(57)【要約】【課題】被験物質のヒトにおける効果や副作用等の作用を効率よく予測する。【解決手段】ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用とを訓練データとして使用し人工知能を訓練することを含む、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から前記被験物質のヒトにおける作用を予測するための人工知能モデルの訓練方法に訓練された人工知能を提供する。【選択図】図１
2020017239.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用とを訓練データとして使用し人工知能を訓練することを含む、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から前記被験物質のヒトにおける作用を予測するための人工知能モデルの訓練方法。
【請求項２】
前記データが、前記既存物質のヒトにおける作用ごとに対応づけられる、請求項１に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項３】
前記人工知能が、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、協調フィルタリングに類する手法、又はＶｉｓｉｂｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇである、請求項１又は２に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項４】
前記人工知能モデルから出力される値が、各作用との関連の強さに応じたスコアで表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項５】
前記スコアが少なくとも２つの分位で示される、請求項４に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項６】
前記作用が前記既存物質の副作用、薬物動態、及び適応症よりなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項７】
前記バイオマーカーがトランスクリプトームである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項８】
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用とを訓練データとして訓練された関数と、前記関数から出力される値を前記作用との関連の強さに応じてスコアリングする関数とを含む、人工知能モデル。
【請求項９】
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得する工程と、
前記データ群を、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する工程と、
を含む、ヒトにおける被験物質の作用の予測方法。
【請求項１０】
前記被験物質が、既存物質であり、前記作用が前記既存物質の新規の適応症である、請求項１１に記載の予測方法。
【請求項１１】
処理部を備えたヒトにおける被験物質の作用を予測するための予測装置であって、
前記処理部は、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得し、
前記データ群を、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記予測装置。
【請求項１２】
ヒトにおける被験物質の作用を予測するためのコンピュータプログラムであって、
前記予測プログラムは、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得するステップと、
前記データ群を、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける作用を予測するステップと、
を含む処理をコンピュータに実行させる、予測プログラム。
【請求項１３】
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を送信する送信装置と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置と、
を備えたヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測システムであって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記データ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記データ群を、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記予測システム。
【請求項１４】
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を送信する送信装置を準備する工程と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置を準備する工程と、
を含むヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測システムの訓練方法であって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記データ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記データ群を、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記予測システムの訓練方法。
【請求項１５】
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能に入力することと、
前記人工知能により新たな行列を構築することと、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆することと、
を含む、被験物質のヒトにおける未知の作用の予測を補助する方法。
【請求項１６】
処理部を備えた被験物質のヒトにおける未知の作用を予測することを補助する装置であって、
前記処理部は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能に入力し、
前記人工知能により新たな行列を構築し、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆すること、
予測補助装置。
【請求項１７】
既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の、前記既存物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための人工知能モデルの訓練データとしての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ヒトにおける被験物質の作用を予測するための人工知能モデル及びその訓練方法、並びにヒトにおける被験物質の作用を予測する方法、予測装置、予測プログラム、及び予測システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、被験物質が投与された個体の１種以上の器官由来の細胞又は組織から得られた各器官における器官連関指標因子の被験データと、あらかじめ決定された対応する器官連関指標因子の標準データとを比較して、器官連関指標因子のパターンの類似度を算出するパターン類似度を求め、器官連関指標因子のパターンの類似度を指標にして、前記１種以上の器官における、及び／又は前記１種以上の器官以外の器官における被験物質の効能又は副作用を予測する方法が開示されている。
【０００３】
新薬の開発は、新薬の候補物質を見つけるための創薬研究（ディスカバリーフェーズ）から始まり、動物や培養細胞を使った前臨床試験（フェーズ０）、ヒトにおけるフェーズＩ〜ＩＩＩまでの臨床試験を経て、合格した物質のみが、医薬品として厚生労働省から製造販売の承認を受けるための承認申請を行うことを許される。そして、しかるべき審査を受け医薬品として認可され、発売された後も、開発段階や承認審査段階で予測のつかなかった副作用や効果を監視するための期間が設けられている。このように、１つの新薬が発売されるまでには、膨大な時間と費用を要する。一方で、ディスカバリーフェーズから製造販売承認に至る確率は、１．６％程度といわれている。また前臨床試験を通過してからフェーズＩＩＩまでの臨床試験の間に、効果が得られ、かつ副作用が現れずに承認申請まで至る物質は、前臨床試験を通過してからした物質の１３．８％にとどまるといわれている。つまり、８割以上の候補物質がフェーズＩ〜ＩＩＩまでの臨床試験に間にドロップアウトすることになる。このドロップアウトによる損失は、１物質あたり、１５０万ドル〜２００万ドルともいわれおり、膨大な損失となっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２０１６／２０８７７６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
新薬開発のできるだけ早い段階で、ヒトにおける候補物質の効果や副作用等の作用を予測することができれば、上記の損失を食い止めることができる。後述する図２Ａに示すように、従来は、マウス等のデータベース、既報の病態メカニズム、既報の臨床データ等から生体反応のメカニズムを予測し、既存薬剤の構造や活性と予測されたメカニズムをリンクさせ、そこに被験物質の構造やヒト以外の動物又は培養細胞における被験物質の活性とをさらにリンクさせて、被験物質のヒトにおける効果を予測している。しかし、この方法は、多くの情報を駆使して生体メカニズムを予測するため、多種の膨大な情報が必要となる。また、生体反応のメカニズム自体が予測に基づいて論理構築されているため、予測された生体反応のメカニズムがそもそも誤っていると、作用の予測も誤るといった問題がある。したがって、現時点では、ヒトにおける候補物質の効果や副作用等の作用を効率的に予測することは困難である。
【０００６】
本開示では、ヒト以外の動物における被験物質の作用から、前記被験物質のヒトにおける作用を効率よく予測することを一課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、鋭意研究を重ねたところ、既存物質を投与した非ヒト動物から採取した複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質のヒトにおける作用とを訓練データとして訓練した人工知能モデルを使用することにより、被験物質を投与したヒト以外の動物における複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動から、被験物質のヒトにおける効果や副作用等の作用を効率よく予測できることを見いだした。
【０００８】
本開示は、当該知見に基づいて完成されたものであり、以下の態様を含む。
項１．
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用とを訓練データとして使用し人工知能を訓練することを含む、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から前記被験物質のヒトにおける作用を予測するための人工知能モデルの訓練方法。
項２．
前記データが、前記既存物質のヒトにおける作用ごとに対応づけられる、項１に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項３．
前記人工知能が、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、協調フィルタリングに類する手法、又はＶｉｓｉｂｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇである、項１又は２に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項４．
前記人工知能モデルから出力される値が、各作用との関連の強さに応じたスコアで表される、項１〜３のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項５．
前記スコアが少なくとも２つの分位で示される、項４に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項６．
前記作用が前記既存物質の副作用、薬物動態、及び適応症よりなる群から選択される少なくとも一種である、項１〜５のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項７．
前記バイオマーカーがトランスクリプトームである、項１〜６のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
項８．
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用とを訓練データとして訓練された関数と、前記関数から出力される値を前記作用との関連の強さに応じてスコアリングする関数とを含む、人工知能モデル。
項９．
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得する工程と、
前記データ群を、項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する工程と、
を含む、ヒトにおける被験物質の作用の予測方法。
項１０．
前記被験物質が、既存物質であり、前記作用が前記既存物質の新規の適応症である、項１１に記載の予測方法。
項１１．
処理部を備えたヒトにおける被験物質の作用を予測するための予測装置であって、
前記処理部は、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得し、
前記データ群を、項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記予測装置。
項１２．
ヒトにおける被験物質の作用を予測するためのコンピュータプログラムであって、
前記予測プログラムは、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得するステップと、
前記データ群を、項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける作用を予測するステップと、
を含む処理をコンピュータに実行させる、予測プログラム。
項１３．
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を送信する送信装置と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置と、
を備えたヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測システムであって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記データ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記データ群を、項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記予測システム。
項１４．
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を送信する送信装置を準備する工程と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置を準備する工程と、
を含むヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測システムの訓練方法であって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記データ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記データ群を、項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける作用を予測する、
前記予測システムの訓練方法。
項１５．
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能に入力することと、
前記人工知能により新たな行列を構築することと、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆することと、
を含む、被験物質のヒトにおける未知の作用の予測を補助する方法。
項１６．
処理部を備えた被験物質のヒトにおける未知の作用を予測することを補助する装置であって、
前記処理部は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能に入力し、
前記人工知能により新たな行列を構築し、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆すること、
予測補助装置。
項１７．
既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の、前記既存物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための人工知能モデルの訓練データとしての使用。
【発明の効果】
【０００９】
被験物質のヒトにおける作用を効率よく予測することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】本開示に係る予測方法の概要を説明する図である。
【図２】従来法と本開示に係る予測方法の対比を示す図である。図２Ａは従来法の概要を示す。図２Ｂは本開示に係る予測方法の概要を示す。
【図３】ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖから収集可能な副作用の例を示す。
【図４】ＦＡＥＲＳから収集可能な副作用の例を示す。
【図５】Ｄｒｕｇｓ＠ＦＤＡ及びＤＡＩＬＹＭＥＤ から収集可能な薬物動態の例を示す。
【図６】Aは訓練装置及び予測装置の構成例を示す。Bは人工知能訓練システムの構成例を示す。
【図７】訓練装置及び予測装置のハードウェアの構成例を示す。
【図８】バイオマーカーの挙動を示すデータの例を示す。
【図９】ヒトにおける作用を示すデータの例を示す。Aは、作用が約ずつ動態である場合、Bは作用が副作用である場合、Cは、作用が適用症である場合を示す。
【図１０】人工知能の訓練方法の流れを示すフローチャートである。
【図１１】人工知能の訓練方法の流れを示すフローチャートである。
【図１２】訓練済みの人工知能の更新方法の流れを示すフローチャートである。
【図１３】ヒトにおける作用の予測方法の流れを示すフローチャートである。
【図１４】ヒトにおける作用の予測方法の流れを示すフローチャートである。
【図１５】ヒトにおける副作用の予測結果と実際のスコアとの差を示すグラフである。
【図１６】Bioavailabilityの予測結果を示す。
【図１７】Drug Distributionの予測結果を示す。
【図１８】ドラッグリポジショニングの例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
１．予測方法の概要と用語の説明
はじめに、図１を用いて本開示に含まれる予測方法の概要を説明すると共に、図２を用いて従来法と本開示に含まれる予測方法の相違点を説明する。
【００１２】
予測方法は、ヒトにおける作用が既知である既存物質を投与した非ヒト動物におけるバイオマーカーの挙動から、被験物質のヒトにおける作用を予測する。好ましくは、予測方法は、ヒトにおける作用が既知である既存物質を投与した非ヒト動物におけるバイオマーカーの挙動と、前記既存物質のヒトにおける公知の作用とに基づいて、被験物質のヒトにおける作用を予測する。より好ましくは、前記予測方法は、人工知能を使用して達成される。
【００１３】
換言すると、本開示では、既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を、前記既存物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための人工知能モデルの訓練データとして使用する。
【００１４】
図１に示すように、例えば既存物質として薬剤Ａ、Ｂ、Ｃを個別にマウス等の非ヒト動物に投与し、前記非ヒト動物からそれぞれに器官又は器官の一部である組織を採取する。次に採取した器官又は組織におけるバイオマーカーの挙動を解析する。既存物質の副作用、効能、薬物動態、及び適応症等はすでにデータベース化されている。
【００１５】
本開示のある態様においては、ヒトにおける作用が既知である既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用とを訓練データとして使用して人工知能を訓練し、訓練済みの人工知能モデルを構築する。この訓練された人工知能モデルを使って、被験物質Ｘを投与した非ヒト動物の複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から被験物質Ｘのヒトにおける作用を予測することを含む。具体的には、被験物質Ｘを投与した非ヒト動物から複数の器官又は器官の一部を個別に採取し、それぞれの器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群を取得する。続いて、前記データ群を、前記訓練された人工知能モデルに入力し、被験物質Ｘのヒトにおける作用を予測する。
【００１６】
図２Ａに示すように、従来も既存物質から被験物質Ｘの効能や薬物動態を予測することは行われていた。しかし、従来法は、マウス等の遺伝子発現データベース、病態メカニズム、臨床データ、既存薬剤情報等から、どのような薬剤であれば標的疾患を治療できるかという治療メカニズムを予測し、この予測メカニズムに基づいて、非ヒト動物に被験物質Ｘを投与した際の、作用を予測していた。
【００１７】
これに対して、本開示に含まれる予測方法は、図２Ｂに示すように、どのような薬剤であれば標的疾患を治療できるかという治療メカニズムに捕らわれず、実際に既存物質を投与された非ヒト動物におけるバイオマーカーの挙動から、被験物質Ｘのヒトにおける作用を予測するものである。
【００１８】
つまり、従来法は、万が一メカニズムの予測が誤っていた場合、それに続く被験物質Ｘの予測も誤ってしまうという課題があった。これに対し、本開示に含まれる予測方法は、このようなメカニズムの予測は不要であるため、メカニズムの予測についてのリスクを考慮する必要がない。
【００１９】
また、従来法における既存薬剤の作用メカニズムは、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ創薬システム等を使って、その薬剤の化学構造に基づいて予測されることが一般的であるが、例えば抗体等の高分子薬剤については予測が困難であった。一方、本開示に含まれる予測方法は、高分子の被験物質についても予測が可能である。
【００２０】
本開示において、非ヒト動物は、制限されない。例えば、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ等の哺乳動物、ニワトリ等の鳥類等が挙げられる。好ましくはマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ等の哺乳動物であり、より好ましくはマウス、又はラット等であり、さらに好ましくはマウスである。非ヒト動物には、前記動物の胎児、雛等も含まれる。
【００２１】
本開示において、「物質」には、例えば化合物；核酸；糖質；脂質；糖タンパク質；糖脂質；リポタンパク質；アミノ酸；ペプチド；タンパク質；ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝物質；金属イオン；又は微生物等が含まれうる。また、前記物質は、単体でもよいが複数種の物質が混合したものであってもよい。好ましくは、「物質」には、医薬品、医薬部外品、薬用化粧品、食品、特定保健用食品、機能性表示食品及びこれらの候補品等が含まれる。また、「物質」には、薬事承認のための前臨床試験又は臨床試験において試験が中止又は中断された物質も含まれる。
【００２２】
「既存物質」は、既存の物質である限り、制限されない。好ましくは、ヒトにおける作用が既知である物質である。
【００２３】
「作用」には、前記物質が、ヒトに与える影響である限り制限されない。「作用」として、例えば、効能、副作用、薬物動態等を例示できる。
【００２４】
「副作用」は、ヒトに害があると判断される作用である限り制限されない。好ましくは、図３に示すｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ (https://clinicaltrials.gov/)に掲載されている及び図４に示すＦＡＥＲＳ(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm)等に掲載される副作用を例示することができる。
【００２５】
「薬物動態」は、上述した哺乳動物、又は鳥類の体内における前記物質の挙動である限り制限されない。例えば、図５に示す挙動を例示することができる。
【００２６】
「効能」は、ヒトにおける疾患や症状を軽減、治療、進行を停止、予防する作用である限り制限されない。前記疾患や症状として、Ｄａｉｌｙｍｅｄのａｌｌ  ｄｒｕｇ  ｌａｂｅｌｓ  (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/spl-resources-all-drug-labels.cfm)に記載の疾患又は症状を例示することができる。より具体的には、適応症は、血栓症、塞栓症、狭窄症等の虚血性疾患（特に心臓、脳、肺、大腸等）；動脈瘤、静脈瘤、うっ血、出血等の循環障害（大動脈、静脈、肺、肝臓、脾臓、網膜等）；アレルギー性気管支炎、糸球体腎炎等のアレルギー性疾患；アルツハイマー型認知症等の認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症等の変性疾患（神経、骨格筋等）；腫瘍（良性上皮性腫瘍、良性非上皮性腫瘍、悪性上皮性腫瘍、悪性非上皮性腫瘍）；代謝性疾患（糖質代謝異常、脂質代謝異常、電解質異常）；感染症（細菌、ウイルス、リケッチア、クラミジア、真菌等、原虫、寄生虫等）、腎疾患、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症等の自己免疫疾患等に伴う症状又は疾病を挙げることができる。
【００２７】
「器官」は、上述した哺乳動物、又は鳥類の体内に存在する器官である限り制限されない。例えば、哺乳動物の場合、器官として循環器系器官（心臓、動脈、静脈、リンパ管等）、呼吸器系器官（鼻腔、副鼻腔、喉頭、気管、気管支、肺等）、消化器系器官（口唇、頬部、口蓋、歯、歯肉、舌、唾液腺、咽頭、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、虫垂、上行結腸、横行結腸、Ｓ状結腸、直腸、肛門、肝臓、胆嚢、胆管、胆道、膵臓、膵管等）、泌尿器系器官（尿道、膀胱、尿管、腎臓）、神経系器官（大脳、小脳、中脳、脳幹、脊髄、末梢神経、自律神経等）、女性生殖器系器官（卵巣、卵管、子宮、膣等）、乳房、男性生殖器系器官（陰茎、前立腺、精巣、精巣上体、精管）、内分泌系器官（視床下部、下垂体、松果体、甲状腺、副甲状腺、副腎等）、外皮系器官（皮膚、毛、爪等）、造血器系器官（血液、骨髄、脾臓等）、免疫系器官（リンパ節、扁桃、胸腺等）、骨軟部器官（骨、軟骨、骨格筋、結合組織、靱帯、腱、横隔膜、腹膜、胸膜、脂肪組織（褐色脂肪、白色脂肪）等）、感覚器系器官（眼球、眼瞼、涙腺、外耳、中耳、内耳、蝸牛等）が挙げられる。好ましくは、「器官」として、骨髄、膵臓、頭蓋骨、肝臓、皮膚、脳、脳下垂体、副腎、甲状腺、脾臓、胸腺、心臓、肺、大動脈、骨格筋、精巣、精巣上体周囲脂肪、眼球、回腸、胃、空腸、大腸、腎臓、及び耳下腺等を挙げることができる。好ましくは、骨髄、膵臓、頭蓋骨、肝臓、皮膚、脳、脳下垂体、副腎、甲状腺、脾臓、胸腺、心臓、肺、大動脈、骨格筋、精巣、精巣上体周囲脂肪、眼球、回腸、胃、空腸、大腸、腎臓、及び耳下腺すべてを、本開示に係る予測に使用する。
【００２８】
「バイオマーカー」には、前記物質の投与に依存して、各器官の細胞若しくは組織、及び／又は体液で変動しうる生体内物質をいう。「バイオマーカー」となりうる生体内物質は、核酸；糖質；脂質；糖タンパク質；糖脂質；リポタンパク質；アミノ酸、ペプチド；タンパク質；ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝物質；又は金属イオン等を例示することができる。より好ましくは、核酸である。
【００２９】
「核酸」として好ましくはｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ、ｍｉｃｒｏＲＮＡ等のトランスクリプトームに含まれるＲＮＡであり、より好ましくはｍＲＮＡである。ＲＮＡとして好ましくは、上記器官の細胞若しくは組織、又は体液中の細胞において発現され得るｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ及び／又はｍｉｃｒｏＲＮＡであり、より好ましくは、ＲＮＡ−Ｓｅｑ等で検出され得るｍＲＮＡ、非翻訳ＲＮＡ及び／ｍｉｃｒｏＲＮＡである（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene?LinkName=genome_gene&from_uid=52、http://jp.support.illumina.com/sequencing/sequencing_software/igenome.html）。好ましくは、ＲＮＡ−Ｓｅｑをとして解析可能なＲＮＡすべてを本開示に係る予測に使用する。
【００３０】
「バイオマーカーの挙動を示すデータ群」とは、既存物質の投与に応じてバイオマーカーが変動したこと、又は変動しなかったことを示すデータの群を意図する。好ましくは、バイオマーカーの挙動は、既存物質の投与に応じてバイオマーカーが変動したことを示す。前記データは、例えば、次の方法により取得することができる。既存物質を投与した非ヒト動物から採取されたある器官に由来する組織、細胞、又は体液等について、各バイオマーカーの存在量又は濃度を測定し、既存物質投与個体の測定値を取得する。また、既存物質を投与していない非ヒト動物から、既存物質投与個体の測定値を取得した器官に対応する器官に由来する組織、細胞、又は体液等について、同様に各バイオマーカーの存在量又は濃度を測定し、非投与個体の測定値を取得する。既存物質投与個体に由来する各バイオマーカーの測定値を、非投与個体において既存物質投与個体のバイオマーカーに対応するバイオマーカーの測定値と比較し、その差を示す値をデータとして取得する。ここで「対応する」とは、同じであるか、同種であるかを意味する。好ましくは、前記差は、既存物質投与個体に由来する各バイオマーカーの測定値と、このバイオマーカーに対応する非投与個体においてバイオマーカーの測定値との比（例えば除算値）で示すことができる。例えば、データは、既存物質投与個体に由来する器官ＡのバイオマーカーＡの測定値を非投与個体に由来する器官ＡのバイオマーカーＡの測定値で除した除算値である。
【００３１】
また、バイオマーカーがトランスクリプトームである場合、ＲＮＡ−ｓｅｑより解析可能な全ＲＮＡを使用してもよいが、前記ＲＮＡは、例えば、ＷＧＣＮＡ（https://labs.genetics.ucla.edu/horvath/CoexpressionNetwork/Rpackages/WGCNA/）を用いて前記ＲＮＡの発現について解析し、器官名と遺伝子名が紐付けられた各ＲＮＡの挙動を示すデータの部分集合（モジュール）に分割してもよい。ＷＧＣＮＡにより分割した各モジュールについて、各既存物質について、１−ｏｆ−Ｋ表現とのピアソンの相関係数を算出し、各既存物質について相関係数の絶対値が一番高いモジュールを選択し、選択されたモジュールに含まれる各器官におけるＲＮＡをバイオマーカーとしてもよい。
【００３２】
前記データは、後述する人工知能の訓練データにおいて行列を構成する要素となる。
【００３３】
「器官由来」とは、例えば、器官から採取されたこと、採取された器官の細胞、若しくは組織、又は体液から培養されたことを意図する。
前記「体液」には、血清、血漿、尿、髄液、腹水、胸水、唾液、胃液、膵液、胆汁、乳汁、リンパ液、細胞間質液等が含まれる。
【００３４】
前記バイオマーカーの測定値は、公知の方法により取得することができる。バイオマーカーが核酸の場合には、ＲＮＡ−Ｓｅｑ等のシーケンシング、定量的ＰＣＲ等で測定値を取得することができる。バイオマーカーが、糖質、脂質、糖脂質、アミノ酸、ポリフェノール類；ケモカイン；前記物質の終末代謝産物、中間代謝産物、及び合成原料物質からなる群から選択される少なくとも一種の代謝物質等である場合には、質量分析等によって、測定値を取得することができる。バイオマーカーが、糖タンパク質、リポタンパク質、ペプチド、タンパク質等である場合には、ＥＬＩＳＡ法（Ｅｎｚｙｍｅ−Ｌｉｎｋｅｄ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ａｓｓａｙ）等で測定値を取得することができる。また、測定に用いる器官由来の組織、細胞、又は体液の採取方法、バイオマーカーを測定するための前処理方法も公知である。
【００３５】
「被験物質」は、作用を評価する対象となる物質である。被験物質は、既存物質であっても、新規物質であってもよい。被験物質が、既存物質である場合、作用として新規適用症を見つける、いわゆるドラッグリポジショニングを行うこともできる。被験物質の非ヒト動物への投与は公知である。また被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータは、既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータと同様に取得することができる。
【００３６】
２．人工知能モデルの訓練
本開示において使用される人工知能は、本開示に係る課題を解決することができる限り制限されない。例えば、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、協調フィルタリングに類する手法、Ｖｉｓｉｂｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ等を挙げることができる。
【００３７】
例えば、副作用を予測するために好ましい人工知能は、ＳＶＭ、ＲＶＭ、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、ＳＧＤ分類器等を例示できる。
【００３８】
例えば、薬物動態を予測するために好ましい人工知能は、ＳＶＭ、ＲＶＭ、ナイーブベイズ、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、Ｖｉｓｉｂｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ等を例示できる。
【００３９】
例えば適応症を予測するために好ましい人工知能は、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法カーネルスムーサー、協調フィルタリングに類する手法等を例示できる。
【００４０】
マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション等の行列分解を行う関数を備える人工知能は、複数の既存物質名とそれぞれの既存物質に対応するヒトにおける作用を行列Ｒ（物質−適用症行列ともいう）とし、複数の既存物質名と前記複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群との行列Ｐ（物質−バイオマーカーデータ行列ともいう）とから、Ｒ≒ＰＳを前提として、行列Ｓを求めることから、この行列Ｓを特徴量と考えることができる。行列Ｓは列方向に適応症のラベルが付される、いわゆる特徴量行列である。行列Ｓの各要素の配列は、行列Ｓに準ずる。
【００４１】
フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング等は、訓練において訓練を深層学習で行うタイプの人工知能ということができる。
前記人工知能の訓練は、下記訓練装置１０を使用して行うことができる。
装置１０及び装置１０の動作に係る説明において、上記１．で説明されている用語と共通する用語については、上記１．の説明をここに援用する。
【００４２】
２−１．人工知能の訓練装置
訓練装置１０（以下、装置１０ともいう）は、少なくとも処理部１０１と記憶部を備える。記憶部は、主記憶部１０２及び／又は補助記憶部１０４から構成される。好ましくは、装置１０は、請求項１から７に記載の訓練方法を実現するための装置であってもよい。
【００４３】
図６Ａに、装置１０の構成を示す。装置１０は、入力部１１１と、出力部１１２と、記憶媒体１１３とに接続されていてもよい。また、次世代シーケンサー、質量分析装置等の測定部３０と接続されていてもよい。すなわち、装置１０は、測定部３０と直接又はネットワーク等を介して接続された、人工知能訓練システム５０を構成することもある。また、装置１０は、図６Ｂに示すようにバイオマーカーの挙動を示すデータ群を送信する送信装置４０とネットワークにより通信可能に接続され、人工知能訓練システム４００を構成していてもよい。
【００４４】
図７に、装置１０のハードウェアの構成を示す。装置１０において、処理部１０１と、主記憶部１０２と、ＲＯＭ（ｒｅａｄ  ｏｎｌｙ  ｍｅｍｏｒｙ）１０３と、補助記憶部１０４と、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０５と、入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０６と、出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０７と、メディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）１０８は、バス１０９によって互いにデータ通信可能に接続されている。
【００４５】
処理部１０１は、ＣＰＵ、ＭＰＵ又はＧＰＵ等から構成される。処理部１０１が、補助記憶部１０４又はＲＯＭ１０３に記憶されているコンピュータプログラムを実行し、取得されるデータの処理を行うことにより、装置１０が機能する。処理部１０１は、上記１．で述べた既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用を訓練データとして取得する。また、前記２つの訓練データを使用して、人工知能を訓練する。
【００４６】
ＲＯＭ１０３は、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭなどによって構成され、処理部１０１により実行されるコンピュータプログラム及びこれに用いるデータが記録されている。ＲＯＭ１０３は、装置１０の起動時に、処理部１０１によって実行されるブートプログラムや装置１０のハードウェアの動作に関連するプログラムや設定を記憶する。
【００４７】
主記憶部１０２は、ＳＲＡＭ又はＤＲＡＭなどのＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  ａｃｃｅｓｓ  ｍｅｍｏｒｙ）によって構成される。主記憶部１０２は、ＲＯＭ１０３及び補助記憶部１０４に記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、主記憶部１０２は、処理部１０１がこれらのコンピュータプログラムを実行する時の作業領域として利用される。主記憶部１０２は、ネットワークを介して取得された訓練データ等、補助記憶部１０４より読み出された人工知能の関数等を一時的に記憶する。
【００４８】
補助記憶部１０４は、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等によって構成される。補助記憶部１０４には、オペレーティングシステム及びアプリケーションプログラムなどの、処理部１０１に実行させるための種々のコンピュータプログラム及びコンピュータプログラムの実行に用いる各種設定データが記憶されている。具体的には、訓練前の人工知能の関数、訓練データ、訓練済みの人工知能モデルを不揮発性に記憶する。
【００４９】
通信Ｉ／Ｆ１０５は、ＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェース、ネットワークインタフェースコントローラ（Ｎｅｔｗｏｒｋ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ：ＮＩＣ）等から構成される。通信Ｉ／Ｆ１０５は、処理部１０１の制御下で、測定部３０又は他の外部機器からのデータを受信し、必要に応じて装置１０が保存又は生成する情報を、測定部３０又は外部に送信又は表示する。通信Ｉ／Ｆ１０５は、ネットワークを介して測定部３０又は他の外部機器（図示せず、例えば他のコンピュータ、又はクラウドシステム）と通信を行ってもよい。
【００５０】
入力Ｉ／Ｆ１０６は、例えばＵＳＢ、ＩＥＥＥ１３９４、ＲＳ−２３２Ｃなどのシリアルインタフェース、ＳＣＳＩ、ＩＤＥ、ＩＥＥＥ１２８４などのパラレルインタフェース、及びＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器などからなるアナログインタフェースなどから構成される。入力Ｉ／Ｆ１０６は、入力部１１１から文字入力、クリック、音声入力等を受け付ける。受け付けた入力内容は、主記憶部１０２又は補助記憶部１０４に記憶される。
【００５１】
入力部１１１は、タッチパネル、キーボード、マウス、ペンタブレット、マイク等から構成され、装置１０に文字入力又は音声入力を行う。入力部１１１は、装置１０の外部から接続されても、装置１０と一体となっていてもよい。
【００５２】
出力Ｉ／Ｆ１０７は、例えば入力Ｉ／Ｆ１０６と同様のインタフェースから構成される。出力Ｉ／Ｆ１０７は、処理部１０１が生成した情報を出力部１１２に出力する。出力Ｉ／Ｆ１０７は、処理部１０１が生成し、補助記憶部１０４に記憶した情報を、出力部１１２に出力する。
【００５３】
出力部１１２は、例えばディスプレイ、プリンター等で構成され、測定部３０から送信される測定結果及び装置１０における各種操作ウインドウ、訓練データ、人工知能の関数等を表示する。
【００５４】
メディアＩ／Ｆ１０８は、記憶媒体１１３に記憶された例えばアプリケーションソフト等を読み出す。読み出されたアプリケーションソフト等は、主記憶部１０２又は補助記憶部１０４に記憶される。また、メディアＩ／Ｆ１０８は、処理部１０１が生成した情報を記憶媒体１１３に書き込む。メディアＩ／Ｆ１０８は、処理部１０１が生成し、補助記憶部１０４に記憶した情報を、記憶媒体１１３に書き込む。
【００５５】
記憶媒体１１３は、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、又はＤＶＤ−ＲＯＭ等で構成される。記憶媒体１１３は、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、又はＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によってメディアＩ／Ｆ１０８と接続される。記憶媒体１１３には、コンピュータがオペレーションを実行するためのアプリケーションプログラム等が格納されていてもよい。
【００５６】
処理部１０１は、装置１０の制御に必要なアプリケーションソフトや各種設定をＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４からの読み出しに代えて、ネットワークを介して取得してもよい。前記アプリケーションプログラムがネットワーク上のサーバコンピュータの補助記憶部内に格納されており、このサーバコンピュータに装置１０がアクセスして、コンピュータプログラムをダウンロードし、これをＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４に記憶することも可能である。
【００５７】
また、ＲＯＭ１０３又は補助記憶部１０４には、例えば米国マイクロソフト社が製造販売するＷｉｎｄｏｗｓ（登録商標）などのグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーションシステムがインストールされている。第２の実施形態に係るアプリケーションプログラムは、前記オペレーティングシステム上で動作するものとする。すなわち、装置１０は、パーソナルコンピュータ等であり得る。
【００５８】
２−２．訓練装置の動作
訓練装置１０は、後述するコンピュータプロブラムをアプリケーションソフトとして処置部が実行することにより、訓練装置としての機能を実現する。
【００５９】
（１）訓練データ
図８〜図１１を用いて、バイオマーカーとしてＲＮＡを使用し、人工知能を訓練するための訓練データの生成方法を説明する。
【００６０】
図８は、バイオマーカーの挙動を示すデータの群の一例である。バイオマーカーの挙動を示すデータは既存物質ごとに（行方向）、組織と遺伝子の組み合わせを表すラベルごとに列方向に並べられた行列として人工知能に入力される。図８は、入力されるバイオマーカーの挙動を示すデータの一部である。行方向には、既存物質であるＡｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ、ＥＭＰＡのラベルが付されている。列方向には、Ｈｅａｒｔ＿Ａｌａｓ２、Ｈｅａｒｔ＿Ａｐｏｄ、ＰａｒｏｔｉｄＧ＿Ａｌａｓ２、ＰａｒｏｔｉｄＧ＿Ａｐｏｄ等のラベルが付されている。「Ｈｅａｒｔ」、「ＰａｒｏｔｉｄＧ」等は、心臓、耳下腺等の期間を示すラベルであり、「Ａｌａｓ２」及び「Ａｐｏｄ」等は、ＲＮＡが由来する遺伝子名を示す。すなわち、ラベル「Ｈｅａｒｔ＿Ａｌａｓ２」は、「心臓におけるＡｌａｓ２遺伝子の発現」を意味する。バイオマーカーの挙動を示すデータは、そのまま訓練データとして使用されてもよいが、標準化、次元削減等を行ってから訓練データとして使用してもよい。標準化の方法としては、例えば発現差を示すデータを平均値が０、分散が１となるように変換する方法を例示することができる。標準化における平均値は、各組織における平均値、各遺伝子における平均値、又は全データにおける平均値とすることができる。また次元削減は、主成分分析等の統計処理で行うことができる。統計処理を行う場合の母集団は、組織ごと、遺伝子ごと、又は全データとすることができる。
【００６１】
図９Ａに、訓練データとして使用されるヒトの作用のデータの例を示す。作用の例は薬物動態（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｈａｌｆ  ｌｉｆｅ  （ｈ））に関するデータである。ヒトの作用のデータは、既存物質ごと（行方向）に、各薬物動態を示すラベルごとに（列方向に）１セルずつ要素（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｈａｌｆ  ｌｉｆｅの具体的な値）が入っている。
【００６２】
図８に示す各既存物質の１行と、図９Ａに示す各セルが１つずつ紐付けられて訓練データとして生成される。つまり、図８及び図９Ａの例によれば、図８に示されるＡｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅの行と、図９に示すＡｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ−ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙが１つのデータセットとして紐付けられ、Ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ−Ｈａｌｆ  ｌｉｆｅが１つのデータセットとして紐付けられ、ＥＭＰＡ−ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙが１つのデータセットとして紐付けられ、ＥＭＰＡ−Ｈａｌｆ  ｌｉｆｅが１つのデータセットとして紐付けられ、計４つのデータセットが訓練データとして生成されることとなる。
【００６３】
また、図９Ｂに示すように、ヒトにおける作用が副作用の場合には、ヒトにおける副作用を、副作用ごとに後述する表Ａに示すように発生率に応じて４段階にスコアリングして、そのスコアを図８に示すバイオマーカーの挙動を示すデータ群と各行ごとに紐付けることで訓練データを生成することができる。
前記スコアリングは、各作用を少なくとも２段階に分位できればよく、好ましくは３段階、より好ましくは４段階に分位できればよい。
【００６４】
さらに、人工知能として、マトリックス  フラクトリゼーション等の行列分解を基本とするものとして使用する場合には、例えば、図８に示す行列を行列Ｐとして、図９Ｃに示すように行を既存物質名、列を適応症名とした行列Ｒをヒトにおける作用を示すデータとして訓練データを生成することができる。行列Ｒでは、既存物質において報告されている適応症には「１」というラベルをつける。行列Ｒの「１」要素と、図８に示す行列Ｐを使用し、Ｒ≒ＰＳとなるように行列Ｒを分解できる行列Ｓを算出する。算出された行列Ｓと行列Ｐから再びＲ≒ＰＳの式を用いて行列Ｒを再構成し、行列Ｒの「既存物質において報告されていない適応症」に相当する要素の値を推定する。言い換えると行列Ｒの要素「１」と行列Ｐを訓練データとして用い、特徴量である行列Ｓを算出する。
【００６５】
訓練データの生成は、後述する訓練装置１０の処理部１００が行ってもよいが、別のコンピュータの処理部が行ってもよい。生成された訓練データは、例えば補助記憶部１０４、主記憶部１０２に、あるいは通信Ｉ／Ｆ１０５を介して、ネットワークを介して、クラウド上に存在するサーバ等の記憶装置に記憶されてもよい。
この場合、訓練データを生成する処理部は、訓練データ生成部として機能する。
【００６６】
（２）訓練の流れ
図１０のフローチャートを用いて、装置１０の動作を説明する。
ユーザによる入力部１１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部１００は、例えば補助記憶部１０４に記憶されている人工知能を主記憶部１０２に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信Ｉ／Ｆ１０５を介して、ネットワーク等から人工知能をダウンロードして、主記憶部１０２に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部１００は、クラウド上に保存されている人工知能にアクセスしてもよい。
【００６７】
処理部１００は、人工知能に上記２−２．（１）で説明したバイオマーカーの挙動を示すデータ群とヒトの作用のデータとを紐付けた訓練データを取得する（ステップＳ１）。取得された訓練データは、補助記憶部１０４若しくは主記憶部１０２に記憶される。このとき処理部１００は、訓練データ取得部として機能する。
【００６８】
処理部１００は、ステップＳ１で取得した訓練データの１つセットを１つの人工知能（例えば、ＳＶＭであれば１つの関数セット）に入力する（ステップＳ２）。このとき処理部１００は、訓練データ入力部として機能する。
【００６９】
次に、処理部１００は、人工知能の関数における重み等のパラメータを計算し、訓練済みの人工知能モデルを構築する（ステップＳ３）。人工知能を訓練することには、バリデーション処理、汎化処理等を含んでいてもよい。バリデーション処理、汎化処理は、ホールドアウト法、クロスバリデーション法、ＡＩＣ（Ａｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ／Ａｋａｉｋｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）、ＭＤＬ  （Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｌｅｎｇｔｈ）、ＷＡＩＣ  （Ｗｉｄｅｌｙ Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）等を例示することができる。このとき処理部１００は、訓練済み人工知能生成部として機能する。
【００７０】
そして、訓練済みの人工知能モデルを記憶する（ステップＳ４）。前記記憶は、装置１０の補助記憶部１０４又はクラウド上に保存する。
【００７１】
また、別の態様を図１１に示す。図１１に示す態様では、図１０に示す態様と同様にユーザによる入力部１１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部１００は、人工知能を主記憶部１０２に一時的に呼び出す。
【００７２】
処理部１００は、人工知能に上記２−２．（１）で説明したバイオマーカーの挙動を示すデータ群とヒトの作用のデータとを紐付けた訓練データ訓を取得する（ステップＳ１）。取得された訓練データは、補助記憶部１０４若しくは主記憶部１０２に記憶される。このとき処理部１００は、訓練データ取得部として機能する。
【００７３】
次に処理部１００は、取得した訓練データの複数のセットを１つの人工知能（例えば、ディープラーニングであれば１つのニューラルネットワーク）に入力する（ステップＳ１２）。人工知能がニューラルネットワークである場合には、入力層にバイオマーカーの挙動を示すデータ群を入力し、出力層にヒトにおける作用のデータが入力される。このとき処理部１００は、訓練データ入力部として機能する。
【００７４】
続いて処理部１００は、人工知能の関数における重み等のパラメータを計算し、訓練済みの人工知能モデルを構築する（ステップＳ１３）。人工知能を訓練することには、バリデーション処理、汎化処理等を含んでいてもよい。バリデーション処理、汎化処理は、ホールドアウト法、クロスバリデーション法、ＡＩＣ（Ａｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ  Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ／Ａｋａｉｋｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）、ＭＤＬ  （Ｍｉｎｉｍｕｍ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｌｅｎｇｔｈ）、ＷＡＩＣ  （Ｗｉｄｅｌｙ Ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉｏｎ）等を例示することができる。また、人工知能が行列分解をアルゴリズムに含む場合には、上記２−２．（１）で説明した行列Ｐと行列Ｒを使って、Ｒ≒ＰＳとなるように行列Ｓの各要素を計算する。このとき処理部１００は、訓練済み人工知能生成部として機能する。
【００７５】
そして、処理部１００は、訓練済みの人工知能モデルを記憶する（ステップＳ１４）。前記記憶は、装置１０の補助記憶部１０４又はクラウド上に保存する。人工知能が行列分解をアルゴリズムに含む場合には、行列Ｓの各要素が人工知能モデルとして記憶される。
【００７６】
本態様で使用される人工知能として好ましくは、ＳＶＭ、Ｖｉｓｉｂｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ、行列分解の関数を含む人工知能である。
【００７７】
図１２は、一度訓練した人工知能を更新する処理を示す。
ユーザによる入力部１１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部１００は、例えば補助記憶部１０４に記憶されている訓練済みの人工知能を主記憶部１０２に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信Ｉ／Ｆ１０５を介して、ネットワーク等から人工知能をダウンロードして、主記憶部１０２に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部１００は、クラウド上に保存されている人工知能にアクセスしてもよい。
【００７８】
処理部１００は、人工知能に上記２−２．（１）で説明したバイオマーカーの挙動を示すデータ群とヒトの作用のデータとを紐付けた訓練データのセットを取得する（ステップＳ３１）。
【００７９】
次に処理部１００は、訓練済みの人工知能モデルに入力する（ステップＳ３２）。
【００８０】
処理部１００は、人工知能の関数における重み等のパラメータを再計算し人工知能モデルを更新する（ステップＳ３３）。人工知能の更新には、上記と同様にバリデーション処理、汎化処理等を含んでいてもよい。また、ステップ３２〜ステップ３３は、新たな既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの変動データと、ヒトおける既存物質の作用のデータを使用するだけでなく、例えばステップＳ３１で取得した新たなデータを用いた、バリデーション処理、汎化処理等であってもよい。
【００８１】
処理部１００は、ステップＳ３３において、他の更新データがないか確認し、更新データがある場合（ＹＥＳ）には、ステップ３１に戻り、再度更新処理を行う。ステップＳ３３において、他の更新データがない場合（ＮＯ）には、ステップＳ３４に進み、更新された人工知能モデルを記憶する。
【００８２】
２−３．人工知能訓練システム
測定部３０は、次世代シーケンサー等のトランスクリプトーム解析装置を例示することができる。送信装置４０は、汎用コンピュータやサーバコンピュータであり得る。送信装置４０のハードウェアの構成は、装置１０と同様である。装置１０は、送信装置４０とネットワークを介して、有線又は無線で通信する。
【００８３】
３．ヒトにおける被験物質の作用の予測１
本態様では、上記２．で訓練された人工知能モデルを使用して、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群から、ヒトにおける被験物質の作用を予測する。
【００８４】
３−１．予測装置
予測装置２０（以下、装置２０ともいう）は、少なくとも処理部２０１と記憶部を備える。記憶部は、主記憶部２０２及び／又は補助記憶部２０４から構成される。予測装置２０の構成、及びハードウェアの構成は、訓練装置１０と同様であるので、上記２−１．における図６及び図７を用いた訓練装置１０の説明はここに援用される。装置２０と装置１０は、一体であってもよい。
【００８５】
ただし本項においては、上記２−１．に記載されている装置１０を装置２０、処理部１０１を処理部２０１、主記憶部１０２を主記憶部２０２、ＲＯＭ１０３をＲＯＭ２０３と、補助記憶部１０４を補助記憶部２０４、通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０５を通信インタフェース（Ｉ／Ｆ）２０５、入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０６を入力インタフェース（Ｉ／Ｆ）２０６、出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）１０７を出力インタフェース（Ｉ／Ｆ）２０７、メディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）１０８をメディアインターフェース（Ｉ／Ｆ）２０８、バス１０９をバス２０９、入力部１１１を入力部２１１、出力部１１２を出力部２１２と、記憶媒体１１３を記憶媒体２１３と読み替えるものとする。
【００８６】
３−２．予測装置の第１の動作
予測装置２０は、後述するコンピュータプロブラムをアプリケーションソフトとして処置部が実行することにより、第１の予測装置２０としての機能を実現する。
図１３のフローチャートを用いて、第１の予測を行うための装置１４の動作を説明する。
【００８７】
ユーザによる入力部２１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部２００は、例えば補助記憶部２０４に記憶されている訓練済みの人工知能を主記憶部２０２に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信Ｉ／Ｆ２０５を介して、ネットワーク等から訓練済みの人工知能をダウンロードして、主記憶部２０２に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部２００は、クラウド上に保存されている訓練済みの人工知能にアクセスしてもよい。
【００８８】
処理部２００は、訓練済みの人工知能に被験物質を動物に投与した時の複数の各器官におけるバイオマーカーの変動を示すデータ群を取得する（ステップＳ５１）。取得された訓練データは、補助記憶部２０４若しくは主記憶部２０２に記憶される。このとき処理部２００は、被験データ取得部として機能する。被験物質を動物に投与した時の複数の各器官におけるバイオマーカーの変動を示すデータ（被験データとも言う）の群は、あらかじめ測定部３０から直接又はネットワーク等を介して取得され、例えば補助記憶部２０４、主記憶部２０２に、あるいはクラウド上に存在するサーバ等の記憶装置に記憶されてもよい。また、予測時に、測定部３０から直接又はネットワーク等を介して取得されてもよい。訓練データが標準化や次元削減処理を行われている場合には、被験データも同様の処理を施すことが好ましい。また、被験データの器官−遺伝子の組み合わせの列方向の並びは、訓練データと同じであることが好ましい。
【００８９】
処理部２００は、ステップＳ５１で取得した被験データを訓練済みの人工知能に入力し、被験物質のヒトにおける作用を予測する（ステップＳ５２）。このとき処理部２００は、訓練データ予測部として機能する。被験データの訓練済みの人工知能への入力は、人工知能がＳＶＭ、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、ＡｄａＢｏｏｓｔ、Ｃ４．５、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰等である場合、１つの作用に対して１つの訓練済み人工知能が対応するため、すべての作用を予測する場合には、被験データをそれぞれの訓練済みの人工知能に入力する必要がある。また、人工知能がニューラルネットワークである場合は、１つの被験データを１つの訓練済みのニューラルネットワークに入力することにより、複数の作用を予測できる。行列分解を基本とする人工知能の場合には、行列Ｒ≒ＰＳの関係が成り立つことから、訓練により計算された行列Ｓと、被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群の行列データである行列Ｐを使用して、行列Ｒの要素を予測することができる。予測された行列Ｒを行列Ｒ’とする。行列Ｒ’において要素の値が、例えば０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上である列ラベルの適応症を被験物質の適応症と推定することができる。
【００９０】
処理部２００は、ステップＳ５３に予測結果を出力部２１２に出力する。また、処理部２００は予測結果を例えば補助記憶部２０４、主記憶部２０２に、あるいは通信Ｉ／Ｆ２０５を介して、ネットワークを介して、クラウド上に存在するサーバ等の記憶装置に記憶してもよい。
【００９１】
ここで、ドラッグリポジショニングを行う場合には、行列分解をアルゴリズムとする人工知能を使用することが好ましい。また、副作用、薬物動態を予測する場合には、ＳＶＭを用いることが好ましい。
【００９２】
４．ヒトにおける被験物質の作用の予測２
予測装置２０は、後述するコンピュータプロブラムをアプリケーションソフトとして処置部が実行することにより、既存物質の新規な作用を予測するための第２の予測装置２０としての機能を実現する。予測装置２０は、ドラッグリポジショニングを行う装置であるともいえる。また、予測装置２０は、予測を補助するための装置としても機能する。
【００９３】
ユーザによる入力部２１１からの処理開始の入力を受け付けて、処理部２００は、例えば補助記憶部２０４に記憶されている人工知能を主記憶部２０２に一時的に呼び出す。あるいは、処理部は、通信Ｉ／Ｆ２０５を介して、ネットワーク等から人工知能をダウンロードして、主記憶部２０２に一時的に記憶する。また、他の態様として、処理部２００は、クラウド上に保存されている人工知能にアクセスしてもよい。前記人工知能は、行列分解の関数を含むものが好ましい。行列分解の関数を含む人工知能は、上記２．人工知能モデルの訓練で説明した通りである。
【００９４】
処理部２００は、複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるバイオマーカーの挙動を示すデータ群と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群を取得する（ステップＳ６１）。取得されたデータ群は、補助記憶部２０４若しくは主記憶部２０２に記憶される。このとき処理部２００は、データ取得部として機能する。バイオマーカーの挙動を示すデータ群は、あらかじめ測定部３０から直接又はネットワーク等を介して取得され、例えば補助記憶部２０４、主記憶部２０２に、あるいはクラウド上に存在するサーバ等の記憶装置に記憶されてもよい。また、予測時に、測定部３０から直接又はネットワーク等を介して取得されてもよい。前記データは標準化や次元削減処理を施されていてもよい。前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群は、ネットワーク等を介して取得され、例えば補助記憶部２０４、主記憶部２０２に、あるいはクラウド上に存在するサーバ等の記憶装置に記憶されてもよい。処理部２００は、バイオマーカーの挙動を示すデータ群を記憶する際に行列Ｒを構築し記憶する。また、処理部２００は、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群を記憶する際に、行列Ｐを構築し記憶する。
【００９５】
処理部２００は、ユーザからの入力部２１１への処理開始の入力を受け付け、ステップＳ６１で記憶した、行列Ｒと行列Ｐを人工知能に入力する（ステップＳ６２）。このとき処理部２００は、データ入力部として機能する。
【００９６】
次に処理部２００は、行列分解により行列Ｒと行列Ｐとから、Ｒ≒ＰＳの関係より、行列Ｓを算出する。行列Ｓの列ラベルの配列は行列Ｒの列ラベルの配列に対応する（ステップＳ６３）。さらに行列Ｐと算出された行列Ｓにより、行列Ｒを再構成し、この再構成された行列をＲ’とする。（ステップＳ６４）このとき、処理部２００は、行列Ｓと行列Ｒ’の算出部として機能する。
【００９７】
次に処理部２００は、行列Ｒ’の興味領域内の要素の値が基準値以上であるかを判定する（ステップＳ６５）。ここで興味領域は、行例Ｒ’の一部又は全部であり、ユーザが、新しい作用を検索したいと考える物質の要素を含む領域である。好ましくは、行列Ｒにおいて、適応があることを意味する「１」が付されていない領域である。このとき、処理部２００は、値判定部として機能する。
【００９８】
行列Ｒ’において、基準値は、例えば０．５以上、０．６以上、０．７以上、０．７５以上、０．８以上、０．８５以上、０．９以上、０．９５以上である。
【００９９】
処理部２００は、ステップＳ６５において要素の値が基準値以上である場合（「Ｙｅｓ」の場合）には、ステップＳ６６に進む。ステップＳ６６において、処理部２００は。基準値以上の要素を示唆する。行列Ｒ’の配列は、行列Ｒの配列に対応しているため、処理部２００は、行列Ｒにおいて、「１」が付されておらず、行列Ｒ’において、要素が基準値以上である行列の箇所を、行列Ｒ’を出力部（例えば表示部）に表示する際に、ラベル、セル、及び／又は文字の色を変える等して、示唆することができる。このとき、処理部２００は、要素示唆部として機能する。
【０１００】
また、処理部２００は、図示しないが、興味領域の要素が基準値以上のセルについて、そのセルの列ラベルに示される適応症をそのセルの行ラベルに示される物質の新たな適応症の候補として出力してもよい。
【０１０１】
処理部２００は、ステップＳ６７において、ステップＳ６６で示唆された情報又は適応症の候補を結果としてプリンター等の出力部２１２に出力してもよい。
【０１０２】
処理部２００は、ステップＳ６５で、要素の値が基準値以上でない場合（「ＮＯ」の場合）には処理を終了するか、ステップＳ６７で要素がないことを結果として出力してもよい。
【０１０３】
５．コンピュータプログラム
５−１．訓練データ生成プログラム
本開示のある態様は、訓練データ生成プログラムに関する。具体的には上記２−２．で述べたステップＳ１〜Ｓ４、ステップＳ１１〜Ｓ１４、ステップＳ１〜Ｓ４及びステップＳ３１〜３５、又はステップＳ１１〜Ｓ１４及びステップＳ３１〜３５を含む処理をコンピュータで実行させることにより、コンピュータを訓練装置１０として機能させるコンピュータプログラムである。
２−２．予測プログラム
【０１０４】
本開示のある態様は、予測プログラムに関する。具体的には上記３−２．で述べたステップＳ５１〜Ｓ５３又はステップＳ６１〜６７を含む処理をコンピュータで実行させることにより、コンピュータを予測装置２０として機能させるコンピュータプログラムである。
５．コンピュータプログラムを記憶した記憶媒体
【０１０５】
本開示のある態様は、上記訓練データ生成プログラム及び／又は予測プログラムを記憶した記憶媒体に関する。前記コンピュータプログラムは、ハードディスク、フラッシュメモリ等の半導体メモリ素子、光ディスク等の記憶媒体に記憶される。また前記コンピュータプログラムは、クラウドサーバ等のネットワークで接続可能な記憶媒体に記憶されていてもよい。コンピュータプログラムは、ダウンロード形式の、又は記憶媒体に記憶されたプログラム製品であってもよい。
【０１０６】
前記記憶媒体へのプログラムの記憶形式は、前記提示装置が前記プログラムを読み取り可能である限り制限されない。前記記憶媒体への記憶は、不揮発性であることが好ましい。
【０１０７】
実験例Ｉ．薬物投与マウスにおける遺伝子発現解析
Ｉ−１．薬物投与マウスの作成、および遺伝子発現解析
（１）医薬品投与
・アリピプラゾール投与
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より、アリピプラゾールを購入した。１０ｍｇのアリピプラゾールを、２００ｍＬの０．５ｗ／ｖ％  メチルセルロース（Ｗａｋｏ社）と混合し、投与に用いた。
【０１０８】
１１週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ  Ｊｃｌマウスに、上記アリピプラゾール溶液を単回、腹腔内投与した（投与用量は０．３ｍｇ／ｋｇ。投与容量は６ｍＬ／ｋｇ）。投与から２時間後に、器官又は組織を摘出した。
・エンパグリフロジン投与
【０１０９】
Ｔｏｒｏｎｔｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社より、エンパグリフロジン（ＥＭＰＡ）を購入した。５０ｍｇのエンパグリフロジンを２５ｍＬの０．５ｗ／ｖ％  メチルセルロースと混合し、投与に用いた。
【０１１０】
１０週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ  ＣｒＳｌｃマウスに、上記エンパグリフロジン溶液とフィーディングニードルを用い、１日１回、毎日、２週間経口投与した（投与用量は１０ｍｇ／ｋｇ。投与容量は１０ｍＬ／ｋｇ）。初回投与から２週間後に、器官又は組織を摘出した。
【０１１１】
・クロザピン投与
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より、クロザピンを購入した。
２５ｍｇのクロザピンを、１ｍＬの酢酸に溶かした。１２０μＬの溶かしたクロザピン酢酸溶液を、５４ｍＬの生理食塩水と混合し、１Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを６に調整後、投与に用いた。
【０１１２】
１１週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ  Ｊｃｌマウスに、上記クロザピン溶液を単回、皮下投与した（投与用量は０．３ｍｇ／ｋｇ。投与容量は６ｍＬ／ｋｇ）。投与から２時間後に、器官又は組織を摘出した。
【０１１３】
・シスプラチン投与
Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ社より、ブリプラチン注（１０ｍｇ／２０ｍＬ）を購入した。
１１週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ  Ｊｃｌマウスに、ブリプラチン注を単回、腹腔内投与した（投与用量は２０ｍｇ／ｋｇ。投与容量は４０ｍＬ／ｋｇ）。投与から３日後に、器官又は組織を摘出した。
【０１１４】
・テリパラチド投与
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社より、Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  Ｆｒａｇｍｅｎｔ  １−２４  Ｈｕｍａｎ（テリパラチド）を購入した。０．２ｍｇのテリパラチドを、２００ｕＬのＵｌｔｒａｐｕｒｅ  Ｗａｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で溶解後、５ｕＬを１．５ｍＬチューブに分注し、−８０度に保存した。−８０度に保存した５μＬのテリパラチドを常温に融解し、９９５ｕＬの生理食塩水と混合し、投与に用いた。
【０１１５】
１０週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ  ＣｒＳｌｃマウスに、上記テリパラチド溶液を１日１回、毎日、４週間皮下投与した（投与用量は４０μｇ／ｋｇ。投与容量は８ｍＬ／ｋｇ）。初回投与から４週間後に、器官又は組織を摘出した。
【０１１６】
・レパーサ投与
アステラス製薬より、レパーサ皮下注（１４０ｍｇ/ｍＬ）を購入した。９８５．６μＬの生理食塩水に、１４．４μＬのレパーサ皮下注を混合し、投与に用いた。
【０１１７】
１１週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ  Ｊｃｌマウスに、上記レパーサ溶液を１０日に１回、４週間、皮下投与した（投与用量は１０ｍｇ／ｋｇ。投与容量は５ｍＬ／ｋｇ）。初回投与から４週間後に、器官又は組織を摘出した。
【０１１８】
・医薬品非投与（野生型マウス）
１１週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｎ  Ｊｃｌマウスから器官又は組織を摘出した。
【０１１９】
（２）器官又は組織の摘出
投与期間が完了したマウスを、無麻酔下にて頸椎脱臼にて安楽死させ、以下の手順で器官又は組織を摘出した。
【０１２０】
安楽死を確認したマウスに７０％エタノールを噴射し、頚部を切断した。
喉頭部の皮膚を切開し、唾液腺を摘出した。唾液腺から、舌下腺、顎下腺を取り除き、残った耳下腺を１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１２１】
耳下腺を摘出後、気管上の筋肉を取り除き、甲状腺左右一対を１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１２２】
頭部上部の皮膚を切開し、頭蓋骨を露出させ、摘出した。摘出した頭蓋骨に付着している組織、筋肉を切り落とした後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１２３】
脳を頭部から摘出後、嗅球を取り除き、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１２４】
頭部に残っている脳下垂体をピンセットで潰さないように慎重に取り出し、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１２５】
左右の眼球を取り出し、視神経、筋肉を取り除いた後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１２６】
腹部を開腹後、膵臓を速やかに摘出し、周辺組織を取り除いた後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１２７】
左右の副腎を摘出後、周辺脂肪を取り除き、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１２８】
左腎を摘出後、腎動静脈、周辺脂肪、皮膜を取り除き、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１２９】
脾臓を摘出後、周辺組織、特に膵臓を注意深く取り除いた後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３０】
肝臓の左葉（最も大きい一葉）を摘出し、半分に切断後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３１】
胃を噴門部と幽門部から摘出し、周辺脂肪と膵臓を注意深く取り除いた後、ハサミで切断し、胃内部を露出した。胃内容物を常温のＰＢＳで３回洗浄除去後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３２】
空腸は、胃幽門部から７ｃｍ摘出し、幽門部直下２ｃｍを除いた。周辺脂肪を除き、ハサミで切断し、腸内部を露出した。腸内容物を常温のＰＢＳで３回洗浄除去後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３３】
回腸は、盲腸側から７ｃｍ摘出後、周辺脂肪を除き、ハサミで切断し、腸内部を露出した。腸内容物を常温のＰＢＳで３回洗浄除去後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３４】
大腸は、直腸側から５ｃｍ摘出後、周辺脂肪を除き、ハサミで切断し、腸内部を露出した。腸内容物を常温のＰＢＳで３回洗浄除去後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３５】
胸部を開胸し、胸腺、心臓、肺をまとめて取り出した。胸腺を摘出し、血液、周囲組織、脂肪を取り除いた後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３６】
心臓と肺を分け、心臓を摘出した。対になっている心耳を切らないように、心膜、大動脈、大静脈、肺動脈、肺静脈を取り除いた。心臓を縦半分に切断後、心耳、心臓内の血液を除去し、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３７】
肺の左葉１枚を摘出し、気管、血管、血液を除去後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３８】
胸部下降大動脈を摘出し、周辺組織を慎重に取り除いた後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１３９】
大腿四頭筋（骨格筋）を左大腿骨から摘出し、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１４０】
左大腿骨を取り出し、筋肉をメスでそぎ落とし、大腿骨の両端をはさみで切断した。
【０１４１】
セルストレイナー（Ｐｏｒｅ  ｓｉｚｅ  ４０ｕｍ、ＣＯＲＮＩＮＧ社）を５０ｍＬチューブにセットし、５ｍＬのシリンジと２６Ｇのニードルを使用して、セルストレイナーの上に、大腿骨の端から３ｍＬのＰＢＳで骨髄を流し出した。両端から流し終えたら、４度、１，５００ｒｐｍで５分間遠心した。遠心終了後、上清をピペットで除いた。
【０１４２】
５００ｕＬの氷上ＰＢＳを加え、ピペッティングで撹拌後、４度、１，５００ｒｐｍで５分間遠心した。遠心終了後、上清を取り除き、１ｍＬのＴＲＩｚｏｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＴＲＩｚｏｌ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）を加え、撹拌し、１．５ｍＬチューブに移し液体窒素で凍結した。
【０１４３】
左側の精巣上体周囲脂肪を、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１４４】
左側の精巣を摘出し、周囲脂肪を除去後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１４５】
背側（肩甲骨周辺）を剃毛後、皮膚を摘出した。脂肪、筋肉を除去後、１．５ｍＬチューブに採取し、液体窒素で凍結した。
【０１４６】
上記２４器官又は組織採取完了後、−８０度にて保存した。
【０１４７】
（３）ＲＮＡ抽出
凍結保存された各器官又は組織から、以下の手順でＲＮＡを抽出した。
ｉ．器官又は組織の粉砕
膵臓、頭蓋骨、肝臓および皮膚は、乳棒と乳鉢を使い、液体窒素中で粉砕した。
粉砕したサンプルを、速やかにＴＲＩｚｏｌ中に移し、ＰＴ１０−３５  ＧＴ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社）にてホモジナイズした。脳は、ＴＲＩｚｏｌ中に移し、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒにてホモジナイズした。
粉砕に使用したＴＲＩｚｏｌ量と、抽出に使用したサンプル量を下記表１に示す。
【０１４８】
【表１】
2020017239.tif 000003
【０１４９】
脳下垂体、副腎、甲状腺、脾臓、胸腺、心臓、肺、胸部下降大動脈、骨格筋、精巣、精巣上体周囲脂肪、眼球、回腸、胃、空腸、大腸、腎臓、耳下腺は、ジルコニアビーズ（バイオメディカルサイエンス社）を用いて破砕した（下記テーブル参照）。
【０１５０】
破砕には、１種類のジルコニアビーズ（１．５ｍｍビーズ  ５０個）、又は３種類のジルコニアビーズ（１．５ｍｍビーズ  ５０個、３ｍｍ  ビーズ５個、５ｍｍビーズ  ２個）が入った破砕用チューブ（バイオメディカルサイエンス社）に、１ｍＬのＴＲＩｚｏｌを入れ、氷上に用意した。器官を、ＴＲＩｚｏｌとジルコニアビーズの入った破砕用チューブに入れ、セルデストロイヤーＰＳ２０００（バイオメディカルサイエンス社）にてホモジナイズした（４，２６０ｒｐｍ、４℃、４５秒を２回）。破砕後、ＴＲＩｚｏｌ量を２ｍＬにスケールアップした器官は、粉砕したサンプルとビーズを１５ｍＬのチューブに移し、１ｍＬのＴＲＩｚｏｌを加え、攪拌した。
粉砕に使用したＴＲＩｚｏｌ量と、抽出に使用したサンプル量を下記表２に示す。
【０１５１】
【表２】
2020017239.tif 000004
【０１５２】
ＴＲＩｚｏｌ中に採取した骨髄は、−８０度冷凍庫より取り出し、常温に戻した。
【０１５３】
ｉｉ．ＲＮＡ抽出
ＴＲＩｚｏｌ中でホモジナイズされたサンプルを室温で５分間、静置した。
１ｍＬのＴＲＩｚｏｌに対して、０．２ｍＬのクロロホルムを加え、１５秒間激しくボルテックスした。攪拌後、３分間、室温で静置後、４度、１２，０００ｇで１５分間遠心した。遠心後、ＲＮＡを含む水層５００ｕＬを新しいチューブに回収し、等倍量（５００ｕＬ）の７０％エタノールを加え、攪拌した。ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社）と手順書に従い、サンプルからＲＮＡを抽出した。抽出したＲＮＡは、Ｎａｎｏｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社）にて濃度、純度及び収量の確認を行った。
【０１５４】
（４）ＲＮＡＳｅｑデータの取得
上記ＲＮＡ試料を使用して、ＲＮＡＳｅｑデータを以下の手順で取得した。Ａｇｉｌｅｎｔ  ２１００  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒ＜Ｇ２９３９Ａ＞（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）による濃度を測定し、品質を確認した。
【０１５５】
品質検定に合格したＴｏｔａｌ  ＲＮＡをテンプレートとして、ＳｕｒｅＳｅｌｅｃｔ  Ｓｔｒａｎｄ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ＲＮＡライブラリ調製キット（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）を用いて、次世代シークエンサー１５００用ライブラリを以下の工程に従い調製した。
【０１５６】
ａ．Ｔｏｔａｌ  ＲＮＡから、オリゴ（ｄＴ）磁性ビーズを用いて、Ｐｏｌｙ（Ａ＋）ＲＮＡ（＝ｍＲＮＡ）を回収
ｂ．ＲＮＡの断片化
ｃ．ｃＤＮＡ合成
ｄ．２本鎖ｃＤＮＡ合成
ｅ．末端修復、リン酸化、Ａテイル付加
ｆ．インデックス付アダプターのライゲーション
ｇ．１３サイクルＰＣＲ
ｈ．磁性ビーズによる精製
【０１５７】
塩基配列データは以下の工程に従い、ＨｉＳｅｑ１５００、ＨｉＳｅｑ２０００及びＨｉＳｅｑ２５００（ｉｌｌｕｍｉｎａ社）を使用し、Ｓｉｎｇｌｅ−Ｒｅａｄ法、５０ｂｐ塩基読み取りにより、取得した。
ａ．シーケンス試薬の添加
ｂ．１塩基伸長反応
ｃ．未反応塩基の除去
ｄ．蛍光シグナルの取り込み
ｅ．保護基と蛍光の除去
【０１５８】
ＨｉＳｅｑにおける増幅を、２Ｃｙｃｌｅ・・・３Ｃｙｃｌｅ・・・と繰り返し、５０Ｃｙｃｌｅまで実施した。
【０１５９】
（４）−１．１次データ解析
プログラムＣＡＳＡＶＡ  ｖｅｒ．１．８．２（ｉｌｌｕｍｉｎａ社）を用いて、得られたリードからＦＡＳＴＱファイルを作成した。
（４）−２．出力されたデータの２次解析
Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ１５００、ＨｉＳｅｑ２０００及びＨｉＳｅｑ２５００にて得られたＦＡＳＴＱファイルをローカルサーバー上にアップロードした。その後マウスゲノムマップ情報ｍｍ１０に各配列をマッピングするためにＴｏｐＨａｔ（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｃｂ．ｊｈｕ．ｅｄｕ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／ｔｏｐｈａｔ／ｉｎｄｅｘ．ｓｈｔｍｌ）  を用いて解析しＢＡＭファイルを得る。得られたＢＡＭファイルをｈｔｓｅｑ−ｃｏｕｎｔ（パラメータは−ｒがｐｏｓ、および−ｓがｎｏ）（ｈｔｔｐ：／／ｈｔｓｅｑ．ｒｅａｄｔｈｅｄｏｃｓ．ｉｏ／ｅｎ／ｍａｓｔｅｒ／ｃｏｕｎｔ．ｈｔｍｌ）  にて解析しそれぞれの転写物のアノテーション数をカウントした。
【０１６０】
（５）遺伝子の発現量の差の解析
遺伝子の発現量の差を定量するため、ＤＥＳｅｑ２  （Ｌｏｖｅ，  Ｍ．  Ｉ．，  Ｈｕｂｅｒ，Ｗ．＆Ａｎｄｅｒｓ，Ｓ．；Ｇｅｎｏｍｅ  ｂｉｏｌｏｇｙ  １５，５５０，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３０５９−０１４−０５５０−８（２０１４））にて解析を行った。ＤＥＳｅｑ２の入力はｈｔｓｅｑ−ｃｏｕｎｔの出力を用い、発現差は各薬物投与マウス（ｎ＝１）／野生型マウス（ｎ＝２）で比較を行った。薬物投与マウスのｈｔｓｅｑ−ｃｏｕｎｔの出力はｎ＝２あるので、ＤＥＳｅｑ２の出力としてｎ＝２の遺伝子発現変動量のｌｏｇ２  （ｆｏｌｄ）値を得た。
【０１６１】
（６）医薬品特異的な器官―遺伝子対の選択
全ての医薬品を投与した全器官における全遺伝子のＲＮＡＳｅｑデータ（ｌｏｇ２  （ｆｏｌｄ）値）をＷＧＣＮＡ（https://labs.genetics.ucla.edu/horvath/CoexpressionNetwork/Rpackages/WGCNA/）を用いて解析し、各遺伝子の発現差について、器官名と遺伝子名とに紐付けられた値の部分集合（モジュール）に分割した。分割した各モジュールについて、医薬品についての１−ｏｆ−Ｋ表現とのピアソンの相関係数を算出した。各医薬品について相関係数の絶対値が一番高いモジュールを選択し、選択されたモジュールに含まれる器官―遺伝子の組み合わせを後の処理で使用した。
【０１６２】
実験例ＩＩ．薬物投与マウスをヒト作用データの予測
ＩＩ−１．マウスＲＮＡＳｅｑデータとヒト副作用データを用いた機械学習モデルの構築、および予測
（１）マウスサンプルの複製・訓練用データ、テスト用データへの分割
ＷＧＣＮＡで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動（ｌｏｇ２（ｆｏｌｄ））データを上述の全医薬品分用意した（各医薬品につきｎ＝２）。各器官につきｎ＝２のデータがあり、そのうちどちらのデータを採用するかの自由度があるので、２４器官で構成されたデータは２２４通り＝１６７７７２１６通り構成され得る。そのうち２００個強の組み合わせでデータをサンプリングし、（２００個強のサンプル×６医薬品）×（ＷＧＣＮＡで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ）の次元を持つデータを行列形式で取得した。行列の例は図１１に示す。人工知能を訓練し、その汎化性能を定量するため、この行列を、ある一つの医薬品投与マウスのデータ（テスト用データ）とそれ以外の医薬品投与マウスのデータ（訓練用データ）の二つの行列に分割した。
【０１６３】
（２）ヒト副作用データの収集
（２）−１．Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ (https://clinicaltrials.gov/) に登録されている治験データから、対象医薬品についての副作用の発生情報を収集した。さらに（副作用の発生数）／（その薬を投与された患者数）の式を用いて各副作用の発生率を計算し、その値に応じて表３のようにスコア化した。各副作用を発生率のスコアと対応づけて訓練データとして用いた。
【０１６４】
【表３】
2020017239.tif 000005
【０１６５】
（２）−２．ＦＡＥＲＳ
ＦＡＥＲＳ(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/AdverseDrugEffects/ucm082193.htm) から２０１４Ｑ２〜２０１８Ｑ１までのａｄｖｅｒｓｅ  ｅｖｅｎｔ報告データをダウンロードした。さらに、マウスに投与した各医薬品について（ある副作用が報告された件数）／（その医薬品全体での副作用報告件数）の式を用いて各副作用の発生率をそれぞれ計算し、その値に応じて表４のようにスコア化した。それぞれの副作用はこのスコアの数値とリンクさせて訓練に使用した。
【０１６６】
【表４】
2020017239.tif 000006
【０１６７】
（３）マウスＲＮＡ−Ｓｅｑデータの前処理
（１）の訓練用データについて、平均が０、分散が１となるように標準化をかけた。標準化は、薬剤を投与したマウスと野生型マウスの各遺伝子の発現差を示す値がｘである時の１つの器官−遺伝子の組み合わせおける投与医薬品のすべてにおける発現差の平均値をｍ、標準偏差をｓとした時に（標準化された値）＝（ｘ−ｍ）／ｓの式にしたがって行うことができる。標準化されたすべての値について主成分分析（ＰＣＡ）で次元削減を行った。さらに同様の処理をテスト用データにも行った。
（４）ＳＶＭを用いた人工知能モデルの構築及び副作用の予測
人工知能モデルの構築及び予測には、R言語のLibSVM (https://www.csie.ntu.edu.tw/~cjlin/libsvm/) のラッパーである、「e1071」(https://www.rdocumentation.org/packages/e1071/versions/1.6-8)を使用した。
【０１６８】
（３）で作成した訓練用データ、（２）で作成したヒト副作用データを用いてＳＶＭを訓練し、訓練モデルを構築した。学習済みの訓練モデルに（３）のテスト用データを入力し、出力された予測スコアと実際の副作用のスコアとの比較定量を行った。
【０１６９】
（５）結果
図１５に各薬剤の実際の副作用のスコアと予測スコアの差を示す。各副作用について（予測スコア）から（実際のスコア）を差し引いた減算値を求めた。グラフは、予測を行った全副作用の件数に対する同じ減算値を示す副作用の件数の割合を示している。いずれの医薬品についても、（予測スコア）から（実際のスコア）との差が1スコア以下の副作用が９５％以上を占めた。このことから本開示に係る人工知能モデルは、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の器官におけるバイオマーカーの挙動から、前期比兼物質のヒトにおける作用を精度よく予測できることが示された。
【０１７０】
検討したいずれの薬剤についても精度よく予測可能であったが、比較的出願頻度の高い（実際のスコアが２又は３）の副作用についてみると、アリピプラゾールについては、下痢、眠気、急性心筋梗塞、急性呼吸不全、喘息、気管支炎、めまい、筋肉の衰弱等について、ＥＭＰＡについては、急性腎障害、心房細動、心不全、深部静脈血栓症、高血糖、高血圧、骨粗鬆症、膵炎等について、テリパラチドについては、認知障害、うつ病、糖尿病、虚血性脳卒中、精神状態変化、肺線維症、自殺念慮、自殺企図等についての予測精度が高かった。ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ及びＦＡＥＲＳの各副作用の実際のスコアと予測スコアとその差は、図３及び図４に示す。
【０１７１】
ＩＩ−２．マウスＲＮＡ−Ｓｅｑデータとヒト薬物動態データを用いた人工知能モデルの構築、および予測
（１）マウスサンプルの複製・訓練用データ、テスト用データへの分割
ＷＧＣＮＡで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動（ｌｏｇ２（ｆｏｌｄ））データを全医薬品分用意した（各医薬品につきｎ＝２）。各器官につきｎ＝２のデータがあり、そのうちどちらのデータを採用するかの自由度があるので、２４器官で構成されたデータは２２４通り＝１６７７７２１６通り構成され得る。そのうち２００個強の組み合わせでデータをサンプリングし、（２００個強のサンプル×６医薬品）×（ＷＧＣＮＡで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ）の次元を持つデータを行列形式で取得する。人工知能を訓練し、その汎化性能を定量するため、この行列を、ある一つの医薬品投与マウスのデータ（テスト用データ）とそれ以外の医薬品投与マウスのデータ（訓練用データ）の二つの行列に分割した。
【０１７２】
（２）ヒト薬物動態データの取得
Ｄｒｕｇｓ＠ＦＤＡ(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/)やＤＡＩＬＹＭＥＤ(https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/)から医薬品の添付文書を取得し、文書内に記述されている薬物動態パラメータを収集した。
【０１７３】
（３）マウスＲＮＡＳｅｑデータの前処理
（１）の訓練用データについて、ＩＩ−１．（３）で述べた方法にしたがって、平均が０、分散が１となるように標準化をかけ、ＰＣＡで次元削減を行った。さらに同様の処理をテスト用データにも行った。
【０１７４】
（４）ＳＶＭを用いた人工知能モデルの構築・予測
（３）で作成した訓練用データ、（２）で作成したヒト薬物動態パラメータを用いてＳＶＭを用いて学習させ、学習モデルを構築する。学習モデルに（３）のテスト用データを入力し、出力された薬物動態の値と実際の値との比較を行った。さらに、ｐｋＣＳＭ (http://biosig.unimelb.edu.au/pkcsm/) 及びＳｗｉｓｓＡＤＭＥ (http://www.swissadme.ch/) との医薬品の化学構造を基にした薬物動態パラメータ推定法との比較も行った。
【０１７５】
（５）ＳＶＭを用いた人工知能モデルの予測結果
バイオアベイラビリティについての予測結果を図１６に示す。縦軸はバイオアベイラビリティの値を０から１の範囲に換算して示す。黒バーは、実際に報告されているバイオアベイラビリティを示す。白バーは、本開示の予測結果を示す。網掛けバーは、ｐｋＣＳＭの予測結果を示す。斜線バーは、ＳｗｉｓｓＡＤＭＥの予測結果を示す。本開示の予測結果は、実際に報告されている結果と同等の結果を示した。従来の予測方法であるｐｋＣＳＭは、アリピプラゾールでは実際の報告されている結果と同程度であったが、ＥＭＰＡでは、予測精度が低下していた。ＳｗｉｓｓＡＤＭＥは、アリピプラゾール及びＥＭＰＡではとも予測精度は低かった。したがって、本開示の予測方法は、従来の方法と比較して高い予測精度を示し、また薬剤による予測精度のばらつきが少ないことが示された。また、ｐｋＣＳＭ及びＳｗｉｓｓＡＤＭＥは共に薬剤の化学構造に基づいて薬物動態を予測する。このため、レパーサ、テリパラチド等のペプチドを骨格とする薬剤については薬物動態等を予測することができなかった。これに対して本開示に係る予測方法は、薬剤の骨格によらず予測することできることが、本実験により示された。
【０１７６】
ＥＭＰＡの薬物分布の予測結果を図１７に示す。縦軸は薬剤分布の値（Ｌ／ｋｇ）を示す。黒バーは、実際に報告されている薬物分布を示す。白バーは、本開示の予測結果を示す。網掛けバーは、ｐｋＣＳＭの予測結果を示す。本開示に係る予測方法は、実際の報告と乖離しなかったが、ｐｋＣＳＭの予測結果は、実際の報告と大きく乖離した。
これらの結果から本開示に係る予測方法は、薬物動態を精度よく予測できると考えられた。
【０１７７】
（４）Ｖｉｓｉｂｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇを用いた人工知能モデルの構築・予測
（３）で作成した訓練用データ、（２）で作成したヒト薬物動態パラメータを用いてＶｉｓｉｂｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇに学習させ、学習モデルを構築する。学習モデルに（３）のテスト用データを入力し、出力された予測されたバイオアベイラビリティと実際のバイオアベイラビリティとの比較を行った。
【０１７８】
（５）Ｖｉｓｉｂｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇを用いた人工知能モデルの予測結果
図１８に示すように実際のバイオアベイラビリティの結果が０．８７であったのに対して、予測されたバイオアベイラビリティの値は０．７８５となり良好な予測値を得ることができた。このことからＳＶＭだけでなく他の人工知能を用いても予測が可能であることが示された。
【０１７９】
ＩＩ−３．マウスＲＮＡ−Ｓｅｑデータとヒト適応症を用いた機械学習モデルの構築、およびドラッグリポジショニング
（１）ＲＮＡ−Ｓｅｑ  データの前処理
ＷＧＣＮＡで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動（ｌｏｇ２（ｆｏｌｄ））データを全医薬品分用意し（各医薬品につきｎ＝２）、サンプル間での平均値をとる。すなわち、（６医薬品）×（ＷＧＣＮＡで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ）の次元を持つ行列ができる。この行列について、ＩＩ−１．（３）で述べた方法にしたがって、平均が０、分散が１となるように標準化し、ＰＣＡで次元削減を行ったものを人工知能モデル（Ｍａｔｒｉｘ  Ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ）を訓練するデータとした。
【０１８０】
（２）各医薬品の適応症の取得
Ｄｒｕｇｓ＠ＦＤＡ  からマウスへ投与した各医薬品の添付文書を取得し、そのうちの適応症  （Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）に記載されている疾患名を取得した。
【０１８１】
（３）人工知能モデルの構築、薬効の予測及びリポジショニング
（２）で取得した適応症のリストをもとに、（医薬品数）×（疾患数）の行列Ｒを作成する。このとき、その医薬品の添付文書の適応症に疾患名が記載されているばあいは対応する要素を１に、それ以外の要素は０にする。ここで、０の項目はその医薬品が対象の疾患に適応されるがどうか検討されていないものとみなす。この、行列Ｒの０の要素を推定することでドラッグリポジショニングシステムを構築した。ここで推定されたＲの要素の値が大きいほど、対応する医薬品が対応する疾患に適応で着る可能性が示唆される。
【０１８２】
実際に行列Ｒの０要素を推定するため、行列ＲにＭａｔｒｉｘ  ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎ  (http://www.dtic.mil/docs/citations/ADA439541) を適用した。Ｍａｔｒｉｘ  Ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎを適用すると、Ｒの０以外の要素を用いてＲ≒ＰＳとなる行列Ｐと行列Ｓが生成される。ＰＳ＝Ｒ’となる行列Ｒ‘の要素の値がＲの０要素の予測値となっている。ここで、行列Ｐは医薬品の性質を表現する行列、行列Ｓは疾患の性質を表現する行列とみなすことができる。通常のＭａｔｒｉｘ  Ｆａｃｔｏｒｉｚａｔｉｏｎでは、行列Ｐは行列ＳとともにデータＲから生成されるが、ここでは、Ｐとして、（１）で作成した入力データを使用することで、行列Ｓのみ生成を行った。具体的には、行列Ｒ、Ｐ、Ｓの要素をそれぞれ
【０１８３】
【数１】
2020017239.tif 000007
とすると、非零である
【０１８４】
【数２】
2020017239.tif 000008
について、目的関数
【０１８５】
【数３】
2020017239.tif 000009
を最小化するような行列Sの要素
【０１８６】
【数４】
2020017239.tif 000010
を求める。この目的関数を最小化するため、
【０１８７】
【数５】
2020017239.tif 000011
についての勾配をとると
【０１８８】
【数６】
2020017239.tif 000012
となるので、
【０１８９】
【数７】
2020017239.tif 000013
という式に従い、
【０１９０】
【数８】
2020017239.tif 000014
が収束するまで
【０１９１】
【数９】
2020017239.tif 000015
を
【０１９２】
【数１０】
2020017239.tif 000016
にアップデートし続けることで、行列Ｓの生成を行った。さらに、行列Ｐと生成された行列Ｓを用いて
【数１１】
2020017239.tif 000017
という式に従い、行列Ｒの再構成を行い、再構成された行列Ｒを行列Ｒ’とする。
行列Ｒ’の要素の値が対応するＲの０要素の予測値となっている。
【０１９３】
（４）結果
結果を図１９に示す。図１９Ａにおいて「１」はすでに薬効が報告されていることを示す。「０」は、薬効が確認されていないか、確認されていてもないことが報告されているものを示す。図１９Ｂは、本開示の予測方法による予測結果を示す。図１９Ａにおいて「１」を示す欄に対応する図１９Ｂの欄は、値が０．７より高い値を示した。このことから、本開示の予測方法は、公知の薬効を精度よく予測できることが示された。
【０１９４】
一方、図１９Ａにおいて「０」を示す欄に対応する図１９Ｂの欄は、一部を除き値が０．５より低い値を示した。しかし、アリピプラゾールについては、再発性自殺行動、自殺行動、統合失調性感情障害の欄が０．８９を示した。このことからアリピプラゾールは、これまで適応が報告されていない別の症状への有効性が示唆された。
このことから、本開示に係る予測方法は、ドラックリポジショニングの候補の選別に有用であることが示された。
【０１９５】
実験例ＩＶ．人工知能モデルを用いた各薬物動態パラメータの予測に重要な器官の選出
ＩＩＩ−１．ＳＶＭを用いた各薬物動態パラメータの予測に重要な器官の選出
（１）マウスサンプルの複製・訓練用データ、テスト用データへの分割
ＷＧＣＮＡで選択された器官―遺伝子についてのマウスの遺伝子発現変動（ｌｏｇ２（ｆｏｌｄ））データを全医薬品分用意する（各医薬品につきｎ＝２）。各器官につきｎ＝２のデータがあり、そのうちどちらのデータを採用するかの自由度があるので、２４器官で構成されたデータは２２４通り＝  １６７７７２１６通り構成され得る。そのうち２００個強の組み合わせでデータをサンプリングし、（２００個強のサンプル×６医薬品）×（ＷＧＣＮＡで選択された数万の器官―遺伝子の組み合わせ）の次元を持つデータを行列形式で取得した。人工知能を訓練し、その汎化性能を定量するため、この行列を、ある一つの医薬品投与マウスのデータ（テスト用データ）とそれ以外の医薬品投与マウスのデータ（訓練用データ）の二つの行列に分割した。
【０１９６】
（２）ヒト薬物動態データの取得
Ｄｒｕｇｓ＠ＦＤＡ (https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/)やDAILYMED (https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/)から医薬品の添付文書を取得し、文書内に記述されている薬物動態パラメータを収集した。
【０１９７】
（３）候補器官の選出
訓練用データとテスト用データについて、ある一つの器官についてのデータのみ抽出する。
【０１９８】
（４）マウスＲＮＡＳｅｑ  データの前処理
（３）で抽出された訓練用データについて、平均０分散１となるように標準化をかけ、ＰＣＡで次元削減を行ったものをＳＶＭへの入力データとする。さらに同様の処理をテスト用データにも行った。
【０１９９】
（５）ＳＶＭを用いた訓練及び予測
（４）で作成した訓練用データ、（２）で作成したヒト薬物動態パラメータでＳＶＭを訓練し、人工知能モデルを構築した。人工知能モデルに（４）のテスト用データを入力し、出力された予測スコアと実際の副作用のスコアとの誤差の定量を行った。
【０２００】
（６）器官（群）の選択
（３）〜（５）をすべての器官について繰り返し、一番誤差の少なかった器官を選択する。続いて、「すでに選択された器官＋選ばれなかった器官のうちの一つの器官」について（３）〜（５）を繰り返し、一番誤差の少なかった器官を追加で選択する。以上の手順をどの器官を追加しても誤差が減少しなくなるまで繰り返した。
【０２０１】
（７）結果
解析の結果、薬物動態を最もよく反映する器官は、回腸、精巣、脳であることが示された。このことから本開示の予測方法のために訓練された人工知能モデルを解析することにより、より予測にふさわしい器官を絞り込むことが可能であることが示された。
【符号の説明】
【０２０２】
１０  訓練装置
１００  処理部
１０５  通信Ｉ／Ｆ
２０  予測装置
２００  処理部
２０５  通信Ｉ／Ｆ
【図１】
2020017239.tif 000018
【図２】
2020017239.tif 000019
【図３−１】
2020017239.tif 000020
【図３−２】
2020017239.tif 000021
【図３−３】
2020017239.tif 000022
【図３−４】
2020017239.tif 000023
【図３−５】
2020017239.tif 000024
【図３−６】
2020017239.tif 000025
【図３−７】
2020017239.tif 000026
【図３−８】
2020017239.tif 000027
【図３−９】
2020017239.tif 000028
【図３−１０】
2020017239.tif 000029
【図３−１１】
2020017239.tif 000030
【図３−１２】
2020017239.tif 000031
【図３−１３】
2020017239.tif 000032
【図３−１４】
2020017239.tif 000033
【図３−１５】
2020017239.tif 000034
【図３−１６】
2020017239.tif 000035
【図３−１７】
2020017239.tif 000036
【図３−１８】
2020017239.tif 000037
【図３−１９】
2020017239.tif 000038
【図３−２０】
2020017239.tif 000039
【図３−２１】
2020017239.tif 000040
【図３−２２】
2020017239.tif 000041
【図３−２３】
2020017239.tif 000042
【図３−２４】
2020017239.tif 000043
【図３−２５】
2020017239.tif 000044
【図３−２６】
2020017239.tif 000045
【図３−２７】
2020017239.tif 000046
【図３−２８】
2020017239.tif 000047
【図３−２９】
2020017239.tif 000048
【図３−３０】
2020017239.tif 000049
【図３−３１】
2020017239.tif 000050
【図３−３２】
2020017239.tif 000051
【図３−３３】
2020017239.tif 000052
【図３−３４】
2020017239.tif 000053
【図３−３５】
2020017239.tif 000054
【図３−３６】
2020017239.tif 000055
【図３−３７】
2020017239.tif 000056
【図３−３８】
2020017239.tif 000057
【図３−３９】
2020017239.tif 000058
【図３−４０】
2020017239.tif 000059
【図３−４１】
2020017239.tif 000060
【図３−４２】
2020017239.tif 000061
【図３−４３】
2020017239.tif 000062
【図３−４４】
2020017239.tif 000063
【図３−４５】
2020017239.tif 000064
【図３−４６】
2020017239.tif 000065
【図３−４７】
2020017239.tif 000066
【図３−４８】
2020017239.tif 000067
【図３−４９】
2020017239.tif 000068
【図３−５０】
2020017239.tif 000069
【図３−５１】
2020017239.tif 000070
【図４−１】
2020017239.tif 000071
【図４−２】
2020017239.tif 000072
【図４−３】
2020017239.tif 000073
【図４−４】
2020017239.tif 000074
【図４−５】
2020017239.tif 000075
【図４−６】
2020017239.tif 000076
【図４−７】
2020017239.tif 000077
【図４−８】
2020017239.tif 000078
【図４−９】
2020017239.tif 000079
【図４−１０】
2020017239.tif 000080
【図４−１１】
2020017239.tif 000081
【図４−１２】
2020017239.tif 000082
【図４−１３】
2020017239.tif 000083
【図４−１４】
2020017239.tif 000084
【図４−１５】
2020017239.tif 000085
【図４−１６】
2020017239.tif 000086
【図４−１７】
2020017239.tif 000087
【図４−１８】
2020017239.tif 000088
【図４−１９】
2020017239.tif 000089
【図４−２０】
2020017239.tif 000090
【図４−２１】
2020017239.tif 000091
【図４−２２】
2020017239.tif 000092
【図４−２３】
2020017239.tif 000093
【図４−２４】
2020017239.tif 000094
【図４−２５】
2020017239.tif 000095
【図４−２６】
2020017239.tif 000096
【図４−２７】
2020017239.tif 000097
【図４−２８】
2020017239.tif 000098
【図４−２９】
2020017239.tif 000099
【図４−３０】
2020017239.tif 000100
【図４−３１】
2020017239.tif 000101
【図４−３２】
2020017239.tif 000102
【図４−３３】
2020017239.tif 000103
【図４−３４】
2020017239.tif 000104
【図４−３５】
2020017239.tif 000105
【図４−３６】
2020017239.tif 000106
【図４−３７】
2020017239.tif 000107
【図４−３８】
2020017239.tif 000108
【図４−３９】
2020017239.tif 000109
【図４−４０】
2020017239.tif 000110
【図４−４１】
2020017239.tif 000111
【図４−４２】
2020017239.tif 000112
【図４−４３】
2020017239.tif 000113
【図４−４４】
2020017239.tif 000114
【図４−４５】
2020017239.tif 000115
【図４−４６】
2020017239.tif 000116
【図４−４７】
2020017239.tif 000117
【図４−４８】
2020017239.tif 000118
【図４−４９】
2020017239.tif 000119
【図４−５０】
2020017239.tif 000120
【図４−５１】
2020017239.tif 000121
【図４−５２】
2020017239.tif 000122
【図４−５３】
2020017239.tif 000123
【図４−５４】
2020017239.tif 000124
【図４−５５】
2020017239.tif 000125
【図４−５６】
2020017239.tif 000126
【図４−５７】
2020017239.tif 000127
【図４−５８】
2020017239.tif 000128
【図４−５９】
2020017239.tif 000129
【図４−６０】
2020017239.tif 000130
【図４−６１】
2020017239.tif 000131
【図４−６２】
2020017239.tif 000132
【図４−６３】
2020017239.tif 000133
【図４−６４】
2020017239.tif 000134
【図５】
2020017239.tif 000135
【図６】
2020017239.tif 000136
【図７】
2020017239.tif 000137
【図８】
2020017239.tif 000138
【図９】
2020017239.tif 000139
【図１０】
2020017239.tif 000140
【図１１】
2020017239.tif 000141
【図１２】
2020017239.tif 000142
【図１３】
2020017239.tif 000143
【図１４】
2020017239.tif 000144
【図１５】
2020017239.tif 000145
【図１６】
2020017239.tif 000146
【図１７】
2020017239.tif 000147
【図１８】
2020017239.tif 000148
【図１９】
2020017239.tif 000149
【手続補正書】
【提出日】平成30年8月8日(2018.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
【図１】本開示に係る予測方法の概要を説明する図である。
【図２】従来法と本開示に係る予測方法の対比を示す図である。図２Ａは従来法の概要を示す。図２Ｂは本開示に係る予測方法の概要を示す。
【図３】ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖから収集可能な副作用の例を示す。
【図４】ＦＡＥＲＳから収集可能な副作用の例を示す。
【図５】Ｄｒｕｇｓ＠ＦＤＡ及びＤＡＩＬＹＭＥＤから収集可能な薬物動態の例を示す。
【図６】Aは訓練装置及び予測装置の構成例を示す。Bは人工知能訓練システムの構成例を示す。
【図７】訓練装置及び予測装置のハードウェアの構成例を示す。
【図８】バイオマーカーの挙動を示すデータの例を示す。
【図９】ヒトにおける作用を示すデータの例を示す。Aは、作用が約ずつ動態である場合、Bは作用が副作用である場合、Cは、作用が適用症である場合を示す。
【図１０】人工知能の訓練方法の流れを示すフローチャートである。
【図１１】人工知能の訓練方法の流れを示すフローチャートである。
【図１２】訓練済みの人工知能の更新方法の流れを示すフローチャートである。
【図１３】ヒトにおける作用の予測方法の流れを示すフローチャートである。
【図１４】ヒトにおける作用の予測方法の流れを示すフローチャートである。
【図１５】ヒトにおける副作用の予測結果と実際のスコアとの差を示すグラフである。
【図１６】Bioavailabilityの予測結果を示す。
【図１７】Drug Distributionの予測結果を示す。
【図１８】Visible Machine Learningを用いたBioavailabilityの予測結果を示す。
【図１９】ドラッグリポジショニングの例を示す。Aは、既に知られている薬効を示す。Bは、予測された薬効を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月11日(2019.1.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用を示すデータとを訓練データとして使用し人工知能を訓練することを含む、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の異なる器官であって、訓練データの作成時に採取された器官と同じ複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動から前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための人工知能モデルの訓練方法。
【請求項２】
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群が、前記既存物質のヒトにおける作用ごとに対応づけられる、請求項１に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項３】
前記人工知能が、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、協調フィルタリング、又はＶｉｓｉｂｌｅ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇである、請求項１又は２に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項４】
前記人工知能モデルから出力される値が、各作用との関連の強さに応じたスコアで表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項５】
前記スコアが少なくとも２つの分位で示される、請求項４に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項６】
前記作用が前記既存物質の副作用、薬物動態、及び適応症よりなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項７】
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を取得する工程と、
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する工程と、
を含む、ヒトにおける被験物質の作用の予測方法。
【請求項８】
前記被験物質が、既存物質であり、前記作用が前記既存物質の新規の適応症である、請求項７に記載の予測方法。
【請求項９】
処理部を備えたヒトにおける被験物質の作用を予測するための予測装置であって、
前記処理部は、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を取得し、
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、
前記予測装置。
【請求項１０】
ヒトにおける被験物質の作用を予測するためのコンピュータプログラムであって、
前記予測プログラムは、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を取得するステップと、
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するステップと、
を含む処理をコンピュータに実行させる、予測プログラム。
【請求項１１】
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を送信する送信装置と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置と、
を備えた前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための予測システムであって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、
前記予測システム。
【請求項１２】
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を送信する送信装置を準備する工程と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置を準備する工程と、
を含むヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測システムの構築方法であって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、
前記予測システムの構築方法。
【請求項１３】
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能に入力することと、
前記人工知能により新たな行列を構築することと、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆することと、
を含む、被験物質のヒトにおける未知の作用の予測を補助する方法。
【請求項１４】
処理部を備えた被験物質のヒトにおける未知の作用を予測することを補助する装置であって、
前記処理部は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能に入力し、
前記人工知能により新たな行列を構築し、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆する、
予測補助装置。
【請求項１５】
既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群の、前記既存物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための人工知能モデルの訓練データとしての使用。
【手続補正書】
【提出日】令和1年5月31日(2019.5.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用を示すデータとを訓練データとして人工知能モデルに入力し、人工知能モデルを訓練することを含む、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の異なる器官であって、訓練データの作成時に採取された器官と同じ複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動から前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための人工知能モデルの訓練方法。
【請求項２】
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群が、前記既存物質のヒトにおける作用ごとに対応づけられる、請求項１に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項３】
前記人工知能モデルが、サポートベクターマシン（ＳＶＭ）、リレバンスベクターマシン（ＲＶＭ）、ナイーブベイズ、ロジスティック回帰、ランダムフォレスト、フィードフォワードニューラルネットワーク、ディープラーニング、Ｋ近傍法、ＡｄａＢｏｏｓｔ、バギング、Ｃ４．５、カーネル近似、確率的勾配降下法（ＳＧＤ）分類器、Ｌａｓｓｏ、リッジ回帰、Ｅｌａｓｔｉｃ  Ｎｅｔ、ＳＧＤ回帰、カーネル回帰、Ｌｏｗｅｓｓ回帰、マトリックス  フラクトリゼーション、ノンネガティブ  マトリックス  フラクトリゼーション、カーネル  マトリックス  フラクトリゼーション、内挿法、カーネルスムーサー、又は協調フィルタリングである、請求項１又は２に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項４】
前記人工知能モデルから出力される値が、各作用との関連の強さに応じたスコアで表される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項５】
前記スコアが少なくとも２つの分位で示される、請求項４に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項６】
前記作用が前記既存物質の副作用、薬物動態、及び適応症よりなる群から選択される少なくとも一種である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の人工知能モデルの訓練方法。
【請求項７】
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を取得する工程と、
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する工程と、
を含む、ヒトにおける被験物質の作用の予測方法。
【請求項８】
前記被験物質が、既存物質であり、前記作用が前記既存物質の新規の適応症である、請求項７に記載の予測方法。
【請求項９】
処理部を備えたヒトにおける被験物質の作用を予測するための予測装置であって、
前記処理部は、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を取得し、
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、
前記予測装置。
【請求項１０】
ヒトにおける被験物質の作用を予測するためのコンピュータプログラムであって、
前記予測プログラムは、
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を取得するステップと、
前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルにより、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するステップと、
を含む処理をコンピュータに実行させる、予測プログラム。
【請求項１１】
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を送信する送信装置と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置と、
を備えた前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための予測システムであって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、
前記予測システム。
【請求項１２】
被験物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群を送信する送信装置を準備する工程と、
前記送信装置とネットワークを介して接続された、ヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測装置を準備する工程と、
を含むヒトにおける前記被験物質の作用を予測するための予測システムの構築方法であって、
前記送信装置は、前記データ群を送信するための通信部を備え、
前記予測装置は、
処理部と、通信部を備え、
前記予測装置の通信部は、送信装置が送信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を受信し、
前記処理部は、前記予測装置の通信部が受信した前記トランスクリプトームの挙動を示すデータ群を、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法で訓練された訓練済みの人工知能モデルに入力し、前記訓練済みの人工知能モデルから、前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測する、
前記予測システムの構築方法。
【請求項１３】
ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能モデルに入力することと、
前記人工知能モデルにより新たな行列を構築することと、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆することと、
を含む、被験物質のヒトにおける未知の作用の予測を補助する方法。
【請求項１４】
処理部を備えた被験物質のヒトにおける未知の作用を予測することを補助する装置であって、
前記処理部は、ヒトにおける作用が既知である複数の既存物質を個別に投与した非ヒト動物から前記非ヒト動物ごとに採取された複数の異なる器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群の行列と、前記既存物質のヒトにおける既知の作用に関するデータ群の行列とを行列分解の関数を備える人工知能モデルに入力し、
前記人工知能モデルにより新たな行列を構築し、
新たな作用を検索する興味領域の要素が基準値以上である場合にそれを示唆する、
予測補助装置。
【請求項１５】
既存物質を投与した非ヒト動物から採取された複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動を示すデータ群と、前記既存物質ごとのヒトにおける既知の作用を示すデータとを、被験物質を投与した非ヒト動物の複数の異なる器官であって、訓練データの作成時に採取された器官と同じ複数の器官におけるトランスクリプトームの挙動から前記被験物質のヒトにおける１又は複数の作用を予測するための人工知能モデルに入力する訓練データとして使用する方法。