(57)【要約】      （修正有）【課題】炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患の治療又は予防剤、及び移植における拒絶反応の抑制剤の提供。【解決手段】下記一般式［Ｉ］で表される化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する治療剤、又は予防剤。2020079276.tif 000164（式中、Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、それぞれ、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、Ｒ４は、インドール環の５位又は６位に結合したＮが置換されていても良いカルバモイル基、Ｎアシル基を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩を含む、乾癬、全身性エリテマトーデスおよびアトピー性皮膚炎からなる群から選択される少なくとも１つの疾患の治療剤または予防剤。
【化１】
2020079276.tif 000163
{式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；Ｒ７’は、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、かつ
Ｒ８は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３
個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（５）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基
である。｝
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール化合物及びその医薬用途に関し、より詳細には、誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ｋｉｎａｓｅ／ＩＴＫ）の阻害によるＴｈ２細胞及び／またはマスト細胞の機能抑制を通じた炎症性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および移植における拒絶反応の予防または治療、および移植における拒絶反応の抑制等のための化合物、並びにその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＩＴＫは、Ｔ細胞の活性化に必須のＴｅｃファミリーに属する非レセプター型チロシンキナーゼであり、主にＴ細胞、マスト細胞、ナチュラルキラー細胞において発現する。ＩＴＫは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が刺激されるとＴ細胞中で活性化し、高親和性免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｅ受容体が活性化するとマスト細胞中で活性化する。Ｔ細胞中の受容体刺激に続いて、Ｓｒｃチロシンキナーゼファミリーの一員であるＬｃｋが、ＩＴＫのキナーゼドメイン活性化ループにあるＹ５１１をリン酸化する。活性化したＩＴＫは、Ｚａｐ−７０とともにＰＬＣ−γのリン酸化及び活性化に必要である。ＰＬＣ−γは、イノシトール１，４，５−トリスリン酸とジアシルグリセロールの形成を触媒して、それぞれカルシウム動員、ＰＫＣ活性化を引き起こす。これらのイベントが、多くの下位経路を活性化し、最終的にはＴ細胞におけるサイトカインの産生やマスト細胞における脱顆粒をもたらす。
【０００３】
ＩＴＫノックアウトマウスにおける研究により、ＩＴＫがＴｈ２細胞の分化に関与することが確認されている。
Ｔｈ２細胞は、ＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ細胞）の１種であり、抗原刺激によってナイーブＴ細胞から分化し、サイトカインを産生する。Ｔｈ２細胞により産生されるインターロイキン（ＩＬ）−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３などのサイトカインは、Ｔｈ２サイトカインと呼ばれ、Ｂ細胞から分化した形質細胞による抗体産生の亢進や顆粒球の一種である好酸球などの細胞を活性化することにより、アレルギー性疾患等の機構に関与していることが知られている。Ｔｈ２細胞と同様にナイーブＴ細胞から分化するＴｈ１細胞はインターフェロン（ＩＦＮ）-γなどのいわゆるＴｈ１サイトカインを産生し、Ｔｈ１細胞
とＴｈ２細胞は互いの機能を抑制し合ってＴｈ１／Ｔｈ２バランスと称される平衡関係を保っており、このバランスがどちらかに傾くことにより、それぞれに特有の疾患が生じると考えられている。ＩＴＫノックアウトマウスは、Ｔｈ２細胞の分化、Ｔｈ２サイトカインの産生を選択的に阻害することが報告されている。
【０００４】
また、ＩＴＫの阻害は、マスト細胞の活性化を阻害することが報告されている。
マスト細胞の中にはヒスタミンをはじめとした各種化学伝達物質（ケミカルメディエーター）があり、細胞表面に結合したＩｇＥに抗原が結合しその架橋が成立すると、それがトリガーとなって細胞の活性化がうながされ、結果的に内容物であるヒスタミンなどのケミカルメディエーターが放出される（脱顆粒）。こうしたマスト細胞から遊離されたケミカルメディエーターのうち、ヒスタミンなどは気管支平滑筋収縮作用、血管透過性亢進作用、粘液分泌作用などを有し、喘息やアレルギー性疾患の原因となる。
【０００５】
よって、ＩＴＫの阻害剤は、Ｔｈ２細胞の増殖およびＴｈ２サイトカインの産生を抑制することにより、及び／または、マスト細胞の活性化抑制を通して脱顆粒およびヒスタミンなどの産生を抑制することにより、これらが関与する疾患、例えば、炎症性疾患、アレルギー疾患等の治療または予防剤としての効果が期待される。
また最近、ＩＴＫはＴｈ細胞の１種であるＴｈ１７細胞の活性化にも関与することが示
唆されており、ＩＴＫ阻害剤はＴｈ１７細胞が関わる疾患、例えば、リウマチなどの自己免疫疾患の治療または予防剤としても、その効果が期待される。
また、ＩＴＫは混合リンパ球反応に関与することが示唆されており、ＩＴＫ阻害剤は移植における拒絶反応の抑制剤としても、その効果が期待される。
さらには、ＩＴＫはＨＩＶ感染への関与が示唆されており、ＩＴＫ阻害剤はＨＩＶ感染の予防または治療剤としても、その効果が期待される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＩＴＫ阻害作用に基づく炎症性疾患の治療または予防剤、アレルギー性疾患の治療または予防剤、自己免疫疾患の治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤等を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、ＩＴＫ阻害作用に基づく炎症性疾患の治療または予防剤、アレルギー性疾患の治療または予防剤、自己免疫疾患の治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤等を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ＩＴＫ阻害作用を有するインドール化合物を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式［Ｉ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【０００８】
【化１】
2020079276.tif 000002
【０００９】
{式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；Ｒ４は、インドール環の５位または６位に結合した
【００１０】
【化２】
2020079276.tif 000003
【００１１】
で表される基であり；
Ｒ５は、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１−６アルキル基であり、かつ
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）カルボキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、および
（ｉ）５または６員の飽和複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、
（４）Ｃ６−１０アリール基、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（該環は、５または６員の不飽和複素環と縮合していてもよい。）を形成し；
Ｒ７は、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、かつ
Ｒ８は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（５）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
［２］下記一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【００１２】
【化３】
2020079276.tif 000004
【００１３】
{式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；Ｒ７’は、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、かつ
Ｒ８は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（５）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
Ｒ７’とＲ８は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
［３］Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基である、上記［２］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［４］Ｒ７’がＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ８が、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３
個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基である、上記［３］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
［５］下記式
【００１４】
【化４】
2020079276.tif 000005
【００１５】
【化５】
2020079276.tif 000006
【００１６】
【化６】
2020079276.tif 000007
【００１７】
から選ばれる化合物またはその医薬上許容される塩。
［６］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
［７］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、ＩＴＫ阻害剤。
［８］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、炎症性疾患の治療または予防剤。
［９］炎症性疾患が関節リウマチである、上記［８］に記載の治療または予防剤。
［１０］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、アレルギー性疾患の治療または予防剤。
［１１］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患の治療または予防剤。
［１２］自己免疫疾患が関節リウマチである、上記［１１］に記載の治療または予防剤。［１３］上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を含む、移植における拒絶反応の抑制剤。
［１４］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるＩＴＫ阻害方法。
［１５］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における炎症性疾患の治療または予防方法。
［１６］炎症性疾患が関節リウマチである、上記［１５］に記載の治療または予防方法。［１７］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
［１８］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患の治療または予防方法。
［１９］自己免疫疾患が関節リウマチである、上記［１８］に記載の治療または予防方法。
［２０］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、当該哺乳動物における移植における拒絶反応の抑制方法。
［２１］炎症性疾患の治療または予防剤を製造するための、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［２２］炎症性疾患が関節リウマチである、上記［２１］に記載の使用。
［２３］アレルギー性疾患の治療または予防剤を製造するための、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［２４］自己免疫疾患の治療または予防剤を製造するための、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［２５］自己免疫疾患が関節リウマチである、上記［２４］に記載の使用。
［２６］移植における拒絶反応の抑制剤を製造するための、上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
［２７］（ａ）上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物を炎症性疾患、アレルギー性疾患または自己免疫疾患の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用キット。
［２８］（ａ）上記［１］乃至［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物、及び（ｂ）該医薬組成物を炎症性疾患、アレルギー性疾患または自己免疫疾患の治療もしくは予防に使用し得るか、又は使用すべきであることを記載した、該医薬組成物に関する記載物を含む商業用パッケージ。
［１’］下記一般式［Ｉ’］で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。
【００１８】
【化７】
2020079276.tif 000008
【００１９】
{式中、
Ｒ１’は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；Ｒ４’は、インドール環の５位または６位に結合した
【００２０】
【化８】
2020079276.tif 000009
【００２１】
で表される基であり；
Ｒ５’は、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１−６アルキル基であり、かつ
Ｒ６’は、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、
（ｃ）カルボキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｆ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、および
（ｉ）５または６員の飽和複素環基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基、
（４）Ｃ６−１０アリール基、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基
であるか、あるいは
Ｒ５’とＲ６’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（該環は、５または６員の不飽和複素環と縮合していてもよい。）を形成し；
Ｒ７’’は、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、かつ
Ｒ８’は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
（ｋ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（５）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
Ｒ７’’とＲ８’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
［２’］下記一般式［Ｉ’−ａ］で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物。
【００２２】
【化９】
2020079276.tif 000010
【００２３】
{式中、
Ｒ１’は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；Ｒ７’’’は、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり、かつ
Ｒ８’は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基、および
（ｋ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基、（４）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基、
（５）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基
であるか、あるいは
Ｒ７’’’とＲ８’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミンを形成する。｝
［３’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物、及び医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
［４’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、炎症性疾患の治療または予防剤。
［５’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、ＩＴＫ阻害剤。
［６’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、アレルギー性疾患の治療または予防剤。
［７’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、自己免疫疾患の治療または予防剤。
［８’］上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を含む、移植における拒絶反応の抑制剤。
［９’］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における炎症性疾患の治療または予防方法。
［１０’］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺
乳動物におけるアレルギー性疾患の治療または予防方法。
［１１’］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における自己免疫疾患の治療または予防方法。
［１２’］哺乳動物に対し、医薬上有効量の、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物を投与することを含む、当該哺乳動物における移植における拒絶反応の抑制方法。
［１３’］炎症性疾患の治療または予防剤を製造するための、上記［１’］または［２’］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物の使用。
【発明の効果】
【００２４】
本発明のインドール化合物は、ＩＴＫ活性を効果的に阻害し、Ｔｈ２細胞の増殖および活性化を抑制し、及び／または、マスト細胞の活性化を抑制することにより、これらが関与する疾患、例えば、炎症性疾患の治療または予防剤、アレルギー性疾患の治療または予防剤、自己免疫疾患の治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤として有効である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
以下に、本発明を詳細に説明する。
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
【００２６】
「置換されていてもよい」とは、対象基の置換可能な位置が置換されている場合と置換されていない場合（無置換）の両方を含む。ここで、「無置換」とは、対象基の置換可能な位置がすべて水素原子である場合を意味する。
【００２７】
「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１，１−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基等が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」で置換されたヒドロキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１，２−ジメチルプロピルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１，２，２−トリメチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２−エチルブチルオキシ基等が挙げられる。
【００３０】
「Ｃ３−６シクロアルキル基」とは、炭素数３〜６個を有する単環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００３１】
「Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基」とは、上記「Ｃ３−６シクロアルキル基」で置換
されたヒドロキシ基を意味し、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基およびシクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
【００３３】
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、上記「Ｃ６−１０アリール基」で置換されたヒドロキシ基を意味し、例えば、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等が挙げられる。好ましくは、フェノキシ基である。
【００３４】
「５または６員の不飽和複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が５または６個である単環の不飽和または部分不飽和の複素環基を意味し、該基がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。このような基としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリル基、イソオキサゾリニル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、イソチアゾリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、オキサジアゾリル基（１，２，５−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基）、チアジアゾリル基（１，２，５−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基）、トリアゾリル基（１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基）、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基等が挙げられる。
【００３５】
「５または６員の不飽和複素環オキシ基」とは、上記「５または６員の不飽和複素環基」で置換されたヒドロキシ基を意味し、例えば、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、オキサゾリニルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリニルオキシ基、チアゾリルオキシ基、チアゾリニルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、イソチアゾリニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、イミダゾリニルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、ピラゾリニルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基（１，２，５−オキサジアゾリルオキシ基、１，３，４−オキサジアゾリルオキシ基、１，２，４−オキサジアゾリルオキシ基）、チアジアゾリルオキシ基（１，２，５−チアジアゾリルオキシ基、１，３，４−チアジアゾリルオキシ基、１，２，４−チアジアゾリルオキシ基）、トリアゾリルオキシ基（１，２，３−トリアゾリルオキシ基、１，２，４−トリアゾリルオキシ基）、テトラゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、トリアジニルオキシ基、ジヒドロピリジルオキシ基等が挙げられる。
【００３６】
「５ないし８員の飽和複素環基」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が５乃至８個である単環の飽和複素環基を意味し、該基がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。このような基としては、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基（ピペリジノ基も含む）、モルホリニル基（モルホリノ基も含む）、チオモルホリニル基（チオモルホリノ基も含む）、ピペラジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基、１，１−ジオキシドチオモルホリニル基（
１，１−ジオキシドチオモルホリノ基も含む）等が挙げられる。
【００３７】
「５または６員の飽和複素環基」とは、上記「５ないし８員の飽和複素環基」のうち、環を構成する原子数が５または６個である基を意味し、例えば、ピロリジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジル基（ピペリジノ基も含む）、モルホリニル基（モルホリノ基も含む）、チオモルホリニル基（チオモルホリノ基も含む）、ピペラジニル基、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル基、１，１−ジオキシドチオモルホリニル基（１，１−ジオキシドチオモルホリノ基も含む）等が挙げられる。
【００３８】
「５または６員の飽和複素環オキシ基」とは、上記「５または６員の飽和複素環基」で置換されたヒドロキシ基を意味し、例えば、ピロリジニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基、オキサゾリジニルオキシ基、イソオキサゾリジニルオキシ基、チアゾリジニルオキシ基、イソチアゾリジニルオキシ基、イミダゾリジニルオキシ基、ピラゾリジニルオキシ基、ピペリジルオキシ基（ピペリジノオキシ基も含む）、モルホリニルオキシ基（モルホリノオキシ基も含む）、チオモルホリニルオキシ基（チオモルホリノオキシ基も含む）、ピペラジニルオキシ基、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニルオキシ基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニルオキシ基、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニルオキシ基、１，１−ジオキシドチオモルホリニルオキシ基（１，１−ジオキシドチオモルホリノオキシ基も含む）等が挙げられる。
【００３９】
「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」とは、上記「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基等が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」とは、上記「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル基」とは、上記「Ｃ３−６シクロアルキル基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、シクロプロピルカルボニル基、シクロブチルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基およびシクロヘキシルカルボニル基等が挙げられる。
【００４２】
「Ｃ６−１０アリール−カルボニル基」とは、上記「Ｃ６−１０アリール基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、ベンゾイル基等が挙げられる。
【００４３】
「カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基」とは、カルボキシ基が結合した上記「Ｃ１−６アルコキシ基」を意味し、例えば、カルボキシメトキシ基、２−カルボキシエトキシ基、３−カルボキシプロポキシ基、２−カルボキシ−１−メチルエトキシ基、４−カルボキシブトキシ基等が挙げられる。好ましくはカルボキシメトキシ基である。
【００４４】
「５または６員の環状アミン」とは、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を有し、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至３個のヘテロ原子を有していてもよく、環を構成する原子数が５または６個である飽和の複素環であって、結合手が環を構成する窒素原子上に位置するものを意味する。該環がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。このような環としては、例えば、ピロリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、１，１−ジオキシドイソチアゾリジン、１，１−ジオキシドチオモルホリン等が挙げられる。
【００４５】
「５または６員の不飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子より選択される１乃至４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子数が５または６個である単環の不飽和または部分不飽和の複素環を意味し、該環がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。このような環としては、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
【００４６】
一般式［Ｉ］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ］と略記する場合がある。）の各基について、以下に説明する。
【００４７】
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり、好ましくは水素原子である。
【００４８】
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり、好ましくは同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）である。
【００４９】
Ｒ４は、インドール環の５位または６位に結合した
【００５０】
【化１０】
2020079276.tif 000011
【００５１】
で表される基である。
Ｒ４は、好ましくは、インドール環の５位もしくは６位に結合した
【００５２】
【化１１】
2020079276.tif 000012
【００５３】
、またはインドール環の６位に結合した
【００５４】
【化１２】
2020079276.tif 000013
【００５５】
であり、より好ましくは、インドール環の６位に結合した
【００５６】
【化１３】
2020079276.tif 000014
【００５７】
である。
【００５８】
Ｒ５は、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）である。
【００５９】
Ｒ６は、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）カルボキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｆ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基）、および
（ｉ）５または６員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基）、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（４）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、１，３，４−チアジアゾリル基）
である。
【００６０】
あるいは、Ｒ５とＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン）（該環は、５または６員の不飽和複素環（好ましくは、イミダゾール）と縮合していてもよい。）を形成してもよい。
【００６１】
Ｒ７は、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、好ましくは、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）である。
【００６２】
Ｒ８は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましく
は、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であり、Ｒ８として好ましくは、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）
である。
Ｒ８としてさらに好ましくは、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、および
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基（モルホリノ基を含む））
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基）
である。
Ｒ８として特に好ましくは、
（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくはモルホリノ基）
で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）
である。
【００６３】
あるいは、Ｒ７とＲ８は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソオキサゾリジン）を形成してもよい。
【００６４】
化合物［Ｉ］としては、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ４が、インドール環の５位もしくは６位に結合した
【００６５】
【化１４】
2020079276.tif 000015
【００６６】
、またはインドール環の６位に結合した
【００６７】
【化１５】
2020079276.tif 000016
【００６８】
（好ましくは、インドール環の６位に結合した
【００６９】
【化１６】
2020079276.tif 000017
【００７０】
）であり；
Ｒ５が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）であり、かつ
Ｒ６が、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）カルボキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｆ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラ
ゾリル基、イミダゾリル基）、および
（ｉ）５または６員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基）、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（４）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、１，３，４−チアジアゾリル基）
であるか、あるいは
Ｒ５とＲ６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン）（該環は、５または６員の不飽和複素環（好ましくは、イミダゾール）と縮合していてもよい。）を形成し；
Ｒ７が、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
［好ましくは、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）］
であり、かつ
Ｒ８が、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好
ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、また
は
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であるか、あるいは
Ｒ７とＲ８が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソオキサゾリジン）を形成する
化合物が好ましい。
【００７１】
中でも、
Ｒ１が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ４が、インドール環の６位に結合した
【００７２】
【化１７】
2020079276.tif 000018
【００７３】
であり；
Ｒ７が、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、かつ
Ｒ８が、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（６）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であるか、あるいは
Ｒ７とＲ８が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソオキサゾリジン）を形成する
化合物、すなわち、上記一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物が特に好ましい。
【００７４】
一般式［Ｉ−ａ］で表される化合物としては、
Ｒ１が水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、同一または異なって、それぞれＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ７’が、Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、かつ
Ｒ８が、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基（モルホリノ基を含む）、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）
、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
（ｋ）（ｉ）ヒドロキシ基、カルボキシ基およびカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、カルボキシメトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）
である化合物が好ましい。
【００７５】
別の態様において、化合物［Ｉ］としては、上記一般式［Ｉ’］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ’］と略記する場合がある。）が好ましい。化合物［Ｉ’］の各基について、以下に説明する。
【００７６】
Ｒ１’は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
である。
【００７７】
Ｒ２’およびＲ３’は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）である。
【００７８】
Ｒ４’は、インドール環の５位または６位に結合した
【００７９】
【化１８】
2020079276.tif 000019
【００８０】
で表される基である。
Ｒ４’は、好ましくは、インドール環の５位もしくは６位に結合した
【００８１】
【化１９】
2020079276.tif 000020
【００８２】
、またはインドール環の６位に結合した
【００８３】
【化２０】
2020079276.tif 000021
【００８４】
であり、より好ましくは、インドール環の６位に結合した
【００８５】
【化２１】
2020079276.tif 000022
【００８６】
である。
【００８７】
Ｒ５’は、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）である。
【００８８】
Ｒ６’は、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）カルボキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｆ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基）、および
（ｉ）５または６員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基）、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（４）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、１，３，４−チアジアゾリル基）
である。
【００８９】
あるいは、Ｒ５’とＲ６’は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン）（該環は、５または６員の不飽和複素環（好ましくは、イミダゾール）と縮合していてもよい。）を形成してもよい。
【００９０】
Ｒ７’’は、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、好ましくは、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
である。
【００９１】
Ｒ８’は、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
（ｋ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
である。
【００９２】
あるいは、Ｒ７’’とＲ８’は、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソオキサゾリジン）を形成してもよい。
【００９３】
化合物［Ｉ’］としては、
Ｒ１’が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり；
Ｒ２’およびＲ３’が、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ４’が、インドール環の５位もしくは６位に結合した
【００９４】
【化２２】
2020079276.tif 000023
【００９５】
、またはインドール環の６位に結合した
【００９６】
【化２３】
2020079276.tif 000024
【００９７】
（好ましくは、インドール環の６位に結合した
【００９８】
【化２４】
2020079276.tif 000025
【００９９】
）であり；
Ｒ５’が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）であり、かつ
Ｒ６’が、
（１）水素原子、
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）カルボキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、
（ｅ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｆ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｇ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｈ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、フリル基、ピロリル基、チアゾリル基、テトラゾリル基、イミダゾリル基）、および
（ｉ）５または６員の飽和複素環基（好ましくは、モルホリニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、１，２−ジメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基）、
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（４）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、または
（５）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、１，３，４−チアジアゾリル基）
であるか、あるいは
Ｒ５’とＲ６’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の環状アミン（好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、ピぺラジン、モルホリン）（該環は、５または６員の不飽和複素環（好ましくは、イミダゾール）と縮合していてもよい。）を形成し；
Ｒ７’’が、
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
［好ましくは、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）］
であり、かつ
Ｒ８’が、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
（ｋ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であるか、あるいは
Ｒ７’’とＲ８’が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換された５または６員の環状アミン（好ましくは、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソオキサゾリジン）を形成する
化合物が好ましい。
【０１００】
中でも、
Ｒ１’が、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、イソプロポキシ基）
であり；
Ｒ２’およびＲ３’が、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）であり；
Ｒ４’が、インドール環の６位に結合した
【０１０１】
【化２５】
2020079276.tif 000026
【０１０２】
であり；
Ｒ７’’が、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｃ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基）
であり、かつ
Ｒ８’が、
（１）（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（ｄ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（ｅ）オキソ基で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イミダゾリル基、ジヒドロピリジル基、ピラゾリル基）、
（ｆ）（ｉ）ヒドロキシ基、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｉｖ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５ないし８員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、アゼパニル基、アゾカニル基、モルホリニル基、１，１−ジオキシドイソチアゾリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリジニル基）、
（ｇ）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロペンチルオキシ基）
、
（ｈ）Ｃ６−１０アリールオキシ基（好ましくは、フェノキシ基）、
（ｉ）５または６員の不飽和複素環オキシ基（好ましくは、ピリジルオキシ基）、
（ｊ）５または６員の飽和複素環オキシ基（好ましくは、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基）、および
（ｋ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｉｉ）ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、３−メチルブタノイル基）、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル−カルボニル基（好ましくは、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基）、
（２）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、
（３）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、
（４）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよいＣ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）、
（５）Ｃ６−１０アリール基（好ましくは、フェニル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、（６）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）で置換されていてもよい５または６員の不飽和複素環基（好ましくは、イソオキサゾリル基）、
（７）（ａ）Ｃ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（好ましくは、アセチル基）、および
（ｃ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい５または６員の飽和複素環基（好ましくは、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基）、
（８）Ｃ３−６シクロアルキルオキシ基（好ましくは、シクロヘキシルオキシ基）、または
（９）Ｃ６−１０アリール−カルボニル基（好ましくは、ベンゾイル基）
であるか、あるいは
Ｒ７’’とＲ８’が、それらが結合する窒素原子および炭素原子と一緒になって、
（ａ）ヒドロキシ基、
（ｂ）ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル基）、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基）、および
（ｄ）Ｃ３−６シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル基）
から選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい、オキソ基で置換され
た５または６員の環状アミン（好ましくは、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリジン、２−オキソオキサゾリジン）を形成する
化合物、すなわち、上記一般式［Ｉ’−ａ］で表される化合物が特に好ましい。
【０１０３】
化合物［Ｉ］の医薬上許容される塩とは、本発明化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１０４】
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
【０１０５】
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
【０１０６】
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
化合物［Ｉ］の塩を所望の場合、化合物［Ｉ］と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸、またはアミノ酸とを公知の方法に従って反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
【０１０７】
「溶媒和物」とは、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。溶媒和物は、医薬上許容される溶媒和物が好ましく、例えば、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。具体的には、化合物［Ｉ］の半水和物、１水和物、２水和物または１エタノール和物、あるいは化合物［Ｉ］のナトリウム塩の１水和物または２塩酸塩の２／３エタノール和物等が挙げられる。
公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
【０１０８】
また、一般式［Ｉ］で表される化合物においては、種々の「異性体」が存在する。例えば、幾何異性体としてシス体及びトランス体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、それに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。また、軸不斉が存在する場合は、それに基づく立体異性体が存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。
あるいは窒素原子上の非共有電子対の向きに由来する立体異性体も存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
また、化合物［Ｉ］は、同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ等）で標識されていてもよい。
化合物［Ｉ］の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式［Ｉ］で表される化合物に包含される。
【０１０９】
化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物としては、実質的に精製された、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物が好
ましい。さらに好ましくは、８０％以上の純度に精製された、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物である。
【０１１０】
本発明においては、化合物［Ｉ］またはその医薬上許容される塩、あるいはその溶媒和物（以下、本発明の化合物と略記する場合がある。）のプロドラッグもまた、有用な薬剤となり得る。「プロドラッグ」とは、化学的または代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、例えば、加水分解、加溶媒分解、または、生理的条件下で分解することによって、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明の化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体、及び、塩も考えられる。プロドラッグは、例えば、経口投与における吸収改善のため、あるいは、標的部位へのターゲティングのために利用される。
修飾部位としては本発明の化合物中の水酸基、カルボキシル基、アミノ基などの反応性の高い官能基が挙げられる。
【０１１１】
水酸基の修飾基として具体的には、アセチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、２，２−ジメチルプロパノイル基、パルミトイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルアミノメチルカルボニル基、スルホ基、アラニル基、フマリル基、３−カルボキシベンゾイル基、２−カルボキシエチルカルボニル基、３−ナトリウムカルボキシラトベンゾイル基等が挙げられる。
【０１１２】
カルボキシル基の修飾基として具体的には、メチル基、エチル基、プロパノイル基、２−メチルプロパノイル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロパノイルオキシメチル基、カルボキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、ベンジル基、フェニル基、ｏ−トリル基、モルホリノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基、フタリジル基等が挙げられる。
【０１１３】
アミノ基の修飾基として具体的には、ｔｅｒｔ−ブチル基、ドコサノイル基、２，２−ジメチルプロパノイルメチルオキシ基、アラニル基、ヘキシルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシカルボニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジルメチル基等が挙げられる。
【０１１４】
本発明のインドール化合物を医薬、特に医薬組成物として用いる場合、化学的に安定な化合物が好ましい。
「医薬組成物」としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、あるいは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
【０１１５】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野において公知の方法に従って、本発明の化合物を、少なくとも１種以上の医薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造される。該医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の０．１乃至１００重量％である。
【０１１６】
該「医薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化
剤等が挙げられる。更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
【０１１７】
「賦形剤」としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
【０１１８】
「崩壊剤」としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
【０１１９】
「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
【０１２０】
「流動化剤」としては、例えば、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
【０１２１】
「滑沢剤」としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
【０１２２】
「溶剤」としては、例えば、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
【０１２３】
「溶解補助剤」としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０１２４】
「懸濁化剤」としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
【０１２５】
「等張化剤」としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
【０１２６】
「緩衝剤」としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
「保存剤」としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
【０１２７】
「抗酸化剤」としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、例えば、食用色素（例：食用赤色２号若しくは３号、食用黄色４号若しくは５号等）、β−カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【０１２８】
本発明の医薬組成物は、ヒトはもちろんのこと、ヒト以外の哺乳動物（例：マウス、ラ
ット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）に対しても、経口的または非経口的（例：局所、直腸、静脈投与等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人の患者（体重：約６０ｋｇ）に経口投与する場合の投与量は、有効成分である化合物［Ｉ］として、１日あたり、通常約１ｍｇ乃至１ｇの範囲である。これらの量を１回乃至数回に分けて投与することができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）の阻害活性を有する。したがって、本発明の化合物は、炎症性疾患の治療または予防剤、アレルギー性疾患の治療または予防剤、自己免疫疾患の治療または予防剤、移植における拒絶反応の抑制剤等の有効成分として用いることができる。
「ＩＴＫを阻害する」あるいは「ＩＴＫの阻害活性を有する」とは、ＩＴＫの機能を阻害してその活性を消失若しくは減弱することあるいはそのような活性を有することを意味し、例えば、後述する試験例１の条件に基づいてＩＴＫの阻害活性を測定し、阻害活性を有する化合物を、ヒトを含む哺乳動物に投与して、ＩＴＫの機能を阻害することを意味する。「ＩＴＫを阻害する」として、好ましくは、「ヒトＩＴＫを阻害する」である。「ＩＴＫ阻害剤」として、好ましくは、「ヒトＩＴＫ阻害剤」である。
該炎症性疾患としては、特に制限されないが、例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患等が挙げられる。
該アレルギー疾患としては、特に制限されないが、例えば、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎等が挙げられる。
該自己免疫疾患としては、特に制限されないが、例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾癬、炎症性腸疾患等が挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物を、医薬分野で行われている一般的な方法で、１剤または複数の他の薬剤（以下、併用薬剤ともいう。）と組み合わせて使用（以下、併用ともいう。）することができる。
【０１３１】
本発明の化合物、及び併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、配合剤として投与してもよいし、別々の製剤として同時にまたは一定の間隔をおいて投与してもよい。また、本発明の医薬組成物および併用薬剤とからなるキットとして用いてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート、投与時間、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用薬剤の投与形態は、特に限定されず、本発明の化合物と併用薬剤とが組み合わされていればよい。
【０１３２】
次に、本発明を実施するための化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発明の化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
本製造方法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し、後工程で脱保護を行う；官能基を前駆体として各工程に処し、しかるべき段階で所望の官能基に変換する；各製造方法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よい製造を実施してもよい。
また、各工程において、反応後の処理は、通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、必要に応じて、結晶化、再結晶、蒸留、分液、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。
【０１３３】
製造方法１
【０１３４】
【化２６】
2020079276.tif 000027
【０１３５】
（式中、Ｒ９及びＲ１０は、同一または異なって、それぞれアミノ基の保護基を示し；他の記号は上記と同義を示す。）
Ｒ９またはＲ１０で示される「アミノ基の保護基」としては、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【０１３６】
（工程１）
化合物［１］と化合物［２］を鈴木カップリング反応に付すことにより、化合物［３］を得ることができる。例えば、化合物［３］は、溶媒中、加熱下で塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物［１］を化合物［２］と反応させることにより得ることができる。反応は、加熱下、他の全ての試薬の存在下に化合物［２］を徐々に加えて行うことが好ましい。
反応に用いるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、（ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド−塩化メチレン錯体等が挙げられる。
反応に用いる塩基としては、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；またはそれらと水との混合溶媒が好ましい。
化合物［１］及び化合物［２］は市販品であってもよく、あるいは、それぞれ下記の製造方法２及び３、または常法により得ることができる。
【０１３７】
（工程２）
化合物［３］のＲ９及びＲ１０を、通常の脱保護反応で除去することにより、化合物［
Ｉ］を得ることができる。脱保護反応は、Ｒ９及びＲ１０の種類または組合せに応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、Ｒ９及びＲ１０が共にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、溶媒中、塩基の存在下、室温で化合物［３］を処理することにより、化合物［Ｉ］を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；またはそれらと水との混合溶媒が好ましい。
【０１３８】
製造方法２
【０１３９】
【化２７】
2020079276.tif 000028
【０１４０】
（各記号は上記と同義を示す。）
【０１４１】
（工程１）
溶媒中、塩基の存在下、化合物［４］をギ酸エチルと反応させることにより、化合物［５］を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
化合物［４］は市販品であるか、あるいは、常法により得ることができる。
【０１４２】
（工程２）
溶媒中、室温下乃至加熱下で、化合物［５］をヒドラジンと反応させることにより、化合物［６］を得ることができる。該工程は、室温乃至加熱下で反応させることが好ましい場合がある。また、該反応には、必要に応じて酸を用いてもよい。
反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジウムｐ−トルエンスルホネート等が挙げられる。
【０１４３】
（工程３）
溶媒中、塩基の存在下、室温乃至加熱下で、化合物［６］をヨウ素と反応させることにより、化合物［７］を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；またはそれらと水との混合溶媒が好ましい。
【０１４４】
（工程４）
化合物［７］にアミノ基の保護基（Ｒ９）を導入することにより、化合物［１］を得ることができる。例えば、Ｒ９がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合は、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下で、化合物［７］を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、化合物［１］を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン等の第三級アミンが挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
【０１４５】
製造方法３
【０１４６】
【化２８】
2020079276.tif 000029
【０１４７】
（各記号は上記と同義を示す。）
【０１４８】
（工程１）
化合物［８］にアミノ基の保護基（Ｒ１０）を導入することにより、化合物［９］を得ることができる。例えば、Ｒ１０がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である場合には、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下で、化合物［８］を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させることにより、化合物［９]を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の第三級アミン等が挙げられ、好ましくは４−ジメチルアミノピリジンである。
反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
化合物［８］は市販品であるか、あるいは、常法により得ることができる。
【０１４９】
（工程２）
溶媒中、冷却下、塩基の存在下で、化合物［９］をホウ酸エステルと反応させることにより、化合物[２]を得ることができる。該反応は、冷却下、ホウ酸エステルの存在下で、塩基を滴下により徐々に加えて行うことが好ましい。
反応に用いるホウ酸エステルとしては、ホウ酸トリイソプロピル、ホウ酸トリメチル等が挙げられる。
反応に用いる塩基としては、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１５０】
化合物［１］の中で、Ｒ４が、インドール環の５位または６位に結合した
【０１５１】
【化２９】
2020079276.tif 000030
【０１５２】
で表される基である化合物［Ｉ−ｂ］は、以下の製造方法４または７により製造することもできる。
【０１５３】
製造方法４
【０１５４】
【化３０】
2020079276.tif 000031
【０１５５】
（式中、Ｒ１１はカルボキシル基の保護基を示し；その他の記号は上記と同義を示す。）
Ｒ１１で示される「カルボキシル基の保護基」としては、メチル基、エチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等のアルキル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、メトキシエトキシメチル基等が挙げられる。
（工程１）
化合物［１］と、製造方法３と同様にして得られる化合物［２−１]から、製造方法１
と同様にして、化合物［１０］を得ることができる。
【０１５６】
（工程２）
化合物［１０］のＲ１１を脱保護反応で除去することにより、化合物［１１］を得ることができる。該脱保護反応は、Ｒ１１の種類に応じて、適した条件を用いて行えばよく、例えば、Ｒ１１がアルキル基の場合、溶媒中、塩基の存在下、室温乃至加熱下で化合物［１０］を加水分解した後、得られた溶液を酸性にすることにより化合物［１１］を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒；またはそれらと１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒が好ましい。
【０１５７】
（工程３）
化合物［１１］とアミン［１２］を、溶媒中、縮合剤の存在下、冷却乃至加熱下で反応させることにより、化合物［Ｉ−ｂ］を得ることができる。なお、本反応をスムーズに行うために活性化剤を使用してもよい。
反応に用いる縮合剤としては、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）等が挙げられる。
反応に用いる活性化剤としては、ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒；ピリジン；またはそれらの混合溶媒が好ましい。
アミン［１２］は市販品であってもよく、あるいは、常法により得ることもできる。
【０１５８】
化合物［１］の中で、Ｒ４が、インドール環の５位または６位に結合した
【０１５９】
【化３１】
2020079276.tif 000032
【０１６０】
で表される基である化合物［Ｉ−ｃ］は、以下の製造方法５または６によっても製造することができる。
【０１６１】
製造方法５
【０１６２】
【化３２】
2020079276.tif 000033
【０１６３】
（式中、Ｒ１２はアミノ基の保護基を示し；Ｒ１３はメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のアルキル基、ベンジル基等を示し；その他の記号は上記と同義を示す。）
Ｒ１２で示される「アミノ基の保護基」としては、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、トリチル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である。
【０１６４】
（工程１）
化合物［１０］にアミノ基の保護基（Ｒ１２）を導入することにより、化合物［１３］を得ることができる。例えば、Ｒ１２が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基である場合は、溶媒中、冷却下、塩基の存在下で、化合物［１０］を塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルと反応させることにより、化合物［１３］を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
【０１６５】
（工程２）
化合物［１３］のＲ１１を除去することにより、化合物［１４］を得ることができる。該反応は、製造方法４の工程２と同様の方法により行うことができる。
【０１６６】
（工程３）
化合物［１４］を、ジフェニルホスホリルアジドを用いたクルチウス転位によりイソシアネートとし、得られたイソシアネートをアルコール類（Ｒ１３ＯＨ）と反応させることにより、化合物［１５］を得ることができる。クルチウス転位は、化合物［１４］の酸塩化物をナトリウムアジドと反応させる等して酸アジドを生成し、その後、加熱することによっても行うことができる。クルチウス転位の際、アルコール類（Ｒ１３ＯＨ）を介在させておくと、イソシアネートはただちに該アルコール類と反応して化合物［１５］が生成される。例えば、Ｒ１３がベンジル基の場合、溶媒中、加熱下、ベンジルアルコール及び第３級アミンの存在下で、ジフェニルホスホリルアジドを滴下することにより化合物［１４］を反応させて、化合物［１５］を得ることができる。
反応に用いる第３級アミンとしては、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒が好ましい。
【０１６７】
（工程４）
Ｒ７が水素原子でない場合、溶媒中、氷冷下乃至室温下、塩基の存在下で、化合物［１５］を対応するアルキル化剤と反応させてＲ７を導入することにより、化合物［１６］を得ることができる。
反応に用いるアルキル化剤は、Ｒ７を導入し得るものであればよく、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、塩化ベンジルオキシメタン等が挙げられる。
反応に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
Ｒ７が水素原子である場合は、工程４を経ることなく、化合物［１５］を直接、工程５に付すことができる。
【０１６８】
（工程５）
化合物［１６］を常法により還元することで、化合物［１７］を得ることができる。例えば、Ｒ１３がベンジル基の場合、接触還元等の常法により、化合物［１７］を得ることができる。接触還元は、例えば、溶媒中、金属触媒の存在下、室温乃至加熱下、常圧乃至加圧下で、水素ガスにて行うことができる。なお、水素源として、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、ジシクロヘキセン等を用いてもよい。
反応に用いる金属触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、パラジウムブラック、ラネーニッケル等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；若しくはそれらの混合溶媒が好ましい。
（工程６）
化合物［１７］と化合物［１８］を、通常用いられるアミド縮合法に従って縮合させることにより、化合物［１９］を得ることができる。例えば、溶媒中、室温下で、化合物［１８］をハロゲン化剤で処理して、対応する酸ハライドを得る。次いで、第三級アミンまたはピリジンの存在下、冷却乃至室温下で、得られた酸ハライドと化合物［１７］とを縮合させることにより、化合物［１９］を得ることができる。
反応に用いるハロゲン化剤としては、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。
反応に用いる第三級アミンとしては、トリエチルアミン等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；またはそれらと水の混合溶媒が好ましい。
化合物［１８］は市販品であってもよく、あるいは、常法により得ることもできる。対応する酸ハライドが市販品である場合は、それを用いてもよい。
また、化合物［１７］と化合物［１８］を、製造方法４の工程３と同様の方法で縮合させて化合物［１９］を得ることもできる。
【０１６９】
（工程７）
化合物［１９］のＲ１２を脱保護反応で除去することにより、化合物［Ｉ−ｃ］を得ることができる。該脱保護反応は、Ｒ１２の種類に応じて、それぞれに適した条件を用いて行えばよく、例えば、Ｒ１２が２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基の場合は、溶媒中、加熱下、テトラブチルアンモニウムフルオリド及びエチレンジアミンの存在下で化合物［１９］を反応させることにより、化合物［Ｉ−ｃ］を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒が好ましい。
【０１７０】
製造方法６
【０１７１】
【化３３】
2020079276.tif 000034
【０１７２】
（式中、各記号は上記と同義を示す。）
【０１７３】
（工程１）
製造方法５の工程４で得られる化合物［１６］のＲ１２を除去することにより、化合物［２０］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程７と同様の方法により行うことができる。
【０１７４】
（工程２）
化合物［２０］を還元反応に付すことにより、化合物［２１］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程５と同様の方法により行うことができる。
【０１７５】
（工程３）
化合物［２１］を化合物［１８］と縮合させることにより、化合物［２２］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程６と同様の方法により行うことができる。
あるいは、上記反応により、工程４を経ることなく、直接、化合物［Ｉ−ｃ］が得られ
る場合もある。
【０１７６】
（工程４）
化合物［２２］から、ピラゾール環上のアシル基を除去することにより、化合物［Ｉ−ｃ］を得ることができる。例えば、溶媒中、室温乃至加熱下、塩基の存在下で、化合物［２２］を加水分解することにより、化合物［Ｉ−ｃ］を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
反応に用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の含水アルコール系溶媒；または、それらと１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒との混合溶媒が好ましい。
【０１７７】
製造方法７
【０１７８】
【化３４】
2020079276.tif 000035
【０１７９】
（工程１）
製造方法５の工程２で得られる化合物［１４］とアミン［２３］を縮合させることにより、化合物［２４］を得ることができる。該反応は、製造方法４の工程３と同様の方法により行うことができる。
【０１８０】
（工程２）
化合物［２３］を対応するアルキル化剤と反応させてＲ５を導入することにより、化合物［２５］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程４と同様の方法により行うことができる。
【０１８１】
（工程３）
化合物［２５］のＲ１２を脱保護反応で除去することにより、化合物［Ｉ−ｂ］を得ることができる。該反応は、製造方法５の工程７と同様の方法により行うことができる。
【実施例】
【０１８２】
以下に参考例、実施例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、参考例、実施例中の室温は１〜４０℃を意味する。
【０１８３】
参考例１
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
エステルの製造
【０１８４】
（工程１）
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールの製造
【０１８５】
【化３５】
2020079276.tif 000036
【０１８６】
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（28 g, 697 mmol）のテトラヒドロフラン（500 ml）懸濁液に3,3-ジメチルシクロヘキサノン（80 g, 634 mmol）のテトラヒドロフラン（250 ml）溶液を、氷冷下、約１時間かけて滴下し、更に１時間攪拌した。次いで、ギ酸エチル（99 g, 1.3 mol）のテトラヒドロフラン（250 ml）溶液を約1時間かけて滴下し、氷冷下で1時間、室温で1時間攪拌した。反応液に水及び酢酸エチルを加え、分層した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した。合わせた水層を濃塩酸にて酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮し、4,4-ジメチル-2-オキソシクロヘ
キサンカルボアルデヒドを得た。得られた4,4-ジメチル-2-オキソシクロヘキサンカルボ
アルデヒドのメタノール（376 ml）溶液に加熱還流下、ヒドラジン一水和物（31 ml, 640
mmol）のメタノール（31 ml）溶液を約１時間かけて滴下し、更に１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、酢酸エチル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮し、6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールを得た。得られた6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾールのN,N-ジメチルホルムアミド（1.4 L）溶液に、
室温にてヨウ素（232 g, 915 mmol）及び水酸化カリウム（121 g, 1.8 mol）を加え、約
４時間攪拌した。次いで、氷冷下、亜硫酸水素ナトリウム（80 g）水溶液（800 ml）を滴下した。水（2 L）を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水
にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。次いで、残渣にヘキサン（350 ml）を加え、室温にて攪拌した。析出した結晶をろ取し、ヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥することにより3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール（41 g, 収率23％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (s, 6H), 1.47 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.21 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.33 (s, 2H), 12.69 (s, 1H).
【０１８７】
（工程２）
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチル
エステルの製造
【０１８８】
【化３６】
2020079276.tif 000037
【０１８９】
3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール（41 g, 147 mmol）、トリエチルアミン（22 ml, 155 mmol）及び4-ジメチルアミノピリジン（824 mg, 7 mmol
）のテトラヒドロフラン（163 ml）溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル（34 g, 155 mmol）のテトラヒドロフラン（41 ml）溶液を室温にて４０分間かけて滴下し、更に３０分間攪拌
した。次いで、反応液を減圧濃縮した。残渣にヘキサン（130 ml）を加え、６０℃にてスラリー洗浄し、その後、氷冷した。結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（53 g, 収率95％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (s, 6H), 1.46 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 1.56 (s, 9H), 2.23 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.63 (s, 2H).
【０１９０】
参考例２
2-ボロニルインドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
【０１９１】
（工程１）
1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステルの製造
【０１９２】
【化３７】
2020079276.tif 000038
【０１９３】
窒素雰囲気下、1H-インドール-6-カルボン酸（121 g, 752 mmol）のN,N-ジメチルホル
ムアミド（360 ml）溶液に炭酸カリウム（124 g, 900 mmol）を加え、室温にて１時間攪
拌した。次いで、ヨードメタン（56 ml, 900 mmol）を室温にて１５分間かけて滴下し、
更に２時間攪拌した。次いで、反応溶液に水（1.2 L）及びヘキサン（100 ml）を加え、
室温にて1時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水及びヘキサンにて洗浄し、減圧乾燥
させることにより表題化合物（115 g, 収率87％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.85 (3H, s), 6.53 (1H, d, J = 1.61 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.07 (1H, s), 11.48 (1H, s).
【０１９４】
（工程２）
インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
【０１９５】
【化３８】
2020079276.tif 000039
【０１９６】
1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステル（124 g, 708 mmol）のテトラヒドロフラン（500 ml）溶液に、4-ジメチルアミノピリジン（865 mg, 7 mmol）を加えた。次いで、二炭酸ジ-tert-ブチル（156 g, 715 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（150 ml）を室温
にて約１時間かけて滴下し、更に１時間攪拌した。反応液を濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（193 g, 収率99％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.82 (1H, dd, J = 3.63,
0.86 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.06 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.06, 0.86 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.63 Hz), 8.76 (1H, d, J = 0.81 Hz).
【０１９７】
（工程３）
2-ボロニルインドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
【０１９８】
【化３９】
2020079276.tif 000040
【０１９９】
インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステル（107 g, 389
mmol）のテトラヒドロフラン（135 ml）溶液に、ホウ酸トリイソプロピル（135 ml, 584
mmol）を加え、内温を−５℃に冷却した。次いで、リチウムジイソプロピルアミドのヘ
キサン溶液（253 ml, 506 mmol）を、内温を−５℃以下に保ちながら１時間半かけて滴下し、更に１時間攪拌した。次いで、反応溶液に、氷冷下、１０％クエン酸水溶液（1.2 L
）を滴下した。水層を酢酸エチルにて３回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（333 ml）及びヘキサン（666 ml）を加え、スラリー洗浄した後、ろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（73 g, 収率59％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.62 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 0.88 Hz), 7.68 (t, 1H, J = 4.08 Hz), 7.82 (dd, 1H, J = 8.16, 1.54 Hz), 8.33 (s, 2H), 8.78 (t, 1H, J = 0.77 Hz).
【０２００】
参考例３
(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸の製造
【０２０１】
（工程１）
(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸 ベンジルエステルの製造
【０２０２】
【化４０】
2020079276.tif 000041
【０２０３】
アルゴン雰囲気下、L-アラニン ベンジルエステル トシル酸塩（3.4 g, 9.7 mmol）及
びトリエチルアミン（6.8 ml）のジメチルスルホキシド（17 ml）溶液に、1-ブロモ-2-(2-ブロモエトキシ)エタン（1.5 ml, 12 mmol）のジメチルスルホキシド（3 ml）溶液を、
氷冷下にて加え、更に室温にて２４時間攪拌した。反応溶液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（1.6 g, 収率64％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.20 (d, 3H, J = 7.25 Hz), 2.44-2.59 (m, 4H), 3.35 (q, 1H, J = 7.25 Hz), 3.47-3.59 (m, 4H), 5.16-5.09 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H).
【０２０４】
（工程２）
(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸の製造
【０２０５】
【化４１】
2020079276.tif 000042
【０２０６】
アルゴン雰囲気下、(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸 ベンジルエステル（43 g, 172 mmol）のメタノール（430 ml）溶液に、室温にて２０％水酸化パラジウム炭素（4.3 g）を加え、更に常圧の水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応液を、セライトろ過し、
減圧濃縮することにより表題化合物（25.4g, 93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17 (d, 3H, J = 6.98 Hz), 2.47-2.63 (m, 4H), 3.17 (q, 1H, J = 6.98 Hz), 3.50-3.63 (m, 4H).
【０２０７】
参考例４
(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸の製造
【０２０８】
（工程１）
2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミドの製造
【０２０９】
【化４２】
2020079276.tif 000043
【０２１０】
アルゴン雰囲気下、2-アミノエタノール（5 g, 82 mmol）及びトリエチルアミン（11.4
ml, 82 mmol）のテトラヒドロフラン（60 ml）溶液に、氷冷下、塩化クロロアセチル（6.2 ml, 78 mmol）を３０分間かけて滴下し、１時間攪拌した。更に、室温にて３時間攪拌した後、反応液を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（3.2 g, 収率30％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.16 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 3.42 (q, 2H, J = 5.87 Hz), 4.06 (s, 2H), 4.71 (t, 1H, J = 5.45 Hz), 8.18 (s, 1H).
【０２１１】
（工程２）
モルホリン-3-オンの製造
【０２１２】
【化４３】
2020079276.tif 000044
【０２１３】
アルゴン雰囲気下、2-クロロ-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド（3.2 g, 23 mmol
）のテトラヒドロフラン（64 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（1.2 g, 30 mmol
）を加え、１時間攪拌した。その後、室温にて１時間、更に６０℃にて４時間攪拌した。冷却後、水（540μl）を加えた後、反応液を硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（232 mg, 収率10％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.20-3.23 (m, 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 3.96 (s, 2H),
7.88-8.07 (brs, 1H).
【０２１４】
（工程３）
(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸 ベンジルエステルの製造
【０２１５】
【化４４】
2020079276.tif 000045
【０２１６】
アルゴン雰囲気下、モルホリン-3-オン（220 mg, 2.2 mmol）のN,N-ジメチルホルムア
ミド（2.2 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（105 mg, 2.6 mmol）を加え、更に１時間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸 ベンジルエステル（379μl, 2.4 mmol）を加え、更
に２時間攪拌した。反応溶液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（321 mg, 収率59％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.40-3.43 (m, 2H), 3.83-3.85 (m, 2H), 4.08 (s, 2H),
4.21 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 5H).
【０２１７】
（工程４）
(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸の製造
【０２１８】
【化４５】
2020079276.tif 000046
【０２１９】
アルゴン雰囲気下、(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸 ベンジルエステル（319 mg, 1.3 mmol）のメタノール（5 ml）溶液に、室温にて２０％水酸化パラジウム炭素（64 mg）
を加えた。次いで、常圧の水素雰囲気下、２時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（206 mg, 収率over weight）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.37-3.40 (m, 2H), 3.82-3.84 (m, 2H), 4.03 (s, 2H),
4.06 (s, 2H), 12.22-13.57 (brs, 1H).
【０２２０】
参考例５
6-ベンジルオキシメチル-3-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【０２２１】
（工程１）
7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンの製造
【０２２２】
【化４６】
2020079276.tif 000047
【０２２３】
窒素雰囲気下、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ, 100 ml, 100 mmol)
のテトラヒドロフラン（200 ml）溶液に、−７８℃にて1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン（15.6 g, 100 mmol）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液を約３０分間かけて滴
下し、更に３０分間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（2.5 ml, 120 mmol）を５分間かけて滴下し、更に−７８℃にて３０分間、室温にて２時間攪拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（10.6 g, 収率62％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, d, J = 6.62 Hz), 1.65 (1H, t, J = 13.01 Hz), 1.84-2.04 (3H, m), 2.19 (1H, ddd, J = 14.50, 5.13, 3.03 Hz), 2.49-2.69 (2H, m), 3.85-4.06 (4H, m).
【０２２４】
（工程２）
7-ヒドロキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オンの製造
【０２２５】
【化４７】
2020079276.tif 000048
【０２２６】
7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン（10.5 g, 62 mmol）をメタノール性水酸化カリウム溶液（10 w/w％, 60 g）に溶解させた。この溶液に、氷冷下、ホルムアルデヒド水溶液（37％, 4.6 ml）のメタノール（5 ml）溶液を２０分間かけて滴下し、更に３０分間攪拌した。次いで、反応液に１Ｎ塩酸及び飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムにて３回抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（6.9 g, 収率56％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.98 (3H, s), 1.67 (1H, dd, J = 14.00, 1.41 Hz), 1.86-1.97 (2H, m), 2.08 (1H, dd, J = 14.00, 1.61 Hz), 2.33-2.48 (2H, m), 3.42-3.50
(2H, m), 3.90-3.95 (4H, m), 4.63 (1H, t, J = 5.24 Hz).
【０２２７】
（工程３）
(7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-イル)メタノールの製造
【０２２８】
【化４８】
2020079276.tif 000049
【０２２９】
7-ヒドロキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン（6.9 g, 65 mmol）のメタノール（40 ml）溶液に、p-トルエンスルホニルヒドラジド（7.4 g, 40 mmol
）を加え、３時間加熱還流した。次いで、反応溶液にメタノール（120 ml）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（2.9 g, 46 mmol）及び塩化亜鉛（3.1 g, 23 mmol）のメタノール溶液（100 ml）を加え、更に２時間加熱還流した。冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（700 ml）を加え、セライトろ過した後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（4.0 g, 収率61％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, s), 1.18-1.87 (8H, m), 3.18 (1H, d, J = 8.06 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 10.88, 6.45 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 10.88, 9.07 Hz), 3.93-3.94 (4H, m).
【０２３０】
（工程４）
7-ベンジルオキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカンの製造
【０２３１】
【化４９】
2020079276.tif 000050
【０２３２】
窒素雰囲気下、(7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-7-イル)メタノール（4.0 g, 21 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（40 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（1.1 g, 27 mmol）を加え、更に３０分間攪拌した。次いで、室温にて反応液にベンジルブロミド（3.1 ml, 25 mmol）を加え、更に１時間攪拌した。反応液に、ジエチルエーテル及
び水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（5.7 g, 収率93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.95 (3H, s), 1.14-1.19 (1H, m), 1.32-1.59 (7H, m),
3.20 (2H, dd, J = 28.41, 8.66 Hz), 3.77-3.85 (4H, m), 4.45 (2H, s), 7.29-7.33 (5H, m).
【０２３３】
（工程５）
3-ベンジルオキシメチル-3-メチルシクロヘキサノンの製造
【０２３４】
【化５０】
2020079276.tif 000051
【０２３５】
7-ベンジルオキシメチル-7-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン（5.3 g, 19 mmol
）のアセトン（42 ml）及び水（11 ml）溶液に、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム（4.8 g, 19 mmol）を加え、８０℃にて２時間加熱攪拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル及び水を加え、分層した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（3.9 g, 収率88％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.88 (3H, s), 1.43-1.49 (1H, m), 1.72-1.84 (3H, m),
2.01 (1H, dt, J = 13.67, 1.43 Hz), 2.17-2.26 (2H, m), 2.32 (1H, d, J = 13.45 Hz), 3.17 (2H, dd, J = 10.81, 8.82 Hz), 4.47 (2H, s), 7.26-7.38 (5H, m).
【０２３６】
（工程６）
6-ベンジルオキシメチル-3-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの製造
【０２３７】
【化５１】
2020079276.tif 000052
【０２３８】
3-ベンジルオキシメチル-3-メチルシクロヘキサノン（3.9 g）から、参考例１と同様の方法にて表題化合物（3.8 g）を得た。
【０２３９】
参考例６
(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸の製造
【０２４０】
（工程１）
(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸 ベンジルエステルの製造
【０２４１】
【化５２】
2020079276.tif 000053
【０２４２】
窒素雰囲気下、ピペリジン-2-オン（9.8 g, 99 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（4.4 g, 110 mmol）を加え、更に１時間攪拌した。次いで、ブロモ酢酸 ベンジルエステル（19 ml, 120 mmol）を加え、更に２時間攪拌した。反応液に、酢酸エチル及び水を加え、分層した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（6.0 g, 
収率24％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.62-1.66 (4H, m), 2.11 (2H, t, J = 6.45 Hz), 3.10-3.12 (2H, m), 4.21 (2H, s), 5.18 (2H, s), 7.21-7.40 (5H, m).
【０２４３】
（工程２）
(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸の製造
【０２４４】
【化５３】
2020079276.tif 000054
【０２４５】
窒素雰囲気下、(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸 ベンジルエステル（6.0 g, 24 mmol）のメタノール（60 ml）溶液に、室温にて２０％水酸化パラジウム炭素（400 mg）を加
え、更に常圧の水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（4.0 g, 収率over weight）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.71-1.74 (4H, m), 2.23 (2H, t, J = 6.04 Hz), 3.17-3.31 (2H, m), 3.94 (2H, s), 12.58 (1H, s).
【０２４６】
実施例１
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアセトアミドの製造
【０２４７】
（工程１）
2-(1-tert-ブトキシカルボニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルの製造
【０２４８】
【化５４】
2020079276.tif 000055
【０２４９】
アルゴン雰囲気下、参考例１で得られた3-ヨード-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（49 g, 130 mmol）、リン酸カリウム
（110 g, 520 mmol）及び（ビス（ジフェニルフォスフィノ）フェロセン）パラジウムジ
クロリド 塩化メチレン錯体（11 g, 13 mmol）の1,4-ジオキサン（780 ml）及び水（330 ml）溶液に、１１０℃で加熱下、参考例２で得られた2-ボロニルインドール-1,6-ジカル
ボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステル（42 g, 130 mmol）を2 gずつ１５分間かけて加え、更に５分間攪拌した。冷却後、反応液に水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（40 g, 収率58％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 (s, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.48 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 1.57 (s, 9H), 2.41 (t, 2H, J = 5.80 Hz), 2.72 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.77 (d, 1H, J = 8.35 Hz), 7.89 (dd, 1H, J = 8.35, 1.16 Hz), 8.73 (t, 1H,
J = 0.70 Hz).
【０２５０】
（工程２）
2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-6-カルボ
ン酸 メチルエステルの製造
【０２５１】
【化５５】
2020079276.tif 000056
【０２５２】
2-(1-tert-ブトキシカルボニル-6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステル（39 g, 75 mmol）のメタノール（180 ml）及びテトラヒドロフラン（120 ml）溶液に、氷冷下
、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（149 ml, 298 mmol）を１５分間かけて滴下し、更に１５分間攪拌した。次いで、１Ｎ塩酸を滴下し、ｐＨを５とした。析出した結晶をろ取し、水にて洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（23 g, 収率97％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.01 (s, 6H), 1.58 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.42 (s, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 6.15 Hz), 3.85 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 12.66 (s, 1H).
【０２５３】
（工程３）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 メチルエステルの製造
【０２５４】
【化５６】
2020079276.tif 000057
【０２５５】
アルゴン雰囲気下、2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)インドール-6-カルボン酸 メチルエステル（23 g, 71 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミ
ド（230 ml）溶液に、内温−１０℃にて水素化ナトリウム（6.3 g, 157 mmol）を約500 mgずつに分けて加え、更に３０分間攪拌した。次いで、塩化2-(トリメチルシリル)エトキ
シメチル（26 g, 157 mmol）を１５分間かけて滴下し、更に２時間攪拌した。反応液に、
酢酸エチル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、表題化合物（33 g, 収率80％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.00
Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.30-3.31 (m, 2H), 3.59 (t, 2H, J = 8.00 Hz),
3.87 (s, 3H), 5.42 (s, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.83 (d, 1H, J = 0.70 Hz), 7.67-7.72 (m, 2H), 8.22 (s, 1H).
【０２５６】
（工程４）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸の製造
【０２５７】
【化５７】
2020079276.tif 000058
【０２５８】
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カ
ルボン酸 メチルエステル（33 g, 57 mmol）のテトラヒドロフラン（165 ml）及びメタノール（165 ml）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（71 ml, 284 mmol）を加え、６０
℃にて２時間加熱した。冷却後、反応液を濃縮し、残渣に１０％クエン酸水溶液を加え、ｐＨを５とした後、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮することにより表題化合物（31 g, 収率97％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21--0.20 (m, 9H), -0.05--0.03 (m, 9H), 0.68-0.71
(m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 1.03 (s, 6H), 1.54 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 2.63 (t, 2H, J = 5.95 Hz), 3.57-3.61 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 6.13 (d, 2H, J = 3.53 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 3.42 Hz), 7.65-7.70 (m, 2H), 8.20 (s, 1H).
【０２５９】
（工程５）
(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)カルバミン酸 ベンジルエステルの製造
【０２６０】
【化５８】
2020079276.tif 000059
【０２６１】
アルゴン雰囲気下、2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸（26 g, 45 mmol）、トリエチルアミン（8.2 ml, 59 mmol）
及びベンジルアルコール（18 ml, 180 mmol）のトルエン（260 ml）溶液に、１１５℃に
てジフェニルホスホリルアジド（12 ml, 54 mmol）を２時間かけて滴下した。冷却後、反応液に水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過により硫酸マグネシウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製した後、ヘキサン（210 ml）中、６０℃にて加熱スラリー洗浄した。生じた結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（28 g, 収率91％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.19 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.16
Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.18 Hz), 2.59 (t, 2H, J = 6.06 Hz), 3.58 (t, 2H, J = 8.05 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.96
(s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 8.49, 1.65 Hz), 7.34-7.46 (m, 6H), 7.86 (s, 1H), 9.71 (s, 1H).
【０２６２】
（工程６）
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステルの製造
【０２６３】
【化５９】
2020079276.tif 000060
【０２６４】
アルゴン雰囲気下、(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)カルバミン酸 ベンジルエステル（3 g, 4.6 mmol）のN,N-ジメチ
ルホルムアミド（30 ml）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（219 mg, 5.5 mmol）を加
え、更に１０分間攪拌した。次いで、反応液にヨウ化メチル（0.6 ml, 6.9 mmol）を加え、更に３時間攪拌した。反応液に、酢酸エチル及び水を加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（2.2 g, 収率69％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.66 (t, 2H, J = 8.01
Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 1.02 (s, 6H), 1.53 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 2.49 (s, 2H), 2.60 (t, 2H, J = 6.01 Hz), 3.29 (s, 3H), 3.29 (t, 2H, J = 8.01), 3.59 (t, 2H, J = 8.01 Hz), 5.09 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.03
(dd, 1H, J = 8.41, 2.00 Hz), 7.26-7.37 (m, 5H), 7.44-7.59 (m, 2H).
【０２６５】
（工程７）
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミンの製造
【０２６６】
【化６０】
2020079276.tif 000061
【０２６７】
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステル（2.2 g, 3.1 mmol）、１０％パラジウム炭素（216 mg）及びギ酸アンモニウム（989 mg, 16 mmol）のエタノール（30 ml）溶液を２時間半加熱還流した。冷却後、反応液をセライトろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（1.4 g, 収率79％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.69 (t, 2H, J = 8.41
Hz), 0.86 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 1.01 (s, 6H), 1.52 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.47 (s, 2H), 2.57 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.73 (d, 3H, J = 5.21 Hz), 3.31 (t, 2H, J = 8.41), 3.58 (t, 2H, J = 8.41 Hz), 5.36 (s, 2H), 5.50 (q, 1H, J = 5.21 Hz), 5.94 (s, 2H), 6.42-6.55 (m, 3H), 7.25 (d, 1H, J = 8.41 Hz).
【０２６８】
（工程８）
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアセトアミドの製造
【０２６９】
【化６１】
2020079276.tif 000062
【０２７０】
アルゴン雰囲気下、N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミン（100 mg, 0.18 mmol）及びトリエチルアミン
（75μl, 0.54 mmol）のクロロホルム（1.5 ml）溶液に、室温にて塩化アセチル（19μl,
0.27 mmol）を加え、２時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮してN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシ
リル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアセトアミドを得た。得ら
れたN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアセトアミドのN,N-ジメチルホルムアミド（1.4 ml）溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.8 ml, 1.8 mmol）に加え、更に、エチレンジアミン（0.7 ml）を加えた後、９０℃にて２４時間加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、水層を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（26 mg, 収率42％）を得た。
【０２７１】
実施例２
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-エチルアセトアミドの製造
【０２７２】
（工程１）
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルアミンの製造
【０２７３】
【化６２】
2020079276.tif 000063
【０２７４】
窒素雰囲気下、実施例１工程５で得られた(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)
エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシ
リル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)カルバミン酸 ベンジルエステルから、実
施例１工程６と同様にしてN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルカルバミン酸 ベンジルエステルを得た。得られ
たN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルカルバミン酸 ベンジルエステル（979 mg, 1.4 mmol）のメタノール（8 ml）溶液に、２０％水酸化パラジウム炭素（400 mg）を加えた。次いで、常圧の水素雰囲
気下で１時間半攪拌した。反応後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（802 mg, 収率100％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.18 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.72 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 0.89 (t, 2H, J = 8 Hz), 1.05 (s, 6H), 1.21-1.24 (m, 3H), 1.52-1.57 (m, 2H),
2.50 (s, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 3.61 (t,
2H, J = 8.0 Hz), 5.39 (s, 2H), 5.96 (s, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.51-6.54 (m, 1H), 6.61 (brs, 1H), 7.27 (d, 1H, J = 8.0 Hz).
【０２７５】
（工程２）
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-エチルアセトアミドの製造
【０２７６】
【化６３】
2020079276.tif 000064
【０２７７】
N-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-エチルアミン（110 mg, 0.19 mmol）から実施例１工程８と同様の方法により、
表題化合物（24 mg, 収率35％）を得た。
【０２７８】
実施例３
N-{2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル}-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステルの製造
【０２７９】
【化６４】
2020079276.tif 000065
【０２８０】
実施例１工程６で得られたN-(2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステル（13 g, 19 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（102 ml）溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテトラブチルアンモニウムフルオリド（93 ml, 93 mmol）に加え、更に、エチレンジアミン（19 ml
）を加えた後、９０℃にて７時間加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水、１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（7.2 g, 収率91％）を得た。
【０２８１】
実施例４
(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドー
ル-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミドの製造
【０２８２】
（工程１）
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアミンの製造
【０２８３】
【化６５】
2020079276.tif 000066
【０２８４】
窒素雰囲気下、実施例３で得られたN-{2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イ
ンダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル}-N-メチルカルバミン酸 ベンジルエステル（7.2 g, 17 mmol）のエタノール（72 ml）溶液に、１０％パラジウム炭素（723 mg）及び
ギ酸アンモニウム（2.5 g, 39 mmol）を加え、６５℃にて４０分間加熱攪拌した。冷却後、セライトろ過し、減圧濃縮した。残渣に水（300 ml）を加え、スラリー洗浄した後、ろ取し、水で洗浄し、減圧乾燥することにより表題化合物（4.5 g, 収率90％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.00 (s, 6H), 1.56 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.38 (s, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 6.41 Hz), 2.69 (d, 3H, J = 4.81 Hz), 5.24-5.34 (m, 1H), 6.3
3-6.46 (m, 3H), 7.18 (d, 1H, J = 8.41 Hz), 10.65 (s, 1H), 12.28 (s, 1H).
【０２８５】
（工程２）
(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドー
ル-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミドの製造
【０２８６】
【化６６】
2020079276.tif 000067
【０２８７】
N-{2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル}-N-メチルアミン（45 mg, 0.15 mmol）のピリジン（1 ml）溶液に、室温にて、参考例３で得られた(S)-2-(モルホリン-4-イル)プロピオン酸（110 mg, 0.69 mmol）及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（106 mg, 0.55 mmol）を
加え、１４時間攪拌した。反応液に、クロロホルム及び水を加え、分層した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。次いで、残渣にテトラヒドロフラン（1 ml）及びメタノール（1 ml）を加え溶解させた。反応液に、室温にて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.35 ml）を加え、更に２０分間攪拌した
。反応液に、クロロホルムと水を加え、分層した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（52 mg, 収率78％）を得た。
【０２８８】
実施例５
(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドー
ル-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミド 塩酸塩の製造
【０２８９】
【化６７】
2020079276.tif 000068
【０２９０】
実施例４で得られた(S)-N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(モルホリン-4-イル)プロピオンアミド（100 mg, 0.23 mmol）の酢酸エチル（1 ml）溶液に、室温にて４Ｎ塩酸／酢酸エチル（0.06 ml, 0.24 mmol）を加え、更に３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルに
て洗浄し、減圧乾燥させることで表題化合物（75 mg, 69％）を得た。
【０２９１】
実施例６
N-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(3-オキソモルホリン-4-イル)アセトアミドの製造
【０２９２】
【化６８】
2020079276.tif 000069
【０２９３】
アルゴン雰囲気下、実施例４工程１で得られたN-[2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチルアミン（40 mg, 0.14 mmol）及び参考例４で得られた(3-オキソモルホリン-4-イル)酢酸（76 mg, 0.48 mmol）のピリジン（1.3 ml）溶液に、室温にて1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジ
イミド 塩酸塩（91 mg, 0.48 mmol）を加え、室温にて１２時間攪拌した。次いで、反応
液を減圧濃縮した。残渣をメタノール（1.2 ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.0 ml）を加え、室温にて４５分間攪拌した。次いで、反応液に水及び酢酸エチルを加え、分層した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（40 mg,
収率67％）を得た。
【０２９４】
実施例７
2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カ
ルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)メチルアミドの製造
【０２９５】
（工程１）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミドの製造
【０２９６】
【化６９】
2020079276.tif 000070
【０２９７】
実施例１工程４で得られた2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメ
チル]-1H-インドール-6-カルボン酸（500 mg, 0.88 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド
（5 ml）溶液に、室温にて1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（161 mg, 1.1 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（202 mg, 1.1 mmol）及び2-アミノ-1-プロパノール（84 mg, 1.1 mmol）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した
。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（511 mg, 収率93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.22 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.68 (t, 2H, J = 8.12
Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.03 (s, 6H), 1.17 (d, 3H, J = 6.72 Hz), 1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.48-3.53 (m, 1H), 3.60 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 4.01-4.11 (m, 1H), 4.74 (t, 1H, J = 5.68 Hz), 5.41 (s, 2H), 6.11 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.57-7.67 (m, 2H), 8.01 (d, 1H, J = 7.88 Hz), 8.15 (s, 1H).
【０２９８】
（工程２）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 [2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]アミドの製造
【０２９９】
【化７０】
2020079276.tif 000071
【０３００】
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カ
ルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)アミド（265 mg, 0.42 mmol）のN,N-ジメチル
ホルムアミド（2.7 ml）溶液に、氷冷下、イミダゾール（35 mg, 0.51 mmol）及び塩化tert-ブチルジフェニルシリル（132μl, 0.51 mmol）を加え、更に室温にて８時間攪拌した。次いで、反応液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（341 mg, 収率93％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.24 (s, 9H), -0.03 (s, 9H), 0.64 (t, 2H, J = 8.12
Hz), 0.87 (t, 2H, J = 8.12 Hz), 1.00 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.26 (d, 3H, J = 6.96 Hz), 1.53 (t, 2H, J = 6.38 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 3.24-3.28 (m, 5H), 3.55-3.65 (m, 3H), 3.70-3.77 (m, 1H), 4.23-4.34 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.58-7.67 (m, 6H), 8.10-8.16 (m, 2H).
【０３０１】
（工程３）
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-
インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 [(2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]メチルアミドの製造
【０３０２】
【化７１】
2020079276.tif 000072
【０３０３】
アルゴン雰囲気下、2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カルボン酸 [2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]アミド（337 mg, 0.39 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3.4 ml）溶液に、氷冷下、
水素化ナトリウム（19 mg, 0.47 mmol）及びヨウ化メチル（36μl, 0.58 mmol）を加え、更に室温にて３時間攪拌した。反応液に、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（149 mg, 収率44％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.23 (s, 9H), -0.05 (s, 9H), 0.59-0.62 (br m, 2H),
0.86 (dd, 2H, J = 10.44, 5.80 Hz), 0.98 (s, 9H), 1.02 (s, 6H), 1.08 (br s, 3H),
1.54 (t, 2H, J = 6.26 Hz), 2.50 (s, 2H), 2.61-2.64 (br m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.21-3.29 (m, 2H), 3.38-3.46 (m, 0.6H), 3.54-3.83 (m, 1.4H), 3.58 (t, 2H, J = 8.00
Hz), 4.04-4.17 (m, 0.6H), 4.72-4.90 (br m, 0.4H), 5.39-5.41 (br m, 2H), 5.69-5.83 (m, 0.6H), 5.96-6.09 (m, 1.4H), 6.77 (s, 1H), 7.11 (d, 1H, J = 9.04 Hz), 7.17-7.75 (m, 12H).
【０３０４】
（工程４）
2-(6,6-ジメチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-カ
ルボン酸 (2-ヒドロキシ-1-メチルエチル)メチルアミドの製造
【０３０５】
【化７２】
2020079276.tif 000073
【０３０６】
2-{6,6-ジメチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-カ
ルボン酸 [2-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1-メチルエチル]メチルアミド（145
mg, 0.17 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.2 ml）溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.7 ml, 1.7 mmol）に加え、更にエチレンジアミン（0.29 ml）を加えた後、９０℃にて１４時間加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エ
チルを加え、分層した。有機層を、水、１０％クエン酸水溶液及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（57 mg, 収率90
％）を得た。
【０３０７】
実施例８
N-[2-(6-ヒドロキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミドの製造
【０３０８】
（工程１）
N-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミンの製造
【０３０９】
【化７３】
2020079276.tif 000074
【０３１０】
参考例５で得られた6-ベンジルオキシメチル-3-ヨード-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒド
ロインダゾール-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル及び参考例２で得られた2-ボロニル
インドール-1,6-ジカルボン酸 1-tert-ブチルエステル 6-メチルエステルから、実施例１工程７と同様の方法にて表題化合物を得た。
【０３１１】
（工程２）
N-(2-{6-ヒドロキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミドの製造
【０３１２】
【化７４】
2020079276.tif 000075
【０３１３】
N-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチ
ル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチルアミン（150 mg, 0.23 mmol）のN,N-ジメチルホル
ムアミド（3 ml）溶液に、参考例６で得られた(2-オキソピペリジン-1-イル)酢酸（43 mg, 0.27 mmol）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（52 mg, 0.27 mmol）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（37 mg, 0.27 mmol）を加
え、室温にて終夜攪拌した。反応液に酢酸エチル及び水を加え、分層した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより、N-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミド（158 mg
）を得た。窒素雰囲気下、得られたN-(2-{6-ベンジルオキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペ
リジン-1-イル)アセトアミド（158 mg）のメタノール（0.8 ml）及びテトラヒドロフラン（0.8 ml）溶液に室温にて２０％水酸化パラジウム炭素（150 mg）を加え、更に常圧の水素雰囲気下で４時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、減圧濃縮することにより表題化合物（120 mg, 収率75％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: -0.21 (9H, s), -0.04 (9H, s), 0.67 (2H, t, J = 7.86
Hz), 0.86 (2H, t, J = 8.06 Hz), 0.93 (3H, s), 1.44-1.73 (6H, m), 2.12-2.21 (2H,
m), 2.39 (1H, d, J = 16.52 Hz), 2.59-2.65 (2H, m), 2.59 (1H, d, J = 16.52 Hz), 3.22 (3H, s), 3.27 (2H, s), 3.31 (2H, t, J = 8.06 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.86 Hz), 3.81 (2H, s), 4.71 (1H, t, J = 5.44 Hz), 5.38 (1H, d, J = 11.28 Hz), 5.41 (1H,
d, J = 11.69 Hz), 6.02 (1H, d, J = 10.48 Hz), 6.07 (1H, d, J = 10.88 Hz), 6.74 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.66 Hz), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.06 Hz).
【０３１４】
（工程３）
N-[2-(6-ヒドロキシメチル-6-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミドの製造
【０３１５】
【化７５】
2020079276.tif 000076
【０３１６】
N-(2-{6-ヒドロキシメチル-6-メチル-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-3-イル}-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-1H-インドール-6-イル)-N-メチル-2-(2-オキソピペリジン-1-イル)アセトアミド（63 mg, 0.09 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5 ml）溶液を、あらかじめ減圧濃縮したテ
トラブチルアンモニウムフルオリド（0.6 ml, 0.6 mmol）に加え、更に、エチレンジアミン（0.2 ml）を加えた後、８０℃にて終夜加熱攪拌した。冷却後、水及び酢酸エチルを加え、分層した。次いで、有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過により硫酸ナトリウムを取り除き、減圧濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物（5.5 mg, 収率16％）を得た。
【０３１７】
上記実施例と同様の方法により、実施例９〜３８１の化合物を得た。表１−１〜１−７８に、これら化合物の構造式およびその１Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータを示す。
表中、光学活性体の化合物には、実施例Ｎｏ．の下に（光学活性体）と付す。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＣＤＣｌ３またはＤＭＳＯ−Ｄ６中、テトラメチルシランを内部標準として測定し、全δ値をｐｐｍで示した。なお、表中に特に示さない場合、分解能は４００ＭＨzで測定した。
表中の記号は次のような意味である。
ｓ ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：カルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｄｄ ：ダブル ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｄｄｄ：ダブル ダブル ダブレット（ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅ ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｂｒｓ：ブロード  シングレット（ｂｒｏａｄ  ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｍ ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
Ｊ ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
【０３１８】
【表１−１】
2020079276.tif 000077
【０３１９】
【表１−２】
2020079276.tif 000078
【０３２０】
【表１−３】
2020079276.tif 000079
【０３２１】
【表１−４】
2020079276.tif 000080
【０３２２】
【表１−５】
2020079276.tif 000081
【０３２３】
【表１−６】
2020079276.tif 000082
【０３２４】
【表１−７】
2020079276.tif 000083
【０３２５】
【表１−８】
2020079276.tif 000084
【０３２６】
【表１−９】
2020079276.tif 000085
【０３２７】
【表１−１０】
2020079276.tif 000086
【０３２８】
【表１−１１】
2020079276.tif 000087
【０３２９】
【表１−１２】
2020079276.tif 000088
【０３３０】
【表１−１３】
2020079276.tif 000089
【０３３１】
【表１−１４】
2020079276.tif 000090
【０３３２】
【表１−１５】
2020079276.tif 000091
【０３３３】
【表１−１６】
2020079276.tif 000092
【０３３４】
【表１−１７】
2020079276.tif 000093
【０３３５】
【表１−１８】
2020079276.tif 000094
【０３３６】
【表１−１９】
2020079276.tif 000095
【０３３７】
【表１−２０】
2020079276.tif 000096
【０３３８】
【表１−２１】
2020079276.tif 000097
【０３３９】
【表１−２２】
2020079276.tif 000098
【０３４０】
【表１−２３】
2020079276.tif 000099
【０３４１】
【表１−２４】
2020079276.tif 000100
【０３４２】
【表１−２５】
2020079276.tif 000101
【０３４３】
【表１−２６】
2020079276.tif 000102
【０３４４】
【表１−２７】
2020079276.tif 000103
【０３４５】
【表１−２８】
2020079276.tif 000104
【０３４６】
【表１−２９】
2020079276.tif 000105
【０３４７】
【表１−３０】
2020079276.tif 000106
【０３４８】
【表１−３１】
2020079276.tif 000107
【０３４９】
【表１−３２】
2020079276.tif 000108
【０３５０】
【表１−３３】
2020079276.tif 000109
【０３５１】
【表１−３４】
2020079276.tif 000110
【０３５２】
【表１−３５】
2020079276.tif 000111
【０３５３】
【表１−３６】
2020079276.tif 000112
【０３５４】
【表１−３７】
2020079276.tif 000113
【０３５５】
【表１−３８】
2020079276.tif 000114
【０３５６】
【表１−３９】
2020079276.tif 000115
【０３５７】
【表１−４０】
2020079276.tif 000116
【０３５８】
【表１−４１】
2020079276.tif 000117
【０３５９】
【表１−４２】
2020079276.tif 000118
【０３６０】
【表１−４３】
2020079276.tif 000119
【０３６１】
【表１−４４】
2020079276.tif 000120
【０３６２】
【表１−４５】
2020079276.tif 000121
【０３６３】
【表１−４６】
2020079276.tif 000122
【０３６４】
【表１−４７】
2020079276.tif 000123
【０３６５】
【表１−４８】
2020079276.tif 000124
【０３６６】
【表１−４９】
2020079276.tif 000125
【０３６７】
【表１−５０】
2020079276.tif 000126
【０３６８】
【表１−５１】
2020079276.tif 000127
【０３６９】
【表１−５２】
2020079276.tif 000128
【０３７０】
【表１−５３】
2020079276.tif 000129
【０３７１】
【表１−５４】
2020079276.tif 000130
【０３７２】
【表１−５５】
2020079276.tif 000131
【０３７３】
【表１−５６】
2020079276.tif 000132
【０３７４】
【表１−５７】
2020079276.tif 000133
【０３７５】
【表１−５８】
2020079276.tif 000134
【０３７６】
【表１−５９】
2020079276.tif 000135
【０３７７】
【表１−６０】
2020079276.tif 000136
【０３７８】
【表１−６１】
2020079276.tif 000137
【０３７９】
【表１−６２】
2020079276.tif 000138
【０３８０】
【表１−６３】
2020079276.tif 000139
【０３８１】
【表１−６４】
2020079276.tif 000140
【０３８２】
【表１−６５】
2020079276.tif 000141
【０３８３】
【表１−６６】
2020079276.tif 000142
【０３８４】
【表１−６７】
2020079276.tif 000143
【０３８５】
【表１−６８】
2020079276.tif 000144
【０３８６】
【表１−６９】
2020079276.tif 000145
【０３８７】
【表１−７０】
2020079276.tif 000146
【０３８８】
【表１−７１】
2020079276.tif 000147
【０３８９】
【表１−７２】
2020079276.tif 000148
【０３９０】
【表１−７３】
2020079276.tif 000149
【０３９１】
【表１−７４】
2020079276.tif 000150
【０３９２】
【表１−７５】
2020079276.tif 000151
【０３９３】
【表１−７６】
2020079276.tif 000152
【０３９４】
【表１−７７】
2020079276.tif 000153
【０３９５】
【表１−７８】
2020079276.tif 000154
【０３９６】
試験例  ＩＴＫ阻害活性
（１）ｈＩＴＫ酵素の調製
ｈＩＴＫ酵素は、ＦＬＡＧタグ付加全長ｈＩＴＫをＳｆ９細胞中で強発現させ、抗ＦＬ
ＡＧ抗体カラムにて精製することにより調製した。
（２）Ｂｉｏｔｉｎ化ＧＳＴ−ＳＬＰ７６の調製
Ｂｉｏｔｉｎ化ＧＳＴ−ＳＬＰ７６は、ＧＳＴタグ付加ＳＬＰ７６（ａａ９５−１７５）を大腸菌中で強発現させ、グルタチオンセファロースカラムにて精製した後に、Ｂｉｏｔｉｎ化することにより調製した。
（３）溶液の調製
（ｉ）希釈用緩衝液：２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ３−（Ｎ−モルホリノ)プロパンスルホン酸（
ｐＨ７．０）（同仁化学研究所）、１０ｍｍｏｌ／Ｌ塩化マグネシウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、１ｍｍｏｌ／Ｌジチオスレイトール（ナカライテスク社）、０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）
（ｉｉ）基質溶液：０．２μｇ／ｍＬ  Ｂｉｏｔｉｎ化ＧＳＴ−ＳＬＰ７６、１００μｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、希釈用緩衝液で調製
（ｉｉｉ）被験化合物溶液：被験化合物、５０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、希釈用緩衝液で調製
（ｉｖ）酵素溶液：５０ｎｇ／ｍＬ  ｈＩＴＫ酵素、希釈用緩衝液で調製
（ｖ）コントロール溶液：上記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の混合液から被験化合物を除いた溶液
（ｖｉ）ブランク溶液：上記（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の混合液からＡＴＰを除いた溶液
（ｖｉｉ）検出用緩衝液：０．１μｇ／ｍＬ  Ａｎｔｉ−Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＴ６６）−Ｃｒｙｐｔａｔｅ（Ｃｉｓｂｉｏ社）、２．５μｇ／ｍＬ  ストレプトアビジン付加ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ社）、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ｐＨ７．４）（ナカライテスク社）、３０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ（ニッポンジーン社）、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、２００ｍｍｏｌ／Ｌフッ化カリウム（和光純薬工業）、０．０５％ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）
（４）ＩＴＫ阻害活性の測定
９６穴ハーフエリア白プレート（プレート、Ｃｏｒｎｉｎｇ社  ３６４２）に、基質溶液（２５μＬ／ｗｅｌｌ）、被験化合物溶液（５μＬ／ｗｅｌｌ）および酵素溶液（２０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加してキナーゼ反応を開始させ、プレートを室温で１０分間静置した。その後、プレートに、検出用緩衝液（５０μＬ／ｗｅｌｌ）を添加した。検出用緩衝液の添加から２時間後、３３７ｎｍで励起された６２０ｎｍの蛍光強度、及び６２０ｎｍの蛍光により励起された６６５ｎｍの蛍光強度を蛍光マイクロプレートリーダーにて測定した。
測定した蛍光強度から各被験化合物のＲａｔｉｏ（６６５ｎｍでの蛍光強度／６２０ｎｍでの蛍光強度×１００００）を算出した。同時にブランク溶液およびコントロール溶液を用いて測定を行い、以下の式から各被験化合物の％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ値を算出した。
％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ＝（被験化合物のＲａｔｉｏ−ブランクのＲａｔｉｏ）／（コントロールのＲａｔｉｏ−ブランクのＲａｔｉｏ）×１００
ＩＴＫ阻害率（％）＝１００−（％  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌ）
ＩＣ５０値はＩＴＫ阻害率５０％を挟む２点の被験化合物濃度より算出した。結果を表２に、ｎＭの値で示す。表中に％で示される数値は、カッコ内の濃度の時のＩＴＫ阻害率（％）を表す。
【０３９７】
【表２−１】
2020079276.tif 000155
【０３９８】
【表２−２】
2020079276.tif 000156
【０３９９】
【表２−３】
2020079276.tif 000157
【０４００】
【表２−４】
2020079276.tif 000158
【０４０１】
【表２−５】
2020079276.tif 000159
【０４０２】
【表２−６】
2020079276.tif 000160
【０４０３】
【表２−７】
2020079276.tif 000161
【０４０４】
【表２−８】
2020079276.tif 000162
【０４０５】
なお、実施例３８０及び３８１の化合物の試験については、基質溶液のＡＴＰ濃度を６μｍｏｌ／Ｌで行った。
【０４０６】
以上の結果より、本発明化合物は、ＩＴＫに対し阻害作用を有することが明らかとなった。
【０４０７】
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物                            ３０ｍｇ
２）微結晶セルロース                            １０ｍｇ
３）乳糖                                        １９ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム                      １ｍｇ
１）、２）、３）及び４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０４０８】
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物                              １０ｇ
２）乳糖                                          ５０ｇ
３）トウモロコシデンプン                          １５ｇ
４）カルメロースカルシウム                        ４４ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム                        １ｇ
１）、２）、３）の全量及び３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）及び１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物１０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【０４０９】
従って、本発明のインドール化合物は、炎症疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患の治療または予防、および移植における拒絶反応の抑制等に有効な薬剤となり得る。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月4日(2020.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む下記一般式［１］で表される化合物の製造方法：
【化１】
2020079276.tif 000165
{式中、
Ｒ１は、
（１）水素原子、
（２）ヒドロキシ基、または
（３）Ｃ６−１０アリール基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり；
Ｒ２およびＲ３は、同一または異なって、それぞれ
（１）水素原子、または
（２）（ａ）ヒドロキシ基、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ９はアミノ基の保護基を示す。｝
（１）  化合物［４］から化合物［５］を得る工程；
（２）  化合物［５］から化合物［６］を得る工程；
（３）  化合物［６］から化合物［７］を得る工程；および
（４）  化合物［７］から化合物［１］を得る工程。