(57)【要約】【課題】光線治療法の有効性、リン酸緩衝液中での安定性、及び細胞培養培地中での安定性などに優れ、更にそれらの性質のバランスに優れる、新規な光線療法用薬剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】光増感剤；及びその光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む、複合材料、並びにその複合材料を含む薬剤である。更に、バルク遷移金属ダイカルコゲナイドと光増感剤とを混合して、混合物を得ること；その混合物中の遷移金属ダイカルコゲナイドを剥離して、遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートに、光増感剤を担持させること；及び光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む部分を分離することを含む、製造方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
光増感剤；及び
その光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシート
を含む、複合材料。
【請求項２】
光増感剤は、クロリン、バクテリオクロリン、ポルフィリン、フタロシアニン、及びフェノチアジニウム塩から選択される少なくとも１種を含む、請求項１に記載の複合材料。
【請求項３】
遷移金属ダイカルコゲナイドは、モリブデン、タングステン、クロム、バナジウム、タリウム、ニオブ、チタン及び鉄から選択される遷移金属（Ｍ）と、硫黄、セレン及びテルルから選択される第１６族元素（Ｘ）との化合物を含む、請求項１又は２に記載の複合材料。
【請求項４】
光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートの平均の厚さは、０．５〜１００ｎｍである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の複合材料。
【請求項５】
光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートの面の平均最短径／平均厚さは、５〜１０００である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の複合材料。
【請求項６】
光増感剤と遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートの質量比（光増感剤／遷移金属ダイカルコゲナイドナノシート）は、１／１００〜１００／１である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の複合材料。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の複合材料を含む、光線療法用薬剤。
【請求項８】
がん治療用である、請求項７に記載の光線療法用薬剤。
【請求項９】
バルク遷移金属ダイカルコゲナイドと光増感剤を混合して、混合物を得ること；
その混合物中の遷移金属ダイカルコゲナイドを剥離して、遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートに、光増感剤を担持させること；及び
光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む部分を分離すること
を含む、光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む複合材料の製造方法。
【請求項１０】
光増感剤とバルク遷移金属ダイカルコゲナイドの質量比（光増感剤／バルク遷移金属ダイカルコゲナイド）は、１０００／１〜１／１０である、請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
バルク遷移金属ダイカルコゲナイドと光増感剤を、媒体中で混合して、その媒体中の混合物を得ることを含む、請求項９又は１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
その混合物に超音波を照射して、遷移金属ダイカルコゲナイドを剥離して、遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートに、光増感剤を担持させることを含む、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
超音波の照射は、０〜８０℃で、０．１〜１００時間行う、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
光増感剤を担持する二硫化モリブデンナノシートを含む部分は、懸濁液を遠心分離して上澄み液を得ることを含む、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、光増感剤を担持した遷移金属ダイカルコゲナイド及びその光線療法への応用に関する。より具体的には、本開示は、例えば、クロリン、バクテリオクロリン、ポルフィリン、フタロシアニン、フェノチアジニウム塩から選択される少なくとも１種を担持した遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む複合材料、複合材料の製造方法、複合材料を含む光線療法用薬剤、及びそれを用いる光線療法などに関する。
【背景技術】
【０００２】
がんの光線療法（phototherapy: ＰＴ）は、健康な組織への損傷及び副作用の点から、手術、放射線治療法及び化学療法等の常套のがん治療アプローチを超える優位性のために、近年、非常に興味が持たれている（非特許文献１参照）。ＰＴは、光線力学療法（photodynamic therapy: ＰＤＴ）及び光線熱療法（photothermal therapy: ＰＴＴ）を含み、光照射によってのみ活性化される領域特異的かつ非侵襲治療法である。従って、ＰＴは、通常の器官への損傷を最小にしながら目的とするがんの治療を提示する（非特許文献２参照）。
【０００３】
治療法の有効性を増すために、可能な限り選択的に光増感剤をがん細胞に届けるべきである。最近、向上された透過性（又は浸透性）及び保持効果（enhanced permeability and retention effect: ＥＰＲ効果）を利用することによる光増感剤のためのキャリア（carrier）として、種々のナノ材料の使用が試みられ、主に、一次元（１Ｄ）ナノロッド（nanorod）、二次元（２Ｄ）ナノシート（nanosheet）及び三次元（３Ｄ）ナノ粒子（nanoparticle）が報告されている（非特許文献２及び３参照）。
【０００４】
最も典型的には、酸化グラフェン（graphene oxide: ＧＯ）が光増感剤を運ぶために広範に使用され、光増感剤は、クロリンｅ６（chlorine e6: Ｃｅ６）、ピロフェオホービド−ａ（pyropheophorbide-a: ＰＰａ）、及びハイポクレリンＡ及びＢ（hypocrellin A and B: ＨＡ及びＨＢ）を含む。ＧＯは、近赤外線（near-infrared light: ＮＩＲ light）を吸収し、熱を発生するので、ＰＤＴ及びＰＴＴのバイモーダルな治療法を実現できると考えられる（非特許文献２及び３参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Z. Baomei, W. Yang, L. Jiyong and Z. Guangxi, Current Medicinal Chemistry, 2017, 24, 268-291.
【非特許文献２】B. Tian, C. Wang, S. Zhang, L. Feng and Z. Liu, ACS Nano, 2011, 5, 7000-7009.
【非特許文献３】P. Huang, C. Xu, J. Lin, C. Wang, X. Wang, C. Zhang, X. Zhou, S. Guo and D. Cui, Theranostics, 2011, 1, 240-250.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
最近、液相剥離による高いクロリンｅ６担持率（能）を有するグラフェン−クロリンｅ６（graphene-chlorine e6: Ｇ−Ｃｅ６）複合材料（又は構造体）の極めて効率的な製造方法を我々は開発した。Ｇ−Ｃｅ６複合材料は、他のナノ材料−Ｃｅ６複合材料より、がん細胞を殺すための極めて高い光線療法有効性（７〜７５倍高い）を示した。Ｇ−Ｃｅ６複合材料は、リン酸緩衝液（phosphate-buffered saline: ＰＢＳ；pＨ＝７．４）中で安定であったが、細胞培養培地中では十分な安定性を有さず、相当速くＣｅ６を放出した。このことが、Ｇ−Ｃｅ６複合材料の in vivo での応用を妨げた（未発表）。
【０００７】
従って、光線治療法の有効性、リン酸緩衝液中での安定性、及び細胞培養培地中での安定性などに優れ、更にそれらの性質のバランスに優れる、新たな複合材料、それを含む新規な光線療法用薬剤及びその製造方法が求められている。
【０００８】
本開示は、新規な光増感剤とキャリアとの複合材料（キャリア−光増感剤複合材料）、それを含む光線療法用薬剤及びそれらの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
我々は、鋭意検討を重ねた結果、例示的な実施形態において、遷移金属ダイカルコゲナイド（例えば、二硫化モリブデン）のナノシートをキャリアとして使用し、それに光増感剤を担持した複合材料が得られることを見出した。更に、一実施形態において、そのような複合材料を含む薬剤は、がんなどに対する光線療法に使用できることを見出した。
【００１０】
本開示は、一の態様として、新規な複合材料を提供し、それは、
光増感剤；及び
その光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシート
を含む。
その複合材料を含む薬剤は、光線療法に好ましく使用することができ、がん光線療法に更に好ましく使用することができる。
【００１１】
本開示は、他の態様において、新規な製造方法を提供し、それは、
バルク遷移金属ダイカルコゲナイドと光増感剤を混合して、混合物を得ること；
その混合物中のバルク遷移金属ダイカルコゲナイドを剥離して得られる遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートに、光増感剤を担持させること；及び
光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む部分を分離すること
を含む、光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む複合材料の製造方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本開示の実施形態の複合材料は、光線治療法の有効性に優れ、リン酸緩衝液中での安定性に優れ、細胞培養液中での安定性に優れる。更に、担持された光増感材は、適度な速度で複合体から放出される。また、本開示の実施形態の複合材料の製造方法は、そのような複合材料を効率的に製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、遊離のクロリンｅ６（Ｃｅ６）の水中でのＵＶ−Ｖｉｓ吸収スペクトルと、実施例１のクロリンｅ６担持二硫化モリブデンナノシート（ＭｏＳ２−Ｃｅ６）の水中でのＵＶ−Ｖｉｓ吸収スペクトルを示す。
【図２】図２は、実施例１のクロリンｅ６担持二硫化モリブデンナノシート（ＭｏＳ２−Ｃｅ６）の典型的なＡＦＭ画像と高さのプロファイルを示す。
【図３ａ】図３ａは、６６０ｎｍレーザー光を２分間照射することなく種々の濃度の遊離のＣｅ６、ＭｏＳ２−Ｃｅ６及びＧ−Ｃｅ６（クロリンｅ６担持グラフェン複合材料）と共に培養されたHeLa細胞の細胞生存率を示す。
【図３ｂ】図３ｂは、種々の濃度の遊離のＣｅ６、ＭｏＳ２−Ｃｅ６及びＧ−Ｃｅ６と一緒に培養されたHeLa細胞に６６０ｎｍレーザー光を２分間照射後の細胞生存率を示す。
【図４】図４は、４．０μｇｍＬ−１のＣｅ６の濃度で、遊離のＣｅ６又はＭｏＳ２−Ｃｅ６と、４時間培養し、洗浄した後のHeLa細胞の共焦点蛍光画像（confocal fluorescence images）を示す。赤と青の着色は、Ｃｅ６の蛍光とＤＡＰＩで着色された細胞の核を各々示す。
【図５】図５は、遊離のＣｅ６又はＭｏＳ２−Ｃｅ６と一緒に２４時間培養後、洗浄したHeLa細胞のＣｅ６蛍光強度のフローサイトメトリー測定（ＦＡＣＳ measurement）を示す。
【図６ａ】図６ａは、時間に対する、細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中でのＭｏＳ２−Ｃｅ６の吸収スペクトルを示す。
【図６ｂ】図６ｂは、細胞培養培地中での、ＭｏＳ２−Ｃｅ６からのＣｅ６の放出プロファイルとＧ−Ｃｅ６からのＣｅ６の放出プロファイル示す。
【図６ｃ】図６ｃは、ＰＢＳ中での、ＭｏＳ２−Ｃｅ６からのＣｅ６の放出プロファイルとＧ−Ｃｅ６からのＣｅ６放出プロファイル示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本開示は、一の態様において、新たな複合材料を提供し、それは、
光増感剤；及び
その光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシート
を含む、複合材料である。
【００１５】
本明細書において、「光増感剤」とは、基質以外の物質で初めに光を吸収して励起され、その励起エネルギーをエネルギー移動や電子移動で基質に渡すことによって基質の反応を起こさせる化合物をいい、本開示が目的とする複合材料を得ることができる限り、特に制限されることはない。光増感剤は、一の実施形態において、光を吸収して、発熱し及び／又は活性酸素（ＲＯＳ）を発生させることができる。
【００１６】
光増感剤として、例えば、クロリン、バクテリオクロリン、ポルフィリン、フタロシアニン、フェノチアジニウム塩等を例示することができる。本開示の光増感剤としては、例えば、H. Abrahamse and M. R. Hamblin, Biochem. J. (2016) 473, 347-364に記載のTable1及びTable2等に例示された化合物から、当該光増感剤として適切なものと本明細書の記載を考慮して選択し、使用することができる。
【００１７】
クロリンとして、例えば、フォスカン（ｍ−テトラフドロキシフェニルクロリン：Foscan, m-tetrahydroxyphenylchlorin）、ベルテポルフィン（ベンゾポルフィリン誘導体モノアシッドリングＡ：Verteporfin, benzoporphyrin derivative mono acid ring A）、クロリンｅ６（chlorin(e6)）、モノアスパルチルクロリンｅ６（タラポルフィン  ナトリウム塩：Monoaspartyl chlorin(e6), talaporfin sodium）、ＨＰＰＨ（HPPH）等を例示できる。
【００１８】
バクテリオクロリンとして、例えば、ＴＯＯＫＡＤ可溶ＷＳＴ−１１（TOOKAD Soluble, WST-11）、ＬＵＺ１１（LUZ11）、ＢＣ１９（BC19）、ＢＣ２１（BC21）等を例示することができる。
ポルフィリンとして、例えば、フォトフリン（Photofrin、フォトフリンの実際の構造は、エステル−及びエーテル−結合したダイマー及びオリゴマーの複雑な混合物である）、ＡＬＡ−誘起プロトポルフィリンＩＸ（ALA-induced protoporphyrin IX）、５，１０，１５，２０−テトラキス（１−メチルピリジニウム−４−イル）ポルフィリントシレート（5, 10, 15, 20-Tetrakis(1-methylpyridinium-4-yl)porphyrin tosylate）、ＸＦ７０（XF70）等を例示できる。
【００１９】
フタロシアニンとして、例えば、リポソマルＺｎＰＣ（Liposomal ZnPC）、クロロアルミニウムスルホン化フタロシアニン（Chloroaluminium sulfonated phthalocyanine: CASP）、シリコンフタロシアニン（Silicon phthalocyanine: PC4）、ＲＬＰ０６８（RLP068）等を例示できる。
フェノチアジニウム塩として、例えば、メチレンブルー（Methylene Blue）、トルイジンブルー０（Toluidie Blue 0）、ＰＰ９０４（PP904）等を例示できる。
【００２０】
本明細書において、「遷移金属ダイカルコゲナイド（transition metal dichalcogenide）」とは、遷移金属（Ｍ）と酸素以外の第１６族元素（Ｘ）（具体的には、硫黄、セレン及びテルル）との化合物をいい、その化学式は代表的にはＭＸ２で示される。ＭＸで示される化合物であっても、本開示における遷移金属ダイカルコゲナイドの用途において適切な場合は、当該化合物は、遷移金属ダイカルコゲナイドに含まれるものとして使用してもよい。この化合物は、バルクの結晶を剥離してナノシートを形成可能であり、本開示が目的とする複合材料を得ることができる限り特に制限されることはない。
【００２１】
本開示の例示的な実施形態において、遷移金属ダイカルコゲナイドは、モリブデン、タングステン、クロム、バナジウム、タリウム、ニオブ、チタン及び鉄から選択される遷移金属（Ｍ）と、硫黄、セレン及びテルルから選択される第１６族元素（Ｘ）との化合物を含むことができる。
【００２２】
ここで、ＭＸ２で示される化合物に含まれる遷移金属（Ｍ）として、例えば、モリブデン、タングステン、クロム、バナジウム、タリウム、ニオブ、チタン等を例示することができ、ＭＸで示される化合物に含まれる遷移金属（Ｍ）として、例えば、鉄等を例示することができる。
【００２３】
遷移金属ダイカルコゲナイドは、遷移金属と硫黄、セレン及びテルルから選択される少なくとも１種の化合物を含むことができ、遷移金属と硫黄の化合物を含むことが好ましい。
【００２４】
遷移金属と硫黄を含む遷移金属ダイカルコゲナイドとして、例えば、硫化モリブデン（ＭｏＳ２）、硫化タングステン（ＷＳ２）、硫化バナジウム（ＶＳ２）、硫化タリウム（ＴａＳ２）、硫化ニオブ（ＮｂＳ２）、硫化チタン（ＴｉＳ２）、硫化鉄（ＦｅＳ）等を例示できる。
遷移金属とセレンを含む遷移金属ダイカルコゲナイドとして、例えば、セレン化モリブデン（ＭｏＳｅ２）、セレン化タングステン（ＷＳｅ２）、セレン化バナジウム（ＶＳｅ２）、セレン化タリウム（ＴａＳｅ２）、セレン化ニオブ（ＮｂＳｅ２）、セレン化チタン（ＴｉＳｅ２）、セレン化クロム（ＣｒＳｅ２）、セレン化鉄（ＦｅＳｅ）等を例示できる。
遷移金属とテルルを含む遷移金属ダイカルコゲナイドとして、例えば、テルル化モリブデン（ＭｏＴｅ２）、テルル化タングステン（ＷＴｅ２）、テルル化バナジウム（ＶＴｅ２）、テルル化タリウム（ＴａＴｅ２）、テルル化ニオブ（ＮｂTｅ２）、テルル化チタン（ＴｉＴｅ２）、テルル化クロム（ＣｒＴｅ２）等を例示できる。
【００２５】
本明細書において「ナノシート」とは、ナノオーダーの厚さを有する二次元構造体として把握される対象物質をいう。すなわち、ナノシートは、異方性を有する構造体であり、二次元方向の広がりとして定義される面と、その面の厚さとして把握される次元を有する構造体のうち、当該厚さがナノオーダーにあるものをいう。ここで、当該厚さは、代表的には、１００ｎｍ以下であり、一実施形態においては、０．５ｎｍから１００ｎｍまでに及ぶ。本開示に係るナノシートは、本開示が目的とする複合材料を得られる限り、特に制限されることはない。
【００２６】
上記「二次元方向の広がりとして定義される面」は、正方形、長方形及び菱形等の矩形、円、楕円、及び他の閉じた曲線で表現される形状を有する面であってもよく、本発明が目的とする複合材料を得ることができる限り、面の形状は特に制限されることはない。
その面の中の二点間で、最も長い直線を最長径、短い直線を最短径として定義することができる。本発明が目的とする複合材料を得ることができる限り、最長径及び最短径の長さは、特に制限されることはないが、最短径は、厚さより長いことが好ましい。
【００２７】
本明細書において、「遷移金属ダイカルコゲナイドナノシート」とは、一実施形態において、遷移金属ダイカルコゲナイドを含むナノシートをいい、別の実施形態において、遷移金属ダイカルコゲナイドで実質的に形成されているナノシートをいう。
【００２８】
光増感剤を担持した遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートの平均の厚さは、一の実施形態について、例えば、０．５〜１００ｎｍでありえ、１〜５０ｎｍでありえ、１〜２０ｎｍでありえ、１〜１０ｎｍでありえる。光増感剤を担持した遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートの平均の厚さは、複合材料の分散性、光増感剤の担持性、光治療法での有効性などを考慮して、適宜選択することができる。
【００２９】
光増感剤を担持した遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートの面の平均の最長径は、本発明の実施形態において、例えば、０．１〜１０μｍでありえ、０．１〜５μｍでありえ、０．１〜２μｍでありえ、０．１〜１μｍでありえる。光増感剤を担持した遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートの面の平均の最長径は、複合材料の分散性、光増感剤の担持性、光線療法での有効性などを考慮して、適宜選択することができる。
【００３０】
光増感剤を担持した遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートの面の平均の最短長径は、複合材料の分散性、光増感剤の担持性、光線療法での有効性などを考慮して、適宜選択することができる。
光増感剤を担持した遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートの面の平均最短径と平均厚さとの比（平均最短径／平均厚さ）は、一の実施形態において、例えば、５〜１０００でありえ、１０〜５００でありえ、２０〜２００でありえ、１０〜１００でありえる。
【００３１】
遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートに担持された光増感剤と、遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートとの質量比（光増感剤／遷移金属ダイカルコゲナイドナノシート）は、複合材料の分散性、光増感剤の担持性、光線療法での有効性などを考慮して、適宜選択することができる。質量比は、例えば、１／１００〜１００／１でありえ、１／１０〜１０／１でありえ、１／５〜５／１でありえ、１／４〜４／１でありえ、１／３〜３／１でありえ、１／２．５〜２．５／１でありえ、１／２〜２／１でありえる。
【００３２】
光増感剤の遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートへの担持は、光増感剤が、遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートに付着しており、本開示が目的とする複合材料を得られる限り、担持の状態及びその担持方法などについて何ら制限されることはない。担持は、物理的及び／又は化学的方法でおこなうことができる。
【００３３】
上述したような複合材料は、その複合材料を製造することができる限り、その製造方法及び製造条件などは、特に制限されることはないが、下記の製造方法で好ましく製造することができる。
【００３４】
本開示は、他の態様において、光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む複合材料の新たな製造方法を提供し、それは、
バルク遷移金属ダイカルコゲナイドと光増感剤を混合して、混合物を得ること；
その混合物中の遷移金属ダイカルコゲナイドを剥離して、遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートに、光増感剤を担持させること；及び
光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む部分を分離すること
を含む、製造方法である。
この製造方法は、上述の複合材料を製造するために、好適に使用することができる。
【００３５】
本開示の実施形態の製造方法は、バルク遷移金属ダイカルコゲナイドと光増感剤を混合して、混合物を得ることを含む。
混合方法は、本発明が目的とする複合材料を得ることができる限り、特に制限されることはない。例えば、媒体を使用して、攪拌又は振とう等によって混合してもよく、媒体を使用しないで固相同士で混合してもよい。
【００３６】
本開示の実施形態の製造方法は、バルク遷移金属ダイカルコゲナイドと光増感剤を、媒体中で混合して、その媒体中の混合物を得ることを含むことができる。
本明細書において、媒体とは、代表的には、水系媒体をいい、いわゆる水、上水、イオン交換水、蒸留水、純水、超純水等を意味し、本開示が目的とする複合材料を得ることができる限り、他の媒体、例えば、有機溶媒等の他の溶媒などを適宜含むことができる。
本明細書においてバルク遷移金属ダイカルコゲナイドとは、遷移金属ダイカルコゲナイド結晶の塊、粒子状、粒状、粉末状等のナノシート状以外の形態の遷移金属ダイカルコゲナイド結晶をいい、本開示が目的とする複合材料を得ることができる限り、その形態は特に制限されることはない。
【００３７】
光増感剤とバルク遷移金属ダイカルコゲナイドの質量比（光増感剤／バルク遷移金属ダイカルコゲナイド）は、実施形態において、例えば、１０００／１〜１／１０でありえ、１００／１〜１／２でありえ、１０／１〜１／１でありえる。光増感剤／バルク遷移金属ダイカルコゲナイドは、複合材料の分散性、光増感剤の担持性、光線療法での有効性などを考慮して、適宜選択することができる。
【００３８】
本開示の実施形態の製造方法は、その混合物中の遷移金属ダイカルコゲナイドを剥離して、遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートに、光増感剤を担持させることを含む。本開示の実施形態の製造方法では、遷移金属ダイカルコゲナイドを剥離させて、そのナノシートへの光増感剤の担持は、ワンポットで、行うことができる。
本開示が目的とする複合材料を得ることができる限り、遷移金属ダイカルコゲナイドを剥離して、遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートに、光増感剤を担持させる方法は、特に制限されることはないが、例えば、媒体中の混合物に超音波を照射する方法等を例示することができる。
【００３９】
混合物に超音波を照射する場合、超音波の強度、超音波の照射時間及び温度などは、本開示が目的とする複合材料を得ることができるかぎり、より具体的にいえば、バルク遷移金属ダイカルコゲナイドをナノシートにして、それに光増感剤を担持することができる限り、特に制限されることはない。
【００４０】
超音波の照射は、本開示の実施形態の製造方法において、例えば、０〜８０℃で行うことができ、１０〜５０℃で行うことができ、２０〜４０℃で行うことができる。超音波の照射温度は、得られる複合材料の性質と製造の効率性などを考慮して、適宜選択することができる。
超音波の照射は、本発明の実施形態において、例えば、０．１〜１００時間行うことができ、０．５〜３０時間行うことができ、１〜１０時間行うことができる。超音波の照射時間は、得られる複合材料の性質と製造の効率性などを考慮して、適宜選択することができる。
【００４１】
本開示の実施形態の製造方法は、光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む部分を分離することを含む。この部分は、光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含み、例えば、水系媒体等の他の物質を含むことができる。
この部分を分離する方法は、本開示が目的とする複合材料を製造することができる限り、特に制限されることはない。
【００４２】
この部分を分離する方法は、光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを遠心分離する方法、濾過する方法、デカンテーションする方法を含むことができる。分離する方法は、得られる複合材料の性質と製造の効率性などを考慮して、適宜選択することができる。
【００４３】
本開示は、更なる態様において、上述の製造方法で得られる、光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む複合材料を提供する。光増感剤、担持、遷移金属ダイカルコゲナイドナノシート、複合材料などについて、上述の本明細書の記載を参照することができる。
【００４４】
本開示は、好ましい態様において、上述の複合材料を含む、光線療法用薬剤（又は治療薬）を提供する。本開示の実施形態の薬剤は、通常薬剤に含まれる他の材料を含むことができる。
本開示の実施形態の光線療法用薬剤は、光線療法を使用できる疾患であれば特に制限されることなく種々の疾患に使用することができる。
更に、本開示は、上述の複合材料の製造方法を含む、光線療法用薬剤の製造方法を提供する。
【００４５】
本開示の実施形態の光線療法用薬剤は、がん光線療法用薬剤（又は治療薬）として使用することができる。
本開示の実施形態のがん光線療法用薬剤は、より具体的には、例えば、肺がん、皮膚がん、脳腫瘍、大腸がん、肝がん、子宮がん、咽頭がん、舌がん、白血病などのがんに使用することができる。
【００４６】
本開示の実施形態の光線療法用薬剤は、疾患（例えば、がん）の種類、疾患の部位の位置、光線の波長及び強度などによって、その光増感剤の濃度を適宜選択することができる。
【００４７】
本開示は、更に好ましい態様において、上述の光線療法用薬剤を用いることを含む、光線療法を提供する。本開示の実施形態の光線療法は、上述の光線療法用薬剤を用いて対象細胞内に光増感剤を送ること、対象細胞に光照射して、対象細胞を殺すことを含む。光照射の条件は、対象細胞が十分に殺すことができる限り特に制限されることはなく、一般的に用いられている光照射条件であってよい。また、対象となる細胞によって、適宜調整することができる。
【００４８】
本開示の実施形態の光線療法は、使用できる限り、適用される疾患は特に制限されることはないが、例えば、肺がん、皮膚がん、脳腫瘍、大腸がん、肝がん、子宮がん、咽頭がん、舌がん、白血病などのがん等の疾患を治療するために使用することができる。従って、本開示は、上述の光線療法用薬剤を用いる、がん光線療法を提供する。
【実施例】
【００４９】
以下、本開示を実施例及び比較例により具体的かつ詳細に説明するが、これらの実施例は本開示の一態様にすぎず、本開示はこれらの例によって何ら限定されるものではない。
尚、実施例の記載において、特に記載がない限り、溶媒を考慮しない部分を、質量部及び質量％の基準としている。
【００５０】
本実施例で使用した試薬を以下に示す。
バルク二硫化モリブデン（ＭｏＳ２）粉末は、和光純薬工業株式会社製を使用した。
クロリンｅ６（Ｃｅ６）は、米国のフロンティアサイエンティフィック社（Frontier Scientific Inc., USA）から購入し、そのまま使用した。
【００５１】
クロリンｅ６担持二硫化モリブデンナノシート（ＭｏＳ２−Ｃｅ６）含有ナノ複合材料の製造
バルクＭｏＳ２（５．０ｍｇ）及びＣｅ６（５．０ｍｇ）をミリＱ水（２０ｍＬ）に入れて、１５℃で３６時間、水浴中で超音波（２９０Ｗ）を照射した。得られた懸濁液を３０００ｒｐｍ（１０２９ｇ）で１時間遠心分離して、上澄み液としてＣｅ６担持ＭｏＳ２ナノシート（ＭｏＳ２−Ｃｅ６）を含む水性分散物（実施例１の複合材料）を得た。
【００５２】
バルクＭｏＳ２とＣｅ６の両方共、水への溶解性は低いが、ＭｏＳ２−Ｃｅ６は、良好な水分散性を示した。これは、ＭｏＳ２−Ｃｅ６中の電子移動によって誘起されるより大きな極性によると考えられる。
遠心分離後の、ＭｏＳ２−Ｃｅ６分散物は、緑色を示した。これに対し、Ｃｅ６を有さないバルクＭｏＳ２は、無色の上澄み液を形成する。Ｃｅ６は、剥離剤及び分散剤の二つの機能を示すと考えられる。
この複合材料について、下記の評価を行った。
【００５３】
＜UV-Visスペクトル測定＞
上述の上澄み液について、UV-Visスペクトルを測定した。そのUV-Visスペクトルを図１にＭｏＳ２−Ｃｅ６として示す。ミリＱ水中の遊離の（又は単独の）Ｃｅ６のUV-Visスペクトルも、図１に示す。
ＭｏＳ２−Ｃｅ６の緑色分散物のUV-Visスペクトルでは、Ｃｅ６のSoret band （４０３ｎｍ）と Q band （６５５ｎｍ）が両方共に極めてブロード化し、Ｑ band が６５５ｎｍから６８５ｎｍに著しくレッドシフトした。このことは、Ｃｅ６がＭｏＳ２ナノシートに担持されたナノ複合材料の形成を示す。
ベースラインの大きな上方へのシフトは、遠心分離後上澄み液中にＭｏＳ２が存することを示す。
遊離のＣｅ６の Q band に対応する吸収ピークを約６５５ｎｍに認めることができなかった。このことは、上澄み液中に遊離のＣｅ６は、ほとんど存在しないことを示す。
上述のＭｏＳ２−Ｃｅ６水性分散物は、１月以上沈殿物を生じず、極めて安定であった。即ち、ＭｏＳ２−Ｃｅ６は、水中で極めて安定であった。
【００５４】
＜複合材料中のクロリンｅ６担持率の測定＞
上述の上澄み液を分離後、残留沈殿物をＤＭＳＯで完全に洗浄し、洗浄液を組み合わせて吸収スペクトル測定を行った。沈殿物中のクロリンｅ６の量（ｍp-Ce6）は、４０４ｎｍの吸収ピークによって定めた。上澄み中のＣｅ６の量（ｍs-Ce6）は、Ｃｅ６の最初の量（ｍi-Ce6）からｍp-Ce6を減ずることで、下記のように、計算することができる。
ｍs-Ce6＝ｍi-Ce6−ｍp-Ce6
【００５５】
上澄み液中のＭｏＳ２の量（ｍs-MoS2）を決めるために、５ｍＬの上澄み液を、質量を予め測定したボトルに注いだ。オーブン中で乾燥して、残渣の質量を測った。上澄み液（２０ｍＬ）中のナノ複合材料の質量（ｍs-composite）を計算し、次のように、ｍs-MoS2を計算した。
ｍs-MoS2＝ｍs-composite−ｍs-Ce6
【００５６】
最後に、ＭｏＳ２−Ｃｅ６複合材料のＣｅ６担持率は次式に基づいて定めた。
担持率＝ｍs-Ce6／ｍs-MoS2
ＭｏＳ２ナノシートのクロリンｅ６担持率（又は担持能）は、１２１質量％と計算された。
【００５７】
＜ナノ複合材料の大きさ＞
上述の水性分散物中のＭｏＳ２−Ｃｅ６の大きさを、原子間力顕微鏡（atomic force microscopy: AFM）で評価した。水系分散物中のＣｅ６担持ＭｏＳ２ナノシートの典型的なＡＦＭ画像と高さのプロファイルを図２に示した。大部分のＣｅ６担持ＭｏＳ２ナノシートは、２．５〜５．０ｎｍの厚さを有し、１５０〜３００ｎｍの側方サイズを有した。
単層のＭｏＳ２ナノシートの厚さは、０．８〜１．０ｎｍであることが報告されているので、Ｃｅ６担持ＭｏＳ２ナノシートは、数層のＭｏＳ２ナノシートを有すると考えられる。
【００５８】
＜インビトロ細胞実験＞
インビトロ細胞実験の前に、リン酸緩衝食塩水（phosphate-buffered saline: ＰＢＳ）中でのＭｏＳ２−Ｃｅ６の安定性を確認した。上述の上澄み液の水性媒体（ミリＱ水）をＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）で置き換えた。ＰＢＳ分散物のUV-Visスペクトルを測定した。遊離のＣｅ６と対応する吸収ピークが観察されなかったので、ＭｏＳ２−Ｃｅ６からのＣｅ６の放出はなく、ＭｏＳ２−Ｃｅ６がＰＢＳ中で安定であることが確認された。
【００５９】
HeLa細胞（HeLa cells）をインビトロ実験のために使用した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清（fetal bovine serum: ＦＢＳ）及び１００ＵｍＬ−１ペニシリン及び１％ストレプトマイシン（streptomycin）で補完（強化）されたダルベッコ改変イーグル培地（Dulbecco's Modified Eagle Medium: ＤＭＥＭ）中で培養した。細胞培養の間、細胞を、５％ＣＯ２中３７℃で培養した。
９６のウェル（凹み：well）を有するプレート中で培養したHeLa細胞（１ウェル当たり１×１０４個の細胞）を、培地（１ウェル当たり１００μＬ）中で、種々のＣｅ６濃度のＰＢＳ中のＣｅ６又はＭｏＳ２／Ｃｅ６分散物を用いて処理した。暗条件で２４時間培養後、細胞を培地で２回洗浄し、室温（２０℃）で２分間０．１４Ｗｃｍ−２の出力強度の６６０ｎｍの光を照射した。暗条件で更に２４時間培養後、細胞毒性を、CCK-8キット（Cell Counting Kit-8）を用いてアッセイ（評価）した。細胞生存率を決定するための細胞毒性評価の参照として、光照射せず、Ｃｅ６非存在での対照実験を行った、
【００６０】
結果を、図３ａ及び図３ｂに示した。
図３ａは、２分間の６６０ｎｍレーザー光の照射をすることなく、種々の濃度のＣｅ６、ＭｏＳ２−Ｃｅ６及びＧ−Ｃｅ６（クロリンｅ６担持グラフェン複合材料）と共に、HeLa細胞を培養した場合、培養されたHeLa細胞の細胞生存率を示す。
図３ｂは、６６０ｎｍレーザー光を２分間照射して、種々の濃度のＣｅ６、ＭｏＳ２−Ｃｅ６及びＧ−Ｃｅ６と共に、HeLa細胞を培養した場合、培養されたHeLa細胞の細胞生存率を示す。
尚、Ｇ−Ｃｅ６の結果は、比較にために、Y. Chen, Y. Wu, B. Sun, S. Liu and H. Liu, Small, 2017, 13, 1603446 を参照した。
【００６１】
図３ａは、２分間の光照射をすることなくHeLa細胞を培養した場合、ＭｏＳ２−Ｃｅ６と遊離のＣｅ６の両方共、０．２０μｇｍＬ−１までのＣｅ６の全ての濃度で、HeLa細胞への検知可能な毒性を全く示さないことを示す。従って、ＭｏＳ２−Ｃｅ６は、細胞との良好な親和性（相性）を示した。
【００６２】
これに対し、０．１４Ｗｃｍ−２の出力強度の６６０ｎｍのＬＥＤ光にHeLa細胞を２分間暴露した場合、ＭｏＳ２ナノシートに担持されたＣｅ６と、遊離のＣｅ６では、細胞の細胞生存率に顕著な相違が観察された。
図３ｂは、遊離のＣｅ６は検討した全ての濃度で（０．２０μｇｍＬ−１まで）ほとんど細胞毒性を示さなかった（細胞生存率：約１００％）が、ＭｏＳ２−Ｃｅ６では０．０５０μｇｍＬ−１の低濃度のＣｅ６で、９５％以上のHeLa細胞を効果的に殺したこと（細胞生存率：５％以下）を示す。
図３ｂに示すように、光照射によるＭｏＳ２−Ｃｅ６の有効性は、Ｇ−Ｃｅ６より高いことが明らかである。
【００６３】
＜共焦点蛍光顕微鏡検査＞
ＭｏＳ２−Ｃｅ６を用いる光線療法の有効性は、細胞のＣｅ６吸収性と密接に関係すると考えられるので、遊離のＣｅ６とＭｏＳ２−Ｃｅ６の細胞吸収性を、共焦点レーザー走査顕微鏡法（confocal laser scanning microscopy: ＣＬＳＭ）を用いて評価した。
HeLa細胞（４−ウェルのラブテックチャンバースライド（4-well Lab Tek chamber slides）中、１ウェル当たり１×１０４個の細胞）を、４μｇｍＬ−１の濃度の遊離のＣｅ６又は同濃度のＭｏＳ２−Ｃｅ６で処理した。４時間の培養後、培地を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、その後パラホルムアルデヒドで固定化した。細胞核を、４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール（4',6-diamidino-2-phenylindole: ＤＡＰＩ）を用いて染色後、共焦点レーザー走査顕微鏡（confocal laser scanning microscope）（日本のオリンパス社製）を用いた。
【００６４】
結果を、図４に示した。図４は、４．０μｇｍＬ−１の濃度の遊離のＣｅ６又は同濃度のＭｏＳ２−Ｃｅ６と一緒に、４時間培養したHeLa細胞の共焦点蛍光画像（confocal fluorescence images）を示す。図４の上段は、遊離のＣｅ６と培養したHeLa細胞、図４の下段は、ＭｏＳ２−Ｃｅ６と培養したHeLa細胞である。左列は、青色の着色が観察され、これはＤＡＰＩによって着色された細胞の核を示す。中央列は、上段ではごく弱い赤色が、下段では強い赤色が観察された。これは、Ｃｅ６からの蛍光を示す。右列は、左列と中央列の組み合わせを示す。
【００６５】
図４上段の遊離のＣｅ６と培養された細胞は、極めて弱い赤色の蛍光を示した（Ｃｙ５モード）。これは、極めて少量のＣｅ６しか細胞に吸収されていないことを意味する。これは、Ｃｅ６の負電荷と細胞膜の負電荷との間の電気的反発によるかもしれない。
これに対し、図４下段のＭｏＳ２−Ｃｅ６と共に培養された細胞は、細胞質内ではるかに強い蛍光を示す。これは、ＭｏＳ２−Ｃｅ６が、細胞内にＣｅ６を運ぶための役割を果たすことを意味する。
【００６６】
図４上段右は、実質的に青色のみが観察された。従って、遊離のＣｅ６と培養された細胞では、細胞の存在は確認されても、Ｃｅ６は存在しないことがより明確になった。
これに対し、図４下段右は、紫色が観察された。従って、ＭｏＳ２−Ｃｅ６と培養された細胞では、細胞の存在と共に、Ｃｅ６の存在もより明確になった。
【００６７】
＜フローサイトメトリー分析（Flow cytometry analysis）＞
細胞のＣｅ６の吸収を更にフローサイトメトリー（flow cytometry: ＦＡＣＳ）で確認した。
細胞のＣｅ６の吸収をより視覚的に調べるために、その体積（１ウェル当たり２．０ｍＬ）が異なることを除いて、インビトロ細胞実験の欄（細胞毒性アッセイ又は評価）で記載した方法と同様の方法で、HeLa細胞を１２−ウェルプレート中でＣｅ６又はＭｏＳ２−Ｃｅ６と共に培養した。ＰＢＳで２回洗浄後、プレートに接着している細胞をトリプシン（trypsin）で剥離、回収し、フローサイトメトリー分析（flow cytometry analysis）のために、細胞を１ｍＬのＰＢＳに分散した。１ウェル当たり約１万の細胞を測定した。Ｃｅ６とＭｏＳ２−Ｃｅ６の細胞内への取り込みを分析するために、蛍光強度に対するその頻度又は数（ＦＬ４−Ｈモデル）を得た。
【００６８】
図５は、Ｃｅ６又はＭｏＳ２−Ｃｅ６と共に２４時間培養後、HeLa細胞内のＣｅ６蛍光強度のフローサイトメトリー測定（ＦＡＣＳ measurement）を示す。Ｃｅ６で処理された細胞（図５上）と、ＭｏＳ２−Ｃｅ６で処理された細胞（図５下）の間で明確な相違が認められた。両方共、濃度の増加に応じて蛍光強度の増加した細胞が増加したことを示したが、ＭｏＳ２−Ｃｅ６で処理された細胞について更により蛍光強度が増加した細胞が増えたことが観察された。このことは、より多くのＣｅ６が、ＭｏＳ２と共に細胞に吸収されて、Ｃｅ６をより多く吸収した細胞が増えることを示す。このＦＡＣＳの結果は、上述したＣＬＳＭを用いた評価結果と一致する。ＭｏＳ２−Ｃｅ６は、細胞内へのＣｅ６の吸収を促進し、それは、ＭｏＳ２−Ｃｅ６の光線療法の効果を向上させると考えられる。
【００６９】
＜光熱効果の評価＞
ＭｏＳ２の励起子遷移ピークの一つは、６６０ｎｍ付近に位置するので、細胞実験で６６０ｎｍの光を照射して、Ｃｅ６とＭｏＳ２の両方を励起して、活性酸素種（reactive oxygen species: ＲＯＳ）と熱の両方を発生させることを考えた。発生する熱は、ＰＴＴによってがん細胞を殺し、細胞のＭｏＳ２−Ｃｅ６の吸収を促進すると考えられる。
【００７０】
ＭｏＳ２−Ｃｅ６の光熱効果を室温で６６０ｎｍのＬＥＤ光を照射して評価した。ＭｏＳ２−Ｃｅ６のＰＢＳ溶液（０．２０μｇ／ｍＬのＣｅ６濃度を有する）を６６０ｎｍの光に２分間暴露した。温度計で実際の温度上昇を測定した。ＭｏＳ２−Ｃｅ６を用いない対照実験を、同条件で行った。ＭｏＳ２−Ｃｅ６を有するＰＢＳ溶液の温度上昇は１．２℃であり、ＭｏＳ２−Ｃｅ６を有さないＰＢＳ溶液の温度上昇は０．４℃であった。
【００７１】
Ｃｅ６への６６０ｎｍの光照射による、一重項酸素の発生を、１，３−ジフェニルイソベンゾフランを用いて確認した。ＭｏＳ２−Ｃｅ６による向上したがんＰＴは、ＰＤＴとＰＴＴのシナジー効果によると結論づけられる。
【００７２】
＜インビトロでの光増感剤（Ｃｅ６）の放出＞
ＭｏＳ２−Ｃｅ６ナノ複合材料からＣｅ６の放出は、ＰＤＴに関する重要な工程なので、細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中でのＣｅ６放出工程を測定した。
光増感剤放出（薬物放出）をＤＭＥＭ（１０％ＦＢＳ）中で、分散物の吸収スペクトルを測定した。上述の水性分散物の水性媒体をＰＢＳ（ｐＨ＝７．４）で置き換えた後、０．１ｍＬのＭｏＳ２／Ｃｅ６分散物を、インビトロ細胞実験で記載した３ｍＬの細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）に加えた。その後、得られた混合物をＵＶ−Ｖｉｓ吸光分光法によってモニターした。放出されたＣｅ６の濃度をＱバンドでの吸光度を用いて計算した。
【００７３】
図６ａは、時間に対する、細胞培養培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中でのＭｏＳ２−Ｃｅ６の吸収スペクトルを示す。
図６ｂは、細胞培養培地中での、ＭｏＳ２−Ｃｅ６からのＣｅ６の放出プロフェールとＧ−Ｃｅ６からのＣｅ６放出プロファイル示す。
図６ｃは、ＰＢＳ中での、ＭｏＳ２−Ｃｅ６からのＣｅ６の放出プロフェールとＧ−Ｃｅ６からのＣｅ６放出プロファイルを示す。ＰＢＳ中でのＧ−Ｃｅ６からのＣｅ６放出プロファイルは、G. Liu, H. Qin, T. Amano, T. Murakami and N. Komatsu, ACS Applied Materials & Interfaces, 2015, 7, 23402-23406 を参照した。
【００７４】
図６ａに示すように、単独のＣｅ６のSoretバンド及びQバンドに対応するピーク（各々、４１０ｎｍ及び６６７ｎｍ）は、時間の経過とともに、上向きの矢印で示すように徐々に強度が増加した。これに対し、担持されたＣｅ６のＱバンド（６９０ｎｍ）の強度は、下向きの矢印で示すように徐々に減少した。
放出されたＣｅ６について、Ｑバンドの吸収強度を用いて定量化して、図６ｂに示すようなＣｅ８放出プロファイルを得た。ＭｏＳ２−Ｃｅ６に担持されたＣｅ６は、４時間で２８％、２２時間で５７％が、ＭｏＳ２−Ｃｅ６から、各々放出された。
これに対し、細胞培養培地中で、Ｇ−Ｃｅ６に担持されたＣｅ６は、その７０％以上が、１．５時間以内に、Ｇ−Ｃｅ６から放出された。
尚、図６ｃに示すように、ＰＢＳ中で、ＭｏＳ２−Ｃｅ６に担持されたＣｅ６の、ＭｏＳ２−Ｃｅ６からの放出は、かなり遅くなることがわかる。
【００７５】
図３に示すように、遊離のＣｅ６は、細胞毒性をほとんど示さなかったので、ＭｏＳ２−Ｃｅ６に担持されたＣｅ６が、Ｇ−Ｃｅ６に担持されたＣｅ６より、ゆっくり放出されることは、光線療法のより高い有効性に関する別の他の理由であり得るだろう。尚、Ｇ−Ｃｅ６から、速くＣｅ６が放出されることはインビボでの応用を制限し得る。
従って、光線療法でのより有効性が高く、より安定性が高いことから、ＭｏＳ２−Ｃｅ６は、Ｇ−Ｃｅ６より優れる。
【００７６】
水溶液に分散可能なＭｏＳ２−Ｃｅ６ナノ複合材料を、液相剥離に基づくワンポット方によって直接製造した。ＭｏＳ２−Ｃｅ６は、水中で極めて安定であるが、細胞培養培地中ではＣｅ６を徐々に放出した。ＭｏＳ２−Ｃｅ６に担持されたＣｅ６が、ＭｏＳ２−Ｃｅ６から徐々に放出されることと、６６０ｎｍの光をＣｅ６とＭｏＳ２の両方が吸収することは、ＭｏＳ２−Ｃｅ６ナノ複合材料が０．０５０μｇｍＬ−１の低濃度で９５％を超える癌細胞を殺すことを可能にすると考えられる。但し、ＭｏＳ２−Ｃｅ６は、光照射をしない場合、無毒性と考えられる。ＭｏＳ２は、Ｃｅ６を細胞に入れる役割を果たすと考えられる。ＭｏＳ２−Ｃｅ６は、ＰＤＴとＰＴＴによって、ＲＯＳと熱を生ずる。ＭｏＳ２−Ｃｅ６は、有望なＰＴ剤、特にがん治療に有望なＰＴ剤を提供することが期待される。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本開示は、光増感剤；及びその光増感剤を担持する遷移金属ダイカルコゲナイドナノシートを含む複合材料を提供する。本開示の実施形態の複合材料は、光線治療法の有効性に優れ、リン酸緩衝液中での安定性に優れ、細胞培養液中での安定性に優れる。更に、それらの性質について、バランスよく優れる。また、本開示の実施形態の複合材料の製造方法は、そのような複合材料を効率的に製造することができる。その複合材料を含む薬剤は、光線療法に好ましく使用することができ、がん光線療法に更に好ましく使用することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６ａ】
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【図６ｂ】
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【図６ｃ】
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