(57)【要約】      （修正有）【課題】治療部位に生体材料を送達するためのシステム及び方法に関して、生体材料を温度制御することができるシリンジを含んだシステムを提供する。【解決手段】ＲＦアブレーション処置中に熱応答性ポリマーを治療部位に送達するためのシステムであって、液体−固体相転移温度より低い温度で熱応答性ポリマー液を維持するために、シリンジ１００の本体１０２に沿って円周方向に包み込むスリーブ状構造を規定する冷却機構１５０を有するシリンジ１００を含む温度制御されたシステム。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
刺激応答性生体材料を治療部位に送達するための温度制御されたシステムであって、前記システムは、
シリンジであって、
熱応答性ポリマー液を含有するための容量を規定する本体と、送達先端を含む前記本体の遠位端と、
前記送達先端を通って前記熱応答性ポリマーを運ぶために前記本体の容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、シリンジを含み、
前記シリンジは、その液体−固体相転移温度より低い温度で前記熱応答性ポリマー液を維持する、システム。
【請求項２】
前記シリンジの本体が、前記本体の内表面を、前記熱応答性ポリマー液の液体−固体相転移温度より低い温度に維持するための冷却機構を含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記冷却機構が、前記シリンジの本体の周囲に設けられる絶縁材料を含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項４】
前記シリンジの本体が、二重壁真空絶縁材料から作られる、請求項２に記載のシステム。
【請求項５】
前記冷却機構が、前記シリンジの本体の外側に接続した冷却パッドを含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項６】
前記冷却機構が、冷水システムを含み、ある容量の冷水が、前記シリンジの本体の周囲に流れる、請求項２に記載のシステム。
【請求項７】
前記冷却機構が、熱電冷却器を含む、請求項２に記載のシステム。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載のシステムであって、さらに
前記シリンジの前記送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む、細長いイントロデューサカニューレと、
前記イントロデューサカニューレの前記中央経路に挿入するための大きさである、冷却した高周波（ＲＦ）プローブとを含み、前記冷却したＲＦプローブは、前記熱応答性ポリマー液の液体−固体相転移温度より低い温度に前記イントロデューサカニューレを維持する温度で水を循環させるような構成である、システム。
【請求項９】
前記イントロデューサカニューレが、前記イントロデューサカニューレの周囲に設けられた絶縁材料、二重壁真空絶縁材料、前記イントロデューサカニューレに接続した冷却パッド、熱電冷却器、又は前記イントロデューサカニューレの周囲にある容量の冷水を流すための冷水システムのうち少なくとも１つを含む、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
前記シリンジ本体の内表面が、ほぼ体温より低い温度に維持される、請求項１〜９のいずれかに記載のシステム。
【請求項１１】
前記シリンジ本体の内表面が、約２８℃〜約４２℃の温度に維持される、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
前記シリンジ本体の内表面が、ほぼ室温より低い温度に維持される、請求項１〜１１のいずれかに記載のシステム。
【請求項１３】
前記シリンジ本体の内表面が、約１９℃〜約２５℃の温度に維持される、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記シリンジ又は前記熱応答性ポリマーは、約２０℃未満の温度に維持される、請求項１〜１３のいずれかに記載のシステム。
【請求項１５】
前記シリンジ又は前記熱応答性ポリマーは、約４℃又は約４℃未満の温度に維持される、請求項１〜１４のいずれかに記載のシステム。
【請求項１６】
生体材料を高周波アブレーション治療部位に送達するためのシステムであって、前記システムは、
シリンジであって、
生体材料を含有するための容量を規定する本体と、送達先端を含む前記本体の遠位端と、
前記送達先端を通って前記生体材料を運ぶために前記本体の容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、シリンジと、
細長いイントロデューサカニューレであって、
前記シリンジの前記送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路と、
前記シリンジの遠位端に設けられる対応する係合特徴と連結するためのイントロデューサカニューレの近位端に設けられる係合特徴とを含む、細長いイントロデューサカニューレとを含み、
前記シリンジと前記イントロデューサカニューレは、ロックされていない構成とロックされた構成との間を移動可能であり、前記ロックされていない構成では、前記シリンジと前記イントロデューサカニューレの係合特徴が連結しておらず、前記ロックされた構成では、前記シリンジとイントロデューサの係合特徴が連結している、システム。
【請求項１７】
前記ロックされていない構成では、前記本体の容量内の前記プランジャの軸方向の移動は抑制され、前記送達先端を通る前記生体材料の流れが抑えられる、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記ロックされた構成では、前記容量内の前記プランジャの軸方向の移動は可能であり、それにより、前記送達先端を通り、前記イントロデューサカニューレへの前記生体材料の流れが与えられる、請求項１６又は１７に記載のシステム。
【請求項１９】
前記プランジャに連結する抑制機構をさらに備えており、前記抑制機構は、前記容量内の前記プランジャの軸方向の移動を抑制するような構成である、請求項１６〜１８のいずれかに記載のシステム。
【請求項２０】
請求項１６〜１９のいずれかに記載のシステムであって、前記イントロデューサカニューレの近位端に設けられる前記係合特徴が、雌型のＬｕｅｒ固定具であり、
前記シリンジの遠位端に設けられる前記係合特徴が、雄型のＬｕｅｒ固定具であり、
前記雄型のＬｕｅｒ固定具と前記雌型のＬｕｅｒ固定具との間の回転移動によって、前記イントロデューサカニューレと前記シリンジとの間の固定された連結が生じる、システム。
【請求項２１】
請求項１６〜２０のいずれかに記載のシステムであって、前記イントロデューサカニューレの近位端に設けられる前記係合特徴は、凹部、突出部、シリンジとの固定具を押圧するためのテーパー状表面、クリップ、糸、バヨネットマウントのうち少なくとも１つを含み、
前記シリンジの遠位端に設けられる前記係合特徴は、突出部、凹部、イントロデューサカニューレとの固定具を押圧するためのテーパー状表面、クリップ、糸及びバヨネットマウントのうち対応する少なくとも１つを含み、
前記イントロデューサカニューレの係合特徴と前記シリンジの係合特徴の間の連結移動によって、前記イントロデューサカニューレと前記シリンジとの間の固定された連結を生じる、システム。
【請求項２２】
前記シリンジと前記イントロデューサカニューレの前記ロックされていない構成と前記ロックされた構成を判定するように構成されたタギングシステムをさらに備える、請求項１６〜２１のいずれかに記載のシステム。
【請求項２３】
請求項２２に記載のシステムであって、前記タギングシステムが、高周波識別（ＲＦＩＤ）集積回路を含み、
前記ＲＦＩＤ集積回路が、前記イントロデューサカニューレのロッキング部分と、前記シリンジの対応するロッキング部分との整列を確認し、
前記ＲＦＩＤ集積回路が、前記イントロデューサカニューレと前記シリンジのロッキング部分が整列していないと判定する場合、前記イントロデューサカニューレと前記シリンジは、前記ロックされていない構成にあり、
前記ＲＦＩＤ集積回路が、前記イントロデューサカニューレと前記シリンジのロッキング部分が整列していると判定する場合、前記イントロデューサカニューレと前記シリンジは、前記ロックされた構成にある、システム。
【請求項２４】
前記送達先端が、１８ゲージ、１９ゲージ又は２０ゲージの針を含む、請求項１６〜２３のいずれかに記載のシステム。
【請求項２５】
前記送達先端の少なくとも一部が、前記イントロデューサカニューレの前記近位端に接続しており、前記イントロデューサカニューレの前記中央経路内に少なくとも部分的に延びている、請求項１６〜２４のいずれかに記載のシステム。
【請求項２６】
架橋性生体材料を治療部位に送達するためのシステムであって、前記システムは、
シリンジであって、
第１の前駆体を含むための第１の容量と第２の前駆体を含むための第１の容量とは別の別個の第２の容量とを規定する本体と、送達先端を含む前記本体の遠位端とを有する、シリンジと、
前記送達先端を通って前記第１の前駆体及び前記第２の前駆体を運ぶために前記本体の第１の容量及び第２の容量内を移動するような大きさであり、そのように構成されたプランジャとを含む、シリンジとを含み、
前記送達先端は、第１の穴と別個の第２の穴を規定する細長い針を含み、前記第１の穴は、前記シリンジの第１の容量と流体連通状態にあり、前記第２の穴は、前記シリンジの第２の容量と流体連通状態にあり、その結果、前記針を通って移動する前記第１の前駆体及び前記第２の前駆体は、前記針の遠位端を通って流れるにつれて、合わされる、システム。
【請求項２７】
前記第１の容量を前記第２の容量から分離する障壁は、前記第１の容量と前記第２の容量が前記送達先端を通って流れる前に、前記シリンジ内で合わされるように解放される、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
請求項２６又は２７に記載のシステムであって、さらに
その中を通って前記送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む細長いイントロデューサカニューレを含む、システム。
【請求項２９】
刺激応答性生体材料を治療部位に送達するための方法であって、
イントロデューサカニューレを患者の体内に挿入する工程であり、ここで、前記イントロデューサカニューレの遠位端は、前記患者の体内に、前記治療部位に近接して配置され、前記イントロデューサカニューレの近位端は、前記患者の身体の外側に配置される、工程と、
前記イントロデューサカニューレの前記近位端にシリンジの送達先端を挿入する工程であり、ここで刺激応答性生体材料が、前記シリンジの本体内に含まれる、工程と、
前記刺激応答性生体材料を、その液体−固体相転移温度より低い温度に維持する工程と、
前記シリンジのプランジャを押し下げ、前記刺激応答性生体材料をその液体状態で、前記シリンジの送達先端を通り、前記治療部位に進める工程とを含む、方法。
【請求項３０】
前記シリンジの本体の内表面を、前記刺激応答性生体材料の液体−固体相転移温度より低い温度まで冷却する工程をさらに含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
冷却したＲＦアブレーション処置中に、冷却した高周波（ＲＦ）プローブを用いて前記イントロデューサカニューレを冷却する工程をさらに含む、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
冷却したＲＦアブレーション処置中に冷却した高周波（ＲＦ）プローブを用い、前記イントロデューサカニューレを、前記刺激応答性生体材料の液体−固体相転移温度より低い温度まで冷却する工程をさらに含む、請求項２９〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記イントロデューサカニューレと前記シリンジとを、ロックされていない構成とロックされた構成との間で移動することをさらに含み、前記ロックされていない構成では、前記シリンジのプランジャの軸方向の移動が抑制され、前記ロックされた構成では、前記シリンジのプランジャの軸方向の移動が可能である、請求項２９〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
前記刺激応答性生体材料が、ポロキサマーを含む熱応答性ポリマーである、請求項２９〜３３のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、２０１８年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／７４５，６５２号に対する優先権を主張する。
【０００２】
［技術分野］
本開示は、刺激応答性生体材料を治療部位に送達するための温度制御されたシステムに関する。
【背景技術】
【０００３】
膝、臀部又は背中の疼痛は、患者の生活の質を大きく減らすような大きな程度まで現れることがある。このような場合に、医師は、高周波（例えば、神経組織を含む組織構造を治療し、切断し、アブレーションし、又は凝固させる高周波（ＲＦ）エネルギー）を適用する電気外科手術を行ってもよい。この最小限の侵襲性の処置において、プローブが患者の身体に挿入され、疼痛の原因となる神経部位に配置される。高周波エネルギーは、発電機などのエネルギー源から、プローブの活性電極によって、組織の領域に運ばれる。プローブの活性電極に近接して配置される組織の高周波エネルギーに対する抵抗によって、組織の温度が上昇し、神経部位に病変が形成される。この神経の非同期化は、所望な疼痛緩和を与えるが、多くは、プローブに近接する組織は、プローブからかなり離れた組織よりも早く加熱され、病変の大きさを制限する。
【０００４】
高周波アブレーション（ＲＦＡ）処置の後、血管形成がアブレーション部位で始まるだろう。これは、壊滅的な損傷を受けた神経組織にとって典型的な応答である。しかし、ＲＦＡ治療の破壊的な性質に起因して、神経は、アブレーション前の下流の対象物と同期することができない。結果として、遠位／下流の神経部位は、ワーラー分解として知られるプロセスから分解するだろう。ワーラー分解は、この２つの部位間の適切な再成長を妨害し、アブレーション部位にある神経構造を、成長コアとして知られる制御されない様式で成長させる。このプロセスは、患者によって感じる、ＲＦＡ手術から数ヶ月から数年にわたる疼痛の原因となるという仮説が立てられる。血管形成は、神経組織の成長を止めるか、又は遅らせることによって操作することができる。これには、神経アブレーション部位に、化学的、生物学的な成長アンタゴニスト又は成長アンタゴニストの組み合わせを投与することを必要とする。しかし、この手法には、成長阻害分子を配置し、この分子の放出を制御し、アブレーション部位に成長阻害分子を継続的に放出することが必要とされる後方支援を含め、いくつかの欠点が存在する。神経の再成長を抑止する代わりに、本明細書に記載される革新的な手法は、制御されない成長コーンの形成を防ぎ、さらに、ＲＦＡの受容者の疼痛の戻りを遅らせるために、アブレーション部位での神経成長を軽減し、操作することを含む。
【０００５】
本明細書と同時に出願され、本明細書に参考として組み込まれる同時係属中の米国出願番号第＿＿＿＿号、名称「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ，Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｋｉｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒａｌ  Ａｂｌａｔｉｏｎ」（代理人整理番号１０９６４−００６ＵＳ１）に記載されるように、生体材料は、神経の成長を操作し、軽減するために、ＲＦ処置中に病変及び／又は神経アブレーション部位に近接して／その上に適用されてもよい。生体材料の層は、免疫発達行を妨害する物理障壁を与えるのにも役立つだろう。これらの生体材料は、ＲＦ処置中／前に治療部位に与えられてもよく、請求される送達システムから有益であってもよい。いくつかの例では、生体材料は、シリンジ及び／又はイントロデューサカニューレを通って運ぶために、その液体相の温度まで冷却されなければならない刺激応答性生体適合性ポリマー（例えば、熱応答性ポリマー）を含む。ポリマーが体内で温められるにつれて、病変部位と周囲の組織との間の物理障壁を与えるように固化する。したがって、ポリマーの温度を、その液体−固体相転移温度より低い温度に維持することができる冷却したシリンジの必要性が当該技術分野で存在する。他の例では、生体材料は、系内で反応してポリマーマトリックスを形成する第１の前駆体及び第２の前駆体から作られる架橋性生体材料を含む。これらの実施形態のいくつかでは、第１の前駆体と第２の前駆体は、治療部位で合わせられる前に、別個に保存されていてもよい。したがって、治療部位及び／又は送達カニューレ内で合わせられる前に、第１の前駆体及び第２の前駆体を別個の容器に維持する二重バレル送達システムの必要性が当該技術分野で存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第６，８９６，６７５号明細書
【特許文献２】米国特許第７，１６３，５３６号明細書
【特許文献３】米国特許第７，２９４，１２７号明細書
【特許文献４】米国特許第７，８２４，４０４号明細書
【特許文献５】米国特許第８，０４３，２８７号明細書
【特許文献６】米国特許第８，１８７，２６８号明細書
【特許文献７】米国特許第８，３６１，０６３号明細書
【特許文献８】米国特許第８，５１８，０３６号明細書
【特許文献９】米国特許第８，７４０，８９７号明細書
【特許文献１０】米国特許第８，８６４，７５９号明細書
【特許文献１１】米国特許第８，８８２，７５５号明細書
【特許文献１２】米国特許第８，９５１，２４９号明細書
【特許文献１３】米国特許第９，３６４，２８１号明細書
【特許文献１４】米国特許第９，４６８，２７５号明細書
【特許文献１５】米国特許第１０，２０６，７３９号明細書
【特許文献１６】米国特許第１０，３２７，８３９号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第ＵＳ２００８／０２５３９８７号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
治療部位に生体材料を送達するためのシステム及び方法が本明細書に記載される。治療部位に刺激応答性生体材料を送達するための温度制御されたシステムの一例は１これに含まれる熱応答性ポリマー液を、その液体−固体相転移温度より低い温度で維持するシリンジを含んでいてもよい。シリンジは、熱応答性ポリマー液を含有するための容量を規定する本体と、送達先端を含む本体の遠位端と、送達先端を通って熱応答性ポリマーを運ぶために本体の容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含んでいてもよい。シリンジの本体は、本体の内表面を、熱応答性ポリマー液の液体−固体相転移温度より低い温度に維持するための冷却機構を含んでいてもよい。冷却機構は、シリンジ本体の周囲に設けられる絶縁材料を含んでいてもよい。シリンジ本体も、二重壁真空絶縁材料から作られていてもよい。冷却機構は、前記シリンジの本体の外側に接続した冷却パッドも含んでいてもよい。冷却機構は、冷水システムを含んでいてもよく、ある容量の冷水が、シリンジの本体の周囲に流れる。冷却機構は、熱電冷却器も含んでいてもよい。
【０００８】
温度制御されたシステムは、シリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む、細長いイントロデューサカニューレも含んでいてもよい。このシステムは、イントロデューサカニューレの中央経路に挿入するための大きさである、冷却した高周波（ＲＦ）プローブをさらに含んでいてもよく、冷却したＲＦプローブは、熱応答性ポリマー液の液体−固体相転移温度より低い温度にイントロデューサカニューレを維持する温度で水を循環させるような構成である。イントロデューサカニューレは、イントロデューサカニューレの周囲に設けられた絶縁材料、二重壁真空絶縁材料、イントロデューサカニューレに接続した冷却パッド、熱電冷却器、又はイントロデューサカニューレの周囲にある容量の冷水を流すための冷却システムのうち少なくとも１つを含んでいてもよい。
【０００９】
温度制御されたシステムは、シリンジ本体の内表面を、ほぼ体温より低い温度に維持することができる。シリンジ本体の内表面は、約２８℃〜約４２℃の温度に維持されてもよい。
【００１０】
温度制御されたシステムは、シリンジ本体の内表面を、ほぼ室温より低い温度に維持することができる。シリンジ本体の内表面は、約１９℃〜約２５℃の温度に維持されてもよい。
【００１１】
温度制御されたシステムは、シリンジ又は熱応答性ポリマーを約２０℃未満の温度に維持してもよい。
【００１２】
温度制御されたシステムは、シリンジ又は熱応答性ポリマーを約４℃又は約４℃未満の温度に維持してもよい。
【００１３】
高周波アブレーション治療部位に生体材料を送達するためのシステムの一例は、シリンジと、細長いイントロデューサカニューレとを含んでいてもよい。シリンジは、生体材料を含有するための容量を規定する本体と、送達先端を含む本体の遠位端と、送達先端を通って生体材料を運ぶために本体の容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含んでいてもよい。細長いイントロデューサカニューレは、シリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路と、シリンジの遠位端に設けられる対応する係合特徴と連結するためのイントロデューサカニューレの近位端に設けられる係合特徴とを含んでいてもよい。シリンジとイントロデューサカニューレは、ロックされていない構成とロックされた構成との間を移動可能であってもよく、ロックされていない構成では、シリンジとイントロデューサカニューレの係合特徴が連結しておらず、ロックされた構成では、シリンジとイントロデューサ係合特徴が連結している。ロックされていない構成では、本体の容量内のプランジャの軸方向の移動は抑制されていてもよく、送達先端を通る生体材料の流れが抑えられている。ロックされた構成では、容量内のプランジャの軸方向の移動は可能であってもよく、それにより、送達先端を通り、イントロデューサカニューレへの生体材料の流れが与えられる。システムは、プランジャに連結する抑制機構をさらに備えていてもよく、抑制機構は、容量内のプランジャの軸方向の移動を抑制するような構成である。イントロデューサカニューレの近位端に設けられる係合特徴は、雌型のＬｕｅｒ固定具であってもよく、シリンジの遠位端に設けられる係合特徴は、雄型のＬｕｅｒ固定具であってもよく、雄型のＬｕｅｒ固定具と雌型のＬｕｅｒ固定具との間の回転移動によって、イントロデューサカニューレとシリンジとの間の固定された連結が得られる。イントロデューサカニューレの近位端に設けられる係合特徴は、凹部、突出部、シリンジとの固定具を押圧するためのテーパー状表面、クリップ、糸、バヨネットマウントのうち少なくとも１つを含んでいてもよく、シリンジの遠位端に設けられる係合特徴は、突出部、凹部、イントロデューサカニューレとの固定具を押圧するためのテーパー状表面、クリップ、糸及びバヨネットマウントのうち対応する少なくとも１つを含んでいてもよく、イントロデューサカニューレとシリンジの係合特徴の間の連結移動によって、イントロデューサカニューレとシリンジとの間の固定された連結が生じる。
【００１４】
システムは、シリンジとイントロデューサカニューレのロックされていない構成とロックされた構成を判定するように構成されたタギングシステムをさらに備えていてもよい。タギングシステムは、高周波識別（ＲＦＩＤ）集積回路を含んでいてもよく、ＲＦＩＤ集積回路が、イントロデューサカニューレのロッキング部分と、シリンジの対応するロッキング部分との整列を確認し、ＲＦＩＤ集積回路は、イントロデューサカニューレ及びシリンジのロッキング部分が整列していないと判定する場合、イントロデューサカニューレとシリンジは、ロックされていない構成にあり、ＲＦＩＤ集積回路が、イントロデューサカニューレ及びシリンジのロッキング部分が整列していると判定する場合、イントロデューサカニューレとシリンジは、ロックされた構成にある。
【００１５】
送達先端は、１８ゲージ、１９ゲージ又は２０ゲージの針を含んでいてもよい。送達先端の少なくとも一部は、イントロデューサカニューレの近位端に接続していてもよく、イントロデューサカニューレの中央経路内に少なくとも部分的に延びている。
【００１６】
架橋性生体材料を治療部位に送達するためのシステムの一例は、第１の前駆体を含むための第１の容量と第２の前駆体を含むための第１の容量とは別の別個の第２の容量とを規定する本体と、送達先端を含む本体の遠位端とを有するシリンジを含んでいてもよい。シリンジはまた、送達先端を通って第１の前駆体及び第２の前駆体を運ぶために本体の第１の容量及び第２の容量内を移動するような大きさであり、そのように構成されたプランジャも含んでいてもよい。送達先端は、第１の穴と別個の第２の穴を規定する細長い針を含んでいてもよく、第１の穴は、シリンジの第１の容量と流体連通状態にあり、第２の穴は、シリンジの第２の容量と流体連通状態にあり、その結果、針を通って移動する第１の前駆体及び第２の前駆体は、針の遠位端を通って流れるにつれて、合わされる。
【００１７】
架橋性生体材料を送達するためのシステムは、第１の容量と第２の容量が送達先端を通って流れる前に、シリンジ内で合わされるように解放される、第１の容量を第２の容量から分離する障壁も含んでいてもよい。架橋性生体材料を送達するためのシステムは、その中を通る送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む、細長いイントロデューサカニューレも含んでいてもよい。
【００１８】
刺激応答性生体材料を治療部位に送達する方法の一例は、イントロデューサカニューレを患者の体内に挿入する工程を含んでいてもよく、ここでイントロデューサカニューレの遠位端は、患者の体内に、治療部位に近接して配置され、イントロデューサカニューレの近位端は、患者の身体の外側に配置される。この方法は、イントロデューサカニューレの近位端にシリンジの送達先端を挿入する工程をさらに含んでいてもよく、ここで刺激応答性生体材料は、シリンジの本体内に含まれる。この方法は、刺激応答性生体材料を、その液体−固体相転移温度より低い温度に維持する工程をさらに含んでいてもよい。この方法は、さらに、シリンジのプランジャを押し下げ、刺激応答性生体材料をその液体状態で、シリンジの送達先端を通り、治療部位に進める工程を含んでいてもよい。
【００１９】
この方法は、シリンジの本体の内表面を、刺激応答性生体材料の液体−固体相転移温度より低い温度まで冷却する工程をさらに含んでいてもよい。この方法は、冷却したＲＦアブレーション処置中に、冷却した高周波（ＲＦ）プローブを用いてイントロデューサカニューレを冷却する工程をさらに含んでいてもよい。この方法は、冷却したＲＦアブレーション処置中に冷却した高周波（ＲＦ）プローブを用い、イントロデューサカニューレを、刺激応答性生体材料の液体−固体相転移温度より低い温度まで冷却する工程をさらに含んでいてもよい。この方法は、イントロデューサカニューレとシリンジとを、ロックされていない構成とロックされた構成との間で移動することをさらに含んでいてもよく、ロックされていない構成では、シリンジのプランジャの軸方向の移動が抑制され、ロックされた構成では、シリンジのプランジャの軸方向の移動が可能である刺激応答性生体材料は、ポロキサマーを含む熱応答性ポリマーであってもよい。
【００２０】
他のシステム、方法、特徴及び／又は利点は、以下の図面及び詳細な記載を調べれば当業者には明らかであるか、又は明らかになるだろう。全てのこのようなさらなるシステム、方法、特徴及び／又は利点は、本記載の中に含まれ、添付の特許請求の範囲によって保護されることを意図している。
図面中の構成要素は、必ずしも互いに対して縮尺どおりではない。同様の参照番号は、いくつかの図面全体で対応する部分を示す。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】図１Ａは、本明細書に記載される実施に従って、治療部位に熱応答性ポリマーを送達するための温度制御されたシステムの斜視図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、本明細書に記載される実施に従って、治療部位に熱応答性ポリマーを送達するための温度制御されたシステムの一例の斜視図である。
【図２】図２は、送達針を含む図１Ａの温度制御されたシステムの斜視図である。
【図３】図３は、図１Ａの温度制御されたシステムとプローブアセンブリの一例の斜視図である。
【図４】図４は、図３のプローブの一例の斜視図である。
【図５】図５は、本明細書に記載される実施に従って、治療部位にポリマーを送達するためのシステムの斜視図である。
【図６Ａ】図６Ａは、本明細書に記載される実施に従ってポリマーを送達するためのシステムの斜視図である。
【図６Ｂ】図６Ｂは、図６Ａの混合経路の一部の斜視図である。
【図７】図７は、患者の椎間板内に配置されたプローブの一例の上面図である。
【図８】図８は、患者の椎間板内にポリマーを送達するためのシステムの一例の上面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当該技術分野の当業者に一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載するのと同様又は等価な方法及び材料を、本開示の実施又は試験に使用することができる。本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及びその変形は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語及びそれらの変形と同義語として使用され、オープンな、非限定的な用語である。本明細書で使用される「任意要素の」又は「場合により」との用語は、その後に記載される特徴、事象又は状況が起こってもよく、又は起こらなくてもよいことを意味し、その記載が、上述の特徴、事象又は状況が起こる場合と、起こらない場合を含むことを意味する。本明細書において、範囲は、「約」を用いたある特定の値から及び／又は「約」を用いた別の特定の値までとして表現してもよい。そのような範囲が表現される場合、ある態様は、ある特定の値から及び／又は他の特定の値までを含む。同様に、先行する「約」を使用することにより値が近似値として表される場合、その特定の値は別の態様を成すことが理解されよう。更に、各範囲の端点は、他の端点との関係においても、他の端点とは無関係なものとしても、その両方において重要であることが理解されよう。本明細書で使用される場合、「約」又は「おおよそ」との用語は、温度を参照しつつ使用される場合、参照される温度の±１０％以内を意味する。ＲＦアブレーション処置及び／又は冷却したＲＦアブレーション処置中に、生体材料の温度を制御し、生体材料を注射するための実施が記載されるが、その実施は、これに限定されず、刺激応答性生体適合性ポリマー以外の生体材料（例えば、熱応答性ポリマー、架橋性生体材料）及び／又はＲＦアブレーション以外の処置のための用途であることも当業者には明らかになるだろう。
【００２３】
図１Ａ〜８をここで参照すると、温度制御されたシステムの例が記載されている。温度制御システムは、例えば、ＲＦアブレーション処置を含めた電気外科手術中に、刺激応答性生体適合性ポリマー（例えば、熱応答性ポリマー）を治療部位に送達するために使用されてもよい。温度制御システムは、その開示が本明細書に参考として組み込まれる次の米国特許第６，８９６，６７５号（特許文献１）、第７，１６３，５３６号（特許文献２）、７，２９４，１２７号（特許文献３）、７，８２４，４０４号（特許文献４）、８，０４３，２８７号（特許文献５）、８，１８７，２６８号（特許文献６）、８，３６１，０６３号（特許文献７）、８，５１８，０３６号（特許文献８）、８，７４０，８９７号（特許文献９）、８，８６４，７５９号（特許文献１０）、８，８８２，７５５号（特許文献１１）、８，９５１，２４９号（特許文献１２）、９，３６４，２８１号（特許文献１３）、９，４６８，２７５号（特許文献１４）、１０，２０６，７３９号（特許文献１５）、１０，３２７，８３９号（特許文献１６）に記載されるように、体内の組織のＲＦ治療に使用されるシステム、特に、温度及び／又はインピーダンスモニタリングの概念のいくつかの形態及びその対応するシステムを含む冷却されたプローブと共に使用されてもよい。
【００２４】
本明細書で使用される場合、「熱応答性ポリマー」、「感熱性ポリマー」又は「逆感熱性ポリマー」は、温度に応答して物理特性の変化を示すポリマーである。例えば、熱応答性ポリマーは、比較的低い温度で（例えば、冷却又は冷蔵したとき）液体状態であってもよいが、比較的高い温度で（例えば、室温又は体温で）ゲル及び／又は固体状態であってもよい。言い換えると、熱応答性ポリマーは、温度に依存して相が変化し得る。以下にさらに詳細に記載されるように、シリンジ１００は、熱応答性ポリマーがシリンジ１００内と、治療部位に送達する前には液体状態であるように、熱応答性ポリマーを、その液体−固体相転移温度より低い温度に維持することができる。「ポロキサマー」は、熱応答性ポリマーの一例である。ポロキサマーを、薬物送達と、標的神経と周囲の組織との間の物理障壁を作成するために使用することができる。ポロキサマーは、本明細書の例に記載されているが、本開示は、熱応答性ポリマーがポロキサマーに限定されないことを想定している。
【００２５】
いくつかの実施形態では、逆感熱性ポリマーは、１０℃〜３７℃の転移温度を示してもよい。いくつかの場合には、逆感熱性ポリマーは、４℃で液体であってもよく、温度を４℃から３７℃まで上げると、液体からゲル又は固体へと転移する。いくつかの場合には、逆感熱性ポリマーは、２３℃で液体であってもよく、温度を２３℃から３７℃まで上げると、液体からゲル又は固体へと転移する。
【００２６】
多くの適切な逆感熱性ポリマーが当該技術分野で知られており、本明細書に記載の方法と組み合わせて使用するのに適している。いくつかの例では、逆感熱性ポリマーは、ポリ（アルキレンオキシド）、例えば、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーを含んでいてもよい。特定の例では、逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー、ポロキサミン、又はこれらの組み合わせを含む。例えば、逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサミン１１０７、ポロキサミン１３０７、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００２７】
特定の実施形態では、逆感熱性ポリマーは、（ｉ）２０重量％〜４０重量％の以下の式Ｉに定義される第１の逆感熱性ポリマー
2020062408.tif 000003
〔ａは、９０〜１１０の整数であり、ｂは、５０〜６０の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が９，５００Ｄａ〜１５，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７０％〜７５％である〕と、（ｉｉ）５重量％〜５０重量％の以下の式Ｉに定義される第２の逆感熱性ポリマー
2020062408.tif 000004
〔ａは、７０〜９０の整数であり、ｂは、２０〜３５の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が７，５００Ｄａ〜１０，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７８％〜８５％である〕とを含んでいてもよい。
【００２８】
システムは、生体材料（例えば、熱応答性ポリマー）を含む容量を規定する本体１０２を含むシリンジ１００を含んでいてもよい。生体材料は、ＲＦアブレーション処置の前、最中及び／又は後に患者に導入されてもよい。例えば、生体材料は、種々の組織構造を絶縁し、及び／又は選択した標的組織に電気信号を向かわせるために、アブレーション処置の前及び／又は最中に治療部位に導入されてもよい。別の例では、生体材料は、標的神経と周囲の組織との間に物理障壁を作成するために、アブレーション処置の前及び／又は最中に治療部位に送達されてもよい。別の例では、生体材料は、治療部位の冷却を容易にするために、ＲＦアブレーション処置の間／と同時に、治療部位に導入されてもよい。別の例では、生体材料は、標的神経構造及び／又は周囲の組織への薬物送達のために、アブレーション処置の前、最中及び／又は後に、治療部位に導入されてもよい。同様に、生体材料は、標的神経構造のさらなる改変及び／又は連続した改変を容易にするために、アブレーション処置の前、最中及び／又は後に、治療部位に導入されてもよい。
【００２９】
生体材料は、シリンジ１００の密封部１１２と送達先端１３０との間の空間によって規定される容量に含まれていてもよい。シリンジ１００の近位端及び遠位端は、図１Ａ及び図１Ｂではそれぞれ１０１Ａ及び１０１Ｂと表示されている。本明細書で使用される場合、「遠位」及び「近位」との用語は、使用者に対して、デバイスが使用中である場合に規定される。すなわち、デバイスが使用中である場合に、「遠位」との用語は使用者からさらに離れる部品又は部分を指し、一方、「近位」との用語は、使用者に近い部品又は部分を指す。シリンジ１００は、遠位端１０１Ｂに送達先端１３０を備えており、本体１０２の容量からの流体連通を与える開口部を有している。システムはまた、本体１０２の容量内を軸方向に移動するような大きさであり、そのように構成されたプランジャ１０４も備えていてもよい。軸方向は、図１Ａ及び１Ｂで点線１６０によって示されている。プランジャ１０４が、本体１０２内を軸方向に移動する場合、生体材料液は、送達先端１３０の開口部を通って運ばれてもよい。例えば、プランジャ１０４が軸方向に並進するにつれて、生体材料液は、密封部１１２によって押し出され、送達先端１３０の開口部を通ってシリンジ１００を出る。本体１０２及びプランジャ１０４は、それぞれフランジ１１０及び１０８を含んでいてもよく、これらはシリンジ１００を使用者が操作するのを補助する。
【００３０】
再び図１Ａ〜２を参照すると、シリンジ１００は、熱応答性ポリマー液（例えば、ポロキサマー）を含む生体材料を、その液体−固体相転移温度より低い温度に維持することができる。上述のように、熱応答性ポリマーは、温度に依存して状態が変化し得る。したがって、いくつかの実施では、シリンジ１００は、治療部位に送達する前にシリンジ１００内で液体状態を維持するように熱応答性ポリマーを冷たいまま保持するような構成であってもよい。ＲＦアブレーションなどの医療処置中、薬物送達に使用される熱応答性ポリマー（例えばポロキサマー）は、液体として、シリンジ１００から治療部位へと分注されてもよく、次いで、ポリマーの温度が変化するにつれて、相が転移する。液体−固体相転移温度は、材料に特徴的であり、シリンジ１００、針／カニューレ１３２及び／又はイントロデューサ２００は、治療部位に到達する前に生体材料が固化するのを防ぐために、熱応答性ポリマーを所望な温度に維持するような構成であってもよいことを理解すべきである。相転移温度は、例えば、異なる材料について、約５℃〜約４５℃の範囲であってもよい。
【００３１】
シリンジ１００の本体１０２は、本体１０２の内表面を、熱応答性ポリマー液の液体−固体相転移温度より低い温度に維持するための冷却機構１５０を含んでいてもよい。図１Ａ及び１Ｂで提示されるように、冷却機構１５０は、シリンジ１００の本体１０２の外周の周囲に円周方向に、本体１０２の長さに沿って延びるスリーブ状構造を含んでいてもよい。例えば、冷却機構１５０のスリーブ状構造は、送達先端１３０が、冷却機構１５０の遠位端にある開口部を通って延びるように、シリンジ１００の遠位端の上に適用されてもよい。次いで、シリンジ１００の本体１０２は、冷却気候１５０の本体によって規定される細長い管状開口部の中を所望の位置までスライドしてもよく、冷却機構１５０に対する本体１０２の位置は固定されている。図１Ａに示されるように、冷却機構１５０は、シリンジ１００の遠位端を覆うことなく、シリンジ１００の本体１０２に沿って円周方向に包み込み、本体１０２の長さ全体の一部を覆うスリーブ状構造を規定する。別の例では（図示せず）、冷却機構１５０は、シリンジ１００の遠位端を覆うことなく、シリンジ１００の本体１０２に沿って円周方向に包み込み、本体１０２の長さ全体に沿って延びるスリーブ状構造を規定する。さらなる例では、図１Ｂに示されるように、冷却機構１５０は、本体１０２の周囲に円周方向に包み込み、シリンジ１００の本体１０２の長さ全体に沿って延びるスリーブ状構造を規定する。図１Ｂに提示されるように、冷却要素１５０の遠位端は、送達先端１３０に隣接する本体の遠位端の少なくとも一部の上に延びている。
【００３２】
冷却機構１５０は、本体１０２及びプランジャ１００の内容物に対する使用者の視覚的なアクセスを与えるウィンドウ１５２を含んでいてもよい。例えば、ウィンドウ１５２によって、その中に含まれるポリマーの液体及び／又は固体状態、本体１０２内のプランジャ１０４の位置及び／又は本体１０２の外側にある任意のマーキングを使用者が視覚的に観察することができる。冷却機構１５０がウィンドウ１５２を含まなくてもよいが、本体１０２の円周全体に沿って円周方向に延びる連続した構造を規定することも想定される。
【００３３】
冷却機構１５０は、シリンジ１００の本体１０２と一体的に作られてもよい。冷却機構１５０は、その中に含まれる熱応答性ポリマーを冷却するための位置に、シリンジ１００に取り外し可能な状態及び／又は固定した状態で連結してもよい。冷却機構１５０は、機械的固定具及び／又は化学的固定具（例えば、接着剤）によって、シリンジ１００の本体１０２に取り外し可能な状態及び／又は固定した状態で連結してもよい。種々の機械的固定具としては、例えば、冷却機構１５０とシリンジ１００との間に設けられる凹部又は戻り止めと対応する突出部、冷却機構１５０とシリンジ１００との間に圧入部を与えるためのテーパー状表面、クリップ、糸、バヨネットマウント、溶接、又は任意の他の機械的固定具が挙げられる。同様に、冷却機構１５０は、冷却機構１５０及び／又はシリンジ１００を破壊することなく冷却機構１５０の除去が不可能なように、本体１０２の周囲に形成されてもよい。
【００３４】
冷却機構１５０は、シリンジ１００の本体１０２の周囲に設けられる絶縁材料を含んでいてもよい。絶縁材料は、場合により、シリンジ１００の本体１０２の外側にある１つ以上の部分又は領域に接続していてもよい。絶縁材料は、場合により、メープルウッド、ミネソタの３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ製のＴＨＩＮＳＵＬＡＴＥなどの薄い絶縁材料であってもよい。これに代えて、又はこれに加えて、シリンジ１００の冷却機構１５０及び／又は本体１０２は、二重壁真空絶縁材料から作られてもよい。これに代えて、又はこれに加えて、シリンジ１００及び熱応答性ポリマーに対する能動的な冷却を与えるために、冷却機構１５０を使用してもよい。例えば、冷却要素１５０は、シリンジ１００の本体１０２の外側に連結又は接続する冷却パッドを含んでいてもよい。例えば、冷却パッド構成要素としては、例えば、「即時冷却」パッド（例えば、水及び硝酸アンモニウム溶液、この組み合わせが吸熱反応を引き起こし、冷却パッドを迅速に冷却する）及び／又は再使用可能なゲル冷却パッドが挙げられるだろう。上述のように、冷却機構１５０は、シリンジ１００の本体１０２に除去可能に接続していてもよい。同様に、冷却パッド構成要素は、冷却機構１５０から分離されていてもよい。例えば、冷却パッド構成要素は、「即時冷却パッド」の場合には、パッド型冷却パッドに置き換えられてもよく、又は再使用可能なゲル冷却パッドが、その後の使用で冷却されてもよい。
【００３５】
これに代えて、又はこれに加えて、冷却機構１５０は、ペルチェクーラーなどの熱電冷却器を含んでいてもよい。熱電冷却器は、当該技術分野で知られており、したがって、本明細書にさらに詳細には記載しない。これに代えて、又はこれに加えて、いくつかの実施では、冷却機構１５０は、冷水システムを含んでいてもよい。冷水システムは、シリンジ１００の本体１０２の周囲に水を流す構成であってもよい。場合により、冷水は、オゾンで処理されてもよく、冷却機構１５０の熱移動能力を向上させることができる。
【００３６】
冷却機構１５０は、シリンジ１００の本体１０２の内表面を、ほぼ（例えば、約２８℃〜約３２℃の身体の外側の温度、又は約３５℃〜約４２℃の身体の内部の温度）体温より低い温度に維持するために使用されてもよい。いくつかの実施では、シリンジ１００の本体１０２の内表面は、ほぼ室温（例えば、約１９℃〜約２５℃の病院／手術室の温度）より低い温度に維持されてもよい。いくつかの実施では、シリンジ１００及び／又は熱応答性ポリマーは、約２０℃より低い温度に維持されてもよい。いくつかの実施では、シリンジ１００及び／又は熱応答性ポリマーは、約４℃又は約４℃より低い温度に維持されてもよい。上に与えられる温度範囲は、単なる例として与えられることを理解すべきである。本開示は、シリンジ１００及び／又は熱応答性ポリマーを、例として与えられる温度以外の温度に維持することを想定している。本明細書に記載されるように、シリンジ１００は、固化を防ぐ材料依存の温度に熱応答性ポリマーを維持するような構成であってもよい。
【００３７】
冷却機構１５０は、シリンジ１００内に含まれる熱応答性ポリマーの温度を測定するために、その長さに沿って１つ以上の温度センサを含んでいてもよい。冷却機構１５０はまた、熱応答性ポリマーの温度に関する情報を使用者に与えるための温度インジケータも含んでいてもよい。温度インジケータは、冷却機構１５０の長さに沿って延び、その場所でのシリンジ１００及び／又は熱応答性ポリマーの対応する温度を特定してもよい。例えば、熱応答性ポリマーの任意の部分が相転移温度よりも高い温度であり、それにより、シリンジ１００の本体１０２内で固化するか否かを使用者が判定することができるように、温度インジケータは、冷却機構１５０の長さに沿って温度を特定してもよい。このことは、熱応答性ポリマーが本体１０２の遠位部分で固化し、送達先端１３０を通るポリマーの流れを抑えるか、又は阻害するかどうかを使用者が特定するのに役立つことに特に関係がある。
【００３８】
ここで図３を参照すると、システムは、場合により、細長いイントロデューサカニューレ２００を備えていてもよい。いくつかの実施では、ＲＦアブレーションは、カテーテルを介して患者に対して行われてもよく、イントロデューサカニューレ２００は、例えば、冷却したＲＦプローブ３００をイントロデューサカニューレ２００に、及び／又はイントロデューサカニューレ２００を通って治療部位に連結することによって、これを通ってＲＦアブレーションが行われるカテーテルとして機能してもよい。イントロデューサカニューレ２００は、患者の体内の治療部位に接近するために使用される。イントロデューサカニューレ２００は、近位端と遠位端と中央経路（その間に延びる穴）を規定し得る。使用中に、イントロデューサカニューレ２００の近位端は、患者の身体の外側に配置され、イントロデューサカニューレ２００の遠位端は、治療部位に隣接した患者の身体の内側に配置される。中央経路は、その中を通るシリンジ１００の送達先端１３０を受け入れるような大きさであり、そのような構成である。イントロデューサカニューレ２００は、中央経路に接近する１つの入口を含んでいてもよく、代わりに、イントロデューサカニューレ２００は、シリンジ１００／送達先端１３０／針１３２及びＲＦプローブ３００のそれぞれのための別個の入口を含んでいてもよい。以下にさらに詳細に記載されるように、プローブアセンブリ３００の細長い軸３１０は、イントロデューサカニューレ２００の長手方向の穴を介して治療部位に導入されてもよい。イントロデューサカニューレ２００は、患者の体内でのイントロデューサカニューレ２００の遠位端の深さをユーザが決定することができるように、１つ以上の深さマーカーをさらに含んでいてもよい。さらに、イントロデューサカニューレ２００は、蛍光透視鏡の誘導を用いるときにイントロデューサカニューレ２００の正しい位置決めを確実にするために、１つ以上のＸ線不透明性マーカーを含んでいてもよい。イントロデューサカニューレ２００は、その長さに沿って、１つ以上の温度センサを備えていてもよい。このような実施形態では、１つ以上の温度センサが、イントロデューサカニューレ２００の遠位端の周囲にある組織の温度を測定することができるように、１つ以上の温度センサは、イントロデューサカニューレ２００の遠位端に近接して配置されてもよい。イントロデューサカニューレ２００は、イントロデューサカニューレ２００に沿って配置された複数の温度検知要素を含んでいてもよく、これを使用して、拡大するときの病変の大きさを示してもよい。これは、例えば、腫瘍組織の治療に特に有用な場合がある。イントロデューサカニューレ２００は、シリンジ１００、冷却機構１５０及び／又はプローブ３００の温度を測定するために中央経路を沿って配置された温度検知要素を含んでいてもよい。イントロデューサカニューレ２００は、当該技術分野で知られているように、種々の材料から作られていてもよく、前記材料が導電性である場合、イントロデューサ管は、患者の体内の望ましくない位置でエネルギーが伝導するのを防ぐために、その長さ全体又は一部に沿って電気的に絶縁されていてもよい。
【００３９】
場合により、第２の冷却機構２５０は、イントロデューサカニューレ２００の温度を下げるために設けられてもよい。第２の冷却機構２５０は、上述の冷却機構１５０と同様のものであってもよいことが想定される。例えば、イントロデューサカニューレ２００の第２の冷却機構２５０は、イントロデューサカニューレ２００の周囲に設けられた絶縁材料、二重壁真空絶縁材料、イントロデューサカニューレ２００に接続した冷却パッド、熱電冷却器、又はイントロデューサカニューレ２００の周囲にある容量の冷水を流すための冷却システムのうち少なくとも１つを含んでいてもよい。
【００４０】
図２に示されるように、シリンジ１００の送達先端１３０は、シリンジ１００の本体１０２から生体材料液を、イントロデューサカニューレ２００を通して治療部位に伝えるための針／カニューレ１３２を含んでいてもよい。例えば、針／カニューレ１３２は、１８ゲージ、１９ゲージ又は２０ゲージの針を含んでいてもよい。送達先端１３０及び針／カニューレ１３２が中に挿入されるイントロデューサカニューレ２００は、１７ゲージの開口部を有していてもよい。上述の針及び／又はイントロデューサカニューレの大きさは、単なる例として与えられることが理解されるべきである。本開示は、例として提供されるもの以外の大きさを有する針及び／又はイントロデューサカニューレを用いることを想定している。針／カニューレ１３２は、可撓性であってもよく、又は剛性であってもよい。針／カニューレ１３２は、イントロデューサカニューレ２００の中央経路内に少なくとも部分的に延びていてもよい。一例では、針／カニューレ１３２は、生体材料液体は、イントロデューサカニューレ２００の中央経路を通して治療部位に流れるように、イントロデューサカニューレ２００の中央経路内に部分的にのみ伸びている。別の例では、液体生体材料が、針／カニューレ１３２の遠位端から直接的に治療部位へと流れるように、針／カニューレ１３２は、イントロデューサ２００の遠位端まで、及び／又はイントロデューサ２００の遠位端を超えて延びている。
【００４１】
イントロデューサカニューレ２００は、プローブアセンブリ３００及び／又はシリンジ１００に容易に、また強固に連結するように操作可能である。例えば、イントロデューサハブ２０６にあるイントロデューサカニューレ２００の近位端は、プローブアセンブリ３００のハブ３２４及び／又はシリンジ１００の送達先端１３０と可逆的に係合することが可能なコネクタを用いて適合されてもよい。システムの一例では、イントロデューサカニューレ２００プローブアセンブリ３００及び／又はシリンジ１００の間のコネクタは、Ｌｕｅｒ固定具を含む。Ｌｕｅｒ固定具は、当該技術分野で知られる標準化された（例えば、国際標準化機構（ＩＳＯ））流体接続固定具であり、そのため、本明細書でさらに詳細に記載はしない。例えば、針／カニューレ１３２が、イントロデューサカニューレ１００内に部分的にのみ延びている場合、送達先端１３０がイントロデューサカニューレ２００の近位端に連結することが望ましい。送達先端１３０とイントロデューサカニューレ２００の近位端との間の液密連結によって、イントロデューサカニューレ２００の近位端から液体生体材料が確実に逃げないようにする。同様に、一例では、針／カニューレ１３２、送達先端１３０とイントロデューサカニューレ２００との間の液密連結を含まないシリンジ１００によって、イントロデューサカニューレ２００が、液体生体材料が、イントロデューサカニューレ２００の近位端から確実に逃げないようにしつつ、シリンジ１００の本体１０２と治療部位との間の液体生体材料の流体連通を与えることができる。
【００４２】
システムの一例では、イントロデューサカニューレ２００とシリンジ１００との間のコネクタは、プランジャ１０４の移動と、これによって生じる生体材料の分注を制限及び／又は抑制する係合／ロッキング特徴を含む。例えば、コネクタは、イントロデューサカニューレ２００の近位端に設けられ、シリンジ１００の遠位端に設けられる対応する係合特徴１０６と連結するロッキング特徴を含んでいてもよい。イントロデューサカニューレ２００のハブ２０６の係合／ロッキング特徴と、シリンジ１００の係合特徴１０６との間の係合を使用し、プランジャ１０４の移動と、これにより得られる生体材料の分注を制限及び／又は抑制してもよい。係合／ロッキング特徴は、ロックされていない構成とロックされた構成との間を移動可能である。本明細書で使用される場合、ロックされていない構成にある場合、係合特徴１０６と、ハブ２０６中の対応する係合／ロッキング特徴は、連結していない。ロックされていない構成では、本体１０２の容量内のプランジャ１０４の軸方向の移動が抑制される。一方、ロックされた構成では、係合特徴１０６と、ハブ２０６中の対応する係合／ロッキング特徴とが連結しており、容量内のプランジャ１０４の軸方向の移動が可能である。場合により、係合特徴１０６と、ハブ２０６中の対応する係合特徴とは、シリンジ１００の遠位端と、イントロデューサカニューレ２００の近位端とにそれぞれ設けられる雄型と雌型のＬｕｅｒ固定具であってもよい。雄型のＬｕｅｒ固定具と雌型のＬｕｅｒ固定具との間の回転移動によって、イントロデューサカニューレ２００とシリンジ１００との間の固定された連結が生じる。Ｌｕｅｒ固定具は、係合特徴の一例としてのみ与えられることが理解されるべきである。本開示は、係合特徴１０６と、ハブ２０６中の対応する係合特徴が、Ｌｕｅｒ固定具以外の固定具であってもよいことを想定している。例えば、係合特徴１０６及びハブ２０６中の対応する係合特徴は、場合により、シリンジ１００とイントロデューサカニューレ２００との間の固定され、一般的に漏れない連結及びロッキング機構を与えることができる対向する構造、クリップ、糸、バヨネットマウント、又は任意の他の機械的固定具／連結に設けられる送達先端１３０又はハブ２０６のうち１つと対応する突出部に設けられる凹部又は戻り止めのうち少なくとも１つを含んでいてもよい。本開示は、特徴１０６及びハブ２０６中の対応する係合特徴は、ロックされた構成とロックされていない構成とを選択し、その間の相対的な移動を可能にするように構成されてもよいことを想定している。係合特徴１０６と、ハブ２０６中の対応する係合特徴の設計は、上に提示した例に制限されるべきではないことが理解されるべきである。
【００４３】
場合により、図１Ａ及び１Ｂに示されるように、システムは、プランジャ１０４に連結するプランジャ抑制機構１２０を含んでいてもよい。抑制機構１２０は、プランジャ１０４の軸方向の移動と、熱応答性ポリマーの送達を制限（例えば、物理的に制限）するような構成であってもよい。抑制機構１２０は、シリンジ１００の本体１０２内のプランジャ１０４の軸方向の移動を可能にするために、使用者によって取り外されてもよい。図１Ａ及び１Ｂに示されるように、抑制機構１２０は、プランジャ１０４のフランジ１０８と本体１０２のフランジ１１０との間にあるプランジャ１０４の幹部分の上に受け入れられる、細長いｃ型クリップの形態である。抑制機構１２０の反対側は、抑制機構１２０の間のギャップを増やし、プランジャ１０４の幹部分から抑制機構１２０を外すように曲げることができる。図１Ａ及び１Ｂに示されるように、プランジャ抑制機構１２０の長さは、本体１０２内の密封部１１２の位置に対応しており、密封部１１２の位置は、本体１０２に含まれる生体材料の容量を決定付ける。異なる密封部１１２の位置（すなわち、異なる容量の生体材料）を収容するために、異なる長さの抑制機構１２０が与えられてもよいことが想定される。別の例では（図示せず）、プランジャ抑制機構１２０は、プランジャ１０４の軸方向の移動を制限する破壊型／引き裂き型のタブ又は障壁の形態である。
【００４４】
上に提示したように、本明細書に記載の温度制御されたシリンジ１００は、身体組織のＲＦ治療を行うシステムと共に使用されてもよく、特に、温度及び／又はインピーダンスモニタリングのいくつかの形態を含む冷却されたプローブと共に使用されてもよい。プローブ３００の一例は、図３及び図４に与えられる。プローブ３００は、細長い部材を含み、細長い軸３１０、１つ以上のエネルギー伝導デバイスを含む遠位先端領域３１２、遠位端３１４、近位領域３１６及び近位端  ３１８を含んでいる。図３を参照すると、プローブ３００と共に使用するのに適したシステムの一実施形態は、１つ以上のイントロデューサカニューレ２００、１つ以上の分散対電極（図示せず）、１つ以上の冷却源、例えば、ポンプ３４０、１つ以上のエネルギー源、例えば、発電機３５０及び１つ以上の接続手段、例えば、管３４２及び／又はケーブル３５２のうち１つ以上を含んでいてもよい。
【００４５】
プローブ３００は、電気的に絶縁された部分３２０と、電気的に露出した導電性部分３２２とを備えている。電気的に露出した導電性部分３２２は、活性電極と呼ばれてもよく、プローブ３００の「エネルギー伝達部分」の一例である。プローブ３００の近位領域３１６は、ハブ３２４を含む。ハブ３２４は、他のデバイス、例えば、コネクタテーブル、カニューレ、管、又は他のハブ（例えば、プローブ３００）に作動可能に接続するような構造である。例えば、プローブ３００は、ハブ３２４に会合していてもよいそれぞれの接続手段（例えば、電気ケーブル及び／又は可撓性管）を介し、エネルギー源及び／又は冷却源に接続していてもよい。ハブ３２４は、プローブ３００のためのハンドル又はグリップとしても機能し得る。ハブ３２４は、限定されないが、プラスチック、ポリマー、金属、又はこれらの組み合わせを含む多くの異なる材料から製造されてもよい。さらに、ハブ３２４は、多くの手段によってプローブ３００に接続していてもよい。例えば、一実施形態では、ハブ３２４は、ポリプロピレンから作られていてもよく、インサート成形によってプローブ３００に接続していてもよい。
【００４６】
プローブ３００の大きさは、本明細書で以下に記載されるどの方法の実施形態が使用されるかに依存して、さまざまであってもよい。いくつかの例では、プローブ３００の遠位端３１４から近位端３１８までの長さは、約５ｃｍ〜約４０ｃｍであってもよく、軸３１０の外径は、約０．６５ｍｍ〜約２．００ｍｍ（約２０Ｇ〜約１２Ｇ）であってもよい。ある特定の例では、プローブの長さは、約７．５ｃｍであってもよく、その外径は、約１．５ｍｍであってもよい。さらに、活性電極３２２の大きさ及び形状は、本明細書に参考として既に組み込まれている米国特許第１０，２０６，７３９号明細書（特許文献１５）にさらに記載されるように、さまざまであってもよい。例えば、いくつかの実施形態では、活性電極３２２は、長さが約２ｍｍ〜約８ｍｍであってもよい。他の実施形態では、活性電極３２２は、実質的に、プローブ３００の遠位面のみを含んでいてもよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、電気的に絶縁された部分３２０は、軸３１０の一部を電気絶縁性のコーティング、カバー又は鞘を用いて被覆することによって形成されてもよい。例えば、ある特定の実施形態では、プローブ３００の軸３１０は、生体適合性の金属又は合金（例えば、ステンレス鋼）から作られてもよく、絶縁性コーティング、例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）によって一部が覆われていてもよい。他の実施形態では、軸３１０は、別の金属（例えば、ニチノール又はチタン）から作られてもよく、及び／又は絶縁性コーティングは、限定されないが、限定されないが、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）を含め、異なる電気的に絶縁性の材料を含んでいてもよい。他の実施形態では、他の金属又は電気的に絶縁性の材料を使用してもよい。
【００４８】
プローブ３００は、冷却液の内部循環によって冷却され得るような構造である。このような構成は、冷却媒体が、プローブ３００の遠位領域３１２から外に出ず、これは、内部冷却プローブと呼ばれてもよい。冷却液は、手術中にプローブ３００からの熱を除去するのに適した任意の流体（例えば水）であってもよい。他の例の冷却液としては、限定されないが、液体窒素及び生理食塩水が挙げられる。さらに、流体は、手術中にプローブから熱を取り除くのに適した任意の温度（約０℃〜約２５℃）であってもよい。より特定的には、流体の温度は、用途に応じて、ほぼ室温（２１℃）、約４℃又は約０℃であってもよい。
【００４９】
流体は、広範囲の流速で送達され、又は循環されてもよい。適切な流速は、特に、プローブ３００の導電性及び熱容量、冷却液及び／又は組織、プローブ３００の遠位端３１４の所望な温度を含む多くの因子に基づいて、決定されてもよく、又は計算されてもよい。いくつかの実施形態では、流体は、約１０ｍｌ／分〜約３０ｍｌ／分で送達されてもよい。
【００５０】
本明細書で上に述べたように、１つ以上の流体は、プローブ３００を冷却するために、貯蔵部からプローブ３００まで送達されてもよい。流体は、多くの手段によってプローブ３００に送達されてもよく、本発明は、この観点で限定されない。例えば、一実施形態では、図３を参照しつつ、流体の貯蔵部は、容器、例えば、患者の上の高いところにある静注（ＩＶ）バッグ３３０を含んでいてもよい。管３３２、例えば、透明プラスチック可撓性管は、プローブ３００の入口に貯蔵部を接続するために使用されてもよい。バルブ３３４は、容器と管の接合部（又は容器とプローブとの間のいくつかの他の位置）に配置されてもよく、その結果、バルブ３３４が解放されると、重力によって流体がプローブ３００の方に流れてもよい。プローブ３００内を循環した後、流体は、管を介してプローブ３００を出てもよく、別の貯蔵部（例えば、第２のＩＶバッグ）に排出されてもよく、又はシンク又は他の排出部に排出されてもよい。別の実施形態では、流体をプローブ３００に運ぶために、少なくとも１つのポンプが使用されてもよい。
【００５１】
プローブ３００は、流体の貯蔵部に作動可能に接続し、冷却流体（例えば、脱イオン（ＤＩ）水）を循環させるような構成の蠕動ポンプ３４０も含んでいてもよい。流体の貯蔵部は、例えば、ＩＶバッグ、ポリプロピレンバイアル又はビュレット、又は別の容器であってもよい。ポンプ３４０は、貯蔵部からプローブ３００中の入口まで流体を圧送してもよい。プローブ３００内を循環した後、流体は、プローブ３００中の出口を通ってプローブを出てもよく、管を通り、同じ貯蔵部又は異なる貯蔵部のいずれかに流れてもよく、又は上述の交互の位置に流れてもよい。ヒートシンク、熱交換器又は他の冷却源（例えば、冷蔵冷却機）を使用し、プローブ３００を出た後の流体を冷却してもよい。例えば、第２のポンプ、重力又は吸引源は、プローブ３００から流体を抜き取るのを補助してもよい。冷却器を供給し、プローブ３００から冷却液を戻すための他の種類のポンプの使用は、例えば、遠心分離ポンプ又はピストンポンプを含むことが想定される。冷却源に関するさらなる詳細は、米国特許出願第１１／１０５，５２７号（２００５年４月１４日に出願）及び第１０／８６４，４１０号（２００５年１２月１０日に出願）に与えられる。
【００５２】
シリンジ１００内の熱応答性ポリマーをカニューレ２００を介して送達する前に、プローブ３００をイントロデューサカニューレ２００に連結したままにし、ポンプ３４０を動かすことによって、プローブ３００を使用し、プローブ３００を通って冷却液を循環させることによって、イントロデューサカニューレ２００及び／又は治療部位をあらかじめ冷却しておいてもよい。いくつかの実施では、プローブ３００は、熱応答性ポリマーの液体−固体相転移温度より低い温度にイントロデューサカニューレ２００を維持するために使用されてもよい。
【００５３】
プローブ３００は、エネルギー源（例えば、発電機３５０）に操作可能に接続するような構造である。プローブ１００を発電機３５０に接続するための接続手段は、１つ以上の電気接続を作成するために操作可能な任意の構成要素、デバイス又は装置（例えば、絶縁されたワイヤ又はケーブル）を含んでいてもよい。一実施形態では、接続手段は、ハブ３２４で終了する電気ケーブル３５２と、その近位端にあるコネクタとを含む。ケーブル３５２は、例えば、中間ケーブルを介し、エネルギー源３５０に直接的又は間接的に連結するように操作可能であってもよい。ケーブル３５２に会合する少なくとも１つのワイヤ又は他の導電体は、例えば、エネルギー源３５０から軸３１０にエネルギーを供給するために、圧着又ははんだ接続によって、軸３１０の導電性部分に連結していてもよい。ある特定の実施形態では、４ピン医療用コネクタを用い、ケーブル３５２を中間ケーブル（図示せず）に接続し、発電機３５０に接続したときに自動的に識別することが可能な１４ピンコネクタにさらに接続してもよい。このような実施形態に関するさらなる詳細は、本明細書に参考として組み込まれる米国特許出願第１０／１２２，４１３号（２００２年４月１６日に出願）に開示される。
【００５４】
発電機３５０は、さまざまな種類のエネルギー（マイクロ波又は高周波電気エネルギー）を発生させてもよい。いくつかの実施形態では、発電機３５０は、約１Ｗ〜約５０Ｗの電力で、周波数が約１０ｋＨｚ〜約１０００ｋＨｚの高周波電流を発生させる。本発明のシステムの一部として使用可能なＲＦ発電機の一例は、Ｂａｙｌｉｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．（モントリオール、ＱＣ、カナダ）のＰａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ（ＰＭＧ）である。エネルギー源の実施形態に関するさらなる詳細は、本明細書に既に参考として組み込まれている米国特許第１０，２０６，７３９号明細書（特許文献１５）に開示されている。
【００５５】
図３及び図４に示されるように、本明細書に記載される温度制御されたシリンジ１００及びプローブ３００は、１つ以上のイントロデューサカニューレ２００と組み合わせて使用される場合、１つ以上の探り針４００をさらに含んでいてもよい。探り針４００は、患者の体内へのイントロデューサカニューレ２００の挿入を容易にするために、斜めになった先端を有していてもよい。種々の形態の探り針４００が当該技術分野でよく知られており、本発明は、ある特定の形態のみを含むものに限定されない。
【００５６】
場合により、システムは、モーターを含んでいてもよい。モーターは、シリンジ１００及び／又は冷却ユニット１５０／２５０に作動可能に連結していてもよい。モーターは、シリンジ１００からの生体材料の流れ及び／又は冷却ユニット１５０／２５０中の冷却液の流れを制御するような構成であってもよい。
【００５７】
システムは、場合により、タギングシステムを含んでいてもよい。いくつかの実施では、タギングシステムは、限定されないが、バーコード又はＱＲコード（登録商標）を含む、電気的にスキャン可能なコードを含む。例えば、生体材料に送達する前に、電気的にスキャン可能なコードをシステムによって読み取ることができるように、電気的にスキャン可能なコードは、シリンジ１００の本体１０２の上に設けられていてもよい。電気的にスキャン可能なコードは、限定されないが、生体材料及び／又はその流速を維持するための温度を含む情報をコード化したものであってもよい。このような情報は、モーター、冷却ユニット１５０／２５０及び／又は冷却したＲＦプローブ３００を制御するためのシステムによって使用されてもよい。これに代えて、又はこれに加えて、いくつかの実施では、システムは、場合により、シリンジ１００及びイントロデューサカニューレ２００のロックされていない構成とロックされた構成を判定するような構成のタギングシステムを含んでいてもよい。例えば、タギングシステムは、高周波識別（ＲＦＩＤ）集積回路を含んでいてもよい。ＲＦＩＤ集積回路は、上述の係合特徴１０６、２０６の部分に設けられていてもよい。例えば、イントロデューサカニューレ２００及びシリンジ１００のそれぞれは、それぞれのロッキング部分を含んでいてもよい。場合により、対応するロッキング部分は、上述の対応する係合特徴１０６、２０６の上に設けられていてもよい。ＲＦＩＤ集積回路は、イントロデューサカニューレ２００のロッキング部分と、シリンジ１００の対応するロッキング部分との整列を確認することができる。ＲＦＩＤ集積回路が、イントロデューサカニューレとシリンジのロッキング部分が整列していないと判定する場合、イントロデューサカニューレ２００とシリンジ１００は、ロックされていない構成にある。上述のように、シリンジと、イントロデューサカニューレ係合特徴１０６、２０６とは、ロックされていない構成では連結しておらず、プランジャ１０４の軸方向の移動が抑制される。ＲＦＩＤ集積回路が、イントロデューサカニューレとシリンジのロッキング部分が整列していると判定する場合、イントロデューサカニューレ２００とシリンジ１００は、ロックされた構成にある。上述のように、シリンジと、イントロデューサカニューレ係合特徴１０６、２０６とは、ロックされた構成では連結しており、プランジャ１０４の軸方向の移動が可能である。場合により、ＲＦＩＤ集積回路は、システムに情報を与えてもよく、このような情報は、モーター及び／又は冷却ユニット１５０／２５０を制御するために使用されてもよい。いくつかの実施では、このような情報は、システムによって与えられる光又は他のインジケータを制御し、手動又は自動での制御を容易にするために使用されてもよい。上述のタギングシステムが、単なる一例として与えられていることを理解すべきである。本開示は、電気的にスキャン可能なコード及び／又はＲＦＩＤ集積回路以外のタギングシステムを用いることを想定している。
【００５８】
図５〜６Ｂに示されるように、いくつかの実施では、シリンジ１００は、二重バレル構成を有していてもよい。二重バレル構成は、治療部位で架橋性生体材料を合わせ、又は混合するために使用されてもよい。以下にさらに詳細に記載されるように、架橋性生体材料は、系内で反応してポリマーマトリックスを形成する第１の前駆体及び第２の前駆体から作られてもよい。したがって、第１の前駆体と第２の前駆体は、治療部位で合わせられる前に、別個に保存されなければならない。図５〜６Ｂに提示されるように、二重バレルシリンジ１００の本体１０２は、主な容量１０２ｂとは別個の第２の容量１０２ａと、対応するプランジャである第１のプランジャ１０４ａ及び第２のプランジャ１０４ｂを規定することができる。主な容量１０２ａは、第１の前駆体を含むような構成であってもよく、第２の容量１０２ｂは、第２の前駆体を含むような構成であってもよい。場合により、シリンジ１００は、第１の前駆体及び第２の前駆体を所望な温度に維持するための冷却機構１５０を備えていてもよい。図５に示されるように、送達先端１３０は、第１の穴１３２ａと別個の第２の穴１３２ｂを規定する細長い針１３２を含んでいてもよく、第１の穴１３２ａは、シリンジ１００の主な容量１０２ａと流体連通状態にあり、第２の穴１３２ｂは、シリンジ１００の第２の容量１０２ｂと流体連通状態にある。したがって、針１３２を通って移動する第１の前駆体及び第２の前駆体は、まず、針１３２の遠位端を通過するにつれて、接触し／合わせられる。又は、図６Ａに示すように、送達先端１３０及び／又は針／カニューレ１３２は、混合経路を含んでいてもよく、第１の前駆体及び第２の前駆体は、針／カニューレ１３２及び／又はイントロデューサカニューレ２００を出る前に合わされる。混合経路は、送達先端１３０及び／又は針／カニューレ１３２の長さに沿って任意の適切な点に配置されていてもよい。いくつかの例では、混合経路は、全体的に送達先端１３０内に配置されており、その結果、第１の前駆体と第２の前駆体は、針／カニューレ１３２に入る前に合わされる。別の例では、混合経路は、針／カニューレ１３２の遠位領域内に配置されている。さらなる例では、図６Ａに示されるように、混合経路は、針／カニューレ１３２の長さの大部分に沿って配置されている。
【００５９】
混合経路は、第１の本体１０２ａ及び第２の本体１０２ｂから混合経路へと流れる２つの流体を混合するような構成の１つ以上の流体導路を含んでいてもよい。混合経路は、例えば、混合される溶液及び混合経路の長さに基づき、種々の幾何形状に適用させることができる。例えば、混合経路は、ミキサーを通って流れる２つの溶液を混合する（例えば、均一にする）ような構成であってもよい。混合経路は、例えば、流体を混合するように乱流を誘発する導路（例えば、蛇状又は曲がりくねった導路、又は１つ以上の突出部を含む導路）であってもよい。図６Ａ及び図６Ｂに示されるように、混合経路は、らせん形の混合流路を含んでいてもよく、この混合流路は、針／カニューレ１３２の中央内腔の中で１８０°の回転を形成するらせん形によって規定される。それぞれの回転部は、２種類の前駆体を約５０％で混合し、その結果、均一な混合物が針／カニューレ１３２を出て、治療部位に導入される。別の例では（図示せず）、主な容量を第２の容量から分離する障壁は、主な容量と第２の容量が送達先端１３０を通って流れる前にシリンジ１００内で合わされるように解放することができる。
【００６０】
適切な前駆体分子は、架橋性生体材料及び得られるポリマーマトリックスの望ましい特性という観点で選択されてもよい。いくつかの場合には、架橋性生体材料は、１つ以上のオリゴマー性又はポリマー性の前駆体分子を含む。例えば、前駆体分子としては、限定されないが、ポリエーテル誘導体、例えば、ポリ（アルキレンオキシド）又はその誘導体、多糖、ペプチド及びポリペプチド、ポリ（ビニルピロリドン）（「ＰＶＰ」）、ポリ（アミノ酸）、及びこれらのコポリマーが挙げられるだろう。
【００６１】
前駆体分子は、１つ以上の反応性基をさらに含んでいてもよい。反応性基は、１つ以上の共有結合及び／又は非共有結合を形成するために別の前駆体分子に存在する部分（例えば反応性基）と反応性である、前駆体分子中の化学部分である。適切な反応性基の例としては、限定されないが、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、アルコール、アミン、チオール、マレイミド、１つ以上の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む基（例えば、アルキン、ビニル基、ビニルスルホン、アクリル基、メタクリル基など）、アジド、ヒドラジド、ジチオピリジン、Ｎ−スクシンイミジル及びヨードアセトアミドが挙げられる。適切な反応性基は、前駆体分子を架橋するために、前駆体分子に組み込まれてもよい。
【００６２】
いくつかの実施形態では、前駆体分子の１つ以上は、ポリ（アルキレンオキシド）系オリゴマー又はポリマーを含む。ポリ（アルキレンオキシド）系オリゴマー及びポリマーは、当該技術分野で知られており、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレンオキシド−コ−ポリプロピレンオキシド（「ＰＥＯ−ＰＰＯ」）、コ−ポリエチレンオキシドブロック又はランダムコポリマー、ポロキサマー、メロキサポール、ポロキサミン及びポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）が挙げられる。ブロックコポリマー又はホモポリマー（Ａ＝Ｂの場合）は、直鎖（ＡＢ、ＡＢＡ、ＡＢＡＢＡ又はＡＢＣＢＡ型）、星型（ＡｎＢ又はＢＡｎＣ、ここで、Ｂは、少なくともｎ価であり、ｎは、３〜６の整数である）又は分枝鎖（１個のＢから依存する複数のＡ）であってもよい。特定の実施形態では、ポリ（アルキレンオキシド）系オリゴマー又はポリマーは、ＰＥＧ、ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー、又はこれらの組み合わせを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態では、前駆体分子の１つ以上は、式Ｉ又は式ＩＩによって定義される。
2020062408.tif 000005
式中、
Ｗは、分岐点であり、
Ａは、反応性基（例えば、求核基又は共役不飽和基）であり、
ｍ及びｎは、１〜５００の整数（例えば、１〜２００の整数）であり、
ｊは、２より大きい整数（例えば、２〜８の整数）である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、前駆体分子の１つ以上は、生体高分子を含む。生体高分子は、例えば、タンパク質（例えば、コラーゲン）又は多糖であってもよい。適切な多糖の例としては、セルロース及びその誘導体、デキストラン及びその誘導体、ヒアルロン酸及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、アルギネート及びその誘導体、及びデンプン又はその誘導体が挙げられる。多糖は、当該技術分野で知られている方法によって誘導体化することができる。例えば、多糖骨格は、多糖の溶解度、疎水性／親水性、多糖から作られる、得られたポリマーマトリックスの特性（例えば、マトリックス分解時間）に影響を与えるために改変されてもよい。特定の実施形態では、前駆体の１つ以上は、２個以上（例えば、約２〜約１００、約２〜約２５、又は約２〜約１５）の反応性基（例えば、求核基又は共有不飽和基）によって置換される生体高分子（例えば、多糖）を含む。
【００６５】
いくつかの場合には、架橋性生体材料は、１つ以上の第１の反応性基を有するオリゴマー又はポリマーを含み、それぞれの第１の反応性基が１つ以上のπ結合を含む第１の前駆体分子と、１つ以上の第２の反応性基を有するオリゴマー又はポリマーを含み、それぞれの第２の反応性基が１つ以上のπ結合を含む第２の前駆体分子とを含んでいてもよい。第１の反応性基は第１の前駆体分子と第２の前駆体分子との間に共有結合を形成するように、第２の反応性基と反応性である（例えば、クリック化学反応によって）。例えば、第１の反応性基と第２の反応性基は、［３＋２］環化付加（例えば、アルキンとアジドとの間のヒュスゲン型１，３−双極子環化付加反応）又はディールスアルダー反応などの環化付加反応を受ける。
【００６６】
いくつかの場合には、架橋性生体材料は、１つ以上の求核基（例えば、アミノ基、チオール基、ヒドロキシ基、又はこれらの組み合わせ）を有するオリゴマー又はポリマーを含む第１の前駆体分子と、１つ以上の共有不飽和基（例えば、ビニルスルホン基、アクリル基、又はこれらの組み合わせ）を有するオリゴマー又はポリマーを含む第２の前駆体分子とを含んでいてもよい。このような場合に、第１の前駆体分子と第２の前駆体分子は、マイケル型付加反応によって反応することができる。適切な共有不飽和基は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｒｅｈｏｒｒらに対する米国特許出願公開第ＵＳ２００８／０２５３９８７号（特許文献１７）に記載される部分が挙げられ、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【００６７】
特定の実施形態では、架橋性生体材料は、第１の前駆体分子と、第２の前駆体分子とを含んでいてもよい。第１の前駆体分子は、ｘ個の求核基を有するポリ（アルキレンオキシド）系オリゴマー又はポリマーを含み、ここで、ｘは、２以上の整数（例えば、２〜８の整数、例えば２〜６の整数）である。ポリ（アルキレンオキシド）系ポリマーは、例えば、ポリ（エチレングリコール）を含んでいてもよい。求核基は、スルフヒドリル基及びアミノ基からなる群から選択されてもよい。第１の前駆体分子は、分子量が約１ｋＤａ〜約１０ｋＤａ（例えば、約１ｋＤａ〜約５ｋＤａ）であってもよい。いくつかの実施形態では、第１の前駆体分子は、ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラスルフヒドリルを含む。
【００６８】
第２の前駆体分子は、ｙ個の共有不飽和基を有する生体高分子を含んでいてもよく、ここで、ｙは、２以上の整数（例えば、２〜１００の整数、例えば、２〜２５の整数）である。生体高分子は、多糖、例えば、デキストラン、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、又はこれらの誘導体を含んでいてもよい。共有不飽和基は、ビニルスルホン基及びアクリル基からなる群から選択されてもよい。第２の前駆体分子は、分子量が約２ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ（例えば、約５ｋＤａ〜約５０ｋＤａ）であってもよい。いくつかの実施形態では、第２の前駆体分子は、デキストランビニルスルホンを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態では、前駆体分子の系内での華僑は、塩基性条件下で起こる。これらの実施形態では、架橋性生体材料は、前駆体分子の架橋を活性化するために塩基をさらに含んでいてもよい。種々の塩基は、患者の身体に有害ではなく、生理学的条件でのマイケル付加反応を触媒する必要性に適合する。適切な塩基としては、限定されないが、三級アルキルアミン、例えば、トリブチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルブチルアミンが挙げられる。所与の組成物について（及び主に前駆体分子の種類に依存して）、ゲル化時間は、塩基の種類及び溶液のｐＨに依存して変わってもよい。したがって、組成物のゲル化時間は、塩基性溶液のｐＨを変えることによって、所望な用途に合わせて制御し、調整することができる。
【００７０】
いくつかの実施形態では、塩基は、共有結合性架橋反応の活性化剤として、同じ範囲のｐＨ及びｐＫ値を幽する水性緩衝溶液から選択される。ｐＫ範囲は、９〜１３であってもよい。適切なバッファーとしては、限定されないが、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム及びグリシンが挙げられる。一実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。
【００７１】
生体材料を治療部位に送達する方法の一例も、以下のように一般的に記載される。本開示は、生体材料液を治療部位に送達するために、図１〜４に関して上に記載する温度制御されたシステムを用いることを想定している。しかし、架橋性生体材料と共に使用するために図５〜６Ｂに示される二重バレルシリンジ１００も使用してもよいことが想定される。
【００７２】
Ｘ線透過性のテーブルの上に患者が横たわった状態で、場合により、イントロデューサカニューレ（例えば、図３に示されるイントロデューサカニューレ２００）を患者の体内に経皮的に挿入するために蛍光透視鏡の誘導を使用してもよく、イントロデューサカニューレ２００の遠位端は、患者の体内に、治療部位に近接して配置され、イントロデューサカニューレ２００の近位端は、患者の身体の外に配置される（例えば、図７及び図８に示されるように）。例えば、図７に示されるように、イントロデューサカニューレ２００は、椎間板６００の後部に挿入される。蛍光透視法に加え、他の補助（限定されないが、インピーダンスモニタリング及び触覚フィードバック）を使用し、使用者が患者の体内でのイントロデューサ又はプローブアセンブリの位置決めをするのを補助してもよい。インピーダンスモニタリングによって、使用者は、デバイスが患者の体内に挿入されるとき、インピーダンスをモニタリングすることによって、組織間を区別することができる。触覚フィードバックに関し、異なる組織は、挿入力に対する異なる物理抵抗の量を与えるだろう。これにより、使用者は、デバイスを所与の組織に挿入するのに必要な力を感じることによって、異なる組織間を区別することができる。治療を容易にするために１つより多いプローブ３００アセンブリが必要な場合、さらなるイントロデューサカニューレ２００が、同じ様式で患者に挿入され、探り針４００が除去されてもよい。
【００７３】
本明細書に記載されるように、イントロデューサカニューレをカテーテルとして使用してもよく、これを介し、ＲＦアブレーションが実施される。プローブアセンブリ３００は、治療される組織及び／又は神経構造に近接して電極３２２を配置するそれぞれのイントロデューサに挿入される。所定位置に配置されたら、刺激電気信号が、電極３２２から分散電極又は他の電極３２２（２つ使用されている場合）のいずれかに発せられてもよい。症候性疼痛の複製が、その椎間板が疼痛の原因である標的神経構造に近接すること／その位置を確認し得る場合、この信号を使用し、感覚神経を刺激してもよい。異なる信号を使用し、運動神経を刺激してもよく、ここで、モーターの反応は、加熱すべきではない運動神経に近接しており安全ではないことを示す。従来技術でよく知られているように、種々の周波数及び電圧を使用し、感覚神経及び運動神経を両方とも刺激してもよい。この刺激の観察は、筋肉運動の視覚的、感覚的、機械的又は電気的検出の形態をしていてもよく、又は侵害受容神経又は他の感覚神経の活動の感覚的又は電気的検出の形態（例えば、温度検知）をしていてもよい。この工程で加えられる電気エネルギー（「刺激エネルギー」）は、神経構造を損傷することなく、神経構造からの応答を有益に誘発することができる。この工程を用い、１つ以上の標的神経が、そのアブレーション又は機能の改変を禁忌とする機能を有するかどうかを決定することができる。一実施形態では、禁忌がなければ、エネルギーを伝える工程に進み、一方、禁忌があれば、１つ以上のプローブアセンブリを挿入する工程に戻り、ここで、プローブアセンブリを挿入する工程は、体内でのプローブアセンブリの位置を変えることを含む。さらに、いくつかの実施形態では、本発明のこの態様の方法は、治療処置の有効性を決定するために、治療処置の後に神経組織を刺激する工程を含んでいてもよい。
【００７４】
プローブアセンブリ３００は、プローブ３００の遠位先端領域３１２を冷却するために、ＲＦ発電機３５０及び蠕動ポンプ３４０に接続する。高周波エネルギーは、電極３２２に運ばれ、所望な温度が、遠位先端領域３１２の間に到達するように、電極３２２の先端に設けられた温度検知要素によって測定される温度に従って電力が変えられる。この処置の間、プローブアセンブリ３００に供給される冷却及び／又はプローブアセンブリ３００に伝えられる電力などの治療プロトコルは、所望な治療領域の形状、大きさ及び均一さを維持するために調整されてもよい。冷却デバイスは、独立して、電極３２２に対する冷却速度を変えるように制御されてもよい。治療後、エネルギー伝達及び冷却を停止し、プローブアセンブリ１０６がイントロデューサから外される。
【００７５】
この方法は、イントロデューサカニューレ２００の近位端にシリンジ（例えば、図１Ａ〜２及び５〜６Ｂに示すシリンジ１００）の送達先端を挿入することをさらに含んでいてもよい。図１Ａ〜図２に関して本明細書に記載されるように、生体材料、例えば、刺激応答性生体材料、例えば、ポロキサマーを含む熱応答性ポリマーは、シリンジの本体内に含まれていてもよい。同様に、図５〜図６Ｂに関して記載されるように、架橋性生体材料が、シリンジの本体と共に含まれていてもよい。上述のように、生体材料は、種々の組織構造を絶縁するため、電気信号を標的組織に伝え、向かわせるため、治療部位の冷却を容易にするため、標的神経構造及び／又は周囲の組織に薬物を送達するため、標的神経と周囲の組織との間に物理障壁を作成するため、及び／又は標的神経構造のさらなる調整及び／又は連続した調整を容易にするために、ＲＦアブレーション処置の前、最中及び後に使用されてもよい。したがって、治療方法の一例は、プローブ３００がイントロデューサカニューレ２００内に維持されつつ、針／カニューレ１３２は、イントロデューサカニューレ２００内に挿入され（図８）、プランジャが押し下げられ、生体材料が治療部位に導入される。別の例では、プローブ３００がイントロデューサカニューレ２００内に維持されつつ、針／カニューレ１３２は、イントロデューサカニューレ２００内に挿入され、プランジャが押し下げられ、生体材料が治療部位に導入される。
【００７６】
場合により、送達先端１３０は、液密性の固定を与えるために、イントロデューサカニューレ２００の近位端に連結していてもよい。しかし、シリンジ１００が針／カニューレ１３２を含まない場合、送達先端１３０は、液密性の固定を与えるために、イントロデューサカニューレ２００の近位端に連結する。場合により、この方法は、例えば、係合特徴（図１Ａ〜２に示される係合特徴１０６、２０６）を用い、イントロデューサカニューレ２００及びシリンジ１００を、ロックされた構成からロックされていない構成へと移動し、プランジャ１０４を押し下げることを含んでいてもよい。
【００７７】
生体材料が熱応答性ポリマーを含む場合、この方法は、熱応答性ポリマーを、その液体−固体相転移温度より低い温度に維持することをさらに含んでいてもよい。シリンジ１００のプランジャ１０４が押し下げられ、熱応答性ポリマーがその液体状態でシリンジ１００の送達先端１３０を通り、治療部位に進められる。注射後に、液体組成物は、生理学的環境に注射されると治療部位でポリマーマトリックス（例えば、固体又はゲル）を形成してもよい。ポリマーマトリックスは、病変を実質的に取り囲み、それによって、病変部位での神経再生を調整することができる。例えば、ポリマーマトリックスは、マクロファージが病変部位に接近するのを制限してもよく、又は防いでもよい。マクロファージは、神経の近位端で神経新生を促す成長因子を分泌する。マクロファージが病変部位に接近する能力を制限するか、及び／又は抑止することによって、病変部位に到達する（及び神経の近位端での伸長神経成長による）神経成長因子の量を制御することができる。所望な場合、神経成長を制御するための活性薬剤も、ポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。これらの実施形態では、ポリマーマトリックスは、貯蔵部として機能することができ、病変部位でのこれらの活性薬剤の制御された局所送達を与えることができる。したがって、病変部位での神経再生は、ポリマーマトリックスを用いて導かれ、制御することができ、それによって、神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を長引かせることができる。
【００７８】
生体材料が熱応答性ポリマーを含む場合、この方法は、シリンジ１００、イントロデューサカニューレ２００及び／又は熱応答性ポリマーを、熱応答性ポリマーの液体−固体相転移温度より低い温度まで冷却することを含んでいてもよい。このことは、例えば、冷却機構、例えば、図１Ａ〜２に示される冷却機構１５０を用いて行うことができる。この方法は、ＲＦアブレーション処置中に行うことができる。この実施では、この方法は、場合により、冷却したＲＦプローブ（例えば、図２に示される冷却したＲＦプローブ３００）を用いてイントロデューサカニューレを冷却することを含んでいてもよい。これに代えて、又はこれに加えて、このことは、例えば、冷却機構（例えば、図４に示される第２の冷却機構２５０）を用いて行うことができる。場合により、イントロデューサカニューレは、熱応答性ポリマーの液体−固体相転移温度より低い温度まで冷却されてもよい。
【００７９】
発明特定事項が、構造的特徴及び／又は方法の作業について特定の言語で記載されてきたが、添付の特許請求の範囲で定義される発明特定事項は、上述の特定の特徴又は作業に必ずしも限定されないことが理解されるべきである。むしろ、上述の特定の特徴及び作業は、特許請求の範囲を実行する形態の例として開示されている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
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