(57)【要約】【課題】自己凍結法により液状の被乾燥物を確実に凍結することができる凍結乾燥方法及び凍結乾燥装置を提供する。【解決手段】真空ポンプ３が接続された凍結乾燥室１内に、液状の被乾燥物Ｓを充填した容器４をセットし、被乾燥物を凍結させる凍結工程と、この凍結した被乾燥物を減圧下で乾燥させる乾燥工程とを含む凍結乾燥方法において、凍結工程は、大気圧下で棚板からの伝熱で液状の被乾燥物を過冷却する第１工程と、凍結乾燥室内を減圧することで過冷却された被乾燥物を自己凍結させる第２工程とを含む。第２工程は、減圧時に発生する特定のガスの分圧を測定し、この分圧が所定範囲内に維持されるように真空ポンプによる凍結乾燥室の排気速度を制御しながら凍結乾燥室内を減圧して容器内の被乾燥物の昇華面Ｓ１に核Ｓｎを形成させ、更に凍結乾燥室内を更に低圧に減圧することで被乾燥物を自己凍結させる。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
真空ポンプが接続された凍結乾燥室内に液状の被乾燥物を充填した容器をセットし、被乾燥物を凍結させる凍結工程と、この凍結した被乾燥物を減圧下で乾燥させる乾燥工程とを含む凍結乾燥方法において、
凍結工程は、大気圧下で液状の被乾燥物を過冷却する第１工程と、凍結乾燥室内を減圧することで過冷却された被乾燥物を自己凍結させる第２工程とを含み、
第２工程は、凍結乾燥室の減圧に伴って被乾燥物の昇華面から発生する特定のガスの分圧を測定し、この分圧が所定範囲内に維持されるように真空ポンプによる凍結乾燥室の排気速度を制御しながら凍結乾燥室内を減圧することで容器内の被乾燥物の昇華面に核を形成させ、更に凍結乾燥室内を低圧に減圧することで被乾燥物を自己凍結させることを特徴とする凍結乾燥方法。
【請求項２】
前記第２工程にて、前記特定のガスの分圧が所定範囲内に維持されるように前記真空ポンプによる前記凍結乾燥室の排気速度を制御しながら減圧する間で、前記分圧が所定値に変化したときに前記昇華面に核が形成されたと判断し、真空ポンプによる凍結乾燥室内の排気速度を高める工程を更に含むことを特徴とする請求項１記載の凍結乾燥方法。
【請求項３】
真空ポンプが接続される凍結乾燥室と、この凍結乾燥室に連設される、被乾燥物から発生した水蒸気を凝結して捕集するコールドトラップを内蔵した捕集室とを備え、凍結乾燥室内に液状の被乾燥物を充填した容器をセットした後に、凍結乾燥室の大気圧下でこの被乾燥物を凍結させ、凍結乾燥室の減圧下で捕集室内のコールドトラップによって水蒸気を捕集しながらこの凍結した被乾燥物を乾燥させる凍結乾燥装置において、
凍結乾燥室に、測定ガスの種類による測定指示値の影響を受けない全圧測定可能な第１の真空計と、熱伝導を利用する全圧測定可能な真空計で且つ測定ガスの種類によって測定指示値に差が生ずる第２の真空計とが取り付けられ、真空ポンプによる凍結乾燥室の排気速度を調整する排気速度調整手段と、第１及び第２の両真空計での測定指示値の差分から排気速度調整手段を制御する制御手段を更に備えることを特徴とする凍結乾燥装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、凍結乾燥方法及びこの凍結乾燥方法の実施が可能な凍結乾燥装置に関し、より詳しくは、液状の被乾燥物を凍結乾燥するものに関する。
【背景技術】
【０００２】
注射用医薬品等の無菌製剤の中には、薬剤を安定化させ、投与直前に元の状態に戻すことができるように、水溶液に溶解した薬剤（液状の被乾燥物）をガラスバイアル等の容器に充填し、低温（例えば−６０℃）で凍結乾燥させたものがある。このような無菌製剤の製造に利用できる凍結乾燥方法は例えば特許文献１で知られている。
【０００３】
このものは、真空ポンプが接続された凍結乾燥室内に設けた棚板に、液状の被乾燥物を充填した容器を載置（セット）し、凍結乾燥室の大気圧下で被乾燥物を冷却して凍結させる凍結工程と、凍結乾燥室の減圧下でこの凍結した被乾燥物を乾燥させる乾燥工程とを含む。凍結工程は、被乾燥物をセットした凍結乾燥室内を大気圧以上に一旦加圧し、この状態で主として棚板からの伝熱や対流で被乾燥物を過冷却し（第１工程）、その後に、凍結乾燥室を減圧することでこの過冷却された被乾燥物に核を形成させ、更に棚板からの伝熱で被乾燥物を冷却することで被乾燥物が完全に凍結される（第２工程）。
【０００４】
ところで、例えば野菜や果物等の固形物を凍結乾燥する方法として、被乾燥物が収容される凍結乾燥室を急速に減圧し、水分の蒸発潜熱を利用して被乾燥物を急速凍結させる自己凍結法が知られている。そこで、液状の被乾燥物を凍結乾燥する際にも、その凍結工程の短縮化のために、上記第２工程に自己凍結法を適用することが考えられる。然し、固形物の自己凍結と異なり、大気圧下（または加圧下）で液状の被乾燥物を過冷却した後に、凍結乾燥室を急速に減圧すると、突沸やフラッシュガスが発生してしまい、効率よく自己凍結できないという問題があった。このような問題の解決策として、容器内の被乾燥物の昇華面の温度を測定しながら被乾燥物を自己凍結することが提案されているが（例えば、特許文献２参照）、実質的に被乾燥物の昇華面の温度から突沸やフラッシュガスの発生を抑制することは困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第５０９０３７４号
【特許文献２】特許第５８４７９１９号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、以上の点に鑑み、自己凍結法により液状の被乾燥物を確実に凍結することができる凍結乾燥方法及び凍結乾燥装置を提供することをその課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために、真空ポンプが接続された凍結乾燥室内に液状の被乾燥物を充填した容器をセットし、被乾燥物を凍結させる凍結工程と、この凍結した被乾燥物を減圧下で乾燥させる乾燥工程とを含む本発明の凍結乾燥方法は、凍結工程が、大気圧下で液状の被乾燥物を過冷却する第１工程と、凍結乾燥室内を減圧することで過冷却された被乾燥物を自己凍結させる第２工程とを含み、第２工程は、凍結乾燥室の減圧に伴って被乾燥物の昇華面から発生する特定のガスの分圧を測定し、この分圧が所定範囲内に維持されるように真空ポンプによる凍結乾燥室の排気速度を制御しながら凍結乾燥室内を減圧することで容器内の被乾燥物の昇華面に核を形成させ、更に凍結乾燥室内を低圧に減圧することで被乾燥物を自己凍結させることを特徴とする。
【０００８】
ここで、本願発明者らは、鋭意研究を重ね、凍結乾燥室の大気圧下で、例えば水溶液に溶解した薬剤である液状の被乾燥物を過冷却し、その後に凍結乾燥室を減圧して自己凍結させる過程において、容器内の被乾燥物の昇華面に核（純氷）が先ず形成され、この状態で凍結乾燥室を更に低圧に減圧すれば（言い換えると、一旦核が形成されると）、急激に凍結乾燥室を減圧しても突沸やフラッシュガスが発生することなく、この核（純氷）が起点となって被乾燥物が、昇華面から鉛直方向下方に向けて瞬時に凍結すること及び、凍結乾燥室の減圧を開始するとほぼ同時に、被乾燥物から特定のガス（水蒸気）が凍結乾燥室内に放出されることを知見するのに至った。そして、過冷却された被乾燥物を自己凍結させるとき、減圧時に発生する特定のガス（水蒸気）の分圧を測定し、これを基に、真空ポンプによる凍結乾燥室の排気速度を調整すれば、突沸やフラッシュガスが発生することなく、容器内の被乾燥物の昇華面に核が形成できることを見出した。
【０００９】
このように本発明では、減圧時に被乾燥物の昇華面に発生する特定のガスの分圧を測定し、この分圧が所定範囲内に維持されるように真空ポンプによる凍結乾燥室の排気速度を制御しながら凍結乾燥室内を減圧して容器内の被乾燥物の昇華面に核を形成させるという構成を採用することで、被乾燥物の突沸やフラッシュガスの発生を抑制しながら、自己凍結法により液状の被乾燥物を確実且つ迅速に凍結することができる。そして、このようにして被乾燥物が自己凍結されると、その後の乾燥工程においても乾燥時間を短縮できることが確認された。これは、被乾燥物が例えば水溶液に溶解した薬剤であるような場合、昇華面から鉛直方向下方に向けて瞬時に凍結させることで、凍結したものに濃度分布が生じないことに起因するものと考えられる。
【００１０】
ところで、凍結乾燥室を減圧することで昇華面に核（純氷）が形成されると、これに起因して特定のガス（水蒸気）の蒸発量が変化（増加）する。そこで、本発明においては、前記第２工程にて、前記特定のガスの分圧が所定範囲内に維持されるように前記真空ポンプによる前記凍結乾燥室の排気速度を制御しながら減圧する間で、前記分圧が所定値に変化したときに前記昇華面に核が形成されたと判断し、真空ポンプによる凍結乾燥室内の排気速度を高める工程を更に含むことが好ましい。これによれば、上記従来例のような昇華面温度の測定に依らず、昇華面に核（純氷）が形成されたことを確実に判断でき、有利である。
【００１１】
また、上記課題を解決するために、真空ポンプが接続される凍結乾燥室と、この凍結乾燥室に連設される、被乾燥物から発生した水蒸気を凝結して捕集するコールドトラップを内蔵した捕集室とを備え、凍結乾燥室内に、液状の被乾燥物を充填した容器をセットした後に、凍結乾燥室の大気圧下でこの被乾燥物を凍結させ、凍結乾燥室の減圧下で捕集室内のコールドトラップによって水蒸気を捕集しながらこの凍結した被乾燥物を乾燥させる本発明の凍結乾燥装置は、凍結乾燥室に、測定ガスの種類による測定指示値の影響を受けない全圧測定可能な第１の真空計と、熱伝導を利用する全圧測定可能な真空計で且つ測定ガスの種類によって測定指示値に差が生ずる第２の真空計とが取り付けられ、真空ポンプによる凍結乾燥室の排気速度を調整する排気速度調整手段と、第１及び第２の両真空計での測定指示値の差分から排気速度調整手段を制御する制御手段を更に備えることを特徴とする。
【００１２】
ここで、過冷却された被乾燥物を自己凍結させる工程にて、減圧時に被乾燥物の昇華面から発生する特定のガス（水蒸気）の分圧を測定しようとする場合、例えば、質量分析計を使用することが考えられるが、このような質量分析計は高価であるばかりか、作動排気して特定のガスを質量分析計のセンサ部に導く必要があるため、装置構成が複雑になってしまう。それに対して、本発明では、安価な第１の真空計（例えば、隔膜真空計）と第２の真空計（例えば、ピラニ真空計）とを用い、第１及び第２の両真空計の差分を取ることで、簡単な構成で、減圧時に発生する特定のガスの変化（水蒸気の分圧）を確実に検出でき、有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の実施形態の凍結乾燥装置の模式断面図。
【図２】（ａ）は冷却された液状の被乾燥物の状態、（ｂ）は被乾燥物に核が形成された状態、（ｃ）は凍結した被乾燥物の状態を示した図。
【図３】凍結時の測定指示値の差分の変化と被乾燥物の温度変化とを概念的に示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、図面を参照して、液状の被乾燥物Ｓをラクトース水溶液とし、これを容器に充填して被乾燥物Ｓを凍結乾燥する場合を例に本発明の凍結乾燥方法及び凍結乾燥装置の実施形態を説明する。
【００１５】
図１を参照して、ＦＭは、本実施形態の凍結乾燥装置である。凍結乾燥装置ＦＭは、凍結乾燥室１と、この凍結乾燥室１に仕切弁２ａを介して連設される捕集室２とを備える。仕切弁２ａは、互いに連通するように凍結乾燥室１と捕集室２とに開設された透孔を捕集室２側から閉塞するように配置され、図外の駆動手段によりその開閉が行われるようになっている。凍結乾燥室１にはまた、真空ポンプ３に通じる排気管３１が接続され、凍結乾燥室１内を大気圧以下の所定圧力に減圧できるようになっている。真空ポンプ３は、例えば、メカニカルブースターポンプ３３とその背圧側のロータリーポンプ３４とで構成される。排気管３１には、コンダクタンスバルブＣｖが介設され、この排気速度調整手段としてのコンダクタンスバルブＣｖの開度を調整することで真空ポンプ３による凍結乾燥室１内の排気速度を可変にしている。また、コンダクタンスバルブＣｖの下流側に位置する排気管３１の部分からは、捕集室２に通じる排気管３２が分岐され、真空ポンプ３の作動に伴って捕集室２内を減圧できるようにしている。以下において、「上」「下」といった方向は図１を基準に説明する。
【００１６】
凍結乾燥室１内には、被乾燥物Ｓが充填された容器４の複数個が載置される棚板５が上下方向に間隔を存して複数設置されている。各棚板５には、特に図示して説明しないが、加熱冷却機構が組み込まれ、棚板５を加熱又は冷却することで、棚板５からの伝熱によって容器４に充填された被乾燥物Ｓを加熱又は冷却できるようにしている。加熱冷却機構としては、抵抗加熱式等のヒータや冷媒循環路といった公知のものを利用することができるため、ここでは詳細な説明を省略する。凍結乾燥室１にはまた、測定方式の異なる第１の真空計６ａと第２の真空計６ｂとが取り付けられている。第１の真空計６ａとしては、例えば、１Ｐａ〜１０００Ｐａ程度の圧力範囲で全圧計測可能であり、測定ガスの種類による測定指示値の影響を受けない隔膜真空計（キャパシタンスマノメータ）が用いられる。第２の真空計６ｂとしては、１Ｐａ〜１０００Ｐａ程度の圧力範囲で熱伝導を利用して全圧測定可能なもので且つ測定ガスの種類によって測定指示値に差が生ずるピラニ真空計が用いられる。捕集室２内には、コールドトラップ７が設けられている。コールドトラップ７は、凝縮管７１と、凝縮管７１内に冷媒を循環させる冷凍機７２とを備える。凝縮管７１を一定の温度（例えば、−５０℃程度）に冷却することで、凍結した被乾燥物Ｓから発生（昇華）する水蒸気を凝結して捕集できるようになっている。
【００１７】
上記凍結乾燥装置ＦＭは、マイクロコンピュータ、シーケンサーやメモリーなどを有する制御手段８を備え、真空ポンプ３、コンダクタンスバルブＣｖ、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂや冷凍機７２の作動等を統括制御するようになっている。制御手段８はまた、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂのセンサ部からの入力を受けてそのときの凍結乾燥室内の全圧を指示する（即ち、圧力指示値を算出する）コントローラとしての役割も果たすようになっている。そして、制御手段８は、例えば、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂの測定指示値の差分と予め実験的に求めた値とに基づいてコンダクタンスバルブＣｖの開度を調整して真空ポンプ３による凍結乾燥室１の排気速度を制御するようになっている。以下に、図２及び図３を参照しつつ、上記凍結乾燥装置ＦＭを用い、被乾燥物Ｓを凍結させる凍結工程とこの凍結した被乾燥物Ｓ（Ｓｉ）を減圧下で乾燥させる乾燥工程とを経て被乾燥物Ｓを凍結乾燥する本発明の凍結乾燥方法の実施形態について具体的に説明する。
【００１８】
被乾燥物Ｓが充填された容器４の複数個を凍結乾燥室１内の各棚板５に載置（セット）する。このとき、仕切弁２ａが閉弁されて凍結乾燥室１と捕集室２とは互いに隔絶され、また、冷凍機７２が作動される。そして、各棚板５に各容器４が載置されると、凍結乾燥室１の大気圧下で、各棚板５に内蔵される加熱冷却機構を作動させて棚板５を冷却する。このときの棚板５の冷却温度は、被乾燥物Ｓが凍結することなく、−３．５〜−５．７℃まで過冷却された状態となるように適宜設定される。これにより、冷却された各棚板５からの伝熱や凍結乾燥室１内の対流により被乾燥物Ｓが冷却されて過冷却された状態になる（第１工程：図２（ａ）参照）。
【００１９】
次に、真空ポンプ３を作動させて凍結乾燥室１内の減圧を開始する。この場合、当初は、コンダクタンスバルブＣｖを全閉状態とし、真空ポンプ３の実行排気速度が略一定になる（または、真空ポンプ３の作動開始から所定時間経過する）と、コンダクタンスバルブＣｖの開度を徐々に上げる。これにより、凍結乾燥室１内が減圧され、このとき、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂにより凍結乾燥室１内の圧力が夫々測定され、制御手段８は、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂの圧力指示値を夫々算出する。この場合、凍結乾燥室１内の減圧に伴って被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１からは、水分子が優先的に蒸発するようになる。
【００２０】
凍結乾燥室１の減圧に伴って被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１から水分子が蒸発すると、凍結乾燥室１内の水蒸気の分圧が上昇する。このとき、第１の真空計６ａは、測定ガスの種類によって測定指示値の影響を受けないため、一定の傾きで直線的にその測定指示値が低下していくが、第２の真空計６ｂは、測定ガスの種類によって測定指示値に差が生じるため、測定ガスとしての水蒸気を含有する凍結乾燥室１内の圧力を測定していると、昇華面Ｓ１での水分子の蒸発量（即ち、凍結乾燥室１内の水蒸気分圧）に応じてその測定指示値の低下量が鈍化し、その結果、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂの間で測定指示値に差が生ずる。このため、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂの測定指示値の差分を取れば、減圧時に被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１から優先的に蒸発して凍結乾燥室１内に放出された水蒸気分圧を実質的に検出できる。
【００２１】
真空ポンプ３を作動させると共に、コンダクタンスバルブＣｖの開度を上げて凍結乾燥室１内を減圧する間、制御手段８は、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂの測定指示値の差分（実質的には、凍結乾燥室１内の水蒸気分圧）を基に、この差分が所定範囲内に維持されるようにコンダクタンスバルブＣｖの開度（即ち、真空ポンプ３による凍結乾燥室１の排気速度）を調整する。この場合の「所定範囲」とは、凍結乾燥室１の減圧時、被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１での突沸やフラッシュガスの発生を抑制できる範囲をいい、例えば予め実験的に求められる。そして、コンダクタンスバルブＣｖの開度を調整しながら凍結乾燥室１内を減圧すると、被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１に（氷）核Ｓｎが形成される（第２工程：図２（ｂ）参照）。このとき、図３中、一点鎖線で示すように、過冷却された被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１の温度は０℃付近まで上昇し、これに伴って、図３中、実線で示すように、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂの測定指示値の差分が変曲点を示して変化（図３中では、上昇）する。このように変曲点を示すと、制御手段８は、両真空計６ａ，６ｂの測定指示値の差分から水蒸気分圧が所定値に変化したことで、昇華面Ｓ１に核Ｓｎが形成されたと判断する。なお、昇華面Ｓ１に核Ｓｎが形成されたときの第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂの測定指示値の差分を予め実験的に求めておき、この求めた所定値に差分が達したときに、昇華面Ｓ１に核Ｓｎが形成されたと判断するようにしてもよい。
【００２２】
次に、制御手段８は、昇華面Ｓ１に核Ｓｎが形成されたと判断すると、コンダクタンスバルブＣｖの開度を最大にして真空ポンプ３による凍結乾燥室１からの排気速度を高める。これにより、凍結乾燥室１内が急激に減圧されることで、被乾燥物Ｓは自己凍結により凍結される（第２工程：図２（ｃ）参照）。そして、凍結乾燥室１内の圧力が所定値（例えば１０Ｐａ）まで減圧されると、乾燥工程を開始する。
【００２３】
乾燥工程では、仕切弁２ａを開弁して、凍結乾燥室１と捕集室２とを連通させる。それと同時に、各棚板５に内蔵される加熱冷却機構を作動させて棚板５の上面を加熱する。棚板５の加熱温度は、凍結した被乾燥物Ｓの水分の昇華温度に応じて適宜設定され、例えば、被乾燥物Ｓがラクトース水溶液である場合、５℃〜４０℃に設定される。各棚板５により被乾燥物Ｓが加熱されて被乾燥物Ｓから昇華（気化）した水蒸気は、捕集室２内の凝縮管７１によって凝縮されて、凍結した被乾燥物Ｓが乾燥される。
【００２４】
以上の実施形態によれば、第２工程において、凍結乾燥室１内の水蒸気分圧が所定範囲内に維持されるように真空ポンプ３による凍結乾燥室１の排気速度を制御しながら凍結乾燥室１内を減圧して被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１に核Ｓｎを形成した後、凍結乾燥室１内を更に急激に減圧することで、被乾燥物の突沸やフラッシュガスを発生させることなく、自己凍結法により液状の被乾燥物Ｓを確実に凍結することができる。その上、凍結した被乾燥物Ｓには濃度分布が生じないため、乾燥工程において乾燥時間を短縮することができる。また、凍結乾燥室１に取り付けた第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂの差分から、凍結乾燥室１の減圧時に被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１から優先的に蒸発する特定のガス（水蒸気）の分圧を実質的に検出し、その上で、差分の変曲点から、被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１に核Ｓｎが形成されたことを判断する構成を採用したことで、上記従来例のような昇華面温度の測定に依らず、昇華面に核（純氷）が形成されたことを確実に判断でき、しかも、簡単な構成で、減圧時に発生する特定のガスの変化（水蒸気の分圧）を確実に検出でき、有利である。
【００２５】
以上、本発明の実施形態について説明したが、本発明は上記のものに限定されるものではなく、本発明の技術思想を逸脱しない範囲で適宜変形が可能である。上記実施形態では、液状の被乾燥物Ｓをラクトース水溶液とし、凍結乾燥室１の減圧時に被乾燥物Ｓの昇華面Ｓ１から優先的に水蒸気が蒸発するものを例にしたが、これに限定されるものではなく、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の揮発性物質を含有する液状の被乾燥物Ｓにも本発明は適用可能である。また、上記実施形態では、第１及び第２の両真空計６ａ，６ｂを用いたものを例に説明したが、これに限定されるものではなく、例えば質量分析計によって、減圧時に被乾燥物の昇華面から発生する特定のガス（水蒸気）の分圧を直接測定することもできる。このような場合には、昇華面に核（純氷）が形成されたときの特定のガス（水蒸気）の分圧の変化量を予め実験的に求めておき、それが所定値に達すると、昇華面に核（純氷）が形成された判断すればよい。更に、上記実施形態では、排気管３１に介設したコンダクタンスバルブＣｖで真空ポンプ３による凍結乾燥室１内の排気速度を可変にするものを例に説明したが、第２工程にて凍結乾燥室１内を減圧するときに、凍結乾燥室１内の特定ガスの分圧が所定範囲内に維持できるものであれば、これに限定されるものではない。
【符号の説明】
【００２６】
ＦＭ…凍結乾燥装置、１…凍結乾燥室、２…捕集室、３…真空ポンプ、４…容器、５…棚板、６ａ…キャパシタンスマノメータ（第１の真空計）、６ｂ…ピラニ真空計（第２の真空計）、７…コールドトラップ、８…制御手段、Ｃｖ…コンダクタンスバルブ（排気速度調整手段）、Ｓ…被乾燥物、Ｓ１…昇華面、Ｓｎ…核（氷）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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