(57)【要約】【課題】ベータ遮断薬を使用して、消化器系疾患を処置するための方法および組成物を提供すること【解決手段】ベータ遮断薬を使用して、消化器系疾患を処置するための方法および組成物が、本明細書において提供される。ベータ遮断薬、例えばチモロールおよびナドロールを含む組成物は、潰瘍性大腸炎、ＩＢＤ、およびクローン病を含む疾患を処置するために使用される。組成物は、１０ｎｇ／ｍｌ未満のピーク血漿濃度を提供する用量で、経口投与または直腸投与される。他の実施形態において、上記疾患は、自己免疫応答もしくは炎症性応答を含む。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化器系疾患。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年４月５日に出願された米国仮出願第６１／８０９，１４８号の利益を請求し、その出願は、その全体が、全ての目的について参考として本明細書に援用される。
（発明の分野）
【０００２】
本発明は、ベータ遮断薬を被験体に投与する工程を包含する、処置が必要な被験体において消化器系疾患を処置するためにベータ遮断薬を使用することに関する。例えば、上記消化器系疾患は、炎症性腸疾患（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＩＢＤ）もしくは潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
消化器系疾患は、消化管に関する広い範囲の障害を含む。例えば、一般的な消化器系疾患は、食道、胃、もしくは十二指腸のような消化管のいずれか一部の炎症および潰瘍を含む。世界人口のうちのかなりの割合が、彼らの人生の中のどこかで１以上の消化器系疾患を経験する。例えば、米国において１４０万もの人々が、クローン病に罹患していると推定される。このような障害は、米国の医療制度に顕著な疾病負荷を強いており、炎症性腸障害単独では年間１７億ドル超ものコストが推定される。従って、消化器系疾患および関連する生物学的経路によって媒介される他の障害の処置および管理が未だかなり必要である。
【０００４】
潰瘍性大腸炎は、潰瘍化される結腸の疾患であり、症候性の患者は、下痢を有し得る。ＵＣは、自己免疫疾患として、抗炎症剤もしくは免疫抑制剤（免疫応答の特定の成分を標的としている生物学的治療剤を含む）で処置される。患者は、このような処置に応答しないこともある。
【０００５】
ベータ遮断薬（ナドロール、チモロール、ハルマロール、レボブノロール、ビソプロロール、カルテオロール、ピンドロール、メトプロロール、アセブトロール、プロプラノロール、アテノロール、ソタロール、ペンブトロール、ラベタロール、プロネタロール、オクスプレノロール、プラクトロール、ベタキソロール、およびデクスプロプラノロールが挙げられる）は、心拍数および血圧を低下させ得ることが公知である。潰瘍性大腸炎を処置するための薬剤としてベータ遮断薬（ナドロールもしくはチモロールが挙げられる）は教示されていない。
【０００６】
ステロイド（例えば、ブデソニド、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン）は、潰瘍性大腸炎を処置するための公知の薬剤である。しかし、コルチコステロイドを長期間使用すると、しばしば、多くの全身性副作用（例えば、骨粗鬆症、糖尿病、全身性高血圧症、精神障害およびステロイド代謝の変化が付随して起こってくる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
一局面において、本発明は、ベータ遮断薬を被験体に投与する工程を包含する、処置が必要な被験体において消化器系疾患を処置するための方法を提供する。
【０００８】
いくつかの実施形態において、上記ベータ遮断薬は、ナドロール、チモロール、ハルマロール、レボブノロール、ビソプロロール、アルプレノロール、カルテオロール、ピンドロール、メトプロロール、アセブトロール、Ｓ−プロプラノロール、（−）−アテノロール、ソタロール、プロプラノロール、Ｒ−アテノロール、ペンブトロール、ラベタロール、プロネタロール、オクスプレノロール、プラクトロール、ベタキソロール、およびデクスプロプラノロールからなる群より選択される。
【０００９】
いくつかの実施形態において、上記ベータ遮断薬は、以下の構造：
【化１】
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を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なプロドラッグであり、
ここでＲ４は、Ｈもしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されたシクロアルキルであるか；または
例えば、Ｒ４は、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールであり、例えば、Ｒ５は、必要に応じて置換されたフェニル、インドリル、ナフチル、チアジアジルであるか、またはＲ５は、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ６−ＯＲ６、および−Ｒ６−Ｏ−Ｒ６−ＯＲ６からなる群より選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；ここで各Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。
【００１０】
本発明はまた、処置が必要な被験体において消化器系疾患を処置するための方法を提供し、上記方法は、上記被験体に、式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、もしくはその薬学的に受容可能なプロドラッグ：
【化２】
2020200350.tif 000004
を投与する工程を包含し、ここでＲ３は、
【化３】
2020200350.tif 000005
であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである。。例えば、いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下：
【化４】
2020200350.tif 000006
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。他の実施形態において、上記化合物は、以下：
【化５】
2020200350.tif 000007
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１１】
いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物（例えば、ヒト）である。いくつかの実施形態において、上記消化器系疾患は、炎症性腸疾患（例えば、クローン病もしくは大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎））である。他の実施形態において、上記疾患は、自己免疫応答もしくは炎症性応答を含む。いくつかの実施形態において、上記被験体は、潰瘍もしくは消化管出血を発生させるリスクがある。いくつかの実施形態において、上記消化器系疾患は、上記被験体において進行しないようにされる。いくつかの実施形態において、上記被験体は、高血圧症、アンギナ、片頭痛、不整脈、もしくはパーキンソン病についての処置の必要性がない。
【００１２】
いくつかの実施形態において、上記投与する工程は、上記被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアにおいて改善を生じさせ、そしてここで上記改善は、上記被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創（ｏｐｅｎ  ｓｏｒｅ）、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常（ｄｅｆｅｃａｔｉｏｎ  ｉｒｒｅｇｕｌａｒｉｔｙ）の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、上記投与する工程は、上記被験体へのさらなる処置レジメンもしくは治療剤の投与の前、同時もしくはその後に起こる。上記さらなる治療剤は、例えば、ステロイドもしくは他の抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、上記さらなる処置レジメンは、旧来の手術もしくは腹腔鏡手術を含む。他の実施形態において、上記さらなる処置は、緩下剤もしくは他の抗便秘薬剤である。他の実施形態において、上記さらなる治療剤は、酸中和剤（ａｎｔａｃｉｄ）もしくは他の制酸薬（ａｃｉｄｉｃ  ｒｅｄｕｃｅｒ）である。
【００１４】
別の局面において、本明細書で提供される方法内では、上記化合物は、ｐＨ依存性放出を介して、微生物誘発性送達を介して、結合体として、時間制御送達を介して、浸透圧調節性送達を介して、圧力制御送達を介して、マルチマトリクス系送達を介して、生体接着送達を介して、もしくは多粒子送達を介して、投与される。
【００１５】
別の局面において、本明細書で提供される方法内では、上記化合物は、例えば、小腸もしくは大腸、結腸もしくは直腸の中で、胃、食道の中で、優先的に放出される。いくつか
の実施形態において、上記化合物の投与される用量のうちの少なくとも６０％、７０％、８０％、もしくは９０％が放出される。
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化６】
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を含む薬学的に受容可能な組成物をさらに提供し、ここで
Ｒ３は、
【化７】
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であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ここで上記組成物は、経口投与もしくは直腸投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、上記化合物は、以下：
【化８】
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もしくはその薬学的に受容可能な塩である。他の実施形態において、上記化合物は、以下：
【化９】
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もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【００１７】
本明細書で提供される組成物のうちのいくつかの実施形態において、上記化合物は、ｐＨ依存性放出送達、微生物誘発性送達、時間制御送達、浸透圧調節性送達、圧力制御送達、マルチマトリクス系送達、生体接着送達、もしくは多粒子送達を介した投与のために製剤化される。いくつかの実施形態において、上記化合物は、例えば、小腸もしくは大腸、結腸もしくは直腸の中で、胃、食道の中での放出のために製剤化される。
【００１８】
処置が必要な被験体において消化器系疾患を処置するための方法もまた提供され、上記方法は、上記被験体にベータ遮断薬を含む薬学的組成物を投与する工程を包含し；ここで上記薬学的組成物は、直腸投与によって送達される。上記方法の薬学的組成物は、例えば
、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、もしくは停留浣腸からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、坐剤もしくは直腸ゲルである。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、６ｍｇ、４ｍｇ、もしくは２ｍｇ未満のベータ遮断薬を含む。いくつかの実施形態において、上記被験体は、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、６ｍｇ、４ｍｇ、もしくは２ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、上記被験体の体重１ｋｇあたり０．６ｍｇ、０．４ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０２ｍｇ、もしくは０．０１ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される。
【００１９】
本明細書で提供される方法のうちのいくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物、例えば、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記消化器系疾患は、炎症性腸疾患、クローン病、もしくは大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎である。他の実施形態において、上記疾患は、自己免疫応答もしくは炎症性応答を含む。いくつかの実施形態において、上記被験体は、潰瘍もしくは消化管出血を発生させるリスクがある。いくつかの実施形態において、上記消化器系疾患は、上記被験体において進行しないようにされる。いくつかの実施形態において、上記投与する工程は、上記被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアにおいて改善を生じさせ、ここで上記改善は、上記被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む。
【００２０】
本明細書で提供される方法のうちのいくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、ある量のベータ遮断薬を含み、上記ベータ遮断薬の量は、上記被験体に経口投与される場合、上記被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアにおいて改善を生じさせるには不十分であり、ここで上記改善は、上記被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む。他の実施形態において、上記薬学的組成物は、上記被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアにおいて改善を生じさせるために十分な量のベータ遮断薬を含み、ここで上記改善は、上記被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む。いくつかの実施形態において、上記改善は、少なくとも１、２、３、４、もしくは５の大腸スコア（ｃｏｌｏｎｉｃ  ｓｃｏｒｅ）の低下を生じさせる。いくつかの実施形態において、上記改善は、少なくとも３もしくは４の大腸スコアの低下を生じさせる。いくつかの実施形態において、上記改善は、１もしくは２の大腸スコアの低下を生じさせる。上記方法のうちのいくつかの実施形態において、上記薬学的組成物の投与は、上記被験体において、５０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは１０ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベル、例えば、５０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬもしくは１０ｎｇ／ｍＬ未満のピーク血漿レベルを生じさせる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
本発明の新規な特徴は、添付の特許請求の範囲において具体的に示される。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、本発明の原理が利用される例証的実施形態を示す以下の詳細な説明を参照することによって得られる。添付の図面は以下のとおりである。
【００２２】
【図１】図１ａは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて結腸の重量および長さに対するナドロールでの経口（「ＰＯ」）処置の効果を示す。図１ｂは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて結腸の重量および長さに対するナドロールでの直腸内（「ＩＲ」）処置の効果を示す。
【００２３】
【図２】図２ａは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて大腸パラメーター（ｃｏｌｏｎｉｃ  ｐａｒａｍｅｔｅｒ）に対するナドロールでの経口処置の効果を示す。図２ｂは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて大腸パラメーターに対するナドロールでの直腸内処置の効果を示す。
【００２４】
【図３】図３ａは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて大腸スコアに対するナドロールでの経口処置の効果を示す。図３ｂは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて大腸スコアに対するナドロールでの直腸内処置の効果を示す。
【００２５】
【図４】図４は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの結腸の拡大写真を示す。図４ａは、所定のＴＮＢＳがなく、病変を有しない動物の結腸を示す。図４ｂは、重度の壊死（Ｎ）および炎症を有するＰＯビヒクルコントロール動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）とを示す。図４ｃは、非常に極小の壊死（「Ｎ」）および極小の炎症を有する１０ｍｐｋのプレドニゾロンを与えた疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図４ｄは、中程度の壊死（Ｎ）および炎症を有する６０ｍｐｋのナドロールを与えた疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。
【００２６】
【図５】図５は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの結腸の拡大写真を示す。図５ａは、軽度の壊死（Ｎ）および中程度の炎症を有する１２０ｍｐｋのナドロールを与えた疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図５ｂは、軽度の壊死（Ｎ）および顕著な炎症を有するＩＲビヒクルコントロール動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図５ｃは、中程度の壊死（Ｎ）および中程度の炎症を有する６０ｍｐｋのナドロールを与えた疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図５ｄは、軽度の壊死（Ｎ）および軽度の炎症を有する１２０ｍｐｋのナドロールを与えた疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。
【００２７】
【図６】図６は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて各処置群の壊死および炎症の平均組織病理スコアを示す
【００２８】
【図７】図７は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて各処置群の壊死率（平均±ＳＥ）を示す。
【００２９】
【図８】図８は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて各処置群の合計平均組織病理スコア（平均±ＳＥ）を示す。
【００３０】
【図９】図９ａは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて結腸の重量および長さに対する種々の用量のナドロールでの経口処置の効果を示す。図９ｂは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて結腸の重量および長さに対する種々の用量のナドロールでの直腸内処置の効果を示す。
【００３１】
【図１０】図１０ａは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて大腸パラメーターに対する種々の用量のナドロールでの経口処置の効果を示す。図１０ｂは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて大腸パラメーターに対する種々の用量のナドロールでの直腸内処置の効果を示す。
【００３２】
【図１１】図１１ａは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて大腸スコアに対する種々の用量のナドロールでの経口処置の効果を示す。図１１ｂは、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルにおいて大腸スコアに対する種々の用量のナドロールでの直腸内処置の効果を示す。
【００３３】
【図１２−１】図１２は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの結腸の拡大写真を示す。図１２ａは、ＴＮＢＳに曝されなかった、病変を有しない動物の結腸を示す。図１２ｂは、顕著な壊死（Ｎ）および炎症を有するＰＯビヒクルコントロール動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｃは、極小の壊死（Ｎ）および炎症を有する１０ｍｐｋのプレドニゾロンでのＰＯ処置した疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｄは、重度の壊死（Ｎ）および軽度の炎症を有する６ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｅは、顕著な壊死（Ｎ）および炎症を有する１９ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｆは、重度の壊死（Ｎ）および炎症を有する６０ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｇは、炎症なしおよび軽度の炎症を有する１２０ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｈは、中程度の壊死（Ｎ）および顕著な炎症を有するＩＲビヒクルコントロール動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｉは、壊死なしおよび軽度の炎症を有する６ｍｐｋのナドロールでＩＲ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｊは、軽度の壊死（Ｎ）および中程度の炎症を有する１９ｍｐｋのナドロールでＩＲ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｋは、重度の壊死および炎症を有する６０ｍｐｋのナドロールでＩＲ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。
【図１２−２】図１２は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの結腸の拡大写真を示す。図１２ａは、ＴＮＢＳに曝されなかった、病変を有しない動物の結腸を示す。図１２ｂは、顕著な壊死（Ｎ）および炎症を有するＰＯビヒクルコントロール動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｃは、極小の壊死（Ｎ）および炎症を有する１０ｍｐｋのプレドニゾロンでのＰＯ処置した疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｄは、重度の壊死（Ｎ）および軽度の炎症を有する６ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｅは、顕著な壊死（Ｎ）および炎症を有する１９ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｆは、重度の壊死（Ｎ）および炎症を有する６０ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｇは、炎症なしおよび軽度の炎症を有する１２０ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｈは、中程度の壊死（Ｎ）および顕著な炎症を有するＩＲビヒクルコントロール動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｉは、壊死なしおよび軽度の炎症を有する６ｍｐｋのナドロールでＩＲ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｊは、軽度の壊死（Ｎ）および中程度の炎症を有する１９ｍｐｋのナドロールでＩＲ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｋは、重度の壊死および炎症を有する６０ｍｐｋのナドロールでＩＲ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。
【図１２−３】図１２は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの結腸の拡大写真を示す。図１２ａは、ＴＮＢＳに曝されなかった、病変を有しない動物の結腸を示す。図１２ｂは、顕著な壊死（Ｎ）および炎症を有するＰＯビヒクルコントロール動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｃは、極小の壊死（Ｎ）および炎症を有する１０ｍｐｋのプレドニゾロンでのＰＯ処置した疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｄは、重度の壊死（Ｎ）および軽度の炎症を有する６ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｅは、顕著な壊死（Ｎ）および炎症を有する１９ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｆは、重度の壊死（Ｎ）および炎症を有する６０ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｇは、炎症なしおよび軽度の炎症を有する１２０ｍｐｋのナドロールでＰＯ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｈは、中程度の壊死（Ｎ）および顕著な炎症を有するＩＲビヒクルコントロール動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｉは、壊死なしおよび軽度の炎症を有する６ｍｐｋのナドロールでＩＲ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｊは、軽度の壊死（Ｎ）および中程度の炎症を有する１９ｍｐｋのナドロールでＩＲ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。図１２ｋは、重度の壊死および炎症を有する６０ｍｐｋのナドロールでＩＲ処置した疾患動物の結腸切片（と上記群のおよその平均合計スコア）を示す。
【００３４】
【図１３】図１３は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの各ＰＯ処置群において壊死および炎症の平均組織病理スコアを示す。
【００３５】
【図１４】図１４は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの各ＩＲ処置群において壊死および炎症の平均組織病理スコアを示す。
【００３６】
【図１５】図１５は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの各ＰＯ処置群の合計平均組織病理スコア（平均±ＳＥ）を示す。
【００３７】
【図１６】図１６は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの各ＩＲ処置群の合計平均組織病理スコア（平均±ＳＥ）を示す。
【００３８】
【図１７】図１７は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの各ＰＯ処置群の全長に対する壊死率（平均±ＳＥ）を示す。
【００３９】
【図１８】図１８は、予防的ＴＮＢＳラット大腸炎モデルの各ＩＲ処置群の全長に対する壊死率（平均±ＳＥ）を示す。
【００４０】
【図１９−１】図１９ａは、１２０ｍｐｋ  ナドロールＰＯを投与した罹患済みＴＮＢＳラット大腸炎モデル（「ＴＮＢＳ  １２０」）および１２０ｍｐｋ  ナドロールＰＯを投与した健康なラット（「Ｖ  １２０」）の経時的なナドロールへの曝露（血漿ナドロール，  ｎｇ／ｍＬ）を示す。図１９ｂは、１２０ｍｐｋ  ナドロールＩＲを投与した罹患済みＴＮＢＳラット大腸炎モデル（「ＴＮＢＳ  １２０」）および１２０ｍｐｋ  ナドロールＩＲを投与した健康なラット（「Ｖ  １２０」）の経時的なナドロールの曝露（血漿ナドロール，  ｎｇ／ｍＬ）を示す。図１９ｃは、１９ｍｐｋ  ナドロールＰＯを投与した罹患済みＴＮＢＳラット大腸炎モデル（「ＴＮＢＳ  １９」）および１９ｍｐｋ  ナドロールＰＯを投与した健康なラット（「Ｖ  １９」）の経時的なナドロールへの曝露（血漿ナドロール，  ｎｇ／ｍＬ）を示す。図１９ｄは、１９ｍｐｋ  ナドロールＩＲを投与した罹患済みＴＮＢＳラット大腸炎モデル（「ＴＮＢＳ  １９」）および１９ｍｐｋ  ナドロールを投与した健康なラット（「Ｖ  １９」）のＩＲ経時的なナドロールへの曝露（血漿ナドロール，  ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【図１９−２】図１９ａは、１２０ｍｐｋ  ナドロールＰＯを投与した罹患済みＴＮＢＳラット大腸炎モデル（「ＴＮＢＳ  １２０」）および１２０ｍｐｋ  ナドロールＰＯを投与した健康なラット（「Ｖ  １２０」）の経時的なナドロールへの曝露（血漿ナドロール，  ｎｇ／ｍＬ）を示す。図１９ｂは、１２０ｍｐｋ  ナドロールＩＲを投与した罹患済みＴＮＢＳラット大腸炎モデル（「ＴＮＢＳ  １２０」）および１２０ｍｐｋ  ナドロールＩＲを投与した健康なラット（「Ｖ  １２０」）の経時的なナドロールの曝露（血漿ナドロール，  ｎｇ／ｍＬ）を示す。図１９ｃは、１９ｍｐｋ  ナドロールＰＯを投与した罹患済みＴＮＢＳラット大腸炎モデル（「ＴＮＢＳ  １９」）および１９ｍｐｋ  ナドロールＰＯを投与した健康なラット（「Ｖ  １９」）の経時的なナドロールへの曝露（血漿ナドロール，  ｎｇ／ｍＬ）を示す。図１９ｄは、１９ｍｐｋ  ナドロールＩＲを投与した罹患済みＴＮＢＳラット大腸炎モデル（「ＴＮＢＳ  １９」）および１９ｍｐｋ  ナドロールを投与した健康なラット（「Ｖ  １９」）のＩＲ経時的なナドロールへの曝露（血漿ナドロール，  ｎｇ／ｍＬ）を示す。
【００４１】
【図２０】図２０は、プレドニゾロンもしくはビヒクル（＋ＴＮＢＳ）に対して、種々のベータ遮断薬経口投与（ＰＯ）で処置したＴＮＢＳ大腸炎モデルにおけるラットの平均大腸スコアを示す。
【００４２】
【図２１】図２１は、プレドニゾロンもしくはビヒクル（＋ＴＮＢＳ）に対して種々のベータ遮断薬直腸内投与（ＩＲ）で処置したＴＮＢＳ大腸炎モデルにおけるラットの平均大腸スコアを示す。
【００４３】
【図２２】図２２は、プレドニゾロンもしくはビヒクル（＋ＴＮＢＳ）または健康なコントロール（ＴＮＢＳなし）に対して、種々のベータ遮断薬直腸内投与（ＩＲ）で処置したＴＮＢＳ大腸炎モデルにおけるラットの結腸壊死、結腸炎症の平均組織病理スコア、および合計を示す。
【００４４】
【図２３】図２３は、プレドニゾロンもしくはビヒクル（＋ＴＮＢＳ）または健康なコントロール（ＴＮＢＳなし）に対して、種々のベータ遮断薬直腸内投与（ＩＲ）で処置したＴＮＢＳ大腸炎モデルにおけるラットの組織病理率スコアに対する処置の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
（発明の詳細な説明）
（定義）
上記でおよび発明の説明全体を通じて使用される場合、以下の略語は、別段示されなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００４６】
用語「消化器系疾患」とは、本明細書で使用される場合、消化管に関する全ての疾患もしくは障害をいう。これは、食道、胃、十二指腸の第１、第２、および第３の部分、空腸、回腸、回盲複合部（ｉｌｅｏ−ｃｅｃａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘ）、大腸（上行結腸、横行結腸、および下行結腸）、Ｓ状結腸、直腸、および肛門の疾患を含む。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「薬剤」もしくは「生物学的に活性な薬剤」とは、生物学的、薬学的、もしくは化学的な化合物もしくは他の部分をいう。非限定的例としては、単純もしくは複雑な有機分子もしくは無機分子、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド、抗体、抗体誘導体、抗体フラグメント、ビタミン誘導体、炭水化物、毒素、または化学療法化合物が挙げられる。種々の化合物が合成され得る（例えば、低分子およびオリゴマー（例えば、オリゴペプチドおよびオリゴヌクレオチド）、ならびに種々のコア構造に基づく合成有機化合物）。さらに、種々の天然の供給源が、スクリーニング用の化合物を提供し得る（例えば、植物もしくは動物の抽出物など）。当業者は、本発明の薬剤の構造的性質に関して限定は何らないことを容易に認識し得る。
【００４８】
用語「ベータ遮断薬」（β遮断薬、交感神経β受容体遮断薬、βアンタゴニスト、βアドレナリン作動性アンタゴニスト、βアドレナリンレセプターアンタゴニスト、もしくはβアドレナリン作動性レセプターアンタゴニストともいわれ得る）とは、βレセプターに結合する化合物をいう。いくつかのベータ遮断薬は、少なくとも１種のβレセプターを標的とする薬物のクラスのメンバーである。ベータ遮断薬は、１種以上のβレセプターに対して高い親和性を有し得る。例えば、いくつかのベータ遮断薬は、複数のβレセプターを類似の親和性で結合し得る。他のベータ遮断薬は、１種のβレセプターを、他のβレセプ
ターより高い親和性で選択的に結合する。ベータ遮断薬の非限定的例としては、以下が挙げられる：ナドロール、チモロール、ハルマロール、レボブノロール、ビソプロロール、アルプレノロール、カルテオロール、ピンドロール、メトプロロール、アセブトロール、Ｓ−プロプラノロール、（−）−アテノロール、ソタロール、プロプラノロール、Ｒ−アテノロール、ペンブトロール、ラベタロール、プロネタロール、オクスプレノロール、プラクトロール、ベタキソロール、およびデクスプロプラノロール。
【００４９】
用語「有効量」、「有効治療量」もしくは「治療上有効な量」とは、意図された適用（出血の減少、炎症の低下、下痢の減少、便秘の減少、潰瘍形成の阻害、消化機能の回復、上記疾患から生じる症状の低減、上記疾患に罹患している者のクオリティー・オブ・ライフの増大、別の医薬の効果の増強、疾患進行の遅延、および／もしくは個体の生存の長期化のような臨床結果が挙げられるが、これらに限定されない）をもたらすために十分な化合物もしくは生物学的薬剤の量をいう。上記治療上有効な量は、処置されている被験体および疾患の状態、上記被験体の体重および年齢、上記疾患の状態の重症度、投与様式などに依存して変動し、これらは、当業者によって容易に決定され得る。
【００５０】
用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機性および有機性の酸付加塩をいう。これら塩は、上記化合物の最終的な単離および精製の間にその場で調製され得る。特に、酸付加塩は、その遊離塩基形態にある精製化合物と適切な有機酸もしくは無機酸とを別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製され得る。例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチジン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩（ｔｏｌｕｏｙｌｔａｒｔｒａｔｅ）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩およびキナ酸塩、ラウリル硫酸塩（ｑｕｉｎａｔｅｓｌａｕｒｙｌ−ｓｕｌｐｈｏｎａｔｅ  ｓａｌｔ）など。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １−１９  （１９７７）（本明細書に参考として援用される）を参照のこと。
【００５１】
用語「ｉｎｈｉｂｉｔ（阻害する）」とは、本明細書で使用される場合、化合物もしくは何らかの薬剤が、用語「阻害する」が使用される状況に基づいて、記載される機能、レベル、活性、合成、放出、結合などを低下もしくは妨げる能力をいう。用語「ｉｎｈｉｂｉｔ（阻害する）」は、「ｒｅｄｕｃｅ（低下、低減、減少させる）」、「ｂｌｏｃｋ（遮断する、ブロックする）」、および「ｄｅｃｒｅａｓｅ（低下、低減、減少させる）」と交換可能に使用される。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」もしくは「ｔｒｅａｔｉｎｇ（処置する）」、または「ｐａｌｌｉａｔｉｎｇ（軽減する）」もしくは「ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｎｇ（改善する）」とは、本明細書で交換可能に使用される。これら用語は、有益なもしくは望ましい結果（治療的利益および／もしくは予防的利益が挙げられるが、これらに限定されない）を得るためのアプローチに言及する。治療的利益とは、処置している最中である根底にある障害の根絶、改善もしくは安定化（例えば、多くの消化器系疾患の状況では、完全なもしくは実質的に完全な粘膜の治癒）を意味する。また、治療的利益は、その根底にある障害と関連する生理学的症状のうちの１以上の根絶もしくは改善で達成され、その結果、患者において改善が認められるにも関わらず、上記患者は、その
根底にある障害になお罹患している可能性がある。予防的利益に関しては、上記組成物は、ある特定の診断がなされていない可能性があるとしても、この疾患を発生させるリスクがある患者に、またはこの疾患の生理学的症状のうちの１以上を報告する患者に投与され得る。本発明の目的のために、有益なもしくは所望の臨床結果としては、以下のうちの１以上が挙げられるが、これらに限定されない：上記疾患から生じる症状の低下、減少、上記疾患に罹患している者のクオリティー・オブ・ライフの増大、上記疾患を処置するために必要とされる他の医薬の用量の低下、別の医薬の効果の増強、上記疾患の進行の遅延、および／または個体の生存の長期化。処置としては、以下が挙げられる：上記疾患の防止、すなわち、上記疾患の臨床症状が、上記疾患の誘発の前に防御的組成物の投与によって発生しないようにすること、上記疾患の抑制、すなわち、上記疾患の臨床症状が、上記疾患の誘発事象後であるが臨床上の出現もしくは再出現の前に防御的組成物の投与によって発生しないようにすること、上記疾患の阻害、すなわち、臨床症状の最初の出現の後に防御的組成物を投与することによって臨床症状の発生を停止すること、上記疾患の再発の防止および／または上記疾患の軽減、すなわち、臨床症状の最初の出現の後に、防御的組成物を投与することによって、臨床症状を退縮させること。
【００５３】
用語「被験体」、「個体」もしくは「患者」は、本明細書で交換可能に使用され、脊椎動物、例えば、哺乳動物（ヒトを含む）をいう。哺乳動物としては、マウス、サル、ヒト、家畜、競技用動物、およびペットが挙げられるが、これらに限定されない。インビトロで得られるかもしくはインビトロで培養される、生物学的実体の組織、細胞およびそれらの子孫はまた、包含される。
【００５４】
「シグナル伝達」とは、刺激シグナルもしくは阻害シグナルが細胞内応答を誘発するために細胞中および細胞内に伝えられるその間のプロセスである。シグナル伝達経路の調節因子とは、同じ特異的シグナル伝達経路にマップされる１つのもしくは複数の細胞タンパク質の活性を調節する化合物をいう。調節因子は、シグナル伝達分氏の活性を増強し得る（アゴニスト）か、または抑制し得る（アンタゴニスト）。
【００５５】
用語「選択的阻害」もしくは「選択的に阻害する」とは、生物学的に活性な薬剤に対していわれる場合、上記薬剤が、オフターゲットシグナル活性と比較して、上記標的との直接もしくは間接の相互作用を介して、標的シグナル伝達活性を優先的に低減する能力をいう。
【００５６】
「治療効果」とは、本明細書で使用される場合、上記で記載されるとおりの治療的利益および／もしくは予防的利益を包含する。予防効果としては、ある疾患もしくは状態の出現を遅らせるかもしくは排除すること、ある疾患もしくは状態の症状の発生を遅らせるかもしくは排除すること、ある疾患もしくは状態の進行を遅らせるか、停止させるか、もしくは改善すること（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、またはこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００５７】
用語「ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ（感受性）」もしくは「ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｌｅ（影響されやすい）」とは、本明細書で使用される場合、ある疾患状態を有するリスクがあると決定された被験体に言及する。このような決定は、（ｉ）疾患の家族歴、（ｉｉ）上記被験体の遺伝子型の特徴、および／もしくは（ｉｉｉ）上記被験体の表現型の特徴が挙げられるが、これらに限定されない分析に基づき得る。
【００５８】
用語「ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（共投与）」、「ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ（〜と同時に投与される））」およびそれらの文法的に等価なものは、本明細書で使用される場合、２種以上の薬剤および／もしくはそれらの代謝産物が上記被験体の中に同時に存在するように、両方の薬剤の被験体への
投与を包含する。共投与としては、別個の組成物での同時投与、別個の組成物での異なる時間での投与、または両方の薬剤が存在する組成物での投与が挙げられる。
【００５９】
用語「インビボ」とは、被験体の身体で起こる事象に言及する。
【００６０】
用語「インビトロ」とは、被験体の身体の外で起こる事象に言及する。例えば、インビトロアッセイは、被験体の外側で行われる任意のアッセイを包含する。インビトロアッセイは、生細胞もしくは死細胞が使用される細胞ベースのアッセイを包含する。インビトロアッセイはまた、無傷の細胞が全く使用されない無細胞アッセイを包含する。
【００６１】
用語「薬学的に受容可能なプロドラッグ」とは、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などのないヒトもしくは下等動物の組織と接触した状態での使用に適切であり、合理的な利益／リスク比と釣り合いがとれ、かつそれらの意図された使用に有効である本発明の化合物のそれらプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」とは、インビボで急速に、例えば、血中での加水分解によって変換されて、上記式の親化合物が得られる化合物をいう。急速に代謝的な切断によって変換され得る官能基は、アシル化され得る本発明の化合物のヒドロキシル基と反応する基のクラスをインビボで形成する。本発明の化合物の代謝的に切断可能な基がインビボで切断されるのが容易なせいで、このような基を有する上記化合物は、プロドラッグとして作用する。上記代謝的に切断可能な基を有する化合物は、それらが、代謝的に切断可能な基の存在のせいで、上記親化合物に付与された増強された溶解度および／もしくは吸収率の結果として、改善されたバイオアベイラビリティーを示し得るという利点を有する。詳細な考察は、以下で提供される：  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  （１９８５）；  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ；  Ｋ．  Ｗｉｄｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  ４２，  ３０９−３９６  （１９８５）；  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｂａｎｄａｇｅｄ，  ｅｄ．，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ５；  「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」  １１３−１９１  （１９９１）；  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  ８，  １−３８，  （１９９２）；  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ７７，  ２８５  （１９８８）；  Ｃｈｅｍ．
Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ．，  Ｎ．  Ｎａｋｅｙａ  ｅｔ  ａｌ，  ３２，  ６９２  （１９８４）；  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｔ．  Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  １４  Ａ．Ｃ．Ｓ．
Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  ａｎｄ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅ．  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  ｅｄ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７（これらは、本明細書に参考として援用される）。
【００６２】
（実施形態）
（組成物実施形態）
いくつかの実施形態において、ベータ遮断薬は、ナドロール、チモロール、ハルマロール、レボブノロール、ビソプロロール、アルプレノロール、カルテオロール、ピンドロール、メトプロロール、アセブトロール、Ｓ−プロプラノロール、（−）−アテノロール、ソタロール、プロプラノロール、Ｒ−アテノロール、ペンブトロール、ラベタロール、プロネタロール、オクスプレノロール、プラクトロール、ベタキソロール、およびデクスプロプラノロールからなる群より選択される。
【００６３】
他の実施形態において、ベータ遮断薬は、以下の構造：
【化１０】
2020200350.tif 000012
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能なプロドラッグであり、
ここでＲ４は、Ｈもしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、例えば、Ｒ４は、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたフェニル、インドリル、ナフチル、チアジアジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ６−ＯＲ６、および−Ｒ６−Ｏ−Ｒ６−ＯＲ６からなる群より選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；ここで各Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。
【００６４】
本発明のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化１１】
2020200350.tif 000013
を被験体に投与する工程を包含し、
ここでＲ３は、
【化１２】
2020200350.tif 000014
であり；そしてＲ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６５】
一実施形態において、上記式Ｉの化合物は、以下：
【化１３】
2020200350.tif 000015
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、以下：
【化１４】
2020200350.tif 000016
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、上記式Ｉの化合物は、以下：
【化１５】
2020200350.tif 000017
もしくはその薬学的に受容可能な塩である。
【００６８】
立体中心を有する本明細書で示される化合物としては、全てのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、およびエピマー形態、ならびにこれらの適切な混合物が挙げられる。さらに、このような化合物がラセミ混合物にあるかもしくは特定の立体異性体のエナンチオマー過剰を有する組成物にある組成物が含まれる。精製された立体異性体は、望ましい場合、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体生体の分離のような方法によって得られる。
【００６９】
本明細書で記載される方法および製剤は、Ｎ−オキシド、結晶形態（同質異像としても公知）、または本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩、ならびに同じ活性タイプを有するこれら化合物の活性な代謝産物の使用を含む。さらに、本明細書で記載される化合物は、非溶媒和化形態、ならびに薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）との溶媒和化形態で存在する。本明細書で示される化合物の溶媒和化形態はまた、本明細書で記載されていると考えられる。
【００７０】
本明細書で定義されるとおりの式Ｉの化合物を含む薬学的に受容可能な組成物がさらに本明細書で提供される。
【００７１】
例えば、上記組成物は、ｐＨ依存性放出送達、微生物誘発性送達、時間制御送達、浸透圧調節性送達、圧力制御送達、マルチマトリクス系送達、生体接着送達、もしくは多粒子送達を介する投与のために製剤化される。上記組成物はまた、小腸もしくは大腸、結腸、直腸、胃、肛門、もしくは食道の中での放出のために製剤化され得る。例えば、上記組成物は、直腸の中での放出のために製剤化される。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、消化管（結腸、腸、胃、もしくは食道が挙げられるが、これらに限定されない）の任意の部分に送達され得る。例えば、組成物は、結腸特異的薬物送達法を介して結腸に主に送達される。考えられる結腸特異的薬物送達法としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ｐＨ依存性
放出、微生物誘発性薬物送達、結合体、時間制御送達、浸透圧調節性送達、圧力制御送達、マルチマトリクス送達系、生体接着、マイクロ粒子もしくはナノ粒子の送達。上記薬物送達法は、結腸特異的薬物送達法の任意の組み合わせを含み得る。例えば、化合物は、胃、小腸、および／もしくは上部消化管の中での薬物放出を最小限にしかつ結腸の中での薬物放出を促進するように製剤化され得る。投与経路は、局所、経腸、非経口、もしくはこれらの組み合わせであり得る。経腸投与経路は、消化管を介する薬物の非局所投与を含む。一般的な経腸経路としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：経口、直腸、舌下、口唇下粘膜（ｓｕｂｌａｂｉａｌ）、口内、胃瘻チューブ、十二指腸栄養チューブ、もしくはこれらの組み合わせ。局所経路は、罹患領域に直接上記物質を局所投与することを含む。非経口経路は、消化管以外の経路を介する投与をふくむ。
【００７３】
上記化合物は、いくつかの実施形態において、胃、小腸、および／もしくは上部消化管の中での薬物放出を阻害もしくは最小限にし、かつ結腸の中での薬物放出を促進するｐＨ依存性ポリマーで被覆され得る。上記薬物コアは、錠剤、カプセル剤、ペレット、粒剤、マイクロ粒子、ナノ粒子、もしくはこれらの組み合わせを含み得る。適切なｐＨ依存性ポリマーは、アクリル酸もしくはセルロースの誘導体であり得る。適切なｐＨ依存性ポリマーの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート（ｔｒｉｍｅｌｌａｔｅ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ  ３０Ｄ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート５５、もしくはこれらの任意の組み合わせ。
【００７４】
上記薬物化合物は、ポリマーマトリクス（ここで上記ポリマーは、ｐＨ依存性である）中に埋め込まれ得る。上記薬物送達系は、Ｅｄｕｒａｃｏｌ（登録商標）技術を含み得、ここで薬物コアは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の複数層によって囲まれる。上記薬物送達は、ｐＨ依存性ポリマーの複数層による薬物化合物の閉じ込めを含み得る。上記薬物放出のタイミングは、上記薬物コアを取り囲む複数層の厚みおよび組成によって制御され得る。
【００７５】
上記薬物化合物は、結腸に存在する微生物叢もしくは酵素と反応し、それによって、結腸への薬物の送達を促進し、胃もしくは小腸の中での薬物放出を阻害する生分解性ポリマーを含むように製剤化され得る。上記薬物化合物は、生分解性ポリマーで被覆され得る。上記薬物化合物は、生分解性ポリマーマトリクスもしくはヒドロゲルの中に埋め込まれ得る。上記薬物送達系は、生分解性ポリマーおよびｐＨ依存性ポリマーの両方を含み得る。上記生分解性ポリマーは、標的とされた結腸の細菌もしくは酵素と反応するように選択され得る。生分解性ポリマーが反応し得る酵素の例としては、アゾレダクターゼ、細菌性ヒドロラーゼグリコシダーゼ、エステラーゼ、ポリサッカリダーゼなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、アゾ芳香族結合（ａｚｏａｒｏｍａｔｉｃ  ｌｉｎｋａｇｅ）を含む生分解性ポリマーは、アゾレダクターゼと反応し得る。適切な生分解性ポリマーの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：アゾポリマー、アゾ芳香族基を含むポリウレタン、架橋剤としてスチレン−２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびジビニルアゾベンゼンを使用するアゾポリマー、２−ヒドロキシエチルメタクリレートと架橋剤としてのビス（メタクリロイルアミノ）アゾベンゼンとのコポリマー、メチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよびメタクリル酸と架橋剤としてのＮ，Ｎ−ビス［（メタクリロイルオキシエチル）オキシ（カルボニルアミノ）］アゾベンゼン、ジビニルアゾベンゼン、およびビス（メタクリロイルアミノ）アゾベンゼン
とのターポリマー（ｔｅｒａｐｏｌｙｍｅｒ）、ポリ（エーテル−エステル）アゾポリマー、骨格中にアゾ芳香族結合を含むウレタン、ポリメタクリレート溶液中のポリガラクトマンナン、イヌリンならびにアクリル酸エステル、ペクチンおよびエチルセルロースのコポリマー、グルタルアルデヒド架橋デキストラン、ポリ（−カプロラクトン）、ポリ乳酸、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）、ポリサッカリド、アミロース、グアールガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ローカストビーンガム、アラビノガラクタン、コンドロイチン硫酸、キシラン、ペクチン酸カルシウム、ペクチン／キトサン混合物、アミド化ペクチン、またはこれらの任意の組み合わせ。
【００７６】
さらに、上記薬物化合物の製剤は、架橋された生分解性ポリマーを含む生分解性マトリクスを含み得る。上記生分解性ポリマーは、互いに架橋され得、上記薬物化合物もしくは上記製剤に添加され得る。上記生分解性ポリマーマトリクスは、合成ヒドロゲルを含み得る。上記生分解性ポリマーマトリクスは、Ｎ−置換されたアクリルアミドに基づく合成ヒドロゲルを含み得る。さらなるヒドロゲルとしては、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミドとアクリル酸とを架橋することによって、もしくは２−ヒドロキシエチルメタクリレートおよび４−メタクリロイルオキシアゾベンゼンの共重合化によって合成されたヒドロゲルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
上記薬物化合物の結合体は、結腸への上記薬物化合物の送達を促進するために使用され得る。上記結合体は、上記化合物をキャリア分子に共有結合することによって形成され得る。上記結合体は、胃および小腸の中で大部分はインタクトなままである。上記共有結合は、酵素機構もしくはｐＨ関連機構を介して結腸の中で壊され、それによって、上記化合物を放出する。上記薬物化合物と上記キャリア分子との間の適切な結合としては、アゾ結合、アミド結合、グリコシド結合、およびグルクロニド結合が挙げられ得るが、これらに限定されない。適切な結合体としては、アゾ結合体、シクロデキストリン結合体、グリコシド結合体、グルクロネート結合体、デキストラン結合体、ポリペプチド結合体、およびポリマー結合体が挙げられるが、これらに限定されない。上記化合物にアザ結合を介して連結され得るキャリア分子の例としては、４−アミノベンゾイルグリシン、スルファピリジン、４−アミノベンゾイル−β−アラニン、ｐ−アミノベンゾエート、もしくはスルファニルアミドエチレンポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。上記結合体はまた、上記薬物化合物のダイマーであり得、ここで上記化合物は、アゾ結合を介して繋がれている。上記化合物に連結され得るポリマーキャリア分子のさらなる例としては、ポリスルホンアミドエチレン、ポリ（メチルビニルエーテル／ｃｏ−マレイン酸無水物）、ポリ（１−ビニル−２−ピロリドンｃｏ−マレイン酸無水物）、デキストランのクルルホルメート活性化誘導体、ポリ［（２−ヒドロキシエチル）アスパルトアミン（ａｓｐａｒｔａｍｉｎｅ）］、もしくはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７８】
上記薬物化合物は、時間制御送達系を介して送達され得る。適切な時間制御送達系の例は、Ｐｕｌｓｉｎｃａｐ（登録商標）システム、もしくはその変形である。上記時間制御送達系は、ｐＨ依存性システム、微生物誘発性送達系、もしくはこれらの組み合わせをさらに含み得る。上記時間制御系は、薬物レザバを囲っている水不溶性カプセル本体を含み得る。上記カプセル本体は、ヒドロゲルプラグで一方の端で閉じられていてもよい。上記ヒドロゲルプラグは、膨潤性ポリマー、腐食性圧縮ポリマー（ｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ）、凝固融解ポリマー（ｃｏｎｇｅａｌｅｄ  ｍｅｌｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ）、酵素制御腐食性ポリマー（ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）、もしくはこれらの組み合わせを含み得る。上記膨潤性ポリマーとしては、ポリメタクリレートが挙げられ得るが、これに限定されない。上記腐食性圧縮ポリマーとしては、ヒドロキシプロピル  メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレンオキシド、もしくは
これらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。上記凝固融解ポリマーとしては、飽和ポリグリコール化グリセリド（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌａｔｅｄ  ｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、グリセリルモノオレエート、もしくはこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。上記酵素制御腐食性ポリマーとしては、ポリサッカリド、アミロース、グアールガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン、コンドロイチン硫酸、デキストラン、ローカストビーンガム、アラビノガラクタン、コンドロイチン硫酸、キシラン、ペクチン酸カルシウム、ペクチン／キトサン混合物、アミド化ペクチン、もしくは任意のこれらの組み合わせが挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００７９】
適切な時間制御送達系のさらなる例は、Ｔｉｍｅ  Ｃｌｏｃｋ（登録商標）、もしくはその変形であり、ここで固体投与形態は、水溶性ポリマーが付加される疎水性界面活性剤層で被覆される。
【００８０】
上記時間制御送達系は、有機酸をさらに含むカプセル剤を含み得る。上記有機酸は、硬質ゼラチンカプセルの本体の中に充填され得る。上記カプセルは、ポリマーの複数層で被覆され得る。上記カプセルは、酸溶解性ポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ）で最初に被覆され得、次いで、親水性ポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）で、最終的には、腸溶性被覆（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ）で被覆され得る。
【００８１】
適切な時間制御送達系のさらなる例は、Ｃｈｒｏｎｏｔｒｏｐｉｃ（登録商標）システム、もしくはその変形であり、これは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび外側の腸溶性フィルムで被覆された薬物コアを含む。
【００８２】
適切な時間制御送達系のさらなる例は、ＣＯＤＥＳＴＭシステム、もしくはその変形である。上記時間制御送達系は、薬物含有錠剤、腐食性錠剤、膨潤放出賦形剤（ｓｗｅｌｌｉｎｇ  ｅｘｐｕｌｓｉｏｎ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、もしくはこれらの任意の組み合わせを閉じ込め得るカプセル本体を含み得る。上記カプセルは、エチルセルロース被覆を含み得る。上記時間制御送達系は、２種の異なるサイズのカプセル（一方が他方の内側にある）を含み得る。上記カプセルの間の空間は、親水性ポリマーを含み得る。上記薬物含有コアは、内側のカプセル内に閉じ込められ得る。上記薬物送達系は、不浸透性のシェル、薬物含有コア、および各開放端において腐食性の外側層を含み得る。上記外側層が腐蝕すると、上記薬物が放出される。
【００８３】
上記化合物は、浸透圧調節性送達系を介して結腸に送達され得る。適切な浸透圧調節性送達系の例は、ＯＲＯＳ（登録商標）Ｐｕｓｈ−ＰｕｌｌＴＭ浸透圧ポンプ技術、もしくはその変形である。上記浸透圧制御薬物送達系は、半透性の被覆を含み得る。上記系は、上記薬物の放出のための出口手段を有する半透性の壁によって形成された区画内に２つの成分の層を含む二層コアをさらに含み得る。上記二層コアにおいて、一方の層は、上記薬物化合物を含み、その第２の層は、浸透圧活性化合物（ｏｓｍｏｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含む。上記２つの層は、半透膜および出口手段が適用される前に二層錠剤コアへと圧縮され得る。上記二層錠剤コアは、各端部に異なる層とともに長軸方向に圧縮され得る。浸透圧活性成分としては、比較的大きな分子量を有し、流体に曝された場合に膨潤するポリマーであるオスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。上記浸透圧活性成分を含む層は、以下の化合物のうちの１種以上を含み得る：ポリ（エチレン）オキシド、塩化ナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、酸化鉄（ＩＩＩ）、ステアリン酸マグネシウム、ブチル化ヒドロキシルトルエン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース。上記半透膜は、セルロースアセテート、ポリ（エチレングリコール）、もしくはこれらの組み合わせを含み得る。
【００８４】
あるいは、上記浸透圧調節薬物送達系は、半透膜によって形成される区画内に３つの成分の層を含み、薬物放出のための出口手段を含む三層コアを含み得る。上記三層コアにおいて、その第１および第２の層は、上記薬物化合物を含み、その第３の層は、浸透圧活性成分を含む。上記第１および第２の層は、以下の化合物のうちの１種以上をさらに含み得る：ポリ（エチレン）オキシド、塩化ナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、酸化鉄（ＩＩＩ）、ステアリン酸マグネシウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース。上記第３の層は、オスモポリマーを含む。上記半透膜は、セルロースアセテート、ポリ（エチレングリコール）、もしくはこれらの組み合わせを含み得る。
【００８５】
適切な浸透圧調節性送達系のさらなる例は、ＰＯＲＴ（登録商標）システムもしくはその変形である。上記浸透圧調節薬物送達系は、不溶性プラグ、浸透圧活性因子、および上記薬物化合物を閉じ込める半透膜で被覆されたゼラチンカプセルを含み得る。上記半透膜は、セルロースアセテート、ポリ（エチレングリコール）、もしくはこれらの組み合わせを含み得る。上記浸透圧調節薬物送達系は、薬物含有区画、浸透性コア、剛性のバリア層、半透性のキャップ、カプセル上の不溶性被覆、もしくはこれらの任意の組み合わせを閉じ込める水不溶性カプセルシェルを含み得る。
【００８６】
上記圧力制御送達系は、水不溶性材料（例えば、エチルセルロース）から製作されるカプセルを含み得る。適切な圧力制御結腸送達カプセルは、胃および小腸の内圧に耐えるが、結腸の中の加圧条件下で上記薬物を放出する。上記カプセルは、２種の被覆を含み得る。上記カプセルは、上記カプセルの内部壁上に不溶性の被覆を含み得る。上記カプセルは、上記不溶性被覆の上をシールする不溶性のワックス状プラグを含み得る。上記カプセルは、腸溶性被覆で被覆され得る。
【００８７】
上記薬物送達系は、複数の層の中に球状にされた（ｉｎｇｌｏｂｕｌａｔｅｄ）薬物化合物を含み得る。適切なマルチマトリクス送達系の例は、ＭＭＸ（登録商標）送達系（Ｃｏｓｍｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、もしくはその変形である。上記マトリクスとしては、両親媒性の、親油性および親水性のマトリクスが挙げられ得るが、これらに限定されない。上記マルチマトリクスは、ｐＨ抵抗性被覆、生分解性ポリマー被覆、もしくはこれらのうちのいくつかの組み合わせで被覆され得る。上記両親媒性マトリクスは、タイプＩもしくはタイプＩＩの極性脂質、レシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ポリエチレングリコール、セラミド、グリコールアルキルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、もしくはこれらの組み合わせを含み得る。上記親油性マトリクスは、Ｃ８−Ｃ２０脂肪酸とグリセロール、不飽和もしくは水素化アルコールもしくは脂肪酸、その塩、エステルもしくはアミド誘導体、ワックス、セラミド、コレステロール誘導体、またはこれらの組み合わせを含み得る。上記親水性マトリクスは、親水性水膨潤性薬剤（ヒドロゲルとして公知）を含み得る。。適切なヒドロゲルとしては、ヒドロキシプロピルセルロース、アクリル酸もしくはメタクリル酸のポリマーもしくはコポリマー、アルキルビニルポリマー、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシ（ｃａｒｏｘｙ）アルキルセルロース、ポリサッカリド、デキストリン、ペクチン、デンプンおよび誘導体、天然もしくは合成のガム、アルギン酸、またはこれらのいくつかの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ｐＨ抵抗性被覆は、アクリルコポリマー、メタクリル酸ポリマーもしくはコポリマー、セルロース誘導体、またはこれらの組み合わせを含み得る。
【００８８】
いくつかのマルチマトリクスシステムにおいて、上記薬物化合物は、生分解性マトリクスの中に埋め込まれる。いくつかのマルチマトリクスシステムにおいて、上記薬物化合物は、ｐＨ依存性マトリクスの中に埋め込まれる。いくつかのマルチマトリクスシステムに
おいて、上記薬物化合物は、ｐＨ依存性かつ生分解性マトリクスの中に埋め込まれる。
【００８９】
上記薬物送達系は、結腸粘膜に選択的に接着する生体接着性ポリマーを含み得る。生体接着性ポリマーは、上記薬物と被験体の組織との長期間の接着を促進する。これらポリマーは、高分子量であるために体液中で容易に膨潤し、結腸のような組織の粘膜層との最大限の接触のために大きな接着表面を提供する。これらポリマーは、薬物がその吸収する組織と接触した状態にある期間が長くなることから、薬物のバイオアベイラビリティーを増大させることが示された。生体接着系は、ポリカルボフィル、ポリウレタン、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマー、またはこれらのいくつかの組み合わせのようなポリマーを含み得る。式Ｉとともに使用され得る生体接着物は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー、ＰｅｍｕｌｅｎＴＭポリマー乳化剤およびＮｏｖｅｏｎ（登録商標）ポリカルボフィルもしくはその改変体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９０】
適切な多粒子薬物送達系の例としては、Ｄｉｆｆｕｃａｐｓ（登録商標）、Ｄｉｆｆｕｔａｂ（登録商標）、Ｏｒｂｅｘａ（登録商標）、Ｅｕｒａｎｄ  Ｍｉｎｉｔａｂｓ（登録商標）、Ｍｉｃｒｏｃａｐｓ（登録商標）、もしくはこれらの変形が挙げられる。上記薬物送達系は、多粒子ビーズを含み得、これは、上記薬物化合物、賦形剤、および放出制御ポリマーの複数の層から構成される。上記多粒子ビーズは、有機酸もしくはアルカリ緩衝液を含み得る。上記多粒子ビーズは、上記薬物化合物および結晶化インヒビターの固溶体を含み得る。上記薬物送達系は、水溶性粒子および上記薬物化合物を含むマトリクス錠剤を含み得る。上記マトリクス錠剤は、親水性および疎水性ポリマーをさらに含み得る。いくつかの多粒子送達系において、ミクロンサイズ範囲の粒子が使用される。いくつかの多粒子送達系において、天然のもしくは剛性のポリマーから構成されるナノ粒子コロイドキャリアが使用される。
【００９１】
本発明の方法を実施するために使用される治療剤は、式Ｉの化合物を含む組成物を含め、経口投与される場合、被験体の口の中で迅速に溶解もしくは崩壊し得る。従って、心地の良い風味が、治療レジメンでのコンプライアンスを保証するために重要であり得る。味覚マスキング技術は、快い風味および後で口の中にざらざらとした残余物が残らない、従って、上記被験体に心地の良い口中の感触を残すという利益を提供する。式Ｉとともに使用され得る適切な味覚マスキング技術の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｚｙｄｉｓ（登録商標）、Ｑｕｉｃｋｓｏｌｖ（登録商標）、Ｌｙｏｃ（登録商標）、ＮａｎｏＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）、ＡｄｖａＴａｂ（登録商標）、ＯｒａＳｏｌｖ（登録商標）、ＤｕｒａＳｌｏｖ（登録商標）、ＦｌａｓｈＤｏｓｅ（登録商標）、Ｆｌａｓｈ  Ｍｅｌｔ（登録商標）、Ｆｌａｓｈｔａｂ（登録商標）、ＯｒａＱｕｉｃｋ（登録商標）、Ｐｈａｒｍｂｕｒｓｔ（登録商標）、Ｆｒｏｓｔａ（登録商標）およびＷＯＷＴＡＢ（登録商標）。
【００９２】
治療上有効な投与量は、いくつかの実施形態において、本発明の化合物が処置の併用において使用される場合に変動する。併用処置レジメンにおいて使用するための薬物および他の薬剤の治療上有効な量を実験的に決定するための方法は、規則正しい投与の、すなわち、毒性の副作用を最小限にするために、より頻度の高いより低い用量を提供することによる使用を含む。併用処置レジメンは、本明細書で記載される化合物の投与が、上記の第２の薬剤との処置の前、その間もしくはその後に開始され、上記第２の薬剤での処置の間の任意のときまで、もしくは上記第２の薬剤での処置の終了後まで継続する処置レジメンを包含する。このようなレジメンはまた、本明細書で記載される化合物および併用される上記第２の薬剤が、同時にもしくは種々の時間で、および／もしくはその処置期間の間に間隔を短縮もしくは増大させて投与される処置を包含する。併用処置は、患者の臨床管理を補助するために、種々の時点で開始および停止する周期的処置をさらに包含する。例えば、本明細書で記載される化合物は、上記併用処置において、処置の開始時に１週間に１
回投与され、２週間に１回に減らされ、そして適切であれば、さらに減らされて投与される。
【００９３】
任意の併用処置レジメンにおいて、本発明の化合物の治療上有効な量は、必要に応じて投与される。あるいは、本発明の化合物は、単独で投与される場合には治療上有効であるより少ない量で投与される。併用処置において使用される、本明細書で言及されるさらなる治療剤のクラスのうちのいずれかに関しては、上記さらなる治療剤は、単独で投与される場合には治療上有効であるより少ない量で必要に応じて投与される。例示に過ぎないが、鎮痛薬が併用処置において使用される場合、上記鎮痛薬は、単独で投与される場合には治療上有効であるより少ない量で投与される。
【００９４】
いずれにしても、併用処置を構成する治療剤（そのうちの少なくとも一方は、本発明の化合物である）は、任意の順序でもしくはさらには同時に投与される。同時に投与される場合、上記複数の治療剤は、必要に応じて、単一の一体化した形態で、または複数の形態で（例示に過ぎないが、単一の丸剤としてもしくは２つの別個の丸剤としてのいずれかで）提供される。上記治療剤のうちの一方は、必要に応じて、複数用量で与えられるか、または両方が、複数用量として与えられる。同時でない場合、上記複数用量間のタイミングは、必要に応じて、０週より多くから４週より少ないまでで変動する。さらに、上記併用の方法、組成物および製剤は、２種の薬剤のみの使用に限定されるべきではなく、複数の治療併用の使用もまた、想定される。
【００９５】
さらに、本発明の化合物はまた、上記患者に相加効果的利益もしくは相乗効果的利益を提供する手順と併せて使用される。例示に過ぎないが、患者は、本明細書で記載される方法において治療的および／もしくは予防的利益を見出すと予測され、ここで本発明の薬学的組成物および／もしくは他の治療剤との併用は、ある種の疾患もしくは状態と相関することが公知である変異遺伝子のキャリアであるか否かを決定するための遺伝子検査と併用される。
【００９６】
本発明に従う本発明の化合物および併用治療剤は、ある疾患もしくは状態の発生の前、その間および／もしくはその後に投与され、上記化合物を含む組成物の投与のタイミングは変動する。従って、例えば、上記化合物は、予防剤として使用され、上記疾患もしくは状態の発生を防止するために、状態もしくは疾患を発生させる傾向のある被験体に継続して投与される。上記化合物および組成物は、必要に応じて、その症状の発生の間もしくは発生後可能な限り速やかに、被験体に投与される。例えば、上記化合物の投与は、上記症状の発生の最初の４８時間以内に、例えば、上記症状の発生の最初の４８時間以内に、もしくは上記症状の発生の最初の６時間以内に、もしくは上記症状の発生の最初の３時間以内に、開始される。その最初の投与は、任意の実際的な経路を介して行われ得る（例えば、静脈内注射、ボーラス注射、５分間〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル剤、経皮パッチ、口内送達など、またはこれらの組み合わせ）。化合物は、例えば、ある疾患もしくは状態の発生が検出もしくは疑われた後に実行できる限り直ぐに、上記疾患の処置の間に必要な期間、例えば、約１ヶ月〜約３ヶ月の間にわたって、投与される。処置の長さは、潜在的に各被験体で変動するが、その長さは、公知の基準を使用して決定される。例えば、上記化合物もしくは上記化合物を含む製剤は、少なくとも２週間、約１ヶ月〜約５年、もしくは約１ヶ月〜約３年にわたって投与される。
【００９７】
適切な投与経路としては、経口投与、静脈内投与、直腸投与、エアロゾル投与、非経口投与、眼への投与、肺投与、経粘膜投与、経皮投与、膣投与、耳投与、鼻投与、および局所投与が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、例示に過ぎないが、非経口送達としては、筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、ならびに鞘内注射（ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ）、直接脳室内（ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｔｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）注
射、腹腔内注射、リンパ内注射、および鼻腔内注射が挙げられる。
【００９８】
ある種の実施形態において、本明細書で記載されるとおりの化合物は、全身よりもむしろ局所様式で、例えば、上記化合物を器官の中に直接注射することを介して、しばしば、デポー調製物もしくは徐放性製剤で投与される。具体的実施形態において、長期作用性製剤は、埋め込みによって（例えば、皮下にもしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって、投与される。さらに、いくつかの実施形態において、上記薬物は、標的化薬物送達系において、例えば、器官特異的抗体で被覆されたリポソームにおいて送達される。このような実施形態において、上記リポソームは、上記器官に標的化され、選択的に取り込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書で記載されるとおりの化合物は、迅速放出製剤の形態で、長期放出製剤の形態で、もしくは中間放出製剤の形態で提供される。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物は、局所投与される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物は、薬学的組成物へと製剤化される。具体的実施形態において、薬学的組成物は、従来の様式で、上記活性化合物を薬学的に使用され得る調製物への処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む１種以上の生理学的に受容可能なキャリアを使用して製剤化される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。任意の薬学的に受容可能な技術、キャリア、および賦形剤が、本明細書で記載される薬学的組成物を製剤化するために適しているとして使用される：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）、Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．  （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）。
【０１００】
式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤、もしくはキャリアを含む薬学的組成物が、本明細書で提供される。ある種の実施形態において、上記化合物は、併用治療における場合に、式Ｉの化合物が他の活性成分と混合される薬学的組成物として投与される。以下の併用治療の節においておよび本開示全体を通じて示される活性成分の全ての組み合わせが、本明細書で包含される。具体的実施形態において、上記薬学的組成物は、１種以上の式Ｉの化合物を含む。
【０１０１】
薬学的組成物とは、本明細書で使用される場合、式Ｉの化合物と、他の化学成分（例えば、キャリア、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、および／もしくは賦形剤）との混合物をいう。ある種の実施形態において、上記薬学的組成物は、生物への上記化合物の投与を容易にする。いくつかの実施形態において、本明細書で提供される処置法もしくは使用法を実施する場合、本明細書で提供される式Ｉの化合物の治療上有効な量は、処置される予定の疾患もしくは状態を有する哺乳動物に、薬学的組成物において投与される。具体的実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。ある種の実施形態において、治療上有効な量は、上記疾患の重症度、上記被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の有効性および他の因子に依存して変動する。本明細書で記載される化合物は、単一でもしくは混合物の成分として１種以上の治療剤と併せて使用される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、１種以上の式Ｉの化合物は、水性溶液の中に製剤化され
る。具体的実施形態において、上記水性溶液は、例示に過ぎないが、生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、もしくは生理学的な塩類緩衝液）から選択される。いくつかの実施形態において、１種以上の式Ｉの化合物は、経粘膜投与のために製剤化される。具体的実施形態において、経粘膜製剤は、透過されるべきバリアに適した浸透剤を含む。本明細書で記載される化合物が他の非経口注射のために製剤化されるいくつかの実施形態において、適切な製剤は、水性もしくは非水性の溶液を含む。具体的実施形態において、このような溶液は、生理学的に適合性の緩衝液および／もしくは賦形剤を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物は、経口投与のために製剤化される。明確さのために、直腸送達が意図される製剤は、経口投与によって投与され得る。本明細書で記載される化合物（式Ｉの化合物を含む）は、上記活性化合物と、例えば、薬学的に受容可能なキャリアもしくは賦形剤とを合わせることによって製剤化される。種々の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、例示に過ぎないが、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液体、ゲル、シロップ剤、エリキシル剤、スラリー、懸濁物などを含む経口投与形態に製剤化される。
【０１０４】
ある種の実施形態において、経口用途の薬学的調製物は、１種以上の個体賦形剤と、本明細書で記載される化合物のうちの１種以上とを混合し、必要に応じて、得られた混合物をすり潰し、そして適切な補助剤を添加した後に粒子の混合物を処理して、望ましい場合には、錠剤もしくは糖衣錠のコアを得ることによって、得られる。適切な賦形剤は、特に、充填剤、例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールが挙げられる）、セルロース調製物（例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム）または他（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰもしくはポビドン）もしくはリン酸カルシウムである。具体的実施形態において、崩壊剤は、必要に応じて添加される。崩壊剤としては、例示に過ぎないが、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アガー、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム）が挙げられる。
【０１０５】
いくつかの実施形態において、投与形態（例えば、糖衣錠コアおよび錠剤）は、１種以上の適切な被覆とともに提供される。具体的実施形態において、濃縮糖溶液が、上記投与形態を被覆するために使用される。上記糖溶液は、必要に応じて、さらなる成分（例えば、例示に過ぎないが、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、および／もしくは二酸化チタン）、つや出し溶液（ｌａｃｑｕｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、および適切な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含む。染料および／もしくは顔料もまた、識別目的で上記被覆に必要に応じて添加される。さらに、上記染料および／もしくは顔料は、活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために必要に応じて利用される。
【０１０６】
ある種の実施形態において、本明細書で記載される化合物のうちの少なくとも１種の治療上有効な量は、他の経口投与形態へと製剤化される。経口投与形態は、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールもしくはソルビトール）から作製される軟質の密閉されたカプセルを含む。具体的実施形態において、プッシュフィットカプセルは、１種以上の充填剤と混合した状態の活性成分を含む。充填剤としては、例示に過ぎないが、ラクトース、結合剤（例えば、デンプン）、および／もしくは滑沢剤（例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム）、および必要に応じて、安定化剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、軟質カプセルは、適切な液体中に溶解もしくは懸濁される１種以上の活性化合物を含む。適切な液体
としては、例示に過ぎないが、１種以上の脂肪油、流動パラフィン、もしくは液体ポリエチレングリコールが挙げられる。さらに、安定化剤が必要に応じて添加される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物のうちの少なくとも１種の治療上有効な量は、口内もしくは舌下投与のために製剤化される。口内もしくは舌下投与に適した製剤としては、例示に過ぎないが、錠剤、ロゼンジ、もしくはゲルが挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書で記載される化合物は、非経口注射のために製剤化される（ボーラス注射もしくは連続注入に適した製剤が挙げられる）。具体的実施形態において、注射用の製剤は、単位投与形態（例えば、アンプルで）もしくは複数用量容器で提示される。保存剤は、必要に応じて、上記注射製剤に添加され得る。いくつかの実施形態において、式Ｉの薬学的組成物は、油性もしくは水性のビヒクル中の滅菌懸濁物、液剤もしくはエマルジョンとして、非経口注射に適した形態で製剤化される。好ましい注射製剤は、製剤用の薬剤（例えば、懸濁剤、安定化剤および／もしくは分散剤）を必要に応じて含む。具体的実施形態において、非経口投与のための薬学的製剤は、水溶性形態にある活性化合物の水性溶液を含む。さらなる実施形態において、上記活性化合物の懸濁物は、適切な油性注射懸濁物として調製される。本明細書で記載される薬学的組成物中での使用に適切な親油性溶媒もしくはビヒクルとしては、例示に過ぎないが、脂肪油（例えば、胡麻油）、もしくは合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルもしくはトリグリセリド）、またはリポソームが挙げられる。ある種の具体的実施形態において、水性注射懸濁物は、上記懸濁物の粘性を増大させる物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、もしくはデキストラン）を含む。必要に応じて、上記懸濁物は、非常に濃縮した溶液の調製を可能にする、適切な安定化剤もしくは上記化合物の溶解度を増大させる薬剤を含む。あるいは、いくつかの実施形態において、上記活性成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌発熱物質非含有水）で構成するための粉末形態にある。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、局所投与される。本明細書で記載される化合物は、種々の局所投与可能な組成物（例えば、液剤、懸濁物、ローション剤、ゲル、パスタ剤、薬用リップスティック（ｍｅｄｉｃａｔｅｄ  ｓｔｉｃｋ）、バーム、クリーム剤もしくは軟膏剤）へと製剤化される。このような薬学的組成物は、可溶化剤、安定化剤、張度増強剤、緩衝化剤および保存剤を必要に応じて含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、経皮投与のために製剤化される。具体的実施形態において、経皮製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを使用し、ポリマーもしくは接着性物質中に溶解および／もしくは分散した親油性エマルジョンもしくは緩衝化水性溶液であり得る。種々の実施形態において、このようなパッチは、薬剤の連続送達、拍動性の送達、もしくは用時送達（ｄｅｍａｎｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）のために構築される。さらなる実施形態において、式Ｉの化合物の上記経皮送達は、イオン導入パッチなどによって達成される。ある種の実施形態において、経皮パッチは、式Ｉの化合物の制御された送達を提供する。具体的実施形態において、吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、もしくは上記化合物をポリマーマトリクスもしくはゲル内に捕捉することによって遅らせられる。代替の実施形態において、吸収増強剤は、吸収を増大するために使用される。吸収増強剤もしくはキャリアは、皮膚への通過を補助する、吸収性の薬学的に受容可能な溶媒を含む。例えば、いくつかの実施形態において、経皮デバイスは、裏打ち膜、必要に応じてキャリアとともに上記化合物を含むレザバ、必要に応じて、制御されかつ所定の速度で、長期間にわたって宿主の皮膚に上記化合物を送達するための速度制御バリア、ならびに上記デバイスを皮膚に固定するための手段を含む包帯の形態にある。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、吸入による投与のために製剤化される
。吸入による投与に適した種々の形態としては、エアロゾル、ミストもしくは散剤が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの薬学的組成物は、便利なことには、エアロゾルスプレー調製物の形態で、適切なプロペラント（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素もしくは他の適切なガス）の使用ともに、加圧パックもしくはネブライザーから送達される。具体的実施形態において、加圧エアロゾルの投与単位は、バルブを提供して計量済みの量を送達することによって決定される。ある種の実施形態において、例示に過ぎないが、上記化合物の散剤ミックスおよび適切な粉末基剤（例えば、ラクトースもしくはデンプン）を含む吸入器もしくは吹き入れ器での使用のためにゼラチンのカプセルおよびカートリッジが製剤化される。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、従来の坐剤用基剤（例えば、カカオ脂もしくは他のグリセリド）、ならびに合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧなど）を含む直腸組成物（例えば、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、もしくは停留浣腸）に製剤化される。上記組成物の坐剤形態において、低融解ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドの、必要に応じてカカオ脂と組み合わされる混合物が挙げられるが、これらに限定されない）が、最初に融解される。
【０１１２】
例えば、式Ｉの化合物（例えば、粉末形態にある）は、代表的には、坐剤用基剤（例えば、硬脂（ｈａｒｄ  ｆａｔ））中に分散される。上記坐剤用基剤は、油性もしくは脂肪性の基剤であり得る。使用され得る従来の坐剤用基剤としては、カカオ脂、硬脂、脂肪酸のグリセリド、グリセロール−ゼラチン基剤、およびこれらの混合物が挙げられる。適切な硬脂基剤としては、脂肪酸のエステル化によって得られる、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドのエステル化混合物（ヨーロッパ薬局方，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９７，  Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ  Ａｐｏｔｈｅｋｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ．  ｐ．  １０２２；  米国薬局方，  ＵＳＰ  ２３，  ＮＦ１８）が挙げられるが、これらに限定されない。このような硬脂は、例えば、名称Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）（例えば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ１２およびＨ１５）の下で市販されている。好ましい坐剤用基剤は、硬脂（例えば、硬脂ＮＦ）である。好ましい硬脂基剤としては、飽和Ｃ９−１８脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドの混合物を含む硬脂が挙げられるが、これらに限定されない。上記硬脂基剤は、植物由来の脂肪酸をグリセロールでエステル化することによって得られる硬脂、ポリオキシエチレン鎖中に２０〜２４個のオキシエチレン基を含むマクロゴールエーテル（例えば、ポリオキシル−２０−セトステアリルエーテル）、およびグリセリド（例えば、リシノール酸グリセリル）を含み得る。他の適切な坐剤用基剤としては、カカオ脂、ラウリン油（ｌａｕｒｉｃ  ｏｉｌ）、牛脂、硬脂、および前述のうちのいずれかの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。上記坐剤の薬物負荷は、例えば、３０〜６０％の間、例えば、３５〜５０％もしくは３７％〜５０％である。一実施形態によれば、上記薬物負荷は、約３７〜約４６％の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態によれば、上記薬物負荷は、約３９〜約４５％の範囲に及ぶ。いくつかの実施形態によれば、上記薬物負荷は、約４１〜約４３％の範囲に及ぶ。例えば、上記坐剤は、約１３００〜約１５００ｍｇの坐剤用基剤（好ましくは、硬脂）中に分散した約１０００ｍｇの式Ｉの化合物を含み得る。いくつかの実施形態において、上記坐剤の総重量は、約５００〜５０００ｍｇ、１０００〜４０００ｍｇ、１５００〜３５００ｍｇ、２２５０〜約２７００ｍｇ、もしくは約２２５０〜約２５００ｍｇの範囲に及ぶ。上記坐剤は、好ましくは、滑らかな魚雷形状である。上記坐剤の融解点は、一般に、患者の身体の中で融解するのに十分であり、代表的には、約３７℃以下である。
【０１１３】
ある種の実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に使用され得る調製物への上記活性化合物の処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む１種以上の生理学的に受容可能な
キャリアを使用して、任意の従来どおりの様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。任意の薬学的に受容可能な技術、キャリア、および賦形剤は、適切な場合に必要に応じて使用される。式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、従来どおりの様式で製造される（例えば、例示に過ぎないが、従来どおりの混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、すり潰し、乳化、被包、捕捉もしくは圧縮プロセスによる）。
【０１１４】
薬学的組成物は、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤もしくは賦形剤および少なくとも１種の式Ｉの化合物（本明細書で活性成分として記載される）を含む。上記活性成分は、遊離酸もしくは遊離塩基の形態にあるか、または薬学的に受容可能な塩の形態にある。さらに、本明細書で記載される方法および薬学的組成物は、同じタイプの活性を有するこれら化合物のＮ−オキシド、結晶性形態（同質異像としても公知）、ならびに活性な代謝産物の使用を含む。本明細書で記載される化合物の全ての互変異性体は、本明細書で示される化合物の範囲内に含まれる。さらに、本明細書で記載される化合物は、非溶媒和形態、ならびに薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）での溶媒和形態を含む。本明細書で示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されているとみなされる。さらに、上記薬学的組成物は、他の医学的もしくは薬学的薬剤、キャリア、補助剤（例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤もしくは乳化剤）、溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒ）、浸透圧を調節するための塩、緩衝化剤、および／もしくは他の治療上価値のある物質を必要に応じて含み得る。本明細書で記載される化合物を含む組成物の調製法は、上記化合物を１種以上の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリアで製剤化して、固体、半固体もしくは液体を形成することを含む。固体組成物としては、散剤、錠剤、分散性粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体組成物としては、化合物が溶解されている液剤、化合物を含むエマルジョン、または本明細書で開示されるとおりの化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含む液剤が挙げられる。半固体組成物としては、ゲル、懸濁物およびクリーム剤が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で記載される薬学的組成物の形態としては、液体の溶液もしくは懸濁物、使用前に液体中でのもしくはエマルジョンとしての溶解もしくは懸濁に適した固体形態が挙げられる。これら組成物はまた、微量の非毒性の補助物質（例えば、湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝化剤など）を必要に応じて含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、少なくとも１種の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物は、例証として、上記薬剤が溶液中で、懸濁物中で、もしくは両方で存在する液体の形態をとり得る。代表的には、上記組成物が溶液もしくは懸濁物として投与される場合、上記薬剤の第１の部分は、溶液中に存在し、上記薬剤の第２の部分は、液体マトリクス中に懸濁した状態にある粒状形態で存在する。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ゲル製剤を含む。いくつかの実施形態において、上記液体組成物は、水性である。
【０１１６】
ある種の実施形態において、有用な水性懸濁物は、懸濁剤として１種以上のポリマーを含む。有用なポリマーとしては、水溶性ポリマー（例えば、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）および水不溶性ポリマー（例えば、架橋カルボキシル含有ポリマー）が挙げられる。本明細書で記載されるある種の薬学的組成物は、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される粘膜接着性ポリマーを含む。
【０１１７】
有用な薬学的組成物はまた、式Ｉの化合物の可溶性を促進するために可溶化剤を必要に応じて含む。用語「可溶化剤」とは、一般に、上記薬剤のミセル溶液もしくは真の溶液の形成を生じさせる薬剤を含む。ある種の受容可能な非イオン性界面活性剤（例えば、ポリ
ソルベート８０）は、眼科的に受容可能なグリコール、ポリグリコール、例えば、ポリエチレングリコール４００、およびグリコールエーテルで可能であるのと同様に、可溶化剤として有用である。
【０１１８】
さらに、有用な薬学的組成物は、１種以上のｐＨ調節剤もしくは緩衝化剤（酸（例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、およびトリス−ヒドロキシメチルアアミノメタン）、および緩衝化剤（例えば、シトレート／デキストロース、炭酸水素ナトリウム、および塩化アンモニウム）が挙げられる）を必要に応じて含む。このような酸、塩基および緩衝化剤は、受容可能な範囲において上記組成物のｐＨを維持するために必要とされる量で含まれる。
【０１１９】
さらに、有用な組成物はまた、上記組成物の重量オスモル濃度を受容可能な範囲にするために必要とされる量で１種以上の塩を必要に応じて含む。このような塩としては、ナトリウム、カリムもしくはアンモニウムカチオン、および塩化物イオン、クエン酸アニオン、アスコルビン酸アニオン、ホウ酸アニオン、リン酸アニオン、重炭酸アニオン、硫酸アニオン、チオ硫酸アニオンもしくは重亜硫酸アニオンを有するもの、適切な塩（塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる）が挙げられる。
【０１２０】
他の有用な薬学的組成物は、微生物活動を阻害するために１種以上の保存剤を必要に応じて含む。適切な保存剤としては、水銀含有物質（例えば、ホウ酸フェニル水銀（ｍｅｒｆｅｎ）およびチメロサール）、安定化二酸化塩素、および四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミドおよびセチルピリジニウムクロリド）が挙げられる。
【０１２１】
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するために、もしくは他の目的で１種以上の界面活性剤を含む。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物性油（例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油）、ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が挙げられる。
【０１２２】
さらに他の有用な組成物は、必要な場合に、化学的安定性を増強するために１種以上の抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤としては、例示に過ぎないが、アスコルビン酸およびピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１２３】
ある種の実施形態において、水性懸濁組成物は、単一用量の再密閉不能な容器にパッケージされる。あるいは、複数用量の再密閉可能な容器が使用され、この場合には、上記組成物中に保存剤を含めることが代表的である。
【０１２４】
代替の実施形態において、疎水性薬学的化合物のための他の送達系が使用されル。リポソームおよびエマルジョンが、本明細書で有用なビヒクルもしくはキャリアを送達する例である。ある種の実施形態において、有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン）もまた、使用される。さらなる実施形態において、本明細書で記載される化合物は、徐放系（例えば、上記治療剤を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリクス）を使用して送達される。種々の徐放性材料は、本明細書中で有用である。いくつかの実施形態において、徐放性カプセルは、上記化合物を、数週間から最大１００日間までにわたって放出する。上記治療剤の化学的性質および生物学的安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなるストラテジーが使用される。
【０１２５】
ある種の実施形態において、本明細書で記載される製剤は、１種以上の抗酸化剤、金属キレート化剤、チオール含有化合物および／もしくは他の一般的な安定化剤を含む。このような安定化剤の例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：（ａ）約０．５％〜約２％  ｗ／ｖ  グリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％  ｗ／ｖ  メチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％  ｗ／ｖ  モノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、（ｅ）約０．０１％〜約２％  ｗ／ｖ  アスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％  ｗ／ｖ  ポリソルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％  ｗ／ｖ．  ポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストリン、（ｌ）ペントサンポリスルフェートおよび他のヘパリン類似物質、（ｍ）二価カチオン（例えば、マグネシウムおよび亜鉛）、または（ｎ）これらの組み合わせ。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態は本明細書で示されかつ記載されてきた一方で、このような実施形態が例示として提供されるに過ぎないことは、当業者に明らかである。多くのバリエーション、変更、および置換はいまや、本発明から逸脱することなく、当業者に想起される。本明細書で記載される発明の種々の実施形態に対する種々の代替が、本発明を実施するにあたって使用され得ることは、理解されるべきである。以下の特許請求項の範囲は、発明の範囲を定義すること、およびこれら特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にある方法および構造は、特許請求の範囲によって網羅されるものとする。
【０１２７】
（遺伝子およびシグナル伝達経路の調節の実施形態）
いくつかの局面において、特定の経路および遺伝子によって媒介される疾患の処置のための新規治療法および組成物ならびにこれら薬剤の使用が、本明細書で提供される。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は」、細胞においてもしくは被験体において１以上の効果を有し、上記効果としては、抗炎症効果、免疫抑制効果および他の免疫調節効果が挙げられるが、これらに限定されない。これら効果を誘発するにあたって、式Ｉの化合物は、上記被験体の細胞もしくは身体において、１以上の遺伝子およびシグナル伝達経路もしくはネットワークを調節する。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＴＲＥＭ１シグナル伝達経路、抗原提示経路、ＴＧＦ−β経路、Ｔ細胞もしくはＢ細胞経路、ｔｏｌｌ様レセプター経路、補体系経路、白血球溢出経路、Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞分化経路、移植片対宿主病経路、自己免疫性甲状腺疾患経路、マクロファージ経路、線維芽細胞もしくは内皮細胞経路（例えば、関節リウマチに関与する経路）、ＩＬ−１２シグナル伝達および／もしくは生成経路、サイトカイン媒介性連絡経路（例えば、免疫細胞間の）、樹状細胞成熟経路、全身性エリテマトーデス経路、Ｂ細胞発生経路、および気道炎症（喘息）経路が挙げられるが、これらに限定されないシグナル伝達を調節する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、炎症性腸疾患および／もしくは自己免疫疾患に関連する古典的経路が挙げられるが、これらに限定されない１種以上の経路を調節する。式Ｉの化合物によって調節される経路の非限定的例としては、以下についての経路が挙げられる：樹状細胞とナチュラルキラー細胞との間のクロストーク、免疫細胞間のサイトカイン媒介性連絡、先天的免疫細胞と適応免疫細胞との間の連絡、ＩＬ−１ＡおよびＩＬ−１７Ｆによる腸内皮細胞におけるサイトカイン生成の差次的調節、関節リウマチにおける変化したＴ細胞およびＢ細胞のシグナル伝達、白血球溢出シグナル伝達、補体系、ＲＸＲ機能のＬＰＳ／ＩＬ−１媒介性阻害、ＩＬ−１７ＡおよびＩＬ−１７ＦによるマクロファージおよびＴヘルパー細胞におけるサイトカイン生成の差次的調節、ならびに／または樹状細胞成熟。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＴＲＥＭ１経路の活性を調節する。ＴＲＥＭ１は、細胞表面レセプターの免疫グロブリン（Ｉｇ）ファミリーに属し、血中の白血球、単球およびマクロファージで選択的に発現される。ＴＲＥＭ１は、細胞質ドメインにおいて公知のシグナル伝達モチーフを欠いているので、ＴＲＥＭ１による活性化は、膜貫通型アダプター分子ＤＮＡＸ活性化タンパク質１２（ＤＡＰ１２）によって媒介され、炎症促進性免疫応答をもたらすと考えられる。ＴＲＥＭ１の天然のリガンドは未知である。ＴＲＥＭ１活性化は、Ｊａｎｕｓキナーゼ２（ＪＡＫ２）、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ／ＡＫＴ）および細胞外シグナル関連キナーゼ（ＥＲＫ１／２）経路の引き金となり、転写の活性化のシグナル伝達因子（ＳＴＡＴ３，５）およびＮＦκＢ（ＮＦ−ｋＢ）のリン酸化をもたらす。これら転写因子は、炎症性応答に関与する遺伝子の発現をアップレギュレートする。ＴＲＥＭ１の、そのリガンドによる、もしくはｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）のリポポリサッカリド（ＬＰＳ）による刺激は、ＴＲＥＭ１およびＴＬＲの会合をもたらし得る。この会合は、インターロイキン−１レセプター会合キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）の活性化をもたらす。このことは、翻って、ＮＦ−ｋＢおよび炎症促進性応答の引き金となる。ＴＲＥＭ１の結合および活性化は、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ−１）、マクロファージ炎症促進性タンパク質−１α（ＭＩＰ−１ａ）、インターロイキン（ＩＬ−６，−８）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のようなケモカインおよびサイトカインの発現および分泌の引き金となる。これら効果のうちの多くは、ＬＰＳによって強化される。ＴＮＦおよび顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）のようなサイトカインは、翻って、自己分泌様式でＴＲＥＭ１の発現をアップレギュレートする。ＴＬＲとＴＲＥＭ１との間の相乗作用は、好中球脱顆粒、ファゴサイトーシスおよび呼吸バーストに加えて、炎症促進性サイトカインの生成をもたらす。ＴＲＥＭ１活性化はまた、細胞表面タンパク質（例えば、それぞれ、細胞接着および共刺激に関与するＣＤ１１、ＣＤ２９およびＣＤ４０、ＣＤ８３）のアップレギュレーション、ならびにホスホリパーゼγ（ＰＬＣｇ）媒介性Ｃａ２＋放出を生じさせる。従って、ＴＲＥＭ１活性化は、先天的免疫応答および適応免疫応答の多様な局面に関与する。ＴＬＲに加えて、ＴＲＥＭ１はまた、細胞内微生物を認識するパターン認識レセプター（ＮＡＣＨＴ−ＬＲＲレセプター（ＮＬＲ））の第２の主要なクラスと相乗効果を示す。上記ＴＲＥＭ１／ＮＬＲ相乗作用は、ＴＮＦ、ＩＬ−１ｂ、ＩＬ−６およびＩＬ−１８のような炎症促進性サイトカインの生成を生じさせ、この後者３種は、カスパーゼ−１依存的経路を介する。従って、ＴＲＥＭ１は、パターン認識の主要な経路の両方（細胞外ＴＬＲレセプターおよび細胞内ＮＬＲタンパク質）からのシグナルを増幅するように作用する。ＴＲＥＭ１シグナル伝達経路の１つ以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、抗原提示経路の活性を調節する。これら経路は、マクロファージ、樹状細胞および他の細胞タイプが、抗原を捕捉し、次いで、それらのＴ細胞による認識を可能にする身体の免疫系のプロセスを調節する。抗原提示経路は、細胞表面の細胞ペプチドフラグメントをＭＨＣクラスＩ分子に示すために使用される内因性経路、および細胞がエンドサイトーシスされたタンパク質由来のペプチドを提示するために、専門の抗原提示細胞によって利用され、ペプチドがＭＨＣクラスＩＩ分子に提示される外因性経路を含む。抗原提示経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、これら経路の活性を調節する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＴＧＦ−β経路の活性を調節する。リガンドのＴＧＦ−βスーパーファミリーは、以下を含む：骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、増殖および分化因子（ＧＤＦ）、抗ミュラー管ホルモン（ＡＭＨ）、アクチビン、ＮｏｄａｌおよびＴＧＦβ’ｓ。シグナル伝達は、ＴＧＦ−βタイプＩＩレセプターへのＴＧＦ−βスーパーファミリーリガンドの結合とともに開始すると考えられる。上記タイプＩＩレセプターは、セリン／スレオニンレセプターキナーゼであり、これは、タイプＩレセプターのリン酸化を触媒する。リガンドの各クラスは、特定のタイプＩＩレセプターに結合
すると考えられる。哺乳動物は、７種の公知のタイプＩレセプター、５種のタイプＩＩレセプターを有する。３種のアクチビンが公知であり、アクチビンＡ、アクチビンＢおよびアクチビンＡＢを含む。アクチビンは、胚発生および骨形成に関与し、下垂体ホルモン、性腺ホルモンおよび視床下部ホルモン、ならびにインスリンが挙げられるが、これらに限定されないホルモンを調節する。アクチビンはまた、神経細胞生存因子（ｎｅｒｖｅ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｆａｃｔｏｒ）として作用する。ＢＭＰは、骨形成タンパク質レセプタータイプ−２（ＢＭＰＲ２）に結合し、骨形成、細胞分化、前後軸決定（ａｎｔｅｒｉｏｒ／ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ａｘｉｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、増殖、およびホメオスタシスを含む多数の細胞機能に関与する。Ｎｏｄａｌは、細胞分化に関与し、初期胚発生における中胚葉形成およびその後の左右軸構造の組織化に関与すると考えられる。上記ＴＧＦ−βファミリーは、ＴＧＦβ１、ＴＧＦβ２、およびＴＧＦβ３のようなリガンドをさらに含む。ＴＧＦ−β経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｔ細胞もしくはＢ細胞経路の活性を調節する。このような経路は、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）に関与する。ＲＡは、自己免疫の一形態である（その原因は、なお不完全にしかわかっていない）が、異常なＢ細胞−Ｔ細胞相互作用が関わると考えられている。炎症は、ＴＮＦおよび他のサイトカインの放出を刺激して、Ｂ細胞もしくはＴ細胞いずれかの生成物によって駆動され得る。Ｔ細胞もしくはＢ細胞経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｔｏｌｌ様レセプター経路の活性を調節する。Ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）は、独特な病原体関連分子パターンを認識し、先天的免疫応答において重要な役割を果たす。それらは、侵入する病原体に対する防御の第一線に関与し、炎症、免疫細胞調節、生存、および増殖において重大な役割を果たす。ＴＬＲファミリーの多くが同定されており、そのうちでＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、およびＴＬＲ６は、細胞表面に位置し、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、およびＴＬＲ９は、エンドソーム／リソソーム区画に位置づけられる。ＴＬＲシグナル伝達経路の活性化は、ＴＩＲドメイン含有アダプター、ＭｙＤ８８と会合する細胞質Ｔｏｌｌ／ＩＬ−１レセプター（ＴＩＲ）ドメインから発生する。リガンドでの刺激の際に、ＭｙＤ８８は、ＩＬ−１レセプター会合キナーゼ−４（ＩＲＡＫ−４）をＴＬＲへと、両方の分子のデスドメインの相互作用を介して補充する。リン酸化によって活性化されるＩＲＡＫ−１は、次いで、ＴＲＡＦ６と会合し、最終的に、ＭＡＰキナーゼ（ＪＮＫ、ｐ３８  ＭＡＰＫ）およびＮＦ−κＢの活性化をもたらす。ＴｏｌｌｉｐおよびＩＲＡＫ−Ｍは、ＩＲＡＫ−１と相互作用し、ＴＬＲ媒介性シグナル伝達経路を負に調節する。これら経路のさらなる調節様式は、ＲＩＰ１によるＴＲＡＦ６シグナル伝達のＴＲＩＦ依存性誘発、ならびにＳＴ２Ｌ、ＴＲＩＡＤ３Ａ、およびＳＯＣＳ１によるＴＩＲＡＰ媒介性下流シグナル伝達の負の調節を含む。ＭｙＤ８８非依存性経路は、ＩＲＦ３の活性化およびインターフェロン−βの発現を誘発する。ＴＩＲ−ドメイン含有アダプター（例えば、ＴＩＲＡＰ、ＴＲＩＦ、およびＴＲＡＭ）は、個々のＴＬＲシグナル伝達カスケードに対する特異性を提供することによって、ＴＬＲ媒介性シグナル伝達経路を調節する。Ｔｏｌｌ様レセプター経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、補体系経路の活性を調節する。上記補体系は、４つの主要な機能を有する（感染性生物の溶解、炎症の活性化、オプソニン作用および免疫クリアランスを含む）。補体経路は、古典的補体経路、補体第二経路、およびマンノース結合レクチン経路を含む。上記古典的補体経路は、抗体−抗原複合体がＣ１複合体（これは、Ｃ１ｑ、２分子のＣ１ｒ、および２分子のＣ１ｓからなる）と相互作用す
る場合に誘発される。上記Ｃ１複合体は、Ｃ２およびＣ４を切断し、これらは、次いで、Ｃ３コンベルターゼ（Ｃ４ｂ２ａ）を形成する。Ｃ３は、次いで、Ｃ３コンベルターゼによって切断され、Ｃ４ｂおよびＣ２ａと会合してＣ５コンベルターゼを形成する。Ｃ５コンベルターゼの生成は、上記古典経路の最後である。上記レクチン経路は、この古典経路に類似しており、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）が病原体表面にあるマンノース残基に結合する場合に刺激される。上記ＭＢＬ会合セリンプロテアーゼ、ＭＡＳＰ−１、およびＭＡＳＰ−２は活性化され、Ｃ４およびＣ２を切断し、次いでこれらは、古典経路におけるようにＣ３コンベルターゼを形成する。補体第二経路は、Ｃ３の活性化で始まり、ファクターＢおよびファクターＤを必要とする。３種全ての経路は、Ｃ３で合流し、次いで、これは、Ｃ３ａおよびＣ３ｂへと変換される。Ｃ３ｂからさらに形成されたＣ５コンベルターゼは、Ｃ５を、Ｃ５ａおよびＣ５ｂへと切断する。Ｃ５ｂと、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、およびＣ９は、複合体化して、膜障害複合体（ＭＡＣ）を形成し、これは、細胞膜の中に挿入され、上記膜に孔を形成し、細胞溶解を開始する。少なくとも１２種のタンパク質が、補体系の調節に関与することが公知である（ファクターＨ、ファクターＩ、Ｃ１インヒビター、およびＣＤ５９を含む）。ファクターＨは、Ｂｂを第二経路Ｃ３コンベルターゼから除去し、正のフィードバックループを壊す。ファクターＩは、Ｃ３ｂを不活性化する。Ｃ１インヒビターは、活性化Ｃ１ｒおよびＣ１ｓ上の部位に結合して、これらのタンパク質溶解活性を停止する。ＣＤ５９（プロテクチンとしても公知）は、膜障害複合体の形成の間にＣ９重合を阻害する。補体系経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、白血球溢出経路の活性を調節する。この経路は、循環系から組織損傷もしくは感染の部位に向かう白血球の移動を刺激する。病原体の認識および病原体による活性化の際に、罹患組織にいるマクロファージは、ＩＬ−１、ＴＮＦαおよびケモカインのようなサイトカインを放出する。ＩＬ−１およびＴＮＦαは、感染部位付近の血管の内皮細胞に細胞接着分子（セレクチンおよびインテグリンを含む）を発現させる。循環している白血球は、ケモカインの存在に起因して、傷害もしくは感染の部位に向かって集められる。白血球溢出経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｔヘルパー細胞（Ｔｈ）分化経路の活性を調節する。Ｔｈ細胞前駆体は、エフェクターＴｈ細胞、記憶Ｔｈ細胞、および調節性Ｔｈ細胞へと分化する。２つのシグナル活性化がいったん完了すると、Ｔｈは、Ｔ細胞増殖因子、いわゆるインターロイキン２（ＩＬ−２）を放出することによって増殖し、これは、自己分泌様式で作用する。活性化Ｔ細胞はまた、ＩＬ−２レセプターのαサブユニット（ＣＤ２５もしくはＩＬ−２Ｒ）を生成し、ＩＬ−２と結合し得る完全に機能的なレセプターを可能にし、これは、翻って、Ｔ細胞増殖経路を活性化する。ＩＬ−２の自己分泌もしくはパラ分泌は、その同じＴｈ細胞もしくは隣り合うＴｈがＩＬ−２Ｒを介して結合し得、従って増殖およびクローン性増殖を駆動する。活性化の両方のシグナルを受容するＴｈ細胞は、次いで、ＩＬ−２、ＩＬ−４およびインターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）を分泌するＴｈ０細胞（Ｔヘルパー０）細胞になる。上記Ｔｈ０細胞は、次いで、サイトカイン環境に依存して、Ｔｈ１もしくはＴｈ２細胞へと分化する。ＩＦＮ−γは、Ｔｈ１細胞生成を駆動する一方で、ＩＬ−１０およびＩＬ−４は、Ｔｈ１細胞生成を阻害する。逆に、ＩＬ−４は、Ｔｈ２細胞生成を駆動し、ＩＦＮ−γは、Ｔｈ２細胞を阻害する。このようなサイトカインは、多面発現性であり、免疫応答の多くの他の機能を行う。Ｔｈ分化経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）シグナル伝達経路の活性を調節する。この経路は、免疫適格ドナーＴ細胞が遺伝的に異なる宿主細
胞を攻撃する、同種異系造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）の致死的合併症であるＧＶＨＤに関与する。ＧＶＨＤの病態生理は、３工程プロセスを含み、ここで第１の工程は、準備段階としての化学療法もしくは放射線療法のレジメンによって誘発される宿主組織における損傷から生じる炎症環境の発生である。損傷した組織は、炎症性サイトカイン（インターロイキン１（ＩＬ−１）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）を含む）を分泌する。第２の工程の間に、抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、ドナー由来Ｔ細胞の活性化を誘発し、このことは、さらなるＴ細胞増殖を誘発し、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞応答を誘発し、さらなる単核食細胞を刺激して、ＴＮＦ−αおよびＩＬ−１を生成する。また、一酸化窒素（ＮＯ）は、活性化マクロファージによって生成され、それは、後に観察される組織損傷に寄与し得る。第３の工程の間に、エフェクター相、活性化ＣＴＬおよびＮＫ細胞は、Ｆａｓ−Ｆａｓリガンド相互作用およびパーフォリン−グランザイムＢを介して、標的宿主細胞に対する細胞傷害性を媒介する。ＧＶＨＤ経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、自己免疫性甲状腺疾患経路の活性を調節する。この疾患経路は、例えば、橋本甲状腺炎（ＨＴ）もしくは慢性自己免疫性甲状腺炎およびその変異型、グレーブス病（ＧＤ）および自己免疫性萎縮性甲状腺炎もしくは原発性粘液水腫を含む。ＨＴは、甲状腺腫、血清中の甲状腺ペルオキシダーゼ（ＴＰＯ）に対する甲状腺自己抗体およびサイログロブリン（Ｔｇ）、ならびに種々の程度の甲状腺機能不全の存在によって特徴付けられる。ＨＴの間に、自己反応性ＣＤ４＋  Ｔリンパ球（Ｔｈ）は、Ｂ細胞およびＣＤ８＋  Ｔ細胞（ＣＴＬ）を甲状腺へと補充する。疾患進行は、甲状腺細胞の死滅および甲状腺機能低下をもたらす。自己抗体および甲状腺特異的細胞障害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）の両方が、自己免疫性甲状腺細胞減少の原因であると提唱されてきた。グレーブス病では、甲状腺刺激ホルモンレセプター（ＴＳＨ−Ｒ）は、最も重要な自己抗原である。これに対して指向される抗体は、甲状腺細胞に対するホルモンであるＴＳＨの効果を摸倣し、サイロキシンおよびトリヨードサイロニンの自律的生成を刺激し、甲状腺機能亢進を引き起こす。グレーブス病を有する患者における抗体と類似の様式でＴＳＨレセプターを結合するが、上記レセプターを活性化するよりむしろブロックするＴＳＨ−Ｒブロッキング抗体の存在は、萎縮性甲状腺機能低下症のいくつかの原因を説明する。自己免疫性甲状腺疾患経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、マクロファージ、線維芽細胞および内皮細胞の機能を制御もしくは決定する経路の活性を調節する。このような経路は、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）のような障害において重要である。ＲＡの病理は、いくつかの炎症性細胞がパンヌスおよび関節液の両方へと浸潤することによって、ならびにその後の組織破壊によって特徴付けられ、同様に、他の炎症性メディエーターは、ＲＡの病因論において重要な役割を果たし、ケモカインおよび炎症促進性サイトカインの協調した生成は、ＲＡを有する患者において観察される炎症性応答の調和的統合において重要である。ＲＡ関節に誘引される単球は、マクロファージへと分化し、活性化される。これらマクロファージは、ＲＡにおいて中心的な役割を果たす。なぜならそれらは、炎症した滑膜において、および軟骨−パンヌス移行部（ｃａｒｔｉｌａｇｅ−ｐａｎｎｕｓ  ｊｕｎｃｔｉｏｎ）において、非常に多く存在するからである。それらは、ＭＨＣクラス−ＩＩ（主要組織適合遺伝子複合体クラスＩＩ）分子を活性化し、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＴＮＦ−α（腫瘍壊死因子）、ＧＭＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、ケモカインおよび化学遊走物質（例えば、ＩＬ−８、ＭＩＰ１（マクロファージ炎症性タンパク質−１）およびＭＣＰ１（単球化学走化性タンパク質）、メタロプロテイナーゼおよびネオプテリンのような、炎症促進性もしくは調節正サイトカイン、ならびに増殖因子を分泌する。ＴＮＦは、ＩＬ
−１β発現を調節し、このことは、滑膜線維芽細胞および軟骨細胞によるプロスタノイドおよびＭＭＰ（マトリクスメタロプロテイナーゼ）生成の誘発にとって重要である。活性化マクロファージによって主に生成されるＴＮＦおよびＩＬ−１サイトカインによって媒介される細胞相互作用は、ＲＡにおける軟骨損傷をもたらす主な要因である。ＴＮＦは、より多くの細胞を関節へと補充する、内皮細胞上の接着分子の発現を増大さる。ＭＣＰ１およびＩＬ−８はまた、マクロファージによって分泌され、より多くの細胞を関節へと誘引する。ＩＬ−１およびＴＮＦは、軟骨および骨の破壊に寄与するＩＬ−６、ケモカイン、ＧＭＣＳＦおよびＭＭＰを発現するように、滑膜線維芽細胞を誘発する。ＴＮＦは、破骨細胞の活性化および分化に寄与する。さらに、ＩＬ−１は、軟骨細胞によるＭＭＰの発現を誘発する誘発することによって直接軟骨分解を媒介する。しかし、先天的免疫系のこれら細胞は、広い炎症促進性、破壊および再構築能を有し、ＲＡの急性および慢性相の両方において炎症および関節破壊にかなり寄与する。さらに、ＲＡ滑膜間質細胞によって生成されるこれらケモカインはまた、単球移動を刺激する。他のサイトカイン（例えば、Ｉｆｎ−γ（インターフェロン−γ）誘発性ケモカインはまた、ＲＡの詳細に記録された形態的特徴および臨床特徴に寄与する。ＲＡの原因はまた、ＡＰＣ（抗原提示細胞）による自己抗原の異常な提示および自己反応性Ｔ細胞の活性化を含む。Ｔリンパ球は、上記疾患プロセスにおいて中心的な役割を果たす。リウマチの滑膜は、ＭＨＣクラス−ＩＩ、ＡＰＣ、およびＣＤ４＋  Ｔ細胞が豊富である。ＡＰＣは、それらの分化および成熟のために活性化Ｔ細胞からのシグナルを要し、これは、その後、ＡＰＣが、新たに到着したＴ細胞を局所炎症において特異的もしくは非特異的様式で活性化することを可能にする。活性化Ｔ細胞は、マクロファージおよび滑膜細胞からの炎症促進性サイトカイン（ＴＮＦ−α）の分泌を接触依存性様式で誘発することによって、疾患進行を促進する。いくつかの共刺激分子が、ＡＰＣ−Ｔ細胞相互作用の間に必要とされる（ＣＤ２８／ＣＤ８０−８６およびＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌを含む）。これら分子のうちのいくつかは、免疫応答の開始に重要である（ＣＤ２８／ＣＤ８０−８６）一方で、ＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌは、炎症性応答の拡大に必要とされる。マクロファージ、線維芽細胞、および内皮細胞の経路のうちの１種以上の成分と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＩＬ−１２シグナル伝達の活性およびマクロファージ経路の生成を調節する。インターロイキン−１２は、ヘテロダイマーサイトカインであり、主にマクロファージによって生成される。ＩＬ−１２は、ナチュラルキラー細胞およびＴリンパ球の活性において重要な役割を果たす。ＩＬ−１２は、ＮＫ細胞およびＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球の細胞傷害性活性の増強を媒介する。ＩＬ−２はまた、ＮＫ細胞におけるシグナル伝達に関連する。ＩＬ−２は、ＮＫ細胞におけるＩＬ−１２シグナル伝達に関与する重要なタンパク質の発現を維持する２種のＩＬ−１２レセプター、ＩＬ−１２Ｒ−β１およびＩＬ−１２Ｒ−β２の発現を刺激する。増強された機能的応答は、ＩＦＮ−γ生成および標的細胞の死滅によって示される。ＩＬ−１２はまた、抗血管新生活性を有し、これは、インターフェロンγの生成を増大させることによって制御し、これは、翻って、誘導性タンパク質−１０（ＩＰ−１０もしくはＣＸＣＬ１０）といわれるケモカインの生成を増大させ、これは、次いで、抗血管新生効果を媒介する。ＩＬ−１２による異常なシグナル伝達は、自己免疫疾患、乾癬および炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない疾患に関与することが公知である。ＩＬ−１２が関わる経路と総誤作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、免疫細胞経路間の連絡を、例えば、サイトカインの機能を調節することによって、調節する経路を調節する。サイトカインは、多くの細胞によって分泌されかつ細胞内連絡において広く使用されルシグナル伝達分子のカテゴリーである、小さな細胞シグナル伝達タンパク質分子である。式Ｉの化合物は、それらの機能を制御する経路と相互作用することによって、サイトカインの活性を調節し得る。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、樹状細胞成熟経路の活性を調節する。ＤＣは、未成熟な抗原捕捉細胞から成熟した抗原提示Ｔ細胞刺激細胞へと進化し、抗原を免疫原へと変換し、サイトカイン、ケモカイン、共刺激分子およびプロテアーゼのような分子を発現して、免疫応答を開始する能力がある。しかし、特定のＤＣ系統（骨髄系ＤＣ１ｓもしくはリンパ系ＤＣ２ｓ）および成熟ステージに加えて、周囲の微小環境から受け取られる活性化シグナルに依存して、誘発されるＴ細胞媒介性免疫応答（寛容性  対  免疫性、Ｔｈ１  対  Ｔｈ２）のタイプは変動し得る。ＤＣが免疫性を調節する能力は、ＤＣ成熟に依存する。種々の因子が、細菌全体もしくは細菌由来抗原（例えば、リポポリサッカリド、ＬＰＳ）、炎症性サイトカイン、選択された細胞表面レセプター（例えば、ＣＤ４０）の連結およびウイルス生成物（例えば、２本鎖ＲＮＡ）を含め、抗原取り込みおよびＤＣ内でのプロセシングの後に成熟を誘発し得る。それらの未成熟細胞から成熟細胞への変換の間に、ＤＣは、多くの表現型的および機能的な変化を受ける。ＤＣ成熟のプロセスは、一般に、細胞内エンドサイトーシス区画からＤＣ表面への主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）分子の再分布、抗原インターナリゼーションのダウンレギュレーション、共刺激分子の表面発現の増大、形態変化（例えば、樹状突起の形成）、細胞骨格再組織化、ケモカイン、サイトカインおよびプロテアーゼの分泌、ならびに接着分子およびケモカインレセプターの表面発現を要する。樹状細胞成熟経路と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を媒介する経路の活性を調節する。ＳＬＥにおいて、身体の免疫系は、それ自体に対する抗体、特に、細胞核中のタンパク質に対する抗体を生成する。ＳＬＥは、未知の環境因子によって誘発される。外来刺激（例えば、細菌、ウイルスもしくはアレルゲン）への免疫反応の間に、通常は自己組織に対するそれらの親和性に起因して不活性化される免疫細胞は、抗原提示細胞のシグナル伝達シーケンスによって以上に活性化され得る。従って、引き金となるものは、ウイルス、細菌、アレルゲン（ＩｇＥおよび過敏反応の両方）を含み得、紫外線およびある種の薬物反応のような環境刺激によって悪化し得る。これら刺激は、身体における他の細胞の破壊およびそれらのＤＮＡ、ヒストンおよび他のタンパク質（特に、細胞核の一部）の露出をもたらす反応を開始する。。身体感作Ｂリンパ球は、ここでこれら核関連タンパク質に対する抗体を生成する。これら抗体は、表面に貼り付き、身体の重要な領域（例えば、腎臓の糸球体）における血管を損傷する抗体−タンパク質複合体へと凝集し、これら抗体の攻撃は、ＳＬＥの原因である。ＳＬＥは、潜在的なＩＩ型関与を伴うＩＩＩ型過敏反応応答であると考えられる慢性炎症性疾患である。Ｈｉｇｈ  ｍｏｂｉｌｉｔｙ  ｇｒｏｕｐ  ｂｏｘ  １（ＨＭＧＢ１）は、全身性エリテマトーデスを有する患者およびマウスの血清中で見出された、クロマチン構造および転写調節に関与する核タンパク質である。ＨＭＧＢ１は、その炎症促進性および免疫刺激特性に起因して、慢性炎症性疾患および自己免疫疾患の病因に寄与し得る。ＳＬＥに関与する経路と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、喘息における気道炎症を媒介するシグナル伝達経路の活性を調節する。喘息は、上皮細胞切断（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｓｈｅｄｄｉｎｇ）、気道平滑筋細胞肥厚および過形成、粘液の過剰生成、および気道炎症によって特徴付けられる慢性炎症性肺疾患である。喘息の病態生理は、粘膜下組織における好酸球およびＣＤ４＋  リンパ球の蓄積、粘液腺過形成、上皮下コラーゲン層の肥厚、粘膜下組織マトリクス沈着、マスト細胞脱顆粒、ならびに気道平滑筋の肥大および過形成によって、大きな気道において主に生じる炎症プロセスにあるとされてきた。喘息における慢性炎症は、主にＴＨ２（Ｔ  ヘルパー２）細胞を生じさせる活性化Ｔ細胞の数の増大のせいであり得る。ＴＨ２細胞は、アレルギー性炎症を促進し、ＩｇＥ（免疫グロブリン）および他の抗体を生成するようにＢ細胞を刺激するサイトカイン（インターロイキン−４、
５、６、９、および１３）を分泌する。ＩＬ−５は、好酸球の循環への放出を刺激し、それらの生存を長期化する。気道とアレルゲンとの相互作用は、ＩＬ−５の局所濃度を増大させ、このことは、気道の好酸球増加症の程度と直接相関する。この好酸球は、ロイコトリエン、特に、システイニルロイコトリエンC４の豊富な供給源であり、これは、気道平
滑筋を収縮させ、血管透過性を増大させ、より多くの好酸球を気道へと補充し得る。対照的に、ＴＨ１細胞、別のクラスのＣＤ４  Ｔ細胞は、ＩＦＮ−γ（インターフェロンγ）およびＩＬ−２を生成し、これらは、マクロファージおよび細胞傷害性Ｔ細胞を活性化することによって、ウイルスおよび他の細胞内生物の殺傷を開始する。ＴＨ細胞のこれら２つのサブグループは、種々の免疫原性刺激およびサイトカインへの応答を生じさせ、それらは、免疫調節ループを構成する：ＴＨ１細胞からのサイトカインは、ＴＨ２細胞を阻害し、逆もまた同様である。いくつかのサイトカインは、遺伝子のプロモーター領域に結合する転写因子を活性化することによって炎症性応答を開始する。喘息の炎症に関与する転写因子は、ＮＦ−κＢ（核因子−κＢ）、アクチベータータンパク質−１、ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）、ＣＲＥＢ（環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）、およびＳＴＡＴ（シグナル伝達活性化転写）因子のファミリーの種々のメンバーを含む。これら転写因子は、炎症性サイトカイン、ケモカイン、接着分子、および炎症を誘発しかつ永続させる他のタンパク質をコードする遺伝子に対して作用する。コルチコステロイドは、これら転写因子を阻害することによって、喘息における免疫炎症性応答を調節する。喘息に関与するシグナル伝達経路と相互作用することによって、式Ｉの化合物は、この経路の活性を調節する。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、１種以上の遺伝子の活性を選択的に減少させる。このような遺伝子としては、ＢＳＮ（ジンクフィンガータンパク質２３１）、ＣＤ３Ｅ（Ｔ細胞活性化レセプター複合体，  Ｔ３のεサブユニット）、Ｆ１０（凝固因子Ｘ）、ＩＦＮＡＲ１（インターフェロンα、βおよびω、レセプター１）、ＭＭＰ９（マトリクスメタロプロテイナーゼ９）、ＩＬ−２（インターロイキン  ２）、ＩＬ−２５（インターロイキン  ２５）、ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン  ２レセプターα）、ＴＬＲ２（Ｔｏｌｌ様レセプター  ２）、ＩＬ−１０（インターロイキン  １０）、およびＩＧＦ１（インスリン様増殖因子Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、１種以上の遺伝子の活性を選択的に減少させる。このような遺伝子としては、ＩＢＤ、例えば、ＣＸＣＬ１０、ＭＭＰ９、ＩＧＦ１、およびＩＬ１０と関連することが公知の遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、ＵＣ、例えば、ＣＸＣＬ１０もしくはＭＭＰ９と関連する遺伝子をダウンレギュレートする。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、クローン病と関連する遺伝子、例えば、ＩＧＦ１もしくはＩＬ１０をダウンレギュレートする。
【０１４９】
分子シグネチャは、特定の治療が必要な被験体を同定し得る。一局面において、ある疾患に罹患している被験体が、式Ｉの化合物での処置から利益を受ける可能性があるか否かを分類するための方法が提供される。例えば、上記方法は、少なくとも１種の診断マーカーの存在もしくはレベルを、消化器系もしくは他の疾患に罹患した被験体に由来する血液もしくは組織サンプル中で検出することによって、診断マーカープロフィールを決定する工程を包含する。例示的な適切な診断マーカーとしては、以下の遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ３Ｅ（Ｔ細胞抗原レセプター複合体，  Ｔ３のεサブユニット）、ＰＬＡ２Ｇ２Ａ（ホスホリパーゼＡ２，  グループＩＩａ）、ＴＬＲ７（Ｔｏｌｌ様レセプター  ７）、ＩＬ６（インターロイキン  ６）、ＮＲ３Ｃ１（核レセプターサブファミリー３，  グループＣ，  メンバー１）、ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン  ２レセプターα）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性Ｔリンパ球活性化  ４）、ＩＦＮＡＲ１（インターフェロンα、β、およびω、レセプター１）、ＩＬ１Ｂ（インターロイキン  １−β）、
ＴＬＲ３（Ｔｏｌｌ様レセプター  ３）、ＣＤ２（Ｔリンパ球表面ＣＤ２抗原）、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）、およびＣＤ８０（ＣＤ８０抗原）。
【０１５０】
ある疾患に罹患している被験体が、式Ｉの化合物での処置から利益を受ける可能性があるか否かを分類するための方法に関する他の実施形態が提供される。例えば、上記方法は、少なくとも１種の診断マーカーの存在もしくはレベルを、消化器系もしくは他の疾患に罹患した被験体に由来する血液もしくは組織サンプル中で検出することによって、診断マーカープロフィールを決定する工程を包含する。例示的な適切な診断マーカーとしては、以下の遺伝子が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＤ２４７、ＣＤ３Ｇ、ＮＲ３Ｃ１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＰＰＡＲＧ、ＩＦＮＡＲ１、ＣＤＫ３、Ｓ１ＰＲ４、Ｓ１ＰＲ５、ＩＴＧＡＬ、ＴＬＲ３、ＭＳＬＮ、ＣＤ２、およびＣＤ８０。
（処置方法）
【０１５１】
上記被験体にベータ遮断薬を投与する工程を包含する、処置が必要な患者において消化器系疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、上記ベータ遮断薬は、ナドロール、チモロール、ハルマロール、レボブノロール、ビソプロロール、アルプレノロール、カルテオロール、ピンドロール、メトプロロール、アセブトロール、Ｓ−プロプラノロール、（−）−アテノロール、ソタロール、プロプラノロール、Ｒ−アテノロール、ペンブトロール、ラベタロール、プロネタロール、オクスプレノロール、プラクトロール、ベタキソロール、およびデクスプロプラノロールからなる群より選択される。
【０１５２】
他の実施形態において、上記ベータ遮断薬は、以下の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なプロドラッグであり：
【化１６】
2020200350.tif 000018
ここでＲ４は、Ｈもしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されたシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、例えば、Ｒ４は、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリールもしくは必要に応じて置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、必要に応じて置換されたフェニル、インドリル、ナフチル、チアジアジルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ６−ＯＲ６、および−Ｒ６−Ｏ−Ｒ６−ＯＲ６からなる群より選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；ここで各Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。
【０１５３】
本発明のいくつかの実施形態は、式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化１７】
2020200350.tif 000019
を被験体に投与する工程を包含し、ここでＲ３は、
【化１８】
2020200350.tif 000020
であり；そしてＲ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、上記消化器系疾患は、炎症性腸疾患である。いくつかの実施形態において、上記消化器系疾患は、クローン病である。いくつかの実施形態において、上記消化器系疾患は、大腸炎；より具体的には、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、上記疾患は、自己免疫応答を含む。いくつかの実施形態において、上記疾患は、炎症性応答を含む。いくつかの実施形態において、上記被験体は、潰瘍もしくは消化管出血を発生させるリスクがある。いくつかの実施形態において、上記消化器系疾患は、上記被験体において進行しないようにされる。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、上記投与する工程は、上記被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアの改善を生じさせ、ここで上記改善は、上記被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、上記投与する工程は、上記被験体へのさらなる処置レジメンもしくは治療剤の投与の前、同時もしくは後に起こる。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、ステロイド、より具体的には、コルチコステロイド、もしくは他の抗炎症薬である。いくつかの実施形態において、上記さらなる処置レジメンは、旧来の手術もしくは腹腔鏡手術を含む。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、上記投与する工程は、上記被験体へのさらなる処置を投与する前、同時もしくは後に起こり、ここで上記さらなる処置は、緩下剤もしくは抗便秘薬剤である。いくつかの実施形態において、上記さらなる治療剤は、酸中和剤もしくは他の制酸薬である。
【０１５８】
処置が必要な被験体において疾患を処置するための方法が本明細書で提供され、上記方法は、上記被験体に、式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩もしくはその薬学的に受容可能なプロドラッグ：
【化１９】
2020200350.tif 000021
を投与する工程を包含し、ここでＲ３は、
【化２０】
2020200350.tif 000022
であり；そしてＲ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで上記疾患は、消化器系疾患、炎症性疾患、免疫疾患、免疫細胞移動疾患（ｉｍｍｕｎ
ｅ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、細胞媒介性免疫応答疾患、消化器系発生および機能疾患、過敏性応答疾患からなる群より選択され、さらにここで上記疾患は、高血圧症、アンギナ、片頭痛、不整脈、もしくはパーキンソン病ではない。
【０１５９】
本明細書で開示される化合物は、例えば、ｐＨ依存性放出を介して、結合体としての微生物誘発性送達を介して、時間制御送達、浸透圧調節性送達、圧力制御送達、マルチマトリクス系送達、生体接着送達、もしくは多粒子送達を介して、投与される。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、上記化合物は、小腸もしくは大腸、結腸、直腸、胃、肛門、もしくは食道の中で優先的に放出される。いくつかの実施形態において、上記化合物の投与される用量のうちの少なくとも６０％、７０％、８０％、もしくは９０％は、放出される。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、処置が必要な被験体において障害を式Ｉの化合物を含む組成物を使用して処置するための方法が、本明細書で提供される。処置される予定の障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：消化器系疾患、炎症性疾患、免疫疾患、免疫細胞移動疾患、細胞媒介性免疫応答疾患、消化器系発生および機能疾患、ならびに過敏性応答疾患。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、炎症性疾患を処置するための方法が、本明細書で提供される。炎症は、有害な刺激（例えば、病原体、損傷した細胞、もしくは刺激物）に対する血管組織の防御的生物学的応である。炎症は、有害な刺激を除去するため、および治癒を開始するための、生物による防御的試みである。しかし、慢性炎症はまた、多くの疾患（例えば、花粉症、歯周炎、アテローム硬化症、関節リウマチ、およびさらには癌（例えば、胆嚢癌）をもたらし得る。炎症疾患は、例えば、急性もしくは慢性であり得る。急性炎症は、有害な刺激に対する身体の最初の応答であり、血液から損傷した組織への血漿および白血球（特に、顆粒球）の増大した移動によって達成される。生化学的事象のカスケードは、局所血管系、免疫系および損傷した組織内の種々の細胞が関わる炎症性応答を伝達および成熟させる。長期の炎症（慢性炎症として公知）は、炎症部位に存在する細胞のタイプの連続的なシフトをもたらし、炎症プロセスからの上記組織の同時の破壊および治癒によって特徴付けられる。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、免疫疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。免疫疾患は、免疫系の機能不全によって引き起こされる。これら疾患は、例えば、影響を受けた免疫系の構成要素によって、上記免疫系が過剰反応性であるかもしくは過小反応性であるか否かによって、または上記状態が先天性かもしくは後天性であるか否かによって、特徴付けられる。自己免疫疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：狼瘡、強皮症、溶血性貧血、血管炎、Ｉ型糖尿病、グレーブス病、関節リウマチ、多発性硬化症、グッドパスチャー症候群、悪性貧血、およびミオパチー。免疫不全疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）、ディジョージ症候群、高ＩｇＥ症候群（ヨブ症候群としても公知）、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）、慢性肉芽腫症（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｕｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＧＤ）、カタラーゼ陽性細菌および真菌による古典的再発性感染、ウィスコット・オルドリッチ症候群（ＷＡＳ）、自己免疫性リンパ球増殖症候群（ＡＬＰＳ）、高ＩｇＭ症候群（高ＩｇＭ）、細胞外細菌および日和見感染に対する増大した感受性、白血球接着不全症（ＬＡＤ）、ＮＦ−κＢ必須改変因子（Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｏｄｉｆｉｅｒ）（ＮＥＭＯ）変異、副鼻腔肺感染症および消化器系感染症を生じさせる選択的免疫グロブリンＡ欠損症（ＩｇＡの欠損によって特徴付けられる）、循環中のＢ細胞の欠如を生じさせるＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ、ブルートン型無ガンマグロブリン血症としても公知）、Ｘ連鎖リン
パ増殖性疾患（ＸＬＰ）、および毛細血管拡張性運動失調症。原発性の免疫不全疾患は、遺伝性の遺伝子変異によって引き起こされるものである。続発性もしくは後天性免疫不全症は、身体の外部の何らか（例えば、ウイルスもしくは免疫抑制薬）によって引き起こされる。続発性免疫不全症としては、ＡＩＤＳが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、免疫細胞移動疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。細胞移動は、免疫系の発生および免疫応答の媒介の重要な局面である。種々の解剖学的部位に全身を通じて細胞の広くかつ継続的再分布が存在する。これら移動パターンは、免疫機能、組織再生および傷害への宿主応答を制御する。リンパ機能の欠陥は、組織中へのリンパ蓄積、低下した免疫応答、結合組織および脂肪蓄積、ならびにリンパ腫種として公知の組織浮腫をもたらし得る。リンパ系は、免疫および炎症性応答が関わる種々の疾患の病因（例えば、慢性炎症）に寄与し、癌における、播種性の腫瘍細胞においても役割を果たす。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、抗原提示疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。抗原提示経路は、少なくとも２種の別個の経路：ＭＨＣ経路およびＭＨＣ  ＩＩ経路から構成される。このシグナル伝達経路の破壊は、炎症性腸疾患および狼瘡のような疾患を生じさせ得る。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、細胞媒介性免疫応答疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。細胞媒介性免疫は、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ）、抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球の活性化、および抗原に応じた種々のサイトカインの放出が関わる免疫応答である。細胞性免疫は、外来抗原のエピトープをそれらの表面に提示する身体の細胞（例えば、ウイルス感染細胞、細胞内に細菌を有する細胞、および腫瘍抗原を提示する癌細胞、活性化しているマクロファージおよびナチュラルキラー細胞）においてアポトーシスを誘発し得る抗原特異的細胞傷害性Ｔリンパ球を活性化し、それらが病原体を破壊することを可能にし、適応免疫応答および先天的免疫応答に関与する他の細胞の機能に影響を及ぼす種々のサイトカインを分泌するように細胞を刺激することによって、身体を防御する。細胞媒介性免疫は、貪食細胞の中で生存する微生物および非貪食細胞に感染する微生物に主に指向される。それは、ウイルス感染細胞を除去するにあたって最も有効であるが、真菌、原生動物、癌、および細胞内細菌に対して防御することにも関与する。それはまた、移植拒絶において大きな役割を果たす。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、消化器系発生および機能に関連する疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。消化管全体は、口、咽頭、食道、胃、小腸、大腸、直腸および肛門からなる。器質的疾患は、消化器系の異常を必然的に伴う一方で、機能的疾患は、いかなる基質的異常性の存在もなしに、正常な機能を妨害する。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、機能的消化器系疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。これら疾患は、消化管の器官が正常に見えるが異常に機能する場合に起こる。最も一般的な機能障害は、過敏性腸症候群である。過敏性腸症候群は、腹痛、ガス、膨満、下痢および便秘を引き起こす。過敏性腸症候群は、消化管、通常は大腸の神経および筋肉が過敏になりかつ収縮しすぎることから起こり、その症状を引き起こす。下部食道括約筋（食道を胃から分離する筋肉の環）が不適切に働き始めると、胃食道逆流症が発生する。この括約筋がしっかりと閉じられなくなるもしくは自発的に開いていると、胃酸が食道へと上がり、胸部の疼痛および不快感（胸やけとして公知の状態）を誘発する。他の機能的疾患としては、慢性便秘および消化不良（これは、腹部の上部における不快感である）が挙げられる。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、器質的消化器系疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。このような疾患は、消化器系の機能を妨害する消化管の構造における異常性によって特徴付けられる。例えば、大腸（結腸としても公知）の裏打ちに小さな嚢があると、憩室症という状態が引き起こされる。これら嚢が炎症もしくは感染を起こすと、憩室症になる（憩室炎として公知）。憩室炎は、重症であり得、突然起こり得る腹痛を引き起こす。ある人々はまた、発熱、悪寒、悪心および嘔吐を経験し得る。さらに、器質的疾患は、肛門領域に影響し得る。痔核（肛門の開口部を裏打ちする血管の腫脹）は、ストレスおよびいきみに起因して起こる。内痔核は、直腸を損傷から保護するのを助ける通常の構造である。しかし、いきんでいる間に、これら血管は肛門へとおりて、そこでそれらは炎症を起こし出血する。他の器質的な肛門疾患としては、裂孔、もしくは肛門の裏打ちにおける小さな裂け目、および痔瘻（皮膚へ排出させることになる、肛門管における孔）が挙げられる。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、消化器系疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。消化器系疾患としては、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、消化器系疾患およびＵＣが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の有効治療量は、消化器系組織もしくは細胞に接触し、炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛のレベルを阻害するか、または上記被験体における排泄の改善を生じさせる。上記化合物の例示的な標的部位としては、被験体における食道、胃、大腸および小腸、Ｓ状結腸、および直腸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の有効治療量は、消化器系組織に適用され、炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、痔瘻、腹痛のような症状の発生を低減するか、または上記被験体における排泄の改善を生じさせる。上記化合物の例示的標的部位としては、被験体における食道、胃、大腸および小腸、Ｓ状結腸、および直腸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、クローン病を処置するための方法が本明細書で提供される。クローン病は、消化管の任意の部分を攻撃し得る炎症性腸疾患のタイプである。それは、代表的には消化管において発現し、罹患した具体的な管領域によって分類され得る。回腸および大腸の疾患である回結腸クローン病（ｉｌｅｏｃｏｌｉｃ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ）は、症例のうちの５０％を占める。回腸クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｉｌｅｉｔｉｓ）は、回腸にのみ発現し、症例のうちの３０％を占める一方で、大腸の結腸クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｃｏｌｉｔｉｓ）は、症例のうちの残りの２０％を占める。クローン病胃十二指腸病変（Ｇａｓｔｒｏｄｕｏｄｅｎａｌ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）は、胃および十二指腸において炎症を引き起こす。空回腸炎は、空腸において炎症の斑状の区域を引き起こす。クローン病における疾患症状には３つの分類がある：狭窄、穿通、および炎症。狭窄性疾患は、腸閉塞もしくは糞便の直径を変化をもたらし得る腸の狭窄を引き起こす。穿通性疾患は、腸と他の構造（例えば、皮膚）との間に異常な通り道（フィステル）を生じさせる。炎症性疾患（もしくは非狭窄性非穿通性疾患）は、狭窄もフィステルも引き起こすことなく炎症を引き起こす。
【０１７３】
クローン病の処置としては、抗生物質およびアミノサリチレート抗炎症薬およびコルチコステロイドの使用が挙げられるが、これらに限定されない。症状が鎮静状態にある場合、処置は、症状の再発の回避を目標として、維持管理にはいる。代替の処置としては、アミノサリチレートのみが挙げられ、多くは、免疫抑制薬を必要とする。抗生物質は、腸内細菌叢を変化させ、そして抗生物質の連続的使用がＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉ
ｃｉｌｅのような病原体の異常増殖というリスクを示し得ることもまた、示唆されてきた。クローン病の症状を処置するために使用される薬物療法としては、５−アミノサリチル酸製剤、プレドニゾン、免疫調節剤（例えば、アザチオプリン、メルカプトプリン、メトトレキサート、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブおよびナタリズマブ）が挙げられる。ヒドロコルチゾンはまた、クローン病の重症破壊に使用される。外科手術は、腸の部分的もしくは完全な閉塞が起こった場合に使用される。外科手術はまた、合併症（例えば、閉塞症、フィステルおよび／もしくは膿瘍）のために、または上記疾患が薬物に応答しない場合に必要とされ得る。これら治療剤および方法のうちのいずれかが、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用することによって、ＵＣを処置するための方法が本明細書で提供される。この疾患は、結腸（大腸）の炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の一形態であり、それは、特徴的な潰瘍、もしくは開放創を含む。ＵＣは、多くの薬物療法（スルファサラジンのようなアミノサリチレート、プレドニゾンのようなコルチコステロイド、アザチオプリンのような免疫抑制薬、およびインフリキシマブのような生物製剤が挙げられる）で処置され得る。ＵＣは、一般に、大腸の外科的切除（結腸切除術としても公知）によって治療され得る。この措置は、大量出血（ｅｘｓａｎｇｕｉｎａｔｉｎｇ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、明らかな穿孔または癌の証拠が示されているかもしくは強く疑われるという事象において必須である。これら治療剤および方法のうちのいずれかが、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して、他の消化器系疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。このような消化器系疾患としては、アカラシア、バレット食道、結腸直腸癌、胃癌、食道癌、セリアック病、大腸炎、憩室症、憩室炎、胃炎、過敏性腸症候群、顕微鏡的大腸炎、膠原線維性大腸炎、リンパ球浸潤大腸炎、膵炎および逆流性食道炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用してアカラシアを処置するための方法が本明細書で提供される。アカラシアは、食道の障害である。それは、食道および下部食道括約筋（ＬＥＳ）の平滑筋層が関わる食道運動障害である。それは、癌もしくは線維症のような他の説明がない場合に、不完全なＬＥＳ弛緩、増大したＬＥＳ緊張状態、および食道の蠕動の欠如（平滑筋が食道の下に食物を移動させられない）によって特徴付けられる。アカラシアの大部分の症例の原因は不明である。ＬＥＳ圧および弛緩は、興奮性神経伝達物質（例えば、アセチルコリン、サブスタンスＰ）および阻害性神経伝達物質（例えば、一酸化窒素、血管作用性腸管ペプチド）によって調節される。アカラシアを有する個体は、非アドレナリン性非コリン性阻害性神経節細胞を欠いており、興奮性神経伝達および阻害性神経伝達における不均衡を引き起こす。その結果は、高血圧性の弛緩しない食道括約筋である。アカラシアは、嚥下困難、逆流、およびときおり胸痛によって特徴付けられる。診断は、食道内圧亢進およびバリウム嚥下造影検査で確定される。種々の処置が利用可能である。ある種の薬物療法もしくはボツリヌス毒素が、いくつかの症例で使用され得るが、より永久的な軽減は、食道拡張および筋肉の外科的切開（食道胃接合部筋層切開（Ｈｅｌｌｅｒ  ｍｙｏｔｏｍｙ））によってもたらされる。これら治療剤および方法のうちのいずれかが、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用してバレット食道を処置するための方法が本明細書で提供される。この疾患は、正常な扁平上皮に置き換わって、下部食道に円柱上皮が存在することによって特徴付けられる。バレット食道の主な原因は、逆流性食道炎による慢性的な胃酸の曝露への適応であると考えられる。バレット食道は、胸やけ（胃食道逆流症、ＧＥＲＤ）の医学的ケアを求める患者の一
部に見出されるが、バレット食道を有する患者のうちの大きな亜群は、症状を有しない。高度異形成の処置選択肢としては、食道の外科的切除（食道切除）もしくは内視鏡による処置（例えば、内視鏡による粘膜切除もしくは剥離（破壊））が挙げられる。これら治療選択肢のうちのいずれかが、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１７８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）を処置するための方法が本明細書で提供される。胃食道逆流症の主要原因は、慢性炎症である。この疾患において、酸性の胃、胆汁、小腸および膵臓の内容物が、下部食道の細胞に対する損傷を引き起こす。胆汁酸は、Ａｋｔの阻害、ＮＦ−ｋＢ（ＮＦＫＢ１）のｐ５０サブユニットのアップレギュレーションおよびホメオボックス遺伝子ＣＤＸ２のプロモーターの最終的な活性化を生じさせる上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）の阻害を通じて胃食道接合部の細胞における腸への分化を誘発し得る。ＧＥＲＤの処置選択肢としては、以下が挙げられる：ライフスタイルの変更（食餌の変更もしくは睡眠時の姿勢の変更）、薬物療法（プロトンポンプインヒビター（オメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、およびラベプラゾールが挙げられるが、これらに限定されない）、胃のＨ２レセプターブロッカー（例えば、ラニチジン、ファモチジンおよびシメチジン）、酸中和剤、アルギン酸、腸管運動促進剤（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）（例えば、シサプリド、もしくはメトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒｉａｍｉｄｅ）、スクラルファート、モサプリドクエン酸塩、ＧＡＢＡＢレセプターアゴニスト（例えば、バクロフェン））、外科手術（噴門形成術もしくは迷走神経切断術）。挙げられた治療剤および方法のうちのいずれかが、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して結腸直腸癌（ＣＲＣ）を処置するための方法が本明細書で提供される。ＣＲＣは、消化管のの結腸もしくは直腸を裏打ちしている上皮細胞から発生する、最も頻繁には、シグナル伝達活性を人工的に増大させるＷｎｔシグナル伝達経路における変異の結果として発生する疾患である。全ての結腸直腸癌において最も共通して変異した遺伝子は、ＡＰＣ遺伝子であり、この遺伝子は、ＡＰＣタンパク質を精製する。上記ＡＰＣタンパク質は、β−カテニンタンパク質の蓄積に対するブレーキであり、ＡＰＣがなければ、β−カテニンは、高レベルに蓄積し、核へと位置を換え、ＤＮＡに結合し、間細胞再生および分化にとって通常は重要であるが、高レベルで不適切に発現される場合には、癌を引き起こし得る遺伝子の転写を活性化する。結腸直腸癌の症状および徴候は、腸における腫瘍の位置に依存する。ＣＲＣの古典的警告徴候としては、以下が挙げられる：便秘の悪化、血便、体重減少、発熱、食欲不振、および悪心もしくは嘔吐。挙げられた治療剤および方法のうちのいずれかが、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して胃癌を処置するための方法が本明細書で提供される。胃癌は、胃のいずれかの部分から生じる悪性腫瘍によって特徴付けられる。胃癌はしばしば、無症候性であるか、またはその初期ステージでは非特異的な症状（例えば、腹部不快感、消化不良、および食欲不振）を引き起こすに過ぎない。Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ感染による胃癌の発生には２つの主要な経路がある：胃上皮細胞に対する炎症を通じたＨ．ｐｙｌｏｒｉ  の間接的作用、ならびに上皮細胞に対する細菌の、タンパク質調節および遺伝子変異の誘発を通じた直接的作用。両方の経路が、胃癌発生を促進するためにともに働く。自己免疫性萎縮性胃炎、腸上皮化生および種々の遺伝的因子の始まりは、胃癌の発生の増大したリスクと関連する。胃癌の処置としては、外科手術、化学療法、および／もしくは放射線療法が挙げられ得る。挙げられた治療剤および方法のいずれかは、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して食道癌を処置するための方法が本明細書で提供される。この形態の癌は、食道から生じる悪性腫瘍によって特徴付けられる。食道癌の最も一般的なタイプは、粘液のような流体を生成する腺細胞において始まる腺癌、および食道の裏打ちの扁平細胞において始まる扁平上皮癌である。胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、バレット食道、喫煙、肥満症および重度のアルコール摂取に由来する慢性刺激は、上記疾患の第１のリスク因子である。前癌性の食道病変および初期の食道癌は、内視鏡による粘膜切除、ラジオ波焼灼術もしくは光線力学的療法を含む内視鏡による治療で処置され得る。より進行した癌については、食道の一部を切除するための食道切除術が、一般には必要である。挙げられた治療剤および方法のうちのいずれかが、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用してセリアック病（セリアックスプルー）を処置するための方法が本明細書で提供される。セリアック病は、小腸の自己免疫障害である。それは、コムギ中で見出されるグリアジン、プロラミン（グルテンタンパク質）、およびコムギ連（ｔｒｉｂｅ  Ｔｒｉｔｉｃｅａｅ）の穀物（オオムギおよびライ麦のような俗名の穀物（ｃｏｍｍｏｎ  ｇｒａｉｎ）を含む）中で見出される類似タンパク質に対する反応によって引き起こされる。グリアジンに、具体的には、プロラミンにおいて見出される３種のペプチドに曝されると、酵素、組織トランスグルタミナーゼは、タンパク質を改変し、免疫系が小腸組織と交差反応し、炎症反応を引き起こす。それは、小腸を裏打ちする絨毛の短縮化をもたらす。このことから栄養素の吸収が妨げられる。なぜなら腸絨毛が吸収を担っているからである。グルテンフリーの食餌は、セリアック病を管理するには必須である。このような食事の変更は、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して大腸炎を処置するための方法が本明細書で提供される。大腸炎は、結腸の炎症であり、しばしば、大腸（結腸、盲腸および直腸）の炎症を説明するために使用される。大腸炎は急性、自己限定性もしくは慢性、すなわち、持続性であり得、消化器系疾患の分類に広く適合する。大腸炎には多くのタイプがあり、通常は、病因によって分類される。例えば：自己免疫性炎症性腸疾患は、慢性大腸炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｄｅｓ）の一群であり、ＵＣは、大腸に罹患する慢性大腸炎であり、クローン病は、大腸炎をしばしばもたらすＩＢＤの１タイプであり、特発性顕微鏡的大腸炎は、結腸組織の顕微鏡検査によって診断される大腸炎であり、リンパ球浸潤大腸炎、膠原線維性大腸炎、医原性空置性大腸炎、化学療法後の（ｃｈｅｍｉｃａｌ）大腸炎、血管の疾患である虚血性大腸炎（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｓ）、感染性大腸炎（例えば、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ大腸炎）、偽膜性大腸炎、腸管出血性大腸炎（ｅｎｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｓ）（これは、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅもしくは志賀毒素生成性Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（これは、血清型Ｏ１５７：Ｈ７および他の腸管出血性Ｅ．ｃｏｌｉを含む）における志賀毒素によって引き起こされ得る）、寄生生物感染によって引き起こされる大腸炎（例えば、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａによって引き起こされるもの）、劇症型の大腸炎（急速に悪化する任意の大腸炎）。大腸炎で認められる下痢、発熱、および貧血に加えて、その患者は、重度の腹痛を有し、敗血症のものに類似する臨床像を呈する（ショックを呈する）。ヒト患者のうちの約半数は、外科手術を要する。所定の大腸炎がどのように処置されるかは、その病因に依存し、例えば、感染性大腸炎は、通常、抗菌剤で処置され、自己免疫媒介性大腸炎は、免疫調節剤／免疫抑制剤で処置される。重症の大腸炎は、生命を脅かし得、外科手術を要し得る。このような治療剤および方法のうちのいずれかが、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して
憩室症を処置するための方法が本明細書で提供される。憩室症は、結腸壁における筋層が弱いことにより結腸粘膜および粘膜下組織の外側に向かって飛び出したポケット（ｏｕｔｐｏｃｋｅｔｉｎｇｓ）によって特徴付けられる。これらは、圧力が増大する一般的な場所であるＳ状結腸においてより一般的である。臨床型としては、例えば、症候性の大腸憩室症が挙げられる。この状態は、腸の運動性（すなわち、収縮の前方へ推進する性質）が乱されていることによって特徴付けられる。ときおり、痙攣が発生し得る。これは、左下腹部の疼痛を生じさせ、しばしば、疼痛を軽減する、小さなペレット様糞便および泥状便の排便が付随する。症状は、膨満、腸運動の変化（下痢もしくは便秘）、ときおり鋭い疼痛の急性エピソードを伴う左下腹部の非特異的慢性不快感、および腹痛（しばしば左下腹部および／もしくは食後に）からなり得る。別の臨床発現は、合併症を併発した大腸憩室症（ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ｃｏｌｏｎｉｃ  ｄｉｖｅｒｔｉｃｕｌｏｓｉｓ）として公知である。この状態は、急激に（直腸を通じて出血を引き起こす）もしくはゆっくりと（貧血を引き起こす）いずれかの憩室出血によって特徴付けられる。憩室は、感染状態になり得るか、膿瘍を発生させ得るか、もしくはさらには穿通し得る。大腸憩室症の正確な病因は、未だ完全に分類されていない。食事中の線維の量が増大すると、憩室症の症状が低減され得、憩室炎のような合併症が防止され得る。線維は、糞便を軟らかく保ち、結腸内部の圧を下げるので、腸内容物が容易に進み得る。治療剤（例えば、メチルセルロース（Ｃｉｔｒｕｃｅｌ）もしくはオオバコ種子（Ｍｅｔａｍｕｃｉｌ））は、１日に１〜３回摂取され、助けとなることも知られている。任意のこのような治療剤および方法が、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して憩室炎を処置するための方法が本明細書で提供される。憩室炎は、憩室の炎症によって引き起こされる。この疾患の始まりは、憩室が感染状態になる場合、または／および膿瘍の発生によって起こり得る。軽度の憩室炎に関しては、処置としては、流動食もしくは低線維食、結腸を休ませる、および症状を悪化させる食品もしくは飲料の回避、ならびに抗生物質が挙げられる。より重症の、再発している急性破壊もしくは合併症（例えば、腹膜炎、膿瘍、もしくはフィステル）は、破壊された部分を切除するために外科手術を要し得、人工肛門形成術が行われる。ＩＶ抗生物質での処置もまた、必要であり得る。任意のこのような治療剤および方法が、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療有効量を使用して胃炎を処置するための方法が本明細書で提供される。胃炎は、胃の裏打ちの炎症である。処置としては、軽度の胃炎に一般的に使用される市販の（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｃｏｕｎｔｅｒ）酸中和剤が挙げられる。酸中和剤によって十分軽減されない場合には、シメチジン、ラニチジン、ニザチジンもしくはファモチジンのような薬物がしばしば処方される。プロトンポンプインヒビター（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、およびエソメプラゾール）はまた、酸を抑えるために使用され得る。細胞保護剤（例えば、スクラルファート、次サリチル酸ビスマスおよびミソプロストール）が、胃および小腸を裏打ちする組織を保護する助けとなるように予定される。Ｈ．ｐｙｌｏｒｉでの胃粘膜のコロニー形成は、感染個体において慢性胃炎の発生を生じさせ、患者の部分集団においては、慢性胃炎は、合併症（すなわち、潰瘍性疾患、胃の腫瘍形成、ある種の明確な胃外疾患（ｅｘｔｒａ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｄｉｓｅａｓｅｓ））へ進行する。いくつかのレジメンが、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ感染を処置するために使用される。大部分は、２種の抗生物質とプロトンポンプインヒビターとの併用を使用し、ビスマスもまた、上記レジメンに加えられ得る。上記抗生物質は、細菌を破壊する助けになり、酸ブロッカーもしくはプロトンポンプインヒビターは、疼痛および悪心を軽減し、炎症を治癒し、そして抗生物質の有効性を増大させ得る。任意のこのような治療剤および方法が、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して過敏性腸症候群（ＩＢＳ）を処置するための方法が本明細書で提供される。ＩＢＳは、慢性的な腹痛、不快感、膨満、および排便習慣の変化によって特徴付けられる。それは、下痢型、便秘型、もしくは交代性の便通パターンを伴うＩＢＳのいずれかとして分類され得る。機能的腸障害として、ＩＢＳは、公知の原因はない。処置としては、症状に依存する種々の薬物療法が挙げられ得る。薬物療法は、便秘型ＩＢＳにおいては便軟化剤および緩下剤、ならびに下痢型ＩＢＳにおいて軽度の症状に関しては止瀉薬（例えば、オピエート、オピオイド、もしくはオピオイドアナログ（例えば、ロペラミド、コデイン、ジフェノキシレート）および重症例に関してはより強いオピエート（例えば、モルフィンおよびオキシコドン）からなり得る。腸におけるセロトニン（５−ＨＴ）に影響を及ぼす薬物が、症状を軽減する一助となり得る。セロトニンは、腸の運動性を刺激するので、アゴニストは、便秘型過敏性腸の助けとなり得る一方で、アンタゴニストは、下痢型過敏性腸の助けとなり得る。浸透圧性緩下剤（例えば、ポリエチレングリコール、ソルビトール、およびラクツロース）は、刺激性緩下剤と関連した「下剤性結腸」を回避する一助となり得る。ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ）は、特発性慢性便秘および便秘型ＩＢＳの処置のために使用される胃腸薬である。ルビプロストンは、消化管上皮細胞の頂端面側にあるＣｌＣ−２クロリドチャネルを特異的に活性化し、クロリドリッチ流体分泌を生じさせることによって作用する二環式脂肪酸（プロスタグランジンＥ１誘導体）である。これら分泌物は、糞便を軟らかくし、運動性を増大させ、自発的排便（ＳＢＭ）を促進する。鎮痙薬（例えば、抗コリン作動薬（例えば、ヒヨスチアミンもしくはジシクロミン））の使用は、患者の、特に、痙攣もしくは下痢を有する患者の助けとなり得る。任意のこのような治療剤および方法は、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して膠原線維性大腸炎もしくはリンパ球浸潤大腸炎を処置するための方法が本明細書で提供される。膠原線維性大腸炎は、持続性の水様性下痢を引き起こす結腸の炎症状態である。リンパ球浸潤大腸炎において、結腸内視術は標準的であるが、粘膜生検から、結腸上皮および結合組織（基底膜）におけるリンパ球蓄積が明らかにされる。膠原線維性大腸炎およびリンパ球浸潤大腸炎は両方とも、まとめて顕微鏡的大腸炎といわれることがときおりある。結腸内視術は標準的であるが、粘膜生検から、結腸上皮および結合組織におけるリンパ球が明らかにされ、上皮下コラーゲン層（ｓｕｂｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ｔａｂｌｅ）の特徴的な肥厚が示される。処置はしばしば、ライフスタイルの変更に伴って開始する。ブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）は、膠原線維性大腸炎を有する患者のうちの７５％超において下痢をコントロールするにあたって有効である。任意のこのような治療剤および方法は、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して膵炎を処置するための方法が本明細書で提供される。膵炎は、膵臓の炎症によって特徴付けられる。それは、食物を消化する膵臓酵素が小腸の代わりに膵臓の中で活性化されると起こる。それは、急性（摂る全始まり、数日間続く）もしくは慢性（数年かけて起こる）であり得る。膵炎には複数の原因および症状がある。膵炎の処置は、支持的である。疼痛コントロールが通常は必要とされる。モルフィンは、一般に、薬物療法の中でもとりわけ、疼痛コントロールに適している。経口摂取、特に脂肪は、一般に最初は制限される。流体および電解質は、静脈内に取り替えられる。しかし、より早期の栄養物摂取および食物摂取がより良医甲仲衣服に寄与することを示す証拠もまた存在する。根底にある原因はまた、処置されるべきである（胆石の治療（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｇａｌｌｓｔｏｎｅ）、薬物療法の中止、アルコール摂取の中止など）。上記患者は、合併症についてモニターされる。膵石粉砕手術（腹腔鏡によるおよび旧来の）のためにステントを導入して、閉塞した膵管を衝撃波結石粉砕法で通すことによる内視鏡による治療が、膵臓の大部分もしくは全てが切除される場合には、島細胞移植が提案され得る。吸収不良には、酵素治療が正常
な消化を回復する助けとなり、糞便中の脂肪量を低下させ、体重増加および満足いく状態の改善をもたらす。食餌の変更（例えば、より小食にすることおよび脂肪を制限すること）は、消化酵素の必要性を低減する助けとなる。任意のこのような治療剤および方法が、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して逆流性食道炎を処置するための方法が本明細書で提供される。逆流性食道炎は、急性もしくは慢性であり得る食道の炎症である。急性食道炎は、カタル性もしくは蜂巣炎性であり得るのに対して、慢性食道炎は、肥厚性もしくは萎縮性であり得る。食道炎の原因としては、胃酸が食道へと上がってくること、感染症、経口投薬およびアレルギーが挙げられる。治療剤としては、胃の中で酸の生成をブロックし、損傷した食道組織が治癒する時間を与えるプロトンポンプインヒビターが挙げられるが、これらに限定されない。処方によって利用可能な薬物としては、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ）およびランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ）が挙げられる。市販のプロトンポンプインヒビターもまた、利用可能である。胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の他の処置は、ＧＥＲＤ症状を一時的に緩和し得るが、一般には、食道炎に対してほとんど影響を有しない。噴門形成術（手術法）は、他の介入が機能しない場合に、ＧＥＲＤを処置し、食道の状態を改善するために使用され得る。この措置の間、胃の一部は、食道および胃を分離する弁（下部食道括約筋）の周りに巻き付けられる。これは、括約筋を強くし、食道に酸が上がってくるのを防止する。噴門形成術はまた、裂孔ヘルニアに関連する問題を修正し得る。逆流性食道炎の処置としてはまた、アルコール、カフェイン、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、および胃を刺激する食品を回避することが挙げられ得る。任意のこのような治療剤および方法は、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して過敏性応答疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。過敏性応答疾患は、アレルギーおよび自己免疫を含め、正常な免疫系によって生成される望ましくない反応によって特徴付けられる。過敏性は、宿主の事前感作した（免疫）状態を必要とし、これら反応は、有害であるか、不愉快であるか、もしくはときおり致命的であり得る。過敏性応答疾患は、５群分類システムに分類されている。タイプＩ過敏反応（アレルギー）としては、アトピー、アナフィラキシーおよび喘息が挙げられる。タイプＩＩ過敏反応（細胞傷害性、抗体依存性）としては、自己免疫性溶血性貧血、血小板減少症、胎児赤芽球症、およびグッドパスチャー症候群が挙げられる。タイプＩＩＩ過敏反応（免疫複合体疾患）としては、血清病、アルサス反応、全身性エリテマトーデス、および外因性アレルギー性肺胞炎（過敏性肺炎）のような疾患が挙げられる。タイプＩＶ過敏反応（遅延型過敏反応（ＤＴＨ）、細胞媒介性免疫記憶応答、抗体非依存性）としては、接触性皮膚炎、マントー反応、慢性移植片拒絶、および多発性硬化症のような疾患が挙げられる。タイプＶ過敏反応（レセプター媒介性自己免疫疾患）としては、グレーブス病および重症筋無力症が挙げられる。上記に挙げた障害を処置することが公知の任意の治療剤および方法が、式Ｉの化合物を含む組成物とともに使用され得る。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して処置される疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：急性肺傷害、アルファサラセミア、喘息、双極性障害、心筋症、二次的、ＣＦＳ（慢性疲労症候群）、嚢胞性線維症、脱水症、鬱病、ダウン症候群、γヒドロキシ酪酸血症（Ｇａｍｍａ−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄａｅｍｉａ）、ＨＩＶ脳炎、ハンチントン病、気道過敏症（Ｈｙｐｅｒｒｅａｃｔｉｖｅ  ａｉｒｗａｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）、肥大、過敏性腸症候群、特異体質薬物効果、便秘を伴う小児期の過敏性腸症候群異型、下痢を伴う小児期の過敏性腸症候群異型、筋ジストロフィー、オクラトキシン症、骨溶解症（Ｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓ）、色素性絨毛結節性滑膜炎、多嚢胞性卵巣症候群、ＰＴＳＤ（心的外傷後スト
レス障害）、網膜色素変性、網膜分離症、ライノウイルス感染、統合失調症、鎌状赤血球貧血、煙の吸い込み、ターナー症候群、１型糖尿病、２型糖尿病、ＵＣ、およびビタミンＡ欠乏症。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物の治療上有効な量を使用して処置される疾患としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：消化器系疾患、炎症性疾患、生物の傷害および異常性（ｏｒｇａｎｉｓｍａｌ  ｉｎｊｕｒｙ  ａｎｄ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）、結合組織発生および機能、免疫疾患、抗原提示、体液性免疫応答、免疫細胞移動、炎症性応答、感染性疾患、消化器系発生および機能、ならびに過敏反応応答。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、本明細書で記載される状態の処置は、別の治療剤、補助的手段（ａｄｊｕｖａｎｔ）もしくは治療レジメンとともに本発明の化合物を投与することによってもたらされる。処置されている疾患、障害もしくは状態に拘わらず、上記患者が経験する全体的な利益は、２種の治療剤の相加的なものであるか、または上記患者は、相乗作用的な利益を経験する。上記で列挙したシグナル伝達経路の発現もしくは活性を選択的に調節する任意の薬剤は、本明細書で開示される方法および組成物において使用され得る。
【０１９５】
式Ｉの化合物を含む組成物と酸過剰に関連する疾患の処置のための薬剤（例えば、酸中和剤）とを使用する併用処置が本明細書で提供される。上記薬剤としては、マグネシウム化合物、アルミニウム化合物、カルシウム化合物、ナトリウム化合物およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。マグネシウム化合物である減酸薬（Ａｃｉｄ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）としては、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、過酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、およびケイ酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。アルミニウム化合物としては、水酸化アルミニウム、アルゲルドラート、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、アセト酢酸アルミニウム、アログルタモルおよびアルミニウムグリシネートが挙げられるが、これらに限定されない。カルシウム化合物としては、炭酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。ナトリウム化合物としては、炭酸水素ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。アルミニウム化合物、カルシウム化合物およびマグネシウム化合物の併用および錯体としたは、通常の塩の併用、マガルドラート、アルマガート、ヒドロタルシト、およびアルマシラートが挙げられる。
【０１９６】
提供される他の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物と消化性潰瘍および胃食道逆流症の処置のための薬剤とを使用する併用処置である。上記薬剤としては、Ｈ２−レセプターアンタゴニスト、プロスタグランジン、プロトンポンプインヒビター、およびＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉの根絶のための薬剤の組み合わせ、ならびに他の薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。Ｈ２−レセプターアンタゴニストとしては、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ニザチジン、ニペロチジン、ロキサチジン、およびラフチジンが挙げられるが、これらに限定されない。プロスタグランジンとしては、ミソプロストールおよびエンプロスチルのような薬剤が挙げられる。プロトンポンプインヒビターとしては、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾールおよびデクスランソプラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉの根絶のための薬剤の組み合わせとしては、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびプロトンポンプインヒビター（例えば、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾールもしくはエソメプラゾール）が挙げられるが、これらに限定されない。消化性潰瘍および胃食道逆流症の処置のための他の薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：カルベノキソロン、スクラルファート、ピレンゼピン、塩化メチルメチオニンスルホニウム（ｍｅｔｈｉｏｓｕｌｆｏ
ｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、次クエン酸ビスマス、プログルミド、スルグリコチド、アセトキソロン、ゾリミジン、トロキシピド、次硝酸ビスマス、アルギン酸、カルベノキソロン、およびこれらの組み合わせ（精神安定薬（ｐｓｙｃｈｏｌｅｐｔｉｃ）および／もしくはゲファルナートとの併用が挙げられる）。
【０１９７】
提供される他の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物と、機能的腸疾患の処置のための薬剤（例えば、抗コリン作動薬（例えば、三級アミノ基もしくは四級アミノ基を有する）、鎮痙薬、パパベリン、セロトニンレセプターに作用する薬物、ベラドンナアルカロイド、蠕動促進薬（ｐｒｏｐｕｌｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）および誘導体ならびに／またはこれらの組み合わせ）とを使用する併用治療である。
【０１９８】
抗コリン作動薬としては、オキシフェンシクラミン、カミロフィン、メベベリン、トリメブチン、ロシベリン、ジシクロベリン、ジヘキシベリン、ジフェメリンおよびピペリドレートが挙げられるが、これらに限定されない。抗コリン作動薬としてはまた、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ベンジロン、グリコピロニウム、オキシフェノニウム、ペンチエネート（ｐｅｎｔｈｉｅｎａｔｅ）、プロパンテリン、オチロニウム臭化物、メタンテリン、トリジヘキセチル、イソプロパミド、ヘキソシクリウム、ポルジン、メペンゾラート、ベボニウム、ピペンゾラート、ジフェマニル、ヨウ化２−ベンズヒドリルオキシエチル）ジエチル−メチルアンモニウム、ヨウ化チエモニウム、臭化プリフィニウム、臭化チメピジウム、フェンピベリニウム、オキシフェノニウム、ベンゼチミド、カルバコールおよびネオスチグミンの組み合わせ。合成鎮痙薬としては、ジメチルアミノプロピオニルフェノチアジン、ニコフェタミド（ｎｉｃｏｆｅｔａｍｉｄｅ）およびチロプラミドが挙げられるが、これらに限定されない。パパベリンおよび誘導体としては、パパベリン、ドロタベリンおよびモキサベリンが挙げられるが、これらに限定されない。セロトニンレセプターに作用する薬物としては、アロセトロン、テガセロド、シランセトロン、およびプルカロプリドが挙げられるが、これらに限定されない。機能的腸疾患の処置に使用される他の薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フェンピプラン、ジイソプロミン、クロロベンゾキサミン、ピナベリウム、フェノベリン、イダンプラミン（ｉｄａｎｐｒａｍｉｎｅ）、プロキサゾール、アルベリン、トレピブトン、イソメトヘプテン、カロベリン、フロログルシノール、シリコーン、トリメチルジフェニルプロピルアミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）、アルベリン、シリコーン、組み合わせ、フィゾスチグミン（ｐｈｙｓｉｏｓｔｉｇｍｉｎ）およびマクロゴールリシノレート（ｍａｃｒｏｇｏｌ  ｒｉｃｉｎｏｌｅａｔ）。ベラドンナアルカロイドおよびその誘導体としては、アトロピン、ヒヨスチアミン、ベラドンナ総アルカロイド、ブチルスコポラミン、メチルアトロピン、メチルスコポラミン、フェントニウム、およびシメトロピウブロミドが挙げられるが、これらに限定されない。蠕動促進（Ｐｒｏｐｕｌｓｉｖｅ）（運動促進）剤としては、メトクロプラミド、シサプリド、ドンペリドン、ブロモプリド、アリザプリド、クレボプリドおよびフィゾスチグミン（ｐｈｙｓｉｏｓｔｉｇｍｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９９】
提供される他の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物と緩下剤のような薬剤（軟化薬（ｓｏｆｔｅｎｅｒ）、緩和剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）、接触緩下剤（ｃｏｎｔａｃｔ  ｌａｘａｔｉｖｅ）、膨張性緩下剤（ｂｕｌｋ  ｐｒｏｄｕｃｅｒ）、浸透圧作用性緩下剤、浣腸、末梢オピオイドレセプターアンタゴニストおよび他の緩下剤のような薬剤が挙げられる）とを使用する併用治療である。軟化薬および緩和剤としては、流動パラフィン、ドキュセートナトリウム（ｄｏｃｕｓａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。接触緩下剤としては、オキシフェニサチン、ビサコジル、ダントロン、フェノールフタレイン、ヒマシ油、センナグリコシド、カスカラ、ピコスルファートナトリウム、ビソキサチン、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。膨張性緩下剤としては、イスパキュラ（オオバコ種子（ｐ
ｓｙｌｌａ  ｓｅｅｄｓ））、エツロース（ｅｔｈｕｌｏｓｅ）、ステルキュリア（ｓｔｅｒｃｕｌｉａ）、亜麻仁、メチルセルロース、コムギ属（ｔｒｉｔｉｃｕｍ）（コムギ線維）、およびポリカルボフィルカルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。透圧作用性緩下剤としては、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、過酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、無機塩類（ｍｉｎｅｒａｌ  ｓａｌｔｓ）、ラクツロース、ラクチトール、硫酸ナトリウム、ペンタエリスリチル、マクロゴール、マンニトール、リン酸ナトリウム、ソルビトール、クエン酸マグネシウム、酒石酸ナトリウム、ラクツロースおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。浣腸としては、リン酸ナトリウム、ビサコジル、ダントロン、グリセロール、油、ソルビトール、ドキュセートナトリウム、ラウリル硫酸およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。末梢オピオイドレセプターアンタゴニストとしては、メチルナルトレキソン臭化物およびアルビモパンが挙げられるが、これらに限定されない。他の緩下剤としては、グリセロール、二酸化炭素生成薬およびルビプロストンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
提供される他の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物と腸の抗感染症薬剤のような薬剤とを使用する併用治療である。腸の抗感染症薬剤としては、抗生物質およびスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。腸の吸着剤としては、活性炭調製物（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、ビスマス調製物、および他の腸の吸着剤のような薬剤が挙げられる。腸の抗感染症薬剤としてはまた、抗生物質（例えば、ネオマイシン、ナイスタチン、ナタマイシン、ストレプトマイシン、ポリミキシンｂ、パロモマイシン、アンホテリシンｂ、カナマイシン、バンコマイシン、コリスチン、リファキシミン、ネオマイシン、組み合わせ、ストレプトマイシン、組み合わせ、ジヒドロストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アプラマイシン、およびバシトラシンが挙げられるが、これらに限定されない。スルホンアミドとしては、フタリルスルファチゾール、スルファグアニジン、スクシニルスルファチアゾール、スルホンアミド、ホルモスルファチアゾール（ｆｏｒｍｏｓｕｌｆａｔｈｉａｚｏｌｅ）、フタリルスルファチゾールおよびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０１】
提供される他の実施形態は、式Ｉの化合物を含む組成物とビジリズマブ、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍａｏｍａｂ）、ステロイド、レペルタキシン（ｒｅｐｅｒｔａｘｉｎ）、ＳＢ−２６５６１０、ピオグリタゾン／メトホルミン、ロシグリタゾン、ＧＩ２６２５７０、ピオグリタゾン、テサグリタザル、トログリタゾン、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα−２ａ、おインターフェロンβ−１ａ、ＩＦＮＡ２、インターフェロンα−２ｂ／リバビリン、ペグイントロン、インターフェロンβ−１ｂ、フラボピリドール、フィンゴリモド、エフェリズマブ、アンプリゲン（ａｍｐｌｉｇｅｎ）、アマツキシマブ、アレファセプト（ａｌｆｅｃｅｐｔ）、シプリズマブ、アバタセプト、もしくはベラタセプトとを使用する併用治療である。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、外科手術処置は、式Ｉの化合物を含む組成物の投与前、同時もしくは後に被験体に施される。外科手術処置としては、直腸Ｓ状結腸切除術（ｐｒｏｃｔｏｓｉｇｍｏｉｄｅｃｔｏｍｙ）、結腸右半分切除術、回腸結腸切除術、全結腸切除術（ｔｏｔａｌ  ａｂｄｏｍｉｎａｌ  ｃｏｌｅｃｔｏｍｙ）、腹会陰式切除術（ａｂｄｏｍｉｎｏｐｅｒｉｎｅａｌ  ｒｅｓｅｃｔｉｏｎ）、直腸固定術、全直腸結腸切除術、内視鏡による粘膜切除、迷走神経切断術、幽門形成術、および幽門洞切除術が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛、免疫応答のレベルもしくは発生を阻害もしくは低減するために消化器系疾患の動物モデルにおいて、および上記被験体における排泄の改善において使用される。いくつかの実施形態において、上記化合物は、上記化合物を用いた送達系もしくは併用処置の有
効性を長鎖および決定するために、動物モデルにおいて使用される。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、細胞の抗炎症効果、免疫抑制効果、および免疫調節効果において重要な機能を有することが公知である下流遺伝子標的もしくは生体マーカーに対する上記化合物の効果を試験するために使用されるインビトロアッセイを行うために、細胞培養系で使用される。
【０２０５】
いくつかの実施形態において、疲労、体重減少、食欲不振、直腸出血、ならびに体液および電解質の喪失を低下もしくは防止するために、治療上有効な式Ｉの化合物を含む組成物で、処置が必要な被験体を処置するための方法が本明細書で提供される。
【０２０６】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物を使用して処置される障害は、高血圧症、アンギナ、片頭痛、不整脈、もしくはパーキンソン病である疾患を除く。いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物を含む組成物を使用して処置される障害は、心血管疾患もしくは神経変性疾患を除く。
【０２０７】
いくつかの実施形態において、処置が必要な被験体において消化器系疾患を処置するための方法は、上記被験体にベータ遮断薬を含む薬学的組成物を投与する工程であって、ここで上記薬学的組成物は、直腸投与によって送達される工程を包含する。
【０２０８】
いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、もしくは停留浣腸からなる群より選択される。一実施形態において、上記組成物は、坐剤である。いくつかの実施形態において、上記組成物は、直腸ゲルである。
【０２０９】
いくつかの実施形態において、処置が必要な被験体において消化器系疾患を処置するための方法は、上記被験体にベータ遮断薬を含む薬学的組成物を投与する工程であって、ここで上記薬学的組成物は、直腸投与によって送達され、上記ベータ遮断薬の用量は低い工程を包含する。
【０２１０】
いくつかの実施形態において、上記低用量は、上記薬学的組成物が含むベータ遮断薬の絶対量であり得る。例えば、上記薬学的組成物は、７０ｍｇ、６０ｍｇ、５０ｍｇ、４０ｍｇ、３０ｍｇ、２０ｍｇ、１５ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、６ｍｇ、４ｍｇ、３ｍｇ、２ｍｇ、１ｍｇ、０．５ｍｇ、０．４ｍｇ、０．１ｍｇ未満のベータ遮断薬を含み得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、６ｍｇ、４ｍｇ、もしくは２ｍｇ未満のベータ遮断薬を含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、６ｍｇ、４ｍｇ、もしくは２ｍｇ未満のベータ遮断薬かつ０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．２ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４ｍｇ、０．５ｍｇ、０．８ｍｇ、１．０ｍｇ、１．３ｍｇ、１．６ｍｇ、もしくは１．９ｍｇより多くのベータ遮断薬を含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇの間のベータ遮断薬を含む。
【０２１１】
いくつかの実施形態において、上記低用量は、上記被験体の体重に対して薬学的組成物が含むベータ遮断薬の量であり得る。他の実施形態において、上記低用量は、上記被験体が投与されるベータ遮断薬の絶対量によって決定される。例えば、上記被験体は、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、６ｍｇ、４ｍｇ、もしくは２ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与され得る。上記被験体は、４０ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与され得る。上記被験体は、２０ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与され得る。上記被験体は、１０ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与され得る。
【０２１２】
他の実施形態において、上記低用量は、上記被験体の体重に対して上記被験体が投与されるベータ遮断薬の量によって決定される。例えば、上記被験体は、上記被験体の体重１ｋｇあたり０．６ｍｇ、０．４ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０２ｍｇ、もしくは０．０１ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与され得る。いくつかの実施形態において、上記被験体は、上記被験体の体重１ｋｇあたり０．６ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される。他の実施形態において、上記被験体は、上記被験体の体重１ｋｇあたり０．２ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される。他の実施形態において、上記被験体は、上記被験体の体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される。いくつかの実施形態において、上記被験体は、上記被験体の体重１ｋｇあたり約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇの間のベータ遮断薬を毎日投与される。
【０２１３】
他の実施形態において、ベータ遮断薬の量は、上記ベータ遮断薬の薬物動態と相関し得る。例えば、上記薬学的組成物中のベータ遮断薬の量は、上記薬学的組成物の投与が、上記被験体において、５０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは１０ｎｇ／ｍＬ未満というピーク血漿レベルを生じさせるように選択され得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物中のベータ遮断薬の量は、上記薬学的組成物の投与が、上記被験体において、１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、４ｎｇ／ｍＬ、６ｎｇ／ｍＬ、８ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、１４ｎｇ／ｍＬ、１８ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは２５ｎｇ／ｍＬより高いピーク血漿レベルを生じさせるように選択され得る。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物中のベータ遮断薬の量は、上記薬学的組成物の投与が、上記被験体において、約１ｎｇ／ｍＬ〜約５０ｎｇ／ｍＬの間のピーク血漿レベルを生じさせるように選択され得る。
【０２１４】
いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、上記被験体に経口投与される場合に、上記被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアにおいて改善を生じさせるには不十分であるベータ遮断薬の量を含み、上記改善は、上記被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む。いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、上記被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアにおいて改善を生じさせるには不十分であるベータ遮断薬の量を含み、上記改善は、上記被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む。
【０２１５】
ＩＢＤの重症度は、いずれかの臨床的に検証された方法によって決定され得る。例えば、ＩＢＤの重症度は、腸の分析によって測定され得る。いくつかの実施形態において、以下のスコア付けシステムを使用して、ＩＢＤの重症度を評価する：最大スコア＝１０
１）癒着：
なし＝０
極小＝１
いくつかの腸係蹄が伴う＝２
２）狭窄：
なし＝０
軽度＝１
中程度＝２
重度の近位拡張＝３
３）潰瘍：
なし＝０
線状潰瘍形成＜１ｃｍ＝１
２個の線状潰瘍＜１ｃｍ＝２
より多くの潰瘍形成部位もしくは１個の大きな潰瘍＝３
４）壁圧：
１ｍｍ未満＝０
１〜３ｍｍ＝１
＞３ｍｍ＝２
【０２１６】
ＩＢＤの重症度は、腸の組織病理によって決定され得る。例えば、炎症もしくは壊死に関して、腸の細胞を検査することは、ＩＢＤの重症度を決定するための方法であり得る。いくつかの実施形態において、ＩＢＤの重症度は、スコア付け方法によって結腸の炎症および壊死をスコア付けすることによって決定され得る。１つのこのようなスコア付け方法は、以下である：
炎症−主に、好中球およびマクロファージの浸潤、型壁的な壊死の領域における組織増殖および新血管新生
０＝炎症なし
０．５＝非常に極小の病巣が粘膜にのみ浸潤し、全結腸のうちの＜２％を冒す。
１．０＝極小の多病巣が粘膜にのみ浸潤し、全結腸のうちの２〜１０％を冒す。
２．０＝軽度の多病巣が浸潤して、粘膜、粘膜下組織、外側の筋層および漿膜を冒し、全結腸のうちの１１〜２５％を冒す。
３．０＝中程度の多病巣が浸潤して、粘膜、粘膜下組織、外側の筋層および漿膜を冒し、全結腸のうちの２６〜５０％を冒す。
４．０＝広汎性の顕著な多病巣が浸潤して、粘膜、粘膜下組織、外側の筋層および漿膜を冒し、全結腸のうちの５１〜７５％を冒す。
５．０＝広汎性の重症の多病巣が浸潤して、粘膜、粘膜下組織、外側の筋層および漿膜を冒し、全結腸のうちの＞７５％を冒す。
壊死−全ての結腸区画の全長を測定し、上皮を欠いている壊死性粘膜の全長を測定して、冒された％領域を決定する。
０＝壊死なし
０．５＝非常に極小の病巣が全結腸のうちの＜２％を冒す。
１．０＝極小の病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの２〜１０％を冒す。
２．０＝軽度の病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの１１〜２５％を冒す。
３．０＝中程度の病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの２６〜５０％を冒す。
４．０＝顕著な病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの５１〜７５％を冒す。
５．０＝重症の病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの＞７５％を冒す。
【０２１７】
本発明の好ましい実施形態は本明細書で示されかつ記載されてきたが、このような実施形態が例示として提供されるに過ぎないことは、当業者に明らかである。多くのバリエーション、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、いまや当業者に想起される。本明細書で記載される本発明の実施形態への種々の代替が本発明を実施するにあたって使用され得ることは、理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は発明の範囲を定義し、これら特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内の方法および構造は、それらによって網羅されるものとする。
【実施例】
【０２１８】
１：薬学的組成物
実施例１ａ：非経口組成物
注射による投与に適した非経口薬学的組成物を調製するために、８０ｍｇの本明細書で記載される式Ｉの化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、１０ｍＬの０．８％  滅菌生理食塩水と混合する。上記混合物を、注射による投与に適した投与単位形態へと組み込む。
【０２１９】
実施例１ｂ：経口組成物
経口送達のための薬学的組成物を調製するために、８０ｍｇの本明細書で記載される式
Ｉの化合物を、８０００ｍｇのデンプンと混合する。上記混合物を、硬質ゼラチンカプセル（これは、経口投与に適している）のような経口投与単位の中に組み込む。
【０２２０】
実施例１ｃ：舌下（硬質ロゼンジ）組成物
口内送達のための薬学的組成物（例えば、硬質ロゼンジ）を調製するために、８０ｍｇの本明細書で記載される式Ｉの化合物と５００ｍｇの粉末化した糖とを混合し、１．６ｍＬ  ライトコーンシロップ、２．４ｍＬ  蒸留水、および０．４２ｍＬ  チェリー抽出物と混合する。上記混合物を穏やかにブレンドし、型に注いで、口内投与に適したロゼンジを形成する。
【０２２１】
実施例１ｄ：吸入組成物
吸入送達に適した薬学的組成物を調製するために、２５ｍｇの本明細書で記載される式Ｉの化合物を、５０ｍｇの無水クエン酸および１５０ｍＬの０．９％  塩化ナトリウム溶液と混合する。上記混合物を、吸入送達ユニット、例えば、ネブライザー（これは、吸入投与に適している）の中に組み込む。
【０２２２】
実施例１ｅ：直腸ゲル組成物
直腸送達のための薬学的組成物を調製するために、１５００ｍｇの本明細書で記載される式Ｉの化合物を、２．０ｇのＰＶＰ  ９０、１００ｍｇのメチルパラベン、５ｇのグリセリンおよび１００ｍＬの精製水と混合する。次いで、得られたゲル混合物を、直腸送達ユニット、例えば、シリンジ（これは直腸送達に適している）の中に組み込む。
【０２２３】
実施例１ｆ：局所ゲル組成物
薬学的局所ゲル組成物を調製するために、８０ｍｇの本明細書で記載される式Ｉの化合物を、２．０ｇのＰＶＰ  ９０、１０ｍＬのプロピレングリコール、１０ｍＬのミリスチン酸イソプロピルおよび１００ｍＬの精製アルコール（ＵＳＰ）と混合する。次いで、得られたゲル混合物を、容器。例えば、スクイーズボトル（これは、局所送達に適している）の中に組み込む。
【０２２４】
実施例１ｇ：眼用液剤組成物
薬学的眼用液剤組成物を調製するために、８０ｍｇの本明細書で記載される式Ｉの化合物を、１００ｍＬの精製水中の０．９ｇのＮａＣｌと混合し、０．１ミクロンフィルターを使用して濾過する。次いで、得られた等張性溶液を、眼用送達ユニット、例えば、点眼容器（これは、眼への投与に適している）の中に組み込む。
【０２２５】
実施例２：化合物活性のコンピューターによるインシリコ決定
潰瘍性大腸炎を処置するための薬物候補の可能性を決定するための方法は、発現データがｇｅｎｅ  ＩＤにマッピングされて、疾患ＲＮＡ発現比較が、発現を測定するために使用される技術に拘わらずスコア付けされ得るＣｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎ  Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ（ＣＰＳ）である。
【０２２６】
上記ＣＰＳスコアは、薬物シグネチャおよび疾患比較から２つの遺伝子セットに基づいて計算される：
・ＳＩＧ＿ＵＰは、上記疾患比較において有意に増大した上位Ｎ個の遺伝子のリストである。
・ＳＩＧ＿ＤＯＷＮは、上記疾患比較において有意に低下した上位Ｎ個の遺伝子のリストである。
これら２個の遺伝子セットは、遺伝子タグといわれる。
【０２２７】
上記薬物シグネチャは、差次的発現の測定規準によってランク付けされた、処置  対  
未処置に関する遺伝子発現プロフィールを比較する実験において測定される遺伝子のセットである。上記２つの遺伝子タグセットの各セットＳに関して、富化スコア、ＫＳ＿ＵＰおよびＫＳ＿ＤＯＷＮは、重み付けＫｏｌｍｏｇｏｒｏｖ−Ｓｍｉｒｎｏｖ様統計量に相当するアルゴリズムを使用して計算される。次いで、上記ＣＰＳスコアは、ＳＩＧ＿ＵＰおよびＳＩＧ＿ＤＯＷＮに関する富化統計量を比較することによって計算され得る。上記富化スコアＫＳ＿ＵＰが、サインがＫＳ＿ＤＯＷＮと反対であれば、上記ＣＰＳスコアは、ＫＳ＿ＵＰ  −  ＫＳ＿ＤＯＷＮである。そうでなければ、上記ＣＰＳスコアは、富化についての結論が得られないことを意味する０に設定される。
【０２２８】
０ではないＣＰＳスコアは、２つの場合に得られる：
・ＳＩＧ＿ＵＰは、薬物シグネチャの上位で富化され、ＳＩＧ＿ＤＯＷＮは、上記シグネチャの下位で富化される。
○これは、上記薬物効果が疾患効果に類似であることを意味すると解釈される。そういうわけで、上記ＣＰＳスコアは正である。
・ＳＩＧ＿ＤＯＷＮは、上位で富化され、ＳＩＧ＿ＵＰは、下位で富化される。
○これは、上記薬物効果が疾患効果とは反対であることを意味すると解釈される。そういうわけで、上記ＣＰＳスコアは負である。
【０２２９】
疾患に効果的であると推定される薬物の上記ＣＰＳスコアをよりよく評価するために、整合性指数（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ  ｉｎｄｅｘ）（ＣＩ）は、ＣＰＳスコア（ヒトおよび動物（存在する場合））、ならびに負の（より有効である）および正の（あまり有効でない）ＣＰＳスコアを説明しようとする試みる構成である。疾患についての所定の薬物予測の整合性測定規準は、ＣＰＳスコアの総数（薬物実験の回数×疾患実験の回数）、負である（より有効である）それらＣＰＳスコアの数、正である（あまり有効でない）ＣＰＳスコアの数、および０（ヌル）であるＣＰＳスコアの数から計算される。より大きな正の整合性指数がよりよい一方で、負の整合性指数は、より不十分な結果である。
【０２３０】
以下の表１は、潰瘍性大腸炎を処置するために有用であることが公知の２種のコルチコステロイドならびに２２種のβ遮断薬に関するＣＩおよび平均ＣＰＳを示す。
【表１】
2020200350.tif 000023
【０２３１】
表１中の結果は、ナドロールおよびチモロールが、潰瘍性大腸炎を処置するために活性である最良の２種のβ遮断薬であること、ならびにそれらの活性が２種の試験したコルチコステロイド、プレドニゾンおよびプレドニゾロンより良好であるはずことを示す。
【０２３２】
実施例３
ＴＮＢＳ（２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸）ラット大腸炎モデルにおける予防的有効性研究
【０２３３】
用量の調製：群１、２に関しては：５０ｍｌ  ０．１Ｍ  酢酸および３０ｍｌ  滅菌水を合わせた。そのｐＨを、０．１Ｎ  ＮａＯＨで４．４５から６．７へと調節した。撹拌子を取り出し、上記溶液を、滅菌水で１００ｍｌにした。群３に関しては、１３３．９ｍ
ｇ  プレドニゾロン  ２１−ヘミスクシネートナトリウム塩を、１００ｍｌ  脱イオン水中に溶解して、１ｍｇ／ｍｌ溶液を調製した。群４に関しては、６００ｍｇ  ナドロールを、５０ｍｌ  ０．１Ｍ  酢酸および３０ｍｌ  滅菌水中に溶解した。そのｐＨを、０．１Ｎ  ＮａＯＨで４．４５から６．７へと調節し、上記溶液を滅菌水で１００ｍｌにした。群５に関しては、１．２ｇ  ナドロールを、５０ｍｌ  ０．１Ｍ  酢酸および３０ｍｌ
滅菌水中に溶解した。そのｐＨを、０．１Ｎ  ＮａＯＨで４．４５から６．７へと調節し、上記溶液を、滅菌水で１００ｍｌにした。群６に関しては：１ｇ  セルロースガムを、５０ｍｌ  ０．１Ｎ  酢酸および３０ｍｌ  脱イオン水中に溶解した。その容積を、滅菌水で１００ｍｌにした。群７に関しては、６００ｍｇ  ナドロールを、５０ｍｌ  ０．１Ｍ  酢酸および３０ｍｌ  滅菌水中に溶解した。１ｇ  セルロースガムを添加し、上記溶液の中に溶解し、上記溶液を、滅菌水で１００ｍｌにした。群８に関しては、１．２ｇ
ナドロールを、５０ｍｌ  ０．１Ｍ  酢酸および３０ｍｌ  滅菌水中に溶解した。１ｇ
セルロースガムを添加し、上記溶液の中に溶解し、上記溶液を、滅菌水で１００ｍｌにした。
【表２】
2020200350.tif 000024
【０２３４】
（−１日目）  ８４匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄性，  各１６０〜１８０ｇ）を、平均体重に基づいて、処置群へと分けた。上記ラットを秤量し、絶食させた。群１〜５のラットに、表２に従って、それらそれぞれの溶液を１０ｍｌ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）した。群６〜８のラットを、直腸内（ＩＲ）麻酔して、表２に従って、それらそれぞれの処置の１０ｍｌ／ｋｇを染みこませ、肛門をつまんで閉じ、麻酔から回復するまで（少なくとも１分間）、ラットを逆さまにして保持した。
【０２３５】
２４時間（０日目）後、５０％エタノール中のＴＮＢＳ（２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸）  １６ｍｇ／ｍｌの水性溶液を作製し、ラットを秤量し、表２におけるように投与した。１時間後、上記ラットに麻酔をかけ、群２〜８に、４ｍｌ／ｋｇ  ＴＮＢＳ溶液（６４ｍｇ／ｋｇ）を直腸内に染みこませ、肛門をつまんで閉じ、麻酔から回復するまで（少なくとも１分間）、ラットを逆さまにして保持した。群１には、脱イオン水を与えた。ＴＮＢＳ滴下からの回復後に、上記ラットに再給餌させた。
【０２３６】
上記ラットを秤量し、翌６日間（２〜７日目）の各日に、表２におけるように投与した。上記ラットに麻酔をかけ、予め冷却しておいた血清分離チューブの中に放血し、血液を血清へと処理し、これを、いくつかのアリコートに分けて−８０℃で貯蔵した。腹部正中切開を行い、結腸を癒着および狭窄について評価した。結腸を取り出し、長さを記録した。結腸の全長で正中切開を行い、その内容物を取り出し、結腸重量および結腸壁厚を記録した。結腸の区画を、２０容積の１０％  中性緩衝化ホルマリン中で保存した。上記区画の結腸側の端において、方向をづけの目的で上記結腸区画の端をエバンスブルー色素で縁取りをした。上記結腸のもう一方の区画を秤量し、５ｍｌ  ＰＢＳ中、アイスバス上でホモジナイズした。上記ホモジネートを遠心分離にかけ、アリコートをラベルを付けたエッ
ペンドルフチューブの中に入れて−８０℃で貯蔵した。以下のパラメーターを、大腸スコアを決定するために使用した：
大腸スコアパラメーター
ａ）癒着：
１）なし＝０
２）極小＝１
３）いくつかの腸係蹄が伴う＝２
ｂ）狭窄：
１）なし＝０
２）軽度＝１
３）中程度＝２
４）重度の近位拡張＝３
ｃ）潰瘍：
１）なし＝０
２）線状潰瘍化＜１ｃｍ＝１
３）２個の線状潰瘍＜１ｃｍ＝２
４）より多くの潰瘍形成部位もしくは１個の大きな潰瘍＝３
ｄ）壁圧：
１）１ｍｍ未満＝０
２）１〜３ｍｍ＝１
３）＞３ｍｍ＝２
【０２３７】
上記ホルマリン保存結腸サンプルを、組織学準備および評価のために提出した。Ｈ＆Ｅ染色結腸区画の切片を、以下の規準を使用して分析し、炎症および壊死についてスコア付けした。
【０２３８】
炎症−主に、好中球およびマクロファージの浸潤、型壁的な壊死の領域における組織増殖および新血管新生
０＝炎症なし
０．５＝非常に極小の病巣が粘膜にのみ浸潤し、全結腸のうちの＜２％を冒す。
１．０＝極小の多病巣が粘膜にのみ浸潤し、全結腸のうちの２〜１０％を冒す。
２．０＝軽度の多病巣が浸潤して、粘膜、粘膜下組織、外側の筋層および漿膜を冒し、全結腸のうちの１１〜２５％を冒す。
３．０＝中程度の多病巣が浸潤して、粘膜、粘膜下組織、外側の筋層および漿膜を冒し、全結腸のうちの２６〜５０％を冒す。
４．０＝広汎性の顕著な多病巣が浸潤して、粘膜、粘膜下組織、外側の筋層および漿膜を冒し、全結腸のうちの５１〜７５％を冒す。
５．０＝広汎性の重症の多病巣が浸潤して、粘膜、粘膜下組織、外側の筋層および漿膜を冒し、全結腸のうちの＞７５％を冒す。
【０２３９】
壊死−全ての結腸区画の全長を測定し、上皮を欠いている壊死性粘膜の全長を測定して、冒された％領域を決定する。
０＝壊死なし
０．５＝非常に極小の病巣が全結腸のうちの＜２％を冒す。
１．０＝極小の病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの２〜１０％を冒す。
２．０＝軽度の病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの１１〜２５％を冒す。
３．０＝中程度の病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの２６〜５０％を冒す。
４．０＝顕著な病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの５１〜７５％を冒す。
５．０＝重症の病巣もしくは多病巣が、全結腸のうちの＞７５％を冒す。
【０２４０】
研究の結果を、図１〜８においてグラフにまとめる。
【０２４１】
実施例４
ＴＮＢＳ用量漸増研究
【０２４２】
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット  １１８匹（雄性，  １８０〜２００ｇ）を、各群がほぼ同じ平均体重を有するように、１０匹もしくは１２匹のラット／群の１１群へと割り当てた。
【０２４３】
（−１日目）  表１におけるように群１〜１１の毎日の投与を開始する。ラットを、疾患開始前の２４時間にわたって絶食させる。１）直腸内（ＩＲ）投与を、ラットを短時間麻酔し、１０ｍｌ／ｋｇの試験物質を２０ゲージ経口ゾンデを直腸から挿入し、麻酔から回復するまで上記ラットを肛門をつまんで閉じた状態にして逆さまの姿勢にして維持しすることによって達成する。２）経口製剤を、０．０５Ｎ  酢酸中に最初に溶解し、ｐＨを０．１Ｎ  ＮａＯＨで６〜７へと調節する。
【表３】
2020200350.tif 000025
【０２４４】
（０日目）  ＴＮＢＳ溶液（５０％  ＴＮＢＳ：  ５０％  ２００プルーフエタノール；  １６ｍｇ／ｍｌ  ＴＮＢＳ）を調製する。
表３におけるように投与する。１時間後、群２〜１１のラットに、ＴＮＢＳを投与する。ラットに麻酔をかけ、６４ｍｇ／ｋｇ（４ｍｌ／ｋｇ）  ＴＮＢＳ溶液を各ラットの結腸に投与し、次いで、ラットに再給餌させる。
【０２４５】
（７日目）：  ラットを秤量し、表３におけるように投与する。ラットを秤量し、表３におけるように投与する。麻酔にかけたラットから、末梢（Ｔｅｒｍｉｎａｌ）血液サンプルを集める。サンプルを、予め冷却しておいたチューブの中に集め、血清へと処理する。血清をいくつかのアリコートに分けて−８０℃で貯蔵する。各動物に対して正中切開を行う。結腸を取り出し、長さを測定および記録する。各結腸に対して、長軸方向の切開を行う。糞便物質を生理食塩水で穏やかに洗い流す。過剰な流体を穏やかに吸い取って、結腸を秤量する。以下のスコア付けシステムを使用して、ＩＢＤの重症度を評価する：最大スコア＝１０
１）癒着：
なし＝０
極小＝１
いくつかの腸係蹄が伴う＝２
２）狭窄：
なし＝０
軽度＝１
中程度＝２
重度の近位拡張＝３
３）潰瘍：
なし＝０
線状潰瘍形成＜１ｃｍ＝１
２個の線状潰瘍＜１ｃｍ＝２
より多くの潰瘍形成部位もしくは１個の大きな潰瘍＝３
４）壁圧：
１ｍｍ未満＝０
１〜３ｍｍ＝１
＞３ｍｍ＝２
【０２４６】
結腸の切片を、組織病理学用に、１０容積の１０％  中性緩衝化ホルマリン中に保存する。上記結腸の切片を、ＰＢＳ中でホモジナイズし、遠心分離し、上記ホモジネートのアリコートをラベルを貼ったエッペンドルフチューブの中に入れて、サイトカイン分析のために−８０℃で貯蔵する。
この研究の結果を記録し、図９〜１８に示した。
【０２４７】
実施例５
ナドロールの薬物動態を、罹患したラットおよび健康なラットにおいて決定した。
【０２４８】
４８匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（雄性，  １８０〜２００ｇ）を、各群がほぼ同じ平均体重を有するように、６匹のラット／群の８群へと割り当てた。
【０２４９】
（−１日目）  ラットを、疾患開始前の２４時間にわたって絶食させた。
【０２５０】
（０日目）  ＴＮＢＳ溶液（５０％  ＴＮＢＳ／５０％  ２００プルーフエタノール；
１６ｍｇ／ｍｌ  ＴＮＢＳ）を調製した。群３、４、７および８のラットに、ＴＮＢＳを投与した：ラットに麻酔をかけ、６４ｍｇ／ｋｇ（４ｍｌ／ｋｇ）  ＴＮＢＳ溶液を各ラットの結腸に投与し、次いで、ラットに再給餌させた。
【０２５１】
（６日目）  ラットを、眼窩静脈叢採血によって投与前サンプルのために採血した。ラットを秤量し、表４におけるように投与した。直腸内（ＩＲ）投与を、ラットに短時間麻酔をかけ、１０ｍｌ／ｋｇの試験物質を経口ゾンデで直腸から挿入して投与し、麻酔から回復するまで、上記ラットを肛門をつまんで閉じた状態にして逆さまの姿勢にして維持することによって達成した。経口製剤（ＰＯ）を、０．０５Ｎ  酢酸中に最初に溶解し、ｐＨを０．１Ｎ  ＮａＯＨで６〜７に調節した。
【表４】
2020200350.tif 000026
【０２５２】
血液サンプルを、以下の時点で眼窩静脈叢採血によってラットから集めた：投与後３０分、６０分、９０分、１２０分、１８０分、２４０分および３６０分。サンプルを、あらかじめ冷却しておいたチューブの中に集め、ＥＤＴＡ血漿へと処理した。上記血漿を、４つのアリコートに分けて、直ぐに−８０℃で貯蔵した。各アリコート（５０〜１００μＬ）を室温へと加温し、ナドロールの血漿レベルを測定した。この薬物動態研究の結果を、図１９に示す。
【０２５３】
実施例６
経口ベータ遮断薬有効性研究
【０２５４】
８０匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（雄性，  １８０〜２００ｇ）を、各群がほぼ同じ平均体重を有するように、１０〜１２匹のラット／群の７群に割り当てた。
【０２５５】
（−１日目）：  群１〜７に、表５に記載されるように投与した。
【表５】
2020200350.tif 000027
０日目の疾患開始前の２４時間にわたってラットを絶食させた。０日目：  ＴＮＢＳ溶液（５０％  ＴＮＢＳ：  ５０％  ２００プルーフエタノール；  １６ｍｇ／ｍｌ  ＴＮＢ
Ｓ）。群２〜８のラットにＴＮＢＳ溶液を投与した（群１は、ＴＮＢＳで処置しない）：ラットに麻酔をかけ、経口ゾンデをラットの肛門に挿入し、６４ｍｇ／ｋｇ（４ｍＬ／ｋｇ）  ＴＮＢＳ溶液を各ラットの結腸に添加し、経口ゾンデを外し、肛門を閉じ、麻酔から回復するまでラットを頭を下にした姿勢にして維持し、次いで、ラットに再給餌させた。
動物に、表５に列挙される群処置に従って−１〜７日目に１日１回投与した。
【０２５６】
７日目に、表５におけるように、ラットに投与し、次いで、麻酔したラットから血液サンプルを回収した。各動物に正中切開を行い、結腸を取り出し、長さを測定および記録し、各結腸に対して重複方向の切開を行い、糞便物質を生理食塩水で穏やかに洗い流し、過剰な流体を穏やかに吸い取って、結腸を秤量した。以下のスコア付けシステムを使用して、ＩＢＤの重症度を評価した（最大スコア＝１０）：
１）癒着：
なし＝０
極小＝１
いくつかの腸係蹄が伴う＝２
２）狭窄：
なし＝０
軽度＝１
中程度＝２
重度の近位拡張＝３
３）潰瘍：
なし＝０
線状潰瘍形成＜１ｃｍ＝１
２個の線状潰瘍＜１ｃｍ＝２
より多くの潰瘍形成部位もしくは１個の大きな潰瘍＝３
４）壁圧：
１ｍｍ未満＝０
１〜３ｍｍ＝１
＞３ｍｍ＝２
【０２５７】
結腸の切片を、組織病理学用に、１０容積の１０％  中性緩衝化ホルマリン中に保存した。上記結腸の切片を、ＰＢＳ中でホモジナイズし、遠心分離し、上記ホモジネートのアリコートを凍結し、サイトカイン分析用に保存した。この研究の結果を記録し、図２０に示した。
実施例７
【０２５８】
直腸ベータ遮断薬有効性研究を行った。
【０２５９】
８０匹のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（雄性，  １８０〜２００ｇ）を、各群がほぼ同じ平均体重を有するように、１０〜１２匹のラット／群の７群に割り当てた。
【０２６０】
（−１日目）：  群１〜７に、表６に記載されるように投与した。
【表６】
2020200350.tif 000028
【０２６１】
０日目の疾患開始前の２４時間にわたってラットを絶食させた。
【０２６２】
０日目：  ＴＮＢＳ溶液（５０％  ＴＮＢＳ：  ５０％  ２００プルーフエタノール；
１６ｍｇ／ｍｌ  ＴＮＢＳ）。群２〜８のラットに、ＴＮＢＳ溶液を投与した（群１は、ＴＮＢＳで処置しない）：ラットに麻酔をかけ、経口ゾンデをラットの肛門に挿入し、６４ｍｇ／ｋｇ（４ｍＬ／ｋｇ）  ＴＮＢＳ溶液を、各ラットの結腸に添加し、経口ゾンデを外し、肛門を閉じ、麻酔から回復するまでラットを頭を下にした姿勢にして維持し、次いで、ラットに再給餌させた。
【０２６３】
表６に列挙される群処置に従って、−１〜７日目に毎日１回動物に投与した。
【０２６４】
７日目に、表６におけるようにラットに投与し、次いで、麻酔したラットから血液サンプルを回収した。各動物に正中切開を行い、結腸を取り出し、長さを測定および記録し、各結腸に対して重複方向の切開を行い、糞便物質を生理食塩水で穏やかに洗い流し、過剰な流体を穏やかに吸い取って、結腸を秤量した。以下のスコア付けシステムを使用して、ＩＢＤの重症度を評価した：最大スコア＝１０
１）癒着：
なし＝０
極小＝１
いくつかの腸係蹄が伴う＝２
２）狭窄：
なし＝０
軽度＝１
中程度＝２
重度の近位拡張＝３
３）潰瘍：
なし＝０
線状潰瘍形成＜１ｃｍ＝１
２個の線状潰瘍＜１ｃｍ＝２
より多くの潰瘍形成部位もしくは１個の大きな潰瘍＝３
４）壁圧：
１ｍｍ未満＝０
１〜３ｍｍ＝１
＞３ｍｍ＝２
【０２６５】
結腸の切片を、組織病理学用に、１０容積の１０％  中性緩衝化ホルマリン中に保存した。上記結腸の切片を、ＰＢＳ中でホモジナイズし、遠心分離し、上記ホモジネートのア
リコートを凍結し、サイトカイン分析用に保存した。この研究の結果を記録し、図２１〜２３に示した。
【０２６６】
本発明は、その趣旨もしくは本質的な属性から逸脱することなく、他の具体的な形態で具現化され得る。
【０２６７】
本発明の好ましい実施形態においては、例えば、以下が提供される。
（項１）
処置が必要な被験体において消化器系疾患を処置する方法であって、該方法は、ベータ遮断薬を該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項２）
前記ベータ遮断薬は、ナドロール、チモロール、ハルマロール、レボブノロール、ビソプロロール、アルプレノロール、カルテオロール、ピンドロール、メトプロロール、アセブトロール、Ｓ−プロプラノロール、（−）−アテノロール、ソタロール、プロプラノロール、Ｒ−アテノロール、ペンブトロール、ラベタロール、プロネタロール、オクスプレノロール、プラクトロール、ベタキソロール、およびデクスプロプラノロールからなる群より選択される、上記項１に記載の方法。
（項３）
前記ベータ遮断薬は、以下の構造：
【化２１】
2020200350.tif 000029
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的に受容可能なプロドラッグであって、ここで
Ｒ４は、Ｈもしくは必要に応じて置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリール、置換されたヘテロアリール、もしくは必要に応じて置換されたシクロアルキルである、
上記項１に記載の方法。
（項４）
Ｒ４は、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルである、上記項３に記載の方法。
（項５）
Ｒ５は、必要に応じて置換されたアリールもしくはヘテロアリールである、上記項３または４に記載の方法。
（項６）
Ｒ５は、必要に応じて置換されたフェニル、インドリル、ナフチル、チアジアジルである、上記項５に記載の方法。
（項７）
Ｒ５は、ＯＨ、シアノ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロ、Ｒ６、−ＯＲ６、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６、−Ｒ６−ＯＲ６、および−Ｒ６−Ｏ−Ｒ６−ＯＲ６からなる群より選択される１個以上の置換基で必要に応じて置換されたアリールであり；ここで各Ｒ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである、上記項５に記載の方法。
（項８）
処置が必要な被験体において消化器系疾患を処置する方法であって、該方法は、該被験体に、式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、もしくはその薬学的に受容可能なプロドラッグ：
【化２２】
2020200350.tif 000030
を投与する工程を包含し
ここでＲ３は、
【化２３】
2020200350.tif 000031
であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、
方法。
（項９）
前記化合物は：
【化２４】
2020200350.tif 000032
もしくはその薬学的に受容可能な塩である、上記項８に記載の方法。
（項１０）
前記化合物は：
【化２５】
2020200350.tif 000033
もしくはその薬学的に受容可能な塩である、上記項８に記載の方法。
（項１１）
前記被験体は、哺乳動物である、上記項８に記載の方法。
（項１２）
前記哺乳動物は、ヒトである、上記項１１に記載の方法。
（項１３）
前記消化器系疾患は、炎症性腸疾患である、上記項８に記載の方法。
（項１４）
前記消化器系疾患は、クローン病である、上記項８に記載の方法。
（項１５）
前記消化器系疾患は、大腸炎である、上記項８に記載の方法。
（項１６）
前記大腸炎は、潰瘍性大腸炎である、上記項１５に記載の方法。
（項１７）
前記疾患は、自己免疫応答を含む、上記項８に記載の方法。
（項１８）
前記疾患は、炎症性応答を含む、上記項８に記載の方法。
（項１９）
前記被験体は、潰瘍もしくは消化器系出血を発生させるリスクがある、上記項８に記載の方法。
（項２０）
前記消化器系疾患は、前記被験体において進行しないようにされる上記項８に記載の方法。
（項２１）
前記投与する工程は、前記被験体の大腸もしくは小腸における腸管バリアの改善を生じさせ、ここで該改善は、該被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む、上記項８に記載の方法。
（項２２）
前記投与する工程は、さらなる処置レジメンもしくは治療剤を前記被験体に投与する前、同時もしくはその後に起こる、上記項８に記載の方法。
（項２３）
前記さらなる治療剤は、ステロイドもしくは他の抗炎症薬である、上記項２２に記載の方法。
（項２４）
前記さらなる処置レジメンは、旧来の手術もしくは腹腔鏡手術を含む、上記項２２に記載の方法。
（項２５）
前記投与する工程は、前記被験体にさらなる処置を投与する前、同時もしくはその後に起こり、ここで該さらなる処置は、緩下剤もしくは抗便秘薬剤である、上記項２２に記載の方法。
（項２６）
前記さらなる治療剤は、酸中和剤もしくは他の制酸薬である、上記項２２に記載の方法。（項２７）
前記化合物は、ｐＨ依存性放出を介して投与される、上記項１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項２８）
前記化合物は、微生物誘発性送達を介して投与される、上記項１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項２９）
前記化合物は、結合体として投与される、上記項１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項３０）
前記化合物は、時間制御送達を介して投与される、上記項１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項３１）
前記化合物は、浸透圧調節性送達を介して投与される、上記項１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項３２）
前記化合物は、圧力制御送達を介して投与される、上記項１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項３３）
前記化合物は、マルチマトリクス系送達を介して投与される、上記項１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項３４）
前記化合物は、生体接着送達を介して投与される、上記項１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項３５）
前記化合物は、多粒子送達を介して投与される、上記項１〜２６のいずれかに記載の方法。
（項３６）
前記化合物は、小腸もしくは大腸の中で優先的に放出される、上記項１〜３５のいずれかに記載の方法。
（項３７）
前記化合物は、結腸もしくは直腸の中で優先的に放出される、上記項１〜３５のいずれかに記載の方法。
（項３８）
前記化合物は、胃の中で優先的に放出される、上記項１〜３５のいずれかに記載の方法。（項３９）
前記化合物は、食道の中で優先的に放出される、上記項１〜３５のいずれかに記載の方法。
（項４０）
前記化合物の投与される用量のうちの少なくとも６０％、７０％、８０％、もしくは９０％が放出される、上記項３６〜３９のいずれかに記載の方法。
（項４１）
前記被験体は、高血圧症、アンギナ、片頭痛、不整脈、もしくはパーキンソン病についての処置の必要性がない、上記項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項４２）
式Ｉの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩：
【化２６】
2020200350.tif 000034
を含む薬学的に受容可能な組成物であって、ここでＲ３は、
【化２７】
2020200350.tif 000035
であり；そして
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
ここで該組成物は、経口投与もしくは直腸投与のために製剤化されている、
薬学的に受容可能な組成物。
（項４３）
前記化合物は、以下：
【化２８】
2020200350.tif 000036
もしくはその薬学的に受容可能な塩である、上記項４２に記載の組成物。
（項４４）
前記化合物は、以下：
【化２９】
2020200350.tif 000037
もしくはその薬学的に受容可能な塩である、上記項４２に記載の組成物。
（項４５）
前記化合物は、ｐＨ依存性放出送達、微生物誘発性送達、時間制御送達、浸透圧調節性送達、圧力制御送達、マルチマトリクス系送達、生体接着送達、もしくは多粒子送達を介した投与のために製剤化される、上記項４２に記載の組成物。
（項４６）
前記化合物は、小腸もしくは大腸の中での放出のために製剤化される、上記項４２に記載の組成物。
（項４７）
前記化合物は、結腸もしくは直腸の中での放出のために製剤化される、上記項４２に記載の組成物。
（項４８）
前記化合物は、胃の中での放出のために製剤化される、上記項４２に記載の組成物。
（項４９）
前記化合物は、食道の中での放出のために製剤化される、上記項４２に記載の組成物。
（項５０）
処置が必要な被験体において消化器系疾患を処置する方法であって、該方法は、ベータ遮断薬を含む薬学的組成物を該被験体に投与する工程を包含し；ここで該薬学的組成物は、直腸投与によって送達される、方法。
（項５１）
前記薬学的組成物は、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー状坐剤、もしくは停留浣腸からなる群より選択される、上記項５０に記載の方法。
（項５２）
前記薬学的組成物は、坐剤である、上記項５１に記載の方法。
（項５３）
前記薬学的組成物は、直腸ゲルである、上記項５１に記載の方法。
（項５４）
前記薬学的組成物は、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、６ｍｇ、４ｍｇ、もしくは２ｍｇ未満のベータ遮断薬を含む、上記項５０に記載の方法。
（項５５）
前記被験体は、４０ｍｇ、２０ｍｇ、１０ｍｇ、８ｍｇ、６ｍｇ、４ｍｇ、もしくは２ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される、上記項５０に記載の方法。
（項５６）
前記被験体は、４０ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される、上記項５５に記載の方法。
（項５７）
前記被験体は、２０ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される、上記項５６に記載の方法。
（項５８）
前記被験体は、１０ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される、上記項５７に記載の方法。
（項５９）
前記被験体は、該被験体の体重１ｋｇあたり０．６ｍｇ、０．４ｍｇ、０．２ｍｇ、０．１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．０２ｍｇ、もしくは０．０１ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される、上記項５０に記載の方法。
（項６０）
前記被験体は、該被験体の体重１ｋｇあたり０．６ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される、上記項５９に記載の方法。
（項６１）
前記被験体は、該被験体の体重１ｋｇあたり０．２ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される、上記項５９に記載の方法。
（項６２）
前記被験体は、該被験体の体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ未満のベータ遮断薬を毎日投与される、上記項５９に記載の方法。
（項６３）
前記被験体は、哺乳動物である、上記項５０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項６４）
前記哺乳動物は、ヒトである、上記項５０〜６２のいずれか１項に記載の方法。
（項６５）
前記消化器系疾患は、炎症性腸疾患である、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項６６）
前記消化器系疾患は、クローン病である、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項６７）
前記消化器系疾患は、大腸炎である、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項６８）
前記大腸炎は、潰瘍性大腸炎である、上記項６７に記載の方法。
（項６９）
前記疾患は、自己免疫応答を含む、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項７０）
前記疾患は、炎症性応答を含む、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項７１）
前記被験体は、潰瘍もしくは消化管出血を発生させるリスクがある、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項７２）
前記消化器系疾患は、前記被験体において進行しないようにされる、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項７３）
前記投与する工程は、前記被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアにおいて改善を生じさ
せ、そしてここで該改善は、該被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項７４）
前記薬学的組成物は、ある量のベータ遮断薬を含み、該ベータ遮断薬の量は、前記被験体に経口投与される場合、該被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアにおいて改善を生じさせるには不十分であり、そしてここで該改善は、該被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項７５）
前記薬学的組成物は、前記被験体の大腸もしくは小腸の腸管バリアにおいて改善を生じさせるには不十分である量のベータ遮断薬を含み、そしてここで該改善は、該被験体における炎症、腫脹、刺激、開放創、出血、潰瘍、腹痛および排泄異常の発生レベルもしくは発生回数の低減を含む、上記項５０〜６４のいずれか１項に記載の方法。
（項７６）
前記改善は、少なくとも１、２、３、４、もしくは５の大腸スコアの低下を生じさせる、上記項７４または７５に記載の方法。
（項７７）
前記改善は、少なくとも４の大腸スコアの低下を生じさせる、上記項７６に記載の方法。（項７８）
前記改善は、少なくとも３の大腸スコアの低下を生じさせる、上記項７６に記載の方法。（項７９）
前記改善は、１もしくは２の大腸スコアの低下を生じさせる、上記項７６に記載の方法。（項８０）
前記薬学的組成物の投与は、前記被験体において５０ｎｇ／ｍＬ、４０ｎｇ／ｍＬ、３０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、もしくは１０ｎｇ／ｍＬ未満のナドロールのピーク血漿レベルを生じさせる、上記項６４に記載の方法。
（項８１）
前記薬学的組成物の投与は、前記被験体において５０ｎｇ／ｍＬ未満のナドロールのピーク血漿レベルを生じさせる、上記項８０に記載の方法。
（項８２）
前記薬学的組成物の投与は、前記被験体において３０ｎｇ／ｍＬ未満のナドロールのピーク血漿レベルを生じさせる、上記項８１に記載の方法。
（項８３）
前記薬学的組成物の投与は、前記被験体において１０ｎｇ／ｍＬ未満のナドロールのピーク血漿レベルを生じさせる、上記項８２に記載の方法。
【図１】
2020200350.tif 000038
【図２】
2020200350.tif 000039
【図３】
2020200350.tif 000040
【図４】
2020200350.tif 000041
【図５】
2020200350.tif 000042
【図６】
2020200350.tif 000043
【図７】
2020200350.tif 000044
【図８】
2020200350.tif 000045
【図９】
2020200350.tif 000046
【図１０】
2020200350.tif 000047
【図１１】
2020200350.tif 000048
【図１２−１】
2020200350.tif 000049
【図１２−２】
2020200350.tif 000050
【図１２−３】
2020200350.tif 000051
【図１３】
2020200350.tif 000052
【図１４】
2020200350.tif 000053
【図１５】
2020200350.tif 000054
【図１６】
2020200350.tif 000055
【図１７】
2020200350.tif 000056
【図１８】
2020200350.tif 000057
【図１９−１】
2020200350.tif 000058
【図１９−２】
2020200350.tif 000059
【図２０】
2020200350.tif 000060
【図２１】
2020200350.tif 000061
【図２２】
2020200350.tif 000062
【図２３】
2020200350.tif 000063