(57)【要約】      （修正有）【課題】重水素化複素環縮合γカルボリン化合物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】下記式ＩＩの化合物、または該化合物のメチル基がトリ重水素化された化合物を含む医薬組成物。2020114856.tif 000023該医薬組成物は、経口での即時放出用、経口での持続もしくは遅延放出用、または注射での持続もしくは遅延放出用に、製剤されている。該医薬組成物は、中枢神経系障害の治療または予防に使用される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩ
【化１】
2020114856.tif 000017
の化合物または式ＩＩＩ
【化２】
2020114856.tif 000018
の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物であって、経口での即時放出用に製剤されている、医薬組成物。
【請求項２】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩ
【化３】
2020114856.tif 000019
の化合物または式ＩＩＩ
【化４】
2020114856.tif 000020
の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物であって、経口での持続もしくは遅延放出用に製剤されている、医薬組成物。
【請求項３】
(ａ)遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含有するゼラチンカプセル；(ｂ)カプセルから外側へ向かう順で、（ｉ）バリア層、（ｉｉ）膨張層、および（ｉｉｉ）半透過性層を含む、ゼラチンカプセル上に重ねられた多層壁；および(ｃ)該壁を通って形成されたかまたは形成可能なオリフィスを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
(ａ)２つ以上の層（この２つ以上の層は第１の層および第２の層を含み、該第１の層は、遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含み、第２の層は、ポリマーを含む）；(ｂ)この２つ以上の層を囲む外壁；および(ｃ)該外壁中のオリフィスを含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項５】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式ＩＩ
【化５】
2020114856.tif 000021
の化合物または式ＩＩＩ
【化６】
2020114856.tif 000022
の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは付随して含む、医薬組成物であって、注射での持続もしくは遅延放出用に製剤されている、医薬組成物。
【請求項６】
ポリマーマトリックスに内に分散されているかまたは溶解されている式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ポリマーマトリックスがヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、またはα−シアノアクリル酸アルキルのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリ(オルトエステル)、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリ(アミノ酸)、ヒアルロン酸エステル、およびそれらの混合物から選択されるポリマーを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ポリマーマトリックスがポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記のもののコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)およびポリ無水物から選択されるポリマーを含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ポリマーマトリックスがポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ポリマーマトリックスが約７５：２５〜５０：５０の範囲のラクチド対グリコリドのモル比を有するポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ポリマーマトリックスがＰＬＧＡ  ５０：５０、ＰＬＧＡ  ７５：２５、ＰＬＧＡ  ８５：１５およびＰＬＧＡ  ９０：１０ポリマーから選択されるポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＬＧＡポリマーが約５,０００〜５００,０００ダルトン、好ましくは約１５０,０００ダルトンの重量−平均分子量を有する、請求項９、１０または１１の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリマーマトリックスが、微小粒子のポリマーマトリックス内に分散または溶解されている式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物を含む微小粒子として形成される、請求項６〜１２の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
微小粒子が微小粒子の総重量当たり３０〜５０重量％または重量３５〜４０％の式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式ＩＩの化合物または式ＩＩＩの化合物が塩形態である、請求項１〜１４の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
塩がトルエンスルホン酸付加塩である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
中枢神経系障害の治療または予防に使用するための、請求項１〜１６の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項１８】
該障害が肥満症、不安、うつ病、難治性うつ病、大うつ病性障害、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、社会恐怖症、激越、認知症における激越、自閉症における激越、胃腸障害、心的外傷後ストレス障害、衝動制御障害および間欠性爆発性障害からなる群から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
該障害が不安、うつ病、難治性うつ病、大うつ病性障害、認知症における激越、心的外傷後ストレス障害、衝動制御障害、および間欠性爆発性障害から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
中枢神経系障害が精神病、統合失調症、妄想性障害、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害または内科的疾患もしくは物質使用によって引き起こされる精神病の残遺症状である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
中枢神経系障害が統合失調症の残遺症状である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
該残遺症状が感情鈍麻、感情離脱、対人関係不良、受動的なまたは無欲性の社会離脱、抽象思考困難、会話の自発性および流暢さの欠如ならびに常同思考；身体的関心、不安、罪悪感、緊張、癖および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力的、異常な思考内容、見当識障害、注意力不良、判断および洞察の欠如、意志の障害、衝動制御不良、先入観および能動的社会回避；認知機能障害および睡眠障害から選択される、請求項２０または２１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年３月２５日に出願された米国仮特許出願番号第６２／３１３,６２９号の優先権および利益を主張する（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【０００２】
発明の分野
本発明は、本明細書に記載の遊離形態、薬学的に許容される塩形態および／または実質的に純粋な形態の、特定の重水素化複素環縮合γカルボリン、ならびに５−ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達系が関わる経路が関わる疾患、例えば、不安、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害、および肥満症；精神病またはパーキンソン病と関連するうつ病および気分障害；うつ病と関連する統合失調症のような精神病；双極性障害；および他の精神医学的状態および神経学的状態などの疾患または障害の治療における使用方法、ならびに他の薬剤との組合せに関する。
【背景技術】
【０００３】
精神病、特に統合失調症および統合失調感情障害は、世界中の人口の推定１〜２％が罹患している。統合失調症は、前駆期、活動期および残遺期という３つの期から成る。前駆期は、不顕性（subclinical）徴候および症状が観察される初期段階である。これらの症状としては、通常の趣味への興味の喪失（loss of interest in usual pursuits）、友達および家族からの離脱、錯乱、集中力の問題、倦怠感（feeling of listlessness）および感情鈍麻を挙げることができる。活動期は、妄想、幻覚および疑い深さなどの陽性症状の増悪によって特徴付けられる。残遺期は、感情離脱、受動的な社会離脱、および常同思考などの陰性症状；ならびに能動的社会回避、不安、緊張、および身体的関心を包含する一般的な精神病理学的症状によって特徴付けられる。残遺期症状は、また、しばしば、うつ病、認知障害および不眠症を伴う。これらの残遺期症状は、一括して、現在市場にて入手可能な多くの統合失調症治療薬によっては十分に処置されず、したがって、通常、処置後に活動期症状が鎮静した後に観られる。この疾病のこの期は、患者がより生産的で充実した生活に戻りたい時であるが、残遺陰性症状および認知機能障害は適切に処置されないので、このような機能への復帰を妨げる。精神病（例えば、統合失調症）の活動期または急性期症状だけではなく残遺期症状も処置し得る統合失調症治療薬が依然として緊急に必要とされている。加えて、これらの症状を処置し、ヒスタミンＨ１およびムスカリン性アセチルコリン受容体系とのオフターゲット相互作用によって引き起こされる望ましくない副作用がない医薬が必要とされている。
【０００４】
置換複素環縮合γカルボリンは、中枢神経系障害の治療における５−ＨＴ２受容体、特に５−ＨＴ2A受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６および特許文献７に、肥満症、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害、および肥満症などの５−ＨＴ2A受容体調節と関連する障害の治療に有用な新規化合物として記載されている。
【０００５】
特許文献８および特許文献９には、置換複素環縮合γカルボリンの製造方法、ならびにこれらγカルボリンの、嗜癖行動および睡眠障害のような中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての使用が開示されている。
【０００６】
特許文献１０には、精神病とうつ病性障害の合併、ならびに精神病またはパーキンソン病患者における睡眠障害、うつ病性障害および／または気分障害の治療のための特定の置換複素環縮合γカルボリンの使用が開示されている。精神病および／またはうつ病と関連する障害に加えて、この特許出願は、ドパミンＤ2受容体に影響を及ぼさないかまたは最小限にしか影響を及ぼさず、それによりドパミンＤ2経路の副作用または慣用の鎮静催眠剤（例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤）と関連する他の経路（例えば、ＧＡＢＡA受容体）の副作用（薬物依存、筋緊張低下、脱力感、頭痛、霞目、回転性めまい、悪心、嘔吐、心窩部苦悶、下痢、関節痛および胸痛の発症を包含するがこれらに限定されない）を伴わずに、睡眠障害の治療に有用な、５−ＨＴ2A受容体を選択的に拮抗するためのこれら化合物の低用量での使用を記載し、クレームする。
【０００７】
さらにまた、これらの特定の置換複素環縮合γカルボリン化合物（本明細書において以下に記載される化合物）は、精神病の急性症状だけではなく残遺症状の処置にも有効であることが見出された。したがって、該発明は、該特定の置換複素環縮合γカルボリン化合物（本明細書において以下に記載される化合物）を、単独で、または精神病（特に、統合失調症）の残遺症状の処置のための補助療法として使用する方法を提供する。
【０００８】
特許文献１１には、特定の置換複素環縮合γカルボリンのトルエンスルホン酸付加塩結晶、例えば４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノンのトルエンスルホン酸付加塩の製造方法が記載されている。
【０００９】
特許文献１２には、改良された製剤、例えば、持続放出型／制御放出型製剤のための置換複素環縮合γカルボリンのプロドラッグ／代謝物が記載されている。この出願は、４−フルオロフェニル(４−ヒドロキシ)ブチル基でＮ置換された複素環縮合γカルボリンが、４−フルオロフェニルブタノンを含有する複素環縮合γカルボリンと比べて高いセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）選択性を有することが示されることを記載する。しかしながら、これらの化合物のヒドロキシ基は、血漿および脳内でケトンからまたケトンへと相互変換され、４−フルオロフェニルブタノン薬物のリザーバーとして供し得る。置換複素環縮合γカルボリンおよびそれらの使用は公知であるが、本発明者らは、驚くべきことに、インビトロ試験では活性が低い特定の置換複素環縮合γカルボリンが、血漿および脳内でこれら活性が低い化合物と非常に活性なケトン薬物との間で相互変換されることを見出した。本発明者らは、さらに、薬物動態プロファイルが改変され、例えば吸収および分布のメカニズムおよび／または速度が改変され、したがって、製剤の改良および／または体内での薬物の効果の期間の制御（例えば、持続放出または制御放出）に有用であり得る、特定の置換複素環縮合γカルボリンのプロドラッグを提供している。
【００１０】
特許文献１３には、ヒドロキシル基を担持している炭素上にアルキル置換基を取り込み、その結果として、５−ＨＴ2A受容体と拮抗し、かつ、セロトニン再取り込み輸送体を阻害する化合物を得ることによる、ヒドロキシとケトンとの間でのインビボでの相互変換を遮断する化合物が記載されている。
【００１１】
従前に記載された化合物の主な代謝経路は、ＣＹＰ  ３Ａ４によって触媒されるＮ−脱メチル化、およびケトン還元酵素によって触媒されるケトン還元である。チトクロム酸化酵素によるＮ−脱アルキル化は、窒素原子に対してα位にある１個以上の炭素原子の初期酸化によって生じることが知られている。ケトン還元を触媒するこのファミリーの酵素は大きく、かつ、多様であり、そのメカニズムは、完全に解明されているというわけではない。メカニズム的に、ケトン還元がケトンのエノール互変異性体またはケト互変異性体によって作動し得ることは興味深いことである。
特許文献１４には、ケトンおよび／またはＮ−メチル置換基の代謝を部分的に制限することによって代謝分解を減少させる目的のための一般的な重水素化複素環縮合γカルボリンが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６,５４８,４９３号明細書
【特許文献２】米国特許第７,２３８,６９０号明細書
【特許文献３】米国特許第６,５５２,０１７号明細書
【特許文献４】米国特許第６,７１３,４７１号明細書
【特許文献５】米国特許第７,１８３,２８２号明細書
【特許文献６】米国再発行特許発明第３９６８０号明細書
【特許文献７】米国再発行特許発明第３９６７９号明細書
【特許文献８】ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（国際公開第２００８／１１２２８０号）
【特許文献９】米国特許出願第１０／７８６,９３５号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００９／１４５９００号
【特許文献１１】国際公開第２００９／１１４１８１号
【特許文献１２】国際公開第２０１１／１３３２２４号
【特許文献１３】国際公開第２０１３／１５５５０５号
【特許文献１４】国際公開第２０１５／１５４０２５号
【発明の概要】
【００１３】
出願人は、予想外に、以下に示すように、式Ｑで示される複素環縮合γカルボリンの主要代謝経路が、ピペラジン環でのＮ−脱アルキル化およびα−酸化によって、ならびにカルボニルの還元によって、式Ｑ−１、Ｑ−２およびＱ−３で示される化合物を得るものであることを見出した：
【化１】
2020114856.tif 000002
また、出願人は、式Ｑ−２のアルコール代謝物が有意な薬理活性を保持することを見出した。
【００１４】
理論によって束縛されるものではないが、本発明は、これらの経路によって生じる代謝を特異的に制限および／または防止する化合物を提供する。通常の水素原子（1Ｈ）と比較した重水素（2Ｈ）原子の非常に類似の特性に起因して、水素を重水素に置き換えた薬剤化合物は、一般に、重水素化されていない類似体と同様の生物活性を有するが改良された薬物動態特性を潜在的に有すると考えられる。このような置換が薬理学的活性のあまりにも重度の損失を伴わずに薬物動態特性の改良をもたらす程度は可変である。かくして、状況によっては、得られた重水素化化合物は、薬物動態学的安定性の適度な上昇だけであり、他の状況では、得られた重水素化化合物は、有意に改善された安定性を有し得る。さらにまた、同時重水素置換の効果を確実に予測することは困難であり得る。これらは、代謝安定性の相加的（相乗的）改善をもたらすかどうか分からない。
【００１５】
本発明は、トリ重水素化Ｎ−メチル、および／またはＮ−メチレンと隣接するジ重水素化メチレンを含有する化合物を提供する。これらの新規化合物は、それらの天然水素類似体と同様の様式で、５−ＨＴ2A受容体をアンタゴナイズし、セロトニン再取り込み輸送体を阻害し、ドパミン作動性タンパク質リン酸化を調節する。しかしながら、これらの化合物は、予想外に改善された代謝安定性を示す。
【００１６】
第１の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態、例えば薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート）の、式Ｉ：
【化２】
2020114856.tif 000003
で示される化合物を提供する。
【００１７】
第２の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態、例えば薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート）の、式ＩＩ：
【化３】
2020114856.tif 000004
で示される化合物を提供する。
【００１８】
第３の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態、例えば薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート）の、式ＩＩＩ：
【化４】
2020114856.tif 000005
で示される化合物を提供する。
【００１９】
第４の実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態、例えば薬学的に許容される塩形態（例えば、トシレート）の、式ＩＶ：
【化５】
2020114856.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、ＣＨ3またはＣＤ3であり；
Ｒ2およびＲ3は、ともにＨであるか、またはともにＤであり；
ただし、Ｒ1がＣＨ3である場合、Ｒ2およびＲ3はともにＤである］
で示される化合物を提供する。
【００２０】
さらなる実施態様において、本発明は、以下の化合物を提供する：
１.１  化合物が遊離形態または薬学的に許容される塩形態である、式Ｉ〜ＩＶのいずれかの化合物；
１.２  塩形態が薬学的に許容される酸の酸付加塩である、式１.１の化合物；
１.３  酸がトルエンスルホン酸である、式１.２の化合物；
１.４  化合物が実質的に純粋なジアステレオマー形態である（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.３のいずれかの化合物；
１.５  化合物が、７０％を超えるジアステレオマー過剰率、好ましくは８０％を超えるジアステレオマー過剰率、より好ましくは９０％を超えるジアステレオマー過剰率、最も好ましくは９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.４のいずれかの化合物；
１.６  化合物が、構造式の所定の重水素位置での重水素の取り込みが天然のものよりも多い（すなわち、０.０１５６％を超える）、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.５のいずれかの化合物；
１.７  化合物が、構造式の所定の重水素位置での重水素の取り込みが天然のものよりも実質的に多い（例えば、０.１％を超えるか、または０.５％を超えるか、または１％を超えるか、または５％を超える）、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.６のいずれかの化合物；
１.８  化合物が、構造式の所定の重水素位置での重水素の取り込みが５０％を超える（すなわち、５０原子％Ｄを超える）、例えば、６０％を超えるか、または７０％を超えるか、または８０％を超えるか、または９０％を超えるか、または９５％を超えるか、または９６％を超えるか、または９７％を超えるか、または９８％を超えるか、または９９％を超える、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.７のいずれかの化合物。
【００２１】
第２の態様において、本発明は、例えば即時放出をもたらすことができるかまたは持続もしくは遅延放出をもたらすことができる、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.８のいずれかの化合物（本発明の化合物）を薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して含む、医薬組成物を提供する。
【００２２】
第２の態様のさらなる実施態様において、本発明の医薬組成物は、持続または遅延放出のためのものであり、例えば、デポ製剤である。一の実施態様において、デポ製剤は、ポリマーマトリックス中の本発明の化合物を含む。別の実施態様において、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス内に分散されているかまたは溶解されている。さらなる実施態様において、ポリマーマトリックスは、デポ製剤に用いられる標準的なポリマー、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、またはα−シアノアクリル酸アルキルのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリ(オルトエステル)、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリ(アミノ酸)、ヒアルロン酸エステル、およびそれらの混合物から選択されるポリマーを含む。さらなる実施態様において、該ポリマーは、ポリラクチド、ポリｄ,ｌ−ラクチド、ポリグリコリド、ＰＬＧＡ  ５０：５０、ＰＬＧＡ  ７５：２５、ＰＬＧＡ  ８５：１５およびＰＬＧＡ  ９０：１０ポリマーからなる群から選択される。別の実施態様において、該ポリマーは、ポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記のもののコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート（copolyoxalates）、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン（polydioxonone）、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)、ポリ無水物、アルブミン、カゼインを包含する天然ポリマー、およびワックス、例えばグリセロールモノステアレートおよびグリセロールジステアレート、ならびに同類のものから選択される。特定の実施態様において、該ポリマーマトリックスは、ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)を含む。上記の組成物のいずれかは、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した医薬組成物であり得る。
【００２３】
ポリマーマトリックスの分解により本発明の化合物が放出される上記の（医薬）デポ製剤は、特に、持続または遅延放出に有用である。これらの組成物は、最大１８０日間、例えば約１４日間〜約３０日間〜約１８０日間にわたる本発明の化合物の制御および／または持続放出のために（例えば、デポ組成物として）製剤化され得る。例えば、該ポリマーマトリックスは、約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって分解して本発明の化合物を放出する。別の例では、該ポリマーマトリックスは、約１２０日間、または約１８０日間にわたって分解して本発明の化合物を放出し得る。
【００２４】
さらに別のさらなる実施態様において、本発明の医薬組成物、特に本発明のデポ組成物は、注射による投与用に製剤化される。
【００２５】
第３の態様において、本発明は、持続または遅延放出経口製剤における上記の本発明の化合物を提供する。例えば、本発明は、本発明の化合物の送達のための、例えば国際公開第２０００／３５４１９号および欧州特許出願公開第１５３９１１５号（米国出願公開第２００９／０２０２６３１号）に記載されている系（各記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）と類似する、浸透圧制御放出経口送達系（ＯＲＯＳ）を提供する。したがって、この態様の一の実施態様において、本発明は、（ａ）上記の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセル；（ｂ）カプセルから外側へ向かう順で、（ｉ）バリア層、（ｉｉ）膨張層、および（ｉｉｉ）半透過性層を含む、ゼラチンカプセル上に重ねられた多層壁；ならびに（ｃ）該壁を通って形成されたかまたは形成可能なオリフィスを含む、医薬組成物またはデバイス（組成物Ｐ.１）を提供する。
【００２６】
この態様の別の実施態様において、本発明は、液体、上記の遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセルを含む組成物であって、該ゼラチンカプセルが、該ゼラチンカプセルの外表面と接触しているバリア層、該バリア層と接触している膨張層、該膨張層を覆っている半透過性層、および壁内に形成されたかまたは形成可能な出口オリフィスを含む複合壁によって囲まれている、組成物（組成物Ｐ.２）を提供する。
【００２７】
第３の態様のさらに別の実施態様において、本発明は、液体、上記の遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセルを含む組成物であって、該ゼラチンカプセルが、該ゼラチンカプセルの外表面と接触しているバリア層、該バリア層と接触している膨張層、該膨張層を覆っている半透過性層、および壁内に形成されたかまたは形成可能な出口オリフィスを含む複合壁によって囲まれており、該バリア層が該膨張層と該出口オリフィスでの環境との間でシールを形成する、組成物（組成物Ｐ.３）を提供する。
【００２８】
第３の態様のさらに別の実施態様において、本発明は、液体、上記の遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセルを含む組成物であって、該ゼラチンカプセルが、該ゼラチンカプセルの外表面と接触しているバリア層、該バリア層の一部と接触している膨張層、少なくとも該膨張層を覆っている半透過性層、および該ゼラチンカプセルの外表面から使用環境まで延びている、該投与剤形において形成されたかまたは形成可能な出口オリフィスによって囲まれている、組成物（組成物Ｐ.４）を提供する。該膨張層は、１つ以上の個別セクション、例えば、ゼラチンカプセルの対向する側部または端部に位置する２つのセクションで形成され得る。
【００２９】
第３の態様の特定の実施態様において、浸透圧制御放出経口送達系（すなわち、組成物Ｐ.１〜Ｐ.４）における本発明の化合物は、液体製剤であり、該製剤は、純粋な液体活性剤、溶液、懸濁液、乳濁液もしくは自己乳化組成物の液体活性剤、または同類のものであり得る。
【００３０】
ゼラチンカプセル、バリア層、膨張層、半透過性層およびオリフィスの特徴を含む浸透圧制御放出経口送達系組成物のさらなる情報は、国際公開第２０００／３５４１９号に見ることができる（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。本発明の化合物または医薬組成物についての他の浸透圧制御放出経口送達系は、欧州特許出願公開第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）に見ることができる（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００３１】
したがって、第３の態様の別の実施態様において、本発明は、（ａ）２つ以上の層（この２つ以上の層は第１の層および第２の層を含み、該第１の層は、上記の遊離形態もしくは薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物または医薬組成物を含み、第２の層は、ポリマーを含む）；（ｂ）この２つ以上の層を囲む外壁；および（ｃ）該外壁中のオリフィスを含む組成物またはデバイス（組成物Ｐ.５）を提供する。
【００３２】
組成物Ｐ.５は、好ましくは、三層コアを囲む半透過膜を利用する：これらの実施態様において、第１の層は、第１薬物層と称され、少量の薬物（例えば、本発明の化合物）および浸透圧調整剤（osmotic agent）（例えば、塩）を含有し、第２薬物層と称される中間層は、より多量の薬物、賦形剤を含有し、塩を含有せず；プッシュ層と称される第３の層は、浸透圧調整剤を含有し、薬物を含有しない。少なくとも１つのオリフィスは、カプセル型錠剤の第１薬物層末端で膜に穴を開ける。（組成物Ｐ.６）
【００３３】
組成物Ｐ.５またはＰ.６は、コンパートメントを画定する膜であって、該膜が内部保護サブコートを囲んでおり、少なくとも１つの出口オリフィスがそこで形成されたかまたは形成可能であり、該膜の少なくとも一部が半透過性である、膜；出口オリフィスから遠く離れて該コンパートメント内に位置する膨張層であって、該膜の半透過性部分と流体連結している膨張層；出口オリフィスと隣接して位置する第１薬物層；ならびに第１薬物層と膨張層との間で該コンパートメント内に位置する第２薬物層を含み得、これら薬物層は遊離形態の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。第１薬物層および第２薬物層の相対粘度によって異なる放出プロファイルが得られる。各層の最適な粘度を同定するのは不可欠である。本発明において、粘度は、塩、塩化ナトリウムの添加によって調節される。該コアからの送達プロファイルは、各薬物層の重量、処方および厚さに依存する。
【００３４】
特定の実施態様において、本発明は、第１薬物層が塩を含み、第２薬物層が塩を含まない、組成物Ｐ.７を提供する。組成物Ｐ.５〜Ｐ.７は、膜と薬物層との間に流動促進層を含んでもよい。組成物Ｐ.１〜Ｐ.７は、概して、浸透圧制御放出経口送達系組成物と称される。
【００３５】
第４の態様において、本発明は、中枢神経系障害の処置または予防方法であって、該処置または予防を必要とする患者に上記の遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ〜ＩＶもしくは１.１〜１.８の化合物または医薬組成物を投与することを含み、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.８の化合物が式Ｑの化合物を用いる同障害の治療に有効な量よりも少ない有効量で投与されてもよい、方法（方法Ｉ）を提供する。
【００３６】
第４の態様のさらなる実施態様において、本発明は、さらに下記の式で示されるとおりである、方法Ｉを提供する：
７.１  中枢神経系障害が、認知症と関連する１つ以上の障害、例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上性麻痺（parasupranuclear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病、自閉症および注意欠陥多動症障害を包含する軽度認知障害および認知症性疾患と関連する障害である、方法Ｉ；
７.２  認知症と関連する障害が、（１）行動または気分障害、例えば激越／過敏、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発；（２）精神病；（３）うつ病；および（４）睡眠障害からなる群から選択される、方法Ｉまたは７.１；
７.３  中枢神経系障害が、激越／過敏、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発である、方法Ｉまたは７.１；
７.４  中枢神経系障害が、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病および大うつ病性障害（ＭＤＤ））、精神病、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患と関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、ならびに胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害からなる群から選択される障害である、方法Ｉ；
７.５  中枢神経系障害が、国際公開第２００９／１４５９００号に同様に記載されるような（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）、セロトニン５−ＨＴ2A、ドパミンＤ1／Ｄ2受容体系および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路が関与する障害である、方法Ｉ、または７.２〜７.４のいずれか；
７.６  中枢神経系障害が、セロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路が関与する障害である、方法Ｉ、または式７.２〜７.５のいずれか；
７.７  中枢神経系障害が、以下のものから選択される障害である、方法Ｉ、または式７.２〜７.６のいずれか：（１）うつ病に罹患している患者における精神病（例えば、統合失調症）；（２）精神病（例えば、統合失調症）に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する気分障害；および（４）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害；（５）うつ病；（６）不安；（７）心的外傷後ストレス障害；または（８）衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害；
７.８  中枢神経系障害が精神病（例えば、統合失調症）であり、該患者がうつ病に罹患している患者である、方法Ｉ、または式７.２〜７.７のいずれか；
７.９  該患者が、慣用の統合失調症治療薬（例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン）の副作用に耐えられない、方法Ｉ、または式７.２〜７.８のいずれか；
７.１０  該患者が、慣用の統合失調症治療薬（例えば、ハロペリドール、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン）の副作用に耐えられない、方法Ｉ、または式７.２〜７.９のいずれか；
７.１１  該障害がうつ病であり、該患者が精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病に罹患している患者である、方法Ｉ、または式７.２〜７.１０のいずれか；
７.１２  該障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病に罹患している、方法Ｉ、または式７.２〜７.６のいずれか；
７.１３  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者が精神病（例えば、統合失調症）に罹患している、方法Ｉ、または７.２〜７.６のいずれか；
７.１４  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がパーキンソン病に罹患している、方法Ｉ、または７.２〜７.６のいずれか；
７.１５  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病と精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病に罹患している、方法Ｉ、または７.２〜７.６のいずれか；
７.１６  該中枢神経系障害が、精神病（例えば、統合失調症（例えば、残遺亜型）、妄想性障害（例えば、身体型）、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、または内科的疾患もしくは物質使用によって引き起こされる精神病）の残遺症状である、方法Ｉ、または７.１〜７.６のいずれか。好ましくは、患者が統合失調症の残遺症状に罹患している；
７.１７  該残遺期症状が下記のものを包含する、方法Ｉ、または７.１〜７.６のいずれか：陰性症状、例えば、感情鈍麻、感情離脱、対人関係不良、受動的なまたは無欲性の社会離脱、抽象思考困難、会話の自発性および流暢さの欠如、ならびに常同思考；一般的な精神病理学的症状、例えば、身体的関心、不安、罪悪感、緊張、癖（mannerisms）および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力的、異常な思考内容、見当識障害、注意力不良、判断および洞察の欠如、意志の障害、衝動制御不良、先入観および能動的社会回避；認知機能障害および睡眠障害（例えば、不眠症）；
７.１８  有効量が、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇ〜５０ｍｇ、さらに好ましくは１〜４０ｍｇ、例えば、１〜１０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、または２０ｍｇ超、例えば、３０ｍｇ、４０ｍｇである、上記の方法のいずれか；
７.１９  有効量が、１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、好ましくは２.５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、さらに好ましくは１〜４０ｍｇ／日、例えば、１〜１０ｍｇ／日、例えば、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、または２０ｍｇ超／日、例えば、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日である、上記の方法のいずれか；
７.２０  処置しようとする状態が、ジスキネジア、例えば、ドパミン作用薬、例えば、レボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニストから選択される薬物、例えば、レボドパ、および抗コリン薬を受けている患者におけるジスキネジアである、上記の方法のいずれか；
７.２１  該患者がパーキンソン病に罹患している、上記の方法のいずれか；
７.２２  該患者が、例えばシタロプラム（Celexa、Cipramil、Cipram、Dalsan、Recital、Emocal、Sepram、Seropram、Citox、Cital）；ダポキセチン（Priligy）；エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex、Seroplex、Esertia）；フルオキセチン（Depex、Prozac、Fontex、Seromex、Seronil、Sarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin（EUR）、Fluox（NZ）、Depress（UZB）、Lovan（AUS）、Prodep（IND））；フルボキサミン（Luvox、Fevarin、Faverin、Dumyrox、Favoxil、Movox）；インダルピン（Upstene）；パロキセチン（Paxil、Seroxat、Sereupin、Aropax、Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanor、Paroxat、Loxamine、Deparoc）；セルトラリン（Zoloft、Lustral、Serlain、Asentra）；ビラゾドン（Viibryd）；またはジメリジン（Zelmid、Normud）の１つ以上から選択される選択的セロトニン再取り込み阻害剤に反応しない、上記の方法のいずれか；
７.２３  該患者が、例えばシタロプラム（Celexa、Cipramil、Cipram、Dalsan、Recital、Emocal、Sepram、Seropram、Citox、Cital）；ダポキセチン（Priligy）；エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex、Seroplex、Esertia）；フルオキセチン（Depex、Prozac、Fontex、Seromex、Seronil、Sarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin（EUR）、Fluox（NZ）、Depress（UZB）、Lovan（AUS）、Prodep（IND））；フルボキサミン（Luvox、Fevarin、Faverin、Dumyrox、Favoxil、Movox）；インダルピン（Upstene）；パロキセチン（Paxil、Seroxat、Sereupin、Aropax、Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanor、Paroxat、Loxamine、Deparoc）；セルトラリン（Zoloft、Lustral、Serlain、Asentra）；ビラゾドン（Viibryd）；またはジメリジン（Zelmid、Normud）の１つ以上から選択される選択的セロトニン再取り込み阻害剤も受けている、上記の方法のいずれか；
７.２４  該患者が、自閉症スペクトラム症、例えば、自閉症またはアスペルガー症候群に罹患している、上記の方法のいずれか；
７.２５  該患者が、認知症、例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上性麻痺（parasupranuclear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病、自閉症および注意欠陥多動症障害を包含する、軽度認知障害および認知症性疾患と関連する障害に罹患している、上記の方法のいずれか；
７.２６  該患者が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）またはＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストも受けている、上記の方法のいずれか；
７.２７  該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、タクリン、リバスチグミン（Exelon）、ドネペジル（Aricept）、およびガランタミン（Razadyne、以前はReminylと称されていた）からなる群から選択される、方法７.２６；
７.２８  該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）が遊離形態または薬学的に許容される塩形態のドネペジルである、方法７.２６；
７.２９  該ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが遊離形態または薬学的に許容される塩形態のメマンチンである、方法７.２６；
７.３０  さらなる統合失調症治療薬および／または抗うつ薬および／または睡眠薬のような１つ以上の他の治療薬を投与することを含む、上記の方法のいずれか；
７.３１  該１つ以上の他の治療薬が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、抗うつ薬、例えば、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節物質（例えば、５−ＨＴ1Aアゴニスト、５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、５−ＨＴ2Aインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節物質（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリン作動性アンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬；および統合失調症治療薬、例えば、非定型統合失調症治療薬から選択される、方法７.３０；
７.３２  該１つ以上の他の治療薬が、統合失調症治療薬、例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールであり、該１つ以上の他の治療薬が式Ｉ〜ＩＶもしくは１.１〜１.８の化合物の補助剤として投与されるか、または式Ｉ〜ＩＶもしくは１.１〜１.８の化合物が該１つ以上の他の治療薬の補助剤として投与される、方法７.３０または７.３１。
【００３７】
第４の態様の特定の実施態様において、本発明は、上記の中枢神経系障害の処置または予防のための方法であって、該処置または予防を必要とする患者に以下のものを投与することを含む、方法（（方法ＩP）を提供する：
７.４Ｐ  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.８の化合物；
７.８Ｐ  上記の医薬組成物またはデポ組成物；または
７.１１Ｐ  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物。
【００３８】
第４の態様のさらなる実施態様において、本発明は、方法がさらに式７.１〜７.３２のいずれか１つに記載されている、方法ＩPを提供する。
【００３９】
第４の態様の特定の実施態様において、本発明は、障害が統合失調症または睡眠障害である、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。
【００４０】
第４の態様の特定の実施態様において、本発明は、障害がうつ病または不安である、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。
【００４１】
第４の態様の特定の実施態様において、本発明は、障害が心的外傷後ストレス障害または衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害である、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。
【００４２】
第４の態様の特定の実施態様において、本発明は、障害が、認知症、例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上性麻痺（parasupranuclear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症、プリオン病、自閉症および／または注意欠陥多動症障害に罹患している患者における心的外傷後ストレス障害または衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害である、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。
【００４３】
第４の態様のさらに別の実施態様において、本発明は、本発明のデポ組成物が、約１４日間〜約３０日間〜約１８０日間にわたって、好ましくは約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって、本発明の化合物の制御および／または持続放出のために投与される、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。制御および／または持続放出は、治療の早期中断の回避に、特に薬物療法計画に対するノンコンプライアンスまたはノンアドヒアランスが頻発している出来事である統合失調症治療薬療法に、特に有用である。
【００４４】
第５の態様において、本発明は、１つ以上の睡眠障害、激越、攻撃的行動（aggressive behavior）、心的外傷後ストレス障害および／または衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害の予防または処置のための方法であって、該処置または予防を必要とする患者に下記の式に記載される化合物を投与することを含む、方法（方法ＩＩ）を提供する：
８.１  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.８の化合物；
８.２  上記の医薬組成物またはデポ組成物；
８.３  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物。
【００４５】
第５の態様の一の実施態様において、本発明は、該障害が睡眠障害である、方法ＩＩまたは８.１〜８.３のいずれかを提供する。第５の態様の別の実施態様において、本発明は、該障害が、激越、攻撃的行動（aggressive behavior）、心的外傷後ストレス障害および／または衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害である、方法ＩＩを提供する。
【００４６】
第５の態様のさらなる実施態様において、本発明は、睡眠障害が、睡眠維持障害、頻発覚醒（frequent awakenings）、および目覚め時にすっきりしないこと（waking up feeling unrefreshed）を包含する、方法ＩＩ、８.１〜８.３を提供する；
８.１１  睡眠障害が睡眠維持障害である、上記の方法のいずれか；
８.１２  有効量が、１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、例えば１〜５ｍｇ／日、好ましくは２.５〜５ｍｇ／日、さらに好ましくは１０ｍｇ／日である、上記の方法のいずれか；
８.１３  有効量が、２.５ｍｇ／日または５ｍｇ／日、または１０ｍｇ／日である、上記の方法のいずれか；
８.１４  睡眠障害が、ジスキネジアに罹患しているかまたはそのリスクがある患者、例えば、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニストから選択されるドパミン作用薬を受けている患者、例えばレボドパを受けている患者、および抗コリン薬を受けている患者におけるものである、上記の方法のいずれか；
８.１５  該患者がパーキンソン病に罹患している、上記の方法のいずれか。
【００４７】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.８の化合物）は、国際公開第２００９／１４５９００号に同様に記載され、クレームに記載されている（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）、最小限の錐体外路性副作用の有無にかかわらず、５−ＨＴ2A、ＳＥＲＴおよび／またはＤ2受容体関連障害の有効な処置を提供する。したがって、本発明の化合物、本発明の医薬組成物または本発明のデポ組成物は、第２の治療薬と組み合わせて、慣用の単剤治療で一般的に生じる望ましくない副作用を生じることなく併用薬剤の治療活性を増強するように、特に個々の薬剤を単剤治療として使用した場合よりも少ない用量で、使用され得る。したがって、本発明の化合物は、他の抗うつ薬、抗精神病薬、他の睡眠薬、および／またはパーキンソン病または気分障害または認知症の処置に使用する薬剤と同時に（simultaneously）、連続して、または同時期に（contemporaneously）、投与され得る。別の例では、副作用は、遊離形態または塩形態の１つ以上の第２の治療薬と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって（ここで、（ｉ）第２の治療薬の用量または（ｉｉ）本発明の化合物と第２の治療薬の両方の用量が、該薬剤／化合物が単剤治療として投与された場合よりも少ない）、減少し得るかまたは最小化され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、パーキンソン病の処置に使用されるような、レボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニストから選択されるドパミン作用薬、およびパーキンソン病治療薬の副作用を処置するために使用される抗コリン薬を受けている患者におけるジスキネジアの処置に有用である。
【００４８】
したがって、第６の態様において、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節物質（例えば、５−ＨＴ1Aアゴニスト、５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、５−ＨＴ2Aインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節物質（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストまたはアンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗うつ薬、および統合失調症治療薬、例えば、非定型統合失調症治療薬から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、方法ＩまたはＩP、例えば、または式７.１〜７.３２のいずれか、または方法ＩＩもしくは８.１〜８.１５のいずれか（それぞれ、方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａ）を提供する。
【００４９】
第６の態様の別の実施態様において、方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａ、方法Ｉ、方法ＩP、例えば、または式７.１〜７.３２のいずれか、または方法ＩＩまたは８.１〜８.１５のいずれかは、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）またはＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストから選択される１つ以上の治療薬をさらに含む。特定の実施態様において、該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、タクリン、リバスチグミン（Exelon）、ドネペジル（Aricept）およびガランタミン（Razadyne、以前はReminylと称されていた））からなる群から選択される。さらなる実施態様において、該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態のドネペジルである。別の実施態様において、該ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは遊離形態または薬学的に許容される塩形態のメマンチンである。
【００５０】
第６の態様のさらなる実施態様において、本発明は、１つ以上の治療薬をさらに含む、下記の方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａを提供する。
９.１  該治療薬が、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２  該ＧＡＢＡ化合物が、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサドール（gabaxadol）、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）およびエスタゾラムの１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１；
９.３  該治療薬がさらなる５ＨＴ2Aアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.４  該さらなる５ＨＴ2Aアンタゴニストが、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ＭＤＬ  １００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ  １０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ  １２５（Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）およびＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）の１つ以上から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.３；ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）およびピゾチフェンから選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、９.３または９.４；
９.５  治療薬がメラトニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.６  該メラトニンアゴニストが、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品工業株式会社、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）およびアゴメラチンの１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.５；
９.７  該治療薬がイオンチャネルブロッカーである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.８  該イオンチャネルブロッカーが、ラモトリギン、ガバペンチンおよびプレガバリンの１つ以上である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.７；
９.９  該治療薬がオレキシン受容体アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１０  該オレキシン受容体アンタゴニストが、オレキシン、１,３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）およびベンズアミド誘導体からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.９；
９.１１  該治療薬がセロトニン−２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１２  該セロトニン−２受容体アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）が、つ以上のＯｒｇ  ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾンおよびトラゾドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１１；
９.１３  該治療薬が５ＨＴ１ａアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１４  該５ＨＴ１ａアゴニストが、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロンおよびＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）の１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１３；
９.１５  該治療薬がニューロキニン−１薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１６  該ニューロキニン−１薬がカソピタント（GlaxoSmithKline）である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１５；
９.１７  該治療薬が統合失調症治療薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１８  該統合失調症治療薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１７；
９.１９  該治療薬が抗うつ薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２０  該抗うつ薬が、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシンから選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１９；
９.２１  該統合失調症治療薬が非定型統合失調症治療薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、９.１７または９.１８；
９.２２  該非定型統合失調症治療薬が、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、または９.１７〜９.２１のいずれか；
９.２３  該治療薬が、方法９.１〜９.２２のいずれかから選択され、例えば、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサドール（gabaxadol）、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ＭＤＬ  １００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ  １０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ  １２５（Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品工業株式会社、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）、アゴメラチン、ラモトリギン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１,３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ  ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント（GlaxoSmithKline）、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；ここに挙げられた治療薬に加えて、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａは、さらに、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）およびピゾチフェンから選択される；
９.２４  該治療薬がＨ３アゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２５  該治療薬がＨ３アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２６  該治療薬がノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２７  該治療薬がガラニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２８  該治療薬がＣＲＨアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２９  該治療薬がヒト成長ホルモンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３０  該治療薬が成長ホルモンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３１  該治療薬がエストロゲンまたはエストロゲンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３２  該治療薬が５−ＨＴ6受容体アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３３  該治療薬がニューロキニン−１薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３４  治療薬が式（Ｉ）の化合物と組み合わされ、該治療薬が、抗パーキンソン薬、例えば、Ｌ−ドパ、コ−カレルドパ、デュオドパ、スタロバ（stalova）、シンメトレル、ベンゾトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリンおよびトルカポンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３５  式（Ｉ）の化合物が、挙げられた疾患および／またはパーキンソン病に罹患している患者における睡眠障害、うつ病、精神病またはその組合せの処置に使用され得る、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３６  該障害が、精神病（例えば、統合失調症）、うつ病、気分障害、睡眠障害（例えば、睡眠維持および／または睡眠開始）またはその障害の組合せの少なくとも１つ以上から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３７  該障害が睡眠障害である、上記の方法のいずれか；
９.３８  該障害が、精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害である、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、上記の方法のいずれか。
【００５１】
第６の態様の別の実施態様において、本発明は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節物質（例えば、５−ＨＴ1Aアゴニスト、５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、５−ＨＴ2Aインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節物質（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストまたはアンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗うつ薬、および統合失調症治療薬、例えば非定型統合失調症治療薬から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、上記の方法ＩPまたは方法ＩＩ（それぞれ、方法ＩP−ＡおよびＩＩ−Ａ）を提供する。この態様のさらなる実施態様において、本発明は、式９.１〜９.３８のいずれかに同様に記載されているような方法ＩP−ＡまたはＩＩ−Ａを提供する。
【００５２】
第６の態様のさらに別の実施態様において、上記の方法ＩPまたは方法ＩＩは、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）またはＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストから選択される１つ以上の治療薬をさらに含む。特定の実施態様において、該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、タクリン、リバスチグミン（Exelon）、ドネペジル（Aricept）、およびガランタミン（Razadyne、以前はReminylと称されていた）からなる群から選択される。さらなる実施態様において、該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は遊離形態または薬学的に許容される塩形態のドネペジルである。別の実施態様において、該ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは遊離形態または薬学的に許容される塩形態のメマンチンである。
【００５３】
本発明の第７の態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、または９.１〜９.３８のいずれかに記載の本発明の化合物と１つ以上の第２の治療薬との組合せは、上記の医薬組成物またはデポ組成物として投与され得る。同様に、方法Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかに記載の本発明の化合物および１つ以上の第２の治療薬との組合せは、上記の医薬組成物またはデポ組成物として投与され得る。該組合せ組成物は併用薬物の混合物、および薬物の２つ以上の個別の組成物を包含することができ、この個々の組成物は、例えば患者に一緒に共投与され得る。
【００５４】
特定の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａ、または９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を、非定型統合失調症治療薬、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、またはパリペリドンから選択される化合物と組み合わせて投与することを含み、例えば、非定型統合失調症治療薬の用量が減少し、および／または副作用が減少する。
【００５５】
別の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、方法Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａ、または９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を、抗うつ薬、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、またはベンラファキシンと組み合わせて投与することを含む。。別法として、該抗うつ薬は、本発明の化合物に加えて補助薬として使用され得る。
【００５６】
さらに別の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａ、または９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を、ＧＡＢＡ活性を調節する化合物、例えば、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサドール（gabaxadol）、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラムまたはそれらの組合せから選択される化合物と組み合わせて投与することを含む。
【００５７】
別のとくていの実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａ、または９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を遊離形態または薬学的に許容される塩形態のドキセピンと組み合わせて投与することを含む。ドキセピンの投与量は、当業者に公知の範囲内で変化し得る。一の例において、ドキセピンの用量１０ｍｇをいずれかの用量の本発明の化合物と組み合わせることができる。
【００５８】
別の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａ、または９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を、非定型刺激薬、例えば、モダフィニル、アドラフィニルまたはアルモダフィニルと組み合わせて（連日投与計画の一部として含む）投与することを含む。本発明の化合物を該薬物と一緒に組み込む投与計画は、より規則的な睡眠を促進し、例えば双極性うつ病、統合失調症と関連する認知、ならびにパーキンソン病および癌のような病態における過剰な眠気および疲労の処置において、高用量の該薬物と関連する精神病または躁病のような副作用を回避する。
【００５９】
第８の態様において、本発明は、例えば、方法Ｉのいずれか、７.１〜７.３２のいずれか、方法ＩＩ、８.１〜８.１５のいずれか、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、９.１〜９.３８のいずれか、方法ＩP、方法ＩP−Ａ、または本発明の第６または第７の態様に記載のいずれかの方法における、上記の１つ以上の障害の処置または予防のための（医薬の製造における）、以下の式に記載される化合物の使用を提供する：
１１.１  遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式Ｉまたは式１〜１.９のいずれかの化合物；
１１.２  上記の医薬組成物；
１１.３  上記のデポ組成物；または
１１.４  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物。
【００６０】
第９の態様において、本発明は、例えば、方法Ｉのいずれか、７.１〜７.３２のいずれか、方法ＩＩ、８.１〜８.１５のいずれか、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、９.１〜９.３８のいずれか、方法ＩP、方法ＩP−Ａ、または本発明の第６または第７の態様に記載のいずれかの方法における上記の１つ以上の障害の処置または予防用の、例えば下記の式における、上記の医薬組成物：
１２.１  上記の医薬組成物；
１２.２  上記のデポ組成物；または
１２.３  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物。
【００６１】
上記の、第４の態様の実施態様（方法Ｉおよび方法７.１〜７.３２のいずれかを包含する）、第５の態様の実施態様（方法ＩＩおよび方法８.１〜８.１５のいずれか）、方法ＩP、方法ＩP−Ａ、第６の態様の実施態様（方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａおよび方法９.１〜９.３８のいずれか）および第７の態様の実施態様を包含する上記の方法のいずれかの特定の実施態様において、当該障害および状態は、米国精神医学会の精神疾患の分類と診断の手引（American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第５版（ＤＳＭ−Ｖ）（２０１３）において定義されたようなそれらの意味を有すると言及された。
【００６２】
上記の、第４の態様の実施態様（方法Ｉおよび方法７.１〜７.３２のいずれかを包含する）、第５態様の実施態様（方法ＩＩおよび方法８.１〜８.１５のいずれかを包含する）、方法ＩP、方法ＩP−Ａ、第６の態様の実施態様（方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、および方法９.１〜９.３８のいずれかを包含する）、および第７の態様の実施態様を包含する上記の方法のいずれかの特定の実施態様において、当該障害および状態は、世界保健機関の国際疾病分類（Workd Health Organization's International Classification of Diseases）、第１０改訂版（ＩＣＤ−１０）、第Ｖ章（Mental and Behavioral Disorders）（１９９２）において定義されたようなそれらの意味を有すると言及される。
【００６３】
発明の詳細な説明
他に特記されない場合または文脈から明らかでない場合、本明細書で用いる下記の用語は、下記の意味を有する：
ａ．本明細書で用いる「残遺症状」としては、Kay et al., Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されているPositive and Negative Symptom Scale（ＰＡＮＳＳ）に記載されているような陰性症状および一般的な精神病理学的症状を包含する。陰性症状としては以下のものが挙げられる：感情鈍麻、感情離脱、対人関係不良、受動的／無欲性社会離脱、抽象思考困難、会話の自発性および流暢さの欠如および常同思考。一般的な精神病理学的症状としては、以下のものが挙げられる：身体的関心、不安、罪悪感、緊張、癖（mannerisms）および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力的、異常な思考内容、見当識障害、注意力不良、判断および洞察の欠如、意志の障害、衝動制御不良、先入観および能動的社会回避。残遺症状はまた、うつ病、認知障害および睡眠障害（例えば、不眠症）も包含し得る。本発明の化合物は、これらの残遺症状のうち、受動的な社会離脱、常同思考、身体的関心、不安、緊張、能動的社会回避およびうつ病処置に特に有用である。したがって、本発明の化合物は、統合失調症に罹患している患者における社会的統合および社会的機能の改善に特に有用である。これらの残遺症状の処置は、また、うつ病にも罹患している統合失調症患者に特に有用である。
ｂ．式において、例えば式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.８のいずれかの構造式において、および「ＣＤ3」のような用語において用いられる場合、「Ｄ」とは、同位体重水素（2Ｈ）を天然存在量よりも多く含有する水素の原子をいう。天然の化学物質はすべて、すべての水素原子に対して約０.０１５６原子％の重水素を含有する水素原子を包含する。本開示における「Ｄ」および「重水素」の使用は、この天然の存在量を上回り、例えば、０.１％を上回り、または１％を上回り、１００％に満たない任意の値まで（例えば、９９％、または９９.９％、または９９.９９％、または９９.９９９％）の重水素の量の任意の濃縮をいう。水素原子としての「Ｈ」の使用は、天然の存在量以下の重水素、例えば、０.０１５６原子％以下の重水素を含有する化学構造における水素原子をいう。
【００６４】
他に特記しない限り、本発明の化合物、例えば、式Ｉ〜ＩＶまたは１.１〜１.８の化合物は、遊離形態または塩形態（例えば、酸付加塩として）存在し得る。十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩は、例えば、例えば無機酸または有機酸との酸付加塩である。特定の実施態様において、本発明の化合物の該塩は、トルエンスルホン酸付加塩である。
【００６５】
本発明の化合物は、薬剤としての使用を意図され、したがって、薬学的に許容される塩が好ましい。医薬用途に不適切な塩は、例えば、本発明の遊離化合物の単離または精製に有用であり得、したがって、これもまた包含される。
【００６６】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル炭素原子を含み得る。かくして、該化合物は、個々の異性体で、例えばエナンチオマーもしくはジアステレオマー形態で、または個々の形態の混合物、例えばラセミ／ジアステレオマー混合物として存在する。不斉中心が(Ｒ)配置、(Ｓ)配置または(Ｒ,Ｓ)配置であるいずれの異性体も存在し得る。本発明は、個々の光学活性異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ／ジアステレオマー混合物）の両方を包含すると解されるべきである。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物であってもよいか、または、主に、例えば純粋なまたは実質的に純粋な異性体、例えば７０％エナンチオマー／ジアステレオマー過剰率（「ｅｅ」）を超える、好ましくは８０％ｅｅを超える、より好ましくは９０％ｅｅを超える、最も好ましくは９５％ｅｅを超える異性体であってもよい。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野で知られている標準的な技術（例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、疑似移動床および同類のもの）によって行われ得る。
【００６７】
二重結合または環についての置換基の性質による幾何異性体は、シス(Ｚ)形態またはトランス(Ｅ)形態で存在し得、両方の異性体は、本発明の範囲に包含される。
【００６８】
別法として、および／または、加えて、本発明の化合物は、ポリマーが経時的に分解するので当該化合物が連続的に放出されるように、例えば第２の態様および第３の態様に記載のポリマーマトリックス中に本発明の化合物を分散、溶解または被包することによって、デポ製剤として包含され得る。本発明の化合物のポリマーマトリックスからの放出は、例えば医薬デポ組成物から、該医薬デポを投与される対象体、例えばヒトのような温血動物への、当該化合物の制御放出および／または遅延放出および／または持続放出を提供する。かくして、該医薬デポは、長期にわたって、例えば、１４〜１８０日間、好ましくは約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって、本発明の化合物を特定の疾患または病状の処置に有効な濃度で該対象体へ送達する。
【００６９】
本発明の組成物（例えば、本発明のデポ組成物）におけるポリマーマトリックスに有用なポリマーとしては、ヒドロキシ−脂肪酸およびその誘導体のポリエステルまたは他の剤、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ε−カプロ−ラクトン環開環ポリマー、乳酸−グリコール酸コポリマー、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールコポリマーまたはポリグリコール酸−ポリエチレングリコールコポリマー）、α−シアノアクリル酸アルキルのポリマー（例えば、ポリ(２−シアノアクリル酸ブチル)）、ポリアルキレンオキサレート（例えば、ポリトリメチレンオキサレートまたはポリテトラメチレンオキサレート）、ポリオルトエステル、ポリカーボネート（例えば、ポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート）、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸（例えば、ポリ−γ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−ｙ−メチル−Ｌ−グルタミン酸）、ヒアルロン酸エステル、および同類のものを挙げることができ、これらのポリマーの１種類以上を使用することができる。
【００７０】
ポリマーがコポリマーである場合、それらは、ランダム、ブロックおよび／またはグラフトコポリマーのいずれかであってよい。上記α−ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸およびヒドロキシトリカルボン酸がそれらの分子中に光学活性を有する場合、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体および／またはＤＬ−異性体のいずれか１つを用いることができる。とりわけ、α−ヒドロキシカルボン酸ポリマー（好ましくは、乳酸−グリコール酸ポリマー）、そのエステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル等を用いることができ、乳酸−グリコール酸コポリマー（ポリ(ラクチド−α−グリコリド)またはポリ(乳酸−コ−グリコール酸)とも称され、以下、ＰＬＧＡと称される）が好ましい。かくして、一の態様において、ポリマーマトリックスに有用なポリマーはＰＬＧＡである。本明細書で用いる場合、用語ＰＬＧＡとは、乳酸のポリマー（ポリラクチド、ポリ(乳酸)、またはＰＬＡとも称される）を包含する。最も好ましくは、該ポリマーは、生分解性ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)ポリマーである。
【００７１】
好ましい実施態様において、本発明のポリマーマトリックスは、生体適合性および生分解性ポリマー物質である。用語「生体適合性」とは、毒性ではなく、発癌性ではなく、体組織中で炎症を有意には誘発しないポリマー物質であると定義される。該マトリックス物質は、生分解性であり、ポリマー物質は、身体過程によって、身体によって容易に廃棄され得る生成物へ分解し、体内に蓄積しない。生分解の生成物は、ポリマーマトリックスが該身体と生体適合性であるという点で生体適合性でもある。ポリマーマトリックス物質の特定の有用な例としては、ポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記のもののコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ無水物、ならびにアルブミン、カゼインおよびワックスを含む天然ポリマー、例えば、グリセロールモノステアレートおよびグリセロールジステアレート、ならびに同類のものが挙げられる。本発明の実施に使用するのに好ましいポリマーは、ｄｌ−(ポリラクチド−コ−グリコリド)である。このようなコポリマー中のラクチド対グリコリドのモル比は、約７５：２５〜５０：５０の範囲内であることが好ましい。
【００７２】
有用なＰＬＧＡポリマーは、重量−平均分子量が約５,０００〜５００,０００ダルトン、好ましくは約１５０,０００ダルトンであってよい。達成されるべき分解速度に依存して、種々の分子量のポリマーを使用することができる。薬物放出の拡散メカニズムについて、該ポリマーは、薬物の全てがポリマーマトリックスから放出されてしまうまで無傷を維持し、次に分解する。薬物は、また、ポリマー賦形剤がバイオエロード（bioerode）する場合にポリマーマトリックスから放出されることもある。
【００７３】
ＰＬＧＡは、慣用の方法によって製造され得るか、または、商業的に入手してもよい。例えば、ＰＬＧＡは、好適な触媒を用いて環状ラクチド、グリコリド等から開環重合によって製造され得る（欧州特許第００５８４８１号を参照；ＰＬＧＡ特性に対する重合変数の効果：分子量、組成物および鎖構造）。
【００７４】
ＰＬＧＡは、生物学的条件下にて（例えば、ヒトのような温血動物の組織内に見られる水および生体酵素の存在下にて）加水分解性で酵素的に切断可能なエステル結合の分解に起因して、固体ポリマー組成物全体の分解によって生分解して、乳酸とグリコール酸を形成することができると考えられる。乳酸およびグリコール酸の両方とも、正常な代謝の水溶性で無毒性の生成物であり、さらに、生分解して、二酸化炭素と水を形成することができる。言い換えると、ＰＬＧＡは、例えばヒトのような温血動物の体内で、水の存在下でそのエステル基の加水分解によって分解して乳酸とグリコール酸を生成し、酸性の微小気候を作り出すことができると考えられる。乳酸とグリコール酸は、正常な生理学的条件下でヒトのような温血動物の体内における種々の代謝経路の副産物であり、したがって、十分に耐容性を示し、最小の全身毒性をもたらす。
【００７５】
別の実施態様において、本発明に有用なポリマーマトリックスは、ポリエステルの構造が星形である星形ポリマーを含むことができる。これらのポリエステルは、酸残基鎖によって囲まれた中心部分としての１つのポリオール残基を有する。該ポリオール部分は、例えばグルコース、または例えばマンニトールであり得る。これらのエステルは公知であり、英国特許第２,１４５,４２２号および米国特許第５,５３８,７３９号に記載されている（これらの記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００７６】
星形ポリマーは、開始剤としてポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを使用して製造され得る。該ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシ基を含有し、最大で約２０,０００ダルトンの分子量を有しており、ポリラクチドまたはコ−ポリラクチド鎖を含有する該ポリオールのヒドロキシ基のうち少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、例えば平均３つがエステル基の形態である。分枝ポリエステル、例えばポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）は、複数のポリラクチド直鎖を有する中心グルコース部分を有する。
【００７７】
上記の本発明のデポ組成物は、本発明の化合物が分散または被包されている微小粒子（microparticle）もしくはナノ粒子の形態、または液体形態のポリマーを含み得る。「微小粒子」とは、該粒子のマトリックスとして作用するポリマー内に本発明の化合物が分散または溶解されている溶液または固体形態の本発明の化合物を含有する固体粒子を意味する。ポリマー物質の適当な選択によって、得られた微小粒子が拡散放出特性と生分解性放出特性の両方を示す微小粒子製剤が調製され得る。
【００７８】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、適当なサイズの微小粒子に製剤化されて、筋肉注射後のゆっくりとした放出速度を可能にする。
【００７９】
ポリマーが微小粒子の形態である場合、該微小粒子は、適当な方法で、例えば溶媒蒸発法または溶媒抽出法によって、調製され得る。例えば、溶媒蒸発法においては、本発明の化合物およびポリマーは、揮発性有機溶媒（例えば、アセトンのようなケトン、クロロホルムまたは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ジオキサンのような環状エーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、またはエタノールのようなアルコール）に溶解され得、適切なエマルション安定剤（例えば、ポリビニルアルコール、ＰＶＡ）を含有する水相に分散され得る。次に、該有機溶媒を蒸発させて、本発明の化合物が被包されている微小粒子を生成する。溶媒抽出法においては、本発明の化合物およびポリマーは、極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルまたはギ酸メチル）に溶解され得、次に、水相（例えば、水／ＰＶＡ溶液）に分散され得る。エマルションを生成して、本発明の化合物が被包されている微小粒子を得る。スプレードライは微小粒子を製造する代替製造技術である。
【００８０】
本発明の微小粒子の別の製造方法が米国特許第４,３８９,３３０号および米国特許第４,５３０,８４０号に記載されている（これらの記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００８１】
本発明の微小粒子は、注射用組成物における使用に許容されるサイズ範囲の微小粒子の製造が可能な方法によって製造され得る。一の好ましい製造方法は、米国特許第４,３８９,３３０号に記載されているものである。この方法では、活性剤を適当な溶媒に溶解または分散させる。該活性剤含有媒体に、所望の活性剤負荷を有する生成物を提供する活性成分と相対的な量のポリマーマトリックス物質を添加する。所望により、微小粒子生成物の成分の全てを一緒に溶媒媒体中にてブレンドすることができる。
【００８２】
本発明の化合物および本発明の実施において用いることができるポリマーマトリックス物質の溶媒としては、有機溶媒、例えばアセトン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、塩化メチレンおよび同類のもの；芳香族炭化水素化合物；ハロゲン化芳香族炭化水素化合物；環状エーテル；アルコール、例えばベンジルアルコール；酢酸エチル；ならびに同類のものが挙げられる。一の実施態様において、本発明の実施において用いるための溶媒は、ベンジルアルコールと酢酸エチルの混合物であり得る。本発明に有用な微小粒子の製造のためのさらなる情報は、米国特許出願公開第２００８／００６９８８５号に見ることができる（この記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００８３】
微小粒子に取り込まれた本発明の化合物の量は、通常、約１ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、好ましくは３０〜５０ｗｔ％、より好ましくは３５〜４０ｗｔ％の範囲である。重量％とは、微小粒子の総重量当たりの本発明の化合物の部を意味する。
【００８４】
医薬デポは、薬学的に許容される希釈剤または担体、例えば水混和性希釈剤または担体を含み得る。
【００８５】
浸透圧制御放出経口送達系組成物の詳細は、欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）および国際公開第２０００／３５４１９号に見ることができる（これらの記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００８６】
「治療有効量」は、疾患または障害に罹患している患者に投与した場合に処置に予定している期間にわたって該疾患または障害の軽減、寛解、または退行を生じるのに有効な、（例えば、医薬デポに含有されるような）本発明の化合物の量である。
【００８７】
本発明の実施に使用される用量は、もちろん、例えば、処置しようとする特定の疾患または病態、使用される本発明の特定の化合物、投与様式、および所望の治療に応じて変化する。
【００８８】
本発明の化合物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）または経皮を含む満足な経路によって投与され得るが、好ましくは経口投与される。ある種の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、デポ製剤中にて、好ましくは非経口投与され、例えば注射によって投与される。
【００８９】
一般に、方法Ｉ、または式７.１〜７.３２のいずれか、または方法ＩPまたは上記の本発明の化合物の使用、例えば、少なくともうつ病、精神病の組合せ、例えば、上記の、(１）うつ病に罹患している患者における精神病（例えば、統合失調症）；（２）精神病（例えば、統合失調症）に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する気分障害；および（４）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害のような、疾患の組合せの処置の満足な結果は、好ましくは経口投与による、１日１回約１ｍｇ〜１００ｍｇ程度、好ましくは１日１回約２.５ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば２.５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇの用量での経口投与について得られることが示されている。
【００９０】
方法ＩＩまたは８.１〜８.１５のいずれか、方法ＩＩまたは上記の本発明の化合物の使用、例えば、睡眠障害単独、または激越、攻撃的行動（aggressive behavior）、心的外傷後ストレス障害または衝動制御障害単独、例えば間欠性爆発性障害単独の処置の満足な結果は、好ましくは経口投与による、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物の１日１回約１ｍｇ〜１０ｍｇ程度、例えば１日１回約２.５ｍｇ〜５ｍｇ、例えば２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの用量の経口投与について得られることが示されている。
【００９１】
方法Ｉ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかまたは方法ＩP−Ａの満足な結果は、１日１回１００ｍｇ未満、好ましくは５０ｍｇ未満、例えば４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２.５ｍｇ未満で得られることが示されている。方法ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかの満足な結果は、１０ｍｇ未満、例えば５ｍｇ未満、または好ましくは２.５ｍｇ未満で得られることが示されている。
【００９２】
長期作用を達成するためにデポ組成物が使用される本明細書に記載の障害の処置のために、該用量は、短期作用組成物と比べて多く、例えば、１〜１００ｍｇよりも多く、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１,０００ｍｇ、または１０００ｍｇよりも多い。特定の実施態様において、デポ組成物の投与計画は、薬物の定常状態血中濃度を提供するようなデポ放出と同時の初期経口即時用量を含む。本発明の化合物の作用期間は、ポリマー組成物の操作、すなわち、ポリマー：薬物比および微小粒子サイズによって制御され得る。本発明の組成物がデポ組成物である場合、注射による投与が好ましい。
【００９３】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水もしくは有機溶媒、または水と有機溶媒の混合物中にてこれらの化合物の遊離塩基を化学量の適切な酸と反応させることによって製造され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。これらの塩、例えば、アモルファス形態または結晶形態のトルエンスルホン酸塩の製造のためのさらなる詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０および／または米国仮出願番号第６１／０３６,０６９号に見ることができる。
【００９４】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤（例として、ゴマ油が挙げられるが、これに限定されない）およびガレン分野（galenic art）で公知の技術を用いて調製され得る。かくして、経口投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤および同類のものを挙げることができる。
【００９５】
本明細書における本発明の化合物または組成物の用量、投与速度または治療有効量についての全ての言及は、いかなる塩も除いて、用量中の等価な遊離塩基をいう。
【実施例】
【００９６】
本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物の中間体は、一般的に、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（国際公開第２００８／１１２２８０号）；米国出願第１０／７８６,９３５号；米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号；米国再発行特許発明第３９６８０号および米国再発行特許発明第３９６７９号、ならびに国際公開第２０１５／１５４０２５号（各記載内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）の記載に従って製造し得る。本発明の化合物の塩もまた、米国特許第６,５４８,４９３号；第７,２３８,６９０号；第６,５５２,０１７号；第６,７１３,４７１号；第７,１８３,２８２号；米国再発行特許発明第３９６８０号；米国再発行特許発明第３９６７９号；および国際公開第２００９／１１４１８１号（各記載内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）の記載と同様に製造され得る。
【００９７】
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当該技術分野で公知の慣用方法、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、疑似移動床および類似のものによって達成することができる。
【００９８】
実施例１
１−(４−フルオロフェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−イル)ブタン−１−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
【化６】
2020114856.tif 000007
(６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−カルボン酸エチルエステル（４.２７ｇ、１４.２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中懸濁液にＮａＨ（５６０ｍｇ、９５％、２１.３ｍｍｏｌ）を数回に分けて室温で添加する。次いで、透明な明るい赤色の溶液が得られるまで、該懸濁液を室温で３０分間撹拌する。該溶液を０〜５℃に冷却した後、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＣＤ3Ｉ（９８２μＬ、１７.０ｍｍｏｌ）を添加する。出発物質が全て消費されるまで、該反応混合物を０〜５℃で撹拌する。氷によってクエンチした後、該混合物をＨＣｌ（１２Ｎ、０.２ｍＬ）でｐＨ３〜５に酸性化し、次いで、減圧濃縮する。得られた残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）およびＨ2Ｏ（５０ｍＬ）の混合物に懸濁させ、次いで、５０％ＮａＯＨでｐＨ≧１４に調整する。有機相を分取し、次いで、濃縮乾固させて、粗(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２−オキソ−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−カルボン酸エチル５ｇを茶色の固体として得、さらなる精製を行わずにそのまま次工程で使用する。MS (ESI) m/z 319.2 [M+H]+。
【００９９】
(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−カルボン酸エチルエステル（３.０９ｇ、９.７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液にＴＨＦ（５０ｍＬ、１.０Ｍ、５０.０ｍｍｏｌ）中のＢＨ3を室温で添加する。該混合物を室温で３６時間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却し、次いで、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチする。溶媒を減圧除去して、ライトイエロー色の残留物を得る。該残留物にＨＣｌ（１２Ｎ、３５ｍＬ）を室温で添加する。得られた混合物を９５℃で３０時間撹拌し、０〜５℃に冷却し、次いで、ＮａＯＨ（１０Ｎ）でｐＨ≧１４に調整する。該混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、次いで、濃縮乾固させて、(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリンを茶色の油状物として得、さらなる精製を行わずにそのまま次工程で使用する。MS (ESI) m/z 233.2 [M+H]+。
【０１００】
(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン（１.６ｇ、６.８９ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（２.０ｇ）、ＫＩ（１.７ｇ）および４−クロロ−４'−フルオロブチロフェノン（２.３ｍＬ）の３−ペンタノン（８０ｍＬ）中懸濁液を、１０分間のアルゴン通気により脱気する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.２ｍＬ、６.８９ｍｍｏｌ）を添加した後、該反応混合物を７５℃で３６時間撹拌する。該混合物を室温まで冷却した後、溶媒を除去する。残留物をジクロロメタン（５００ｍＬ）に懸濁し、次いで、Ｈ2Ｏ（１６０ｍＬ）で２回洗浄する。有機相をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、次いで、蒸発乾固させる。溶離液として１％ＴＥＡを含む酢酸エチルおよびメタノールの（１０：１）混合物中０〜１００％酢酸エチルの勾配液を用いて、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製して、１−(４−フルオロフェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−イル)ブタン−１−オンを茶色の油状物として得る（１.６６ｇ、収率６１％）。MS (ESI) m/z 397.2 [M+H]+。
【０１０１】
１−(４−フルオロフェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−イル)ブタン−１−オン（１.５２ｇ、３.８３ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（５.４ｍＬ）中溶液にｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（６５６ｍｇ、３.４５ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール２.１ｍＬ中溶液を室温で徐々に添加する。ゲル様懸濁液が形成されるまで、該反応混合物を室温で撹拌する。イソプロピルアルコール（５.０ｍＬ）を添加し、該混合物を室温でさらに２時間撹拌する。濾過後、濾過ケーキをイソプロピルアルコール（２.５ｍＬ）で洗浄する。該ケーキを真空乾燥させて、標記化合物を白色粉末として得る（１.７５ｇ、収率８０％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (s, 1H), 8.1 (ddd, J = 2.73, 5.44, 8.68 Hz, 2H), 7.6 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.3 (m, 2H), 7.1 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 6.6 (t, J = 7.62 Hz, 1H), 6.4 (d, J = 7.89 Hz, 1H), 3.6 (dd, J = 6.34, 12.15 Hz, 1H), 3.5 - 3.4 (m, 3H), 3.4 - 3.3 (m, 2H), 3.3 - 3.2 (m, 1H), 3.2 - 3.0 (m, 5H), 2.7 (td, J = 3.04, 10.27 Hz, 1H), 2.7 - 2.5 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.3 - 2.2 (m, 1H), 2.0 (m, 3H)。
【０１０２】
実施例２
２,２−ｄ2−１−(４−フルオロフェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−イル)ブタン−１−オン
【化７】
2020114856.tif 000008
(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−カルボン酸エチルエステル（９４５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液にＢＤ3−ＴＨＦ（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を室温で徐々に添加する。添加完了後、該反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いで、Ｄ2Ｏ（２.０ｍＬ）で注意しながらクエンチする。溶媒を真空除去し、残留物をＨＣｌ（１２Ｎ、９ｍＬ）に懸濁する。９５℃で２０時間撹拌した後、該反応混合物を室温まで冷却し、次いで、５０％ＮａＯＨでｐＨを１２に調整する。該混合物を濃縮乾固させて、２,２−ｄ2−(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリンを茶色の固体として得、さらなる精製を行わずにそのまま次工程で使用する。MS (ESI) m/z 232.2 [M+H]+。
【０１０３】
２,２−ｄ2−(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン（２００ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）の３−ペンタノン（６ｍＬ）中溶液にＫＩ（２９０ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）および４−クロロ−４'−フルオロブチロフェノン（０.２９ｍＬ、１.７５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.７５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７５℃で２０時間撹拌する。溶媒を減圧除去した後、溶離液として２％ＴＥＡを含む酢酸エチルおよびメタノールの（１０：１）混合物中０〜１００％酢酸エチルの勾配液を用いて、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を茶色の油状物として得る（４７ｍｇ、収率１４％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.14 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.23 (m, 3H), 2.17 - 1.86 (m, 5H). )。MS (ESI) m/z 396.2 [M+H] +。
【０１０４】
実施例３
２,２−ｄ2−１−(４−フルオロフェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−イル)ブタン−１−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
【化８】
2020114856.tif 000009
(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２−オキソ−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−カルボン酸エチル溶液（１.２ｇ、３.７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７.０ｍＬ）中溶液にＢＤ3・ＴＨＦ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を徐々に添加する。得られた混合物を室温で一夜撹拌する。ＣＤ3ＯＤ（１.０ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、次いで、Ｄ2Ｏ（２.０ｍＬ）を滴下する。これら溶媒を減圧除去し、残留物をＨＣｌ（１２Ｎ、１２ｍＬ）に懸濁する。茶色の懸濁液を９５℃で２４時間撹拌し、次いで、０〜５℃に冷却する。得られた混合物をＮａＯＨ（１０Ｎ）でｐＨ≧１４に調整し、次いで、ジクロロメタン（９０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機相をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、減圧蒸発させ、次いで、真空乾燥させて、２,２−ｄ2−(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリンを茶色の油状物として得る（７７０ｍｇ、収率８７％）。MS (ESI) m/z 235.2 [M+H]+。
【０１０５】
２,２−ｄ2−(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン（５００ｍｇ、２.１３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（７２０ｍｇ、４.３４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−４'−フルオロブチロフェノン（０.７ｍＬ、４.２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１４ｍＬ）中混合物にアルゴンを１０分間通気する。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.７ｍＬ、４.０２ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質がすべて消費されるまで、該混合物を９５℃で撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却し、次いで、減圧濃縮する。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、Ｈ2Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄する。得られたジクロロメタン溶液をＫ2ＣＯ3で乾燥させ、濃縮乾固させる。溶離液として１.５％ＴＥＡを含む酢酸エチルとメタノールの（１０：１）混合物中０〜１００％酢酸エチルの勾配液を用いて、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２,２−ｄ2−１−(４−フルオロフェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−イル)ブタン−１−オンを茶色の油状物として得る（４４６ｍｇ、収率５３％）。MS (ESI) m/z 399.2 [M+H]+。
【０１０６】
２,２−ｄ2−１−(４−フルオロフェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−ｄ3−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−イル)ブタン−１−オン（２０１ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解する。該溶液にイソプロパノール（１ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（８６.２ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）を添加する。乳状混合物が得られるまで、得られた透明溶液を室温で撹拌する。該混合物を０〜５℃に冷却し、次いで、濾過する。濾過ケーキを冷イソプロパノール（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、高真空下で乾燥させて、標記生成物を白色固体として得る（１８０ｍｇ、収率６３％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (s, 1H), 8.0 (ddd, J = 2.70, 5.52, 8.77 Hz, 2H), 7.5 - 7.4 (m, 2H), 7.4 - 7.3 (m, 2H), 7.1 (d, J = 7.83 Hz, 2H), 6.4 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 3.6 (s, 1H), 3.5 - 3.2 (m, 5H), 3.1 (dt, J = 7.74, 14.91 Hz, 4H), 2.8 - 2.5 (m, 1H), 2.3 (s, 4H), 2.2 - 1.9 (m, 4H)。
【０１０７】
比較実施例４
１−(４−フルオロ(２,３,５,６−ｄ4)フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−イル)ブタン−１−オン・ｐ−トルエンスルホン酸塩
【化９】
2020114856.tif 000010
３−ペンタノン（４ｍＬ）を(６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン（４６０ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）、２',３',５',６'−ｄ4−４−クロロ−４'−フルオロブチロフェノン（４２８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３３５ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３００ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。得られた混合物をアルゴンで１０分間通気し、次いで、７５℃で２０時間撹拌する。該反応混合物を室温まで冷却した後、ジクロロメタン（３０ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１５ｍＬ）を添加する。有機相を分取し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）で抽出する。得られた水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（５０％、１０ｍＬ）の混合物に０〜５℃で徐々に添加する。添加完了後、有機相を分取し、濃縮乾固させる。溶離液としてヘキサン中０〜４０％酢酸エチルの勾配液を用いて、残留物を塩基性Ａｌ2Ｏ3カラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１−(４−フルオロ(２,３,５,６−ｄ4)フェニル)−４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,７,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４':４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(９Ｈ)−イル)ブタン−１−オン遊離塩基を得る（２００ｍｇ、収率２５％）。MS (ESI) m/z 398.2 [M+H]+。
【０１０８】
イソプロパノール（２ｍＬ）中のこの精製した遊離塩基（１２５ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（１ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸（５２ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。乳状懸濁液が形成されるまで、得られた透明溶液を室温で撹拌する。該溶液を０〜５℃に冷却し、次いで、濾過する。濾過ケーキを冷イソプロパノール（２ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得る（１２０ｍｇ、収率６８％）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.1 (s, 1H), 7.6 - 7.4 (m, 2H), 7.1 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 6.6 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 6.5 (d, J = 7.30 Hz, 1H), 6.4 (d, J = 7.87 Hz, 1H), 3.6 (dd, J = 6.36, 12.51 Hz, 1H), 3.5 - 3.4 (m, 3H), 3.4 - 3.3 (m, 2H), 3.3 - 3.2 (m, 1H), 3.2 - 3.0 (m, 5H), 2.8 (s, 3H), 2.7 (td, J = 2.95, 10.27 Hz, 1H), 2.7 - 2.5 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.3 (d, J = 15.10 Hz, 1H), 2.1 - 1.9 (m, 3H)。
【０１０９】
実施例５：マウスにおける親および代謝物のレベルの測定
実施例１〜３の化合物および式Ｑの化合物をマウスに投与し、親化合物および主要アミド代謝物の両方のレベルを研究する。式Ｑの化合物の合成手順は、国際公開第２００８／１１２２８０号に見ることができる。各研究の動物群における固有の代謝速度の差を制御するために、各研究において、内部標準として比較実施例４の化合物を使用する。試験化合物および内部標準の単回経口投与から０.２５時間後、０.５時間後、１時間後、２時間後、４時間後および６時間後に親化合物および代謝物の血漿中レベルを測定する。親および主要アミド代謝物の両方の最大濃度、最大濃度までの時間、および曲線下面積（ＡＵＣ）を測定する。各試験化合物についてのＡＵＣ値を、内部標準（実施例４）のＡＵＣに対するその比をとることによって正規化する。かくして、各実施例Ｘ（すなわち、実施例１、実施例２、実施例３および実施例Ｑ）について、以下のようにして相対的なアミド形成を算出する：
【数１】
2020114856.tif 000011
結果を下記の表１にまとめて記載する。
【表１】
2020114856.tif 000012
【０１１０】
親化合物からアミド代謝物への変換の程度は、式Ｑの非重水素化化合物と比べて実施例１、２および３の化合物のほうがかなり低いことが分かる。内部標準の代謝の程度についての正規化後、実施例１、２および３の化合物のアミド形成の程度は、非重水素化化合物Ｑについてよりも有意に低いことが分かる。
【０１１１】
受容体結合研究により、実施例１、実施例２および実施例３の化合物が式Ｑの非重水素化化合物と実質的に同一の受容体結合プロファイル（例えば、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ2A）結合、ドパミン受容体（例えば、Ｄ２）結合およびセロトニン輸送体結合を包含する）を示すことが示される。例えば、実施例２の化合物は、０.１μＭの濃度でヒトセロトニン５−ＨＴ2A受容体の９８％阻害を示す。
【０１１２】
実施例６：ラットにおける重水素化化合物と非重水素化化合物との間の薬物動態の比較
実施例２の重水素化化合物（式Ｉの化合物、トシレート塩）のインビボ代謝（脱メチル化／酸化）を、その非重水素化コンジナーである式Ｑの化合物（トシレート塩）のものと比べる。ラットにおける交差研究において経口（ＰＯ）投与後および静脈内（ＩＶ）投与後の両方における各化合物の薬物動態を測定する。
【０１１３】
ＰＯ投与：研究の１日目に化合物のＰＯ投与のために雄性スプラーグドーリー（Sprague-Dawley）ラット６匹を３匹ずつ２つの群に分ける。群１のラットには式Ｑの化合物１０ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量（free base equivalent））を投与し、群２のラットには実施例２の化合物１０ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）を投与する。投与から０.２５時間後、０.５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後および２４時間後に血液試料を回収し、投与した化合物およびその代謝物の血漿中濃度について分析する。３日間の休薬期間後、群１および群２のラットをクロスオーバーさせ、それぞれ、実施例２の化合物１０ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）および式Ｑの化合物１０ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）を投与する。さらなる試料を投与前に採取する以外は上記に従って血液試料を回収して分析する。
【０１１４】
ＩＶ投与：研究の１日目に化合物のＩＶ投与のために雄性スプラーグドーリーラットラット６匹を３匹ずつ２つの群に分ける。群１のラットには式Ｑの化合物１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）を投与し、群２のラットには実施例２の化合物１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）を投与する。投与から２分後、５分後、０.２５時間後、０.５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および１２時間後に血液試料を回収し、投与した化合物およびその代謝物の血漿中濃度について分析する。７２時間の休薬期間後、群１および群２のラットをクロスオーバーさせ、それぞれ、実施例２の化合物１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）および式Ｑの化合物１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）を投与する。さらなる試料を投与前に採取する以外は上記に従って血液試料を回収して分析する。
【０１１５】
すべての血液試料を処理して血漿にし、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて親および代謝物の濃度を分析する。分析した代謝物は、Ｎ−脱メチル化アミド化合物Ｑ−１（上記で検討した）を含む。Ｐｒｉｓｍ  ５.０４ソフトウェア（GraphPad Software, Inc.）を用い、血漿対時間データに基づいて親および代謝物の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。
【０１１６】
結果を下記の表２にまとめて記載する（ＡＵＣは、ｎｇ−ｈｒ／ｍＬで０〜２４時間測定したものが示される）：
【表２】
2020114856.tif 000013
【０１１７】
式Ｑの化合物のＰＯ投与後、親化合物は大いに代謝され、Ｎ−脱メチル化／α酸化アミド（式Ｑ−１）を大いに形成することが分かる。代謝物Ｑ−１のＡＵＣは親のＡＵＣより２.２倍高い。対照的に、ＩＶ投与ではあまり代謝されなかった。ＩＶ投与後、Ｑ−１代謝物ＡＵＣは、親の代謝物ＡＵＣの約２％だけである。これは、主としてＮ−脱メチル化およびαＮ酸化によって進行する初回通過代謝（肝代謝）の程度が高いことを示している。
【０１１８】
対照的に、実施例２の化合物のＰＯ投与は、その非重水素化コンジナーと比べて、代謝物Ｑ−１への代謝が有意に低くなる。代謝物Ｑ−１のＡＵＣは、式Ｑの化合物の投与の場合には親のＡＵＣよりも２.２倍高いことと比べて、親のＡＵＣよりも１.２倍高い。かくして、脱メチル化アミド誘導体への相対的な代謝が５５％低下する。ＩＶ投与について同様の結果が得られ、Ｑ−１代謝物ＡＵＣは、親のＡＵＣの約１％であることが分かる。式Ｑの化合物の等価ＰＯ投与からの血漿ＡＵＣを実施例２の化合物と比べると、後者は代謝物Ｑ−１の血漿ＡＵＣが約半分になることも示される（６７.８ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ対１２８.２ｎｇ−ｈｒ／ｍＬ）。
【０１１９】
実施例７：イヌにおける重水素化化合物および非重水素化化合物の間の薬物動態の比較
実施例２の重水素化化合物（式Ｉの化合物、トシレート塩）のインビボ代謝（脱メチル化およびα酸化）を、その非重水素化コンジナーである式Ｑの化合物（トシレート塩）のものと比較する。イヌにおける非クロスオーバー連続研究において、舌下（ＳＬ）投与および皮下（ＳＣ）投与後に各化合物の薬物動態を測定する。
【０１２０】
ＳＣ投与：２〜５歳齢の雄性ビーグル犬６匹をランダムに３匹ずつの２つの群に分ける。群１のイヌには式Ｑの化合物を０.５％メチルセルロース／蒸留水ビヒクル中１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）の用量で投与する。群２のイヌには実施例２の化合物を０.５％メチルセルロース／蒸留水ビヒクル中の１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）の用量で投与する。投与は、２２または２３ゲージ針を介して肩甲下部（intrascapular region）において皮下に行われる。投与前、ならびに、投与から５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および２４時間後の時点でイヌの橈側皮静脈を介して全血試料を回収する。７日間の最小休薬期間後、該イヌを舌下部の研究に移す。
【０１２１】
ＳＬ投与：群１のイヌには式Ｑの化合物を０.５％メチルセルロース／蒸留水ビヒクル中１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）の用量で投与する。群２のイヌには実施例２の化合物を０.５％メチルセルロース／蒸留水ビヒクル中１ｍｇ／ｋｇ（遊離塩基等価量）の用量で投与する。該用量の投与前にプロポフォール（６ｍｇ／ｋｇ）を用いて動物に麻酔をかけ、３〜４.５％イソフルランを用いて麻酔を３０分間維持する。投与は舌下であり、該投与を３０分間行い、次いで、不織ガーゼを用いて拭き取る。投与前、ならびに、投与から５分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後、３６時間後および４８時間後の時点でイヌの橈側皮静脈を介して全血試料を回収する。
【０１２２】
すべての血試料を処理して血漿にし、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いて親および代謝物の濃度を分析する。分析した代謝物は、Ｎ−脱メチル化化合物Ｑ−１Ａ（以下に示す）、およびＮ−脱メチル化／α酸化アミド化合物Ｑ−１（上記で検討した）を含む。Ｐｒｉｓｍ  ５.０４ソフトウェア（GraphPad Software, Inc.）を用い、血漿対時間データに基づいて親および代謝物の曲線下面積（ＡＵＣ）を算出する。
【０１２３】
結果を下記の表２にまとめて記載する（ＡＵＣ、ｎｇ−ｈｒ／ｍＬで０〜２４時間測定したものが示される）：
【表３】
2020114856.tif 000014
【０１２４】
実施例２の化合物のＳＬ投与は、式Ｑの化合物の投与と比べて、親ＡＵＣが約７２％高いことが分かる。脱メチル代謝物Ｑ−１ＡのＡＵＣは、式Ｑの化合物については親の約３％であり、実施例２の化合物については親の約８％である。アミド代謝物Ｑ−１の濃度は、式Ｑの化合物のＳＬ投与については各時点で１ｎｇ／ｍＬ未満で検出できるが（ＡＵＣは定量化していない）、実施例２の化合物のＳＬ投与については検出できない（＜０.１ｎｇ／ｍＬ）。
【０１２５】
対照的に、ＳＣ投与は、この２つの化合物の間でより同等な結果が得られた。式Ｑの化合物については、Ｑ−１Ａ代謝物のＡＵＣは親の約３％であり、一方、実施例２の化合物については、Ｑ−１Ａ代謝物のＡＵＣは親の約６％である。ＳＣ投与について、代謝物Ｑ−１はどちらの化合物についても検出できなかった（＜０.１ｎｇ／ｍＬ）。親のＡＵＣは、重水素化化合物と非重水素化化合物の間で同等であることが分かる。
【０１２６】
ＳＣの結果をＳＬの結果と比べると、式Ｑの化合物については、ＳＬ投与は、ＳＣ投与と比べて、親化合物の正味ＡＵＣが１０％少なかった。対照的に、実施例２の重水素化化合物の投与は、ＳＣと比べて、ＳＬについての親ＡＵＣが６１％高い。理論によって束縛されるものではないが、この差は、重水素化種と非重水素化種との間の、皮下スペースからの吸収速度の差に関連していると考えられる。
【０１２７】
総合すれば、これらの結果は、ピペラジン窒素に隣接するメチレン基の重水素化が本発明の化合物の代謝をその非重水素化類似体と比べて低下させ、その結果、親薬物の血漿濃度がより高くかつより長期にわたることを示している。脱メチル化Ｑ−１Ａ代謝物の濃度は、非重水素化化合物と比べて重水素化化合物のほうが高いことが分かるので、この結果は、ラットにおいて見られるように、重水素化が脱メチル化アミンからそのアミド誘導体（Ｑ−１）への次なる酸化を阻害していることを示唆している。
【０１２８】
代謝物Ｑ−１の形成は、以下に示される中間代謝物Ｑ−１Ａによって生じると考えられる：
【化１０】
2020114856.tif 000015
かくして、親化合物Ｑは、アミンへの脱メチル化を受けた後、該アミンと隣接するメチレンの酸化を受けてアミド代謝物Ｑ−１Ａを形成する。実施例６および７で得られた結果は、イヌおよびラットのどちらについても、実施例１の化合物を生じる式Ｑの化合物の所定の位置での重水素化がＮ−メチルピペラジン部分の酸化を有意に低下させることを示しており、かくして、この代謝経路の遮断を示している。
【０１２９】
親化合物Ｑ、Ｑ−１代謝物およびＱ−１Ａ代謝物はすべて薬理学的に活性な種であることが知られているが異なる受容体選択性プロファイルを有しているので、親化合物ＱのＱ−１代謝物への代謝の低下は、重要な臨床結果をもたらすことができる。例えば、表２は、これらの種の間の受容体活性差異のいくつかをまとめたものである（測定値はＫｉ（ｎＭ）である）：
【表４】
2020114856.tif 000016
表２は、３つの化合物のすべてがセロトニン、ドパミンＤ１、ドパミンＤ２およびセロトニン輸送体受容体で活性を有するが、これらの受容体でのそれらの相対的な活性は異なることを示している。代謝物Ｑ−１Ａは親Ｑと非常に類似している薬理学的プロファイルを有するが、表２は、代謝物Ｑ−１がドパミンＤ2受容体およびセロトニン輸送体での相対活性が非常に低いという点で有意に異なることを示している。加えて、式Ｑ−１の化合物は、ＱおよびＱ−１Ａとは異なって、強力なμオピエート受容体アンタゴニスト（約２２ｎＭのＫｉ）であることが分かっている。それらの異なる受容体活性プロファイルのために、関連する代謝物の各々は、親薬物Ｑと比べて異なる機能的薬理学的効果を有する。かくして、化合物ＱおよびＱ−１Ａを代謝物Ｑ−１に転換する代謝経路を遮断することによって、薬理学的機能に対する有意に効果を得ることができる。したがって、本発明は、親薬物によってもたらされる全薬理学的プロファイルを調節するためにこの代謝経路を阻害するのに有用である。