(57)【要約】      （修正有）【課題】薬物を組織内に放出する薬物送達用インプラントを提供する。【解決手段】薬物挿入体は、患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されているインプラント本体に対する薬物挿入体であって、混合物中に配置されるラタノプロストおよびシリコーンマトリックスを含む、約１０μｍより小さい平均直径を有する内包物を有する硬化混合物と、硬化混合物を少なくとも部分的に覆い、少なくとも１つの暴露表面を提供する不浸透性シース本体とを含むことを特徴とする。【選択図】図１６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
インプラント内部に配置されるように適合されている薬物挿入体であって、
前記インプラントは、体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されており、
前記挿入体は、薬物コアと、前記薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備え、
前記薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、
前記マトリックスは、非生分解性のシリコーンもしくはポリウレタンまたはそれらの組合せを含み、
前記シース本体は、前記治療薬剤に実質的に不浸透性のポリイミドを含み、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、前記インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの前記薬剤の放出を阻害し、したがって、前記薬剤を前記体腔、体組織、体管もしくは体液またはそれらの任意の組合せに放出するように適合されている、前記薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定し、
前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似し、
前記治療薬剤は、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤、プロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体；抗炎症剤；抗感染剤；乾燥眼医薬品；あるいはそれらの任意の組合せを含む薬物挿入体。
【請求項２】
前記薬物挿入体または前記インプラントが、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されている
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項３】
ａ）前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか；またはｂ）前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項４】
前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と３０％以下だけ異なる
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項５】
前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と２０％以下だけ異なる
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項６】
前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と１０％以下だけ異なる
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項７】
前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と５％以下だけ異なる
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項８】
前記インプラントが涙点プラグである
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の複数の前記薬物挿入体であって、
前記複数の前記薬物挿入体のそれぞれが、前記複数のその他の挿入体と比べて、前記薬剤の類似濃度を含む
複数の前記薬物挿入体。
【請求項１０】
前記薬剤の類似濃度が、それらの間で３０％以下異なる
請求項９に記載の複数の薬物挿入体。
【請求項１１】
前記薬剤の類似濃度が、それらの間で２０％以下異なる
請求項９に記載の複数の薬物挿入体。
【請求項１２】
前記薬剤の類似濃度が、それらの間で１０％以下異なる
請求項９に記載の複数の薬物挿入体。
【請求項１３】
前記薬剤の類似濃度が、それらの間で５％以下異なる
請求項９に記載の複数の薬物挿入体。
【請求項１４】
前記インプラントが前記患者体内に挿入された場合に、前記暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されている
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物挿入体。
【請求項１５】
前記インプラントが前記患者体内に挿入された場合に、前記複数の薬物挿入体のそれぞれの前記暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されており、前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が類似する
請求項９に記載の複数の薬物挿入体。
【請求項１６】
前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で３０％以下だけ異なる
請求項１５に記載の複数。
【請求項１７】
前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で２０％以下だけ異なる
請求項１５に記載の複数。
【請求項１８】
前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で１０％以下だけ異なる
請求項１５に記載の複数。
【請求項１９】
前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で５％以下だけ異なる
請求項１５に記載の複数。
【請求項２０】
前記薬物コアが、０．１ｗｔ％から５０ｗｔ％の薬剤を含む
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物挿入体。
【請求項２１】
前記抗炎症剤が、ステロイド、軟ステロイドまたはＮＳＡＩＤを含む
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項２２】
前記抗感染剤が、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項２３】
前記乾燥眼医薬品が、シクロスポリン、抗ヒスタミン剤、肥満細胞安定化剤、粘滑薬またはヒアルロン酸ナトリウムを含む
請求項１に記載の薬物挿入体。
【請求項２４】
前記薬剤がラタノプロストを含み、前記薬物挿入体中の前記薬剤の量が１０〜５０μｇである
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物挿入体。
【請求項２５】
不活性充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第２のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを含む放出速度改変材料を含む
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物挿入体。
【請求項２６】
前記薬物コアが、軸を有する実質的に円筒形の形態であり、前記薬物コアの前記暴露表面が、前記円筒形の形態の一端部上に配置され、前記シース本体によって覆われている前記薬物コアの表面が、前記円筒形の形態の前記表面の残部を構成する
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物挿入体。
【請求項２７】
前記薬剤が、前記薬物コア内部の前記マトリックス中に溶解している
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物挿入体。
【請求項２８】
前記薬剤がシクロスポリンを含み、前記マトリックスがポリウレタンを含む
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物挿入体。
【請求項２９】
前記シクロスポリンが前記マトリックスに溶解している
請求項２８に記載の薬物挿入体。
【請求項３０】
前記薬剤が、前記マトリックス全体にわたり少なくとも部分的に複数の固体または液体の内包物として存在し、
前記内包物は、前記薬剤が２５℃で液体である場合に、１００μｍ以下の直径の前記薬剤の液滴、または前記薬剤が２５℃で固体である場合に、１００μｍ以下の直径の前記薬剤の粒子を２５℃の温度において含む
請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物挿入体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本非仮特許出願は、２００７年９月７日出願の米国特許出願第６０／９７０，６９９号；２００７年９月７日出願の米国特許出願第６０／９７０，７０９号；２００７年９月７日出願の米国特許出願第６０／９７０，８２０号；および２００８年４月３０日出願の米国特許出願第６１／０４９，３１７号に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）による優先権の利益を請求している。
【０００２】
本出願の主題は、２００６年１２月２６日出願の米国仮特許出願第６０／８７１，８６４号の利益を主張している２００７年４月２日出願の米国特許出願第１１／６９５，５３７号（代理人整理番号ＳＬＷ２７５５．００１ＵＳ１）に関する。
【０００３】
本出願の主題は、２００８年５月３０日出願の米国特許出願第６１／０５７，２４６号（代理人整理番号ＳＬＷ２７５５．０３６ＰＲＶ）、および２００８年６月２４日出願の米国特許出願第６１／１３２，９２７号（代理人整理番号ＳＬＷ２７５５．０３６ＰＶ２）、ならびに同時出願の米国特許出願第＿＿＿号（代理人整理番号ＳＬＷ２７５５．０４４ＵＳ１）、標題「涙腺インプラントおよび関連の方法（ＬＡＣＲＩＭＡＬ  ＩＭＰＬＡＮＴＳ  ＡＮＤ  ＲＥＬＡＴＥＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ）」の主題に関する。
【背景技術】
【０００４】
患者および医師は、薬物送達、例えば、眼への薬物送達の領域において多様な課題に直面している。特に、療法の性質が反復性であること（１日当たり、複数回注射したり複数の点眼薬を点眼したりする投与計画）、それに伴う費用、および患者コンプライアンスの欠如によって、利用可能な療法の効能が顕著な影響を受け、視力低下および多くの場合に失明に至るおそれがある。
【０００５】
医薬品を服用する、例えば、点眼薬を点眼する場合の患者コンプライアンスが、一定しないおそれがあり、場合によっては、患者が指示された治療計画に従わない場合がある。コンプライアンスの欠如として、点眼薬を点眼しそこねること、無効な技法（必要量に満たない量しか点眼しない）、（全身性の副作用に至る）点眼薬の過剰な使用、および非処方箋点眼薬の使用または複数の型の点眼薬を必要とする治療計画に従いそこねることを挙げることができる。医薬品の多くは、患者が、それらを最大１日４回まで点眼する必要がある場合がある。
【０００６】
コンプライアンスに加えて、少なくとも一部の点眼医薬品は値段が上昇しつつあり、限られた所得の患者の中には、基本的な必需品を購入するかまたは処方箋薬を購入するかの選択に迫られる患者もいる。多くの場合、保険が、処方点眼医薬品または場合によっては複数の異なる医薬品を含有する点眼薬の費用のすべてをカバーするとは限らない。
【０００７】
さらに、多くの場合、外用適用された医薬品は、眼に対する最大効果を約２時間以内に示し、その後、治療の利益を維持するためには、医薬品の追加の適用を実施しなければならない。自己投与または摂取された投薬計画の一貫性の欠如の結果、最適以下の療法しか得られないおそれがある。ＰＣＴ公開第ＷＯ０６／０１４４３４号（Ｌａｚａｒ）は、点眼薬に伴うこれらおよび／または他の問題点に関連し得る。
【０００８】
眼への薬物送達に対する１つの有望なアプローチが、薬物を眼の付近の組織内に放出するインプラントを置くことである。このアプローチは、点眼薬を上回る何らかの改善をもたらすことができるが、このアプローチのいくつかの潜在的な問題として、インプラントを所望の組織の場所に埋め込むこと、インプラントを所望の組織の場所に保持すること、および薬物放出を所望の治療レベルで長期間にわたり維持することを挙げることができる。例えば、緑内障の治療の場合、治療担当医師に受診するのは、数カ月に１回である場合があり、インプラントからの薬物の早まった枯渇および／または早まった放出の結果、一部の治療期間にわたり薬物が十分には送達されないおそれがある。この結果、患者が視力低下または失明をきたす可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
上記に照らすと、上記で言及した短所のうちの少なくともいくつかを克服する改善された薬物送達用インプラントを製造することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、体組織、体液、体腔または体管の中に配置されるように適合されているインプラント本体中で使用するための、薬物挿入体、および治療薬剤を含有する薬物コアの種々の実施形態を対象とする。このインプラント本体は、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合させることができる。このインプラントは、薬剤を身体、例えば、眼内もしくは周囲組織内または両方に、一定期間にわたり放出して、治療薬剤の使用が医学的に必要とされる患者の不全状態を治療する。本発明はまた、薬物挿入体および薬物コアを製造する方法の種々の実施形態、ならびに１つまたは複数の薬物挿入体を含有するインプラントを使用して患者を治療する方法も対象とする。
【００１１】
種々の実施形態では、本発明は、インプラント内部に配置されるように適合されている薬物挿入体を提供し、インプラントは、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されており、薬物挿入体は、薬物コアを含み、薬物コアを部分的に覆うシース本体（シース体）を含むことができ、薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、マトリックスはポリマーを含み、シース本体は、薬物コアの一部を覆って配置されて、インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの薬剤の放出を制御し、したがって、薬剤またはその任意の組合せを放出するように適合されている、薬物コアの少なくとも１つの暴露（露出）表面を画定し、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似する。例えば、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり均一かつ均質に分散してもよく、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成してもよい。例えば、薬物コアの容積部内部の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部内部の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なる。例えば、薬物コアの容積部内部の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なる。例えば、薬物コアの容積部内部の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なる。例えば、薬物コアの容積部内部の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の治療薬剤の量と同一である。種々の実施形態では、薬剤を眼、周囲組織、全身またはそれらの任意の組合せに放出する、かつ／または治療薬剤を眼もしくは周囲組織または全身あるいはそれらの任意の組合せに持続的に放出するように、薬物挿入体を適合させることができる。
【００１２】
種々の実施形態では、本発明は、複数の上記の薬物挿入体を提供し、複数の挿入体がそれぞれ、その内部に個々に分散した類似量の薬剤を含む。例えば、その中に個々に分散した類似量の薬剤は、それらの間で約３０％以下異なっていてもよい。例えば、その中に個々に分散した類似量の薬剤は、それらの間で約２０％以下異なっていてもよい。例えば、その中に個々に分散した類似量の薬剤は、それらの間で約１０％以下異なっていてもよい。例えば、その中に個々に分散した類似量の薬剤は、それらの間で約５％以下異なっていてもよい。
【００１３】
種々の実施形態では、本発明は、薬物挿入体またはインプラントの中に配置される、治療薬剤およびマトリックスを含む薬物コアを提供し、マトリックスはポリマーを含み、薬物挿入体またはインプラントは、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されており、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり均一かつ均質に分散するか、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し；薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似する。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部内部の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の治療薬剤の量と同一である。種々の実施形態では、薬剤を眼、周囲組織、全身またはそれらの任意の組合せに放出する、かつ／または治療薬剤を眼もしくは周囲組織または全身あるいはそれらの任意の組合せに持続的に放出するように、薬物挿入体を適合させることができる。
【００１４】
種々の実施形態では、本発明は、治療薬剤の患者への持続送達のためのインプラントを提供し、インプラント全体が、治療薬剤およびマトリックスを含む薬物コアを含み、マトリックスはポリマーを含む。あるいは、多孔性または吸収性の材料を使用して、活性薬剤を浸み込ませることができるインプラントまたはプラグの全体を構成することもできる。
【００１５】
種々の実施形態では、本発明は、複数の薬物挿入体が充填済み前駆体シースからその分割によって製造されるように適合されている充填済み前駆体シースを提供し、各薬物挿入体は、個々のインプラント内部に配置されるように適合されており、インプラントは、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されており、充填済み前駆体シースは、前駆体シース本体およびその内部に含有する前駆体薬物コアを含み、前駆体薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、マトリックスはポリマーを含み、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり均一かつ均質に分散するか、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似し、前駆体シース本体は、薬剤に対して実質的に不浸透性であり、そこから分割した複数の挿入体のそれぞれは、薬剤を放出するように適合されており、充填済み前駆体シースから分割した複数の挿入体のそれぞれの個々のシース本体は、複数の挿入体のそれぞれの個々の薬物コアの一部を覆って配置されて、挿入体がインプラント中に配置されインプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの薬剤の放出を阻害し、したがって、薬剤を放出するように適合された、薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定する。例えば、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部内部の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の治療薬剤の量と同一である。種々の実施形態では、薬剤を眼、周囲組織、全身またはそれらの任意の組合せに放出する、かつ／または治療薬剤を眼もしくは周囲組織または全身あるいはそれらの任意の組合せに持続的に放出するように、薬物挿入体を適合させることができる。
【００１６】
種々の実施形態では、本発明は、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるインプラント本体を提供し、インプラント本体は、薬物挿入体がインプラント内部に配置されており、インプラントが眼内にまたは眼に隣接して配置された場合に、薬物挿入体の暴露表面が涙液に曝されるように薬物挿入体を受容するように適合されている経路をその中に備え、薬物挿入体は、薬剤に対して実質的に不浸透性であるシース本体を備え、その内部に、治療薬剤、およびポリマーを含むマトリックスを含む薬物コアを含有し、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり均一かつ均質に分散するか、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似し、本体は、生体適合性材料を含み、眼内でまたは眼に隣接して一定期間にわたり保持されるように適合されている。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部内部の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の治療薬剤の量と同一である。種々の実施形態では、薬剤を眼、周囲組織、全身またはそれらの任意の組合せに放出する、かつ／または治療薬剤を眼もしくは周囲組織または全身あるいはそれらの任意の組合せに持続的に放出するように、薬物挿入体を適合させることができる。
【００１７】
種々の実施形態では、本発明は、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるインプラント本体を提供し、インプラント本体は、薬物コアがインプラント内部に配置されており、インプラントが眼内にまたは眼に隣接して配置された場合に、薬物コアの暴露表面が涙液に曝されるように薬物コアを受容するように適合されている経路をその中に備え、薬物コアは、治療薬剤、およびポリマーを含むマトリックスを含み、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似しており、インプラント本体が眼内にまたは眼に隣接して配置された場合に、薬剤の治療分量が、薬物コアの暴露表面から、暴露表面と接触している涙液に放出するように、治療薬剤はマトリックス中で十分に溶解性であり、本体は、生体適合性材料を含み、眼内でまたは眼に隣接して一定期間にわたり保持されるように適合されている。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。種々の実施形態では治療薬剤を眼、周囲組織、全身またはそれらの任意の組合せに放出する、かつ／または治療薬剤を眼もしくは周囲組織または全身あるいはそれらの任意の組合せに持続的に放出するように、薬物コアを適合させることができる。
【００１８】
種々の実施形態では、本発明は、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されているインプラント本体のための薬物挿入体を製造する方法を提供し、挿入体は、治療薬剤およびマトリックスを含む薬物コアを含み、マトリックスはポリマーを含み、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似し、シース本体は、薬物コアの一部を覆って配置されて、インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの薬剤の放出を阻害し、したがって、薬剤を放出するように適合されている、薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定し；この方法は、約２０℃未満の周囲温度より低い温度において、マトリックス前駆体および薬剤を含む混合物をシース本体内に注入し、その結果、シース本体を、混合物を用いて実質的に充填するステップと；次いで、マトリックス前駆体を含む混合物をシース本体内部で硬化させて、薬物挿入体を形成し、その結果、暴露表面を有する薬物コアをその中に形成するステップとを含む。種々の実施形態では、薬剤を眼、周囲組織、全身またはそれらの任意の組合せに放出する、かつ／または治療薬剤を眼もしくは周囲組織または全身あるいはそれらの任意の組合せに持続的に放出するように、薬物挿入体を適合させることができる。
【００１９】
種々の実施形態では、本発明は、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されているインプラント本体のための薬物挿入体を製造する方法を提供し、この方法は、約２０℃未満の室温より低い温度において、治療薬剤およびマトリックス前駆体を含む混合物を前駆体シース本体内に注入するステップであって、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似し、前駆体シース本体は、薬剤に対して実質的に不浸透性であり、その結果、前駆体シースを、混合物を用いて実質的に充填して、充填済み前駆体シースを得るステップと；次いで、混合物を硬化させ、その結果、前駆体薬物コアを前駆体シース本体内部に形成するステップと、次いで、充填済み前駆体シースを分割して、そこから複数の薬物挿入体を形成するステップとを含み、各薬物挿入体が、薬物コアおよびシース本体を備え、シース本体は、薬物コアの一部を覆って配置されて、挿入体がインプラントの内部に配置されインプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの薬剤の放出を阻害し、したがって、薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定し；各挿入体は、個々のインプラント本体内部にはまり、薬剤の治療分量を挿入体の暴露表面を通して涙液に放出するように適合されており；複数の薬物挿入体のそれぞれは、実質的に同一の長さであり、充填済み前駆体シースから分割した複数の挿入体のそれぞれの中の薬剤の量は類似する。
【００２０】
例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。例えば、複数の挿入体のそれぞれの中の薬剤の量は、それらの間で約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、複数の挿入体のそれぞれの中の薬剤の量は、それらの間で約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、複数の挿入体のそれぞれの中の薬剤の量は、それらの間で約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、複数の挿入体のそれぞれの中の薬剤の量は、それらの間で約５％以下だけ異なっていてもよい。
【００２１】
さらなる実施形態では、薬物挿入体を製造する方法は、本明細書に記載する硬化ステップの後に、充填済みシース本体を複数の薬物挿入体に分割する前または後に、シース本体から薬物コアを押し出すステップをさらに含み、それによって、シース本体材料を含有しない薬物コアを形成する。
【００２２】
種々の実施形態では、上記の方法を利用して、治療薬剤を患者に持続的に送達するためのインプラントを製造し、インプラント全体が、治療薬剤およびマトリックスを含む薬物コアを含み、マトリックスはポリマーを含む。あるいは、多孔性または吸収性の材料を使用して、活性薬剤を用いて飽和させることができるインプラントまたはプラグの全体を構成することもできる。他の実施形態では、本明細書に記載する治療薬剤およびマトリックスを型に添加して、薬物コアを形成し；次いで、薬物コアを硬化させ、次いで、治療薬剤を患者に持続的に送達するためのインプラントとして使用する。
【００２３】
種々の実施形態では、本発明は、本発明の方法によって作製する薬物挿入体を提供する。
【００２４】
種々の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者の不全状態を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の薬物挿入体または本発明の薬物コアまたは本発明の充填済み前駆体シースの分割によって得る薬物コアまたは本発明の薬物インプラントまたは本発明の方法によって調製する薬物挿入体を含むインプラントを配置するステップを含み、治療薬剤は、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して不全状態を治療するように適合されており、その結果、薬物が身体組織中または体液中に放出される。
【００２５】
種々の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者の不全状態を治療するように適合されているインプラントの製造における、本発明の薬物挿入体または本発明の薬物コアまたは本発明の充填済み前駆体シースの分割によって得る薬物コアまたは本発明の薬物インプラントまたは本発明の方法によって調製する薬物挿入体の使用を提供する。
【００２６】
種々の実施形態では、本発明は、緑内障の治療のためにラタノプロストを眼に持続的に放出させるための涙点プラグ内部に配置されるように適合されている薬物挿入体を提供し、挿入体は、コア、およびコアを部分的に覆うシース本体を含み、コアは、ラタノプロストおよびマトリックスを含み、マトリックスは、シリコーンポリマーを含み、ラタノプロストは、シリコーン内部にその液滴として含有され、薬物コアの容積部中のラタノプロストの量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中のラタノプロストの量に類似し、シース本体は、コアの一部を覆って配置されて、前記一部からのラタノプロストの放出を阻害し、シース本体によって覆われていないコアの暴露表面は、ラタノプロストを眼に放出するように適合されている。
【００２７】
種々の実施形態では、本発明は、乾燥眼（ドライアイ）または炎症の治療のためにシクロスポリンを眼に持続的に放出させるための涙点プラグ内部に配置されるように適合されている薬物挿入体を提供し、挿入体は、コア、およびコアを部分的に覆うシース本体を含み、コアは、シクロスポリンおよびマトリックスを含み、マトリックスは、ポリウレタンポリマーを含み、シクロスポリンは、ポリウレタン内部に含有され、薬物コアの容積部中のシクロスポリンの量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中のシクロスポリンの量に類似し、シース本体は、コアの一部を覆って配置されて、前記一部からのシクロスポリンの放出を阻害し、シース本体によって覆われていないコアの暴露表面は、シクロスポリンを眼に放出するように適合されている。
【００２８】
種々の実施形態では、本発明は、インプラント内部に配置されるように適合されている薬物挿入体を提供し、インプラントは、体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されていて、治療薬剤を、体腔、体管、体組織もしくは周囲組織またはそれらの任意の組合せに持続的に放出し、挿入体は、薬物コア、および薬物コアを部分的に覆うシース本体を含み、薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、マトリックスはポリマーを含み、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似し、シース本体は、薬物コアの一部を覆って配置されて、インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの薬剤の放出を阻害し、したがって、薬剤を、体腔、体管、体組織もしくは周囲組織またはそれらの任意の組合せに放出するように適合されている、薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定する。
【００２９】
種々の実施形態では、本発明は、インプラント内部に配置されるように適合されている薬物挿入体を提供し、インプラントは、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されていて、治療薬剤を全身に持続的に放出し、挿入体は、薬物コア、および薬物コアを部分的に覆うシース本体を含み、薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、マトリックスはポリマーを含み、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似し、シース本体は、薬物コアの一部を覆って配置されて、インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの薬剤の放出を阻害し、したがって、薬剤を全身に放出するように適合されている、薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定する。
【００３０】
種々の実施形態では、本発明は、薬物挿入体もしくはインプラントとしてまたは薬物挿入体もしくはインプラントの中に配置される、治療薬剤およびマトリックスを含む薬物コアを提供し、マトリックスはポリマーを含み、薬物挿入体またはインプラントは、体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されていて、治療薬剤を、体腔、体管、体組織もしくは周囲組織またはそれらの任意の組合せに持続的に放出し、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり一様、均一に分散するか、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し；薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似する。
【００３１】
種々の実施形態では、本発明は、薬物挿入体もしくはインプラントとしてまたは薬物挿入体もしくはインプラントの中に配置される、治療薬剤およびマトリックスを含む薬物コアを提供し、マトリックスはポリマーを含み、薬物挿入体またはインプラントは、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されていて、治療薬剤を全身に持続的に放出し、治療薬剤は、マトリックス全体にわたり一様、均一に分散するか、またはマトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し；薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似する。薬物コアは、マトリックスを治療薬剤と共に適切な形状に成型することによって、インプラントまたは薬物挿入体に形成することができる。この形態のインプラントには、シースも、外側のインプラント本体も、ハウジングもない。
【００３２】
本発明を制限する意図はないが、治療薬剤は、マトリックスからその表面に輸送され、そこで、薬剤は、分散するか、溶解するかまたはそれ以外では体液と共に取り込まれて、標的組織まで送達されると考えられている。輸送は、拡散、分子の相互作用、ドメインの形成および輸送、体液のマトリックス内への流れ込みもしくは他の機構の結果である場合もあり、かつ／またはそれらに影響される場合もある。眼への送達については、薬剤の治療分量が、マトリックスの暴露表面に輸送され、そこで薬剤は、涙液によって洗い取られて、１つまたは複数の標的組織まで送達される。
【００３３】
本明細書に記載する発明をより良好に説明するために、本発明の例示的な態様および実施形態を、以下に非限定的に列挙する。
【００３４】
態様Ａ１は、インプラント内部に配置されるように適合されている薬物挿入体に関し、前記インプラントは、体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されており、前記挿入体は、薬物コアと、前記薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備え、前記薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、前記マトリックスはポリマーを含み、前記シース本体は、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、前記インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの前記薬剤の放出を阻害し、したがって、前記薬剤を前記体腔、体組織、体管もしくは体液またはそれらの任意の組合せに放出するように適合されている、前記薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似する。
【００３５】
実施形態Ａ２は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なる。
【００３６】
実施形態Ａ３は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なる。
【００３７】
実施形態Ａ４は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なる。
【００３８】
実施形態Ａ５は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの前記容積部内部の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部内部の前記治療薬剤の量と約５％以下だけ異なる。
【００３９】
実施形態Ａ６は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記インプラントが涙点プラグである。
【００４０】
実施形態Ａ７は、態様Ａ１の複数の薬物挿入体に関し、それぞれが、その他の挿入体と比べて、前記薬剤の類似濃度を含む。
【００４１】
実施形態Ａ８は、実施形態Ａ７の複数の薬物挿入体に関し、前記薬剤の類似濃度が、それらの間で約３０％以下異なる。
【００４２】
実施形態Ａ９は、実施形態Ａ７の複数の薬物挿入体に関し、前記薬剤の類似濃度が、それらの間で約２０％以下異なる。
【００４３】
実施形態Ａ１０は、実施形態Ａ７の複数の薬物挿入体に関し、前記薬剤の類似濃度が、それらの間で約１０％以下異なる。
【００４４】
実施形態Ａ１１は、実施形態Ａ７の複数の薬物挿入体に関し、前記薬剤の類似濃度が、それらの間で約５％以下異なる。
【００４５】
実施形態Ａ１２は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記インプラントが前記患者体内に挿入された場合に、前記暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されている。
【００４６】
実施形態Ａ１３は、実施形態Ａ７の複数の薬物挿入体に関し、前記インプラントが前記患者体内に挿入された場合に、前記複数の薬物挿入体のそれぞれの前記暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されており、前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が類似する。
【００４７】
実施形態Ａ１４は、実施形態Ａ１３の複数に関し、前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で約３０％以下だけ異なる。
【００４８】
実施形態Ａ１５は、実施形態Ａ１３の複数に関し、前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で約２０％以下だけ異なる。
【００４９】
実施形態Ａ１６は、実施形態Ａ１３の複数に関し、前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で約１０％以下だけ異なる。
【００５０】
実施形態Ａ１７は、実施形態Ａ１３の複数に関し、前記複数の薬物挿入体のそれぞれによって放出される前記薬剤の前記治療分量が、それらの間で約５％以下だけ異なる。
【００５１】
実施形態Ａ１８は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアが、約０．１ｗｔ％から約５０ｗｔ％の薬剤を含む。
【００５２】
実施形態Ａ１９は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記マトリックスが、非生分解性シリコーンもしくはポリウレタンまたはそれらの組合せを含む。
【００５３】
実施形態Ａ２０は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記シース本体が、ポリイミド、ＰＭＭＡもしくはＰＥＴのうちの少なくとも１つを含むポリマー、またはステンレス鋼もしくはチタンを含む金属を含み、前記ポリマーは、押し出されるかまたは成型される。
【００５４】
実施形態Ａ２１は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬剤が、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体；抗炎症剤；抗感染剤；乾燥眼医薬品；あるいはそれらの任意の組合せを含む。
【００５５】
実施形態Ａ２２は、実施形態Ａ２１の薬物挿入体に関し、前記抗炎症剤が、ステロイド、軟ステロイドまたはＮＳＡＩＤ、および鎮痛特性を示す他の化合物を含む。
【００５６】
実施形態Ａ２３は、実施形態Ａ２１の薬物挿入体に関し、前記抗感染剤が、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む。
【００５７】
実施形態Ａ２４は、実施形態Ａ２１の薬物挿入体に関し、前記乾燥眼医薬品が、シクロスポリン、抗ヒスタミン剤、オロパタジン等の肥満細胞安定化剤、粘滑薬またはヒアルロン酸ナトリウムを含む。
【００５８】
実施形態Ａ２５は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬剤がラタノプロストを含み、前記薬物挿入体中の前記薬剤の量が約１０〜５０μｇである。
【００５９】
実施形態Ａ２６は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、不活性充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第２のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを含む放出速度改変材料を含む。
【００６０】
実施形態Ａ２７は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアが、軸を有する実質的に円筒形の形態であり、前記薬物コアの前記露表面が、前記円筒形の形態の一端部上に配置され、前記シース本体によって覆われている前記薬物コアの表面が、前記円筒形の形態の前記表面の残部を構成する。
【００６１】
実施形態Ａ２８は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬剤が、前記薬物コア内部の前記マトリックス中に溶解している。
【００６２】
実施形態Ａ２９は、実施形態Ａ２８の薬物挿入体に関し、前記薬剤がシクロスポリンを含み、前記マトリックスがポリウレタンを含む。
【００６３】
実施形態Ａ３０は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬剤が、前記マトリックス全体にわたり少なくとも部分的に複数の固体または液体の内包物として存在し、前記内包物が、前記薬剤が約２５℃未満で液体である場合に、約１００μｍ以下の直径の前記薬剤の液滴を、または前記薬剤が約２５℃未満で固体である場合に、約１００μｍ以下の直径の前記薬剤の粒子を約２５℃未満の温度において含む。
【００６４】
実施形態Ａ３１は、実施形態Ａ３０の薬物挿入体に関し、内包物集団内における平均内包物直径および複数の内包物の直径のサイズ分布が、前記薬物コアから前記患者への前記薬剤の放出速度に影響を及ぼす。
【００６５】
実施形態Ａ３２は、実施形態Ａ３０の薬物挿入体に関し、前記内包物が、約２０μｍ未満の平均直径を有する。
【００６６】
実施形態Ａ３３は、実施形態Ａ３２の薬物挿入体に関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約８μｍ未満である。
【００６７】
実施形態Ａ３４は、実施形態Ａ３０の薬物挿入体に関し、前記内包物が、約１５μｍ未満の平均直径を有する。
【００６８】
実施形態Ａ３５は、実施形態Ａ３４の薬物挿入体に関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約６μｍ未満である。
【００６９】
実施形態Ａ３６は、実施形態Ａ３０の薬物挿入体に関し、前記内包物が、約１０μｍ未満の平均直径を有する。
【００７０】
実施形態Ａ３７は、実施形態Ａ３６の薬物挿入体に関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約４μｍ未満である。
【００７１】
実施形態Ａ３８は、実施形態Ａ３０の薬物挿入体に関し、前記内包物の直径の分布が、単分散分布である。
【００７２】
実施形態Ａ３９は、実施形態Ａ３０の薬物挿入体に関し、前記内包物が、約０．１μｍから約５０μｍの範囲内の横断面のサイズを主に含む。
【００７３】
実施形態Ａ４０は、実施形態Ａ３０の薬物挿入体に関し、前記薬剤が、前記マトリックス中に、約２５℃未満で液体の物理的状態である内包物を形成する。
【００７４】
実施形態Ａ４１は、実施形態Ａ４０の薬物挿入体に関し、前記内包物が実質的にすべて、前記マトリックス内部において、約３０μｍ未満の直径の前記薬剤の液滴である。
【００７５】
実施形態Ａ４２は、実施形態Ａ４０の薬物挿入体に関し、前記液滴が、約１０μｍ未満の平均直径を有する。
【００７６】
実施形態Ａ４３は、実施形態Ａ４２の薬物挿入体に関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約４μｍ未満である。
【００７７】
実施形態Ａ４４は、実施形態Ａ４０の薬物挿入体に関し、前記薬剤が、ラタノプロストである。
【００７８】
実施形態Ａ４５は、実施形態Ａ３０の薬物挿入体に関し、前記薬剤が、前記マトリックス中に、約２５℃未満で固体の物理的状態である内包物を形成する。
【００７９】
実施形態Ａ４６は、実施形態Ａ４５の薬物挿入体に関し、前記内包物が実質的にすべて、前記マトリックス内部において、約３０μｍ未満の直径の前記薬剤の粒子である。
【００８０】
実施形態Ａ４７は、実施形態Ａ４５の薬物挿入体に関し、前記マトリックス内部の平均粒子直径が約５〜５０μｍである。
【００８１】
実施形態Ａ４８は、実施形態Ａ４５の薬物挿入体に関し、前記薬剤が、ビマトプロスト、オロパタジンまたはシクロスポリンである。
【００８２】
実施形態Ａ４９は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記コアが、２つ以上の治療薬剤を含む。
【００８３】
実施形態Ａ５０は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアが、第１および第２の薬物コアを含む。
【００８４】
実施形態Ａ５１は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記薬物挿入体が、前記シース本体内部に配置された２つの薬物コアを含み、第１の薬物コアが第１の薬剤および第１のマトリックスを含み、第２の薬物コアが第２の薬剤および第２のマトリックスを含み、前記第１の薬剤と前記第２の薬剤とが異なり、前記第１のマトリックスと前記第２のマトリックスとが、同一であるまたは相互に異なるのいずれかであり、前記インプラント本体は、前記シース本体内部に配置される前記第１および前記第２のコアを受容するように適合されている開口部を含み、前記薬物コアは、前記シース内部に前記インプラント本体の前記開口部内部において配置されるように適合されている。
【００８５】
実施形態Ａ５２は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記第１のマトリックスと前記第２のマトリックスとが、組成、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、マトリックス材料、処方、放出速度改変試薬または安定性のうちの少なくとも１つに関して相互に異なる。
【００８６】
実施形態Ａ５３は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記薬物挿入体が前記インプラント本体内部に配置されており、前記インプラント本体が前記患者の眼内にまたは前記患者の眼に隣接して配置された場合に、前記第１の薬物コアが涙液に直接曝される表面を有し、前記第２の薬物コアが涙液に直接曝される表面を有さないように、前記第１の薬物コアおよび前記第２の薬物コアが、前記シース本体内部に配置される。
【００８７】
実施形態Ａ５４は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記第１の薬物コアおよび前記第２の薬物コアが、前記シース本体内部で並んで配置される。
【００８８】
実施形態Ａ５５は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記第１の薬物コアおよび前記第２の薬物コアがそれぞれ、円筒形の形状であり、前記シース本体の内部に配置され、前記薬物挿入体が前記インプラント本体内部に配置された場合に、前記第１の薬物コアは、前記インプラント本体中の開口部の近位端部付近に位置し、前記第２の薬物コアは、前記開口部の遠位端部付近に位置する。
【００８９】
実施形態Ａ５６は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記第１の薬物コアおよび前記第２の薬物コアがそれぞれ、円筒形の形状であり、ただし、前記第１の薬物コアが第１の中心穴を有し、前記薬物コアは、前記シース本体内部に、前記薬物挿入体を受容するように適合されている前記インプラント本体の開口部内部において同心円状に位置し、前記第２の薬物コアは、前記第１の薬物コアの前記第１の中心穴内部にはまるように構成されている。
【００９０】
実施形態Ａ５７は、実施形態Ａ５６の薬物挿入体に関し、前記第１および第２の薬物コアが、前記インプラント本体の前記開口部内部において同心円状に位置し、前記第１の薬物コアは、第１の内部表面を暴露する第１の中心穴を有し、前記第２の薬物コアは、第２の内部表面を暴露する第２の中心穴を有し、前記第２の薬物コアは、前記第１の薬物コアの前記第１の中心穴内部にはまるように構成されており、前記開口部は、前記インプラント本体の近位端部から遠位端部まで伸びており、それによって、前記インプラント本体が患者内に挿入された場合に、涙液が前記開口部を通過し、前記第１および第２の中心穴の前記第１および第２の内部表面に接触し、前記第１および第２の治療薬剤を前記患者の小管内に放出することが可能となるように適合されている。
【００９１】
実施形態Ａ５８は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記第１の治療薬剤が、前記第１の薬剤が第１の期間を通して治療レベルで放出される放出プロファイルを有し、前記第２の治療薬剤が、前記第２の薬剤が第２の期間を通して治療レベルで放出される第２の放出プロファイルを有する。
【００９２】
実施形態Ａ５９は、実施形態Ａ５８の薬物挿入体に関し、前記第１の期間および前記第２の期間が、１週間から５年の間である。
【００９３】
実施形態Ａ６０は、実施形態Ａ５８の薬物挿入体に関し、前記第１の放出プロファイルと前記第２の放出プロファイルとが実質的に同一である。
【００９４】
実施形態Ａ６１は、実施形態Ａ５８の薬物挿入体に関し、前記第１の放出プロファイルと前記第２の放出プロファイルとが異なる。
【００９５】
実施形態Ａ６２は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記第１の薬物コア中および前記第２の薬物コア中の任意の内包物が個々に、約２０μｍ未満の平均直径を有する。
【００９６】
実施形態Ａ６３は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記第１の薬物コア中および前記第２の薬物コア中の任意の内包物が個々に、約８μｍ未満の直径の標準偏差を有する。
【００９７】
実施形態Ａ６４は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記インプラント本体が、前記インプラント本体の近位端部から遠位端部まで伸びる中心孔を含み、したがって、涙液が前記インプラント本体を通過することが可能となるように適合されており、前記インプラント本体が前記患者の眼内にまたは前記患者の眼に隣接して配置された場合に、前記第１および第２の治療薬剤が小管内の涙液中に放出される。
【００９８】
実施形態Ａ６５は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、前記第１の薬剤が、第１の効果および副作用を患者にもたらし、前記第２の薬剤が、前記第１の薬剤の前記副作用を緩和しまたは打ち消す第２の効果をもたらす。
【００９９】
実施形態Ａ６６は、実施形態Ａ５０の薬物挿入体に関し、医薬品含浸多孔性材料を前記第１のマトリックス、前記第２のマトリックスまたは両方の内部に配置することをさらに含み、薬物コア含有インプラントが涙点内に配置された場合に、前記医薬品含浸多孔性材料は、涙液に、前記医薬品含浸多孔性材料から前記第１の薬剤、前記第２の薬剤または両方を治療レベルで持続した期間にわたり放出させるように適合されており、前記医薬品含浸多孔性材料は、涙液と接触すると、第１の直径から第２の直径に膨潤することができるゲル材料である。
【０１００】
実施形態Ａ６７は、実施形態Ａ６６の薬物挿入体に関し、前記第２の直径が、前記第１の直径より約５０％大きい。
【０１０１】
実施形態Ａ６８は、実施形態Ａ６６の薬物挿入体に関し、前記医薬品含浸多孔性材料が、ＨＥＭＡ親水性ポリマーである。
【０１０２】
実施形態Ａ６９は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記マトリックスが、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーを含む。
【０１０３】
実施形態Ａ７０は、実施形態Ａ６９の薬物挿入体に関し、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーが、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ポリウレタンヒドロゲル形成材料、親水性ポリウレタン、またはそれらの組合せを含む。
【０１０４】
実施形態Ａ７１は、実施形態Ａ６９の薬物挿入体に関し、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーが、水性媒体と接触すると膨潤するように適合されているヒドロゲルを含み、前記シース本体が、それに応答して膨張するために十分な弾性を示すように適合されている。
【０１０５】
実施形態Ａ７２は、実施形態Ａ７１の薬物挿入体に関し、前記膨潤が、前記インプラント本体を前記患者の涙点の管内部に保持するように適合されている。
【０１０６】
実施形態Ａ７３は、実施形態Ａ６９の薬物挿入体に関し、前記治療薬剤が、シクロスポリンもしくはオロパタジン、シクロスポリンもしくはオロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、またはそれらの任意の組合せを含む。
【０１０７】
実施形態Ａ７４は、実施形態Ａ７３の薬物挿入体に関し、前記シクロスポリンもしくは前記オロパタジン、または前記シクロスポリンのプロドラッグもしくは誘導体、または前記オロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、あるいは前記それらの組合せの、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーに対する重量比が、約１ｗｔ％から約７０ｗｔ％である。
【０１０８】
実施形態Ａ７５は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記コア中の前記薬剤の濃度が、前記暴露表面の近位の前記薬物コアの部分、前記暴露表面の遠位の部分、および前記近位の部分と前記遠位の部分との間に配置された部分において類似する。
【０１０９】
実施形態Ａ７６は、実施形態Ａ７５の薬物挿入体に関し、前記近位の部分が、前記薬物コアの長さの少なくとも約１０分の１の長さである。
【０１１０】
実施形態Ａ７７は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、前記薬物挿入体または前記インプラントが、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されている。
【０１１１】
実施形態Ａ７８は、態様Ａ１の薬物挿入体に関し、ａ）前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか；またはｂ）前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する。
【０１１２】
薬物挿入体の態様、ならびに態様Ａ１の実施形態および実施形態Ａ２〜Ａ７６は、組合せに内部的矛盾が生じない限り、任意の様式で組み合わせることができる。例えば、実施形態Ａ６を、実施形態Ａ２〜Ａ５のうちのいずれかと組み合わせることができる。これらの組合せは、複数従属請求項が有するものと同一の概念および意味を、かつまた、他の複数従属請求項に関する複数従属請求項が有する概念および意味も示すことを意図し、したがって、前後の主題のあらゆる組合せが、この態様と実施形態とのセットについて含まれる。
【０１１３】
態様Ｂｌは、薬物挿入体もしくはインプラントの中にまたは薬物挿入体もしくはインプラントとして配置される、治療薬剤およびマトリックスを含む薬物コアに関し、薬物挿入体またはインプラントは、患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されており、マトリックスはポリマーを含み、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似する。
【０１１４】
実施形態Ｂ２は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、薬物挿入体またはインプラントは、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されている。
【０１１５】
実施形態Ｂ３は、態様Ｂ１のコアに関し、ａ）治療薬剤が、マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか；またはｂ）治療薬剤が、マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する。
【０１１６】
実施形態Ｂ４は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なる。
【０１１７】
実施形態Ｂ５は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なる。
【０１１８】
実施形態Ｂ６は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なる。
【０１１９】
実施形態Ｂ７は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約５％以下だけ異なる。
【０１２０】
実施形態Ｂ８は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様、均一に分散する。
【０１２１】
実施形態Ｂ９は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する。
【０１２２】
実施形態Ｂ１０は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、前記内包物が、約２０μｍ未満の平均直径を有する。
【０１２３】
実施形態Ｂ１１は、実施形態Ｂ１０の薬物コアに関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約８μｍ未満である。
【０１２４】
実施形態Ｂ１２は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成し、前記内包物が、約１０μｍ未満の平均直径を有する。
【０１２５】
実施形態Ｂ１３は、実施形態Ｂ１２の薬物コアに関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約４μｍ未満である。
【０１２６】
実施形態Ｂ１４は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記薬物コアの近位部分の周り、中位部分の周り、および遠位部分の周りにおける等しい容積部中の前記治療薬剤の量が類似する。
【０１２７】
実施形態Ｂ１５は、実施形態Ｂ１４の薬物コアに関し、前記治療薬剤の量が、約３０％以下だけ異なる。
【０１２８】
実施形態Ｂ１６は、実施形態Ｂ１４の薬物コアに関し、前記治療薬剤の量が、約２０％以下だけ異なる。
【０１２９】
実施形態Ｂ１７は、実施形態Ｂ１４の薬物コアに関し、前記治療薬剤の量が、約１０％以下だけ異なる。
【０１３０】
実施形態Ｂ１８は、実施形態Ｂ１６の薬物コアに関し、前記量が、約５％以下だけ異なる。
【０１３１】
実施形態Ｂ１９は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記ポリマーが、非生分解性のシリコーンもしくはポリウレタンまたはそれらの組合せを含む。
【０１３２】
実施形態Ｂ２０は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記薬剤が、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体；抗炎症剤；抗感染剤；乾燥眼医薬品；あるいはそれらの任意の組合せを含む。
【０１３３】
実施形態Ｂ２１は、実施形態Ｂ２０の薬物コアに関し、前記抗炎症剤が、ステロイド、軟ステロイドもしくはＮＳＡＩＤ、および／または鎮痛特性を示す他の化合物を含む。
【０１３４】
実施形態Ｂ２２は、実施形態Ｂ２０の薬物コアに関し、前記抗感染剤が、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む。
【０１３５】
実施形態Ｂ２３は、実施形態Ｂ２０の薬物コアに関し、前記乾燥眼医薬品が、シクロスポリン、抗ヒスタミン剤および肥満細胞安定化剤、オロパタジン、粘滑薬、またはヒアルロン酸ナトリウムを含む。
【０１３６】
実施形態Ｂ２４は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記ポリマーがシリコーンを含む。
【０１３７】
実施形態Ｂ２５は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、前記治療薬剤がシクロスポリンを含み、前記ポリマーがポリウレタンを含む。
【０１３８】
実施形態Ｂ２６は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、不活性充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第２のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを含む放出速度改変材料を含む。
【０１３９】
実施形態Ｂ２７は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、シース本体内部に配置される。
【０１４０】
実施形態Ｂ２８は、態様Ｂ１の薬物コアに関し、患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の中にまたはそれらに隣接して配置されるインプラント本体の形状に形成されている。
【０１４１】
薬物挿入体の態様、ならびに態様Ｂ１の実施形態および実施形態Ｂ２〜Ｂ２８は、組合せに内部的矛盾が生じない限り、任意の様式で組み合わせることができる。例えば、実施形態Ｂ６を、実施形態Ｂ２〜Ｂ５のうちのいずれかと組み合わせることができる。これらの組合せは、複数従属請求項が有するものと同一の概念および意味を、かつまた、他の複数従属請求項に関する複数従属請求項が有する概念および意味も示すことを意図し、したがって、前後の主題のあらゆる組合せが、この態様と実施形態とのセットについて含まれる。
【０１４２】
実施形態Ｃ１は、前駆体薬物コアを含有する前駆体シース本体を含む充填済み前駆体シースに関し、前記薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、前記マトリックスはポリマーを含み、前記前駆体シース本体は、前記薬剤に対して実質的に不浸透性であり、前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似する。
【０１４３】
実施形態Ｃ２は、態様Ｃ１の充填済み前駆体シースに関し、複数の薬物挿入体が前記充填済み前駆体シースの分割によって製造されるように適合されており、各薬物挿入体は、個々のインプラント内部に配置されるように適合されており、前記インプラントは、体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されている。
【０１４４】
実施形態Ｃ３は、態様Ｃ１の充填済み前駆体シースに関し、前記インプラントが、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されている。
【０１４５】
実施形態Ｃ４は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なる。
【０１４６】
実施形態Ｃ５は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なる。
【０１４７】
実施形態Ｃ６は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なる。
【０１４８】
実施形態Ｃ７は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約５％以下だけ異なる。
【０１４９】
実施形態Ｃ８は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記複数の挿入体の第１の挿入体中の前記薬剤の量が、前記複数の挿入体の任意の他の挿入体中の薬剤の量に類似する。
【０１５０】
実施形態Ｃ９は、実施形態Ｃ８の前駆体シースに関し、前記第１の挿入体中の前記薬剤の量が、任意の他の挿入体中の薬剤の量と比較して約３０％以下だけ異なる。
【０１５１】
実施形態Ｃ１０は、実施形態Ｃ８の前駆体シースに関し、前記第１の挿入体中の前記薬剤の量が、任意の他の挿入体中の薬剤の量と比較して約２０％以下だけ異なる。
【０１５２】
実施形態Ｃ１１は、実施形態Ｃ８の前駆体シースに関し、前記第１の挿入体中の前記薬剤の量が、任意の他の挿入体中の薬剤の量と比較して約１０％以下だけ異なる。
【０１５３】
実施形態Ｃ１２は、実施形態Ｃ８の前駆体シースに関し、前記第１の挿入体中の前記薬剤の量が、任意の他の挿入体中の薬剤の量と比較して約５％以下だけ異なる。
【０１５４】
実施形態Ｃ１３は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記インプラントが涙点プラグを含み、前記複数の挿入体のそれぞれが、その複数の個々の内部に配置されるように適合されている。
【０１５５】
実施形態Ｃ１４は、実施形態Ｃ１３の前駆体シースに関し、前記挿入体が涙点プラグ内部に配置されており、前記涙点プラグが患者の涙点内に配置した場合に、そこから分割された各薬物挿入体の各暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されている。
【０１５６】
実施形態Ｃ１５は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記薬物コアが、約０．１ｗｔ％から約５０ｗｔ％の前記薬剤を含む。
【０１５７】
実施形態Ｃ１６は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記マトリックスが、非生分解性シリコーンもしくはポリウレタンまたはそれらの組合せを含む。
【０１５８】
実施形態Ｃ１７は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記シース本体が、ポリイミド、ＰＭＭＡ、ＰＥＴのうちの少なくとも１つを含むポリマー、またはステンレス鋼もしくはチタンを含み、前記ポリマーは、押し出されるかまたは成型される。
【０１５９】
実施形態Ｃ１８は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記薬剤が、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体；抗炎症剤；抗感染剤；乾燥眼医薬品；あるいはそれらの任意の組合せを含む。
【０１６０】
実施形態Ｃ１９は、実施形態Ｃ１８の前駆体シースに関し、前記抗炎症剤が、ステロイド、軟ステロイドもしくはＮＳＡＩＤ、および／または鎮痛特性を示す他の化合物を含む。
【０１６１】
実施形態Ｃ２０は、実施形態Ｃ１８の前駆体シースに関し、前記抗感染剤が、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む。
【０１６２】
実施形態Ｃ２１は、実施形態Ｃ１８の前駆体シースに関し、前記乾燥眼医薬品が、シクロスポリン、抗ヒスタミン剤および肥満細胞安定化剤、オロパタジン、粘滑薬、またはヒアルロン酸ナトリウムを含む。
【０１６３】
実施形態Ｃ２２は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記薬剤がラタノプロストを含み、前記複数の薬物挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、約１０〜５０μｇである。
【０１６４】
実施形態Ｃ２３は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記薬物挿入体が、不活性充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第２のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを含む放出速度改変材料を含む。
【０１６５】
実施形態Ｃ２４は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、刃物またはレーザーを用いて切断することによって分割されるように適合されている。
【０１６６】
実施形態Ｃ２５は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記薬剤が、前記マトリックス中に溶解している。
【０１６７】
実施形態Ｃ２６は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、前記薬剤が、前記マトリックス全体にわたり複数の固体または液体の内包物として分散し、前記内包物が、前記薬剤が約２５℃未満で液体である場合に、約１００μｍ以下の直径の前記薬剤の液滴を、または前記薬剤が約２５℃未満で固体である場合に、約１００μｍ以下の直径の前記薬剤の粒子を約２５℃未満の温度において含む。
【０１６８】
実施形態Ｃ２７は、実施形態Ｃ２６の前駆体シースに関し、前記内包物が、約２０μｍ未満の平均直径を有する。
【０１６９】
実施形態Ｃ２８は、実施形態Ｃ２７の前駆体シースに関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約８μｍ未満である。
【０１７０】
実施形態Ｃ２９は、実施形態Ｃ２６の前駆体シースに関し、前記内包物が、約１０μｍ未満の平均直径を有する。
【０１７１】
実施形態Ｃ３０は、実施形態Ｃ２９の前駆体シースに関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約４μｍ未満である。
【０１７２】
実施形態Ｃ３１は、実施形態Ｃ２６の前駆体シースに関し、前記複数の内包物の直径のサイズ分布が単分散である。
【０１７３】
実施形態Ｃ３２は、態様Ｃ１の前駆体シースに関し、ａ）前記治療薬剤が、前記マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか；またはｂ）前記治療薬剤が、前記マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する。
【０１７４】
充填済み前駆体シースの態様、ならびに態様Ｃ１の実施形態および実施形態Ｃ２〜Ｃ３２は、組合せに内部的矛盾が生じない限り、任意の様式で組み合わせることができる。例えば、実施形態Ｃ６を、実施形態Ｃ２〜Ｃ５のうちのいずれかと組み合わせることができる。これらの組合せは、複数従属請求項が有するものと同一の概念および意味を、かつまた、他の複数従属請求項に関する複数従属請求項が有する概念および意味も示すことを意図し、したがって、前後の主題のあらゆる組合せが、この態様と実施形態とのセットについて含まれる。
【０１７５】
態様Ｄ１は、患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の中にまたはそれらに隣接して配置されるインプラント本体に関し、前記挿入体が前記インプラント内部に配置されており、前記インプラントが前記体腔、体組織、体管もしくは体液の中にまたはそれらに隣接して配置された場合に、前記挿入体の暴露表面が前記体腔、体組織、体管または体液に曝されるように薬物挿入体を受容するように適合されている経路をその中に備え、前記薬物挿入体は、薬剤に対して実質的に不浸透性であるシース本体を含み、前記シース本体は、治療薬剤、およびポリマーを含むマトリックスを含む薬物コアを含有し、前駆体薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似する。
【０１７６】
実施形態Ｄ２は、態様Ｄ１のインプラント本体に関し、前記インプラントが、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して配置されるように適合されている。
【０１７７】
実施形態Ｄ３は、態様Ｄ１のインプラント本体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なる。
【０１７８】
実施形態Ｄ４は、態様Ｄ１のインプラント本体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なる。
【０１７９】
実施形態Ｄ５は、態様Ｄ１のインプラント本体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なる。
【０１８０】
実施形態Ｄ６は、態様Ｄ１のインプラント本体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約５％以下だけ異なる。
【０１８１】
実施形態Ｄ７は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記暴露表面が、前記患者の眼内にまたは前記患者の眼に隣接して配置された場合に、前記治療分量を、強膜、角膜または硝子体のうちの少なくとも１つの中に放出することができる。
【０１８２】
実施形態Ｄ８は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記薬剤を涙液中に放出するための、患者の涙点内に配置されるように適合されている涙点プラグを含む。
【０１８３】
実施形態Ｄ９は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記治療薬剤が、前記マトリックス中で溶解性である。
【０１８４】
実施形態Ｄ１０は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記治療薬剤が、前記マトリックス内部で内包物を形成するが、前記インプラントが眼内にまたは眼に隣接して配置された場合に、前記暴露表面が前記薬剤の治療分量を涙液に一定期間にわたり放出することができるように十分に前記マトリックス中で溶解性であるかまたは前記マトリックスを通して輸送可能である。
【０１８５】
実施形態Ｄ１１は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記薬剤の放出速度が、前記マトリックス中に溶解する前記薬剤の濃度によって部分的には決定される。
【０１８６】
実施形態Ｄ１２は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記マトリックスが、前記内包物を含有する、架橋結合した水不溶性の固体材料を含む。
【０１８７】
実施形態Ｄ１３は、実施形態Ｄ１２のインプラントに関し、前記架橋結合した水不溶性の固体材料が、シリコーンまたはポリウレタンを含む。
【０１８８】
実施形態Ｄ１４は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記マトリックスが、有効量の放出速度変更材料をさらに含み、前記放出速度変更材料は、架橋剤、不活性充填剤材料、界面活性剤、分散剤、第２のポリマーもしくはオリゴマーまたはそれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む。
【０１８９】
実施形態Ｄ１５は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記薬物コアが、約５％から約５０％の前記治療薬剤を含む。
【０１９０】
実施形態Ｄ１６は、実施形態Ｄ１０のインプラントに関し、薬剤の前記内包物が、液体または固体の物理形態である。
【０１９１】
実施形態Ｄ１７は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記シース本体が、ポリイミド、ＰＭＭＡ、ＰＥＴのうちの少なくとも１つを含むポリマー、またはステンレス鋼もしくはチタンを含み、前記ポリマーは、押し出されるかまたは成型される。
【０１９２】
実施形態Ｄ１８は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記インプラント本体が、シリコーンまたはヒドロゲルうちの少なくとも１つを含む。
【０１９３】
実施形態Ｄ１９は、態様Ｄ１のインプラントに関し、前記薬剤が、前記マトリックス全体にわたり複数の固体または液体の内包物として含有され、前記内包物が、前記薬剤が約２５℃未満で液体である場合に、約２００μｍ以下の直径の前記薬剤の液滴を、または前記薬剤が約２５℃未満で固体である場合に、約２００μｍ以下の直径の前記薬剤の粒子を約２５℃未満の温度において含む。
【０１９４】
実施形態Ｄ２０は、実施形態Ｄ１９のインプラントに関し、前記内包物が、約２０μｍ未満の平均直径を有する。
【０１９５】
実施形態Ｄ２１は、実施形態Ｄ２０のインプラントに関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約８μｍ未満である。
【０１９６】
実施形態Ｄ２２は、実施形態Ｄ１９のインプラントに関し、前記内包物が、約１５μｍ未満の平均直径を有する。
【０１９７】
実施形態Ｄ２３は、実施形態Ｄ２２のインプラントに関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約６μｍ未満である。
【０１９８】
実施形態Ｄ２４は、実施形態Ｄ１９のインプラントに関し、前記内包物が、約１０μｍ未満の平均直径を有する。
【０１９９】
実施形態Ｄ２５は、実施形態Ｄ２４のインプラントに関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約４μｍ未満である。
【０２００】
実施形態Ｄ２６は、実施形態Ｄ１９のインプラントに関し、前記複数の内包物の直径のサイズ分布が単分散である。
【０２０１】
実施形態Ｄ２７は、実施形態Ｄ１９のインプラントに関し、前記内包物が、約０．１μｍから約５０μｍの範囲内の横断面サイズを含む。
【０２０２】
実施形態Ｄ２８は、実施形態Ｄ１９のインプラントに関し、前記薬剤が、前記マトリックス中に、約２５℃未満で液体の物理的状態である内包物を形成する。
【０２０３】
実施形態Ｄ２９は、実施形態Ｄ１９のインプラントに関し、前記薬剤が、前記マトリックス中に、約２５℃未満で固体の物理的状態である内包物を形成する。
【０２０４】
実施形態Ｄ３０は、態様Ｄ１のインプラントに関し、ａ）治療薬剤が、マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか；またはｂ）治療薬剤が、マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する。
【０２０５】
インプラント本体の態様、ならびに態様Ｄ１の実施形態および実施形態Ｄ２〜Ｄ３０は、組合せに内部的矛盾が生じない限り、任意の様式で組み合わせることができる。例えば、実施形態Ｄ６を、実施形態Ｄ２〜Ｄ５のうちのいずれかと組み合わせることができる。これらの組合せは、複数従属請求項が有するものと同一の概念および意味を、かつまた、他の複数従属請求項に関する複数従属請求項が有する概念および意味も示すことを意図し、したがって、前後の主題のあらゆる組合せが、この態様と実施形態とのセットについて含まれる。
【０２０６】
態様Ｅ１は、患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されているインプラント本体のための薬物挿入体を製造する方法に関し、前記挿入体は、薬物コアと、前記薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備え、前記薬物コアは、治療薬剤およびマトリックスを含み、前記マトリックスはポリマーを含み、前記シース本体は、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、前記インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの前記薬剤の放出を阻害し、したがって、前記薬剤を放出するように適合されている、前記薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定し、前記方法は、前記シース本体内に、約２５℃未満の温度において、マトリックス前駆体および前記治療薬剤を含む混合物を注入し、その結果、前記シース本体を、それを用いて実質的に充填するステップと；次いで、前記混合物を前記シース本体内部で硬化させて、前記シース本体内部に前記薬物コアを形成するステップとを含み、前記薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似する。
【０２０７】
態様Ｅ２は、患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の内部にまたはそれらに隣接して配置されるように適合されているインプラント本体のための薬物挿入体を製造する方法に関し、前駆体シース本体内に、約２５℃未満の温度において、治療薬剤および前駆体マトリックスを含む混合物を注入し、その結果、前記前駆体シースを、それを用いて実質的に充填するステップであって、前記前駆体シース本体は、前記薬剤に対して実質的に不浸透性であるステップと、前記混合物を前記前駆体シース本体中で硬化させて、前駆体薬物コアを含有する硬化した充填済み前駆体シース本体をもたらすステップと、前記硬化した充填済み前駆体シースを分割して、複数の薬物挿入体を形成するステップとを含み、各薬物挿入体は、個々のインプラント本体内部にはまるように適合されており、各薬物挿入体は、薬物コアおよびシース本体を含み、前記シース本体は、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、前記挿入体がインプラントの内部に配置されており、前記インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部からの前記薬剤の放出を阻害し、したがって、前記薬剤を放出するように適合されている、前記薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似する。
【０２０８】
実施形態Ｅ３は、態様Ｅ２の薬物挿入法を製造する方法に関し、前記複数の薬物挿入体のそれぞれが、実質的に同一の長さであり、前記複数の第１の挿入体中の前記薬剤の量が、前記複数の任意の他の挿入体中の薬剤の量に類似する。
【０２０９】
実施形態Ｅ４は、態様Ｅ１、態様Ｅ２または実施形態Ｅ３による薬物挿入法を製造する方法に関し、前記インプラントが、患者の眼内または患者の眼に隣接して配置されるように適合されている。
【０２１０】
実施形態Ｅ５は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なる。
【０２１１】
実施形態Ｅ６は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なる。
【０２１２】
実施形態Ｅ７は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なる。
【０２１３】
実施形態Ｅ８は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬物コアの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量と約５％以下だけ異なる。
【０２１４】
実施形態Ｅ９は、態様Ｅ２の方法に関し、前記複数の挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、それらの間で約３０％以下だけ異なる。
【０２１５】
実施形態Ｅ１０は、態様Ｅ２の方法に関し、前記複数の挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、それらの間で約２０％以下だけ異なる。
【０２１６】
実施形態Ｅ１１は、態様Ｅ２の方法に関し、前記複数の挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、それらの間で約１０％以下だけ異なる。
【０２１７】
実施形態Ｅ１２は、態様Ｅ２の方法に関し、前記複数の挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が、それらの間で約５％以下だけ異なる。
【０２１８】
実施形態Ｅ１３は、態様Ｅ２の方法に関し、前記前駆体挿入体を分割するステップが、前記前駆体挿入体を刃物またはレーザーを用いて切断することを含む。
【０２１９】
実施形態Ｅ１４は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記インプラントが、前記患者の涙点内に配置されるように適合されている涙点プラグを含む。
【０２２０】
実施形態Ｅ１５は、実施形態Ｅ１４の方法に関し、前記挿入体が、前記涙点プラグ中に配置されており、前記涙点プラグが患者の涙点内に配置した場合に、前記暴露表面が、前記薬剤の治療分量を涙液中に少なくとも数日の期間にわたり放出するように適合されている。
【０２２１】
実施形態Ｅ１６は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記混合物が、前記マトリックス前駆体および前記薬剤が溶解性を示す溶媒をさらに含み、硬化ステップが、前記シース本体または前駆体シース本体のそれぞれの中への注入ステップの後に、前記溶媒の少なくとも部分的な除去を含む。
【０２２２】
実施形態Ｅ１７は、実施形態Ｅ１６の方法に関し、硬化ステップが、加熱、真空処理または両方を含む。
【０２２３】
実施形態Ｅ１８は、実施形態Ｅ１６の方法に関し、前記溶媒が、炭化水素、エステル、ハロカーボン、アルコール、アミドまたはそれらの組合せを含む。
【０２２４】
実施形態Ｅ１９は、実施形態Ｅ１６の方法に関し、前記溶媒がハロカーボンを含み、前記薬剤がシクロスポリンを含む。
【０２２５】
実施形態Ｅ２０は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記混合物を硬化するステップが、前記混合物を、ある相対湿度において一定期間である温度までに加熱することを含む。
【０２２６】
実施形態Ｅ２１は、実施形態Ｅ２０の方法に関し、前記温度が約２０℃から約１００℃の範囲を含み、前記相対湿度が約４０％から約１００％の範囲を含み、前記期間が約１分から約４８時間の範囲を含む。
【０２２７】
実施形態Ｅ２２は、実施形態Ｅ２１の方法に関し、前記温度が少なくとも約４０℃であり、前記相対湿度が少なくとも約８０％であり、または両方である。
【０２２８】
実施形態Ｅ２３は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、硬化ステップが、前記マトリックス前駆体の重合もしくは架橋結合または両方のステップを含む。
【０２２９】
実施形態Ｅ２４は、実施形態Ｅ２３の方法に関し、触媒の存在下における重合もしくは架橋結合または両方を含む。
【０２３０】
実施形態Ｅ２５は、実施形態Ｅ２４の方法に関し、前記触媒が、スズ化合物または白金化合物を含む。
【０２３１】
実施形態Ｅ２６は、実施形態Ｅ２４の方法に関し、前記触媒が、ビニル水素化物系を有する白金またはアルコキシ系を有するスズのうちの少なくとも１つを含む。
【０２３２】
実施形態Ｅ２７は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記混合物が、超音波処理を含む方法によって調製される。
【０２３３】
実施形態Ｅ２８は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、注入ステップが、少なくとも約４０ｐｓｉの圧力下における注入を含む。
【０２３４】
実施形態Ｅ２９は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記温度が、約−５０℃から約２５℃の温度を含む。
【０２３５】
実施形態Ｅ３０は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記温度が、約−２０℃から約０℃の温度を含む。
【０２３６】
実施形態Ｅ３１は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記シース本体または前駆体シース本体がそれぞれ、約０．５ｃｍ／秒以下の速度で充填されるように、前記混合物が注入される。
【０２３７】
実施形態Ｅ３２は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、各薬物挿入体が、その一端部において密封され、第２の端部が暴露表面をもたらす。
【０２３８】
実施形態Ｅ３３は、実施形態Ｅ３２の方法に関し、各薬物挿入体が、ＵＶ硬化性接着剤、シアノアクリレート、エポキシを用いて、つまむことによって、加熱溶接を用いて、または蓋を用いて、その一端部において密封される。
【０２３９】
実施形態Ｅ３４は、実施形態Ｅ３３の方法に関し、前記薬物挿入体に、ＵＶ硬化性接着剤を加えてＵＶ光を照射するステップをさらに含む。
【０２４０】
実施形態Ｅ３５は、実施形態Ｅ３３の方法に関し、各薬物挿入体を、その一端部を密封した後に、前記挿入体をその中に受容するように適合されているインプラント本体の経路中に挿入するステップをさらに含む。
【０２４１】
実施形態Ｅ３６は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記挿入体が、約０．１ｗｔ％から約５０ｗｔ％の前記薬剤を含む。
【０２４２】
実施形態Ｅ３７は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記マトリックスが、非生分解性シリコーンまたはポリウレタンを含む。
【０２４３】
実施形態Ｅ３８は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記シースまたは前駆体シースが、ポリイミド、ＰＭＭＡ、ＰＥＴ、ステンレス鋼またはチタンのうちの少なくとも１つを含む。
【０２４４】
実施形態Ｅ３９は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬剤が、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体；抗炎症剤；抗感染剤；乾燥眼医薬品；あるいはそれらの任意の組合せを含む。
【０２４５】
実施形態Ｅ４０は、実施形態Ｅ３９の方法に関し、前記抗炎症剤が、ステロイド、軟ステロイドもしくはＮＳＡＩＤ、および／または鎮痛特性を示す他の化合物を含む。
【０２４６】
実施形態Ｅ４１は、実施形態Ｅ３９の方法に関し、前記抗感染剤が、抗生物質、抗ウイルス剤または抗真菌剤を含む。
【０２４７】
実施形態Ｅ４２は、実施形態Ｅ３９の方法に関し、前記乾燥眼医薬品が、シクロスポリン、オロパタジン、粘滑薬またはヒアルロン酸ナトリウムを含む。
【０２４８】
実施形態Ｅ４３は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬剤がラタノプロストを含み、前記マトリックスがシリコーンまたはポリウレタンを含み、前記複数の薬物挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の量が約１０〜５０μｇである。
【０２４９】
実施形態Ｅ４４は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬剤がシクロスポリンを含み、前記マトリックスがシリコーンまたはポリウレタンを含み、前記複数の薬物挿入体のそれぞれの中の前記薬剤の相対的な量が、前記コアの約１％から約５０％の範囲である。
【０２５０】
実施形態Ｅ４５は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬物挿入体が、不活性充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第２のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを含む放出速度改変材料を含む。
【０２５１】
実施形態Ｅ４６は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬物コアが、軸を有する実質的に円筒形の形態であり、前記シースによって覆われていない前記薬物コアの表面が、前記円筒形の形態の一端部上に配置され、前記シースによって覆われている前記薬物コアが、前記円筒形の形態の前記表面の残部上に配置される。
【０２５２】
実施形態Ｅ４７は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬剤が、前記マトリックス中に溶解している。
【０２５３】
実施形態Ｅ４８は、実施形態Ｅ４７の方法に関し、前記薬剤がシクロスポリンを含み、前記マトリックスがポリウレタンを含む。
【０２５４】
実施形態Ｅ４９は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記薬剤が、前記マトリックス内部で複数の固体または液体の内包物として分散し、前記内包物が、前記薬剤が約２５℃未満で液体である場合に、約２００μｍ以下の直径の前記薬剤の液滴を、または前記薬剤が約２５℃未満で固体である場合に、約２００μｍ以下の直径の前記薬剤の粒子を約２５℃未満の温度において含む。
【０２５５】
実施形態Ｅ５０は、実施形態Ｅ４９の方法に関し、前記内包物が、約２０μｍ未満の平均直径を有する。
【０２５６】
実施形態Ｅ５１は、実施形態Ｅ５０の方法に関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約８μｍ未満である。
【０２５７】
実施形態Ｅ５２は、実施形態Ｅ４９の方法に関し、前記内包物が、約１５μｍ未満の平均直径を有する。
【０２５８】
実施形態Ｅ５３は、実施形態Ｅ５２の方法に関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約６μｍ未満である。
【０２５９】
実施形態Ｅ５４は、実施形態Ｅ４９の方法に関し、前記内包物が、約１０μｍ未満の平均直径を有する。
【０２６０】
実施形態Ｅ５５は、実施形態Ｅ５４の方法に関し、前記内包物の直径の標準偏差が、約４μｍ未満である。
【０２６１】
実施形態Ｅ５６は、実施形態Ｅ４９の方法に関し、前記内包物の直径の分布が、単分散分布である。
【０２６２】
実施形態Ｅ５７は、実施形態Ｅ４９の方法に関し、前記混合物が、超音波処理を含む工程によって調製される。
【０２６３】
実施形態Ｅ５８は、実施形態Ｅ４９の方法に関し、前記内包物が、約０．１μｍから約５０μｍの範囲内の横断面サイズを含む。
【０２６４】
実施形態Ｅ５９は、実施形態Ｅ４９の方法に関し、前記薬剤が、前記マトリックス内部に、約２５℃未満で液体の物理的状態である内包物を形成する。
【０２６５】
実施形態Ｅ６０は、実施形態Ｅ５９の方法に関し、前記内包物が実質的にすべて、前記マトリックス内部において、約５０μｍ未満の直径の前記薬剤の液滴である。
【０２６６】
実施形態Ｅ６１は、実施形態Ｅ５９の方法に関し、前記マトリックス内部の平均液滴直径が、約５〜５０μｍである。
【０２６７】
実施形態Ｅ６２は、実施形態Ｅ５９の方法に関し、前記薬剤がラタノプロストである。
【０２６８】
実施形態Ｅ６３は、実施形態Ｅ４９の方法に関し、前記薬剤の物理的状態が、約２５℃未満で固体である。
【０２６９】
実施形態Ｅ６４は、実施形態Ｅ６３の方法に関し、前記薬剤が、前記マトリックス中に内包物を形成し、前記内包物の物理的状態が、約２５℃未満で固体である。
【０２７０】
実施形態Ｅ６５は、実施形態Ｅ６３の方法に関し、前記内包物が実質的にすべて、前記マトリックス内部において、約５０μｍ未満の直径の前記薬剤の粒子である。
【０２７１】
実施形態Ｅ６６は、実施形態Ｅ６３の方法に関し、前記マトリックス内部の平均粒子直径が、約５〜５０μｍである。
【０２７２】
実施形態Ｅ６７は、実施形態Ｅ６３の方法に関し、前記薬剤が、ビマトプロスト、オロパタジンまたはシクロスポリンである。
【０２７３】
実施形態Ｅ６８は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、各薬物挿入体が、２つ以上の治療薬剤を含む。
【０２７４】
実施形態Ｅ６９は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、各薬物コアが、第１および第２の薬物コアを含む。
【０２７５】
実施形態Ｅ７０は、実施形態Ｅ６９の方法に関し、前記第１および第２の薬物コアが並んで位置し、一緒になって、前記シース本体内部において前記薬物コアである円柱を形成する。
【０２７６】
実施形態Ｅ７１は、実施形態Ｅ６９の方法に関し、前記薬物コアが、２つの薬物コアを含み、第１の薬物コアが、第１の薬剤および第１のマトリックスを含み、第２の薬物コアが、第２の薬剤および第２のマトリックスを含み、前記第１の薬剤と前記第２の薬剤とが異なり、前記第１のマトリックスと前記第２のマトリックスとが、同一であるまたは相互に異なるのいずれかであり、前記インプラント本体は、前記第１および前記第２の薬物コアを含む前記薬物挿入体を受容するように適合されている開口部を含み、前記薬物コアを前記挿入体内部に配置してから、前記挿入体を前記インプラント本体の前記開口部内部に配置するステップをさらに含む。
【０２７７】
実施形態Ｅ７２は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記第１のマトリックスと前記第２のマトリックスとが、組成、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、マトリックス材料、処方または安定性のうちの少なくとも１つに関して相互に異なる。
【０２７８】
実施形態Ｅ７３は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記第１の薬物コアが涙液に直接曝される表面を有し、前記第２の薬物コアが前記第１の薬物コアに曝される表面を有するように、前記第１の薬物コアおよび前記第２の薬物コアが、前記シース内部に配置される。
【０２７９】
実施形態Ｅ７４は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記第１の薬物コアおよび前記第２の薬物コアが、前記シース内部で並んで配置される。
【０２８０】
実施形態Ｅ７５は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記第１の薬物コアおよび前記第２の薬物コアがそれぞれ、円筒形の形状であり、前記薬物コアの内部に配置され、前記第１の薬物コアは、前記薬物コアを受容するように適合されている前記インプラント本体中の開口部の近位端部付近に位置し、前記第２の薬物コアは、前記開口部の遠位端部付近に位置する。
【０２８１】
実施形態Ｅ７６は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記第１の薬物コアおよび前記第２の薬物コアがそれぞれ、円筒形の形状であり、前記薬物コアを受容するように適合されている前記インプラント本体の開口部内部において同心円状に位置し、前記第１の薬物コアは、第１の中心穴を有し、前記第２の薬物コアは、前記第１の薬物コアの前記第１の中心穴内部にはまるように構成されている。
【０２８２】
実施形態Ｅ７７は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記第１および第２の薬物コアが、前記開口部内部において同心円状に位置し、前記第１の薬物コアは、第１の内部表面を暴露する第１の中心穴を有し、前記第２の薬物コアは、第２の内部表面を暴露する第２の中心穴を有し、前記第２の薬物コアは、前記第１の薬物コアの前記第１の中心穴内部にはまるように構成されており、前記開口部は、涙液または涙膜液が前記開口部を通過し、前記第１および第２の中心穴の前記第１および第２の内部表面に接触し、前記第１および第２の治療薬剤を小管内に放出することが可能となるように適合されている埋込み型本体の近位端部から遠位端部まで伸びている。
【０２８３】
実施形態Ｅ７８は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記挿入体が、埋め込まれた場合に、前記第１の治療薬剤が第１の期間を通して治療レベルで放出し、前記第２の治療薬剤が第２の期間を通して治療レベルで放出するように適合されている。
【０２８４】
実施形態Ｅ７９は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記第１の治療薬剤が第１の期間を通して治療レベルで放出し、前記第２の治療薬剤が第２の期間を通して治療レベルで放出する。
【０２８５】
実施形態Ｅ８０は、実施形態Ｅ７９の方法に関し、前記第１の期間および前記第２の期間が、１週から５年の間である。
【０２８６】
実施形態Ｅ８１は、実施形態Ｅ７９の方法に関し、前記第１の期間と前記第２の期間とが実質的に同一である。
【０２８７】
実施形態Ｅ８２は、実施形態Ｅ７９の方法に関し、前記第１の期間と前記第２の期間とが異なる。
【０２８８】
実施形態Ｅ８３は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記開口部を覆う、前記インプラント本体に連結している頭部を配置するステップをさらに含み、前記頭部は、前記第１および第２の治療薬剤に対して浸透性である。
【０２８９】
実施形態Ｅ８４は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記治療レベルが、滴下投与分量以下である。
【０２９０】
実施形態Ｅ８５は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記治療レベルが、滴下投与分量の１０％未満である。
【０２９１】
実施形態Ｅ８６は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、医薬品含浸多孔性材料を前記第１のマトリックス、前記第２のマトリックスまたは両方の内部に配置するステップをさらに含み、前記医薬品含浸多孔性材料は、薬物コア含有インプラントが涙点内に配置した場合に、涙液がそこから前記第１の薬剤、前記第２の薬剤または両方を治療レベルで持続した期間にわたり放出するように適合されており、第１の直径から第２の直径に膨潤することができるゲル材料である。
【０２９２】
実施形態Ｅ８７は、実施形態Ｅ８６の方法に関し、前記第２の直径が、前記第１の直径より約５０％大きい。
【０２９３】
実施形態Ｅ８８は、実施形態Ｅ８６の方法に関し、前記医薬品含浸多孔性材料が、ＨＥＭＡ親水性ポリマーである。
【０２９４】
実施形態Ｅ８９は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、涙液が前記インプラント本体を通過し、前記第１および第２の治療薬剤を小管内に放出することが可能となるように適合されている前記インプラント本体の近位端部から遠位端部に伸びる中心孔を、前記インプラント本体が含む。
【０２９５】
実施形態Ｅ９０は、実施形態Ｅ７１の方法に関し、前記第１の薬剤が、第１の効果および副作用を患者にもたらし、前記第２の薬剤が、前記第１の薬剤の前記副作用を和らげるまたは無効にする第２の効果をもたらす。
【０２９６】
実施形態Ｅ９１は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、前記マトリックスが、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーを含む。
【０２９７】
実施形態Ｅ９２は、実施形態Ｅ９１の方法に関し、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーが、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ポリウレタンヒドロゲル形成材料、親水性ポリウレタン、またはそれらの組合せを含む。
【０２９８】
実施形態Ｅ９３は、実施形態Ｅ９１の方法に関し、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーが、水性媒体と接触すると膨潤するように適合されているヒドロゲルを含み、前記シースが、それに応答して膨張するために十分な弾性を示すように適合されている。
【０２９９】
実施形態Ｅ９４は、実施形態Ｅ９３の方法に関し、前記膨潤が、前記プラグを涙点の管内部に保持するように適合されている。
【０３００】
実施形態Ｅ９５は、実施形態Ｅ９１の方法に関し、前記治療薬剤が、シクロスポリンもしくはオロパタジン、シクロスポリンもしくはオロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、またはそれらの任意の組合せを含む。
【０３０１】
実施形態Ｅ９６は、実施形態Ｅ９５の方法に関し、前記シクロスポリンもしくは前記オロパタジン、または前記シクロスポリンのプロドラッグもしくは誘導体、または前記オロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、あるいは前記それらの組合せの、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーに対する重量比が、約１ｗｔ％から約７０ｗｔ％である。
【０３０２】
実施形態Ｅ９７は、実施形態Ｅ９５の方法に関し、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマー、および前記シクロスポリンもしくはオロパタジンまたはシクロスポリンもしくはオロパタジンの前記プロドラッグもしくは誘導体あるいはそれらの組合せの分量または濃度を選択して、前記薬剤の、前記患者の涙液中への放出プロファイルを得る。
【０３０３】
実施形態Ｅ９８は、実施形態Ｅ９１の方法に関し、前記薬物コアが、第２の治療薬剤をさらに含む。
【０３０４】
実施形態Ｅ９９は、実施形態Ｅ９１の方法に関し、前記ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーと前記治療薬剤とを融解および混合することによって前記混合物を形成するステップを含む。
【０３０５】
実施形態Ｅ１００は、実施形態Ｅ９９の方法に関し、前記治療薬剤が、前記混合物中の溶融した形態である。
【０３０６】
実施形態Ｅ１０１は、実施形態Ｅ９９の方法に関し、前記治療薬剤が、前記混合物中の固体の形態である。
【０３０７】
実施形態Ｅ１０２は、態様Ｅ１またはＥ２の方法によって作製される薬物挿入体に関する。
【０３０８】
実施形態Ｅ１０３は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、温度は、約２５℃未満の温度を含む。
【０３０９】
実施形態Ｅ１０４は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、温度は、約１５℃未満の温度を含む。
【０３１０】
実施形態Ｅ１０５は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、温度は、約１０℃未満の温度を含む。
【０３１１】
実施形態Ｅ１０６は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、温度は、約５℃未満の温度を含む。
【０３１２】
実施形態Ｅ１０７は、態様Ｅ１またはＥ２の方法に関し、ａ）治療薬剤が、マトリックス全体にわたり一様かつ均一に分散するか；またはｂ）治療薬剤が、マトリックス内部に少なくとも部分的に固体もしくは液体の内包物を形成する。
【０３１３】
製造方法の態様、さらに態様Ｅ１およびＥ２の実施形態ならびに実施形態Ｅ３〜Ｅ１０７は、組合せに内部的矛盾が生じない限り、任意の様式で組み合わせることができる。例えば、実施形態Ｅ６を、実施形態Ｅ３〜Ｅ５のうちのいずれかと組み合わせることができる。これらの組合せは、複数従属請求項が有するものと同一の概念および意味を、かつまた、他の複数従属請求項に関する複数従属請求項が有する概念および意味も示すことを意図し、したがって、前後の主題のあらゆる組合せが、この態様と実施形態とのセットについて含まれる。
【０３１４】
態様Ｆ１は、治療を必要とする患者の不全状態を治療する方法に関し、この方法は、態様Ａ１および実施形態Ａ２〜Ａ７８のうちのいずれか１つの薬物挿入体、または態様Ｂ１および実施形態Ｂ２〜Ｂ２８のうちのいずれか１つの薬物コア、または態様Ｃ１および実施形態Ｃ２〜Ｃ３２のうちのいずれか１つの充填済み前駆体シースの分割によって得る薬物コア、または態様Ｄ１および実施形態Ｄ２〜Ｄ３０のうちのいずれか１つの薬物インプラント、または実施形態Ｅ１０２の薬物挿入体を含むインプラントを、患者内に配置するステップを含み、治療薬剤は、患者の眼内にまたは患者の眼に隣接して不全状態を治療するように適合されており、その結果、薬物が身体組織中または体液中に放出される。
【０３１５】
実施形態Ｆ２は、態様Ｆ１の方法に関し、前記不全状態が緑内障を含み、前記薬剤がプロスタグランジン類似体である。
【０３１６】
実施形態Ｆ３は、実施形態Ｆ２の方法に関し、前記マトリックスが、非生分解性のシリコーンまたはポリウレタンのポリマーを含む。
【０３１７】
実施形態Ｆ４は、実施形態Ｆ２の方法に関し、前記プロスタグランジン類似体がラタノプロストである。
【０３１８】
実施形態Ｆ５は、態様Ｆ１の方法に関し、前記不全状態が、乾燥眼または眼の炎症を含み、前記薬剤が、シクロスポリンもしくはオロパタジン、またはシクロスポリンもしくはオロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体である。
【０３１９】
実施形態Ｆ６は、実施形態Ｆ５の方法に関し、前記マトリックスがポリウレタンを含む。
【０３２０】
態様Ｇ１は、ラタノプロストを緑内障の治療を必要とする患者の眼に持続的に放出させるための涙腺インプラント内部に配置されるように適合されている薬物挿入体に関し、薬物コアと、前記薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備え、前記薬物コアは、ラタノプロストおよびマトリックスを含み、前記マトリックスはシリコーンポリマーを含み、前記シース本体は、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、その一部からの前記ラタノプロストの放出を阻害し、したがって、前記シース本体によって覆われていない、前記薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定し、それによって、前記ラタノプロストを前記眼に放出するように適合されており、前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量に類似する。
【０３２１】
実施形態Ｇ２は、態様Ｇ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量と約３０％以下だけ異なる。
【０３２２】
実施形態Ｇ３は、態様Ｇ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量と約２０％以下だけ異なる。
【０３２３】
実施形態Ｇ４は、態様Ｇ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量と約１０％以下だけ異なる。
【０３２４】
実施形態Ｇ５は、態様Ｇ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記ラタノプロストの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記ラタノプロストの量と約５％以下だけ異なる。
【０３２５】
実施形態Ｇ６は、態様Ｇ１の薬物挿入体に関し、ラタノプロストが、シリコーン内部にその液滴として分散している。
【０３２６】
薬物挿入体の態様、ならびに態様Ｇ１の実施形態および実施形態Ｇ２〜Ｇ６は、組合せに内部的矛盾が生じない限り、任意の様式で組み合わせることができる。例えば、実施形態Ｇ６を、実施形態Ｇ２〜Ｇ５のうちのいずれかと組み合わせることができる。これらの組合せは、複数従属請求項が有するものと同一の概念および意味を、かつまた、他の複数従属請求項に関する複数従属請求項が有する概念および意味も示すことを意図し、したがって、前後の主題のあらゆる組合せが、この態様と実施形態とのセットについて含まれる。
【０３２７】
態様Ｈ１は、シクロスポリンを乾燥眼または眼の炎症の治療のために眼に持続的に放出させるための涙点プラグ内部に配置されるように適合されている薬物挿入体に関し、薬物コアと、前記薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備え、前記薬物コアは、シクロスポリンおよびマトリックスを含み、前記マトリックスはポリウレタンポリマーを含み、前記シース本体は、前記薬物コアの一部を覆って配置されて、前記一部からの前記シクロスポリンの放出を阻害し、したがって、前記シース本体によって覆われていない、前記薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定し、前記シクロスポリンを前記眼に放出するように適合されており、前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量は、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量に類似する。
【０３２８】
実施形態Ｈ２は、態様Ｈ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量と約３０％以下だけ異なる。
【０３２９】
実施形態Ｈ３は、態様Ｈ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量と約２０％以下だけ異なる。
【０３３０】
実施形態Ｈ４は、態様Ｈ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量と約１０％以下だけ異なる。
【０３３１】
実施形態Ｈ５は、態様Ｈ１の薬物挿入体に関し、前記薬物コアの容積部中の前記シクロスポリンの量が、前記薬物コアの任意の他の等しい容積部中の前記シクロスポリンの量と約５％以下だけ異なる。
【０３３２】
実施形態Ｈ６は、態様Ｈ１の薬物挿入体に関し、シクロスポリンが、ポリウレタン内部に溶解している。
【０３３３】
薬物挿入体の態様、ならびに態様Ｈ１の実施形態および実施形態Ｈ２〜Ｈ６は、組合せに内部的矛盾が生じない限り、任意の様式で組み合わせることができる。例えば、実施形態Ｈ６を、実施形態Ｈ２〜Ｈ５のうちのいずれかと組み合わせることができる。これらの組合せは、複数従属請求項が有するものと同一の概念および意味を、かつまた、他の複数従属請求項に関する複数従属請求項が有する概念および意味も示すことを意図し、したがって、前後の主題のあらゆる組合せが、この態様と実施形態とのセットについて含まれる。
【０３３４】
さらなる態様および実施形態として、以下を含む。
【０３３５】
眼もしくは周囲組織または全身あるいはそれらの任意の組合せに持続的に放出するように適合されている態様Ａ１および実施形態Ａ１〜Ａ７８のうちのいずれか１つの薬物挿入体、または態様Ｂ１および実施形態Ｂ２〜Ｂ２８のうちのいずれか１つの薬物コア、または態様Ｃ１および実施形態Ｃ２〜Ｃ３２のうちのいずれか１つの充填済み前駆体シースの分割によって得る薬物コア、または態様Ｄ１および実施形態Ｄ２〜Ｄ３０のうちのいずれか１つの薬物インプラント、または実施形態Ｅ１０２の薬物挿入体。
【０３３６】
患者の体腔、体組織、体管もしくは体液の中にまたはそれらに隣接して配置されるインプラント本体の形状に形成されている、態様Ａ１および実施形態Ａ２〜Ａ７８のいずれか一項に記載の薬物コア。
【０３３７】
本発明の別の態様は、治療を必要とする患者の不全状態を治療するように適合されているインプラントの製造における、態様Ａ１および実施形態Ａ２〜Ａ７８のうちのいずれか１つの薬物挿入体、または態様Ｂ１もしくは実施形態Ｂ２〜Ｂ２８のうちのいずれか１つの薬物コア、または態様Ｃ１もしくは実施形態Ｃ２〜Ｃ３２のうちのいずれか１つの充填済み前駆体シースの分割によって得る薬物コア、または態様Ｄ１もしくは実施形態Ｄ２〜Ｄ３０のうちのいずれか１つの薬物インプラント、または実施形態Ｅ１０２の薬物挿入体の使用に関する。
【０３３８】
本発明の別の態様は、ポリマーおよびその中に配置されている治療薬剤を含むインプラントに関し、前記インプラントの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記インプラントの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似する。
【０３３９】
本発明のさらなる態様は、ポリマーおよびその中に配置されている治療薬剤を含むインプラントを製造する方法に関し、前記インプラントの容積部中の前記治療薬剤の量が、前記インプラントの任意の他の等しい容積部中の前記治療薬剤の量に類似し、ポリマーおよび治療薬剤を含む混合物を型内に注入するステップを含む方法において、前記方法が、前記混合物を約２５℃未満の温度において注入するステップを含む。
【図面の簡単な説明】
【０３４０】
【図１Ａ】本発明の一実施形態による、眼の視覚欠損を治療するための持続放出用インプラントの水平断面図である。
【図１Ｂ】図１Ａの持続放出用インプラントの側断面図である。
【図１Ｃ】本発明の一実施形態による、コイル保持構造体を有する持続放出用インプラントの斜視図である。
【図１Ｄ】本発明の一実施形態による、支柱を備える保持構造体を有する持続放出用インプラントの斜視図である。
【図１Ｅ】本発明の一実施形態による、ケージ保持構造体を有する持続放出用インプラントの斜視図である。
【図１Ｆ】本発明の一実施形態による、コアおよびシースを備える持続放出用インプラントの斜視図である。
【図１Ｇ】本発明の一実施形態による、流れを制限する保持要素、コアおよびシースを備える持続放出用インプラントを概略的に例示する図である。
【図２Ａ】本発明の一実施形態による、拡張暴露表面面積を有するコアを備えた持続放出用インプラントの断面図である。
【図２Ｂ】本発明の一実施形態による、拡張暴露表面面積を有するコアを備えた持続放出用インプラントの断面図である。
【図２Ｃ】個々に、本発明の一実施形態による、減少した暴露表面面積を有するコアを備えた持続放出用インプラントの斜視図および断面図である。
【図２Ｄ】個々に、本発明の一実施形態による、減少した暴露表面面積を有するコアを備えた持続放出用インプラントの斜視図および断面図である。
【図２Ｅ】本発明の一実施形態による、窪みおよび城部状構造を有する拡張暴露表面面積を有するコアを備えた持続放出用インプラントの断面図である。
【図２Ｆ】本発明の一実施形態による、畳み構造を有するコアを備える持続放出用インプラントの斜視図である。
【図２Ｇ】本発明の一実施形態による、内表面を有する経路を備えるコアを有する持続放出用インプラントの斜視図である。
【図２Ｈ】本発明の一実施形態による、薬物移動を増やすための多孔性経路を備えたコアを有する持続放出用インプラントの斜視図である。
【図２Ｉ】本発明の一実施形態による、凸面の暴露薬物コア表面を備える持続放出用インプラント斜視図である。
【図２Ｊ】本発明の一実施形態による、いくつかの軟らかいブラシ様部材が伸びた暴露表面面積を含むコアを有する持続放出用インプラントの側面図である。
【図２Ｋ】本発明の一実施形態による、凸面の暴露表面および保持構造体を備える薬物コアを有する持続放出用インプラントの側面図である。
【図２Ｌ】本発明の一実施形態による、コアの暴露表面面積を増やすための凹表面を備える薬物コアを有する持続放出用インプラントの側面図である。
【図２Ｍ】本発明の一実施形態による、コアの暴露表面面積を増やすためにその中に形成された経路を有する凹表面を備える薬物コアを有する持続放出用インプラントの側面図である。
【図３Ａ】本発明の一実施形態による、シリコーン本体、薬物コアおよび保持構造体を備えるインプラントを示す図である。
【図３Ｂ】本発明の一実施形態による、シリコーン本体、薬物コアおよび保持構造体を備えるインプラントを示す図である。
【図３Ｃ】眼の上涙小管中への図３Ａのインプラントの挿入を示す図である。
【図３Ｄ】眼の涙小管中に埋め込んだ後の拡張外形形状における図３Ａのインプラントを示す図である。
【図４Ａ】本発明の一実施形態による、インプラントと共に使用するのに適した薬物コア挿入体を示す図である。
【図４Ｂ】本発明の一実施形態による、薬物コア挿入体と共に使用するのに適したインプラントを示す図である。
【図４Ｃ】本発明の一実施形態による、治療薬の全身送達用インプラントと共に使用するのに適した環状薬物コア挿入体を示す図である。
【図４Ｄ】図４Ｃの薬物コア挿入体と共に使用するのに適したインプラントを示す図である。
【図４Ｅ】個々に、本発明の一実施形態による、２種の薬物コアを備える薬物コア挿入体の側断面図および端面図である。
【図４Ｆ】個々に、本発明の一実施形態による、２種の薬物コアを備える薬物コア挿入体の側断面図および端面図である。
【図５Ａ】本発明の一実施形態による、薬物コアおよびシース本体の再設置を概略的に示す図である。
【図５Ｂ】本発明の一実施形態による、薬物コアおよびシース本体の再設置を概略的に示す図である。
【図５Ｃ】本発明の一実施形態による、薬物コアおよびシース本体の再設置を概略的に示す図である。
【図５Ｄ】本発明の一実施形態による、インプラントから薬物コア挿入体を取り出すための、薬物コア挿入体から伸びるフィラメントを備えるインプラントを示す図である。
【図５Ｅ】本発明の一実施形態による、インプラントから薬物コア挿入体を取り出すための、薬物コア挿入体から伸びるフィラメントを備えるインプラントを示す図である。
【図５Ｆ】本発明の一実施形態による、インプラントの本体から薬物コア挿入体を取り出すための、薬物コア挿入体の遠位端部に結合された薬物コア挿入体に沿って伸びるフィラメントを備えるインプラントを示す図である。
【図６Ａ】本発明の一実施形態による、涙点プラグの製造方法を示す図である。
【図６Ｂ】図６Ａの方法に従ったヒドロゲルロッドの製造方法を示す図である。
【図６Ｃ】図６Ａの方法に従ったシリコーンプラグを成型する方法を示す図である。
【図６Ｄ】図６Ａの方法に従った涙点プラグ構成部材を組み立てる方法を示す図である。
【図６Ｅ】図６Ａの方法に従った薬物コア挿入体の製造方法を示す図である。
【図６Ｆ】図６Ａの方法６００に従った最終組立方法６９０を示す図である。
【図７Ａ】本発明の一実施形態による、０．００６、０．０１２および０．０２５インチの３種のコア直径ならびに約５％、１１％および１８％の３種のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ濃度に関する、個々に１日目および１４日目のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出データを示す図である。
【図７Ｂ】本発明の一実施形態による、０．００６、０．０１２および０．０２５インチの３種のコア直径ならびに約５％、１１％および１８％の３種のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ濃度に関する、個々に１日目および１４日目のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出データを示す図である。
【図７Ｃ】本発明の一実施形態による、個々に濃度が５、１０および２０％ならびに薬物重量が３．５、７および１４μｇの直径０．３２ｍｍ、長さ０．９５ｍｍの薬物コアからの、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出データを示す図である。
【図７Ｄ】本発明の一実施形態による、個々に１日目および１４日目における図７Ａおよび７ＢのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔのような３種のコア直径および３種の濃度に関する、溶出速度が薬物コアの暴露表面面積に依存することを示す図である。
【図７Ｅ】本発明の一実施形態による、個々に１日目および１４日目における図７Ａおよび７ＢのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔのような３種のコア直径および３種の濃度に関する、溶出速度が薬物コアの暴露表面面積に依存することを示す図である。
【図８】本発明の一実施形態による、薬物コアから界面活性剤を含むバッファー溶液ならびに界面活性剤を含むバッファー溶液へのシクロスポリンの溶出プロファイルを示す図である。
【図９】本発明の一実施形態による、１％のＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔを含むシリコーンのバルク試料に関する１００日にわたる、ナノグラム／装置／日での標準化した溶出プロファイルを示す図である。
【図１０】本発明の一実施形態による、４種のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ製剤に関するコアからのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出プロファイルを示す図である。
【図１１Ａ】本発明の一実施形態による、材料の溶出および２０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含む薬物コアとの架橋に関する効果を示す図である。
【図１１Ｂ】本発明の一実施形態による、ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出についての薬物濃度の効果を示す図である。
【図１１Ｃ】本発明の一実施形態による、薬物コア挿入体の一端部を被覆することの効果を示す図である。
【図１２】本発明の一実施形態による、フルオレセインの溶出およびフルオレセインの溶出についての界面活性剤の効果を示す図である。
【図１３】本発明の一実施形態による、滅菌および非滅菌の薬物コアの溶出を示す図である。
【図１４】本発明の一実施形態による、治療薬の溶出についての塩の効果を示す図である。
【図１５Ａ】本発明の方法により調製されたシリコーン／ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの薬物挿入体の縦断面図の走査電子顕微鏡写真を示す図である。Ａ、Ｂ、＝周囲温度を超える温度および周囲温度における押し出し成形；Ｃ、Ｄ＝周囲温度より低い温度における押し出し成形。
【図１５Ｂ】本発明の方法により調製されたシリコーン／ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの薬物挿入体の縦断面図の走査電子顕微鏡写真を示す図である。Ａ、Ｂ、＝周囲温度を超える温度および周囲温度における押し出し成形；Ｃ、Ｄ＝周囲温度より低い温度における押し出し成形。
【図１５Ｃ】本発明の方法により調製されたシリコーン／ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの薬物挿入体の縦断面図の走査電子顕微鏡写真を示す図である。Ａ、Ｂ、＝周囲温度を超える温度および周囲温度における押し出し成形；Ｃ、Ｄ＝周囲温度より低い温度における押し出し成形。
【図１５Ｄ】本発明の方法により調製されたシリコーン／ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの薬物挿入体の縦断面図の走査電子顕微鏡写真を示す図である。Ａ、Ｂ、＝周囲温度を超える温度および周囲温度における押し出し成形；Ｃ、Ｄ＝周囲温度より低い温度における押し出し成形。
【図１６】約０℃、約−２５℃、約４０℃、および室温において実施した押し出し成形法により調製された、充填済み前駆体シースのｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ成分／１ｍｍ切片のプロットを示す図である。
【図１７】本発明の一実施形態による、シリコーン本体、薬物コアおよび保持構造体を含むインプラントを示す図である。
【図１８Ａ】本発明の一実施形態による、眼球の治療のための、第１の治療薬を含む第１の薬物コアおよび第２の治療薬を含む第２の薬物コアを有し、第１および第２の薬物コアが同心構造である、持続放出用インプラントの断面図である。
【図１８Ｂ】図１８Ａの持続放出用インプラントの垂直断面図である。
【図１９Ａ】本発明の一実施形態による、眼球の治療のための、第１の治療薬を含む第１の薬物コアおよび第２の治療薬を含む第２の薬物コアを有し、第１および第２の薬物コアが隣り合った構造である、持続放出用インプラントの断面図である。
【図１９Ｂ】図１９Ａの持続放出用インプラントの垂直断面図である。
【図２０Ａ】本発明の一実施形態による、眼球の治療のための、第１の治療薬を含む第１の薬物コアおよび第２の治療薬を含む第２の薬物コアを有し、第１および第２の薬物コアが、インプラントの中を液体が流れることができるような中空中心を有する同心円造である持続放出用インプラントの断面図である。
【図２０Ｂ】図２０Ａの持続放出用インプラントの垂直断面図である。
【図２１】治療用インプラントにおける使用のための、涙点プラグの形状の涙腺挿入体を概略的に例示する図である。
【図２２】涙点プラグを有する眼球を治療するための治療用インプラントおよび第１の治療薬および第２の治療薬を含む薬物コアを有する持続放出用インプラントの一実施形態を示す図である。
【図２３】涙点プラグを有する眼球を治療するための治療用インプラントおよび第１の治療薬を含む第１の薬物コアおよび第２の治療薬を有する第２の薬物コアを有する持続放出用インプラントのさまざまな実施形態を示す図である。
【図２４】涙点プラグを有する眼球を治療するための治療用インプラントおよび第１の治療薬を含む第１の薬物コアおよび第２の治療薬を有する第２の薬物コアを有する持続放出用インプラントのさまざまな実施形態を示す図である。
【図２５】涙点プラグを有する眼球を治療するための治療用インプラントおよび第１の治療薬を含む第１の薬物コアおよび第２の治療薬を有する第２の薬物コアを有する持続放出用インプラントのさまざまな実施形態を示す図である。
【図２６Ａ】２種の治療薬を有する医薬品を含浸させることができる多孔性材料で作られた涙点プラグを包含する、眼球を治療するための治療用インプラントのさまざまな実施形態を示す図である。
【図２６Ｂ】２種の治療薬を有する医薬品を含浸させることができる多孔性材料で作られた涙点プラグを包含する、眼球を治療するための治療用インプラントのさまざまな実施形態を示す図である。
【図２６Ｃ】２種の治療薬を有する医薬品を含浸させることができる多孔性材料で作られた涙点プラグを包含する、眼球を治療するための治療用インプラントのさまざまな実施形態を示す図である。
【図２７】眼球に用いる、第１および第２の治療薬を含む治療用インプラントを示す図である。
【図２８】円筒形状薬物コアに組合せ可能なさまざまなコア要素を示す図である。
【図２９Ａ】図２８のコア要素を使用した円筒形状薬物コアのさまざまな実施形態を示す図である。
【図２９Ｂ】図２８のコア要素を使用した円筒形状薬物コアのさまざまな実施形態を示す図である。
【図２９Ｃ】図２８のコア要素を使用した円筒形状薬物コアのさまざまな実施形態を示す図である。
【図２９Ｄ】図２８のコア要素を使用した円筒形状薬物コアのさまざまな実施形態を示す図である。
【図３０Ａ】さまざまな形状のコア要素から組み立てられる円筒形状薬物コアの他の実施形態を示す図である。
【図３０Ｂ】さまざまな形状のコア要素から組み立てられる円筒形状薬物コアの他の実施形態を示す図である。
【図３１】本発明の一実施形態による、眼球の治療のための、第１の治療薬を含む第１の薬物コアおよび第２の治療薬を含む第２の薬物コアを有し、第１および第２の薬物コアが積み重なった構造である持続放出用インプラントの断面図である。
【図３２】本発明の一実施形態による、涙点プラグを有する眼球を治療するための治療用インプラントおよび第１の治療薬を含む第１の薬物コアおよび第２の治療薬を有する第２の薬物コアを有し、第１および第２の薬物コアが積み重なった構造である持続放出用インプラントの一実施形態を示す図である。
【図３３】体調を治療するための治療用インプラントであり、このインプラントが第１の治療薬および第２の治療薬を有する一実施形態を示す図である。
【図３４】本発明の一実施形態によるインプラントの使用に適した、眼球の解剖学的組織構造を示す図である。
【図３５】本発明の一実施形態によるインプラントの使用に適した、眼球の解剖学的組織構造を示す図である。
【図３６】折れ曲がった構造を有するインプラントの一実施形態を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０３４１】
［定義］
別段の記載がない限り、この文書に提示する単語および句は、当業者にとってのそれらの通常の意味を有する。そのような通常の意味は、当技術分野におけるそれらの使用を参照したり、一般的および科学的な辞書、例えば、Ｗｅｂｓｔｅｒ’ｓ  Ｔｈｉｒｄ  Ｎｅｗ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，Ｍｅｒｒｉａｍ−Ｗｅｂｓｔｅｒ  Ｉｎｃ，Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌｄ，ＭＡ，１９９３、Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅｒｉｔａｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ｌａｎｇｕａｇｅ，Ｈｏｕｇｈｔｏｎ  Ｍｉｆｆｌｉｎ，Ｂｏｓｔｏｎ  ＭＡ，１９８１、およびＨａｗｌｅｙ’ｓ  Ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，１４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｅｕｒｏｐｅ，２００２を参照したりすることによって得ることができる。
【０３４２】
特定の用語の以下の説明は、包括的ではなく、むしろ例示的であることを意図している。これらの用語には、当技術分野における使用によって生じるそれらの通常の意味があり、さらに、以下の説明も含まれる。
【０３４３】
本明細書で使用する場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、特定する値の１０パーセントの変動を指し；例えば、約５０パーセントには、４５〜５５パーセントの変動が伴う。
【０３４４】
本明細書で使用する場合、用語「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」は、項目のうちの任意の１つ、項目の任意の組合せ、またはこの用語が関係する項目のすべてを指す。
【０３４５】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、そうでないことが文脈から明確に示されない限り、複数についての言及も包含する。
【０３４６】
本明細書で使用する場合、「対象」または「患者」は、ヒト、非ヒト霊長類、ラット、マウス、イヌ、ネコ、ウマ、ウシおよびブタ等の哺乳動物を包含する。
【０３４７】
「治療薬剤」は、患者の不全状態を治療するために有効であり、医学的に必要とされる薬用化合物またはその混合物である。
【０３４８】
本明細書における意味の範囲内での「治療する」または「治療」は、障害もしくは疾患に伴う症状の軽減、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の阻害、または疾患もしくは障害の予防もしくは予防法を指す。同様に、本明細書で使用する場合、治療薬剤の文脈における「有効量」、または治療薬剤の「治療有効量」は、障害もしくは状態に伴う症状を全部もしくは一部軽減する、またはそれらの症状のさらなる進行もしくは悪化を停止させるもしくは緩慢にする、または障害もしくは状態を予防するもしくはそれらについての予防法を提供する薬剤の量を指す。特に、「有効量」は、所望の治療結果を達成するために必要である投与量および期間において有効である量を指す。また、治療有効量は、本発明の化合物の何らかの毒性効果または有害効果を、治療に有益な効果が上回る量でもある。用語「有効量」を、分散剤の有効量等の機能材料の文脈において使用する場合に、使用する機能材料の量が、所望の結果を達成するために有効であることを意味する。
【０３４９】
本明細書で使用する場合、用語「インプラント」は、患者の身体の一部の内部にまたはそれに隣接して挿入されるように適合されている物理的な装置を指すが、必ずしも外科的な設置によるとは限らない。例えば、涙点プラグ等のインプラントを、患者の眼の涙点を通して小管内に挿入する場合に、眼瞼下で眼球と接触して保たれるように適合されている装置を設置する場合と同様、外科的介入の関与を必要としない。材料を動作する場所に配置した場合に、それらが身体組織または体液と実際に接触するようになる範囲では、インプラントは生体適合性材料で形成される。本明細書で定義するように、インプラントは、「薬物挿入体」を受容するように適合されている、すなわち、特定の状態を治療するために特定の患者に投与すべき治療薬剤を含有する構造であり、かつ治療薬剤を標的の組織または臓器に一定期間にわたり放出するように適合されている。薬剤の治療分量を一定期間にわたり放出することは、当技術分野ではよく知られているように、「持続放出」または「制御放出」と呼ばれる。
【０３５０】
用語「眼および周囲組織」とは、眼球のみならず、周囲の結膜、涙管、小管（涙液を副鼻腔に排出する管）、眼瞼および関連の身体構造もまた意味する。
【０３５１】
本明細書で使用する場合、用語「ポリマー」は、当技術分野ではよく知られているように、１つまたは複数の反復単位を含有する有機巨大分子を指す。「コポリマー」は、少なくとも２つの型の反復単位が含まれるポリマーを指す。コポリマーは、ブロックコポリマーであってよく、この中には、１つの型の複数の反復単位を含有するセグメントであって、第２の型の複数の反復単位を含有するセグメントに結合したセグメントがある。「ポリマー」または「ポリマー材料」は、シリコーン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエステル、多糖、ポリイミド等であってもよく、または任意のそれらのコポリマーであってもよい。ポリマー材料が、身体組織または体液と接触することになるはずである場合に、ポリマー材料は生体適合性である。
【０３５２】
「マトリックス」は、中に治療薬剤が分散する有機ポリマーを含む材料であり、これらの材料の組合せを「コア」と呼び、これは、薬剤を一定期間にわたり放出する薬剤のリザーバとして働く。
【０３５３】
用語「前駆体」は、本発明の文脈において使用する場合、および任意の特定の項目に適用する場合、続いて操作して、最終の品目、装置、項目または化合物等を形成する中間または前駆または前の品目、装置、項目または化合物を意味する。例えば、「前駆体シース」は、細長いチューブであって、マトリックスを用いて充填し、次いで、切断すると、挿入体のシースを形成するチューブである。本明細書で使用するこの言葉の別の例では、「マトリックス前駆体」を「硬化」させて、マトリックスを形成する。マトリックス前駆体自体がポリマーであってよく、例えば、架橋させることによって硬化させることができる。または、マトリックス前駆体は、溶媒中に溶解させたポリマーであってもよく、硬化には、溶媒を除去して、ポリマー性のマトリックス材料を得ることが含まれる。または、マトリックス前駆体は、モノマーであってもよく、硬化には、モノマーの重合が関与することができ、また、溶媒の除去、および重合によって形成したポリマーの架橋が関与する場合もある。さらなる例では、前駆体薬物コアは、適切な長さに切断して、薬物コアを形成することができる、治療薬剤を含有する硬化させたマトリックスである。前駆体薬物コアの典型的な適用例が、充填済み前駆体シースである。充填済み前駆体シースは、適切な長さに切断することができる、前駆体薬物コアを含有する前駆体シース本体であり、それによって、本発明の薬物挿入体が生成される。
【０３５４】
本明細書で使用する場合、用語「薬剤」、「治療薬剤」または「薬物」は、患者の不全状態を治療するために適切であり、医学的に必要とされる薬用材料、化合物またはそれらの混合物を指す。薬剤は、材料の融点に依存して、室温付近または体温付近において、固体の物理形態であっても、または液体の物理形態であってもよい。本明細書において、治療薬剤の例を提供する。眼の不全状態の治療については、本発明の挿入体に含ませることができる薬剤の型またはクラスの特異的な例として、緑内障医薬品、ムスカリン性薬剤、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素阻害剤またはプロスタグランジンもしくはプロスタグランジン類似体；抗炎症剤；抗感染剤；乾燥眼医薬品；あるいはそれらの任意の組合せが挙げられる。より具体的には、緑内障医薬品の例は、プロスタグランジンまたはプロスタグランジン類似体である。ムスカリン性薬剤の例は、ピロカルピンである。β遮断薬の例は、ベタキソロールである。α作動薬の例は、ブリモニジンである。炭酸脱水酵素阻害剤の例は、ドルゾラミドまたはブリンゾラミドである。抗炎症剤の例として、ステロイド、軟ステロイド、またはイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。鎮痛剤の例として、サリチル酸およびアセトアミノフェンが挙げられる。抗生物質（抗細菌剤）は、ベータ−ラクタム系抗生物質、エリスロマイシン等の大環状抗生物質、フルオロキノロン等であってよい。抗ウイルス化合物は、逆転写酵素阻害剤またはウイルスプロテアーゼ阻害剤であってよい。抗真菌剤は、トリアゾール系抗真菌化合物であってよい。乾燥眼医薬品は、シクロスポリン、オロパタジン、粘滑薬またはヒアルロン酸ナトリウムであってよい。
【０３５５】
種々の実施形態では、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量が、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似するように、治療薬剤をマトリックス中に含有させる。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。さらに、薬剤が、一様、均一な分散系として存在する実施形態を含めた特定の実施形態、および薬剤が、マトリックス全体にわたり固体または液体の内包物として存在する実施形態では、薬物コアの容積部中の治療薬剤の濃度は、薬物コアの任意の他の等しい容積部と同一であってよい。
【０３５６】
いくつかの実施形態では、薬剤およびマトリックスの化学的正体、ならびにマトリックス中の薬剤の濃度が、溶解を達成するようなものである場合に、薬剤はマトリックス中に溶解し得る。例えば、当技術分野では知られているように、特定の親油性ステロイド誘導体は、シリコーン中に顕著な濃度で溶解し得る。この場合、化合物が溶媒中に溶解し得るのと同様に、薬剤は、ポリマー中に「溶解」する、またはマトリックス全体にわたり一様、均一に分散するもしくはポリマー中に「分子レベルで分散」すると表現し、マトリックスのポリマー材料中において薬剤の「固体溶液」が形成される。
【０３５７】
他の実施形態では、薬剤は、マトリックス中に完全には溶解しないが、ポリマーのマトリックス内部において、薬剤のドメインまたは「内包物」として存在する。内包物は、室温付近またはヒトの体温付近では、液体であってもまたは固体であってもよい。マトリックス前駆体を硬化させて、マトリックスを形成した後には、内包物が、今では固体となった、またはほぼ固体のマトリックス中に偏って分布し、したがって、内包物相互の、液滴の付着等による再結合が少なくともある程度までは阻止される。この形態を、マトリックス中での薬剤の「不均一」分布と呼ぶ。薬剤の内包物が存在する場合に、また、薬剤が特定の割合でマトリックス中に溶解する場合もあると考えられている。しかし、溶解は、本発明の動作および機能に必ずしも必要であるとは限らない。さらに、以下に示す「濃度」および「類似」という用語の定義に関連して論じるように、薬剤のマトリックスとの不均一分布は、巨視的レベルで操ることができる。
【０３５８】
本明細書で使用する場合、治療薬剤の「濃度」という用語は、マトリックス−薬剤のコアの巨視的な部分の内部における薬剤の濃度を指し、この濃度は、コアの試料間においてある程度の再現性を示すように制御される。コアの巨視的な部分中の薬剤の濃度は、コアの任意の他の等しい巨視的な部分と比べて、変動してよいが、変動は限度以内に限られる。この用語は、薬剤の不連続かつ／または不規則なドメインまたは内包物が、濃縮された形態で存在する場合がある分子レベルにおける濃度には関係せず、しかしむしろ、少なくとも約０．１ｍｍ３超、例えば、一辺が約１００μｍのコアの立方体試料、または約１ｍｍ２の横断面面積を有するコアの０．１ｍｍ厚さの薄片であるコア容積中の薬剤のバルク濃度を指す。
【０３５９】
治療薬剤の「類似」濃度という場合、用語「類似」は、定義された限界内で、薬剤の濃度等の、例えばμｇ／ｍｍ３の単位で示す分量が、測定値間において特定の程度内に限って変動することを意味する。変動の程度を制御または調節して、コア材料をある程度一様となし、したがって、コアが組織にもたらすことができる薬剤の用量が、試料間において特定の限度内であるという点で、複数のコアまたは挿入体は医学的に適切となる。例えば、コア材料の２つの等しい容積間、または充填済み前駆体シースから調製した２つの挿入体間においては、「類似」濃度は、約３０％以下だけ異なってもよく、または約２０％以下だけ異なってもよく、または約１０％以下だけ異なってもよく、または約５％以下だけ異なってもよい。また、用語「類似」は、本明細書において定義する固体溶液および一様、均一な分散系も包含する。これらは、治療薬剤の濃度が、コアの異なる部分中または複数のコア間において同一である状況に関係する。これは、より一般的なカテゴリーの「類似」のサブカテゴリーである。
【０３６０】
内包物は、本明細書に定義するように、種々のサイズであってよく、複数の内包物の種々のサイズ分布が可能である。内包物直径が約１００μｍ以下であると言及する場合、本発明の薬物挿入体内部において観察される最も大きな内包物が、約１００μｍ以下の最大寸法を有することを意味する。内包物の特定のサイズ分布について述べる場合、すべての内包物のうちの圧倒的な割合が、言及した寸法を示すことを意味する。内包物集団内における内包物の平均サイズまたは「平均直径」について言及する場合、すべての内包物の最大寸法の数値平均を意味する。内包物集団内における内包物直径の分布の「標準偏差」について言及する場合、内包物直径の分布が正規分布またはほぼ正規分布であり、標準偏差は、当技術分野ではよく知られているように、値の広がりの尺度であることを意味する。平均直径のわりに小さな標準偏差は、内包物直径の狭い分布を意味し、これは、本発明の種々の実施形態の特色である。
【０３６１】
種々の実施形態では、内包物は、約２０μｍ未満の平均直径を有し得、内包物直径の標準偏差は、約８μｍ未満である。または、内包物は、約１５μｍ未満の平均直径を有し得、内包物直径の標準偏差は、約６μｍ未満である。または、内包物は、約１０μｍ未満の平均直径を有し得、内包物直径の標準偏差は、約４μｍ未満である。内包物のサイズ分布が比較的一様であること、および挿入体内部のコア単位容積当たりの分散する薬剤の量が比較的一様であることは、本発明による種々の実施形態の特色である。
【０３６２】
内包物直径のサイズ分布は、単分散であり得、狭い単分散であってよい。「単分散」とは、本明細書においては、複数の内包物の直径のサイズ分布が、分布が正規分布でない場合であっても、平均内包物直径の周りの比較的狭い範囲に集まることを意味する。例えば、分布は、平均直径より大きい、内包物のサイズのかなり急な上限を有し得、次第に減少する平均直径未満の内包物の分布を示してよい。それにもかかわらず、サイズ分布は、狭い範囲に集まるかまたは単分散であり得る。
【０３６３】
「ポリウレタン」は、ウレタンすなわちカルバメート結合−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−［式中、Ｎ原子およびＯ原子は有機基に結合している］を通して共有結合している反復単位を含有する多様なポリマーまたはコポリマーを指す。有機基は、脂肪族、芳香族または混合型であってよく；他の官能基を含有する場合がある。分子鎖の端部の基以外の各基は、２つ（またはそれ以上）のウレタン基を介して他の基に結合している。ポリウレタンポリマーは、反復単位をつなぐウレタン型の基のみを含有する。ポリウレタンコポリマー、例として、ポリウレタン−シリコーンコポリマーまたはポリウレタン−カーボネートコポリマーは、反復単位をつなぐウレタン基、および他の型の基、すなわち、それぞれシリコーン型の基およびカーボネート型の基を含有する。
【０３６４】
ポリウレタン−シリコーンコポリマーは、当技術分野ではよく知られているように、ポリウレタン鎖のセグメントおよびシリコーン鎖のセグメントを含有する。ポリウレタン−カーボネートコポリマーは、ウレタンのセグメントおよびカーボネート（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−）のセグメントを含有する。ポリウレタン−カーボネートコポリマーの例が、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ  ＴＰＵ（登録商標）（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ）である。
【０３６５】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロゲル」は、ポリマー構造内部に１００ｗｔ％超、例えば、最大５００〜２０００ｗｔ％までの水を吸収しており、その結果、物理的なサイズが大幅に膨潤しているポリマー材料を指す。ヒドロゲルは、物理的な整合性を有し、引張強度を示し、実質的に流動性がない。「ヒドロゲル形成ポリマー」は、水と接触した際にヒドロゲルを形成することができるポリマー材料である。例として、ＴＧ−５００およびＴＧ−２０００が挙げられる。
【０３６６】
「ＴＧ−５００」および「ＴＧ−２０００」は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ
Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、マサチューセッツ州のＴｈｅｒｍｅｄｉｃｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ事業部が製造するポリウレタン系ヒドロゲル形成ポリマーである。これらは、製造元の記載によると、ヒドロゲルを形成することができる、脂肪族、ポリエーテル系熱可塑性ポリウレタンである。そのようなヒドロゲル形成ポリマーは、１００ｗｔ％超、例えば、最大５００〜２０００ｗｔ％までの水を吸収することができ、その結果、物理的な寸法が膨潤する。
【０３６７】
「親水性ポリマー」は、水によって湿潤させることができる、すなわち、撥水性表面を有さないポリマーである。親水性ポリマーは、多少の水、例えば、約０〜１００ｗｔ％の水を吸収することができるが、ヒドロゲル形成ポリマーが膨潤するようには、容積が大きく膨潤することはない。
【０３６８】
「シクロスポリン」は、患者の免疫系の活性、したがって、臓器拒絶のリスクを低下させるために、同種間臓器移植後に広く使用されている免疫抑制剤である。これは、皮膚、心臓、腎臓、肺、膵臓、骨髄および小腸の移植において研究されている。最初にノルウェーの土壌から単離された試料であるシクロスポリンＡは、この薬物の主要な形態であり、真菌Ｔｏｌｙｐｏｃｌａｄｉｕｍ  ｉｎｆｌａｔｕｍ  Ｇａｍｓが産生する１１個のアミノ酸からなる環状の非リボゾーム性ペプチド（ウンデカペプチド）である。シクロスポリンの構造は、
【０３６９】
【化１】
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である。
【０３７０】
「オロパタジン」は、その構造を以下に示すが、塩酸塩の形態で投与することができるＮＳＡＩＤである。
【０３７１】
【化２】
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【０３７２】
「プロドラッグ」は、哺乳動物に投与した場合に、例えば、シクロスポリンもしくはオロパタジン等の治療薬剤、またはこれらの物質のいずれかの生物学的に活性な誘導体を放出する物質である。プロドラッグは、哺乳動物の循環系の内因性酵素、例として、エステラーゼまたはホスファターゼによって切断可能である結合を含有する化学的な誘導体であってよい。例えば、シクロスポリンのアミドのＮＨを、エステル基で置換して、ＲＯＣ（Ｏ）Ｎ−シクロスポリン構造のカルバメートを得ることができる。内因性エステラーゼは、このエステル結合を切断して、Ｎ−カルボキシアミドをもたらすことができ、これは自発的に脱炭酸することができ、シクロスポリンが生じる。内因性エステラーゼによって切断されて、オロパタジンをもたらすことができるオロパタジンのエステルは、オロパタジンのプロドラッグの例である。プロドラッグの形成によって、シクロスポリンまたはオロパタジンの極性（疎水性／親水性）を改変することができる。
【０３７３】
「誘導体」は、治療薬剤と化学的に関係があり、治療薬剤の生物学的活性のうちの少なくともいくつかを保持する物質であるが、これは、所望の有益な結果をもたらすために、哺乳動物体内で薬剤そのものに代謝される必要はない。
【０３７４】
「定義された放出プロファイル」という場合の「放出プロファイル」は、本発明のプラグから眼内への治療薬剤の放出の時間の関数としての速度を指し、これは、特定の治療薬剤のために、特定のポリウレタンのポリマーまたはコポリマーを選択することによって、定義または決定することができる。したがって、放出プロファイルは、プラグが薬剤を放出する間の期間にわたり、薬剤の眼内および周囲組織中の両方における濃度に影響を与える。
【０３７５】
［詳細な説明］
本発明は、体組織、体液、体腔または体管の中に配置されるように適合されているインプラント本体中で使用するための、薬物挿入体、および治療薬剤を含有する薬物コアの種々の実施形態を対象とする。このインプラント本体は、患者の眼内にまたは眼に隣接して配置されるように適合させることができる。このインプラントは、薬剤を身体に、例えば、眼内もしくは周囲組織内またはその両方に、一定期間にわたり放出して、治療薬剤の使用が医学的に必要とされる患者の不全状態を治療する。本発明はまた、薬物挿入体を製造する方法の種々の実施形態、および薬物挿入体を含有するインプラントを使用して患者を治療する方法も対象とする。
【０３７６】
種々の実施形態では、本発明は、シース内、ひいてはインプラント内に配置されるように適合されている薬物コアを提供する。インプラントは、眼または周囲組織またはその両方に治療薬剤を持続的に放出するように、患者の眼内にまたは眼に隣接して配置されるように適合されている。
【０３７７】
薬物コアは、治療薬剤と、ポリマーを含み、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量が薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似しているマトリックスとを含む。
【０３７８】
この挿入体は、薬物コアと、薬物コアを部分的に覆うシース本体とを備える。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％未満だけ異なる。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％未満だけ異なる。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％未満だけ異なる。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％未満だけ異なる。
【０３７９】
シース本体は、薬物コアの一部分を覆って配置されることで、インプラントが患者体内に挿入された場合に、前記一部分からの薬剤の放出を阻止し、かつ、該薬剤を眼または周囲組織またはその両方に放出するように適合された、薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定する。
【０３８０】
種々の実施形態では、本発明は、複数の上記薬物挿入体を提供し、複数の挿入体がそれぞれ、その内部に個々に分散した類似量の薬剤を含む。例えば、その中に個々に分散されている類似量の薬剤は、それらの間で約３０％以下異なっていてもよい。例えば、その中に個々に分散されている類似量の薬剤は、それらの間で約２０％以下異なっていてもよい。例えば、その中に個々に分散されている類似量の薬剤は、それらの間で約１０％以下異なっていてもよい。例えば、その中に個々に分散されている類似量の薬剤は、それらの間で約５％以下異なっていてもよい。
【０３８１】
コアの暴露表面は、インプラントが患者体内に挿入された場合に、治療分量の薬剤を体組織または体液の中、例えば涙液中に、少なくとも数日の期間にわたり涙液中に放出するように適合されている。薬剤に不浸透性のシースは、非標的組織が薬剤に暴露されるのを少なくとも部分的に遮断するように機能する。例えば、眼の涙小管中へ挿入されるインプラント内に薬物挿入体が配置される際、シースは、涙小管または副鼻腔の内部などの非標的組織への放出を遮断しながら、治療標的（例えば眼）への薬剤の放出を阻害するように作用する。
【０３８２】
一実施形態では、薬物コアは、軸を有する実質的に円筒形の形態であり、薬物コアの暴露表面が円筒形の形態の一端部上に配置され、シース本体によって覆われている薬物コアの表面が円筒形の形態の表面の残部を構成するものであってもよい。
【０３８３】
本発明の複数の薬物挿入体では、各薬物挿入体により放出される薬剤の治療分量は、１つの挿入体と別の挿入体との間で類似している。例えば、本発明の複数の薬物挿入体の間では、複数の挿入体のそれぞれにより放出される薬剤の治療分量は、それらの間で約３０％以下だけ、またはそれらの間で約２０％以下だけ、またはそれらの間で約１０％以下だけ、またはそれらの間で約５％以下だけ異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、本発明の複数の薬物挿入体の間では、複数の挿入体のそれぞれにより放出される薬剤の治療分量は同じであってもよい。
【０３８４】
薬物コアまたは薬物挿入体は、その中に多様な相対含有量の治療薬剤を有することができる。例えば、薬物コアは、約０．１ｗｔ％〜約５０ｗｔ％の薬剤を含むことができる。ポリマーを含むマトリックス内にこの薬剤を分散させて、シース内に配置できる複合材料を形成する。例えば、マトリックスは、非生分解性のシリコーンまたはポリウレタンまたはその組合せから形成できる。シースは、実質的に薬物不浸透性の物質から形成されて、暴露表面を経由する以外の薬剤の放出を遮断する。シースは、ポリイミド、ＰＭＭＡまたはＰＥＴのうち少なくとも１つを含む、ポリマー、またはステンレス鋼もしくはチタンを含む金属など、任意の適当な生体適合性材料から形成でき、ポリマーは、押し出されるかまたは成型される。
【０３８５】
本発明の挿入体またはコア中で使用するための治療薬剤としては、抗緑内障医薬品（例えば、アドレナリン作動薬、アドレナリン拮抗薬（β遮断薬）、炭酸脱水酵素阻害薬（ＣＡＩ、全身性および局所性）、副交感神経様作用薬、ラタノプロストなどのプロスタグランジン、および降圧脂質、およびそれらの組合せ）、抗微生物剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬など）、シクロスポリンまたはオロパチジン（ｏｌｏｐａｔｉｄｉｎｅ）などのコルチコステロイドまたは他の抗炎症薬（例えば、ＮＳＡＩＤまたは他の鎮痛薬および疼痛管理化合物）、鬱血除去薬（例えば血管収縮薬）、アレルギー応答を防止または軽減する薬剤（例えば、抗ヒスタミン薬、サイトカイン阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、ＩｇＥ阻害薬、シクロスポリンなどの免疫調節薬）、肥満細胞安定化剤、毛様体筋麻痺薬、散瞳薬などを挙げることができる。
【０３８６】
薬剤の例としては以下がさらに挙げられるが、これらに限定されない：トロンビン阻害薬；抗血栓剤；血栓溶解剤；線維素溶解剤；血管攣縮阻害薬；血管拡張薬；降圧剤；抗生物質（テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリトロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウムなど）、抗真菌薬（アンホテリシンＢおよびミコナゾールなど）および抗ウイルス薬（イドクスウリジントリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロンなど）などの抗微生物剤；表面糖タンパク質受容体阻害薬；抗血小板剤；抗有糸分裂薬；微小管阻害薬；抗分泌剤；活性阻害薬；リモデリング阻害薬；アンチセンスヌクレオチド；代謝拮抗薬；抗増殖薬（抗血管新生剤など）；抗癌化学療法薬；抗炎症薬（シクロスポリン、オロパチジン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、２１−リン酸デキサメタゾン、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、２１−リン酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン（ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈａｌｏｎｅ）、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドなど）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカムインドメタシン、イブプロフェン、ナキソプレン（ｎａｘｏｐｒｅｎ）、ピロキシカムおよびナブメトンなど）。本発明の涙点プラグと共に使用するように企図されたそのような抗炎症ステロイドの例としては以下が挙げられる：トリアムシノロンアセトニドおよびコルチコステロイド（例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルメトロンおよびそれらの誘導体が挙げられる）；抗アレルギー薬（ナトリウムクロモグリケート、アンタゾリン、メタピリリン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｉｎｅ）、クロルフェニラミン、セトリジン（ｃｅｔｒｉｚｉｎｅ）、ピリラミン、プロフェンピリダミンなど）；抗増殖剤（１，３−シスレチノイン酸、５−フルオロウラシル、タキソール、ラパマイシン、マイトマイシンＣおよびシスプラチンなど）；鬱血除去薬（フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｚｏｌｉｎｅ）など）；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ薬（ピロカルピン、サリチル酸塩、カルバコール、塩化アセチルコリン、フィゾスチグミン、エゼリン、フルオロリン酸ジイソプロピル、ホスホリンヨード、臭化デメカリウムなど）；抗新生物薬（カルムスチン、シスプラチン、フルオロウラシルなど）；免疫薬（ワクチンおよび免疫刺激薬など）；ホルモン剤（エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン作用薬、プロゲステロン、インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ペプチドおよびバソプレシン視床下部放出因子など）；免疫抑制剤、成長ホルモン拮抗薬、成長因子（上皮細胞成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子β、ソマトトラピン（ｓｏｍａｔｏｔｒａｐｉｎ）、フィブロネクチンなど）；血管新生阻害薬（アンギオスタチン、酢酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、抗ＶＥＧＦ抗体など）；ドパミン作動薬；放射線治療薬剤；ペプチド；タンパク質；酵素；細胞外マトリックス；成分；ＡＣＥ阻害薬；フリーラジカル捕捉剤；キレート剤；抗酸化薬；抗ポリメラーゼ；光線力学的療法剤；遺伝子療法剤；ならびに、プロスタグランジン、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体など他の治療薬剤（チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アテノロールなどのβ遮断薬、および、ビマトプロスト、トラボプロスト、ラタノプロストなどのプロスタグランジン類似体を包含する抗緑内障薬など）；アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ダイアモックスなどの炭酸脱水酵素阻害薬；ならびに、ルベゾール（ｌｕｂｅｚｏｌｅ）、ニモジピンおよび関連化合物などの神経保護薬；ならびに、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミンなどの副交感神経様作用薬など。
【０３８７】
本発明のインプラントと共に使用できる追加的な薬剤としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：米国連邦食品医薬品化粧品法の５０５条の下に、または、公衆衛生法の下に認可されている薬物であり、そのいくつかは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）ウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｃｃｅｓｓｄａｔａ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｓｃｒｉｐｔｓ／ｃｄｅｒ／ｄｒｕｇｓａｔｆｄａ／ｉｎｄｅｘで見つけることができる。本発明の涙点プラグは、オレンジブック（書籍版または電子版いずれの形態でもよい）中に掲載されている薬物と共に使用してもよく、そのような薬物は、ＦＤＡオレンジブックのウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｏｂ／））で見つけることができ、同ウェブサイトには、本特許書類の出願日と同日、それより早い日またはそれより遅い日が掲載され、または記録してある。例えば、このような薬物としては、中でも、ドルゾラミド、オロパタジン、トラボプロスト、ビマトプロスト、シクロスポリン、ブリモニジン、モキシフロキサシン、トブラマイシン、ブリンゾラミド、マレイン酸アシクロビルチモロール、ケトロラックトロメタミン、酢酸プレドニゾロン、ヒアルロン酸ナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、スプロフェナク（ｓｕｐｒｏｆｅｎａｃ）、ビノキサン（ｂｉｎｏｘａｎ）、パタノール、デキサメタゾン／トブラマイシン複合薬、モキシフロキサシンまたはアシクロビルを挙げることができる。
【０３８８】
種々の実施形態では、薬剤は、シクロスポリンまたはそのプロドラッグもしくは誘導体、あるいはオロパチジンまたはそのプロドラッグもしくは誘導体、および場合により前記の治療薬剤から選択される第２の薬剤であってもよい。
【０３８９】
種々の実施形態では、薬剤は、ラタノプロスト、ビマトプロストまたはトラボプロストなどのプロスタグランジン類似体であってもよく、薬物挿入体中の薬剤の量は約１０〜５０μｇであってもよい。
【０３９０】
種々の実施形態では、治療薬剤は、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量が薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似するように、マトリックス中に含有される。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と、約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。加えて、薬剤が一様で均一な分散系として存在するような実施形態など特定の実施形態、および、薬剤がマトリックス全体にわたり固体または液体の内包物の形態で存在する実施形態では、薬物コアの容積部中の治療薬剤の濃度は、薬物コアの任意の他の等しい容積部と同じであってもよい。
【０３９１】
種々の実施形態では、ポリマー中で十分に可溶性であることから薬剤の内包物または高濃度の分域が存在しない薬剤は、薬物コア内のマトリックス中に、すなわち、インプラント同様に使用するための有効濃度で溶解できる。このことは、固体ポリマーが溶媒の役割を果たし、液体溶媒が存在しない固体溶液、すなわち分子レベルでの一様で均一な分散系として当技術分野で公知である。例えば、薬剤がシクロスポリンを含みマトリックスがポリウレタンを含むとき、固体溶液は、挿入体中のシクロスポリンの有用濃度で形成される。この可溶性（溶解度）は、少なくとも部分的には、ポリウレタンポリマーのアミド様のウレタン結合を有するシクロスポリン分子（環状ペプチドである）中で見られる豊富なアミド結合の相互作用に起因すると考えられる。
【０３９２】
種々の実施形態では、薬剤はマトリックス中での可溶性が不十分で、固体溶液を形成する。このような実施形態では、薬剤は、少なくとも部分的には複数の固体または液体の内包物としてマトリックス全体にわたり分布でき、この内包物は、約２０℃の温度では、薬剤が約２０℃で液体である場合は直径約１００μｍ以下の薬剤の小滴を含み、または、薬剤が約２０℃で固体である場合に、直径約１００μｍ以下の薬剤の粒子を含み、この薬剤の内包物は、各薬物コア全体にわたり分散されている。
【０３９３】
前述のように、内包物のサイズおよびサイズ分布は、薬物コアから患者への薬剤の放出速度に影響を及ぼすことがある。例えば、より小さく、より一様な内包物は、より好ましい表面積対容積比により、より有効により高速で薬剤をバルクマトリックスに注入するように機能できる。したがって、本発明の方法は、内包物の平均直径または内包物直径の分布を制御または調節する。例えば、内包物の平均直径は約２０μｍ未満であってもよい。この平均直径の内包物は、内包物の直径の標準偏差が約８μｍ未満であってもよい。例えば、内包物の平均直径は約１５μｍ未満であってもよい。この平均直径の内包物は、内包物の直径の標準偏差が約６μｍ未満であってもよい。または、内包物の平均直径は約１０μｍ未満であってもよい。この平均直径の内包物は、内包物の直径の標準偏差が約４μｍ未満であってもよい。種々の実施形態では、内包物の直径の分布は、単分散分布であってもよい。種々の実施形態では、内包物は、約０．１μｍ〜約５０μｍの範囲内の断面サイズを主に備える。狭い（または単分散の）内包物直径分布は、薬物コアまたはこのコアを含有する薬物挿入体の治療面の観点から好ましいと考えられる。
【０３９４】
本発明の種々の実施形態は、薬剤が、約２０℃で液体の物理的状態をしている内包物をマトリックス中で形成する、薬物コアまたは薬物コアを含有する挿入体も提供する。例えば、内包物は実質的にすべて、マトリックス内の直径約３０μｍ未満の薬剤の小滴であってもよい。また、この小滴は、平均直径が約１０μｍ未満であってもよく、または内包物の直径の標準偏差が約４μｍ未満であってもよい。約２０℃で液体の物理的状態をしている薬剤の例は、ラタノプロストである。
【０３９５】
本発明の種々の実施形態は、薬剤が、約２０℃で固体の物理的状態をしている内包物をマトリックス中で形成する、薬物コアまたは薬物コアを含有する挿入体も提供する。例えば、内包物は実質的にすべて、マトリックス内の直径約３０μｍ未満の薬剤の粒子であってもよい。例えば、マトリックス内の粒子の平均直径は、約５〜５０μｍであってもよい。約２０℃で固体の物理的状態をしている薬剤の例としては、ビマトプロスト、オロパタジンまたはシクロスポリンが挙げられる。
【０３９６】
種々の実施形態では、薬物挿入体または薬物コアは、２つ以上の治療薬剤を含むことができ、または複数の薬物コアを含むことができる。そのような複数の薬物コアは、一緒になって薬物コア全体を形成する複数の薬物サブコアと呼ぶこともできる。これに関する場合、第１および第２の薬物コアは、透明性を目的とした第１および第２の薬物サブコアと呼ぶこともできる。例えば、本発明の薬物挿入体は、シース本体内に配置された２つの薬物コアを含むことができ、第１の薬物コアは第１の薬剤および第１のマトリックスを含み、第２の薬物コアは第２の薬剤および第２のマトリックスを含み、第１の薬剤と第２の薬剤とは異なり、第１のマトリックスと第２のマトリックスとは同じであるまたは相互に異なるのいずれかであり、インプラント本体はシース本体内に配置された第１および第２のコアを受容するように適合されている開口部を含み、薬物コアは、シース内部に、インプラント本体の開口部内部に配置されるように適合されている。第１のマトリックスおよび第２のマトリックスは、組成、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、マトリックス材料、処方、放出速度改変試薬または安定性のうちの少なくとも１つに関して相互に異なっていてもよい。薬物挿入体がインプラント本体内部に配置されており、インプラント本体が患者の眼の中または眼に隣接して配置された場合に、第１の薬物コアは涙液に直接暴露される表面を有し、第２の薬物コアは涙液に直接暴露される表面を有さないように、第１の薬物コアおよび第２の薬物コアが、シース本体内部に配置できる。または、第１の薬物コアおよび第２の薬物コアは、シース本体内部に並んで配置できる。または、第１の薬物コアおよび第２の薬物コアはそれぞれ、円筒形の形状であり、シース本体の内部に配置されていてもよく、薬物挿入体がインプラント本体内部に配置された場合に、第１の薬物コアはインプラント本体中の開口部の近位端部付近に位置し、第２の薬物コアは開口部の遠位端部付近に位置する。または、第１の薬物コアおよび第２の薬物コアはそれぞれ、円筒形の形状であってもよく、ただし、第１の薬物コアは第１の中心穴を有し、この薬物コアは、シース本体内部に、薬物挿入体を受容するように適合されているインプラント本体の開口部内部において同心円状に位置し、第２の薬物コアは、第１の薬物コアの第１の中心穴内部にはまるように構成されている。または、第１および第２の薬物コアはインプラント本体の開口部内部において同心円状に位置してもよく、第１の薬物コアは第１の内表面を暴露する第１の中心穴を有し、第２の薬物コアは第２の内部表面を暴露する第２の中央穴を有し、第２の薬物コアは第１の薬物コアの第１の中央穴内部にはまるように構成されており、開口部はインプラント本体の近位端部から遠位端部まで伸びており、それによって、インプラント本体が患者体内に挿入された場合に、涙液が開口部を通過し、第１および第２の中心穴の第１および第２の内部表面に接触し、第１および第２の治療薬剤を患者の小管内に放出することが可能となるように適合されている。
【０３９７】
種々の実施形態では、第１の治療薬剤は、第１の薬剤が第１の期間を通して治療レベルで放出される放出プロファイルを有することができ、第２の治療薬剤は、第２の薬剤が第２の期間を通して治療レベルで放出される第２の放出プロファイルを有することができる。例えば、第１の期間および第２の期間は、１週間から５年の間であってもよい。第１の放出プロファイルおよび第２の放出プロファイルは、実質的に同一であっても異なっていてもよい。
【０３９８】
種々の実施形態では、第１の薬剤は、第１の作用および副作用を患者にもたらすことがあり、第２の薬剤は、第１の薬剤の副作用を緩和しまたは打ち消す第２の作用をもたらしてもよい。
【０３９９】
種々の実施形態では、第１の薬物コア中および第２の薬物コア中の任意の内包物の平均直径は個々に約２０μｍ未満であり、直径の標準偏差は約８μｍ未満であってもよい。
【０４００】
種々の実施形態では、インプラント本体は、インプラント本体が眼の中または眼に隣接して配置された場合、涙液にインプラント本体を通過させることで、第１および第２の治療薬剤を患者の涙小管中の涙液中に放出させるように適合されるように、インプラント本体の近位端部から遠位端部まで伸びる中心孔を備えることができる。
【０４０１】
種々の実施形態では、薬物挿入体または薬物コアは、第１のマトリックス、第２のマトリックスまたはその両方の内部に医薬品含浸多孔性材料をさらに含むことができ、このとき、医薬品含浸多孔性材料は、薬物コアを含有するインプラントが涙点内または涙小管内に配置された場合、涙液に、医薬品含浸多孔性材料から第１の薬剤、第２の薬剤または両方を治療レベルで持続した期間にわたり放出させるように適合されており、医薬品含浸多孔性材料は、涙液と接触すると第１の直径から第２の直径に膨潤することができるゲル材料である。第２の直径は、第１の直径より約５０％大きくてもよい。医薬品含浸多孔性材料に適した材料の例は、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）親水性ポリマーである。
【０４０２】
種々の実施形態では、薬物挿入体または薬物コアは、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーを含むことができる。例えば、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーは、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ポリウレタンヒドロゲル形成材料、親水性ポリウレタンまたはそれらの組合せであってもよい。種々の実施形態では、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーは、水性媒体と接触すると膨潤するように適合されているヒドロゲルを含むことができ、シース本体はそれに応答して膨張するために十分な弾性を示すように適合されている。例えば、膨潤は、インプラント本体を患者の管内（涙点の管内部など）に保持するように適合させることができる。
【０４０３】
種々の実施形態では、マトリックスがポリウレタンを含むとき、治療薬剤は、シクロスポリンもしくはオロパタジン、シクロスポリンもしくはオロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、またはその任意の組合せを含む。例えば、シクロスポリンもしくはオロパタジン、またはシクロスポリンのプロドラッグもしくは誘導体、またはオロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、またはそれらの組合せは、ポリウレタンのポリマーもしくはコポリマーに対する重量比で約１ｗｔ％から約７０ｗｔ％存在できる。コア中のシクロスポリンの濃度は、暴露表面の近位の薬物コアの部分、暴露表面の遠位の部分、および近位の部分と遠位にある部分との間に配置された部分において類似していてもよい。例えば、近位の部分の長さは、薬物コアの長さの少なくとも約１０分の１であってもよい。
【０４０４】
種々の実施形態では、本発明は、薬物挿入体またはインプラントの中へ配置するための、治療薬剤と、ポリマーを含むマトリックスとを含む薬物コアを提供する。薬物挿入体またはインプラントは、眼または周囲組織またはその両方へ治療薬剤を持続的に放出するために、患者の眼の内または眼に隣接して配置されるように適合されている。治療薬剤は、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量が薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似するようにマトリックス中に含有される。例えば、治療薬剤は、固体溶液中などマトリックス全体にわたり一様もしくは均一のいずれかの状態で分散されてもよく、または治療薬剤は、マトリックス内部に固体または液体の内包物を少なくとも部分的に形成する。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と同じであってもよい。
【０４０５】
患者の眼の中または眼に隣接して配置するためのインプラントのための本発明の薬物挿入体の種々の実施形態では、インプラントは、一般に涙点プラグと呼ばれる、涙小管中に挿入可能な涙小管インプラント、すなわち、眼の涙点経由で挿入して眼の涙小管内に留まるように適合されている、薬物挿入体が涙液と接触し、それにより眼または周囲組織またはその両方と接触するように治療薬剤を放出できるインプラントであってもよい。
【０４０６】
種々の実施形態では、薬剤と、ポリマー材料を含むマトリックスとを含む挿入体のコアは、シース本体によって取り囲まれる。シース本体は薬剤に実質的に不浸透性であることから、薬剤は、涙液と接触するコアの暴露表面経由でのみ涙液に放出される。コア内に含有される薬剤は、治療分量または濃度の薬剤を、ある期間（数日から数カ月の範囲であってもよい）にわたり放出するためのリザーバとして機能する。例えば、緑内障の治療では、薬物挿入体は、ラタノプロストなどのプロスタグランジン類似体を含有してもよい。
【０４０７】
薬物コアは、より大きな構造体であるインプラント内に配置されるように適合されており、さらにインプラントは、体組織、体腔または体管内に配置されるように適合されている。種々の実施形態では、インプラントは、眼の涙小管内、すなわち、眼の表面から涙を排出する（１つまたは複数の）管内に設置するように適合された涙点プラグであってもよい。
【０４０８】
例えば、薬物コアの種々の実施形態は、眼の不全状態に罹患している患者を、涙液中への拡散などによりインプラント内のコアから眼の表面上へ１つまたは複数の薬物を放出することにより治療するために、眼の近くに設置するように適合されているインプラント（涙点プラグなど）中で使用できる。眼の涙小管内で使用するための薬物送達能力を有する涙点プラグに具体的に言及してはいるが、このインプラントの種々の実施形態は、薬物の持続放出、および、例えば、強膜、結膜、眼瞼の円蓋、小柱網、毛様体、角膜、脈絡膜、脈絡膜上腔、強膜、硝子体液、房水および網膜など眼の近くおよび／または眼の内の他の構造体の治療に有用である場合がある。さらに、コアを有する本発明のインプラントは、眼または隣接する構造体以外の組織、体腔または管の中への治療薬剤の放出にも使用できる。種々の実施形態では、薬物コアは、耳および／または耳管、鼻腔および／または副鼻腔、尿道、皮膚、胃腸管（大腸管、小腸管などを含む）の中へ、ならびに、膝、指および椎間関節などの関節の中または近くでの治療薬剤の持続放出に使用できる。
【０４０９】
種々の実施形態では、治療薬剤とマトリックスとの複合物を含む薬物コアは、薬剤に実質的に不浸透性のシース内に部分的に含有されているか、またはそれにより取り囲まれている。シースは、薬物とマトリックス材料とを含むコアであり、それを通して治療薬剤を放出できるように暴露表面を有するコアの表面の一部（ただしすべてではない）を覆うことができる。薬物コアおよびそのシースは共に、体腔内、体組織内、体管内または体液内など患者の体内への埋込みにそれ自体が適合されているインプラント構造内に含まれるように適合されている。例えば、インプラントは、眼球および周囲組織と接触するように眼の涙点経由で薬剤を放出できるように眼の涙小管の内部に配置されるように適合されている涙点プラグなど、眼の中または周囲に配置されるように適合されている眼用インプラントであってもよい。
【０４１０】
シースは、治療薬剤に実質的に不浸透性の任意の適当な生体適合性材料から成っていてもよい。例えば、シースは、ポリイミド、ポリメタクリル酸メチルなどの不浸透性のポリマー材料、またはＰＥＴなどのポリエステル、またはステンレス鋼もしくはチタンなどの生体適合性金属、または酸化ケイ素から形成されるものなど無機ガラスであってもよい。薬剤は、ポリマーを含むマトリックス経由で少なくともいくらか拡散可能な任意の治療物質であってもよく、それにより、薬剤を体組織または体液の中へ放出できる。マトリックスはポリマー材料を含むことができ、例えば、マトリックスは、シリコーン、ポリウレタンまたは任意の非生分解性ポリマーを含むことができ、このとき、薬剤は、マトリックス経由で拡散できるだけ十分な可溶性を少なくとも有する。マトリックスは、他の材料を含むことができ、そのような材料としては、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリエステル、ポリビニルアルコールまたは酢酸ポリビニル、エチレン−酢酸ビニルコポリマーなど他の種類のポリマー、セルロースまたはキチンなどの多糖類を非限定的に含み、ただし、この材料は生体適合性である。したがって、マトリックス用の材料の選択は、標的組織中の薬剤の治療レベルをある期間にわたって維持できようにするためにマトリックス中の薬剤の十分な溶解度が達成できるように、少なくとも部分的には、意図した特定の用途向けに選択された薬剤に基づいて行うことができる。
【０４１１】
界面活性剤、分散剤、充填剤、他のポリマーおよびオリゴマーなどの放出速度調節物質など他の物質を、コア中にマトリックスと共に含ませることができる。
【０４１２】
実質的に不浸透性のシースは、シース経由で薬剤が拡散することを防止する。したがって、薬剤は、周囲の体液、組織などの中へ、シースにより覆われていないコアの当該部分を主に経由して拡散する。周囲の体液、組織などの中への薬剤の拡散速度は、マトリックスを経由した薬剤の拡散速度により少なくとも部分的に支配される。薬剤の分子は、周囲と接触する複合物の暴露表面に一旦到達すると、周囲の液体または組織の中に拡散できる。特定の実施形態では、最初に、標的に隣接して組織構造体中へ、例えば、標的眼組織の近くに位置する患者の涙点中へ治療薬剤を放出でき、治療薬剤はそこから作用部位に拡散できる。
【０４１３】
種々の実施形態では、薬剤は、ポリマーマトリックス材料中で可溶性または実質的に不溶性であってもよい。ポリマーマトリックス材料中で使用される濃度で薬剤が可溶性である実施形態では、薬物コアは、ポリマーマトリックス材料内で薬剤が分子レベルで分散する均一な複合物を含む。例えば、二酢酸エチノジオールなど高度に親油性の薬剤はシリコーンポリマー中において相当な濃度で溶解できることから、コアは分子レベルでのマトリックス中での薬剤の均一な分散系であってもよい。例えば、環状のペプチド類似体であるシクロスポリンは、アミド結合に似た連結を有するポリマーであるポリウレタン中で相当な濃度で溶解できる。マトリックス中に薬剤の均一な分散系が存在するとき、コアの暴露表面から体液または体組織の中への薬剤の放出速度は、マトリックス経由での薬剤の拡散または輸送の速度により制御できる。ポリマーマトリックス材料中で薬剤が可溶性である実施形態では、体組織または体液中への薬剤の放出速度は、コアのマトリックス中で溶解する薬剤の濃度により少なくとも部分的に決定できる。種々の実施形態では、マトリックス中で溶解される治療薬剤の濃度は、飽和濃度であってもよい。そのような放出動態は、ゼロ次の、一次の、またはゼロ次と一次との間の非整数次であってもよい。
【０４１４】
薬剤が、使用される濃度でマトリックス中において部分的にのみ可溶性または難溶性または不溶性である実施形態では、コアは、原薬がポリマーマトリックス材料全体にわたり固体または液体の内包物として分散されている不均一な組成物を含む。わずかではあってもいくらか溶解性が存在する場合は、ある量の薬物がマトリックス中で溶解されよう。種々の実施形態では、内包物は、サイズが約０．１μｍ〜約１００μｍにわたってもよい。マトリックス中に薬剤の内包物が存在するときは、薬剤は、マトリックス中で少なくともわずかに可溶性で内包物から薬物コアの暴露表面へ薬剤が少なくともいくらか拡散することが可能になることがあるので、薬剤は体液または組織の中へさらに拡散でき、例えば、薬剤は、涙液中へ拡散できる。薬剤がマトリックス中で不溶性であるとき、薬剤は、マトリックス内で分離相として分域または内包物を形成することになり、この分域または内包物が協同することで、マトリックス表面へ薬剤を輸送するための微小経路ができることがある。種々の実施形態では、薬剤は、体液が透過できるマトリックス中の経路または細孔を経由して輸送できる。種々の実施形態では、薬剤は、マトリックス中に存在する細孔または経路を経由して輸送できる。
【０４１５】
薬剤は、ある濃度で、コア中に存在し、マトリックス中に分散する。この濃度は、マトリックス−薬剤コアの肉眼で見える部分内の薬剤の濃度であり、コアの試料間で類似であるように制御される。コアの肉眼で見える部分における薬剤の類似濃度は、コアの任意の他の等しい肉眼で見える部分中のものと比較して異なっていてもよいが、ただし限度内である。この用語は、濃縮された形態での薬剤の分域または内包物が存在してもよい分子レベルでの濃度に関するものではなく、むしろ、コアの容積中の薬剤のバルク濃度を指し、その容積は、少なくとも約０．１ｍｍ３、例えば、一辺が約１００μｍのコアの立方体試料、または断面積が約１ｍｍ２のコアの０．１ｍｍ厚の切片を超える。この濃度は、約３０％以下または約２０％以下または約１０％以下または約５％以下の範囲内で変化してもよい。
【０４１６】
種々の実施形態では、内包物の平均直径は、約２０μｍ未満または約１５μｍ未満または約１０μｍ未満であってもよい。内包物の直径の分布は、単分散、すなわち、平均直径周辺に比較的密集していてもよい。内包物直径の分布が正規分布またはほぼ正規分布であり、単分散度が標準偏差を単位として表現できる場合、内包物の直径の標準偏差は、約８μｍ未満または約６μｍ未満または約４μｍ未満であってもよい。
【０４１７】
本発明を限定することを意図するものではないが、涙液中への眼用薬物の放出など、マトリックスから患者への薬剤の放出の速度を制御する因子は、複雑で、多くの変数に依存すると考えられる。例えば、薬物およびマトリックス材料は、共に、マトリックス中の薬剤の飽和濃度を規定することがある。いくつかの薬物−マトリックスの組合せについては、高濃度の薬物がマトリックス中で溶解できる。他のものについては、飽和濃度はより低い。さらに他のものについては、可溶性が一切なく、別々の分域相により放出速度が操られることが多い。可能性のある別の因子は、内包物からマトリックスの表面への物質移動速度である。可能性のあるまた別の因子は、マトリックスから涙液などの体液中への薬剤の拡散速度である。
【０４１８】
治療分量の治療薬剤の放出速度は、薬物コアのマトリックス中の治療薬剤の濃度により少なくとも部分的に決定できる。治療薬剤は、内包物からマトリックス中へ十分溶解する能力があるものであってもよく、存在する場合は、マトリックス中で溶解される治療薬剤の濃度を維持することにより、持続した期間にわたり放出速度が治療域内にあるようにする。この結果、薬剤の実質的なリザーバが内包物中に存在することから、望ましいゼロ次の薬剤放出速度を得ることができ、一方、マトリックス中の薬剤の限られた可溶性は、涙液または他の媒体の中で放出できるコアの暴露表面に薬剤を運ぶうえで速度を決定する。薬剤がマトリックス材料中で不溶性であり内包物を形成する実施形態では、薬剤は内包物からマトリックス材料中の別々の分域を通り体組織または体液に暴露される点へ拡散するため、体組織または体液の中への薬剤の放出速度は、薬剤の濃度により少なくとも部分的に決定できる。
【０４１９】
種々の実施形態では、マトリックスは、使用のために埋め込んだ際に、持続する期間にわたり薬物コアから治療分量で治療薬剤を放出するのに十分な分量で、放出速度を変化させる材料を含んでいる。この放出速度調節材料としては、不活性な充填剤材料、塩、界面活性剤、分散剤、第２のポリマー、オリゴマーまたはそれらの組合せを挙げることができる。例えば、コアは、１つまたは複数の薬物およびポリマーマトリックス材料に加えて、界面活性剤または分散剤材料、または充填剤、オリゴマー、別のポリマーなどを含むことができる。例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、アルギン酸ナトリウム、低分子量のシリコーンまたはポリウレタンなどのポリマーが挙げられる。非ポリマー性の添加剤としては、エチレングリコールまたはグリセロールなどの親水性溶媒を挙げることができる。
【０４２０】
種々の実施形態では、コアは、約５％〜約５０％の薬物を含む。薬物と、マトリックス用に選択されたポリマーからの薬物の放出速度とに応じて、治療分量の薬物が涙液などの体液中に放出される期間は濃度により制御できる。
【０４２１】
前述のように、種々の実施形態では、コアは２つ以上の薬物を含むことができる。特定の実施形態では、両方の薬物は、マトリックス材料中で実質的に可溶性である。他の実施形態では、第１の薬物は、マトリックス材料中で実質的に可溶性であり、第２の薬物は、マトリックス材料内で内包物を形成する。いくつかの実施形態では、インプラントは、マトリックス内で混合される２つの治療薬剤を有する単一の薬物コアを含む。他の実施形態では、インプラントは、それぞれが単一の治療薬剤を有する２つの薬物コアを含む。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、第２の薬物は、第１の治療薬剤の副作用を回避するための中和性の薬剤であってもよい。一例では、第１の薬物は、毛様体筋麻痺薬、すなわち、眼の遠近調節（焦点調節）を遮断するもの、例えばアトロピンまたはスコポラミンであってもよく、第２の治療薬剤は、緑内障を誘発する毛様体筋麻痺薬の公知の副作用を低減するため、または、アトロピンもしくはスコポラミンの公知の散瞳薬作用を中和する瞳孔収縮をもたらすために選択される、抗緑内障薬または縮瞳薬のうち少なくとも１つであってもよい。抗緑内障薬は、交感神経様作用薬、副交感神経様作用薬、β遮断剤、炭酸脱水酵素阻害薬またはプロスタグランジン類似体のうち少なくとも１つを含んでもよい。別の例では、第１の治療薬剤はステロイドであってもよく、第２の治療薬剤は抗生物質であってもよく、このとき、ステロイドは免疫応答を損なうが、抗生物質は感染症を防御する。別の例では、第１の治療薬剤はピロカルピンであってもよく、第２の治療薬剤は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。鎮痛薬は、治療に良好なコンプリメント（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔ）であってもよい。
【０４２３】
特定の実施形態では、コア挿入体は、２つの薬物が中に含有されている単一の薬物−マトリックス複合物を含む。他の実施形態では、コア挿入体は、シース内で相互に隣接して配置された２つの別々の薬物−マトリックス複合物（「サブコア」または第１および第２のコア）を含む。２つの別々の複合物は、同心性の空間配置で、扇形の配置で、または他の方式で配置できるが、ただし、患者の体組織内、体腔内または体管内に配置されると、両方の複合物の暴露表面は、体組織または体液に暴露される。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、治療薬剤は、治療薬剤放出の速度次数に相当するプロファイルで放出でき、その次数は、約０〜約１の範囲内であってもよい。特定の実施形態では、この範囲は、約０〜約１．５、例えば約０〜約１．２５である。治療薬剤は、治療薬剤放出の速度次数に相当するプロファイルで放出してもよく、その次数は、構造体が挿入された少なくとも約１カ月後については約０〜約１．５の範囲内であり、例えばその次数は、構造体が挿入された少なくとも約３カ月後の範囲内であってもよい。
【０４２５】
種々の実施形態では、本発明は、複数の薬物挿入体が充填済み前駆体シースからその分割によって製造されるように適合されている充填済み前駆体シースであり、各薬物挿入体は個々のインプラント内に配置されるように適合されており、インプラントが、眼または周囲組織またはその両方へ治療薬剤を持続的に放出するように患者の眼の内または眼に隣接して配置されるように適合されている充填済み前駆体シースを提供する。充填済み前駆体シースは、前駆体シース本体、ならびに、その内に含有され、治療薬剤と、ポリマーおよび治療薬剤を含むマトリックスとを含む前駆体薬物コアを含む。前駆体薬物コア中では、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似する。前駆体シース本体は、薬剤に実質的に不浸透性である。そこから分割された複数の挿入体のそれぞれは、涙液と接触した際に薬剤を眼または周囲組織またはその両方に放出するように適合されている。充填済み前駆体シースから分割された複数の挿入体のそれぞれの個々のシース本体は、複数の挿入体のそれぞれの個々の薬物コアの部分を覆って配置されて、挿入体がインプラント中に配置されインプラントが患者体内に挿入されたときに、前記一部からの薬剤の放出を阻害し、眼または周囲組織またはその両方に薬剤を放出するように適合されている、薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定する。例えば、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、前駆体薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、前駆体薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。
【０４２６】
種々の実施形態では、充填済み前駆体シースは、充填済み前駆体シースの分割により、前述の薬物挿入体のいずれかをもたらすように適合させることができる。種々の実施形態では、前駆体シースは、刃で、またはレーザーなどで切断することにより分割できる。
【０４２７】
種々の実施形態では、本発明は、ある期間にわたり眼または周囲組織またはその両方に治療薬剤を放出するために、患者の眼の中または眼に隣接して配置するためのインプラント本体を提供する。インプラント本体は、挿入体がインプラント内に配置された場合に、およびインプラントが眼の中または眼に隣接して配置された場合に挿入体の暴露表面が涙液に暴露されることになるように、薬物挿入体を受容するように適合されている経路をその中に備える。薬物挿入体は、治療薬剤とポリマーを含むマトリックスとを含む薬物コアを中に含有する、薬剤に実質的に不浸透性のシース本体であって、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量が薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量に類似するシース本体を備える。インプラント本体は、生体適合性材料を含み、ある期間にわたり、眼の内または眼に隣接して保持されるように適合されている。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約３０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約２０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約１０％以下だけ異なっていてもよい。例えば、薬物コアの容積部中の治療薬剤の量は、薬物コアの任意の他の等しい容積部中の治療薬剤の量と約５％以下だけ異なっていてもよい。
【０４２８】
種々の実施形態では、インプラント内に含有された薬物コアの暴露表面は、患者の眼の中または眼に隣接して配置された場合に、治療分量を、強膜、角膜または硝子体のうち少なくとも１つの中に放出する能力を有する。例えば、インプラントは、涙液中への薬剤の放出のための、患者の涙点内に配置されるように適合されている涙点プラグであってもよい。
【０４２９】
前述の本発明の方法の種々の実施形態では、混合物は、中でマトリックス前駆体および薬剤が可溶性である溶媒をさらに含むことができ、硬化は、シース本体または前駆体シース本体の中へそれぞれ注入するのに次いで溶媒を少なくとも部分的に除去することを含んでもよい。硬化は、加熱、真空処理またはその両方を含んでもよい。溶媒は、炭化水素、エステル、ハロカーボン、アルコール、アミドまたはそれらの組合せであってもよい。例えば、薬剤がシクロスポリンであるとき、溶媒はハロカーボンであってもよい。
【０４３０】
種々の実施形態では、混合物の硬化は、相対湿度でのある温度にある期間にわたり混合物を加熱することを含んでもよい。例えば、この温度は約２０℃〜約１００℃の範囲を含んでもよく、相対湿度は約４０％〜約１００％の範囲を含んでもよく、この期間は約１分〜約４８時間の範囲を含んでもよい。より具体的には、温度は少なくとも約４０℃であってもよく、相対湿度は少なくとも約８０％であってもよく、またはその両方であってもよい。種々の実施形態では、硬化は、マトリックス、マトリックス前駆体またはその両方の重合または架橋またはその両方のステップを含んでもよい。例えば、重合または架橋またはその両方は、触媒の存在下で実施できる。例えば、触媒は、白金＋水素化ビニルの触媒系、またはスズ＋アルコキシの触媒系などのスズ化合物または白金化合物であってもよい。
【０４３１】
種々の実施形態では、混合物は、超音波処理を含む方法により調製できる。マトリックス前駆体と薬剤とを混合して、完全に分散したエマルジョン様の複合物を得ることができ、このとき薬剤は、マトリックス前駆体中で不溶性またはわずかに可溶性である場合に、小さな粒子または小滴の形態で分散する。
【０４３２】
種々の実施形態では、混合物をシース中に注入するステップは、少なくとも約４０ｐｓｉの圧力下で実施できる。混合物は、シース本体または前駆体シース本体が個々に約０．５ｃｍ／秒以下の速度で充填されるように注入できる。
【０４３３】
薬剤とマトリックス前駆体もしくはマトリックスとを含む混合物の注入もしくは押出しは、室温（２０℃）もしくは室温超で実施でき、または、２０℃未満の周囲温度より低い温度で実施できる。例えば、周囲温度より低い温度が約−５０℃〜約２０℃の温度を含むか、または、周囲温度より低い温度が約−２０℃〜約０℃の温度を含む注入が実施できる。
【０４３４】
追って論じるように、図１５および１６は、両方とも、内包物直径の一様性に関する、また、充填済み前駆体シースの長さ全体にわたる治療薬剤の分布の一様性に関する周囲温度未満での押出しの優位性をグラフで明らかにするものである。図１５は、多様な温度で押出しが実施された場合の薬物コアの低温での切片部分の電子顕微鏡写真を示す。図からわかるように、内包されているラタノプロスト小滴の平均直径は、０℃または−２５℃で押出しが実施されるときのほうが、２５℃または４０℃で押出しが実施されるときより小さい。
【０４３５】
実施例１２および１３に記載の並行実験では、内包物の平均直径および直径サイズ分布を、室温で、また、ラタノプロスト−シリコーン混合物の場合は−５℃で実施した押出しについて定量した：
低温押出し（−５℃）：０．００６±０．００２ｍｍ（内包物ｎ＝４０）、
室温（２２℃）：０．０１９±０．０１９ｍｍ（内包物ｎ＝４０）、
低温押出し法により、周囲温度で押出しを実施したときと比較して、平均直径がより小さくサイズがより一様な内包物が作製されたことが示される。
【０４３６】
図１６は、実施例１２および１３において論じるように、ラタノプロスト−シリコーン混合物を充填した１０ｃｍの前駆体シース中のラタノプロストの含有量をグラフで示すものである。図からわかるように、−２５℃および０℃（四角）での低温押出しは、予想外にも、硬化後のシリコーンマトリックス中に、１０ｃｍの前駆体シースの長さ全体に沿って治療薬剤ラタノプロストをより一様に分布させ、次いでこの前駆体シースを１ｍｍの切片に分割し、各切片（薬物挿入体）のラタノプロスト含有量を定量した。室温（丸）および４０℃（三角）で実施した押出しは、変動性が顕著に高かった。結果は、この方法により製造された複数の薬物挿入体間では治療薬剤の一様な含有量を維持することが望ましいことから、医学上有用な装置の製造に関して顕著である。
【０４３７】
種々の実施形態では、各薬物挿入体は、その一端部で密封でき、それにより、第２の端部は、挿入体がインプラント内に配置され患者の体内に挿入されたときに薬剤を放出するための暴露表面をもたらす。各薬物挿入体は、熱溶接またはキャップを用いて挟むことにより、紫外線硬化性接着剤、シアノアクリレート、エポキシを使用して、その一端部で密封できる。紫外線硬化性接着剤を使用すると、硬化は紫外線を用いた照射により実施される。
【０４３８】
種々の実施形態では、本発明の方法は、その一端部を密封した後で、各薬物挿入体を、中で挿入体を受容するように適合されている個々のインプラント本体の経路中に挿入することをさらに含む。
【０４３９】
種々の実施形態では、薬物コアが２つの薬物コアを含み、第１の薬物コアは第１の薬剤と第１のマトリックスとを含み、第２の薬物コアは第２の薬剤と第２のマトリックスとを含み、第１の薬剤と第２の薬剤とは異なり、第１のマトリックスと第２のマトリックスとは同じであるまたは相互に異なるのいずれかであり、インプラント本体は、第１および第２の薬物コアを含む薬物挿入体を受容するように適合されている開口部を含むとき、この方法は、薬物コアを含む挿入体をインプラント本体の開口部内部に配置するのに先立ち薬物コアを挿入体内に配置することをさらに含むことができる。
【０４４０】
種々の実施形態では、治療薬剤が、シクロスポリンまたはオロパタジン、シクロスポリンまたはオロパタジンのプロドラッグまたは誘導体またはその任意の組合せを含む場合、マトリックスはポリウレタンを含み、シクロスポリンもしくはオロパタジン、またはシクロスポリンのプロドラッグもしくは誘導体、またはオロパタジンのプロドラッグもしくは誘導体、またはそれらの組合せの、ポリウレタンのポリマーもしくはコポリマーに対する重量比は約１ｗｔ％〜約７０ｗｔ％であり、この方法は、ポリウレタンのポリマーもしくはコポリマーと治療薬剤とを融解および混合することにより混合物を形成することを含んでもよい。治療薬剤は、混合物中で融解された形態をしていてもよく、または、混合物中で固形をしていてもよい。
【０４４１】
いくつかの実施形態では、マトリックスは、暴露表面が、持続した期間にわたり治療分量で治療薬剤を放出するように、治療薬剤と混合された不活性の充填剤材料を含む。
【０４４２】
いくつかの実施形態では、硬化後にマトリックスの暴露表面が、持続した期間にわたり治療分量で治療薬剤を放出するように、塩をマトリックス前駆体と混合する。
【０４４３】
いくつかの実施形態では、硬化後にマトリックスの暴露表面が、持続した期間にわたり治療分量で治療薬剤を放出するように、界面活性剤をマトリックス前駆体と混合する。
【０４４４】
いくつかの実施形態では、第２のポリマーまたはオリゴマーをマトリックス前駆体と混合し、マトリックスを形成するために硬化させた後では、第２のポリマーまたはオリゴマーの存在は、治療薬剤の放出速度が変化するように機能できる。
【０４４５】
本発明の種々の実施形態は、患者の涙点管中に挿入するための涙点プラグを提供し、このプラグは、遠位端部および近位端部を有する薬物コアであって、その少なくとも遠位端部は涙点を通した挿入に適した断面を有し、眼または周囲組織の中に送達可能な治療薬剤を含むポリウレタンのポリマーもしくはコポリマーを含む薬物コアと；薬物コアの少なくとも１つの暴露表面を画定するように、薬物コアの部分を覆って配置された実質的に不浸透性のシースであって、薬物コアの少なくとも１つの暴露表面は、プラグが患者の涙点管内で使用されるように埋め込まれた場合に患者の涙液または涙液膜の液体と接触して、治療レベルの治療薬剤を持続した期間にわたり放出するように近位端部の近くに位置している、シースとを備える。本発明のプラグは、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーから形成される、治療薬剤が中に含有されているコアを含む。コアのポリウレタンのポリマーもしくはコポリマーは、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ポリウレタンヒドロゲル形成材料、親水性ポリウレタンまたはそれらの組合せであってもよい。例えば、コアは、ポリウレタンヒドロゲル形成材料であるＴＧ−５００またはＴＧ−２０００という、ヒドロゲルを形成する能力のあるポリエーテルベースの熱可塑性の脂肪族ポリウレタンから形成できる。そのようなヒドロゲル形成ポリマーは、１００ｗｔ％超、例えば最大５００〜２０００ｗｔ％の水を吸収し、結果的に物理的寸法において膨潤することができる。あるいは、コアは、水性媒体と接触するとはるかに少ない、約２０〜１００％の程度まで膨潤するＰｕｒｓｉｌなどの親水性ポリウレタンから形成できる。他の例としては、ＨＰ−６０Ｄ２０、ＨＰ−６０Ｄ３５、ＨＰ−６０Ｄ６０またはＨＰ−９３Ａ１００などのＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃグレードを含めたＬｕｂｒｉｚｏｌ製品が挙げられる。
【０４４６】
種々の実施形態では、治療薬剤は、シクロスポリン、またはシクロスポリンのプロドラッグもしくは誘導体を含むことができる。シクロスポリンは、当技術分野で周知のように免疫調節薬であり、ドライアイおよび眼の炎症（アレルギー応答が原因で生じるものなど）の治療において使用できる。シクロスポリンまたはシクロスポリンのプロドラッグもしくは誘導体の、ポリウレタンのポリマーもしくはコポリマーに対する個々の重量比は、約１ｗｔ％から約７０ｗｔ％もの高さ、またはさらにはそれを超えるものであってもよい。シクロスポリン、またはそのプロドラッグもしくは誘導体の放出速度は、コア用の特定の種類のポリウレタンの選択により、および、治療薬剤の極性（疎水性／親水性）を調節することにより、制御できる。シクロスポリンは、どちらかといえば疎水性の化合物であるが、エステラーゼのような内因性酵素によりｉｎ  ｖｉｖｏで切断できる基など、親水性部分が含まれている官能基を組み込むことにより、親水性を高めることができる。
【０４４７】
種々の実施形態では、治療薬剤は、オロパチジン、またはオロパチジンのプロドラッグもしくは誘導体であってもよい。例えば、薬剤は、塩酸オロパチジン、別名パタノールであってもよい。アレルギー性結膜炎（眼のかゆみ）を治療するために使用すると、オロパタジンは、肥満細胞からのヒスタミンの放出を阻害する。オロパタジンは、ヒト結膜上皮細胞に対しヒスタミンが誘発する作用の阻害など、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏでの１型の即時型過敏反応を阻害する比較的選択的なヒスタミンＨ１拮抗薬である。
【０４４８】
プラグは、薬物コアの少なくとも１つの暴露表面への治療薬剤の放出区域または領域を限定するための実質的に不浸透性のシースをさらに含み、これを眼の涙点に隣接して速やかに配置することにより、治療薬剤は、涙液により容易に接触され、それにより眼の表面にわたり拡散できる。例えば、シクロスポリンは、涙液中に放出されて乾燥または炎症（アレルギー反応が原因で生じるものなど）についての眼の治療に役立つことができる。シースは、必要に応じ、プラグの遠位端部近くに位置する薬物コアの第２の暴露表面をもたらすように適合させて治療薬剤を涙点管中に放出することもできる。例えば、涙点管の感染症の治療のための抗生物質などの第２の治療薬剤を含ませることができる。
【０４４９】
コアが、水性媒体と接触した際に膨潤するように適合されているとき（コアが、親水性ポリウレタンまたはヒドロゲル形成ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーで構成されているときなど）、シースは、親水性ポリウレタンまたはヒドロゲル形成ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーの膨潤に応答し膨張できる十分な弾性または柔軟性を示すものであってもよい。膨潤は、涙点管内のプラグの保持に役立つように適合されている。
【０４５０】
コアは、下記に掲載するものなど、二次的な状態の治療のため、または、例えば、シクロスポリンまたはオロパチジンまたはその両方の投与が医学上適応される病態の治療に役立つなど第２の生物活性剤をさらに含有できる。
【０４５１】
涙小管インプラントは、眼の涙点管中に挿入するように適合されている任意の適当な形状であってもよい。例えば、インプラントは、プラグの任意のヒドロゲル形成コアの膨潤に先立つ管中への挿入時点では実質的に円筒状であってもよい。または、インプラントは、眼を浸す涙液中にコアから治療薬剤を放出できるように、円錐形状のものであってもよく、または「Ｌ」の形状に曲がったものであってもよく、または患者の眼の涙点管内に配置できる任意の他の形状を有していてもよい。したがって、インプラントのコアは、インプラントが涙点管内に配置されると薬剤が涙液中に拡散し、それにより眼の表面を浸すことができるように、涙点の開口部への接続手段を有する。種々の実施形態では、コアは、涙点管の内部に薬剤を放出するための、涙点管の内部への接続手段を有する。
【０４５２】
例えば、このインプラントは、本願と共に同時出願された特許出願中で開示されるように「ベントデザイン」と呼ばれる形状であってもよい。または、このインプラントは、本願と共に同時出願された特許出願中で開示されるように「Ｈデザイン」と呼ばれるデザインであってもよい。または、このインプラントは、本願と共に同時出願された特許出願中で開示されるような「スケルトン」デザインと呼ばれるものであってもよい。
【０４５３】
種々の実施形態では、本発明のインプラントの製造の方法であって、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーを融解および混合することと、治療薬剤を加えて、融解混合物を形成してから、この融解混合物をシース内で成型するか、または、この融解混合物を成型してコアを形成するかいずれかを行ってから、コアの周囲にシースを配置することとを含む方法が提供される。
【０４５４】
インプラントのコアを形成するために選択されるポリウレタンは、インプラントが融解押出しまたは成型の過程により製造できるように、熱可塑性であってもよい。例えば、コアのポリウレタンの融解物を調製でき、治療薬剤をその中に組み込むことができる。種々の実施形態では、薬剤は、適当なポリウレタンのポリマーもしくはコポリマーの融点周囲の温度で融解でき、薬剤は、溶融状態で自身を組み込むことができるが、ただし、融点は、ポリウレタンの分解温度またはそれを下回る温度であり、ポリウレタンの融点は、薬剤が顕著な熱分解を起こす温度を下回る。例えば、シクロスポリンは約１３５℃で融解するが、ＴＧ−５００は約１７０℃で融解し、ＴＧ−２０００は約１１５℃で融解する。したがって、融解混合物は、ＴＧ−２０００を用いて約１３５℃またはそれより高い温度で調製でき、このとき、シクロスポリンおよびポリウレタンのコア材料は両方とも融解された状態である。シクロスポリンが、用いられる過程において上昇した温度で維持される期間にわたって安定であるとき、ＴＧ−５００のようなより高度に融解する材料を使用できる。
【０４５５】
種々の実施形態では、薬剤は、溶融ポリウレタン中では融解しないが、微粒子形態など微細粉末の形態をしている固体として分散する。例えば、２００℃超で融解するオロパチジンは、ポリウレタンの融解物中で固形の形態で分散できる。次に、固体薬剤を含有するポリウレタン融解物を場合によりシース内で成型して、本発明のプラグを得る。
【０４５６】
したがって、融解混合工程は、本発明のインプラントを形成するための成型であってもよい。例えば、融解混合物は、より高度に融解するシース材料ですでに裏打ちされた型の中に成型でき、このシース材料は、シクロスポリンの拡散に実質的に浸透性でないポリウレタンであってもよい。このようにして、シース付きインプラントを調製できる。あるいは、コアを型の中に収めてから、コア材料が暴露したままにすべき領域を除いて、シース材料をインプラントの表面上にコーティングまたは成型できる。または、シース材料は、インプラント全体を覆うように成型してから、シクロスポリンが容易に涙液と接触し、それにより眼の中に拡散できる、近位端部近くの少なくとも１つの位置においてコア材料を暴露させるように、部分を除去する。
【０４５７】
種々の実施形態では、本発明のインプラントの製造の方法であって、ポリウレタンのポリマーもしくはコポリマーを溶解し溶媒中の治療薬剤中で混合して混合溶液を形成した後、シース内で混合溶液を成型してから溶媒を除去するか、または、混合溶液を成型してコアを形成してから溶媒を除去し、その後コア周囲にシースを配置するかいずれかを行うことを含む方法が提供される。
【０４５８】
インプラントのコアを形成するために選択されるポリウレタンは、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中で可溶性であってもよい。多くの治療薬剤（例えばシクロスポリン）は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなど多くの有機溶媒中でも可溶性である。このようにして、混合溶液を調製できる。次に、この溶液を使用して、溶媒を除去してインプラントのコアを成型できる。溶媒は、周囲条件下で実施できる蒸発か、または、加熱、気圧低下またはその両方を含むことができる蒸発により除去できる。溶媒の除去後、シースをコア周囲にコーティングまたは成型してから、コアの暴露区画を残すか、または、シースの部分を除去して暴露区画を得るか、いずれかを行うことができる。
【０４５９】
種々の実施形態では、本発明のインプラントの製造の方法は、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーを溶媒中で溶解してから、溶媒中で実質的に不溶性な固形の治療薬剤を加え、その後溶媒を除去してコアを成型することを含む。固形の薬剤は、好ましい表面積／重量比をもたらすように、微粒子形態などの微細粉末であってもよい。種々の実施形態では、インプラントは、ポリウレタンのポリマーまたはコポリマーの中の固形の薬剤の分散系を含む。
【０４６０】
コアを構成するポリウレタンのポリマーまたはコポリマーは、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ポリウレタンヒドロゲル形成材料、親水性ポリウレタンまたはそれらの組合せであってもよい。治療薬剤用に使用される特定のポリウレタンは、薬剤の放出プロファイルを長時間制御するように選択できる。
【０４６１】
本発明のインプラントは、眼または周囲組織の不全状態を治療するために使用できる。例えば、シクロスポリンまたはオロパチジンまたはその両方を組み込むインプラントは、ドライアイまたは眼の炎症を含む眼の不全状態を治療するために使用できる。治療薬剤は、眼の中だけでなく、涙点管の内部など周囲組織の中にもある期間にわたって放出できる。この期間は、約１週間〜約６カ月であってもよい。膨潤するポリウレタンを使用するときは、インプラントの膨潤は、その期間をかけて薬物が放出されるように適合されている全期間にわたり涙点管内のプラグを固定するために使用できる。
【０４６２】
種々の実施形態では、本発明は、本発明の方法により作製された薬物挿入体を提供する。
【０４６３】
種々の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者における不全状態を治療する方法であって、本発明の薬物挿入体、または本発明の薬物コア、または本発明の充填済み前駆体シースを分割することによって得た薬物コア、または本発明の薬物インプラント、または本発明の方法により調製される薬物挿入体を含むインプラントを配置することを含み、治療薬剤が、患者の眼内にまたは眼に隣接して不全状態を治療するように適合されており、その結果、薬物が体組織中または体液中に放出される方法を提供する。
【０４６４】
種々の実施形態では、本発明は、治療を必要とする患者の不全状態を治療するように適合されているインプラントの製造における、本発明の薬物挿入体、または本発明の薬物コア、または本発明の充填済み前駆体シースを分割することによって得た薬物コア、または本発明の薬物インプラント、または本発明の方法により調製される薬物挿入体の使用を提供する。
【０４６５】
種々の実施形態では、本発明は、緑内障の治療のためにラタノプロストを眼に持続的に放出させるための、涙点プラグ内に配置されるように適合されている薬物挿入体であって、コアと、該コアを部分的に覆うシース本体とを含み、該コアはラタノプロストおよびマトリックスを含み、マトリックスはシリコーンポリマーを含み、ラタノプロストはその小滴としてシリコーン内に分散されており、薬物コアの容積部中のラタノプロストの量が薬物コアの任意の他の等しい容積部中のラタノプロストの量に類似しており、シース本体がコアの一部を覆って配置されて、前記一部からのラタノプロストの放出を阻害し、コアの暴露表面はラタノプロストを眼に放出するように適合されているシース本体によって覆われていない薬物挿入体を提供する。
【０４６６】
種々の実施形態では、本発明は、ドライアイまたは炎症の治療のために眼にシクロスポリンを持続的に放出するための、涙点プラグ内に配置されるように適合されている薬物挿入体であって、コアと、該コアを部分的に覆うシース本体とを含み、該コアはシクロスポリンおよびマトリックスを含み、マトリックスがポリウレタンポリマーを含み、シクロスポリンがポリウレタン内で溶解されており、薬物コアの容積部中のシクロスポリンの量は薬物コアの任意の他の等しい容積部中のシクロスポリンの量に類似しており、シース本体はコアの一部を覆って配置されて、前記一部からのシクロスポリンの放出を阻害し、コアの暴露表面は眼へシクロスポリンを放出するように適合されているシース本体によって覆われていない薬物挿入体を提供する。
【０４６７】
［図の考察］
図１Ａは、本発明の一実施形態による、眼の視覚欠損を治療するための持続放出用インプラント１００の水平断面図を示すものである。インプラント１００は、薬物コア１１０を含む。薬物コア１１０は、治療薬剤を保持する埋込み可能な構造体である。薬物コア１１０は、治療薬剤の内包物１６０を含有するマトリックス１７０を含む。内包物１６０は、濃縮された形態の治療薬剤、例えば、結晶形態の治療薬剤を含むことが多いと思われ、治療薬剤は、薬物コア１１０のマトリックス１７０中へ長時間溶解できる。マトリックス１７０は、シリコーンマトリックスなどを含むことができ、マトリックス１７０内の治療薬剤の混合物は、非均一なものであってもよい。多くの実施形態では、非均一な混合物は、治療薬剤を浸み込ませたシリコーンマトリックス部分と、治療薬剤の内包物を含む内包物部分とを含むことから、非均一な混合物は多相の非均一な混合物を含む。いくつかの実施形態では、内包物１６０は、治療薬剤の油、例えばラタノプロスト油の小滴を含む。いくつかの実施形態では、内包物１６０は、治療薬剤の粒子、例えば、結晶形態をした固体のビマトプロスト粒子を含んでもよい。多くの実施形態では、マトリックス１７０は内包物１６０を封入し、内包物１６０は、約１μｍ〜約１００μｍの寸法を有する微小粒子を含んでもよい。封入された内包物は、微小粒子を封入する周囲の固体マトリックス（例えばシリコーン）中に溶解することから、治療薬剤がコアから放出される間、マトリックス１７０は治療薬剤で実質的に飽和されている。
【０４６８】
薬物コア１１０は、シース本体（シース体）１２０で取り囲まれる。シース本体１２０は、治療薬剤に実質的に不浸透性であってもよいことから、治療薬剤は、シース本体１２０で覆われていない薬物コア１１０の端部上の暴露（露出）表面から放出されることが多い。保持構造体１３０は、薬物コア１１０およびシース本体１２０に接続される。保持構造体１３０は、中空の組織構造体、例えば、上述のような涙小管の涙点中でインプラントを保持するように形作られる。
【０４６９】
密閉要素１４０は、保持構造体１３０の上および周囲に配置される。密閉要素１４０は、涙液の流れに不浸透性であり、中空の組織構造体を閉鎖し、より穏やかに組織と接する表面を供給することにより、保持構造体１３０から組織構造体の組織を保護するように機能してもよい。シース本体１２０は、保持構造体１３０に接続してシース本体１２０と薬物コア１１０とを保持するためのシース本体部分１５０を含む。シース本体部分１５０は、シース本体１２０および薬物コア１１０の動きを制限するための栓を備えることができる。多くの実施形態では、シース本体部分１５０は、膨らみのある先端部１５０Ｂで形成できる。膨らみのある先端部１５０Ｂは、涙小管中に導入すると非侵襲的に入り込む、丸みを帯びた凸状の外側部分を備えることができる。多くの実施形態では、シース本体部分１５０Ｂは、密閉要素１４０と一体になっていてもよい。
【０４７０】
図１Ｂは、図１Ａの持続放出用インプラントの側断面図を示すものである。薬物コア１１０は円筒状であり、円形断面を用いて示してある。シース本体１２０は、薬物コア１１０上に配置された環状部分を備える。保持構造体１３０は、いくつかの長軸方向の支柱１３１を備える。長軸方向の支柱１３１は、保持構造体の端部近くに一緒に接続される。長軸方向の支柱を示してあるが、外周の支柱を使用することもできる。密閉要素１４０は、保持構造体１３０の長軸方向の支柱１３１により支持され、それを覆って配置され、放射状に拡張可能な膜などを備えてもよい。
【０４７１】
図１Ｃは、本発明の一実施形態による、コイル保持構造体１３２を有する持続放出用インプラント１０２の斜視図を示すものである。保持構造体１３２は、コイルを備え、薬物コア１１２を保持する。管腔、例えば経路１１２Ｃは、薬物コア１１２を通って伸び、治療薬剤の経鼻および全身の施用のための、治療薬剤の送達のための管腔経由での涙液の流れを可能にしてもよい。経路１１２Ｃに加え、またはそれと併せ、保持構造体１３２およびコア１１２は、保持部材が、薬物コアから離れた場所の涙小管の組織を保持する間、涙液が薬物コアおよびシース本体の周囲を流れることを可能にするような大きさにできる。薬物コア１１２は、部分的に覆われていてもよい。シース本体は、薬物コア１１２の第１の端部を覆う第１の部品１２２Ａと、薬物コアの第２の端部を覆う第２の部品１２２Ｂとを備える。密閉要素は、保持構造体を覆って設置でき、および／または、保持構造体は、前述の要領で浸漬コーティングしてもよい。
【０４７２】
図１Ｄは、本発明の一実施形態による、支柱を備える保持構造体１３４を有する持続放出用インプラント１０４の斜視図を示すものである。保持構造体１３４は、長軸方向の支柱を備え、薬物コア１１４を保持する。薬物コア１１４は、薬物コア１１４の大部分にわたりシース本体１２４で覆われる。薬物コアは、暴露された端部経由で治療薬剤を放出し、シース本体１２４は、前述の要領で薬物コアの大部分を覆う環状のものである。密閉要素は、保持構造体を覆って設置でき、または、保持構造体は、前述の要領で浸漬コーティングできる。器具とかみ合うことができる突起（例えば、フック、ループ、縫合糸またはリング１２４Ｒ）は、保持構造体が涙小管中に埋め込まれた状態を保ちながらシース本体１２４から伸びて、シース本体および薬物コアの交換を容易にするように、薬物コアおよびシース本体を共に取り出すことができる。いくつかの実施形態では、フック、ループ、縫合糸またはリングを備える器具とかみ合うことができる突起は、保持構造体１３４から伸びて、突起、薬物コアおよびシース本体を有する保持構造体を取り出すことにより、持続放出用インプラントを取り出すことができる。
【０４７３】
図１Ｅは、本発明の一実施形態による、ケージ保持構造体１３６を有する持続放出用インプラント１０６の斜視図を示すものである。保持構造体１３６は、いくつかの連結した金属糸を備え、薬物コア１１６を保持する。薬物コア１１６は、薬物コア１１６の大部分にわたりシース本体１２６で覆われる。薬物コアは、暴露（露出）した端部経由で治療薬剤を放出し、シース本体１２６は、前述のように薬物コアの大部分を覆う環状のものである。密閉要素は、保持構造体を覆って設置でき、または、保持構造体は、前述の要領で浸漬コーティングできる。
【０４７４】
図１Ｆは、本発明の一実施形態による、コアおよびシースを備える持続放出用インプラントの斜視図を示すものである。薬物コア１１８は、薬物コア１１８の大部分にわたりシース本体１２８で覆われる。薬物コアは、暴露された端部経由で治療薬剤を放出し、シース本体１２８は、前述の要領で薬物コアの大部分を覆う環状のものである。治療薬剤放出の速度は、暴露した薬物コアの表面積と、薬物コア１１８内に含まれる材料とにより制御される。多くの実施形態では、治療薬剤の溶出速度は、薬物コアの暴露表面面積に強力および実質的に関連し、薬物コア中の内包物中に配置された薬物の濃度にはあまり依存しない。円形の暴露表面の場合は、溶出速度は、暴露表面の直径、例えば円筒状薬物コアの端部近くの暴露した薬物コア表面の直径に強く依存する。そのようなインプラントは、眼組織中、例えば、眼の結膜組織層９の下、および、図１Ｆに示すように強膜組織層８の上か、または強膜組織層内に部分的にのみのいずれかで、強膜組織を貫通しないように埋め込むことができる。薬物コア１１８は本明細書に記載のような保持構造体および密閉要素のいずれかと共に使用できることに注目すべきである。
【０４７５】
一実施形態では、薬物コアは、シース本体１２８を用いずに、強膜８と結膜９との間に埋め込まれる。シース本体を用いないこの実施形態では、薬物コアの物理的特徴は、例えば、本明細書に記載のような薬物コアマトリックス中の溶解された治療薬剤の濃度を低下させることにより、薬物コアの暴露表面の増加を補うように調節できる。
【０４７６】
図１Ｇは、本発明の一実施形態による、流れを制限する保持構造体１８６、コア１８２およびシース１８４を備える持続放出用インプラント１８０を模式的に示すものである。シース本体１８４は、薬物コア１８２を少なくとも部分的に覆うことができる。薬物コア１８２は、その中に治療薬剤の内包物を含有して、治療薬剤を持続的に放出してもよい。薬物コア１８２は、暴露した凸面の表面積１８２Ａを含むことができる。暴露した凸面の表面積１８２Ａは、治療薬剤を放出するための表面積が増加していてもよい。密閉要素１８８は、保持構造体１８６を覆って配置して、涙小管を通した涙液の流れを遮断できる。多くの実施形態では、保持構造体１８６は、密閉構造体１８８内に位置して、保持構造体と一体化した密閉要素となることができる。流れを制限する保持構造体１８６および密閉要素１８８は、涙小管を通した涙液の流れを遮断する大きさにできる。
【０４７７】
本明細書に記載のコアおよびシース本体は、いくつかの方式でさまざまな組織中に埋め込むことができる。本明細書に記載のコアおよびシースの多く、とりわけ、図２Ａ〜２Ｊに関連して説明される構造体は、涙点プラグとして単独で埋め込むことができる。あるいは、本明細書に記載のコアおよびシース本体の多くは、本明細書に記載の保持構造体および密閉要素と共に埋め込むために、薬物コア、シース本体などを備えることができる。
【０４７８】
図２Ａは、本発明の一実施形態による、拡張された暴露表面面積を有するコアを備えた持続放出用インプラント２００の断面図を示すものである。薬物コア２１０は、シース本体２２０で覆われる。シース本体２２０は、開口部２２０Ａを備える。開口部２２０Ａの直径は、薬物コア２１０の断面の最大直径に近い。薬物コア２１０は、暴露表面２１０Ｅ、別名活性表面を含む。暴露表面２１０Ｅは、３つの表面を含む：環状表面２１０Ａ、円筒状表面２１０Ｂおよび端部表面２１０Ｃ。環状表面２１０Ａの外径は、コア２１０の断面の最大直径に近く、内径は、円筒状表面２１０Ｂの外径に近い。端部表面２１０Ｃの直径は、円筒状表面２１０Ｂの直径に適合されている。暴露表面２１０Ｅの表面積は、環状表面２１０Ａ、円筒状表面２１０Ｂおよび端部表面２１０Ｃの面積の合計である。表面積は、コア２１０の軸に沿って長軸方向に伸びる円筒状表面積２１０Ｂのサイズにより増加してもよい。
【０４７９】
図２Ｂは、本発明の一実施形態による、拡張された暴露表面面積２１２Ａを有するコア２１２を備えた持続放出用インプラント２０２の断面図を示すものである。シース本体２２２は、コア２１２を覆って伸びる。治療薬剤は、前述の要領で、コアから放出できる。暴露表面面積２１２Ａはほぼ円錐形であり、楕円形または球形であってもよく、シース本体から外向きに伸びて薬物コア２１２の暴露表面面積を増やす。
【０４８０】
図２Ｃおよび２Ｄは、個々に、本発明の一実施形態による、減少した暴露表面面積２１４Ａを有する薬物コア２１４を備えた持続放出用インプラント２０４の斜視図および断面図を示すものである。薬物コア２１４は、シース本体２２４内に囲い込まれる。シース本体２２４は、環状端部部分２２４Ａを含み、それにより、それを通って薬物コア２１４が伸びる開口部が規定される。薬物コア２１４は、治療薬剤を放出する暴露表面２１４Ａを含む。暴露表面２１４Ａの直径２１４Ｄは、薬物コア２１４を横断する最大寸法（例えば最大直径）より小さい。
【０４８１】
図２Ｅは、本発明の一実施形態による、そこから伸びる城郭状構造を有する拡張された暴露表面面積２１６Ａを有する薬物コア２１６を備えた持続放出用インプラント２０６の断面図を示すものである。城郭状構造は、暴露表面２１６Ａの表面積を増加させるために、間隔を空けて配置されたいくつかの指状構造２１６Ｆを含む。城郭状構造によりもたらされた表面積増加に加え、薬物コア２１６は、窪み２１６Ｉを備えてもよい。窪み２１６Ｉは、逆円錐形の形状を有してもよい。コア２１６は、シース本体２２６で覆われる。シース本体２２６は、一端部上で開いており、薬物コア２１６上に暴露表面２１６Ａをもたらす。シース本体２２６は、指状構造も含み、コア２１６に合う城郭状構造パターンを有する。
【０４８２】
図２Ｆは、本発明の一実施形態による、折畳み構造を有するコアを含む持続放出用インプラント２５０の斜視図を示すものである。インプラント２５０は、コア２６０およびシース本体２７０を含む。コア２６０は、コアの端部上に暴露表面２６０Ａを有し、これにより、周囲の涙液または涙液膜の液体への薬物移動が可能になる。コア２６０は、折畳み構造２６０Ｆも含む。折畳み構造２６０Ｆは、周囲の流動性の涙液または涙液膜の液体に暴露されるコアの表面積を増やす。このようにして暴露表面面積を増やすと、折畳み構造２６０Ｆはコア２６０から涙液または涙液膜の液体および標的となる治療領域の中への治療薬剤の移動を増やす。折畳み構造２６０Ｆは、経路２６０Ｃがコア２６０中で形成されるように、形成される。経路２６０Ｃは、暴露表面２６０Ａ中の開口部へのコアの端部に接続し、治療薬剤の移動をもたらす。したがって、コア２６０の合計の暴露表面面積は、涙液または涙液膜の液体、および、暴露表面２６０Ａおよび涙液または涙液膜の液体との経路２６０Ｃの接続を介して涙液または涙液膜の液体に暴露されている折畳み構造２６０Ｆの表面に直接暴露している暴露表面２６０Ａを含む。
【０４８３】
図２Ｇは、本発明の一実施形態による、内表面を有する経路を備えるコアを有する持続放出用インプラントの斜視図を示すものである。インプラント２５２は、コア２６２およびシース本体２７２を含む。コア２６２は、コアの端部上に暴露表面２６２Ａを有し、これにより、周囲の涙液または涙液膜の液への薬物移動が可能になる。コア２６２は、経路２６２Ｃも含む。経路２６２Ｃは、コアに対し経路の内側上に形成される内表面２６２Ｐを有する経路の表面積を増やす。いくつかの実施形態では、内部の暴露表面は、多孔性であってもよい。経路２６２Ｃは、コアの暴露表面２６２Ａ近くのコアの端部に伸びる。周囲の涙液または涙液膜の液体に暴露されるコアの表面積は、経路２６２Ｃに暴露されるコア２６２の内側を含むことができる。こうして暴露表面面積が増加すると、コア２６２から涙液または涙液膜の液体および標的の治療領域の中への治療薬剤の移動を増やすことができる。したがって、コア２６２の合計の暴露表面面積は、涙液または涙液膜の液体に直接暴露される暴露表面２６２Ａ、および、暴露表面２６２Ａおよび涙液または涙液膜の液体を有する経路２６２Ｃの接続を介して涙液または涙液膜の液体に暴露されている内表面２６２Ｐを含むことができる。
【０４８４】
図２Ｈは、本発明の一実施形態による、薬物移動を増やすための経路を備えたコア２６４を有する持続放出用インプラント２５４の斜視図を示すものである。インプラント２５４は、コア２６４およびシース本体２７４を含む。暴露表面２６４Ａは、他の場所に位置してもよいが、暴露表面は、コア２６４の端部上に位置する。暴露表面２６４Ａは、周囲の涙液または涙液膜の液への薬物移動を可能にする。コア２６４は、経路２６４Ｃも含む。経路２６４Ｃは、暴露表面２６４に伸びる。経路２６４Ｃは、十分に大きいため、涙液または涙液膜の液は経路に入ることができ、それにより涙液または涙液膜の液と接触するコア２６４の表面積を増やす。周囲の流動性の涙液または涙液膜の液に暴露されるコアの表面積は、経路２６４Ｃを画定するコア２６２の内表面２６４Ｐを含む。こうして暴露表面面積が増えると、経路２６４Ｃは、コア２６４から涙液または涙液膜の液および標的の治療領域の中への治療薬剤の移動を増やす。したがって、コア２６４の合計の暴露表面面積は、涙液または涙液膜の液に直接暴露される暴露表面２６４Ａ、および、暴露表面２６４Ａと涙液または涙液膜の液と共に経路２６２Ｃの接触を介して涙液または涙液膜の液に暴露される内表面２６４Ｐを含む。
【０４８５】
図２Ｉは、本発明の一実施形態による、凸面の暴露表面２６６Ａを備える薬物コア２６６を有する持続放出用インプラント２５６の斜視図を示すものである。薬物コア２６６は、薬物コア２６６を少なくとも部分的に覆って伸びて凸面の暴露表面２６６Ａを画定するシース本体２７６で部分的に覆われる。シース本体２７６は、シャフト部分２７６Ｓを備える。凸面の暴露表面２６６Ａは、シース本体上に暴露表面面積増加をもたらす。凸面の暴露表面２６６Ａの断面積は、シース本体２７６のシャフト部分２７６Ｓの断面積より大きい。より大きい断面積に加え、凸面の暴露表面２６６Ａは、コアから外に向かって伸びる凸面の形状により、より大きい表面積を有する。シース本体２７６は、シース本体中で薬物コア２６６を支持するいくつかの指状構造２７６Ｆを備え、シース本体２７６中の所定の場所に薬物コア２６６を保持するために薬物コアを支持する。指状構造２７６Ｆは、間隔を空けて配置されており、薬物が、コアから、指状構造間の涙液または涙液膜の液に移動するのを可能にする。突起２７６Ｐは、シース本体２７６上で外向きに伸びる。突起２７６Ｐを内向きに押すと、シース本体２７６から薬物コア２６６を排出できる。薬物コア２６６は、適切な時間の後、例えば、薬物コア２６６が治療薬剤の大部分を放出した後で別の薬物コアと交換できる。
【０４８６】
図２Ｊは、本発明の一実施形態による、いくつかの軟らかいブラシ様部材２６８Ｆを有する、暴露表面面積を備えるコア２６８を有する持続放出用インプラント２５８の側面図を示すものである。薬物コア２６８は、薬物コア２６８を少なくとも部分的に覆って伸びて暴露表面２６８Ａを画定するシース本体２７８で部分的に覆われる。シース本体２７８はシャフト部分２７８Ｓを備える。軟らかいブラシ様部材２６８Ｆは、薬物コア２６８から外向きに伸び、薬物コア２６８に暴露表面面積増加をもたらす。軟らかいブラシ様部材２６８Ｆも軟らかく弾力があり簡単に向きがそれることから、これらの部材は、隣接する組織に対し刺激を引き起こさない。薬物コア２６８は、上で説明したような多くの材料でできていてもよいが、軟らかいブラシ様部材２６８Ｆも備える薬物コア２６８の製造には、シリコーンが適した材料である。薬物コア２６８の暴露表面２６８Ａは、窪み２６８Ｉも備えることから、暴露表面２６８Ａの少なくとも一部分が凹面である。
【０４８７】
図２Ｋは、本発明の一実施形態による、凸面の暴露表面２６９Ａを備える薬物コア２６９を有する持続放出用インプラント２５９の側面図を示すものである。薬物コア２６９は、薬物コア２６９を少なくとも部分的に覆って伸びて凸面の暴露表面２６９Ａを画定するシース本体２７９で部分的に覆われる。シース本体２７９は、シャフト部分２７９Ｓを備える。凸面の暴露表面２６９は、シース本体の上に暴露表面面積増加をもたらす。凸面の暴露表面２６９Ａの断面積は、シース本体２７９のシャフト部分２７９Ｓの断面積より大きい。より大きい断面積に加え、凸面の暴露表面２６９Ａは、コア上で外向きに伸びる凸面の形状により、より大きい表面積を有する。保持構造体２８９は、シース本体２７９に取り付けることができる。保持構造体２８９は、本明細書中に記載のような保持構造体のいずれか、例えば、Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）などの超弾性形状記憶合金を含むコイルを備えることができる。保持構造体２８９を浸漬コーティングして、保持構造体２８９を生体適合性にすることができる。
【０４８８】
図２Ｌは、本発明の一実施形態による、コアの暴露表面面積を増やすための窪んだ凹表面２３２Ａを備える薬物コア２３２を有する持続放出用インプラント２３０の側面図を示すものである。シース本体２３４は、薬物コア２３２を少なくとも部分的に覆って伸びる。窪んだ凹表面２３２Ａは、薬物コア２３２の暴露された端部上に形成され、薬物コアの暴露表面面積増加をもたらす。
【０４８９】
図２Ｍは、本発明の一実施形態による、コアの暴露表面面積を増やすためにその中に形成された経路２４２Ｃを有する凹表面２４２Ａを備える薬物コア２４２を有する持続放出用インプラント２４０の側面図を示すものである。シース本体２４４は、薬物コア２４２を少なくとも部分的に覆って伸びる。窪んだ凹表面２４２Ａは、薬物コア２３２の暴露された端部上に形成されて薬物コアの暴露表面面積増加をもたらす。経路２４２Ｃは、薬物コア２４２中に形成されて、薬物コアの暴露表面面積増加をもたらす。経路２４２Ｃは、経路２４２Ｃが、涙液または涙液膜に暴露されるコアの表面積の増加をもたらすように、窪んだ凹表面２４２Ａに伸びていてもよい。
【０４９０】
次に、図３Ａおよび３Ｂを参照して、本発明の一実施形態による、シリコーン本体３１０、薬物コア３２０および保持構造体３３０を備えるインプラント、例えば涙点プラグ３００が示される。本体３１０は、薬物コア挿入体３２０を受容する大きさの近位経路３１４を備える。本体３１０は遠位経路３１８を備える。遠位経路３１８は、ヒドロゲルロッド３３２を受容する大きさにできる。仕切り３１９は、遠位経路から近位経路を分離してもよい。フィラメント３３４を本体３１０中に埋め込み、ヒドロゲルロッド３３２の周囲に巻いて、ヒドロゲルロッド３３２を本体３１０に取り付けることができる。
【０４９１】
薬物コア挿入体３２０は、薬物コアの暴露表面３２６に向けて薬物を誘導するように、薬物に実質的に不浸透性のシース３２２を備えてもよい。薬物コア３２０は、その中に封入された薬物の内包物３２４を有するシリコーンマトリックス３２８を含んでもよい。薬物コア挿入体、および、薬物コア挿入体の製造については、米国出願第１１／６９５，５３７号および同第１１／６９５，５４５号中に記載がある。いくつかの実施形態では、本体３１０は、シース本体に窪みを付け本体の近位端部の近くの薬物コアの暴露表面面積を減らすように、近位経路３１４中に伸び、シース本体３２２上を圧迫する環状の縁３１５を暴露表面３２６の近くに備えてもよい。いくつかの実施形態では、シース本体の窪みがなく、任意選択的な環状縁３１５がシース本体上を圧迫して経路内で薬物コアを保持してもよい。
【０４９２】
保持構造体３３０は、ヒドロゲルロッド３３２、ヒドロゲルコーティング３３６、突起３１２および突起３１６を備えてもよい。ヒドロゲルロッド３３２は、涙点を通って狭い外形形状で涙小管の管腔中に挿入できる。管腔中への挿入後、ヒドロゲルロッド３３２およびヒドロゲルコーティング３３６を水和させ、広い外形形状に拡張することができる。突起３１２および突起３１６は、例えば、ヒドロゲルのコーティングおよびロッドが拡張する間、管腔中のインプラント３００を保持および／または安定化できる。
【０４９３】
図３Ｃは、図３Ａにあるような眼の上涙小管中への涙点プラグ３００の挿入を示すものである。涙点プラグ３００は、上涙小管中に設置するように並べられたヒドロゲルロッド３３２と方向を合わせることができる。涙点プラグ３００は、涙小管の垂直部分１０Ｖ中に進めることにより、薬物コアの暴露表面およびインプラントの近位端部が涙点開口部の外部と実質的に一線上に揃えることができる。
【０４９４】
図３Ｄは、図３Ａにあるような眼の涙小管中に埋め込んだ後の拡張された外形形状での涙点プラグを示すものである。ヒドロゲルロッド３３２およびヒドロゲルコーティング３３６を、拡張された外形形状で示す。
【０４９５】
図４は、本発明の一実施形態による、インプラントと共に使用するのに適した薬物コア挿入体４００を示すものである。薬物コア挿入体は、第１の近位端部４０２および遠位端部４０４を備える。薬物コア挿入体４００は、シース本体４１０（例えばポリイミドのチューブ）を備える。シース本体４１０は、治療薬剤の流れをシース本体によって阻害できるように、治療薬剤に実質的に不浸透性の材料を含むことができる。治療薬剤に実質的に不浸透性である可能性がある材料の例としては、ポリイミド、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）およびポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）が挙げられる。シース本体４１０は、第１の近位端部４１２および第２の遠位端部４１４を備える。薬物コア挿入体４００は、マトリックス材料４２６中に封入された内包物４２４を含む薬物コア４２０を備える。薬物コアの近位端部上に一定の面積を有する暴露表面４２２は、治療レベル、例えば治療分量の治療薬剤の持続放出を可能にする。多くの実施形態では、治療薬剤は、マトリックス材料４２６中で少なくとも部分的に可溶性であることから、内包物由来の治療薬剤が、例えば拡散によりマトリックス材料を透過し、マトリックス材料から、暴露表面４２２と接触する組織表面および／または体液中に放出されることができる。材料４３０は、薬物コア挿入体の遠位端部４０４を備える。多くの実施形態では、ポリイミドのチューブは、薬物コアを暴露させるようにチューブの両端が切断されているカット長のチューブを中に備える。材料４３０は、治療薬剤の流れを阻害するように挿入された薬物コアの遠位端部上に接着できる。多くの実施形態では、材料４３０は、治療薬剤に実質的に不浸透性の接着剤材料、例えば、アクリル接着剤、シアノアクリレート接着剤、エポキシ接着剤、ウレタン接着剤、ホットメルト接着剤、および、ＵＶ硬化を用いたｌｏｃｔｉｔｅ（商標）を含む。
【０４９６】
シース本体４１０は、インプラントの経路内に適合する大きさである。薬物コア挿入体の遠位端部４０４は、薬物コア挿入体がインプラント中に挿入された場合に暴露表面４２２が暴露されたままになるように、インプラント中に挿入できる。
【０４９７】
図４Ｂは、図４Ａにあるような本発明の一実施形態による薬物コア挿入体４００と共に使用するのに適したインプラント４５０の例を示すものである。インプラント４５０は、近位端部４５２および遠位端部４５４を備える。インプラント４５０は、眼の涙点中でインプラント４５０を保持するための窪みを備える保持構造体４６０を備える。インプラント４５０は、インプラント内から、開口部が形成されている近位端部４５２に伸びる経路４５６を備える。経路４５６は、薬物コア挿入体４００を受容する大きさにすることができる。薬物コア挿入体４００は、表面４２２を備える近位端部４０２が暴露されている間、薬物コア挿入体４００の遠位端部４０４がインプラント４５０内に埋め込まれるように、経路４５６中に挿入できる。インプラント４５０が涙点中に設置されると、表面４２２は、治療薬剤を眼に送達できるように、眼の涙液に暴露される。多くの実施形態では、涙点プラグの長さは約２ｍｍ、幅は約１ｍｍである。
【０４９８】
多くのインプラントは、薬物コア挿入体４００と共に使用できる。いくつかの実施形態は、市販のインプラント、例えば、Ｇｌｅｎｄｏｒａ  ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＯａｓｉｓ  Ｍｅｄｉｃａｌから市販されているＳｏｆｔ  Ｐｌｕｇシリコーン涙点プラグ、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃから市販されているＴｅａｒ  Ｐｏｏｌ  Ｐｕｎｃｔａｌ  Ｐｌｕｇ、Ｍｅｍｐｈｉｓ、ＴＮのＯｄｙｓｓｅｙから入手可能な「Ｐａｒａｓｏｌ  Ｐｕｎｃｔａｌ
Ｏｃｃｌｕｄｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ」、および／または、Ｍｅｍｐｈｉｓ、ＴＮのＥａｇｌｅ  Ｖｉｓｉｏｎから入手可能なＥａｇｌｅ  Ｖｉｓｉｏｎ  Ｐｌｕｇを採用できる。いくつかの実施形態では、涙点プラグは、特注の涙点プラグ、例えば、患者の測定値に応じて選択されている大きさの特注プラグを備えてもよい。いくつかの実施形態では、薬物コア挿入体と共に使用されるインプラントは、以下の文献中に記載のようなインプラントを備えてもよい：２００７年４月２日に出願された米国出願第１１／６９５，５３７号、発明の名称「ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＭＥＴＨＯＤＳ，ＳＴＲＵＣＴＵＲＥＳ，ＡＮＤ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＮＡＳＯＬＡＣＲＩＭＡＬ  ＳＹＳＴＥＭ」（代理人整理番号ＳＬＷ２７５５．００１ＵＳ１）；２００７年４月２日に出願された米国出願第１１／６９５，５４５号、発明の名称「ＮＡＳＯＬＡＣＲＩＭＡＬ  ＤＲＡＩＮＡＧＥ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＭＰＬＡＮＴＳ  ＦＯＲ  ＤＲＵＧ  ＴＨＥＲＡＰＹ」（代理人整理番号ＳＬＷ２７５５．００３ＵＳ１）；および２００６年１２月２６日に出願された米国出願第６０／８７１，８６７号、発明の名称「ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＩＭＰＬＡＮＴＳ  ＦＯＲ  ＩＮＨＩＢＩＴＩＯＮ  ＯＦ  ＯＰＴＩＣＡＬ  ＤＥＦＥＣＴＳ」（代理人整理番号２７５５．０２４ＰＲＶ）、その優先権はＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８８７０１号；および２００４年４月１５日に出願された米国出願第１０／８２５，０４７号、発明の名称「ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＶＩＡ  ＰＵＮＣＴＡＬ
ＰＬＵＧ」、（代理人整理番号ＳＬＷ２７５５．０２５ＵＳ１）中で主張された。
【０４９９】
図３６に示され、本発明と共に出願される米国特許出願第  号（代理人整理番号ＳＬＷ２７５５．０４４ＵＳ１）、発明の名称「ＬＡＣＲＩＭＡＬ  ＩＭＰＬＡＮＴＳ  ＡＮＤ
ＲＥＬＡＴＥＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ」中で論じられているようないくつかの実施形態では、インプラントは、涙点経由で、結合している涙小管中に挿入できるものであってもよい。涙点を通って、結合している涙小管中へのインプラントの挿入は、以下の１つまたは複数を可能にすることができる：それを通っての涙液の流れの阻害または遮断（例えば、ドライアイを治療するため）、または、眼への薬物もしくは他の治療薬剤の持続放出（例えば、感染症、炎症、緑内障もしくは他の眼の疾患もしくは障害を治療するため）、鼻腔（例えば、副鼻腔もしくはアレルギー障害を治療するため）または内耳系（例えば、めまいもしくは偏頭痛を治療するため）。インプラントは、第１および第２の部分を含むインプラント本体を備えることができ、第１の部分の近位端部から第２の部分の遠位端部へ伸びることができる。多様な例では、近位端部は、長軸方向の近位軸を画定でき、遠位端部は、長軸方向の遠位軸を画定できる。インプラント本体は、涙点および結合している涙小管内に埋め込んだ際に、涙小管の屈曲部に、またはそのより遠位に位置する涙小管の少なくとも部分に対してインプラント本体の少なくとも部分にバイアスをかけるために、少なくとも４５度の角度の交差が近位軸と遠位軸との間に存在するように、構成できる。いくつかの例では、インプラント本体は、角を成す交差が約４５度〜約１３５度の間であるように構成できる。この例では、インプラント本体は、角を成す交差が約９０度である（すなわち、交差がほぼ直角である）ように構成される。多様な例では、第１の部分の遠位端部は、第２の部分の近位端部、またはその近くの第２の部分と一体になっていてもよい。
【０５００】
特定の例では、インプラント本体は、近位端部の近くに配置された第１の空洞または遠位端部の近くに配置された第２の空洞の１つまたは両方を備える、角を成して配置された円筒様構造体を含むことができる。この例では、第１の空洞は、第１の部分の近位端部から内向きに伸び、第２の空洞は第２の部分の遠位端部から内向きに伸びる。第１の薬物を放出するまたは他の薬剤を放出する薬物コア挿入体を第１の空洞中に配置して、眼への薬物または他の治療薬剤を持続的に放出することができ、一方、第２の薬物コア挿入体を第２の空洞中に配置して、例えば、鼻腔または内耳系への薬物または他の治療薬剤を持続的に放出することができる。インプラント本体の隔壁は、第１の空洞と第２の空洞との間に位置させることができ、第１の薬物コア挿入体と第２の薬物コア挿入体との間で材料（例えば薬剤）の連絡を阻害または防止するように使用できる。いくつかの例では、インプラント本体は固体であり、１つまたは複数の空洞または他の空隙を含まない。
【０５０１】
図４Ｃは、治療薬剤の全身送達用のインプラントと共に使用するのに適した環状の薬物コア挿入体４７０を示すものである。薬物コア挿入体４７０は、シース本体を通る治療薬剤の流れを阻害するように、治療薬剤に実質的に不浸透性のシース本体４７２を備える。薬物コア挿入体４７０は、固体の薬物コア４７４を備える。薬物コア４７４は、前述のように、治療薬剤の内包物が中に分散されているマトリックス材料を含む。薬物コア４７４は、暴露表面４７８を備える。薬物コア４７４は、暴露表面４７８が内向きに誘導され、経路中で体液に、例えば、経路中に埋め込まれた際に涙液に暴露されるように、その中に形成された経路４７６を有する一般に環状の形状を備える。治療薬剤の、治療分量またはレベルは、内側の暴露表面４７８から経路内の体液に放出できる。
【０５０２】
図４Ｄは、図４Ｃにあるような薬物コア挿入体と共に使用するのに適したインプラント４８０を示すものである。インプラント４８０は、本体４８４（例えば、成型されたシリコーン本体）と保持構造体４８２とを備える。本体４８４内の経路４８６は、薬物コア挿入体４７０を受容する大きさである。インプラント４８０は、外側上にヒドロゲルコーティング４８８を備えてもよい。ヒドロゲルコーティング４８８は、保持構造体４８８の近くに位置してもよい。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルコーティング４８８は、患者体内に埋め込まれた際に薬物コア挿入体の経路４７６を通る流れをヒドロゲルが阻害しないように、インプラント４８０の端部から離れた場所に位置してもよい。いくつかの実施形態では、保持構造体は、本体４８４中に埋め込まれた近位部分、および、涙点と涙嚢との間のコイルを通る流れを容認するように拡張する暴露された遠位部分を有する拡張可能なコイルまたはステント様構造体（例えば、涙小管中でインプラントを固定するように拡張する能力のある形状記憶）を含んでもよい。
【０５０３】
図４Ｅおよび４Ｆは、個々に、第１の薬物コア４９４および第２の薬物コア４９６を備える薬物コア挿入体４９０の側断面図および端面図を示すものである。第１の薬物コア４９４は、第１の治療薬剤の内包物４９４Ｉを含み、第２の薬物コア４９６は、第２の治療薬剤の内包物４９６Ｉを含む。治療分量の第１の治療薬剤は第１の薬物コア４９４の暴露表面４９４Ｓを通って放出され、治療分量の第２の治療薬剤は、第２の薬物コア４９６の暴露表面４９６Ｓを通って放出される。
【０５０４】
挿入体４９０は、一方の薬物コアが他方の薬物コアへ放出されるのを阻害するように、薬物コア４９６の周囲の外側シース本体４９２と、薬物コア４９４と薬物コア４９６との間に配置された内側シース本体４９８とを備える。シース本体４９２およびシース本体４９８は、暴露表面から離れた場所での治療薬剤の放出を阻害するように、治療薬剤に実質的に不浸透性の材料を含んでもよい。いくつかの実施形態では、シース本体は、薄壁のチューブを備えてもよい。
【０５０５】
いくつかの実施形態では、薬物コア挿入体は、眼の中または近くの組織、例えば、強膜、結膜、眼瞼の円蓋、小柱網、毛様体、角膜、脈絡膜、脈絡膜上腔、強膜、硝子体液、房水および網膜の中に挿入するためのインプラントと共に使用できる。
【０５０６】
いくつかの実施形態では、薬物コア挿入体は、薬物コア挿入体の取出しを容易にするための構造体、例えば、以下の文献中に記載のようなフィラメントと共に製造できる：２００７年９月７日に出願された米国出願第６０／９７０，６９６号、および２００７年９月２１日に出願された同第６０／９７４，３６７号、発明の名称「ＥＸＰＡＮＤＡＢＬＥ  ＮＡＳＯＬＡＣＲＩＭＡＬ  ＤＲＡＩＮＡＧＥ  ＳＹＳＴＥＭ  ＩＭＰＬＡＮＴＳ」、（代理人整理番号は個々にＳＬＷ２７５５．００４ＰＲＶおよび２７５５．００５ＰＲＶ）、その優先権は、本発明と同時に出願された米国出願第  号中で主張されている。
【０５０７】
図５Ａ〜５Ｃは、本発明の一実施形態による、薬物コア５１０およびシース本体５２０の再設置を模式的に示すものである。インプラント５００は、薬物コア５１０、シース本体５２０および保持構造体５３０を備える。インプラント５００は、保持構造体５３０で支持され、それと共に可動する密閉要素を含むことができる。保持構造体５３０は、埋込みに先立つ第１の小さな外形形状と、埋込み中の第２の大きな外形形状とを呈することができる場合が多い。保持構造体５３０は大きな外形形状で示され、涙小管の管腔中に埋め込まれる。シース本体５２０は、シース本体および薬物コアが保持構造体５３０により保持されるように、シース本体および薬物コアを保持構造体５３０に取り付けるための拡張体５２５Ａおよび拡張体５２５Ｂを含む。薬物コア５１０およびシース本体５２０は、矢印５３０により示されるように、薬物コア５１０を近位方向に引くことにより一緒に取り出すことができる。保持構造体５３０は、図５Ｂに示されるように薬物コア５１０およびシース本体５２０が取り出された後で、涙小管組織中に埋め込まれたままにすることができる。交換用コア５６０および交換用シース本体５７０は、図５Ｃに示すように一緒に挿入できる。そのような交換は、薬物コア中での治療薬剤の供給が減少し、治療薬剤の放出速度が最低の有効レベルに近付くように、薬物コア５１０が有効量の治療薬剤を放出した後で行われることが望ましい場合がある。交換用シース本体５７０は、拡張体５７５Ａおよび拡張体５７５Ｂを含む。交換用薬物コア５６０および交換用シース本体５７０は、矢印５９０により示されるように遠位に進み、保持構造体５３０中に交換用薬物コア５６０および交換用シース本体５７０を挿入できる。保持構造体５３０は、交換用薬物コア５６０および交換用シース本体５７０が弾力性の部材５３０中に挿入される間、実質的に同じ位置に留まる。
【０５０８】
図５Ｄおよび５Ｅは、本発明の一実施形態による、インプラント８００から薬物コア挿入体８０８を取り出すための、薬物コア挿入体８０８から伸びるフィラメント８１０を備えるインプラント８００を示すものである。インプラント８００は、前述のように、本体８０５および拡張可能な保持構造体８２０を備える。本体８１０は、近位端部８０２および遠位端部８０３を備える。インプラント８００は、保持構造体８２０の近位端部８０２から遠位端部８０４へ伸びる。インプラント８００は、前述のように、薬物コア挿入体を受容するための経路を備える。フィラメント８１０は、薬物コア挿入体の近位端部から薬物コア挿入体の遠位端部へ伸びる。フィラメント８１０を成型して、薬物コア挿入体とすることができる。フィラメント８４０は、前述のフィラメントの多く、例えば、縫合糸、熱硬化性ポリマー、形状記憶合金などを含んでもよい。
【０５０９】
図５Ｆは、本発明の一実施形態による、インプラントの本体８３２から薬物コア挿入体を取り出すための薬物コア挿入体の遠位端部に結合された薬物コア挿入体８３１に沿って伸びるフィラメント８４０を備えるインプラント８３０を示すものである。インプラント８３０は、近位端部８３３を備える。フィラメント８４０は、接着剤８４２を用いて、薬物コア挿入体８３１の遠位端部に結合されてもよい。フィラメント８４０は、多くの方式で、例えば、シアノアクリレート接着剤、アクリル接着剤、エポキシ接着剤、ウレタン接着剤およびホットメルト接着剤などを用いて、薬物コア挿入体８３１の遠位端部に結合できる。
【０５１０】
［シース本体（シース体）］
シース本体は、薬物コアからの治療薬剤の移動を制御するための適切な形状および材料を備える。シース本体はコアを内蔵し、コアに対しぴったり適合できる。シース本体は、治療薬剤に実質的に不浸透性の材料からできていることから、治療薬剤の移動速度は、シース本体によって覆われていない薬物コアの暴露表面面積により大部分制御されてもよい。多くの実施形態では、シース本体を経由した治療薬剤の移動は、薬物コアの暴露表面を経由した治療薬剤の移動の約１０分の１以下であってもよく、１００分の１以下であることが多い。言い換えれば、シース本体を経由した治療薬剤の移動は、薬物コアの暴露表面を経由した治療薬剤の移動より少なくとも約１桁分少ない。適当なシース本体材料としては、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレート」（以下「ＰＥＴ」）、ポリメタクリル酸メチル（「ＰＭＭＡ」）、ステンレス鋼（例えば、３１６型ステンレス鋼、チューブ径２５ＸＸ）、またはチタンが挙げられる。シース本体の壁厚は、約０．０００２５”〜約０．００１５”である。いくつかの実施形態では、壁厚は、コアに隣接するシース表面から、コアから離れた場所の反対側のシース表面までの距離と定義できる。コアを横切って伸びるシースの総直径は、約０．２ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲である。コアは、シース材料中のコアを浸漬コーティングすることにより形成してもよい。あるいは、または、併せて、シース本体は、チューブと、例えば、シース本体チューブ中に滑らせ、注入し、および／または押し出すことができる液体または固体としてのシース中に導入されるコアとを備えることができる。シース本体は、コアの周囲を浸漬コーティング、例えば、あらかじめ形成されたコアの周囲を浸漬コーティングすることもできる。
【０５１１】
インプラントの臨床使用を容易にするための追加的な特徴を備えたシース本体を提供できる。例えば、シースは、保持構造体およびシース本体が患者体内に埋め込まれたままである間、交換可能な薬物コアを受容してもよい。シース本体は、前述のような保持構造体に強固に取り付けてもよく、保持構造体がシース本体を保持する間、コアは交換可能である。特定の実施形態では、押し出されてシース本体からコアを排出するときにシース本体に力を加える外部突起を有するシース本体を提供できる。次に、別の薬物コアをシース本体中に配置できる。多くの実施形態では、シース本体および／または保持構造体は、設置を示すための識別する特徴（例えば、識別する色）を有してもよく、これにより、涙小管または他の体組織構造体の中のシース本体および／または保持構造体の配置を患者が容易に見つけることができる。保持部材および／またはシース本体は、涙小管中の設置の深さを示す少なくとも１つの印を備えてもよく、これにより、保持部材および／またはシース本体は、少なくとも１つの印に基づき、涙小管中の所望の深さに配置できる。
【０５１２】
［保持構造体］
保持構造体は、インプラントが所望の組織位置、例えば涙小管中に簡単に配置できるような大きさおよび形状の適切な材料を含む。保持構造体は、機械的に展開可能であり、例えば、Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）などの超弾性形状記憶合金を含む保持構造体を用いれば、所望の断面形状に典型的に拡張する。所望の拡張をもたらすために、Ｎｉｔｉｎｏｌ（商標）に加え、他の材料、例えば、弾力性の金属またはポリマー、可塑的に変形可能な金属またはポリマー、形状記憶ポリマーなども使用できる。いくつかの実施形態では、Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ、ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＢｉｏｇｅｎｅｒａｌ，Ｉｎｃ．から入手できるポリマーおよびコーティングされた繊維を使用してもよい。ステンレス鋼および非形状記憶合金などの多くの金属を使用して、所望の拡張を得ることができる。この拡張能力は、インプラントをさまざまなサイズ、例えば０．３分〜１．２ｍｍの範囲の涙小管の中空の組織構造体中に適合させる（すなわち１つのサイズがすべてに適合する）。単一の保持構造体は０．３〜１．２ｍｍの涙小管を横断して適合するように作製できるが、代わりに選択可能な複数の保持構造体は、必要に応じ、この範囲、例えば、０．３〜約０．９ｍｍの涙小管用の第１の保持構造体、および、約０．９〜１．２ｍｍの涙小管用の第２の保持構造体に適合するように使用できる。保持構造体は、保持構造体が取り付けられる解剖学上の構造体に適切な長さ、例えば、涙小管の涙点の近くに位置する保持構造体については約３ｍｍの長さを有する。異なる解剖学上の構造体については、この長さは、妥当な保持力をもたらすのに適切な長さ、例えば、適切なものとしては１ｍｍ〜１５ｍｍの長さであってもよい。
【０５１３】
シース本体および薬物コアは、前述のように保持構造体の一端部に取り付けることができるが、多くの実施形態では、保持構造体の他方の端部は、薬物コアおよびシース本体に取り付けられていないため、保持構造体は、保持構造体が拡張する間、シース本体および薬物コアの上を滑ることができる。保持構造体の幅が拡張して所望の断面の幅になるに従って保持構造体は長さが縮むことがあるので、一端部上でのこの滑る能力は望ましい。しかし、多くの実施形態は、コアに対応して滑らないシース本体を採用してもよいことに注目すべきである。
【０５１４】
多くの実施形態では、保持構造体は、組織から回収できる。突起、例えば、フック、ループまたはリングは、保持構造体から伸びて、保持構造体の取出しを容易にすることができる。
【０５１５】
［密閉要素］
密閉要素は、インプラントが中空の組織構造体を通る液体の、例えば、涙小管を通る涙液の流れを少なくとも部分的に阻害、さらには遮断できるような大きさおよび形状の適切な材料を含む。示してある密閉材料は、拡張して保持構造体と共に収縮できる生体適合性材料（例えばシリコーン）の薄壁の膜である。密閉要素は、保持構造体の端部上を滑る材料の別々の薄いチューブとして形成され、前述のように保持構造体の一端部に固定される。あるいは、密閉要素は、生体適合性ポリマー、例えばシリコーンポリマー中で保持構造体を浸漬コーティングすることにより形成できる。密閉要素の厚さは、約０．０１ｍｍ〜約０．１５ｍｍ、多くは約０．０５ｍｍ〜０．１ｍｍの範囲であってもよい。
【０５１６】
［治療薬剤］
「治療薬剤」は、薬物を含むことができ、以下のいずれかまたはその等価物、誘導体または類似体であってもよく、以下のようなものを挙げることができる：抗緑内障医薬品（例えば、アドレナリン作動薬、アドレナリン拮抗薬（β遮断薬）、炭酸脱水酵素阻害薬（ＣＡＩ、全身性および局所性）、副交感神経様作用薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン類似体および降圧脂質ならびにそれらの組合せ）、抗微生物剤（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬など）、オロパタジンなどのコルチコステロイドまたは他の抗炎症薬（例えばＮＳＡＩＤ）、鬱血除去薬（例えば血管収縮薬）、アレルギー応答を防止または軽減する薬剤（例えば、シクロスポリン、抗ヒスタミン薬、サイトカイン阻害薬、ロイコトリエン阻害薬、ＩｇＥ阻害薬、免疫調節薬）、肥満細胞安定化剤、毛様体筋麻痺薬など。（１つまたは複数の）治療薬剤で治療できる状態の例としては、緑内障、外科手術前後の処置、ドライアイおよびアレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、治療薬剤は、潤滑剤または界面活性剤、例えば、ドライアイを治療するための潤滑剤であってもよい。
【０５１７】
例示的な治療薬剤としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：トロンビン阻害薬；抗血栓剤；血栓溶解剤；線維素溶解剤；血管攣縮阻害薬；血管拡張薬；降圧剤；抗生物質（テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリトロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、スルファジアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン、プロピオン酸ナトリウムなど）、抗真菌薬（アンホテリシンＢおよびミコナゾールなど）および抗ウイルス薬（イドクスウリジントリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロンなど）などの抗微生物剤；表面糖タンパク質受容体阻害薬；抗血小板剤；抗有糸分裂薬；微小管阻害薬；抗分泌剤；活性阻害薬；リモデリング阻害薬；アンチセンスヌクレオチド；代謝拮抗薬；抗増殖薬（抗血管新生剤など）；抗癌化学療法剤；抗炎症薬（ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、２１−リン酸デキサメタゾン、フルオシノロン、メドリゾン、メチルプレドニゾロン、２１−リン酸プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、フルオロメタロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドなど）；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカムインドメタシン、イブプロフェン、ナキソプレン、ピロキシカムおよびナブメトンなど）。本発明の方法における使用のために企図されるそのような抗炎症ステロイドとしては以下が挙げられる：トリアムシノロンアセトニド（一般名）、および、例えば、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、フルメトロンおよびそれらの誘導体）を包含するコルチコステロイド；抗アレルギー薬（ナトリウムクロモグリケート、アンタゾリン、メタピリリン、クロルフェニラミン、セトリジン、ピリラミン、プロフェンピリダミンなど）；抗増殖剤（１，３−シスレチノイン酸、５−フルオロウラシル、タキソール、ラパマイシン、マイトマイシンＣおよびシスプラチンなど）；鬱血除去薬（フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリンなど）；縮瞳薬および抗コリンエステラーゼ（ピロカルピン、サリチル酸塩、カルバコール、塩化アセチルコリン、フィゾスチグミン、エゼリン、フルオロリン酸ジイソプロピル、ホスホリンヨード、臭化デメカリウムなど）；抗新生物薬（カルムスチン、シスプラチン、フルオロウラシル３など；免疫薬（ワクチンおよび免疫刺激薬など）；ホルモン剤（エストロゲン、エストラジオール、プロゲステロン作用薬、プロゲステロン、インスリン、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、ペプチドおよびバソプレシン視床下部放出因子など）；シクロスポリンなどの免疫抑制剤、成長ホルモン拮抗薬、成長因子（上皮細胞成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子β、ソマトトラピン、フィブロネクチンなど）；血管新生阻害薬（アンギオスタチン、���酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、抗ＶＥＧＦ抗体など）；ドパミン作動薬；放射線治療薬剤；ペプチド；タンパク質；酵素；細胞外マトリックス；成分；ＡＣＥ阻害薬；フリーラジカル捕捉剤；キレート剤；抗酸化薬；抗ポリメラーゼ；光線力学的療法剤；遺伝子療法剤；ならびに、プロスタグランジン、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体など他の治療薬剤（チモロール、ベタキソロール、レボブノロール、アテノロールなどのβ遮断薬、および、ビマトプロスト、トラボプロスト、ラタノプロストなどのプロスタグランジン類似体を包含する抗緑内障薬など）；アセタゾラミド、ドルゾラミド、ブリンゾラミド、メタゾラミド、ジクロルフェナミド、ダイアモックスなどの炭酸脱水酵素阻害薬；ならびに、ルベゾール（ｌｕｂｅｚｏｌｅ）、ニモジピンおよび関連化合物などの神経保護薬；ならびに、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミンなどの副交感神経様作用薬など。
【０５１８】
眼科用途での使用の場合、使用できるいくつかの特定の治療薬剤としては、緑内障用医薬品（ムスカリン作用薬、β遮断薬、α作動薬、炭酸脱水酵素阻害薬、プロスタグランジンおよびそれらの類似体）、抗炎症薬（ステロイド、軟ステロイド、ＮＳＡＩＤ）、βラクタム、フルオロキノロンなどの抗生物質を包含する抗感染薬）、抗ウイルス薬、および抗真菌薬、ドライアイ用医薬品（ＣｓＡ、デルムルセント、ヒアルロン酸ナトリウム）またはそれらの組合せが挙げられる。
【０５１９】
薬物送達用装置に付随する薬物の量は、特定の薬剤、所望の治療利益、および、その間にこの装置が治療薬を送達することが意図される時間に応じて変化してもよい。本発明の装置は、さまざまな形状、サイズおよび送達機序を呈することから、装置に付随する薬物の量は、治療対象となる特定の疾患または状態および用量、ならびに、治療効果を達成するのに望ましい継続期間に依存することになる。一般に、薬物の量は、少なくとも、装置からの放出時に、所望の生理学的または薬理学的な効果を達成するのに有効な薬物の量である。
【０５２０】
本発明の薬物送達用装置の実施形態は、安全域の広い大きな治療範囲をもたらすように、治療薬の治療上有効な液滴形態を実質的に下回る１日当たりの速度で薬物を送達するように適合させることができる。例えば、多くの実施形態は、１日当たりの液滴の用量の５または１０パーセント以下である治療レベルで、持続する期間にわたり眼を治療する。結果として、約７日、より典型的には約１〜３日の初期の間は、インプラントは、持続放出レベルよりは実質的に高いが１日当たりの液滴形態の用量を未だ下回る速度で治療薬剤を溶出できる。例えば、１日当たり１００ｎｇの平均持続放出レベル、および１日当たり１０００〜１５００ｎｇの初期放出速度の場合、初期に放出される薬物の量は、眼に送達される薬物の液滴中に存在してもよい２５００ｎｇの薬物より少ない。このようにして、毎日投与される液滴および／または複数の液滴中の薬物の量を実質的に下回る持続放出レベルを使用すると、意図した部位または領域での不適切または過剰な量の薬物を回避しながら、装置は、安全域が広く所望の治療利益を達成するための治療上有益な量の薬物を放出できる。
【０５２１】
持続する期間は、比較的短期間、例えば分または時間（麻酔薬を使用する場合など）、数日または数週間にわたる（外科手術前または外科手術後の抗生物質、ステロイド、またはＮＳＡｌＤなどの使用など）、またはより長い（緑内障治療の場合など）、例えば数カ月または数年（装置の反復ベースの使用時）を意味してもよい。
【０５２２】
例えば、マレイン酸チモロール、β１およびβ２（非選択的）アドレナリン受容体遮断剤などの薬物は、３カ月などの持続する期間にわたる放出用装置において使用できる。３カ月は、緑内障薬を用いた局所性液滴療法を受けている緑内障患者のための医師の訪問の間の比較的典型的な経過時間であるが、この装置は、より長いか、またはより短い継続期間にわたる治療を提供できると考えられる。３カ月の例においては、０．２５％濃度のチモロールは、言い換えれば、２．５〜５ｍｇ／１０００μＬ、典型的には２．５ｍｇ／１０００μＬである。局所施用のためのチモロールの液滴は、通常は４０〜６０μＬの範囲であり、典型的には５０μＬである。したがって、液滴中には、０．０８〜０．１５ｍｇ、典型的には０．１２５ｍｇのチモロールが存在していてもよい。５分後に眼の中におよそ８％（例えば６〜１０％）の液滴が残っていてもよく、したがって、その時点で約１０μｇの薬物が利用できる。チモロールの生体利用率は３０〜５０％であってもよく、それは、１．５〜７．５μｇ、例えば４μｇの薬物を眼が利用できることを意味する。チモロールは、一般には１日２回施用され、したがって、毎日８（または３〜１５）μｇを眼が利用できる。したがって、送達装置は、２７０〜１３５０μｇ、例えば７２０μｇの薬物を９０日間または３カ月間の持続放出にわたり含有してもよいと考えられる。薬物は、装置内に含有され、装置のデザイン（使用されるポリマー、および、薬物溶出のために利用できる表面積など）に基づいて溶出されることになろう。塩酸オロパタジン（Ｐａｔａｎｏｌ（登録商標））および他の薬物の場合は、薬物は、チモロールに類似する様式で、装置上に同じように含有させ、溶出させることができる。
【０５２３】
マレイン酸チモロールの市販の溶液は、０．２５％および０．５％の調製品の形態で入手でき、初期用量は、０．２５％溶液１日当たり１滴２回であってもよい。０．２５％濃度のチモロールは、１０００μｌ当たり２．５ｍｇに相当する。薬物コアから毎日放出されるチモロールの持続放出の分量は、毎日約３〜１５μｇであってもよい。装置から毎日送達される持続放出の分量は変化してもよいが、１日当たり約８μｇの持続放出送達は、０．２５％溶液２滴で施用される約３．２％のチモロール０．２５０ｍｇに相当する。
【０５２４】
例えば、ラタノプロスト（Ｘａｌａｔａｎ）、プロスタグランジンＦ２α類似体の場合では、この緑内障医薬品の濃度は、チモロールの濃度の約５０分の１である。したがって、埋込み可能な装置上の薬物の量は、生体利用率によるが、ラタノプロストおよび他のプロスタグランジン類似体の場合は相当少なく、およそ５〜１３５μｇ、典型的には１０〜５０μｇであると考えられる。これは、言い換えれば、β遮断薬の送達の場合に必要なものより小さいか、または、より長い放出期間にわたり多くの薬物を内蔵できるか、いずれかの装置でもよい。
【０５２５】
Ｘａｌａｔａｎの液滴は、液滴の体積を５０μＬと仮定すると、約２．５μｇのラタノプロストを含有する。したがって、２．５μｇの約８％が点眼後５分存在すると仮定すると、約２００ｎｇの薬物しか眼の上には残らない。ラタノプロストの臨床試験に基づけば、この量は、少なくとも２４時間眼圧を低下させるうえで有効である。Ｐｆｉｚｅｒ／Ｐｈａｒｍａｃｉａは、ＸａｌａｔａｎについてＮＤＡの支援においていくつかの用量応答試験を行った。用量は、１ｍＬ当たりラタノプロスト１２．５μｇ〜１１５μｇの範囲であった。１日１回投与される現在の用量のラタノプロスト５０ｐｇ／ｍＬが最適であることが示された。しかし、最低用量である１２．５μｇ／ｍＬを１日１回でも、１５μｇ／ｍＬを１日２回でも、１日１回用量である５０μｇ／ｍＬの約６０〜７５％の眼圧低下が一貫してもたらされた。前述の仮定に基づけば、１２．５μｇ／ｍＬの濃度は、５０μＬ液滴中でラタノプロスト０．６２５μｇとなり、その結果、約５０ｎｇ（８％）の薬物のみが５分後に眼の中に残ることになる。
【０５２６】
多くの実施形態では、ラタノプロストの濃度は、チモロールの濃度の約１／１００または１パーセントであり、特定の実施形態では、ラタノプロストの濃度は、チモロールの濃度の約１／５０または２パーセントであってもよい。例えば、ラタノプロストの市販の溶液調製品は、濃度０．００５％で入手でき、１日１滴を用いて送達されることが多い。多くの実施形態では、涙液のウオッシュアウトおよび生体利用率がチモロールに類似すると仮定すると、１日に装置から放出される治療上有効濃度の薬物は、チモロールの約１／１００、１日当たり約３０〜１５０ｎｇ、例えば約８０ｎｇであってもよい。例えば、埋込み可能な装置上の薬物の量は、相当少なく、チモロールのおよそ１％〜２％、例えば２．７〜１３．５μｇであってもよく、ラタノプロストおよび他のプロスタグランジン類似体の場合は約３〜２０μｇであってもよい。毎日放出されるラタノプロストの持続放出量は変化してもよいが、１日当たり８０ｎｇの持続放出は０．００５％溶液の単一の液滴を用いて施用されるラタノプロスト２．５μｇの約３．２％に相当する。
【０５２７】
例えば、合成のプロスタミドプロスタグランジン類似体であるビマトプロスト（Ｌｕｍｉｇａｎ）の場合では、この緑内障医薬品の濃度は、チモロールの濃度の１／２０以下であってもよい。したがって、３〜６カ月の持続放出にわたり持続放出用装置上に担持される薬物の量は、生体利用率によるが、ビマトプロストならびにその類似体および誘導体については相当少なく、およそ５〜３０μｇ、典型的には１０〜２０μｇであってもよい。多くの実施形態では、インプラントは、より長い持続放出期間にわたりより多くの薬物を、例えば、ビマトプロストおよびその誘導体の場合は、６〜１２カ月の持続放出期間にわたり２０〜４０μｇを内蔵できる。薬物濃度のこの低下は、言い換えれば、β遮断薬送達の場合に必要なものより小さい可能性のある装置であってもよい。
【０５２８】
ビマトプロストの市販の溶液濃度は０．０３ｗｔ％であり、１日１回送達されることが多い。毎日放出されるビマトプロストの持続放出量は変化してもよいが、１日当たり３００ｎｇの持続放出は、０．０３％溶液の単一の液滴を用いて施用されるビマトプロスト１５μｇの約２％に相当する。本発明に関する研究から、より低い持続放出用量のビマトプロスト、例えば、ビマトプロスト２０〜２００ｎｇ、および、１日当たりの持続放出用量である１日当たりの液滴用量の０．２〜２％でも、眼内圧を少なくともいくらかは低下させることができることが示唆される。
【０５２９】
例えば、プロスタグランジンＦ２α類似体であるトラボプロスト（Ｔｒａｖａｔａｎ）の場合では、この緑内障医薬品の濃度は、チモロールの濃度の２％以下であってもよい。例えば、市販の溶液濃度は０．００４％であり、１日１回送達されることが多い。多くの実施形態では、涙液のウオッシュアウトおよび生体利用率がチモロールに類似すると仮定すると、１日に装置から放出される薬物の治療上有効濃度は、約６５ｎｇであってもよい。したがって、埋込み可能な装置上の薬物の量は、生体利用率によっては、相当少ないと考えられる。これは、言い換えれば、β遮断薬送達の場合に必要なものより小さいか、または、より長い放出期間にわたりより多くの薬物を内蔵できるか、いずれかの可能性のある装置でもある。例えば、埋込み可能な装置上の薬物の量は、トラボプロスト、ラタノプロストおよび他のプロスタグランジンＦ２α類似体の場合は、相当少なく、チモロールのおよそ１／１００、例えば、２．７〜１３．５μｇ、典型的には約３〜２０μｇであってもよい。毎日放出されるラタノプロストの持続放出量は変化してもよいが、１日当たり６５ｎｇの持続放出は、０．００４％溶液の単一の液滴を用いて施用されるトラボプロスト２．０μｇの約３．２％に相当する。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、治療薬剤は、標的である眼組織を治療するために、コルチコステリオド（ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｉｏｄ）、例えばフルオシノロンアセトニドを含んでもよい。特定の実施形態では、フルオシノロンアセトニドは、涙小管から放出され、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の治療薬として網膜に送達できる。
【０５３１】
高速の放出速度、低速の放出速度、ボーラス放出、バースト放出またはそれらの組合せを送達するために装置を改変または適合させることも、本発明の範囲内である。ボーラス量の薬物は、涙液または涙液膜の中で速やかに溶解する浸食性のポリマーキャップの形成により放出されてもよい。ポリマーキャップが涙液または涙液膜と接触すると、ポリマーの可溶性によりキャップを浸食でき、薬物は一斉に放出される。薬物のバースト放出は、ポリマーの可溶性に基づき涙液または涙液膜の中でも浸食するポリマーを用いて実施できる。この例では、薬物およびポリマーは、外側のポリマー層が溶解すると薬物が速やかに放出されるように、装置の長さに沿って重層化されていてもよい。薬物の高いまたは低い放出速度は、薬物層が急速または徐々に放出されるように、浸食性のポリマー層の可溶性を変化させることにより達成できると考えられる。薬物を放出するための他の方法は、薬物分子のサイズによっては、多孔性の膜、可溶性ゲル（典型的な眼用溶液中のものなど）、薬物の微小粒子の封入またはナノ粒子封入により達成できると考えられる。
【０５３２】
［薬物コア］
薬物コアは、治療薬剤、および治療薬剤の持続放出を実現するマトリックス材料を含む。マトリックス材料は、シリコーン、またはポリウレタンなどのポリマーを含むことができる。治療薬剤は、薬物コアから標的組織、例えば、眼の毛様体に移動する。治療薬剤は、場合によりマトリックス中でほんのわずかしか溶けない場合があり、その結果、少量の治療薬剤がマトリックス中に溶解し、薬物コア１１０の表面からの放出可能であり、追加の薬物が、マトリックス中で固体または液体の物理的状態を取りうる内包物の形態で存在する追加の薬物である。治療薬剤は、コアの暴露表面から涙液または涙液膜に向けて拡散するので、コアから涙液または涙液膜に向けての移動速度は、マトリックス中に溶解している治療薬剤の濃度に関係しうる。これに加え、またはこれと複合して、コアから涙液または涙液膜に向けての治療薬剤の移動速度は、治療薬剤が溶解しているマトリックスの特性に関係しうる。具体的な実施形態では、薬物コアから涙液または涙液膜に向けての移動速度は、シリコーン製剤に依存しうる。いくつかの実施形態では、所望の治療薬剤放出速度を実現するように、薬物コア中に溶解している治療薬剤の濃度を制御することができる。コアに含まれる治療薬剤として、液体、固体、固体ゲル、固体結晶、固体非晶質、固体微粒子、および／または治療薬剤の溶解形態を挙げることができる。ある実施形態では、薬物コアは、治療薬剤を含むシリコーンマトリックスを含む。治療薬剤には、液体または固体の内包物、例えば、シリコーンマトリックス中にそれぞれ分散した、液体ラタノプロストの液滴、または固体のビマトプロスト粒子が含まれうる。薬物コアから、例えば眼の涙液への薬物の溶出速度を制御するために、液滴母集団または粒子母集団全体の平均直径、および直径の分布を利用することができる。
【０５３３】
別の実勢形態では、治療薬剤は、薬物が治療上有用な濃度で存在するときに、内包物が形成されないように、マトリックス中で比較的高いレベルで溶解することができる。例えば、シクロスポリンはポリウレタンマトリックス中に高濃度で溶解することができ、このシクロスポリンは、ポリウレタン全体に分子レベルで分散し、すなわち、ポリウレタンマトリックス中で、シクロスポリンの「固体溶液」を実現することができる。
【０５３４】
内包物が固体の場合に、特定の平均粒子直径、および直径分布を実現するために、固体材料のさまざまな粉砕形態を用いることができる。そのような、固体粉体は、当該分野で既知の任意の方法により入手可能である。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｌａｔｔ．ｃｏｍ／ｅ／００＿ｈｏｍｅ／００．ｈｔｍ．のＧｌａｔｔ  ＧｍｂＨにより、製薬工業のために製造された機械を参考にすること。製粉プロセスでは、ある幅をもったサイズを生み出すことができる。所望の寸法に粒子サイズを増大させるために、流動層およびコーターを用いることができる。粒子サイズは表面積に影響を及ぼし、また溶解にも影響を与える可能性がある。内包物が、ビマトプロストなどの固体である場合、および内包物が、ラタノプロストオイルなどの液体である場合、の両方の状況において、薬物コアからの薬物の溶出速度を制御するために、内包物のサイズおよび関連するサイズ分布を利用することができる。
【０５３５】
薬物コアは、治療薬剤の持続放出を実現することができる１種類または複数の生体適合性のある材料を含みうる。薬物コアは、本質的に非生分解性のシリコーンマトリックスを、これに溶解し、この中に存在する薬物の内包物と共に備えるマトリックスを含む実施形態の観点から、上記で説明しているが、この薬物コアには、治療薬剤の持続放出を実現する構造、例えば、生分解性のマトリックス、多孔性薬物コア、液体薬物コア、および固体薬物コアを含めることができる。治療薬剤を含むマトリックスを、生分解性ポリマーまたは非生分解性ポリマーのいずれかにより形成することができる。非生分解性の薬物コアとして、シリコーン、アクリレート、ポリエチレン、ポリウレタン、ポリウレタン、ヒドロゲル、ポリエステル（例えば、Ｅ．  Ｉ．  Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ｄｅ  Ｎｅｍｏｕｒｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｗｉｌｍｉｎｔｏｎ、ＤＥから入手可能なＤＡＣＲＯＮ（登録商標））、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ＰＴＦＥ（ｅＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ナイロン、押出コラーゲン、ポリマーフォーム、シリコーンゴム、ポリエチレンテレフタレート、超高分子量ポリエチレン、ポリカーボネートウレタン、ポリウレタン、ポリイミド、ステンレス鋼、ニッケルチタン合金（例えば、Ｎｉｔｉｎｏｌ）、チタン、ステンレス鋼、コバルトクロム合金（例えば、Ｅｌｇｉｎ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｔａｌｓ、Ｅｌｇｉｎ、ＩＬから入手可能なＥＬＧＩＬＯＹ（登録商標）；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ  Ｍｅｔａｌｓ  Ｃｏｒｐ．、Ｗｙｏｍｉｓｓｉｎｇ、ＰＡから入手可能なＣＯＮＩＣＨＲＯＭＥ（登録商標））、を挙げることができる。生分解性の薬物コアとして、１種類または複数の生分解性のポリマー、例えば、タンパク質、ヒドロゲル、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｌ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチド、ポリ（アミノ酸）、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキサイドコポリマー、修飾セルロース、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシブチレート、ポリアンヒドリド、ポリホスホエステル、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、およびこれらの組合せを挙げることができる。いくつかの実施形態においては、薬物コアは、少なくともヒドロゲルポリマーのうちの１つを含むことができる。
【０５３６】
［有効なレベルでの治療薬剤の放出］
治療薬剤の放出速度は、薬物コア中の治療薬剤濃度に関係しうる。多くの実施形態においては、薬物コアは、治療薬剤に所望の溶解度をもたらすように選択された非治療薬剤を、その薬物コア中に含む。薬物コアの非治療薬剤は、本明細書に記載のポリマー、および添加剤を含みうる。コアのポリマーは、マトリックス中の治療薬剤に所望の溶解度、および／または分散性をもたらすように選択されうる。例えば、コアは、親水性治療薬剤の溶解度または分散性を促進することができるヒドロゲルを含みうる。いくつかの実施形態においては、マトリックス中の治療薬剤に、所望の溶解度または分散性をもたらすように、ポリマーに官能基を付加することができる。例えば、シリコーンポリマーに官能基を付加することができる。
【０５３７】
いくつかの実施形態では、治療薬剤の放出動力学を制御するために、放出速度を調節する添加剤を使用することができる。例えば、治療薬剤の放出動力学を制御するために、薬物コア中の治療薬剤の溶解度を増減させることによって、治療薬剤濃度を制御するように、添加剤を用いることができる。溶解度は、マトリックスに対する治療薬剤の溶解度を増減させる適切な分子、および／または物質を導入することにより制御可能である。治療薬剤の溶解度は、マトリックスおよび治療薬剤の疎水的特性および／または親水的特性に関連しうる。例えば、界面活性剤、チヌビン（ｔｉｎｕｖｉｎ）、塩、および水を、マトリックスに添加することができ、これらはマトリックス中の親水性治療薬剤の溶解度を増加させることができる。塩は、塩化ナトリウムなどの水溶性であっても、また二酸化チタンなどの非水溶性であってもよい。さらに、オイル、および疎水性分子を、マトリックスに添加することができ、これらはマトリックス中の疎水性治療薬剤の溶解度を増加させることができる。あるいは、さまざまなオリゴマーおよびポリマー、例えば、アルギン酸などの多糖、またはアルブミンなどのタンパク質を添加することもできる。また、グリセリンなどの溶媒も、薬物がマトリックスから涙液中に放出される速度を調整するために用いることができる。
【０５３８】
マトリックス中に溶解している治療薬剤の濃度に基づき、移動速度を制御する代わりに、またはこれに付加して、コアから標的部位への所望の薬物移動速度を実現するために、薬物コアの表面積も制御することができる。例えば、コアの暴露表面面積がより大きいと、薬物コアから標的部位への治療薬剤の移動速度は増加し、また薬物コアの暴露表面面積がより小さいと、薬物コアから標的部位への治療薬剤の移動速度は減少する。薬物コアの暴露表面面積は、任意のいくつかの方法、例えば、暴露表面のあらゆるキャスタレーション（ｃａｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ）、涙液または涙液膜と連結した暴露経路を有する表面、暴露表面のインデンテーション（ｉｎｄｅｎｔａｔｉｏｎ）、暴露表面のプロトゥルージョン（ｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎ）により、増加させることができる。溶解する塩であって、この塩が、一旦溶けると空孔を形成するような塩を添加することにより、暴露表面を増加させることができる。ヒドロゲルも使用することができ、これは、より広い暴露表面面積を提供するようにサイズを膨張させることができる。
【０５３９】
さらに、米国特許出願公開第２００２／００５５７０１号に開示されているように、薬物を浸透させた多孔性材料、例えばメッシュなど、または米国特許出願公開第２００５／０１２９７３１号に記載されているように、生物学的安定性を有するポリマーの層を用いることができる。本発明の機器に薬物を組み込むために、特定のポリマープロセスを用いることができ、例えば、いわゆる「自己送達型薬物（ｓｅｌｆ−ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ  ｄｒｕｇｓ）」、またはＰｏｌｙｍｅｒＤｒｕｇｓ（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）などが、治療上有用な化合物と、生理学的に不活性なリンカー分子とにのみ分解するように設計されており、米国特許出願公開第２００５／００４８１２１号（Ｅａｓｔ）にさらに詳しい。このような送達型ポリマーは、ポリマー侵食速度およびポリマー分解速度に等しく、治療期間全体を通じて一定である放出速度を実現するために、本発明の機器に利用することができる。このような送達型ポリマーは機器のコーティング物として、または薬物デポー注射剤用のミクロスフェアの形態（例えば、本発明のリザーバ）で利用することができる。さらなるポリマー送達技術も、本発明の機器、例えば米国特許出願公開第２００４／０１７０６８５号（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ）に記載されている機器や、Ｍｅｄｉｖａｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）から入手可能な技術に適用できる。
【０５４０】
具体的な実施形態では、薬物コアマトリックスは、薬物の内包物を封入する固体材料、例えばシリコーンを含む。薬物は、水に非常に溶けにくく、また封入薬物コアマトリックスにわずかにしか溶けない分子を含む。薬物コアによって封入された内包物は、直径約１μｍ〜約１００μｍの寸法を有する微粒子でありうる。薬物内包物には、結晶、例えば、ビマトプロスト結晶、および／または油滴、例えばラタノプロストオイルを含めることができる。薬物内包物は、個体薬物コアマトリックス中に溶解し、薬物コアマトリックスを実質的に薬物で飽和させることができ、例えば、ラタノプロストオイルを個体薬物コアマトリックス中に溶解させる。薬物コアマトリックス中に溶解した薬物は、多くの場合拡散によって、薬物コアの暴露表面から涙液膜内に輸送される。薬物コアは実質的に薬物で飽和しているので、多くの実施形態においては、薬物送達の律速段階は、涙液膜に暴露している薬物コアマトリックス表面からの薬物の輸送である。薬物コアマトリックスは、実質的に薬物で飽和しているので、マトリックス中での薬物濃度の低下は最小限に留まり、薬物送達速度に本質的に寄与しない。涙液膜に暴露した薬物コアの表面積はほぼ一定なので、薬物コアから涙液膜への薬物輸送速度は実質的に一定でありうる。本発明に関連する研究では、治療薬剤の水溶解度、および薬物の分子量は、固体マトリックスから涙液への薬物輸送に影響を及ぼしうることが示唆される。多くの実施形態では、治療薬剤は水にほとんど溶けず、水溶解度は約０．０３重量％〜約０．００２重量％であり、また分子量は約４００ｇ／ｍｏｌ〜約１２００ｇ／ｍｏｌである。
【０５４１】
多くの実施形態においては、治療薬剤の水溶解度は非常に低く、例えば、約０．０３重量％〜約０．００２重量％であり、また分子量は約４００ｇ／ｍｏｌ（ｇ／ｍｏｌ）〜約１２００ｇ／ｍｏｌであり、有機溶媒に易溶である。シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は、２５℃における水溶解度が２７．６７μｇ／ｍＬ、または約０．００２７重量％で、分子量（Ｍ．Ｗ．）は１２０２．６ｇ／ｍｏｌの固体である。ラタノプロスト（キサラタン（Ｘａｌａｔａｎ））は、プロスタグランジンＦ２α類似体で、室温で液体の油であり、また、２５℃における水溶解度が５０μｇ／ｍＬ、または約０．００５重量％で、Ｍ．Ｗ．は４３２．６ｇ／ｍｏｌである。
【０５４２】
ビマトプロスト（ルミガン（Ｌｕｍｉｇａｎ））は、合成プロスタミド類似体で、室温で固体であり、２５℃における水溶解度が３００μｇ／ｍＬ、または０．０３重量％であり、Ｍ．Ｗ．は４１５．６ｇ／ｍｏｌである。
【０５４３】
本発明に関連する研究では、涙液膜中の天然の界面活性剤、例えば、界面活性剤Ｄおよびリン脂質は、固体マトリックス中に溶解している薬物の、コアから涙液膜への輸送に影響を及ぼしうることが示唆される。治療レベルで薬物を涙液膜中に持続的に送達できるように、涙液膜中の界面活性剤に応じて薬物コアを改変できる。例えば、涙液を収集し、界面活性剤含量を分析する対象となる患者母集団、例えば１０名の患者から、実験的データを生み出すことができる。水に難溶性の薬物、例えばシクロスポリンに関する収集涙液中の溶出プロファイルも測定することができ、また涙液界面活性剤のインビトロモデルが構築されるように、緩衝液中の溶出プロファイルと界面活性剤中の溶出プロファイルとを比較することができる。涙液膜の界面活性剤に応じて薬物コアを調節するために、この実験的データに基づいた界面活性剤を含むインビトロ溶液を用いることができる。
【０５４４】
また、薬物コアは、複合材料用の潜伏反応性ナノファイバー組成物やナノ組織化表面（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＬＬＣ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ、ＭＮ）などの、送達対象となる分子サイズに依存したナノ粒子または微粒子などの担体賦形剤、ミクロンサイズの粒子、膜、織物繊維、またはマイクロマシン化された移植機器を含むＢｉｏＳｉｌｉｃｏｎ（登録商標）として知られているナノ構造化多孔性シリコン（ｐＳｉｖｉｄｉａ、Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＵＫ）、および薬物を送達するために選択細胞を標的とするタンパク質ナノケージシステム（Ｃｈｉｍｅｒａｃｏｒｅ）を利用するためにも、改変されうる。
【０５４５】
多くの実施形態では、薬物挿入体は、薬物送達用マトリックスとして機能する医療グレードの固体シリコーンである、Ｎｕｓｉｌ６３８５（ＭＡＦ９７０）に分散されたラタノプロストを含む薬物コアを備えた、薄肉ポリイミド製管状シースを含む。薬物挿入体の遠位端部は、固体Ｌｏｃｔｉｔｅ４３０５医療グレード接着剤からなる硬化フィルムで密封されている。薬物挿入体は涙点プラグの孔部に設置されうるので、Ｌｏｃｔｉｔｅ４３０５接着剤は、組織または涙液膜のいずれの一方にも接触しない。薬物挿入体の内径は０．３２ｍｍでありえ、長さは０．９５ｍｍでありうる。完成医薬品中の３種類のラタノプロスト濃度を、臨床的に試験することができ、薬物コアは、３．５、７、または１４μｇのラタノプロストを含むことができ、重量％濃度はそれぞれ５、１０、および２０％である。全期間の溶出速度を、約１００ｎｇ／日と仮定すれば、１４μｇのラタノプロストを含む薬物コアは、少なくとも約１００日、例えば、１２０日間薬物を送達するのに利用される。ラタノプロストを含む薬物コアの全重量は、約７０μｇでありうる。ポリイミド製スリーブを含む薬物挿入体の重量は約１００μｇでありうる。
【０５４６】
多くの実施形態では、薬物コアは、治療薬剤を初期に高めの濃度レベルで溶出させ、その後、実質的に一定に治療薬剤を溶出させることができる。多くの例では、コアから毎日放出される治療薬剤の量は、点眼薬に見出される濃度レベルより低くなる可能性があるが、それでもなお、患者にベネフィットをもたらす。溶出治療薬剤の濃度レベルを高めることにより、残りの治療薬剤量および／または残りの治療薬剤の効果で患者に救済がもたらされるようにすることができる。治療濃度レベルが約８０ｎｇ／日である実施形態では、機器は、初期送達期間中、約１００ｎｇ／日送達することができる。過剰な２０ｎｇ／日を送達することにより、有益な急速効果を得ることができる。送達される薬物の量を精密に制御できるので、初期用量を増加しても、患者に合併症および／または有害事象をもたらすおそれはない。
【０５４７】
さらに、米国特許第４，２８１，６５４号（Ｓｈｅｌｌ）に開示されている構造のように、２種類以上の薬物を組み合わせて放出する能力を含むインプラントを用いることができる。例えば、緑内障治療の場合、複数のプロスタグランジン、またはプロスタグランジンとコリン作動薬もしくはアドレナリン拮抗薬（β遮断薬）、例えば、Ａｌｐｈａｇａｎ（登録商標）など、またはプロスタグランジンと炭酸脱水酵素阻害薬で患者を治療するのが好ましい場合もある。
【０５４８】
さまざまな実施形態では、インプラントが、涙液または涙液膜液に少なくとも１つの面が暴露して埋め込まれる場合に、インプラントは少なくとも１つの表面を有し、少なくとも１週間の期間、眼の涙液または涙液膜液内に、２種類の治療薬剤の治療分量を放出することができる。例えば、インプラントを、約１〜１２カ月の期間にわたり、治療量で治療薬剤を放出するために利用することができる。各治療薬剤の放出速度は同一であってもよく、また各治療薬剤は異なる放出速度を有してもよい。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、インプラントは、マトリックス中で混合した２種類の治療薬剤を含む単一の薬物コアを含む。別の実施形態では、インプラントは、単一の治療薬剤をそれぞれ含む２つの薬物コアを含む。
【０５５０】
具体的な実施形態では、少なくともインプラントの一部は、生体侵食性であってもよく、またインプラントの一部が侵食を受ける間、治療薬剤を放出させることができる。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、第２の治療薬剤は、第１の治療薬剤の副作用を回避するための中和性の薬剤を含むことができる。一例では、第２の治療薬剤は、少なくとも１つの抗緑内障薬または縮瞳薬を含むことができる。抗緑内障薬は、交感神経興奮薬、副交感神経作用薬、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、またはプロスタグランジン類似体のうち、少なくとも１つを含むことができる。別の実施形態では、第１の治療薬剤はステロイドであってもよく、また第２の治療薬剤は抗生物質であってもよく、このステロイドは免疫反応を阻害する一方、この抗生物質は感染症を防ぐ。別の実施形態では、第１の治療薬剤はピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）であってもよく、また第２の治療薬剤は非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であってもよい。鎮痛薬は、治療上好ましい薬物である。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、治療薬剤放出の動力学的次数に関連するプロファイルで、治療薬剤を放出することができ、次数は約０〜約１の範囲内でありうる。具体的な実施形態では、この範囲は、約０〜約０．５、例えば、約０〜約０．２５である。治療薬剤放出の動力学的次数に関連するプロファイルで、治療薬剤を放出させことができ、構造物が挿入された後少なくとも約１カ月間、この次数は約０〜約０．５の範囲内であり、例えば、この次数は、この構造物が挿入された後少なくとも約３カ月間、この範囲内にありうる。
【０５５３】
ここで、図１７を参照すると、本発明の一実施形態に基づき、インプラント、例えば、シリコーン本体１７１０、薬物コア１７２０、および保持構造体１７３０を備える、涙点プラグ１７００が図示されている。本体１７１０は、薬物コア挿入体１７２０を受容するようにサイズ調整された近位側経路１７１４を含む。フィラメント１７３４は、本体１７１０内に組み込むことができ、ヒドロゲルロッド１７３２を本体１７１０に固定するように、ヒドロゲルロッド１７３２の周りに巻き付けられうる。薬物コア挿入体および薬物コア挿入体の製造は、米国特許出願公開第１１／６９５，５３７号および第１１／６９５，５４５号に記載されている。薬物コア挿入体について示されているが、いくつかの実施形態では、米国特許第６，１９６，９９３号（Ｃｏｈａｎ）、および米国特許出願公開第１０／８９９，４１６号（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ）、第１０／８９９，４１７号（Ｐｒｅｓｃｏｔｔ）、第１０／７６２，４２１号（Ａｓｈｔｏｎ）、第１０／７６２，４３９号（Ａｓｈｔｏｎ）、第１１／５７１，１４７号（Ｌａｚａｒ）、および第１０／８２５，０４７号（Ｏｄｒｉｃｈ）に記載されている薬物リザーバ、半透膜、薬物コーティング物などを含むことができる。いくつかの実施形態では、インプラントは、インプラント上に薬物を担持しない涙点プラグ、例えば、経路１７１４および薬物コア挿入体１７２０を有さない涙点プラグ１７００に類似したインプラントを含む。
【０５５４】
保持構造体１７３０は、ヒドロゲルロッド、ヒドロゲルコーティング物、および突起部を備えることができる。ヒドロゲルロッド１７３２を、涙点を経由して細いプロファイル形状の細管内に挿入することができる。管内に挿入後、ヒドロゲルロッド、ヒドロゲルコーティング物、またはこれら両方は、水和し、太いプロファイル形状に拡張することができる。
【０５５５】
図１８Ａは、本発明の一実施形態に基づく、眼を治療するための２種類の治療薬剤を有する、持続放出性インプラント１８００の断面図を示す。インプラント１８００は、薬物が放出される近位端部１８１２、および遠位端部１８１４を有する。インプラント１８００は、２つの同心円状の薬物コア１８１０、１８１５を含む。第１の薬物コア１８１０は、第１の治療薬剤を含む、中心部に空孔を備えた円筒形状構造物であり、第２の薬物コア１８１５は、第２の治療薬剤を含む円筒形状構造物である。第２の薬物コア１８１５は、図示の通り、第１の薬物コア１８１０の中心部空孔内に収まる形状である。第１の薬物コア１８１０は、第１の治療薬剤の第１の内包物１８６０を含む第１のマトリックス１８７０を含み、第２の薬物コア１８１５は、第２の治療薬剤の第２の内包物１８６５を含む第２のマトリックス１８７５を含む。第１および第２の内包物１８６０、１８６５は、第１および第２の治療薬剤の濃縮された形態、例えば、治療薬剤の液体形態または固体形態を含む場合が多く、また、治療薬剤は、第１の薬物コア１８１０の第１のマトリックス１８７０、および第２の薬物コア１８１５の第２のマトリックス１８７５に、持続的に溶解しうる。第１および第２のマトリックス１８７０、１８７５は、シリコーンマトリックスなどを含むことができ、マトリックス中の治療薬剤の混合物は、不均一でありうる。多くの実施形態では、不均一混合物が、多相不均一混合物を含むように、不均一な混合物は、治療薬剤で飽和したシリコーンマトリックス部分、および治療薬剤の内包物を含む内包部分を含む。第１のマトリックスは、第２のマトリックスと異なってもよく、この差異には、例えば、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、および／または剤型および／または溶解度を含むマトリックス材料が含まれる。いくつかの実施形態では、第１および第２の内包物１８６０、１８６５は、治療薬剤の油滴、例えば、ラタノプロストオイルを含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の内包物１８６０、１８６５は、治療薬剤の粒子、例えば、固体のビマトプロスト粒子を含むことができる。多くの実施形態では、第１のマトリックス１８７０は、第１の内包物１８６０を含み、また、第２のマトリックス１８７５は、第２の内包物１８６５を含む。第１および第２の内包物１８６０、１８６５は、約０．１μｍ〜約１００μｍまたは２００μｍの寸法を有する微粒子を含むことができる。治療薬剤がコアから放出される間、第１および第２のマトリックス１８７０、１８７５が、治療薬剤で実質的に飽和されるように、含まれている内包物は、微粒子を含む周囲を取り巻く固体マトリックス、例えば、シリコーンに、少なくとも部分的に溶解する。
【０５５６】
第１および第２の薬物コア１８１０、１８１５は、治療薬剤が放出される暴露表面部分、この場合は近位端部１８１２を除き、シース本体１８２０に取り囲まれている。シース本体１８２０で覆われていない、第１および第２の薬物コア１８１０、１８１５の開放端部の暴露表面から、治療薬剤が放出されるように、シース本体１８２０は治療薬剤に対して実質的に不浸透性である。いくつかの実施形態では、インプラントを、涙点プラグなどの異なる構造物内に組み込むことができる。
【０５５７】
図１８Ｂは、図１８Ａの持続放出性インプラントの垂直断面図を示している。第１の治療薬剤を含む第１の薬物コア１８１０は円筒形状構造物で、中心部に空孔を備えた円形断面として示されている。第２の治療薬剤を含む第２の薬物コア１８１５は円筒形状構造物で、円形断面として示されており、この図に示す通り、第１の薬物コア１８１０に収まるように構成されている。シース本体１８２０は、第１の薬物コア３１０上に配置された環状部分を含む。
【０５５８】
図１９Ａは、本発明の一実施形態に基づく、眼を治療するための治療薬剤を有する持続放出性インプラント１９００の断面図を示している。インプラント１９００は、治療薬剤が放出される近位端部１９１２、および遠位端部１９１４を有する。インプラント１９００は、隣り合う構成で配置された第１および第２の薬物コア１９１０、１９１５を含む。第１の薬物コア１９１０は、第１の治療薬剤を含む円筒形状構造物であり、また第２の薬物コア１９１５は、第２の治療薬剤を含む円筒形状構造物である。第１および第２の薬物コア、１９１０および１９１５は、図示のように相互に隣接し、同一の長さまたは異なる長さを有することができる。第１の薬物コア１９１０は、第１の治療薬剤の第１の内包物１９６０を含む、第１のマトリックス１９７０を含み、第２の薬物コア４１５は、第２の治療薬剤の第２の内包物１９６５を含む、第２のマトリックス１９７５を含む。第１および第２の内包物１９６０、１９６５は、第１および第２の治療薬剤の濃縮された形態、例えば、治療薬剤の液体形態または固体形態を含む場合が多く、また、治療薬剤は、第１の薬物コア１９１０の第１のマトリックス１９７０、および第２の薬物コア１９１５の第２のマトリックス１９７５に、持続的に溶解しうる。第１および第２のマトリックス１９７０、１９７５は、シリコーンマトリックスなどを含むことができ、マトリックス中の治療薬剤の混合物は、不均一でありうる。多くの実施形態では、不均一混合物が、多相不均一混合物を含むように、不均一な混合物は、治療薬剤で飽和したシリコーンマトリックス部分、および治療薬剤の内包物を含む内包部分を含む。第１のマトリックスは、第２のマトリックスと異なってもよく、この差異には、例えば、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、および／または剤型および／または溶解度を含むマトリックス材料が含まれる。いくつかの実施形態では、第１および第２の内包物１９６０、１９６５は、治療薬剤の油滴、例えば、ラタノプロストオイルを含む。いくつかの実施形態では、内包物は治療薬剤の粒子、例えば、固体のビマトプロスト粒子を含むことができる。第１および第２の内包物１９６０、１９６５は、約０．１μｍ〜約１００μｍまたは２００μｍの寸法を有する微粒子を含むことができる。治療薬剤がコアから放出される間、第１および第２のマトリックス１９７０、１９７５が、治療薬剤で実質的に飽和されるように、含まれている内包物は、微粒子を含む周囲を取り巻く固体マトリックス、例えば、シリコーンに、少なくとも部分的に溶解する。
【０５５９】
第１および第２の薬物コア１９１０、１９１５は、治療薬剤が放出される暴露表面、この場合は近位端部１９１２を除き、シース本体１９２０に取り囲まれている。シース本体１９２０で覆われていない、第１および第２の薬物コア１９１０、１９１５の開放端部の暴露表面から、第１および第２の治療薬剤が放出されるように、シース本体１９２０は、第１および第２の治療薬剤に対して実質的に不浸透性である。いくつかの実施形態では、インプラントを、涙点プラグなどの異なる構造物内に組み込むことができる。
【０５６０】
図１９Ｂは、図１９Ａの持続放出性インプラントの垂直断面図を示している。第１の治療薬剤を含む第１の薬物コア１９１０は円筒形状構造物で、円形断面として示されている。第２の治療薬剤を含む第２の薬物コア１９１５も円筒形状構造物で、円形断面として示されている。この図に示す通り、第１および第２の薬物コア１９１０、１９１５は、相違する直径を有しても、または同一の直径を有してもよい。シース本体１９２０は、第１および第２の薬物コア１９１０、１９１５の周りに配置された環状部分を含む。
【０５６１】
図２０Ａは、本発明の一実施形態に基づく、眼を治療するための治療薬剤を有する、持続放出性インプラント２０００の断面図を示す。インプラント２０００は、近位端部２０１２、および遠位端部２０１４を有する。インプラント２０００は、インプラント２０００を通じて液を流せるように、中空の中心部を有する、２つの同心円状の薬物コア２０１０、２０１５を含む。第１の薬物コア２０１０は、第１の治療薬剤を含む中空の円筒形状構造物であり、第２の薬物コア２０１５は、第２の治療薬剤を含む中空の円筒形状構造物である。第２の薬物コア２０１５は、図示の通り、第１の薬物コア２０１０の中心部空孔内に収まる形状である。第１および第２の薬物コア２０１０，２０１５は、図示の通り、同一の長さ、または相違する長さを有することができる。第１の薬物コア２０１０は、第１の治療薬剤の第１の内包物２０６０を含む第１のマトリックス２０７０を含み、第２の薬物コア２０１５は、第２の治療薬剤の第２の内包物２０６５を含む第２のマトリックス２０７５を含む。第１および第２の内包物２０６０、２０６５は、第１および第２の治療薬剤の濃縮された形態、例えば、治療薬剤の液体形態または固体形態を含む場合が多く、また、治療薬剤は、第１の薬物コア２０１０の第１のマトリックス２０７０、および第２の薬物コア２０１５の第２のマトリックス２０７５に、それぞれ持続的に溶解しうる。第１および第２のマトリックス２０７０、２０７５は、シリコーンマトリックスなどを含むことができ、マトリックス中の治療薬剤の混合物は、不均一でありうる。多くの実施形態では、不均一混合物が、多相不均一混合物を含むように、不均一な混合物は、治療薬剤で飽和したシリコーンマトリックス部分、および治療薬剤の内包物を含む内包部分を含む。第１のマトリックスは、第２のマトリックスと異なってもよく、この相違には、例えば、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、および／または剤型および／または溶解度を含むマトリックス材料が含まれる。いくつかの実施形態では、第１および第２の内包物２０６０、２０６５は、治療薬剤の油滴、例えば、ラタノプロストオイルを含む。いくつかの実施形態では、内包物は、治療薬剤の粒子、例えば固体のビマトプロスト粒子を含むことができる。第１および第２の内包物２０６０、２０６５は、約０．１μｍ〜約１００μｍまたは約２００μｍの寸法を有する微粒子を含むことができる。治療薬剤がコアから放出される間、第１および第２のマトリックス２０７０、２０７５が、治療薬剤で実質的に飽和されるように、含まれている内包物は、微粒子を含む周囲を取り巻く固体マトリックス、例えば、シリコーンに、少なくとも部分的に溶解する。
【０５６２】
第１の薬物コア２０１０は、その外面がシース本体２０２０に取り囲まれており、中空内部表面２０８５を有する第１の薬物コア２０１０、および暴露した近位端部表面と遠位端部表面とを有する。薬物コア２０１０の暴露表面から、第１の治療薬剤が放出されるように、シース本体２０２０は、第１の薬物コア２０１０内にある第１の治療薬剤に対して、実質的に不浸透性である。第２の薬物コア２０１５は、その外面が第１の薬物コア２０１０に取り囲まれており、中空内部表面２０８０、および暴露した近位端部表面と遠位端部表面とを有する。第２の薬物コア２０１５は、内部表面２０８５の部分が暴露するように、第１の薬物コア２０１０よりも短い。第１の治療薬剤は、シース本体２０２０および第２の薬物コア２０１５によって覆われていない、第１の薬物コア２０１０の暴露表面から放出され、第２の治療薬剤は、第１の薬物コア２０１０で覆われていない第２の薬物コア２０１５の暴露表面から放出される。いくつかの実施形態では、インプラントを、涙点プラグなどの異なる構造物内に組み込むことができる。
【０５６３】
図２０Ｂは、同心円状の薬物コアを有する図２０Ａの持続放出性インプラントの垂直断面図を示している。第１の治療薬剤を含む第１の薬物コア５１０は、第１の中空中心部を備えた円形断面として示されている。第２の治療薬剤を含む第２の薬物コア２０１５は、この図に示す通り、第２の中空中心部を備えた円形断面として示され、第１の薬物コア２０１０の第１の中空中心部分内に収まるように構成されており、第２の薬物コア２０１５の中心を経由する液流を可能にしている。シース本体２０２０は、第１の薬物コア２０１０上に配置された環状部分を含む。
【０５６４】
上記で開示した薬物コアは、第１および第２の治療薬剤、ならびに第１および第２の治療薬剤の持続的な放出を実現する材料を含む。第１および第２の治療薬剤は、薬物コアから標的組織、例えば、眼の毛様体に移動する。眼表面は、シクロスポリンＡ（炎症を制御する）およびドライアイ治療用のムチン誘発物質の標的となりうる。ブドウ膜は、ブドウ膜炎治療用のステロイド剤、ＮＳＡＩＤ、およびＣＳＡの標的となりうる。マトリックスに溶かしたときに、第１および第２の治療薬剤が放出される全期間にわたり、放出速度が「０次」に保たれ、また薬物コアの暴露表面からの放出が可能となるように、第１および第２の治療薬剤は、場合により、マトリックス中にほんのわずかしか溶けないようにすることができる。第１および第２の治療薬剤は、涙液または涙液膜への薬物コアの暴露表面とは異なるので、薬物コアから涙液または涙液膜への移動速度は、マトリックス中に溶解した第１および第２の治療薬剤の濃度に関係する。いくつかの実施形態では、薬物コア中に溶解する第１および第２の治療薬剤の濃度は、所望の第１および第２の治療薬剤の放出速度を実現するように制御されうる。いくつかの実施形態では、第１の治療薬剤の所望の放出速度は、第２の治療薬剤の所望の放出速度と同一でありうる。いくつかの実施形態では、第１の治療薬剤の所望の放出速度は、第２の治療薬剤の所望の放出速度と異なる場合もある。薬物コアに含まれる第１および第２の治療薬剤には、治療薬剤の液体、固体、固体ゲル、固体結晶、固体非晶質、固体微粒子、および／または溶解状態が含まれうる。いくつかの実施形態では、薬物コアは、第１および第２の治療薬剤を含むシリコーンマトリックスを含む。
【０５６５】
薬物コアは、治療薬剤の持続放出を実現できる生体適合性のある任意の材料を原料とすることができる。薬物コアは、実質的に非生分解性シリコーンマトリックスを、その中に存在し、それに少なくとも部分的に溶解する薬物粒子と共に備えたマトリックスを含む実施形態に関して、上記で説明されているが、薬物コアは、第１および第２の治療薬剤の持続放出を実現する任意の構造物、例えば、生分解性マトリックス、多孔性薬物コア、液体薬物コア、および固体薬物コアを含むことができる。いくつかの実施形態では、薬物コアは同一の構造物を有し、一方、別の実施形態では、薬物コアは異なる構造物を有する。この構造物は、第１および第２の治療薬剤を、構造物を眼に挿入した後約１〜１２カ月の期間にわたり治療量放出するために利用可能である。いくつかの実施形態では、第１および第２の治療薬剤の放出速度は、同一でありえ、または類似しうる。別の実施形態では、第１および第２の治療薬剤の放出速度は、相違する場合があり、１つの治療薬剤は、もう一方の治療薬剤よりも速い速度で放出される。第１および第２の治療薬剤を含むマトリックスを、生分解性ポリマーまたは非生分解性ポリマーのいずれかを用いて形成することができる。生分解性ポリマーの例として、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｌ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリグリコリド、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチド、ポリ（アミノ酸）、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、ポリグルコネート、ポリ乳酸−ポリエチレンオキサイドコポリマー、修飾セルロース、コラーゲン、ポリオルトエステル、ポリヒドロキシブチレート、ポリアンヒドリド、ポリホスホエステル、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、コラーゲンマトリックス、およびこれらの組合せを挙げることができる。本発明の機器は、全体または一部が生分解性または非生分解性でありうる。非生分解性材料の例として、市販されているさまざまな生体適合性ポリマーが挙げられ、これには、シリコーン、ポリエチレンテレフタレート、アクリレート、ポリエチレン、超高分子量ポリエチレンを含むポリオレフィン、延伸ポリテトラフロロエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネートウレタン、ポリウレタン、ポリアミド、被覆コラーゲンが、これらに限定されずに含まれる。ポリマーのさらなる例として、シクロデキストラン、キタン、ヒアルロン酸、硫酸コンドロイチン、およびこれらポリマーの任意の相互制限誘導体を挙げることができる。いくつかの実施形態では、薬物コアは、生分解性または非生分解性のいずれかのヒドロゲルポリマーを含むことができる。いくつかの実施形態では、治療薬剤を、コーティング物として用いられる薬物溶出性材料、例えば、Ｓｕｒｍｏｄｉｃｓ  ｏｆ  Ｅｄｅｎ  Ｐｒａｉｒｉｅ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ、およびＡｎｇｉｏｔｅｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｏｆ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｃｏｌｕｍｂｉａ、Ｃａｎａｄａから市販されている薬物溶出性材料などの中に含めることができる。
【０５６６】
第１および第２の治療薬剤は、任意の物質、例えば眼に効果のある薬物を含めることができる。いくつかの実施形態においては、第１および第２の治療薬剤は、眼の治療において共に作用する。別の実施形態においては、第１の治療薬剤は、第２の治療薬剤の起こりうる副作用を打ち消すように働く。追加の中和性の治療薬剤を、例えば図２Ａに示すように、眼を治療する治療薬剤を放出するコア内に含めることができ、または、別の薬物コアを、例えば図３Ａ、４Ａ、および５Ａに示すように、追加の中和性の治療薬剤を別々に放出するように提供することもできる。
【０５６７】
例えば、毛様体筋麻痺性治療薬剤の副作用の１つの可能性として、光恐怖症を引き起こすおそれのある瞳孔拡張が挙げられる。したがって、毛様体筋麻痺薬によって引き起こされた瞳孔拡張を相殺するように、縮瞳性治療薬剤が眼内に放出される。毛様体筋麻痺性の治療薬剤には、アトロピン、シクロペントレート、スクシニルコリン、ホマトロピン、スコポラミン、およびトロピカミドを含めることができる。縮瞳性治療薬剤には、エコチオフェート、ピロカルピン、サリチル酸フィゾスチグミン、ジイソプロピルフルオロホスフェート、カルバコール、メタコリン、ベタネコール、エピネフリン、ジピベフリン、ネオスチグミン、沃化エコチオフェート、および臭化デメシウムを含めることができる。他の適する治療薬剤には、ヒドロキシアンフェタミン、エフェドリン、コカイン、トロピカミド、フェニレフリン、シクロペントレート、オキシフェノニウム、およびオイカトロピンなどの散瞳薬が含まれる。さらに、抗コリン薬として、ピレンゼピンなどを利用することができる。適用可能な治療薬剤の例は、米国特許出願第２００６０１８８５７６号および第２００３００９６８３１号に見出すことができる。
【０５６８】
毛様体筋麻痺性治療薬剤の別の副作用の可能性として、おそらく散瞳に関連する緑内障が挙げられる。したがって、第２の治療薬剤は、眼を治療するために用いられた第１の治療薬剤がもたらす、緑内障誘発性の副作用の可能性に対抗して作用するように放出される抗緑内障薬である。適する抗緑内障治療薬剤として、交感神経興奮薬、例えば、アプラクロニジン、ブリモニジン、クロニジン、ジピベフリン、およびエピネフリンなど、副交感神経興奮薬、例えば、アセクリジン、アセチルコリン、カルバコール、デメカリウム、エコチオフェート、フルオスチグミン、ネオスチグミン、パラオキソン、フィゾススチグミン、およびピロカルピンなど、炭酸脱水酵素阻害薬、例えば、アセタゾラミド、ブリンゾラミド、ジクロフェナミド、ドルゾラミド、およびメタゾタミドなど、β遮断薬、例えば、ベフノロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール、メチプラノロール、およびチモロールなど、プロスタグランジン類似体、例えば、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト、およびウノプロストンなど、ならびに他の薬物、例えばダピプラゾール、およびグアネチジンなどが挙げられる。好ましい実施形態では、小児の発育性の近視を治療するために、アトロピンが第１の治療薬剤として放出され、抗緑内障治療のために、ビマトプロストおよび／またはラタノプロストが第２の治療薬剤として放出される。
【０５６９】
本発明と共に使用するのに適した活性薬剤または医薬品の限定されない他の例として、緑内障の局所治療に用いられるラタノプロスト、トラバプロスト、およびビマトプロストなどの局所プロスタグランジン誘導体が挙げられるが、ただし、例として挙げたに過ぎない。シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、またはガチフロキサシンを使用することも、角膜感染症の治療に適する。本発明にとって有用な全身的投薬用医薬品として、高血圧の治療に用いられる薬物、例えばアテノロール、ニフェジピン、またはヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。慢性疾患が必要とする、任意の他の長期投薬用医薬品を利用することも可能である。活性薬剤または医薬品は、抗感染症薬であってもよい。例えば、バクテリア用として、フルオロキノロン、β−ラクタン、アミノグリコシド、またはセファラスポリンが挙げられる。抗ウイルス薬として抗真菌薬を使用する。抗炎症薬として、グルココルチコイドステロイド、ＮＳＡＩＤおよび他の鎮痛薬を使用する。
【０５７０】
アレルギー性結膜炎およびアレルギー性鼻炎の治療、例えば、インプラント内またはインプラント上にオロパタジンおよびクロマリンナトリウムなどの抗ヒスタミン薬および抗アレルギー医薬品を用いた治療も本発明の適用に含まれる。
【０５７１】
本発明と共に、多くの他の薬物を使用することができることから、この活性薬剤のリストは網羅的ではない。例えば、局所シクロスポリンによるドライアイの治療は、本発明による投与にとって特に興味深いが、この治療では、毎日の点眼投与量よりも少ないシクロスポリンの治療量が、毎日送達され、例えば、治療量は、Ａｌｌｅｒｇａｎ社より市販されているシクロスポリンまたはＲｅｓｔａｓｉｓ（登録商標）の点眼投与量の５〜１０％でありうる。また、本発明の方法および用具を用いて投与することが可能な他の多くの活性薬剤も存在する。活性薬剤は、ＰＶＡ、ＰＶＰ、カルボキシメチルセルロースなどの修飾セルロース分子、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびにヒアルロン酸およびムチン刺激剤などの潤滑剤およびエモリエント剤であってもよい。
【０５７２】
治療薬剤によっては、眼に対して２種類以上の効果を有する場合があることに留意する必要がある。例えば、抗緑内障治療薬剤は、瞳孔収縮も引き起こす可能性がある。したがって、いくつかの実施形態では、第２の治療薬剤は、眼を治療するために放出される第１の治療薬剤の２種類以上の副作用に対抗して作用することができる。
【０５７３】
第１および第２の治療薬剤は、上記で開示したインプラントが組織内または眼近傍に埋め込まれたときに、所望の治療効果を実現するような治療レベルで放出される。治療薬剤が他の次数の反応速度、例えば、１次の反応速度に関連する速度で放出されうるとしても、第１および第２の治療薬剤は、一定速度、例えば、０次の反応速度に関連する速度で放出されるのが好ましい。多くの実施形態では、反応の速度論的次数は、第１および第２の治療薬剤が放出されるに従い、０次〜１次に変化する。したがって、第１および第２の治療薬剤は、約０次〜約１次に変化する速度論的次数の範囲に対応したプロファイルで放出される。理想的には、第１および第２の治療薬剤が放出される速度が大きく変化する前に、第１および第２の治療薬剤の均一な送達を実現するように、薬物コアは取り除かれる。一定の送達速度が望ましいことから、反応速度が完全に１次に移行する前に、薬物コアを除去および／または交換することが望ましいと考えられる。他の実施形態では、第１および第２の治療薬剤の放出プロファイルが、安全かつ有効な範囲に留まる限り、治療の一部またはすべての期間において、１次またはより高い次数の放出速度が好ましい場合もある。いくつかの実施形態では、薬物コアは、１週間〜５年の期間、より具体的には３〜２４カ月の範囲の期間、第１および第２の治療薬剤を効果的な速度で放出することができる。上記で指摘したように、いくつかの実施形態では、薬物コアが、第１および第２の治療薬剤について、類似した放出速度を有するのが好ましい場合もある。また別の実施形態では、薬物コアが、使用する治療薬剤に応じて第１および第２の治療薬剤について、異なる放出速度を有するのが好ましい場合もある。
【０５７４】
第１および第２の治療薬剤の放出速度は、薬物コアに溶解している第１および第２の治療薬剤の濃度に関連しうる。多くの実施形態では、薬物コアは、この薬物コア中の第１および第２の治療薬剤の望ましい溶解度を実現するように選択される追加の非治療薬剤を含む。薬物コアの非治療薬剤は、上記のようなポリマーおよび添加剤を含むことができる。薬物コアのポリマーは、マトリックス中の第１および第２の治療薬剤の望ましい溶解度を実現するように選択されうる。例えば、薬物コアは、親水性治療薬剤の溶解度を高めることができるヒドロゲルを含むことができる。いくつかの実施例では、治療薬剤の１つまたは両方の放出速度を調節するために、ポリマーに官能基を付加することができる。例えば、官能基は、シリコーンポリマーに付加することができる。いくつかの実施形態では、異なるイオンは、異なる溶解度を有する異なる塩を生成しうる。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、薬物コア中の治療薬剤の溶解度を増減して、第１および第２の治療薬剤の濃度を制御するために、添加剤を使用することができる。溶解度は、マトリックスに対する溶解状態にある治療薬剤の溶解度を増減する適当な分子および／または物質を提供することにより制御されうる。溶解状態にある治療薬剤の溶解度は、マトリックスおよび治療薬剤の疎水的特性および／または親水的特性に関連しうる。例えば、放出速度を調節するために、界面活性剤、塩、疎水性ポリマーを、マトリックスに添加することができる。さらに、マトリックスの放出速度を調節するために、油および疎水性分子をマトリックスに添加することができる。
【０５７６】
マトリックス中に溶解している第１および第２の治療薬剤の濃度に基づき、移動速度を制御することに代えて、またはこれに付加して、薬物がコアから標的部位に移動する際に、望ましい速度を実現するように、薬物コアの表面積も制御することができる。例えば、薬物コアの暴露表面面積が大きくなるほど、第１および第２の治療薬剤が、薬物コアから標的部位に移動する速度は増大し、薬物コアの暴露表面面積が小さくなるほど、第１および第２の治療薬剤が、薬物コアから標的部位に移動する速度は減少する。薬物コアの暴露表面面積は、任意のいくつかの方法で増加させることができ、例えば、暴露表面を蛇行させ、または多孔性にすることにより、薬物コアの表面積を増加させることができる。
【０５７７】
上記で開示したインプラントのシース本体は、第１および第２の治療薬剤が、薬物コアから移動するのを制御するために適当な形状および材料を含む。シース本体は薬物コアを収納し、コアにしっかりと適合することができる。シース本体は、治療薬剤の移動速度が、主として、シース本体によって覆われていない薬物コアの暴露表面面積によって制御されうるように、治療薬剤に対して実質的に不浸透性の材料を原料とする。一般的に、シース本体を経由する治療薬剤の移動は、薬物コアの暴露表面を経由する治療薬剤の移動の１／１０以下であり、１／１００以下である場合が多い。換言すれば、シース本体を経由する治療薬剤の移動は、薬物コアの暴露表面を経由する治療薬剤の移動よりも、少なくとも約１次数少ない大きさである。適するシース本体材料として、ポリイミド、ポリエチレンテレフタレート（以後「ＰＥＴ」と表す）が挙げられる。シース本体は、約０．０００２５インチ〜約０．００１５インチの壁厚を有する。薬物コアを横切るシースの全直径は、約０．２ｍｍ〜約１．２ｍｍの範囲である。薬物コアは、シース材料内に薬物コアを浸漬被覆することにより形成することができる。あるいは、シース本体はチューブ状でありえ、薬物コアは、液体または固体としてシース本体チューブ内に導入されうる。
【０５７８】
シース本体には、インプラントの臨床用途が向上するように追加の特徴を備えることができる。例えば、シースは、保持要素およびシース本体が患者内に埋め込まれている間に交換することができる交換可能型の薬物コアを受容することができる。シース本体は、上記のような保持要素にしっかりと固定されている場合が多く、薬物コアは、保持要素がシース本体を保持している間、交換可能である。例えば、シース本体は、圧迫されたとき、およびシース本体から薬物コアを取り出すときにシース本体に力を加える外部突起物を備えることができる。したがって、別の薬物コアをシース本体に配置することができる。
【０５７９】
別の実施形態では、治療用インプラントは、患者身体に挿入できるような大きさと形状を有する埋め込み可能な本体を含む。埋め込み可能な本体は、第１の容器および第２の容器を有する。第１の容器は、第１の治療薬剤、および第１の治療薬剤を放出するための第１の表面を含む。第２の容器は、第２の治療薬剤、および第２の治療薬剤を放出するための第２の表面を含む。第１および第２の治療薬剤は、本明細書に記載の任意の治療薬剤でありうる。インプラントが使用目的で埋め込まれると、長期間にわたり、第１および第２の治療薬剤は、第１および第２の容器の第１および第２の表面を経由して、治療レベルで放出されうる。本明細書で開示するように、第１および第２の治療薬剤の放出速度、および／または放出期間は、同じでも、また異なってもよい。別の実施形態では、第１および第２の容器は、本出願に記載の持続放出性インプラントおよび治療用インプラント内に形成、配置される。
【０５８０】
図２１は、第１および第２の治療薬剤を含む、少なくとも１つの薬物コアを備えた持続放出性インプラントを保持するように構成された、治療用インプラントで使用するための涙点プラグ２１００の形状をした涙管挿入体の１つの実施形態を図式的に表している。涙点プラグ２１００は、涙点１１、１３（図３４を参照）の外部に配置する近位端部にあるカラレット（Ｃｏｌｌａｒｅｔｔｅ）２１１０、小管１０、１２（図３４を参照）内にブロックするように突き出る、遠位端部にあるチップ２１３５で終わるテーパー部分２１２５を備えたバルブ２１２０、およびカラレット２１１０およびバルブ２１２０を結び付ける本体部分２１３０を含む。涙点プラグ２１００は、約２．０ｍｍの長さである。バルブ２１２０は、涙点プラグ２１００が小管１０、１２から簡単に脱離するのを防ぐように設計され、これには、涙点１１、１３内への挿入を容易にするようにテーパーをつけることができる。カラレット２１１０は、涙点プラグ２１００が小管１０、１２に完全に入り込んでしまうのを防ぐような直径を有するように設計され、また眼に対する刺激を最低限に抑えるように滑らかであるのが好ましい。涙点プラグ２１００の本体部分２１３０は、本質的に機能を有さない、カラレット２１１０およびバルブ２１２０間の接合部である。カラレット２１１０は、本体部分２１３０内に伸びた、インプラント２１４５を収納する開口部２１４０を含む。開口部２１４０のサイズは、治療期間中インプラントをその場に保持するように選択される。いくつかの実施形態では、インプラントのシース本体（シース体）を省略することができ、（１つまたは複数の）薬物コアは、涙点プラグ２１００の開口部２１４０に直接挿入されうる。いくつかの実施形態では、チップ２１３５は閉鎖している。別の実施形態では、遠位端部にあるチップ２１３５の開口部２１５０は、開口部２１４０にアクセスできるようにし、涙点プラグを経由した液流を可能にする。いくつかの実施形態では、任意選択的な非多孔性ヘッド２１１５を、開口部２１４０を封入するようにカラレット２１１０上に備える。本発明の１つの態様に基づき、本体２１１０およびヘッド２１１５は、異なる材料を原料とし、本体２１１０は、治療薬剤に対して不浸透性の柔軟な材料、例えばシリコーンなどから成型、または形成することができ、またヘッド２１１５は、生体適合性があり、好ましくは柔らかく柔軟で、薬物に対して浸透性のある第２の材料から作製される。涙点プラグ２１００が埋め込まれると、治療薬剤は、（１つまたは複数の）薬物コアから涙湖の涙液内に拡散し、そこで治療薬剤は、涙滴と同様に涙液と混合し、眼を貫通して意図する薬理学的効果を有するようになる。開口部２１４０のサイズは、治療期間中、インプラントをその場に保持するように選択される。
【０５８１】
図２２〜２５は、涙点プラグ２１００などの構造を有する治療用インプラントの異なる実施形態を示している。本発明と共に組み込むのに適する他の構造は、２００６年１月２６日にＰｒｅｓｃｏｔｔの名前で発表された米国特許出願公開第２００６／００２０２５３号、題名「薬物の放出が制御された埋め込み型機器およびその製造方法」、および２００６年１０月１０日に、Ｐｒｅｓｃｏｔｔの名前で発行された、米国特許第７，１１７，８７０号、題名「薬物の放出が制御されたリザーバを有する涙管挿入物およびその製造方法」に記載されている。リザーバには、眼を治療するための本明細書に記載の任意の治療薬剤、例えば、眼の視覚欠損を治療するための薬物を含めることができる。
【０５８２】
図２２は、涙点プラグ２１００、ならびに第１および第２の治療薬剤を含む持続放出性インプラントを有する、治療用インプラント２２００の１つの実施形態を図式的に示している。ここに示す実施形態では、持続放出性インプラントとは、第１の治療薬剤の第１の内包物２２６０、および第２の治療薬剤の第２の内包物２２６５を備えた薬物コア２２１０を有する、上記で議論した持続放出性インプラント２２００である。治療用インプラント２２００のこの実施形態は、第１および第２の治療薬剤に対して浸透性のある、近位端部の任意選択的なヘッド２１１５をさらに含む。治療用インプラント２２００が埋め込まれると、第１および第２の治療薬剤は、薬物コアの近位端部から、浸透性ヘッドを経由して、涙湖の涙液内に拡散し、そこで第１および第２の治療薬剤は、涙滴と同様に涙液と混合し、眼を貫通して意図する薬理学的効果を有するようになる。開口部２２４０のサイズは、治療期間中、持続放出性インプラントをその場に保持するように選択される。ここに示す実施形態では、シース本体も、開口部２１４０内にある。別の実施形態では、シース本体２２２０を省略することができ、薬物コア２２１０は、涙点プラグ２１００の開口部２１４０に直接挿入されうる。
【０５８３】
図２３は、涙点プラグ２１００、ならびに第１および第２の治療薬剤を含む、第１および第２の同心円状の薬物コアを備えた持続放出性インプラントを有する、治療用インプラント２３００の１つの実施形態を図式的に示している。ここに示す実施形態では、持続放出性インプラントとは、第１の治療薬剤の第１の内包物２３６０を備えた、外側の第１の薬物コア２３１０、および第２の治療薬剤の第２の内包物２３６５を備えた、内側の第２の薬物コア２３１５を有する、持続放出性インプラント２３００である。治療用インプラント２３００が埋め込まれると、第１および第２の治療薬剤は、暴露した、または近位端部の薬物コアから、涙湖の涙液内に拡散し、そこで第１および第２の治療薬剤は、涙滴と同様に涙液と混合し、眼を貫通して意図する薬理学的効果を有するようになる。開口部２１４０のサイズは、治療期間中、持続放出性インプラントをその場に保持するように選択される。いくつかの実施形態では、インプラント２３００のシース本体２３２０を省略することができ、第１および第２の薬物コア２３１０、２３１５は、涙点プラグ２１００の開口部２１４０に直接挿入されうる。場合により、第１および第２の治療薬剤に対して浸透性のあるヘッド２１１５を用いることができ、第１および第２の治療薬剤は、第１および第２の薬物コア２３１０、２３１５から浸透性ヘッド２１１５を経由して拡散する。
【０５８４】
図２４は、涙点プラグ２１００、ならびに第１および第２の治療薬剤を含む、第１および第２の薬物コアを備えた持続放出性インプラントを有する、治療用インプラント２４００の１つの実施形態を図式的に示している。ここに示す実施形態では、持続放出性インプラントとは、第２の治療薬剤の第２の内包物２４６５を備えた、第２の薬物コア２４１５の隣に、第１の治療薬剤の第１の内包物２４６０を備えた、第１の薬物コア２４１０を有する持続放出性インプラント２４００である。治療用インプラント２４００が埋め込まれると、第１および第２の治療薬剤は、暴露した、または近位端部の薬物コアから、涙湖の涙液内に拡散し、そこで第１および第２の治療薬剤は、涙滴と同様に涙液と混合し、眼を貫通して意図する薬理学的効果を有するようになる。開口部２１４０のサイズは、治療期間中、持続放出性インプラント２４００をその場に保持するように選択される。いくつかの実施形態では、インプラント４００のシース本体２４２０を省略することができ、第１および第２の薬物コア２４１０、２４１５は、涙点プラグ２１００の開口部２１４０に直接挿入されうる。場合により、第１および第２の治療薬剤に対して浸透性のあるヘッド２１１５を用いることができ、第１および第２の治療薬剤は、第１および第２の薬物コア２４１０、２４１５から浸透性ヘッド２１１５を経由して拡散する。
【０５８５】
図２５は、涙点プラグ２１００、ならびにフロースルー形状の第１および第２の同心円状の薬物コアを備えた持続放出性インプラントを有し、各薬物コアが治療薬剤を含む、治療用インプラント２５００の１つの実施形態を図式的に示している。ここに示す実施形態では、持続放出性インプラントとは、第１の治療薬剤の第１の内包物２５６０を備えた外側の第１の薬物コア２５１０、および第２の治療薬剤の第２の内包物２５６５を備えた内側の第２の薬物コア２５１５を有する持続放出性インプラント２５００である。ここに示す実施形態では、涙点プラグ２１００は、遠位端部のチップ２１３５内に開口部２１５０を含み、涙点プラグ２１００の本体を通過する近位端部から遠位端部への、また第１および第２の薬物コア２５１０，２５１５を通過する液流を可能にする。治療用インプラント２５００が埋め込まれると、第１および第２の治療薬剤は、液流が通過するに従い、暴露した端部の薬物コア２５１０，２５１５、および暴露した内部表面２５８５，２５８０から拡散する。涙点プラグ２１００の開口部２１４０のサイズは、治療期間中、インプラントをその場に保持するように選択され、また開口部２１５０は、インプラント２１００、ならびに第１および第２の薬物コア２５１０，２５１５を通過する十分な流れを可能にするようなサイズを有する。いくつかの実施形態では、インプラントのシース本体を省略することができ、第１および第２の薬物コア５１０、２５１５は、涙点プラグ２１００の開口部２１４０に直接挿入されうる。場合により、第１および第２の治療薬剤に対して浸透性のあるヘッド２１１５を使用することができる。本発明と共に組み込むのに適した、他のフロースルー構造は、２００７年４月２日に申請された、米国特許出願公開第１１／６９５，５４５号、題名「薬物療法のための鼻涙排液システムインプラント」に記載されている。
【０５８６】
図２６Ａ〜２６Ｃは、本発明の一実施形態に基づく、涙点プラグ、ならびに第１および第２の治療薬剤を放出する構造物を含む、治療用インプラント２６００、２６００’、２６００”を示している。本発明と共に組み込むのに適する構造物は、Ｆｒｅｅｍａｎの名前で１９７６年４月１３日に発行された米国特許出願第３，９４９，７５０、題名「涙点プラグ、ならびにこれを使用した乾性角結膜炎、および他の眼の病気を治療するための方法」に記載されている。ヘッド部分は、眼を治療するための、本明細書に記載する任意の２種類の治療薬剤を含むことができる。
【０５８７】
眼の病気の治療において、涙液および／または薬物の眼からの排出を防ぐ、または低減することが望ましい場合に、上蓋および下蓋の一方、または両方の涙点開口部は、治療用インプラントで閉ざされ、それらのうちの２種類の実施形態がそれぞれ図２６Ａおよび２６Ｂに示されている。最初に図２６Ａの実施形態を参照すると、治療用インプラント２６００は、遠位端部にゆるく角度のついたチップまたは返しのついた部分２６２０、このチップよりも若干小さい直径の中間ネックまたはくびれ部分２６３０、および相対的に大きい直径の近位端部に、平滑な円盤状のヘッド部分２６１０を有する。図２６Ｂの治療用インプラント２６００’は、一般的に最初に記載した実施形態と類似の寸法を有するが、ゆるく角度のついたチップまたは返しのついた部分２６２０’、実質的に同一の寸法の円筒状の中間部分２６３０’、および図２６Ａの実施形態の対応する部分よりも若干小さめの直径のドーム型ヘッド部分２６１０’を備える。両実施形態のヘッド部分２６１０、２６１０’は、鉗子で掴むように変更した方が望ましい場合に、本明細書で以下に記載するように、治療用インプラントを挿入操作するときに、治療用インプラント上に解除可能なグリップを提供するための、挿入ツールの突起状のチップを受容するように改造された、中心孔穴２６４０、２６４０’を備えることができる。
【０５８８】
図２６Ｃは、一般的に、最初に説明した実施形態と類似の寸法を有する中空の治療用インプラント２６００”を示しており、ゆるく角度のついたチップまたは返しのついた部分２６２０”、このチップよりも若干小さい直径の中間ネックまたはくびれ部分２６３０”、相対的に大きい直径の平滑な円盤状のヘッド部分２６１０”、およびプラグを貫く中心孔２６４０”を有する。中心孔２６４０”は、治療用インプラント２６００”の近位端部から遠位端部に向けた液流を可能にする。
【０５８９】
本発明のいくつかの実施形態では、米国特許出願公開第２００５／０１９７６１４号に記載されているように、本明細書に記載する２種類の治療薬剤が、涙点プラグ内に組み込まれる。治療用インプラント２６００、２６００’、２６００”を形成するためにゲルを用いることができ、このゲルは、第１の直径から第２の直径に、第２の直径が第１の直径よりも約５０％大きくなるように膨張することができる。第１および第２の治療薬剤を封入するために、例えば、薬物が均一に分散している微孔構造内にゲルを用いることができ、このゲルは、第１および第２の治療薬剤を徐々に患者体内に溶出させることができる。さまざまな治療薬剤が、本明細書に記載されてきたが、さらなる治療薬剤は、米国特許仮出願第６０／５５０，１３２、題名「涙点プラグ、材料、および機器」に記載されており、その治療薬剤を本明細書に記載されているゲルおよび機器と組み合わせることができる。
【０５９０】
本発明の別の実施形態では、治療用インプラント２６００、２６００’、２６００”の本体全体または一部のみを、眼科薬を貯蔵し、涙液により眼科薬が溶出されるに従い、眼科薬が眼に徐々に拡散するように、ＨＥＭＡ親水性ポリマーなどの薬物を含浸させることのできる多孔性材料を原料とすることができ、または、キャピラリーなどのようなものとして改造することができる。例えば、各実施形態のヘッド部分２６１０、２６１０’、２６１０”は、第１および第２の治療薬剤で含浸された薬物を含浸させることのできる多孔性材料でありうる。
【０５９１】
図２７は、眼に適用されるような、第１および第２の薬物を含む治療用インプラントを示している。ここに示す実施形態では、治療用インプラント２７００は、眼２の下側涙点開口部内に、および開口部と連絡している小管１２に沿って挿入されるように設計されている。治療用インプラント２７００は、近位端部のカラレット２７１０、遠位端部の広口部分２７２０、ネック部分２７３０を含む。カラレット２７１０は、開口部１３に収まるように設計される。２種類の治療薬剤を含む、適する治療用インプラント２７００の例は、上記に記載されており、これには治療用インプラント２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２６００’、および２６００”が含まれる。治療用インプラント２７００を、液流を遮断するために用いてもよく、また液流を可能にするように中空部分を有してもよい。図２７に示す実施形態では、治療用インプラント２７００は、涙液を通過させるための中空状のストロー形状として示されている。これらの例として、治療用インプラント２５００および２６００”が挙げられる。涙液を遮断する治療用インプラント２２００、２３００、２４００、２６００、および２６００’とは異なり、中空の治療用インプラント２５００および２６００”は、非常に異なる薬物投与法、仕組み、構造を提供する。中空の治療用インプラントは、この治療用インプラントの内側表面または内部で活性薬剤が利用できるという点で特に有用であり、また涙液を通過させ、したがって、治療薬剤の担体として振舞う涙液の流れによって制御されるような方法で、涙液の流れに対して治療活性薬剤を投与するための独自の構造を有する。
【０５９２】
図２７は、さらに、下側涙点プラグ２７００が小管１２に涙液を通過させるのに対して、涙液が小管１０に流れるのを遮断するように、上側涙点開口部１１内に挿入された、実質的に円柱形状の、第１および第２の治療薬剤を含むインプラント２７００’を示している。２種類の治療薬剤を含む、適するインプラント２７００’の例は、本明細書に開示されるインプラントの任意の１つでありえ、またはそれは、若干不活性な生体適合性のある材料の密閉プラグでありうる。
【０５９３】
治療用インプラント２７００およびインプラント２７００’は、分離した状態または組み合わされた状態のいずれかの、任意の所望の組合せで用いることができる（図２７に示す）。例えば、インプラント２７００’は、下側小管に配置することができ、また治療用インプラント２７００は、上側小管に配置することができる。あるいは、治療用インプラントの２７００または２７００’の同一の２つを、両方の小管に配置することができる。
【０５９４】
図２８、２９Ａ〜２９Ｄ、３０Ａ、および３０Ｂは、患者のニーズに基づき個々の患者に合わせて作製されうる、治療用インプラントで使用するためのさまざまな薬物送達のコア要素の実施形態を示している。治療用インプラントのコア要素は、パイをカットしたような形状をしており、多くの異なる治療薬剤を含む、多くの異なる形状をした円筒形状薬物コアに組み込むことができる。こうすれば、個々の患者の管理を最大にする、治療用インプラントを構成することができる。このアプローチは、疾患を管理するために複数の治療薬剤を使用するように、治療のオーダーメードを可能にする。このアプローチは、患者の遺伝学的および／または生理学的状態に基づき、治療薬剤の用量をオーダーメードすることを可能にする。
【０５９５】
図２８は、例えば、本発明の一実施形態に基づく円筒形状薬物コア内に組み込み可能なさまざまなコア要素、または薬物コアを示している。薬物コアは円筒状である必要はないが、円筒状の薬物コアは製造を容易にするのに好ましい。薬物コア２８１０は、治療薬剤を含まないブランクコア要素であり、薬物コア２８２０は、濃度Ｘの治療薬剤２８２５を含み、薬物コア２８３０は、濃度Ｙの治療薬剤２８３５を含み、また薬物コア２８４０は、濃度Ｚの治療薬剤２８４５を含む。これらのコアおよび治療薬剤は、本明細書に開示される任意のコアおよび治療薬剤でありうる。薬物コアは、パイをカットした形状（扇形）として示されているが、薬物コアは、何らかの具体的な形状に限定されるものではない。薬物コア２８１０、２８２０、２８３０、および２８４０、またはこれらの任意の組合せは、共に直円柱形状を形成しうるが（例えば、図２９Ａ〜Ｄを参照）、この例の各薬物コアは、特定の断面において、例えば扇状の断面を有する直角柱形状である。薬物コアは、多くの異なる組合せ可能な形状、２〜３例を挙げると、例えば、正方形、長方形、楕円形、ジグソーパズルピースの形状を有することができる。
【０５９６】
それぞれの薬物コアは、固体溶液として存在しうる、または内包物として存在しうる治療薬剤を含むマトリックスを含む。内包物は、多くの場合、治療薬剤の濃縮形態、例えば、治療薬剤の結晶形態を含み、また治療薬剤は、薬物コアのマトリックス内に長期間にわたり溶解しうる。薬物はある濃度で、薬物の内包物と平衡状態を保ってマトリックス内に溶解することができる。溶解している薬物の濃度は、飽和濃度でありうる。マトリックスは、シリコーンマトリックス、またはポリウレタンマトリックスなどを含むことができる。多くの実施形態では、不均一混合物は、この不均一混合物が多相不均一混合物を含むように、治療薬剤で飽和されシリコーンマトリックス部分、および治療薬剤の内包物を含む内包部分を含む。第１のマトリックスは、第２のマトリックスと異なってもよく、この相違には、例えば、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、および／または剤型および／または溶解度を含むマトリックス材料が含まれる。いくつかの実施形態では、内包物は、治療薬剤の油滴、例えば、ラタノプロストオイルを含む。いくつかの実施形態では、内包物は、治療薬剤の粒子、例えば、結晶形態の固体のビマトプロスト粒子を含むことができる。多くの実施形態では、マトリックスは内包物を封入し、内包物は、約０．１μｍ〜約１００μｍまたは約２００μｍの寸法を有する微粒子を含むことができる。治療薬剤がコアから放出される間、マトリックスが治療薬剤で実質的に飽和されるように、封入された内包物は、微粒子を封入する周囲を取り巻く固体マトリックス、例えば、シリコーンに溶解する。
【０５９７】
図２９Ａ〜２９Ｄは、シース本体２９２０で囲まれた図２８のコア要素を用いた、円筒形状薬物コアの異なる実施形態を示している。治療薬剤が、シース本体２９２０で覆われていない円筒形状薬物コア端部上の暴露表面から、頻繁に放出されるように、シース本体２９２０は、治療薬剤に対して実質的に不浸透性でありえる。いくつかの実施形態では、シース本体（シース体）を省略することができ、また円筒形状薬物コアを、涙点プラグの開口部内への配置などのように、直接インプラントに設置することができる。円筒形状薬物コアについて、４種類の実施形態に限り示したが、任意の適する薬物コア、および治療薬剤を用いることができる。
【０５９８】
図２９Ａは、２つのコア要素２８１０（ブランクコア）、１つのコア要素２８２０、および１つのコア要素２８３０を用いて組み立てられた、円筒形状薬物コア２９００の１つの実施形態を示している。したがって、円筒形状薬物コア２９００は、濃度Ｘの治療薬剤２８２５、および濃度Ｙの治療薬剤２８３５を送達することができる。
【０５９９】
図２９Ｂは、１つのコア要素２８１０（ブランクコア）、１つのコア要素２８２０、１つのコア要素２８３０、および１つのコア要素２８４０を用いて組み立てられた、円筒形状薬物コア２９０５の１つの実施形態を示している。したがって、この円筒形状薬物コア２９０５は、濃度Ｘの治療薬剤２８２５、濃度Ｙの治療薬剤２９３５、および濃度Ｚの治療薬剤２８４５を送達することができる。
【０６００】
図２９Ｃは、２つのコア要素２８１０（ブランクコア）、２つのコア要素２８４０を用いて組み立てられた、円筒形状薬物コア２９１０の１つの実施形態を示している。したがって、円筒形状薬物コア２９１０は、濃度Ｚの治療薬剤２８４５の２種類の用量を送達することができる。
【０６０１】
図２９Ｄは、４つのコア要素２８４０を用いて組み立てられた、円筒形状薬物コア２９１５の１つの実施形態を示している。したがって、円筒形状薬物コア２９１５は、濃度Ｚの治療薬剤２８４５の４種類の用量を送達することができる。
【０６０２】
図３０Ａおよび３０Ｂは、異なる形状のコア要素から組み立てられた、円筒形状薬物コアの別の実施形態を示している。図３０Ａは、シース本体３０２０に囲まれた半円形の２つのコア要素３０１０、３０１５から作製された、円筒形状薬物コア３０００を示している。図３０Ｂは、シース本体３０２０に囲まれた、３つのコア要素３０４０、３０４５、３０５０から作製された、円筒形状薬物コア３０３０を示している。実施形態には、ここに示す通り、本質的に等しいサイズの複数のコア要素を含めうるが、他の実施形態では、２種類以上の異なるサイズのコア要素を含めることができる。例えば、半円形のコア要素３０１０では、２つの四分円状のコア要素２８３０、２８４０を組み合わせることができる。幅広くさまざまに異なるサイズ、および不等形も、隣接する薬物コア要素の間に配置されたシース本体材料（または治療薬剤の１つ以上に対して実質的に不浸透性の他の材料）の有無を問わず、さまざまな形状と組み合わせることができる。例えば、薬物コア材料のシート（マトリックスおよび関連薬物を含む）を別々に形成し、積み重ねる、または積層することができ、および／または基材または基礎的な薬物コア要素のシート上にマトリックスを重合させることにより順番に形成することができる。次に、多層薬物コア要素のシートは、所望の薬物コアの長さおよび／または幅に各層を横断して切断されうる。シートの端部および／または側面が、関連する薬物コアの層またはシートの厚さに応じた表面積を有する、各層状の薬物コア要素の暴露した端部または側面を伴ってインプラント機器内に暴露されうる。
【０６０３】
図３１は、眼を治療するための第１の治療薬剤３１６０を含む第１の薬物コア３１１０、および第２の治療薬剤３６１５を含む第２の薬物コア３１１５を有する持続放出性インプラント３１００の断面図を示しており、第１および第２の薬物コアは、本発明の一実施形態に基づき積み重なった形状の状態にある。
【０６０４】
図３１は、本発明の一実施形態に基づく、眼２を治療するための２種類の治療薬剤を有する持続放出性インプラント３１００の断面図を示している。インプラント３１００は、薬物が放出される近位端部３１１２、および遠位端部３１１４を有する。インプラント３１００は、２種類の薬物コア３１１０、３１１５を有する。第１の薬物コア３１１０は、第１の治療薬剤を含む円筒状の構造物であり、また第２の薬物コア３１１５は、第２の治療薬剤を含む円筒状の構造物である。第１の薬物コア３１１０および第２の薬物コア３１１５は、図に示すような積み重なった形状で組み立てられており、第１の薬物コア３１１０は近位端部３１１２の近傍に位置する。第１の薬物コア３１１０は、第１の治療薬剤の第１の内包物３１６０を含む第１のマトリックス３１７０、および第２の薬物コア３１１５は、第２の治療薬剤の第２の内包物３１６５を含む第２のマトリックス３１７５を含む。第１および第２の内包物３１６０、３１６５は、多くの場合、第１および第２の治療薬剤の濃縮形態、例えば、治療薬剤の液体形態または固体形態を含み、また治療薬剤は、第１の薬物コア３１１０の第１のマトリックス３１７０、および第２の薬物コア３１１５の第２のマトリックス３１７５内に長期間にわたり溶解しうる。第１および第２のマトリックス３１７０、３１７５は、シリコーンマトリックスなどを含むことができ、マトリックス内の治療薬剤の混合物は、不均一でありうる。多くの実施形態では、不均一混合物は、この不均一混合物が多相不均一混合物を含むように、治療薬剤で飽和されシリコーンマトリックス部分、および治療薬剤の内包物を含む内包部分を含む。第１のマトリックスは、第２のマトリックスと異なってもよく、この相違には、例えば、暴露表面面積、界面活性剤、架橋剤、添加剤、および／または剤型および／または溶解度を含むマトリックス材料が含まれる。いくつかの実施形態では、第１および第２の内包物３１６０、３１６５は、治療薬剤の油滴、例えば、ラタノプロストオイルを含む。いくつかの実施形態では、第１および第２の内包物３１６０、３１６５は、治療薬剤の粒子、例えば、固体のビマトプロスト粒子を含むことができる。多くの実施形態では、第１のマトリックス３１７０は、第１の内包物３１６０を含み、第２のマトリックス３１７５は、第２の内包物３１６５を含む。第１および第２の内包物３１６０、３１６５は、約０．１μｍ〜約１００μｍまたは約２００μｍの寸法を有する微粒子を含むことができる。治療薬剤がコアから放出される間、第１および第２のマトリックス３１７０、３１７５が治療薬剤で実質的に飽和されるように、含まれる内包物は、微粒子を含む周囲を取り巻く固体マトリックス、例えば、シリコーンに、少なくとも部分的に溶解する。
【０６０５】
第１および第２の薬物コア３１１０、３１１５は、治療薬剤が放出される暴露表面、この場合は近位端部３１１２を除きシース本体３１２０により取り囲まれている。シース本体３１２０は、治療薬剤が、シース本体３１２０で覆われていない第１および第２の薬物コア３１１０、３１１５の開口端部上の暴露表面から放出されるように、実質的に治療薬剤に対して不浸透性である。いくつかの実施形態では、シース本体は、上記で開示されたシース本体３１２０に類似しており、上記で開示された保持要素および閉鎖要素などの保持構造体および閉鎖要素は、シース本体に連結されうる。別の実施形態では、インプラントを、例えば涙点プラグなどの異なる構造物に組み込むことができる（図３２を参照）。
【０６０６】
図３２は、涙点プラグ、ならびに第１および第２の治療薬剤を含む、第１および第２の積み重なった薬物コアを含む持続放出性インプラントを有する、治療用インプラント３２００の１つの実施形態を図式的に示している。ここに示す実施形態では、持続放出性インプラントとは、第１の治療薬剤の第１の内包物３１６０を備えた、近位側の第１の薬物コア３１１０、および第２の治療薬剤の第２の内包物３１６５を備えた、遠位側の第２の薬物コア３１１５を有する持続放出性インプラント３１００である。治療用インプラント３２００が埋め込まれると、第１の治療薬剤は、暴露端部または近位端部の近位側の第１の薬物コアから、涙湖の涙液内に拡散し、そこで第１の治療薬剤は、涙滴と同様に涙液と混合し、眼を貫通して意図する薬理学的効果を有するようになる。これに続き、第２の治療薬剤は、遠位側の第２の薬物コアから、第１の薬物コアを経由して暴露端部または近位端部に拡散し、涙湖の涙液内に進入し、そこで第２の治療薬剤は、涙滴と同様に涙液と混合し、眼を貫通して意図する薬理学的効果を有するようになる。開口部２１４０のサイズは、治療期間中、持続放出性インプラント３１００をその場に保持するように選択される。いくつかの実施形態では、インプラント３１００のシース本体３１２０を省略することができ、第１および第２の薬物コア３１１０、３１１５は、涙点プラグ２１００の開口部２１４０に直接挿入されうる。場合により、図２２に示すように、第１および第２の治療薬剤に対して浸透性のあるヘッド２１１５を用いることができ、第１および第２の治療薬剤は、第１および第２の薬物コア３１１０、３１１５から浸透性ヘッド３１１５を経由して拡散する。
【０６０７】
図３３を参考とする別の実施形態では、複数の薬物送達を行う治療用インプラント３３１０を、涙点だけでなく、図３３に示すように身体３３００の別の部分に、身体状態を治療するために埋め込むことができる。治療用インプラント３３１０は、他の身体状態または眼以外の疾患を治療するように、複数の薬物を送達するために用いられる第１および第２の治療薬剤を含む、少なくとも１つの薬物コアを備えた持続放出性インプラントである。治療用インプラント３３１０は、上記に記載する治療用インプラントなどのような、（１つまたは複数の）コアの暴露表面から放出される２種類以上の治療薬剤を有する治療用インプラントを含むことができる。治療用インプラントは、既知の手段により埋め込まれうる。
【０６０８】
インプラントが体内に埋め込まれると、第１および第２の治療薬剤は、所望の治療反応をもたらすように治療レベルで放出される。第１および第２の治療薬剤は、長期間治療レベルで放出されるのが好ましい。いくつかの実施形態では、薬物コアは、１週間〜５年、より具体的には３〜２４カ月の範囲において効果的な速度で第１および第２の治療薬剤を放出することができる。いくつかの実施形態では、薬物コアが第１および第２の治療薬剤について類似した放出速度を有するのが好ましい場合がある。別の実施形態では、薬物コアが第１および第２の治療薬剤について、使用する治療薬剤に応じて異なる放出速度を有するのが好ましい場合がある。いくつかの実施形態では、治療レベルは投与分量よりも少なく、または投与量の５〜１０％未満、一般的には、１０％未満、多くの場合５％未満、または長期にわたり毎日投与される量よりも少ない。投与量は、経口用量または注射用量でありうる。
【０６０９】
使用する際には、治療用インプラント３３１０は、身体３３００内に埋め込まれ、体液は、第１および第２の治療薬剤を放出する（１つまたは複数の）薬物コアの暴露表面に接触することができる。埋め込み場所に応じて、治療用インプラントに近接するあらゆる体液、例えば血液などは、インプラントから第１および第２の治療薬剤を放出する暴露表面に接触することができる。治療用インプラントの場所には、関節、例えば肩、膝、肘など、または外傷箇所３３１５、または外傷箇所３３２０近傍に局所薬物送達するための身体箇所、および他の場所、例えば腹部などの全身的薬物送達するための身体箇所が含まれうる。治療用インプラント３３１０は、上記身体箇所などの身体箇所近傍に治療用インプラント３３１０を保持するための、１つまたは複数の当分野で既知の保持要素を含むことができる。
【０６１０】
１つの実施形態では、化学療法に、主要な腫瘍型に応じたカクテルの使用が含まれる場合に、治療用インプラントを腫瘍学で使用することができる。局所的な治療用インプラント薬物送達を利用すれば、手術後に腫瘍部位の治療に特別なベネフィットがもたらされ、身体の残りの部分に及ぶ巻き添え被害が最小限に抑えられると考えられる。１つの例として、治療用インプラントが癌部位近傍に埋め込まれる場合の、乳がんの腫瘍摘出手術または前立腺癌の外科治療が挙げられよう。実際、あらゆる固形癌が標的対象となり、治療用インプラントが腫瘍近傍に埋め込まれることとなる。
【０６１１】
別の実施形態では、治療用インプラントは、ＨＩＶ治療するために、カクテルと呼ばれることもある複数の薬物の送達用として用いることができる。この例では、治療用インプラントは全身性疾患を治療することとなる。治療用インプラントにおける複数薬物の一例は、プロテアーゼインヒビターおよび核酸標的である。
【０６１２】
他の疾患状態により、禁止される治療もある。１つの例は、患者に循環および創傷治癒に障害がある場合に、このような患者では切断を含む手術が必要とされることが多いが、このような場合の糖尿病患者である。このような患者では、ステロイド剤は全身的に使用されることはなく、局所的に使用されうる。この実施形態では、治療用インプラントは、ステロイド剤、および抗炎症薬または抗感染症薬などの別の薬物を局所送達するために、適当な場所の体内に手術後配置される。いくつかの実施形態では、ステロイド剤は、治療レベルで８週間以上にわたり放出されうるが、また抗炎症薬は、２〜４週間治療レベルで放出されうる。
【０６１３】
関節では、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を、変形性関節症および関節リウマチなどの疾患を治療するために用いることができる。ＮＳＡＩＤを局所送達することにより、全身性ＣＯＸ  ＩＩインヒビターに関連するリスク、例えば、胃潰瘍または胃の出血、およびおそらくは生命を脅かす胃壁または腸壁に生ずる穿孔（裂け目または空孔）を含みうる胃腸の問題（胃または腸における問題）などが低減される。この実施形態では、治療用インプラントは、ＮＳＡＩＤを局所的に送達するように、関節近傍に配置され、またこれには、グルコサミンのような栄養補給剤の送達も含むことが可能で、おそらくは局部組織において好ましい生理学的反応が得られるであろう。
【０６１４】
別の実施形態では、治療用インプラントを、外傷部位に複数の薬物を局所的に送達するために、例えば、鎮痛剤および抗感染症薬の送達などに用いることができる。
【０６１５】
図３４および３５は、本発明の一実施形態に基づき、インプラントによる治療に適する眼２の解剖学的組織構造を示している。眼２は、角膜４および虹彩６を含む。強膜８は、角膜４および虹彩６を取り囲み、白く見える。結膜層９は、本質的に透明で強膜８上に配置する。透明レンズ５は、眼の内部に位置する。網膜７は、眼２の後方近傍に位置し、一般的に光に感じる。網膜７は、高い視力および色覚をもたらす中心窩７Ｆを含む。角膜４およびレンズ５は、光を屈折させて、画像を中心窩７Ｆおよび網膜７上に形成する。角膜４およびレンズ５の屈折力は、中心窩７Ｆおよび網膜７上に画像を形成するのに寄与する。角膜４、レンズ５、および中心窩７Ｆの相対的位置も画像の質にとって重要である。例えば、角膜４から網膜７Ｆまでの眼２の軸長が長いと、眼２は近眼となりうる。また、調節中にレンズ５が角膜４に向かって移動すると、眼に近い物体が近くでよく見えるようになる。
【０６１６】
図３４に示す解剖学的組織構造は、涙器系も含み、これは上側小管（ｃａｎａｌｉｃｕｌｕｓ）１０および下側小管１２の、併せて複数形ではｃａｎａｌｉｃｕｌａｅ、および鼻涙管または鼻涙嚢１４を含む。上側小管１０および下側小管１２は、涙嚢１４から伸びて、涙点開口部としても呼ばれる上側涙点１１、および下側涙点１３のそれぞれで終わっている。涙点開口部は、睫毛の分岐部１５にある眼瞼縁の内側端において、若干持ち上がった部分、および内眼角１７近傍の涙嚢部の位置にある。涙点開口部は、組織の結合リングで囲まれた円形または若干卵形をした開口部である。各小管は、涙点開口部１１、１３から伸び、水平に向きを変えて涙嚢１４の入り口のもう一方の小管と連結する前に、各小管の垂直な位置１０ｖ、１２ｖを含む。小管は管状で、小管が拡張するのを可能にする弾性組織で囲まれた層状の扁平上皮で裏打ちされている。上側小管および下側小管は、それぞれ、各小管内に膨大部１０ａ、１２ａ、または小さな拡張部を含む場合がある。
【０６１７】
［インプラントの製造］
図６Ａは、本発明の一実施形態に基づく、インプラントの製造方法６００を示している。サブメソッド６１０は、涙点プラグを製造する。サブメソッド６５０は、例えば上記のような薬物コア挿入体を製造する。サブメソッド６９０は、構成部材を組み立てて統合された薬物送達システムにする。
【０６１８】
図６Ｂは、図６Ａの方法６００に基づく涙点プラグ用のヒドロゲルロッドを製造する方法６２０を示している。いくつかの実施形態では、方法６２０は、方法６１０のサブメソッドまたはサブステップを含む。ステップ６２２は、４０重量％のヒドロゲルを有機溶媒と混合する。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルの割合（％）は、約５％〜約５０％の範囲のヒドロゲル、例えば、約２０％〜約４０％のヒドロゲルを含む。ステップ６２４は、ヒドロゲルを溶媒と混合する。いくつかの実施形態では、ヒドロゲルは有機溶媒に溶解することができる。ステップ６２６は、ヒドロゲルをシリコーンチューブ内に注入する。多くの実施形態では、シリコーンチューブは有機溶媒に対して浸透性である。シリコーンチューブはヒドロゲルを形成する金型を含む。ステップ６２８は、ヒドロゲルを硬化する。熱または圧力のうちの少なくとも一方、多くの実施形態では両方を、例えば浸透性の金型によって溶媒を除去してヒドロゲルを硬化させるために用いることができる。ステップ６２９は、硬化済みのヒドロゲルを所望の長さに裁断する。硬化は、全期間にわたる材料のばらつきおよび／またはプロセスのばらつきを求めるのに適当なサンプルサイズ、例えば、硬化済みヒドロゲルのサンプル１０個を用いて、実験的プロセス／妥当性確認試験により最適化されうる。最適化することのできるプロセス変数として、硬化の時間、圧力、および温度が挙げられる。プロセスに関連する公差分析を実施することも可能である。
【０６１９】
図６Ｃは、図６Ａの方法６００に基づくシリコーンプラグ本体６３７を成型する方法６３０を示している。ステップ６３２は固体材料、例えばコイル６３２Ｃを含むフィラメントを巻き上げ、熱でフィラメントをセットする。ステップ６３４は、熱によりセットしたコイル６３２Ｃを含むフィラメントを、金型の中に設置する。ステップ６３６は、プラグ本体６３７を、これに組み込まれたコイル６３２Ｃと共に成型する。プラグ本体はスリーブ、チューブ、保持構造体、および／または上記に記載の少なくとも１つのチャンバーを含むことができる。フィラメントは、加熱により活性化する材料、Ｎｉｔｉｎｏｌ、形状記憶材料、ポリマー、ポリプロピレン、ポリエステル、ナイロン、天然繊維、ステンレス鋼、ポリメチルメタアクリレート、またはポリイミドの内の少なくとも１つを含みうる。いくつかの実施形態では、フィラメントは、吸収性の熱可塑性ポリマー、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、またはポリ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）の内の少なくとも１つを含みうる。フィラメントの加熱によるセッティングは、加熱によりセットするフィラメントのサンプル、例えば、１０個のフィラメントから得られた実験的データに基づき、フィラメントを加熱する時間および／または温度を適切に制御することにより最適化されうる。ステップ６３６でのプラグの成型は、いくつかの方法、例えば、適当な時間および温度、成型のハードツール、多数個取り金型、および成型機器パラメータなどにより最適化されうる。いくつかの実施形態では、上記に記載するような薬物コア挿入体を除去するためのフィラメントは、フィラメントがプラグ本体に組み込まれ、薬物コア挿入体を受容する経路近傍に配置されるように、プラグ本体と共に成型されうる。
【０６２０】
図６Ｄは、図６Ａの方法６００に基づく涙点プラグ構成部材を組み立てる方法６４０を示している。ステップ６３０は、コイル６３２Ｃと共に涙点プラグ本体６３７を成型する。ステップ６２０は、ヒドロゲルロッドを成型する。ステップ６４２は、ヒドロゲルロッド構成部材を、プラグ本体構成部材の経路内に挿入する。ステップ６４４は、コイル６３２Ｃの巻き線をヒドロゲルロッド上に引き伸ばす。ステップ６４８は、ヒドロゲルロッドおよびプラグ本体を浸漬被覆する。ステップ６４６は、例えばヒドロゲル５重量％の溶液を含むヒドロゲルコーティング溶液６４６を調製することができる。ニードル６４８Ｎは、ヒドロゲルロッドおよびプラグ本体が溶液に浸漬されている間、本体を保持するように、プラグ本体の経路内に配置されうる。
【０６２１】
図６Ｅは、図６Ａの方法６００に基づき、薬物コア挿入体の製造方法６５０を示している。ステップ６６１は、薬物マトリックスをポリイミドチューブ内に注入するためのシリンジ組立部品を作製する。ステップ６６２は、注入用のポリイミドチューブを作製する。ステップ６７０は、チューブ内に注入するための薬物コアマトリックスを作製する。ステップ６７２は、薬物コアマトリックスを、ポリイミドチューブに注入する。ステップ６８０は、ポリイミドチューブ内のマトリックスを硬化させる。ステップ６８２は、ポリイミドチューブおよび硬化済みのマトリックスをある長さに切断し、接着剤を塗布する。
【０６２２】
ステップ６６１では、既知の市販シリンジをシリンジ組立部品で使用することができる。シリンジ組立部品は、シリンジチューブ、およびカートリッジ組立部品を含みうる。シリンジチューブおよびカートリッジ組立部品は、シリンジに取り付けられた改変されたニードルチップに取り付けられたチューブを含みうる。シリンジは、チューブに圧力を加えるためのシリンジポンプまたは他の機械と接続されうる。シリンジ組立部品は、薬物コア混合物および／または材料をポリイミドチューブに注入するために用いることができる。いくつかの実施形態では、複数のシリンジを、例えば、２つ以上の薬物コアを含む薬物挿入体の製造で使用することができる。いくつかの実施形態では、シリンジ組立部品は、各シリンジが異なる薬物コア混合物を含む個別のシリンジと共に使用することができる、２つ以上の注入ポットを備えた連結管を含みうる。
【０６２３】
ステップ６６２は、１５ｃｍの長さのポリイミドチューブをルアに取り付けることにより、注入用のポリイミドチューブを作製することができる。ルアを、薬物コア混合物および／または材料を注入するためのシリンジに連結することができる。いくつかの実施形態では、シリンジに連結したチューブは、ＰＭＭＡおよび／またはＰＥＴを含みうる。多くの実施形態では、チューブは、治療薬剤の流れが薬物コアの暴露端部に向かうように、チューブ経由で薬物コアから治療薬剤が放出されるのを阻止する材料、例えば、チューブを経由する治療薬剤の流れに対して、実質的に不浸透性の材料を含む。いくつかの実施形態では、例えば、２つ以上の同心円状の薬物コアを含む薬物コア挿入物では、チューブは、外側薬物コア混合物を受容するように配置された外側チューブ、および内側薬物コア混合物を受容するように配置された内側チューブを備えた同心円状のチューブ、例えば、同心円状のポリイミドチューブを含みうる。上記に記載するような環状薬物コアについては、環状薬物コアを形成するために、薬物コアマトリックス材料が固形化した後に除去されうる内側チューブと共に、同心円状のチューブを利用することができる。
【０６２４】
いくつかの実施形態では、薬物コア挿入体を除去するためのフィラメントを、薬物コアに組み込むことができる。フィラメントは、シース、例えばチューブを貫通することができ、また混合物はチューブに注入されうる。次に、マトリックス材料は、マトリックスに組み込まれたフィラメントと共に硬化される。
【０６２５】
ステップ６７０は、マトリックス材料、例えばシリコーンと共に治療薬剤を含む薬物コア混合物を作製することができる。いくつかの実施形態では、治療薬剤はラタノプロスト、ビマトプロスト、またはトラボプロストのうちの少なくとも１つを含むことができる。実施形態は、ジメチルシロキサン、例えば、Ｍｅｄ−４０１１、Ｍｅｄ−６３８５、およびＭｅｄ−６３８０を含むシリコーンを使用することができ、これらは、それぞれＬａｆａｙｅｔｔｅ、ＣＡのＮｕＳｉｌから購入可能である。いくつかの実施形態では、２種類以上の薬物コア混合物を作製することができ、それぞれは、個別の薬物コアに注入するための、例えば、１つが内側薬物コア用で、１つは外側薬物コア用の２種類の混合物である。
【０６２６】
具体的な実施形態では、ステップ６７０は、シリコーン中にラタノプロストオイルの内包物を含む薬物コア混合物を作製することができる。治療薬剤を薬物コアマトリックス材料と混合する前に、治療薬剤および薬物コアマトリックス材料を、作製することができる。
【０６２７】
［治療薬剤の調製］：
ラタノプロストオイルは、メチルアセテートに溶かした１％溶液として提供されうる。１％溶液の適当量をディッシュに入れることができる。ラタノプロストだけが残留するまで、溶液を蒸発させるために乾燥窒素気流を利用することができる。ラタノプロストオイルの入ったディッシュを真空条件下で３０分間置くことができる。いくつかの実施形態では、例えば、治療薬剤として、結晶状態で利用可能なビマトプロストを使用する実施形態では、治療薬剤を調製するために蒸発および真空を利用しなくてもよい。
【０６２８】
固体の治療薬剤、例えば、ビマトプロストの結晶を用いる実施形態では、治療薬剤を、マトリックス材料と混合する前に、粉砕し、ふるいに通すことができる。いくつかの実施形態では、ふるいは１２０ふるい（１２５μｍ）および／または１７０ふるい（９０μｍ）を含むことができる。本発明の一実施形態に関連する研究では、ふるいは治療薬剤の非常に細かい分画を除去することができること、および多くの実施形態では、最適なふるいよりも大きいサイズを有する治療薬剤の内包物を用いて実施されることが示唆される。多くの実施形態では、放出速度は、内包物のサイズおよび／または内包物のサイズ分布に依存せず、また放出速度は、約０．１μｍ〜約１００μｍの粒子の場合、粒子サイズに依存しないと考えられる。いくつかの実施形態では、粒子および／または内包物のサイズ、および／または、粒子および／または内包物のサイズ分布は、ふるい、コアの光散乱測定法、コアの光学顕微鏡法、コアの走査電子顕微鏡法、またはコアの断面の透過電子顕微鏡法のうちの少なくとも１つにより特徴づけることができる。マトリックスと混合する前に、好ましい粒子サイズを得るために、および／または望ましくない粒子サイズを排除するために、ふるいを一般的に用いることができる。典型的なふるいは、所望のサイズの粒子、またはこれより小さい粒子のみを通過させる細かいメッシュを含み、これにより治療薬剤をより細かい薬物粒子に限定する。粒子サイズには無視し得ないばらつきは残りうるものの、このようにして、過剰に大きな粒子を含む場合よりも、シリコーンマトリックスと容易に混合する、より均一な薬物コアおよび／または薬物粒子サイズを作製するために用いることができる。さまざまなふるいを用いることができる。例えば、通過する最大粒子径が約０．００４９インチとなるように、ふるい＃１２０を用いることができる。ふるい＃１７０は、直径０．００３５インチまたはこれよりも小さい粒子を通過させることができる。ふるい＃７０は、直径０．００８３インチの粒子サイズを通過させることができる。場合により、ふるいを連続して使用することができる。
【０６２９】
［シリコーンの作製］：
シリコーン、例えばＮｕＳｉｌ  ６３８５を、製造業者から密封容器に入った状態で入手することができる。作製物のロットサイズに基づき、シリコーンの適当量を秤量することができる。
【０６３０】
［治療薬剤とシリコーンとの混合］：
薬物コアマトリックス中の治療薬剤の意図したおよび／または測定した割合（％）に基づき、治療薬剤、例えばラタノプロストをシリコーンと混合することができる。シリコーンに対するラタノプロストの割合（％）は、薬物マトリックスの総重量により決定されうる。治療薬剤、例えばラタノプロストは、構成部材の適切量を測りとることによりシリコーンに組み込まれる。次式を薬物コアマトリックス中の治療薬剤の割合（％）を求めるのに用いることができる：
薬物の割合（％）＝（薬物の重量）／（薬物の重量＋シリコーンの重量）×１００
【０６３１】
シリコーン中のラタノプロストの具体的な例として、シリコーン中のラタノプロストの割合（％）は次式により与えられる：
（ラタノプロスト２０ｍｇ）／（ラタノプロスト２０ｍｇ＋シリコーン８０ｍｇ）×１００＝２０％
【０６３２】
シリコーンを混合するための既知の方法および用具を用いて、治療薬剤、例えばラタノプロストを、シリコーンと組み合わせ、混合する。いくつかの実施形態では、ラタノプロストオイルを含む治療薬剤は、光を散乱し、白く見えうる内包物を含むマイクロエマルジョンを形成することができる。
【０６３３】
およそ室温（２２℃）で液体の物理的状態にある、従ってヒト体温（３７℃）でも液体の物理的状態にあるラタノプロストなどの治療薬剤を用いる場合、薬物およびマトリックス材料は、ラタノプロストが本質的に不溶でありうるマトリックス材料において、ラタノプロスト液滴の高度な分散物を実現する技術により、混合されうる。混合技術は、硬化が行われたときに、液体の治療薬剤が、固体シリコーン材料のマトリックス内で、比較的小型で、比較的均一に分散した、個々の液滴として存在するように、マトリックス材料内に液滴の分散物を提供する必要がある。例えば、混合には、超音波処理、すなわち超音波プローブにより発生されるような超音波周波数の使用が含まれうる。このプローブを、マトリックス材料および液体治療薬剤の混合物に接触させて、２種類の本質的に非混和材料の緊密な混合物を作製することができる。例えば、下記の実施例１２を参照。
【０６３４】
ステップ６７２は、治療薬剤とシリコーンとの混合物をチューブ内に注入することができる。シリンジ、例えば１ｍｌのシリンジを、シリンジチューブおよびカートリッジ組立部品に連結することができる。シリコーンにふさわしい触媒、例えばＭＥＤ−６３８５硬化剤の１滴を、シリンジ内に添加することができ、次にシリンジはシリコーンおよび治療薬剤の未硬化の混合物、またはシリコーン薬物マトリックスで満たされる。この混合物、すなわち、未硬化のシリコーンと治療薬剤との混合物は、流動またはポンプ送液するのになおも十分な液体状態で、これを準大気温度まで冷却することができる。例えば、この混合物を２０℃未満に冷却することができる。例えば、この混合物を０℃または−２５℃まで冷却することができる。ポリイミドチューブには、これが満たされるまで薬物／マトリックス混合物が注入される。また、チューブおよび関連用具も、シースを混合物で満たす、またはこれに注入するプロセス全体を通じて、混合物の準大気温度が維持されるように冷却することができる。さまざまな実施形態では、加圧条件下、例えば高圧ポンプを使用することにより、ポリイミドチューブまたはシースを薬物マトリックス混合物で満たすことができる。例えば、触媒Ｐａｒｔ  Ｂのある量が添加済みのラタノプロストとＭＥＤ−６３８５Ｐａｒｔ  Ａとの混合物として得られるような薬物／マトリックス混合物を、少なくとも約４０ｐｓｉの圧力でチューブ内にポンプ送液することができる。任意の適する速度、ただし、好ましく線形速度約０．５ｃｍ／ｓｅｃ未満の速度でチューブを満たすことができる。比較的高い圧力ヘッド条件下で比較的速い速度でチューブを満たすと、重合（「硬化」）して最終的なシリコーン重合産物が得られる際に、ラタノプロストの液滴が、この液滴がほとんど溶解しない固体マトリックス中に細かく分散するように、本質的に非混和なラタノプロストオイルおよびシリコーンモノマー材料の層分離の程度を押さえることができる、と本明細書の発明者らは考えている。
【０６３５】
硬化は、ＮｕＳｉｌ  Ｍｅｄ−６３８５の触媒（「Ｐａｒｔ  Ｂ」）の存在下で起こり、この硬化は、少なくとも約４０℃の温度、少なくとも８０％の相対湿度（ＲＨ）、または両方の条件下で実施可能である。硬化は、チューブに充填し、また空隙ができ、またチューブ端部から前駆体材料が流失するのを防ぐように充填済みのチューブの端部を止めた後に、すぐに開始することができる。
【０６３６】
硬化は、４０℃、８０％ＲＨ、約１６時間〜２４時間で完了するが、硬化後、シリコーンは完全に硬化するので、チューブ両端から止め具を取り外すことができる。チューブは、薬物挿入体として使用するために適当な長さ、例えば約１ｍｍの長さの切片に切断することができる。
【０６３７】
準大気温度で押し出しを行うと、微小でより均一な薬物の内包物を得ることができる。例えば、薬物が室温で液体のラタノプロストの場合、−５℃で押し出しを行うと、かなり微小で、より均一な内包物の液滴ができる。１つの例では、冷間押し出しを行えば、平均直径６μｍで、直径の標準偏差が２μｍのラタノプロストの液滴を含有するシリコーンマトリックスを含む薬物コアが得られる。これとは対照的に、室温で押し出しを行うと、平均直径１９μｍで、液滴直径の標準偏差が１９μｍのラタノプロストの液滴を含有するシリコーンマトリックスを含む薬物コアが得られる。冷間押し出し技術では、室温での押し出しよりも微小で均一な内包物ができるのは明白である。これは、すなわちより均一な薬物濃度を、コアまたはコアを含む挿入体全体にもたらし、用量の均一性が改善されるので、医療用途として望ましい。
【０６３８】
シリコーンが固まり始めるまで、ポリイミドチューブの開放されている端部を閉鎖することができる。２つ以上の薬物コアを用いるいくつかの実施形態では、２種類以上の別々の混合物を、それぞれ別々に２つ以上のシリンジに注入することができる。
【０６３９】
ステップ６８０は、シリコーンと治療薬剤との混合物を含む薬物コアマトリックスを硬化させる。シリコーンは、硬化させるために、例えば１２時間放置される。硬化の時間と温度は制御可能で、硬化の理想的な時間および温度を求めるために、実験データを得ることができる。本発明の一実施形態に関連する研究では、シリコーン材料およびコアの薬物負荷、例えば、コア中の治療薬剤の割合（％）は、硬化の最適時間および最適温度に影響を及ぼす可能性があることが示唆される。いくつかの実施形態では、注入された混合物を硬化させるための最適な時間を求めるために、各シリコーンマトリックス材料および各治療薬剤の割合（％）について、実験データを得ることができる。薬物コア挿入体中に２つ以上の薬物コアを用いるいくつかの実施形態では、挿入体の薬物コアを硬化させるために、２つ以上の混合物を共に硬化させることができる。
【０６４０】
表１は、本発明の一実施形態に基づく、使用可能な薬物挿入体シリコーンおよび関連する硬化特性を示している。薬物コア挿入体マトリックス材料には、ジメチルシロキサン、例えば、ＭＥＤ−４０１１、ＭＥＤ６３８５、およびＭＥＤ６３８０などを含むベースポリマーを含めることができるが、これらは、それぞれＮｕＳｉｌ社より市販されている。硬化系、例えば、白金−ビニルヒドリド硬化系、および／またはスズ−アルコキシ硬化系などを用いてベースポリマーを硬化させることができるが、両系ともＮｕＳｉｌ社より市販されている。多くの実施形態では、硬化系には、既知の材料について市販されている既知の硬化系、例えば、既知のＭＥＤ−４０１１を含む既知の白金−ビニルヒドリド硬化系を含めることができる。表１に示す具体的な実施形態では、架橋剤が混合物の１０％を占めるように、ＭＥＤ−４０１１の９０部分を、架橋剤の１０部分と混合することができる。ＭＥＤ−６３８５を含む混合物は、架橋剤２．５％を含むことができ、またＭＥＤ−６３８０の混合物は、架橋剤を２．５％または５％含みうる。
【０６４１】
【表１】
2020062381.tif 000005
【０６４２】
本発明の一実施形態に関連する研究では、硬化系およびシリコーン材料の種類は、固体薬物コア挿入体の硬化特性に影響を及ぼす可能性があり、また薬物コアマトリックス材料からの治療薬剤の収率に影響を及ぼす可能性がありうることが示唆される。具体的な実施形態では、白金−ビニルヒドリド系におけるＭＥＤ−４０１１の硬化は、ラタノプロストの濃度が高いと、例えば、ラタノプロストが２０％を超えると、固体の薬物コアが形成されえなくなるように阻害される可能性がある。具体的な実施形態では、スズ−アルコキシ系におけるＭＥＤ６３８５および／またはＭＥＤ６３０の硬化は、ラタノプロストの濃度が高いと、例えば、ラタノプロストが２０％であると、若干阻害される可能性がある。このわずかな硬化阻害は、硬化プロセスの時間および／または温度を増大させることによって補うことができる。例えば、本発明の一実施形態では、適当な硬化時間および硬化温度を用いれば、スズ−アルコキシ系により、ラタノプロストを４０％、およびＭＥＤ−６３８５を６０％含む薬物コアを作製することができる。スズ−アルコキシ系および適当な硬化時間および／または温度を用いたＭＥＤ−６３８０について同様の結果を得ることができる。多くの実施形態では、固体の薬物コアは、固体の構造を形成するように、例えば、チューブの寸法に対応する固体のシリンダーを薬物コア内に形成する。スズ−アルコキシ硬化系で優れた結果が得られるにもかかわらず、本発明の一実施形態に関連する研究では、上限がありうることが示唆され、例えば、ラタノプロストの割合が５０％を超えると、この割合では、スズ−アルコキシ硬化系は固体の薬物コアを生成することができない。多くの実施形態では、治療薬剤は、薬物固体内にプロスタグランジン類似体、例えばラタノプロストを含み、薬物コアは、薬物コアの重量として、少なくとも約５％、例えば約５％〜５０％の範囲でありえ、また、約２０％〜約４０％である可能性がある。薬物コアに治療薬剤を中〜高程度で負荷する具体的な実施形態では、薬物コアは、薬物コア内に治療薬剤を約２５％〜約５０％、例えば、薬物コアおよび／またはマトリックス材料内に、ラタノプロストオイル５０％を含むことができる。
【０６４３】
いくつかの実施形態では、治療薬剤は、硬化系と反応することができ、少なくともその可能性がある官能基を含むことができる。いくつかの実施形態では、治療薬剤はプロスタグランジン類似体、例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、またはトラボプロストなどを含むことができ、これらのそれぞれは、白金−ビニルヒドリド硬化系と反応する可能性を有する不飽和の炭素−炭素二重結合を含みうる。これらの不飽和二重結合は、白金硬化ビニルヒドリド系のビニル基に類似しうるが、また、ヒドロシラン化反応によりビニルヒドリド硬化系と反応できる可能性がある。ラタノプロストは、複数ある側鎖の１つに１つの不飽和炭素−炭素二重結合を含む。ビマトプロストおよびトラバプロストは、それぞれ２個の不飽和炭素−炭素二重結合を、各側鎖に１つずつ含む。本発明の一実施形態に関連する研究では、プロスタグランジン類似体にある不飽和の二重結合が、白金−ビニルヒドリド硬化系においてヒドロシラン化反応を行っても、薬物コアから放出させるのに利用可能なプロスタグランジン類似体の量を顕著には減少させないことが示唆される。
【０６４４】
いくつかの実施形態では、治療薬剤にはプロスタグランジン類似体、例えば、ラタノプロスト、ビマトプロスト、またはトラボプロストなどを含むことができ、これらのそれぞれは、スズ−アルコキシ硬化系と反応できる可能性があるヒドロキシル基を含みうる。これらのヒドロキシル基は、アルコキシ濃縮反応によりアルコキシ基と反応できる可能性を有する。ビマトプロスト、ラタノプロスト、およびトラボプロストは、それぞれ、アルコキシ濃縮反応により反応できる可能性のある３つのヒドロキシル基を有する分子を含む。本発明の一実施形態に関連する研究では、スズ−アルコキシ硬化系において、プロスタグランジン類似体中にあるヒドロキシル基がアルコキシ濃縮反応を起こしても、薬物コアから放出させるのに利用可能なプロスタグランジン類似体の量が顕著には減少しないことが示唆される。本発明の一実施形態に関連する研究では、固体コアに関する治療薬剤の抽出データは、少なくとも９５％、例えば、９７％以上の治療薬剤が薬物コアから抽出されることを示しているので、ごくわずかな量の治療薬剤しか固化により消費されないか、さもなければ利用されないことが示唆される。
【０６４５】
いくつかの実施例では、硬化したマトリックスに剛性を付与するために、シリコーン材料は不活性な充填剤を含むことができる。本発明の一実施形態に関連する研究では、充填材料は、治療薬剤の放出速度を増大させることができることが示唆される。ＭＥＤ−４０１１およびＭＥＤ−６３８５材料は、充填材料と共に市販されている。ＭＥＤ−４０１１材料は、硬化したシリコーンマトリックスに剛性を付与するために、不活性なシリカ充填材料を含むことができる。ＭＥＤ−４３８５は、硬化したシリコーンマトリックスに剛性を付与するために、不活性な珪藻土充填材料を含むことができる。
【０６４６】
充填材料は、実質的に治療薬剤を吸収しえないので、充填材料は、構成材料マトリックスのシリコーン中の薬物濃度を増加させることができ、また不活性な充填材料は、材料薬物コアマトリックス内に占めるシリコーンの割合を低下させることができる。いくつかの実施形態では、ＭＥＤ−４３８５は、約２５％の珪藻土充填剤および約７５％のジメチルシロキサンを含む。具体的な実施形態では、薬物コアは、４０％の治療薬剤、および６０％の材料を含みうる。６０％の材料、例えばＭＥＤ−４３８５は、４５％のジメチルシロキサンベースポリマー、および１５％の不活性珪藻土に対応している。治療薬剤は不活性な充填材料にほとんど吸収されないことを仮定すれば、ベースポリマー中の治療薬剤の濃度が４７％または約５０％となるように、４０％の治療薬剤が４５％のジメチルシロキサンベースポリマー内に含まれる。したがって、マトリックス材料のシリコーン部分に存在する治療薬剤の濃度は、充填材料の存在によって高められうるので、シリコーン薬物コア挿入体の暴露表面からの治療薬剤放出速度は若干増加されうる。いくつかの実施形態では、治療薬剤、例えば、ラタノプロストオイルが、硬化した固体薬物コア内に、約５０％の材料を含み、またこの治療薬剤は、マトリックスベースポリマー内に、やはり約５０％の濃度を含みうるように、薬物コアは、充填材料を含まないマトリックス材料を含みうる。
【０６４７】
多くの実施形態では、コア内の内包物のサイズおよび／またはサイズ分布は、コアの光散乱測定法、コアの光学顕微鏡法、コアの走査電子顕微鏡法、またはコアの断面の透過電子顕微鏡法のうちの少なくとも１つで特徴づけることができる。
【０６４８】
ステップ６８０は、硬化した固体マトリックス混合物を含むポリイミドチューブを、意図した長さに切断し、またチューブの定尺物の一端部に接着剤を塗布することができる。多くの実施形態では、切断固体薬物コアの暴露表面が、患者に埋め込まれたときに、実質的にその形状を保持するように、マトリックス材料は、固体薬物コア構造、例えば、チューブの形状に対応する円筒状のロッドを形成するように硬化される。薬物コア挿入体に２つ以上の薬物コアを用いるいくつかの実施形態では、２つ以上の薬物コアを一緒に、例えば、同心円状の薬物コアのチューブおよびコアを一緒に切断することができる。
【０６４９】
［薬物挿入体の定尺切断］：
ポリイミドチューブを固定具に挿入し、定尺切片に切断することができる。いくつかの実施形態では、ポリイミドチューブの切断部分を、３０分間真空中に置くことができる。薬物コア挿入体を含むポリイミドチューブの切断部分を、真空処理後に検査および秤量することができ、その秤量結果を記録することができる。
【０６５０】
［薬物コア挿入体端部の閉鎖］：
接着剤を薬物コア挿入体の一端部に塗布することができる。接着剤を液体として塗布し、ＵＶ光の下で硬化させる、例えば、ＵＶ光の下で５秒間硬化させることができる。具体的な実施形態では、接着剤は、Ｌｏｃｔｉｔｅ  ４３０５  ＵＶ接着剤を含みうる。多くの実施形態では、薬物コア挿入体の一端部に塗布される材料は、被覆された端部から治療薬剤が放出されるのを阻止するように、治療薬剤に対して実質的に不浸透性である材料を含む。このように、被覆された端部を経由して薬物コアから放出されるのを阻止すると、反対端部の薬物コア暴露表面から、効果的および／または十分な薬物送達を実現することができ、その結果、薬物が、標的組織および／または体液、例えば、涙液の涙液膜に選択的に放出されるようになる。いくつかの実施形態では、インプラントから薬物コア挿入体を取り除きやすくするように、上記に記載するように、フィラメントを端部に結合させることができる。
【０６５１】
いくつかの実施形態では、加熱溶接する、チューブ端部を締め付けて閉鎖することにより、またキャップから治療薬剤が放出されるのを阻止するように、治療薬剤に対して実質的に不浸透性である材料を含むキャップを用いてチューブ端部を被覆することにより、端部を閉鎖することができる。薬物コア挿入体において２つ以上の薬物コアを用いる実施形態では、被覆された端部は、両方のコア、例えば、内側の円筒状コアおよび外側の環状コアを被覆することができる。
【０６５２】
いくつかの実施形態では、薬物コアを経由する薬物の流れを伴う場合において、薬物コアの端部を閉鎖しなくてもよく、また例えば、キャップの周辺部がコアの環状端部を被覆する一方で、コア内の経路を経由して液体を流通させるような開口部を有するキャップで端部を部分的に閉鎖してもよい。
【０６５３】
いくつかの実施形態では、閉鎖端部の反対側の暴露端部は、上記に記載するように、暴露端部の表面積を増加させるような形状を有しうる。いくつかの実施形態では、シャープペンシルの先端部に類似した鋭利な先端を有する円錐体を暴露表面に挿入して、表面積を増加させる逆円錐形で暴露表面に刻み目を入れることができる。いくつかの実施形態では、表面積が減少するように暴露した端部を締め付けることができる。
【０６５４】
図６Ｆは、図６Ａの方法６００に基づく最終組立方法６９０を示している。ステップ６９２は、涙点プラグ内の経路に薬物コア構成部材を挿入する。ステップ６９４は、経路内に薬物コア挿入体を備えた涙点プラグを包装する。ステップ６９６は、包装されたプラグおよび薬物コア挿入体を滅菌処理する。ステップ６９８は製品をリリースする。
【０６５５】
ステップ６９２は、薬物コアをインプラント、例えば、涙点プラグに挿入する。薬物コアは挿入前に検査を受けることができ、また挿入ステップの一部となりうる。切断されたチューブを含むスリーブが、隙間なく、またはシリコーンマトリックス中に異物もなく完全に満たされていること、シリコーンは、平滑でポリイミドチューブと同じ長さであること、シアノアクリレートを含む接着剤が、完全にチューブの一端部を被覆していること、およびチューブは正しい長さであることを確認するために、検査には目視検査を含めることができる。薬物挿入体および涙点プラグを含むインプラントを、薬物挿入体ツールおよび保持固定具に装填することができる。薬物挿入体を、薬物挿入体ツール上のプランジャーを用いて、インプラント孔部または経路内に装填することができる。薬物挿入体挿入ツールは、取り除くことができる。薬物コア挿入体が孔部に完全に収まっていること、薬物コア挿入体が、涙点プラグフランジの面より下がっていること、およびインプラント組立部品／薬物コア組立部品には、目に見える損傷が存在しないことを確認するために、涙点プラグを含むインプラントを検査することができる。
【０６５６】
ステップ６９４は、経路内に薬物コアが挿入された涙点プラグを包装する。涙点プラグは、既知の包材および方法、例えば、内側パウチ、外側マイラーパウチ、パウチシーラー、アルゴンガス、およびインフレーションニードルを用いて包装されうる。具体的な実施形態では、薬物コア挿入体を備えた涙点プラグインプラントをそれぞれ含む、２つの完成した薬物送達システムが、内側パウチ内に配置され、内側パウチ内に密封される。密封された内側パウチは、外側パウチ内に配置される。外側パウチは、パウチシーラー要素よりも約１／４大きめでありうる。２５番ゲージニードルをパウチ内に挿入することができ、アルゴン気流と共に密封要素の下に置くことができる。シーラー要素を固定し、包装を膨張させることができる。アルゴン気流ニードルを取り除き、密封操作を繰り返すことができる。アルゴンで満たされたパウチ上を軽く押してリークをチェックすることにより、包装を検査することができる。リークが見つかった場合に、内側パウチを取り出し、新しいマイラー外側パウチ内に再包装することができる。
【０６５７】
ステップ６９６は、包装済みのプラグおよび薬物コア挿入体を、既知の滅菌処理法、例えば、Ｎｕｔｅｋ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈａｙｗａｒｄ、ＣＡより市販されているｅ−ビームを用いて滅菌することができる。
【０６５８】
ステップ６９８は、最終試験結果およびリリース手順に基づき、製品をリリースすることができる。
【０６５９】
図６Ａ〜６Ｅに示す具体的ステップは、本発明のいくつかの実施形態に基づき、薬物コア挿入体を備えたプラグを製造する具体的な方法を提供すると理解すべきである。別の実施形態に基づき、ステップの別の順序も実施可能である。例えば、本発明の別の実施形態は、上記に概説するステップを、異なる順序で実施することができる。さらに、図６Ａ〜６Ｅに示す個々のステップは、個々のステップにとって適切なように、さまざまな順序で実施可能な複数のサブステップを含むことができる。またさらに、具体的な用途に基づき、追加のステップを追加または除去することができる。通常の当業者は、多くの変法、改善法、および代替法を理解するであろう。
【実施例】
【０６６０】
［実施例１］
［Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの薬物コアの溶出データ］
上記のような薬物コアを、０．００６インチ、０．０１２インチおよび０．０２５インチのさまざまな断面サイズで、シリコーンマトリックス中の薬物濃度が５％、１０％および２０％で、製造した。これらの薬物コアは、注射器チューブおよびカートリッジを組み立て、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔとシリコーンを混合し、混合物をポリイミドチューブに注入し、これを所望の長さに切断し、密封して製造できる。薬物コアの長さは、約０．８０〜０．９５ｍｍであり、直径０．０１２インチ（０．３２ｍｍ）の薬物コアは、５％、１０％および２０％の濃度に関して、総Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ含有量が個々に約３．５μｇ、７μｇおよび１４μｇに相当する。
【０６６１】
注射器チューブおよびカートリッジの組み立て。１．０．００６インチ、０．０１２５インチおよび０．０２５インチの３種のさまざまな直径のポリイミドチューブを用意する。２．さまざまな直径のポリイミドチューブを約１５ｃｍの長さに切断する。３．ポリイミドチューブを注射器のアダプタに挿入する。４．ポリイミドチューブをルアアダプタに接着接合する（Ｌｏｃｔｉｔｅ、低粘度ＵＶ硬化）。５．組み立て端部を整える。６．組み立てたカートリッジアセンブリを蒸留水できれいにし、その後メタノールできれいにし、オーブンにおいて６００℃で乾燥させる。
【０６６２】
Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔとシリコーンとの混合。Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの調製。Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔは、酢酸メチル中の１％溶液として提供する。適当量の溶液を皿に取り、窒素気流を使用して、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔだけが残るまで溶液を蒸発させる。Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ油の入った皿を、３０分間真空下に置く。Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔとシリコーンを組み合わせる。シリコーンのＮｕｓｉｌ６３８５中で３種の異なるＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ濃度（５％、１０％および２０％）を調製し、異なる３種の直径のチューブに注入し（０．００６インチ、０．０１２インチおよび０．０２５インチ）、３×３のマトリックスを製造する。シリコーンに対するＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔのパーセントは、薬物マトリックスの総重量によって決定する。計算：Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの重量／（Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの重量＋シリコーンの重量）×１００＝薬物のパーセント。
【０６６３】
チューブへの注入。１．組み立てたカートリッジおよびポリイミドチューブを１ｍｌの注射器に挿入する。２．注射器に１滴の触媒（ＭＥＤ−６３８５  硬化剤）を加える。３．過剰な触媒を、清浄な空気によりポリイミドチューブの外に強制的に出す。４．注射器をシリコーン薬物マトリックスで満たす。５．チューブが満たされるまで、または注射器のプランジャーが押せなくなるまで薬物マトリックスを注入する。６．ポリイミドチューブの遠位端部を閉鎖し、シリコーンが凝固し始めるまで、圧力を維持する。７．室温で１２時間硬化させる。８．真空下で３０分放置する。９．（異なるサイズのチューブを保持するために、実験室内で調製した）正しいサイズの調整固定具にチューブを配置し、薬物挿入体を長さ（０．８０〜０．９５ｍｍ）に切断する。
【０６６４】
試験。溶出調査（インビトロ）。１．遠心分離管ごとに同じサイズで同じ濃度の１０個のプラグを配置し、１．５ｍｌの７．４ｐＨのバッファー溶液を加える。２．適切な時間の後で、溶媒を新鮮な７．４ｐＨのバッファーと交換する。３．溶離液のＨＰＬＣを、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８、３ｍｍ×１０ｍｍのカラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用して、ＰＤＡ検出器２９９６で２１０ｎｍにおいて収集する。アセトニトリルおよび水の混合物を勾配溶出に使用する。正確に秤量したＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの濃度を用いた実験室内の標準を使用して、各分析の前後に実験室内で較正を行った。４．異なるＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ濃度を有する異なるサイズのチューブに関して薬物放出量／日／装置を計算する。５．溶出速度対面積および濃度を、１日目および１４日目に関してプロットする。
【０６６５】
図７Ａおよび７Ｂは、０．００６、０．０１２および０．０２５インチの３種のコア直径ならびに約５％、１１％および１８％の３種のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ濃度に関する、個々に１日目および１４日目におけるＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出データを示す。ナノグラム（ｎｇ）／日のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出速度を、濃度のパーセントに対してプロットする。これらのデータは、両方の期間において、溶出速度の濃度への依存は少なく、暴露表面面積に強く依存することを示す。１日目において、０．００６インチ、０．０１２インチおよび０．０２５インチの直径のコアは、個々に約２００ｎｇ、４００ｎｇおよび１２００ｎｇのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔを放出し、放出されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの量は、薬物コアの暴露表面面積のサイズが増加するに従って増加することを示す。各チューブ直径に関して、放出されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの量を、薬物コア中の薬物の濃度と、最小二乗法による回帰直線を用いて比較する。０．００６、０．０１２および０．０２５インチの薬物コアに関して、回帰直線の勾配は個々に、１１．８、７．４および２３．４である。これらの値は、上記のように薬物コアマトリックスに懸濁されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの液滴および溶解されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔによる薬物コアマトリックスの実質的飽和に一致して、コア中のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ濃度が倍加しても、コアからのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出速度は倍加しないことを示す。
【０６６６】
１４日目において、０．００６インチ、０．０１２インチ（０．３２ｍｍ）および０．０２５インチの直径のコアは、個々に約２５ｎｇ、１００ｎｇおよび３００ｎｇのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔを放出し、放出されるＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの量は、長期間では、薬物コアの暴露表面面積のサイズの増加に従って増加し、放出されるＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの量は、コア中の治療薬の濃度に少し依存することを示す。各チューブ直径に関して、放出されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの量を、薬物コア中の薬物の濃度と、最小二乗法による回帰直線を用いて比較する。０．００６、０．０１２および０．０２５インチの薬物コアに関して、回帰直線の勾配は個々に、３．０、４．３および２．２である。０．０１２および０．０２５インチのコアに関して、これらの値は、上記のように薬物コアマトリックスに懸濁されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの液滴および溶解されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔによる薬物コアマトリックスの実質的飽和に一致して、コア中のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ濃度が倍加しても、コアからのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出速度は倍加しないことを示す。しかし、０．００６インチの直径のコアに関しては、コア中のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの薬物液滴の減少によって起こり得る、コア中の初期量と１４日目の薬物放出量の間には、およその一次関係が存在する。
【０６６７】
図７Ｄおよび７Ｅは、本発明の一実施形態による、個々に１日目および１４日目における図７Ａおよび７ＢのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔのような３種のコア直径および３種の濃度において、溶出速度が薬物コアの暴露表面面積に依存することを示す。ナノグラム（ｎｇ）／日のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出速度を、薬物コアの直径により決定した、薬物コアの暴露表面面積ｍｍ２に対してプロットする。これらのデータは、１日目および１４日目の両方において、溶出速度がコア中の薬物濃度に少し依存し、暴露表面面積に強く依存することを示す。０．００６インチ、０．０１２インチおよび０．０２５インチの直径のコアの暴露表面面積は、個々に約０．０２、０．０７および０．３２ｍｍ２である。１日目において、０．０２、０．０７および０．３２ｍｍ２のコアは、個々に約２００ｎｇ、４００ｎｇおよび１２００ｎｇのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔを放出し、薬物コアの暴露表面面積のサイズの増加に従って、放出されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの量が増加することを示す。薬物コア中の治療薬の各濃度に関して、放出されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの量を、薬物コアの暴露表面面積と、最小二乗法による回帰直線を用いて比較する。５．１％、１１．２％および１７．９％の薬物コアに関して、回帰直線の勾配は個々に、２８３７．８、３２８６．１および３４１１．６であり、係数Ｒ２は個々に、０．９９２５、０．９７０１および１である。１４日目において、０．０２、０．０７および０．３２ｍｍ２のコアは、個々に約２５ｎｇ、１００ｎｇおよび３００ｎｇのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔを放出し、薬物コアの暴露表面面積の増加に従って、放出されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの量が増加することを示す。５．１％、１１．２％および１７．９％の薬物コアに関して、回帰直線の勾配は個々に、８１２．１９、１０６０．１および７６４．３５であり、係数Ｒ２は個々に、０．９９０４、０．９９２４および０．９６６３である。これらの値は、コアからのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出速度は、上記のような暴露表面面積を調節できる薬物のシースに一致して、薬物コアの表面積に対して直線的に増加することを示す。薬物コア中の濃度に対するＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出の弱い依存は、上記のように薬物コアマトリックスに懸濁されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの液滴および溶解されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔによる薬物コアマトリックスの実質的飽和に一致する。
【０６６８】
図７Ｃは、本発明の一実施形態による、個々に濃度が５、１０および２０％ならびに薬物重量が３．５、７および１４μｇの直径０．３２ｍｍ、長さ０．９５ｍｍの薬物コアからの、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出データを示す。薬物コアは、上記のように製造した。溶出速度は、０日目から４０日目までｎｇ／日でプロットする。１４μｇのコアは、約１０から４０日目までは約１００ｎｇ／日の速度を示す。７μｇのコアは、１０から２０日目までは同等の速度を示す。これらのデータは、上記のように薬物コアマトリックスに懸濁されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの液滴および溶解されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔによる薬物コアマトリックスの実質的飽和に一致する。
【０６６９】
表２は、各薬物濃度の予想パラメーターを示す。図７Ｃに示すように、緩衝食塩水による溶出系におけるインビトロの結果は、プラグは初期には約５００ｎｇのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ／日を溶出し、７〜１４日のうちに急速に約１００ｎｇ／日に減少し、薬物の初期濃度に依存することを示す。
【０６７０】
【表２】
2020062381.tif 000006
【０６７１】
多くの実施形態において、薬物コアの期間は、薬物のもとの量の約１０％が薬物挿入体に残っているとき、例えば、溶出速度が横ばいになり、約１００ｎｇ／日で実質的に一定のままである場合の計算時間に基づいて決定できる。
【０６７２】
［実施例２］
［シクロスポリン薬物コアの溶出データ］
実施例１に記載の薬物コアを、濃度２１．２％のシクロスポリンを用いて製造した。図８Ａは、本発明の一実施形態による、薬物コアから界面活性剤を含まないバッファー溶液ならびに界面活性剤を含むバッファー溶液へのシクロスポリンの溶出プロファイルを示す。バッファー溶液は、上記のように調製した。界面活性剤を含む溶液は、９５％のバッファーおよび５％の界面活性剤、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩのＵＰ−１００５  Ｕｌｔｒａ  Ｐｕｒｅ  Ｆｌｕｉｄを含む。本発明の一実施形態に関連する作業により、少なくともいくつかの場合において、眼球は、涙液膜中に天然の界面活性剤、例えばサーファクタントタンパク質Ｄを含み得るので、界面活性剤をインビトロで使用して、眼球からのインサイツの溶出をモデル化できることが示される。シクロスポリンの界面活性剤への溶出プロファイルは、３０〜６０日間は約５０〜１００ｎｇ／日である。患者集団、例えば１０例の患者の涙由来の実験に基づくデータは、測定可能であり、適当量の界面活性剤を用いたインビトロのモデルを改良するために使用できる。薬物コアマトリックスは、改変ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルで決定されるヒト涙液の界面活性剤に応じて修正してもよい。薬物コアは、ヒトの涙液膜の界面活性剤に応じて、必要に応じて、コアからの溶出を治療レベルに増加するために、例えば、上記のように暴露表面面積の増加および／またはコア中に溶解されるシクロスポリン薬物量を増加するための添加物を用いて多くの方法で修正できる。
【０６７３】
［実施例３］
［Ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔのバルク溶出データ］
既知の直径０．０７６ｃｍ（０．７６ｍｍ）を有する１％のＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔのバルク試料を調製した。各試料の高さを、試料の重量および既知の直径から決定した。
【０６７４】
【表３】
2020062381.tif 000007
【０６７５】
計算による高さは、０．３３ｃｍから０．４２ｃｍまでの範囲に及ぶ。各バルク試料の各端部の暴露表面面積は、約０．０４５ｃｍ２であり、０．４２および０．３３ｃｍの試料に関して個々に体積が０．０１９ｃｍ３および０．０１５ｃｍ３である。薬物のシースを含まない高さと直径から計算した、試料の暴露された暴露表面面積は、約０．１ｃｍ２であった。３種の製剤、１）シリコーン４０１１、１％のＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ、０％の界面活性剤；２）シリコーン４０１１、１％のＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ、約１１％の界面活性剤；および３）シリコーン４０１１、１％のＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ、約３３％の界面活性剤、を評価した。製剤１、２および３を用いてバルク試料に関して測定した溶出データを、バルク装置の表面積が０．１ｃｍ２および臨床装置の表面積が０．０００７８ｃｍ２（直径０．３ｍｍ）と仮定して、１日装置当たりのｎｇ数（ｎｇ／装置／日）に標準化した。図９Ａは、本発明の一実施形態による、装置の端部の暴露表面直径が０．３ｍｍと仮定して標準化した、１％のＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔを含むシリコーンのバルク試料に関する１００日にわたる、ｎｇ／装置／日の溶出プロファイルを示す。標準化した溶出プロファイルは、約１０ｎｇ／日である。このデータは、各製剤に関して約１０日から約９０日まで、ほぼ０次の放出速度論を示す。これらのデータは、上記のように薬物コアマトリックスに懸濁されたＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔの粒子および溶解されたＢｉｍａｔｏｐｒｏｓｔによる薬物コアマトリックスの実質的飽和に一致する。類似の製剤も、薬物コアのシースおよび涙に暴露されたコアの成形暴露表面を使用して、上記のように暴露表面面積を増加させることができ、長期にわたり治療量の薬物を送達できる。
【０６７６】
いくつかの実施形態において、コアは、０．００４５ｃｍ２の暴露表面面積に相当する、０．７６ｍｍの暴露表面面積直径を有する０．７６ｍｍのコア直径を含み得る。コアを、上記のようにシースで覆い、コアの暴露面積を画定できる。このような装置に関する、上記のバルク試料のデータに基づく標準化溶出プロファイルは、０．３ｍｍの直径の暴露表面面積を有する装置の溶出プロファイルのおよそ６倍（０．００４５ｃｍ２／０．０００７８ｃｍ２）である。したがって、溶出速度が約６０ｎｇ／日の０次の溶出プロファイルを、約９０日の期間にわたって得ることができる。例えば、上記のような多くの暴露表面の形状を用いて暴露表面面積が約０．００７８ｃｍ２に増加した場合、０次の溶出速度は、約９０日の期間にわたって約１００ｎｇ／日である。濃度を１％から上昇させることもできる。Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔに関しても同様の溶出プロファイルを得ることができる。
【０６７７】
［実施例４］
［Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出データ］
薬物コアを、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔおよびシリコーン４０１１、６３８５および／またはＮａＣｌを用いて、上記の実施例１のように製造した。以下のような４種の製剤：Ａ）シリコーン４０１１、約２０％のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔおよび約２０％のＮａＣＬ；Ｂ）シリコーン  ４０１１、約２０％のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔおよび約１０％のＮａＣｌ；Ｃ）シリコーン４０１１、約１０％のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔおよび約１０％のＮａＣｌ；ならびにＤ）シリコーン６３８５、約２０％のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ、を製造した。図１０Ａは、本発明の一実施形態による、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの４種の製剤のコアからのＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出のプロファイルを示す。この結果は、初速が約３００ｎｇ／装置／日であり、３週間（２１日）で約１００ｎｇ／装置／日に減少することを示す。示された結果は、非滅菌薬物コアに関するものである。同様の結果が、Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの滅菌薬物コアでも得られている。これらのデータは、上記のように、薬物コアマトリックス中に懸濁されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔの液滴および溶解されたＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔによる薬物コアマトリックスの実質的飽和と一致する。
【０６７８】
［実施例５］
［架橋に応じた薬物放出］
図１１Ａは、本発明の一実施形態による、材料の溶出および２０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含む薬物コアとの架橋に関する効果を示す図である。薬物コアを、図６Ｅおよび表１のような製造方法で、上記のように製造した。薬物コアは、４０１１シリコーン、２．５％の架橋剤を含む６３８５シリコーン、２．５％の架橋剤を含む６３８０ならびに５％の架橋剤を含む６３８０を含んだ。すべての試料中の治療薬は、約２０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含んだ。５％の架橋剤を含む６３８０材料は、全時点で最も遅い溶出速度を提供した。５％の架橋剤を含む６３８０材料は２．５％の架橋剤を含む６３８５材料より溶出速度が遅いので、架橋剤の増加および付随する架橋により溶出速度は低下すると思われる。２．５％の架橋剤を含む６３８５材料は、１、４、７および１４日目において、最も早い溶出速度を提供する。２．５％の架橋剤を含む６３８０材料は、６３８５材料より、１、４、７および１４日目においてわずかに溶出速度が遅い。６３８５および６３８０の材料は双方とも、充填材を含まない４０１１材料より早く溶出する。４０１１、６３８０および６３８５の材料は、ジメチルシロキサンを基本ポリマーとして含む。上で述べたように、６３８５材料は珪藻土の充填材を含み、６３８０材料はシリカの充填材を含み、上記の溶出速度に基づくと、不活性な充填材が溶出速度を上昇させ得ることが示唆される。
【０６７９】
［実施例６］
［Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出についての薬物濃度の効果］
図１１Ｂは、本発明の一実施形態による、ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの溶出についての薬物濃度の効果を示す。薬物コアを、図６Ｅおよび表１のような製造方法で、上記のように製造した。薬物コアは、個々に５、１０、２０、３０および４０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含む６３８５材料を含んだ。スズ−アルコキシ硬化系の量は、全試料において２．５％であった。ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの放出は、全時点でｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの濃度にわずかに依存しており、４０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ材料は最も溶出速度が速く、５％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔは最も溶出速度が遅い。全試料に関する溶出速度は、７日目までに５００ｎｇ／日に下がり、その後治療レベルで放出を続ける。
【０６８０】
［実施例７］
［薬物コア挿入体の一端部を被覆することの効果］
図１１Ｃは、本発明の一実施形態による、薬物コア挿入体の一端部を被覆することの効果を示す。薬物コアを、図６Ｅおよび表１のような製造方法で、上記のように製造した。薬物コアは、２０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含む６３８５材料を含んだ。両端部開放と称する、各切断チューブの両端が開放された、上記のような切断チューブの溶出速度を測定した。一端部を暴露させ、一端部がＵＶ硬化したＬｏｃｔｉｔｅで被覆された、一端部開放と称する、上記のような切断チューブの溶出速度を測定した。比較のために、「両端部開放／２」と称する、両端部が開放された薬物コア挿入体に関する溶出速度を２で割って示した。両端部開放／２の値は、全時点で一端部開放のデータの値と非常に近く、薬物がチューブの開放端部にある薬物コアの暴露表面を介して効果的に送達されるように、治療薬が実質的に不浸透性の接着材料で薬物コア挿入体の一端部を被覆することで、薬物コアからの治療薬の放出を阻害することができることを示唆する。
【０６８１】
［実施例８］
［フルオレセインの溶出およびフルオレセインの溶出についての界面活性剤の効果］
図１２Ａは、本発明の一実施形態による、フルオレセインの溶出およびフルオレセインの溶出についての界面活性剤の効果を示す。フルオレセインの溶出データは、上記の薬物コアの柔軟性ならびに水溶性と不水溶性との両方の治療薬および相対的に低分子量と高分子量との治療薬を含む多くの治療薬の持続放出の製造方法を示す。フルオレセインは３３２．３２ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、水に可溶性であり、眼球から放出される水溶性治療薬の放出モデルの役目を果たすことができる。本発明の一実施形態に関連する作業により、分子量および水への溶解度が、固体の薬物コアマトリックスルからの薬物放出速度に個々に作用し得ることが示唆される。例えば、比較的低分子量は固体マトリックス材料、すなわちシリコーンの中で拡散しやすく、比較的低分子量の化合物はより迅速に放出され得る。さらに、水中の溶解度もまた薬物の放出速度に作用することができ、いくつかの場合において、薬物の水への溶解度が増加することにより、例えば固体マトリックス材料から涙液などの体液への輸送を介して、固体薬物コアマトリックスからの放出速度が上昇し得る。これらの実施形態に従って、フルオレセインより分子量が大きく、フルオレセインより水への溶解度が小さい治療薬、例えば上記のようにシクロスポリンおよびプロスタグランジンが、低い速度で固体コアから放出され得る。界面活性剤もまた、薬物コアから周囲の体組織および／または体液、例えば涙膜液への治療薬の放出速度に作用することができる。
【０６８２】
各被験薬物コアは、ＭＥＤ４０１１シリコーンを含んだ。一実施形態において、薬物コア製剤１２１０は、９％の界面活性剤および０．０９％のフルオレセインを含んだ。指数フィット１２１２は、薬物コア製剤１２１０の溶出速度を示す。別の実施形態において、薬物コア製剤１２２０は、１６．５％の界面活性剤および０．１７％のフルオレセインを含んだ。指数フィット１２２２は、薬物コア製剤１２２０の溶出速度を示す。別の実施形態において、薬物コア製剤１２３０は、２２．８５％の界面活性剤および０．２３％のフルオレセインを含んだ。指数フィット１２３２は、薬物コア製剤１２３０の溶出速度を示す。界面活性剤を含まない実施形態において、薬物コア製剤１２４０は、０％の界面活性剤および０．３％のフルオレセインを含んだ。指数フィット１２４２は、薬物コア製剤１２４０の溶出速度を示す。
【０６８３】
薬物コアを、シリコーン界面活性剤「１９０Ｆｌｕｉｄ」（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）；界面活性剤混合物「１９０Ｆｌｕｉｄ」＋フルオレセイン；シリコーン（Ｎｕｓｉｌ）：ＭＥＤ４０１１パートＡ、ＭＥＤ４０１１パートＢを含むキー製剤；遠心分離管；３ｍＬの注射器；２０ｇａ．針；０．０３１インチの内径のテフロンのチューブ；およびバッファーを用いて製造した。
【０６８４】
キーパラメーターは、２．５ｇのシリコーン界面活性剤および０．０２５ｇのフルオレセインの混合物の調製；３．５ｇのパートＡおよび０．３７ｇのパートＢ（比率１０：１）を含むＮｕｓｉｌ  ＭＥＤ４０１１のシリコーン組成物の調製；個々に、０．５ｇのシリコーンおよび以下のようなさまざまな重量の界面活性剤混合物：Ａ．０．０５ｇ界面活性剤混合物：９％の界面活性剤、０．０９％のフルオレセイン；Ｂ．０．１ｇの界面活性剤混合物：１６．５％の界面活性剤、０．１７％のフルオレセイン；Ｃ．０．１５の界面活性剤混合物：２２．８５％の界面活性剤、０．２３％のフルオレセイン；Ｄ．０．００１５ｇのフルオレセイン：０％の界面活性剤、０．３％のフルオレセイン；を含む四（４）本の遠心分離管の調製；４種の製剤それぞれを、個別のテフロンチューブに注射器と針を使用して注入すること；注入したチューブを１４０℃で４５分間オーブンにおいて硬化させること；各チューブを、４ｍｍの長さに３つに切断すること；切断した各チューブを０．３ｍＬのバッファーを含む遠心分離管に浸すこと、を含んだ。
【０６８５】
データの収集は、２４、４８、７２、１９２および３１２時間の時点で試料を回収すること；各試料をＵＶ分光分析に供すること；各溶出速度を、テフロンチューブの寸法（長さ４ｍｍ、内径０．０３１インチ）を使用して、μｇ／ｍＬ／時からμｇ／ｃｍ２／時に変換すること；溶出速度対時間のデータをプロットし、各界面活性剤混合物製剤の速度を比較すること、を含んだ。
【０６８６】
分析は、表４に示すように各溶出速度に関するトレンドラインを指数曲線にフィットさせることを含んだ。
【０６８７】
【表４】
2020062381.tif 000008
【０６８８】
表４のトレンドライン方程式は、以下を示す：データは、実験曲線によく適合し、Ｒ２値は０．８７８５から０．９５５４である。トレンドライン方程式は、指数係数が−１．０７１１から−１．３７０６であることを示す。溶出速度は界面活性剤のレベルが上昇するに従って早くなった。比較的同等の量のフルオレセインにもかかわらず、試料Ｃと試料Ｄの間の溶出速度は劇的に上昇し、このことはシリコーンマトリックスに界面活性剤を添加することが、水溶性化合物の溶出速度に劇的に作用することを実証する。試料Ａは、わずか１／３の量のフルオレセインしか含まないにもかかわらず、試料Ａの溶出速度は、試料Ｄの溶出速度と同程度である。このことはまた、溶出速度が、シリコーンマトリックスに界面活性剤を添加することにより作用を受け得ることを実証する。
【０６８９】
−１．０７１１から−１．３７０６までのトレンドライン方程式の指数係数は一次放出に一致するが、データは、コアからのフルオレセインのボーラス放出が観察される初めの４８時間を含む。高レベル治療薬が送達されるこのような２〜３日の初期の洗い出し期間、その後の治療レベルの持続放出期間は、例えば短期間のレベルの上昇が許容される場合、いくつかの実施形態において有益であり、眼球に促進効果をもたらす。本発明の一実施形態に関連する作業により、４８時間後の溶出データが０次に近い、例えば約０次から約１次の範囲内であり得ることが示唆される。いくつかの実施形態において、放出治療薬のレベルは、薬物コアの暴露表面面積の減少に従って減少する可能性があり、例えば上記のように、持続放出期間の間治療レベルで薬物を放出する。
【０６９０】
［実施例９］
［治療薬の溶出についての滅菌の効果］
本発明の一実施形態に関連する作業により、滅菌過程において発生する基が、薬物コアマトリックス材料から治療薬の初期放出速度を阻害するように、薬物コアマトリックス材料を架橋する可能性があることが示唆される。ｅ−ビーム滅菌を用いた特定の実施形態において、この架橋は、薬物コアマトリックスの表面および／または表面近くに限定され得る。いくつかの実施形態において、既知のＭｙｌａｒの袋にｅ−ビームを貫通させ、薬物コアの表面を滅菌することができる。いくつかの実施形態において、滅菌作用があり、薬物コアの表面に制限されずに完全におよび／または一様に薬物コア材料を貫通する他の滅菌技術、例えば、γ線滅菌も使用できる。
【０６９１】
薬物コアを、上記のように合成し、Ｍｙｌａｒ包装においてｅ−ビーム滅菌した。図１３Ａは、滅菌および非滅菌薬物コアの溶出を示す。滅菌および非滅菌薬物コアは、個々に上記のように合成された６３８５中に２０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含んだ。薬物コアを、ｅ−ビーム滅菌し、上記のように溶出速度を測定した。滅菌および非滅菌薬物コアは、１日目に個々に約４５０および１４００ｎｇ／日の溶出速度を示す。４日目および７日目に、滅菌および非滅菌薬物コアは、約４００ｎｇ／日の同程度の溶出速度を示す。１４日目に、滅菌および非滅菌薬物コアは、個々に２００および約１５０ｎｇ／日の溶出速度を示す。これらのデータは、滅菌により治療薬の初期放出またはボーラスが減少し得、例えば、上記の実施形態と組み合わせて、より一様な治療薬の放出速度を提供するために滅菌を使用できる。
【０６９２】
［実施例１０］
［治療薬の溶出についての塩の効果］
本発明の一実施形態に関連する作業により、既知の塩、例えば塩化ナトリウムが薬物コアからの溶出速度に作用し得ることが示唆される。
【０６９３】
図１４は、治療薬の溶出についての塩の効果を示す。２０％のｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ（ＢＴ）を含む薬物コアおよびＮｕＳｉｌ６３８５を含むシリコーン薬物コアマトリックスを、上記のように製造した。薬物コアを、塩濃度０％、１０％および２０％を用いて製造した。１日目に薬物コアは、２０％、１０％および０％に関して、個々に約７５０ｎｇ／日、４００ｎｇ／日および約１００ｎｇ／日の溶出速度を示した。２週間までに測定した全期間において、２０％の塩のデータが最も早い溶出速度を示し、０％の塩のデータが最も遅い溶出速度を示した。このデータは、塩、例えば塩化ナトリウムなどの多くの既知の塩をマトリックスに添加して、治療薬の溶出速度の次数を上げることができることを示す。
【０６９４】
［実施例１１］［治療薬の収率を決定するための、薬物コアからの治療薬の抽出］
ＭＥＤ−６３８５ならびに２０％および４０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含む薬物コア挿入体を、上記のように合成した。各薬物コアを秤量し、薬物チューブおよび接着剤の重量を補正して、固体薬物コア材料の重量を決定した。各試料中に存在する治療薬の量を、上記のような薬物コア材料の重量および薬物コア材料中の治療薬のパーセントに基づき、決定した。治療薬を、１ｍｌアリコートの酢酸メチルを用いて薬物コアから抽出した。各試料の溶液中の治療薬濃度を、逆相勾配ＨＰＬＣならびに２１０ｎｍにおける光学検出およびピーク積分を用いて決定した。測定は、２０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含む６種の薬物コアおよび４０％のｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含む４種の薬物コアに関して実施した。２０％の試料に関しては、ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの平均抽出は１０４．８％であり、標準偏差は約１０％であった。４０％の試料に関しては、ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの平均抽出は９６．８％であり、標準偏差は約１３％であった。
【０６９５】
［実施例１２］
［高圧充填］
２つのパートのシリコーン製剤（ＭＥＤ６３８５、Ｎｕｓｉｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）をｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含有する複合樹脂の調製に使用し、これをポリイミドのシースの一部を充填するために使用した。重合シリコーンを含むシースを、最大直径約２５μｍ未満の液滴の形態で存在する、マトリックス内の離散ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ領域と組み合わせる。いくつかの実験を実施した。
【０６９６】
ＭＥＤ６３８５シリコーン製剤のパートＡと、０．４３μＬのパートＢ、スズの触媒とを注射器を使用して混合し、３０分の間ポリマーの部分凝固を引き起こした。その後、３７ｍｇのその材料を、０．１４μＬの追加の触媒および１３ｍｇのｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔのあらかじめ混合した溶液と混合し、この混合物を、超音波プローブを用いて超音波処理によりさらに混合できた。得られた混合物をＨＰ７ｘ注射器アダプタに接続した注射針に移し、これはＥＦＤポンプに接続してあり、ポンプは次に圧縮空気システムに接続してあり、送達圧は４０ｐｓｉに設定する。その後、シリコーン−ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ混合物を、長さ（１０ｃｍ）のポリイミドチューブ（ＩＷＧ  Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｃｏｎｄｕｃｔｏｒｓ，Ｉｎｃ．）に押し出した。粘性混合物がポリイミドチューブの底に達した時、クランプをチューブの底および注射器アダプタの上部接続部に用いて、その後圧を放出してチューブ部分を取り外した。チューブのクランプ部分を、４０℃および相対湿度（ＲＨ）８０％の湿度室（Ｔｈｕｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に、硬化のために約１６〜２４時間置いた。
【０６９７】
Ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔを含有する現在固体のマトリックスが入った充填されたポリイミドチューブを、個別の薬物挿入体に加工するために、その後充填済み前駆体シースを、ジグおよび剃刀の刃を用いて、１ｍｍの断片に切断した。その後１ｍｍの各断片の一端部を、Ｌｏｃｔｉｔｅ  ４３０５  ＵＶ  Ｆｌａｓｈ硬化接着剤で密封し、Ｌｏｃｔｉｔｅ  ＵＶ棒で硬化させる。この時点の各断片は、内端部が密封され、挿入体を受け入れるために適合された涙点プラグ（Ｑｕｉｎｔｅｓｓ）へ挿入できる状態であった。
【０６９８】
［結果］
硬化したマトリックスを含有するシース、すなわち充填済み前駆体シースの走査電子顕微鏡写真を、表示の倍率で図１５Ａ〜Ｄに示す。挿入体は低温で切片にした。図１５Ａおよび１５Ｂは、個々に押し出しを４０℃（Ａ）または２５℃（Ｂ）で実施した挿入体コアを示す。
【０６９９】
［実施例１３］
混合物の温度およびポリイミドシースへの充填に関与する関連装置の温度は、注入過程の間さまざまな温度を維持した。温度は、やや高い温度（４０℃）、ほぼ室温（２５℃）および０℃、−５℃および−２５℃などの周囲温度より低い温度を使用した。周囲温度より低い注入過程を、この実施例において提供する。
【０７００】
［Ｌａｔａｎｐｒｏｓｔ／シリコーン混合物の製造］
シリコーン製剤（ＭＥＤ６３８５）は２つのパートの系である。パートＡはシリコーンおよび架橋剤を含有し、一方パートＢはスズ触媒を含有し、架橋を促進する。２つのパートは、最終比率２００：１（パートＡ：パートＢ）で組み合わされる。所要量のＬａｔａｎｏｐｒｏｓｔ、ＭＥＤ６３８５のパートＡおよびＢをガラスのスライド上に秤量し、プラスチックの小型へらを使用して約２分間混合する。押し出す混合物を５０ｍｇ調製するために必要な成分の重量または体積を、以下の表に提示する。
【０７０１】
【表５】
2020062381.tif 000009
【０７０２】
［ポリイミドチューブへの押し出し］
［注射器押し出し系の調製］
プラスチックのルアアダプタに１５ｃｍの切片を通し、Ｌｏｃｔｉｔｅ  ４３０４  ＵＶ  ｆｌａｓｈ硬化接着剤を使用して適所に接着する（図２）。１ｍＬの注射器（Ｈｅｎｋｅ  Ｓａｓｓ  Ｗｏｌｆ  ＮＯＲＭＪｅｃｔ）をプランジャーフラッシュの先端部を切断することによって修正する。あらかじめ組み立てたチューブ／アダプタ部品を注射筒に挿入し、ルアの出口を通し、適所に適合させる。
【０７０３】
［押し出し］
シリコーン／ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔの混合を完了した後、混合物を注射機押し出し系の筒に充填する。プランジャーを挿入し、過剰な空気を取り除く。その後、注射器を冷却した押し出し装置に取り付ける準備をする。装置は、衛生的に熱交換器に接合されたチューブのすべてステンレス製の被覆チューブであり、熱交換器の冷却材側の内部を渦巻き状に進むことによって内部で冷却されるガスパージを含む。冷却系の動作温度の設定値は−１０℃であるべきである。熱交換器内部の温度は、ポリイミドチューブの使用可能な長さにわたって＋／−２．５℃に一様であるべきである。冷却系の定常状態の温度は、注射器およびチューブの挿入前に確認すべきである。
【０７０４】
設定後、ＥＦＤを活性化し、シリコーンｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ混合物をポリイミドチューブの長さに押し出す。混合物がチューブの底に達したら、視覚的に気付くことができる。チューブを含む注射器を、すばやく冷却系から取り外す。注射器を、チューブを剃刀の刃で切断することによって取り外し、その後チューブの両端部をクランプで締める。
【０７０５】
［硬化］
チューブのクランプで締めた部分を湿度室（Ｔｈｕｎｄｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に配置し、４０℃でＲＨ８０％で約１６〜２４時間硬化させる。
【０７０６】
［結果］
硬化マトリックスを含有するシース、すなわち、充填済み前駆体シースの走査電子顕微鏡写真を図１５Ａ〜Ｄに表示の倍率で示す。挿入体は低温で切片にした。図１５Ｃおよび１５Ｄは、個々に０℃および−２５℃で実施した押し出しの結果を示す。これらを室温（２５℃）または室温より高い温度（４０℃）で実施した図１５Ａおよび１５Ｂと比較できる。
【０７０７】
平均内包物直径およびそれらの標準偏差の測定は以下の通りである：
冷却押し出し（−５℃）：０．００６±０．００２ｍｍ（ｎ＝４０内包物）
室温（２２℃）：０．０１９±０．０１９ｍｍ（ｎ＝４０内包物）
【０７０８】
充填前駆体チューブから分割（剃刀の刃）した平均ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ含有量（μｇ）／１ｍｍ切片（コア）の測定は以下の通りである：
冷却押し出し（−５℃）：２０．９±０．５（平均±ＳＤ）ＲＳＤ＝２．４
室温（２２℃）：２０．２±１．９（平均±ＳＤ）ＲＳＤ＝９．４
【０７０９】
［さらなる実施形態］
主に眼球の治療に関して上に記載したが、本明細書に記載の薬物放出構造の実施形態は、異なる疾患状態の範囲を治療する、広範な組織の治療への適用もまた見出すことができる。いくつかの実施形態において、これらの構造は、治療薬の全身および／または局所（より一般的）溶出に使用し、癌を治療できる。化学療法に使用する実施形態において、マトリックスは、原発腫瘍の型に依存する治療用カクテルを放出するように構成できる。局所送達の使用は、外科手術後の腫瘍部位の治療に特に有益であり得、副作用および体の健康な組織に対する付随的な損傷を最小限にするために役に立つことができる。いくつかの実施形態において、乳がんの摘出手術および／または前立腺癌の外科治療を治療できる。多くの実施形態において、腫瘍は、標的腫瘍内および／または標的腫瘍に隣接するマトリックスの位置決めの標的である。いくつかの実施形態において、インプラントは、放射性医薬品を含むことができ、治療薬と併用して腫瘍を治療できる。
【０７１０】
さらに別の実施形態は、患者の耳組織内、口腔内、尿道内、皮膚内、膝関節（または他の関節）などへの治療薬の溶出を容易にできる。治療できる関節の状態は、関節炎および他の関節疾患を含み、使用できる治療薬は、（例えば）少なくとも１種のＣＯＸ  ＩＩ阻害剤、ＮＳＡＩＤおよび／または同等物を含むことができる。ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ  ＩＩ阻害剤のこのような局所使用は、これらの化合物の全身使用に伴うリスクを減少できる。いくつかの実施形態において、マトリックスは、局所組織および／または関節の近くにおいて、陽性の生理反応をもたらすために、グルコサミンなどの栄養補助剤を含むことができる。椎間関節内にまたは椎間関節に隣接して治療薬を溶出するためのインプラントは、特に有利である。類似の（または他の）鎮痛剤、抗生物質、抗菌剤および／または同等物もまた、局所外傷内に１種または複数種の治療薬を溶出するためのインプラントに含まれ得る。インプラント（場合により、上記の涙点インプラントに由来する構造を有するインプラント）は、鼻腔内に１種または複数種の治療薬を溶出可能である。このような鼻用インプラントと上記の涙点インプラントとの差の修正は、小管内腔の中を通る仲介涙液の制御放出用通路を提供することを含む。別の鼻組織構造は、全体の形態とまったく異なることがあり、場合により、さまざまな既知の鼻腔用薬物放出形態のいずれかを含むが、場合により薬物コアの１つまたは複数の態様あるいは１種または複数種の適切な治療薬の長期放出のための上記の薬物放出構造を利用する。
【０７１１】
さらに別の実施形態は、化粧用途への適用を見出す。例えばこれらの使用は、まつ毛の成長を強化するためのプロスタグランジンの投与を含む。
【０７１２】
例示的実施形態を少し詳しく、実施例を用いて明確な理解のために記載したが、当業者は、さまざまな変形、適合および変更を適用できることを認識するであろう。例えば、複数の送達機序を用いることができ、各装置の実施形態が他の特性または材料を含むように適合でき、さらに複数の特性または複数の材料を単一の装置に用いることもできる。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定され得る。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図２Ｊ】
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【図２Ｋ】
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【図２Ｌ】
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【図２Ｍ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図４Ｄ】
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【図４Ｅ】
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【図４Ｆ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【図５Ｅ】
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【図５Ｆ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図６Ｄ】
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【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図７Ｅ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２６Ｃ】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９Ａ】
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【図２９Ｂ】
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【図２９Ｃ】
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【図２９Ｄ】
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【図３０Ａ】
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【図３０Ｂ】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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