(57)【要約】      （修正有）【課題】新規チロシンキナーゼ阻害剤の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物。2020172535.tif 000622（式中、Ａは、置換／非置換のフェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンから選択される環を表す）本化合物はブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤として有用である。また、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害により処置可能な状態、例えば、がん、リンパ腫、白血病、および免疫疾患などの処置のための本化合物の使用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
2020172535.tif 000598
式中、
Ａは、置換されていないかまたは置換されている、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンから選択される環を表し、置換されている場合、Ａは１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０炭素環基、３〜１０員ヘテロ環基、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基で置換されたＣ１−８アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、  −Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、ベンゾイル、５または６員ヘテロシクロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、および−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、あるいは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されており；
Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロ環基、−ＯＲＣで置換されたアルキル、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、３〜１０員ヘテロ環基で置換されたアルキル、および−ＮＲＣＲＤから選択される基を表し；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−ＯＲＧで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環から選択される基であり、置換されている場合、Ｒ６は、それぞれの場合に独立に、ハロ、−ＯＲＩ、−ＮＲＩＲＪ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲＩで置換されたＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基を含有し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、または−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基、置換されていないＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、１または２個のＲＨまたは−ＯＲＨで置換されたＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基から選択され；
ＲＧ、ＲＩ、およびＲＪは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；かつ
ＲＨは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。
【請求項２】
Ａが、置換されていないフェニル、置換されていないピリジン、１〜４個のＲ７で置換されたフェニル、または１〜４個のＲ７で置換されたピリジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、
2020172535.tif 000599
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、置換されているフェニルまたは６員ヘテロアリール環から選択される基であり、場合により、Ｒ６が、メチル、フルオロまたはメトキシから独立に選択される１または２個の基で置換されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、２−メトキシフェン−１−イルまたは５−フルオロ−２−メトキシフェン−１−イルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がＨである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれの場合に独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、または−ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂがＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｍが１である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ｍが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメトキシフェニルまたはメトキシフルオロフェニルであり、Ａが、置換されていないフェニルまたは１もしくは２個のＲ７で置換されたフェニルであり、場合により、Ｒ７が、フルオロ、メチル、メトキシ、および−ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、または−ＮＲＣＲＤから選択される基を表し、ＲＣおよびＲＤが、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨＦ２を表す、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
2020172535.tif 000600
式中、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基（場合により、Ｃ３−６炭素環基）、３〜１０員ヘテロ環基（場合により、３〜６員ヘテロ環基）から選択され；かつ
ＲＥおよびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基（場合により、Ｃ３−６炭素環基）、３〜１０員ヘテロ環基（場合により、３〜６員ヘテロ環基）から選択される。
【請求項１４】
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦがＨである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０シクロアルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）、Ｃ６−１０アリール（好ましくはフェニル）、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロシクロアルキル、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール（好ましくはフェニル）で置換されたＣ１−６アルキル、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、および３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロアリールで置換されたＣ１−６アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、５または６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、あるいは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
ＲＡが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ベンジル、または−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、置換されているかもしくは置換されていない、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロエチル、プロピルエーテル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキセタン、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、オキセタンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、モルホリンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、テトラゾールで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、ピペリジンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、およびシクロヘキシルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）から選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＢｎ、または−ＣＯ２Ｅｔから選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｘ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物：
2020172535.tif 000601
式中、
Ｒ１Ａは、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２ハロアルキルから選択され、Ｒ１Ｂは、置換されていないＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、ＯＭｅで置換されたＣ１−４アルキル、５または６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、またはＣ３−１０炭素環基から選択され；ただしＲ１ＡがＣ１−２アルキルの場合は、Ｒ１Ｂは置換されていないＣ１−４アルキルではない。
【請求項１９】
Ｒ１Ａが、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１Ｂが、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオルメチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル 、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され；ただし、Ｒ１Ａがメチルではない場合は、Ｒ１Ｂはメチル、エチル、またはプロピルではない、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１Ａがトリフルオロメチルである、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
以下の化合物：
2020172535.tif 000602
2020172535.tif 000603
2020172535.tif 000604
2020172535.tif 000605
2020172535.tif 000606
2020172535.tif 000607
2020172535.tif 000608
2020172535.tif 000609
2020172535.tif 000610
2020172535.tif 000611
2020172535.tif 000612
2020172535.tif 000613
2020172535.tif 000614
2020172535.tif 000615
2020172535.tif 000616
2020172535.tif 000617
2020172535.tif 000618
2020172535.tif 000619
2020172535.tif 000620
2020172535.tif 000621
またはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
薬物として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
ＢＴＫにより調節される状態の処置に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
ＢＴＫにより調節される前記状態が、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＢＴＫにより調節される前記状態が、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、およびループスから選択される、請求項２３または請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
以下から選択される状態の処置に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物：
Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳房炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、原因不明の線維化性胞隔炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、脂肪性肝疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））、肝硬変、アルコール性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞、または胆管症。いくつかの実施形態では、肝線維症（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）または肝線維症（ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）には、限定されないが、アルコール依存症に関連する肝線維症、ウイルス感染、例えば、肝炎（例えば、Ｃ、ＢまたはＤ型肝炎）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性塊状線維症、毒素または刺激物への曝露（例えば、アルコール、医薬品および環境毒素）、腎線維症（例えば、慢性腎線維症）、損傷／線維症に関連する腎症（例えば��糖尿病に関連する慢性腎症（例えば、糖尿病性腎症））、ループス、腎臓強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ヒト慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連する腎線維症、慢性進行性腎症（ＣＰＮ）、尿細管間質性線維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線性腎症、糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎（ＰＧＮ）、内皮／血栓性細小血管症損傷、ＨＩＶ関連腎症；または毒素、刺激物、もしくは化学療法剤への曝露に関連する線維症；強皮症に関連する線維症；放射線誘発腸線維症；バレット食道および慢性胃炎などの前腸炎症性障害に関連する線維症；ならびに／または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、およびクローン病などの後腸炎症性障害に関連する線維症；加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ならびに新生血管緑内障が含まれる。
【請求項２８】
がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置において、追加の抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
追加の薬学的に活性な薬剤を含む組み合わせ製剤である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ＢＴＫにより調節される状態を処置する方法であって、治療量の請求項１〜２１に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３２】
ＢＴＫにより調節される前記状態が、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症から選択される状態を処置する方法であって、治療量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３４】
前記状態が、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎臓移植に関連する障害から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症から選択される状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を、追加の抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項３６】
前記状態が、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎臓移植に関連する障害から選択される、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物を、抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に提供することを含む、組み合わせ製剤を提供する方法。
【請求項３８】
ブルトン型チロシンキナーゼにより調節される状態の処置のための薬物の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項３９】
抗腫瘍薬との併用療法における、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は化合物に関する。より具体的には、本発明は化合物に関し、キナーゼ阻害剤として有用な化合物、ならびに該化合物を調製するプロセス、および該化合物の使用に関する。特に、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
キナーゼは、リン酸供給基、例えば、ＡＴＰからリン酸基を特定の基質へ転移させるのを制御する酵素の類である。プロテインキナーゼは、多種多様の細胞シグナル伝達およびプロセスの調節の中心的な役割を果たすキナーゼの大きなサブセットであり、ＢＴＫは、このようなプロテインキナーゼの一種である。
【０００３】
ＢＴＫは、細胞質チロシンキナーゼのｓｒｃ関連Ｔｅｃファミリーのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）のシグナル伝達経路において重要な役割を担い、ＢＴＫはＢ細胞の発達、活性化および生存に必要である。したがって、ＢＴＫ阻害剤は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのＢＣＲシグナル伝達に依存しているＢ細胞悪性腫瘍を処置する目的で開発されてきた（Ｂｕｇｇｙ  ２０１２）。ＢＴＫはまた、単球／マクロファージ、好中球およびマスト細胞を含む特定の骨髄性細胞中で発現している。これらの骨髄性細胞では、ＢＴＫは、ＦｃγＲおよびＦｃεＲの免疫複合体媒介活性化において示されており、ＢＴＫは、関節リウマチ（ＲＡ）の発病の一因となると考えられている（Ｗｈａｎｇ  ２０１４）。さらに、ＢＴＫは、破骨細胞の成熟に必要であり、従って、ＢＴＫの阻害は、ＲＡに関連する骨侵食を防ぐ可能性がある。Ｂ細胞および骨髄性細胞の両方におけるＢＴＫの重要な役割は、ＢＴＫを、Ｂ細胞悪性腫瘍の処置のためのみではなく、自己免疫疾患の処置のためにも、魅力的な標的にした。
【０００４】
イブルチニブは、不可逆的ＢＴＫ阻害剤で、ＣＬＬ、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）の処置用として認可された。イブルチニブが最初に開示されたので、イブルチニブに密接に関連する構造に関する多くの特許出願がある。例えば、国際公開第２０１２／１５８８４３号、国際公開第２０１２／１５８７６４号、国際公開第２０１１／１５３５１４号、国際公開第２０１１／０４６９６４号、米国特許出願公開第２０１０／０２５４９０５号、米国特許出願公開第２０１０／０１４４７０５号、米国特許第７７１８６６２号、国際公開第２００８／０５４８２７号および国際公開第２００８／１２１７４２号を参照されたい。
【０００５】
さらなるＢｔｋ阻害剤は、国際公開第２０１３／０１０１３６号、米国特許第９０９０６２１号、国際公開第２０１５／１２７３１０号、国際公開第２０１５／０９５０９９号および米国特許出願公開第２０１４／２２１３３３号に開示されている。キナーゼ阻害剤はまた、米国特許第６６６０７４４号、米国特許出願公開第２００２／０１５６０８１号、米国特許出願公開第２００３／０２２５０９８号および国際公開第０１／１９８２９号に開示されている。
【０００６】
イブルチニブはまた、インターロイキン２誘導性チロシンキナーゼ（ＩＴＫ）に不可逆的に結合する（Ｄｕｂｏｖｓｋｙ  ２０１３）。ＩＴＫは、抗体依存性ＮＫ細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）に必要なＦｃＲ刺激ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞機能において重要な役割を果たす。ＡＤＣＣは、リツキシマブなどの抗ＣＤ２０抗体が活性化すると考えられている機序であり、イブルチニブがインビトロでこの機序と拮抗することが示されている（Ｋｏｈｒｔ  ２０１４）。リツキシマブ多剤併用化学療法は、今日のＢ細胞悪性腫瘍の標準治療であるため、ＩＴＫよりもＢＴＫに対し高い選択性を有するＢＴＫ阻害剤であることが望ましいであろう。
【０００７】
クリニックにおける有害事象には心房細動、下痢、発疹、関節痛および出血が含まれる（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ添付文書２０１４）。既知のＢＴＫ阻害剤、例えば、イブルチニブは、消化管副作用があることも知られており、これは、二次ＥＧＦＲ阻害活性の結果であると見なされている。従って、ＢＴＫ阻害剤に、高いＢＴＫ阻害および低いＥＧＦＲ阻害機能をもたせ、消化管副作用を低減または防止することが望まれる。
【０００８】
不可逆および共有結合可逆的ＢＴＫ阻害剤は、ＢＴＫ内のシステイン残基Ｃ４８１を特異的に標的とする。イブルチニブで処置後、一次および二次耐性の症例が出現した。ＢＴＫ内の変異、例えば、Ｃ４８１Ｓ、Ｃ４８１Ｙ、Ｃ４８１Ｒ、Ｃ４８１Ｆが文献で報告されており、明らかに薬剤結合と干渉する（Ｗｏｙａｃｈ  ２０１４；Ｍａｄｄｏｃｋｓ  ２０１５）。観察された耐性の発生率は、臨床試験外の臨床使用が時間と共に拡大するのに伴い増加することが予測されている（Ｚｈａｎｇ  ２０１５）。
【発明の概要】
【０００９】
従って、本発明の目的は、異なる結合方式を有するＢＴＫ阻害剤、より特異性の高い可逆的ＢＴＫ阻害剤を提供することである。さらに、本発明は、ＥＧＦＲおよびＩＴＫ阻害よりもＢＴＫ阻害に対する高い選択性を有するＢＴＫ阻害剤を提供することを目的としている。
【００１０】
さらに、新規ながん治療法を提供することは、本発明の特定の実施形態の目的である。特に、既存のがん治療薬と同等の活性を有するが変異に対しても有効な化合物を提供することは、本発明の特定の実施形態の目的である。本発明の１つの態様は、Ｃ４８１変異に対し効果的なＢＴＫ阻害剤を提供することに重点が置かれている。
【００１１】
先行技術化合物および既存の治療法に比べて低い細胞傷害性を示す化合物を提供することは、本発明の特定の実施形態の目的である。
【００１２】
本発明の特定の実施形態の別の目的は、好都合な薬物動態プロファイルおよび適切な投与後作用持続時間を有する化合物を提供することである。本発明の特定の実施形態のさらなる目的は、代謝断片または吸収後の薬剤断片が、ＧＲＡＳ（一般に安全と認められる基準）である化合物を提供することである。
【００１３】
本発明の本発明の特定の実施形態は、上述した目的のいくつか、または全てを満足させる。
【００１４】
本開示の概要
本発明では、下記に開示の化合物が提供される。さらに、本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）を阻害することができる化合物およびこれらの化合物のＢＴＫ阻害における使用を提供する。本発明では、ＢＴＫにより調節される状態を処置する方法が提供される。本発明は、ＢＴＫにより調節される状態の処置に使用される化合物を提供する。
【００１５】
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）の化合物：
2020172535.tif 000002
（式中、
Ａは、置換されていないかまたは置換されている、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンから選択される環を表し、置換されている場合、Ａは１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０炭素環基、３〜１０員ヘテロ環基、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基で置換されたＣ１−８アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、ベンゾイル、５または６員ヘテロシクロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、および−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、あるいは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されており；
Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロ環基、−ＯＲＣで置換されたアルキル、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、３〜１０員ヘテロ環基で置換されたアルキル、および−ＮＲＣＲＤから選択される基を表し；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−ＯＲＧで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環から選択される基であり、置換されている場合、Ｒ６は、それぞれの場合に独立に、ハロ、−ＯＲＩ、−ＮＲＩＲＪ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲＩで置換されたＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基を含有し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、または−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基、置換されていないＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、１または２個のＲＨまたは−ＯＲＨで置換されたＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基から選択され；
ＲＧ、ＲＩ、およびＲＪは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；かつ
ＲＨは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される）
またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１６】
ある実施形態では、Ａは、置換されていないフェニル、置換されていないピリジン、１〜４個のＲ７で置換されたフェニル、または１〜４個のＲ７で置換されたピリジンである。
【００１７】
好ましくは、Ａは、置換されていないフェニル、置換されていないピリジン、置換されていないピリダジン、置換されていないピリミジン、置換されていないピラジン、または１または２個のＲ７で置換されたフェニルである。
【００１８】
ある実施形態では、Ａは、置換されていないフェニル、置換されていないピルジニル、または１〜４個のＲ７（場合により、１または２個のＲ７）で置換されたフェニルである。ある実施形態では、Ａは、置換されていないフェニルまたは１〜４個のＲ７で置換されたフェニルである。
【００１９】
当業者であれば式（Ｉ）の構造式から気付くように、基「Ａ」は、下記に示す２つの基（これはまた、１〜４個のＲ７で置換されていてもよい）により置換されている。
2020172535.tif 000003
これらの２つの基は、Ａ上でパラ置換されていてもよい。換言すれば、２つの基は、Ａ上で１，４置換されていてもよい。
【００２０】
ある実施形態では、Ａは、
2020172535.tif 000004
であってよく、式中、０、１または２個のＡ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５はＮから独立に選択され、残りはＣＲ７である。
【００２１】
したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
2020172535.tif 000005
（式中、０、１または２個のＡ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５はＮから独立に選択され、残りはＣＲ７である）
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００２２】
いくつかの実施形態では、０または１個のＡ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５はＮであり、残りのＡ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５の内の０または１個はＣＲ７であり、残りはＣＨである。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ４およびＡ５はＣＨであり、Ａ２はＣＲ７であり、Ｒ７はフルオロ、メチル、メトキシ、または−ＣＨ２ＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ａ２、Ａ４およびＡ５はＣＨであり、Ａ１はＣＲ７であり、Ｒ７はＨ、フルオロ、メチル、メトキシ、または−ＣＨ２ＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ａ１、Ａ４およびＡ５はＣＨであり、Ａ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ａ２、Ａ４およびＡ５はＣＨであり、Ａ１はＮである。いくつかの実施形態では、Ａ１およびＡ５はＣＨであり、Ａ２およびＡ４はＮである。いくつかの実施形態では、Ａ１およびＡ５はＮであり、Ａ２およびＡ４はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ａ１およびＡ４はＣＨであり、Ａ２およびＡ５はＮである。いくつかの実施形態では、Ａ１およびＡ２はＣＨであり、Ａ４およびＡ５はＮである。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ａ１およびＡ５はＣＨであり、Ａ２およびＡ４はＣＲ７であり、Ｒ７はフルオロ、メチル、メトキシ、または−ＣＨ２ＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ａ１およびＡ２はＣＨであり、Ａ４およびＡ５はＣＲ７であり、Ｒ７はフルオロ、メチル、メトキシ、または−ＣＨ２ＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ａ２およびＡ４はＣＨであり、Ａ１およびＡ５はＣＲ７であり、Ｒ７はフルオロ、メチル、メトキシ、または−ＣＨ２ＯＨから選択される。いくつかの実施形態では、Ａ１およびＡ４はＣＨであり、Ａ２およびＡ５はＣＲ７であり、Ｒ７はフルオロ、メチル、メトキシ、または−ＣＨ２ＯＨから選択される。
【００２５】
必要に応じて、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択してよい。好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、フルオロ、メチル、メトキシ、および−ＣＨ２ＯＨから選択してよい。好ましくは、Ｒ７はＨである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ａは
2020172535.tif 000006
から選択してよい。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ａは
2020172535.tif 000007
から選択してよい。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ａは
2020172535.tif 000008
から選択してよい。
【００２９】
好ましい実施形態では、Ａは
2020172535.tif 000009
から選択される。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニルまたは６員ヘテロアリール環から選択される基である。好ましくは、Ｒ６は、１または２個（好ましくは１個）のメトキシ（−ＯＭｅ）基で置換された、置換されているフェニルまたは６員ヘテロアリール環から選択される。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはチオジアゾリルから選択される基である。
【００３２】
好ましくは、Ｒ６は、置換されているフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはチオジアゾリルから選択される基であり、Ｒ６は、それぞれの場合に独立に、ハロ、−ＯＲＩ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲＩで置換されたＣ１−６アルキルから選択される１、２または３個の置換基を含有し、場合により、ＲＩは、Ｈ、メチル、エチル、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＯＲＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲＨから選択される。好ましくは、ＲＩはＨまたはメチルである。
【００３３】
当業者であれば、本発明の化合物の構造式の記載に基づいて、Ｒ６は、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）基を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合していることに気付くであろう。Ｒ６が１、２または３個の置換基で置換されている場合、Ｒ６は、（Ｒ６を化合物の残りの部分に結合する）カルボニル基およびさらなる１、２または３個の置換基で置換されている。好ましい実施形態では、１個の置換基は、−Ｃ（＝Ｏ）−に隣接して置換されている。換言すれば、１個の置換基は、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）に対しオルトの位置で置換されている。好ましくは、１、２または３個の置換基のカルボニル基に対しＲ６のオルトの位置で置換される置換基は、メトキシである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニルまたはピリジル（置換されているのが好ましい）である。特に好ましい実施形態では、Ｒ６は置換されているフェニルである。
【００３５】
好ましくは、Ｒ６は、それぞれの場合に独立に、フルオロ、クロロ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＣＮ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたは−ＯＣＦ３から選択される１、２または３個の置換基を含有する。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、それぞれの場合に独立に、フルオロ、メトキシまたはメチルから選択される１または２個の置換基を含有する。好ましくは、Ｒ６は、１個のメトキシ置換基またはフルオロおよびメトキシである２個の置換基を含有する。
【００３６】
Ｒ６に対する特に好ましい置換基は、メトキシである。したがって、好ましい実施形態では、Ｒ６は、メトキシで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはチオジアゾリルから選択される基である。場合に応じ、Ｒ６は、メトキシで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される基である。
【００３７】
Ｒ６に対する特に好ましい置換基は、メトキシおよびフルオロである。したがって、好ましい実施形態では、Ｒ６は、フルオロおよびメトキシで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、またはチオジアゾリルから選択される基である。場合に応じ、Ｒ６は、フルオロおよびメトキシで置換されている、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される基である。
【００３８】
Ｒ６はメトキシフェニルまたはフルオロメトキシフェニルであってもよい。Ｒ６はメトキシフェニルであってもよい。当業者であれば、Ｒ６は、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）基を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合していることに気付くであろう。Ｒ６がメトキシフェニルである場合、Ｒ６のフェニル基は、（フェニル環を化合物の残りの部分に結合する）カルボニル基およびメトキシ基で置換されている。好ましい実施形態では、Ｒ６がメトキシフェニルの場合、メトキシ基は、−Ｃ（＝Ｏ）−に隣接して置換されている。換言すれば、メトキシ基は、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）に対しオルトの位置で置換されている。したがって、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）の化合物：
2020172535.tif 000010
である。
【００３９】
したがって、好ましい実施形態では、Ｒ６は、２−メトキシフェン−１−イルである。
【００４０】
Ｒ６はフルオロメトキシフェニルであってもよい。当業者であれば、Ｒ６は、カルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）基を介して、本発明の化合物の残りの部分に結合していることに気付くであろう。Ｒ６がフルオロメトキシフェニルである場合、Ｒ６のフェニル基は、（フェニル環を化合物の残りの部分に結合する）カルボニル基、フルオロ基、およびメトキシ基で置換されている。好ましい実施形態では、Ｒ６がフルオロメトキシフェニルである場合、メトキシ基は、−Ｃ（＝Ｏ）−に隣接して置換されており、フルオロ基はメトキシ基の反対側で置換されている。換言すれば、メトキシ基は、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）に対してオルトの位置で置換されており、フルオロ基は、メトキシ基に対してパラ位置に結合している。したがって、ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）の化合物：
2020172535.tif 000011
である。
【００４１】
したがって、好ましい実施形態では、Ｒ６は、５−フルオロ−２−メトキシフェン−１−イルである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、２−メトキシフェン−１−イルまたは５−フルオロ−２−メトキシフェン−１−イルである。
【００４３】
Ｒ５は、Ｈまたはメチルであってもよい。好ましくは、Ｒ５はＨである。
【００４４】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択してよい。場合により、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、または−ＣＨ２ＯＨから選択してよい。場合により、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｂは、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、または−ＣＨ２ＯＨから選択してよい。場合により、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｂは、Ｈ、メチルまたは−ＣＨ２ＯＨから選択される。好ましくは、Ｒ４ａはＨであり、Ｒ４ｂはＨである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はフルオロメトキシフェニルまたはメトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ａは、置換されていないフェニルまたは１個のＲ７で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨであり、Ａは、置換されていないフェニルまたは１個のＲ７で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はフルオロメトキシフェニルまたはメトキシフェニルであり、Ａは、置換されていないフェニルまたは１個のＲ７で置換されたフェニルである。Ｒ７は、フルオロ、メチル、メトキシ、および−ＣＨ２ＯＨから選択してよい。
【００４７】
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はメトキシフェニルである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ａは、置換されていないフェニルまたは１個のＲ７で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨであり、Ａは、置換されていないフェニルまたは１個のＲ７で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はメトキシフェニルであり、Ａは、置換されていないフェニルまたは１個のＲ７で置換されたフェニルである。Ｒ７は、フルオロ、メチル、メトキシ、および−ＣＨ２ＯＨから選択してよい。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥＲＦを表す。好ましくは、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す。
【００４９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
2020172535.tif 000012
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、および−ＮＲＣＲＤから選択される基を表す。好ましくは、Ｒ２は、Ｃｌ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＰｈ、ＮＨＭｅ、ＮＨＥｔ、およびＮＨｉ−Ｐｒを表す。
【００５１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）の化合物：
2020172535.tif 000013
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００５２】
追加でまたは代わりに、いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）の化合物：
2020172535.tif 000014
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００５３】
ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基（場合により、Ｃ３−６炭素環基またはフェニル）、３〜１０員ヘテロ環基（場合により、３〜６員ヘテロ環基）から選択される。好ましくは、ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、およびｓｅｃ−ブチルから独立に選択される。例えば、ＲＣはＨであり、ＲＤは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、およびｓｅｃ−ブチルから選択される。
【００５４】
ある実施形態では、ＲＣおよびＲＤは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基（場合により、Ｃ３−６炭素環基）、３〜１０員ヘテロ環基（場合により、３〜６員ヘテロ環基）から選択される。好ましくは、ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、およびｓｅｃ−ブチルから独立に選択される。特に好ましい実施形態では、ＲＣおよびＲＤはＨである。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基（場合により、Ｃ３−６炭素環基）、３〜１０員ヘテロ環基（場合により、３〜６員ヘテロ環基）から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキルから選択される（好ましくはＲＥおよびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、メチル、およびエチルから選択される）。いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦはＨである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥおよびＲＦはＨである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物：
2020172535.tif 000015
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００５８】
Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロ環基、−ＯＲＣで置換されたＣ１−８アルキル、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、３〜１０員ヘテロ環基で置換されたＣ１−８アルキル、および−ＮＲＣＲＤから選択される基を表す。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、それぞれの場合に独立に、ハロ、Ｃ１−８アルキルまたは−ＮＲＣＲＤから選択される基を表し、ＲＣおよびＲＤは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、それぞれの場合に独立に、フルオロ、メチル、エチル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、モルホリニル、−ＣＨ２ＯＨ、および−ＮＲＣＲＤから選択される基を表し、ＲＣおよびＲＤは、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、およびｓｅｃ−ブチルから選択される。
【００６１】
好ましくは、Ｒ２は、ＮＨ２またはＭｅである。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、それぞれの場合に独立に、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−ＯＲＧで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルを表し、場合により、ＲＥおよびＲＦは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される（好ましくは、ＲＥおよびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、メチル、およびエチル、から選択され、ＲＧは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される）。
【００６３】
いくつかの実施形態では、ＲＥおよびＲＦのうち一方はＨであり、もう一方は以下から選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨＦ２を表す。
【００６５】
好ましくは、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を表す。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２またはＭｅであり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。特定の好ましい実施形態では、Ｒ２は、ＮＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００６７】
いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はフルオロメトキシフェニルまたはメトキシフェニルであり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂはＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６はメトキシフェニルであり、Ｒ２はＮＨ２であり、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【００６８】
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０炭素環基、３〜１０員ヘテロ環基、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基で置換されたＣ１−８アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ＲＡおよびＲＢは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ベンジルまたは−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから独立に選択される。
【００６９】
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ２−８アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０炭素環基、３〜１０員ヘテロ環基、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基で置換されたＣ１−８アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ベンジルまたは−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択される。
【００７０】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０シクロアルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）、Ｃ６−１０アリール（好ましくはフェニルまたはインダニル）、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロシクロアルキル、３〜１０員（場合により、３〜６員、例えば、５または６員）ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール（好ましくはフェニル）で置換されたＣ１−６アルキル、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、および３〜１０員（場合により、３〜６員、例えば、５または６員）ヘテロアリールで置換されたＣ１−６アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており；ＲＡは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ベンジルまたは−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されているかもしくは置換されていない、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロエチル、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル、ジフルオロプロピル、クロロプロピル、プロピルエーテル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、インダニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキセタン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、フェニル、ピリジル、チアゾリル、オキセタンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、モルホリンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、テトラゾールで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、ピペリジンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、シクロヘキシルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、シクロペンチルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、テトラヒドロピラニルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、ピロリジニルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、ピリジニルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、フェニルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、テトロヒドロフランで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、およびシクロプロピルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）から選択される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されているかもしくは置換されていない、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロ、エチル、プロピルエーテル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキセタン、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、オキセタンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、モルホリンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、テトラゾールで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、ピペリジンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、およびシクロヘキシルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）から選択される。
【００７３】
好ましくは、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、５または６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の置換基（場合により、１〜４個の置換基）で置換されており、あるいは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されている。
【００７４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＢｎ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｍｅ、−ＣＯ２Ｅｔ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＭｅ、ピリジニル、ピロリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラニル、またはテトラヒドロフラニルから選択される１〜４個の置換基で置換されており、あるいは、オキシランまたはオキセタンを形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されている。
【００７５】
場合により、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の置換基（場合により、１〜３個の置換基）で置換されている。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＢｎ、または−ＣＯ２Ｅｔから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００７６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されているかもしくは置換されていない、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロエチル、プロピルエーテル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキセタン、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、オキセタンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、モルホリンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、テトラゾールで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、ピペリジンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、およびシクロヘキシルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）から選択され、Ｒ１は、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＢｎ、または−ＣＯ２Ｅｔから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されているかもしくは置換されていない、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロエチルから選択され、Ｒ１は、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＢｎ、または−ＣＯ２Ｅｔから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００７８】
Ｒ１は、
2020172535.tif 000016
2020172535.tif 000017
2020172535.tif 000018
から選択してよい。
【００７９】
Ｒ１は、
2020172535.tif 000019
から選択してよい。
【００８０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないＣ３−１０炭素環基から選択され、置換されている場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、または−ＯＲＡから選択される１〜５個の置換基で置換されており、ＲＡは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。
【００８１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換されているかまたは置換されていないＣ３−６シクロアルキルまたはフェニルから選択され、置換されている場合、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１−４アルキル、または−ＯＲＡから選択される１〜５個の置換基で置換されており、ＲＡは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。
【００８２】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、置換されているかもしくは置換されていない、シクロヘキシル、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジフルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、（シクロプロピル）エチル、または（テトラヒドロピラニル）エチルから選択される。したがって、Ｒ１は、
2020172535.tif 000020
から選択してよい。
【００８３】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、置換されているかもしくは置換されていない、シクロヘキシル、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択される。好ましくは、Ｒ１は、
2020172535.tif 000021
から選択してよい。
【００８４】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、置換されているかもしくは置換されていない、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジフルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、（シクロプロピル）エチル、または（テトラヒドロピラニル）エチルから選択される。したがって、Ｒ１は、
2020172535.tif 000022
から選択してよい。
【００８５】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）の化合物：
2020172535.tif 000023
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００８６】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）の化合物：
2020172535.tif 000024
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００８７】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）の化合物：
2020172535.tif 000025
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００８８】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）および（ＶＩＩｄ）の化合物
2020172535.tif 000026
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００８９】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）および（ＶＩＩＩｂ）の化合物
2020172535.tif 000027
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００９０】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩＩｃ）および（ＶＩＩＩｄ）の化合物：
2020172535.tif 000028
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００９１】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸａ）および（ＩＸｂ）の化合物：
2020172535.tif 000029
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。  
【００９２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＸｃ）および（ＩＸｄ）の化合物：
2020172535.tif 000030
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００９３】
式（ＶＩａ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＩＸａ）、（ＶＩｃ）、（ＶＩＩｃ）、（ＶＩＩＩｃ）、および（ＩＸｃ）の化合物に関して、Ｒ７は、本明細書の別の場所で定義の通りであってよく、好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、フルオロ、メチル、メトキシ、および−ＣＨ２ＯＨから選択してよい。
【００９４】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｒ１は、
2020172535.tif 000031
である。したがって、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物：
2020172535.tif 000032
（式中、Ｒ１Ａは、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２ハロアルキルから選択され、Ｒ１Ｂは、置換されていないＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、ＯＭｅで置換されたＣ１−４アルキル、５または６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、またはＣ３−１０炭素環基（例えば、３〜１０員シクロアルキル環）から選択される；ただしＲ１ＡがＣ１−２アルキルの場合、Ｒ１Ｂは置換されていないＣ１−４アルキルではない）
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００９５】
好ましくは、Ｒ１Ａは、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１Ｂは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオルメチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、ただしＲ１Ａがメチルではない場合、Ｒ１Ｂはメチル、エチル、またはプロピルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはトリフルオロメチルである。
【００９６】
好ましくは、Ｒ１Ａは、メチルまたはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１Ｂは、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオルメチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され、ただしＲ１Ａがメチルではない場合、Ｒ１Ｂはメチル、エチル、またはプロピルではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ａはトリフルオロメチルである。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
2020172535.tif 000033
（式中、０、１または２個のＡ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５はＮから独立に選択され、残りはＣＲ７である）
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【００９８】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩａ）、（ＸＩＩｂ）、（ＸＩＩｃ）および（ＸＩＩｄ）の化合物：
2020172535.tif 000034
である。
【００９９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）、（ＸＩＩＩｃ）、（ＸＩＩＩｄ）、（ＸＩＩＩｅ）または（ＸＩＩＩｆ）の化合物：
2020172535.tif 000035
2020172535.tif 000036
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【０１００】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＩＶｃ）および（ＸＩＶｄ）の化合物：
2020172535.tif 000037
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【０１０１】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）および（ＸＶｄ）の化合物：
2020172535.tif 000038
2020172535.tif 000039
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【０１０２】
式（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）および（ＸＶｄ）の化合物では、ＲＣおよびＲＤはＨであってよい。式（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）および（ＸＶｄ）の化合物では、ＲＥおよびＲＦはＨであってよい。式（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）および（ＸＶｄ）の化合物では、ＲＣおよびＲＤはＨであってよく、ＲＥおよびＲＦはＨであってよい。
【０１０３】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＶａ）、（ＸＶｂ）、（ＸＶｃ）および（ＸＶｄ）の化合物：
2020172535.tif 000040
またはその薬学的に許容可能な塩であってよい。
【０１０４】
式（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）、（ＸＶＩｃ）および（ＸＶＩｄ）の化合物の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５はＣＨであり、またはＡ１、Ａ４およびＡ５はＣＨであり、Ａ２はＣＨであり、またはＡ２、Ａ４およびＡ５はＣＨであり、Ａ１はＣＦである。
【０１０５】
式（ＸＶＩａ）、（ＸＶＩｂ）、（ＸＶＩｃ）および（ＸＶＩｄ）の化合物の実施形態では、Ｒ２は−ＮＲＣＲＤを表し、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥＲＦを表す。場合により、ＲＣおよびＲＤはＨであり、ＲＥおよびＲＦはＨである。
【０１０６】
式（Ｘ）により表される（すなわち、Ｒ１が−ＣＨＲ１ＡＲ１Ｂである）化合物の属は、活性のある属である。
【０１０７】
本発明の好ましい化合物には、
2020172535.tif 000041
2020172535.tif 000042
2020172535.tif 000043
2020172535.tif 000044
2020172535.tif 000045
2020172535.tif 000046
2020172535.tif 000047
2020172535.tif 000048
2020172535.tif 000049
2020172535.tif 000050
2020172535.tif 000051
2020172535.tif 000052
2020172535.tif 000053
2020172535.tif 000054
2020172535.tif 000055
2020172535.tif 000056
が含まれる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、
2020172535.tif 000057
から選択される化合物であってよい。
【０１０９】
式（Ｉ）の化合物はまた、
2020172535.tif 000058
2020172535.tif 000059
2020172535.tif 000060
2020172535.tif 000061
から選択されてもよい。
【０１１０】
いくつかの上記化合物は、１つまたは複数のキラル中心、例えば、１つまたは２つのキラル中心を有する。本発明は、上記化合物の全ての鏡像異性体およびジアステレオマーを企図している。特定のキラル中心は、上記化合物上に＊のシンボルで示されている。化合物は、＊で示されているものの他にキラル中心があってもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、立体中心で（Ｒ）配置を有する。代替的実施形態では、本発明の化合物は、立体中心で（Ｓ）配置を有する。化合物が２つの立体中心を有する場合、立体中心は、（Ｒ）、（Ｒ）配置、（Ｓ）、（Ｒ）配置、（Ｒ）、（Ｓ）配置または（Ｓ）、（Ｓ）配置を有し得る。本発明は、これら化合物のラセミ混合物も企図している。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、
2020172535.tif 000062
2020172535.tif 000063
2020172535.tif 000064
から選択される化合物であってよい。
【０１１２】
実施例に記載の任意の化合物も、本発明の一部を構成する。これは、式（Ｉ）の範囲に入る化合物および別の態様における、式（Ｉ）の化合物の合成における任意のおよび全ての新規中間体を含む。
【０１１３】
あまり好ましくない式（Ｉ）の化合物を、以下に示す。特定の実施形態では、以下に示す化合物は、本発明の一部を構成しない。
2020172535.tif 000065
【０１１４】
本発明の別の態様では、薬物として使用するための、本明細書に開示のいずれかの式の化合物が提供される。
【０１１５】
別の態様では、本明細書のいずれの式の化合物も、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）により調節される状態の処置に使用できる。通常、ＢＴＫによって調節される状態は、本発明の化合物を使用してＢＴＫを阻害することにより処置される状態である。本明細書に開示のいずれかの式の化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害により処置可能な状態の処置に使用し得る。
【０１１６】
ＢＴＫの阻害は、Ｂ細胞増殖性障害、Ｂ細胞悪性腫瘍、免疫疾患、例えば、自己免疫状態、異種免疫状態、および炎症性障害、または線維症を含む、Ｂ細胞の不適切な活性化に関連する多くの種々のヒト疾患を処置するための新規手法である。特に、ＢＴＫの阻害は、Ｂ細胞悪性腫瘍、免疫疾患、例えば、自己免疫疾患および炎症性障害等を含むＢ細胞の不適切な活性化に関連する多くの種々のヒト疾病を処置する新規手法である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＢＴＫの阻害によって処置可能な状態は、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症から選択され得る。ＢＴＫの阻害によって処置可能な具体的な状態は、下記から選択され得る。Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳房炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、原因不明の線維化性胞隔炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、脂肪性肝疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））、肝硬変、アルコール性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞または胆管症。いくつかの実施形態では、肝線維症（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）または肝線維症（ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）には、限定されないが、アルコール依存症に関連する肝線維症、ウイルス感染、例えば、肝炎（例えば、Ｃ、ＢまたはＤ型��炎）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性塊状線維症、毒素または刺激物への曝露（例えば、アルコール、医薬品および環境毒素）、腎線維症（例えば、慢性腎線維症）、損傷／線維症に関連する腎症（例えば、糖尿病に関連する慢性腎症（例えば、糖尿病性腎症））、ループス、腎臓強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ヒト慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連する腎線維症、慢性進行性腎症（ＣＰＮ）、尿細管間質性線維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線性腎症、糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎（ＰＧＮ）、内皮／血栓性細小血管症損傷、ＨＩＶ関連腎症、または毒素、刺激物、もしくは化学療法剤への曝露に関連する線維症、強皮症に関連する線維症；放射線誘発腸線維症；バレット食道および慢性胃炎などの前腸炎症性障害に関連する線維症、および／または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの後腸炎症性障害に関連する線維症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および新生血管緑内障が含まれる。
【０１１８】
Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、慢性リンパ性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、およびリンパ腫様肉芽腫症は、ＢＴＫの阻害により処置可能な、がん、リンパ腫および白血病の例である。
【０１１９】
Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移は、ＢＴＫの阻害によって処置可能な、がん、リンパ腫、および白血病の例である。
【０１２０】
関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳房炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎は、ＢＴＫの阻害により処置可能な免疫疾患の例である。
【０１２１】
関節炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳房炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、および外陰炎は、ＢＴＫの阻害により処置可能な炎症性障害の例である。
【０１２２】
ループスおよびシェーグレン症候群、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、および外陰部痛は、ＢＴＫの阻害により処置可能な自己免疫疾患の例である。
【０１２３】
移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎は、ＢＴＫの阻害により処置可能な異種免疫状態の例である。
【０１２４】
肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、原因不明の線維化性胞隔炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、脂肪性肝疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））、肝硬変、アルコール性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞または胆管症。いくつかの実施形態では、肝線維症（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）または肝線維症（ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）には、限定されないが、アルコール依存症に関連する肝線維症、ウイルス感染、例えば、肝炎（例えば、Ｃ、ＢまたはＤ型肝炎）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性塊状線維症、毒素または刺激物への曝露（例えば、アルコール、医薬品および環境毒素）、腎線維症（例えば、慢性腎線維症）、損傷／線維症に関連する腎症（例えば、糖尿病に関連する慢性腎症（例えば、糖尿病性腎症））、ループス、腎臓強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ヒト慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連する腎線維症、慢性進行性腎症（ＣＰＮ）、尿細管間質性線維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線性腎症、糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎（ＰＧＮ）、内皮／血栓性細小血管症損傷、ＨＩＶ関連腎症、または毒素、刺激物、もしくは化学療法剤への曝露に関連する線維症、強皮症に関連する線維症；放射線誘発腸線維症；バレット食道および慢性胃炎などの前腸炎症性障害に関連する線維症、および／または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの後腸炎症性障害に関連する線維症、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症および新生血管緑内障が含まれ、これらはＢＴＫの阻害により処置可能な線維症の例である。
【０１２５】
関節炎、多発性骨硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病およびループスは、ＢＴＫの阻害により処置可能な免疫疾患の例である。関節炎は、ＢＴＫの阻害により処置可能な炎症性障害の例である。ループスおよびシェーグレン症候群は、ＢＴＫの阻害により処置可能な自己免疫疾患の例である。
【０１２６】
ＢＴＫの阻害により処置可能であるとして、上記に開示のいずれの状態も、本発明の化合物により処置し得るか、または本発明の化合物を投与することを含む方法で処置し得るか、または本発明の化合物を使用して製造した薬物により処置し得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患および炎症性障害の処置に使用し得る。本発明の化合物は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群およびループスから選択される特定の状態の処置に使用し得る。化合物は、腎臓移植に伴う障害の処置にも使用し得る。
【０１２８】
ある実施形態では、本発明の化合物は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ，マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、ループスおよび関節炎から選択される特定の状態の処置に使用し得る。
【０１２９】
本発明の一態様では、ブルトン型チロシンキナーゼにより調節される状態を処置する方法が提供され、該方法は、治療量の本発明の化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む。
【０１３０】
該処置方法は、ブルトン型チロシンキナーゼの阻害によって処置可能な状態を処置する方法であり得る。
【０１３１】
本発明はまた、がん、リンパ腫、白血病、免疫疾患、自己免疫疾患および炎症疾患から選択される状態を処置する方法を提供し、当該方法は、治療量の本発明の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。本発明は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、およびループスから選択される特定の状態を処置する方法も提供し、該方法は、治療量の本明細書に開示のいずれかの式の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む。該方法は、腎臓移植に伴う障害の処置も行い得る。
【０１３２】
ある実施形態では、該方法は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、関節炎およびループスから選択される特定の状態の処置を可能とする。
【０１３３】
本発明の別の態様では、医薬組成物が提供され、該組成物は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む。
【０１３４】
ある実施形態では、医薬組成物は、追加の薬学的に活性な薬剤を含む組み合わせ製剤であってよい。追加の薬学的に活性な薬剤は、以下に記載する抗腫瘍薬であってよい。
【発明を実施するための形態】
【０１３５】
詳細な説明
下記は本出願で使用する用語の定義である。以下に定義をしていないいずれの用語も、当業者が理解する通常の意味を有する。
【０１３６】
用語の「ハロ」は、周期律表第１７族のハロゲンの１つを意味する。特に、該用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。好ましくは、該用語は、フッ素または塩素を意味する。
【０１３７】
用語の「アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、用語の「Ｃ１−８アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子、または１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を含有する直鎖または分枝炭化水素鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。アルキレン基は同様に、直鎖または分枝であってよく、分子の残りの部分に結合する２個の位置を有し得る。さらに、アルキレン基は、例えば、この段落に記載するアルキル基に対応する。アルキルおよびアルキレン基は、置換されていなくてもよいし、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。可能な置換基は、以下に記載する。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ＯＨ、＝Ｏ、またはＣ１−６アルコキシであってよい。
【０１３８】
用語の「アルコキシ」は、酸素を介して分子に結合するアルキル基を意味する。これは、アルキル部分が直鎖または分岐鎖であってよい部分を含む。例えば、用語の「Ｃ１−６アルコキシ」は、酸素を介して分子に結合する、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有するアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを意味する。従って、アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシであってよい。アルコキシ基のアルキル部分は、置換されていなくてもよいし、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。可能な置換基は、以下に記載する。アルキル基の置換基は、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素、ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシであってよい。
【０１３９】
用語の「アルキルエーテル」は、単一の酸素原子が介在してエーテルを与える直鎖または分岐アルキル鎖を意味する。例えば、用語の「Ｃ２−６アルキルエーテル」または「Ｃ２−４アルキルエーテル」は、鎖内に単一の酸素原子と共に、２、３、４、５、もしくは６個の炭素原子または２、３、もしくは４個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３または−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３を意味する。
【０１４０】
用語の「ハロアルキル」は、それぞれの場合に独立して選択された少なくとも１個のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素で置換された炭化水素鎖を意味する。ハロゲン原子は、炭化水素鎖のどの位置にあってもよい。例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子で置換された１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有する炭化水素鎖、例えば、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、例えば、１−クロロメチル、および２−クロロエチル、トリクロロエチル、例えば、１、２、２−トリクロロエチル、２、２、２−トリクロロエチル、フルオロエチル、例えば、１−フルオロメチル、および２−フルオロエチル、トリフルオロエチル、例えば、１、２、２−トリフルオロエチル、および２、２、２−トリフルオロエチル、クロロプロピル、トリクロロプロピル、フルオロプロピル、トリフルオロプロピルを意味する。
【０１４１】
用語の「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する分枝または直鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、用語の「Ｃ２−６アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または直鎖炭化水素鎖を意味する。二重結合は、ＥまたはＺ異性体として存在し得る。二重結合は、炭化水素鎖のどの可能な位置にあってもよい。例えば、「Ｃ２−６アルケニル」は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、およびヘキサジエニルであってよい。
【０１４２】
用語の「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する分枝または直鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する分枝または直鎖炭化水素鎖を意味する。三重結合は、炭化水素鎖のどの可能な位置にあってもよい。例えば、「Ｃ２−６アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルであってよい。
【０１４３】
用語の「ヘテロアルキル」は、鎖中の任意の単素間または鎖の末端にＮ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する分岐または直鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、用語の［Ｃ１−６ヘテロアルキル］は、鎖の任意の炭素間または鎖の末端に配置された、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有し、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を含有する分岐または直鎖炭化水素鎖を意味する。例えば、炭化水素鎖は、１または２個のヘテロ原子を含有してもよい。Ｃ１−６ヘテロアルキルは、炭素またはへテロ原子を介して分子の残部と結合し得る。例えば、「Ｃ１−６ヘテロアルキル」は、Ｃ１−６Ｎ−アルキル、Ｃ１−６Ｎ，Ｎ−アルキルまたはＣ１−６Ｏ−アルキルであってよい。
【０１４４】
用語の「炭素環」は、環系を含有する飽和または不飽和炭素を意味する。「炭素環」系は、単環または縮合多環系、例えば、二環系または三環系であってよい。「炭素環」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環系で３〜８個の炭素原子および多環系で７〜１４個の炭素原子を含有し得る。「炭素環」は、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、アリール環系および芳香族部分を含む縮合環系を包含する。
【０１４５】
用語の「ヘテロ環」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和環系を意味する。「ヘテロ環」系は、１、２、３または４個のヘテロ原子、例えば、１または２個のヘテロ原子を含有し得る。「ヘテロ環」系は、単環系または縮合多環系、例えば、二環系または三環系であってよい。「ヘテロ環」部分は、３〜１４個の炭素原子、例えば、単環系で３〜８個の炭素原子および多環系で７〜１４個の炭素原子を含有し得る。「ヘテロ環」は、ヘテロシクロアルキル部分、ヘテロシクロアルケニル部分、およびヘテロ芳香族部分を包含する。例えば、ヘテロ環基は、オキシラン、アジリジニン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、サクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモリホリン、ピオエラジン、およびテトラヒドロピランであってよい。
【０１４６】
用語の「シクロアルキル」は、飽和炭化水素環系を意味する。「シクロアルキル」基は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含有する、「Ｃ３−１０シクロアルキル」として表記され得る。環系は、単環または二環または三環系であってよい。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルであってよい。
【０１４７】
用語の「シクロアルケニル」は、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を意味する。「シクロアルケニル」基は、「Ｃ３−１０シクロアルケニル」として表記され得る。「Ｃ３−１０シクロアルケニル」は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の炭素原子を含有する環系である。該環は、該環系が芳香族ではない条件下で、２個以上の二重結合を含有し得る。環系は、単環または二環または三環系であってよい。例えば、「シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエン、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルであってよい。
【０１４８】
用語の「ヘテロシクロアルキル」は、環内に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する飽和炭化水素環系を意味する。「ヘテロシクロアルキル」基は、「Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル」として表記され得る。「Ｃ３−１０ヘテロシクロアルキル」は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の原子を含有し、少なくとも１個はヘテロ原子である環系である。例えば、１、２または３個、場合により、１または２個のヘテロ原子であってよい。「ヘテロシクロアルキル」基は、同様に、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の原子を含有し、少なくとも１個はヘテロ原子である環系であり、「３〜１０員ヘテロシクロアルキル」として表記され得る。環系は、単環または二環または三環系であってよい。環系が二環である場合、例えば、インダンの場合のように、環の１つは、芳香環であってもよい。「ヘテロシクロアルキル」は、いずれかの炭素原子またはヘテロ原子を介して、分子の残部と結合し得る。「ヘテロシクロアルキル」は、分子の残部に対する１個または複数、例えば、１または２個の結合を有し得、これらの結合は、環中のいずれの原子との間で行ってもよい。例えば、「ヘテロシクロアルキル」は、オキシラン、アジリジン、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、イミダゾリジン、スクシンイミド、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ピペリジン、モリホリン、チオモルホリン、ピペラジン、およびテトラヒドロピランおよびインダンであってよい。
【０１４９】
用語の「ヘテロシクロアルケニル」は、環内に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族ではない不飽和炭化水素環系を意味する。「ヘテロシクロアルケニル」基は、「Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル」として表記され得る。「Ｃ３−１０ヘテロシクロアルケニル」は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の原子を含有し、少なくとも１個はヘテロ原子である環系である。例えば、１、２または３個、場合により、１または２個のヘテロ原子であってよい。「ヘテロシクロアルケニル」基は、同様に、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の原子を含有し、少なくとも１個はヘテロ原子である環系であり、同様に「３〜１０員ヘテロシクロアルケニル」として表記され得る。環系は、単環または二環または三環系であってよい。環系が二環である場合、例えば、インドリンおよびジヒドロベンゾフランの場合のように、環の１つは、芳香環であってもよい。「ヘテロシクロアルケニル」は、いずれかの炭素原子またはヘテロ原子を介して、分子の残部と結合し得る。「ヘテロシクロアルケニル」は、分子の残部に対する１個または複数、例えば、１または２個の結合を有し得、これらの結合は、環中のいずれの原子との間で行ってもよい。「Ｃ３−８ヘテロシクロアルケニル」は、例えば、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ピロリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェンおよびインドリンであってよい。
【０１５０】
用語の「芳香族」は、置換基に適用される場合は、全体として、環または環系内の共役π系における４ｎ＋２電子を有する単環または多環系を意味し、共役π系に寄与する全ての原子が同一平面にある。
【０１５１】
用語の「アリール」は、芳香族炭化水素環系を意味する。この環系は、環内の共役π系における４ｎ＋２電子を有し、共役π系に寄与する全ての原子が同一平面にある。環系は、単環または二環または三環系であってよい。例えば、「アリール」は、フェニルおよびナフチルであってよい。アリール系は、それ自体、他の基で置換され得る。
【０１５２】
用語の「ヘテロアリール」は、単環または縮合環系内に、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を有する芳香族炭化水素環系を意味する。該環または環系は、共役π系における４ｎ＋２電子を有し、共役π系に寄与する全ての原子が同一平面にある。環系は、単環または二環または三環系であってよい。例えば、「ヘテロアリール」は、イミダゾール、チエン、フラン、チアントレン、ピロール、べンズジアゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジンおよびインドールであってよい。
【０１５３】
用語の「アルカリル」は、Ｃ１−４アルキルに結合した、上記で定義のアリール基を意味し、Ｃ１−４アルキル基は、分子の残部への結合を可能とする。
【０１５４】
用語の「アルクヘテロアリール」は、Ｃ１−４アルキルに結合した、上記で定義のヘテロアリール基を意味し、アルキル基は、分子の残部への結合を可能とする。
【０１５５】
用語の「ハロゲン」は、本明細書では、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩへの言及を含む。ハロゲンは、Ｃｌであってよい。ハロゲンは、Ｆであってよい。
【０１５６】
2020172535.tif 000066
で終わる結合は、その結合が、構造中に示されていない別の原子に結合していることを表す。環構造内部で終了し、環構造の原子で終了しない結合は、原子価により許容される場合、環構造中のいずれかの原子に結合し得ることを表す。
【０１５７】
ある部分が置換される場合、化学的に可能で、原子価要件と適合する該部分上のどの位置でも置換され得る。該部分は、１個または複数の置換基、例えば、１、２、３または４個の置換基で置換され得、場合により、１個の基に対して１または２個の置換基が存在する。２個以上の置換基がある場合、該置換基は、同じでも、または、異なっていてもよい。置換基は、ＯＨ、ＮＨＲ９、アミジノ、グアニジノ、ヒドロキシグアニジノ、ホルムアミジノ、イソチオウレイド、ウレイド、メルカプト、Ｃ（Ｏ）Ｈ、アシル、アシルオキシ、カルボキシ、スルホ、スルファモイル、カルバモイル、シアノ、アゾ、ニトロ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアルカリルから選択され得る。置換される基がアルキル基の場合、置換基は＝Ｏであってもよい。該部分が２個以上の置換基で置換されており、２個の置換基が隣接している場合、置換基は、置換基が置換されている部分の原子と一緒にＣ４−８環を形成し得、該Ｃ４−８環は、４、５、６、７、または８炭素原子を有する飽和または不飽和炭化水素環、または４、５、６、７、または８個の炭素原子および１、２または３個のヘテロ原子を有する飽和または不飽和炭化水素環である。
【０１５８】
それが化学的に可能な場合には、環状置換基は、スピロ環を形成するように基上で置換され得る。
【０１５９】
化学的に可能な位置に唯一の置換基がある場合、当業者は、どの置換基が、化学的可能性があるか、そうでないか、を無意味な努力をせずに、（実験により、または理論的に）決定することができる。
【０１６０】
オルト、メタ、およびパラ置換は、当該技術分野においてよく理解されている用語である。誤解を避けるために記すと、「オルト置換」は、隣接炭素が、単一基、例えば、以下の例で示したフッ素基、または
2020172535.tif 000067
で終わる結合により示される分子の他の部分に置換基を有する置換パターンである。
2020172535.tif 000068
【０１６１】
「メタ」置換は、２個の置換基が、１個の炭素分だけ互いに離れた炭素上にある、即ち、置換された炭素の間に単一の原子が存在する置換パターンである。換言すれば、別の置換基を有する原子から間隔を置いて、２つ目の原子に置換基がある。例えば、下記の基：
2020172535.tif 000069
は、メタ置換である。
【０１６２】
「パラ」置換は、２個の置換基が、相互から２個の炭素分だけ離れた炭素上にある、即ち、置換された炭素の間に２個の炭素原子が存在する置換パターンである。換言すれば、別の置換基を有する原子から間隔を置いて、３つ目の原子に置換基がある。例えば、下記の基
2020172535.tif 000070
が、パラ置換である。
【０１６３】
「アシル」が指すのは、例えば、ヒドロキル基の除去により有機酸から誘導された有機基であり、例えば、式Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を有するラジカル、式中、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、フェニル、ベンジル、またはフェニル基、例えば、Ｒは、ＨまたはＣ１−３アルキルから選択し得る。一実施形態では、アシルは、アルキル−カルボニルである。アシル基の例には、限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、およびブチリルが挙げられる。特定のアシル基は、アセチルである。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物の単一鏡像異性体が存在する場合、本発明の化合物は、少なくとも約９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約９５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約９８％の鏡像体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約９９％の鏡像体過剰率（ｅｅ）または１００％の鏡像体過剰率（ｅｅ）の鏡像体純度を有し得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の鏡像異性体混合物がある場合、本発明の化合物は、ラセミ混合物または任意の他の鏡像異性体混合物であり得、例えば、本発明の化合物は、少なくとも約５０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約６０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約７０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約８０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）、少なくとも約９０％の鏡像体過剰率（ｅｅ）、または少なくとも約９５％の鏡像体過剰率（ｅｅ）の鏡像体純度を有し得る。
【０１６５】
明細書全体を通して、化合物の開示は、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、および立体異性体も包含する。本発明は、化合物が立体中心を有する場合は（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体を企図しており、本出願は、立体異性体の混合物またはラセミ混合物も等しく企図している。本発明の化合物が２個以上の立体中心を有している場合は（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体のどのような組み合わせも企図されている。（Ｒ）および（Ｓ）立体異性体の組み合わせは、ジアステレオマー混合物または単一ジアステレオマーを生じ得る。本発明の化合物は、単一の立体異性体として存在してもよく、または立体異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物、および他の鏡像異性体混合物、およびジアステレオマー混合物であってもよい。混合物が、鏡像異性体の混合物の場合、鏡像体過剰率は、上記に開示の値のいずれかであってよい。化合物が、単一の立体異性体の場合、該化合物は、依然として、他のジアステレオマーまたは鏡像異性体を、不純物として含有し得る。従って、単一の立体異性体は、必ずしも、１００％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）、またはジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ）を有する必要はなく、少なくとも約８５％のｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．を有すればよい。
【０１６６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を企図している。これらには、化合物の酸付加または塩基塩を含み得る。これらには、化合物の酸付加または塩基塩であってよい。さらに、本発明は、化合物の溶媒化物も企図している。これらは、化合物の水和物または他の溶媒和型であってよい。
【０１６７】
適切な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から生成される。例には、アセテート、アスパルテート、ベンゾエート、ベシレート、ビカルボネート／カルボネート、ビスルフェート／スルフェート、ボレート、カムシレート、シトレート、エディシレート、エシレート、ホルメート、フマレート、グルセプテート、グルコネート、グルクロネート、ヘキサフルオロホスフェート、ハイベンゾエート、ハイドロクロリド／クロリド、ハイドロブロミド／ブロミド、ハイドロヨージド／ヨージド、イセチオネート、ラクテート、マレエート、マリエート、マロネート、メシレート、メチルスルフェート、ナフチレート、１，５−ナフタレンジスルホネート、２−ナプシレート、ニコチネート、ナイトレート、オロテート、オキサレート、パルミテート、パルモエート、ホスフェート／水素ホスフェート／二水素ホスフェート、サッカレート、ステアレート、サクシネート、タートレート、トシレートおよびトリフルオロアセテート塩が挙げられる。
【０１６８】
適切な塩基塩は、非毒性塩を形成する塩基から生成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシム、メグルミン、オーラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミスルフェートおよびヘミカルシウム塩も形成し得る。好適な塩に関する概説は、”Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）を参照されたい。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、下記の３つの方法の１つまたは複数で調製され得る。
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を、所望の酸または塩基と反応させる；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物の適切な前駆物質から酸または塩基不安定性保護基を除去するか、または所望の酸または塩基を使用して、適切な環状前駆物質、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環する；または
（ｉｉｉ）適切な酸または塩基との反応、または適切なイオン交換カラムによって、式（Ｉ）の化合物の１種の塩を別のものに変換する。
【０１７０】
３つ全ての反応は通常、溶液中で実施される。得られた塩は、沈殿させて、濾過により収集するか、または溶媒の蒸発により回収してよい。得られた塩のイオン化は、完全なイオン化から、ほとんどイオン化していない状態まで変化し得る。
【０１７１】
本発明の化合物は、非溶媒和型および溶媒和型の両方で存在し得る。本明細書で使われる場合、用語の「溶媒和物」は、本発明の化合物、および１つまたは複数の薬学的に許容される化学量論量の溶媒分子、例えば、エタノールを含む分子錯体と説明される。用語の「水和物」は、前記溶媒が水の場合に用いられる。
【０１７２】
包摂化合物、薬品−ホスト包接錯体のような錯体も本発明の範囲に包含される。この場合、前述した溶媒化物とは異なり、薬品およびホストは、化学量論的または非化学量論的量で存在している。さらに、化学量論的または非化学量論的量で存在してよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬品の錯体も包含される。得られた錯体は、イオン化、部分イオン化、または非イオン化状態であってよい。このような錯体の概説は、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ，６４（８），１２６９−１２８８  ｂｙ  Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（Ａｕｇｕｓｔ  １９７５）を参照されたい。
【０１７３】
以後、任意の式の化合物への全ての言及は、その塩、溶媒和物、および錯体、ならびにその塩の溶媒和物および錯体への言及を含む。
【０１７４】
本発明の化合物は、本明細書で定義された多くの式の化合物を包含し、これには、その化合物の全ての多形および晶癖、以下で定義するそのプロドラグおよび異性体（光学、幾何学的および互変異性体を含む）、および同位体標識した本発明の化合物が含まれる。
【０１７５】
精製する前に、本発明の化合物は、用いた合成手順に応じて、鏡像異性体の混合物として存在し得る。鏡像異性体は、当該技術分野で既知の従来技術によって分離できる。従って、本発明は、個別の鏡像異性体ならびにそれらの混合物も包含する。
【０１７６】
式（Ｉ）の化合物を調製プロセスのいくつかのステップにおいて、反応するのが望ましくない潜在的反応性官能基を保護し、その結果、前記保護基を切断することが必要になる場合がある。このような場合、いずれかの適合性のある保護ラジカルを使用することができる。特に、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ａ．Ｗｉｌｅｙ−  ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，１９８１）またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，１９９４）により記載の方法などの保護および脱保護方法を使用できる。全ての上記反応および前述した方法で使用する新規出発材料の調製は、従来通りのものであり、また、それらの実施または調製のための適切な試薬および反応条件ならびに所望の生成物を単離するための手順は、文献の先例および実施例およびそれに関する調製物に基づいて、当業者には周知であろう。
【０１７７】
さらに、本発明の化合物およびそれらを調製するための中間体は、種々の周知の方法、例えば、結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することができる。
【０１７８】
上記で定義のがん、リンパ腫、白血病または免疫疾患を処置する方法または処置に使用するための化合物は、単独療法として適用してもよく、または追加の活性薬剤と共に併用療法であってもよい。
【０１７９】
がん、リンパ腫または白血病を処置する方法または処置に使用するための化合物は、本発明の化合物に加えて、従来の外科または放射線または化学療法を必要とする場合がある。このような化学療法は、下記のカテゴリーに属する抗腫瘍薬の１種または複数を含み得る。
（ｉ）抗増殖／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェン・マスタード、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾルアミド、およびニロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば、ジェムシタビン、および５−フルオロウラシルを含むフルオロピリミジンなどの葉酸代謝拮抗薬、およびテガフール、ラルティレキセド、メトトレキセート、ペメトレキセド、サイトシンアラビノサイド、およびヒドロキシウレア）；抗生物質（例えば、アントラサイクリン様アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシン）；有糸分裂阻害薬（例えば、ビンカアルカロイド様ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデスチン、およびビノレルビン、およびタキソイド様タキソール、およびタキソテールおよびポロキナーゼ阻害剤）；プロテアソーム阻害剤，例えば、カルフィゾミブおよびボルテゾミブ；インターフェロン治療薬；およびトポアイソマーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン様エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、ミトキサントロンおよびカンプトテシン）；
（ｉｉ）抗エストロゲンなどの細胞分裂阻害剤（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、およびサイプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作動薬（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、メゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）およびフィナステリドなどの５α−レダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲剤、例えば、ダサチニブおよびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６），およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗生物質；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および発増殖因子受容体抗体、例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブおよび６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；細胞アポトーシスのタンパク制御因子のモジュレーター（例えば、Ｂｃｌ−２阻害剤）；イマチブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ソラフェニブ、ティピファニブ、およびロナファーニブ）、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞内シグナル伝達の阻害剤、ｃ−キット阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体、キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤、およびＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存型キナーゼ阻害剤が挙げられる；
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の効果を抑制するものなどの抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））；サリドマイド；レナリドマイド；および、例えば、バンテタニブ、バタラニブ、スニチニブ、アキシチニブおよびパゾパニブなどのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤；
（ｖｉ）遺伝子治療手法、例えば、異常ｐ５３，または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換する手法を含む；
（ｖｉｉ）免疫治療手法、例えば、アレムツマブ、リツキシマブ、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））およびオファツムマブなどの抗体療法を含む；インターフェロンαなどのインターフェロン；ＩＬ−２（アルデスロイキン）などのインターロイキン；インターロイキン阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ４阻害剤；がんワクチン剤、ＨＰＶワクチン剤などの予防薬および処置ワクチン剤を含む、例えば、ガーダシル、サーバリックス、オンコファージ、およびシプロイセル−Ｔ（プロベンジ）；およびトール様受容体モジュレーター、例えば、ＴＬＲ−７またはＴＬＲ−９作動薬；および
（ｖｉｉｉ）細胞傷害薬、例えば、フルダリビン（フルダラ）、クラドリビン、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（商標））；
（ｉｘ）グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイド、例えばアクロメタゾン、アクロメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムチノナイド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ブデソナイド、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コーチゾン、コーチゾンアセテート、コルティバゾル、デオキシコルトン、デソナイド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンイソニコチナート、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコーチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドナイデン、フルプレドナイデンアセテート、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオナート、ハルチノナイド、ヒドロコーチゾン、ヒドロコーチゾンアセテート、ヒドロコーチゾンブチレート、ヒドロコーチゾンアセポナート、ヒドロコーチゾンブテプレート、ヒドロコーチゾンバレレート、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフロエートモノハイドレート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレート、トリアムチノロン、トリアムチノロンアセトニド、トリアムチノロンアルコールおよびそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な誘導体を包含するコルチコステロイドのようなステロイド。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落に記載した２種以上のステロイドの組み合わせも使用し得る。
（ｘ）標的療法、例えば、Ｐ１３Ｋｄ阻害剤、例えば、イデラリシブおよびペリフォシン。
【０１８０】
免疫疾患を処置する方法または免疫疾患の処置での使用のための化合物は、本発明の化合物に加えて、追加の活性薬剤を必要とする場合がある。追加の活性薬剤は、式（Ｉ）の化合物および追加の活性薬剤により処置される状態を処置するのに使用される１種または複数の活性薬剤であってよい。追加の活性薬剤には、次の活性薬剤の内の１種または複数を包含してもよい。
（ｉ）グルココルチコイドおよびミネラロコルチコイド、例えばアクロメタゾン、アクロメタゾンジプロピオネート、アルドステロン、アムチノナイド、ベクロメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾン、ベタメタゾンジプロピオネート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、ベタメタゾンバレレート、ブデソナイド、クロベタゾン、クロベタゾンブチレート、クロベタゾールプロピオネート、クロプレドノール、コーチゾン、コーチゾンアセテート、コルティバゾル、デオキシコルトン、デソナイド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート、デキサメタゾンイソニコチナート、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコーチゾン、フルオロコルトロン、フルオコルトロンカプロエート、フルオコルトロンピバレート、フルオロメトロン、フルプレドナイデン、フルプレドナイデンアセテート、フルランドレノロン、フルチカゾン、フルチカゾンプロピオナート、ハルチノナイド、ヒドロコーチゾン、ヒドロコーチゾンアセテート、ヒドロコーチゾンブチレート、ヒドロコーチゾンアセポナート、ヒドロコーチゾンブテプレート、ヒドロコーチゾンバレレート、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニソロン、モメタゾン、パラメタゾン、モメタゾンフロエートモノハイドレート、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールピバレート、トリアムチノロン、トリアムチノロンアセトニド、トリアムチノロンアルコールおよびそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な誘導体を包含するコルチコステロイドのようなステロイド。ステロイドの組み合わせ、例えば、この段落に記載した２種以上のステロイドの組み合わせも使用し得る。
（ｉｉ）ＴＮＦ阻害剤、例えば、エタネルセプト、モノクローナル抗体（例えば、インフリキシマブ（レミケード）、アダリムマブ（ヒュミラ）、セルトリズマブペゴール（シムジア）、ゴリムマブ（シンポニー））；融合タンパク質（例えば、エタネルセプト（エンブレル））；および５−ＨＴ２Ａ作動薬（例えば、２，５−ジメトシキ−４−ヨードアンフェタミン、ＴＣＢ−２、リゼルギン酸ジエチルアミド（ＬＳＤ）、リゼルギン酸ジメチルアゼチジド）；
（ｉｉｉ）抗炎症薬、例えば、非ステロイド系抗炎症薬；
（ｉｖ）ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤／葉酸代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセート、トリメトプリム、ブロジモプリム、テトロキソプリム、イクラプリム、ペメトレキセド、ラリトレキシドおよびプララトレキサート、および、
（ｖ）免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、ピメクロリムス、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルベサタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン）およびＡＣＥ阻害剤、例えば、スルフィドリルを含有する薬剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル）、ジカルボキシレートを含有する薬剤（例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、べナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル）、ホスフェートを含有する薬剤（例えば、フォシノプリル）、カソキニン、ラクトキニンおよびラクトリペプチド。
【０１８１】
このような併用療法は、処置用の個々の成分を、同時に、逐次に、または別々に投与することで達成され得る。このような組み合わせ製剤は、本明細書で記載の治療有効投与量の範囲内の本発明の化合物と、許容される投与量の範囲内の他の薬学的に活性な薬剤を用いる。
【０１８２】
本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物または上記で定義した薬学的に許容可能なその塩、および追加の活性薬剤を含む医薬品が提供される。追加の活性薬剤は、ＢＴＫによって調節される状態の併用療法のための上記で定義した抗腫瘍薬であってよい。
【０１８３】
本発明のさらなる態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、上記で定義の追加の抗腫瘍薬と一緒に、同時に、逐次に、または分割して、それを必要としている患者に投与することを含む、ＢＴＫによって調節される状態を処置する方法が提供される。
【０１８４】
本発明のさらなる態様では、ＢＴＫによって調節される状態の処置において、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、上記で定義の追加の抗腫瘍薬と一緒に、同時、逐次に、または分割して使用するために提供される。
【０１８５】
本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物と、上記に記載の抗腫瘍薬との組み合わせによる使用が提供される。式（Ｉ）の化合物は、追加の抗腫瘍薬と一緒に、同時の、逐次に、または分割して使用し得る。この使用は、式（Ｉ）の化合物と抗腫瘍薬を含む単一の組み合わせ製剤の形態であり得る。
【０１８６】
さらなる態様では、組み合わせ製剤を提供する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物と、上記で定義の抗腫瘍薬を、同時に、逐次に、または分割して投与することを含む。方法は、式（Ｉ）の化合物、および抗腫瘍薬を、単一剤形として、組み合わせることを含んでよい。あるいは、方法は、抗腫瘍薬を別の剤形として投与することを含んでもよい。
【０１８７】
さらなる態様では、組み合わせ製剤を提供する方法が提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物と、上記で定義の抗腫瘍薬を、同時に、逐次に、または分割して投与することを含む。方法は、式（Ｉ）の化合物、および抗腫瘍薬を、単一剤形として、組み合わせることを含んでよい。あるいは、方法は、抗腫瘍薬を別の剤形として投与することを含んでもよい。
【０１８８】
上記で記載したＢＴＫで調節された状態は、がんまたは白血病またはがんであってよい。より具体的には、ＢＴＫで調節された状態は、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症および多発性骨髄腫から選択され得る。
【０１８９】
本発明の化合物は、単結晶形態、または複数結晶形の混合物で存在してもよく、または無定形であってよい。従って、医薬品として使用を意図される本発明の化合物は、結晶質または無定形生成物として投与され得る。本発明の化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、もしくはスプレー乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ、粉末、またはフィルムとして得てよい。この目的のために、マイクロウェーブまたは高周波乾燥を使用してもよい。
【０１９０】
前述した本発明の化合物の場合、投与量は、無論、使用する化合物、投与方式、希望する治療、および示された障害に応じて変わる。例えば、本発明の化合物を、経口投与する場合、本発明の化合物の毎日の投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）から体重１ｋｇ当たり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲であり得る。
【０１９１】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、それ単独でも使用し得るが、通常、本発明の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、または担体と一緒にして医薬組成物の形態で投与される。好適な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８、に記載されている。
【０１９２】
本発明の化合物の投与方式に応じて、本発明の化合物の投与に使用される医薬組成物は、好ましくは、０．０５〜９９重量％の本発明の化合物、より好ましくは、０．０５〜８０重量％の本発明の化合物、さらに好ましくは、０．１０〜７０重量％の本発明の化合物、さらにより好ましくは、０．１０〜５０重量％の本発明の化合物を含む。ここで、全ての％は、合計組成物を基準にした重量％である。
【０１９３】
医薬組成物は、例えば、クリ−ム、ジェル、ローション、溶液、懸濁液の形で局部的（例えば、皮膚）に投与されるか、または、全身的に、例えば、錠剤、カプセル、シロップ、粉末、または顆粒の形で経口投与されるか、または注射用無菌溶液、懸濁液または乳剤の形で非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または点滴を含む）されるか、または坐剤の形で直腸投与されるか、またはエアロゾルの形で吸入投与され得る。
【０１９４】
経口投与の場合、本発明の化合物を、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチ、またはアミロペクチン；セルロース誘導体；バインダー、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；および／または潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンなどと混合し、次いで、錠剤に圧縮され得る。コーティングした錠剤が必要な場合は、上述したように調製したコアを、例えば、アラビヤゴム、ゼラチン、タルク、および二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液でコーティングし得る。あるいは、錠剤を、易揮発性有機溶媒に溶解した適切なポリマーでコーティングしてもよい。
【０１９５】
軟質ゼラチンカプセルの調製の場合、本発明の化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合し得る。硬質ゼラチンカプセルは、上述したどちらかの錠剤用賦形剤を使用して化合物の顆粒を含有してよい。また、本発明の化合物の液体または半固体製剤は、硬質ゼラチンカプセルの中に充填してよい。経口用途用液体製剤は、シロップまたは懸濁液、例えば、本発明の化合物と、残部は、糖、およびエタノール、水、グリセロール、およびプロピレングリコールの混合物を含有する溶液の形態であってよい。場合により、このような液体製剤は、着色剤、香料、甘味剤（例えば、サッカリン）、防腐剤、および／または増粘剤としてのカルボキシエチルセルロース、または当業者に周知の他の賦形剤を含有し得る。
【０１９６】
静脈内（非経口）投与の場合、本発明の化合物は、無菌水溶液または油性溶液として投与され得る。
【０１９７】
治療目的の場合の本発明の化合物の投与量は、薬剤の周知の原則に従って、当然、状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、および投与経路によって変わる。
【０１９８】
本発明の化合物の投与量レベル、投与頻度、および処置期間は、製剤および臨床的適応、年齢、および患者の合併性医学的状態に応じて異なることが予測される。本発明の化合物による処置の標準的な期間は、ほとんどの臨床的適応の場合、１〜７日間の範囲で変わると予測される。骨／関節、気道、心内膜、および歯科組織などの、血液供給が不十分な組織または移植材料に関連する反復感染、または感染症の症例では、７日間を超えて処置期間を延長することが必要になる場合がある。
【実施例】
【０１９９】
実施例および合成
本明細書で使用される場合、下記の用語は示した意味を有する。「Ｂｏｃ」は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを意味する；「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する；「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味する；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味する；「ＬＣＭＳ」は、液体クロマトグラフィー／質量分析を意味する；「ＭＩＭ」は、モノアイソトピック質量を意味する；「ｍｉｎ」は分を意味する；「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する；「Ｐｅｔ．エーテル」は、石油エーテルを意味する；「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味する；「Ｒｆ」は、保持因子を意味する；「ＲＴ」はＲＴを意味する；「ＳＣＸ」は、弱カチオン交換を意味する；「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味する；「ＴＦＡ」は、トレイフルオロ酢酸を意味する；「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する；および「ＴＢＭＥ」は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味する。
【０２００】
溶媒、試薬、および出発材料は、市販品納入業者から購入し、特段の断りが無い限り、受け入れたままの状態で使用した。全ての反応は、別に定める場合を除き、室温で行った。
【０２０１】
化合物の同定および純度の確認は、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ２（ＡＣＱ−ＳＱＤ２＃ＬＣＡ０８１）を使用してＬＣＭＳ  ＵＶにより行った。ダイオードアレー検出器波長を２５４ｎＭとし、ＭＳは、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０〜８００）で実施した。２μＬの分割量を、４０℃に維持したガードカラム（０．２μｍｘ２ｍｍフィルター）およびＵＰＬＣカラム（Ｃ１８、５０ｘ２．１ｍｍ、＜２μｍ）に、順番に注入した。下表１に概略を示したグラジエントに従って、Ａ（水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸）で構成された移動相系を使用し、０．６ｍＬ／分の流速で試料を溶出した。保持時間ＲＴを分で報告する。
【０２０２】
【表１】
2020172535.tif 000071
【０２０３】
化合物の同定確認はまた、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５  ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ（Ｋ９８ＳＭ４  ５１２Ｍ−ＬＡＡ４３４）も同様に使用してＬＣＭＳ  ＵＶにより行った。ダイオードアレー検出器波長を２５４ｎＭとし、ＭＳは、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０〜６５０）で実施した。１０μＬの分割量をＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、７５ｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）に室温で注入し、１９℃に制御した。下表２に概略を示したグラジエントに従って、Ａ（９５：５（ｖ／ｖ）水：アセトニトリル中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸）およびＢ（９５：５（ｖ／ｖ）アセトニトリル：水中０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸）で構成された移動相系を使用し、０．９ｍＬ／分の流速で試料を溶出した。保持時間ＲＴを分で報告する。
【０２０４】
【表２】
2020172535.tif 000072
【０２０５】
化合物の同定確認は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０分析ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ａ）を使って分析／超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によっても同様に実施した。１０μＬの分割量をＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、７５ｘ４．６ｍｍ、２．５μｍ）に室温で注入し、１９℃に制御した。ＡとしてＣＯ２およびＢとしてメタノール（０．０５％ＤＥＡ、Ｖ／Ｖ）から構成される移動相系を用いて、Ｂ相の５％〜４０％の３．６分間のグラジエントにより、試料を３ｍＬ／分の流速で溶出した。
【０２０６】
また、ＮＭＲを使用して、最終化合物を特徴付けた。ＮＭＲスペクトルは、５ｍｍのＢＢＦＯプローブを有するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００  Ｎａｎｏｂａｙで取得した。場合により、シリカ薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレート上で化合物Ｒｆ値を測定した。
【０２０７】
化合物の精製は、シリカによるフラッシュカラムクロマトグラフィー、または分取ＬＣＭＳによって実施した。ＬＣＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ２４８９ＵＶ／Ｖｉｓ検出器を備えた、Ｗａｔｅｒｓ  ３１００質量検出器を使用し、ポジティブおよびネガティブエレクトロスプレーモード（ｍ／ｚ：１５０〜８００）で、実施した。下表３に概略を示したグラジエントに従って、Ａ（水中０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸）およびＢ（アセトニトリル中０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸）で構成された移動相系を用いて、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）分取Ｃ１８、５μＭ  ＯＢＤ  １９ｘ１００ｍｍカラムに、２０ｍＬ／分の流速で試料を溶出した。
【０２０８】
【表３】
2020172535.tif 000073
【０２０９】
化合物精製は、分取超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）も用いて同様に実施した。ＳＦＣ精製は、Ｗａｔｅｒｓ  ８０Ｑ分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ｂ）を使って実施した。ＡとしてＣＯ２およびＢとしてメタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）から構成される移動相系を用いて、均一濃度溶離（２５％Ｂ相）下で、５μｍの粒径のＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＯＪ−Ｈカラム、２５０ｘ３０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．で、試料を５０ｇ／分の流速で溶出した。
【０２１０】
本明細書中の化学名は、ｍｏｌ２ｎａｍ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  Ｎａｍｅ  Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｂｙ  ＯｐｅｎＥｙｅ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ−を使用して生成した。出発材料は、市販品入手源から購入するか、または文献上の手順により合成した。
【０２１１】
一般スキーム
本発明の化合物は、以下に示すいずれかの一般スキーム、一般スキーム１または一般スキーム２のいずれかにしたがって作製し得る。
一般スキーム１
2020172535.tif 000074
【０２１２】
本発明の一態様では、式（Ａ）の化合物：
2020172535.tif 000075
（式中、
Ｒ６は本明細書の別の場所で定義された通りであり、場合により、Ｒ６は、置換されているフェニルまたは置換されているかもしくは置換されていない、５もしくは６員のヘテロアリール環であり、置換されている場合、Ｒ６は、それぞれの場合に独立に、ハロ、−ＯＲＩ、−ＮＲＩＲＪ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲＩで置換されたＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基を含有し；
Ｙは、ハロ基、例えば、フルオロであり；および
Ｚは、金属イオン、例えば、カリウムまたはナトリウムなどの１族の金属である）
が提供される。
【０２１３】
本発明の上記態様では、Ｒ６は、好ましくは、メトキシ基により置換されており、さらに、それぞれの場合に独立に、ハロ、−ＯＲＩ、−ＮＲＩＲＪ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲＩで置換されたＣ１−６アルキルから選択される０〜４個の追加の置換基により置換されている。
【０２１４】
好ましい実施形態では、式（Ａ）の化合物は、式（Ｂ）または（Ｃ）の化合物：
2020172535.tif 000076
である。
【０２１５】
一般スキーム２
2020172535.tif 000077
【０２１６】
一般スキーム３
2020172535.tif 000078
【０２１７】
基本手順
基本手順Ａ
［４−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸・塩酸塩（１．１当量）、および対応する安息香酸（１．０当量）の無水ＴＨＦ（０．４９Ｍ）中懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０当量）および無水プロピルホスホン酸の溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％）（１．５当量）を、窒素雰囲気下で連続的に添加した。反応混合物を、還流下、撹拌しながら７０℃で１４時間加熱した。混合物を、水およびＤＣＭで希釈した後、分配した。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過し、減圧下で濃縮し、所望のボロン酸を得た。さらなる精製は行なわず、生成物を、次のステップに直接使用した。
【０２１８】
基本手順Ｂ
［４−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸・塩酸塩（１．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）中懸濁液に、対応する塩化ベンゾイル誘導体（１．１当量）の無水ＴＨＦ（０．２Ｍ）中溶液を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした後、酢酸エチル（ｘ３）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した後、減圧下で濃縮して所望のボロン酸誘導体を得た。さらなる精製は行なわず、生成物を、次のステップに直接使用した。
【０２１９】
基本手順Ｃ
ハライド（１．０当量）、ボロン酸またはピナコールエステル（１．５当量）および炭酸カリウム（２．０当量）の１，４−ジオキサンおよび水（３：１、０．１Ｍ）中の混合物を、２５分間窒素をバブリングすることにより脱気した。１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０５当量）を加え、混合物を、３０分間、窒素をバブリングして再度脱気した。その後、混合物を１２０℃で１４時間加熱した。反応混合物を、セライト（登録商標）で濾過した。ケーキをＤＣＭで濯いだ。濾液に水を加えて層を分離させた。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過した後、減圧下で濃縮して、暗色固体を得た。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望の化合物を得た。
【０２２０】
基本手順Ｄ
ハライド（１．０当量）、ボロン酸またはピナコールエステル（１．５当量）および炭酸カリウム（２．０当量）の１，４−ジオキサンおよび水（３：１、０．１Ｍ）中混合物を、１５分間窒素をバブリングすることにより脱気した。１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０５当量）を加え、混合物を、１５分間、窒素をバブリングして再度脱気した。その後、混合物をマイクロ波光照射下、１２０〜１４０℃で６０〜９０分間加熱した。粗製原料を使用することが示されない限り、反応混合物を、ＳＣＸ  ＳＰＥカートリッジで精製し、それを使用するか、または以下の手順を使用して精製した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。ケーキをＤＣＭで濯いだ。濾液に水を加えて層を分離させた。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過した後、減圧下で濃縮して、暗色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製により、所望の化合物を得た。
【０２２１】
基本手順Ｅ
ケトン（１．０当量）のＭｅＯＨ（０．２Ｍ）中溶液に、対応するヒドラジン（１．０５当量）を加え、反応物を室温で１５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、粗製Ｂｏｃヒドラゾン誘導体を得た。
【０２２２】
基本手順Ｆ
Ｂｏｃヒドラゾン誘導体（１．００当量）のメタノール溶液を１０％パラジウム炭素（０．０２当量）、酢酸（０．０１当量）で処理し、Ｈ２でパージした。この溶液をＨ２（１気圧）下で一晩撹拌した後、セライト（登録商標）を通して濾過した。ろ液を減圧下で濃縮し、対応するＢｏｃ保護ヒドラジンを得た。
【０２２３】
基本手順Ｇ
Ｂｏｃ保護ヒドラジン（１．０当量）のＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中溶液に、１，４−ジオキサン（８．０当量）中４ＮのＨＣｌを加え、反応物を室温で５時間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、形成された沈殿物を濾過により収集し、所望のヒドラジン中間体を得た。あるいは、混合物を減圧下で濃縮し、そのままで使用した。
【０２２４】
基本手順Ｈ
２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．０当量）およびＴＥＡ（３．０当量）のＥｔＯＨ（０．６Ｍ）溶液に、対応するヒドラジン誘導体（１．２当量）を加えた後、反応物を１００℃で２〜１４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物に塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの飽和水溶液を加え、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望の化合物を得た。
【０２２５】
基本手順Ｉ
アルコール（１．０当量）のＤＣＭ（０．９Ｍ）中撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（１．１当量）を加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した後、塩化メタンスルホニル（１．１当量）を滴加した。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、減圧下で濃縮して所望のメシル化生成物を得た。
【０２２６】
基本手順Ｊ
塩酸（１Ｍ、３．０当量）を、１，３−ジオキソラン誘導体（１．０当量）のＴＨＦ（１Ｍ）中懸濁液に加え、０℃で冷却した。反応混合物を室温まで戻し、１４時間撹拌した。その後、混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液で注意深く塩基化し、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、減圧下で濃縮して粗製カルボニルを得た。
【０２２７】
基本手順Ｋ
ハライド誘導体（１．０当量）、Ｍｏｌａｎｄｅｒ塩（１．０当量）、炭酸セシウム（３．０当量）およびＸＰｈｏｓ（０．１当量）のＴＨＦ中および水（１０：１、０．０６Ｍ）中混合物を、１５分間窒素をバブリングすることにより脱気した。その後、酢酸パラジウム（０．０５当量）を加え、混合物を、５分間、窒素をバブリングして再度脱気した。その後、混合物を８５℃で１６時間加熱し、セライト（登録商標）で濾過した。ケーキをＤＣＭで濯いだ。濾液に水を加えて層を分離させた。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望の化合物を得た。
【０２２８】
基本手順Ｌ
ニトリル誘導体（１．０当量）のＥｔＯＨ／水（２：１、０．８Ｍ）中溶液に、ヒドリド（ジメチル亜ホスフィン酸−ｋＰ）［水素ビス（ジメチルホスフィニト−ｋＰ）］白金（ＩＩ）（０．０７ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８０℃で一晩加熱した後、減圧下で濃縮する。その後、残留物をＤＣＭと水との間で分配した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を、相分離器で濾過した後、減圧下で濃縮して所望の粗製アミドを得た。
【０２２９】
基本手順Ｍ
硫酸（１０当量）およびトリフルオロ酢酸（４０当量）の溶液を、ニトリル誘導体（１当量）に加え、反応混合物を５５℃に５時間加熱した。冷却されると、混合物を氷水混合物中に注ぎ込み、重炭酸ナトリウムで注意深く中和した後、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望のアミドを得た。
【０２３０】
基本手順Ｎ
炭酸セシウム（１．５当量）を、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１当量）およびハライド誘導体（１．２等量）のＤＭＦ（０．１Ｍ）中混合物に加えた。反応混合物を８０℃に１．５時間加熱した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣでさらに精製し、所望の生成物を得た。
【０２３１】
基本手順Ｏ
ヒドラゾン（１当量）のＴＨＦ（０．５Ｍ）中溶液に、窒素雰囲気下、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＢＨ３−ＴＨＦ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、２当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで戻し、１４時間撹拌した後、メタノール（１ｍＬ）および水でクエンチした。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。ジオキサン中の塩酸（４Ｍ、１０当量）を残留物に加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール（０．２Ｍ）に溶解した。２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５〜１．０当量）およびＴＥＡ（５当量）を加え、反応物を室温で１４時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物に水およびＤＣＭを加えて層を分離させた。水層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望の生成物を得た。
【０２３２】
基本手順Ｐ
１ＭのボランＴＨＦ錯体（５．０当量）を、ニトリル誘導体（１．０当量）の無水ＴＨＦ（０．１０Ｍ）中撹拌溶液に、窒素下で滴加した。その後、反応混合物を４時間加熱還流し、その後、室温まで冷却した。メタノールを、ガスの放出が止むまで注意深く滴加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解し、濃ＨＣｌ水溶液で処理した。得られた混合物を１０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を過剰重炭酸ナトリウム水溶液で注意深く処理した。得られた懸濁液を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、濾過、減圧下留去して、対応するアミンを得た。
【０２３３】
基本手順Ｑ
酸（１．１当量）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１．１当量）およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１当量）のＤＭＦ（０．５Ｍ）中溶液を、室温で３０分間撹拌後、対応するアミン（１．０当量）、続けて、トリエチルアミン（５．０当量）で処理した。その後、反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、ブラインに注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．２ＭのＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層を乾燥、濾過し、溶媒を減圧下留去して、所望の粗製アミドを得た。
【０２３４】
基本手順Ｒ
酢酸カリウム（３．０当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５当量）およびハライド誘導体（１．０当量）の１，４−ジオキサン（０．１２Ｍ）中の窒素で脱気した溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０５当量）を加えた。その後、反応混合物を窒素でさらに５分間脱気した後、反応混合物を反応が完了するまで９０℃で撹拌した。冷却されると、混合物をセライト（登録商標）に通して濾過した。濾液に水を加えて混合物を分離させた。水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。得られた残留物を粗生成物として使用するか、またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、所望のピナコールエステルを得た。
【０２３５】
基本手順Ｓ
トルエン（０．５Ｍ）中のベンズヒドラジド（１当量）の溶液に、ケトン（１．５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃に１０〜１８時間加熱した後、室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ込んだ後、濾過した。固形物を水で洗浄し、さらに乾燥して、所望の粗製ヒドラゾンを得た。
【０２３６】
基本手順Ｔ
ヒドラゾン（１当量）のＴＨＦ（０．２〜０．４Ｍ）中の０℃まで冷却した溶液に、ボラン−ＴＨＦ（１Ｍ、２当量）を加えた。反応物を室温まで戻し、３〜１４時間撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、室温に戻した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を好適な溶媒（石油エーテル、Ｅｔ２ＯまたはＥｔＯＡｃ）でトリチュレートして、所望のヒドラジンを得るか、またはシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。
【０２３７】
基本手順Ｕ
ベンズヒドラジド（１当量）のＭｅＯＨ（０．７Ｍ）中溶液に、水（１６当量）中の塩酸３７％を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで２回洗浄して、粗製ヒドラジン塩を得た。
【０２３８】
基本手順Ｗ
マロノニトリル（１当量）のトルエン（０．５Ｍ）およびＴＨＦ（０．５Ｍ）中溶液に、対応するベンゾイルクロリド（１当量）を加えた。反応混合物を−１０℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）を滴加し、その間、内部温度を−１０℃未満に保持した。添加が完了すると、反応混合物を室温で１４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離した。有機層を１ＭのＨＣｌ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧下で濃縮し、所望の化合物を得た。
【０２３９】
基本手順Ｘ
ジニトリル（１当量）の１，４−ジオキサン溶液（０．５Ｍ）に、炭酸ナトリウム（２当量）を室温で添加した。反応物を１０分間撹拌した後、硫酸ジメチル（１．２５当量）を滴加した。添加が完了すると、反応物を１４時間加熱還流し、冷却して、減圧下で濃縮した。粗製残留物に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の化合物を得た。
【０２４０】
基本手順Ｙ
アリルトリメチルシラン（１．５当量）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．５当量）を、アルケン（１．０当量）のＤＣＥ（０．５Ｍ）中撹拌溶液に加えた。得られた溶液を５分間加熱還流した。次に、溶媒を減圧下で除去し、混合物をＤＭＦ（０．５Ｍ）に溶解した。その後、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２．０当量）および酢酸ナトリウム（４．０当量）を続けて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、水で希釈した。その後、水溶液をジエチルエーテル（ｘ２）で抽出し、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の誘導体を得た。
【０２４１】
［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ボロン酸
基本手順Ａに従って、２−メトキシ安息香酸（１３．３２ｍＬ、８９．４５ｍｍｏｌ）および［４−（アミノメチル）フェニル］ボロン酸塩酸塩（１５．２４ｇ、８１．３２ｍｍｏｌ）から標記化合物（２０．７０ｇ、７２．６１ｍｍｏｌ、収率８９％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３１分、ｍ／ｚ  ２８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４２】
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｃに従って、５−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６．０４ｇ、３２．３２ｍｍｏｌ）および［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ボロン酸（１２．９０ｇ、４５．２５ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製後、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（６．４５ｇ、１８．５７ｍｍｏｌ、収率５７％）を淡褐色固体として得た。
【０２４３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４４】
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（６．２５ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、硫酸（９．５９ｍＬ、１７９．９２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５５．３ｍＬ、７１９．６８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を５５℃に５時間加熱した。反応混合物を氷水混合物中に注ぎ込み、重炭酸ナトリウムで注意深く中和した後、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製で、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５．００ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡褐色固体として、および５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（０．３７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、収率４％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２６分、ｍ／ｚ  ３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３１分、ｍ／ｚ  ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２４５】
カリウムトリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド
トルエン（０．５Ｍ、２３．８ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドを、２−（ブロモメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、窒素下、−７８℃で滴加した。−７８℃で２５分間撹拌後、混合物を室温まで温め、無水メタノール（１．３ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、２−メトキシベンゾイルクロリド（３．４ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を一晩撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をメタノール（２５ｍＬ）中に希釈し、続けて、フッ化水素カリウム（３．５ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）の飽和水溶液を加えた。一晩撹拌後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を熱アセトン（ｘ４）で洗浄した。アセトン相を濾過し、濾液を、ほとんど全てのアセトンがなくなるまで減圧下で濃縮した。その後Ｅｔ２Ｏを添加することにより生成物を沈殿させ、これを収集した。カリウムトリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．５０ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．０３分、ｍ／ｚ  ２３２．１［Ｍ−Ｋ］＋
【０２４６】
２−［（４−ブロモフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル
４−ブロモベンゾイルクロリド（７．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（２．３２ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（８．６ｍＬ）中の、窒素雰囲気下で−１０℃まで冷却した溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．１１ｍＬ、６３．８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液を滴加し、その間、−１０℃の内部温度に維持した。添加が完了すると、反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温で１８時間撹拌した。塩酸（１Ｍ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨＣｌ（１Ｍ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮して、２−［（４−ブロモフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（７．７２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ）：７．５８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４７】
２−［（４−ブロモフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル
温度計を備えた２Ｌの反応器に、窒素下で４−ブロモベンゾイルクロリド（２００ｇ、９１１ｍｍｏｌ）、トルエン（１０００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）およびマロノニトリル（６３ｍＬ、１００３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−１０℃まで冷却した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１８ｍＬ、１８２３ｍｍｏｌ）を、内部温度を−１０℃未満に維持した（−２０℃の冷却流体を用いて）反応混合物に４５分にわたり滴加した。添加が完了すると、ジャケットを０℃で２時間、その後、２５℃で２時間に調節した。反応混合物を７Ｌの分液漏斗に移し、反応器を１ＭのＨＣｌ水溶液（１．５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で連続的に洗い流し、それぞれを分液漏斗に移した。層を分離させ、有機層を１ＭのＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）、その後、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下でスラリーに濃縮した。その後、これを石油エーテル（５００ｍＬ）でスラリー化し、濾過した。固形物を冷石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄して風乾後、粗生成物２−［（４−ブロモフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２３２ｇ）を得た。この材料を最小限の冷ＥｔＯＡｃでスラリー化し、濾過し、最小限のＥｔＯＡｃおよびジエチルエーテルで洗浄し、２−［（４−ブロモフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２１０ｇ、８４３ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡黄色固体として得た。
【０２４８】
２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル
２−［（４−ブロモフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（７．００ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム（１．２４ｇ、３０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に滴加し、０℃まで冷却した。０℃で３０分間撹拌後、硫酸ジメチル（７．９８ｍＬ、８４．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃まで加熱し、１４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の２０〜８０％ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製で、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（３．５８ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色結晶性固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７６分、ｍ／ｚ  ２６３．４［Ｍ］＋
【０２４９】
２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル
２−［（４−ブロモフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２１０ｇ、８４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（１５００ｍＬ）に、炭酸ナトリウム（１７９ｇ、１６８６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１０分間撹拌した後、硫酸ジメチル（１００ｍＬ、１０５４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴加した。その後、反応混合物を２時間加熱還流し、冷却し、水（１．５Ｌ）およびＤＣＭ（１．５Ｌ）の間で分配した。次に、水相をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した後、合わせた有機抽出物を水（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮してオレンジ色の固体を得た。石油エーテル中の５０〜１００％ＤＣＭで溶出後、ＤＣＭ中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製して薄いオレンジ色の固体を得て、これを次に、石油エーテル（５００ｍＬ）でスラリー化し、濾過して、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１５３ｇ、５８２ｍｍｏｌ、収率６９％）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２５０】
５−フルオロ−２−メトキシベンゾイルクロリド
塩化オキサリル（１２４ｍＬ、１４６９ｍｍｏｌ）を、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（１２５ｇ、７３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に室温で加えた。その後、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗製５−フルオロ−２−メトキシベンゾイルクロリド（１３８ｇ、７３２ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を、急速に結晶化する黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４６分、ｍ／ｚ：１．４６分［Ｍ＋Ｈ］＋（メチルエステル付加物）
【０２５１】
カリウムトリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド
トルエン（１７４ｍＬ、７７０ｍｍｏｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドの０．７Ｍを、２−（ブロモメチル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７０ｇ、７７０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で滴加した。−７８℃で２５分間撹拌後、混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、その後室温で３０分間撹拌した。無水メタノール（９９ｇ、３０７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、沈殿物が形成された。混合物を室温でさらなる時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、この間、水浴を３０℃に保持した。混合物をＴＨＦ（２ｘ２５０ｍＬ）と共沸蒸留した。残留物を無水ＴＨＦ（７５０ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−メトキシベンゾイルクロリド（１３８ｇ、７３１ｍｏｌ）をその後、ゆっくり加えた。その後、反応混合物を、室温で１４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を氷冷ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）に溶解した後、混合物０℃まで冷却し、その後、フッ化水素カリウム（２６４ｇ、３３８６ｍｍｏｌの水（６００ｍＬ）中）の飽和水溶液を添加した。反応混合物を室温まで温め、１５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（３ｘ５００ｍＬ）と２回共沸混合し、水を除去した。その後、残留物を冷ＴＢＭＥで洗浄し、濾過した。白色固体を冷アセトン（７５０ｍＬ）で洗浄後、アセトン（３ｘ２０００ｍＬ）中の熱２５％ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ほとんどの溶媒が除去されると、ＴＢＭＥ（５００ｍＬ）を加え、得られた白色固体を濾別し、冷ＴＢＭＥで洗浄して、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１９８ｇ、４１１ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。
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【０２５２】
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（２ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（０．８０ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌後、０℃まで冷却した。さらに塩化オキサリル（０．７９ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．５８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７４分、ｍ／ｚ  ２５０．９［Ｍ］＋（メチルエステル付加物）
【０２５３】
２−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｗに従って、マロノニトリル（４５０ｍｇ、６．８０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾイルクロリド（１．５８ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）から、２−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２ｇ、７．０５ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を濃厚な黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．１３分、ｍ／ｚ  ２８６．７［Ｍ＋２］＋
【０２５４】
２−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｘに従って、２−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２．０１ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の２０〜８０％ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、２−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．４８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ３００．９［Ｍ＋２］＋
【０２５５】
２−［（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｗに従って、４−クロロ−３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（２．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）から、２−［（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２．４８ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を褐色の濃厚油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．３４分、ｍ／ｚ  ２３８．８［Ｍ−Ｈ］−
【０２５６】
２−［（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｘに従って、２−［（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２．４８ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の２０〜８０％ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、２−［（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．６８ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、収率６４％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７０分、ｍ／ｚ  ２５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
２−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｗに従って、４−クロロ−２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（２．００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）から、２−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２．６６ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．１１分、ｍ／ｚ  ２３８．８［Ｍ−Ｈ］−
【０２５８】
２−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｘに従って、２−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２．６６ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の２０〜８０％ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、２−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．６４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、収率５８％）を淡黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ２５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５９】
４−クロロ−２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド
４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（２．００ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル（０．８０ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌後、再度０℃まで冷却した。さらに塩化オキサリル（０．８０ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、４−クロロ−２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド（２．１９ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７４分、ｍ／ｚ  ２０６．８［Ｍ］＋（メチルエステル付加物）
【０２６０】
２−［（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｗに従って、マロノニトリル（７５０ｍｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２，３−ジフルオロベンゾイルクロリド（２．１９ｇ、１０．３８ｍｍｏｌ）から、粗製２−［（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（２．６１ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を褐色固体として得た。基本手順Ｘに従って、ヘプタン中の２０〜８０％ＤＣＭで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、２−［（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．６ｇ、６．４０ｍｍｏｌ、収率５９％）を灰色がかった白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７０分、ｍ／ｚ  ２５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２６１】
実施例１：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000080
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）−メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（０．９１ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物（０．８３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１７分、ｍ／ｚ  ３３３．２［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．４５ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４５ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物（０．３６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８７分、ｍ／ｚ  ４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．３６ｍｍｏｌ）を反応させて、標記化合物（０．２３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５９分、ｍ／ｚ  ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000081
実施例１の化合物は、下記のプロセスによっても作成できる。
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（７２．２ｍｍｏｌ）、シクロペンチルヒドラジン二塩酸塩（７２．２ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（２８８．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中溶液を、１．５時間還流した。反応混合物１．５時間加熱還流し、冷却して、減圧下で濃縮した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（５１．９ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（３６．２ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０８．７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（３６．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）および水（７５ｍＬ）中に懸濁させた。オレンジ色の反応混合物を減圧下で脱気し、窒素で３回フラッシングした。２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間加熱還流した。セライト（登録商標）を通した濾過、ワークアップ作業および濃縮により、標記化合物（３２．０１ｍｍｏｌ）を薄いオレンジ色固体として得た。
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
５５℃で３時間加熱後、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（３２．０ｍｍｏｌ）、硫酸（３２０．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（８００．３ｍｍｏｌ）の溶液を冷却した後、重炭酸ナトリウム（１９２１ｍｍｏｌ）の水（７５０ｍＬ）中の氷冷溶液に激しく撹拌しながら注意深く加えた。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１：１）の混合物を加え、得られた混合物を濾過した。固形物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（７５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中に懸濁させた。ワークアップ作業およびＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ（２００ｍＬ）から結晶化後、標記生成物（１３．１５ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
【０２６２】
実施例２：５−アミノ−１−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000082
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドラジノシクロペンタノール（０．３８ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物（０．３８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８２分、ｍ／ｚ  ３４９．１［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｃに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１３ｍｍｏｌ）を反応させて標記化合物（０．１１ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ヒドロキシシクロペンチル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ、収率４９％）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４４分、ｍ／ｚ  ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１６分、ｍ／ｚ  ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000083
【０２６３】
実施例３：５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000084
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンヒドロクロリド（０．８６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．５２ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２１分、ｍ／ｚ  ３２１．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−ｔｅｒｔ−ブチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２４ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９０分、ｍ／ｚ  ４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．７４ｍｍｏｌ）から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６１分、ｍ／ｚ  ４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５７分、ｍ／ｚ  ４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000085
【０２６４】
実施例４：５−アミノ−１−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000086
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン
ピリジン（１．６８ｍｍｏｌ）および塩化クロム酸ピリジニウム（７．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の０℃まで冷却した溶液に、シス−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（５．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。その後、反応混合物を室温まで暖め、一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、黒色残留物をさらなるジエチルエーテル（ｘ３）で洗浄した。次に、合わせた有機物をフロリジルのパッドを通し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物を粗製黄色油として得た。
2020172535.tif 000087
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニリデンアミノ）カルバメート
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（５．５８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（５．５８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（２．８４ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
2020172535.tif 000088
３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルヒドラジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．７１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニリデンアミノ）カルバメート（４．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（７ｍＬ）および水（７ｍＬ）中撹拌溶液に、何度かに分けて加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、１ＭのＮａＯＨ水溶液の添加により中和した後、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機抽出物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮乾固して、粗製ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルアミノ）カルバメート（４．７１ｍｍｏｌ）を透明油として得た。粗生成物をＤＣＭ（４．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５８．７７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルアミノ）カルバメート（４．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）中撹拌溶液に滴加した。得られた溶液を２時間撹拌後、減圧下で濃縮して、粗製の標記化合物（４．４２ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
2020172535.tif 000089
５−アミノ−１−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−３−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７８ｍｍｏｌ）および３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニルヒドラジン；２，２，２−トリフルオロ酢酸（１．１７ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１５分、ｍ／ｚ  ３４５．１［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−１−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−４−シアノピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−１−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−３−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２１ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２１ｍｍｏｌ）から標記化合物（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８６分、ｍ／ｚ  ４２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−１−（３−ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル）−４−シアノ−ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２１ｍｍｏｌ）から、ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７２分、ｍ／ｚ  ４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000090
【０２６５】
実施例５：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−メチルシクロペンチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000091
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−メチルシクロペンタ−２−エン−１−イリデン）アミノ］カルバメート
３−メチル−２−シクロペンテン−１−オン（１０．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（５９．４ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１０．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、標記化合物（１２．１８ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000092
（３−メチルシクロペンチル）ヒドラジン
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［−（３−メチルシクロペンタ−２−エン−１−イリデン）アミノ］カルバメート（１０．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２１ｍＬ、１：１）中溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．５０ｍｍｏｌ）何度かに分けて加えた。反応物を窒素雰囲気下で１０分間加熱還流した後、室温まで冷却した。塩酸（３０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間加熱還流し、室温まで冷却して、１６時間撹拌した。反応物を濾過して無機の不溶性物質を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、トルエンと共沸混合（ｘ３）させた。残留物を熱イソプロパノールに溶解し、室温まで冷却して、エーテルで希釈した後、０℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標記化合物（６．５０ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000093
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メチルシクロペンチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）および（３−メチルシクロペンチル）ヒドラジン（０．３８ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２６分、ｍ／ｚ  ３４５．１［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−メチルシクロペンチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メチルシクロペンチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．０８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．０８ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０３分、ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−メチルシクロペンチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−メチルシクロペンチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０８ｍｍｏｌ）から、ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．０１ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７３分、ｍ／ｚ  ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８６分、ｍ／ｚ  ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000094
【０２６６】
実施例６：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000095
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および５−（トリフルオロメチル）ピリド−２−イルヒドラジン（０．３０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．３０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２７分、ｍ／ｚ  ４０８．１［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０３分、ｍ／ｚ  ４９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８５分、ｍ／ｚ  ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．１９分、ｍ／ｚ  ５１１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000096
【０２６７】
実施例７：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000097
基本手順Ｎに従って、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２６ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（メトキシメトキシ）エタン（０．３９ｍｍｏｌ）から、ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣ（ｍｉｄｄｌｅ  ｍｅｔｈｏｄ）による精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１０分、ｍ／ｚ  ４５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000098
【０２６８】
実施例８：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000099
基本手順Ｎに従って、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）−３−メチルオキセタン（０．３８ｍｍｏｌ）から、ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１１分、ｍ／ｚ  ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000100
【０２６９】
実施例９：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000101
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−モルホリノエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｎに従って、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−クロロエチルモルホリン塩酸塩（０．４１ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２０分、ｍ／ｚ  ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．５１分、ｍ／ｚ  ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000102
【０２７０】
実施例１０：５−アミノ−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000103
５−アミノ−１−（３，３−ジメチル−２−オキソ−ブチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｎに従って、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン（０．３６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４９分、ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000104
【０２７１】
実施例１１：５−アミノ−１−（２−シアノエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000105
５−アミノ−１−（２−シアノエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｎに従って、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２５ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピオニトリル（０．３７ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３７分、ｍ／ｚ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０２分、ｍ／ｚ  ４１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000106
【０２７２】
実施例１２：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−オキソシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000107
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中溶液を、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）中溶液にゆっくりと添加した。反応物を室温で１５分間撹拌後、シクロヘキサ−２−エノン（０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間撹拌した。水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で留去した。ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１５ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．００分、ｍ／ｚ  ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000108
【０２７３】
実施例１３：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−オキソシクロペンチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000109
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−オキソシクロペンチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１４ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２７ｍｍｏｌ）および２−シクロペンテノン（０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５４ｍＬ）中混合物に添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜３．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、続けて、０．１％ギ酸添加物を含有する２０〜４０％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４４分、ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０９分、ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000110
【０２７４】
実施例１４：５−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000111
５−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５−アミノ−１−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド溶液（０．０７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中ホウ化水素ナトリウム（０．０７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で滴加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＣＭで希釈した。その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製材料を、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４９分、ｍ／ｚ  ４６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000112
【０２７５】
実施例１５：５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000113
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３０ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９９分、ｍ／ｚ  ３７５．１［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１１ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７３分、ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５８分、ｍ／ｚ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000114
【０２７６】
実施例１６：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000115
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）および［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ヒドラジン塩酸塩（０．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．３１ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１８分、ｍ／ｚ  ４０７．１［Ｍ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順のニトリル加水分解に従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１２ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（０．１２ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９３分、ｍ／ｚ  ４２５．０［Ｍ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７９分、ｍ／ｚ  ５１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．０６分、ｍ／ｚ  ５１０．６［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000116
【０２７７】
実施例１７：５−アミノ−１−（シクロヘキシルメチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000117
基本手順Ｎに従って、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２６ｍｍｏｌ）および（ブロモメチル）シクロヘキサン（０．３９ｍｍｏｌ）から、ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８８分、ｍ／ｚ  ４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000118
【０２７８】
実施例１８：５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000119
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（０．９１ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．６５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１１分、ｍ／ｚ  ３４７．１［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロヘキシル−ピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロヘキシルピラゾール−４−カルボニトリル（０．６４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．７０ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．５９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８１分、ｍ／ｚ  ４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロヘキシルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．５８ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．３２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５９分、ｍ／ｚ  ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６３分、ｍ／ｚ  ４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000120
【０２７９】
実施例１９：５−アミノ−１−イソプロピル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000121
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルヒドラジン（０．４６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９６分、ｍ／ｚ  ３０７．１［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−イソプロピルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−イソプロピルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２７ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７３分、ｍ／ｚ  ３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−イソプロピル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−イソプロピルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１９ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４６分、ｍ／ｚ  ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２３分、ｍ／ｚ  ４０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000122
【０２８０】
実施例２０：５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000123
５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
ホウ化水素ナトリウム（０．２０ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−オキソシクロペンチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中溶液に加え、０℃まで冷却した。その後、反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、分配した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。０．１％ギ酸添加物を含有する２０〜４０％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーでさらに精製し、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３８分、ｍ／ｚ  ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０４分、ｍ／ｚ  ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000124
【０２８１】
実施例２１：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000125
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中７０重量％、０．４６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、方法１）：５．８０分、ｍ／ｚ  ３４５．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３８ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．１７ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、方法１）：５．０１分、ｍ／ｚ  ４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１６ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２２分、ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000126
【０２８２】
実施例２２：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−フェニルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000127
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３５ｍｍｏｌ）およびフェニルヒドラジン（０．４２ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０４分、ｍ／ｚ  ３３９．１［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−フェニルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−フェニルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１９ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７７分、ｍ／ｚ  ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−フェニルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−フェニルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０７ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、方法１）：４．５３分、ｍ／ｚ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３９分、ｍ／ｚ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000128
【０２８３】
実施例２３：５−アミノ−１−［（１Ｒ）−インダン−１−イル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000129
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（１Ｒ）−インダン−１−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−インダノール（０．４９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．４９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中懸濁液を０℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．４９ｍｍｏｌ）を５分間滴加し、反応混合物を室温まで３０分かけて戻した後、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ  ＳＣＸカラムによりさらに精製して、標記化合物（０．１７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９０分、ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−［（１Ｒ）−インダン−１−イル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（１Ｒ）−インダン−１−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２７ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７４分、ｍ／ｚ  ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７７分、ｍ／ｚ  ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000130
【０２８４】
実施例２４：１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000131
メチル  ２−（４−ブロモベンゾイル）−３−オキソブタノエート
窒素下で、メチルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中２．２Ｍ、９．２７ｍｍｏｌ）を、メチルアセトアセテート（９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）中溶液に０℃で加えた後、０℃で３０分間撹拌した。次に、４−ブロモベンゾイルクロリド（９．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。その後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。次に、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、有機物を合わせ、疎水性フリットで濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の０〜１５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．９９ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８８分、ｍ／ｚ  ２９９．０［Ｍ］＋
メチル  ３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ヒドラジン水和物溶液（水中５５〜６０％、３．９９ｍｍｏｌ）を、メチル  ２−（４−ブロモベンゾイル）−３−オキソブタノエート（４．９９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）中溶液に加えた。その後、室温で７２時間撹拌し、全ての揮発物を減圧下で除去した。その後、残留物を炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基化した。次に、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、抽出物を合わせ、疎水性フリットで濾過した。その後、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（４．２１ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ２９６．９［Ｍ＋２］＋
メチル  ３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−メチルピラゾール−４−カルボキシレート
炭酸セシウム（３．００ｍｍｏｌ）を、ブロモシクロペンタン（２．４０ｍｍｏｌ）およびメチル  ３−（４−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中溶液に加えた。その後、７５℃で４５分間撹拌し、全ての揮発物を減圧下で除去した。次に、残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に懸濁した。その後、有機層を水（ｘ２）およびブラインの飽和溶液（ｘ１）で洗浄した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．８７ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２７分、ｍ／ｚ  ３６５．１［Ｍ＋２］＋
３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸
水酸化リチウム（２．７５ｍｍｏｌ）を、メチル  ３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−メチルピラゾール−４−カルボキシレート（０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）および水（０．７５ｍＬ）中溶液に加えた。その後、８０℃で１６時間撹拌し、続けて、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温に戻した後、反応混合物を塩酸（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。その後、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、疎水性フリットで濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．２８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．００分、ｍ／ｚ  ３５１．１［Ｍ＋２］＋
３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
窒素下で、３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−メチルピラゾール−４−カルボン酸（０．２８ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．４ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を室温で５分間撹拌後、プロピルホスホン酸無水物の溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で７２時間撹拌した。その後、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４１ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物の溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応物を室温で１６時間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加えた。その後、ＤＣＭ（ｘ３）を使って水層を抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリットで濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、続けて、０．１％のギ酸含有水中の３０〜７０％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーで精製して、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１８分、ｍ／ｚ  ５００．２［Ｍ＋２］＋
１−シクロペンチル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｋに従って、３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．０７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１１ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜２．５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続けて、０．１％ギ酸含有水中の２０〜７０％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０４分、ｍ／ｚ  ５８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
０℃で、トリフルオロ酢酸（０．０４ｍｍｏｌ）を、１−シクロペンチル−Ｎ−［（２，４−ジメトキシフェニル）メチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−メチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．４ｍＬ）中溶液に加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．０４ｍｍｏｌ）を２４時間毎に３日間加え、その間、反応混合物を室温で撹拌した。その後、反応混合物を炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基化した。層を分離させ、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、有機層を合わせ、疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、続けて、０．１％ギ酸添加物を含有する２０〜７０％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７０分、ｍ／ｚ  ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000132
【０２８５】
実施例２５：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000133
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−１−（２−シアノエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．２８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。さらなるアジ化ナトリウム（０．２８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃に１６時間加熱し、室温まで冷却して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２２分、ｍ／ｚ  ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．７０分、ｍ／ｚ  ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000134
【０２８６】
実施例２６：５−アミノ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４，４−ジメチルシクロヘキシリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、４，４−ジメチルシクロヘキサノン（０．７９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．７８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
2020172535.tif 000136
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４，４−ジメチルシクロヘキシリデン）アミノ］カルバメート（０．７８ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．３６ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．３３分、ｍ／ｚ  ３７５．１［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９９分、ｍ／ｚ  ４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジメチルシクロヘキシル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０７ｍｍｏｌ）から、０．１％ギ酸添加物を含有する２０〜６０％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７４分、ｍ／ｚ  ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．０４分、ｍ／ｚ  ４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000137
【０２８７】
実施例２７：５−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000138
８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中２．２Ｍ、２．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（２．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に加え、０℃まで冷却した。反応混合物を、室温で２時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチした。層を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を相分離器で濾過し、減圧下で濃縮して粗製標記化合物（２．５０ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
2020172535.tif 000139
４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン
基本手順Ｊに従って、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の８−メチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（２．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（２．５０ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．７１−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサノン（２．５０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．３６ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２１分、ｍ／ｚ  ２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシリデン）アミノ］カルバメート（０．８３ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．６８ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の５５％ＥｔＯＡｃ、続けて、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（異性体１、０．４３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として、および標記化合物（異性体２、０．０９ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体１）：１．６５分、ｍ／ｚ  ３７５．０［Ｍ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体２）：１．７２分、ｍ／ｚ  ３７５．１［Ｍ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボニトリル（異性体１）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボキサミド（４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８４％）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３５分、ｍ／ｚ  ３９４．９［Ｍ＋２］＋
５−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１１ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３３分、ｍ／ｚ  ４７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９８分、ｍ／ｚ  ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000140
【０２８８】
実施例２８：５−アミノ−１−（４−ベンジルオキシシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000141
８−ベンジルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
窒素下で、水素化ナトリウム（鉱物油中に６０％を分散させた、１．９０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）中溶液に加え、０℃まで冷却した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ベンジルブロミド（１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液でクエンチし、分配した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、標記化合物（０．８１ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７６分、ｍ／ｚ  ２４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
４−ベンジルオキシシクロヘキサノン
基本手順Ｊに従って、８−ベンジルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（０．８１ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（０．８１ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
2020172535.tif 000142
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４−ベンジルオキシシクロヘキシリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、４−ベンジルオキシシクロヘキサノン（０．８１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．８１ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７４分、ｍ／ｚ  ３１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（４−ベンジルオキシシクロヘキシル）−３−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（４−ベンジルオキシシクロヘキシリデン）アミノ］カルバメート（０．８１ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．６８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．６８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性、シス／トランス混合物）：２．１８分および２．２０分、ｍ／ｚ  ４５３．１［Ｍ＋２］＋
５−アミノ−１−（４−ベンジルオキシシクロヘキシル）−３−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、５−アミノ−１−（４−ベンジルオキシシクロヘキシル）−３−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性、シス／トランス混合物）：１．９１分、ｍ／ｚ  ４７１．０［Ｍ＋２］＋
５−アミノ−１−（４−ベンジルオキシシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−１−（４−ベンジルオキシシクロヘキシル）−３−（４−ブロモフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１５ｍｍｏｌ）から、標記化合物をジアステレオ異性体混合物（０．１２ｍｍｏｌ）として白色粉末で得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７３分、ｍ／ｚ  ５５４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、１．７７分、ｍ／ｚ  ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．０２分、ｍ／ｚ  ５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、４．１１分、ｍ／ｚ  ５５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000143
【０２８９】
実施例２９：５−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000144
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．４６ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルヒドラジン塩酸塩（０．５５ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．３４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７３分、ｍ／ｚ  ３０３．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロプロピルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロプロピルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４５ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．３４ｍｍｏｌ）を粗製褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５１分、ｍ／ｚ  ３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロプロピル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロプロピルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．３２ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．１５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３２分、ｍ／ｚ  ４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９５分、ｍ／ｚ  ４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000145
【０２９０】
実施例３０：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000146
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．１４ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（１．３７ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、分離できない位置異性体の混合物の標記化合物（０．４７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分および１．６７分、ｍ／ｚ  ２７７．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−メチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボニトリルおよび３−アミノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．４３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．３７ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−メチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０９ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２４分、ｍ／ｚ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．７６分、ｍ／ｚ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000147
【０２９１】
実施例３１：５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000148
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．１４ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１．３７ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．４０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ３０７．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．３５ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４９ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．２２ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３６分、ｍ／ｚ  ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２−ヒドロキシエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２１ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２０分、ｍ／ｚ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．６６分、ｍ／ｚ  ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000149
【０２９２】
実施例３２：５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000150
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、（３−フルオロフェニル）ヒドラジニウムクロリド（０．６８ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５７ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２２ｍｍｏｌ、収率３８％）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９７分、ｍ／ｚ  ３５７．１［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３０ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−フルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０５ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５２分、ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000151
【０２９３】
実施例３３：５−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000152
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボニトリル（異性体２）（０．０９ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（０．０９ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３８分、ｍ／ｚ  ３９５．１［Ｍ＋２］＋
５−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．０９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３０分、ｍ／ｚ  ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９４分、ｍ／ｚ  ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000153
【０２９４】
実施例３４ａ（異性体１）：および３４ｂ（異性体２）：５−アミノ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000154
５−アミノ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
パラジウム（炭素粉末（１０重量％、乾燥）（０．３３ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−１−（４−ベンジルオキシシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）およびギ酸アンモニウム（０．４０ｍｍｏｌ）中溶液に加えた。反応混合物を、６０℃で２時間撹拌後、ギ酸アンモニウム（１．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間撹拌した。酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を６０℃でさらに１４時間撹拌し、室温まで冷却して、セライト（登録商標）プラグで濾過した。プラグをＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基化し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（異性体１、０．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として、および標記化合物（異性体２、０．０９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体１）：１．２７分、ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性；異性体１）：２．８４分、ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000155
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体２）：１．２６分、ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性；異性体２）：２．８２分、ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000156
【０２９５】
実施例３５：５−アミノ−１−シクロブチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000157
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（シクロブチリデンアミノ）カルバメート
シクロブタノン（２．０ｍｍｏｌ）のヘプタン（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流し、２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、標記化合物（２．０ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６１分、ｍ／ｚ  １８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
シクロブチルヒドラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（シクロブチリデンアミノ）カルバメート（０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ジメチルスルフィドボラン（０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣで出発材料の消費が示されたので、溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩酸−メタノール溶液（７．６ｍＬ）に溶解し、反応物を加熱還流し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．２７ｍｍｏｌ）を黄色がかったゴム質として得て、これをさらに精製せずに使用した。
2020172535.tif 000158
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロブチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、シクロブチルヒドラジン塩酸塩（０．２５ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．２１ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９５分、ｍ／ｚ  ３１７．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロブチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロブチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロブチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロブチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４６分、ｍ／ｚ  ４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２９分、ｍ／ｚ  ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000159
【０２９６】
実施例３６：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000160
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−テトラヒドロフラン−３−イリデンアミノカルバメート
ジヒドロ（３（２Ｈ）−フラノン（１．９５ｍＬ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を加熱還流し、一晩撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、標記化合物（１．９５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000161
テトラヒドロフラン−３−イルヒドラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［テトラヒドロフラン−３−イリデンアミノ］カルバメート（０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ジメチルスルフィドボラン（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより出発材料の完全な消費が示されるまで、反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ中塩酸溶液（１．２５Ｍ、６．９９ｍＬ）に溶解し、反応物を加熱還流し、一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、標記化合物（０．２５ｍｍｏｌ）を黄色がかったゴム質として得て、これをさらに精製せずに使用した。
2020172535.tif 000162
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、テトラヒドロフラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（０．２３ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．１９ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ３３３．１［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５１分、ｍ／ｚ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３２分、ｍ／ｚ  ４５８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９５分、ｍ／ｚ  ４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000163
【０２９７】
実施例３７：５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−クロロシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000164
５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−クロロシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
塩化チオニル（０．６７ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に加え、０℃まで冷却した。反応物を室温まで温め、この温度で４８時間撹拌した。次に、混合物を濃縮後、得られた残留物を０．１％ギ酸添加物を含有する３０〜８０％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６２分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ］＋
2020172535.tif 000165
【０２９８】
実施例３８：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000166
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（０．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン（１：１、２．６２ｍｍｏｌ）を室温で滴加した。反応物を４時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）でクエンチし、分配した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製し、標記化合物（０．８４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000167
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
基本手順Ｉに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．８８ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．５８ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ３１６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
基本手順Ｎに従って、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５８ｍｍｏｌ）から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを位置異性体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分および１．６０分、ｍ／ｚ  ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［［（３Ｒ）−３−ピペリジル］メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
位置異性体ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｒ）−３−［［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中０〜１００％の１Ｎアンモニアで溶出するＳＰＥ  ＳＣＸカートリッジを通した。ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．１０分、ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．４１分、ｍ／ｚ  ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000168
【０２９９】
実施例３９：５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000169
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、（２−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．６８ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５７ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８８分、ｍ／ｚ  ３５７．１［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４０ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．２３ｍｍｏｌ）を赤色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ４４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−フルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２３ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４６分、ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３２分、ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000170
【０３００】
実施例４０：エチル  ４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート
2020172535.tif 000171
エチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾノ）シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Ｅに従って、エチル  ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（３．１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２．９６ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５２分、ｍ／ｚ  ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Ｏに従って、エチル  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１．９３ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．６３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．５６ｍｍｏｌ、シス／トランス異性体の混合物）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．００分、ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋２］＋、２．０６分、ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋２］＋
エチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−カルバモイルピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Ｌに従って、エチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（０．９１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．９１ｍｍｏｌ、シス／トランス異性体の混合物）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７０分、ｍ／ｚ  ４３７．１［Ｍ＋２］＋、１．７２分、ｍ／ｚ  ４３７．１［Ｍ＋２］＋
エチル  ４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．００ｍｍｏｌ）およびエチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−カルバモイルピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（０．９１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．６８ｍｍｏｌ、シス／トランス異性体の混合物）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５９分、ｍ／ｚ  ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６３分、ｍ／ｚ  ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、３．６７分、ｍ／ｚ  ５２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000172
【０３０１】
実施例４１：５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−フルオロシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000173
５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−フルオロシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．９６ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に滴加し、２０℃まで冷却した。反応混合物を室温まで戻した後、さらに２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。０．１％ギ酸添加物を含有する３０〜８０％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相クロマトグラフィーでさらに精製し、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４９分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３９分、ｍ／ｚ  ４５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000174
【０３０２】
実施例４２：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000175
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
基本手順Ｉに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８２ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．８６ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．７２ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ３１６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート
基本手順Ｎに従って、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（０．２３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４７ｍｍｏｌ）から、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物およびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３ｍｍｏｌ）をベージュ色の位置異性体の固体混合物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５９分および１．６０分、ｍ／ｚ  ５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
３−アミノ−５−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］メチル］ピラゾール−４−カルボキサミドおよび５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
ｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル  （３Ｓ）−３−［［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中０〜１００％の１Ｍアンモニアで溶出するＳＰＥ  ＳＣＸカートリッジを通した。次に、位置異性体の混合物をＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣで精製し、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［［（３Ｓ）−３−ピペリジル］メチル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．０１ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．０９分、ｍ／ｚ  ４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．４１分、ｍ／ｚ  ４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000176
【０３０３】
実施例４３：５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000177
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．６８ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５７ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．４１ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９４分、ｍ／ｚ  ３９５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．４１ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．５７ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．３８ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．３３ｍｍｏｌ）から、ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５２分、ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４５分、ｍ／ｚ  ４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000178
【０３０４】
実施例４４：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000179
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、ｐ−トリルヒドラジン塩酸塩（０．３４ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．２９ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．２９ｍｍｏｌ）をオレンジ色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．００分、ｍ／ｚ  ３５３．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２１ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７５分、ｍ／ｚ  ４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（ｐ−トリル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０９ｍｍｏｌ）から、分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後、標記化合物（０．０１ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５９分、ｍ／ｚ  ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000180
【０３０５】
実施例４５：メチル  ４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］ベンゾエート
2020172535.tif 000181
メチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］ベンゾエート
基本手順Ｈに従って、メチル  ４−ヒドラジニルベンゾエート塩酸塩（０．５５ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．４６ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．２７ｍｍｏｌ）をオレンジ色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９６分、ｍ／ｚ  ３９７．１［Ｍ］＋
メチル  ４−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］ベンゾエート
基本手順Ｋに従って、メチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］ベンゾエート（０．２７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３８ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．２０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７０分、ｍ／ｚ  ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
メチル  ４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］ベンゾエート
基本手順Ｍに従って、メチル  ４−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］ベンゾエート（０．２０ｍｍｏｌ）から、ＭＳ直結分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後、標記化合物（０．０１ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５３分、ｍ／ｚ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５２分、ｍ／ｚ  ５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000182
【０３０６】
実施例４６：５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000183
［（１Ｓ＊）−３−［（１Ｓ＊）−５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロペンチル］  ２，２−ジメチルプロパノエート
ＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｒ＊）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）に、トリフェニルホスフィン（０．７１ｍｍｏｌ）およびトリメチル酢酸（０．５３ｍｍｏｌ）を加え、０℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７１ｍｍｏｌ）を次に加え、混合物をこの温度で１５分間撹拌した後、室温まで昇温し、この温度で４８時間撹拌した。反応物を濃縮後、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．１８ｍｍｏｌ）を得た。  ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７３分、ｍ／ｚ  ５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−ヒドロキシシクロペンチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
［（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロペンチル］  ２，２−ジメチルプロパノエート（０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を８０℃に４日間加熱し、冷却して、ＤＣＭで希釈し、水で分離させた。混合物を相分離器に通し、水層をＤＣＭで数回抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２８分、ｍ／ｚ  ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．８６分、ｍ／ｚ  ４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000184
【０３０７】
実施例４７：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（ｏ−トリル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000185
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ｏ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、ｏ−トリルヒドラジン塩酸塩（０．６８ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５７ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．５３ｍｍｏｌ）をオレンジ色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９４分、ｍ／ｚ  ３５５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（ｏ−トリル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ｏ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２１ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．１９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（ｏ−トリル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（ｏ−トリル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１９ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４２分、ｍ／ｚ  ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000186
【０３０８】
実施例４８：５−アミノ−１−（３−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000187
ホウ化水素ナトリウム（８３６ｍｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−オキソシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボキサミド（０．４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に加え、０℃まで冷却した。反応物を室温まで戻した後、ガス放出が止むと、６０℃に１４時間加熱した。反応物を０℃まで冷却し、追加のホウ化水素ナトリウム（２２．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃まで再度加熱した。その後、混合物を冷却、塩化アンモニウムでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相クロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３０分、ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９０分、ｍ／ｚ  ４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000188
【０３０９】
実施例４９：５−アミノ−１−［４−（トリヒドロキシメチル）フェニル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000189
４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］安息香酸（０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ボラン−ジメチルスルフィド（０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で５時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１ｍＬ）を添加してクエンチし、分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣで精製し、標記化合物（０．０１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３１分、ｍ／ｚ  ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９５分、ｍ／ｚ  ４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000190
【０３１０】
実施例５０：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（ｍ−トリル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000191
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ｍ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．２９ｍｍｏｌ）およびｍ−トリルヒドラジン（０．３４ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ）をオレンジ色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０２分、ｍ／ｚ  ３５３．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（ｍ−トリル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（ｍ−トリル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２０ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の１０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１９ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７６分、ｍ／ｚ  ４３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（ｍ−トリル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（ｍ−トリル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１９ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５９分、ｍ／ｚ  ４５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000192
【０３１１】
実施例５１：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000193
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
トリエチルアミンを含まない基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．４２ｍｍｏｌ）および３−ピリジルヒドラジン（０．４６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．４２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：５．２１分、ｍ／ｚ  ３３９．９［Ｍ］＋ 
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．４２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．３０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：４．４４分、ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１４ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２９分、ｍ／ｚ  ４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．８６分、ｍ／ｚ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000194
【０３１２】
実施例５２：５−アミノ−１−インダン−２−イル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000195
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（エンデン−２−イリデンアミノ）カルバメート
基本手順Ｅに従って、２−インダノン（１．１４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．３６ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．８９ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
2020172535.tif 000196
インダン−２−イルヒドラジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（インダン−２−イリデンアミノ）カルバメート（０．８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより出発材料の完全な消費が示されるまで、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした後、層を分離させた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を塩酸溶液（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、９．０４ｍｍｏｌ）で溶解し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、粗製インダン−２−イルヒドラジン塩酸塩（０．８９ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：０．８３分、ｍ／ｚ  １４９．０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−インダン−２−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．６８ｍｍｏｌ）およびインダン−２−イルヒドラジン塩酸塩（０．８２ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．４５ｍｍｏｌ）をオレンジ色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０９分、ｍ／ｚ  ３８１．１［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−インダン−２−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−インダン−２−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．４５ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．６３ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物ベンズアミド（０．３４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
2020172535.tif 000197
５−アミノ−１−インダン−２−イル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−インダン−２−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１１ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６５分、ｍ／ｚ  ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８５分、ｍ／ｚ  ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000198
【０３１３】
実施例５３：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000199
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
トリエチルアミンを含まない基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．２４ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジノピリジン（１．３６ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１．２４ｍｍｏｌ、定量を仮定）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０３分、ｍ／ｚ  ３４０．１［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．４４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４８ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．３１ｍｍｏｌ、収率７０％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７７分、ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−ピリジル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．３１ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６７分、ｍ／ｚ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000200
【０３１４】
実施例５４：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（４−ピリジル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000201
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
トリエチルアミンを含まない基本手順Ｈに従って、４−ピリジルヒドラジン（１．４４ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．３１ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１．３１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：４．６６分、ｍ／ｚ  ３４１．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．４４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４８ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．３６ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３７分、ｍ／ｚ  ４２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（４−ピリジル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．３６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．１９分、ｍ／ｚ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．６７分、ｍ／ｚ  ４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000202
【０３１５】
実施例５５：エチル  ３−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体１）
2020172535.tif 000203
エチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾノ）シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Ｅに従って、エチル  ３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（５．０４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（５．３０ｍｍｏｌ）を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨでクエンチした後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮して標記化合物の粗生成物（３．７７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル  ３−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート
基本手順Ｏに従って、エチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾノ）シクロヘキサンカルボキシレート（３．７７ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（３．０４ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（異性体１、１．４７ｍｍｏｌ）および標記化合物（異性体２、１．２１ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性、異性体１）：２．０５分、ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋２］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性、異性体２）：２．１１分、ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋２］＋
エチル  ３−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体１）
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．１１ｍｍｏｌ）およびエチル  ３−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体１、０．７２ｍｍｏｌ）を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を相分離器に通し、減圧下で濃縮して標記化合物の粗生成物（異性体１、０．７２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８３分、ｍ／ｚ  ５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル  ３−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体１）
基本手順Ｌに従って、エチル  ３−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体１、０．３０ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（異性体１、０．０３ｍｍｏｌ、１０％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７６分、ｍ／ｚ  ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000204
【０３１６】
実施例５６：５−アニリノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000205
５−アニリノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．３０ｍｍｏｌ）および銅（ＩＩ）アセテート（０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌後、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の２０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．３０分、ｍ／ｚ  ４０７．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アニリノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アニリノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１０ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の２０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０４分、ｍ／ｚ  ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アニリノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アニリノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０９ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８８分、ｍ／ｚ  ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．４７分、ｍ／ｚ  ５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000206
【０３１７】
実施例５７：５−アミノ−１−［４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体１、実施例５７ａ、および異性体２、実施例５７ｂ）
2020172535.tif 000207
５−アミノ−１−［４−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｍｏｌ）および４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸（０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。追加の、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を順次加え、反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、全ての揮発物を減圧下で除去した。ＤＣＭ中の０〜８％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによるさらなる精製後、標記化合物（異性体１：０．０４ｍｍｏｌ、収率４２％）および標記化合物（異性体２：０．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体１）：１．４０分、ｍ／ｚ  ５１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性；異性体１）：３．７１分、ｍ／ｚ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000208
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体２）：１．３７分、ｍ／ｚ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性；異性体２）：３．６７分、ｍ／ｚ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000209
【０３１８】
実施例５８：エチル  ３−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体２）
2020172535.tif 000210
エチル  ３−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体２）
基本手順Ｋに従って、エチル  ３−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体２、０．７２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．１１ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（異性体２、０．７２ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ５０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル  ３−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体２）
基本手順Ｌに従って、エチル  ３−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体２、０．３０ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（異性体２、０．０２ｍｍｏｌ、収率６％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．２３分、ｍ／ｚ  ５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000211
【０３１９】
実施例５９：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−オキソインダン−１−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000212
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−オキソインダン−１−イリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、１，３−インダンジオン（１．３７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．４４ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の１０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．８６ｍｍｏｌ、収率６２％）を黄色固体として得た。
2020172535.tif 000213
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−オキソインダン−１−イル）アミノ］カルバメート
基本手順Ｆに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−オキソインダン−１−イリデン）アミノ］カルバメート（０．７５ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（０．５７ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４１分、ｍ／ｚ  ２８５．１［Ｍ＋Ｎａ］＋
［（３−オキソインダン−１−イル）アミノ］アンモニウム；２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−オキソインダン−１−イル）アミノ］カルバメート（０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物（０．５７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：７．８９−７．３５（ｍ，４Ｈ），５．２１−５．１０（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．７５（ｍ，１Ｈ）。
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−オキソインダン−１−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．４６ｍｍｏｌ）および［（３−オキソインダン−１−イル）アミノ］アンモニウム；２，２，２−トリフルオロアセテート（０．１０ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）をオレンジ色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８４分、ｍ／ｚ  ３９４．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−オキソインダン−１−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−オキソインダン−１−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１３ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−オキソインダン−１−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−オキソインダン−１−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０３ｍｍｏｌ）から、ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＣＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４７分、ｍ／ｚ  ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７４分、ｍ／ｚ  ４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000214
【０３２０】
実施例６０：１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000215
３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−（メチレンアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解した溶液に、パラホルムアルデヒド（０．９１ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１６時間加熱還流した。反応混合物を、室温まで冷却した後、ＤＣＭと水の間で分配した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機層を、疎水性フリットを通し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物（０．３０ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０９分、ｍ／ｚ  ３７７．０［Ｍ＋ＭｅＯＨ＋２］＋
３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−（メチルアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル
３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−（メチレンアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、０℃で、ホウ化水素ナトリウム（３．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。その後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液で注意深くクエンチした。その後、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機層を、疎水性フリットを通し、減圧下で濃縮した。ヘプタン中の２０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．２０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１４分、ｍ／ｚ  ３４７．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［４−シアノ−１−シクロペンチル−５−（メチルアミノ）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−（メチルアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２２ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の２０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８５分、ｍ／ｚ  ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［４−シアノ−１−シクロペンチル−５−（メチルアミノ）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１１ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーおよび０．１％ギ酸含有水中の２０〜７０％ＭｅＣＮで溶出する逆相カラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．３０分、ｍ／ｚ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000216
【０３２１】
実施例６１：５−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000217
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル
室温条件による基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）および（２，５−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（０．７６ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２４ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９２分、ｍ／ｚ  ３７５．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２４ｍｍｏｌ）を黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４２分、ｍ／ｚ  ４７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000218
【０３２２】
実施例６２：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000219
Ｎ−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メトキシベンズアミド
４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（５．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した溶液に、０℃で、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温め、１８時間撹拌した。ＭｅＯＨの滴加により反応をクエンチした。揮発物を減圧下で濃縮し、残留物をＮａＯＨ（１Ｍ）の水溶液とＥｔＯＡｃで分配した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メタンアミンを得て、次に、これをＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却した後、２−メトキシベンゾイルクロリド（５．６１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、溶液を、０℃で２０分間撹拌した後、室温まで温め、１６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチした後、後処理を行い、精製（カラムクロマトグラフィー、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）して標記化合物（２．４９ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８５分、ｍ／ｚ  ３３６．１［Ｍ＋２］＋
２−メトキシ−Ｎ−［［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ベンズアミド
基本手順Ｒに従って、Ｎ−［（４−ブロモ−２−メチルフェニル）メチル］−２−メトキシベンズアミド（２．４９ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（２．４９ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９５分、ｍ／ｚ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｄに従って、２−メトキシ−Ｎ−［［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ベンズアミド（２．０４ｍｍｏｌ）から、精製（フラッシュカラムクロマトグラフィー、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）後、標記化合物（０．４８ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４０分、ｍ／ｚ  ３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
炭酸セシウム（０．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．４８ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に加えた。反応物を８０℃に１６時間加熱した。ワークアップ作業およびＤＣＭ中０〜１％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１５ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８１分、ｍ／ｚ  ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２−メチルフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１５ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の２５〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７０分、ｍ／ｚ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．０４分、ｍ／ｚ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000220
【０３２３】
実施例６３：５−アミノ−１−（３−ヒドロキシインダン−１−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000221
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−ヒドロキシインダン−１−イル）アミノ］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−オキソインダン−１−イリデン）アミノ］カルバメート（０．５８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１４時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液を加え、ワークアップ作業および濃縮後、標記化合物の粗生成物（０．５７ｍｍｏｌ）を薄いオレンジ色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ２８７．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
［（３−ヒドロキシインダン−１−イル）アミノ］アンモニウム；２，２，２−トリフルオロアセテート
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−ヒドロキシインダン−１−イル）アミノ］カルバメート（０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で濃縮し、粗生成物［（３−ヒドロキシインダン−１−イル）アミノ］アンモニウム；２，２，２−トリフルオロアセテート（０．５７ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000222
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ヒドロキシインダン−１−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．４６ｍｍｏｌ）および［（３−ヒドロキシインダン−１−イル）アミノ］アンモニウム；２，２，２−トリフルオロアセテート（０．５５ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２８ｍｍｏｌ）をオレンジ色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８７分、ｍ／ｚ  ３９６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−ヒドロキシインダン−１−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ヒドロキシインダン−１−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３９ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．２５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７５分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（３−ヒドロキシインダン−１−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−ヒドロキシインダン−１−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１０ｍｍｏｌ）から、ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによる精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６８分、ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000223
【０３２４】
実施例６４：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000224
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３０ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１９ｍｍｏｌ、収率７２％）を暗黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５１分、ｍ／ｚ  ４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．３３ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、続けて、ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ  ＳＣＸカートリッジによる精製により、標記化合物（０．１５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５７分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000225
【０３２５】
実施例６５：５−アミノ−１−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000226
８−（トリフルオロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンアセタール（６．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、０℃で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１２．８ｍｍｏｌ）、続けて、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を２５℃まで温め、２時間撹拌した。次に、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌後、減圧下で濃縮した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（５．８３ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。
2020172535.tif 000227
４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン
８−（トリフルオロメチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（５．８４ｍｍｏｌ）のアセトン（２９ｍＬ）中溶液に、塩酸（４Ｍ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ワークアップ作業および精製後に、標記化合物（５．１２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000228
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン］アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサノン（５．１２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２．２９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000229
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシリデン］アミノ］カルバメート（２．２９ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９４分、ｍ／ｚ  ４３０．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾール−４−カルボニトリル（０．４２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８２分、ｍ／ｚ  ５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０９５ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．９１分、ｍ／ｚ  ５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000230
【０３２６】
実施例６６：５−アミノ−１−［１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000231
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（オキセタン−３−イリデンアミノ）カルバメート
基本手順Ｅに従って、３−オキセタノン（６．９４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（７．２９ｍｍｏｌ）から、粗生成物をヘプタンで洗浄後、標記化合物（４．５１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000232
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（オキセタン−３−イルアミノ）カルバメート
基本手順Ｆに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（オキセタン−３−イリデンアミノ）カルバメート（４．４０ｍｍｏｌ）から、２日後、標記化合物（３．８４ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
2020172535.tif 000233
オキセタン−３−イルヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｇに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（オキソインダン−３−イルアミノ）カルバメート（３．８４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２．８８ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。
2020172535.tif 000234
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシエチル］ピラゾール−４−カルボニトリル
８５℃で２時間の条件を用いた基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）およびオキセタン−３−イルヒドラジン塩酸塩（０．４６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７６分、ｍ／ｚ  ３５７．１［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−１−［１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシエチル］−４−シアノピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシエチル］ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ４４０．２［Ｍ］＋
５−アミノ−１−［１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシエチル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−１−［１−（クロロメチル）−２−ヒドロキシエチル］−４−シアノピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３３分、ｍ／ｚ  ４５８．２［Ｍ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９８分、ｍ／ｚ  ４５８．２［Ｍ］＋
2020172535.tif 000235
【０３２７】
実施例６７：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000236
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
８５℃で２時間の条件を用いた基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）および（４−メチルチアゾール−２−イル）ヒドラジン（０．９１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ３６２．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６４分、ｍ／ｚ  ４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３４分、ｍ／ｚ  ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０１分、ｍ／ｚ  ４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000237
【０３２８】
実施例６８：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000238
（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン塩酸塩
４，４−ジフルオロジシクロヘキサノール（５．４０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（８．１０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（６．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）、次に、塩酸溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１０．８ｍＬ、４３．１９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１４時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃの添加により、標記化合物（３．５２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000239
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボニトリル
８５℃で２時間の条件を用いた基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１３３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ヒドラジン塩酸塩（１１３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１１４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率５９％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０１分、ｍ／ｚ  ３８３．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．３０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２６ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７９分、ｍ／ｚ  ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．０９分、ｍ／ｚ  ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000240
【０３２９】
実施例６９：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000241
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボン酸
エチル  ５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキシレート（０．２２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（水中５Ｍ、１ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を、８０℃で４８時間撹拌した。次に混合物を冷却し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。残留物を０℃の塩酸（６Ｍ）で、沈殿物が観察されるまで中和した。その後、水層を抽出し、濃縮後、標記化合物の粗生成物（０．２０ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：４．８７分、ｍ／ｚ  ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−メチルピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。ＨＡＴＵ（３４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４５分間撹拌した。その後、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１０４μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間撹拌した。ワークアップ作業および精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８０分、ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．２１分、ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000242
【０３３０】
実施例７０：５−アミノ−１−［３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体１）
2020172535.tif 000243
リチウム−３−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体１）
水酸化リチウム（９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、エチル  ３−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体１、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中溶液中の懸濁液を、６０℃で１６時間加熱した。反応物を濃縮し、標記化合物の粗生成物（異性体１、０．１９ｍｍｏｌ）を得て、これを直ちに次のステップに使用した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−［３−（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体１）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、リチウム−３−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（異性体１、９５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ，０．０５ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．３４ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）と共に、室温で４８時間撹拌した。ワークアップ作業および精製後、標記化合物（異性体１、０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８７分、ｍ／ｚ  ５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000244
【０３３１】
実施例７１：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000245
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イリデンアミノ）カルバメート
基本手順Ｅに従って、２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−オン（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１３６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）から、粗生成物の、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イリデンアミノ）カルバメート（０．８６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000246
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イリデンアミノ）カルバメート（０．８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、０．７３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。揮発物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、続けて、ＴＦＡ（０．８８ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。その後、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱した後、室温まで冷却し、濃縮した。精製して、標記化合物（０．３０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９６分、ｍ／ｚ  ３８６．９［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−オキサスピロ［３．５］ノナン−７−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６５分、ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８９分、ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000247
【０３３２】
実施例７２：１−シクロペンチル−５−（イソプロピルアミノ）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000248
３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−（イソプロピルアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９１ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を、５０℃に１６時間加熱した。ワークアップ作業および精製後、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．４５分、ｍ／ｚ  ３７５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［４−シアノ−１−シクロペンチル−５−（イソプロピルアミノ）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−（イソプロピルアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１８分、ｍ／ｚ  ４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−シクロペンチル−５−（イソプロピルアミノ）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［４−シアノ−１−シクロペンチル−５−（イソプロピルアミノ）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．９９分、ｍ／ｚ  ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000249
【０３３３】
実施例７３：１−シクロペンチル−５−（エチルアミノ）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000250
３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−（エチルアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を、室温で１４時間撹拌した。ワークアップ作業および精製後、標記化合物（０．１５ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．３３分、ｍ／ｚ  ３６１．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［４−シアノ−１−シクロペンチル−５−（エチルアミノ）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチル−５−（エチルアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１５ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１１分、ｍ／ｚ  ４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１−シクロペンチル−５−（エチルアミノ）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［４−シアノ−１−シクロペンチル−５−（エチルアミノ）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．８４分、ｍ／ｚ  ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000251
【０３３４】
実施例７４：４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸
2020172535.tif 000252
４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸
水酸化リチウム（６．１６ｍｍｏｌ）を、エチル  ４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボキシレート（０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を塩酸（１Ｍ）で約ｐＨ２に酸性化した。ワークアップ作業および精製後に、シスおよびトランス型の標記化合物の分離できない混合物（０．３９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３２分、ｍ／ｚ  ４９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６７分、ｍ／ｚ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000253
【０３３５】
実施例７５：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［４−（メトキシカルバモイル）シクロヘキシル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000254
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［４−（メトキシカルバモイル）シクロヘキシル］ピラゾール−４−カルボキサミド
プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍｍｏｌ）、メトキシアミン塩酸塩（０．２２ｍｍｏｌ）および４−［５−アミノ−４−カルバモイル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］シクロヘキサンカルボン酸（０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、８０℃で１６時間撹拌した後、室温まで冷却した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５３分、ｍ／ｚ  ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５８分、ｍ／ｚ  ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000255
【０３３６】
実施例７６：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３−フルオロ４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000256
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（５．００ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した。ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１５．０ｍＬ）を滴加した。溶液を、０℃で２０分間撹拌した後、室温まで温め、１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を滴加し、溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を後処理して、標記化合物（５．００ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
2020172535.tif 000257
Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（５．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（１．０３ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２２ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、４．４６ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７ｍＬ）の混合物に滴加した。反応物を８０℃で４時間加熱した。ワークアップ作業および濃縮後、標記化合物（３．１８ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９８分、ｍ／ｚ  ３５７．９［Ｍ＋２］＋
５−フルオロ−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｒに従って、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（３．３４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３．３０ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１４分、ｍ／ｚ  ４０４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｄに従って、５−フルオロ−Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（１．６５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．３４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．７８ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ３８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、炭酸セシウム（１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］、メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１．２７ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（１．３９ｍｍｏｌ）を、８０℃に１８時間加熱した。ワークアップ作業および精製して、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０４分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．１１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９３分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：５．１２分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000258
【０３３７】
実施例７７：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体１）
2020172535.tif 000259
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イリデン）アミノ］カルバメート
ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１１．９９ｍｍｏｌ）および２−メチルテトラヒドロ−３−フラノン（９．９９ｍｍｏｌ）を、１６時間加熱還流し、冷却後、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（９．９９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000260
（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ヒドラジン
基本手順ＴおよびＵに従い、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イリデン）アミノ］カルバメート（９．９９ｍｍｏｌ）から、ＭｅＯＨ中のＮＨ３の１Ｍ溶液で抽出するＳＰＥ  ＳＣＸカートリッジによる精製後、（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ヒドラジン（９．３３ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000261
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．９０ｍｍｏｌ）および（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ヒドラジン（２．２８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物を分離できないジアステレオ異性体の混合物（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、収率９１％）として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性、ジアステレオ異性体）：２．０２分、ｍ／ｚ  ３４９．０［Ｍ＋２］＋および２．０７分、ｍ／ｚ  ３４９．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．８６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．２１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（異性体１、０．１７ｍｍｏｌ）および（異性体２、０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体１）：１．９８分、ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体２）：１．９６分、ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体１）
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（異性体１、０．１７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（異性体１、０．０９ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０３分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．４９分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000262
【０３３８】
実施例７８：５−クロロ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000263
３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
エチル  ３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロパノエート（１２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液およびヒドラジン水和物溶液（水中５５〜６０％、１２．２ｍｍｏｌ）を、室温で４０分間撹拌した。その後、反応混合物を１時間加熱還流した後、室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物（１２．２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ２４０．６［Ｍ＋２］＋
３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド
オキシ塩化リン（２９．３ｍｍｏｌ）に、窒素下、０℃で無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）をゆっくり添加した。その後、反応混合物を室温まで温め、５分間撹拌後、３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール（４．１８ｍｍｏｌ）を０℃で、反応混合物に添加した。添加後、反応混合物を８５℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、炭酸カリウムの飽和溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（２．３１ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９９分、ｍ／ｚ  ２８６．８［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルバルデヒド
基本手順Ｎに従って、３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．６２ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（３．４７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１．３５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．４９分、ｍ／ｚ  ３５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボン酸
３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルバルデヒド（０．４６ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）中懸濁液に、過マンガン酸カリウム（０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した後、室温まで冷却し、セライト（登録商標）に通して濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。２層を分離させ、水層を１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ１に酸性化した。その後、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物および３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１：２の比率）の混合物（０．８６ｍｍｏｌ）を得て、これをそのままで次のステップに使用した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．３１分、ｍ／ｚ  ３７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド
３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボン酸および３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１：２の比率）の（０．８６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（４．３０ｍｍｏｌ）中混合物を、８０℃で１時間加熱した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して褐色油を得て、これを窒素雰囲気下、氷浴を用いて０℃に保持した無水ＤＣＭ（１．９ｍＬ）に溶解した。水酸化アンモニウム（水中３０重量％、８．５８ｍｍｏｌ）を、冷却した反応混合物に滴加した後、室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２４分、ｍ／ｚ  ３６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５−クロロ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｋに従って、３−（４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．１０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（２９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２３分、ｍ／ｚ  ４５３．０［Ｍ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：６．０７分、ｍ／ｚ  ４５３．１［Ｍ］＋
2020172535.tif 000264
【０３３９】
実施例７９：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［１−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000265
Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−メトキシベンズアミド
４−ブロモ−α−メチルベンジルアミン（６．５７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液および２−メトキシベンゾイルクロリド（７．２２ｍｍｏｌ）を、０℃で、およびその後室温に戻し、１５時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）、ブライン飽和溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物（６．１９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９６分、ｍ／ｚ  ３３６．１［Ｍ＋２］＋
２−メトキシ−Ｎ−［１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］ベンズアミド
基本手順Ｊに従って、Ｎ−［１−（４−ブロモフェニル）メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．９０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．８７ｍｍｏｌ）をオレンジ色の油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１２分、ｍ／ｚ  ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［１−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｄに従って、５−アミノ−３−ブロモ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２６ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−［１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］ベンズアミド（０．２６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．４７分、ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：５．８２分、ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000266
【０３４０】
実施例８０：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000267
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．４９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（０．４９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２４ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１７分、ｍ／ｚ  ３４６．９［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２４ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９９分、ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９１分、ｍ／ｚ  ４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：５．０７分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000268
【０３４１】
実施例８１：５−アミノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000269
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）および（２，３−ジフルオロフェニル）ヒドラジン（０．４６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２９ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０８分、ｍ／ｚ  ３７６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１４ｍｍｏｌ）を灰色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８９分、ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ、収率２２％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７７分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．２１分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000270
【０３４２】
実施例８２：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000271
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−イリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、ジヒドロ−２，２，５，５−テトラメチル−３（２Ｈ）−フラノン（１．６３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２５８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１．６２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000272
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−イリデン）アミノ］カルバメート（１．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＬＣにより出発材料の完全な消費が示されるまで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で溶解し、ＴＦＡ（８．１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を精製して、標記化合物（０．２３ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．３３分、ｍ／ｚ  ３８９．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０９分、ｍ／ｚ  ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，５，５−テトラメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０２分、ｍ／ｚ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．７９分、ｍ／ｚ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000273
【０３４３】
実施例８３ａ：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000274
［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ドラジン塩酸塩
（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−オール（１１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液、トリフェニルホスフィン（１７．０ｍｍｏｌ）、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１３．６ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で４８時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解した。塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、９０．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨ中で再結晶し、標記化合物（７．３２ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
2020172535.tif 000275
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル（０．３９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．５９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３５ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９４分、ｍ／ｚ  ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３２分、ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９６分、ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000276
【０３４４】
実施例８３ｂ：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000277
［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ドラジン塩酸塩
０℃の状態の、（Ｓ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中溶液、トリフェニルホスフィン（１７．０ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１３．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で４８時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。次に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、９０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濾過した。ろ液を、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートして、標記化合物（５．４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000278
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｒ）テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２７ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．３０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：３．９４分、ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９６分、ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000279
【０３４５】
実施例８４：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体２）
2020172535.tif 000280
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体２）
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２−メチルテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（異性体２、０．３２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（異性体２、０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８５分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０２分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000281
【０３４６】
実施例８５：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000282
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−メチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、２−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２．０３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．２３ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（２．０４ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
2020172535.tif 000283
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−メチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート（２．０３ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、３．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣにより出発材料の完全な消費が示されるまで、室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に２４時間加熱し、冷却後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物（０．２５ｍｍｏｌのジアステレオ異性体混合物）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８５分、ｍ／ｚ  ３６２．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４０分および１．４３分、ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１２分および３．２０分、ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000284
【０３４７】
実施例８６：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000285
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−メチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、３−メチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．７５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．９３ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１．６９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000286
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−メチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート（１．６９ｍｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣにより出発材料の完全な消費が示されるまで、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に２４時間加熱し、冷却後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物（１．１５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８３分および１．８６分、ｍ／ｚ  ３６２．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．４８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．７１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５９分および１．６１分、ｍ／ｚ  ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−メチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３６分、１．３８分、ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：３．０６分、３．１３分、ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000287
【０３４８】
実施例８７：１−シクロブチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000288
３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロブチル−５−（メチルアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）に溶解した５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロブチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．８５ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、１．７０ｍｍｏｌ）を７０℃で１時間加熱し、室温まで冷却した。ホウ化水素ナトリウム（２．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。その後、反応混合物を水で注意深くクエンチした。次に、水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物（０．２３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２５分、ｍ／ｚ  ３３１．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［４−シアノ−１−シクロブチル−５−（メチルアミノ）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロブチル−５−（メチルアミノ）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１１分、ｍ／ｚ  ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１−シクロブチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［４−シアノ−１−シクロブチル−５−（メチルアミノ）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５６分、ｍ／ｚ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000289
【０３４９】
実施例８８：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000290
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１７ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７７分、ｍ／ｚ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．１７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６２分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000291
【０３５０】
実施例８９：５−アミノ−１−（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000292
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、３，３−ジメチルジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．７２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．７０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000293
［（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］アンモニウム；２，２，２−トリフルオロアセテート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート（１．６９ｍｏｌ）およびボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、２．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＬＣにより出発材料の完全な消費が示されるまで、室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、揮発物を減圧下で除去し、標記化合物の粗生成物（１．７０ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000294
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）および［（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）アミノ］アンモニウム；２，２，２−トリフルオロアセテート（０．９１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．７２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９１分、ｍ／ｚ  ３７６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６４分、ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，３−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４４分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３０分、ｍ／ｚ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000295
【０３５１】
実施例９０：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000296
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、２，２，６，６−テトラメチルオキサン−４−オン（１．６０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．４４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１．４４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
2020172535.tif 000297
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート（１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、４．４０ｍｍｏｌ）を、０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（３６．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱し、冷却後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物（０．１９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０９分、ｍ／ｚ  ４０５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，６，６−テトラメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６３分、ｍ／ｚ  ５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000298
【０３５２】
実施例９１：３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000299
３−（４−ブロモフェニル）−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶解した５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．８６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．５７ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、５．１５ｍｍｏｌ）を７０℃で１時間加熱し、冷却して、室温に戻した。ホウ化水素ナトリウム（８．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した後、水で注意深くクエンチした。水層をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（０．６５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８０分、ｍ／ｚ  ３６２．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［４−シアノ−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、３−（４−ブロモフェニル）−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．６５ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．７１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ４４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［４−シアノ−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．４４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３６分、ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０８分、ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000300
【０３５３】
実施例９２：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシ−５−メチルベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000301
Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（５．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、７．５０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−メチル安息香酸（６．０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を精製して、標記化合物（３．５１ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０５分、ｍ／ｚ  ３５３．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミド
基本手順Ｒに従って、Ｎ−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミド（３．５１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３．５１ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１８分、ｍ／ｚ  ４００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミド
基本手順Ｄに従って、Ｎ−［［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミド（３．５１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１．０３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８６分、ｍ／ｚ  ３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、炭酸セシウム（１．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミド（１．０３ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（１．１３ｍｍｏｌ）を、８０℃で３．５時間撹拌した後、室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２１分、ｍ／ｚ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシ−５−メチルベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシ−５−メチルベンズアミド（０．０７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１０分、ｍ／ｚ  ４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８８分、ｍ／ｚ  ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000302
【０３５４】
実施例９３：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000303
２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｗに従って、４−ブロモ−３−フルオロベンゾイルクロリド（５．２９ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（０．３７ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（５．１５ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３２分、ｍ／ｚ  ２６６．９［Ｍ］＋
２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｘに従って、２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（５．１１ｍｍｏｌ）および硫酸ジメチル（１５．３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１．６２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000304
５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０６分、ｍ／ｚ  ３４８．９［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．４６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．６９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１９ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８０分、ｍ／ｚ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６６分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000305
【０３５５】
実施例９４：５−アミノ−１−［トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000306
トランス−４−ヒドラジノテトラヒドロフラン−３−オール
３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３９ｍＬ）中の０℃まで冷却した溶液に、ヒドラジン水和物（水中５５〜６０％、２９．０４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温で１０分間撹拌した後、６０℃で１６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、標記化合物の粗生成物（１１．６１ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000307
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（５．７ｍｍｏｌ）およびトランス−４−ヒドラジノテトラヒドロフラン−３−オール（６．９７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（５．０９ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000308
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［トランス−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル（１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．２ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３．４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−クロロジメチルシラン（３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１６時間加熱し、冷却後、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物（０．５４ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２７分、ｍ／ｚ  ４６５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−１−［トランス−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシテトラヒドロフラン−３−イル］−４−シアノピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．７６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［トランス−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシテトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル（０．５４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３９ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．００分、ｍ／ｚ  ５４８．２［Ｍ］＋ 
５−アミノ−１−［トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−１−［トランス−４−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシテトラヒドロフラン−３−イル］−４−シアノピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．７４分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000309
【０３５６】
実施例９５：５−アミノ−１−［３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体１）
2020172535.tif 000310
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、３−フルオロジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（１．４８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．２２ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１．４８ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000311
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ＴＨＦ（４．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート（１．４８ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．９９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（異性体１、０．５０ｍｍｏｌ）および標記化合物（異性体２、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体１）：１．６６分、ｍ／ｚ  ３６６．９［Ｍ＋２］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体２）：１．７７分、ｍ／ｚ  ３６６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（異性体１）
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．７０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（異性体１、０．５０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（異性体１、０．４０ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４７分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−［３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体１）
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（異性体１、０．４０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（異性体１、０．１３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９２分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000312
【０３５７】
実施例９６：５−アミノ−１−［３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体２）
2020172535.tif 000313
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（異性体２）
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（異性体２、０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（異性体２、０．１６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−［３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体２）
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（異性体２、０．１６ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、およびＤＣＭからのさらなる再結晶化後、５−アミノ−１−［３−フルオロテトラヒドロピラン−４−イル］−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体２、０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０９分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000314
【０３５８】
実施例９７：３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000315
３−（４−ブロモフェニル）−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｗに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６１％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８０分、ｍ／ｚ  ３４８．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［４−シアノ−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、３−（４−ブロモフェニル）−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［４−シアノ−５−（メチルアミノ）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３６分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０８分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000316
【０３５９】
実施例９８：５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000317
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５７ｍｍｏｌ）および（３，４−ジフルオロフェニル）ヒドラジニウムクロリド（０．６８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３０ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９６分、ｍ／ｚ  ３７６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．３０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６０分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000318
【０３６０】
実施例９９：５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000319
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｗに従って、４−ブロモ−２−フルオロベンゾイルクロリド（１４．１ｍｍｏｌ）およびマロノニトリル（１５．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１４．１ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．２１分、ｍ／ｚ  ２６６．７［Ｍ］−
２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル
基本手順Ｘに従って、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）ヒドロキシメチレン］プロパンジニトリル（１４．６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１０．５２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ２８０．８［Ｍ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．９２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−イルヒドラジン塩酸塩（１．１１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．８２ｍｍｏｌ）を無色のフィルムとして得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６５分、ｍ／ｚ  ３６６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．７４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．４９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４８分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３１分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９６分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000320
【０３６１】
実施例１００：５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000321
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（０．９２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．６９ｍｍｏｌ）を無色のフィルムとして得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ３５２．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４８ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４７分、ｍ／ｚ  ４３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率４１％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３１分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９６分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000322
【０３６２】
実施例１０１：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000323
（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタンアミン
４−ブロモ−３−メチルベンゾニトリル（５．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液およびボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１５．３０ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温め、１８時間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１ＭのＮａＯＨ水溶液との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物の粗生成物（５．１０ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000324
Ｎ−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メトキシベンズアミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メタンアミン（５．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．２９ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却した後、２−メトキシベンゾイルクロリド（５．６１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２０分間撹拌した。反応物を室温まで温め、６６時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製して、標記化合物（５．１０ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０１分、ｍ／ｚ  ３３５．９［Ｍ＋２］＋
２−メトキシ−Ｎ−［［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ベンズアミド
基本手順Ｒに従って、Ｎ−［（４−ブロモ−３−メチルフェニル）メチル］−２−メトキシベンズアミド（５．１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３．８２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１５分、ｍ／ｚ  ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
３−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
０℃の状態の、３−アミノ−４−シアノピラゾール（４６．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１８０ｍＬ）中溶液、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６０．１ｍｍｏｌ）を、室温まで温め、１６時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を精製して標記化合物（２２．４ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：０．９８分、ｍ／ｚ  １８８．８［Ｍ＋２］＋
５−アミノ−３−ブロモ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
ＭｅＣＮ（１７０ｍＬ）中の、炭酸セシウム（３３．６ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２２．４ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（２．６４ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を、８０℃で１９時間撹拌した後、室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製して、標記化合物（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ２５６．９［Ｍ＋２］＋
５−アミノ−３−ブロモ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、５−アミノ−３−ブロモ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（３．９２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２．８７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３２分、ｍ／ｚ  ２７４．８［Ｍ＋２］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−２−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
炭酸カリウム（２．４０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−Ｎ−［［３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ベンズアミド（０．６０ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−ブロモ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中混合物を、窒素でパージおよび脱気した。［１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を密封し、マイクロ波中、１２０℃で１時間加熱した。反応物を、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した後、減圧下で濃縮した。精製して、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５９分、ｍ／ｚ  ４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000325
【０３６３】
実施例１０２：５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000326
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．８２ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（０．９９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ３６６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．６３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．４２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１６ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ、収率１１％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３７分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１２分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000327
【０３６４】
実施例１０３：５−アミノ−１−（２−フルオロシクロペンチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000328
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−フルオロシクロペンチリデン）アミノ］カルバメート
Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．８５ｍｍｏｌ）および１−（トリメチルシロキシ）シクロペンテン（１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を室温で５時間撹拌後、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温でさらに１６時間撹拌後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物（１．２０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４１分、ｍ／ｚ  ２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−フルオロシクロペンチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
室温の条件を用いた基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−フルオロシクロペンチリデン）アミノ］カルバメート（１．２０ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．８０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８９分、ｍ／ｚ  ３５０．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−フルオロシクロペンチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−フルオロシクロペンチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６５分、ｍ／ｚ  ４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２−フルオロシクロペンチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−フルオロシクロペンチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４４分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３８分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000329
【０３６５】
実施例１０４：５−アミノ−１−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000330
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、２，６−ジメチルオキサン−４−オン（２００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２１７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．８８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
2020172535.tif 000331
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イリデン）アミノ］カルバメート（０．８８ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．２９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９１分、ｍ／ｚ  ３７６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．６１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２５ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：３．２６分、ｍ／ｚ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000332
【０３６６】
実施例１０５：５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000333
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３１ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３３ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５２分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．３３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３６分、ｍ／ｚ  ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０８分、ｍ／ｚ  ４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000334
【０３６７】
実施例１０６：５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000335
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３１ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５３分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．３１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３６分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０８分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000336
【０３６８】
実施例１０７：５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000337
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５９分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド 
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．２１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２４分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000338
【０３６９】
実施例１０８：５−（ジフルオロメチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000339
エチル−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチレン）−３−オキソブタノエート
無水トリメチルオルトギ酸エステル（１５．３ｍｍｏｌ）およびエチル  ４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート（７．６４ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３ｍＬ）中溶液を、ディーンスターク条件下、９０℃で１６時間加熱し、冷却し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物（７．３０ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。
2020172535.tif 000340
エチル  ５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
エチル−４，４−ジフルオロ−２−（メトキシメチレン）−３−オキソ−ブタノエート（２．４０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液およびヒドラジン水和物（水中５５〜６０％、２．４０ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間撹拌した。その後、全ての揮発物を減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、有機層を水（ｘ２）、その後、ブラインで順に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、標記化合物の粗生成物（１．８１ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２５分、ｍ／ｚ  １９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
エチル  ３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３６ｍｍｏｌ）を、エチル  ５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中溶液に、何度かに分けて加えた。その後、得られた混合物を８０℃で７２時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を精製して、標記化合物（１．３８ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４３分、ｍ／ｚ  ２６８．８［Ｍ］＋
エチル  ３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキシレート
４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１７ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（１．５１ｍｍｏｌ）およびエチル  ３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．７ｍＬ）中懸濁液に加えた。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した後、水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物（０．５０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。これは、微量の他の位置異性体を含んでいた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ３５４．９［Ｍ＋２］＋および１．７８分、ｍ／ｚ  ３５２．９［Ｍ］＋
３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボン酸
ＮａＯＨの水溶液（１Ｍ、０．８５ｍｍｏｌ）を、エチル  ３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキシレート（０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、塩酸（１Ｍ）で約ｐＨ１に酸性化した後、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３７分、ｍ／ｚ  ３２６．９［Ｍ＋２］＋
３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
１滴のＤＭＦを、塩化オキサリル（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボン酸（０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌後、再度０℃まで冷却し、水酸化アンモニウム（水中２８重量％、１．０１ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２５分、ｍ／ｚ  ３２５．９［Ｍ＋２］＋
５−（ジフルオロメチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｃに従って、［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ボロン酸（０．１２ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド（０．０８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４９分、ｍ／ｚ  ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４２分、ｍ／ｚ  ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000341
【０３７０】
実施例１０９：５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000342
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［テトラヒドロフラン−３−イリデンアミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、ジヒドロ（３（２Ｈ）−フラノン（０．１５ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２．３５ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（２．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000343
５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［テトラヒドロフラン−３−イリデンアミノ］カルバメート（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨ中塩酸溶液（１．２５Ｍ、８．７４ｍｍｏｌ）を残留物に加え、反応混合物を１６時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、３時間加熱還流し、冷却、濾過した。固形物をＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、得られた固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた固形物から、標記化合物（０．７１ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７２分、ｍ／ｚ  ３５２．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．６８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．９６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４７ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
９６時間の条件に修正した基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３５分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０７分、ｍ／ｚ  ４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000344
【０３７１】
実施例１１０：３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000345
３−（４−ブロモフェニル）−５−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．５３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．５９ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（３．１７ｍｍｏｌ）を７０℃で１時間加熱した。その後、冷却して室温に戻した。ホウ化水素ナトリウム（５．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、水で注意深くクエンチし、水層をクロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（０．５６ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ３５５．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［４−シアノ−５−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、３−（４−ブロモフェニル）−５−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．５６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．６２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：４．７１分、ｍ／ｚ  ４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−５−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［４−シアノ−５−（メチルアミノ）−１−（３−ピリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．３２分、ｍ／ｚ  ４５５．０［Ｍ−Ｈ］−
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．９８分、ｍ／ｚ  ４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000346
【０３７２】
実施例１１１：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000347
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イリデン］アミノ］カルバメート
２−（トリフルオロメチル）オキサン−４−オン（１．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．５９ｍｍｏｌ）を、室温で１４時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物（１．２９ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イリデン］アミノ］カルバメート（１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。その後、水を加え、水相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（１．１７ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル
塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、１４．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］アミノ］カルバメート（１．４５ｍｍｏｌ）に加えた。その後、混合物を室温で１５時間撹拌した。沈殿が形成され、これを収集した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ヒドラジン塩酸塩（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、７９％）を濃オレンジ色ゴム質として得た。その後、８５℃の条件を用いた基本手順Ｈに従って、［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ヒドラジン塩酸塩（１．１３ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１９ｍｍｏｌ）をオレンジ色のゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９９分、ｍ／ｚ  ４１６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）をオレンジ色のゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７２分、ｍ／ｚ  ５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６０分、ｍ／ｚ  ５１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000348
【０３７３】
実施例１１２：５−（ジフルオロメチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000349
エチル  ３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキシレート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．１２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（１．１２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１２ｍｍｏｌ）およびエチル  ３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、（異性体２）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体１）：１．７３分、ｍ／ｚ  ３４０．９［Ｍ＋２］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体２）：１．６３分、ｍ／ｚ  ３４０．９［Ｍ＋２］＋
３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボン酸
ＮａＯＨの水溶液（水中１Ｍ、０．９５ｍｍｏｌ）を、エチル  ３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキシレート（０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．３ｍＬ）中溶液に加えた。その後、混合物を５０℃で１６時間加熱し、室温まで冷却し、ＨＣｌ（水中１Ｍ）で約ｐＨ１に酸性化した。層を分離した。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物の粗生成物（０．３２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得て、これを次のステップに直接使用した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３１分、ｍ／ｚ  ３１２．８［Ｍ＋２］＋
３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
１滴のＤＭＦを、塩化オキサリル（０．４８ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボン酸（０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌後、０℃まで冷却し、水酸化アンモニウム（水中２８重量％、１．９０ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を、水およびＤＣＭで希釈し、層を分離させた。水層をＤＣＭ（ｘ３）で抽出し、合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（０．２７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．１８分、ｍ／ｚ  ３１１．８［Ｍ＋２］＋
５−（ジフルオロメチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｃに従って、［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ボロン酸（０．１５ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−５−（ジフルオロメチル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド（０．１０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４７分、ｍ／ｚ  ４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３６分、ｍ／ｚ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000350
【０３７４】
実施例１１３：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000351
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ４５０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．０６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４１分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２２分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000352
【０３７５】
実施例１１４：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000353
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５７ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（０．６８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ３３４．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５３分、ｍ／ｚ  ４３６［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．０９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３５分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０６分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000354
【０３７６】
実施例１１５：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000355
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．３９ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−イルヒドラジン塩酸塩（１．００ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（４．７８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：５．６４分、ｍ／ｚ  ３４７．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（４．７８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（９．５６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１．９８ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１．９８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物のカルボキサミド（１．４６ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４０分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１４分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000356
【０３７７】
実施例１１６：５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000357
５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．８８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−イルヒドラジン塩酸塩（１．０５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．６０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７６分、ｍ／ｚ  ３６６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．６０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４９ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３５分、ｍ／ｚ  ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０８分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000358
【０３７８】
実施例１１７：５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000359
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１６ｍｍｏｌ）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ４５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２４分、ｍ／ｚ  ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000360
【０３７９】
実施例１１８：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−フルオロ−３−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000361
Ｎ−［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシベンズアミド
５−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（２．５０ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却したＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７．５ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を０℃で２０分間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の滴加によりクエンチし、溶液を減圧下で濃縮した。その後、油をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（６２９ｍｇ）を無色油として得た。油をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。その後、２−メトキシベンゾイルクロリド（２．７５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５０ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、有機物を減圧下で除去した。次に、残留物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その後、残留物を精製して、標記化合物（１．３０ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７５分、ｍ／ｚ  ３３９．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｒに従って、Ｎ−［［（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−２−メトキシベンズアミド（１．３０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１．２６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９２分、ｍ／ｚ  ３８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−フルオロ−３−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｄに従って、Ｎ−［［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．６５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−ブロモ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．６２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５９分、ｍ／ｚ  ４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000362
【０３８０】
実施例１１９：５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000363
５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（０．６４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．５３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７２分、ｍ／ｚ  ３５２．８［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５９分、ｍ／ｚ  ４５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．２０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１６ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４０分、ｍ／ｚ  ４９４．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２０分、ｍ／ｚ  ４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000364
【０３８１】
実施例１２０：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000365
Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチリデン）アミノ］ベンズアミド
基本手順Ｓに従って、ベンズヒドラジド（４９．９ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロアセトン（７４．９ｍｍｏｌ）から、洗浄後、標記化合物を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４５分、ｍ／ｚ  ２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンゾヒドラジド
Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチリデン）アミノ］ベンズアミド（２１．７ｍｍｏｌ）の０℃まで冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４３．４４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで戻し、１４時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチした後、室温に戻した。混合物を留去し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）を加えた。スラリーを濾過して不溶性物質を除去した。有機層を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル（５０ｍＬ）を黄色油に加えて、固形物を析出させた。溶媒を５０％減らし、スラリーを氷浴中で冷却し、濾過した。固形物を石油エーテル（２５ｍＬ）で洗浄し、標記化合物を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４１分、ｍ／ｚ  ２３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ベンゾヒドラジド（４．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）から、（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ヒドラジン塩酸塩（１．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率６０％）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000366
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（７．９８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３１．９ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間の撹拌後、（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ヒドラジン塩酸塩（１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に１４時間加熱し、冷却後、減圧下で濃縮した。さらなる精製により、標記化合物（７．２４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９１分、ｍ／ｚ  ３６０．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（４．２６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（２．５１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２．１７ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．８３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５７分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000367
【０３８２】
実施例１２１：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000368
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．９２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．３９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４１ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６６分、ｍ／ｚ  ４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．４０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１８２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４８分、ｍ／ｚ  ４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４２分、ｍ／ｚ  ４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000369
【０３８３】
実施例１２２：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000370
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
トリエチルアミン（３８０．１３ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２５．０ｇ、９５．０３ｍｍｏｌのＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中溶液を、１０分間撹拌後、２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中７０重量％、１４２．５４ｍｍｏｌ）を１分割量として加え、ほぼ瞬時に透明なオレンジ色の溶液および２２〜２９℃の発熱を２〜３分間にわたり生じた。その後、得られた混合物を５時間、加熱還流した。反応が完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。さらに精製して、標記化合物（２５．３ｇ、７３．３１ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ３４６．８［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（２９．０ｍｍｏｌ）、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（５８．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８６．９２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルビフェニル（２．０３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）の室温での混合物を、減圧下で脱気し、窒素で３回フラッシングした。その後、パラジウム（ＩＩ）アセテート（１．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度脱気した。反応混合物を、２時間加熱還流し、冷却後、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過し、分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。さらに精製して固体を得て、熱ＴＨＦおよびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、１：１）中でのスラリー形成、石油エーテルによる沈殿および冷却するまでの撹拌により、これをさらに精製した。生成物を濾別し、石油エーテルで洗浄して、標記化合物（２４．７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６１分、ｍ／ｚ  ４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（３０．４０ｍｍｏｌ）を、硫酸（３０４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（９１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、淡褐色溶液を得た。反応混合物を５８℃に５時間加熱し、冷却後、重炭酸ナトリウム（１５３．２ｇ、１８２４ｍｍｏｌ）の水（７５０ｍＬ）中の氷冷溶液中にゆっくり注ぎ込んだ後、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物（２８．４ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．４４分、ｍ／ｚ  ４６３．７［Ｍ−Ｈ］−
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３１分、ｍ／ｚ  ４６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000371
【０３８４】
実施例１２３：５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000372
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２２ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６１分、ｍ／ｚ  ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１５ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４０分、ｍ／ｚ  ５０７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２０分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000373
【０３８５】
実施例１２４：５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000374
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７３ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中７０重量％、０．８７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４７ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７２分、ｍ／ｚ  ３６２．８［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１５ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４１分、ｍ／ｚ  ４８８．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２２分、ｍ／ｚ  ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000375
【０３８６】
実施例１２５：５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000376
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６１分、ｍ／ｚ  ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．２０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４６分、ｍ／ｚ  ５０６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３４分、ｍ／ｚ  ４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000377
【０３８７】
実施例１２６：５−アミノ−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000378
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチリデン）アミノ］カルバメート
６０℃の条件に修正した基本手順Ｅに従って、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．５１ｍｍｏｌ）および１，１−ジフルオロプロパン−２−オン（１．８２ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１．５１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．４５分、ｍ／ｚ  ２０６．８［Ｍ−Ｈ］−
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
室温条件による基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチリデン）アミノ］カルバメート（０．５８ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．４６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８３分、ｍ／ｚ  ３４０．６［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１５ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ４２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４３分、ｍ／ｚ  ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２５分、ｍ／ｚ  ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000379
【０３８８】
実施例１２７：５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000380
５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、テトラヒドロピラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（０．７７ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．６４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８５分、ｍ／ｚ  ３６６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１０６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６６％）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ４６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３６％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４７分、ｍ／ｚ  ４８５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３７分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000381
【０３８９】
実施例１２８：５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000382
５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエチルヒドラジン（水中７０重量％、３１μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率２０％）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８２分、ｍ／ｚ  ３６２．７［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）を薄いオレンジ色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ４６５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．１２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３９％）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４４分、ｍ／ｚ  ４８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000383
【０３９０】
実施例１２９：５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000384
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４５分、ｍ／ｚ  ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３２分、ｍ／ｚ  ４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000385
【０３９１】
実施例１３０：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000386
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７１ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（０．８５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３７ｍｍｏｌ）を黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９５分、ｍ／ｚ  ３５０．８［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７０分、ｍ／ｚ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．３２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５３分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５２分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000387
【０３９２】
実施例１３１：５−アミノ−１−（１−シクロプロピルエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000388
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−シクロプロピルエチリデンアミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、シクロプロピルメチルケトン（０．６０ｍＬ、６．０６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（８８０ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６．０６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000389
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−シクロプロピルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−シクロプロピルエチリデンアミノ］カルバメート（６．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌後、揮発物を減圧下で除去した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸（３０．３ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、続けて、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら１６時間加熱還流した。その後、全ての揮発物を減圧下で除去し、残留物を精製して、標記化合物（０．３３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９５分、ｍ／ｚ  ３３２．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−シクロプロピルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−シクロプロピルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．３３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．４８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（１−シクロプロピルエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−シクロプロピルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４７分、ｍ／ｚ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３５分、ｍ／ｚ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000390
【０３９３】
実施例１３２：５−アミノ−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000391
５−アミノ−３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．９８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−イルヒドラジン塩酸塩（１．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物の粗生成物（０．９８ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８２分、ｍ／ｚ  ３３９．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．０９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．４９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４０分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１８分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000392
【０３９４】
実施例１３３：５−アミノ−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000393
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．９９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．４９ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（０．４９ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ４８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．４９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４５分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３１分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000394
【０３９５】
実施例１３４：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［６−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−ピリジル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000395
Ｎ−［（５−ブロモ−２−ピリジル）メチル］−２−メトキシベンズアミド
（５−ブロモ−２−ピリジル）メタンアミン（１．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分間の撹拌後、２−メトキシベンゾイルクロリド（３．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温まで温め、窒素下で１８時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離させ、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物（０．９２ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５３分、ｍ／ｚ  ３２２．８［Ｍ＋２］＋
［６−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−ピリジル］ボロン酸
Ｎ−［（５−ブロモ−２−ピリジル）メチル］−２−メトキシベンズアミド（２４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、トリイソプロピルボレート（０．３５ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加えた。ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．９０ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物−７８℃で１時間撹拌した後、１．５時間かけて、−２０℃に戻した。反応混合物を塩酸（２Ｍ）でクエンチし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（０．８６ｍｍｏｌ）を得て、これを次のステップにそのまま使用した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：０．９９分、ｍ／ｚ  ２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［６−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−ピリジル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｄに従って、［６−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］−３−ピリジル］ボロン酸（０．８６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−ブロモ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．４３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０９ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３６分、ｍ／ｚ  ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０７分、ｍ／ｚ  ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000396
【０３９６】
実施例１３５：５−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000397
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（７．５７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシアセトン（９．０８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（７．５７ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．０７分、ｍ／ｚ  １８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）アミノ］カルバメート（７．３９ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５９分、ｍ／ｚ  ３２２．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．７２ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２２ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０７ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２５分、ｍ／ｚ  ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．７８分、ｍ／ｚ  ４２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000398
【０３９７】
実施例１３６：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000399
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（８９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１２６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、９９％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７５分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６３分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000400
【０３９８】
実施例１３７：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000401
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．５８ｍｍｏｌ）から、ＭｅＯＨから再結晶化後、標記化合物（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８３分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６６分、ｍ／ｚ  ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８０分、ｍ／ｚ  ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000402
【０３９９】
実施例１３８：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000403
５−アミノ−３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｈに従って、シクロペンチルヒドラジン塩酸塩（０．４７ｍｍｏｌ）および２−［（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３１ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１３分、ｍ／ｚ  ３２３．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８６分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６４分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８０分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000404
【０４００】
実施例１３９：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000405
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２７％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９１分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．０４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．９２分、ｍ／ｚ  ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000406
【０４０１】
実施例１４０：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000407
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
トリエチルアミンの非存在下での基本手順Ｈに従って、ヒドラジン水和物（水中５５−６０％、１．４３ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．１９ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１．１７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ３００．８［Ｍ＋２］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｎに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびブロモシクロペンタン（１．７６ｍｍｏｌ）から、精製後、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリルおよび標記化合物（３：２の比率）（０．８０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８６分および１．９２分、ｍ／ｚ  ３６８．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリルおよび３−アミノ−５−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリルの混合物（０．３３ｍｍｏｌ）ならびにカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７２分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，６−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６０分、ｍ／ｚ  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000408
【０４０２】
実施例１４１：５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000409
５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−４−イルヒドラジン塩酸塩（１４４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．６５ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ３３９．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．６５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６７％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４０分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１２分、ｍ／ｚ  ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000410
【０４０３】
実施例１４２：５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000411
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１８１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１２４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．２５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４４分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２４分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000412
【０４０４】
実施例１４３：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド 
2020172535.tif 000413
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−メトキシ−１−メチルエチリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（３．７８ｍｍｏｌ）およびメトキシアセトン（２．２７ｍｍｏｌ）から、標記化物（２．２７ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３６分、ｍ／ｚ  ２０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２−メトキシ−１−メチルエチリデン）アミノ］カルバメート（８３０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１８ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（短鎖酸性）：１．８２分、ｍ／ｚ  ３３７［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ４２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２−メトキシ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３８分、ｍ／ｚ  ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１０分、ｍ／ｚ  ４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000414
【０４０５】
実施例１４４：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000415
２，２−ジフルオロビニル  ４−メチルベンゼンスルホネート
２，２，２−トリフルオロエチルトシレート（３３．４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１１１ｍＬ）中の−７８℃の溶液、およびｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１１Ｍ、６６．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で２０分間撹拌した後、水（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物でクエンチし、この間、内部温度を−６０℃に維持し、その後、室温まで温め、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（２６．９ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
2020172535.tif 000416
（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）  ４−メチルベンゼンスルホネート
２，２ジフルオロビニル  ４−メチルベンゼンスルホネート（２６．６ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（１０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１３０℃で５分間加熱した。トリフルオロ酢酸（２．６６ｍｍｏｌ）を滴加し、１３０℃で３０分間撹拌し、室温まで冷却して、減圧下で濃縮し、トリエチルアミン（２．６６ｍｍｏｌ）を加えた。その後、残留物を精製して、標記化合物（２３．０ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９８分、ｍ／ｚ  ３６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール
マグネシウム削り屑（１．７ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）を、（１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）  ４−メチルベンゼンスルホネート（１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、窒素下、０℃で加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、水（４ｍＬ）をゆっくり加え、続いて、塩酸（５Ｍ、２０ｍＬ）を加えた。揮発物を減圧下で除去し、ＫＯＨ水溶液でｐＨ８に塩基化し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、室温で１６時間撹拌し、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物を精製して、標記化合物（９．１５ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
2020172535.tif 000417
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
窒素雰囲気下で、１−ベンジル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール（６．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（８．１４ｍｍｏｌ）、続けて、水酸化パラジウム（パラジウム炭素（Ｐｄ２０重量％）、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を水素で数回フラッシングし、室温で１６時間撹拌した。その後、反応物を、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。さらに精製して、標記化合物（４．９５ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
2020172535.tif 000418
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、窒素下、−２０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍ、７．５７ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を−２０〜−１０℃で４０分間撹拌し、クエン酸水溶液（０．５Ｍ）でクエンチし、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で塩基化して、約４．５のｐＨにし、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせ、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物（２．５１ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。
2020172535.tif 000419
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、トリエチルアミンを含めないで、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中５５〜６０％、１．９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．６９ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４４分、ｍ／ｚ  ２６５．９［Ｍ＋２］＋
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（５７８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（７４３ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中溶液を、９０℃に２．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮した。精製して、標記化合物（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をオレンジ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０６分、ｍ／ｚ  ４６８．０［Ｍ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート
基本手順Ｋに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（０．２２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８２分、ｍ／ｚ  ５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２９％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．１４分、ｍ／ｚ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．４２分、ｍ／ｚ  ４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000420
【０４０６】
実施例１４５：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［１−（３−ピリジル）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000421
１−（３−ピリジル）エタノール
窒素雰囲気下で、ブロモ（メチル）マグネシウム（ジエチルエーテル中２．７Ｍ、０．３１ｍｍｏｌ）および３−ピリジンカルボキサルデヒド（１．６０ｍｍｏｌ）の−７８℃でのＴＨＦ（３．２ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（１．４７ｍｍｏｌ）を透明油として得た。
2020172535.tif 000422
３−アセチルピリジン
ピリジン（０．０４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、塩化クロム酸ピリジニウム（２．２０ｍｍｏｌ）および１−（３−ピリジル）エタノール（１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭを加えて、得られた黒色残留物をさらなるＤＣＭ（ｘ３）で洗浄した。次に、合わせた有機物をセライト（登録商標）パッドを通し、溶媒を減圧下で除去して、３−アセチルピリジンの粗生成物（０．６６ｍｍｏｌ）を暗色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
2020172535.tif 000423
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（３−ピリジル）エチリデンアミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、３−アセチルピリジン（０．６６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．０５分、ｍ／ｚ  ２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［１−（３−ピリジル）エチル］ピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−（３−ピリジル）エチリデンアミノ］カルバメート（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ３６９．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［１−（３−ピリジル）エチル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［１−（３−ピリジル）エチル］ピラゾール−４−カルボニトリル（０．２２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．５４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３７分、ｍ／ｚ  ４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［１−（３−ピリジル）エチル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［１−（３−ピリジル）エチル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率６２％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２０分、ｍ／ｚ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．６２分、ｍ／ｚ  ４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000424
【０４０７】
実施例１４６：５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000425
５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順ＫおよびＭに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．７７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（４３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２４％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２４分、ｍ／ｚ  ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000426
【０４０８】
実施例１４７：５−アミノ−１−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000427
２−メチルペンタ−４−エン−２−オール
無水アセトン（１３６．１９ｍｍｏｌ）を、アリルマグネシウムブロミド溶液（ジエチルエーテル中の１Ｍ、２７２．４ｍｍｏｌ）に、０℃で滴加した。０℃で１５分間撹拌後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えて層を分離させた。水層をジエチルエーテルで抽出し、水および飽和ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、全ての揮発物を減圧下で注意深く除去して、２−メチルペンタ−４−エン−２−オール（４９．６４ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
2020172535.tif 000428
４−メチルペンタン−１，２，４−トリオール
２−メチルペンタ−４−エン−２−オール（２０．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（８８ｍＬ）および水（８８ｍＬ）中に溶解し、ＡＤ−ｍｉｘ−ｂｅｔａ（１６ｇ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および亜硫酸ナトリウム（１２ｇ）を加え、反応物を、２相の分離が明らかになるまで、１時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、全ての揮発物を減圧下で除去して粗製４−メチルペンタン−１，２，４−トリオール（８．３４ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
2020172535.tif 000429
５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール
４−メチルペンタン−１，２，４−トリオール（８．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を窒素でパージした後、パラ塩化トルエンスルホニル（１２．５２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２５．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら４８時間加熱還流した。ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えて層を分離させ、有機層をＤＣＭで抽出し、ブラインの飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、全ての揮発物を減圧下で除去した。ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール（３．５６ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
2020172535.tif 000430
５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オン
５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オール（１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．１２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で加えた後、７２時間撹拌した。混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液で、続けて、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチした。相を分離させ、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を減圧下で濃縮し、標記化合物の粗生成物（１．９３ｍｍｏｌ）を得て、これを次のステップに直ちに使用した。
2020172535.tif 000431
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イリデン）アミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（１．９７ｍｍｏｌ）および５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−オン（１．９３ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（異性体の混合物、１．９３ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
2020172535.tif 000432
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イリデン）アミノ］カルバメート（１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌後、減圧下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、塩酸（１２Ｍ、２０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、１４時間加熱還流して、冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、続けて、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残留物を、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．８６分、ｍ／ｚ  ３６０．９［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．１９ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．１ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ４４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（５，５−ジメチルテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．１０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０３ｍｍｏｌ）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４４分、ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３２分、ｍ／ｚ  ４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000433
【０４０９】
実施例１４８：５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000434
５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１．５７ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の１５〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．７７ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ３３９．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（２０８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（１３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３７分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１２分、ｍ／ｚ  ４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000435
【０４１０】
実施例１４９：５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000436
５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（２４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ３３９．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（０．１６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０５ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４３分、ｍ／ｚ  ５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000437
【０４１１】
実施例１５０：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−ｓｅｃ−ブチル−ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000438
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−メチルプロピリデンアミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（７．５７ｍｍｏｌ）および２−ブタノン（９．０８ｍｍｏｌ）から、標記化物（７．５７ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３６分、ｍ／ｚ  １８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−メチルプロピリデンアミノ］カルバメート（７．３９ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３８ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９５分、ｍ／ｚ  ３２１．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−ｓｅｃ−ブチル−ピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．６９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−ｓｅｃ−ブチル−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．４０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２６ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６６分、ｍ／ｚ  ４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−ｓｅｃ−ブチル−ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−ｓｅｃ−ブチル−ピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（０．０６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４９分、ｍ／ｚ  ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３４分、ｍ／ｚ  ４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000439
【０４１２】
実施例１５１：５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000440
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．３２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１５ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１５％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４９分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３２分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000441
【０４１３】
実施例１５２：５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000442
５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（１６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６６分、ｍ／ｚ  ３２５．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１４ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２９％）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４６分、ｍ／ｚ  ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１６分、ｍ／ｚ  ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000443
【０４１４】
実施例１５３：５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000444
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１３４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５１分、ｍ／ｚ  ４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２９分、ｍ／ｚ  ４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000445
【０４１５】
実施例１５４：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000446
５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（１７４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率５５％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９７分、ｍ／ｚ  ３２２．９［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（７９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８１分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６６分、ｍ／ｚ  ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８６分、ｍ／ｚ  ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000447
【０４１６】
実施例１５５：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000448
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１２３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１１１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．７７分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ−Ｈ］−
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６５分、ｍ／ｚ  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７５分、ｍ／ｚ  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000449
【０４１７】
実施例１５６：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000450
５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびシクロペンチルヒドラジン塩酸塩（１６１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率７９％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９８分、ｍ／ｚ  ３２３．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボニトリル（１２５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率４３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−シクロペンチルピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（１３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の５０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーと、それに続く、ＳＣＸ−ＳＰＥカートリッジによる精製後、５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４５％）を淡褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６５分、ｍ／ｚ  ４７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７８分、ｍ／ｚ  ４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000451
【０４１８】
実施例１５７：５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000452
テトラヒドロピラン−３−イルヒドラジン塩酸塩
３−ヒドロキシテトラヒドロピラン（１．８ｍＬ、１９．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（７．７ｇ、２９．３７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（５．４ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５５ｍＬ）中に懸濁し、続けて、塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、３９．１７ｍＬ、１５６．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌後、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、ＥｔＯＡｃを得られた残留物に加え、続けて、濾過した。集めた固形物をＥｔＯＡｃで洗浄し、標記化合物（２．９９ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を黄色固体として得た。
2020172535.tif 000453
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（８１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（０．１５ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１２％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４１分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000454
【０４１９】
実施例１５８：５−アミノ−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000455
５−アミノ−３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率１４％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９４分、ｍ／ｚ  ３３９．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−３，５−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．０９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．２３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６３分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000456
【０４２０】
実施例１５９：５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000457
５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロピラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（２２５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３０％）を褐色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７９分、ｍ／ｚ  ３３９．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．５３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２２ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ４８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロピラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１０８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５４分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000458
【０４２１】
実施例１６０：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000459
５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２．２３ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（水中５５〜６０％、２．７１ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９０℃で１時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物の粗生成物（１．８８ｇ、６．７０ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５７分、ｍ／ｚ  ２８２．９［Ｍ＋２］＋
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（６２６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（３７０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（８５８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に懸濁し、９０℃で２．５時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（０．２２ｍｍｏｌ、収率１６％）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１１分、ｍ／ｚ  ４８８．０［Ｍ＋２］＋
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−４−シアノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート
基本手順Ｋに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１１４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１０２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９１分、ｍ／ｚ  ５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（５−アミノ−４−シアノ−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（５７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２４分、ｍ／ｚ  ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．５６分、ｍ／ｚ  ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000460
【０４２２】
実施例１６１：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000461
１−テトラヒドロピラン−４−イルエタノンヒドラゾン
１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエタノン（１６６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物（水中５５〜６０％、０．９０ｍＬ、１７．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流し、冷却後、減圧下で濃縮して、粗製１−テトラヒドロピラン−４−イルエタノンヒドラゾン（１７１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色油として得た。
2020172535.tif 000462
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を、１−テトラヒドロピラン−４−イルエタノンヒドラゾン（１７１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１６時間加熱還流して、標記化合物（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率２１％）を褐色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９０分、ｍ／ｚ  ３７７．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（０．１６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（０．８０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１６ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｌに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（７６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１３％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５１分、ｍ／ｚ  ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２８分、ｍ／ｚ  ４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000463
【０４２３】
実施例１６２：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000464
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２ｍｍｏｌ）および［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ヒドラジン塩酸塩（３．６５ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７５分、ｍ／ｚ  ３３５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１２２９ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル（６４４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（８４０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５９分、ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（８４０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２９３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０９分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000465
【０４２４】
実施例１６３ａ：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド−異性体１および実施例１６３ｂ−異性体２
2020172535.tif 000466
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ｂ）により精製し、留去および凍結乾燥後、５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体１、４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２９％）および５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（異性体２、４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３２％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ＋、短鎖酸性、異性体１）：１．５３分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性、異性体１）：３．５５分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ａ、異性体１）：１．９５分
2020172535.tif 000467
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性；異性体２）：１．５３分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性；異性体２）：３．５５分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋ＳＦＣ（ＳＦＣ−Ａ、異性体２）：２．２６分
2020172535.tif 000468
【０４２５】
実施例１６４：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000469
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および［（３Ｒ）テトラヒドロフラン−３−イル］ヒドラジン塩酸塩（１９０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２１０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７７分、ｍ／ｚ  ３３５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（３３４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率２５％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ４３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４５分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０８分、ｍ／ｚ  ４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000470
【０４２６】
実施例１６５：５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000471
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）および（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ヒドラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８６分、ｍ／ｚ  ３９７．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１２４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率７７％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７５分、ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜１０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８０分、ｍ／ｚ  ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000472
【０４２７】
実施例１６６：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000473
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［３−フルオロ−４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁した。混合物を−１０℃まで冷却し、窒素でパージした後、０．２ＭのヨードメタンのＤＭＦ中溶液（０．１ｍＬ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２５分、ｍ／ｚ  ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．７３分、ｍ／ｚ  ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000474
【０４２８】
実施例１６７：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000475
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁した。混合物を−１５℃まで冷却し、窒素でパージした後、ヨードメタンの溶液（ＴＨＦ中０．９Ｍ、０．２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を室温まで温め、１６時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１２％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．１９分、ｍ／ｚ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．６２分、ｍ／ｚ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000476
【０４２９】
実施例１６８：５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000477
５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ヒドラジン塩酸塩（９６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−［［（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１１４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９９分、ｍ／ｚ  ３５１．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（２５７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−クロロ−２，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１５６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７６分、ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，５−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］−２，５−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（２２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７７分、ｍ／ｚ  ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000478
【０４３０】
実施例１６９：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000479
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−４−シアノピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率５１％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．８６分、ｍ／ｚ  ５６９．２［Ｍ−Ｈ］−
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［５−アミノ−４−シアノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−１−イル］−３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２０分、ｍ／ｚ  ４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．６１分、ｍ／ｚ  ４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000480
【０４３１】
実施例１７０：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000481
Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）プロピリデンアミノ］ベンズアミド
基本手順Ｓに従って、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノン（０．４５ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）およびベンズヒドラジド（２．２０ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（４８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７０分、ｍ／ｚ  ２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゾヒドラジド
基本手順Ｔに従って、Ｎ−［１−（トリフルオロメチル）プロピリデンアミノ］ベンズアミド（４８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（４８７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（トリフルオロメチル）プロピルヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゾヒドラジド（４８７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１．９８ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000482
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および１−（トリフルオロメチル）プロピルヒドラジン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０３分、ｍ／ｚ  ３７３．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル（１３５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７８分、ｍ／ｚ  ４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（２１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率３４％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６９分、ｍ／ｚ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000483
【０４３２】
実施例１７１：５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000484
Ｎ−［［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピリデン］アミノ］ベンズアミド
基本手順Ｓに従って、１，１，１−トリフルオロ−３−メチル−２−ブタノン（３．３１ｍｍｏｌ）およびベンズヒドラジド（２．２０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１．３０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゾヒドラジド
基本手順Ｔに従って、Ｎ−［［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピリデン］アミノ］ベンズアミド（３３５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３４１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、定量的収率）を粗製白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６６分、ｍ／ｚ  ２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゾヒドラジド（３４１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（２４３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000485
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ヒドラジン塩酸塩（１１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１０分、ｍ／ｚ  ３８７．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル（９９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１３９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８２分、ｍ／ｚ  ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−２−メトキシベンズアミド（１７９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率３２％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８９分、ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000486
【０４３３】
実施例１７２：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000487
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド
テトラヒドロ−３−フロ酸（０．２５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．２３ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、２．３ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３８２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を室温で１６時間撹拌し、（ワークアップ作業後）標記化合物（４１６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を無色油として得た。
2020172535.tif 000488
１−テトラヒドロフラン−３−イルエタノン
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルテトラヒドロフラン−３−カルボキサミド（２７６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に、０℃で、ブロモ（メチル）マグネシウム（２−ＭｅＴＨＦ中３．４Ｍ、０．７ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水中１Ｍ）でクエンチし、残留物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗製１−テトラヒドロフラン−３−イルエタノン（１２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率６４％）を透明油として得た。
2020172535.tif 000489
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−テトラヒドロフラン−３−イルエチリデンアミノ］カルバメート
基本手順Ｅに従って、１−テトラヒドロフラン−３−イルエタノン（１２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（０．６０ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２６分、ｍ／ｚ  ２２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［１−テトラヒドロフラン−３−イルエチリデンアミノ］カルバメート（０．３８ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（９５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、無勾配の０．１％ギ酸含有水中３０％ＭｅＣＮで溶出する逆相クロマトグラフィーにより精製後、標記化合物（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２６％）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８１分、ｍ／ｚ  ３６１．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（５９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８７％）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の２〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミドの分離できないジアステレオ異性体混合物（１２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４３分、ｍ／ｚ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２４分、ｍ／ｚ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、３．２８分、ｍ／ｚ  ４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000490
【０４３４】
実施例１７３：５−アミノ−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000491
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７０分、ｍ／ｚ  ４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１１９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５３分、ｍ／ｚ  ４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４９分、ｍ／ｚ  ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000492
【０４３５】
実施例１７４：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000493
Ｎ−［３，３，３−トリフルオロプロピリデンアミノ］ベンズアミド
基本手順Ｓに従って、３，３，３−トリフルオロプロパナール（０．１５ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）から、Ｎ−［３，３，３−トリフルオロプロピリデンアミノ］ベンズアミドのシス−トランス混合物（２９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３２分、ｍ／ｚ  ２３０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾヒドラジド
基本手順Ｔに従って、Ｎ−［３，３，３−トリフルオロプロピリデンアミノ］ベンズアミド（２９０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から、粗製Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾヒドラジド（２０１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、収率６９％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３７分、ｍ／ｚ  ２３３．１［Ｍ］＋
３，３，３−トリフルオロプロピルヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ベンゾヒドラジド（２０１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から、粗製３，３，３−トリフルオロプロピルヒドラジン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000494
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、３，３，３−トリフルオロプロピルヒドラジン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２２４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜８０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（２２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９１分、ｍ／ｚ  ３６１．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−４−カルボニトリル（２２７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（９０９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７４分、ｍ／ｚ  ４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（２７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（６６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２４％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４８分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．４２分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000495
【０４３６】
実施例１７５：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000496
ベンジルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート
テトラヒドロ−３−フロ酸（０．２５ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（０．３ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５．５ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（３９８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率７４％）を無色油として得た。
2020172535.tif 000497
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イル−エチリデン）アミノ］カルバメート
ベンジルテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（３９８ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．８ｍＬ）中溶液に、０℃で、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．３４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、０．４８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（２５５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および酢酸（３．８ｍＬ）を加えた。混合物を９０℃に３時間加熱した後、室温まで冷却した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（４０９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率７５％）を透明油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．７９分、ｍ／ｚ  ２８１．０［Ｍ−Ｈ］−
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｏに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルエチリデン）アミノ］カルバメート（４０９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜５５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８９分、ｍ／ｚ  ４１４．９［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（９８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６８分、ｍ／ｚ  ５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロフラン−３−イルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１１５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５１分、ｍ／ｚ  ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、１．５３分、ｍ／ｚ  ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５１分、ｍ／ｚ  ５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、３．５６分、ｍ／ｚ  ５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000498
【０４３７】
実施例１７６：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000499
Ｎ−［（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピリデン）アミノ］ベンズアミド
基本手順Ｓに従って、３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロパナール（２００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、Ｎ−［（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピリデン）アミノ］ベンズアミド（１６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率４２％）をジアステレオ異性体の混合物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４５分、ｍ／ｚ  ２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゾヒドラジド
基本手順Ｔに従って、Ｎ−［（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピリデン）アミノ］ベンズアミド（１６４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、粗製Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゾヒドラジド（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５１分、ｍ／ｚ  ２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ベンゾヒドラジド（１６０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ヒドラジン塩酸塩（０．６５ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000500
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ヒドラジン塩酸塩（０．６５ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．６５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３４ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０１分、ｍ／ｚ  ３７５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（４９０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２６ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８１分、ｍ／ｚ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２３％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６１分、ｍ／ｚ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000501
【０４３８】
実施例１７７：５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000502
５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ヒドラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１５３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０１分、ｍ／ｚ  ３７８．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１４７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（２２５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（０．３９ｍｍｏｌ）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８６分、ｍ／ｚ  ４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［３−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］−２−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（２３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率３１％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５８分、ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６９分、ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000503
【０４３９】
実施例１７８：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000504
Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）アミノ］ベンズアミド
基本手順Ｓに従って、２，２，２−トリフルオロアセトフェノン（３３．０ｍｍｏｌ）およびベンズヒドラジド（２２．０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３．４４ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８２分、ｍ／ｚ  ２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ベンゾヒドラジド
基本手順Ｔに従って、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチリデン）アミノ］ベンズアミド（９９７ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）から、Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ベンゾヒドラジド（１．０１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７７分、ｍ／ｚ  ２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ベンゾヒドラジド（９９６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６２８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000505
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ヒドラジン塩酸塩（６２１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０６分、ｍ／ｚ  ４２２．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（２６１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（３５８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（７３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８５分、ｍ／ｚ  ５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．０６分、ｍ／ｚ  ５４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000506
【０４４０】
実施例１７９：５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000507
５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
室温条件による基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ヒドラジン塩酸塩（８８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８４分、ｍ／ｚ  ３７８．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１８４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２−フルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピラゾール−３−イル］−３−フルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率６６％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．５６分、ｍ／ｚ  ４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000508
【０４４１】
実施例１８０：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000509
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル（１０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１５２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８９分、ｍ／ｚ  ４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（６９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６６分、ｍ／ｚ  ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．９１分、ｍ／ｚ  ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000510
【０４４２】
実施例１８１：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000511
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８３分、ｍ／ｚ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１０１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５９分、ｍ／ｚ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７１分、ｍ／ｚ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000512
【０４４３】
実施例１８２：５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000513
テトラヒドロフラン−３−イルヒドラジン塩酸塩
３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、トリフェニルホスフィン（１３．４ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（９．４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６０時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に懸濁し、続けて、塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、６８．１ｍＬ、２７２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、残留物にＥｔＯＡｃを加え、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して標記化合物の粗生成物（６．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。
2020172535.tif 000514
５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｈに従って、２−［（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５９ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−イルヒドラジン塩酸塩（０．８８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１８ｍｍｏｌ）を黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７３分、ｍ／ｚ  ３２５．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−クロロ−２，３−ジフルオロフェニル）−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１５９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１８ｍｍｏｌ）を黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ４７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［２，３−ジフルオロ−４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−テトラヒドロフラン−３−イルピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（９４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２４％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４１分、ｍ／ｚ  ４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２３分、ｍ／ｚ  ４９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000515
【０４４４】
実施例１８３：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000516
［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］ヒドラジン
（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（０．４６ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（１．９３ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．３５ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）を加え、続けて、塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、９．８ｍＬ、３９．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次に、得られた残留物をＥｔＯＡｃから再結晶化し、ＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｍ溶液）で溶出するＳＣＸカラムで精製し、減圧下で濃縮して、粗製の［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］ヒドラジン（０．０９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率１６％）を黄色油として得た。
2020172535.tif 000517
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１６６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および［（３Ｒ）テトラヒドロピラン−３−イル］ヒドラジン（８８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７６分、ｍ／ｚ  ３４７．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびから、精製後、標記化合物（０．２５ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロピラン−３−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１１２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２５％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３９分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１９分、ｍ／ｚ  ４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000518
【０４４５】
実施例１８４：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000519
Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチリデン）アミノ］ベンズアミド
マグネシウム（１．２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）およびヨウ素（２３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中混合物を６０℃まで加熱した。活性化後、混合物を室温まで冷却し、４−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０２ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴加した。混合物を１時間加熱還流した後、室温まで冷却した。次に、予め形成した試薬を、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミド（０．８２ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ジエチルエーテルで分離させた。水層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、Ｅｔ２Ｏを減圧下で除去し、２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イル−エタノンのＴＨＦ溶液を得た（定量的収率を仮定）。基本手順Ｓに従って、前に調製したベンズヒドラジドの溶液および２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエタノン（０．１５ｍＬ、９．０９ｍｍｏｌ）から、４８時間後、およびヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチリデン）アミノ］ベンズアミド（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６０分、ｍ／ｚ  ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ベンゾヒドラジド
基本手順Ｔに従って、Ｎ−［（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチリデン）アミノ］ベンズアミド（４０３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率４１％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５６分、ｍ／ｚ  ３０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ベンゾヒドラジド（１６８ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）から、４８時間後、標記化合物（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000520
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ヒドラジン塩酸塩（８５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９３分、ｍ／ｚ  ４２８．９［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−テトラヒドロピラン−４−イルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜６％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、およびＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによるさらなる精製後、標記化合物（０．０２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５５分、ｍ／ｚ  ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．６１分、ｍ／ｚ  ５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000521
【０４４６】
実施例１８５：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［２−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］−３−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000522
２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）エタノン
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）エタノン（２．０ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．８ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５０℃で１８時間撹拌し、濃縮し、ワークアップ作業後に、標記化合物（９．３９ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９１分、ｍ／ｚ  ２９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノン
２−ブロモ−１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）エタノン（９．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、ギ酸セシウム水和物（２８．２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で４時間撹拌した。ワークアップ作業後、標記化合物（１０．３ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５３分、ｍ／ｚ  ２３０．８［Ｍ＋２］＋
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタノン
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−ヒドロキシエタノン（２．１５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（９５９ｍｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃まで冷却し、続けて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．００ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、溶液を０℃で３０分間撹拌した後、室温で１８時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（２．２２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．４３分、ｍ／ｚ  ３４５．０［Ｍ＋２］＋
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタノール
ホウ化水素ナトリウム（３２．３ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタノン（６．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。反応物を０℃で１時間撹拌した後、室温で３．５時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（６．２６ｍｍｏｌ）を得た。
2020172535.tif 000523
２−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−１，３−ジオン
フタルイミド（１．０６ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．８９ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を、１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタノール（２．１６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、反応物に滴加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で６６時間撹拌した。ワークアップ作業およびヘプタン中の０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製で、２−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（１．５５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率５２％）を黄色油として、および２−［２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（９０１ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、収率３０％）を白色固体として得た。
２−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−１，３−ジオン
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：２．５０分、ｍ／ｚ  ４７６．０［Ｍ＋２］＋
２−［２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−１，３−ジオン
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．４８分、ｍ／ｚ  ４７６．１［Ｍ＋２］＋
２−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−１，３−ジオン
ヒドラジン水和物（水中５５−６０％、０．２６ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、２−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に滴加した。反応物を８０℃に１．５時間加熱し、室温まで冷却して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ中１ＭのＮＨ３で溶出するＳＣＸにより精製して、標記化合物（２４３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。
2020172535.tif 000524
Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−２−メトキシベンズアミド
１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタンアミン（０．７１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１２ｍｍｏｌ）を加えた。２−メトキシベンゾイルクロリド（０．７８ｍｍｏｌ）を、０℃で反応物に加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌した後、室温で６６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。ワークアップ作業および精製して、標記化合物（０．３８ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．４４分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｒに従って、Ｎ−［１−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−２−メトキシベンズアミド（１８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．５１分、ｍ／ｚ  ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］−３−メチルフェニル］−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｄに従って、Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−ブロモ−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド（７４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、さらなる精製後、標記化合物（０．２７ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２５分、ｍ／ｚ  ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［２−ヒドロキシ−１−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］−３−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、８４μＬ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−３−［４−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］−３−メチルフェニル］−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド（０．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。反応物を０℃にて３時間撹拌した後、ＤＣＭと水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに続けて、ＭＳ直結セミ分取ＨＰＬＣによるさらなる精製により、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．２９分、ｍ／ｚ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000525
【０４４７】
実施例１８６：５−アミノ−１−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000526
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．１９ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−オン（９９５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、窒素下で加えた。水酸化パラジウム（パラジウム炭素（Ｐｄ２０％）、１４８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加え、系を排気し、水素で数回フラッシングした。混合物を水素化、室温で２０時間撹拌した。残留水素を除去し、混合物をセライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＨで洗浄した。精製により、標記化合物（８１０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、収率７８％）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000527
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイルヒドラゾノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
基本手順Ｓに従って、トルエン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル  ３，３−ジフルオロ−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびベンズヒドラジド（３００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２．００ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６３分、ｍ／ｚ  ３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート
基本手順Ｔに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（ベンゾイルヒドラゾノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（２６５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６２分、ｍ／ｚ  ３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）ヒドラジン二塩酸塩
基本手順Ｕに従って、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−３，３−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート（０．７３ｍｍｏｌ）から、熱ＥｔＯＡｃで洗浄後、標記化合物を淡黄色固体として得た。
2020172535.tif 000528
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）ヒドラジン二塩酸塩（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、８５℃で２時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５４％）を赤色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２９分、ｍ／ｚ  ３８３．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１５８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（９９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２９分、ｍ／ｚ  ４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（８９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．１６分、ｍ／ｚ  ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．５４分、ｍ／ｚ  ５０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000529
【０４４８】
実施例１８７：５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［１−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］−３−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000530
２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタンアミン
ヒドラジン水和物（水中５５−６０％、０．２６ｍＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、２−［２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］イソインドリン−１，３−ジオン（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に滴加した。反応物を８０℃に１．５時間加熱し、室温まで冷却して濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物の粗生成物（３２４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
2020172535.tif 000531
Ｎ−［２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−２−メトキシベンズアミド
２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエタンアミン（３２４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し、その後、２−メトキシベンゾイルクロリド（０．１５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌した後、室温で６６時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．４７分、ｍ／ｚ  ４８０．１［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−「２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｒに従って、Ｎ−［２−（４−ブロモ−２メチルフェニル）−２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシエチル］−２−メトキシベンズアミド（２９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．５１分、ｍ／ｚ  ５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］−３−メチルフェニル］−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｄに従って、Ｎ−［２−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］−２−メトキシベンズアミド（０．５４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．４３ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２４分、ｍ／ｚ  ５９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−シクロペンチル−３−［４−［１−ヒドロキシ−２−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］−３−メチルフェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１４ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、５−アミノ−３−［４−［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−２−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］エチル］−３−メチルフェニル］−１−シクロペンチルピラゾール−４−カルボキサミド（２５６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。反応物を３時間撹拌した後、室温まで温め、ＤＣＭと水との間で分配した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４６分、ｍ／ｚ  ４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３９分、ｍ／ｚ  ４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000532
【０４４９】
実施例１８８：５−アミノ−１−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000533
Ｎ−［２，２，２−トリフルオロエチリデンアミノ］ベンズアミド
２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシエタノール（０．７４ｍＬ、７．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２６ｍＬ）中溶液に、ベンズヒドラジド（１．２６ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を８０℃に１６時間加熱した。セライト（登録商標）パッドを通した濾過および精製により、標記化合物（１．１６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３９分、ｍ／ｚ  ２１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾヒドラジド
Ｎ−［２，２，２−トリフルオロエチリデンアミノ］ベンズアミド（２．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。追加のシクロプロピルマグネシウムブロミド溶液（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１０ｍＬ）を加え、反応物をさらに５時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（５０８ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色油として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：５．１７分、ｍ／ｚ  ２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン塩酸塩
塩酸の溶液（水中１２Ｍ、５．０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）に、Ｎ’−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾヒドラジド（５０７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。固形物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、粗製（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン塩酸塩（１４９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率４０％）を褐色固体として得た。
2020172535.tif 000534
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
室温で実施するように修正した基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．５７ｍｍｏｌ）および（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン塩酸塩（０．７８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９９分、ｍ／ｚ  ３８６．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（８３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率６３％）をベージュ色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：５．７９分、ｍ／ｚ  ４８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド 
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）から、ＤＣＭ中の０〜２０％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、５−アミノ−１−（１−シクロプロピル−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率７６％）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６１分、ｍ／ｚ  ５２８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋ 
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７６分、ｍ／ｚ  ５０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000535
【０４５０】
実施例１８９：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000536
Ｎ−（イソプロピリデンアミノ）ベンズアミド
基本手順Ｓに従って、無水アセトン（０．１９ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）から、さらに精製することなく、Ｎ−（イソプロピリデンアミノ）ベンズアミド（４５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．０６分、ｍ／ｚ  １７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゾヒドラジド
基本手順Ｙに従って、Ｎ−（イソプロピリデンアミノ）ベンズアミド（４５０ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゾヒドラジド（２７７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率４４％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ２４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ベンゾヒドラジド（１．１２ｍｍｏｌ）から、さらに精製することなく、（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ヒドラジン塩酸塩（１．４３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４，δ）：１．４２（ｓ，６Ｈ）。
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ヒドラジン塩酸塩（２００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２９５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）から、粗製５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（３１６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．０２分、ｍ／ｚ  ３７５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（２１６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（８３３ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率９１％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８０分、ｍ／ｚ  ４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー、続けてＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ  ＳＣＸカートリッジによる精製後、標記化合物（０．２８ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６４分、ｍ／ｚ  ４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．８５分、ｍ／ｚ  ４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000537
【０４５１】
実施例１９０：５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000538
Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イリデンアミノ）ベンズアミド
ベンズヒドラジド（６３３ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．４ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（９２０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．０５分、ｍ／ｚ  ２１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ベンゾヒドラジド
ＤＣＭ（９ｍＬ）中の基本手順Ｙに従って、Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イリデンアミノ）ベンズアミド（２５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３２９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、定量的収率）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４０分、ｍ／ｚ  ２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ベンゾヒドラジド（３２９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（２５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、定量的を仮定）を透明油として得た。
2020172535.tif 000539
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル
８０℃の温度による基本手順Ｈに従って、［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ヒドラジン塩酸塩（２５２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率３１％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９５分、ｍ／ｚ  ４１５．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（５２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７４分、ｍ／ｚ  ５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］−１−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）テトラヒドロピラン−４−イル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（６２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から、０．１％のギ酸添加物を含有する０〜４５％ＭｅＣＮ／水で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーおよびＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製後、標記化合物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率８％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５９分、ｍ／ｚ  ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．７２分、ｍ／ｚ  ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000540
【０４５２】
実施例１９１：５−アミノ−１−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000541
５−アミノ−１−（３，３−ジフルオロ−１−メチル−４−ピペリジル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
５−アミノ−１−（３，３−ジフルオロ−４−ピペリジル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド（３６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に懸濁した。混合物を０℃まで冷却し、ヨードメタンの溶液（ＤＭＦ中０．９Ｍ、０．１ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率５４％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．１８分、ｍ／ｚ  ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．５６分、ｍ／ｚ  ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000542
【０４５３】
実施例１９２：５−アミノ−１−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000543
Ｎ−［（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミノ］ベンズアミド
基本手順Ｓに従って、１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエタノン（５．５５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１．１１ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９２分、ｍ／ｚ  ２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾヒドラジド
基本手順Ｔに従って、Ｎ−［（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチリデン）アミノ］ベンズアミド（１．１１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．６４ｍｍｏｌ）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８９分、ｍ／ｚ  ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾヒドラジド（０．６４ｍｍｏｌ）から、さらに精製することなく、標記化合物（０．４２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000544
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．４２ｍｍｏｌ）および（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン塩酸塩（０．４２ｍｍｏｌ）から、化合物（０．４２ｍｍｏｌ）をオレンジ色の油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．２５分、ｍ／ｚ  ４２９．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（３６５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９９分、ｍ／ｚ  ５３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（２２３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（７２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８３分、ｍ／ｚ  ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．３３分、ｍ／ｚ  ５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000545
【０４５４】
実施例１９３：５−アミノ−１−［１−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000546
エチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾノ）−４，４−ジフルオロブタノエート
６０℃の条件を用いた基本手順Ｅに従って、ｔｅｒｔ−ブチルカルバゼート（５０５ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）およびエチル  ４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート（０．５ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（９８３ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率９２％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．６１分、ｍ／ｚ  ２７９．０［Ｍ−Ｈ］−
ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［１−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルバメート
エチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾノ）−４，４−ジフルオロブタノエート（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４ｍＬ）中溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、３．６ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）を注意深く加えた後、混合物を濃縮して、標記化合物の粗生成物（１７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を褐色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．２４分、ｍ／ｚ  ２３９．１［Ｍ−Ｈ］−
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［１−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル
塩酸溶液（ジオキサン中４Ｍ、１．７８ｍＬ、７．１４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ−［［１−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピル］アミノ］カルバメート（１７１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）に加えた。室温で１時間撹拌後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２．２ｍＬ）に溶解した後、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、続けて、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に３０分間加熱し、室温まで冷却後、減圧下で濃縮した。精製により、標記化合物（１４３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率６８％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ３７３．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［１−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［１−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１０ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５４分、ｍ／ｚ  ４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−［１−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピル］−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［１−（ジフルオロメチル）−３−ヒドロキシプロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（４６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率４７％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３８分、ｍ／ｚ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．１４分、ｍ／ｚ  ４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000547
【０４５５】
実施例１９４：５−アミノ−１−［２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000548
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデンアミノ）ベンズアミド
基本手順Ｓに従って、ベンズヒドラジド（３００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびピバルアルデヒド（０．４０ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（４０７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４０分、ｍ／ｚ  ２０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−［２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゾヒドラジド
基本手順Ｙに従って、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピリデンアミノ）ベンズアミド（４０７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（４９２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７４分、ｍ／ｚ  ２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋
［２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−［２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゾヒドラジド（４９２ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（３７１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を白色固体として得た。
2020172535.tif 000549
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［２，２−ジメチル−１（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および［２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ヒドラジン塩酸塩（１１８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から、標記化合物の粗生成物（１５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、定量的収率を仮定）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．１６分、ｍ／ｚ  ４０３．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−［２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−４−カルボニトリル（１６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（２４３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色ゴム質として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．９０分、ｍ／ｚ  ５０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−［２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−［２，２−ジメチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（２０８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（５４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率２２％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７７分、ｍ／ｚ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．１９分、ｍ／ｚ  ５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000550
【０４５６】
実施例１９５：５−アミノ−１−エチル−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000551
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−エチルピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびエチルヒドラジンオキサレート（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６９分、ｍ／ｚ  ２９２．９［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−エチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−エチルピラゾール−４−カルボニトリル（０．２１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１．０４ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．２８ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、収率９９％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５３分、ｍ／ｚ  ３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−エチル−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−（５−アミノ−４−シアノ−１−エチルピラゾール−３−イル）フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（２０７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）から、ヘプタン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製に続けて、ＭｅＯＨで溶出するＳＰＥ  ＳＣＸカートリッジによりさらに精製して、標記化合物（９６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率４４％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３４分、ｍ／ｚ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．０４分、ｍ／ｚ  ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000552
【０４５７】
実施例１９６：５−アミノ−１−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000553
Ｎ−［シクロペンチルメチレンアミノ］ベンズアミド
ベンズヒドラジド（３００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．４０ｍＬ）中溶液に、シクロペンタンカルバルデヒド（０．２５ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した後、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）中に注ぎ込んだ。ワークアップ作業により、標記化合物の粗生成物（４２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ’−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾヒドラジド
基本手順Ｙに従って、Ｎ−［シクロペンチルメチレンアミノ］ベンズアミド（４２０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．５７ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）から、Ｎ’−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾヒドラジド（５５６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８１分、ｍ／ｚ  ２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン塩酸塩
基本手順Ｕに従って、Ｎ’−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゾヒドラジド（１．９４ｍｍｏｌ）から、（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン塩酸塩（１．８３ｍｍｏｌ）を灰色がかった白色の固体として得た。
2020172535.tif 000554
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｈに従って、２−［（４−ブロモフェニル）メトキシメチレン］プロパンジニトリル（０．７０ｍｍｏｌ）および（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ヒドラジン塩酸塩（０．８４ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．１２ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：２．９１分、ｍ／ｚ  ４１５．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１０８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−４−カルボニトリル（９１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率９８％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：５．５８分、ｍ／ｚ  ５１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１５％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．７１分、ｍ／ｚ  ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：４．１７分、ｍ／ｚ  ５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000555
【０４５８】
実施例１９７：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000556
４，４−ジフルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−オール
４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、アセトン（０．２７ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．８ｍＬ）中の混合物を、室温で３０分間撹拌した。その後、ナトリウムジアセトキシ（アセチル）ボラヌイド（７１６ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液で希釈し、ワークアップ作業および精製により、標記化合物（１７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率４４％）を黄色油として得た。
2020172535.tif 000557
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
４，４−ジフルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−オール（１７８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を−２０℃まで冷却し、窒素でパージした。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍ、２．６９ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０分間撹拌した後、水でクエンチした。ワークアップ作業により粗生成物（４，４−ジフルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）トリフルオロメタンスルホネート（３１．０８ｍｍｏｌ）を赤色油として得た。基本手順Ｎに従って、この粗製化合物および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．３１ｍｍｏｌ）を淡黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６１分、ｍ／ｚ  ４１２．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（１５５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１２９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５４％）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．４８分、ｍ／ｚ  ５１１．２［Ｍ−Ｈ］−
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−イソプロピルピロリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率３８％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．３０分、ｍ／ｚ  ５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．８３分、ｍ／ｚ  ５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000558
【０４５９】
実施例１９８：−アミノ−１−（１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000559
１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール
４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール二塩酸塩（１．０２ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（１．５３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．５ｍＬ）中の混合物を、室温で１時間撹拌した。その後、ナトリウムジアセトキシ（アセチル）ボラヌイド（１．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色油として得た。
2020172535.tif 000560
（１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）トリフルオロメタンスルホネート
１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール（９４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を−２０℃まで冷却し、窒素でパージした。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍ、１．５５ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を次に加えた。反応混合物を同じ温度で４０分間撹拌した。ワークアップ作業により、標記化合物の粗生成物（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率５３％）を赤色油として得た。
2020172535.tif 000561
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｎに従って、（１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）トリフルオロメタンスルホネート（９３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率５５％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５２分、ｍ／ｚ  ３９８．０［Ｍ＋２］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３９％）を無色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ−、短鎖酸性）：１．４２分、ｍ／ｚ  ４９７．２［Ｍ−Ｈ］−
５−アミノ−１−（１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（１−エチル−４，４−ジフルオロピロリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１６％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２６分、ｍ／ｚ  ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．７４分、ｍ／ｚ  ５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000562
【０４６０】
実施例１９９：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000563
４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−オール
パラホルムアルデヒド（６４ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）中に懸濁し、２０分間撹拌した。その後、４，４−ジフルオロピロリジン−３−オール二塩酸塩（５２０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．２５ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間加熱還流した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＯＨ（１０Ｎ、１ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を疎水性フリットで濾過し、減圧下で濃縮して、４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−オール（２６９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７４％）を淡黄色油として得た。
2020172535.tif 000564
（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）トリフルオロメタンスルホネート
４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−オール（２６８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を三つ口フラスコ中で無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を−２０℃まで冷却し、窒素でフラッシングした（ｘ３）。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭ中１Ｍ、４．８７ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を−２０℃〜−１０℃で４０分間撹拌した。ワークアップ作業により、標記化合物（４２９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率８１％）を赤色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。
2020172535.tif 000565
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
基本手順Ｎに従って、（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）トリフルオロメタンスルホネート（２３５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２７６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率５３％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４９分、ｍ／ｚ  ３８３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、カリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（２２８ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（０．０６ｍｍｏｌ）を黄色油として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．４１分、ｍ／ｚ  ４８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジンン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率１９％）を灰色がかった白色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．２３分、ｍ／ｚ  ５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：２．７０分、ｍ／ｚ  ５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000566
【０４６１】
実施例２００：５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
2020172535.tif 000567
５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−オール（２１５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．７０ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下、−１５℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のＤＣＭ溶液（１Ｍ、４．３０ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、−１５℃〜−５℃で６０分間撹拌し、水でクエンチした。ワークアップ作業により、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。ＤＭＦ（３ｍＬ）中の粗製材料（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を９０℃で１６時間加熱した。ワークアップ作業および精製により、標記化合物（６３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率４０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．８３分、ｍ／ｚ  ３６９．０［Ｍ］＋
Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド
基本手順Ｋに従って、５−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）−１−（４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−４−カルボニトリル（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびカリウム  トリフルオロ−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］ボラヌイド（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（６６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．６７分、ｍ／ｚ  ４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
５−アミノ−１−（４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル）−３−［４−［［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］メチル］フェニル］ピラゾール−４−カルボキサミド
基本手順Ｍに従って、Ｎ−［［４−［５−アミノ−４−シアノ−１−（４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−３−イル）ピラゾール−３−イル］フェニル］メチル］−５−フルオロ−２−メトキシベンズアミド（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、精製後、標記化合物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率３９％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、短鎖酸性）：１．５０分、ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ＵＰＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋、長鎖酸性）：３．３９分、ｍ／ｚ  ４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
2020172535.tif 000568
【０４６２】
実施例２０１：ＢＴＫＷＴ結合親和性
試験した各化合物のＢＴＫＷＴ結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法を使用して決定した。２．５ｎＭの組換えＢＴＫＷＴキナーゼ、種々の濃度の阻害剤、２ｎＭのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ  ａｎｔｉ−Ｈｉｓ抗体および１５ｎＭのＫｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒ２３６を、１Ｘ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼバッファーＡ中で５時間インキュベートした。組換えＢＴＫキナーゼおよび全てのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）の構成要素をインビトロゲンから購入した。測定は、ハーフエリア９６ウェルアッセイプレートを用いて、３０μＬの反応量で実施した。ＴＲ−ＦＲＥＴのシグナルを、励起波長３４０ｎｍおよび検出波長６１５および６６５ｎｍで、プレートリーダーにより読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度でのＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定し、阻害剤濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ）のＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍにおける可変傾斜モデルを用いて、ｌｏｇ［阻害剤］ｖｓ反応からＩＣ５０を推定することにより、結合親和性を決定した。
ＢＴＫＷＴ結合親和性の結果を表４に示す。表４は、式（Ｉ）の化合物の、上述したアッセイで決定したＢＴＫＷＴ結合親和性を示し、化合物のＢＴＫ  ＩＣ５０値に基づいて、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」および「Ｅ」として分類した。
ＩＣ５０：Ａ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｃ≦１μＭ；１μＭ＜Ｄ≦１０μＭ；Ｅ＞１０μＭ
【０４６３】
実施例２０２：ＢＴＫＣ４８１Ｓ結合親和性
試験した各化合物のＢＴＫＣ４８１Ｓ結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法を使用して決定した。５ｎＭの組換えＢＴＫＷＴキナーゼ、種々の濃度の阻害剤、２ｎＭのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ  ａｎｔｉ−Ｈｉｓ抗体および３０ｎＭのＫｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒ２３６を、１Ｘ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼバッファーＡ中で５時間インキュベートした。組換えＢＴＫＣ４８１ＳキナーゼをＳｉｇｎａｌＣｈｅｍから購入し、全てのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）の構成要素をインビトロゲンから購入した。測定は、ハーフエリア９６ウェルアッセイプレートを用いて、３０μＬの反応量で実施した。ＴＲ−ＦＲＥＴのシグナルを、励起波長３４０ｎｍおよび検出波長６１５および６６５ｎｍで、プレートリーダーにより読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度でのＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定し、阻害剤濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ）のＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍにおける可変傾斜モデルを用いて、ｌｏｇ［阻害剤］ｖｓ反応からＩＣ５０を推定することにより、結合親和性を決定した。
表４は、式（Ｉ）の化合物の、上述したアッセイで決定したＢＴＫＣ４８１Ｓ結合親和性を示し、化合物のＢＴＫ  ＩＣ５０値に基づいて、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」および「Ｅ」として分類した。
ＩＣ５０：Ａ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｃ≦１μＭ；１μＭ＜Ｄ≦１０μＭ；Ｅ＞１０μＭ
【０４６４】
実施例２０３：ＥＧＦＲ結合親和性
ＥＧＦＲ結合親和性は、時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）法を用いて決定した。２．５ｎＭの組換えＥＧＦＲ、種々の濃度の阻害剤、２ｎＭのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）Ｅｕ  ａｎｔｉ−ＧＳＴ抗体および３ｎＭのＫｉｎａｓｅ  Ｔｒａｃｅｒ１９９を、１Ｘ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）キナーゼバッファーＡ中で５時間インキュベートした。組換えＥＧＦＲおよび全てのＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（商標）の構成要素をインビトロゲンから購入した。測定は、ハーフエリア９６ウェルアッセイプレートを用いて、３０μＬの反応量で実施した。ＴＲ−ＦＲＥＴのシグナルを、励起波長３４０ｎｍおよび検出波長６１５および６６５ｎｍで、プレートリーダーにより読み取った。化合物毎に、化合物の種々の濃度でのＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを測定し、阻害剤濃度に対する相対蛍光単位をプロットし、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ）のＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍにおける可変傾斜モデルを用いて、ｌｏｇ［阻害剤］ｖｓ反応からＩＣ５０を推定することにより、結合親和性を決定した。
表４は、式（Ｉ）の化合物の、上述したアッセイで決定したＥＧＦＲ結合親和性を示し、化合物のＥＧＦＲ  ＩＣ５０値に基づいて、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」および「Ｅ」として分類した。
ＩＣ５０：Ａ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｃ≦１μＭ；１μＭ＜Ｄ≦１０μＭ；Ｅ＞１０μＭ
【０４６５】
実施例２０４：ＯＣＩ−Ｌｙ１０抗増殖活性
化合物の、ＮＦκＢシグナル伝達に依存するＯＣＩ−Ｌｙ１０ヒトＤＬＢＣＬ細胞の増殖に対する効果をアッセイした。ＯＣＩ−Ｌｙ１０細胞をＴ２２５フラスコ内の浮遊状態で増殖させ、遠心分離し、２．５％ＦＢＳを含む培地中に再懸濁した。その後、細胞を、種々の化合物濃度で、９６ウェルプレートに７．５ｘ１０３個細胞／ウェルで播種し、３７℃で７２時間インキュベートした。０日目として使用される別の細胞プレートを、化合物を添加せずに播種し、各ウェルにレサズリンを添加し、５時間インキュベート後、５９０ｎｍで蛍光を測定した。化合物処理の７２時間後、化合物処理したプレートの各ウェルにレサズリンを添加し、５時間インキュベートし、５９０ｎｍで蛍光を測定した。その後、処理プレートの各ウェル値から平均０日目の値を差し引き、各処理を、ＤＭＳＯ対照に対するパーセンテージとして、および阻害剤濃度に対してプロットしたパーセンテージとして計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ）のＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍにおける可変傾斜モデルを使用して、ｌｏｇ［阻害剤］ｖｓ反応からＩＣ５０を推定することにより、ＩＣ５０を計算した。
表４は、式（Ｉ）の化合物の、上述アッセイで決定したＯＣＩ−Ｌｙ１０抗増殖活性を示し、化合物のＯＣＩ−Ｌｙ１０  ＩＣ５０値に基づいて、「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」および「Ｅ」として分類した。
ＩＣ５０：Ａ≦１０ｎＭ；１０ｎＭ＜Ｂ≦１００ｎＭ；１００ｎＭ＜Ｃ≦１μＭ；１μＭ＜Ｄ≦１０μＭ；Ｅ＞１０μＭ
【０４６６】
【表４】
2020172535.tif 000569
2020172535.tif 000570
2020172535.tif 000571
2020172535.tif 000572
2020172535.tif 000573
【０４６７】
本明細書の記述および特許請求の範囲を通して、用語の「含む」および「含有する」ならびにその語尾変化は、「含むが、それに限定されない」ということを意味し、他の部分、添加物、成分、整数、またはステップを排除する意図はない（排除しない）。本明細書の記述および特許請求の範囲を通して、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、単数形は、複数形を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈上異なる解釈を要する場合を除き、明細書は、複数ならびに単数を意図するものと理解されるべきである。
【０４６８】
本発明の特定の態様、実施形態、または実施例に関して記載された特徴、整数、特性、化合物、化学的部分または基は、それと相容れない場合を除き、本明細書で記載の任意の他の態様、実施形態または実施例に適用可能であると理解されるべきである。（いずれかの添付された特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）本明細書に開示されている全ての特徴および／またはそのように開示されたいずれかの方法または工程の全てステップは任意の組み合わせで組み合わせてよい。ただし、少なくともいくつかのこのような特徴および／またはステップが、相互排他的な組み合わせである場合を除く。本発明は、前出のいずれかの実施形態の詳細部分に限定されない。本発明は、（いずれかの添付された特許請求の範囲、要約書、および図面を含む）本明細書に開示された特徴のいずれかの新規な発明、新規な組み合わせにまで、またはそのように開示された任意の方法または工程のステップのいずれかの新規な発明、新規な組み合わせにまで拡張される。
【０４６９】
本出願に関連する本明細書と同時または先行して提出され、また、本明細書と共に縦覧に付された全ての論文および文献に読者の関心が向けられており、このような全ての論文および文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は次の態様を含む。
［１］式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2020172535.tif 000574
式中、
Ａは、置換されていないかまたは置換されている、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンから選択される環を表し、置換されている場合、Ａは１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０炭素環基、３〜１０員ヘテロ環基、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基で置換されたＣ１−８アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、  −Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、ベンゾイル、５または６員ヘテロシクロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、および−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、あるいは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されており；
Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロ環基、−ＯＲＣで置換されたアルキル、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、３〜１０員ヘテロ環基で置換されたアルキル、および−ＮＲＣＲＤから選択される基を表し；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−ＯＲＧで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環から選択される基であり、置換されている場合、Ｒ６は、それぞれの場合に独立に、ハロ、−ＯＲＩ、−ＮＲＩＲＪ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲＩで置換されたＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基を含有し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、または−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基、置換されていないＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、１または２個のＲＨまたは−ＯＲＨで置換されたＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基から選択され；
ＲＧ、ＲＩ、およびＲＪは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；かつ
ＲＨは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。
［２］Ａが、置換されていないフェニル、置換されていないピリジン、１〜４個のＲ７で置換されたフェニル、または１〜４個のＲ７で置換されたピリジンである、上記［１］に記載の化合物。
［３］Ａが、
【化２】
2020172535.tif 000575
から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［４］Ｒ６が、置換されているフェニルまたは６員ヘテロアリール環から選択される基であり、場合により、Ｒ６が、メチル、フルオロまたはメトキシから独立に選択される１または２個の基で置換されている、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］Ｒ６が、２−メトキシフェン−１−イルまたは５−フルオロ−２−メトキシフェン−１−イルである、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］Ｒ５がＨである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれの場合に独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、または−ＣＨ２ＯＨから選択される、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］Ｒ４ａおよびＲ４ｂがＨである、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］ｍが１である、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］ｍが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメトキシフェニルまたはメトキシフルオロフェニルであり、Ａが、置換されていないフェニルまたは１もしくは２個のＲ７で置換されたフェニルであり、場合により、Ｒ７が、フルオロ、メチル、メトキシ、および−ＣＨ２ＯＨから選択される、上記［１］に記載の化合物。
［１１］Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、または−ＮＲＣＲＤから選択される基を表し、ＲＣおよびＲＤが、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ