(57)【要約】      （修正有）【課題】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態、ならびに製造方法の提供。【解決手段】以下の特徴を有する結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド形態：約２９３５、約１６３３、約１５９６、約１７１２、約１６８３、および約７８１ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；５．０（±０．２）および５．６（±０．２）度２θからなる群から選択された少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；約２９３２、約１７１１、約１６８２、約１６３５、約１５９９、約１４４２、約１４０４、約１１８２、約１０７９、約１０５３、約１００８、約９８５、約８４２、および約７８３ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；または約１９２から約１９５℃の融点。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の特徴の少なくとも１つを有する結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド形態：
約２９３５、約１６３３、約１５９６、約１７１２、約１６８３、および約７８１ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；
５．０（±０．２）および５．６（±０．２）度２θからなる群から選択された少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；
約２９３２、約１７１１、約１６８２、約１６３５、約１５９９、約１４４２、約１４０４、約１１８２、約１０７９、約１０５３、約１００８、約９８５、約８４２、および約７８３ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；または
約１９２から約１９５℃の融点。
【請求項２】
以下の特徴の少なくとも１つを有する結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド形態：
約２９２９、約１６２５、約１５９５、約１６８５、および７８３ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；
６．５（±０．２）度２θのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；または
約２９３５、約１７３６、約１６６８、約１５８７、約１４５１、約１１６５、約１０８０、約１０５７、約１０４２、約１００５、約９８１、約８３８、および約７５５ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル。
【請求項３】
以下の特徴の少なくとも１つを有する結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド形態：
約２９４３、約２９１７、約１６２７、約１５９０、約１７３３、約１６６９、約１１９３、約１０９４、および約９８１ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；
５．６（±０．２）および６．１（±０．２）度２θからなる群から選択された少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；または
約２９３１、約１７３２、約１６６７、約１５９０、約１４５３、約１１６５、約１０８１、約１０５７、約１０４６、約１００５、約９８１、約８３４、および約７５６ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル。
【請求項４】
以下の特徴の少なくとも１つを有する結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド形態：
約３５５９、約２９３３、約１７４３、約１６６８、約１５８４、約１４４８、約１１６５、約１０７５、約１０６０、約１０４５、約１０１０、約９８５、約８３９、および約７５７ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；または
約１４９から約１５５℃の融点。
【請求項５】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの溶媒和結晶形態。
【請求項６】
溶媒和結晶形態が、以下の少なくとも１つを含む、請求項５に記載の溶媒和結晶形態：
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチル溶媒和結晶形態；
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのエタノール溶媒和結晶形態；
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのジエチルケトン溶媒和結晶形態；
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和結晶形態；
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのテトラヒドロフラン溶媒和結晶形態；
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸メチル溶媒和結晶形態；または
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのギ酸エチル溶媒和結晶形態。
【請求項７】
組成物中の少なくとも検出可能量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドが、請求項１、２、３、４、および６のいずれか一項に記載の結晶形態からなる、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物。
【請求項８】
組成物中の少なくとも５０％の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドが、請求項１、２、３、４、および６のいずれか一項に記載の結晶形態からなる、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物。
【請求項９】
組成物中の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドが、請求項１、２、３、４、および６のいずれか一項に記載の結晶形態として実質的に純粋相である、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物。
【請求項１０】
動物において疾患を治療する薬剤を調製するための、治療有効量の請求項７に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
疾患が、パスツレラ症、ウシ呼吸器疾患、およびブタ呼吸器疾患からなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
ウシ呼吸器疾患が、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、およびヒストフィルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｉ）の少なくとも１つに関連し、
ブタ呼吸器疾患が、アクチノバチルス・プルロニューモニエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、およびボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）の少なくとも１つに関連する、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
医薬組成物が、少なくとも１種の賦形剤を請求項７に記載の組成物と合わせることを含む方法によって調製される、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬組成物が、少なくとも１種の賦形剤に治療有効量の請求項７に記載の組成物を溶解することを含む方法によって形成された溶液を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬組成物が、少なくとも１種の賦形剤に治療有効量の請求項７に記載の組成物を懸濁することを含む方法によって形成された懸濁液を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの溶媒和および非溶媒和結晶形態、ならびにこのような結晶形態の製造方法、このような結晶形態を含む（またはこれらから誘導される）薬剤、このような結晶形態を含む（またはこれらから誘導される）薬剤の製造方法、このような結晶形態を用いる治療方法、およびこのような結晶形態を含むキットに関する。
【背景技術】
【０００２】
マクロライドは、ヒト、家畜、家禽、および他の動物において感染性疾患を治療するのに有効であることが長く知られている。初期のマクロライドには、例えばタイロシンＡ：
【０００３】
【化１】
2020172516.tif 000002
などの１６員マクロライドが含まれた。例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４９２０１０３（５欄、１２から１８行）を参照されたい。さらにＵ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．４８２０６９５（７欄、１から３２行）、およびＥＰ０１０３４６５Ｂ１（５頁、３行）も参照されたい。長年にわたって、抗菌活性および選択性を高めることを目的に種々のタイロシン誘導体が開発されてきた。
【０００４】
タイロシン誘導体には、例えば
【０００５】
【化２】
2020172516.tif 000003
【０００６】
【化３】
2020172516.tif 000004
【０００７】
【化４】
2020172516.tif 000005
が含まれる。タイロシン誘導体にはまた、例えば、式（Ｉ）に構造上相当する、米国特許第６５１４９４６号に記載されている化合物が含まれる。
【０００８】
【化５】
2020172516.tif 000006
式中、
Ｒ１およびＲ３はそれぞれメチルであり、Ｒ２は水素であるか、Ｒ１およびＲ３はそれぞれ水素であり、Ｒ２はメチルであるか、またはＲ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ水素であり、
Ｒ４およびＲ６はそれぞれメチルであり、Ｒ５は水素であるか、Ｒ４およびＲ６はそれぞれ水素であり、Ｒ５はメチルであるか、またはＲ４、Ｒ５、およびＲ６はそれぞれ水素である。このような化合物の例には、例えば以下の構造を有する２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドが含まれる。
【０００９】
【化６】
2020172516.tif 000007
これらの化合物、特に２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、例えばパスツレラ症、ウシ呼吸器疾患、およびブタ呼吸器疾患を安全かつ有効に治療するための薬物動態学的および薬力学的属性を有すると考えられている。家畜および家禽の疾患を治療するためのこれらの化合物の使用に関する考察は、米国特許第６５１４９４６号に包含されている。この考察は参照により本明細書の一部とする。出願人等は、記載されている２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのいずれの安定な結晶形態も認識していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第４９２０１０３号明細書
【特許文献２】米国特許第４８２０６９５号明細書
【特許文献３】欧州特許第０１０３４６５号明細書
【特許文献４】米国特許第６５１４９４６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
多くの病的状態の治療におけるマクロライドの重要性の観点から、マクロライドを製造する費用効果の高い高収率な方法が引き続き求められている。さらに、例えば、有利な物理安定性、化学安定性、充填特性、熱力学特性、動態特性、表面特性、機械特性、濾過特性、もしくは化学純度を示すか、またはこのような特性を示す固体状形態を製造するのに有利に用いることのできるマクロライド結晶形態も求められている。以下の開示はこれらの要求に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態に関する。
【００１３】
簡潔には、本発明は、一部には、第１の結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド形態（本明細書では「多形Ｉ型」と称される。）に関する。多形Ｉ型は一般に、例えば以下の特徴の少なくとも１つ（典型的には１つより多い。）を有すると特徴づけることができる：
ａ．約２９３５、約１６３３、約１５９６、約１７１２、約１６８３、および約７８１ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；
ｂ．５．０（±０．２）および５．６（±０．２）度２θからなる群から選択された少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；
ｃ．約２９３２、約１７１１、約１６８２、約１６３５、約１５９９、約１４４２、約１４０４、約１１８２、約１０７９、約１０５３、約１００８、約９８５、約８４２、および約７８３ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；
ｄ．約１９２から約１９５℃の融点；または
ｅ．約５７Ｊ／ｇの融解エンタルピー。
【００１４】
本発明はまた、一部には、第２の結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド形態（本明細書では「多形ＩＩ型」と称される。）に関する。多形ＩＩ型は一般に、例えば以下の特徴の少なくとも１つ（典型的には１つより多い。）を有すると特徴づけることができる：
ａ．約２９２９、約１６２５、約１５９５、約１６８５、および７８３ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；
ｂ．６．５（±０．２）度２θのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；
ｃ．約２９３５、約１７３６、約１６６８、約１５８７、約１４５１、約１１６５、約１０８０、約１０５７、約１０４２、約１００５、約９８１、約８３８、および約７５５ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；
ｄ．約１１３から約１１９℃の融点；または
ｅ．約１５Ｊ／ｇの融解エンタルピー。
【００１５】
本発明は、一部には、第３の結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド形態（本明細書では「多形ＩＩＩ型」と称される。）に関する。多形ＩＩＩ型は一般に、例えば以下の特徴の少なくとも１つ（典型的には１つより多い。）を有すると特徴づけることができる：
ａ．約２９４３、約２９１７、約１６２７、約１５９０、約１７３３、約１６６９、約１１９３、約１０９４、および約９８１ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；
ｂ．５．６（±０．２）および６．１（±０．２）度２θからなる群から選択された少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；
ｃ．約２９３１、約１７３２、約１６６７、約１５９０、約１４５３、約１１６５、約１０８１、約１０５７、約１０４６、約１００５、約９８１、約８３４、および約７５６ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；
ｄ．約１０７から約１３４℃の融点；または
ｅ．約３８Ｊ／ｇの融解エンタルピー。
【００１６】
本発明は、一部には、第４の結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド形態（本明細書では「多形ＩＶ型」と称される。）に関する。多形ＩＶ型は一般に、例えば以下の特徴の少なくとも１つ（典型的には両方）を有すると特徴づけることができる：
ａ．約３５５９、約２９３３、約１７４３、約１６６８、約１５８４、約１４４８、約１１６５、約１０７５、約１０６０、約１０４５、約１０１０、約９８５、約８３９、および約７５７ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；または
ｂ．約１４９から約１５５℃の融点。
【００１７】
本発明はまた、一部には、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの溶媒和結晶形態に関する。
【００１８】
幾つかの実施形態において、溶媒和結晶形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチル（または「ＥｔＯＡｃ」）、エタノール、またはジエチルケトン溶媒和結晶形態、ならびに酢酸エチル、エタノール、またはジエチルケトン溶媒和結晶形態と同形である他の任意の結晶溶媒和物を含む。これらの結晶溶媒和物は、本明細書ではまとめて「Ｓ１結晶溶媒和物」と称される。
【００１９】
幾つかの実施形態において、溶媒和結晶形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（または「ｔＢＭＥ」）溶媒和結晶形態、ならびにｔＢＭＥ溶媒和結晶形態と同形である他の任意の結晶溶媒和物を含む。これらの結晶溶媒和物は、本明細書ではまとめて「Ｓ２結晶溶媒和物」と称される。
【００２０】
幾つかの実施形態において、溶媒和結晶形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのテトラヒドロフラン（または「ＴＨＦ」）溶媒和結晶形態、ならびにＴＨＦ溶媒和結晶形態と同形である他の任意の結晶溶媒和物を含む。これらの結晶溶媒和物は、本明細書ではまとめて「Ｓ３結晶溶媒和物」と称される。
【００２１】
幾つかの実施形態において、溶媒和結晶形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸メチルまたはギ酸エチル溶媒和結晶形態、ならびに酢酸メチルまたはギ酸エチル溶媒和結晶形態と同形である他の任意の結晶溶媒和物を含む。これらの結晶溶媒和物は、本明細書ではまとめて「Ｓ４結晶溶媒和物」と称される。
【００２２】
本発明また、一部には、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物に関する。これらの実施形態において、組成物中のある量（一般に少なくとも検出可能量）の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、上述の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの溶媒和または非溶媒和結晶形態の１つからなる。
【００２３】
本発明はまた、一部には、パスツレラ症、ブタ呼吸器疾患、またはウシ呼吸器疾患などの疾患を治療する方法に関する。この方法は、
治療有効量の上述の結晶含有組成物を少なくとも１種の賦形剤と合わせて、医薬組成物を形成するステップ、および
医薬組成物をこのような治療を必要としている動物に投与するステップを含む。このような幾つかの実施形態において、例えば、治療有効量の結晶含有組成物を液体賦形剤に溶解して溶液を形成し、次いでこれを非経口または経口投与に用いることができる。このような他の実施形態において、治療有効量の結晶含有組成物を液体賦形剤に懸濁して懸濁液を形成し、次いでこれを非経口または経口投与に用いることができる。
【００２４】
本発明はまた、一部には、動物において疾患（例えば、パスツレラ症、ブタ呼吸器疾患、またはウシ呼吸器疾患）を治療する薬剤を調製するための、治療有効量の上述の結晶含有組成物の使用に関する。
【００２５】
本発明はまた、一部には、少なくとも１種の賦形剤を治療有効量の上述の結晶含有組成物と合わせることを含む方法によって調製された医薬組成物に関する。このような幾つかの実施形態において、例えば、治療有効量の結晶含有組成物を液体賦形剤に溶解して溶液を形成し、次いでこれを非経口または経口投与に用いることができる。このような他の実施形態において、例えば、治療有効量の結晶含有組成物を液体賦形剤に懸濁して懸濁液を形成し、次いでこれを非経口または経口投与に用いることができる。
【００２６】
本発明はまた、一部には、キットに関する。このキットは、
治療上有効量の上述の結晶含有組成物、および
結晶含有組成物を少なくとも１種の賦形剤と合わせるための使用説明書を含む。このキットはさらに（または代わりに）、例えば１種以上の賦形剤、１種以上の追加の医薬材料もしくは生物学的材料、および／または１種以上の診断ツールなどの追加構成成分を含むことができる。
【００２７】
出願人等の発明のさらなる態様および利益は、本明細書を読むことにより当業者に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の例示的な粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）スペクトルを示す図である。
【図２】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の例示的なフーリエ変換ラマン（「ＦＴ−ラマン」）スペクトルを示す図である。
【図３】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の例示的なフーリエ変換赤外分光に接続した熱重量分析（「ＴＧ−ＦＴＩＲ」）の結果を示す図である。
【図４】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の例示的な示差走査熱量測定（「ＤＳＣ」）の結果を示す図である。
【図５】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の例示的な動的蒸気吸着測定（「ＤＶＳ」）の結果を示す図である。
【図６】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の例示的な減衰全反射赤外（「ＡＴＲ−ＩＲ」）スペクトル（または「吸収帯プロファイル」）を示す図である。
【図７】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型を含有するヌジョール懸濁液の例示的なＩＲスペクトルを示す図である。
【図８】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型の例示的なＰＸＲＤスペクトルを示す図である。
【図９】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型の例示的なＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図１０】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型の例示的なＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す図である。
【図１１】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型の例示的なＤＳＣの結果を示す図である。実線は第１回走査を示し、破線は第２回走査を示す。
【図１２】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型の例示的なＤＶＳの結果を示す図である。
【図１３】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型の例示的なＡＴＲ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図１４】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型を含有するヌジョール懸濁液の例示的なＩＲスペクトルを示す図である。
【図１５】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型の例示的なＰＸＲＤスペクトルを示す図である。
【図１６】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型の例示的なＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図１７】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型の例示的なＴＧの結果を示す図である。
【図１８】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型の例示的なＤＳＣの結果を示す図である。実線は第１回走査を示し、破線は第２回走査を示す。
【図１９】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型の例示的なＤＶＳの結果を示す図である。
【図２０】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型の例示的なＡＴＲ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図２１】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型を含有するヌジョール懸濁液の例示的なＩＲスペクトルを示す図である。
【図２２】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＶ型の例示的なＰＸＲＤスペクトルを示す図である。
【図２３】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＶ型の例示的なＤＳＣの結果を示す図である。
【図２４】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＶ型の例示的なＡＴＲ−ＩＲスペクトルを示す図である。
【図２５】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＶ型を含有するヌジョール懸濁液の例示的なＩＲスペクトルを示す図である。
【図２６】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物試料の例示的なＰＸＲＤスペクトルを示す図である。
【図２７】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物試料の例示的なＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図２８】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物試料の例示的なＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す図である。
【図２９】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのエタノールＳ１結晶溶媒和物試料の例示的なＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す図である。
【図３０】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのジエチルケトンＳ１結晶溶媒和物試料の例示的なＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す図である。
【図３１】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物試料の例示的なＰＸＲＤスペクトルを示す図である。
【図３２】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物試料の例示的なＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図３３】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物試料の例示的なＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す図である。
【図３４】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのＴＨＦＳ３結晶溶媒和物試料の例示的なＰＸＲＤスペクトルを示す図である。
【図３５】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのＴＨＦＳ３結晶溶媒和物試料の例示的なＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図３６】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのＴＨＦＳ３結晶溶媒和物試料の例示的なＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す図である。
【図３７】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物試料の例示的なＰＸＲＤスペクトルを示す図である。
【図３８】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物試料の例示的なＦＴ−ラマンスペクトルを示す図である。
【図３９】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物試料の例示的なＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す図である。
【図４０】２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのギ酸エチルＳ４結晶溶媒和物試料の例示的なＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
好ましい実施形態のこの詳細な説明は、特定の使用の要件にもっとも適するように、当業者が本発明を多数の形態で適合および適用できるように、出願人等の発明、この原理、および実際の適用を当業者に伝えることのみを意図するものである。この詳細な説明および特定の例は、本発明の好ましい実施形態を示すが、例示の目的のみを意図するものである。従って、本発明は本明細書に記載の好ましい実施形態に限定されず、様々に変更することができる。
【００３０】
Ａ．２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態
マクロライド、特に２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの化学特性および物理特性は、これらの商業的開発において多くの場合重要である。これらの特性には、例えば（１）物理安定性、（２）化学安定性、（３）モル体積、密度、および吸湿性などの充填特性、（４）融解温度、蒸気圧、および溶解度などの熱力学特性、（５）溶出速度および安定性（周囲条件、特に湿潤および保存条件下での安定性を含む。）などの動態特性、（６）表面積、湿潤性、界面張力、および形状などの表面特性、（７）硬度、引張強度、圧縮性、取扱い性、流動性、および配合などの機械特性、（８）濾過特性、ならびに（９）化学純度が含まれる。これらの特性は、例えば２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む医薬組成物の処理および貯蔵に影響を与え得る。出願人等は本明細書に記載したすべての２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態が治療上有効であると考えるが、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して１つ以上の上記の特性の改善をもたらす固体状形態が望ましく、所望の抗体状形態を製造する方法に中間体として用いることのできる固体状形態も同様である。
【００３１】
本発明に従って、幾つかの２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態が調製された。これらの結晶形態は一般に、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して１つ以上の上記の有利な化学特性および／または物理特性を有し、および／または１つ以上の他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態の調製において中間体として有用である。発見された特定の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態には以下のものが含まれる：
（１）他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して独自の特性を有する第１の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの無水および非溶媒和結晶形態（本明細書では「多形Ｉ型」と称される。）；
（２）他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して独自の特性を有する第２の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの無水および非溶媒和結晶形態（本明細書では「多形ＩＩ型」と称される。）；
（３）他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して独自の特性を有する第３の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの無水および非溶媒和結晶形態（本明細書では「多形ＩＩＩ型」と称される。）；
（４）他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して独自の特性を有する第４の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの無水および非溶媒和結晶形態（本明細書では「多形ＩＶ型」と称される。）；
（５）２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの同形酢酸エチル、エタノール、およびジエチルケトン溶媒和結晶形態（本明細書ではまとめて「Ｓ１結晶溶媒和物」と称される。）；
（６）２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和結晶形態（本明細書では「Ｓ２結晶溶媒和物」と称される。）；
（７）２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのテトラヒドロフラン溶媒和結晶形態（本明細書では「Ｓ３結晶溶媒和物」と称される。）；ならびに
（８）２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの同形酢酸メチルおよびギ酸エチル溶媒和結晶形態（本明細書ではまとめて「Ｓ４結晶溶媒和物」と称される。）。
【００３２】
幾つかの実施形態において、本発明は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型に関する。多形Ｉ型を製造する例示的な方法には、例えば、実施例３（パートＦ）および１２から１６に示すものが含まれる。出願人等の観察に基づいて、多形Ｉ型は一般に、特に溶媒の不在下において、他の上記の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比べて周囲温度でより高い安定性を有すると考えられる。多くの実施形態において、典型的に特別な処理条件または貯蔵条件を必要とせず、頻繁な在庫交換の必要性を回避する、多形Ｉ型などの固体状形態を用いることが望ましい。例えば、製造工程中（粒度が低減され、表面積が増大された材料を得るための粉砕中など）に物理的に安定である固体状形態を選択することによって、特別な処理条件の必要性、および一般にこのような特別な処理条件に伴う費用の増大を回避できる。同様に、広範な貯蔵条件にわたって（特に２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド製品の寿命期間中に起こり得る種々の考えられる貯蔵条件を考慮して）物理的に安定である固体状形態を選択することによって、製品損失または製品有効性の低下をもたらし得る２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形変化または他の分解性変化の回避を助けることができる。従って、より高い物理安定性を有する固体状形態の選択は、より不安定な２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比べて有意な利益を提供する。多形Ｉ型はまた、例えば周囲条件下（例えば２５℃）で、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比べて低い水分の取り込みを示す傾向がある。多形Ｉ型は、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して、有利な充填特性、熱力学特性、動態特性、表面特性、機械特性、濾過特性、または化学純度を示すことがさらに仮定される。
【００３３】
多形Ｉ型は、様々な分析技法を用いて同定することができる。幾つかの実施形態において、多形Ｉ型は、以下の特徴の１つ（典型的には２、３、４、または５つすべて）を有すると定義される：
ａ．約２９３５、約１６３３、約１５９６、約１７１２、約１６８３、および約７８１ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；
ｂ．５．０（±０．２）および５．６（±０．２）度２θからなる群から選択された少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；
ｃ．約２９３２、約１７１１、約１６８２、約１６３５、約１５９９、約１４４２、約１４０４、約１１８２、約１０７９、約１０５３、約１００８、約９８５、約８４２、および約７８３ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；
ｄ．約１９２から約１９５℃の融点；または
ｅ．約５７Ｊ／ｇの融解エンタルピー。
【００３４】
幾つかの実施形態において、多形Ｉ型は、２９３５ｃｍ−１の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトルを有すると定義される。他の実施形態において、多形Ｉ型は、約１６３３ｃｍ−１の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトルを有すると定義される。
【００３５】
幾つかの実施形態において、多形Ｉ型は、５．０（±０．２）度２θのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有すると定義される。
【００３６】
幾つかの実施形態において、多形Ｉ型は、約１７１１、約１６８２、約１６３５、約１５９９、約１４０４、約１１８２、および約７８３ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトルを有すると定義される。幾つかのこのような実施形態において、例えば、多形Ｉ型は、約１７１１および約１６８２ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトルを有すると定義される。他のこのような実施形態において、多形Ｉ型は、約１６３５、約１４０４、および約１１８２ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトルを有すると定義される。
【００３７】
幾つかの実施形態において、多形Ｉ型は、以下の特徴の１つ（典型的には２または３つすべて）を有すると定義される：
ａ．実質的に図１に示すとおりの粉末Ｘ線回折スペクトル；
ｂ．実質的に図２に示すとおりの減衰ＦＴ−ラマンスペクトル；または
ｃ．実質的に図６に示すとおりの減衰全反射赤外スペクトル。
【００３８】
本発明の幾つかの実施形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物に関し、組成物中の少なくとも検出可能量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形Ｉ型である。幾つかのこのような実施形態において、例えば、組成物中の少なくとも約５０％（または少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは少なくとも約９９．９％）の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形Ｉ型である。他のこのような実施形態において、組成物中の治療有効量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形Ｉ型である。さらに他のこのような実施形態において、組成物中の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、実質的に純粋相のＩ型結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドである。
【００３９】
他の実施形態において、本発明は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型に関する。多形ＩＩ型を製造する方法には、例えば、実施例４に示す方法が含まれる。多形Ｉ型と同様に、多形ＩＩ型は、例えば周囲条件下で、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比べて低い水分の取り込みを示す傾向がある。多形ＩＩ型は、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して、有利な物理安定性、化学安定性、充填特性、熱力学特性、動態特性、表面特性、機械特性、濾過特性、または化学純度を示すことが仮定される。多形ＩＩ型はまた、他の様々な固体状形態を調製するための中間体として有用である。表１はこのような方法の例を要約するものである。
【００４０】
【表１】
2020172516.tif 000008
【００４１】
多形ＩＩ型は、様々な分析技法を用いて同定することができる。幾つかの実施形態において、多形ＩＩ型は、以下の特徴の１つ（典型的には２、３、４、または５つすべて）を有すると定義される：
ａ．約２９２９、約１６２５、約１５９５、約１６８５、および７８３ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；
ｂ．６．５（±０．２）度２θのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；
ｃ．約２９３５、約１７３６、約１６６８、約１５８７、約１４５１、約１１６５、約１０８０、約１０５７、約１０４２、約１００５、約９８１、約８３８、および約７５５ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；
ｄ．約１１３から約１１９℃の融点；または
ｅ．約１５Ｊ／ｇの融解エンタルピー。
【００４２】
幾つかの実施形態において、多形ＩＩ型は、約２９２９ｃｍ−１の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトルを有すると定義される。他の実施形態において、多形ＩＩ型は、約１６８５ｃｍ−１の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトルを有すると定義される。
【００４３】
幾つかの実施形態において、多形ＩＩ型は、６．５（±０．２）度２θのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有すると定義される。
【００４４】
幾つかの実施形態において、多形ＩＩ型は、以下の特徴の１つ（典型的には２または３つすべて）を有すると定義される：
ａ．実質的に図８に示すとおりの粉末Ｘ線回折スペクトル；
ｂ．実質的に図９に示すとおりのＦＴ−ラマンスペクトル；または
ｃ．実質的に図１３に示すとおりの減衰全反射赤外スペクトル。
【００４５】
本発明の幾つかの実施形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物に関し、組成物中の少なくとも検出可能量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形ＩＩ型である。幾つかのこのような実施形態において、例えば、組成物中の少なくとも約５０％（または少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは少なくとも約９９．９％）の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形ＩＩ型である。他のこのような実施形態において、組成物中の治療有効量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形ＩＩ型である。さらに他のこのような実施形態において、組成物中の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、実質的に純粋相のＩＩ型結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドである。
【００４６】
他の実施形態において、本発明は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型に関する。多形ＩＩＩ型を製造する例示的な方法には、例えば、実施例７、１０、および１１に示すものが含まれる。多形ＩＩＩ型は、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較してより高い安定性を有すると考えられる。多形ＩＩＩ型はまた、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して、有利な充填特性、熱力学特性、動態特性、表面特性、機械特性、濾過特性、または化学純度を示すことも仮定される。多形ＩＩＩ型はまた、例えば、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型を製造するのに有用である。これは、例えば、多形ＩＩＩ型結晶をｔＢＭＥ／ヘプタン溶媒に溶解し、この溶媒を除去することによって達成することができる。例えば実施例１５を参照されたい。
【００４７】
多形ＩＩＩ型は、様々な分析技法を用いて同定することができる。幾つかの実施形態において、多形ＩＩＩ型は、以下の特徴の１つ（典型的には２、３、４、または５つすべて）を有すると定義される：
ａ．約２９４３、約２９１７、約１６２７、約１５９０、約１７３３、約１６６９、約１１９３、約１０９４、および約９８１ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトル；
ｂ．５．６（±０．２）および６．１（±０．２）度２θからなる群から選択された少なくとも１つのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトル；
ｃ．約２９３１、約１７３２、約１６６７、約１５９０、約１４５３、約１１６５、約１０８１、約１０５７、約１０４６、約１００５、約９８１、約８３４、および約７５６ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；
ｄ．約１０７から約１３４℃の融点；または
ｅ．約３８Ｊ／ｇの融解エンタルピー。
【００４８】
幾つかの実施形態において、多形ＩＩＩ型は、約２９４３、約２９１７、約１５９０、約１７３３、約１６６９、約１１９３、約１０９４、および約９８１ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトルを有すると定義される。幾つかのこのような実施形態において、例えば、多形ＩＩＩ型は、約２９４３、約２９１７、約１５９０、約１７３３、約１０９４、および約９８１ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含むＦＴ−ラマンスペクトルを有すると定義される。
【００４９】
幾つかの実施形態において、多形ＩＩＩ型は、６．１（±０．２）度２θのピークを含む粉末Ｘ線回折スペクトルを有すると定義される。
【００５０】
幾つかの実施形態において、多形ＩＩＩ型は、以下の特徴の１つ（典型的には２または３つすべて）を有すると定義される：
ａ．実質的に図１５に示すとおりの粉末Ｘ線回折スペクトル；
ｂ．実質的に図１６に示すとおりのＦＴ−ラマンスペクトル；または
ｃ．実質的に図２０に示すとおりの減衰全反射赤外スペクトル。
【００５１】
本発明の幾つかの実施形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物に関し、組成物中の少なくとも検出可能量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形ＩＩＩ型である。幾つかのこのような実施形態において、例えば、組成物中の少なくとも約５０％（または少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは少なくとも約９９．９％）の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形ＩＩＩ型である。他のこのような実施形態において、組成物中の治療有効量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形ＩＩＩ型である。さらに他のこのような実施形態において、組成物中の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、実質的に純粋相のＩＩＩ型結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドである。
【００５２】
他の実施形態において、本発明は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＶ型に関する。多形ＩＶ型を製造する方法には、例えば、実施例２３に示す方法が含まれる。多形ＩＶ型は、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して、有利な物理安定性、化学安定性、充填特性、熱力学特性、動態特性、表面特性、機械特性、濾過特性、または化学純度を示すことが仮定される。
【００５３】
多形ＩＶ型は、様々な分析技法を用いて同定することができる。幾つかの実施形態において、多形ＩＶ型は、以下の特徴の１つ（典型的には両方）を有すると定義される：
ａ．約３５５９、約２９３３、約１７４３、約１６６８、約１５８４、約１４４８、約１１６５、約１０７５、約１０６０、約１０４５、約１０１０、約９８５、約８３９、および約７５７ｃｍ−１からなる群から選択された１つ以上の波数の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトル；または
ｂ．約１４９から約１５５℃の融点。
【００５４】
幾つかの実施形態において、多形ＩＶ型は、１７４３ｃｍ−１に吸収帯を有する減衰全反射赤外スペクトルを有すると定義される。他の実施形態において、多形ＩＶ型は、３５５９ｃｍ−１の吸収帯を含む減衰全反射赤外スペクトルを有すると定義される。
【００５５】
他の実施形態において、多形ＩＶ型は、以下の特徴の１つ（典型的には両方）を有すると定義される：
ａ．実質的に図２２に示すとおりの粉末Ｘ線回折スペクトル；または
ｂ．実質的に図２４に示すとおりの減衰全反射赤外スペクトル。
【００５６】
本発明の幾つかの実施形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物に関し、組成物中の少なくとも検出可能量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形ＩＶ型である。幾つかのこのような実施形態において、例えば、組成物中の少なくとも約５０％（または少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは少なくとも約９９．９％）の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形ＩＶ型である。他のこのような実施形態において、組成物中の治療有効量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは多形ＩＶ型である。さらに他のこのような実施形態において、組成物中の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、実質的に純粋相のＩＶ型結晶２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドである。
【００５７】
他の実施形態において、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態は溶媒和結晶形態を含む。幾つかの実施形態において、特に対象となる溶媒和結晶形態は、より望ましい固体状形態に転換され得るものである。他の実施形態において、医薬的に許容される２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの溶媒和結晶形態は、医薬組成物に直接用いられる。例えば、幾つかの結晶溶媒和物は、他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態と比較して、有利な物理安定性、化学安定性、充填特性、熱力学特性、動態特性、表面特性、機械特性、濾過特性、または化学純度を示す傾向があると仮定される。さらに溶媒和結晶形態は集合的に、例えば固体剤形において様々な溶出速度を提供できると考えられる。医薬組成物に直接用いられるとき、溶媒和結晶形態は、好ましくは医薬的に許容されない溶媒和物を実質的に除く。
【００５８】
幾つかの実施形態において、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのＳ１結晶溶媒和物を含む。酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物を製造する例示的な方法には、例えば、実施例３（パートＥ）、６、８、および９に示すものが含まれる。エタノールＳ１結晶溶媒和物を製造する方法には、例えば、実施例１７に示す方法が含まれる。さらにジエチルケトンＳ１結晶溶媒和物を製造する方法には、例えば、実施例１８に示す方法が含まれる。酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物は、例えば、他の固体状形態を調製するための中間体として有用である。表２はこのような方法の例を要約するものである。
【００５９】
【表２】
2020172516.tif 000009
【００６０】
幾つかの実施形態において、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのＳ２結晶溶媒和物を含む。Ｓ２結晶溶媒和物を製造する方法には、例えば、実施例１９に示す方法が含まれる。Ｓ２結晶溶媒和物（すなわち、ｔＢＭＥ溶媒和結晶形態）は医薬組成物に直接用いるのに特に適している可能性のあることが企図される。この結晶溶媒和物は、例えば６０℃、１日間１ｍｂａｒ（絶対圧）で安定性を示す。
【００６１】
幾つかの実施形態において、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのＳ３結晶溶媒和物を含む。Ｓ３結晶溶媒和物を製造する方法には、例えば、実施例２０に示す方法が含まれる。
【００６２】
幾つかの実施形態において、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのＳ４結晶溶媒和物を含む。酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物を製造する方法には、例えば、実施例２１に示す方法が含まれる。さらにギ酸エチルＳ４結晶溶媒和物を製造する方法には、例えば、実施例２２に示す方法が含まれる。
【００６３】
本発明の幾つかの実施形態は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物に関し、組成物中の少なくとも検出可能量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、上述の結晶溶媒和形態の１つである。幾つかの実施形態において、例えば、組成物中の少なくとも約５０％（または少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは少なくとも約９９．９％）の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは結晶溶媒和形態である。幾つかのこのような実施形態において、組成物中の少なくとも約５０％（または少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは少なくとも約９９．９％）の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物である。他の実施形態において、組成物中の治療有効量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、上述の結晶溶媒和形態の１つである。さらに他の実施形態において、組成物中の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、上述の結晶溶媒和形態の１つとして実質的に純粋相である。幾つかのこのような実施形態において、例えば、組成物中の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドは、実質的に純粋相の酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物である。
【００６４】
他の実施形態において、本発明は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型、多形ＩＩ型、多形ＩＩＩ型、多形ＩＶ型、および溶媒和結晶形態からなる群から選択された２つ以上の固体状形態の組み合わせに関する。このような組み合わせは、例えば、放出制御組成物を含む、様々な溶出プロファイルを有する固体医薬組成物の調製に有用である可能性がある。一実施形態において、ある組み合わせは、少なくとも検出可能量の多形Ｉ型と、多形ＩＩ型、多形ＩＩＩ型、多形ＩＶ型、および溶媒和結晶形態からなる群から選択された１つ以上の固体状形態であるその他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドとを含む。他の実施形態において、組み合わせは、少なくとも検出可能量の多形ＩＩ型と、多形Ｉ型、多形ＩＩＩ型、多形ＩＶ型、および溶媒和結晶形態からなる群から選択された１つ以上の固体状形態であるその他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドとを含む。他の実施形態において、組み合わせは、少なくとも検出可能量の多形ＩＩＩ型と、多形Ｉ型、多形ＩＩ型、多形ＩＶ型、および溶媒和結晶形態からなる群から選択された１つ以上の固体状形態であるその他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドとを含む。さらに他の実施形態において、組み合わせは、少なくとも検出可能量の多形ＩＶ型と、多形Ｉ型、多形ＩＩ型、多形ＩＩＩ型、および溶媒和結晶形態からなる群から選択された１つ以上の固体状形態であるその他の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドとを含む。
【００６５】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態の使用目的に応じて、処理を考慮することが特定の固体状形態、またはこのような固体状形態の特定の組み合わせの選択に有利である可能性がある。２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態（または最小相純度を有する２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態）を調製する容易さは一般に固体状形態ごとに異なる。
【００６６】
固体状形態の特徴評価
技法
本発明に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状形態を、幾つかの異なる技法を用いて特徴評価した。これらの技法には以下のものが含まれる。
【００６７】
多形ＩＶ型を除くすべての試料の粉末Ｘ線回折（「ＰＸＲＤ」）スペクトルは、Ｃｕ  Ｋα放射（ｄ値算出の波長：λ＝１．５４１８Å）；管電力３５ｋＶ／４５ｍＡ；ＶＡＮＴＥＣ１検出器；ならびにステップサイズ０．０１７°２θ、１０５±５秒／ステップ、および走査範囲２°から５０°２θを用いて、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ  Ｘ線回折計で得た。直径１２ｍｍおよび深さ０．１ｍｍを有するシリコン単結晶試料ホルダを用いた。多形ＩＶ型のＰＸＲＤスペクトルは、Ｄｉｆｆｒａｃｔ  Ｐｌｕｓソフトウェア、ステップサイズ０．０４°２θ、ステップ時間２秒、走査範囲５．０°から８０．０  ２θ、Ｖ２０に設定した発散スリット、Ｖ２０に設定した散乱除去スリット、検出器スリットアウト、回転、発電機電圧４０ｋＶ、発電機電流３０ｍＡ、高感度シンチレーションカウンタ、およびＣｕＸ線管を用いて、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｄ５０００  Ｘ線回折計で得た。
【００６８】
フーリエ変換ラマン（「ＦＴ−ラマン」）スペクトルは、励起波長１０６４ｎｍ、レーザ出力１００ｍＷ、Ｇｅ検出器、６４スキャン、範囲５０から３５００ｃｍ−１、分解能２ｃｍ−１、およびアルミニウム試料ホルダを用いて、Ｎｄ：ＹＡＧレーザを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００  ＦＴ−ラマン分光計で得た。
【００６９】
フーリエ変換赤外分光に接続した熱重量分析（「ＴＧ−ＦＴＩＲ」）の測定は、アルミニウムるつぼ（微細孔または開口部を備える。）、Ｎ２雰囲気、加熱速度１０℃／分、および温度範囲２５から２５０℃を用い、Ｂｒｕｋｅｒ  Ｖｅｃｔｏｒ２２  ＦＴ−ＩＲ分光計を備えたＮｅｔｚｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ  ＴＧ２０９を用いて得た。
【００７０】
重熱量分析（「ＴＧ」）測定は、アルミニウムるつぼ（開口）、Ｎ２雰囲気、加熱速度１０℃／分、および温度範囲２５から５００℃を用いて、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴＧＳ２熱重量分析計で得た。
【００７１】
多形Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型の示差走査熱量（「ＤＳＣ」）測定は、金るつぼ、加熱速度１０℃／分を用いて、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ７示差走査熱量計で得た。これらの測定は、残存する溶媒および湿分を除去した後、不活性ガス下（すなわち、酸素の不在下）、閉鎖した密閉試料パンで行った。多形Ｉ型では１回の走査を行った。この走査は−５０℃から約２１０℃で行った。多形ＩＩ型およびＩＩＩ型では２回の走査を行い、第１回走査を−５０℃から１５０℃で行い、第２回走査を−５０℃から２００℃で行った。多形ＩＶ型のＤＳＣ測定は、アルミニウムるつぼ、カバーガスとして空気、加熱速度１０Ｋ／分、および加熱範囲３０から２００℃、および試料サイズ５ｍｇを用いて、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＤＳＣ−８２２ｅで得た。出願人等は、ＤＳＣは特に変動する傾向があり、従って慎重に用いるべきであると考える。
【００７２】
動的蒸気吸着（「ＤＶＳ」）測定は、Ｐｒｏｊｅｋｔ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ  ＳＰＳ１１−１００ｎ水蒸気吸着分析器で得た。試料を微量天秤上でアルミニウムるつぼに入れ、２５℃および相対湿度５０％で平衡させ、その後、２５℃で次の所定の湿度プログラムを開始した：相対湿度５０−９５−０−５０％、ならびに１時間当たり相対湿度５％変化、および極値での等湿度平衡時間を用いて走査。
【００７３】
赤外（「ＩＲ」）スペクトルは、Ｐｏｒｔｍａｎｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＧ（現在Ｖａｒｉａｎ）のＥｘｃａｌｉｂｕｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて得た。２つの技法を用いた。第１の技法は、減衰全反射（「ＡＴＲ」）赤外分光法である。ＡＴＲを用いてスペクトルを得るために、スパチュラ先端量の試料をＡＴＲセルの試料領域に載せ（トルク１２０ｎ＊ｃｍ）、３６００から７００ｃｍ−１まで赤外スペクトルを記録した。第２の技法は、ヌジョールに混練した試料（すなわち、ヌジョール懸濁液）を用いた。このような試料を用いてスペクトルを得るために、スパチュラ先端量の試料を、均質なペーストが得られるまで２または３滴のヌジョールと共に乳鉢で十分に摩砕した。次いで、このペーストをＮａＣｌプレート上に広げ、２枚目のＮａＣｌプレートで押圧して、薄い均質フィルムを形成した。これらの試料について、３６００から６００ｃｍ−１まで赤外スペクトルを記録した。
【００７４】
最後に、出願人等は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド固体状形態の形状および大きさに関して様々な観察を行い、これらの観察を以下に要約した。しかしながら、固体状形態を製造するのに用いられる手順に応じて、他の形状および／または大きさの結晶形態が存在する可能性があるため、この情報は慎重に用いるべきであることを出願人等は特に言及する。
【００７５】
多形Ｉ型
以下の考察は観察された多形Ｉ型の様々な特徴を提供する。
【００７６】
ｉ．多形Ｉ型の外観
多形Ｉ型は、一般に小粒子の形態であった。
【００７７】
ｉｉ．多形Ｉ型の粉末Ｘ線回折スペクトル
多形Ｉ型の観察されたＰＸＲＤスペクトルを図１に示し、対応するデータを次の表３に示す。
【００７８】
【表３】
2020172516.tif 000010
【００７９】
特徴的なスペクトルには、２θ＝５．０°および５．６°の初期ピークが含まれる。
【００８０】
幾つかの試料では、ＰＸＲＤスペクトルは、ある程度の非晶質２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの混入を示した。しかしながら、上記のＰＸＲＤスペクトルに対応する試料にはこのような非晶質材料は本質的に存在しないと考えられる。
【００８１】
ｉｉｉ．多形Ｉ型のＦＴ−ラマンスペクトル
多形Ｉ型の観察されたＦＴ−ラマンスペクトルを図２に示し、対応するデータを次の表４に示す。
【００８２】
【表４】
2020172516.tif 000011
【００８３】
特徴的なスペクトルには、２９３５ｃｍ−１、１６３３ｃｍ−１、および１５９６ｃｍ−１の強いピーク、ならびに１７１２ｃｍ−１、１６８３ｃｍ−１、および７８１ｃｍ−１のより小さいピークが含まれる。
【００８４】
ｉｖ．多形Ｉ型の熱重量分析
図３は、多形Ｉ型のＴＧ−ＦＴＩＲ分析の結果を示す。６０から１８０℃の温度範囲で、０．６％の重量損失が認められた。出願人等は、これは水分損失に起因するものであると考える。少量であるため、出願人等はさらに、この水分損失は水和物に起因するものではなく、表面に吸収された水に由来するものであると考える。
【００８５】
ｖ．多形Ｉ型の示差走査熱量測定
図４は、多形Ｉ型のＤＳＣ分析の結果を示す。融解エンタルピーΔＨｆｕｓ５７Ｊ／ｇで、１９５℃に鋭い融解ピークが存在する。以下に示すとおり、これらはいずれも多形ＩＩ型およびＩＩＩ型の融点および融解エンタルピーより高い。図４において、Ｔｇステップはほとんど識別できない。これによりこの試料は結晶度９０％超であると考えられる。
【００８６】
多形Ｉ型の試料を個別に分析して融点を求めた。純度約９８％（ｗ／ｗ）を有する試料は、融点１９２から１９５℃を示した。
【００８７】
ｖｉ．多形Ｉ型の動的蒸気吸着
図５は、多形Ｉ型のＤＶＳ分析の結果を示す。この分析は２５℃で行った。相対湿度９５％で１％（重量）未満の最大水分取り込みが観察された。
【００８８】
ｖｉｉ．多形Ｉ型のＩＲスペクトル
図６は、多形Ｉ型のＡＴＲ−ＩＲスペクトルを示し、図７は、多形Ｉ型ヌジョール懸濁液のＩＲスペクトルを示す。対応するデータを次の表５に示す。
【００８９】
【表５】
2020172516.tif 000012
【００９０】
特徴的なスペクトル、具体的にはＡＴＲスペクトルには、２９３２ｃｍ−１、１７１１ｃｍ−１、１６８２ｃｍ−１、１５９９ｃｍ−１、１４４２ｃｍ−１、１１８２ｃｍ−１、１０７９ｃｍ−１、１０５３ｃｍ−１、１００８ｃｍ−１、９８５ｃｍ−１、８４２ｃｍ−１、および７８３ｃｍ−１の強い吸収帯が含まれる。１７１１ｃｍ−１および１６８２ｃｍ−１の吸収帯は、この多形に特に固有であると考えられる。１６３５ｃｍ−１、１４０４ｃｍ−１、および１１８２ｃｍ−１の吸収帯も、この多形に特に固有であると考えられる。
【００９１】
多形ＩＩ型
以下の考察は観察された多形ＩＩ型の様々な特徴を提供する。
【００９２】
ｉ．多形ＩＩ型の外観
多形ＩＩ型は、一般に数百ミクロンまでの大きさを有するプリズム状結晶の形態であった。
【００９３】
ｉｉ．多形ＩＩ型の粉末Ｘ線回折スペクトル
多形ＩＩ型の観察されたＰＸＲＤスペクトルを図８に示し、対応するデータを次の表６に示す。
【００９４】
【表６】
2020172516.tif 000013
【００９５】
特徴的なスペクトルには、２θ＝６．５°である初期の最強ピークが含まれる。
【００９６】
ｉｉｉ．多形ＩＩ型のＦＴ−ラマンスペクトル
多形ＩＩ型の観察されたＦＴ−ラマンスペクトルを図９に示し、対応するデータを次の表７に示す。
【００９７】
【表７】
2020172516.tif 000014
【００９８】
特徴的なスペクトルには、２９２９ｃｍ−１、１６２５ｃｍ−１、および１５９５ｃｍ−１の強いピーク、ならびに１６８５ｃｍ−１および７８３ｃｍ−１の小さいが鋭いピークが含まれる。
【００９９】
ｉｖ．多形ＩＩ型の熱重量分析
図１０は、多形ＩＩ型のＴＧ−ＦＴＩＲ分析の結果を示す。主として５０から１００℃の温度範囲で、０．７％の重量損失が認められた。出願人等は、これは水分損失に起因するものであると考える。分解は２２０℃より高い温度で開始した。
【０１００】
ｖ．多形ＩＩ型の示差走査熱量測定
図１１は、多形ＩＩ型のＤＳＣ分析の結果を示す。第１回走査（実線）は、融解エンタルピーΔＨｆｕｓ１５Ｊ／ｇで、１１３℃に融解ピークを示す。第２回走査（破線）は、ガラス転移温度（「Ｔｇ」）９６．１℃を示す。再結晶は観察されなかった。
【０１０１】
多形ＩＩ型の試料を個別に分析して融点を求めた。純度約９６％（ｗ／ｗ）を有する試料は、融点１１３から１１９℃を示した。
【０１０２】
ｖｉ．多形ＩＩ型の動的蒸気吸着
図１２は、多形ＩＩ型のＤＶＳ分析の結果を示す。この分析は２５℃で行った。相対湿度９５％で約２％（重量）の最大水分取り込みが観察された。
【０１０３】
ｖｉｉ．多形ＩＩ型のＩＲスペクトル
図１３は、多形ＩＩ型のＡＴＲ−ＩＲスペクトルを示し、図１４は、多形ＩＩ型ヌジョール懸濁液のＩＲスペクトルを示す。対応するデータを次の表８に示す。
【０１０４】
【表８】
2020172516.tif 000015
【０１０５】
特徴的なスペクトル、具体的にはＡＴＲスペクトルには、２９３５ｃｍ−１、１７３６ｃｍ−１、１６６８ｃｍ−１、１５８７ｃｍ−１、１４５１ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１０８０ｃｍ−１、１０５７ｃｍ−１、１０４２ｃｍ−１、１００５ｃｍ−１、９８１ｃｍ−１、８３８ｃｍ−１、および７５５ｃｍ−１の強い吸収帯が含まれる。
【０１０６】
多形ＩＩＩ型
以下の考察は観察された多形ＩＩＩ型の様々な特徴を提供する。
【０１０７】
ｉ．多形ＩＩＩ型の外観
多形ＩＩＩ型は、一般に微細針状の形態であった。
【０１０８】
ｉｉ．多形ＩＩＩ型の粉末Ｘ線回折スペクトル
多形ＩＩＩ型の観察されたＰＸＲＤスペクトルを図１５に示し、対応するデータを次の表９に示す。
【０１０９】
【表９】
2020172516.tif 000016
【０１１０】
特徴的なスペクトルには、２θ＝６．１°である最強ピークが含まれ、２θ＝５．６°のより小さいピークを伴う。これら２つのピークの相対強度は、スペクトルの他のピークの相対強度と同様に、バッチによって異なることが観察された。このような変動は、ＰＸＲＤでは珍しくない。多くの場合、このような変動は、特に異方性（すなわち、針様および板様）結晶において、配向効果によって生じるものである。しかしながら、多形形態の同定は通常ピークの強度ではなく位置に依存するため、これらの変動は一般にこの同定に影響を及ぼさない。
【０１１１】
ｉｉｉ．多形ＩＩＩ型のＦＴ−ラマンスペクトル
多形ＩＩＩ型の観察されたＦＴ−ラマンスペクトルを図１６に示し、対応するデータを次の表１０に示す。
【０１１２】
【表１０】
2020172516.tif 000017
【０１１３】
特徴的なスペクトルには、２９４３ｃｍ−１、２９１７ｃｍ−１、１６２７ｃｍ−１、および１５９０ｃｍ−１の強いピーク、ならびに１７３３ｃｍ−１、１６６９ｃｍ−１、１１９３ｃｍ−１、１０９４ｃｍ−１、および９８１ｃｍ−１のより小さいピークが含まれる。
【０１１４】
ｉｖ．多形ＩＩＩ型の熱重量分析
１つの試料のＴＧ−ＦＴＩＲ分析は、２２０℃までに１．７％の重量損失を示し、ほとんどの損失は５０から１２０℃の間に生じた。この重量損失は試料中の水またはアセトニトリルによるものであると仮定される（ＩＲ検出器のアセトニトリルに対する感度は低い。）。
【０１１５】
図１７は、多形ＩＩＩ型のＴＧ分析の結果を示す。２００℃までに０．０５％未満の重量損失が認められた。分解は２７０℃より高い温度で開始した。
【０１１６】
ｖ．多形ＩＩＩ型の示差走査熱量測定
図１８は、多形ＩＩＩ型のＤＳＣ分析の結果を示す。第１回走査（実線）は、融解エンタルピーΔＨｆｕｓ３８Ｊ／ｇで、１３４℃に融解ピークを示す。冷却すると、材料は非晶質状態に固化した。第２回走査（破線）は、Ｔｇ９６℃、再結晶、１９５℃の再融解を示す。
【０１１７】
多形ＩＩＩ型の試料を個別に分析して融点を求めた。純度約９９％を有する試料は、融点１２２から１２６℃を示した。
【０１１８】
ｖｉ．多形ＩＩＩ型の動的蒸気吸着
図１９は、多形ＩＩＩ型のＤＶＳ分析の結果を示す。この分析は２５℃で行った。相対湿度７０から８５％で約６％の水分取り込みが観察された。
【０１１９】
ｖｉｉ．多形ＩＩＩ型のＩＲスペクトル
図２０は、多形ＩＩＩ型のＡＴＲ−ＩＲスペクトルを示し、図２１は、多形ＩＩＩ型ヌジョール懸濁液のＩＲスペクトルを示す。対応するデータを次の表１１に示す。
【０１２０】
【表１１】
2020172516.tif 000018
【０１２１】
特徴的なスペクトル、具体的にはＡＴＲスペクトルには、２９３１ｃｍ−１、１７３２ｃｍ−１、１６６７ｃｍ−１、１５９０ｃｍ−１、１４５３ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１０８１ｃｍ−１、１０５７ｃｍ−１、１０４６ｃｍ−１、１００５ｃｍ−１、９８１ｃｍ−１、８３４ｃｍ−１、および７５６ｃｍ−１の強い吸収帯が含まれる。
【０１２２】
多形ＩＶ型
以下の考察は観察された多形ＩＶ型の様々な特徴を提供する。
【０１２３】
ｉ．多形ＩＶ型の粉末Ｘ線回折スペクトル
多形ＩＶ型の観察されたＰＸＲＤスペクトルを図２２に示し、対応するデータを次の表１２に示す。
【０１２４】
【表１２】
2020172516.tif 000019
【０１２５】
ｉｉ．多形ＩＶ型の示差走査熱量測定
図２３は、多形ＩＶ型のＤＳＣ分析の結果を示す。この曲線は１５５℃でピークを示し、これは多形ＩＶ型に相当すると考えられる。この曲線はまた、１９１℃でピークを示し、これは多形Ｉ型に相当すると考えられる。試料が多形Ｉ型とＩＶ型の両方を含有するか、または加熱中に多形ＩＶ型が多形Ｉ型に転換されると考えられる。
【０１２６】
多形ＩＶ型の試料を個別に分析して融点を求めた。純度約９０．０（ｗ／ｗ）である試料は、融点１４９から１５２℃を示した。
【０１２７】
ｉｖ．多形ＩＶ型のＩＲスペクトル
図２４は、多形ＩＶ型のＡＴＲ−ＩＲスペクトルを示し、図２５は、多形ＩＶ型ヌジョール懸濁液のＩＲスペクトルを示す。対応するデータを次の表１３に示す。
【０１２８】
【表１３】
2020172516.tif 000020
【０１２９】
特徴的なスペクトル、具体的にはＡＴＲスペクトルには、２９３３ｃｍ−１、１７４３ｃｍ−１、１６６８ｃｍ−１、１５８４ｃｍ−１、１４４８ｃｍ−１、１１６５ｃｍ−１、１０７５ｃｍ−１、１０６０ｃｍ−１、１０４５ｃｍ−１、１０１０ｃｍ−１、９８５ｃｍ−１、８３９ｃｍ−１、および７５７ｃｍ−１の強い吸収帯が含まれる。３５５９ｃｍ−１の吸収帯は、この多形に特に固有であると考えられる。
【０１３０】
Ｓ１結晶溶媒和物
以下の考察は観察されたＳ１結晶溶媒和物の様々な特徴を提供する。下記のＰＸＲＤおよびＦＴ−ラマンデータは酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物に相当するが、ジエチルケトンおよびエタノール結晶溶媒和物は酢酸エチル結晶溶媒和物と同形であるため、このデータは一般にこれらの特徴評価に適用できる。
【０１３１】
ｉ．酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物の外観
酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物は、一般に微細針状、または繊維に分解される傾向のあるより大きな結晶の形態であった。
【０１３２】
ｉｉ．酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物の粉末Ｘ線回折スペクトル
酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物の観察されたＰＸＲＤスペクトルを図２６に示し、対応するデータを次の表１４に示す。
【０１３３】
【表１４】
2020172516.tif 000021
【０１３４】
特徴的なスペクトルには、２θ＝５．６°および６．１°の初期ピークが含まれる。
【０１３５】
ｉｉｉ．酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトル
酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物の観察されたＦＴ−ラマンスペクトルを図２７に示し、対応するデータを次の表１５に示す。
【０１３６】
【表１５】
2020172516.tif 000022
【０１３７】
特徴的なスペクトルには、２９３６ｃｍ−１、１６２５から１６２７ｃｍ−１、および１５８６ｃｍ−１の強いピーク、ならびに１７４５ｃｍ−１、１６６９ｃｍ−１、および９７８ｃｍ−１のより小さいが鋭いピークが含まれる。
【０１３８】
ｉｖ．Ｓ１結晶溶媒和物の熱重量分析
図２８、２９、および３０は、それぞれ酢酸エチル、エタノール、およびジエチルケトンＳ１結晶溶媒和物のＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す。これらの結果によって、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド分子当たり約１溶媒分子との結晶溶媒和物の存在が確認されるが、これは本質的に純粋な２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを仮定している。酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物は、酢酸エチルの遊離に起因する約４．１％の重量損失を示した。これは酢酸エチルの２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドに対するモル比０．３６に相当する。エタノールＳ１結晶溶媒和物は、２００℃までにエタノールの遊離に起因する約６．６％の重量損失を示した（このＳ１結晶溶媒和物は少量の水も含有する可能性があり、これも同様に遊離した可能性がある。）。これはエタノールの２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドに対するモル比１．１に相当する。さらにジエチルケトンＳ１結晶溶媒和物は、ジエチルケトンの遊離に起因する１０％の重量損失を示した。これはジエチルケトンの２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドに対するモル比１．０に相当する。これらの結果を表１６に要約する。
【０１３９】
【表１６】
2020172516.tif 000023
【０１４０】
それぞれの結晶溶媒和物では、重量損失が４０から５０℃で始まる。これは比較的低い安定性を示しており、酢酸エチル結晶溶媒和物は、例えば、周囲温度での真空乾燥によって容易に多形ＩＩＩ型に転換され得るという観察と一致している。例えば、実施例７を参照されたい。酢酸エチル結晶溶媒和物の結果は、この溶媒分子が水に置換され得ることを示しており、多形ＩＩＩ型のＤＶＳの結果と一致している。
【０１４１】
Ｓ２結晶溶媒和物
以下の考察は観察されたＳ２結晶溶媒和物の様々な特徴を提供する。
【０１４２】
ｉ．ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物の外観
ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物は、一般に明確な輪郭のない結晶の形態であり、酢酸エチルＳ１結晶性溶媒和結晶と比較して、繊維に分解される傾向を示さなかった。
【０１４３】
ｉｉ．ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物のｔＢＭＥへの溶解度
ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物のｔＢＭＥへの溶解度は、４０から５０ｍｇ／ｍｌの間である。従って、溶解度は、多形ＩＩ型のｔＢＭＥへの溶解度より少なくとも１桁低い。
【０１４４】
ｉｉｉ．ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物の粉末Ｘ線回折スペクトル
ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物の観察されたＰＸＲＤスペクトルを図３１に示し、対応するデータを次の表１７に示す。
【０１４５】
【表１７】
2020172516.tif 000024
【０１４６】
特徴的なスペクトルには、２θ＝６．１°、１０．０°、１０．３°、１７．０°、１８．６°、および２０．１°の類似の強度を有する幾つかのピークが含まれる。
【０１４７】
ｉｖ．ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトル
ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物の観察されたＦＴ−ラマンスペクトルを図３２に示し、対応するデータを次の表１８に示す。
【０１４８】
【表１８】
2020172516.tif 000025
【０１４９】
特徴的なスペクトルには、２９２８ｃｍ−１、１６２３ｃｍ−１、および１５８７ｃｍ−１の強いピーク、ならびに１６７４ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１１９０ｃｍ−１、７８０ｃｍ−１、および７２８ｃｍ−１のより小さいが鋭いピークが含まれる。
【０１５０】
ｖ．ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物の熱重量分析
図３３は、ｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物試料のＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す。ｔＢＭＥの遊離に起因して、約８．７から１０％の重量損失が生じた。この重量損失は２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド分子当たり０．８から０．９ｔＢＭＥ分子に相当するが、これは本質的に純粋な２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを仮定している。ほとんどすべての重量損失が９０℃超で起こり、温度が１００℃超に上昇するとき、鋭いステップを伴う。このように、大部分の重量損失は、ｔＢＭＥの沸点より高い温度で生じる。ｔＢＭＥ結晶溶媒和物は、酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物より安定であると考えられる。安定性は脱溶媒和実験によって確認され、周囲温度と７０℃の両方において、真空下で乾燥したとき溶媒の損失は観察されなかった。
【０１５１】
Ｓ３結晶溶媒和物
以下の考察は観察されたＳ３結晶溶媒和物の様々な特徴を提供する。
【０１５２】
ｉ．ＴＨＦＳ３結晶溶媒和物の外観
ＴＨＦＳ３結晶溶媒和物は、一般に不規則な塊（ｃｈｕｎｋ）の形態であり、Ｓ１溶媒和結晶と比較して、繊維に分解される傾向を示さなかった。
【０１５３】
ｉｉ．ＴＨＦＳ３結晶溶媒和物の粉末Ｘ線回折スペクトル
ＴＨＦＳ３結晶溶媒和物の観察されたＰＸＲＤスペクトルを図３４に示し、対応するデータを次の表１９に示す。
【０１５４】
【表１９】
2020172516.tif 000026
【０１５５】
特徴的なスペクトルには、２θ＝６．２°、１０．１°、１０．５°、１３．６°、１６．７°、１７．２°、１８．８°、および２０．５°の類似の強度を有する幾つかのピークが含まれる。
【０１５６】
ｉｉｉ．ＴＨＦＳ３結晶溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトル
ＴＨＦＳ３結晶溶媒和物の観察されたＦＴ−ラマンスペクトルを図３５に示し、対応するデータを次の表２０に示す。
【０１５７】
【表２０】
2020172516.tif 000027
【０１５８】
特徴的なスペクトルには、２９２８ｃｍ−１、１６２２ｃｍ−１、および１５８６ｃｍ−１の強いピーク、ならびに１６７３ｃｍ−１、１２４４ｃｍ−１、１１９１ｃｍ−１、および７８２ｃｍ−１のより小さいが鋭いピークが含まれる。
【０１５９】
ｉｖ．ＴＨＦＳ３結晶溶媒和物の熱重量分析
図３６は、ＴＨＦＳ３結晶溶媒和物のＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す。大部分の重量損失は、ＴＨＦの沸点より高い温度で生じた。具体的には、１０％未満の重量損失が６０から１００℃で生じたのに対して、約８０％の損失が１１０から１８０℃で生じた。これらの結果は、ＴＨＦの遊離のため、約８．１％の重量損失が１００℃超の温度で生じることを示している。これは２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド分子当たり約０．８ＴＨＦ分子に相当するが、これは本質的に純粋な２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを仮定している。
【０１６０】
Ｓ４結晶溶媒和物
以下の考察は観察されたＳ４結晶溶媒和物の様々な特徴を提供する。下記のＰＸＲＤおよびＦＴ−ラマンデータは酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物に相当するが、ギ酸エチル結晶溶媒和物は酢酸メチル結晶溶媒和物と同形であるため、このデータは一般にギ酸エチル結晶溶媒和物の特徴評価に適用できる。
【０１６１】
ｉ．酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物の外観
酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物は、いくらかの十分に成長したプリズム状結晶を含有した。これらの結晶は、Ｓ１溶媒和結晶と比較して、繊維に分解される傾向を示さなかった。
【０１６２】
ｉｉ．酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物の粉末Ｘ線回折スペクトル
酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物の観察されたＰＸＲＤスペクトルを図３７に示し、対応するデータを次の表２１に示す。
【０１６３】
【表２１】
2020172516.tif 000028
【０１６４】
特徴的なスペクトルには、２θ＝６．３°、１０．１°、１０．５°、１４．８°、１６．８°、１７．４°、１８．９°、および２０．９°の類似の強度を有する幾つかのピークが含まれる。
【０１６５】
ｉｉｉ．酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトル
酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物の観察されたＦＴ−ラマンスペクトルを図３８に示し、対応するデータを次の表２２に示す。
【０１６６】
【表２２】
2020172516.tif 000029
【０１６７】
特徴的なスペクトルには、２９４９ｃｍ−１、２９３４ｃｍ−１、１６１９から１６２１ｃｍ−１、および１５８１から１５８４ｃｍ−１の強いピーク、ならびに１６７１ｃｍ−１、１２４３ｃｍ−１、１１９１ｃｍ−１、９８１ｃｍ−１、および７８２ｃｍ−１のより小さいが鋭いピークが含まれる。
【０１６８】
ｉｖ．Ｓ４結晶溶媒和物の熱重量分析
図３９および４０は、それぞれ酢酸メチルおよびギ酸エチルＳ４結晶溶媒和物のＴＧ−ＦＴＩＲの結果を示す。これらの結果によって、結晶溶媒和物の存在が確認される。酢酸メチル結晶溶媒和物では、酢酸メチルの遊離のため、約８．４％の重量損失があった。さらにギ酸エチル結晶溶媒和物では、約７．７％の重量損失があった。観察された結果に基づいて、酢酸メチル結晶溶媒和物は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド分子当たり約０．９酢酸メチル分子を有し、ギ酸エチル結晶溶媒和物は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド分子当たり約０．６から約０．８ギ酸エチル分子を有すると推定される。これらの推定はいずれも本質的に純粋な２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを仮定している。酢酸メチル結晶溶媒和物では７０から１１０℃、ギ酸エチル結晶溶媒和物では６０から９０℃で、１０％未満の重量損失が生じた。いずれの結晶溶媒和物の場合にも、脱溶媒和は迅速に進んだ。脱溶媒和は、酢酸メチル結晶溶媒和物では１６０℃で、ギ酸エチル結晶溶媒和物では１３０℃でほぼ完了した。
【０１６９】
Ｂ．薬剤の調製、およびマクロライドを用いる治療方法
例えば、動物、特に家畜および家禽においてパスツレラ症を治療するために、上記の様々な２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態を用いることができる。幾つかの実施形態において、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、およびヒストフィルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｉ）に関連するウシ呼吸器疾患（ＢＲＤ）を有するウシ動物を治療するために、結晶マクロライド形態が用いられる。他の実施形態において、アクチノバチルス・プルロニューモニエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、およびボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）に関連するブタ呼吸器疾患を有するブタ動物を治療するために、結晶マクロライド形態が用いられる。
【０１７０】
一般に、治療有効量のマクロライドをレシピエント動物に投与する。本明細書で用いられる用語「治療有効量」は、標的病原体感染を予防、このリスクを低減、この発症を遅延、これを改善、抑制、または根絶するのに十分な量である。通常、治療有効量は、感染部位（または、感染を予防、このリスクを低減、もしくはこの発症を遅延するために用いられるときには感染しやすい部位）において標的病原体を制御するのに有効な濃度を得るのに必要な量として定義される。感染部位（または感染しやすい部位）の濃度は、好ましくは標的病原体に対するマクロライドのＭＩＣ９０レベル（最小阻止濃度、すなわち標的病原体の増殖の９０％を阻止する濃度）に少なくとも等しい。このような量を２回以上の分割用量で動物レシピエントに投与することができるが、好ましくは単回用量で投与される。マクロライドが別の活性成分と共に投与される場合、用語「治療有効量」は、標的病原体感染を予防、このリスクを低減、この発症を遅延、これを改善、抑制、または根絶するのに合わせて十分な量であるマクロライドと他の活性成分の合計量を指す。
【０１７１】
好ましい投与計画に影響を及ぼす要因には、動物レシピエントの種類（例えば、種および品種）、年齢、体重、性別、食餌、活動、および状態；病的状態の重症度；組成物を投与するために用いられる装置、ならびに用いられる投与の種類；薬理学的検討事項、例えば投与される特定の組成物の活性、有効性、薬物動態、および毒性プロファイルなど；組成物中の追加活性成分の存在；ならびに組成物が薬物および／またはワクチンの組み合わせの一部として投与されるかどうかが含まれる。このように実際に用いられる用量は、特定の動物患者によって異なることができ、従って上記の典型的な用量からはずれることができる。このような用量の調節の決定は、一般に通常の手段を用いて当業者の技術の範囲内である。
【０１７２】
一般に、マクロライドは動物に１回投与することができるが、複数回投与してもよいことが企図される。
【０１７３】
ウシの場合、投与されるマクロライドの総量は、典型的に体重１ｋｇ当たり約０．１から約４０ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり約１から約１０ｍｇである。例えば、幾つかの実施形態において、ウシに投与される量は、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇである。マクロライドは任意の年齢のウシに投与することができるが、幾つかの実施形態では、マクロライドは約１カ月から約１．５年齢、または約６カ月から約１年齢のウシに投与される。幾つかの実施形態において、マクロライドはフィードロットにはいる離乳した子ウシ（多くの場合、約６カ月齢）に投与される。さらに他の実施形態において、ウシは約２から約１２週齢の子ウシであり、マクロライドは、予防のためには体重１ｋｇ当たり約１から約１０ｍｇの用量で、既存の感染の治療のためには体重１ｋｇ当たり約２から約２０ｍｇの用量で投与される。
【０１７４】
ブタの場合、投与されるマクロライドの総量は、典型的に体重１ｋｇ当たり約０．１から約５０ｍｇ、より典型的には体重１ｋｇ当たり約１から約１０ｍｇである。例えば、幾つかの実施形態において、ブタに投与される量は、体重１ｋｇ当たり約４ｍｇである。他の実施形態において、ブタに投与される量は、体重１ｋｇ当たり約５ｍｇである。マクロライドは任意の年齢のブタに投与することができるが、幾つかの実施形態では、マクロライドはグロワーからフィニッシャーブタに投与される。
【０１７５】
投与方法は動物に応じて変えることができるが、ウシ、ブタ、およびウマなどの大型哺乳動物の場合、経口または非経口で投与するのが好ましい。「非経口投与」には、例えば皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射、粘膜下注射、および注入が含まれる。幾つかの実施形態において、例えば、動物レシピエントはウシ動物であり、マクロライド組成物は、頸部など皮下に投与される。他の実施形態において、例えば、動物レシピエントはブタ動物であり、マクロライド組成物は筋内に投与される。
【０１７６】
結晶マクロライド形態は、医薬組成物（または「薬剤」）を形成するために用いることができる。このような組成物は１種以上のこのような結晶マクロライド形態だけを含んでもよいことが企図される。しかしながら、通常、組成物は他の成分も含む。
【０１７７】
組成物中の他の成分は、例えば、他の活性成分を含むことができる。あるいは（または加えて）、このような他の成分は、１種以上の医薬的に許容される担体、ビヒクル、および／または補助剤（まとめて「賦形剤」と称する。）を含むことができる。このような賦形剤の選択は、投与様式；組成物を投与するために用いられる装置；薬理学的検討事項、例えば特定の組成物の活性、有効性、薬物動態、および毒性プロファイルなど；組成物中の追加活性成分の存在；ならびに組成物が薬物および／またはワクチンの組み合わせの一部として投与されるかどうかなどの様々な要因によって決まることになる。
【０１７８】
固体マクロライド組成物は、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖類；トウモロコシデンプン、およびジャガイモでんぷんなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロース誘導体などを含むことができる。
【０１７９】
液体マクロライド組成物は、例えば、水、等張生理食塩液、リンガー溶液、エチルアルコール、および／またはリン酸緩衝溶液を含むことができる。このような組成物はまた、落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油などの油、ならびに／またはグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、およびポリ（エチレングリコール−２−プロピレングリコール−２−ポリエチレングリコール）などの多価アルコールを含むこともできる。さらに、例えば、場合によって組成物は１種以上の保存剤を含むことが望ましい可能性がある。保存剤を存在させることによって、例えば、長期間（例えば、数日間、数週間、数カ月間、または数年間）にわたって貯蔵することのできる利益を組成物または溶媒にもたらすことができる。適切な保存剤を選択するとき、考慮される要因には、例えばこの抗菌活性；所望の抗菌活性を有するｐＨ範囲；所望の抗菌活性を有する最低濃度；水溶解度および他の物理特性（例えば、発泡を生じる可能性）；非経口で用いるための適合性；起こり得る活性成分との相互作用（例えば、活性成分の溶解性に対する影響）；起こり得る非活性成分との相互作用（例えば、溶媒の安定性に対する影響）；ならびにこの組成物または溶媒を製造、販売、または使用する場合に適用される可能性のある任意の政府条例が含まれる。企図される保存剤には、例えば、パラベン、プロピレングリコール、塩化ベンザルコニウム、フェニルエタノール、クロロクレゾール、メタクレゾール、エタノール、フェノキシエタノール、およびベンジルアルコールが含まれる。
【０１８０】
マクロライド組成物に適している可能性のある医薬的に許容される賦形剤に関するさらなる考察は、例えば「Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（第２０版、２０００）（参照により本明細書の一部とする。）に見出すことができる。例示すると、他の適切な賦形剤には、例えば、着色剤；香味剤；ポビドンカルボキシメチルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの増粘剤を含むことができる。
【０１８１】
通常、マクロライドは医薬組成物の少なくとも約０．５重量％を占める。例えば、ブタに用いる幾つかの実施形態において、非経口投与に適したマクロライドの濃度は、例えば約５から約５００ｍｇ／ｍｌ、約１０から約１００ｍｇ／ｍｌ、または約２０から約６０ｍｇ／ｍｌ（例えば約４０ｍｇ／ｍｌ）であることができる。さらに例示すると、ウシに用いる幾つかの実施形態において、非経口投与に適したマクロライドの濃度は、例えば約５ｍｇ／ｍｌから約２．０ｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌから約１．０ｇ／ｍｌ、５０から約５００ｍｇ／ｍｌ、または約１００から約３００ｍｇ／ｍｌ（例えば約１８０ｍｇ／ｍｌ）であることができる。
【０１８２】
マクロライドの濃度は投与形態に応じて変更できることが認識されるべきである。例えば、マクロライドが非経口で投与される場合、マクロライドの濃度は、好ましくは非経口投与に許容される容量で所望の治療有効量を提供するのに十分な濃度である。最大許容容量は、例えば投与に用いられる装置、非経口投与の種類、レシピエント動物の大きさ、および使用者の主観的な要望に応じて変化してよい。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、医薬組成物は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態を賦形剤に溶解することを含む方法によって形成された液体組成物を含む。他の実施形態において、組成物は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態を賦形剤に懸濁することを含む方法によって形成された懸濁液を含む。
【０１８４】
家畜および家禽の疾患を治療するための２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドおよびこの誘導体の使用に関するさらなる考察は、例えば米国特許第６５１４９４６号に見出すことができる。前述のとおり、この考察は参照により本明細書の一部とする。
【０１８５】
本発明はまた、例えば、上記の治療方法を実行するのに使用するために適したキットに関する。幾つかの実施形態において、キットは、治療有効量の少なくとも１種の上記２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態（例えば、治療有効量の多形Ｉ型）、および、結晶形態を少なくとも１種の賦形剤と組み合わせるための使用説明書、例えば結晶形態を液体賦形剤に溶解または懸濁させるための使用説明書などを含む。キットはさらに（または、代わりに）、例えば、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶形態を含む（またはこれから誘導される）組成物を投与するための１つ以上の装置（例えば、注射器）、１種以上の追加の医薬材料もしくは生物学的材料、１種以上の賦形剤、および／または１種以上の診断ツールなどの追加構成成分を含むことができる。
【０１８６】
実施例
以下の実施例は本発明の実施形態を単に例示するものであり、いずれの形でも本開示の残りの部分を限定するものではない。
【実施例１】
【０１８７】
タイロシンＡからの２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの調製
【０１８８】
【化７】
2020172516.tif 000030
【０１８９】
パートＡ  還元的アミノ化：２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（２）の調製
【０１９０】
【化８】
2020172516.tif 000031
【０１９１】
トルエン（１９．２ｋｇ）、タイロシンＡ（１）（３．６８ｋｇ；≧８０％タイロシンＡ；≧９５％タイロシンＡ、Ｂ、Ｃ、およびＤ）、ピペリジン（０．４０ｋｇ）、およびギ酸（０．５５ｋｇ）を反応器に充填した。混合物を攪拌しながら、７０から８０℃に加熱した。次いで、この温度でさらに１から２時間攪拌を続けた。ＨＰＬＣで２０−ピペリジニル−タイロシン化合物（２）の形成をモニターした。反応完了後（≦２％タイロシンＡ（１））、生成混合物を周囲温度に冷却した。
【０１９２】
パートＢ  マイカロシルオキシ置換基の酸加水分解：２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（３）の調製
【０１９３】
【化９】
2020172516.tif 000032
【０１９４】
攪拌し、混合物を４０℃未満に保ちながら、パートＡの生成混合物に
ＨＢｒ（２４％に希釈した４８％ＨＢｒ）を添加した。その後、２０分の相分離期間を用いて、生成混合物の相を分離した。この相分離中、生成混合物は２０から２５℃であった。下相のＨＰＬＣを用いて、反応完了を確認した（≦２％２０−ピペリジニル−タイロシン化合物（２））。
【０１９５】
パートＣ  マイシノシルオキシ置換基の酸加水分解：２３−ヒドロキシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（４）の調製
【０１９６】
【化１０】
2020172516.tif 000033
【０１９７】
パートＢで得た水相に、周囲温度で２４％ＨＢｒ（１８．４Ｌ）を添加し、その後攪拌しながら約１時間以内に５４±３℃に加熱した。ＨＰＬＣを用いて反応をモニターしながら、この温度でさらに２から４時間攪拌を続けた。反応完了後（≦２％２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（３））、−１０℃の冷却ジャケットを用いて、混合物を周囲温度に冷却した。冷却後、混合物をジクロロメタンで３回抽出した（各回９．８ｋｇ）。水性生成物を４から８℃に冷却し、次いで、６Ｎ  ＮａＯＨ（３３．６ｋｇ）をゆっくりと添加して、ｐＨを≧１０に調節した。得られた混合物をジクロロメタンで３回（３２．６ｋｇ、２９．３ｋｇ、および２４．５ｋｇ）、周囲温度で抽出した。合わせた有機相を別の反応器に充填した。硫酸ナトリウム（２．９ｋｇ；Ｎａ２ＳＯ４）を添加し、濾別した。次いで、ジクロロメタン（４．９ｋｇ）を添加し、蒸留によって除去した。得られた粗生成物を周囲温度でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（各回６．１ｋｇ）に２回溶解し、再結晶した。その後、生成物をＮｕｔｓｃｈフィルタで単離し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（各回１．０ｋｇ）で２回洗浄し、棚式乾燥機において真空下、４０℃で一晩乾燥した。ＨＰＬＣを用いて、最終生成物を分析した。
【０１９８】
パートＤ  ヨウ素化：活性化化合物（５）の調製
【０１９９】
【化１１】
2020172516.tif 000034
【０２００】
トリフェニルホスフィン（０．９ｋｇ）およびピリジン（０．３ｋｇ；水を含まない。）を周囲温度でジクロロメタン（１１．７ｋｇ）に溶解した。次いで、ヨウ素（０．８ｋｇ）を添加した。次いで、ヨウ素がすべて溶解するまで、得られた混合物を攪拌した。その後、混合物を１３℃に冷却した。冷却した混合物を、１５±３℃で攪拌しながら、ジクロロメタン（１１．７ｋｇ）中のパートＣの生成物に添加した。反応をＨＰＬＣでモニターし、２から２．５時間で完了と判定した（≦２％２３−ヒドロキシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物）。
【０２０１】
パートＥ  アミノ化：２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（６）の調製
【０２０２】
【化１２】
2020172516.tif 000035
【０２０３】
炭酸カリウム（１．８ｋｇ）、アセトニトリル（１６．７ｋｇ）、およびピペリジン（１．１ｋｇ）をパートＤの生成物に添加した。次いで、得られた混合物を７８℃に加熱し、ジクロロメタンを留去した。溶媒をアセトニトリルに交換した後、混合物を還流下で２から２．５時間攪拌し、次いで周囲温度に冷却した。その後、残留炭酸カリウムを濾別し、濾過ケーキをアセトニトリル（２．８ｋｇ）で洗浄、真空下、ジャケット温度５０℃で溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル（１５．８ｋｇ）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（３５．６ｋｇ）と混合した。周囲温度で相を分離し、下部の水相を酢酸エチルで３回抽出した（各回１５．８ｋｇを使用した）。得られた水相を、６Ｎ  ＮａＯＨ（６．４ｋｇ）を添加してｐＨ１１に調節し、ジクロロメタンで３回（各回１８．７ｋｇ）、周囲温度で抽出した。合わせた下部有機相を硫酸ナトリウム（５．３ｋｇ）と共に再び反応器に充填した。次いで、混合物を濾過してケーキを形成し、これをジクロロメタン（４．９ｋｇ）で洗浄し、真空下、ジャケット温度５０℃で乾燥して、マクロライド生成物を形成した。次いで、この生成物をアセトニトリル（２１．７Ｌ）と混合し、再結晶した。得られた結晶をＮｕｔｓｃｈフィルタで単離し、冷アセトニトリルで２回洗浄（各回３．５Ｌ）、真空下、４０℃で一晩乾燥して、マクロライド（５）生成物を形成した。ＨＰＬＣを用いて、生成物の組成を確認した。
【実施例２】
【０２０４】
代替アミノ化：２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（２）の調製
【０２０５】
【化１３】
2020172516.tif 000036
【０２０６】
炭酸カリウム（０．９４ｋｇ）、キシレン（５Ｌ）、およびピペリジン（０．５５ｋｇ）を、パートＤの手順に従って製造した活性化化合物（１）１．０ｋｇに添加する。次いで、得られた混合物を１５時間、９５から１０５℃に加熱する。後処理は、Ｋ２ＣＯ３を水に溶解すること、過剰ピペリジンを除去すること、希釈ＨＣｌに抽出すること、ｐＨ１１でｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに抽出すること、溶媒をエタノールに交換すること、ならびに粗生成物を沈澱させ、単離し、乾燥することを含む。次いで、生成物を酢酸メチルまたは酢酸エチルから再結晶する。ＨＰＬＣを用いて、生成物の組成を確認する。
【実施例３】
【０２０７】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の調製
パートＡ  還元的アミノ化：２３−Ｏ−マイシノシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド化合物（２）の調製
【０２０８】
【化１４】
2020172516.tif 000037
【０２０９】
リン酸タイロシン（１）およびジクロロメタン（リン酸タイロシン１ｋｇ当たり１．３Ｌ）を反応器に充填した。得られた混合物を攪拌して、透明な溶液を生成した。次いで、ピペリジン（リン酸タイロシンに対して１．２当量）、ギ酸（リン酸タイロシンに対して４．５当量）、およびトルエン（リン酸タイロシン１ｋｇ当たり６．７Ｌ）を順次反応器に充填した。得られた混合物を攪拌しながら、７６℃に加熱した。その後、この温度で２．５時間攪拌を続けた。次いで、追加のピペリジン（リン酸タイロシンに対して０．１当量）を充填し、得られた混合物をさらに１時間７６℃で攪拌した。生成混合物を５０℃に冷却した。
【０２１０】
パートＢ  マイカロシルオキシ置換基の酸加水分解：２３−ヒドロキシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（４）の調製
【０２１１】
【化１５】
2020172516.tif 000038
【０２１２】
パートＡの生成混合物に、５０℃でＨＢｒ水溶液（パートＡで用いたリン酸タイロシンに対して２３．３当量）を添加した。得られた混合物を５６℃で５時間攪拌した。ＨＰＬＣを用いて、反応をモニターした。
【０２１３】
所望の転換が得られたら、生成混合物を冷却した。水相を２５から３０℃で、ジクロロメタンで２回抽出した。次いで、水相を０℃に冷却し、≦５℃でＮａＯＨを用いて、ｐＨを１０から１０．５に調節した。その後、水相を２０℃で、ジクロロメタンで２回抽出した。結果として生じる合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で２回抽出した。次いで、合わせた有機相から蒸留によってジクロロメタンを除去し、イソプロピルアルコールと置き換えた。その後、ヘプタンを４５℃で添加して、沈澱を開始させた。次いで、混合物を０℃で攪拌した。その後、結晶生成物を濾過によって単離した。単離した結晶をヘプタンおよびイソプロピルアルコールで洗浄し、乾燥し、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【０２１４】
上記の手順によって、パートＡで用いたリン酸タイロシン１ｋｇ当たり０．２３ｋｇの生成物を製造した。この生成物はイソプロピルアルコールを含有する可能性がある。イソプロピルアルコールを除去するために、生成物をトルエンおよびジクロロエタンに溶解し、その後、蒸留することができる。
【０２１５】
パートＣ  ヨウ素化：活性化化合物（５）の調製
【０２１６】
【化１６】
2020172516.tif 000039
【０２１７】
トリフェニルホスフィン（パートＢの生成物１ｋｇ当たり０．４１ｋｇ）を２５℃でジクロロメタン（トリフェニルホスフィン１ｋｇ当たり１２Ｌ、≦１００ｐｐｍＨ２Ｏ）に溶解した。次いで、ピリジン（トリフェニルホスフィン１ｋｇ当たり０．３ｋｇ）を添加した。次いで、ヨウ素（トリフェニルホスフィン１ｋｇ当たり０．９ｋｇ）を２５℃で５回に分けて添加した。得られた混合物を２５℃で４０分間攪拌し、その後−６℃に冷却した。次いで、−６℃で攪拌しながら、５０分間かけて混合物をパートＢの生成物に添加した。その後、混合物を−５℃に保ちながら、７時間攪拌を続けた。反応をＨＰＬＣでモニターした（十分な転換に到達していない場合、混合物を追加の時間、例えば１．５時間、−５℃で攪拌することができる。）。
【０２１８】
所望の転換に到達したら、生成混合物を−５℃で、Ｎａ２ＳＯ３水溶液で洗浄した。次いで、蒸留によって有機相からジクロロメタンを除去し、テトラヒドロフランで置き換えた。
【０２１９】
パートＤ  アミノ化：２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（６）の調製
【０２２０】
【化１７】
2020172516.tif 000040
【０２２１】
ピペリジン（パートＢの生成物１ｋｇ当たり０．５５ｋｇ）をパートＣの生成物に添加し、次いで炭酸カリウム（パートＢの生成物１ｋｇ当たり０．９４ｋｇ）を添加した。得られた混合物を５５℃に加熱し、次いで攪拌しながら、この温度を３時間保持した。その後、混合物を１時間かけて７２℃に加熱し、次いでこの温度で６時間攪拌した。ＨＰＬＣを用いて、生成物の組成を分析した。
【０２２２】
所望の転換が得られたら、生成混合物を２０℃に冷却し、トルエンを添加した。得られた混合物を水で２回洗浄し、有機相をＨＣｌ水溶液で２回抽出し、ｐＨ≦３を有する水相を得た。この混合物を０から５℃に冷却した。
【０２２３】
パートＥ  ２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物の調製
パートＤに従って調製した酸性生成物水溶液を３℃で酢酸エチル（パートＢの生成物１ｋｇ当たり６．７Ｌ）と合わせた。得られたエマルションのｐＨを、３℃で苛性ソーダを用いて１０．５から１１．０に調節した。相を３℃で分離した。有機相を水で１回洗浄した。相を分離した後、有機相を蒸留によって濃縮して、酢酸エチル溶液を得た。種を導入すると、結晶化が開始した。得られた生成物を濾別して、酢酸エチル結晶溶媒和物の濾過ケーキを得た。濾過ケーキを０℃でヘプタンを用いて洗浄した。これにより、用いたパートＢの生成物１ｋｇ当たり約０．７８ｋｇの粗製湿潤結晶溶媒和物を得た。
【０２２４】
パートＦ  ２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の調製
パートＥに従って形成された、洗浄結晶溶媒和物湿潤ケーキをヘプタン（湿潤ケーキ１ｋｇ当たり６．１Ｌ）と合わせた。得られた懸濁液を７２℃に加熱し、種を導入した。その後、懸濁液を７２℃、次いで２０℃で攪拌した。その後、懸濁液を濾過し、得られた固体をヘプタンで洗浄し、乾燥した。これにより、用いたパートＢの生成物１ｋｇ当たり約０．５３ｋｇのＩ型結晶（または用いたパートＥの粗製湿潤結晶溶媒和生成物１ｋｇ当たり０．６８ｋｇのＩ型結晶）を得た。
【実施例４】
【０２２５】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型の調製
パートＡ  活性化合物の調製
実施例１、パートＡからＣに記載した方法に従って２３−ヒドロキシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（５０ｇ）を調製したが、ただし酸加水分解反応（すなわち、パートＢおよびＣ）に用いた酸はＨＢｒではなくＨＣｌであった。この２３−ヒドロキシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを１３℃で、ジクロロメタン（１３℃で２５０ｍｌ）を含有する攪拌した反応器に充填した。得られた混合物を１３℃で約５分間攪拌した。並行して、ジクロロメタン（周囲温度で２５０ｍｌ）を別の反応器に充填し、攪拌を開始した。次いで、トリフェニルホスフィン（周囲温度で２４．６ｇ）を反応器に充填し、その後ピリジン（周囲温度で７．８ｍｌ）、次いでヨウ素（周囲温度で２２．８３ｇ）を充填した。その後、混合物を周囲温度で２分間攪拌し、その後、滴下漏斗を用いて、１３℃で２３−ヒドロキシル−２０−ピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含有するジクロロメタン混合物と合わせた。得られた混合物を１３℃で１３０分間攪拌して、活性化生成物を形成した。
【０２２６】
パートＢ  ２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型の調製
炭酸カリウム（５１．８１ｇ）、次いでアセトニトリル（６００ｍｌ）、最後にピペリジン（３７．１ｍｌ）を１３℃でパートＡの活性化生成物に添加した。次いで、得られた混合物を９０分間かけて７８℃に加熱し、その温度（還流）でさらに１３０分間攪拌した。次いで、混合物を６０分間かけて１５から２５℃に冷却し、攪拌を中止した。その後、残留炭酸カリウムを濾別し、濾過ケーキをアセトニトリル（１００ｍｌ）で洗浄、真空下、５０℃で６０分間かけて溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル（５００ｍｌ）に溶解し、０．５Ｎ  ＨＣｌ（１０００ｍｌ）と混合した。５分間攪拌した後、攪拌を止め、相を分離した。下部の水相を酢酸エチルで３回抽出した（各回５００ｍｌを用いた）。得られた水相の攪拌を開始し、温度を５から８℃に下げた。次いで、６Ｎ  ＮａＯＨ（１５０ｍｌ）を添加してｐＨ１１に調節した。次いで、ｐＨを調節した混合物をジクロロメタンで３回（各回４００ｍｌ）、周囲温度で抽出した。合わせた下部有機相を硫酸ナトリウム（１５０ｇ）と共に周囲温度で再び反応器に充填した。得られた混合物を１５分間攪拌し、次いで濾過してケーキを形成し、これをジクロロメタン（１００ｍｌ）で洗浄した。蒸留によって溶媒を除去し、得られた生成物を真空下、５０℃で６０分間乾燥した。これによって５７．５ｇの粗マクロライド生成物を得た。
【０２２７】
粗生成物を５０℃でアセトニトリル（９０ｍｌ）から結晶化した。油の形成を回避するために、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの種結晶を周囲温度で添加した（種結晶は前に粗製２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド３ｇをアセトニトリル１２ｍｌに溶解し、周囲温度で２４時間後に形成した結晶を濾過により収集することによって得た）。周囲温度で５時間、および５℃で一晩（１５時間）かけて、オフホワイト色の固体として生成物を沈澱させた。固体を濾過によって分離し、冷アセトニトリル（２×２５ｍｌ）で２回洗浄した。残存する固体を減圧下（８ｍｂａｒ）、４０℃で一晩乾燥し、１８．２ｇの２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（含量：９０％（ｗ／ｓ）ＨＰＬＣによって決定）を得た。この生成物（１５ｇ）をアセトニトリルで再結晶することによってさらに精製した。これにより１０．７ｇの生成物を得た（ＨＰＬＣ  ２５４ｎｍでの純度：１００％；含量９４％（ｗ／ｓ）ＨＰＬＣによって決定）。
【実施例５】
【０２２８】
アセトニトリルでの２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型の再結晶
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（８０ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を濾過し、アセトニトリルを周囲温度で蒸発させて、結晶を形成した。生成物結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、実施例４の生成物結晶のスペクトルとほぼ同じであった。
【実施例６】
【０２２９】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（３１２ｍｇ）を酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解した。溶解完了の数分後、新しい結晶が形成し、さらに数分後、溶液を占めた。追加の酢酸エチル（１ｍｌ）を添加し、結晶を濾別し、周囲温度および大気圧で乾燥した。
【実施例７】
【０２３０】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型の調製
実施例６に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物（５０ｍｇ）を、真空下、周囲温度で２０時間乾燥することによって、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型を調製した。
【実施例８】
【０２３１】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（１４６．１ｍｇ）を、攪拌しながら、酢酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解した。結晶化開始後、攪拌を継続しながら、ヘプタン（５ｍｌ）を添加した。３日後、得られた固体を濾別した。これらのステップはすべて周囲温度で行った。得られた結晶は非常に微細な針状の形態であった。この結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、実施例６の結晶のＦＴ−ラマンスペクトルと一致した。
【実施例９】
【０２３２】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（９９．６ｍｇ）を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を濾過し、溶媒を蒸発させた。ほぼすべての溶媒が蒸発した後、非晶質が残存した。再び酢酸エチルを添加し、蒸発させた。実施例６で調製した少数の種結晶を蒸発の様々な段階で添加した。これにより針状の形態の結晶を得た。これらの結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、実施例６の結晶のＦＴ−ラマンと一致した。
【実施例１０】
【０２３３】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型の調製
実施例９に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物を、真空下、約４０から約７０℃で３日間乾燥することによって、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型を調製した。これらの結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、実施例７の結晶のＦＴ−ラマンスペクトルと一致した。
【実施例１１】
【０２３４】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（１５０．５ｍｇ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）を合わせ、それぞれ加熱／冷却ステップおよび温度保持に関して１時間の時間間隔で２０から４０℃の温度サイクルに供した。このサイクルを５日後に停止した。得られた結晶（微細針状形態）を濾別し、周囲温度で乾燥させた。これらの結晶のＰＸＲＤスペクトルは、実施例７のＰＸＲＤスペクトルと一致した。
【実施例１２】
【０２３５】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（１７０．５ｍｇ）を、ヘプタン／ｔＢＭＥ比９５：５（体積／体積）のヘプタンおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（「ｔＢＭＥ」）からなる溶媒（１ｍｌ）と共に周囲温度で４日間攪拌した。その後、得られた結晶を濾別し、追加のヘプタン／ｔＢＭＥ（９５：５体積／体積）溶媒で洗浄し、真空乾燥した。
【実施例１３】
【０２３６】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（１４７．４ｍｇ）を攪拌しながらｔＢＭＥ（０．５ｍｌ）に溶解して、透明な溶液を形成した。次いでヘプタンを添加し、わずかな沈澱を生じた。３日後、結晶を単離した。これらのステップはすべて周囲温度で行った。得られた結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、実施例１２の結晶のＦＴ−ラマンスペクトルと一致した。
【実施例１４】
【０２３７】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（１６４．５ｍｇ）を周囲温度で４日間、ヘプタン（１ｍｌ）と共に攪拌した。得られた固体を濾別し、ヘプタンで洗浄し、真空乾燥した。洗浄し乾燥した生成物（９０ｍｇ）および２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型結晶（９８ｍｇ）をヘプタンに懸濁し、攪拌した。温度を１０日間２５℃で保持したが、ただし５日目の夜に短時間、偶発的に６０℃まで温度が上昇した。得られた結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、実施例１２の結晶のＦＴ−ラマンスペクトルと一致した。
【実施例１５】
【０２３８】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の調製
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩＩ型結晶（１７１．８ｍｇ）を、ヘプタン／ｔＢＭＥ比９５：５（体積／体積）のヘプタンおよびｔＢＭＥ溶媒（１ｍｌ）に懸濁した。得られた溶液を９日間攪拌した。固体を濾別し、ヘプタン（１ｍｌ）で洗浄した。これらのステップはすべて周囲温度で行った。得られた結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、実施例１２の結晶のＦＴ−ラマンスペクトルと一致した。
【実施例１６】
【０２３９】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形Ｉ型の調製
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型結晶（１７３．４ｍｇ）を、ヘプタン／ｔＢＭＥ比９５：５（体積／体積）のヘプタンおよびｔＢＭＥ溶媒（１ｍｌ）に懸濁した。得られた溶液を９日間攪拌した。固体を濾別し、ヘプタン（１ｍｌ）で洗浄した。これらのステップはすべて周囲温度で行った。５日目および９日間最後の結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、実施例１２の結晶のＦＴ−ラマンスペクトルと一致した。
【実施例１７】
【０２４０】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのエタノールＳ１結晶溶媒和物の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（１５０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解した。濾過した後、エタノールを周囲温度で蒸発させた。固体が形成し、これを再びエタノール（１ｍｌ）に溶解した。濾過した後、エタノールを周囲温度で蒸発させた。得られた結晶のＰＸＲＤおよびＦＴ−ラマンスペクトルは、実施例６の結晶生成物の対応するスペクトルと一致した。
【実施例１８】
【０２４１】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのジエチルケトンＳ１結晶溶媒和物の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（２０６．６ｍｇ）をジエチルケトン（０．５ｍｌ）に溶解し、一晩静置した。翌朝、濾過を用いて結晶を得た。得られた結晶のＰＸＲＤスペクトルは、実施例６の結晶生成物のＰＸＲＤスペクトルと一致した。
【実施例１９】
【０２４２】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのｔＢＭＥＳ２結晶溶媒和物の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（３０４ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．５ｍｌ）に溶解した。一晩で容器の底部に大きな結晶が形成した。スクラッチすると、１５分以内で溶液容量全体を結晶が占めた。追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１ｍｌ）を添加した。その後、結晶を濾別し、周囲温度で乾燥した。
【０２４３】
Ｓ２溶媒和結晶を形成するためにこの手順を首尾よく繰り返したが、追加量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルに溶解し、第１のバッチのＳ２溶媒和結晶の種を導入し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを除去することによって、Ｓ２溶媒和結晶の追加のバッチを形成した。１つの実験において、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（２４５．７ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（０．５ｍｌ）に溶解し、溶媒の一部を周囲温度でゆっくりと蒸発させることによって、Ｓ２結晶溶媒和物を調製した。結晶は形成せず、その後、追加のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを添加し、次いで第１のバッチのＳ２溶媒和結晶の種を導入した。その後、溶媒を完全に蒸発させた。これらの結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、第１のバッチの結晶のＦＴ−ラマンスペクトルとほぼ一致した。さらなる試験において、結晶を周囲温度で２０時間真空乾燥し、次いで約７０℃で２４時間、再び真空下で乾燥した。各乾燥ステップ後の結晶のＦＴ−ラマンスペクトルは、第１のバッチのＦＴ−ラマンスペクトルと一致した。
【実施例２０】
【０２４４】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのテトラヒドロフランＳ３結晶溶媒和物の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解した。得られた混合物を濾過し、その後、溶媒を周囲温度で蒸発させた。比較的に大部分の溶媒が蒸発した後、結晶化が起こった。
【実施例２１】
【０２４５】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸メチルＳ４結晶溶媒和物の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（２０４．０ｍｇ）を酢酸メチル（０．５ｍｌ）に溶解した。溶解中に再結晶が開始した。１５分後、全容量を針状物が占めた。この固体を濾別した。最終結晶はプリズム形状であった。
【実施例２２】
【０２４６】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのギ酸エチルＳ４結晶溶媒和物の調製
実施例４に従って調製した２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＩ型（２０８．３ｍｇ）をギ酸エチル（０．５ｍｌ）に溶解した。フラスコを数分間開放すると、材料がゆっくりと結晶化して、大きな針状物が形成した。この固体を濾別した。最終結晶はプリズム形状であった。得られた結晶のＰＸＲＤスペクトルは、実施例２１の結晶生成物のＰＸＲＤスペクトルと一致した。
【実施例２３】
【０２４７】
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの多形ＩＶ型の調製
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの溶媒湿潤酢酸エチルＳ１結晶溶媒和物（３．４ｇ、乾燥生成物２．０ｇに相当）をヘプタン２７．７ｇ（溶媒１４ｇと生成物１ｇの比に相当する。）と混合した。混合物を７３から９５℃で蒸留して、溶媒（酢酸エチルとヘプタンを合わせたもの）８．４ｇを除去し、これにより生成物の溶解も起こった。この溶液を２時間以内に４５℃に冷却し、これにより４５℃でいくらかの粘着性固体の沈澱が生じた。溶液を６０℃に加熱し、種結晶を添加した（これらの種結晶は前に粗製２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド（０．９ｇ）をヘプタン（４．５ｇ）と混合し、混合物を８０℃で８時間攪拌し、混合物を２３℃で２１時間攪拌し、得られた結晶を濾別することによって調製した）。溶液を４５℃に冷却すると、いくらかの固体が形成した。混合物を８０℃に加熱し、その後、８時間攪拌しながら、この温度に保持した。その後、混合物を２２℃に冷却し、生成物が反応フラスコの壁に形成した。この生成物を分離した。
【０２４８】
本明細書（請求の範囲を含む。）において語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ、ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ、およびｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、排他的ではなく包含的に解釈されるものである。この解釈はこれらの語が米国特許法に示されている解釈と同じであることが意図される。
【０２４９】
用語「医薬的に許容される」は、修飾された名詞が医薬製品で用いられるのに適していることを意味するために本明細書において形容詞的に用いられる。例えば、賦形剤または塩を説明するために用いられるとき、この賦形剤または塩が意図されるレシピエント動物に対して有する可能性のある任意の有害な影響に勝る利点を有するものと賦形剤または塩はみなされる。
【０２５０】
本明細書によって別段の記載のないかぎり、用語「周囲温度」は約２０から約２５℃の温度を意味する。
【０２５１】
本明細書において２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドに適用される用語「非晶質」は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド分子が無秩序な配置で存在し、識別可能な結晶格子または単位セルを形成しない固体状態を指す。粉末Ｘ線回折に供したとき、非晶質２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドはどのような特徴的な結晶性ピークも生じない。
【０２５２】
本明細書において２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドに適用される用語「結晶形態」は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド分子が（ｉ）識別可能な単位セルを含み、（ｉｉ）粉末Ｘ線照射に供したとき回折ピークを生じる識別可能な結晶格子を形成するように配置されている固体状形態を指す。
【０２５３】
用語「結晶化」は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライド調製の出発材料に関して適用可能な状況に応じて、結晶化および／または再結晶化を指すことができる。
【０２５４】
用語「直接結晶化」は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの中間体溶媒和結晶固体状形態の形成および脱溶媒和を伴わない、適切な溶媒からの直接的な２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの結晶化を指す。
【０２５５】
用語「粒度」は、レーザ光散乱、沈降フィールドフロー分別、光子相関分光法、またはディスク遠心などの当分野でよく知られている通常の粒度測定技法によって測定された粒度を指す。粒度を測定するために用いることのできる技法の非限定的な例は、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒを利用する液分散技法である。
【０２５６】
用語「ＨＰＬＣ」は、高圧液体クロマトグラフィを意味する。
【０２５７】
本明細書によって別段の記述のないかぎり、用語「純度」は、通常のＨＰＬＣ分析による２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの化学純度を意味する。
【０２５８】
本明細書で用いられる用語「相純度」は、本明細書に記載した粉末Ｘ線回折分析法によって求められる、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの特定の結晶または非晶質形態に関する２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの固体状態純度を意味する。用語「純粋相」は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの他の固体状形態に関する純度を指し、他の化合物に関する高度の化学純度を必ずしも意味しない。用語「実質的に純粋相」は、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの他の固体状形態に関して少なくとも約９０％の純度（例えば、少なくとも約９５％の純度）を指す。
【０２５９】
本明細書に言及される参照文献はすべて参照により本明細書の一部とする。
【０２６０】
好ましい実施形態の上記の詳細な説明は、特定の使用の要件にもっとも適するように、当業者が本発明を多数の形態で適合および適用できるように、本発明、この原理、およびこの実際の適用を当業者に伝えることのみを意図するものである。従って、本発明は上記の実施形態に限定されず、様々に変更することができる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年7月29日(2020.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒和結晶が、以下のいずれか１つを含む、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの溶媒和結晶：
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのエタノール溶媒和結晶；
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのジエチルケトン溶媒和結晶；
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル溶媒和結晶；
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのテトラヒドロフラン溶媒和結晶；
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの酢酸メチル溶媒和結晶；または
２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドのギ酸エチル溶媒和結晶。
【請求項２】
組成物中の少なくとも検出可能量の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドが、請求項１に記載の結晶からなる、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物。
【請求項３】
組成物中の少なくとも５０％の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドが、請求項１に記載の結晶からなる、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物。
【請求項４】
組成物中の２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドが、請求項１に記載の結晶として、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドの他の固体状形態に関して少なくとも９５％の純度である、２０，２３−ジピペリジニル−５−Ｏ−マイカミノシル−タイロノライドを含む組成物。
【請求項５】
動物において疾患を治療する薬剤を調製するための、治療有効量の請求項２〜４のいずれかに記載の組成物の使用。
【請求項６】
疾患が、パスツレラ症、ウシ呼吸器疾患、およびブタ呼吸器疾患からなる群から選択される、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
ウシ呼吸器疾患が、マンヘミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ  ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、およびヒストフィルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ  ｓｏｍｎｉ）の少なくとも１つに関連し、
ブタ呼吸器疾患が、アクチノバチルス・プルロニューモニエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ  ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、およびボルデテラ・ブロンキセプチカ（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）の少なくとも１つに関連する、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
医薬組成物が、少なくとも１種の賦形剤を請求項２〜４のいずれかに記載の組成物と合わせることを含む方法によって調製される、医薬組成物。
【請求項９】
医薬組成物が、少なくとも１種の賦形剤に治療有効量の請求項２〜４のいずれかに記載の組成物を懸濁することを含む方法によって形成された懸濁液を含む、医薬組成物。