(57)【要約】【課題】水溶性アセトアミノフェン類似体の提供。【解決手段】本発明は、非経口投与に適する可能性がある、水溶性アセトアミノフェンプロドラッグおよび製剤を提供する。アセトアミノフェンプロドラッグを用いてアセトアミノフェンに対して反応性の疾患もしくは状態（発熱および／または疼痛など）を治療する方法、ならびにキット、単位用量、および追加の医薬品（単数または複数）との併用も提供する。一実施形態において、本発明は、本発明の化合物、ならびにオピオイド、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートからなる群より選択される化合物を含む製剤を提供する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００８年５月２０日に出願された、表題「Ｗａｔｅｒ−Ｓｏｌｕｂｌｅ
Ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎ  Ａｎａｌｏｇｓ」の米国仮出願第６１／０５４，７７４号（この内容は、それが以下にあたかも完全に示されているかのように、その全体が参考として本明細書に援用される）の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
アセトアミノフェン（ＵＳＡＮ）またはパラセタモール（ＩＮＮ）（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミドとして化学的に公知である）は、あらゆる病因の発熱、軽微および重度の疼痛（術後疼痛を含む）ならびに様々な痛みを管理するために一般的に用いられている解熱および鎮痛薬である。アセトアミノフェンは、忍容性が良好であり、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）または種々のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害薬などの他の鎮痛薬の多くの望ましくない作用（例えば、胃内壁の刺激、血小板および腎機能に対する有害作用、胎児動脈管閉塞合併症およびライ症候群）を有していない。
【０００３】
アセトアミノフェンは、虚血性損傷（すなわち、虚血ならびに虚血に続く再潅流によってもたらされる損傷）から組織を防護するのに有効であることも示された。モルモットにおいて、アセトアミノフェンは、３０分間の低血流全般心筋虚血（ｌｏｗ−ｆｌｏｗ  ｇｌｏｂａｌ  ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ  ｉｓｃｈｅｍｉａ）の後に６０分間の再潅流を受けた筋細胞におけるアポトーシスを減少させることが最近見いだされた（非特許文献１参照）。別の試験において、アセトアミノフェンは、脂質過酸化およびスーパーオキシドアニオン生成の両方を抑制し、脳虚血モデルにおけるキノリン酸により傷害されるラット海馬の構造の完全性の保持をもたらすことが見いだされた（非特許文献２参照）。その鎮痛適用と同様に、アセトアミノフェンによる虚血性疾患の治療の重要な要素は、治療的介入および最高治療血中濃度が発生する速度である。
【０００４】
オピオイドは、それらの優れた鎮痛特性および作用発現のため、臨床での広範な用途（例えば、術後疼痛を抑制する）を獲得した。しかし、特定のオピオイドの使用は、それらをさほど望ましいものではなくする、かなり有害な副作用（例えば、呼吸抑制、胆管けいれん、便秘、鎮静、依存症および乱用の可能性ならびに術後悪心および嘔吐等）をしばしば伴う。しかし、ＮＳＡＩＤの代替使用では、血液凝固が妨げられ、これは、活発な創傷治癒および血液凝固を必要とする術後の状況において極めて望ましくない（前述の副作用に加えて）。特に特定の臨床状況における特定のＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ阻害薬およびオピオイドの質が望ましくないため、アセトアミノフェンの有効な製剤を開発する必要性があった。
【０００５】
アセトアミノフェンの非経口製剤（例えば、静脈内製剤）は、臨床状況で特に有用であると思われる。経口製剤と比較して、静脈内ボーラスまたは皮下注射剤などのアセトアミノフェンの非経口剤形は、様々な治療上の利点があると思われる。例えば、非経口アセトアミノフェンは、術後回復および外傷などの状況において、比較的より速やかな作用の発現および投与の容易さを示す可能性がある。さらに、アセトアミノフェンは比較的短い半減期を有する（約２時間；非特許文献３参照）ので、経口投与でのアセトアミノフェンは多くが最高血中濃度に到達する前に身体から除去されるため、非経口投与でのアセトアミノフェンは、経口アセトアミノフェンより低用量で提供することができる。
【０００６】
非経口投与に適するアセトアミノフェンの剤形に対する要望にもかかわらず、経口剤形を超える有効な治療用アセトアミノフェンの開発は、限定されたものであった。非経口剤形の開発における主な障害は、アセトアミノフェンの水溶解度が低いこと（１００ｍＬ当たり約１．３ｇ）であった。アセトアミノフェンの固有の溶解度に対処するために、特許文献１は、水１００ｍＬ当たり５０ｇの報告水溶解度を有する、アセトアミノフェンの新規な水溶性ホスフェート誘導体（リン酸二水素４−アセトアミドフェニル）を開示している。しかし、このアセトアミノフェン誘導体は、誘導体から所望のアセトアミノフェン薬を得るためにアルカリホスファターゼおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏで約１５時間を必要とする（非特許文献４参照）ので、化学的および／または酵素的加水分解を容易に受けない（かつ、したがって臨床での使用に適さない）と報告されている。他のホスフェート含有プロドラッグは、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５および特許文献６ならびに２００７年１２月５日に出願された米国特許出願第１１／９９９，６６０号（ＵＳ２００８／０３１８９０５）に開示されている。
【０００７】
アセトアミノフェンのエステルプロドラッグであるＰｒｏｐａｃｅｔａｍｏｌ（登録商標）（４−アセトアミドフェニル２−（ジエチルアミノ）アセテート）は、ヨーロッパで開発され、アセトアミノフェンと比較したとき、劣った局所耐性プロファイルを有することが後に示された（９０％対５２％、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ、９４巻（５号）：６４２〜６４８頁、２００５年；４９％対０％、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  Ａｎａｌｇｅｓｉａ、１０１巻：９０〜９６頁、２００５年）。ヨーロッパで市販されている別のアセトアミノフェン製剤Ｐｅｒｆａｌｇａｎ（登録商標）は、比較的長期間（約１５分）にわたる注入用のアセトアミノフェンの大容量（１００ｍＬ）静脈内製剤である。これらの製剤は、耐性プロファイルまたは投与要件のため、最適な臨床用液剤ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第４，３２２，４１０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，９８５，８５６号明細書
【特許文献３】米国特許第６，２０４，２５７号明細書
【特許文献４】米国特許第６，４５１，７７６号明細書
【特許文献５】米国特許第６，８７２，８３８号明細書
【特許文献６】米国特許第７，２４４，７１８号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｈｅａｒｔ  Ｃｉｒｃ  Ｐｈｙｓｉｏｌ（２００７年）２９３巻：Ｈ３３４８〜Ｈ３３５５頁
【非特許文献２】Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ（２００６年）２１巻、（２〜３号）：１８０〜１９０頁
【非特許文献３】ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｌｍａｎのＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１年）第１０版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、７０４頁
【非特許文献４】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９８１年）２９巻（２号）：５７７〜５８０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって、小容量非経口投与に適するアセトアミノフェンプロドラッグなどの改善されたアセトアミノフェン型薬物の満たされていない明らかな必要性が依然として存在する。
【００１１】
本明細書で引用したすべての刊行物、特許、特許出願および他の参考文献の開示は、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
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の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物を提供する。いくつかの実施形態において、該化合物は、二ナトリウム塩またはその溶媒和物の形態である。
【００１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および担体を含む製剤を含む。いくつかの実施形態において、該製剤は、有効量の式（Ｉ）の化合物および担体を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、該担体は、非経口投与に適する担体のような薬学的に許容される担体である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにオピオイド、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベンゾジアゼピンおよび／またはバルビツレートを含む製剤を含む。いくつかの実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにコデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、アスピリン、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、カフェイン、トラマドール、デクストロプロポキシフェン、メチルヘキシタール（ｍｅｔｈｙｌｈｅｘｉｔａｌ）、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、プロポキシフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、ミソプロストール、メロキシカム、ピロキシカム、ドキシラミン、パマブロム（ｐａｍａｂｒｏｍ）、カリソプロドールおよび／またはブタルビタール（ｂｕｔａｌｂｉｔａｌ）を含む製剤を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、実質的に純粋な形態の式（Ｉ）の化合物を含む。
【００１７】
別の態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物を個体に投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患もしくは状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋および／または脳などの）、神経損傷等）を治療する方法を提供する。該方法のいくつかの実施形態において、該化合物を非経口的に投与する。いくつかの実施形態において、該化合物を静脈内投与する。いくつかの実施形態において、該化合物を筋肉内投与する。いくつかの実施形態において、該化合物を皮下投与する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物の製剤を個体に投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患もしくは状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋および／または脳などの）、神経損傷等）を治療する方法を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物を個体に投与することを含み、該化合物が、アセトアミノフェンと比較してアセトアミノフェンの作用の遅い発現をもたらす、個体におけるアセトアミノフェンの作用の発現を遅延させる方法を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物を個体に投与することを含み、該化合物がアセトアミノフェンと比較してアセトアミノフェン活性の持続をもたらす、個体におけるアセトアミノフェン活性を持続させる方法を提供する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を約３００ｍｇ〜約２．６ｇの用量で投与する。他の実施形態において、該化合物を約１．３ｇ〜約１．９ｇの用量で投与する。これらの実施形態のいくつかにおいて、投与容量は、約１〜２５ｍＬである。これらの実施形態のいくつかにおいて、投与容量は、約１０〜２０ｍＬである。いくつかの実施形態において、投与容量は、約１〜１０ｍＬである。いくつかの実施形態において、投与容量は、約５〜１０ｍＬである。これらの実施形態のいくつかにおいて、該用量を１日複数回投与する。他の実施形態において、該用量を１日おきに１回以下の頻度で投与する。
【００２２】
別の態様において、製剤が式（Ｉ）の化合物を含み、該化合物がアセトアミノフェンの溶解度と比較して高い溶解度（例えば、水溶解度）を示す、低容積／高濃度製剤を投与する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む製剤などの、低容積／高濃度製剤も本明細書で提供する。「低容積／高濃度」製剤は、所定の容積の担体が、入手できるまたはアセトアミノフェンを用いて得ることができるよりも高いモル濃度のプロドラッグを含む、担体およびプロドラッグを含む製剤を意味する。式（Ｉ）の化合物を例として考えると、低容積／高濃度のそのようなプロドラッグは、担体およびプロドラッグを含み、入手できるまたはアセトアミノフェンを用いて得ることができるよりも所定の容積の担体中に高いモル濃度のプロドラッグを含む製剤を意味する。本明細書で詳述するプロドラッグ（例えば、式（Ｉ）のプロドラッグまたはその塩もしくは前記のものの溶媒和物）の低容積／高濃度製剤を個体に投与することを含む、低容積／高濃度のアセトアミノフェンを供給する方法も提供する。１つの態様において、該方法は、個体に投与するときにアセトアミノフェンの速やかな放出（例えば、酵素開裂または加水分解による）をもたらすプロドラッグを投与することを必要とする。また、本明細書で詳述するプロドラッグを投与することにより、現在利用可能な用量を超える量でアセトアミノフェンの単回投与を行う方法を提供する。
【００２３】
別の態様において、アセトアミノフェンに対して反応性である状態の治療用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物の使用を提供する。別の態様において、アセトアミノフェンに対して反応性である状態の治療のための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物の使用を提供する。いくつかの変形形態において、状態は、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷または神経損傷である。
【００２４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物、および使用説明書を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、該説明書は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患または状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋および／または脳など）または神経損傷）の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００２５】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製剤および使用説明書を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、該説明書は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患または状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋および／または脳など）または神経損傷）の治療または予防のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式（Ｉ）
【化１１】
2020114876.tif 000004
の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または前記のものの溶媒和物。
（項目２）
前記化合物が、式（ＩＩ）
【化１２】
2020114876.tif 000005
の二ナトリウム塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
項目１または２に記載の化合物および担体を含む製剤。
（項目４）
有効量の項目１または２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む製剤。
（項目５）
前記担体が生理食塩水である、項目３または４に記載の製剤。
（項目６）
項目１または２に記載の化合物、ならびにオピオイド、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートからなる群より選択される化合物を含む製剤。
（項目７）
項目１または２に記載の化合物、ならびにコデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、アスピリン、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、カフェイン、トラマドール、デクストロプロポキシフェン、メチルヘキシタール、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、プロポキシフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、ミソプロストール、メロキシカム、ピロキシカム、ドキシラミン、パマブロム、カリソプロドールおよびブタルビタールからなる群より選択される化合物を含む製剤。
（項目８）
項目１または２に記載の化合物の実質的に純粋な形態。
（項目９）
個体に有効量の項目１または２に記載の化合物を投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患または状態を治療する方法。
（項目１０）
個体に項目３から７のいずれか一項に記載の製剤を投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患または状態を治療する方法。
（項目１１）
疾患または状態が、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷および神経損傷からなる群より選択される、項目９または１０に記載の方法。
（項目１２）
前記化合物を非経口投与する、項目９または１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記化合物を静脈内投与する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物を筋肉内投与する、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記化合物を皮下投与する、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
前記化合物の用量が約３００ｍｇ〜約２．６ｇである、項目９または１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記化合物の用量が約１．３ｇ〜約１．９ｇである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記用量の容積が約１ｍＬ〜約２５ｍＬである、項目１６または１７に記載の方法。
（項目１９）
前記用量の容積が約１０ｍＬ〜約２０ｍＬである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記用量の容積が約１ｍＬ〜約１０ｍＬである、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記用量の容積が約５ｍＬ〜約１０ｍＬである、項目１８に記載の方法。
（項目２２）
前記用量を１日１回より多く投与する、項目１６から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記用量を１日おきに１回以下の頻度で投与する、項目１６から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
薬剤として使用するための項目１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容される塩もしくは前記のものの溶媒和物。
（項目２５）
疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷または神経損傷の治療用の薬剤の製造のための項目１もしくは２に記載の１つもしくは複数の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩または前記のものの溶媒和物の使用。
（項目２６）
疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷または神経損傷の治療のための項目１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容される塩もしくは前記のものの溶媒和物の使用。
（項目２７）
項目１もしくは２に記載の化合物、および疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷または神経損傷の治療または予防における使用説明書を含む、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷または神経損傷の治療または予防用のキット。
（項目２８）
項目３から７のいずれか一項に記載の製剤、および疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷または神経損傷の治療または予防における使用説明書を含む、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷または神経損傷の治療または予防用のキット。
（項目２９）
項目１または２に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、低容積／高濃度製剤。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図１は、ヒト血漿中での１５μｇ／ｍＬのプロドラッグからのアセトアミノフェンの生成を示す図である。
【図２】図２は、ヒト血漿中での０．３μｇ／ｍＬのプロドラッグからのアセトアミノフェンの生成を示す図である。
【図３】図３は、親薬物アセトアミノフェンと比較した式（Ｉ）の化合物の時間依存性血漿濃度を用いたラットにおけるアセトアミノフェンの薬物動態学的プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明は、低容積／高濃度非経口投与、例えば、静脈内注射に有用である可能性がある、既存の療法と比べて１つまたは複数の改善された特性（水溶解度および／または作用の発現の増大など）を有するアセトアミノフェンプロドラッグを提供する。これらの化合物は、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋および／または脳など）または神経損傷などの、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患または状態の迅速な治療に特に適している可能性がある。
【００２８】
したがって、本発明は、１つの態様において、アセトアミノフェンプロドラッグである（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェート、または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載するアセトアミノフェンプロドラッグを用いて、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患もしくは状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋および／または脳など）または神経損傷など）を治療する方法を提供する。
【００３０】
プロドラッグのキット、製剤および単位剤形も提供する。
【００３１】
略語および定義
本明細書に記載するいくつかの化合物の命名法は、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ（登録）から入手可能なＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １０．０を用いて確認することができる。
【００３２】
「プロドラッグ」という用語は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの化学的および／または生物学的過程により（例えば、加水分解および／または酵素変換により）、それが使用される個体への投与後に活性化合物を供給する化合物を意味する。プロドラッグ自体は、活性であってよく、あるいは比較的に不活性であり、次により活性な化合物に変換されてもよい。本発明は、本明細書に記載するように、アセトアミノフェンのプロドラッグを含む。
【００３３】
本明細書で用いているように、「発現を遅延させること」または「遅発」は、同じ投与経路による同じ期間内の当該モル当量のアセトアミノフェンの投与と比較して、アセトアミノフェンプロドラッグによってもたらされる作用の発現までの時間の延長を意味する。例えば、プロドラッグであるリン酸二水素（４−アセトアミドフェノキシ）メチルからのアセトアミノフェンの放出の遅延は、個体への当該モル当量のアセトアミノフェンの投与と比較して、アセトアミノフェンへの全身曝露の遅延をもたらす可能性がある。
【００３４】
本明細書で用いているように、「活性を持続させること」又は「活性の持続」は、プロドラッグからアセトアミノフェンを放出させ又は別の方法で発生させるのに要する時間によってアセトアミノフェンプロドラッグによってもたらされる持続的作用を意味する。例えば、アセトアミノフェンプロドラッグであるリン酸二水素（４−アセトアミドフェノキシ）メチルの投与は、同じ投与経路による同じ期間にわたるアセトアミノフェンのモル当量の投与と比較して、アセトアミノフェンの持続的放出をもたらす可能性がある。「持続的放出」は、個体におけるアセトアミノフェン（又はその代謝物）の血中濃度が長い持続時間にわたり治療範囲（例えば、最小有効鎮痛濃度を上回るが、中毒レベルを下回る）又は範囲内に維持されるような速度でのアセトアミノフェンの放出を意味する。この状況での長い持続時間は、同じ経路により投与したモル当量の対応するアセトアミノフェンが治療範囲内のアセトアミノフェン（又はその代謝物）の血中濃度をもたらす時間より長いいかなる時間も意味する。
【００３５】
「保護基」は、次の特性を示す化学基を意味する。１）保護が望まれる計画された反応に対して安定である；２）所望の機能を発生させるために保護された基質から除去できる；および３）存在する、またはそのような計画された反応で生成する他の官能基（単数または複数）と適合性のある試薬により除去できる。本明細書に記載する方法に用いるための適切な保護基の選択は、当技術分野の通常の能力水準の範囲内である。適切な保護基の例は、内容を参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｒｅｅｎｅら（２００６年）ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ、第４版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）に見いだすことができる。「ヒドロキシ保護基」は、本明細書で用いているように、保護を用いる反応の後に化合物の残りの部分を乱すことなく除去することができる、「保護されたヒドロキシル」を生成するために遊離ヒドロキシ基を保護することができる基を意味する。具体例としてのヒドロキシ保護基は、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチル又はＴｒ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、３−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、ベンゾエート（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカーボネート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などを含むが、これらに限定されない。
【００３６】
本明細書で用いているように、「治療」、「治療すること」又は「治療する」は、臨床結果を含む、有益な又は所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益な又は所望の結果は、次のものの１つ又は複数を含むが、それらに限定されない：アセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の１つ若しくは複数の症状を低減すること、疾患若しくは状態の程度を軽減すること、疾患若しくは状態を安定化すること（例えば、疾患若しくは状態の悪化を予防又は遅延させること）、疾患若しくは状態の進行を遅延させること又は遅くすること、疾患状態若しくは状態を改善すること、疾患若しくは状態を治療するのに必要な１つ又は複数の他の薬剤の用量を減少させること、並びにアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態を有している又は有すると疑われる個体の生活の質を向上させることを含むが、これらに限定されない。疾患若しくは状態は、アセトアミノフェンに対して反応性である又は反応性であると考えられるものである（例えば、発熱及び／又は疼痛を伴う疾患若しくは状態）。疾患若しくは状態は、炎症を伴っていてもよい。疾患若しくは状態は、虚血性損傷であってよい。疾患若しくは状態は、神経損傷であってよい。一変形形態において、状態は、手術後疼痛及び／又は発熱である。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグ及び／又は該アセトアミノフェンプロドラッグを含む製剤は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態に関連する１つ又は複数の症状の重症度を、治療前の同じ対象における対応する症状と比較して、或いはアセトアミノフェンプロドラッグ及び／又は製剤の投与を受けない他の対象における対応する症状と比較して少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％のいずれかまで低下させる。「アセトアミノフェンに対して反応性」は、本明細書で用いているように、アセトアミノフェンにより治療することができる、疾患若しくは状態及び／又は疾患若しくは状態の症状を意味する。
【００３７】
本明細書で用いているように、「遅延させること」は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態、および／またはアセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の１つ若しくは複数の症状の発現を遅らせ、妨げ、遅くし、阻止し、安定化し、且つ／又は延期することを意味する。この遅延は、治療する疾患及び／又は個体の病歴によって、変動する時間であり得る。当業者には明らかなように、十分な又は著しい遅延は、個体がその疾患若しくは状態を発現しないという点で、実質的に予防を含む。アセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態の発現を「遅延させる」方法は、方法を用いないことと比較したとき、所与の時間枠における疾患若しくは状態の発現の確率を低下させ、且つ／又は所与の時間枠における疾患若しくは状態の程度を低減させる方法である。そのような比較は一般的に、統計的に有意な数の対象を用いた臨床試験に基づくものである。
【００３８】
本明細書で用いているように、「リスクがある」個体は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷）を発現するリスクがある個体である。「リスクがある」個体は、本明細書に記載された治療方法以前に、検出可能な疾患若しくは状態を有していてもよく又は有していなくてもよく、また、検出可能な疾患若しくは状態に関連する症状を示してもよく又は示さなくてもよい。「リスクがある」は、個体が、疾患若しくは状態の発現と相関する測定可能なパラメータである１つ又は複数のいわゆるリスク因子を有することを意味する。これらのリスク因子の１つ又は複数を有する個体は、これらのリスク因子（単数又は複数）のない個体よりその疾患若しくは状態を発現する高い確率を有する。
【００３９】
本明細書で用いているように、「薬学的に許容される」は、生物学的に又は他の点で望ましくないことはない物質を意味し、例えば、該物質は、顕著な望ましくない生物学的影響を何らもたらすことなく、或いはそれが含まれる組成物の他の成分のいずれかと有害な仕方で相互作用することなく、個体に投与される医薬組成物に混入させることができる（例えば、製造又は投与時に）。本明細書で用いているように、「薬学的に許容される担体」という用語は、例えば、個体（例えば、ヒト）への投与に適する当業者に公知の溶媒、安定化剤、ｐＨ調整剤、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ）、アジュバント、結合剤、希釈剤などを意味する。２つ以上の担体の組合せも本発明において考慮される。本明細書で述べるような、薬学的に許容される担体（単数又は複数）及び任意の追加の成分は、特定の剤形の意図する投与経路（例えば、経口、非経口）での使用に適合性があるべきである。そのような適合性は、特に本明細書に示す教示を考慮して、当業者により容易に認識されるであろう。薬学的に許容される担体又は賦形剤は、毒物学的及び製造試験の要求される基準を満たし、且つ／又は米国食品医薬品局により作成された不活性成分に関する指針（Ｉｎａｃｔｉｖｅ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｇｕｉｄｅ）に含まれていることが好ましい。
【００４０】
「有効量」という用語は、本明細書で用いているように、疾患若しくは状態を有する、又は有する疑いがある（例えば、症状及び／又は個体の知覚／感覚に基づき）、或いはその症状の１つ又は複数を示す個体における所望の薬理学的及び／又は生理学的効果をもたらす量を意味する。有効量は、疾患若しくは状態若しくはその症状の発生若しくは再発を完全若しくは部分的に予防することができ、且つ／又は疾患若しくは状態及び／又は疾患若しくは状態（例えば、疼痛）に起因する有害影響の完全若しくは部分的治癒の点で治療的であり得る。本明細書で述べる疾患若しくは状態（例えば、疼痛）に関して、有効量は、とりわけ、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患若しくは状態（例えば、疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷）に関連する症状の１つ又は複数をある程度まで低減し、且つ／又は軽減するのに十分な量を含み得る。特定の実施形態において、個体に予防的に投与するなどの場合、有効量は状態を予防するのに十分である。有効量は、治療する根底にある状態の根絶若しくは改善、及び／又は個体が依然として根底にある疾患若しくは状態に罹患していることがあるにもかかわらず、個体が感覚若しくは状態の改善（例えば、疼痛強度及び／又は持続時間の低減）を報告するように根底にある状態に関連する症状の１つ又は複数の根絶若しくは改善を含む。有効量はまた、疾患若しくは状態の改善が実現されるかどうかにかかわりなく、疾患若しくは状態の進行を停止又は遅くすることを含む。
【００４１】
「有効量」は、投与する組成物、治療／予防する状態（例えば、疼痛の種類）、治療若しくは予防する状態の重症度、個体の年齢、身体の大きさ、体重及び相対的健康、投与の経路及び形態、担当医師若しくは獣医師の決定（該当する場合）並びに本明細書に記載されている教示を考慮して、当業者により十分に理解される他の要因によって異なる可能性がある。有効量は、例えば、１つ又は複数の臨床的、生理学的、生化学的、組織学的、電気生理学的及び／又は行動評価からのデータを用いることによって評価することができる。
【００４２】
当技術分野で理解されているように、「有効量」は、１回又は複数回の用量においてであってよい。すなわち、所望の治療エンドポイントを達成するために単回用量又は複数用量が必要である可能性がある。有効量は、１つ又は複数の追加の医薬品を投与する状況で考慮することができ、１つ又は複数の追加の医薬品と併用して、１つ又は複数の望ましい又は有益な結果が達成される可能性がある又は達成される場合に、アセトアミノフェンプロドラッグを有効量で投与することを考慮することができる。
【００４３】
本明細書で述べる治療及び／又は予防の方法並びにそのアセトアミノフェンプロドラッグの使用について用いる場合、「それを必要とする」個体は、治療すべき疾患若しくは状態と診断され、それについて以前に治療を受け、且つ／又はそれを有することが疑われた個体であってよい。予防に関しては、それを必要とする個体は、疾患若しくは状態のリスク（例えば、状態の家族歴、状態のリスクを示唆する生活要因など）がある個体であってもよい。
【００４４】
いくつかの変形形態において、該個体は、本明細書で述べた１つ又は複数の疾患若しくは状態及び／又はその症状を有すると識別されている。熟練した医師による該疾患若しくは状態及び／又はその症状の識別は、当技術分野において日常的業務（例えば、アレルギー、感冒、咳、かぜ、疼痛などの検出）であり、例えば、疼痛、発熱などのため、個人又は他者によっても疑われる可能性がある。
【００４５】
いくつかの実施形態において、該個体は、本明細書で述べたような疾患若しくは状態の１つ又は複数にかかりやすいと識別された。個体の感受性は、遺伝子プロファイリング、家族歴、病歴（例えば、関連状態の出現）、生活様式又は習慣を含むが、これらに限定されない、当業者により認識されている多くのリスク因子及び／又は診断アプローチのいずれか１つ又は複数に基づくものであってよい。
【００４６】
いくつかの実施形態において、個体は、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、げっ歯類又は霊長類を含むが、これらに限定されない、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は霊長類である。いくつかの実施形態において、霊長類はヒトである。いくつかの実施形態において、個体は、成人、小児、乳児及び未熟児を含むヒトである。いくつかの実施形態において、個体は非哺乳動物である。いくつかの変形形態において、霊長類はチンパンジー及び他の類人猿並びにサル種などのヒト以外の霊長類である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタなどの家畜；ウサギ、イヌ及びネコなどのペット；ラット、マウス及びモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物などである。いくつかの実施形態において、個体は、鳥などを含むが、これらに限定されない非哺乳動物である。「個体」という用語は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【００４７】
本明細書で用いているように、「併用療法」は、アセトアミノフェンプロドラッグを含む第１の療法と疾患若しくは状態を治療、安定化、予防及び／又は遅延させるのに有用な第２の療法（例えば、手術及び／又は追加の医薬品）との併用を意味する。他の化合物「との併用」投与は、同じ又は異なる経路による、逐次的、同時又は連続的な、同じ又は異なる組成物での投与を含む。一変形形態において、併用療法は、アセトアミノフェンプロドラッグ及びアセトアミノフェンを含んでいてよい。いくつかの実施形態において、併用療法は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体若しくは賦形剤、薬学的に活性ではない化合物及び／又は不活性物質を場合によって含む。
【００４８】
本明細書で用いているように、「追加の医薬品」という用語は、治療効果を発現させるために投与されるアセトアミノフェンプロドラッグ以外の活性薬（例えば、他の薬物、アセトアミノフェン自体）をいう。追加の医薬品（単数又は複数）は、（１）アセトアミノフェンプロドラッグが治療若しくは予防することを意図されている疾患若しくは状態（例えば、疼痛）に関連した治療効果、（２）根底にある状態の症状を治療若しくは予防すること、（３）アセトアミノフェンプロドラッグの投与の副作用の出現若しくは重症度を低減すること、及び／又は（４）アセトアミノフェンに対して反応性ではない、又はアセトアミノフェンに対する反応性が比較的より低い疾患若しくは状態（例えば、不眠、不安、うつ、炎症、悪心及び／又は嘔吐）に関連した治療効果を目的とするものであってよい。
【００４９】
本明細書における値又はパラメータの「約」への言及は、当値又はパラメータそれ自体を対象とする変形形態を含む（且つ記載する）。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を含む。
【００５０】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いているように、単数形「ａ」、「ｏｒ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上他の状態に明確に示されていない限り、複数の言及を含む。本明細書で述べる本発明の態様及び変形形態は、態様及び変形形態「からなる」及び／又は「本質的にからなる」ことが理解される。
【００５１】
他の状態に定義又は文脈上明確に示されていない限り、本明細書で用いている全ての技術及び科学用語並びに略語は、本発明が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。
【００５２】
アセトアミノフェンプロドラッグ
本発明は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患もしくは状態の治療に有用である可能性があるアセトアミノフェンプロドラッグを含む。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグは、リンカーを介してアセトアミノフェンヒドロキシル基に結合しているホスフェート基を含む。いくつかの実施形態において、リンカーは、アルキレンリンカー（例えば、メチレン）である。本発明のいくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグは、以下の式のものである。
【００５３】
【化２】
2020114876.tif 000006
いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグは、以下の式のものである。
【００５４】
【化３】
2020114876.tif 000007
いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグは、実質的に純粋な形態である。特に指定しない限り、「実質的に純粋」は、１５％以下の不純物を含むプロドラッグの調製物を意味し、不純物は、アセトアミノフェンプロドラッグおよびアセトアミノフェンのみ以外の化合物を意味するが、アセトアミノフェンおよび／または他の形態のプロドラッグ（例えば、プロドラッグの異なる塩または塩ではない形態）を含まない。１つの変形形態において、実質的に純粋なプロドラッグの製剤を提供し、該製剤は、２５％以下の不純物、または２０％以下の不純物、または１０％以下の不純物、または５％以下の不純物、または３％以下の不純物、または１％以下の不純物、または０．５％以下の不純物を含む。
【００５５】
本発明はまた、本明細書に記載するアセトアミノフェンプロドラッグのすべての溶媒和物、水和物および／または塩（例えば、薬学的に許容される塩）の形態ならびに前述のものを用いる方法を含む。いくつかの実施形態において、本発明のアセトアミノフェンプロドラッグは、溶媒和されていない形態ならびに溶媒和された形態（すなわち、溶媒和物）で存在することができる。該アセトアミノフェンプロドラッグは、水和された形態（すなわち、水和物）も含み得る。
【００５６】
本発明は、本明細書に記載する化合物のすべての塩、ならびに化合物のそのような塩を用いる方法を含む。本発明はまた、本明細書に記載する化合物のいずれかの塩のすべての非塩形、ならびに本明細書で名称を挙げる化合物のいずれかの塩の他の塩を含む。いくつかの実施形態において、該化合物の塩は、薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」は、遊離化合物の生物学的活性を保持しており、個体（例えば、ヒト）に薬物または薬剤として投与することができる塩である。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属により一置換または二置換されている。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグは、リン酸一アルカリ塩（例えば、リン酸一ナトリウム塩）である。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグは、リン酸二アルカリ塩（例えば、リン酸二ナトリウム塩）である。化合物の塩基性官能基の所望の塩は、化合物を酸で処理することによる当業者に公知の方法により調製することができる。化合物の酸性官能基の所望の塩は、化合物を塩基で処理することによる当業者に公知の方法により調製することができる。酸性化合物の無機塩の例は、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、ビスマス塩およびカルシウム塩などのアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩ならびにアルミニウム塩を含むが、これらに限定されない。酸性化合物の有機塩の例は、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミンおよびトリエチルアミン塩を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグは、アセトアミノフェンと比較したとき、高い溶解度を示す。例えば、室温での水中のアセトアミノフェンの溶解度は、約１３ｍｇ／ｍＬであるのに対して、室温での水中の（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートおよび（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウムの溶解度は、それぞれ約１４５ｍｇ／ｍＬおよび１６０ｍｇ／ｍＬである。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグは、アセトアミノフェンと比較したとき、適用可能であれば、低い生物活性を示すか、または全く示さず、または、受容体に対する低い親和力を示すか、または全く示さない。
【００５８】
本明細書に記載するアセトアミノフェンプロドラッグは、ある種の条件下（例えば、貯蔵および／または生理食塩溶液の形態での調製時）では比較的安定である可能性があるが、他の条件下（例えば、個体への投与などのｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ系への導入後）ではそれらの親薬物に変換される。いくつかの実施形態において、プロドラッグ（例えば、血漿中約０．３ｎｇ／ｍＬもしくは約１５ｎｇ／ｍＬ、または血漿中約０．３ｎｇ／ｍＬもしくは約１５ｎｇ／ｍＬの間の例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグ）は、３７℃で約１分、５分、１０分、１５分、２０分、または３０分、または４５分、または１時間後にアセトアミノフェンへの１０％、または１５％、または２０％、または２５％、または３０％、または３５％、または４０％、または４５％、または５０％、または６０％、または７５％超の変換ができる。いくつかの実施形態において、プロドラッグ（例えば、ヒト血漿中約０．３ｎｇ／ｍＬもしくは約１５ｎｇ／ｍＬ、またはヒト血漿中約０．３ｎｇ／ｍＬもしくは約１５ｎｇ／ｍＬの間の例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグ）は、３７℃で約１時間後にアセトアミノフェンへの約３０％または約４５％超の変換ができる。これらの実施形態のいくつかにおいて、アセトアミノフェンプロドラッグは、室温の水、プロピレングリコールおよび／または生理食塩水中でアセトアミノフェンへの前記変換ができない。例えば、これらの実施形態のいくつかにおいて、該プロドラッグは、室温の水またはプロピレングリコール中で３０分または６０分で親化合物への約５％、または１０％、または２０％、または２５％、または３０％、または４０％、または６０％、または７０％超の変換ができない。１つの実施形態において、３７℃のヒト血漿中約１５ｎｇ／ｍＬ（または約０．３ｎｇ／ｍＬ、または０．３ｎｇ／ｍＬ〜１５ｎｇ／ｍＬ）の濃度の式ＩまたはＩＩのアセトアミノフェンプロドラッグは、４５分で親薬物に３０％超変換することができ、室温の水中で同じ濃度で４５分で３０％超の変換ができない。いくつかの実施形態において、プロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩのアセトアミノフェンプロドラッグ）は、同じ曝露時間後に室温の水と比較して３７℃のヒト血漿中で親薬物への少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％または９０％高い変換ができる。
【００５９】
合成方法
本発明の化合物は、当業者が精通している多くの方法を用いて調製することができる。下の論議は、本発明の化合物を組み立てるのに使用できる１つの方法を例示するために提示するものであり、本発明の化合物を調製するのに有用な反応もしくは反応系列および／または条件の範囲を限定するものではない。
【００６０】
本発明の標的化合物は、下のスキームＩに示すように容易に入手できるアセトアミノフェンから始めることによって合成することができる。
【００６１】
【化４】
2020114876.tif 000008
スキームＩに示すように、水素化ナトリウムによる、そして続くクロロメチルメチルスルフィドによるアセトアミノフェンの処理により、対応するチオエーテルが得られ、ハロゲン化剤（Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）またはＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）など）の存在下でジベンジルホスフェートまたはジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェートなどの二保護ホスフェートを加えることにより、これを保護ホスフェートに変換することができる。還元条件下での脱保護の後のナトリウム塩などの所望の塩への変換により、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウムが得られる。あらゆる適切な保護基および脱保護の付随条件を用いることができる。
【００６２】
本発明は、本明細書に記載するプロドラッグを調製する方法も含む。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物
【００６３】
【化５】
2020114876.tif 000009
を調製する方法を提供し、上記方法は、
（ａ）式ＳＩ−Ａの化合物
【００６４】
【化６】
2020114876.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物を適切な溶媒中でハロメチルスルフィドと反応させる工程、
（ｂ）工程（ａ）により生成した化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは前記のものの溶媒和物を適切な溶媒中で二保護ホスフェートと反応させる工程、および
（ｃ）工程（ｂ）により生成した化合物の二保護ホスフェートを脱保護する工程
を含む。
【００６５】
式Ｉの化合物を調製する方法の工程（ａ）のいくつかの実施形態において、ハロメチルスルフィドはクロロメチルメチルスルフィドである。工程（ａ）のいくつかの実施形態において、適切な溶媒は、ＨＭＰＡである。工程（ａ）のいくつかの実施形態において、反応は、ＮａＨをさらに含む。式Ｉの化合物を調製する方法の工程（ｂ）のいくつかの実施形態において、二保護ホスフェートは、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェートまたはジベンジルホスフェートである。工程（ｂ）のいくつかの実施形態において、適切な溶媒は、ＴＨＦである。工程（ｂ）のいくつかの実施形態において、反応は、ＮＩＳまたはＮＢＳをさらに含む。式Ｉの化合物を調製する方法の工程（ｃ）のいくつかの実施形態において、脱保護は、還元条件を含む。工程（ｃ）のいくつかの実施形態において、脱保護は、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｈ２を用いることを含む。工程（ｃ）のいくつかの実施形態において、脱保護は、酸性条件を含む。工程（ｃ）のいくつかの実施形態において、脱保護は、酢酸による処理を含む。工程（ｃ）のいくつかの実施形態において、適切な溶媒は、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）である。
【００６６】
製剤
本明細書で述べるアセトアミノフェンプロドラッグは、単独又は１つ若しくは複数の追加の医薬品と一緒に、賦形剤（例えば、１つ又は複数の賦形剤）、抗酸化剤（例えば、１つ又は複数の抗酸化剤）、安定化剤（例えば、１つ又は複数の安定化剤）、保存料（例えば、１つ又は複数の保存料）、ｐＨ調整及び緩衝剤（例えば、１つ若しくは複数のｐＨ調整及び／又は緩衝剤）、張度調整剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、１つ又は複数の張度調整剤）、粘稠化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（例えば、１つ又は複数の粘稠化剤）、懸濁化剤（例えば、１つ又は複数の懸濁化剤）、結合剤（例えば、１つ又は複数の結合剤）、増粘剤（例えば、１つ又は複数の増粘剤）等などの添加剤を含む製剤（薬学的組成物を含む）中に存在することができる。ただし、追加の成分は、治療する特定の疾患若しくは状態について薬学的に許容される。いくつかの実施形態において、製剤は、本明細書で述べるような追加の成分の２つ以上（例えば、２、３、４、５、６、７、８又はそれ以上の追加成分）の組合せを含んでいてよい。いくつかの実施形態において、添加剤は、例えば、カルシウム、リン酸塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等並びにそれらの任意の２つ以上の組合せなどの処理剤並びに薬物送達調整剤及び促進剤を含む。他の適切な薬学的に許容される賦形剤は、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ、Ｍａｒｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、第１８版（１９９６年）並びにＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、第２０版（２００３年）及び第２１版（２００５年）に記載されている。
【００６７】
製剤は、治療する状態、投与する化合物の量、個体の状態及び本明細書に示す教示を考慮して当業者により容易に明らかになるであろう他の変数によって異なることがあり、或いは調整することができる。
【００６８】
いくつかの実施形態において、製剤（例えば、非経口投与に適用できる製剤）は、約３．５〜約９．５、又は約４．５〜約８．５、又は約５．０〜約９．０、又は約５．５〜約８．５、又は約６．０〜約８．０、又は約６．５〜約８．０、又は約７．０〜約８．０、又は約７．４のｐＨを有する水性製剤である。
【００６９】
本明細書で述べる式ＩまたはＩＩのプロドラッグおよび生理食塩水を含む製剤を提供する。一態様において、そのような製剤は、生理的ｐＨ（約７．４）にある。そのような製剤は、貯蔵及び後の使用に適し、プロドラッグは、長期間（例えば、貯蔵中）完全な状態のままで、個体（例えば、成人、小児又は乳児）への投与後にアセトアミノフェンへ変換され得る。いくつかの実施形態において、プロドラッグを乾燥粉末として貯蔵し、投与前に乾燥粉末を生理食塩水に溶解することによって製剤を調製する。一態様において、例えば、アセトアミノフェンの約５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１２５ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、１７５ｍｇ／ｍＬ又は２００ｍｇ／ｍＬのいずれかのモル当量を含むプロドラッグ製剤を提供する。ここで、モル当量は、完全な変換によって、示された量のアセトアミノフェンを生じさせるプロドラッグの量である。本明細書で述べるプロドラッグのいずれかの量（例えば、用量）に関して、アセトアミノフェンの当該量についてモルプロドラッグ当量（ｍｏｌａｒ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）も考慮する。例えば、約５ｍＬ、１０ｍＬ又は１５ｍＬのいずれかまで（例えば、約１４５０ｍｇ〜約１６００ｍｇのアセトアミノフェンのモルプロドラッグ当量）の単一ボーラス製剤も提供する。
【００７０】
キット
本発明はまた、アセトアミノフェンに対して反応性である状態（例えば、疼痛）の治療又は予防に有用な物質を含むキットを提供する。キットは、本発明のアセトアミノフェンプロドラッグ並びに使用説明書を含んでいてよい。キットは、ラベル付きの容器を含んでいてよい。適切な容器は、例えば、ビン、バイアル及び試験管などである。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料により構成されていてよい。容器は、アセトアミノフェンプロドラッグ又はアセトアミノフェンプロドラッグの製剤（例えば、１つ又は複数の追加の医薬品をさらに含む製剤）を保持し得る。容器上のラベルは、アセトアミノフェンプロドラッグ又は製剤がアセトアミノフェンに対して反応性である状態（例えば、疼痛）を治療又は抑制するために用いられることを示してよく、本明細書で述べるようなｉｎ
ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏでの使用に関する指示も示してよい。
【００７１】
本発明はまた、本発明の本明細書で述べるアセトアミノフェンプロドラッグの１つ又は複数を含むキットを提供する。いくつかの実施形態において、本発明のキットは、上述の容器を含む。他の実施形態において、本発明のキットは、上述の容器及び緩衝剤を含む第２の容器を含む。キットは、他の緩衝剤、希釈剤、フィルター、針、注射器などの商業的及び使用者の観点から望ましい他の物質、及び本明細書で述べるいずれかの方法を実施することに関する指示を含む添付文書をさらに含んでいてよい。
【００７２】
他の態様において、キットは、例えば、アセトアミノフェンに対して反応性である１つ又は複数の状態（例えば、疼痛及び／又は発熱）を有する個体を治療すること、或いは１つ又は複数のそのような状態を抑制することを含む、本明細書で述べる方法のいずれかに用いることができる。
【００７３】
特定の実施形態において、キットは、本明細書で開示する、投与量の少なくとも１つの製剤を含んでいてよい。一態様において、剤形は、４ｇ／日のアセトアミノフェンのモル当量を超える用量に対応する。キットは、その製剤の送達の手段も含んでいてよい。
【００７４】
キットは、本明細書で述べる製剤と併用するための追加の医薬品を含んでいてよい。いくつかの変形形態において、追加の医薬品（単数又は複数）は、１つ又は複数の鎮痛薬であってよい。これらの薬剤は、別個の形で、或いは本発明の化合物と混合して提供することができ、ただし、そのような混合が該医薬品又は本明細書で述べる製剤の有効性を低下させず、投与経路と適合性があるものとする。同様に、キットは、補助療法用の追加の薬剤又は本明細書で述べる状態の治療若しくは予防に有効であると当業者に公知の他の薬剤を含んでいてよい。
【００７５】
キットは、本発明のアセトアミノフェンプロドラッグを含む製剤の調製及び／又は投与に関する適切な説明を場合によって含んでいてよい。製剤の起こり得る副作用を詳述する情報及び任意の他の関連情報も同封することができる。説明は、印刷物、ビデオテープ、コンピュータ可読ディスク、光ディスク又はインターネットに基づく説明への指示を含むが、これらに限定されない任意の適切な形式のものであってよい。
【００７６】
本発明の他の態様において、本明細書で開示するような、投与量の組成物を含む第１の容器、及び使用説明書を含む、本明細書で述べる疾患若しくは状態（例えば、疼痛および／または発熱）に罹患している、又は罹患しやすい個体を治療するためのキットを提供する。容器は、当技術分野で公知であり、静脈内製剤の貯蔵及び送達に適するもののいずれかであってよい。特定の実施形態において、キットは、個体に投与する製剤の調製のための薬学的に許容される担体、希釈剤、アジュバント等を含む第２の容器をさらに含む。
【００７７】
１〜３日、１〜５日、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月又はそれ以上などの長期間にわたり個体に対して有効な治療を提供するのに十分な投与量の本明細書で述べる化合物（その製剤を含む）を含むキットも提供することができる。
【００７８】
キットは、単位剤形又は反復使用剤形（ｍｕｌｔｉ−ｕｓｅ  ｆｏｒｍ）で包装されている本明細書で述べるような組成物を含んでいてよい。キットは、単位剤形の複数単位を含んでいてもよい。
【００７９】
治療の方法
本発明のアセトアミノフェンプロドラッグは、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態（例えば、疼痛及び／又は発熱）を治療するために用いることができる。一実施形態において、本発明は、有効量のアセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）を個体に投与することを含む、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、個体は、アセトアミノフェンに対して反応性である疾患又は状態を発現するリスクがある。いくつかの実施形態において、有効量のアセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）を個体に投与することを含む、個体における疼痛、発熱、炎症、虚血性損傷（心筋及び／又は脳など）又は神経損傷を治療する方法を提供する。一変形形態において、個体は、術後であり、術後疼痛を有するか、又は有すると考えられるか、又は発現した。一変形形態において、術後疼痛に対してプロドラッグを予防的に投与する。一変形形態において、個体は、アセトアミノフェンの経口投与に適していない。
【００８０】
本発明は、急性及び慢性疼痛を含むあらゆる病因の疼痛、並びにアセトアミノフェン鎮痛薬が処方されるあらゆる疼痛を治療する方法を含む。疼痛の例としては、手術後疼痛、術後疼痛（歯痛（ｄｅｎｔａｌ  ｐａｉｎ）を含む）、片頭痛、頭痛及び三叉神経痛、熱傷、創傷又は腎結石に伴う疼痛、外傷（外傷性頭部損傷を含む）に伴う疼痛、神経障害性疼痛（例えば、末梢神経障害及び帯状疱疹後神経痛）、筋骨格障害、挫傷、捻挫、打撲傷、骨折、筋痛症など、関節リウマチ、変形性関節症、膀胱炎、膵炎、炎症性腸疾患、強直性脊椎炎、血清陰性（非リウマチ様）関節症、関節外リウマチ及び関節周囲障害に伴う疼痛、並びに癌に伴う疼痛（「突出痛」及び末期癌に伴う疼痛を含む）などがある。炎症性成分（上述のものの一部に加えた）に伴う疼痛の例は、リウマチ性疼痛、粘膜炎及び月経困難に伴う疼痛などである。いくつかの変形形態において、本発明の方法及び製剤は、手術後疼痛及び／または癌疼痛の治療又は予防に用いる。いくつかの変形形態において、本発明の方法及び組成物は、手術、外傷、変形性関節症、関節リウマチ、腰痛、線維筋痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、ＨＩＶ関連神経障害及び複合性局所疼痛症候群に伴う疼痛からなる群より選択される疼痛の治療又は予防に用いる。
【００８１】
いくつかの変形形態において、本発明の方法及び組成物（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）は、疼痛及び／又は発熱（例えば、成人、小児及び／又は乳児における）の治療又は予防に用いる。いくつかの実施形態において、本発明の方法及び組成物（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）は、急性疼痛（例えば、成人、小児及び／又は乳児の整形外科手術などの手術後の急性疼痛）などの疼痛の治療に用いる。いくつかの実施形態において、本発明の方法及び組成物（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）は、発熱、例えばエンドトキシン誘発性発熱（例えば、成人、小児及び／又は乳児におけるエンドトキシン誘発性発熱）の治療又は予防に用いる。いくつかの実施形態において、本発明の方法及び組成物（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）は、小児及び／又は乳児における発熱の治療又は予防に用いる。いくつかの実施形態において、発熱は、軽度発熱、中等度発熱、高度発熱及び超高熱から選択される。いくつかの実施形態において、発熱は、ペル−エプスタイン熱、稽留熱、間欠熱及び弛張熱から選択される。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、個体に有効量のアセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）を投与することを含み、プロドラッグがアセトアミノフェンと比較してアセトアミノフェンの作用のより遅い発現をもたらす、アセトアミノフェン療法を必要とする個体におけるアセトアミノフェンの作用の発現を遅延させる方法を含む。１つの変形形態において、アセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）の投与は、アセトアミノフェンの投与と比較して、親薬物の作用の発現を約５分、または１０分、または１５分、または３０分、または１時間、または２時間、または３時間、または４時間、または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１８時間、または２４時間超遅延させる。いくつかの実施形態において、本発明は、親薬物の発現の遅れがほとんどまたは全くないことを含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、個体に有効量のアセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）を投与することを含み、プロドラッグがアセトアミノフェンと比較してアセトアミノフェンの活性の持続をもたらす、アセトアミノフェン療法を必要とする個体におけるアセトアミノフェンの活性を持続させる方法を含む。１つの変形形態において、アセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、（４−アセトアミドフェノキシ）メチルホスフェートまたは（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウム）の投与は、アセトアミノフェンの投与と比較して、活性を約５分、または１０分、または１５分、または３０分、または１時間、または２時間、または３時間、または４時間、または６時間、または８時間、または１０時間、または１２時間、または１８時間、または２４時間超持続させる。いくつかの実施形態において、本発明は、アセトアミノフェンの投与と比較して、活性の持続がほとんどまたは全くないことを含む。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、アセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグ）を投与することを含み、アセトアミノフェンプロドラッグがアセトアミノフェンに変換する、個体にアセトアミノフェンを供給する方法を含む。プロドラッグがｉｎ  ｖｉｖｏでアセトアミノフェンに変換する、アセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグ）を投与することにより個体にアセトアミノフェンを供給する方法も提供する。１つの態様において、プロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグ）は、投与後約１、５、１０、１５または３０分以内にアセトアミノフェンへの変換をもたらす。変換は、本明細書における実験の項に詳述するものを含む、当技術分野で公知の技術により測定することができる。いくつかの実施形態において、本発明は、個体に有効量のアセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグ）を投与することを含み、プロドラッグの約１０％、または１５％、または２０％、または２５％、または３０％、または３５％、または４０％、または４５％、または５０％、または６０％、または７５％、または８５％、または９０％、または９５％超が投与後約１分、３分、５分、１０分、２０分、または３０分、または４５分、または１時間未満の後にアセトアミノフェンに変換される、個体（例えば、アセトアミノフェン療法を必要とする個体）にアセトアミノフェンを供給する方法を含む。いくつかの実施形態において、該方法は、個体に有効量のアセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグ）を投与することを含み、プロドラッグの約１０％または約２０％超が投与後約１分または約３分未満の後にアセトアミノフェンに変換される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、個体に（例えば、静脈内に）有効量のアセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグ）を投与することを含み、アセトアミノフェンの得られる濃度（例えば、投与後約１０分、または２０分、または３０分、または４５分、または１時間、または２時間、または３時間のいずれかで）が、同じ条件下でのアセトアミノフェンのみの投与と比較したとき、約５０％、または４０％、または３０％、または２５％、または２０％、または１５％、または１０％、または５％未満の範囲内である、個体（例えば、アセトアミノフェン療法を必要とする個体）にアセトアミノフェンを供給する方法を含む。例えば、いくつかの実施形態において、個体に有効量のアセトアミノフェンプロドラッグ（例えば、式ＩまたはＩＩのプロドラッグ）を静脈内投与することを含み、アセトアミノフェンまたはその代謝物の得られる濃度（例えば、投与後約３０分または１時間で）が、同じ条件下でのアセトアミノフェンのみの投与と比較したとき、約１５％または約５％未満の範囲内である、アセトアミノフェン療法を必要とする個体にアセトアミノフェンを供給する方法を提供する。
【００８６】
併用療法
本明細書に記載のアセトアミノフェンプロドラッグを、症状の発生及び／又は重症度及び／又はその臨床発現をさらに低減するための１つ若しくは複数の追加の医薬品、並びに根底にある状態を治療又は予防するための追加の医薬品を含む、本明細書で述べ、当技術分野で公知である１つ若しくは複数の追加の医薬品とともに、或いは追加の治療様式とともに（例えば、その前に、それと同時に、又はその後に）処方し、且つ／又は投与することができる。本明細書で述べるようなアセトアミノフェンプロドラッグは、追加の医薬品の１つ若しくは複数の投与の前、それと同時に、又はその後に投与することができる。本明細書で述べるアセトアミノフェンプロドラッグは、状態又は治療計画に関連する症状を軽減するための薬剤とともに（例えば、その前に、それと同時に、又はその後に）投与することもできる。
【００８７】
本発明の製剤及び方法のいくつかの実施形態において、アセトアミノフェンプロドラッグを１つ又は複数の追加の医薬品と併用する。代表的な追加の医薬品としては、オピオイド（天然、半合成又は合成）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ベンゾジアゼピン、バルビツレート及びカフェインなどの他の化合物などがある。本発明のプロドラッグとの併用が考慮される化合物の例は、コデイン、モルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、アスピリン、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、カフェイン、トラマドール、デクストロプロポキシフェン、メチルヘキシタール、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、プロポキシフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、エトドラク、ジクロフェナク、ミソプロストール、メロキシカム、ピロキシカム、ドキシラミン、パマブロン、カリソプロドールおよびブタルビタールを含むが、これらに限定されない。
【００８８】
組み合わせ製剤の１つの可能な利点は、製剤が、アセトアミノフェンの中毒又はほぼ中毒量レベルに接近させることなくアセトアミノフェンの天井効果を超える鎮痛を誘導する可能性があるという点である。アセトアミノフェンプロドラッグとジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピン又は他のあらゆるベンゾジアゼピンとの組合せは、例えば、痛覚脱失の治療に加えて、術前又は術後不安の治療に用いることができる。そのような組合せは、歯科手術（例えば、臼歯の抜歯）に特に有用である。
【００８９】
本発明のアセトアミノフェンプロドラッグと併用される上の追加の医薬品は、ＰＨＹＳＩＣＩＡＮＳ’  ＤＥＳＫ  ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ  （ＰＤＲ）、第５３版（１９９９年）に示されているような治療量で、又は当業者に公知であるような治療上有用な量で用いることができる。
【００９０】
本発明のアセトアミノフェンプロドラッグの１つ又は複数とともに投与される追加の医薬品（例えば、鎮痛薬）は、推奨最大臨床用量又はより低い用量で投与することができる。本発明の製剤中の追加の医薬品の用量レベルは、所望の治療応答を得るように、投与経路、疾患の重症度並びに患者の特性及び応答によって変化させることができる。組合せは、別個の製剤として、又は両薬剤を含む単一剤形として投与することができる。組合せとして投与する場合、アセトアミノフェンプロドラッグは、同時又は異なる時点に投与される別個の製剤として処方することができ、或いは、アセトアミノフェンプロドラッグは、単一製剤として投与することができる。
【００９１】
当業者により十分に理解されているように、特定の状態について、異なる追加の医薬品（単数又は複数）及び／又は追加の治療様式（単数又は複数）を用いることができる。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明のアセトアミノフェンプロドラッグは、アセトアミノフェン自体とともに処方し、且つ／又は投与することができる。そのような併用療法は、初期の治療量の親薬物を供給した後、プロドラッグからの親薬物活性の遅延及び／又は持続をもたらす。例えば、リン酸二水素（４−アセトアミドフェニル）メチルとアセトアミノフェンとの併用は、アセトアミノフェンによる疼痛の初期の治療、その後のアセトアミノフェンプロドラッグによる疼痛の長期の治療を可能にする。そのような製剤は、投与頻度の低下を可能にする可能性がある。或いは、プロドラッグＩまたはＩＩの初期用量（例えば、術後疼痛及び／又は発熱を治療するための低容積、高濃度での用量）の後に、疼痛及び／又は発熱を治療するためにアセトアミノフェンを投与することができる（例えば、退院後又は手術の状況）。
【００９３】
本明細書で述べる製剤及び方法は、単独で、或いは、治療／予防する状態を治療又は予防するために用いる他の治療様式（例えば、請求の化合物の医薬製剤に関連して本明細書で述べた、又は当業者に公知の追加の医薬品による補助療法）及び／又は追加の治療様式の適用、又は前述のものの組合せとともに（例えば、その前に、それと同時に、又はその後に）用いることができる。例えば、本明細書で述べ、当業者に公知の１つ若しくは複数の医薬品及び／又は例えば、手術若しくは放射線療法を含む現在利用可能な治療様式と組合せて用いることができる。本明細書で用いているように、「追加の治療様式」という用語は、医薬品の使用を伴わない本明細書で述べる状態の治療／予防（例えば、手術、放射線療法等）を意味する。医薬品（単数又は複数）及び／又は追加の治療様式（単数又は複数）の組合せを用いる場合、それらは、本明細書で述べるようなアセトアミノフェンプロドラッグの１つ又は複数（若しくはその製剤（単数又は複数））の投与前に、それと同時に、又はその後に独立に適用することができる。
【００９４】
１つ若しくは複数の追加の治療様式及び／又は追加の医薬品と本明細書で述べる製剤の投与との最適な組合せは、個体に基づき、本明細書で述べるものを含む、特定個体に影響を及ぼす様々な因子を考慮に入れて、担当医師又は獣医が決定することができる。
【００９５】
投与及び投与方法
本発明のアセトアミノフェンプロドラッグ並びに本明細書で述べる製剤は、意図した結果を達成するために有効な量で、例えば、治療又は予防する特定の状態（例えば、疼痛及び／又は発熱）を治療又は予防するために有効な量で一般的に用いる。有効量を投与するために投与されるアセトアミノフェンプロドラッグ又は製剤の量は、例えば、治療する特定の状態、投与頻度、投与する特定の製剤、治療する状態の重症度並びに個体の年齢、体重及び一般健康状態、治療を受ける個体が経験する有害影響等を含む様々な要因に依存する。有効用量の決定は、特に本明細書に示す教示を考慮した当業者の能力の範囲内である。用量は、ｉｎ  ｖｉｖｏ動物モデルを用いて推定することもできる。
【００９６】
単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができるアセトアミノフェンプロドラッグの量は、上で述べた種々の要因の１つ又は複数に加えて、アセトアミノフェンプロドラッグを投与する宿主及び特定の投与様式によって異なる可能性がある。選択される薬剤の単位用量は、血液、組織、臓器又は身体の他の標的領域における薬物の規定の最終濃度を得るように作製し、投与することができる。所与の状況における有効量は、常用の実験により容易に決定することができ、通常の臨床医の技術及び判断の範囲内にある。
【００９７】
いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンと同じ血中レベル濃度を得るために必要なアセトアミノフェンプロドラッグの用量は、プロドラッグの溶解度が高いため、より低い。いくつかの実施形態において、アセトアミノフェンと同じ血中レベル濃度を得るためのプロドラッグの必要な用量は、アセトアミノフェンの１．２分の１、２分の１、５分の１、７．５分の１、１０分の１、１５分の１、２０分の１、５０分の１又は１００分の１である。
【００９８】
用いることができるアセトアミノフェンプロドラッグ（単独又は組み合わせて）の用量の例は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇの用量範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０．０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１．０ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１００ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約１５０ｍｇ／ｋｇ〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内、又は約２５０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内の有効量である。用いることができる他の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重、約１ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約４０ｍｇ／ｋｇ体重、約５０ｍｇ／ｋｇ体重、約７５ｍｇ／ｋｇ体重、約１００ｍｇ／ｋｇ体重、約１２５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、約１７５ｍｇ／ｋｇ体重、約２００ｍｇ／ｋｇ体重、約２２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５０ｍｇ／ｋｇ体重、約２７５ｍｇ／ｋｇ体重又は約３００ｍｇ／ｋｇ体重である。本発明の化合物は、単独又は併用で、単一の１日用量で投与することができ、或いは、総１日用量を１日２、３、４、５又は６回の分割量で投与することができる。
【００９９】
アセトアミノフェンプロドラッグの投与の頻度及び持続期間は、治療する状態、個体の状態などに依存する。製剤は、個体に１回又は複数回、例えば、２、３、４、５、１０、１５、２０回又はそれ以上の回数投与することができる。製剤は、個体に例えば、１日１回より多い回数、それに等しい回数又はそれより少ない回数、１日２回、１日３回、又は１日３回より多い回数；或いは１日１〜６回、１日２〜６回、又は１日４〜６回投与することができる。製剤はまた、個体に例えば、１日１回未満、例えば、１日おき、２日おき、毎週又はそれより低い頻度で投与することができる。製剤は、数日、数週間又は数カ月の期間にわたって投与することができる。
【０１００】
本発明のアセトアミノフェンプロドラッグは、経腸的に（例えば、経口若しくは直腸）、非経口的に（例えば、注射により（静脈内若しくは筋肉内）、又は吸入により（例えば、ミストとして若しくは噴霧））、或いは局所的に従来の非毒性の薬学的に許容できる、所望どおりの担体、アジュバント及びビヒクルを含む用量単位製剤で投与することができる。例えば、適切な投与様式は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン導入、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、鼻内（例えば、経鼻粘膜）、硬膜下、直腸、胃腸管等、及び特定又は罹患臓器又は組織への直接的投与を含む。中枢神経系への送達のために、脊髄及び硬膜外投与、又は脳室への投与を用いることができる。局所投与は、経皮パッチ又はイオン導入装置などの経皮投与の使用も含み得る。非経口という用語は、本明細書で用いているように、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術などである。アセトアミノフェンプロドラッグは、所望の投与経路に適する、薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルと混合することができる。投与経路は、治療する状態によって異なっていてよい。さらなる投与方法は、当技術分野で公知である。
【０１０１】
該方法のいくつかにおいて、投与経路は、経口である。いくつかの実施形態において、製剤は、経口投与に適している。本明細書で使用するために述べたアセトアミノフェンプロドラッグは、固体形態、液体形態、エアゾール剤の形態、又は錠剤、丸剤、散剤混合物、カプセル剤、顆粒剤、注射剤、クリーム剤、液剤、坐剤、浣腸剤、腸内洗浄剤、乳剤、分散物、食品プレミックスの形態、及び他の適切な形態で投与することができる。
【０１０２】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤などである。そのような固体剤形において、活性化合物をショ糖、乳糖又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も含んでいてよい。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は、緩衝剤も含んでいてよい。錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングを用いてさらに調製することができる。
【０１０３】
経口投与用の液体剤形は、水などの当技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤を含む薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤などであってよい。そのような製剤は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、シクロデキストリン並びに甘味料、矯味矯臭剤及び香料などのアジュバントも含んでいてよい。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明のアセトアミノフェンプロドラッグを非経口的（例えば、静脈内又は筋肉内に）に投与する。注射剤、例えば、滅菌水性又は油性注射用懸濁剤は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術により処方することができる。滅菌注射剤は、非経口で許容される非毒性希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用液剤又は懸濁剤、例えば、プロピレングリコール中の液剤としてであってよい。滅菌注射剤は、投与前に許容されるビヒクルを用いて再構成すべき滅菌散剤であってもよい。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒のうち、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌固定油を溶媒又は懸濁化媒体として従来的に用いることができる。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を注射剤の調製に用いることができる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、低容積中（例えば、低容積の生理食塩水中）高用量のアセトアミノフェンプロドラッグを提供する。有効量（例えば、静脈内又は筋肉内などの非経口投与における）の非限定的な例としては、１日当たり約２０ｍｇ〜１日当たり約８ｇ、又は１日当たり約６０ｍｇ〜１日当たり約６ｇ、又は１日当たり約２００ｍｇ〜１日当たり約４ｇ、又は１日当たり約３００ｍｇ〜１日当たり約２．６ｇ、又は１日当たり約５００ｍｇ〜１日当たり約２ｇの用量範囲のアセトアミノフェンプロドラッグなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、非経口（例えば、静脈内又は筋肉内）投与における有効量は、約２００ｍｇ〜約５ｇ、又は約５００ｍｇ〜約４ｇ、又は約７５０ｍｇ〜約３ｇ、又は約１ｇ〜約２．５ｇ、又は約１．３ｇ〜約１．９ｇ、約１ｍＬ〜約３０ｍＬ、又は約１ｍＬ〜約２５ｍＬ、又は約５ｍＬ〜約２０ｍＬ、又は約５ｍＬ〜約１５ｍＬ、又は約１０ｍＬ〜約１５ｍＬ、又は約５ｍＬ〜約１０ｍＬの用量容積（ｄｏｅｓ  ｖｏｌｕｍｅ）である。これらの実施形態のいくつかにおいて、アセトアミノフェンプロドラッグを約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１０００ｍｇ／ｍＬ、又は約２５ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、又は約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、又は約７５ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、又は約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、又は約１５０ｍｇ／ｍＬ〜約２５０ｍｇ／ｍＬの濃度の液剤で投与する。
【０１０６】
本発明はまた、直腸投与用の坐剤の形で投与されるアセトアミノフェンプロドラッグの製剤を含む。これらは、室温で固体であるが、直腸の温度では液体であり、したがって、直腸内で融解して、薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。そのような物質は、ココアバター、蜜ろう及びポリエチレングリコールなどである。
【０１０７】
本発明のアセトアミノフェンプロドラッグは、リポソームの形で投与することもできる。当技術分野で公知であるように、リポソームは、一般的にリン脂質又は他の脂質物質由来である。リポソームは、水性媒体中に分散している単層又は多重膜水和液晶により形成される。リポソームを形成することができる、任意の非毒性の生理的に許容され、且つ／又は代謝性の脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の製剤は、アセトアミノフェンプロドラッグに加えて、安定化剤、保存料、賦形剤などを含み得る。いくつかの実施形態において、脂質は、天然及び／又は合成のリン脂質及び／又はホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成させる方法は、当技術分野で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ編、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ＸＩＶ巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｗ．、３３頁及び次の頁参照（１９７６年）を参照のこと。
【０１０８】
本発明は、例として提供され且つ本発明を限定しようとするものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解されよう。
【実施例】
【０１０９】
（実施例１）
リン酸二水素（４−アセトアミドフェノキシ）メチルの合成
Ｎ−（４−（メチルチオメトキシ）フェニル）アセトアミド
【０１１０】
【化７】
2020114876.tif 000011
０℃に冷却した、ヘキサメチルホスホラミド（ＨＭＰＡ；２５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．９ｇ；７５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌灰色懸濁液に、アセトアミノフェンの溶液（１０ｇ；ＨＭＰＡ  ３５ｍＬ中６６．２２ｍｍｏｌ）を約１５分でゆっくりと添加した。灰色懸濁液は、撹拌した１５分後に淡褐色の透明な溶液に変化した。反応混合物を、０℃でさらに２０分間撹拌した。次いでクロロメチルメチルスルフィド（７．６７ｇ；７９．４７ｍｍｏｌ）を、約１０分間にわたり反応混合物にゆっくりと添加した。反応混合物に色の変化はなかった。反応混合物を、室温にゆっくりと温め、３時間撹拌し続けた。λ２５４ｎｍで検出された、ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）でのメタノール：ジクロロメタン溶媒系（３：９７）における、出発材料および生成物のＲｆ値は、それぞれ０．４および０．６であった。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液（８０ｍＬ）でクエンチ処理し、酢酸エチルで抽出し（２×７５ｍＬ）、淡褐色有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。粗製の淡褐色化合物を、ヘキサン（３×５０ｍＬ）、アセトニトリル（１５ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄することにより精製し、白色固体Ｎ−（４−（メチルチオメトキシ）フェニル）アセトアミド生成物が得られた（３．５ｇ、収率２５％）。
【０１１１】
（４−アセトアミドフェノキシ）メチルジベンジルホスフェート
【０１１２】
【化８】
2020114876.tif 000012
ＴＨＦ中のＮ−（４−（メチルチオメトキシ）フェニル）アセトアミド（１．５ｇ；７．１ｍｍｏｌ）の撹拌無色溶液（活性化４Åモレキュラーシーブ５ｇと共に１５分間撹拌した）に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．６ｇ；１０．７ｍｍｏｌ）の褐色懸濁液を添加し、その後、ＤＣＭに溶かしたジベンジルホスフェート（３．１ｇ；１１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた褐色反応混合物を室温で２時間撹拌した。λ２５４ｎｍで検出された、ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）でのメタノール：ジクロロメタン溶媒系（３：９７）における、出発材料、ジベンジルホスフェート、および生成物のＲｆ値は、それぞれ０．６、０．２、および０．５であった。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ濾紙で濾過し、褐色の濾液を水（２０ｍＬ）で洗浄し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、２０％チオ硫酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）および１０％重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させることによって、生成物（１．９ｇ、収率６０％）が褐色の粘性液体として得られ、この液体を、ジクロロメタン中５％のメタノールを溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィ（シリカゲル）により精製した。
【０１１３】
リン酸二水素（４−アセトアミドフェノキシ）メチル
【０１１４】
【化９】
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メタノール（１５ｍＬ）中の（４−アセトアミドフェノキシ）メチルジベンジルホスフェート（０．４ｇ  ０．９ｍｍｏｌ）の撹拌褐色溶液に、メタノール（１０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＨ）２（０．２ｇ）の溶液を添加した。反応混合物を、室温でＰａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉに保持されたガラス容器内に採取した。λ２５４ｎｍで検出された、ＴＬＣシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）でのメタノール：ジクロロメタン溶媒系（１０：９０）における、出発材料および生成物のＲｆ値は、それぞれ０．０および０．５であった。触媒を、セライトに通して濾過し、メタノールで洗浄した（３×５ｍＬ）。濾液を真空濃縮することにより、褐色のガム状の塊が生成され、次いでこれをペンタン（２×５０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄することにより精製し、その結果、オフホワイトの固体として生成物が５０ｍｇ（収率３０％）得られた（融解範囲：１０９〜１１１℃）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ６．９８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ５．４３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１１５】
（実施例２）
（４−アセトアミドフェノキシ）メチルリン酸ナトリウムの合成
【０１１６】
【化１０】
2020114876.tif 000014
酢酸エチル（５ｍＬ）中のリン酸二水素（４−アセトアミドフェノキシ）メチル（２０ｍｇ；０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌乳状懸濁液に、酢酸エチル（２ｍＬ）中のナトリウム−２−エチルヘキサノエート（２５ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応懸濁液を３時間撹拌した。乳状懸濁液は、１時間後に白色固体に変化し、これを濾過し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）およびエーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄することにより、白色固体として生成物が１０ｍｇ（収率５０％）得られた（融解範囲：２０６〜２０９℃）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）：  δ  ９．８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ），  ６．９６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  ５．２６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０１１７】
（実施例３）
アセトアミノフェン類似体の溶解度
リン酸二水素（４−アセトアミドフェノキシ）メチルおよびその二ナトリウム塩の溶解度を、表１に列挙する。
【０１１８】
【表１】
2020114876.tif 000015
（実施例４）
アセトアミノフェンプロドラッグからアセトアミノフェンへのｉｎ  ｖｉｔｒｏ変換
既知量のアセトアミノフェンプロドラッグを、生理学的温度に維持されたヒト血漿サンプルと共にインキュベートした。少量を、所定の時点（０、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、６０、および１２０分）で引き出し、アセトアミノフェン含量に関して分析した。実験は、３７℃のプールされたヒト血漿中２つの異なる濃度のプロドラッグで行うことにより、代謝反応の動態と、プロドラッグからアセトアミノフェンドラッグへの変換に関わる酵素系の飽和が生じたか否かを決定した。アセトアミノフェンは、図１および２に示されるように、名目上０分での最初のサンプル収集の時までに現れ、濃度は６０分の持続時間にわたり増大したことがわかった。
【０１１９】
（実施例５）
アセトアミノフェンプロドラッグからアセトアミノフェンへのｉｎ  ｖｉｖｏ変換
体内での代謝を通したアセトアミノフェンプロドラッグからアセトアミノフェンへの変換を、ラットで研究した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ研究に関する上述の実験設計と同様に、アセトアミノフェンプロドラッグを試験動物に静脈内投与し、血液を、所定の時点で引き出した。血液を、アセトアミノフェン含量またはアセトアミノフェン含量のみに関して分析し、プロドラッグの半減期を決定した。
【０１２０】
アセトアミノフェンと式Ｉの化合物の薬物動態を、得られる血漿アセトアミノフェン濃度を決定するために静脈内（ＩＶ）投与後に評価した。アセトアミノフェンおよび化合物Ｉを等モル量ベースで投与することにより、アセトアミノフェンに対して同レベルの曝露（２５ｍｇ／ｋｇ）がもたらされ、かつアセトアミノフェンへのｉｎ  ｖｉｖｏでの式Ｉの化合物の変換のプロファイルが得られた。試験動物は、７から８週齢の、体重２２０から２７０グラムのオスおよびメスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＣＤ（登録商標）ＩＧＳ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）であった。これらのラットを、投与後５、１５、３０分と１、４、８、および２４時間の７つの時点で順次出血させた。全血サンプル（３００μＬ）を、リチウムヘパリンマイクロコンテナ内に尾静脈から収集し、遠心分離によって血漿へと処理し、血漿を、分析まで−７０℃で凍結保存した。アセトアミノフェン含量に関する血漿分析の結果を、図３および表２に示す。
【０１２１】
【表２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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