(57)【要約】【課題】  短時間で容易に生体軟組織への固形の部材の接着を行えるようにする。【解決手段】  酸処理、アルカリ処理、およびアルカリ酸処理のうちいずれかの化学処理を行うことにより、表面にナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造を形成したチタン材料の上記表面と、生体軟組織とを接触させることにより、チタン材料と生体軟組織とを接着する。上記化学処理が、塩酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、過酸化水素溶液、フッ化水素酸、臭化水素酸又はそれらの混合物による酸処理を含むとよい。あるいは、上記化学処理が、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、次亜塩素酸ナトリウム溶液又はそれらの混合物によるアルカリ処理を含むとよい。【選択図】        図５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸処理、アルカリ処理、およびアルカリ酸処理のうちいずれかの化学処理を行うことにより、表面にナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造を形成したチタン材料の前記表面と、生体軟組織とを接触させることにより、前記チタン材料と前記生体軟組織とを接着することを特徴とする、チタン材料と生体軟組織との接着方法。
【請求項２】
前記化学処理は、塩酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、過酸化水素溶液、フッ化水素酸、臭化水素酸又はそれらの混合物による酸処理を含むことを特徴とする、請求項１に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法。
【請求項３】
前記化学処理は、塩酸溶液、硫酸用液又はそれらの混合物である酸溶液に前記チタン材料を浸漬するか、前記酸溶液を前記チタン材料に塗布あるいはスプレーすることによる酸処理を含むことを特徴とする、請求項１又は２に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法。
【請求項４】
前記化学処理の後に６０℃以上６００℃未満で前記チタン材料を乾燥させることを特徴とする、請求項２又は３に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法。
【請求項５】
前記チタン材料の前記表面において、空気中の水接触角が８０°以上であることを特徴とする、請求項２乃至４のいずれか一項に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法。
【請求項６】
前記チタン材料の表面に水素化チタンが析出していることを特徴とする、請求項２乃至５のいずれか一項に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法。
【請求項７】
前記化学処理は、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、次亜塩素酸ナトリウム溶液又はそれらの混合物によるアルカリ処理を含むことを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一項に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法。
【請求項８】
前記化学処理の強度を調整することにより、前記チタン材料と前記生体軟組織との間の接着力を調整することを特徴とする、請求項１乃至７のいずれか一項に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法。
【請求項９】
前記生体軟組織が、上皮系組織、結合組織、血管又は神経であることを特徴とする、請求項１乃至８のいずれか一項に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法を用いてセンサを生体内に固定する、生体へのセンサの固定方法であって、
前記チタン材料に、前記表面の少なくとも一部が露出するように前記センサを固定し、
前記チタン材料の前記表面のうち露出している部分と、生体軟組織とを接触させて前記チタン材料と前記生体の生体軟組織とを接着することにより、前記センサを前記生体内に固定することを特徴とする、生体へのセンサの固定方法。
【請求項１１】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法を用いて生体軟組織の変形を補助する生体軟組織の変形補助方法であって、
前記生体軟組織を所望の形状に変形し、
前記変形後の形状に沿って前記生体軟組織に前記チタン材料を接着することを特徴とする、生体軟組織の変形補助方法。
【請求項１２】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法を用いて生体軟組織の穿孔を封鎖する生体軟組織の穿孔封鎖方法であって、
前記生体軟組織の前記穿孔が形成された箇所を覆うように、前記生体軟組織に前記チタン材料を接着することを特徴とする、生体軟組織の穿孔封鎖方法。
【請求項１３】
請求項１乃至９のいずれか一項に記載のチタン材料と生体軟組織との接着方法を用いて生体軟組織を補強する生体軟組織の補強方法であって、
前記生体軟組織のうち補強すべき部分に前記チタン材料を接着することを特徴とする、生体軟組織の補強方法。
【請求項１４】
酸処理、アルカリ処理、およびアルカリ酸処理のうちいずれかの化学処理を行うことにより、表面にナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造を形成したチタン材料であり、生体軟組織へ接着される、生体軟組織用接着材。
【請求項１５】
前記化学処理は、塩酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、過酸化水素溶液、フッ化水素酸、臭化水素酸又はそれらの混合物による酸処理を含むことを特徴とする、請求項１４に記載の生体軟組織用接着材。
【請求項１６】
前記化学処理は、塩酸溶液、硫酸用液又はそれらの混合物である酸溶液に前記チタン材料を浸漬するか、前記酸溶液を前記チタン材料に塗布あるいはスプレーすることによる酸処理を含むことを特徴とする、請求項１４又は１５に記載の生体軟組織用接着材。
【請求項１７】
前記化学処理の後に６０℃以上６００℃未満で前記チタン材料を乾燥させることを特徴とする、請求項１５又は１６に記載の生体軟組織接着材。
【請求項１８】
前記チタン材料の前記表面において、空気中の水接触角が８０°以上であることを特徴とする、請求項１５乃至１７のいずれか一項に記載の生体軟組織用接着材。
【請求項１９】
前記チタン材料の表面に水素化チタンが析出していることを特徴とする、請求項１５乃至１８のいずれか一項に記載の生体軟組織用接着材。
【請求項２０】
前記化学処理は、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、次亜塩素酸ナトリウム溶液又はそれらの混合物によるアルカリ処理を含むことを特徴とする、請求項１４乃至１６のいずれか一項に記載の生体軟組織用接着材。
【請求項２１】
前記生体軟組織が、上皮系組織、結合組織、血管又は神経であることを特徴とする、請求項１４乃至２０のいずれか一項に記載の生体軟組織用接着材。
【請求項２２】
請求項１４乃至２１のいずれか一項に記載の生体軟組織用接着材の、前記チタン材料に、前記表面の少なくとも一部が露出するようにセンサを固定したことを特徴とする、生体内埋入型センサ。
【請求項２３】
請求項１４乃至２１のいずれか一項に記載の生体軟組織用接着材を、生体軟組織と接着すべき部分に備えることを特徴とする生体軟組織変形補助材。
【請求項２４】
請求項１４乃至２１のいずれか一項に記載の生体軟組織用接着材を、生体軟組織と接着すべき部分に備えることを特徴とする生体軟組織穿孔封鎖材。
【請求項２５】
請求項１４乃至２１のいずれか一項に記載の生体軟組織用接着材を、生体軟組織と接着すべき部分に備えることを特徴とする生体軟組織補強材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、チタン材料と生体軟組織との接着方法、生体へのセンサの固定方法、生体軟組織の変形補助方法、生体軟組織の穿孔封鎖方法、生体軟組織の補強方法、生体軟組織用接着材、生体内埋入型センサ、生体軟組織変形補助材、生体軟組織穿孔封鎖材、および生体軟組織補強材に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体組織は外傷や手術など外的な侵襲により破壊された場合に形態の復元が必要となる。現在のところこの組織復元には、絹や生体吸収性高分子で作られた縫合糸を用いるのが一般的である。一方で、応急的な処置として生体組織接着剤を用いることもある。この生体組織接着剤としては現在、フィブリン糊、シアノアクリレート系接着剤などが用いられている。
【０００３】
一方、近年体内に埋め込むチップの開発などが盛んに進められている。埋入したチップは例えば、体内の物理・化学・生物学的環境変化をモニタリングするために用いられる。このためには、埋入したチップは体内のある一定の場所に長期にわたり保持される必要があるが、このようなチップの体内保持を長期にわたり達成する接着剤は存在しないのが現況である。
【０００４】
また、チタンは生体親和性の高い金属材料として、歯科、整形外科領域におけるインプラント材料として広く利用されている。これまでの使用方法としては、デンタルインプラントや人工股関節、骨固定用プレートやスクリュー、骨補填材保定用メッシュなどがある。チタンは加工後すぐに表面が不動態化により酸化チタンとなる。骨内に４週間といった長期間埋入した場合、この酸化チタン表面は骨と直接接合（オッセオインテグレーション）することは知られているが、生体軟組織に対して数秒以内で瞬時の接着性は示さない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特表２０１８−５２１７２０号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Rupp F、他４名、「Surface characteristics of dental implants: A review」、Dental Materials、２０１８年、第３４巻、p.40-57
【非特許文献２】Luigi Canullo、他５名、「Soft tissue cell adhesion to titanium abutments after different cleaning procedures: Preliminary results of a randomized clinical trial」, Med Oral Pathol Oral Cir Bucal.、２０１４年３月１日、第１９巻、第２号、e177-e183
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ところで、縫合糸を用いた生体組織接着は、生体組織同士を縫合するという目的のために有効な方法である。しかし、縫合の成功は個人の技術に依存することも多く、また時間の短縮も望まれている。また、金属やガラスでできたセンサなど軟らかくない素材と生体組織とを縫合糸を用いて結合するためには、あらかじめ穴を開けておくなど硬い素材の方に様々な形態付与が必要となる。
【０００８】
先にあげたフィブリン糊、シアノアクリレート系接着剤は現在、生体組織接着剤として本邦でも広く使用されている。しかし、フィブリン糊は生体親和性に優れるものの接着力が低く、シアノアクリレート系接着剤は接着力に優れるものの生体親和性が低いといった利点と欠点がある。また、シアノアクリレート系接着剤には、水分が多い場合に硬化不良を起こすことや、接着力が高すぎるがために外力がかかることで組織が破断することや、必要に応じて除去する際に困難であるといった問題もある。
【０００９】
また、上記生体組織接着剤は、液体として使用することから、接着を必要としない部位への移動や要求していない部位の接着などをおこしやすいという問題があった。さらに、液体が重合し固化するまでの時間しか操作できず、操作時間が限られているため操作性に劣るという問題があった。
【００１０】
これまでにチタン材料の生体内埋入に関しても多くの研究がされているが、その多くは硬組織との接合や結合をみたもので、軟組織との結合を目指したものではない（非特許文献１参照）。軟組織との接合に関する論文のほとんどはタンパク質の吸着とその後に続く細胞の接着の後、軟組織との接合が起こることを示しているのが現状であり（非特許文献２参照）、数秒以内で生体組織同士を接着させる、あるいは生体組織に接着させるといった事象についての報告はない。つまり、「組織の接着」と「細胞の基材への接着」は、同じ「接着」という言葉を使っているだけで意味合いが異なる。非特許文献２に記載のデータは、歯科インプラントアバットメントを軟組織に１週間接触した状態を評価したものである。また一般的に、細胞接着には６時間以上を要すことから、非特許文献２記載の軟組織接着には少なくとも１２時間以上は必要である。
【００１１】
特許文献１には、チタン又はチタン合金製のボディの表面を、鉱酸を含む第１エッチング液でエッチングした後、フッ化水素酸を含むエッチング液でエッチングして得られる組織分布を、歯科インプラント又は歯科インプラントアバットメントのうち使用中に骨組織又は軟組織とそれぞれ接触させられることを意図する表面に提供することが記載されている。しかし、特許文献１に記載の技術も、４週間といった長期間をかけてのインプラントと骨との結合を目指したものである（特許文献１の段落０１４２参照）。
【００１２】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、短時間で容易に生体軟組織への固形の部材の接着を行えるようにすることを目的とする。合わせて、この接着の様々な有用な用途を提案する。なお、上記のような生体軟組織への接着能力を持つ固形の部材を、不定形の接着剤と区別して、「接着材」と呼ぶことにする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
以上の目的を達成するための本発明の一の態様は、酸処理、アルカリ処理、およびアルカリ酸処理のうちいずれかの化学処理を行うことにより、表面にナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造を形成したチタン材料の上記表面と、生体軟組織とを接触させる ことにより、上記チタン材料と上記生体軟組織とを接着することを特徴とする、チタン材料と生体軟組織との接着方法である。
【００１４】
この方法では、チタン材料の表面の少なくとも一部に化学処理を施して、その部分にナノからマイクロメートルサイズ、より具体的には、十ナノメートルから数マイクロメートルサイズの凹凸構造を形成することにより、チタン材料の当該表面に、生体軟組織との接着性を付与することができる。ここで、薄膜状あるいは箔状のチタン（以下、チタン薄膜）を用いることで、柔軟な軟組織の変形に合わせて当該チタン薄膜も変形することが可能となる。このような変形性を与えるために、チタン薄膜の厚さは薄い方が好ましく、具体的には数百ナノメートルから１００マイクロメートルの厚さが好ましい。
【００１５】
また、上記の化学処理は、酸処理、アルカリ処理、およびアルカリ酸処理のいずれかであり、いずれの場合も、チタン材料の表面が溶解すること、ならびに、溶解したチタンイオンが溶質と反応して析出することにより、上記凹凸構造を形成すると考えられる。接着性を付与されたチタン材料は、わずかな力を加えつつ生体軟組織に接触させることにより、生体軟組織と接着することができる。好ましい実施形態では、１〜３０秒程度のわずかな時間の接触で、この接着を実現できる。
【００１６】
なお、化学処理前のチタン材料は、純チタンだけでなく、化学処理後の生体軟組織への接着性が失われない程度に、純チタンに多少の不純物や添加物が含まれるものであったり、チタン以外の元素を含む合金であったりしてもよい。チタン以外の含む合金として、例えば、チタン-アルミニウム-バナジウム合金、チタン-アルミニウム-モリブデン-バナジウム合金、チタン-アルミニウム-スズ-ジルコニウム-モリブデン合金、ニッケルチタン合金、チタン-ニオブ合金、チタン-ニオブ-タンタル-モリブデン合金、チタン-金-クロム-タンタル合金があげられる。
【００１７】
また、薄膜状又は板状のチタン材料を挟むように、その両側でチタン材料と生体軟組織とを接着すれば、複数の生体軟組織あるいは複数の部分に分かれた生体軟組織を、チタン材料を介して相互に接着することができる。従って、上記のチタン材料と生体軟組織との接着方法は、チタン材料を用いた生体軟組織同士の接着方法としても利用できる。
【００１８】
また、上記接着方法において、上記化学処理は、塩酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、過酸化水素溶液、フッ化水素酸、臭化水素酸又はそれらの混合物による酸処理を含むとよい。特に、塩酸溶液、硫酸用液又はそれらの混合物である酸溶液に上記チタン材料を浸漬するか、上記酸溶液を上記チタン材料に塗布あるいはスプレーすることによる酸処理を含むとよい。
これらの酸処理により、チタン材料の表面に、上記凹凸構造を効果的に形成することができる。もちろん、上記化学処理に用いる酸は、これらに限られない。つまり、純チタンの脱不動化ｐＨは約１であり、同ｐＨを下回る酸を用いればチタン表面の溶解ならびに析出反応によって上記凹凸構造を効果的に形成することができる。
【００１９】
さらには、上記酸処理に用いる上記酸溶液が、５０重量％以上９７重量％以下の硫酸、３０重量％以上３７重量％以下の塩酸、あるいは、２０重量％以上の硫酸ならびに１０重量％以上の塩酸を含む混合物溶液であるとよい。
これらの酸溶液を用いた酸処理により、チタン材料の表面に、上記凹凸構造をさらに効果的に形成することができる。
【００２０】
また、酸処理時の溶液の温度は、溶液の融点以上であるとよい。さらに好ましくは７０℃以上がよい。また、温度の上限は、溶液の沸点である。これらのような高温で酸処理を行うと、１０分程度の短時間の処理で、チタン材料の表面に、上記凹凸構造を形成し、生体軟組織への接着力を強化することができる。また、酸処理時の溶液の温度が１０℃でも、１２時間程度の処理時間をかければ、生体軟組織と接着可能なチタン材料を得ることができる。また、酸溶液にチタン材料を浸漬するだけでなく、酸溶液をチタン材料に塗布したりスプレーしたりしても、酸処理を行うことは可能である。
【００２１】
また、上記化学処理を行った後に、上記チタン材料を乾燥させるとよい。この乾燥は、６０℃以上６００℃未満で行うとよい。
水溶液中で酸処理した直後は水がチタン表面を覆っているため親水性であるが、乾燥させることで疎水性となる。この際、大気圧中において室温で乾燥することができるが、６０℃では短時間で乾燥することができる。ただし、６００℃以上の温度では水素化チタンが酸化チタンとなるため、疎水性表面が得られないため好ましくない。
【００２２】
また、上記酸処理を行う場合に、上記チタン材料の上記表面において、空気中の水接触角が８０°以上であるとよい。
酸処理の処理時間に応じて上記チタン材料と生体軟組織との接着力が変化するが、処理時間が異なる複数のサンプルのうち、未処理の状態よりも疎水性が上昇し、空気中の水接触角が概ね８０°以上となったチタン材料が、未処理の状態よりも有意に高い接着力を有することを、今回見出した。これは、酸処理の場合、チタン材料の疎水性表面と生体軟組織との間の疎水性相互作用が、相互の接着力向上に寄与しているためと考えられる。従って、上記チタン材料の上記表面において、空気中の水接触角が８０°以上となる程度にまで、上記酸処理を行うとよい。
【００２３】
また、上記酸処理を行う場合に、上記チタン材料の表面に水素化チタンが析出しているとよい。
酸処理の処理時間に応じて上記チタン材料と生体軟組織との接着力が変化するが、処理時間が異なる複数のサンプルのうち、表面に水素化チタンの析出が確認されたチタン材料が、未処理の状態よりも有意に高い接着力を有することを、今回見出した。従って、上記チタン材料の上記表面に水素化チタンが析出する程度にまで、上記酸処理を行うとよい。
【００２４】
また、上記接着方法において、上記化学処理は、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、次亜塩素酸ナトリウム溶液又はそれらの混合物によるアルカリ処理を含むとよい。
これらのアルカリ処理によっても、ＯＨ-イオンが十分あれば溶解および析出反応が進行してチタン材料の表面に、上記凹凸構造を効果的に形成することができる。もちろん、上記化学処理に用いるアルカリは、これらに限らず、水溶性の高いアルカリであればよい。
なお、アルカリ処理の場合、チタン材料の表面と生体軟組織との間のイオン的相互作用ならびに接触面積の増加が、相互の接着力向上に寄与していると考えられる。このため、チタン材料の表面の疎水性が高くなくても、接着力の向上は見られる。
【００２５】
また、上記接着方法において、上記化学処理の強度を調整することにより、上記チタン材料と上記生体軟組織との間の接着力を調整するとよい。
少なくとも、酸処理の時間を変えることにより、上記チタン材料と生体軟組織との接着力が変化することを今回見出した。接着力を強化するだけでなく、適度な接着力で接着を行うことも、後で接着材を容易に剥がせるようにするためには重要である。接着材の用途に応じて適切な接着力の接着材を得られれば、極めて有用である。なお、酸処理の時間だけでなく、酸濃度によっても強度を調整可能である。また、酸処理だけでなく、アルカリ処理やアルカリ酸処理の場合も、同様に強度を調整可能と考えられる。
【００２６】
また、上記接着方法において、上記生体軟組織が、消化管粘膜、血管内皮など上皮系組織、筋肉、骨、軟骨、臓器周囲線維性組織を含む結合組織、血管又は神経であるとよい。
上記チタン材料と、上皮系組織、結合組織、血管又は神経との接着が実現できれば、生体へのセンサの固定、組織の変形補助、組織の穿孔封鎖、組織の補強といった用途に上記接着方法を活用しやすくなる。ただし、生体へのセンサの固定、組織の変形補助、組織の穿孔封鎖、あるいは組織の補強の対象は、上皮系組織、結合組織、血管及び神経には限られない。
【００２７】
また、この発明は、上記のいずれかの接着方法を用いてセンサを生体内に固定する、生体へのセンサの固定方法であって、上記チタン材料に、上記表面の少なくとも一部が露出するように上記センサを固定し、上記チタン材料の上記表面のうち露出している部分と、生体軟組織とを接触させて上記チタン材料と上記生体の生体軟組織とを接着することにより、上記センサを上記生体内に固定する、生体へのセンサの固定方法も提供する。
【００２８】
この方法において、センサとチタン材料を予め固定しておくことは、接着剤や固定器具、嵌め込み等の任意の方法により容易に行うことができる。センサがチタン材料に固定された状態で、わずかな力を加えつつチタン材料の表面を生体軟組織に接触させれば、チタン材料が短時間でかつ容易に生体軟組織に接着され、センサも、上記チタン材料を介して生体軟組織に固定される。このように固定されたセンサは、生体が運動しても容易にその位置がずれることはない。この方法を適用するセンサとしては、例えば生体の位置、動き、物理状態など、あるいは、体内における化学、生物情報を計測し、外部の集計装置に無線送信する装置が考えられる。ＩｏＴ（Internet  Of  Things）技術の進展に伴い、生体の情報を効率よく収集することの有用性は増していくと考えられる。
【００２９】
また、この発明は、上記のいずれかの接着方法を用いて生体軟組織の変形を補助する生体軟組織の変形補助方法であって、上記生体軟組織を所望の形状に変形し、上記変形後の形状に沿って上記生体軟組織に上記チタン材料を接着する、生体軟組織の変形補助方法も提供する。
【００３０】
チタン材料が生体軟組織に接着された箇所は、チタン材料によって生体軟組織の変形が制約される。例えば、チタン材料は、伸縮性には乏しい。このため、血管や腸管がヘルニアを起こした場合に、断裂部からヘルニア部を管内に押し込んだ上で断裂部を閉じて、断裂部の外側からチタン材料を接着すれば、断裂部の伸縮を阻止し、このことにより断裂部が開いてヘルニア部が突出してくることを防止できる。また、断裂部が閉じた状態を維持できるため、断裂部が自然治癒により閉じる効果も期待できる。これは、生体軟組織の、断裂部が閉じるような変形を補助したことに該当する。
【００３１】
また、チタン材料が一定の剛性を有する場合、チタン材料を接着した箇所の生体軟組織の形状を、チタン材料の形状に合わせて変形させることも可能である。初めは形状の相違により生体軟組織がチタン材料に接着されない個所が残ったとしても、組織の動きに応じて一度又は何度かチタン材料に接触するうちに、チタン材料に接着され、柔軟な生体軟組織側が変形してチタン材料の形状に沿うためである。この性質を利用して、例えば、眼球の裏側に、好ましい矯正後の形状を持つチタン材料を接着することにより、近視の治療のために眼球の形状を矯正することが考えられる。
【００３２】
また、この発明は、上記のいずれかの接着方法を用いて生体軟組織の穿孔を封鎖する生体軟組織の穿孔封鎖方法であって、上記生体軟組織の上記穿孔が形成された箇所を覆うように、上記生体軟組織に上記チタン材料を接着する、生体軟組織の穿孔封鎖方法も提供する。
生体軟組織に接着されたチタン材料は生体軟組織と密着することから、例えば血管や腸管等の組織に穿孔が生じた場合に、その個所の外側から穿孔が形成された箇所を覆うようにチタン材料を接着することにより、穿孔を塞ぐことができる。この接着は、管の外部から行ってもよいし、内視鏡とステント等を用いて管の内部から行ってもよい。
【００３３】
また、この発明は、上記のいずれかの接着方法を用いて生体軟組織を補強する生体軟組織の補強方法であって、上記生体軟組織のうち補強すべき部分に上記チタン材料を接着する、生体軟組織の補強方法も提供する。
組織に穿孔等の傷害が生じる前であっても、血管等において組織が弱っている部分にチタン材料を接着することにより、組織を補強し、傷害の発生を未然に防止することができる。
【００３４】
また、この発明は、酸処理、アルカリ処理、およびアルカリ酸処理のうちいずれかの化学処理を行うことにより、表面にナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造を形成したチタン材料であり、生体軟組織へ接着される、生体軟組織用接着材も提供する。
この生体軟組織用接着材は、今回、酸処理、アルカリ処理、およびアルカリ酸処理のうちいずれかの化学処理を行うことにより、表面にナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造を形成したチタン材料に関し、生体軟組織への強い接着力を有し、また、わずかな力を加えつつ生体軟組織に接触させることにより、短時間で生体軟組織と接着することができるという新規な特性を見出したことに基づき、生体軟組織へ接着される生体軟組織用接着材という、新規な用途を提案するものである。
【００３５】
チタン材料と生体軟組織との接着方法について上述した、上記化学処理に関する説明、上記乾燥に関する説明、チタン材料の特性に関する説明、および生体軟組織に関する説明は、この生体軟組織用接着材についても同様に当てはまる。
【００３６】
この発明は、上記の生体軟組織用接着材の上記チタン材料に、上記表面の少なくとも一部が露出するようにセンサを固定した生体内埋入型センサも提供する。
このような生体内埋入型センサは、生体へのセンサの固定方法に関して上述したものと同様な原理により、容易に生体内に固定することができる。
【００３７】
また、この発明は、上記の生体軟組織用接着材を、生体軟組織と接着すべき部分に備える、生体軟組織変形補助材、生体軟組織穿孔封鎖材、および生体軟組織補強材も提供する。
これらの生体軟組織変形補助材、生体軟組織穿孔封鎖材、および生体軟組織補強材は、これに限られるものではないが、それぞれ生体軟組織の変形補助方法、生体軟組織の穿孔封鎖方法、および生体軟組織の補強方法の実施に利用可能である。すなわち、生体軟組織用接着材について上述したようにチタン材料に新規な特性を見出したことに基づき、生体軟組織変形補助、生体軟組織穿孔封鎖、および生体軟組織補強という新規な用途を提案するものである。
【００３８】
また、この発明は、上記の生体軟組織用接着材を、生体軟組織と接着すべき部分に備えるインプラントも提案する。このインプラントは、歯科用インプラントであって、上記生体軟組織用接着材を、フィクスチャー部及び／又はアバットメント部に備えるとよい。あるいは、このインプラントは、形成外科用又は心臓血管外科用インプラントであるとよい。形成外科用インプラントは、例えば義耳介を頭骨に固定するためのインプラントである。心臓血管外科用インプラントは、例えば、組織貫通型インプラント、超音波エコー用位置確認材、心尖部に穿通する管、あるいは内視鏡用のパッチおよびステントである。また、この発明は、上記の生体軟組織用接着材を、生体軟組織と接着すべき部分に備える歯科矯正用アンカースクリューも提案する。
【００３９】
これらのいずれも、生体へ固定して用いるものであるが、上記の生体軟組織用接着材を、生体軟組織と接着すべき部分に備えることにより、生体軟組織に対して容易に固定可能である。特に、歯科用インプラントのアバットメント部は、歯肉粘膜上皮と接触する部位であるので、この部分に上記の生体軟組織用接着材を設けることにより、インプラントと歯肉粘膜上皮を容易に接着し、インプラントの安定性を高めると共に、フィクスチャー部への細菌等の侵入を防止できる。フィクスチャー部も、アバットメント部に近い側は歯肉粘膜上皮と接触するため、同様に生体軟組織用接着材を設けることが有用である。
【００４０】
以上に述べた構成及び以下の実施形態及び実施例において説明する構成は、相互に矛盾しない限り、任意に組み合わせて実施可能であるし、一部のみを取り出して実施することも可能である。また、以上に述べた構成は、この発明の一例であり、この発明が以上に述べた構成に限定されることはない。
【発明の効果】
【００４１】
以上のような本発明の構成によれば、短時間で容易に生体軟組織への固形の部材の接着を行うことができる。また、この接着を様々な有用な用途に利用できる。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】第１実施例のチタン薄膜の電子顕微鏡写真である。
【図２】第１実施例のチタン薄膜のＸ線回折パターンである。
【図３】第１実施例のチタン薄膜の表面の水のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図４】第１実施例のチタン薄膜のマウス真皮に対する接着強さを示すグラフである。
【図５】第２実施例のチタン薄膜の電子顕微鏡写真である。
【図６】第２実施例のチタン薄膜のＸ線回折パターンである。
【図７】第２実施例のチタン薄膜の水接触角を示すグラフである。
【図８】第２実施例のチタン薄膜の表面の水のＦＴ−ＩＲスペクトルである。
【図９】第２実施例のチタン薄膜のマウス真皮に対する接着強さを示すグラフである。
【図１０】第２実施例のマウス真皮に対する接着状態を示す電子顕微鏡写真である。
【図１１】第２実施例のチタン薄膜のウサギ強膜に対する接着強さを示すグラフである。
【図１２】第２実施例のチタン薄膜と、ブタ大動脈との接着実験の様子を示す写真である。
【図１３】第２実施例のチタン薄膜をマウス皮下の真皮側に接着させて３日後の状態を示す写真である。
【図１４】第３実施例のチタン薄膜のＸ線回折パターンである。
【図１５】第４実施例のチタン薄膜の電子顕微鏡写真である。
【図１６】図１５の一部の条件についてより拡大率を上げた電子顕微鏡写真である。
【図１７】第４実施例の別のチタン薄膜の電子顕微鏡写真である。
【図１８】第４実施例のチタン薄膜のＸ線回折パターンである。
【図１９】第４実施例のチタン薄膜の水接触角を示すグラフである。
【図２０】第４実施例のチタン薄膜のマウス真皮に対する接着強さを示すグラフである。
【図２１】第５実施例のチタン合金薄膜の電子顕微鏡写真である。
【図２２】第５実施例のチタン合金薄膜のＸ線回折パターンである。
【図２３】第５実施例のチタン合金薄膜の水接触角を示すグラフである。
【図２４】第５実施例のチタン合金薄膜のマウス真皮に対する接着強さを示すグラフである。
【図２５】生体内埋入型センサの実施形態の構成を示す図である。
【図２６】図２５のセンサをマウス体内に埋入する様子を示す写真である。
【図２７】図２６の埋植箇所の様子を示す写真である。
【図２８】図２６の埋植箇所を切開してセンサを露出させた状態及びそのセンサに力を加えた状態を示す写真である。
【図２９】接着材の生体軟組織変形補助用途について説明するための図である。
【図３０】接着材の生体軟組織穿孔封鎖用途について説明するための図である。
【図３１】接着材を有する歯科用インプラントの構成を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
以下、本発明を実施するための形態及び実施例について説明する。
本発明は、チタン材料に生体軟組織接着性を付与するための化学的表面修飾に関する方法、生体軟組織接着性を付与されたチタン材料と生体軟組織との接着方法、生体軟組織接着性を付与されたチタン材料により構成される生体軟組織用接着材、及びいくつかの用途におけるそれらの応用等に関する。
【００４４】
チタン材料に生体組織接着性を付与する方法としては、材料表面の化学的修飾方法を採用している。化学的修飾方法は、材料表面に官能基やイオン、分子などを導入することで被着物との親和性、親水・疎水における相互作用やイオン結合、共有結合、ファンデルワールス力などを高めることにつながる。本発明におけるチタン表面修飾では化学的修飾方法を接着力の調節に利用する。
【００４５】
〔第１実施例：図１乃至図４〕
まず、本発明の第１実施例について説明する。
本実施例では、チタン材料として純チタン（ＪＩＳ（日本工業規格）１種ＴＲ２７０Ｃ）の薄膜（厚さ１５μｍ×幅５ｍｍ×長さ１５ｍｍ）を準備し、この純チタン薄膜に、１）未処理、２）加熱処理、３）アルカリ処理、４）アルカリ加熱処理、５）アルカリ酸処理、６）アルカリ酸加熱処理を施したサンプルをそれぞれ用意した。これらのうち１）、２）は、酸処理もアルカリ処理も行わないコントロールである。
【００４６】
各処理は、以下のように行った。
１）未処理：
アセトンで脱脂後に純水で洗浄し、６０℃で１時間乾燥した。
２）加熱処理：
１）の試料を６００℃にて１時間大気雰囲気下での加熱を行った。この加熱により乾燥もなされる。
３）アルカリ処理：
１）の試料を２．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液中に６０℃にて２４時間浸漬し、その後純水で洗浄し、６０℃で１時間乾燥した。
４）アルカリ加熱処理：
３）の試料を６００℃にて１時間大気雰囲気下での加熱を行った。この加熱により乾燥もなされる。
５）アルカリ酸処理：
３）の試料を５０ｍｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液中に３７℃において４８時間浸漬し、その後純水で洗浄し、６０℃で１時間乾燥した。
６）アルカリ酸加熱処理：
５）の試料を６００℃にて１時間大気雰囲気下での加熱を行った。この加熱により乾燥もなされる。
【００４７】
上記各処理を行ったチタン薄膜のＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）による表面観察を行った。ＳＥＭは、Ｎｅｏｃ−Ｐｒｏ（Ｍｅｉｗａｆｏｓｉｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いてオスミウムコーティングを行ったのち、ＪＳＭ−６７０１Ｆ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ（ＪＥＯＬ  Ｌｔｄ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて観察した。この際、加速電圧は５ｋＶ、ワーキングディスタンスは８ｍｍとして観察した。
【００４８】
図１に、各サンプルの電子顕微鏡写真を示す。２００ｎｍ（ナノメートル）に対応するスケールを図中に示している。これらの写真からわかるように、アルカリ処理を行った３）〜６）のサンプルでは、表面に、ナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造として、ナノファイバー状の構造物が確認された。１）及び２）のサンプルには、このようなナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造は確認できなかった。
【００４９】
また、上記各処理を行ったチタン薄膜の表面結晶構造を、Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンの測定により分析した。ＸＲＤパターンは、ＲＩＮＴ２５００ＨＦ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｃｏｒｐ．，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。この際、管電圧４０ｋＶ、管電流２００ｍＡの条件で発生したＣｕＫα線をＸ線源として用い、走査速度は２°／ｍｉｎとして室温で測定を行った。
【００５０】
図２に各サンプルの測定結果を示す。
１）〜６）のうち加熱処理を行っていないサンプル、すなわち、１）未処理、３）アルカリ処理、５）アルカリ酸処理のサンプルでは、薄膜母材であるチタンのみが結晶相として検出された。また、加熱処理を行ったサンプルのうち、２）加熱処理と６）アルカリ酸加熱処理のサンプルでは、酸化チタン相が検出された。４）アルカリ加熱処理のサンプルでは、酸化チタン相に加えてチタン酸ナトリウム相が検出された。
【００５１】
また、上記各処理を行ったチタン薄膜の表面における水の濡れ性を、高さ１０ｍｍからサンプル上に滴下した超純水（３μＬ）の接触角をθ／２法から求めることで評価した。
表１に、処理毎にチタン薄膜の５つのサンプルについて測定した結果（Ｎ＝５）の平均値と標準偏差を示す。
【００５２】
【表１】
2020151271.tif 000003
【００５３】
表１からわかるように、１）未処理）および２）加熱処理については水滴が形成され、ある程度の疎水性を示した。３）アルカリ処理〜６）アルカリ酸加熱処理については水滴がサンプル表面で濡れ拡がり、水滴接触角は検出限界である１°以下であり、これらのサンプルは高い親水性を示した。
【００５４】
また、各サンプル表面における水の、ＦＴ−ＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）スペクトル分析を行った。ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ＩＲＡｆｆｉｎｉｔｙ−１Ｓ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐ．，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）を用いて測定した。この際、分解能は４ｃｍ−１とし、積算回数は１６回として室温で測定を行った。
【００５５】
図３に１）〜６）の各サンプルの測定結果を示す。
これらの比較から、処理条件にともないチタン表層の水の状態が変化することが確認できた。ここで、３０００ｃｍ-1以下の吸収は水素結合ネットワークが発達した水、３３００〜３０００ｃｍ-1の吸収は中間水、３５００〜３３００ｃｍ-1の吸収は自由水、３５００ｃｍ-1以上の吸収は結合水に由来するものと考えられる。このなかで、水素結合ネットワークが発達した水ならびに中間水は、生体成分と材料との相互作用に対して抑制的に働くため、軟組織との接着にはこれらの量を減少させることが重要となる。１）未処理および２）加熱処理の場合、水素結合ネットワークが発達した水ならびに中間水に由来する吸収が認められ、１）未処理にもっとも低波数側の吸収が認められた。３）アルカリ処理により水素結合ネットワークが発達した水ならびに中間水量の減少が認められ、４）アルカリ加熱処理あるいは６）アルカリ酸加熱処理によって中間水量が若干増加した。５）アルカリ酸処理の場合に自由水のピークがもっともシャープに認められた。
【００５６】
次に、上記各処理を行ったチタン薄膜と、生体軟組織との接着強さの測定を行った。ここでは、生体軟組織の被着体として、マウス真皮組織を用いた。接着強さは、チタン薄膜と被着体を５ｍｍ×２ｍｍの面積で重ね合わせ、重ね合わせ部分に１００ｇの分銅を１０秒間静置することで圧着した後、万能試験機（Ｅｚ−ｔｅｓｔ；  Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｃｏｒｐ．，Ｋｙｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）にて１５０ｍｍ／ｍｉｎの引張速度でせん断力を加えた際の最大力から算出した。使用したマウス真皮組織は、Ｓｌｃ：ＩＣＲマウス（６週齢；♀；体重２５〜２７ｇ）の背部から採取した真皮組織である。なお、ここでは１０秒間の接触によりチタン薄膜と被着体とを接着しているが、接着自体は、より短い時間、例えば１〜３秒程度の接触でも可能である。
【００５７】
処理毎にチタン薄膜の５つのサンプルについて接着強さの測定を行い（Ｎ＝５）、統計解析に一元配置分散分析を行い、その後Ｔｕｋｅｙ法による多重比較検定（有意水準５％未満）を行って、１）〜６）の各処理を行ったチタン薄膜に関し、生体軟組織との接着強さに有意差があるか否かを分析した。
【００５８】
図４に、１）〜６）の各サンプルについて求めた接着強さの平均値と標準偏差を示す。１）〜６）の各項目と対応するバーが平均値を、その上端を中心とするラインが標準偏差を示す。バーの上にあるアルファベットは、異なる文字を付されたサンプル間では接着強さに統計学的有意差があることを示す。また、表２に、各サンプルについて求めた接着強さの平均値と標準偏差の数値データを示す。
【００５９】
【表２】
2020151271.tif 000004
【００６０】
図４及び表２からわかるように、各サンプルの接着強さは、高い順に、５）アルカリ酸処理＞６）アルカリ酸加熱処理＞３）アルカリ処理＞２）加熱処理＝４）アルカリ加熱処理＞１）未処理、の順であった。
この結果から、アルカリ処理により、未処理の場合と比べて有意に接着強さを向上させ、生体軟組織用接着材として使用可能な接着強度が得られること、アルカリ処理だけでなく酸処理によって接着強さは増加すること、および、加熱処理はアルカリ処理やアルカリ酸処理によって得られた接着強さを低下させることがわかる。
【００６１】
なお、第１実施例において、アルカリ処理のみで得られる接着強度はさほど大きくはないが、軟組織に接着して容易に動かないという点では十分である。例えば、１ｇのセンサを１ｍｍ２の面積で接着させた際に少なくとも自重では移動しない接着強度は約１０ｋＰａであり、アルカリ処理のみで得られる接着強度で十分である。また、接着後に比較的容易に剥がせることが重要である場合には、強い接着強度より比較的弱い接着強度の方が好ましい場合もある。
【００６２】
なお、図４及び表２の接着強さのデータを図３の測定結果と比較すると、３）アルカリ処理では、水素結合ネットワークが発達した水ならびに中間水量の減少により接着強さが向上し、５）アルカリ酸処理では、自由水の増加によりさらに接着強さが向上していると考えることができる。また、４）アルカリ加熱処理あるいは６）アルカリ酸加熱処理では、それぞれ３）アルカリ処理及び５）アルカリ酸処理と比べ、中間水の量が増加したことで接着強さが低下していると考えられる。
【００６３】
〔第２実施例：図５乃至図１３〕
次に、本発明の第２実施例について説明する。
本実施例では、チタン材料として、第１実施例の場合と同じ純チタンの薄膜を準備し、この純チタン薄膜を、７０℃に保った４５ｗｔ％Ｈ２ＳＯ４／１５ｗｔ％ＨＣｌに浸漬することにより酸処理を行った（以下の実施例では重量％を「ｗｔ％」と表記する）。この際、処理時間を５分〜４０分まで５分刻みで変化させた。酸処理後に純水で洗浄し、６０℃にて１時間乾燥した。
【００６４】
その結果、処理時間が５分〜２０分まではチタン薄膜が形状を保っていたが、２５分以上の処理ではチタン薄膜の形状が保たれず、３０分以上でほぼ完全に溶解してしまった。そこで、（ａ）未処理、（ｂ）処理時間５分、（ｃ）処理時間１０分、（ｄ）処理時間１５分、（ｅ）処理時間２０分のサンプルについて、第１実施例の場合と同様な測定法により、ＳＥＭによる表面観察、ＸＲＤパターン測定による表面結晶構造の分析、表面の濡れ性の測定、表面における水のＦＴ−ＩＲスペクトル分析、および生体軟組織との接着強さの測定を行った。（ａ）はコントロールである。
【００６５】
図５に、ＳＥＭによる表面観察で得た各サンプルの電子顕微鏡写真を示す。１０μｍ（マイクロメートル）に対応するスケールを図中に示している。
これらの写真からわかるように、処理時間が長くなるにつれて表面の溶解ならびに析出物が観察される面積が大きくなる傾向を示し、処理時間１０分でほぼ全面に析出物が観察され、ナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造が形成されていた。析出物の下地には母材結晶粒が観察された。処理時間がさらに長い１５分では析出物の増加が確認され、２０分では析出物の再溶解あるいは母材の溶解によって析出物の間隙が拡がることで凹凸が大きくなった。
【００６６】
図６に、各サンプルのＸＲＤパターンを示す。
これらのパターンからわかるように、処理時間が１０分以上で水素化チタン相の析出が明確に確認された。また、処理時間が長くなるにつれ、母材であるＴｉ相のピーク強度が減少した。
【００６７】
図７に、表面の濡れ性の測定結果を示す。（ａ）〜（ｅ）の各処理時間と対応するバーが各処理時間の５つのサンプルの平均値を、その上端を中心とするラインが標準偏差を示す。バーの上にあるアルファベットは、異なる文字を付されたサンプル間では濡れ性に統計学的有意差があることを示す。有意差の有無は、一元配置分散分析の後Ｔｕｋｅｙ法による多重比較検定（有意水準５％未満）を行って分析した。
【００６８】
表３に、図７の測定結果の数値データを示す。
【表３】
2020151271.tif 000005
【００６９】
これらの結果からわかるように、処理時間が１０分以上で水接触角が有意に増加し、９０°以上の高い疎水性を示した。
【００７０】
図８に、サンプル表面における水のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
未処理と比較して処理時間５分では大きな変化が認められず、水素結合ネットワークが発達した水および中間水が多く観測された。処理時間が１０分以上では中間水に由来するピークが減少したが、処理時間１０分では２９００ｃｍ−１の、水素結合ネットワークが発達した水のピークが大きく観察された。処理時間が１５分以上で水素結合ネットワークが発達した水の吸収が減少し、ほぼ結合水のみが観察された。
【００７１】
図９に、各サンプルについて求めた接着強さの平均値と標準偏差を示す。表記法は図４と同様である。また、表４に、各サンプルについて求めた接着強さの平均値と標準偏差の数値データを示す。
【００７２】
【表４】
2020151271.tif 000006
【００７３】
図９及び表４からわかるように、未処理のサンプルと比較して処理時間５分のサンプルでは接着強さに有意な差が認められなかったが、処理時間が１０分以上のサンプルでは有意な差が認められ、処理時間が長いほど高い接着強さを示した。また、処理時間が１０分以上のサンプルは、生体軟組織用接着材として使用可能な接着強さを有する。
このデータを、図５のＳＥＭ写真、図６のＸＲＤパターン、および図７の接触角のデータと比較すると、ナノからマイクロメートルサイズの凹凸構造が形成され（図５）、水素化チタン（ＴｉＨｘ；ｘ＝１．５〜２）相の析出が起こり（図６）、空気中の水接触角が概ね９０°以上の疎水性を示す程度まで（この例では１０分以上）酸処理を行うことにより、チタン材料と生体軟組織との接着強度を、未処理の場合と比べて大幅に強化できることがわかる。
【００７４】
また、（ｃ）〜（ｅ）のデータの比較により、処理時間を延ばすことにより酸処理の強度を高めると、その処理強度に応じて接着強度を強化できることもわかる。従って、酸処理の強度を調整することにより、接着強度を調整し、所望の接着強度を有するチタン材料を容易に作成することができる。
【００７５】
次に、図１０に、第２実施例の（ｅ）のチタン薄膜とマウス真皮との接着部の電子顕微鏡写真を示す。１μｍに対応するスケールを図中に示している。拡大率を除き、撮影条件は、図１及び図５の場合と同様である。図の左側にチタン薄膜が、右側にマウス真皮が写っている。この写真から、真皮組織を構成するコラーゲン線維がチタン表面と結合している状態が認められる。
【００７６】
図１１に、第２実施例の（ｄ）のチタン薄膜とウサギ眼球強膜との間の接着強さの測定結果を示す。測定法は、使用した被着体がＪＷ／ＣＳＫウサギ（♂；体重２．６〜３．０ｋｇ）の眼球である点以外は、図４及び図９の場合と同様である。図の表記法も、図４及び図９の場合と同様である。
図１１において、「処理」のサンプルが第２実施例の（ｄ）のチタン薄膜であり、「未処理」は（ａ）のチタン薄膜である。また、「処理後滅菌物」は、（ｄ）のチタン薄膜に対し１２１℃で２０分間高圧蒸気滅菌したサンプルである。また、表５に、図１１に示した測定結果の数値データを示す。
【００７７】
【表５】
2020151271.tif 000007
【００７８】
図１１及び表５からわかるように、接着対象がウサギ眼球強膜である場合も、１５分の酸処理によって、未処理のチタン薄膜の場合と比べて有意に高い接着強度を得ることができる。また、高圧蒸気滅菌の有無で接着強度に有意差はなく、高圧蒸気滅菌を行っても接着強度を維持できることがわかる。
【００７９】
次に、図１２に、第２実施例の（ｅ）のチタン薄膜とブタ大動脈との接着実験の様子を示す。ブタ大動脈は、生体軟組織であり、生体外に取り出して洗浄したものである。
図１２の（Ａ）は、チタン薄膜１１０を、ブタ大動脈１２０に接触させて接着している様子を示す。この程度の、ピンセットでチタン薄膜１１０をつまんでブタ大動脈１２０に接触させる程度の押圧力で、チタン薄膜１１０をブタ大動脈１２０に接着することができる。その後、器具や指等でチタン薄膜１１０をブタ大動脈１２０に対してさらに押圧することにより、接着強度をより高めることができる。
【００８０】
（Ｂ）は、チタン薄膜１１０が接着されたブタ大動脈１２０を折り曲げた状態を示す。一旦接着されたチタン薄膜１１０は、接着先の組織がこのように大きく変形されても、組織の変形に応じて変形し、組織から剥離することはない。
（Ｃ）は、チタン薄膜１１０をピンセットでつまみ、強い力を加えて無理にブタ大動脈１２０から引きはがした状態である。（ｅ）のサンプルでは、チタン薄膜１１０とブタ大動脈１２０との間の接着力が強いため、無理に剥がそうとすると、チタン薄膜１１０と共に組織基質もはがれてしまう。
【００８１】
次に、図１３に、第２実施例の（ｅ）のチタン薄膜を、マウス皮下の真皮側に接着させて３日後の状態を示す。この例では、処理後のチタン薄膜を小さく切断して、切開したマウス皮下の真皮側に同チタン薄膜を接触させて接着した状態で皮膚を縫合して３日間マウスを飼育した後、皮膚を切開してチタン薄膜の接着位置を露出させたものである。図１３に符号Ａで示すように、３日後にも、チタン薄膜は脱落することなく皮下の真皮側に存在し、その位置も、初めの接着時と変わらなかった。このことから、（ｅ）のチタン薄膜は、マウスが自由に運動することで真皮と筋膜の間でせん断応力が３日間加わった状態でも生体内で移動しないよう、強固に生体軟組織に接着できることがわかる。
【００８２】
〔第３実施例：図１４〕
次に、本発明の第３実施例について説明する。
本実施例では、チタン材料として、第１実施例の場合と同じ純チタンの薄膜を準備し、この純チタン薄膜に対し、種々の濃度のＨ２ＳＯ４又はＨＣｌにより酸処理を行った後、純水で洗浄し、６０℃にて１時間乾燥した。酸処理は、常温にて、チタン薄膜を酸溶液に２４時間浸漬することにより行った。また、用いた酸溶液は、Ｈ２ＳＯ４が１０ｗｔ％、２０ｗｔ％、４０ｗｔ％、７０ｗｔ％の４種類、ＨＣｌが１５ｗｔ％と３０ｗｔ％の２種類である。
【００８３】
図１４に、この各条件での酸処理後のチタン薄膜のＸＲＤパターンを示す。測定条件及び測定方法は、第１実施例の場合と同じである。
図１４からわかるように、硫酸と塩酸のいずれを用いた場合も、濃度が上がるにつれてより多くの水素化チタンの析出が認められた。硫酸では２０ｗｔ％以上の濃度で水素化チタンが認められ、塩酸では１５ｗｔ％以上の濃度で水素化チタンが認められた。少なくとも水素化チタンの析出が認められるサンプルについては、未処理のサンプルと比べて、生体軟組織に対する接着力が強化され、生体軟組織用接着材として使用可能であると考えられる。
【００８４】
〔第４実施例：図１５乃至図２０〕
次に、本発明の第４実施例について説明する。
本実施例では、チタン材料として、第１実施例の場合と同じ純チタンの薄膜を準備し、この純チタン薄膜に対し、種々の濃度のＨ２ＳＯ４又はＨＣｌにより酸処理を行った後、純水で洗浄し、６０℃にて１時間乾燥した。酸処理は、常温にて、チタン薄膜を酸溶液に１２時間浸漬することにより行った。また、用いた酸溶液は、Ｈ２ＳＯ４が４５ｗｔ％、５０ｗｔ％、６０ｗｔ％、７０ｗｔ％、８０ｗｔ％、９０ｗｔ％、９７ｗｔ％の７種類、ＨＣｌが１０ｗｔ％、１５ｗｔ％、２０ｗｔ％、３０ｗｔ％、３７ｗｔ％の５種類である。
【００８５】
図１５乃至図１７に、この各条件での酸処理後のチタン薄膜を、ＳＥＭにより表面観察して得た電子顕微鏡写真を示す。図１６に示すのは、７０ｗｔ％及び９０ｗｔ％の条件について図１５の写真よりもより拡大率を上げた電子顕微鏡写真である。測定条件及び測定方法は、第１実施例の場合と同じである。
図１５及び図１６からわかるように、硫酸を用いた場合では５０ｗｔ％以上の濃度で表面の溶解および析出物が確認された。また、図１７からわかるように、塩酸を用いた場合では、２０ｗｔ％以上の濃度で表面の溶解および析出物が確認された。
【００８６】
図１８に、この各条件での酸処理後のチタン薄膜のＸＲＤパターンを示す。測定条件及び測定方法は、第１実施例の場合と同じである。
図１８（ａ）からわかるように、硫酸を用いた場合では５０ｗｔ％以上の濃度で水素化チタンが観察された。また、（ｂ）からわかるように、塩酸を用いた場合では、２０ｗｔ％以上の濃度で水素化チタンが観察された。
【００８７】
図１９に、この各条件での酸処理後のチタン薄膜における表面の濡れ性を、空気中の水接触角により示す。表６に、その数値データを示す。測定条件及び測定方法は、第１実施例の場合と同じである。
【表６】
2020151271.tif 000008
【００８８】
図１９及び表６からわかるように、硫酸と塩酸のいずれを用いた場合も、濃度が上がるにつれてより接触角の増加が認められた。硫酸では５０ｗｔ％以上の濃度で、塩酸では２０ｗｔ％以上９７ｗｔ％未満の濃度で接触角が８０°以上となった。
【００８９】
図２０に、この各条件での酸処理後のチタン薄膜とマウス真皮組織の接着強さを示す。表７に、その数値データを示す。測定条件及び測定方法は、第１実施例の場合と同じである。
【表７】
2020151271.tif 000009
【００９０】
図２０及び表７からわかるように、硫酸では５０ｗｔ％以上９７ｗｔ％以下の濃度で、塩酸では２０重量％以上３６ｗｔ％以下の濃度で接着強さが１０ｋＰａ以上となり、生体軟組織用接着材として十分な接着強度が得られた。
【００９１】
〔第５実施例：図２１乃至図２４〕
次に、本発明の第５実施例について説明する。
本実施例では、チタン材料として、チタン−６アルミニウム−４バナジウムの薄膜を準備し、このチタン合金薄膜を、７０℃に保った４５ｗｔ％Ｈ２ＳＯ４／１５ｗｔ％ＨＣｌに浸漬することにより酸処理を行った。この際、処理時間を２０分とした。
【００９２】
図２１に、この条件での酸処理後のチタン合金薄膜と、第１実施例の「未処理」と同様な処理を行ったチタン合金薄膜とをそれぞれＳＥＭにより表面観察して得た電子顕微鏡写真を示す。測定条件及び測定方法は、第１実施例の場合と同じである。
図２１からわかるように、チタン合金を用いた場合でも酸処理によって表面の溶解および析出物が確認された。
【００９３】
図２２に、同じ「酸処理」及び「未処理」のチタン合金薄膜のＸＲＤパターンを示す。測定条件及び測定方法は、第１実施例の場合と同じである。
図２２からわかるように、チタン合金を用いた場合でも酸処理によって水素化チタンが観察された。
【００９４】
図２３に、同じ「酸処理」及び「未処理」のチタン合金薄膜における表面の濡れ性を、空気中の水接触角により示す。表８に、その数値データを示す。測定条件及び測定方法は、第１実施例の場合と同じである。
【表８】
2020151271.tif 000010
【００９５】
図２３からわかるように、チタン合金を用いた場合でも酸処理によって接触角の増加が認められ、酸処理後に接触角が８０°以上となった。
【００９６】
図２４に、同じ「酸処理」及び「未処理」のチタン合金薄膜とマウス真皮組織の接着強さを示す。表９に、その数値データを示す。測定条件及び測定方法は、第１実施例の場合と同じである。
【表９】
2020151271.tif 000011
【００９７】
図２４及び表９からわかるように、チタン合金を用いた場合でも酸処理によって接着強さは増加し、接着強さは１０ｋＰａ以上となり、生体軟組織用接着材として十分な接着強度が得られた。
【００９８】
〔生体内埋入型センサの実施形態：図２５乃至図２８〕
次に、生体内埋入型センサの実施形態について説明する。
図２５に示すように、センサユニット２２０を、第１乃至第５実施例で説明したような、化学処理により生体軟組織への接着力が強化されたチタン材料２１０上に固定することにより、生体内埋入型のセンサ２００を構成することができる。この固定は、接着剤などの化学的手段を用いてもよいし、嵌め込みなどの機械的手段を用いて行ってもよい。いずれにせよ、この工程は生体の外部で行うことができるので、容易に実行可能である。
【００９９】
図２６に示すように、このセンサ２００は、センサユニット２２０と反対側の接着面２１２を、固定先の生体軟組織（図２６の例ではマウスの皮下組織）に接触させることにより、チタン材料２１０と生体軟組織との接着が生じ、生体軟組織に固定することができる。また、センサユニット２２０側に生体軟組織が位置する場合でも、センサユニット１２０に覆われずに露出している接着面２１１を生体軟組織に接触させることにより、チタン材料２１０と生体軟組織との接着が生じ、生体軟組織に固定することができる。もちろん、接着面２１１，２１２の双方を生体軟組織に接着してもよい。
【０１００】
このような構成によれば、センサユニット２２０を、簡単な操作で確実に生体内に埋め込み固定することができる。
一例として、第２実施例の（ｅ）のチタン薄膜をチタン材料２１０として用いて、図２６に示すように切開したマウス皮下の筋肉側にセンサ２００を接触させて接着した状態で皮膚を縫合して１０日間マウスを飼育した。図２７に、１日目から１０日目までの埋植位置の外観を示す。埋植から１０日後に埋植位置を切開してセンサ２００の状態を確認したところ、センサ２００は、図２８（ａ）に示すように、体内での位置が埋植時点と変わらず、周囲の皮下組織に強固に固定されていた。また、皮膚を切開してセンサ２００を露出させてピンセットで引っ張り強い力を加えた場合でも、筋肉に接着しており、１０日後においても強い接着を保っていることが確認できた（図２８（ｂ）参照）。
【０１０１】
〔生体軟組織変形補助材の実施形態：図２９〕
次に、生体軟組織変形補助材の実施形態について説明する。
この実施形態は、図２９に示すように、生体軟組織である腸管３１０にできたヘルニア３１１を、第１乃至第５実施例で説明したような、化学処理により生体軟組織への接着力が強化されたチタン材料３２０によって解消するものである。
腸管３１０の断裂部から外部に突出しているヘルニア３１１を腸管３１０内に押し込んだ上で断裂部を閉じて、断裂部の外側から十分な接着強度を持つチタン材料３２０を接着すれば、断裂部を塞ぎ、断裂部が開いてヘルニア部が突出してくることを阻止できる。また、断裂部が閉じた状態を維持できるため、断裂部が自然治癒により閉じる効果も期待できる。
これは、生体軟組織の、断裂部が閉じるような変形を補助したことに該当する。すなわち、チタン材料３２０は、生体軟組織変形補助材として機能する。
【０１０２】
〔生体軟組織穿孔封止材の実施形態：図３０〕
次に、生体軟組織穿孔封止材の実施形態について説明する。
この実施形態は、図３０に示すように、生体軟組織である腸管３１０にできた穿孔３１２を、第１乃至第５実施例で説明したような、化学処理により生体軟組織への接着力が強化されたチタン材料３３０によって解消するものである。
穿孔３１２を覆うように腸管３１０の外側から十分な接着強度を持つチタン材料３３０を接着すれば、穿孔３１２を封止し、腸管３１０を修復できる。また、穿孔３１２断裂部が閉じた状態を維持できるため、穿孔３１２が自然治癒により閉じる効果も期待できる。
【０１０３】
これは、生体軟組織の穿孔を封止したことに該当する。すなわち、チタン材料３３０は、生体軟組織穿孔封止材として機能する。このような穿孔封止効果は、例えば内視鏡手術の際に誤って腸管に開けてしまった穿孔を封止するために活用することができる。チタン材料３３０の接着を、腸管３１０の内側から行っても同様な効果を発揮できる。
また、穿孔３１２が生じる前に、組織が弱っている部分にチタン材料３３０を接着すれば、チタン材料３３０は、腸管３１０を補強して腸管３１０の破損を未然に防止する、生体軟組織補強材として機能する。
【０１０４】
〔歯科用インプラントの実施形態：図３１〕
次に、歯科用インプラントの実施形態について説明する。
この実施形態は、図３１に示すような、歯槽骨５１０に埋め込んで人工歯４１０を固定するための歯科用インプラント４００の、アバットメント部４２０及び／又はフィクスチャー部４３０の少なくとも表面に、第１乃至第３実施例で説明したような、化学処理により生体軟組織への接着力が強化されたチタン材料（生体軟組織用接着材）を設けるものである。アバットメント部４２０及び／又はフィクスチャー部４３０自体を、このようなチタン材料で形成してもよい。
【０１０５】
このようにすれば、アバットメント部４２０は、生体軟組織である歯肉粘膜上皮５２０と接触した際に歯肉粘膜上皮５２０と接着し、歯科用インプラント４００の安定性を高めると共に、フィクスチャー部４３０への細菌等の侵入を防止できる。フィクスチャー部４３０も、アバットメント部４２０に近い側は歯肉粘膜上皮５２０と接触するため、同様に生体軟組織用接着材を設けることが有用である。
【０１０６】
ここでは歯科用インプラントを例としたが、形成外科用又は心臓血管外科用など、他のインプラントでも、生体軟組織と接触し、これと接着すべき部分に同様に生体軟組織用接着材を設けることにより、インプラントと生体軟組織とを用意かつ強力に接着し、インプラントの安定性を高めると共に、インプラントと埋め込み先組織との間に間隙が生じることを防止できる。
歯科矯正用アンカースクリューに関しても同様である。
【符号の説明】
【０１０７】
１１０…チタン薄膜、１２０…ブタ大動脈、２００…センサ、２１０…チタン材料、２１１，２１２…接触面、２２０…センサユニット、３１０…腸管、３１１…ヘルニア、３１２…穿孔、３２０，３３０…チタン材料、４００…歯科用インプラント、４１０…人工歯、４２０…アバットメント部、４３０…フィクスチャー部、５１０…歯槽骨、５２０…歯肉粘膜上皮
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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