製剤を含むと解釈されるべきであることが理解さ
れるであろう。短鎖トリグリセリドは、Ｃ２〜Ｃ５脂肪酸から選択される少なくとも１種
の短鎖脂肪酸の１種または複数のトリグリセリドを含む。長鎖トリグリセリドは、少なく
とも１３個の炭素原子を有する少なくとも１種の長鎖脂肪酸の１種または複数のトリグリ
セリドを含む。
【０３２１】
液体脂質は、トリグリセリドおよび／もしくはジグリセリドであり、またはそれを含ん
でもよい。このようなグリセリドは、中鎖トリグリセリドもしくは短鎖トリグリセリド、
またはこれらの組合せから選択されてもよい。
【０３２２】
液体脂質は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリ
ン酸トリグリセリド製剤であってもよい（少量の、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリ
ドではない化合物を含有してもよいことは理解されるであろう）。
【０３２３】
分散相は、任意選択で、溶媒を含んでもよい。したがって、油相は溶媒を含んでもよい
。油相中に任意選択で含まれる当該溶媒は、液体脂質とも水とも混和性であってもよい。
適切な溶媒の例は、商標Ｃａｒｂｉｔｏｌ（商標）、Ｃａｒｂｉｔｏｌ  ｃｅｌｌｏｓｏ
ｌｖｅ、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（商標）、Ｄｉｏｘｉｔｏｌ（商標）、Ｐｏｌｙ−ｓｏｌ
ｖ  ＤＥ（商標）、およびＤｏｗａｎａｌ  ＤＥ（商標）、またはより純粋なＴｒａｎｓ
ｃｕｔｏｌ（商標）ＨＰ（９９．９）の下で市販される２−（２−エトキシエトキシ）エ
タノールである。Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから市販されるＴｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐまたは
ＨＰが好ましい。別の可能性のある共溶媒は、ポリ（エチレングリコール）である。分子
量１９０〜２１０のＰＥＧ（例えば、ＰＥＧ２００）、または３８０〜４２０のＰＥＧ（
例えば、ＰＥＧ４００）が、この実施形態で好ましい。多くの代替の製造元または供給業
者が可能であるが、適切なＰＥＧは、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉ
ｏｎにより製造される名称「Ｃａｒｂｏｗａｘ」の下で市販により得ることができる。
【０３２４】
分散相は、コアの乾燥重量によって１０〜８５％を表してもよい。
【０３２５】
上で考察された通り、分散相は、任意の薬学的に適切な油、例えば、液体脂質を含む油
相であってもよい。油相は、油滴として存在してもよい。コアの乾燥重量に関して、油相
は、割合１０％〜８５％、例えば、１５％〜５０％、例えば、２０％〜３０％、または３
５％〜４５％を含んでもよい。用語「油」は、周囲温度または周囲温度に近い温度、例え
ば、１０℃から４０℃の間、または１５℃から３５℃の間において全体的または部分的に
液体であり、疎水性だが、少なくとも１種の有機溶媒中に可溶性である、任意の物質を意
味する。油は、植物油（例えば、ニーム油）および石油化学油を含む。
【０３２６】
油は、コアの乾燥重量に対して、約２重量％〜約２５重量％、約３重量％〜約２０重量
％、約３重量％〜約１０重量％、または約５重量％〜約１０重量％の量で組成物に存在し
てもよい。
【０３２７】
油相中に含まれ得る油は、例えば、オメガ−３油、例えば、エイコサペンタエン酸（Ｅ
ＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、アルファ−リノール酸（ＡＬＡ）、共役リノー
ル酸（ＣＬＡ）のようなポリ不飽和脂肪酸を含む。好ましくは、超高純度、例えば、純度
最大９８％または９８％より上のＥＰＡ、ＤＨＡ、またはＡＬＡ、またはＣＬＡが用いら
れる。オメガ油は、例えば、任意の適当な植物、例えば、ｓａｃｈａ  ｉｎｃｈｉから供
給されてもよい。このような油は、単独で、例えば、ＥＰＡ、もしくはＤＨＡ、もしくは
ＡＬＡ、もしくはＣＬＡ、または任意の組合せで用いられてもよい。任意の比の２成分、
３成分などの組合せを含むこのような構成成分の組合せ、例えば、商標Ｅｐａｘ  ６００
０の下で市販される１：５の比のＥＰＡとＤＨＡの２成分混合物も考慮される。油相の油
部分は、この節で言及される油を含み、またはこの節で言及される油であってもよい。
【０３２８】
油相中に含まれ得る油は、特に、オリーブ油、ゴマ油、ヤシ油、パーム核油、ニーム油
を含む天然のトリグリセリドベースの油である。油は、飽和ココナッツ油およびパーム核
油由来のカプリルおよびカプリン脂肪酸、ならびに例えば、商標Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）
下で供給されるグリセリンであり、またはそれを含んでもよく、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）
８１０、８１２（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８
１８：（カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド）、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標
）８２９：（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標
）８４０：（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプレート）を含む、範囲が入手
可能であり、それから本発明の油相の１種または複数の構成成分が選択され得る。Ｍｉｇ
ｌｙｏｌ（商標）８１０／８１２は、Ｃ８／Ｃ１０比のみが異なるＭＣＴ製剤であり、そ
の低いＣ１０含量のため、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０の粘度および曇点はより低いこ
とに、注意されたい。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）範囲が、Ｓａｓｏｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ
ｓから市販される。上で注意された通り、油相中に含まれ得る油は、必ずしも、室温で液
体または完全に液体である必要はない。ワックスタイプの油もまた可能であり、これらは
、製造温度で液体であるが、通常の周囲温度で固体または半固体である。油相の油部分は
、この節において述べられた油を含み、またはこの節において述べられた油であってもよ
い。
【０３２９】
本発明による油相中に含まれ得る代替またはさらなる油は、例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓ
ｓｅにより製造されるＬａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ、特に製品番号ＷＬ
１３４９のような他の中鎖トリグリセリド製剤である。Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標）８１０、
８１２はまた、中鎖トリグリセリド製剤である。
【０３３０】
したがって、油相は、中鎖モノ−、ジ−またはトリ−グリセリドであり、またはそれを
含んでもよい。
【０３３１】
本明細書で述べられる中鎖グリセリド（例えば、モノ、ジ−またはトリ−グリセリド）
は、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する脂肪酸から選択され
る少なくとも１種の脂肪酸、例えば、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸の１種または複数のトリグリセ
リドを含むものである。
【０３３２】
油相は、上記および本明細書の他の場所に記載される界面活性剤をさらに含んでもよい
。油相中の界面活性剤の存在はまた、油相が水相中に分散される場合、液体組成物に対す
る安定化効果をもたらすこともできる。さらに、油相中の界面活性剤の存在は、油相中の
シクロスポリン溶液からのシクロスポリンの結晶化を阻害し得る。また、界面活性剤は、
分散相が液体組成物、組成物またはコアの調製中に水相と混合される場合、増強された乳
化をもたらし得る（すなわち、乳化剤として作用し得る）。
【０３３３】
油相または分散相の液体脂質または油は、適切には、界面活性剤でない。しかしながら
、ある特定の油、特に天然源に由来するものは、界面活性の特質を有し得る構成成分を含
む。例えば、多くのトリグリセリド油は、モノおよびジグリセリド構成成分も含み、した
がって、いくらかの界面活性剤のような特質を呈する場合がある。したがって、油は、適
切には、０〜１０のＨＬＢ値を有するが、適切には、油は、０に近いＨＬＢ、例えば、０
〜３、任意選択で約０、約１、または約２のＨＬＢを有する。
【０３３４】
油相中の界面活性剤は、例えば、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリ
ドまたはその組合せであるか、またはそれを含んでもよく、界面活性剤は、ポリエチレン
グリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない。任意選択で、界
面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せで
あり、任意選択で、界面活性剤は、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含
まないか、またはそれではない。本発明によって企図される２つの特定の界面活性剤は、
グリセリルカプリレート／カプレートおよびグリセリルモノオレエート／ジオレエートで
ある。市販の調製物、例えば、少数の構成成分を含有するそれらの市販の調製物もまた、
界面活性剤として用いられてもよい。好ましい例は、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０（グリ
セリルモノオレエート／ジオレエート）およびＣａｐｍｕｌ  ＭＣＭ（グリセリルカプリ
レート／カプレート）である。
【０３３５】
実施形態内で、油のＨＬＢは、範囲０〜１０（任意選択で１〜８、例えば、１〜６、と
きに１〜５）であってもよい。
【０３３６】
別の実施形態において、油相は、範囲０〜１０（好ましくは、１〜５）内のＨＬＢを有
する油を含み、最大で１０、任意選択で、最大７、１〜８、１〜７、１〜５、２〜５、１
〜４、１〜３、１〜２、２〜４、３〜４、５〜８、６〜８および６〜７のＨＬＢを有する
。
【０３３７】
別の実施形態において、油相は、油および界面活性剤を含み、油と界面活性剤共に、範
囲０〜１０内のＨＬＢを有する。例えば、油は、１〜５、例えば、１〜４、または１〜２
のＨＬＢを有し、界面活性剤は、ＨＬＢ２〜８、例えば、３〜７、２〜６、または３〜４
を有する。
【０３３８】
低いＨＬＢ（ＨＬＢ１０未満）を有する油相または分散相を含むか、またはそれであっ
てよい適切な油は、中鎖トリグリセリド、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、
およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドを含む。市販品に関して、より低いＨＬＢ
範囲内の特に好ましい油は、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ（例えば、１
３４９  ＷＬ）、Ｃａｐｔｅｘ  ３５５、およびＭｉｇｌｙｏｌ  ８１０である。
【０３３９】
上記実施形態における油相または分散相は、上で述べられた１つまたは複数の溶媒、例
えば、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、または低分子量ＰＥＧをさらに含んで
もよいことが理解されるべきである。溶媒は、コーティングされていない組成物の乾燥重
量またはコアの乾燥重量に対して約１重量％〜３０重量％、約５重量％〜約３０重量％、
約１０重量％〜約２５重量％、または約１２重量％〜約２２重量％の量で組成物中に存在
してもよい。
【０３４０】
特定の油相は、油（低いＨＬＢ）、界面活性剤、および共溶媒を含む。例えば、次の３
つの市販品：Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐ（共溶媒として）、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０（油
として）、およびＣａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０（界面活性剤）。したがって、油相は、以
下のもの：２−エトキシエタノール、ＭＣＴ、特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリ
ド製剤、およびグリセリルモノオレエート／ジオレエートの組合せを含むか、またはそれ
からなってもよい。油相は、シクロスポリンをさらに含んでもよい。
【０３４１】
シクロスポリンは、好ましくは、油相中に可溶性である。組成物の調製に関連して以下
で考察される通り、シクロスポリンは、油相中に適切に溶解され、油相はヒドロゲル形成
性ポリマーを含む水相と混合される。
【０３４２】
分散相（油相）は、グリセリド製剤であり、またはそれを含んでもよく、任意選択で、
分散相は、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸ジグリセリドもしくは脂肪酸トリグリセリド、
またはこれらの組合せであり、またはそれを含み、あるいは分散相は、カプリル酸／カプ
リン酸トリグリセリド製剤であり、またはそれを含む。
【０３４３】
コロイドコアの分散相は、自己集合構造、例えば、ミセル、ベシクル、リポソームもし
くはナノ粒子、または少なくともそのような型の水性コロイドを乾燥させた結果得られる
構造（そのような型の水性コロイドを乾燥させた結果得られる構造の特徴を有する）を含
んでもよい。本発明は、特に、分散相がミセル状である、すなわち、ミセルおよび／また
はプロミセルから形成される製剤を含む。用語「プロミセル」とは、水、例えば、胃腸内
容物との接触時にミセルを形成する製剤の一部を指す。
【０３４４】
便宜上の以下の考察は、ミセルを指すが、他の自己集合構造にも一般的に適用可能であ
る。ミセル形成性界面活性剤は、本明細書に記載の製造方法における中間体として作られ
る「湿潤」（まだ乾燥していない）組成物中のヒドロゲル形成性ポリマー内に分散された
ミセルとして存在する。また、それは乾燥した組成物中にミセルとして存在すると考えら
れるが、乾燥した組成物中のミセルまたはミセル様構造の観察可能性は本発明の要件では
ない。この点で、界面活性剤の一部はミセルの外側にある確率がより高いと考えられるの
で、ミセル形態の界面活性剤の存在は、組成物の界面活性剤含量全体がミセル形態にある
ことを必要としないと言われる。したがって、「湿潤」組成物において、ヒドロゲル形成
性ポリマーがゲル状態にあっても、またはゾル（液体）状態にあっても、決定的なミセル
濃度を超える濃度のミセル形成性界面活性剤を含んでもよい。
【０３４５】
分散されたミセルの直径は、０．５ｎｍ〜２００ｎｍ、１ｎｍ〜５０ｎｍ、または５ｎ
ｍ〜２５ｎｍであってもよい。ミセルのサイズは、当業界で公知の動的光散乱または拡散
ＮＭＲ技術によって決定することができる。ミセルのサイズは直径として与えられるが、
これは、ミセルが純粋に球状の種でなければならないことを意味せず、これらがいくらか
ほぼ環状の寸法を有してもよいことを意味するに過ぎない。
【０３４６】
界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよい。界面活性剤は、ポリオキシエチ
ル化界面活性剤であってもよい。界面活性剤は、親水性鎖、例えば、ポリオキシエチレン
鎖またはポリヒドロキシル化鎖であってもよい親水性頭部を有する。
【０３４７】
界面活性剤は勿論、疎水性部分、特に、疎水性鎖を有する。疎水性鎖は、例えば、少な
くとも６個の炭素原子、任意選択で少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個
の炭素原子を有する炭化水素鎖であってもよい；いくつかの炭化水素鎖は、２２個以下の
炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０炭化水素鎖
を有する。それは、例えば、すぐ上に記載した炭素原子数を有するアルキル鎖であっても
よい。それは、例えば、すぐ上に記載した炭素原子数を有する１個または複数の炭素−炭
素二重結合を含むアルケニル鎖であってもよい。界面活性剤は、それが疎水性特徴を維持
するという条件で、置換された炭化水素鎖、例えば、アルキル鎖またはアルケニル鎖を含
んでもよい。例えば、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ヒドロキシ、チオールオキソ
、ニトロ、シアノから選択される、例えば、１個または２個の置換基、例えば、単一の置
換基が存在してもよい；ヒドロキシまたはチオール置換基を、例えば、脂肪酸によってエ
ステル化してもよい。あるクラスの界面活性剤は、ヒドロキシによって一置換された炭化
水素を含む；任意選択で、界面活性剤のアリコート、例えば、ビーズ中の界面活性剤のヒ
ドロキシ基の少なくとも一部は、本明細書に開示される脂肪酸もしくはモノ−ヒドロキシ
脂肪酸によってエステル化されるか、または例えば、少なくとも６個の炭素原子、任意選
択で少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪アルコ
ールによってエーテル化されていてもよい；いくつかの炭化水素鎖は、２２個以下の炭素
原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪アルコール
を有する。
【０３４８】
疎水性鎖は、エステル化された脂肪酸Ｒ１−ＣＯＯＨまたはエーテル化もしくはエステ
ル化された脂肪エーテルＲ１−ＣＯＨ（式中、Ｒ１は、例えば、前の段落に記載されたよ
うな疎水性鎖である）の一部であってもよい。エステル形成性基、または場合によっては
、エーテル形成性基は、典型的には、親水性鎖を含むであろう。
【０３４９】
記載のように、界面活性剤は、親水性鎖を有してもよく、非イオン性界面活性剤であっ
てもよく、両方の要件を満たしてもよい。親水性鎖は、ポリ（オキシエチレン）またはマ
クロゴールとしても知られる、ポリ（エチレングリコール）であってもよい。親水性鎖は
、式−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＲ（式中、ｎは５または６〜５０であり、ＲはＨま
たはアルキル、例えば、エチルまたはメチルである）のものであってもよい。本発明は、
ｎが６〜４０、例えば、６〜３５である実施を含む。いくつかの実施形態では、ｎは６〜
２５であり、任意選択で８〜２５または８〜１５である。他の実施形態では、ｎは８〜５
０または８〜４０であり、例えば、１０〜５０、１０〜４０または１０〜３５である。特
定の実施形態では、ｎは１５である。あるクラスの実施形態においては、式−（Ｏ−ＣＨ
２−ＣＨ２）ｎ−ＯＲの全ての親水性鎖について、ＲはＨである。
【０３５０】
親水性鎖は、例えば、鎖の炭素原子上にヒドロキシル基を有するポリヒドロキシル化さ
れた鎖（例えば、Ｃ５〜Ｃ２０、例えば、Ｃ５〜Ｃ１０鎖）、例えば、グルカミドであっ
てもよい。
【０３５１】
ミセル形成性界面活性剤は、上記の疎水性鎖と、上記の親水性鎖との組合せを含んでも
よい。したがって、それは、本明細書に記載の脂肪酸のマクロゴールエステルまたは本明
細書に記載の脂肪アルコールのマクロゴールエーテルであるか、またはそれを含んでもよ
い。
【０３５２】
疎水性鎖と親水性鎖とを含むミセル形成性界面活性剤を、マクロゴールエステル、マク
ロゴールエーテル、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、および両親媒性ポ
リマーからなる群から選択することができる。本発明のある特定の実施形態では、基の任
意の組合せが本発明内に含まれる。
【０３５３】
本発明での使用に適したマクロゴールエステルの例は、少なくとも６個の炭素原子、任
意選択で少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を有する脂肪酸
のマクロゴールエステルであり、いくつかの脂肪酸は、２２個以下の炭素原子、例えば、
Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸を有する。脂肪酸は、飽
和または不飽和であってもよいが、特に飽和である。述べられるべきは、マクロゴール２
５セトステアリルエーテル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ａ２５）、マクロゴール６
セトステアリルエーテル（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）Ａ６）、マクロゴールグリセ
ロールリシノリエート３５（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ）、マクロゴール−グ
リセロールヒドロキシステアレート４０（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ  ４０）
、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレート（Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）ＨＳ  １
５）である。本発明での使用に適したマクロゴールエーテルの例は、少なくとも６個の炭
素原子、任意選択で、少なくとも１０個の炭素原子、特に少なくとも１２個の炭素原子を
有する脂肪アルコールのマクロゴールエーテルであり、いくつかの脂肪アルコールは、２
２個以下の炭素原子、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０、またはＣ１５〜Ｃ２０
脂肪アルコールを有する。脂肪アルコールは、飽和または不飽和であってもよいが、１つ
の実施形態において、飽和である。
【０３５４】
本発明における使用にとって適切である両親媒性ポリマーの例は、アルキルグルカミド
、ポリエトキシ化アルキルエーテルとしても知られる脂肪アルコールポリ（エトキシ）エ
ート、ポリ（エトキシ化）脂肪酸エステル（ＭｙｒｊもしくはＳｏｌｕｔｏｌ）、脂肪ア
ミドポリエトキシレート、脂肪アミンエトキシレート、アルキルフェノールエトキシレー
ト、ポリエトキシ化ソルビタンエステル（ポリソルベート）、ポリエトキシ化グリセリド
、またはポリ−グリセロールエステルである。
【０３５５】
本発明における使用にとって適切であるコポリマーの例は、プルロニック（ポロキサマ
ー）、ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテート（Ｐｌａｓｄｏｎｅ  Ｓ６３０）、
アミノアルキルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＥＰＯ）；メタクリル酸
−メチルメタクリレートコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｓ１００、Ｌ１００）、ポリカ
プロラクトン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−メトキシ−ＰＥＧ、ポリ（アスパラギン酸
）−ＰＥＧ、ポリ（ベンジル−Ｌ−グルタミン酸）−ＰＥＧ、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）
メトキシ−ＰＥＧ、ポリ（ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸）−ＰＥＧ、またはポリ（Ｌ−
リシン）−ＰＥＧである。
【０３５６】
好ましい実施形態では、ミセル形成性界面活性剤は、マクロゴールエステル、より好ま
しくは、ＢＡＳＦにより市販されたＫｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ  １５などの、
欧州薬局方モノグラフ番号２０５２に従うマクロゴールエステル、マクロゴール−１５−
ヒドロキシステアレートである。
【０３５７】
Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＨＳ  １５は、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリ
グリコールモノ−およびジ−エステル、ならびに約３０％の遊離ポリエチレングリコール
からなる。エステル部分の主な構成成分は、次の化学構造：
【０３５８】
【化１】
2020117526.tif 000002
を有する。
【０３５９】
適切な界面活性剤は、製造中に、そのＣＭＣを超える量で水相（ヒドロゲル形成性ポリ
マーを含む）と混合して、透明な液体を形成するものを含む。Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録
商標）ＨＳ  １５は、そのような界面活性剤である。
【０３６０】
ある特定の実施形態では、ミセル形成性界面活性剤と抗原との重量比は、１０：１〜１
００：１、任意選択で５０：１〜１００：１である。いくつかの実施形態では、比は８０
：１〜９０：１である。特定の実施形態では、比は５０：１〜６０：１である。
【０３６１】
特定の実施形態では、本発明の組成物は、ミセル形成性化合物の組合せを含む。そのよ
うなミセル形成性化合物の組合せは、本明細書の上記のセクションに記載された２種以上
の界面活性剤からなっていてもよい。あるいは、界面活性剤を、任意選択で、中でも、陽
イオン性脂質および糖脂質から選択される、少なくとも界面活性剤とミセルを形成する可
能性がある１つまたは複数の他の化合物と組み合わせることができる。さらなる選択肢と
して、組成物は、本明細書の上記のセクションに記載された複数の界面活性剤ならびに任
意選択で、中でも、陽イオン性脂質および糖脂質から選択される、少なくとも界面活性剤
とミセルを形成する可能性がある１つまたは複数の他の化合物を含んでもよい。
【０３６２】
したがって、本発明は、
２種以上のミセル形成性界面活性剤、例えば、疎水性鎖と親水性鎖とを有する２種以上
の界面活性剤、
陽イオン性脂質および糖脂質から選択される、化合物、例えば、単一の化合物または２
種以上の化合物、
２種以上のミセル形成性界面活性剤ならびに陽イオン性脂質および糖脂質から選択され
る、化合物、例えば、単一の化合物または２種以上の化合物
を含む、本明細書に記載の組成物を含む。
【０３６３】
界面活性剤であり、またはそれを含む分散相は、活性成分、例えば、シクロスポリンＡ
と関連し、故に、例えば、組織での取り込み／吸収を増強する形態で、ＧＩ管の粘膜組織
に薬物を提示する、ミセルのような自己集合構造を形成させることにより、ＧＩＴである
組織への活性成分の吸収を増強し得る。
【０３６４】
油相はまた、既に述べられた溶媒または共溶媒と同じであり、または異なってもよい、
１種または複数の揮発性溶媒または非揮発性溶媒を含んでもよい。このような溶媒は、例
えば、処理、例えば、コアに存在する構成成分の最初の溶出後、本発明の組成物に残存し
、かつコア組成物において特定の機能を有さなくてもよい。あるいは、このような溶媒は
、存在するなら、油相内で溶解された状態（溶液中）のシクロスポリンを維持するために
機能し、または分散、出現などを促進するために機能し得る。他の実施形態において、溶
媒は、処理中に部分的または完全に蒸発し、それ故に、たとえあったとしても少量のみで
存在してもよい。関連する実施形態において、特に、油にも水にも可溶性である溶媒が用
いられる場合、溶媒は、コアの水相に部分的または完全に存在してもよい。このような溶
媒の例は、エタノールである。別の例は、共溶媒として既に述べられた、Ｔｒａｎｓｃｕ
ｔｏｌである。
【０３６５】
したがって、組成物は、連続相、ならびにシクロスポリン、低いＨＬＢ中鎖もしくは長
鎖モノ−もしくはジ−エステル界面活性剤、低いＨＬＢ油、任意選択で共溶媒を含む分散
相を形成するヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでよい。任意選択で、中鎖ま
たは長鎖モノ−またはジ−エステル界面活性剤は、中鎖または長鎖モノ−またはジ−グリ
セリド界面活性剤である。
【０３６６】
特定の実施形態において、組成物またはコアは、固体コロイドの形態であり、コロイド
は、連続相および分散相を含み、
分散相は、
シクロスポリン、
中鎖モノ−、ジ−、および／またはトリ−グリセリド、例えば、中鎖トリグリセリド、
特にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
中鎖または長鎖モノ−またはジ−グリセリド、特に、グリセリルモノオレエート／ジオ
レエート、および
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）
であり、またはそれを含み、
連続相は、
カラギーナン、ゼラチン、寒天、およびペクチン、またはこれらの組合せから選択され
る親水コロイド、任意選択で、ゼラチン、および寒天、またはこれらの組合せから選択さ
れる親水コロイドであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、よ
り具体的には、ゼラチンであり、またはそれを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリック
スのポリマー、
可塑剤、任意選択で、グリセリン、ポリオール、例えば、ソルビトール、ポリエチレン
グリコール、およびクエン酸トリエチル、またはこれらの混合物、特にソルビトールから
選択される可塑剤、および
陰イオン性界面活性剤、例えば、脂肪酸塩、アルキル硫酸塩、および胆汁酸塩、特にア
ルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の界面活
性剤
であり、またはそれを含む。
【０３６７】
さらに特定の実施形態では、分散相は、
６０〜１８０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン、
４０〜８０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
１００〜２００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ならびに
１００〜１５０ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジ
オレエート
を含み、重量は組成物の乾燥重量に対するものである。
【０３６８】
油相または分散相は、
１２０〜３６０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン、
８０〜１６０ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
２００〜４００ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ならびに
２００〜３００ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジ
オレエート
を含んでもよく、重量は湿潤組成物の重量に対するものである。
【０３６９】
液体組成物は、
２０〜６０ｍｇ／ｇの量のシクロスポリン、
１３〜２７ｍｇ／ｇの量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、
５０〜７０ｍｇ／ｇの量の２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ならびに
３０〜５５ｍｇ／ｇの量のグリセリルモノオレエートおよび／またはグリセリルジオレ
エート
を含む油相を含んでもよく、重量は組成物、すなわち、液体組成物の湿潤重量に対するも
のであり、任意選択で、油相と水相との比は１．５であってもよい。
【０３７０】
実施形態では、水相または連続相は、３００〜７００ｍｇ／ｇの量のゼラチン、および
１５〜５０ｍｇ／ｇの量のＳＤＳを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、
重量は組成物の乾燥重量に対するものである。
【０３７１】
実施形態では、水相は、１２０〜２８０ｍｇ／ｇの量のゼラチンおよび６〜２０ｍｇ／
ｇの量のＳＤＳを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよく、重量は水
相の重量に対するものである。水相は、１００〜２３０ｍｇ／ｇの量のゼラチンおよび５
〜１６ｍｇ／ｇの量のＳＤＳを含むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含んでもよ
く、重量は組成物、すなわち、液体組成物の重量に対するものであり、任意選択で、油相
と水相との比は１．５であってもよい。
【０３７２】
適切には、直前の２段落の実施形態において、シクロスポリンは、９０〜１４０ｍｇ／
ｇ、例えば、６０〜１５０ｍｇ／ｇ、８０〜１２０ｍｇ／ｇまたは特に８０〜１００ｍｇ
／ｇの量で存在してもよい。陰イオン性界面活性剤は、本明細書で定義される通りであり
、例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質（特にＳＤＳ）から選択され
る陰イオン性界面活性剤である。
【０３７３】
ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む上記の組成物またはコアを、本明細書に
記載のようにコーティングしてもよい。これらの実施形態のための特定のコーティングは
、
水溶性セルロースエーテル、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、または
それを含む第１のコーティング（サブコーティング）
調節放出コーティング、特にｐＨ依存性調節放出コーティング、より特定には、エチル
セルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）を含むコーティング、なおより具体的には、
エチルセルロース、およびペクチン（例えば、本明細書に記載されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ
ペクチンコーティング）のような水溶性多糖を含むコーティングであり、またはそれを含
む第１のコーティングの外側の第２のコーティング
を含むコーティングであり、
第１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、（ｉ
）８重量％〜１２重量％、例えば、約１０重量％、または（ｉｉ）４重量％〜６重量％、
例えば、約５重量％から選択される範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対
応する量で存在し、
第２のコーティングは、第２のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、（ａ
）１０重量％〜１２重量％、例えば、約１１重量％、もしくは約１１．５重量％、または
（ｂ）１６重量％〜１８重量％、例えば、１７重量％から選択される第２のコーティング
に起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する。
【０３７４】
同様に、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む上記の組成物またはコアを、
調節放出コーティング、特に、ｐＨ非依存性調節放出コーティング、より具体的には、
エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）を含むコーティング、さらにより具体
的には、エチルセルロースおよびペクチンなどの水溶性多糖を含むコーティング（例えば
、本明細書に記載されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ−ペクチンコーティング）であるか、または
それを含む第２のコーティングを含み、
第２のコーティングが、第２のコーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、（ａ
）１０重量％〜１２重量％、例えば、約１１重量％もしくは約１１．５重量％、または（
ｂ）１６重量％〜１８重量％、例えば、約１７重量％から選択される、第２のコーティン
グに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在する、
コーティングを用いてコーティングしてもよい。
【０３７５】
界面活性剤
組成物は、上記の界面活性剤を含む。界面活性剤は、組成物もしくはコア、例えば、ヒ
ドロゲル形成性ポリマーマトリックス、または分散相または両方の中に存在してもよい。
界面活性剤はまた、組成物中に含まれる、またはコアに塗布されるコーティングの１種ま
たは複数に存在してもよい。
【０３７６】
組成物は、さらなる界面活性剤を含んでもよい。組成物がさらなる界面活性剤を含む場
合、この界面活性剤を、第２の界面活性剤と呼ぶことができ、本発明の組成物中に存在す
る界面活性剤を第１の界面活性剤と呼ぶことができる。したがって、第１の界面活性剤は
、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではない、
中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、また
はそれを含む。さらなる界面活性剤は、組成物もしくはコア、例えば、ヒドロゲル形成性
ポリマーマトリックス、または分散相または両方の中に存在してもよい。さらなる界面活
性剤もまた、組成物中に含まれる、またはコアに塗布されるコーティングの１種または複
数に存在してもよい。適切なさらなる界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、両性イオ
ン性、または非イオン性であってもよい。
【０３７７】
本明細書の記載および請求項において、用語「界面活性剤」は、「表面活性剤」につい
ての短縮形として利用される。この説明および請求の目的のため、界面活性剤の４種の主
要な分類が存在し、それ故に、さらなる界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオ
ン性、および両性（双性イオン）であってもよいと仮定される。非イオン性界面活性剤は
、全体に残存し、水溶液中で電荷を有さず、正および負のイオンに解離しない。陰イオン
性界面活性剤は、水溶性であり、負の電荷を有し、水中に置かれた場合、正および負のイ
オンに解離する。負の電荷は、水の表面張力を下げ、表面活性剤として作用する。陽イオ
ン性界面活性剤は、正の電荷を有し、また、水中に置かれた場合、正および負のイオンに
解離する。この場合において、正のイオンは、水の表面張力を下げ、界面活性剤として作
用する。両性（双性イオン）界面活性剤は、酸性溶液において正の電荷を仮定し、陽イオ
ン性界面活性剤として行動し、またはそれは、アルカリ溶液において負の電荷を仮定し、
陰イオン性界面活性剤として作用する。
【０３７８】
さらなる界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤およびこの組合せから、非イオン性界面
活性剤およびこの組合せから、ならびに陰イオン性界面活性剤（例えば、単一のこのよう
な界面活性剤もしくはこの複数）と非イオン性界面活性剤（例えば、単一のこのような界
面活性剤またはこの複数）の組合せから選択されてもよい。好ましくは、第２の界面活性
剤は、陰イオン性界面活性剤である。
【０３７９】
したがって、実施形態では、液体組成物は、シクロスポリンが溶解されている水相中に
分散されている、ヒドロゲル形成性ポリマー、第１の界面活性剤および油相を含む水相を
含み、第１の界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまた
はその組合せであるか、またはそれを含み、第１の界面活性剤はポリエチレングリコール
エーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、液体組成物は第２の界面活
性剤をさらに含み、好ましくは、第２の界面活性剤は陰イオン性界面活性剤である。第２
の界面活性剤は、１０〜７０ｍｇ／ｇまたは１５〜６０ｍｇ／ｇの量で存在してもよい。
【０３８０】
さらに、一実施形態では、組成物は、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中に分散
されているシクロスポリン、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス、第１の界面活性剤
および油相を含み、第１の界面活性剤は、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グ
リセリドまたはその組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテ
ルまたはエステルを含まないか、またはそれではなく、組成物は第２の界面活性剤をさら
に含み、好ましくは、第２の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。
【０３８１】
界面活性剤はまた、１９４９年および１９５４年にＧｒｉｆｆｉｎにより、後にＤａｖ
ｉｅｓにより（本来は、非イオン性界面活性剤について）記載された、分子の異なる領域
についての値を計算することにより決定される、界面活性剤が親水性または親油性である
ことの程度の測定値である、その親水性と親油性のバランス（ＨＬＢ）に従い分類され得
る。方法は、全体分子の分子量、および親水性部分および親油性部分の分子量に式を適用
して、通常の範囲は０から２０の間であるが、最大４０の任意（半経験的）のスケールを
付与する。０のＨＬＢ値は、完全な疎水性分子に対応し、２０の値は、親水性構成成分の
完全性を作り上げる分子に対応する。ＨＬＢ値を用いて、分子の界面活性特質を推測する
ことができる。
【０３８２】
【表１】
2020117526.tif 000003
【０３８３】
ＨＬＢ数は、系が考案された、非イオン性以外の界面活性剤に割り当てられるが、陰イ
オン性、陽イオン性、非イオン性、および両性（双性イオン）界面活性剤についてのＨＬ
Ｂは、あまり意味を有さず、しばしば相対数または比較数を表し、数学的計算の結果を表
さない。これは、２０という「最大値」より上の界面活性剤を有することが可能であるた
めである。しかしながら、ＨＬＢ数は、良好な性能を達成するために、所定のエマルジョ
ン系について所望される適用であるＨＬＢ要件を記載するのに有用であり得る。
【０３８４】
非イオン性界面活性剤
さらなる界面活性剤（第２の界面活性剤）は、次の非イオン性界面活性剤から選択され
る少なくとも１種の界面活性剤であり、または含んでもよい。
【０３８５】
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸ジエステル界面活性剤、ＰＥ
Ｇ−脂肪酸モノエステルとジエステル界面活性剤の混合物、ＰＥＧグリセロール脂肪酸エ
ステル、油およびアルコールのトランスエステル化産物、低級アルコール脂肪酸エステル
、ポリグリセリル化脂肪酸、プロピレングリコール脂肪酸エステル、モノおよびジグリセ
リド界面活性剤、ステロールおよびステロール誘導体界面活性剤、ＰＥＧ−ソルビタン脂
肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールアルキルエーテル、
糖エステル界面活性剤、ポリエチレングリコールアルキルフェノール界面活性剤、ＰＯＥ
−ＰＯＰブロックコポリマー、リン脂質。
【０３８６】
ＰＥＧ−脂肪酸モノエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧ４−１００モノラウレート、
ＰＥＧ４−１００モノオレエート、ＰＥＧ４−１００モノステアレート、ＰＥＧ−ラウレ
ート、ＰＥＧ−オレエート、ＰＥＧステアレート、およびＰＥＧリシノレート。ＰＥＧ−
脂肪酸ジエステル界面活性剤、例えば、ＰＥＧジラウレート、ＰＥＧジオレエート、ＰＥ
Ｇジステアレート、ＰＥＧジパルミテート。ＰＥＧ−脂肪酸モノ−およびジエステルの混
合物。
【０３８７】
ＰＥＧグリセロール脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧグリセリルラウレート、ＰＥＧグ
リセリルステアレート、ＰＥＧグリセリルオレエート。
【０３８８】
ＰＥＧ−ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧソルビタンラウレート、ＰＥＧソ
ルビタンモノラウレート、ＰＥＧソルビタンモノパルミテート、ＰＥＧソルビタンモノス
テアレート、ＰＥＧソルビタントリステアレート、ＰＥＧソルビタンテトラステアレート
、ＰＥＧソルビタンモノオレエート、ＰＥＧソルビタンオレエート、ＰＥＧソルビタント
リオレエート、ＰＥＧソルビタンテトラオレエート、ＰＥＧソルビタンモノイソステアレ
ート、ＰＥＧソルビトールヘキサオレエート、ＰＥＧソルビトールヘキサステアレート。
【０３８９】
プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えば、プロピレングリコールモノカプリレー
ト、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールオレエート、プロピレ
ングリコールミリステート、プロピレングリコールモノステアレート、プロピレングリコ
ール７２ヒドロキシルステアレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレング
リコールイソステアレート、プロピレングリコールモノオレエート、プロピレングリコー
ルジカプリレート／ジカプレート、プロピレングリコールジオクタノエート、プロピレン
グリコンカプリレート／カプレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレング
リコールジステアレート、プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコール
ジカプレート。
【０３９０】
ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパル
ミテート、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノステアレート、ソルビタントリオ
レエート、ソルビタンセスキオレエート、ソルビタントリステアレート、ソルビタンモノ
イソステアレート、ソルビタンセスキステアレート。
【０３９１】
低級アルコール脂肪酸エステル、例えば、エチルオレエート、イソプロピルミリステー
ト、イソプロピルパルミテート、エチルリノレート、イソプロピルリノレート。
【０３９２】
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えば、ポロキサマ
ー１０５、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１２２、ポロキサマー１２３、ポロキサマ
ー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８３、ポロキサマ
ー１８４、ポロキサマー１８５、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２１２、ポロキサマ
ー２１５、ポロキサマー２１７、ポロキサマー２３１、ポロキサマー２３４、ポロキサマ
ー２３５、ポロキサマー２３７、ポロキサマー２３８、ポロキサマー２８２、ポロキサマ
ー２８４、ポロキサマー２８８、ポロキサマー３３１、ポロキサマー３３３、ポロキサマ
ー３３４、ポロキサマー３３５、ポロキサマー３３８、ポロキサマー４０１、ポロキサマ
ー４０２、ポロキサマー４０３、ポロキサマー４０７。
【０３９３】
ポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ポリグリセリルステアレート、ポリグリセリルオレ
エート、ポリグリセリルイソステアレート、ポリグリセリルラウレート、ポリグリセリル
リシノレート、ポリグリセリルリノレート、ポリグリセリルペンタオレエート、ポリグリ
セリルジオレエート、ポリグリセリルジステアレート、ポリグリセリルトリオレエート、
ポリグリセリルセプタオレエート、ポリグリセリルテトラオレエート、ポリグリセリルデ
カイソステアレート、ポリグリセリルデカオレエート、ポリグリセリルモノオレエート、
ジオレエート、ポリグリセリルポリリシノレート。
【０３９４】
ＰＥＧアルキルエーテル、例えば、ＰＥＧオレイルエーテル、ＰＥＧラウリルエーテル
、ＰＥＧセチルエーテル、ＰＥＧステアリルエーテル。
【０３９５】
ＰＥＧアルキルフェノール、例えば、ＰＥＧノニルフェノール、ＰＥＧオクチルフェノ
ールエーテル。
【０３９６】
天然油または水素化油でのアルコールまたは多価アルコールのトランスエステル化産物
、例えば、ＰＥＧヒマシ油、ＰＥＧ水素化ヒマシ油、ＰＥＧコーン油、ＰＥＧアーモンド
油、ＰＥＧアプリコットカーネル油、ＰＥＧオリーブ油、ＰＥＧ−６ピーナッツ油、ＰＥ
Ｇ水素化パーム核油、ＰＥＧパーム核油、ＰＥＧトリオレイン、ＰＥＧコーングリセリド
、ＰＥＧアーモンドグリセリド、ＰＥＧトリオレエート、ＰＥＧカプリル酸／カプリン酸
トリグリセリド、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセ
リド、植物油およびソルビトールのモノ、ジ、トリ、テトラエステル、ペンタエリスリチ
ルテトライソステアレート、ペンタエリスリチルジステアレート、ペンタエリスリチルテ
トラオレエート、ペンタエリスリチルテトラステアレート、ペンタエリスリチルテトラカ
プリレート／テトラカプレート、ペンタエリスリチルテトラオクタノエート。
【０３９７】
油溶性ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、ならびにこれらの異性体、類似体
、および誘導体。誘導体は、例えば、これらの油溶性ビタミン物質の有機酸エステル、例
えば、コハク酸とのビタミンＥまたはビタミンＡのエステル。これらのビタミンの誘導体
は、トコフェリルＰＥＧ−１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）、および種々
の分子量のＰＥＧ部分を有する他のトコフェリルＰＥＧスクシネート誘導体、例えば、Ｐ
ＥＧ１００〜８０００。
【０３９８】
ステロールまたはステロール誘導体（例えば、ＰＥＧ化ステロールのようなエステル化
またはエーテル化ステロール）、例えば、コレステロール、シトステロール、ラノステロ
ール、ＰＥＧコレステロールエーテル、ＰＥＧコレスタノール、フィトステロール、ＰＥ
Ｇフィトステロール。
【０３９９】
糖エステル、例えば、スクロースジステアレート、スクロースジステアレート／モノス
テアレート、スクロースジパルミテート、スクロースモノステアレート、スクロースモノ
パルミテート、スクロースモノラウレート、アルキルグルコシド、アルキルマルトシド、
アルキルマルトトリオシド、アルキルグリコシド、誘導体、および他の糖類、グルカミド
。
【０４００】
カルボン酸塩（特に、カルボン酸エステル）、例えば、エーテルカルボン酸塩、サクシ
ニル化モノグリセリド、ナトリウムステアリルフマル酸塩、コハク酸化ステアロイルプロ
ピレングリコール水素、モノ−およびジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル
、モノ−、ジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、ア
シル乳酸塩、脂肪酸のラクチル酸エステル、カルシウム／ナトリウムステアロイル−２−
ラクチレート、カルシウム／ナトリウムステアロイルラクチレート、アルギン酸塩、プロ
ピレングリコールアルギネート。
【０４０１】
脂肪酸モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリド、またはこれらの組合
せ。
【０４０２】
陰イオン性界面活性剤
さらなる界面活性剤（第２の界面活性剤）は、少なくとも１種の陰イオン性界面活性剤
であるか、またはそれを含んでもよい。
【０４０３】
第２の界面活性剤は脂肪酸塩または胆汁酸塩、例えば、カプロン酸ナトリウム、カプリ
ル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウ
ム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウ
ム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン
酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナ
トリウム、ラウリルサルコシンナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コー
ル酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコー
ル酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウ
ム、ウロソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケノ
デオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコシ
ン酸ナトリウム、およびＮ−メチルタウロコール酸ナトリウムであり得る。好ましくは、
第２の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０４０４】
リン脂質、例えば、タマゴ／ダイズレシチン、カルジオリピン、スフィンゴミエリン、
ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジン酸、ホスファ
チジルグリセロール、ホスファチジルセリン。
【０４０５】
一般式ＲＯ−ＰＯ３−Ｍ＋（式中、Ｒ基は、エステル形成基、例えば、アルキル、アル
ケニル、またはアリール基がリン酸塩部分に結合することを介して、ＰＥＧ部分により任
意選択で置換されるアルキル、アルケニル、またはアリール基である）を有するリン酸エ
ステル。Ｒは、長鎖（例えば、Ｃ９超）アルコールまたはフェノールの残基であってもよ
い。具体的な例は、ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−１０オレイルエーテ
ルホスフェート、リン酸または無水物での脂肪アルコールまたは脂肪アルコールエトキシ
レートのエステル化産物を含む。
【０４０６】
硫酸塩およびスルホン酸塩（特に、これらのエステル）、例えば、エトキシ化アルカリ
硫酸塩、アルキルベンゼンスルホン、α−オレフィンスルホン酸塩、アシルイセチオン酸
塩、アシルタウレート、アルキルグリセリルエーテルスルホン酸塩、スルホコハク酸オク
チル二ナトリウム、ウンデシレンアミデオ−ＭＥＡ−スルホコハク酸二ナトリウム、アル
キルリン酸塩、およびアルキルエーテルリン酸塩。
【０４０７】
陽イオン性界面活性剤
さらなる界面活性剤（第２の界面活性剤）は、以下の陽イオン性界面活性剤から選択さ
れる少なくとも１種の陽イオン性界面活性剤であるか、またはそれを含んでもよい。
【０４０８】
臭化三アンモニウムヘキサデシル、塩化アンモニウムドデシル、アルキルベンジルジメ
チルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩
、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（トリアルキルグリシン）、ラウリルベタイン（Ｎ
−ラウリル，Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン）、エトキシ化アミン、ポリオキシエチレン−１
５ココナッツアミン、アルキル−アミン／ジアミン／四級アミン、およびアルキルエステ
ル。
【０４０９】
乳化剤
界面活性剤は、乳化剤として作用してもよく、このような界面活性剤は、トリセテアレ
ス−４リン酸塩、エチレングリコールパルミトステアレート、およびジエチレングリコー
ルパルミトステアレートの混合物（例えば、商標ＳＥＤＦＯＳ（商標）７５の下で販売さ
れる）、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノラウ
レート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート（例えば、商標Ｓｐ
ａｎ（登録商標）の下で販売される製品）、ＰＥＧ−８ミツロウ、例えば、商標Ａｐｉｆ
ｉｌ（登録商標）の下で販売され、セチルアルコール、セテス−２０、およびステアレス
−２０の混合物（例えば、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（商標）６１  ＷＬ  ２６５９）、ＰＥＧ−
６ステアレートおよびＰＥＧ−３２ステアレートの混合物（例えば、Ｔｅｆｏｓｅ（登録
商標）１５００）、ＰＥＧ−６パルミトステアレート、エチレングリコールパルミトステ
アレート、およびＰＥＧ−３２パルミトステアレートの混合物（例えば、Ｔｅｆｏｓｅ（
登録商標）６３）、トリグリセロールジイソステアレート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ  
Ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（登録商標）の下で販売される製品）、ポリグリセリル−
３ジオレエート（例えば、商標Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）Ｏｌｅｉｑｕｅの下で販売され
る製品）から選択される非イオン性乳化剤を含む。
【０４１０】
好ましい第２の界面活性剤
好ましくは、第２の界面活性剤は、陰イオン性界面活性剤である。例えば、第２の界面
活性剤は、アルキル硫酸塩、例えば、ドデシル硫酸ナトリウムであってもよい。第２の界
面活性剤は、１０〜７０ｍｇ／ｇまたは１５〜６０ｍｇ／ｇの量で存在してもよい。
【０４１１】
第２の界面活性剤は、脂肪酸塩または胆汁塩、例えば、カプロン酸ナトリウム、カプリ
ル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウ
ム、ミリストレイン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、パルミトレイン酸ナトリウ
ム、オレイン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸ナトリウム、リノレン
酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナ
トリウム、ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コ
ール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、デオキシコ
ール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリ
ウム、ウロソデオキシコール酸ナトリウム、ケノデオキシコール酸ナトリウム、タウロケ
ノデオキシコール酸ナトリウム、グリコケノデオキシコール酸ナトリウム、コリルサルコ
シン酸ナトリウム、およびＮ−メチルタウロコール酸ナトリウムであってもよい。好まし
くは、第２の界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウムである。
【０４１２】
他の賦形剤
組成物は、次のさらなる物質または物質のカテゴリーの１種または複数を任意選択で含
有する。例えば、組成物は、例えば、タンパク分解性酵素阻害剤、もしくは酸分解に対し
て保護する物、または両方（例えば、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウム）、例えば、
粘液またはバイオ接着性のような接着性実体、活性成分の溶解度を最大にするための賦形
剤、ＧＩＴでの活性成分の透水性を最大にするための賦形剤のような保護剤を含有しても
よい。上皮バリアの透水性を増強するための典型的な賦形剤は、カプリン酸ナトリウム、
ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ、キトサンおよびこれらの誘
導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルポリグル
コシド、糖エステル、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）
、および／または一酸化窒素供与体を含むが、これらに限定されない。先行するリストは
、回腸での透水性を増強するための特定の目的のものである。
【０４１３】
結腸での透水性を増強するために、典型的な賦形剤としては、限定されるものではない
が、カプリン酸ナトリウム、ドデカン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム、ＳＮＡＣ
、キトサンおよびその誘導体、脂肪酸、脂肪酸エステル、ポリエーテル、胆汁塩、リン脂
質、アルキルポリグルコシド、ヒドロキシラーゼ阻害剤、酸化防止剤（任意選択で、クル
クミノイド、フラボノイド、クルクミン、ベータ−カロテン、α−トコフェロール、アス
コルビン酸、アスコルビン酸塩、ラザロイド、カルベジロール、ブチル化ヒドロキシトル
エン、没食子酸プロピル、ヒドララジン、カルノシン酸、ビタミンＥ、レシチン、オボレ
シチン（ビテリン）、ベジレシチン、フマル酸もしくはクエン酸）から選択される、およ
び／または種々の薬学的活性成分に共有結合した一酸化窒素供与体基を含む、一酸化窒素
供与体が挙げられる。組成物は、小腸または結腸などの、ＧＩＴ中での局部組織生物学的
利用能を増強するための賦形剤または他の活性な薬学的成分または他の成分、限定される
ものではないが、ＰｇＰポンプ阻害剤（任意選択で、ＮＳＡＩＤ、シメチジン、オメプラ
ゾール、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、ベラパミル、キニジン、ＰＳＣ８３３、アンプレナビル
（ＡＰＶ）、インジナビル（ＩＤＶ）、ネルフィナビル（ＮＦＶ）、リトナビル（ＲＴＶ
）およびサキナビル（ＳＱＶ）から選択される）を含む排出ポンプ阻害剤、ならびに限定
されるものではないが、任意選択で、エッセンシャルオイル、シメチジン、界面活性剤（
例えば、クレモホール）、油、オメプラゾール、ベラパミル、リトナビルおよびカルバマ
ゼピンならびに例えば、柑橘果実に由来する植物抽出物から選択される、シトクロムＰ４
５０阻害剤を含む代謝阻害剤をさらに含む。組成物は、したがって、組成物の投与後のシ
クロスポリンの代謝をさらに減少させるＰ４５０阻害剤をさらに含んでもよい。Ｐ４５０
阻害剤は、シクロスポリンの腸代謝および／または肝臓代謝を阻害するように作用しても
よい。組成物は、ＰｇＰ阻害剤をさらに含んでもよい。任意選択で、組成物は、Ｐ４５０
阻害剤およびＰｇＰ阻害剤を含んでもよい。
【０４１４】
組成物は、限定されるものではないが、吸収リミッター、例えば、オメガ３油のような
エッセンシャルオイル、例えば、ニームのような天然の植物抽出物、イオン交換樹脂、例
えば、アゾ結合のような細菌分解性結合リンカー、例えば、アミロースのような多糖、グ
アールガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、硫酸コンドロイチン
、デキストラン、グアールガムおよびローカストビーンガム、核因子カッパーＢ阻害剤、
例えば、フマル酸、クエン酸およびその他のような酸、ならびにその修飾物を含む、回腸
および結腸を含む胃腸管を通過する、活性成分、例えば、シクロスポリンＡまたは別の免
疫抑制剤の治療可能性を増強するための賦形剤をさらに含んでもよい。
【０４１５】
組成物は、限定されるものではないが、例えば、クルクミノイド、フラバノイドのよう
な酸化防止剤を含む、またはより具体的には、クルクミン、ベータ−カロテン、またはα
−トコフェロール、アスコルビン酸塩、もしくはラザロイドを含む、小腸のようなＧＩＴ
でのある特定の活性剤、例えば、シクロスポリンまたは他の免疫抑制剤の吸収と関連する
全身性副作用を低減するための賦形剤をさらに含んでもよい。
【０４１６】
組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸またはＢＨＴ−ブチルヒドロキシトル
エンのような）、風味マスキング、または感光性構成成分もしくは光防護性構成成分をさ
らにまたは別々に含んでもよい。酸化防止剤は、コアの水相中（例えば、親水性酸化防止
剤）または分散相中（例えば、例えば、ビタミンＥのような疎水性酸化防止剤）に、例え
ば、最大１重量％、好ましくは、０．０１〜０．５０重量％、より好ましくは、０．１０
〜０．２０重量％取り込まれてもよい。
【０４１７】
組成物は、特に、回腸および／または結腸、例えば、結腸に標的化される免疫抑制剤の
場合と同様、組成物が免疫抑制剤を含有する場合、ビタミンＡ／Ｂ／Ｃ／Ｅ、カロテノイ
ド／ベータ−カロテン、および鉄、マンガン、セレン、亜鉛のような免疫増強栄養剤をさ
らに含んでもよい。このような栄養剤は、組成物に存在してもよく、または組成物がコー
ティングを有するなら、例えば、それがビーズの形態であるなら、栄養剤は、コーティン
グに含まれてもよい。
【０４１８】
組成物はまた、着色剤、風味マスキング剤、希釈剤、充填剤、結合剤などを含む、医薬
組成物で用いられる他の周知の賦形剤も含んでもよい。このような最適なさらなる構成成
分の存在は、採用された特定の剤形にもちろん依存するであろう。
【０４１９】
形、サイズ、および幾何学
本発明の組成物は、無制限な数の形およびサイズに形成することができる。組成物を作
製する方法を記載する以下の段落において、液体分散液を、それが硬化し、または硬化を
引き起こし得る型に注ぐこと、または導入することを含む、種々の方法が付与される。し
たがって、組成物は、どのような形が望まれても、適当な型（例えば、ディスク、ピル、
または錠剤の形の）を作ることにより、作ることができる。しかしながら、型を使用する
ことは必須ではない。例えば、組成物は、例えば、液体分散液を、それが硬化し、または
硬化を引き起こし得る平らな表面に注ぐことから生じるシートに形成されてもよい。
【０４２０】
好ましくは、組成物は、以下で記載される通り作製される球または球形様の形の形態で
あってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、実質的に球形、継ぎ目のないミニビーズ
の形態である。ミニビーズ表面上の継ぎ目の不存は、より一貫したコーティング、流動性
などを可能にするので、例えば、さらなる処理、例えば、コーティングでの利点である。
ミニビーズ上の継ぎ目の不存はまた、ビーズの溶出の一貫性を増強する。
【０４２１】
本発明によるミニビーズの好ましいサイズまたは直径範囲を選んで、ミニビーズの経口
投与の際の胃での保持が回避される。剤形が大きいほど、胃で可変期間保持され、食物と
一緒にのみ幽門括約筋を通過し、一方、粒子が小さいほど、食物と独立して幽門を通過す
る。したがって、適当なサイズ範囲（以下を参照）の選択は、投薬後の治療作用をより一
貫させる。例えば、伝統的な圧縮されたピルのような単一の巨大な一体型経口フォーマッ
トと比較して、ＧＩ管に放出されるビーズの集団は（本発明の剤形により予見される通り
）、より高い腸管腔分散を許可し、故に、より広い上皮範囲への曝露を介して吸収を増強
し、ＧＩ管（例えば、結腸）のある種の部分でのより広い局所コーティングを達成する。
回盲部での滞留時間の低減は、別の可能性のある利点である。
【０４２２】
本発明の組成物は、好ましくは、マトリックス材料の可能性のある薄皮を除き、かつ任
意のコーティング相を除き、内部の（すなわち、部分間での）均一を意味する一体型であ
る。
【０４２３】
本発明の製剤により提供されるミニビーズは、一般的に、直径０．５ｍｍ〜１０ｍｍの
範囲にあり、上限、好ましくは、５ｍｍ、例えば、２．５ｍｍを伴う。特に好都合な上限
は、２ｍｍまたは１．７ｍｍである。下限は、好ましくは、１ｍｍ、例えば、１．２ｍｍ
、より好ましくは、１．３ｍｍ〜、最も好ましくは、１．４ｍｍ〜であり得る。１つの実
施形態において、直径は、０．５〜２．５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜３ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍ
ｍ、１．２ｍｍ〜３ｍｍ、または１．２ｍｍ〜２ｍｍである。ミニビーズは、その最小サ
イズに関わらず、２．５ｍｍ以下の直径を有してもよい。ビーズは、その最小サイズに関
わらず、２ｍｍ以下の直径を有してもよい。
【０４２４】
本明細書に記載されるミニビーズは、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば、１．
２以下、特に、１．１〜１．５、１．１〜１．３、または１．１〜１．２のアスペクト比
を有してもよい。本明細書に記載されるミニビーズの集団、例えば、少なくとも１０個の
ビーズは、１．５以下、例えば、１．３以下、例えば、１．２以下、特に、１〜１．５、
１〜１．３、または１〜１．２の平均アスペクト比を有してもよい。この節で述べられる
アスペクト比は、コーティングされたミニビーズに任意選択で適用され、コーティングさ
れていないミニビーズに任意選択で適用される。平均アスペクト比は、粒子サイズ分析器
、例えば、Ｉｎｎｏｐｈａｒｍａ  Ｌａｂｓ、Ｄｕｂｌｉｎ  １８、ＩｒｅｌａｎｄのＥ
ｙｅｃｏｎ（商標）ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｅｒを用いて、ミニビー
ズの集団、例えば、少なくとも１０個のミニビーズについて適切に決定される。
【０４２５】
それ故、開示のミニビーズは、上で開示されたサイズ、および１〜１．５のアスペクト
比を有してもよい。開示のビーズは、上で開示されたサイズ、および１．３以下、例えば
、１．２以下、特に、１．１〜１．５、１．１〜１．３、または１．１〜１．２のアスペ
クト比を有してもよい。
【０４２６】
ビーズサイズ（直径）は、任意の適切な技術、例えば、顕微鏡検査、ふるい分け、沈降
、光学的感知ゾーン法、電気的感知ゾーン法、またはレーザー光散乱により測定されても
よい。本明細書の目的のため、ビーズサイズは、ＵＳＰ  Ｇｅｎｅｒａｌ試験＜７８６＞
Ｍｅｔｈｏｄ  Ｉ（ＵＳＰ  ２４−ＮＦ  １８、（Ｕ．Ｓ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉ
ａｌ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、２０００）、１９６５〜１９
６７ページ）に従った分析用ふるい分けにより測定される。
【０４２７】
実施形態において、本発明のミニビーズは、単分散型である。他の実施形態において、
本発明のミニビーズは、単分散型ではない。「単分散型」により、ビーズの集団（例えば
、少なくとも１００個、より好ましくは、少なくとも１０００個）について、ミニビーズ
が、３５％またはそれ未満、任意選択で２５％またはそれ未満、例えば、１０％またはそ
れ未満、任意選択で８％またはそれ未満、例えば、５％またはそれ未満のような１５％ま
たはそれ未満のそれらの直径の変動係数（ＣＶ）を有することが意味される。特定の種類
のポリマービーズは、２５％またはそれ未満のＣＶを有する。この明細書で言及される場
合、ＣＶは、「平均」が平均粒子直径であり、標準偏差が粒子サイズの標準偏差である場
合の平均で割った１００倍（標準偏差）として定義される。ＣＶのこのような決定は、ふ
るいを用いて行うことが可能である。
【０４２８】
本発明は、３５％のＣＶ、および１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍの平均直径を有
するミニビーズを含む。本発明はまた、２０％のＣＶ、および１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、
１．５ｍｍの平均直径を有するミニビーズ、ならびに１０％のＣＶ、および１ｍｍ〜２ｍ
ｍ、例えば、１．５ｍｍの平均直径を有するミニビーズも含む。１つの種類の実施形態に
おいて、ミニビーズの９０％は、０．５ｍｍ〜２．５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜２ｍｍの直
径を有する。
【０４２９】
剤形
本発明の組成物は、医薬上の使用に適した経口投与可能な剤形として調製され得る。製
剤がミニビーズの形態である実施形態において、本発明は、複数のミニビーズを、例えば
、カプセル剤、錠剤、スプリンクル剤、またはサッシェ剤として含む剤形を提供する。ミ
ニビーズを、例えば、浣腸または坐剤として、直腸的または経膣的に投与される組成物と
して投与することもできる。例えば、ミニビーズの形態にある組成物を、適切な媒体と混
合して、坐剤または浣腸組成物を提供することができる。坐剤および浣腸のための適切な
媒体は周知であり、例えば、坐剤のための低融点ワックスまたは浣腸組成物のための適切
な水性もしくは油系媒体を含む。
【０４３０】
本発明の液体組成物を、医薬としての使用にとって好適な経口的、直腸的または経膣的
に投与可能な剤形として製剤化することができる。液体組成物を、硬または軟ゼラチンカ
プセル剤、坐剤または浣腸に製剤化することができる。また、胃への液体組成物の送達を
、胃の中に配置された経胃栄養チューブを介して、または上記の経皮内視鏡胃瘻造設チュ
ーブ（ＰＥＧチューブ）により達成することもできる。液体組成物を、ＧＩ管中の所望の
点に出口を有する経口または鼻内チューブを介して、ＧＩ管の特定の点、例えば、十二指
腸、空腸または回腸に直接的に投与することもできる。チューブを介する液体組成物の送
達は、重力流下またはポンプもしくはシリンジドライブなどを使用する陽圧下にあっても
よい。
【０４３１】
実施形態において、ビーズの集団を含む剤形は、単回の単位剤形で提示され、例えば、
ビーズを、例えば、胃で放出する単回の硬ゲルカプセル剤に含有されてもよい。あるいは
、ビーズは、サッシェ剤、あるいはビーズが、食物上に、もしくは飲料中にまきちらされ
ること、または栄養管、例えば、鼻と胃の管もしくは鼻と十二指腸の栄養管を介して投与
されることを可能にする他の容器で提示されてもよい。あるいは、ビーズは、例えば、ビ
ーズの集団が、以下に記載される単回の錠剤に圧縮されるなら、錠剤として投与されても
よい。あるいは、ビーズは、専門的な瓶のキャップに充填、例えば、圧縮されてもよく、
あるいはそうでなければ、例えば、瓶のキャップを締める際、ビーズが液体または瓶もし
くはバイアルの他の内容物に放出されるように、特殊化した瓶のキャップまたは密封した
容器（もしくは密封されるべき容器）の他の要素内、またはビーズが、このような内容物
中でかき混ぜながら、またはかき混ぜることなく、分散（または溶解）されるように、空
間を充填してもよい。瓶またはバイアルの液体または他の内容物は、任意選択で、シクロ
スポリン組成物と、他の活性剤との便利な同時投与を容易にするための１つまたは複数の
さらなる活性剤を含有してもよい。例は、Ｈｕｍａｎａ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ  （ＨＰＩ）  Ｓ．ｐ．Ａ、Ｍｉｌａｎ、Ｉｔａｌｙにより製造されるＳｍ
ａｒｔ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃａｐである。
【０４３２】
剤形は、本発明のビーズをさらに発展させて、例えば、圧縮（当業者に公知の適当な油
または粉末ベースの結合剤および／または充填剤を用いた）を介してビーズのより大きな
塊を作ることができるような方法で、製剤化されてもよい。より大きな（例えば、圧縮さ
れた）塊は、それ自体、ピル剤形、錠剤形、カプセル剤形などを含む、様々な形を取り得
る。ビーズ実施形態のこのバージョンが解決する特定の問題は、粉末またはペレットで充
填された硬ゲルカプセル剤で典型的に見られる「デッドスペース」（安定した微粒子内容
物より上）、および／または「空っぽの空間」（微粒子内容物要素の間）である。デッド
スペース／空っぽの空間を有するこのようなペレットまたは粉末充填カプセル剤において
、患者は、カプセル剤がこのようなデッドスペースを含有しないなら必要でない、より大
きなカプセル剤を飲み込むことが要求される。本発明のこの実施形態のビーズは、ずっと
低減された、例えば、本質的にはないデッドスペース／空っぽの空間を残して、望まれ得
るカプセル剤またはシェルの内部形態に採用されるカプセル剤内に容易に圧縮され得る。
あるいは、ビーズを、例えば、不活性であり得、または例えば、透水性増強もしくは増強
された溶出のような機能的特質を有し得、またはビーズ中の任意の有効成分と同一または
異なる有効成分を含み得る油のようなビヒクル中に懸濁させることにより、デッドスペー
スまたは空っぽの空間を用いて利点を得ることができる。例えば、硬ゼラチン剤またはＨ
ＰＭＣカプセル剤は、コーティングされていないビーズおよび／またはコーティングされ
たビーズと組み合わされた液体媒体で充填されてもよい。液体媒体は、本明細書に記載さ
れる界面活性剤相の組成要素の１種または複数であってもよく、またはそれは、１種また
は複数の界面活性剤であってもよい。特に好ましいが、非限定的な例は、コーン油、ソル
ビタントリオレエート（商標ＳＰＡＮ  ８５の下で販売される）、プロピレングリコール
ジカプリロカプレート（商標Ｌａｂｒａｆａｃの下で販売される）、２−（２−エトキシ
エトキシ）エタノール（商標Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  Ｐの下で販売される）、およびポリ
ソルベート８０（商標Ｔｗｅｅｎ  ８０の下で販売される）である。
【０４３３】
代表的な実施形態において、剤形のビーズは、例えば、少なくとも次の材料：ヒドロゲ
ル形成性ポリマー、油相、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたは
その組合せであるか、またはそれを含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステ
ルを含まないか、またはそれではない界面活性剤、およびシクロスポリンＡ、適切には、
ヒドロゲル形成性ポリマー中でのシクロスポリンＡの分散液を形成させるための液体脂質
のような油相に溶解されているシクロスポリンＡを一緒に混合することにより、本明細書
に記載される通り調製される。分散液は、単一のノズル開口部から適切な冷却液体に射出
させることにより、固化されたビーズ内に固定される。冷却液体を取り除いた後、ビーズ
は、調節放出コーティング（第２のコーティング）（適切には、調節放出コーティング下
のサブコート）でコーティングされ、コーティングされたビーズは、その後、任意選択で
、医薬上の使用に適したゼラチンまたはＨＰＭＣカプセルに充填される。
【０４３４】
適切には、剤形は、シクロスポリンＡ  ０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、任意選択で１ｍｇ
〜５００ｍｇ、例えば、１０ｍｇ〜３００ｍｇ、１５ｍｇ〜３００ｍｇ、または２５〜２
５０ｍｇ、適切には、約１５ｍｇ、約２５ｍｇ、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、
約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、または約２
５０ｍｇを含む経口投与のためのから含有する単位剤形として調製される。
【０４３５】
内容物の決定および製剤の分配
本発明による組成物の構成成分の１種または複数の固有性および／または分配は、当業
者に公知の任意の方法により決定することができる。組成物の１種または複数の構成成分
の分配は、例えば、近赤外（ＮＩＲ）化学画像化技術により決定することができる。ＮＩ
Ｒ化学画像化技術を用いて、組成物、例えば、ミニビーズの表面または断面の画像が作成
され得る。この技術により生み出される画像は、組成物の１種または複数の構成成分の分
配を示す。ＮＩＲ化学画像化技術に加えて、ミニビーズのような組成物の１種または複数
の構成成分の分配は、例えば、飛行時間型２次イオン質量分析（ＴｏＦＳＩＭＳ）により
決定することができる。ＴｏＦＳＩＭＳ画像化は、組成物内の１種または複数の構成成分
の分配を明らかにすることができる。ＴｏＦＳＩＭＳ分析またはＮＩＲ分析により生み出
される画像は、組成物の表面全体の構成成分の分配、または組成物の断面を示すことがで
きる。この節に記載される方法は、例えば、ポリマーマトリックス、例えば、乾燥された
コロイド溶液または分散液を含む組成物に適用可能である。
【０４３６】
薬物動態
本明細書に記載のシクロスポリンＡを含む経口投与される組成物は、中でも、経口投与
されるＮｅｏｒａｌおよび／または静脈内投与されるシクロスポリンＡ、例えば、Ｓａｎ
ｄｉｍｍｕｍ（商標）と比較して、好ましい薬物動態プロファイルをもたらし得る。
【０４３７】
本発明による組成物は、同じ用量のシクロスポリンＡでのＮｅｏｒａｌ（商標）の経口
投与と比較して、経口投与後のシクロスポリンＡへのより低い平均全血曝露をもたらす。
シクロスポリンＡの全血曝露は、シクロスポリンＡを含有する組成物の単回用量を投与し
た後、全血シクロスポリンＡの濃度−時間曲線の曲線下面積（ＡＵＣ）を測定することに
よって判定され得る。投薬の開始（ｔ＝０）から最後の測定濃度（ｔ）まで計算された濃
度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、「ＡＵＣ０−ｔ」と呼ばれる。したがって、「ＡＵＣ
０−２４ｈｒ」への言及は、ｔ＝０と投与後の２４時間における最後の測定点との間のＡ
ＵＣである。ＡＵＣ０−ｔは、周知の方法を使用して、例えば、線形台形分析によって計
算され得る。無限大まで外挿された濃度−時間曲線下面積は、「ＡＵＣ０−ｉｎｆ」であ
る。ＡＵＣ０−ｉｎｆは、
【０４３８】
【数１】
2020117526.tif 000004
として公知の方法を使用して計算され、式中、Ｃｔ＝その処置についてのフィッティング
された最後のノンゼロ濃度であり、ＡＵＣ０−ｔは、上記に定義した通りであり、Ｋｅｌ
＝消失速度定数である。Ｋｅｌは、全血濃度値−時間プロファイルの自然ｌｏｇ（Ｌｎ）
の回帰分析によって計算される。
【０４３９】
用語「Ｃｍａｘ」は、シクロスポリンＡを含有する組成物の単回用量を投与した後の全
血中のシクロスポリンの最大濃度を指す。
【０４４０】
用語「Ｔｍａｘ」は、シクロスポリンＡを含有する組成物を経口投与した後にＣｍａｘ
に到達するのに要する時間を指す。
【０４４１】
統計分析について、ＰＫデータは、統計的検定を行う前に対数変換される。一般に、統
計的検定は、分散分析手順（ＡＮＯＶＡ）を使用し、各薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ
およびＡＵＣ）についての９０％信頼区間を計算して実施される。
【０４４２】
ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘの測定および分析は、当技術分野で周知であり、実
施例においてさらに詳細に記載されている方法および技法を使用して、または標準的な教
科書、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃ
ｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２２版、もしくはＢａｓｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅ
ｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ：Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  
Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ、Ｓａｒａ  Ｅ
．Ｒｏｓｅｎｂａｕｍ、２０１１、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓなどを参照すること
によって実施することができる。全ての場合において、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａ
ｘへの言及は、ヒト、好ましくは、空腹状態の健康なヒト男性にシクロスポリンＡを含有
する組成物を投与した後に測定された平均値である。適切には、ＰＫ試験で使用される対
象は、体重約７０ｋｇ（例えば、７０ｋｇ±１２ｋｇ）の成人男性である。適切には、対
象は、約２５ｋｇ／ｍ２（例えば、２５ｋｇ／ｍ２±２．５ｋｇ／ｍ２）のボディー・マ
ス・インデックスを有する。
【０４４３】
一部の実施形態では、本発明の組成物は、「シクロスポリンＡ  ７５ｍｇの単回用量を
経口投与した後の」ＡＵＣまたはＣｍａｘとしてＡＵＣおよび／またはＣｍａｘ値をもた
らす。シクロスポリンＡは、およそ線形の薬物動態学的プロファイルを呈することが公知
である。ＥＵ  ＨＭＡ’ｓ  Ｐｕｂｌｉｃ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ
Ｃｉｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  “Ｄｏｃｐｈａｒｍａ”  ｓｏｆｔ  ｃａｐｓｕｌｅｓ  Ｄ
Ｋ／Ｈ／９６８／１−３／ＭＲ、４ページ。
【０４４４】
したがって、「空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ  ７５ｍｇを含有する単回用量とし
て組成物を経口投与した後の特定の値のＡＵＣもしくはＣｍａｘ、または７５ｍｇ以外の
総用量についてそれに正比例するＡＵＣもしくはＣｍａｘ」への言及は、ＡＵＣまたはＣ
ｍａｘ値が、投与されるシクロスポリンＡの用量の質量に正比例することを意味すると理
解されるべきである。例として、単回用量のシクロスポリンＡ  １５０ｍｇが投与される
場合、対応するＡＵＣおよびＣｍａｘ値は、単回用量のシクロスポリンＡ  ７５ｍｇで得
られるもののおよそ２倍となる。同様に、単回用量の３７．５ｍｇのシクロスポリンＡの
投与は、シクロスポリンＡ  ７５ｍｇの投与後に得られるもののおよそ半分のＡＵＣおよ
びＣｍａｘ値をもたらすことが予期される。シクロスポリンＡの用量比例は、シクロスポ
リンＡの投与量の広範な範囲、例えば、０．１〜１０００ｍｇ、適切には約１ｍｇから約
５００ｍｇの間、より特定すると約５ｍｇから約３５０ｍｇの間にわたって適用可能であ
る。
【０４４５】
一実施形態では、組成物は、空腹状態のヒトにシクロスポリンＡ  ７５ｍｇを含有する
単回用量として組成物を経口投与した後に約１４０〜約４２０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、例えば
、約１４０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１４０〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５
０〜約３５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１５０〜約３００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約１８０〜約３
５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ、約２００〜約４００ｎｇ．ｈｒ／ｍｌもしくは約１８０〜約３２
０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均全血ＡＵＣ０−ｉｎｆおよび約２５〜約４５ｎｇ．ｈｒ／ｍｌ
の平均全血Ｃｍａｘ、または７５ｍｇ以外の総用量についてそれに正比例するＡＵＣ０−
ｉｎｆおよびＣｍａｘをもたらす。適切には、組成物は、約４時間〜約８時間、適切には
、約４時間〜約６時間、特に、約５時間、または約５．５時間、または約６時間のＴｍａ
ｘをもたらす。
【０４４６】
糞便試料中のシクロスポリンＡの濃度
シクロスポリン組成物は、下部ＧＩ管、特に結腸中でシクロスポリンＡを放出する（好
ましくは可溶化形態で、例えば、シクロスポリンＡを含有する油滴中の溶液としてまたは
ミセルとして）。したがって、組成物は、管腔内容物中の高い局部的シクロスポリンＡの
濃度をもたらし、さらに、ＧＩ管の組織中へのシクロスポリンＡの吸収をもたらす。本発
明の組成物を経口投与した後の管腔濃度および組織濃度のシクロスポリンＡは、Ｎｅｏｒ
ａｌ（商標）の経口投与またはＳａｎｄｉｍｍｕｍ（商標）としてのＩＶ投与から生じる
ものと比べてより高い。しかしながら、上記に論じたように、本発明による組成物は、シ
クロスポリンＡへの相対的に低い全身性血液曝露をもたらす。界面活性剤を含む本明細書
に記載のシクロスポリン組成物はまた、組成物からＧＩ管へのシクロスポリンの放出後に
シクロスポリンＡの代謝を減少させ得る。
【０４４７】
シクロスポリン組成物は、１２超：１である、シクロスポリンＡの平均濃度：シクロス
ポリンＡ代謝産物の濃度（例えば、平均のＡＭ４ＮおよびＡＭ９代謝産物濃度の和、また
は平均のＡＭ１、ＡＭ９、およびＡＭ４Ｎ代謝産物濃度の和の比をもたらし得る。適切に
は、代謝産物濃度は、糞便試料中に存在する各代謝産物の平均濃度の和として測定される
。一実施形態では、「シクロスポリンＡ代謝産物の濃度」は、試料中に存在するＡＭ４Ｎ
＋ＡＭ９代謝産物の平均濃度の和を指す。別の実施形態では、「シクロスポリンＡ代謝産
物の濃度」は、試料中に存在するＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９＋ＡＭ１代謝産物の平均濃度の和を指
す。したがって、一実施形態では、シクロスポリンＡの平均濃度：ＡＭ１、ＡＭ９、およ
びＡＭ４Ｎ代謝産物の濃度の比は、１２超：１、例えば、２０：１〜４０：１、２０：１
〜３５：１であり、適切には、糞便試料中のシクロスポリンＡ：代謝産物濃度の比は、シ
クロスポリンＡ  ７５ｍｇの単回用量を経口投与した後に判定される。しかし、１日２回
の投薬などの他の用量および用量レジメンも使用され得る。上述したように、濃度は、組
成物を投薬して１２〜２８時間後に収集される糞便試料中で判定され得る。しかし、濃度
は、組成物を経口投与した後の他の時点で収集される糞便中で判定されてもよく、ただし
、腸を通じた移行にとって十分な時間が組成物を経口投与した後に経過しており、その結
果、シクロスポリンおよびその代謝産物が収集される糞便試料中に存在することになる。
収集される糞便試料中で測定されるシクロスポリンと代謝産物との比は、糞便が収集され
る特定の時点に関係なくおよそ同じになることが予期される。したがって、１２〜２８時
間における糞便試料の収集への本明細書での言及は、限定的であるように意図されていな
い。適切には、シクロスポリンと代謝産物との比は、定期的な一日用量の組成物に曝露さ
れた対象から採取された糞便の試料中で測定される。長期の日々の投薬の後、シクロスポ
リンおよび代謝産物の定常状態の濃度が実現されることになり、したがって糞便中のシク
ロスポリンおよび代謝産物の測定濃度においてより小さいばらつきが存在し得ることが予
期される。したがって、シクロスポリン：代謝産物の濃度は、例えば、組成物の１日１回
の経口投薬レジメンの最後の用量を経口投与して４〜６時間後に収集される糞便試料中で
測定されてもよく、投薬レジメンは、７日にわたる組成物（例えば、シクロスポリンＡ  
７５ｍｇを含有する）の１日１回の経口投与を含む。
【０４４８】
本発明による組成物との比較によって、本明細書の実施例は、Ｎｅｏｒａｌ（商標）の
経口投与がおよそ０．６：１であるシクロスポリンＡ：シクロスポリン代謝産物（ＡＭ４
Ｎ＋ＡＭ９）の比をもたらすことを示し、下部ＧＩ管、特に結腸中の相対的に高い全身曝
露および相対的に低い局所的組織曝露を反映する。同様に、２ｍｇ／ｋｇのシクロスポリ
ンのＩＶ投与は、約０．３：１〜約０．４５：１の比をもたらした。
【０４４９】
管腔内容物およびＧＩ組織中のシクロスポリンＡ
下部ＧＩ管の管腔内容物中のシクロスポリンＡの高い濃度およびＧＩ管の組織中のシク
ロスポリンＡの濃度は、ＧＩ管に沿った特定のポイントで採取される管腔内容物および組
織試料中のシクロスポリンＡの濃度を測定することによって判定され得る。結腸内糞便お
よび結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度は、実施例に記載のプロトコールに記載されて
いるように、ヒト患者において測定される場合がある。シクロスポリンを含む組成物は、
例えば、結腸の粘膜および粘膜下層（すなわち、内側組織）中に高濃度のシクロスポリン
Ａをもたらす。結腸組織中のシクロスポリンＡの濃度は、結腸組織の切片を採取し、組織
の層（例えば、粘膜、粘膜下層、および外筋層）を分離し、それぞれの組織層のそれぞれ
におけるシクロスポリン濃度を測定することによって測定され得る。
【０４５０】
本発明の組成物によってもたらされる高い結腸管腔シクロスポリンＡの濃度の存在は、
結腸の多くの炎症疾患と関連した主な標的の調節不全免疫細胞が優位を占める結腸の固有
層中へのシクロスポリンＡ（好ましくは可溶化形態での）の吸収を促進するように作用す
る濃度勾配をもたらすことが予期される。したがって、本発明の組成物は、患部結腸組織
の局所的局部的処置をもたらし、潰瘍性大腸炎および少なくとも結腸に影響する他の炎症
疾患などの状態の処置に有用であることが予期される。対照的に、Ｎｅｏｒａｌ（商標）
の経口投与は、内側結腸組織に対して相対的に低い管腔濃度のシクロスポリンＡをもたら
す。Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（商標）のようなシクロスポリンＡの静脈内投与は、腸内の代謝
を低減するので、本発明による経口投与される組成物と同様の糞便代謝産物濃度をもたら
し得る。しかし、シクロスポリンのＩＶ投与は、有意により高い全身曝露をもたらすこと
になり、さらに、本発明による組成物の経口投与と比較して、結腸組織中で治療濃度のシ
クロスポリンをもたらすのに、相対的に高い用量のＩＶシクロスポリンが要求される場合
がある。
【０４５１】
したがって、シクロスポリンを含む組成物は、Ｎｅｏｒａｌおよび／またはＳａｎｄｉ
ｍｍｕｎ（商標）より低い用量で治療上の利益をもたらし、したがって、シクロスポリン
Ａへの全身曝露と関連した副作用をさらに最小限にすることが予期され得る。組成物から
のいくらかの放出またはシクロスポリンＡがＧＩ管を通過する際に起こり得、シクロスポ
リンの放出は、結腸だけに限定されているわけではない場合がある。したがって、本発明
の組成物は、少なくとも結腸、およびＧＩ管の他の部分、例えば、直腸および回腸中で局
所的に作用するシクロスポリンＡをもたらす場合があり、したがって組成物は、結腸だけ
でなく、本明細書に記載のＧＩ管の他の部分にも影響する状態の処置または防止において
治療上の利益をもたらし得る。
【０４５２】
ヒトにおける結腸組織および結腸内糞便中のシクロスポリン濃度の測定は、実施例に記
載されているように実施され得る。適切には、結腸組織の試料は、例えば、結腸組織の試
料を得るためにピンチ生検鉗子を使用してＳ字結腸鏡検査によって、シクロスポリンを含
有する組成物で経口処置された患者から得られる。適切には、Ｓ字結腸鏡検査は、軟性Ｓ
状結腸鏡検査である。Ｓ字結腸鏡検査は、好ましくは、得られる組織試料がｉｎ−ｖｉｖ
ｏの組織状態を可能な限り厳密に再現するように未準備の腸（空気および水を除く）内で
実施され、これは、さもなければ広範な腸の準備によって妨害される場合がある。生検は
、適切にはサイズが約５ｍｍであり、理想的には少なくとも５つの生検が、対象からおよ
そ１ｃｍ離して採取される。好ましくは、生検は、可能な限り脾彎曲部に近い生検が得ら
れる。代わりに、生検は、Ｓ字結腸内から得てもよい。各生検は、分析の前に、生理食塩
水ですすがれ、ブロット乾燥され、次いで低温、適切には約−７０℃で貯蔵されるべきで
ある。組織試料は、組織中に存在するシクロスポリンＡの濃度について直接分析され得る
。しかし、好ましくは、測定されるシクロスポリン濃度が上皮組織および粘膜組織中に存
在するシクロスポリンの濃度であるように、組織表面上に存在する粘膜層が試料から最初
に除去される。粘液層は、水中のＮ−アセチルシステインなどの適当な溶媒で洗浄するこ
とによって除去され得る。粘膜層の除去は、測定されるシクロスポリンの濃度が粘膜層よ
りもむしろ、組織中に吸収された濃度を表すことを確保する。粘膜層中に存在するシクロ
スポリンを、粘膜洗浄液を分析することによって決定することができる。結腸組織の調製
および分析のための適切な方法は、実施例のセクションに記載される。
【０４５３】
結腸内糞便の試料は、適切には、組織および結腸内糞便中のシクロスポリン濃度の測定
値が、結腸内のおよそ同じ位置に存在する濃度を表すように、組織生検として結腸内のお
よそ同じ場所から収集される。
【０４５４】
組織生検および結腸内糞便試料は、結腸中の定常状態濃度に到達するのにシクロスポリ
ン投薬の十分な継続時間後に得られるべきである。例えば、生検および糞便試料は、適切
には、組成物での日々の経口投薬の７日後に実施され得る。生検および結腸内糞便試料は
、適切には、７日の投与レジメンにおける最後の用量から４〜６時間後以内に同時に得ら
れる。
【０４５５】
組成物を経口投与した後の成人患者における結腸内糞便中に存在するシクロスポリンＡ
の平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比は、３０超：１、例
えば、約４０超：１または約５０超：１である。結腸内糞便中に存在するシクロスポリン
Ａの平均濃度：結腸組織中に存在するシクロスポリンＡの平均濃度の比は、約３０：１〜
約５００：１、約５０：１〜約５００：１、任意選択で約８０：１〜約３００：１、また
は任意選択で約１００：１〜約２５０：１であり得る。対照的に、実施例は、Ｓａｎｄｉ
ｍｍｕｎのＩＶ投与が、約３：１のシクロスポリンＡの結腸内糞便：組織比をもたらすこ
とを示す。
【０４５６】
本明細書に記載のＰＫ、組織および糞便分析に関連する「平均」値に対する言及は、別
途特定されない限り、測定された値の算術平均値に対する言及である。
【０４５７】
溶出プロファイル
シクロスポリンを含む組成物は、組成物からの放出シクロスポリンＡについて特定のｉ
ｎ−ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを有する組成物をもたらす。組成物は、胃ならびに上部
ＧＩ管、例えば、十二指腸および空腸などの中でのシクロスポリンＡの最小限の放出、な
らびに少なくとも結腸中のより高い放出を示す。ｉｎ−ｖｉｖｏ放出は、２段階ｉｎ−ｖ
ｉｔｒｏ溶出試験を使用してモデル化してもよく、この試験では、組成物が胃環境のｐＨ
をシミュレートするのに２時間にわたって０．１Ｎ  ＨＣｌに曝露され、次いで小腸およ
び下部ＧＩ管中のｐＨをシミュレートするのに２２時間にわたってｐＨ６．８に曝露され
る（２％  ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する十分な量の０．２Ｍ  第三リン
酸ナトリウム溶液を添加することによって）。
【０４５８】
「７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃の試験液温度でＵＳＰ装置ＩＩを使用する２段
階溶出試験であって、溶出試験の最初の２時間について、試験液は、７５０ｍｌの０．１
Ｎ  ＨＣｌ  であり、２時間において、２％  ＳＤＳを含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ  
第三リン酸ナトリウムが試験液に添加され、ｐＨがｐＨ６．８に調整される、２段階溶出
試験」への言及は、７５ｒｐｍのパドル速度および３７℃±０．５℃の温度で試験液を用
いて運転される装置ＩＩ（パドル装置）を使用するＵＳＰ＜７１１＞溶出試験に従って実
施されるｉｎ−ｖｉｔｒｏ試験である。試験の開始時（ｔ＝０）に、試料は、酸性試験液
中に配置される。２時間後、液のアリコートが後続の分析のために採取され、直ちに（適
切には５分以内）、溶出試験の第２段階が開始される。溶出試験の第２段階では、２％  
ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含有する２５０ｍｌの０．２Ｍ  第三リン酸ナトリ
ウムが試験液に添加され、ｐＨが、必要に応じて２Ｎ  ＮａＯＨまたは２Ｎ  ＨＣｌを使
用して６．８±０．０５に調整される。試験液の試料は、試験の第２段階中の諸時点に、
例えば、試験の開始から（すなわち、第１段階の開始におけるｔ＝０から）４、６、１２
、および２４時間に採取される。試料は、液中に溶解したシクロスポリンＡについて分析
される。「％放出」は、試験の開始時の組成物中のシクロスポリンの量と比べた、特定に
時点におけるそれぞれの試験液における溶液中のシクロスポリンＡの量である。試料中の
シクロスポリンＡの濃度は、実施例に例示した逆相ＨＰＬＣなどの標準技法を使用して測
定され得る。本明細書の「２段階溶出試験」への言及は、この試験法も指す。
【０４５９】
本発明による組成物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルは、発明の概要の下で上述さ
れている。
【０４６０】
製造方法
種々の方法を用いて、本発明の製剤が調製され得る。
【０４６１】
製剤が、活性成分を水不溶性ポリマーマトリックス中に含む実施形態において、コアを
作成する基本的な方法は、マトリックス材料、例えば、ヒドロゲル形成ポリマーマトリッ
クス材料（例えば、本明細書で別の場所でより一般的に記載される、ポリ（アミド）、ポ
リ（アミノ酸）、ヒアルロン酸、リポタンパク質、ポリ（エステル）、ポリ（オルトエス
テル）、ポリ（ウレタン）、またはポリ（アクリルアミド）、ポリ（グリコール酸）、ポ
リ（乳酸）、および対応するコポリマー（ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド酸；ＰＬＧ
Ａ）、シロキサン、ポリシロキサン、ジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサンコポ
リマー、ポリ（ジメチルシロキサン／メチルビニルシロキサン／メチルヒドロゲンシロキ
サン）ジメチルビニルまたはトリメチルコポリマー、シリコーンポリマー、アルキルシリ
コーン、シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシ
ウム、ケイ酸マグネシウム、珪藻土シリカなど）の液体形態を、活性成分と混合して、懸
濁液、溶液、またはコロイドの形態をとり得る混合物を形成させる。混合物を処理して、
組成物またはコアが形成される。例えば、組成物は、造型または高温溶融押し出し方法を
用いて所望の形態に形づくられて、ビーズを形成してもよい。
【０４６２】
界面活性剤、シクロスポリン、油相および水溶性ポリマーマトリックスを含む組成物お
よびコアを調製するための方法は、以下に記載される。一般に、これらのコアはコーティ
ングされる。
【０４６３】
一般的には、本明細書に記載される製造方法は、液体の混合を含む。このような混合方
法は、液体状態で混合されるべき物質が液体形態にある温度で行われなければならない。
例えば、熱可逆性ゲル化剤は、それらが、液体状態にある温度、例えば、５０〜７５℃、
例えば、５０〜７０℃、または５５〜７５℃、例えば、６０〜７０℃の温度で、特定の実
施形態において、水性ゼラチンを含む製剤を混合する場合、約５５℃または６５℃の温度
で混合されなければならない。同様に、製剤の他の構成成分は、構成成分、例えば、分散
相中で用いられ得るワックスまたは界面活性剤を溶融するために、加熱する必要があって
もよい。
【０４６４】
本明細書に開示される界面活性剤、油相、ヒドロゲル形成性ポリマーおよびシクロスポ
リンを含む液体組成物、組成物またはコアは、例えば、水、ヒドロゲル形成性ポリマー、
および第２の界面活性剤を含む材料を混合して、水性連続相を形成させ、分散相を混合す
ることにより、作製されてもよい。水相および分散相の少なくとも１つは、シクロスポリ
ンを含み、シクロスポリンは、それを含有する相に溶解されてもよく、例えば、両方の相
は、一緒に混合される前は、透明な液体であり得る。好ましくは、分散相（油相）は、シ
クロスポリン（例えば、油、任意選択の溶媒、シクロスポリン、および第１の界面活性剤
を含む分散相）を水相と共に含み、コロイドを形成してもよい。コロイドは、分散相が水
性連続相に分散される、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンの形態を有してもよい
。このコロイドは、任意選択で、本発明の液体組成物であってもよい。次いで、本発明の
組成物またはコアを調製するために、ヒドロゲル形成性ポリマーのゲル化を引き起こすか
、またはゲル化を可能にして、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを形成させる。適
切には、方法は、組成物を所望の形態、例えば、ビーズ（ミニビーズとも呼ばれる）に製
剤化すること、または処理することを含み、形成方法は、液滴が冷却されて、例えば、ビ
ーズを形成する、冷却媒体、例えば、水と非混和性の冷却液体に通過させる、または通過
を可能にする液滴を形成するために造型することを含んでもよいが、好ましくは、水性コ
ロイドを単一のノズル開口部を通して射出することを含む。
【０４６５】
材料の混合は、水性プレミックス（または水相もしくは連続相）と分散相プレミックス
（例えば、油相プレミックス）を混合することを含んでもよく、水性プレミックスは、水
および水溶性物質を含み、一方、分散相プレミックスは、シクロスポリンおよび界面活性
剤を含有するビヒクルを含んでもよい。ビヒクルは、疎水性液体、例えば、液体脂質であ
ってもよく、またはそれは、自己集合構造を形成するための材料、例えば、界面活性剤で
あり、もしくはそれを含んでもよい。特に、分散相プレミックスは、シクロスポリンＡ、
第１の界面活性剤、油、および他の油溶性構成成分、例えば、任意選択の溶媒を含んでも
よい。プレミックスは、既に述べられた通り、それらが形成すべき相に適した１種または
複数の界面活性剤を含有してもよく、例えば、水性プレミックスは第２の界面活性剤を含
んでもよい。
【０４６６】
水性プレミックスは、水溶性組成要素、すなわち、ヒドロゲル形成性ポリマーおよび水
溶性賦形剤の水中溶液を含み、またはそれから通常なる。水性プレミックスは、本明細書
において別の場所で記載される通り、ヒドロゲル形成性ポリマー用の可塑剤を含んでもよ
い。水性プレミックスは、例えば、ポリマー粘度を増大し、乳化を改善し、これにより、
処理中の活性剤の沈殿を妨げる助けとなるための第２の界面活性剤を含んでもよい。ＳＤ
Ｓは、このような界面活性剤の例である。任意の事象において、水性プレミックスの組成
要素を、構成成分を溶解／溶融するのに十分な期間、例えば、１時間〜１２時間かき混ぜ
て、完成した水性プレミックスが形成されてもよい。
【０４６７】
分散相プレミックスは、上で記載されたビヒクル（例えば、油相）中、例えば、油を含
む液体または自己集合構造の構成成分を含む液体中の分散液、または好ましくは、溶液と
して、第１の界面活性剤およびシクロスポリンを含んでもよい。例えば、油相プレミック
スは、したがって、液体脂質、例えば、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）製剤であってもよ
く、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸から選択される少なくとも１種の脂肪酸
の１種または複数のトリグリセリドであり、シクロスポリンＡおよび界面活性剤は、中鎖
または長鎖脂肪酸モノ−またはジ−グリセリドを含むか、またはそれである。適切には、
油相プレミックスを周囲温度でかき混ぜて、油および界面活性剤中のシクロスポリンの溶
液を形成させる。いくつかの実施形態において、油相プレミックスの構成成分を、例えば
、１０分〜３時間の間混合し（またはそうでなければ、かき混ぜ）て、プレミックスを形
成させる。
【０４６８】
２種のプレミックスを、例えば、数秒〜１時間、例えば、３０秒〜１時間、適切には、
５分〜１時間の間合わせ、かき混ぜて、水性ヒドロゲル形成性ポリマー中の分散相の分散
液を形成させて、本発明の液体組成物を形成させる。次に、その分散液をさらに処理して
、組成物またはコアを形成させることができる。２種のプレミックスを、混合容器内でか
き混ぜることにより、分散液中に合わせてもよく、さらに、またはあるいは、それらを、
連続流混合機中で合わせてもよい。
【０４６９】
それ故、シクロスポリンおよびヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含む組成物ま
たはコアを作製する基本的方法は、ヒドロゲル形成性ポリマー（またはポリマーの混合物
）の液体形態（好ましくは、溶液）を、シクロスポリン、界面活性剤（曖昧さを回避する
ためには、第１の界面活性剤）および油相（任意の他の分散相構成成分）と混合して、ポ
リマー中の分散液を形成させ、方法においてその後、ヒドロゲルを形成させることである
。方法は、水性ポリマー相プレミックスおよび分散相プレミックスを一緒に混合すること
を通常は含む。要求される最終的な組成物を考慮して（本明細書において別の場所で記載
される通り）、分散相プレミックスおよび液体のヒドロゲル形成性ポリマー（すなわち、
ヒドロゲル形成性ポリマーの溶液または懸濁液、水相）は、１：１〜１：１０、特に１：
４〜１：９、例えば、１：５〜１：７の重量比で混合されてもよい。一般に、磁気的また
は機械的システム、例えば、コロイド（例えば、水性ヒドロゲルが連続相である、エマル
ジョンまたはマイクロエマルジョンの形態にあってもよい）を形成するための水相中の分
散相の分散液を達成するための当業者が良く知っているオーバーヘッド撹拌機を用いた、
構成成分の優しい撹拌のみが要求される。連続撹拌が好ましい。混合はまた、インライン
混合システムを用いて達成されてもよい。任意の適当な実験室撹拌装置または産業的スケ
ールの混合機、例えば、Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｓｔｉｒｒｅｒ（Ｓｔｕａｒｔにより製造さ
れる）またはオーバーヘッド撹拌機（ＫＮＦまたはＦｉｓｈｅｒによる）が、この目的の
ため利用され得る。例えば、水のような内容物の蒸発を最小にするような方法で、機器を
設定することが好ましい。本発明の方法の１つの実施形態において、この目標を達成する
ために、撹拌のため閉鎖システムを利用することが好ましい。インライン混合は、閉鎖シ
ステム処理に特に適し得る。適切には、２種の構成成分の混合は、５０〜７０℃、または
５５〜７５℃、例えば、６０〜７０℃の温度で生じる。
【０４７０】
２種の相の混合は、水性ヒドロゲル形成性ポリマーが水性連続相であるコロイドをもた
らし、水相に可溶性でない構成成分が分散相である。コロイドは、エマルジョンまたはマ
イクロエマルジョンの形態を有してもよい。
【０４７１】
分散相が、第２の界面活性剤であり、またはそれを含む実施形態において、第２の界面
活性剤の量は、分散相プレミックスを水性プレミックスと合わせる際、合わされた混合物
中の第２の界面活性剤濃度は、ミセルが、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相中で形成
されるように、用いられた第２の界面活性剤についてのＣＭＣを越えないように、選択さ
れ得る。用いられる第２の界面活性剤の濃度に依存して、ミセル以外の自己集合構造も形
成され得る。特定の界面活性剤についてのＣＭＣは、例えば、Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ  
ａｎｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｓｅｃｏｎｄ
Ｅｄｉｔｉｏｎ、２章、Ｈｏｌｍｂｅｒｇらにおいて記載される周知の方法を用いて決
定されてもよい。実施形態において、水相と、界面活性剤であり、またはそれを含む分散
相の混合は、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相が連続相である、透明な液体、例えば
、マイクロエマルジョンの形成をもたらしてもよい。マイクロエマルジョンは、水相中の
自己集合構造の熱力学的に安定な分散液であり、自己集合構造のサイズは、透き通った見
た目を付与するのに十分に小さい。水相と界面活性剤相の混合から得られる分散相として
存在する自己集合構造のサイズは、約０．５ｎｍ〜２００ｎｍ、例えば、約１ｎｍ〜５０
ｎｍ、または約５ｎｍ〜２５ｎｍであってもよい。形成された自己集合構造のサイズ、お
よび製剤（例えば、マイクロエマルジョン）の光学等方性のような他の特性は、動的光散
乱法のような周知の技術を用いて決定されてもよい。
【０４７２】
ポリマーマトリックスが、ソルビトールを添加したゼラチンから実質的になる場合、ポ
リマーマトリックスの水相は、適量のソルビトール（および所望される場合界面活性剤）
を水に添加し、溶液中まで約５０〜７５℃、例えば、６０〜７５℃まで加熱し、次に、ゼ
ラチンを添加することにより調製されるが、添加の正確な順序およびタイミングは重大で
はない。典型的な「ゼラチン溶液」は、８〜３５％（例えば、１５〜２５％、好ましくは
、１７〜１８％）のゼラチン、６５％〜８５％（好ましくは、７７〜８２％）の水、およ
び１〜５％（好ましくは、１．５〜３％）のソルビトールを含む。水相中の第２の界面活
性剤（例えば、陰イオン性界面活性剤）を提示する場合、プレミックスは、０．１〜５％
（好ましくは、０．５〜４％）の量で存在してもよく、全ての部分は、水相の重量による
。
【０４７３】
任意選択で、標準的ゼラチンに要求される処理温度は、より低い融点のゼラチン（また
はゼラチン誘導体、もしくは融点低下剤とのゼラチンの混合物）、あるいは例えば、アル
ギン酸ナトリウムのような他のポリマーマトリックス材料の使用により、所望の標的温度
、例えば、３７℃まで低減することができる。ゼラチン液滴が、機械的押し出しにより形
成され、例えば、冷却バスにおいて直ちに冷却されるなら、シクロスポリンＡのより高い
温度のゼラチンへの曝露の持続が制限され、故に、有効成分の任意の熱依存性分解の程度
を低減するように、ビーズ形成ノズルまたは他の液滴方法からの射出の直前に、さらなる
適当な入り口チューブを用いて、周囲温度のシクロスポリンＡを含有する油相が、より高
温の液体ゼラチン溶液に導入され得る（および混合物が、直ちにホモジナイズされ得る）
。この方法は、例えば、２００８／１３２７０７（Ｓｉｇｍｏｉｄ  Ｐｈａｒｍａ）（そ
の全体が、参照により本明細書に組み込まれる）に記載される、押し出し型装置と併せて
、ホモジナイザー、例えば、スクリューホモジナイザーのような任意の適当なデバイスを
用いてもよい。あるいは、水性系および油性系溶液を、好適な速度でポンプし、静的ミキ
サーを通過させて、滴下の前にエマルジョンを形成させることができる。
【０４７４】
コロイドは、上で記載された通り、撹拌しながら分散相プレミックスを液体水相と合わ
せることにより、形成される。次に、得られたコロイド分散液は、上で記載された固体化
されたコアの製剤を有するが、液体の水がコア製剤に依然存在する。
【０４７５】
任意選択で、シクロスポリンは、水相と、シクロスポリンに加えて液体脂質を含むタイ
プの分散相の他の構成成分を混合した後に加えられてもよいが、シクロスポリンは、プレ
ミックスとして分散相の任意の他の構成成分と一緒に加えられることが好ましい。
【０４７６】
次に、得られたコロイドは、ポリマーマトリックスを含有する水相が、固体化の際に、
意図される型、容器、シート、または液滴／ビーズの形態を取るように、型もしくは他の
容器に注がれ、または導入され、あるいはシートまたはシートの間に注がれ、あるいは液
滴を他の液体に送達される（または押し出される）。遅延なく、型形成、例えば、ビーズ
形成に進むことが好ましい。
【０４７７】
固体化（ゲル化）は、型に入れられた形が、ゲル化され、または固体化されるように、
例えば、型、容器、シート、液滴／ビーズなどの周囲の温度を変えることにより、または
固体化液体もしくは硬化溶液を適用することにより、マトリックスのポリマーに依存して
、様々な方法で生じ得る。ある種の実施形態において、温度変化も、固体化液体または硬
化溶液の適用も、一緒に、または同時に利用される。例えば、滴下方法を使用する場合、
固化は、冷却油、空気、またはその組合せの中に滴下することによって起こり得る。
【０４７８】
組成物またはコアがビーズの形態をとる好ましい実施形態において、ビーズは、例えば
、コロイドを、固体化に作用する液体に滴下することにより、形成されてもよい。ビーズ
化されるべき組成物の粘度がある種の点に到達する場合、滴形成はより困難になり、故に
、特殊化した装置が好ましい。
【０４７９】
用語「乾燥」の使用により、乾燥ステップが、乾燥コアを産み出すのに必須であること
（これは除外されないが）を暗示すると考えられず、むしろ、固体または固体化された水
性外部相が、実質的に水のない、または利用可能な水のないことを暗示すると考えられる
。水相（外部相）の固体化は、化学的（例えば、架橋結合による）、または物理的（例え
ば、冷却または加熱することによる）を含む種々の手段を通じて生じてもよい。この点に
おいて、用語「水相」は、それにも関わらず、水だが、コアの外部（連続）相を示すため
にこの書類において利用され、ある種の実施形態において、コアの大部分が不存である（
またはコアの架橋結合マトリックス内にトラップされる）。しかしながら、コアの外部相
は、水溶性であり、水性媒体に溶解する。
【０４８０】
固体化が、温度を上昇させること、または低減することにより達成され得る場合におい
て、固体化液体の温度は、所望の速度でコアの固体化を達成するために適合され得る。例
えば、ゼラチンが、ヒドロゲル形成性ポリマーとして用いられるとき、固体化液体は、エ
マルジョンの温度より低い温度にあり、故に、ポリマーマトリックスの固体化、すなわち
、ゲル化を生じる。この場合では、固体化液体は、冷却液体と呼ばれる。
【０４８１】
固体化が、例えば、固体化液体の構成成分への曝露の際の架橋結合導入により、化学的
に達成され得る場合において、固体化液体中のこのような構成成分の濃度、および／また
はその温度（または他の特性もしくは内容物）を調整して、固体化の所望の速度および程
度が達成され得る。例えば、アルギネートがポリマーマトリックスとして選択されるなら
、固体化液体の１つの構成成分は、アルギネートの架橋結合、および結果固体化を誘導す
ることが可能なカルシウム含有実体（例えば、塩化カルシウムのような）であってもよい
。あるいは、同一または類似のカルシウム含有実体は、ビーズ形成の前に、液体エマルジ
ョンの水相に含まれ（例えば、分散され）、例えば、より高いまたはより低いｐＨを、エ
マルジョンの液滴が滴下し、または導入される固体化液体に適用することにより、架橋結
合を誘導することの引き金がひかれてもよい。このような静電気的架橋結合は、カルシウ
ムイオン利用可能性（濃縮）および他の物理的条件（特に温度）の制御により、得られた
ビーズの特性に関して変動され得る。固体化液体は、ガス（例えば、空気）もしくは液体
、または両方であってもよい。例えば、ゼラチンがヒドロゲル形成性ポリマーマトリック
スとして用いられる場合、固体化液体は、当初ガス状（例えば、冷却空気を介して通過す
る液滴）で、次に続いて液体（例えば、冷却液体に通過する液滴）であり得る。逆の配列
がまた適用されてもよく、一方、ガス状または液体冷却液体単独も用いられてもよい。あ
るいは、液体がスプレー冷却されてもよく、ここで、エマルジョンが冷却ガスにスプレー
されて、固体化に作用する。
【０４８２】
固定化マトリックスを形成することが定められたゼラチンまたは他の水溶性ポリマー（
もしくはポリマー混合物）の場合では、固体化液体は、固体化してコアのビーズを形成す
るので、コロイドの液滴を受け取るためにバス（冷却バス）に便宜上置かれ得る、非水性
液体（例えば、中鎖トリグリセリド、鉱油、または好ましくは、最小の湿潤を確かにする
低いＨＬＢを有する類似のもの）であることが好ましい。非水性液体の使用は、冷却が行
われる温度の選択のより高い柔軟性を可能にする。
【０４８３】
液体冷却バスが利用される場合、標準的ゼラチンがヒドロゲル形成性ポリマーとして用
いられるとき、それは、２０℃未満で一般的に維持され、好ましくは、範囲５〜１５℃、
より好ましくは、８〜１２℃内で維持される。トリグリセリドが、冷却バス中の冷却液体
として選ばれるなら、好ましい例は、ＳａｓｏｌのＭｉｇｌｙｏｌ  ８４０である。
【０４８４】
アルギネートがポリマーマトリックスとして選択されるなら、ビーズを作製する典型的
な方法は、油液滴が、上で記載された通り分散される３％アルギン酸ナトリウム溶液の、
アルギン酸カルシウムを生み出すための０．１Ｍ塩化カルシウムを含有する４℃の架橋結
合バスへの液滴添加を含む（カルシウムは、ビーズに分散して、架橋結合または設定に作
用すると考えられるので、この方法は、「分散設定」として言及され得る）。シリンジポ
ンプ、またはＩｎｏｔｅｃｈ機械を用い、液滴は、清潔なニードル、または本明細書にお
いて別の場所で考察される通り振動し得る他のノズル（本明細書において別の場所で記載
される）を通じて作られ、または押し出され得る（例えば、ポンプが用いられるなら、５
ｍＬ／ｈにおいて）。４．５ｍｍのチューブを通った１５から２０Ｌ／分の間の気流が、
所望される場合、ニードルを越えて下方に適用されて、液滴サイズが低減され得る。次に
、新たに形成されたビーズは、塩化カルシウムバス中で最大１時間撹拌され得る。カラギ
ーナンがポリマーマトリックスとして用いられるなら、塩も、例えば、冷却オイル中に滴
下することによる温度の低減も、固体化を得るために用いられてもよい。
【０４８５】
アルギネートを用いた場合の代替のアプローチは、カルシウムイオンが、親水コロイド
粒子のゲル化を生じるためにその活性化の前に水相中に分散される、内部ゲル化である。
例えば、これは、アルギネートの架橋結合を生じ、次に、例えば、イオンの十分な分散が
完了した後のｐＨの変化により活性化される、イオンの不活性な形態の添加により達成さ
れ得る（Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ、１９８３ａ、Ｈｏｅｆｌｅｒ、２００４（共に、参照によ
り本明細書に組み込まれる）を参照）。このアプローチは、迅速なゲル化が所望される場
合、および／または分散アプローチが、架橋結合バスへのその分散により、ＡＰＩの喪失
を導き得る場合、特に有用である。
【０４８６】
アルギネート以外の別のイオンチャネル型ポリマーが用いられる場合、適切な、アルギ
ネートと関連して本明細書に記載されるものと類似の方法が用いられてもよい。
【０４８７】
形の形成、型抜き、またはビーズ形成後、得られた形または形態は、適当なら、洗浄さ
れ、次に乾燥されてもよい。固体化液体中で固体化されたビーズの場合、上で記載された
その生産の方法での任意の最終ステップは、固体化液体からの固体化されたビーズを取り
除くことを含む。これは、固体化液体（例えば、中鎖トリグリセリド）が排水され、ビー
ズが保持され、好ましくは、例えば、ビーズが形成され、またはその形成の５、１０、１
５、２０、２５、または３０分以内を有する限り、遅延することなく行われることを通じ
て、メッシュバスケットでの収集により、達成されてもよい。次に、過剰の固体化液体は
、遠心分離（または過剰の液体を取り除くのに適合した他の装置または機械）を用いて、
続いて水もしくは遊離水を取り除くビーズの乾燥によって、および／または先行するステ
ップで溶解もしくは活性成分の溶出を促進するために用いられるいくつかもしくは全ての
任意のさらなる溶媒、例えば、エタノールもしくはイソプロピルアルコールを取り除くこ
と、任意選択で続いて、洗浄（例えば、酢酸エチルを用いて）、ならびに過剰の溶媒（例
えば、酢酸エチル）を取り除くための続く「乾燥」ステップにより、取り除かれてもよい
。イソプロピルアルコールは、好ましくは、油相または水相中の残渣を低減するための処
理で後に取り除かれる溶媒の例である。乾燥は、空気による水の蒸発またはエントレイン
メントを導く１５℃から２５℃の間、好ましくは、約２０℃の温かい空気を用いたドラム
乾燥機（例えば、用いられるなら、Ｓｐｈｅｒｅｘ機器トレーンの一部であり得るＦｒｅ
ｕｎｄドラム乾燥機）のような当該技術分野で公知の任意の適当な方法により達成され得
る。あるいは、乾燥は、４０℃から６０℃の間の温かい空気を用いた流動床乾燥機（例え
ば、Ｇｌａｔｔ  ＧＰＣＧ  １．１）を使用して、または振動流動床乾燥機を使用して行
われてもよい。大抵の場合でポリマーマトリックスとして（例えば、水性固定化相の主な
組成要素として）のゼラチンの使用は、乾燥ステップを要求し、ビーズについては、これ
は、好ましくは、上で記載された空気中での乾燥により達成される。ビーズを、当業者に
よって理解されるように、他の技術、例えば、振動流動床、箱型乾燥または真空乾燥を使
用して乾燥することができる。得られた製剤（本発明の製剤）は、上でより詳細に記載さ
れた通り、本質的に乾燥している。
【０４８８】
一般に、ビーズは、最終的なビーズの球形型または実質的に球形型を作るために、液体
分散液（水相と界面活性剤相の混合物）と例えば、ガスまたは液体のような適当な固体化
液体の間の面張力の適用により作られてもよい。
【０４８９】
あるいは、ビーズは、ある種の直径を有する開口部またはノズルを通じた液体分散液（
水相プレミックスと分散相プレミックスの混合物）の射出または押し出し、任意選択で振
動（選択された振動頻度を用いて）および／または重力流の対象を通じて生み出されても
よい。用いられ得る機械の例は、カプセル化造粒機械、滴ペレット形成機械、スプレー冷
却またはスプレー凝結機械、例えば、Ｆｒｅｕｎｄ  Ｓｐｈｅｒｅｘ、ＩＴＡＳ／Ｌａｍ
ｂｏ、Ｇｌｏｂｅｘ、Ｉｎｏｔｅｃｈ、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ、Ｄｒｏｐｐｏ、Ｂｕｃｈｉ、
Ｇｅｌｐｅｌｌ、Ｂｒａｃｅ処理装置を含む。本発明によるビーズを製造することが所望
され得る、Ｆｒｅｕｎｄにより製造されるＳｐｈｅｒｅｘ機械の操作は、米国特許第５，
８８２，６８０号（Ｆｒｅｕｎｄ）（その全体の内容が、参照により本明細書に組み込ま
れる）に記載される。最終的な選択（および別々に選択された振動の振幅）は、ビーズ化
されるべき分散液の粘度に依存するが、２〜２００Ｈｚ、適切には、１０〜５０Ｈｚの領
域にある振動頻度を選択することが好ましい。ポリマーマトリックスを選択して、より低
い温度で固体化させるなら、それは、溶液の流動性を維持するためにある種の温度におい
て開口部／ノズルへのラインを維持するのに適当であり得る。適切には、コロイドは、冷
却油または他の硬化媒体への落下を生じ、または可能にされ、種を形成するための硬化を
可能にし、その後、種が冷却油から回収され、乾燥される滴を形成するために、例えば、
０．１ｍｍ〜５ｍｍ（例えば、０．５〜５ｍｍ）の直径を有する単一のノズル開口部を通
じて射出される。
【０４９０】
したがって、本発明は、水および水溶性／分散性材料を含む（したがって、ヒドロゲル
形成性ポリマーを含む）水性プレミックス、ならびに油相、シクロスポリン、および第１
の界面活性剤、任意選択で他の賦形剤（例えば、油および油溶性／分散性材料）を含む分
散相プレミックス（例えば、油相プレミックス）を形成すること、ならびに２種のプレミ
ックスを合わせて、ヒドロゲル形成性ポリマーを含む水相内のコロイド（分散相）を形成
することを含む、ヒドロゲル形成性ポリマーマトリックス中のシクロスポリン、中鎖もし
くは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、またはそれを
含み、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではな
い、第１の界面活性剤、および油相を含む本発明の組成物またはコアを製造するための方
法を含む。次に、コロイドを、形作られた単位、例えば、ビーズに形成させて、活性成分
を含むコアを提供することができる。より具体的には、上記で定義された組成物またはコ
アの製造は、
（ｉ）水溶性組成要素（例えば、本明細書において別の場所で記載される、ヒドロゲル形
成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤）の水中の溶液を含む水相プレミックスを形成するこ
とと、
（ｉｉ）典型的には、分散液、好ましくは、液体脂質中のシクロスポリン、および第１の
界面活性剤の溶液を、任意選択で他の分散相組成要素（例えば、本明細書において別の場
所で記載される、界面活性剤、溶媒など）と一緒に含む分散相プレミックスを形成するこ
とと、
（ｉｉｉ）水相プレミックス（ｉ）と分散相プレミックス（ｉｉ）とを混合して、コロイ
ドを形成することと、
（ｉｖ）ノズルを通じてコロイドを射出して液滴を形成することと、
（ｖ）ヒドロゲル形成性ポリマーをゲル化もしくは固化させ、またはゲル化もしくは固化
を可能にして水溶性ポリマーマトリックスを形成することと、
（ｖｉ）固体を乾燥させること
を含んでもよい。
【０４９１】
本発明の液体組成物の製造は、
（ｉ）水溶性組成要素（例えば、本明細書における他の場所で記載される、ヒドロゲル形
成性ポリマー、任意の水溶性賦形剤）の水中の溶液を含む水性相プレミックスを形成する
ことと、
（ｉｉ）典型的には、分散液、または好ましくは、液体脂質中のシクロスポリン、および
第１の界面活性剤の溶液を、任意選択で他の分散相組成要素（例えば、本明細書において
別の場所で記載される、界面活性剤、溶媒など）と一緒に含む分散相プレミックスを形成
することと、
（ｉｉｉ）水相プレミックス（ｉ）と分散相プレミックス（ｉｉ）とを混合して、コロイ
ドを形成すること
を含んでもよい。
【０４９２】
いくつかの製造方法は、以下のステップ（Ａ）〜（Ｄ）を含み、あるいは、製造方法は
、単一の、ステップ（Ａ）〜（Ｄ）の１つまたは任意の組合せを含んでもよい。
【０４９３】
（Ａ）水相の例示的な調製
水相構成成分は、かき混ぜ、例えば、超音波処理または撹拌下で水、例えば、精製水に
加えられる。温度は、例えば、６０〜７０℃、特に６５℃まで徐々に増大されて、固体の
完全な溶出が達成される。水相構成成分は、ヒドロゲル形成性ポリマー、例えば、ゼラチ
ンまたは寒天、任意選択で１種または複数の他の賦形剤、例えば、Ｄ−ソルビトール（可
塑剤）、および界面活性剤（例えば、ＳＤＳ）を含む。可能性のある水相構成成分は、本
明細書において別の場所で記載される。
【０４９４】
ゼラチンは、Ａタイプゼラチンであってもよい。いくつかのあまり好ましくない実施に
おいて、ゼラチンはタイプＢである。ゼラチンは、１２５〜３００、任意選択で２００〜
３００、例えば、２２５〜３００、特に２７５のブルーム強度を有してもよい。水相の構
成成分は、例えば、１時間〜１２時間の期間かき混ぜられて、水相（水性プレミックス）
の調製が完了してもよい。
【０４９５】
（Ｂ）分散相の例示的な調製
シクロスポリンは、かき混ぜながら、例えば、超音波処理または撹拌しながら、適切に
は、周囲温度において第１の界面活性剤、油、および他の分散相構成成分（例えば、共溶
媒）と混合して、活性成分を分散させる、または好ましくは、溶解させる。
【０４９６】
（Ｃ）２つの相の例示的な混合
水相と分散相が混合される。２つの相は、所望の重量で混合されてもよく、例えば、水
相に対する分散相の重量比は、１：１〜１：１０、例えば、１：４〜１：９、任意選択で
約１：５または約１：７のような１：５〜１：８であってもよい。得られたコロイドは、
６０〜７０℃の温度、特に６５℃の温度においてかき混ぜられ、例えば、超音波処理され
、または撹拌されて、均一な分散液が達成され、次に、均一な分散液がミニビーズに形成
される。特に、均一な分散液は、単一のノズル開口部を通って射出されて、冷却媒体に落
ちる液滴が形成される。ノズルは、適切に振動されて、液滴形成が促進される。ノズルは
、２〜２００Ｈｚ、任意選択で１５〜５０Ｈｚの頻度で振動されてもよい。
【０４９７】
冷却媒体は、例えば、空気または油であってもよく、油は、例えば、中鎖トリグリセリ
ド、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１  ＯＮの場合、適切には生理的に許容可能である。冷
却媒体は、しばしば１５℃未満、例えば、１０℃未満だが０℃より上の冷却温度にあって
もよい。いくつかの実施形態において、冷却温度は８〜１０℃である。ノズルサイズ（直
径）は、典型的には、０．５〜７．５ｍｍ、例えば、０．５〜５ｍｍ、任意選択で０．５
〜４ｍｍである。いくつかの実施形態において、ノズル直径は、１〜５ｍｍ、例えば、２
〜５ｍｍ、任意選択で３〜４ｍｍであり、特に、３．４ｍｍであり得る。ノズル直径は１
〜２ｍｍであってもよい。
【０４９８】
３．４ｍｍのノズルまたは１．５ｍｍのノズルを通した流速は、５〜３５ｇ／分、任意
選択で１０〜２０ｇ／分であり、異なるサイズのノズルのため、ノズル範囲に適切に調整
され得る。
【０４９９】
（Ｄ）ビーズの例示的な処理
冷却したビーズは回収され、例えば、それらは、１５〜６０分の滞留時間後、例えば、
およそ３０分後に冷却油から回収されてもよい。冷却液体（例えば、油）から回収された
ビーズは、遠心されて、過剰の冷却液体が除去され、次に乾燥されてもよい。適切には、
乾燥は、室温、例えば、１５〜４０℃、任意選択で２０〜３５℃において実行される。乾
燥は、ドラム乾燥機において、例えば、６〜２４時間、例えば、約１２時間の期間行われ
、ビーズの場合、室温において乾燥される。乾燥されたビーズは、適切には、水と少なく
とも部分的に混和性の揮発性非水性液体で洗浄されてもよく、例えば、それらは、酢酸エ
チルで洗浄されてもよい。洗浄されたビーズは、室温、例えば、１５〜２５℃、任意選択
で２０〜２５℃において乾燥されてもよい。乾燥は、ドラム乾燥機において、例えば、６
〜４８時間、例えば、約２４時間の期間行われてもよく、ビーズの場合、室温で乾燥され
る。乾燥は、任意の適切な手段により、例えば、適切には、真空下でドラム乾燥機を用い
て、または単に温かい空気をビーズのバッチを通過させることにより、または温かい空気
を伴った適切な機器、例えば、仮に流動床乾燥機においてビーズを流動させることにより
、達成されてもよい。乾燥後、ビーズは、１〜１０ｍｍ、任意選択で２〜５ｍｍを通して
、オーバーサイズのビーズが取り除かれ、次に０．５〜９ｍｍ、任意選択で１〜４ｍｍの
孔サイズを有するふるいを通じて、サイズ未満のビーズが取り除かれる。
【０５００】
ふるい分け方法により拒否されるビーズをリサイクルすることが可能であることは認識
され得る。
【０５０１】
本発明のさらなる態様として、本明細書に記載される方法のいずれか（の特性を有する
こと）により得られ得る製剤が提供される。それ故に、本明細書に記載される方法を用い
て、コアの水性連続マトリックス相を形成する適当な構成成分中のコアの分散相を形成す
る適当な構成成分を分散させることにより、本明細書において実施形態に記載される特定
のコアのいずれかが提供され得ることは理解されるべきである。
【０５０２】
先行する段落は、コーティングされていない組成物またはコアの形成を記載する。組成
物は、コーティングを含んでもよい。コアはコーティングされてもよい。組成物またはコ
アを、サブコートでコーティングする、および／または第２のコーティング（調節放出コ
ーティングもしくは外側コートとも呼ばれる）でコーティングしてもよい。適切なサブコ
ート、および調節放出コーティング（第２のコーティングまたは外側コート）は、本明細
書に記載されるもののいずれかおよび第１のコーティング（サブコートのため）または第
２のコーティング（調節放出コーティングのため）のいずれかである。コーティングは、
周知の方法、例えば、以下で記載されるスプレーコーティングを用いて塗布され、所望の
サブコートおよび調節放出コーティング重量増加が付与される。
【０５０３】
２つの同心円開口部（中心および外側）と共に上で記載される方法（任意選択で振動し
ているノズルを通じたエマルジョンの射出）の１つに関して、外側の液体は、本明細書に
記載されるコーティング（ビーズの外側）を形成してもよい。Ｆｒｅｕｎｄにより製造さ
れたＳｐｈｒｅｘ機械（Ｆｒｅｕｎｄについて、米国特許第５，８８２，６８０号を参照
）が好ましくは用いられる（この特許の全体の内容は、参照により本明細書に組み込まれ
る）。他の類似の射出装置または押し出し装置、例えば、本明細書において上で記載され
た射出装置もまた用いられてもよい。
【０５０４】
Ｓｐｈｒｅｘ機械の使用は、非常に高い単分散性を達成する。例えば、典型的には１０
０ｇ中、ビーズのバッチ９７ｇは、直径１．４から２ｍｍの間、または１から２ｍｍの間
であった。所望のサイズ範囲は、異なるサイズの粒子の拒絶／スクリーニングについて当
該技術分野で公知の方法により達成され得る。例えば、バッチをまず例えば、２ｍｍのメ
ッシュ、続いて１．４ｍｍのメッシュを通して通過させることにより、より大きな／小さ
なビーズを拒絶／スクリーニングすることが可能である。
【０５０５】
ビーズをスプレーコーティングすることが所望される場合、１．４〜２ｍｍの直径範囲
が良好なサイズである（より小さいなら、コーティング機械のスプレーは、ビーズを迂回
し得、大き過ぎるなら、ビーズは、一貫したコーティングを達成するために必須である流
動化が困難であり得る）。
【０５０６】
コーティング方法
コーティング方法は、例えば、ポリマーコートの溶液（具体的に上で記載される）を製
剤に塗布するコーティング機械の使用によるような、任意の適切な手段により実行され得
る。コーティングのためのポリマーは、直接使用のための作製の準備が整った溶液で製造
元により提供され、または製造元の指示に従い、使用前に調合され得る。
【０５０７】
コーティングは、コーティングを組成物またはコアに塗布するためのＷｕｒｓｔｅｒカ
ラムのような流動床コーティングシステムを用いて適切に実行される。適当なコーティン
グ機械は、当業者に公知であり、例えば、孔あきパン、または流動ベースのシステム、例
えば、ＧＬＡＴＴ、ベクター（例えば、ＣＦ  ３６０  ＥＸ）、ＡＣＣＥＬＡＣＯＴＡ、
Ｄｉｏｓｎａ、Ｏ'Ｈａｒａ、および／またはＨＩＣＯＡＴＥＲ処理機器を含む。述べら
れるべきは、「ボトムスプレー」配置で用いられるＭＦＬ／０１流動床塗布装置（Ｆｒｅ
ｕｎｄ）である。
【０５０８】
典型的なコーティング条件は次の通りである。
【０５０９】
【表２】
2020117526.tif 000005
【０５１０】
適切には、コーティングは、コーティングのポリマー（および他の構成成分）の溶液ま
たは分散液として塗布される。必要であれば、他の溶媒系が用いられてもよいが、一般的
には、コーティングは水溶液または分散液として塗布される。コーティング分散液を、流
動床塗布装置においてスプレーとして組成物またはコアに塗布して、要求されるコーティ
ング重量増加が付与される。一般的には、コーティング方法は、コアを３５〜４５℃、好
ましくは、４０〜４２℃の温度で維持する温度において実行される。
【０５１１】
コーティングを塗布した後、組成物は、例えば、４０〜４５℃で乾燥させることにより
、乾燥されてもよい。
【０５１２】
本発明は、本明細書に記載される得られた組成物の特性を有する製品、それが作製され
る方法を除き、組成物の特性により定義されるその特性に関して定義される製品をさらに
提供する。
【０５１３】
本明細書において述べられる通り、記載される方法を用いて、本明細書の種々の実施形
態に記載される組成物のいずれかが提供され得る。例として、コアおよび水溶性セルロー
スエーテルもしくはセルロースエーテルの水溶性誘導体を含む第１のコーティングおよび
／または遅延放出ポリマーを含む第２のコーティングを含む本発明の組成物が提供され、
コアは、ゼラチン、シクロスポリンＡ、中鎖モノ−、ジ−、および／またはトリ−グリセ
リド、ポリエチレングリコールエーテルまたはエステルを含まないか、またはそれではな
い、中鎖もしくは長鎖脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはその組合せであるか、
またはそれを含む第１の界面活性剤、共溶媒、および任意選択で、第２の界面活性剤を含
むヒドロゲル形成性ポリマーマトリックスを含み、コアは、コアの形成について上で記載
されたステップ（ｉ）〜（ｖｉ）を含む方法により得られるコアの特性を有し、方法のス
テップ（ｉ）における水相プレミックスは、ゼラチンおよび任意選択で、第２の界面活性
剤（適切には、陰イオン性界面活性剤）を含み、方法のステップ（ｉｉ）における油相プ
レミックスは、中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド、疎水性活性成分、界面活性
剤（適切には、非イオン性界面活性剤）、および共溶媒を含み、コアは、任意選択で、水
溶性セルロースエーテル、またはセルロースエーテルの水溶性誘導体を含む第１のコーテ
ィングおよび／または遅延放出ポリマーを含む第２のコーティングでコートされ、コーテ
ィングは本明細書に記載されるもののいずれかである。したがって、方法は、第１のコー
ティングおよび／または第２のコーティングを含む上記の組成物を生成してもよい。方法
はさらに、第１のコーティングと、第１のコーティングの外側である第２のコーティング
とを含む組成物を生成してもよい。
【０５１４】
次の特性が、例えば、直前の節において適用可能である、本明細書に記載されるコアに
おいて、次の特性
ゼラチンは、３００〜７００ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
中鎖モノ−、ジ−、またはトリ−グリセリド（例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグ
リセリド）は、２０〜２００ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
共溶媒（例えば、２−（エトキシエトキシ）エタノール）は、１５０〜２５０ｍｇ／ｇ
の量で存在してもよく、
非イオン性界面活性剤（例えば、ソルビタンベースの界面活性剤、ＰＥＧ−脂肪酸もし
くはグリセリル脂肪酸、またはポロキサマー、特にポリエトキシ化ヒマシ油、例えば、Ｋ
ｏｌｌｉｐｈｏｒ  ＥＬ）は、８０〜２００ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
陰イオン性界面活性剤（例えば、アルキル硫酸塩、カルボン酸塩、またはリン脂質（特
にＳＤＳ））は、１５〜５０ｍｇ／ｇの量で存在してもよく、
シクロスポリンＡは、６０〜１８０ｍｇ／ｇ、適切には、６０〜１５０ｍｇ／ｇ、９０
〜１５０ｍｇ／ｇ、または８０〜１００ｍｇ／ｇ、例えば、８１〜９８ｍｇ／ｇの量で存
在してもよく、
全ての重量は、コーティング前のコアの乾燥重量に対する、
が存在してもよい。
【０５１５】
組成物は、セルロースエーテルおよびその誘導体、特にヒドロキシプロピルメチルセル
ロースから選択される水溶性化合物であるか、またはそれを含む第１のコーティング（サ
ブコーティング）を含んでもよく、またはコアは、セルロースエーテルおよびその誘導体
、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される水溶性化合物であるか、また
はそれを含む第１のコーティング（サブコーティング）でコーティングされてもよい；第
１のコーティングは、第１のコーティングを塗布する前のコア重量に対して、（ｉ）８重
量％〜１２重量％、例えば、約１０重量％、または（ｉｉ）４重量％〜６重量％、例えば
、約５重量％から選択される範囲内の第１のコーティングに起因する重量増加に対応する
量で存在する。第１のコーティングは、それに塗布される調節放出コーティング（または
第２のコーティング）を有する。
【０５１６】
好ましくは、任意の調節放出コーティング（第２のコーティング）は、特に、直前の段
落の実施形態において、ｐＨ非依存性調節放出コーティングであるか、またはそれを含み
、より具体的には、第２のコーティングは、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａ
ｓｅ）を含む調節放出コーティング、なおより具体的には、エチルセルロースおよび水溶
性多糖、ペクチン（例えば、本明細書に記載されるＳｕｒｅｌｅａｓｅ−ペクチンコーテ
ィング）を含む調節放出コーティングであってもよく、調節放出コーティングは、第２の
コーティングを塗布する前の製剤の重量に対して、（ａ）１０〜１２重量％、例えば、約
１１％もしくは約１１．５％、または（ｂ）１６重量％〜１８重量％、例えば、約１７重
量％から選択される第２のコーティングに起因する製剤の重量増加に対応する量で存在す
る。
【０５１７】
さらに、本発明の組成物を形成する方法は、第１の集団と第２の集団とを混合するステ
ップを含んでもよく、
第１の集団は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含むコーティングを
有するが、例えば、本明細書に記載されるような外側コーティングを有さず、
第２の集団は、水溶性セルロースエーテルであるか、またはそれを含む第１のコーティ
ングと、例えば、本明細書に記載されるような、遅延放出コーティングであるか、または
それを含む第２のコーティング、例えば、遅延放出ポリマーであるか、またはそれを含む
コーティングを有する。
【０５１８】
塗布
増強された溶出プロファイルが達成されるため、本発明の組成物を、経口送達薬学的活
性成分のために有利に使用することができる。
【０５１９】
本発明の組成物は、シクロスポリン放出を腸管下部に標的化するための、シクロスポリ
ンＡおよび例えば、ｐＨ非依存性ポリマーを含む調節放出コーティングを含む調節放出組
成物を含む。そのような組成物は、下部消化管、特に結腸中で高いレベルのシクロスポリ
ンＡをもたらしながら、シクロスポリンＡへの低い全身性曝露をもたらす。このような組
成物は、活性な形態のシクロスポリンＡを、例えば、溶液として放出し、下部消化管の局
所組織でのシクロスポリンＡの増強された吸収をもたらす。組成物がミニビーズの形態で
用いられる場合、ミニビーズは、経口投与後にＧＩ管の大きなセクションに沿って好都合
に分散され、それ故に、例えば、結腸の大きなセクションへのシクロスポリンのより一様
な曝露をもたらすと予測される。
【０５２０】
したがって、下部ＧＩ管の局部的処置のためのシクロスポリンを含む本発明による調節
放出組成物は、ＧＩＴの状態の処置または防止において有用であると予測される。特に、
本発明の組成物は、シクロスポリンＡおよび／または別の免疫抑制剤を含んでもよく、下
部ＧＩ管に影響する炎症状態、特に、結腸に影響する状態の防止または処置において有用
であり得る。
【０５２１】
本発明の組成物は、経口投与される。要求される用量は、処置される具体的な状態およ
び状態のステージに依存して変動する。シクロスポリンＡを含有する組成物の場合、一般
的には、組成物は、０．１〜１００ｍｇのシクロスポリンＡの用量、例えば、１〜５００
ｍｇの用量、または特にシクロスポリンＡ  ２５〜２５０ｍｇの用量をもたらすように投
与される。組成物は、単回１日用量として適切に投与される。
【０５２２】
本発明の１つの態様において、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、移植片対宿
主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、重症筋無力症、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢
、および／または疼痛症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎
、粘膜炎、化学療法関連腸炎、放射線関連腸炎、短腸疾患または慢性下痢症、胃腸炎、十
二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症
、結腸直腸癌、腺癌、便流変更性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、
顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎
、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸
炎または肉芽腫性大腸炎のような炎症性障害、骨髄移植後の拒絶反応の防止、乾癬、アト
ピー性皮膚炎、関節リウマチ、ネフローゼ症候群、原発性硬化性胆管炎、家族性大腸腺腫
症，または肛門周囲瘻を含めた肛門周囲クローン病の処置または予防で使用するための、
本発明の組成物が提供される。
【０５２３】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、炎症性腸疾患の処置での使用のためであ
る。炎症性腸疾患の主な形態は、クローン病および潰瘍性大腸炎である。したがって、本
発明の組成物は、これらの状態の両方の処置において有用であり得る。
【０５２４】
本発明の組成物は、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢、および／または疼痛症状を
伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、
短腸疾患または慢性下痢症、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍
、虫垂炎、大腸炎、憩室症、子宮内膜症、結腸直腸癌、腺癌、便流変更性大腸炎、虚血性
大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリ
ンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症性腸炎、不
確定大腸炎、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、肉芽腫性大腸炎、線維症のような炎症性障害
、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、ＨＩＶ予防および処置（例えば、ＨＩＶ
腸疾患）または胃腸の腸疾患の処置または防止での使用のためであってもよい。また、組
成物は、クロストリジウム・ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌ
ｅ）結腸炎の処置または防止における使用のためのものであってもよい。
【０５２５】
クローン病は、結腸を含むＧＩ管全体に影響し得る。しかしながら、潰瘍性大腸炎は、
結腸および直腸のみに影響する状態である。したがって、本発明による結腸標的化免疫抑
制剤含有（例えば、シクロスポリンＡ含有）組成物によりもたらされる放出プロファイル
は、潰瘍性大腸炎の処置において特に有益であると予想される。
【０５２６】
本発明の結腸標的化組成物は、結腸においてシクロスポリンＡを主に放出する。しかし
ながら、シクロスポリンはまた、ＧＩ管でより高く放出され、したがって、組成物はまた
、下部ＧＩ管の他の部分に影響する状態、例えば、クローン病、過敏性腸症候群（例えば
、便秘、下痢、および／または疼痛症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、コラ
ーゲン蓄積大腸炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射線関連腸炎、短腸疾患、慢性下痢症
、胃腸炎、十二指腸炎、空腸炎、消化性潰瘍、カーリング潰瘍、虫垂炎、憩室症、子宮内
膜症、結腸直腸癌、腺癌、空回腸炎、回腸炎、回結腸炎、セリアック病、線維症のような
炎症性障害、移植片対宿主疾患、胃腸の移植片対宿主疾患、ＨＩＶ予防および処置（例え
ば、ＨＩＶ腸疾患）、または腸疾患において治療利益をもたらし得る。
【０５２７】
胃腸の移植片対宿主疾患（ＧＩ−ＧＶＨＤ）は、生命を脅かす状態であり、骨髄移植お
よび幹細胞移植の失敗の最も一般的な原因の１つである。ＧＩ−ＧＶＨＤを有する患者に
おいて、それは、患者の身体、最も頻繁には、腸、肝臓、および皮膚を攻撃し始めるドナ
ー細胞である。軽度から中程度のＧＩ  ＧＶＨＤを有する患者は、食欲不振、吐き気、嘔
吐、および下痢の症状を典型的には発症する。無処置のままなら、ＧＩ  ＧＶＨＤは、Ｇ
Ｉ管の裏層での潰瘍まで進行し、その最も重篤な形態では、致命的であり得る。したがっ
て、１つの実施形態において、組成物は、胃腸の移植片対宿主疾患（ＧＩ−ＧＶＨＤ）の
処置または予防で使用するためである。
【０５２８】
さらなる実施形態において、セリアック病の処置で使用するための本発明の組成物が提
供される。
【０５２９】
さらなる実施形態において、潰瘍性大腸炎の処置または予防で使用するための本発明の
組成物が提供される。
【０５３０】
神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、もしくは血管性認知症）
、または潰瘍性大腸炎、クローン病、およびＧｖＨＤを含むが、これらに限定されない、
小児科疾患の処置で使用するための本発明の組成物も提供される。
【０５３１】
ＧＩ管の慢性炎症は、細胞の形質転換および腫瘍形成によるがんの開始をもたらし得る
。シクロスポリンは、いくつかの結腸直腸がん細胞株において細胞増殖を阻害するのに有
効であることが示されている（Ｗｅｒｅｎｅｃｋら、Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  １１：２１
；２０１２；３９９７〜４００８ページ）。また、シクロスポリンは腫瘍形成の有効な阻
害剤であり得ることも示されている（Ｋａｗａｈａｒａら、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ  
Ａ  ａｎｄ  Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ  Ｉｎｈｉｂｉｔ  Ｕｒｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｔｕｍｏ
ｒｉｇｅｎｅｓｉｓ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、２０１５）
。したがって、シクロスポリンは、細胞増殖抑制性抗がん効果を提供し、それによって腫
瘍の増殖を阻害するのに有益であり得る。シクロスポリンは、ＧＩ管、特に、結腸に影響
する慢性炎症状態、例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病のような本明細書に記載の炎
症状態を有する患者における結腸直腸がんの開始を防止するか、または遅延させるのに有
益であり得る。上記で考察された通り、シクロスポリンを含む組成物は、結腸中で高レベ
ルの可溶化形態のシクロスポリンをもたらし、したがって、結腸直腸がんの処置において
特に有益であり得る。
【０５３２】
本発明のさらなる態様は、ＧＩ管、特に、下部ＧＩ管、具体的には、結腸に影響するが
んの処置における使用のための本明細書に定義されるシクロスポリンを含む組成物を提供
する。したがって、シクロスポリンを含む組成物は、結腸直腸がんの処置における使用の
ためのものであってもよい。シクロスポリンを含む組成物は、ＧＩ管に影響するがん、特
に、結腸直腸がんにおいて細胞増殖抑制効果をもたらすのに使用するためのものであって
もよい。
【０５３３】
また、ＧＩ管、特に、下部ＧＩ管、具体的には、結腸に影響する慢性炎症状態を有する
患者におけるＧＩ管のがんの開始を防止するか、または遅延させるのに使用するためのシ
クロスポリンを含む組成物が提供される。したがって、シクロスポリンを含む組成物は、
ＧＩ管、特に、結腸における腫瘍形成を阻害するのに使用するためのものであってもよい
。
【０５３４】
シクロスポリンを含む組成物を、単独で、または別の抗がん剤と一緒に使用してもよく
、例えば、シクロスポリンを含む組成物を、抗新生物剤と一緒に使用して、ＧＩ管に影響
するがんを処置するか、またはその開始を遅延させることができる。シクロスポリンを含
む組成物を、１種または複数のさらなる抗がん剤と共に、固定用量として対象に投与して
もよい。シクロスポリンを含む組成物を、別の抗がん剤と別々に、連続的に、または実質
的に同時に投与してもよい。
【０５３５】
シクロスポリンを含む組成物と共に使用するのに適し得る抗がん剤としては、限定され
るものではないが、
（ｉ）抗増殖薬／抗新生物薬およびその組合せ、例えば、アルキル化剤（例えば、シス
プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、
ウラシルマスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、
ブスルファン、テモゾラミド、ニトロソウレア、イホスアミド、メルファラン、ピポブロ
マン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホポラミン、カルムスチン、ロムスチ
ン、ストロプトゾシンおよびデカルバジン）；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび
抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフルのようなフルオロピリミジン、
ラルチトレキセド、メトトレキサート、ペメトレキセド、シトシンアラビノシド、フロク
スウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホス
フェート、ペントスタチン、およびゲムシタビンおよびヒドロキシウレア）；抗生物質（
例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピル
ビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンの
ようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン
、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよび
タキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤
、例えば、カルフィルゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン療法；およびトポイ
ソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシ
ン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロンおよびカンプトテシン
）；ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシ
ン、イダルビシン、アラ−Ｃ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（商標））、ナブパクリタキ
セル、ドセタキセル、ミトラマイシン、デオキシコ−ホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ
、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−アルファ）、エトポシド、
テニポシド、ＤＮＡ脱メチル化剤（例えば、アザシチジンまたはデシタビン）；ならびに
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、ボリノスタット、ＭＳ−２７５、
パノビノスタット、ロミデプシン、バルプロ酸、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）
およびプラシノスタットＳＢ９３９）；
（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤（例えば、タモキシフェン、フル
ベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェ
ン）、抗アンドロゲン剤（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シ
プロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン
、ロイプロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）
、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエ
キセメスタン）およびフィナステリドなどの５α−リダクターゼの阻害剤；ならびにナベ
ルベン、ＣＰＴ−ＩＩ、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフム
、シクロホスファミド、イホスアミド、およびドロロキサフィン；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）、およ
びメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーター受容体機能
の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、そのような阻害剤は、増殖因子抗体および増
殖因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商
標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナー
ゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーのチ
ロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、６−アクリルアミド−Ｎ
−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾ
リン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラ
パチニブ）およびＣＴＬＡ−４、４−ＩＢＢおよびＰＤ−Ｉなどの共刺激分子に対する抗
体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ）に対する抗体；肝細胞増殖因子
ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタン
パク質調節因子のモジュレーター（例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤）；イマチニブおよび／ま
たはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン
／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例え
ば、ソラフェニブ、チピファルニブおよびロナファルニブなどのＲａｓ／Ｒａｆシグナリ
ング阻害剤）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼによる細胞シグナリングの阻害剤、
ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻
害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻
害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４
阻害剤；ならびにＣＣＲ２、ＣＣＲ４またはＣＣＲ６アンタゴニスト；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内
皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））］；サリドマイド；レナリ
ドミド；ならびに例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニ
ブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブ；
（ｖｉ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常
な遺伝子を置き換えるための手法を含む、遺伝子療法手法；
（ｖｉｉ）例えば、アレムツズマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（Ｚ
ｅｖａｌｉｎ（登録商標））およびオファツムマブなどの抗体療法；インターフェロンα
などのインターフェロン；ＩＬ−２（アルデスロイキン）などのインターロイキン；イン
ターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；ＨＰＶワクチン、例えば、Ｇａｒｄａ
ｓｉｌ、Ｃｅｒｖａｒｉｘ、ＯｎｃｏｐｈａｇｅおよびＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ（Ｐｒ
ｏｖｅｎｇｅ）などの予防および処置ワクチンを含むがんワクチン；ｇｐ１００；樹状細
胞に基づくワクチン（Ａｄ．ｐ５３  ＤＣなど）；ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、例
えば、ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９アゴニスト；ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２およ
びＣＴＬＡ−４モジュレーター（例えば、ニボルマブ）、抗体およびワクチン；他のＩＤ
Ｏ阻害剤（インドキシモッドなど）；抗ＰＤ−１モノクローナル抗体（ＭＫ−３４７５お
よびニボルマブなど）；抗ＰＤＬ１モノクローナル抗体（ＭＥＤＩ−４７３６およびＲＧ
−７４４６）；抗ＰＤＬ２モノクローナル抗体；および抗ＣＴＬＡ−４抗体（イピルムマ
ブなど）；ならびに
（ｖｉｉｉ）細胞傷害剤、例えば、フルダリビン（フルダラ）、クラドリビン、ペント
スタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標））
から選択される１種または複数の薬剤が挙げられる。
【０５３６】
本発明の水溶性セルロースエーテルを含有するコーティングは、異なるバッチのミニビ
ーズの放出プロファイル間の変動性を低減するのに有用であってよい。
【０５３７】
「バッチ」は、特定の制限内で、均一な特徴および品質を有するように意図され、同じ
製造サイクル中に単一の製造順序にしたがって生成される特定量の薬物または他の材料で
ある。「ロット」は、特定の制限内で均一な特徴および品質を有するバッチ、もしくはバ
ッチの特定の同定された部分を意味する、または、連続的方法によって生成される医薬品
の場合、それは、特定の制限内で均一な特徴および品質を有することを保証する様式で、
時間もしくは量の単位で生成される特定の同定された量である。「ロット番号」、「制御
番号」、または「バッチ番号」は、医薬品または他の材料のバッチまたはロットの製造、
加工、包装、保持、および配布の完全な履歴を決定することができる、文字、数、もしく
は記号の任意の異なる組合せ、またはそれらの任意の組合せを意味する。
【実施例】
【０５３８】
実施例１ａ：本発明の液体組成物の調製
一定の撹拌下でドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）およびＤ−ソルビトールを精製水と
混合することにより、水相を調製した。次に、この溶液にゼラチンを加え、穏やかな加熱
を約６０〜７０℃まで適用して、ゼラチンの完全な溶融を達成した。水相の組成を以下の
表３に示す。
【０５３９】
【表３】
2020117526.tif 000006
【０５４０】
室温で撹拌しながら、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏ
ｌ  ＨＰ）、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０）
およびカプリン酸／カプリル酸トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１０）を一緒に混合
して、溶液を形成させることにより、油相を調製した。シクロスポリンＡを加え、透明溶
液を得るまで混合した。油相の組成を、以下の表４に示す。
【０５４１】
【表４】
2020117526.tif 000007
【０５４２】
油相を、加熱した水相と、約１：５（油相：水相）の比で混合した。得られた混合物を
、磁気撹拌装置を使用して６０〜７０℃、２５０〜３５０ｒｐｍで撹拌して、均一性を達
成した。
【０５４３】
実施例１ｂ：さらなる液体組成物の調製
実施例１ａの手順の後、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ  Ｇ
ＭＯ−５０）の代わりに油相中の界面活性剤としてグリセリルカプリレート／カプレート
（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ）を含むさらなる液体組成物を調製した。組成物の水相を表５に
示し、組成物の油相を表６に示す。油相を、加熱した水相と、約１：５（油相：水相）の
比で混合した。
【０５４４】
【表５】
2020117526.tif 000008
【０５４５】
【表６】
2020117526.tif 000009
【０５４６】
実施例１ｃ：さらなる液体組成物の調製
実施例１ａの手順の後、グリセリルモノオレエート／ジオレエート（Ｃａｐｍｕｌ  Ｇ
ＭＯ−５０）の代わりに油相中の界面活性剤としてグリセリルリノレエート（Ｍａｉｓｉ
ｎｅ  ３５−１）を含むさらなる液体組成物を調製した。組成物の水相を表７に示し、組
成物の油相を表８に示す。油相を、加熱した水相と、約１：５（油相：水相）の比で混合
した。
【０５４７】
【表７】
2020117526.tif 000010
【０５４８】
【表８】
2020117526.tif 000011
【０５４９】
実施例２：ミニビーズの調製
本明細書に記載のミニビーズは、本発明の組成物であってもよい。あるいは、ミニビー
ズは、コアであってもよい。一般的には、ミニビーズを、以下の手順に従ってミニビーズ
を形成することによって調製した。
【０５５０】
継ぎ目のないミニビーズの形態の組成物またはコアを、以下の通りＳｐｈｒｅｘ方法を
用いて調製した。
【０５５１】
水相と油相の混合物を、実施例１ａに記載の手順に従って調製した。
【０５５２】
次に、混合物を、直径３ｍｍを有する単一のノズル出口を有する、振動しているノズル
を通して（温度制御管を介して）送った。溶液が、中鎖トリグリセリド（Ｍｉｇｌｙｏｌ
８１０）冷却油を温度１０℃で一定に流す冷却チャンバーに、振動しているノズルを通
って流動するにつれて、継ぎ目のないミニビーズが形成された。
【０５５３】
ミニビーズを冷却油から取り除き、遠心機に入れて、過剰な油を取り除いた。遠心分離
後、設定された冷蔵庫温度１０℃およびヒーター温度２０℃で第１の乾燥ステップを開始
した。乾燥機を１５ＲＰＭで回転させた。ビーズが乾燥ドラム中で自由に回転しているこ
とを観察した場合、乾燥していると見なした。
【０５５４】
ミニビーズを酢酸エチルで洗浄し、次に、第１の乾燥ステップにおいて上記されたもの
と同じ乾燥条件下でさらに２４ｈ乾燥させた。次に、乾燥したミニビーズをふるいにかけ
て、オーバーサイズおよびアンダーサイズのビーズを取り除いて、コア直径１ｍｍ〜２ｍ
ｍをもたらした。この手順は、表９に示される組成を有するコアをもたらし、値は各構成
成分の総重量の重量パーセントである。
【０５５５】
【表９】
2020117526.tif 000012
【０５５６】
実施例３：第１のコーティング（サブコート）を有するミニビーズの調製
Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  ２０Ａ２８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎにより供給）の分散
液を用いて、実施例２で生成されたミニビーズをコーティングすることにより、コーティ
ングされたミニビーズを生成することができる。ミニビーズを、流動床塗布装置（Ｗｕｒ
ｓｔｅｒ  ｃｏｌｕｍｎ）に装填し、分散液としてＯｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ  ２０Ａ２
８３８０（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄにより供給）を用いてコーティングした。
入り口空気温度および入り口空気容積のような方法パラメータを調整して、要求されるコ
ーティング重量増加に到達するまで、ミニビーズを４０℃から４２℃の温度で維持した。
得られたサブコーティングされたミニビーズを、塗布装置中、４０℃で５分間乾燥させた
。
【０５５７】
コーティングされたミニビーズの組成
以下の表１０に示される組成を有するミニビーズを、上記手順によって生成した。コア
の重量に対して７．５％のＯｐａｄｒｙ重量増加を示すミニビーズを、表１０に示す。表
１１は、コアの重量に対して５％のＯｐａｄｒｙ重量増加でコーティングされたミニビー
ズの組成を示す。表１２は、コアの重量に対して１０％のＯｐａｄｒｙ重量増加でコーテ
ィングされたミニビーズの組成を示す。
【０５５８】
【表１０】
2020117526.tif 000013
【０５５９】
【表１１】
2020117526.tif 000014
【０５６０】
【表１２】
2020117526.tif 000015
【０５６１】
実施例４ａ：エチルセルロースの第２のコーティングを有するミニビーズの調製
第１のコーティング（サブコートとも呼ばれる）であるＯｐａｄｒｙでコーティングさ
れたミニビーズを、実施例３における手順に従って生成した。次いで、実施例３の手順に
よって生成されたミニビーズを、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース分
散液）の第２のコーティング（オーバーコートとも呼ばれる）でさらにコーティングした
。
【０５６２】
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）オーバーコートを、以下の手順によって塗布した。Ｓ
ｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）を、ステンレススチール製容器にゆっくりと加え、混合し
て、オーバーコートのためのＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の必要なコーティング懸濁
液を得た。次いで、得られたコーティング懸濁液を、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の
所望の重量増加に達するまで、実施例３にＯｐａｄｒｙコーティングについて記載された
ものと同様のコーティング方法を使用して、サブコーティングされたミニビーズの表面上
に塗布した。次いで、オーバーコーティングされたミニビーズを、塗布装置で４０〜４５
℃で１時間乾燥させた。
【０５６３】
ミニビーズを、９．５％重量増加のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングし
た。
【０５６４】
Ｏｐａｄｒｙコーティングを有さないミニビーズを、実施例２に記載されたミニビーズ
を上記のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）でコーティングすることにより生成した。
【０５６５】
第１および第２のコーティングを有するミニビーズは、表１３に示される組成を有する
。
【０５６６】
【表１３】
2020117526.tif 000016
【０５６７】
同様に、５％のＳｕｒｅｌｅａｓｅおよび７．５％のＯｐａｄｒｙでコーティングされ
たミニビーズの組成を、表１４に示し、２０％のＳｕｒｅｌｅａｓｅおよび７．５％のＯ
ｐａｄｒｙでコーティングされたミニビーズの組成を、表１５に示す。
【０５６８】
【表１４】
2020117526.tif 000017
【０５６９】
【表１５】
2020117526.tif 000018
【０５７０】
実施例４ｂ：エチルセルロース／ペクチンの第２のコーティングを有するミニビーズの調
製
第１のコーティング（サブコートとも呼ばれる）であるＯｐａｄｒｙでコーティングさ
れたミニビーズを、実施例３における手順に従って生成した。次いで、実施例３の手順に
よって生成されたミニビーズを、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）（エチルセルロース分
散液）とペクチンの混合物の第２のコーティング（オーバーコートとも呼ばれる）でさら
にコーティングした。
【０５７１】
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンオーバーコートを、実施例４ａのＳｕｒｅ
ｌｅａｓｅコーティングと同様の方法によって塗布した。ペクチンを、ステンレススチー
ル製容器中の精製水にゆっくりと加え、混合して、溶液を得た。Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登
録商標）を、混合を維持しながら容器にゆっくりと加えて、オーバーコートのためのＳｕ
ｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）中の必要なペクチン濃度を得た。次いで、得られたコーティ
ング懸濁液を、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンの所望の重量増加に達するま
で、実施例３にＯｐａｄｒｙコーティングについて記載されたものと同様のコーティング
方法を使用して、サブコーティングされたミニビーズの表面上に塗布した。次いで、オー
バーコーティングされたミニビーズを、塗布装置で４０〜４５℃で１時間乾燥させた。
【０５７２】
ミニビーズを、９．５％重量増加のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）／ペクチンでコー
ティングした。
【０５７３】
第１および第２のコーティングを有するミニビーズは、表１６に示される組成を有する
。
【０５７４】
【表１６】
2020117526.tif 000019
【０５７５】
実施例５：結晶化実験
比較例１
１０より高いＨＬＢ値を有するポリエトキシ化ヒマシ油界面活性剤であるＣｒｅｍｏｐ
ｈｏｒｅ  ＥＬ（Ｋｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬとしても知られる）を含む３つの液体組成
物を調製した。３つの液体組成物は、同じバッチに由来する異なるサブロットである。そ
れぞれの液体組成物は、シクロスポリンＡ  ２６．３％、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ  ＨＰ  
４０％、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ  ２２．５％、およびＭｉｇｌｙｏｌ  ８１０  １１
．２％を含む油相（％量は油相のものである）；およびゼラチン１７．１％、ソルビトー
ル２．０％、ＳＤＳ  １．４％、および水７９．５％を含む水相（％量は水相のものであ
る）を有する。液体組成物を、油相と水相とを、油相：水相の比１：７で混合することに
より調製した。
【０５７６】
実施例５ａ
Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬの代わりにＣａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０を含む実施例１ａ
の３つの液体組成物を調製した。３つの液体組成物は、同じバッチの３つのサブロットで
ある。Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０は、３のＨＬＢ値を有する。
【０５７７】
実施例５ｂ
Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭを含む実施例１ｂの液体組成物を調製した。Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣ
Ｍは６〜７のＨＬＢ値を有する。
【０５７８】
実施例５ｃ
Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１を含む実施例１ｃの液体組成物を調製した。Ｍａｉｓｉｎｅ
３５−１は、のＨＬＢ値を有する。
【０５７９】
比較例１、実施例５ａ、実施例５ｂおよび実施例５ｃの液体組成物の結晶化速度を試験
して、シクロスポリン結晶化が起こる時間の長さを決定した。それぞれの液体組成物を２
５０〜３５０ｒｐｍで撹拌して、エマルジョンを形成させた。３つのエマルジョンの試料
を３０分間隔で取得し、５０ｘまたは１００ｘの倍率で顕微鏡下で観察した。結晶が試料
中に出現した時間を表１７に示す。
【０５８０】
【表１７】
2020117526.tif 000020
【０５８１】
図１は、１０より高いＨＬＢ値を有するポリエトキシ化ヒマシ油界面活性剤であるＣｒ
ｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬ（Ｋｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬとしても知られる）を含む比較例
１の３つの液体組成物の画像を示す。
【０５８２】
図２は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬの代わりにＣａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０を含む実
施例５ａの３つの液体組成物の画像を示す。Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０は、３のＨＬＢ
値を有する。Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０を含む３つの組成物は、である。
【０５８３】
図３は、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭを含む、実施例５ｂの液体組成物の画像を示す。
【０５８４】
図４は、Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１を含む実施例５ｃの液体組成物の画像を示す。
【０５８５】
画像から明らかであるように、実施例５ａ、５ｂおよび５ｃの液体組成物は、結晶が出
現する前にはるかにより長い期間を有していた。Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０およびＣａ
ｐｍｕｌ  ＭＣＭ組成物は、試験期間を通じて結晶形成を本質的に示さなかった。Ｃａｐ
ｍｕｌ  ＧＭＯ−５０組成物は、最大で２４０分、結晶を本質的に有さなかったが、Ｃｒ
ｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬ組成物は１２０分後に顕著な結晶形成を有していた。Ｃａｐｍｕ
ｌ  ＭＣＭ組成物は、７時間にわたって結晶を有さなかった。Ｍａｉｓｉｎｅ  ３５−１
組成物は、３時間で結晶形成を有していた。
【０５８６】
実施例６：実施例２のミニビーズのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイル
実施例２で生成されたミニビーズの試料のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルを、以下
の溶出試験を使用して測定した。ＵＳＰ＜７１１＞溶出に従い、パドル速度７５ｒｐｍ、
および温度３７℃±０．５℃の試験液で操作した装置ＩＩ（パドル装置）を用いて溶出試
験を行った。試験液は脱イオン水であった。ミニビーズの試料を、試験の開始時（ｔ＝０
）に試験液中に入れた。試験液を、規則的な間隔で試料採取した。得られた溶出データを
、以下の表１８および表１９に示す。実施例２のミニビーズの２つのバッチに関する溶出
プロファイルを、図５に示す。
【０５８７】
【表１８】
2020117526.tif 000021
【０５８８】
【表１９】
2020117526.tif 000022
【０５８９】
比較例２
実施例２のものに対応するミニビーズを、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０の代わりに界面
活性剤としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬを用いて調製した。これらのミニビーズは、表
２０に示される組成を有していた。これらのミニビーズを、脱イオン水中の同じ溶出試験
にかけた。これらのミニビーズの５バッチの溶出プロファイルを、図６に示す。
【０５９０】
【表２０】
2020117526.tif 000023
【０５９１】
実施例６ａ
比較例２とのさらなる比較として、９．２ｗ／ｗ％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒを９．３％の
Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０と置き換えて、表２１に示されるミニビーズ組成物を得た以
外は、比較例２のものとほぼ同一の量の各賦形剤を使用してミニビーズを調製した。表２
１のミニビーズを、実施例２のものと同様の様式で調製した。表２０および表２１におけ
るｗ／ｗ％は、組成物の乾燥重量を指す。
【０５９２】
【表２１】
2020117526.tif 000024
【０５９３】
これらのミニビーズを、脱イオン水中で同じ溶出試験にかけた。これらのミニビーズの
３つのバッチの溶出プロファイルを、図７に示す。
【０５９４】
Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０を含む組成物（図５および図７）はＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  
ＥＬを含む組成物（図６）と比較して優れた溶出プロファイルを有することが、図５、図
６および図７に示される溶出プロファイルから明らかである。Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５
０組成物の溶出プロファイルは、より高い最大放出を有し、シクロスポリンのこの最大放
出は一般的には、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含有する、比較例２で観察されるものよりも長く
溶液中で維持される。図６は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬ組成物からのシクロスポリン
の放出％が、Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０を含有する組成物と比較して低く、シクロスポ
リン濃度が最大値から時間と共に減少することを示している。
【０５９５】
実施例７：実施例４ａのミニビーズのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイル
実施例４ａのものに対応するミニビーズ、具体的には、界面活性剤としてＣａｐｍｕｌ
ＧＭＯ−５０を有する、表１３に示される組成を有するミニビーズ（第１のコーティン
グである７．５％のＯｐａｄｒｙサブコートおよび第２のコーティングである９．５％の
Ｓｕｒｅｌｅａｓｅオーバーコート）を調製した。これらのミニビーズを、２段階の溶出
試験にかけた。
【０５９６】
試験の第１段階において、試験液は、胃環境のｐＨを刺激する０．１Ｎ  ＨＣｌ  ７５
０ｍｌであった。試験開始時（ｔ＝０）において、試料を試験液中に置いた。２時間後、
試験液のアリコートを次の分析のため取り、直ちに（適切には、５分以内に）、溶出試験
の第２の段階を開始する。第２の段階において、２％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）
を含有する０．２Ｍリン酸３ナトリウム２５０ｍｌを試験液に加え、要求に応じ、２Ｎ  
ＮａＯＨまたは２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを６．８±０．０５まで調整する。
【０５９７】
試験の第２の段階中次の時間点、試験開始（すなわち、第１の段階の開始におけるｔ＝
０から）から４時間、６時間、１２時間、および２４時間において、試験液の試料を採取
する。
【０５９８】
第１の段階の終わり（２時間）に採取した試料、および第２の段階由来の試料を、２１
０ｎｍでのＵＶ検出を伴う逆層ＨＰＬＣを用いてシクロスポリンＡについて分析した。
【０５９９】
試験製剤中の元々のシクロスポリン内容物に対するパーセンテージ（％放出）として表
される試験液中に溶解したシクロスポリンＡの量が表される。放出パーセンテージが表２
２に与えられ、表１３に示される組成を有するミニビーズの溶出プロファイルを図８に示
す。
【０６００】
【表２２】
2020117526.tif 000025
【０６０１】
実施例８：液滴サイズ−動的光散乱
液滴のサイズを、動的光散乱を使用して測定した。第１の界面活性剤としてＣａｐｍｕ
ｌ  ＧＭＯ−５０を含む、実施例４ａ、表１３のコーティングされたミニビーズ（７．５
％重量増加Ｏｐａｄｒｙおよび９．５％重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅでコーティングされ
たミニビーズ）（０．５ｇ）を、５０ｇの脱イオン水を含有するビーカーに加えた。ビー
カーの内容物を、試験を通して２５０ｒｐｍで混合した。ビーカー内容物の試料を、０、
１、２、３、４、５、６および２４時間で取得した。
【０６０２】
ビーカー内容物の試料を、０．６５μｍ孔径のフィルター（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐ
ｏｒｅ  Ｕｌｔｒａｆｒｅｅ−ＣＬ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ）を使用し
て濾過した。各試料の粒径およびゼータ電位を測定し、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｎａｎｏ−Ｚｅ
ｔａｓｉｓｅｒを使用して分析した。得られたデータを、図９に示す。
【０６０３】
本実施例で試験されたコーティングされたミニビーズは、水媒体中で１２０〜２４０ｎ
ｍの範囲の液滴サイズで最大４時間にわたって非常に安定な液滴放出を示す。時間が経過
し、さらなる液滴が４時間後にコーティングされたミニビーズから放出されるにつれて、
液滴サイズ範囲は広くなる。理論によって束縛されることを望むものではないが、時間が
経過し、試験液が放出された液滴とより飽和するようになるにつれて、液中に既に存在す
る液滴と新鮮に放出されるものとの間の再平衡化が起こり得る可能性がある。４時間後の
液滴サイズの変動性は、ミニビーズから放出される液滴のサイズの表示よりもむしろ、こ
の再平衡化プロセスによって潜在的に引き起こされる。
【０６０４】
実施例９：健康な男性ボランティアにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ試験
以下に記載の試験において、「ＣｙＣｏｌ（登録商標）」は、実施例４ａ、および表１
３に記載のミニビーズ（界面活性剤としてＣａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０を含むコア、コア
上の７．５％重量増加Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）の第１のコーティング、および９．５％
重量増加のＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）の第２のコーティングを含む）に対する参照
である。ミニビーズを、ＨＰＭＣカプセル中に装填して、カプセルあたり３７．５ｍｇの
シクロスポリンＡの単位用量を提供した。
【０６０５】
用語の省略形および定義の一覧
【０６０６】
【表２３】
2020117526.tif 000026
【０６０７】
研究目的
第１の目的
・  単回および複数回経口投薬後、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の全血薬物動態を特性付け
ること、および健常な男性対象における単回Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ投与薬
物動態プロファイルを比較すること。
・  ＣｙＣｏｌ（登録商標）の複数回経口投薬後のシクロスポリンおよびその代謝産物
の結腸粘膜（上皮組織、粘膜組織および粘膜下組織）濃度を評価すること、および単回Ｓ
ａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶ投与後の濃度を比較すること。
第２の目的
・  健常な男性対象における選択した用量でのＣｙＣｏｌ（登録商標）の複数回経口投
薬後の安全性および耐容性情報を得ること。
探査目的
・  ＣｙＣｏｌ（登録商標）の複数回用量の投与後の糞便に排泄される未変化のシクロ
スポリンおよびその代謝産物の量を評価すること、および単回のＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登
録商標）ＩＶ投与後の量を比較すること。
【０６０８】
調査計画
全体の研究設計および計画−説明
これは、健康な男性ボランティアにおいてＩＶシクロスポリンと比較した、シクロスポ
リンカプセル（ＣｙＣｏｌ（登録商標））の安全性、許容性、薬物動態および相対結腸粘
膜濃度を評価するように設計された第Ｉ相、単施設、多段階オープン研究であった。この
研究はまた、糞便試料から回収された未変化のシクロスポリンの量ならびにその代謝産物
ＡＭ９、ＡＭ４ＮおよびＡＭ１の相対濃度も調査した。シクロスポリン代謝産物の濃度も
、糞便および結腸粘膜試料中で検査した。
【０６０９】
研究の段階１において、合計２４人の適格対象が、２ｍｇ／ｋｇの用量で２４時間にわ
たる（２回の連続する１２時間の注射）（２ｍｇ／ｋｇ／日）Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録
商標）ＩＶ、または７日間にわたる１日１回の経口用量のＣｙｃｏｌ（登録商標）７５ｍ
ｇまたは７日間にわたる１日２回（ＢＩＤ）の経口用量のＣｙｃｏｌ（登録商標）７５ｍ
ｇを受けた。ＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ  ＢＩＤを受けた対象のみが、７日目に単
回用量を受けた（午前の用量）。
【０６１０】
段階１の終わりに、データを再検討し、利用可能な証拠に基づいて、プロトコールは、
その後の段階において代替的なＣｙＣｏｌ（登録商標）用量および用量頻度を用いてさら
なる調査を行うことを可能にした。この再検討の後、８人の対象を、研究の段階２に採用
し、７日間にわたって１日１回の経口用量のＣｙＣｏｌ（登録商標）３７．５ｍｇを受け
させた。さらに８人の対象を、段階３に採用し、７日間にわたってＢＩＤ経口用量のＣｙ
Ｃｏｌ（登録商標）１５０ｍｇを受けさせた。
【０６１１】
投薬シーケンスの詳細を、図１０に提示する。
【０６１２】
対照群の選択を含む研究設計
多段階設計をこの研究のために使用して、調査される用量レベルの数およびシクロスポ
リンおよび研究手順に曝露される対象の数を減少させた。段階２および段階３のために選
択される投薬レジメンを、他の用量で観察されたデータ（安全性および許容性、全身性曝
露および結腸粘膜組織濃度）の再検討後に選択した。
【０６１３】
異なる投与様式の比較製品（治験医薬のためのＩＶ対経口）、および研究の客観的エン
ドポイント（シクロスポリン濃度）のため、研究は非盲検であった。単回用量薬物動態プ
ロファイルを、２４時間にわたって検査したが、これは、この期間が濃度−時間プロファ
イルを十分に特徴付けることを示したという以前の経験に基づくものであった。
【０６１４】
研究は、健康な男性ボランティアを採用した。シクロスポリンに関する食品医薬品局の
妊娠のカテゴリーがＣであるため、この研究には女性は含まれなかった。
【０６１５】
この研究のために選択された比較因子はＳａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）であった。Ｕ
Ｃのための現在の処置レジメンは、疾患の重症度に応じて直腸的、経口的または静脈内的
に投与されるいくつかの薬剤の使用を含み得ることが多い。シクロスポリンは、ＵＣにつ
いては無認可である。しかしながら、２０１３年  英国国立医療技術評価機構ガイダンス
（ＵＣ）によれば、ＩＶシクロスポリンを用いる処置は急性重症結腸炎を有し、コルチコ
ステロイドを用いる第一選択療法に応答しない、またはそれにとって適切でない対象につ
いて考慮されるべきであると推奨されている。２〜４ｍｇ／ｋｇ／日のＩＶ用量または５
〜８ｍｇ／ｋｇ／日の経口用量は、重症潰瘍性大腸炎処置について推奨される。経口製剤
よりもシクロスポリンのＩＶ投与を選択する論拠は、経口摂取後の吸収のばらつきおよび
広範な初回通過代謝を実証する研究に基づくものである。さらに、２〜４ｍｇ／ｋｇ／日
のＩＶ用量は、ＵＣを有する患者の処置において有効であり、現在利用可能な経口用量形
態を使用して同じ濃度を達成することが知られており、ＩＶ用量の約３倍が必要である。
さらに、シクロスポリンをＩＶ注射により投与する場合、血中濃度は一定であり、代謝産
物は経口投与と比較して低い濃度で存在する。ＣｙＣｏｌ（登録商標）は、それが結腸に
達するまで活性シクロスポリンの放出を遅延させるために開発されたものであり、それに
より、それは空腸中での吸収部位をバイパスし、したがって、ＣＹＰ３Ａ４酵素を含むシ
トクロムＰ４５０酵素による代謝（胃腸管における前全身代謝と肝臓系による全身代謝の
両方）の量を制限する。したがって、ＣｙＣｏｌ（登録商標）投与後の代謝産物の濃度は
、ＩＶシクロスポリンと類似すると予想される。さらに、シクロスポリンの結腸組織濃度
は、薬物を経口投与された健康なボランティアのものと比較してシクロスポリンを非経口
的に投与された健康なボランティアにおいて１０倍高い。
【０６１６】
処置
投与される処置
プロトコールの段階１に関する全ての適格性基準を満たした対象を、１日目に以下の用
量群のうちの１つに割り当てた：
・２４時間にわたるＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）２ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ注射（２ｍｇ／
ｋｇ／日）
・７日間にわたって１日１回経口投与されるＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ（２ｘ３７
．５ｍｇ  ＣｙＣｏｌ（登録商標）カプセル）
・７日間にわたってＢＩＤで経口投与されるＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ（２ｘ３７
．５ｍｇ  ＣｙＣｏｌ（登録商標）カプセル）（７日目は１回［午前］用量だけを投与し
た）。
【０６１７】
段階１のデータの再検討後、以下のＣｙＣｏｌ（登録商標）投薬レジメンを段階２にお
いて調査した：
・７日間にわたって１日１回経口投与されるＣｙＣｏｌ（登録商標）３７．５ｍｇ（１ｘ
３７．５ｍｇ  ＣｙＣｏｌ（登録商標）カプセル）。
【０６１８】
段階１および２からのデータの再検討後、以下のＣｙＣｏｌ（登録商標）投薬レジメン
を段階３において調査した：
・７日間にわたってＢＩＤで経口投与されるＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ（４ｘ３
７．５ｍｇ  ＣｙＣｏｌ（登録商標）カプセル）（７日目は１回［午前］用量だけを投与
した）。
【０６１９】
段階２および３について選択された投薬レジメンは、他の用量で観察された安全性およ
び許容性、全身性曝露および結腸組織濃度に基づくものであった。より高い用量を調査す
るために、低用量は良好に許容され、２５０ｎｇ／ｍｌ以下の最大全身性曝露を有する必
要があった。これらの基準が満たされた場合、３００ｎｇ／ｍｌを超える結腸組織濃度を
もたらすレジメンの検索において、用量をより高く上昇させることができた。
【０６２０】
治験薬の同一性
Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）は、５０ｍｇのシクロスポリンを含有する１ｍＬアン
プルの商業用パッケージで提供された。Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）の１ｍＬアンプ
ルを、製品概要（ＳｍＰＣ）に従って通常の生理食塩水で希釈し、２回の連続する１２時
間の注射のために適切に調製した。投与される総用量が２ｍｇ／ｋｇ／日となるように、
各注射を調製した。
【０６２１】
対象を処置群に割り当てる方法
段階１において、対象を、研究処置に連続的に割り当てた（Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録
商標）ＩＶ、ＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ、１日１回またはＣｙＣｏｌ（登録商標）
７５ｍｇ、ＢＩＤ）。
【０６２２】
段階２に採用された全ての対象は、７日間にわたって経口的にＣｙＣｏｌ（登録商標）
３７．５ｍｇを１日１回受け、段階３に採用された全ての対象は、７日間にわたって経口
的にＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ  ＢＩＤを受けた。
【０６２３】
それぞれの対象のための用量の選択およびタイミング
Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）
一晩絶食した後、１日目の午前に、対象はＩＶカテーテルによるＩＶ注射を開始した。
Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶを、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＳｍＰＣに詳
述される調製および投与に従って、２ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、２回の連続する１２時間
の注射として、２４時間にわたって投与した。
【０６２４】
ＣｙＣｏｌ（登録商標）
一晩絶食した後、１日目の午前に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）群に割り当てられた対象に
、約２４０ｍＬの水と共に午前の用量を投与した。手と口のチェックを実施して、試験薬
の摂取を確認した。投与のタイミングを、最初のカプセルを投与した時間に設定した。
【０６２５】
２日目に、研究施設から退院する前に、対象は、約２４０ｍＬの水と共に午前の投薬を
受けた。ＢＩＤ投薬レジメンに割り当てられた対象について、薬局は、午前の投薬の後、
１０〜１２時間以内に試験薬を処方通り摂取するための指示書と共に、対象に午後の用量
を分配した。
【０６２６】
対象は、対象が一泊の滞在について再許可された場合、６日目までＣｙＣｏｌ（登録商
標）の午前の投薬を受けるために毎日、研究施設に戻った。ＢＩＤ投薬レジメンに割り当
てられた対象については、研究施設へのそれぞれの毎日の訪問時に、薬局は、午後の用量
の投与のための指示書と共に、対象に午後の用量を分配した。
【０６２７】
対象が、６日目の午前の投薬のスケジュールされた時間の後、６日目に研究施設に戻る
と予想された場合、薬局は、午前の用量の投与のための指示書と共に、５日目に研究施設
からの退院時に対象に６日目の午前の用量を分配することができた。
【０６２８】
ＣｙＣｏｌ（登録商標）の最後の投薬は、全ての対象について７日目の午前にあった。
【０６２９】
盲検：これは非盲検研究であった。
【０６３０】
薬物動態評価−全血
薬物動態分析のための血液試料を、投薬後０（投与前）、２、３、４、５、６、８、１
０、１２、１６、２０および２４時間で１日目に全ての対象から収集した（Ｓａｎｄｉｍ
ｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群に関する注射の開始後）。
【０６３１】
また、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群の対象について、血液試料を、２日目の
注射の完了後、２、４、６および８時間で収集した。
【０６３２】
ＣｙＣｏｌ（登録商標）群の対象について、トラフ薬物動態試料を、４日目の午前の投
薬の前に取得した。１日１回のＣｙＣｏｌ（登録商標）を受けた対象については、さらな
る薬物動態試料を、６日目の午前の投薬の６、１２および１６時間後に取得した。ＣｙＣ
ｏｌ（登録商標）ＢＩＤを受けた対象については、さらなる薬物動態試料を、６日目の午
前の投薬の６および１２時間後（午後の投薬の前）、ならびに午後の投薬の４時間後に取
得した。７日目に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）群の全ての対象は、投薬の０（投与前）、２
、４、６、８および１２時間後に得られた薬物動態のための血液試料を有していた。実際
の試料採取時間を統計分析のために使用し、それぞれの時間を正確に記録した。
【０６３３】
自由自在なＳ状結腸鏡検査および結腸生検
対象がＳ状結腸鏡検査の２４時間以内に排便していない場合を除いて、全てのＳ状結腸
鏡検査を、未調製（空気および水を除く）の腸で行った。
【０６３４】
Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶを受けた対象は、注射の最終時間内（注射が進行
中でなければならなかった）に、Ｓ状結腸鏡検査を受けることが要求された。
【０６３５】
ＣｙＣｏｌ（登録商標）を受けた対象は、７日目の午前／最終投薬の４〜６時間以内に
Ｓ状結腸鏡検査を受けることが要求された。
【０６３６】
Ｓ状結腸鏡検査は、研究プロトコールおよび生検の取得に精通する適切に訓練された内
視鏡医師によって行われた。プロトコール毎に、可能な場合はいつでも、同じ内視鏡医師
が全てのＳ状結腸鏡検査を行うことになっていた。この研究では、２人の内視鏡医師がＳ
状結腸鏡検査を行った。
【０６３７】
Ｓ状結腸鏡検査の２４時間以内に排便していない対象については、直腸浣腸（Ｆｌｅｅ
ｔ塩水、または類似のもの）を、スケジュールされた生検時間の１５分前に投与し、浣腸
投与の時間および容量を記録した。浣腸後の時間および排泄された腸の内容物の総重量を
記録した。代表的な試料（約５ｇ）を、本明細書に記載のように処理するために排泄され
た腸から取得した。
【０６３８】
浣腸液が排泄された後、できるだけ早く、理想的には１０分以内に、結腸生検を採取し
た（以下に記載のように）。
【０６３９】
標準的ピンチ生検鉗子を用いて、結腸粘膜生検を得た。それぞれの生検はおよそ５ｍｍ
のサイズであった（粘膜および粘膜下層を含んでいた）。およそ１ｃｍ間隔の合計５つの
生検を、できるだけＳ状結腸と近接して得た。生検採取の時間、および肛門縁から生検を
得た領域までの距離を、ＣＲＦ中に記録した。
【０６４０】
Ｓ状結腸へのアクセスが制限された事象では、５つの生検を直腸から得た。
【０６４１】
それぞれの生検を食塩水ですすぎ、拭き取って乾かし、次に、予め重量を測定した収集
チューブに移した。チューブの重量を測定し、生検の重量の決定を可能にした。生検を、
さらなる調製または処理なく、クライオバイアルに移し、−７０℃で保存し、ドライアイ
ス上で生物分析検査室に輸送した。
【０６４２】
粘膜組織中のシクロスポリンおよびその代謝産物の濃度は、生物分析検査室によって評
価された。組織試料の分析を、「結腸組織分析」の下で以下に記載されるように実行した
。
【０６４３】
糞便試料収集
対象は、０日目での研究施設への入場時に排便するよう推奨された。この試料を収集し
、１アリコートをブランクマトリックスとして収集した。
【０６４４】
研究の０日から完了まで、対象は、自身の糞便を収集することが要求された。Ｓａｎｄ
ｉｍｍｕｎ（登録商標）ＩＶを受けた対象について、注射中に収集した試料を、注射の完
了後に収集したものとは別々に保持した。
【０６４５】
それぞれの試料の時間および日付を記録した。それぞれの試料を収集し、重量測定した
。糞便試料を、収集後できるだけ直ぐにホモジナイズした。
【０６４６】
外来患者として糞便試料をもたらした対象に、その試料を適切な容器に収集し、研究施
設に戻るまで室温で試料を保存するよう指示した。
【０６４７】
ホモジェナイズした後、およそ５ｇの１アリコートをそれぞれの試料から収集し、−７
０℃（添加剤なし）で凍結した。
【０６４８】
入手可能の場合、３つの結腸内試料（およそ５００ｍｇ〜１ｇ）を収集し、−７０℃に
おいて添加剤を含まない個々の容器内で保存した。
【０６４９】
直腸浣腸を投与された対象については、浣腸後の排泄された腸内容物の時間および総重
量を記録した。代表的な試料（およそ５ｇ）を排泄された腸から取得し、添加剤を用いず
に、またはさらなる処理を行わずに容器に移した。全ての試料を−７０℃で保存し、ドラ
イアイス上で生物分析検査室に輸送した。
【０６５０】
薬物濃度の測定
シクロスポリン濃度の決定のために、血液試料を本明細書に記載のように収集した。糞
便中の未変化のシクロスポリンの量およびその代謝産物（ＡＭ９、ＡＭ４ＮおよびＡＭ１
）の相対濃度も、本明細書に記載のように収集された糞便試料を使用して評価した。
【０６５１】
一次評価項目
全血薬物動態
以下の単回用量薬物動態パラメータを、標準的な非コンパートメント法を使用してＳａ
ｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶおよびＣｙＣｏｌ（登録商標）群の両方について１日目
に投薬した後に誘導した：
・Ｃｍａｘ：最大観察濃度
・Ｔｍａｘ：観察されたＣｍａｘの時間
・ＡＵＣ０−ｔ：線形／対数台形法を使用して決定された、時間ゼロから最終非ゼロ濃度
までの濃度−時間曲線下面積
・ＡＵＣ０−ｉｎｆ：ＡＵＣ０−ｔ＋（Ｃｌａｓｔ／ｋｅｌ）（式中、Ｃｌａｓｔは対数
−線形回帰分析から見積もられる最後の定量可能な時点での予測濃度である）により決定
された、時間ゼロから無限（外挿）までの濃度−時間曲線下面積
・ｔ１／２：ｌｏｇｅ（２）／ｋｅｌとして算出された消失半減期
・ｋｅｌ：対数−線形濃度−時間曲線の線形回帰により決定された、消失速度定数（ＡＵ
Ｃ０−ｉｎｆを算出するために誘導される）。終末対数−線形減少を記述するために判定
されたデータ点のみを、回帰において使用した。
・残存面積（外挿％；ＡＵＣ％ｅｘｔｒａｐ）：１００＊（１−ＡＵＣ０−ｉｎｆ）とし
て算出され、無限まで外挿された面積を定量するために誘導される
・ＡＵＣ０−Ｔ：投薬間隔にわたる濃度−時間曲線下面積（以下に考察される蓄積比を算
出するために誘導される）。
【０６５２】
以下の定常状態パラメータを、ＣｙＣｏｌ（登録商標）群のために誘導した：
−  Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−Ｔおよび平均定常状態濃度（Ｃａｖ）。
【０６５３】
さらに、蓄積比を、単回用量から定常状態までの投薬間隔にわたる蓄積を見積もるため
に誘導した：
ＡＣ＝ＡＵＣ０−Ｔ（定常状態）／ＡＵＣ０−Ｔ（単回用量）。
【０６５４】
線形性比（ＬＲ）を、単回用量と比較した定常状態での用量あたりの相対曝露を見積も
るために誘導した：
ＬＲ＝ＡＵＣ０−Ｔ（定常状態）／ＡＵＣｉｎｆ（単回用量）。
【０６５５】
Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群について、定常状態へのシミュレーションを臨
床薬物動態学者によって行って、濃度時間プロファイルを予測し、その群についてのＣｍ
ａｘ、ＴｍａｘおよびＡＵＣ０−Ｔ（すなわち、個々の値ではなく、群の値）を見積もっ
た。
【０６５６】
定常状態のＣｙｃｏｌ（登録商標）パラメータを決定するために、６日目と７日目の両
方の濃度を、以下にまとめられるように使用した。
【０６５７】
【表２４】
2020117526.tif 000027
【０６５８】
実際の試料採取時間を、パラメータの誘導において使用した。
【０６５９】
シクロスポリン濃度を列挙し、群、日および名目上の投薬後時間によってまとめた。
【０６６０】
個々の対象および濃度−時間データ（日および群による）の中央値プロファイルを、そ
れぞれ、実際の時間および名目上の時間を使用して、用量群によってプロットした。中央
値プロファイルを、線形−線形と対数−線形の両方の上にプロットした。
【０６６１】
それぞれの薬物動態パラメータを、群および日によってまとめた。単回用量については
、薬物動態パラメータ、１日目のパラメータを、同じ用量を使用して、１日１回群とＢＩ
Ｄ群とを組み合わせてまとめた。
【０６６２】
薬物動態パラメータと用量との関係を評価するために、用量正規化されたＡＵＣ０−ｉ
ｎｆ、ＡＵＣｌａｓｔおよびＣｍａｘを、１日目に関する用量に対してプロットし、用量
正規化されたＣａｖおよびＣｍａｘを７日目に関する用量に対してプロットした（対数ス
ケールを使用する）。これらのプロットは、個々の対象の値およびそれぞれの用量に関す
る幾何平均を含んでいた。個々の値および生の幾何平均を用量で除算することにより、値
を用量正規化した（１ｍｇ用量に対して）。
【０６６３】
結腸粘膜組織および粘膜層薬物動態
結腸粘膜組織と粘膜層の両方におけるシクロスポリンおよびその代謝産物（ＡＭ９、Ａ
Ｍ４ＮおよびＡＭ１）の濃度を決定した。Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群につい
て、臨床薬物動態学者によってシミュレーションを行って、定常状態濃度を見積もった。
【０６６４】
シクロスポリンおよびその代謝産物（ＡＭ９、ＡＭ４ＮおよびＡＭ１）の濃度を列挙し
た。また、濃度を肛門縁からの距離に対してプロットした。
【０６６５】
結腸組織中のシクロスポリンの濃度を、以下のように測定した。
【０６６６】
結腸組織分析
結腸組織中のシクロスポリンおよびその代謝産物（ＡＭ１、ＡＭ９、およびＡＭ４Ｎ）
の濃度を、次のプロトコールを用いて決定した。
原理
内部標準化での液体と液体抽出、およびＣ１８−カラムを用いたＨＰＬＣ分離、続いてＭ
Ｓ／ＭＳ検出。
内部標準−Ｄ１２−シクロスポリンＡ
試料マトリックス−ヒト組織
較正標準および質対照試料を５０％  ＥｔＯＨ中で調製する。
溶液
ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）を用いることにより、ＩＳストック溶液およびそれぞれの
希釈液を調製する。ＩＳストック溶液の希釈、またはＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）での
その希釈液の１つにより、内部標準（ＩＳ）希釈標準溶液を調製し、これは、約５０ｎｇ
／ｍＬの濃度を有するべきである。
試料および溶液の保存
試料／溶液を−２０℃〜−８０℃において保存するべきである。
【０６６７】
【表２５】
2020117526.tif 000028
【０６６８】
【表２６】
2020117526.tif 000029
【０６６９】
【表２７】
2020117526.tif 000030
【０６７０】
【表２８】
2020117526.tif 000031
【０６７１】
較正標準および品質対照試料
ブランク試料および処理したマトリックスの調製：
・以下に記載した通りだが、ＩＳ希釈標準溶液の代わりにＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１／１）
を使用した調製。
【０６７２】
【表２９】
2020117526.tif 000032
【０６７３】
繰り越し試料
５０％ＥｔＯＨおよそ１００μＬの適当なオートサンプラーバイアルへの移動。
【０６７４】
【表３０】
2020117526.tif 000033
【０６７５】
【表３１】
2020117526.tif 000034
【０６７６】
糞便分析
未変化のシクロスポリンの濃度、および代謝産物（ＡＭ９、ＡＭ４ＮおよびＡＭ１）の
相対濃度を、それぞれの結腸内糞便試料および研究期間にわたって収集された糞便につい
て報告した。
【０６７７】
Ｓ状結腸鏡検査の前に浣腸を使用した場合、適切な糞便試料は、使用した浣腸の余分な
重量について調整された報告された濃度を有していた（［総糞便重量／総浣腸量］を掛け
る）。
【０６７８】
Ｓ状結腸鏡検査の生検試料の収集後、３つの結腸内糞便試料を、生検収集部位の領域か
ら取得して、シクロスポリン濃度について試験した。
【０６７９】
未変化のシクロスポリンおよび代謝産物の量を、収集時間に対してそれぞれの対象につ
いてプロットした。時間あたりの量を算出し、収集間隔についてプロットした。したがっ
て、プロットは、各ステップ下の面積が収集間隔について測定された薬物の量と一致する
段階線からなる。
【０６８０】
収集間隔の開始以来取得した用量以来時間を列挙した。
【０６８１】
Ｓ状結腸鏡検査後に取得した結腸内糞便試料からの濃度を、結腸粘膜組織および粘膜層
濃度と共に列挙した。
【０６８２】
糞便試料中の、シクロスポリンＡおよびその代謝産物、ＡＭ１、ＡＭ９およびＡＭ４Ｎの
決定
糞便試料を、以下のプロトコールを使用してＲＰ−ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって分析し
た。
【０６８３】
方法：
溶液および検証試料の調製
濃縮溶液および希釈液
較正標準、品質対照試料、および他の対照試料を加えるために、参照項目および上記の
純度を有する内部標準を使用して以下の表に示されるように濃縮液および希釈液を調製し
た。
【０６８４】
【表３２】
2020117526.tif 000035
【０６８５】
較正標準および品質対照試料
分析的較正のために、較正標準および品質対照試料を、規定量の上記の濃縮溶液または
より高濃縮の較正標準と共に、それぞれ、８つの濃度レベル／３つの濃度レベルで５０％
エタノール中に加えた。
【０６８６】
【表３３】
2020117526.tif 000036
【０６８７】
他の対照試料
【０６８８】
【表３４】
2020117526.tif 000037
【０６８９】
分析（処理）のための試料調製
較正標準および品質対照試料：
ブランク試料および（適用可能な場合）処理されたマトリックスの調製：
・以下に記載のように調製したが、ＩＳ希釈標準溶液の代わりにＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１
／１）を取った。
【０６９０】
【表３５】
2020117526.tif 000038
【０６９１】
マトリックス試料（ヒト糞便）：
【０６９２】
【表３６】
2020117526.tif 000039
【０６９３】
装置
機器および材料
【０６９４】
【表３７】
2020117526.tif 000040
【０６９５】
ソフトウェア
データ獲得        Ａｎａｌｙｓｔ  １．６．２（ＡＢ  ＳＣＩＥＸ，ＵＳＡ／カナダ
）
データ処理        Ａｎａｌｙｓｔ  １．６．２（ＡＢ  ＳＣＩＥＸ，ＵＳＡ／カナダ
）
統計および計算    Ａｎａｌｙｓｔ  １．６．２（ＡＢ  ＳＣＩＥＸ，ＵＳＡ／カナダ
）
Ｌｏｔｕｓ  １２３（Ｌｏｔｕｓ  Ｃｏｒｐ，ＵＳＡ）
【０６９６】
クロマトグラフィー条件および検出パラメータ
クロマトグラフィー条件
【０６９７】
【表３８】
2020117526.tif 000041
【０６９８】
検出パラメータ
【０６９９】
【表３９】
2020117526.tif 000042
【０７００】
データ評価
濃度を、内部標準法を使用して評価した。
【０７０１】
それぞれの分析物の濃度を、以下の回帰モデル、重み付け係数および式を使用して決定
した。
【０７０２】
【表４０】
2020117526.tif 000043
【０７０３】
これに基づいて、（算術）平均値および相対標準偏差（ＣＶ）（以下に示される式）を
、「Ｌｏｔｕｓ  １２３」プログラムを使用して算出した。
【０７０４】
【表４１】
2020117526.tif 000044
【０７０５】
研究の２日目に収集された糞便試料中のシクロスポリンＡ、および代謝産物ＡＭ４Ｎ、
ＡＭ９の濃度を、表４２に示す。
【０７０６】
【表４２】
2020117526.tif 000045
【０７０７】
薬物動態評価
人口統計および他のベースライン特性
人口統計特性を表４３にまとめる。全ての対象は男性であり、１９〜５４歳の年齢であ
った。人口統計特性は、処置群間で類似していた；研究結果に影響するいかなる差異も考
慮しなかった。
【０７０８】
【表４３】
2020117526.tif 000046
【０７０９】
個々の対象のデータの薬物動態の結果および作表
薬物動態の分析
シクロスポリン薬物動態
１日目および７日目のＣｙＣｏｌ（登録商標）群に関する中央全血シクロスポリン濃度
−時間プロファイル（線形−線形）を、それぞれ、図１２および図１２に提供する。シク
ロスポリン濃度は、一般に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加する。
【０７１０】
単回用量薬物動態
単回投与後の全血シクロスポリン薬物動態パラメータを、表４４にまとめる。曝露（Ａ
ＵＣｉｎｆ）は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶと比較してＣｙＣｏｌ（登録商標
）の全用量について処置後にかなり低かった。シクロスポリン濃度（ＡＵＣｌａｓｔおよ
びＡＵＣｉｎｆ）は、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加した。中央Ｔｍａ
ｘは、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の全用量について類似していた（５．０〜５．５時間）。
【０７１１】
中央外挿パーセントは、２つのＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群において低かっ
た（＜５％）。中央外挿パーセントは、それぞれ、ＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ  Ｂ
ＩＤ群および１５０ｍｇ  ＢＩＤ群（それぞれ、２４．７％および２８．９％）において
最も高かった。
【０７１２】
【表４４】
2020117526.tif 000047
2020117526.tif 000048
【０７１３】
定常状態薬物動態
定常状態での全血シクロスポリン薬物動態パラメータを、表４５にまとめる。シクロス
ポリン濃度（ＡＵＣ０−Ｔ）は、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加した。
Ｔｍａｘ中央値は、全用量のＣｙＣｏｌ（登録商標）で類似していた（５．５〜６．０時
間）。
【０７１４】
【表４５】
2020117526.tif 000049
2020117526.tif 000050
【０７１５】
結腸組織分布
シクロスポリン分布
組織、粘膜および結腸内シクロスポリン濃度を、表４６にまとめる。
【０７１６】
組織シクロスポリン濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増
加し、濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群よりもＣｙＣｏｌ（登録商標）７
５ｍｇ  ＢＩＤおよび１５０ｍｇ  ＢＩＤ群において高かった。組織シクロスポリン濃度
と肛門縁からの距離との間には関係はなかった。
【０７１７】
粘膜シクロスポリン濃度は、他のＣｙＣｏｌ（登録商標）群およびＳａｎｄｉｍｍｕｍ
（登録商標）ＩＶ群と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ群において高かった。
粘膜シクロスポリン濃度と肛門縁からの距離との間には関係はなかった。
【０７１８】
結腸内糞便シクロスポリン濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と
共に増加し、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較して全てのＣｙＣｏｌ（登録
商標）群においてかなり高かった。
【０７１９】
【表４６】
2020117526.tif 000051
【０７２０】
表４６は、界面活性剤を含むＣｙＣｏｌ（商標）組成物の経口投与が、２ｍｇ／ｋｇの
シクロスポリンのＩＶ投与と比較して、結腸組織において類似するか、またはより高いシ
クロスポリンＡ濃度をもたらしたことを示す。しかしながら、ＣｙＣｏｌ（商標）組成物
は、シクロスポリンのＩＶ投与と比較して有意に低い全身性曝露をもたらした（表４４お
よび表４５中のＡＵＣおよびＣｍａｘ値を参照）。表４２に対する参照はまた、ＣｙＣｏ
ｌ（商標）組成物が、収集された糞便資料中のシクロスポリンとＡＭ４＋ＡＭ９代謝産物
との高い比により証明されるように、はるかに低いシクロスポリン代謝をもたらしたこと
を示す。
【０７２１】
ＡＭ１濃度
組織、粘膜および結腸内糞便ＡＭ１濃度を、表４７にまとめる。
【０７２２】
組織ＡＭ１濃度は、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加したが、Ｓａｎｄ
ｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ  ＢＩＤに
おいてわずかに低かった。組織ＡＭ１濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかった
。
【０７２３】
粘膜ＡＭ１濃度は、Ｃｙｃｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ  ＢＩＤおよびＳａｎｄｉｍｍ
ｕｍ（登録商標）ＩＶ群において類似し、他のＣｙＣｏｌ（登録商標）群においてはより
低かった。粘膜ＡＭ１濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかった。
【０７２４】
結腸内糞便ＡＭ１濃度は、全ての処置群において類似していた。
【０７２５】
【表４７】
2020117526.tif 000052
【０７２６】
ＡＭ４Ｎ濃度
組織、粘膜および結腸内糞便ＡＭ４Ｎ濃度を、表４８にまとめる。
【０７２７】
組織ＡＭ４Ｎ濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加した
。ＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ  ＢＩＤにおける濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登
録商標）ＩＶ群と比較して低かった。組織ＡＭ４Ｎ濃度と肛門縁からの距離との間には関
係がなかった。
【０７２８】
粘膜ＡＭ４Ｎ濃度は、他のＣｙＣｏｌ（登録商標）群と比較してＣｙｃｏｌ（登録商標
）１５０ｍｇ  ＢＩＤにおいて高かったが、濃度はＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ
群において最も高かった。粘膜ＡＭ４Ｎ濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかっ
た。結腸内糞便ＡＭ４Ｎ濃度は、全ての処置群において類似していた。
【０７２９】
【表４８】
2020117526.tif 000053
【０７３０】
ＡＭ９濃度
組織、粘膜および結腸内糞便ＡＭ９濃度を、表４９にまとめる。
【０７３１】
組織ＡＭ９濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）の用量の増大と共に増加した。
ＣｙＣｏｌ（登録商標）１５０ｍｇ  ＢＩＤにおける濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録
商標）ＩＶ群と比較して低かった。組織ＡＭ４Ｎ濃度と肛門縁からの距離との間には関係
がなかった。
【０７３２】
粘膜ＡＭ９濃度は、他のＣｙＣｏｌ（登録商標）群と比較してＣｙｃｏｌ（登録商標）
１５０ｍｇ  ＢＩＤにおいて高かったが、濃度はＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群
において最も高かった。粘膜ＡＭ９濃度と肛門縁からの距離との間には関係がなかった。
【０７３３】
結腸内糞便ＡＭ９濃度は、全ての処置群において類似していた。
【０７３４】
【表４９】
2020117526.tif 000054
【０７３５】
薬物動態の結論
・シクロスポリンＡへの全身性曝露は、２４時間にわたるＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商
標）２ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ注射（２ｍｇ／ｋｇ／日）と比較して、７日間にわたる１日
１回の最大１５０ｍｇ  ＢＩＤの用量でＣｙＣｏｌ（登録商標）による処置後に低かった
。
・シクロスポリンＡの組織および粘膜濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群
と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ  ＢＩＤおよび１５０ｍｇ  ＢＩＤ群におい
て高かったが、これは、これらの用量が有効であることを示唆している。ＡＭ１、ＡＭ４
ＮおよびＡＭ９の組織および粘膜濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）と比較して
Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶによる処置後に高かった。
・シクロスポリンＡの結腸内糞便濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比
較してＣｙＣｏｌ（登録商標）群においてかなり高かったが、これは、ＣｙＣｏｌ（登録
商標）が主に糞便中に排出されることを示している。
【０７３６】
考察および全体の結論
シクロスポリンへの全身性曝露は、２４時間にわたるＳａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）
２ｍｇ／ｋｇの単回ＩＶ注射（２ｍｇ／ｋｇ／日）と比較して、７日間にわたる１日１回
の最大１５０ｍｇ  ＢＩＤの用量でＣｙＣｏｌ（登録商標）による処置後に低かった。こ
れは、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）と比較してＣｙＣｏｌ（登録商標）による処置後
にシクロスポリンと関連する副作用の低い発生率をもたらし得る。
【０７３７】
シクロスポリンの組織および粘膜濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比
較してＣｙＣｏｌ（登録商標）７５ｍｇ  ＢＩＤおよび１５０ｍｇ  ＢＩＤ群において高
かったが、これは、これらの用量が有効であることを示唆している。ＡＭ１、ＡＭ４Ｎお
よびＡＭ９の組織および粘膜濃度は、一般的に、ＣｙＣｏｌ（登録商標）と比較してＳａ
ｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶによる処置後に高かった。
【０７３８】
シクロスポリンの結腸内糞便濃度は、Ｓａｎｄｉｍｍｕｍ（登録商標）ＩＶ群と比較し
てＣｙＣｏｌ（登録商標）群においてかなり高かったが、これは、ＣｙＣｏｌ（登録商標
）が主に糞便中に排出されることを示している。
【０７３９】
最大１５０ｍｇ  ＢＩＤ用量でのＣｙｃｏｌ（登録商標）の投与は、一般に良好に許容
された；大部分のＡＥは軽度であり、重篤または重大なＡＥは報告されなかった。最も高
い用量のＣｙＣｏｌ（登録商標）では胃腸障害の発生率がより高かったが、中止はもたら
さなかった。
【０７４０】
比較例１０：ミニビーズ調節放出組成物のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ調製物を含むミニビーズ組
成物を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究
ミニビーズ製剤ＩおよびＩＩならびに高速放出製剤を、上記のものと同様の方法を使用
して調製した。
【０７４１】
製剤Ｉ：「中」コーティングレベル（１０％重量増加Ｏｐａｄｒｙサブコート；１１％
重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）／ペクチンオーバーコート）
【０７４２】
【表５０】
2020117526.tif 000055
【０７４３】
製剤ＩＩ：「高」コーティングレベル（１０％重量増加Ｏｐａｄｒｙサブコート；１７
％重量増加Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）／ペクチンオーバーコート）
【０７４４】
【表５１】
2020117526.tif 000056
【０７４５】
高速放出製剤（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（商標）ペクチンオーバーコートなし）
【０７４６】
【表５２】
2020117526.tif 000057
【０７４７】
ヒト薬物動態研究
研究目的
目的１：絶食状態下で単回用量７５ｍｇとして投与した、高速放出製剤（高速放出カプ
セル剤；試験１）、製剤Ｉ（中速放出カプセル剤；試験２）、および製剤ＩＩ（低速放出
カプセル剤；試験３）の投与後のシクロスポリン−Ａの吸収の速度および程度をＮｅｏｒ
ａｌ（商標）即時放出カプセル剤（参考）の投与後のシクロスポリン−Ａの吸収の速度お
よび程度と比較すること。
【０７４８】
目的２：絶食状態下で単回用量７５ｍｇとして投与した、比較製剤（高速放出カプセル
剤；試験１）、製剤Ｉ（中速放出カプセル剤；試験２）、製剤ＩＩ（低速放出カプセル剤
；試験３）の投与後の糞便に排泄される未変化のシクロスポリン−Ａの量対Ｎｅｏｒａｌ
の投与後の糞便に排泄される未変化のシクロスポリン−Ａの量を評価すること。
【０７４９】
研究設計
絶食状態下で行った、単一施設、無作為、単回用量、非盲検、４周期、４連続交差比較
ＢＡ研究。
対象
登録および無作為：１８（１２人の女性および６人の男性）、同意取り下げ：０
取り下げ：１（取り下げた）、全４周期を完了：１６
安全性集団：１８
薬物動態（ＰＫ）集団：１８
【０７５０】
薬物動態分析
研究において得られた平均薬物動態値を、表５３にまとめる。
【０７５１】
【表５３】
2020117526.tif 000058
【０７５２】
表５３において、ＡＵＣおよびＣｍａｘ値は、平均値±標準偏差（ＳＤ）である。
【０７５３】
これらの組成物のそれぞれに関するシクロスポリンＡの全血濃度を、図１３に示す。
【０７５４】
界面活性剤としてＣａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０（グリセリルモノオレエート／ジオレエ
ート）を含有する本発明のミニビーズを使用する図１１および図１２と、図１３との比較
（および対応するデータ表）は、本発明による組成物を含有するＣａｐｍｕｌがより低い
ＣｍａｘおよびＡＵＣ値をもたらしたことを示し、これはシクロスポリンＡへの全身性曝
露がより低いことを示している。
【０７５５】
糞便試料中の、シクロスポリンＡ、ならびにその代謝産物ＡＭ９およびＡＭ４Ｎの決定
ＰＫ試験の間に収集された糞便試料を、以前に記載されたＲＰ−ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによ
って分析した。その結果を表５４に示す。
【０７５６】
【表５４】
2020117526.tif 000059
【０７５７】
表５４における糞便データと、実施例９（表４２）の組成物を含有するＣａｐｍｕｌに
関して得られた糞便データとの比較は、実施例９のＣａｐｍｕｌ組成物がＣｒｅｍｏｐｈ
ｏｒを含有する比較組成物よりもはるかに低いシクロスポリン代謝をもたらしたことを示
す。これは、表５４におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ組成物と比較して表４２におけるＣａｐ
ｍｕｌ組成物に関する収集された糞便中の（ＡＭ９＋ＡＭ４Ｎ）代謝産物の低い相対％に
よって実証される。この差異は、試験したそれぞれの製剤に関して糞便試料中で測定され
たシクロスポリンと（ＡＭ４Ｎ＋ＡＭ９）の比を示す図１４において明確に実証される。
【０７５８】
Ｃａｐｍｕｌ  ＧＭＯ−５０を含む本発明の組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを含有する
組成物と比較して有意に少ないシクロスポリンＡ代謝をもたらした。したがって、本発明
の組成物は、組成物から放出されるシクロスポリンの全身および非全身代謝の減少の結果
として、結腸中でのより高い局部レベルのシクロスポリンをもたらす。本発明の組成物は
、治療効果を維持しながら、より低用量のシクロスポリンの投与を可能にし、それによっ
て、治療ウインドウをさらに増大させる。
【０７５９】
図１５は、本明細書に記載の２段階溶出試験を使用して、実施例９で用いられたＣａｐ
ｍｕｌ製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出プロファイルと、比較例１０で用いられたＣｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ組成物とを比較する。図１５は、Ｃａｐｍｕｌ組成物に関する放出プロファイル
、低速放出、および中速放出が２〜５時間では全て非常に類似していることを示す。この
時間に、組成物は小腸中でシクロスポリンを放出すると予想され、シクロスポリンの全身
および腸の両方でのＰ４５０代謝を受ける傾向がある。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出プロフ
ァイルにおける類似性にも拘わらず、図１４は、本発明のＣａｐｍｕｌ組成物が、界面活
性剤としてＣｒｅｍｏｐｈｏｒを含有する高速、中速および低速組成物と比較してシクロ
スポリンＡの代謝を有意に減少させたことを示す。さらに、Ｃａｐｍｕｌ組成物は、経口
投与後にＣｒｅｍｏｐｈｏｒ組成物よりも低いＡＵＣおよびＣｍａｘを示し、低いシクロ
スポリンへの全身性曝露を示している（表４４および表５３を参照）。
【０７６０】
実施例１１：エマルジョン安定性およびビーズ製剤：界面活性剤および界面活性剤濃度の
効果
異なる水相界面活性剤を含む組成物を調査した。異なる水相界面活性剤を、ＳＤＳと比
較した。３つの異なるファミリーの界面活性剤を選択して、試験した：スクロース脂肪酸
エステル、ｎ−アルキルスルホン酸ナトリウムおよび脂肪アルコールエトキシレート（Ｂ
ｒｉｊシリーズ）。
【０７６１】
実施例１に記載のように、油相と水相とを混合することにより、エマルジョンを調製し
た。油相は、本実施例の全てのエマルジョンの構成要素であった。混合したエマルジョン
水相は、３つの水性混合物のうちの１つであった。３つの水相は界面活性剤の量が異なり
、０．７％、１．３％および２．５％、ならびに水であった。油相と水相の混合物を、表
５５〜５７に示す。
【０７６２】
【表５５】
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【０７６３】
【表５６】
2020117526.tif 000061
【０７６４】
【表５７】
2020117526.tif 000062
【０７６５】
油相と水相とを、油相：水相比１：５で混合することにより、エマルジョンを調製した
。実験を３回実施した。Ｎ＝３。できるだけ現在の製造条件を再現するために、以下の手
順を実行した：
−  同一サイズのビーカーを使用して、実験間の最小限の変動を確保した。
−  同一の水中磁気撹拌棒をそれぞれのビーカーに入れて、一定の磁気撹拌下でエマル
ジョンを維持し、それぞれについて同じｒｐｍの撹拌速度を用いた。
−  ホットプレートを用いて、６５℃の一定のエマルジョン温度を維持した。
−  方法中にアルミホイルでカバーしてエマルジョンを維持した。
【０７６６】
エマルジョンの試料採取を、交叉汚染を避けるために使い捨てピペットを使用して様々
な時点で実行した。
【０７６７】
エマルジョン分析
使い捨てピペットを使用して、時間ゼロ（ｔ０）で開始する半時間間隔でそれぞれのエ
マルジョンから試料を引き出した。エマルジョンの液滴を、ホットプレート上で予め加熱
したガラススライド上に置いた。試料をカバースリップで被覆し、少量の圧力を印加して
、エマルジョンの薄いフィルムを形成させた。試料を室温まで固化させた後、結晶の存在
について調べるために偏光下、５０倍および１００倍対物レンズで見た。各時点で各エマ
ルジョンから取った３つの画像と共に光学顕微鏡写真として結果を記録した。試料エマル
ジョンならびにバックグラウンド油滴サイズ内での時間に対する結晶の成長およびサイズ
を示す画像を収集した。以下に示される表５８は、結晶化が観察された時点を与える。
【０７６８】
エマルジョンの顕微鏡写真により、液滴サイズならびに結晶形成の調査が可能になった
。より小さく、より均一な液滴サイズが好ましかった。これらの好ましい液滴特性は、い
くつかの試験したエマルジョン、特に、ｎ−オクチル硫酸ナトリウムおよびｎ−オクタデ
シル硫酸ナトリウムを含有するエマルジョンにおいて観察された。
【０７６９】
特定の時点でのそれぞれの界面活性剤に関するエマルジョンの顕微鏡写真を、図１６〜
図２２に示す。
【０７７０】
ビーズ形成
ビーズ形成が異なる界面活性剤によってどのように影響されたかを検査するために、ビ
ーズ形成を試みた。エマルジョン安定性実験が終結した時、エマルジョンを廃棄する前に
、Ｇｉｌｓｏｎピペットを使用して、各エマルジョンから試料（１ｍｌ）を引き出した。
冷蔵で保持した中鎖トリグリセリド油の冷却バス中に、一定の速度でエマルジョンを滴下
することにより、ビーズを形成させた。篩いを使用してビーズを回収し、容器内のティッ
シュペーパー上に置き、ティッシュペーパーで優しく叩いて、過剰の表面油を除去し、室
温で作業台上に一晩放置して乾燥させた。エマルジョンを冷却油の中に滴下するか、また
は冷却油の表面下にある場合はエマルジョンを排出することにより、球状または球状に近
いビーズが形成された場合、ビーズ形成が起こったと見なした。卵形または長いビーズの
形成は、ビーズ形成と見なさなかった。製造規模でＳｐｈｅｒｅｘ装備を使用したビーズ
生成と比較して、ここで用いられるビーズを生成する方法の手動の性質のため、この実験
室規模の研究でビーズを形成しない製剤は、事実、Ｓｐｈｅｒｅｘ装備を使用して処理さ
れた場合、ビーズを形成し得ることが認識されるべきである。
【０７７１】
【表５８】
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【０７７２】
陰イオン性界面活性剤、特に、ｎ−オクチル硫酸ナトリウムおよびｎ−オクタデシル硫
酸ナトリウムは、ドデシル硫酸ナトリウムのものと同等である安定性をもたらした。ｎ−
オクタデシル硫酸ナトリウムは、それぞれの濃度について最良の安定性をもたらした。非
イオン性界面活性剤は、エマルジョン安定性の増大を与えた１．３％水性濃度のＢｒｉｊ
Ｌ４を除いて、エマルジョン安定性をもたらしたが、ＳＤＳと比較して結晶化の開始が
より迅速であった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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