(57)【要約】【課題】電子ビーム照射によって可撓性バッグを殺菌するための改良された装置、およびそれらを殺菌するための方法を提供すること。【解決手段】本発明は医薬品分野に関し、具体的には、可撓性バッグの電子ビーム照射殺菌のための改良された装置に関し、特に、治療に使用するためのヒト血漿タンパク質の溶液を入れることができるタイプの可撓性バッグに関する。この装置は２つの電子加速器を備える。第１の加速器は、４００から５００ｋｅＶの間のエネルギーを有する電子ビームを放射し、第２の加速器は、少なくとも４ＭｅＶのエネルギーを有する電子ビームを放射する。さらに、本発明は、電子ビーム照射によるこのような可撓性バッグの殺菌方法、ならびに本発明の殺菌装置および方法を用いた可撓性バッグのインライン充填方法に関する。【選択図】図１
2020172336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４００ｋｅＶ〜５００ｋｅＶのエネルギーを有する電子ビームを放射する第１の加速器、および少なくとも４ＭｅＶのエネルギーを有する電子ビームを放射する第２の加速器を備える殺菌区域を備えることを特徴とする可撓性バッグの殺菌用装置。
【請求項２】
前記第２の加速器が、４ＭｅＶから５ＭｅＶの間のエネルギーを有する電子ビームを放射することを特徴とする、請求項１に記載の可撓性バッグの殺菌用装置。
【請求項３】
前記第２の加速器が、４ＭｅＶのエネルギーを有する電子ビームを放射することを特徴とする、請求項２に記載の可撓性バッグの殺菌用装置。
【請求項４】
前記加速器が、前記装置の上部に平行に配置され、前記電子ビームを下方に、地面に対して垂直方向に放射するように配置されたことを特徴とする、請求項１または３に記載の可撓性バッグの殺菌用装置。
【請求項５】
前記装置が、電子加速器による放射を閉じ込めるために対策が採られた、放射を通さない領域に配置されたことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の可撓性バッグの殺菌用装置。
【請求項６】
閉じ込めの対策が、少なくとも６５ｃｍの厚さの壁および／または床であることを特徴とする、請求項５に記載の可撓性バッグの殺菌用装置。
【請求項７】
前記壁および／または床が鉛製であることを特徴とする、請求項６に記載の可撓性バッグの殺菌用装置。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の装置を使用して、ヒト血漿タンパク質の溶液が入った可撓性バッグを電子ビームを用いて殺菌するための方法であって、
ａ）４００ｋｅＶから５００ｋｅＶの間のエネルギーを有する少なくとも１つの電子ビームの放射のステップと、
ｂ）約１０ナノ秒から１．５秒後、少なくとも４ＭｅＶのエネルギーを有する少なくとも第２の電子ビームパルスの放射のステップと
を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
前記第２の加速器が、４ＭｅＶから５ＭｅＶの間のエネルギーを有する電子ビームを放射することを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の加速器が、４ＭｅＶのエネルギーを有する電子ビームを放射することを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
殺菌される前記可撓性バッグから照射源までの距離が１．５ｃｍから７ｃｍの間であることを特徴とする、請求項８から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
殺菌される前記可撓性バッグから照射源までの距離が４ｃｍであることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
殺菌されるバッグが５０ｍＬから５００ｍＬまでの量を入れることができることを特徴とする、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
バッグの充填前または充填後に実施することができることを特徴とする、請求項８から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記加速器が、前記装置の上部に平行に配置され、前記電子ビームを下方に、地面に対して垂直方向に放射するように配置されたことを特徴とする、請求項８から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記可撓性バッグに入れられる溶液が、血液、あるいは血漿、血清、赤血球、アルブミン、α−１アンチトリプシン、フォンヴィレブランド因子、凝固因子（第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、および第ＩＸ因子を含む）、免疫グロブリン、プラスミノーゲン、プラスミン、アンチトロンビンＩＩＩ、フィブリノーゲン、フィブリン、トロンビン、またはこれらの組合せなどの血液製剤などの生体由来の医薬溶液であることを特徴とする、請求項８から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
ａ）バッグの形成および熱印刷のステップと、
ｂ）請求項８から１４のいずれか一項に記載の方法を用いた、電子ビームによる前記バッグの殺菌のステップと、
ｃ）無菌環境でのヒト血漿タンパク質の溶液の前記バッグへの充填のステップと、
ｄ）バッグの封止のステップと
を含むことを特徴とする、可撓性バッグのためのインライン充填方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品分野に関し、具体的には、可撓性バッグを殺菌するための改良された装置に関し、特に、治療に使用するためのヒト血漿タンパク質の溶液を入れることができるタイプの可撓性バッグに関する。さらに、本発明は、電子ビーム照射によるこのような可撓性バッグの殺菌方法、ならびに本発明の殺菌装置および方法を用いた可撓性バッグのインライン充填方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
「Ｅビーム」としても知られている電子ビーム照射は、一般的に、かけられたエネルギーの低貫通性および高線量によって特徴付けられるイオン化放射の形態である。前記ビームは、集中した高荷電の電子の流れである。これらの電子は、連続ビームまたはパルスビームを生成することができる加速器によって発生させられる。殺菌される材料は電子のエネルギーを吸収し、吸収線量としても知られている前記エネルギー吸収が、微生物のＤＮＡ鎖を破壊することによって微生物を除去する。
【０００３】
商用の電子ビーム加速器装置は、典型的には、単一エネルギーで動作し、医薬製品を殺菌する場合には、高エネルギー電子ビームは、典型的には、製品および包装を貫通することが必要である。電子ビームのエネルギーを高くすることによって、製品内を電子ビームがより強く貫通する。
【０００４】
１つの殺菌方法を実行するために電子ビームを評価するとき、製品の密度、大きさ、向き、および包装などの様々なパラメータを考慮しなければならない。一般的に、Ｅビーム照射は、低密度で均一に包装された製品に使用するときによりうまく機能する。
【０００５】
ヒト血漿タンパク質の溶液を入れるのに適切な可撓性バッグという特定の場合では、これらは様々な材料および厚さからなる。例えば、バッグ壁は約１３０μｍの厚さの場合があり、バッグ壁に封止されるバッグの出口ポートのチューブは１．２４ｍｍの厚さの場合があり、一方、ツイストオフキャップは最も厚い領域であり、約３ｍｍの場合がある。バッグにこれらのヒト血漿タンパク質の溶液を充填する前に、すべてのこれらの部品を除染および殺菌しなければならない。本発明の装置を用いて殺菌するのに適したバッグは、特許文献１に開示されたものである。
【０００６】
特許文献２には、４５０から５００ｋｅＶの間のエネルギーを有する電子ビームを放射する加速器と、７００から７５０ｋｅＶの間のエネルギーを有する別の電子ビームを放射する加速器とを備えた可撓性バッグの殺菌のための装置が開示されている。バッグは鉛直方向に置かれて、両方の電子銃は互いの方を向き、ビームは地面に平行に照射される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】スペイン国特許出願第２０１４３１５６１号
【特許文献２】スペイン国特許出願第２０１７３０３３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の発明者らは、より高いエネルギーの電子ビームである、７００から７５０ｋｅＶの間のエネルギーを用いても、また最大２ＭｅＶのエネルギーを用いてさえ、このような可撓性バッグのキャップを殺菌するのに十分ではないことを見出した。これは、バッグのいくつかの内部部品は殺菌されないままで、これらは、あとでバッグに入れる医薬製品と接触することがあるという事実によるものである。これは、加速器はバッグの一方の側にあるので、電子加速器に最も近い領域のキャップの厚さの距離だけでなく、このような加速器から最も遠い部分のキャップの厚さの距離も放射が横切る必要があるという事実による。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
広範な研究の後、上記の欠点を克服するためには、この電子ビームは、４ＭｅＶ以上のエネルギー、すなわち、現況技術で知られているエネルギーの少なくとも５倍より大きなエネルギーを有することが必要であると判断された。
【００１０】
驚くことに、本発明者らは、この発明の装置を非常に効果的かつ安全にする新しい特徴の組合せを用いることができた。この発明の装置では、加速器を互いに対向させて放射させると加速器自体を損傷させるので対向させるべきではなく、放射が地面に平行な場合には、放射が周囲環境に漏れる可能性が非常に高く、その結果、人や周囲環境の方に漏れるので、電子ビームを垂直方向に、地面の方向に放射すべきであると、本発明者は判断した。殺菌されるバッグの位置もまた、地面に平行に修正された。さらに、放射の漏れを防ぐために閉じ込め対策が採られた。したがって、本発明の発明者らは、従来技術の欠点を克服する電子ビーム殺菌装置を開発した。本装置においては、両方の加速器は、装置の上部に配置され、したがって、これによって、バッグは地面に平行な状態で、放射が漏れないように追加の閉じ込め対策を有して、電子ビームを下方に、地面に対して垂直方向に放射することができる。
【００１１】
次の図と関連して、下で本発明を説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明による電子ビーム殺菌装置の一実施形態の前面図である。
【図２】放射の漏れに対する保護対策を有する、本発明による電子ビーム殺菌装置の一実施形態の前面図である。
【図３】本発明の装置を用いて殺菌される可撓性バッグのツイストオフ栓とポートとの構造体の一実施形態の斜視図である。
【図４】図３のポートとツイストオフ栓との構造体の斜視図である。
【図５】図４のポートの横断方向および長手方向両方の断面の斜視図である。
【図６】図５のポートのフランジを構成する長円形の短径を通る距離の関数として、材料にかけられた様々な電子ビームの最大線量と最小線量との間の比を示す線量均一度（ＤＵＲ：dose uniformity ratio）を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
第１の態様では、本発明は、２つの電子加速器を備える殺菌区域を備えることを特徴とする、可撓性バッグの殺菌のための装置に関する。第１の電子加速器は、４００から５００ｋｅＶの間のエネルギーを有する電子ビームを放射し、第２の電子加速器は、少なくとも４ＭｅＶ、好ましくは４から５ＭｅＶの間、最も好ましくは４ＭｅＶのエネルギーを有する電子ビームを放射する。
【００１４】
一実施形態では、本発明の装置は、加速器による放射を閉じ込めるために対策が採られた、放射を通さない領域に配置される。前記閉じ込め対策は、壁と床の両方にすることができ、壁は少なくとも６５ｃｍ、好ましくは６５から８０ｃｍの厚さ、および、好ましくは鉛製にしなければならない。床は、壁と同じ厚さおよび材料から作ることができる。
【００１５】
図１は、本発明による殺菌装置の一実施形態の殺菌区域の前面図である。前記殺菌区域は、低い方のエネルギー（４００〜５００ｋｅＶ）の電子ビームの１つの加速器または放射器１と、それよりも高いエネルギー（４〜５ＭｅＶ）の電子ビームの１つの加速器または放射器２と、殺菌される可撓性バッグ３とによって形成され、可撓性バッグ３は、ポートとツイストオフ栓との構造体４およびバッグの本体５の２つの領域を含む。この実施形態では、両方の加速器は装置の上部に配置され、それらの電子ビームを下方に、地面に対して垂直方向に照射する。エネルギーの低い方の加速器１は、バッグの本体５の区域に向けて電子ビームを照射し、一方、エネルギーの高い方の加速器２は、バッグのポートとツイストオフ栓４に向けて電子ビームを照射する。
【００１６】
図２は、本発明による殺菌装置の一実施形態の殺菌区域の前面図である。前記殺菌区域は、低い方のエネルギー（４００〜５００ｋｅＶ）を有する電子ビームの１つの加速器または放射器１と、それよりも高いエネルギー（４〜５ＭｅＶ）を有する電子ビームの１つの加速器または放射器２と、殺菌される可撓性バッグ３とから構成され、可撓性バッグ３は、ポートとツイストオフ栓との構造体４およびバッグの本体５の２つの領域を備える。この実施形態では、両方の加速器は装置の上部に配置され、それらの電子ビームを下方に、地面に対して垂直方向に照射する。さらに、保護対策が、この発明の装置を取り囲む壁６と床７の両方に見られる。一実施形態では、この発明の装置の壁６は、少なくとも６５ｃｍ、好ましくは６５から８０ｃｍの厚さである。この発明の装置の閉じ込め対策の重量は、少なくとも４０トンであることが好ましく、材料は鉛が好ましい。
【００１７】
図３は、殺菌される可撓性バッグのポートとツイストオフ栓との構造体４の斜視図である。このポートとツイストオフ栓との構造体４は、通常、ツイストオフ栓８とポート９とから構成される。ツイストオフ栓８は上部に作動キー１０を有し、作動キー１０は、通常、ツイストオフ栓８構造体の残りの部分との接触の弱い区域を有し、したがって、使用者によって、機械的な動作、例えば回転することによって、バッグを使用しようとするときに取り外したり作動させたりすることができる。
【００１８】
図４は、図３のポートとツイストオフ栓との構造体４のポート９の斜視図である。このポート９は長円形フランジ１１を有し、フランジ１１は連続した突出部１３を有する上面を有し、突出部１３はフランジ１１と同じ長円形で描かれている上面の周囲を走る。フランジの中央には、可撓性バッグに入れる製品が通るチャネル１２がある。
【００１９】
別の態様では、本発明は、ヒト血漿タンパク質の溶液を入れる可撓性バッグを殺菌するために上記の電子ビーム加速器装置を使用する方法を開示する。このような方法は、以下のステップを含むことを特徴とする。
ａ）第１の電子加速器によって作られた４００〜５００ｋｅＶのエネルギーを有する電子ビームの少なくとも１回の放射
ｂ）約１０ナノ秒から１．５秒後、少なくとも４ＭｅＶのエネルギーを有する第２の電子加速器による第２の電子ビームの放射
【００２０】
この第２の電子加速器のエネルギーは４から５ＭｅＶが好ましく、４ＭｅＶが最も好ましい。
【００２１】
本発明の電子ビーム加速器装置の一実施形態では、殺菌される可撓性バッグから照射源までの距離は１．５ｃｍから７ｃｍの間である。このような距離は４ｃｍが好ましい。
【００２２】
本発明の殺菌方法は、バッグの充填前に実行されてもよいし、充填後でもよく、無菌室で行うことが好ましい。
【００２３】
本発明の方法によって殺菌される可撓性バッグは、現況技術で知られている医薬業界用の適切な材料のいずれかから作ることができる。本発明の方法を用いて殺菌することができる可撓性バッグは、５０ｍＬから５００ｍＬの容量を有することができる。
【００２４】
さらに、このような可撓性バッグには、血液、あるいは血漿、血清、赤血球、アルブミン、α−１−アンチトリプシン、フォンヴィレブランド因子、凝固因子（第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、および第ＩＸ因子を含む）、免疫グロブリン、プラスミノーゲン、プラスミン、アンチトロンビンＩＩＩ、フィブリノーゲン、フィブリン、トロンビン、またはこれらの組合せなどの血液製剤などの生体由来の医薬溶液を入れることができる。また、医薬製品または医薬液は生体由来のものでなく、例えば、化学合成、組換え生産、または遺伝子導入生産など、現況技術で知られている任意の他の手順または方法によって得られたものであってもよいと考えられる。
【００２５】
最後の態様では、本発明は、上記の装置を用いた電子ビームによる殺菌のステップを含むヒト血漿タンパク質の可撓性バッグのインライン充填方法に関する。
【００２６】
可撓性バッグのこのようなインラインプロセスは以下のステップを含む。
ａ）バッグの形成および熱印刷（thermo-printing）
ｂ）上記の方法による、電子ビームによるバッグの殺菌
ｃ）無菌環境でのヒト血漿タンパク質の溶液のバッグへの充填
ｄ）バッグの封止
【００２７】
前記インラインプロセスでは、バッグの形成はコイルから実行され、ここで、バッグの壁を形成するフィルムはチューブ形に巻かれ、それにポートとツイストオフ栓との構造体を取り付けて溶着する。その後、バッグは、その表面への熱印刷によって識別される。
【００２８】
この発明の方法を用いて殺菌することができる可撓性バッグは、５０ｍＬから５００ｍＬの容量を有することができる。
【００２９】
さらに、前記可撓性バッグには、血液、あるいは血漿、血清、赤血球、アルブミン、α１アンチトリプシン、フォンヴィレブランド因子、凝固因子（第ＶＩＩ因子、第ＶＩＩＩ因子、および第ＩＸ因子を含む）、免疫グロブリン、プラスミノーゲン、プラスミン、アンチトロンビンＩＩＩ、フィブリノーゲン、フィブリン、トロンビン、またはこれらの組合せなどの血液製剤などの生体由来の医薬溶液を入れることができる。また、医薬製品または医薬液は生体由来のものでなく、例えば、化学合成、組換え生産、または遺伝子導入生産など、現況技術で知られている任意の他の手順または方法によって得られたものであってもよいと考えられる。
【００３０】
よりよい理解のために、本発明を限定することを決して意図していない以下の例を参照してこの発明を下で説明する。
【００３１】
（実施例）可撓性バッグのツイストオフ栓を殺菌するのに必要な最も高い電子ビームエネルギーの決定
４つの異なる容量（５０、１００、２５０、５００ｍＬ）のLaboratorios Grifols S.A.製のバッグがテストされた。しかしながら、すべてのバッグの厚さは４つのすべての容量で同じであり、その特性が下の表１にまとめられている。バッグの壁は、様々な層を接着剤の層によって接合した多層フィルムからなる。
【００３２】
【表１】
2020172336.tif 000003
【００３３】
バッグの全壁厚は１３０μｍであり、これは、接着剤の中間層の厚さが±１２μｍとなり得ることを考慮しない厚さである。一方、ツイストオフ栓の厚さは計測され、全厚さ２．８５ｍｍが得られた。図５に示すように、ポートとツイストオフ栓との構造体のポート９のフランジ１１を形成する長円形の短径は約１６ｍｍである。
【００３４】
この検討のために、最も高いエネルギーの電子ビームから５つのエネルギー、１．８ＭｅＶ（図６の曲線Ａ）、２．２ＭｅＶ（曲線Ｂ）、３ＭｅＶ（曲線Ｃ）、４ＭｅＶ（曲線Ｄ）、および５ＭｅＶ（曲線Ｅ）が選ばれ、それらを図６に示す。最後の２つにはまた、ステンレス鋼プレートのコレクタが取り付けられ、これらは図６で曲線Ｄ’とＥ’で示されている。
【００３５】
図６に示すように、１．８ＭｅＶ（曲線Ａ）、２．２ＭｅＶ（曲線Ｂ）、および３ＭｅＶ（曲線Ｃ）の電子ビームはフランジの小径（１６ｍｍ）全部を横切るほど十分貫通していない。図６のグラフは、１１ｍｍより先（ｘ軸）での電子のエネルギーの急激な落ち方を示している。これによって、殺菌力が失われ、したがって、適正に殺菌されずに、バッグに入れる製品と接触する、図５に示す区域１３ができる。一方、４ＭｅＶ（曲線Ｄ）以上では、電子のエネルギーが１６ｍｍまで保たれるので、この区域は殺菌される。
【符号の説明】
【００３６】
１  加速器
２  加速器
３  可撓性バッグ
４  ポートとツイストオフ栓との構造体
５  バッグの本体
６  壁
７  床
８  ツイストオフ栓
９  ポート
１０  作動キー
１１  フランジ
１２  チャネル
１３  突出部
【図１】
2020172336.tif 000004
【図２】
2020172336.tif 000005
【図３】
2020172336.tif 000006
【図４】
2020172336.tif 000007
【図５】
2020172336.tif 000008
【図６】
2020172336.tif 000009
【外国語明細書】
2020172336000001.pdf