(57)【要約】【課題】胃腸管においてカリウムを除去する方法を提供すること。【解決手段】本発明は、フルオロ基および酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマー、これらのポリマーの医薬組成、線状ポリオールの組成、ならびにそのようなポリマーの塩を対象とする。粒径、粒子形状、粒径分布、粘度、降伏応力、圧縮率、表面形態、および／または膨張率の組み合わせを含む、有益な物理特性を有する、架橋陽イオン交換ポリマーについても説明される。これらのポリマーおよび組成物は、胃腸管におけるカリウムの結合に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
架橋陽イオン交換ポリマー、組成物、または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸管においてカリウムを除去する方法を対象とし、粒径、粒子形状、粒径の分布、粘度、降伏応力、圧縮性、表面形態、および／または膨張率の組み合わせを含む、有益な物理特性を有する、架橋陽イオン交換ポリマーの投与によって、高カリウム血症を治療する方法、フルオロ基および酸性基を含み、少なくとも３つのモノマー単位の重合の生成物である、架橋陽イオン交換ポリマーを調製するためのプロセス、および胃腸管におけるカリウムの結合に有用なフルオロ基および酸性基を含む、安定化線状ポリオールおよび架橋陽イオン交換ポリマーの組成を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
カリウム（Ｋ＋）は、最も豊富にある細胞内陽イオンのうちの１つである。カリウムホメオスタシスは、主に、腎臓排出の調節によって維持される。腎機能の低下、尿生殖器疾患、癌、重度の糖尿病、鬱血性心疾患、および／またはこれらの状態の処置等の様々な医療状態は、高カリウム血症をもたらすか、患者が高カリウム血症を発症しやすくする。高カリウム血症は、特許文献１において開示されるような、ポリフルオロアクリル酸を含む、様々な陽イオン交換ポリマーで治療することができる。
【０００３】
様々なポリスチレンスルホン酸陽イオン交換ポリマー（例えば、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）、Ａｒｇａｍａｔｅ（登録商標）、Ｋｉｏｎｅｘ（登録商標））が、患者における高カリウム血症の治療に使用されている。これらのポリマーおよびポリマー組成物は、投与サイズおよび頻度、味および／またはテクスチャ、および胃の不快感を含む、患者のコンプライアンス問題を有することが知られている。例えば、一部の患者において、便秘が発生し、その場合、一般に、ソルビトールを共投与して、便秘を回避するが、これは、下痢および他の胃腸副作用をもたらす。医薬組成物において、多様な糖を使用できることも知られている。例えば、特許文献２を参照されたい。
【０００４】
カリウムを減少させる方法、および／または高カリウム血症を治療する方法は、特に、長期的な設定において、患者のコンプライアンス問題を引き起こすが、それらは、本発明によって解決される。そのような問題は、治療有効量のポリマー結合体への耐容性の欠如（例えば、拒食症、吐き気、胃痛、嘔吐、および便秘）、投与形態（例えば、味、口触り等）、および投与頻度（例えば、１日３回等）を含む。本発明は、実質的に同様の有効性を維持しながら、有意な胃腸副作用なしに、１日１回または１日２回投与することができる、ポリマー結合体またはポリマー結合体を含有する組成物を提供することによって、これらの問題を解決する。本発明の方法は、カリウム結合体の投与頻度および形態を減少させ、患者のコンプライアンスを向上させる耐容性を高め、かつカリウム結合の有効性を高める。
【０００５】
また特に、線状ポリオールは、その塩形態での架橋ポリα−フルオロアクリル酸に対して、貯蔵中の安定化効果を有することがわかった。現在、架橋フルオロアクリル酸ポリマーの生成は、ＤＶＢよりも遅い反応速度を有する第２の架橋体の添加によって改善することもわかっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００５／０９７０８１号
【特許文献２】欧州特許第１７８５１４１号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、架橋陽イオン交換ポリマーの塩および線状ポリオール安定剤を含む、医薬組成物を提供する。任意で、水分が組成物に添加される。好適な架橋陽イオン交換ポリマーの塩は、少なくとも２つ、任意で３つの異なるモノマー単位の重合の生成物であり、フッ化物放出に関して安定化される。本発明の様々な態様のうちの１つは、線状ポリオール、およびフルオロ基と酸性基とを含む架橋陽イオン交換ポリマーの塩を含む、組成物であり、少なくとも２つ、任意で３つの異なるモノマー単位の重合の生成物である。通常、一方のモノマーは、フルオロ基および酸性基を含み、他方のモノマーは、二官能性アリーレンモノマーまたは二官能性アルキレン、エーテル含有またはアミド含有モノマー、あるいはそれらの組み合わせである。
【０００８】
本発明のさらなる態様は、架橋陽イオン交換ポリマー塩、および組成物の総重量に基づいて、約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオールを含む、医薬組成物である。架橋陽イオン交換ポリマーは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、式１、式２、および式３は、以下の構造によって表される。
【０００９】
【化１】
2020172537.tif 000002
【００１０】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１はカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、Ｘ１はアリーレンであり、Ｘ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。一部の例において、式１、式２、および式３は、以下の構造によって表される。
【００１１】
【化２】
2020172537.tif 000003
【００１２】
本発明の別の一態様は、架橋陽イオン交換ポリマー塩および前記ポリマー塩を安定化させるために十分な有効量の線状ポリオールを含む医薬組成物であり、架橋陽イオン交換ポリマーの塩は、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含む。一部の例において、式１、式２、および式３の構造単位は、それぞれ式１Ａ、式２Ａ、および式３Ａに対応する。任意で、組成物は、水分をさらに含む。
【００１３】
さらなる態様は、架橋陽イオン交換ポリマー塩、および組成物の総重量に基づいて、約
１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオールを含む医薬組成物であり、架橋陽イオン交換ポリマーは、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物である。式１１、式２２、および式３３は、以下の構造によって表される。
【００１４】
【化３】
2020172537.tif 000004
【００１５】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、Ｘ１は、アリーレンであり、Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。一部の例において、式１１、式２２、および式３３は、以下の構造によって表される。
【００１６】
【化４】
2020172537.tif 000005
【００１７】
本発明の別の一態様は、架橋陽イオン交換ポリマー塩、および当該ポリマー塩を安定化させるために十分な有効量の線状ポリオールを含む医薬組成物であり、架橋陽イオン交換ポリマーの塩は、式１１および２２、式１１および３３、または式１１、２２、および３３に対応するモノマーを含む、重合混合物の反応性生物である。一部の例において、式１、式２、および式３は、それぞれ式１１Ａ、式２２Ａ、および式３３Ａに対応する。任意で、組成物は、水分をさらに含む。
【００１８】
さらに別の一態様は、カリウムを、除去を必要とする動物対象の胃腸管から除去するための方法である。方法は、本明細書に説明される架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物のうちのいずれか１つを対象に投与するステップを含み、それによって、ポリマーまたは医薬組成物は、対象の胃腸管を通過し、治療上有効量のカリウムイオンを、対象の胃腸管から除去する。一部の実施形態において、対象は哺乳類であり、好ましくはヒトである。
【００１９】
さらなる一態様は、カリウムを、除去を必要とする動物対象の胃腸管から除去するための方法であって、本明細書に説明される有効量の架橋陽イオン交換ポリマーまたは任意の医薬組成物を、１日１回または１日２回、対象に投与するステップを含み、ポリマーは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、式
１、式２、および式３は、以下の構造によって表される。
【００２０】
【化５】
2020172537.tif 000006
【００２１】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、Ｘ１は、アリーレンであり、Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分であり、ポリマーまたは組成物の１日量は、同一日量を１日３回で投与される同一ポリマーまたは組成物の結合能力の少なくとも７５％のカリウム結合能力を有する。
【００２２】
本発明は、１日１回または１日２回、本明細書に説明される架橋陽イオン交換ポリマーまたは任意の医薬組成物を、対象に有効量投与することを含む、カリウムを、除去を必要とする動物対象において、除去する方法も提供し、ポリマーは、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のうちのいずれかのモノマーを含む重合混合物の反応性生物である。式１１、式２２、および式３３は、以下の構造によって表される。
【００２３】
【化６】
2020172537.tif 000007
【００２４】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、Ｘ１は、アリーレンであり、かつＸ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分であり、ポリマーまたは組成物の１日量は、同一日量を１日３回で投与される同一ポリマーまたは組成物の結合能力の少なくとも７５％のカリウム結合能力を有する。
【００２５】
他の実施形態において、本発明は、本明細書に説明されるように、有効量の架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物の１日量を、１日１回または１日２回対象に投与することを含む、カリウムを、除去を必要とする動物対象の胃腸管から除去する方法を提供し、（１）ポリマーまたは組成物を１日１回または１日２回摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験するか、または（２）ポリマーまたは組成物の１日量は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマーの少なくとも７５％のカリウム結合能力を有するかのいずれかであるか、または（３）両方である。
【００２６】
架橋脂肪族カルボン酸ポリマーおよび有効量の、または一部の例においては約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオールを含む、組成物の使用は、線状ポリオールを含有しない組成物と比較して、カリウムの除去に対する有効性が増大したことも発見された。この
点において、増大した有効性は、カリウムの糞便中排泄量によって測定される。本発明の組成物および／または方法は、有効量の、または一部の例では約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオール、および架橋脂肪族カルボン酸ポリマーを含む組成物を含み、線状ポリオールによって安定化されない、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約５％多くのカリウムを、抽出を必要とする動物対象から抽出する。
【００２７】
本発明の様々な態様には、所望の粒径、粒子形状、粒径分布、降伏応力、粘度、圧縮性、表面形態、および／または膨張率を有する架橋陽イオン交換ポリマー、およびポリマーを含む医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することによって、カリウムを除去する方法が含まれる。
【００２８】
本発明の別の態様は、カリウムを、除去を必要とする動物対象から除去する、および／または高カリウム血症を治療するための方法であって、カリウム結合ポリマーを動物対象に投与することを含む。カリウム結合ポリマーは、酸または塩形態で酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマーであり、約２０μｍ〜約２００μｍの平均径を有する略球状の粒子形態で、かつ粒子の約４容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有する。ポリマー粒子は、約４０００Ｐａ未満の沈渣降伏応力、およびポリマー１グラム当たり約１０グラム未満の水の膨張率も有する。
【００２９】
本発明のさらなる一態様は、カリウムを、除去を必要とする動物対象において、除去する、および／または高カリウム血症を治療するための方法であって、カリウム結合ポリマーを動物対象に投与することを含む。カリウム結合ポリマーは、酸または塩形態で酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマーであり、約２５０μｍ未満の平均径を有する、略球状の粒子の形態であり、粒子の約４容量％未満は、約１０μｍ未満の直径を有する。ポリマー粒子は、ポリマー１グラム当たり約１０グラム未満の水の膨張率も有し、ポリマー粒子の水和および沈渣した塊は、１，０００，０００パスカル秒（Ｐａ・ｓ）未満の粘度を有し、粘度は、０．０１秒−１のせん断率で測定される。
【００３０】
したがって、本発明は、カリウムを、除去を必要とする動物対象において、除去する、および／または高カリウム血症を治療する方法を提供し、有効量の架橋陽イオン交換ポリマーを、約２５０μｍ未満の平均径を有する略球状の形態で、１日１回または１日２回、対象に投与することを含み、粒子の約４容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有し、１日１回または１日２回投与されるポリマーの１日量は、同一日量を１日３回投与される同一ポリマーの結合能力の少なくとも７５％のカリウム結合能力を有する。
【００３１】
他の実施形態において、本発明は、カリウムを、除去を必要とする動物対象において、除去する、および／または高カリウム血症を治療する方法を提供し、有効量の１日量の架橋陽イオン交換ポリマーを、約２５０μｍ未満の平均径を有する略球状粒子の形態で、１日１回または１日２回投与することを含み、粒子の約４容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有し、ポリマーを１日１回または１日２回摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する。１日１回または１日２回投与される陽イオン交換ポリマーは、１日３回投与される同一日量の同一ポリマーとほぼ実質的に同一の耐容性を有することも本発明の特徴である。
【００３２】
本発明は、少なくとも３つの異なるモノマー単位の重合の生成物である、架橋ポリマー、およびこれらのポリマーを調製するためのプロセスを提供する。本発明の様々な態様には、フッ素基および酸性基を含み、少なくとも３つの異なるモノマー単位の重合の生成物である架橋陽イオン交換ポリマー、およびそれを調製するためのプロセスが含まれる。通常、１つのモノマーは、フッ素基および酸性基を含み、１つのモノマーは、二官能性アリーレンモノマーであり、もう１つのモノマーは、二官能性アルキレン、エーテル、または
アミド含有モノマーである。
【００３３】
本発明の別の態様は、３つ以上のモノマーを含む重合混合物の反応性生物を含む、架橋ポリマーである。モノマーは、式１１、式２２、および式３３に対応し、（ｉ）式１１に対応するモノマーは、重合混合物における式１１、２２、および３３のモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％または約８０重量％〜９５重量％を占め、式２２に対応するモノマー対式３３に対応するモノマーの重量比は、約４：１〜約１：４であるか、または（ｉｉ）重合混合物における式１１のモノマーのモル分率は、式１１、２２、および３３のモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７であるか、または約０．８７〜約０．９４であり、重合混合物における式２２のモノマー対式３３のモノマーのモル比は、約０．２：１〜約７：１である。式１１、式２２、および式３３は、以下の構造に対応し、
【００３４】
【化７】
2020172537.tif 000008
【００３５】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、Ｘ１は、アリーレンであり、かつＸ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。
【００３６】
さらに別の一態様は、式１、２、および３に対応する構造単位を含む、陽イオン交換ポリマーであり、（ｉ）式１に対応する構造単位は、重合反応において使用されるモノマーの量から計算される、ポリマー中の式１、２、および３の構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％または約８０重量％〜約９５重量％を占め、式２に対応する構造単位対式３に対応する構造単位の重量比は、約４：１〜約１：４であるか、または（ｉｉ）ポリマー中の式１の構造単位のモル分率は、式１、２、および３の構造単位のモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７であるか、または約０．８７〜約０．９４であり、式２の構造単位対式３の構造単位の比は、約０．２：１〜約７：１である（重合反応において使用されるモノマーの量から計算される）。式１、式２、および式３は、以下の構造に対応し、
【００３７】
【化８】
2020172537.tif 000009
【００３８】
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１は、塩または酸形態のカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、Ｘ１は、
アリーレンであり、Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。
【００３９】
本発明のさらなる一態様は、３つ以上のモノマーを含む、重合混合物の反応生成物を含む架橋ポリマーである。モノマーは、式１１Ａ、式２２Ａ、および式３３Ａに対応し、（ｉ）式１１Ａに対応するモノマーは、重合混合物中の式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａのモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％または約８０重量％〜約９５重量％を占め、式２２Ａに対応するモノマー対式３３Ａに対応するモノマーの重量比は、約４：１〜約１：４であるか、または（ｉｉ）重合混合物中の式１１Ａのモノマーのモル分率は、式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａのモノマーのモルの総数に基づいて、少なくとも約０．８７、または約０．８７〜約０．９４であり、重合混合物中の式２２Ａのモノマー対式３３Ａのモノマーは、約０．２：１〜約７：１である。式１１Ａ、式２２Ａ、および式３３Ａは、以下の構造に対応する。
【００４０】
【化９】
2020172537.tif 000010
【００４１】
別の一態様は、式１Ａ、２Ａ、および３Ａに対応する構造単位を含む陽イオン交換ポリマーであり、（ｉ）式１Ａに対応する構造単位は、ポリマー中の式１Ａ、２Ａ、および３Ａの構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％または約８０重量％〜約９５重量％を占め、式２Ａに対応する構造単位対式３Ａに対応する構造単位の重量比は、約４：１〜約１：４であるか（重合反応において使用されるモノマーの量から計算される）、または（ｉｉ）ポリマー中の式１Ａの構造単位のモル分率は、式１Ａ、２Ａ、および３Ａの構造単位のモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４であり、式２Ａの構造単位対式３Ａの構造単位のモル比は、約０．２：１〜約７：１である（重合反応において使用されるモノマーの量から計算される）。式１Ａ、式２Ａ、および式３Ａは、以下の構造に対応する。
【００４２】
【化１０】
2020172537.tif 000011
【００４３】
さらなる一態様は、本明細書に記載の架橋陽イオン交換のいずれか、および医薬的に許
容される賦形剤を含む医薬組成物である。
【００４４】
本発明のさらに別の一態様は、動物対象の胃腸管からカリウムを除去するための方法であり、上述される医薬組成物を対象に投与することを含み、それによって、医薬組成物は、対象の胃腸管を通過して、治療上有効量のカリウムイオンを対象の胃腸管から除去する。一部の例において、動物対象は、哺乳類またはヒトである。
【００４５】
別の態様は、架橋陽イオン交換ポリマーを形成する方法であって、３つ以上のモノマーを含む混合物を重合開始剤と接触させて、架橋ポリマーを形成することを含む。モノマーは、式１１、式２２、および式３３に対応し、（ｉ）式１１に対応するモノマーは、重合混合物中の式１１、２２、および３３のモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％または約８０重量％〜約９５重量％を占め、式２２に対応するモノマー対式３３に対応するモノマーの重量比は、約４：１〜約１：４であるか、または（ｉｉ）重合混合物中の式１１のモノマーのモル分率は、式１１、２２、および３３のモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４であり、重合混合物中の式２２のモノマー対式３３のモノマーのモル比は、約０．２：１〜約７：１である。式１１、式２２、および式３３は、以下の構造に対応し、
【００４６】
【化１１】
2020172537.tif 000012
【００４７】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１１は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、Ｘ１は、アリーレンであり、Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。
【００４８】
さらなる態様は、架橋陽イオン交換ポリマーを形成する方法であり、３つ以上のモノマーを含む混合物を、重合開始剤と接触させて、架橋ポリマーを形成することを含む。モノマーは、式１１Ａ、式２２Ａ、および式３３Ａに対応し、（ｉ）式１１Ａに対応するモノマーは、重合混合物中の式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａのモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％または約８０重量％〜約９５重量％を占め、式２２に対応するモノマー対式３３Ａに対応するモノマーの重量比は、約４：１〜約１：４であるか、または（ｉｉ）重合混合物中の式１１Ａのモノマーのモル分率は、式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａのモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４であり、重合混合物中の式２２Ａのモノマー対式３３Ａのモノマーのモル比は、約０．２：１〜約７：１である。式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａは、以下の構造に対応する。
【００４９】
【化１２】
2020172537.tif 000013
【００５０】
上述の架橋陽イオン交換ポリマーを形成する方法は、架橋ポリマーを加水分解剤で加水分解することをさらに含み得る。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
架橋陽イオン交換ポリマー塩を含む医薬組成物であって、かつ前記組成物の総重量に基づいて、約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオールを含み、前記架橋陽イオン交換ポリマーは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、
式１、式２、および式３は、以下の構造によって表され、
【化２６】
2020172537.tif 000014
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
医薬組成物。
（項目２）
架橋陽イオン交換ポリマー塩および線状ポリオールを含む医薬組成物であって、前記架橋陽イオン交換ポリマーは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、
式１、式２、および式３は、以下の構造によって表され、
【化２７】
2020172537.tif 000015
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分であり、
前記線状ポリオールは、同一温度および貯蔵時間で、線状ポリオールを含有しないこと以外は同一の組成物と比較して、貯蔵時の前記陽イオン交換ポリマーからのフッ化物イオンの放出を減少させるために十分な量で、前記組成物中に存在し、貯蔵後の前記組成物中の無機フッ素は、１０００ｐｐｍ以下である、医薬組成物。
（項目３）
式１、２、および３によって表される前記構造単位は、以下の構造
【化２８】
2020172537.tif 000016
によって表される、項目１または２に記載の医薬組成物。
（項目４）
前記ポリマーは、式１、２および３に対応する構造単位を含む、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目５）
（ｉ）式１に対応する前記構造単位が、重合反応において使用されるモノマーの量から計算される、前記ポリマー中の式１、２、および３の構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％を占め、式２に対応する前記構造単位対式３に対応する前記構造単位の重量比が、約４：１〜約１：４であるか、または
（ｉｉ）前記ポリマー中の式１の前記構造単位のモル分率が、重合反応において使用されるモノマーの量から計算される、式１、２、および３の前記構造単位のモルの総数に基づいて、少なくとも約０．８７であり、式２の前記構造単位対式３の前記構造単位のモル比が、約０．２：１〜約７：１であるか、
のいずれかである、項目１〜４のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目６）
前記ポリマーは、式１および２に対応する構造単位を含む、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目７）
前記ポリマーは、式１および３に対応する構造単位を含む、項目１〜３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目８）
架橋陽イオン交換ポリマー塩を含む医薬組成物であって、かつ前記組成物の総重量に基づいて、約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオールを含み、前記架橋陽イオン交換ポリマーは、（ｉ）式１１および式２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のうちのいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物であり、
式１１、式２２、および式３３は、以下の構造によって表され、
【化２９】
2020172537.tif 000017
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
医薬組成物。
（項目９）
架橋陽イオン交換ポリマー塩および線状ポリオールを含む医薬組成物であって、前記架橋陽イオン交換ポリマーは、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のうちのいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物であり、
前記線状ポリオールは、同一温度および貯蔵時間で、線状ポリオールを含有しないこと以外は同一の組成物と比較して、貯蔵時の前記ポリマーからのフッ化物イオンの前記放出を減少させるために十分な量で、前記組成物中に存在し、貯蔵後の前記組成物中の無機フッ素は、１０００ｐｐｍ以下であり、かつ
式１１、式２２、および式３３は、以下の構造によって表され、
【化３０】
2020172537.tif 000018
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、医薬組成物。
（項目１０）
Ａ１１は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目８または９に記載の医薬組成物。
（項目１１）
式１１、２２、および３３は、以下の構造によって表される、
【化３１】
2020172537.tif 000019
項目８〜１０のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１２）
前記ポリマーは、式１１、２２、および３３に対応する構造単位を含む、項目８〜１０のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１３）
（ｉ）式１１に対応するモノマーは、重合混合物中の式１１、２２、および３３のモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％を占め、式２２に対応するモノマー対式３３に対応するモノマーの重量比は、約４：１〜約１：４であるか、または
（ｉｉ）重合混合物中の式１１のモノマーのモル分率は、式１１、２２、および３３のモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７であり、重合混合物における式２２のモノマー対式３３のモノマーのモル比は、約０．２：１〜約７：１であるか、のいずれかである、
項目１２に記載の医薬組成物。
（項目１４）
前記ポリマーは、式１１および２２に対応する構造単位を含む、項目８〜１１のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１５）
前記ポリマーは、式１１および３３に対応する構造単位を含む、項目８〜１１のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記陽イオン交換ポリマーは、加水分解、イオン交換、または加水分解およびイオン交換を経る、項目８〜１５のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１７）
前記重合混合物は、重合開始剤をさらに含む、項目８〜１６のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１８）
前記架橋陽イオン交換ポリマーは、（１）重合開始剤と（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のうちのいずれかの前記モノマーとの、そして（２）加水分解剤との反応の生成物である、項目８〜１７のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１９）
前記エーテル部分は、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−または−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−であり、式中、ｄおよびｅは独立して、１〜５の整数であるか、または前記アミド部分は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、ｐは１〜８の整数である、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
Ａ１１は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目８〜１９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２１）
前記重合混合物は、重合開始剤を含まない、項目８〜２０のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２２）
前記加水分解剤は、強塩基である、項目１８〜２１のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２３）
前記塩の前記陽イオンは、カルシウム、ナトリウム、またはそれらの組み合わせである、項目１〜２２のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２４）
前記塩の前記陽イオンは、カルシウムである、項目２３に記載の医薬組成物。
（項目２５）
前記組成物は、前記組成物の総重量に基づいて、約１５重量％〜約３５重量％の線状ポリオールを含む、項目１〜２４のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２６）
前記線状ポリオールは、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、マルチトール、マンニトール、リビトール、ソルビトール、キシリトール、トレイトール、ガラクチトール、イソマルト、イジトール、ラクチトール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１〜２５のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２７）
前記線状ポリオールは、アラビトール、エリトリトール、グリセロール、マツチトール、マンニトール、リビトール、ソルビトール、キシリトール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１〜２５のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２８）
前記線状ポリオールは、ソルビトール、キシリトール、またはそれらの組み合わせである、項目１〜２５のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目２９）
線状ポリオールの前記組成物、ポリマー、および水分または水の総重量に基づいて、１０重量％〜２５重量％の水分または水をさらに含む、項目１〜２８のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３０）
貯蔵後の前記組成物中の無機フッ素は、１０００ｐｐｍ以下である、項目１、３〜８および１０〜２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３１）
無機フッ素の濃度は、約４０℃で約６週間の貯蔵後、約１０００ｐｐｍ未満である、項目
１〜２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３２）
無機フッ素の濃度は、約２５℃で約６週間の貯蔵後、約５００ｐｐｍ未満である、項目１〜２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３３）
無機フッ素の濃度は、約５℃で約６週間の貯蔵後、約３００ｐｐｍ未満である、項目１〜２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３４）
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、およびＸ２は非置換である、項目１〜３３のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目３５）
胃腸管からカリウムを除去するための医薬組成物であって、前記治療は、項目１〜３４のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に投与することを含み、それによって、前記医薬組成物は、前記対象の前記胃腸管を通過し、治療上有効量のカリウムイオンを、前記対象の前記胃腸管から除去する、医薬組成物。
（項目３６）
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物であって、前記治療は、架橋陽イオン交換ポリマーまたは項目１〜３４のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に１日１回投与することを含み、前記ポリマーの１日量は、１日３回投与される同一ポリマーの同一日量の少なくとも７５％のカリウム結合能力を有する。
（項目３７）
前記ポリマーは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、式１、式２、および式３は、以下の構造によって表され、
【化３２】
2020172537.tif 000020
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
項目３６に記載のポリマーまたは組成物。
（項目３８）
前記ポリマーは、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のうちのいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物であり、式１１、式２２、および式３３は、以下の構造によって表され、
【化３３】
2020172537.tif 000021
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
項目３６に記載のポリマーまたは組成物。
（項目３９）
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物であって、前記治療は、有効量の架橋陽イオン交換ポリマーまたは項目１〜７、および２３〜３４のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物を、それを必要とする動物対象に１日１回投与することを含み、前記ポリマーまたは前記組成物を１日１回摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験し、前記ポリマーは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含み、式１、式２、および式３は、以下の構造によって表され、
【化３４】
2020172537.tif 000022
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物。
（項目４０）
前記胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物であって、前記処置は、有効量の架橋陽イオン交換ポリマーまたは項目８〜３４のうちのいずれか１項に記載の前記医薬組成物を、それを必要とする動物対象に１日１回投与するこ
とを含み、前記ポリマーまたは前記組成物を１日１回摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験し、前記ポリマーは、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のうちのいずれかのモノマーを含む重合混合物の反応生成物であり、式１１、式２２、および式３３は、以下の構造によって表され、
【化３５】
2020172537.tif 000023
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物。
（項目４１）
前記ポリマーまたは前記組成物は、１日２回投与される、項目３６〜４０のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目４２）
前記ポリマーまたは前記組成物は、１日２回投与され、前記ポリマーまたは前記組成物を１日２回摂取する対象の２５％未満は、中度または軽度の胃腸副作用を経験する、項目３９または４０に記載のポリマーまたは組成物。
（項目４３）
１日２回投与される前記日量の前記ポリマーまたは前記組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマーまたは同一組成物の少なくとも８５％のカリウム結合能力を有する、項目４１または４２に記載のポリマーまたは組成物。
（項目４４）
１日２回投与される前記日量の前記ポリマーまたは前記組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマーまたは同一組成物の少なくとも９５％のカリウム結合能力を有する、項目４１または４２に記載のポリマーまたは組成物。
（項目４５）
１日１回または１日２回、前記ポリマーまたは組成物を摂取する対象の１７％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する、項目３９〜４４のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目４６）
１日１回または１日２回、前記ポリマーまたは組成物を摂取する前記動物対象は、深刻な胃腸副作用を経験しない、項目３９〜４４のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目４７）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーまたは前記組成物は、１日３回投与される場合と同一日量の同一ポリマーまたは同一組成物とほぼ実質的に同一の耐容性を有する、項目３９〜４６のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目４８）
Ａ１１は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目３８および４０〜４７のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目４９）
１日１回投与される前記日量の前記ポリマーまたは前記組成物は、１日３回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーまたは前記同一組成物の少なくとも８５％のカリウム結合能力を有する、項目３５〜４８のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目５０）
１日１回投与される前記日量の前記ポリマーまたは前記組成物は、１日３回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーまたは前記同一組成物の少なくとも９５％のカリウム結合能力を有する、項目３５〜４８のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目５１）
前記重合混合物は、重合開始剤をさらに含む、項目３８および４０〜５０のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目５２）
前記架橋陽イオン交換ポリマーは、（１）重合開始剤および（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のうちのいずれかの前記モノマー、および（２）加水分解剤の反応の生成物である、項目３８および４０〜５１のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目５３）
前記エーテル部分は、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−または−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−であり、式中、ｄおよびｅは独立して、１〜５の整数であるか、または前記アミド部分は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、ｐは１〜８の整数である、項目５２に記載のポリマーまたは組成物。
（項目５４）
Ａ１１は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目３８および４０〜５３のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目５５）
前記重合混合物は、重合開始剤を含まない、項目３８および４０〜５４のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目５６）
前記胃腸管からカリウムを除去するための線状ポリオール安定化架橋脂肪族カルボン酸ポリマーであって、前記治療は、有効量の線状ポリオール安定化架橋脂肪族カルボン酸ポリマーを投与することを含み、線状ポリオールによる安定化なしの、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約５％多くのカリウムを抽出する、線状ポリオール安定化架橋脂肪族カルボン酸ポリマー。
（項目５７）
前記安定化ポリマーは、線状ポリオールによる安定化なしの、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約１０％多くのカリウムを前記対象から抽出する、項目５６に記載のポリマー。
（項目５８）
前記安定化ポリマーは、線状ポリオールによる安定化なしの、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約１５％多くのカリウムを前記対象から抽出する、項目５６に記載のポリマー。
（項目５９）
前記安定化ポリマーは、線状ポリオールによる安定化なしの、同一用量および同一投与頻度の同一ポリマーと比較して、約２０％多くのカリウムを前記対象から抽出する、項目５６に記載のポリマー。
（項目６０）
血清カリウム値は、前記対象において減少する、項目３５〜５９に記載のポリマーまたは
組成。
（項目６１）
前記対象は、高カリウム血症を経験している、項目３５〜５９に記載のポリマーまたは組成。
（項目６２）
前記陽イオン交換ポリマーは、約１０ｇ／日〜約３０ｇ／日の用量で投与される、項目３４〜６１のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目６３）
前記対象は、慢性腎疾患を罹患する、項目３４〜６１のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目６４）
前記対象は、鬱血性心不全を罹患する、項目３４〜６３のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目６５）
前記対象は、透析を受けている、項目６３または６４に記載のポリマーまたは組成物。
（項目６６）
前記対象はヒトである、項目３４〜６５のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目６７）
前記ヒトは、カリウム滞留をもたらす薬剤で治療されている、項目６６に記載のポリマーまたは組成物。
（項目６８）
前記陽イオン交換ポリマーおよびカリウム滞留をもたらす前記薬剤は、同時に投与される、項目６７に記載のポリマーまたは組成物。
（項目６９）
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤である、項目６７または６８に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７０）
前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナジプリル、ホシノプリル、またはそれらの組み合わせである、項目６９に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７１）
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アンジオテンシン受容体遮断薬である、項目６７または６８に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７２）
前記アンジオテンシン受容体遮断薬は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはそれらの組み合わせである、項目７１に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７３）
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アルドステロン拮抗剤である、項目６７または６８に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７４）
前記アルドステロン拮抗剤は、スピロノラクトン、エプレレノン、またはそれらの組み合わせである、項目７３に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７５）
前記日量は、少なくとも５ｇの陽イオン交換ポリマーである、項目３５〜７４のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７６）
前記日量は、少なくとも７．５ｇの陽イオン交換ポリマーである、項目３５〜７４のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７７）
前記日量は、少なくとも１０ｇの陽イオン交換ポリマーである、項目３５〜７４のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７８）
前記日量は、少なくとも１５ｇの陽イオン交換ポリマーである、項目３５〜７４のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目７９）
前記陽イオン交換ポリマーは、他の方法で製剤化されていない、項目３５〜７８のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目８０）
前記陽イオン交換ポリマーは、実質的に食品と反応しない、項目３５〜７９のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目８１）
前記陽イオン交換ポリマーは、ソルビトールを負荷した架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーである、項目３５〜８０のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目８２）
Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２またはそれらの任意の組み合わせは、非置換である、項目３５〜８１のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目８３）
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、カリウム結合ポリマーを、それを必要とする動物対象に投与することを含み、前記カリウム結合ポリマーは、酸または塩形態の酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマーであり、、前記カリウム結合ポリマーは、約２０μｍ〜約２００μｍの平均径を有する、略球状の粒子の形態であり、前記粒子の約４容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有し、前記カリウム結合ポリマーは、約４０００Ｐａ未満の沈渣降伏応力、およびポリマー１ｇあたり１０ｇ未満の水の膨張率を有する、架橋陽イオン交換ポリマー。
（項目８４）
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、カリウム結合ポリマーを、それを必要とする動物対象に投与することを含み、前記カリウム結合ポリマーは、酸または塩形態の酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマーであり、前記カリウム結合ポリマーは、約２５０μｍ未満の平均径を有する、略球状の粒子の形態であり、前記粒子の約４容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有し、前記カリウム結合ポリマーは、ポリマー１ｇあたり１０ｇ未満の水の膨張率を有し、ポリマー粒子の水和および沈渣した塊は、約１，０００，０００Ｐａ・ｓ未満の粘度を有し、前記粘度は、０．０１秒−１のせん断速度で測定される、架橋陽イオン交換ポリマー。
（項目８５）
血清カリウム値は、前記対象において減少する、項目８３または８４に記載のポリマー。（項目８６）
前記対象は、高カリウム血症を経験している、項目８３、８４、または８５に記載のポリマー。
（項目８７）
前記平均径は、約２５μｍ〜約１５０μｍである、項目８３〜８６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目８８）
前記平均径は、約５０μｍ〜約１２５μｍである、項目８３〜８６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目８９）
前記粒子の約０．５容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有する、項目８３〜８８のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９０）
前記粒子の約４容量％未満が、約２０μｍ未満の直径を有する、項目８３〜８８のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９１）
前記粒子の約０．５容量％未満が、約２０μｍ未満の直径を有する、項目８３〜８８のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９２）
前記粒子の約４容量％未満が、約３０μｍ未満の直径を有する、項目８３〜８８のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９３）
前記ポリマーは、約１〜約５の膨張率を有する、項目８３〜９２のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９４）
前記ポリマーは、約１〜約３の膨張率を有する、項目８３〜９２のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９５）
前記沈渣降伏応力は、４０００Ｐａ未満である、項目８４〜９４のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９６）
前記沈渣降伏応力は、３０００Ｐａ未満である、項目８３〜９４のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９７）
前記沈渣降伏応力は、２５００Ｐａ未満である、項目８３〜９４のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９８）
前記ポリマーの水和および沈殿によって形成される、大量の前記ポリマー粒子は、約１，０００，０００Ｐａ未満の粘度を有し、前記粘度は、０．０１秒−１のせん断速度で測定される、項目８３および８５〜９７のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目９９）
前記沈殿した塊の粒子は、８００，０００Ｐａ未満の粘度を有する、項目９８に記載のポリマー。
（項目１００）
前記沈殿した塊の粒子は、５００，０００Ｐａ未満の粘度を有する、項目９８に記載のポリマー。
（項目１０１）
乾燥形態の前記ポリマー粒子は、約１４未満の圧縮性指数を有し、前記圧縮性指数は、１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤと定義され、ＢＤおよびＴＤは、それぞれバルク密度およびタップ密度である、項目８３〜１００のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１０２）
前記圧縮性指数は、約１０未満である、項目１０１に記載のポリマー。
（項目１０３）
前記粒子は、表面特徴の頂上から谷までの平均距離は、約２μｍ未満である、項目８３〜１０２のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１０４）
前記粒子は、重合後に研磨または粉砕されない、項目８３〜１０３のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１０５）
前記陽イオン交換ポリマーは、その他の方法で製剤化されない、項目８３〜１０４のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１０６）
前記陽イオン交換ポリマーは、実質的に食品と非反応性である、項目８３〜１０５のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１０７）
前記酸性基は、スルホン酸基、硫酸基、カルボン酸、ホスホン酸基、リン酸基、スルファミン酸基、またはそれらの組み合わせである、項目８３〜１０６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１０８）
前記ポリマーは、１日１回前記対象に投与され、１日１回前記ポリマーを摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸管副作用を経験する、項目８３〜１０７のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１０９）
前記ポリマーは、１日２回前記対象に投与され、１日２回前記ポリマーを摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する、項目８３〜１０７のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１１０）
１日１回または１日２回、前記ポリマーを摂取する対象の１７％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する、項目１０８または１０９に記載のポリマー。
（項目１１１）
１日１回または１日２回、前記ポリマーを摂取する対象は、深刻な胃腸管副作用を経験しない、項目１１０に記載のポリマー。
（項目１１２）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーは、１日３回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーとほぼ実質的に同一の耐容性を有する、項目１０８〜１１１のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１１３）
前記ポリマーは、１日１回前記対象に投与され、１日量の前記ポリマーは、１日３回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも７５％のカリウム結合能力を有する、項目８３〜１１２のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１１４）
前記ポリマーは、１日２回前記対象に投与され、１日量の前記ポリマーは、１日３回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも７５％のカリウム結合能力を有する、項目８３〜１１２のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１１５）
１日１回または２回投与される前記量の前記ポリマーは、１日３回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも８５％のカリウム結合能力を有する、項目１１３または１１４に記載のポリマー。
（項目１１６）
１日１回または２回投与される前記量の前記ポリマーは、１日３回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも９５％のカリウム結合能力を有する、項目１１３または１１４に記載のポリマー。
（項目１１７）
前記日量は、少なくとも５ｇの陽イオン交換ポリマーである、項目１０８〜１１６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１１８）
前記日量は、少なくとも７．５ｇの陽イオン交換ポリマーである、項目１０８〜１１６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１１９）
前記日量は、少なくとも１０ｇのカリウム結合ポリマーである、項目１０８〜１１６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１２０）
前記日量は、少なくとも１５ｇのカリウム結合ポリマーである、項目１０８〜１１６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１２１）
前記陽イオン交換ポリマーは、少なくとも１つの架橋体および少なくとも１つのモノマーに由来し、それらのプロトン化またはイオン化形態で酸性基を含有し、前記酸性基は、スルホン酸、硫酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、スルファミン酸、およびそれらの組み合わせから成る群から選択され、前記酸性基のイオン化の分率は、大腸における生理学的ｐＨにおいて、約７５％より大きい、項目８３〜１２０のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１２２）
前記陽イオン交換ポリマーは、その塩または酸形態であり、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のうちのいずれかのモノマーを含む、重合混合物の反応生成物であり、
式１１、式２２、および式３３は、以下の構造によって表され、
【化３６】
2020172537.tif 000024
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
項目８３〜１２０のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１２３）
Ａ１１は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目１２２に記載のポリマー。
（項目１２４）
前記重合混合物は、重合開始剤をさらに含む、項目１２２または１２３に記載のポリマー。
（項目１２５）
前記陽イオン交換ポリマーは、架橋脂肪族カルボン酸ポリマーである、項目８３〜１２０のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１２６）
前記陽イオン交換ポリマーは、架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーである、項目８３〜１２０のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１２７）
前記対象はヒトである、項目８３〜１２６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１２８）
前記胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、１日１回または１日２回、架橋陽イオン交換ポリマーを、約２０μｍ〜約２００μｍ
の平均径を有する略球状の粒子の形態で、それを必要とする動物対象に投与することを含み、前記粒子の約４容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有し、１日１回または１日２回投与される、１日量の前記ポリマーは、１日３回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーの少なくとも７５％のカリウム結合能力を有する、架橋陽イオン交換ポリマー。
（項目１２９）
前記胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、１日１回または１日２回、架橋陽イオン交換ポリマーを、約２５０μｍ未満の平均径を有する略球状の粒子の形態で、それを必要とする動物対象に投与することを含み、前記粒子の約４容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有し、かつポリマー１ｇあたり１０ｇ未満の水の膨張率を有し、１日１回または１日２回投与される、１日量の前記ポリマーは、１日３回投与される前記同一日量の前記同一ポリマーの少なくとも７５％のカリウム結合能力を有する、架橋陽イオン交換ポリマー。
（項目１３０）
前記胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記治療は、１日１回または１日２回、架橋陽イオン交換ポリマーを、約２５０μｍ未満の平均径を有する略球状の粒子の形態で、それを必要とする動物対象に投与することを含み、かつ前記粒子の約４容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有し、１日１回または１日２回、前記ポリマーを摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する、架橋陽イオン交換ポリマー。
（項目１３１）
血清カリウム値は、前記対象において減少する、項目１２８〜１３０のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１３２）
前記対象は、高カリウム血症を経験している、１２８〜１３１のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１３３）
前記平均径は、約２５μｍ〜約１５０μｍである、項目１２８〜１３２のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１３４）
前記平均径は、約５０μｍ〜約１２５μｍである、項目１２８〜１３２のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１３５）
前記粒子の約０．５容量％未満が、約１０μｍ未満の直径を有する、項目１２８〜１３４のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１３６）
前記粒子の約４容量％未満が、約２０μｍ未満の直径を有する、項目１２８〜１３４のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１３７）
前記粒子の約０．５容量％未満が、約２０μｍ未満の直径を有する、項目１２８〜１３４のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１３８）
前記粒子の約４容量％未満が、約３０μｍ未満の直径を有する、項目１２８〜１３４のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１３９）
１日１回または１日２回投与される前記ポリマーの前記量は、１日３回投与される前記同一量の前記同一ポリマーの少なくとも８０％のカリウム結合能力を有する、項目１２８〜１３８のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１４０）
１日１回または１日２回投与される前記量の前記ポリマーは、１日３回投与される同一量の前記同一ポリマーの少なくとも９０％のカリウム結合能力を有する、項目１２８〜１３
８のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１４１）
３つ以上のモノマーを含む重合混合物の反応生成物を含む、架橋陽イオン交換ポリマーであって、前記モノマーは、式１１、式２２、および式３３に対応し、
（ｉ）式１１に対応するモノマーは、前記重合混合物中の式１１、２２、および３３のモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％を占め、かつ式２２に対応するモノマー対式３３に対応するモノマーの重量比は、約４：１〜約１：４であるか、または
（ｉｉ）前記重合混合物中の式１１のモノマーのモル分率は、式１１、２２、および３３のモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７であり、重合混合物における式２２のモノマー対式３３のモノマーのモル比は、約０．２：１〜約７：１であり、かつ
式１１、式２２、および式３３は、以下の構造に対応し、
【化３７】
2020172537.tif 000025
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
架橋陽イオン交換ポリマー。
（項目１４２）
式１１、式２２、および式３３は、以下の構造に対応する、
【化３８】
2020172537.tif 000026
項目１４１に記載のポリマー。
（項目１４３）
Ａ１１は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目１４１に記載のポリマー。
（項目１４４）
前記重合混合物は、重合開始剤をさらに含む、項目１４１〜１４３のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１４５）
酸または塩形態の架橋陽イオン交換ポリマーであって、項目１４１〜１４４のうちのいずれか１項に記載の前記架橋ポリマーおよび加水分解剤の反応生成物を含む、陽イオン交換ポリマー。
（項目１４６）
Ａ１１は、カルボン酸、ホスホン酸基、またはリン酸基である、項目１４１〜１４５のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１４７）
前記重合混合物は、重合開始剤を含まない、項目１４１〜１４６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１４８）
式１、２、および３に対応する構造単位を含む架橋陽イオン交換ポリマーであって、
（ｉ）式１に対応する前記構造単位は、前記重合反応において使用されるモノマーの前記量から計算される、前記ポリマー中の式１、２、および３の構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％を占め、式２に対応する構造単位対式３に対応する構造単位の重量比は、約４：１〜約１：４であるか、または
（ｉｉ）前記ポリマー中の式１の前記構造単位のモル分率は、前記重合反応において使用されるモノマーの量から計算される、式１、２、および３の構造単位のモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７であり、式２の構造単位対式３の構造単位のモル比は、約０．２：１〜約７：１であり、かつ
式１、式２、および式３は、以下の構造に対応し、
【化３９】
2020172537.tif 000027
式中、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１は、その塩または酸形態で、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
架橋陽イオン交換ポリマー。
（項目１４９）
式１、式２、および式３は、以下の構造に対応する、項目１４３に記載のポリマー。
【化４０】
2020172537.tif 000028
（項目１５０）
式３または３３のＸ２は、（ａ）−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−または−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−のいずれかから選択されるエーテル部分であって、式中、ｄおよびｅは独立して、１〜５の整数であるか、または（ｂ）前記式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−のアミド部分であって、式中、ｐは１〜８の整数であるか、または（ｃ）式３または３３は、前記エーテル部分および前記アミド部分を有する構造単位の混合物である、項目１４１および１４３〜１４８のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１５１）
Ｘ２は前記エーテル部分であり、ｄは１〜２の整数であり、かつｅは１〜３の整数である、項目１５０に記載のポリマー。
（項目１５２）
Ｘ２は前記アミド部分であり、ｐは４〜６の整数である、項目１５０に記載のポリマー。（項目１５３）
Ｘ２はアルキレンである、項目１４１および１４３〜１４８のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１５４）
Ｘ２はエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンである、項目１５３に記載のポリマー。
（項目１５５）
Ｘ２はブチレンである、項目１５３に記載のポリマー。
（項目１５６）
Ｘ１はフェニレンである、項目１４１、１４３〜１４８および１５０〜１５５のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１５７）
Ｒ１およびＲ２は水素である、項目１４１、１４３〜１４８および１５０〜１５６のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１５８）
Ａ１１は保護されているカルボン酸である、項目１４１、１４３〜１４８および１５０〜１５７のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１５９）
保護されているカルボン酸は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである、項目１５８に記載のポリマー。
（項目１６０）
前記加水分解剤は、強塩基である、項目１４５および１５０〜１５９のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１６１）
強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、またはそれらの組み合わせである、項目１６０に記載のポリマー。
（項目１６２）
前記架橋陽イオン交換ポリマーにおける式２２のモノマー対式３３のモノマーの重量比は、約２：１〜１：２である、項目１４１〜１４５および１５０〜１６１のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１６３）
前記架橋陽イオン交換ポリマーにおける式２２のモノマー対式３３のモノマーの重量比は、約１：１である、項目１４１〜１４５および１５０〜１６１のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１６４）
前記架橋陽イオン交換ポリマーにおける式２２のモノマー対式３３のモノマーのモル比は、０．２：１〜３．５：１である、項目１４１〜１４５および１５０〜１６１のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１６５）
前記架橋陽イオン交換ポリマーにおける式２２のモノマー対式３３のモノマーのモル比は、０．５：１〜約１．３：１である、項目１４１〜１４５および１５０〜１６１のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１６６）
架橋陽イオン交換ポリマーにおける式２の構造単位対式３の構造単位のモル比は、０．２：１〜３．５：１である、項目１４８〜１６１のうちのいずれか１項に記載のポリマー。（項目１６７）
架橋陽イオン交換ポリマーにおける式２の構造単位対式３の構造単位のモル比は、０．５：１〜１．３：１である、項目１４８〜１６１のうちのいずれか１項に記載のポリマー。（項目１６８）
前記塩の陽イオンは、カルシウム、ナトリウム、またはそれらの組み合わせである、項目１４１〜１６７のうちのいずれか１項に記載のポリマー。
（項目１６９）
前記塩の陽イオンはカルシウムである、項目１６８に記載のポリマー。
（項目１７０）
項目１４１〜１６９のうちのいずれか１項に記載の架橋陽イオン交換ポリマー、および医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
（項目１７１）
架橋陽イオン交換ポリマーを形成する方法であって、３つ以上のモノマーを含む混合物を接触させて、前記架橋陽イオン交換ポリマーを形成することを含み、前記モノマーは、式１１、式２２、および式３３に対応し、
（ｉ）式１１に対応するモノマーは、重合混合物中の式１１、２２、および３３のモノマーの総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％を占め、式２２に対応するモノマー対式３３に対応するモノマーの重量比は、約４：１〜約１：４であるか、または
（ｉｉ）前記重合混合物中の式１１のモノマーのモル分率は、式１１、２２、および３３のモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７であり、前記重合混合物中の式２２のモノマー対式３３のモノマーのモル比は、約０．２：１〜約７：１であり、かつ
式１１、式２２、および式３３は、以下の構造に対応し、
【化４１】
2020172537.tif 000029
式中、
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、
Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸基、またはリン酸基であり、
Ｘ１は、アリーレンであり、
Ｘ２は、アルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である、
方法。
（項目１７２）
式１１、２２、および３３は、以下の構造
【化４２】
2020172537.tif 000030
に対応する、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）
前記架橋陽イオン交換ポリマーを加水分解剤で加水分解することをさらに含む、項目１７１または１７２に記載の方法。
（項目１７４）
重合収率は、少なくとも約８５％である、項目１７１または１７２に記載の方法。
（項目１７５）
加水分解ステップ後の前記収率は、少なくとも約８５％である、項目１７３に記載の方法。
（項目１７６）
Ａ１１は、カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である、項目１７１〜１７５のうちのいずれか１項に記載の方法。
（項目１７７）
前記重合混合物は、重合開始剤を含まない、項目１７１〜１７６のうちのいずれか１項に記載の方法。
（項目１７８）
胃腸管からカリウムを除去するための架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物であって、前記治療は、項目１７０に記載の医薬組成物、または項目１４１〜１６９のうちのいずれか１項に記載のポリマーを、それを必要とする動物対象に投与することを含み、それによって、前記医薬組成物または前記ポリマーは、前記対象の胃腸管を通過し、治療上有効量のカリウムイオンを前記対象の胃腸管から除去する、架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物。
（項目１７９）
前記動物対象は哺乳類であり、項目１４１〜１６９のうちのいずれか１項に記載の前記ポリマーが、前記対象に投与される、項目１７８に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８０）
前記対象は、慢性腎疾患を罹患する、項目１７８または１７９に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８１）
前記対象は、鬱血性心不全を罹患している、項目１７８または１７９に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８２）
前記対象は、透析を受けている、項目１８０または１８１に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８３）
前記対象は、高カリウム血症を経験している、項目１７８〜１８２のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８４）
前記対象はヒトである、項目１７８〜１８３のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８５）
前記カリウム結合ポリマーは、約１０ｇ／日〜約３０ｇ／日の用量で投与される、項目１７８〜１８４のうちのいずれか１項に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８６）
前記ヒトは、カリウム滞留をもたらす薬剤で治療されている、項目１８４または１８５に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８７）
前記カリウム結合ポリマーおよびカリウム滞留をもたらす前記薬剤は、同時に投与される、項目１８６に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８８）
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤である、項目１８６または１８７に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１８９）
前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナジプリル、ホシノプリル、またはそれらの組み合わせである、項目１８８に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１９０）
カリウム滞留をもたらす前記薬剤は、アンジオテンシン受容体遮断薬である、項目１８６または１８７に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１９１）
前記アンジオテンシン受容体遮断薬は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはそれらの組み合わせである、項目１８９に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１９２）
カリウム滞留をもたらす薬剤は、アルドステロン拮抗薬である、項目１８６または１８７に記載のポリマーまたは組成物。
（項目１９３）
前記アルドステロン拮抗薬は、スピロノルアクトン、エプレレノン、またはそれらの組み合わせである、項目１９２に記載のポリマーまたは組成物。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１Ａ】実施例８Ａにおいて説明されるように調製された、ビードの表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）マイクログラフを示す。図１Ｂは、低温破砕によって割られた実施例８Ａのビーズの断面ＳＥＭマイクログラフを示す。
【図１Ｂ】実施例８Ａにおいて説明されるように調製された、ビードの表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）マイクログラフを示す。図１Ｂは、低温破砕によって割られた実施例８Ａのビーズの断面ＳＥＭマイクログラフを示す。
【図２Ａ】実施例８Ａのプロセスによって調製された２つのＣａ（ポリフルオロアクリレート）試料の表面の原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）画像を示し、測定値は、実施例９において説明される。
【図２Ｂ】実施例８Ａのプロセスによって調製された２つのＣａ（ポリフルオロアクリレート）試料の表面の原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）画像を示し、測定値は、実施例９において説明される。
【図３】実施例１１において説明されるように、漸増量のジクロロエタン溶媒で調製された架橋ポリ（ＦＡＡ）ビーズの一連のＳＥＭマイクログラフを示す。
【図４】実施例１２において説明されるように、漸増量の塩化ナトリウムで調製された架橋ポリ（ＦＡＡ）ビーズの一連のＳＥＭマイクログラフを示す。
【図５】実施例８Ｄにおいて説明されるように、ｔ−ブチルフルオロアクリレートモノマーを重合することによって調製された、架橋ポリ（ＦＡＡ）ビーズのＳＥＭマイクログラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
線状ポリオール安定化組成物
本発明は、ポリオールおよび架橋陽イオン交換ポリマーの塩を含む医薬組成物を対象とし、当該ポリオールは、貯蔵中に陽イオン交換ポリマーからのフッ素イオンの放出を減少させるために十分な量で存在する。一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、追加で水を含み、これも貯蔵中に陽イオン交換ポリマーからのフッ素イオンの放出を減少させるか、または減少を支援するために十分な量で存在する。一般に、フルオロ基および酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマーの塩は、少なくとも２つ、および任意で３つの異なるモノマー単位の重合の生成物である。通常、一方のモノマーは、フルオロ基および酸性基を含み、他方のモノマーは、二官能性アリーレンモノマーまたは二官能性アルキレン、エーテル、またはアミド含有モノマー、あるいはそれらの組み合わせである。これらの医薬組成物は、胃腸管においてカリウムと結合するために有用である。好適な実施形態において、線状ポリオールは、線状糖アルコールである。異なる投薬レジメンにおける有効性および／または耐容性の増大が、線状ポリオールを含まず、任意で水を含むことがない組成物と比較して見られる。
【００５３】
線状ポリオールは、架橋陽イオン交換ポリマーの塩を含有する組成物に、ポリマー塩を安定化させるための有効量で添加され、一般に、組成物の総重量に基づいて、約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオールとなる。線状ポリオールは、好ましくは、線状糖（すなわち、線状糖アルコール）である。線状糖アルコールは、好ましくは、Ｄ−（＋）アラビトール、エリトリトール、グリセロール、マルチトール、Ｄ−マンニトール、リビトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、トレイトール、ガラクチトール、イソマルト、イビトール、ラクチトール、およびそれらの組み合わせから成る群から選択され、より好ましくは、Ｄ−（＋）アラビトール、エリトリトール、グリセロール、マルチトール、Ｄ−マンニトール、リビトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、およびそれらの組み合わ
せから成る群から選択され、最も好ましくは、キシリトール、ソルビトール、およびそれらの組み合わせから成る群から選択される。好ましくは、医薬組成物は、組成物の総重量に基づいて、約１５重量％〜約３５重量％の安定化ポリオールを含有する。様々な実施形態において、この線状ポリオール濃度は、同一温度および貯蔵時間において、安定化ポリオールを含有しないことを除いて同一の組成物と比較して、陽イオン交換ポリマーからのフッ素イオンの放出を減少させるために十分である。
【００５４】
組成物の含水量を安定化専用ポリオールで平衡させて、組成物内で安定化ポリオールを提供することができる。一般に、組成物の含水量が増加すると、ポリオールの濃度は減少し得る。しかしながら、含水量は、製造または包装動作中に、組成物の自由な流れを妨げるほど高く上昇してはならない。一般に、含水量は、組成物の総重量に基づいて、約１〜約３０重量％の範囲内であり得る。より具体的には、含水量は、ポリマーの組成物、線状ポリオール、および水の総重量に基づいて、約１０〜約２５重量％であり得る。１つの特定例において、医薬組成物は、約１０〜４０重量％の線状ポリオール、約１〜３０重量％の水、および残りは架橋陽イオン交換ポリマーを含み、重量％は、線状ポリオール、水、およびポリマーの総重量に基づく。また１つの特定例において、医薬組成物は、約１５重量％〜約３５重量％の線状ポリオール、約１０重量％〜約２５重量％の水、および残りは架橋陽イオン交換ポリマーを含み、重量％は、線状ポリオール、水、およびポリマーの総重量に基づく。別の特定例において、医薬組成物は、約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオール、および残りは架橋陽イオン交換ポリマーを含み、重量％は、線状ポリオールおよびポリマーの総重量に基づく。
【００５５】
含水量は、当業者に知られている方法で測定することができる。組成物中の含水量は、２つの方法、すなわち（ａ）製造過程中の水分アナライザを介する熱重量方法、または（ｂ）米国薬局方（ＵＳＰ）<７３１>に従って、乾燥減量を測定することによって決定され得る。水分アナライザを介する熱重量方法の実施条件は、ポリマー組成物０．３ｇを、約１６０℃で約４５分間加熱するものである。ＵＳＰ<７３１>方法の実施条件は、ポリマー組成物１．５〜２ｇを、２５〜３５ｍｂａｒの真空下、約１３０℃で約１６時間加熱するものである。
【００５６】
安定化の視点から、医薬組成物中の無機フッ素の濃度（例えば、フッ素イオンから）は、典型的な貯蔵条件下、約１０００ｐｐｍ未満、約５００ｐｐｍ未満、または約３００ｐｐｍ未満である。より具体的には、医薬組成物中の無機フッ素の濃度は、加速貯蔵条件での貯蔵後（約４０℃で約６週間）、約１０００ｐｐｍ未満であり、室温での貯蔵後（約２５℃で約６週間）、約５００ｐｐｍ未満であり、または冷蔵貯蔵後（約５℃で約６週間）、約３００ｐｐｍ未満である。追加として、医薬組成物中の無機フッ素の濃度は、同一温度および貯蔵時間において安定化ポリオールを含有しないことを除いて同一の組成物中の無機フッ素の濃度よりも、一般に、５０％少なく、好ましくは７５％少ない。
【００５７】
物理特性が向上した架橋陽イオン交換ポリマー
本発明は、特定の粒径および粒径分布の組み合わせ、粒子形状、降伏応力、粘度、圧縮性、表面形態、および／または膨張率を有する架橋陽イオン交換ポリマーの投与によって、カリウムを、除去を必要とする動物対象から除去するか、または高カリウム血症を治療するための方法を対象とする。ポリマーは、インビボでカリウムと交換して、必要とする対象の胃腸管からカリウムを除去することができる、陽イオンを含み、したがって、カリウム結合ポリマーである。架橋陽イオン交換ポリマーおよびカリウム結合ポリマーという用語は、本明細書において同義的に使用される。当業者であれば理解するように、ポリマーのある種の特性は、ポリマー形態の物理特性に由来するため、一般に粒子という用語を使用して、そのような特性を示す。
【００５８】
本発明において使用される架橋陽イオン交換ポリマーは、略球状粒子の形態である。本明細書で使用されるように、「略」という用語は、約１．０〜約２．０の平均アスペクト比を有する、全体的に丸い粒子を意味する。アスペクト比は、粒子の最大線寸法対粒子の最小線寸法の比である。アスペクト比は、当業者によって容易に決定され得る。この定義は、定義上１．０のアスペクト比を有する球状粒子を包含する。一部の実施形態において、粒子は、約１．０、１．２、１．４、１．６、１．８または２．０の平均アスペクト比を有する。粒子は、視野が粒子の直径の少なくとも２倍である拡大率で観察すると、円形または楕円であり得る。例えば、図１Ａを参照されたい。
【００５９】
架橋陽イオン交換ポリマー粒子は、約２０μｍ〜約２００μｍの平均径を有する。具体的な範囲は、架橋陽イオン交換粒子が約２０μｍ〜約２００μｍ、約２０μｍ〜約１５０μｍ、または約２０μｍ〜約１２５μｍの平均径を有する場合である。他の範囲は、約３５μｍ〜約１５０μｍ、約３５μｍ〜約１２５μｍ、または約５０μｍ〜約１２５μｍを含む。平均径、分布等を含む粒径は、当業者に知られている方法を使用して決定することができる。例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）＜４２９＞は、粒径を決定するための方法を開示している。
【００６０】
様々な架橋陽イオン交換ポリマー粒子は、約１０μｍ未満の直径を有する粒子が約４容量％未満、具体的には、約１０μｍ未満の直径を有する粒子が約２容量％未満、より具体的には、約１０μｍ未満の直径を有する粒子が約１容量％未満、なおもさらに具体的には、約１０μｍ未満の直径を有する粒子が約０．５容量％未満である。他の例において、具体的な範囲は、約２０μｍ未満の直径を有する粒子が約４容量％未満、約２０μｍ未満の直径を有する粒子が約２容量％未満、約２０μｍ未満の直径を有する粒子が約１容量％未満、約２０μｍ未満の直径を有する粒子が約０．５容量％未満、約３０μｍ未満の直径を有する粒子が約２容量％未満、約３０μｍ未満の直径を有する粒子が約１容量％未満、約３０μｍ未満の直径を有する粒子が約１容量％未満、約４０μｍ未満の直径を有する粒子が約１容量％未満、約４０μｍ未満の直径を有する粒子が約０．５容量％未満である。様々な実施形態において、架橋陽イオン交換ポリマーは、粒子の約５容量％未満が約３０μｍ未満の直径を有し（すなわち、Ｄ（０．０５）＜３０μｍ）、粒子の約５容量％未満が約２５０μｍ超の直径を有し（すなわち、Ｄ（０．０５）＞２５０μｍ）、粒子の少なくとも約５０容量％が約７０〜約１５０μｍの範囲の直径を有する。
【００６１】
架橋陽イオン交換ポリマーの粒子分布は、スパンとして説明することができる。粒子分布のスパンは、（Ｄ（０．９）−Ｄ（０．１））／Ｄ（０．５）として定義され、Ｄ（０．９）は、粒子の９０％が当該値未満の直径を有する場合の値であり、Ｄ（０．１）は、粒子の１０％が当該値未満の直径を有する場合の値であり、Ｄ（０．５）は、レーザ回折によって測定して、粒子の５０％が当該値より大きい直径を有し、粒子の５０％が当該値未満の直径を有する場合の値である。粒子分布のスパンは、通常、約０．５〜約１、約０．５〜約０．９５、約０．５〜約０．９０、または約０．５〜約０．８５である。粒径の分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを使用し、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ（Ｄｅｎｍａｒｋ）から入手可能なＮｉｒｏ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｎｏ．Ａ８ｄ（２００５年９月改定）を使用して測定することができる。
【００６２】
架橋陽イオン交換ポリマーが有し得る別の望ましい特性は、水和および沈渣された際の粘度が、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約８００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約６００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約５００，０００Ｐａ・ｓ、約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約２５０，０００Ｐａ・ｓ、または約１０，０００Ｐａ・ｓ〜約１５０，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約１，０００，０００Ｐａ・ｓ、約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約５００，０００Ｐａ・ｓ、または約３０，０００Ｐａ・ｓ〜約１５０，０００Ｐａ・ｓとな
ることであり、粘度は、０．０１秒−１のせん断速度として測定される。この粘度は、ポリマーをわずかに過剰なシミュレート腸液（ＵＳＰ＜２６＞）と完全に混合し、混合物を３日間３７℃で沈渣させ、沈渣した湿式ポリマーから遊離液を移すことによって調製される、湿式ポリマーを使用して測定される。この湿式ポリマーの安定状態でのせん断粘度は、Ｂｏｈｌｉｎ  ＶＯＲ  Ｒｈｅｏｍｅｔｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｍａｒｖｅｒｎ，Ｕ．Ｋ．から入手可能）または同等の機器を使用して、平行プレート形状（上部プレートは直径１５ｍｍであり、下部プレートは直径３０ｍｍ、プレート間の間隙は１ｍｍ）で、温度を３７℃に維持して、決定することができる。
【００６３】
架橋陽イオン交換ポリマーは、約１５０Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約３０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１５００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約１０００Ｐａ、約１５０Ｐａ〜約７５０Ｐａ、または約１５０Ｐａ〜約５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約４０００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約２５００Ｐａ、約２００Ｐａ〜約１０００Ｐａ、または約２００Ｐａ〜約７５０Ｐａの水和および沈渣降伏応力をさらに有し得る。動的応力スイープ測定値（すなわち、降伏応力）は、Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  ＳＴＲＥＳＳＴＥＣＨレオメータ（Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＡＢ，Ｌｕｎｄ，Ｓｗｅｄｅｎから入手可能）または同等の機器を使用して、当業者に知られている様式で測定することができる。このレオメータもまた、平行プレート形状を有し（上部プレートは直径１５ｍｍ、下部プレートは直径３０ｍｍであり、プレート間の間隙は１ｍｍ）、温度は３７℃に維持される。せん断応力が１〜１０４Ｐａに増加する間、２つの統合期間を有する１Ｈｚの一定周波数を使用することができる。
【００６４】
本発明において使用される架橋陽イオン交換ポリマーは、乾燥粉末の形態である場合、望ましい圧縮性およびバルク密度も有する。いくつかの種類の乾燥形態の架橋陽イオン交換ポリマーの粒子は、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８２ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８４ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．５ｇ／ｃｍ３、約０．８ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３、または約０．８６ｇ／ｃｍ３〜約１．２ｇ／ｃｍ３のバルク密度を有する。バルク密度は、患者への投与に必要とされる架橋陽イオン交換ポリマーの量に影響する。例えば、より高いバルク密度は、より低容量で同グラム数の架橋陽イオン交換ポリマーが提供されることを意味する。この低容量は、容量が小さいことで少量を摂取すると患者に認識させることによって、患者のコンプライアンスを向上させることができる。
【００６５】
乾燥形態の架橋陽イオン交換ポリマーの粒子で構成される粉末は、約３〜約１５、約３〜約１４、約３〜約１３、約３〜約１２、約３〜約１１、約５〜約１５、約５〜約１３、または約５〜約１１の圧縮性指数を有する。圧縮性指数は、１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤとして定義され、ＢＤおよびＴＤは、それぞれバルク密度およびタップ密度である。バルク密度およびタップ密度を測定するための手順は、実施例１０において以下に説明される。さらに、陽イオン交換ポリマーの粉末形態は、高カリウム血症を治療するために従来使用されているポリマーよりも容易に、その最小容量に定着する。これは、バルク密度とタップ密度（設定回数タッピングした後に測定される粉末密度）との間の差を、バルク密度の約３％〜約１４％、約３％〜約１３％、約３％〜約１２％、約３％〜約１１％、約３％〜約１０％、約５％〜約１４％、約５％〜約１２％、または約５％〜約１０％にする。
【００６６】
一般に、粒子形態のカリウム結合ポリマーは、胃腸管から吸収されない。「非吸収」という用語およびその文法的な同等語は、投与されたポリマーの全体量が吸収されないことを意味するものではない。ある量のポリマーが吸収され得ることが予測される。具体的には、ポリマーの約９０％以上が吸収されず、より具体的には、約９５％以上が吸収されず、なおもさらに具体的には、約９７％以上が吸収されず、最も具体的には、ポリマーの約９８％が吸収されない。
【００６７】
胃腸管の状態を表す、生理的等張緩衝液中のカリウム結合ポリマーの膨張率は、通常、約１〜約７、具体的には、約１〜約５、より具体的には、約１〜約３、より具体的には、約１〜約２．５である。一部の実施形態において、本発明の架橋陽イオン交換ポリマーは、約５未満、約４未満、約３未満、約２．５未満、または約２未満の膨張率を有する。本発明のポリマーは、架橋材料であり、それらは、一般に溶媒に溶解せず、溶媒中で膨張するに過ぎないことを意味する。本明細書で使用される「膨張率」は、水性環境において平衡される際に、１グラムの、それ以外では溶媒和されていない架橋ポリマーによって取り込まれる溶媒のグラム数を意味する。複数の膨張の測定値が所定のポリマーから取られる場合、測定値の平均が膨張率であると見なされる。ポリマーの膨張は、それ以外では溶媒和されていないポリマーの、溶媒を取り込む際の増量率によって計算することもできる。例えば、膨張率１は、１００％のポリマー膨張に対応する。
【００６８】
有利な表面形態を有する架橋陽イオン交換ポリマーは、実質的に平滑な表面を有する、略球状の粒子の形態のポリマーである。実質的に平滑な表面は、いくつかの異なる表面特徴全体、およびいくつかの異なる粒子全体でランダムに決定される表面特徴の頂点から底部までの平均距離が、約２μｍ未満、約１μｍ未満、または約０．５μｍ未満である場合の表面である。通常、表面特徴の頂点から底部までの平均距離は、約１μｍ未満である。
【００６９】
表面形態は、粗雑さを測定するための方法を含む、いくつかの方法を使用して測定することができる。粗雑さは、表面のテクスチャの測定値である。それは、その理想形態からの実際の表面の垂直偏差によって定量される。これらの偏差が大きい場合、表面は粗雑であり、それらが小さい場合は表面が平滑である。粗雑さは、通常、測定した表面の高周波の短波長構成要素であると見なされる。例えば、粗雑さは、接触または非接触方法を使用して測定することができる。接触方法は、表面全体に測定スタイラスを引っ張ることを含み、これらの器具は、プロフィロメータおよび原子力間顕微鏡（ＡＦＭ）を含む。非接触方法は、干渉法、共焦点顕微鏡法、電気容量、および電子顕微鏡法を含む。これらの方法は、Ｃｈａｐｔｅｒ  ４：Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｒｏｕｇｈｎｅｓｓ  ａｎｄ  Ｍｉｃｒｏｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ  ｂｙ  Ｌ．Ｍａｔｔｓｏｎ  ｉｎ  Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｅｄ．ｂｙ  Ｄ．Ｂｒｕｎｅ，Ｒ．Ｈｅｌｌｂｏｒｇ，Ｈ．Ｊ．Ｗｈｉｔｌｏｗ，Ｏ．Ｈｕｎｄｅｒｉ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，１９９７において詳細に説明される。
【００７０】
３次元測定のためには、プローブに命令して、表面上の２次元領域を走査させる。データポイントの間隔は、両方向で同一ではない場合がある。表面の粗雑さを測定する別の方法は、試料粒子を割り、図１ＢのようなＳＥＭ顕微鏡写真を得ることである。このようにして、表面の側面図を得ることができ、表面のレリーフを測定することができる。
【００７１】
表面の粗雑さは、多数の方法で制御することができる。例えば、より平滑な表面を有するポリ（α−フルオロアクリレート）粒子を調製するための３つのアプローチが決定され。第１のアプローチは、モノマーおよびポリマー生成物に許容される溶媒である溶媒を含むことであった。第２のアプローチは、塩折プロセスによって、水相中の有機相の溶媒和を減少させることであった。第３のアプローチは、開始フルオロアクリレートモノマーの疎水性を増加させることであった。これらのアプローチは、実施例１１〜１３において詳細に説明される。
【００７２】
高カリウム血症の長期治療のための投薬レジメンは、特に、グラム量で摂取される架橋陽イオン交換ポリマーに対する患者のコンプライアンスを高めることができる。本発明は、カリウムを、除去を必要とする哺乳類から長期的に除去する方法、具体的には、架橋脂肪族カルボン酸ポリマーであるカリウム結合体、および好ましくは、線状ポリオールで安
定化したそのようなポリマーの塩を用いて、高カリウム血症を長期的に治療する方法も対象とし、ポリマーは、略球状粒子の形態である。
【００７３】
ポリマー粒子を使用する際、１日１回のカリウム結合投薬は、１日２回のカリウム結合投薬と実質的に同等であり、これは、１日３回投薬とも実質的に同等であることが現在わかっている。実施例に示されるように、架橋ポリ−α−フルオロアクリル酸ポリマー粒子のポリオール安定化したカルシウム塩を１日１回摂取するボランティアは、実質的に同一量の同一結合ポリマー粒子を１日３回摂取するボランティアの便カリウム量の８２．８％を排出した。架橋ポリ−α−フルオロアクリル酸ポリマー粒子のポリオール安定化したカルシウム塩を１日２回摂取するボランティアは、実質的に同一量の同一結合ポリマー粒子を１日３回摂取するボランティアの便カリウム量の９１．５％を排出したことも示されている。便排出は、それを必要とする対象における血清カリウムの低下に関連する、有効性のインビボ測定法である。
【００７４】
これらの結果は、食事とともに投与することに基づかず、任意の特定の製剤にも基づかなかった。特に、本発明において使用されるカリウム結合ポリマー粒子は、食物と実質的に反応せず、典型的な食品（例えば、水、プリン、アップルソース、焼いた食品）に添加することができ、コンプライアンス強化を増大させる（特に、水分が制限された食事の患者の場合）。この文脈において、実質的に、非反応とは、ポリマー粒子が、混合または混入される食品の味、堅さ、または他の特性を効果的に変えないことを意味する。また、本発明において使用されるポリマー粒子は、食事の時間に関係なく投与することができる。実際に、結合されているカリウムは、単に食事に由来するものではなく、胃腸管に排出されるカリウムであるため、投与は任意の時間に行うことができる。投薬レジメンは、限度容量、量、および粒子形態を含む、本明細書で論じられる他の実施形態も考慮に入れる。
【００７５】
本明細書で使用されるポリマー粒子は、１日３回と比較して、１日１回または１日２回投与される場合に十分に耐容されることもわかっている。したがって、本発明は、ポリマー粒子またはポリマー粒子および約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオールを含む医薬組成物を１日１回投与することによって、動物対象からカリウムを除去する方法も対象とし、ポリマー粒子または組成物を１日１回摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する。胃腸副作用は、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、胃炎、吐き気、および嘔吐から成る群から選択される影響を含み得る。一部の態様において、ポリマー粒子または組成物は、１日２回投与され、ポリマー粒子または組成物を１日２回摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する。一部の例において、ポリマー粒子または組成物を１日１回または１日２回摂取する対象は、深刻な胃腸副作用を経験しない。本発明において使用されるポリマー粒子または組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマー粒子または組成物と比較して、約５０％以上の耐容性を有する。例えば、１日３回のポリマー投与が十分に耐容される２人の患者ごとに、少なくとも１人の患者において、１日１回または１日２回のポリマー投与が十分に耐容される。一部の例において、ポリマー粒子または組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマー粒子または組成物と比較して、約７５％以上の耐容性を有する。１日１回または１日２回投与される本発明のポリマー粒子または組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマー粒子または組成物と比較して、約８５％以上の耐容性を有することも、本発明の特徴である。１日１回または１日２回投与される本発明のポリマー粒子または組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマー粒子または組成物と比較して、約９５％以上の耐容性を有することも、本発明の特徴である。１日１回または１日２回投与される本発明のポリマー粒子または組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマー粒子または組成物と比較して、実質的に同等の耐容性を有することも、本発明の特徴である。
【００７６】
投与が十分に耐容される場合、対象による有意な用量修正または服薬中断はほとんどま
たはまったくないはずである。一部の実施形態において、十分に耐容されるとは、胃腸副作用に対する明らかな用量応答関係がないことを意味する。これらの実施形態の一部において、十分に耐容されるとは、以下、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、胃炎、吐き気、および嘔吐から成る群から選択される影響を含む、胃腸副作用が、統計的に有意な数の対象から報告されないことを意味する。特に、実施例は、対象において深刻な胃腸副作用がないことも示す。
【００７７】
カリウム結合ポリマーのある特性について説明したが、これらの特性を提供する粒子形態の様々なポリマーの構造および／または化学的特徴を説明する。一部の実施形態において、カリウム結合ポリマーは、少なくとも１つの架橋体、およびそれらのプロトン化またはイオン化形態の酸性基、例えば、スルホン酸基、硫酸基、カルボン酸基、ホスホン酸基、リン酸基、あるいはスルファミン酸基、またはそれらの組み合わせを含有する、少なくとも１つのモノマーに由来する架橋陽イオン交換ポリマーである。一般に、本発明で使用されるポリマーの酸性基のイオン化の分率は、結腸内の生理的ｐＨ（例えば、約ｐＨ６．５）において約７５％を超え、インビボのカリウム結合能力は、約０．６ｍＥｑ／ｇを超え、より具体的には、約０．８ｍＥｑ／ｇを超え、なおもさらに具体的には、約１．０ｍＥｑ／ｇを超える。一般に、酸性基のイオン化は、結腸の生理的ｐＨ（例えば、約ｐＨ６．５）において約８０％を超え、より具体的には、約９０％を超え、最も具体的には、約１００％である。ある実施形態において、酸を含有するポリマーは、複数の種類の酸性基を含有する。他の例において、酸を含有するポリマーは、それらの実質的に無水または塩形態で投与され、生理液と接触すると、イオン化形態を生成する。これらのカリウム結合ポリマーの代表的な構造単位が、表１に示され、結合の末端におけるアスタリスクは、結合が別の構造単位または架橋単位に結合されることを示す。
【００７８】
【表１】
2020172537.tif 000031
【００７９】
他の適切な陽イオン交換ポリマーは、以下の構造を有する反復単位を含み、
【００８０】
【化１３】
2020172537.tif 000032
【００８１】
式中、Ｒ１は結合または窒素であり、Ｒ２は水素またはＺであり、Ｒ３はＺまたは−ＣＨ（Ｚ）２であり、各Ｚは独立して、ＳＯ３ＨまたはＰＯ３Ｈであり、ｘは２または３であり、ｙは０または１であり、ｎは約５０以上であり、より具体的には、ｎは約１００以上であり、なおもさらに具体的には、ｎは約２００以上であり、最も具体的には、ｎは約５００以上である。
【００８２】
スルファミン酸（すなわち、Ｚ＝ＳＯ３Ｈの場合）また亜リン酸アミド（すなわち、Ｚ＝ＰＯ３Ｈの場合）ポリマーは、アミンポリマーまたはモノマー前駆体から、それぞれ三酸化硫黄／アミン付加物等のスルホン化剤、またはＰ２Ｏ５等のホスホン化剤で処理して、得ることができる。通常、ホスホン酸基の酸性プロトンは、約６〜約７のｐＨにおいて、ナトリウムまたはカリウム等の陽イオンと交換可能である。
【００８３】
適切なホスホン酸モノマーは、ビニルホスホン酸、ビニル−１，１−ビスホスホン酸、およびホスホノカルボキシレートエステルのエチレン誘導体、オリゴ（ホスホン酸メチレン）、およびヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸を含む。これらのモノマーの合成方法は、当該技術分野においてよく知られている。
【００８４】
上述の陽イオン交換構造単位および酸性基を含有する反復単位は、架橋されて本発明の架橋陽イオン交換ポリマーを形成する。代表的な架橋モノマーは、表２に示されるものを含む。
【００８５】
【表２】
2020172537.tif 000033
【００８６】
反復単位対架橋体の比は、所望のポリマー粒子の物理特性に基づいて、当業者によって選択され得る。例えば、膨張率を使用し、架橋が増加すると、膨張率は一般に減少するという当業者の一般理解に基づいて、架橋の量を決定することができる。特定の一実施形態において、重合反応混合物中の架橋体の量は、重合反応に添加されるモノマーおよび架橋体の総重量に基づいて、３重量％〜１５重量％の範囲であり、より具体的には、５重量％〜１５重量％の範囲であり、なおもさらに具体的には、８重量％〜１２重量％である。架橋体は、表２に示されるもののうちの１つまたは混合を含んでもよい。
【００８７】
一部の実施形態において、架橋陽イオン交換ポリマーは、ｐＫａ減少基を含み、好ましくは、電子求引性置換基を含み、好ましくは、酸性基のαまたはβ位置において、酸性基
に隣接して位置する。電子求引性置換基の好適な位置は、酸性基に対してα位置の炭素原子に結合される。一般に、電子求引性置換基は、ヒドロキシル基、エーテル基、エステル基、酸性基、またはハロゲン化物原子である。より好ましくは、電子求引性置換基は、ハロゲン化物原子である。最も好ましくは、電子求引性置換基は、フッ化物であり、酸性基に対してα位置の炭素原子に結合される。酸性基は、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸、またはそれらの組み合わせである。
【００８８】
他の特に好適なポリマーは、α−フルオロアクリル酸、ジフルオロマレイン酸、またはそれらの無水物の重合に由来する。本明細書で使用されるモノマーは、α−フルオロアクリル酸およびジフルオロマレイン酸を含み、α−フルオロアクリル酸が最も好適である。このモノマーは、多様な経路から調製することができ、例えば、Ｇａｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５５，（１９９１）１４９−１６２、ＫＦ  Ｐｉｔｔｍａｎ，Ｃ．Ｕ．，Ｍ．Ｕｅｄａ，ｅｔ  ａｌ．（１９８０）．Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ１３（５）：１０３１−１０３６を参照されたい。ジフルオロマレイン酸は、フルオロ芳香族化合物（Ｂｏｇａｃｈｅｖ  ｅｔ  ａｌ，Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｓｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，１９８６、２２（１２），２５７８−８３）またはフルオリン化フラン誘導体（米国特許第５，１１２，９９３号を参照）の酸化によって調製される。α−フルオロアクリル酸の合成モードは、欧州特許第ＥＰ４１５２１４号において提供される。
【００８９】
一般に、フルオロ基および酸性基を含む架橋陽イオン交換ポリマーの塩は、少なくとも２つ、および任意で３つの異なるモノマー単位の重合の生成物である。一部の例において、一方のモノマーは、フルオロ基および酸性基を含み、他のモノマーは、二官能性アリーレンモノマーまたは二官能性アルキレン、エーテル、またはアミド含有モノマー、またはそれらの組み合わせである。
【００９０】
特定の実施形態において、架橋陽イオン交換ポリマーは、式１および２、式１および３、または式１、２、および３を有する単位を含み、式１、式２、および３は、以下の構造によって表され、
【００９１】
【化１４】
2020172537.tif 000034
【００９２】
式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１はカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、Ｘ１はアリーレンであり、Ｘ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。より具体的には、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、またはアリールであり、Ａ１はカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸であり、Ｘ１はアリーレンであり、Ｘ２はアルキレン、エーテル部分、またはアミド部分である。
【００９３】
Ｘ２がエーテル部分である場合、エーテル部分は、−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−または−（ＣＨ２）ｄ−Ｏ−（ＣＨ２）ｅ−Ｏ−（ＣＨ２）ｄ−であり得、式中、ｄおよびｅは独立して、１〜５の整数である。一部の例において、ｄは１〜２の整数であり、ｅは１〜３の整数である。Ｘ２がアミド部分である場合、アミド部分は、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ
Ｈ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、ｐは１〜８の整数である。一部の例において、ｐは４〜６の整数である。
【００９４】
式２に対応する単位は、式ＣＨ２＝ＣＨ−Ｘ１−ＣＨ＝ＣＨ２を有する二官能性架橋ポリマーに由来し得、式中、Ｘ１は式２に関連して定義されるとおりである。さらに、式３に対応する単位は、式ＣＨ２＝ＣＨ−Ｘ２−ＣＨ＝ＣＨ２を有する二官能性架橋モノマーに由来し得、式中、Ｘ２は式３に関連して定義されるとおりである。
【００９５】
式１に関連して、一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ａ１はカルボン酸である。式２に関連して、一実施形態において、Ｘ１は任意で置換されるフェニレンであり、好ましくはフェニレンである。式３に関連して、一実施形態において、Ｘ２は任意で置換されたエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり、より具体的には、Ｘ２はエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、またはヘキシレンであり、好ましくは、Ｘ２はブチレンである。特定の一実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素であり、Ａ１はカルボン酸であり、Ｘ１はフェニレンであり、Ｘ２はブチレンである。
【００９６】
本発明の医薬組成物のうちのいずれも、本明細書に記載されるような架橋カルボン酸陽イオン交換ポリマーを含み得る。具体的に、組成物は、式１および２、式１および３、または式１、２、および３に対応する構造単位を含む、架橋陽イオン交換ポリマーを含む。
【００９７】
一実施形態において、架橋陽イオン交換ポリマーは、（ｉ）式１および２、（ｉｉ）式１および３、または（ｉｉｉ）式１、２、および３に対応する重合混合物において使用される構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約８０重量％、具体的には、少なくとも約８５重量％、より具体的には、少なくとも約９０重量％または約８０重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９３重量％、または約８８重量％〜約９２重量％の式１に対応する構造単位を含む。追加として、ポリマーは、（ｉ）式１および２、（ｉｉ）式１および３、または（ｉｉｉ）式１、２、および３に対応する単位のモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４、または約０．９０〜約０．９２のモル分率を有する式１の単位を含む。
【００９８】
一部の態様において、架橋陽イオン交換ポリマーは、（ｉ）式１Ａおよび２Ａ、（ｉｉ）式１Ａおよび３Ａ、または（ｉｉｉ）式１Ａ、２Ａ、および３Ａに対応する単位を含み、式１Ａ、２Ａ、および３Ａは、一般に以下の構造によって表される。
【００９９】
【化１５】
2020172537.tif 000035
【０１００】
式１または１Ａにおいて、カルボン酸は、好ましくは、塩形態である（すなわち、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｎａ＋、ＮＨ４＋等の対イオンで平衡される）。好ましくは、カルボン酸は、塩形態であり、Ｃａ２＋対イオンで平衡される。架橋陽イオン交換形態のカルボン酸が、二価対イオンで平衡される場合、２つのカルボン酸基を、１つの二価陽イオンと会
合させることができる。
【０１０１】
本明細書に記載されるポリマーは、一般にランダムポリマーであり、式１、２、または３（式１１、２２、または３３のモノマーに由来する）、または１Ａ、２Ａ、または３Ａ（式１１Ａ、２２Ａ、または３３Ａのモノマーに由来する）の構造単位の正確な順序は、事前に決定されていない。
【０１０２】
本発明は、少なくとも３つのモノマーの重合生成物である、フルオロ基および酸性基を含む、特定の好適な架橋陽イオン交換ポリマー、およびそれを調製するためのプロセスも対象とする。ポリマーまたはこれらのポリマーの医薬組成物は、胃腸管におけるカリウムの結合に有用である。
【０１０３】
一般に、３つのモノマーのうちの２つは、フルオロアクリル酸メチル（ＭｅＦＡ）モノマーとの異なる反応率を有する、二官能性架橋モノマーでなければならない。任意の特定の理論に固執するものではないが、重合化中に、式１１（例えば、ＭｅＦＡ）のモノマーの異なる反応率を有する、２つの異なる架橋モノマーの使用は、他のモノマーの前に、より高速の架橋モノマーが消費されるのを可能にし、より高速のモノマーを豊富に含む中間体を形成すると考えられる。これは、次いで、残りのモノマーを消費するのを可能にし、第２の反応速度のより遅い架橋体が、追加の架橋を提供するようにする。例えば、その実証は、ポリマー生成物の分析に由来し得、その分析は、反応速度の高いモノマーは、重合反応の早期に生成されるポリマーの部分に豊富に存在するようになる一方で、反応速度の遅いモノマー構造は、後期に生成される最終生成物の部分に豊富に存在するようになるような、構造内の架橋単位の分布を明らかにする。
【０１０４】
一実施形態において、ポリマーは、式１、２、および３の構造単位を含み、式２に対応する構造単位対式３に対応する構造単位の重量比、約４：１〜約１：４、約２：１〜１：２、または約１：１を有する。追加として、このポリマーは、式２の構造単位対式３の構造単位のモル比、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８から約０．９、また約０．８５：１を有し得る。
【０１０５】
一般に、ターポリマーの式１、２、および３構造単位は、特定の比率を有し、例えば、式１に対応する構造単位は、ポリマー中の式１、２、および３の構造単位の総重量に基づいて、少なくとも約８５重量％または約８０〜約９５重量％、約８５重量％〜約９３重量％、または約８８重量％〜約９２重量％を占め、モノマーおよび架橋体の量、または重合反応において使用される式１１、２２、および３３のモノマーに基づいて計算され、式２に対応する構造単位対式３に対応する構造単位の重量比は、約４：１〜約１：４、または約１：１である。さらに、構造単位の比率は、ポリマー中の式１の構造単位のモル分率として表される場合、式１、２、および３の構造単位のモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４、または約０．９〜約０．９２であり、式２の構造単位対式３の構造単位のモル比は、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、または約０．８〜約０．９、または０．８５：１であり、ここでもこれらの計算は、モノマーおよび架橋体の量、または重合反応において使用される式１１、２２、および３３のモノマーの量を使用して行われる。変換を計算する必要はない。
【０１０６】
一部の態様において、架橋陽イオン交換ポリマーは、式１Ａ、２Ａ、および３Ａに対応する単位を含み、式１Ａ、式２Ａ、および式３Ａは、以下の構造に対応する。
【０１０７】
【化１６】
2020172537.tif 000036
【０１０８】
式１または１Ａにおいて、カルボン酸は、酸性形態（すなわち、水素で平衡される）、塩形態（すなわち、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、Ｎａ＋、ＮＨ４＋等の対イオンで平衡される）、またはエステル形態（すなわち、メチル等のアルキルで平衡される）であり得る。好ましくは、カルボン酸は、塩形態であり、Ｃａ２＋対イオンで平衡される。架橋陽イオン交換形態のカルボン酸が、二価対イオンで平衡される場合、２つのカルボン酸基は、１つの二価陽イオンと会合することができる。
【０１０９】
ターポリマーの構造単位は、特定の比率を有し得、例えば、式１Ａに対応する構造単位は、少なくとも約８５重量％または約９５重量％、約８５重量％〜約９３重量％、または約８８重量％〜約９２重量％を占め、式１Ａ、２Ａ、および３Ａの構造単位の総重量に基づいて、重合反応において使用される式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａのモノマーの量に基づいて計算され、式２Ａに対応する構造単位対式３Ａに対応する構造単位の重量比は、約４：１〜約１：４、または約１：１である。さらに、ポリマーにおける式１Ａの構造単位のモル分率として表される場合、構造単位の比率は、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４、または約０．９〜約０．９２であり、式１Ａ、２Ａ、および３Ａの構造単位のモル総数に基づいて、重合反応において使用される式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａのモノマーの量から計算され、式２Ａの構造単位対式３Ａの構造単位のモル比は、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８：１〜約０．９：１、または約０．８５：１である。
【０１１０】
式１１、２２、および３３のモノマーに由来する陽イオン交換ポリマーは、加水分解に続いて、以下のとおり表される構造を有し得る。
【０１１１】
【化１７】
2020172537.tif 000037
【０１１２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ１、Ｘ１、およびＸ２は、式１、２、および３に関連して定義され、ｍは、約８５〜約９３モル％の範囲内であり、ｎは、約１〜約１０モル％の範囲内であり、ｐは、約１〜約１０モル％の範囲内であり、重合混合物に添加されるモノマーの比率に基づいて計算される。式４０のポリマー構造における波状の結合は、相互に構造単位のランダム結合を表すように含まれ、式１の構造単位は、式１の別の構造単位、式２の構
造単位、または式３の構造単位に結合することができ、式２および３の構造単位は、同一範囲の結合可能性を有する。
【０１１３】
一般に式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａによって表されるモノマーを用いる、本明細書に記載の重合プロセス、続いて、加水分解およびカルシウムイオン交換を使用して、以下に示される一般構造によって表されるポリマーが得られる。
【０１１４】
【化１８】
2020172537.tif 000038
【０１１５】
式中、ｍは、約８５〜約９３モル％の範囲内であり、ｎは、約１〜約１０モル％の範囲内であり、かつｐは約１〜約１０モル％の範囲内であり、重合混合物に添加されるモノマーの比率に基づいて計算される。式４０Ａのポリマー構造における波状の結合は、相互に構造単位のランダム結合を表すように含まれ、式１Ａの構造単位は、式１Ａの別の構造単位、式２Ａの構造単位、または式３Ａの構造単位に結合することができ、式２Ａおよび３Ａの構造単位は、同一範囲の結合可能性を有する。
【０１１６】
架橋陽イオン交換ポリマーは、一般に、重合条件に供される重合混合物の反応生成物である。重合混合物は、ポリマーに化学的に組み込まれない組成物も含み得る。架橋陽イオン交換ポリマーは、通常、フルオロ基および酸性基を含み、３つの異なるモノマー単位の重合の生成物であって、１つのモノマーは、フルオロ基および酸性基を含み、別のモノマーは、二価アリーレンモノマーであり、第３のモノマーは、二官能性アルキレン、エーテル、またはアミド含有モノマーである。より具体的には、架橋陽イオン交換ポリマーは、式１１、２２、３３のモノマーを含む重合混合物の反応生成物であり得る。式１１のモノマー、式２２のモノマー、式３３のモノマーは、一般式を有し、
【０１１７】
【化１９】
2020172537.tif 000039
【０１１８】
式中、Ｒ１およびＲ２は、式１に関連して定義されるとおりであり、Ｘ１は、式２に関連して定義されるとおりであり、Ｘ２は、式３に関連して定義されるとおりであり、Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である。好適な実施形態において、Ａ１１は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である。
重合混合物は、通常、重合開始剤をさらに含む。
式１１、２２、３３を含む重合混合物の反応生成物は、保護酸性基を有し、式１０に対応する単位および式２および３に対応する単位を含むポリマーを含む。
【０１１９】
一般に、反応混合物は、式１１、２２、および３３に対応するモノマーの総重量に基づいて、式１１に対応するモノマーの少なくとも約８０重量％、具体的には、少なくとも約８５重量％、より具体的には、少なくとも約９０重量％または約８０重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９３重量％、約８８重量％〜約９２重量％を含有し、式２２に対応するモノマー対式３３に対応するモノマーの重量、約４：１〜約１：４、約２：１〜約１：２、または約１：１を有する混合物である。追加として、反応混合物は、式１１、２２、および３３に対応するモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４のモル分率を有する、式１１に対応する単位を含み得、式２２に対応するモノマー対式３３に対応するモノマーの重量比、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８〜約０．９、または約０．８５：１を有する混合物である。
【０１２０】
一部の実施形態において、高カリウム血症を治療するために有用なポリマーは、本明細書において論じられる物理特性を有する樹脂であってもよく、ジビニルベンゼンと架橋されるスルホン酸ポリスチレンを含む。この構造を有する様々な樹脂は、Ｔｈｅ  Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙから商品名Ｄｏｗｅｘ、例えば、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ２、５０ＷＸ４または５０ＷＸ８として入手可能である。
【０１２１】
架橋陽イオン交換ポリマーは、一般に、重合条件に供される重合混合物の反応生成物である。重合混合物は、化学的にポリマーに組み込まれない構成要素も含有し得る。架橋陽イオン交換ポリマーは、通常、フルオロ基および酸性基を含み、少なくとも２つ、任意で３つの異なるモノマー単位の重合の生成物であり、一方のモノマーは、フルオロ基および酸性基を含み、他方のモノマーは、二官能性アリーレンモノマーまたは二官能性アルキレン、エーテルまたはアミド含有モノマー、またはそれらの組み合わせである。より具体的には、架橋陽イオン交換ポリマーは、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のうちのいずれかのモノマーを含む重合混合物の反応生成物であり得る。式１１、２２、および３３のモノマーは、一般に、以下によって表され、
【０１２２】
【化２０】
2020172537.tif 000040
【０１２３】
式中、Ｒ１およびＲ２は、式１に関連して定義されるとおりであり、Ｘ１は、式２に関連して定義されるとおりであり、Ｘ２は式３に関連して定義されるとおりであり、Ａ１１は、任意で保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である。好適な実施形態において、Ａ１１は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である。
【０１２４】
（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のモノマーを含む重合反応の生成物は、任意で保護されている酸性基を有し
、式１０に対応する単位および式２および３に対応する単位を含むポリマーを含む。保護酸性基を有するポリマー生成物を加水分解して、非保護酸性基を有し、式１、２、および３に対応する単位を含むポリマーを形成することができる。式１０によって一般に表される構造単位は、以下の構造を有し、
【０１２５】
【化２１】
2020172537.tif 000041
【０１２６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＡ１１は、式１１に関連して定義されるとおりである。
【０１２７】
架橋陽イオン交換ポリマーが、モノマーの重合混合物の反応生成物である、本発明の方法のうちのいずれかに関する好適な実施形態において、Ａ１１は、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸である。重合反応において形成されるポリマーは、保護されているカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸基を含有する。加水分解剤を、重合反応において形成されるポリマーに添加して、これらの保護基を加水分解し、それらをカルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸基に変換し得るか、または当該技術分野においてよく知られる他の脱保護方法を使用することができる。好ましくは、加水分解ポリマーをイオン交換に供し、治療用途に適したポリマー塩を得る。
【０１２８】
一実施形態において、反応混合物は、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３に対応するモノマーの総重量に基づいて、式１１に対応するモノマーの少なくとも約８０重量％、具体的には、少なくとも約８５重量％、より具体的には、少なくとも約９０重量％または約８０重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９３重量％、または約８８重量％〜約９２重量％を含む。追加として、反応混合物は、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３に対応するモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４のモル分率を有する式１１の単位を含む。
【０１２９】
一実施形態において、重合反応混合物は、式１１、２２、および３３のモノマーを含有し、式２２に対応するモノマー対式３３に対応するモノマーの重量比、約４：１〜約１：４、約２：１〜約１：２、または約１：１を有する。追加として、この混合物は、式２２のモノマー対式３３のモノマーのモル比、約０．２：１〜約７：１、０．２：１〜３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８：１〜約０．９：１、または約０．８５：１を有し得る。
【０１３０】
特定の架橋陽イオン交換ポリマーは、（ｉ）式１１および２２、（ｉｉ）式１１および３３、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のモノマーを含む重合混合物の反応生成物である。モノマーは、一般に、以下の構造を有する式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａによって表され、
【０１３１】
【化２２】
2020172537.tif 000042
【０１３２】
式中、アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、またはｔｅｒｔ−ペンチルから選択される。最も好ましくは、アルキル基は、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。−Ｏ−アルキル部分は、カルボキシル部分が、重合反応中に他の反応部分と反応することから保護し、以下でより詳細に説明されるように、加水分解または他の脱保護方法によって除去することができる。
【０１３３】
さらに、重合反応混合物は、（ｉ）式１１Ａおよび２２Ａ、（ｉｉ）式１１Ａおよび３３Ａ、または（ｉｉｉ）式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａによって一般に表されるモノマーの総重量に基づいて、式１１に対応するモノマーの少なくとも約８０重量％、具体的には、少なくとも約８５重量％、より具体的には、少なくとも約９０重量％または約８０重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９５重量％、約８５重量％〜約９３重量％、または約８８重量％〜約９２重量％を含有する。追加として、反応混合物は、（ｉ）式１１Ａおよび２２Ａ、（ｉｉ）式１１Ａおよび３３Ａ、または（ｉｉｉ）式１１Ａ、２２Ａ、および３３Ａによって一般に表されるポリマー中に存在するモノマーのモル総数に基づいて、少なくとも約０．８７または約０．８７〜約０．９４、または約０．９〜約０．９２のモル分率を有する式１１Ａの単位を含み得る。
【０１３４】
一部の例において、反応混合物は、式１１、２２、および３３のモノマーを含有し、一般に式２２Ａによって表されるモノマー対一般に式３３Ａによって表されるモノマーの重量比は、約４：１〜約１：４、または約１：１である。また、この混合物は、式２２Ａのモノマー対式３３Ａのモノマーのモル比を有し、約０．２：１〜約７：１、約０．２：１〜約３．５：１、約０．５：１〜約１．３：１、約０．８：１〜約０．９：１、または約０．８５：１である。
【０１３５】
好適な実施形態において、開始された重合反応が用いられ、ここでは重合開始剤を重合反応混合物中で使用し、重合反応の開始を支援する。懸濁重合反応において、ポリ（メチルフルオロアクリレート）または（ポリＭｅＦＡ）または本発明で使用される任意の他の架橋陽イオン交換ポリマーを調製する場合、遊離ラジカル開始剤の性質が、ポリマー粒子の安定性、ポリマー粒子の収率、およびポリマー粒子の形状に関して、懸濁液の質において役割を果たす。過酸化ラウロイル等の水不溶性遊離ラジカル開始剤の使用は、ポリマー粒子を高い収率で生成することができる。任意の特定理論に固執するものではないが、水不溶性遊離ラジカル開始剤は、主に、式１１および２２、１１および３３、または１１、２２、および３３のモノマーを含有する分散相内で、重合を開始すると考えられる。そのような反応スキームは、バルクポリマーゲルではなく、ポリマー粒子を提供する。したがって、プロセスは、水溶性が０．１ｇ／Ｌよりも低い、具体的には、０．０１ｇ／Ｌよりも低い遊離ラジカル開始剤を使用する。特定の実施形態において、ポリメチルフルオロアクリレート粒子は、低水溶性遊離ラジカル開始剤と、塩化ナトリウム等の水相中の塩の存
在との組み合わせで生成される。
【０１３６】
重合開始剤は、多様なクラスの開始剤から選択することができる。例えば、熱に暴露するとポリマー擬似ラジカルを生成する開始剤は、過酸化物、過硫酸塩、またはアゾ型開始剤（例えば、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、過酸化ラウロイル（ＬＰＯ）、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素、ジメチル−２，２’−アゾビス（２−プロピオン酸メチル）、２，２’−アゾビス（２−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロピオンアミド）、２，２’−アゾビス（２−（２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）、（２，２″−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、またはそれらに組み合わせを含む。別のクラスのポリマー開始ラジカルは、過硫酸およびアミン等の酸化還元反応から生成されるラジカルである。ラジカルは、所定の開始剤を紫外線または空気に暴露することによって生成することもできる。
【０１３７】
重合混合物において、ポリマーに組み込むことが意図されない追加の構成要素を含有する重合反応物の場合、そのような追加の構成要素は、通常、界面活性剤、溶媒、塩、緩衝剤、水相重合阻害剤、および／または当業者に知られている他の構成要素を含む。重合が懸濁モードで実行される場合、追加の構成要素は、水相に含有され得るが、モノマーおよび開始剤は、有機相に含有され得る。水相が存在する場合、水相は、水、界面活性剤、安定剤、緩衝剤、塩、および重合抑止剤で構成され得る。界面活性剤は、陰イオン、陽イオン、非イオン、両性イオン、双性イオン、またはそれらの組み合わせから成る群から選択されてもよい。陰イオン界面活性剤は、通常、硫酸、スルホン酸、またはカルボン酸陰イオンに基づく。これらの界面活性剤は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、他の硫酸アルキル塩、ラウレス硫酸ナトリウム（またはラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ））、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、ラウリルジメチルアミン−オキシド（ＬＤＡＯ）、エチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ビス（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、石鹸、脂肪酸塩、またはそれらの組み合わせを含む。例えば、陽イオン界面活性剤は、第４級アンモニウム陽イオンを含有する。これらの界面活性剤は、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢまたはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド）、セチルピリジニウム塩化物（ＣＰＣ）、ポリエトキシル化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、ベンズアルコニウム塩化物（ＢＡＣ）、ベンゼトニウム塩化物（ＢＺＴ）、またはそれらの組み合わせである。双性イオンまたは両性界面活性剤は、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、ココアンホグリシン酸塩またはそれらの組み合わせを含む。非イオン界面活性剤は、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（プロピレンオキシド）のコポリマー（商業的にポロキサマーまたはポロキサミンと呼ばれる）、アルキルポリグルコシド（オクチルグルコシド、デシルマルトシド、脂肪アルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡを含む）、またはそれらの組み合わせを含む。他の医薬的に許容される界面活性剤は、当該技術分野においてよく知られており、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ，Ｎ．Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７）に記載されている。
【０１３８】
重合反応安定剤は、有機ポリマーおよび無機粒子安定剤から成る群から選択され得る。実施例は、ポリビニルアルコール−ｃｏ−ビニル酢酸およびその類の加水分解生成物、ポリビニル酢酸、ポリビニルピロリジノン、ポリアクリル酸の塩、セルロースエーテル、天然ゴム、またはそれらの組み合わせを含む。
【０１３９】
緩衝剤は、例えば、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホン酸、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）、
リン酸二ナトリウム七水和物、リン酸一ナトリウム一水和物、またはそれらの組み合わせから成る群から選択されてもよい。
【０１４０】
重合反応塩は、塩化カリウム、塩化カルシウム、臭化カリウム、臭化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、過酸化スルホン酸アンモニウム、またはそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。
【０１４１】
重合阻害剤は、当該技術分野において知られているように使用されてもよく、１，１，３−トリス（２−メチル−４−ヒドロキシ−５−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ブタン、１，３，５−トリメチル−２，４，６−トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）ベンゼン、１−アザ−３，７−ジオキサビシクロ［３．３.０］オクタ
ン−５−メタノール、２，２’−エチリデン−ビス（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール）、２，２’−エチリデンビス（４，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フルオロホスファイト、２，２’−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール）、２，２’−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール),２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェノール、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ジメチルアミノメチル）フェノール、２−ヘプタノンオキシム、３，３’，５，５’−テトラメチルビフェニル−４，４’−ジオール、３，９−ビス（２，４−ジクミルフェノキシ）−２，４，８，１０−テトラオキサ−３，９−ジホスファスピロ［５．５］ウンデカン、４，４−ジメチルオキサゾリジン、４−メチル−２−ペンタノンオキシム、５−エチル−１−アザ−３，７−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、６，６’−ジヒドロキシ−５，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３，３’−ジカルボキシアルデヒド、ジステアリール−３，３’−チオジプロピオン酸、ジテトラデシル−３，３’−チオジプロピオン酸、ジトリデシル−３，３’−チオジプロピオン酸、オクタデシル−３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、ペンタエリトリトールテトラキス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシヒドロシンナメート）、ポリ（１，２−ジヒドロ−２，２，４−トリメチルキノリン）、ナトリウムＤ−イソアスコルビン酸一水和物、テトラキス（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４，４’−ビフェニルジホスホナイト、トリス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、トリス（４−ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシ−２，６−ジメチルベンジル）イソシアヌレート、窒化ナトリウム、またはそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。
【０１４２】
一般に、重合混合物は、重合条件に供される。懸濁重合が好適であるが、本明細書において既に論じられるように、本発明に使用されるポリマーは、バルク、溶液、または乳化重合プロセスにおいて調製されてもよい。そのようなプロセスに関する詳細は、本発明の開示に基づいて、当業者の技術の範囲内である。重合条件は、通常、重合反応温度、圧力、混合および反応器の形状、重合混合物の添加のシーケンスおよび速度等を含む。重合温度は、通常、約５０〜１００℃の範囲である。重合圧力は、通常、大気圧で実行されるが、より高い圧力（例えば、１３０ＰＳＩの窒素）で実行することができる。重合混合物は、使用される重合および装置の規模に依存し、当業者の技術の範囲内である。様々なα−フルオロアクリレートポリマーおよびこれらのポリマーの合成は、米国特許出願公開第２００５／０２２０７５２号において説明され、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【０１４３】
本明細書において実施例に関連して詳細に説明されるように、様々な特定の実施形態において、架橋陽イオン交換ポリマーは、有機相および水相を調製することによって合成することができる。有機相は、通常、重合開始剤および（１）式１１のモノマーおよび式２２のモノマー、（ｉｉ）式１１のモノマーおよび式３３のモノマー、または（ｉｉｉ）式１１、２２、および３３のモノマーを含有する。水相は、一般に、重合懸濁安定剤、水溶
性塩、水、および任意で緩衝剤を含む。次に、有機相および水相を組み合わせ、窒素下で撹拌する。混合物は、一般に、約６０℃〜約８０℃で、約２．５〜約３．５時間加熱し、重合の開始後、最大９５℃まで上昇させてもよく、次に、室温に冷却する。冷却後、水相を除去する。水を混合物に添加し、混合液を撹拌して、得られる固形物をろ過する。固形物を水、アルコールまたはアルコール／水の混合液で洗浄する。
【０１４４】
上述のとおり、重合懸濁安定剤、例えば、ポリビニルアルコールを使用して、重合プロセス中の粒子の合着を防ぐ。さらに、水相中に塩化ナトリウムを添加することによって、合着および粒子の凝集が減少することが認められている。この目的に適した他の塩は、水相で溶解可能な塩を含む。この実施形態において、水溶性の塩は、約０．１重量％〜約１０重量％、具体的には、約２重量％〜約５重量％、およびなおもさらに具体的には、約３重量％〜約４重量％の濃度で添加される。
【０１４５】
好ましくは、メチル２−フルオロアクリレート（９０重量％）、１，７−オクタジエン（５重量％）およびジビニルベンゼン（５重量％）の有機相を調製し、０．５重量％の過酸化ラウロイルを添加して、重合反応を開始する。追加として、水、ポリビニルアルコール、塩化ナトリウム、および窒化ナトリウムの水相を調製する。窒素下で、温度を約３０℃以下に保持しながら、水相および有機相を一緒に混合する。一旦、完全に混合されると、反応混合物を連続的に撹拌しながら徐々に加熱する。重合反応が開始された後、反応混合物の温度は、最大約９５℃まで上昇してもよい。重合反応が完了すると、反応混合物を室温に冷却し、水相を除去する。水を混合物に添加すると、固形物をろ過によって単離することができる。ろ過した固形物を水で洗浄した後、メタノール／水の混合液で洗浄する。得られた生成物は、架橋（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーである。
【０１４６】
本明細書において論じられるように、重合後、当該技術分野において知られている方法によって、生成物を加水分解するか、またはそうでなければ、脱保護してもよい。カルボン酸基を有するポリマーを形成するためのエステル基を有するポリマーの加水分解の場合、好ましくは、ポリマーを強塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｍｇ（ＯＨ）２またはＣａ（ＯＨ）２）で加水分解し、アルキル（例えば、メチル）基を除去して、カルボン酸塩を形成する。代替として、ポリマーを強い酸（例えば、ＨＣｌ）で加水分解し、カルボン酸塩を形成することができる。好ましくは、（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーを、過剰な水酸化ナトリウム水溶液を用いて、約３０℃〜約１００℃の温度で加水分解し、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーを得る。通常、加水分解反応は、約１５〜２５時間行う。加水分解後、固形物をろ過し、水および／またはアルコールで洗浄する。
【０１４７】
加水分解反応または他の脱保護ステップにおいて形成されるポリマー塩の陽イオンは、当該ステップにおいて使用される塩基に依存する。例えば、水酸化ナトリウムが塩基として使用される場合、ポリマーのナトリウム塩が形成される。このナトリウムイオンは、ナトリウム塩を過剰な水性金属塩と接触させることによって、別の陽イオンと交換することができ、所望のポリマー塩の不溶性固形物を得る。所望のイオン交換後に、生成物をアルコールおよび／または水で洗浄し、直接乾燥させるか、または変性したアルコールによる脱水処置後に乾燥させるが、好ましくは、生成物を水で洗浄し、直接乾燥させる。例えば、陽イオン交換ポリマーのナトリウム塩は、ナトリウムの代わりにカルシウムを代用する溶液で洗浄することによって、例えば、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、グルコン酸カルシウム乳酸塩、またはそれらの組み合わせを使用することによってカルシウム塩に変換される。またより具体的には、ナトリウムイオンをカルシウムイオンと交換するために、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンター
ポリマーを、過剰な水性塩化カルシウムと接触させて、架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンターポリマーの不溶性の固形物を得る。
【０１４８】
この懸濁重合プロセスを使用して、架橋ポリＭｅＦＡポリマーは、良好な収率、一般に、約８５％以上、より具体的には約９０％以上、およびなおもさらに具体的には、約９３％以上で単離される。第２のステップ（すなわち、加水分解）の収率は、好ましくは、１００％で起こり、約８５％、より具体的には約９０％以上、およびなおもさらに具体的には約９３％以上の全体収率を提供する。
【０１４９】
線状ポリオールを本発明の線状安定化組成物に添加するために、ポリマーの塩をポリオールの水溶液（例えば、ソルビトール）でスラリー化し、通常、ポリマー重量に基づいて、過剰量のポリオールを含有するスラリーを用いる。このステップを行うことにより、組成物中の無機フッ素を減少させ得る。スラリーは、少なくとも３時間、大気温度および大気圧等の、当業者に知られる条件下で維持される。次に、固体をろ過し、所望の含水量に乾燥させる。
【０１５０】
本発明の組成物は、多様な確立された試験手順を使用して、それらの特徴および特性について試験される。例えば、組成物中の無機フッ素率（％）は、定義された比率で、組成物の乾燥試料をＣ−ワックスと混合し、アルミニウムカップにおいて、約４０ｋＮの力でそれを圧縮することによって、ペレットを形成することによって試験される。フッ素含有率（％）は、Ｘ線蛍光によって、当業者に知られる方法、例えば、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ
ＳＲＳ３４００（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）を使用して分析される。一般に、組成物中の有機フッ素の量は、組成物の総重量に基づいて、２５重量％未満、好ましくは２０重量％未満、より好ましくは７重量％〜２５重量％、および最も好ましくは７重量％〜２０重量％である。ポリマーまたは組成物中のカルシウム率（％）は、誘導的に結合したプラズマ光学発光分光（ＩＣＰ−ＯＥＳ）分析を使用し、当業者に知られている様式で、例えば、ＩＲＩＳ  Ｉｎｔｒｅｐｉｄ  ＩＩ  ＸＳＰ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）によって、適切な酸（例えば、３Ｍ塩酸）による抽出後に試験する。一般に、ポリマー中のカルシウム量は、ポリマーの総重量に基づいて、約８重量％〜約２５重量％の範囲であり、好ましくは、約１０重量％〜約２０重量％の範囲である。
【０１５１】
また、例えば、カリウム結合能力を、ポリマーまたは組成物の特性化に使用することができる。この実施例において、カリウム結合能力は、約３００ｍｇのポリマーまたは組成物の乾燥試料を計量し、４０ｍＬのネジ蓋付のバイアルに移し、次に、計算した量の２００ｍＭ  ＫＣｌ溶液を添加することによって、インビトロで行われ、２０ｍｇ／ｍＬの試験物質の濃度を達成する。バイアルを２時間激しく振動させて、０．４５μｍフィルタを通して上澄みをろ過した後、水で１：２０に希釈する。ＩＣＰ−ＯＥＳによって、カリウム濃度について上澄みを分析し、以下の式を使用して、カリウム結合を計算する。
【０１５２】
【数１】
2020172537.tif 000043
【０１５３】
本発明の一態様は、本発明の架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物を用いて、カリウムイオンを、除去を必要とする動物対象の胃腸管から除去する方法である。架橋陽イ
オン交換ポリマーは、一般に、高い全体交換能力を有する。全体交換能力は、ｍＥｑ／ｇで測定される陽イオン交換ポリマーによって結合される、陽イオンの最大量である。これは、ポリマー中の酸性基の密度の測定であるため、より高い交換能力が望ましく、単位重量あたりの酸性基が多いほど、ポリマーの全体交換能力は高まる。
【０１５４】
架橋陽イオン交換ポリマー、および線状ポリオールと架橋陽イオン交換ポリマーとを含む組成物も、一般に、カリウムに対して高い結合能力を有する。特に、インビボ結合能力は、患者の治療利益に関連する。一般に、インビボ結合能力が高いほど、より顕著な治療効果が得られる。しかしながら、患者は、陽イオン交換ポリマーの投与に対して広範な応答を有し得るため、カリウムに対するインビボ結合能力の１つの測定方法は、同一群全体で計算されるインビボ結合能力の平均である。本明細書で使用される「高い能力」という用語は、ポリマー１グラム当たり約１．０ｍＥｑ以上のカリウムの平均インビボ結合を包含する。
【０１５５】
インビボカリウム結合能力の１つの測定法は、エクスビボヒト吸引の使用である。この方法の場合、健康な患者が、消化の模倣として食事を与えられ、次に、分割量の糜粥を小腸の内腔および腸の他の部分に配置される管を使用して試料採取する。例えば、正常な対象に、二重内腔ポリビニル管を挿管し、小腸への管の移動を容易にするように、管の末端に水銀で重くした袋を取り付ける。二重内腔管の１つの吸引孔は、胃の中に位置し、他の開口は、トライツ靱帯（空腸上部）にある。設置は、蛍光透視の使用によって行う。管を設置した後、５５０ｍＬの液体標準試験食事（マーカー、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）−２ｇ／５５０ｍＬを補充）を、毎分２２ｍＬの速度で、胃の開口を通して胃に注入する。食事全体が胃に到達するまでに約２５分を要する。この摂取速度は、通常の食事を食べるために必要な時間をシミュレートしている。空腸の糜粥は、その内腔がトライツ靱帯に位置する管から吸入される。この液体を、２時間半の期間、３０分間隔で連続的に採取する。このプロセスから５つの標本が得られ、それらを混合し、量を測定して、凍結乾燥させる。
【０１５６】
カリウム結合手順は、（適量の脱イオン水中で凍結乾燥物質を再構成した後）エクスビボ吸引液が使用されることを除いて、非干渉バッファ実験を用いて以下に記載される手順と同一である。エクスビボ吸引物（ＶＡ）における結合能力は、ポリマーを有する、およびポリマーを有さない吸引物中の、カリウムの濃度から計算される。一部の実施形態において、ヒト胃腸吸引物の平均エクスビボカリウム結合能力は、ポリマー１グラム当たり約０．７ｍＥｑに等しいか、またはそれ以上であり得る。より具体的には、エクスビボカリウム結合能力は、１グラム当たり約０．８ｍＥｑ以上、より具体的には、１グラム当たり約１．０ｍＥｑ以上、なおもさらに具体的には、１グラム当たり約１．２ｍＥｑ以上、最も具体的には、１グラム当たり約１．５ｍＥｑ以上である。
【０１５７】
カリウムのインビボ結合能力の別の測定法は、特定のｐＨにおける非干渉環境または干渉環境における、カリウムのインビトロ結合能力である。非干渉環境において、架橋陽イオン交換ポリマーは、唯一の陽イオンとしてカリウムイオンを有する溶液中に置かれる。この溶液は、好ましくは、適切なＧＩ生理的ｐＨにある（例えば、約６．５）。非干渉環境におけるカリウムのインビトロ結合能力は、陽イオンの総合結合能力の測定法である。
【０１５８】
さらに、干渉環境において、環境は、胃腸管における通常濃度に関連する濃度で陽イオンを含み、生理的ｐＨ（例えば、約６．５）である。干渉環境において、ポリマーまたは医薬組成物は、カリウムイオンに対して選択的な結合を呈することが好ましい。
【０１５９】
一部の実施形態において、インビトロカリウム結合能力は、ｐＨ約５．５以上の溶液中で決定される。様々な環境において、ｐＨ約５．５以上でのインビトロカリウム結合能力
は、ポリマー１グラム当たり６ｍＥｑに等しいか、またはそれ以上である。ｐＨ約５．５以上での特定範囲のインビトロカリウム結合能力は、ポリマー１グラム当たり約６ｍＥｑ〜約１２ｍＥｑである。好ましくは、ｐＨ約５．５以上でのインビトロカリウム結合能力は、１グラム当たり約６ｍＥｑ以上、より具体的には、１グラム当たり約７ｍＥｑ以上、なおもさらに具体的には、１グラム当たり約８ｍＥｑ以上である。
【０１６０】
より高いポリマー能力は、低用量の医薬組成物の投与を可能にし得る。通常、所望の治療および／または予防効果を得るために使用されるポリマーの用量は、約０．５グラム／日〜約６０グラム／日である。特定の用量範囲は、約５グラム／日〜約６０グラム／日であり、より具体的には、約５グラム／日〜約３０グラム／日である。様々な投与プロトコルにおいて、用量は、１日約３回、例えば、食事とともに投与される。他のプロトコルにおいて、用量は、１日１回または１日２回投与される。これらの用量は、慢性または急性投与を目的とし得る。
【０１６１】
一般に、本明細書に記載されるポリマー、ポリマー粒子、および医薬組成物は、有意量の結合カリウムを維持し、具体的に、ポリマーによって結合されたカリウムは、便中のポリマーの排出に先立って放出されない。本明細書で使用される「有意量」という用語は、結合カリウムの全体量が、排出に先立って維持されることを意味するものではない。十分な量の結合カリウムが維持され、治療および／または予防効果が得られるようにする。維持され得る特定量の結合カリウムは、約５％〜約１００％の範囲である。ポリマーまたは医薬組成物は、結合カリウムの約２５％、より具体的には、約５０％、なおもさらに具体的には、約７５％、最も具体的には、結合カリウムの約１００％を維持する必要がある。維持期間は、一般に、ポリマーまたは組成物が治療的に使用されている間である。ポリマーまたは組成物を使用して、カリウムを結合し、胃腸管から除去する実施形態において、維持期間は、胃腸管におけるポリマーまたは組成物の残留期間であり、より具体的には、結腸における平均残留期間である。
【０１６２】
一般に、陽イオン交換ポリマーおよびポリマー粒子は、胃腸管から有意に吸収されない。陽イオン交換ポリマー粒子のサイズ分布に応じて、臨床的に有意でない量のポリマーが吸収され得る。より具体的には、約９０％以上のポリマーが吸収されず、約９５％以上が吸収されず、なおもさらに具体的には、約９７％以上が吸収されず、最も具体的には、ポリマーの約９８％以上が吸収されない。
【０１６３】
本発明の一部の実施形態において、本発明において使用されるポリマーおよびポリマー粒子は、非製剤で投与される（すなわち、追加の担体または他の組成物を含有しない）。他の例において、ポリマー、安定化線状ポリオール、および任意で水を含有する医薬組成物が、本明細書に記載のとおり投与される。
【０１６４】
本明細書に記載の方法、ポリマー、ポリマー粒子、および組成物は、患者からのカリウム除去に、患者がそのようなカリウム除去を必要とする場合に、適している。例えば、疾患および／または所定薬剤の使用によってもたらされる高カリウム血症を経験している患者は、そのようなカリウム除去の利益を享受する。さらに、カリウム滞留をもたらす薬剤の使用によって、高い血清カリウム濃度を生じるリスクのある患者は、カリウム除去を必要とし得る。本明細書に記載の方法は、高い血清カリウム値をもたらしている基礎状態にかかわらず、これらの患者に適用可能である。
【０１６５】
高カリウム血症の長期処置のための投薬レジメンは、特に、グラム量で摂取される本発明の架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、または組成物に対して、患者によるコンプライアンスを高めることができる。本発明は、カリウムを、その除去を必要とする動物対象から長期的に除去する方法、特に、高カリウム血症を、架橋脂肪族カルボン酸ポリマ
ーであるカリウム結合体、および好ましくは、本明細書に記載されるような架橋陽イオン交換ポリマーと線状ポリオールとを含む医薬組成物で長期的に処置する方法も対象とする。
【０１６６】
現在、本発明の架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子および組成物を使用する場合、１日１回用量は、１日２回用量に実質的に等しく、１日３回用量にも実質的に等しいことがわかっている。一般に、ポリマーまたは組成物の１日量の、１日１回または１日２回の投与は、同一日量を１日３回で投与される同一ポリマーまたは組成物の結合能力の少なくとも７５％のカリウム結合能力を有する。より具体的には、ポリマーまたは組成物の１日量の、１日１回または１日２回の投与は、同一日量を１日３回で投与される同一ポリマーまたは組成物の結合能力の少なくとも８０、８５、９０または９５％のカリウム結合能力を有する。なおもさらに具体的には、ポリマーまたは組成物の１日量の、１日１回または１日２回の投与は、同一日量を１日３回で投与される同一ポリマーまたは組成物の結合能力の少なくとも８０％のカリウム結合能力を有する。なおもさらに具体的には、ポリマーまたは組成物の１日量の、１日１回または１日２回の投与は、同一日量を１日３回で投与される同一ポリマーまたは組成物の結合能力の少なくとも９０％のカリウム結合能力を有する。最も好適には、ポリマーまたは組成物の１日量の、１日１回または１日２回の投与は、同一日量を１日３回で投与される同一ポリマーまたは組成物の結合能力と統計的に有意に異ならないカリウム結合能力を有する。
【０１６７】
追加として、本発明は、架橋陽イオン交換ポリマーおよび有効量あるいは約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオールを含む、架橋陽イオン交換ポリマーまたは医薬組成物を対象に１日１回投与することによって、動物対象からカリウムを除去する方法を対象とし、１日１回ポリマーまたは組成物を摂取する対象の２５％未満が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する。胃腸副作用は、鼓腸、下痢、腹痛、便秘、胃炎、吐き気および／または嘔吐を含み得る。一部の態様において、ポリマーまたは組成物は、１日２回投与され、１日２回ポリマーまたは組成物を摂取する対象の２５％が、軽度または中度の胃腸副作用を経験する。一部の例において、１日１回または１日２回、ポリマーまたは組成物を摂取する対象は、深刻な胃腸副作用を経験しない。本発明の架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、または医薬組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマーまたは組成物と比較して、約５０％以上の耐容性を有する。例えば、１日３回のポリマー投与が十分に忍容される２名の患者ごとに、少なくとも一人の患者は、１日１回または１日２回のポリマー投与が十分に耐容される。架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、または医薬組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマーまたは組成物と比較して、約７５％以上の耐容性を有する。１日１回または１日２回投与される陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、または組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマーまたは組成物の約８５％以上の耐容性を有することも本発明の特徴である。１日１回または１日２回投与される陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、または組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマーまたは組成物の約９５％以上の耐容性を有することも本発明の特徴である。１日１回または１日２回投与される陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、または組成物は、１日３回投与される同一日量の同一ポリマーまたは組成物とほぼ実質的に同一の耐容性を有することも本発明の特徴である。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明は、カリウムを、除去を必要とする動物対象の胃腸管から除去する方法を提供し、有効量の任意の架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、医薬組成物、または本明細書に記載されるような架橋陽イオン交換ポリマーと線状ポリオールとを含む組成物を、１日１回または１日２回、対象に投与することを含み、ポリマー、ポリマー粒子、または組成物は、実質的に同一量の同一ポリマーまたは組成物を１日３回投与する場合と同様に耐容される。一部の例において、対象は、高カリウム血症を経験しているため、当該方法は、高カリウム血症を治療する。他の例において、当該方法は、血
清カリウムを低下させる。特定の実施形態において、カリウムポリマーは、架橋脂肪族カルボン酸ポリマーである。
【０１６９】
本発明の組成物および／または方法は、架橋陽イオン交換ポリマーおよび有効量あるいは約１０重量％〜約４０重量％の線状ポリオールを含む組成物を含み、線状ポリオールを含有しない同一組成物の同一用量および同一投与頻度と比較して、約５％多くのカリウムを、除去を必要とする動物対象から抽出する。より具体的には、組成物および／または方法は、線状ポリオールを含有しない同一組成物の同一用量および同一投与頻度と比較して、それを必要とする動物対象から、約１０％多くのカリウムを抽出する、本発明の組成物を含む。なおもさらに具体的には、組成物および／または方法は、線状ポリオールを含有しない同一組成物の同一用量および同一投与頻度と比較して、それを必要とする動物対象から、約１５％または約２０％多くのカリウムを抽出する、本発明の組成物を含む。
【０１７０】
必要に応じて、架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、医薬組成物、または架橋陽イオン交換ポリマーと線状ポリオールとを含む組成物は、他の治療薬と併せて投与されてもよい。本発明の化合物と共投与できる治療薬の選択は、治療されている状態に部分的に依存する。
【０１７１】
さらに、慢性腎疾患および／または鬱血性心不全を患う患者は、これらの状態を治療するために使用される薬剤が、これらの患者の有意集団において、カリウム滞留をもたらし得るため、特にカリウム除去を必要とし得る。これらの患者の場合、腎カリウム排出の減少は、（特に、糸球体ろ過率の減少に伴う）腎不全に起因し、カリウム排出を干渉する薬物、例えば、カリウム保持性利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ）、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ遮断薬、レニン阻害剤、アルドステロン合成酵素阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ヘパリン、またはトリメトプリム等のスペアリング利尿剤の摂取と一緒になる場合が多い。例えば、慢性腎疾患を患う患者は、疾患の進行を遅らせる様々な薬剤を処方される場合があり、この目的のために、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ）、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、およびアルドステロン合成酵素阻害剤が、一般に処方される。これらの治療レジメンにおいて、アンジオテンシン変換酵素阻害剤は、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリドンプリル、リシノプリル、ベンアジプリル、ホシノプリル、またはそれらの組み合わせであり、アンジオテンシン受容体遮断薬は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、またはそれらの組み合わせであり、レニン阻害剤はアリスキレンである。アルドステロン拮抗薬もカリウム滞留をもたらし得る。したがって、これらの治療を必要とする患者を、体内からカリウムを除去する薬剤で処置することは有益であり得る。通常、処方されるアルドステロン拮抗薬は、スピロノラクトン、エプレレノン等である。
【０１７２】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載される架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、または組成物は、慢性状態を治療するために、定期的に投与することができる。典型的には、そのような治療は、高カリウム血症をもたらし得る薬物、例えば、カリウム保持性利尿薬、ＡＣＥ、ＡＲＢ、アルドステロン拮抗薬、β遮断薬、レニン阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ヘパリン、トリメトプリム、またはそれらの組み合わせを患者が使用し続けることを可能にする。また、本明細書に記載されるポリマー組成物の使用は、上述のある種の薬物を使用できなかったある種の患者集団が、そのような薬物を使用するのを可能にする。
【０１７３】
ある使用状況において、使用される架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子は、１日約５ｍＥｑ未満のカリウム、または１日当たり約５ｍＥｑ〜約６０ｍＥｑの範囲のカリウムを除去することができる。
【０１７４】
ある他の実施形態において、本明細書に記載される組成物および方法は、高カリウム血症の治療が、それを必要とする患者において、例えば、カリウムの過剰摂取によってもたらされる場合に使用される。過剰なカリウム摂取自体は、高カリウム血症の一般的な原因ではない。よりより多くの場合、高カリウム血症は、カリウムの細胞内移行または腎臓のカリウム排出の機序不全を伴う患者において、無差別のカリウム消費によってもたらされる。
【０１７５】
本発明において、架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、または架橋陽イオン交換ポリマーおよび線状ポリオールを含む組成物は、他の活性医薬と共投与することができる。この共投与は、２つの薬剤を同一投与形態で同時に投与すること、個別の投薬形態で同時に投与すること、および個別の投与を含み得る。例えば、高カリウム血症の処置の場合、本発明の架橋陽イオン交換ポリマーまたは組成物は、高カリウム血症をもたらす薬物、例えば、カリウム保持性利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ）、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ遮断薬、レニン阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ヘパリン、またはトリメトプリムと共投与することができる。特に、架橋陽イオン交換ポリマーまたは組成物は、ＡＣＥ（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリドンプリル、リシノプリル、ベンアジプリル、およびホシノプリル）、ＡＲＢ（例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタン）、およびレニン阻害剤（例えば、アリスキレン）と共投与することができる。特定の実施形態において、薬剤は同時投与され、両薬剤は、個別の組成物中に存在する。他の実施形態において、薬剤は、時間内に個別に（すなわち、連続的に）投与される。
【０１７６】
本明細書で使用される「治療する」という用語は、治療効果を達成することを含む。治療効果とは、処置されている基礎疾患の根絶、緩和、または予防を意味する。例えば、高カリウム血症患者において、治療効果は、基礎となる高カリウム血症の根絶または緩和を含む。また治療効果は、基礎疾患と関連付けられる生理的症状のうちの１つ以上の根絶、緩和、または予防によって達成され、患者が依然として基礎疾患に悩まされ得るとしても、患者において改善が認められるようにする。例えば、高カリウム血症を経験している患者にカリウム結合ポリマーを投与することは、患者の血清カリウム値が減少するだけでなく、腎不全等の高カリウム血症に付随する他の疾患に関して、患者に改善が認められるという治療効果をもたらす。一部の治療レジメンにおいて、本発明の架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、または組成物は、高カリウム血症を発症するリスクのある患者、高カリウム血症の診断が成されていないが、高カリウム血症の生理的症状のうちの１つ以上を報告している患者に投与してもよい。
【０１７７】
本発明の医薬組成物は、架橋陽イオン交換ポリマーまたはポリマー粒子が、有効量で存在する、すなわち、治療または予防効果を達成するために有効な量で存在する、組成物を含む。特定の適応に有効な実際の量は、患者（例えば、年齢、体重等）、治療されている状態、および投与経路に応じて異なる。有効量の決定は、特に、本明細書の開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。ヒトにおいて使用するための有効量は、動物モデルから決定することができる。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であると認められた胃腸濃度を達成するように処方することができる。
【０１７８】
本明細書に記載されるポリマー、ポリマー粒子、および組成物は、食品および／または食品添加物として使用することができる。それらは、消費する前、または包装中に食品に添加することができる。ポリマー、ポリマー粒子、および組成物は、動物の飼料に使用してカリウム値を低下させることもでき、これは、排水を低下させるために、ブタおよび鶏の飼料に望ましい。
【０１７９】
本明細書に記載される架橋陽イオン交換ポリマー、ポリマー粒子、またはその医薬的に許容される塩、あるいは組成物は、広範な投与経路またはモードを使用して患者に送達することができる。投与に最も好適な経路は、経口、腸内、または肛門である。肛門投与経路は、当業者に知られている。腸内投与経路は、概して、例えば、胃腸管または小孔を通して、胃腸管のセグメントに直接投与することを意味する。最も好適な投与経路は経口である。
【０１８０】
ポリマー、ポリマー粒子（またはその医薬的に許容される塩）は、そのまま投与され得るか、活性成分が１つ以上の医薬的に許容される賦形剤との混合剤または混合物中に含まれる医薬組成物の形態で投与され得る。本発明に従って使用するための医薬組成物は、活性成分を生理的に使用可能な製剤に処理することを促進する担体、希釈剤、および補助剤を含む１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を使用して、従来様式で製剤され得る。適切な組成物は、選択される投与形態に依存する。
【０１８１】
経口投与の場合、本発明のポリマー、ポリマー粒子、または組成物は、ポリマーまたは組成物を、当該技術分野においてよく知られている医薬的に許容される賦形剤と組み合わせることによって、容易に製剤することができる。そのような賦形剤は、本発明の組成物を、処置される患者によって経口摂取するための錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、ウエハ等として製剤可能にする。一実施形態において、経口組成物は、腸溶性コーティングを有しない。経口使用のための医薬製剤は、固形の賦形剤として得られ、任意で、得られる混合物を粉砕し、必要に応じて適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトースまたはスクロースを含む砂糖等の充填剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等のセルロース製剤、および当該技術分野において知られている様々な香味料である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギニン酸あるいはアルギニン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤を添加してもよい。
【０１８２】
様々な実施形態において、活性成分（例えば、ポリマー）は、経口投与形態の重量で約２０％以上、より具体的には、約４０％以上、なおもさらに具体的には、約５０％以上、最も具体的には、約６０％以上を占め、残りは、適切な賦形剤を含む。水および線状ポリオールを含有する組成物において、ポリマーは、好ましくは、経口投与形態の重量で約２０％以上、より具体的には、約４０％以上、なおもさらに具体的には、約５０％以上を占める。
【０１８３】
一部の実施形態において、医薬組成物は、液体組成物の形態である。様々な実施形態において、医薬組成物は、適切な液体賦形剤で分散される、架橋陽イオン交換ポリマーを含有する。適切な液体賦形剤は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照されたい。
【０１８４】
特に明記されない限り、本明細書に記載されるようなアルキル基は、単独または別の基の一部として、任意に置換された線状飽和一価炭化水素ラジカルであって、１〜２０の炭素原子および好ましくは、１〜８の炭素原子を含有するか、または任意で置換された分岐飽和一価炭化水素ラジカルであって、３〜２０の炭素原子および好ましくは、３〜８の炭素原子を含有する。非置換アルキル基の実施例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−メンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル等を含む。
【０１８５】
本明細書で使用される「アミド部分」という用語は、少なくとも１つの
【０１８６】
【化２３】
2020172537.tif 000044
【０１８７】
を含む二価（すなわち、二官能性）基を表し、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＡ−ＲＣ−ＮＲＢ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素またはアルキルであり、ＲＣはアルキレンである。例えば、アミド部分は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）P−Ｎ
Ｈ−Ｃ（Ｏ）−であり得、式中、ｐは１〜８の整数である。
【０１８８】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、単独または別の基の一部として、任意で置換される一価芳香族炭化水素ラジカル、好ましくは、６〜１２炭素を環部分に含む、一価単環または二環基を示し、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルである。「アリール」という用語は、ヘテロアリールも含む。
【０１８９】
「カルボン酸基」、「カルボン酸」または「カルボキシル」という用語は、一価ラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨを示す。ｐＨ条件に応じて、一価ラジカルは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ＋の形態であり得、式中、Ｑ＋は陽イオン（例えば、ナトリウム）であるか、または近接する一価ラジカルのうちの２つが、二価陽イオンＱ２＋（例えば、カルシウム、マグネシウム）と結合することができるか、またはこれらの一価ラジカルと−Ｃ（Ｏ）ＯＨの組み合わせが存在する。
【０１９０】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜８の炭素原子を１つの環に含み、最大２０の炭素原子を複数の環状基に含む、任意で置換された環状飽和一価架橋または非架橋炭化水素ラジカルを任意で示す。典型的な非置換シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルボルニル等を含む。
【０１９１】
別の基の一部として接尾辞で使用される「−ｅｎｅ」という用語は、二価ラジカルを示し、水素原子は基の２つの末端炭素から除去されるか、または基が環状である場合は、環における２つの異なる炭素原子のうちの１つから除去される。例えば、アルキレンは、メチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）等の二価アルキル基を示し、アリーレンは、ｏ−フェニレン、ｍ−フェニレン、またはｐ−フェニレン等の二価アリール基を示す。
【０１９２】
本明細書で使用される「エーテル部分」という用語は、少なくとも１つのエーテル結合（すなわち、−Ｏ−）を含む、二価（すなわち、二官能性）基を表す。例えば、式３または３３において、本明細書において定義されるように、エーテル部分は、−ＲＡＯＲＢ−または−ＲＡＯＲＣＯＲＢ−であり得、式中、ＲＡ、ＲＢおよびＲＣは独立して、アルキレンである。
【０１９３】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、単独または別の基の一部として、５〜１０環状原子の任意に置換された一価単環または二環芳香族ラジカルを示し、１つ以上、好ましくは１つ、２つ、または３つの環状原子が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択されるヘテロ原子であって、残りの環状原子は炭素である。典型的なヘテロアリール部分は、ベンゾフラニル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、チ
オフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、キノリニル、フラニル、タゾリル、ピリジニル、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル等を含む。
【０１９４】
本明細書で使用される「ヘテロシクロ」という用語は、単独または別の基の一部として、４〜８環状原子の飽和または不飽和一価単環基を示し、１つ以上の環状原子は、ヘテロ原子であって、それらはＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択され、残りの環状原子は炭素原子である。追加として、ヘテロ環リング全体が完全に芳香族でないことを条件として、ヘテロ環状リングをフェニルまたはヘテロアリール環に融合してもよい。典型的なヘテロ環基は、上述のヘテロアリール基、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ等を含む。
【０１９５】
本明細書で使用される「炭化水素」という用語は、炭素および水素要素のみから成る化合物またはラジカルを説明する。
【０１９６】
「ホスホン酸」または「ホスホニル」という用語は、一価ラジカル
【０１９７】
【化２４】
2020172537.tif 000045
【０１９８】
を示す。
【０１９９】
「リン酸」または「ホスホリル」という用語は、一価ラジカル
【０２００】
【化２５】
2020172537.tif 000046
【０２０１】
を示す。
【０２０２】
本明細書で使用される「保護される」という用語は、別の基の一部として、化合物の保護部分において、反応を遮断する一方で、化合物の他の置換基を妨げないように、十分に軽い条件下で容易に除去される基を意味する。例えば、保護カルボン酸基−Ｃ（Ｏ）ＯＰｇまたは保護リン酸基−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰｇ、あるいは保護リン酸基が挙げられる。
【０２０３】
−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＰｇは、それぞれ酸性基の酸素と関連付けられる保護基Ｐｇを有し、式中、Ｐｇは、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル等）、ベンジル、シリル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等であり得る。多様な保護基およびその合成は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ  Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９
９において見出すことができる。「保護される」という用語が、一連の可能な保護基に先行する場合、この用語は、当該基のすべての構成要素に適用されることが意図される。つまり、「保護カルボン酸、ホスホン酸、またはリン酸」という表現は、「保護カルボン酸、保護ホスホン酸、または保護リン酸」として解釈されるものとする。同様に、「任意で保護されているカルボン酸、リン酸、またはホスホン酸」という表現は、「任意で保護されているカルボン酸、任意で保護されているホスホン酸、または任意で保護されているリン酸」として解釈されるものとする。
【０２０４】
「置換アリール」、「置換アルキル」等における「置換」という用語は、問題の基（すなわち、アルキル、アリール、または当該用語に続く他の基）において、炭素原子に結合される少なくとも１つの水素原子が、１つ以上の置換基、例えば、ヒドロキシ（−ＯＨ）、アルキルチオ、ホスフィノ、アミド
（−ＣＯＮ（ＲＡ）（ＲＢ）、式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、またはアリールである）、アミノ（−Ｎ（ＲＡ）（ＲＢ）、式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、またはアリールである）、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード）、シリル、ニトロ（−ＮＯ２）、エーテル（−ＯＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、ケト（−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、式中、ＲＡはアルキルまたはアリールである）、ヘテロシクロ等と置換されることを意味する。「置換」という用語が、一連の可能な置換基に先行する場合、この用語は、当該基のすべての構成要素に適用されることが意図される。つまり、「任意で置換されるアルキルまたはアリール」という表現は、「任意で置換されるアルキルまたは任意で置換されるアリール」として解釈されるものとする。
【０２０５】
本発明を詳細に説明したが、添付の請求項に定義される本発明の範囲から逸脱することなく、修正および変化が可能であることは明らかである。
【実施例】
【０２０６】
実施例
以下の非限定例は、本発明をさらに例証するために提供される。
【０２０７】
実施例１〜５の材料。メチル２−フルオロアクリレート（ＭｅＦＡ、ＳｙｎＱｕｅｓｔ
Ｌａｂｓ）は、０．２重量％のヒドロキノンを含有し、使用前に真空蒸留した。ジビニルベンゼン（ＤＶＢ、Ａｌｄｒｉｃｈ）は、工業銘柄の８０％異性体の混合物であった。１，７−オクタジエン（ＯＤＥ９８％、Ａｌｄｒｉｃｈ）、過酸化ラウロイル（ＬＰＯ９９％、ＡＣＲＯＳ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ通常モル重量８５，０００〜１４６，０００、８７〜８９％加水分解、Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、リン酸二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびリン酸一ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ）は、受け取った状態で使用した。
【０２０８】
実施例１：架橋モノマーとしてのＤＶＢ
重合は、テフロン（登録商標）パドルを有するオーバーヘッド機械撹拌器および水冷却器を備える、１Ｌの三つ口Ｍｏｒｔｏｎ型丸底フラスコにおいて行った。有機相は、ＭｅＦＡ（５４ｇ）、ＤＶＢ（６ｇ）、およびＬＰＯ（０．６ｇ）を混合することによって調製し、水相は、ＰＶＡ（３ｇ）およびＮａＣｌ（１１．２５ｇ）を水（２８５．７５ｇ）に溶解することによって調製した。次に、有機相および水相をフラスコ内で混合し、窒素下、３００ｒｐｍで撹拌した。フラスコを７０℃の油浴に３時間浸し、室温に冷却した。反応中の内部温度は、約６５℃であった。固形生成物を水で洗浄し、上澄み溶液を移すことによって採取した。白い固形物を凍結乾燥させて、乾燥した固形ポリＭｅＦＡ粒子（またはビーズ）（５６．１５ｇ、９４％）を得た。
【０２０９】
加水分解は、重合と同一設定で実行した。上記からのポリＭｅＦＡ粒子（４８．９３ｇ）をＫＯＨ溶液（５００ｇ、１０重量％）に懸濁し、３００ｒｐｍで撹拌した。混合物を９５℃の油浴で２０時間加熱し、室温に冷却した。固形生成物を水で洗浄し、上澄み溶液を移すことによって採取した。凍結乾燥後、ポリフルオロアクリル酸（ポリＦＡＡ）粒子（４８．５４ｇ、８２％）が得られた。これらの粒子は、ビーズの形態であった。
【０２１０】
実施例２：２つの架橋モノマーを使用したポリマー合成
複数の懸濁重合を、実施例１と実質的に類似する様式で行った。合成条件および結果は、表３に要約される。実施例１と比較して、試験したすべての比率において、第２の架橋体としてＯＤＥを添加することにより、加水分解ステップ後の収率が増加した。したがって、ポリＦＡＡビーズ合成の全体収率は、９０％を超えるレベルに向上した。
【０２１１】
【表３】
2020172537.tif 000047
【０２１２】
実施例３〜５：ＤＶＢ／ＯＤＥによるＦＡＡビーズの合成
実施例３〜５のポリマーは、以下のように調製した。テフロン（登録商標）パドルおよび水冷却器を有するオーバーヘッド機械撹拌器を備えた１Ｌの三つ口Ｍｏｒｔｏｎ型丸底フラスコにおいて重合を実行した。ＭｅＦＡ、ＤＶＢ、ＯＤＥ、およびＬＰＯ（０．６ｇ）を混合することによって有機相を調製し、水相は、ＰＶＡ（３ｇ）およびＮａＣｌ（１１．２５ｇ）を水（２８５．７５ｇ）に溶解することによって調製した。次に、有機相お
よび水相をフラスコ内で混合し、窒素下、３００ｒｐｍで撹拌した。フラスコを７０℃の油浴に５時間浸し、室温に冷却した。反応中の内部温度は、約６５℃であった。固形生成物を水で洗浄し、ろ過によって収集した。白い固体を凍結乾燥させて、乾燥した固形ポリＭｅＦＡビーズを得た。
【０２１３】
重合の場合と同一ステップで、加水分解を実行した。重合反応から得たポリＭｅＦＡビーズをＮａＯＨ溶液（４００ｇ、１０重量％）中で懸濁し、２００ｒｐｍで撹拌した。混合物を９５℃の油浴中で２０時間加熱し、室温に冷却した。固形生成物を水で洗浄し、ろ過によって収集した。凍結乾燥後、ポリＦＡＡビーズを得た。合成条件および選択した特性は、以下に要約される。
【０２１４】
【数２】
2020172537.tif 000048
【０２１５】
実施例４のポリＦＡＡビーズのカルシウム形態を、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを過剰な塩化カルシウム水溶液に暴露することによって調製し、不溶性の架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを得た。カルシウムイオン交換後、Ｃａ（ポリＦＡＡ）最終生成物をエタノールおよび水で洗浄した。
【０２１６】
実施例６：Ｃａ（ポリＦＡＡ）および安定化ポリオールによる組成物の調製およびそのような組成物の貯蔵中の安定性試験
組成物の調製：磁気撹拌器および窒素吸入アダプタを備える、５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｄ−ソルビトール（６０ｇ、０．３モル）に続いて、２４０ｇの水を充填した。透明な溶液が得られるまで、混合物を撹拌した。実施例４に記載のプロセスによって調製されたＣａ（ポリＦＡＡ）（３０ｇ）を、ソルビトール溶液に一度に添加し、得られたスラリーを大気温度（２０〜２５℃）で３時間撹拌した。固形物をろ過し、減圧下で所望の含水量まで乾燥させた。糖アルコール含有量、乾燥減少（ＬＯＤ）、およびカルシウム含有量について、固形物（３５．１ｇ）を分析した。これと同一の試料調製法を、他の組成物に使用し、異なるＤ−ソルビトール濃度、混合回数、および乾燥の特定の詳細は、表４に記載されるとおりである。
【０２１７】
上述のとおり調製された試料は、表５〜１４に列挙する温度および回数で貯蔵された。５℃および大気温度で貯蔵される試料の場合、試料をバイアルに移し、Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌバッグに入れて密閉し、次に、乾燥剤（硫酸カルシウム）とともに第２のＳｕｒｅ−Ｓｅａｌバッグに入れ、これも密閉した。より高温での試料の場合、試料をバイアルに入れ、示された温度で貯蔵した。特定した時期に（１週、３週、５週、７週等）、試料の分割量を貯蔵から取り出し、それらの重量、含水量、ＬＯＤ、および遊離無機フッ化物について試験した。これらの試験は、上で明細書に詳述されるとおり実行した。以下の表５〜１４に示されるフッ化物濃度は、水およびポリオール重量に関して訂正されている。
【０２１８】
【表４】
2020172537.tif 000049
【０２１９】
【表５】
2020172537.tif 000050
【０２２０】
【表６】
2020172537.tif 000051
【０２２１】
【表７】
2020172537.tif 000052
【０２２２】
【表８】
2020172537.tif 000053
【０２２３】
【表９】
2020172537.tif 000054
【０２２４】
【表１０】
2020172537.tif 000055
【０２２５】
【表１１】
2020172537.tif 000056
【０２２６】
【表１２】
2020172537.tif 000057
【０２２７】
【表１３】
2020172537.tif 000058
【０２２８】
【表１４】
2020172537.tif 000059
【０２２９】
実施例７：ポリオール安定化ＦＡＡのカリウム結合能力
材料。使用される材料は、塩化カリウム（試薬プラスグレード、９９％以上、Ｓｉｇｍａ＃Ｐ４５０４または相当）、１８メガオーム抵抗より大きい脱イオン水、ＩＣカリウム標準（１，０００ｐｐｍ、Ａｌｌｔｅｃｈ  Ｃａｔ＃３７０２５または相当）、イオンクロマトグラフィ（ＩＣ）カリウム標準、第２のソースから１０００ｐｐｍ（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＃ＣＳ−Ｋ２−２Ｙ）、およびメタンスルホン酸（ＭＳＡ、９９．５％、Ａｌｄｒｉｃｈ＃４７１３５６）であった。使用した機器が電解で移動相を生成できなかった場合は、ＭＳＡを使用して、ＩＣ移動相を形成した。
【０２３０】
２００ｍＭ  ＫＣｌ溶液の調製。塩化カリウム（１４．９１ｇ）を８００ｍＬの水に溶解した。メスシリンダを使用し、水を添加して１Ｌ溶液とした。この溶液は、結合アッセイのための２００ｍＭ塩化カリウム溶液であった。
【０２３１】
ＩＣ分析のためのＱＣおよび線状曲線調製。ＩＣ用のカリウム標準溶液（１００、２５０、５００ｐｐｍ）は、ストック１０００ｐｐｍ溶液を蒸留（ＤＩ）水で希釈することによって調製した。ＱＣチェック標準は、第２のソースの認証１０００ｐｐｍカリウム標準をＤＩ水で希釈し、２５０ｐｐｍ濃度を達成することによって得た。
【０２３２】
試料溶液の調製。実施例４（５００ｍｇ）の方法によって調製されたＣａ（ポリＦＡＡ）の２つの試料を、個別のねじ口バイアルに入れた。以下の式を使用して、バイアルに添加する２００ｍＭ  ＫＣｌ溶液の量を計算した。
【０２３３】
【数３】
2020172537.tif 000060
【０２３４】
式中、ＭはＣａ（ポリＦＡＡ）試料重量（ｍｇ）であり、ＳはＣａ（ポリＦＡＡ）の乾燥重量に基づくソルビトール含有量であり、Ｗは乾燥減少（％）である。計算した量の２００ｍＭ  ＫＣｌ溶液を、１０ｍＬピペットを使用して、各バイアルに添加した。バイアルの蓋をきつく締めた。１５ｍＬの２００ｍＭ  ＫＣｌ溶液を含有する２つのブランクバイアルを調製した。バイアルは、バイアルを回転タンブラーで２時間、約３５ｒｐｍで回転させた。２時間後、バイアルをタンブラーから取り出した。内容物を５分間定着させた。各試料（２〜１０ｍＬ）およびブランクを０．４５ミクロンフィルターでろ過した。各ろ過試料は、５００μＬの各試料またはブランクを９５００μＬの水に添加することによって、１：２０に希釈した。希釈したろ液を、ＩＣを使用して、カリウム含有量について分析した。
【０２３５】
ＩＣによる試料分析。２０ｍＭ  ＭＳＡ移動相を電解で生成することができない場合、２０ｍＭストックＭＳＡ移動相は、ＭＳＡを水中で希釈することによって形成した。ＩＣは、以下の設定を有した：注入量５μＬ、流速１ｍＬ／分、カラム温度３５℃、試料容器温度は大気温度、実行時間２０分、およびＣＤ２５設定は電流８８ｍＡ、セル温度３５℃、オートレンジ。各ブランクおよび試料は、２回注入した。
【０２３６】
使用されたＩＣシステムは、ＡＳ５０自動抽出器、電導度検出器ＣＤ２５およびＤＳ３フローセルを備える、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＣ  Ｓｙｓｔｅｍ２０００であった。使用されたカラムは、ＣＳ１２Ａ  ２５０ｘ４ｍｍ  ＩＤ分析カラム、ＣＧ１２Ａ  ５０ｘ４ｍｍ  ＩＤガードカラム（任意）に連結されるＤｉｏｎｅｘ＃０１６１８１、Ｄｉｏｎｅｘ＃０４６０７４であった。使用されたサプレッサは、Ｄｉｏｎｅｘ  ＣＳＲＳ−Ｕｌｔｒａ  ＩＩ（４ｍｍ）サプレッサ、Ｄｉｏｎｅｘ＃０６１５６３であった。データ取得に使用されたソフトウェアは、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎクロマトグラフィソフトウェアであった。溶出カートリッジは、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）移動相を電解で生成するためのＤｉｏｎｅｘ＃０５８９０２であった。
【０２３７】
データ分析。カリウムの濃度は、ｍＭで報告した。以下の等式を使用して、各試料の結合能力を計算した。
【０２３８】
【数４】
2020172537.tif 000061
【０２３９】
式中、ｃブランクは、ＩＣ分析（ｍＭ）による、２０倍に希釈したブランク中の平均カリウム濃度であり、ｃ試料は、ＩＣ分析（ｍＭ）による、２０倍に希釈した試料溶液中の平均カリウム濃度である。複製の平均を報告した。各個別値の偏差は、平均から最大１０％であった。より大きい偏差が得らた場合は、アッセイを繰り返した。
【０２４０】
結果。実施例４におけるプロセスによって調製されたＣａ（ポリＦＡＡ）試料は、１．６０ｍｍｏｌ／ｇのカリウム結合能力を有した。同様のＣａ（ポリＦＡＡ）試料を、実施例６に記載のプロセスを使用して、Ｄ−ソルビトールの２０重量％、２５重量％、３０重量％、および４５重量％溶液でスラリー化した。それらの安定化Ｃａ（ポリＦＡＡ）試料
のカリウム結合能力を表１５に記載する。
【０２４１】
【表１５】
2020172537.tif 000062
【０２４２】
実施例８：ポリマー合成
材料。メチル２−フルオロアクリレート（ＭｅＦＡ、ＳｙｎＱｕｅｓｔ  Ｌａｂｓ）は、０．２重量％ヒドロキノンを含み、使用前に真空蒸留した。ジビニルベンゼン（ＤＶＢ、Ａｌｄｒｉｃｈ）は、工業銘柄８０％、異性体の混合物であった。１，７−オクタジエン（ＯＤＥ９８％、Ａｌｄｒｉｃｈ）、過酸化ラウロイル（ＬＰＯ９９％、ＡＣＲＯＳ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ通常モル重量８５，０００〜１４６，０００、８７〜８９％加水分解、Ａｌｄｒｉｃｈ）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、リン酸二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、およびリン酸一ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を受け取った状態で使用した。
【０２４３】
実施例８Ａ：
適切な撹拌および他の装置を備えた２５Ｌ反応器において、メチル２−フルオロアクリレート（約３ｋｇ）、１，７−オクタジエン（約０．１６ｋｇ）、およびジビニルベンゼン約０．１６ｋｇ）を混合することによって、モノマーの有機相の１８０：１０：１０重量比混合物を調製した。１の割合の過酸化ラウロイル（約０．０１６ｋｇ）を重合反応の開始剤として添加した。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、リン酸、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製した。温度を３０℃以下に維持しながら、窒素下、大気圧において、水相およびモノマー相を一緒に混合した。継続的に撹拌しながら、反応混合物を徐々に加熱した。一旦重合反応が開始すると、反応混合物の温度を最大９５℃まで上昇させた。重合反応の完了後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を添加し、混合液を撹拌し、固形物をろ過によって単離した。次に、固形物を水で洗浄して、約２．１ｋｇの架橋（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。
【０２４４】
（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを、過剰な水酸化ナトリウム水溶液を用いて、９０℃で２４時間加水分解し、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。加水分解後、固形物をろ過し、水で洗浄した。（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを室温で、過剰な塩化カルシウム水溶液に暴露し、不溶性の架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。カルシウムイオン交換後、生成物を水で洗浄し、乾燥させた。
【０２４５】
実施例８Ａのプロセスによって生成されたビーズを図１Ａおよび１Ｂに示すが、これらは、このビーズが、実施例１１〜１３に記載のプロセスによって形成されたビーズよりも、一般に粗雑でより多孔の表面を有することを示す。
【０２４６】
実施例８Ｂ：
適切な撹拌器および他の装置を備える２Ｌ反応器において、メチル２−フルオロアクリレート（約０．２４ｋｇ）、１，７−オクタジエン（約０．０１２４ｋｇ）、およびジビニルベンゼン（約０．０１２４ｋｇ）を混合することによって、モノマーの有機相の１８０：１０：１０重量比混合物を調製した。１の割合の過酸化ラウロイル（約０．００１２ｋｇ）を重合反応の開始剤として添加した。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、リン酸、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製した。温度を３０℃以下に維持しながら、窒素下、大気圧で水相およびモノマー相を一緒に混合した。連続的に撹拌しながら、反応混合物を徐々に加熱した。一旦、重合反応が開始すると、反応混合物の温度を最大９５℃まで上昇させた。重合反応の完了後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を添加し、混合液を撹拌して、固形物をろ過によって単離した後、水で洗浄した。
【０２４７】
重合反応をさらに５回繰り返し、バッチからのポリマーを一緒に合わせて、約１．７ｋｇの架橋（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーは、過剰の水酸化ナトリウムおよびイソプロパノール水溶液を用いて、６５℃で２４時間加水分解し、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。加水分解後、固形物をろ過し、水で洗浄した。（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを室温で、過剰な塩化カルシウム水溶液に暴露し、不溶性の架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。カルシウムイオン交換後、生成物を水で洗浄し、乾燥させた。
【０２４８】
実施例８Ｃ：
適切な撹拌器および他の装置を備える２０Ｌ反応器において、メチル２−フルオロアクリレート（約２．４ｋｇ）、１，７−オクタジエン（約０．０１２４ｋｇ）、およびジビニルベンゼン（約０．１２４ｋｇ）を混合することによって、モノマーの有機相の１８０：１０：１０重量比混合物を調製した。１の割合の過酸化ラウロイル（約０．０１２４ｋｇ）を重合反応の開始剤として添加した。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、リン酸、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製した。温度を３０℃以下に維持しながら、窒素下、１．５ｂａｒの圧力で水相およびモノマー相を一緒に混合した。連続的に撹拌しながら、反応混合物を徐々に加熱した。一旦、重合反応が開始すると、反応混合物の温度を最大９５℃まで上昇させた。重合反応の完了後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を添加し、混合液を撹拌して、固形物をろ過によって単離した。次に、固形物を水で洗浄して、約１．７ｋｇの架橋（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。
【０２４９】
（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを、過剰な水酸化ナトリウム水溶液を用いて、８５℃で２４時間加水分解し、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。加水分解後、固形物をろ過し、水で洗浄した。（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを室温で、過剰な塩化カルシウム水溶液に暴露し、不溶性の架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。カルシウムイオン交換後、生成物をトルエンで洗浄し、共沸蒸留を使用して乾燥させた。
【０２５０】
実施例８Ｄ：
塩化ナトリウム（ＮａＣｌ、４．９５ｇ）、水（１５７．０８ｇ）、ポリビニルアルコール（１．６５ｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（１．４０ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（０．０９ｇ）、およびＮａＮＯ２（０．０２ｇ）のストック水溶液を調製した。ｔ−ブチル−フルオロアクリレート（３０．００ｇ）、ジビニルベンゼン（１．１９ｇ）、オ
クタジエン（１．１９ｇ）、および過酸化ラウロイル（０．２４ｇ）から成る有機構成要素の溶液を調製した。各構成要素の重量（ｇ）が上述の値に一致するように、構成要素を、バッフルを備える５００ｍＬ３つ口反応フラスコに手動で量り入れた。フラスコは、オーバーヘッド撹拌器および冷却器を備えていた。窒素を反応上に１０分間吹きかけ、窒素のブランケットを反応全体で維持した。撹拌速度は、１８０ｒｐｍに設定した。浴温度は７０℃に設定した。１２時間後、熱を２時間８５℃に高め、反応物を室温に冷却した。ビーズを反応フラスコから単離し、イソプロピルアルコール、エタノール、および水で洗浄した。ポリ（α−フルオロアクリレート、ｔ−ブチルエステル）ビーズを室温で、減圧下乾燥させた。
【０２５１】
バッフルを備える５００ｍＬ３つ口反応フラスコに、２８．０２ｇのポリ（α−フルオロアクリレート、ｔ−ブチルエステル）、８４ｇの濃縮塩酸（ビーズ重量の３倍、３モルの塩酸対１ｔ−ブチル−エステルを含む）、および８４ｇの水（ビーズの３倍）を量り入れた。フラスコは、オーバーヘッド撹拌器および冷却器を備えていた。窒素を反応上に１０分間吹きかけ、窒素のブランケットを反応全体で維持した。撹拌速度は、１８０ｒｐｍに設定した。浴温度は７５℃に設定した。１２時間後、熱を止め、反応を室温に冷却した。ビーズを反応フラスコから単離し、イソプロピルアルコール、エタノール、および水で洗浄した。プロトン形態のビーズを室温で、減圧下乾燥させた。
【０２５２】
次に、プロトン形態のビーズをガラスカラムに配置し、溶離液のｐＨが強力なアルカリになり、カラムにおけるビーズの様相が均一になるまで１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。次に、溶離液のｐＨが再び中性になるまで、ビーズを再度脱イオン水で洗浄した。次に、精製したナトリウム負荷ビーズを、真空ラインに取り付けられたフリット漏斗に移し、再度、脱イオン水で洗浄し、過剰な水を吸引によって除去した。次に、得られた材料を６０℃のオーブンで乾燥させた。
【０２５３】
ビーズの単離および電子顕微鏡を走査することによる後次の試験後、ビーズは、平滑な表面形態を有することが認められた（図５を参照）。
【０２５４】
実施例９：特性測定
実施例９Ａ：試料の調製
カルシウム形態からナトリウム形態へのポリ（α−フルオロアクリル酸）のイオン交換。実施例８Ａ、８Ｂおよび８Ｃから得た材料の試料を、以下のようにナトリウム形態に交換した。１０グラムの樹脂を２５０ｍＬボトルに入れ、２００ｍｌの１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を添加し、混合物を約１０分間回転させることによって撹拌した。ビーズを沈殿させ、上澄みを移し、この手順を繰り返した。酸を移した後、ビーズを、約２００ｍＬの水で１回、次に２００ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で２回、約１０分間洗浄した。次に、ビーズを再度２００ｍＬの水で洗浄し、最後に、フリット漏斗に移して、１Ｌの脱イオン水で（吸引により）洗浄した。得られケーキを一晩６０℃で乾燥させた。得られた物質を、Ｅｘ．８Ａ−Ｎａ、Ｅｘ．８Ｂ−Ｎａ、およびＥｘ．８Ｃ−Ｎａと名付けた。
【０２５５】
実施例８Ｄの場合のナトリウム形態からカルシウム形態へのイオン交換。実施例８Ｄ（ナトリウム形態）の分割量を、以下のようにカルシウム形態に変換した。１０グラムの樹脂を２００ｍＬボトルに入れ、１５０ｍｌの０．５Ｍ塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）で３回洗浄した。第１の洗浄期間は、約１日であり、続いて、第２の洗浄（期間は一晩）前に、水ですすいだ。第２の塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）洗浄溶液を移した後、第３の塩化カルシウム戦場溶液を添加した（その間の水でのすすぎなし）。最終の塩化カルシウム洗浄期間は、２時間であった。次に、フリット漏斗上で、吸引によりビーズを１Ｌの脱イオン水で洗浄し、６０℃で一晩乾燥させた。物質は、Ｅｘ．８Ｄ−Ｃａと名付けた。
【０２５６】
ＫａｙｅｘａｌａｔｅおよびＫｉｏｎｅｘにおけるナトリウム形態からカルシウム形態へのイオン交換。Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓから）およびＫｉｏｎｅｘ（Ｐａｄｄｏｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）を購入した。ポリマーを購入した状態で使用し、以下のようにカルシウム形態に変換した。１０グラムの各樹脂（ナトリウム形態で購入）を、２００ｍＬボトルに入れ、１００ｍＬの０．５Ｍ塩化カルシウムで一晩洗浄した。翌日、懸濁液をシェーカーから除去し、一晩沈殿させた。上澄みを移し、１５０ｍＬの０．５Ｍ塩化カルシウムを添加して、上澄みを２時間撹拌した。次に、懸濁液をフリット漏斗に移し、１５０ｍＬの０．５Ｍ塩化カルシウムで洗浄し、続いて、吸引を使用して、１Ｌの脱イオン水で洗浄した。得られたビーズを一晩６０℃で乾燥させた。これらの物質は、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ−ＣａおよびＫｉｏｎｅｘ−Ｃａと名付けた。
【０２５７】
実施例９Ｂ：粘度、降伏応力、および含水量
レオロジー試験のための水和樹脂試料の調製
樹脂の水和に使用された緩衝剤。すべての実験に対して、ＵＳＰシミュレート腸液を、樹脂の膨張のための緩衝剤として使用した（ＵＳＰ３０−ＮＦ２５）。リン酸二水素カリウム（２７．２ｇ、ＫＨ２ＰＯ４）を、２リットルの脱イオン水に溶解し、１２３．２ｍＬの０．５Ｎ水酸化ナトリウムを添加した。得られた溶液を混合し、０．５Ｎ水酸化ナトリウムの添加によって、ｐＨを６．８±０．１に調節した。追加の脱イオン水を添加して、容量を４リットルにした。
【０２５８】
樹脂水和のための以下の手順を用いた。各樹脂（３ｇ±０．１ｇ）を２０ｍＬシンチレーションバイアルに入れた。樹脂がほぼ飽和されるまで、緩衝剤を１ｍＬアリコートごとに添加した。次に、樹脂が完全に飽和され、撹拌時に遊離懸濁液が形成されるまで、混合液をスパチュラで均質化し、さらなる緩衝剤を添加した。次に、懸濁液を激しく撹拌し、バイアルにきつく蓋をして、真っ直ぐ立てた状態で、３７℃の培養器に３日間置いた。次に、バイアルを慎重に取り除いた。すべての例において、樹脂はバイアルの底に定着し、塊を、上部の１〜２ｍＬの透明な上澄みとともに形成した。真空ボトルに接続されるピペットチップを用いて吸引することによって、上澄みを移し、各容器に飽和／沈殿ペーストのみを残し、試験前に密閉した。
【０２５９】
加水分解したポリマーの安定状態のせん断粘度は、平行プレート形状を有する（上部プレートは直径１５ｍｍ、下部プレートは直径３０ｍｍ）、Ｂｏｈｌｉｎ  ＶＯＲレオメータを使用して決定した。プレート間の間隙は、１ｍｍであり、温度は３７℃で維持した。粘度は、０．００８３〜１．３２ｓ−１のせん断速度の関数として得られた。指数法則せん断薄化動作が、試料のすべてに対して認められた。Ｂａｒｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，″Ａｎ  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｒｈｅｏｌｏｇｙ，″１９８９，ｐａｇｅ１９を参照されたい。
【０２６０】
降伏応力は、Ｒｅｏｌｏｇｉｃａ  ＳＴＲＥＳＳＴＥＣＨレオメータを使用して測定した。このレオメータも平行プレート形状を有する（上部プレートは直径１５ｍｍ、下部プレートは直径３０ｍｍ）。プレート間の間隙は１ｍｍであり、温度は３７℃で維持した。せん断応力を１〜１０４Ｐａに増加させる間、２つの統合期間を有する１Ｈｚの一定周波数を使用した。
【０２６１】
粘度および降伏応力の両方に対して、試料を負荷し、やさしくタップした後、上部プレートを試験間隙まで徐々に下げた。ＳＴＲＥＳＳＴＥＣＨレオメータの場合、このプロセスは、２０Ｎを決して超えない負荷力で自動制御された。Ｂｏｈｌｉｎ  ＶＯＲレオメータの場合、これは手動で達成された。１．１ｍｍの間隙において端から押し出された物質をトリムした後、上部プレートを所望の１ｍｍの間隙まで下げ続けた。次に、３００秒の
平衡時間を使用して、試料を負荷応力から緩和させ、熱平衡に到達させた。
【０２６２】
含水量。水和試料の含水量は、熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して決定した。試料は、沈殿および静注によって調製したため、測定される含水量は、ビーズ内に吸収される水分およびビーズ間の間質水の両方を含んだ。
【０２６３】
約２０ｍｇ重量の試料を、事前にタールを塗ったアルミニウムパンに入れ、クリンプして密閉した（それによって水分喪失を防ぐ）。ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００−ＩＲ  ＴＧＡのオートサンプラーカルーセル上に試料を載せた。各試料の分析に先立って、自動穿孔機構によって、蓋に穴を開け、次に、穿孔したパンを炉に入れた。毎分２０℃の速度で、室温から３００℃まで温度が上昇する間、重量および温度を継続的に監視した。含水量は、室温から２５０℃への重量減少％として定義した。スルホン酸ポリスチレン樹脂の場合、２２５℃〜３００℃（走査の上限）の間に有意な重量減少はなかったため、これは、正確な定義であった。ポリ（α−フルオロアクリレート）樹脂の場合、すべての水が蒸発した後でも、２００〜３００℃の温度範囲において、継続的な物質の分解が一部認められたため、含水量の測定は正確さが低く、過大に推定される可能性が高い。
【０２６４】
結果を表１６および１７に示すが、ここでｓｔｄｅｖは標準偏差を意味する。
【０２６５】
【表１６】
2020172537.tif 000063
【０２６６】
【表１７】
2020172537.tif 000064
【０２６７】
実施例９Ｃ：粒径および表面の粗雑さ
粒径の測定は、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｉｓｉｚｅｒ２０００粒径アナライザを使用し、実施例９Ａのとおり、または購入あるいは合成されるとおり調製した試料に関して、Ｈｙｄｒｏ  ２０００μＰ分散単位を用いて行った。粒径を測定するための方法は以下のとおりであった：（１）シリンジを使用して、試料セルにシミュレート腸液（ＳＩＦ、ｐＨ＝６．２）を充填した、（２）バックグラウンド測定値を取る前に、泡を除去するための嫌気性充填を行なった、（３）１５〜２０％のあいまい性に到達するまで、ＳＩＦを含有する試料セルに試料粉末を添加し、数滴のメタノールを試料ウェルに添加して、ＳＩＤ培地中の粉末の分散を助けた、（４）試料測定を行った後、蒸留した脱イオン水およびイソプロパノールで少なくとも４回システムをフラッシュした。
【０２６８】
機器設定は以下のとおりであった：測定時間１２秒、バックグラウンド測定時間１２秒、測定スナップ１２，０００、バックグラウンドスナップ１２，０００、ポンプ速度２，０００、超音波５０％、反復測定１／分割量、分散剤の屈折指数１．３３（水）、粒子の屈折指数１．４８１、およびあいまい性範囲１５％〜２０％。結果を表１８に示す。
【０２６９】
【表１８】
2020172537.tif 000065
【０２７０】
実施例８Ａ〜８Ｃにおいて概説されるプロセスによって調製される試料の原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）画像を得た。ＡＦＭ画像は、ＮａｎｏＳｃｏｐｅ  ＩＩＩ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ５０００（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎｔａ  Ｂａｒｂａｒａ，ＣＡ）を使用して収集した。機器は、２％よりも良好な精度で、ＮＩＳＴ追跡可能な標準に対して較正した。ＮａｎｏＰｒｏｂｅシリコンチップを使用し、自動平面化、平面フィッティング、または回旋を含む画像処理手順を使用した。１つの１０ｕｍｘ１０ｕｍ領域は、各試料の１つのビーズの上付近に撮像された。図２Ａおよび２Ｂは、垂直誇張されたビーズの表面の斜視図を示し、ｚ軸は、２００ｎｍ増分でマークされる。粗雑さ分析を行い、二乗平均平方根（ＲＭＳ）、平均粗雑さ（Ｒａ）、および頂点から底部までの最大高（Ｒｍａｘ）で表した。これらの結果は、表１９に詳述される。
【０２７１】
【表１９】
2020172537.tif 000066
【０２７２】
実施例１０：圧縮性指数（バルクおよびタップ密度）
バルク密度（ＢＤ）およびタップ密度（ＴＤ）を使用して、圧縮性指数（ＣＩ）を計算する。この測定のための標準化手順は、ＵＳＰ＜６１６＞として明記されている。粉末の量を、勾配シリンダに量り入れる。塊Ｍおよび初期（ゆるくパックされた）量Ｖｏを記録する。次に、シリンダを装置に設置し、シリンダを３ｍｍ±１０％の高さから、毎分２５０回（タップ）の速度で上下させる。５００タップ後、次に再度追加の７５０タップ（合計１２５０回）後に量を測定する。５００タップと１２５０タップ後の量の差が２％未満である場合、次に、最終量をＶｆとして記録し、実験を完了する。そうでなければ、タッピング前後の量変化が２％未満なるまで、１回に１２５０タップの増分でタッピングを繰り返す。以下の量が、データから計算される。
バルク密度（ＢＤ）＝Ｍ／Ｖｏ
タップ密度（ＴＤ）＝Ｍ／Ｖｆ
圧縮性指数（ＣＩ、Ｃａｒｒ指数とも呼ばれる）＝１００＊（ＴＤ−ＢＤ）／ＴＤ
ＫａｙｅｘａｌａｔｅおよびＫｉｏｎｅｘは、購入された状態で使用した。ポリ（α−フルオロアクリレート）樹脂の試料は、実質的に実施例８のとおり合成した。試料は、上述の様式で、それらのＣＩについて試験した。結果を表２０に示す。１５％以上のＣＩ値を示す結果が、細粉された陽イオン交換樹脂（ＫａｙｅｘａｌａｔｅおよびＫｉｏｎｅｘ）に特徴的であるが、略球状のビーズ樹脂は、１５％以下のＣＩ値を有する（実質的に実施例８のとおり調製される試料）。試験の完了後に、球状ビーズは、シリンダから、傾けることによって容易に注出することができるが、細粉された樹脂は、粉末を除去するために、シリンダを反転させて、硬い物体（スパチュラまたはスクリュードライバー等）でシリンダを何度も激しく叩く必要があることが認められた。圧縮性指数のデータおよびパックされた粉末のフローの観察は、球状ビーズと比較して、乾燥形態の粉砕樹脂の低いフロー特性と一致し、湿っている場合の粉砕樹脂のより低いフロー特性とも一致する。
【０２７３】
【表２０】
2020172537.tif 000067
【０２７４】
実施例１１：さまざまな溶媒量の存在下におけるポリ（α−フルオロアクリレート）ビーズ
実施例１１〜１２において、以下の試薬を使用した。メチル２−フルオロアクリレート（ＭｅＦＡ）、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）、工業銘柄８０％異性体の混合物、１，７−オクタジエン（ＯＤＥ）９８％、過酸化ラウロイル（ＬＰＯ）９９％、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）８７〜８９％加水分解、ＮａＣｌ：塩化ナトリウム、Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ：リン酸二ナトリウム七水和物、および脱イオン（ＤＩ）水。試薬は、商業的な供給元から入手し（実施例８を参照）、当業者にとって標準的な実践に従って使用した。
【０２７５】
一連の重合反応は、さまざまな量のジクロロエタンにおいて、試料１１Ａ１〜試料１１Ａ６から得た漸増量のジクロロエタン溶媒を用いて行った。合成において添加されたジクロロエタンの範囲は、メチルフルオロアクリレート＋ジビニルベンゼン＋オクタジエン１ｇごとに０〜１ｇのジクロロエタンであった。
【０２７６】
反応混合物を、液注ロボットおよび付属のソフトウェア（Ｓｙｍｙｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡから入手可能）を使用して調製した。ＮａＣｌ、水、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ８７％）、Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ（Ｎａ２ＨＰＯ４）、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（ＮａＨ２ＰＯ４）、およびＮａＮＯ２のストック水溶液を調製した。次に、液注ロボットを使用して、これを反応管に分注し、各管内の重量（ｇ）が表２１に表される重量の測定量にするようにした。メチル−フルオロアクリレート（ＭｅＦＡ）、ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）、オクタジエン（ＯＤＥ）、および過酸化ラウロイル（ＬＰＯ）から成る有機構成要素のストック溶液を調製し、液注ロボットを使用して送達した。ジクロロエタン（ＤｉＣｌ  Ｅｔ）も管に添加し、各構成要素の重量（ｇ）が、表２１に記載される値と一致するようにし、すべての単位は、グラム（ｇ）で計量される。
【０２７７】
【表２１】
2020172537.tif 000068
【０２７８】
反応は、懸濁液タイプの形式で、オーバーヘッド撹拌器を備える、平行、密閉、加熱反応器において行った。平行反応器装置は、米国特許第６，９９４，８２７号において詳述されている。一般に、すべてのウェル全体で反応の化学量論を維持したが、溶媒は、各ウェルに異なる濃度で添加した。完全な処方の入った管を平行反応器に設置し、３００ｒｐｍで撹拌した。窒素を１０分間反応上に吹きかけ、窒素のブランケットを反応全体で維持した。以下の加熱プロファイルを使用した：室温〜５５℃で１時間以上、５５℃で４時間維持、５５℃〜８０℃で１時間以上、８０℃で２時間維持、８０℃〜室温で２時間。ポリマービーズを管から単離し、イソプロピルアルコール、エタノール、および水で洗浄した。減圧下、ビーズを室温で乾燥させた。
【０２７９】
図３は、反応から得られたビーズを示し、顕微鏡写真Ａ１は、他の条件下で調製したビーズよりも粗雑な表面構造を示す。顕微鏡写真Ａ２〜Ａ６において、ジクロロエタンの濃度が、プロセスにおいて増加している。図３のＡ２〜Ａ６における走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）結果を検討すると、粗雑な表面から平滑な表面への進行がある。さらに、ジクロロエタンを含有した反応物は、ジクロロエタンを含有しない反応（試料１１Ａ１）と比較して、より透明な水相を有した。溶媒の存在下で調製したビーズの精製および後次の単離後、ビーズは透明に見え、それらの表面は光を反射した（光って見えた）。これは、溶媒なしで調製したビーズ（ビーズは白く見え、マットな（非反射）表面を有した）とは対照的であった。
【０２８０】
実施例１２：ビーズの表面の粗さに影響を及ぼすための塩析プロセスの使用
一連の平行重合実験を、ＭｅＦＡモノマーを用い、反応全体で塩勾配を使用して実行し、懸濁液重合の水相におけるＭｅＦＡの溶解性を減少させた。実施例１１に記載されるように、重合反応混合物は、液分ロボットを使用して調製した。塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、水、メチルヒドロキシエチルセルロース（ＭＷｎ７２３，０００）、Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、およびＮａＮＯ２のストック水溶液を調製した。液分ロボットを使用して、これを試験管に分注し、各管が表２０に示される反応物の量を含むようにした。メチルフルオロアクリレート、ジビニルベンゼン、オクタジエン、過酸化オクタジエンから成る有機組成物のストック溶液を調製し、液分ロボットを使用して送達した。Ｗａｌｏｃｅｌ（登録商標）は、精製されたナトリウムカルボキシメチルセルロースであり、界面活性剤として購入し、受け取った状態で使用した。ジクロロエタンも管に添加し、各構成要素の重量（ｇ）が表２２に記載の値と一致するようにした（すべての単位はグラム（ｇ）重量である）。
【０２８１】
【表２２】
2020172537.tif 000069
【０２８２】
完全な反応混合物の入った管を、米国特許第６，９９４，８２７号に記載されるような、オーバーヘッド撹拌器を備える平行反応器に設置した。撹拌速度は、３００ｒｐｍに設定した。窒素を反応上に１０分間吹きかけ、窒素のブランケットを反応全体で維持した。以下の加熱プロファイルを使用した：室温〜５５℃で１時間以上、５５℃で４時間維持、５５℃〜８０℃で１時間以上、８０℃で２時間維持、８０℃〜室温で２時間。ビーズを管から単離し、イソプロピルアルコール、エタノール、および水で洗浄した。減圧下、ビーズを室温で乾燥させた。
【０２８３】
反応から得たビーズを精製した後、ＳＥＭを使用して、ビーズの表面形態を検討した。図４が示すように、反応Ｂ１からのビーズは、粗雑な表面構造を有した。Ｂ１〜Ｂ８を見ると、塩化ナトリウムの濃度は、水相において、３重量％から１３重量％に増加した。より高い塩化ナトリウム濃度で実行されたビーズの表面については、より均一な表面構造が認められた（例えば、ＳＥＭＢ７およびＢ８）。
【０２８４】
実施例１３：ヒト臨床研究
パートＡ：
メチル２−フルオロアクリレート（ＭｅＦＡ）を購入し、使用前に真空蒸留した。ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）をＡｌｄｒｉｃｈから、工業銘柄８０％異性体の混合物として購入し、受け取った状態で使用した。１，７−オクタジエン（ＯＤＥ）、過酸化ラウロイル（ＬＰＯ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）（通常モル重量８５，０００〜１４６，０００、８７〜８９％加水分解）、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、リン酸二ナトリウム七水和物（Ｎａ２ＨＰＯ４・７Ｈ２Ｏ）およびリン酸一ナトリウム一水和物（ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ）を商業供給元から購入し、受け取った状態で使用した。
【０２８５】
適切な撹拌器および他の装置を備えた適切なサイズの反応器において、メチル２−フルオロアクリレート、１，７−オクタジエン、およびジビニルベンゼンを混合することによって、モノマーの有機相の９０：５：５重量比混合物を調製した。過酸化ラウロイルの半量を、重合反応の開始剤として添加した。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、リン酸、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製した。温度を３０℃以下に維持しながら、窒素下、大気圧で水相およびモノマー相を一緒に混合した。連続的に撹拌しながら、反応混合物を徐々に加熱した。一旦、重合反応が開始すると、反応混合物の温度は、最大９５℃まで上昇させた。
【０２８６】
重合反応の完了後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を添加し、混合液を撹拌して、固形物をろ過によって単離した。次に、固形物を水で洗浄し、架橋（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを、過剰な水酸化ナトリウム水溶液を用いて、９０℃で２４時間加水分解し、（ナトリウ
ム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。加水分解後、固形物をろ過し、水で洗浄した。（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを室温で過剰な塩化カルシウム溶液に暴露し、不溶性の架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。
【０２８７】
カルシウムイオン交換後、大気温度で、湿式ポリマーをソルビトールの２５〜３０％ｗ／ｗ水溶液でスラリー化し、ソルビトール負荷ポリマーを得た。過剰なソルビトールは、ろ過によって除去する。得られるポリマーは、所望の水分含有量（１０〜２５ｗ／ｗ％）に到達するまで、２０〜３０℃で乾燥させる。これは、ソルビトール負荷、架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーをもたらす。
【０２８８】
パートＢ：
この研究の目的は、この実施例のパートＡから得たポリマーの１日１回、１日２回、および１日３回投与の等価を評価することであった。４日間食事を管理した後、１２名の健康なボランティアを非盲検、複数投与クロスオーバー研究においてランダム化した。ポリマーを水性懸濁液として、３０グラム（ｇ）を１日１回６日間、１５ｇを１日２回６日間、および１０ｇを１日３回６日間、ランダムに割り当てられた順序で、６つの投与シーケンスのうちの１つに基づいて経口投与した。研究室および副作用評価を研究全体で行い、安全性と耐容性を監視した。対象は、研究期間の間、制御された食事を摂取するように求められた。所定の研究日に、便および尿を２４時間間隔で採取し、カリウム排出を評価した。
【０２８９】
対象は、有意な医学的疾患歴のない、１０歳〜５５歳の健康な成人男性または女性であり、スクリーニング訪問時の体重指数は１９〜２９ｋｇ/ｍ２、血清カリウム値は４．０
より大かつ５．０ｍＥｑ／Ｌ以下、および血清マグネシウム、カルシウム、およびナトリウムレベルは正常範囲内であった。妊娠の可能性のある女性は、非妊娠かつ非授乳である必要があり、研究の間および前後は、極めて有効な形態の避妊を使用しなければならない。
【０２９０】
３０ｇのポリマーを６日間、それぞれ３０ｇを１日１回、１５ｇを１日２回、または１０ｇを１日３回の複数回投与は、十分に忍容された。重篤な副作用は報告されず、すべての副作用は、重篤度において軽度または中度であった。カリウムの便および尿排出に対する効果は明らかであった。
【０２９１】
便カリウム排出について、平均日値およびベースライン値からの変化は、すべての３つの投与レジメンに対して有意に増加した。ポリマーを１日１回摂取したボランティアは、実質的に同一量の同一ポリマーを１日３回摂取したボランティアの便カリウムの量の８２．８％を排出した。ポリマーを１日２回摂取したボランティアは、実質的に同一量の同一ポリマーを１日３回摂取したボランティアの便カリウム量の９１．５％を排出したことも示された。尿カリウム排出について、平均日値およびベースライン値からの変化は、すべての３つの投与レジメンに対して有意に減少した。驚くべきことに、３つの投与レジメン間で統計的に有意な差はなかった。
【０２９２】
耐容性に関して、１日１回投与または１日２回投与を受けた１２名の対象のうちの２名は、軽度または中度の胃腸副作用を報告した（鼓腸、下痢、腹痛、便秘、胃炎、吐き気、および／または嘔吐）。また１２名の対象のうちの２名は、ベースライン制御ダイエットにおいて、軽度または中度の胃腸副作用を報告した。したがって、これらの対象のうちの１６．７％未満は、軽度または中度の胃腸副作用を報告し、本明細書でしようされるよう
に、１日１回または２回の投与は、十分に耐容されたことを示した。投与レジメンのいずれでも、またはベースラインにおいて、深刻な胃腸副作用を報告した対象はいなかった。
【０２９３】
パートＣ：
別の研究を行って、ソルビトール負荷がないことを除いて、この実施例のパートＡに記載されるものと同一である結合ポリマーの安全性と有効性を評価した。１８歳から５５歳までの３３人の健康な対象（男性２６および女性７）が、二重盲検、ランダム化平行群研究において、ポリマーまたはプラセボの単回および複数回投与を受けた。ポリマーを摂取する、またはプラセボを一致させる４つの処置群のうちの１つにそれぞれ８名の対象をランダムに割り当てた。対象は、１、５、１０、または２０ｇのポリマーまたはプラセボを、研究１日目に単回投与され、その後７日間の食事管理を受けた後、続いて、８日間、１日３回投与を受けた。対象は、研究の期間中、管理された食事を食べる必要があった。
【０２９４】
ポリマーは、すべての対象によって十分に耐容された。深刻な副作用は発生しなかった。報告された胃腸副作用は、１名の対象に対して、重篤度で軽度から中度であった。胃腸または全身副作用の報告において、明らかな用量応答関係はなく、プラセボと比較して、副作用の報告の増加はなかった。
【０２９５】
複数回投与の研究期間の最後に、用量応答効果は、カリウムの便および尿排出に関して明らかであった。便カリウム排出について、平均日値およびベースライン値からの変化は、用量関連様式で有意に増加した。尿カリウム排出について、平均日値およびベースライン値からの変化は、用量関連様式で減少した。
【０２９６】
パートＣとパートＢを比較すると、ソルビトール負荷した（パートＢ）同一量のポリマーを摂取したボランティアは、ソルビトール負荷していないポリマー（パートＣ）を摂取したボランティアと比較して、約２０％多くカリウムを便排出した。
【０２９７】
実施例１４：試料Ａの調製
適切な撹拌器および他の装置を備える２Ｌ反応器において、２−フルオロアクリレート（約０．２４ｋｇ）、１，７−オクタジエン（約０．０１２４ｋｇ）、およびジビニルベンゼン（約０．０１２４ｋｇ）を混合することによって、モノマーの有機相の１８０：１０：１０重量比を調製した。１の割合の過酸化ラウロイル（約０．００１２ｋｇ）を重合反応の開始剤として添加した。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、リン酸、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製した。温度を３０℃以下に維持しながら、窒素下、大気圧で、水相およびモノマー相を一緒に混合した。連続的に撹拌しながら、反応混合液を徐々に加熱した。一旦、重合反応が開始すると、反応混合物の温度を最大９５℃まで上昇させた。重合反応の完了後、反応混合物を冷却し、水相を除去した。水を添加し、混合液を撹拌して、固形物をろ過によって単離した後、水で洗浄した。
【０２９８】
重合反応をさらに５回繰り返し、バッチからのポリマーを一緒に合わせて、約１．７ｋｇの架橋（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを、過剰な塩酸およびイソプロパノール水溶液を用いて、６５℃で２４時間加水分解し、（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。加水分解後、固形物をろ過し、水で洗浄した。（ナトリウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを室温で、過剰な塩化カルシウム水溶液に暴露し、不溶性の架橋（カルシウム２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンポリマーを得た。カルシウムイオン交換後、試料Ａ−Ｃａ生成物を水で洗浄し、乾燥させた。
【０２９９】
ポリマーのナトリウム形態を調製するために、上記から１０グラムの樹脂を２５０ｍＬボトルに入れ、２００ｍｌの１Ｎ塩酸（ＨＣｌ）を添加し、混合液を約１０分間回転させることによって撹拌した。ビーズを沈殿させ、上澄みを移して、手順を繰り返した。酸を移した後、ビーズを約２００ｍＬの水で１回、次に、２００ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）で２回、約１０分間洗浄した。次に、再度２００ｍＬの水でビーズを洗浄し、最後に、フリット漏斗に移し、１Ｌの脱イオン水で（吸引により）洗浄した。得られるケーキを一晩６０℃で乾燥させて、試料Ａ−Ｎａを得た。
【０３００】
実施例１５：エクスビボカリウム結合研究
実施例１４からの試料Ａ−Ｎａおよび試料Ａ−Ｃａによるカリウム結合を、エクスビボヒト便および結腸抽出物中で評価した。２つの便試料、および人口肛門袋の使用によって得られた１つの結腸試料は、３人のヒトボランティアから提供された。試料を遠心分離し、得られた上澄みを単離して、結合研究の試験媒体として使用した。試料Ａは、ナトリウム形態およびカルシウム形態の両方で、抽出試料に２０ｍｇ/ｍＬで添加し、２４時間３
７℃で培養した。カリウムの結合ならびに抽出物中に存在する他の陽イオンは、試料Ａ１グラムあたりで決定した。
【０３０１】
両試験剤は、使用前に凍結乾燥によって乾燥させた。３つの抽出物から、ナトリウム形態（試料Ａ−Ｎａ）は、１グラム当たり平均１．５４ミリ等量（ｍＥｑ）結合および除去されたが、カルシウム形態（試料Ａ−Ｃａ）は、１グラム当たり平均０．８５ｍＥｑカリウム結合した。
【０３０２】
便試料は、２人の健康な男性ボランティアから提供され（対象＃１および＃２）、それぞれ３６歳と３３歳の西洋系および東洋系であった。便試料は、１ガロンのＺｉｐｌｏｃバッグに採取および即時に混合されて、遠心分離管に移された。結腸試料は、人口肛門袋の使用によって、８１歳の西洋系女性ドナー（対照＃３）から提供された。人口肛門袋の内容物は、ドライアイス上で搬送され、解凍、混合して、遠心分離管に移された。便および結腸試料を、２１，０００ｒｐｍで２０時間、４℃で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ−Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ａｖａｎｔｉ  Ｊ−Ｅ遠心分離におけるＢｅｃｋｍａｎ  ＪＳ−２５．５０ロータ）。得られる上澄みを対象ごとに貯蔵し、Ｎａｌｇｅｎｅ０．２μｍ使い捨てフィルタ単位を使用してろ過した。次に、便および結腸抽出物を新鮮なまま使用するか、または必要になるまで−２０℃で冷凍した。
【０３０３】
便および結腸抽出物における試料Ａの陽イオン結合の決定方法。便および結腸抽出物を室温の水浴で解凍し、磁気撹拌プレートで撹拌した。ペニシリンＧ／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ、１５１４０−１２２）（１／１００量の１００ｘストック溶液）、および亜鉛ナトリウム（１／１０００量の１０％ストック溶液）を各抽出試料に添加し、アッセイ中の細菌または真菌の増殖を抑制した。試料Ａ−Ｎａおよび試料Ａ−Ｃａを１６ｘ１００ｍｍガラス管に重複して添加し、各管に１４０〜１７０ｍｇの乾燥し、正確に計量した試料を入れた。撹拌しながら、便または結腸抽出物を管に分注し、抽出物ｍＬ当たり２０ｍｇの試験試料の最終濃度を形成した。各抽出物は、試験試料を含まない重複管に追加で分注した。すべての管を密閉し、２４時間３７℃で培養し、回転式ミキサーで回転させた。培養後、２５μＬの各試料を４７５μＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ精製水で希釈した（１：２０希釈）。次に、希釈した試料を１３，２００ｒｐｍで、Ｍｉｃｒｏｃｏｎ  ＹＭ−３フィルターユニット（３０００ＭＷＣＯ）を通して、１時間、遠心分離によってろ過した。ろ液を１ｍＬの９６ウェルプレートに移し、イオンクロマトグラフィによって陽イオン濃度の分析に提出した。
【０３０４】
便および結腸抽出物中の陽イオン濃度を測定するためのイオンクロマトグラフィ方法。便および結腸抽出試料中の陽イオン濃度は、Ｄｉｏｎｅｘ  ＷＰＳ３０００オートサンプ
ラー、ＤＳ３電導度フローセルおよびＣＳＲＳ−ＵｌｔｒａＩＩ４ｍｍサプレッサを備える、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＣＳ２０００システム上で、強力陽イオン交換カラムセット（Ｄｉｏｎｅｘ  ＣＧ１６  ５０ｘ５ｍｍ  ＩＤおよびＣＳ１６  ２５０ｘ５ｍｍ  ＩＤ)を使
用して分析した。イオンクロマトグラフィ検出方法は、１ｍＬ／分の流速で３０ｍＭメタンスルホン酸を使用する、定組成溶離を含み、合計実行時間は、試料当たり３０分であった。
【０３０５】
データ分析。陽イオン結合は、イオンの（Ｃｓｔａｒｔ−Ｃｅｑ）／２０＊原子価として計算し、式中、Ｃｓｔａｒｔは、便または結腸抽出物中の陽イオンの開始濃度（ｍＭ）であり、Ｃｅｑは、試験剤に対する暴露後の平衡で、試料中に残存する陽イオンの濃度（ｍＭ）であり、２０は、試験剤の濃度に対応する（ｍｇ／ｍＬ）。イオンの原子価で掛けることによって（カリウム、アンモニウム、およびナトリウムの場合１、カルシウムおよびマグネシウムの場合２）、試験剤１グラム当たりのイオン結合のミリ等量（ｍＥｑ）で表される結合値が得られる。すべての試料は、平均（Ａｖｇ）、±標準偏差（ＳＤ）として報告される値を用いて、重複して試験した。
【０３０６】
【表２３】
2020172537.tif 000070
【０３０７】
カリウム結合（ｍＥｑ／ｇ）を、２つのヒト便抽出物および１つの結腸抽出物における２４時間培養後に、カルシウムおよびナトリウム負荷した試料Ａに対して決定した。３つの抽出試料における初期カリウムレベルは、９２．７ｍＭ〜１２８．８ｍＭの範囲であった。２０ｍｇ／ｍｌのナトリウム負荷した試料Ａ−Ｎａを添加して、抽出物中のナトリウム濃度は、約２８％減少した。ポリマー１グラム当たりのカリウム結合は、平均１．５４ｍＥｑ／ｇであった。カルシウム負荷試料Ａ−Ｃａ結合は、平均０．８５ｍＥｑ／ｇであった。
【０３０８】
実施例１６：ブタモデル陽イオン結合研究
腎機能の正常なブタをモデルとして使用し、胃腸管からのカリウムの結合および除去におけるＣａ（ポリＦＡＡ）の医薬効果を評価した。ブタとヒトの胃腸管のよく知られた類似性に基づいて、ブタモデルを使用する。１日当たり１ｇ／体重１ｋｇの濃度でＣａ（ポリＦＡＡ）を補充した食餌をブタに与えた。対照として、ブタにＣａ（ポリＦＡＡ）を含まない食餌を与えた。
【０３０９】
材料。実施例１４に記載されるのと同様の方法を使用して、Ｃａ（ポリＦＡＡ）を合成し、そのカルシウム形態で使用した。酸化鉄（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入）、ロット番号０４６１６８を、不消化マーカーとして添加した。酸化鉄は、各動物の胃腸管を通した、消化物の通過速度を決定するために、常に目に見えるマーカーとして使用した。
【０３１０】
動物。１４匹の約９週齢に飼育された体重約２５ｋｇの去勢ブタ（Ｃａｍｂｏｒｏｕｇｈ１５または２２ｄａｍｓｘＴｅｒｍｉｎａｌ  Ｓｉｒｅ  ｂｏａｒｓ、ＰＩＣ  Ｃａｎａｄａ  Ｉｎｃ．）を本研究に使用した。実験の開始時に、１４匹のブタの体重を測定し、体重によって対照と処置群とにランダム割り当てした。実験は、２つの食餌期間に分割した。第１の期間は、順化期間（Ｄ（−７）〜Ｄ（−１））、および第２の期間は、試験期間（Ｄ（１）〜Ｄ（９））である。
【０３１１】
順化期間前に、ブタに標準製品の食餌を与えた。順化期間中に、標準製品の飼育食餌に対する比率として、漸増量の対照食餌を徐々に与えた。
【０３１２】
同日に、酸化鉄をブタに与え、７匹の試験ブタを試験食餌に切り替えた。対照ブタは、対象（順化）食餌で維持した。試験食餌は、１０日間（Ｄ（１）〜Ｄ（１０））与えられた。研究全体を通して、個別のブタに与えられる１日の許容量を２つの等量サイズに分割し、０８：３０および１５：３０頃に与えた。１日の食餌許容量が与えられると、それを完食するようにブタを訓練し、食べられなかった食餌は計量し、次の食餌前に除去した。
【０３１３】
尿の採取。尿の採取は、Ｄ（１）に酸化鉄のボーラスを提供することとともに開始した。各日の試料は、各ブタに分けて保管した。尿の採取の完了に続いて、各ブタの１日の試料を解凍し、十分に混合して、副標本をとった。以下に記載されるような電解質濃度に関して、各ブタの２４時間試料の少なくとも１０ｍＬの副標本を分析した。
【０３１４】
便の採取。便の採取は、Ｄ（１）に酸化鉄ボーラスを提供することとともに開始した。各日の試料は、各ブタに分けて保管した。
【０３１５】
尿電解質。尿試料を解凍し、５０ｍＭ塩酸中で３０倍に希釈した後、ろ過した（Ｗｈａｔｍａｎ０．４５ミクロンＰＰフィルタープレート、１０００ｘｇ１０分）。これらの尿試料中の陽イオン濃度は、Ｄｉｏｎｅｘ  ＡＳ５０オートサンプラー、ＤＳ３電導度フローセルおよびＣＳＲＳ−ＵｌｔｒａＩＩ４ｍｍサプレッサを備える、Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＣＳ２０００システム上で、強力陽イオン交換カラムセット（Ｄｉｏｎｅｘ  ＣＧ１６  ５０ｘ５ｍｍ  ＩＤおよびＣＳ１６  ２５０ｘ５ｍｍ  ＩＤ)を使用して分析した。イオン
クロマトグラフィ検出方法は、１ｍＬ／分の流速で３１ｍＭメタンスルホン酸を使用する、定組成溶離を含み、合計実行時間は、試料当たり３３分であった。
【０３１６】
便電解質。１５ｍＬの円錐管に、２００ｍｇの便および１０ｍＬの１Ｍ  塩酸を添加した。便混合物を室温で約４０時間、回転式ミキサー上で培養した。遠心分離（２０００ｘｇ、１５分）および次にろ過（Ｗｈａｔｍａｎ０．４５ミクロンＰＰフィルタープレート、１０００ｘｇ１０分）後、便上澄みの試料を単離した。ろ液は、Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で２倍に希釈した。
【０３１７】
誘導的に結合したプラズマ光学発光分析法（ＩＣＰ−ＯＥＳ）によって、Ｔｈｅｒｍｏ
Ｉｎｔｒｅｐｉｄ  ＩＩ  ＸＳＰ  Ｒａｄｉａｌ  Ｖｉｅｗを使用して、希釈したろ液陽イオン含有量を測定した。蠕動ポンプおよびＣＥＴＡＣ  ＡＳＸ−５１０オートサンプラーを使用して、試料をスプレー室に注入した。内部標準、イットリウム（１Ｍ塩酸中の１０ｐｐｍ）を用いて、試料フローならびにプラズマ条件の変動を訂正した。カリウムの
定量に使用した発光ラインは、７６６４ｎｍ（内部標準４３７．４ｎｍ）であった。
【０３１８】
データ分析。便電解質は、以下の等式を使用して、１日当たりのミリ等量（ｍＥｑ／日）で計算した。
【０３１９】
【数５】
2020172537.tif 000071
【０３２０】
上記等式において、ｍＥｑ／Ｌ電解質は、希釈因子および原子価の調整後、ＩＣＰスペクトロメトリによって報告される電解質の濃度であり、１日当たりの総便量は、凍結乾燥後２４時間に採取した便のグラム量である。
【０３２１】
尿電解質は、１日当たり排出されたｍＥｑ電解質（ｍＥｑ／日）において、以下の等式（１Ｌ当たりのｍＥｑ電解質）＊（２４時間の尿量）を使用して計算した。データは、平均±標準偏差を使用し、および／またはスキャタープロットによって提示した。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン４．０３において行った。尿および便分析について、可能性（ｐ）値は、両側ｔ検定を使用して計算し、Ｃａ（ポリＦＡＡ）処置群を非処置群と比較した。統計的有意性は、計算したｐ値が０．０５未満である場合に示された。
【０３２２】
便分析について、各群からの平均結果は、各動物の処置３日〜８日の合計ｍＥｑ／日電解質値を平均し、次に、各処置群に対してこの結果を平均することによって決定した。この方法は、尿電解質にも用いたが、各動物の平均は、処置（１）日〜（８）日であった。
【０３２３】
ＧＩ移行時間。便中の赤色の出現に基づいて、研究の（１）日目に投与した酸化鉄マーカーの移行時間を表２４に示す。どのブタにおいても、移行時間は６０時間を超えなかった。したがって、３日以降の便は、陽イオン含有量について評価した。
【０３２４】
【表２４】
2020172537.tif 000072
【０３２５】
便電解質。１日目に、便に酸化鉄の存在が見られる前に、収集した試料中のベースライン便陽イオンを測定した。ベースライン便カリウム値は、表２５に要約される。処置３〜８日の便カリウム値は、表２６に要約される。Ｃａ（ポリＦＡＡ）処置したブタは、非処置群よりも著しく高いレベルの便カリウム排出を有した（ｐ＜０．０５）。
【０３２６】
【表２５】
2020172537.tif 000073
【０３２７】
【表２６】
2020172537.tif 000074
【０３２８】
尿電解質。ベースライン尿電解質測定値は取られなかった。処置１〜８日の尿電解質値は、表２７に要約される。
【０３２９】
【表２７】
2020172537.tif 000075
【０３３０】
本発明またはその実施形態の要素が続く場合場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」という冠詞は、要素が１つ以上存在することを意味するものである。「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」、および「ｈａｖｉｎｇ（有する）」という用語は、包括的であることが意図され、リストされる要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味する。
【０３３１】
上記を考慮すると、本発明のいくつかの目的が達成され、他の有利な結果が得られることがわかるであろう。
【０３３２】
本発明の範囲から逸脱することなく、上記の組成物および方法において様々な変更を行うことができるため、上記説明に含まれるすべての事項は、例証として解釈されるべきであり、制限的意味を有しないことが意図される。
【図１Ａ】
2020172537.tif 000076
【図１Ｂ】
2020172537.tif 000077
【図２Ａ】
2020172537.tif 000078
【図２Ｂ】
2020172537.tif 000079
【図３】
2020172537.tif 000080
【図４】
2020172537.tif 000081
【図５】
2020172537.tif 000082
【外国語明細書】
2020172537000001.pdf