(57)【要約】      （修正有）【課題】高純度医薬品等級タシメルテオンのバッチを調製するためのプロセスを提供する。【解決手段】ＧＭＰ条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを、１つまたは複数の特定されている不純物の存在について分析し、予め設定された仕様を満たす場合、タシメルテオンの処理を継続して、製剤用のタシメルテオンのバルク原薬を調製すること、または、予め設定された仕様を満たさない場合、（再結晶、摩砕、抽出、またはクロマトグラフィー等により）タシメルテオンを更に精製すること、を含むプロセス。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度医薬品等級タシメルテオンを合成するためのプロセスであって、
（ａ）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩をプロピオニル化して、タシメルテオンを得ること、
（ｂ）ステップ（ａ）で生成されたタシメルテオンを結晶化させること、
（ｃ）ステップ（ｂ）の結晶化タシメルテオンを、不純物５（Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド）および不純物６（２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート）のうちの１つまたは両方の存在について分析すること、および
（ｄ）（ｉ）結晶化タシメルテオンが、不純物５もしくは不純物６もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たす場合、高純度医薬品等級タシメルテオンを回収する、または
（ｄ）（ｉｉ）結晶化タシメルテオンが、不純物５もしくは不純物６もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たさない場合、タシメルテオンを更に精製してステップ（ｃ）および（ｄ）を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、ことを含むプロセス。
【請求項２】
前記プロピオニル化ステップが、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を、ハロゲン化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオニルエステル、プロピオニルアミド、プロピオニルイミダゾリド、または、プロピオン酸および脱水剤もしくはその産物と接触させることを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記プロピオニル化ステップが、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を、有機溶媒の存在下で、ハロゲン化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオニルエステル、プロピオニルアミド、プロピオニルイミダゾリド、または、プロピオン酸および脱水剤もしくはその産物と接触させることを含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記プロピオニル化ステップが、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を、有機溶媒および水溶性塩基の存在下で、塩化プロピオニルと接触させることを含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記有機溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を含み、前記水溶性塩基が、ＮａＯＨを含む、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
前記（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩が、中間体５（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミニウムクロライド）であり、前記プロピオニル化ステップの後で、前記結晶化ステップの前に、タシメルテオンの前記混合物を、中間体５の存在について分析し、前記混合物が、中間体５についての予め設定された仕様を満たさない場合、ステップ（ａ）を繰り返すか、または前記混合物を廃棄する、請求項３、請求項４、または請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
前記プロピオニル化ステップの後で、前記結晶化ステップの前に、タシメルテオンの前記混合物を水溶性塩基で洗浄し、水層を廃棄する、請求項３、請求項４、請求項５、または請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記洗浄された混合物を蒸留し、留出物を廃棄する、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
前記蒸留ステップが、エタノール中で、約５８℃以下のポット温度および約１００ｍｍＨｇ未満の圧力にて実施される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記結晶化ステップが、タシメルテオンとＣ１〜Ｃ４アルカノールの混合物を撹拌および加温することにより、タシメルテオンを溶解することを含む、請求項１、請求項２、請求項３、請求項４、請求項５、請求項６、請求項７、請求項８、または請求項９に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｃ１〜Ｃ４アルカノールとタシメルテオンの前記混合物が、撹拌しながら約３５〜４０℃に加温され、その後撹拌しながら約１３〜１７℃に冷却される、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記結晶化ステップが、所望によりシーディングを含んでいてもよい、請求項１〜請求項１１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記分析ステップが、ＨＰＬＣにより実施される、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
不純物５および不純物６の１つまたは両方についての前記予め設定された仕様が、各々０．１５％以下（面積／面積）である、請求項１〜請求項１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記更なる精製が、タシメルテオンを再結晶化させることを含む、請求項１〜請求項１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
ステップ（ｄ）で回収した結晶の粒径が、医薬品等級タシメルテオンの粒径仕様を満たすように低減される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
医薬品等級タシメルテオンの粒径仕様を満たす結晶を、１つまたは複数の賦形剤と混合し、医薬品等級タシメルテオンを含む医薬組成物を調製する、請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
高純度医薬品等級タシメルテオンのバッチを調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＧＭＰ条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、
のうちの１つまたは複数の存在について分析すること、および
（ｂ）前記バッチが、不純物１、不純物２、不純物３、不純物４、不純物５、不純物６、および不純物７の１つまたは複数の量に関する予め設定された仕様を満たす場合、タシメルテオンの処理を継続して、製剤用のタシメルテオンのバルク原薬を調製すること、または
（ｃ）タシメルテオンが、前記予め設定された仕様を満たさない場合、（再結晶、摩砕、抽出、またはクロマトグラフィー等により）タシメルテオンを更に精製しステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、
ことを含むプロセス。
【請求項１９】
前記１つまたは複数の不純物の各々についての予め設定された仕様が、０．１５ｗｔ％以下である、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記ステップ（ａ）分析が、ＨＰＬＣにより実施される、請求項１８または請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２１】
ステップ（ａ）が、前記バッチを、不純物３、不純物５、および不純物６の存在について分析することを含み、前記ステップ（ａ）分析が、ＨＰＬＣにより実施される、請求項１８または請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２２】
ステップ（ａ）が、前記バッチを、不純物１、不純物２、不純物３、不純物４、不純物５、不純物６、および不純物７の全てについてその存在を分析することを含み、前記ステップ（ａ）分析が、ＨＰＬＣにより実施される、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
タシメルテオンの処理を継続するための更なる予め設定された仕様が、タシメルテオンが面積で純度９５．０％以上であることを含む、請求項１８または請求項１９に記載のプロセス。
【請求項２４】
タシメルテオンの処理を継続するための更なる予め設定された仕様が、他の任意の不純物の量が各々単独では０．１０面積％以下であることを含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記ステップ（ｂ）のタシメルテオン処理が、粒径仕様を満たすようにタシメルテオン粒径を低減することを含む、請求項１８、請求項１９、請求項２０、請求項２１、または請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記粒径低減が、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン、またはヘリウム）下でジェットミルを使用して実施され、前記粒径仕様が、（ｉ）約１０５μｍ未満に設定されたＤ９０仕様；（ｉｉ）約４５μｍ未満に設定されたＤ５０仕様；および（ｉｉｉ）約１５μｍ未満に設定されたＤ１０仕様の１つまたは複数を含む、請求項２５に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記ステップ（ｂ）のタシメルテオン処理が、前記微粉化タシメルテオンを、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合して、タシメルテオンのバルク原薬を調製することを更に含む、請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記混合されたタシメルテオンが、ヒトに使用するための医薬品用量単位の医薬組成物に使用するために調製される、請求項２７に記載のプロセス。
【請求項２９】
ステップ（ａ）で分析されるタシメルテオンの前記バッチが、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミニウムクロライド（中間体５）を、有機溶媒および塩基の存在下で塩化プロピオニルと接触および反応させることにより合成される、請求項１８、請求項１９、請求項２０、請求項２１、請求項２２、請求項２３、請求項２４、または請求項２５に記載のプロセス。
【請求項３０】
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミニウムクロライド（中間体５）を、前記塩基の存在下で塩化プロピオニルと接触および反応させることにより合成されたタシメルテオンが、その後、前記ステップ（ａ）分析の前に、前記反応混合物をろ過してタシメルテオンを含むろ過液を調製し、その後タシメルテオンを溶媒中で結晶化させることにより、結晶形態で調製される、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
タシメルテオンを結晶化するための前記溶媒が、アルコール水溶液、例えばＥｔＯＨおよび水である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
タシメルテオンを再結晶化するための前記溶媒が、アルコール水溶液、例えば、ＥｔＯＨおよび水である、請求項１８、請求項１９、請求項２０、請求項２１、請求項２２、請求項２３、請求項２４、請求項２５、請求項２６、請求項２７、請求項２８、請求項２９、または請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記有機溶媒がＴＢＭＥであり、前記塩基がＮａＯＨである、請求項２９、請求項３０、請求項３１、または請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
（ｉ）前記ろ過液が、結晶化の前に蒸留により濃縮され、
（ｉｉ）アルコール、例えばＥｔＯＨが添加され、
（ｉｉｉ）残留物／アルコールの前記混合物が、蒸留により濃縮され、
（ｉｖ）残留物が、アルコール水溶液、例えばＥｔＯＨおよび水に溶解され、
（ｖ）タシメルテオンが、アルコール／水の前記溶液から結晶化され、および
（ｖｉ）タシメルテオン結晶が、前記ステップ（ａ）分析のために回収される、請求項３０、請求項３１、請求項３２、または請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記ステップ（ｃ）再結晶が、必要に応じて、前記予め設定された仕様を満たさなかったタシメルテオンを、ステップ（ｉｖ）、（ｖ）、および（ｖｉ）にかけることにより実施される、請求項３４に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記結晶化ステップ（ｖ）が、シーディングにより促進される、請求項３４または請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
高純度医薬品等級タシメルテオンのバッチを分析するための方法であって、
（ａ）ＧＭＰ条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを準備すること、
（ｂ）タシメルテオンの前記バッチを、ＨＰＬＣを使用して、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、のうちの１つまたは複数の存在について分析することを含む方法。
【請求項３８】
高純度タシメルテオンのバッチを調製するプロセスであって、
（ａ）結晶形態のタシメルテオンのバッチを合成すること、および
（ｂ）前記バッチを、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、のうちの１つまたは複数について分析すること；
ならびに
（ｃ）タシメルテオンの前記バッチが、
（ｉ）不純物１〜７の１つまたは複数を０．１５ｗｔ％以下含み、
および
（ｉｉ）前記バッチに含まれる未同定不純物がいずれも単独で、０．１０ｗｔ％以下である場合、
（ｄ）タシメルテオンを、粒径仕様を満たすように微粉化すること、または
（ｅ）タシメルテオンの前記バッチが、（ｃ）（ｉ）および（ｉｉ）に記載の純度仕様を満たさない場合、タシメルテオンの前記バッチを再結晶化および再分析する、ことを含むプロセス。
【請求項３９】
バルクタシメルテオン組成物の純度を評価するための方法であって、
（ａ）不純物１〜７のうちの１つまたは複数について各々の標準バッチを準備すること、および
（ｂ）前記標準バッチを参照マーカとして使用して、不純物１〜７のうちの前記１つまたは複数の、タシメルテオン組成物中におけるレベルを決定することを含む方法。
【請求項４０】
ヒト使用用の医薬組成物の調製に使用されるタシメルテオンのバッチであって、
少なくとも９８．０面積％の純度であり、不純物１〜７のうちの１つまたは複数が０．１５ｗｔ％以下しか含まれていないことが分析および示されているタシメルテオンを含む、タシメルテオンのバッチ。
【請求項４１】
以下の制限：
タシメルテオンの前記バッチが、前記１つまたは複数の不純物の各々に関する予め設定された仕様を順守しているかについて分析され、前記予め設定された仕様が、前記１つまたは複数の不純物がいずれも０．１５ｗｔ％を超える量で存在しないことであること、
前記分析がＨＰＬＣにより実施されること、
前記分析が、不純物３、５、および６の全ての存在を検出するために実施されること、
前記分析が、不純物１、２、３、４、５、６、および７の全ての存在を検出するために実施されること、
前記分析が、タシメルテオンが、少なくとも９８．０面積％を占めることを決定することを含むこと、
前記分析が、他の不純物の量が、いずれも単独では０．１０面積％以下であることを決定することを含むこと、
のうちの１つまたは複数が当てはまる、請求項３７、請求項３８、または請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
以下の不純物：
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）のどれも約０．１５％を超える濃度では含有しない精製タシメルテオン。
【請求項４３】
約０．１５％を超える濃度の他の不純物を含有しない、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
以下の不純物：
（＋）−デヒドロアビエチルアミンまたはその塩、
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸またはその塩（中間体３）、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体４）、
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩（中間体５）、
４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ＶＢＦ）のどれも約０．１５重量％を超える濃度では含有しない、請求項４２に記載のタシメルテオン。
【請求項４５】
約０．１重量％を超える濃度の関連不純物質を含有しない、請求項４２〜請求項４４のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
【請求項４６】
ジアゾ酢酸エチルを約１０ｐｐｍを超える濃度で含有しない、請求項４２〜請求項４５のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
【請求項４７】
以下の不純物：塩化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオン酸、またはプロピオン酸エチルのいずれも、個々にまたは全体で、約２０ｐｐｍを超える濃度で含有しない、請求項４２〜請求項４６のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
【請求項４８】
不純物の合計量が約２．０％未満である、請求項４２〜請求項４７のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
【請求項４９】
Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミドを、Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミドの両エナンチオマーの合計量に対して、約０．４％を超える濃度で含有しない、請求項４２〜請求項４８のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
【請求項５０】
請求項１〜請求項３６および請求項３８のいずれか１項に開示されているプロセスにより調製される、請求項４２〜請求項４９のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
【請求項５１】
タシメルテオンのバッチの純度を決定するための方法であって、
ａ）前記バッチの試料の高速液体クロマトグラムまたは超高速液体クロマトグラムを取得すること、
ｂ）不純物に対応する前記クロマトグラムのピークを特定すること、および
ｃ）前記ピークの面積測定を行って、それらの相対的濃度を決定することを含み、
前記方法が、
（ｉ）以下の物質：
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、のうちの１つまたは複数について各々の標準バッチを準備すること、
（ｉｉ）前記標準バッチを参照マーカとして使用して、前記タシメルテオン組成物の分析に使用されたクロマトグラフィー条件下での前記物質の溶出特性を決定することを更に含む方法。
【請求項５２】
タシメルテオンを合成するための方法であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、有機溶媒中で還元剤および酸と接触および反応させて、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を調製すること；および
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンを、プロピオニル化試薬と接触および反応させて、タシメルテオンを調製することを含む方法。
【請求項５３】
前記還元剤が、ＬｉＡｌＨ４を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記酸が、ＨＣｌを含む、請求項５２または請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記有機溶媒が、ＴＢＭＥを含む、請求項５２、請求項５３、または請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
前記プロピオニル化剤が、塩化プロピオニルを含む、請求項５２、請求項５３、請求項５４、または請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記プロピオニル化ステップが、有機溶媒および塩基を更に含む、請求項５２、請求項５３、請求項５４、請求項５５、または請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記塩基がＮａＯＨを含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを還元して、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を調製する、請求項５２に記載の方法。
【請求項６０】
請求項５２〜請求項５８のいずれか１項に記載のプロセスにより調製されたタシメルテオンを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照  
本出願は、２０１４年２月１２日に出願された同時係属の米国特許仮出願第６１／９３８，９３２号、および２０１４年１２月４日に出願された同時係属の米国特許仮出願第６２／０８７，３９４号の利益を主張するものである。両出願は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
本開示は、概してタシメルテオンの合成に関する。幾つかの実施形態では、不純物を下記の予め設定された仕様に維持するために、不純物が分析および管理される。不純物は、副産物であってもよく、または分解産物であってもよい。
【０００３】
タシメルテオン、つまりＮ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−プロピオンアミドは、ある睡眠関連障害を罹患する個人の治療に有用なメラトニンアゴニストである。
【０００４】
タシメルテオンの合成は、例えば、米国特許第５，８５６，５２９号明細書の実施例２に開示されている。この実施例における最終ステップ合成は、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンを、塩化プロピオニルと反応させることを含む。メタンアミン中間体の合成は、調製２４に記載されており、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル））シクロプロパンカルボキサルデヒドを、ヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることを含む。カルボキサルデヒド中間体の合成は、調製１８に記載されており、プロペノイル中間体、具体的には（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）プロペノイル）−２，１０−カンファースルタムを、パラジウム触媒で環化することを含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの例示的な実施形態では、本発明は、
高純度医薬品等級タシメルテオンを合成するためのプロセスであって、
（ａ）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩をプロピオニル化して、タシメルテオンを得ること、
（ｂ）ステップ（ａ）で生成されたタシメルテオンを結晶化させること、
（ｃ）ステップ（ｂ）の結晶化タシメルテオンを、不純物５（Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド）および不純物６（２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート）のうちの１つまたは両方の存在について分析すること、および
（ｄ）（ｉ）結晶化タシメルテオンが、不純物５もしくは不純物６もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たす場合、高純度医薬品等級タシメルテオンを回収する、または
（ｄ）（ｉｉ）結晶化タシメルテオンが、不純物５もしくは不純物６もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たさない場合、タシメルテオンを更に精製してステップ（ｃ）および（ｄ）を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、ことを含むプロセスに関する。
【０００６】
別の例示的な実施形態では、本発明は、高純度医薬品等級タシメルテオンのバッチを調製するためのプロセスであって、
（ａ）製造管理および品質管理基準（「ＧＭＰ条件」）の条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、
のうちの１つまたは複数の存在について分析すること、および
（ｂ）前記バッチが、不純物１、不純物２、不純物３、不純物４、不純物５、不純物６、および不純物７の１つまたは複数の量に関する予め設定された仕様を満たす場合、タシメルテオンの処理を継続して、製剤用のバルクタシメルテオン原薬を調製すること、または
（ｃ）タシメルテオンが、前記予め設定された仕様を満たさない場合、（再結晶、摩砕、抽出、またはクロマトグラフィー等により）タシメルテオンを更に精製しステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、
ことを含むプロセスに関する。
【０００７】
別の例示的な実施形態では、タシメルテオンの処理を継続するための更なる仕様が、事前に設定されており、例えば、タシメルテオンは、９５．０％以上（「not less than:ＮＬＴ」）または９８．０％ＮＬＴの純度（曲線下面積による）であり、および／または他の不純物の量が各々単独では、０．１０面積％以下（「not more than:ＮＭＴ」）である。
【０００８】
別の例示的な実施形態では、本発明は、タシメルテオン製剤（つまりタシメルテオンおよび賦形剤）のバッチを調製するためのプロセスであって、タシメルテオン製剤の製造に使用されるタシメルテオンバルク原薬のバッチの放出が、以下の不純物の１つまたは複数の量に関する許容基準の試験および適用に依存するプロセスに関する：
・Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
・Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
・１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
・Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
・Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
・２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
・Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）。
【０００９】
更なる例示的な実施形態では、本発明は、約０．１５％を超える濃度の不純物１〜７をいずれも含有しない精製タシメルテオンに関する。関連する例示的な実施形態では、そのような組成物は、約０．１５重量％を超える濃度の関連不純物質（つまり、分解産物、二量体等の、タシメルテオンと構造的に関連する不純物）を一切含有しない。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
タシメルテオンの合成は、最終ステップ合成後、複数の不純物をもたらす場合がある。タシメルテオンの例示的な合成は、米国特許第５，８５６，５２９号明細書に記載されているプロセス等によりメタンアミン中間体を経由し、４つの精製ステップ：下述のような３つの単離中間体ならびに未微粉化タシメルテオン原薬の各々につき１つの精製ステップを含む、線形プロセスである。（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキシラート（本明細書では、中間体３または段階９と称する）、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（本明細書では、中間体４または段階１０と称する）、およびメタンアミン中間体（本明細書では、中間体５または段階１１）、およびタシメルテオン（未微粉化）原薬は、各々結晶化により単離され、必要に応じて、純度を向上させるために再結晶にかけられる。
【００１１】
本発明者らは、タシメルテオンの合成において、ある不純物が副産物および分解産物の両方として形成される場合があり、そうした不純物は、検出不能なレベルまたは容認可能な検出可能レベルに抑制または低減することができることを見出した。理論に束縛されることは望まないが、本発明者らは、これら不純物の幾つかを質量分析データ、核磁気共鳴データ、および他のデータに基づいて特定した。本発明者らは、上記不純物としては、以下の１つまたは複数を挙げることができることを見出した：
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
およびＮ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）。
【００１２】
不純物１〜３および５〜６は、タシメルテオン合成のあるステップの副産物である可能性があり、不純物４および７は分解産物である可能性がある。
【００１３】
また、本発明者らは、タシメルテオン合成において、ある更なる不純物が、分解産物、反応副産物、残留試薬、および残留中間体として生じ得ることを見出した。これら更なる不純物は、検出不能なレベルまたは容認可能な検出可能レベルに抑制または低減することができる。これら不純物としては、以下のものを挙げることができる：（＋）−デヒドロアビエチルアミン、塩化プロピオニル、プロピオン酸、プロピオン酸エチル［おそらくは塩化プロピオニルの更なる潜在的な分解物］、ジアゾ酢酸エチル、中間体２、４、および５、４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ＶＢＦ）、４−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ＶＢＦ−ｉｎｔ−２）、ベンゼン、ならびにＡｓ、Ａｌ、Ｆｅ、Ｌｉ、Ｎｉ、Ｒｕ、Ｐｄ、Ｍｎ、Ｒｈ、Ｃｕ、およびＣｏ等の重金属。
【００１４】
ジアゾ酢酸エチルおよび塩化プロピオニル等の幾つかのそのような不純物は、潜在的に遺伝毒性であるため、バルクＧＭＰタシメルテオンをバルク医薬品組成物への製剤化に好適なものにし、その後医薬品用量単位へと分配するために、ｐｐｍレベルに抑制しなければならない。
【００１５】
そのような不純物を特定することにより、製品の品質管理および一貫性が容易となる。これら不純物が何であるかについての知識があれば、タシメルテオンの製造業者は、バルクＧＭＰタシメルテオン中の不純物の最大許容量に関する仕様を設定することができ、その後バルクＧＭＰタシメルテオンをバルク医薬品組成物に製剤化し、次いで医薬品用量単位へと分配することができる。
【００１６】
したがって、１つの態様では、本発明は、これら不純物のいずれかまたは各々の存在について分析され、これら不純物の１つまたは複数が所定量未満であることが決定された、医薬品等級の高純度タシメルテオンのバッチを含む。これら中間体の所定量、つまり予め設定された仕様は、規制要件を満たすように設定することができる。例えば、不純物１〜７および更なる不純物についての予め設定された仕様は、０．１５ｗｔ％であってもよい。更なる実施形態では、予め設定された仕様は、例えば未同定不純物の場合は、０．１０面積％であってもよい。加えて、予め設定された仕様には、ｌ００ｐｐｍ以下（ＮＭＴ）または１０ｐｐｍ以下（ＮＭＴ）のジアゾ酢酸エチル（ＥＤＡ）が含まれていてもよい。
【００１７】
不純物は、特にクロマトグラフィー技法および質量分析技法等の分析化学技法により検出可能である。例えば、ＨＰＬＣ、ＧＣ、または他のクロマトグラフィー法を使用することができる。その場合には、不純物の１つまたは各々の量は、ｗｔ％または曲線下面積に基づいて決定することができる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、方法および技法の略語としては、以下のものを挙げることができる：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、製造管理および品質管理基準（ＧＭＰ）、医薬品適正製造基準（ｃＧＭＰ）、以下（ＮＭＴ）、および以上（ＮＬＴ）。
【００１９】
本明細書において、パーセント（％）純度を指す場合、それは面積に基づく。そのような相対的量は、重量％の近似であるが、当業者であれば、必要に応じて、より正確な重量％での量を決定する方法は知られている。
【００２０】
タシメルテオンの合成は、例えば、米国特許第５，８５６，５２９号明細書の実施例２に開示されている。その例における最終ステップ合成は、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンを塩化プロピオニルと反応させることを含む。メタンアミン中間体の合成は、調製２４に記載されており、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル））シクロプロパンカルボキサルデヒドをヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることを含む。カルボキサルデヒド中間体の合成は、調製１８に記載されており、プロペノイル中間体、具体的には（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）プロペノイル）−２，１０−カンファースルタムを、パラジウム触媒で環化することを含む。
【００２１】
メタンアミン中間体またはその塩（本明細書では中間体５と称する）の代替経路では、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキシラート（中間体３）から、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（中間体４）を経て、その後中間体５またはその塩に至る。
【００２２】
４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフランの立体選択的環化による中間体２の合成は、例えば、米国特許第７，７５４，９０２号明細書に記載されている。
【００２３】
中間体５からのタシメルテオンの例示的な最終ステップ合成は、下記のスキーム６に提示されている。概して、この合成は、
（ａ）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩をプロピオニル化して、タシメルテオンを得ること、
（ｂ）ステップ（ａ）で生成されたタシメルテオンを結晶化させること、
（ｃ）ステップ（ｂ）の結晶化タシメルテオンを、不純物５（Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド）および不純物６（２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート）のうちの１つまたは両方の存在について分析すること、および
（ｄ）（ｉ）結晶化タシメルテオンが、不純物５もしくは不純物６もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たす場合、高純度医薬品等級タシメルテオンを回収する、または
（ｄ）（ｉｉ）結晶化タシメルテオンが、不純物５もしくは不純物６もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たさない場合、タシメルテオンを更に精製してステップ（ｃ）および（ｄ）を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、ことを含む。
【００２４】
そのような最終ステップ合成では、プロピオニル化ステップは、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を、ハロゲン化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオニルエステル、プロピオニルアミド、プロピオニルイミダゾリド、または、プロピオン酸および脱水剤もしくはその産物と接触させることを含んでいてもよい。水は、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンをプロピオン酸とカップリングして、タシメルテオンを形成する際の副産物である。脱水剤は、ペプチドカップリング試薬としても知られており、プロピオン酸を活性化して、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンとの反応を促進させ、副産物である水を消費する作用剤である。一般的に使用される脱水剤としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＤＣＣおよびアミノピリジン、Ν、Ν’−カルボニルジイミダゾール、クロロシラン、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５、ＭｅＳＯ２Ｃｌ−Ｅｔ３Ｎ、ＢＦ３、ＴｉＣ１４、他のルイス酸、ＡｒＢ（ＯＨ）２型の試薬、Ｓｎ［Ｎ（ＴＭＳ）２］、ＰＯＣｌ３、モレキュラーシーブ、ローソン試薬、および（ＭｅＯ）２ＰＯＣｌ。
【００２５】
有機溶媒（例えば、ｔｅｒ−ブチルメチルエーテル）および水溶性塩基（例えば、ＮａＯＨ）の存在下でプロピオニル化を実施し、プロピオニル化ステップの後だが結晶化ステップの前に、タシメルテオンの混合物を、中間体５（または、その遊離塩基または他の塩）の存在について分析してもよく、混合物が中間体５についての予め設定された仕様（例えば、０．１５％以下または０．１０％以下）を満たさない場合、ステップ（ａ）を繰り返すか、または混合物を廃棄する。プロピオニル化ステップの後だが、結晶化ステップの前に、タシメルテオンの混合物を水溶性塩基で洗浄し、水層を破棄してもよい。その後、洗浄した混合物を蒸留してもよい（例えば、エタノール中、約５８℃以下および約１００ｍｍＨｇ未満にて）。結晶化ステップは、タシメルテオンとＣ１〜Ｃ４アルカノールの混合物を撹拌および加温すること（例えば、約３５〜約４０℃）によりタシメルテオンを溶解し、その後冷却すること（例えば、約１３〜約１７℃に）を含んでいてもよい。結晶化ステップは、所望によりシーディングを含んでいてもよい。
【００２６】
１つの実施形態では、例示的なタシメルテオン合成は、下記の反応スキームで、まず幾つかの中間体を合成することを含んでいてもよい。
【００２７】
４−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ＶＢＦ−ｉｎｔ−２）の合成
【００２８】
ＶＢＦ−ｉｎｔ−２の合成は、２，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）フェノール（トリオール）を、有機溶媒中でＮ，Ｎ−ジメチルクロロメチレンイミニウムクロライド（ビルスマイヤー試薬）と接触および反応させ、その後、得られたＮ，Ｎ’−［（３−ヒドロキシ−１，２−フェニレン）−ビス（エタン−２，１−ジイルオキシメチリデン）］−ビス（Ｎ−メチルメタンアミニウム）ジクロライド（ＶＢＦ−ｉｎｔ−１）を、有機溶媒中でトリエチルアミンと反応させることを含んでいてもよい。ビルスマイヤー試薬は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および塩化オキサリルからｉｎ  ｓｉｔｕで生成することができる。この反応は、下記のスキームで示される。
【００２９】
【化１】
2020079248.tif 000002
【００３０】
［スキーム１］
例えば、第１の反応混合物は、バッチ温度を−１０±５℃に維持しつつ、塩化オキサリル（およそ、２．４５〜２．５５当量）を、ＣＨ３ＣＮ中のＤＭＦ（およそ、２．４５〜２．５５当量）の溶液（アセトニトリル（例えば、１６重量％ＤＭＦ））にゆっくりと添加することにより調製することができる。この温度でおよそ３０〜４０分間撹拌を継続し、ビルスマイヤー試薬（Ｎ，Ｎジメチルクロロメチレンイミニウムクロライド）のｉｎ  ｓｉｔｕでの形成を完了させてもよい。バッチ温度を−１０±５℃に維持しつつ、トリオール（段階３）（１．００当量；例えば、３０ｋｇ）を、添加ロートから何回かに別けてビルスマイヤー試薬の溶液に添加する。高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による試験が、２．０％以下（ＮＭＴ）のトリオール（段階３）しか溶液に残留しないことを示すまで、少なくとも９０分間約−２０〜約−５℃にて撹拌を継続する。必要に応じて、混合物を、１５０分時に再度サンプリングし、トリオールレベルを再度試験してもよい。その後、バッチ温度を−１０±５℃に維持しつつ、ＣＨ３ＣＮ中のＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン（およそ、３．８〜４．１当量）の溶液（例えば、４７重量％のＥｔ３Ｎ）を、ゆっくりと反応混合物に添加してもよい。このステップは、発熱性ステップである。ＣＨ３ＣＮの総容積は、投入トリオール（段階３）１ｋｇ当りおよそ５〜１７Ｌであればよく、１つの実施形態では、投入トリオール（段階３）１ｋｇ当り１０Ｌ／ｋｇであってもよい。添加が完了したら、混合物を、３〜３．５時間５５±５℃に加熱してもよい。その後、混合物を２５±５℃に冷却し、ＨＰＬＣにより、ＶＢＦ−ｉｎｔ−１（段階４）が２．０面積％ＮＭＴであることが示されるまで、各々が最大およそ１時間の最大４増分で撹拌してもよい。その後、水道水（例えば、トリオール（段階３）１ｋｇ当り２．３Ｌ）を、この反応混合物に添加し、撹拌を３０〜４０分間継続する。有機留出物がもはや収集されなくなるまで、混合物を、およそ４０℃未満で、＜１００ｔｏｒｒにて蒸留する。その後、ＴＢＭＥ（例えば、トリオール（段階３）１ｋｇ当り５．６ｋｇ）および水道水（例えば、トリオール（段階３）１ｋｇ当り３．２Ｌ）を、バッチ残留分に添加する。混合物を３０〜４０分間撹拌し、３０〜４０分間沈降させる。水層を除去する。ブライン水溶液（例えば、トリオール（段階３）１ｋｇ当り５ｋｇのＨ３ＰＯ４溶液）中のＨ３ＰＯ４溶液（８．５重量％）を、残りの有機層にゆっくりと添加する。混合物を３０〜４０分間撹拌し、３０〜４０分間沈降させてもよい。水層をもう一度除去する。有機層を、水道水（例えば、トリオール（段階３）１ｋｇ当り５Ｌ）で１回または複数回洗浄してもよく、毎回およそ３０〜４０分間撹拌し、およそ３０〜４０分間沈降させ、水層を除去する。水道水で洗浄した後、有機層を、留出物がもはや収集されなくなるまで、およそ４０℃未満で、＜１００ｔｏｒｒにて蒸留する。バッチ残留分を、０．１〜４ｔｏｒｒにてショートパス蒸留にかける。１０５℃未満で沸騰する留出物を全て廃棄する。１０５〜１３０℃で沸騰する留出物を、ＨＰＬＣ分析にかける。予め設定された仕様、例えば、９５．０％以上（ＮＬＴ）のＶＢＦ−ｉｎｔ−２（段階５）が存在することを満たす材料を、そのまま次のステップで使用する。
【００３１】
４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ＶＢＦ）（段階６）の合成
【００３２】
ＶＢＦの合成は、４−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ＶＢＦ−ｉｎｔ−２）を、有機溶媒の存在下で、水酸化テトラブチルアンモニウムと接触および反応させることを含んでいてもよい。この反応は、下記のスキームで示される。
【００３３】
【化２】
2020079248.tif 000003
【００３４】
［スキーム２］
１つの実施形態では、水酸化テトラブチルアンモニウム（ＶＢＦ−ｉｎｔ−２（段階５）１ｋｇ当り０．７８ｋｇ）、ヨウ化カリウム（ＶＢＦ−ｉｎｔ−２（段階５）１ｋｇ当り０．０９ｋｇ）を、ＴＢＭＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）（ＶＢＦｉｎｔ−２（段階５）１ｋｇ当り５．６０ｋｇ）および４５％ＮａＯＨ水溶液（ＶＢＦ−ｉｎｔ−２（段階５）１ｋｇ当り４．８０ｋｇ）の混合物に添加する。幾つかの実施形態では、ＮａＯＨ、水酸化テトラブチルアンモニウム、およびＫＩの投入量は、それぞれ、７〜１０、０．１５〜０．５０、および０．０８〜０．１０モル当量の範囲である。混合物を、５０±５℃に加熱し、およそ３〜３．５時間撹拌してもよい。その後、混合物を２５±５℃に冷却し、ＨＰＬＣによる試験により、ＶＢＦ−ｉｎｔ−２  段階５）が１．０％ＮＭＴであることが示されるまで、各々が１時間ＮＬＴの最大４増分で撹拌する。混合物を、２０〜３０分間沈降させ、４０〜６０Ｌの水層を排出する。混合物のｐＨが、９．５〜１０．５になるまで、１６％ＨＣ１水溶液（例えば、ＶＢＦｉｎｔ−２（段階５）１ｋｇ当り６．２ｋｇ以下）を、残りの混合物にゆっくりと添加する。必要に応じて、４．５％のＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨをこの範囲に調整する。その後、混合物を、ＴＢＭＥ（ＶＢＦ−ｉｎｔ−２（段階５）１ｋｇ当り１ｋｇ）を使用してろ過し、移動を完了させ、ろ過液を２０〜３０分間沈降させてもよい。その後、水層を除去してもよい。９％ブライン水溶液中の８％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（例えば、ＶＢＦ−ｉｎｔ−２（段階５）１ｋｇ当り４．３ｋｇのＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液）を、有機層に添加し、その後混合物を１０〜１５分間撹拌し、２０〜３０分間沈降させ、水層を除去する。９％ブライン水溶液中４％のＮａＯＨ（例えば、ＶＢＦ−ｉｎｔ−２（段階５）１ｋｇ当り４．２ｋｇのＮａＯＨ溶液）を有機層に添加し、その後撹拌し、沈降させ、水層を除去する。その後、キノール（例えば、ＶＢＦ−ｉｎｔ−２（段階５）１ｋｇ当り７ｇまたは１ｍｏｌ％）を、有機層に添加し、混合物を、２０〜３０分間撹拌する。得られた溶液を、ＨＰＬＣ分析にかけて純度を分析する。予め設定された純度仕様、例えば、９５．０面積％ＮＬＴのＶＢＦ（段階６）を満たす材料を、そのまま次のステップで使用する。ＨＰＬＣの分析結果は、ｗｔ／ｗｔ％として報告されている。
【００３５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル（中間体３）（段階９）の合成
【００３６】
中間体３（段階９）の合成は、キラル触媒の存在下で、４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ＶＢＦ（段階６））をＥＤＡと接触および反応させることにより、４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ＶＢＦ（段階６））を不斉シクロプロパン化することを含んでいてもよい。また、合成は、２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−シクロプロパンカルボキシル酸エチルエステル（ＶＥＣ−ｉｎｔ−１（段階７））のエステル基を加水分解し、その後、有機溶媒中にて（＋）−デヒドロアビエチルアミン（ＤＡＡ）により、２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−シクロプロパンカルボキシル酸（中間体２（段階８））の分割を向上させることを含んでいてもよい。この反応は、下記のスキームで示される。
【００３７】
【化３】
2020079248.tif 000004
【００３８】
［スキーム３］
１つの実施形態では、中間体３を形成するために、幾つかのプロセスを調製に使用することができる。
【００３９】
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を調製してもよい。例えば、ｎ−ブチルリチウム（０．０３当量；ヘキサン中１Ｍ）の溶液を、５±５℃にて、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（ＤＩＳＰＡ；０．０４当量；例えば、１０Ｍ）溶液にゆっくりと添加する。添加が完了した後、３０〜４０分間５±５℃にて撹拌を継続する。得られたリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）溶液を、下記に更に記載されているように、ＢＴＢＳＣ（Ｒ，Ｒ）−（−）−Ｎ、Ｎ’ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン）−１，２シクロヘキサンジアミン）のその後の脱プロトン化にそのまま使用する。
【００４０】
Ｒｕ触媒は、ＢＴＢＳＣおよびＬＤＡ溶液から調製してもよい。例えば、調製は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）中のＢＴＢＳＣの混合物（０．０２当量；例えば、０．０４Ｍ）を３０〜４０分間２５±５℃にて撹拌し、その後、混合物を５±５℃に冷却することを含んでいてもよい。その後、この混合物に、上記のＬＤＡ溶液を５±５℃にてゆっくりと添加し、混合物をおよそ６０分間撹拌してもよい。得られた混合物に、［Ｒｕ（ｐシメン）Ｃｌ２）２（０．０２当量、［Ｒｕ（ｐ−シメン）Ｃｌ２）２１ｍｏｌｅ当り２当量のＲｕと仮定する）を何回かに別けて添加する。反応器を、Ｎ２で３回パージする。混合物を３０〜４０分間２５±５℃で撹拌する。最後に、ＴＢＭＥ中のＶＢＦ（段階６）溶液（約０．０１当量）を、この混合物に添加する。得られた混合物を、少なくともおよそ８時間２０〜２５℃で撹拌する。得られたＲｕ触媒混合物を、その後のＶＢＦシクロプロパン化ステップにそのまま使用する。
【００４１】
ＶＢＦ（段階６）は、シクロプロパン化を起こすことができる。例えば、１つの実施形態では、そのような調製は、ＴＢＭＥ中で前述のステップに記載のように調製されたＶＢＦ（段階６）溶液（１．００当量）に、トルエン（例えば、２０ｋｇ）を添加すること（例えば、溶液の重量（ｋｇ）＝８．９／分析％）、および反応器に残る残留分が約２０Ｌになるまで、＜１００ｔｏｒｒおよび＜５０℃にて混合物を蒸留することを含んでいてもよい。トルエン（例えば、６０Ｌ）を添加し、反応器に残る残留分が約２０Ｌになるまで、混合物を＜１００ｔｏｒｒおよび＜５０℃にて再度蒸留する。バッチ残留分を３０±２℃に冷却し、上記で調製したＲｕ触媒を添加する。Ｒｕ触媒投入量は、およそ０．０２モル当量の量を含んでいてもよい。この混合物に、３０±２℃にて８〜１６時間にわたってＥＤＡのトルエン溶液を添加する。ジアゾ酢酸エチル投入量は、およそ２．５モル当量を含んでいてもよい。添加が完了したら、混合物を少なくともおよそ３時間３０±２℃にて撹拌する。ＵＰＬＣ分析によりＶＢＦ（段階６）がおよそ２．０％ＮＭＴであることが示された材料を、下記で更に詳述する次の調製ステップにそのまま使用する。
【００４２】
ＶＥＣ−ｉｎｔ−１（段階７）は、鹸化を起こすことができる。説明的な例は、ＶＢＦのシクロプロパン化に由来する最終反応混合物に、４５％ＮａＯＨ水溶液（４当量）、５５％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（ＴＢＡＨ；０．４５当量）および水道水（例えば、１０Ｌ）を添加することを含んでいてもよい。その後、ＨＰＬＣによりＶＥＣ−ｉｎｔ−１（段階７）が＜２．０％であることが示されるまで、この混合物を５０〜７０℃にて１６〜１８時間撹拌する。この限界が満たされない場合、撹拌を５０〜７０℃にて２〜４時間継続し、分析を繰り返す。限界が満たされたら、混合物を２５〜３０℃に冷却する。水道水（例えば、６０．０Ｌ）を添加し、混合物を少なくともおよそ３０分間撹拌し、３０〜４０分間沈降させる。有機層を廃棄する。ＴＢＭＥ（例えば、１０７．０ｋｇ）を、得られた水層に添加し、混合物を０〜１０℃に冷却する。リン酸（８５％水溶液、例えば、２４．０ｋｇ）を、水層のｐＨが４．０〜４．５になるまで、０〜２５℃にてゆっくりと添加する。必要に応じて、１０％ＮａＯＨ水溶液を添加して、ｐＨをこの範囲に調整する。その後、混合物を少なくともおよそ３０分間撹拌し、更に３０〜４０分間沈降させ、水層を破棄する。水道水（例えば、７０．０Ｌ）を添加し、混合物を少なくともおよそ３０分間撹拌し、およそ３０〜４０分間再度沈降させ、水層を破棄する。この水道水洗浄は繰り返してもよく、例えば、更に３回の洗浄を使用してもよい。
【００４３】
最後に、中間体３（段階９）（ＤＡＡ塩）を形成してもよい。説明的な例では、ＴＢＭＥ（例えば、ＶＢＦ（段階６）１ｋｇ当り２２．９ｋｇ）およびエタノール（ＥｔＯＨ；無水、例えば、ＶＢＦ（段階６）１ｋｇ当り４．４９ｋｇを、上記の鹸化調製ステップで得られた有機層に添加してもよい。中間体２（段階８）対ＴＢＭＥの比は、ＴＢＭＥ  １Ｌ当り０．０４０〜０．０７９ｋｇの中間体２（段階８）の範囲に含まれていてもよく、更なる実施形態では、ＴＢＭＥ  １Ｌ当り０．０４０ｋｇの中間体２（段階８）の設定ポイントを含んでいてもよい。１つの実施形態では、ＴＢＭＥ（ｋｇ）：ＥｔＯＨ（ｋｇ）の比は、７．７８〜９．０８であってもよく、更なる実施形態では、７．７８であってもよい。次に、ＴＢＭＥ中２８％ｗｔ／ｗｔ溶液としての（＋）−デヒドロアビエチルアミン（１．４４当量）を、得られた混合物に添加してもよい。１つの実施形態では、（＋）−デヒドロアビエチルアミン投入量は、１．４４〜１．７６モル当量であってもよく、更なる実施形態では、１．４４モル当量であってもよい。この反応混合物を、４５〜５５℃に加熱し、２０分間ＮＬＴ撹拌し、２時間ＮＬＴの期間にわたって２５〜３０℃に冷却し、この温度で１時間ＮＬＴ撹拌し、４５〜５５℃に加熱し、２０分間ＮＬＴ撹拌し、２時間ＮＬＴの期間にわたって１５〜２５℃に冷却し、４時間ＮＬＴ撹拌し、１時間ＮＬＴの期間にわたって０〜５℃に冷却し、１時間ＮＬＴ撹拌してもよく、沈殿固形物を、遠心分離で収集し、ＴＢＭＥで洗浄し、例えば最高速度で２０±５分間遠心する。収集したウェットケーキを、０〜５℃に冷却しておいたエタノール（無水、例えば、ＶＢＦ（段階６）１ｋｇ当り１１．２ｋｇ）に添加する。混合物を、この温度で３０〜４０分間撹拌し、その後、例えば最高速度で２０±５分間遠心分離する。この洗浄ウェットケーキを、ＨＰＬＣによる純度分析にかける。予め設定された仕様、例えば、（Ｒ，Ｒ）−ｔｒａｎｓ−中間体３（段階９）が９９．０面積％ＮＬＴであることおよび総不純物が２．０％ＮＭＴであることを満たす材料を、乾燥減量（ＬＯＤ）が予め設定された仕様、例えば、ＬＯＤが２．０％ＮＭＴであることを満たすまで、８０ｔｏｒｒ  ＮＭＴおよび６０±５℃にて１２時間ＮＬＴ乾燥する。この仕様に合格しない材料を、８０ｔｏｒｒ  ＮＭＴおよび６０±５℃にて６時間ＮＬＴ更に乾燥し、再サンプリングする。
【００４４】
仕様を満たす材料を放出する。純度試験に合格しない場合、ウェットケーキを再度処理する。第２の処理は、ウェットケーキを、４５％ＮａＯＨ水溶液（例えば、ＶＢＦ（段階６）１ｋｇ当り３．６０ｋｇ）、水道水（例えば、ＶＢＦ（段階６）１ｋｇ当り１１．９ｋｇ）、およびトルエン（例えば、ＶＢＦ（段階６）１ｋｇ当り４．４９ｋｇ）の冷却（例えば、０〜１０℃）混合物に添加すること、約３０分間撹拌すること、約３０分間沈降させること、および相分離することを含んでいてもよい。水層に、ＴＢＭＥ（例えば、ＶＢＦ（段階６）１ｋｇ当り１２．０ｋｇ）を添加し、混合物を冷却する（例えば、０〜１０℃に）。水層のｐＨを、リン酸（８５％水溶液、例えば、２４．０ｋｇ）および必要に応じて１０％ＮａＯＨ水溶液で、４．０〜４．５の値に調整する。十分に混合および沈降させた後、層を分離し、有機相を水道水で数回洗浄する。中間体３（段階９）ＤＡＡ塩の形成、単離、乾燥、ならびにＬＯＤおよび純度分析を、上述のように繰り返す。仕様を満たす材料を放出する。
【００４５】
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体４）（段階１０）の合成
【００４６】
中間体４の合成は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキシル酸（＋）−デヒドロアビエチルアミン塩（中間体３）から遊離カルボン酸を遊離させ、その後対応する酸塩化物を経て、アミドである（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパン−カルボキサミド（中間体４（段階１０））へと変換することを含んでいてもよい。この反応は、下記のスキームで示される。
【００４７】
【化４】
2020079248.tif 000005
【００４８】
［スキーム４］
説明的な例では、中間体４は、中間体３（段階９）（１当量、例えば、２０．０〜２１．０ｋｇ）を、２０〜３０℃にて、水道水（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り５．２Ｌ）、４５％ＮａＯＨ水溶液（４当量）、およびトルエン（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り１．８ｋｇ）の第１の反応混合物に添加することにより合成してもよい。その後、混合物を、２５〜３０℃にて３０分間ＮＬＴ撹拌し、３０〜４０分間沈降させ、有機層を廃棄した。トルエン（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り１．８ｋｇ）を、水層に添加し、その後６０分間ＮＬＴ撹拌し、３０〜４０分間沈降させ、有機層を廃棄する。トルエン洗浄を繰り返してもよい。次に、塩化ナトリウム（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り０．３ｋｇ）を、残りの水層に添加する。温度を１５〜２０℃に調整する。酢酸ブチル（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り１．２ｋｇ）を添加する。塩酸（３２％水溶液、２．９当量）をゆっくりと添加する。６０分間ＮＬＴ撹拌し、３０〜４０分間沈降させる間、温度を１５〜２０℃に維持する。水層のｐＨが３を超える場合、ｐＨが３未満になるまで、追加の３２％ＨＣ１を添加する。層を分離させ、後の使用のために有機層を取っておく。水層を酢酸ブチル（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り１．１ｋｇ）に添加する。６０分間ＮＬＴ撹拌し、３０〜４０分間沈降させる間、温度を１５〜２０℃に維持する。水層を破棄する。有機層を混合し、バッチ残留物が約３０Ｌになるまで、＜１００ｔｏｒｒおよび８２℃  ＮＭＴのポット温度にて蒸留する。留出物を廃棄する。酢酸ブチル（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り０．７１ｋｇ）をバッチ残留物に添加する。バッチ残留物が約３０Ｌになるまで、＜１００ｔｏｒｒおよび８２℃  ＮＭＴのポット温度にて、この混合物を蒸留する。留出物を廃棄する。カールフィッシャー水分分析が、およそ０．１％未満の値を示すまで、このステップを、更に１回または２回繰り返す。バッチ残留物を１５〜２０℃に冷却する。ＤＭＦ（０．０３当量）および塩化チオニル（１．３当量）を添加する。混合物を、５０〜５５℃に加熱し、１．５〜２．０時間撹拌し、２１±４℃に冷却し、ＨＰＬＣで分析する。予め設定された仕様、例えば中間体２（段階８）が１．０％ＮＭＴであることを満たす材料を、更に処理する。この仕様を満たさない場合、追加の塩化チオニル（０．１２当量）を添加し、混合物を５０〜５５℃に加熱し、１．５〜２．０時間撹拌し、２１±４℃に冷却し、再サンプリングする。その後、水酸化アンモニウム（９．０当量）および水道水（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り０．８Ｌ）の混合物を、０〜５℃に冷却する。バッチ温度を０〜１０℃に維持しつつ、予め設定された仕様を満たした前段階ステップの酸塩化物溶液を、何回かに別けて添加する。添加した後、撹拌を０〜１０℃にて３０〜４０分間継続する。その後、ｎ−ヘプタン（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り１．３ｋｇ）を添加し、撹拌を０〜１０℃にて２〜３時間継続する。得られた沈殿物を遠心分離で収集する。ウェットケーキを、水道水（例えば、１５Ｌ／カート）を用いて遠心分離カートで洗浄し、その後、最大速度で２０±５分間遠心��る。このウェットケーキを、０〜１０℃にて、酢酸ブチル（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り０．７１ｋｇ）およびｎ−ヘプタン（例えば、中間体３（段階９）１ｋｇ当り０．３ｋｇ）の混合物に添加する。得られた混合物を、０〜１０℃にて３０〜４０分間撹拌し、その後、最高速度で２０±５分間遠心分離する。ウェットケーキをＨＰＬＣで分析して、予め設定された仕様、例えば中間体４（段階１０）が９８．０％ＮＬＴであることを満たすか否かを決定する。この仕様を満たさない場合、ウェットケーキを、酢酸ブチルおよびｎ−ヘプタンの別の混合物に添加し、ウェットケーキが、ＨＰＬＣにより分析される仕様、例えば、中間体４（段階１０）が９８．０％ＮＬＴであることを満たすまで、撹拌および遠心分離を繰り返す。予め設定された仕様を満たしたウェットケーキを、予め設定された仕様、例えば、ＬＯＤが１．０％ＮＭＴであり、カールフィッシャー分析による水分が０．２％ＮＭＴであることが満たされるまで、８０ｔｏｒｒ  ＮＭＴおよび４５±５°Ｃにて１２時間ＮＬＴ乾燥する。これら予め設定された仕様に合格しない材料は、８０ｔｏｒｒ  ＮＭＴおよび４５±５℃で６時間ＮＬＴ更に乾燥し、再サンプリングする。予め設定された仕様を満たす材料を、中間体４（段階１０）として放出し、それを、１つまたは複数のポリエチレン（ＰＥ）バッグに保管してもよく、また、それらを紙製ドラム内に密封してもよい。
【００４９】
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミニウムクロライド（中間体５）の合成
【００５０】
中間体５の合成は、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体４）を、有機溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと接触および反応させ、その後、水性精密検査し、得られたアミンをその塩酸塩として単離することを含んでいてもよい。この反応は、下記のスキームで示される。
【００５１】
【化５】
2020079248.tif 000006
【００５２】
［スキーム５］
１つの例では、中間体５（段階１１）を上記のスキームにより合成してもよく、合成は、下記の手順を含んでいてもよい。例えば、反応器（例えば、ＳＳ３１６）を、還流アセトン（例えば、１００ｋｇ）で洗浄し、排出し、減圧下で１〜２時間乾燥し、Ｎ２ガスを充満させる。上記で作成した中間体４（段階１０）（１．００当量）、およびＴＨＦ（例えば、中間体４（段階１０）１ｋｇ当り８ｋｇ）を、乾燥反応器に添加し、−１０℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）溶液（ＴＨＦ中１０％、３．５〜３．８当量、１当量＝中間体４（段階１０）１ｍｏｌ当り１ｍｏｌ）を、バッチ温度を２５℃  ＮＭＴに維持しつつ、何回かに別けて添加する。ＬＡＨ供給ラインをＴＨＦ（例えば、１０ｋｇ）ですすぐ。混合物を２０〜３０℃に加温し、２０〜３０分間撹拌する。その後、０．１ｋｇ／ｃｍ２  ＮＭＴの内圧を維持しつつ、混合物を６５〜７０℃にゆっくりと加温する。混合物を、６５〜７０℃にて３〜４時間撹拌し、１５〜２５℃に冷却し、予め設定された仕様、例えば、中間体４（段階１０）が１．０％ＮＭＴであることが満たされるか否かをＨＰＬＣにより分析する。この条件が満たされない場合、前段階の加温および冷却を撹拌しながら繰り返す。およそ１．０％以下の中間体４しか残留していないことがＨＰＬＣにより示されたら、反応混合物を−５〜５℃に冷却する。ＴＨＦ水溶液（９１％、例えば、１０％ＬＡＨ  １ｋｇ当り１．０９ｋｇ）を、２５℃  ＮＭＴにて添加し、撹拌を２０〜３０分間継続する。水の投入量（ＴＨＦ水溶液として）は、ＬＡＨ  １ｋｇ当り１．０〜１．１Ｌの水であってもよく、更なる実施形態では、ＬＡＨ  １ｋｇ当り１．１Ｌの水であってもよい。ＮａＯＨ水溶液（５．３％、例えば、１０％ＬＡＨ  １ｋｇ当り０．３７ｋｇ）を、２５℃  ＮＭＴにて添加し（発熱反応を引き起こす）、撹拌を２０〜３０分間継続する。ＮａＯＨ投入量は、ＬＡＨ  １ｍｏｌ当り０．１７〜０．１９ｍｏｌであってもよく、更なる実施形態では、ＬＡＨ  １ｍｏｌ当り０．１８〜０．１９ｍｏｌ／ｍｏｌであってもよい。混合物を、ゆっくりと６５〜７０℃に加温し、３〜４時間撹拌し、１５〜２５℃に冷却する。ＴＨＦ（例えば、３０ｋｇ）を使用して混合物をろ過し、反応混合物のフィルターへの移動を完了させる。ろ過液を容器に保管する。その後、このろ過ケーキを、反応器に戻し、新たなＴＨＦ（１０％ＬＡＨ  １ｋｇ当り１．３ｋｇ）に再懸濁する。混合物を、１５〜２５℃にて１〜１．５時間撹拌し、その後、ＴＨＦ（１０％ＬＡＨ  １ｋｇ当り０．６５ｋｇ）を使用してろ過し、再度移動を完了させる。ウェットケーキを廃棄する。ろ過液を混合し、バッチ残留物が約４０Ｌになるまで、＜１００ｔｏｒｒおよび４０℃  ＮＭＴにて蒸留する。留出物を廃棄する。ＴＢＭＥ（例えば、３０ｋｇ）を、残りのバッチ残留物に添加し、バッチ残留物が約４０Ｌになるまで、混合物を＜１００ｔｏｒｒおよび４０℃  ＮＭＴにて蒸留する。留出物を廃棄する。その後、ＴＢＭＥ（例えば、２０ｋｇ）および水道水（例えば、２０ｋｇ）をバッチ残留物に添加し、混合物を１５〜２０℃にて６０〜７０分間撹拌し、３０〜４０分間沈降させる。水層を破棄する。その後、水道��（例えば、２０ｋｇ）を有機層に添加し、混合物を１５〜２０℃にて６０〜７０分間撹拌し、３０〜４０分間沈降させる。水層を破棄する。有機層を、誘導結合プラズマ発光分光法で分析して、予め設定された仕様、例えば、Ｌｉが１０ｐｐｍ  ＮＭＴ、Ａｌが１０ｐｐｍ  ＮＭＴであることが満たされているか否かを決定する。これら仕様が満たされない場合、仕様が満たされるまで、水道水による洗浄を繰り返す。仕様が満たされたら、無水エタノール（例えば、３０ｋｇ）を、仕様を満たす有機層に添加し、混合物を、バッチ残留物が約４０Ｌになるまで、＜１００ｔｏｒｒおよび４０℃  ＮＭＴのポット温度にて蒸留する。留出物を廃棄する。無水エタノール（例えば、８２．８ｋｇ）を残留物に添加し、混合物を、バッチ残留物が約４０Ｌになるまで、＜１００ｔｏｒｒおよび４０℃  ＮＭＴにて再度蒸留する。留出物を廃棄する。予め設定された仕様が満たされるまで、例えば、カールフィッシャー水分分析が０．５％ＮＭＴの値を示すまで、この共沸蒸留ステップを、更に１または２回繰り返してもよい。その後、バッチ残留物を、１５〜２５℃に冷却し、ＴＢＭＥ（（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）、例えば、中間体４（段階１０）１ｋｇ当り１３．８ｋｇ）を、残留物に添加する。混合物を０〜５℃に冷却する。塩化水素（ＨＣ１）ガス（３．３当量）を、２５℃  ＮＭＴにて何回かに別けて添加し、添加完了後、撹拌を２０〜２５℃にて６０〜７０分間継続する。予め設定された仕様、例えば、ｐＨが１．０ＮＭＴであることが満たされない場合、仕様が満たされるまで、更なるＨＣ１ガスを添加する。得られた沈殿物を遠心分離により収集する。ウェットケーキを、ＴＢＭＥ：ＥｔＯＨ（無水、１．５：１．０、例えば、５．０ｋｇ）を用いて遠心分離カートで洗浄し、ケーキを最大速度で２０±５分間遠心分離する。ケーキをＨＰＬＣで分析して、予め設定された仕様、例えば中間体５（段階１１）が９８．０％ＮＬＴであることを満たすか否かを決定する。この仕様が満たされない場合、仕様が満たされるまで、ケーキを、ＴＢＭＥ：ＥｔＯＨ（無水、１．５：１．０、中間体４（段階１０）１ｋｇ当り６．６ｋｇ）に再懸濁し、遠心分離し、洗浄することができる。仕様を満たすケーキを、ＬＯＤが１．０％ＮＭＴになるまで、８０ｔｏｒｒ  ＮＭＴおよび３５±５℃にて１２時間ＮＬＴ乾燥する。予め設定された仕様を満たさない材料は、８０ｔｏｒｒ  ＮＭＴおよび３５±５℃にて６時間ＮＬＴ更に乾燥し、再サンプリングする。予め設定された仕様を満たす材料を、中間体５（段階１１）として放出する。得られた中間体５（段階１１）を、１つまたは複数のＰＥバッグに保管してもよく、次いでそれを紙製ドラムに密封してもよい。
【００５３】
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）−メチル）プロピオンアミド（タシメルテオン、粒径低減前（すなわち未微粉化））の合成
【００５４】
上記で開示した中間体を合成した後、未微粉化のタシメルテオンを合成してもよい。タシメルテオンの最終ステップ合成は、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミニウムクロライド（中間体５）を、有機溶媒および塩基の存在下で塩化プロピオニルと接触および反応させることを含んでいてもよい。この反応は、下記のスキームで示される。
【００５５】
【化６】
2020079248.tif 000007
【００５６】
［スキーム６］
例えば、例示的な最終ステップ合成では、４５％ＮａＯＨ水溶液（８当量）を、０〜１０℃にて、中間体５（段階１１、１．００当量）、ＴＢＭＥ（例えば、中間体５（段階１１）１ｋｇ当り１５．２ｋｇ）、および水道水（例えば、中間体５（段階１１）１ｋｇ当り１４．６ｋｇ）の混合物に添加することにより、第１の反応混合物を調製する。塩化プロピオニル（１．２８〜１．４６当量）を５〜１０℃にて添加し、その後、混合物をこの温度にて９０〜１２０分間撹拌する。この混合物をＨＰＬＣで分析して、得られた溶液が、予め設定された仕様、例えば中間体５（段階１１）が０．１０％ＮＭＴであることを満たすか否かを決定することができる。２５〜３０Ｃで撹拌し、その後沈降させた後、水層を廃棄する。有機層を５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、その後、水で２回洗浄することができる。有機層をろ過し、約＜１００Ｔｏｒｒ（１Ｔｏｒｒ〜＝１ｍｍＨｇ＝１３３．３Ｐａ）および約＜／＝５８℃で蒸留し、留出物を廃棄する。この残留物を含有するポットに、９５％ＥｔＯＨ（例えば、２４．０ｋｇ）を清浄フィルターから投入する。得られた混合物を、約＜１００Ｔｏｒｒおよび約＜／＝５８℃で蒸留し、留出物を廃棄し、この溶媒交換ステップを、新たな９５％ＥｔＯＨを用いて更に２回繰り返す。残留物を含有するポットに、９５％ＥｔＯＨおよびプロセス水を、フィルターを介して添加する。ＥｔＯＨの容積は、２．８〜５．０当量容積であってもよく、タシメルテオン（未微粉化）の収率が中間体５（段階１１）投入量に基づき９０％であると仮定して、１当量容積＝タシメルテオン（未微粉化）１ｋｇ当り１ＬのＥｔＯＨ／ｋｇである。別の実施形態では、ＥｔＯＨの容積は、３．０〜５．０当量容積であってもよい。ＥｔＯＨ：水の比は、０．７：１〜１．４：１（容積／容積）であってもよい。別の実施形態では、ＥｔＯＨ：水の比は、１．０：１．０であってもよい。混合物を、３５〜４０℃に加温し、３０〜４０分間撹拌し、６０〜１２０分間の期間にわたって１３〜１７℃に冷却し、６０〜９０分間１３〜１７°Ｃにて撹拌してもよい。結晶化が生じない場合、タシメルテオン（未微粉化）結晶を混合物にシーディングしてもよい。プロセス水を添加した後（例えば、中間体５（段階１１）１ｋｇ当り１９．２ｋｇを、１０〜１５℃にて２〜２．５時間にわたって添加し、その後、同じ温度にて６０〜９０分間撹拌する）、沈殿物を、遠心分離により収集し、ケーキをＨＰＬＣで分析して、産物が、予め設定された仕様、例えば、タシメルテオンが９９％ＮＬＴであり、不純物５および６が０．１５％ＮＭＴ  ａ／ａであり、他の個々の不純物、例えば不純物１、２、３、４、および７が０．１０％ＮＭＴ  ａ／ａであることを満たすか否かを決定する。予め設定された仕様を満たす材料を、例えば、ｎ−ヘプタンで洗浄し、その後、例えばＬＯＤが０．７％ＮＭＴになるまで乾燥する。また、乾燥した材料の粒径を分析する。例えば不純物５および６に関する予め設定された仕様を満たさない材料を、上述のように反応槽に戻して再結晶化する、つまり加温したＥｔＯＨ：水に再溶解し、ろ過し、混合物を冷却して結晶化させ、更に、水をゆっくりと添加することにより沈殿させ、遠心分離により収集する。上記の不純物仕様を満たすそのような再処理材料を、上述のように洗浄、乾燥、および分析し、その後、それを、微粉化、破棄、または更に再処理するために放出する。
【００５７】
上述の最終ステップ合成は例示に過ぎない。例えば、他の有機溶媒またはそれらの混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）の代わりに使用することができる。また、ＮａＯＨ以外にまたはＮａＯＨと共に塩基を使用することができる。結晶化用の溶媒は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール水溶液、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、またはｔｅｒｔ−ブタノール等の水性溶媒、またはＭＴＢＥ−ＥｔＯＨ−シクロヘキサン等の有機溶媒の混合物であってもよい。
【００５８】
タシメルテオン原薬を、未微粉化原薬として保管し、カプセル製剤製造で使用する直前に、必要に応じて微粉化する。ジェットミルおよび乾燥窒素雰囲気の使用が、均一な粒径の達成、良好な取扱特性および損失最小化に有利であることが判明している。粒径仕様を満たす原薬（例えば、プロセスでは、Ｄ０．１＜１５μｍ（つまり、粒子の１０％が直径１５μｍ以下である）；放出の場合は、Ｄ０．５＜３０μｍ；Ｄ０．９＜７５μｍ；および（ｉ）Ｄ９０仕様は＜１０５μｍに設定；（ｉｉ）Ｄ５０仕様は＜４５μｍに設定；および（ｉｉｉ）Ｄ１０仕様は＜１５μｍに設定）を、例えば、シリカ乾燥剤等の乾燥剤と共に、例えばＰＥバッグおよび／またはアルミニウムバッグにしっかりと密封する。
【００５９】
医薬品等級タシメルテオン、つまりヒトでの使用が意図されているタシメルテオンを製造する場合、該当する管轄の規制当局により要求される場合があるもの等の、製造管理および品質管理基準（ＧＭＰ）が使用される。その後、バルク医薬品等級タシメルテオンを、賦形剤と混合してバルク製剤化タシメルテオンを調製し、その後、各々が１０ｍｇ〜１００ｍｇの、例えば２０ｍｇのタシメルテオンを含む、カプセル剤等の適切な医薬品剤形に形成する。
【００６０】
上記の記載では、微粉化が参照されている。しかしながら、当業者であれば、他の粒径低減技法、例えばふるい分け、高剪断流体処理等も使用することができることを認識するだろう。同様に、ジェットミル以外の微粉化技法、例えば粉砕、低温粉砕、切断、または衝撃付与等も使用することができる。
【００６１】
本発明は、限定的な数の実施形態のみに関して詳細に記載されているが、本発明は、そのような開示されている実施形態に限定されないことは容易に理解されるはずである。むしろ、本発明は、本明細書に記載されていないが、本発明の趣旨および範囲に対応する、任意の数の変異、変更、置換、または等価な構成を組み込むように改変することができる。加えて、本発明の種々の実施形態が記載されているが、本発明の態様は、記載されている実施形態の幾つかのみを含んでいてもよいことが理解される。したがって、本発明は、上述の記載により限定されず、添付の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月27日(2020.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
本発明は、限定的な数の実施形態のみに関して詳細に記載されているが、本発明は、そのような開示されている実施形態に限定されないことは容易に理解されるはずである。むしろ、本発明は、本明細書に記載されていないが、本発明の趣旨および範囲に対応する、任意の数の変異、変更、置換、または等価な構成を組み込むように改変することができる。加えて、本発明の種々の実施形態が記載されているが、本発明の態様は、記載されている実施形態の幾つかのみを含んでいてもよいことが理解される。したがって、本発明は、上述の記載により限定されず、添付の特許請求の範囲の範囲によってのみ限定されるものとする。
本発明の例示的な態様を以下に記載する。
＜１＞
高純度医薬品等級タシメルテオンを合成するためのプロセスであって、
（ａ）（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩をプロピオニル化して、タシメルテオンを得ること、
（ｂ）ステップ（ａ）で生成されたタシメルテオンを結晶化させること、
（ｃ）ステップ（ｂ）の結晶化タシメルテオンを、不純物５（Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド）および不純物６（２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート）のうちの１つまたは両方の存在について分析すること、および
（ｄ）（ｉ）結晶化タシメルテオンが、不純物５もしくは不純物６もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たす場合、高純度医薬品等級タシメルテオンを回収する、または
（ｄ）（ｉｉ）結晶化タシメルテオンが、不純物５もしくは不純物６もしくはその両方についての、予め設定された仕様を満たさない場合、タシメルテオンを更に精製してステップ（ｃ）および（ｄ）を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、ことを含むプロセス。
＜２＞
前記プロピオニル化ステップが、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を、ハロゲン化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオニルエステル、プロピオニルアミド、プロピオニルイミダゾリド、または、プロピオン酸および脱水剤もしくはその産物と接触させることを含む、＜１＞に記載のプロセス。
＜３＞
前記プロピオニル化ステップが、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を、有機溶媒の存在下で、ハロゲン化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオニルエステル、プロピオニルアミド、プロピオニルイミダゾリド、または、プロピオン酸および脱水剤もしくはその産物と接触させることを含む、＜２＞に記載のプロセス。
＜４＞
前記プロピオニル化ステップが、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を、有機溶媒および水溶性塩基の存在下で、塩化プロピオニルと接触させることを含む、＜３＞に記載のプロセス。
＜５＞
前記有機溶媒が、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）を含み、前記水溶性塩基が、ＮａＯＨを含む、＜４＞に記載のプロセス。
＜６＞
前記（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩が、中間体５（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミニウムクロライド）であり、前記プロピオニル化ステップの後で、前記結晶化ステップの前に、タシメルテオンの前記混合物を、中間体５の存在について分析し、前記混合物が、中間体５についての予め設定された仕様を満たさない場合、ステップ（ａ）を繰り返すか、または前記混合物を廃棄する、＜３＞、＜４＞、または＜５＞に記載のプロセス。
＜７＞
前記プロピオニル化ステップの後で、前記結晶化ステップの前に、タシメルテオンの前記混合物を水溶性塩基で洗浄し、水層を廃棄する、＜３＞、＜４＞、＜５＞、または＜６＞に記載のプロセス。
＜８＞
前記洗浄された混合物を蒸留し、留出物を廃棄する、＜７＞に記載のプロセス。
＜９＞
前記蒸留ステップが、エタノール中で、約５８℃以下のポット温度および約１００ｍｍＨｇ未満の圧力にて実施される、＜８＞に記載のプロセス。
＜１０＞
前記結晶化ステップが、タシメルテオンとＣ１〜Ｃ４アルカノールの混合物を撹拌および加温することにより、タシメルテオンを溶解することを含む、＜１＞、＜２＞、＜３＞、＜４＞、＜５＞、＜６＞、＜７＞、＜８＞、または＜９＞に記載のプロセス。
＜１１＞
Ｃ１〜Ｃ４アルカノールとタシメルテオンの前記混合物が、撹拌しながら約３５〜４０℃に加温され、その後撹拌しながら約１３〜１７℃に冷却される、＜１０＞に記載のプロセス。
＜１２＞
前記結晶化ステップが、所望によりシーディングを含んでいてもよい、＜１＞〜＜１１＞のいずれか１項に記載のプロセス。
＜１３＞
前記分析ステップが、ＨＰＬＣにより実施される、＜１＞〜＜１２＞のいずれか１項に記載のプロセス。
＜１４＞
不純物５および不純物６の１つまたは両方についての前記予め設定された仕様が、各々０．１５％以下（面積／面積）である、＜１＞〜＜１３＞のいずれか１項に記載のプロセス。
＜１５＞
前記更なる精製が、タシメルテオンを再結晶化させることを含む、＜１＞〜＜１４＞のいずれか１項に記載のプロセス。
＜１６＞
ステップ（ｄ）で回収した結晶の粒径が、医薬品等級タシメルテオンの粒径仕様を満たすように低減される、＜１＞に記載のプロセス。
＜１７＞
医薬品等級タシメルテオンの粒径仕様を満たす結晶を、１つまたは複数の賦形剤と混合し、医薬品等級タシメルテオンを含む医薬組成物を調製する、＜１６＞に記載のプロセス。
＜１８＞
高純度医薬品等級タシメルテオンのバッチを調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＧＭＰ条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、
のうちの１つまたは複数の存在について分析すること、および
（ｂ）前記バッチが、不純物１、不純物２、不純物３、不純物４、不純物５、不純物６、および不純物７の１つまたは複数の量に関する予め設定された仕様を満たす場合、タシメルテオンの処理を継続して、製剤用のタシメルテオンのバルク原薬を調製すること、または
（ｃ）タシメルテオンが、前記予め設定された仕様を満たさない場合、（再結晶、摩砕、抽出、またはクロマトグラフィー等により）タシメルテオンを更に精製しステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すか、または前記バッチを廃棄する、
ことを含むプロセス。
＜１９＞
前記１つまたは複数の不純物の各々についての予め設定された仕様が、０．１５ｗｔ％以下である、＜１８＞に記載のプロセス。
＜２０＞
前記ステップ（ａ）分析が、ＨＰＬＣにより実施される、＜１８＞または＜１９＞に記載のプロセス。
＜２１＞
ステップ（ａ）が、前記バッチを、不純物３、不純物５、および不純物６の存在について分析することを含み、前記ステップ（ａ）分析が、ＨＰＬＣにより実施される、＜１８＞または＜１９＞に記載のプロセス。
＜２２＞
ステップ（ａ）が、前記バッチを、不純物１、不純物２、不純物３、不純物４、不純物５、不純物６、および不純物７の全てについてその存在を分析することを含み、前記ステップ（ａ）分析が、ＨＰＬＣにより実施される、＜２１＞に記載のプロセス。
＜２３＞
タシメルテオンの処理を継続するための更なる予め設定された仕様が、タシメルテオンが面積で純度９５．０％以上であることを含む、＜１８＞または＜１９＞に記載のプロセス。
＜２４＞
タシメルテオンの処理を継続するための更なる予め設定された仕様が、他の任意の不純物の量が各々単独では０．１０面積％以下であることを含む、＜２３＞に記載のプロセス。
＜２５＞
前記ステップ（ｂ）のタシメルテオン処理が、粒径仕様を満たすようにタシメルテオン粒径を低減することを含む、＜１８＞、＜１９＞、＜２０＞、＜２１＞、または＜２２＞に記載のプロセス。
＜２６＞
前記粒径低減が、不活性ガス（例えば、窒素、アルゴン、またはヘリウム）下でジェットミルを使用して実施され、前記粒径仕様が、（ｉ）約１０５μｍ未満に設定されたＤ９０仕様；（ｉｉ）約４５μｍ未満に設定されたＤ５０仕様；および（ｉｉｉ）約１５μｍ未満に設定されたＤ１０仕様の１つまたは複数を含む、＜２５＞に記載のプロセス。
＜２７＞
前記ステップ（ｂ）のタシメルテオン処理が、前記微粉化タシメルテオンを、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合して、タシメルテオンのバルク原薬を調製することを更に含む、＜２６＞に記載のプロセス。
＜２８＞
前記混合されたタシメルテオンが、ヒトに使用するための医薬品用量単位の医薬組成物に使用するために調製される、＜２７＞に記載のプロセス。
＜２９＞
ステップ（ａ）で分析されるタシメルテオンの前記バッチが、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミニウムクロライド（中間体５）を、有機溶媒および塩基の存在下で塩化プロピオニルと接触および反応させることにより合成される、＜１８＞、＜１９＞、＜２０＞、＜２１＞、＜２２＞、＜２３＞、＜２４＞、または＜２５＞に記載のプロセス。
＜３０＞
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミニウムクロライド（中間体５）を、前記塩基の存在下で塩化プロピオニルと接触および反応させることにより合成されたタシメルテオンが、その後、前記ステップ（ａ）分析の前に、前記反応混合物をろ過してタシメルテオンを含むろ過液を調製し、その後タシメルテオンを溶媒中で結晶化させることにより、結晶形態で調製される、＜２９＞に記載のプロセス。
＜３１＞
タシメルテオンを結晶化するための前記溶媒が、アルコール水溶液、例えばＥｔＯＨおよび水である、＜３０＞に記載のプロセス。
＜３２＞
タシメルテオンを再結晶化するための前記溶媒が、アルコール水溶液、例えば、ＥｔＯＨおよび水である、＜１８＞、＜１９＞、＜２０＞、＜２１＞、＜２２＞、＜２３＞、＜２４＞、＜２５＞、＜２６＞、＜２７＞、＜２８＞、＜２９＞、または＜３０＞に記載のプロセス。
＜３３＞
前記有機溶媒がＴＢＭＥであり、前記塩基がＮａＯＨである、＜２９＞、＜３０＞、＜３１＞、または＜３２＞に記載のプロセス。
＜３４＞
（ｉ）前記ろ過液が、結晶化の前に蒸留により濃縮され、
（ｉｉ）アルコール、例えばＥｔＯＨが添加され、
（ｉｉｉ）残留物／アルコールの前記混合物が、蒸留により濃縮され、
（ｉｖ）残留物が、アルコール水溶液、例えばＥｔＯＨおよび水に溶解され、
（ｖ）タシメルテオンが、アルコール／水の前記溶液から結晶化され、および
（ｖｉ）タシメルテオン結晶が、前記ステップ（ａ）分析のために回収される、＜３０＞、＜３１＞、＜３２＞、または＜３３＞に記載のプロセス。
＜３５＞
前記ステップ（ｃ）再結晶が、必要に応じて、前記予め設定された仕様を満たさなかったタシメルテオンを、ステップ（ｉｖ）、（ｖ）、および（ｖｉ）にかけることにより実施される、＜３４＞に記載のプロセス。
＜３６＞
前記結晶化ステップ（ｖ）が、シーディングにより促進される、＜３４＞または＜３５＞に記載のプロセス。
＜３７＞
高純度医薬品等級タシメルテオンのバッチを分析するための方法であって、
（ａ）ＧＭＰ条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを準備すること、
（ｂ）タシメルテオンの前記バッチを、ＨＰＬＣを使用して、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、のうちの１つまたは複数の存在について分析することを含む方法。
＜３８＞
高純度タシメルテオンのバッチを調製するプロセスであって、
（ａ）結晶形態のタシメルテオンのバッチを合成すること、および
（ｂ）前記バッチを、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、のうちの１つまたは複数について分析すること；
ならびに
（ｃ）タシメルテオンの前記バッチが、
（ｉ）不純物１〜７の１つまたは複数を０．１５ｗｔ％以下含み、
および
（ｉｉ）前記バッチに含まれる未同定不純物がいずれも単独で、０．１０ｗｔ％以下である場合、
（ｄ）タシメルテオンを、粒径仕様を満たすように微粉化すること、または
（ｅ）タシメルテオンの前記バッチが、（ｃ）（ｉ）および（ｉｉ）に記載の純度仕様を満たさない場合、タシメルテオンの前記バッチを再結晶化および再分析する、ことを含むプロセス。
＜３９＞
バルクタシメルテオン組成物の純度を評価するための方法であって、
（ａ）不純物１〜７のうちの１つまたは複数について各々の標準バッチを準備すること、および
（ｂ）前記標準バッチを参照マーカとして使用して、不純物１〜７のうちの前記１つまたは複数の、タシメルテオン組成物中におけるレベルを決定することを含む方法。
＜４０＞
ヒト使用用の医薬組成物の調製に使用されるタシメルテオンのバッチであって、
少なくとも９８．０面積％の純度であり、不純物１〜７のうちの１つまたは複数が０．１５ｗｔ％以下しか含まれていないことが分析および示されているタシメルテオンを含む、タシメルテオンのバッチ。
＜４１＞
以下の制限：
タシメルテオンの前記バッチが、前記１つまたは複数の不純物の各々に関する予め設定された仕様を順守しているかについて分析され、前記予め設定された仕様が、前記１つまたは複数の不純物がいずれも０．１５ｗｔ％を超える量で存在しないことであること、
前記分析がＨＰＬＣにより実施されること、
前記分析が、不純物３、５、および６の全ての存在を検出するために実施されること、
前記分析が、不純物１、２、３、４、５、６、および７の全ての存在を検出するために実施されること、
前記分析が、タシメルテオンが、少なくとも９８．０面積％を占めることを決定することを含むこと、
前記分析が、他の不純物の量が、いずれも単独では０．１０面積％以下であることを決定することを含むこと、
のうちの１つまたは複数が当てはまる、＜３７＞、＜３８＞、または＜３９＞に記載の方法。
＜４２＞
以下の不純物：
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）のどれも約０．１５％を超える濃度では含有しない精製タシメルテオン。
＜４３＞
約０．１５％を超える濃度の他の不純物を含有しない、＜４２＞に記載の組成物。
＜４４＞
以下の不純物：
（＋）−デヒドロアビエチルアミンまたはその塩、
２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−シクロプロパンカルボン酸またはその塩（中間体３）、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミド（中間体４）、
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩（中間体５）、
４−ビニル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（ＶＢＦ）のどれも約０．１５重量％を超える濃度では含有しない、＜４２＞に記載のタシメルテオン。
＜４５＞
約０．１重量％を超える濃度の関連不純物質を含有しない、＜４２＞〜＜４４＞のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
＜４６＞
ジアゾ酢酸エチルを約１０ｐｐｍを超える濃度で含有しない、＜４２＞〜＜４５＞のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
＜４７＞
以下の不純物：塩化プロピオニル、無水プロピオニル、プロピオン酸、またはプロピオン酸エチルのいずれも、個々にまたは全体で、約２０ｐｐｍを超える濃度で含有しない、＜４２＞〜＜４６＞のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
＜４８＞
不純物の合計量が約２．０％未満である、＜４２＞〜＜４７＞のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
＜４９＞
Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミドを、Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミドの両エナンチオマーの合計量に対して、約０．４％を超える濃度で含有しない、＜４２＞〜＜４８＞のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
＜５０＞
＜１＞〜＜３６＞および＜３８＞のいずれか１項に開示されているプロセスにより調製される、＜４２＞〜＜４９＞のいずれか１項に記載のタシメルテオン。
＜５１＞
タシメルテオンのバッチの純度を決定するための方法であって、
ａ）前記バッチの試料の高速液体クロマトグラムまたは超高速液体クロマトグラムを取得すること、
ｂ）不純物に対応する前記クロマトグラムのピークを特定すること、および
ｃ）前記ピークの面積測定を行って、それらの相対的濃度を決定することを含み、
前記方法が、
（ｉ）以下の物質：
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、のうちの１つまたは複数について各々の標準バッチを準備すること、
（ｉｉ）前記標準バッチを参照マーカとして使用して、前記タシメルテオン組成物の分析に使用されたクロマトグラフィー条件下での前記物質の溶出特性を決定することを更に含む方法。
＜５２＞
タシメルテオンを合成するための方法であって、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを、有機溶媒中で還元剤および酸と接触および反応させて、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を調製すること；および
（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンを、プロピオニル化試薬と接触および反応させて、タシメルテオンを調製することを含む方法。
＜５３＞
前記還元剤が、ＬｉＡｌＨ４を含む、＜５２＞に記載の方法。
＜５４＞
前記酸が、ＨＣｌを含む、＜５２＞または＜５３＞に記載の方法。
＜５５＞
前記有機溶媒が、ＴＢＭＥを含む、＜５２＞、＜５３＞、または＜５４＞に記載の方法。
＜５６＞
前記プロピオニル化剤が、塩化プロピオニルを含む、＜５２＞、＜５３＞、＜５４＞、または＜５５＞に記載の方法。
＜５７＞
前記プロピオニル化ステップが、有機溶媒および塩基を更に含む、＜５２＞、＜５３＞、＜５４＞、＜５５＞、または＜５６＞に記載の方法。
＜５８＞
前記塩基がＮａＯＨを含む、＜５７＞に記載の方法。
＜５９＞
前記（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロパンカルボキサミドを還元して、（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メタンアミンまたはその塩を調製する、＜５２＞に記載の方法。
＜６０＞
＜５２＞〜＜５８＞のいずれか１項に記載のプロセスにより調製されたタシメルテオンを含む組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高純度医薬品等級タシメルテオンのバッチを調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＧＭＰ条件下で合成されたタシメルテオンのバッチを、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−３−メチルブタンアミド（不純物１）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）−ペンタンアミド（不純物２）、
１，３−ビス（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）尿素（不純物３）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物４）、
Ｎ−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−１−（（２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）（プロピオンアミド）メチル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物５）、
２−ヒドロキシ−６−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェネチル２−（２−ヒドロキシエチル）−３−（２−（プロピオンアミドメチル）シクロプロピル）フェニルカーボネート（不純物６）、
Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）シクロプロピル）メチル）プロピオンアミド（不純物７）、
のうちの１つまたは複数の存在について分析すること、および
（ｂ）前記バッチが、不純物１、不純物２、不純物３、不純物４、不純物５、不純物６、および不純物７の１つまたは複数の量に関する予め設定された仕様を満たす場合、タシメルテオンの処理を継続して、製剤用のタシメルテオンのバルク原薬を調製すること、または
（ｃ）タシメルテオンが、前記予め設定された仕様を満たさない場合、（再結晶、摩砕、抽出、またはクロマトグラフィー等により）タシメルテオンを更に精製しステップ（ａ）および（ｂ）を繰り返すか、または前記バッチを廃棄すること、
を含むプロセス。
【請求項２】
前記１つまたは複数の不純物の各々についての予め設定された仕様が、０．１５ｗｔ％以下である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記ステップ（ｂ）のタシメルテオン処理が、粒径仕様を満たすようにタシメルテオン粒径を低減することを含み、
前記粒径仕様が、（ｉ）約１０５μｍ未満に設定されたＤ９０仕様；（ｉｉ）約４５μｍ未満に設定されたＤ５０仕様；および（ｉｉｉ）約１５μｍ未満に設定されたＤ１０仕様の１つまたは複数を含む、請求項１又は請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ステップ（ｂ）のタシメルテオン処理が、微粉化タシメルテオンを、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤と混合して、タシメルテオンのバルク原薬を調製することを更に含む、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５】
前記混合されたタシメルテオンが、ヒトに使用するための医薬品用量単位の医薬組成物に使用するために調製される、請求項４に記載のプロセス。
【外国語明細書】
2020079248000001.pdf