(57)【要約】      （修正有）【課題】脂肪酸油混合物と少なくとも一種の界面活性剤とを含む予備濃縮物(preconcentrate)、及びその使用法に関する。【解決手段】好ましくはエチルエステルまたはトリグリセリドの形でEPA及びDHAを含む脂肪酸油混合物と少なくとも一種の界面活性剤とを含む予備濃縮物。本予備濃縮物は、水性溶液中で自己ナノ乳化薬剤送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬剤送達系(SMEDDS)または自己乳化薬剤送達系(SEDDS)を形成し得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン
酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグセ
リドから選択される形であり；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含む、薬学的予備濃縮物。
【請求項２】
前記脂肪酸油混合物の少なくとも75％のEPA及びDHAのうち、少なくとも95%がEPAである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記脂肪酸油混合物の少なくとも75％のEPA及びDHAのうち、少なくとも95%がDHAである、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記脂肪酸油混合物が、前記脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のオメガ-3脂肪酸を含む、請求項１に記載の薬学的予備濃縮物。
【請求項５】
オメガ-3脂肪酸の少なくとも一つがcis配置をもつ、請求項４に記載の予備濃縮物。
【請求項６】
前記脂肪酸油混合物がさらに、EPA及びDHA以外の少なくとも一種の他の脂肪酸をエチルエステル及びトリグセリドから選択される形で含む、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項７】
前記少なくとも一種の他の脂肪酸が、α-リノレン酸(ALA)、ヘンエイコサペンタエン酸(HPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、エイコサテトラエン酸(ETA)、エイコサトリエン酸(ETE)、ステアリドン酸(STA)及びその混合物から選択される、請求項６に記載の予備濃縮物。
【請求項８】
前記少なくとも一種の他の脂肪酸が、リノレン酸、ガンマ-リノレン酸(GLA)、アラキドン酸(AA)、オズボンド酸及びその混合物から選択される、請求項６に記載の予備濃縮物。
【請求項９】
前記脂肪酸油混合物が、海産油、藻油、植物ベースの油及び微生物油から選択される少なくとも一種の油に由来する、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項１０】
前記海産油が精製魚油である、請求項９に記載の予備濃縮物。
【請求項１１】
前記脂肪酸油混合物中のEPA：DHA重量比が約1：10〜10：1、約1：8〜8：1、約1：6〜6：1、約1：5〜5：1、約1：4〜4：1、約1：3〜3：1、約1.2〜2：1、約1.1〜2.1、または約1.2〜1.3の範囲である、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項１２】
前記脂肪酸油混合物のEPA：DHA重量比が約1：2〜2：1の範囲である、請求項１１に記載の予備濃縮物。
【請求項１３】
前記脂肪酸油混合物のEPA：DHA重量比が約1.2〜1.3の範囲である、請求項１２に記載の予備濃縮物。
【請求項１４】
前記脂肪酸油混合物のEPA若しくはDHA、または、前記脂肪酸油混合物のEPA及びDHAが、アルファ-置換脂肪酸誘導体の形である、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項１５】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性イオン性界面活性剤、及びその混合物から選択される、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項１６】
前記アニオン性界面活性剤が、パーフルオロカルボン酸及びパーフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、硫酸エーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩及びその混合物から選択される、請求項１５に記載の予備濃縮物。
【請求項１７】
前記非イオン性界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノ-オレエ
ート、グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール15ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラス、メンフェゴール、モノ及びジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー188、ポリオキサマー407、ポリオキシルひまし油、ポリオキシル水素化ひまし油、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キライア、ソルビタンエステル、蔗糖エステル及びその混合物から選択される、請求項１５に記載の予備濃縮物。
【請求項１８】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の中央疎水性ポリマーと、ポリエチレン(ポリ(エチレンオキシド))、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ひまし油、及びその混合物の少なくとも一つの親水性ポリマーとから構成される非イオン性コポリマーから選択される、請求項１５に記載の予備濃縮物。
【請求項１９】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80及びその混合物から選択される、請求項１８に記載の予備濃縮物。
【請求項２０】
前記カチオン性界面活性剤が、四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及びその混合物から選択される、請求項１５に記載の予備濃縮物。
【請求項２１】
前記両性イオン性界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシネート、コカミドプロピルベタイン及びその混合物から選択される、請求項１５に記載の予備濃縮物。
【請求項２２】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはその任意の混合物である、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項２３】
前記リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成リン脂質及びその混合物から選択される、請求項２２に記載の予備濃縮物。
【請求項２４】
前記リン脂質またはその誘導体若しくは類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びその混合物から選択される、請求項２３に記載の予備濃縮物。
【請求項２５】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、前記予備濃縮物の総重量に対して約0.5重量％〜約40重量％、約10重量％〜約30重量％、または約10重量％〜約25重量％を構成する、請求項
１に記載の予備濃縮物。
【請求項２６】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、前記予備濃縮物の総重量に対して約20重量％を構成する、請求項２５に記載の予備濃縮物。
【請求項２７】
少なくとも一種の補助界面活性剤をさらに含む、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項２８】
前記少なくとも一種の補助界面活性剤が、短鎖アルコール類、グリコールエーテル類、ピロリジン誘導体、2-ピロリドン、胆汁酸塩及びその混合物から選択される、請求項２７に記載の予備濃縮物。
【請求項２９】
前記少なくとも一種の補助界面活性剤が、前記予備濃縮物の総重量に対して約1重量％〜
約10重量％を構成する、請求項２７に記載の予備濃縮物。
【請求項３０】
脂肪酸油混合物：総界面活性剤の前記比が、約1：1〜約200：1、約1：1〜約100：1、約1
：1〜約50：1、約1：1〜約10：1、約1：1〜約8：1、約1.1〜6：1、約1：1〜約5：1、約1
：1〜約4：1または約1：1〜約3：1の範囲である、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項３１】
前記予備濃縮物がさらに少なくとも一種の薬学的に許容可能な溶媒を含む、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項３２】
前記少なくとも一種の薬学的に許容可能な溶媒が低級アルコール類及びポリオール類から選択される、請求項３１に記載の予備濃縮物。
【請求項３３】
少なくとも一種の酸化防止剤をさらに含む、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項３４】
前記脂肪酸油混合物が薬学的有効量で存在する、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項３５】
前記予備濃縮物がゼラチンカプセルの形状である、請求項１に記載の予備濃縮物。
【請求項３６】
前記カプセルの充填量が約0.400g〜約1.300gの範囲である、請求項３５に記載の予備濃縮物。
【請求項３７】
前記カプセルの充填量が約0.600g〜約1.200gの範囲である、請求項３６に記載の予備濃縮物。
【請求項３８】
前記カプセルの充填量が約0.800g〜約1.000gの範囲である、請求項３７に記載の予備濃縮物。
【請求項３９】
脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサ
エン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステルの形状で
あり；及び
ポリソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤
を含む、薬学的予備濃縮物。
【請求項４０】
脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサ
エン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステルの形状で
あり；
ポリソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤；及び
エタノール
を含む少なくとも一種の補助界面活性剤を含む、薬学的予備濃縮物。
【請求項４１】
自己ナノ乳化薬物送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬物送達系(SMEDDS)または自己乳化薬物送達系(SEDDS)であって、
脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサ
エン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリ
グリセリドから選択される形であり；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含む薬学的予備濃縮物を含み、
ここで前記予備濃縮物は水溶液中でエマルションを形成する、前記薬物送達系。
【請求項４２】
前記脂肪酸油混合物が、前記脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のオメガ-3脂肪酸を含む、請求項４１に記載の系。
【請求項４３】
前記オメガ-3脂肪酸の少なくとも一つがcis配置をもつ、請求項４２に記載の系。
【請求項４４】
前記脂肪酸油混合物が、エチルエステル及びトリグセリドから選択される形のEPA及びDHA以外の少なくとも一種の他の脂肪酸をさらに含む、請求項４１に記載の系。
【請求項４５】
前記少なくとも一種の他の脂肪酸が、α-リノレン酸(ALA)、ヘンエイコサペンタエン酸(HPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、エイコサテトラエン酸(ETA)、エイコサトリエン酸(ETE)、ステアリドン酸(STA)及びその混合物から選択される、請求項４４に記載の系。
【請求項４６】
前記少なくとも一種の他の脂肪酸が、リノレン酸、ガンマ-リノレン酸(GLA)、アラキドン酸(AA)、オズボンド酸及びその混合物から選択される、請求項４４に記載の系。
【請求項４７】
前記脂肪酸油混合物が、海産油、藻油、植物ベースの油及び微生物油から選択される少なくとも一種の油に由来する、請求項４１に記載の系。
【請求項４８】
前記海産油が精製魚油である、請求項４７に記載の系。
【請求項４９】
前記脂肪酸油混合物中のEPA：DHA重量比が約1：10〜10：1、約1：8〜8：1、約1：6〜6：1、約1：5〜5：1、約1：4〜4：1、約1：3〜3：1、約1.2〜2：1、約1.1〜2.1、または約1.2〜1.3の範囲である、請求項４１に記載の系。
【請求項５０】
前記脂肪酸油混合物のEPA：DHA重量比が約1：2〜2：1の範囲である、請求項４９に記載の系。
【請求項５１】
前記脂肪酸油混合物のEPA：DHA重量比が約1.2〜1.3である、請求項５０に記載の系。
【請求項５２】
前記脂肪酸油混合物のEPA若しくはDHA、または、前記脂肪酸油混合物のEPA及びDHAが、アルファ-置換脂肪酸誘導体の形である、請求項４１に記載の系。
【請求項５３】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性イオン性界面活性剤、及びその混合物から選択される、請求項４１に記載の系。
【請求項５４】
前記アニオン性界面活性剤が、パーフルオロカルボン酸及びパーフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、硫酸エーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩及びその混合物から選択される、請求項５３に記載の系。
【請求項５５】
前記非イオン性界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノ-オレエ
ート、グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴー
ル15ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラス、メンフェゴール、モノ及びジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー188、ポリオキサマー407、ポリオキシルひまし油、ポリオキシル水素化ひまし油、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キライア、ソルビタンエステル、蔗糖エステル及びその混合物から選択される、請求項５３に記載の系。
【請求項５６】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の中央疎水性ポリマーと、ポリエチレン(ポリ(エチレンオキシド))、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ひまし油、及びその混合物の少なくとも一つの親水性ポリマーとから構成される非イオン性コポリマーから選択される、請求項５３に記載の系。
【請求項５７】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80及びその混合物から選択される、請求項５６に記載の系。
【請求項５８】
前記カチオン性界面活性剤が、四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及びその混合物から選択される、請求項５３に記載の系。
【請求項５９】
前記両性イオン性界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシネート、コカミドプロピルベタイン及びその混合物から選択される、請求項５３に記載の系。
【請求項６０】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはその任意の混合物である、請求項４１に記載の系。
【請求項６１】
前記リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成リン脂質及びその混合物から選択される、請求項６０に記載の系。
【請求項６２】
前記リン脂質またはその誘導体若しくは類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びその混合物から選択される、請求項６１に記載の系。
【請求項６３】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、前記系の総重量に対して約0.5重量％〜約40重量％
、約10重量％〜約30重量％、または約10重量％〜約25重量％を構成する、請求項４１に記載の系。
【請求項６４】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、前記予備濃縮物の総重量に対して約20重量％を構成する、請求項６３に記載の系。
【請求項６５】
少なくとも一種の補助界面活性剤をさらに含む、請求項４１に記載の系。
【請求項６６】
前記少なくとも一種の補助界面活性剤が、短鎖アルコール類、グリコールエーテル類、ピロリジン誘導体、2-ピロリドン、胆汁酸塩及びその混合物から選択される、請求項６５に記載の系。
【請求項６７】
前記少なくとも一種の補助界面活性剤が、前記予備濃縮物の総重量に対して約1重量％〜
約10重量％を構成する、請求項６５に記載の系。
【請求項６８】
脂肪酸油混合物：全界面活性剤の前記比が、約1：1〜約200：1、約1：1〜約100：1、約1
：1〜約50：1、約1：1〜約10：1、約1：1〜約8：1、約1.1〜6：1、約1：1〜約5：1、約1
：1〜約4：1または約1：1〜約3：1の範囲である、請求項４１に記載の系。
【請求項６９】
前記予備濃縮物がさらに少なくとも一種の薬学的に許容可能な溶媒を含む、請求項４１に記載の系。
【請求項７０】
前記少なくとも一種の薬学的に許容可能な溶媒が低級アルコール類及びポリオール類から選択される、請求項６９に記載の系。
【請求項７１】
少なくとも一種の酸化防止剤をさらに含む、請求項４１に記載の系。
【請求項７２】
前記脂肪酸油混合物が薬学的有効量で存在する、請求項４１に記載の系。
【請求項７３】
前記予備濃縮物がゼラチンカプセルの形状である、請求項４１に記載の系。
【請求項７４】
前記カプセルの充填量が約0.400g〜約1.300gの範囲である、請求項７３に記載の系。
【請求項７５】
前記カプセルの充填量が約0.600g〜約1.200gの範囲である、請求項７４に記載の系。
【請求項７６】
前記カプセルの充填量が約0.800g〜約1.000gの範囲である、請求項７５に記載の系。
【請求項７７】
前記エマルションの粒径が約150nm〜約350nmの範囲である、請求項４１に記載の系。
【請求項７８】
少なくとも一つの健康問題の治療の必要な被験者で少なくとも一つの健康問題を被験者において治療する方法であって、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグセリドから選択される形である；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含む、薬学的予備濃縮物を前記被験者に投与することを含み、
ここで前記少なくとも一つの健康問題は、異常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、及び心筋梗塞後から選択される、前記方法。
【請求項７９】
前記少なくとも一つの健康問題が、混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、心不全及び心筋梗塞後から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記少なくとも一つの健康問題が、高まったトリグリセリドレベル、non-HDLコレステロ
ールレベル、LDLコレステロールレベル及び/またはVLDLコレステロールレベルから選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記脂肪酸油混合物が、前記脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のオメガ-3脂肪酸を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８２】
オメガ-3脂肪酸の少なくとも一つがcis配置をもつ、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記脂肪酸油混合物がさらに、EPA及びDHA以外の少なくとも一種の他の脂肪酸をエチルエステル及びトリグセリドから選択される形で含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
前記少なくとも一種の他の脂肪酸が、α-リノレン酸(ALA)、ヘンエイコサペンタエン酸(HPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、エイコサテトラエン酸(ETA)、エイコサトリエン酸(ETE)、ステアリドン酸(STA)及びその混合物から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記少なくとも一種の他の脂肪酸が、リノレン酸、ガンマ-リノレン酸(GLA)、アラキドン酸(AA)、オズボンド酸及びその混合物から選択される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記脂肪酸油混合物が、海産油、藻油、植物ベースの油及び微生物油から選択される少なくとも一種の油に由来する、請求項７８に記載の方法。
【請求項８７】
前記海産油が精製魚油である、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記脂肪酸油混合物中のEPA：DHA重量比が約1：10〜10：1、約1：8〜8：1、約1：6〜6：1、約1：5〜5：1、約1：4〜4：1、約1：3〜3：1、約1.2〜2：1、約1.1〜2.1、または約1.2〜1.3の範囲である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８９】
前記脂肪酸油混合物のEPA：DHA重量比が約1：2〜2：1の範囲である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記脂肪酸油混合物のEPA：DHA重量比が約1.2〜1.3の範囲である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記脂肪酸油混合物のEPA若しくはDHA、または、前記脂肪酸油混合物のEPA及びDHAが、アルファ-置換脂肪酸誘導体の形である、請求項７８に記載の方法。
【請求項９２】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性イオン性界面活性剤、及びその混合物から選択される、請求項７８に記載の方法。
【請求項９３】
前記アニオン性界面活性剤が、パーフルオロカルボン酸及びパーフルオロスルホン酸、アルキル硫酸塩、硫酸エーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩及びその混合物から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記非イオン性界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノ-オレエ
ート、グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール15ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラス、メンフェゴール、モノ及びジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー188、ポリオキサマー407、ポリオキシルひまし油、ポリオキシル水素化ひまし油、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キライア、ソルビタンエステル、蔗糖エステル及びその混合物から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の中央疎水性ポリマーと、ポリエチレン(ポリ(エチレンオキシド))、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ひまし油、及びその混合物の少なくとも一つの親水性ポリマーとから構成される非イオン性コポリマーから選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80及びその混合物から選択される、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記カチオン性界面活性剤が、四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及びその混合物から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
前記両性イオン性界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシネート、コカミドプロピルベタイン及びその混合物から選択される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９９】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはその任意の混合物である、請求項７８に記載の方法。
【請求項１００】
前記リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成リン脂質及びその混合物から選択される、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記リン脂質またはその誘導体若しくは類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びその混合物から選択される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記予備濃縮物が少なくとも一種の補助界面活性剤をさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項１０３】
前記少なくとも一種の補助界面活性剤が、短鎖アルコール類、グリコールエーテル類、ピロリジン誘導体、2-ピロリドン、胆汁酸塩及びその混合物から選択される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記予備濃縮物が少なくとも一種の酸化防止剤をさらに含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項１０５】
前記予備濃縮物がゼラチンカプセルの形状である、請求項７８に記載の方法。
【請求項１０６】
前記カプセルの充填量が約0.400g〜約1.300gの範囲である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記カプセルの充填量が約0.600g〜約1.200gの範囲である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
前記カプセルの充填量が約0.800g〜約1.000gの範囲である、請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記予備濃縮物を一日一回、二回または三回投与する、請求項７８に記載の方法。
【請求項１１０】
前記予備濃縮物は、水性溶液中で自己ナノ乳化薬物送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬物送達系(SMEDDS)または自己乳化薬物送達系(SEDDS)を形成する、請求項７８に記載の方法
。
【請求項１１１】
脂肪酸油混合物の少なくとも約25重量％〜約75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とド
コサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここでEPA及びDHAはエチルエステル及
びトリグセリドから選択される形であり；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含む、補助食品予備濃縮物または栄養補助予備濃縮物。
【請求項１１２】
前記脂肪酸油混合物が、脂肪酸油混合物の約35重量％〜約75重量％のEPA及びDHA、脂肪酸
油混合物の約40重量％〜約70重量％のEPA及びDHA、脂肪酸油混合物の約40重量％〜約65重量％のEPA及びDHA、脂肪酸油混合物の約40重量％〜約60重量％のEPA及びDHA、脂肪酸油混合物の約40重量％〜約55重量％のEPA及びDHA、または脂肪酸油混合物の約50重量％〜約55重量％のEPA及びDHAを含む、請求項１１１に記載の予備濃縮物。
【請求項１１３】
前記脂肪酸油混合物が、海産油、藻油、植物ベースの油及び微生物油から選択される少なくとも一種の油に由来する、請求項１１１に記載の予備濃縮物。
【請求項１１４】
前記海産油が精製魚油である、請求項１１３に記載の予備濃縮物。
【請求項１１５】
前記脂肪酸油混合物中のEPA：DHA重量比が約1：10〜約10：1、約1：8〜約8：1、約1：6〜約6：1、約1：5〜約5：1、約1：4〜約4：1、約1：3〜約3：1、約1.2〜約2：1、約1.1〜約2.1、または約1.2〜約1.3の範囲である、請求項１１１に記載の予備濃縮物。
【請求項１１６】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性イオン性界面活性剤、及びその混合物から選択される、請求項１１１に記載の予備濃縮物。
【請求項１１７】
前記アニオン性界面活性剤が、パーフルオロカルボン酸及びパーフルオロスルホン酸、アルキル硫酸塩、硫酸エーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩及びその混合物から選択される、請求項１１６に記載の予備濃縮物。
【請求項１１８】
前記非イオン性界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノ-オレエ
ート、グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール15ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラス、メンフェゴール、モノ及びジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー188、ポリオキサマー407、ポリオキシルひまし油、ポリオキシル水素化ひまし油、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キライア、ソルビタンエステル、蔗糖エステル及びその混合物から選択される、請求項１１６に記載の予備濃縮物。
【請求項１１９】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の中央疎水性ポリマーと、ポリエチレン(ポリ(エチレンオキシド))、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ひまし油、及びその混合物の少なくとも一つの親水性ポリマーとから構成される非イオン性コポリマーから選択される、請求項１１６に記載の予備濃縮物。
【請求項１２０】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80及びその混合物から選択される、請求項１１９に記載の予備濃縮物。
【請求項１２１】
前記カチオン性界面活性剤が、四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及びその混合物から選択される、請求項１１６に記載の予備濃縮物。
【請求項１２２】
前記両性イオン性界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシネート、コカミドプロピルベタイン及びその混合物から選択される、請求項１１６に記載の予備濃縮物。
【請求項１２３】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはその任
意の混合物である、請求項１１１に記載の予備濃縮物。
【請求項１２４】
前記リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成リン脂質及びその混合物から選択される、請求項１２３に記載の予備濃縮物。
【請求項１２５】
前記リン脂質またはその誘導体若しくは類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びその混合物から選択される、請求項１２４に記載の予備濃縮物。
【請求項１２６】
前記予備濃縮物が少なくとも一種の補助界面活性剤をさらに含む、請求項１１１に記載の予備濃縮物。
【請求項１２７】
前記少なくとも一種の補助界面活性剤が、短鎖アルコール類、グリコールエーテル類、ピロリジン誘導体、2-ピロリドン、胆汁酸塩及びその混合物から選択される、請求項１２６に記載の予備濃縮物。
【請求項１２８】
前記予備濃縮物が少なくとも一種の酸化防止剤をさらに含む、請求項１１１に記載の予備濃縮物。
【請求項１２９】
前記予備濃縮物がゼラチンカプセルの形状である、請求項１１１に記載の予備濃縮物。
【請求項１３０】
前記カプセルの充填量が約0.400g〜約1.300gの範囲である、請求項１２９に記載の予備濃縮物。
【請求項１３１】
前記カプセルの充填量が約0.600g〜約1.200gの範囲である、請求項１３０に記載の予備濃縮物。
【請求項１３２】
前記カプセルの充填量が約0.800g〜約1.000gの範囲である、請求項１３１に記載の予備濃縮物。
【請求項１３３】
前記予備濃縮物は、水性溶液中で自己ナノ乳化薬物送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬物送達系(SMEDDS)または自己乳化薬物送達系(SEDDS)を形成する、請求項１１１に記載の予
備濃縮物。
【請求項１３４】
エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)の加水分解、溶解性、生物利用性、吸着及びその組み合わせから選択される少なくとも一つのパラメーターを増強させる方法であって、
エチルエステル及びトリグリセリドから選択される形でEPAとDHAとを含む脂肪酸油混合物；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を配合することを含み、
ここで、前記脂肪酸油混合物及び前記少なくとも一種の界面活性剤は予備濃縮物を形成する、前記方法。
【請求項１３５】
前記脂肪酸油混合物は、前記脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサヘキサエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
前記脂肪酸油混合物は、前記脂肪酸油混合物の約25重量％〜約75重量％のエイコサヘキサエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)を含む、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３７】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性イオン性界面活性剤、及びその混合物から選択される、請求項１３４に記載の系。
【請求項１３８】
前記アニオン性界面活性剤が、パーフルオロカルボン酸及びパーフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、硫酸エーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩及びその混合物から選択される、請求項１３７に記載の系。
【請求項１３９】
前記非イオン性界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノ-オレエ
ート、グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール15ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラス、メンフェゴール、モノ及びジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー188、ポリオキサマー407、ポリオキシルひまし油、ポリオキシル水素化ひまし油、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キライア、ソルビタンエステル、蔗糖エステル及びその混合物から選択される、請求項１３７に記載の系。
【請求項１４０】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の中央疎水性ポリマーと、ポリエチレン(ポリ(エチレンオキシド))、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ひまし油、及びその混合物の少なくとも一つの親水性ポリマーとから構成される非イオン性コポリマーから選択される、請求項１３７に記載の系。
【請求項１４１】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80及びその混合物から選択される、請求項１４０に記載の系。
【請求項１４２】
前記カチオン性界面活性剤が、四級アンモニウム化合物、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム及びその混合物から選択される、請求項１３７に記載の系。
【請求項１４３】
前記両性イオン性界面活性剤が、ドデシルベタイン、ココアンホグリシネート、コカミドプロピルベタイン及びその混合物から選択される、請求項１３７に記載の系。
【請求項１４４】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、リン脂質、その誘導体、その類似体、またはその任意の混合物である、請求項１３４に記載の系。
【請求項１４５】
前記リン脂質、その誘導体、またはその類似体が、天然、合成、半合成リン脂質及びその混合物から選択される、請求項１４４に記載の系。
【請求項１４６】
前記リン脂質またはその誘導体若しくは類似体が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール及びその混合物から選択される、請求項１４５に記載の系。
【請求項１４７】
前記予備濃縮物が少なくとも一種の補助界面活性剤をさらに含む、請求項１３４に記載の系。
【請求項１４８】
前記少なくとも一種の補助界面活性剤が、短鎖アルコール類、グリコールエーテル類、ピロリジン誘導体、2-ピロリドン、胆汁酸塩及びその混合物から選択される、請求項１４７
に記載の系。
【請求項１４９】
前記予備濃縮物が、
脂肪酸油混合物の約80〜約88重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグリセリドから選択される形であり；及び
ポリソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤
を含む、請求項１３５に記載の系。
【請求項１５０】
前記予備濃縮物が、
脂肪酸油混合物の約80〜約88重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここでEPA及びDHAはエチルエステル及びトリグリセリドから選択される形であり；
ポリソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤；及び
エタノール
を含む少なくとも一種の補助界面活性剤を含む、請求項１３５に記載の系。
【請求項１５１】
前記予備濃縮物が、自己ナノ乳化薬物送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬物送達系(SMEDDS)または自己乳化薬物送達系(SEDDS)を形成する、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１５２】
前記系が約150nm〜約350nmの範囲である粒径のエマルションを含む、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
異常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、及び心筋梗塞後から選択される少なくとも一つの健康問題を治療するための、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエ
ン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグ
セリドから選択される形であり；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含む、薬学的予備濃縮物前記予備濃縮物。
【請求項１５４】
異常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、及び心筋梗塞後から選択される少なくとも一つの健康問題を治療するための、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエ
ン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグ
セリドから選択される形であり；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含む薬学的予備濃縮物を含む、自己ナノ乳化薬物送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬物送達系(SMEDDS)または自己乳化薬物送達系(SEDDS)。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、2009年3月9日出願の米国仮特許出願第61/158,613号、2009年9月15日出願の
米国仮特許出願第61/242,630号、2009年10月23日出願の米国仮特許出願第61/254,291号及び2009年10月23日出願の米国仮特許出願第61/254,293号に基づく優先権を主張し、これらの出願はいずれも本明細書中にその全体が参照として組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に脂肪酸油混合物と少なくとも一種の界面活性剤とを含む予備濃縮物(preconcentrate)、及びその使用法に関する。脂肪酸油混合物(fatty  acid  oil  mixture)は、エチルエステルまたはトリグリセリドの形のエイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)などのオメガ-3脂肪酸を含むことができる。さらに自己ナノ乳化薬物
送達系(self-nanoemulsifying  drug  delivery  system：SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬物送達系(self-microemulsifying  drug  delivery  system：SMEDDS)または自己乳化薬物
送達系(self-emulsifying  drug  delivery  system：SEDDS)も開示する。
【０００３】
本明細書で開示される予備濃縮物は、異常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、高トリグセリド血症、心不全、及び心筋梗塞後(post  myocardial  infraction：MI)などから選択される少なくとも一つの健康問題の治療的処置及び/または調整のために、たとえばカプセル形で被験者に投与することがで
きる。本開示はさらに、加水分解、溶解性、生体利用効率、吸収及び/またはその任意の
組み合わせを高める方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
ヒトでは、コレステロール及びトリグリセリドは血流中のリポタンパク質の一部であり、超遠心分離法により、高密度リポタンパク質(HDL)、中密度リポタンパク質(IDL)、低密度リポタンパク質(LDL)、及び超低密度リポタンパク質(VLDL)画分に分離することができ
る。コレステロール及びトリグリセリドは肝臓で合成され、VLDLに取り込まれ、血漿中に放出される。高レベルの総コレステロール(total-C)、LDL-C及びアポリポタンパク質B(LDL-C及びVLDL-Cの膜複合体)は、ヒトアテローム性動脈硬化症と、低レベルのHDL-C及びそ
の輸送複合体とを促進する；アポリポタンパク質Aもアテローム性動脈硬化症の進行に関
与する。さらに、ヒトにおいて心血管疾患の有病率及び死亡率は、total-C及びLDL-Cレベルに正比例し、HDL-Cレベルに反比例する。さらに、non-HDLコレステロールは、高トリグリセリド血症、血管疾患、アテローム性動脈硬化症、及び関連疾患の指標であると示唆されている。実際、NCEP  ATP  IIIは、治療目的としてnon-HDLコレステロール低下を明記
する。
【０００５】
オメガ-3脂肪酸は、血漿脂質レベル、心臓血管及び免疫機能、インスリン作用及び神経発達、並びに視覚機能を調整することができる。魚油と一般的に称される海産油も、エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)などのオメガ-3脂肪酸の供給源であり、脂質代謝を調整することが知見されている。植物ベースの油及び微生物油もオメガ-3脂肪酸の供給源である。オメガ-3脂肪酸は、高血圧及び高グリセリド血症などの心臓血管疾患の危険因子、並びに凝固因子VIIリン脂質複合体活性に有益な効果をもたらすことが
できる。オメガ-3脂肪酸は、血清トリグリセリドを低下させ、血清HDLコレステロールを
上昇させ、最大血圧及び最小血圧及び/または脈拍を低下させ、並びに血液凝固因子VII-
リン脂質複合体の活性を低下させえる。さらにオメガ-3脂肪酸は通常、重篤な副作用を引き起こすことなく、耐容性良好である。
【０００６】
オメガ-3脂肪酸の幾つかの製剤が開発されてきた。たとえばオメガ-3脂肪酸油混合物の
一つの形状は、商品名Omacor(登録商標)/Lovaza(商標)/Zodin(登録商標)/Seacor(登録商
標)などのDHA及びEPA含有魚油由来の主にオメガ-3、長鎖、多価不飽和脂肪酸の濃縮物で
ある。たとえば、米国特許第5,502,077号(特許文献１)、同第5,656,667号(特許文献２)及び同第5,698,594号(特許文献３)を参照されたい。特にLovaza(商標)の各1000mgカプセル
は、少なくとも90%のオメガ-3脂肪酸エチルエステル(84%EPA/DHA)；約465mgのEPAエチル
エステル及び約375mgのDHAエチルエステルを含む。
【０００７】
さらにたとえばEPA/DHAエチルエステルは、治療薬の送達用組成物中でも使用されてき
た。たとえば米国特許第6,284,268号(Cyclosporine  Therapeutics  Ltd.)(特許文献４)
は、経口投与用にオメガ-3脂肪酸油と、シクロスポリンなどの水に溶解しにくい治療薬とを含む自己乳化ミクロエマルションまたはエマルション予備濃縮物の医薬組成物について記載する。シクロスポリンは、オメガ-3脂肪酸油と追加のまたは相乗的な治療作用をもつと主張されている。米国特許第6,284,268号(特許文献４)は、オメガ-3脂肪酸を含むシク
ロスポリン製剤の高い溶解性及び安定性について開示する。PCT国際特許出願国際公開第WO99/29300号(RTP  Pharma)(特許文献５)は、トリグリセリド、ジグリセリド、モノグリセリド類、遊離脂肪酸及び脂肪酸並びにその誘導体から選択される疎水性成分をベースとした自己乳化フェノフィブラート製剤に関する。
【０００８】
しかしながら、少なくともC24以下の長鎖脂肪酸及びアルコール類は、可逆的に相互転
換することが示唆されている。脂肪アルコール類を脂肪酸に転換する酵素システムが肝臓、線維芽細胞及び脳に存在する。組織によっては、脂肪酸は還元されてアルコールになる可能性がある。脂肪酸分子のカルボン酸官能基は結合をターゲットとするが、このイオン化可能な基は、分子が腸壁などの細胞膜を横断するのを妨げることがある。結果として、カルボン酸官能基はエステルとして保護されることが多い。エステルはカルボン酸よりは極性が低いが、脂肪細胞膜をもっと容易に横断することができる。一度血流中に入ると、エステルは血液中の酵素エステラーゼにより加水分解されて遊離カルボン酸に戻ることができる。血漿酵素が十分に早くエステルを加水分解しないこともあるかもしれないが、エステルの遊離カルボン酸への転換は主に肝臓で起きる。多価不飽和脂肪のエチルエステルはインビボで加水分解されて遊離カルボン酸になることもできる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第5,502,077号
【特許文献２】米国特許第5,656,667号
【特許文献３】米国特許第5,698,594号
【特許文献４】米国特許第6,284,268号
【特許文献５】PCT国際特許出願国際公開第WO99/29300号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、細胞膜を横断する能力は保持しつつ、インビボでオメガ-3脂肪酸の可溶化、消化、生体利用効率及び/または吸収を改善または促進する組成物及び/または方法に対して、なお当業界での需要がある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記の一般的な記載及び以下の詳細な記載のいずれも、請求される本発明の開示の例示的及び説明的なものであって、限定するものではないことは理解すべきである。
【００１２】
本開示はさらに、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)
とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエ
ステル及びトリグセリドから選択される形であり；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含む、薬学的予備濃縮物に関する。
【００１３】
本開示はさらに、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル形であり；及び
ポリソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤
を含む、薬学的予備濃縮物に関する。
【００１４】
本開示はさらに、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステルの形であり；
ポリソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤；及び
エタノール
を含む少なくとも一種の補助界面活性剤を含む、薬学的予備濃縮物に関する。
【００１５】
本開示はさらに、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグリセリドから選択される形であり；及び少なくとも一種の界面活性剤を含む薬学的予備濃縮物であって、前記予備濃縮物は水溶液中でエマルションを形成する前記薬学的予備濃縮物を含む、自己ナノ乳化薬剤送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬剤送達系(SMEDDS)、または自己乳化薬剤送達系(SEDDS)に関する。
【００１６】
本開示はさらに、少なくとも一つの健康問題の治療の必要な被験者で少なくとも一つの健康問題を治療する方法であって、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル形であり；及び少なくとも一種の界面活性剤を含む、薬学的予備濃縮物を被験者に投与することを含み、ここで前記少なくとも一つの健康問題は、異常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、及び心筋梗塞後から選択される、前記方法に関する。
【００１７】
本開示はさらに、脂肪酸油混合物の約25重量％〜約75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグリセリドから選択される形であり；及び少なくとも一種の界面活性剤を含む補助食品予備濃縮物または栄養補助予備濃縮物に関する。
【００１８】
本開示はさらに、エチルエステル及びトリグリセリドから選択される形のEPA及びDHAを含む脂肪酸油混合物と；少なくとも一種の界面活性剤とを混合することを含む、エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)の加水分解、溶解性、生体利用効率、吸収及びその組み合わせから選択される少なくとも一つのパラメーターを増強させる方法であって、ここで前記脂肪酸油混合物及び前記少なくとも一種の界面活性剤が予備濃縮物を形成する、前記方法に関する。
【００１９】
本開示はさらに、脂肪酸油混合物の約25重量％〜約75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグリセリドから選択される形であり；及び少なくとも一種の界面活性剤を含む、補助予備濃縮物を被験者に投与することを含む、少なくとも一つの健康問題の治
療の必要な被験者で少なくとも一つの健康問題を治療する方法であって、ここで前記少なくとも一つの健康問題は、異常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、及び心筋梗塞後から選択される、前記方法に関する。
【００２０】
本開示はさらに、異常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、及び心筋梗塞後から選択される、少なくとも一つの健康問題の調整のための、脂肪酸油混合物の約25重量%〜約75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)とドコサヘキサエン酸(DHA)とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチ
ルエステル及びトリグリセリドから選択される形であり；及び少なくとも一種の界面活性剤を含む、補助食品または栄養補助予備濃縮物に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】図１は、Omacor(登録商標)の脂肪分解の間のEPA-EE及びDHA-EEの消失並びにEPA-FA及びDHA-FAの出現を示す。
【図２】図２は、Omacor(登録商標)の種々の時間点におけるEPA+DHAの回復割合を示す。
【図３】Omacor(登録商標)の種々の時間点におけるEPA-EE、DHA-EE、及び総K85EEの脂肪分解割合を示す。
【図４】図４は、予備濃縮物Aの脂肪分解の間のEPA-EE及びDHA-EEの消失並びにEPA-FA及びDHA-FAの出現を示す。
【図５】図５は、予備濃縮物Aの種々の時間点におけるEPA+DHAの回復割合を示す。
【図６】図６は、予備濃縮物Aの種々の時間点におけるEPA-EE、DHA-EE及び総K85EEの脂肪分解割合を示す。
【図７】図７は、予備濃縮物Bの脂肪分解の間のEPA-EE及びDHA-EEの消失並びにEPA-FA及びDHA-FAの出現を示す。
【図８】図８は、予備濃縮物Bの種々の時間点におけるEPA＋DHAの回復割合を示す。
【図９】図９は、予備濃縮物Bの種々の時間点におけるEPA-EE、DHA-EE、及び総K85EEの脂肪分解割合を示す。
【図１０】図１０は、予備濃縮物Cの脂肪分解の間のEPA-EE及びDHA-EEの消失並びにEPA-FA及びDHA-FAの出現を示す。
【図１１】図１１は、予備濃縮物Cの種々の時間点におけるEPA+DHAの回復割合を示す。
【図１２】図１２は、予備濃縮物Cの種々の時間点におけるEPA-EE、DHA-EE、及び総K85EEの脂肪分解割合を示す。
【図１３】図１３は、予備濃縮物Dの脂肪分解の間のEPA-EE及びDHA-EEの消失並びにEPA-FA及びDHA-FAの出現を示す。
【図１４】図１４は、予備濃縮物Dの種々の時間点におけるEPA+DHAの回復割合を示す。
【図１５】図１５は、予備濃縮物Dの種々の時間点におけるEPA-EE、DHA-EE及び総K85EEの脂肪分解割合を示す。
【図１６】図１６は、予備濃縮物Eの脂肪分解の間のEPA-EE及びDHA-EEの消失並びにEPA-FA及びDHA-FAの出現を示す。
【図１７】図１７は、予備濃縮物Eの種々の時間点におけるEPA+DHAの回復割合を示す。
【図１８】図１８は、予備濃縮物Eの種々の時間点におけるEPA-EE、DHA-EE及び総K85EEの脂肪分解割合を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本開示の特別な側面について、以下詳細に記載する。本出願及び本明細書中で明らかに
される用語及び定義は、本開示における意味を表すものとする。本明細書で参照及び上記参照の特許及び科学的文献は、本明細書中、参照として含まれる。本明細書中で提供される用語及び定義は、参照により含まれる用語及び/または定義と食い違う場合には、調整
する。
【００２３】
単数形「a」、「an」及び「the」は、他に記載しない限り、複数形も包含する。
【００２４】
「およそ」及び「約」なる用語は、参照した数字または値と殆ど同一であることを意味する。本明細書中で使用するように、「およそ」及び「約」なる用語は、一般的に具体的な量、頻度または値の±10％を包含するものと理解すべきである。
【００２５】
本明細書中で使用する「投与する」、「投与」または「投与している」なる用語は、(1)本開示に従って予備濃縮物を健康管理者またはその委任代理人若しくはその管理のもと
で提供、付与、投与及び/または処方することをさし、及び(2)本開示に従って予備濃縮物を患者または彼若しくは彼女自身によって利用、服用または消費することをさす。
【００２６】
本開示は、脂肪酸油混合物と少なくとも一種の界面活性剤とを含む医薬及び補助(サプ
リメント)予備濃縮物、並びにその使用法を提供する。本開示の予備濃縮物は、水性媒体
と混合すると、小さいまたは非常に小さい平均粒径の分散体を生成することができる。そのような分散体は、ナノエマルション、ミクロエマルションまたはエマルションとして特徴付けできる。たとえば、送達時、予備濃縮物は胃液または他の生理学的液体と分散体を形成して、自己ナノ乳化薬物送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬物送達系(SMEDDS)または自己乳化薬物送達系(SEDDS)を生成すると考えられる。
【００２７】
脂肪酸油混合物
本開示の組成物は、エイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)を含む少なくとも一種の脂肪酸油混合物を含む。本明細書中で使用するように、「脂肪酸油混合物(fatty  acid  oil  mixture)としては、不飽和(たとえば一価不飽和、多価不飽和)また
は飽和脂肪酸、並びにその薬学的に許容可能なエステル、遊離酸、モノ-、ジ-及びトリグリセリド、誘導体、抱合体(conjugate)、前駆体、塩及び混合物などの脂肪酸が挙げられ
る。少なくとも一つの態様において、脂肪酸油混合物は、たとえばエチルエステル及びトリグリセリドから選択される形のオメガ-3脂肪酸などの脂肪酸を含む。
【００２８】
「オメガ-3脂肪酸」なる用語としては、天然及び合成オメガ-3脂肪酸、並びにその薬学的に許容可能なエステル、遊離酸、トリグリセリド、誘導体、抱合体(たとえばいずれも
本明細書中、参照として含まれるZalogaら、米国特許出願第2004/0254357号及び、Horrobinら、米国特許第6,245,811号を参照されたい)、前駆体、塩及び混合物が挙げられる。オメガ-3脂肪酸の例としては、オメガ-3多価不飽和、長鎖脂肪酸、たとえばエイコサペンタエン酸(EPA)、ドコサヘキサエン酸(DHA)、α-リノレン酸(ALA)、ヘンエイコサペンタエン酸(HPA)、ドコサペンタエン酸(DPA)、エイコサテトラエン酸(ETA)、エイコサトリエン酸(ETE)、及びオクタデカテトラエン酸(即ち、ステアリドン酸、STA)；オメガ-3脂肪酸とグ
リセロールとのエステル、たとえばモノ-、ジ-及びトリグリセリド；並びにオメガ-3脂肪酸と一級、二級及び/または三級アルコールとのエステル、たとえば脂肪酸メチルエステ
ル及び脂肪酸エチルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。本開示に従ったオメガ-3脂肪酸、そのエステル、トリグリセリド、誘導体、抱合体、前駆体、塩及び/また
は混合物は、海産油(marine  oil)(たとえば魚油及び精製魚油濃縮物)、藻油(algae  oil)、微生物油(microbial  oil)及び植物ベースの油などの油の成分として及び/またはその純粋形で使用することができる。
【００２９】
本開示のある態様においては、脂肪酸油混合物はEPA及びDHAを含む。さらにたとえば、
脂肪酸油混合物は、エチルエステル及びトリグリセリドから選択される形のEPA及びDHAを含む。
【００３０】
本開示の脂肪酸油混合物はさらに、EPA及びDHA以外の少なくとも一種の脂肪酸を含むことができる。そのような脂肪酸の例としては、EPA及びDHA以外のオメガ-3脂肪酸並びにオメガ-6脂肪酸が挙げられるが、これらに限定されない。たとえば本開示のある態様においては、脂肪酸油混合物は、α-リノレン酸(ALA)、ヘンエイコサペンタエン酸(HPA)、ドコ
サペンタエン酸(DPA)、エイコサテトラエン酸(ETA)、エイコサトリエン酸(ETE)、及びス
テアリドン酸(STA)から選択される少なくとも一種の脂肪酸を含む。ある態様においては
、EPA及びDHA以外の少なくとも一種の脂肪酸は、リノレン酸、ガンマ-リノレン酸(GLA)、アラキドン酸(AA)、ドコサペンタエン酸(即ちオスボンド酸)、及びその混合物から選択される。ある態様においては、EPA及びDHA以外の少なくとも一種の脂肪酸は、エチルエステル及びトリグリセリドから選択される形である。
【００３１】
本開示により包含されるさらなる脂肪酸、またはその混合物(脂肪酸油混合物)の例としては、ヨーロッパ薬局方オメガ-3エチルエステル90及び精製海産油、ヨーロッパ薬局方オメガ-3酸トリグセリド、ヨーロッパ薬局方オメガ-3酸エチルエステル60、ヨーロッパ薬局方富オメガ-3酸魚油モノグラフ(monograph)、及び/またはたとえばUSP魚油モノグラフが
挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本開示に好適な様々な脂肪酸を含む脂肪酸油混合物の市販品の例としては、Incromega(商標)、オメガ-3海産油濃縮物、たとえばIncromega(商標)TG7010  SR、Incromegar(商標)E7010  SR、Incromega(商標)TG6015、Incromega(商標)EPA500TG  SR、Incromega(商標)E400200  SR、Incromega(商標)E4010、Incromega(商標)DHA700TG  SR、Incromega(商標)DHA700E  SR、Incromega(商標)DHA500TG  SR、Incromega(商標)TG3322  SR、Incromega(商標)E3322  SR、Incromega(商標)TG3322、Incromega(商標)E3322、Incromega(商標)Trio  TG/EE(Croda  International  PLC、Yorkshire、イギリス)；EPAX6000FA、EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、EPAX5000TG
、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、EPAX1050TG、EPAX2050TG、EPAX7010TG、EPAX7010EE、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG、及びEPAX4020EE(EPAXはノルウェーの会社Austevoll  Seafood  ASAの全額出資子会社である)；Omacor(登録商標)/Lovaza(商標)/Zodin(登録商標)/Seacor(登録商標)完成薬品、K85EE、及びAGP
103(Pronova  BioPharma  Norge  AS)；MEG-3(登録商標)EPA/DHA魚油濃縮物(Ocean  Nutrition  Canada)；DHA  FNO“Functional  Nutritional  Oil”及びDHA  CL“Clear  Liquid”(Lonza)；Superba(商標)Krill  Oil(Aker)；Martek製DHAを含むオメガ-3製品；Neptuneオキアミ油(Neptune)；Mollers製肝油製品及びアンチリフラックス魚油濃縮物(TG)；Lysiオメガ-3魚油；Seven  Seas  Triomega(登録商標)肝油ブレンド(Seven  Seas)；Fri 
Flyt  Omega-3(Vesteralens)；及びEpadel(Mochida)が挙げられるが、これらに限定されない。これらの市販品の態様は、海産物、藻類、微生物及び植物ベースの供給源などの種々の供給源から(単数または複数種類の)オメガ-3脂肪酸を得るために、エステル交換プロセスまたは製造法の結果として、種々のオメガ-3脂肪酸、組み合わせ及び他の成分を提供する。
【００３３】
本開示のある態様においては、脂肪酸油混合物は少なくとも一種の脂肪酸誘導体、たとえばアルファ-置換オメガ-3脂肪酸誘導体を含む。少なくとも一種のアルファ置換オメガ-3脂肪酸誘導体は、たとえばオメガ-3脂肪酸の官能基から二番目の炭素原子で、水素、ヒ
ドロキシル基、アルキル基、たとえばC1-C3アルキル基及びアルコキシから選択される少
なくとも一つの置換基で置換されていてもよい。本開示の一態様では、少なくとも一種のアルファ-置換オメガ-3脂肪酸誘導体は、一置換及び二置換脂肪酸から選択される。一態
様において、少なくとも一種のアルファ-置換オメガ-3脂肪酸は、2〜6個の二重結合をも
つアルファ-置換C14-C24アルケンから選択される。別の態様では、少なくとも一種のアルファ-置換オメガ-3脂肪酸誘導体は、cis配置で5または6個の二重結合をもつアルファ-置
換C14-C24アルケンから選択される。
【００３４】
ある態様においては、脂肪酸油混合物は、アルファ-置換脂肪酸誘導体の形のEPA及び/
またはDHAを含む。たとえば一態様において、脂肪酸油混合物は、アルファ-置換誘導体の形でEPAを含む。別の態様では、脂肪酸油混合物は、アルファ-置換誘導体の形でDHAを含
む。また別の態様では、脂肪酸油混合物は、アルファ-置換誘導体の形でEPA及びDHAを含
む。
【００３５】
ある態様においては、脂肪酸油混合物はEPA及びDHAを含み、さらに少なくとも一種のアルファ-置換オメガ-3脂肪酸誘導体を含む。たとえば、ある態様においては、脂肪酸油混
合物はEPA及びDHAと、アルファ-置換誘導体の形の少なくとも一種のEPA及びDHAとを含む
。
【００３６】
別の態様では、脂肪酸油混合物のEPA及びDHAは、少なくとも一種のアルファ-置換オメ
ガ-3脂肪酸誘導体である。
【００３７】
本開示に従った脂肪酸油混合物は、動物油及び/または非動物油から誘導することがで
きる。本開示のある態様においては、脂肪酸油混合物は、海産油、藻油、植物ベースの油及び微生物油から選択される少なくとも一種の油に由来する。海産油としては、魚油、オキアミ油及び魚に由来する脂質組成物(lipid  composition)などが挙げられる。植物ベースの油としては、亜麻仁油、キャノーラ油、からし油、及び大豆油などが挙げられる。微生物油としては、Martekによる製品が挙げられる。本開示の少なくとも一つの態様では、脂肪酸油混合物は、魚油などの海産油に由来する。少なくとも一つの態様では、海産油は精製魚油である。
【００３８】
本開示のある態様においては、脂肪酸油混合物のオメガ-3脂肪酸などの脂肪酸は、エチルエステルなどのアルキルエステルなどにエステル化されている。他の態様では、脂肪酸は、モノ-、ジ-及びトリグリセリドから選択される。
【００３９】
ある態様においては、脂肪酸油混合物は、アンチョビ油またはツナ油など由来の脂肪の多い魚種の油体(body  oil)のエステル交換、及び続いて尿素分別、続いて分子蒸留を含
む物理化学精製プロセスにより得られる。ある態様においては、粗な油混合物は、エステル交換前に、環境汚染物質及び/またはコレステロール量を減らすストリッピングプロセ
スにかけることもできる。
【００４０】
別の態様では、脂肪酸油混合物は、超臨界CO2抽出またはクロマトグラフィー方法を使
用することにより、魚油濃縮物から主なEPA及びDHAを濃縮(up-concentrate)することができる。
【００４１】
本開示のある態様においては、脂肪酸油混合物のオメガ-3脂肪酸の少なくとも一つはcis配置をもつ。たとえば、(全てZ)-9,12,15-オクタデカトリエン酸(ALA)、(全てZ)-6,9,12,15-オクタデカテトラエン酸(STA)、(全て-Z)-11,14,17-エイコサトリエン酸(ETE)、(全
て-Z)-5,8,11,14,17-エイコサペンタエン(EPA)、(全て-Z)-4,7,10,13,16,19-ドコサヘキ
サエン酸(DHA)、(全て-Z)-8,11,14,17-エイコサテトラエン酸(ETA)、(全て-Z)-7,10,13,16,19-ドコサペンタエン酸(DPA)、(全て-Z)-6,9,12,15,19-ヘンエイコサペンタエン(HPA)
；(全て-Z)-5,8,11,14-エイコサテトラエン酸、(全て-Z)-4,7,10,13,16-ドコサペンタエ
ン酸(オスボンド酸)、(全て-Z)-9,12-オクタデカジエン酸(リノレン)、(全て-Z)-5,8,11,14-エイコサテトラエン酸(AA)、(全て-Z)-6,9,12-オクタデカトリエン酸(GLA)；(Z)-9-オ
クタデセン酸(オレイン酸)、13(Z)-ドコサエン酸(エルカ酸)、(R-(Z))-12-ヒドロキシ-9-オクタデセン酸(リシノール酸)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本開示のある態様においては、脂肪酸油混合物のEPA：DHAの重量比は、約1：10〜約10
：1、約1：8〜約8：1、約1：6〜約6：1、約1：5〜約5：1、約1：4〜約4：1、約1：3〜約3：1、約1：2〜約2：1の範囲である。少なくとも一つの態様では、脂肪酸油混合物のEPA：DHAの重量比は、約1：2〜約2：1の範囲である。少なくとも一つの態様では、脂肪酸油混
合物のEPA：DHAの重量比は、約1：1〜約2：1の範囲である。少なくとも一つの態様では、脂肪酸油混合物のEPA：DHAの重量比は、約1：2〜約1：3の範囲である。
【００４３】
薬剤
本開示のある態様においては、脂肪酸油混合物は、活性薬剤成分(active  pharmaceutical  ingredient：API)として作用する。たとえば、本開示は、脂肪酸油混合物と少なく
とも一種の界面活性剤をと含む医薬組成物を提供する。ある態様においては、脂肪酸油混合物は、薬学的に許容可能な量で配合される。本明細書中で使用するように、「薬学的有効量：なる用語は、少なくとも一つの健康問題などの治療の必要な被験者に、影響、症状など少なくとも一つの健康問題を治療、たとえば軽減及び/または緩和するのに十分な量
を意味する。本開示の少なくとも幾つかの態様では、脂肪酸油混合物は追加の活性成分を含まない。
【００４４】
予備濃縮物が薬学的予備濃縮物である場合、脂肪酸油混合物は脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のEPA及びDHAを含む。ある態様においては、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも80重量%のEPA及びDHA、たとえば脂肪酸油混合物の少なくとも85重量％
、少なくとも90重量％または少なくとも95重量％のEPA及びDHAを含む。ある態様においては、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも80重量％のEPA及びDHA、たとえば脂肪酸油混合物の約85重量％、約90重量％、約95重量%またはその間の任意の数字のEPA及びDHAを含み得る。
【００４５】
たとえばある態様においては、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約75重量％〜約95重量％のEPA及びDHA、たとえば脂肪酸油混合物の約75重量％〜約90重量％、約75重量％〜約88重量％、約75重量％〜約85重量％、約75重量％〜約80重量％、約80重量％〜約95重量％、約80重量％〜約90重量％、約80重量％〜約85重量％、約85重量％〜約95重量％、約85重量％〜約90重量％、さらにたとえば約90重量％〜約95重量％またはその間の任意の数字のEPA及びDHAを含む。少なくとも一つの態様において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約85重量％のEPA及びDHA、たとえば約80重量％〜約88重量％、たとえば約84重量％のEPA及びDHAを含む。
【００４６】
ある態様においては、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも95重量％のEPA
若しくはDHA、またはEPA及びDHAを含み、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル形であ
る。
【００４７】
さらなる態様では、脂肪酸油混合物は他のオメガ-3脂肪酸を含むことができる。たとえば本開示は、脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のオメガ-3脂肪酸を包含する。
【００４８】
一態様において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約75重量％〜約88重量％のEPA
及びDHAを含み、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル形であり、ここで前記脂肪酸油
混合物は脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のエチルエステル形のオメガ-3脂肪酸を含む。
【００４９】
別の態様では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約75重量％〜約88重量％のEPA及
びDHAを含み、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル形であり、ここで前記脂肪酸油混
合物は脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のエチルエステル形のオメガ-3脂肪酸を含み、ここで前記脂肪酸油混合物はα-リノレン酸(ALA)を含む。
【００５０】
一態様において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のEPA
及びDHAを含み、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル形であり、さらにエチルエステ
ル形のオメガ-3脂肪酸を含む。
【００５１】
別の態様では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のEPA及
びDHAを含み、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル形であり、さらに脂肪酸油混合物
の約1重量％〜約4重量％のエチルエステル形の(全てZ-オメガ-3)-6,9,12,15,18-ヘンエイコサペンタエン酸(HPA)を含む。
【００５２】
別の態様では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のEPA及
びDHAを含み、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル形であり、並びに脂肪酸油混合物
の約1重量％〜約4重量％のEPA及びDHA以外の脂肪酸エチルエステルを含み、ここでEPA及
びDHA以外の前記脂肪酸エチルエステルは、C20、C21またはC22炭素原子をもつ。
【００５３】
一態様において、脂肪酸油混合物はK85EEまたはAGP103(Pronova  BioPharma  Norge  AS)を含むことができる。別の態様では、脂肪酸油混合物は、K85TG(Pronova  BioPharma  Norge  AS)を含むことができる。
【００５４】
EPA及びDHA製品
少なくとも一つの態様において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のEPA及びDHAを含み、そのうち少なくとも95重量％はEPAである。別の態様では、脂
肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも80重量％のEPA及びDHAを含み、そのうち少なくとも95%はEPAである。さらに別の態様では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のEPA及びDHAを含み、そのうち少なくとも95%はEPAである。
【００５５】
別の態様では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のEPA及びDHAを含み、そのうち少なくとも95%はDHAである。たとえば、一態様において、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも80重量％のEPA及びDHAを含み、そのうち少なくとも95%はDHAである。別の態様では、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のEPA及びDHAを含み、そのうち少なくとも95%はDHAである。
【００５６】
栄養補助食品
本発明はさらに、脂肪酸油混合物と少なくとも一種の界面活性剤とを含む補助食品または栄養補助物を提供し、ここで前記脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の75重量％未満のEPA及びDHAを含む。ある態様においては、脂肪酸油は脂肪酸油混合物の70重量％未満、たとえば65重量％未満、60重量％未満、55重量％未満、50重量％未満、45重量％未満、40重量％未満、または35重量％未満のEPA及びDHAを含む。
【００５７】
ある態様においては、脂肪酸油混合物は、脂肪酸油混合物の約25重量％〜約75重量％、たとえば約30重量％〜約75重量％、約30重量％〜約70重量％、約30重量％〜約65重量％、約30重量％〜約55重量％、約30重量％〜約50重量％、約30重量％〜約45重量％、約30重量％〜約40重量％、さらにたとえば約30重量％〜約35重量％のEPA及びDHAを含む。
【００５８】
本開示のある態様においては、脂肪酸油混合物の脂肪酸、たとえばオメガ-3脂肪酸は、アルキルエステルなどにエステル化される。アルキルエステルとしては、エチル、メチル、プロピル及びブチルエステル並びにその混合物が挙げられるが、これらに限定されない
。別の態様では、脂肪酸はモノ-、ジ-及びトリグリセリドから選択される。たとえば、脂肪酸油混合物は、メチルエステル、エチルエステル及びトリグリセリドから選択される形で、脂肪酸油混合物の約25重量％〜約75重量％のEPA及びDHAを含む。
【００５９】
界面活性剤/予備濃縮物
本開示はさらに、予備濃縮組成物を提供する。本明細書中で使用するように、「予備濃縮物(preconcentrate)」なる用語は、脂肪油混合物と少なくとも一種の界面活性剤とを含む組成物をさす。
【００６０】
界面活性剤は、たとえば液体の表面張力または二つの脂質の間の表面張力を低下させることができる。たとえば、本開示に従った界面活性剤は、脂肪酸油混合物と水溶液との間の表面張力を低下させることができる。
【００６１】
化学的に言えば、界面活性剤は少なくとも一つの親水性部分と少なくとも一つの疎水性(即ち、親油性)部分とをもつ分子である。界面活性剤の特性は、界面活性剤の親水性-親
油性バランス(HLB)値に反映することができ、ここでHLB値は界面活性剤の親水性対親油性特性の度合いの尺度である。HLB値は通常は、0〜20の範囲であり、ここでHLB値0は高い親水性を表し、HLB値20は高い親油性を表す。界面活性剤は、他の界面活性剤と組み合わせ
て使用することが多く、ここでHLB値は加法的である。界面活性剤混合物のHLB値は、以下のようにして計算することができる：
HLBA(界面活性剤Aの画分)＋HLBB(界面活性剤Bの画分)＝HLBA+Bmixture
【００６２】
界面活性剤は通常、アニオン性またはカチオン性界面活性剤、及び非イオン性界面活性剤など、イオン性界面活性剤として分類される。界面活性剤が二つの反対に帯電した基を持つ場合、その界面活性剤は両性イオン性界面活性剤という。他のタイプの界面活性剤としては、リン脂質が挙げられる。
【００６３】
本開示の少なくとも一つの態様では、予備濃縮物は、非イオン性、アニオン性、カチオン性及び両性イオン性界面活性剤から選択される少なくとも一種の界面活性剤を含む。
【００６４】
本開示に好適な非イオン性界面活性剤の非限定的な例は以下に記載する。
【００６５】
Pluronic(登録商標)界面活性剤は、中央に疎水性ポリマー(ポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド)))、その両側に親水性ポリマー(ポリオキシエチレン(ポリ(エチレ
ンオキシド)))とから構成される非イオン性コポリマーである。種々の市販で入手可能なPluronic(登録商標)製品を表１に列記する。
【００６６】
【表１】
2020079286.tif 000002
【００６７】
Brij(登録商標)は、ポリエチレンエーテルを含む非イオン性界面活性剤である。種々の市販で入手可能なBrij(登録商標)を表２に列記する。
【００６８】
【表２】
2020079286.tif 000003
【００６９】
Span(登録商標)は、ソルビタンエステルを含む非イオン性界面活性剤である。Span(登
録商標)は、Aldrichなどの様々な供給源から利用可能である。種々の市販で入手可能なSpan(登録商標)を表３に列記する。
【００７０】
【表３】
2020079286.tif 000004
【００７１】
Tween(登録商標)(ポリソルベート)は、ポリオキシエチレンソルビタンエステルを含む
非イオン性界面活性剤である。種々の市販で入手可能なTween(登録商標)製品を表４に列
記する。
【００７２】
【表４】
2020079286.tif 000005
【００７３】
Myrj(登録商標)は、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含む非イオン性界面活性剤である。種々の市販で入手可能なMyrj(登録商標)を表５に列記する。
【００７４】
【表５】
2020079286.tif 000006
【００７５】
Cremophor(登録商標)は非イオン性界面活性剤である。種々の市販で入手可能なCremophor(登録商標)は、表６に列記する。
【００７６】
【表６】
2020079286.tif 000007
【００７７】
本開示に従って、他の例示的な非イオン性界面活性剤としては、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノオレエート、グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル類、たとえばセトマクロゴール1000及びポリオキシ20セトステアリルエーテル、マクロゴール15ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル類、たとえばラウレス4及ラウロマクロゴール400、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、たとえばポリオキシ10オレイルエーテル、マクロゴールステアレート類、たとえばポリオキシ40ステアレート、メンフェゴール、モノ及びジグリセリド、ノノキシノール類、たとえばノノキシノール-9、ノノキシノール-10及びノノキシノー
ル-11、オクトキシノール類、たとえばオクトキシノール9及びオクトキシノール10、ポリオキサマー類、たとえばポリオキサレン、ポリオキサマー188、ポリオキサマー407、ポリオキシルひまし油、たとえばポリオキシル35ひまし油、ポリオキシル水素化ひまし油、たとえばポリオキシル40水素化ひまし油、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレート、たとえばプロピレングリコールジラウレート及びプロピレングリコールモノラウレートが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例としては、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キライア、ソルビタンエステル及び蔗糖エステル類が挙げられる。
【００７８】
本開示に好適なアニオン性界面活性剤としては、パーフルオロカルボン酸とパーフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、たとえばドデシル硫酸ナトリウム及びラウリル硫酸アンモニウム、硫酸エーテル、たとえばラウリルエーテル硫酸ナトリウム及びアルキルベンゼンスルホン酸塩が挙げられる。
【００７９】
本開示に好適なカチオン性界面活性剤としては、四級アンモニウム化合物、たとえば塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、及び臭化セチルトリメチルアンモニウムまたは他のトリメチルアルキルアンモニウム塩が挙げられる。
【００８０】
両性イオン性界面活性剤としては、ドデシルベタイン類、ココアンフォグリシネート類及びコカミドプロピルベタイン類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本開示のある態様においては、界面活性剤は、リン脂質、その誘導体またはその類似体を含むことができる。そのような界面活性剤は、天然、合成及び半合成リン脂質、その誘導体及びその類似体から選択することができる。リン脂質は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、及びホスファチジルイノシトールなどから選択される「天然」または海産物由来であってもよい。脂肪酸部分は、14：0
、16：0、1n-7、18：0、18：1n-9、18：1n-7、18：2n-6、18：3n-3、18：4n-3、20：4n-6、20：5n-3、22：5n-3、及び22：6n-3、またはその任意の組み合わせから選択することができる。一態様において、脂肪酸部分は、パルミチン酸、EPA及びDHAから選択される。代表的なリン脂質界面活性剤としては、飽和、不飽和及び/または多価不飽和脂質をもつホ
スファチジルコリン類、たとえばジオレイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジエイコサペンタエノイル(EPA)コリン、ジドコサヘキサノイル(DHA)コリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン及びホスファチジルイノシトールが挙げられる。他の代表的なリン脂質界面活性剤としては、大豆レシチン、卵レシチン、ジオレイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、PEG-イル化(PEG-ylated)リン脂質、及びジミリストイルホスファチジルコリンが挙げられる。
【００８２】
本開示に好適なほかの代表的な界面活性剤を表７に列記する。
【００８３】
【表７】
2020079286.tif 000008
【００８４】
本開示のある態様においては、少なくとも一種の界面活性剤は、Labrasol、Cremophor 
RH40も、CremophorとTween-80の組み合わせも含まない。
【００８５】
ある態様においては、少なくとも一種の界面活性剤は、約10未満、たとえば約9未満、
または約8未満の親水性-親油性バランス(HLB)をもつ。
【００８６】
補助界面活性剤
ある態様においては、本開示の組成物はさらに少なくとも一種の補助界面活性剤を含む。本明細書中で使用するように、「補助界面活性剤」なる用語は、エマルションを形成しやすいようになど、予備濃縮物の乳化及び/または安定性を増加または増強するなど、影
響を及ぼすために少なくとも一種の界面活性剤と組み合わせて予備濃縮物に添加する物質を意味する。ある態様においては、少なくとも一種の補助界面活性剤は親水性である。ある態様においては、少なくとも一種の補助界面活性剤は遊離酸の形ではない。
【００８７】
本開示に好適な補助界面活性剤の例としては、1〜6個の炭素原子をもつ短鎖アルコール類(たとえばエタノール)、ベンジルアルコール、アルカンジオール及びトリオール類(た
とえばプロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール類、たとえばPEG
及びPEG400)、グリコールエーテル類、たとえばテトラグリコール及びグリコフロール(たとえばテトラヒドロフルフリルPEGエーテル)、ピロリジン誘導体、たとえばN-メチルピロリドン(たとえばPharmasolve(登録商標))及び2-ピロリドン(たとえばSuluphor(登録商標)P)並びに胆汁酸塩、たとえばナトリウムデオキシコレートが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例としてはオレイン酸エチルが挙げられる。
【００８８】
ある態様においては、少なくとも一種の補助界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して約1重量％〜約10重量%を構成する。
【００８９】
溶媒
ある態様においては、本開示に従った組成物、たとえば予備濃縮物はさらに少なくとも一種の溶媒を含む。本明細書で使用するように、「溶媒」なる用語は、水溶液中などで予備濃縮物の稠度(consistency)に影響を与える及び/またはこれを変えるために予備濃縮物に添加される物質を意味する。ある態様においては、溶媒は疎水性である。本開示に好適な疎水性溶媒としては、アルコール類、たとえば水混和性アルコール類、たとえば無水エタノール及び/またはグリセロール、及びグリコール類、たとえばエチレンオキシド、た
とえば1,2-プロピレングリコールなどのオキシドから得られるグリコール類が挙げられるが、これらに限定されない。他の非限定的な例としては、ポリオール類、たとえばポリアルキレングリコール、たとえばポリ(C2-3)アルキレングリコール、たとえばポリエチレングリコールが挙げられる。少なくとも一つの態様では、少なくとも一つの溶媒は、薬学的に許容可能な溶媒である。
【００９０】
本開示のある態様においては、予備濃縮物は、エタノールなどのアルコールなどの溶媒及び補助界面活性剤の両方として作用する少なくとも一種の物質を含む。他の態様では、予備濃縮物は、別の物質である少なくとも一種の補助界面活性剤と少なくとも一種の溶媒とを含む。たとえば、ある態様においては、予備濃縮物は、補助界面活性剤としてエタノールと、溶媒としてグリセロールとを含む。
【００９１】
本開示のある態様においては、予備濃縮物は、脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)を含む脂肪酸油混合物と、少なくとも一種の界面活性剤とを含む薬学的予備濃縮物であり、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグリセリドから選択される形である。
【００９２】
ある態様においては、薬学的予備濃縮物は、脂肪酸油混合物の少なくとも95重量％のEP
Aエチルエステル、DHAエチルエステル、またはその混合物を含む脂肪酸油混合物と；ポリソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤とを含む。
【００９３】
別の態様では、薬学的予備濃縮物は、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のEPA
及びDHAを含む脂肪酸油混合物と、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステルの形であり；
ポリソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤とを含み、ここで前記少なくとも一種の界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して40重量％未満を構成する。
【００９４】
別の態様では、薬学的予備濃縮物は、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のEPA
及びDHAを含む脂肪酸油混合物と；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステルの形であり；
ポリソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤とを含み、前記少なくとも一種の界面活性剤は、予備濃縮物の重量に対して35重量％未満を構成する。
【００９５】
ある態様においては、たとえば薬学的予備濃縮物は脂肪酸油混合物としてK85EEと、ポ
リソルベート20、ポリソルベート80及びその混合物から選択される少なくとも一種の界面活性剤とを含む。
【００９６】
別の態様では、薬学的予備濃縮物は、脂肪酸油混合物の約80重量％〜約88重量％のEPA
及びDHAを含む脂肪酸油混合物と；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステルの形であり；
ポリソルベート80から選択される少なくとも一種の界面活性剤と；エタノールを含む少なくとも一種の補助界面活性剤とを含む。
【００９７】
ある態様においては、予備濃縮物はゼラチンカプセルの状態であるか、錠剤に充填される。
【００９８】
他の態様では、薬学的予備濃縮物は、脂肪酸油混合物の約25重量％〜約75重量％のEPA
及びDHAを含む脂肪酸油混合物と；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグリ
セリドから選択される形であり；少なくとも一種の界面活性剤とを含む補助食品予備濃縮物または栄養補助予備濃縮物である。
【００９９】
ある態様においては、予備濃縮物の脂肪酸油混合物：総界面活性剤の重量比は、約1：1〜約200：1、約1：1〜約100：1、約1：1〜約50：1、約1：1〜約10：1、約1：1〜約8：1、約1.1〜6：1、約1：1〜約5：1、約1：1〜約4：1、または約1：1〜約3：1である。
【０１００】
ある態様においては、少なくとも一種の界面活性剤は、予備濃縮物の総重量に対して約0.5重量％〜約40重量％を構成する。たとえば、ある態様においては、少なくとも一種の
界面活性剤は、予備濃縮物の総重量に対して約1重量％〜約35重量％、約5重量％〜約35重量％、約10重量％〜約35重量％、約15重量％〜約35重量％、約15重量％〜約30重量％、または約20重量％〜約30重量％を構成する。一態様において、少なくとも一種の界面活性剤は、予備濃縮物の総重量の約20重量％を構成する。
【０１０１】
SNEDDS/SMEDDS/SEDDS
本開示の予備濃縮物は、自己ナノ乳化薬物送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬物送達系(SMEDDS)または自己乳化薬物送達系(SEDDS)の形状であり得、ここで前記予備濃縮物は水
溶液中でエマルションを形成する。
【０１０２】
理論的に束縛されないが、体内の胃液及び/または腸媒体と接触すると、予備濃縮物はS
NEDDS、SMEDDSまたはSEDDSを形成し、ここで前記予備濃縮物はミセル粒子を含むエマルションを形成すると考えられる。エマルションは、たとえば体内で摂取するために脂肪酸の安定性を増加または改善するか、または吸収のために表面積を増大することができる。従ってSNEDDS/SMEDDS/SEDDSは、インビボで加水分解、溶解性、生体利用効率、吸収または
これらの任意の組み合わせを増強または改善することができる。
【０１０３】
一般に、公知のSNEDDS/SMEDDS/SEDDS製剤は、約10mgの薬剤及び約500mgの界面活性剤/
補助界面活性剤を含む。現在開示されているSNEDDS/SMEDDS/SEDDSは、逆の関係をもって
いるかもしれない。即ち、活性薬剤(active  pharmaceutical  ingredient：API)を含む
脂肪酸油混合物は、界面活性剤の量よりも多い。
【０１０４】
SNEDDS/SMEDDS/SEDDSは、約5nm〜約10μmの範囲である粒径(即ち、粒子の直径)を含む
ことができる。たとえば、ある態様においては、粒径は約5nm〜約1μm、たとえば約50nm
〜約750nm、約100nm〜約500nmまたは約150nm〜約350nmの範囲である。
【０１０５】
賦形剤
現在開示されている組成物はさらに、賦形剤などの少なくとも一種の非活性薬剤を含むことができる。非活性成分は、安全、便利及び/または使用に許容可能であるように、活
性成分を可溶化、懸濁、増粘、希釈、乳化、安定化、保存、保護、着色、フレーバー付与及び/または適応させることができる。少なくとも一種の非活性成分は、コロイド状二酸
化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、微結晶質セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン、及びキサンタンガムが挙げられえる。
【０１０６】
現在開示されている組成物はさらに、少なくとも一種の酸化防止剤を含むことができる。本開示に好適な酸化防止剤の例としては、たとえば、α-トコフェロール(ビタミンE)、EDTAカルシウム二ナトリウム、アルファトコフェリルアセテート、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、及びブチルヒドロキシアニソール(BHA)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０７】
現在開示されている組成物はさらに、少なくとも一種の超崩壊剤(superdisintegrant)
を含むことができる。超崩壊剤はたとえば、崩壊剤の効能を改善することができるので、従来の崩壊剤と比較して使用レベルが減らせる。超崩壊剤の例としては、クロスカーメロース(架橋セルロース)、クロスポビドン(架橋ポリマー)、ナトリウムスターチグリコレート(架橋スターチ)及び大豆多糖類が挙げられるが、これらに限定されない。超崩壊剤の市販品の例としては、Kollidon(登録商標)(BASF)、Polyplasdone(登録商標)XL(ISP)、及びAc-DiSOl(FMC  BioPolymer)が挙げられる。
【０１０８】
本開示のある態様においては、本組成物は少なくとも一種の超崩壊剤を組成物の約1重
量％〜約25重量％、たとえば組成物の約1重量％〜約20重量％、または約1重量％〜約15重量％含む。ある態様においては、少なくとも一種の超崩壊剤を含む組成物は、錠剤形である。
【０１０９】
現在開示されている組成物は、カプセル、錠剤または他の任意の薬剤送達系で投与することができる。たとえば、組成物は、ゼラチンカプセルなどに封入することができる。ある態様においては、予備濃縮物はゼラチンカプセルに封入する。
【０１１０】
本開示のある態様においては、カプセル充填物の内容量(fill  content)は、約0.400g
〜約1.600gの範囲である。たとえばある態様においては、カプセル充填物の内容量は、約0.400g〜約1.300g、約0.600g〜約1.200g、約0.600g〜約0.800g、約0.800g〜約1.000、約1
.000g〜約1.200gまたは、この間の任意の量の範囲である。たとえばある態様においては
、カプセル充填物の内容量は、約0.600g、約0.800g、約1.000gまたは約1.200gである。
【０１１１】
現在開示されているカプセルは、製造プロセスの間に、酸化を防止するために低酸素条件で製造することができる。本開示に従ったカプセル及び/またはミクロカプセルの製造
は、文献に記載の方法のいずれかに従って実施することができる。そのような方法の例としては、単純コアセルベーション法(たとえばES2009346号、欧州特許第EP0052510号及びEP0346879号参照)、複合コアセルベーション法(たとえばイギリス特許第GB1393805号参照)、二重エマルション法(米国特許第4,652,441号参照)、単純エマルション法(米国特許第5,445,832号)及び溶媒蒸発法(イギリス特許第GB2209937号)が挙げられるが、これらに限定
されない。これらの方法はたとえば、連続処理またはバッチサイズの柔軟性を提供することができる。
【０１１２】
方法または使用
本開示はさらに、少なくとも一つの健康問題の治療の必要な被験者で少なくとも一つの健康問題を治療及び/または制御する方法を包含する。現在開示されている組成物は、異
常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、及び心筋梗塞後などの少なくとも一つの健康問題の治療的処置及び/または制
御のために被験者に、カプセル、錠剤または他の任意の薬剤送達系で投与することができる。ある態様においては、前記少なくとも一つの健康問題は、混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、心不全及び心筋梗塞後から選択される。
【０１１３】
一態様において、少なくとも一つの健康問題の治療の必要な被験者において少なくとも一つの健康問題を治療する方法であって、脂肪酸油混合物の約75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)を含む脂肪酸油混合物の薬学的有効量、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグリセリドから選択される形であり、及び少なくとも一種の界面活性剤を含む予備濃縮物を前記被験者に投与することを含む。ある態様においては、本方法は、高まったトリグリセリドレベル、非-HDLコレステロールレベル、LDLコレステロールレベル、及び/またはVLDLコレステロールレベルの少なくとも一つを治療する。
【０１１４】
別の態様において、少なくとも一つの健康問題の治療の必要な被験者において少なくとも一つの健康問題を制御する方法であって、脂肪酸油混合物の約25重量％〜約75重量％のエイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)を含む脂肪酸油混合物と、ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグセリドから選択される形であり；少なくとも一種の界面活性剤とを含む補助予備濃縮物を前記被験者に投与することを含み、ここで前記少なくとも一種の健康問題が、異常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、及び心筋梗塞後から選択される、前記方法を提供する。
【０１１５】
ある態様においては、薬学的または補助予備濃縮物は、水溶液中で自己ナノ乳化薬物送達系(SNEDDS)、自己ミクロ乳化薬物送達系(SMEDDS)または自己乳化薬物送達系(SEDDS)を
形成する。ある態様においては、水溶液は胃媒体(gastric  media)及び/または腸媒体(intestinal  media)である。
【０１１６】
脂肪酸油混合物の一日分の総用量は、約0.600g〜約6.000gの範囲である。たとえばある態様においては、脂肪酸油混合物の総用量は、約0.800g〜約4.000g、約1.000g〜約4.000g、または約1.000g〜約2.000gの範囲である。一態様において、脂肪酸油混合物はK85EE及
びAGP103脂肪酸油組成物から選択される。
【０１１７】
現在開示されている予備濃縮物は、1〜10回の量、たとえば1〜4回/日、たとえば一回、二回、三回若しくは四回/日、さらにたとえば一回、二回若しくは三回/日で投与することができる。投与は、オメガ-3脂肪酸などの脂肪酸のある用量を被験者に投与する、経口または任意の他の投与形でありえる。
【０１１８】
以下の実施例は、本開示を説明するためのものであり、限定するものではない。当業者は、本明細書中に提供された開示と一致する追加の態様を想像するだろう。
【実施例】
【０１１９】
実施例１：予備濃縮物と溶媒との混和性
一定量のK85EE及びTween-80の予備濃縮物と溶媒との混和性を評価した。表８に記載さ
れた予備濃縮物は、重量対重量ベースで以下のスキームに従って製造した。予備濃縮物は、混合後と、室温で24時間貯蔵後に再び目視検査した。予備濃縮物なる表題のもとでは、「透明」なる表示は透明な均質混合物であることを示し；「混濁」なる表示は非均質混合物であることを示し、その場合は目視検査によりいくらか混濁が知見されることがある。混濁の程度は測定しなかった。
【０１２０】
【表８】
2020079286.tif 000009
【０１２１】
【表９】
2020079286.tif 000010
【０１２２】
【表１０】
2020079286.tif 000011
【０１２３】
【表１１】
2020079286.tif 000012
【０１２４】
実施例２：脂肪分解(リポリーシス)及び可溶化
K52EE及び様々な遊離脂肪酸及び界面活性剤を含む様々な予備濃縮物について脂肪分解(即ち加水分解)及び可溶化速度を分析するために実験を行った。具体的には、界面活性剤
の量が脂肪分解及び可溶化の速度及び程度に影響を与えるかについて四つの実験を設計した。脂肪分解は、K85EEを含むSMEDDS製剤で実施した。
【０１２５】
材料：
・胆汁酸：ブタ胆汁抽出物(Sigma)は、ヒオデオキシコール酸のグリシン及びタウリン抱
合体並びに他の胆汁酸塩を含む。
・膵リパーゼ、ブタ膵臓(Sigma)は、アミラーゼ、トリプシン、リパーゼ、リボヌクレア
ーゼ及びプロテアーゼなどの多くの酵素を含む。
・レシチン：リン脂質(LIPOID  S  PC、LIPOID  AG製)
・トリズママレエート(Trizma  maleate)(Sigma  Aldrich)
・Tween  20、Molecular  Biologyグレード(AppliCham  Darmstadt)、Tween  80(Fluka)
・α-リノレン酸(Sigma  60%)、オレイン酸(Aldrich  90%)
・K85-EE及びK85-FA
予備濃縮物A〜Eは、表９にまとめたように製造した。
【０１２６】
【表１２】
2020079286.tif 000013
【０１２７】
脂肪分解の一般的な手順
Zangenbergらにより開発されたin  vitro動的脂肪分解モデル(Zangenberg,N.H.ら、Eur.J.Pharm.Sci.、14巻、237-244頁、2001年；Zangenberg,N.H.ら、Eur.J.Pharm.Sci.、14
巻、115-122頁、2001年)を少々変形して使用した。脂肪分解は、ブタ胆汁抽出物の存在下、恒温600mlジャケット付ガラス容器中で、塩化カルシウムを連続添加しつつ実施した。
リパーゼ供給源はブタパンクレアチンであり、加水分解に続いて、pHスタット(pH  6.5)
を使用して水酸化ナトリウム溶液(1.0N)で滴定した。脂肪分解媒体の初期組成を表１０に示す。
【０１２８】
【表１３】
2020079286.tif 000014
【０１２９】
全ての実験における最終体積は300mlであり、実験の間のカルシウム分注速度は、0.045mmol/分(0.09ml/分)であった。全ての実験において、添加したK85-EE量は5.58mg/mlに相
当した。
【０１３０】
HPLCによりK85-EE脂肪分解の経過を測定するために、粗なサンプルを抜き出し、希塩酸で酸性化した。EPA-EE、DHA-EE、EPA-FA及びDHA-FAの濃度は、HPLCで三回測定した。実験は、LC  Agilent  Technologies  1200シリーズ、カラム温度30℃、移動相(A)水(0.1%酢
酸)及び(B)MeCN(0.1%酢酸)、勾配液：0〜8分、70%Bから100%B；8〜15分、100%B；16〜16
分、100%B〜70％B；16〜20分、70%Bで実施した。流速は0.5ml/分、UV＠210nM、インジェ
クション体積：5μl、及び実行時間：20分であった。
【０１３１】
EPAエチルエステル(EPA-EE)、DHAエチルエステル(DHA-EE)、EPA遊離酸(EPA-FA)及びDHA遊離酸(DHA-FA)濃度は、Omacor(登録商標)との比較用に、表１１に示されたように経時及び計算された脂肪分解速度でモニターした。
【０１３２】
【表１４】
2020079286.tif 000015
【０１３３】
図１、４、７、１０、３及び１６は、実験したそれぞれのサンプルの脂肪分解の間のEPA-EE及びDHA-EEの消失並びにEPA-FA及びDHA-FAの出現をグラフを使って説明する。2分〜233分のサンプル点がグラフに含まれる。さらに、一次回帰線も含まれている。
【０１３４】
図２、５、８、１１、１４及び１７は、実験したそれぞれのサンプルの様々な時間点におけるEPA+DHAの回復率を提供する。EPA-EE、DHA-EE、EPA-FA及びDHA-FAの合計としてデ
ータを提供し、理論量5580μg/mlの割合として表した。
【０１３５】
図３、６、９、１２、１５及び１８は、EPA-EE、DHA-EE及び総K85EEの様々な時間点に
おける脂肪分解の割合をグラフを使って表している。値は、２分間の脂肪分解後にHPLCにより測定したEPA-EE及びDHA-EEの総量に対して計算した。
【０１３６】
実施例３：純水中のエマルション
EPAエチルエステル(465mg)、DHAエチルエステル(375mg)及びアルファ-トコフェロール(4mg)を含む一つのカプセルOMACOR(登録商標)中の油内容物を、表１２に示すように様々な界面活性剤と一緒にシンチレーションバイアル中で混合した。水(10ml)を37度で添加し、混合物をVortexミキサーを使用して15秒間振盪した。１分後及び５分後に混合物を観察した。エマルションの均質性に関する目視スコアは以下の通りである：エマルションなし＝スコア0、エマルションではあるが、均質エマルションではない＝スコア１、均質エマル
ション＝スコア２。
【０１３７】
混合後の混合物は、５分間、ローラーミキサーで回転した。このローラー試験の目視スコアも上記と同じである。
【０１３８】
【表１５】
2020079286.tif 000016
【０１３９】
【表１６】
2020079286.tif 000017
【０１４０】
【表１７】
2020079286.tif 000018
【０１４１】
実施例４：人工胃液中のエマルション
EPAエチルエステル(465mg)、DHAエチルエステル(375mg)及びアルファ-トコフェロール(4mg)を含む一つのカプセルOMACOR(登録商標)中の油内容物を、表１３に示すように様々な界面活性剤と一緒にシンチレーションバイアル中で混合した。以下の実施例における実験設定は、水の代わりにペプシンを含まない人工胃液(欧州薬局方6.0、274頁)を使用した以外には、先の記載通りである。
【０１４２】
【表１８】
2020079286.tif 000019
【０１４３】
実施例５：模擬腸液中のエマルション
EPAエチルエステル(465mg)、DHAエチルエステル(375mg)及びアルファ-トコフェロール(4mg)を含む一つのカプセルOMACOR(登録商標)中の油内容物を、表１４に示すように様々な界面活性剤と一緒にシンチレーションバイアル中で混合した。以下の実施例における実験設定は、水の代わりに膵臓粉末(pancreas  powder)(欧州薬局方6.0、274頁)なしで模擬腸液pH6.8を使用した以外には、先の記載通りである。
【０１４４】
【表１９】
2020079286.tif 000020
【０１４５】
実施例６：エマルションの顕微鏡検査
実施例５２(胃液)及び実施例５８(腸液)からのエマルションは、２４時間回転させた後、顕微鏡下で検査した。いずれのエマルションも水中油型の懸濁液であり、凝集傾向はなかった。
【０１４６】
実施例７：薬剤処方
表１５の以下の実施例は、製造できる薬剤処方を説明する。
【０１４７】
【表２０】
2020079286.tif 000021
【０１４８】
一つの態様では、界面活性剤または界面活性剤の組み合わせは、Tween(登録商標)界面
活性剤；Tween(登録商標)20、Tween(登録商標)40、Tween(登録商標)60、Tween(登録商標)65、Tween(登録商標)80及びTween(登録商標)85から選択する。
【０１４９】
別の態様では、界面活性剤は、Tween(登録商標)界面活性剤と、Cremphor(登録商標)か
ら選択された界面活性剤との組み合わせから選択される、たとえばTween(登録商標)20とCremphor  ELである。さらなる態様では、Tween(登録商標)20及びSolutol  HS15界面活性
剤は、Tween(登録商標)20及びTween(登録商標)40と共に一緒に使用することができる。
【０１５０】
脂肪酸油混合物がK85EEまたはAGP-103油組成物である、薬学的予備濃縮物の脂肪酸油混合物を表１６に示す。
【０１５１】
【表２１】
2020079286.tif 000022
【０１５２】
実施例８：人工胃液及び模擬腸液における追加のエマルション
予備濃縮物１〜２３は、以下の表１７に示されているようにEPA/DHAエチルエステル(1000mg  K85EE)及び種々の界面活性剤及び界面活性剤の混合物で製造した。エマルションは、実施例４及び５に記載のように、胃液及び模擬腸液の両方で製造した。人工胃液及び模擬腸液中のエマルションに関しても結果は同じであり、表１７に表す。
【０１５３】
【表２２】
2020079286.tif 000023
【０１５４】
【表２３】
2020079286.tif 000024
【０１５５】
人工胃液及び模擬腸液中で製造したエマルション４〜１５は、静置したとき、数時間は均質(乳状)であった。エマルション１〜３は、調製後(即ち、数時間、静置後)、いくらか分離した。エマルション１〜１５の顕微鏡検査から、平均粒径が100ミクロン未満であっ
たことが判明した。エマルション４を20秒間、均質化処理(UltraRurrax(IKA))すると、小さな粒径(＜10ミクロン)の形成が実質的に増加した。
【０１５６】
調製した予備濃縮物をベースとして、0.5%非イオン性界面活性剤(たとえばCremophor(
登録商標))は、人工胃液及び模擬腸液のいずれにおいてもEPA/DHAエチルエステルを乳化
することができる。さらに、二種以上の界面活性剤を配合しても、エマルションを安定化するようである。さらに粒径は、乳化方法に依存して様々でありうる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年3月6日(2020.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグセリドから選択される形であり；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含む、予備濃縮物。
【請求項２】
脂肪酸油混合物の約25-約75重量％のエイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグセリドから選択される形であり；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含む、予備濃縮物。
【請求項３】
エイコサペンタエン酸（EPA）及びドコサヘキサエン酸（DHA）の加水分解、溶解性、生物利用性、吸着及びその組み合わせから選択される少なくとも一つのパラメーターを増強させる方法であって、
エチルエステル及びトリグリセリドから選択される形でEPAとDHAとを含む脂肪酸油混合物
；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を配合することを含み、
ここで、前記脂肪酸油混合物及び前記少なくとも一種の界面活性剤は予備濃縮物を形成する、方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月24日(2020.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脂肪酸油混合物の少なくとも75重量％のエイコサペンタエン酸（EPA）とドコサヘキサエン酸（DHA）とを含む脂肪酸油混合物；ここで前記EPA及びDHAはエチルエステル及びトリグセリドから選択される形であり；及び
少なくとも一種の界面活性剤
を含み、
前記脂肪酸油混合物の少なくとも75％のEPA及びDHAのうち、少なくとも95%がEPAである
薬学的予備濃縮物。
【請求項２】
前記脂肪酸油混合物が、前記脂肪酸油混合物の少なくとも80重量％のEPA及びDHAを含む、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項３】
前記脂肪酸油混合物が、前記脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のEPA及びDHAを含む、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項４】
前記脂肪酸油混合物が、前記脂肪酸油混合物の少なくとも90重量％のオメガ-3脂肪酸を含む、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項５】
前記脂肪酸油混合物がさらに、EPA及びDHA以外の少なくとも一種の他の脂肪酸をエチルエステル及びトリグセリドから選択される形で含む、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項６】
前記少なくとも一種の他の脂肪酸が、(全てZ)-9,12,15-オクタデカトリエン酸(ALA)、(全てZ)-6,9,12,15-オクタデカテトラエン酸(STA)、(全て-Z)-11,14,17-エイコサトリエン酸(ETE)、(全て-Z)-8,11,14,17-エイコサテトラエン酸(ETA)、(全て-Z)-7,10,13,16,19-ドコサペンタエン酸(DPA)、(全て-Z)-6,9,12,15,19-ヘンエイコサペンタエン(HPA)；(全て-Z)-5,8,11,14-エイコサテトラエン酸、(全て-Z)-4,7,10,13,16-ドコサペンタエン酸(オスボンド酸)、(全て-Z)-9,12-オクタデカジエン酸(リノレン酸)、(全て-Z)-5,8,11,14-エイコサテトラエン酸(AA)、(全て-Z)-6,9,12-オクタデカトリエン酸(GLA)；(Z)-9-オクタデセン酸(オレイン酸)、13(Z)-ドコサエン酸(エルカ酸)、(R-(Z))-12-ヒドロキシ-9-オクタデセン酸(リシノール酸)から選択される、請求項５記載の予備濃縮物。
【請求項７】
前記脂肪酸油混合物が、海産油、藻油、植物ベースの油及び微生物油から選択される少なくとも一種の油に由来する、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項８】
前記少なくとも一種の界面活性剤が、アニオン性、非イオン性、カチオン性、両性イオン性界面活性剤、及びその混合物から選択される、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項９】
前記アニオン性界面活性剤が、パーフルオロカルボン酸及びパーフルオロスルホン酸の塩、アルキル硫酸塩、硫酸エーテル、アルキルベンゼンスルホン酸塩、及びその混合物から選択される、請求項８記載の予備濃縮物。
【請求項１０】
前記非イオン性界面活性剤が、ジアセチルモノグリセリド、ジエチレングリコールモノパルミトステアレート、エチレングリコールモノパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、グリセリルジステアレート、グリセリルモノリノレート、グリセリルモノ-オレエート、グリセリルモノステアレート、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴール15ヒドロキシステアレート、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールモノメチルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアラス、メンフェゴール、モノ及びジグリセリド、ノノキシノール、オクトキシノール、ポリオキサマー、ポリオキサマー188、ポリオキサマー407、ポリオキシルひまし油、ポリオキシル水素化ひまし油、プロピレングリコールジアセテート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールモノパルミトステアレート、キライア、ソルビタンエステル、蔗糖エステル、
ポリオキシプロピレン(ポリ(プロピレンオキシド))の中央疎水性ポリマーと、ポリエチレン(ポリ(エチレンオキシド))、ポリエチレンエーテル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチル化ひまし油の少なくとも一つの親水性ポリマーとから構成される非イオン性コポリマー、
ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、ポリソルベート80、
及びその混合物から選択される、請求項８記載の予備濃縮物。
【請求項１１】
予備濃縮物の約0.5%〜約40%、約10%〜約30%、又は約10%〜約25%で前記少なくとも一種の界面活性剤を含む、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項１２】
少なくとも一種の補助界面活性剤をさらに含む、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項１３】
脂肪酸油混合物：全界面活性剤の比が、約1：1〜約200：1、約1：1〜約100：1、約1：1〜約50：1、約1：1〜約10：1、約1：1〜約8：1、約1.1〜6：1、約1：1〜約5：1、約1：1〜約4：1または約1：1〜約3：1の範囲である、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項１４】
少なくとも一種の薬学的に許容可能な溶媒をさらに含む、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項１５】
少なくとも一種の酸化防止剤をさらに含む、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項１６】
前記脂肪酸油混合物が薬学的有効量で存在する、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項１７】
ゼラチンカプセルの形状である、請求項１記載の予備濃縮物。
【請求項１８】
水溶液中でエマルションを形成する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の予備濃縮物。
【請求項１９】
前記エマルションの粒径が約150nm〜約350nmの範囲である、請求項１８記載の予備濃縮物。
【請求項２０】
異常な血漿中脂質レベル、心臓血管機能、免疫機能、視覚機能、インスリン作用、神経発達、心不全、心筋梗塞後、混合型脂質異常症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高トリグリセリドレベル、高non-HDLコレステロールレベル、高LDLコレステロールレベル、及び高VLDLコレステロールレベルから選択される少なくとも一つの健康問題を必要な対象において治療するための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の薬学的予備濃縮物。