(57)【要約】      （修正有）【課題】高収率、高純度、安定性のよいエルデカルシトール結晶形の取得。【解決手段】式Ｉに示すエルデカルシトールをメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１種または複数種の溶媒に溶解して晶析を行い、Ｘ線粉末回折図において、２θ値が５．０３、１０．００、１２．１７、１４．８８、１５．０４の箇所に特徴的なピークを有する結晶形Ｉを得る。該エルデカルシトール結晶形Ｉは、従来技術と明らかに区別され、良好な安定性を有し、臨床治療により良好に使用できる。2020200300.tif 000008【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エルデカルシトール結晶形Ｉであって、Ｘ線粉末回折図は、２θ値が５．０３、１０．００、１２．１７、１４．８８、１５．０４の箇所に特徴的なピークを有し、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ことを特徴とするエルデカルシトール結晶形Ｉ。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折図は、２θ値が４．０９、５．０３、１０．００、１２．１７、１２．８６、１４．８８、１５．０４、１７．２６、１８．６７、１８．９５、２１．０３の箇所に特徴的なピークを有し、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ことを特徴とするエルデカルシトール結晶形Ｉ。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折図は、２θ値が４．０９、５．０３、７．５３、１０．００、１２．１７、１２．８６、１３．８０、１４．８８、１５．０４、１７．２６、１８．６７、１８．９５、２０．０１、２１．０３、２１．９５、２４．０５の箇所に特徴的なピークを有し、２θ値の誤差範囲が±０．２である、ことを特徴とするエルデカルシトール結晶形Ｉ。
【請求項４】
前記エルデカルシトール結晶形ＩのＤＳＣスペクトルは、８４．３±５．０℃において吸熱ピークを有する、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のエルデカルシトール結晶形Ｉ。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のエルデカルシトール結晶形Ｉの調製方法であって、
エルデカルシトールを溶媒Ａに溶解して晶析を行い、晶析方法は、室温晶析、降温晶析、揮発溶媒晶析、または種結晶を添加して晶析を誘導することから選ばれ、溶媒Ａは、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１種または複数種であり、前記室温晶析の溶液の温度制御範囲は２０〜３０℃であり、前記降温晶析の溶液の温度制御範囲は−２０〜１９．９℃である、ことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記晶析方法は室温晶析であり、具体的には、エルデカルシトールを、エタノール、アセトニトリルから選ばれる１種または２種である溶媒Ａに溶解し、温度を２０〜３０℃に制御した条件で、精製水を徐々に加え、均一に撹拌した後、１２〜４８ｈ静置して晶析し、析出した結晶を濾過し、２０〜３０℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形Ｉを得る、ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記晶析方法は降温晶析であり、具体的には、エルデカルシトールを、エタノール、アセトニトリルから選ばれる１種または２種である溶媒Ａに溶解し、温度を−１０〜１０℃に制御した条件で、精製水を徐々に加え、均一に撹拌した後、１２〜４８ｈ静置して晶析し、析出した結晶を濾過し、２０〜３０℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形Ｉを得る、ことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記精製水：溶媒Ａの体積比が１０：１〜０．５：１であり、好ましい晶析溶媒は、精製水：溶媒Ａの体積比が４：１である、ことを特徴とする請求項６又は７に記載の調製方法。
【請求項９】
治療有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載のエルデカルシトール結晶形Ｉと、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤とを含み、その製剤形態は、錠剤、カプセル剤または注射剤から選ばれる１種である、ことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の医薬組成物の、骨粗鬆症を治療および／または予防するための医薬の調製における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＤ類誘導体の製薬分野に属し、具体的には、エルデカルシトールの新規な結晶形、その調製方法、および使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビタミンＤ類誘導体は、カルシウム代謝、細胞増殖および細胞分化における中心的な役割により、癌、骨粗鬆症、副甲状腺機能亢進症および乾癬を含む複数種の疾患を治療する有力な候補となる。エルデカルシトールは、日本中外製薬と正大製薬が共同で研究開発した骨粗鬆症を治療するための医薬であり、化学構造式は以下のとおりである。その商品名はＥｄｉｒｏｌ（登録商標）であり、２０１１年に日本で発売され、アルファカルシドールに続く骨粗鬆症を治療するための新規なビタミンＤ３誘導体であり、その治療効果がアルファカルシドールよりも優れ、安全性がアルファカルシドールに類似することを示した臨床データがあり、広い応用の見通しを有する。
【化１】
2020200300.tif 000002
【０００３】
先発薬メーカーの日本中外製薬株式会社は、特許ＷＯ１９８８０００３９７、ＣＮ１２２３６３９ＡおよびＵＳ６４４８４２１Ｂ１において、エルデカルシトールの合成および精製方法を開示しているだけでなく、その具体的な結晶形および詳細な調製方式についても記載している。具体的には、エルデカルシトール前駆体をメタノールで再結晶し、再結晶した前駆体を低温で光反応させた後、熱異性化反応を行い、逆相ＨＰＬＣを介して前記異性化生成物を精製し、溶出液を濃縮し、その後、残留物を酢酸エチル、アセトンまたはアセトニトリル内で晶析して、エルデカルシトール結晶を得る。
【０００４】
中国特許ＣＮ１０６３３６３６９Ａは、２種類のエルデカルシトール結晶形およびその調製方法を開示し、先発薬と一致してそれぞれ酢酸エチルおよびアセトンを晶析溶媒として使用する。
【０００５】
中国特許ＣＮ１０７５４０５８９Ａは、エルデカルシトール結晶形、医薬組成物、その調製方法、および使用を開示する。固体のエルデカルシトールと溶媒Ａと溶媒Ｂとを混合し、溶解して晶析して、エルデカルシトール結晶形を得る。ここで、前記の溶媒Ａは、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、４−メチル−２−ペンタノンおよびトルエンのうちの１種または複数種であり、溶媒Ｂは、ｎ−へキサン、ｎ−ヘプタンおよびｎ−オクタンのうちの１種または複数種である。
【０００６】
医薬処方の前研究段階において、常に、医薬の性質および目標製剤の要求に応じて医薬の固体形態を選択する必要がある。医薬の固体形態の違いにより、溶解度、溶出度、安定性、吸湿性等のような理化学的性質の違いを引き起こし、更にその薬効や・毒性学的作用に影響し、一般的には、非晶質医薬製品は規則的な結晶形構造がなく、常に、生成物の安定性が悪く、細かく晶析し、濾過しにくく、固まりやすく、流動性が悪い等のような他の欠陥を有する。そのため、上記生成物の各方面の性質を改善する必要があり、結晶形の純度が高く、良好な化学的安定性を有する新規な結晶形を見出すための鋭意研究を行う必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
エルデカルシトールの合成経路が長く、プロセスが複雑であり、不純物が多く、分離しにくいため、高純度のエルデカルシトールを取得するために、通常クロマトグラフィー分離技術が採用される。しかし、該技術で分離されたエルデカルシトールは、非晶質固体であり、安定性が悪く、保存、輸送および製剤の使用に不利である。エルデカルシトールの安定性を向上させるために、本発明はその結晶プロセスを研究し、高収率、高純度、安定性のよいエルデカルシトール結晶形を取得し、且つ、従来技術に報告された他の結晶形と明らかに区別される。
【０００８】
本発明の目的は、エルデカルシトールの新規な結晶形およびその調製方法を提供することにある。該結晶形は、文献に報告されておらず、その粒子が細かく、流動性がよく、安定性が高く、保存、輸送しやすい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明を実現する技術案は以下のとおりである。
【００１０】
本発明の目的は、エルデカルシトール結晶形Ｉと命名されたエルデカルシトールの新規な結晶形を提供することであり、そのＸ線粉末回折図は、２θ値が５．０３、１０．００、１２．１７、１４．８８、１５．０４の箇所に特徴的なピークを有し、ここで、２θ値の誤差範囲が±０．３、±０．２または±０．１であってもよい。
【００１１】
好ましくは、前記エルデカルシトール結晶形ＩのＸ線粉末回折図は、２θ値が４．０９、５．０３、１０．００、１２．１７、１２．８６、１４．８８、１５．０４、１７．２６、１８．６７、１８．９５、２１．０３の箇所に特徴的なピークを有し、ここで、２θ値の誤差範囲が±０．３、±０．２または±０．１であってもよい。
【００１２】
好ましくは、前記エルデカルシトール結晶形ＩのＸ線粉末回折図は、２θ値が４．０９、５．０３、７．５３、１０．００、１２．１７、１２．８６、１３．８０、１４．８８、１５．０４、１７．２６、１８．６７、１８．９５、２０．０１、２１．０３、２１．９５、２４．０５の箇所に特徴的なピークを有し、ここで、２θ値の誤差範囲が±０．３、±０．２または±０．１であってもよい。
【００１３】
本発明に係るエルデカルシトール結晶形のＤＳＣスペクトルは、８４．３±５．０℃において吸熱ピークを有する。
【００１４】
本発明の目的は、上記エルデカルシトール結晶形Ｉの調製方法を提供することであり、エルデカルシトールを溶媒Ａに溶解して晶析を行い、晶析方法は、室温晶析、降温晶析、揮発溶媒晶析、または種結晶を添加して晶析を誘導することから選ばれ、溶媒Ａは、メタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフランから選ばれる１種または複数種であり、ここで、前記室温晶析の溶液の温度制御範囲は２０〜３０℃であり、前記降温晶析の溶液の温度制御範囲は−２０〜１９．９℃である。
【００１５】
別の実施形態において、本方法に係る晶析温度は０〜４０℃であってもよく、晶析温度は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０℃であってもよく、２０〜３０℃が好ましい。
【００１６】
別の実施形態において、前記晶析方法は室温晶析であり、具体的には、エルデカルシトールを、エタノール、アセトニトリルから選ばれる１種または２種である溶媒Ａに溶解し、温度を２０〜３０℃に制御した条件で、精製水を徐々に加え、均一に撹拌した後、１２〜４８ｈ静置して晶析し、析出した結晶を濾過し、２０〜３０℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形Ｉを得る。
【００１７】
別の実施形態において、前記晶析方法は降温晶析であり、具体的には、エルデカルシトールを、エタノール、アセトニトリルから選ばれる１種または２種である溶媒Ａに溶解し、温度を−１０〜１０℃に制御した条件で、精製水を徐々に加え、均一に撹拌した後、１２〜４８ｈ静置して晶析し、析出した結晶を濾過し、２０〜３０℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形Ｉを得る。
【００１８】
更に好ましくは、前記精製水：溶媒Ａの体積比が１０：１〜０．５：１であり、好ましい晶析溶媒は、精製水：溶媒Ａの体積比が４：１である。
【００１９】
本発明は、Ｘ線粉末回折スペクトル（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量分析（ＤＳＣ）により、得られたエルデカルシトールの新規な結晶形Ｉに対して構造測定、結晶形研究を行う。
【００２０】
本発明の結晶形Ｉの調製方法に使用する出発原料は、任意形態のエルデカルシトールであってもよく、具体的な形態は、非晶質、任意の結晶形等を含んでもよいが、それらに限定されない。新規な結晶形Ｉを調製するための出発原料のエルデカルシトールは、エルデカルシトールの粗品または精製品から選択でき、好ましくは、ＨＰＬＣ純度が９０％よりも大きく、更に好ましくは、ＨＰＬＣ純度が９５％よりも大きい。
【００２１】
本発明に係る「２θまたは２θ角度」とは、回折角を意味し、θはブラッグ角で、単位が°または度であり、２θの誤差範囲が±０．１〜±０．５であり、±０．１〜±０．３が好ましく、±０．２がより好ましい。
【００２２】
本発明の別の目的は、治療有効量の上記エルデカルシトール結晶形Ｉと、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供することである。
【００２３】
前記賦形剤は希釈剤、粘着剤、崩壊剤、潤滑剤等を含む。ここで、前記希釈剤は、澱粉、乳糖、無水乳糖、マンニトール、微結晶セルロースから選ばれる１種または複数種であり、粘着剤は、ポビドンＫ３０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースから選ばれる１種または複数種であり、崩壊剤は、没食子酸プロピル、ｔ−ブチル−ｐ−ヒドロキシアニソール、２，６−ジ−ｔ−ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、ｔ−ブチルヒドロキノン、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸から選ばれる１種または複数種であり、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコール、マグネシウムラウリルスルフェート、微粉末シリカゲルから選ばれる１種または複数種である。
【００２４】
前記組成物は、医薬、食品添加物または健康食品に用いられる組成物であってもよい。該医薬用組成物の製剤形態は、錠剤、カプセル剤または注射剤から選ばれる１種であることが好ましい。錠剤およびソフトカプセルが好ましい。
【００２５】
本発明の別の目的は、医薬組成物の、骨粗鬆症を治療および／または予防するための医薬の調製における使用を提供することである。
【発明の効果】
【００２６】
本発明は、従来技術と比べ、以下の顕著な利点を有する。
【００２７】
（１）エルデカルシトールの結晶溶媒については、選択された結晶溶媒またはその組み合わせが文献に報告されていない。データ自体の違いを排除した上で、新規な結晶形の可能性がより大きい。エタノール溶液またはアセトニトリル溶液のようなエルデカルシトールの有機溶媒に水を加えて晶析させ、操作しやすく、収率が高く、純度が高い。精製のコストが低減され、生産バッチが数十グラム規模に拡大でき、工業化生産に寄与し、安定性がよく、長期保存が可能であり、新規な剤形の開発により多くの選択肢を提供する。
【００２８】
（２）発明のより有益な効果は、結晶形および安定性の面で表れる。本発明に係る新規な結晶形Ｉは、結晶表面が平滑であり、そのＸＰＲＤおよびＤＳＣの特徴的なピークが鋭く、該結晶形の純度が高いことを表し、ここで、ＤＳＣスペクトルは８４．３±５．０℃において吸熱ピークがあることを示し、従来文献の報告と明らかに区別される。
【００２９】
（３）本発明で調製された新規な結晶形Ｉは、対照結晶形と比べ、高温高湿等の環境で理化学的性質が安定し、流動性が良く、結晶形が変化せず、関連物質および含有量の安定性に関するデータも理想的である。特に、二軸押出プロセスの要求を満たし、二軸押出プロセスを用いて低用量医薬の固形製剤を調製するために、より良好な原薬の結晶形の選択肢を提供し、広い見通しを有する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】エルデカルシトール非晶質固体ＡのＸＰＲＤスペクトルである。
【図２】エルデカルシトール結晶形ＩのＸＰＲＤスペクトルである。
【図３】エルデカルシトール結晶形ＩのＤＳＣスペクトルである。
【図４】エルデカルシトール結晶形ＩのＴＧＡスペクトルである。
【図５】エルデカルシトール結晶形Ｉの水素スペクトルである。
【図６】エルデカルシトール結晶形Ｉの炭素スペクトルである。
【図７】エルデカルシトール結晶形Ｉの赤外スペクトルである。
【図８】エルデカルシトール結晶形Ｉの質量分析スペクトルである。
【図９】エルデカルシトール結晶形ＩのＨＰＬＣ検出スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明の上記目的、特徴および利点をより明確に理解できるために、以下、具体的な実施例を参照しながら、本発明の具体的な実施形態について詳細に説明する。
【００３２】
以下の説明において、本発明を十分に理解するために、多くの具体的な詳細内容を説明するが、本発明は、ここで説明するものと異なる他の形態で実施してもよく、当業者は、本発明の要旨から逸脱しない前提で類似する推進をしてもよいため、本発明は、以下に開示する具体的な実施例に制限されるものではない。
【００３３】
実施例に使用される原料または試薬は、特に断りのない限り、市販されるものである。本発明の出発原料であるエルデカルシトールは、その調製方法が文献ＣＮ１２２３６３９Ａの実施例１、実施例２を参照して調製され、具体的な反応式は以下のとおりである。
【００３４】
【化２】
2020200300.tif 000003
【００３５】
（１）ＡＤ−Ｍ０８、カリウムｔ−ブトキシドおよび１，３−プロパンジオールを反応フラスコに入れ、アルゴンガス保護で撹拌して１１０℃に昇温し、５ｈ反応させ、ＴＬＣによって反応を監視し、反応が終了した後、室温まで降温し、２倍体積のアンモニア水に注ぎ、撹拌して濾過し、精製水で濯ぎ、ケーキを集めた後、１倍体積のアセトニトリルを加えて撹拌しながら洗浄し、アセトニトリルを濾過して濯ぎ、ケーキを集め、室温で２〜４ｈ真空乾燥して、ＡＤ−Ｍ０９を得た。
【００３６】
（２）ＡＤ−Ｍ０９、アントラセン、トリエチルアミンおよびテトラヒドロフランを光反応器に入れ、アルゴンガスで置換した後、氷浴で降温し、内部温度０〜２０℃で光照射（５００Ｗ）を開始し、ＨＰＬＣによって反応の進行を監視し、反応が最大となると光照射を停止し、反応液をナスフラスコに入れ、アルゴンガス保護で、還流するまで昇温し、３〜５ｈ反応させ、ＨＰＬＣで監視し、反応が最大となると反応を停止し、濃縮して、エルデカルシトールを得た。Ｘ線粉末回折の検出により、図１に示すように、非晶質であると確定し、エルデカルシトール非晶質固体Ａと定義する。
【００３７】
一、エルデカルシトール結晶形Ｉの調製：
【００３８】
実施例１
【００３９】
０．５ｇのエルデカルシトールをセトニトリルで溶解し、温度を２５℃に制御した条件で、精製水を徐々に加え、精製水：アセトニトリルの体積比が４：１であり、均一に撹拌した後、４８ｈ静置して晶析した。析出した結晶を濾過し、２５℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形を得、収率は９９．８％であった。Ｘ線粉末回折の検出により、該結晶形をエルデカルシトール結晶形Ｉと定義し、該結晶サンプルは、そのＸＰＲＤ回折スペクトルが図２に示すとおりで、そのＤＳＣスペクトルが図３に示すとおりである。
【００４０】
実施例２
【００４１】
０．５ｇのエルデカルシトールを溶媒であるアセトンで溶解し、温度２０℃に制御した条件で、精製水を徐々に加え、精製水：アセトンの体積比が４：１であり、均一に撹拌した後、２４ｈ静置して晶析した。析出した結晶を濾過し、２０℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形を得、収率は９９．５％である。Ｘ線粉末回折の検出により、該結晶形化合物はエルデカルシトール結晶形Ｉである。
【００４２】
実施例３
【００４３】
０．５ｇのエルデカルシトールを溶媒であるアセトンで溶解し、温度２０℃に制御した条件で、精製水を徐々に加え、精製水：アセトンの体積比が４：１であり、均一に撹拌した後、４８ｈ静置して晶析した。析出した結晶を濾過し、２０℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形を得、収率は９９．５％である。Ｘ線粉末回折の検出により、該結晶形化合物はエルデカルシトール結晶形Ｉである。
【００４４】
実施例４
【００４５】
０．５ｇのエルデカルシトールを溶媒であるテトラヒドロフランで溶解し、温度を３０℃に制御した条件で、精製水を徐々に加え、精製水：テトラヒドロフランの体積比が４：１であり、均一に撹拌した後、４８ｈ静置して晶析した。析出した結晶を濾過し、３０℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形を得、収率は９０．５％である。Ｘ線粉末回折の検出により、該結晶形化合物はエルデカルシトール結晶形Ｉである。
【００４６】
実施例５
【００４７】
０．５ｇのエルデカルシトールをメタノールとエタノールの混合溶媒で溶解し、温度を３０℃に制御した条件で、精製水を徐々に加え、精製水：混合溶媒の体積比が４：１であり、均一に撹拌した後、４８ｈ静置して晶析した。析出した結晶を濾過し、２５℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形を得、収率は８９．５％である。Ｘ線粉末回折の検出により、該結晶形化合物はエルデカルシトール結晶形Ｉである。
【００４８】
実施例６
【００４９】
０．５ｇのエルデカルシトールを溶媒であるアセトニトリルで溶解し、８０℃に昇温して溶液が清澄になるまで撹拌し、０．５時間撹拌し、室温まで自然降温し、固体を析出させ、２４ｈ静置して晶析し、析出した結晶を濾過し、２５℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形を得、収率は８５．５％である。Ｘ線粉末回折の検出により、該結晶形化合物はエルデカルシトール結晶形Ｉである。
【００５０】
実施例７
【００５１】
０．５ｇのエルデカルシトールを溶媒であるアセトニトリルで溶解し、８０℃に昇温して溶液が清澄になるまで撹拌し、０．５時間撹拌し、室温まで自然降温し、５０℃まで自然降温し、種結晶を加え、５０℃で１時間撹拌し、室温まで自然降温し、固体を析出させ、２４ｈ静置して晶析し、析出した結晶を濾過し、２５℃で減圧乾燥して、エルデカルシトール結晶形を得、収率は８３．６％である。Ｘ線粉末回折の検出により、該結晶形化合物はエルデカルシトール結晶形Ｉである。
【００５２】
二、エルデカルシトール結晶形Ｉの特徴：
【００５３】
本発明に係るエルデカルシトール結晶形Ｉは、ＸＲＰＤスペクトル、ＤＳＣスペクトル、ＴＧＡスペクトル、水素スペクトル、炭素スペクトル、ＩＲスペクトル、質量分析スペクトルにより測定される。
【００５４】
本発明で調製されたエルデカルシトール結晶形Ｉは、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用し、前記Ｘ線粉末回折の方法のパラメータは図２に示すとおりで、回折角が２ｔｈｅｔａである場合のピークの相対強度は表１に示すとおりである。
【００５５】
【表１】
2020200300.tif 000004
【００５６】
図３に示すように、前記エルデカルシトールＩのＤＳＣスペクトルは８４．３±５．０℃において鋭い融解吸熱ピークを有し、それをエルデカルシトール結晶形Ｉと定義する。そのＴＧＡスペクトルは図４に示すとおりである。
【００５７】
核磁気共鳴水素スペクトルには、合計１７組のピーク（溶媒ＣＤＣｌ３を除く）があり、低磁場から高磁場への順序で、その割合はそれぞれ１：１：１：１：２：４：１：１：６：２：３：２：８：１０：１：３：３であり、５０個の水素に対応し、分子式Ｃ３０Ｈ５０Ｏ５に合致する。
【００５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）：６．３５０８−６．３８７０（１Ｈ，ｄ；１０．８６Ｈｚ）、６．０５０４−６．０８６６（１Ｈ，ｄ；１０．８６Ｈｚ）、５．５２３０（１Ｈ，ｓ）、５．０９６６（１Ｈ，ｓ）、４．２７４１−４．３４８６（２Ｈ，ｍ）、３．７４９５−３．９１３７（４Ｈ，ｍ）、３．２５９７−３．２８６０（１Ｈ，ｄ；７．８９ＨＺ）、２．８１７７−２．８５３３（１Ｈ，ｄ；１０．６５Ｈｚ）、２．４０７９−２．５９５６（６Ｈ，ｍ）、１．８８０３−１．９９９６（５Ｈ，ｍ）、０．９５４１−１．６９６３（２４Ｈ，ｍ）、０．５７５１（３Ｈ，ｓ）．であり、図５に示すとおりである。
【００５９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（ｐｐｍ）：１４４．３２１、１４２．７９３、１３２．２７６、１２４．７４５、１１７．２３７、１１１．７９６、８５．３３５、７１．４７４、７１．０６６、６８．１６７、６６．５３１、６０．９０７、５６．５６３、５６．３４０、４５．９５６、４４．３７８、４０．４７１、３６．３８０、３６．０５４、３１．８５３、２９．２７９、２９．１４９、２９．０８１、２７．５９０、２３．６５２、２２．３０７、２０．８０１、１８．７９４、１１．９０２．であり、図６に示すとおりである。
【００６０】
その赤外スペクトルは図７に示すように、赤外光スペクトルから分かるように、
ａ、３３７４．０ｃｍ−１はＯ−Ｈ伸縮振動であり、構造内のヒドロキシル基に合致する。
ｂ、２９４２．９、２８７０．５ｃｍ−１は飽和Ｃ−Ｈ伸縮振動であり、構造内のメチル、メチレン、メチンの存在に合致する。
ｃ、１６４７．９ｃｍ−１はＣ＝Ｃ伸縮振動であり、構造内のオレフィンの存在に合致する。
ｄ、１４６９．３、１４３８．４ｃｍ−１は飽和Ｃ−Ｈ屈曲振動であり、構造内のメチル、メチレン、メチンの存在に合致する。
ｅ、１０７３．３ｃｍ−１はＣ−Ｏ伸縮振動であり、アルコール性水酸基の存在があることを示す。
【００６１】
赤外光スペクトルから分かるように、本製品の構造にアルコール性水酸基、オレフィン、メチル、メチレン、メチン等の構造が含まれる。上記赤外光スペクトルデータはエルデカルシトール構造に合致する。
【００６２】
その質量分析スペクトルは図８に示すように、エルデカルシトールの分子量が４９０．７２で、質量電荷比の理論値が４９０．３７で、［Ｍ＋Ｎａ］＋のｍ／ｚが５１３．３６で、実際に試験した質量分析［Ｍ＋Ｎａ］＋のｍ／ｚが５１３．３５４９０であるため、試験サンプルの質量電荷比が４９０．３６４９で、理論値に合致することを示す。質量分析の結果により、サンプルがエルデカルシトールの分子量、分子式の構成に合致し、窒素規則に合致することを示す。
【００６３】
また、本発明に係るエルデカルシトール結晶形Ｉは、ＨＰＬＣにより測定された純度および関連物質の含有量は表２に示すとおりで、対応するＨＰＬＣスペクトルは図９に示すとおりである。
【００６４】
【表２】
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【００６５】
ＨＰＬＣの測定条件：カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５  Ｃ１８カラム（２５０ｍｍ＊４．６ｍｍ、５μｍ）移動相：アセトニトリル：水−（５０：５０）、流速：１．２ｍｌ／ｍｉｎ、波長：２６５ｎｍ、カラム温度：３０℃、試料注入量：５０μｌ
【００６６】
三、エルデカルシトール結晶形Ｉの安定性の評価
【００６７】
（一）影響因子試験：
【００６８】
１、高湿試験：非晶質固体Ａ、本発明の実施例１で調製されたエルデカルシトール結晶形Ｉを取り、７５％のＲＨで１０日間置き、５日目および１０日目にサンプリングし、各項目の指標を測定し、０日目のサンプルと比較し、試験結果を以下に示す。
【００６９】
２、強光照射試験：非晶質固体Ａ、本発明の実施例１で調製されたエルデカルシトール結晶形Ｉを取り、光照射強度（４５００±５００）ＬＸの条件で１０日間置き、５日目および１０日目にサンプリングし、各項目の指標を測定し、０日目のサンプルと比較し、試験結果を表３に示す。
【００７０】
【表３】
2020200300.tif 000006
【００７１】
実験の結論：
【００７２】
表３から分かるように、非晶質固体が高温試験および光照射試験の条件で、含有量の低下が著しく、関連物質の成長が速いため、非晶質固体が高湿環境および光照射条件で、分解が加速し、明らかな関連物質を生成したことが分かった。一方、本発明に係るエルデカルシトール結晶形Ｉは同等の試験条件で、含有量の数値がほとんど変化せず、関連物質の増加が顕著でなく、安定性が良好である。
【００７３】
（二）加速安定性試験：
【００７４】
本発明の実施例１で調製されたエルデカルシトール結晶形Ｉは、恒温恒湿箱で６ヶ月の加速安定性試験を行った。試験条件は、２５±２℃／６０±５％のＲＨで、それぞれ０、１、２、３、６ヶ月にサンプリングし、その含有量を測定して関連物質の検定を行い、試験結果を表４に示す。
【００７５】
【表４】
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【００７６】
実験の結論：
【００７７】
表４から分かるように、長期間加速安定性の条件で６ヶ月置くと、エルデカルシトール結晶形Ｉの安定性が良好であり、関連物質の増加が顕著でなく、ＤＳＣ測定前後の結晶形が変化せず、剤形の開発研究に適する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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