(57)【要約】【課題】５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及びその製造中間体である１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造方法の提供。【解決手段】４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートを１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドと反応させる工程を含む、１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造方法、及び１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンを用いた５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの製造方法が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造方法であって、以下の工程を含む方法：
４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートを塩基で処理して４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリンを得た後、アルキルチオ尿素の存在下、溶媒中にて１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドと反応させる工程。
【請求項２】
さらに以下の工程を含む、請求項１に記載の方法：
２，６−ジフルオロアニリンを塩素化剤及びアルキルチオ尿素の存在下、溶媒中にて反応させて、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートを得る工程。
【請求項３】
さらに以下の工程を含む、請求項１又は２に記載の方法：
イソブテニルクロリドをヨウ素化剤の存在下、溶媒中にて１−エチル−４−ピペリドンと反応させて、１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドを得る工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、縮合複素環化合物及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式：
【化１】
2020079206.tif 000002
で示される５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンは、結核菌、多剤耐性結核菌及び／又は非結核性抗酸菌に対して優れた抗菌作用を有する化合物として知られている（特許文献１）。その製造中間体として有用な式：
【化２】
2020079206.tif 000003
で示される１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの公知の製法は、安定かつ工業的スケールでの製造にはコスト面で不利である。したがって、５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン及びその製造中間体の効率的な製法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２０１６／０３１２５５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が解決しようとする課題の一つは、５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（以下、本明細書において「化合物Ａ」ともいう）及びその製造中間体である１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの新規かつ改良された製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａ及びその製造中間体である１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造方法として工業的スケールでの製造に応用可能な新規な合成経路を見出し、本発明を完成した。
本発明者らはまた、化合物Ａの新規な結晶形態が製剤化工程及び製剤化後も安定であり、良好な溶解性及びバイオアベイラビリティを示すことを見出した。
【０００６】
すなわち、ある態様において、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートを１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドと反応させる工程を含む、１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造方法が提供される。
【０００７】
別の態様において、１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンを用いて得られた（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールを８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと反応させる工程を含む、化合物Ａの製造方法が提供される。
【０００８】
さらに別の態様において、化合物Ａの２つの新規な結晶形態（以下、本明細書において「Ｉ形結晶」あるいは「ＩＩ形結晶」ともいう）が提供される。
【０００９】
さらに別の態様において、化合物ＡのＩ形結晶あるいはＩＩ形結晶を含む医薬組成物が提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の新規かつ改良された製造方法により、結核菌、多剤耐性結核菌及び／又は非結核性抗酸菌に対して優れた抗菌作用を有する化合物Ａの安定かつ効率的な工業的生産が可能となる。
化合物ＡのＩ形結晶あるいはＩＩ形結晶は、良好な溶解性及びバイオアベイラビリティを示すため、医薬的に有用な製剤を提供しうる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、化合物ＡのＩ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【図２】図２は、化合物ＡのＩＩ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の具体的態様を以下に例示する。
［項１］
１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの製造方法であって、以下の工程を含む方法：
４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートを塩基で処理して４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリンを得た後、アルキルチオ尿素の存在下、溶媒中にて１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドと反応させる工程。
【００１３】
［項２］
さらに以下の工程を含む、項１に記載の方法：
２，６−ジフルオロアニリンを塩素化剤及びアルキルチオ尿素の存在下、溶媒中にて反応させて、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートを得る工程。
【００１４】
［項３］
さらに以下の工程を含む、項１又は２に記載の方法：
イソブテニルクロリドをヨウ素化剤の存在下、溶媒中にて１−エチル−４−ピペリドンと反応させて、１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドを得る工程。
【００１５】
［項４］
項１〜３のいずれかで得られた１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンを用いて５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
（１）項１〜３のいずれかで得られた１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンをシリル化剤及び塩基存在下、溶媒中にて反応させて、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得る工程；
（２）（１）で得られた４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンとＤ−エポキソンとの不斉エポキシ化反応により、（１Ｒ，６Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを得る工程；
（３）（２）で得られた（１Ｒ，６Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンをイリド生成剤及び塩基存在下、溶媒中にて反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールを得る工程；及び
（４）（３）で得られた（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールを塩基存在下、溶媒中にて８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと反応させて、５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得る工程。
【００１６】
［項５］
さらに以下の工程を含む、項４に記載の方法：
項４で得られた５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの酢酸和物を得、これを乾燥及び精製することにより、５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンのＩ形結晶を得る工程。
【００１７】
［項６］
（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールの製造方法であって、以下の工程を含む方法：
（１）２−メチル−２−ビニルオキシランを触媒存在下、溶媒中、水素化分解した後、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートと反応させて、［１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メタノールを得る工程；
（２）（１）で得られた［１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メタノールを過酸化物及び添加剤の存在下、溶媒中、反応させた後、塩基存在下で処理して［（１Ｒ，６Ｒ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル］メタノールを得る工程；
（３）（２）で得られた［（１Ｒ，６Ｒ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル］メタノールを、トシルクロリド及び塩基存在下、溶媒中にて反応させた後、脱離処理して（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−３−オールを得る工程；及び
（４）（３）で得られた（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−３−オールと過安息香酸とのエポキシ化反応により（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールを得る工程。
【００１８】
［項７］
８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの製造方法であって、以下の工程を含む方法：
（１）１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンを、水素雰囲気下及びパラジウム触媒の存在下、溶媒中にて桂皮酸クロリドと反応させてＮ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミドを得る工程；
（２）（１）で得られたＮ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミドを、塩化アルミニウムの存在下、反応させて５，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得る工程；
（３）（２）で得られた５，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを溶媒中にて塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリンを得る工程；
（４）（３）で得られた２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリンを塩基存在下、溶媒中にてメタノールと反応させて、８−フルオロ−２，５−ジメトキシキノリンを得る工程；
（５）（４）で得られた８−フルオロ−２，５−ジメトキシキノリンを酸存在下、反応させて、８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得る工程；
（６）（５）で得られた８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを酸存在下、無水酢酸と反応させて、８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル  アセテートを得る工程；
（７）（６）で得られた８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル  アセテートを水素雰囲気下及びパラジウム触媒存在下、溶媒中にて還元反応させて、８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル  アセテートを得る工程；及び
（８）（７）で得られた８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル  アセテートを酸存在下、溶媒中にて反応させて、８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを得る工程。
【００１９】
［項８］
８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの製造方法であって、以下の工程を含む方法：
（１）２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリンを塩基存在下、溶媒中にてベンジルアルコールと反応させて、２，５−ビス（ベンジルオキシ）−８−フルオロキノリンを得る工程；
（２）（１）で得られた２，５−ビス（ベンジルオキシ）−８−フルオロキノリンをパラジウム触媒及び酸存在下、水素雰囲気下にて反応させて、８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを得る工程。
【００２０】
［項９］
Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）４．９°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．９°±０．２°、及び２１．９°±０．２°に回折ピークを示すことを特徴とする、５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンのＩ形結晶。
【００２１】
［項１０］
Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）１０．８°±０．２°、１４．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、及び２５．３°±０．２°に回折ピークを示すことを特徴とする、５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンのＩＩ形結晶。
【００２２】
［項１１］
項９に記載のＩ形結晶及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【００２３】
［項１２］
フィルムコーティング錠の形態である、項１１に記載の医薬組成物。
【００２４】
［製造方法］
化合物Ａ及びその製造中間体１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンを製造する方法を以下に例示する。各工程で得られる化合物は、適宜、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の当分野で通常用いられる公知の方法により単離及び精製してもよく、あるいは、単離又は精製せず次の工程に進んでもよい。
【００２５】
（製造方法１）
４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートの合成
４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートは、２，６−ジフルオロアニリンを塩素化剤及びアルキルチオ尿素の存在下、溶媒中にて反応させて製造することができる。
塩素化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸が挙げられる。
アルキルチオ尿素としては、１，３−ジメチルチオ尿素が挙げられる。
溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチル及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば３０分〜６時間であり、好ましくは１〜２時間である。
【００２６】
（製造方法２）
１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドの合成
１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドは、イソブテニルクロリドをヨウ素化剤の存在下、溶媒中にて１−エチル−４−ピペリドンと反応させて製造することができる。
ヨウ素化剤としては、ヨウ化ナトリウムが挙げられる。
溶媒としては、アセトンが挙げられる。
反応温度は、例えば室温〜５０℃である。
反応時間は、例えば３〜２０時間であり、好ましくは５〜１３時間である。
【００２７】
（製造方法３）
１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンは、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートを塩基で処理して４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリンを得た後、アルキルチオ尿素の存在下、溶媒中にて１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドと反応させて製造することができる。
塩基としては、水酸化ナトリウムが挙げられる。
アルキルチオ尿素としては、１，３−ジメチルチオ尿素が挙げられる。
溶媒としては、例えば水が挙げられる。
４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリンを得る反応において、反応温度は、例えば室温である。反応時間は、例えば３０分〜３時間であり、好ましくは１時間である。
１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドとの反応において、反応温度は、例えば還流温度である。反応時間は、例えば５〜１２時間であり、好ましくは１０時間である。
【００２８】
（製造方法４）
（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールの合成
（１）１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンをシリル化剤及び塩基存在下、溶媒中にて反応させて、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを製造することができる。
シリル化剤としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドが挙げられる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンが挙げられる。
溶媒としては、例えばアセトニトリルが挙げられる。
反応温度は、例えば還流温度である。
反応時間は、例えば１〜５時間であり、好ましくは２時間である。
（２）（１）で得られた４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを、添加剤の存在下、Ｄ−エポキソンと溶媒中にて不斉エポキシ化反応させて、（１Ｒ，６Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンを製造することができる。
添加剤としては、例えばエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、炭酸カリウム、過酸化水素水及びこれらの混合物が挙げられる。
溶媒としては、例えばトルエン、プロパノール、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば０〜２０℃であり、好ましくは５〜１５℃である。
反応時間は、例えば２〜１０時間であり、好ましくは５時間である。
（３）（２）で得られた（１Ｒ，６Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンをイリド生成剤及び塩基存在下、溶媒中にて反応させて、（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールを製造することができる。
イリド生成剤としては、例えばトリメチルスルホキソニウムヨージドが挙げられる。
塩基としては、例えば水酸化カリウムが挙げられる。
溶媒としては、例えばジメチルスルホキシドが挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば１〜５時間であり、好ましくは３時間である。
【００２９】
（製造方法５）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンは、（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールを塩基存在下、溶媒中にて８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと反応させて、製造することができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウムが挙げられる。
溶媒としては、例えばプロパノール、水及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば還流温度である。
反応時間は、例えば１〜５時間であり、好ましくは３時間である。
【００３０】
（製造方法６）
（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールの合成（別法）
（１）２−メチル−２−ビニルオキシランを触媒及び添加剤存在下、溶媒中、１，３−ビス（ヘキサフルオロ−α−ヒドロキシイソプロピル）ベンゼンとビニルエポキシド転移反応した後、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネート及びパラホルムアルデヒドと反応させて、［１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メタノールを製造することができる。
（１−１）ビニルエポキシド転移反応の条件
触媒としては、例えばパラジウム触媒が挙げられ、好ましくはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムである。
添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィンが挙げられる。
溶媒としては、例えばトルエン、１，２−ジメトキシエタン及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば３０分〜２時間であり、好ましくは１時間半である。
（１−２）４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートとの反応条件
溶媒としては、例えばトルエンが挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば１〜４時間であり、好ましくは２時間半である。
【００３１】
（２）（１）で得られた［１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メタノールを過酸化物及び添加剤の存在下、溶媒中、反応させた後、塩基及び添加剤の存在下で処理して［（１Ｒ，６Ｒ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル］メタノールを製造することができる。
（２−１）過酸化物との反応条件
過酸化物としては、例えばクメンヒドロペルオキシドが挙げられる。
添加剤としては、例えばゼオライト、（Ｄ）−（−）−酒石酸イソプロピル、チタンテトライソプロポキシド及びこれらの混合物が挙げられる。
溶媒としては、例えばトルエン、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば０℃以下〜室温である。
反応時間は、例えば１〜５時間であり、好ましくは３時間である。
（２−２）塩基処理条件
塩基としては、例えばトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン及びこれらの混合物が挙げられる。
添加剤としては、例えば無水フタル酸が挙げられる。
溶媒としては、例えば酢酸エチルが挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば３０分〜２時間であり、好ましくは１時間である。
【００３２】
（３）（２）で得られた［（１Ｒ，６Ｒ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル］メタノールを、トシルクロリド及び塩基存在下、溶媒中にて反応させた後、脱離処理して（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−３−オールを製造することができる。
（３−１）トシル化条件
塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン塩酸塩及びこれらの混合物が挙げられる。
溶媒としては、例えばトルエンが挙げられる。
反応温度は、例えば室温である。
反応時間は、例えば３０分〜３時間であり、好ましくは１時間半である。
（３−２）脱離条件
添加剤として、例えばヨウ化ナトリウム、アスコルビン酸及びこれらの混合物を用いてもよい。
溶媒としては、例えばアセトニトリル、水及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば室温〜８０℃である。
反応時間は、例えば１〜４時間であり、好ましくは３時間である。
【００３３】
（４）（３）で得られた（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−３−オールと過安息香酸とのエポキシ化反応により（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールを製造することができる。
過安息香酸としては、例えばｍ−クロロ過安息香酸が挙げられる。
溶媒としては、例えば酢酸エチル、水及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば１０℃以下である。
反応時間は、例えば１〜４時間であり、好ましくは３時間である。
【００３４】
（製造方法７）
８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
（製造方法７−１）
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミドの合成
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼンを、水素雰囲気下及びパラジウム触媒の存在下、溶媒中にて桂皮酸クロリドと反応させてＮ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミドを製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えば５％パラジウム炭素が挙げられる。
溶媒としては、例えば酢酸エチルが挙げられる。
反応温度は、例えば０℃以下である。
反応時間は、例えば３０分〜２時間であり、好ましくは１時間である。
【００３５】
（製造方法７−２）
５，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミドを、塩化アルミニウムの存在下、反応させて５，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを製造することができる。
添加剤として、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム及びこれらの混合物を用いてもよい。
反応温度は、例えば１００〜１３０℃であり、好ましくは１２０℃である。
反応時間は、例えば３０分〜３時間であり、好ましくは１時間である。
【００３６】
（製造方法７−３）
２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリンの合成
５，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンを溶媒中にて塩化チオニルと反応させて、２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリンを製造することができる。
溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応温度は、例えば６０〜８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば３０分〜３時間であり、好ましくは１時間である。
【００３７】
（製造方法７−４）
８−フルオロ−２，５−ジメトキシキノリンの合成
２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリンを塩基存在下、溶媒中にてメタノールと反応させて、８−フルオロ−２，５−ジメトキシキノリンを製造することができる。
塩基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが挙げられる。
溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが挙げられる。
反応温度は、例えば６０〜８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば３０分〜３時間であり、好ましくは１時間である。
【００３８】
（製造方法７−５）
８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
８−フルオロ−２，５−ジメトキシキノリンを酸存在下、反応させて、８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを製造することができる。
酸としては、例えば酢酸、臭化水素酸及びこれらの混合物が挙げられる。
反応温度は、例えば還流温度である。
反応時間は、例えば６〜１８時間であり、好ましくは１４時間である。
【００３９】
（製造方法７−６）
８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル  アセテートの合成
８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを酸存在下、無水酢酸と反応させて、８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル  アセテートを製造することができる。
酸としては、例えば濃硫酸が挙げられる。
反応温度は、例えば１００〜１３０℃であり、好ましくは１２０℃である。
反応時間は、例えば１〜４時間であり、好ましくは２時間である。
【００４０】
（製造方法７−７）
８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル  アセテートの合成
８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル  アセテートを水素雰囲気下及びパラジウム触媒存在下、溶媒中にて還元反応させて、８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル  アセテートを製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えば１０％パラジウム炭素が挙げられる。
溶媒としては、例えば酢酸が挙げられる。
反応温度は、例えば６０〜８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば６〜１０時間であり、好ましくは８時間である。
【００４１】
（製造方法７−８）
８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル  アセテートを酸存在下、溶媒中にて反応させて、８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを製造することができる。
酸としては、例えば濃塩酸が挙げられる。
溶媒としては、例えばメタノールが挙げられる。
反応温度は、例えば還流温度である。
反応時間は、例えば３０分である。
【００４２】
（製造方法８）
８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成（別法）
（製造方法８−１）
２，５−ビス（ベンジルオキシ）−８−フルオロキノリンの合成
２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリンを塩基存在下、溶媒中にてベンジルアルコールと反応させて、２，５−ビス（ベンジルオキシ）−８−フルオロキノリンを製造することができる。
塩基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが挙げられる。
溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが挙げられる。
反応温度は、例えば３０〜８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば例えば１〜４時間であり、好ましくは２時間である。
【００４３】
（製造方法８−２）
８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
２，５−ビス（ベンジルオキシ）−８−フルオロキノリンをパラジウム触媒及び酸存在下、水素雰囲気下にて反応させて、８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えば５％パラジウム炭素が挙げられる。
酸としては、例えば酢酸が挙げられる。
反応温度は、例えば６０〜８０℃であり、好ましくは７０℃である。
反応時間は、例えば例えば１〜４時間であり、好ましくは２時間である。
【００４４】
［化合物Ａの結晶多形の製造方法］
（Ｉ形結晶の製造方法）
上記製造方法により得られた化合物Ａを酢酸及び／又は酢酸カリウムの存在下、６０〜８０℃、好ましくは７０℃で結晶が溶解するまで撹拌し、熱時ろ過した後、ゆっくりと冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成させて化合物Ａの酢酸和物を得、これを真空乾燥又は送風乾燥することにより、化合物ＡのＩ形結晶を製造することができる。
真空乾燥は、例えば６５〜８５℃、１．０ｋＰａで２４〜４８時間行う。
送風乾燥は、例えば５０℃で１８時間〜終夜行う。
化合物ＡのＩ形結晶はまた、酢酸和物を形成させずに、酢酸及び／又は酢酸カリウムに換えて、例えばジメチルスルホキシドを用いることによっても製造することができる。
【００４５】
（ＩＩ形結晶の製造方法）
上記製造方法により得られた化合物Ａをメタノール又はプロパノール中で室温〜還流温度下で撹拌した後、送風乾燥することにより、化合物ＡのＩＩ形結晶を製造することができる。
送風乾燥は、例えば６０〜８０℃で１７〜２０時間行う。
【００４６】
［結晶形態］
（Ｉ形結晶）
本発明の製造方法によって得られた化合物Ａの新規な結晶形態の１つであるＩ形結晶は、Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）４．９°、１０．６°、１３．９°、及び２１．９°付近に回折ピークを示しうる。これらの回折ピークは、化合物Ａの他の結晶形態であるＩＩ形結晶の粉末Ｘ線回折図では見られない特徴的なピークである。Ｉ形結晶は、さらに回折角（２θ）９．９°、１６．６°、１７．９°、１８．２°、２３．１°、２６．２°、及び３１．９°付近から選択される少なくとも１つの回折角にも回折ピークを示してもよい。なお、前記の回折角（２θ）は、測定機器や測定条件等により、−０．２〜＋０．２°の誤差が生じる可能性があるが、当該回折角の誤差は許容範囲として本発明の範囲に含まれる。
【００４７】
（ＩＩ形結晶）
本発明の製造方法によって得られた化合物Ａの新規な結晶形態の１つであるＩＩ形結晶は、Ｘ線源としてＣｕＫα線を用いて得られる粉末Ｘ線回折図において、回折角（２θ）１０．８°、１４．２°、２１．０°、及び２５．３°付近に回折ピークを示しうる。これらの回折ピークは、化合物Ａの他の結晶形態であるＩ形結晶の粉末Ｘ線回折図では見られない特徴的なピークである。ＩＩ形結晶は、さらに回折角（２θ）８．７°、１６．５°、１６．７°、１７．３°、２３．９°、及び２８．２°付近から選択される少なくとも１つの回折角にも回折ピークを示してもよい。なお、前記の回折角（２θ）は、測定機器や測定条件等により、−０．２〜＋０．２°の誤差が生じる可能性があるが、当該回折角の誤差は許容範囲として本発明の範囲に含まれる。
【００４８】
［製剤／医薬組成物］
化合物ＡのＩ形結晶は、当分野において通常用いられる公知の方法に従い、少なくとも１種以上の製薬上許容される担体とともに製剤化することができる。該製剤（本明細書において、「医薬組成物」ともいう）中の化合物Ａの含量は、剤形、投与量等の条件により異なるが、例えば、製剤全体または核錠子の１〜５０重量％、好ましくは１．５〜３５重量％である。化合物Ａは、ヒトを含む哺乳動物に対して投与することができる。投与量は、投与対象、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、ヒト成人患者に経口投与する場合の投与量は、化合物Ａとして、通常１回あたり約５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
「製薬上許容される担体」としては、当分野において通常用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等の成分が挙げられる。
【００４９】
化合物ＡのＩ形結晶の製剤化方法としては、湿式造粒法が好ましい。より好ましくは、流動層造粒法である。製剤化に際し、造粒をせずにＩ形結晶を直接打錠した場合には、過酷条件下（例えば５０℃／７５％ＲＨ、９日間）でＩＩ形結晶に転移することがある。流動層造粒法は、薬物の凝集を緩和し、薬物を担体とよく混合させることにより結晶転移を抑制することができる。製剤化後のＩ形結晶を保持するために、製剤を当分野において通常用いられる乾燥剤とともに包装することにより、水による溶媒媒介転移を抑制してもよい。
化合物ＡのＩＩ形結晶の製剤化方法としては、上記湿式造粒法に加え、直接打錠法も含まれる。
【００５０】
化合物Ａの剤形としては、錠剤（フィルムコーティング錠を含む）、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等の経口剤が挙げられる。光照射下での着色を避けるために、フィルムコーティング錠が好ましい。ある態様において、フィルムコーティング錠は、結晶転移を避けるため、非セルロース系可塑剤（例えばポリエチレングリコール）を含まないものであってもよい。
【実施例】
【００５１】
以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例等で用いた分析装置及び測定機器の測定条件等を以下に示す。
（粉末Ｘ線回折装置）
Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ（Ｂｒｕｋｅｒ ＡＸＳ ＧｍｂＨ製）
測定法：反射法
線源：ＣｕＫα線（λ＝１．５４１８Å）
測定範囲：３〜４０°
スキャンステップ：０．０２°
スキャンスピード：０．１ｓｅｃ／ｓｔｅｐ
【００５２】
［参考例］
（参考例１）
１−（２，６−ジクロロベンジル）−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウム  ブロミドの合成
アセトン（７０Ｌ）、２，６−ジクロロベンジルブロミド（１４．００ｋｇ）、１−メチル−４−ピペリドン（７．２６ｋｇ）を反応容器に加え、還流下にて５時間攪拌した。析出晶を分離し、アセトン（７０Ｌ）にて洗浄を行い、５０℃で２０時間送風乾燥し、標題化合物（１８．８２ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（９１％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.48-2.61 (2H, m), 2.88-3.04 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.85-3.98 (2H, m), 3.98-4.12 (2H, m), 4.99 (2H, s), 7.58-7.74 (3H, m). 
【００５３】
（参考例２）
１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
水（３５ｍＬ）、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネート（５ｇ）を反応容器に加え、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（３．２８ｍＬ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて１時間攪拌した。析出晶を分離し、水（２５ｍＬ）にて洗浄を行い、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリンを白色〜灰色固体として得た。得られた固体へ、２−プロパノール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、１−（２，６−ジクロロベンジル）−１−メチル−４−オキソピペリジン−１−イウム  ブロミド（７．５７ｇ）、１，３−ジメチルチオ尿素（０．０８５ｇ）を加え、還流下にて１０時間攪拌した。トルエン（１５ｍＬ）、塩化ナトリウム（０．３７５ｇ）を加え、分液した。水層にトルエン（１５ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮し、残渣へ２−プロパノール（７．５ｍＬ）を加え、−１０℃以下で１時間攪拌した。析出晶を分離し、２−プロパノール（５ｍＬ）にて洗浄を行い、３５℃で１２時間以上送風乾燥し、標題化合物（１．２７ｇ）を白色〜微黄色固体として得た（３４％収率）。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.58 (4H, t, J = 6.0 Hz), 3.46 (4H, t, J = 6.0 Hz), 6.86-6.98 (2H, m). 
【００５４】
［実施例］
（実施例１）
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミドの合成
１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（７５．０ｇ）、酢酸エチル（３７５ｍＬ）、５％パラジウム炭素（４．０ｇ）を反応容器に加え、水素雰囲気下にて、２５〜６０℃で４時間攪拌した。固体をろ去し、ろ液に水（３７５ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（５９．４ｇ）を加え、０℃を超えない温度で桂皮酸クロリド（８６．０ｇ）ゆっくり流入した。流入終了後、１時間攪拌した。分液を行い、有機層を水（３７５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にトルエン（３７５ｍＬ）を加えて再結晶し、表題化合物（１００．０ｇ）を白色固体として得た（８１％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.96-7.02 (1H,m), 7.13 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.31-7.39 (1H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 8.09-8.16 (1H, m), 10.1 (1H, s).
【００５５】
（実施例２）
５，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
塩化ナトリウム（３６．０ｇ）、塩化カリウム（３６．０ｇ）、塩化アルミニウム（２３８．０ｇ）を反応容器に加え、内容物が熔融するまで加熱した。撹拌下、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニルアクリルアミド（１０３ｇ）をゆっくり投入し、投入終了後１２０℃で１時間攪拌した。反応液を氷水（２Ｌ）に少しずつ流入した。流入終了後、室温にて１時間攪拌した。析出晶をろ取し、表題化合物（７５．５ｇ）を淡赤色固体として得た（１０４％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 6.63 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.02 (1H, dtd, J = 12.9 Hz, 9.2 Hz, 3.6 Hz), 7.40-7.48 (1H, m), 8.00 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 1.2 Hz), 12.0 (1H, s). 
【００５６】
（実施例３）
２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリンの合成
５，８−ジフルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６９．９ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５０ｍＬ）を反応容器に加え、０℃付近まで冷却した。塩化チオニル（１１５．０ｇ）をゆっくり流入した。流入後、７０℃付近で１時間攪拌した。アセトン／水（２／１）の混合液（７００ｍＬ）を加えて結晶を析出させ、２５％水酸化ナトリウム水溶液（３４０ｍＬ）を加えて中和した。４０℃で１時間熟成し、０℃で１時間熟成し、析出晶をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（６３．０ｇ）を褐色固体として得た（８１％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 7.52 (1H, dtd, J = 12.9 Hz, 9.3 Hz, 3.6 Hz), 7.69-7.76 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 1.5 Hz). 
【００５７】
（実施例４）
８−フルオロ−２，５−ジメトキシキノリンの合成
ｔ−ブトキシカリウム（１４．１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＬ）、メタノール（１．３ｇ）を反応容器に加え、１０℃以下まで冷却した。３０℃を超えない温度で２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリン（１０．０ｇ）をゆっくり投入した。７０℃付近で１時間攪拌した。２０℃付近まで冷却後、水／メタノール（１．５／１）の混合液（１００ｍＬ）を流入して結晶を析出させ、水（３０ｍＬ）を加え２０〜４０℃で１時間撹拌した。さらに０℃付近で１時間熟成させた後、析出晶をろ取し、水／メタール（１／１）の混合液で洗浄し、表題化合物（７．７ｇ）を褐色固体として得た（７４％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.95 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 3.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 11.1 Hz, 8.7 Hz), 8.38 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 0.9 Hz).
【００５８】
（実施例５）
８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
８−フルオロ−２，５−ジメトキシキノリン（１００ｇ）、酢酸（３００ｍＬ）、臭化水素酸水溶液（５０％，１．２Ｌ）を反応容器に加え、還流下にて１４時間反応液を水（３Ｌ）に流入し、７０〜１００℃で１時間熟成した。その後室温にて１時間熟成し、析出晶をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（８５．７ｇ）をベージュ色の固体として得た（９９％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δppm: 6.46 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.7 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 10.9 Hz, 8.8 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 9.8 Hz, 1.6 Hz), 10.33 (1H, brs), 11.60 (1H, brs). 
【００５９】
（実施例６）
８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル  アセテートの合成
８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ）、無水酢酸（１２ｍＬ）、濃硫酸（０．０３ｍＬ）を反応容器に加え、１２０℃付近にて２時間攪拌した。０℃付近まで冷却し、反応液を水（２０ｍＬ）へ流入した。流入終了後、１時間以上熟成した。析出物をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（２．１３ｇ）を白色〜ベージュ色の固体として得た（８６％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δppm: 2.39 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.7 Hz, 3.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 10.5 Hz, 8.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.9 Hz, 1.8 Hz), 11.9 (1H, s). 
【００６０】
（実施例７）
８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル  アセテートの合成
８−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−５−イル  アセテート（１２８ｇ）、１０％パラジウム炭素（１２．８ｇ）、酢酸（１．０Ｌ）を反応容器に加え、水素雰囲気下にて７０℃で８時間攪拌した。析出物をろ去し、水（１．３Ｌ）を加えて、８０℃付近まで加熱した。室温付近まで冷却し、０℃付近にて１時間熟成した。析出物をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（１０４ｇ）を白色〜ベージュ色の固体として得た（８０％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δppm: 2.29 (3H, s), 2.45 (2H, dd, J = 8.1 Hz, 6.0 Hz), 2.73 (2H, dd, J = 8.1 Hz, 6.9 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 7.12 (1H, t, J = 9.3 Hz), 10.2 (1H, s). 
【００６１】
（実施例８）
８−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
８−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル  アセテート（５１ｇ）、メタノール（２５５ｍＬ）、濃塩酸（３０６ｇ）を反応容器に加え、還流下にて３０分攪拌した。冷却し、水（１．０Ｌ）を流入し、３０〜４０℃で１時間以上熟成した。０℃付近まで冷やし、析出晶をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（４０．９ｇ）を白色〜ベージュ色の固体として得た（９８％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δppm: 2.42 (2H, dd, J = 7.8 Hz, 6.3 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.8 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 4.2 Hz), 6.85 (1H, t, J = 10.5 Hz), 9.45 (1H, s), 9.90 (1H, s). 
【００６２】
（実施例９）
２，５−ビス（ベンジルオキシ）−８−フルオロキノリンの合成
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４６．４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６５ｍＬ）、ベンジルアルコール（５０．１ｇ）を反応容器に加え、３０℃を超えない温度で２−クロロ−５，８−ジフルオロキノリン（３３．０ｇ）をゆっくり投入した。７０℃付近にて２時間攪拌した。２０℃付近まで冷却し、水／アセトン（１／２）の混合液（３３０ｍＬ）を加えて結晶化させ、水（１６５ｍＬ）を加え、２０〜４０℃で１時間熟成した。０℃で１時間熟成したのち、析出晶をろ取し、水／アセトン（１／１）の混合液で洗浄し、褐色固体を得た。アセトン（３３０ｍＬ）、活性炭（３．３ｇ）を加え、還流下にて３０分以上攪拌した。析出物を熱時ろ過し、ろ液を冷却して結晶化させ、表題化合物（４４．２ｇ）を淡褐色固体として得た（７４％収率）。
1HNMR (CDCl3) δppm: 5.19 (2H, s), 5.58 (2H, s), 6.69 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 3.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 10.8 Hz, 2.0 Hz), 7.32-7.43 (6H, m), 7.48 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 1.6 Hz). 
【００６３】
（実施例１０）
８−フルオロ−５−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
２，５−ビス（ベンジルオキシ）−８−フルオロキノリン（３５．６ｇ）、５％パラジウム炭素（３．５ｇ）、酢酸（２４５ｍＬ）を反応容器に加え、水素雰囲気下にて７０℃付近で２時間攪拌した。析出物をろ去し、残渣の一部を濃縮した。水（３５０ｍＬ）を加えて加熱し、冷却して再結晶した。２０〜４０℃で１時間熟成し、０℃で１時間熟成した。析出物をろ取し、水で洗浄し、表題化合物（１４．０ｇ）を淡褐色固体として得た（７８％収率）。
1HNMR：実施例５参照
【００６４】
（実施例１１）
４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートの合成（１）
アセトニトリル（１４０Ｌ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（２２．７５ｋｇ）、１，３−ジメチルチオ尿素（０．３２ｋｇ）を反応容器に加え、２，６−ジフルオロアニリン（２０．０ｋｇ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて２時間攪拌した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２．４１ｋｇ）を投入し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸エチル（６０Ｌ）にて洗浄を行い、６０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（４４．６６ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（８５％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δppm: 2.29 (3H, s), 6.33-6.80 (3H, brs), 7.03-7.19 (4H, m), 7.44-7.52 (2H, m). 
【００６５】
（実施例１２）
４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネートの合成（２）
アセトニトリル（６０Ｌ）、酢酸エチル（６０Ｌ）、２，６−ジフルオロアニリン（２０．０ｋｇ）を反応容器に加え、トリクロロイソシアヌル酸（１２．６０ｋｇ）をゆっくり投入した。投入終了後、室温にて１時間攪拌した。析出晶をろ去し、アセトニトリル（２０Ｌ）／酢酸エチル（２０Ｌ）の混合液にて洗浄した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２．４１ｋｇ）を投入し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、アセトニトリル（４０Ｌ）／酢酸エチル（２０Ｌ）の混合液にて洗浄を行い、６０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（４４．６８ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（８５％収率）。
1HNMR：実施例１１参照
【００６６】
（実施例１３）
１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージドの合成
アセトン（６０Ｌ）、イソブテニルクロリド（１８．４２ｋｇ）、ヨウ化ナトリウム（２８．１５ｋｇ）を反応容器に加え、室温にて５時間攪拌した。水（２００Ｌ）を流入し、分液し、有機層（２７Ｌ）を取得した。得られた有機層へ、アセトン（１４０Ｌ）、１−エチル−４−ピペリドン（２０．０ｋｇ）を加え、５０℃を超えない温度で８時間攪拌した。析出晶を分離し、アセトン（２００Ｌ）にて洗浄を行い、６０℃で１１時間送風乾燥し、標題化合物（４１．３５ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（８５％収率）。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (3H, s), 2.55-2.87 (4H, m), 3.56 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.64-3.80 (4H, m), 4.10 (2H, s), 5.41 (1H, brs), 5.49-5.55 (1H, m). 
【００６７】
（実施例１４）
１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オンの合成
水（４１８Ｌ）、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネート（５９．７７ｋｇ）を反応容器に加え、２５％水酸化ナトリウム水溶液（３１．３３ｋｇ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて１時間攪拌した。析出晶を分離し、水（２９９Ｌ）にて洗浄を行い、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリンを白色〜灰色固体として得た。得られた固体へ２−プロパノール（１７９Ｌ）、水（１７９Ｌ）、１−エチル−１−（２−メチルアリル）−４−オキソピペリジン−１−イウム  ヨージド（８２．４８ｋｇ）、１，３−ジメチルチオ尿素（１．０２ｋｇ）を加え、還流下にて１０時間攪拌した。０℃付近まで冷却し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、２−プロパノール（２０Ｌ）／水（２０Ｌ）の混合液にて洗浄を行い、続いて２−プロパノール（２０Ｌ）にて洗浄を行い、３５℃で３７時間送風乾燥し、標題化合物（２６．３０ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（６０％収率）。
1HNMR：参考例２参照
【００６８】
（実施例１５）
（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールの合成
アセトニトリル（４８Ｌ）、１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−オン（１６．０ｋｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロシド（１１．３ｋｇ）、ヨウ化ナトリウム（１１．２ｋｇ）、トリエチルアミン（８．２４ｋｇ）を反応容器に加え、還流下にて２時間攪拌した。トルエン（６４Ｌ）及び水（６４Ｌ）／重炭酸ナトリウム（３．２０ｋｇ）の混合液を流入し、分液した。有機層を水（６４Ｌ）、水（３２Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣へトルエン（１２８Ｌ）及びシリカゲル６０Ｎ（１．６０ｋｇ）を加え、室温にて３０分以上攪拌した。析出物をろ去し、トルエン（１６．７ｋｇ）にて洗浄を行い、４−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンのトルエン溶液を得た。１−プロパノール（５８．９ｋｇ）、アセトニトリル（７４Ｌ）、水（９９Ｌ）／エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（１５．０ｇ）／炭酸カリウム（２７．０ｋｇ）の混合液、Ｄ−エポキソン（２．５２ｋｇ）を加え、１０℃を超えない温度で３５％過酸化水素水（２５．３ｋｇ）をゆっくり流入した。流入終了後、５〜１５℃で５時間攪拌した。２０℃を超えない温度で、水（１３１Ｌ）／チオ硫酸ナトリウム五水和物（６５．１ｋｇ）／炭酸ナトリウム（５２８ｇ）の混合液をゆっくり流入し、３０分以上攪拌した。静置後に分液し、有機層を水（１６０Ｌ）／塩化ナトリウム（４ｋｇ）の混合液で２回洗浄を行い、（１Ｒ，６Ｒ）−［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンのトルエン／１−プロパノール／アセトニトリル混合液を得た。ジメチルスルホキシド（８８．０ｋｇ）、トリメチルスルホキソニウムヨージド（１５．８ｋｇ）、４８％水酸化カリウム水溶液（８．３８ｋｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。水（１６０Ｌ）を流入し、分液した。有機層を水（１６０Ｌ）／塩化ナトリウム（４ｋｇ）の混合液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール（６４Ｌ）を流入し、還流下にて固体が溶解するまで攪拌した。２５℃付近まで冷却し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、エタノール（１２．６ｋｇ）にて洗浄を行い、６０℃で１６時間送風乾燥し、標題化合物（７．１０ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（３９％収率）。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 1.76 (1H, dt, J = 13.8 Hz, 4.1 Hz), 2.02-2.17 (1H, m), 2.08 (1H, d, J = 11.1 Hz), 2.70 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.02-3.22 (2H, m), 3.06 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.23-3.36 (1H, m), 3.37-3.48 (1H, m), 3.79-3.91 (1H, m), 6.84-6.95 (2H, m). 
【００６９】
（実施例１６）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オール（１３．８３ｋｇ）、８−フルオロ−５−ヒドロキシ３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．００ｋｇ）、炭酸カリウム（１．３９ｋｇ）、２−プロパノール（６９Ｌ）、水（１４Ｌ）を反応容器に加え、還流下にて３時間攪拌した。水（１３８Ｌ）を流入し、３０〜５０℃で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、２−プロパノール（４２Ｌ）にて洗浄を行い、６０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（２０．９４ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（９１％収率、ＩＩ形）。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.75 (1H, m), 1.83-1.99 (1H, m), 2.40-2.54 (2H, m), 2.80-3.01 (4H, m), 3.15-3.40 (2H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.02 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.52 (1H, s), 4.86 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.58 (1H, dd, J = 9.0 Hz, 3.9 Hz), 6.97-7.07 (1H, m), 7.21-7.33 (2H, m), 10.0 (1H, s). 
【００７０】
（実施例１７）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの精製（１）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０．９３ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸（１７５．６５ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで攪拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（４１．８６ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（４９．４０ｋｇ）／水（１５．７０ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、８５℃、１．０ｋＰａで２４時間真空乾燥し、標題化合物（１５．４５ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（７３％収率、Ｉ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００７１】
（実施例１８）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの精製（２）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１．１０ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸カリウム（１．９１ｋｇ）、酢酸（１００ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで攪拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（２２ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（２６ｋｇ）／水（８ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、６５〜７０℃、１．０ｋＰａで４２時間真空乾燥し、標題化合物（８．６１ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（７７％収率、Ｉ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００７２】
（実施例１９）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの精製（３）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．１０ｋｇ、ＩＩ形）、ジメチルスルホキシド（１９Ｌ）を反応容器に加え、水（３７Ｌ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて１時間以上熟成した。析出晶を分離し、エタノール（２５Ｌ）にて洗浄を行い、５０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（２．８１ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（９３％収率、Ｉ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００７３】
（実施例２０）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの精製（４）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．００ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸（１６Ｌ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで攪拌した。熱時ろ過し、６０℃付近まで温めた水（４Ｌ）を流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（４５Ｌ）／水（１５Ｌ）の混合液にて洗浄を行った。得られた結晶に、水（５５Ｌ）を通過させた。結晶を分離し、５０℃で終夜送風乾燥し、標題化合物（１．２７ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（６３％収率、Ｉ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００７４】
（実施例２１）
（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−３−オールの合成
トルエン（４０Ｌ）、１，２−ジメトキシエタン（４０Ｌ）、トリフェニルホスフィン（０．６２ｋｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．４３ｋｇ）、１，３−ビス（ヘキサフルオロ−α−ヒドロキシイソプロピル）ベンゼン（３．９５ｋｇ）を反応容器に加え、２−メチル−２−ビニルオキシラン（２０．５１ｋｇ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて１時間半攪拌した。トルエン（８１Ｌ）、パラホルムアルデヒド（５．０６ｋｇ）、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン・４−メチルベンゼンスルホネート（４４．２５ｋｇ）を加え、室温にて２時間半攪拌した。水（１０１Ｌ）及び２５％水酸化ナトリウム水溶液（３４．５８ｋｇ）を流入し、分液した。水（９７Ｌ）にて洗浄を行い、有機層を減圧濃縮した。残渣にトルエン（７１Ｌ）、シリカゲル６０Ｎ（１．０２ｋｇ）、活性炭（０．５３ｋｇ）を加え、室温にて３０分以上攪拌した。析出物をろ去し、トルエン（７１Ｌ）にて洗浄を行い、［１−（４−クロロ−２，６−ジクロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］メタノールのトルエン溶液を得た。ゼオラムＡ−３（３．４５ｋｇ）、（Ｄ）−（−）−酒石酸イソプロピル（３．４０ｋｇ）、チタンテトライソプロポキシド（３．７５ｋｇ）を加え、０℃を超えない温度でクメンヒドロペルオキシド（１７．５５ｋｇ）及びトルエン（１７Ｌ）をゆっくり流入した。流入終了後、０℃以下にて２時間攪拌した。ジメチルスルホキシド（１０．３０ｋｇ）を流入し、室温にて１時間攪拌した。５０％ＤＬ−乳酸（３４Ｌ）、水（１３７Ｌ）を流入し、分液した。有機層を重炭酸ナトリウム（８．８６ｋｇ）／水（１３７Ｌ）の混合液にて洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣へ酢酸エチル（１３７Ｌ）、トリエチルアミン（１０．６７ｋｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．８１ｋｇ）、無水フタル酸（１３．６６ｋｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。ヘプタン（１３７Ｌ）及び重炭酸ナトリウム（８．８６ｋｇ）／水（１０２Ｌ）の混合液を流入し、分液した。水層を酢酸エチル（１３７Ｌ）／ヘプタン（１３７Ｌ）の混合液にて洗浄した。トルエン（２０４Ｌ）、２５％水酸化ナトリウム水溶液（１２６．５２ｋｇ）を流入し、７０℃付近にて２時間攪拌した。静置後に分液し、有機層へ濃塩酸（１２．９９ｋｇ）及び水（１３７Ｌ）を流入し、分液した。重炭酸ナトリウム（８．８６ｋｇ）／水（１３７Ｌ）の混合液にて洗浄を行い、有機層を減圧濃縮した。残渣へトルエン（１０９Ｌ）を流入し、［（１Ｒ，６Ｒ）−３−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−６−イル］メタノールのトルエン溶液を得た。トリエチルアミン（７．３３ｋｇ）、トリメチルアミン塩酸塩（０．３１ｋｇ）、トシルクロリド（１２．５６ｋｇ）を加え、室温にて１時間半攪拌した。重炭酸ナトリウム（２．２７ｋｇ）／水（７３Ｌ）の混合液を流入し、分液した。有機層を減圧濃縮し、残渣にアセトニトリル（１０６Ｌ）、ヨウ化ナトリウム（１０．８７ｋｇ）を加え、７０℃付近にて２時間攪拌した。水（８９Ｌ）及びアスコルビン酸（１２．７７ｋｇ）を加え、室温にて１時間���拌した。酢酸エチル（１４５Ｌ）を流入し、分液した。有機層を亜硫酸ナトリウム（８．３１ｋｇ）／水（８９Ｌ）の混合液及び水（８９Ｌ）で洗浄を行い、減圧濃縮した。残渣へメタノール（１８Ｌ）を流入し、ヘプタン（１７７Ｌ）にて抽出した。ヘプタン層にシリカゲル６０Ｎ（１．５５ｋｇ）を加え、室温にて３０分以上攪拌した。析出物をろ去し、ヘプタン（１８Ｌ）／エタノール（１３Ｌ）の混合液にて洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣へエタノール（２７Ｌ）及び２−プロパノール（２７Ｌ）を流入した。攪拌下に水（１００Ｌ）をゆっくり流入して結晶を析出させた。析出晶を分離し、水（２７Ｌ）にて洗浄を行い、４０℃で２０時間送風乾燥し、標題化合物（１．６０ｋｇ）を白色〜灰色固体として得た（４％収率）。
1HNMR (CDCl3) δ ppm: 2.29 (1H, dt, J = 13.8 Hz, 4.9 Hz), 2.54-2.73 (2H, m), 3.01-3.19 (3H, m), 3.29-3.40 (1H, m), 4.13-4.26 (1H, m), 4.87 (1H, s), 5.00 (1H, s), 6.83-6.95 (2H, m). 
【００７５】
（実施例２２）
（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オールの合成
（Ｓ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−４−メチレンピペリジン−３−オール（７．２１ｋｇ）、酢酸エチル（２２Ｌ）、水（３６Ｌ）を反応容器に加え、ｍ−クロロ過安息香酸（１０．２７ｋｇ）をゆっくり投入した。投入終了後、１０℃を超えない温度で３時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（３．５０ｋｇ）、亜硫酸ナトリウム（３．５０ｋｇ）／水（３６Ｌ）の混合液を流入し、３０分以上攪拌した。析出晶を分離し、水（１４Ｌ）にて洗浄を行った。エタノール（１０Ｌ）を流入し、還流下にて結晶が溶解するまで攪拌した。２５℃付近まで冷却し、１時間以上熟成した。析出晶を分離し、エタノール（３Ｌ）にて洗浄を行い、６０℃で１７時間送風乾燥し、標題化合物（１．５２ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（１９％収率）。
1HNMR：実施例１５参照
【００７６】
（実施例２３）
酢酸和物の調製（１）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０．９３ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸（１７５．６５ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで攪拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（４１．８６ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（４９．４０ｋｇ）／水（１５．７０ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、標題化合物の酢酸和物（１８．５５ｋｇ）を得た。
1HNMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.62-1.74 (1H, m), 1.83-1.99 (1H, m), 1.90 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.14-3.40 (2H, m), 3.62-3.80 (1H, m), 3.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.01 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.54 (1H, brs), 4.88 (1H, brs), 6.57 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.6 Hz), 6.97-7.07 (1H, m), 7.21-7.32 (2H, m), 10.0 (1H, s). 12.0 (1H, brs). 
【００７７】
（実施例２４）
酢酸和物の調製（２）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１．１０ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸カリウム（１．９１ｋｇ）、酢酸（１００ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで攪拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（２２ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（２６ｋｇ）／水（８ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、標題化合物の酢酸和物（１０．１５ｋｇ）を得た。
1HNMR：実施例２３参照
【００７８】
（実施例２５）
Ｉ形結晶の調製（１）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２０．９３ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸（１７５．６５ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで攪拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（４１．８６ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（４９．４０ｋｇ）／水（１５．７０ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、８５℃、１．０ｋＰａで２４時間真空乾燥し、標題化合物（１５．４５ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（７３％収率、Ｉ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００７９】
（実施例２６）
Ｉ形結晶の調製（２）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１．１０ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸カリウム（１．９１ｋｇ）、酢酸（１００ｋｇ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで攪拌した。熱時ろ過し、７０℃付近まで温めた水（２２ｋｇ）をろ過機を通して流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（２６ｋｇ）／水（８ｋｇ）の混合液にて洗浄を行い、６５〜７０℃、１．０ｋＰａで４２時間真空乾燥し、標題化合物（８．６１ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（７７％収率、Ｉ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００８０】
（実施例２７）
Ｉ形結晶の調製（３）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．１０ｋｇ、ＩＩ形）、ジメチルスルホキシド（１９Ｌ）を反応容器に加え、水（３７Ｌ）をゆっくり流入した。流入終了後、室温にて１時間以上熟成した。析出晶を分離し、エタノール（２５Ｌ）にて洗浄を行い、５０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（２．８１ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（９３％収率、Ｉ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００８１】
（実施例２８）
Ｉ形結晶の調製（４）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．００ｋｇ、ＩＩ形）、酢酸（１６Ｌ）を反応容器に加え、７０℃付近にて結晶が溶解するまで攪拌した。熱時ろ過し、６０℃付近まで温めた水（４Ｌ）を流入した。ゆっくり冷却し、３０℃以下で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、酢酸（４５Ｌ）／水（１５Ｌ）の混合液にて洗浄を行った。得られた結晶に、水（５５Ｌ）を通過させた。結晶を分離し、５０℃で終夜送風乾燥し、標題化合物（１．２７ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（６３％収率、Ｉ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００８２】
（実施例２９）
ＩＩ形結晶の調製（１）
（３Ｒ，４Ｒ）−６−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタ−４−オール（１３．８３ｋｇ）、８−フルオロ−５−ヒドロキシ３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０．００ｋｇ）、炭酸カリウム（１．３９ｋｇ）、２−プロパノール（６９Ｌ）、水（１４Ｌ）を反応容器に加え、還流下にて３時間攪拌した。水（１３８Ｌ）を流入し、３０〜５０℃で１時間以上熟成した。析出晶を分離し、２−プロパノール（４２Ｌ）にて洗浄を行い、６０℃で１９時間送風乾燥し、標題化合物（２０．９４ｋｇ）を白色〜微黄色固体として得た（９１％収率、ＩＩ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００８３】
（実施例３０）
ＩＩ形結晶の調製（２）
５−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−４−イル］メトキシ｝−８−フルオロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２００ｇ、Ｉ＋ＩＩ形）、メタノール（２Ｌ）を反応容器に加え、室温にて２２時間攪拌した。析出晶を分離し、メタノール（６００ｍＬ）にて洗浄を行い、８０℃で１７時間送風乾燥し、標題化合物（１８１．７０ｇ）を白色〜微黄色固体として得た（９０％収率、ＩＩ形）。
1HNMR：実施例１６参照
【００８４】
（粉末Ｘ線回折）
化合物ＡのＩ形及びＩＩ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンを上記粉末Ｘ線回折装置を用いて測定した。得られたＩ形及びＩＩ形結晶の粉末Ｘ線回折パターンをそれぞれ図１及び２に示す。
図１によれば、Ｉ形結晶は、回折角（２θ）４．９°、９．９°、１０．６°、１３．９°、１６．６°、１７．９°、１８．２°、２１．９°、２３．１°、２６．２°、３１．９°付近にピークを示した。
図２によれば、ＩＩ形結晶は、回折角（２θ）８．７°、１０．８°、１４．２°、１６．５°、１６．７°、１７．３°、２１．０°、２３．９°、２５．３°、２８．２°付近にピークを示した。
【００８５】
（製剤処方）
化合物ＡのＩ形結晶を，上記ジェットミル（型式：ＰＪＭ−１００ＳＰ，日本ニューマチック工業製；エアー圧：０．４ＭＰａ；送りスピード：２０ｒｐｍ）を用いて機械的に破砕して薬物微粒子を得た。粉砕したＩ形結晶、乳糖水和物、トウモロコシデンプン及び二酸化ケイ素を上記流動層造粒機（型式：ＦＤ−ＭＰ−０１，パウレック社製）に投入し混合した。別にヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を水に溶解して調製した結合液で流動層造粒及び乾燥を行い、造粒物を得た。得られた造粒物を篩又は解砕式整粒機（型式：Ｐ−３Ｓ，ダルトン社製）に投入し顆粒を得た。容器回転式混合機（石飛製作所社製）に、得られた顆粒及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）を入れて混合した。容器回転式混合機に、混合組成物とステアリン酸マグネシウムを入れて混合した。この最終混合物をロータリー式打錠機（型式：０５１２ＳＳ，菊水製作所社製）を用いて打錠し錠剤（素錠）を得た。錠剤には、化合物Ａが約５〜１００ｍｇ含まれるようにした。図７に製剤の製造方法を模式的に示す。
化合物Ａの製剤処方例を以下に示す。
【表１】
2020079206.tif 000004
【００８６】
（フィルムコーティング錠）
化合物ＡのＩ形結晶を以下の方法に従い製剤化する。
予めフィルムコーティング液を以下のとおりに調製する。フィルムコーティング成分であるＯＰＡＤＲＹ（商標登録）又はＯＰＡＤＲＹ  ａｍｂ  ＩＩ（商標登録）を水に溶解し、分散させ、常法によりフィルムコーティング液を調製する。ＯＰＡＤＲＹは、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）、タルク、酸化チタン及び色素成分からなり、適宜、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）をさらに含むこともある。ＯＰＡＤＲＹ  ａｍｂ  ＩＩは、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含み、さらに可塑剤を含む。化合物ＡのＩ形結晶を含む素錠をコーティング装置（型式：ＤＲＣ−２００，パウレック社製）に入れ、このフィルムコーティング液でコーティングし、乾燥させて、フィルムコーティング錠を得る。
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明の製造方法は、結核菌、多剤耐性結核菌及び／又は非結核性抗酸菌に対して優れた抗菌作用を有する化合物Ａの安定かつ効率的な工業的生産に有用である。
【図１】
2020079206.tif 000005
【図２】
2020079206.tif 000006