(57)【要約】【課題】特定の放射性フッ素標識２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物を、ＨＰＬＣ法によらない方法で、簡便に精製するための技術を提供する。【解決手段】特定の放射性フッ素標識２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物の前駆体化合物またはその塩に対し、放射性フッ素化反応を実行することにより、前駆体化合物と放射性フッ素標識化合物とを含む第一の反応混合物を得る放射性フッ素化工程と、第一の反応混合物と、多価酸またはその塩とを混合して、前駆体化合物を多価アニオン化することにより、多価アニオン化合物と、放射性フッ素標識化合物とを含む第二の反応混合物を得るアニオン化工程と、固相抽出法により、第二の反応混合物から前記放射性フッ素標識化合物を精製する精製工程と、を含む放射性フッ素標識化合物の製造方法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2020093985.tif 000011
［式（１）中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２はハロゲン原子またはニトリル基を、Ｌは脱離基を示す。］
で表される前駆体化合物またはその塩に対し、放射性フッ素化反応を実行することにより、前記前駆体化合物と下記式（２）：
【化２】
2020093985.tif 000012
［式（２）中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子またはニトリル基を示し、Ｘ３は放射性フッ素原子を示す。］
で表される放射性フッ素標識化合物とを含む第一の反応混合物を得る放射性フッ素化工程と、
前記第一の反応混合物と、多価酸またはその塩とを混合して、前記前駆体化合物を多価アニオン化することにより、多価アニオン化合物と前記放射性フッ素標識化合物とを含む第二の反応混合物を得るアニオン化工程と、
固相抽出法により、前記第二の反応混合物から前記放射性フッ素標識化合物を精製する精製工程と、
を含む放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項２】
前記脱離基がスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項３】
前記放射性フッ素化工程の開始時において１００ＧＢｑ以上の放射性フッ素化物イオンを用いて前記放射性フッ素化反応を実行する、請求項１または２に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項４】
前記アニオン化工程で用いる前記多価酸またはその塩が、多価有機酸または多価有機酸と相関移動触媒とが塩形成したものである請求項１乃至３のいずれか１項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項５】
前記固相抽出法において、二種以上の異なる固相カートリッジを用いる、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項６】
前記精製工程は、
前記放射性フッ素標識化合物を固相カートリッジに吸着させる吸着工程と、
プロトン性極性溶媒を用いて、前記放射性フッ素標識化合物が吸着した前記固相カートリッジを洗浄する洗浄工程と、
を含む、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項７】
前記洗浄工程において、極性または比重の異なる二種以上のプロトン性極性溶媒の混合液を用いる、請求項６に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項８】
前記混合液が、水および炭素数１〜５の一価アルコールを含む請求項７に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項９】
前記混合液が、炭素数１〜５の一価アルコールを２５体積％以上５０体積％以下の濃度で含む水溶液である、請求項７または８に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記精製工程は、前記固相カートリッジから前記放射性フッ素標識化合物を溶出する溶出工程を更に含む、請求項７乃至９のいずれか１項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記溶出工程において、前記放射性フッ素標識化合物の溶離液として炭素数１〜５の一価アルコールを用いる、請求項１０に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法を実行して下記式（２）：
【化２】
2020093985.tif 000013
[式（２）中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子またはニトリル基を示し、Ｘ３は放射性フッ素原子を示す。]
で表される放射性フッ素標識化合物またはその塩を含む原薬バルクを得るバルク製造工程と、
前記原薬バルクに対し製剤化処理を加えて前記放射性フッ素標識化合物またはその塩を有効成分とする放射性薬剤を得る製剤化工程と、
を含む、放射性薬剤の製造方法。
【請求項１３】
前記原薬バルク中の前記放射性フッ素標識化合物の類縁物質の濃度が３０μｇ／ｍＬ以下である、請求項１２記載の放射性薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素標識２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体の製造方法および放射性薬剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ２に対する選択的阻害能を有することが知られている（特許文献１）。例えば、非特許文献１では、１８Ｆ−ＣＤＰ２２３０が原発性アルドステロン産生腫瘍をポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）で描出したことが報告されている。また、２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物は、心疾患の非侵襲的画像診断剤としても期待されている（特許文献２）。
【０００３】
さらに、本出願人は、特許文献１、２には開示のない２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物についてもＣＹＰ１１Ｂ２に対する選択的阻害能を有することを見出し、特許出願している（特許文献３、４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１５／１９９２０５号公報
【特許文献２】国際公開第２０１７／２１３２４７号公報
【特許文献３】特願２０１７−２５３８３７
【特許文献４】特願２０１８−０８９９２０
【特許文献５】ＰＣＴ／ＪＰ２０１８／２０４０３
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Abe, T., Journal of Clinical Endocrinol Metabolism,  vol． 101  , p． 1008-1015 (2016)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１乃至４に記載された放射性フッ素標識２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物の合成においては、多量の前駆体化合物と少量の放射性フッ化物イオンを用いて行われている。したがって、目的とする放射性フッ素標識２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物の精製は、高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）を用いて、多量の未反応の前駆体化合物やその他の非放射性不純物を分離することにより行われている。しかしながら、ＨＰＬＣ法は、大型の装置が必要となり、煩雑で時間も要することが問題となる。
【０００７】
本出願人は、放射性ハロゲン化反応を実行した後、前駆体化合物と多価酸またはその塩とを混合させることで、前駆体化合物を分解し、固相抽出法により放射性ハロゲン化反応の反応生成物を精製する技術を見出し、特許出願を行った（特許文献５）。しかしながら、特許文献５には、特許文献３および４に記載された放射性フッ素標識２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物は開示されていない。また、特許文献５では、前駆体化合物以外の類縁物質の除去については着目されていない。
【０００８】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、特定の放射性フッ素標識２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物をＨＰＬＣ法によらない方法で、簡便に精製するための技術を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様は、下記式（１）で表される前駆体化合物またはその塩に対し、放射性フッ素化反応を実行することにより、前記前駆体化合物と下記式（２）で表される放射性フッ素標識化合物とを含む第一の反応混合物を得る放射性フッ素化工程と、前記第一の反応混合物と、多価酸またはその塩とを混合して、前記前駆体化合物を多価アニオン化することにより、多価アニオン化合物と前記放射性フッ素標識化合物とを含む第二の反応混合物を得るアニオン化工程と、固相抽出法により、前記第二の反応混合物から前記放射性フッ素標識化合物を精製する精製工程と、を含む放射性フッ素標識化合物の製造方法を提供するものである。
【化１】
2020093985.tif 000002
［式（１）中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２はハロゲン原子またはニトリル基を、Ｌは脱離基を示す。］
【化２】
2020093985.tif 000003
［式（２）中、Ｘ１は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｘ２はフッ素原子またはニトリル基を示し、Ｘ３は放射性フッ素原子を示す。］
【００１０】
本発明の他の態様は、上記の放射性フッ素標識化合物の製造方法を実行して、上記式（２）で表される放射性フッ素標識化合物またはその塩を含む原薬バルクを得るバルク製造工程と、前記原薬バルクに対し製剤化処理を加えて前記放射性フッ素標識化合物またはその塩を有効成分とする放射性薬剤を得る製剤化工程と、を含む、放射性薬剤の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、特定の放射性フッ素標識２−（３−ピリジニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール誘導体化合物を、ＨＰＬＣ法によらない方法で、簡便に精製し、非放射性の類縁物質が少ない原薬バルクを提供することが可能になる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法は、以下［工程１］〜［工程３］の工程を順に実行するものである。
［工程１］上記式（１）で表される前駆体化合物（以下単に「前駆体化合物」ともいう。）またはその塩に対し、放射性フッ素化反応を実行することにより、上記前駆体化合物と上記式（２）で表される放射性フッ素標識化合物（以下単に「放射性フッ素標識化合物」ともいう。）とを含む反応混合物ＲＭ１（第一の反応混合物）を得る放射性フッ素化工程。
［工程２］反応混合物ＲＭ１と、多価酸またはその塩とを混合して、前駆体化合物を多価アニオン化することにより、多価アニオン化合物と放射性フッ素標識化合物とを含む第二の反応混合物ＲＭ２（第二の反応混合物）を得るアニオン化工程。
［工程３］固相抽出法により、反応混合物ＲＭ２から放射性フッ素標識化合物を精製する精製工程。
【００１３】
［工程１］放射性フッ素化工程
放射性フッ素化工程では、上記式（１）で表される前駆体化合物またはその塩に対し、放射性フッ素化反応を実行することにより、前駆体化合物と上記式（２）で表される放射性フッ素標識化合物とを含む反応混合物ＲＭ１を得る。
【００１４】
本発明において、「放射性フッ素」とは１８Ｆをいう。また、「放射性フッ化物イオン」とは１８Ｆ−をいう。
【００１５】
また、本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子およびアスタチン原子から選択される少なくとも一種である。
【００１６】
また、本発明において、「塩」とは、医薬として許容されるものであればよい。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、または、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸、ガラクツロン酸など）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸、酒石酸など）、アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸など）、芳香族酸（安息香酸、ケイ皮酸など）、スルホン酸（ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸など）などの有機酸から誘導される塩にすることができる。
【００１７】
脱離基Ｌは、放射性フッ化物イオンが求核剤として攻撃することにより脱離するものであれば限定されないが、好ましくは、スルホニルオキシ基である。「スルホニルオキシ基」とは、芳香族スルホニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基またはハロアルキルスルホニルオキシ基であり、芳香族スルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基およびｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基が例示される。また、アルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基が例示される。また、ハロアルキルスルホニルオキシ基としては、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基が例示される。
【００１８】
上記式（１）で表される前駆体化合物として、好ましくは以下の３化合物が例示される。
・式（３）で表わされる、化合物。
【化３】
2020093985.tif 000004
・式（４）で表わされる、化合物。
【化４】
2020093985.tif 000005
・式（５）で表される、化合物。
【化５】
2020093985.tif 000006
【００１９】
放射性フッ素化反応は、１８Ｆ−および上記前駆体化合物またはその塩に反応条件を与えることで実行することができる。放射性フッ化物イオンは、１８Ｏ水にサイクロトロンで加速した陽子を照射して１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆの核反応を発生させることにより、製造することができる。
【００２０】
本発明では、放射性フッ素化工程の開始時において、好ましくは１００ＧＢｑ以上、より好ましくは１５０ＧＢｑ以上の１８Ｆ−を用いることができる。ここで「放射性フッ素化工程の開始時」とは、サイクトロンから放射性フッ化物イオンを取り出した後、放射性フッ素化反応を開始する前の時間であればよく、（ａ）後述する１８Ｆ捕集工程を開始する時、（ｂ）放射性フッ化物イオンの活性化を開始する時、または（ｃ）求核置換反応を開始する時のいずれであってもよいが、好ましくは（ａ）の１８Ｆ捕集工程を開始する時をいう。
【００２１】
放射性フッ素化反応で使用する１８Ｆ−は、対イオンを備えていてもよい。例えば、アルカリ金属イオンや、テトラアルキルアンモニウムイオンを対イオンとすることができる。ここで、アルカリ金属イオンとしては、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン、ルビジウムイオン、セシウムイオンが例示される。また、テトラアルキルアンモニウムイオンとしては、炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウムイオンが挙げられ、具体的にはテトラメチルアンモニウムイオン、テトラエチルアンモニウムイオン、テトラプロピルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオンが例示される。目的の対イオンを備えた１８Ｆ−の調製には、陰イオン交換樹脂を使用することができる。具体的には、１８Ｆ−を含むターゲット水を通液して陰イオン交換樹脂に１８Ｆ−を吸着させる工程（１８Ｆ捕集工程）と、樹脂に吸着させた１８Ｆ−を塩基で溶離する工程（１８Ｆ溶離工程）とを経て調製されることが好ましい。
【００２２】
ここで「陰イオン交換樹脂」としては、核反応１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆで得られる水溶液を流したときに、１８Ｆ−を保持し、１８Ｏ水を通過させる陰イオン交換基を担持した固相担体が充填された固相抽出カートリッジを用いることが好ましい。より好ましくは、陰イオン交換基として、第四級アンモニウムが充填材に固定化されたカートリッジを用いることができ、例えば、Ｗａｔｅｒｓ社から販売されているＳｅｐ−ｐａｋ（登録商標）ＱＭＡを使用することができる。
【００２３】
１８Ｆ捕集工程では、陰イオン交換基に１８Ｆ−を保持させる。また、１８Ｆ溶離工程では、溶離剤として、１８Ｆ−よりも陰イオン交換基に対して吸着性の強い陰イオンを用いて、陰イオン交換基に保持された１８Ｆ−を陰イオン交換基から脱離させる。ここで用いられる溶離剤としては、上記例示した対イオンを備えるものが用いられるが、好ましくは、炭酸カリウムまたは炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム炭酸水素塩が使用できる。溶離剤は、水に溶解されていることが好ましく、後述する非プロトン性溶媒と水との混合液に溶解または懸濁されていてもよい。
【００２４】
放射性フッ素化反応を実行するにあたり、１８Ｆ−は、相関移動触媒を使用して活性化されたものであってもよい。相関移動触媒は、放射性フッ化物イオンと混合していればよく、上述した１８Ｆ溶離工程を実行する場合は、溶離剤と相関移動触媒とを混合した溶液または懸濁液を用いて１８Ｆ溶離工程を実行してもよいし、１８Ｆ溶離工程を実行して得られた１８Ｆ−の溶出液に添加してもよい。
【００２５】
「相間移動触媒」としては、例えば、クリプタンド、クラウンエーテルおよび炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。クリプタンドとしては、例えば、メルク社からクリプトフィックス２２２の商品名で市販されたものを用いることができる。上述の１８Ｆ溶離工程において溶離剤として炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム炭酸水素塩を使用した場合は、これを相関移動触媒としても使用することができる。
【００２６】
相間移動触媒としてクリプトフィックス２２２、または炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム塩と混合し、必要に応じて加熱することで、放射性フッ化物イオンを活性化することができる。放射性フッ化物イオンの活性化に関しては、（ｉ）陰イオン交換基および炭酸カリウム水溶液を用いて、放射性フッ化カリウム水溶液を調製した後、クリプトフィックス２２２と混合し、アセトニトリルと共沸させながら、放射性フッ化物イオンを活性化するとともに水蒸散させる方法、または、（ｉｉ）陰イオン交換基およびテトラアルキルアンモニウム炭酸水素塩水溶液を用いて調製した放射性フッ化テトラアルキルアンモニウム水溶液をアセトニトリルと共沸させながら、放射性フッ化物イオンを活性化するとともに水蒸散させる方法がある。
【００２７】
放射性フッ素化反応は、放射性フッ化物イオンを求核剤とした上記式（１）で表される前駆体化合物の脱離基Ｌへの求核置換反応が進行する条件であれば、特に限定されないが、好ましくは、非プロトン性溶媒を使用し、相間移動触媒および塩基の存在下に実行する。
【００２８】
「非プロトン性溶媒」としては、好ましくは、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトンおよび炭酸プロピレンからなる群より選ばれる少なくとも１種の溶媒が挙げられる。
【００２９】
放射性フッ素化反応に用いられる塩基としては、好ましくは、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセンなどの非求核性塩基が用いられる。上述の１８Ｆ溶離工程を実行する場合は、１８Ｆ溶離工程で使用した溶離剤を塩基として使用することもできる。
【００３０】
また、放射性フッ素化反応は、反応速度をあげるために加熱して行うことが好ましく、反応温度は有機溶媒の沸点以上で行うことがより好ましく、さらに好ましくは、７０〜１８０℃の温度条件下に実行することができる。
【００３１】
放射性フッ素化反応で使用する前駆体化合物またはその塩の量は、放射性フッ化物イオンの物質量よりも多ければよいが、例えば、１〜１００μｍｏｌとすることができる。
【００３２】
［工程２］アニオン化工程
アニオン化工程では、反応混合物ＲＭ１と、多価酸またはその塩とを混合することにより、上記式（１）で表される前駆体化合物を水溶性の高い多価アニオン化合物に誘導化し、多価アニオン化合物と上記式（２）で表される放射性フッ素標識化合物とを含む反応混合物ＲＭ２を得る。
工程１では、放射性フッ素化反応と並行して、反応液中に残留した水による求核置換反応や２分子脱離反応が、前駆体化合物に対する副反応として発生する。その結果、反応混合物ＲＭ１には、式（１）中、Ｌがヒドロキシ基に置換されたアルコール体や、塩基による脱プロトン化と脱離基Ｌの解離により生じるビニル体などの非放射性不純物が含まれることになる。工程２では、これらの非放射性不純物も、多価酸またはその塩が作用することで水溶性の高い多価アニオン化合物に誘導することが可能である。
【００３３】
本発明において「多価酸」とは、価数が２以上の酸であり、上記式（１）で表される前駆体化合物の脱離基Ｌと置換するが、上記式（２）で表される放射性フッ素標識化合物には作用しないものを適宜使用することができる。多価酸は、多価有機酸であってもよいし、多価無機酸であってもよいが、多価有機酸が好ましい。多価有機酸とは、カルボキシル基、スルホン酸基およびフェノール基から選択される一の酸性基を複数備えるもの、または、これらの酸性基を組み合せて備えるものであり、例えば、カルボキシル基を複数備えるものとして、クエン酸、シュウ酸、フタル酸、リンゴ酸、酒石酸、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）が挙げられる。また、カルボキシル基とフェノール基とを組み合わせて備えるものとしてゲンチジン酸が挙げられる。また、多価無機酸としては、リン酸が例示される。
【００３４】
多価酸は、前駆体化合物、および、アルコール体やビニル体などの非放射性不純物への反応性を高めるため、塩を形成してもよい。多価酸の塩は、多価酸イオンと陽イオンとの塩であるが、好ましくは、多価酸と相関移動触媒とが塩形成したものであり、より好ましくは、多価有機酸と相関移動触媒とが塩形成したものである。また、放射性フッ素化反応で使用した相関移動触媒と同一の相関移動触媒と、多価有機酸との塩形成が更に好ましい。好ましい例において、多価酸の塩は、多価酸と相関移動触媒とを混合させることにより調製することができる。ここで用いられる相関移動触媒の例としては、炭素数１〜６のテトラアルキルアンモニウム塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩など）や、クラウンエーテルやクリプタンドのアルカリ金属錯体（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）のカリウムイオン（Ｋ＋）錯体）が挙げられる。多価酸と相関移動触媒とを塩形成させるためには、多価酸の物質量に価数を乗じた量と、相関移動触媒の物質量とが等価になる条件で混合させることで調製することが好ましい。また、多価酸の塩の調製において、多価酸と相関移動触媒は、任意の溶媒下で混合されてもよい。溶媒としては、多価酸および相関移動触媒が溶解するものを適宜選択することができ、水、炭素数１〜５の一価アルコール（例えばメタノール、エタノールなど）または前述の非プロトン性溶媒などが挙げられる。
【００３５】
アニオン化工程（工程２）で使用する多価酸またはその塩の物質量は、理論的には、放射性フッ素化工程（工程１）で残留した前駆体化合物、および、アルコール体やビニル体などの非放射性不純物の物質量と等価であればよいが、工程１で使用した前駆体化合物の物質量と等価であってもよい。前駆体化合物、および、その他の非放射性不純物のアニオン化を速やかに行う観点からは、多価酸またはその塩の物質量が、工程１で使用した前駆体化合物の物質量に対して過剰に使用されることが好ましい。例えば、工程１で使用した前駆体化合物の物質量に対する多価酸またはその塩の物質量を１〜１００モル当量、好ましくは、１．５〜５０モル当量、より好ましくは、２〜２０モル当量である。
【００３６】
多価酸またはその塩と反応混合物ＲＭ１との混合は、必要に応じて加熱条件下で行ってもよい。また、反応混合物ＲＭ１と、多価酸またはその塩との混合物に対して加熱を行う場合は、溶媒下に加熱することが好ましい。溶媒の種類および温度条件としては、多価酸イオンの反応性を高めることができ、かつ、放射性フッ素標識化合物が反応または分解しないものを選択することができる。
【００３７】
工程１において非プロトン性溶媒下に放射性フッ素化反応を行った場合、反応混合物ＲＭ１は、非プロトン性溶媒を含んだ状態で、多価酸またはその塩と混合させてもよい。また、反応混合物ＲＭ１に対し、溶媒を添加してもよいし、放射性フッ素化反応で使用した非プロトン性溶媒を蒸散させた後、溶媒を添加してもよい。ここで使用する溶媒として、特に好ましくは、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドが用いられるが、工程１の放射性フッ素化反応で使用した溶媒と同一の溶媒を使用することが好ましい。また、反応混合物ＲＭ１と多価酸またはその塩との混合温度は、６０〜１８０℃が好ましい。
【００３８】
なお、前駆体化合物およびその他の非放射性不純物のアニオン化反応を高める観点から、反応混合物ＲＭ１は、放射性フッ素化反応で使用した相関移動触媒を含んでいることが好ましい。
【００３９】
こうすることで、前駆体化合物やその他の非放射性不純物は、水溶性の高い多価アニオン化合物に誘導される。一方、放射性フッ素標識化合物は、多価酸またはその塩と反応しない。したがって、放射性フッ素標識化合物と多価アニオン化合物とを含む反応混合物ＲＭ２を得ることができる。
【００４０】
［工程３］精製工程
精製工程では、固相抽出法により、反応混合物ＲＭ２から上記式（２）で表される放射性フッ素標識化合物を精製する。
【００４１】
工程３で実行する固相抽出法は、放射性フッ素標識化合物が精製できる条件であれば特に限定されないが、陰イオン交換基を有する固相カートリッジや逆相固相カートリッジを用いることができる。
【００４２】
陰イオン交換基を有する固相カートリッジによれば、前駆体化合物やその他の非放射性不純物から誘導された水溶性の高いアニオン化合物を固相カートリッジに保持させることができる。一方、放射性フッ素標識化合物は、固相カートリッジの陰イオン交換基にイオン結合しないため、固相カートリッジへの吸着能が前駆体化合物由来のアニオン化合物に対して相対的に弱くなる。したがって、放射性フッ素標識化合物と前駆体化合物由来のアニオン化合物とを分離することが可能になる。陰イオン交換基を有する固相カートリッジは、Ｗａｔｅｒｓ社製のＳｅｐ−ｐａｋ（登録商標）ＱＭＡが市販されている。
【００４３】
また、逆相固相カートリッジによれば、脂溶性の差を利用して、放射性フッ素標識化合物を効率的に精製することができる。逆相固相カートリッジとしては、シリカ系またはポリマー系の非イオン性で極性が低い吸着剤が固定相として充填されたカートリッジが挙げられ、ポリマー系の吸着剤としては、ポリ（ジビニルベンゼン−コ−Ｎ−ビニルピロリドン）ポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン官能基を有するスチレン−ジビニルベンゼンポリマー、シリカ系の吸着剤の具体例として、ブチル基（Ｃ４）、オクチル基（Ｃ８）、オクタデシル基（Ｃ１８）、トリアコンチル基（Ｃ３０）で化学修飾されたシリカゲルが挙げられ、例えばＷａｔｅｒｓ社製のＯａｓｉｓ（登録商標）  ＨＬＢなどが市販されている。
【００４４】
また、工程３で実行する固相抽出法においては、逆相分配能と陰イオン交換能とを併せ持つ固相カートリッジ（ミックスモードの固相カートリッジ）を使用することもできる。具体的には、ジビニルベンゼンおよびビニルピロリドンの共重合体からなる多孔性ポリマーに陰イオン交換基を結合させた固相カートリッジ、または、オクタデシル基と陰イオン交換基とを有する固相カートリッジを使用することができ、例えばＯａｓｉｓ（登録商標）  ＷＡＸやＯａｓｉｓ（登録商標）  ＭＡＸなどが市販されている。
【００４５】
より好ましくは、工程３で実行する固相抽出法においては、二種以上の異なる固相カートリッジを用いる。逆相固相カートリッジと、陰イオン交換基を有する固相カートリッジ（ミックスモードの固相カートリッジを含む）とを併用することが更に好ましく、逆相固相カートリッジとミックスモードの固相カートリッジとをこの順で連結することがより更に好ましい。こうすることで、逆相固相カートリッジに放射性フッ素標識化合物を吸着させつつ、多価アニオン化合物をより強固に陰イオン交換基に吸着させることができ、放射性フッ素標識化合物と多価アニオン化合物とをより効果的に分離することが可能になる。
【００４６】
固相抽出法の操作の一例として、以下（工程３−１）および（工程３−２）を連続的に実行する方法が挙げられる。
（工程３−１）放射性フッ素標識化合物を固相カートリッジに吸着させる（吸着工程）。
（工程３−２）プロトン性極性溶媒を用いて、放射性フッ素標識化合物が吸着した固相カートリッジを洗浄する（洗浄工程）。
【００４７】
各工程について、逆相分配能と陰イオン交換能とを有するミックスモードの固相カートリッジを用いた例を挙げて以下に説明する。
［工程３−１］吸着工程
吸着工程は、固相カートリッジに反応混合物ＲＭ２を通液させて、放射性フッ素標識化合物を固相カートリッジに吸着させることによって実行される。ここで反応混合物ＲＭ２は、例えば水などの溶媒で希釈した後に固相カートリッジに通液してもよい。
【００４８】
［工程３−２］洗浄工程
洗浄工程は、放射性フッ素標識化合物を固相カートリッジ上に保持する条件で実行するものであればよいが、好ましくは、一または二種以上のプロトン性極性溶媒を洗浄液として固相カートリッジに通液することによって実行される。
【００４９】
プロトン性極性溶媒としては、水、炭素数１〜５の一価アルコールの水溶液が好ましい。炭素数１〜５の一価アルコールの具体例としてはメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはペンタノールからなる群から選択されるが、安全性や放射線分解を防ぐという観点からエタノールが好ましい。また、極性または比重の異なる二種以上のプロトン性極性溶媒の混合液を用いることもでき、例えば、水および炭素数１〜５の一価アルコールを含む混合液とすることもできる。かかる混合液の配合例として、炭素数１〜５の一価アルコールを２５体積％以上５０体積％以下の濃度で含む水溶液が挙げられる。
【００５０】
洗浄工程において、プロトン性極性溶媒を通液する回数は特に限定されず少なくとも一回実行すればよいが、複数回実行することが好ましい。二回以上実行する場合に使用される洗浄液の種類は、単一のプロトン性極性溶媒であってもよいし、異なる二種以上のプロトン性極性溶媒であってもよい。また、極性または比重の異なる二以上のプロトン性極性溶媒の混合液を用いてもよい。好ましくは、段階的に極性または比重が低下するように溶媒を選択することができる。すなわちｎ回目（ｎは１以上の整数）に通液するプロトン性極性溶媒またはそれらの混合液の極性または比重より、ｎ＋１回目に通液するプロトン性極性溶媒またはそれらの混合液の極性または比重は低くなるように選択することができる。
【００５１】
洗浄液を二回通液して洗浄工程を実施する場合を例に挙げて具体的に説明する。
一回目に通液する洗浄液は、好ましくは、水または炭素数１〜５の一価アルコールの水溶液である。洗浄液中、炭素数１〜５の一価アルコールの濃度は、２０体積％以下であることが好ましい。
二回目に通液する洗浄液は、好ましくは炭素数１〜５の一価アルコールの水溶液である。この場合には、洗浄液中の炭素数１〜５の一価アルコールの濃度は、２５体積％以上５０体積％以下が好ましく、より好ましくは３０体積％以上４０体積％以下である。
【００５２】
一回目に通液する洗浄液によって、固相カートリッジから、未反応の放射性フッ化物イオンを溶離させて除去することができ、二回目に通液する洗浄液によって、未反応の放射性フッ化物イオンより極性が低く、放射性フッ素標識化合物より極性が高い非放射性化合物を溶離させて除去することができる。
【００５３】
なお、工程３の精製工程は、固相カートリッジから放射性フッ素標識化合物を溶出する溶出工程（工程３−３）を更に含むことができる。溶出工程は、洗浄工程（工程３−２）に続いて実行される。溶出条件は、放射性フッ素標識化合物を固相カートリッジから溶出させる一方、高水溶性のアニオン化合物は固相カートリッジから溶出されない条件であればよいが、好ましくは、プロトン性極性溶媒を溶離液とする。溶離液は、洗浄工程（工程３−２）で用いられたプロトン性極性溶媒とは異なるプロトン性極性溶媒若しくはその混合液を用いることがより好ましく、更に好ましくは洗浄工程（工程３−２）で用いられたプロトン性極性溶媒より極性もしくは比重が低いプロトン性極性溶媒またはその混合液である。
【００５４】
溶出工程において、溶離液として用いるプロトン性極性溶媒またはその混合液は、前述した洗浄液として使用できるものの中から選択することができ、水、炭素数１〜５の一価アルコール、またはこれらの混合液が好ましい。より好ましくは炭素数１〜５の一価アルコールまたはその水溶液であり、その場合には、溶離液中の炭素数１〜５の一価アルコール濃度が５１体積％以上であることが好ましい。
【００５５】
溶離液の液量は、放射性フッ素標識化合物を固相カートリッジから十分に溶離させることができる量であり、かつ、可能な限り最低限の液量であることが好ましい。これは溶離液が後述する製剤化工程を経た放射性薬剤中に残留するためである。そのため、溶離液の液量を一定量以下に制限することが好ましい。放射性フッ素標識化合物の回収率を上げるため、複数回、溶離液を通液することも可能である。例えば、溶離液として使用できる上限は、エタノールの場合１０ｍＬ以下であり、下限は、エタノールの場合２ｍＬ以上である。
【００５６】
溶出工程の後、放射性フッ素化物イオンを除去する目的でアルミナや陰イオン交換カラムを用いた精製を行ったり、溶媒を蒸散させて濃縮したりすることもできるが、ＨＰＬＣ法による精製は不要である。
【００５７】
こうして放射性フッ素標識化合物を精製することで、放射性フッ素標識化合物の原薬バルクを得る（バルク製造工程）。本発明の製造方法により得られた放射性フッ素標識化合物の原薬バルクは、非放射性の不純物の含有量を医薬品として許容される量にすることができ、原薬バルク中の放射性フッ素標識化合物に化学構造が類似した不純物（以下、類縁物質ともいう）の濃度は、好ましくは、３０μｇ／ｍＬ以下であり、より好ましくは２５μｇ／ｍＬ以下である。
【００５８】
バルク製造工程後の放射性フッ素標識化合物の原薬バルクに対し製剤化処理を加えることで放射性フッ素標識化合物を有効成分とする放射性薬剤を得ることができる（製剤化工程）。製剤化工程は、適宜、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液などのｐＨ調節剤、ポリソルベートなどの可溶化剤、安定剤または酸化防止剤を添加し、または水や生理食塩液などの等張液で希釈することにより実行することができる。
また、その後、メンブレンフィルター等で滅菌ろ過を行うことにより、注射剤として調製することもできる。
【００５９】
精製工程においてエタノールを用いた場合は、エタノールの安定化効果により放射性フッ素標識化合物の放射線分解を低減することができる。例えば、放射性薬剤中、エタノール濃度を１〜２０体積％、好ましくは５〜１０体積％とすれば、バルク製造工程の終了時点から製剤工程の終了後１０時間まで放射性フッ素標識化合物の放射線分解によって生じる放射化学的異物を１０％以下、好ましくは５％以下に抑えることができ、放射性フッ素標識化合物の放射化学的純度として９０％以上、好ましくは９５％以上に維持することが可能になる。
【実施例】
【００６０】
以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【００６１】
実施例中、各化合物の分子構造は、1Ｈ‐ＮＭＲスペクトルで同定した。ＮＭＲ装置として、ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ（ブルカー製）、共鳴周波数は５００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用し、ＴＭＳ共鳴を０．００ｐｐｍに設定した。全ての化学シフトはデルタスケール（δ）上のｐｐｍであり、そしてシグナルの微細分裂については、略号（ｓ：シングレット、ｄ：ダブレット、ｔ：トリプレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｔ：ダブルトリプレット、ｍ：マルチプレット、ｂｓ：ブロードシングレット、ｑ：クインテット）を用いて示した。
以下、実施例において「室温」は２５℃である。
【００６２】
（実施例１）クエン酸テトラエチルアンモニウム塩の合成
テトラエチルアンモニウム炭酸水素塩（１５．６ｍｍｏｌ、２．９８ｇ）をメタノール３０ｍｌに溶解し、クエン酸（５．２ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を加えた。これを、室温で３０分撹拌した後、溶媒を留去した。残留物をクロロホルム（２０ｍＬ）で３回洗浄したのち、減圧下で乾燥することでクエン酸テトラエチルアンモニウム塩（５．０ｍｍｏｌ、２．８ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重ジメチルホルムアミド）：δ  ３．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２４Ｈ），２．２３および２．１７（ｑａ−ｂ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，４Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３６Ｈ）。
【００６３】
（実施例２）化合物１０１の合成
下記スキーム図に従い、化合物１０１の合成を行った。
【００６４】
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−フルオロエチルアミン（化合物２）の合成
２，４―ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（２．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２５．４ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）と４−フルオロエチルアミン塩酸塩（１．９ｇ、１８．９ｍｍｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。次いで、３０℃〜４０℃にて６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下にて水を加え固体を析出させたのち、固体をろ取し乾燥させ、粗生成物を得た。得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１→トルエン）にて精製を行い、Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−フルオロエチルアミン（化合物２）（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を得た。
化合物２の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．３６（ｂｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４−６．４１（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄｔ、Ｊ＝４７、５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｄｑ、Ｊ＝２５、４．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【００６５】
３−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロエチル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物３）の合成
Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−２−フルオロエチルアミン（化合物２）（１．８ｇ、８．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６．２ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下にて、炭酸ナトリウム（５．１ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）と亜ジチオン酸ナトリウム（１０．１ｇ、５７．９ｍｍｏｌ相当）を溶解させた水（４３．２ｍＬ）を加え、室温にて６時間撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して３−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロエチル］−１，６−フェニレンジアミン（化合物３）（１．５ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を得た。
化合物３の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ６．６６−６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．３９−６．３５（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄｔ、Ｊ＝２７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｂｓ、２Ｈ）。
【００６６】
５−｛６−フルオロ−１−［２−フルオロエチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物４）の合成
５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．０ｇ、７．２ｍｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７．２ｍＬ）に溶解したのち、氷冷下にて３−フルオロ−Ｎ−［２−フルオロエチル］−１、６−フェニレンジアミン（化合物３）（１．３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を溶解したＮ、Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（７．２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。続いて、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（６．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンガス雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭を加え３０分間撹拌したのち減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝２０／１→１０／１）にて精製を行い、５−｛６−フルオロ−１−［２−フルオロエチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物４）（１．４ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物４の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．８７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．８６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｄｔ、Ｊ＝２５、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【００６７】
２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）-６-フルオロ-１-（２-フルオロエチル）-１Ｈ-ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物１０１）の合成
５−｛６−フルオロ−１−［２−フルオロエチル］ベンゾイミダゾール−２−イル｝ピリジン−３−メタノール（化合物４）（３０ｇ、０．１０ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４１９ｍＬ）に溶解したのち、アルゴンガス雰囲気下、氷冷下にて、シアノメチレントリブチルホスホラン（７５．１ｇ、０．４１ｍｏｌ）を加え、１時間１０分撹拌した。続いて、イミダゾール（２５．８ｇ、０．４１ｍｏｌ）を加え、８０℃にて８時間撹拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。得られた酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液で３回、飽和食塩水で１回洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ―ヘキサン／酢酸エチル＝１／１→酢酸エチル／メタノール＝１００／１→２０／１）にて精製を行い、得られた画分を減圧濃縮したのち、メチルイソブチルケトン（２５８ｍＬ）を加え、６０℃下にて３０分撹拌した。続いて、２５℃下にて３０分撹拌したのち、減圧濾過することで２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）-６-フルオロ−１−（２-フルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物１０１）（２３．６ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を得た。
化合物１０１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．９６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、４．７７（ｄｔ、Ｊ＝４７、４．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄｔ、Ｊ＝２５、４．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【００６８】
（実施例３）化合物１１の合成
下記スキーム図に従い、化合物１１の合成を行った。
【００６９】
２−（（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）エタン−１−オール（化合物５）の合成
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（化合物１）（２５ｇ、１５７．１ｍｍｏｌ）をメタノール（３１８ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて、ジイソプロピルエチルアミン（６０．９ｇ、４７１．４ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（１４．４ｇ、２３５．７ｍｍｏｌ）を加えたのち、アルゴン雰囲気、室温下にて、２６時間撹拌した。反応終了後、氷冷下で水を加え、３０分撹拌したのち、減圧濾過することで、２−（（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）エタン−１−オール（化合物５）（２６．４ｇ、１３２．０ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
化合物５の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１−６．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７（ｓ、９Ｈ）。
【００７０】
２−（（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）エタン−１−オール（化合物６）の合成
亜ジチオン酸ナトリウム（１１８．７ｇ、６８１．９ｍｍｏｌ）を水（５０４ｍＬ）に溶解させ、炭酸ナトリウム（６０．１ｇ、５６６．ｍｍｏｌ）を添加したのち、テトラヒドロフラン（１８８．６ｍＬ）に溶解させた２−（（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）アミノ）エタン−１−オール（化合物５）（２１．０ｇ、１０４．９ｍｍｏｌ）を滴下し、アルゴン雰囲気、室温にて４時間撹拌した。反応終了後、水と酢酸エチルを添加し、酢酸エチルで２回抽出した。得られた酢酸エチル層を、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ヘプタンを加え減圧濃縮したのち、再びヘプタンを加え３０分間撹拌後濾過することで、２−（（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）エタン−１−オール（化合物６）（８８．２ｇ、５１８．２ｍｍｏｌ）を得た。
化合物６の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ６．６４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１−６．３３（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｂｒ、１Ｈ）、３．８９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｂｒ、２Ｈ）、１．７０（ｂｒ、１Ｈ）。
【００７１】
Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（化合物７）の合成
２−（（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アミノ）エタン−１−オール（化合物６）（１３．０ｇ、７６．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４３ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２３．２ｇ、２２９．２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０９３ｇ、０．７６４ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（２５．２ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）を添加したのち、アルゴン雰囲気下、室温にて２５時間撹拌した。反応終了後、氷冷下にて水を加えたのち、ジクロロメタンで２回抽出した。得られたジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮したのち、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１→５／１）にて精製を行い、Ｎ−（２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（化合物７）（３１．５ｇ、７７．２ｍｍｏｌ）を得た。
化合物７の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ７．６７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、４Ｈ）、６．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４−６．２８（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｂｓ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｂｓ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【００７２】
（５−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（化合物８）の合成
５−ヒドロキシメチル−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（９．５６ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１１４．５ｍＬ）に溶解したのち、室温にてＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（８５．９ｍＬ）に溶解させたＮ−（２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−５−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（化合物７）（２８．５ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を加え撹拌した。続いて、アルゴン雰囲気下、氷冷下にてＯｘｏｎｅ（登録商標）一過硫酸塩化合物（５１．４ｇ、８５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温したのち、２時間撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝４０／１→１０／１）にて精製を行い、回収した分画を減圧濃縮したのち、酢酸エチルで２回共沸させた。続いて、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１混液を加え１時間撹拌したのち、減圧濾過することで（５−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（化合物８）（２９．６ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を得た。
化合物８の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
【００７３】
２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物９）の合成
（５−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノール（化合物８）（２５．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８９．５ｍＬ）に溶解したのち、アルゴン雰囲気下、氷冷下にてテトラヒドロフラン（４９．９ｍＬ）で洗いこみながらシアノメチレントリブチルホスホラン（３４．５ｇ、１４２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０分撹拌した。続いてイミダゾール（１３．０ｇ、１９０．４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、７０℃下にて１８時間撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）にて精製を行い、２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物９）（２４．７ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を得た。
化合物９の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０６（ｄ、Ｊ＝２．０ｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０−７．３５（ｍ、６Ｈ）、７．２９−７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．０９−７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９０−６．８６（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）。
【００７４】
２−（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタン−１−オール（化合物１０）の合成
２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（化合物９）（２２．４ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３７９．２ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、氷冷下にて、３フッ化水素−トリエチルアミン（６．３ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えたのち、アルゴン雰囲気下、室温にて、１９時間撹拌した。反応終了後、氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて３回抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後減圧濃縮した。得られた濃縮残渣を酢酸エチルに溶解させ、１０分間撹拌したのち、ヘキサンを加え２時間撹拌した。撹拌後、減圧濾過することで２−（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタン−１−オール（化合物１０）（１１．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）を得た。
化合物１０の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重クロロホルム）：δ９．０７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｔ、Ｊ＝１０．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｂｓ、１Ｈ）。
【００７５】
２−（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物１１）の合成
２−（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エタン−１−オール（化合物１０）（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０．６４ｇ）に溶解したのち、１０℃にて１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（８．３２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホニルクロライド（０．８５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下にて５重量％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２．６ｇ）を加え、５分間撹拌したのち、酢酸エチルで３回抽出を行った。合わせた酢酸エチル層を２０重量％塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、得られた酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。次いで、アミノシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチル／メタノール＝１００／１→５０／１）にて精製を行い、２−（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物１１）を含む主留フラクションを集めた。得られた主留フラクションを３０℃以下で約２０ｍＬまで減圧濃縮し、活性炭（商品名：精製白鷺）０．１ｇを加え、酢酸エチル（１０ ｍＬ）で洗いこみ、室温下で３０分撹拌した。その後、セライトろ過したのち、減圧濃縮して、化合物１１を得た。
化合物１１の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重メタノール）：δ８．８２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．８、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１．８Ｈｚ、３Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、４．４９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【化６】
2020093985.tif 000007
【００７６】
（実施例４）化合物１１のトシル酸塩の合成
化合物１から化合物１１の合成におけるアミノシリカゲルクロマトグラフィーによって主溜フラクションを得る工程までは実施例３と同様に行った。
【００７７】
２−（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物１１）のトシル酸塩の合成
得られた主留フラクションを３０℃以下で約２０ｍＬまで減圧濃縮し、濃縮液をｐ−トルエンスルホン酸（２．２６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液に添加し、１時間攪拌したのち、ろ過することで、２−（２−（５−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（化合物１１）のトシル酸塩を得た。
化合物１１のトシル酸塩の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：重メタノール）：δ９．２０（ｔ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．７、２．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．６０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ、７Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｔｄ、Ｊ＝９．２、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、０．６Ｈｚ、６Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、９Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。
【００７８】
（実施例５）
（実施例５−１〜５−４）化合物１１を用いた［１８Ｆ］化合物１０１の合成および精製
［工程１]
放射性フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏ（放射能量は、表２に示す）を、Ｓｅｐ−Ｐａｋカラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ａｃｃｅｌｌ（登録商標）  Ｐｌｕｓ  ＱＭＡ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、放射性フッ化物イオンを吸着させた。このカラムに炭酸カリウム水溶液（４２．４μｍｏｌ／Ｌ、０．３ｍＬ）およびクリプトフィックス２２２（商品名、メルク社製）（１４ｍｇ、３７．２μｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、１８Ｆ−を溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた後、アセトニトリル（０．５ｍＬ×２）を加えて共沸させ乾固させた。ここに６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾール（化合物１１）（３ｍｇ、６．１０μｍｏｌ）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（０．６ｍＬ）を加え、１００℃で６分加熱して、放射性フッ素化反応を実行した。
【００７９】
［工程２］
工程１の終了後、実施例１で調製したクエン酸テトラエチルアンモニウム塩３５ｍｇ（６０．４μｍｏｌ相当）をジメチルスルホキシド溶液１．０ｍＬに溶かして、放射性フッ素化反応の反応液に添加し、１００℃で５分加熱した。
【００８０】
［工程３］
工程２の終了後、注射用水１０ｍＬを加え、２つのＯａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製）、および１つのＯａｓｉｓ（登録商標）ＷＡＸ  Ｐｌｕｓ（商品名、Ｗａｔｅｒｓ社製）を連結させたカラムに通液し、［１８Ｆ］化合物１０１を当該カラムに吸着捕集した。このカラムを水（６ｍＬ）で洗浄した後、３５体積％エタノール（１０ｍＬ）を通液して、洗浄した。次いで、水（１０ｍＬ）を通液してエタノールを除去した。
【００８１】
次いで、エタノール（３．５ｍＬ）を通液して、６−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−［１８Ｆ］フルオロエチル］ベンゾイミダゾール（［１８Ｆ］化合物１０１）を溶出させた。次いで、水（６．５ｍＬ）を通液して、当該カラムまたはライン上に残存する［１８Ｆ］化合物１０１を溶出させ、先の溶出液と併せた。
【００８２】
次いで、溶出液をＳｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ａｃｃｅｌｌ  Ｐｌｕｓ  ＱＭＡ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液した。
【００８３】
溶出液の放射能量から製造収率（放射性フッ素の減衰補正あり）を算出し、下記の条件によるＴＬＣ分析により算出した放射化学的純度（％）、また、下記の条件によるＨＰＬＣ分析により算出した製造液量５０ｍＬあたりの放射性フッ素標識化合物の類縁物質の量（μｇ／ｍＬ）を表２に示す。
（ＴＬＣ分析条件）
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  ６０  Ｆ２５４（製品名、メルク社製）
展開相：アセトニトリル／水／ジエチルアミン＝１０／１／１
ＲＩ検出器：Ｒｉｔａ  Ｓｔａｒ、ｒａｙｔｅｓｔ社製
（ＨＰＬＣ条件）
検出器  ：紫外可視吸光光度計（測定波長：２９３ｎｍ）
カラム  ：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｈｅｎｙｌ  ３．５μｍ，４．６ x １５０ｍｍ，Ｗａｔｅｒｓ製
カラム温度       ：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ          ：１０ｍｍｏｌ／Ｌ炭酸水素アンモニウム溶液
移動相Ｂ          ：液体クロマトグラフィー用メタノール
移動相の送液   ：移動相Ａおよび移動相Ｂの混合比を表１に示すように変えて濃度勾配制御する
【表１】
2020093985.tif 000008
流量     ：毎分１．０ｍＬ
【００８４】
（実施例５−５〜５−１３）化合物１１のトシル酸塩を用いた［１８Ｆ］化合物１０１の合成および精製
［工程１］
放射性フッ化物イオン含有Ｈ２１８Ｏ（放射能量は、表２に示す）を、Ｓｅｐ−Ｐａｋカラム（商品名：Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）Ｌｉｇｈｔ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  Ａｃｃｅｌｌ（登録商標）  Ｐｌｕｓ  ＱＭＡ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ、Ｗａｔｅｒｓ社製、充填剤の充填量１３０ｍｇ）に通液し、放射性フッ化物イオンを吸着させた。このカラムにテトラエチルアンモニウム重炭酸塩（７．５ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）の７０重量％アセトニトリル溶液（０．７ｍＬ）を通液して、１８Ｆ−を溶出した。これをアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させ乾固させた。１８Ｆ−をアルゴンガス通気下１１０℃に加熱して水を蒸発させた乾固させた。ここに、化合物１１のトシル酸塩（６．２ｍｇ、６．１５μｍｏｌ）を溶解したジメチルスルホキシド溶液（０．６ｍＬ）を加え、１００℃で６分加熱して、放射性フッ素化反応を実行した。工程２以降は実施例５−１〜５−４と同様に行った。
【００８５】
【表２】
2020093985.tif 000009
【００８６】
（実施例６）［１８Ｆ］化合物１０１の安定性
実施例５−１０で合成した［１８Ｆ］化合物１０１を室温で保存した。製造終了時から５．５時間後、９．５時間後に一部を採取し、ＴＬＣで純度を分析した。ＴＬＣ条件は実施例５と同様である。結果を表３に示す。［１８Ｆ］化合物１０１の純度は、放射化学的異物（％）および類縁物質濃度（μｇ／ｍＬ）で示し、各時間点の右欄の数値は３回の分析結果の平均値±標準偏差を示す。
【００８７】
【表３】
2020093985.tif 000010
【００８８】
以上の実施例から、本発明の方法により、従来のＨＰＬＣ法によらずに、固相抽出法を用いて、放射性フッ素標識化合物の放射性フッ素化反応の反応生成物を、未反応の放射性フッ素標識前駆体化合物から、高収率かつ類縁物質量が少なく分離精製できることが示唆された。
【００８９】
本発明の実施の形態および実施例は、以下の概念を包含するものである。
（１）上記式（１）で表される前駆体化合物に対し、放射性フッ素化反応を実行することにより、前記前駆体化合物と上記式（２）で表される放射性フッ素標識化合物とを含む第一の反応混合物を得る放射性フッ素化工程と、
前記第一の反応混合物と、多価酸またはその塩とを混合して前記前駆体化合物がアニオン化して、多価アニオン化合物と前記放射性フッ素標識化合物とを含む第二の反応混合物を得るアニオン化工程と、
固相抽出法により、前記第二の反応混合物から前記放射性フッ素標識化合物を精製する工程と、
を含む放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（２）前記脱離基が、スルホニルオキシ基である、（１）に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（３）前記放射性フッ素化工程の開始時において１００ＧＢｑ以上の放射性フッ化物イオンを用いて前記放射性フッ素化工程を実行する、（１）または（２）に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（４）前記前駆体消失工程で用いる前記多価酸またはその塩が、多価有機酸または多価有機酸と相関移動触媒とが塩形成したものである、（１）乃至（３）のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（５）前記固相抽出法において、二種以上の異なる固相カートリッジを用いる、（１）乃至（４）のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（６）前記精製工程は、
前記放射性フッ素標識化合物を固相カートリッジに吸着させる吸着工程と、
プロトン性極性溶媒を用いて、前記放射性フッ素標識化合物が吸着した前記固相カートリッジを洗浄する洗浄工程と、
を含む、（１）乃至（５）のいずれか1項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（７）前記洗浄工程において、極性または比重の異なる二種以上のプロトン性極性溶媒の混合液を用いる、（６）に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（８）前記混合液が、水および炭素数１〜５の一価アルコールを含む（７）に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（９）前記混合液が、炭素数１〜５の一価アルコールを２５体積％以上５０体積％以下の濃度で含む水溶液である、（７）または（８）に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（１０）前記精製工程は、前記固相カートリッジから前記放射性フッ素標識化合物を溶出する溶出工程を更に含む、（７）乃至（９）のいずれか1項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（１１）前記溶出工程において、前記放射性フッ素標識化合物の溶離液として炭素数１〜５の一価アルコールを用いる、（１０）に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（１２）（１）乃至（１１）のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法を実行して、上記式（２）で表される放射性フッ素標識化合物を製造する製造工程と、
前記放射性フッ素標識化合物を含む溶液を製剤化して前記放射性フッ素標識化合物を有効成分とする放射性薬剤を得る製剤化工程と、
を含む、放射性薬剤の製造方法。
（１３）前記放射性薬剤中の前記放射性フッ素標識化合物の類縁物質の濃度が３０μｇ／ｍＬ以下である、（１２）記載の放射性薬剤の製造方法。