(57)【要約】      （修正有）【課題】中枢神経系障害の処置または予防方法の提供。【解決手段】遊離形態または塩形態の、下式Ｉ化合物と、統合失調症治療薬および／または抗うつ薬および／または睡眠薬のような１つ以上の他の治療薬とを組み合せる。2020079231.tif 000014[Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＤ３であり；Ｒ２およびＲ３は、各々独立して、ＨまたはＤであり；Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、ＨまたはＤであり；ただし、Ｒ１がＣＨ３である場合、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は全てがＨである場合はない；ここで、Ｄは重水素である］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
【化１】
2020079231.tif 000013
［式中、
Ｒ1は、ＣＨ3またはＣＤ3であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、ＨまたはＤであり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、ＨまたはＤであり；
ただし、Ｒ1がＣＨ3である場合、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は全てがＨである場合はない；
ここで、Ｄは重水素である］
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ1がＣＤ3である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3がＤである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4およびＲ5がＤである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2およびＲ3が共にＤである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ4およびＲ5が共にＤである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3およびＲ4およびＲ5が全てＤである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2およびＲ3およびＲ4およびＲ5が全てＤである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
該化合物が塩形態である、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
該塩がトルエンスルホン酸付加塩、フマル酸付加塩およびリン酸付加塩からなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
遊離形態または医薬上許容される塩形態の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物を医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは付随して含む医薬組成物。
【請求項１２】
中枢神経系障害の処置または予防方法であって、該処置または予防を必要とする患者に遊離形態または医薬上許容される塩形態の請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物の治療有効量、または請求項１１記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項１３】
該障害が、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患と関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、激越、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、胃腸管運動の機能障害のような胃腸疾患、心的外傷後ストレス障害、衝動制御障害および間欠性爆発性障害からなる群から選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
該障害が、認知症と関連する１つ以上の障害、例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上性麻痺（parasupranuclear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病、自閉症および注意欠陥多動症障害を包含する軽度認知障害および認知症性疾患と関連する障害である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
該障害が、セロトニン５−ＨＴ2A、ドパミンＤ2および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路の１つが関与する障害である、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
該中枢神経系障害が、精神病（例えば、統合失調症）の残遺症状、妄想性障害、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、または内科的疾患もしくは物質使用によって引き起こされる精神病であり、好ましくは該患者が統合失調症の残遺症状に罹患している、請求項１２〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
該残遺期症状が、陰性症状、例えば、感情鈍麻、感情離脱、対人関係不良、受動的なまたは無欲性の社会離脱、抽象思考困難、会話の自発性および流暢さの欠如、ならびに紋切り型思考；一般的な精神病理学的症状、例えば、身体的関心、不安、罪悪感、緊張、癖（mannerisms）および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力的、異常な思考内容、見当識障害、注意力不良、判断および洞察の欠如、意志の障害、衝動制御不良、先入観および能動的社会回避；認知障害および睡眠障害（例えば、不眠症）から選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
さらなる統合失調症治療薬および／または抗うつ薬および／または睡眠薬のような１つ以上の他の治療薬の投与をさらに含む、請求項１２〜１７いずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
該１つ以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、抗うつ薬、例えば、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節物質（例えば、５−ＨＴ1aアゴニスト、５−ＨＴ2aアンタゴニスト、５−ＨＴ2aインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節物質（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリン作動性アンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬；および統合失調症治療薬、例えば、非定型統合失調症治療薬から選択される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
該１つ以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールから選択される統合失調症治療薬である、請求項１８〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
該１つ以上の他の治療薬が、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシンの１つ以上から選択されるである、請求項１８〜２０いずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
該１つ以上の他の治療薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および三環系抗うつ薬から選択される抗うつ薬である、請求項１８〜２１いずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
該抗うつ薬がＳＳＲＩである、請求項２２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本国際出願は２０１４年４月４日に出願した米国仮出願第６１／９７５,６１０号の優先権を主張する（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【０００２】
本発明は、本明細書に記載されるような遊離形態、医薬上許容される塩および／または実質的に純粋な形態の特定の置換複素環縮合γカルボリン、その医薬組成物、ならびに５−ＨＴ2A受容体、セロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）および／またはドパミンＤ1／Ｄ2受容体シグナル伝達系が関わる経路が関与する疾患、例えば、不安、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、胃腸管運動の機能障害のような胃腸疾患、および肥満症；精神病またはパーキンソン病と関連するうつ病および気分障害；うつ病と関連する統合失調症のような精神病；双極性障害；および他の精神状態および神経状態などの疾患または障害の治療における使用方法、ならびに他の薬剤との組合せに関する。
【０００３】
精神病、特に、統合失調症は、世界人口の１.１％が発症している。この疾患は前駆期、活動期および残遺期の３つの期を含む。前駆期は、亜臨床的徴候および症状が観られる初期である。これらの症状としては、通常の探究への関心の欠如、友人および家族からの離脱、錯乱、集中力の問題、気力低下感および感情鈍麻を挙げることができる。活動期は、妄想、幻覚および猜疑心のような陽性症状の増悪によって特徴付けられる。残遺期は、感情離脱、受動的な社会離脱、および紋切り型思考のような陰性症状；ならびに能動的な社会回避、不安、緊張、および身体的関心を含む一般的な精神病理学的症状によって特徴付けられる。残遺期症状は、また、しばしば、うつ病、認知障害および不眠症を伴う。これらの残遺期症状は、一括して、現在市場にて入手可能な多くの統合失調症治療薬によっては十分に処置されず、したがって、通常、処置後に活動期症状が鎮静した後に観られる。この疾病のこの期は、患者がより生産的で充実した生活に戻りたい時であるが、残遺陰性症状および認知機能障害は適切に処置されないので、このような機能への復帰を妨げる。精神病（例えば、統合失調症）の活動期または急性期症状だけではなく残遺期も処置し得る統合失調症治療薬が依然として緊急に必要とされている。加えて、これらの症状を処置し、ヒスタミンＨ１およびムスカリン性アセチルコリン受容体系とのオフターゲット相互作用によって引き起こされる望ましくない副作用がない医薬が必要とされている。
【背景技術】
【０００４】
置換複素環縮合γカルボリンは、中枢神経系障害の治療における５−ＨＴ2受容体、特に５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ2C受容体のアゴニストまたはアンタゴニストであることが知られている。これらの化合物は、特許文献１；特許文献２；特許文献３；特許文献４；特許文献５；特許文献６および特許文献７に、肥満症、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、胃腸管運動の機能障害のような胃腸疾患、および肥満症のような５−ＨＴ2A受容体調節と関連する障害の処置に有用な新規化合物として開示されている。
【０００５】
特許文献８および特許文献９には、置換複素環縮合γカルボリンの製造方法、ならびにこれらγカルボリンの嗜癖行動および睡眠障害のような中枢神経系障害の制御および予防に有用なセロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての使用が記載されている。
【０００６】
特許文献１０には、精神病とうつ病障害の組合せ、ならびに精神病またはパーキンソン病患者における睡眠、うつ病および／または気分障害の処置のための特定の置換複素環縮合γカルボリンの使用が記載されている。精神病および／またはうつ病と関連する障害に加えて、本特許出願は、ドパミンＤ2受容体に影響を及ぼさないかまたは最小限にしか影響を及ぼさず、それによりドパミンＤ2経路の副作用または慣用の鎮静催眠剤（例えば、ベンゾジアゼピン系薬剤）と関連する他の経路（例えば、ＧＡＢＡＡ受容体）の副作用（例えば、薬物依存、筋緊張低下、脱力感、頭痛、霞目、回転性めまい、悪心、嘔吐、心窩部苦悶、下痢、関節痛、および胸痛の発症を包含するがこれらに限定されない）を伴わずに、睡眠障害の治療に有用な、５−ＨＴ2A受容体を選択的に拮抗するためのこれら化合物の低用量での使用を記載し、クレームする。
【０００７】
さらにまた、これら置換複素環縮合γカルボリン化合物は精神病の急性症状だけではなく残遺症状の処置にも有効であることが見出された。したがって、これら置換複素環縮合γカルボリン化合物を、単独で、または精神病（特に、統合失調症）の残遺症状の処置のための補助療法として使用する方法が記載されている。例えば、特許文献１１を参照。
【０００８】
特許文献１２には、特定の置換複素環縮合γカルボリンのトルエンスルホン酸付加塩結晶、例えば４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−３−メチル−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８(７Ｈ)−イル)−１−(４−フルオロフェニル)−１−ブタノンのトルエンスルホン酸付加塩の製造方法が記載されている。
【０００９】
特許文献１３には、改良された製剤、例えば、持続放出型／制御放出型製剤のための置換複素環縮合γカルボリンのプロドラッグ／代謝物が記載されている。本願は、４−フルオロフェニル(４−ヒドロキシ)ブチル基でＮ置換された複素環縮合γカルボリンが、４−フルオロフェニルブタノンを含有する複素環縮合γカルボリンと比べて高いセロトニン輸送体（ＳＥＲＴ）選択性を有することが示されることを記載する。しかしながら、これらの化合物のヒドロキシ基は、血漿および脳内でケトンからまたケトンへと相互変換され、４−フルオロフェニルブタノン薬物のリザーバーとして供し得る。置換複素環縮合γカルボリンおよびそれらの使用は公知であるが、本発明者らは、驚くべきことに、インビトロ試験では活性が低い特定の置換複素環縮合γカルボリンが、血漿および脳内でこれら活性が低い化合物と非常に活性なケトン薬物との間で相互変換されることを見出した。本発明者らは、さらに、薬物動態プロファイルが改変され、例えば吸収および分布のメカニズムおよび／または速度が改変され、したがって、製剤の改良および／または体内での薬物の効果の期間の制御（例えば、持続放出または制御放出）に有用であり得る、特定の置換複素環縮合γカルボリンのプロドラッグを提供している。
【００１０】
特許文献１４には、ヒドロキシル基を担持している炭素上にアルキル置換基を取り込み、その結果として、５−ＨＴ2A受容体と拮抗し、かつ、セロトニン再取り込み輸送体を阻害する化合物を得ることによる、ヒドロキシとケトンとの間でのインビボでの相互変換を遮断する化合物が記載されている。
【００１１】
従前に記載された化合物の主な代謝経路は、ＣＹＰ  ３Ａ４によって触媒されるＮ−脱メチル化、およびケトン還元酵素によって触媒されるケトン還元である。チトクロム酸化酵素によるＮ−脱アルキル化は、窒素原子に対してα位にある１個以上の炭素原子の初期酸化によって生じることが知られている。ケトン還元を触媒するこのファミリーの酵素は大きく、かつ、多様であり、そのメカニズムは、完全に解明されているというわけではない。メカニズム的に、ケトン還元がケトンのエノール互変異性体またはケト互変異性体によって作動し得ることは興味深いことである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第６,５４８,４９３号明細書
【特許文献２】米国特許第７,２３８,６９０号明細書
【特許文献３】米国特許第６,５５２,０１７号明細書
【特許文献４】米国特許第６,７１３,４７１号明細書
【特許文献５】米国特許第７,１８３,２８２号明細書
【特許文献６】米国再発行特許発明第３９６８０号明細書
【特許文献７】米国再発行特許発明第３９６７９号明細書
【特許文献８】ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（国際公開第２００８／１１２２８０号）
【特許文献９】米国出願第１０／７８６,９３５号明細書
【特許文献１０】国際公開第２００９／１４５９００号
【特許文献１１】国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／６８４４３号
【特許文献１２】国際公開第２００９／１１４１８１号
【特許文献１３】国際公開第２０１１／１３３２２４号
【特許文献１４】国際公開第２０１３／１５５５０５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
理論によって束縛されるものではないが、本発明は、種々の位置に重水素原子を組み込むことによって、特にケトンおよび／またはＮ−メチル置換基の代謝を制限する化合物を提供する。通常の水素原子（1Ｈ）と比較した重水素（2Ｈ）原子の非常に類似の特性に起因して、水素を重水素に置き換えた薬剤化合物は、一般に、重水素化されていない類似体と類似の生物活性を有すると考えられる。かくして、本発明は、トリ重水素化Ｎ−メチル、Ｎ−メチルに隣接するモノもしくはジ重水素化メチレン、またはケトンに隣接するモノもしくはジ重水素化メチレン、またはこれら重水素化の組合せを含有する化合物を提供する。これら新規化合物は、それらの天然水素類似体と同様に、５−ＨＴ2A受容体と拮抗し、セロトニン再取り込み輸送体を阻害し、ドパミン作動性タンパク質リン酸化を調節するが、改良された代謝特性を有する。本発明者らは、いくつかの代謝的に不安定な位置の重水素化がインビトロでの肝ミクロソーム安定性を向上させるが、４−フルオロフェニル環の重水素化（２,３,５,６−テトラジュウテロ−４−フルオロ環を含有する化合物を生じる）はミクロソーム安定性を向上させないことを示している。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
第一の態様において、本発明は、遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
【化１】
2020079231.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、ＣＨ3またはＣＤ3であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、ＨまたはＤであり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、ＨまたはＤであり；
ただし、Ｒ1がＣＨ3である場合、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は全てがＨである場合はない；
ここで、Ｄは重水素である］
で示される化合物を提供する。
【００１５】
第一の態様のさらなる実施態様において、本発明は、遊離形態または塩形態の、以下の式に記載される式Ｉで示される化合物を提供する：
１.１  Ｒ1がＣＤ3である、式Ｉで示される化合物；
１.２  Ｒ2およびＲ3がＤである、式Ｉで示される化合物；
１.３  Ｒ4およびＲ5がＤである、式Ｉで示される化合物；
１.４  Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2およびＲ3が共にＤである、式Ｉで示される化合物；
１.５  Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ4およびＲ5が共にＤである、式Ｉで示される化合物；
１.６  Ｒ2およびＲ3およびＲ4およびＲ5が全てＤである、式Ｉで示される化合物；
１.７  Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2およびＲ3およびＲ4およびＲ5が全てＤである、式Ｉで示される化合物；
１.８  化合物が実質的に純粋なジアステレオマー形態である（すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない）、式Ｉで示される化合物または１〜１.７のいずれかの化合物；
１.９  化合物が、７０％を超えるジアステレオマー過剰率、好ましくは８０％を超えるジアステレオマー過剰率、より好ましくは９０％を超えるジアステレオマー過剰率、最も好ましくは９５％を超えるジアステレオマー過剰率を有する、式Ｉで示される化合物または１〜１.７のいずれかの化合物。
【００１６】
第二の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
2020079231.tif 000003
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は、式Ｉにおける上記定義と同じであり、Ｒ6〜Ｒ9は、各々独立して、ＨおよびＤから選択される］
で示される化合物を提供する。
【００１７】
第一の態様のさらなる実施態様において、本発明は、以下の式に記載される遊離形態または塩形態の式Ｉで示される化合物を提供する：
４.１  塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ステアリン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、パルモン酸塩、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、スルファニル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、イセチオン酸塩および同類のものからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物または１〜１.９のいずれかの化合物；
４.２  塩がフマル酸付加塩である、式Ｉで示される化合物または式４.１の化合物；
４.３  塩がリン酸付加塩である、式Ｉで示される化合物または式４.１の化合物；
４.４  塩がトルエンスルホン酸付加塩である、式Ｉで示される化合物または式４.１の化合物。
【００１８】
第二の態様において、本発明は、例えば即時放出または持続もしくは遅延放出をもたらすことができる、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、式Ｉで示される化合物または１〜１.９もしくは４.１〜４.４のいずれかの化合物（本発明の化合物）を医薬上許容される希釈剤または担体と混合して含む医薬組成物を提供する。
【００１９】
第二の態様のさらなる実施態様において、本発明の医薬組成物は、持続または遅延放出のためのものであり、例えば、デポ製剤である。一の実施態様において、デポ製剤は、ポリマーマトリックス中の本発明の化合物を含む。別の実施態様において、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス内に分散されているか、または溶解されている。さらなる実施態様において、該ポリマーマトリックスは、デポ製剤に用いられる標準的なポリマー、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、またはα−シアノアクリル酸アルキルのポリマー、ポリシュウ酸アルキレン、ポリ(オルトエステル)、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリ(アミノ酸)、ヒアルロン酸エステル、およびそれらの混合物から選択されるポリマーを含む。さらなる実施態様において、該ポリマーは、ポリラクチド、ポリｄ,ｌ−ラクチド、ポリグリコリド、ＰＬＧＡ  ５０：５０、ＰＬＧＡ  ７５：２５、ＰＬＧＡ  ８５：１５およびＰＬＧＡ  ９０：１０ポリマーからなる群から選択される。別の実施態様において、該ポリマーは、ポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記のもののコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート（copolyoxalates）、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン（polydioxonone）、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン)、ポリ無水物、およびアルブミン、カゼインを包含する天然ポリマー、およびワックス、例えばグリセロールモノステアレートおよびグリセロールジステアレート、ならびに同類のものから選択される。特定の実施態様において、該ポリマーマトリックスは、ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)を含む。上記の組成物のいずれかは、医薬上許容される希釈剤または担体と混合した医薬組成物であり得る。
【００２０】
ポリマーマトリックスの分解により本発明の化合物が放出される上記の（医薬）デポ製剤は、特に、持続または遅延放出に有用である。これらの組成物は、最大１８０日間、例えば約１４日間〜約３０日間〜約１８０日間にわたる本発明の化合物の制御および／または持続放出のために（例えば、デポ組成物として）製剤化され得る。例えば、該ポリマーマトリックスは、約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって分解して本発明の化合物を放出する。別の例では、該ポリマーマトリックスは、約１２０日間、または約１８０日間にわたって分解して本発明の化合物を放出し得る。
【００２１】
さらに別のさらなる実施態様において、本発明の医薬組成物、特に本発明のデポ組成物は、注射による投与用に製剤化される。
【００２２】
第三の態様において、本発明は、持続または遅延放出経口製剤における本発明の化合物を提供する。例えば、本発明は、本発明の化合物の送達のための、例えば国際公開第２０００／３５４１９号および欧州特許出願公開第１５３９１１５号（米国出願公開第２００９／０２０２６３１号）に記載されている系（各記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）と類似する、浸透圧制御放出経口送達系（ＯＲＯＳ）を提供する。したがって、この態様の一の実施態様において、本発明は、（ａ）上記の遊離形態もしくは医薬上許容される塩形態の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセル；（ｂ）該カプセルから外側へ向かう順序で、（ｉ）バリア層、(ｉｉ）膨張層、および（ｉｉｉ）半透過性層を含む、ゼラチンカプセル上に重ねられた多層壁；および（ｃ）該壁を通って形成されたかまたは形成可能なオリフィスを含む、医薬組成物またはデバイス（組成物Ｐ.１）を提供する。
【００２３】
この態様の別の実施態様において、本発明は、液体、上記の遊離形態もしくは医薬上許容される塩形態の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセルを含む組成物であって、該ゼラチンカプセルが、該ゼラチンカプセルの外表面と接触しているバリア層、該バリア層と接触している膨張層、該膨張層を覆っている半透過性層、および壁内に形成されたかまたは形成可能な出口オリフィスを含む複合壁によって囲まれている、組成物（組成物Ｐ.２）を提供する。
【００２４】
第三の態様のさらに別の実施態様において、本発明は、液体、上記の遊離形態もしくは医薬上許容される塩形態の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセルを含む組成物であって、該ゼラチンカプセルが、該ゼラチンカプセルの外表面と接触しているバリア層、該バリア層と接触している膨張層、該膨張層を覆っている半透過性層、および壁内に形成されたかまたは形成可能な出口オリフィスを含む複合壁によって囲まれており、該バリア層が該膨張層と該出口オリフィスでの環境との間でシールを形成する、組成物（組成物Ｐ.３）を提供する。
【００２５】
第三の態様のさらに別の実施態様において、本発明は、液体、上記の遊離形態もしくは医薬上許容される塩形態の本発明の化合物または本発明の医薬組成物を含有するゼラチンカプセルを含む組成物であって、該ゼラチンカプセルが、該ゼラチンカプセルの外表面と接触しているバリア層、該バリア層の一部と接触している膨張層、少なくとも該膨張層を覆っている半透過性層、および該ゼラチンカプセルの外表面から使用環境まで延びている、該投与剤形において形成されたかまたは形成可能な出口オリフィスによって囲まれている、組成物（組成物Ｐ.４）を提供する。該膨張層は、１つ以上の個別セクション、例えば、ゼラチンカプセルの対向する側部または端部に位置する２つのセクションで形成され得る。
【００２６】
第三の態様の特定の実施態様において、浸透圧制御放出経口送達系（すなわち、組成物Ｐ.１〜Ｐ.４）における本発明の化合物は、液体製剤であり、該製剤は、純粋な液体活性剤、溶液、懸濁液、乳濁液もしくは自己乳化組成物の液体活性剤、または同類のものであり得る。
【００２７】
ゼラチンカプセル、バリア層、膨張層、半透過性層およびオリフィスの特徴を含む浸透圧制御放出経口送達系組成物のさらなる情報は、国際公開第２０００／３５４１９号に見ることができる（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。本発明の化合物または医薬組成物についての他の浸透圧制御放出経口送達系は、欧州特許出願公開第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）に見ることができる（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００２８】
したがって、第三の態様の別の実施態様において、本発明は、（ａ）２つ以上の層（この２つ以上の層は第１の層および第２の層を含み、該第１の層は、上記の遊離形態もしくは医薬上許容される塩形態の本発明の化合物または医薬組成物を含み、第２の層は、ポリマーを含む）；（ｂ）この２つ以上の層を囲む外壁；および（ｃ）該外壁中のオリフィスを含む組成物またはデバイス（組成物Ｐ.５）を提供する。
【００２９】
組成物Ｐ.５は、好ましくは、三層コアを囲む半透過膜を利用する：これらの実施態様において、第一の層は、第１薬物層と称され、少量の薬物（例えば、本発明の化合物）および浸透圧調整剤（osmotic agent）（例えば、塩）を含有し、第２薬物層と称される中間層は、より多量の薬物、賦形剤を含有し、塩を含有せず；プッシュ層と称される第３層は、浸透圧調整剤を含有し、薬物を含有しない。少なくとも１つのオリフィスは、カプセル型錠剤の第１薬物層末端で膜に穴を開ける。（組成物Ｐ.６）
【００３０】
組成物Ｐ.５またはＰ.６は、コンパートメントを画定する膜であって、該膜が内部保護サブコートを囲んでおり、少なくとも１つの出口オリフィスがそこで形成されたかまたは形成可能であり、該膜の少なくとも一部が半透過性である、膜；出口オリフィスから遠く離れて該コンパートメント内に位置する膨張層であって、該膜の半透過性部分と流体連結している膨張層；出口オリフィスと隣接して位置する第１薬物層；ならびに第１薬物層と膨張層との間で該コンパートメント内に位置する第２薬物層を含み得、これら薬物層は遊離形態の本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を含む。第１薬物層および第２薬物層の相対粘度によって異なる放出プロファイルが得られる。各層の最適な粘度を同定するのは不可欠である。本発明において、粘度は、塩、塩化ナトリウムの添加によって調節される。該コアからの送達プロファイルは、各薬物層の重量、処方および厚さに依存する。（組成物Ｐ.７）
【００３１】
特定の実施態様において、本発明は、第１薬物層が塩を含み、第２薬物層が塩を含まない、組成物Ｐ.７を提供する。組成物Ｐ.５〜Ｐ.７は、膜と薬物層との間に流動促進層を含んでもよい。組成物Ｐ.１〜Ｐ.７は、概して、浸透圧制御放出経口送達系組成物と称される。
【００３２】
第四の態様において、本発明は、中枢神経系障害の処置または予防方法であって、該処置または予防を必要とする患者に、４.１〜４.４のいずれかに記載の遊離形態または医薬上許容される塩形態の、式Ｉで示される化合物もしくは式１〜１.９のいずれかの化合物、または上記の医薬組成物を投与することを含む、方法（方法Ｉ）を提供する。
【００３３】
第四の態様のさらなる実施態様において、本発明は、さらに下記の式で示されるとおりである、方法Ｉを提供する：
７.１  該中枢神経系障害が、認知症と関連する１つ以上の障害、例えば、国際公開第２０１３／１５５５０６号に記載されている（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上性麻痺（parasupranuclear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病、自閉症および注意欠陥多動障害を包含する軽度認知障害および認知症性疾患と関連する障害である、方法Ｉ；
７.２  認知症と関連する該障害が、（１）行動または気分障害、例えば激越／過敏、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発；（２）精神病；（３）うつ病；および（４）睡眠障害からなる群から選択される、方法Ｉまたは７.１；
７.３  中枢神経系障害が、国際公開第２０１３／１５５５０４号に記載されている（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）、激越／過敏、攻撃的行動（aggressive／assaultive behavior）、怒り、身体的または感情的爆発である、方法Ｉまたは７.１；
７.４  中枢神経系障害が、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病および大うつ病性障害（ＭＤＤ））、精神病、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患と関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、ならびに胃腸管運動の機能障害のような胃腸疾患からなる群から選択される障害である、方法Ｉ；
７.５  中枢神経系障害が、国際公開第２００９／１４５９００号に同様に記載されるような（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）、セロトニン５−ＨＴ2A、ドパミンＤ1／Ｄ2受容体系および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路が関与する障害である、方法Ｉまたは７.１〜７.４のいずれか；
７.６  中枢神経系障害が、セロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路が関与する障害である、方法Ｉまたは式７.１〜７.５のいずれか；
７.７  中枢神経系障害が、以下のものから選択される障害である、方法Ｉまたは式７.１〜７.６のいずれか：（１）うつ病に罹患している患者における精神病（例えば、統合失調症）；（２）精神病（例えば、統合失調症）に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する気分障害；および（４）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害；（５）うつ病；（６）不安；（７）心的外傷後ストレス障害；または（８）衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害；
７.８  中枢神経系障害が精神病（例えば、統合失調症）であり、該患者がうつ病に罹患している患者である、方法Ｉまたは式７.１〜７.７のいずれか；
７.９  該患者が、慣用の統合失調症治療薬（例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン）の副作用に耐えられない、方法Ｉまたは式７.１〜７.８のいずれか；
７.１０  該患者が、慣用の統合失調症治療薬（例えば、ハロペリドール、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン）の副作用に耐えられない、方法Ｉまたは式７.１〜７.９のいずれか；
７.１１  該障害がうつ病であり、該患者が精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病に罹患している患者である、方法Ｉまたは式７.１〜７.１０のいずれか；
７.１２  該障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病に罹患している、方法Ｉまたは式７.１〜７.６のいずれか；
７.１３  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者が精神病（例えば、統合失調症）に罹患している、方法Ｉまたは式７.１〜７.６のいずれか；
７.１４  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がパーキンソン病に罹患している、方法Ｉまたは式７.１〜７.６のいずれか；
７.１５  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病と精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病に罹患している、方法Ｉまたは式７.１〜７.６のいずれか；
７.１６  該中枢神経系障害が、精神病（例えば、統合失調症（例えば、残遺亜型）、妄想性障害（例えば、身体型）、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、または内科的疾患もしくは物質使用によって引き起こされる精神病）の残遺期症状である、方法Ｉまたは式７.１〜７.６のいずれか、好ましくは、該患者が統合失調症の残遺期症状に罹患している；
７.１７  該残遺期症状が下記のものを包含する、方法Ｉまたは式７.１〜７.６のいずれか：陰性症状、例えば、感情鈍麻、感情離脱、対人関係不良、受動的なまたは無欲性の社会離脱、抽象思考困難、会話の自発性および流暢さの欠如、ならびに紋切り型思考；一般的な精神病理学的症状、例えば、身体的関心、不安、罪悪感、緊張、癖（mannerisms）および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力的、異常な思考内容、見当識障害、注意力不良、判断および洞察の欠如、意志の障害、衝動制御不良、先入観および能動的社会回避；認知障害および睡眠障害（例えば、不眠症）；
７.１８  有効量が、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇ〜５０ｍｇ、さらに好ましくは１〜４０ｍｇ、例えば、１〜１０ｍｇ、例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、２０ｍｇ超、例えば、３０ｍｇ、４０ｍｇである、上記の方法のいずれか；
７.１９  有効量が、１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、好ましくは２.５ｍｇ〜５０ｍｇ／日、さらに好ましくは１〜４０ｍｇ／日、例えば、１〜１０ｍｇ／日、例えば、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日超、例えば、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日である、上記の方法のいずれか；
７.２０  処置しようとする状態が、ジスキネジア、例えば、ドパミン作用薬、例えば、レボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニスト、および抗コリン薬から選択される薬物、例えば、レボドパを受けている患者におけるジスキネジアである、上記の方法のいずれか；
７.２１  該患者がパーキンソン病に罹患している、上記の方法のいずれか；
７.２２  該患者が、例えばシタロプラム（Celexa、Cipramil、Cipram、Dalsan、Recital、Emocal、Sepram、Seropram、Citox、Cital）；ダポキセチン（Priligy）；エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex、Seroplex、Esertia）；フルオキセチン（Depex、Prozac、Fontex、Seromex、Seronil、Sarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin（EUR）、Fluox（NZ）、Depress（UZB）、Lovan（AUS）、Prodep（IND)）；フルボキサミン（Luvox、Fevarin、Faverin、Dumyrox、Favoxil、Movox）；インダルピン（Upstene）；パロキセチン（Paxil、Seroxat、Sereupin、Aropax、Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanor、Paroxat、Loxamine、Deparoc）；セルトラリン（Zoloft、Lustral、Serlain、Asentra）；ビラゾドン（Viibryd）；またはジメリジン（Zelmid、Normud）の１つ以上から選択される選択的セロトニン再取り込み阻害剤に反応しない、上記の方法のいずれか；
７.２３  該患者が、例えばシタロプラム（Celexa、Cipramil、Cipram、Dalsan、Recital、Emocal、Sepram、Seropram、Citox、Cital）；ダポキセチン（Priligy）；エスシタロプラム（Lexapro、Cipralex、Seroplex、Esertia）；フルオキセチン（Depex、Prozac、Fontex、Seromex、Seronil、Sarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin（EUR）、Fluox（NZ）、Depress（UZB）、Lovan（AUS）、Prodep（IND)）；フルボキサミン（Luvox、Fevarin、Faverin、Dumyrox、Favoxil、Movox）；インダルピン（Upstene）；パロキセチン（Paxil、Seroxat、Sereupin、Aropax、Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanor、Paroxat、Loxamine、Deparoc）；セルトラリン（Zoloft、Lustral、Serlain、Asentra）；ビラゾドン（Viibryd）；またはジメリジン（Zelmid、Normud）の１つ以上から選択される選択的セロトニン再取り込み阻害剤も受けている、上記の方法のいずれか；
７.２４  該患者が、自閉症スペクトラム症、例えば、自閉症またはアスペルガー症候群に罹患している、上記の方法のいずれか；
７.２５  該患者が、認知症、例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上性麻痺（parasupranuclear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病、自閉症および注意欠陥多動障害を包含する、軽度認知障害および認知症性疾患と関連する障害に罹患している、上記の方法のいずれか；
７.２６  該患者が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）またはＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ)受容体アンタゴニストも受けている、上記の方法のいずれか；
７.２７  コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、タクリン、リバスチグミン（Exelon）、ドネペジル（Aricept）、およびガランタミン（Razadyne、以前はReminylと称されていた）からなる群から選択される、方法７.２６；
７.２８  コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）が遊離形態または医薬上許容される塩形態のドネペジルである、方法７.２６；
７.２９  ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが遊離形態または医薬上許容される塩形態のメマンチンである、方法７.２６；
７.３０  さらに、さらなる統合失調症治療薬および／または抗うつ薬および／または睡眠薬のような１つ以上の他の治療薬を投与することを含む、上記の方法のいずれか；
７.３１  該１つ以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、抗うつ薬、例えば、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節物質（例えば、５−ＨＴ1Aアゴニスト、５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、５−ＨＴ2Aインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節物質（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリン作動性アンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬；および統合失調症治療薬、例えば、非定型統合失調症治療薬から選択される、方法７.３０；
７.３２  該１つ以上の他の治療薬が、統合失調症治療薬、例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールであり、該１つ以上の他の治療薬が、式Ｉで示される化合物の補助剤として投与されるか、または式Ｉで示される化合物が、１つ以上の他の治療薬の補助剤として投与される、方法７.３０または７.３１。
【００３４】
第四の態様の特定の実施態様において、本発明は、上記の中枢神経系障害の処置または予防のための方法であって、該処置または予防を必要とする患者に以下のものを投与することを含む、方法（（方法ＩP）を提供する：
７.４Ｐ  ４.１〜４.４のいずれかに記載の遊離形態または（医薬上許容される）塩の、式Ｉで示される化合物または式１〜１.９のいずれか；
７.８Ｐ  上記の医薬組成物またはデポ組成物；または
７.１１Ｐ  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物。
【００３５】
第四の態様のさらなる実施態様において、本発明は、方法がさらに式７.１〜７.３２のいずれかに記載されている、方法ＩPを提供する。
【００３６】
第四の態様の特定の実施態様において、本発明は、障害が統合失調症または睡眠障害である、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。
【００３７】
第四の態様の特定の実施態様において、本発明は、障害がうつ病または不安である、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。
【００３８】
第四の態様の特定の実施態様において、本発明は、障害が心的外傷後ストレス障害または衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害である、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。
【００３９】
第四の態様の特定の実施態様において、本発明は、障害が、認知症、例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上性麻痺（parasupranuclear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症、プリオン病、自閉症および／または注意欠陥多動障害に罹患している患者における心的外傷後ストレス障害または衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害である、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。
【００４０】
第四の態様のさらに別の実施態様において、本発明は、本発明のデポ組成物が、約１４日間〜約３０日間〜約１８０日間にわたって、好ましくは約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって、本発明の化合物の制御および／または持続放出のために投与される、方法Ｉ、ＩP、または７.１〜７.３２のいずれかを提供する。制御および／または持続放出は、治療の早期中断の回避に、特に薬物療法計画に対するノンコンプライアンスまたはノンアドヒアランスが頻発している出来事である統合失調症治療薬療法に、特に有用である。
【００４１】
第五の態様において、本発明は、１つ以上の睡眠障害、激越、攻撃的行動（aggressive behavior）、心的外傷後ストレス障害および／または衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害の予防または処置のための方法であって、該処置または予防を必要とする患者に下記の式に記載される化合物を投与することを含む、方法（方法ＩＩ）を提供する：
８.１  ４.１〜４.４のいずれかに記載されている遊離形態または（医薬上許容される）塩形態の、式Ｉで示される化合物または式１〜１.９のいずれか；
８.２  上記の医薬組成物またはデポ組成物；
８.３  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物。
【００４２】
第五の態様の一の実施態様において、本発明は、該障害が睡眠障害である、方法ＩＩまたは８.１〜８.３のいずれかを提供する。第五の態様の別の実施態様において、本発明は、該障害が、激越、攻撃的行動（aggressive behavior）、心的外傷後ストレス障害および／または衝動制御障害、例えば、間欠性爆発性障害である、方法ＩＩを提供する。
【００４３】
第五の態様のさらなる実施態様において、本発明は、睡眠障害が、睡眠維持障害、頻発覚醒（frequent awakenings）、および目覚め時にすっきりしないこと（waking up feeling unrefreshed）を包含する、方法ＩＩ、８.１〜８.３を提供する；
８.１１  睡眠障害が睡眠維持障害である、上記の方法のいずれか；
８.１２  有効量が、１ｍｇ〜１０ｍｇ／日、例えば、１〜５ｍｇ／日、好ましくは２.５〜５ｍｇ／日、さらに好ましくは１０ｍｇ／日である、上記の方法のいずれか；
８.１３  有効量が、２.５ｍｇ／日または５ｍｇ／日または１０ｍｇ／日である、上記の方法のいずれか；
８.１４  睡眠障害が、ジスキネジアに罹患しているかまたはそのリスクがある患者、例えば、レボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニスト、および抗コリン薬から選択される、ドパミン作用薬を受けている患者、例えば、レボドパを受けている患者におけるものである、上記の方法のいずれか；
８.１５  患者がパーキンソン病に罹患している、上記の方法のいずれか。
【００４４】
本発明の化合物は、国際公開第２００９／１４５９００号に同様に記載され、クレームに記載されている（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）、最小限の錐体外路性副作用の有無にかかわらず、５−ＨＴ2A、ＳＥＲＴおよび／またはＤ２受容体関連障害の有効な処置を提供する。したがって、本発明の化合物、本発明の医薬組成物または本発明のデポ組成物は、第２の治療薬と組み合わせて、慣用の単剤治療で一般的に生じる望ましくない副作用を生じることなく併用薬剤の治療活性を増強するように、特に個々の薬剤を単剤治療として使用した場合よりも少ない用量で、使用され得る。したがって、本発明の化合物は、他の抗うつ薬、抗精神病薬、他の睡眠薬、および／またはパーキンソン病または気分障害または認知症の処置に使用する薬剤と同時に（simultaneously）、連続して、または同時期に（contemporaneously）、投与され得る。別の例では、副作用は、遊離形態または塩形態の１つ以上の第２の治療薬と組み合わせて本発明の化合物を投与することによって（ここで、（ｉ）第２の治療薬の用量または（ｉｉ）本発明の化合物と第２の治療薬の両方の用量が、該薬剤／化合物が単剤治療として投与された場合よりも少ない）、減少し得るかまたは最小化され得る。特定の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、パーキンソン病の処置に使用されるような、レボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニストおよび抗コリン薬から選択される、ドパミン作用薬を受けている患者におけるジスキネジアの処置に有用である。
【００４５】
したがって、第六の態様において、本発明は、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節物質（例えば、５−ＨＴ1Aアゴニスト、５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、５−ＨＴ2Aインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節物質（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストまたはアンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗うつ薬、および統合失調症治療薬、例えば、非定型統合失調症治療薬から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、方法ＩまたはＩP、例えば、または式７.１〜７.３２のいずれか、または方法ＩＩまたは８.１〜８.１５のいずれか（それぞれ、方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａ）を提供する。
【００４６】
第六の態様の別の実施態様において、方法Ｉ−ＡおよびＩＩ−Ａ、方法Ｉ、方法ＩP、例えば、または式７.１〜７.３２のいずれか、または方法ＩＩまたは８.１〜８.１５のいずれかは、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）またはＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ)受容体アンタゴニストから選択される１つ以上の治療薬をさらに含む。特定の実施態様において、該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、タクリン、リバスチグミン（Exelon）、ドネペジル（Aricept）、およびガランタミン（Razadyne、以前はReminylと称されていた）からなる群から選択される。さらなる実施態様において、該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は、遊離形態または医薬上許容される塩形態のドネペジルである。別の実施態様において、該ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、遊離形態または医薬上許容される塩形態のメマンチンである。
【００４７】
第六の態様のさらなる実施態様において、本発明は、１つ以上の治療薬をさらに含む、下記の方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａを提供する。
９.１  該治療薬が、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２  該ＧＡＢＡ化合物が、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサドール（gabaxadol）、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）およびエスタゾラムの１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１；
９.３  該治療薬がさらなる５ＨＴ2Aアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.４  該さらなる５ＨＴ2Aアンタゴニストが、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ＭＤＬ  １００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ  １０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ  １２５（Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）、およびＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）の１つ以上から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.３；さらにピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）およびピゾチフェンから選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、９.３または９.４；
９.５  該治療薬がメラトニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.６  該メラトニンアゴニストが、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品工業株式会社、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）およびアゴメラチンの１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.５；
９.７  該治療薬がイオンチャネルブロッカーである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.８  該イオンチャネルブロッカーが、ラモトリギン、ガバペンチンおよびプレガバリンの１つ以上である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.７；
９.９  該治療薬がオレキシン受容体アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１０  該オレキシン受容体アンタゴニストが、オレキシン、１,３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）およびベンズアミド誘導体からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.９；
９.１１  該治療薬がセロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１２  該セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）が、１つ以上のＯｒｇ  ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾンおよびトラゾドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１１；
９.１３  該治療薬が５ＨＴ1aアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１４  該５ＨＴ1aアゴニストが、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロンおよびＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）の１つ以上からなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１３；
９.１５  該治療薬がニューロキニン−１薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１６  該ニューロキニン−１薬がカソピタント（GlaxoSmithKline）である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１５；
９.１７  該治療薬が統合失調症治療薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.１８  該統合失調症治療薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１７；
９.１９  該治療薬が抗うつ薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２０  該抗うつ薬が、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンから選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは９.１９；
９.２１  該統合失調症治療薬が非定型統合失調症治療薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、９.１７または９.１８；
９.２２  該非定型統合失調症治療薬が、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、およびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、または９.１７〜９.２１のいずれか；
９.２３  該治療薬が、方法９.１〜９.２２のいずれかから選択され、例えば、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサドール（gabaxadol）、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（Sanofi-Aventis、France）、プルバンセリン、ＭＤＬ  １００９０７（Sanofi-Aventis、France）、ＨＹ  １０２７５（Eli Lilly）、ＡＰＤ  １２５（Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA）、ＡＶＥ８４８８（Sanofi-Aventis、France）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５（MediciNova、San Diego、CA）、メラトニン、ラメルテオン（ＲＯＺＥＲＥＭ（登録商標）、武田薬品工業株式会社、日本）、ＶＥＣ−１６２（Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD）、ＰＤ−６７３５（Phase II Discovery）、アゴメラチン、ラモトリギン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１,３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（GlaxoSmithKline、UK）、ＧＷ６４９８６８（GlaxoSmithKline）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ  ５００８１（Organon-Netherlands）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント（GlaxoSmithKline）、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；ここに挙げられた治療薬に加えて、さらに、ピマバンセリン（ＡＣＰ−１０３）およびピゾチフェンから選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２４  該治療薬がＨ３アゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２５  該治療薬がＨ３アンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２６  該治療薬がノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２７  該治療薬がガラニンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２８  該治療薬がＣＲＨアンタゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.２９  該治療薬がヒト成長ホルモンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３０  該治療薬が成長ホルモンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３１  該治療薬がエストロゲンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３２  該治療薬がエストロゲンアゴニストである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３３  該治療薬がニューロキニン−１薬である、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３４  治療薬が式（Ｉ）で示される化合物と組み合わせられ、該治療薬が、抗パーキンソン薬、例えば、Ｌ−ドパ、コ−カレルドパ、デュオドパ、スタロバ（stalova）、シンメトレル、ベンゾトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリンおよびトルカポンである、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３５  式（Ｉ）で示される化合物が、下記の疾患および／またはパーキンソン病に罹患している患者における睡眠障害、うつ病、精神病、またはその組合せの処置に使用され得る、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３６  該障害が、精神病（例えば、統合失調症）、うつ病、気分障害、睡眠障害（例えば、睡眠維持および／または睡眠開始）またはその障害の組合せの少なくとも１つ以上から選択される、方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ；
９.３７  該障害が睡眠障害である、上記の方法のいずれか；
９.３８  該障害が精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害である、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、上記の方法のいずれか。
【００４８】
第六の態様の別の実施態様において、本発明は、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節物質（例えば、５−ＨＴ1Aアゴニスト、５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、５−ＨＴ2Aインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節物質（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニストまたはアンタゴニスト、ノルアドレナリン作動性アゴニストまたはアンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬、抗うつ薬、および統合失調症治療薬（例えば、非定型統合失調症治療薬）から選択される１つ以上の治療薬をさらに含む、上記の方法ＩPまたは方法ＩＩ（それぞれ、方法ＩP−ＡおよびＩＩ−Ａ）を提供する。この態様のさらなる実施態様において、本発明は、式９.１〜９.３８のいずれかに同様に記載される方法ＩP−ＡおよびＩＩ−Ａを提供する。
【００４９】
第六の態様のさらに別の実施態様において、上記の方法ＩPまたは方法ＩＩは、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）またはＮメチルＤアスパラギン酸（ＮＭＤＡ)受容体アンタゴニストから選択される１つ以上の治療薬をさらに含む。特定の実施態様において、該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、タクリン、リバスチグミン（Exelon）、ドネペジル（Aricept）、およびガランタミン（Razadyne、以前はReminylと称されていた）からなる群から選択される。さらなる実施態様において、該コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤）は、遊離形態または医薬上許容される塩形態のドネペジルである。別の実施態様において、該ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、遊離形態または医薬上許容される塩形態のメマンチンである。
【００５０】
第七の態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかに記載の本発明の化合物と１つ以上の第２の治療薬との組合せは、上記の医薬組成物またはデポ組成物として投与され得る。同様に、方法Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかに記載の本発明の化合物と１つ以上の第２の治療薬との組合せは、上記の医薬組成物またはデポ組成物として投与され得る。該組合せ組成物は、併用薬物の混合物、および薬物の２つ以上の個別の組成物を包含することができ、この個々の組成物は、例えば患者に一緒に共投与され得る。
【００５１】
特定の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を、非定型統合失調症治療薬、例えば、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、またはパリペリドンから選択される化合物と組み合わせて投与することを含み、例えば、非定型統合失調症治療薬の用量が減少し、および／または副作用が減少する。
【００５２】
別の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、方法Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を、抗うつ薬、例えば、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、またはベンラファキシンと組み合わせて投与することを含む。別法として、該抗うつ薬は、本発明の化合物に加えて補助薬として使用され得る。
【００５３】
さらに別の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を、ＧＡＢＡ活性を調節する化合物、例えば、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマザパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガバキサドール（gabaxadol）、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ  ２０１（Evotec Pharmaceuticals）、エスタゾラムまたはそれらの組合せから選択される化合物と組み合わせて投与することを含む。
【００５４】
別の特定の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を遊離形態または医薬上許容される塩形態のドキセピンと組み合わせて投与することを含む。ドキセピンの投与量は、当業者に公知の範囲内で変化し得る。一の例において、ドキセピンの用量１０ｍｇをいずれかの用量の本発明の化合物と組み合わせることができる。
【００５５】
別の実施態様において、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、Ｉp−Ａ、ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかは、必要とする患者に本発明の化合物を、非定型刺激薬、例えば、モダフィニル、アドラフィニルまたはアルモダフィニルと組み合わせて（連日投与計画の一部として含む）投与することを含む。本発明の化合物を該薬物と一緒に組み込む投与計画は、より規則的な睡眠を促進し、例えば双極性うつ病、統合失調症と関連する認知、ならびにパーキンソン病および癌のような病態における過剰な眠気および疲労の処置において、高用量の該薬物と関連する精神病または躁病のような副作用を回避する。
【００５６】
第八の態様において、本発明は、例えば、方法Ｉのいずれか、７.１〜７.３２のいずれか、方法ＩＩ、８.１〜８.１５のいずれか、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、９.１〜９.３８のいずれか、方法ＩP、方法ＩP−Ａ、または本発明の第六の態様もしくは第七の態様に記載の方法における、上記の１つ以上の障害の処置または予防のための（医薬の製造における）、以下の式に記載される化合物の使用を提供する：
１１.１  遊離形態または医薬上許容される塩形態の、式Ｉで示される化合物または式１〜１.９のいずれか；
１１.２  上記の医薬組成物；
１１.３  上記のデポ組成物；または
１１.４  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物。
【００５７】
第九の態様において、本発明は、例えば、方法Ｉのいずれか、７.１〜７.３２のいずれか、方法ＩＩ、８.１〜８.１５のいずれか、方法Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、９.１〜９.３８のいずれか、方法ＩP、方法ＩP−Ａ、または本発明の第六の態様もしくは第七の態様に記載の方法における上記の１つ以上の障害の処置または予防用の、例えば下記の式における、上記の医薬組成物を提供する：
１２.１  上記の医薬組成物；
１２.２  上記のデポ組成物；または
１２.３  上記の浸透圧制御放出経口送達系組成物。
【００５８】
本発明の詳細な説明
他に特記されない場合または文脈から明らかでない場合、本明細書で用いる下記の用語は、下記の意味を有する：
ａ．本明細書で用いられる「残遺期症状」は、Kay et al., Schizophr. Bull. (1987) 13(2):261-276（その記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されているPositive and Negative Symptom Scale (PANSS) for Schizophreniaに記載されているような陰性症状および一般的な精神病理学的症状を包含する。陰性症状としては以下のものが挙げられる：感情鈍麻、感情離脱、対人関係不良、受動的／無欲性社会離脱、抽象思考困難、会話の自発性および流暢さの欠如および紋切り型思考。一般的な精神病理学的症状としては、以下のものが挙げられる：身体的関心、不安、罪悪感、緊張、癖（mannerisms）および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力的、異常な思考内容、見当識障害、注意力不良、判断および洞察の欠如、意志の障害、衝動制御不良、先入観および能動的社会回避。残遺期症状はまた、うつ病、認知障害および睡眠障害（例えば、不眠症）も包含し得る。本発明の化合物は、これらの残遺期症状のうち、受動的社会離脱、紋切り型思考、身体的関心、不安、緊張、能動的社会回避およびうつ病の処置に特に有用である。したがって、本発明の化合物は、統合失調症に罹患している患者における社会的統合および社会的機能の改善に特に有用である。これらの残遺期症状の処置は、また、うつ病にも罹患している統合失調症患者に特に有用である。
【００５９】
他に特記しない限り、本発明の化合物、例えば、式Ｉで示される化合物または１〜１.９のいずれか、または式４.１〜４.４のいずれかは、遊離形態または塩形態で、例えば酸付加塩として存在し得る。十分に塩基性の本発明の化合物の酸付加塩、例えば、例えば無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、トルエンスルホン酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルモン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸および同類のものとの酸付加塩。加えて、十分に酸性の本発明の化合物の塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩、または生理学的に許容される陽イオンを提供する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス(２−ヒドロキシエチル)−アミンとの塩である。特定の実施態様において、本発明の化合物の塩はトルエンスルホン酸付加塩である。別の特定の実施態様において、本発明の化合物の塩はフマル酸付加塩である。特定の実施態様において、本発明の化合物の塩はリン酸付加塩である。
【００６０】
本発明の化合物は、薬剤としての使用を意図される、したがって、医薬上許容される塩は好ましい。医薬用途に望ましくない塩は、例えば、本発明の遊離化合物の単離または精製に有用であり得、したがって、これもまた包含される。
【００６１】
本発明の化合物は、１つ以上のキラル炭素原子を含み得る。かくして、該化合物は、個々の異性体で、例えばエナンチオマーもしくはジアステレオマーで、または個々の形態の混合物、例えば、ラセミ／ジアステレオマー混合物として存在する。不斉中心が(Ｒ)配置、(Ｓ)配置または(Ｒ,Ｓ)配置であるいずれの異性体も存在し得る。本発明は、個々の光学活性異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ／ジアステレオマー混合物）の両方を包含すると解されるべきである。したがって、本発明の化合物は、ラセミ混合物であってもよいか、または、主に、例えば純粋なまたは実質的に純粋な異性体、例えば７０％エナンチオマー／ジアステレオマー過剰率（「ｅｅ」）を超える、好ましくは８０％ｅｅを超える、より好ましくは９０％ｅｅを超える、最も好ましくは９５％ｅｅを超える異性体であってもよい。該異性体の精製および該異性体混合物の分離は、当該技術分野で知られている標準的な技術（例えば、カラムクロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、分取ＨＰＬＣ、疑似移動床および同類のもの）によって行われ得る。
【００６２】
二重結合または環についての置換基の性質による幾何異性体は、シス(Ｚ)形態またはトランス(Ｅ)形態で存在し得、両方の異性体は、本発明の範囲に包含される。
【００６３】
別法として、および／または、加えて、本発明の化合物は、ポリマーが経時的に分解するので当該化合物が連続的に放出されるように、例えば第二の態様および第三の態様に記載のポリマーマトリックス中に本発明の化合物を分散、溶解または被包することによって、デポ製剤として包含され得る。本発明の化合物のポリマーマトリックスからの放出は、例えば医薬デポ組成物から、該医薬デポを投与される対象体、例えばヒトのような温血動物への、当該化合物の制御および／または遅延および／または持続放出を提供する。かくして、該医薬デポは、長期にわたって、例えば、１４〜１８０日間、好ましくは約３０日間、約６０日間または約９０日間にわたって、本発明の化合物を特定の疾患または内科的疾患の処置に有効な濃度で該対象体へ送達する。
【００６４】
本発明の組成物（例えば、本発明のデポ組成物）におけるポリマーマトリックスに有用なポリマーとしては、ヒドロキシ−脂肪酸およびその誘導体のポリエステルまたは他の剤、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸、ポリ−β−ヒドロキシ酪酸、ε−カプロ−ラクトン環開環ポリマー、乳酸−グリコール酸コポリマー、２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸コポリマー、ポリ乳酸−ポリエチレングリコールコポリマーまたはポリグリコール酸−ポリエチレングリコールコポリマー）、α−シアノアクリル酸アルキルのポリマー（例えば、ポリ(２−シアノアクリル酸ブチル)）、ポリアルキレンシュウ酸（例えば、ポリトリメチレンシュウ酸またはポリテトラメチレンシュウ酸）、ポリオルトエステル、ポリカーボネート（例えば、ポリエチレンカーボネートまたはポリエチレンプロピレンカーボネート）、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸（例えば、ポリ−γ−Ｌ−アラニン、ポリ−γ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸またはポリ−ｙ−メチル−Ｌ−グルタミン酸）、ヒアルロン酸エステル、および同類のものを挙げることができ、これらのポリマーの１種類以上を使用することができる。
【００６５】
ポリマーがコポリマーである場合、それらは、ランダム、ブロックおよび／またはグラフトコポリマーのいずれかであってよい。上記α−ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシジカルボン酸およびヒドロキシトリカルボン酸がそれらの分子中に光学活性を有する場合、Ｄ−異性体、Ｌ−異性体および／またはＤＬ−異性体のいずれか１つを用いることができる。とりわけ、α−ヒドロキシカルボン酸ポリマー（好ましくは、乳酸−グリコール酸ポリマー）、そのエステル、ポリ−α−シアノアクリル酸エステル等を用いることができ、乳酸−グリコール酸コポリマー（ポリ(ラクチド−α−グリコリド)またはポリ(乳酸−コ−グリコール酸)とも称され、以下、ＰＬＧＡと称される）が好ましい。かくして、一の態様において、ポリマーマトリックスに有用なポリマーはＰＬＧＡである。本明細書で用いる場合、用語ＰＬＧＡとは、乳酸のポリマー（ポリラクチド、ポリ(乳酸)、またはＰＬＡとも称される）を包含する。最も好ましくは、該ポリマーは、生分解性ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド)ポリマーである。
【００６６】
好ましい実施態様において、本発明のポリマーマトリックスは、生体適合性および生分解性ポリマー物質である。用語「生体適合性」とは、毒性ではなく、発癌性ではなく、体組織中で炎症を有意には誘発しないポリマー物質であると定義される。該マトリックス物質は、生分解性であり、ポリマー物質は、身体過程によって、身体によって容易に廃棄され得る生成物へ分解し、体内に蓄積しない。生分解の生成物は、ポリマーマトリックスが該身体と生体適合性であるという点で生体適合性でもある。ポリマーマトリックス物質の特定の有用な例としては、ポリ(グリコール酸)、ポリ−Ｄ,Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、上記のもののコポリマー、ポリ(脂肪族カルボン酸)、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ(オルトカーボネート)、ポリ(アセタール)、ポリ(乳酸−カプロラクトン)、ポリオルトエステル、ポリ(グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ無水物、ならびにアルブミン、カゼインおよびワックスを含む天然ポリマー、例えば、グリセロールモノ−およびジステアレート、ならびに同類のものが挙げられる。本発明の実施に使用するのに好ましいポリマーは、ｄｌ−(ポリラクチド−コ−グリコリド)である。このようなコポリマー中のラクチド対グリコリドのモル比は、約７５：２５〜５０：５０の範囲内であることが好ましい。
【００６７】
有用なＰＬＧＡ  ポリマーは、重量−平均分子量が約５,０００〜５００,０００ダルトン、好ましくは約１５０,０００ダルトンであってよい。達成されるべき分解速度に依存して、種々の分子量のポリマーを使用することができる。薬物放出の拡散メカニズムについて、該ポリマーは、薬物の全てがポリマーマトリックスから放出されてしまうまで無傷を維持し、次に分解する。薬物は、また、ポリマー賦形剤がバイオエロード（bioerode）する場合にポリマーマトリックスから放出されることもある。
【００６８】
ＰＬＧＡは、慣用の方法によって製造され得るか、または、商業的に入手してもよい。例えば、ＰＬＧＡは、好適な触媒を用いて環状ラクチド、グリコリド等から開環重合によって製造され得る（欧州特許第００５８４８１号を参照；ＰＬＧＡ特性に対する重合変数の効果：分子量、組成物および鎖構造）。
【００６９】
ＰＬＧＡは、生物学的条件下にて（例えば、ヒトのような温血動物の組織内に見られる水および生体酵素の存在下にて）加水分解性で酵素的に切断可能なエステル結合の分解に起因して、固体ポリマー組成物全体の分解によって生分解して、乳酸とグリコール酸を形成することができると考えられる。乳酸およびグリコール酸の両方とも、正常な代謝の水溶性で無毒性の生成物であり、さらに、生分解して、二酸化炭素と水を形成することができる。言い換えると、ＰＬＧＡは、例えばヒトのような温血動物の体内で、水の存在下でそのエステル基の加水分解によって分解して乳酸とグリコール酸を生成し、酸性の微小気候を作り出すことができると考えられる。乳酸とグリコール酸は、正常な生理学的条件下でヒトのような温血動物の体内における種々の代謝経路の副産物であり、したがって、十分に耐容性を示し、最小の全身毒性をもたらす。
【００７０】
別の実施態様において、本発明に有用なポリマーマトリックスは、ポリエステルの構造が星形である星形ポリマーを含むことができる。これらのポリエステルは、酸残基鎖によって囲まれた中心部分としての１つのポリオール残基を有する。該ポリオール部分は、例えばグルコース、または例えばマンニトールであり得る。これらのエステルは公知であり、英国特許第２,１４５,４２２号および米国特許第５,５３８,７３９号に記載されている（これらの記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００７１】
星形ポリマーは、開始剤としてポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを使用して製造され得る。該ポリオールは、少なくとも３つのヒドロキシ基を含有し、最大で約２０,０００ダルトンの分子量を有しており、ポリラクチドまたはコ−ポリラクチド鎖を含有する該ポリオールのヒドロキシ基のうち少なくとも１つ、好ましくは少なくとも２つ、例えば平均３つがエステル基の形態である。分枝ポリエステル、例えばポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）は、複数のポリラクチド直鎖を有する中心グルコース部分を有する。
【００７２】
上記の本発明のデポ組成物は、本発明の化合物が分散または被包されている微小粒子（microparticle）もしくはナノ粒子の形態、または液体形態のポリマーを含み得る。「微小粒子」は、該粒子のマトリックスとして作用するポリマー内に本発明の化合物が分散または溶解されている溶液または固体形態の本発明の化合物を含有する固体粒子を意味する。ポリマー物質の適当な選択によって、得られた微小粒子が拡散放出特性と生分解性放出特性の両方を示す微小粒子製剤が調製され得る。
【００７３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、適当なサイズの微小粒子に製剤化されて、筋肉注射後のゆっくりとした放出速度を可能にする。
【００７４】
ポリマーが微小粒子の形態である場合、該微小粒子は、適当な方法で、例えば溶媒蒸発法または溶媒抽出法によって、調製され得る。例えば、溶媒蒸発法においては、本発明の化合物およびポリマーは、揮発性有機溶媒（例えば、アセトンのようなケトン、クロロホルムまたは塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素、ハロゲン化芳香族炭化水素、ジオキサンのような環状エーテル、酢酸エチルのようなエステル、アセトニトリルのようなニトリル、またはエタノールのようなアルコール）に溶解され得、適切なエマルション安定剤（例えば、ポリビニルアルコール、ＰＶＡ）を含有する水相に分散され得る。次に、該有機溶媒を蒸発させて、本発明の化合物が被包されている微小粒子を生成する。溶媒抽出法においては、本発明の化合物およびポリマーは、極性溶媒（例えば、アセトニトリル、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチルまたはギ酸メチル）に溶解され得、次に、水相（例えば、水／ＰＶＡ溶液）に分散され得る。エマルションを生成して、本発明の化合物が被包されている微小粒子を得る。スプレードライは微小粒子を製造する代替製造技術である。
【００７５】
本発明の微小粒子の別の製造方法が米国特許第４,３８９,３３０号および米国特許第４,５３０,８４０号に記載されている（これらの記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００７６】
本発明の微小粒子は、注射用組成物における使用のために許容されるサイズ範囲の微小粒子の製造が可能な方法によって製造され得る。一の好ましい製造方法は、米国特許第４,３８９,３３０号に記載されているものである。この方法では、活性剤を適当な溶媒に溶解または分散させる。該活性剤含有媒体に、所望の活性剤負荷を有する生成物を提供する活性成分と相対的な量のポリマーマトリックス物質を添加する。所望により、微小粒子生成物の成分の全てを一緒に溶媒媒体中にてブレンドすることができる。
【００７７】
本発明の化合物および本発明の実施において用いることができるポリマーマトリックス物質の溶媒としては、有機溶媒、例えばアセトン；ハロゲン化炭化水素、例えばクロロホルム、塩化メチレンおよび同類のもの；芳香族炭化水素化合物；ハロゲン化芳香族炭化水素化合物；環状エーテル；アルコール、例えばベンジルアルコール；酢酸エチル；ならびに同類のものが挙げられる。一の実施態様において、本発明の実施において用いるための溶媒は、ベンジルアルコールと酢酸エチルの混合物であり得る。本発明に有用な微小粒子の製造のためのさらなる情報は、米国特許出願公開第２００８／００６９８８５号に見ることができる（この記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００７８】
微小粒子に取り込まれた本発明の化合物の量は、通常、約１ｗｔ％〜約９０ｗｔ％、好ましくは３０〜５０ｗｔ％、より好ましくは３５〜４０ｗｔ％の範囲である。重量％とは、微小粒子の総重量当たりの本発明の化合物の部を意味する。
【００７９】
医薬デポは、医薬上許容される希釈剤または担体、例えば水混和性希釈剤または担体を含み得る。
【００８０】
浸透圧制御放出経口送達系組成物の詳細は、欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）および国際公開第２０００／３５４１９号に見ることができる（これらの記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【００８１】
「治療有効量」は、疾患または障害に罹患している患者に投与した場合に処置に予定している期間にわたって該疾患または障害の軽減、寛解、または退行を生じるのに有効な、（例えば、医薬デポに含有されるような）本発明の化合物の量である。
【００８２】
本発明の実施に使用される用量は、もちろん、例えば、処置しようとする特定の疾患または病態、使用される本発明の特定の化合物、投与様式、および所望の治療に応じて変化する。
【００８３】
本発明の化合物は、経口、非経口（静脈内、筋肉内または皮下）または経皮を含む満足な経路によって投与され得るが、好ましくは経口投与される。ある種の実施態様において、本発明の化合物は、例えば、デポ製剤中にて、好ましくは非経口投与され、例えば注射によって投与される。
【００８４】
一般に、方法Ｉまたは式７.１〜７.３２のいずれかまたは方法ＩPまたは上記の本発明の化合物の使用、例えば、少なくともうつ病、精神病の組合せ、例えば、上記の(１）うつ病に罹患している患者における精神病（例えば、統合失調症）；（２）精神病（例えば、統合失調症）に罹患している患者おけるうつ病；（３）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する気分障害；および（４）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害のような、疾患の組合せの処置の満足な結果は、好ましくは経口投与による、１日１回約１ｍｇ〜１００ｍｇ程度、好ましくは１日１回約２.５ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば２.５ｍｇ、５ｍｇ、l０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇまたは５０ｍｇの用量での経口投与について得られることが示されている。
【００８５】
方法ＩＩまたは８.１〜８.１５のいずれか、方法ＩＩまたは上記の本発明の化合物の使用、例えば、睡眠障害単独、または激越、攻撃的行動（aggressive behavior）、心的外傷後ストレス障害または衝動制御障害単独、例えば間欠性爆発性障害単独の処置の満足な結果は、好ましくは経口投与による、遊離形態または医薬上許容される塩形態の本発明の化合物の１日１回約１ｍｇ〜１０ｍｇ程度、例えば１日１回約２.５ｍｇ〜５ｍｇ、例えば２.５ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの用量の経口投与について得られることが示されている。
【００８６】
方法Ｉ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかまたは方法ＩP−Ａの満足な結果は、１日１回１００ｍｇ未満、好ましくは５０ｍｇ未満、例えば４０ｍｇ未満、３０ｍｇ未満、２０ｍｇ未満、１０ｍｇ未満、５ｍｇ未満、２.５ｍｇ未満で得られることが示されている。方法ＩＩ−Ａまたは９.１〜９.３８のいずれかの満足な結果は、１０ｍｇ未満、例えば５ｍｇ未満、または好ましくは２.５ｍｇ未満で得られることが示されている。
【００８７】
長期作用を達成するためにデポ組成物が使用される本明細書に記載の障害の処置のために、該用量は、短期作用組成物と比べて多く、例えば、１〜１００ｍｇよりも多く、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１,０００ｍｇ、または１０００ｍｇよりも多い。特定の実施態様において、デポ組成物の投与計画は、薬物の定常状態血中濃度を提供するようなデポ放出と同時の初期経口即時用量を含む。本発明の化合物の作用期間は、ポリマー組成物の操作、すなわち、ポリマー：薬物比および微小粒子サイズによって制御され得る。本発明の組成物がデポ組成物である場合、注射による投与が好ましい。
【００８８】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、慣用の化学方法によって塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水もしくは有機溶媒、または水と有機溶媒の混合物中にてこれらの化合物の遊離塩基を化学量の適切な酸と反応させることによって製造され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。これらの塩、例えば、アモルファス形態または結晶形態のトルエンスルホン酸塩の製造のためのさらなる詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０および／または米国仮出願番号第６１／０３６,０６９号に見ることができる。
【００８９】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤（例として、ゴマ油が挙げられるが、これに限定されない）およびガレン分野で公知の技術を用いて調製され得る。かくして、経口投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤および同類のものを挙げることができる。
【００９０】
本明細書における本発明の化合物または組成物の用量、投与速度または治療有効量についての全ての言及は、用量中の等価な遊離塩基または医薬上許容される塩形態部分をいう。
【実施例】
【００９１】
式Ｑの化合物のインビトロ代謝およびその代謝産物を、細胞成分分画および単離肝細胞を用いて研究する。この結果は、式Ｑの化合物がＰ４５０チトクロム酸化酵素アイソフォーム３Ａ４（ＣＹＰ  ３Ａ４）によって式Ｒの化合物へＮ−デメチル化されること、および式Ｑの化合物と式Ｒの化合物の両方が酵素ケトン還元酵素によってケトン還元を受けて、それぞれ、式Ｓの化合物および式Ｔの化合物を形成することを示している。これら２つの還元は、共に、ＣＹＰ  ３Ａ４によって逆方向（酸化）に触媒される。これらの結果を以下のスキームに概略記載する：
【化３】
2020079231.tif 000004
【００９２】
加えて、ラット、イヌおよびヒトへの経口投与後に式Ｑの化合物のインビボ代謝を研究される。式Ｑ〜Ｔの化合物について全３種類の種において、投与後の血漿レベルを測定する。この研究の結果は、式Ｑの化合物の代謝が急速であること、そして、Ｎ−デメチル化合物が高極性であり、急速に排出されることを示している。式Ｑの化合物の投与（１２０ｍｇ、投与４回／日）の７日後の８日目に研究したヒト血漿の結果を以下に示す：
【表１】
2020079231.tif 000005
【００９３】
本発明の化合物の製造方法：
本発明の化合物の中間体は、国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０（国際公開第２００８／１１２２８０号）；米国特許出願第１０／７８６,９３５号；米国特許第６,５４８,４９３号；米国特許第７,２３８,６９０号；米国特許第６,５５２,０１７号；米国特許第６,７１３,４７１号；米国特許第７,１８３,２８２号；米国再発行特許発明第３９６８０号、および米国再発行特許発明第３９６７９号に記載されるように（これらの記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）製造することができる。本発明の化合物の塩もまた、米国特許第６,５４８,４９３号；米国特許第７,２３８,６９０号；米国特許第６,５５２,０１７号；米国特許第６,７１３,４７１号；米国特許第７,１８３,２８２号；米国再発行特許発明第３９６８０号；米国再発行特許発明第３９６７９号；および国際公開第２００９／１１４１８１号に同様に記載されるように（これらの記載内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）製造することができる。
【００９４】
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当該技術分野で知られている慣用の方法によって、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、トリチュレーション、疑似移動床および同類のものによって行うことができる。
【００９５】
式Ｉで示される化合物は、当業者に公知の標準的な方法によって製造することができる。米国特許第８,３０９,７２２号（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）には、式Ｑの化合物の合成およびその中間体の全てが記載されている：
【化４】
2020079231.tif 000006
【００９６】
本発明の化合物は、式Ｑの化合物の合成について記載された方法と同様の方法で合成される。これらの合成例は以下のとおりである。
【００９７】
例えば、化合物Ｂは、炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトンのような好適な溶媒中にてｄ３−ヨードメタンと反応させることによって、化合物Ａ（米国特許第８,３０９,７２２号に記載されている）から製造され得る。次に、米国特許第８,３０９,７２２号の方法に従って、化合物Ｂを、Ｒ1がＣＤ3である式Ｉで示される化合物に変換することができる。該反応は下記の反応スキームに概略記載することができる：
【化５】
2020079231.tif 000007
【００９８】
例えば、化合物Ｄは、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中にてｄ３−ボランＴＨＦ錯体と反応させることによって、式Ｃの化合物（米国特許第８,３０９,７２２号および本明細書に記載されている）から製造することができる。次に、米国特許第８,３０９,７２２号の方法に従って、化合物Ｄを、Ｒ2およびＲ3がＤである式Ｉで示される化合物に変換することができる。該反応は下記の反応スキームに概略記載することができる：
【化６】
2020079231.tif 000008
【００９９】
例えば、Ｒ4およびＲ5がＤである式Ｉで示される化合物は、ヨウ化カリウム、ならびに炭酸カリウムおよびトリエチルアミンのような塩基の存在下、３−ペンタノンのような好適な溶媒中にて、以下に定義される化合物Ｈと反応させることによって、式Ｆの化合物（米国特許第８,３０９,７２２号および本明細書に記載されている）から製造することができる。米国特許第８,３０９,７２２号の方法に従って、該生成物を単離および精製することができる。該反応は下記の反応スキームに概略記載することができる：
【化７】
2020079231.tif 000009
【０１００】
式Ｈの化合物は、基本的には、J. R. Cabrero-Antonino（Chemistry: A European Journal, Vol 18, No. 35, p.11107-11114, 27 August 2012）の手順に従って製造することができる。ジオキサン中の塩化鉄(ＩＩＩ)および銀ビスアミノトリフラートを室温で３０分間撹拌し、次に、１−(４−クロロブタ−１−イン−１−イル)−４−フルオロベンゼンおよび酸化ジュウテリウムを添加する。該混合物を８０℃で１８時間加熱して化合物Ｈを得ることができる。該反応は下記の反応スキームに概略記載することができる：
【化８】
2020079231.tif 000010
【０１０１】
Ｒ4およびＲ5がＨであり、Ｒ6〜Ｒ9がＤである式ＩＩで示される化合物は、ヨウ化カリウム、ならびに炭酸カリウムおよびトリエチルアミンのような塩基の存在下、３−ペンタノンのような好適な溶媒中にて、以下に定義される化合物Ｊと反応させることによって、式Ｆの化合物（米国特許第８,３０９,７２２号および本明細書に記載されている）から製造することができる。米国特許第８,３０９,７２２号の方法に従って、該生成物を単離および精製することができる。該反応は下記の反応スキームに概略記載することができる：
【化９】
2020079231.tif 000011
【０１０２】
式Ｊの化合物は、塩化アルミニウム(ＩＩＩ)の存在下、四塩化炭素のような好適な溶媒中にてｄ５−フルオロベンゼンを塩化４−クロロブタノイルと反応させることによって製造することができる。該反応は下記の反応スキームに概略記載することができる：
【化１０】
2020079231.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月8日(2019.11.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
式Ｊの化合物は、塩化アルミニウム(ＩＩＩ)の存在下、四塩化炭素のような好適な溶媒中にてｄ５−フルオロベンゼンを塩化４−クロロブタノイルと反応させることによって製造することができる。該反応は下記の反応スキームに概略記載することができる：
【化１０】
2020079231.tif 000015
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 遊離形態または塩形態の、式Ｉ：
【化１１】
2020079231.tif 000016
［式中、
Ｒ1は、ＣＨ3またはＣＤ3であり；
Ｒ2およびＲ3は、各々独立して、ＨまたはＤであり；
Ｒ4およびＲ5は、各々独立して、ＨまたはＤであり；
ただし、Ｒ1がＣＨ3である場合、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は全てがＨである場合はない；
ここで、Ｄは重水素である］
で示される化合物。
２. Ｒ1がＣＤ3である、項１記載の化合物。
３. Ｒ2およびＲ3がＤである、項１記載の化合物。
４. Ｒ4およびＲ5がＤである、項１記載の化合物。
５. Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2およびＲ3が共にＤである、項１記載の化合物。
６. Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ4およびＲ5が共にＤである、項１記載の化合物。
７. Ｒ2およびＲ3およびＲ4およびＲ5が全てＤである、項１記載の化合物。
８. Ｒ1がＣＤ3であり、Ｒ2およびＲ3およびＲ4およびＲ5が全てＤである、項１記載の化合物。
９. 該化合物が塩形態である、項１〜８いずれか１項記載の化合物。
１０. 該塩がトルエンスルホン酸付加塩、フマル酸付加塩およびリン酸付加塩からなる群から選択される、項９記載の化合物。
１１. 遊離形態または医薬上許容される塩形態の項１〜１０いずれか１項記載の化合物を医薬上許容される希釈剤または担体と組み合わせてまたは付随して含む医薬組成物。
１２. 中枢神経系障害の処置または予防方法であって、該処置または予防を必要とする患者に遊離形態または医薬上許容される塩形態の項１〜１０いずれか１項記載の化合物の治療有効量、または項１１記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
１３. 該障害が、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患と関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、激越、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、胃腸管運動の機能障害のような胃腸疾患、心的外傷後ストレス障害、衝動制御障害および間欠性爆発性障害からなる群から選択される、項１２記載の方法。
１４. 該障害が、認知症と関連する１つ以上の障害、例えば、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上性麻痺（parasupranuclear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症およびプリオン病、自閉症および注意欠陥多動症障害を包含する軽度認知障害および認知症性疾患と関連する障害である、項１２記載の方法。
１５. 該障害が、セロトニン５−ＨＴ2A、ドパミンＤ2および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路の１つが関与する障害である、項１２記載の方法。
１６. 該中枢神経系障害が、精神病（例えば、統合失調症）の残遺症状、妄想性障害、精神病を伴う大うつ病、精神病症状を伴う双極性障害、短期精神病性障害、統合失調症様障害、統合失調感情障害、または内科的疾患もしくは物質使用によって引き起こされる精神病であり、好ましくは該患者が統合失調症の残遺症状に罹患している、項１２〜１５いずれか１項記載の方法。
１７. 該残遺期症状が、陰性症状、例えば、感情鈍麻、感情離脱、対人関係不良、受動的なまたは無欲性の社会離脱、抽象思考困難、会話の自発性および流暢さの欠如、ならびに紋切り型思考；一般的な精神病理学的症状、例えば、身体的関心、不安、罪悪感、緊張、癖（mannerisms）および不自然な姿勢、うつ病、運動発達遅滞、非協力的、異常な思考内容、見当識障害、注意力不良、判断および洞察の欠如、意志の障害、衝動制御不良、先入観および能動的社会回避；認知障害および睡眠障害（例えば、不眠症）から選択される、項１６記載の方法。
１８. さらなる統合失調症治療薬および／または抗うつ薬および／または睡眠薬のような１つ以上の他の治療薬の投与をさらに含む、項１２〜１７いずれか１項記載の方法。
１９. 該１つ以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、抗うつ薬、例えば、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、該活性を増強し、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物、ＧＡＢＡ−Ｂアゴニスト、５−ＨＴ調節物質（例えば、５−ＨＴ1aアゴニスト、５−ＨＴ2aアンタゴニスト、５−ＨＴ2aインバースアゴニスト等）、メラトニンアゴニスト、イオンチャネル調節物質（例えば、ブロッカー）、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）、オレキシン受容体アンタゴニスト、Ｈ３アゴニスト、ノルアドレナリン作動性アンタゴニスト、ガラニンアゴニスト、ＣＲＨアンタゴニスト、ヒト成長ホルモン、成長ホルモンアゴニスト、エストロゲン、エストロゲンアゴニスト、ニューロキニン−１薬；および統合失調症治療薬、例えば、非定型統合失調症治療薬から選択される、項１８記載の方法。
２０. 該１つ以上の他の治療薬が、遊離形態または医薬上許容される塩形態の、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、パリペリドン、アセナピン、ルラシドン、イロペリドン、カリプラジン、アミスルプリド、ゾテピン、セルチンドールから選択される統合失調症治療薬である、項１８〜１９いずれか１項記載の方法。
２１. 該１つ以上の他の治療薬が、アミトリプチリン、アモキセピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェネルジン硫酸塩、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシンの１つ以上から選択されるである、項１８〜２０いずれか１項記載の方法。
２２. 該１つ以上の他の治療薬が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、および三環系抗うつ薬から選択される抗うつ薬である、項１８〜２１いずれか１項記載の方法。
２３. 該抗うつ薬がＳＳＲＩである、項２２記載の方法。