(57)【要約】【課題】９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマーと、４００〜１２５０重量部のキトサンと、１５０〜５００重量部の磁性粒子を含む薬物担体の提供。【解決手段】本発明の薬物担体、薬物構造体、その用途、製造方法及びそれを使用したヘリコバクターピロリの抑制方法は、該薬物担体が負電荷を持つポリマー、キトサン、磁性粒子を含み、該薬物担体の用途がヘリコバクターピロリを抑制する薬物の製造であり、該薬物構造体が、負電荷を持つポリマー、キトサン、磁性粒子、活性成分を含み、該薬物構造体の製造方法が、上述の薬物構造体中の成分を有する溶液を提供し、混合して初期溶液とし、該初期溶液中の各成分が反応して薬物構造体粒子を形成する工程を含み、該薬物構造体を使用してヘリコバクターピロリを抑制する方法が、有効量の該薬物構造体をヘリコバクターピロリ群体に投与する工程を含み、上述の薬物担体及び薬物構造体により、薬物担体または薬物構造体の治療効果をより高めることができる。【選択図】図１０
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマーと、４００〜１２５０重量部のキトサンと、１５０〜５００重量部の磁性粒子と、を含むことを特徴とする、薬物担体。
【請求項２】
前記負電荷を持つポリマーの重量部が１００であり、該キトサンの重量部が６００〜８５０であり、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０であることを特徴とする、請求項１に記載の薬物担体。
【請求項３】
前記薬物担体の粒子径が１２０〜２００ｎｍであることを特徴とする、請求項１に記載の薬物担体。
【請求項４】
前記薬物担体の水溶液中の表面電位が４５〜４９ｍＶであることを特徴とする、請求項１に記載の薬物担体。
【請求項５】
前記負電荷を持つポリマーが、アルギン酸塩、ヘパリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースで構成される群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物担体。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれかに記載の薬物担体を含むことを特徴とする、ヘリコバクターピロリを治療する薬物の製造のための薬物担体の使用。
【請求項７】
薬物担体の製造方法であって、
（ａ）９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマー溶液と、４００〜１２５０重量部のキトサン溶液と、１５０〜５００重量部の磁性粒子を提供する工程と、
（ｂ）該負電荷を持つポリマー溶液と、該キトサン溶液及び該磁性粒子を混合し、初期溶液とする工程と、
（ｃ）該初期溶液を少なくとも１０分間以上撹拌し、薬物担体粒子を形成する工程と、
を含むことを特徴とする、薬物担体の製造方法。
【請求項８】
前記負電荷を持つポリマーの重量部が１００であり、該キトサンの重量部が６００〜８５０であり、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０であることを特徴とする、請求項７に記載の薬物担体の製造方法。
【請求項９】
９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマーと、４００〜１２５０重量部のキトサンと、１５０〜５００重量部の磁性粒子と、５００〜１５００重量部の活性成分と、を含み、ヘリコバクターピロリを抑制する活性を備えたことを特徴とする、薬物構造体。
【請求項１０】
前記負電荷を持つポリマーの重量部が１００、該キトサンの重量部が６００〜８５０、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０、該活性成分の重量部が７５０〜１０００であることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１１】
前記薬物構造体の粒子径が１３７〜２１０ｎｍであることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１２】
前記薬物構造体の活性成分カプセル化効率が７２.６〜７９.２％であることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１３】
前記薬物構造体がカプセル化する活性成分が、薬物構造体総重量の３０〜４５％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１４】
前記薬物構造体の水溶液中の表面電位が４４〜４８ｍＶであることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１５】
前記負電荷を持つポリマーが、アルギン酸塩、ヘパリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースで構成される群より選択されることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１６】
前記活性成分が、アモキシシリン、クラリスロマイシン、オメプラゾール、レボフロキサシン、メトロニダゾールまたはテトラサイクリンで構成される群より選択されることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１７】
薬物構造体の製造方法であって、
（ａ）９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマー溶液と、４００〜１２５０重量部のキトサン溶液と、１５０〜５００重量部の磁性粒子と、５００〜１５００重量部の活性成分溶液を提供する工程と、
（ｂ）該負電荷を持つポリマー溶液と、該キトサン溶液と、該磁性粒子と、該活性成分溶液を混合し、初期溶液とする工程と、
（ｃ）該初期溶液を少なくとも１０分間以上撹拌し、薬物担体粒子を形成する工程と、
を含むことを特徴とする、薬物構造体の製造方法。
【請求項１８】
前記負電荷を持つポリマーの重量部が１００、該キトサンの重量部が６００〜８５０、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０、該活性成分の重量部が７５０〜１０００であることを特徴とする、請求項１７に記載の薬物構造体の製造方法。
【請求項１９】
ヘリコバクターピロリを抑制する方法であって、
（ａ）請求項９乃至１６のいずれかに記載の薬物構造体を提供する工程と、
（ｂ）有効量の該薬物構造体をヘリコバクターピロリ群体に投与する工程と、
を含むことを特徴とする、ヘリコバクターピロリを抑制する方法。
【請求項２０】
さらに（ｃ）外部磁場を提供し、該外部磁場を該薬物構造体に印加することを特徴とする、請求項１９に記載のヘリコバクターピロリを抑制する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬物担体、薬物構造体、その用途、製造方法及びそれを使用したヘリコバクターピロリの抑制方法に関し、特に外部磁場の誘導を受けることができる薬物担体及び該薬物担体を含む薬物構造体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘリコバクターピロリは胃と十二指腸中に生存する一種の細菌であり、流行病学の研究でヘリコバクターピロリは主に汚染された飲用水または食物を通じて伝播することが実証されている。未発展または発展途上の国の二十歳以下の人口群において、ヘリコバクターピロリの感染率は８０〜９０％に達する。
【０００３】
人体がヘリコバクターピロリに感染すると、ヘリコバクターピロリが人体の胃上皮細胞層中に付着し、ヘリコバクターピロリはその分泌するウレアーゼにより人体の胃に極少量存在する尿素をアルカリ性のアンモニアに変化させ、ヘリコバクターピロリ感染部位の中性環境を維持し、ヘリコバクターピロリが胃酸により破壊されないようにする。このほか、ヘリコバクターピロリが含有する各種毒素及び毒性作用を有する酵素は、ヘリコバクターピロリの転移繁殖に有利であるだけでなく、ヘリコバクターピロリの生存を助ける。
【０００４】
ヘリコバクターピロリは胃粘膜層を通過して胃上皮細胞表面の中性環境に到達し、胃上皮細胞を破壊する。この過程で、胃上皮細胞が酸素フリーラジカル反応物やプロテアーゼ生成物などを放出し、前述の酸素フリーラジカル反応物やプロテアーゼ生成物が胃上皮細胞に対して有毒な作用を発生するため、慢性炎症や消化性潰瘍（胃壁または十二指腸壁の破損）を引き起こすことがある。適切に治療しない場合、胃腸の出血、穿孔または胃流出路閉塞等の合併症につながり、最も重篤な場合胃がんを引き起こす可能性がある。
【０００５】
現在ヘリコバクターピロリの根絶治療は主に、３剤併用療法または４剤併用療法を利用して治療が行われている。ヘリコバクターピロリを抑制する抗生物質には、現在クラリスロマイシン（ｃｌａｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、レボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、メトロニダゾール（ｍｅｔｒｏｎｉｄａｚｏｌｅ）、テトラサイクリン（ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）が含まれる。しかしながら、ヘリコバクターピロリの根絶治療のプロセスには時間がかかり、１回に服用する薬物の数量が多過ぎる（約１０個の薬物）だけでなく、ヘリコバクターピロリを根絶する薬物が患者にめまいや下痢、舌苔の発生、口内味覚障害、アレルギー等の副作用を生じ、患者の服薬コンプライアンスが低くなり、治療が失敗しやすい。
【０００６】
中華民国第Ｉ５１０２５５号特許では、架橋キトサンとアモキシシリンのナノ粒子を含み、そのうち、陰イオン界面活性剤と油を添加する方式で油中水滴型エマルションを形成し、架橋キトサンでアモキシシリンをカプセル化するものが開示されている。これらの粒子の平均粒子径は１００〜６００ｎｍであり、かつ該カプセル化されたアモキシシリンはナノ粒子総重量の少なくとも５％（ｗ／ｗ）である。これらナノ粒子の経口服用時、該ナノ粒子は胃の中で自由なアモキシシリンまたはマイクロメートルサイズの微粒子より長い滞留時間を有する。
【０００７】
中華民国第２０１１３８７８８号特許では、消化器潰瘍に用いる薬物構造体が開示されており、該薬物構造体はアルギン酸を基質として薬物をカプセル化し、小球体を形成してから、キトサン外膜で該小球体をカプセル化して該薬物構造体を形成するものが開示されている。この特許の明細書７ページ１８〜２５行目によると、該薬物構造体はコロイド形態のアルギン酸を形成することで徐放効果を達成している。
【０００８】
米国特許第６２８４７４５号では、アルギン酸とキトサンを併用した薬物構造体が開示されており、該薬物構造体の製造過程ではパントテン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ  ｐａｎｔｏｔｈｅｎａｔｅ）を添加して、アルギン酸の製造に用いるアルギン酸ナトリウムにゲルビーズ（ｂｅａｄ）を形成させ、薬物をカプセル化している。該薬物構造体は２時間以内に含有薬物を放出する速放特性を備えている。
【０００９】
中華民国第Ｉ４８２６３２号特許では、共重合したアルギン酸塩とキトサンをヘリコバクターピロリ根絶治療の薬物担体とするものが開示されており、アルギン酸塩とキトサン分子間の相互作用を通じ、胃粘膜環境中（ｐＨ７.４）で薬物を効果的に該薬物担体中から放出させてヘリコバクターピロリの成長を抑制することができ、かつ、キトサンの粘膜付着特性により薬物担体を胃粘膜上に付着させ、薬物の胃粘膜における放出時間を延長することができる。
【００１０】
前述の特許ですでに多くのヘリコバクターピロリの抑制に用いることができる小球体薬物担体や小球体薬物構造体が開示されているが、どのように薬物担体または薬物構造体の治療効果を向上し、患者が１回に服用する薬物の数量と、過多な薬物を服用することで患者に生じる副作用を減少するかは、未だ解決が待たれている問題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】中華民国特許第Ｉ５１０２５５号明細書
【特許文献２】中華民国特許第２０１１３８７８８号明細書
【特許文献３】米国特許第６２８４７４５号明細書
【特許文献４】中華民国特許第Ｉ４８２６３２号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、上述の問題に対し、９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマーと、４００〜１２５０重量部のキトサンと、１５０〜５００重量部の磁性粒子を含む薬物担体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
上述の薬物担体は、該負電荷を持つポリマーの重量部が１００、該キトサンの重量部が６００〜８５０、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０である。
【００１４】
上述の薬物担体は、その粒子径が１２０〜２００ｎｍである。
【００１５】
上述の薬物担体は、水溶液中の表面電位が４５〜４９ｍＶである。
【００１６】
上述の薬物担体は、該負電荷を持つポリマーが、アルギン酸塩、ヘパリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースで構成される群より選択される。
【００１７】
上述の目的及びその他目的を達するため、本発明のヘリコバクターピロリを抑制する薬物の製造のための薬物担体は、上述の薬物担体を含む。
【００１８】
上述の目的及びその他目的を達するため、本発明の薬物担体の製造方法は、（ａ）９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマー溶液、４００〜１２５０重量部のキトサン溶液及び１５０〜５００重量部の磁性粒子を提供する工程と、（ｂ）該負電荷を持つポリマー溶液、該キトサン溶液及び該磁性粒子を混合して初期溶液とする工程と、（ｃ）該初期溶液を撹拌し、少なくとも１０分間以上反応させて薬物担体粒子を形成する工程と、を含む。
【００１９】
上述の製造方法は、該負電荷を持つポリマーの重量部が１００、該キトサンの重量部が６００〜８５０、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０である。
【００２０】
上述の目的及びその他目的を達するため、本発明の薬物構造体は、９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマーと、４００〜１２５０重量部のキトサンと、１５０〜５００重量部の磁性粒子と、ヘリコバクターピロリを抑制する活性を備えた５００〜１５００重量部の活性成分を含む。
【００２１】
上述の薬物構造体は、該負電荷を持つポリマーの重量部が１００、該キトサンの重量部が６００〜８５０、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０、該活性成分の重量部が７５０〜１０００である。
【００２２】
上述の薬物構造体は、該薬物構造体の粒子径が１３７〜２１０ｎｍである。
【００２３】
上述の薬物構造体は、該薬物構造体の活性成分カプセル化効率が７２.６〜７９.２％である。
【００２４】
上述の薬物構造体は、該薬物構造体がカプセル化する活性成分が薬物構造体総重量の３０〜４５％（ｗ／ｗ）である。
【００２５】
上述の薬物構造体は、該薬物構造体の水溶液中の表面電位が４４〜４８ｍＶである。
【００２６】
上述の薬物構造体は、該負電荷を持つポリマーが、アルギン酸塩、ヘパリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースで構成される群より選択される。
【００２７】
上述の薬物構造体は、該活性成分が、アモキシシリン、クラリスロマイシン、オメプラゾール、レボフロキサシン、メトロニダゾールまたはテトラサイクリンで構成される群より選択される。
【００２８】
上述の目的及びその他目的を達するため、本発明の薬物構造体の製造方法は、（ａ）９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマー溶液、４００〜１２５０重量部のキトサン溶液、１５０〜５００重量部の磁性粒子、５００〜１５００重量部の活性成分溶液を提供する工程と、（ｂ）該負電荷を持つポリマー溶液、該キトサン溶液、該磁性粒子および該活性成分溶液を混合して初期溶液とする工程と、（ｃ）該初期溶液を撹拌し、少なくとも１０分間以上反応させて薬物担体粒子を形成する工程と、を含む。
【００２９】
上述の製造方法は、該負電荷を持つポリマーの重量部が１００、該キトサンの重量部が６００〜８５０、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０、該活性成分の重量部が７５０〜１０００である。
【００３０】
上述の目的及びその他目的を達するため、本発明のヘリコバクターピロリを抑制する方法は、（a）上述の薬物構造体を提供する工程と、（b）有効量の該薬物構造体をヘリコバクターピロリ群体に投与する工程を含む。
【００３１】
上述の抑制方法はさらに、（c）外部磁場を提供し、それを該薬物構造体に印加する工程を含む。
【発明の効果】
【００３２】
上述の薬物担体及び薬物構造体により、薬物担体または薬物構造体の治療効果をより高めることができ、患者が１回に服用する薬物の数量を減少し、過多な薬物を服用することで患者に生じる副作用の問題を解決することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】薬物担体及び薬物構造体の透過型電子顕微鏡下における表面形態を示す写真である。
【図２】薬物構造体の磁場誘導による移動状況を示す写真である。
【図３】薬物構造体の異なるｐＨ値環境下における平均粒子凝集体の寸法及び表面電位の変化を示すグラフである。
【図４】別の薬物構造体の異なるｐＨ値環境下における平均粒子凝集体の寸法及び表面電位の変化を示すグラフである。
【図５】薬物構造体の異なるｐＨ値環境下における分布形態を示す写真である。
【図６】別の薬物構造体の異なるｐＨ値環境下における分布形態を示す写真である。
【図７】薬物構造体が放出する活性成分の変化を示すグラフである。
【図８】薬物構造体の粘液層通過能力試験の試験方法を示す図である。
【図９】薬物構造体の粘液層通過能力試験の結果を示す図である。
【図１０】アモキシシリン、薬物担体及び薬物構造体のヘリコバクターピロリ抑制効果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本発明の目的、特徴、効果について充分に理解できるように、以下で具体的な実施例に添付の図面を組み合わせ、本発明について詳細に説明する。
【００３５】
本発明の薬物担体の製造方法は、薬物担体が次の方法で製造される。
【００３６】
まず、９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマー（ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｃｈａｒｇｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ）、４００〜１２５０重量部のキトサン（Ｃｈｉｔｏｓａｎ）及び１５０〜５００重量部の磁性粒子を提供し、該負電荷を持つポリマーが、アルギン酸塩、ヘパリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースで構成される群より選択され、該負電荷を持つポリマーと該キトサンがいずれも溶液形態であり、該磁性粒子は溶液中に溶解させる、または溶液中に溶解させないことを選択できる。溶液形態を形成した負電荷を持つポリマー、キトサン及び磁性粒子は、前述の各成分のｐＨ値の制御に役立ち、各成分を適した帯電状態にすることができる。
【００３７】
続いて、前述の負電荷を持つポリマー溶液、キトサン溶液及び磁性粒子を撹拌またはその他混合方式で均一に混合して初期溶液を形成し、該初期溶液の溶液形態は該薬物担体中の各成分を適した帯電状態に保持し、該薬物担体の構造を維持することができる。
【００３８】
最後に、該初期溶液を２５℃の環境下で撹拌し、１０分間または１０分間以上（例えば１５分間、２０分間）反応させ、該初期溶液中の該負電荷を持つポリマー、該キトサン及び該磁性粒子に、それぞれの帯電特性を通じて相互間で静電吸引力を生じさせ、相互に結合させて薬物担体粒子を形成し、これによりこれら薬物担体を含有する溶液を得ることができる。
【００３９】
該薬物担体は薬物または活性物質の担体とされるため、上述の薬物担体の製造過程において、該薬物担体の初期溶液中に活性物質または薬物を同時に加え、該薬物担体中の各成分に粒子形態を形成させたとき、活性物質または薬物をカプセル化している、または該薬物担体中の各成分に粒子形態を形成させるとき、別途該薬物担体粒子を含有する溶液と活性物質または薬物を含有する溶液を混合し、活性物質または薬物を該薬物担体粒子の外側表面に付着させ、これにより該薬物担体に薬物または活性物質を保持させることができる。上述の活性物質または薬物をカプセル化している該薬物担体粒子が即ち、薬物構造体であり、該薬物構造体の製造方法については後述する。
【００４０】
該薬物担体の製造方法において、該負電荷を持つポリマーの重量部は、好ましくは９５〜１０５重量部であり、該キトサンの重量部は、好ましくは６００〜８５０重量部であり、該磁性粒子の重量部は、好ましくは２５０〜３５０重量部である。
【００４１】
該薬物担体の製造材料は、順に混合され、まず該キトサン溶液及び該磁性粒子を混合してキトサン・磁性粒子溶液を形成し、さらに該キトサン・磁性粒子溶液と該負電荷を持つポリマー溶液を混合する。その他の実施例において、該キトサン溶液、該磁性粒子及び該負電荷を持つポリマー溶液を同時に混合するか、その他の順序で混合してもよく、これに限らない。このほか、本実施例において、該磁性粒子は酸化鉄溶液の形態に形成されるが、その他の実施例で、該磁性粒子はその他溶液形態とするか、または溶液中に溶解させないこともできる。
【００４２】
本実施例において、該薬物担体を含有する溶液のｐＨ値の範囲はｐＨ ３〜５.５に設定され、好ましい範囲はｐＨ４〜４.５である。但し、その他の実施例において、該薬物担体を含有する溶液のｐＨ値は、初期反応時、キトサン溶液、負電荷を持つポリマー溶液、酸化鉄溶液のｐＨ値の違いによって変動し、本実施例に限らない。
【００４３】
本実施例において、該キトサン溶液のｐＨ値の範囲はｐＨ２.５〜５であり、好ましい範囲はｐＨ３.５〜４である。該酸化鉄溶液のｐＨ値の範囲はｐＨ２.５〜５であり、好ましい範囲はｐＨ３.５〜４である。該負電荷を持つポリマー溶液のｐＨ値の範囲はｐＨ６〜８であり、好ましい範囲はｐＨ７.４〜８.０である。但し、その他の実施例において、該キトサン溶液、該酸化鉄溶液及び該負電荷を持つポリマー溶液のｐＨ値は、使用ニーズに応じて調整でき、本実施例に限らない。
【００４４】
本実施例において、該薬物担体はヘリコバクターピロリを抑制する薬物の製造に用いるか、またはヘリコバクターピロリを抑制する薬物または活性物質の担体とすることができる。但し、その他の実施例において、該薬物担体は、その他細菌を抑制またはその他疾病を治療する薬物の製造に用いるか、またはその他細菌を抑制、その他疾病を治療する薬物または活性物質の担体とすることができ、本実施例に限らない。
【００４５】
本実施例において、負電荷を持つポリマーとは、中性及び酸性環境下で負電荷を持つポリマーを指し、より具体的には、ｐＨ値が約１〜８の環境中で負電荷を持つポリマーを指すことができ、より好ましくはｐＨ値が約２〜８の環境中で負電荷を持つポリマーを指すことができる。負電荷を持つポリマーは、アルギン酸塩（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ヘパリン（ｈｅｐａｒｉｎ）、ポリアクリル酸（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ポリメタクリル酸（ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ））、カルボキシメチルセルロース（ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）を含むが、これらに限らない。
【００４６】
本実施例において、キトサンは、キチン（ｃｈｉｔｉｎ）を熱濃アルカリ処理して脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）反応を発生させ、キチン中のアセチル基をアミノ基に変換させて得られる。但し、その他の実施例において、その他本分野の既知の技術を使用してキトサンを取得してもよく、本実施例に限らない。本実施例において、用いるキトサンの分子量は約１５,０００Ｄａであり、かつ脱アセチル化度は８４％である。但し、その他の実施例において、用いるキトサンの分子量は１２,０００Ｄａ〜１８,０００Ｄａまたはその他の数値範囲の分子量とし、かつ脱アセチル化度は６０〜９０％またはその他の数値範囲の脱アセチル化度としてもよく、本実施例に限らない。キトサン分子は酸性の環境下で正電荷を持ち、粘膜付着性（ｍｕｃｏａｄｓｉｖｅ）等の特性を有し、医薬の分野で広く運用されている。キトサン分子は高反応性のアミノ基とヒドロキシ基等の基を備えているため、その他の誘導体を作らせることができ、かつ弱酸性の水溶液中に溶解するため、使用者の用途の必要に応じ、キトサン分子を薄膜、ビーズ、繊維、ゲル等の形態にすることができる。キトサンはアレルギー反応や拒絶反応を生じないため、生物組織に対して生物的適合性があり、同時に、キトサンは生成される生成物を酵素作用で無毒のアミノ糖（ａｍｉｎｏ  ｓｕｇａｒｓ）に分解するため、完全に生体に吸収させることができ、副作用を生じない。
【００４７】
本実施例において、磁性粒子とは、磁性を備えた物質の粒子を指し、所謂「磁性を備えた物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｈａｖｉｎｇ  ｍａｇｎｅｔｉｃ）」とは、外部磁場を通じて磁化させ、かつ外部磁場の誘導を受けることができる物質を指し、例えば、酸化鉄（磁鉄鉱）粒子（ｍａｇｎｅｔｉｔｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、コバルト添加酸化鉄粒子（Ｃｏ−ｄｏｐｅｄ  ｍａｇｎｅｔｉｔｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）、マンガン添加酸化鉄（Ｍｎ−ｄｏｐｅｄ  ｍａｇｎｅｔｉｔｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）またはニッケル添加酸化鉄（Ｎｉ−ｄｏｐｅｄ  ｍａｇｎｅｔｉｔｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）を含むがこれらに限らない、鉄含有物質とすることができる。
【００４８】
薬物担体試料の作製：
該薬物担体粒子自体の物理的及び化学的性質をより理解するため、上述の薬物担体の製造方法に従って薬物担体試料１〜５を作製した。具体的な作製過程を以下で説明する。
【００４９】
まず、濃度０.５ｍｇ／ｍｌのキトサン溶液（０.０１Ｍの酢酸に溶解、ｐＨ＝４.０）、濃度１.０ｍｇ／ｍｌのポリアクリル酸溶液（０.０１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解、ｐＨ＝７.４） 及び濃度０.２ｍｇ／ｍｌの酸化鉄溶液（０.０１Ｍの酢酸に溶解、ｐＨ＝４.０）を取得する。上述の各成分溶液の溶剤、溶液濃度及び溶液ｐＨ値は好ましい実施方式に過ぎず、その他の実施例において、該キトサン溶液の濃度範囲は０.３〜０.７ｍｇ／ｍｌ、該キトサン溶液のｐＨ値範囲は約ｐＨ３〜５の間に設定することができ、該ポリアクリル酸溶液の濃度範囲は０.８〜１.２ｍｇ／ｍｌ、該ポリアクリル酸溶液のｐＨ値範囲はｐＨ７〜８.５の間に設定することができ、該酸化鉄溶液の濃度範囲は０.１〜０.４ｍｇ／ｍｌ、該酸化鉄溶液のｐＨ値範囲はｐＨ３〜５の間に設定することができる。このほか、本発明の属する技術分野において通常の知識を有する者は、本分野の既知の技術に基づき作製の必要に応じて上述の各成分溶液の溶剤、溶液濃度及び溶液ｐＨ値を調整または変更してもよく、例えば、キトサン及び酸化鉄を塩酸中に溶解させ（０.０１Ｍ；ｐＨ＝２.０）、ポリアクリル酸を水酸化カリウム中に溶解させ（０.０１Ｍ；ｐＨ＝８）、酸アルカリ滴定方式で上述の各成分溶液の濃度範囲に滴定してもよく、本実施例はこれに限らない。
【００５０】
続いて、下記表１に示す試料１〜５の薬物担体中の各成分の重量比に基づき、薬物担体試料１〜５のそれぞれに必要なキトサン溶液、ポリアクリル酸溶液及び酸化鉄溶液の量をそれぞれ準備する。試料１は１２５０重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸及び５００重量部の酸化鉄を含む。試料２は８３０重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸及び３３０重量部の酸化鉄を含む。試料３は６３０重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸及び２５０重量部の酸化鉄を含む。試料４は５００重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸及び２００重量部の酸化鉄を含む。試料５は４２０重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸及び１７０重量部の酸化鉄を含む。
【００５１】
最後に、上述の薬物担体の製造方法を参照し、それぞれまず各試料中の該キトサン溶液と酸化鉄溶液を混合してキトサン・酸化鉄溶液とし、さらに各試料中のキトサン・酸化鉄溶液とポリアクリル酸溶液を混合して反応させ、薬物担体を含有する溶液を製造し、これにより薬物担体試料１〜５を取得することができる。
【００５２】
【表１】
2020079213.tif 000003
【００５３】
表２に本実施例中の薬物担体試料１〜５の平均粒子径、多分散指数（Ｐｏｌｙｄｉｓｅｐｅｒｓｅ  Ｉｎｄｅｘ，  ＰＤＩ）、及び表面電位を示す。
【００５４】
【表２】
2020079213.tif 000004
【００５５】
上の表２に示すように、本実施例中の薬物担体の粒子径は約１２０〜２００ｎｍであり、１４０〜１５０ｎｍがより好ましく、該薬物担体の寸法は該薬物担体の生体内における吸収効率に有利である。該薬物担体は水溶液中での表面電位が４５〜４９ｍＶであり、４５〜４８ｍＶがより好ましく、この表面電位は本発明の薬物構造体の胃中における滞留時間に有益である。このほか、表２中の薬物担体のＰＤＩデータから分かるように、該薬物担体の粒子径は分布範囲が小さく、良好な均一性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）を備えている。
【００５６】
薬物構造体の製造方法：
薬物構造体は次の方法で製造される。
【００５７】
まず、９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマー、４００〜１２５０重量部のキトサン、１５０〜５００重量部の磁性粒子及び５００〜１５００重量部の活性成分を提供し、該負電荷を持つポリマー、該キトサン及び該活性成分がいずれも溶液形態であり、該磁性粒子は溶液中に溶解させる、または溶液中に溶解させないことを選択できる。溶液形態を形成した負電荷を持つポリマー、キトサン、磁性粒子及び活性成分は、前述の各成分のｐＨ値の制御に役立ち、各成分を適した帯電状態にすることができる。
【００５８】
続いて、前述の負電荷を持つポリマー溶液、キトサン溶液、磁性粒子及び活性成分溶液を撹拌またはその他混合方式で均一に混合して初期溶液を形成し、該初期溶液の溶液形態は該薬物構造体中の各成分を適した帯電状態に保持し、該薬物構造体の構造を維持することができる。
【００５９】
最後に、該初期溶液を２５℃の環境下で撹拌し、１０分間反応させ、該初期溶液中の該負電荷を持つポリマー、該キトサン、該磁性粒子及び該活性成分に、それぞれの帯電特性を通じて相互間で静電吸引力を生じさせ、相互に結合させて薬物構造体を形成し、これによりこれら薬物構造体を含有する溶液を得ることができる。
【００６０】
このほか、本実施例の薬物構造体の製造方法で使用する材料のうち、該負電荷を持つポリマー、該キトサン及び該磁性粒子はいずれも前述の薬物担体の製造方法で使用する材料であり、即ち、本実施例における薬物構造体は、前述の薬物担体成分と該活性成分で構成され、該薬物担体は該活性成分の担体とされる。
【００６１】
本実施例における薬物担体及び薬物構造体はコアシェル構造ではなく、かつ磁性物質が薬物構造体内部に均一に分散されているため、本実施例の薬物担体及び薬物構造体の製造方法は、油中水滴型乳化法ではなく溶液式の製法を採用しており、即ち、各成分溶液を均一に混合し、本実施例の薬物担体及び薬物構造体中の各成分の帯電特性を通じて相互の静電吸引力を生じさせ、本実施例の薬物担体及び薬物構造体を得る。従来のコアシェル式薬物担体及び薬物構造体の製造方法と比較して、本実施例の薬物担体及び薬物構造体の製造方法は、界面活性剤及と油を加えて乳化剤を形成する必要がないため、本実施例の薬物担体及び薬物構造体の製造方法の製造過程は、従来のコアシェル式薬物担体及び薬物構造体の製造方法より簡易であり、同時に、本実施例の薬物構造体の製造方法で得た薬物構造体は、従来の薬物構造体と比較してより優れた活性成分カプセル化効率を備えている。
【００６２】
本実施例の薬物構造体の製造方法において、該負電荷を持つポリマー、該キトサン及び該磁性粒子の重量部の好ましい範囲は、前述の薬物担体の製造方法中で述べた各成分の重量部の好ましい範囲を参照でき、該活性成分の重量部は７５０〜１０００重量部が好ましい。
【００６３】
本実施例において、薬物構造体の製造材料は順に混合され、まず該負電荷を持つポリマー溶液と該活性成分溶液を混合して第１事前混合溶液を形成し、さらに該キトサン溶液と該磁性粒子を混合して第２事前混合溶液とした後、最後に該第１事前混合溶液と該第２事前混合溶液を混合して該初期溶液を形成する。但し、その他の実施例において、該キトサン溶液、該磁性粒子、該負電荷を持つポリマー溶液及び活性成分溶液を同時に混合するか、その他の順序で混合してもよく、本実施例に限らない。このほか、本実施例において、該磁性粒子は酸化鉄溶液の形態に形成されるが、その他の実施例で、該磁性粒子はその他溶液形態とするか、または溶液中に溶解させないこともできる。
【００６４】
本実施例の薬物構造体の製造方法において、該キトサン溶液、該酸化鉄溶液及び該負電荷を持つポリマー溶液のｐＨ値は、前述の薬物担体の製造方法で述べた各成分のｐＨ値を参照することができ、該活性成分溶液のｐＨ値の範囲はｐＨ６.５〜８.５とすることができ、該活性成分溶液の好ましいｐＨ値の範囲はｐＨ７.４〜８.０とすることができる。但し、その他の実施例において、該キトサン溶液、該酸化鉄溶液、該負電荷を持つポリマー溶液及び該活性成分溶液のｐＨ値は、使用ニーズに応じて調整でき、本実施例に限らない。
【００６５】
該活性成分の定義は、治療、予防、検査等の目的を達成するためのあらゆる化合物である。本実施例において、該活性成分はさらに、ヘリコバクターピロリを抑制する活性を備えた物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｈａｖｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）と定義でき、これにはアモキシシリン、クラリスロマイシン、オメプラゾール、レボフロキサシン、メトロニダゾールまたはテトラサイクリンが含まれる。
【００６６】
本実施例において、「ヘリコバクターピロリを抑制する活性」とは、大きくは「ヘリコバクターピロリ群体の大きさを控制し、ヘリコバクターピロリ群体を縮小、及び（または）ヘリコバクターピロリ群体を消失させる」活性を有することを指し、小さくは、「ヘリコバクターピロリ個体の生理活性を低下させる、ヘリコバクターピロリ個体の感染力を低下させる、及び（または）ヘリコバクターピロリ個体を消滅させる」活性を有することを指す。
【００６７】
薬物構造体試料の作製：
本実施例において、上述の薬物構造体の製造方法に従って薬物構造体試料Ａ〜Ｅを作製した。具体的な作製過程を以下で説明する。
【００６８】
まず、濃度０.５ｍｇ／ｍｌのキトサン溶液（０.０１Ｍの酢酸に溶解、ｐＨ＝４.０）、濃度１.０ｍｇ／ｍｌのポリアクリル酸溶液（０.０１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解、ｐＨ＝７.４）、濃度０.２ｍｇ／ｍｌの酸化鉄溶液（０.０１Ｍの酢酸に溶解、ｐＨ＝４.０）及び活性成分とする濃度１.５ｍｇ／ｍｌのアモキシシリン溶液（０.０１Ｎの水酸化ナトリウムに溶解、ｐＨ＝７.４）を取得する。その他の実施例において、該キトサン溶液、該ポリアクリル酸溶液及び該酸化鉄溶液の濃度範囲及びｐＨ値範囲は、上述の薬物担体試料作製過程における対応成分溶液の条件を参考とすることができ、該アモキシシリン溶液の濃度範囲は１〜２ｍｇ／ｍｌの間に設定することができ、該アモキシシリン溶液のｐＨ値範囲は約ｐＨ６.５〜８.５の間とすることができる。上述の各成分溶液の溶剤、溶液濃度及び溶液ｐＨ値は、単に好ましい実施方式にすぎず、本発明の属する技術分野において通常の知識を有する者は、前述の薬物担体試料作製過程を参照し、作製の必要に応じて上述の各成分溶液の溶剤、溶液濃度及び溶液ｐＨ値を調整または変更してもよく、本実施例に限らない。
【００６９】
続いて、下記表３に示す試料Ａ〜Ｅの薬物構造体中の各成分の重量比に基づき、薬物構造体試料Ａ〜Ｅのそれぞれに必要なキトサン溶液、ポリアクリル酸溶液、酸化鉄溶液及びアモキシシリン溶液の量をそれぞれ準備する。試料Ａは１２５０重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸、５００重量部の酸化鉄及び１５００重量部のアモキシシリンを含む。試料Ｂは８３０重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸、３３０重量部の酸化鉄及び１０００重量部のアモキシシリンを含む。試料Ｃは６３０重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸、２５０重量部の酸化鉄及び７５０重量部のアモキシシリンを含む。試料Ｄは５００重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸、２００重量部の酸化鉄及び６００重量部のアモキシシリンを含む。試料Ｅは４２０重量部のキトサン、１００重量部のポリアクリル酸、１７０重量部の酸化鉄及び５００重量部のアモキシシリンを含む。
【００７０】
最後に、上述の薬物構造体の製造方法を参照し、それぞれまず各試料中のポリアクリル酸溶液とアモキシシリン溶液を混合して第１事前混合溶液を形成し、さらに各試料中のキトサン溶液と酸化鉄溶液を混合して第２事前混合溶液を形成し、最後に各試料中の第１事前混合溶液と第２事前混合溶液を混合して該初期溶液を形成し、該初期溶液を撹拌して１０分間反応させ、薬物構造体を含有する溶液を得ることができ、即ち、薬物構造体試料Ａ〜Ｅが得られる。
【００７１】
【表３】
2020079213.tif 000005
【００７２】
下記表４に本実施例中の薬物構造体試料Ａ〜Ｅの平均粒子径、ＰＤＩ、及び表面電位を示す。
【００７３】
【表４】
2020079213.tif 000006
【００７４】
上の表４に示すように、本実施例中の薬物構造体の粒子径は約１３７〜２１０ｎｍであり、１５０〜１７０ｎｍがより好ましく、該薬物構造体の寸法は該薬物構造体の生体内における吸収効率に有利である。本実施例における薬物構造体の活性成分カプセル化効率は約７２.６〜７９.２％であり、７５〜７８％がより好ましい。該薬物構造体がカプセル化する活性成分は薬物構造体総重量の３０〜４５％（ｗ／ｗ）であり、３５〜４０％（ｗ／ｗ）がより好ましく、３７〜３８％（ｗ／ｗ）が最も好ましい。該薬物構造体は水溶液中での表面電位が４４〜４８ｍＶであり、４５〜４７ｍＶがより好ましく、この表面電位は本発明の薬物構造体の胃中における滞留時間に有益である。このほか、表４中の薬物構造体のＰＤＩデータから分かるように、該薬物構造体の粒子径は分布範囲が小さく、良好な均一性（ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｔｙ）を備えている。
【００７５】
薬物担体試料及び薬物構造体試料の表面形態分析：
【００７６】
図１に薬物担体試料２、３及び薬物構造体試料Ｂ、Ｃの透過型電子顕微鏡（ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ，  ＴＥＭ）による観察下の表面形態を示す。薬物担体試料２、３及び薬物構造体試料Ｂ、Ｃの粒子凝集形態はいずれも類似しており、このことから本実施例における薬物担体と薬物構造体は相似した物理的性質を有すると推測できる。このほか、図１からさらに、本実施例における薬物担体試料及び薬物構造体試料はいずれもナノレベルの粒子であることが分かる。従来のナノレベルの薬物担体粒子及び薬物構造体粒子は生体内でいずれも良好な吸収効率と良好な粘膜透過力を備えているため、本実施例における薬物担体試料及び薬物構造体試料も生体内で良好な吸収効率と良好な粘膜透過力を備えていると予想できる。
【００７７】
薬物構造体の磁場誘導試験：
【００７８】
まず、前述の薬物構造体試料の製造方法で薬物構造体試料Ｂ及びＣを含有する溶液を作製し、薬物構造体試料Ｂ及びＣを含有する溶液をフラスコにそれぞれ入れ、続いて磁石を前述の試料Ｂ及びＣの溶液を入れたフラスコの側壁に当て、フラスコ内の試料Ｂ及びＣが磁石の吸引を受けて生じる試料Ｂ及びＣのフラスコ内における分布位置の変化を観察した。上述の試験は薬物構造体試料Ｂ及びＣが生物体の胃にあるとき外部磁場の誘導を受ける状況を模擬したものである。
【００７９】
図２に該薬物構造体の磁場誘導による移動状況を示す。外部からの磁石の誘導下で、薬物構造体試料Ｂ及びＣが内部に磁性粒子を含有しているため、薬物構造体試料Ｂ及びＣはいずれも外部の磁石の磁力吸引を受けて磁石に近いフラスコの壁の方向に移動し、かつ図２から分かるように、薬物構造体試料Ｃがより優れた磁場誘導効果を備えている。上述の試験から、本実施例における薬物構造体は外部磁場の誘導を受けて該薬物構造体が生物体の胃の特定位置に停留する時間を延長することができ、該薬物構造体中の薬物の放出及び該薬物構造体の生物体内における停留時間延長に有利であることが推測される。同時に、該薬物構造体は外部磁場の誘導を受けて病原菌が集合している位置により近づくことができる。例えば、患者に該薬物構造体を服用させ、該薬物構造体が人体の胃の中に進入した後、外部から電磁場を加え、患者体内の薬物構造体を誘導し、患者の胃壁細胞層に一定時間停留させたり、患者体内の薬物構造体を誘導し、病原菌が集合している胃壁または胃粘膜の位置に接近させたりすることができる。
【００８０】
本実施例の薬物に効果をより高く発揮させることができる薬物構造体は、薬物構造体の治療効果をより高めることができ、患者が１回に服用する薬物の数量を減少し、過多な薬物を服用することで患者に生じる副作用の問題を解決することができる。
【００８１】
異なるｐＨ値環境下における薬物構造体の粒子特性の試験：
【００８２】
まず、前述の薬物構造体試料の製造方法で薬物構造体試料Ｂ及びＣを含有する溶液を作製し、薬物構造体試料Ｂ及びＣを含有する溶液をそれぞれ５つの容器に分割して入れる。続いて、前述の５組の薬物構造体試料Ｂを含有する分割溶液のｐＨ値をｐＨ２.５、４.０、５.０、６.０、７.４にそれぞれ調整し、同時に前述の５組の薬物構造体試料Ｃを含有する分割溶液のｐＨ値をｐＨ２.５、４.０、５.０、６.０、７.４にそれぞれ調整する。これにより、薬物構造体が胃の中で異なるｐＨ値を有する位置（胃酸環境（ｐＨ２.５）、異なる胃壁粘膜層深さの環境（ｐＨ４.０〜６.０）及び胃壁細胞層環境（ｐＨ７.４））を代表する。最後に、前述の５組の薬物構造体試料Ｂを含有する分割溶液及び前述の５組の薬物構造体試料Ｃを含有する分割溶液中からそれぞれ実験試料を取り出し、ナノ粒子径及び電位分析装置（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ  ＮＡＮＯ−ＺＳ９０）と透過型電子顕微鏡で試料Ｂ及びＣの異なるｐＨ値環境下における平均粒子凝集体寸法、表面電位、分布形態を観察する。
【００８３】
まず図３及び図４を参照する。図３に試料Ｂの異なるｐＨ値環境下における平均粒子凝集体寸法及び表面電位の変化を示す。図４に試料Ｃの異なるｐＨ値環境下における平均粒子凝集体寸法及び表面電位の変化を示す。
【００８４】
図３と図４から分かるように、ｐＨ２.５の環境下（即ち、人体内の胃酸液環境に相当）で、試料Ｂ及びＣは胃酸の侵蝕を受けて破壊されることがなく、試料Ｂ及びＣの表面はまだ約６０ｍＶの正電荷を持っている。
【００８５】
また、試料Ｂ及びＣに含まれるキトサン及びポリアクリル酸自体が粘膜組織に粘着する特性を備えているため、薬物構造体が人体の胃にあるとき、胃壁粘膜層に粘着する傾向があり、胃壁粘膜層のｐＨ値はその深さにより約４.０、５.０、６.０である。図３と図４から分かるように、試料Ｂ及びＣがｐＨ４.０〜６.０の環境にあるとき、試料Ｂ及びＣの表面はまだ約３０〜５０ｍＶの正電荷を持っている。かつ、ｐＨ７.４の環境下（即ち、人体内の胃壁細胞層環境に相当）では、環境中のｐＨ値が中性に近付くため、キトサンが非帯電状態となり、試料Ｂ及びＣの表面電位が０ｍＶに近付く。
【００８６】
同時に図５及び図６を参照する。図５に試料Ｂの異なるｐＨ値環境下における分布形態、図６に試料Ｃの異なるｐＨ値環境下における分布形態をそれぞれ示す。前述のように、環境中のｐＨ値が中性に近付くと、キトサンが非帯電状態となるため、試料Ｂ及びＣはｐＨ２.５の環境で緩い分散状態を呈し、中性に近い環境では凝集状態を呈する。同時に図３及び図４を参照する。試料Ｂ及びＣが置かれた環境のｐＨ値がｐＨ２.５からｐＨ７.４まで上昇すると、試料Ｂ及びＣの平均粒子凝集体寸法もナノ構造寸法から約２５マイクロメートルの構造粒子寸法まで大きくなる。
【００８７】
以上の試験結果から分かるように、該薬物構造体を粘膜組織に粘着させ、かつ胃壁細胞層の中性環境に近付けると、キトサンとポリアクリル酸の帯電特性の変化により、該薬物構造体を徐々に瓦解させ、該薬物構造体中の活性成分放出を促進する。上述の薬物構造体の特性は、薬物構造体中の活性成分（即ち、ヘリコバクターピロリを抑制または消滅する薬物）を病原菌が凝集している位置により近付けて放出させることができ、活性成分の治療効果向上に有益である。
【００８８】
薬物構造体の薬物放出率試験：
【００８９】
本実施例における薬物構造体の放出特性をより理解するため、まず前述の薬物構造体試料の作製方法で薬物構造体試料Ｂ及びＣを含有する溶液を作製し、続いて薬物構造体試料Ｂ及びＣの溶液を遠心濃縮し、試料Ｂ及びＣの濃縮液を透析膜に入れる。さらに試料Ｂ及びＣの濃縮液を含有する透析膜をｐＨ２.５の模擬溶液中にそれぞれ入れ、濃縮液のｐＨ値を徐々にｐＨ２.５に接近させる。前述の試料Ｂ及びＣの濃縮液を含有する透析膜をｐＨ２.５の環境中に２時間置いた後、前述の試料Ｂ及びＣの濃縮液を含有する透析膜をｐＨ６.５の模擬溶液中にそれぞれ入れ、濃縮液のｐＨ値を徐々にｐＨ６.５に接近させる。前述の試料Ｂ及びＣの濃縮液を含有する透析膜をｐＨ６.５の環境中に２時間置いた後、前述の試料Ｂ及びＣの濃縮液を含有する透析膜をｐＨ７.４の模擬溶液中にそれぞれ入れ、濃縮液のｐＨ値を徐々にｐＨ７.４に接近させる。前述の試料Ｂ及びＣの濃縮液を含有する透析膜をｐＨ７.４の環境中に４４時間置く。同時に、前述の試料Ｂ及びＣの濃縮液を含有する透析膜は、前述の異なるｐＨ値の模擬溶液中で低倍回転速度（本実施例において、回転速度は１００ｒｐｍに設定されるが、低倍回転速度の設定は本実施例に限らない）で回転され、上述の操作過程により模擬試料Ｂ及びＣの胃と胃粘膜部位における薬物放出を模擬する。同時に、異なる時間点で、高速液体クロマトグラフィーにより前述の試料Ｂ及びＣを含有する透析膜が入れられた異なるｐＨ値の模擬溶液中でアモキシシリン試料を採集し、かつ波長２２９ｎｍの条件下でアモキシシリンの濃度を測定し、異なるｐＨ値環境中で測定を行い、試料Ｂ及びＣが放出する活性成分濃度を放出率に換算する。
【００９０】
試験結果は図７に示すとおりであり、薬物構造体試料Ｂ及びＣが放出する活性成分は中性（アルカリ性）に近い環境であるほど放出率が高くなる。この実験結果は前述の図３及び図４で観察された、キトサンの帯電特性の変化により該薬物構造体が緩む状況と一致しており、このことから、本実施例の薬物構造体は胃壁細胞層で優れた放出率を備えていることが分かる。このほか、図７では、試験時間の延長に伴って、試料Ｃの放出率が高くなる（９０％超）ことが観察できる。薬物構造体中の負電荷を持つポリマーが多いほど、活性成分とキトサン上の正電荷を争い、薬物構造体中の静電力を利用して引き付け結合する活性成分がより放出されやすくなるためである。
【００９１】
薬物構造体の粘液層通過能力試験：
【００９２】
まず、上層が２０ｍｇ／ｍｌのムチンを含有する溶液（ｐＨ４.５）と下層が５０ｍｇ／ｍｌのムチンを含有する溶液（ｐＨ７.４）の模擬粘液層（模擬粘液層の構造は図８を参照）を作製し、異なる深さの胃粘膜粘液層環境を模擬する。前述の模擬粘液層を４つの微量遠心管に入れ、蛍光物質を含有し、かつ濃縮を経て改質した試料Ｃの濃縮液と０.０１Ｎ塩酸溶液（ｐＨ２.５）を混合した後、前述の４つの微量遠心管中の模擬粘液層にそれぞれゆっくり加え、上述の４つの試料Ｃを含有する混合液を加えた模擬粘液層を、本試験の４つの試験試料とする。続いて、上述の４つの試験試料にそれぞれ異なる次の試験条件を適用する。（１）試料Ｃを含有する混合液を加えた後、外部磁場なしで５分間静置する；（２）試料Ｃを含有する混合液を加えた後、外部磁場を印加して５分間静置する；（３）試料Ｃを含有する混合液を加えた後、外部磁場なしで１０分間静置する；（４）試料Ｃを含有する混合液を加えた後、外部磁場を印加して１０分間静置する。本試験の４つの試験試料で上述の試験条件を完了した後、続いて該試験試料を冷凍し、冷凍した試験試料の切片を用い、蛍光顕微鏡で試料Ｃの模擬粘液層中の分布状況を観察する。上述の試験を通じ、薬物構造体試料Ｃの粘膜通過能力に対する外部磁場の影響の有無を評価することができる。上述の外部磁場を印加する方法は、該微量遠心管底部に磁石を置くことで行う（図８参照）。
【００９３】
試験結果を図９に示す。静置時間が長いほど、薬物構造体試料Ｃが粘液層中で分布する深さ位置がより底部に近くなる。外部磁場がかかると、薬物構造体試料Ｃが粘液層中で分布する深さ位置がいずれも外部磁場なしのときより底部に近くなり、かつ外部磁場を印加する時間が長いほど、薬物構造体試料Ｃが粘液層中で分布する深さ位置がより底部に近くなる。上述の試験から、本実施例における薬物構造体は外部磁場の誘導を受けて胃粘膜層を迅速に通過でき、該薬物構造体中の薬物または活性物質に粘膜層を迅速に通過させ、病原菌凝集位置近くで薬物放出と殺菌を行なわせることができると推測される。
【００９４】
薬物構造体のヘリコバクターピロリに対する抑制試験：
【００９５】
まず、７種類の異なる菌株のヘリコバクターピロリ菌液を取得する。前述の７種類のヘリコバクターピロリ菌液の最小発育阻止濃度（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ，  ＭＩＣ）はそれぞれ、０.０１６μｇ／ｍｌ（ＮＯ. １２６-６）、０.０６２５μｇ／ｍｌ（ＮＯ.１２７-４）、０.０６２５μｇ／ｍｌ（ＮＯ. １２７-９）、０.１２５μｇ／ｍｌ（ＮＯ. １２７-１０）、０.２５μｇ／ｍｌ（ＮＯ. １２５-５６）、０.２５μｇ／ｍｌ（ＮＯ. １２５-５７）、０.５μｇ／ｍｌ（ＮＯ.１２５-５４））である。さらに、各菌株のヘリコバクターピロリ菌液を４つの１５ｍｌ遠心管に分けて入れ、各遠心管内にそれぞれ５ｍｌのヘリコバクターピロリ菌液が入れられる。前述の４つの遠心管はそれぞれ実験群１、実験群２、実験群３、対照群である。続いて、各菌株のヘリコバクターピロリの実験群１にその最小発育阻止濃度のアモキシシリンを加え、実験群２にその最小発育阻止濃度の試料３（即ち薬物担体）を加え、実験群３に最小発育阻止濃度のアモキシシリンを含有する試料Ｃ（即ち薬物構造体）を加え、対照群には何も加えない。最後に、各菌株のヘリコバクターピロリ実験群１〜３及び対照群をインキュベータ内に入れ、３７℃の嫌気性環境下で４８時間培養する。４８時間の培養後、各菌株のヘリコバクターピロリ実験群１〜３及び対照群からそれぞれ菌液を取り出し、分光光度計により波長４５０ｎｍの条件下で前述の実験群の菌液及び対照群の菌液のＯＤ値を測定し、さらに細菌抑制率に換算して、アモキシシリン、活性成分がない実験試料２、及び活性成分を有する試料Ｃのヘリコバクターピロリに対する抑制効果をそれぞれ分析した。
【００９６】
試験結果を図１０に示す。異なる菌株のヘリコバクターピロリはアモキシシリンに対して異なる感受性を有するため、異なる菌株のヘリコバクターピロリ実験群１からアモキシシリンのヘリコバクターピロリに対する異なる抑制効果を観察することができる。試料Ｃに含まれる活性成分はアモキシシリンであり、図１０から分かるように、各菌株のヘリコバクターピロリには、試料Ｃの添加とアモキシシリンのみの添加が相当の抑制効果を備えている。一方で、図１０からやはり分かるように、いかなる活性成分も含まない試料３も、一部菌株のヘリコバクターピロリに対して若干の抑制効果を備えている。
【００９７】
上述の試験結果から分かるように、本実施例における薬物構造体は単一の活性成分を含むだけであるが、やはり効果的にヘリコバクターピロリを抑制することができる。本実施例において、該薬物構造体は前述したヘリコバクターピロリを抑制可能な活性成分のうち１種類の活性成分を含むのみであり、即ち、該薬物構造体は単一成分を含むのみで、その他活性成分またはヘリコバクターピロリの抑制を補助する補助活性成分を含んでいない。但し、その他の実施例において、該薬物構造体は２種類以上の活性成分、または補助活性成分を含んでもよく、本実施例に限らない。
【００９８】
本実施例において、該補助活性成分とは、ヘリコバクターピロリの抑制を補助する活性を備えた物質を指し、所謂「ヘリコバクターピロリの抑制を補助する活性を備えた物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｈａｖｉｎｇ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ）」とは、直接的でなく前述の「ヘリコバクターピロリを抑制する」活性を備え、前述の活性成分にその効果を有利に発揮させる物質を指す。例えば、現行の胃潰瘍治療の投薬において、抗生物質を使用するほか、さらにプロトンポンプ阻害薬を併用する必要がある。該プロトンポンプ阻害薬は直接ヘリコバクターピロリを抑制する活性を備えておらず、補助的に抗生物質の効果を高めるものである。つまり、前述のプロトンポンプ阻害薬は、「ヘリコバクターピロリの抑制を補助する活性」を備えた物質の一種である。前述のプロトンポンプ阻害薬のほか、その他補助活性成分（例えばビスマス剤等の補助活性成分）を含む。
【００９９】
しかしながら、本実施例における補助活性成分は薬理学的に薬物の投与補助、薬物の味の改善、または薬物の保存期間延長のために設計された物質を含まない点に注意すべきである。例えば、本実施例における補助活性成分は、医薬用担体、風味剤、または防腐剤等、薬物構造体中に常用される添加剤を含まない。
【０１００】
本実施例において、同時に生物体外でヘリコバクターピロリを抑制する方法を提供する。この方法は、前述の薬物構造体を提供する工程と、有効量の該薬物構造体をヘリコバクターピロリ群体に投与する工程を含む。本実施例において、ヘリコバクターピロリを抑制する方法はさらに、外部磁場を提供し、該薬物構造体に印加する工程を含んでもよく、該薬物構造体により的を絞ってヘリコバクターピロリを抑制、さらには消滅させることができる。但し、その他実施例において、該外部磁場を印加しないことを選択してもよく、本実施例に限らない。このほか、本実施例のヘリコバクターピロリを抑制する方法において、本実施例の薬物構造体のみを投与することを選択し、その他ヘリコバクターピロリを抑制する活性成分または補助活性成分を組み合わせて投与せず、またその他ヘリコバクターピロリを抑制する手段を組み合わせないこともできる。
【０１０１】
本実施例において、本実施例の薬物構造体を使用してヘリコバクターピロリを抑制するとき、該薬物構造体の有効量は１〜１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとすることができ、３〜７ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが好ましく、５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが最も好ましい。
【０１０２】
このほか、本実施例の薬物構造体はさらに、薬物服用回数及び数量の減少、薬物により引き起こされる副作用の緩和、治療を受ける個体の服薬コンプライアンス向上などを含め、その他用途に用いることができる。
【０１０３】
上述の薬物担体及び薬物構造体には磁性粒子が含有され、外部磁場の誘導を受けて該薬物構造体が生物体の胃の特定位置に停留する時間を延長することができ、該薬物構造体中の薬物の放出及び該薬物構造体の生物体内における停留時間延長に有利である。同時に、該薬物担体及び該薬物構造体は外部磁場の誘導を受けて胃粘膜層を迅速に通過し、病原菌が凝集する位置近くで薬物放出と殺菌を行うことができる。上述の薬物担体及び薬物構造体により、薬物構造体の治療効果をより高めることができ、患者が１回に服用する薬物の数量を減少し、過多な薬物を服用することで患者に生じる副作用の問題を解決することができる。
【０１０４】
本発明は上述で最良の実施例を開示したが、当業者であれば理解できるように、この実施例は単に本発明を説明するために用いたのみであり、本発明の範囲を限定すると理解されるべきではない。注意すべきは、この実施例と同等効果を有する変化および置換はすべて、本発明の範疇内に含まれることである。このため、本発明の保護範囲は、特許請求の範囲の定義に準じる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月19日(2019.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマーと、４００〜１２５０重量部のキトサンと、１５０〜５００重量部の磁性粒子と、を含むことを特徴とする、薬物担体。
【請求項２】
前記負電荷を持つポリマーの重量部が１００であり、該キトサンの重量部が６００〜８５０であり、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０であることを特徴とする、請求項１に記載の薬物担体。
【請求項３】
前記薬物担体の粒子径が１２０〜２００ｎｍであることを特徴とする、請求項１に記載の薬物担体。
【請求項４】
ｐＨ値がｐＨ４．０〜ｐＨ５．０の環境において、前記薬物担体の水溶液中の表面電位が４５〜４９ｍＶであることを特徴とする、請求項１に記載の薬物担体。
【請求項５】
前記負電荷を持つポリマーが、アルギン酸塩、ヘパリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースで構成される群より選択されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物担体。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれかに記載の薬物担体を含むことを特徴とする、ヘリコバクターピロリを治療する薬物の製造のための薬物担体の使用。
【請求項７】
薬物担体の製造方法であって、
（ａ）濃度が０．８〜１．２ｍｇ／ｍｌで、かつ９０〜１１０重量部となる量の負電荷を持つポリマーを含むポリマー溶液と、濃度が０．３〜０．７ｍｇ／ｍｌで、かつ４００〜１２５０重量部となる量のキトサンを含むキトサン溶液と、１５０〜５００重量部の磁性粒子を提供する工程と、
（ｂ）該負電荷を持つポリマーを含むポリマー溶液と、該キトサンを含むキトサン溶液及び該磁性粒子を混合し、初期溶液とする工程と、
（ｃ）該初期溶液を少なくとも１０分間以上撹拌し、薬物担体粒子を形成する工程と、
を含むことを特徴とする、薬物担体の製造方法。
【請求項８】
前記負電荷を持つポリマーの重量部が１００であり、該キトサンの重量部が６００〜８５０であり、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０であることを特徴とする、請求項７に記載の薬物担体の製造方法。
【請求項９】
９０〜１１０重量部の負電荷を持つポリマーと、４００〜１２５０重量部のキトサンと、１５０〜５００重量部の磁性粒子と、５００〜１５００重量部の活性成分と、を含み、ヘリコバクターピロリを抑制する活性を備えたことを特徴とする、薬物構造体。
【請求項１０】
前記負電荷を持つポリマーの重量部が１００、該キトサンの重量部が６００〜８５０、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０、該活性成分の重量部が７５０〜１０００であることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１１】
前記薬物構造体の粒子径が１３７〜２１０ｎｍであることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１２】
前記薬物構造体の活性成分カプセル化効率が７２.６〜７９.２％であることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１３】
前記薬物構造体がカプセル化する活性成分が、薬物構造体総重量の３０〜４５％（ｗ／ｗ）であることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１４】
ｐＨ値がｐＨ４．０〜ｐＨ５．０の環境において、前記薬物構造体の水溶液中の表面電位が４４〜４８ｍＶであることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１５】
前記負電荷を持つポリマーが、アルギン酸塩、ヘパリン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、カルボキシメチルセルロースで構成される群より選択されることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１６】
前記活性成分が、アモキシシリン、クラリスロマイシン、オメプラゾール、レボフロキサシン、メトロニダゾールまたはテトラサイクリンで構成される群より選択されることを特徴とする、請求項９に記載の薬物構造体。
【請求項１７】
薬物構造体の製造方法であって、
（ａ）濃度が０．８〜１．２ｍｇ／ｍｌで、かつ９０〜１１０重量部となる量の負電荷を持つポリマーを含むポリマー溶液と、濃度が０．３〜０．７ｍｇ／ｍｌで、かつ４００〜１２５０重量部となる量のキトサンを含むキトサン溶液と、１５０〜５００重量部の磁性粒子と、濃度が１〜２ｍｇ／ｍｌで、かつ５００〜１５００重量部となる量の活性成分を含む活性成分溶液を提供する工程と、
（ｂ）該負電荷を持つポリマーを含むポリマー溶液と、該キトサンを含むキトサン溶液と、該磁性粒子と、該活性成分を含む活性成分溶液を混合し、初期溶液とする工程と、
（ｃ）該初期溶液を少なくとも１０分間以上撹拌し、薬物担体粒子を形成する工程と、
を含むことを特徴とする、薬物構造体の製造方法。
【請求項１８】
前記負電荷を持つポリマーの重量部が１００、該キトサンの重量部が６００〜８５０、該磁性粒子の重量部が２５０〜３５０、該活性成分の重量部が７５０〜１０００であることを特徴とする、請求項１７に記載の薬物構造体の製造方法。
【請求項１９】
ヘリコバクターピロリを抑制する方法であって、
（ａ）請求項９乃至１６のいずれかに記載の薬物構造体を提供する工程と、
（ｂ）有効量の該薬物構造体をヘリコバクターピロリ群体に投与する工程と、
を含むことを特徴とする、ヘリコバクターピロリを抑制する方法。
【請求項２０】
さらに（ｃ）外部磁場を提供し、該外部磁場を該薬物構造体に印加することを特徴とする、請求項１９に記載のヘリコバクターピロリを抑制する方法。