(57)【要約】【課題】複数施設から取得された脳計測データをハーモナイズして、脳機能画像法による判別処理を実現するための脳活動分類器のハーモナイズシステムを提供する。【解決手段】  脳活動分類器のハーモナイズシステムは、複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果のデータを取得し、複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各移動被験者について算出し、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の移動被験者の当該要素の平均からの各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスデータ３１０８を算出してハーモナイズ処理を実行する。【選択図】図１０
2020062369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の計測サイトで計測される被験者の脳機能結合相関値の補正を行うための調整方法であって、
複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各前記移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測するステップと、
前記複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各前記移動被験者について算出するステップと、
一般化線形混合モデル法を用いることで、前記機能結合行列の所定の要素ごとに、前記複数の計測サイトおよび前記複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出するステップと、
各前記計測サイトで計測される被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を前記測定バイアスを用いて補正することで、調整値を得るステップとを含む、脳機能結合相関値の調整方法。
【請求項２】
対象者の脳機能結合相関値の補正を行うための調整システムであって、
複数の被験者の脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、
前記脳機能結合相関値の補正を行うための計算処理システムとを備え、
前記計算処理システムは、
データを格納するための記憶装置を含み、前記記憶装置は、前記複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各前記移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を格納し、
演算装置をさらに含み、前記演算装置は、
前記複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各前記移動被験者について算出し、
一般化線形混合モデル法を用いることで、前記機能結合行列の所定の要素ごとに、前記複数の計測サイトおよび前記複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出し、
各前記計測サイトで計測される被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を前記測定バイアスを用いて補正することで、調整値を算出する、脳機能結合相関値の調整システム。
【請求項３】
複数の計測サイトで計測される複数の被験者の少なくとも１つの属性に対する分類処理を実行するための脳活動分類器のハーモナイズ方法であって、
前記複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各前記移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測するステップと、
前記複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各前記移動被験者について算出するステップと、
一般化線形混合モデル法を用いることで、前記機能結合行列の所定の要素ごとに、前記複数の計測サイトおよび前記複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出するステップと、
各前記計測サイトで計測される複数の訓練データ対象の被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を前記測定バイアスを用いて補正することで、調整値をそれぞれ得るステップと、
前記調整値に基づいて、前記属性に対する分類器を、特徴選択を伴う機械学習法により生成するステップと、を備える、脳活動分類器のハーモナイズ方法。
【請求項４】
各前記計測サイトで脳活動を計測される前記複数の訓練データ対象の被験者は、前記属性を有する第１の群と、前記属性を有さない第２の群とを含み、
前記測定バイアスを算出するステップは、
一般化線形混合モデル法を用いることで、前記機能結合行列の所定の要素ごとに、前記複数の計測サイトおよび前記複数の移動被験者並びに前記複数の訓練データ対象の被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、前記測定バイアス並びに前記第１の群の標本バイアスおよび前記第２の群の標本バイアスを算出するステップを含む、請求項３記載の脳活動分類器のハーモナイズ方法。
【請求項５】
前記一般化線形混合モデル法においては、Ｌ２正規化による最小二乗回帰により、前記測定バイアスを算出する請求項３または４記載の脳活動分類器のハーモナイズ方法。
【請求項６】
前記特徴選択を伴う機械学習法は、ＬＡＳＳＯ（least absolute shrinkage and selection operator）を使用するロジスティックスの回帰分析法である、請求項３〜５のいずれか１項に記載の脳活動分類器のハーモナイズ方法。
【請求項７】
対象者の脳活動の計測結果に基づいて、少なくとも１つの属性に対する分類処理を実行するための脳活動分類器のハーモナイズシステムであって、
複数の被験者の脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、
前記脳機能結合相関値の補正を行うための計算処理システムとを備え、
前記計算処理システムは、
データを格納するための記憶装置を含み、前記記憶装置は、前記複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各前記移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を格納し、
演算装置をさらに含み、前記演算装置は、
前記複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各前記移動被験者について算出し、
一般化線形混合モデル法を用いることで、前記機能結合行列の所定の要素ごとに、前記複数の計測サイトおよび前記複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出し、
各前記計測サイトで計測される複数の訓練データ対象の被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を前記測定バイアスを用いて補正することで、調整値をそれぞれ算出し、
前記調整値に基づいて、前記属性に対する分類器を、特徴選択を伴う機械学習法により生成する、脳活動分類器のハーモナイズシステム。
【請求項８】
各前記計測サイトで脳活動を計測される前記複数の訓練データ対象の被験者は、前記属性を有する第１の群と、前記属性を有さない第２の群とを含み、
前記演算装置は、前記測定バイアスを算出する際に、
一般化線形混合モデル法を用いることで、前記機能結合行列の所定の要素ごとに、前記複数の計測サイトおよび前記複数の移動被験者並びに前記複数の訓練データ対象の被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、前記測定バイアス並びに前記第１の群の標本バイアスおよび前記第２の群の標本バイアスを算出する、請求項７記載の脳活動分類器のハーモナイズシステム。
【請求項９】
前記一般化線形混合モデル法においては、Ｌ２正規化による最小二乗回帰により、前記測定バイアスを算出する請求項７または８記載の脳活動分類器のハーモナイズシステム。
【請求項１０】
前記特徴選択を伴う機械学習法は、ＬＡＳＳＯを使用するロジスティックスの回帰分析法である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の脳活動分類器のハーモナイズシステム。
【請求項１１】
対象者の脳活動の計測結果に基づいて、少なくとも１つの疾患の有無の属性に対する分類処理を実行するための脳活動分類器を用いた脳活動バイオマーカシステムであって、
複数の被験者の脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、
前記脳機能結合相関値の補正を行うための計算処理システムとを備え、前記計算処理システムは、記憶装置と演算装置を含み、前記演算装置は、
各前記計測サイトで計測される複数の被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値をそれぞれ算出して前記記憶装置に格納し、
前記調整値に基づいて、前記疾患の有無の属性に対する分類器を、第１の特徴選択を伴う機械学習により生成する、脳活動バイオマーカシステム。
【請求項１２】
前記記憶装置は、前記複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各前記移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を予め格納しており、
前記演算装置は、
前記複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各前記移動被験者について算出し、
一般化線形混合モデル法を用いることで、前記機能結合行列の所定の要素ごとに、前記複数の計測サイトおよび前記複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、前記測定バイアスを算出する、請求項１１記載の脳活動バイオマーカシステム。
【請求項１３】
前記演算装置は、前記複数の計測サイトのいずれかで計測された対象者についての計測データに基づいて、前記疾患の有無の属性に対する分類処理を実行する、請求項１１または１２記載の脳活動バイオマーカシステム。
【請求項１４】
前記演算装置は、前記第１の特徴選択を伴う機械学習において、
ｉ）前記調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割し、
ｉｉ）前記トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、前記所定数のサブサンプルを生成し、
ｉｉｉ）前記サブサンプルごとにスパースモデリング法による特徴選択により分類器サブモデルを生成し、
ｉｖ）前記特徴選択に基づいて、前記疾患の有無の属性に対する分類器を生成する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の脳活動バイオマーカシステム。
【請求項１５】
前記第１の特徴選択を伴う機械学習は、外側の交差検証と内側の交差検証を有する入れ子構造の交差検証であり、
前記演算装置は、前記入れ子構造の交差検証の処理において、
ｉ）前記外側の交差検証をＫ分割交差検証として、前記調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割し、
ｉｉ）前記トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、前記所定数のサブサンプルを生成し、
ｉｉｉ）前記Ｋ分割交差検証の各ループにおいて、前記内側の交差検証で、前記サブサンプルごとに分類器サブモデルを生成し、
ｉｖ）前記分類器サブモデルに基づいて、前記疾患の有無の属性に対する分類器を生成する、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の脳活動バイオマーカシステム。
【請求項１６】
前記記憶装置は、前記複数の被験者ごとに、前記疾患の評価尺度の情報を格納しており、
前記演算装置は、
前記調整値に基づいて、前記疾患の評価尺度に対する回帰モデルを、第２の特徴選択を伴う機械学習により生成し、
前記第１の特徴選択および前記第２の特徴選択により共通に抽出される脳機能結合を特定する、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の脳活動バイオマーカシステム。
【請求項１７】
対象者の脳活動の計測結果に基づいて、少なくとも１つの疾患の有無の属性に対する分類処理を実行するための脳活動分類器を用いた脳活動バイオマーカシステムの動作を制御するコンピュータプログラムであって、
前記脳活動バイオマーカシステムは、
複数の被験者の脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、
記憶装置と演算装置とを有し、前記脳機能結合相関値の補正を行うための計算処理システムと含み、
前記コンピュータプログラムは、前記演算装置に、
各前記計測サイトで計測される複数の被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値をそれぞれ算出して前記記憶装置に格納するステップと、
前記調整値に基づいて、前記疾患の有無の属性に対する分類器を、第１の特徴選択を伴う機械学習により生成するステップと、を実行させる、コンピュータプログラム。
【請求項１８】
前記記憶装置は、前記複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各前記移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を予め格納しており、
前記コンピュータプログラムは、前記演算装置に、
前記複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各前記移動被験者について算出するステップと、
一般化線形混合モデル法を用いることで、前記機能結合行列の所定の要素ごとに、前記複数の計測サイトおよび前記複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出するステップと、
を実行させる、請求項１７記載のコンピュータプログラム。
【請求項１９】
前記演算装置に、前記複数の計測サイトのいずれかで計測された対象者についての計測データに基づいて、前記疾患の有無の属性に対する分類処理を行うステップをさらに実行させる、請求項１７または１８記載のコンピュータプログラム。
【請求項２０】
前記演算装置は、前記第１の特徴選択を伴う機械学習において、
ｉ）前記調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割するステップと、
ｉｉ）前記トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、前記所定数のサブサンプルを生成するステップと、
ｉｉｉ）前記サブサンプルごとにスパースモデリングによる特徴選択により分類器サブモデルを生成するステップと、
ｉｖ）前記特徴選択に基づいて、前記疾患の有無の属性に対する分類器を生成するステップとを実行する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム。
【請求項２１】
前記第１の特徴選択を伴う機械学習は、外側の交差検証と内側の交差検証を有する入れ子構造の交差検証であり、
前記演算装置は、前記入れ子構造の交差検証の処理において、
ｉ）前記外側の交差検証をＫ分割交差検証として、前記調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割するステップと、
ｉｉ）前記トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、前記所定数のサブサンプルを生成するステップと、
ｉｉｉ）前記Ｋ分割交差検証の各ループにおいて、前記内側の交差検証で、前記サブサンプルごとに分類器サブモデルを生成するステップと、
ｉｖ）前記分類器サブモデルに基づいて、前記疾患の有無の属性に対する分類器を生成するステップとを実行する、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載のコンピュータプログラム。
【請求項２２】
前記記憶装置は、前記複数の被験者ごとに、前記疾患の評価尺度の情報を格納しており、
前記演算装置は、
前記調整値に基づいて、前記疾患の評価尺度に対する回帰モデルを、第２の特徴選択を伴う機械学習により生成するステップと、
前記第１の特徴選択および前記第２の特徴選択により共通に抽出される脳機能結合を特定するステップとを実行する、請求項１７〜２１のいずれか１項に記載ののコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、複数の装置において脳機能画像法により計測される脳機能結合相関値を調整する技術、脳機能画像法を用いた脳活動分類器のハーモナイズ方法、脳活動分類器のハーモナイズシステム、および脳活動バイオマーカシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
（バイオマーカー）
生体内の生物学的変化を定量的に把握するため、生体情報を数値化・定量化した指標のことを「バイオマーカー」と呼ぶ。
【０００３】
ＦＤＡ(米国食品医薬品局)はバイオマーカーの位置づけを、「正常なプロセスや病的プロセス、あるいは治療に対する薬理学的な反応の指標として客観的に測定・評価される項目」としている。また疾患の状態や変化、治癒の程度を特徴づけるバイオマーカーは、新薬の臨床試験での有効性を確認するためのサロゲートマーカー(代用マーカー)として使われる。血糖値やコレステロール値などは、生活習慣病の指標として代表的なバイオマーカーである。尿や血液中に含まれる生体由来の物質だけでなく、心電図、血圧、PET画像、骨密度、肺機能なども含まれる。またゲノム解析やプロテオーム解析が進んできたことによって、ＤＮＡやＲＮＡ、生体蛋白等に関連したさまざまなバイオマーカーが見出されている。
【０００４】
バイオマーカーは、疾患にかかった後の治療効果の測定だけでなく、疾患を未然に防ぐための日常的な指標として疾患の予防に、さらに副作用を回避した有効な治療法を選択する個別化医療への応用が期待されている。
【０００５】
ただし、神経・精神疾患の場合、生化学的もしくは分子遺伝学的観点から客観的な指標として利用可能な分子マーカーなども研究されているものの、検討段階というべき状況である。
【０００６】
一方で、ＮＩＲＳ（Near-infraRed Spectroscopy）技術を用いて、生体光計測により計測されたヘモグロビン信号から特徴量に応じて、統合失調症、うつ病などの精神疾患について分類を行う疾患判定システムなども報告がある（特許文献１）。
（脳活動に基づくバイオマーカ）
一方で、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ:Magnetic Resonance Imaging）では、血流量の変化に応じて、検出される信号に変化が現れることを用いて、外部刺激等に対する脳の活動部位を視覚化することも可能である。このような核磁気共鳴映像法を、特に、ｆＭＲＩ（functional ＭＲＩ)と呼ぶ。
【０００７】
ｆＭＲＩでは、装置としては通常のＭＲＩ装置に、さらに、ｆＭＲＩ計測に必要なハードおよびソフトを装備したものが使用される。
【０００８】
ここで、血流量の変化がＮＭＲ信号強度に変化をもたらすのは、血液中の酸素化および脱酸素化ヘモグロビンは磁気的な性質が異なることを利用している。酸素化ヘモグロビンは反磁性体の性質があり、周りに存在する水の水素原子の緩和時間に影響を与えないのに対し、脱酸素化ヘモグロビンは常磁性体であり、周囲の磁場を変化させる。したがって、脳が刺激を受け、局部血流が増大し、酸素化ヘモグロビンが増加すると、その変化分をＭＲＩ信号として検出する事ができる。このような被験者への刺激は、たとえば、視覚による刺激や聴覚による刺激、あるいは所定の課題（タスク）の実行等が用いられる（たとえば、特許文献２）。
【０００９】
ここで、脳機能研究においては、微小静脈や毛細血管における赤血球中の脱酸素化ヘモグロビンの濃度が減少する現象（ＢＯＬＤ効果）に対応した水素原子の核磁気共鳴信号（ＭＲＩ信号）の上昇を測定することによって脳の活動の測定が行われている。
【００１０】
このように、ｆＭＲＩ装置により計測される脳活動を反映した血中酸素濃度依存信号をＢＯＬＤ信号（Blood Oxygen Level Dependent Signal）と呼ぶ。
【００１１】
特に、人の運動機能に関する研究では、被験者に何らかの運動を行わせつつ、上記ＭＲＩ装置によって脳の活動を測定することが行われている。
【００１２】
ところで、ヒトの場合、非侵襲的な脳活動の計測が必要であり、この場合、ｆＭＲＩデータから、より詳細な情報を抽出できるデコーディング技術が発達してきている（たとえば、非特許文献１）。特に、ｆＭＲＩが脳におけるボクセル単位（volumetric pixel : voxel）で脳活動を解析することで、脳活動の空間的パターンから、刺激入力や認識状態を推定することが可能となっている。
【００１３】
さらに、このようなデコーディング技術を発展させた技術として、特許文献３には、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーを実現するための脳活動解析方法が開示されている。この方法では、健常群、患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について、所定の脳領域間の活動度の相関行列を導出する。被験者の疾患／健常ラベルを含む被験者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析により特徴抽出が行われる。正則化正準相関解析の結果に基づいて、スパースロジスティック回帰(Sparse Logistic Regression: SLR)による判別分析によりバイオマーカーとして機能する判別器が生成される。このような機械学習の技術により、安静時のfMRI データから導き出される脳領野間の結合にもとづいて神経疾患の診断結果を予測可能であることが示された。しかも、その予測性能の検証は１つの施設において計測された脳活動のみではなく、他の施設で計測された脳活動に対しても、ある程度の汎化が可能であることが示された。
【００１４】
さらに、このようなバイオマーカについて、汎化性能を向上させるための技術改良もなされている（特許文献４）。
【００１５】
また、最近では、米国のヒューマンコネクトームプロジェクトのように、大規模な脳画像データを得て共有することは、基礎的な神経科学研究と、精神疾患の診断および治療のような臨床応用の間のギャップを埋めることにとって重要な意味を持つ、と認識されている （非特許文献２）。
【００１６】
２０１３年には、日本の国立研究開発法人  日本医療研究開発機構が、８つの研究所が２，２３９のサンプルおよび５つの疾患を含む複数サイトの安静時の機能的磁気共鳴(安静時の機能ＭＲＩ)データを収集し、公にＳＲＰＢＳ（Strategic Research Program for Brain Sciences，https://www.amed.go.jp/program/list/01/04/001_nopro.html）の複数サイトの複数疾患のデータベース(https://bicr-resource.atr.jp/decnefpro/)を通じてそれらを共有するという、デコーディッドニューロフィードバック(DecNef)プロジェクトを組織した。このプロジェクトは、完全に独立したコホートに汎化することができる、いくつかの精神疾患の、安静時の機能的なコネクティビティ(安静時の機能結合ＭＲＩ)に基づくバイオマーカーを同定した。
【００１７】
ただし、大規模に脳画像データを収集することは、健常者についても、そして、特に、患者に対しては容易ではない。
【００１８】
さらに、大規模なデータ収集をするために、複数のサイトでの計測を実施すると、各計測サイトでの計測データのサイト間差が問題となる。
【００１９】
たとえば、複数の計測サイトで、ＭＲＩ計測をした場合の計測データのサイト間差を評価するために、複数のサイトへ多数の参加者が移動しつつ測定を受けるという、いわゆる「トラベリングサブジェクト」を採用することにより、安静時の機能的なコネクティビティに対する測定バイアスの効果を調査するという試みも実施されている（非特許文献３、非特許文献４）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】再表２００６−１３２３１３号公報
【００２１】
【特許文献２】特開２０１１−０００１８４号公報
【００２２】
【特許文献３】特開２０１５−６２８１７号公報
【００２３】
【特許文献４】特開２０１７−１９６５２３号公報
【非特許文献】
【００２４】
【非特許文献１】Kamitani Y, Tong F. Decoding the visual and subjective contents of the human brain. Nat Neurosci. 2005; 8: 679-85.
【００２５】
【非特許文献２】Glasser MF, et al. The Human Connectome Project's neuroimaging approach. Nat Neurosci 19, 1175-1187 (2016).
【００２６】
【非特許文献３】Noble S, et al. Multisite reliability of MR-based functional connectivity. Neuroimage 146, 959-970 (2017).
【００２７】
【非特許文献４】Pearlson G. Multisite collaborations and large databases in psychiatric neuroimaging advantages, problems, and challenges. Schizophr Bull 35, 1-2 (2009).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２８】
以上のように、機能的磁気共鳴画像法などの脳機能画像法による脳活動の解析の神経・精神疾患の治療への応用を考えた場合、たとえば、上述したようなバイオマーカーとして、脳機能画像法による脳活動の解析は、非侵襲的な機能マーカーとして、診断法の開発、根本治療を実現するための創薬に向けた標的分子の探索・同定などへの応用も期待される。
【００２９】
たとえば、これまで、自閉症などの精神疾患に対しては、遺伝子を用いた実用的なバイオマーカーの完成には至っておらず、それゆえに、薬物の効果判定などが困難であるため、治療薬の開発も困難であった。
【００３０】
脳活動の計測データに基づいて、機械学習により判別器を生成し、これをバイオマーカーとして実用化させるためには、１つの施設において計測された脳活動に対して機械学習により生成されたバイオマーカーの予測精度の向上が必要である。また、このようにして生成されたバイオマーカーが、他の施設において計測された脳活動に対しても、汎化可能であることが必要である。
【００３１】
すなわち、脳活動の計測データに基づく、機械学習により判別器を構築する際には、主な２つの課題が存在する。
【００３２】
第１の課題は、小標本サイズの問題である。
【００３３】
被験者の人数であるデータ量Ｎが、計測された脳活動計測データの次元Ｍよりはるかに小さいので、判別器のパラメーターは、容易に訓練データに過剰適合することになる。
【００３４】
この過剰適合のために、構築された判別器は、新しくサンプリングされたテスト・データについては、非常に貧弱なパフォーマンスを示すことになる。これは、これらのテスト・データは判別器を訓練するのに使用されていないものだからである。
【００３５】
したがって、判別器の望ましい汎化に対して本質的な特徴量だけを識別し利用するために正則化を適切に導入する必要がある。
【００３６】
第２の課題は、構築された判別器が、訓練データが集められたサイトとは異なる撮像サイトで走査されたＭＲＩデータに対しても、よいパフォーマンスを維持する場合のみ、判別器が臨床的に有用で、科学的に信頼できるということである。
【００３７】
これは撮像サイトにわたる、いわゆる汎化能力である。
【００３８】
精神疾患と関連する大規模な脳画像データを集める際には、脳画像は、１つのサイトで取得できるデータの量には制限があるため、複数のサイトから取得する必要がある。   しかしながら、複数サイトでの脳画像データを取得する場合、サイト間差は最も大きな障壁となる。
【００３９】
すなわち、臨床応用では、異なるサイトで走査されたデータに、特定のサイトで取得したデータを使用して訓練された判別器を汎化することができないことはしばしば観測されている。
【００４０】
このため、上述したヒューマンコネクトームプロジェクトでは、これまでのところ、単一サイトで、単一のスキャナを用いた計測を行うこととされている。
【００４１】
この発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであって、その目的は、複数施設から取得された脳計測データに基づいて、各施設における測定バイアスを調整および補正することが可能な機能結合相関値の調整方法、機能結合相関値の調整システムを提供することである。
【００４２】
この発明は、他の目的は、複数施設から取得された脳計測データをハーモナイズして、神経・精神疾患に対しての診断を支援するための脳機能画像法による判別処理を実現するための脳活動分類器のハーモナイズ方法、脳活動分類器のハーモナイズシステム、脳活動解析装置および脳活動解析方法を提供することである。
【００４３】
この発明の他の目的は、脳活動計測によるバイオマーカーを実現するための脳活動解析装置、脳活動解析方法および脳活動バイオマーカシステム、脳活動バイオマーカシステムのプログラムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４４】
この発明の１つの局面に従うと、複数の計測サイトで計測される被験者の脳機能結合相関値の補正を行うための脳機能結合相関値の調整方法であって、複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測するステップと、複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各移動被験者について算出するステップと、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出するステップと、各計測サイトで計測される被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を測定バイアスを用いて補正することで、調整値を得るステップとを含む。
【００４５】
この発明の他の局面に従うと、対象者の脳機能結合相関値の補正を行うための、脳機能結合相関値の調整システムであって、複数の被験者の脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、脳機能結合相関値の補正を行うための計算処理システムとを備え、計算処理システムは、データを格納するための記憶装置を含み、記憶装置は、複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を格納し、演算装置をさらに含み、演算装置は、複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各移動被験者について算出し、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出し、各計測サイトで計測される被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を測定バイアスを用いて補正することで、調整値を算出する。
【００４６】
この発明のさらに他の局面に従うと、複数の計測サイトで計測される複数の被験者の少なくとも１つの属性に対する分類処理を実行するための脳活動分類器のハーモナイズ方法であって、複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測するステップと、複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各移動被験者について算出するステップと、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出するステップと、各計測サイトで計測される複数の訓練データ対象の被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を測定バイアスを用いて補正することで、調整値をそれぞれ得るステップと、調整値に基づいて、属性に対する分類器を、特徴選択を伴う機械学習法により生成するステップと、を備える。
【００４７】
好ましくは、各計測サイトで脳活動を計測される複数の訓練データ対象の被験者は、属性を有する第１の群と、属性を有さない第２の群とを含み、測定バイアスを算出するステップは、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の移動被験者並びに複数の訓練データ対象の被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアス並びに第１の群の標本バイアスおよび第２の群の標本バイアスを算出するステップを含む。
【００４８】
好ましくは、一般化線形混合モデル法においては、Ｌ２正規化による最小二乗回帰により、測定バイアスを算出する。
【００４９】
好ましくは、特徴選択を伴う機械学習法は、ＬＡＳＳＯ（least absolute shrinkage and selection operator）を使用するロジスティックスの回帰分析法である。
【００５０】
この発明のさらに他の局面に従うと、対象者の脳活動の計測結果に基づいて、少なくとも１つの属性に対する分類処理を実行するための脳活動分類器のハーモナイズシステムであって、複数の被験者の脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、脳機能結合相関値の補正を行うための計算処理システムとを備え、計算処理システムは、データを格納するための記憶装置を含み、記憶装置は、複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を格納し、演算装置をさらに含み、演算装置は、複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各移動被験者について算出し、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出し、各計測サイトで計測される複数の訓練データ対象の被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を測定バイアスを用いて補正することで、調整値をそれぞれ算出し、調整値に基づいて、属性に対する分類器を、特徴選択を伴う機械学習法により生成する。
【００５１】
好ましくは、各計測サイトで脳活動を計測される複数の訓練データ対象の被験者は、属性を有する第１の群と、属性を有さない第２の群とを含み、演算装置は、測定バイアスを算出する際に、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の移動被験者並びに複数の訓練データ対象の被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアス並びに第１の群の標本バイアスおよび第２の群の標本バイアスを算出する。
【００５２】
好ましくは、一般化線形混合モデル法においては、Ｌ２正規化による最小二乗回帰により、測定バイアスを算出する。
【００５３】
好ましくは、特徴選択を伴う機械学習法は、ＬＡＳＳＯを使用するロジスティックスの回帰分析法である。
【００５４】
この発明のさらに他の局面に従うと、対象者の脳活動の計測結果に基づいて、少なくとも１つの疾患の有無の属性に対する分類処理を実行するための脳活動分類器を用いた脳活動バイオマーカシステムであって、複数の被験者の脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、脳機能結合相関値の補正を行うための計算処理システムとを備え、計算処理システムは、記憶装置と演算装置を含み、演算装置は、各計測サイトで計測される複数の被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値をそれぞれ算出して記憶装置に格納し、調整値に基づいて、疾患の有無の属性に対する分類器を、第１の特徴選択を伴う機械学習により生成する。
【００５５】
好ましくは、記憶装置は、複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を予め格納しており、演算装置は、複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各移動被験者について算出し、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出する。
【００５６】
好ましくは、前記演算装置は、複数の計測サイトのいずれかで計測された対象者についての計測データに基づいて、疾患の有無の属性に対する分類処理を実行する。
【００５７】
好ましくは、演算装置は、第１の特徴選択を伴う機械学習において、ｉ）調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割し、ｉｉ）トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、所定数のサブサンプルを生成し、ｉｉｉ）サブサンプルごとにスパースモデリング法による特徴選択により分類器サブモデルを生成し、ｉｖ）特徴選択に基づいて、疾患の有無の属性に対する分類器を生成する。
【００５８】
好ましくは、第１の特徴選択を伴う機械学習は、外側の交差検証と内側の交差検証を有する入れ子構造の交差検証であり、演算装置は、入れ子構造の交差検証の処理において、ｉ）外側の交差検証をＫ分割交差検証として、調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割し、ｉｉ）トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、所定数のサブサンプルを生成し、ｉｉｉ）Ｋ分割交差検証の各ループにおいて、内側の交差検証で、サブサンプルごとに分類器サブモデルを生成し、ｉｖ）分類器サブモデルに基づいて、疾患の有無の属性に対する分類器を生成する。
【００５９】
好ましくは、記憶装置は、複数の被験者ごとに、疾患の評価尺度の情報を格納しており、演算装置は、調整値に基づいて、疾患の評価尺度に対する回帰モデルを、第２の特徴選択を伴う機械学習により生成し、第１の特徴選択および第２の特徴選択により共通に抽出される脳機能結合を特定する。
【００６０】
この発明のさらに他の局面に従うと、対象者の脳活動の計測結果に基づいて、少なくとも１つの疾患の有無の属性に対する分類処理を実行するための脳活動分類器を用いた脳活動バイオマーカシステムの動作を制御するコンピュータプログラムであって、脳活動バイオマーカシステムは、複数の被験者の脳活動を時系列で計測するために、複数の計測サイトにそれぞれ設けられた複数の脳活動計測装置と、記憶装置と演算装置とを有し、脳機能結合相関値の補正を行うための計算処理システムと含み、コンピュータプログラムは、演算装置に、各計測サイトで計測される複数の被験者の脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素である脳機能結合相関値を測定バイアスを除去するように補正することで、補正された調整値をそれぞれ算出して記憶装置に格納するステップと、調整値に基づいて、疾患の有無の属性に対する分類器を、第１の特徴選択を伴う機械学習により生成するステップと、を実行させる。
【００６１】
好ましくは、記憶装置は、複数の計測サイトの各々において共通に計測対象となる複数の移動被験者に対して、各移動被験者の予め定められた複数の脳領域について脳活動を計測した結果を予め格納しており、コンピュータプログラムは、演算装置に、複数の脳領域の組についての脳活動の時間相関を表す脳機能結合行列の所定の要素を各移動被験者について算出するステップと、一般化線形混合モデル法を用いることで、機能結合行列の所定の要素ごとに、複数の計測サイトおよび複数の移動被験者にわたる当該要素の平均に対する各計測サイトにおける固定効果として、測定バイアスを算出するステップと、を実行させる。
【００６２】
好ましくは、前記演算装置に、複数の計測サイトのいずれかで計測された対象者についての計測データに基づいて、疾患の有無の属性に対する分類処理を行うステップをさらに実行させる。
【００６３】
好ましくは、演算装置は、第１の特徴選択を伴う機械学習において、ｉ）調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割するステップと、ｉｉ）トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、所定数のサブサンプルを生成するステップと、ｉｉｉ）サブサンプルごとにスパースモデリングによる特徴選択により分類器サブモデルを生成するステップと、ｉｖ）特徴選択に基づいて、疾患の有無の属性に対する分類器を生成するステップとを実行する。
【００６４】
好ましくは、第１の特徴選択を伴う機械学習は、外側の交差検証と内側の交差検証を有する入れ子構造の交差検証であり、演算装置は、入れ子構造の交差検証の処理において、
ｉ）外側の交差検証をＫ分割交差検証として、調整値を、機械学習用のトレーニングデータセットと検証用のテストデータセットとに分割するステップと、ｉｉ）トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリングおよびサブサンプリングを所定数だけ実行して、所定数のサブサンプルを生成するステップと、ｉｉｉ）Ｋ分割交差検証の各ループにおいて、内側の交差検証で、サブサンプルごとに分類器サブモデルを生成するステップと、ｉｖ）分類器サブモデルに基づいて、疾患の有無の属性に対する分類器を生成するステップとを実行する。
【００６５】
好ましくは、記憶装置は、複数の被験者ごとに、疾患の評価尺度の情報を格納しており、演算装置は、調整値に基づいて、疾患の評価尺度に対する回帰モデルを、第２の特徴選択を伴う機械学習により生成するステップと、第１の特徴選択および第２の特徴選択により共通に抽出される脳機能結合を特定するステップとを実行する。
【発明の効果】
【００６６】
この発明によれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、各施設における測定バイアスを調整および補正することが可能である。これにより、複数の施設での計測データに基づく、脳機能結合相関値を調整することが可能となる。
【００６７】
また、この発明によれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データをハーモナイズして、健常または疾患の状態を客観的に判断するためのデータを提供することが可能な、脳活動分類器のハーモナイズ方法、脳活動分類器のハーモナイズシステム、脳活動解析システムおよび脳活動解析方法を実現することができる。
【００６８】
あるいは、この発明によれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、神経・精神疾患について、脳機能画像法による脳活動バイオマーカシステム、脳活動バイオマーカシステムのプログラムを実現することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】複数の計測サイトに設置されたＭＲＩ計測システムにより計測されたデータについて、ハーモナイゼーション処理を説明するための概念図である。
【図２】被験者の脳の関心領域（ＲＯＩ:Region of Interest）について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。
【図３】「測定パラメータ」および「被験者属性データ」の内容の例を示す概念図である。
【図４】各計測サイトに設置されるＭＲＩ装置１００．ｉ（１≦ｉ≦Ｎｓ）の全体構成を示す模式図である。
【図５】データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
【図６】本実施の形態のrs-fcMRI法において、サイト間を移動しながら計測を受ける移動被験者によるサイト間差の評価手法を説明するための概念図である。
【図７】被験者ａのｂ番目の機能的なコネクティビティの表現を説明するための概念図である。
【図８】相関行列から、バイオマーカーとなる判別器を生成する過程を説明する概念図である。
【図９】ハーモナイゼーション処理、判別器生成処理、判別処理を実行する計算処理システム３００の構成を説明するための機能ブロック図である。
【図１０】ハーモナイゼーション処理、判別器生成処理、判別処理を実行する計算処理システム３００の構成をより詳しく説明するための機能ブロック図である。
【図１１】ハーモナイゼーション処理を説明するためのフローチャートである。
【図１２】判別処理部３０００が、被験者に対する疾患あるいは健常ラベルについての判別器を生成する処理を示すフローチャートである。
【図１３】ハーモナイゼーション処理が実行された後に、新たな計測サイトが追加された場合のハーモナイゼーション処理を説明するための概念図である。
【図１４】ハーモナイゼーション処理に使用する、多疾患データベースのデータとトラベリングサブジェクトのデータセットとを示す概念図である。
【図１５】ＳＲＰＢＳの多疾患データセットの内容を示す図である。
【図１６】各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す図である。
【図１７】主成分分析によるサイト間差および疾患効果を視覚化を示すグラフである。
【図１８】階層的クラスタリング分析による樹状図である。
【図１９】各要因についての寄与サイズを示す図である。
【図２０】「標本バイアス」の背景にあるメカニズムを示す概念図である。
【図２１】ハーモナイゼーションプロセスの影響を視覚化した図であり、図１７と対比される図である。
【図２２】ＭＤＤに対する分類器の分類性能を示す図である。
【図２３】ＳＣＺに対する分類器の分類性能を示す図である。
【図２４】ＭＤＤ分類器の独立コホートに対する性能を示す図である。
【図２５】ＳＣＺ分類器の独立コホートに対する性能を示す図である。
【図２６】独立したコホートの中の実年齢および予測された年齢の散布図を示す図である。
【図２７】独立したコホートの中の実年齢および予測された年齢の散布図を示す図である。
【図２８】データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。
【図２９】実施の形態３のトラべりンングサブジェクトの巡回方式を示す図である。
【図３０】学習用のデータセット（データセット１）のデモグラフィック特性を示す図である。
【図３１】独立検証のデータセット（データセット２）のデモグラフィック特性を示す図である。
【図３２】分類器を生成するための機械学習の手続きを説明するためのフローチャートである。
【図３３】全撮像サイトについて、学習用データセットに対するＭＤＤの予測性能（出力の確率分布）を示す図である。
【図３４】各撮像サイトについて、学習用データセットに対するＭＤＤの予測性能（分類器の出力の確率分布）を示す図である。
【図３５】独立した検証データセットにおけるＭＤＤの分類器の出力の確率分布を示す図である。
【図３６】各撮像サイトについて、独立検証データセットに対するＭＤＤの分類器の出力の確率分布を示す図である。
【図３７】精神疾患（たとえば、大うつ病性障害）の診断と症候とに、共通な脳内の機能的結合を導き出す手続きの概念図である。
【図３８】症候の評価尺度（たとえば、ベックうつ病自己評価尺度ＩＩ）を予測するような回帰モデル生成する手続きを説明するためのフローチャートである。
【図３９】学習用データセットに基づいて生成された回帰モデルの予測性能を示す図である。
【図４０】独立した検証データセットにおけるＢＤＩスコアに対する回帰モデルの性能を示す図である。
【図４１】ＭＤＤ分類器とＢＤＩ回帰モデルの双方の構築において、共通する７つの脳の機能的結合ＦＣの空間分布を示す図である。
【図４２】共通する７つの脳の機能的結合ＦＣの特性を示すリストを示す図である。
【図４３】共通の機能的結合ＦＣにおける学習用データセットおよび独立した検証データセットの間の機能的結合ＦＣの値を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７０】
以下、本発明の実施の形態のＭＲＩ計測システムの構成について、図に従って説明する。なお、以下の実施の形態において、同じ符号を付した構成要素および処理工程は、同一または相当するものであり、必要でない場合は、その説明は繰り返さない。
【００７１】
また、本実施の形態では、複数の施設に設置された「脳活動計測装置」、より具体的には、「ＭＲＩ計測システム」によって、脳の複数の領野間の脳活動を時系列で計測し、これらの領野間の時間相関のパターンに基づいて、被験者を分類するものとして本発明を説明する。
【００７２】
そして、このような「ＭＲＩ計測システム」が、複数の異なる施設に設置されており、後述するように、これらの計測施設（計測サイト）間での計測に対するサイト間差を、測定機器を原因とする測定バイアスと、計測サイトにおける被験者のポピュレーションによる差（標本バイアス）とを独立に評価する。その上で、各計測サイトにおける計測値について、測定バイアスの効果を除いてサイト間差を補正する処理を実施することで、計測サイト間での測定結果に対する調和処理（ハーモナイゼーション）を実現する。
［実施の形態１］
図１は、複数の計測サイトに設置されたＭＲＩ計測システムにより計測されたデータについて、ハーモナイゼーション処理を説明するための概念図である。
【００７３】
図１を参照して、計測サイトＭＳ．１〜ＭＳ．Ｎｓ（Ｎｓ：サイト数）には、それぞれ、ＭＲＩ装置１００．１〜１００．Ｎｓが設置されているものとする。
【００７４】
また、計測サイトＭＳ．１〜ＭＳ．Ｎｓにおいては、それぞれ、被験者群ＰＡ．１〜ＰＡ．Ｎｓの計測が行われる。被験者群ＰＡ．１〜ＰＡ．Ｎｓの各々には、少なくとも２つ以上に分類される群、たとえば、患者群と健常者群とが含まれるものとする。また、患者群としては、特に限定されないが、たとえば、精神疾患の患者、より特定的には、「大うつ病の患者」の群が相当するものとする。
【００７５】
そして、各計測サイトにおいては、原則として、ＭＲＩ装置の仕様上、可能な範囲で、統一した計測プロトコルで被験者の計測が実施されるものとする。
【００７６】
ここで、特に限定されないが、計測プロトコルとしては、たとえば、以下のような内容が規定されているものとする。
【００７７】
１）頭部のスキャンを実行する方向
たとえば、頭部の後側（posterior：以下、“Ｐ”と略記する）から前側（anterior：以下、“Ａ”と略記する）に向かう方向（以下、「Ｐ→Ａ方向」と呼ぶ）と、逆の方向、すなわち、前側から後側に向かう方向（以下、「Ａ→Ｐ方向」と呼ぶ）にスキャンを行うのかを規定する必要がある。状況によっては、両方の場合のスキャンを行うことを規定することもあり得る。
【００７８】
ＭＲＩ装置によって、デフォルトの方向が違っていたり、あるいは、両方を任意に設定できない場合もあり得る。
【００７９】
スキャンの方向は、たとえば、画像としての「ひずみ方」を規定する可能性があり、プロトコルとして、条件を設定する。
【００８０】
２）脳構造画像の撮像条件
いわゆるスピンエコー法により、「Ｔ１強調画像」や「Ｔ２強調画像」のいずれか、または両方を撮像する条件を設定する。
【００８１】
３）脳機能画像の撮像条件
ｆＭＲＩ（functional Magnetic Resonance Imaging）法により、「安静時」の被験者の脳機能画像を撮像する条件を設定する。
【００８２】
４）拡散強調画像の撮像条件
拡散強調画像（ＤＷＩ：diffusion (weighted) image）を撮像するか否か、そしてその条件について設定する。
【００８３】
拡散強調画像とは、ＭＲＩ撮像のシーケンスの一種で、水分子の拡散運動を画像化したものである。通常用いられるスピンエコー法のパルス系列では拡散による信号の減衰は無視できるが、大きな傾斜磁場が長時間にわたって印加されると、その間の各磁化ベクトルの移動によって生じる位相のずれが無視できなくなり、拡散が活発な領域ほど低信号として現れる、ことを利用するものである。
【００８４】
５）ＥＰＩ歪みを画像処理で補正するための撮像
たとえば、ＥＰＩ歪みを画像処理で補正するための１つの方法として、「フィールドマップ法」が知られており、空間歪みの補正に対する撮像の条件を設定する。
【００８５】
フィールドマップ法は、多重エコー時間によってＥＰＩ画像を収集し、これらのＥＰＩ画像に基づいてＥＰＩ歪みの量を算出する。フィールドマップ法を適用して、新規の画像に含まれるＥＰＩ歪みを補正することができる。異なるエコー時間による同一の解剖学的構造の一組の画像を前提として、ＥＰＩ歪みを計算して、画像の歪みを補正することが可能である。
【００８６】
たとえば、以下の公知文献に、「フィールドマップ法」が開示されている。
【００８７】
公知文献１  ：  特開2015-112474号明細書
なお、計測プロトコルには、上記の条件の中から適宜、必要となるシーケンス部分を抜き出してもよいし、必要に応じて、他のシーケンスやその条件を追加してもよい。
【００８８】
再び、図１を参照して、各計測サイトＭＳ．１〜ＭＳ．Ｎｓにおいて、計測を行う被験者として採用することを、「サンプリングする」と呼び、各計測サイトでのサンプリングの偏りにより生じる、計測値のサイト間差の原因を、「標本バイアス」と呼ぶ。
【００８９】
たとえば、上述した例では、従来の診断基準で、「大うつ病」と診断される患者には、実は、いくつかのサブタイプが含まれることが知られている。
【００９０】
典型的には、メランコリー型うつ病、非メランコリー型うつ病、治療抵抗性うつ病などである。各計測サイトでは、当該計測サイトの病院に来院する患者の地域性に由来する性向の偏りや、当該病院での診断の傾向等々のさまざまの要因により、一口に、「大うつ病」の患者といったとしても、その患者群に含まれるサブタイプの分布が均一であるとは、必ずしも言えない。この結果、各計測サイトの患者群には、そのサブタイプの分布に、偏りが生じることが、むしろ一般的であり、その結果、上述した「標本バイアス」が生じると考えられる。
【００９１】
また、「健常群」と呼ばれる被験者の群であっても、その中には、複数のサブタイプが存在することが一般であり、その点では、「健常群」においても、「標本バイアス」が存在することになる。
【００９２】
また、ＭＲＩ装置１００．１〜１００．Ｎｓも、各計測サイトで決して同一計測特性を有するＭＲＩ装置が使用されているとは言えない。
【００９３】
たとえば、ＭＲＩ装置の製造メーカ、ＭＲＩ装置の型番、ＭＲＩ装置の静磁場強度、ＭＲＩ装置における（送）受信コイルのコイル数（チャンネル数）、等々、ＭＲＩ装置の条件、ＭＲＩ装置の計測条件などの測定条件に応じて、計測データのサイト間差異が生じうる。このような測定条件により生じるサイト間差異のことを「測定バイアス」と呼ぶ。
【００９４】
仮に、同一のＭＲＩ装置の製造メーカの同一の型番のＭＲＩ装置であっても、装置の固有な個性により、完全に同一の計測特性を実現するとも、必ずしも言えない。
【００９５】
ここで、（送）受信コイルは、計測される信号のＳＮ比を向上させることを目的として、「マルチアレイコイル」が採用されることが一般的である。「受信コイルのコイル数」とは、マルチアレイコイルを構成する「エレメントコイル」の個数を指す。個々のエレメントコイルの感度を高め，この出力を束ねることで受信感度の向上を図るものである。
【００９６】
そして、後に説明するような手法により、本実施の形態では、「標本バイアス」と「測定バイアス」とを独立に評価することを可能とする。
【００９７】
再び、図１を参照して、各計測サイトＭＳ．１〜ＭＳ．Ｎｓのそれぞれからの計測関連データＤＡ１００．１〜ＤＡ１００．Ｎｓは、データセンター２００内の記憶装置２１０に集積され、格納される。
【００９８】
ここで、「計測関連データ」には、各計測サイトでの「測定パラメータ」と、各計測サイトにおいて計測された「患者群データ」および「健常群データ」とが含まれる。
【００９９】
さらに、「患者群データ」および「健常群データ」には、それぞれ、各々の被験者に対応して「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」とが含まれる。
【０１００】
以下では、このような「計測関連データ」について説明する。
【０１０１】
図２は、被験者の脳の関心領域（ＲＯＩ:Region of Interest）について、安静時の機能結合の相関を示す相関行列を抽出する手続きを示す概念図である。
【０１０２】
ここで、図１において、「患者群データ」および「健常群データ」における、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」には、少なくとも、以下のようなデータが含まれる。
ｉ）相関行列のデータを算出するための時系列の「脳機能画像データ」、および／または、相関行列のデータ自身
すなわち、図１における計算処理システム３００が、記憶装置２１０内に格納されたデータに基づいて、後述するような脳活動バイオマーカを算出する際の基礎となるデータとして、これらのデータが使用される。
【０１０３】
ここで、相関行列のデータについては、時系列の「脳機能画像データ」に基づいて、各計測サイトで計算された後に、記憶装置２１０内に格納され、計算処理システム３００が、この記憶装置２１０内の相関行列のデータに基づいて、脳活動バイオマーカを算出する、という構成とすることができる。
【０１０４】
あるいは、時系列の「脳機能画像データ」が記憶装置２１０内に格納され、計算処理システム３００が、この記憶装置２１０内の「脳機能画像データ」に基づいて、相関行例のデータを算出し、さらに、脳活動バイオマーカを算出する、という構成とすることも可能である。
【０１０５】
したがって、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」の各々については、少なくとも、相関行列のデータを算出するための時系列の「脳機能画像データ」、および、相関行列のデータ自身のいずれか一方が含まれることになる。
【０１０６】
ｉｉ）被験者の構造画像データ、および、拡散強調画像データ
なお、特に限定されないが、ＥＰＩ歪みを画像処理で補正する処理については、各計測サイトで演算処理がされた後に、記憶装置２１０内にデータが格納される構成とすることができる。
【０１０７】
また、特に、限定されないが、個人情報保護の観点から、記憶装置２１０内へデータが格納される前に、各計測サイトにおいて、匿名加工処理を実行する構成とすることが可能である。ただし、匿名加工処理については、計算処理システム３００を運営する主体が、法規制上、個人情報を扱うことが認められている場合は、計算処理システム３００において実行する構成としてもよい。
【０１０８】
図２に戻って、図２（ａ）に示すように、リアルタイムで測定した安静時のｆＭＲＩのｎ個（ｎ：自然数）の時刻分のｆＭＲＩデータから、各関心領域の平均的な「活動度」を算出し、図２（ｂ）に示すように、脳領域間（関心領域間）の機能的なコネクティビティ（「活動度の相関値」）の相関行列を算出する。
【０１０９】
機能的なコネクティビティは、各参加者に対して２つの脳領域間の安静時の機能ＭＲＩの血中酸素濃度に依存する（ＢＯＬＤ）信号の時間的な相関性として計算される。  
【０１１０】
ここで、関心領域としては、上述したようにＮｃ領域を考えているので、相関行列における独立な非対角成分は、対称性を考慮すると、
Ｎｃ×（Ｎｃ−１）／２（個）
ということになる。
【０１１１】
関心領域の設定の方法としては、以下のような方法が想定される。
方法１）“解剖学的な脳領野に基づいて、関心領域を定義する。”
ここでは、脳活動バイオマーカーのために、たとえば、関心領域として１４０の領域を採用する。
【０１１２】
つまり、この方法では、ＲＯＩについては、Brain Sulci Atlas （BAL）に含まれる１３７のＲＯＩに加え、 Automated Anatomical Labeling Atlas の小脳（左右）及び虫部のＲＯＩを用いる。これら合計１４０のＲＯＩ間の機能的結合ＦＣを特徴量として用いる。
【０１１３】
ここで、Brain Sulci Atlas （BAL）およびAutomated Anatomical Labeling Atlasについては、以下に開示がある。
【０１１４】
公知文献２：Perrot et al., Med Image Anal, 15(4), 2011
公知文献３：Tzourio-Mazoyer et al., Neuroimage, 15(1), 2002
このような関心領域としては、たとえば、以下のような領域である。
【０１１５】
背内側前頭前皮質（DMPFC）
前頭前野腹内側部（VMPFC）
前帯状皮質（ACC）
小脳虫部、
左視床、
右下頭頂葉、
右尾状核、
右中後頭葉、
右中帯状皮質
ただし、採用する脳の領野は、このような領域に限定されるものではない。
【０１１６】
たとえば、対象とする神経・精神疾患に応じて、選択する領域を変更してもよい。
【０１１７】
方法２）  “機能的なコネクティビティを、全体の脳をカバーする機能的な脳地図の脳領域に基づいて、定義する。”
ここで、このような機能的な脳地図の脳領域については、以下にような文献にも開示がされており、特に限定されないが、たとえば、２６８のノード（脳領域）から成る、という構成とすることができる。
【０１１８】
公知文献４：Noble S, et al. Multisite reliability of MR-based functional connectivity. Neuroimage 146,959-970 (2017).
公知文献５：Finn ES, et al. Functional connectome fingerprinting: identifying individuals using patterns of brain connectivity. Nat Neurosci 18, 1664-1671 (2015).
公知文献６：Rosenberg MD, et al. A neuromarker of sustained attention from whole-brain functional connectivity. Nat Neurosci 19, 165-171 (2016).
公知文献７：Shen X, Tokoglu F, Papademetris X, Constable RT. Groupwise whole-brain parcellation from resting-state fMRI data for network node identification. Neuroimage 82, 403-415 (2013).
以下では、「方法２」の機能的な脳地図の脳領域に基づいて機能的なコネクティビティを定義する方法を用いるものとして説明する。
【０１１９】
たとえば、タンジェント法や部分相関法のような機能的なコネクティビティの計測に対するいくつかの候補がある。  
【０１２０】
しかしながら、以下では、ピアソンの相関係数を使用する。  
【０１２１】
前処理されたＢＯＬＤ信号の可能なノード組の各々の時間経過の間についてのフィッシャーのｚ変換後のピアソンの相関係数が計算され、要素がそれぞれ２つのノード間のコネクティビティの強度を表わす、２６８×２６８の対照的な結合マトリックスを構築するために使用される。  
【０１２２】
この場合、結合マトリックスの下三角行列の３５，７７８個（つまり、（２６８×２６７）／２）の結合強度（コネクティビティ）の値が使用されることになる。
【０１２３】
このような相関行列の要素の算出については、特に限定されないが、たとえば、以下のように実行することが可能である。
【０１２４】
安静時脳活動データから、各被験者について、異なる関心領域（Region of interest、 ＲＯＩ）間の機能的結合（Functional connectivity， ＦＣ）を計算する。ＦＣは安静時脳活動解析において一般的に利用される特徴量であり、異なるＲＯＩの時系列信号間のピアソンの相関係数により定義される。
【０１２５】
まず、各ＲＯＩに含まれる全ボクセルの平均信号の時系列を抽出する。
【０１２６】
特に限定されないが、安静時の機能ＭＲＩデータは、以下のような前処理が実施される。データの最初の１０秒間は、Ｔ１平衡を考慮に入れるために廃棄される。前処理ステップは、スライスタイミングの校正、リアラインメント、Ｔ１強調による構造画像による区画化、モントリオール神経学研究所(ＭＮＩ)空間への規格化、および６ｍｍの半値全幅の等方性のガウスカーネルによる空間スムージングを含んでいる。
【０１２７】
相関行列（コネクティビティマトリックス）の分析については、ＲＯＩは、最大に類似するボクセルをクラスター化するために開発された上述したような２６８個ノードの灰白質地図によって記述される。ＢＯＬＤ信号の時間的経過は、これらの２６８個のＲＯＩから抽出される。スプーリアス変化のいくつかを除去するために、６つの運動パラメーター、全脳上の平均信号、白質および脳脊髄液のような３６の回帰パラメータによる線形回帰を使用する。微分係数と二次の項もすべてのパラメーターに対して含まれる。
【０１２８】
バンドパスフィルタは、低周波の変動に分析を制限するために、0.01Hzと0.08Hzの間の通過帯域を備えた第１オーダーのバターワース・フィルタを使用して、時系列に適用される。
【０１２９】
回帰後の残差系列を機能的結合と関連する時系列信号値と考え、異なるＲＯＩの時系列間でピアソンの相関係数を計算する。
【０１３０】
図３は、「測定パラメータ」および「被験者属性データ」の内容の例を示す概念図である。
【０１３１】
「被験者属性データ」は、図１における「患者群データ」または「健常群データ」において、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」に、それぞれ関連づけて格納されているものとする。
【０１３２】
図３（ａ）に示すように、計測サイトを識別するためのサイトＩＤと、サイト名と、測定パラメータを識別するための条件ＩＤと、計測装置に関する情報と、計測条件に関する情報とを含む。
【０１３３】
「測定パラメータ」は、「計測装置に関する情報」と「計測条件に関する情報」とを含む。
【０１３４】
「計測装置に関する情報」には、各計測サイトにおいて被験者の脳活動を計測するためのＭＲＩ装置のメーカ名と、型番と、（送）受信コイル数とを含む。
【０１３５】
なお、「計測装置に関する情報」は、これらのものに限られず、たとえば、静磁場強度、シム調整後の磁場の均一性、等々の他の計測装置の性能を表す指標などを含んでいてもよい。
【０１３６】
「計測条件に関する情報」には、画像再構成時の位相エンコードの方向（Ｐ→ＡまたはＡ→Ｐ）、画像種類（Ｔ１強調、Ｔ２強調、拡散強調など）、撮像シーケンス（スピンエコーなど）、撮像中の被験者の開眼／閉眼、等々の情報が含まれる。
【０１３７】
「計測条件に関する情報」も、これらのものに限られるものではない。
【０１３８】
図３（ｂ）に示されるように、「被験者属性データ」は、被験者の識別ができないように仮名制御した被験者仮ＩＤ，その被験者を計測した際の測定条件を表す条件ＩＤ、被験者の属性情報とを含む。
【０１３９】
そして、「被験者の属性情報」としては、被験者の性別、年齢、健常または疾患のいずれかを示すラベル、医師による被験者の診断病名、被験者への投薬履歴、診断履歴などの情報が含まれる。
【０１４０】
なお、「被験者の属性情報」は、必要に応じて、たとえば、計測サイトにおいて、匿名加工処理が行われているものとする。
【０１４１】
たとえば、年齢や性別などについては、準識別子(同一属性)のデータがk件以上になるようにデータを変換するなどの処理を行うことで、個人が特定される確率をｋ分の１以下に低減し特定を困難にする「k-匿名性」を維持するように加工することができる。ここで、「準識別子」とは、「年齢」「性別」「居住地」など単体では特定できないが、組み合わせることで個人の特定が可能になる属性をいう。
【０１４２】
また、投薬履歴や診断履歴は、日付のランダム化やシフト化など、必要に応じて、匿名化のための処理を行う。
【０１４３】
そして、以下では、「患者のＭＲＩ計測データ」および「健常者のＭＲＩ計測データ」で、上述した方法で、各被験者の脳領野間の各々について経時的な活動の相関として算出される機能的結合のことを、各領野間について総称して「機能的なコネクティビティConnectivity」と呼ぶことにする。脳領野ごとに、機能的なコネクティビティを区別する必要がある場合は、後述するように、下添え字を付加して区別するものとする。
（ＭＲＩ装置の構成）
図４は、各計測サイトに設置されるＭＲＩ装置１００．ｉ（１≦ｉ≦Ｎｓ）の全体構成を示す模式図である。
【０１４４】
図４においては、１番目の計測サイトのＭＲＩ装置１００．１を、例示的に、詳しく説明している。他のＭＲＩ装置１００．２〜１００．Ｎｓについても、基本的な構成は同様である。
【０１４５】
図４に示すように、ＭＲＩ装置１００．１は、被検者２の関心領域に制御された磁場を付与してＲＦ波を照射する磁場印加機構１１と、この被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を受信してアナログ信号を出力する受信コイル２０と、この被検者２に付与される磁場を制御するとともにＲＦ波の送受信を制御する駆動部２１と、この駆動部２１の制御シーケンスを設定するとともに各種データ信号を処理して画像を生成するデータ処理部３２とを備える。
【０１４６】
なお、ここで、被検者２が載置される円筒形状のボアの中心軸をＺ軸にとりＺ軸と直交する水平方向にＸ軸及び鉛直方向にＹ軸を定義する。
【０１４７】
ＭＲＩ装置１００．１は、このような構成であるので、磁場印加機構１１により印加される静磁場により、被検者２を構成する原子核の核スピンは、磁場方向（Ｚ軸）に配向するとともに、この原子核に固有のラーモア周波数でこの磁場方向を軸とする歳差運動を行う。
【０１４８】
そして、このラーモア周波数と同じＲＦパルスを照射すると、原子は共鳴しエネルギーを吸収して励起され、核磁気共鳴現象（ＮＭＲ現象；Nuclear Magnetic Resonance）が生じる。この共鳴の後に、ＲＦパルス照射を停止すると、原子はエネルギーを放出して元の定常状態に戻る緩和過程で、ラーモア周波数と同じ周波数の電磁波（ＮＭＲ信号）を出力する。
【０１４９】
この出力されたＮＭＲ信号を被検者２からの応答波として受信コイル２０で受信し、データ処理部３２において、被検者２の関心領域が画像化される。
【０１５０】
磁場印加機構１１は、静磁場発生コイル１２と、傾斜磁場発生コイル１４と、ＲＦ照射部１６と、被検者２をボア中に載置する寝台１８とを備える。
【０１５１】
被験者２は、寝台１８に、たとえば、仰臥する。被験者２は、特に限定されないが、たとえば、プリズムメガネ４により、Ｚ軸に対して垂直に設置されたディスプレイ６に表示される画面を見ることができる。このディスプレイ６の画像により、必要に応じて、被験者２に視覚刺激が与えることもできる。なお、被験者２への視覚刺激は、被験者２の目前にプロジェクタにより画像が投影される構成であってもよい。
【０１５２】
このような視覚刺激は、被験者にニューロフィードバックを行う場合は、フィードバック情報の提示に相当する。
【０１５３】
駆動部２１は、静磁場電源２２と、傾斜磁場電源２４と、信号送信部２６と、信号受信部２８と、寝台１８をＺ軸方向の任意位置に移動させる寝台駆動部３０とを備える。
【０１５４】
データ処理部３２は、操作者（図示略）から各種操作や情報入力を受け付ける入力部４０と、被検者２の関心領域に関する各種画像及び各種情報を画面表示する表示部３８と、各種処理を実行させるプログラム・制御パラメータ・画像データ（構造画像等）及びその他の電子データを記憶する記憶部３６と、駆動部２１を駆動させる制御シーケンスを発生させるなどの各機能部の動作を制御する制御部４２と、駆動部２１との間で各種信号の送受信を実行するインタフェース部４４と、関心領域に由来する一群のＮＭＲ信号からなるデータを収集するデータ収集部４６と、このＮＭＲ信号のデータに基づいて画像を形成する画像処理部４８と、ネットワークとの間で通信を実行するためのネットワークインタフェース部５０を備える。
【０１５５】
また、データ処理部３２は、専用コンピュータである場合の他、各機能部を動作させる機能を実行する汎用コンピュータであって、記憶部３６にインストールされたプログラムに基づいて、指定された演算やデータ処理や制御シーケンスの発生をさせるものである場合も含まれる。以下では、データ処理部３２は、汎用コンピュータであるものとして説明する。
【０１５６】
静磁場発生コイル１２は、Ｚ軸周りに巻回される螺旋コイルに静磁場電源２２から供給される電流を流して誘導磁場を発生させ、ボアにＺ軸方向の静磁場を発生させるものである。このボアに形成される静磁場の均一性の高い領域に被検者２の関心領域を設定することになる。ここで、静磁場コイル１２は、より詳しくは、たとえば、４個の空芯コイルから構成され、その組み合わせで内部に均一な磁界を作り、被験者２の体内の所定の原子核、より特定的には水素原子核のスピンに配向性を与える。
【０１５７】
傾斜磁場発生コイル１４は、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイル（図示省略）から構成され、円筒形状を示す静磁場発生コイル１２の内周面に設けられる。 
なお、傾斜磁場の均一性を向上させるためにシムコイル（図示せず）が設けられ、「シム調整」が実施される。
【０１５８】
これらＸコイル、Ｙコイル及びＺコイルは、それぞれＸ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向を順番に切り替えながら、ボア内の均一磁場に対し傾斜磁場を重畳させ、静磁場に強度勾配を付与する。Ｚコイルは励起時に、磁界強度をＺ方向に傾斜させて共鳴面を限定し、Ｙコイルは、Ｚ方向の磁界印加の直後に短時間の傾斜を加えて検出信号にＹ座標に比例した位相変調を加え（位相エンコーディング）、Ｘコイルは、続いてデータ採取時に傾斜を加えて、検出信号にＸ座標に比例した周波数変調を与える（周波数エンコーディング）。
【０１５９】
この重畳される傾斜磁場の切り替えは、制御シーケンスに従って、Ｘコイル、Ｙコイル及びＺコイルにそれぞれ異なるパルス信号が送信部２４から出力されることにより実現される。これにより、ＮＭＲ現象が発現する被検者２の位置を特定することができ、被検者２の画像を形成するのに必要な三次元座標上の位置情報が与えられる。
【０１６０】
ここで、上述のように、３組の直交する傾斜磁場を用いて、それぞれにスライス方向、位相エンコード方向、および周波数エンコード方向を割り当ててその組み合わせにより様々な角度から撮影を行える。たとえば、一般にＸ線ＣＴ装置で撮像されるものと同じ方向のトランスバーススライスに加えて、それと直交するサジタルスライスやコロナルスライス、更には面と垂直な方向が３組の直交する傾斜磁場の軸と平行でないオブリークスライス等について撮像することができる。
【０１６１】
ＲＦ照射部１６は、制御シーケンスに従って信号送信部３３から送信される高周波信号に基づいて、被検者２の関心領域にＲＦ（Radio Frequency）パルスを照射するものである。 
なお、ＲＦ照射部１６は、図１において、磁場印加機構１１に内蔵されているが、寝台１８に設けられたり、あるいは、受信コイル２０と一体化されて、送受信コイル２０として構成されていてもよい。
【０１６２】
受信コイル２０は、被検者２からの応答波（ＮＭＲ信号）を検出するものであって、このＮＭＲ信号を高感度で検出するために、被検者２に近接して配置されている。 
ここで、受信コイル２０には、ＮＭＲ信号の電磁波がそのコイル素線を切ると電磁誘導に基づき微弱電流が生じる。この微弱電流は、信号受信部２８において増幅され、さらにアナログ信号からデジタル信号に変換されデータ処理部３２に送られる。
【０１６３】
（送）受信コイル２０については、上述の通り、ＳＮ比の向上のためにマルチアレイコイルが使用される。
【０１６４】
すなわち、静磁界にＺ軸傾斜磁界を加えた状態にある被験者２に、共鳴周波数の高周波電磁界を、ＲＦ照射部１６を通じて印加すると、磁界の強さが共鳴条件になっている部分の所定の原子核、たとえば、水素原子核が、選択的に励起されて共鳴し始める。共鳴条件に合致した部分（たとえば、被験者２の所定の厚さの断層）にある所定の原子核が励起され、（古典的な描像では）スピンがいっせいに回転する。励起パルスを止めると、受信コイル２０には、今度は、回転しているスピンが放射する電磁波が信号を誘起し、しばらくの間、この信号が検出される。この信号によって、被験者２の体内の、所定の原子を含んだ組織を観察する。そして、信号の発信位置を知るために、ＸとＹの傾斜磁界を加えて信号を検知する、という構成になっている。
【０１６５】
画像処理部４８は、記憶部３６に構築されているデータに基づき、励起信号を繰り返し与えつつ検出信号を測定し、１回目のフーリエ変換計算により、共鳴の周波数をＸ座標に還元し、２回目のフーリエ変換でＹ座標を復元して画像を得て、表示部３８に対応する画像を表示する。
【０１６６】
たとえば、このようなＭＲＩシステムにより、上述したＢＯＬＤ信号をリアルタイムで撮像し、制御部４２により、時系列に撮像される画像について、後に説明するような解析処理を行うことで、安静時機能結合的ＭＲＩ（rs-fcMRI）の撮像を行うことが可能となる。
【０１６７】
図４においては、ＭＲＩ装置１００．１および他の計測サイトにおけるＭＲＩ装置１００．２〜１００．Ｎｓからの計測データ、測定パラメータ、被験者属性データが、データセンター２００内の通信インタフェース２０２を介して記憶装置２１０に集積され、格納される。さらに、計算処理システム３００は、通信インタフェース２０４を介して、記憶装置２１０内のデータにアクセスする構成となっている。
【０１６８】
図５は、データ処理部３２のハードウェアブロック図である。
【０１６９】
データ処理部３２のハードウェアとしては、上述のとおり、特に限定されないが、汎用コンピュータを使用することが可能である。
【０１７０】
図５において、データ処理部３２のコンピュータ本体２０１０は、メモリドライブ２０２０、ディスクドライブ２０３０に加えて、演算装置（ＣＰＵ）２０４０と、ディスクドライブ２０３０及びメモリドライブ２０２０に接続されたバス２０５０と、ブートアッププログラム等のプログラムを記憶するためのＲＯＭ２０６０とに接続され、アプリケーションプログラムの命令を一時的に記憶するとともに一時記憶空間を提供するためのＲＡＭ２０７０と、アプリケーションプログラム、システムプログラム、およびデータを記憶するための不揮発性記憶装置２０８０と、通信インタフェース２０９０とを含む。通信インタフェース２０９０は、駆動部２１等と信号の授受を行うためのインタフェース部４４および図示しないネットワークを介して他のコンピュータと通信するためのネットワークインタフェース５０に相当する。なお、不揮発性記憶装置２０８０としては、ハードディスク（ＨＤＤ）やソリッドステートドライブ（ＳＳＤ：Solid State Drive）などを使用することが可能である。不揮発性記憶装置２０８０が、記憶部３６に相当する。
【０１７１】
ＣＰＵ２０４０が、プログラムに基づいて実行する演算処理により、データ処理部３２の各機能、たとえば、制御部４２、データ収集部４６、画像処理部４８の各機能が実現される。
【０１７２】
データ処理部３２に、上述した実施の形態の機能を実行させるプログラムは、ＣＤ−ＲＯＭ２２００、またはメモリ媒体２２１０に記憶されて、ディスクドライブ２０３０またはメモリドライブ２０２０に挿入され、さらに不揮発性記憶装置２０８０に転送されても良い。プログラムは実行の際にＲＡＭ２０７０にロードされる。
【０１７３】
データ処理部３２は、さらに、入力装置としてのキーボード２１００およびマウス２１１０と、出力装置としてのディスプレイ２１２０とを備える。キーボード２１００およびマウス２１１０が入力部４０に相当し、ディスプレイ２１２０が表示部３８に相当する。
【０１７４】
上述したようなデータ処理部３２として機能するためのプログラムは、コンピュータ本体２０１０に、情報処理装置等の機能を実行させるオペレーティングシステム（ＯＳ）は、必ずしも含まなくても良い。プログラムは、制御された態様で適切な機能（モジュール）を呼び出し、所望の結果が得られるようにする命令の部分のみを含んでいれば良い。データ処理部３２がどのように動作するかは周知であり、詳細な説明は省略する。
【０１７５】
また、上記プログラムを実行するコンピュータは、単数であってもよく、複数であってもよい。すなわち、集中処理を行ってもよく、あるいは分散処理を行ってもよい。
【０１７６】
また、計算処理システム３００内のハードウェアも、演算処理装置が並列化されていたり、ＧＰＧＰＵ（General-purpose computing on graphics processing units）が使用される等の構成上の相違はあり得るものの、基本的な構成は、図５に示したものと同様である。
（脳活動バイオマーカのハーモナイゼーション）
精神疾患と関連したビッグデータを収集するときには、１つのサイトが大規模な脳画像データ（人間の疾患と関係するコネクトーム）を集めることが、ほとんど不可能であるので、複数のサイトから画像データを収集することが必要である。
【０１７７】
ＭＲＩ装置（スキャナー）の型、プロトコルおよび患者層を完全に制御するのは難しい。したがって、収集したデータを解析するには、異種条件下で撮像された脳画像データが用いられる。
【０１７８】
特に、疾患要因はサイト要因と交絡する傾向があるので、そのような異種条件下のデータに機械学習技術を適用することで疾患要因を抽出する場合、サイト間差は最も大きな障壁となる。
【０１７９】
１つのサイト（あるいは病院）は、ほんの少数のタイプの精神疾患（例えば、サイトＡからは主として統合失調症、およびサイトＢからは主として自閉症）をサンプリングしがちであるので、交絡が生じることになる。 
適切にそのような異種条件下のデータを管理するために、サイト間のデータをハーモナイズ（調和）させることが必要である。
【０１８０】
サイト間差は、本質的に２つのタイプのバイアスを含んでいる。
【０１８１】
技術的なバイアス（つまり測定バイアス）および生物学的なバイアス（つまり標本バイアス）である。
【０１８２】
測定バイアスは、撮像パラメーター、電界の強さ、ＭＲＩ装置メーカーおよびスキャナの型のようなＭＲＩスキャナの特性の違いを含んでおり、標本バイアスは、サイト間の被験者のグループの相違に関連している。
【０１８３】
以下では、標本バイアスとは独立に、測定バイアスと評価して計測データをハーモナイズするための手法について説明する。
（トラベリングサブジェクト法のハーモナイゼーション）
図６は、本実施の形態のrs-fcMRI法において、サイト間を移動しながら計測を受ける移動被験者（以下、「トラベリングサブジェクト」）によるサイト間差の評価手法を説明するための概念図である。
【０１８４】
以下に説明するように、本実施の形態では、トラベリングサブジェクトのデータセットを使用して、測定バイアスだけを除くことができるようなハーモナイゼーション法について説明する。
【０１８５】
図６を参照して、計測サイトＭＳ．１〜Ｍｓ．Ｎｓのサイトを横断して測定バイアスを評価するために、トラベリングサブジェクトＴＳ１（人数：Ｎts人）のデータセットを取得する。
【０１８６】
健康なＮts人の参加者の安静時脳活動が、Ｎｓ個のサイトの各々で撮像されるものとして、Ｎｓ個のサイトは、患者データを撮像したすべてのサイトを含んでいるものとする。
【０１８７】
取得されたトラベリングサブジェクトのデータセットは、データセンター２００における記憶装置２１０に移動被験者データとして格納される。
【０１８８】
そして、後述するように、計算処理システム３００において、「脳活動バイオマーカーのハーモナイズ方法」のための処理が実行される。
【０１８９】
トラベリングサブジェクトのデータセットは健常者群だけを含む。また、参加者はすべてのサイトにわたって同じとする。したがって、トラベリングサブジェクトについては、サイト間差は「測定バイアス」のみから成る。
【０１９０】
以下に説明する本実施の形態のハーモナイゼーション法では、「脳活動バイオマーカーのハーモナイズ方法」として、各計測サイトにおける計測データについて、「測定バイアス」の影響を除いて補正する処理を行う。
【０１９１】
つまり、以下では、「測定バイアス」および「標本バイアス」を、「統計モデリング」手法のなかの「一般化線形混合モデル（ＧＬＭＭ：Generalized Linear Mixed Model）」を用いて評価する。
【０１９２】
ここで、通常は、ＧＬＭ（Generalized Linear Model:一般化線形モデル）は、「応答変数」の確率分布を説明する「説明変数」を組み込んだモデルである。ＧＬＭには、「確率分布」「リンク関数」「線形予測子」という主に３つの部品があり、この部品の組み合わせかたを指定することによって、さまざまなタイプのデータを表現できる。
【０１９３】
さらに、ＧＬＭＭ（一般化線形混合モデル）は、ＧＬＭでは説明できない「人間が測定できない・測定しなかった個体差など」を組み込むことができる統計モデルである。ＧＬＭＭでは、たとえば、対象がいくつかの部分集合（たとえば、計測場所が異なる部分集合）からなるような場合も、その場所差をモデルに組み込むことができる。別の言い方をすれば、複数の確率分布を部品とする（混合させた）モデルということになる。
【０１９４】
たとえば、ＧＬＭＭについては、以下の文献に開示がある。
【０１９５】
公知文献８：久保  拓弥著、「データ解析のための統計モデリング入門」、岩波書店、2012年  第1刷、2017年  第14刷
ただし、以下に説明する本実施の形態の統計モデルでは、通常、「効果」と呼ばれるものについて、「バイアス」と「要因（ファクター）」という用語を、「バイアス」に関しては「測定バイアス」と「標本バイアス」に使用し、「要因（ファクター）」に関しては、その他の要因（被験者要因や疾患要因）に関して使用する。
【０１９６】
そして、以下の解析は、単純なＧＬＭＭの流れとは異なり、「固定効果」と「ランダム効果」という分け方をせずに要因の解析を行う。これは、通常、ＧＬＭＭを使用すると、ランダム効果に関しては分散のみが推定され、各要因の効果の大きさがわからなくなるからである。そこで、以下では、各要因の効果の大きさを評価するために、各要因について、平均０の固定効果となるように、以下のように変数を変換して、推定を行う。
【０１９７】
ｉ）  各々の機能的なコネクティビティに対する相関値のすべてのサイトにわたる平均からの偏差として、各サイトの測定バイアスを定義する。
【０１９８】
ｉｉ）  健常者および精神疾患の患者の標本バイアスは、互いに異なると仮定する。したがって、健常者群及び各疾患を有する患者群に対して個別に、各サイトの標本バイアスを計算する。
【０１９９】
ｉｉｉ）  疾患要因は、健常群の値からの偏差として定義する。
【０２００】
すなわち、以下では、患者が含まれるデータセットと、トラベリングサブジェクトのデータセットに対して、一般化線形混合効果モデルを以下のように適用する。
【０２０１】
トラベリングサブジェクトが、Ｎts人であり、Ｎs個の計測サイトのうち、健常者の計測が行われたサイト数をＮsh個とし、ある疾患（ここでは、添え字“dis”で表現する）の患者の計測が行われたサイトの個数をＮsd個とする。
【０２０２】
参加者要因（ｐ）、測定バイアス（ｍ）、標本バイアス（Ｓhc, Ｓdis）および精神疾患要因（ｄ）は、患者に対する計測結果のデータセットおよびトラベリングサブジェクトのデータセットからのすべての参加者の機能的なコネクティビティの相関値に、回帰モデルを適合させることにより評価される。  
【０２０３】
以下では、ベクトルは小文字（例えば、ｍ）によって表示され、ベクトルはすべて列ベクトルであると仮定される。  
【０２０４】
ベクトルの要素は、ｍkのように添字によって表示される。
【０２０５】
脳領野間のｎ個の相関値からなる機能的コネクティビティベクトル（列ベクトルとする）の回帰モデルは、以下の式のように表される。
【０２０６】
【数１】
2020062369.tif 000003
【０２０７】
参加者の特性を表わすために、1-of-Kのバイナリーコード体系を使用し、サイトｋに属する測定バイアスｍに対するターゲットベクトル（たとえば、ｘm）は、１に等しい要素ｋ以外は、全てゼロに等しい。  
【０２０８】
参加者がどんなクラス（健常者、患者、トラベリングサブジェクト）にも属さなければ、ターゲットベクトルは、すべての要素が０に等しいベクトルである。  
【０２０９】
上付きの添字Tは、マトリックスかベクトルの置換を表示し、ｘTは行ベクトルを表わす。
【０２１０】
ここで、ｍは、測定バイアス（Ｎs×１の列ベクトル）を表し、ｓhcは、健常群の標本バイアス（Ｎsh×１の列ベクトル）を表し、ｓdisは、患者の標本バイアス（Ｎsd×１の列ベクトル）を表し、ｄは、疾患要因（２×１の列ベクトル、健常および疾患を要素とする）、ｐは、参加者要因（Ｎts×１の列ベクトル）を表し、ｃｏｎｓｔは、すべての計測サイトからの全ての参加者（健常者、患者、トラベリングサブジェクトを含む）にわたる機能的コネクティビティの平均を表し、ｅ〜Ｎ（０，γ-1）は、ノイズを表す。
【０２１１】
なお、ここでは、説明の簡略化のための疾患の種類は１種類であるものとして説明している。疾患の種類が複数ある場合については、後述する。  
【０２１２】
各機能的なコネクティビティの相関値に対しては、回帰モデルの計画行列がランク不足であるので、Ｌ２正規化による最小二乗回帰を使用して、それぞれのパラメータを評価する。なお、Ｌ２正規化による最小二乗回帰法以外にも、たとえば、ベイズ推定法など別の評価方法を用いることも可能である。  
【０２１３】
上記のような回帰計算の後には、被験者ａのｂ番目のコネクティビティは、以下のように記述できる:
【０２１４】
【数２】
2020062369.tif 000004
【０２１５】
図７は、被験者ａのｂ番目の機能的なコネクティビティの表現を説明するための概念図である。
【０２１６】
図７においては、１項目と２項目のターゲットベクトルの意義と、測定バイアスベクトルおよび健常者の標本バイアスベクトルについて示している。
【０２１７】
第３項目以降についても同様である。
【０２１８】
図８は、図２で説明したような相関行列から、バイオマーカーとなる判別器を生成する過程を説明する概念図である。
【０２１９】
図５に示すように、健常群、患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、それぞれの被験者について、計算処理システム３００が、脳領域間（関心領域間）の活動度の相関行列を導出する。
【０２２０】
続いて、相関行列の非対角成分について、後述するようにして、対応する測定バイアスを導出しておき、その測定バイアスを相関行例の要素の値から減算することで、ハーモナイゼーション処理を実行する。
【０２２１】
さらに、ハーモナイゼーション処理が行われた相関行列の要素値と、各被験者についての疾患ラベル（疾患あるいは健常を示すラベル）との間で、過学習を抑制し、特徴選択を伴う判別モデルを算出して（たとえば、正則化ロジスティック回帰を実施して）、判別器を生成する。
【０２２２】
図９および図１０は、データセンター２００の記憶装置２１０に格納されたデータに基づき、ハーモナイゼーション処理、判別器生成処理、判別処理を実行する計算処理システム３００の構成を説明するための機能ブロック図である。
【０２２３】
図５においても説明したように、計算処理システム３００は、図５に示した構成と同等のハードウェア構成を有する。そこで、以下では、計算処理システム３００内のハードウェア部分については、図５中の対応する符号に“´”を付して説明することにする。
【０２２４】
図９を参照して、計算処理システム３００は、記憶装置２１０からのデータおよび計算途中で生成されるデータを格納するための記憶装置２０８０´と、記憶装置２０８０´内のデータに対して、演算処理を実行する演算装置２０４０´とを含む。演算装置２０４０´としては、たとえば、ＣＰＵが相当する。
【０２２５】
演算装置２０４０´は、プログラムの実行により、患者群および健常群のＭＲＩ計測データ３１０２について相関行列の要素を算出し、相関行列データ３１０６として、記憶装置２０８０´に格納するための相関行列算出部３００２と、ハーモナイゼーション処理を実行するハーモナイゼーション算出部３０２０と、ハーモナイゼーション処理の結果に基づいて、判別器の生成処理および生成された判別器による判別処理を実行する判別処理部３０００とを含む。
【０２２６】
図１０は、図９の構成をより詳しく説明する機能ブロック図であり、図１１は、ハーモナイゼーション処理を説明するためのフローチャートである。
【０２２７】
図１０および図１１を参照して、まず、データセンター２００の記憶装置２１０には、各計測サイトから被験者（健常者および患者）のｆＭＲＩ計測データ、被験者の属性データ、測定パラメータが収集される（図１１  Ｓ１０２）。
【０２２８】
続いて、トラベリングサブジェクトＴＳ１の脳活動が、特に限定されないが、たとえば、所定の周期（たとえば、１年周期）で、各計測サイトを巡回して計測され、データセンター２００の記憶装置２１０には、各計測サイトからトラベリングサブジェクトのｆＭＲＩ計測データ、被験者の属性データ、測定パラメータが収集される（図１１  Ｓ１０４）。
【０２２９】
ハーモナイゼーション算出部３０２０は、上述したようなＧＬＭＭ（一般化線形混合モデル）を用いることで、機能的コネクティビティについて、各計測サイトの測定バイアスを評価する（図１１  Ｓ１０６）。
【０２３０】
このようにして算出された各計測サイトの測定バイアスを、ハーモナイゼーション算出部３０２０は、記憶装置２０８０に測定バイアスデータ３１０８として格納する（図１１  Ｓ１０８）。
（判別器生成処理）
図１２は、図１０に示した判別処理部３０００が、被験者に対する疾患あるいは健常ラベルについての判別器を生成する処理を示すフローチャートである。
【０２３１】
このような判別器（あるいは分類器）は、被験者を診断するための補助情報（支援情報）を提供する。
【０２３２】
図１０および図１２を参照して、相関値補正処理部３００４は、記憶装置２０８０´に格納されている各計測サイトごとの測定バイアスデータ３１０８を読出し（図１２  Ｓ２０２）、判別器生成の機械学習のための訓練対象となる各被験者の相関行列の非対角成分について、以下の式のようにして、ハーモナイゼーション処理を実行する。
【０２３３】
【数３】
2020062369.tif 000005
【０２３４】
ここで、機能的コネクティビティConnectivityは、ハーモナイゼーション前の機能的コネクティビティベクトルを表し、Ｃsubは、ハーモナイゼーション後の機能的コネクティビティベクトルを表す。また、ｍ（ハット）（以下、文字ｘの頭部に＾が付されたものを“ｘ（ハット）”と表記する）は、上述したようなＬ２正規化による最小二乗回帰により評価された計測サイトにおける測定バイアスを表す。これにより、機能的コネクティビティConnectivityが計測された計測サイトに対応する測定バイアスが、機能的コネクティビティConnectivityから減算され、ハーモナイゼーション処理を受けることになる（図１２  Ｓ２０４）。補正処理が実行された後のデータは、補正後相関値データ３１１０として、記憶装置２０８０´に格納される。
【０２３５】
なお、以下の文献にも記載されるように、疾患要因は、脳全体のコネクティビティに関係しているわけではなく、コネクティビティの特定の部分集合に関係している、と仮定する。
【０２３６】
公知文献９：Yahata N, et al. A small number of abnormal brain connections predicts adult autism spectrum disorder. Nat Commun 7, 11254 (2016).
そこで、続いて、判別器生成部３００８により、被験者についての疾患／健常ラベルを含む被験者の疾患ラベルと補正処理後の機能的なコネクティビティとについて、特徴選択のための正則化ロジスティック回帰を実行して判別器を生成する（図１２  Ｓ２０６）。
【０２３７】
まず、ロジスティック関数は、参加者が疾患クラスに属する確率を以下のように定義するために使用される。
【０２３８】
【数４】
2020062369.tif 000006
【０２３９】
ここで、ｙsubは、参加者のクラスラベル（診断ラベルが「疾患」のときには、ｙ＝１であり、診断ラベルが「健常者」のときには、ｙ＝０）であり、ｗは、重みベクトルを表す。
【０２４０】
正則化ロジスティック回帰としては、Ｌ１正則化によるＬＡＳＳＯ（least absolute shrinkage and selection operator）を使用するロジスティックスの回帰分析を実施することができ、上述したような、３５，７７８個の結合の中から、機能的なコネクティビティの最適な部分集合を選択する。
【０２４１】
すなわち、ここで、重みベクトルｗは、以下の関数Ｊを最小化するように決定される。
【０２４２】
【数５】
2020062369.tif 000007
【０２４３】
ここで、ｎsubは、判別器を生成するための被験者数であり、λは、評価に適用される縮小量を制御するハイパーパラメーターを表わす。
【０２４４】
なお、過学習を抑制して、特徴選択とモデル化を実行するための手法としては、ＬＡＳＳＯによる正則化ロジスティック回帰に限定されるものではなく、たとえば、以下の文献に開示されるようなスパースロジスティック回帰や、他のスパースベイズ推定法など、他の手法を使用してもよい。
【０２４５】
公知文献１０：Okito Yamashita, Masa aki Sato, Taku Yoshioka, Frank Tong, and Yukiyasu Kamitani. “Sparse Estimation automatically selects voxels relevant for the decoding of fMRI activity patterns.” NeuroImage, Vol. 42, No. 4, pp. 1414-1429, 2008.
以上により、疾患に対する判別器（脳活動バイオマーカの分類器として機能する）が生成され、判別器生成部３００８は、判別器を特定するための情報を記憶装置２０８０´に、判別器データ３１１２として格納する（図１２  Ｓ２０８）。
【０２４６】
なお、たとえば、判別器の分類性能は、トレーニング・データを使用して、交差検証の手続きによって評価することとすることができる。
【０２４７】
以上のような処理は、上述したように、特に限定されないが、所定の期間（たとえば、１年）ごとに実施されるものとしてよい。
【０２４８】
そして、いずれかの計測サイトに、新たに１人の被験者についての機能的コネクティビティの計測が実行された場合、当該計測サイトの測定バイアスは、所定期間の間は一定と仮定できるので、判別値算出部３０１０は、入力される当該被験者についての入力データの相関行列の要素の値から、上述した手続きですでに算出されている当該入力データが計測された計測サイトに対応する「測定バイアス」を減算することにより、ハーモナイゼーション処理を実行する。そして、上述した手続きにより、すでに図１２の手続きで作成されている「判別器」により、当該被験者についての判別ラベルを判別結果として出力する。
【０２４９】
判別結果は、「疾患」「健常」の二者のいずれかを示す値であってもよいし、あるいは、「疾患」「健常」の少なくとも一方の確率を示す値であってもよい。
【０２５０】
なお、判別値算出部３０１０が実施する判別処理に際して、入力される「入力データ」としては、被験者の脳機能活動を表すＭＲＩ計測データそのものであってもよいし、あるいは、各計測サイトにおいて被験者の脳機能活動を表すＭＲＩ計測データから相関行列の値を計算した後の相関行列の非対角要素である相関値そのもののデータであってもよい。
【０２５１】
（新たな計測サイトが追加された場合のハーモナイゼーション算出処理）
図１３は、図６において説明したような手続きにより、ハーモナイゼーション処理が実行された後に、新たな計測サイトが追加された場合のハーモナイゼーション処理を説明するための概念図である。
【０２５２】
図１３を参照して、（Ｎｓ＋１）個目の計測サイトＭＳ．Ｎｓ＋１が新たに加わった場合、改めて、トラベリングサブジェクトＴＳ１を、また、この（Ｎｓ＋１）個の計測サイト全体について、巡回させ、上述したハーモナイゼーション算出処理と同様の手続きを行い、測定バイアスを改めて算出することが可能である。
【０２５３】
以上説明したような実施の形態１のような処理を実行するシステムにより、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、各施設における測定バイアスを調整および補正することが可能である。これにより、複数の施設での計測データに基づく、脳機能結合相関値を調整することが可能となる。
【０２５４】
また、実施の形態１のような処理を実行するシステムによれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データをハーモナイズして、健常または疾患の状態を客観的に判断するためのデータを提供することが可能な脳活動分類器のハーモナイズ方法、脳活動分類器のハーモナイズシステム、脳活動解析システムおよび脳活動解析方法を実現することができる。
【０２５５】
あるいは、実施の形態１のような処理を実行するシステムによれば、複数の施設で計測される脳の活動の計測データに対して、神経・精神疾患について、脳機能画像法によるバイオマーカー装置、バイオマーカ装置のプログラムを実現することが可能となる。
［実施の形態１の変形例］
なお、以上の説明では、各計測サイトでは、以下の被験者のデータが取得されていることを前提として、ハーモナイゼーション算出処理について説明した。
【０２５６】
ｉ）患者のデータ
ｉｉ）健常者のデータ
ｉｉｉ）トラベリングサブジェクトのデータ
ただし、上述した「測定バイアス」の評価のみを目的とするのであれば、トラベリングサブジェクトについて計測したデータに基づいて、ＧＬＭＭ（一般化線形混合モデル）により、「測定バイアス」を評価することとしてもよい。
【０２５７】
すなわち、トラベリングサブジェクトが、Ｎts人であるとする。
【０２５８】
参加者要因（ｐ）、測定バイアス（ｍ）は、トラベリングサブジェクトのデータセットからのすべての参加者の機能的なコネクティビティの相関値に、回帰モデルを適合させることにより評価される。  
【０２５９】
ここでも、ベクトルは小文字（例えば、ｍ）によって表示され、ベクトルはすべて列ベクトルであると仮定される。  
【０２６０】
ベクトルの要素は、ｍkのように添字によって表示される。
【０２６１】
脳領野間のｎ個の相関値からなる機能的コネクティビティベクトル（列ベクトルとする）の回帰モデルは、以下の式のように表される。
【０２６２】
【数６】
2020062369.tif 000008
【０２６３】
参加者の特性を表わすために、1-of-Kのバイナリーコード体系を使用し、サイトｋに属する測定バイアスｍに対するターゲットベクトル（たとえば、ｘm）は、１に等しい要素ｋ以外は、全てゼロに等しい。  
【０２６４】
上付きの添字Tは、マトリックスかベクトルの置換を表示し、ｘTは行ベクトルを表わす。
【０２６５】
以上のような構成によって、「測定バイアス」を算出して、ハーモナイゼーション処理を実行する構成とすることも可能である。
【０２６６】
実施の形態１の手法と、実施の形態１の変形例の手法との相違点しては，実施の形態１の変形例の手法のようにトラベリングサブジェクトのみを使用する場合には、標本バイアスは考慮しなくてよくなるという利点がある反面、実施の形態１の手法のように患者のデータと健常者のデータとの双方を含んだ方が、推定に使用されるデータ数が多くなるという利点がある。
【０２６７】
したがって、標本バイアスを考慮しないことによる測定バイアスの推定精度の向上と、データ数が多いことによる測定バイアスの推定精度の向上とは、互いにトレードオフの関係にあるといえる。
【０２６８】
そこで、特に限定されないが、たとえば、現実の運用の中で、各計測サイトにおいて使用する参加者（患者および健常者）のデータ数については、実験的に最適化をすることも可能である。その場合、特に限定されないが、各計測サイトから抽出する参加者の人数を割り振っておき、各計測サイトでは、ランダムに当該人数分のデータを抽出することとしてもよい。
［実際の脳活動計測結果に対するデータおよびその解析］
以下では、実際に公開されている多疾患データベースのデータに対して、上述したようなハーモナイゼーション処理を実行した結果について説明する。
【０２６９】
図１４は、ハーモナイゼーション処理に使用する、多疾患データベースのデータとトラベリングサブジェクトのデータセットとを示す概念図である。
【０２７０】
図１４（ａ）にしめすように、脳科学に対する戦略的研究プログラム（ＳＲＰＢＳ：Strategic Research Program for Brain Sciences）における多疾患データベース(https://bicr-resource.atr.jp/decnefpro/)として、公開されているデータを患者群および健常群のデータセットを使用する。
【０２７１】
多疾患データセットとして、複数の計測サイト（図１４では、サイト１、サイト２、サイト３を、典型的に示す）で計測されたデータは、サイト間差として、精神疾患の患者についてのサンプリングバイアスと、健常者についてのサンプリングバイアスと、測定バイアスとを含む。
【０２７２】
一方、図１４（ｂ）に示すように、トラベリングサブジェクトについてのデータセットは、複数の計測サイト（図１４では、サイト１、サイト２、サイト３を、典型的に示す）で計測されたデータは、サイト間差として、測定バイアスのみを含む。
【０２７３】
データセットの同時分析によってサイト間差を測定バイアスおよび標本バイアスに分割することができ、安静時の機能的なコネクティビティ上のそれらの効果サイズを精神疾患のものと定量的に比較する。  
【０２７４】
測定バイアスについては、定量的に、異なる撮像パラメーター、ＭＲＩ装置メーカー、各ＭＲＩスキャナ中の受信コイルのおよび数について、効果の大きさを比較した。  
【０２７５】
さらに、メカニズムの根本的な「標本バイアス」に関する２つの対立仮説を検討した:  第１の仮説は、サイトがそれぞれ共通の母集団からの被験者をサンプリングすると仮定する。  
【０２７６】
この状況では、標本バイアスは、被験者の無作為抽出のために生じることになり、それは、サイト間の偶然の患者の特性の差に帰着する。  
【０２７７】
第２の仮説は、サイトがそれぞれ異なる部分母集団からの被験者をサンプリングすると仮定する。  
【０２７８】
この状況では、標本バイアスは、異なる特性を備えた部分母集団からサンプリングするために生じることになる。  
【０２７９】
例えば、大うつ病性障害の患者の同じ母集団からデータを集めることを複数のサイトが計画すると仮定する。  
【０２８０】
大うつ病性障害のサブタイプは、非定型うつ病やメランコリー型うつ病のような母集団内に存在する。したがって、１つの部分母集団は、非定型うつ病の多くの患者を含む一方、別の部分母集団は、メランコリー型うつ病の多くの患者を含む可能性がある。  
【０２８１】
したがって、いくつかの実例では、非定型うつ病はサイトＡの患者において、より出現頻度が高く、一方で、メランコリー型うつ病は、サイトＢの患者においてより出現頻度が高いかもしれない。  
【０２８２】
大規模データセットを集めるための基本的なプロトコルは、このような２つの仮説の間で異なることになる。したがって、ＳＲＰＢＳデータセットの特性を最も適切に反映する仮説を決定することが必要である。  
【０２８３】
前者の仮定の下では、少数のサイトであっても、単に、多くの被験者からデータを集めることが必要になるだけである。  
【０２８４】
後者の仮定の下では、真に代表的なデータを得るためには、複数のサイトからデータを取得することが、必要となる。  
【０２８５】
サイト間差に関連したこれらの制限を克服するために、トラベリングサブジェクトのデータセットを使用して、測定バイアスだけを除くことができるようなハーモナイゼーション法を実行する。  
【０２８６】
新しく提案する方法および既存の方法によってハーモナイズされた複数サイトの安静時の機能結合ＭＲＩデータに基づいて、被験者の情報（属性）（例えば、年齢）の回帰モデルおよび精神疾患のバイオマーカーを構築した。  
【０２８７】
これらの予測モデルの性能が、ハーモナイゼーションの方法に基づいて、どのように変わるか調べた。（使用したデータセット）  以下のような３つの安静時の機能ＭＲＩデータセットを使用した:  （１）ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセット、
（２）１９人のトラベリングサブジェクトデータセット、および
（３）独立した検証用データセット。（ＳＲＰＢＳの多疾患のデータセット）
図１５は、ＳＲＰＢＳの多疾患データセットの内容を示す図である。
【０２８８】
９つのサイトで診察された、５つの異なる疾患患者および健常な対照群（ＨＣ）を含んだこのデータセットは、以下の合計８０５人の参加者が含まれていた:  ９つのサイトからの４８２人の健常者、５つのサイトからの、１６１人の大うつ病（ＭＤＤ）患者、１つのサイトからの４９人の自閉症（ＡＳＤ）患者、１つのサイトからの６５人の強迫障害（ＯＣＤ）の患者、また３つのサイトからの４８人の統合失調症（ＳＣＺ）患者のデータが含まれる。
【０２８９】
図１６は、各計測サイトにおける撮像プロトコルを示す図である。
【０２９０】
安静時の機能ＭＲＩデータは、３つのサイト以外のすべてで統一された撮像プロトコルを使用して得られた。（http://www.cns.atr.jp/rs-fmri-protocol-2/）  このデータセットのサイト間差は、測定および標本バイアスの両方を含んでいた。  
【０２９１】
バイアス評価については、統一プロトコルを使用して得られたデータのみを使用した。  
【０２９２】
なお、ＯＣＤ患者はこの統一プロトコルを使用して、スキャンされなかったので、ＯＣＤのために疾患要因を評価することは行っていない。
【０２９３】
表中の略号は、以下のようである。
【０２９４】
ATT：国際電気通信基礎技術研究所のシーメンスTimTrioスキャナ;   ATV：国際電気通信基礎技術研究所のシーメンスVerioスキャナ;   KUT：京都大学のシーメンスTimTrioスキャナ;   SWA：昭和大学;   HUH：広島大学病院;   HKH：ヒロシマKajikawa病院;   COI：COI(広島大学);   KPM：京都府立医科大学;   UTO：東京大学;   ASD：自閉症障害。  
【０２９５】
MDD：大うつ病性障害。  
【０２９６】
OCD：強迫障害。  
【０２９７】
SCZ：統合失調症。  
【０２９８】
SIE：シーメンスfMRI装置。  
【０２９９】
GE：GE fMRI装置。  
【０３００】
PHI：フィリップスfMRI装置。（トラベリングサブジェクトのデータセット）  ＳＲＰＢＳデータセット中の計測サイトを横断して測定バイアスを評価するために、トラベリングサブジェクトのデータセットを取得した。  
【０３０１】
健康な９人の参加者（すべての男性; 年齢層: ２４−３２歳; 平均年齢: ２７±２．６歳）が、１２のサイトの各々で撮像され、１２のサイトにはＳＲＰＢＳデータセットを撮像した９つのサイトを含んでおり、合計４１１セッションの操作が実施された。  
【０３０２】
ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセットと同じ撮像プロトコルを使用して、このデータセットを得ることを試みたものの、各サイトのパラメーター・セッティングあるいは慣習的なスキャン条件の制限のために、サイト間では、撮像プロトコルにいくつかの違いがあった
たとえば、２つの位相エンコード方式の方向（P→AとA→P）、３社のＭＲＩメーカー（シーメンス、ＧＥおよびフィリップス）、４つのコイル・チャンネル数（8、12、24および32）および７つのスキャナ・タイプ（TimTrio、Verio、Skyra、スペクトル、MR750W、SignaHDxtおよびAchieva）というような相違が存在する。  
【０３０３】
同じ９人の参加者が１２のサイトにわたって撮像されたので、このデータセットのサイト間差は測定バイアスのみを含んでいた。（独立した検証データセット）  安静時の機能結合ＭＲＩデータに基づいた、精神疾患の分類器および参加者の年齢を予測するモデルの汎化性能を検証するために、２つの疾患および７つのサイトをカバーする独立した検証コホートのデータを取得した。  
【０３０４】
このデータには、合計６２５人の参加者が含まれていた。
すなわち、６つのサイトからの４７６人の健常群（ＨＣｓ）、２つのサイトからのＭＤＤの９３人の患者、および１つのサイトからのＳＣＺの５６人の患者のデータが取得された。
（サイト間差と疾患効果の視覚化）
最初に、主成分分析（ＰＣＡ：principal component analysis）によって、ＳＲＰＢＳ複数疾患の安静時の機能結合ＭＲＩデータセットにおける、サイト間差および疾患効果を視覚化した。
【０３０５】
図１７は、このような主成分分析によるサイト間差および疾患効果を視覚化を示すグラフである。
【０３０６】
ここでの主成分分析は、教師なしの学習による次元低減手法に相当する。
被験者の機能的なコネクティビティは、上述したように、各参加者に対して２つの脳領域間の安静時の機能ＭＲＩの血中酸素濃度に依存する（ＢＯＬＤ）信号の時間的な相関性（ピアソンの相関係数を使用）として計算された。
【０３０７】
機能的なコネクティビティは、全体の脳をカバーする２６８のノード（つまり脳領域）から成る機能的な脳地図に基づいて、定義される。
【０３０８】
機能結合の相関を表すマトリックスの下三角行列の３５，７７８個（つまり、（２６８×２６７）／２）の結合強度（コネクティビティ）の値が使用される。   
図１７に示すように、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセット中の参加者のデータはすべて、最初の２つの主成分から成る２つの軸の上でプロットされた。
【０３０９】
すなわち、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットのすべての参加者は、小さい薄い色のマーカーによって示されるように、最初の２つの主成分（ＰＣ）へ投影されている。 各サイトのすべての健常な対照群間の平均および各精神疾患内の平均は、濃い色がつけられたマーカとして示される。マーカーの色は、サイトを表わし、形は精神疾患を表わす。
【０３１０】
主成分１に対して、ＨＵＨサイトが明瞭に分離しており、それは、データの中の分散のほとんどを説明するほどであった。   
ＡＳＤの患者はＳＷＡのサイトのみでスキャンされた。したがって、このサイトでスキャンされたＡＳＤ（▲）の患者および健常群ＨＣ（●）の平均は、ほとんど同一の位置へプロットされている。
【０３１１】
図１７では、複数疾患のデータセットにおけるＰＣＡによる次元削減が示される。
（バイアス評価）
定量的に安静時の機能結合ＭＲＩデータのサイト間差を調べるために、測定バイアス、標本バイアスおよび診断の要因を特定した。   
上述したように、各々の機能的なコネクティビティに対する相関値のすべてのサイトにわたる平均からの偏差として、各サイトの測定バイアスを定義した。健常者および精神疾患の患者の標本バイアスは、互いに異なると仮定する。   
したがって、健常者群及び各疾患を有する患者群に対して個別に、各サイトの標本バイアスを計算した。
疾患要因は、健常群の値からの偏差として定義された。
複数のサイトでサンプリングされた患者群であったという理由で、標本バイアスは、ＭＤＤとＳＣＺの患者に対して評価された。 統一プロトコルを使用してはＯＣＤの患者がスキャンされなかったので、疾患要因は、ＭＤＤ、ＳＣＺおよびＡＳＤに対して評価された。サイト間で２つのタイプのバイアスは、同時に変化するので、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットだけを使用してサイト間差を測定バイアスおよびサンプリングに分離するのは難しい。
【０３１２】
対照的に、トラベリングサブジェクトのデータセットでは、参加者は固定されているので、測定バイアスのみを含んでいた。
【０３１３】
トラベリングサブジェクトをＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットと組み合わせることによって、異なるサイトによって影響を受けた異なる要因として、同時に測定バイアスおよびサンプリングを評価した。機能的なコネクティビティに対する両方のタイプのバイアスと疾患の要因の効果を評価するために、以下のように、「線形混合効果モデル」を利用した。   
（ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットに対する線形混合効果モデル）
線形混合効果モデルでは、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットの各被験者のコネクティビティの相関値は、固定効果およびランダム効果からなる。   
固定効果は、ベースラインとしてすべての参加者およびすべてのサイトをにわたる平均相関値と、測定バイアス、標本バイアスおよび疾患要因の和を含む。   
参加者の要因（つまり個人差）およびスキャン間の変化の結合した効果は、ランダム効果と見なされる。 
（バイアスおよび要因の評価の詳細）  参加者要因（ｐ）、測定バイアス（ｍ）、標本バイアス（shc, smdd, sscz）および精神疾患要因（d）は、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットおよびトラベリングサブジェクトのデータセットからのすべての参加者の機能的なコネクティビティの相関値に回帰モデルを適合させることにより評価された。  
【０３１４】
この例では、ベクトルは小文字の太字（例えばm）によって表示され、ベクトルはすべて列ベクトルであると仮定される。  
【０３１５】
ベクトルの要素は、ｍkのように添字によって表示される。  
【０３１６】
上述したのと同様に、参加者の特性を表わすために、1-of-Kのバイナリーコード体系を使用し、サイトｋに属する測定バイアスｍに対するターゲットベクトル（たとえば、ｘm）は、１に等しい要素ｋ以外は、全てゼロに等しい。  
【０３１７】
したがって、参加者がどんなクラスにも属さなければ、ターゲットベクトルは、すべての要素が０に等しいベクトルである。  
【０３１８】
上付きの添字Tは、マトリックスかベクトルの置換を表示し、ｘTは行ベクトルを表わす。  
【０３１９】
各コネクティビティについては、回帰モデルは以下のように書くことができる。  
【０３２０】
【数７】
2020062369.tif 000009
【０３２１】
ここで、ｍは、測定バイアス（１２サイト×１）を表し、ｓhcは、健常群の標本バイアス（６サイト×１）を表し、ｓmddは、ＭＤＤ患者の標本バイアス（３サイト×１）を表し、ｓsczは、ＳＣＺ患者の標本バイアス（３サイト×１）を表し、ｄは、疾患要因（３疾患×１）、ｐは、参加者要因（９人のトラベリングサブジェクト×１）を表し、ｃｏｎｓｔは、すべてのサイトからの全ての参加者にわたる機能的コネクティビティの平均を表し、ｅ〜Ｎ（０，γ-1）は、ノイズを表す。   
各機能的なコネクティビティの相関値に対しては、Ｌ２正規化による正規の通常の最小二乗回帰を使用して、それぞれのパラメーターを評価した。   
正規化が適用されない場合、健常群に対する測定バイアスと標本バイアスの間のスプリアス反相関、および健常群に対する標本バイアスと精神疾患の患者に対する標本バイアスの間の擬似相関を観察した。これらの擬似相関の絶対平均を最小化するためにハイパーパラメーター・ラムダ調整した。
（トラベリングサブジェクトのデータセットに対する線形混合効果モデル）
トラベリングサブジェクトのデータセットに対する線形混合効果モデルは、トラベリングサブジェクトのデータセットにおいて特定のスキャンに対する各参加者のコネクティビティの相関値は、固定効果およびランダム効果からなる。
【０３２２】
固定効果は、すべての参加者およびすべてのサイトをにわたる平均相関値と、参加者要因と、測定バイアスとの和を含む。   
スキャン間の変化は、ランダム効果と見なされた。
【０３２３】
各参加者に対して、すべての参加者にわたった平均からの脳機能コネクティビティの相関値の偏差として、参加者要因を定義した。
【０３２４】
２つの異なるデータセットの機能的なコネクティビティの相関値に、同時に前述の２つの回帰モデルをフィッティングさせることにより、すべてのバイアスおよび要因を評価した。 この回帰分析においては、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットの中で、統一された撮像プロトコルを使用してスキャンされた参加者、およびトラベリングサブジェクトのデータセットのすべての参加者からのデータを使用した。
【０３２５】
以上を要約すると、バイアスあるいは各要因は、それぞれ、コネクティビティの相関値の数（つまり３５，７７８個）を反映する次元を含んだベクトルとして評価された。 このさらなる分析に含まれるベクトルは、１２サイトでの測定バイアスと、６つのサイトでのＨＣの標本バイアスと、３つのサイトでのＭＤＤ患者に対する標本バイアスと、３つのサイトでのＳＣＺ患者に対する標本バイアスと、９人のトラベリングサブジェクトの参加者要因と、ＭＤＤ、ＳＣＺおよびＡＳＤの診断の要因である。
（寄与サイズの分析）
定量的に要因間の大きさの関係を確認するために、線形混合効果モデルにおいて、寄与サイズを計算し比較して、各タイプのバイアスおよび要因が、どの程度、データの分散を説明するのかを決定した。   モデルに適合した後、被験者ａからのｂ番目のコネクティビティは、以下のように記述できる。
【０３２６】
【数８】
2020062369.tif 000010
【０３２７】
例えば、このモデル中で、測定バイアス（つまり最初の項）の寄与サイズは、以下の通り計算された。
【０３２８】
【数９】
2020062369.tif 000011
【０３２９】
ここで、Ｎmは，各要因の要素の数を表わし、Ｎは、コネクティビティの数を表し、Ｎsは、被験者の数を表し、Contribution sizemは、測定バイアスの寄与サイズの大きさを表す。  
【０３３０】
これらの式は、測定バイアス（例えば、位相エンコーディング方向、スキャナ、コイルおよびfMRIメーカー）と関係する個々の要因の寄与サイズを評価するために使用された。  
【０３３１】
特に、測定バイアスをこれらの要因へ分解し、その後、関連するパラメーターが評価された。  
【０３３２】
他のパラメーターは、それ以前に評価したものと同じ値に固定された。
【０３３３】
寄与サイズの評価からは、以下のことが分かった。
【０３３４】
１）機能的なコネクティビティに対する測定バイアスの効果サイズは、参加者要因より小さいことを示すものの、ほとんど疾患要因のものより大きく、測定バイアスが精神疾患に関する研究で重大な制限となることことを示唆する。 
２）標本バイアスにおける最も大きな分散は、ＭＤＤ要因の分散よりも有意に大きく、標本バイアスにおける最も小さな分散は、疾患要因に対する分散の２分の１であった。
【０３３５】
このことは、標本バイアスは、また、精神疾患に関する研究で重大な制限となることを示唆する。
【０３３６】
３）参加者要因の標準偏差は、ＳＣＺ，ＭＤＤ，およびＡＳＤの疾患要因に対する標準偏差の約２倍であった。したがって、健常者の母集団内における個人の変動は、すべての機能結合を考慮した場合は、ＳＣＺ，ＭＤＤ，およびＡＳＤの患者間よりも大きかった。
４）さらに、測定バイアスの標準偏差は、疾患要因の標準偏差よりも、大抵は大きく、一方で、サンプリンバイアスの標準偏差は、疾患要因の標準偏差と同程度であった。
そのような関係性は、精神疾患あるいは発達障害に対する、安静時の機能結合ＭＲＩに基づく分類器を開発することを、大変、困難なものにしている。非常に少ない数の疾患に特定的な、あるいは、測定サイトに独立な異常な機能結合を、多数の結合から選択できる場合にのみ、複数のサイトについて、ロバストで、汎化可能な分類器を生成することを可能とする。
【０３３７】
（測定バイアスに対する階層的クラスタリング分析）
各サイトｋに対して、測定バイアスｍk（Ｎ×１、ここで、Ｎは、機能的なコネクティビティの個数）間のピアソンの相関係数を計算し、測定バイアスにわたる相関係数に基づいた階層的クラスタリング分析を行なった。
図１８は、階層的クラスタリング分析による樹状図である。
【０３３８】
樹状図中の各リンケージの高さは、そのリンクによって連結されたクラスタ間で非類似性（１−ｒ）を表わす。
【０３３９】
測定バイアスの特性を調べるにあたり、１２か所のサイトに対して、評価された測定バイアスベクトルの類似性が、位相エンコードの方向、ＭＲＩメーカー、コイル・タイプおよびスキャナ・タイプのようなＭＲＩスキャナの特定の特性を反映するものかどうかを調べた。
【０３４０】
測定バイアスに対する同様のパターンのクラスタを発見するために、階層的クラスタ分析を使用した。   
その結果、図１８に示すように、１２のサイトの測定バイアスは、最初のレベルで、位相エンコードの方向のクラスタに分割された。   
測定バイアスは、第２のレベルで、ｆＭＲＩメーカーのクラスタに分割され、さらに、コイル・タイプ・クラスタへさらに分割され、そして、スキャナ・モデル・クラスタに分割された。 
図１９は、各要因についての寄与サイズを示す図である。
【０３４１】
図１９に示すように、各要因の寄与を評価するために、同じモデルを使用することにより、定量的に要因の大きさの関係を確認した。
【０３４２】
寄与サイズは、位相エンコーディング方向(0.0391)に対して最大であり、続いて、ｆＭＲＩメーカー(0.0318)、コイル・タイプ(0.0239)およびスキャナ・モデル(0.0152)が、これに続くという関係であった。
【０３４３】
これらにより、測定バイアスに影響を及ぼす主な要因が、位相エンコーディング方向、続いて、ｆＭＲＩメーカー、コイル・タイプおよびスキャナ・モデルの相違であることを示す。
（部分母集団の中からサンプリングによる標本バイアス）
上述したような「標本バイアス」の背景にあるメカニズムの２つの択一的なモデルを調べた。   
図２０は、「標本バイアス」の背景にあるメカニズムを示す概念図である。
【０３４４】
図２０（ａ）に示す「単一の母集団のモデル」では、参加者が共通の母集団からサンプリングされると仮定するものである。
【０３４５】
各参加者の機能的なコネクティビティの相関値は、ガウス分布から生成される。   
図２０（ｂ）に示す「異なる部分母集団のモデル」では、標本バイアスは、部分的には参加者が各サイトで異なる部分母集団の中からサンプリングされることにより生じると仮定している。
【０３４６】
部分母集団の平均がサイト間で異なり、ガウス分布から生成される。   
さらに、各参加者の機能的なコネクティビティの相関値は、各サイトで部分母集団の平均に基づいて、ガウス分布から生成される。   
いずれのモデルが複数のサイトにわたって、ビッグデータを集めるのに、よりふさわしいか決めることが必要である。
【０３４７】
なぜなら、もしも前者のモデルが正しい場合、サイトの数が少なくても、取得されたデータは、参加者の数を増加させることにより母集団を表わすために使用されうる。一方で、後者のモデルが正しい場合、非常に大きなサンプル・サイズである場合でさえ、１つのサイトは、真実の全母集団分布を表わすとは言えないので、データは多くのサイトから集められるべきである。   
各モデルについては、各サイトの参加者の数が機能的なコネクティビティにおける標本バイアスに対する効果をどのように決定するかについて、最初に調べた。機能的なコネクティビティにわたる標本バイアスに対する分散値に基づいて、効果の大きさを測定した。   
どの値が使用されるかに基づいた相違が本質的にあるわけではないものの、統計分析を単純化するために標準偏差の代わりに分散を使用した。   
モデルが、それぞれ参加者の数と、標本バイアスの分散の間の異なる関係性を表わすことを理論付けた。 
したがって、修正された赤池情報量基準（AICc）とベイズ情報量基準（BIC）とを比較することにより、このデータにおける実際の関係性を、いずれのモデルが表しているのかを調べた。さらに、１つのサイトを除いたすべてのサイトをモデル生成に使用して、標本バイアスの分散を残りのサイトにそのモデルで予測するという予測性能に対する一サイト抜き交差検証を行った。その後、２つのモデル間の予測性能を比較した。   
それらの結果からは、このデータに対しては、単一の母集団のモデルより異なる部分母集団のモデルがよりよく適合することを示した。（異なる部分母集団のモデル: AICc = -108.80およびBIC= -113.22; 単一の母集団のモデル: AICc = -96.71およびBIC = -97.92） 。
【０３４８】
さらに、予測性能は、単一の母集団のモデルより異なる部分母集団のモデルには有意により高かった。（絶対誤差に適用されたウィルコクソンの符号付順位検定では、以下の通り: p = 0.0469、サイン・ランク= 19、n = 6）
この結果は、標本バイアスが、単一の大きな母集団からの無作為抽出によってもたらされるだけでなく、異なる部分母集団の中からサンプリングすることによっても引き起こされることを示している。
【０３４９】
標本バイアスは、有限な数のサイトおよび参加者から得られた測定に基づいて、健常対照群または患者のデータの真の単一の分布の評価をしようとする場合には、主要な制限となることを表している。   
（ハーモナイゼーション効果の視覚化）
次に、トラベリングサブジェクトのデータセットを使用して、測定バイアスだけを除くことを可能とするハーモナイゼーション法について説明する。
【０３５０】
上述のとおり、線形混合効果モデルを使用して、測定バイアスを標本バイアスとは別に評価した。
【０３５１】
この方法により、ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセットから測定バイアスだけを取り除き、生物学的な情報を含んでいる標本バイアスを維持することができる。
（トラベリングサブジェクトのハーモナイゼーション）
測定バイアスを評価するために、ＨＫＨサイトでの位相エンコーディング方向が、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットとトラベリングサブジェクトのデータセットの間で異なっていたので、以下では、測定バイアスとは別個に、式中に位相エンコード要因（ｐａq）を含めることとした。  
【０３５２】
測定バイアスおよび位相エンコード要因は、ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットおよびトラベリングサブジェクトのデータセットを結合したものに、回帰モデルを適合させることにより評価された。  
【０３５３】
回帰モデルは、以下のようになる。
【０３５４】
【数１０】
2020062369.tif 000012
【０３５５】
ここで、ｐａは、位相エンコード要因（２つの位相エンコード方向×１）を表わす。
各機能的なコネクティビティの相関値に正規のＬＳ正規化による最小二乗法回帰で正規化を実行して使用して、パラメーターをそれぞれ評価した。  
【０３５６】
サイト間差は、評価されたサイト間差および位相エンコード要因を引くことにより除去された。  
【０３５７】
したがって、標本バイアスがハーモナイズされた機能的なコネクティビティの相関値は以下のようになる。
【０３５８】
【数１１】
2020062369.tif 000013
【０３５９】
ここで、ｍは、評価された測定バイアスを表し、ｐａ（ハット）は、評価された位相エンコード要因を表わす。
【０３６０】
図２１は、ハーモナイゼーションプロセスの影響を視覚化した図であり、図１７と対比される図である。
【０３６１】
図２１では、ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセットから測定バイアスだけを除いた後にデータをプロットした。   
図１７ではハーモナイゼーションの前のデータを反映しており、図１７に示されたデータと比較して、図２１においては、ＨＵＨサイトは、原点側（つまり母集団の平均）により近くなるように、大きく移動しており、また他のサイトから大きく離れるということはなくなった。
【０３６２】
図２１に示した結果は、図１７で見られたようなＨＵＨサイトの分離は、測定バイアスによりもたらされており、それは、ハーモナイゼーションによって取り除かれうることを示している。
【０３６３】
さらに、ハーモナイゼーションは、同じサイトでスキャンされた患者と健常者群とを識別するのにも有効であった。
【０３６４】
ＡＳＤの患者は、ＳＷＡのサイトのみでスキャンされたので、このサイトでスキャンされたＡＳＤ患者（▲）および健常者（○）の平均は、図１７では、ほとんど同一の位置へプロットされている。   
しかしながら、２つのシンボルは、図２１では、お互いに明白に分離されている。   ハーモナイゼーションのない最初の２つのＰＣにおいては、精神疾患（ＡＳＤ）の影響を観察することができなかったものの、測定バイアスの除去をすることで、検知できるようになったことを意味する。
（ＭＤＤとＳＣＺに対する分類器）
定量的にハーモナイゼーション法を評価するために、安静時の機能結合ＭＲＩデータに基づいて健常者群と患者を識別するために、ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセットを使用して、精神疾患用バイオマーカーを構築し、ＳＲＰＢＳの複数疾患データセットからのサイト間差の除去のための４つの異なるハーモナイゼーション法を比較した。
【０３６５】
（１）線形混合効果モデルを使用して、トラベリングサブジェクトのデータセット（つまりトラベリングサブジェクトの方法）とＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセットを組み合わせることにより、測定バイアスは、標本バイアスとは別個に評価する方法
（２）ＣｏｍＢａｔ法の使用による、一般にゲノミクスの中で使用されてきたバッチ効力修正ツールを使用して、サイト間差はモデル化され除去された;   
なお、ＣｏｍＢａｔ法については、たとえば、以下の文献に開示がある。
【０３６６】
公知文献１１：  Johnson WE, Li C, Rabinovic A，”Adjusting batch effects in microarray expression data using empirical Bayes methods．” Biostatistics 8, 118-127 (2007).
（３）一般化線形モデル（ＧＬＭ）を使用して、測定バイアスはＳＲＰＢＳの多疾患データセットのみを使用して、生物学の共変量（例えば診断または年齢）に対する調節を行うことなく、評価された（つまりＧＬＭ法）。
【０３６７】
たとえば、ＧＬＭ法については、以下の文献に開示がある。
【０３６８】
公知文献１２：Fortin JP, et al. Harmonization of cortical thickness measurements across scanners and sites. Neuroimage 167, 104-120 (2017).
（４）ＧＬＭ法の使用して、測定バイアスは、ＳＲＰＢＳの複数疾患のデータセットのみ、生物学の共変量に対する調整を行って評価された方法（つまり、調整されたＧＬＭ方法）
この方法についても、上述した公知文献１２に開示がある。
【０３６９】
さらに、これらの４つの方法を非ハーモナイゼーション法（生データのままの方法）と比較した。
【０３７０】
複数サイト・データに注目することを目的とし、複数のサイトからサンプリングされたＭＤＤとＳＣＺを持った患者からのデータをターゲットとした。   
そこで、各分類器を構築するために、機械学習技術は、以下の２つの場合に適用された。
【０３７１】
（１）ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットからの健常者群およびＭＤＤ患者に対するすべての機能的なコネクティビティデータ（５つのサイトからの１３５人のＭＤＤ患者、９つのサイトからの４２５人の健常者群）あるいは
（２）ＳＲＰＢＳ複数疾患のデータセットからの健常者群およびＳＣＺ患者に対するすべての機能的なコネクティビティデータ（３つのサイトからの４４人のＳＣＺ患者、９つのサイトからの４２５人の健常者群）。   
上述したように、特徴選択のためのＬＡＳＳＯ法を使用するロジスティックスの回帰分析を実施して、３５，７７８個の結合の中から、機能的なコネクティビティの最適な部分集合を選択した。   
モデルの汎化性能は、完全に独立した検証コホートのためのデータセットを部分的に使用してテストされた。
【０３７２】
図２２は、ＭＤＤに対する分類器の分類性能を示す図である。
【０３７３】
図２３は、ＳＣＺに対する分類器の分類性能を示す図である。
【０３７４】
分類器のトレーニングの中に、参加者のデータをすべて使用することを保証するために、分類器の生成の手続きを１００回（つまり再サンプリング）繰り返し、分類器性能の平均値は、トレーニング・データセットにおける分類器性能を示すといえるようにした。
【０３７５】
図２２および図２３において、診断ラベルが疾患を示す確率が０．５を超えることは、対象が精神疾患であるとの診断のための補助情報（支援情報）を提供するものと考えられる。
【０３７６】
図２２および図２３の左側の列に示すように、トレーニング・データセットにおける診断支援情報の確率の分布は、０．５というしきい値によって、精神疾患の患者と健常とが明白に分離されることが明らかになった（各グラフ中の中央のライン）。
【０３７７】
これに対して、図２２および図２３の右側の列に示すように、独立したコホートの中の診断支援情報の確率の分布は、トラベリングサブジェクト法とＣｏｍＢａｔ法の方法に対してのみ、０．５のしきい値によって、精神疾患の患者と健常群とが分離されることを明らかにしている。
【０３７８】
したがって、独立したコホートでは、非常に低い感度（０．５未満）および過度に高い特異性が、ＧＬＭ法及び調整ＧＬＭ法に対して観測されたものの、中程度の感度（約0.5）および過度に高い特異度が、ＭＤＤとＳＣＺに対する分類器に対する生データのままの方法に対して観察された。
【０３７９】
これは、患者と健常者とが健常者として、区別されることなく分類されたので、過度に高い特異度が観察されたことになる。
【０３８０】
この結果は、ＧＬＭ法および調整ＧＬＭ法が、サイト間差を削除することができず、むしろ、否定的に分類に影響を与えた可能性を示す。
【０３８１】
図２４は、ＭＤＤ分類器の独立コホートに対する性能を示す図である。
【０３８２】
図２５は、ＳＣＺ分類器の独立コホートに対する性能を示す図である。
【０３８３】
独立したコホートへの汎化は、分類器の再チューニングなしで直接検討された。
【０３８４】
ここでは、分類器の性能として、マシューズ相関係数（MCC：Matthews correlation coefficients）、ROC曲線(Receiver Operatorating Characteristic curve、受信者動作特性曲線)についてのROC曲線下面積（AUC: area under the curve)、正確度（Accuracy）、感度（Sensitivity）、特異度（Specificity）を使用した。
【０３８５】
分類器出力は、参加者がＭＤＤまたはＳＣＺのクラスへ分類されている確率として定義される。
【０３８６】
トラベリングサブジェクトのデータセット（つまりトラベリングサブジェクト法）を使用してハーモナイゼーション法を開発し、それは既存のハーモナイゼーション法と比較した結果、精神疾患の分類器の汎化性能、および、後述するような参加者の年齢を予測するための回帰モデルの開発に関して、トラベリングサブジェクト法およびＣｏｍＢａｔ法は、他の従来のＧＬＭ法に基づいたハーモナイゼーション法より性能が上であることを実証している。
【０３８７】
さらに、標本バイアスと測定バイアスを識別することができない、ＧＬＭ法に基づいたハーモナイゼーション法の汎化性能は、データがサイトにわたってハーモナイズされていない生データのままの方法よりさらに悪いことが分かった。
【０３８８】
ＣｏｍＢａｔ法は、ＭＤＤ分類器および後述する年齢の回帰モデルに対して、最も高い性能を達成したが、それはＳＣＺ分類器に対しては、生データのままの方法よりも劣っていた。このような結果となったのは、ＳＣＺの患者が少数（ｎ＝４８）であったという理由で、ＣｏｍＢａｔ法が、測定バイアスとターゲット属性の関連とを、明確に区別することができなかった可能性を示す。
【０３８９】
対照的に、トラベリングサブジェクトの方法は、測定バイアスだけをハーモナイズするので、この方法は、分類器と回帰モデルに対して、他の従来のＧＬＭ法に基づいたハーモナイゼーション法より性能が上であった。
（４つのハーモナイゼーション法に基づいた参加者の年齢の回帰モデル）
さらにハーモナイゼーション法の有効性を調査するために、参加者の年齢を予測するために、生データのままの方法と同様に４つの異なるハーモナイゼーション法を使用して、回帰モデルを構築し、モデルの予測性能を比較した。
【０３９０】
各回帰モデルを構築するために、機械学習技術が、健常者群からのすべての機能的なコネクティビティデータに適用された（９つのサイトからの４２５人の健常者）のデータが使用された。
【０３９１】
線形回帰は、ＬＡＳＳＯ法を使用して適用され、合計３５，７７８個のコネクティビティの中からの機能的なコネクティビティの最適な部分集合を選択した。予測性能は、１０分割交差検証の手続きを使用して、トレーニング・データセットの中で評価された。 
モデルの汎化性能は、ATR TimTrio、ATR VerioおよびATR Prismaサイト（２２３人のＨＣ）から得られた完全に独立した検証コホート・データセットを部分的に使用して調べられた。 独立したコホートへの汎化はモデルの再チューニングなしで検討された。
【０３９２】
図２６および図２７は、独立したコホートの中の実年齢および予測された年齢の散布図を示す図である。
【０３９３】
実線は、予測された年齢からの実年齢の線形回帰を示す。平均の絶対誤差(ＭＡＥ：Mean Absolute Error)および相関係数（ｒ）は各グラフ中で示される。
【０３９４】
各データポイントは、１人の参加者を表わす。図２６（ａ）は、トラベリングサブジェクト法に対する結果、図２６（ｂ）は、ＣｏｍＢａｔ法に対する結果を示す。
【０３９５】
図２７（ｃ）は、GLM方法に対する結果、図２７（ｄ）調整GLM方法に対する結果、あるいは図２７（ｅ）生データのままの方法（つまり、データはサイトを横断して調和させていない）に対する結果を示す。
【０３９６】
図２６に示すように、ＣｏｍＢａｔ法は、最低の平均絶対誤差(ＭＡＥ)値および最も高いｒ値を達成したものの、トラベリングサブジェクト法は２番目に低いＭＡＥ価値および２番目に高いｒ値を達成した。
【０３９７】
さらに、ＣｏｍＢａｔ法およびトラベリングサブジェクト法のＭＡＥ値は生データのままの方法より有意に低かった（両側ペアt-検定; ＣｏｍＢａｔ: p = 3.1×10-20、t = -10.18、df = 222; トラベリングサブジェクト：p = 6.3 × 10-8, t = -5.5, df = 222)。
【０３９８】
これらの結果は、ＣｏｍＢａｔ法およびトラベリングサブジェクト法が、汎化性能に関して参加者の年齢を予測するために回帰モデルを構築する他のハーモナイゼーション法より性能が上であったことを示す。 
以上の結果により、トラベリングサブジェクト法は、他の方法に比べて、複数施設での計測データに対するハーモナイゼーション方法として、汎化性能の観点からも、より多くの属性の分類に対して普遍的に適用できるという点でも、優れた方法であるということができる。
[実施の形態２]
実施の形態１では、脳活動計測装置（ｆＭＲＩ装置）で、複数の測定場所で計測された脳活動データを計測し、この脳活動データに基づいて、バイオマーカーの生成およびバイオマーカーによる診断ラベルの推定（予測）を行う構成として、分散処理により行う一例の構成を説明した。
【０３９９】
ただし、ｉ）バイオマーカーを機械学習により訓練するための脳活動データの計測（データ収集）、ｉｉ）バイオマーカーの機械学習による生成処理および特定の被験者についてのバイオマーカーによる診断ラベルの推定（予測）の処理（推定処理）、ｉｉｉ）上記特定の被験者についての脳活動データの計測（対象者の脳活動計測）を、それぞれ、異なる施設で分散して実行する構成とすることも可能である。
【０４００】
図２８は、データ収集、推定処理および対象者の脳活動計測を、分散して処理する場合の一例を示す機能ブロック図である。
【０４０１】
図２８を参照して、サイト１００．１〜１００．Ｎは、患者群、健常者群のデータを脳活動計測装置により計測する施設であり、管理サーバ２００´は、サイト１００．１〜１００．Ｎsからの計測データを管理する。
【０４０２】
計算処理システム３００は、サーバ２００´に格納されたデータから判別器を生成する。
【０４０３】
また、計算処理システム３００のハーモナイゼーション算出部３０２０は、サイト１００．１〜１００．ＮsおよびＭＲＩ計測装置４１０のサイトを含めて、ハーモナイゼーション処理を実行するものとする。
【０４０４】
ＭＲＩ装置４１０は、計算処理システム３００上の判別器の結果を利用する別サイトに設けられており、特定の被験者について脳活動のデータを計測する。
【０４０５】
コンピュータ４００は、ＭＲＩ装置４１０が設けられる別サイトに設置され、ＭＲＩ装置４１０の測定データから特定被験者の脳の機能結合の相関データを算出し、機能結合の相関データを計算処理システム３００に送信して、返信されてくる判別器の結果を利用する。
【０４０６】
サーバ２００´は、サイト１００．１〜１００．Ｎsから送信されてくる患者群および健常者群のＭＲＩ測定データ３１０２と、ＭＲＩ測定データ３１０２に関連付けられた被験者の人属性情報３１０４とを格納し、計算処理システム３００からのアクセスに従って、これらのデータを計算処理システム３００に送信する。
【０４０７】
計算処理システム３００は、通信インタフェース２０９０を介して、サーバ２００からのＭＲＩ測定データ３１０２および被験者の人属性情報３１０４を受信する。
【０４０８】
なお、サーバ２００´、計算処理システム３００、コンピュータ４００のハードウェアの構成は、基本的に、図５で説明した「データ処理部３２」の構成と同様であるので、その説明は繰り返さない。
【０４０９】
図２８に戻って、相関行列算出部３００２、相関値補正処理部３００４、判別器生成部３００８および判別値算出部３０１０、ならびに、機能結合の相関行列のデータ３１０６、測定バイアスデータ３１０８、補正後相関値データ３１１０および判別器データ３１１２については、実施の形態１で説明したのと同様であるので、その説明は、繰り返さない。
【０４１０】
ＭＲＩ装置４１０は、診断ラベルの推定対象となる被検者の脳活動データを計測し、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、計測されたＭＲＩ測定データ４１０２を不揮発性記憶装置４１００に格納する。
【０４１１】
さらに、コンピュータ４００の処理装置４０４０は、ＭＲＩ測定データ４１０２に基づいて、相関行列算出部３００２と同様にして、機能結合の相関行列のデータ４１０６を算出し、不揮発性記憶装置４１００に格納する。
【０４１２】
コンピュータ４００のユーザから診断の対象となる疾患が指定され、当該ユーザの送信の指示に従い、コンピュータ４００が、機能結合の相関行列のデータ４１０６を計算処理システム３００に送信する。これに応じて、計算処理システム３００は、ＭＲＩ装置４１０の設置されるサイトに対応したハーモナイゼーション処理を実行して、判別値算出部３０１０は、指定された診断ラベルについての判別結果を算出し、計算処理システム３００は、通信インタフェース２０９０を介して、コンピュータ４００に送信する。
【０４１３】
コンピュータ４００では、図示しない表示装置などを介して、ユーザに対して、判別結果を知らせる。
【０４１４】
このような構成とすることで、より多くの被験者について収集したデータに基づいて、判別器による診断ラベルの推定結果を提供することが可能となる。
【０４１５】
また、サーバ２００と計算処理システム３００とを別個の管理者が管理する形態とすることも可能で、その場合、サーバ２００にアクセスできるコンピュータを制限することで、サーバ２００に格納される被験者の情報のセキュリティを向上させることも可能となる。
【０４１６】
さらに、計算処理システム３００の運営主体からみると、「判別器による判別のサービスを受ける側（コンピュータ４００）」に対して、判別器についての情報や「測定バイアス」に関する情報は、一切提供しなくても、「判別結果を提供するサービス」を行うことが可能となる。
【０４１７】
なお、以上の実施の形態１および実施の形態２の説明では、脳機能画像法により脳活動を時系列に計測するための脳活動検出装置としては、リアルタイムｆＭＲＩを用いるものとして説明した。ただし、脳活動検出装置として、上述したｆＭＲＩ、脳磁計、近赤外光計測装置（ＮＩＲＳ）、脳波計、またはこれらの組み合わせを使用することができる。たとえば、これらの組合せを用いる場合、ｆＭＲＩとＮＩＲＳとは、脳内の血流変化に関連する信号を検出するものであり、高空間分解能である。一方で、脳磁計や脳波計は、脳活動に伴う電磁場の変化を検出するための高時間分解能であるという特徴をもつ。したがって、たとえば、ｆＭＲＩと脳磁計とを組み合わせれば、空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測することができる。あるいは、ＮＩＲＳと脳波計とを組み合わせても、同様に空間的にも時間的にも高分解能で脳活動を計測するシステムを小型で携帯可能な大きさで構成することも可能である。
【０４１８】
以上のような構成により、神経・精神疾患に対して、脳機能画像法によるバイオマーカーとして機能する脳活動解析装置および脳活動解析方法を実現することが可能となる。
【０４１９】
また、以上の説明では、被験者の属性として「診断ラベル」を含んだ場合について、機械学習による判別器の生成により、当該判別器をバイオマーカーとして機能させる例について説明したが、本発明は、必ずしもこのような場合に限定されず、事前に機械学習の対象となる測定結果を得る対象の被験者群が、客観的な方法により、複数のクラスに分けられており、被験者の脳領域間（関心領域間）の活動度の相関（結合）を測定し、測定結果に対する機械学習により、クラスに対する判別器が生成できるものであれば、他の判別のために使用されるものであってもよい。
【０４２０】
また、上述のとおり、このような判別は、ある属性に属する可能性を確率として表示するものであってもよい。
【０４２１】
したがって、たとえば、ある「訓練」や「行動パターン」をとることが、被験者にとっての健康増進に役立つかを客観的に評価することができる。また、実際には、疾患に至っていない状態（「未病」）であっても、ある「食物」「飲料」等のような摂取物や、ある活動などが、より健康状態に近づくために効果があるのか、ということを客観的に評価することも可能である。
【０４２２】
また、未病の状態においても、上述したように、たとえば、「健常である確率は、○○％」といような表示が出力されれば、ユーザに対して、健康状態について客観的な数値としての表示を行うことができる。このとき、出力されるのは、必ずしも確率でなくとも、「健康度合いの連続値、たとえば、健常である確率」をスコアに変換したものを表示することとしてもよい。このような表示を行うことで、本実施の形態の装置を、診断の支援以外にも、ユーザの健康管理のための装置として使用することも可能である。
［実施の形態３］
以上の説明では、すべての計測サイトについて、平等に、トラベリングサブジェクトが移動して計測を行うことにより、測定バイアスを評価するとの構成であった。
【０４２３】
図２９は、実施の形態３のトラべリングサブジェクトの巡回方式を示す図である。
【０４２４】
図２９に示すように、拠点となる「拠点計測サイトＭＳ．１〜ＭＳ．Ｎｓ」について、トラベリングサブジェクトＴＳ１が巡回していることを前提とする。
【０４２５】
これに対して、たとえば、これらの拠点計測サイトＭＳ．１〜ＭＳ．Ｎｓのうちの拠点計測サイトＭＳ．２については、予め配下となるＭＳ２．１〜ＭＳ２．ｎが存在するとして、新たに「計測サイトＭＳ．２．ｎ＋１」が追加された場合は、この配下の範囲でトラベリングサブジェクトＴＳ２が巡回する。他の拠点計測サイトについても同様である。
【０４２６】
すなわち、拠点計測サイトＭＳ．２の測定バイアスは、トラベリングサブジェクトＴＳ１で評価された値に固定して、計測サイトＭＳ．２、ＭＳ２．１、ＭＳ２．ｎ，ＭＳ２．ｎ＋１について、トラベリングサブジェクトＴＳ２が巡回した計測結果に基づいて、測定バイアスを決定するという構成とすることも可能である。
【０４２７】
たとえば、「拠点計測サイトＭＳ．１〜ＭＳ．Ｎｓ」は、予め定められた地域ごとに存在すとして、日本国内の北海道、東北、関東、…、関西、…九州というような各地域に、１か所ずつ設置されており、配下サイトというのは、たとえば、その地域の１つの関西に位置する計測サイト、というような構成とすることも考えられる。
【０４２８】
あるいは、「拠点計測サイトＭＳ．１〜ＭＳ．Ｎｓ」は、予め定められたＭＲＩ装置の機種ごとに定められていてもよい。この場合、配下の計測サイトは、拠点サイトと同一のＭＲＩ装置の機種が設置された計測サイトということになる。
【０４２９】
あるいは、「拠点計測サイトＭＳ．１〜ＭＳ．Ｎｓ」は、予め定められた地域ごとに、定められたＭＲＩ装置の機種ごとに定められていてもよい。この場合、配下の計測サイトは、拠点サイトと同一の地域内で、同一のＭＲＩ装置の機種が設置された計測サイトということになる。
【０４３０】
このような構成であっても、実施の形態１と同様の効果を奏することが可能である。
[実施の形態４]
以下では、精神疾患のうち、大うつ病性障害を例として、すなわち、従来の症候に基づく診断手法により医師によって大うつ病性障害と診断された患者群を例として、分類器を生成する処理を説明する。すなわち、図１０または図２８に示した判別器生成部３００８が、患者群と健常群とを判別するための診断の補助情報を出力するような分類器を生成するために実行する処理の他の例を説明する。
【０４３１】
そこで、以下では、機能的結合ＦＣに基づいて、健常群（ＨＣ）およびＭＤＤ患者を識別するＭＤＤ分類器を構築する手続きについて説明する。
【０４３２】
そして、ＭＤＤ診断と関係する機能的結合ＦＣを特定するために、どの機能的結合ＦＣが分類器の構築に重要であるのかについても検討する。
【０４３３】
さらに、以下では、ベックうつ病自己評価尺度ＩＩに対する回帰モデルを構築する。ベックうつ病自己評価尺度（ＢＤＩ）ＩＩは抑うつの症候の重症度の測定に対する最も広く用いられているテストのうちの１つである。
【０４３４】
その上で、どの機能的結合ＦＣが、回帰モデルに対して、抑うつの症候群と関係するＦＣを識別するために、重要であるのかを検討する。
【０４３５】
更に、ＭＤＤ診断に関連する機能的結合ＦＣと、抑うつの症候と関係する機能的結合の間で共通の安静時機能的結合ＦＣを検討する。
【０４３６】
既述したように、機械学習アルゴリズムを使用する信頼できる分類器および回帰モデルの構築については、多数の撮像サイトから集められた大規模なサンプルサイズのデータを用いることが必要である。
【０４３７】
そこで、以下では、４つの異なる撮像サイトから集められたＭＤＤ患者を含む、約７００人の参加者の学習用の安静時ｆＭＲＩデータセットを使用して検討する。
【０４３８】
図３０は、このような学習用のデータセット（データセット１）のデモグラフィック特性を示す図である。
【０４３９】
データセット１は、上述したＳＲＰＢＳ中のデータである。
【０４４０】
図３１は、独立検証のデータセット（データセット２）のデモグラフィック特性を示す図である。
【０４４１】
データセット２も、基本的には、上述したＳＲＰＢＳ中のデータである。
【０４４２】
すなわち、以下の分析では、２つの安静時機能的ＭＲＩ（rs-fMRI）データセットを使用する
（１）図３０に示すように、データセット１は、７１３人の参加者に対するデータを含んでいる（４つのサイトから５６４人の健常群ＨＣ、３つのサイトからの１４９人のＭＤＤ患者群）。
【０４４３】
（２）図３１に示すように、データセット２は、４４９人の参加者に対するデータを含んでいる（４つのサイトからの２６４人の健常群ＨＣ 、４つのサイトからの１８５人のＭＤＤ患者群）。
【０４４４】
また、併せて「抑うつの症候」は、各データセットの大部分の参加者から得られたベックうつ病自己評価尺度（ＢＤＩ：Beck Depression Inventory）ＩＩを使用して評価されている。
データセット１は、「学習用データセット」であり、ＭＤＤの分類器およびＢＤＩの直線回帰モデルを構築するのに使用される。
【０４４５】
参加者は、それぞれ１０分間の単一の安静時機能的ＭＲＩ（rs-fMRI）セッションにて計測が実行されている。
【０４４６】
ここでも、統一された撮像プロトコルの下で安静時機能的ＭＲＩ（rs-fMRI）データをが取得されている（http://www.cns.atr.jp/rs-fmri-protocol-2/）。
ただし、実施の形態１と同様に、画像診断がすべてのサイトで同じパラメーターを使用して行なわれたことを保証することは実際には困難であり、２つの位相変調方式の方向（Ｐ→ＡとＡ→Ｐ）、２社のＭＲＩ装置メーカー（シーメンスとＧＥ）、コイルの３つの異なる数（１２，２４，３２）および３つの型番のスキャナが計測に使用されている。
【０４４７】
安静時機能的ＭＲＩ（rs-fMRI）のスキャン中に、参加者は、原則として、以下のような教示がされている。
「リラックスしてください。眠らないでください。中央の十字線マーク上を注視して、特定のことに関して考えないでください。」
データセットにおける「デモグラフィック特性」は、いわゆる「人口統計学」において使用される特性であって、年齢、性別、などの他、診断名のような表中の属性を含む。
【０４４８】
なお、図３０および図３１において、括弧中の人数は、ＢＤＩスコアのデータを有する参加者の数を示す。
【０４４９】
デモグラフィック分布は、すべて学習用データセットの中でＭＤＤとＨＣの個体群間で一致する（ｐ＞０．０５）。
【０４５０】
データセット２は、 「独立した検証データセット」であり、ＭＤＤの分類器およびＢＤＩの回帰モデルをテストするために使用される。
【０４５１】
データセット２に対する撮像を行ったサイトは、データセット１に含まれていない。
【０４５２】
年齢のデモグラフィックな分布は独立した検証データセットの中でＭＤＤとＨＣの個体群間で一致しているものの（ｐ＞０．０５）、性比のデモグラフィックな分布は独立した検証データセットの中でＭＤＤとＨＣの個体群間で一致していない（ｐ＜０．０５）。
（安静時機能的結合ＦＣマトリックスの前処理および計算）
データの最初の１０秒間はＴ１平衡を考慮に入れるために廃棄される。
前処理のステップは、スライスタイミングの校正、頭部に見られる体動アーチファクトの補正を行うためのリアライン処理、脳機能画像（EPI画像）と形態画像の共登録（co-registration）、歪補正、Ｔ１強調構造画像の分割、モントリオール神経学研究所(ＭＮＩ)空間への正規化および、６ｍｍの半値幅の等方性のガウスカーネルによる空間の平滑化などの処理を実施する。
このような前処理のパイプライン処理については、たとえば、以下のサイトに開示がある。
http://fmriprep.readthedocs.io/en/latest/workflows.html
（脳領域の区画化（パーセレーション：Parcellation））
脳領域のパーセレーションについては、ヒューマンコネクトームプロジェクト(ＨＣＰ)スタイルの「表面ベースの方法」でデータを分析するために、以下のサイトに開示されるようなツールボックスを使用した（ciftifyツールボックスバージョン2.0.2）。
https://edickie.github.io/ciftify/#/
このツールボックスは、使用するデータ（それらはＨＣＰパイプラインに必要なＴ２強調画像を欠いている）を分析することを、ＨＣＰ類似の表面ベースのパイプラインの中で可能にするものである。
そして、以下の解析では、関心領域（ＲＯＩ）として、以下の公知文献に開示される３７９の表面ベースの区画（皮質の３６０の区画＋皮質下の１９の区画）を使用する。
公知文献：Glasser, M.F., Coalson, T.S., Robinson, E.C., Hacker, C.D., Harwell, J., Yacoub, E., et al. (2016). A multi-modal parcellation of human cerebral cortex. Nature 536(7615), 171-178. doi: 10.1038/nature18933.
ＢＯＬＤ信号の時間的変化は、これらの３７９個の関心領域（ＲＯＩ）から抽出される。
さらに、以下の文献に開示されるような解剖学的な自動標識付（ＡＡＬ）およびNeurosynth（http://neurosynth.org/locations/）の使用により、重要なＲＯＩの解剖学的名称、およびＲＯＩを含む内在性の脳ネットワークの名称を特定する。
【０４５３】
公知文献：Tzourio-Mazoyer, N., Landeau, B., Papathanassiou, D., Crivello, F., Etard, O., Delcroix, N., et al. (2002). Automated anatomical labeling of activations in SPM using a macroscopic anatomical parcellation of the MNI MRI single-subject brain. Neuroimage 15(1), 273-289. doi: 10.1006/nimg.2001.0978.
（生理的な雑音回帰）
生理的な雑音回帰は、以下の文献に開示されるCompCorを適用して実行される。
【０４５４】
公知文献：Behzadi, Y., Restom, K., Liau, J., and Liu, T.T. (2007). A component based noise correction method (CompCor) for BOLD and perfusion based fMRI. Neuroimage 37(1), 90-101. doi: 10.1016/j.neuroimage.2007.04.042.
いくつかのスプーリアスの源（余計な信号源）を除去するために、６つの運動パラメーター、全脳、など回帰母数を備えた直線回帰が使用される。
【０４５５】
（時間的なフィルタリング）
時間的なバンドパスフィルターが、０．０１Ｈｚと０．０８Ｈｚの間の通過帯域を備えたバターワース・フィルタを使用して、時系列データに適用され、ＢＯＬＤ活動の特性である低周波の変動に分析が限定される。
（頭部運動）
フレームの位置ずれ（ＦＤ：Frame-wise displacement）が、個々の機能的なセッションにおいて計算され、頭部運動による機能的結合ＦＣのスプーリアスの変化を低減するために、ＦＤ＞０．５ｍｍであるボリュームが除去される。
【０４５６】
ＦＤは、スカラ量（つまり並進運動と回転における絶対的な変位の加算）として時間的に連続する２つのボリュームの間の頭部運動を表わす。
【０４５７】
上述したような具体的なデータセットでは、スクラビングの後に除去されたボリュームの比率が、（平均±３標準偏差）を超過した場合、その参加者のデータは分析から除外される。その結果、データセット全体では、３５人の参加者が除去された。
【０４５８】
したがって、学習用データセットの中で６８３人の参加者（５４５人のＨＣ、１３８人のＭＤＤ)を使用し、独立した検証データセットの中で４４４人の参加者（２６３人のＨＣ、１８１人のＭＤＤを患者)のデータが、以下の分析に対して使用される。
（機能的結合（ＦＣ）マトリックスの計算）
本実施の形態の具体例においては、機能的結合ＦＣは、各参加者につき３７９個の関心領域（ＲＯＩ）にわたってＢＯＬＤ信号の時間的な相関として計算される。
【０４５９】
機能的結合の計算では、特に限定されないが、ここでも、ピアソンの相関係数を使用する。
個々の可能な組のＲＯＩの前処理されたＢＯＬＤ信号の時間的経過間のフィッシャーのｚ変換されたピアソンの相関係数が計算され、要素がそれぞれ２つのＲＯＩの間の結合の強度を表わす、３７９行×３７９列の対称的な結合マトリックスが構築される。
さらに、分析のために、結合マトリックスの下三角行列の７１，６３１（＝（３７９×３７８）／２）の機能的結合ＦＣの値が使用される。
（サイト効果の制御）
また、以下では、機能的結合ＦＣの上のサイト効果を制御するために、実施の形態１〜３で説明したような学習用データセットに対するトラベリングサブジェクトのハーモナイゼーション方法を使用するものとして説明する。
【０４６０】
ただし、ハーモナイゼーション方法としては、この方法に限定されるものではなく、たとえば、上述したようなＣｏｍＢａｔ法など他の方法を使用してもよい。
【０４６１】
トラベリングサブジェクトのハーモナイゼーション方法を使用することで、純粋なサイト間差（測定バイアス）を除去することが可能となる。
なお、独立した検証データセットに含まれたサイトに対しては、トラベリングサブジェクトのデータセットが存在しなかったので、独立した検証データセットの中でサイト効果のコントロールのためには、ＣｏｍＢａｔ法によるハーモナイゼーション方法を使用している。
（訓練データセットにおけるＭＤＤに対する分類器）
分類器の訓練データとして、上述したような学習用データセットを使用して、ＭＤＤのためのバイオマーカーを構築する。それは、７１，６３１の機能的結合ＦＣの値に基づいて、健常群（健常（ＨＣ）との診断ラベルの個体群）およびＭＤＤ患者群（大うつ病性障害との診断ラベルの個体群）を識別するものである。
【０４６２】
図３２は、このような分類器を生成するための機械学習の手続きを説明するためのフローチャートである。
【０４６３】
以下に説明するように、ＭＤＤに対する分類器（以下、「ＭＤＤ分類器」と呼ぶ）の生成のための学習処理において、Ｌ１正則化（ＬＡＳＳＯ： least absolute shrinkage and selection operator）によるロジスティク回帰分析（スパースモデリング法の１つ）を使用して、７１，６３１個の機能的結合ＦＣの中からの機能的結合ＦＣの最適な部分集合を選択する。
【０４６４】
一般に、Ｌ１正則化を使用すると、いくつかのパラメータ（以下の説明では、ウェイトの要素）を０にすることができる。つまり、特徴選択を行っていることになり、スパースモデルになる。ただし、スパースモデリングの手法としては、このような手法には限定されず、後述するように、変分ベイズ法や、変分ベイズ法をロジスティック回帰に応用したスパースロジスティック回帰（ＳＬＲ：Sparse Logistic Regression）を用いるなど、他の手法を用いることも可能である。
【０４６５】
図３２を参照して、ＭＤＤ分類器に対する学習処理が開始されると（Ｓ１００）、予め準備され（記憶装置２０８０´に格納され）た学習データセットを使用して（Ｓ１０２）、相関行列算出部３００２が、結合マトリックスの成分を算出する。
【０４６６】
続いて、ハーモナイゼーション算出部３０２０が、測定バイアスを算出して、ハーモナイゼーション処理を実施する（Ｓ１０４）。
【０４６７】
上述のとおり、ハーモナイゼーション処理は、トラベリングサブジェクトを用いた方法が望ましいが、他の方法であってもよい。
【０４６８】
続いて、判別器生成部３００８は、学習用データに対して、いわゆる「入れ子構造の交差検証（Nested Cross Validation）」の手法を修正した方法により、ＭＤＤ分類器を生成する。
【０４６９】
まず、判別器生成部３００８は、学習用データに対して、「Ｋ分割交差検証」（Ｋ：自然数）（外側の交差検証）を使用して学習処理を実行するために、たとえば、Ｋ＝１０として、学習用データを１０分割する。
【０４７０】
すなわち、判別器生成部３００８は、Ｋ分割（１０分割）されたうちの１つの部分データセットを検証用の「テストデータセット」とし、残りの（Ｋ−１）分割（９分割）分のデータを訓練データセット（トレーニングデータセット）に設定する（Ｓ１０８，Ｓ１１０）。
【０４７１】
続いて、判別器生成部３００８は、トレーニングデータセットに対して、アンダーサンプリング処理およびサブサンプリング処理を実行する（Ｓ１１２）。
【０４７２】
ここで、「アンダーサンプリング処理」とは、トレーニングデータセットにおいて、分類の対象となる特定の属性データ（２種以上）にそれぞれ対応するデータの数がそろっていない場合に、この数をそろえるために数が多い方の属性のデータを除いて同数となるように行う処理を意味する。
【０４７３】
ここでは、トレーニングデータセットにおいて、ＭＤＤ患者群の被験者数と、健常群の被験者数が等しくないために、これをそろえるための処理を行う。
【０４７４】
さらに、「サブサンプリング処理」とは、トレーニングデータセットから所定数のサンプルをランダムに抽出する処理を意味する。
【０４７５】
すなわち、ステップＳ１０８〜Ｓ１１８、Ｓ１２２を経由して、Ｋ回繰り返される交差検証において、各交差検証では、トレーニングデータセットがＭＤＤ患者および健常者ＨＣの数に関して不均衡であるので、分類器を構築するためのアンダーサンプリング方法を行うこととし、かつ、サブサンプリング処理として、所定数、たとえば、１３０人のＭＤＤ患者および同数の１３０人の健常者が、トレーニングデータセットからランダムにサンプリングされる。
【０４７６】
なお、１３０人という数値は、このような値に限定されるものではなく、学習データセット中のデータ数（データセット１では６８３人）、分割数Ｋ（ここでは、たとえば、Ｋ＝１０）、並びに、分類の対象となる特定の属性に含まれるデータ数の不均衡の程度に応じて、適宜、上述したようなアンダーサンプリングが可能となるように決定される。
【０４７７】
このようなサブサンプリング処理を実行するのは、アンダーサンプリングは、除外されたデータを使用して分類器が学習することができなくなるという点で不利であるため、この不利を除去するために、無作為抽出手続き（つまりサブサンプリング）を、Ｍ回（Ｍ：自然数、たとえば、Ｍ＝１０）繰り返す処理である。
【０４７８】
続いて、判別器生成部３００８は、サブサンプリングされたサブサンプル１〜１０の各々に対して、ハイパーパラメータの調整処理を実行する（Ｓ１１４．１〜Ｓ１１４．１０）。
【０４７９】
ここで、各サブサンプルにおいて、以下のようなロジスティック関数を使用することで、分類器サブモデルが生成される。このようなロジスティック関数は、サブサンプル内において、ＭＤＤクラスに属する参加者の可能性を以下のように定義するために使用される。
【０４８０】
【数１２】
2020062369.tif 000014
【０４８１】
ここで、ｙsubは、参加者のクラス・ラベル(ＭＤＤ, ｙ＝１； ＨＣ, ｙ＝０)を表わし、ｃsubは、与えられた参加者に対するＦＣベクトルを表わし、ｗはウェイトベクトルを表わす。
【０４８２】
ウェイトベクトルｗは、以下の評価関数（コスト関数）を最小化するように決定される（ＬＡＳＳＯ計算）。
【０４８３】
【数１３】
2020062369.tif 000015
【０４８４】
ＬＡＳＳＯ計算では、コスト関数において、ウェイトベクトルの各要素の絶対値（１次）の総和（Ｌ１ノルム）が第２項として存在する。
【０４８５】
ここで、λはハイパーパラメーターを表わし、評価に適用される収縮量をコントロールする。
【０４８６】
判別器生成部３００８は、各サブサンプルにおいて、これも特に限定されないが、所定数のデータをハイパ―パラメータ調整用データとし、残りのデータ（たとえば、ｎ＝２５０または２４８人のデータ）を用いてウェイトベクトルｗを決定する。このとき、判別器生成部３００８は、特に限定されないが、たとえば、ハイパーパラメータλが０＜λ≦１．０であるものとして、この区間を、Ｐ等分（Ｐ：自然数）、たとえば２５等分した各値のλを使用して、上記のようなＬＡＳＳＯ計算により、ウェイトベクトルｗを決定する。
【０４８７】
このとき、上述の通り、「入れ子構造の交差検証」として、ハイパーパラメータの調整については、「内側の交差検証」として実行する。内側の交差検証では、外側の交差検証の「テストデータセット」は、使用されない。
【０４８８】
その上で、判別器生成部３００８は、生成された各λの値に対応するロジスティック関数によりハイパ―パラメータ調整用データについて判別性能を比較し、最も判別性能の高いλに対応するロジスティック関数を決定する（ハイパーパラメータの調整処理）。
【０４８９】
続いて、判別器生成部３００８は、現在の交差検証のループの中で生成された各サブサンプルに対応するロジスティック関数の出力値の平均を出力するものとして「分類器サブモデル」を設定する（Ｓ１１６）。
【０４９０】
判別器生成部３００８は、ステップＳ１１０で準備されたテストデータセットを入力として、現在の交差検証のループの中で生成された分類器サブモデルの検証を実行する（Ｓ１１８）。
【０４９１】
なお、アンダーサンプリングとサブサンプリングにより、サブサンプルを生成して、各サブサンプルにおいて、特徴選択を実行して分類器サブモデルを生成する方法としては、上記のようなＬＡＳＳＯ法とハイパーパラメタの調整とを実行する方法以外に、他のスパースモデリングの手法を利用していもよい。
【０４９２】
判別器生成部３００８は、交差検証のループをＫ回（ここでは１０回）分終了していないと判断すると（Ｓ１２２でＮ）、Ｋ分割されたデータにおいて、それまでのループで使用したのとは異なる別の部分データセットをテストデータセットに設定し、残りの部分データセットをトレーニングデータセットに設定して（Ｓ１０８，Ｓ１１０）、処理を繰り返す。
【０４９３】
一方で、判別器生成部３００８は、交差検証のループをＫ回（１０回）分終了している場合（Ｓ１２２でＹ）、入力データに対して、Ｋ×Ｍ個（この場合は、１０×１０＝１００個）のロジスティック関数（分類器）の出力の平均を出力するものとして、ＭＤＤに対する分類器モデル（ＭＤＤ分類器）を生成する（Ｓ１２０）。
【０４９４】
ＭＤＤ分類器の出力（診断の確率値）が、０．５を超えるときは、ＭＤＤ患者を示す指標と見なすことができる。
【０４９５】
さらに、本実施の形態でも、このようにして生成されたＭＤＤ分類器の性能の評価指標として、マシューズ相関係数（ＭＣＣ：Matthews correlation coefficients）、ＲＯＣ曲線(Receiver Operatorating Characteristic curve、受信者動作特性曲線)についてのROC曲線下面積（ＡＵＣ: area under the curve)、正確度（Accuracy）、感度（Sensitivity）、特異度（Specificity）を使用する。
【０４９６】
なお、それぞれのサブサンプルにおいて特徴選択された特徴量（この場合、測定バイアスに対するハーモナイゼーション処理後の相関行列の要素）を使用して、対象疾患（たとえば、ＭＤＤ）の分類器を生成する手法は、このような複数個の分類器サブモデルの出力の平均処理によるものに限られず、特徴選択された特徴量に対して、他のモデリング手法、特に、他のスパースモデリング手法を使用して分類器を生成する構成としてもよい。
【０４９７】
図３３は、全撮像サイトについて、学習用データセットに対するＭＤＤの予測性能（出力の確率分布）を示す図である。
学習用データセットに対して、０．５のしきい値によって、分類器モデルからの出力において、ＭＤＤ患者と健常者の個体群に対応する２つの診断の確率分布が、明白に、右（ＭＤＤ）と左（ＨＣ）へ分離されている。
【０４９８】
分類器モデルは、ＭＤＤ患者を６６％の正確度でＨＣ個体群から分離する。
【０４９９】
対応するＡＵＣは、０．７７であり、高い識別力を示した。
【０５００】
また、ＭＣＣは、約０．３３である。
【０５０１】
図３４は、各撮像サイトについて、学習用データセットに対するＭＤＤの予測性能（分類器の出力の確率分布）を示す図である。
図３４から、全データセットだけでなく３つの撮像サイト（サイト１、サイト２、サイト４）の個々のデータセットのに対して、ほとんど同じ程度に高い分類精度が達成されることがわかる。
【０５０２】
なお、サイト３（ＳＷＡ）のデータセットには、単に健常者群があるだけであるが、その確率分布は、他のサイトの健常者群のものに相当している。
（分類器の汎化性能）
図３５は、独立した検証データセットにおけるＭＤＤの分類器の出力の確率分布を示す図である。
【０５０３】
すなわち、独立した検証データセットを使用して、分類器モデルの汎化性能がテストされる。
【０５０４】
ＭＤＤに対して、図３２の処理において１００個（１０分割×１０サブサンプリング）のロジスティック関数の分類器が機械学習により生成されており、独立した検証データセットを、生成された１００個の分類器のすべて（分類器の集合としての分類器モデル）に入力する。
【０５０５】
そして、各参加者につき１００個の分類器の出力の平均（診断の確率）をとり、平均された診断の確率値が＞０．５だった場合、その参加者の診断ラベルとして、大うつ病性障害が該当するものとする。
【０５０６】
独立した検証データセットにおいて、約７０％の精度で、生成された分類器モデルは、ＭＤＤ個体群をＨＣ個体群から分離している。
【０５０７】
対応するＡＵＣは、０．７５となり、高い識別能力となる能力を示した（並べかえ検定ｐ＜０．０１）。
【０５０８】
独立検証データセットに対して、０．５のしきい値によって、分類器モデルからの出力において、ＭＤＤ患者と健常者の個体群に対応する２つの診断の確率分布が、明白に、右（ＭＤＤ）と左（ＨＣ）へ分離されている。
【０５０９】
感度は６８％であり、特異度は７１％である。これは、０．３８という高いＭＣＣ値となっている（並べかえ検定  ｐ＜０．０１）。
【０５１０】
図３６は、各撮像サイトについて、独立検証データセットに対するＭＤＤの分類器の出力の確率分布を示す図である。
【０５１１】
４つの撮像サイトの全データセットだけでなく個々のデータセットに対して高い分類精度が達成されることがわかる。
【０５１２】
なお、以上の説明では、図３２に示したようなフローチャートにより生成された、Ｋ×Ｍ個のロジスティック関数（分類器）の出力の平均が、分類器モデル（ＭＤＤ分類器）となる例について説明した。
【０５１３】
このような構成により、複数の計測サイトにおいて異なる計測装置により計測された脳活動情報（時系列の安静時ｆＭＲＩ画像情報）に基づいて、十分な汎化性能を有して、健常群と患者群とを分類することが可能な分類器を生成することが可能となる。
【０５１４】
ただし、ハーモナイゼーション処理の後に、ＭＤＤ分類器を構成する手続きは、このようなものに必ずしも限定されず、たとえば、以下の文献に開示されるような「スパースモデリング」の手法きにより、「診断ラベル」に対応するＭＤＤ分類器を生成してもよい。
【０５１５】
文献：特許第６３４１５１３号
文献：特許第６１９５３２９号
たとえば、特許第６１９５３２９号では、健常群、患者群において測定された安静時機能結合的ＭＲＩのデータから、所定の脳領域間の活動度の相関行列を導出する。被験者の診断ラベルを含む被験者の属性と相関行列とについて正則化正準相関解析（ＳＣＣＡ：Sparse Canonical Correlation Analysis）により、診断ラベルのみに対応する正準変数と接続する相関行例の要素を抽出する。正則化正準相関解析の特徴抽出により得られた相関行列の要素の第１の和集合に対して、１個抜き交差検証によるスパースロジスティク回帰（ＳＬＲ）で、相関行列の要素の第２の和集合を抽出する。第２の和集合に対して、スパースロジスティク回帰による判別分析により判別器が生成される。
【０５１６】
スパースロジスティック回帰は、ロジスティック回帰分析をベイズ推定の枠組みに拡張した手法であり、特徴ベクトルの次元圧縮を判別のための重み推定と同時に行う手法である。データの特徴ベクトルの次元数が非常に高く、不要な特徴量が多く含まれている場合に有用である。不要な特徴量に対しては線形判別分析における重みパラメータをゼロにし（すなわち、特徴選択を行い）、判別に関連するごく少数の特徴量だけを取り出す（スパース性）。
【０５１７】
スパースロジスティック回帰では得られた特徴データに対して、分類するクラスへの所属する確率ｐをクラス毎に求め、最大値を出力したクラスに割り当てる。ｐはロジスティック回帰式によって出力される。重みの推定はＡＲＤ（Automatic  Relevance  determination）によって行われ、クラス判別への貢献が少ない特徴量は、重みが０に近づくことで計算から除外される。
【０５１８】
なお、このようなスパースロジスティック回帰については、以下の文献に開示がある。
【０５１９】
文献：Okito  Yamashita,  Masa  aki  Sato,  Taku  Yoshioka,  Frank  Tong,  and  Yukiyasu  Kamitani.  ”Sparse  Estimation  automatically  selects  voxels  relevant  for  the  decoding  of  fMRI  activity  patterns.”  NeuroImage,  Vol.  42,  No.  4,  pp.  1414-1429,  2008.
文献：相良和彦、田中靖人、竹市博臣、山下宙人、長谷川良平、岡部達哉、前田太郎著、「ブレインコミュニケーション−脳と社会の通信手段−」、電子情報通信学会編、コロナ社、平成２３年４月２５日初版第１刷発行
（診断と症候に共通する脳機能結合の抽出）
従来は、以下の文献にも示されるように、安静時脳機能結合に基づいて健常群（ＨＣ）とＭＤＤ患者群とを識別するバイオマーカーを構築する場合に、（医師による従来の症候に基づく手法での）ＭＤＤの診断に基づいている。
【０５２０】
文献：Ichikawa, N., Lisi, G., Yahata, N., Okada, G., Takamura, M., Yamada, M., et al. (2017). Identifying melancholic depression biomarker using whole-brain functional connectivity. arXiv.
しかしながら、多くの研究で、既存の臨床診断のカテゴリーと神経生物学的な異常の間の明瞭な関連性を見出すことの困難さが指摘されている。
【０５２１】
このような困難は、症候や、疫学調査や、医師の経験といったようなものが複雑に混合した情報に、各患者の診断が基づくという事実によっていると考えられる。
【０５２２】
複数の疾患について、構造的、機能的および遺伝的な異常の高度に合併した病的状態は、この問題をさらに難しくさせる。
【０５２３】
このような背景の下で、脳科学的な理解に基づいたＭＤＤの診断および治療のためには、ＭＤＤ診断と関係する機能的結合と抑うつの症候に関係する安静時機能的結合とを比較しつつ、このような症候に関連する機能的結合を調べることが必要になる。
【０５２４】
そこで、以下では、診断と症候と関係する安静時機能的結合ＦＣを自動的に客観的に識別するような機械学習アルゴリズムについて説明する。
【０５２５】
図３７は、このように、精神疾患（たとえば、大うつ病性障害）の診断と症候とに、共通な脳内の機能的結合を導き出す手続きの概念図である。
【０５２６】
すなわち、これまでに説明したように、安静時の脳機能結合に基づいて、健常群（ＨＣ）および患者群（たとえば、ＭＤＤ患者群）を識別するような分類器が生成される。
【０５２７】
一方で、以下に説明するように、安静時の脳機能結合に基づいて、症候の評価尺度（たとえば、ベックうつ病自己評価尺度ＩＩ）の回帰モデルを構築する。その後、診断と関係する脳機能結合と、症候と関係する脳機能結合の間の共通部分を抽出する。
【０５２８】
図３８は、このような症候の評価尺度（たとえば、ベックうつ病自己評価尺度ＩＩ）を予測するような回帰モデル生成する手続きを説明するためのフローチャートである。
【０５２９】
図３８を参照して、評価尺度の回帰モデルに対する学習処理が開始されると（Ｓ２００）、予め準備され（記憶装置２０８０´に格納され）た学習データセットを使用して（Ｓ２０２）、相関行列算出部３００２が、結合マトリックスの成分を算出する。
【０５３０】
続いて、ハーモナイゼーション算出部３０２０が、測定バイアスを算出して、ハーモナイゼーション処理を実施する（Ｓ２０４）。
【０５３１】
上述のとおり、ハーモナイゼーション処理は、トラベリングサブジェクトを用いた方法が望ましいが、他の方法であってもよい。
【０５３２】
続いて、判別器生成部３００８は、ハーモナイゼーション処理後のデータセットのうち、症候評価尺度（たとえば、ＢＤＩスコア）を取得済みの参加者についてのデータを学習用データセットとして取得する（Ｓ２０６）。
【０５３３】
続いて、判別器生成部３００８は、学習用データに対して、いわゆる「Ｋ分割交差検証」の手法により、評価尺度の回帰モデルを生成する。
【０５３４】
まず、判別器生成部３００８は、学習用データに対して、「Ｋ分割交差検証」を使用して学習処理を実行するために、たとえば、Ｋ＝１０として、学習用データを１０分割する。
【０５３５】
すなわち、判別器生成部３００８は、Ｋ分割（たとえば、１０分割）されたうちの１つの部分データセットを検証用の「テストデータセット」とし、残りの（Ｋ−１）分割（９分割）分のデータを訓練データセット（トレーニングデータセット）に設定する（Ｓ２１０，Ｓ２１２）。
【０５３６】
続いて、判別器生成部３００８は、以下の式のように、７１，６３１の機能的結合ＦＣの値に基づいた学習用データセットを使用して、ＢＤＩスコアを予測するために直線回帰モデルを構築する。
すなわち、直線回帰モデルを構築するために、ＢＤＩスコアを有する学習用データセットに、ＬＡＳＳＯ法を使用して、判別器生成部３００８は、以下のように直線回帰を使用して、回帰サブモデルｉ（ｉ＝１〜Ｋ）を生成する（Ｓ２１４）。
【０５３７】
（予測ＢＤＩsub）＝ｗTｃsub
ここで、予測ＢＤＩsubは、参加者のＢＤＩスコアを表わす。ｃsubは、参加者の機能的結合ＦＣベクトルを表わす。また、ｗは、直線回帰のウェイトベクトルを表わす。
なお、回帰モデルとしては、直線回帰モデルに限定されるものではなく、他の関数形の回帰モデルを用いてもよい。
【０５３８】
続いて、テストデータセットにより、回帰サブモデルｉの検証が実行される（Ｓ２１６）。
【０５３９】
続いて、判別器生成部３００８は、交差検証のループをＫ回（１０回）分終了していないと判断すると（Ｓ２１８でＮ）、Ｋ分割されたデータにおいて、それまでのループで使用したのとは異なる別の部分データセットをテストデータセットに設定し、残りの部分データセットをトレーニングデータセットに設定して（Ｓ２１０，Ｓ２１２）、処理を繰り返す。
【０５４０】
一方で、判別器生成部３００８は、交差検証のループをＫ回（１０回）分終了している場合（Ｓ２１８でＹ）、トレーニングデータセット中の１０分割のデータセット中で、サブモデルの生成のために選択された機能的結合ＦＣを統合した脳の機能的結合の部分集合を抽出し（Ｓ２２０）、このような脳の機能的結合の部分集合を説明変数として、回帰モデルを構築する（Ｓ２２２）。
【０５４１】
ただし、このような手続きでは、分割間での情報リークを引き起こして、トレーニングデータセットに対する学習結果は、過適応を起こす可能性がある。
【０５４２】
そこで、以下に説明するように、独立した検証データセットにこの回帰モデルを適用することにより、汎化性能も確認する。
【０５４３】
図３９は、学習用データセットに基づいて生成された回帰モデルの予測性能を示す図である。
【０５４４】
図３９に示すように、回帰モデルにより予測されたＢＤＩスコアと実測されたＢＤＩスコアとの間の平均絶対誤差（ＭＡＥ）およびピアソンの相関係数ｒも併せて示す。
【０５４５】
統計的に有意な相関でＢＤＩスコアがよく予測されることがわかる（ｒ＝０．６２およびｐ＝５．３×１０-52;  平均の絶対誤差＝６．２４）。
【０５４６】
図４０は、独立した検証データセットにおけるＢＤＩスコアに対する回帰モデルの性能を示す図である。
図４０は、測定されたＢＤＩおよび予測されたＢＤＩの散布図である。
【０５４７】
ここでも、統計的に有意な相関でＢＤＩスコアがよく予測されることがわかる（ｒ =０．２１、ｐ=９．１×１０-6；平均の絶対誤差＝１１．８）。
【０５４８】
図４１は、ＭＤＤ分類器とＢＤＩ回帰モデルの双方の構築において、共通する７つの脳の機能的結合ＦＣの空間分布を示す図である。
【０５４９】
すなわち、図４１では、診断と症候の間の共通の機能結合が、後ろ、左、右および上部から見た図として示される。半球間結合は後部と平面図の中でのみ示される。
【０５５０】
図４２は、図４１に示した共通する７つの脳の機能的結合ＦＣの特性を示すリストを示す図である。
【０５５１】
図４２では、共通の機能結合およびＢＤＩスコアの回帰モデル中のウェイト（重み）が示される。
【０５５２】
図４１および図４２に示される共通な機能的結合ＦＣを抽出するにあたっては、まず、ＭＤＤ分類器からの診断と関係する重要な機能的結合ＦＣ、およびＢＤＩ回帰モデルからの症候と関係する重要な機能的結合ＦＣが、判別器生成部３００８により、抽出される。
【０５５３】
具体的には、判別器生成部３００８は、各機能的結合ＦＣが１０分割交差検証においてＬＡＳＳＯ計算によって選択された回数をカウントする。
【０５５４】
このようなのカウント数が二項検定による偶然より有意に高かった場合、機能的結合ＦＣを重要であると判定される。
以上説明したような具体例では、１つの交差検証当たりに、ＭＤＤ分類器で使用される機能的結合ＦＣの数が、平均で３２９．１だったので（このＦＣの数は、１０個のサブサンプリングで少なくとも１回以上選択された数である）、診断と関係するＦＣに関して、Ｂ（１０，３２９/７１，６３１)として回数の二項分布を仮定する。
【０５５５】
その後、ボンフェローニの訂正の後に、０．０５/７１，６３１として有意水準を設定する。
【０５５６】
以上の具体例の場合、判別器生成部３００８は、１０分割交差検証において３回以上選択されたＦＣは、診断と関係する重要なＦＣと判断することになる。
【０５５７】
同様に、症候と関係するＦＣに関しては、ＢＤＩ回帰モデルの中で使用された機能的結合ＦＣの数は、１分割の交差検証当たり平均で３．４であったので、Ｂ（１０，３/７１，６３１）として回数の二項分布を仮定する。
【０５５８】
以上の具体例の場合、判別器生成部３００８は、１０分割交差検証において１回以上選択されたＦＣは、症候と関係する重要なＦＣと判断することになる。
【０５５９】
機械学習アルゴリズムによってＭＤＤ患者群と健常群ＨＣとの間の分類器およびＢＤＩスコアの回帰モデルのデータから自動的にかつ客観的に、診断と関係する３４０個の機能的結合ＦＣ、および症候と関係する２１の機能的結合ＦＣが特定される。
【０５６０】
７つの機能的結合ＦＣが、３４０個の機能的結合ＦＣと２１個の機能的結合ＦＣの間で共通していた。
【０５６１】
図４３は、共通の機能的結合ＦＣにおける学習用データセットおよび独立した検証データセットの間の機能的結合ＦＣの値を示す図である。
図４３に示すように、７つの共通する機能的結合ＦＣの平均の機能的結合の値は、学習用データセット、および独立した検証データセットの間で非常に類似していた。
【０５６２】
この結果は、７つの機能的結合ＦＣがＭＤＤおよび抑うつの症候の神経基盤を特徴づけることにおいて信頼できることを示唆する。
【０５６３】
したがって、以上説明したような方法によれば、複数のサイトで集められたＭＤＤ患者群および健常群ＨＣの安静時ｆＭＲＩデータを使用して、機能的結合ＦＣの全脳のパターンを用いることにより、脳画像検査に基づいた信頼できるＭＤＤに対する分類器およびＢＤＩの回帰モデルを構築できることが示される。
【０５６４】
ＭＤＤ分類器は、独立した検証データセットに対して高い汎化された予測性能ＡＵＣおよびＭＣＣを達成した。
【０５６５】
更に、高い汎化された予測性能は、独立した検証データセットの全データセットだけでなく４つの撮像サイトのデータセットに対して個別にも達成される。これらの検証データセットは学習用データセットに含まれていない。
【０５６６】
しかも、独立した検証データセット中の撮像プロトコルは学習用データセットとは、厳密には異なっていたが、この汎化が達成された。
【０５６７】
脳の機能的結合ＦＣに基づいて独立した検証データに汎化したＭＤＤ分類器の成功裏に構築するというだけでなく、ＭＤＤサブタイプに対する制限のないＭＤＤに対する汎化された分類に成功していることになる。
【０５６８】
また、以上説明したような機械学習アルゴリズムは、信頼性をもって、機能的結合ＦＣを疾患（たとえば、ＭＤＤ）の分類器および症候の評価尺度（たとえば、ＢＤＩスコア）の回帰モデルの両方に共通して重要な機能的結合ＦＣを抽出することができる。
【０５６９】
さらに、以下のように、ＭＤＤに関して、診断と症候に共通な７つの機能的結合ＦＣの特性として、以下のような点があることも示される。
【０５７０】
第１に、機能的結合ＦＣの強さに関して、７つのＦＣはすべて、ＭＤＤ個体群では、ハイポコネクティビティ（hypoconnectivity）を示す（すなわち、機能的結合ＦＣの強さはＨＣ個体群よりＭＤＤ個体群ではより０に近くなる）。
【０５７１】
第２に、７つの機能的結合ＦＣは、内在性の機能的なネットワークへの寄与に関しては、密接にデフォルト・モード・ネットワークおよび顕著性ネットワークと関係がある。
【０５７２】
これらの７つの機能的結合ＦＣを含む１３の脳領域から、５つの部位がデフォルト・モード・ネットワークに属し、５つの部位が顕著性ネットワークに属した。
【０５７３】
更に、６つの機能的結合ＦＣがデフォルト・モード・ネットワークあるいは顕著性ネットワークのいずれかにノード（ＲＯＩ）を持っている。
【０５７４】
７つの機能的結合ＦＣのうちの２つの機能的結合ＦＣは、２つのネットワーク間の結合であった。
【０５７５】
２つの機能的結合ＦＣはデフォルト・モード・ネットワーク内の結合であり、１つの機能的結合ＦＣは顕著性ネットワーク内の結合であった。
【０５７６】
デフォルト・モード・ネットワークおよび顕著性ネットワークは、従来から、抑うつに関与するとの報告があり、上記のような結果は、これらと矛盾しない。
【０５７７】
バイオマーカーは、患者を診断する目的で開発されているが、焦点は、治療の目標を決定するバイオマーカーを特定することに移りつつある（つまり、診断と治療を融合するバイオマーカー）。それはより多くの個別化された治療アプローチを可能とする。
上述したような手続きで抽出された共通な機能的結合ＦＣは、ＭＤＤの診断だけでなく抑うつの症候と関係があるので、この７つの機能的結合ＦＣはＭＤＤに対する診断と治療を融合するバイオマーカーの有望な候補である。
したがって、抑うつ症候の改善を実現するために、たとえば、以下の文献に開示されるような手法により、これらの機能的結合ＦＣに対して、機能結合ニューロフィードバックトレーニングのような機能結合に介入する方法を使用することが可能となる。
【０５７８】
文献：Yamada, T., Hashimoto, R.I., Yahata, N., Ichikawa, N., Yoshihara, Y., Okamoto, Y., et al. (2017). Resting-State Functional Connectivity-Based Biomarkers and Functional MRI-Based Neurofeedback for Psychiatric Disorders: A Challenge for Developing Theranostic Biomarkers. Int J Neuropsychopharmacol 20(10), 769-781. doi: 10.1093/ijnp/pyx059.
今回開示された実施の形態は、本発明を具体的に実施するための構成の例示であって、本発明の技術的範囲を制限するものではない。本発明の技術的範囲は、実施の形態の説明ではなく、特許請求の範囲によって示されるものであり、特許請求の範囲の文言上の範囲および均等の意味の範囲内での変更が含まれることが意図される。
【符号の説明】
【０５７９】
２  被験者、６  ディスプレイ、１０  ＭＲＩ装置、１１  磁場印加機構、１２  静磁場発生コイル、１４  傾斜磁場発生コイル、１６  ＲＦ照射部、１８  寝台、２０  受信コイル、２１  駆動部、２２  静磁場電源、２４  傾斜磁場電源、２６  信号送信部、２８  信号受信部、３０寝台駆動部、３２  データ処理部、３６  記憶部、３８  表示部、４０  入力部、４２  制御部、４４  インタフェース部、４６  データ収集部、４８  画像処理部、５０  ネットワークインタフェース。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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