(57)【要約】      （修正有）【課題】透析患者の血液中の透析前特性を求める機能を有する透析装置を提供する。【解決手段】体外血液回路１と、透析液回路２と、透析器３と、処理ユニット７と、透析液回路に設けられて透析液の特性を求めるための少なくとも１つのセンサ５、６とを備える。処理ユニット７は、時間的評価範囲を透析処理の初期段階の間において固定するように構成される。時間的評価範囲の間は、所定の群からの全ての安定基準が満たされる。透析装置は、これらの時間的評価範囲において少なくとも１つのセンサによって測定された測定値のみを、患者の血液の透析前特性を求めるために使用するように構成される。【選択図】図３
2020142107.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外血液回路と、透析液回路と、透析器と、処理ユニットと、該透析液回路に設けられて透析液の特性を求めるための少なくとも１つのセンサとを備えた透析装置であって、
上記処理ユニットは、所定の群からの全ての安定基準が満たされる時間的評価範囲を透析処理の初期段階の間において固定するように構成され、
上記時間的評価範囲において上記少なくとも１つのセンサによって測定された測定値のみが、患者の血液の透析前特性を求めるために使用されるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項２】
請求項１において、
上記透析器の上流に設けられた第１導電率センサ、および該透析器の下流に設けられた第２導電率センサを備え、
上記処理ユニットは、上記時間的評価範囲において測定された上記透析器の下流および上流における透析液の導電率の測定値を、透析患者の血漿中の透析前イオン濃度、好ましくはナトリウムイオン濃度を求めるために使用するように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項３】
請求項１または２において、
上記処理ユニットは、さらに、複数の上記時間的評価範囲からの、好ましくは全ての上記時間的評価範囲からの測定値を、患者の血液の透析前特性を求めるために使用するように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項において、
上記処理ユニットが、さらに、透析処理の初期段階を、プリセット処理期間またはプリセット処理能率に到達したときに終了させるように構成され、
および／または、
透析処理の初期段階が、透析処理の開始３０分後、２０分後、１０分後または５分後に終了するように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項において、
上記処理ユニットは、さらに、上記透析器の上流および／または下流で測定された導電率の標準偏差および／または変化範囲が上記処理ユニットに記憶された閾値よりも小さい場合に安定基準が満たされるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項において、
上記処理ユニットは、さらに、透析液流れの変化、血液流れの変化、置換液流れの変化、ＵＦ速度の変化、透析液組成の変化、バイパス切換え、ポンプ停止、上記体外血液回路への洗浄溶液の注入、システムのセルフ試験、およびユーザ動作の群からなるイベントの後に所定のブロック時間が経過した場合に安定基準が満たされるように構成され、
上記ブロック時間は、任意に２分間よりも短く、また例えば、１５〜９０秒間または３０〜６０秒間である
ことを特徴とする透析装置。
【請求項７】
体外血液回路と、透析液回路と、透析器と、処理ユニットと、上記透析液回路における上記透析液の上流に設けられた第１センサと、上記透析器の下流に設けられた第２センサとを備えた透析装置、好ましくは請求項１〜６のいずれか１項に係る透析装置であって、  上記処理ユニットは、第１時点における上記透析器の上流の測定値、およびその後の第２時点における上記透析器の下流の測定値を、患者の血液の透析前特性を求めるための対応する値のペアとして使用するように構成され、
上記第１および第２時点の間の時間オフセットは、上記第１および第２センサとの間における透析液の流れ時間に近似されるか、または該流れ時間に一致するように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項８】
請求項７において、
上記第１および第２センサは、導電率センサであり、
上記処理ユニットは、上記測定値が、上記透析器の上流および下流の透析液の導電率となるように構成され、
上記導電率は、透析患者の血漿中の透析前イオン濃度、好ましくはナトリウムイオン濃度を求めるための対応する値のペアとして使用されるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項９】
請求項７または８において、
上記処理ユニットは、さらに、上記時間オフセットを、上記２つのセンサ間の液圧システムの容量および透析流れから算出するように構成され、
または、
上記時間オフセットが、上記第１および第２センサにおける外乱の検出間の時間差を参照して決定されるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項１０】
請求項７〜９のいずれか１項において、
上記処理ユニットは、さらに、処理の過程において透析液の流速が変化した場合に、上記時間オフセットを適応させるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項１１】
請求項２〜１０のいずれか１項において、
上記処理ユニットは、さらに、透析前血漿等価導電率を、上記透析器の上流および下流で測定された導電率を参照して求めるように構成され、
さらに続けて、透析患者の血漿中のイオン濃度が上記透析前血漿等価導電率から求められるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項１２】
請求項１１において、
上記処理ユニットは、さらに、上記透析前血漿等価導電率を、上記時間的評価範囲の間に求められる瞬時血漿等価導電率の推定によって、および／または上記透析器の上流および下流の導電率からの時間オフセットを考慮して求めるように構成され、
上記推定は、好ましくは、時間の関数としてのまたはＫｔ／Ｖ値の関数としての上記瞬時血漿等価導電率の回帰を含む
ことを特徴とする透析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体外血液回路と、透析液回路と、透析器と、処理ユニットと、透析液回路に設けられて透析液の特性を求めるための少なくとも１つのセンサとを備えた透析装置に関する。処理ユニットは、透析患者の血液の透析前特性を推定する機能を有する。
【背景技術】
【０００２】
透析患者の血漿中のナトリウムイオン濃度は、医師に対してさらなる検査や透析方法および投薬治療の調節（例えば、利尿剤の使用や血糖チェックなど）を促し得る重要な診断パラメータである。加えて、死亡率および罹患率は、血漿中における透析前ナトリウムイオン濃度の変動と相互関連性を有する。血漿中のナトリウムイオン濃度を求めるための血液分析は複雑かつ高コストであり、したがって十分な頻度をもってはほとんど実行されない。
【０００３】
透析中における透析液の導電率測定から血漿中のナトリウムイオン濃度を概算することが、追加的な努力を伴うことなく明らかに実行可能な従来技術から公知であるが、それはあまり正確ではなく、また実質的に透析の影響によって血漿中のナトリウムイオン濃度が既に変化した時刻に対する概算を与えるのみである。
【０００４】
これらの方法は、血液中の電解質が、透析処理における透析器内での接触を介して透析液中の電解質とバランスしているという事実に基づいている。透析器の上流および下流の透析液における物質濃度ｃ＾di，ｃ＾doの情報を伴う、透析器を流通する透析液の流量Ｑｄ、置換液流れの流量Ｑs、ＵＦ速度ＱfおよびクリアランスＫの保存のために、血液流入側における物質濃度ｃ＾biを計算することができる。非特許文献１では、ＨＤおよびＨＤＦ処理における質量バランスの一般式が与えられている。
【０００５】
【数１】
2020142107.tif 000003
【０００６】
定常状態でｃbiが生成した後の変換ｄ／ｄｔＭ（ｔ）は０である。
【０００７】
【数２】
2020142107.tif 000004
【０００８】
透析液中のナトリウムイオン濃度ｃ＾dNaは、透析液の温度補償された導電率ｃdと高い相互関連性を有する。
【０００９】
導電率に基づくクリアランス測定のオプションを有する透析器では、透析液の導電率が透析器の上流および下流で連続的に測定され得る。この点において、記憶ユニットにおける導電率の値ｃdi（ｔi），ｃdo（ｔi）の記憶は、等間隔時間ｔｉをおいて同時に実行され得る。導電率に基づくクリアランス測定の機能を有する透析器は、例えば、特許文献１や特許文献２に開示されている。さらに、時点ｔｉにおける透析液流れＱd（ｔi）、血液流れＱb（ｔi）、物質流れＱs（ｔi）および限外濾過速度Ｑf（ｔi）を記憶し、さらに続けて任意の時点ｔiにおけるクリアランスＫ（ｔi）を求める機能を有する透析器が存在する。そのような透析器は、例えば、特許文献３に開示されている。血液流入部での時点ｔiにおける等価導電率ｃbi（ｔi）が、よって算出され得る。
【００１０】
【数３】
2020142107.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２４１３９９１号明細書
【特許文献２】欧州特許第１１０８４３８号明細書
【特許文献３】欧州特許第１０６２９６０号明細書
【非特許文献１】Ｍ．Ｇｒｏｓｓｅｔ ａｌ．，“Ｏｎｌｉｎｅ ｃｌｅａｒａｎｃｅｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｉｎ ｈｉｇｈ−ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｈｅｍｏｄｉａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ”，ＫｉｄｎｅｙＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，７２，ｐ．１５５０ ｆｆ．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
実際には、有意義な精度をもってｃbi（ｔi）を求めることは、しかしながら、様々な理由のために不可能である。一方で、患者に接続した後に透析器を介した血液と透析液との間の接触が生じるため、ｃdoとｃbiとの間には関連性がある。算出されたｃbiは、したがって、透析開始直後のｃdiに等しいか（準備段階で透析液と血液側洗浄溶液との間で平衡化がなされた場合）、または血液と洗浄溶液とが、患者への接続後に血液側戻しラインに配置された検出器が血液の存在を検出するまで混ざる時点からの任意の値を含む。
【００１３】
ｃdiおよびｃdoを測定する導電率センサ間の一定の流れ時間ｔFが考慮に入れられ、かつｃbiが次式にしたがって算出される場合、ｃdoに対して時間オフセットの影響を有するｃdiにおける変化がより良く考慮に入れられる。
【００１４】
【数４】
2020142107.tif 000006
ここで、ｔj＝ｔi＋ｔFである。これに関連して、図１におけるｃbi（ｔF）およびｃbiの曲線の比較を参照されたい。
【００１５】
特に処理の開始時には、しかしながら、ｃdiおよびｃdoは不安定である。導電率ｃdiは、例えば、準備における重炭酸塩の低減の終了後における重炭酸塩濃度の変化のために（図２の領域１を参照すると、透析液中における重炭酸塩濃度の変化の結果としてのｃｄｉの２４ｍｍｏｌ／ｌから３２ｍｍｏｌ／ｌへの変化が確認される）、あるいは透析液中のナトリウムイオン濃度のユーザによる調製または自動調整のために変化する。導電率ｃdoは患者の血液との結合によって影響される。特に透析開始時には、この時に最大勾配が存在する拡散交換のために、より大きな濃度変化がこの点において生じる。接続部への洗浄溶液の注入またはその後の血液ホースシステムへの薬剤投与が、同様に短期的なｃdoの変化をもたらす。システムの慣性のために、ポンプ速度の変化（例えば、動脈圧および静脈圧を考慮すると同時に血流を最適化するためのユーザによるまたは自動化態様における血液ポンプ速度の変化、ユーザによるまたは自動調整による置換速度の調整、ポンプの変更、またはシステム試験の自動実行におけるポンプ停止、など）はｃdoの時間遅れ変動をもたらす（図２の領域２を参照すると、処理開始時の血液流れ、透析液流れ、置換液流れの変化が見られる。また、図２の領域３を参照すると、装置を通る置換液流れの自動変化が見られる）。装置および透析液が内部を流れるバイパス回路のセルフ試験は、患者の血液への結合の欠如およびそれによって生じる不安定性のためにｃbiの測定を透析器が妨げる（図２の領域４を参照）のを過ぎてから行われる。ｃbiの測定は、また、（例えばＯＣＭ、Ｄｉａｓｃａｎなどによって、図２の領域５を参照）クリアランスを測定するために導電率が変化している間も不可能である。流れパラメータの変化によって生じるクリアランスＫ（ｔj）に対する変化もｃbiの変動をもたらす。
【００１６】
上述したようにｃbiが計算されない場合、言及した不安定性が透析の開始後１０分間における算出されるｃbiの変動をもたらす。この変動は５ｍｍｏｌ／ｌ以上の濃度変化に容易に相当し得る（これに関連して図１におけるｃbi（ｔF）およびｃbiの曲線の比較を参照されたい）。このようにして求められた値は、よって、透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度またはその変動の代替値を求めるための入力値としては使用できない。
【００１７】
したがって、本発明の目的は、追加コストを伴うことなく任意の透析処理において十分な精度をもって血漿中の透析前イオン濃度、好ましくはナトリウムイオン濃度の代替値を提供できる可能性を見つけることである。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
この背景に対して、本発明は、体外血液回路と、透析液回路と、透析器と、処理ユニットと、透析液回路に設けられて透析液の特性を求めるための少なくとも１つのセンサとを備えた透析装置に関する。本発明によると、処理ユニットは、所定の群からの全ての安定基準が満たされる時間的評価範囲を透析処理の初期段階の間において固定するように構成される。本発明によると、処理ユニットは、さらに、少なくとも１つのセンサによって測定された濃度を患者の血液の透析前特性を求めるために使用するように構成されており、ここで当該時間的評価範囲において測定された測定値のみが考慮される。
【００１９】
透析処理の初期段階において時間的評価範囲から外れている時間的範囲は、したがって患者の血液の透析前特性を求めるためには使用されない。本発明では、したがって、透析処理の初期段階において測定された全ての測定値が使用される訳ではないが、これらの測定値のうちいくらか（例えば、透析処理の初期段階の間に測定された測定値の６０％、５０％または４０％）が使用される。透析処理の初期段階以外の時間的範囲は、患者の血液の透析前特性を求めるために使用されないことが好ましい。
【００２０】
現在の従来技術および透析操作における典型的な実施によると、他の電解質に対する患者の血漿中のナトリウムイオン濃度は好ましい値であり、導電率測定によって当該濃度を求めることは好ましい方法である。この程度において、ある実施形態では、透析装置は透析器の上流の第１導電率センサおよび透析器の下流の第２導電率センサを備え、透析器の上流および透析器の下流の透析液の導電率の測定値は、透析患者の血漿中の透析前イオン濃度を求めるために使用される。ここで、時間的評価範囲において測定された測定値のみが考慮される。求められるべき透析患者の血漿中の透析前イオン濃度は、透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度であることが好ましい。患者の血漿中の他の透析前イオン濃度、例えばカリウムイオン濃度を求めることが、また、本発明のコンセプトの枠組み内で考えられる。
【００２１】
上記の実施形態ならびにナトリウムや導電率の測定のための実施形態で述べた本発明に係る方法は、しかしながら、既知のクリアランスを伴う透析液側濃度測定から血液側の値が分析され得る、全ての他の物質にも拡張可能である。
【００２２】
本発明によると、患者の血液の透析前特性を求めることは、例えば透析患者の血漿中のイオン濃度の変化が限られた範囲内でのみ、または生理学的考察においてほぼ予測可能な態様で生じる、処理の初期段階において行われる。この点において、処理の過程における患者の血液の透析前特性の信頼できる測定が不可能である範囲は、評価において考慮されない。精度の向上がそれにより実現される。
【００２３】
ある実施形態では、複数の時間的評価範囲から、好ましくは全ての時間的評価範囲からの測定値が、患者の血液の透析前特性の計算上の推定のために使用される。より高い精度が、よって、患者の血液の透析前特性の回帰的測定（詳しくは後述する）の枠組み内において実現され得る。
【００２４】
透析処理の初期段階は、プリセット処理期間の終了後に終了してもよい（透析処理は、血液が体外血液回路を循環して透析器内の透析液と接触するとすぐに開始する）。さらに、透析処理の初期段階が、特定の処理能率（例えば、０．３のＫｔ／Ｖ値）に到達したときに終了することも考えられる。例示的な値は、３０分間、２０分間、１０分間または５分間の初期段階の期間を含む。基本となる考えは、透析処理の初期段階が、例えば透析患者の血液中のイオン濃度の変化が限られた範囲内でのみ、または生理学的考察においてほぼ予測可能な態様で生じ得る時間から決定されることである。当該時間は、一般的な態様で、または実験的な値にしたがった患者に特有の態様で選択されてもよい。
【００２５】
安定基準の所定の群は、少なくとも１つの安定基準、好ましくは複数の安定基準を含む。
【００２６】
適当な安定基準は、例えば、測定によって求められた値と閾値との比較によって得ることができる。一例は、透析器の上流および／または下流における透析液の導電率の変動である。別の例は、透析の上流および／または下流における透析液の導電率の変化率（例えば、導電率／時間グラフにおいて直線増加として表される）である。例えば、標準偏差および／または変化率（例えば、過去３０妙間または６０秒間の測定値を用いる）が閾値と比較されてもよい。標準偏差および／または変化率が閾値よりも小さい場合、当該安定基準が満たされ、最新の測定値が得られた時間（例えば、過去３０または６０秒間）が、いくつかの別の安定基準を満たすことを条件として時間的評価範囲に入る。この期間に得られた測定値は、透析患者の血漿中の透析前イオン濃度を求めるために使用される。標準偏差および／または変化率が閾値よりも大きい場合、安定基準が満たされず、最新の測定値が得られた時間は時間的評価範囲に含まれない。測定値は判断のために使用されない。
【００２７】
特定のイベントからの時間インターバルが、安定基準としてまた適している。安定基準は、例えば、特定のイベント後の所定のブロック時間が終了した場合に満たされてもよい。ブロック時間は時間的評価時間には含まれない。この期間に得られた測定値は、透析患者の血漿中の透析前イオン濃度を求めるために使用されない。ブロック時間の終了後に得られた測定値は、いくつかの別の安定基準を満たすことを条件として推定に使用される。
【００２８】
ブロック時間のトリガとなり得るイベントの例は、透析液流れの、血液流れの、置換液流れの、ＵＦ速度の、および透析液組成（ナトリウムイオン濃度または重炭酸塩濃度、濃度の変化、など）の変化を含む。これらの変化は、ユーザによってまたは自動設定によって変わるプリセットによって生じ得る。ブロック時間のトリガとなり得るイベントの別の例は、例えば体外血液回路への洗浄溶液の注入におけるバイパス切換えやポンプ停止、システムのセルフ試験（圧力保持試験）またはユーザ動作（ドアおよびカバーを開くこと）の結果を含む。ブロック時間は、２分間よりも短くてもよく、例えば１５〜９０秒間または３０〜６０秒間であってもよい。それは異なるイベントに応じて異なって選択されてもよい。バイパス切換え後のブロック時間は、例えば、６０秒間であってもよく、透析液流れの変化後のブロック時間は３０秒間であってもよい。変化の程度が考慮に入れられてもよい（例えば、３００ｍｌ／ｍｉｎ未満の透析液流れの変化では３０秒間、３００ｍｌ／ｍｉｎ以上の変化では６０秒間）。
【００２９】
冒頭で述べた背景に対して、本発明は、さらに、体外血液回路と、透析液回路と、透析器と、処理ユニットと、透析液回路における透析器の上流に設けられた第１センサと、透析器の下流に設けられた第２センサとを備えた透析装置に関する。本発明によると、処理ユニットは、第１時点における透析器の上流の測定値、およびその後の第２時点における透析器の下流の測定値を、患者の血液の透析前特性を求めるための対応する値のペアとして使用するように構成される。ここで、第１および第２時点間の時間オフセットは、第１センサおよび第２センサとの間における透析液の流れ時間に近似されるか、または当該流れ時間に一致する。
【００３０】
その程度まで、本発明によると、２つの導電率センサ間の透析液の流れ時間が、患者の血液の透析前特性を求めるにあたって考慮に入れられる。透析液の導電率に大きな変動が生じると、透析液が透析器を流通するのに要する時間オフセットのために、患者の血液の透析前特性を求める際に誤差が生じる。なぜなら、差が、もはやフィルタにおける濃度変化を正しく反映しないためである。この誤差は流れ時間を考慮することによって低減される。
【００３１】
ある実施形態では、第１および第２センサは導電率センサであり、処理ユニットは、測定値が透析器の上流および下流の透析液の導電率であって、当該導電率を透析患者の血漿中の透析前イオン濃度、好ましくはナトリウムイオン濃度を求めるための対応する値のペアとして使用するように構成される。
【００３２】
ある実施形態では、２つのセンサ間の透析液の流れ時間を考慮する本発明に係る測定値、および安定基準を参照した初期処理段階における時間的評価範囲を選択した本発明に係る測定値が、組み合わせて使用される。
【００３３】
時間オフセットは、処理の過程において透析液の流速が変化した場合に、それに適応させられるのが好ましい。
【００３４】
ある実施形態では、時間オフセットは、２つのセンサ間の液圧システムの容量（ライン部分および透析器の透析液チャンバの容量）および単位時間あたりの透析液流量から算出されてもよい。
【００３５】
その代わりに、時間オフセットは、第１および第２センサにおける外乱（例えば短時間の濃度増大）の検出間の時間差から決定されてもよい。この場合、透析液の流速の変化後に外乱の検出による時間オフセットの新たな決定は行われないが、時間オフセットは過去の流速および新しい流速を考慮に入れた推定によって更新される。
【００３６】
透析患者の血漿中の透析前イオン濃度を求めるためのある実施形態では、透析前血漿等価導電率が透析器の上流および下流で測定された導電率を用いて求められ、それに続けて、透析患者の血漿中のイオン濃度が透析前血漿等価導電率から求められる。これは、冒頭で述べたおよび実施形態において後述する数学的操作を用いて行われてもよい。
【００３７】
透析患者の血漿中の透析前イオン濃度を求めるためのある実施形態では、透析前血漿等価導電率が、時間的評価範囲の間に求められる瞬時血漿等価導電率の推定によって、および／または透析器の上流および下流の導電率からの時間オフセットを考慮して求められる。この点において、例えば時間依存補間が行われてもよく、次数ｎの多項式において時間の関数として実行可能なデータの回帰を伴う。好ましい次数は、ｎ＝０（平均値形成）およびｎ＝１（線形回帰）である。例えば時間の関数としてのナトリウムイオン濃度の指数関数的な増大または低下のモデル化といった、非線形関数の使用もまた可能である。時間依存補間に代えて、別のパラメータ、例えばＫｔ／Ｖ値の関数としてのデータの回帰に基づいた補間が行われてもよい。これは、冒頭で述べたおよび実施形態において後述する数学的操作を用いて行われてもよい。
【００３８】
その代わりに、透析患者の血漿中の透析前イオン濃度を求めるために、時間的評価範囲の間に測定されるおよび／または透析器の上流および下流の導電率からの時間オフセットを考慮に入れた瞬時イオン濃度の推定によって透析前イオン濃度を求めることも考えられる。
【００３９】
本発明は、また、本発明に係る透析装置を用いて実行され得る、および処理ユニットに記憶されたルーチンのステップを通じて機能する透析方法に関する。
【００４０】
本発明に係る透析装置は、例えば、血液透析用、血液透析濾過用または血液濾過用の透析装置であってもよい。
【００４１】
本発明の別の細部および利点は添付の図面および下記の実施形態の参照から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】図１は、流れ時間ｔＦを考慮した場合としない場合の算出された血漿導電率のグラフである。
【図２】図２は、導電率、流れおよび算出されたクリアランスの時間曲線のグラフである。
【図３】図３は、透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度を推定する機能を有する本発明に係る透析装置の概略図である。
【図４】図４は、処理期間に対して適用された場合の血漿導電率の適合性を示すグラフである。
【図５】図５は、透析量Ｋｔ／Ｖに対して適用された場合の血漿導電率の適合性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
図３は、透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度を推定する機能を有する本発明に係る透析装置の実施形態を示す概略図である。
【００４４】
これに関して、血液回路１は透析器３を介して透析液回路２と結合している。透析液回路２は、濃縮計量ユニット４ならびに図中には詳しく示さないポンプ、弁およびセンサを有する。透析器の上流および下流における温度補償された透析液側の導電率の測定は、第１および第２導電率セル５，６を用いて行われる。流れセンサおよび導電率セルは、測定データを処理ユニット７に対して連続的に伝達する。透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度を求めるための後述するアルゴリズムは処理ユニットに記憶されている。処理ユニット７は、ユーザに報告するためのユーザインターフェース８と通信可能である。処理ユニット７またはユーザインターフェース８からのデータは、別の記憶および処理のための外部コンピュータに対してデータネットワーク９を介して伝達されてもよい。
【００４５】
処理ユニット７に記憶されたアルゴリズムは、以下の要素を含む。
【００４６】
−遅延時間ｔFを考慮に入れたｃbiの算出−
遅延時間ｔF（Ｑd）は、導電率セル５，６と一定の透析液流れＱdを伴う透析液流れとの間のシステムの液圧特性の情報から直接的に算出され得る。透析器６においてその容量のために生じる遅延は、透析器のタイプが手動または自動であるかによって知ることができる（例えば、ＲＦＩＤタグを用いてまたはバーコードによって透析器に印をつけ、対応するユニットによって読み取ることによる）。その代わりに、ｔFは、ｃbiの導電率変化（例えば、クリアランスを求めるための導電率パルス、図１を参照）に対するｃdoの応答の時間遅れから生じ得る。時点ｔjにおけるＱd（ｔj）が時点ｔＭにおけるｔFの決定において存在する透析液流れと異なる場合、ｔFＱd（ｔj）は例えば次式による推定から求められ得る。
【００４７】
【数５】
2020142107.tif 000007
【００４８】
続けて、ｃbiが先に示した数式４にしたがって算出される。この点において、関連データの記憶が容量の理由のために時間インターバルΔｔsをもってのみ行われることが考慮に入れられる必要がある。ｃbiの計算の改善が、したがって、許容可能な最小の初期血漿ナトリウムの計算に必要な時間インターバルにおけるΔｔsの短縮によって実現され得る。その代わりに、ｃbiの中間値の補間が隣り合う記憶データに基づいて行われてもよい。
【００４９】
〈信頼できるｃbiの算出が不可能な範囲の排除〉
異なる安定基準のために上述のように算出されたものが実際の値に対応しない時間範囲は、さらなる評価において考慮に入れられない。それらは次の安定基準を含む。
・ユーザまたは自動設定による透析液、血液流れおよび置換液流れの、ならびに限外濾過速度または透析液組成（ナトリウムおよび重炭酸塩の望ましい値、濃度の変化、など）のプリセットにおける変化
・システムのセルフ試験における、またはユーザ動作（例えば、ドアおよびカバーを開くこと）の結果としてのバイパス切換えおよびポンプ停止
変化時には、変化の時点から期間ｔD_change.jの間、ｃbiは無効であるとしてマークされる。ｔD_change.jは、処理ユニット７に記憶されていて、外乱に応じて様々な値（例えば、バイパス切換え後の１分間や、血液ポンプ速度の変更後の３０秒間）をとることができる。パラメータ変化（例えば、３０秒間の１００ｍｌ／ｍｉｎによる透析液流れ変化、６０秒間の３００ｍｌ／ｍｉｎ以上による変化）の程度にｔD_change.jが対応するための規則が記憶されていてもよい。
【００５０】
さらに、ｃdiおよびｃdoの不十分な安定性が、ブロック時間ｔD_stab.jのためのトリガとして使用されてもよい。ｃbiは、よって、十分な安定性が再び現れるまでの間、無効であるとしてマークされ得る。この点において、不安定性のための次の安定基準が適用されてもよい。
・例えば所定の閾値を超える標準偏差として表現される、ＬF（ｃdiまたはｃdo）の変動
・例えば所定の閾値を超える直線増加として表現される、ＬFの変化率
無効であるとしてマークされたｃbiの値を排除した後、さらなる評価のために使用され得る値が処理ユニットのメモリ内に残る（図４の実線を参照）。
【００５１】
−透析前値に対するｃbiの推定−
透析前値に対するｃbiの推定のために、最大初期透析期間ｔmaxまでの全ての残っているｃbiの値が使用される。最大初期透析期間ｔmaxは、生理学的考察のための透析患者の血漿中のナトリウムイオン濃度の変化が、限られた範囲でまたはほぼ予測可能な態様で、例えば血液と透析液との間の物質移動を以下に示す数式６のような１プールモデルによるモデル化において行われ得る時間から求められる。
【００５２】
【数６】
2020142107.tif 000008
【００５３】
最大初期透析期間ｔmaxは、この点において、例えば固定時間、例えば３０分間であってもよく、あるいは特定の処理能率、例えばＫｔ／Ｖ＝０．３に到達するまでの時間であってもよい。
【００５４】
そして補間は、例えば、次数ｎの多項式による回帰によって行われる。好ましい次数は、ｎ＝０（平均値形成）およびｎ＝１（線形回帰）であって、残っているサンプルポイントを伴う（図４の点線を参照）。他の選択肢は、非線形関数、例えば指数関数的なｃbiの上昇または低下のモデル化による推定である。
【００５５】
時間的補間の代わりに、数式６のようなｃbiの変化のモデルに基づいた補間がまた行われてもよい（図５を参照）。多項式ベースの回帰がここでまた可能である。それは第一近似、すなわちｅ-x≒１−ｘに適用される。ここで、ｘ＜０．３の偏差は５％以下である。それは、よって、良好な近似をもってＫｔ／Ｖ＜０．３に適用される。
【００５６】
【数７】
2020142107.tif 000009
【００５７】
ｃbi（０）は、よって、Ｋｔ／Ｖに対する適用の線形適合によって求められてもよい（図５を参照）。クリアランスを測定する流れにおける変化がこれによってより良好に求められ得る。
【００５８】
〈透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度への変換〉
上述したように求められた透析前血漿等価導電率ｃbi（０）は、ここで、温度補償された導電率と電解質組成物との間の関係のモデルによって、透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度ｃ＾Nabi（０）に変換される。
【００５９】
【数８】
2020142107.tif 000010
【００６０】
ｃ＾jbi（０）は、導電率に影響を及ぼすナトリウム以外の電解質、例えばカリウムの濃度を意味する。当該濃度は、ユーザによる血液分析によって求められ得、またユーザインターフェース８を介してまたは外部メモリ媒体もしくはデータベースを有するデータリンク９を介して人手によって入力されてもよい。ｃ＾jbi（０）の情報によってより高い精度が実現され得、標準値の採用が概して十分なものとなる。因子ａ0、ａ1およびｂjは、この点において、処理ユニットに固定的に記憶されている。
【００６１】
〈記憶および傾向分析〉
透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度ｃ＾Nabi（０）は、ここで、ユーザインターフェース８に表示されてもよく、あるいはデータリンク９を介して外部記憶媒体もしくはデータベースへ送られてもよい。ユーザは、現在および過去の測定値ｃ＾Nabi（０）およびその変動の傾向分析から、透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度の体系的な傾向を知ることができる。ｃ＾Nabi（０）の測定された変化率および変動を記憶された参照値と比較することにより、ユーザはこれらのパラメータの臨界値を所定の限度を超えて知ることができる。
【００６２】
詳細に上述した本発明に係る透析装置は、とりわけ、処理ユニットに記憶されたアルゴリズムおよび上述した構成的特徴によって、透析患者の透析前ナトリウムイオン濃度を求める次の機能を有する。
【００６３】
安定した濃度および透析条件が存在する範囲は、処理ユニットに記憶されて導電率および流れならびに透析方法の外乱（例えば、バイパス切換え）に関する情報を含むデータセットから当該処理ユニットによって透析の初期段階（例えば、１０分間以内）において探され得る。この目的のために、様々な安定基準（例えば、最後の濃度変化からの時間インターバルもしくはポンプ輸送速度の変化、または導電率の標準偏差や増大）が処理ユニットに記憶されかつ評価される。ｃdiおよびｃdoの平均化が、変動を低減するためにこの範囲内で行われてもよい。液圧流れ経路のために存在するｃdiとｃdoとの間の時間オフセットは、時点ｔにおけるｃdiと時点ｔ＋ｔFにおけるｃdoの値をｃbiの計算に用いることで考慮に入れられる。ここで、ｔFは、２つの導電率センサの間を透析液が流れる時間に対応する。不安定な透析条件のために透析処理の開始５分間でのｃbiの測定が不可能である場合には、サンプルポイントが透析処理の開始３０分間におけるｃbiの安定した透析条件の時間において決定されてもよく、また初期値の推定が透析開始時に行われてもよい。このようにして求められた初期ｃbiの値は、ｃ＾Nabi（０）＝ｆ（ｃbi）の関係より、電解質モデルによって、透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度へ変換される。透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度ｃ＾Nabi（０）は、遅くとも透析処理の終了時に内部または外部記憶媒体（患者カード、ネットワークを介した伝送など）に患者に特有の態様で記憶される。前の処理からのｃ＾Nabi（０）と共に、ｃ＾Nabi（０）の変動が計算されて医師に対して表示パラメータとして提供される。ｃ＾Nabi（０）およびその変動は、透析の終了時に代えてその算出の直後に表示されてもよい。このことは、（およそ２０分の処理期間後に）最初の成功的なＯＣＭＣＭ測定の直後に概して実行可能である。それは、しかしながらまた、最初の成功的なＯＣＭ測定から遅れてのみ実行可能であってもよい。
【００６４】
現在の従来技術および透析操作における典型的な実施によると、他の電解質に対する透析患者の血漿中の透析前ナトリウムイオン濃度は好ましい値であり、また導電率測定による当該濃度の測定は好ましい方法である。それらに基づいた本発明に係る透析装置の実施形態については上述した。しかしながら、ナトリウムおよびＬＦ測定のために記述した方法は、血液側パラメータの結論が既知のクリアランスを伴う透析液側濃度測定から引き出され得る全ての他の物質にも拡張することができる。対応するセンサがこの目的のために必要となる。対応する物質が流入する透析液中に既に存在する場合には、導電率センサ５，６は、その透析前血漿濃度が測定されるべき物質の濃度を特に測定するセンサと置き換えられなければならない。この点において、例えばイオン選択性電極がカリウム、カルシウム、マグネシウムおよび塩化物の濃度を測定するために用いられてもよい。しかしながら、電解質を測定するための他の方法、例えばＮＭＲによるものがまた考えられる。透析前血漿値の測定に要される時間の間におけるそれぞれの濃度が実質的に変化しないことが保証されている条件下で、センサ６によってフレッシュな透析液が直接に測定され得る時点でバイパス切換えが特定のポイントで行われて透析器の上流の濃度が測定される場合、センサ５が省略されてもよい。フレッシュな透析液における値が、製造元データおよび混合システムの正確な情報から既に同様に知られており、そのため透析器の上流における連続的な測定が省略されてもよい。センサ５は、特に、フレッシュな透析液中に存在しない物質に応じて省略され得る。これらの物質のクリアランスの情報から、例えば透析器クリアランスの導電率ベースの測定および記憶された補正因子による対応する物質のクリアランスの概算から、それらの透析前濃度が上述した方法にしたがって求められ得る。この点において、センサ６は、また、吸収または蛍光のような分光値を測定してもよく、ここで計算プロセスはスペクトル測定から物質濃度の結論を引き出す評価ユニット内に記憶されている。センサは、サンプル溶液を含む測定経路を通過する偏光の偏光方向のローテーションを決定するブドウ糖濃度を測定するために使用されてもよい。その代わりに、屈折計法によって屈折率の変化が測定されてもよい。上記のように、計算プロセスは、それによって物質濃度に関する結論が引き出され得る評価ユニット内に記憶されている必要がある。血中ブドウ糖の変動は、不十分な糖尿病治療に対する重要な指標になり得る。さらに、センサ５，６の代わりに、その助けによって様々な物質の透析前濃度が上述した方法にしたがって求められ得る複数のセンサがセンサ５，６の位置において使用されてもよい。第１パラメータのために求められた透析前濃度は、上述したように、別のパラメータの濃度の測定精度を向上させるために用いられてもよい。
【００６５】
要約すると、血漿中のナトリウム濃度は透析患者における重要な診断パラメータであると結論される。この値を血液分析によって求めることは、しかしながら、複雑かつ高コストであるため、代替案が探されている。体外回路の透析液側における導電率測定を介した血液中の様々な物質の濃度の計算は、既に従来技術に記載されている。透析前血液濃度のこの計算は、値の推定に基づいている。信頼できる測定は、しかしながら、処理の開始から約２０分が経過してからのみ可能である。処理の開始時における測定は、大きな変動の影響を受け、濃度測定における大きな誤差をもたらす。当該誤差は本発明によって低減される。本発明によると、処理の過程中の信頼可能な計算が不可能な範囲は、一方で、評価において考慮されない。他方で、２つの導電率センサの間における透析液の流れ時間は血漿濃度の計算において考慮される。同時に実行される導電率測定の結果は、従来技術の計算式において用いられる。しかしながら、透析液の導電率における大きな変動が生じると、透析液がフィルタを通過するために要する時間オフセットのために誤差が生じる。なぜなら、その差が、フィルタにおける濃度変化をもはや正しく反映していないためである。この誤差は、流れ時間を考慮することによって低減される。
【図１】
2020142107.tif 000011
【図２】
2020142107.tif 000012
【図３】
2020142107.tif 000013
【図４】
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【図５】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年6月4日(2020.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
体外血液回路と、透析液回路と、透析器と、処理ユニットと、該透析液回路に設けられて透析液の特性を求めるための少なくとも１つのセンサとを備えた透析装置であって、
上記処理ユニットは、所定の群からの全ての安定基準が満たされる時間的評価範囲を透析処理の初期段階の間において固定するように構成され、
上記時間的評価範囲において上記少なくとも１つのセンサによって測定された測定値のみが、患者の血液の透析前特性を求めるために使用されるように構成されており、
上記処理ユニットは、さらに、上記透析器の上流および／または下流で測定された導電率の標準偏差および／または変化範囲が上記処理ユニットに記憶された閾値よりも小さい場合に安定基準が満たされるように構成されている、
ことを特徴とする透析装置。
【請求項２】
請求項１において、
上記透析器の上流に設けられた第１導電率センサ、および該透析器の下流に設けられた第２導電率センサを備え、
上記処理ユニットは、上記時間的評価範囲において測定された上記透析器の下流および上流における透析液の導電率の測定値を、透析患者の血漿中の透析前イオン濃度、好ましくはナトリウムイオン濃度を求めるために使用するように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項３】
請求項１または２において、
上記処理ユニットは、さらに、複数の上記時間的評価範囲からの、好ましくは全ての上記時間的評価範囲からの測定値を、患者の血液の透析前特性を求めるために使用するように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項において、
上記処理ユニットが、さらに、透析処理の初期段階を、プリセット処理期間またはプリセット処理能率に到達したときに終了させるように構成され、
および／または、
透析処理の初期段階が、透析処理の開始３０分後、２０分後、１０分後または５分後に終了するように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項において、
上記処理ユニットは、さらに、透析液流れの変化、血液流れの変化、置換液流れの変化、ＵＦ速度の変化、透析液組成の変化、バイパス切換え、ポンプ停止、上記体外血液回路への洗浄溶液の注入、システムのセルフ試験、およびユーザ動作の群からなるイベントの後に所定のブロック時間が経過した場合に安定基準が満たされるように構成され、
上記ブロック時間は、任意に２分間よりも短く、また例えば、１５〜９０秒間または３０〜６０秒間である
ことを特徴とする透析装置。
【請求項６】
体外血液回路と、透析液回路と、透析器と、処理ユニットと、上記透析液回路における上記透析液の上流に設けられた第１センサと、上記透析器の下流に設けられた第２センサとを備えた透析装置、請求項１〜５のいずれか１項に係る透析装置であって、
上記処理ユニットは、第１時点における上記透析器の上流の測定値、およびその後の第２時点における上記透析器の下流の測定値を、患者の血液の透析前特性を求めるための対応する値のペアとして使用するように構成され、
上記第１および第２時点の間の時間オフセットは、上記第１および第２センサとの間における透析液の流れ時間に近似されるか、または該流れ時間に一致するように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項７】
請求項６において、
上記第１および第２センサは、導電率センサであり、
上記処理ユニットは、上記測定値が、上記透析器の上流および下流の透析液の導電率となるように構成され、
上記導電率は、透析患者の血漿中の透析前イオン濃度、好ましくはナトリウムイオン濃度を求めるための対応する値のペアとして使用されるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項８】
請求項６または７において、
上記処理ユニットは、さらに、上記時間オフセットを、上記２つのセンサ間の液圧システムの容量および透析流れから算出するように構成され、
または、
上記時間オフセットが、上記第１および第２センサにおける外乱の検出間の時間差を参照して決定されるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれか１項において、
上記処理ユニットは、さらに、処理の過程において透析液の流速が変化した場合に、上記時間オフセットを適応させるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項１０】
請求項２〜９のいずれか１項において、
上記処理ユニットは、さらに、透析前血漿等価導電率を、上記透析器の上流および下流で測定された導電率を参照して求めるように構成され、
さらに続けて、透析患者の血漿中のイオン濃度が上記透析前血漿等価導電率から求められるように構成されている
ことを特徴とする透析装置。
【請求項１１】
請求項１０において、
上記処理ユニットは、さらに、上記透析前血漿等価導電率を、上記時間的評価範囲の間に求められる瞬時血漿等価導電率の推定によって、および／または上記透析器の上流および下流の導電率からの時間オフセットを考慮して求めるように構成され、
上記推定は、好ましくは、時間の関数としてのまたはＫｔ／Ｖ値の関数としての上記瞬時血漿等価導電率の回帰を含む
ことを特徴とする透析装置。
【外国語明細書】
2020142107000001.pdf