(57)【要約】      （修正有）【課題】喘息を有する患者を選択的に治療する方法、及び治療に用いる医薬組成物の提供。【解決手段】ｉ）患者からの生物学的試料を、特定のＡＩＲマーカーからなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在又は非存在についてアッセイするステップと、ｉｉ）前記試料中の前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在を検出し、それにより、患者が前記ＡＩＲマーカーについて陽性であることを判定するステップと、ｉｉｉ）陽性である患者に治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニスト、具体的には、ＦＣＰＨＫＶ残基を含むＩＬ−１３のエピトープに結合する、特定の配列を有する抗体又はその断片を選択的に投与するステップとを含む方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって、
ｉ）ＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択され
る少なくとも１つのＡＩＲマーカーを有する患者を同定するステップと、
ｉｉ）その後、治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを前記患者に投与するステップ
と
を含む方法。
【請求項２】
前記同定するステップが、前記患者からの生物学的試料を前記群から選択される少なく
とも１つのＡＩＲマーカーの存在についてアッセイすることを含む、請求項１に記載の方
法。
【請求項３】
喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって、
ｉｖ）前記患者からの生物学的試料をＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８
および９からなる前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非
存在についてアッセイするステップと、
ｖ）前記試料中の前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在を検出
し、それにより、前記患者が前記ＡＩＲマーカーについて陽性であることを判定するステ
ップと、
ｖｉ）陽性である前記患者に治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを選択的に投与す
るステップと
を含む方法。
【請求項４】
前記ＡＩＲマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかどうかを判定するステッ
プをさらに含み、同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者
が前記ＡＩＲマーカーについて陽性であることを決定づける、請求項１から３のいずれか
一項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＡＩＲマーカーがＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７からなる群から選択さ
れる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記患者が前記ＡＩＲマーカーについて同型接合または異型接合であるかを判定するス
テップと、治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを
ＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７の一方について同型接合であり、他方につい
て異型接合であるか、
ＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７の両方について同型接合であるか、または
ＡＩＲマーカー３について同型接合である
前記患者に選択的に投与するステップとを
さらに含む、請求項１、２、３および４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する
方法であって、前記患者からの生物学的試料をＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、
７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または
非存在についてアッセイするステップを含み、
ａ）前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタ
ゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
ｂ）前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの非存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アン
タゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す、方法。
【請求項８】
喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する
方法であって、前記患者からの生物学的試料を同型接合型のＡＩＲマーカー１、２、３、
４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカー
の存在または非存在についてアッセイするステップを含み、
ａ）同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＩＬ
−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
ｂ）同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの非存在が、前記患者が前記Ｉ
Ｌ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す、方法。
【請求項９】
喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する
方法であって、
ａ）前記患者からの生物学的試料を少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存
在についてアッセイするステップと、
ｂ）前記ＡＩＲマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかを判定するステップ
と
を含み、
同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＩＬ−１
３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、前記少なくとも１つのＡＩ
Ｒマーカーが
ｉ）それぞれ同型接合型で存在するＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７、
ｉｉ）同型接合型で存在するＡＩＲマーカー３および異型接合型のＡＩＲマーカー７
；
ａ．同型接合型で存在するＡＩＲマーカー７および異型接合型のＡＩＲマーカー３
；
ｂ．同型接合型のＡＩＲマーカー３
からなる群から選択される、方法。
【請求項１０】
前記アッセイするステップが、前記生物学的試料を前記少なくとも１つのＡＩＲマーカ
ーの核酸産物、または前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーのポリペプチド産物について
アッセイすることを含む、請求項２から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アッセイするステップが、前記生物学的試料を前記少なくとも１つのＡＩＲマーカ
ーのゲノム配列についてアッセイすることを含む、請求項２から９のいずれか一項に記載
の方法。
【請求項１２】
前記生物学的試料が、血液、血清、大便、血漿、尿、涙液、唾液および組織試料からな
る群から選択される、請求項２から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
アッセイするステップが、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、
逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎを用いたアッセイ、直接配
列決定法、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドＳ
ＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌ
クレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖高次構造多型の解析、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧ
ＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、ＤＮＡミスマッチ結合タ
ンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動、サザンブロット
、免疫検定、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、ウエスタンブロット、Ｈ
ＰＬＣおよび質量分析からなる群から選択される技術を含む、請求項２から１２のいずれ
か一項に記載の方法。
【請求項１４】
ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に対する喘息を有する患者の反応性を予測するた
めの伝達できる形の情報を作成する方法であって、
（ａ）前記患者が請求項７、８または９に記載のＩＬ−１３アンタゴニストによる治療
に反応する可能性の増大を判定するステップと、
ｂ）前記判定するステップの結果を、伝達に用いる有形または無形媒体形式に記録する
ステップと
を含む方法。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、競合を促進する条件下でＩＬ−１３への結合につい
てＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２（配列番号１４および１６）と競合する、請求
項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、ポリペプチドまたはその断片、抗体またはその抗原
結合断片、Ｆａｂ、ＳｃＦｖである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、配列番号１の残基１０３〜１０７として示されるＦ
ＣＰＨＫＶ（配列番号６７）残基を含むＩＬ−１３のエピトープに結合する抗体またはそ
の断片である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、配列番号２０に示す重鎖および配列番号１８に示す
軽鎖を含む抗体である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、４週ごとに約５０〜１０００ｍｇの用量でｉ．ｖ．
投与される抗体である、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する、請求項１か
ら１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、約２１日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、請求項
１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、
ｉ．（ａ）配列番号２または５に示すＶＨＣＤＲ１ｓ、（ｂ）配列番号３または６に示
すＶＨＣＤＲ２ｓ、（ｃ）配列番号４または７に示すＶＨＣＤＲ３ｓ、（ｄ）配列番号８
または１１に示すＶＬＣＤＲ１ｓ、（ｅ）配列番号９または１２に示すＶＬＣＤＲ２ｓ、
（ｆ）配列番号１０または１３に示すＶＬＣＤＲ３ｓからなるリストから選択される１つ
または複数のＣＤＲを含む抗体、
ｉｉ．配列番号２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列
番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号８の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９の軽鎖
可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体、
ｉｉｉ．配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配
列番号７の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２
の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体、
ｉｖ．配列番号１４に示す重鎖可変領域および配列番号１６に示す軽鎖可変領域を含む
抗体、
ｖ．配列番号２０に示す重鎖および配列番号１８に示す軽鎖を含む抗体
からなる群から選択される抗体である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、その全体として参照により組
み込まれる配列表を含む。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０１５年３月１９日に作成され、
ＰＡＴ０５６２１７−ＷＯ−ＰＣＴ＿ＳＬ．ｔｘｔと名付けられ、サイズが４０８０４バ
イトである。
【０００２】
技術分野
本開示は、喘息を有する患者を治療するための予測方法、個別療法、伝達できる形の情
報および方法を対象とする。
【０００３】
開示の背景
喘息は、主要な世界的な健康上の負担である。既存の療法があるにもかかわらず、喘息
には満たされていない重大な医療上の必要が依然として存在し、世界的に３億人が罹患し
ていると推定されている。世界保健機関は、喘息によって毎年１５００万の障害調整生命
年が失われ、これが総世界負担の１％に相当することを推定している。年間の世界の死亡
者数は、２５０，０００人と推定された。コントロール不良喘息は、世界で６００万人を
超える患者数を有する。
【０００４】
インターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性サイトカインの産生を促進し、単球上
のＭＨＣクラスＩＩおよびＣＤ２３発現を上方制御し、抗ＣＤ４０依存性ＩｇＥクラスス
イッチを誘導し、Ｂ細胞におけるＩｇＧおよびＩｇＭ合成を誘導する（Joshi BH, (2006)
, Vitam Horm; 74:479-504）２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）、マスト細胞、好酸球および
好塩基球により産生されるサイトカインである（Kelly-Welch A, (2005), Sci STKE; 293
:pcm 8）。ＩＬ−１３は、気道過敏性、アレルギー性炎症、組織好酸球増加、寄生虫除去
、マスト細胞増殖症、ＩｇＥ抗体合成、杯細胞化生、組織リモデリングおよび線維症を含
む、いくつかの生物学的過程に重要な役割を果たすことが示された（Belperio JA, (2002
) Am J Respir Cell Mol Biol; 27(4): 419-427; Brombacher F (2000) Bioassays; 22: 
646-656; Wynn TA, (2000), Immunol Rev; 201: 156-67; Kolodsick JE, (2004), J Immu
nol; 172: 4068-4076）。特に、ＩＬ−１３は、動物モデルにおけるアレルギー性喘息の
主要なメディエーターであることが示された（Wills-Karp M, (1998), Science; 282: 22
58-2261）。この所見は、抗ＩＬ−１３  Ａｂがマウスにおける喘息の進行を抑制するこ
とを示すデータ（Yang G, (2005), J Pharmacol Exp Ther; 313(1): 8-15）により補完さ
れた。ＩＬ−１３は、反応性細胞上の２つの関連する受容体であるＩＬ−１３Ｒα１およ
びＩＬ−１３Ｒα２に結合する（Wills-Karp M, (2008), Sci Signal; 1(15) pe55）。Ｉ
Ｌ−１３Ｒα１は、ＩＬ−４Ｒα受容体サブニットとの複合体を形成し、これが、ＪＡＫ
／ＳＴＡＴ経路を経て、Ｔｈ２依存性炎症に関与するエオタキシンおよび他の産物の発現
を促進する転写因子として作用する、リン酸化ＳＴＡＴ６にシグナルを伝達する。第２の
ＩＬ−１３Ｒα２受容体もＩＬ−１３に結合するが、アレルギーに関与するシグナルを発
生しないように思われる。したがって、ＩＬ−１３Ｒα１／ＩＬ−４Ｒα受容体複合体は
、ＩＬ−１３およびＩＬ−４シグナル伝達経路の両方における主要な共通点を備えている
。Ingram and Kraft (2012) J Allergy Clin Immunol 130(4): 829-842も参照のこと。
【０００５】
国際公開第０５００７６９９号パンフレット、国際公開第０７０３６７４５号パンフレ
ット、国際公開第１２０４９２７８号パンフレットおよび国際公開第０８１０６１１６号
パンフレットは、喘息の治療のための抗ＩＬ−１３抗体および／またはＩＬ−１３アンタ
ゴニストに言及している。
【０００６】
異なる喘息表現型を明確にするバイオマーカーに関する進行中の研究が存在する（Wenz
el SE (2012), Nat Med; 18(5): 716-725）。国際公開第１２０８３１３２号パンフレッ
トは、好酸球性炎症診断アッセイを使用することを含む、ＴＨ２経路阻害剤による治療に
反応する可能性がある喘息患者または呼吸器疾患患者を同定する方法に言及している。
【０００７】
Slager RE, (2012), J Allergy Clin Immunol; 130(2): 516-22は、ＩＬ−４阻害剤に
より治療した患者における喘息の増悪のリスクの低下に関連するＩＬ−４Ｒα受容体にお
ける一連の一塩基多型（ＳＮＰ）に言及している。国際公開第１１１５６０００号パンフ
レットは、突然変異ヒトＩｌ−４タンパク質による治療のような、ＩＬ−４／ＩＬ−１３
（ＩＬ−４およびＩＬ−１３）アンタゴニスト治療に対する起こりうる反応の指標として
のＩＬ−４Ｒα受容体における特定のＳＮＰにおける主要な対立遺伝子を決定するための
方法およびキットの使用に言及している。
【０００８】
開示の簡潔な概要
喘息の診断および治療に対するゲノム薬理学的バイオマーカーアプローチとして、喘息
を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応するかどうかを予測するもの
としての一塩基多型（ＳＮＰ）を同定する必要がある。ＩＬ−１３アンタゴニストによる
治療の前に、好ましい反応を示す可能性がある患者を同定することによってこれらの集団
におけるＩＬ−１３拮抗作用のベネフィットを最大限にし、リスクを最小限にする喘息を
有する患者向けの予測方法および個別療法を本明細書で提供する。本明細書で述べる本発
明の方法は、特定の反応性遺伝子型を有する患者が、国際公開第２００７／０４５４７７
号パンフレットにさらに記載されているヒトＩｇＧ１／κ抗Ｉｌ−１３モノクローナル抗
体である、０１９５１／Ｇ１２抗体（配列番号１４および１６）による治療により喘息の
増悪の頻度の実質的な低下を示したという発見に関連する。患者における反応性遺伝子型
は、ＩＬ−４Ｒα受容体遺伝子のＳＮＰにおける固有の応答対立遺伝子であり、表１に示
す。
【０００９】
【表１】
2020079241.tif 000002
【００１０】
表１に対応するｒｓ番号によって表したＩＬ−４Ｒα受容体のＳＮＰヌクレオチド配列
を示す。ＳＮＰ配列は、以下でさらに詳細に述べるｄｂＳＮＰデータベースにも収載され
ている。代替対立遺伝子をカッコ内に示す。発明の応答対立遺伝子を表１に太字で示し、
それぞれ抗Ｉｌ−１３反応マーカー（以後「ＡＩＲマーカー」）と呼ぶ。したがって、Ａ
ＩＲマーカーという名称は、応答対立遺伝子のみに関するものであり、非応答対立遺伝子
を除外する。この点に関しては、患者は、特定のＡＩＲマーカーについて同型接合または
異型接合であり得ることがさらに認識される。したがって、例えば、ＡＩＲマーカー３に
ついて同型接合であると判定される患者は、ｒｓ１８０５０１０  ＳＮＰについてＡＡ遺
伝子型を有するが、ＡＩＲマーカー３について異型接合である患者は、このＳＮＰについ
てＡＧ遺伝子型を有する。本発明の発明の方法においては、患者は、特定のＡＩＲマーカ
ーについて、したがって、応答対立遺伝子について陽性であり、この場合、患者は、応答
対立遺伝子について同型接合または異型接合である。特定のＡＩＲマーカーについて陰性
である患者は、非応答対立遺伝子について同型接合である。例えば、ＡＩＲマーカー３に
ついて陰性である患者は、ｒｓ１８０５０１０ＳＮＰについてＧＧを有する。
【００１１】
本発明は、喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって、ＡＩＲマーカー１、２
、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマ
ーカーを有する患者を同定するステップと、その後、治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニ
ストを患者に投与するステップとを含む方法を提供する。
【００１２】
一実施形態において、同定するステップは、患者からの生物学的試料を前記群から選択
される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在についてアッセイすることを含む。
【００１３】
他の実施形態において、本発明は、喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって
、
ｉ）患者からの生物学的試料をＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および
９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在につい
てアッセイするステップと、
ｉｉ）前記試料中の前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在を検
出し、それにより、患者が前記ＡＩＲマーカーについて陽性であることを判定するステッ
プと、
ｉｉｉ）陽性である患者に治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを選択的に投与する
ステップと
を含む方法を提供する。
【００１４】
他の実施形態において、発明の方法は、前記ＡＩＲマーカーが同型接合または異型接合
型で存在するかどうかを判定するステップをさらに含み、同型接合型の少なくとも１つの
ＡＩＲマーカーの存在は、患者が前記ＡＩＲマーカーについて陽性であることを決定づけ
る。
【００１５】
他の実施形態において、ＡＩＲマーカーは、Ａｉｒマーカー３およびＡｉｒマーカー１
０からなる群から選択される。
【００１６】
他の実施形態において、発明の選択的治療方法は、患者が前記ＡＩＲマーカーについて
同型接合または異型接合であるかを判定するステップと、治療有効量のＩＬ−１３アンタ
ゴニストを、ＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー１０の一方について同型接合であり
、他方について異型接合であるか、ＡＩＲマーカー３および１０の両方について同型接合
であるか、またはＡＩＲマーカー３について同型接合である患者に選択的に投与するステ
ップとをさらに含む。
【００１７】
他の実施形態において、本発明は、喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによ
る治療に反応する可能性を予測する方法を対象とする。１つのそのような実施形態におい
て、方法は、患者からの生物学的試料をＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８
および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在
についてアッセイすることを含み、
ａ）少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、患者がＩＬ−１３アンタゴニストによ
る治療に反応する可能性の増大を示し、
ｂ）少なくとも１つのＡＩＲマーカーの非存在が、患者がＩＬ−１３アンタゴニストに
よる治療に反応する可能性の低減を示す。
【００１８】
他のそのような実施形態において、方法は、患者からの生物学的試料を同型接合型のＡ
ＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なく
とも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップを含み、
ａ）同型接合型の少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、患者がＩＬ−１３アンタ
ゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
ｂ）同型接合型の少なくとも１つのＡＩＲマーカーの非存在が、患者がＩＬ−１３アン
タゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す。
【００１９】
他のそのような実施形態において、方法は、
ａ）患者からの生物学的試料を少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在に
ついてアッセイするステップと、
ｂ）前記ＡＩＲマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかを判定するステップ
と
を含み、
同型接合型の少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、患者がＩＬ−１３アンタゴニ
ストによる治療に反応する可能性の増大を示し、前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーは
、
ｉ）それぞれ同型接合型で存在するＡＩＲマーカー３および７；
ｉｉ）同型接合型で存在するＡＩＲマーカー３および異型接合型のＡＩＲマーカー７
；
ｉｉｉ）同型接合型で存在するＡＩＲマーカー７および異型接合型のＡＩＲマーカー
３；
ｉｖ）同型接合型のＡＩＲマーカー３
からなる群から選択される。
【００２０】
他の実施形態において、アッセイするステップは、生物学的試料を少なくとも１つのＡ
ＩＲマーカーの核酸産物、または少なくとも１つのＡＩＲマーカーのポリペプチド産物に
ついてアッセイすることを含む。他の実施形態において、アッセイするステップは、生物
学的試料を少なくとも１つのＡＩＲマーカーのゲノム配列についてアッセイすることを含
む。
【００２１】
他の実施形態において、生物学的試料は、血液、血清、大便、血漿、尿、涙液、唾液お
よび組織試料からなる群から選択される。
【００２２】
他の実施形態において、アッセイするステップは、ノーザンブロット解析、ポリメラー
ゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎベ
ースのアッセイ、直接配列決定、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、高密度
オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、プライマー伸長アッセ
イ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖高次構造多型、温度勾配ゲル電気泳動
（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、ＤＮＡミスマッチ
結合タンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動、サザンブ
ロット、免疫検定、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、ウエスタンブロッ
ト、ＨＰＬＣおよび質量分析からなる群から選択される技術を含む。
【００２３】
他の実施形態において、本発明は、ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に対する喘息
を有する患者の反応性を予測するための伝達できる形の情報を作成する方法であって、上
述の本発明の方法により患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の
増大を判定するステップと、判定するステップの結果を、伝達に用いる有形または無形媒
体形式に記録するステップとを含む方法を対象とする。
【００２４】
他の実施形態において、本発明の方法に用いるＩＬ−１３アンタゴニストは、競合を促
進する条件下でＩＬ−１３への結合についてＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２（配
列番号１４および１６）と競合する。
【００２５】
他の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、ポリペプチドまたはその断片、
抗体またはその抗原結合断片、Ｆａｂ、ＳｃＦｖである。
【００２６】
他の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、配列番号１の残基１０３〜１０
７として示されるＦＣＰＨＫＶ（配列番号６７）残基を含むＩＬ−１３のエピトープに結
合する抗体またはその断片である。
【００２７】
他の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１
／Ｇ１２（配列番号１４および１６）である。
【００２８】
他の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、４週ごと（ｑ４ｗｋ）に約５０
〜１０００ｍｇの用量でｉ．ｖ．投与される抗体である。他の実施形態において、ＩＬ−
１３アンタゴニストは、４週ごとに約７５ｍｇまたは７５０ｍｇの用量でｉ．ｖ．投与さ
れる抗体である。
【００２９】
他の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、約１００〜２００ｐＭのＫＤを
有する。他の実施形態において、アンタゴニストは、ＩＬ−１３に対するより高い親和性
を有し、１００ｐＭ未満のＫＤを示す。特定の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニ
ストは、約１４０ｐＭのＫＤを有する抗体である。
【００３０】
他の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、約１５〜３０日、または約２１
日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する。
【００３１】
他の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、
ｉ．（ａ）配列番号２または５に示すＶＨＣＤＲ１ｓ、（ｂ）配列番号３または６に示
すＶＨＣＤＲ２ｓ、（ｃ）配列番号４または７に示すＶＨＣＤＲ３ｓ、（ｄ）配列番号８
または１１に示すＶＬＣＤＲ１ｓ、（ｅ）配列番号９または１２に示すＶＬＣＤＲ２ｓ、
（ｆ）配列番号１０または１３に示すＶＬＣＤＲ３ｓからなるリストから選択される１つ
または複数のＣＤＲを含む抗体、
ｉｉ．配列番号２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列
番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号８の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９の軽鎖
可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体、
ｉｉｉ．配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配
列番号７の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２
の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体、
ｉｖ．配列番号１４に示す重鎖可変領域および配列番号１６に示す軽鎖可変領域を含む
抗体、
ｖ．配列番号２０に示す重鎖および配列番号１８に示す軽鎖を含む抗体
からなる群から選択される抗体である。
【００３２】
他の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、ヒト抗体である。
【００３３】
本発明の特定の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、ＩＬ−１３Ｒα１へ
のＩＬ−１３の結合を妨げる抗体である。他の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニ
ストは、ＩＬ−１３Ｒα１へのＩＬ−１３の結合を妨げるが、デコイ受容体としても公知
のＩＬ−１３Ｒα２への結合を可能にする。
【００３４】
他の実施形態において、患者は、中等度の喘息を、他の実施形態において、重度の喘息
を有する。
【００３５】
さらなる方法、使用およびキットは、以下の説明および添付の特許請求の範囲に示す。
本開示のさらなる特徴、利点および態様は、以下の説明および添付の特許請求の範囲から
当業者に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】選択されるＩＬ−１３残基へのＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２の結合に関する置換解析を示す図である。図では配列番号３３を開示する。
【図２】ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者の遺伝子型クラス別の喘息増悪リスクを示す図である。
【図３】ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２試験におけるプラセボ投与患者の遺伝子型クラス別の喘息増悪リスクを示す図である。
【図４】ＩＬ−４Ｒα  ＳＮＰにおける２つの連鎖不平衡ブロックの同定を示す図である。
【００３７】
開示の詳細な記載
前述の応答対立遺伝子（ＡＩＲマーカー）の少なくとも１つの存在について対象を試験
することは、ＩＬ−１３拮抗作用に反応する可能性がより高い重度から中等度の喘息患者
を含む、喘息患者を同定することを必要とする様々な医薬品および方法に、また医師がそ
れらの患者にＩＬ−１３アンタゴニストを処方するのかまたは代替医薬品を処方するのか
を決定する助けとするのに有用であると想定される。
【００３８】
したがって、一態様において、本発明は、患者の遺伝子型プロファイルの特定の態様に
基づいて、治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニスト、例えば、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９
５１／Ｇ１２のようなＩＬ−１３抗体を患者に投与することにより、喘息を有する患者を
治療する方法を提供する。関連する態様において、本発明は、患者の遺伝子型プロファイ
ルの特定の態様に基づいて、ＩＬ−１３アンタゴニスト、例えば、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０
１９５１／Ｇ１２のようなＩＬ−１３抗体による治療に反応する可能性がより高い喘息を
有する患者を同定する方法をさらに提供する。さらなる関連する態様において、本発明は
、患者の遺伝子型プロファイルの特定の態様に基づいて、喘息を有する患者がＩＬ−１３
アンタゴニスト、例えば、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２のようなＩＬ−１３抗
体による治療に反応する可能性を判定する方法を提供する。他の関連する態様において、
本発明は、喘息を有する患者を選択的に治療する様々な方法を提供する。
【００３９】
本明細書で述べる発明の方法は、本明細書で示した９つの特定のＡＩＲマーカーからな
る群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーを用いることを含む。「少なくとも
１つのＡＩＲマーカー」という用語は、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８
つまたは９つのＡＩＲマーカーを組み合わせ、本発明の方法に用いることができることを
予期するものである。さらに、そのような組合せの各ＡＩＲマーカーメンバーは、異型接
合型または同型接合型であり得る。本発明の特定の実施形態は、９つのＡＩＲマーカー（
ＡＩＲマーカー１〜９）の特定の組合せを示し、特定のＡＩＲマーカーに関する所望の接
合性をさらに規定する。
【００４０】
「を含む（comprising）」という用語は、「を含む（including）」ならびに「からな
る」を含み、例えば、Ｘ「を含む（comprising）」組成物は、Ｘからもっぱらなっていて
もよくまたは別のものを含んでいてもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
【００４１】
数値ｘに関する「約」という用語は、文脈上別途示されない限り、＋／−１０％を意味
する。
【００４２】
「アッセイする」という用語は、同定する、スクリーニングする、探査する、試験する
、測定するまたは定量する行為を指すために用いられ、その行為は、従来の手段により実
施することができる。例えば、試料は、ＥＬＩＳＡアッセイ、ノーザンブロット、画像化
、血清型決定、細胞型同定、遺伝子配列決定、表現型検査、ハプロタイプ分析、免疫組織
化学、ウエスタンブロット、質量分析等を用いることによって特定の遺伝子またはタンパ
ク質マーカーの存在についてアッセイすることができる。「検出する」という用語（およ
び同様の用語）は、直接的または間接的であり得る、所定の情報源から特定の情報を引き
出す行為を意味する。本明細書で開示する予測方法のいくつかの実施形態において、所定
のもの（例えば、対立遺伝子、タンパク質のレベルなど）の存在は、例えば、データベー
スにクエリーを行うことにより、生物学的試料において間接的に検出される。「アッセイ
する」および「定量する」という用語は、当該試料を物理的試験に供することによる１つ
の状態から他の状態への物質の変換、例えば、生物学的試料、例えば、血液試料または他
の組織試料の変換を企図するものである。
【００４３】
「得る」という用語は、何らかの方法で、例えば、物理的介入（例えば、生検、血液採
取）または非物理的介入（例えば、サーバーを介する情報の伝送）などにより、入手する
こと、例えば、所有を得ることを意味する。
【００４４】
「生物学的試料をアッセイする・・・」などという語句は、所定のＡＩＲマーカーの存
在について試料を（直接的または間接的に）試験することができることを言うために用い
る。物質の存在が１つの見込みを意味し、物質の非存在が異なる見込みを意味する状況に
おいて、そのような物質の存在または非存在を治療決定の指針とするように用いることが
できることは、理解されよう。例えば、患者における特定の応答対立遺伝子の実際の存在
を確認することによりまたは患者における特定の応答対立遺伝子の非存在を確認すること
により、患者がＡＩＲマーカーを有するかどうかを判断することができる。そのような両
方の場合に、患者がＡＩＲマーカーの存在を有するかどうかを判断する。開示した方法は
、とりわけ、特定の個体がＡＩＲマーカーを有するかどうかを判断するステップを含む。
この判断は、患者が、上で示した表１に開示した１つまたは複数のＡＩＲマーカーを有す
るかどうかを明らかにすることにより行われる。これらの判断のそれぞれ（すなわち、存
在または非存在）は、そのままで、患者の対立遺伝子の状態を示すものであり、ひいては
、これらの判断のそれぞれは、同様に、特定個体がＩＬ−１３拮抗作用に対してより好ま
しい反応を示すかまたは示さないかの指標となる。喘息患者の反応性の増大の指標を得る
ために、生物学的試料を表１に示した１つまたは複数のＡＩＲマーカーについてアッセイ
することのみが必要である。
【００４５】
「ＩＬ−１３アンタゴニスト」は、本明細書で用いているように、ＩＬ−１３受容体複
合体に対するＩＬ−１３の結合を阻止することによりＩＬ−１３機能、発現および／また
はシグナル伝達に拮抗する（例えば、低下させる、抑制する、低減する、遅らせる、断ち
切る）分子を指す。本発明の特定の実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、Ｉ
Ｌ−１３Ｒα１へのＩＬ−１３の結合を妨げる。他の実施形態において、ＩＬ−１３アン
タゴニストは、ＩＬ−１３Ｒα１への結合を妨げるが、ＩＬ−１３Ｒα２（デコイ受容体
としても公知）への結合を可能にする。Ingram and Kraft (2012) J Allergy Clin Immun
ol 130(4): 829-842を参照のこと。
【００４６】
結合反応は、特異性が無関係であるが、理想的には同じイソ型の抗体、例えば、抗ＣＤ
２５抗体を用いる陰性対照試験を参照して、例えば、ＩＬ−１３のその受容体への結合の
阻害を測定するための結合アッセイ、競合アッセイもしくはバイオアッセイなどの標準的
方法（定性的または定量的アッセイ）またはあらゆる種類の結合アッセイにより示すこと
ができる。そのような方法は、以下の実施例で述べるものを含む。
【００４７】
「抗体」という用語は、本明細書で述べているように、全抗体およびその抗原結合部ま
たは単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結された
少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖
は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記する）および重鎖定常領域から構成され
ている。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３から構成されてい
る。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記する）および軽鎖定常領域か
ら構成されている。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成されている。ＶＨおよ
びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれているより保存的である領域により
散在させられている超可変領域または相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれている超可変の
領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、次の順序でアミノ末端からカ
ルボキシ末端へと配列している３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成されている：ＦＲ
１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重および軽鎖の可変領域
は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（
例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織ま
たは因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【００４８】
抗体の「抗原結合部」という用語は、本明細書で用いているように、抗原（例えば、Ｉ
Ｌ−１３）に特異的に結合する能力を保持している抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機
能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示された。抗体の「抗原結合部」という
用語に含まれる結合断片の例としては、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる
一価断片であるＦａｂ断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結されている
２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片、ＶＨおよびＣＨ１ドメインか
らなるＦｄ断片、抗体の一本の腕のＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片、ＶＨドメ
インからなるｄＡｂ断片（Wardら、1989 Nature 341巻、544-546頁）ならびに単離ＣＤＲ
などがある。具体例としての抗原結合部位は、配列番号１〜６および１１〜１３（表２）
に示されているＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３などである。さらに、Ｆｖ断片の２つの
ドメインＶＬおよびＶＨは、別個の遺伝子によりコードされるが、それらは、ＶＬおよび
ＶＨ領域が一対になって一価分子を形成している単一タンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ
）として公知である、例えば、Birdら、1988 Science 242巻、423-426頁、およびHuston
ら、1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85巻、5879-5883頁参照）として調製されることを可
能にする合成リンカーにより組換え法により連結することができる。そのような単鎖抗体
も「抗体」という用語に含めるものとする。単鎖抗体および抗原結合部は、当業者に公知
の従来技術を用いて得られる。
【００４９】
「単離抗体」は、本明細書で用いているように、異なる抗原特異性を有する他の抗体を
実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１３に特異的に結合する単離抗体は、ＩＬ
−１３以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。「モノクローナル抗体
」または「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で用いているように、単
一分子組成の抗体分子の製剤を指す。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いている
ように、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト由来の配列に由来する可変領域を
有する抗体を含むものとする。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織またはヒト細胞により産
生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基
（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発により、抗体
遺伝子のｉｎ  ｖｉｖｏでの組換え時に結合部位におけるＮ−ヌクレオチドの付加により
、またはｉｎ  ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入された突然変異）を含み得る。開
示した方法のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニストは、ヒト抗体、単
離抗体および／またはモノクローナル抗体である。
【００５０】
「ＫＤ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すものとする。「Ｋ
Ｄ」という用語は、本明細書で用いているように、ＫｄとＫａとの比（すなわち、Ｋｄ／
Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される、解離定数を指すものとする。抗体の
ＫＤ値は、当技術分野で十分に確立されている方法を用いて決定することができる。抗体
のＫＤを測定する方法は、表面プラスモン共鳴を用いるまたはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標
）システムなどのバイオセンサーシステムを用いることによる。
【００５１】
「親和力」という用語は、単一抗原部位における抗体と抗原との間の相互作用の強さを
指す。各抗原部位内で、抗体の腕の可変領域は、多数の部位において抗原と弱い非共有結
合力により相互作用する。相互作用が大きいほど、親和力が強い。例えば、ＥＬＩＳＡ、
ウエスタンブロットおよびＲＩＡなどの様々な種のＩＬ−１３に対する抗体の結合親和力
を評価するための標準的アッセイが当技術分野で公知である。抗体の結合速度論（例えば
、結合親和力）もビアコア（Ｂｉａｃｏｒｅ）解析などの当技術分野で公知の標準的アッ
セイにより評価することができる。
【００５２】
当技術分野で公知および本明細書で述べる方法により測定されるこれらのＩＬ−１３機
能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的または他の生物学的活性または
同類のもの）の１つまたは複数のものを「阻害する」抗体は、抗体が存在しない場合（ま
たは無関係の特異性の対照抗体が存在する場合）に認められるものと比較して特定の活性
の統計的に有意な低下に関連すると理解される。ＩＬ−１３活性を阻害する抗体は、例え
ば、測定パラメーターの少なくとも約１０％、少なくとも５０％、８０％または９０％の
統計的に有意な低下をもたらし、開示した方法の特定の実施形態において、用いるＩＬ−
１３抗体は、ＩＬ−１３機能活性の９５％、９８％または９９％以上を阻害し得る。
【００５３】
「誘導体」という用語は、特に示さない限り、アミノ酸配列変異体、ならびにＩＬ−１
３アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１３抗体またはその抗原結合部分）の、例えば、指定
の配列（例えば、可変ドメイン）の共有結合性修飾（例えば、ペグ化、脱アミド化、ヒド
ロキシル化、リン酸化、メチル化等）を定義するために用いる。「機能性誘導体」は、開
示したＩＬ−１３アンタゴニストと同様の定性的生物学的活性を有する分子を含む。機能
性誘導体は、本明細書で開示したＩＬ−１３アンタゴニストの断片およびペプチド類似体
を含む。断片は、本開示によるポリペプチドの、例えば、指定の配列の配列内の領域を含
む。本明細書で開示したＩＬ−１３アンタゴニストの機能性誘導体は、好ましくは本明細
書で開示したＩＬ−１３結合性分子のＶＨおよび／またはＶＬ配列（例えば、表２のＶＨ
および／またはＶＬ配列）と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９
７％、９８％もしくはさらには９９％の全配列同一性を有するＶＨおよび／またはＶＬド
メインを含み、ヒトＩＬ−１３に結合する能力を実質的に保持する。
【００５４】
「実質的に同じ」という語句は、関連するアミノ酸またはヌクレオチド配列（例えば、
ＶＨまたはＶＬドメイン）が特定の参照配列と比較して同じであるかまたは微小な差を有
する（例えば、保存的アミノ酸置換による）ことを意味する。微小な差は、特定の領域（
例えば、ＶＨまたはＶＬドメイン）の５アミノ酸における１または２置換（例えば、セリ
ンをトレオニンと交換することなどの同類置換、または抗体の活性、構造の完全性、補体
結合などに関与しない位置における置換）などのわずかなアミノ酸の変化を含む。抗体の
場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、同じものの親和力の少なくとも５０％を有する
。本明細書で開示した配列と実質的に同じ（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）
配列も本開示の一部である。いくつかの実施形態において、誘導抗ＩＬ−１３抗体の配列
同一性は、開示した配列に対して約９０％以上、例えば、９０％、９１％、９２％、９３
％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれより高い値であり得る
。
【００５５】
天然ポリペプチドおよびその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書においては
、配列を整列させ、最大パーセントの同一性を達成するために、必要な場合にギャップを
導入した後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、対応する天然ポリペプチ
ドの残基と同じである候補配列におけるアミノ酸残基の百分率と定義する。ＮまたはＣ末
端延長も挿入も同一性を低下させると解釈しないものとする。整列の方法およびコンピュ
ータプログラムは、周知である。同一性のパーセントは、標準的整列アルゴリズム、例え
ば、Altshulら((1990) J. Mol. Biol.、215巻、403-410頁)により記載されたＢａｓｉｃ
Ｌｏｃａｌ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）、Needlema
nらのアルゴリズム（(1970) J. Mol. Biol.、48巻、444-453頁）またはMeyersらのアルゴ
リズム（(1988) Comput. Appl. Biosci.、4巻、11-17頁）により求めることができる。一
組のパラメーターは、ギャップペナルティ１２、ギャップ延長ペナルティ４、フレームシ
フトギャップペナルティ５を有するＢｌｏｓｕｍ  ６２スコアリングマトリックスであっ
てもうよい。２つのアミノ酸またはヌクレオチド配列の間の同一性のパーセントは、ＰＡ
Ｍ１２０重み付き残基表、１２のギャップ長ペナルティおよび４のギャップペナルティを
用いたＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ２．０）に組み込まれたE. MeyersおよびW
. Millerのアルゴリズム（(1989) CABIOS、4巻、11-17頁）を用いて求めることもできる
。
【００５６】
「アミノ酸（単数または複数）」は、すべての天然に存在するＬ−α−アミノ酸を指し
、また例えば、Ｄ−アミノ酸を含む。「アミノ酸配列変異体」という語句は、本開示によ
る配列と比較してそれらのアミノ酸配列の若干の差を有する分子を指す。例えば、指定の
配列の本開示によるＩＬ−１３アンタゴニストポリペプチドのアミノ酸配列変異体は、ヒ
トＩＬ−１３に結合する能力を依然として有する。アミノ酸配列変異体は、置換変異体（
少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、本開示によるポリペプチドにおける同じ位置
におけるその位置に挿入された異なるアミノ酸を有するもの）、挿入変異体（本開示によ
るポリペプチドにおける特定の位置におけるアミノ酸に直接隣接して挿入された１つまた
は複数のアミノ酸を有するもの）、欠失変異体（本開示によるポリペプチドにおける１つ
または複数のアミノ酸が除去されたもの）を含む。
【００５７】
「薬学的に許容される」という用語は、有効成分（単数または複数）の生物学的活性の
有効性を妨げない非毒性物質を意味する。
【００５８】
化合物、例えば、ＩＬ−１３結合性分子または別の作用物質に関連して「投与する」と
いう用語は、その化合物を患者に任意の経路で送達することを意味する。
【００５９】
本明細書で用いているように、「治療上有効量」は、障害もしくは再発性障害を治療す
る、予防する、その発症を予防する、癒す、遅延させる、その重症度を低減させる、その
少なくとも１つの症状を改善するために、またはそのような治療が行われない場合に予想
される生存期間を超えて患者の生存期間を延長させるために患者（ヒトなど）への単回ま
たは反復投与で有効であるＩＬ−１３アンタゴニスト、（例えば、抗ＩＬ−１３抗体また
はその抗原結合部分）の量を指す。単独で投与した個々の有効成分（例えば、ＩＬ−１３
アンタゴニスト）に適用する場合、当用語は、当成分のみに適用される。配合剤に適用す
る場合、当用語は、配合剤として、連続してまたは同時に投与したかどうかにかかわりな
く、治療効果をもたらす有効成分の合計量を指す。
【００６０】
「治療」または「治療する」という用語は、予防的治療または予防療法、（場合によっ
て）ならびに罹患のリスクのあるまたは罹患したと疑われる患者ならびに病気であるまた
は罹患もしくは医学的状態が診断された患者の治療を含む根治または病態修飾療法の両方
を指し、臨床的再発または増悪の抑制を含む。障害もしくは再発性障害を予防する、癒す
、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、その１つまたは複数の症状を改善す
るために、またはそのような治療が行われない場合に予想される生存期間を超えて患者の
生存期間を延長させるために、治療は、医学的障害を有する患者または障害に最終的に罹
る可能性がある患者に対して行うことができる。
【００６１】
「治療に反応する」という語句は、患者が、特定の治療薬、例えば、ＩＬ−１３アンタ
ゴニストを送達することにより、前記治療薬による臨床的に意味のある恩恵を示すことを
言うために用いられる。重度から中等度の喘息を含む、喘息の場合、そのような基準は、
増悪の低減を含む。「治療に反応する」という語句は、絶対的な反応としてではなく、比
較的と解釈されることを意味する。例えば、ＡＩＲマーカーを有する喘息患者は、ＡＩＲ
マーカーを有さない患者よりＩＬ−１３アンタゴニストによる治療による多くの恩恵を受
けると予測される。ＡＩＲマーカーの保有者は、ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に
より好ましい反応を示し、ＩＬ−１３アンタゴニストによる「治療に反応する」。特定の
実施形態において、本明細書で開示した方法によるＩＬ−１３アンタゴニストによる治療
に反応する患者は、少なくとも２４週間、少なくとも２４〜５２週間、少なくとも５２週
間、またはより長い期間にわたり喘息の増悪の決定的な低減を有する。本発明の特定の実
施形態において、増悪の低減は、本明細書で開示した方法によるＩＬ−１３アンタゴニス
トによる治療に反応する患者においては少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくと
も７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または１００％である。
【００６２】
「データを受け取る」という語句は、利用可能な手段、例えば、口頭により、電子的に
（例えば、電子メールにより、ディスケットまたは他の媒体上にコード化することにより
）、書面等により情報の所有を得ることを言うために用いられる。
【００６３】
本明細書で用いているように、患者に関して「選択する」および「選択される」は、特
定の患者があらかじめ定められた基準を有すること、例えば、患者がＡＩＲマーカーを有
することに基づいて（それにより）特定の患者が患者のより大きい群から特に選択される
ことを意味するために用いられる。同様に、「選択的に治療する」は、特定の疾患を有す
る患者に治療を提供することを意味し、当該患者は、特定の患者があらかじめ定めた基準
を有することに基づいて患者のより大規模な集団から特別に選択される。例えば、喘息患
者は、患者がＡＩＲマーカーを有するので治療のために特別に選択される。同様に、「選
択的に投与する」は、特定の患者があらかじめ定められた基準、例えば、特定の遺伝子ま
たは他の生物学的マーカーを有することに基づいて（それにより）患者のより大きい群か
ら特に選択される患者に薬物を投与することを指す。選択する、選択的に治療するおよび
選択的に投与するとは、患者が特定の疾患を有することに単に基づいて標準療法を提供さ
れるのでなく、患者の特定の生物学に基づいて個別療法を提供されることを意味する。本
明細書で用いているように治療の方法に関して、選択することは、ＡＩＲマーカーを有す
る患者の偶発的な治療を意味するのではなく、患者がＡＩＲマーカーを有することに基づ
いてＩＬ−１３アンタゴニストを患者に投与する意図的な選択を意味する。したがって、
選択的治療は、患者の対立遺伝子の状態を問わず、すべての患者に特定の薬物を送達する
、標準的治療と異なる。
【００６４】
本明細書で用いているように、「予測する」は、本明細書で述べた方法が、医療提供者
が喘息を有する個体がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に対して反応を示すまたはよ
り好ましい反応を示す可能性を判断することを可能にする情報を提供することを示す。そ
れは、１００％の正確度で反応を予測する能力を指していない。そうではなく、当業者は
、それが見込みの増大を指すことを理解する。
【００６５】
本明細書で用いているように、「可能性」および「可能性が高い」は、事象がどの程度
起こる見込みがあるかの尺度である。それは、「見込み」と同義で用いることができる。
可能性は、推測よりは大きいが、確実よりは小さい見込みを指す。したがって、常識、訓
練または経験を用いる道理をわきまえた人が、状況を考慮して、事象が起こる見込みがあ
ると結論付ける場合は、事象は起こる可能性が高い。いくつかの実施形態において、可能
性が確認されたならば、患者をＩＬ−１３アンタゴニストにより治療する（または治療を
継続する、または用量の増加により治療を進める）ことができる、または患者をＩＬ−１
３アンタゴニストにより治療しなくてもよい（または治療を中止する、またはより低い用
量により治療を進めることができる）。
【００６６】
「可能性の増大」という語句は、事象が起こる見込みの増加を指す。例えば、本明細書
におけるいくつかの方法は、患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能
性の増大またはＡＩＲを有さない喘息を有する患者と比較してＩＬ−１３アンタゴニスト
による治療に十分に反応する可能性の増大を示すかどうかの予測を可能にする。
【００６７】
本明細書で用いているように、「ＳＮＰ」は、「一塩基多型」を指す。一塩基多型は、
ゲノム（または他の共有配列）における一塩基が生物学的種のメンバーまたは個体におけ
る対合染色体の間で異なる場合に起こるＤＮＡ配列の変異である。ほとんどのＳＮＰは、
２つの対立遺伝子のみを有し、１つは、通常、集団においてより一般的である。ＳＮＰは
、遺伝子のエクソンもしくはイントロン、遺伝子の上流もしくは下流非翻訳領域、または
純粋に遺伝子位置（すなわち、非転写）に存在し得る。ＳＮＰが遺伝子のコーディング領
域に発生する場合、ＳＮＰは、遺伝コードの重複性のためサイレント（すなわち、同義多
型）であり得、またはＳＮＰは、コード化ポリペプチドの配列の変化（すなわち、非同義
多型）をもたらし得る。本開示において、ＳＮＰは、それらの一塩基多型データベース（
ｄｂＳＮＰ）ｒｓ番号、例えば、ｒｓ１８０５０１０により同定される。ｄｂＳＮＰは、
国立ヒトゲノム研究所（National Human Genome Research Institute）（ＮＨＧＲＩ）と
共同して国立生物工学情報センター（National Center for Biotechnology Information
）（ＮＣＢＩ）により開発され、提供されている各種の種内および種横断的な遺伝的変異
の自由公共保存記録である。
【００６８】
ＳＮＰなどの多型部位は、通常、対象の集団のゲノムにおける保存配列が先行し、後続
するものであり、したがって、多型部位の位置決めは、ＳＮＰの場合に「ＳＮＰコンテキ
スト配列」と一般的に呼ばれる、多型部位を一括するコンセンサス核酸配列（例えば、３
０〜６０ヌクレオチドの）を参照してしばしば行うことができる。本明細書で開示したＳ
ＮＰのコンテキスト配列は、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｎｐにおい
て利用可能なＮＣＢＩ  ＳＮＰデータベースに見いだすことができる。あるいは、多型部
位の配置は、遺伝子、ｍＲＮＡ転写物、ＢＡＣクローンの開始に対する、またはさらにタ
ンパク質の翻訳のための開始コドン（ＡＴＧ）に対する参照配列（例えば、ＧｅｎｅＢａ
ｎｋ寄託）におけるその位置により特定することができる。当業者は、特定の多型部位の
配置は、コンセンサスまたは参照配列と比較して当該個体のゲノムにおける１つまたは複
数の挿入または欠失の存在のため対象の集団における各個体における参照またはコンテキ
スト配列における正確に同じ位置に起こり得ないことを理解している。検出すべき多型部
位における代替対立遺伝子の同一性および多型部位が存在する参照配列またはコンテキス
ト配列の１つまたは両方が当業者に提供されている場合、当業者が所定の個体における多
型部位における代替対立遺伝子を検出するための頑健、特異的および正確なアッセイをデ
ザインすることは、ごく通常のことである。したがって、当業者は、参照またはコンテキ
スト配列における特定の位置を参照することにより（またはそのような配列における開始
コドンに対して）本明細書で述べた多型部位の位置を指定することは、単に便宜上であり
、具体的に列挙したヌクレオチド位置がどのようなヌクレオチド位置を字義通りに含んで
いても同じ多型部位は、本明細書で述べた遺伝子型同定法または当技術分野で公知の他の
遺伝子型同定法を用いて本発明の遺伝子マーカーについて試験されるすべての個体におけ
る同じ遺伝子座に実際に位置することを理解するであろう。
【００６９】
ＳＮＰに加えて、遺伝子多型は、遺伝子エンハンサー、エクソン、イントロン、プロモ
ーター、５’ＵＴＲ、３’ＵＴＲなどに起こる転位、挿入、置換、欠失などを含む。
【００７０】
本明細書で用いているように、「ｒｓ１１１０４７０」は、ヒトＩＬ−４ＲＡ遺伝子（
ＩＬ−４Ｒα、ＩＬ−４受容体アルファ）（ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１
８．３）のイントロン内に位置するＣ／Ｔ（リバース鎖）ＳＮＰを意味する。ｒｓ１１１
０４７０多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ  ＮＴ＿０１０３９３．１６の２７２７６４２７位で
ある、染色体位置２７３３６４２７（ビルド１３８；アセンブリＧＲＣｈ３７．ｐ１０）
に位置する。
【００７１】
本明細書で用いているように、「ｒｓ３０２４５３０」は、ＩＬ−４ＲＡ遺伝子（Ｇｅ
ｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１８．３）のイントロン内に位置するＡ／Ｇ（フォ
ーワード鎖）ＳＮＰを意味する。ｒｓ３０２４５３０多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ  ＮＴ＿
０１０３９３．１６の２７２９０６８７位である、染色体位置２７３５０６８７（ビルド
１３８；アセンブリＧＲＣｈ３７．ｐ１０）に位置する。
【００７２】
本明細書で用いているように、「ｒｓ１８０５０１０」は、ＩＬ−４ＲＡ遺伝子（Ｇｅ
ｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１８．３）のエクソン内に位置するＡ／Ｇ（フォー
ワード鎖）ＳＮＰを意味し、ＩｌｅからＶａｌへの変化をコードする。ｒｓ１８０５０１
０多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ  ＮＴ＿０１０３９３．１６の２７２９６２０３位である、
染色体位置２７３５６２０３（ビルド１３８；アセンブリＧＲＣｈ３７．ｐ１０）に位置
する。
【００７３】
本明細書で用いているように、「ｒｓ２２３９３４７」は、ＩＬ−４ＲＡ遺伝子（Ｇｅ
ｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１８．３）のイントロン内に位置するＧ／Ｔ（リバ
ース鎖）ＳＮＰを意味する。ｒｓ２２３９３４７多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ  ＮＴ＿０１
０３９３．１６の２７２９９０２１位である、染色体位置２７３５９０２１（ビルド１３
８；アセンブリＧＲＣｈ３７．ｐ１０）に位置する。
【００７４】
本明細書で用いているように、「ｒｓ１８０５０１１」は、ＩＬ−４ＲＡ遺伝子（Ｇｅ
ｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１８．３）のエクソン内に位置するＡ／Ｃ（フォー
ワード鎖）ＳＮＰを意味し、ＧｌｕからＡｌａへの変化をコードする。ｒｓ１８０５０１
１多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ  ＮＴ＿０１０３９３．１６の２７３１３８７２位である、
染色体位置２７３７３８７２（ビルド１３８；アセンブリＧＲＣｈ３７．ｐ１０）に位置
する。
【００７５】
本明細書で用いているように、「ｒｓ１８０１２７５」は、ＩＬ−４ＲＡ遺伝子（Ｇｅ
ｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１８．３）のエクソン内に位置するＡ／Ｇ（フォー
ワード鎖）ＳＮＰを意味し、ＧｌｕからＡｒｇへの変化をコードする。ｒｓ１８０１２７
５多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ  ＮＴ＿０１０３９３．１６の２７３１４４００位である、
染色体位置２７３７４４００（ビルド１３８；アセンブリＧＲＣｈ３７．ｐ１０）に位置
する。
【００７６】
本明細書で用いているように、「ｒｓ８８３２」は、ＩＬ−４ＲＡ遺伝子（ＧｅｎｅＢ
ａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１８．３）の３’ＵＴＲ（非翻訳）領域内に位置するＡ／
Ｇ（フォーワード鎖）ＳＮＰを意味する。ｒｓ８８３２多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ  ＮＴ
＿０１０３９３．１６の２７３１５７８７位である、染色体位置２７３７５７８７（ビル
ド１３８；アセンブリＧＲＣｈ３７．ｐ１０）に位置する。
【００７７】
本明細書で用いているように、「ｒｓ１０２９４８９」は、ＩＬ−４ＲＡ遺伝子（Ｇｅ
ｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１８．３）の３’近位に位置するＣ／Ｔ（リバース
鎖）ＳＮＰを意味する。ｒｓ１０２９４８９多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ  ＮＴ＿０１０３
９３．１６の２７３１６２１７位である、染色体位置２７３７６２１７（ビルド１３８；
アセンブリＧＲＣｈ３７．ｐ１０）に位置する。
【００７８】
本明細書で用いているように、「ｒｓ４７８７９５６」は、ＩＬ−４ＲＡ遺伝子（Ｇｅ
ｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿０００４１８．３）の３’近位に位置するＡ／Ｇ（フォーワ
ード鎖）ＳＮＰを意味する。ｒｓ４７８７９５６多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ  ＮＴ＿０１
０３９３．１６の２７３１８２４９位である、染色体位置２７３７８２４９（ビルド１３
８；アセンブリＧＲＣｈ３７．ｐ１０）に位置する。
【００７９】
当業者により認識されるように、特定のＳＮＰを含む核酸試料は、相補的二本鎖分子で
あり得、したがって、センス鎖上の特定の部位への言及は、相補的アンチセンス鎖上の対
応する部位にも当てはまる。同様に、染色体の１つの鎖の両コピー上のＳＮＰについて得
られる特定の遺伝子型への言及は、他の鎖の両コピー上の同じＳＮＰについて得られる相
補的遺伝子型と同等である。
【００８０】
本明細書で用いているように、「ゲノム配列」は、ゲノムに存在するＤＮＡ配列を指し
、対立遺伝子内の領域、対立遺伝子自体、または対象の対立遺伝子を含む染色体のより大
きいＤＮＡ配列を含む。
【００８１】
本発明のＡＩＲマーカーの産物は、核酸産物およびポリペプチド産物を含み得る。「ポ
リペプチド産物」は、ＡＩＲマーカーによりコードされるアミノ酸を含むポリペプチドお
よびその断片を意味する。「核酸産物」は、ＡＩＲマーカーおよびその断片のＤＮＡ（例
えば、ゲノム、ｃＤＮＡ等）またはＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ前駆体、ｍＲＮＡ、マイク
ロＲＮＡ等）産物を指す。
【００８２】
「等価（equivalent）遺伝子マーカー」は、対象の対立遺伝子と相関している遺伝子マ
ーカーを指し、例えば、連鎖不平衡（ＬＤ）を示すまたは対象の対立遺伝子との遺伝連鎖
の状態にある。等価遺伝子マーカーは、患者からの生物学的試料を対立遺伝子それ自体に
ついて直接インターロゲートする（interrogating）のではなく、患者がＡＩＲマーカー
を有するかどうかを判断するために用いることができる。特定のＳＮＰのＬＤを決定する
助けとなる様々なプログラム、例えば、ＨａｌｏＢｌｏｃｋ（ｂｉｏｉｎｆｏ．ｃｓ．ｔ
ｅｃｈｎｉｏｎ．ａｃ．ｉｌ／ｈａｐｌｏｂｌｏｃｋ／において入手できる）、ＨａｐＭ
ａｐ、ＷＧＡ  Ｖｉｗｅｒが存在する。
【００８３】
「プローブ」という用語は、他の物質、例えば、ＡＩＲマーカーに関連する物質を特異
的に検出するのに有用である物質の組成物を指す。プローブは、ＡＩＲマーカーのゲノム
配列と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド（コンジュゲートオリゴヌクレオ
チドを含む）、またはＡＩＲマーカーの核酸産物（例えば、ゲノムＤＮＡもしくはｍＲＮ
Ａ）であり得る。コンジュゲートオリゴヌクレオチドは、発色団または受容体分子（例え
ば、抗原に特異的な抗体）に高度に特異的である配位子（例えば、抗原）を含む分子に共
有結合したオリゴヌクレオチドを指す。プローブは、ＡＩＲマーカー内の特定の領域を増
幅するための、例えば、ＰＣＲプライマーならびに他のプライマーでもあり得る。さらに
、プローブは、これらの対立遺伝子のポリペプチド産物に特異的に結合する抗体であり得
る。さらに、プローブは、ＡＩＲマーカーの等価遺伝子マーカーを検出する（例えば、結
合するまたはハイブリダイズする）ことができる物質の組成物であり得る。好ましい実施
形態において、プローブは、核酸配列（好ましくはゲノムＤＮＡ）と特異的にハイブリダ
イズするまたは対象の対立遺伝子のポリペプチド配列に特異的に結合する。
【００８４】
「特異的にハイブリダイズする」という語句は、緊縮ハイブリダイゼーション条件下の
ハイブリダイゼーションを指すために用いられる。緊縮条件は、当業者に公知であり、Cu
rrent Protocols in Molecular Biology、John Wiley & Sons、N.Y.(1989年)、6.3.1〜6.
3.6に見いだすことができる。水性および非水性法が当参考文献に記載されており、いず
れも用いることができる。緊縮ハイブリダイゼーション条件の１つの例は、約４５℃での
６Ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中のハイブリダイゼーションとそれ
に続く５０℃での０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳによる少なくとも１回の洗浄である。
緊縮ハイブリダイゼーション条件の第２の例は、約４５℃での６×ＳＳＣ中のハイブリダ
イゼーションとそれに続く５５℃での０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳによる少なくとも
１回の洗浄である。緊縮ハイブリダイゼーション条件の他の例は、約４５℃での６×ＳＳ
Ｃ中のハイブリダイゼーションとそれに続く６０℃での０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳ
による少なくとも１回の洗浄である。緊縮ハイブリダイゼーション条件のさらなる例は、
約４５℃での６×ＳＳＣ中のハイブリダイゼーションとそれに続く６５℃での０．２×Ｓ
ＳＣ、０．１％ＳＤＳによる少なくとも１回の洗浄である。高緊縮条件は、６５℃での０
．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ中のハイブリダイゼーションとそれに続く６５℃で
の０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳによる少なくとも１回の洗浄である。
【００８５】
「核酸の領域」という語句は、核酸のより大きい配列内のより小さい配列を示すために
用いられる。例えば、遺伝子は、染色体の領域であり、エクソンは、遺伝子の領域である
などである。
【００８６】
ポリペプチドとの関連における「特異的に結合する」という用語は、プローブが、望ま
しくないポリペプチドにランダムに結合するのではなく、所定のポリペプチド標的（例え
ば、ＡＩＲマーカーのポリペプチド産物）に結合することを言うために用いられる。しか
し、交差反応性が所定のポリペプチド標的の存在の有用な尺度をもたらすプローブの能力
を妨げない限り、「特異的に結合する」は、望ましくないポリペプチドとのある程度の交
差反応性を排除しない。
【００８７】
「能力がある」という用語は、所定の結果を達成するための能力、例えば、特定の物質
の存在を検出する能力があるプローブは、特定の物質を検出するために当プローブを用い
ることができることを言うために用いられる。
【００８８】
「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオチドの短い配列、例えば、２〜１００塩基を指す
。
【００８９】
「生物学的試料」という用語は、本明細書で用いているように、同定、診断、予測また
はモニタリングの目的のために用いることができる、患者からの試料を指す。好ましい試
料は、滑液、血液、血液由来産物（バフィーコート、血清および血漿）、リンパ、尿、涙
液、唾液、毛球細胞、脳脊髄液、頬スワブ、糞便、滑液、滑膜細胞、痰または組織試料（
例えば、軟骨組織試料）を含む。さらに、当業者は、一部の試料は、分画または精製処置
、例えば、全血からのＤＮＡの単離の後により容易に分析されることを十分に理解するで
あろう。
【００９０】
「ＩＬ−１３」という用語は、様々な種（例えば、ヒト、マウスおよびサル）に由来す
る野生型ＩＬ−１３、ＩＬ−１３の多型性変異体およびＩＬ−１３の機能的等価体を含む
。本開示によるＩＬ−１３の機能的等価体は、好ましくは野生型ＩＬ−１３（例えば、ヒ
トＩＬ−１３）との少なくとも約８５％、９５％、９６％、９７％、９８％またはさらに
は９９％の全配列同一性を有する。とりわけ、ＩＬ−１３は、以下のパラグラフに示すポ
リペプチド配列を指す。
【００９１】
ＩＬ−１３ポリペプチドは、下記の配列を有する。Ｎ末端３４アミノ酸残基（イタリッ
ク体）は、シグナルペプチドである。成熟サイトカインは、１１２アミノ酸残基を有する
。抗ＩＬ−１３抗体は、成熟ポリペプチド上のエピトープに結合する。
【００９２】
インターロイキン１３のアミノ酸配列は、以下の通りである。
1    MHPLLNPLLL ALGLMALLLT TVIALTCLGG FASPGPVPPS TALRELIEEL 
VNITQNQKAP 
61   LCNGSMVWSI NLTAGMYCAA LESLINVSGC SAIEKTQRML SGFCPHKVSA 
GQFSSLHVRD
121  TKIEVAQFVK DLLLHLKKLF REGRFN（配列番号１）
【００９３】
実施例でもさらに詳細に示すように、発明の方法の特定の実施形態において、ＡＮＴＩ
ＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２を含む、本方法に用いるＩＬ−１３アンタゴニストは、Ｆ
ＣＰＨＫＶ（配列番号６７）残基（配列番号１の１０３〜１０７残基として下線を引いた
）を含むエピトープに結合する。
【００９４】
ＩＬ−１３アンタゴニスト
抗ＩＬ−１３アンタゴニストまたは抗体が、本発明の方法で示したＡＩＲマーカー１、
２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲ
マーカーについて陽性である喘息患者における増悪を決定的かつ選択的に低減する限り、
ＩＬ−１３の活性を阻害または中和する、抗体を含む、原則的にあらゆるＩＬ−１３アン
タゴニストを本発明に用いることができる。そのような抗体は、当技術分野で公知のもの
から選択することができる。例えば、国際公開第２００５／００７６９９号パンフレット
、米国特許第６４６８５２８号明細書、国際公開第０３００７６８５号パンフレット、国
際公開第０３０４９８４号パンフレット、米国特許出願公開第２００３０１４３１９９号
明細書、米国特許出願公開第２００４０２８６５０号明細書、米国特許出願公開第２００
４０２４２８４１号明細書、米国特許出願公開第２００４０２３３３７号明細書、米国特
許出願公開第２００４０２４８２６０号明細書、米国特許出願公開第２００５００５４０
５５号明細書、米国特許出願公開第２００５００６５３２７号明細書、国際公開第２００
６／１２４４５１号パンフレット、国際公開第２００６／００３４０７号パンフレット、
国際公開第２００５／０６２９６７号パンフレット、国際公開第２００６／０８５９３８
号パンフレット、国際公開第２００６／０５５６３８号パンフレット、国際公開第２００
７／０３６７４５号パンフレット、国際公開第２００７／０８０１７４号パンフレットま
たは国際公開第２００７／０８５８１５号パンフレットにおけるものを参照のこと。その
ような抗体は、当技術分野で公知であり、例えば、国際公開第２００５／００７６９９号
パンフレット、米国特許第６４６８５２８号明細書、国際公開第０３００７６８５号パン
フレット、国際公開第０３０３４９８４号パンフレット、米国特許出願公開第２００３０
１４３１９９号明細書、米国特許出願公開第２００４０２８６５０号明細書、米国特許出
願公開第２００４０２４２８４１号明細書、米国特許出願公開第２００４０２３３３７号
明細書、米国特許出願公開第２００４０２４８２６０号明細書、米国特許出願公開第２０
０５００５４０５５号明細書、米国特許出願公開第２００５００６５３２７号明細書、国
際公開第２００６／１２４４５１号パンフレット、国際公開第２００６／００３４０７号
パンフレット、国際公開第２００５／０６２９６７号パンフレット、国際公開第２００６
／０８５９３８号パンフレット、国際公開第２００６／０５５６３８号パンフレット、国
際公開第２００７／０３６７４５号パンフレット、国際公開第２００７／０８０１７４号
パンフレットまたは国際公開第２００７／０８５８１５号パンフレット、国際公開第２０
１２／０４９２７８号パンフレットおよび国際公開第２００８／１０６１１６号パンフレ
ットにおけるものを参照のこと。
【００９５】
一実施形態において、本発明の方法に用いる抗体は、以下のＣＤＲの１つまたは複数の
ものを含む。表２ａおよび３ａに示すＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（E. Kabat et al, 1991
, Sequences of Proteins of immunological Interest, 5th edition, public health Se
rvice, HIH, Bethesda, MD）に従って決定した。
【００９６】
【表２】
2020079241.tif 000003
【００９７】
【表３】
2020079241.tif 000004
【００９８】
【表４】
2020079241.tif 000005
【００９９】
【表５】
2020079241.tif 000006
【０１００】
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２の可変領域（太字部分）を例として組み込んで
いる、全ＩｇＧ１抗体軽および重鎖定常領域も以下に示す。
０１９５１／Ｇ１２抗体配列
（ｉ）ＨＣ可変領域
０１９５１／Ｇ１２のＨＣ可変アミノ酸配列は、配列番号１４に示し、配列番号１５に
示すヌクレオチド配列によりコードされる。
【０１０１】
【化１】
2020079241.tif 000007
（ｉｉ）ＬＣ可変領域
０１９５１／Ｇ１２のＬＣ可変アミノ酸配列は、配列番号１６に示し、配列番号１７に
示すヌクレオチド配列によりコードされる。
【０１０２】
【化２】
2020079241.tif 000008
【０１０３】
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２の可変領域（太字部分）を組み込んでいる全抗
体ＩｇＧ１軽鎖配列
ＬＣアミノ酸配列は、配列番号１８に示し、配列番号１９のヌクレオチド配列によりコ
ードされる。
【０１０４】
【化３】
2020079241.tif 000009
【０１０５】
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２の可変領域（太字部分）を組み込んでいる全抗
体ＩｇＧ１重鎖配列
ＨＣアミノ酸配列は、配列番号２０に示し、配列番号２１のヌクレオチド配列によりコ
ードされる。
【０１０６】
【化４−１】
2020079241.tif 000010
【０１０７】
【化４−２】
2020079241.tif 000011
【０１０８】
様々な実施形態において、本発明は、本明細書で述べるＩＬ−１３アンタゴニスト（例
えば、抗ＩＬ−１３抗体またはその抗原結合部分）を利用する開示した医薬組成物、レジ
メン、プロセス、使用、方法およびキットを含む。特定の実施形態において、キットは、
本明細書で述べたＡＩＲマーカーを検出するための核酸プローブを含む。さらなる実施形
態において、キットは、喘息の診断および治療を含む使用説明書を含む。
【０１０９】
特定の実施形態において、本発明は、表１に示した群から選択される１つまたは複数の
ＳＮＰにおける応答対立遺伝子を含む核酸にストリンジェントな条件下で特異的にハイブ
リダイズする１つまたは複数のプローブを含む容器を含む、喘息患者から得られる試料中
のＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少
なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在を判定するためのキットを提供する。
【０１１０】
他の実施形態において、キットは、患者からの核酸試料中の少なくとも１つのＡＩＲマ
ーカーの存在が、患者が本明細書で示すＩＬ−１３アンタゴニストによる治療の候補であ
ることを示すことを示す指示書を含む。
【０１１１】
他の実施形態において、キットは、患者からの核酸試料中の少なくとも２つのＡＩＲマ
ーカーの存在が、患者が本明細書で示すＩＬ−１３アンタゴニストによる治療の候補であ
ることを示すことを示す指示書を含む。
【０１１２】
他の実施形態において、キットは、患者からの核酸試料中の少なくとも３つ、４つ、５
つ、６つ、７つ、８つまたは９つのＡＩＲマーカーの存在が、患者が本明細書で示すＩＬ
−１３アンタゴニストによる治療の候補であることを示す指示書を含む。
【０１１３】
他の実施形態において、キットは、表１に示した群から選択される１つまたは複数のＳ
ＮＰにおける応答対立遺伝子を含む核酸にストリンジェントな条件下で特異的にハイブリ
ダイズする１つまたは複数のプローブを含む容器を含む。他の実施形態において、核酸は
、表１に示した群から選択される２つまたはそれ以上のＳＮＰを含む。他の実施形態にお
いて、核酸は、表１に示した群から選択される２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８
つもしくは９つまたはそれ以上のＳＮＰを含む。
【０１１４】
他の実施形態において、１つまたは複数のプローブは、ＳＮＰｒｓ８８３２および／ま
たはｒｓ１０５０における応答対立遺伝子を含む核酸にストリンジェントな条件下で特異
的にハイブリダイズする。
【０１１５】
他の実施形態において、１つまたは複数のプローブおよび／またはプライマーは、核酸
増幅反応に用いるプローブおよび／またはプライマーを含む。
【０１１６】
アッセイするための技術、診断方法および伝達できる形の情報を作成する方法
開示した方法は、喘息疾患の治療、予防または改善に、さらにＩＬ−１３アンタゴニス
トによる治療に対する喘息患者の反応の可能性を予測するのにも有用である。これらの方
法は、とりわけ、患者が患者からの試料中のＡＩＲマーカーを有するかどうかを判定する
ものである。
【０１１７】
患者からの生物学的試料は、個別のマーカーがエクソン、イントロン、ｍＲＮＡの非コ
ード部分または非コードゲノム配列に含まれるかどうかによって選択される、適用できる
従来の手段によりＡＩＲマーカーの存在についてアッセイすることができる。
【０１１８】
対立遺伝子またはタンパク質の存在、遺伝子またはタンパク質の発現のレベル、および
タンパク質の活性を明らかにするために多くの生物学的試料、例えば、血液、滑液、バフ
ィーコート、血清、血漿、リンパ、大便、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、口腔粘膜検体、痰
または組織を用いることができる。生物学的試料中の様々な源を開示した方法に用いるこ
とができる。例えば、ＡＩＲマーカーを検出するために生物学的試料から得られたゲノム
ＤＮＡをアッセイすることができる。あるいは生物学的試料から得られたＡＩＲマーカー
の産物、例えば、核酸産物（例えば、ＤＮＡ、プレｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ
など）およびポリペプチド産物（例えば、発現タンパク質）をアッセイすることができる
。
【０１１９】
本発明の発見は、表１の様々なＡＩＲマーカーがＩＬ−１３アンタゴニストによる治療
に対する特定の患者の反応を予測するのに有用であるという判断を含む。例えば、プレｍ
ＲＮＡまたはゲノムＤＮＡをインターロゲーションすることにより患者の対立遺伝子の状
態を決定することができるように、表１におけるＳＮＰのうち、ほとんどがゲノムＤＮＡ
およびイントロンに見いだされる。しかし、エクソンの位置に対応するＡＩＲマーカーの
存在は、ゲノムＤＮＡ、ＲＮＡおよび／またはタンパク質配列をアッセイすることによっ
て判定することができる。したがって、当業者は、適宜、ＡＩＲマーカーの核酸産物、Ａ
ＩＲマーカーのポリペプチド産物またはＡＩＲマーカーの同等の遺伝子マーカーをアッセ
イすることによって対象が所定のＡＩＲマーカーを有するかどうかを明らかにすることが
できる理解するであろう。好ましい実施形態において、ＡＩＲマーカーのゲノム配列を解
析して、対象がＡＩＲマーカーを有するかどうかを判定する。
【０１２０】
発現のレベル、コードタンパク質のレベルまたはタンパク質の活性のレベルの低下をも
たらすＡＩＲマーカーまたは多型の存在を明らかにするために多くの方法および装置が利
用できる。ＳＮＰの検出のためのＤＮＡ（ゲノムおよびｃＤＮＡ）は、当技術分野で周知
の方法、例えば、フェノール／クロロホルム抽出、ＧｅｎｔＡＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｑｉ
ａｇｅｎ、ＣＡ）製のＰＵＲＥＧＥＮＥ  ＤＮＡ（登録商標）精製システムにより生物学
的試料から調製することができる。ＤＮＡ配列の検出は、当該領域内のセンスまたはアン
チセンス鎖に位置するヌクレオチド（単数または複数）を検査することを含み得る。患者
における多型の存在は、配列特異的プローブ、例えば、Ｔａｑｍａｎ、Ｂｅａｃｏｎｓ、
Ｓｃｏｒｐｉｏｎｓからの加水分解プローブ、あるいはマーカーまたは多型を検出するハ
イブリダイゼーションプローブを用いてＰＣＲから得られるＤＮＡ（ゲノムまたはｃＤＮ
Ａ）から検出することができる。多型の検出のために、対象の対立遺伝子のゲノムＤＮＡ
に、または場合によって、対象のＲＮＡに特異的にハイブリダイズするように、配列特異
的プローブをデザインすることができる。多型部位（例えば、ＳＮＰ）用のプライマーお
よびプローブは、ｗｗｗ．ｎｅｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｎｐにおいて利用可能
なＮＣＢＩ  ＳＮＰデータベースに見いだされるコンテキスト配列に基づいてデザインす
ることができる。これらのプローブは、直接検出のために標識するか、またはプローブに
特異的に結合する第２の検出可能な分子により接触させることができる。ＰＣＲ産物もＤ
ＮＡ結合物質により検出することができる。前記ＰＣＲ産物は、当技術分野で利用可能な
ＤＮＡ配列決定法によりその後に配列決定することができる。あるいは、対立遺伝子の存
在は、例えば、サンガー法に基づく配列決定法、ピロシーケンスまたは次世代配列決定法
（Shendure J.およびJi, H.、Nature Biotechnology(1998年)、26巻、10号、1135〜1145
頁）などであるが、これらに限定されない配列決定法を用いた配列決定により検出するこ
とができる。ＳＮＰの最適化対立遺伝子識別アッセイは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓ
ｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から購入すること
ができる。
【０１２１】
特定の多型（例えば、ＳＮＰ）をインターロゲートするために、例えば、動的対立遺伝
子特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）遺伝子型同定、分子ビーコンによる多型部
位（ＳＮＰ）検出（Abravaya K.ら(2003年) Clin Chem Lab Med.、41巻、468〜474頁）、
Ｌｕｍｉｎｅｘ  ｘＭＡＰ技術（登録商標）、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｇｏｌｄｅｎ  Ｇａｔ
ｅ（登録商標）技術および市販の高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ（例えば、Ａｆ
ｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｈｕｍａｎ  ＳＮＰ５．０  ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）（５００
，０００のヒトＳＮＰにわたり遺伝子型同定することができるゲノムワイドアッセイを行
う）、Ｉｌｌｕｍｉｎａ製のＢｅａｄＣｈｉｐ（登録商標）キット、例えば、Ｈｕｍａｎ
６６０Ｗ−ＱｕａｄおよびＨｕｍａｎ  １．２Ｍ−Ｄｕｏ）などのハイブリダイゼーショ
ンに基づく方法；制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、ＰＣＲに基づく方法（例えば、Ｔｅｔｒ
ａ−ｐｒｉｍａｒ  ＡＲＭＳ−ＰＣＲ）、Ｉｎｖａｄｅｒアッセイ（Olivier M.(2005年)
Mutat Res.、573巻(1〜2号)、103〜10頁）、様々なプライマー伸長アッセイ（検出方式
、例えば、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析、電気泳動、ブロッティングおよびＥＬＩＳＡ様
方法に組み込む）、Ｔａｑｍａｎ（登録商標）アッセイおよびオリゴヌクレオチドリガー
ゼアッセイなどの酵素に基づく方法；ならびに他の増幅後法、例えば、一本鎖高次構造多
型の解析（Costabileら(2006年) Hum. Mutat.、27巻(12号)、1163〜73頁）、温度勾配ゲ
ル電気泳動（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、ＤＮＡ
ミスマッチ結合タンパク質アッセイ（例えば、サーマス・アクアチカス（Thermus aquati
cus）からのＭｕｔＳタンパク質は、異なる親和性を有する異なる一塩基ミスマッチに結
合するので、６組のミスマッチのすべてを識別するためにキャピラリー電気泳動に用いる
ことができる）、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓか
ら入手できる独占権下にあるＳＮＰ検出システム）、キャピラリー電気泳動、質量分析な
らびに様々な配列決定法、例えば、ピロシーケンスおよび次世代配列決定法等を含む、様
々な技術を適用することができる。ＳＮＰ遺伝子型同定のための市販のキットは、例えば
、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ａｒｒａｙ（登録商標）ＩＦＣ（Ｆｌｕｉｄｉｇ
ｍ）、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏ
ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ（登録商標）ｉＰＬＥＸ  Ｇｏｌｄ（Ｓｅｑｕｅ
ｎｏｍ）、Ｔｙｐｅ−ｉｔ  Ｆａｓｔ（登録商標）ＳＮＰプローブＰＣＲキット（Ｑｕｉ
ａｇｅｎ）等を含む。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、患者における多型部位（例えば、ＳＮＰ）の存在をハイ
ブリダイゼーションアッセイを用いて検出する。ハイブリダイゼーションアッセイにおい
て、遺伝子マーカーの存在は、相補的核酸分子、例えば、オリゴヌクレオチドプローブに
ハイブリダイズする試料からの核酸の能力に基づいて判断される。様々なハイブリダイゼ
ーションアッセイが利用可能である。一部において、対象の配列へのプローブのハイブリ
ダイゼーションは、結合プローブを可視化することにより、例えば、ノーザンまたはサザ
ンアッセイにより直接的に検出される。これらのアッセイにおいて、ＤＮＡ（サザン）ま
たはＲＮＡ（ノーザン）が単離される。ＤＮＡまたはＲＮＡは、次に、ゲノムにおいてま
れに開裂し、アッセイするマーカーの近くでは開裂しない一連の制限酵素を用いて開裂さ
せる。次いで、ＤＮＡまたはＲＮＡを例えばアガロースゲル上で分離し、膜に転移させる
。例えば、放射性ヌクレオチドまたは結合剤（例えば、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ
）を組み込むことによる、標識プローブまたは複数のプローブを低、中または高緊縮条件
下で膜と接触させる。非結合プローブを除去し、標識プローブを可視化することによって
結合の存在を検出する。いくつかの実施形態において、アレイ、例えば、ＭａｓｓＡＲＲ
ＡＹ（登録商標）システム（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎ
ｉａ、ＵＳＡ）を用いて対象の遺伝子型を同定することができる。
【０１２３】
伝統的な遺伝子型同定法は、遺伝子型同定用に修正することもできる。そのような伝統
的な方法は、例えば、ＰＣＲおよびその変形形態などのＤＮＡ増幅技術、直接配列決定法
、Ｌｕｍｉｎｅｘ  ｘＭＡＰ（登録商標）技術と併用したＳＳＯハイブリダイゼーション
、ＳＳＰ型同定法およびＳＢＴを含む。
【０１２４】
配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）型同定法は、ＰＣＲ標的増幅、ビーズ上の固
定化配列特異的オリゴヌクレオチドのパネルへのＰＣＲ産物のハイブリダイゼーション、
色形成によるプローブ結合増幅産物の検出とそれに続くデータ解析を用いる。当業者は、
記載された配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）ハイブリダイゼーションは、Ｏｎｅ
Ｌａｍｂｄａ，Ｉｎｃ．（Ｃａｎｏｇａ  Ｐａｒｋ、ＣＡ）により供給されるような様
々な市販のキットまたはＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）技術（Ｌｕｍｉｎｅｘ、Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ、ＴＸ）と併用したＬｉｆｅｃｏｄｅｓ  ＨＬＡ  Ｔｙｐｉｎｇ  Ｋｉｔｓ
（Ｔｅｐｎｅｌ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐ）を用いて実施することができ
ることを理解するであろう。ＬＡＢＴｙｐｅ（登録商標）ＳＳＯは、ＨＬＡ対立遺伝子を
同定するための配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）プローブおよび色コード化マイ
クロスフェアを用いる逆ＳＳＯ（ｒＳＳＯ）ＤＮＡタイピング溶液である。標的ＤＮＡを
ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅し、次いでビードプローブアレイとハイブリ
ダイズさせる。アッセイは、９６ウエルＰＣＲプレートの１つのウエルで行われ、したが
って、９６の試料を同時に処理することができる。
【０１２５】
配列特異的プライマー（ＳＳＰ）型同定法は、ＤＮＡに基づく型同定のために配列特異
的プライマーを用いるＰＣＲに基づく技術である。ＳＳＰ法は、標的配列と完全に一致し
た配列を有するプライマーのみが制御されたＰＣＲ条件下で増幅産物をもたらすという原
理に基づいている。単一対立遺伝子または対立遺伝子の群に特異的である標的配列を選択
的に増幅するために、対立遺伝子配列特異的プライマー対をデザインする。ＰＣＲ産物は
、アガロースゲル上で可視化することができる。すべての試料中に存在する非対立遺伝子
配列と一致する対照プライマー対が、ＰＣＲ増幅の効率を確認するための内部ＰＣＲ対照
としての役割を果たす。当業者は、述べた配列特異的プライマー型同定法による低、中お
よび高解像度遺伝子型同定をＯｌｅｒｕｐ  ＳＳＰ（商標）キット（Ｏｌｅｒｕｐ、ＰＡ
）もしくは（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）またはＡｌｌｓｅｔおよびＴＭＧｏｌｄ  ＤＱＡ１
低解像度ＳＳＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）などの様々な市販のキットを用いて実施するこ
とができることを理解するであろう。
【０１２６】
配列に基づく型同定法（ＳＢＴ）は、ＰＣＲ標的増幅とそれに続くＰＣＲ産物の配列決
定およびデータ解析に基づいている。
【０１２７】
場合によって、ＲＮＡ、例えば、成熟ｍＲＮＡ、プレｍＲＮＡも特定の多型（表１参照
）の存在を判定するために用いることができる。所定の遺伝子から転写されたｍＲＮＡの
配列の解析は、ノーザンブロット解析、ヌクレアーゼ保護アッセイ（ＮＰＡ）、ｉｎ  ｓ
ｉｔｕハイブリダイゼーション、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＴ−
ＰＣＲ  ＥＬＩＳＡ、ＴａｑＭａｎを用いた定量的ＲＴ−ＰＣＲ（プローブを用いた定量
的ＲＴ−ＰＣＲ）およびＳＹＢＲグリーンを用いた定量的ＲＴ−ＰＣＲを含むが、これら
に限定されない当技術分野で公知の方法を用いて実施することができる。１つの例におい
て、ｍＲＮＡレベルの検出は、単離ｍＲＮＡを、ＡＩＲマーカーによりコードされるｍＲ
ＮＡとハイブリダイズすることができるオリゴヌクレオチドと接触させることを含む。核
酸プローブは、一般的に、例えば、全長ｃＤＮＡまたは長さが少なくとも７、１５、３０
、５０もしくは１００ヌクレオチドの、緊縮条件下でｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズ
するのに十分なオリゴヌクレオチドのようなその一部であり得る。ｍＲＮＡとプローブと
のハイブリダイゼーションは、問題のマーカーが発現していることを示すものである。１
つの方式において、ＲＮＡを固体表面上に固定化し、例えば、単離ＲＮＡをアガロースゲ
ル上に流し込むことによってプローブと接触させ、ｍＲＮＡをゲルからニトロセルロース
などの膜に転移させる。増幅プライマーは、遺伝子（それぞれプラスおよびマイナス鎖、
逆も同様）の５’または３’領域にアニールすることができ、間に短い領域を含む核酸分
子の対であると定義される。一般的に、増幅プライマーは、長さが約１０〜３０ヌクレオ
チドであり、長さが約５０〜２００ヌクレオチドの領域の両側に隣接する。適切な条件下
で、また適切な試薬により、そのようなプライマーは、プライマーが両側に隣接したヌク
レオチド配列を含む核酸分子の増幅を可能にする。ＰＣＲ産物は、ゲル電気泳動およびＤ
ＮＡ特異的染色液による染色または標識プローブへのハイブリダイゼーションを含むが、
これらに限定されない適切な方法により検出することができる。
【０１２８】
遺伝子の発現のレベルは、様々な技術、例えば、ＰＣＲベースのアッセイ、逆転写酵素
ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）アッセイ、ノーザンブロットなどを用いてＲＮＡ（または逆転写
ｃＤＮＡ）レベルを測定することによって決定することができる。競合鋳型の標準化混合
物を用いた定量的ＲＴ−ＰＣＲも用いることができる。
【０１２９】
場合によって、患者における多型の存在は、ＡＩＲマーカー（表１）のポリペプチド産
物を解析することによって判定することができる。ポリペプチド産物の検出は、免疫細胞
化学染色、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、ウエスタンブロット、分光光度法、ＨＰＬ
Ｃおよび質量分析を含むが、これらに限定されない当技術分野で公知の方法を用いて実施
することができる。
【０１３０】
タンパク質またはポリペプチドに対して特異的な固定化抗体の使用も本開示により企図
される。抗体は、磁性またはクロマトグラフマトリックス粒子、アッセイ場所（マイクロ
タイターウエルなど）の表面、固体基質材料（プラスチック、ナイロン、紙など）の断片
等などの様々な固体支持体上に固定化することができる。アッセイストリップは、アレイ
における抗体または複数の抗体を固体担体上にコーティングすることによって調製するこ
とができる。次いで、このストリップを試験試料中に浸し、洗浄および検出ステップによ
り速やかに処理して、着色スポットなどの測定可能なシグナルを発生させることができる
。
【０１３１】
２段階アッセイにおいて、ＡＩＲマーカーまたはＥＲＡＰ１タンパク質の固定化ポリペ
プチド産物を非標識抗体とともにインキュベートすることができる。非標識抗体複合体は
、存在する場合、非標識抗体に対して特異的である第２の標識抗体に結合させる。試料を
洗浄し、標識の存在についてアッセイする。抗体を標識するのに用いるマーカーの選択は
、用途によって異なる。しかし、当業者であればマーカーの選択は容易に決定可能である
。抗体は、放射性原子、酵素、発色団もしくは蛍光部分または比色タグにより標識するこ
とができる。タギング標識の選択も所望の検出限界に依存する。酵素アッセイ（ＥＬＩＳ
Ａ）は、一般的に、タグ付き酵素複合体（enzyme-tagged complex）と酵素基質との相互
作用により形成される着色生成物の検出を可能にする。放射性原子のいくつかの例は、３
２Ｐ、１２５Ｉ、３Ｈおよび１４Ｐなどである。酵素のいくつかの例は、西洋ワサビペル
オキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼおよびグルコース−
６−リン酸デヒドロゲナーゼなどである。発色団部分のいくつかの例は、フルオレセイン
およびローダミンなどである。抗体は、当技術分野で公知の方法によりこれらの標識にコ
ンジュゲートさせることができる。例えば、酵素および発色団分子を、ジアルデヒド、カ
ルボジイミド、ジマレイミド等などのカップリング剤により抗体にコンジュゲートさせる
ことができる。あるいは、コンジュゲーションは、配位子−受容体対により起こり得る。
いくつかの適切な配位子−受容体対は、例えば、ビオチン−アビジンまたは−ストレプト
アビジンおよび抗体−抗原などである。
【０１３２】
１つの態様において、本開示は、生物学的試料中のポリペプチド産物を検出するための
サンドイッチ技術の使用を予期する。該技術は、対象のタンパク質に結合する能力がある
２つの抗体、例えば、固体担体上に固定化されたものおよび溶液中で遊離であるが、ある
種の容易に検出できる化合物で標識されたものを必要とする。第２抗体に用いることがで
きる化学標識の例は、放射性同位体、蛍光化合物、および反応物または酵素基質に曝露し
た場合に着色または電気化学的に活性な生成物を生ずる酵素または他の分子を含むが、こ
れらに限定されない。ポリペプチド産物を含む試料をこの系に入れた場合、ポリペプチド
産物は、固定化抗体および標識抗体の両方に結合する。その結果は、担体の表面上の「サ
ンドイッチ」免疫複合体である。複合タンパク質は、非結合試料成分および過剰な標識抗
体を洗い流し、担体の表面上のタンパク質と複合した標識抗体の量を測定することによっ
て検出する。妥当な検出限界を有する標識を用いるならば、サンドイッチ免疫アッセイは
、高度に特異的であり、非常に感度が高い。
【０１３３】
好ましくは、試料中のポリペプチド産物の存在は、放射性免疫測定法もしくは酵素結合
免疫測定法、競合的結合酵素結合免疫測定法、ドットブロット、ウエスタンブロット、ク
ロマトグラフィー、好ましくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または当技術分
野で公知の他のアッセイにより検出する。タンパク質またはポリペプチドへの抗体の特異
的免疫学的結合は、直接的または間接的に検出することができる。
【０１３４】
ドットブロット法は、抗体をプローブとして用いて所望のタンパク質を検出するために
当業者により日常的に実施されている（Promega Protocols and Applications Guide、Se
cond Edition、1991年、263頁、Promega Corporation）。ドットブロット装置を用いて試
料を膜に加える。標識プローブを膜とともにインキュベートし、タンパク質の存在を検出
する。
【０１３５】
ウエスタンブロット解析は、当業者に周知である（Sambrookら、Molecular Cloning、A
Laboratory Manual、1989年、3巻、18章、Cold Spring Harbor Laboratory）。ウエスタ
ンブロットにおいて、試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離する。ゲルを膜に転移させる。
所望のタンパク質の検出のために膜を標識抗体とともにインキュベートする。
【０１３６】
上述のアッセイは、例えば、免疫ブロッティング、免疫拡散、免疫電気泳動または免疫
沈降などであるが、これらに限定されないステップを含む。いくつかの実施形態において
、自動分析装置を用いて、ＡＩＲマーカーの存在を判定する。
【０１３７】
ＡＩＲマーカーまたは多型の存在を判定することを必要とする本明細書で述べた方法の
いずれかを実施するに際して、患者が対象のマーカー有するかどうかを判断するための患
者の遺伝子組成に関する十分な情報を含むデータリポジトリを調査することによって、そ
のような判定を行うことができる。好ましくは、データリポジトリは、個体に存在する（
または存在しない）遺伝子型を収載している。データリポジトリは、適切な情報または遺
伝データを保存することができるコンピュータまたは他の電子または非電子媒体によりア
クセスできる個々の患者記録、医療データカード、ファイル（例えば、フラットＡＳＣＩ
Ｉファイル）を含み得る。本明細書で用いているように、医療データカードは、磁気デー
タカード、オンボード処理ユニットを有し、ドイツ・ミュンヘンのＳｉｅｍｅｎｓなどの
製造供給元により販売されている、スマートカード、またはフラッシュメモリカードなど
の携帯型保存デバイスである。データリポジトリがコンピュータによりアクセスできるフ
ァイルである場合、そのようなファイルは、サーバー、クライアント、ハードディスク、
ＣＤ、ＤＶＤ、スマートフォン、パームパイロットなどの携帯情報端末、テープレコーダ
、ジップディスク、コンピュータの内部ＲＯＭ（読出し専用メモリ）またはインターネッ
トもしくはワールドワイドウェブを含む様々な媒体に格納することができる。コンピュー
タによりアクセスできるファイルの保存用の他の媒体は、当業者に明らかである。
【０１３８】
一般的に、ＡＩＲマーカーまたは多型の存在が判定されたならば、医師または遺伝カウ
ンセラーまたは患者または他の研究者に結果を知らせることができる。具体的には結果は
、他の研究者または医師または遺伝カウンセラーまたは患者に知らせるまたは伝達できる
伝達可能な形の情報として投入することができる。そのような形は、変化し得るものであ
り、有形または無形であり得る。試験を受けた個体における結果は、説明的陳述、図表、
写真、チャート、画像または他の視覚形態として具体化することができる。例えば、ＰＣ
Ｒ産物のゲル電気泳動の画像は、結果を説明するのに用いることができる。変異体が個々
の対立遺伝子において発生する場合を示す図表も試験結果を示すのに有用である。ＡＩＲ
マーカーまたは多型の存在に関する陳述も試験結果を示すのに有用である。これらの陳述
および視覚形態は、紙、コンピュータ可読媒体、例えばフロッピーディスク、コンパクト
ディスク等などの有形媒体、または無形媒体、例えば、インターネットもしくはイントラ
ネット上のｅメールもしくはウェブサイトの形の電子媒体に記録することができる。さら
に、試験を受けた個体における結果は、音の形で記録し、電話、ファクシミリ、無線携帯
電話、インターネット電話などにより適切な媒体、例えば、アナログもしくはデジタルケ
ーブル回線、光ファイバーケーブルなどを経て伝達することもできる。そのようなすべて
の形態（有形および無形）は、「伝達可能な形の情報」を構成することとなる。したがっ
て、試験結果に関する情報およびデータは、世界のあらゆる場所で発生させ、異なる場所
に伝達することができる。例えば、遺伝子型同定アッセイが海外で実施される場合、試験
結果に関する情報およびデータを上述のような伝達可能な形で発生させ、投入することが
できる。伝達可能な形の試験結果は、そのようにして米国に輸入することができる。した
がって、本開示は、個体におけるＡＩＲマーカーまたは多型の存在または非存在を含む伝
達可能な形の情報を作成する方法も含む。この形の情報は、喘息を有する患者の反応性を
予測し、その情報に基づいて患者を選択的に治療するのに有用である。
【０１３９】
治療の方法およびＩＬ−１３アンタゴニストの使用
開示した方法は、臨床医が個別療法を喘息患者に提供することを可能にする。すなわち
、それらは、患者をＩＬ−１３アンタゴニストにより選択的に治療するかどうかの決定を
可能にする。このような方法で、臨床医は、喘息に罹患した患者の全集団におけるＩＬ−
１３拮抗作用の恩恵を最大限にし、そのリスクを最小限にすることができる。ＩＬ−１３
アンタゴニストが中等度または重度の喘息を含む、喘息の治療、予防または改善に有用で
あることは、理解されるであろう。ＩＬ−１３アンタゴニストは、インビトロ、エクスビ
ボで用いることができ、または医薬組成物に混入し、例えば、ＡＩＲマーカーを有する患
者における喘息をインビボで治療し、改善し、または予防するために個体（例えば、ヒト
対象）に投与することができる。医薬組成物は、その意図した投与経路に適合するように
処方するものとする（例えば、経口組成物は、一般的に不活性希釈剤または可食性担体を
含む）。投与経路の他の非限定的な例としては、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下
、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜および直腸投与などがある。各意図した
経路に適合する医薬組成物は、当技術分野で周知である。
【０１４０】
ＩＬ−１３アンタゴニスト、は、薬学的に許容される担体と混合した場合、医薬組成物
として用いることができる。そのような組成物は、ＩＬ−１３アンタゴニストに加えて、
担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤および当技術分野で周知
の他の物質を含んでいてもよい。担体の特性は、投与経路に依存する。
【０１４１】
抗体、例えば、ＩＬ−１３に対する抗体は、一般的に非経口投与の準備が整った水性の
形でまたは投与前の前に適切な希釈剤で再構成するための凍結乾燥体として製剤化される
。開示した方法および使用のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１３アンタゴニスト、
例えば、ＩＬ−１３抗体を凍結乾燥体として製剤化する。適切な凍結乾燥製剤は、皮下投
与を可能にするために少量の液体（例えば、２ｍｌ以下）で再構成することができ、低レ
ベルの抗体凝集を有する溶液となり得る。製品ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラツ
ズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（登録商標）
（パリビズマブ）等を含む、医薬品の有効成分としての抗体の使用は、現在広く知られて
いる。医薬品用への抗体の精製の技術は、当技術分野で周知である。治療上有効量のＩＬ
−１３アンタゴニストを静脈内、皮膚または皮下注射する場合、ＩＬ−１３アンタゴニス
トは、発熱物質不含有の非経口で許容できる溶液の形態である。静脈内、皮膚または皮下
注射用の医薬組成物は、ＩＬ−１３アンタゴニストに加えて、塩化ナトリウム、リンゲル
液、デキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液などの等
張性賦形剤または当技術分野で公知の他の賦形剤を含み得る。
【０１４２】
適切な用量は、もちろん、例えば、用いられる特定のＩＬ−１３アンタゴニスト、宿主
、投与方法ならびに治療される状態の性質および重症度ならびに患者が受けた以前の治療
の性質によって異なる。最終的に、担当医療提供者が個々の患者を治療するためのＩＬ−
１３アンタゴニストの量を決定する。
【０１４３】
本開示の治療の方法または使用の一部を実施するに際して、治療上有効量のＩＬ−１３
アンタゴニストを患者、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。開示した方法が
ＡＩＲマーカーの存在によって患者の選択的治療を提供すると理解されるが、これは、患
者をＩＬ−１３アンタゴニストにより最終的に治療する場合、そのようなＩＬ−１３アン
タゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者がＩＬ−１３ア
ンタゴニストによる治療に選択される場合、ＩＬ−１３アンタゴニストは、本開示の方法
に従って、単独で、または喘息を治療するための他の療法と併用して投与することができ
る。１つまたは複数の追加の療法と併用投与する場合、ＩＬ−１３アンタゴニストを他の
療法と同時にまたは連続的に投与することができる。連続的に投与する場合、担当医は、
他の療法と併用してＩＬ−１３アンタゴニストを投与する適切な順序ならびに共送達のた
めの適切な用量を決定する。
【０１４４】
ＩＬ−１３アンタゴニストは、非経口的に、例えば、前肘もしくは他の末梢静脈に静脈
内に、筋肉内にまたは皮下に好都合に投与される。本開示の医薬組成物を用いる静脈内（
ｉ．ｖ．）療法の継続期間は、治療される疾患の重症度ならびに個々の患者の状態および
個人的反応によって異なる。本開示の医薬組成物を用いる皮下（ｓ．ｃ．）療法も考えら
れる。医療提供者は、本開示の医薬組成物を用いる、ｉ．ｖ．またはｓ．ｃ．療法の適切
な継続期間および療法の施行の時期を決定する。
【０１４５】
用量は、体重に基づいて、例えば、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇで
、または疾患の重症度によって固定量、例えば、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、１
０００ｍｇとして送達されることができる。
【０１４６】
キット
本発明はまた、喘息患者からの生物学的試料（試験試料）におけるＡＩＲマーカーまた
は多型、発現レベル、タンパク質レベルまたは活性を検出するためのキットを含む。その
ようなキットは、喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可
能性が高い（またはより高い反応を示す）かどうかを予測するために用いることができる
。例えば、キットは、生物学的試料中のＡＩＲマーカーもしくは多型、それらの対立遺伝
子の産物および／またはそれらの対立遺伝子の等価遺伝子マーカーを検出する能力のある
プローブ（例えば、オリゴヌクレオチド、抗体、標識化合物または他の物質）を含み得る
。キットはまた、患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の予測を
行うことに関する指示書を含む。
【０１４７】
プローブは、ゲノム配列、核酸産物またはポリペプチド産物に特異的にハイブリダイズ
させることができる。表１の応答対立遺伝子に特異的にハイブリダイズする具体例として
のプローブは、開示した対立遺伝子によりコードされるポリペプチド産物を識別する能力
がある抗体、プライマー伸長オリゴヌクレオチド、対立遺伝子特異的プライマー、対立遺
伝子特異的プライマー、対立遺伝子特異的プローブおよびプライマー伸長プライマーの組
合せ等である。場合によって、キットは、一般集団において示される対立遺伝子であり得
る内部対照対立遺伝子を標的とするプローブを含み得る。内部対照対立遺伝子の検出は、
キットの性能を保証することを意図するものである。開示するキットは、例えば、緩衝剤
、保存剤またはタンパク質安定剤も含み得る。キットは、検出可能な物質を検出するため
に必要な成分（例えば、酵素または基質）も含み得る。キットは、アッセイし、含まれる
試験試料と比較することができる対照試料または一連の対照試料も含み得る。キットの各
構成要素は、通常、個別の容器内に封入されており、種々の容器のすべてが使用説明書と
ともに単一包装内に含まれている。
【０１４８】
そのようなキットも、ＩＬ−１３アンタゴニスト、またはＩＬ−１３アンタゴニストを
含む医薬組成物を含み得る。そのようなキットは、ＩＬ−１３アンタゴニストを用いた喘
息患者の選択的治療に有用である。さらに、そのようなキットは、ＩＬ−１３アンタゴニ
ストを投与する手段（例えば、注射器およびバイアル、前充填注射器、前充填ペン）およ
び使用説明書を含み得る。これらのキットは、例えば、同封のＩＬ−１３アンタゴニスト
と併用して送達するため喘息の治療用の追加の治療薬を含み得る。
【０１４９】
「投与する手段」という語句は、事前充填注射器、バイアルおよび注射器、ペン型注射
器、自動注入装置、点滴静注およびバッグ、ポンプ等を含むが、これらに限定されない、
患者に薬物トップ（drug top）を全身投与するための利用可能な器具を示すために用いら
れる。そのような物品を用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち、自身のために薬
物を投与する）ことができまたは医師が薬物を投与することができる。
【０１５０】
本開示の１つまたは複数の実施形態の詳細は、上の添付の説明に示されている。本明細
書で述べたものと類似の方法および材料または同等のものを本開示の実施または試験に用
いることができるが、好ましい方法および材料をこれから述べる。本開示の他の特徴、目
的および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書および添付の特
許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかに別途示されない限り、複数の指示対象
を含む。別途定義されない限り、本明細書で用いたすべての技術および科学用語は、本開
示が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本開示に
おけるすべての数値範囲は、具体的に述べられているか否かにかかわらず、終点ならびに
すべての整数、小数およびその間の分数を含む。本明細書で引用したすべての特許および
刊行物は、参照により組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより
十分に例示するために示す。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲により定義されて
いる、開示した患者事項（patient matter）の範囲を限定すると解釈すべきではない。
実施例
【０１５１】
【表６】
2020079241.tif 000012
【実施例１】
【０１５２】
ＩＬ−１３アンタゴニストの同定
本発明の目的のために、ＩＬ−１３への結合のためのＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／
Ｇ１２（配列番号１４および１６）を含む、本明細書で述べた特定の抗ＩＬ−１３抗体と
競合するＩＬ−１３アンタゴニストは、当技術分野で公知の方法により、また以下の方法
論で述べるように同定することができる。
【０１５３】
すべての実験は、Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００機器を用いて実施する。Ｂｉａｃｏｒｅ  
Ｔ２００制御ソフトウエアおよびＢｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００評価ソフトウエアをそれぞれ
実験の制御および解析に用いる。
【０１５４】
第１部：  アミンカップリング法を用いて抗ヒトＩＬ−１３抗体ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０
１９５１／Ｇ１２をＣＭ５センサーチップの表面に固定化する。手短に述べると、測定フ
ローセルの表面をＥＤＣ／ＮＨＳにより活性化した後、１０ｍＭ酢酸ナトリウムｐＨ４．
５中５０μｇ／ｍＬ  ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２を７００秒加える。７００
秒の前に飽和が達成されたならば曝露時間を短縮することができたが、以前の実験に基づ
いて、これらの緩衝液および注入時間は、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２による
チップ表面の飽和をもたらすのに十分である。より適切であり得る固定化緩衝液は、緩衝
液の探索により決定することができた。残存活性表面基は、その後エタノールアミンでブ
ロックする。参照フローセルの表面は、ＥＤＣ／ＮＨＳにより活性化し、その後、タンパ
ク質を固定化せずにエタノールアミン（ブランク固定化）で、またはアイソタイプ対照抗
体の添加によりブロックする。ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２固定化を用いた以
前の試験に基づいて、適切なランニング緩衝液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  
ＮａＣｌ、０．００５％（重量／容積）ポリソルベート２０および３ｍＭ  ＥＤＴＡを含
むｐＨ７．４のＨＢＳ−ＥＰ＋である。
【０１５５】
第２部：  濃度反応曲線の作成は、後のエピトープ競合試験に用いるＩＬ−１３の適切
な濃度を決定するために実施する。ＩＬ−１３をランニング緩衝液で希釈し、２５ｎＭか
ら開始し、参照および測定フローセルに３０μＬ／分の流量で流す。最適な速度は、実験
的に調節することができる。親和性（ＫＤ）測定が必要な場合には解離時間を１８０秒、
または６００秒もしくはそれ以上に延長することができるが、会合時間は１２０秒であり
、解離時間は１２０秒である。解離ステップの後にＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１
２からＩＬ−１３を除去するために１０μＬ／分の流量でのｐＨ２．０の１０ｍＭグリシ
ンの３０秒の注入による表面の再生が必要である。最初の直後の２回目の再生ステップが
時として必要である。これらのステップは、ＩＬ−１３の次の希釈系列にわたって反復す
る：２５、１２．５、６．２５、３．１３、１．５６および０ｎＭ。以前の試験に基づい
て、この希釈系列は、予備実験に適すると思われるが、適合するように変更する必要があ
り得る。希釈系列は、ｎ＝２となるように２回実施する。解析温度は、２５℃である。ラ
ンニング緩衝液は、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．００５％
（重量／容積）ポリソルベート２０を含むｐＨ７．４のＨＢＳ−ＥＰ＋である。
【０１５６】
第３部：  二重結合法を用いてエピトープ競合試験を行う。第２部のデータに基づいて
、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２への約５０ＲＵ結合をもたらす濃度のＩＬ−１
３を３０μＬ／分で１２０秒注入する。解離段階は存在せず、その代わりにＩＬ−１３よ
り１０倍＊大きい濃度の拮抗剤抗Ｌ−１３抗体の第２の注入が直ちに後続する。ＩＬ−２
５に関する以前の試験で、３０μＬ／分の流量での１２０秒の解離段階を用い、これがＩ
Ｌ−１３の添加に反映されている。ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２のエピトープ
と異なるエピトープを用いてＩＬ−１３に結合する拮抗剤は、結合反応をもたらす。ＡＮ
ＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２と同じエピトープを用いてＩＬ−１３に結合するもの
は、結合反応をもたらない。ＩＬ−１３を除去するための酸洗浄ステップおよび拮抗剤の
添加が後続する、可変解離期間を適用することができる。結果を確認するためにチップ表
面に固定化した競合抗体および第２の添加としてのＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１
２を用いて、このステップを逆にすることができる。ランニング緩衝液は、１０ｍＭ  Ｈ
ＥＰＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．００５％（重量／容積）ポリソルベート２０
を含むｐＨ７．４のＨＢＳ−ＥＰ＋である。
【実施例２】
【０１５７】
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２エピトープ残基の同定
ペプチドマッピング：
ＩＬ−１３の配列をペプチドレベルで探査して、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１
２との結合部位を同定した。Ｎ末端から開始して１２残基のオーバーラップで全配列をス
キャンするために３４種の１５アミノ酸長ペプチドを合成した。ペプチドの合成、ペプチ
ドアレイスライドの作製、抗体とのインキュベーションおよびデータ解析は、Maksimov e
t al. (PloS ONE 7(3): e34212)により記載されたように行った。
【０１５８】
結果を表４に示す。観測された結合シグナル強度（光単位）をペプチドごとに対照非関
連ヒト抗体に対するものを縦列１に、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２に対するも
のを縦列２に報告する。１００００光単位を上回るシグナルは、有意であるとみなされる
。３４種のペプチドの組における２種のオーバーラップペプチド、すなわちペプチド２２
（ＴＱＲＭＬＳＧＦＣＰＨＫＶＳＡ）（配列番号３１）およびペプチド２３（ＭＬＳＧＦ
ＣＰＨＫＶＳＡＧＱＦ）（配列番号３２）が当閾値を上回るシグナルをもたらした。両ペ
プチドの間のオーバーラップ配列は、ＭＬＳＧＦＣＰＨＫＶＳＡ（配列番号３３）である
。この配列がＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２へのＩＬ−１３の結合に重要である
ことを証明し、最終的にその範囲をさらに絞り込むために、置換解析を実施した。この置
換解析のために、ＭＬＳＧＦＣＰＨＫＶＳＡ配列の各残基をすべての可能な２０種の標準
アミノ酸と交換し、２２８種のペプチドが最初の配列と同時に１アミノ酸異なっている一
連の２４０種のペプチドを創製した。ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２を用いた結
合試験の結果を図１に示す。枠で囲まれた領域は、ほとんどすべてのアミノ酸により置換
された場合に結合が著しく減弱または消失する残基を示す。したがって、この配列の連な
りＦＣＰＨＫＶ（配列番号６７）は、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２へのＩＬ−
１３の最小結合領域である。
【０１５９】
ペプチドマッピングに用いたＩＬ−１３の配列は以下の通りである。
ＳＰＧＰＶＰＰＳＴＡＬＲＥＬＩＥＥＬＶＮＩＴＱＮＱＫＡＰＬＣＮＧＳＭＶＷＳＩＮＬ
ＴＡＧＭＹＣＡＡＬＥＳＬＩＮＶＳＧＣＳＡＩＥＫＴＱＲＭＬＳＧＦＣＰＨＫＶＳＡＧＱ
ＦＳＳＬＨＶＲＤＴＫＩＥＶＡＱＦＶＫＤＬＬＬＨＬＫＫＬＦＲＥＧＲＦＮ（配列番号３
４）。
【０１６０】
【表７】
2020079241.tif 000013
【実施例３】
【０１６１】
ＩＬ４−Ｒα  ＳＮＰの薬理遺伝学的解析およびＡＩＲマーカー１〜９の発見：
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２は、完全にヒトＩｇＧ１／κモノクローナル抗
体である。ＣＱＡＸ５７６Ａ２２０７は、既存の喘息療法に追加される場合、反復投与後
の中等度から重度の持続性喘息を有する患者におけるＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ
１２の有効性および安全性を評価するための第ＩＩ相臨床試験であった。
【０１６２】
ＩＬ４−Ｒα遺伝子におけるいくつかの一塩基多型（ＳＮＰ）とＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０
１９５１／Ｇ１２を投与した患者における喘息の増悪のリスクとの関連性を評価するため
に、ＣＱＡＸ５７６Ａ２２０７試験に登録された患者からＤＮＡを採取し、これらの試料
中のＩＬ４−Ｒα遺伝子における９つのＳＮＰの遺伝子型決定を行った。ＡＮＴＩＢＯＤ
Ｙ  ０１９５１／Ｇ１２を投与した患者における、ＩＬ４−Ｒα遺伝子におけるＳＮＰと
喘息増悪のリスクならびに喘息の他の臨床的エンドポイントとの関連性の証拠を評価する
ために統計的検定を行った。
【０１６３】
この方法で、以下の目的で薬理遺伝学的解析を行った。
・  ＩＬ４−Ｒα遺伝子における特定のＳＮＰがＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１
２を投与した患者における喘息増悪のリスクと関連するかどうかを評価するため
・  特定のＳＮＰがＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２を投与した患者におけるＡ
ＣＱ７スコア、ＦＥＶ１またはＩｇＥレベルのベースラインからの変化と関連するかどう
かを評価するため
・  前述のＳＮＰがプラセボを投与した患者における喘息増悪のリスクと関連するかど
うかを評価するため
【０１６４】
治験対象母集団
治験対象母集団は、以下の基準を満たしていたすべての患者を含んでいた。
・  ＣＱＡＸ５７６Ａ２２０７臨床試験の最終解析対象集団に含まれていた、かつ
・  臨床データベースに記録された性と遺伝学的に判定された性との不一致を有さなか
った
【０１６５】
評価した臨床エンドポイント
ＩＬ４−Ｒα  ＳＮＰと以下の喘息臨床エンドポイントとの関連性の証拠を評価するた
めに統計的検定を行った。
・  ベースラインから２４週目までの少なくとも１回の喘息増悪の発生のリスク
・  ベースラインから２４週目までのＡＣＱ７スコアの平均絶対変化
・  ベースラインから２４週目までのＦＥＶ１レベルの平均変化の百分率
・  ベースラインから２４週目までのＩｇＥレベルの平均変化の百分率
【０１６６】
評価した遺伝子マーカー
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２に対する反応に関連する遺伝子変異体を同定す
るために以下の戦略を用いた。
候補ＳＮＰ
この薬理遺伝学的解析に用いた９種のＳＮＰを、遺伝子構造に対するそれらの位置およ
び該当する場合、遺伝子産物に対するそれらの影響とともに表５に示す。それらを遺伝子
に沿って、それらの物理的順序に示す。Ｔａｑｍａｎプラットフォームを用いてＳＮＰの
遺伝子型決定を行った。
【０１６７】
【表８】
2020079241.tif 000014
【０１６８】
全ゲノム関連研究（ＧＷＡＳ）
Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｏｍｎｉ５Ｅｘｏｍｅチップを用いて全ゲノム関連研究（ＧＷＡＳ
）を行った。ＩＬ４−Ｒα遺伝子に位置するすべてのＳＮＰを評価した。
【０１６９】
ＩＬ４−Ｒα遺伝子の再配列決定
Ｏｍｎｉ５Ｅｘｏｍｅチップ上に含まれていなかったさらなる変異体を同定することが
できるかどうかを判断するために、ＩＬ４−Ｒα遺伝子における大部分のエクソンならび
に３’非翻訳領域（ＵＴＲ）についてサンガー法配列決定を実施した。
【０１７０】
遺伝子型決定法
候補ＳＮＰ
試料反応物は、供給業者により推奨されたプロトコールであるＴａｑＭａｎ  ＳＮＰ  
Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  Ａｓｓａｙｓ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ（ＰＮ４３３２８５６Ｄ）に従
って、以下の例外を除いてＴａｑＭａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｍａｓｔｅｒミックス（
ＰＮ４３２６１４）を用いて準備した。
・  反応物当たり２．００μＬのＤＮＡ試料
・  反応物当たり０．２５μＬの水を加えた。
ＰＣＲ反応は、以下の例外を除いて、供給業者プロトコールに規定のプログラムを用い
てＧｅｎｅＡｍｐ  ９７００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で実施された。
・  標準熱プロファイルを４０でなく、５０サイクルで用いる。
エンドポイント読取りは、ＡＢＩ  ＰＲＩＳＭ  ７９００ＨＴ配列検出システムで、デ
ータ解析は、ＳＮＰマネージャーおよびＳＤＳ２．２．２（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙ
ｓｔｅｍｓ）により実施した。
【０１７１】
ＧＷＡＳ
ＧＷＡＳのためのデータは、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｕｍａｎＯＭＮＩ５Ｅｘｏｍｅマイ
クロアレイプラットフォームを用いて得た。
【０１７２】
ＩＬ４−Ｒα遺伝子の再配列決定
ＳＰＮｓは、ＩＬ４−Ｒα（ＮＴ＿０１０３９３．１５）におけるサンガー法配列決定
により同定した。ＰＣＲは、Ｍ１３ユニバーサル配列タグを有するユニークプライマーを
用いて実施した。各コーディング領域のアンプリコンを、ユニークまたはユニバーサルプ
ライマーおよびＢｉｇＤｙｅ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ  ｖ３．１（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉ
ｏｓｙｓｔｅｍｓ、４３３７４５６）を用いて双方向性に配列決定した。配列決定産物を
ＣｌｅａｎＳＥＱ（Ｂｅｃｋｍａｎ、Ａ２９１５４）により除去し、配列検出のためのＰ
ＯＰ−７を備えた３７３０ｘｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ａｐｐｌｉｅｄ  
Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）にかけた。トレースをＰｈｒｅｄＰｈｒａｐ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉ
ｔｙ  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ）を用いてＮＣＢＩからの各アンプリコンについて参
照配列に対してアライメントし、次いでＣｏｎｓｅｄ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗ
ａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ｖｅｒｓｉｏｎ  １９．０）を用いて標準配列との不一致について
視覚的に検査した。配列の変異を記録し、可能な場合、対応するコーディング変化を明ら
かにした。
【０１７３】
統計手法：
喘息増悪リスクの統計解析
ＳＮＰと喘息増悪のリスクとの関連性のすべての検定は、国を条件付け因子とした、Ｓ
ＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．３におけるＰＲＯＣ  ＬＯＧＩＳＴＩＣを用いた条件付きロ
ジスティック回帰モデルにより実施した。すべての検定は、異型接合体におけるリスクが
２つの同型接合クラス内のそれの中間にあることを意味する、遺伝子型と増悪リスク（ロ
ジットスケール上）との間の相加的関係の仮説を評価するためにデザインした。相加仮説
は、遺伝子型を、患者が保有するマイナー（すなわち、ＣＱＡＸ５７６ＡＳ２２０７標本
においてさほど一般的でない）対立遺伝子のコピー数に等しい連続変数として遺伝子型を
規定することにより検定した。
【０１７４】
人種および民族は、遺伝子関連試験における一般的な交絡因子であることが公知であり
、したがって、可能な場合、関連検定において人種および民族について調整することが望
ましい。ＣＱＡＸ５７６Ａ２２０７試験では、人種および民族の分布が過度に不均衡であ
るため、これらの因子について調整することができなかった。そのためロジスティック回
帰は、その代わりにそれらの因子の代用としての国について条件付けした。
【０１７５】
統計的有意性を評価するためにスコア統計量を用いた。多重検定についての調整は行わ
なかった。
【０１７６】
ＡＣＱ７、ＦＥＶ１およびＩｇＥのベースラインからの変化の解析
ＳＮＰとＡＣＱ７のベースラインからの絶対変化、ＦＥＶ１のベースラインからの変化
百分率およびＩｇＥのベースラインからの変化百分率との関連に関するすべての検定は、
ＳＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ９．３におけるＰＲＯＣ  ＧＥＮＭＯＤを用いた線型モデルに
より行った。すべての検定で、３．４．１項で述べたように、遺伝子型とエンドポイント
との間の相加的関係の仮説を評価した。国、アトピーの病歴、維持経口コルチコステロイ
ド使用および対応するエンドポイントのベースラインレベルを共変量として含めた。ワル
ドカイ二乗検定を用いて統計的有意性を評価した。多重検定についての調整は行わなかっ
た。
【０１７７】
全般的有意性を評価するための並べかえ検定
並べかえ検定は、実際にＳＮＰのいずれかとＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２増
悪リスクとの間に関連が存在しなかった場合に、表５の上部７つのＳＮＰ（すなわち、下
部の２つのＳＮＰ：ｒｓ１０２９８４９およびｒｓ４７８７９５６を除く）のそれぞれが
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者における増悪が存在しなかった同型接合
型遺伝子型クラスを有することが見いだされるという所見の尤度を評価するために実施し
た。
【０１７８】
並べかえ検定は、以下のステップに従って進めた。
・  ９４例の患者のうちの１２例のみが増悪を経験したが、これらの１２例の患者が無
作為に選択されたことが成り立つように、最初の並べかえのために、増悪状態（あり／な
し）を９４例のＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者に対して無作為に並べか
えた。すべての遺伝子型データは、不変のままとした。
・  この並べかえデータセットを用いて、各ＳＮＰを評価して、それが増悪が存在しな
かった同型接合型遺伝子型クラスを有していたかどうかを判定した。７つのＳＮＰすべて
がそのような遺伝子型クラスを有することが認められた場合、この並べかえデータセット
にフラグを立て、その所見を記録した。
・  最初の２つのステップを１０００回繰り返した。フラグが立てられて、７つのＳＮ
Ｐのそれぞれが増悪を有さない同型接合型遺伝子型クラスを有していたことを示す並べか
えデータセットの百分率は、この所見の経験的有意水準に相当していた。したがって、フ
ラグが立てられデータセットの小さい百分率は、そのような結果を偶然に観測する低い尤
度を示すものであり、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者における喘息増悪
のリスクがＩＬ４−Ｒα遺伝子におけるＳＮＰによる影響を受けるという証拠と解釈され
る。
【０１７９】
連鎖不平衡グラフにおけるｒ二乗値の計算
ＬＤグラフにおけるｒ２値は、Ｈａｐｌｏｖｉｅｗソフトウエア（Barrett et al, 200
4）を用いて計算した。
【０１８０】
予測のためのＳＮＰの最適な数を評価するための交差妥当化解析
交差妥当化は、どのアプローチが最高予測精度を有するモデルをもたらす可能性が最も
高いかを評価するために予測モデルの構築への代替アプローチを比較するのに用いること
ができる統計的方法である。方法は、患者の利用可能なセットを訓練セットとテストセッ
トに分割し、代替モデル構築アプローチを訓練セットにのみ適用し、得られたモデルを用
いて、テストセットにおける患者のアウトカムを予測し、どのモデルが最も正確に予測し
たかを判定することを必要とする。この手順を多数回反復し、予測をテストセットにわた
って平均する。特定のアプローチが他のアプローチより正確な予測をもたらす傾向がある
場合、このアプローチが、将来の試験に適用する場合に最高予測精度を有するモデルもも
たらす可能性があることが示唆される。
【０１８１】
交差妥当化のこの適用において、選択されるＳＮＰが以下に示すモデル構築アプローチ
のそれぞれについて決定されたならば、予測モデルを構築するために線型判別分析（ＬＤ
Ａ）を適用した。選択に利用できるマーカーのセットは、表５に示した上部７つのＩＬ４
−Ｒαのうちの６つからなっていた。ｒｓ３０２４５３０は除去した。その理由は、それ
がｒｓ１８０５０１０とほぼ完全に相関していたからである。該手順をＡＮＴＩＢＯＤＹ
０１９５１／Ｇ１２を投与した患者に適用して、以下のモデル構築アプローチを比較し
た。
・  ２つの連鎖不平衡（ＬＤ）ブロックのそれぞれの最も有意なＳＮＰを含む
・  上記の選択された２つのＳＮＰならびに次の最も有意なＳＮＰを含む
・  ２つのＬＤブロックのそれぞれの２つの最も有意なＳＮＰを含む
・  上記の選択された４つのＳＮＰならびに次の最も有意なＳＮＰを含む
・  ６つのＳＮＰすべてを含む
【０１８２】
追加のＳＮＰを含む予測モデルが２つのＬＤブロックからの１つの最も有意なＳＮＰの
みを含むものより実質的に高い予測精度を有する可能性があるかどうかを評価するために
結果を比較した。
結果：
【０１８３】
ＩＬ４−Ｒα  ＳＮＰの遺伝子型頻度
合計９４例のＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者および１０２例のプラセ
ボ投与患者を表５に示したＩＬ４−Ｒα遺伝子における９つのＳＮＰについての遺伝子型
同定に供した。両方がプラセボ投与の２例の患者は、臨床データベースに記録された性と
遺伝学的に判定された性との不一致を示したので、解析から除外した。両者は国が同じで
あり、試料が取り替えられた可能性があることが示唆される。
【０１８４】
９４例のＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者のうちの１２例（１２．８％
）が試験中に少なくとも１回の喘息の増悪を経験したのに対して、１００例のプラセボ投
与患者のうちの２３例（２３．０％）が経験した。この分布は、各ＳＮＰのＨａｒｄｙ−
Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡と一致していた。
【０１８５】
【表９】
2020079241.tif 000015
【０１８６】
ＩＬ４−Ｒα  ＳＮＰと増悪のリスクとの関連
試験中に少なくとも１回の喘息の増悪を経験したＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１
２投与患者の割合を９つの遺伝子型同定済みＳＮＰのそれぞれの遺伝子型クラス別に、Ｓ
ＮＰと喘息の増悪との関連の対応する検定の有意水準とともに図２に示す。これらの７つ
のＳＮＰのうちの６つは、ｐ値が０．００５〜０．０１５の範囲にあることにより、ＡＮ
ＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２に対する反応とも有意に関連していたが、残りのＳＮ
Ｐは、０．０６６のｐ値により有意性に近かった。さらに、ＳＮＰは、一般的に両試験に
おいて増悪リスクに対する相加的効果を示した。これは、異型接合体のリスクが一般的に
２つの同型接合クラスのそれの中間にあることを意味し、両療法の増悪リスクが関連ＳＮ
Ｐの個体により保有されるリスク対立遺伝子の数とともに増大することを示唆する。
【０１８７】
人種は、遺伝子関連試験における一般的な交絡因子であることが周知であるので、自己
報告白人患者のみを用いてＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者の関連検定を
繰り返したが、ｐ値は不変であった。これは、９４例の患者のうちの８９例（９４．７％
）が白人であり、５例の非白人がすべて増悪がなかった国の患者であったためである可能
性がある。
【０１８８】
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２試験において特に注目すべきことに、７つのＳ
ＮＰのそれぞれについて、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者で増悪が認め
られなかった１つの同型接合クラスが存在しており、これは、偶然に起こることがありそ
うもない結果である。
【０１８９】
ＩＬ−４ＲＡ受容体におけるアミノ酸変化をコードする、表５に示した２つの下部のＳ
ＮＰは、０．０９１および０．１０のｐ値によって関連のより弱い証拠を示した。
【０１９０】
少なくとも１回の喘息の増悪を経験したＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２試験に
おけるプラセボ投与患者の割合を９つの遺伝子型同定ＳＮＰの遺伝子型別に図３に示す。
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２アームに関する結果と異なり、プラセボ投与患者
は、ＳＮＰのいずれについても遺伝子型と増悪リスクとの関連の証拠を示さなかった。
【０１９１】
この薬理遺伝学的解析に関するすべての表および図に示すＳＮＰは、遺伝子内の物理的
位置に従って順序付けられている。
【０１９２】
ＩＬ４−Ｒα  ＳＮＰと他の喘息エンドポイントとの関連
９つの遺伝子型同定ＳＮＰを、ＡＣＱ７スコアのベースラインからの変化、ＦＥＶ１の
ベースラインからの変化の百分率、およびＩｇＥのベースラインからの変化の百分率とい
う３つの他の喘息エンドポイントとの関連についてもＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ
１２投与患者において評価した。すべてのエンドポイントを２４週目に評価した。すべて
の関連検定が相加的対立遺伝子効果（異型接合体における平均反応が２つの同型接合クラ
スのそれらの中間にあることを意味する）の仮説を評価したので、表６にこれらの３つの
エンドポイントのそれぞれに対するマイナー対立遺伝子（すなわち、この標本においてさ
ほど一般的でない）の１つのさらなるコピーの効果を示す。例えば、相加モデルのもとで
は、ｒｓ８８３２におけるマイナー対立遺伝子の１つのさらなるコピーを保有することは
、０の代わりに１コピーを保有するか、１の代わりに２コピーを保有するかにかかわらず
、７．６％のＦＥＶ１のベースラインからの平均増加を伴う。したがって、０の代わりに
２コピーを保有することは、１５．２％の平均増加を伴う。
【０１９３】
喘息増悪エンドポイントに関する対応する結果も比較のために示す。この場合、効果量
は、マイナー対立遺伝子の１つのさらなるコピーに関連するオッズ比を表す。したがって
、ｒｓ８８３２におけるマイナー対立遺伝子の１つのさらなるコピーを保有することは、
増悪を経験するオッズ比の３．８倍の増加を伴う。オッズ比は、乗法性であるので、０の
代わりに２コピーを保有することは、増悪を経験するオッズ比の３．８２、または１４．
６倍の増加を伴う。
【０１９４】
多重検定についての調整がない場合でさえ、どのＳＮＰもＡＣＱ７またはＩｇＥエンド
ポイントについて統計的有意性に到達または近づくことがなかった。ＦＥＶ１エンドポイ
ントについては、ｐ＜０．００２を有する３つのＳＮＰのクラスター（ｒｓ８８３２、ｒ
ｓ１０２９４８９およびｒｓ４７８７９５６）を含む、４つのＳＮＰが有意性に到達した
。しかし、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２に対する反応に対するこれらの３つの
ＳＮＰの効果は、喘息増悪について観測されたものと反対方向であり、具体的には、３つ
のＳＮＰのそれぞれについて、マイナー（標本においてさほど一般的でない）対立遺伝子
が増悪のより高いリスクに関連していたが、ＦＥＶ１のベースラインからの平均増加にも
関連していた。他のＳＮＰ、すなわちｒｓ１１１０４７０もボーダーライン有意性に到達
しただけでなく、増悪について観測されたものと反対方向でもあり、その近傍の他のどの
ＳＮＰも有意性に到達または近づくことがなかった。
【０１９５】
【表１０】
2020079241.tif 000016
【０１９６】
増悪関連の全般的有意性を評価するための並べかえ検定
ＳＮＰと増悪リスクとの間に実際には関連がなかった、すなわち偶然のアーチファクト
とされた場合、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２増悪結果と同様の関連結果を得る
にはどのようにすることが可能であるかを評価するために並べかえ検定を実施した。特に
興味深いことは、表５に示した上部７つのＳＮＰのそれぞれについて、ＡＮＴＩＢＯＤＹ
０１９５１／Ｇ１２解析で増悪が存在しなかった１つの同型接合クラスが現出したとい
う所見であった。したがって、並べかえ検定は、これがどのような頻度で偶然に起こると
予想されるかに焦点を合わせた。得られた１０００の並べかえデータセットのうち、２つ
だけが、７つのＳＮＰのそれぞれが増悪のない１つの同型接合クラスを有していたという
結果をもたらした。したがって、真の関連がなかった場合にこの結果を観測する確率は、
０．００２であると推定された。
【０１９７】
ＳＮＰの連鎖不平衡解析
染色体上の互いに近い位置にある対立遺伝子は、一緒に遺伝する傾向がある。これらの
対立遺伝子が類似の集団頻度も有する場合、所定のＳＮＰにおける対象の遺伝子型を知る
ことが、隣接するＳＮＰにおける同じ対象の遺伝子型を比較的に高い精度で予測すること
を可能にし得るように、それらは、互いに相関している可能性がある。この概念は、「連
鎖不平衡」（ＬＤ）と呼ばれている。遺伝子関連研究との関連性は、小領域における複数
のＳＮＰが遺伝子型との関連の証拠を示し得ることである。しかし、これらのＳＮＰは、
互いにＬＤであり得るため、所定のＳＮＰが他の隣接するＳＮＰから既に得られたものを
超えた表現型との関連の実質的な量の証拠をもたらさない可能性がある。
【０１９８】
ＬＤは、ゲノムを通して「ブロック」構造で起こることが公知である。各ブロック、ま
たは「クラスター」は、同じブロック内のＳＮＰの対の間の相関が比較的に高いのに対し
て、異なるブロックにおけるＳＮＰの対の間の相関は較的に低いような、ＳＮＰの群を含
む。表５に示した上部７つのＳＮＰ間のＬＤおよびＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１
２増悪の解析により、図４に示すように、２つのＬＤブロックの存在が明らかになった。
セルにおける数値は、ＳＮＰの対応する対の間の相関の標準的尺度−またはＬＤの強さ−
であるｒ２値（１００を掛けた）を表す。１００のｒ２値は、２つのＳＮＰが完全に相関
していることを示し、一方、０は、完全な独立性を示す。
【０１９９】
図からわかるように、最初の４つのＳＮＰが１つのブロックを形成し、その内部のＳＮ
Ｐの対の間の相関は、５６〜９５の範囲にある。ｒｓ３０２４５３０およびｒｓ１８０５
０１０のＳＮＰは、ほぼ完全に相関している。最後の３つのＳＮＰが第２のブロックを形
成し、一対相関は、５９〜８０の範囲にある。これと対照的に、第１のブロックのどのＳ
ＰＮも第２のブロックのいずれのＳＮＰとの高い相関を示さず、最高の一対相関は、３２
である。
【０２００】
予測のためのＳＮＰの最適な数を評価するための交差妥当化解析
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２の投与後の患者の喘息増悪のリスクを予測する
ための表５に示した上部７つのＩＬ４−Ｒα  ＳＮＰのうちの６つ（ｒｓ１８０５０１０
とほぼ完全に相関していたためｒｓ３０２４５３０を除外した）を用いる戦略を比較する
ために交差妥当化解析を行った。ＬＤ解析により、それぞれが増悪リスクとの関連の証拠
を示すＳＮＰの２つのおおむね独立したブロックが特定されたため、両ブロックからの代
表を含む予測モデルが１つのブロックのみからの代表を含む予測モデルよりも増悪のリス
クが低い患者を特定する大きい能力を有する可能性があると予想することは妥当である。
しかし、これは、各ブロックから１つのＳＮＰのみを選択することが十分であるかどうか
、または追加のＳＮＰを含めることが有益であるかどうかという疑問を提起するものであ
った。交差妥当化解析により、追加のＳＮＰを各ブロックからの１つを超えて含めた場合
に喘息増悪の低リスクの患者を特定する予測モデルの期待される能力が実質的に改善しな
いことが示された。
【０２０１】
追加情報
７つのＳＮＰの遺伝子型頻度分布を国および民族集団別に表７および８に示す。
【０２０２】
【表１１】
2020079241.tif 000017
【０２０３】
【表１２】
2020079241.tif 000018
【０２０４】
表５に示した上部７つのＳＮＰは、本試験においてＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ
１２を投与した患者における増悪リスクと関連することが見いだされた。７つのＳＮＰの
うちの６つは、０．００５〜０．０１５の範囲の有意なｐ値をもたらしたが、残りのＳＮ
Ｐは、有意性に接近した。交絡のリスクを軽減するために解析を白人患者に限定した場合
、同じｐ値が得られた。さらに、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２に対する反応と
大部分のＳＮＰとの特定のパターンの関連は、増悪リスクとの相加関係を示した。すなわ
ち、異型接合体内のリスクは、２つの同型接合クラス内のそれの中間にあることが認めら
れた。最後に、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者において、７つのＳＮＰ
のそれぞれが、増悪がなかった特定の同型接合クラスを有していたことが認められた。並
べかえ検定により、真の関連がない場合にこの結果を観測する確率が０．００２であるこ
とが示された。総合すると、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２の機序に対するＩＬ
４−Ｒα遺伝子の重要性に加えて、これらの結果は、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ
１２を投与した患者における喘息増悪のリスクがＩＬ４−Ｒα遺伝子におけるＳＮＰによ
る影響を受ける強い可能性を示唆するものである。
【０２０５】
さらに、ＩＬ４−Ｒα遺伝子における２つの他のＳＮＰ（表５における下部の２つのＳ
ＮＰ）をＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者における増悪リスクとの関連の
可能性について評価した。その理由は、喘息疾患表現型とそれらとの関連が報告されたた
めであり、またそれらがアミノ酸の変化をコードするためである。両方が他の７つのＳＮ
Ｐより有意性が低かった（ｐ＝０．０９１および０．１０）。
【０２０６】
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２試験においてプラセボを投与した患者における
ＩＬ４−Ｒα遺伝子におけるＳＮＰと増悪リスクとの関連の証拠は見いだされなかった。
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２機序の知識と総合すると、これは、増悪リスクに
対するこれらのＳＮＰの影響が薬物機序に特有のものであり、より一般的な疾患重症度関
連を反映しないことを示唆するものである。さらに、これらのＳＮＰとＡＣＱ７スコアま
たはＩｇＥレベルのベースラインからの変化との関連の証拠は見いだされず、少数のＳＮ
ＰのみがＦＥＶ１の変化と有意に関連し、これらの関連は、増悪リスクについて認められ
るものと反対の方向を指し示している。これにより、増悪に対する患者の感受性に影響を
及ぼす遺伝機構が他の喘息エンドポイントに関するそれと異なることが示唆される。
【０２０７】
ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２投与患者におけるこの薬理遺伝学的関連の強い
証拠は、ＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２の投与後の患者の喘息増悪のリスクを予
測するためのこれらのＳＮＰにおける特定の遺伝子型または遺伝子型の組合せの使用を示
唆している。
【０２０８】
表５に示すように、ｒｓ１８０５０１０は、アミノ酸置換を引き起こすが、ｒｓ８８３
２は、遺伝子転写レベルに影響を及ぼすことが公知の領域である、３’非翻訳領域（ＵＴ
Ｒ）に存在する。ｒｓ１８０５０１０が第１のＬＤブロックにあるが、ｒｓ８８３２は第
２のＬＤブロックにあるので、これらの２つのＳＮＰは、増悪リスクの予測モデルを開発
するのに有用である。ＸＱＡＸ５７６Ａ２２０７試験におけるこれらの２つのＳＮＰのク
ロス集計遺伝子型頻度を表９に示す。
【０２０９】
【表１３】
2020079241.tif 000019
【実施例４】
【０２１０】
喘息増悪の低減を評価する方法は、当業者に公知であり、以下のＡＣＱ−５および／ま
たはＡＱＬＱ−Ｓの使用を含む。
【０２１１】
【表１４】
2020079241.tif 000020
【０２１２】
【表１５】
2020079241.tif 000021
【図１】
2020079241.tif 000022
【図２】
2020079241.tif 000023
【図３】
2020079241.tif 000024
【図４】
2020079241.tif 000025
【配列表】
2020079241000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月17日(2020.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息を有する患者を選択的に治療する方法で用いるための、ＩＬ−１３アンタゴニストを含む医薬組成物であって、
前記方法は、
ｉ）表１に記載のＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーを有する患者を同定するステップと、
ｉｉ）その後、治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを前記患者に投与するステップと
を含み、
前記ＩＬ−１３アンタゴニストは、配列番号１の残基１０３〜１０８として示されるＦＣＰＨＫＶ（配列番号６７）残基を含むＩＬ−１３のエピトープに結合する抗体またはその断片である、医薬組成物。
【請求項２】
前記同定するステップが、前記患者からの生物学的試料を前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在についてアッセイすることを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
喘息を有する患者を選択的に治療する方法で用いるための、ＩＬ−１３アンタゴニストを含む医薬組成物であって、
前記方法は、
ｉ）前記患者からの生物学的試料をＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップと、
ｉｉ）前記試料中の前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在を検出し、それにより、前記患者が前記ＡＩＲマーカーについて陽性であることを判定するステップと、
ｉｉｉ）陽性である前記患者に治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを選択的に投与するステップと
を含み、
前記ＩＬ−１３アンタゴニストは、配列番号１の残基１０３〜１０８として示されるＦＣＰＨＫＶ（配列番号６７）残基を含むＩＬ−１３のエピトープに結合する抗体またはその断片である、医薬組成物。
【請求項４】
前記ＡＩＲマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかどうかを判定するステップをさらに含み、同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＡＩＲマーカーについて陽性であることを決定づける、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＡＩＲマーカーがＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記患者が前記ＡＩＲマーカーについて同型接合または異型接合であるかを判定するステップと、治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを
ＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７の一方について同型接合であり、他方について異型接合であるか、
ＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７の両方について同型接合であるか、または
ＡＩＲマーカー３について同型接合である
前記患者に選択的に投与するステップとを
さらに含む、請求項１、２、３および４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測するのを補助する方法であって、前記患者からの生物学的試料をＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップを含み、
ａ）前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
ｂ）前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの非存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示し、
前記ＩＬ−１３アンタゴニストは、配列番号１の残基１０３〜１０８として示されるＦＣＰＨＫＶ（配列番号６７）残基を含むＩＬ−１３のエピトープに結合する抗体またはその断片である、方法。
【請求項８】
喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測するのを補助する方法であって、前記患者からの生物学的試料を同型接合型のＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップを含み、
ａ）同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
ｂ）同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの非存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示し、
前記ＩＬ−１３アンタゴニストは、配列番号１の残基１０３〜１０８として示されるＦＣＰＨＫＶ（配列番号６７）残基を含むＩＬ−１３のエピトープに結合する抗体またはその断片である、方法。
【請求項９】
喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測するのを補助する方法であって、
ａ）前記患者からの生物学的試料を少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップと、
ｂ）前記ＡＩＲマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかを判定するステップと
を含み、
同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーが
ｉ）それぞれ同型接合型で存在するＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７、
ｉｉ）同型接合型で存在するＡＩＲマーカー３および異型接合型のＡＩＲマーカー７；
ａ．同型接合型で存在するＡＩＲマーカー７および異型接合型のＡＩＲマーカー３；
ｂ．同型接合型のＡＩＲマーカー３
からなる群から選択され、
前記ＩＬ−１３アンタゴニストは、配列番号１の残基１０３〜１０８として示されるＦＣＰＨＫＶ（配列番号６７）残基を含むＩＬ−１３のエピトープに結合する抗体またはその断片である、方法。
【請求項１０】
前記アッセイするステップが、前記生物学的試料を前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの核酸産物、または前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーのポリペプチド産物についてアッセイすることを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記アッセイするステップが、前記生物学的試料を前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーのゲノム配列についてアッセイすることを含む、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記生物学的試料が、血液、血清、大便、血漿、尿、涙液、唾液および組織試料からなる群から選択される、請求項１から６または１０から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
アッセイするステップが、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎを用いたアッセイ、直接配列決定法、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖高次構造多型の解析、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動、サザンブロット、免疫検定、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、ウエスタンブロット、ＨＰＬＣおよび質量分析からなる群から選択される技術を含む、請求項１から６または１０から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、競合を促進する条件下でＩＬ−１３への結合についてＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２（配列番号１４および１６）と競合する、請求項１から６または１０から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、ポリペプチドまたはその断片、抗体またはその抗原結合断片、Ｆａｂ、ＳｃＦｖである、請求項１から６または１０から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、配列番号２０に示す重鎖および配列番号１８に示す軽鎖を含む抗体である、請求項１から６または１０から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、４週ごとに約５０〜１０００ｍｇの用量でｉ．ｖ．投与される抗体である、請求項１から６または１０から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する、請求項１から６または１０から１７のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、約２１日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、請求項１から６または１０から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、
ｉ．（ａ）配列番号２または５に示すＶＨＣＤＲ１ｓ、（ｂ）配列番号３または６に示すＶＨＣＤＲ２ｓ、（ｃ）配列番号４または７に示すＶＨＣＤＲ３ｓ、（ｄ）配列番号８または１１に示すＶＬＣＤＲ１ｓ、（ｅ）配列番号９または１２に示すＶＬＣＤＲ２ｓ、（ｆ）配列番号１０または１３に示すＶＬＣＤＲ３ｓからなるリストから選択される１つまたは複数のＣＤＲを含む抗体、
ｉｉ．配列番号２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号８の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体、
ｉｉｉ．配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号７の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体、
ｉｖ．配列番号１４に示す重鎖可変領域および配列番号１６に示す軽鎖可変領域を含む抗体、
ｖ．配列番号２０に示す重鎖および配列番号１８に示す軽鎖を含む抗体
からなる群から選択される抗体である、請求項１から６または１０から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項７から１８のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１２】
【表１５】
2020079241.tif 000026
本発明は以下の態様を包含し得る。
［１］  喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって、
ｉ）ＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーを有する患者を同定するステップと、
ｉｉ）その後、治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを前記患者に投与するステップと
を含む方法。
［２］  前記同定するステップが、前記患者からの生物学的試料を前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在についてアッセイすることを含む、上記［１］に記載の方法。
［３］  喘息を有する患者を選択的に治療する方法であって、
ｉｖ）前記患者からの生物学的試料をＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップと、
ｖ）前記試料中の前記群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在を検出し、それにより、前記患者が前記ＡＩＲマーカーについて陽性であることを判定するステップと、
ｖｉ）陽性である前記患者に治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを選択的に投与するステップと
を含む方法。
［４］  前記ＡＩＲマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかどうかを判定するステップをさらに含み、同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＡＩＲマーカーについて陽性であることを決定づける、上記［１］から［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］  前記ＡＩＲマーカーがＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７からなる群から選択される、上記［１］から［４］のいずれか一項に記載の方法。
［６］  前記患者が前記ＡＩＲマーカーについて同型接合または異型接合であるかを判定するステップと、治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを
ＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７の一方について同型接合であり、他方について異型接合であるか、
ＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７の両方について同型接合であるか、または
ＡＩＲマーカー３について同型接合である
前記患者に選択的に投与するステップとを
さらに含む、上記［１］、［２］、［３］および［４］のいずれか一項に記載の方法。
［７］  喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する方法であって、前記患者からの生物学的試料をＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップを含み、
ａ）前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
ｂ）前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの非存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す、方法。
［８］  喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する方法であって、前記患者からの生物学的試料を同型接合型のＡＩＲマーカー１、２、３、４、５、６、７、８および９からなる群から選択される少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップを含み、
ａ）同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、
ｂ）同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの非存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す、方法。
［９］  喘息を有する患者がＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する方法であって、
ａ）前記患者からの生物学的試料を少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在または非存在についてアッセイするステップと、
ｂ）前記ＡＩＲマーカーが同型接合または異型接合型で存在するかを判定するステップと
を含み、
同型接合型の前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの存在が、前記患者が前記ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示し、前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーが
ｉ）それぞれ同型接合型で存在するＡＩＲマーカー３およびＡＩＲマーカー７、
ｉｉ）同型接合型で存在するＡＩＲマーカー３および異型接合型のＡＩＲマーカー７；
ａ．同型接合型で存在するＡＩＲマーカー７および異型接合型のＡＩＲマーカー３；
ｂ．同型接合型のＡＩＲマーカー３
からなる群から選択される、方法。
［１０］  前記アッセイするステップが、前記生物学的試料を前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーの核酸産物、または前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーのポリペプチド産物についてアッセイすることを含む、上記［２］から［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］  前記アッセイするステップが、前記生物学的試料を前記少なくとも１つのＡＩＲマーカーのゲノム配列についてアッセイすることを含む、上記［２］から［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］  前記生物学的試料が、血液、血清、大便、血漿、尿、涙液、唾液および組織試料からなる群から選択される、上記［２］から［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］  アッセイするステップが、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎを用いたアッセイ、直接配列決定法、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖高次構造多型の解析、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動、サザンブロット、免疫検定、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、ウエスタンブロット、ＨＰＬＣおよび質量分析からなる群から選択される技術を含む、上記［２］から［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［１４］  ＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に対する喘息を有する患者の反応性を予測するための伝達できる形の情報を作成する方法であって、
（ａ）前記患者が上記［７］、［８］または［９］に記載のＩＬ−１３アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を判定するステップと、
ｂ）前記判定するステップの結果を、伝達に用いる有形または無形媒体形式に記録するステップと
を含む方法。
［１５］  前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、競合を促進する条件下でＩＬ−１３への結合についてＡＮＴＩＢＯＤＹ  ０１９５１／Ｇ１２（配列番号１４および１６）と競合する、上記［１］から［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］  前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、ポリペプチドまたはその断片、抗体またはその抗原結合断片、Ｆａｂ、ＳｃＦｖである、上記［１］から［１５］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］  前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、配列番号１の残基１０３〜１０７として示されるＦＣＰＨＫＶ（配列番号６７）残基を含むＩＬ−１３のエピトープに結合する抗体またはその断片である、上記［１］から［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］  前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、配列番号２０に示す重鎖および配列番号１８に示す軽鎖を含む抗体である、上記［１］から［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］  前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、４週ごとに約５０〜１０００ｍｇの用量でｉ．ｖ．投与される抗体である、上記［１］から［１８］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］  前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する、上記［１］から［１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］  前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、約２１日のｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有する、上記［１］から［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］  前記ＩＬ−１３アンタゴニストが、
ｉ．（ａ）配列番号２または５に示すＶＨＣＤＲ１ｓ、（ｂ）配列番号３または６に示すＶＨＣＤＲ２ｓ、（ｃ）配列番号４または７に示すＶＨＣＤＲ３ｓ、（ｄ）配列番号８または１１に示すＶＬＣＤＲ１ｓ、（ｅ）配列番号９または１２に示すＶＬＣＤＲ２ｓ、（ｆ）配列番号１０または１３に示すＶＬＣＤＲ３ｓからなるリストから選択される１つまたは複数のＣＤＲを含む抗体、
ｉｉ．配列番号２の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号８の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体、
ｉｉｉ．配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号７の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗体、
ｉｖ．配列番号１４に示す重鎖可変領域および配列番号１６に示す軽鎖可変領域を含む抗体、
ｖ．配列番号２０に示す重鎖および配列番号１８に示す軽鎖を含む抗体
からなる群から選択される抗体である、上記［１］から［２１］のいずれか一項に記載の方法。
【外国語明細書】
2020079241000001.pdf