(57)【要約】【課題】認知機能を改善するための方法および組成物の提供。【解決手段】本発明は、シナプス小胞タンパク質2A(SV2A)インヒビターおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChEI)、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多型の組み合わせを使用することにより、認知機能を改善するための方法および組成物に関する。具体的には、本発明は、認知機能障害を伴う中枢神経系障害を、この障害の処置を必要とするかまたはこの障害の危険性がある被験体において処置する際の、SV2AインヒビターとAChEIとの組み合わせの使用に関する。この被験体としては、加齢性の認知機能障害、軽度認知機能障害(MCI)、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、およびがん治療に関連する認知機能障害を有するか、またはその危険がある患者が挙げられるが、これらに限定されない。【選択図】図３
2020172552.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願番号61/302,760（2010年２月9日出願）からの優先権および利
益を主張する。この仮出願の内容および開示は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、シナプス小胞タンパク質2A(SV2A)インヒビターとアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChEI)との組み合わせを使用することによって、認知機能を改善するた
めの方法および組成物に関する。特に、本発明は、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)
障害の処置を必要とするかまたはその障害の危険性のある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置する際の、SV2AインヒビターとAChEIとの組み合わせの使用に関し、この被験体としては、加齢性の認知機能障害、軽度認知機能障害(MCI)、健
忘MCI、加齢性記憶機能障害(AAMI)、加齢性認知衰退（Age  Related  Cognitive  Decline）(ARCD)、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、
精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、およびがん治療に関連する認知機能障害を有す
るかまたはその危険性がある被験体が挙げられるが、これらに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
認知能力は、通常の加齢の結果として、または中枢神経障害の結果として、低下し得る。
【０００４】
相当数の高齢者は、通常の加齢で典型的な認知能力の低下を超える認知能力の低下を経験する。かかる加齢性の認知機能の喪失は、記憶、認知、推理、および判断の進行性の喪失によって臨床的に特徴づけられる。軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、または類似の臨床的分類は、かかる加齢性の認知機能の喪失に関連するものに含まれる。いくつかの推定によると、米国のみで１６００万人を超えるＡＡＭＩ患者が存在し（Ｂａｒｋｅｒら，１９９５）、米国で６５歳を超える中の５５０〜７００万人がＭＣＩを罹患していると見積もられている（Ｐｌａｓｓｍａｎら，２００８）。
【０００５】
他の中枢神経系(CNS)障害（例えば、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外
傷後ストレス障害(PTSD)、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、およびがん治療に関
連する認知機能障害）もまた、認知機能障害に関連する。
【０００６】
従って、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の効果的な処置、ならびに加齢性の
認知機能障害、MCI、健忘MCI、AAMI、ARCD、痴呆、AD、前駆期AD、PTSD、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、がん治療に関連する認知機能障害、および認知機能障害を伴う
類似の中枢神経系(CNS)障害であると診断されたか、またはこれらを発症する危険がある
患者において、認知機能を改善することが、必要とされている。
【０００７】
タクリン塩酸塩(「コグネクス（COGNEX）ＴＭ」)（アルツハイマー病(「AD」)についての最初のFDA認可薬物）は、AChEIである(Cutlerら,1993)。臨床的に使用されるAChEIの他の例としては、ガランタミン(「レミニル（REMINYL）ＴＭ」)またはリバスチグミン（rivastigmine）(「エキセロン（EXELON）ＴＭ」)が挙げられる。しかし、これらの薬物は、
アルツハイマー病患者における認知改善において制限された成功を示しており、そして使用を制限する副作用プロフィールを示す。別のAChEIであるドネペジル(「アリセプトＴＭ」としても公知)は、タクリンより有効であるようである。ドネペジルを用いると、アル
ツハイマー病患者は、わずかな認知改善を示す(Barnerら,1998;Rogersら,1998)が、ドネ
ペジルの有用性は、その中程度の効力および副作用に起因して、制限される。ドネペジルの長期間にわたる治療効力はまた、次第に疑問が持たれている(Magginiら,2006;Petersenら,2006)。従って、AD患者における、認知機能不全、および特に認知機能障害が関与する障害に対する、より有効な処置が必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明の第一の局面に従って、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を罹患する被
験体、またはその危険性がある被験体において、認知機能を処置または改善する方法が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型を、治療有効量のAChEIまたはその薬学的
に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型と組み合わせて投与する工程を包含する。本発明のいくつかの実施形態において、本発明の方法は、この被験体において、この認知機能障害を伴うCNSを予防するか、またはその進行を遅くする。本発明の他の実施形態
において、本発明の方法は、この被験体において、この認知機能障害を伴うCNSに関連す
る１つ以上の症状を軽減するか、改善するか、またはその進行を遅くする。
【０００９】
本発明の１つの実施形態において、SV2Aインヒビターおよび／またはAChEIは、他方の
非存在下で投与される場合に治療有効である用量と比較して、治療有効未満の用量で投与される。
【００１０】
本発明のいくつかの実施形態において、認知機能障害を伴うCNS障害は、加齢性の認知
機能障害（例えば、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI)、加齢性認知衰
退(ARCD)）である。本発明の１つの実施形態において、MCIは、健忘MCIである。本発明のいくつかの実施形態において、認知機能障害を伴うCNS障害は、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、またはがん治療に関連する認知機能障害である。１つの実施形態において、このようなCNS障害またはこのような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。
【００１１】
本発明の方法および組成物において有用な、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型としては、例えば、米国(U.S.)特許出願12/580,464、国際特許出願PCT/US2009/005647、米国特許出願61/105,847、米国特許出願61/152,631、および米国特許出願61/175,536に開示されるものが挙げられる。しかし、任意のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が
、本発明の方法および組成物において使用され得る。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、国際特許出願WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;ならびに英国特許番号1,039,113;お
よび1,309,692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるか、あるいはそれらの
薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多型である。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム（brivaracetam）、およびセレトラセタム（seletracetam）からなる群より選択されるか、あるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型である。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタムあるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型である。
【００１２】
本発明の方法および組成物において有用な、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、
水和物、溶媒和物、もしくは多型としては、例えば、国際特許出願WO2010/057088;WO2009/008769;WO2008/097546;WO2008/074896;WO2008/073452;WO2007/127474;WO2007/107846;WO2006/097588;WO2006/071274;WO2006/070394;WO2006/060082;WO2006/040688;WO2005/092009;WO2005/079789;WO2005/074535;WO2005/072713;WO2005/042475;WO2005/039580;WO2005/027975;WO2004/084884;WO2004/080393;WO2004/052348;WO2004/037234;WO2004/034963;WO2004/032929;WO2003/101458;WO2003/091220;WO2003/082820;WO2003/082794;WO2003/020289;WO2002/074293;WO2002/032412;WO2001/085145;WO2001/078728;WO2001/066114;WO2001/066096;WO2001/021590;WO2001/000215;WO2000/033840;WO2000/030446;WO2000/023057;WO2000/015205;WO2000/009483;WO2000/007600;WO2000/002549;WO1999/047131;WO1999/008672;WO1999/007359;WO1998/039000;WO1998/030243;WO1997/138993;WO1997/119059;WO1997/038993;WO1997/029750;WO1997/021681;WO1997/013754;WO1997/008146;WO1996/040682;WO1994/029255;WO1994/020476;WO1994/019356;WO1993/116690;WO1993/113100;WO1993/007140;WO1993/003041;WO1993/003034;WO1992/019238;WO1992/017475;WO1991/003467;およびWO1988/008708;米国特許番号7,846,930;7,732,162;7,635,709;7,378,425;6,495,700;6,479,523;6,372,760;6,245,911;6,140,321;5,985,864;5,965,571;5,965,569;5,750,542;5,744,476;5,693,668;5,668,117;5,663,448;5,622,976;5,603,176;5,602,176;5,574,046;5,455,245;5,391,553;5,389,629;5,364,864;5,338,548;5,302,593;5,300,517;5,288,758;5,246,947;5,231,093;5,187,165;5,166,181;5,106,856;5,102,891;5,100,901;4,950,658;4,948,807;4,948,807;4,948,807;4,914,102;4,895,841;4,895,841;4,816,456;4,663,318;4,663,318;4,663,318;および2,701,225;特願平4-216704および特願平4-187674、カナダ国特許番号2,180,703、欧州特許出願公開番号298202;236684;409676;411534;468187;477903;481429;487071;611769;703901;1050303;2018874;および2260839;米国公開番号20010036949;20020119963;20030078252;2003069289;20040082644;20050245504;20050124642;20060052428;20070275959;20080103105;20080261950;20090124659;20100152108;20100227852;および20100311697に開示されるものが挙げられる。しかし、任意のAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型が、本発明の方法および組成物において使用され得る。
【００１３】
本発明の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、例えば、米国特許出願12/580,464、国際特許出願PCT/US2009/005647、米国特許出願61/105,847、米国特許出願61/152,631、および米国特許
出願61/175,536に開示されるような用量で投与され得る。本発明の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日約0.001mg/kg〜5mg/kgの用量で投与される。本発明の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日約0.1mg/kg〜5mg/kg、または約1mg/kg〜2mg/kg、または約0.1mg/kg〜0.2mg/kg、または約0.01mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.1mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.4mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.6mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.04mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.06mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.01mg/kg〜1mg/kg、または約0.001mg/kg〜1mg/kg、または約0.5mg/kg〜5mg/kg、または約0.05mg/kg〜0.5mg/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、治療量未満のSV2A
インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が使用される。このような治療量未満は、例えば、１日5mg/kg未満、2.5mg/kg未満、2mg/kg未満、1.5mg/kg未満、1mg/kg未満、0.5mg/kg未満、0.1mg/kg未満、0.05mg/kg未満、0.01mg/kg未満、0.005mg/kg未満、または0.001mg/kg未満の用量であり得、12時間ごとまたは24時間ごとに投与される。
【００１４】
本発明の他の実施形態において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶
媒和物、もしくは多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日約0.1mg〜10mgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、治療量未満のAChEIまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が投与される。いくつかの実施形態において、投与されるAChEIの治療量未満は、１日約10mg未満、約5mg未満、約2mg未満、約1mg未満、約0.5mg未満の用量である。
【００１５】
本発明の他の実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはこれらの薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和粒または多型は、同時にか、または順番にか、または単一の処方物でか、または一緒に包装された別々の処方物で投与される。他の実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはこれらの薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物または多型は、異なる経路を介して投与される。本明細書中で使用される場合、「組み合わせ」は、これらの処方物または投与経路の任意のものによる投与を包含する。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態において、この併用処置は、被験体において、AChEIまた
はその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは多型の非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超える、より長いかまたは改善された治
療効果を有する。
【００１７】
本発明の他の実施形態において、この併用処置は、被験体において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEIまたはそ
の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の非存在下で投与することにより達成されるよりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超える、より長いかまたはより改善された治療
効果を有する。
【００１８】
本発明の別の局面によれば、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要と
する被験体またはこの障害の危険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置する方法において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の治療指数を増大させる方法が提供され、この方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEI
またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型と組み合わせて、この被験体に投与する工程を包含する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒
和物、もしくは多型の治療指数の増大は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の非存在下で投与される場合のAChEIの治療指数
、あるいはSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型の非存在下で投与される場合の、AChEIの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和
物もしくは多型の治療指数よりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、ま
たは3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい。
【００２０】
本発明の別の局面によれば、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とする被験体またはこの障害の危険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置する方法において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な
塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の治療指数を増大させる方法が提供され、この方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型と組み
合わせてこの被験体に投与する工程を包含する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の治療指数の増大は、AChEIまたはその薬学的に受容可能
な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の非存在下で投与される場合のSV2Aインヒビター、水和物、溶媒和物もしくは多型の治療指数、あるいはAChEIまたはその薬学的に受容可
能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の非存在下で投与される場合の、SV2Aインヒビターの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型の治療指数よりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるい
は約10倍を超えて大きい。
【００２２】
本発明の別の局面に従って、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を罹患するかま
たはその危険性がある被験体において、認知機能を処置または改善するための薬学的組成物が提供され、この組成物は、SV2AインヒビターおよびAChEIまたはこれらの薬学的に受
容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型を含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、固体形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、液体形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、水溶液である。いくつかの実施形態において、この組成物は、懸濁形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、徐放形態、または制御放出形態、または遅延放出形態、または長期放出形態である。いくつかの実施形態において、この組成物は、単位剤形である。他の実施形態において、この組成物中の２つの成分は、一緒に包装された、別々の送達形態である。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタムあるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型、およびドネペジル、その誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を含有する。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態において、この組成物中のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、0.07mg〜350mg、または50mg
〜250mg、または3mg〜50mgの量で存在する。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、350mg未満
、250mg未満、200mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、0.5mg未満、0.1mg未満、または0.07mg未満の量で存在する。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態において、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和
物、溶媒和物、もしくは多型は、0.1mg〜10mgの量で存在する。いくつかの実施形態にお
いて、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型は、10mg未満、5mg未満、2mg未満、1mg未満、または0.5mg未満の量で存在する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とする被験体または該障害の危
険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置する方法で
あって、該方法は、該被験体に、治療有効量のシナプス小胞タンパク質2A(SV2A)インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多型、および治療有効量のアセチルコリンエステラーゼインヒビター(AChEI)またはその薬学的に受容可能な塩、水和
物、溶媒和物、もしくは多型を投与する工程を包含する、方法。
（項目２）
前記SV2Aインヒビターおよび／または前記AChEIが、他方の非存在下で投与される場合
に治療有効である用量と比較して、治療的未満である用量で投与される、項目1に記載
の方法。
（項目３）
前記SV2Aインヒビターが、国際特許出願PCT/US2009/005647;国際特許出願公開WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願12/580,464;  61/105,847;  61/152,631;
および61/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;  20090018148;  20080081832;  2006258704;ならびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビ
ターの群から選択されるか；またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、項目1に記載の方法。
（項目４）
前記SV2Aインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型からなる群より選択される、項目1に記載の方法。
（項目５）
前記SV2Aインヒビターが、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日0.001mg/kg〜5mg/kgの用量で投与される、項目1に記載の方法。
（項目６）
前記SV2Aインヒビターが、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日0.5mg/kg〜5mg/kgの用量で投与される、項目5に記載の方法。
（項目７）
前記SV2Aインヒビターが、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日0.05mg/kg〜0.5mg/kg
の用量で投与される、項目5に記載の方法。
（項目８）
前記AChEIが、国際特許出願WO2010/057088;WO2009/008769;WO2008/097546;WO2008/074896;WO2008/073452;WO2007/127474;WO2007/107846;WO2006/097588;WO2006/071274;WO2006/070394;WO2006/060082;WO2006/040688;WO2005/092009;WO2005/079789;WO2005/074535;WO2005/072713;  WO  2005/042475;WO2005/039580;WO2005/027975;WO2004/084884;WO2004/080393;WO2004/052348;WO2004/037234;WO2004/034963;WO2004/032929;WO2003/101458;WO2003/091220;WO2003/082820;WO2003/082794;WO2003/020289;WO2002/074293;WO2002/032412;WO2001/085145;WO2001/078728;WO2001/066114;WO2001/066096;WO2001/021590;WO2001/000215;WO2000/033840;WO2000/030446;WO2000/023057;WO2000/015205;WO2000/009483;WO2000/007600;WO2000/002549;WO1999/047131;WO1999/008672;WO1999/007359;WO1998/039000;WO1998/030243;WO1997/138993;WO1997/119059;WO1997/038993;WO1997/029750;WO1997/021681;WO1997/013754;WO1997/008146;WO1996/040682;WO1994/029255;WO1994/020476;WO1994/019356;WO1993/116690;WO1993/113100;WO1993/007140;WO1993/003041;WO1993/003034;WO1992/019238;WO1992/017475;WO1991/003467;およびWO1988/008708;米国特許番号7,846,930;7,732,162;7,635,709;7,378,425;6,495,700;6,479,523;6,372,760;6,245,911;6,140,321;5,985,864;5,965,571;5,965,569;5,750,542;5,744,476;5,693,668;5,668,117;5,663,448;5,622,976;5,603,176;5,602,176;5,574,046;5,455,245;5,391,553;5,389,629;5,364,864;5,338,548;5,302,593;5,300,517;5,288,758;5,246,947;5,231,093;5,187,165;5,166,181;5,106,856;5,102,891;5,100,901;4,950,658;4,948,807;4,948,807;4,948,807;4,914,102;4,895,841;4,895,841;4,816,456;4,663,318;4,663,318;4,663,318;および2,701,225;特願
平4-216704および特願平4-187674、カナダ国特許番号2,180,703,  欧州特許出願公開番号298202;  236684;  409676;  411534;  468187;  477903;  481429;  487071;  611769;
703901;  1050303;  2018874;および2260839;米国公開番号20010036949;  20020119963;  20030078252;  2003069289;  20040082644;  20050245504;  20050124642;  20060052428;  20070275959;  20080103105;  20080261950;  20090124659;  20100152108;  20100227852;および20100311697に記載されるAChEIの群から選択されるか;またはその薬学的
に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、項目1に記載の方法。
（項目９）
前記AChEIが、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミ
ン、またはメトリホナート、あるいはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物または多型である、項目1に記載の方法。
（項目１０）
前記AChEIが、１日0.1mg〜10mgの用量で投与される、項目1に記載の方法。
（項目１１）
前記SV2Aインヒビターと前記AChEIとが同時に投与される、項目1に記載の方法。
（項目１２）
前記SV2Aインヒビターと前記AChEIとが単一の処方物で投与される、項目11に記載の方
法。
（項目１３）
前記SV2Aインヒビターと前記AChEIとが順番に投与される、項目1に記載の方法。
（項目１４）
前記SV2Aインヒビターと前記AChEIとが別々の処方物で投与される、項目11または13に
記載の方法。
（項目１５）
前記AChEIが、１日10mg未満、5mg未満、2mg未満、1mg未満、0.5mg未満、または0.1mg未満の用量で投与される、項目2に記載の方法。
（項目１６）
前記SV2Aインヒビターが、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日5mg/kg未満、2.5mg/kg未満、2mg/kg未満、1.5mg/kg未満、1mg/kg未満、0.5mg/kg未満、0.1mg/kg未満、0.05mg/kg未満、0.01mg/kg未満、0.005mg/kg未満、または0.001mg/kg未満の用量で投与される、項目2に記載の方法。
（項目１７）
前記処置が、前記被験体において、前記AChEIを前記SV2Aインヒビターの非存在下で投
与することにより達成されるよりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、
または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超える、より長い治療効果を有する、項目1〜16のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記処置が、前記被験体において、前記SV2Aインヒビターを前記AChEIの非存在下で投
与することにより達成されるよりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、
または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超える、より長い治療効果を有する、項目1〜16のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とする被験体または該障害の危
険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置する方法に
おいて、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型の治
療指数を増大させる方法であって、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型と組み合わせて、該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２０）
前記AChEIの前記治療指数の増大が、前記SV2Aインヒビターの非存在下で投与される場
合のAChEIの治療指数よりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0
倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい、項目19に記載の方法。
（項目２１）
前記SV2Aインヒビターが、国際特許出願PCT/US2009/005647;  国際特許出願公開WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願12/580,464;  61/105,847;  61/152,631;および61/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;  20090018148;  20080081832;  2006258704;  ならびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるか;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もし
くは多型である、項目19に記載の方法。
（項目２２）
前記SV2Aインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型からなる群より選択される、項目19に記載の方法。
（項目２３）
前記AChEIが、国際特許出願WO2010/057088;WO2009/008769;WO2008/097546;WO2008/074896;WO2008/073452;WO2007/127474;WO2007/107846;WO2006/097588;WO2006/071274;WO2006/070394;WO2006/060082;WO2006/040688;WO2005/092009;WO2005/079789;WO2005/074535;WO2005/072713;  WO  2005/042475;WO2005/039580;WO2005/027975;WO2004/084884;WO2004/080393;WO2004/052348;WO2004/037234;WO2004/034963;WO2004/032929;WO2003/101458;WO2003/091220;WO2003/082820;WO2003/082794;WO2003/020289;WO2002/074293;WO2002/032412;WO2001/085145;WO2001/078728;WO2001/066114;WO2001/066096;WO2001/021590;WO2001/000215;WO2000/033840;WO2000/030446;WO2000/023057;WO2000/015205;WO2000/009483;WO2000/007600;WO2000/002549;WO1999/047131;WO1999/008672;WO1999/007359;WO1998/039000;WO1998/030243;WO1997/138993;WO1997/119059;WO1997/038993;WO1997/029750;WO1997/021681;WO1997/013754;WO1997/008146;WO1996/040682;WO1994/029255;WO1994/020476;WO1994/019356;WO1993/116690;WO1993/113100;WO1993/007140;WO1993/003041;WO1993/003034;WO1992/019238;WO1992/017475;WO1991/003467;およびWO1988/008708;米国特許番号7,846,930;7,732,162;7,635,709;7,378,425;6,495,700;6,479,523;6,372,760;6,245,911;6,140,321;5,985,864;5,965,571;5,965,569;5,750,542;5,744,476;5,693,668;5,668,117;5,663,448;5,622,976;5,603,176;5,602,176;5,574,046;5,455,245;5,391,553;5,389,629;5,364,864;5,338,548;5,302,593;5,300,517;5,288,758;5,246,947;5,231,093;5,187,165;5,166,181;5,106,856;5,102,891;5,100,901;4,950,658;4,948,807;4,948,807;4,948,807;4,914,102;4,895,841;4,895,841;4,816,456;4,663,318;4,663,318;4,663,318;および2,701,225;特願
平4-216704および特願平4-187674、カナダ国特許番号2,180,703,  欧州特許出願公開番号298202;  236684;  409676;  411534;  468187;  477903;  481429;  487071;  611769;
703901;  1050303;  2018874;および2260839;米国公開番号20010036949;  20020119963;  20030078252;  2003069289;  20040082644;  20050245504;  20050124642;  20060052428;  20070275959;  20080103105;  20080261950;  20090124659;  20100152108;  20100227852;および20100311697に記載されるAChEIの群から選択されるか;またはその薬学的
に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、項目19に記載の方法。
（項目２４）
前記AChEIが、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミ
ン、またはメトリホナート、あるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、項目19に記載の方法。
（項目２５）
認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とする被験体または該障害の危
険性がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置する方法に
おいて、SV2Aインヒビターの治療指数を増大させる方法であって、SV2Aインヒビターを、AChEIと組み合わせて該被験体に投与する工程を包含する、方法。
（項目２６）
前記SV2Aインヒビターの前記治療指数の増大が、前記AChEIの非存在下で投与される場
合のSV2Aインヒビターの治療指数よりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5
倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい、項目25に記載の方法。
（項目２７）
前記SV2Aインヒビターが、国際特許出願PCT/US2009/005647;  国際特許出願公開WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願12/580,464;  61/105,847;  61/152,631;および61/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;  20090018148;  20080081832;  2006258704;ならびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるか;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしく
は多型である、項目25に記載の方法。
（項目２８）
前記SV2Aインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型からなる群より選択される、項目25に記載の方法。
（項目２９）
前記AChEIが、国際特許出願WO2010/057088;WO2009/008769;WO2008/097546;WO2008/074896;WO2008/073452;WO2007/127474;WO2007/107846;WO2006/097588;WO2006/071274;WO2006/070394;WO2006/060082;WO2006/040688;WO2005/092009;WO2005/079789;WO2005/074535;WO2005/072713;  WO  2005/042475;WO2005/039580;WO2005/027975;WO2004/084884;WO2004/080393;WO2004/052348;WO2004/037234;WO2004/034963;WO2004/032929;WO2003/101458;WO2003/091220;WO2003/082820;WO2003/082794;WO2003/020289;WO2002/074293;WO2002/032412;WO2001/085145;WO2001/078728;WO2001/066114;WO2001/066096;WO2001/021590;WO2001/000215;WO2000/033840;WO2000/030446;WO2000/023057;WO2000/015205;WO2000/009483;WO2000/007600;WO2000/002549;WO1999/047131;WO1999/008672;WO1999/007359;WO1998/039000;WO1998/030243;WO1997/138993;WO1997/119059;WO1997/038993;WO1997/029750;WO1997/021681;WO1997/013754;WO1997/008146;WO1996/040682;WO1994/029255;WO1994/020476;WO1994/019356;WO1993/116690;WO1993/113100;WO1993/007140;WO1993/003041;WO1993/003034;WO1992/019238;WO1992/017475;WO1991/003467;およびWO1988/008708;米国特許番号7,846,930;7,732,162;7,635,709;7,378,425;6,495,700;6,479,523;6,372,760;6,245,911;6,140,321;5,985,864;5,965,571;5,965,569;5,750,542;5,744,476;5,693,668;5,668,117;5,663,448;5,622,976;5,603,176;5,602,176;5,574,046;5,455,245;5,391,553;5,389,629;5,364,864;5,338,548;5,302,593;5,300,517;5,288,758;5,246,947;5,231,093;5,187,165;5,166,181;5,106,856;5,102,891;5,100,901;4,950,658;4,948,807;4,948,807;4,948,807;4,914,102;4,895,841;4,895,841;4,816,456;4,663,318;4,663,318;4,663,318;および2,701,225;特願
平4-216704および特願平4-187674、カナダ国特許番号2,180,703,  欧州特許出願公開番号298202;  236684;  409676;  411534;  468187;  477903;  481429;  487071;  611769;
703901;  1050303;  2018874;および2260839;米国公開番号20010036949;  20020119963;  20030078252;  2003069289;  20040082644;  20050245504;  20050124642;  20060052428;  20070275959;  20080103105;  20080261950;  20090124659;  20100152108;  20100227852;および20100311697に記載されるAChEIの群から選択されるか;またはその薬学的
に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、項目25に記載の方法。
（項目３０）
前記AChEIが、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミ
ン、またはメトリホナート、あるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、項目25に記載の方法。
（項目３１）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が加齢性の認知機能障害である、項目1、19、および25のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記加齢性の認知機能障害が軽度認知機能障害である、項目31に記載の方法。
（項目３３）
前記軽度認知機能障害が健忘軽度認知機能障害である、項目32に記載の方法。
（項目３４）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が痴呆である、項目1、19、および25のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記痴呆がアルツハイマー病である、項目34に記載の方法。
（項目３６）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が精神分裂病である、項目1、19、および25のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が筋萎縮性側索硬化症である、項目1、19、および25のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が心的外傷後ストレス障害である、項目1、19、および25のいずれか１項に記載の方法。
（項目３９）
前記認知機能障害を伴うCNS障害ががん治療に関連する、項目1、19、および25のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶
媒和物、または多型を、一緒に包装された別々の剤形中または単位剤形中に含む、薬学的組成物。
（項目４１）
前記組成物が、固体形態、液体形態、懸濁形態、徐放形態、遅延放出形態、または長期放出形態である、項目40に記載の組成物。
（項目４２）
前記SV2Aインヒビターが、国際特許出願PCT/US2009/005647;  国際特許出願公開WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願12/580,464;  61/105,847;  61/152,631;および61/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;  20090018148;  20080081832;  2006258704;ならびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択されるか;  またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もし
くは多型である、項目40に記載の組成物。
（項目４３）
前記SV2Aインヒビターが、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、ならびにその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型からなる群より選択される、項目40に記載の組成物。
（項目４４）
前記組成物中の前記SV2Aインヒビターが、0.07mg〜350mgの量で存在する、項目40に記
載の組成物。
（項目４５）
前記組成物中の前記SV2Aインヒビターが、50mg〜250mgの量で存在する、項目44に記載
の組成物。
（項目４６）
前記組成物中の前記SV2Aインヒビターが、3mg〜50mgの量で存在する、項目44に記載の
組成物。
（項目４７）
前記SV2Aインヒビターが、350mg未満、250mg未満、200mg未満、150mg未満、100mg未満
、50mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、0.5mg未満、0.1mg未満、または0.07mg未満の量で存在する、項目40に記載の組成物。
（項目４８）
前記AChEIが、国際特許出願WO2010/057088;WO2009/008769;WO2008/097546;WO2008/074896;WO2008/073452;WO2007/127474;WO2007/107846;WO2006/097588;WO2006/071274;WO2006/070394;WO2006/060082;WO2006/040688;WO2005/092009;WO2005/079789;WO2005/074535;WO2005/072713;  WO  2005/042475;WO2005/039580;WO2005/027975;WO2004/084884;WO2004/080393;WO2004/052348;WO2004/037234;WO2004/034963;WO2004/032929;WO2003/101458;WO2003/091220;WO2003/082820;WO2003/082794;WO2003/020289;WO2002/074293;WO2002/032412;WO2001/085145;WO2001/078728;WO2001/066114;WO2001/066096;WO2001/021590;WO2001/000215;WO2000/033840;WO2000/030446;WO2000/023057;WO2000/015205;WO2000/009483;WO2000/007600;WO2000/002549;WO1999/047131;WO1999/008672;WO1999/007359;WO1998/039000;WO1998/030243;WO1997/138993;WO1997/119059;WO1997/038993;WO1997/029750;WO1997/021681;WO1997/013754;WO1997/008146;WO1996/040682;WO1994/029255;WO1994/020476;WO1994/019356;WO1993/116690;WO1993/113100;WO1993/007140;WO1993/003041;WO1993/003034;WO1992/019238;WO1992/017475;WO1991/003467;およびWO1988/008708;米国特許番号No.  7,846,930;7,732,162;7,635,709;7,378,425;6,495,700;6,479,523;6,372,760;6,245,911;6,140,321;5,985,864;5,965,571;5,965,569;5,750,542;5,744,476;5,693,668;5,668,117;5,663,448;5,622,976;5,603,176;5,602,176;5,574,046;5,455,245;5,391,553;5,389,629;5,364,864;5,338,548;5,302,593;5,300,517;5,288,758;5,246,947;5,231,093;5,187,165;5,166,181;5,106,856;5,102,891;5,100,901;4,950,658;4,948,807;4,948,807;4,948,807;4,914,102;4,895,841;4,895,841;4,816,456;4,663,318;4,663,318;4,663,318;および2,701,225;特願平4-216704および特願平4-187674,  カナダ国特許番号2,180,703,  欧州特許出願公
開番号298202;  236684;  409676;  411534;  468187;  477903;  481429;  487071;  611769;  703901;  1050303;  2018874;および2260839;米国公開番号20010036949;  20020119963;  20030078252;  2003069289;  20040082644;  20050245504;  20050124642;  20060052428;  20070275959;  20080103105;  20080261950;  20090124659;  20100152108;
20100227852;および20100311697に記載されるAChEIの群から選択されるか;  またはそ
の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、項目40に記載の組成物。
（項目４９）
前記AChEIが、ドネペジル、タクリン、リバチグミン、フィゾスチグミン、ガランタミ
ン、またはメトリホナート、あるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多型である、項目40に記載の組成物。
（項目５０）
前記AChEIが0.1mg〜10mgの量で存在する、項目40に記載の組成物。
（項目５１）
前記AChEIが、10mg未満、5mg未満、2mg未満、1mg未満、または0.5mg未満の量で存在する、項目40に記載の組成物。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】図1は、８アーム放射状迷路（ＲＡＭ）試験において１０匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に及ぼすレベチラセタム投与の影響を示す。以下の６つの処置条件を使用する：ビヒクルコントロール、レベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ／日）、レベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ／日）、レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）、およびレベチラセタム（２０ｍｇ／ｋｇ／日）。使用したＲＡＭタスクでは、一部のアームの提示（５アーム利用可能かつ３アームブロック）と８アームウィン-シフト（win-shift）課題の完了（８アーム利用可能）との間に１時間の遅延がある。ラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に１回の薬物／コントロールで予め処置する。保持段階中のラットによるエラー数を、空間記憶保持の基準として使用する。エラーを、試行の遅延前部分で飼料が既に回収されたアームにラットが入る場合またはラットが遅延後期間中に既に訪れたアームを再訪問する場合と定義する。対応のあるｔ検定を使用して、異なる用量のレベチラセタムとビヒクルコントロールとの間のエラー数を比較する。
【図２】図2は、８アーム放射状迷路(RAM)試験において８匹の高齢機能障害ラット(AI)の空間記憶保持に対する、ドネペジル単独の投与、およびドネペジルとレベチラセタムとの組み合わせの投与の影響を示す。以下の４つの処置条件を使用する:ビヒクルコントロール、ドネペジル単独(1mg/kg/日)、ドネペジル(2mg/kg/日)、およびドネペジル(1mg/kg/日)とレベチラセタム(2.5mg/kg/日)との組み合わせ。使用したＲＡＭタスクでは、一部のアームの提示（５アーム利用可能かつ３アームブロック）と８アームウィン-シフト課題の完了（８アーム利用可能）との間に２時間の遅延がある。ラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に１回の薬物／コントロールで予め処置する。保持段階中のラットによるエラー数を、空間記憶保持の基準として使用する。エラーを、試行の遅延前部分で飼料が既に回収されたアームにラットが入る場合またはラットが遅延後期間中に既に訪れたアームを再訪問する場合と定義する。対応のあるｔ検定を使用して、異なる用量の薬物処置とビヒクルコントロールとの間のエラー数を比較する。ビヒクルコントロール処置に対して、ドネペジル(1mg/kg/日)とレベチラセタム(2.5mg/kg/日)との組み合わせは、記憶動作を有意に改善する(t(7)=2.16、p=0.034)。
【図３】図3は、レベチラセタム処置についてのヒト治験の実験設計を図示する。
【図４Ａ】図4Aは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置を受けたaMCI被験体およびプラシーボ処置を受けた年齢を適合させたコントロール被験体の、左CA3の平均活性を図示する。
【図４Ｂ】図4Bは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置(２週間にわたり１日２回125mg)を受けたaMCI被験体の左CA3の平均活性を図示する。
【図４Ｃ】図4Cは、図4Aおよび図4Bに与えられるデータの表である。
【図５Ａ】図5Aは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置を受けた年齢を適合させたコントロール被験体およびプラシーボ処置を受けたaMCI被験体の、左内側嗅皮質の平均活性を図示する。
【図５Ｂ】図5Bは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置(２週間にわたり１日２回125mg)を受けた同じaMCI被験体の左内側嗅皮質の平均活性を図示する。
【図５Ｃ】図5Cは、図5Aおよび図5Bに与えられるデータの表である。
【図６】図6Aは、実施例2に記載される明示的三肢強制選択法（explicit  3-alternative  forced  choice  task）において被験体に示される画像の順序の例を図示する。図6Bは、類似の(「おとり」)画像のサンプル対を示す。
【図７】図7は、aMCI(プラシーボ)被験体と年齢を適合させたコントロール(プラシーボ)被験体との、実施例2に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。
【図８】図8は、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置(２週間にわたり１日２回125mg)を受けた同じaMCI被験体間の、実施例2に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。
【図９】図9は、図7および図8に与えられるデータの表である。
【図１０】図10Aは、年齢を適合させたコントロール(プラシーボ)被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム(２週間にわたり１日２回125mg)で処置されたaMCI被験体との、ブシュケ選択式回想テスト-遅延再生試行の動作の違いを示す。図10Bは、図10Aに与えられるデータの表である。
【図１１】図11Aは、コントロール(プラシーボ)被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム(２週間にわたり１日２回125mg)で処置されたaMCI被験体との、ベントン視覚記銘検査の動作の違いを示す。図11Bは、図11Aに与えられるデータの表である。
【図１２】図12Aは、コントロール(プラシーボ)被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム(２週間にわたり１日２回125mg)で処置されたaMCI被験体との、言語対関連試験-認識の動作の違いを示す。図12Bは、図12Aに与えられるデータの表である。
【図１３】図13Aは、コントロール(プラシーボ)被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム(２週間にわたり１日２回125mg)で処置されたaMCI被験体との、言語対関連試験-遅延再生試行の動作の違いを示す。図13Bは、図13Aに与えられるデータの表である。
【図１４Ａ】図14Aは、実施例2に記載されるヒトレベチラセタム治験の被験体選択プロセスを示す表である。
【図１４Ｂ】図14Bは、実施例2に記載されるヒトレベチラセタム治験のために選択された被験体の特徴を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で別途定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の細胞および組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているものである。
【００２８】
本発明の方法および技術を、一般に、他で示さない限り、当該分野で周知の従来の方法に従い、且つ本明細書を通して引用および考察された種々の一般的およびより具体的な参考文献に記載のように実施する。例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ」，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，「Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ」，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；Ｌｏｄｉｓｈら，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第４版」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら，「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，第７版」，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；Ｇｉｌｂｅｒｔら，「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第６版」，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照のこと。
【００２９】
本明細書中で使用した化学用語を、「Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」，Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．編，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）に例示の従来の用法にしたがって使用する。
【００３０】
全ての本出願で言及した上記および任意の他の刊行物、特許、および公開された特許出願は、特に本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合、本明細書（その特定の定義が含まれる）に従う。
【００３１】
本明細書を通して、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはそのバリエーション（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、言及した整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群を含むことを意味するが、いかなる他の整数（または構成要素）または整数（または構成要素）の群も排除しないと理解されるであろう。
【００３２】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上そうでないと明確に示されない限り、複数形が含まれる。
【００３３】
用語「〜が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「〜が含まれるが、これらに限定されない」を意味するために使用される。「〜が含まれる」および「〜が含まれるが、これらに限定されない」を交換可能に使用する。
【００３４】
用語「剤」を、本明細書中で、化学物質（有機化合物または無機化合物、化学物質の混合物など）、生体高分子（核酸、抗体（その一部ならびにヒト化抗体、キメラ抗体、およびヒト抗体、ならびにモノクローナル抗体が含まれる）、タンパク質またはその一部（例えば、ペプチド）、脂質、炭水化物など）、または生体物質（細菌、植物、真菌、または動物（特に哺乳動物）の細胞または組織など）から作製された抽出物を示すために使用する。剤には、例えば、構造が既知の剤および構造が知られていない剤が含まれる。かかる剤のＳＶ２Ａ阻害活性またはAChEI活性によって、この剤が本発明の方法および組成物に
おいて「治療薬」として適切となり得る。
【００３５】
「患者」、「被験体」、または「個体」を交換可能に使用し、これらは、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかをいう。これらの用語には、哺乳動物（ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ブタなどが含まれる）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）など）が含まれる。
【００３６】
「認知機能」または「認知状態」は、それぞれ、学習および／または記憶（注意、情報取得、情報処理、作動記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶検索、弁別学習、意思決定、抑制反応の調節、注意セットの移行、強化学習の遅延、逆転学習、自発的行動の時間積分、および自身の周辺および自己管理における興味の表現が含まれるが、これらに限定されない）に関与する任意の高次の知的な脳の過程または脳の状態をいう。
【００３７】
ヒトでは、認知機能を、例えば（制限されない）、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）（clinical  global  impression  of  change  scale  (CIBIC-plus  scale)）；ミニメンタルステート検査（Mini  Mental  State  Exam）（ＭＭＳＥ）；神経
精神症状評価（Neuropsychiatric  Inventory）（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（Clinical  Dementia  Rating  Scale）（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（Cambridge  Neuropsychological  Test  Automated  Battery）（ＣＡＮＴＡＢ）;サンド臨床評価-老年者（Sandoz  Clinical  Assessment-Geriatric）(SCAG)、ブシュケ選択式回
想テスト（Buschke  Selective  Reminding  Test）(BuschkeおよびFuld,1974);言語対関連（Verbal  Paired  Associates）下位検査;論理記憶（Logical  Memory）下位検査;ウ
ェクスラー記憶検査（改変）（Wechsler  Memory  Scale-Revised）(WMS-R)の視覚再生（Visual  Reproduction）下位検査(Wechsler,1997);ベントン視覚記銘検査（Benton  Visual  Retention  Test）、または明示的三肢強制選択法によって測定することができる。Folsteinら,J  Psychiatric  Res  12:189-98,(1975);Robbinsら,Dementia  5:266-81,(1994);Rey,L'examen  clinique  en  psychologie,(1964);Klugerら,J  Geriatr  Psychiatry  Neurol  12:168-79,(1999);Marquisら,2002およびMasurら,1994を参照のこと。
【００３８】
動物モデル系では、認知機能を、当該分野で公知の種々の従来の方法（モリス水迷路（ＭＷＭ）、バーンズ円形迷路、高架式放射状アーム迷路、Ｔ迷路、または動物が空間情報を使用する任意の他の迷路の使用が含まれる）で測定することができる。当該分野で公知の他の試験を使用して、認知機能（新規対象の認識および匂い認識課題など）を評価することもできる。
【００３９】
認知機能を、画像化技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または脳機能を測定可能な任意の他の画像化技術など）を使用して測定することもできる。動物では、認知機能を、電気生理学的技術を使用して測定することもできる。
【００４０】
認知機能の「促進」は、正常な非機能障害被験体の機能により類似するような機能障害認知機能への影響をいう。認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が正常な非機能障害被験体と同一の習熟レベルで日常生活を送ることができるのに十分に促進する。
【００４１】
いくつかの場合において、加齢性の認知を罹患する被験体の認知機能の「促進」は、年齢を適合させた正常な非機能障害被験体の機能または若年成人被験体の機能により類似するような機能障害認知機能への影響をいう。この被験体の認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が年齢を適合させた正常な非機能障害被験体または若年成人被験体と同一の習熟レベルで日常生活を送ることができるのに十分に促進する。
【００４２】
認知機能の「保存」は、第１の口頭報告または診断で被験体に認められる認知機能が低下しないか、またはこれを下回らないか、あるいはかかる低下を遅延させるような正常な認知機能または認知機能の機能障害への影響をいう。
【００４３】
認知機能の「改善」には、被験体における認知機能の促進および／または認知機能の保存が含まれる。
【００４４】
「認知機能障害」とは、正常な、機能障害のない被験体において期待されるほどには強くない、被験体における認知機能をいう。いくつかの場合において、認知機能は、正常な、機能障害のない被験体において期待される認知機能と比較して、約5%、約10%、約30%、またはより大きく低下する。いくつかの場合において、加齢性の認知機能障害に罹患する被験体における「認知機能障害」とは、年齢を適合させた正常な機能障害がない被験体において期待されるほどには強くない、または若年成人被験体(すなわち、認知試験におい
て、所定の年齢についての平均スコアを有する被験体)の機能ほどには強くない、被験体
の認知機能をいう。
【００４５】
「加齢性認知機能障害」とは、認知機能が、年齢を適合させた正常な被験体で期待される認知機能または若年成人被験体で期待される認知機能ほど強くない、高齢被験体の認知機能障害をいう。いくつかの場合、認知機能は、年齢を適合させた正常な被験体で期待される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、またはそれを超えて減少する。いくつかの場合、認知機能は年齢を適合させた正常な被験体で期待される通りであるが、若年成人被験体で期待される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、約５０％、またはそれを超えて減少する。加齢性の機能障害認知機能は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）(健忘MCIおよび非健忘MCIが挙げられる)、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、ならびに加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）に関連し得る。
【００４６】
ADに関連するか、ADに関係するか、またはADにおける「認知機能障害」とは、従来の方法論および標準を使用してADを診断されたことがない被験体において期待されるほどには強くない、被験体における認知機能をいう。
【００４７】
「軽度認知機能障害」または「ＭＣＩ」は、他の認知異常を伴わない孤立性記憶障害および比較的正常な機能的能力によって特徴づけられる容態をいう。ＭＣＩの臨床的特徴についての１組の基準を以下の特徴によって特定する：（１）記憶障害の訴え（患者、病歴提供者、または医師による報告）、（２）正常な日常生活能（ＡＤＬ）、（３）正常な包括的認知機能、（４）年齢と比較して異常な記憶（所与の年齢についての平均を１．５標準偏差を超えて下回るスコアリングとして定義）、および（５）認知症指標の不在（ＤＳＭ−ＩＶガイドラインによって定義）。Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｓｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．５６：３０３−３０８（１９９９）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，「Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：Ａｇｉｎｇ  ｔｏ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．」  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３）。
【００４８】
ＭＣＩの診断は、通常、十分に確立された神経心理学的試験（ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）、および各試験（レイ聴覚言語学習試験（ＡＶＬＴ）、修正ウェクスラー記憶検査の論理的記憶部分試験（ＷＭＳ−Ｒ）、およびニューヨーク大学（ＮＹＵ）パラグラフ想起試験など）が含まれる）の使用によって蓄積することができる認知機能障害の客観的評価を必要とする。Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８（１９７５）；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１（１９９４）；Ｋｌｕｇｅｒら，Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７９（１９９９）を参照のこと。
【００４９】
「加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）」は、加齢に起因する記憶力低下をいう。少なくとも５０歳であり、以下の基準を全て満たす場合、患者がＡＡＭＩを有すると見なすことができる：ａ）患者が記憶能力の低下に気付いていること、ｂ）患者の能力が若年成人と比較して標準的な記憶試験で悪化していること、ｃ）通常の加齢を除く記憶力低下の全ての他の明確な原因が除外されていること（言い換えれば、記憶力低下が他の原因（先般の心臓発作または頭部損傷、鬱病、薬物適用の副作用、アルツハイマー病など）に起因し得ない）。
【００５０】
「加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）」は、ヒトにおける通常の加齢の結果である記憶および認識能力の低下をいう（例えば、ＣｒａｉｋおよびＳａｌｔｈｏｕｓｅ，１９９２）。これはまた、実質的に全ての哺乳動物種にあてはまる。加齢性記憶障害は、以前と比較して客観的な記憶力が低下しているが、同世代と比較して正常な認知機能を有する高齢者をいう（Ｃｒｏｏｋら，１９８６）。年齢相応の記憶力低下は、これらが正常な発達上の変化であり（Ｃｒｏｏｋ，１９９３；Ｌａｒｒａｂｅｅ，１９９６）、病態生理学的でなく（Ｓｍｉｔｈら，１９９１）、明白な認知症に進行することが稀である（ＹｏｕｎｇｊｏｈｎおよびＣｒｏｏｋ，１９９３）ことを強調するあまり軽蔑的でない呼称である。ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４）は、ＡＲＣＤの診断分類を体系化している。
【００５１】
アルツハイマー病(AD)は、その初期段階における記憶欠乏により特徴付けられる。後期症状としては、損なわれた判断、失見当識、錯乱状態、挙動変化、話すことの困難、および運動欠損が挙げられる。組織学的に、ADは、β-アミロイド斑およびタウタンパク質の
もつれにより特徴付けられる。
【００５２】
血管性痴呆は、脳卒中により引き起こされる。症状は、ADの症状と重なるが、記憶機能障害への集中がない。
【００５３】
レヴィー小体を伴う痴呆は、内部ニューロンを形成する脳内のα-シヌクレインの異常
な沈着により特徴付けられる。認知機能障害は、ADと類似し得、記憶および判断の機能障害、ならびに挙動変化が挙げられ得る。
【００５４】
前頭側頭型痴呆は、神経膠症、ニューロン損失、前頭皮質および／または前頭側頭葉における浅側海綿状変性、ならびにピック小体により特徴付けられる。症状としては、人格および挙動の変化（社会的技能および言語表現／理解力の低下が挙げられる）が挙げられる。
【００５５】
「心的外傷後ストレス障害(PTSD)」とは、破局事象に対する即時の応答または遅延された応答（その外傷の再経験、その外傷に関連する刺激の精神的麻痺または回避、および増大した覚醒により特徴付けられる）により特徴付けられる、不安障害をいう。現象の再経験としては、侵入性の記憶、フラッシュバック、悪夢、および外傷を思い出させるものに応答しての心理学的または生理学的な急迫が挙げられる。このような応答は不安を生じさせ、そして患者の生活の質ならびに身体的および情動的健康に対して、慢性と急性との両方の、重大な影響を有し得る。PTSDはまた、機能障害を受けた認知性能に関連し、そしてPTSDを罹患する年配の個体は、コントロール患者と比較して、より大きい認知性能の低下を有する。
【００５６】
「精神分裂病」とは、広範囲な精神病理学（陽性症状（例えば、異常または歪曲した精神的表現(例えば、幻覚、妄想)）、意欲および順応した目的に向かう動作の減少(例えば
、快感消失症、感情の平坦化、意欲消失（avolition）)により特徴付けられる陰性症状、および認知機能障害が挙げられる）により特徴付けられる、慢性の消耗性の障害をいう。脳の異常性が、精神分裂病における全範囲の精神病理学の基礎にあることが提唱されているが、現在利用可能な抗精神病薬は、患者における認知機能障害を処置する際にほとんど効果がない。
【００５７】
「筋萎縮性側索硬化症」（ALSとしても公知）とは、運動ニューロン（随意筋の動きを
制御する中枢神経系中の神経細胞）の変性により特徴付けられる、進行性の、致死性の神経変性疾患をいう。ALSはまた、内側嗅皮質および海馬におけるニューロン変性、記憶欠
乏、ならびに異なる脳の領域（例えば、皮質）におけるニューロン過剰興奮性により特徴付けられる。
【００５８】
「がん治療に関連する認知機能障害」とは、がん治療（例えば、化学療法および放射線）で処置された被験体において発症する、認知機能障害をいう。がん治療の細胞傷害性、および脳に対する他の有害な副作用は、記憶、学習および注意のような機能に、認知機能障害をもたらす。
【００５９】
容態または患者の「処置」は、有利または所望の結果（臨床結果が含まれる）を得るために対策を講じることをいう。有利または所望の臨床結果としては、疾患または障害の予防または進行の遅延、あるいは認知機能障害を伴うCNS障害（例えば、加齢性の認知機能
障害、軽度認知機能障害(MCI)、健忘MCI、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、PTSD、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)またはがん治療に関連する認知機能障害）に関
連する１つ以上の症状の軽減、緩和、または進行の遅延が挙げられるが、これらに限定されない。加齢性の認知機能障害を処置することは、加齢性の認知機能障害(MCI、ARCDおよびAAMIが挙げられるが、これらに限定されない)の痴呆(例えば、AD)への転換を遅くする
ことをさらに包含する。
【００６０】
「認知機能障害を処置する」とは、１つ以上の認知試験における被験体の動作が、任意の検出可能な程度まで改善するように、またはさらなる低下が防止されるように、認知機能障害を罹患する被験体の認知機能を改善するために対策を講じることをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知機能障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機能により近く類似する。ヒトにおける認知機能障害の処置は、認知機能を任意の検出可能な程度まで改善し得るが、好ましくは、機能障害を有する被験体が、正常な機能障害を有さない被験体と同レベルの制度で、通常の生活の毎日の活動を行うことを可能にするために充分に改善される。いくつかの場合において、「認知機能障害を処置する」とは、１つ以上の認知試験における被験体の動作が、任意の検出可能な程度まで改善されるように、またはさらなる低下を防止されるように、認知機能障害を罹患する被験体の認知機能を改善するために対策を講じることをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知機能障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機能により近く類似する。いくつかの場合において、加齢性の認知機能障害を罹患する被験体における「認知機能障害を処置する」とは、被験体の認知機能が、認知機能障害の処置後、年齢を適合させた正常な機能障害を有さない被験体の機能、または若年成人被験体の機能により近く類似するように、その被験体における認知機能を改善するために対策を講じることをいう。
【００６１】
被験体に物質、化合物、または剤を「投与すること」または「投与」を、当業者に公知の種々の方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または剤を、静脈内、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、眼内、舌下、経口（経口摂取による）、鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮（例えば、皮膚の管を介した吸収による）に投与することができる。化合物または剤を、化合物または剤の長期放出、遅延放出、または制御放出を行う再充填可能であるか生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデバイス（例えば、パッチおよびポンプ）、または処方物によって適切に導入することもできる。例えば、１回、複数回、および／または１回または複数回の長期間にわたって投与することもできる。いくつかの局面では、投与には、直接投与（自己投与が含まれる）および間接的投与（処方薬の作用が含まれる）の両方が含まれる。例えば、本明細書中で使用する場合、医師が患者に薬物を自己投与させるか別の者に薬物を投与させるように指示し、そして／または患者に薬物を処方することは、患者への薬物の投与である。
【００６２】
被験体への物質、化合物、または剤の適切な投与方法はまた、例えば、被験体の年齢、被験体が投与時に活動的か非活動的かどうか、被験体が投与時に認知機能障害であるかどうか、機能障害の範囲、ならびに化合物または薬物の化学的および生物学的な性質（例えば、溶解度、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性）に依存する。いくつかの実施形態において、化合物または剤は、例えば、経口摂取によって被験体に経口投与されるか、または例えば注射によって、被験体に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、経口投与した化合物または剤は、長期放出処方物または遅延放出処方物中に存在するか、かかる遅延放出または長期放出のためのデバイスを使用して投与する。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、SV2AインヒビターおよびAChEI、またはその薬学的に受
容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を「組み合わせて」または「一緒に」投与するとは、同時投与、および／または異なる時点での投与（例えば、順番の投与）を包含する。この用語はまた、単一の処方物での投与、および一緒に包装された別々の処方物での投与を包含する。
【００６４】
用語「同時投与」とは、本明細書中で使用される場合、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多型が、約15分以下、およびいくつかの実施形態においては、約10分以下の時間分離で投与されることを意味する。これらの薬物が同時に投与される場合、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるい
はそれらの塩、水和物、溶媒和物、または多型は、同じ投薬に含まれても(例えば、SV2A
インヒビターとAChEIとの両方を含有する単位剤形)、異なる投薬に含まれてもよい(例え
ば、SV2Aインヒビターまたはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が１つの剤形に含有され、そしてAChEIまたはその塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が別の剤形に含有
される)。
【００６５】
用語「順番の投与」とは、本明細書中で使用される場合、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、多型が、約15分より長
い、そしていくつかの実施形態においては、約１時間より長い、または12時間までの時間分離で投与されることを意味する。SV2AインヒビターまたはAChEIのいずれが先に投与さ
れてもよい。順番の投与のための、SV2AインヒビターおよびAChEI、あるいはそれらの塩
、水和物、溶媒和物、または多型は、異なる剤形に含有され得、必要に応じて、同じ容器またはパッケージに含まれ得る。
【００６６】
薬物または剤の「治療有効量」は、被験体に投与した場合に、意図する治療効果（例えば、被験体（例えば、認知機能障害を伴うCNS障害を有する患者）の認知機能の改善）を
有する薬物または剤の量である。完全な治療効果が１回の投与によって必ずしも起こらなくてよく、一連の用量の投与後のみに起こってよい。したがって、治療有効量を、１回または複数回の投与で投与することができる。被験体に必要な正確な有効量は、例えば、被験体のサイズ、健康状態および年齢、認知機能障害の性質および範囲、投与のために選択された治療または治療の組み合わせ、および投与様式に依存するであろう。当業者は、慣用的な実験によって所与の状況に有効な量を容易に決定することができる。
【００６７】
「治療量未満」とは、本発明の剤または化合物が投与される、治療量より少ない量、すなわち、認知機能不全が関与する障害を処置するためにその剤または化合物が単独で(す
なわち、個々に、他方の治療剤または化合物の非存在下で)投与される場合に通常使用さ
れる量より少ない、量をいう。
【００６８】
「アナログ」は、別の化学実体に機能的に類似するが同一の化学構造を共有しない化合物をいうために、本明細書中で使用される。例えば、アナログは、ベース化合物または親化合物に充分に類似しており、その結果、このアナログは、小さな構造の違いにもかかわらず、治療用途においてこのベース化合物の代わりに使用され得る。
【００６９】
「誘導体」は、化合物の化学修飾をいうために本明細書中で使用される。化合物の化学修飾としては、例えば、アルキル基、アシル基またはアミノ基での、水素の置き換えが挙げられ得る。他の多くの修飾もまた可能である。
【００７０】
用語「プロドラッグ」は、当該分野において認識されており、そして生理学的条件下でSV2AインヒビターまたはAChEIに転換される、化合物または剤を包含することを意図され
る。プロドラッグを作製する一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解または代謝されて所望の化合物または剤を提供する部分を選択することである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって、SV2AのインヒビターまたはAChEIに転換
される。
【００７１】
「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の剤および化合物の、治療的に活性な、非毒性の、塩基塩形態または酸塩形態の、本発明による剤または化合物をいうために本明細書中で使用される。
【００７２】
（本発明の方法の説明）
本発明の方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩の、AChEIまたは
その薬学的に受容可能な塩の投与と組み合わせての投与を包含する。SV2AインヒビターまたはAChEIおよびその薬学的に受容可能な塩の、剤または化合物はまた、これらの剤、化
合物および塩の、水和物、溶媒和物、多型、およびプロドラッグを包含する。
【００７３】
（認知機能障害を評価する方法）
動物モデルは、認知機能障害を伴うCNS障害の処置を開発および評価するための重要な
手段として働く。動物モデルにおける認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。CNS障害についての動物モデルにおける認
知機能障害の程度、およびこのCNS障害に対する処置の方法の効力は、種々の認知試験の
使用によって、試験および確認され得る。
【００７４】
放射状迷路(RAM)行動タスクは、認知試験、特に、空間記憶を試験する１つの例である(Chappellら.Neuropharmacology  37:481-487,1998)。RAM装置は、例えば、等しく間隔を
空けた８つのアームからなる。迷路のアームは、中心プラットフォームの各小面から突出する。食物ウェルが、各アームの遠位端に位置する。食物は、報酬として使用される。ブロックが、いずれかのアームに入ることを防ぐために配置され得る。この装置を囲む多数の迷路外の手がかりもまた提供され得る。馴化段階および訓練段階の後、被験体の空間記憶が、コントロール条件下または試験化合物で処置された条件下で、このRAMにおいて試
験され得る。この試験の一部として、被験体は、ビヒクルコントロールまたは試験化合物のある範囲の投薬量のうちの１つでの試行前に、予備訓練される。各試行の開始時に、８アーム迷路のアームのサブセットが遮断される。被験体は、遮断されていないアームで食物を得ることを可能にされ、このアームへのアクセスは、この試行のこの初期の「情報段階」中に許容される。次いで、被験体は、この情報段階と引き続く「保持試験」との間の遅延期間（例えば、60秒間の遅延、15分間の遅延、１時間の遅延、２時間の遅延、６時間の遅延、24時間の遅延、またはより長い遅延)の間、この迷路から離され、この間に、こ
の迷路の障壁が除かれ、従って、８つ全てのアームへのアクセスが可能になる。この遅延期間後、被験体は、中心プラットフォームに戻され(先に遮断されていたアームに対する
障壁は除去されている)、そしてこの試行のこの保持試験段階中に残っている食物報酬を
得ることを許される。遮断されたアームの同一性および構成は、試行ごとに変わる。この保持試験段階中にこれらの被験体が起こした「エラー」の数が追跡される。この試行の遅延前構成要素においてすでに食物が回収されたアームに被験体が入る場合、または遅延後の回においてすでに訪問したアームを再訪問する場合に、この試行におけるエラーが起こる。より少ない数のエラーは、より良好な空間記憶を示す。次いで、種々の試験化合物処置計画のもとで試験被験体により起こされたエラーの数が、認知機能障害を伴うCNS障害
を処置する差異の試験化合物の効力について、比較され得る。
【００７５】
CNS障害モデル動物の認知機能障害に対する試験化合物の効果を評価するために使用さ
れ得る別の認知試験は、モリス水迷路である。水迷路は、迷路に対する新規パターンのセットで囲まれたプールである。水迷路のための訓練プロトコルは、海馬依存性であることが示されている、改変された水迷路タスクに基づき得る(de  Hozら,Eur.J.Neurosci.,22:745-54,2005;SteeleおよびMorris,Hippocampus  9:118-36,1999)。被験体は、このプールの表面より下に隠れた、沈んだ回避プラットフォームの位置を探し出すように訓練される。この訓練試行の間、被験体は、このプールの周囲の無作為出発位置から、迷路（プール）に放される。この出発位置は、試行ごとに変わる。被験体が設定時間以内に回避プラットフォームの位置を探し出さない場合、実験者は、この被験体をプラットフォームに案内して置き、このプラットフォームの位置を「教える」。最後の訓練試行後の遅延期間後、回避プラットフォームが存在しない保持試験が与えられて、空間記憶を評価する。被験体が（今は存在しない）回避プラットフォームの位置を探し出すことを好むレベル（例えば、その位置を探し出すために費やされた時間、またはマウスがその位置を横切る回数により測定される）は、より良好な空間記憶、すなわち、認知機能障害の処置を示す。次いで、異なる処置条件下での回避プラットフォームの位置を探すことの好みが、認知機能障害を伴うCNS障害を処置する際の試験化合物の効力について比較され得る。
【００７６】
ヒトにおける認知機能を評価するための種々の試験が、当該分野において公知である。例えば、限定されないが、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）；ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）;サンド臨床評価-老年者(SCAG)、ブシュケ選択式回想テスト  (BuschkeおよびFuld,1974);言語対関連下位検査;論理記憶下位検査;ウェクスラー記憶検査(WMS-R)の視覚再生下位検査(Wechsler,1997);またはベントン視覚記銘検査である。Folsteinら,J  Psychiatric  Res  12:189-98,(1975);Robbinsら,Dementia  5:266-81,(1994);Rey,L'examen  clinique  en  psychologie,(1964);Klugerら,J  Geriatr  Psychiatry  Neurol  12:168-79,(1999);Marquisら,2002およびMasurら,1994を参照のこと。ヒトにおける認知試験の別の例は、明示的三肢強制選択法である。この試験において、被験体は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関係の箔）を混ぜたものからなる、共通の物体のカラー写真を提示される。第二の類似の物体の対は、「おとり」と称される。これらの画像対は完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される。被験体は、見える画像が新しいか、古いか、または類似であるかの判断を行うように支持される。おとり刺激の提示に対する「類似」応答は、この被験体による首尾よい記憶想起を示す。逆に、おとり刺激を「古い」または「新しい」と呼ぶことは、正しい記憶想起が起こらなかったことを示す。
【００７７】
認知性能を評価することに加えて、加齢性の認知機能障害および痴呆の進行、ならびに加齢性の認知機能障害の痴呆への転換が、被験体の脳内の代理変化を評価することによって、監視され得る。代理変化としては、局所的脳体積の変化、貫通路分解、ならびに休止状態fMRI(R-fMRI)およびフルオロデオキシグルコース陽電子断層撮影法(FDG-PET)により
脳機能に見られる変化が挙げられるが、これらに限定されない。加齢性の認知機能障害および痴呆の進行を監視する際に有用な局所的脳体積の例としては、海馬体積の減少、および内側嗅皮質の体積または厚さの減少が挙げられる。これらの体積は、例えば、MRIによ
って被験体において測定され得る。Aisenら,Alzheimer’s  &  Dementia  6:239-246(2010)。貫通路分解は、年齢、および低下した認知機能に結び付けられることが示されている。例えば、より大きい貫通路分解を有するより高齢の成人は、海馬依存性記憶試験において、より悪く行動する傾向がある。貫通路分解は、超高分解能拡散張筋画像化(DTI)によ
って、被験体において監視され得る。Yassaら,PNAS  107:12687-12691(2010)。休止状態fMRI(R-fMRI)は、休止中の脳を画像化すること、およびfMRI信号の大振幅の自発的低周波
数(<0.1Hz)波動（これらは、機能的に関連する領域にわたって時間的に相関付けられる）を記録することを包含する。シードベースの機能的関連性、独立成分分析、および／またはシグナルの周波数ドメイン分析が、脳領域（特に、関連性が年齢、ならびに認知機能障害および／または痴呆の程度とともに増減する領域）間の機能的関連性を明らかにするために使用される。FDG-PETは、FDGの取り込みを、脳内の局所的代謝活性の尺度として使用する。後帯状皮質、側頭頭頂皮質、および前頭葉前部関連皮質などの領域におけるFDG取
り込みの減少は、認知の減少および痴呆の程度に関連することが示されている。Aisenら,Alzheimer’s  &  Dementia  6:239-246(2010)、Herholzら,NeuroImage  17:302-316(2002)。
【００７８】
（加齢性の認知機能障害）
本発明は、加齢性の認知機能障害またはその危険性を、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、
処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、加齢性の認知機能障害に関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、加齢性の認知機能障害の処置は、加齢性の認知機能障害(MCI、ARCDおよびAAMIが挙げられるが、これらに限定されない)の痴呆(例えば、AD)への転換を遅くすることを包含する。これらの方法および組成物は、加齢性の認知機能
障害（MCI、ARCDおよびAAMIなどの状態、またはその危険性）の処置において、ヒト患者
に対して臨床用途で使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物により処置されるべき被験体は、加齢性の認知機能障害を示すか、またはこのような機能障害の危険がある。いくつかの実施形態において、加齢性の認知機能障害としては、加齢性記憶機能障害(AAMI)、軽度認知機能障害(MCI)および加齢性認知衰退(ARCD)が挙げられるが、これらに限定されない
。
【００８０】
動物モデルは、このような加齢性の認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける加齢性の認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける加齢性の認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。
【００８１】
加齢性の認知機能障害の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。例えば、広範な挙動特徴付けが、高齢のLong-Evansラットの異系交配株における認知機能障害の天然に存在する型を同定した(Charles  River  Laboratories;Gallagherら,Behav.Neurosci.107:618-626,(1993))。モリス水迷路(MWM)を用いる挙動評価において、ラットは、この
迷路の周囲の空間手がかりの構成によって案内される、回避プラットフォームの位置を学習して覚える。行動の認知的基礎が、回避プラットフォームの位置を探す際の動物の空間的偏りの測定を使用して、プローブ試行において試験される。この試験集団における高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことに困難はないが、このプラットフォームが偽装されると、加齢性機能障害が検出され、空間情報の使用を必要とする。異系交配Long-Evans株の個々の高齢ラットについての行動は、大いに変動する。例えば、これらのラットのある割合は、若年成人と同等に行動する。しかし、約40%〜50%は、若年の行動の範囲から外れる。高齢ラット間のこの変動性は、信頼性のある個体差を反映する。従って、高齢集団内で、いくらかの動物は認知機能障害を有し、そして加齢による機能不全(AI)と指定され、そして他の動物は認知機能障害を有さず、そして加齢による機能不全がない(AU)と指定される。例えば、Colomboら,Proc.Natl.Acad.Sci.94:14195-14199,(1997);GallagherおよびBurwell,Neurobiol.  Aging  10:691-708,(1989);Gallagherら.Behav.Neurosci.107:618-626,(1993);RappおよびGallagher,Proc.Natl.Acad.Sci.93:9926-9930,(1996);Nicolleら,Neuroscience  74:741-756,(1996);Nicolleら,J.Neurosci.19:9604-9610,(1999);国際特許出願公開WO2007/019312および国際特許出願公開WO  2004/048551を参照
のこと。加齢性の認知機能障害のこのような動物モデルは、加齢性の認知機能障害を処置する際の、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【００８２】
加齢性の認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、種々の認知試験（上で議論されたようなモリス水迷路および放射状アーム迷路が挙げられる）を使用して評価され得る。
【００８３】
（痴呆）
本発明はまた、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、痴呆を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、痴呆の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆に関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。特定の実施形態において、痴呆は、アルツハイマー病(AD)、血管性痴呆、レヴィー小体を伴う痴呆、または前頭側頭型痴呆である。これらの方法および組成物は、痴呆を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【００８４】
動物モデルは、痴呆の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける痴呆を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける痴呆まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。痴呆の種々の動物モデルが、当該分野において公知であり、例えば、PDAPP、Tg2576
、APP23、TgCRND8、J20、hPS2  Tg、およびAPP  +  PS1トランスジェニックマウスである。Sankaranarayanan,Curr.Top.Medicinal  Chem.6:609-627,2006;Kobayashiら.Genes  Brain  Behav.4:173-196.2005;AsheおよびZahns,Neuron.66:631-45,2010。痴呆のこのよう
な動物モデルは、痴呆を処置する際の本発の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【００８５】
痴呆、または痴呆に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、痴呆の動物モデルにおいて、および痴呆を罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。
【００８６】
（心的外傷後ストレス障害）
本発明はまた、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその
薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、心的外傷後ストレス障害(PTSD)を処置するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、PTSDの予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、PTSDに関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、PTSDを処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【００８７】
PTSDを罹患する患者(およびPTSDを罹患しない、より低い程度に外傷に曝露された患者)は、より小さい海馬体積を有する(Woonら,Prog.Neuro-Psychopharm.&  Biological  Psych.34,1181-1188;Wangら,Arch.Gen.Psychiatry  67:296-303,2010)。PTSDはまた、機能障
害を有する認知行動に関連付けられる。PTSDを罹患する高齢個体は、コントロール患者と比較して、認知行動のより大きい減少を有し(Yehudaら,Bio.Psych.60:714-721,2006)、そして痴呆を発症するより大きい確率を有する(Yaffeら,Arch.Gen.Psych.678:608-613,2010)。
【００８８】
動物モデルは、PTSDの処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおけるPTSDを特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおけるPTSDまで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。PTSDの種々の動物モデルが、当該分野において公知である。
【００８９】
PTSDの１つのラットモデルは、時間依存性感作(TDS)である。TDSは、選択的にストレスを与える事象への動物の曝露、および引き続く、先行ストレスを状況的に思い出させるものを包含する。以下は、TDSの一例である。ラットを拘束具に入れ、次いで泳ぎタンクに
入れ、そして一定時間（例えば、20分間）泳がせる。この後、各ラットを次いで即座に、意識を失うまで気体の麻酔薬に曝露し、そして最終的に乾燥させる。これらの動物を何日間かにわたり（例えば、１週間）静置する。次いで、これらのラットを、最初のストレスを与えるもの（例えば、泳ぎタンクでの泳ぎセッション）からなる「再ストレス」セッションに曝露する(Liberzonら,Psychoneuroendocrinology  22:443-453,1997;Harveryら,Psychopharmacology  175:494-502,2004)。TDSは、ラットにおける音響驚愕応答(ASR)の増
強をもたらし、これは、PTSDの顕著な症状である誇張した音響驚愕に匹敵する(Khanおよ
びLiberzon,Psychopharmacology  172:225-229,2004)。PTSDのこのような動物モデルは、PTSDを処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【００９０】
PTSD、またはPTSDに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、PTSDの動物モデルにおいて、およびPTSDを罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。
【００９１】
（精神分裂病）
本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学
的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、精神分裂病を処置するための方法および組成物を、さらに提供する。特定の実施形態において、処置は、精神分裂病の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、精神分裂病に関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、精神分裂病を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【００９２】
認知機能障害はまた、精神分裂病に関連付けられる。これらは精神病の発症の前に起こり、そして罹患していない親類に存在する。精神分裂病に関連する認知機能障害は、機能的結果の良好な予測物を構築し、そしてこの障害の中心的特徴である。精神分裂病における認知特徴は、前頭皮質および海馬回路における機能不全を反映する。精神分裂病を罹患する患者はまた、海馬の病理（例えば、海馬体積の減少、ニューロンサイズの減少および機能不全機能亢進）を提示する。これらの脳領域における興奮と抑制との不釣合いはまた、分裂病患者において文書化されており、薬物標的抑制機構が治療的であり得ることを示唆する。例えば、Guidottiら,Psychopharmacology  180:191-205,2005;Zierhut,Psych.Res.Neuroimag.183:187-194,2010;  Woodら,NeuroImage  52:62-63,2010;Vinkersら,Expert
Opin.Investig.Drugs  19:1217-1233,2009;Youngら,Pharmacol.Ther.122:150-202,2009を参照のこと。
【００９３】
動物モデルは、精神分裂病の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける精神分裂病を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける精神分裂病まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。精神分裂病の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。
【００９４】
精神分裂病の１つの動物モデルは、メチオニンでの長期処置である。メチオニンで処置されたマウスは、前頭皮質および海馬において不足したGAD67の発現を示し、死後の精神
分裂病患者の脳において報告されたものに類似している。これらのラットはまた、驚愕のプレパルス（prepulse）抑制および社会的相互作用の不足を示す(Tremonlizzoら,PNAS,99:17095-17100,2002)。精神分裂病の別の動物モデルは、ラットにおける酢酸メチルアゾキシメタノール（methylaoxymethanol  acetate）(MAM)処置である。妊娠雌性ラットにMAM(20mg/kg,腹腔内)を在胎17日目に投与する。MAM処置は、精神分裂病様表現型（解剖学的変化、挙動欠陥および変化したニューロン情報処理が挙げられる）への病理発症（pathodevelopmental）プロセスを子孫において反復させる。より具体的には、MAMで処置されたラ
ットは、前頭前部皮質および海馬の部分において、パルブアルブミン陽性のGABA作用性介在ニューロンの低下した密度を示す。挙動試験において、MAMで処置されたラットは、低
下した潜在的抑制を示す。潜在的抑制とは、以前に曝露されて任意の結果をもたらした結果に関する学習が低下した、行動現象である。以前の良性の刺激を無視し、そしてこのような刺激との関連の形成を減少させるこの傾向は、感覚の過剰負荷を防止すると考えられる。低い潜伏性刺激は、精神病の指標である。潜伏性刺激は、ラットにおいて、以下の様式で試験され得る。ラットを２つの群に分ける。一方の群は、複数の試行にわたってある音に予め曝露される。他方の群は、音の提示を受けない。次いで、両方の群を聴覚恐怖条件手順に供する。この手順において、同じ音が、有害性刺激（例えば、足への電気ショック）と同時に提示される。その後、両方の群を両方の音に提示し、そして音の提示中のラットの運動活性の変化を監視する。恐怖条件後、ラットは、運動活性を強く低下させることによって、音の提示に応答する。しかし、条件期間前にこの音に暴露された群は、強い潜伏性抑制を示す。音の提示に応答する運動活性の抑制が低下する。逆に、MAMで処置さ
れたラットは、損なわれた潜伏性抑制を示す。すなわち、恐怖条件付け手順より前の音への曝露は、恐怖条件付けを抑制することに有意な効果を有さない(Lodgeら,J.Neurosci.,29:2344-2354,2009を参照のこと)。精神分裂病のこのような動物モデルは、精神分裂病を
処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【００９５】
精神分裂病、または精神分裂病に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、精神分裂病の動物モデルにおいて、および精神分裂病を罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。
【００９６】
（筋萎縮性側索硬化症(ALS)）
本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学
的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、ALSを処置するための方法および組成物を、
さらに提供する。特定の実施形態において、処置は、ALSの予防、またはその進行の遅延
を包含する。特定の実施形態において、処置は、ALSに関連する１つ以上の症状の軽減、
改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、ALSを処置する際に、臨床用途にお
いてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【００９７】
運動ニューロンの変性に加えて、ALSは、内側嗅皮質および海馬におけるニューロン変
性、記憶欠乏、ならびに皮質などの異なる脳領域におけるニューロン過剰興奮性により特徴付けられる。
【００９８】
ALS、またはALSに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力はまた、ALSの動物モデルにおいて、およびALSを罹患するヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。
【００９９】
（がん治療に関連する認知機能障害）
本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩をAChEIまたはその薬学
的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、がん治療に関連する認知機能障害を処置するための方法および組成物を、さらに提供する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。これらの方法および組成物は、がん治療に関連する認知機能障害を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【０１００】
がん処置において使用される治療（化学療法、放射線、またはこれらの組み合わせが挙げられる）は、患者において、記憶、学習および注意などの機能において、認知機能障害を引き起こし得る。がん治療の細胞傷害性および脳に対する他の有害な副作用は、認知機能障害のこの形態の基礎であり、これは、何十年間も続く(Dietrichら,Oncologist  13:1285-95,2008;Soussainら,Lancet  374:1639-51,2009)。
【０１０１】
がん治療後の認知機能障害は、正常な認識のために必須である前頭皮質および海馬回路における機能不全を反映する。動物モデルにおいて、化学療法または放射線のいずれかへの曝露は、これらの脳の系（特に海馬）に特異的に依存する認識の試験での行動に、有害に影響を与える(Kimら,J.Radiat.Res.49:517-526,2008;Yangら,Neurobiol.Learning  and
Mem.93:487-494,2010)。従って、これらの皮質系および海馬系を標的化する薬物は、がん治療を受けている患者において神経保護的であり得、そしてがん治療として使用される介在よりも長く続き得る、認知機能障害の症状を処置する際に有効であり得る。
【０１０２】
動物モデルは、がん治療に関連する認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおけるがん治療に関連する認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおけるがん治療に関連する認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。がん治療に関連する認知機能障害の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。
【０１０３】
がん治療に関連する認知機能障害の動物モデルの例としては、抗腫瘍剤（例えば、シクロホスファミド(CYP)）または放射線（例えば、60Coγ線）で動物を処置することが挙げ
られる(Kimら,J.Radiat.Res.49:517-526,2008;Yangら,Neurobiol.Learning  and  Mem.93:487-494,2010)。次いで、がん治療に関連する認知機能障害の動物モデルの認知機能が、認知試験を用いて試験されて、がん治療に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイし得る。がん治療に関連する認知機能障害、およびがん治療に関連する認知機能障害を罹患するヒト被験体を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用する。
【０１０４】
（SV2Aインヒビター）
「シナプス小胞タンパク質−２（ＳＶ２）」は、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、およびＳＶ２Ｃと命名された３つのメンバーからなるシナプス小胞タンパク質のファミリーである。ＳＶ２Ａは、最も広範に分布するファミリーメンバーであり、脳内に遍在性に発現される。このタンパク質は膜内在性タンパク質であり、糖、クエン酸塩、および生体異物を輸送する細菌および真菌の輸送タンパク質の１２回膜貫通ファミリーに対する相同性レベルは低い（２０〜３０％）（Ｂａｊｊａｌｉｅｈら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２５７：１２７１−１２７３．（１９９２））。ＳＶ２ファミリータンパク質は脳および内分泌細胞内に存在し、さらに全てのシナプス小胞および内分泌小胞中に存在する。ＳＶ２タンパク質は、正常なシナプス機能で役割を果たすことが報告されており、小胞がＣａ（２＋）およびシナプトタグミン応答状態に変換される予備刺激小胞の成熟工程で機能する（Ｓｕｄｈｏｆら，２００９）。機能的には、ＳＶ２タンパク質は、シナプス電流を増強し、容易に放出可能な小胞プールサイズの維持によって伝達物質放出の確率を増加させることが報告されている（Ｃｕｓｔｅｒら，２００６）。
【０１０５】
「ＳＶ２Ａインヒビター」は、ＳＶ２Ａに結合して前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を低下させる任意の剤、物質、または化合物をいう（例えば、Ｎｏｙｅｒら，１９９５；Ｆｕｋｓら，２００３；Ｌｙｎｃｈら，２００４；Ｇｉｌｌａｒｄら，２００６；Ｃｕｓｔｅｒら，２００６；Ｓｍｅｄｔら，２００７；Ｙａｎｇら，２００７；およびＷＯ２００１／６２７２６号の実施例８（その全てが具体的に本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。物質、化合物、または剤は、それ自体がＳＶ２Ａに結合しない場合でさえ、別の化合物または剤がＳＶ２Ａに結合するか、前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を減少する原因となるかその能力に影響を及ぼす限り、ＳＶ２Ａインヒビターである。本明細書中で使用する場合、ＳＶ２Ａインヒビターには、そのインヒビターの薬学的に受容可能な塩が含まれる。これらとしてはまた、これらのインヒビターの水和物、多型、プロドラッグ、塩、および溶媒和物が挙げられる。
【０１０６】
本発明の方法および組成物において有用な、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型のうちでもとりわけ、例えば、米国(U.S.)特許出願12/580,464、国際特許出願PCT/US2009/005647、米国特許出願番号61/105,847、米国特
許出願番号61/152,631、および米国特許出願番号61/175,536に開示されるものである。しかし、任意のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型が、本発明の方法および組成物において使用され得る。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、国際特許出願WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許番号7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;ならびに英
国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択され
るか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多型である。他のSV2Aインヒビターもまた、本発明において使用され得る。出願人は、上記で引用した書類中に見出されるこれらの化合物の調製方法についても言及する。他の合成方法も使用することができる。これらの方法は当業者に周知である。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム、およびセレトラセタム、あるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多型、もしくはプロドラッグからなる群より選択される。
【０１０８】
本発明のいくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタムまたはその塩、溶媒和物、水和物、多型もしくはプロドラッグである。レベチラセタムとは、化合物(2S)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)の国際純正および応用化学連合(IUPAC)名をいう。レベチラセタムは、広く使用されている鎮痙薬である。レベチラセタムは、CNSにおける特定の部位（シナプス小胞タンパク質2A(SV2A)に結合し(例えば、Noyerら.1995;Fuksら.2003;Lynchら.2004;Gillardら.2006を参照のこと)そしてさらに、シナプス
前神経伝達物質放出を阻害することによって、シナプス活性を直接阻害することが示されている(Yangら,2007)。
【０１０９】
本発明の方法および組成物において有用なSV2Aインヒビターのうちでもとりわけ、以下のものである:
i)国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号：
式Ｉ：
【０１１０】
【化１】
2020172552.tif 000003
【０１１１】
（式中、
Ｘは、−ＣＡ１ＮＲ５Ｒ６、−ＣＡ１ＯＲ７、−ＣＡ１−Ｒ８、またはＣＮであり、
Ａ１およびＡ２は、独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲ９であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体であり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａの少なくとも１つは水素以外であり、但し、化合物が全ての可能な異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ａ２が酸素であり、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノメチル、ジメチル、またはトリメチルまたはモノエチル以外であり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａがそれぞれ水素であり、Ａ２が酸素であり、且つＸがＣＯＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ３はカルボキシ、エステル、アミド、置換オキソピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体、メチル、ナフチル、フェニル（必要に応じてオキシ誘導体またはパラ位でハロゲン原子により置換された）と異なる）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【０１１２】
下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）によりそれぞれ必要に応じて置換される）である。
【０１１３】
用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートなど）である。
【０１１４】
用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。
【０１１５】
用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ１１基または−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリールアミノまたは混合アミノである。
【０１１６】
用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を示し、したがって、式Ｒ１１−ＣＯ−（式中、Ｒ１１を上記の通り定義し、水素でもあり得る）の基を含むと定義する。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【０１１７】
用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。
【０１１８】
用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。
【０１１９】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、非環状アルキルについては１〜６個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜６個の炭素原子（これら２つの好ましい場合、他で特定しない限り、「低級アルキル」）を含む、飽和した１価の炭化水素基を含むと定義する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、Ｃ１〜５−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、およびＣ６〜１０−アリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。
【０１２０】
好ましいアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、およびシアノからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒ−ブチル、および２，２，２−トリメチルエチル（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１２１】
用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合（エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなど）を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換される（モノ−およびジ−ハロビニル（ハロがフルオロ、クロロ、またはブロモである）など）、分枝および非分枝両方の不飽和炭化水素基を含むと定義する。
【０１２２】
用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換される（ハロエチニルなど）１価の分枝または非分枝炭化水素基を含むと定義する。
【０１２３】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。
【０１２４】
分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。
【０１２５】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１〜３個の環からなり、且つ６〜３０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリール基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、およびフェニルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルである。
【０１２６】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【０１２７】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０１２８】
用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を表わす。
【０１２９】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０１３０】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０１３１】
用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ２の基を表わす。
【０１３２】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０１３３】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０１３４】
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
【０１３５】
用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ３Ｈの基を表わす。
【０１３６】
用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を表わす。
【０１３７】
用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の基を含むと定義する。
【０１３８】
用語「エーテル」を、１つ以上の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分枝アルキル、Ｃ２〜５０直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。
【０１３９】
用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。
【０１４０】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有する、上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる。芳香族複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピリミジニルである。非芳香族複素環の非限定的な例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらも置換され得る）など（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）と必要に応じて置換できる）である。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。
【０１４１】
上記定義では、置換基（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８など）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解すべきである。
【０１４２】
Ｘの好ましい例は、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、好ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニルである）である。
【０１４３】
好ましくは、Ｘは、カルボキシまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、好ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニル）であり、特に−ＣＯＮＨ２である。
【０１４４】
好ましくは、Ａ１およびＡ２はそれぞれ酸素である。
【０１４５】
好ましくは、Ｒ１は、水素、アルキル、特にＣ１〜１２アルキル、特に低級アルキルまたはアリール、特にフェニルである。
【０１４６】
好ましいＲ１基の例は、メチレン架橋を介してそれぞれ必要に応じて結合したメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−またはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１４７】
エチルとしてのＲ１が特に好ましい。
【０１４８】
好ましくは、Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、水素、ハロゲン、またはアルキル、特に低級アルキルである。
【０１４９】
好ましいＲ２およびＲ２ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１５０】
特に、Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【０１５１】
好ましくは、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、独立して、水素、アルキル、特にメチル、エチル、またはアリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルである。
【０１５２】
好ましいＲ３ａ基、Ｒ４基、およびＲ４ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１５３】
特に、Ｒ４およびＲ４ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【０１５４】
Ｒ３ａは、特に水素またはアルキル、特に低級アルキルであり、最も好ましくは水素である。
【０１５５】
好ましくは、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、必要に応じてＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したＣ１〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、カルボニルオキシ基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、もしくはフェニルアルケニルである。
【０１５６】
また、好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン、チオシアナト、アジド、アルコキシ、アルキルチオ、フェニルスルホニルから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ１〜６−アルキル；ニトロオキシ；１つ以上のハロゲンまたはアセチルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；テトラゾリル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、またはチエニル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはスルホニルオキシ、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニルまたはフェニルアルキルである。
【０１５７】
他の好ましいＲ３基の例は、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１５８】
Ｒ３は、特に、ハロゲン、チオシアナト、またはアジドから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ１〜４−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜５−アルケニルまたは−アルキニル；チエニル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはアジドから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１５９】
好ましいＲ３基のさらなる例は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６ハロアルケニルである。
【０１６０】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、特に水素またはメチルである。
【０１６１】
Ｒ５およびＲ６の特に少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【０１６２】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、クロロフェニルなど）である。
【０１６３】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、またはエチル、特に水素である。
【０１６４】
好ましくは、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、フェニル、ベンジル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、クロロベンジルなど）である。
【０１６５】
好ましくは、Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０１６６】
１つ以上のこれらの好ましい化合物群の組み合わせが特に好ましい。
【０１６７】
式Ｉの化合物（化合物１Ａ）の特定の群は、以下の化合物を含む：
Ａ２は酸素であり、
Ｘは−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ８、またはＣＮであり、
Ｒ１は、水素、またはアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素またはハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、アルキル、アルコキシ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導体、複素環、ビニルであり、Ｒ３は、さらに、１つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル、および／またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜５アルケニル、Ｃ２〜５アルキニル、またはアジド；または任意のフェニル部分を１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルにより置換することができるフェニルスルホニルオキシ；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルを示してもよい。
【０１６８】
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、アルキルチオ、またはチオ誘導体である。
【０１６９】
これらの化合物１Ａのうち、Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチル；最も好ましくはメチル、エチル、またはｎ−プロピルである。
【０１７０】
Ｒ２およびＲ４は、好ましくは独立して、水素またはハロゲンまたはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、最も好ましくは、それぞれ水素である。
【０１７１】
Ｒ３は、好ましくは、１つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、および／またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、シクロプロピル、アジド；フェニル；フェニルスルホニル；任意のフェニル部分を１つ以上のハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルにより置換することができるフェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル、フリル、ピロール、ピリジン；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、またはイソブチルである。
【０１７２】
Ｘは、好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、または−ＣＯＮＨ２；最も好ましくは−ＣＯＮＨ２である。
【０１７３】
式Ｉの化合物（化合物１Ｂ）のさらに特定の群は、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２、−ＣＡ１ＮＨＣＨ３、または−ＣＡ１Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１はアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エーテル、カルボキシル、アミド、アリール、複素環であるか、
Ｒ３は、ＣＨ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、水素、シクロアルキル、オキシエステル、オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニル、アミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、アジド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、複素環、アリールオキシ、アルコキシ、またはトリフルオロエチルである）であり、
Ｒ３ａは、水素、アルキル、またはアリール（特に、但し、Ｒ３ａが水素である場合、Ｒ３メチル以外である）であるか、
Ｒ３Ｒ３ａがシクロアルキルを形成し、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはそれぞれ水素である。
【０１７４】
式Ｉの化合物のうち、
Ｒ１は、好ましくはアルキル、特にＣ１〜１２−アルキル、より特にＣ１〜６−アルキルであり、最も好ましくはエチルであり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、好ましくは水素であり、
Ｒ３は、好ましくは、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはアルコキシから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニル基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したＣ１〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはオキシ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、またはカルボニルオキシ基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアルキル、またはフェニルアルケニルから選択され、
Ｒ３ａは、好ましくは、水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、好ましくは独立して、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１７５】
式Ｉの化合物（化合物１Ｃ）のさらなる群は、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、且つＲ１が水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノ−、ジ−、またはトリ−メチルまたはモノ−エチル以外である、ラセミ型の化合物を含む。
【０１７６】
式Ｉの化合物（化合物１Ｄ）のさらなる群は、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１が水素またはＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、またはシクロアルキル（それぞれ非置換）である場合、環中の置換基は、アルキル、アルケニル、またはアルキニル（それぞれ非置換）以外である、ラセミ型の化合物を含む。
【０１７７】
式Ｉの化合物（化合物ＩＥ）のさらなる特定の群は、そのラセミ体としてかエナンチオマーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、アジドメチル、ヨードメチル、１〜５個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたエチル、１〜５個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたｎ−プロピル、１個または２個のメチルおよび／または１〜３個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたビニル、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはハロゲンにより必要に応じて置換されたアセチレンであり、
Ｒ３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはそれぞれ水素である。
【０１７８】
式Ｉの化合物（化合物１Ｆ）のさらなる特定の群は、そのラセミ体としてかエナンチオマーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、アジド、オキシニトロ、１〜６個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、またはＣ２〜６−アルキニルであり、
Ｒ３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ水素である。
【０１７９】
上記の全ての範囲では、Ｒ１が結合する炭素原子が非対称である場合、好ましくは「Ｓ」配置である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピルプリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（クロロメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
ベンゼンスルホン酸｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル４−メチル；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
硝酸｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝メチル；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール（ｔｅｔｒａａｚｏｌ）−１−イルメチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ビニル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（イソチオシアナトメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［２−オキソ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（４−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［２−オキソ−４−（３−ピリジニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ペンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ペンチル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］−Ｎ−メチルブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−ネオペンチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−エチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛４−［（Ｚ）−２−フルオロエテニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（２−メチル−１−プロペニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−ブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；２−（４−イソブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２−フリル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３，５−ジブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ヨードプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｒ）−２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ペンタンアミド；
３−シクロプロピル−２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−３−（１，３−チアゾール−４−イル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−４−ペンテンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（全ての異性体およびその混合物またはその薬学的に受容可能な塩が含まれる）。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド。
【０１８２】
ii)国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号：
式Ｉ：
【０１８３】
【化２】
2020172552.tif 000004
【０１８４】
（式中、
ｎは０または１を示し、それにより、Ｒ１はｎ＝０の場合に存在せず、Ｒ１はｎ＝１の場合に存在し、
Ａ１は酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｘは、−ＣＯＮＲ７Ｒ８，−ＣＯＯＲ９，−ＣＯ−Ｒ１０、またはＣＮであり、
Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
但し、Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される置換基Ｒの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、またはチオ誘導体である）の化合物、
その薬学的に受容可能な塩、幾何異性体（シスおよびトランス異性体、ＺおよびＥ異性体が含まれる）、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）。
【０１８５】
上記式では、置換基Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１個が水素と異なる。いくつかの非置換化合物は、米国特許第５，４６８，７３３号および同第５，５１６，７５９号で言及されている。米国特許第５，４６８，７３３号は、癌遺伝子Ｒａｓタンパク質のインヒビターとしての非環式置換２−オキソ−１−ピロリジニルおよび２−オキソ−１−ピペリジニル誘導体について言及している。特に、これらの化合物は、Ｒａｓが正常な細胞を癌細胞に形質転換する能力を遮断し、その結果、癌処置用のいくつかの化学療法組成物中に含めることができる。
【０１８６】
米国特許第５，５１６，７５９号は、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）拮抗活性を保有するドデカペプチドのＮ末端に存在する非環式置換２−オキソ−１−ピロリジニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、およびアゼパニル誘導体について言及している。かかるＬＨＲＨアンタゴニストは、性ステロイドの抑制が重要な役割（避妊、思春期遅発、良性前立腺肥大などの処置が含まれる）を果たす種々の容態の処置で有用である。
【０１８７】
下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）によりそれぞれ必要に応じて置換される）である。
【０１８８】
用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）が含まれると定義する。非限定的な例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネートなど）である。
【０１８９】
用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。
【０１９０】
用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ１１基または−ＮＲ１１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリールアミノまたは混合アミノである。
【０１９１】
用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を示し、したがって、式Ｒ１１−ＣＯ−（式中、Ｒ１１を上記の通り定義し、水素でもあり得る）の基を含むと定義する。式−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルケニル、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）、およびアリールから選択される）のアシル誘導体が好ましい。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【０１９２】
用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、およびアリールスルホニルである。
【０１９３】
用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、およびアリールスルフィニルである。
【０１９４】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、一般に、１〜２０個の炭素原子、ほとんどの場合１〜１２個の炭素原子、好ましくは非環状アルキルについては１〜７個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜７個の炭素原子（これら２つの好ましい場合、他で特定しない限り，「低級アルキル」）を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、アルコキシ（好ましくはＣ１〜５）、アリールオキシ（好ましくはＣ６〜１０）、およびアリール（好ましくはＣ６〜１０）からなる群から独立して選択される好ましくは１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された１価の飽和炭化水素基を含むと定義する。
【０１９５】
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された１〜７個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。１つ以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または／およびアジドによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルが最も好ましい。
【０１９６】
最も好ましいアルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである。
【０１９７】
用語「低級アルキル」は、本明細書中で使用する場合、他で示さない限り、Ｃ１〜Ｃ７の飽和した、直鎖、分枝鎖、または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔイソブチル（ｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌ）、ペンチル、シクロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、３−メチルペンチル（ｍｅｔｈｙｐｅｎｔｙｌ）、２，２−ジメチルブチルである。好ましくは、低級アルキルはメチルである。
【０１９８】
用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換された分枝および非分枝両方の不飽和炭化水素基を含むと定義する。
【０１９９】
好ましいアルケニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、特にＣ２〜６アルケニル（エテニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、および２−ヘキセニルなど）である。１つ以上のハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニル、特に２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、および２，２−ジクロロビニルが最も好ましい。
【０２００】
用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、およびアシルからなる群から選択される少なくとも１つの置換基により必要に応じて置換された１価の分枝または非分枝炭化水素基を含むと定義する。
【０２０１】
好ましいアルキニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アシル、アリール（フェニルなど）、およびアルキル（好ましくは、シクロアルキル）から選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルキニル、特にＣ２〜６アルキニルである。
【０２０２】
低級アルキルまたは／およびハロゲンにより必要に応じて置換されたエチニル、プロピニル、およびブチニル、特に、１−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、および３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニルが最も好ましい。
【０２０３】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。
【０２０４】
分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。
【０２０５】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の環、ほとんどの場合１〜３個の環からなり、且つ一般に６〜３０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６−アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリール基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環または二環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、スルホニル、およびフェニルから独立して選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルである。
【０２０６】
好ましいアリールは、１つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、またはニトロにより必要に応じて置換されたフェニル（３−クロロフェニルおよび３−アジドフェニルなど）である。
【０２０７】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【０２０８】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０２０９】
用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を表わす。
【０２１０】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０２１１】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０２１２】
用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ２の基を表わす。
【０２１３】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０２１４】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０２１５】
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
【０２１６】
用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ３Ｈの基を表わす。
【０２１７】
用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を表わす。
【０２１８】
用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の基を含むと定義する。式−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステルが好ましい。Ｒ１１が低級アルキル、特にメチルであるエステルが最も好ましい。
【０２１９】
用語「エーテル」を、１つ以上の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分枝アルキル、Ｃ２〜５０直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わせから選択される基を含むと定義する。
【０２２０】
用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。
【０２２１】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができ、任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキル基についての上記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義する。複素環の非限定的な例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換されたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、１−オキシドピリジル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらも置換され得る）である。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。
【０２２２】
複素環は、好ましくは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される。
【０２２３】
より好ましくは、複素環は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、特に、１つ以上のハロゲン、アシル（ホルミルなど）、シアノ、および／または低級アルキル（メチルなど）により必要に応じて置換された２−および３−チエニルから選択される。
【０２２４】
上記定義では、置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０など）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニルと分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解すべきである。
【０２２５】
用語「Ｒ置換基」は、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５をいう。
【０２２６】
好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ｎが０を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、ｎ＝０であるのでＲ１が存在しない６員環構造（２−チオキソ−または２−オキソ−ピペリジニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ａ）によって示される。
【０２２７】
【化３】
2020172552.tif 000005
【０２２８】
以下の実施例によれば、式Ｉの化合物は、ｎが１を示す場合の上記定義の通りである。化合物は、ｎ＝１であるのでＲ１が存在する７員環構造（２−チオキソ−または２−オキソ−アゼパニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ｂ）によって示される。
【０２２９】
【化４】
2020172552.tif 000006
【０２３０】
より好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝０、Ｒ３および／またはＲ４が水素と異なり、Ｒ２およびＲ５が水素を示す場合の上記定義の通りである。
【０２３１】
別のより好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝１、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４は水素と異なり、Ｒ１およびＲ５は水素を示す場合の上記定義の通りである。
【０２３２】
なおさらに好ましい実施形態によれば、前記化合物は、Ｒ３またはＲ４（ｎ＝０の場合）またはＲ２、Ｒ３、またはＲ４（ｎ＝１の場合）から選択される１個のみのＲ置換基が水素と異なり、残りのＲ置換基が水素である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、１置換された２−チオキソ−ピペリジニル誘導体もしくは２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−チオキソ−アゼパニル誘導体もしくは２−オキソ−アゼパニル誘導体をいう。
【０２３３】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ａ１が酸素原子を示す場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ−ピペリジニル誘導体または２−オキソ−アゼパニル誘導体をいう。
【０２３４】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ＸがＣＯＮＲ７Ｒ８、特にＣＯＮＨ２である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ（またはチオキソ）−ピペリジニルまたは２−オキソ（またはチオキソ）−アゼパニルのアミド誘導体をいう。
【０２３５】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ６が水素、Ｃ１〜４アルキル、またはＣＨ２−Ｒ６ａ基を示し、Ｒ６ａが複素環を示す場合の上記定義の通りである。最も好ましくは、Ｒ６はＣ１〜４アルキル、特にエチルである。Ｒ６がエチルである場合、本発明者らは、２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体をいう。
【０２３６】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ６が結合する炭素原子がＳ配置である場合の上記定義の通りである。Ｒ６がエチルであり、Ａが酸素であり、ＸがＣＯＮＲ７Ｒ８である場合、本発明者らは、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘導体または（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体をいう。
【０２３７】
１つの好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２（ｎ＝０の場合）、およびＲ５は水素であり、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、アリール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノである場合の上記定義の通りである。
【０２３８】
この好ましい実施形態によれば、化合物は、一般に、Ｒ６がベンジルである場合にＸは−ＣＯＯＣＨ３であり且つｎ＝１、Ｒ３およびＲ４が共に水素である場合にＲ２はメチルと異なり、Ｒ２およびＲ３が共に水素である場合にＲ４はメチルと異なるような化合物である。
【０２３９】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素；シアノ；カルボキシ；アミド；
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロアルキル、アシル、アリール、および複素環から選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルキニル；式−ＣＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、複素環、およびアリールから選択される）のアシル誘導体；
式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステル；
ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリール、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたアリールである場合の上記定義の通りである。
【０２４０】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素；
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜７アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜６アルキニル；
ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルである場合の上記定義の通りである。
【０２４１】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および／またはアジドにより必要に応じて置換されたＣ１〜４−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２４２】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２４３】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより必要に応じて置換されたエチニル、プロピニル、またはブチニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２４４】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、および／またはニトロにより必要に応じて置換されたフェニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２４５】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、アシル、シアノ、または／および低級アルキルにより必要に応じて置換された２−チエニルまたは３−チエニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２４６】
特に好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ３基、Ｒ４基、およびＲ２基（ｎ＝１の場合）またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも１個が、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、２−チエニル、３−チエニル、フェニル、３−クロロフェニル、３−アジドフェニル、２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、２，２−ジクロロビニル、２−エチニル、５−メチル−２−チエニル、５−ホルミル−２−エチニル、５−シアノ−２−チエニル、３−ブロモ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル、ｌ−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ブチニル、２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、および２−ヨード−２，２−ジフルオロエチルである場合の上記定義の通りである。
【０２４７】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０２４８】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０２４９】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、ｎ＝１であり、且つＲ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０２５０】
Ｒ６が結合する炭素原子が非対称である場合の上記の全ての範囲では、「Ｓ」配置であることが好ましい。
【０２５１】
上記定義の本発明の方法および組成物で有用な代表的化合物は、以下からなる群から選択される：
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（５−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［５−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、２［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（５−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（ｌ−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（６−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［６−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［６−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−（４−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：
（２Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。
【０２５３】
iii)国際特許出願ＷＯ２００４／０８７６５８号：
式Ｉ：
【０２５４】
【化５】
2020172552.tif 000007
【０２５５】
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：
【０２５６】
【化６】
2020172552.tif 000008
【０２５７】
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、式：
【０２５８】
【化７】
2020172552.tif 000009
の基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯ−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルキル；または非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１０ａは一緒になって、Ｃ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、水素であるか、
ＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体。
【０２５９】
別の局面では、化合物は、式Ｉ：
【０２６０】
【化８】
2020172552.tif 000010
【０２６１】
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シクロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：
【０２６２】
【化９】
2020172552.tif 000011
【０２６３】
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、式：
【０２６４】
【化１０】
2020172552.tif 000012
の基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルキル；または非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１０ａは一緒になって、Ｃ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、水素であるか、
ＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０２６５】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、より好ましくは非環状アルキルについては１〜４個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜８個の炭素原子を含む、１価の飽和炭化水素基を含むと定義する。アルキル（Ａｌｌｉｙｌ）部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、エステル、またはアルキルアミノから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ｎ−ブチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、および３−（ジメチルアミノ）プロピルである。
【０２６６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により置換することができる飽和環式または多環式炭化水素由来の３〜１８個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子の１価の基をいう。好ましいシクロアルキル基はシクロヘプチルである。
【０２６７】
用語「アルキレン」は、本明細書中で使用する場合、直鎖部分または分枝鎖部分を有し、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された２価のアルキル基を示す。好ましいアルキレン基は、メチレン、エチレン、ヒドロキシエチレン、トリメチレン、またはプロピレンである。
【０２６８】
用語「シクロアルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合を有し、４〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された環式不飽和炭化水素基と定義する。好ましいシクロアルケニル基は、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イルである。
【０２６９】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１〜３個の環からなり、且つ６〜３０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリール基は、好ましくはフェニル基である。好ましいアリール基は、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−ニトロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニル、２−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルである。
【０２７０】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含まれる。
【０２７１】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０２７２】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０２７３】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０２７４】
用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲＣ（式中、Ｒｃは上記定義のアルキル基またはアリール基である）の基を表わす。
【０２７５】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲｄ（式中、Ｒｄは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０２７６】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０２７７】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨＲｅまたは−ＮＲｅＲｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０２７８】
用語アルキルスルホニルは、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒｇ（式中、ＲｇはＣ１〜４−アルキルである）の基を表わすものと定義する。
【０２７９】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分またはシクロアルケニル部分を含むと定義する。
【０２８０】
芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換されたピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、オキサジアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソインドリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、カルバゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、フェノチアジニル、イソクロマニル、およびキサンテニルである。より好ましい芳香族複素環は、ピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルである。
【０２８１】
非芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロベンゾアゾシニル、ジヒドロイソクロメニル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、ジオキソラニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、８−チアビシクロ［３．２．１］シクロオクタニル、１，４−ジチエパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、アゼパニル、およびアゾカニルである。より好ましい非芳香族複素環は、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ-1H-イソクロメン−１−イル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、およびジオキソラニルである。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個の環に縮合するか、単環式複素環基が、アルキレン基により架橋している二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、および８−アザビシクロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。
【０２８２】
用語「ピリジニルアルキル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｒｈ−ピリジニル（式中、ＲｈはＣ１〜４−アルキレンである）の基を表わす。
【０２８３】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０２８４】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０２８５】
一般に、Ｒ２は水素またはＣ１〜４−アルキルである。
【０２８６】
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルである。より好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルである。
【０２８７】
一般に、Ｒ３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシにより置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ８（式中、  
一般に、Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、またはアルコキシにより置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メチルにより置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンゾアゾシニル；非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルである）の基である。
【０２８８】
好ましくは、Ｒ３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ-1H-イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノである。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【０２８９】
一般に、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：
【０２９０】
【化１１】
2020172552.tif 000013
【０２９１】
（式中、
ｍは１〜４である）の基である。
【０２９２】
好ましくは、Ｒ３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルである。より好ましくは、Ｒ３ａは水素である。
【０２９３】
別の実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルにより置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；または式：
【０２９４】
【化１２】
2020172552.tif 000014
【０２９５】
（式中、Ｒ１４はピリジニル；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキルにより置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ１５（式中、Ｖは非置換のＣ１〜４−アルキレンであり、Ｒ１５はフェニルまたはモルホリニルである）である）の基である。
【０２９６】
好ましい実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ-1H-ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルである。
【０２９７】
一般に、Ｒ５は、水素、ニトロ、ハロゲン、非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルコキシである。
【０２９８】
好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンである。より好ましくは、Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【０２９９】
一般に、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロゲンである。
【０３００】
好ましくは、Ｒ６は、水素、メチル、またはＣｌである。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０３０１】
一般に、Ｒ７は、水素、メチル、またはハロゲンである。
【０３０２】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである。より好ましくは、Ｒ７は、水素、Ｂｒ、またはＦである。
【０３０３】
１つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。
【０３０４】
好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３０５】
【化１３】
2020172552.tif 000015
【０３０６】
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシにより置換されたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：
【０３０７】
【化１４】
2020172552.tif 000016
【０３０８】
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル；チオモルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルにより置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ-1H-ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；または式：
【０３０９】
【化１５】
2020172552.tif 000017
【０３１０】
の基であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルキル；または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、メチル、またはハロゲンであり、
Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、またはアルコキシにより置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メチルにより置換されたフリル；ピラゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンゾアゾシニル；非置換であるか、メチルにより置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダゾリルであり、
Ｒ１４は、ピリジニル；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキルにより置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
Ｖは非置換Ｃ１〜４−アルキレンであり、
Ｒ１５はフェニルまたはモルホリニルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０３１１】
より好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３１２】
【化１６】
2020172552.tif 000018
【０３１３】
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−(1H-ピラゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ-1H-イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ-1H-イミダゾール−２−イルアミノであり、
Ｒ３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルであるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、メチル、またはＣｌであり、
Ｒ７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０３１４】
より好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ３ａは水素であり、Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は、水素、Ｂｒ、またはＦである。
【０３１５】
全ての上記範囲では、Ｒ２がＣ１〜２０−アルキルである場合、Ｒ２が結合する炭素原子が「Ｓ」配置であることが好ましい。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（２−オキソ−５−プロピル−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル］アセトアミド；２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）ブタンアミド；（＋）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）ブタンアミド；（−）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）ブタンアミド；２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−クロロ−７−フルオロ−��−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニルラセタルニド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）シクロヘクス−３−エン−１−イル］アセトアミド；５−クロロ−１−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチル３−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−｛２−［４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−イソニコチノイルアセトヒドラジド；５−クロロ−１−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アセトアミド；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセチル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン；Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；Ｎ−ブチル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−オキソ−２［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン（ｐｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；｛［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセチル］アミノ｝酢酸エチル；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（２−フルオロエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［（５−メチル−２−フリル）メチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−［３−(1H-ピラゾール−１−イル）プロピル］アセトアミド；３−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル；５−クロロ−１−［２−（２，５−ジヒドロ-1H-ピロール−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ-1H-イミダゾール−２−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチルアセトアニリド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−メチルフェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ���［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（２−ニトロベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ-1H-イソクロメン−１−イリンエチル）アセトアミド；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−シクロヘプチルアセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；および２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル］アセトアミド、および２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド。
【０３１８】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミドおよび（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）プロパンアミド。
【０３１９】
iv)米国特許第７，２４４，７４７号：
式Ｉ：
【０３２０】
【化１７】
2020172552.tif 000019
【０３２１】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール、または複素環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３２２】
【化１８】
2020172552.tif 000020
【０３２３】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、または複素環であり、
Ｒ４ａは水素またはＣ１〜２０アルキルであるか、
Ｒ４およびＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ５は水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ６は水素またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ７は水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は共に結合してＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、またはアリールスルフィニルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜２０アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたアルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
但し、式：
【０３２４】
【化１９】
2020172552.tif 000021
【０３２５】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なり、
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示す）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【０３２６】
好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３２７】
【化２０】
2020172552.tif 000022
【０３２８】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリール、または複素環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメート、またはアミドであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはエステルであるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３２９】
【化２１】
2020172552.tif 000023
【０３３０】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、またはアリールであり、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０３３１】
【化２２】
2020172552.tif 000024
【０３３２】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ７は、水素であるか、Ｒ６およびＲ７は共に結合してＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、複素環、またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
但し、
【０３３３】
【化２３】
2020172552.tif 000025
【０３３４】
が、式：
【０３３５】
【化２４】
2020172552.tif 000026
【０３３６】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる）、その互変異性体、幾何異性体（シスおよびトランス異性体、ＺおよびＥ異性体が含まれる）、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩を有する。
【０３３７】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分枝）、分枝、環状、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原子を含む１価の飽和炭化水素基を示し、より好ましくは、アルキル基は１〜３個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、またはアリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。通常、アルキル基は、この場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２，４，４−トリメチルペンチル、ｎ−デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、（４−クロロフェノキシ）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、または２−（メチルチオ）エチルである。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，４，４−トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、または２−（メチルチオ）エチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、アジドメチル、またはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはｎ−プロピルである。
【０３３８】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により置換することができる飽和環式炭化水素から誘導された３〜８個の炭素原子、通常３〜６個の炭素原子の１価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【０３３９】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは通常２〜４個の炭素原子を含む直鎖、分枝、または環状の不飽和炭化水素基、またはその組み合わせを示す。アルケニル基は、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換されている。通常、アルケニル基は、１〜３個のハロゲンにより必要に応じて置換されたエテニル（ビニル）である。好ましいアルケニル基は、この場合、２，２−ジフルオロビニルである。
【０３４０】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により必要に応じて置換された直鎖、分枝、または環状の炭化水素基、またはその組み合わせを示す。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基（ハロアルキニル基）である。
【０３４１】
「ｓ」、「ｉ」、および「ｔ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｉ−プロピル」、「ｓ−ブチル」）は分枝誘導体である。
【０３４２】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ１〜３アルキル、またはアジド、好ましくはハロゲンまたはアジドから独立して選択される１〜４個の置換基により必要に応じて置換されたフェニルと定義する。通常、アリール基は、この場合、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
【０３４３】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有する上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分を含むと定義する。複素環部分をアルキル基、またはハロゲンにより必要に応じて置換することができ、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる。通常、複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニル、１Ｈ−ピロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４−イソチアジル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、または２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである。好ましい複素環は、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルである。
【０３４４】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子が含まれる。通常、ハロゲンは、塩素、臭素、およびフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素、および塩素である。
【０３４５】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＨの基を表わす。
【０３４６】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【０３４７】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは上記定義のアリール基である）の基を表わす。好ましいアリールオキシ基はフェノキシである。
【０３４８】
用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＯＲｃ（式中、Ｒｃは上記定義のアルキル基またはアリール基である）の基を表わす。好ましいエステル基はメトキシカルボニルである。
【０３４９】
用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＮＨ２の基を表わす。
【０３５０】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨ２の基を表わす。
【０３５１】
用語「アミノ誘導体」は、本明細書中で使用する場合、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を示し、用語「アルキル」および「アリール」を上記の通り定義する。
【０３５２】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＮの基を表わす。
【０３５３】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０３５４】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ３の基を表わす。
【０３５５】
用語「グアニジン」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の基を表わす。
【０３５６】
用語「アルキルチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲｄ（式中、Ｒｄは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルチオ基はメチルチオである。
【０３５７】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ（式中、Ｒｅは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルスルホニル基はメチルスルホニルである。
【０３５８】
用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ（式中、Ｒｆは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルスルフィニル基はメチルスルフィニルである。
【０３５９】
用語「アリールチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲｇ（式中、Ｒｇは上記定義のアリール基である）の基を表わす。
【０３６０】
用語「アリールスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｈ（式中、Ｒｈは上記定義のアリール基である）の基を表わす。
【０３６１】
用語「アリールスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｉ（式中、Ｒｉは上記定義のアリール基である）の基を表わす。
【０３６２】
用語「カルバメート」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ（式中、Ｒｊは上記定義のアルキルまたはアリールである）の基を表わす。通常、カルバメート基は、（プロポキシカルボニル）アミノまたは（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。好ましいカルバメート基は（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。
【０３６３】
用語「アルカノイルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｋ（式中、Ｒｋは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０３６４】
用語「（アリールカルボニル）アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｍ（式中、Ｒｍは上記定義のアリール基である）の基を表わす。好ましい（アリールカルボニル）アミノはベンゾイルアミノである。
【０３６５】
通常、Ｒ１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または４−クロロフェノキシにより置換されたＣ１〜１０アルキル；ヒドロキシ；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか、アルキル基により置換された複素環；またはグアニジンである。好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル、または１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ、または１Ｈ−ピロール−２−イルである。最も好ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノまたはクロロである。
【０３６６】
通常、Ｒ２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート；［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルである。好ましくは、Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ；クロロまたはシアノである。より好ましくは、Ｒ２は、水素；クロロまたはシアノである。
【０３６７】
通常、Ｒ３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノである。好ましくは、Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノである。より好ましくは、Ｒ３は水素またはシアノである。最も好ましいＲ３は水素である。
【０３６８】
通常、Ｒ４は、水素；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲンにより置換されたＣ２〜４アルケニル、または非置換であるか、アジドまたは／およびハロゲンにより置換されたフェニル基である。好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。
【０３６９】
通常、Ｒ４ａは、水素である。
【０３７０】
通常、Ｒ５は、水素である。
【０３７１】
通常、Ｒ６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたＣ１〜１０アルキルである。好ましくは、Ｒ６は、水素またはアジドメチルである。より好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【０３７２】
通常、Ｒ７は、水素である。
【０３７３】
他の好ましい実施形態では、Ｒ６およびＲ７が結合してシクロプロピルを形成する。
【０３７４】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３７５】
【化２５】
2020172552.tif 000027
【０３７６】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができる。
【０３７７】
通常、Ｒ８は、水素である。
【０３７８】
通常、Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキルまたはアルコキシである。好ましくは、Ｒ９は、水素；メチル；クロロまたはメトキシである。より好ましいＲ９は水素である。
【０３７９】
通常、Ｒ１０は、水素；ハロゲン；シアノ；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜３アルキル；またはアルコキシである。好ましくは、Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ、またはメトキシである。より好ましいＲ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロまたはシアノである。
【０３８０】
通常、Ｒ１１は、水素である。
【０３８１】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０３８２】
【化２６】
2020172552.tif 000028
【０３８３】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができる。
【０３８４】
通常、Ｒ１２は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ１２は、水素；クロロまたはフルオロである。より好ましいＲ１２は、水素である。
【０３８５】
通常、Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜３アルキル；ハロゲン、または非置換であるか、アルキル基により置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）である。好ましくは、Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモまたはメチルである。最も好ましいＲ１３は、クロロ；ブロモまたはメチルである。
【０３８６】
通常、Ｒ１４は、水素である。
【０３８７】
通常、Ｒ１５は、水素である。
【０３８８】
１つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。
【０３８９】
一般に、実施形態のうち、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェニル、または４−クロロフェノキシにより置換されたＣ１〜１０アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか、アルキル基により置換された複素環；またはグアニジンから選択され、
Ｒ２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカルバメート、または［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルから選択され、
Ｒ３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステルまたはシアノから選択され、
Ｒ４は、水素；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲンにより置換されたＣ２〜４アルケニルまたは非置換であるか、アジドまたは／およびハロゲンにより置換されたフェニル基から選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたＣ１〜１０アルキルから選択され、
Ｒ７は、水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は結合してシクロプロピルを形成することができるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環一緒になって、以下：
【０３９０】
【化２７】
2020172552.tif 000029
【０３９１】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキル；アルコキシから選択され、
Ｒ１０は、水素；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたシアノまたはＣ１〜３アルキル；またはアルコキシから選択され、
Ｒ１１は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０３９２】
【化２８】
2020172552.tif 000030
【０３９３】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンから選択され、
Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜３アルキル；ハロゲン；非置換であるか、アルキル基により置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）から選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
但し、
【０３９４】
【化２９】
2020172552.tif 000031
【０３９５】
が式：
【０３９６】
【化３０】
2020172552.tif 000032
【０３９７】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる。
【０３９８】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシメチル；クロロメチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チアジアゾール−４−イル；または１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択され、
Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；（ベンジルオキシカルボニル）アミノ；クロロ；またはシアノから選択され、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノから選択されるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３９９】
【化３１】
2020172552.tif 000033
【０４００】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素；メチル；クロロ（ｃｈｏｒｏ）；メトキシから選択され、
Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ；またはメトキシから選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル；または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは水素であり、Ｒ５は水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０４０１】
【化３２】
2020172552.tif 000034
【０４０２】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素；クロロ；フルオロから選択され、
Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素；アジドメチルから選択され、
Ｒ７は、水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は、結合してシクロプロピルを形成し、
但し、
【０４０３】
【化３３】
2020172552.tif 000035
【０４０４】
が式：
【０４０５】
【化３４】
2020172552.tif 000036
【０４０６】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる。
【０４０７】
より好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である：
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；または１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され、
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ３は、水素；シアノから選択されるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０４０８】
【化３５】
2020172552.tif 000037
【０４０９】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；または３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０４１０】
【化３６】
2020172552.tif 000038
【０４１１】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
但し、
【０４１２】
【化３７】
2020172552.tif 000039
【０４１３】
が式：
【０４１４】
【化３８】
2020172552.tif 000040
【０４１５】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる。
【０４１６】
最も好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下のものである：
Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され、
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０４１７】
【化３９】
2020172552.tif 000041
【０４１８】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチル；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピロリジニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］アセトアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ベンズアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］プロパンアミド；１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−−オン；１−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；｛１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセトニトリル；１−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン−；１−［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−
２−オン；１−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メトキシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−［２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン；２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル−）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル−｝ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル｝ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；および１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０４２０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（＋）；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−−カルボニトリル；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−−５−カルボニトリル；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０４２１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０４２２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【０４２３】
v)国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号：f式Ｉ：
【０４２４】
【化４０】
2020172552.tif 000042
【０４２５】
（式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり、
Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである）を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩。
【０４２６】
通常、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４２７】
通常、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４２８】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分枝）、分枝部分、またはその組み合わせを有し、且つ、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む１価の飽和炭化水素基を示す基であり、より好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素原子を有する。アルキル部分を、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリール、または複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができる。アルキル部分を、以下に定義のシクロアルキルにより必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０４２９】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）により置換することができる飽和環式炭化水素から誘導される３〜８個、好ましくは３〜６個の炭素原子の１価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシルである。
【０４３０】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシ、またはアミノスルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基により必要に応じて置換されたフェニル基と定義する。好ましいアリール基は、フェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロフェニル、３−アミノフェニル、または４−（アミノスルホニル）フェニルである。
【０４３１】
用語「フェニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ６Ｈ５の芳香族炭化水素基を示す。
【０４３２】
用語「ベンジル基」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＨ２−アリールの基を表わす。好ましいベンジル基は、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、または４−（アミノスルホニル）ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または３−アミノベンジルである。最も好ましいアルキル基は、３−メトキシベンジルまたは３−ニトロベンジルである。
【０４３３】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を示す。好ましいハロゲンは臭素である。
【０４３４】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０４３５】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０４３６】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０４３７】
用語「エチニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ≡ＣＨの基を表わす。
【０４３８】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【０４３９】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０４４０】
用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わす。
【０４４１】
用語「アシル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアシル基はアセチル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。
【０４４２】
用語「アルコキシカルボニル（またはエステル）」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲｃ（式中、Ｒｃはアルキル基であり、但し、Ｒｃはヒドロキシによりα−置換されたアルキルを示さない）の基を表わす。好ましいアルコキシカルボニル基はエトキシカルボニルである。
【０４４３】
用語「複素環」は、本明細書中で使用する場合、ＯまたはＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む５員環を示す。複素環を、１個または２個のＣ１〜４アルキルまたはニトロにより置換することができる。好ましい複素環は、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）または（５−ニトロ−２−フリル）である。最も好ましい複素環は（５−ニトロ−２−フリル）である。
【０４４４】
一般に、Ｒ１は水素またはＣ１〜６アルキルである。通常、Ｒ１は、水素、またはヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、または２−プロピニルである。最も好ましくは、Ｒ１は水素である。
【０４４５】
一般に、Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルである。通常、Ｒ２は水素または非置換Ｃ１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルである。より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【０４４６】
一般に、Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基である。好ましくは、Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルである。最も好ましくは、Ｒ３は１−（エトキシカルボニル）プロピルである。
【０４４７】
一般に、Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。通常、Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである。より好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである。最も好ましくは、Ｒ４は、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０４４８】
一般に、Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルである。通常、Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４４アルキルである。好ましくは、Ｒ５は、エチルである。
【０４４９】
一般に、Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７である。通常、Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７である。好ましくは、Ｒ６は、エチル、アミド、またはエトキシカルボニルである。最も好ましくは、Ｒ６はエトキシカルボニルである。
【０４５０】
一般に、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。通常、Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ７は、エチルである。
【０４５１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０４５２】
【化４１】
2020172552.tif 000043
【０４５３】
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素または非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり、
Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニトロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４アルキルであり、
Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−ＣＨＲ５Ｒ６であり、Ｒ６がエトキシカルボニルであり、且つＲ５がエチルである場合、Ｒ４は、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、４−メチルベンジル、または２−フェニルエチルと異なる）を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４５４】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４５５】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４５６】
好ましい実施形態では、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルであり、
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４はｎ−ペンチル、３−ブロモベンジル、または２−フェニルエチルと異なる。
【０４５７】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４５８】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、１−（エトキシカルボニル）プロピルと異なる。
【０４５９】
より好ましい実施形態では、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、または２−プロピニルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３が１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は３−ブロモベンジルと異なる。
【０４６０】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４は１−（エトキシカルボニル）プロピルである。
【０４６１】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は１−（エトキシカルボニル）プロピルと異なる。
【０４６２】
最も好ましい実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は１−（エトキシカルボニル）プロピルであり、Ｒ４は３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０４６３】
さらなる実施形態は、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は式−ＣＨＲ５Ｒ６の基であり、Ｒ５はＣ２〜４アルキルであり、Ｒ６はアミドまたは−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ７はメチルまたはエチルである化合物にある。
【０４６４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（２−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソプロピル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−｛［７−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（１−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−［（１，７−ジヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−１，７−ジペンチル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチル；および２−［（７−イソブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル。
【０４６５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル（ｍｅｔｈｙｉ）−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；および２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチル。
【０４６６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から選択される：２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；および２−（｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル。
【０４６７】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式II:
【０４６８】
【化４２】
2020172552.tif 000044
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体
の全ての可能な混合物を含む)、または薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて、R1
は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式--CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環;
R5は、水素またはC1〜4アルキルにより必要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R6は、C1〜4アルキル、アミドまたは--COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルであり;
上記実施形態において、いくつかの場合において、R3がベンジル基である場合、R4は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1〜8アルキルである。
【０４６９】
上記実施形態において、いくつかの場合において、R3が式--CHR5R6の基である場合、R4は、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたC1〜8アルキルである。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式II：
【０４７１】
【化４３】
2020172552.tif 000045
の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体の全て
の可能な混合物を含む)、または薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて、
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式--CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必
要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R6は、C1〜4アルキル、アミドまたは--COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、2-[(7-ヘプチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,-6-ジオン;2-[(3-メチル-2,6-ジオキソ-7-ペンチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル-]チオ}ブタン酸エチル;2-[(3-メチル-2,6-ジオキソ-7-プロピル-2,3,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;7-(3-ブロモベンジル)-8-[(3-クロロ-2-ヒドロキシプロピル)チオ]-3-メチル-3,7--ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;および2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル-]
チオ}プロパン酸エチルから選択される、式IIの化合物である。
【０４７３】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式I：
【０４７４】
【化４４】
2020172552.tif 000046
の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体の全て
の可能な混合物を含む)、または薬学的に受容可能な塩であり、式Iにおいて、
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式--CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必
要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、C2〜4アルキルであり;
R6は、C2〜4アルキル、アミドまたは--COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
【０４７５】
別の実施形態において、これらの化合物は、式II：
【０４７６】
【化４５】
2020172552.tif 000047
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体
の全ての可能な混合物を含む)、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて
、  R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式--CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必
要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R6は、C1〜4アルキル、アミドまたは--COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
【０４７７】
vi)国際特許出願公開番号WO2010/144712
１つの実施形態において、式1または式2のLEV誘導体を含む化合物が開示される。
【０４７８】
【化４６】
2020172552.tif 000048
式2のn、ならびに式1および2のL、X、およびYは、以下のように定義される:a)nは、0〜8の値を有する整数であり;b)Lは、CH2、CO、NHCO、NHCOO、CONH、NH、O、またはS、およ
びこれらの組み合わせからなる群のうちの１つであり;c)Xは、末端基、芳香族基、アリール基、または飽和、不飽和、置換、非置換、直鎖、もしくは分枝鎖の、1個〜10個の炭素
原子および／もしくはヘテロ鎖原子を有する脂肪族基であり、このヘテロ鎖原子は、酸素、窒素、硫黄、またはリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され;そしてd)Yは任意であり、そして存在する場合、アルコール  アミン、アミド、カルボン酸、アルデヒド、エステル、イミノエステル、イソシアネート、イソチオシアネート、無水物、チオール、チオールアセトン、ジアゾニウム、NHS、CO-NHS、O-NHS、マレイミドからなる群より選択される官能基のうちの１つであるか;あるいはe)YはYi-Zであり、ここでYiは、COO、CO、O、CONH、NHCO、またはNHからなる群より選択され、そしてZは、作用基（operative  group）である。
【０４７９】
方法の１つの実施形態において、Zの作用基は、検出可能な標識、抗原キャリア、カッ
プリング剤、末端基、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチド、多糖類、核酸、ポリヌクレオチド、テイコ酸、放射性同位体、酵素、酵素フラグメント、酵素ドナーフラグメント、酵素アクセプターフラグメント、酵素基質、酵素インヒビター、補酵素、蛍光部分、リン光部分、反ストークス上方調節部分、化学発光部分、ルミネッセンス部分、色素、感作剤、粒子、微粒子、磁性粒子、固体支持体、リポソーム、リガンド、レセプター、ハプテン放射性同位体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
【０４８０】
vii)国際特許出願公開番号WO2010/002869
本発明は、式I:
【０４８１】
【化４７】
2020172552.tif 000049
【０４８２】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて:各Zは独立して、水
素およびジュウテリウムから選択され;R1は、０個〜７個のジュウテリウム原子を有するn-プロピル基であり;R2は、０個〜５個のジュウテリウム原子を有するエチル基であり、そして各Rが０個のジュウテリウム原子を有する場合、少なくとも１個のZはジュウテリウムである。
【０４８３】
本発明の１つの実施形態は、R1がCD3CH2CH2-、CD3CD2CH2-、CD3CH2CD2-、CH3CH2CD2-、CH3CD2CD2-、CD3CD2CD2-またはCH3CH2CH2-から選択される、式Iの化合物を提供する。よ
り特定の１つの実施形態において、R1は、CD3CD2CD2-またはCD3CD2CH2-である。これらの実施形態の１つの局面において、Z1およびZ2は両方とも水素である。これらの実施形態の別の局面において、Z1およびZ2は両方ともジュウテリウムである。
【０４８４】
別の実施形態において、R2は、CH3CH2-、CD3CH2-、CH3CD2-、またはCD3CD2-から選択される。より特定の１つの実施形態において、R2は、CH3CH2-またはCD3CD2-から選択される。これらの実施形態の１つの局面において、Z1およびZ2は両方とも水素である。これらの実施形態の別の局面において、Z1およびZ2は両方ともジュウテリウムである。
【０４８５】
上記のようなRおよびZの可変物は、本発明のより特定の実施形態を提供するように、選択され得、そして一緒にされ得る。例えば、１つの実施形態において、R1は、CD3CH2CH2-、CD3CD2CH2-、CD3CH2CD2-、CH3CH2CD2-、CH3CD2CD2-、CD3CD2CD2-またはCH3CH2CH2-であり;そしてR2は、CH3CH2-、CD3CH2-、CH3CD2-、またはCD3CD2-から選択される。この実施
形態の１つの局面において、R2は、CH3CH2-またはCD3CD2-である。別の実施形態において、R1は、CD3CD2CD2-またはCD3CD2CH2-であり;そしてR2は、CH3CH2-、CD3CH2-、CH3CD2-、またはCD3CD2-から選択される。この実施形態の１つの局面において、R2は、CH3CH2-またはCD3CD2-である。
【０４８６】
本発明の特定の化合物の例としては、以下のものが挙げられる:
【０４８７】
【化４８】
2020172552.tif 000050
viii)20090312333
本発明の化合物は、式(I)により網羅される化合物、これらのジアステレオマーおよび
混合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０４８８】
【化４９】
2020172552.tif 000051
【０４８９】
R1は、水素、置換もしくは非置換のC1〜12アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の3員〜8員複素環である。
【０４９０】
R2は水素である。あるいは、R1およびR2は、C3〜6シクロアルキルを形成するような様
式で、一緒に結合し得る。
【０４９１】
R3は、
(a)そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換複素であって、この複素環は:
1H-ベンゾイミダゾール-6-イル;
1H-ベンゾイミダゾール-7-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル;
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-インドール-2-イル;
1H-インドール-3-イル;
1H-インドール-4-イル;
1H-インドール-7-イル;
イソオキサゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-5-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル;
ピリダジン-4-イル;
ピリジン-2-イル;
ピリジン-3-イル;
ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル;
1,3,4-チアジアゾール-2-イル;
1,3-チアゾール-5-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル;
インドリジン-3-イル
からなる群より選択されるか;
またはR3は、
(b)そのN原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって、この複素環は:
1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル;
1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-7-イル;
1H-インドール-1-イル;
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル;
9H-プリン-9-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル;
2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル;
8H-イソチアゾロ[5,4-b]インドール-8-イル;
1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル
からなる群より選択されるかのいずれかである。
【０４９２】
式(I)におけるR4は、水素;必要に応じてハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールにより置換されたC1〜12アルキル;必要に応じ
てハロゲンにより置換されたC2〜12アルケニル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜12アルキニル;アジド;アルコキシカルボニルアミノ;アリールスルホニルオキシ;置換もしくは非置換のアリール;または3員〜8員の置換もしくは非置換の複素環を含む群また
はこれらからなる群より選択される。
【０４９３】
特定の実施形態において、R4は水素であるか;またはR4は、必要に応じてハロゲン、C1
〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アジドもしくはニトロオキシにより置換されたC1〜12アルキルもしくはC1〜6アルキルであるか;またはR4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜12アルケニもしくはC1〜6アルケニルであるか;またはR4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜12アルキニルもしくはC1〜6アルキニルであるか;またはR4はアルコキシカルボニルアミノである。
【０４９４】
R5は水素である。
【０４９５】
あるいは、R4は、R5および2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下の構造:
【０４９６】
【化５０】
2020172552.tif 000052
【０４９７】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得る。
【０４９８】
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示し;
R6は、水素またはハロゲンである。
【０４９９】
式(I)におけるR7は、水素;ニトロ;ハロゲン;複素環;アミノ;アリール;少なくとも１個
のハロゲンにより置換されたC1〜12アルキル;または少なくとも１個のハロゲンにより置
換されたC1〜12アルコキシを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５００】
式(I)におけるR8は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1〜12アルキル、
またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０１】
式(I)におけるR9は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1〜12アルキル、
またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０２】
本発明のさらなる局面は、R1およびR2が両方とも水素である、式(I)の化合物にある。
【０５０３】
R3は:
(a)そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって:
1H-ベンゾイミダゾール-6-イル;
1H-ベンゾイミダゾール-7-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル;
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-インドール-2-イル;
1H-インドール-3-イル;
1H-インドール-4-イル;
1H-インドール-7-イル;
イソオキサゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-5-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル;
ピリダジン-4-イル;
ピリジン-2-イル;
ピリジン-3-イル;
ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル;
1,3,4-チアジアゾール-2-イル;
1,3-チアゾール-5-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル;
インドリジン-3-イル
からなる群より選択されるものである。
【０５０４】
あるいは、R3は:
(b)そのN原子を介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であって:
1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル;
1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-7-イル;
1H-インドール-1-イル;
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル;
9H-プリン-9-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル;
2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル;
8H-イソチアゾロ[5,4-b]インドール-8-イル;
1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル.
からなる群より選択されるものである。
【０５０５】
式(I)におけるR4は、水素;必要に応じてハロゲンまたはC1〜4アルコキシにより置換さ
れたC1〜12アルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜12アルケニル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜12アルキニルを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０６】
さらなる特定の実施形態において、R4は、n-プロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2ブロモ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロビニル
である。
【０５０７】
別の特定の実施形態において、R4は、フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニルまたは3-クロロ-4-フルオロフェニルである。
【０５０８】
R5は水素である。
【０５０９】
本発明のさらなる実施形態は、R4がR5aと一緒になって、1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環
【０５１０】
【化５１】
2020172552.tif 000053
【０５１１】
を形成する、式(I)の化合物にあり、
アスタリスク＊は、ヘテロアリールアルキレン置換基の結合点を示し、そして
R6は水素であり;
R7は塩素であり;
R8は水素であり;
R9は水素である。
【０５１２】
本発明のさらなる実施形態は、R3が、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結
合している、置換もしくは非置換の複素環であって:
イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル;
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
イソオキサゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-5-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル;
ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル;
1,3-チアゾール-5-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル;
インドリジン-3-イルからなる群より選択される、式(I)の化合物にある。
【０５１３】
さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部
に結合している複素環であり:
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1,3-チアゾール-5-イル
からなる群より選択される。
【０５１４】
これらの複素環は、例えば、メチル、n-プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、1-ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジルまたは3-チエニルにより必要に応じて置換されている。
【０５１５】
さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部
に結合している複素環であり、6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル、6-(シクロプロピルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル、6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル、6-
クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル、2,6-ジクロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チ
アゾール-5-イル、5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル、5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イ
ル、4-ブロモ-1H-イミダゾール-5-イル、4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル、1H-イミダ
ゾール-5-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾー
ル-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルからなる群より選択される。
【０５１６】
本発明のさらなる実施形態は、R3が、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結
合している複素環であり、置換もしくは非置換のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルである、式(I)の化合物にある。
【０５１７】
このイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、例えば、メチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素により必要に応じて置換されている。
【０５１８】
さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部
に結合している複素環であり、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、2-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルからなる群より選択される。
【０５１９】
本発明のさらなる実施形態は、R3が、そのN原子のうちの１つを介して分子の残部に結
合している、置換もしくは非置換の複素環であり:
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
1H-インドール-1-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル
からなる群より選択される、式(I)の化合物にある。
【０５２０】
本発明の特定のさらなる実施形態は、R3が、そのN原子のうちの１つを介して分子の残
部に結合している複素環であり:
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;
からなる群より選択される、式(I)の化合物にある。
【０５２１】
これらの複素環は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシまたはシアノにより必要に応じて置換され得る。
【０５２２】
さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部
に結合している複素環であり、そして6-ブロモ-2-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル、6-ブロモ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル、1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル、2,5-ジクロロ-1H-ピロール-1-イル、2-クロロ-5-メトキシ-1H-ベ
ンゾイミダゾール-1-イル、5-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルまたは2,5-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルからなる群より選択される。
【０５２３】
本発明のさらなる実施形態は、R1、R2およびR5が水素である、式(I)の化合物にある。
【０５２４】
R4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1〜6アルキル、必要に応じてハロゲン
により置換されたC2〜6アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜12アルキニルである。
【０５２５】
R3は、
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1,3-チアゾール-5-イル
からなる群より選択され;
そして必要に応じて、メチル、n-プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、1-ピロリジニル、シアノ、フェニル、ベンジルまたは3-チエニルにより置換されている。
【０５２６】
本発明のさらなる実施形態は、R1、R2およびR5が水素である、式(I)の化合物にある。
【０５２７】
R4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1〜6アルキル、必要に応じてハロゲン
により置換されたC2〜6アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜12アルキニルである。
【０５２８】
R3は、
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
1H  ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル
からなる群より選択され;
必要に応じて、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシまたはシアノにより置換されている。
【０５２９】
本発明のさらなる実施形態は、式(I)の化合物、それらのジアステレオマーおよび混合
物、またはその薬学的に受容可能な塩にある。
【０５３０】
【化５２】
2020172552.tif 000054
【０５３１】
R1、R2およびR5は水素である。
【０５３２】
R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置
換の複素環であり、この複素環は:
1H-ベンゾイミダゾール-6-イル;
1H-ベンゾイミダゾール-7-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル;
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-インドール-2-イル;
1H-インドール-3-イル;
1H-インドール-4-イル;
1H-インドール-7-イル;
イソオキサゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-5-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル;
ピリダジン-4-イル;
ピリジン-2-イル;
ピリジン-3-イル;
ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル;
1,3,4-チアジアゾール-2-イル;
1,3-チアゾール-5-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル;
インドリジン-3-イル
からなる群より選択され;
特に好ましくは、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イ
ル;イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;1H-イミダゾール-4-イル;1H-イミダゾール-5-イ
ルであり;
R4は、置換もしくは非置換のフェニル部分である。
【０５３３】
本発明のさらなる実施形態は、R1が、水素またはC1〜12アルキルであり;
R2が水素であり;
R3が、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、芳香族5員複素環であり;
R4が、水素、C1〜12アルキルまたはアリールであり;
R5が水素である、
式(I)の化合物にある。
【０５３４】
あるいは、R4は、R5および2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環
【０５３５】
【化５３】
2020172552.tif 000055
【０５３６】
を形成し得、ここでアスタリスク＊は、置換基の結合点を示し;
R6は、水素またはハロゲンである。
【０５３７】
この実施形態において、R3が置換された1H-ピラゾール-5-イルである場合、R4は水素ではないかもしれない。また、この実施形態は、5-(2’-オキソ-1’-ピロリジニル)メチル-1,3,4-トリカルボメトキシ-ピラゾール（これは、A.Padwaら、J.Org.Chem.2000,65,5223-5232に開示されているが、生物学的活性を全く有さない）を包含しない。
【０５３８】
R3が、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している芳香族5員複素環である、この実施形態において、特定の部分R3は、1,3-チアゾール-5-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-5-イル、2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イルから選択され得、これらの各々は、メチル
、塩素、臭素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、(2-オキソ-4-プロピル-ピロリ
ジン-1-イル)メチル、1-ピロリジニル、アミド、シアノ、メトキシ、フェニル、4-メチルフェニル-スルホニル、ベンジルまたは2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエチルから独立して選択される1個〜3個の置換基により、必要に応じて置換され得る。
【０５３９】
この実施形態において、より特定の部分R3は、2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル;2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル;5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イル;5-
クロロ-1H-イミダゾール-4-イル;1H-イミダゾール-5-イル;1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル;4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;4-シアノ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;1H-ピラゾール-4-イル;3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル;3-メチル-1H-ピラゾール-4-イルから選択される。
【０５４０】
この実施形態において、最も特定の部分R3は、5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イル;5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル;1H-イミダゾール-5-イル;4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;1H-ピラゾール-4-イルから選
択される。
【０５４１】
さらに、この実施形態において、特定の部分R1は、水素またはエチルから選択される。
【０５４２】
さらに、この実施形態において、特定の部分R4は、水素、n-プロピル、2,3,5-トリフルオロフェニルまたはフェニルから選択される。
【０５４３】
本発明のさらなる実施形態は、特定の式(Ia)を有する化合物にある。
【０５４４】
【化５４】
2020172552.tif 000056
【０５４５】
式(Ia)において、置換基R10は、水素;ハロゲン;少なくとも１個のハロゲンにより置換
されたC1〜4アルキル;C1〜4アルコキシ;メトキシカルボニル;ニトロ;アミノ;アルキルア
ミノ;アミド;またはアルカノイル-アミノである。好ましくは、R10は水素である。
【０５４６】
R11は、水素;ハロゲン;少なくとも１個のハロゲンにより置換されたC1〜4アルキル;C1
〜4アルコキシ;メトキシカルボニル;ニトロ;アミノ;アルキルアミノ;アミド;またはアル
カノイルアミノである。好ましくは、R11は水素である。
【０５４７】
R4は、少なくとも１個のハロゲンにより置換されたC1〜4アルキル;または少なくとも１個のハロゲンにより置換されたC2〜4アルケニルである。好ましくは、R4はn-プロピルで
ある。
【０５４８】
さらに、本発明のこの局面において、特定の実施形態は、R10が水素;メチル;フッ素;塩素;臭素;メトキシ;メトキシカルボニル;ニトロ;またはトリフルオロメチルから選択され
、一方でR11が水素;メチル;フッ素;塩素;臭素;メトキシ;メトキシカルボニル;ニトロ;ま
たはトリフルオロメチルから選択され;そしてR3がn-プロピルである、実施形態に関する
。
【０５４９】
本発明の特定の化合物は:
1-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-ベンゾイミダゾール-7-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-クロロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6,8-ジブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-シクロプロピル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-
ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジ
フルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-フェニルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピ
ロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-フェニルピロリジン-2-オン;
5-クロロ-1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]
メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
1-{[6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(ジメチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(メチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イ
ル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(メチルスルフィニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-
イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-アミノ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(エチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[6-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[6-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[6-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロプロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-
ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-(イソプロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[2-シクロプロピル-6-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-({2-シクロプロピル-6-[(2-フルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-
イル}メチル)-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-({2-シクロプロピル-6-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}メチル)-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-({2-シクロプロピル-6-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}メチル)-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジ
フルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-(3-ク
ロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-
イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-シクロプロピル-6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロブチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロプロピルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
3-{[4-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソピロリジン-1-イル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-チエン-3-イル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-ピリジン-3-イル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(4-メチルフェニル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-シクロプロピル-6-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル)メ
チル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2,6-ジクロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-[(5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-{[5-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[5-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[1-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]ピロリジン-2-オン;
1-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-({1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}メチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン;
1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-メチル-5-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリ
ル;
1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(4-メトキシ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-メチル-5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;
1-メチル-5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド;
N-ベンジル-2-{5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-1-イル}アセトアミド;
1-メチル-5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル;
1-[(4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-メチル-5-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;
1-[(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2,4-ジクロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;  1-メチル-5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-イルカルバミンベンジル;
1-[(4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
5-クロロ-1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
1-[(2,4-ジクロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2,4-ジクロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
5-クロロ-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン;
1-[(4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-インドール-3-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
3-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール-5-カルボニトリ
ル;
1-[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-[(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[1H-インドール-3-イル(フェニル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[1-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[2-フリル(1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
3-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)(フェニル)メチル]-1H-インドール-5-カルボニトリル;
1-(1H-インドール-4-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-インドール-7-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(イソオキサゾール-4-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチ
ル]ピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-({1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メチル)-4-(2,3,5-ト
リフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(1-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-アミノ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
(-)-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
(+)-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
5-クロロ-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
5-クロロ-1-({1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
1-{[5-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(1-ベンジル-5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-(1H-ピラゾール-5-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-チエン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピ
ルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-[(2-チエン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-tert-ブチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピル
ピロリジン-2-オン;
1-[(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-tert-ブチル-6-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-
プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-メチル-6-チエン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピ
ルピロリジン-2-オン;
1-[(2-メチル-6-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-メチル-6-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-({6-[(1E)-ヘキサ-1-エニル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}メチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-メチル-6-(フェニルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフル
オロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-ヒドロキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(6-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(5,6-ジメチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(6-フルオロ-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(5-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピル
ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(2-チエン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)
メチル]ピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-クロロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフル
オロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-シクロプロピル-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-
ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-
ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-2,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフ
ルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
(-)-1-(1-ピリジン-3-イルプロピル)ピロリジン-2-オン;
5-クロロ-1-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
1-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(ベンジルアミノ)ピリジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-アミノピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-[(2-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(1-ベンゾイル-6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフルオロビニル)
ピロリジン-2-オン;
1-[(7-オキシド-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-2-オン;
1-{[2-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフ
ェニル)ピロリジン-2-オン;
5-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チア
ゾール-2(3H)-オン;
4-フェニル-1-{[3-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-{[3-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[3-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)メチル]-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル]
メチル}-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)メチル]-4-フ
ェニルピロリジン-2-オン;
1-[(2-フルオロインドリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(3-クロロ-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-フルオロ-2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール-2-カルボニトリ
ル;
1-[(2-ブロモ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2,5-ジクロロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(9H-プリン-9-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-{[6-(ベンジルアミノ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[6-(プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-({6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-9H-プリン-9-イル}メチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-[(6-ピロリジン-1-イル-9H-プリン-9-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-3-フェニル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(8H-イソチアゾロ[5,4-b]インドール-8-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2,5-ジクロロ-1H-ピロール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ピロール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;
2-クロロ-1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾー
ル-5-カルボニトリル;
2-クロロ-1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾー
ル-6-カルボニトリル;
4-プロピル-1-[(2,5,6-トリクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-クロロ-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-[(2,6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(2,5-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;
1-(ピリジン-4-イルメチル)ピロリジン-2-オン、および
1-[(2-クロロ-5-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン
からなる群より選択される化合物である。
【０５５０】
viii)米国特許番号4,696,943
本発明は、新規化合物である(S)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセトアミドに関
する。
【０５５１】
ix)米国特許番号4,696,942
本発明は、新規化合物である(R)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセトアミドに関
する。
【０５５２】
x)米国特許番号5,334,720
本発明によれば、本発明者らは、式I
【０５５３】
【化５５】
2020172552.tif 000057
【０５５４】
の新規化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を提供し、式Iにおいて、R1、R2、R3およびR4は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、C1〜6アルキル、フェニル、または１個以上のハロゲン基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜6ア
ルキル基またはC1〜C6アルコキシ基により置換されたフェニルを表わし;
R5およびR6は独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表わすか、あるいはR5およびR6は、窒素と一緒になって、C4〜6のN複素環を形成し;
mは、1〜2の整数を表わし;そして
nは、1〜3の整数を表わし;
ただし、
置換基R1、R2、R3およびR4のうちの２つは独立して、フェニルまたは置換フェニルを表わし、そして他の２つは独立して、水素またはC1〜6アルキルを表わす。
【０５５５】
式Iの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩としては、鉱酸（例えば、ハロゲン化水素
酸（例えば、塩酸または臭化水素酸））;あるいは有機酸（例えば、ギ酸、酢酸または乳
酸）の塩が挙げられる。この酸は、多塩基酸（例えば、硫酸、フマル酸、マレイン酸、またはクエン酸）であってもよい。
【０５５６】
本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性形態および光学エナンチオマー形態に関
する。
【０５５７】
式Iの化合物において:R1、R2、R3、R4、R5およびR6が表し得るアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチルおよびs-ブチルが挙げ
られ;
R5およびR6が表し得るシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ;
C1〜6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられ;
ハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素または要素が挙げられる。
【０５５８】
本発明者らは、
R1は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり;
R2は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり;
R3は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり;
R4は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり;
R5は、水素、C1〜3アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチ
ルであり;
R6は、水素、C1〜3アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチ
ルであり;
mは、1〜2の整数を表わし、好ましくは2であり;
nは、1〜2の整数を表わし、好ましくは1である、
式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を好む。
【０５５９】
本発明者らは、R1およびR2が両方ともフェニルである、式Iの化合物を特に好む。
【０５６０】
本発明者らは、R5およびR6のうちの一方が水素であり、そして他方が水素またはメチルである、式Iの化合物を特に好む。
【０５６１】
xi)国際特許出願公開番号WO2005/054188
従って、１つの局面において、本発明は、式I：
【０５６２】
【化５６】
2020172552.tif 000058
【０５６３】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて、
R1は、水素、CI〜20アルキル、C3  23シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールまたは複素環であり;R2は、水素
、C1  20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり;
R3は、水素、C1  20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか;
あるいはR2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下の1H-ベンゾイミダゾー
ル環
【０５６４】
【化５７】
2020172552.tif 000059
【０５６５】
を形成し得；
R4は、水素、C1〜20アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシまたは複素環であり;R4aは、水素またはC1〜20アルキルであるか;あるいはR4およびR4aは、一緒になってC3〜8シク
ロアルキルを形成し得;R5は水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０５６６】
【化５８】
2020172552.tif 000060
【０５６７】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
R6は、水素またはC1  20アルキルであり;R7は水素であるか;あるいはR6およびR7は一緒に結合して、C3〜6シクロアルキルを形成し;R8は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1
20アルキルまたはアルコキシであり;R9は、水素、C1〜20アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルであり;
R10は、水素、C1  20アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルであり;
R1  lは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1  20アルキルまたはアルコキシであり;R12は、水素またはハロゲンであり;
R13は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、C1〜20アルキル（非置
換もしくはハロゲンにより置換されている）、またはアルコキシ（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）であり;R14は、水素、C1〜20アルキルまたはハロゲンであり;
R15は、水素、C1  20アルキルまたはハロゲンであり;
ただし、
【０５６８】
【化５９】
2020172552.tif 000061
【０５６９】
Nが式
【０５７０】
【化６０】
2020172552.tif 000062
【０５７１】
の基を表す場合、R4は水素とは異なる。
【０５７２】
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示す。
【０５７３】
好ましい実施形態において、本発明は、式I：
【０５７４】
【化６１】
2020172552.tif 000063
【０５７５】
を有する化合物、それらの互変異性体、幾何異性体(シスおよびトランス、ZおよびE異性
体を含む)、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物(全ての可能な立体異性体の混合物を含む)、またはその薬学的に受容可能な塩を企図し、式Iにおいて、
R1は、水素、C1〜20アルキル、C3〜8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステ
ル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールまたは複素環であり;R2は、水素、C1  20アルキル、
ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメートまたはアミドであり;R3は、水素、シアノ、C1  20アルキル、ハロゲンまたはエステルであるか;あるいはR2およびR3は一緒になって、以下：
【０５７６】
【化６２】
2020172552.tif 000064
【０５７７】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得；
R4は、水素、C1  20アルキル、C2  12アルケニルまたはアリールであり;R4aは水素であり;
R5は水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒にな
って、以下：
【０５７８】
【化６３】
2020172552.tif 000065
【０５７９】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
R6は、水素またはC1  20アルキルであり;R7は水素であるか;あるいはR6およびR7は一緒に結合して、C3〜6シクロアルキルを形成し;R8は水素であり;R9は、水素、C1〜20アルキ
ル、ハロゲンまたはアルコキシであり;R10は、水素、C1  20アルキル、ハロゲンまたはシアノであり;R11は水素であり;R12は、水素またはハロゲンであり;R13は、水素、ハロゲン、複素環またはC1  20アルキルであり;R14は水素であり;R15は水素であり;ただし、
【０５８０】
【化６４】
2020172552.tif 000066
【０５８１】
が式
【０５８２】
【化６５】
2020172552.tif 000067
【０５８３】
の基を表す場合、R4は水素とは異なる。
【０５８４】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖(非分枝)もしくは分枝鎖もしくは環状、またはこれらの組み合わせを有し、そして1個〜20個の炭素原子、好ましく
は1個〜10個の炭素原子、より好ましくは1個〜4個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水
素基を表わす。最も好ましくは、アルキル基は、1個〜3個の炭素原子を有する。アルキル部分は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはアリールからなる群より選択される1個〜5個の置換基で必要に応じて置換され得る。通常、アルキル基は、本発明の場合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、1-エチルプロピル、n-ヘプチル、2,4,4-トリメチルペンチル、n-デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-ト
リフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、(アセチルアミ
ノ)メチル、(プロピオニルアミノ)メチル、(ベンゾイルアミノ)メチル、(4-クロロフェノキシ)メチル、ベンジル、2-フェニルエチルまたは2-(メチルチオ)エチルである。好まし
いアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、1-エチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、(ア
セチルアミノ)メチル、(プロピオニルアミノ)メチル、(ベンゾイルアミノ)メチルまたは2-(メチルチオ)エチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル
、i-プロピル、n-ブチル、アジドメチルまたはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはn-プロピルである。
【０５８５】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘導された、3個〜8個の炭素原子、通常は3個〜6個の炭素原子の、一価の基を表わし、これは、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【０５８６】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の炭素-炭素
二重結合を有し、2個〜12個の炭素原子、好ましくは通常、2個〜4個の炭素原子を含む、
直鎖、分枝鎖または環状の、不飽和炭化水素基あるいはこれらの組み合わせを表わす。アルケニル基は、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない、任意の適切な基で必要に応じて置換されている。通常、アルケニル基は、1個〜3個のハロゲンで必要に応じて置換されたエテニル（ビニル）である。好ましいアルケニル基は、本発明の場合、2,2-ジフルオロビニルである。
【０５８７】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素-炭素
三重結合を含み、2個〜12個の炭素原子、好ましくは2個〜6個の炭素原子を含み、そして
必要に応じて、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の基により置換されている、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素基またはこれらの組み合わせを表わす。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル基(ハロアルキニル基)である。
【０５８８】
「ｓ」、「ｉ」、および「ｔ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｉ−プロピル」、「ｓ−ブチル」）は分枝誘導体である。
【０５８９】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、1個〜4個の置換基（ハロゲン、シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、C1  3アルキルまたはアジドから独立して選択され
、好ましくはハロゲンまたはアジドである）により必要に応じて置換されたフェニルとして定義される。通常、アリール基は、本発明の場合、フェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニ
ル、3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルまたは3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロ
フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニルまたは3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、3-クロロフェニ
ル、3-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニルまたは3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルである。
【０５９０】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のO原子、S原子および／またはN原子が炭素環式環構造を分断している、上で定義されたような芳香族また
は非芳香族のシクロアルキル部分を包含するとして定義される。複素環式環部分は、アルキル基またはハロゲンにより必要に応じて置換され得、そして必要に応じて、この炭素環式環構造の炭素のうちの１つは、カルボニルにより置き換えられ得る。通常、複素環は、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-テトラヒドロフラニル、1H-ピロール-2-イル、1-メチル-1H-ピロール-2-イル、1H-ピラゾール-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、4-クロロ-l-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、5-
クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、3,5-ジメ
チル-4-イソチアジル、1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、4-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、または2-メチル-1,3-チアゾール-4-イルである。好ま
しい複素環は、1H-イミダゾール-2-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、1H-ピラゾール-3-イル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、1-メチル-1H-ピロール-2-イル、1H-ピロー
ル-2-イルである。
【０５９１】
用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を包含する。通常、ハロゲンは、塩素、臭素およびフッ素である。好ましいハロゲンは、フッ素、臭素および塩素である。
【０５９２】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-OHの基を表わす。
【０５９３】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-ORaの基を表わし、ここでRaは、上で定義されたようなアルキル基である。好ましいアルコキシ基は、メトキシである。
【０５９４】
用語「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-ORbの基を表わし、ここでRbは、上で定義されたようなアリール基である。好ましくは、アリールオキシ基は、フェノキシである。
【０５９５】
用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、式-COORCの基を表わし、ここでRcは、上で定義されたようなアルキル基またはアリール基である。好ましいエステル基は、メトキシカルボニルである。
【０５９６】
用語「アミド」とは、本明細書中で使用される場合、式-CONH2の基を表わす。
【０５９７】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NH2の基を表わす。
【０５９８】
用語「アミノ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルアミノ基またはアリールアミノ基を表わし、ここで用語「アルキル」および「アリール」は、上記のように定義される。
【０５９９】
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-CNの基を表わす。
【０６００】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NO2の基を表わす。
【０６０１】
用語「アジド」とは、本明細書中で使用される場合、式-N3の基を表わす。
【０６０２】
用語「グアニジン」とは、本明細書中で使用される場合、式-NHC(=NH)NH2の基を表わす。
【０６０３】
用語「アルキルチオ」とは、本明細書中で使用される場合、式-SRdの基を表わし、ここでRdは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルチオ基は、メチルチオである。
【０６０４】
用語「アルキルスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-S(=O)2Reの基を
表わし、ここでReは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルスルホニル基は、メチルスルホニルである。
【０６０５】
用語「アルキルスルフィニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-S(=O)Rfの基を表わし、ここでRfは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルスルフィニル基は、メチルスルフィニルである。
【０６０６】
用語「アリールチオ」とは、本明細書中で使用される場合、式-SRgの基を表わし、ここでRgは、上で定義されたようなアリール基である。
【０６０７】
用語「アリールスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-S(=O)2Rhの基を
表わし、ここでRhは、上で定義されたようなアリール基である。
【０６０８】
用語「アリールスルフィニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-S(=O)Riの基を表わし、ここでRiは、上で定義されたようなアリール基である。
【０６０９】
用語「カルバメート」とは、本明細書中で使用される場合、式-N(H)C(O)OR1の基を表わし、ここでRiは、上で定義されたようなアルキルまたはアリールである。通常、カルバメート基は、(プロポキシカルボニル)アミノまたは(ベンジルオキシカルボニル)アミノである。１つのカルバメート基は、(ベンジルオキシカルボニル)アミノである。
【０６１０】
用語「アルカノイルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NHC(=O)Rkの基を表わし、ここでRkは、上で定義されたようなアルキル基である。
【０６１１】
用語「(アリールカルボニル)アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NHC(=O)Rmの基を表わし、ここでRmは、上で定義されたようなアリール基である。１つの(アリー
ルカルボニル)アミノは、ベンゾイルアミノである。
【０６１２】
通常、R1は、水素;非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ
、フェニルもしくは4-クロロフェノキシにより置換されたCl  10アルキル;ヒドロキシ;C3〜6シクロアルキル;ハロゲン;エステル;アミド;ニトロ;シアノ;アミノ;フェニル;アルキ
ルチオ;アルキルスルホニル;アルキルスルフィニル;非置換であるかまたはアルキル基に
より置換された複素環;あるいはグアニジンである。
【０６１３】
いくつかの実施形態において、R1は、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;シ
クロプロピル;n-ブチル;i-ブチル;t-ブチル;1-エチルプロピル;2,4,4-トリメチルペンチ
ル;ヒドロキシメチル;クロロメチル;トリフルオロメチル;2,2,2-トリフルオロエチル;シ
アノメチル;2-(メチルチオ)エチル;クロロ;ブロモ;ニトロ;シアノ;アミノ;アミノカルボ
ニル;メトキシカルボニル;メチルチオ;メチルスルフィニル;メチルスルホニル;フェニル;2-フリル;3-フリル;1H-ピロール-2-イル;1-メチル-1H-ピロール-2-イル;2-チエニル;1H-
ピラゾール-3-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イルまたは1H-イミダゾール-2-イルである
。より好ましくは、R1は、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;n-ブチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロまたは1H-ピロール-2-イルである。最も好ましくは、R1は、水素;メチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノまたはクロロである。
【０６１４】
通常、R2は、水素;非置換であるかまたはヒドロキシ、アルカノイルアミノもしくはベ
ンゾイルアミノにより置換されたC1  4アルキル;ハロゲン;エステル;シアノ;アルキルカ
ルバメート;[(N-メトキシ-N-メチル)アミノ]カルボニルである。好ましくは、R2は、水素;メチル;ヒドロキシメチル;(アセチルアミノ)メチル;(プロピオニルアミノ)メチル;(ベンゾイルアミノ)メチル;[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ;クロロまたはシアノである
。いくつかの実施形態において、R2は、水素;クロロまたはシアノである。
【０６１５】
通常、R3は、水素;非置換であるかまたはヒドロキシにより置換されたC1  4アルキル;
ハロゲン;エステルまたはシアノである。いくつかの実施形態において、R3は、水素;ヒドロキシメチル;クロロ;シアノである。
【０６１６】
いくつかの実施形態において、R3は、水素またはシアノである。いくつかの実施形態において、R3は水素である。
【０６１７】
通常、R4は、水素;非置換であるかまたはハロゲンにより置換されたC1  4アルキル;ハ
ロゲンまたはフェニル基（非置換であるかまたはアジドもしくは／およびハロゲンにより置換されている）により置換されたC2  4アルケニルである。好ましくは、R4は、水素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;4-ク
ロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニル;3-アジド-2,4-ジフルオロフ
ェニルまたは3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニルである。より好ましくは、R4は、水
素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニ
ル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニルまたは3-アジド-2,4-ジ
フルオロフェニルである。最も好ましくは、R4は、n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフ
ルオロフェニルまたは3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルである。
【０６１８】
通常、R4aは水素である。
【０６１９】
通常、R5は水素である。
【０６２０】
通常、R6は、水素、あるいは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはアジドにより置換されたCl〜10アルキルである。好ましくは、R6は、水素またはアジドメチルである。最も好ましくは、R6は水素である。
【０６２１】
通常、R7は水素である。
【０６２２】
他の実施形態において、R6およびR7は、結合してシクロプロピルを形成する。
【０６２３】
他の実施形態において、R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０６２４】
【化６６】
2020172552.tif 000068
【０６２５】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得る。
【０６２６】
通常、R8は水素である。
【０６２７】
通常、R9は、水素;ハロゲン;1〜3アルキルまたはアルコキシである。いくつかの実施形態において、R9は、水素;メチル;クロロまたはメトキシである。いくつかの実施形態において、R9は水素である。
【０６２８】
通常、R10は、水素;ハロゲン;シアノ;C1  3アルキル（非置換もしくはハロゲンにより
置換されている）;またはアルコキシである。いくつかの実施形態において、R10は、メチル;水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノまたはメトキシである。いくつかの実施形態において、R10は、水素;トリフルオロメチル;フルオロまたはシアノである。
【０６２９】
通常、R11は水素である。
【０６３０】
他の実施形態において、R4、R4aおよびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０６３１】
【化６７】
2020172552.tif 000069
【０６３２】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得る。
【０６３３】
通常、R12は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、R12は、水素;クロロまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、R12は水素である。
【０６３４】
通常、R13は、水素;C1  3アルキル;ハロゲン、または非置換であるかアルキル基により置換されたチアゾール（例えば、メチルチアゾール）である。いくつかの実施形態において、R13は、水素;クロロ;ブロモまたはメチルである。いくつかの実施形態において、R13は、クロロ;ブロモまたはメチルである。
【０６３５】
通常、R14は水素である。
【０６３６】
通常、R15は水素である。
【０６３７】
本発明の一般的な実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
は、
R1が、水素;非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェ
ニルもしくは4-クロロフェノキシにより置換されたC1  10アルキル;C3  6シクロアルキル;ハロゲン;エステル;アミド;ニトロ;シアノ;アミノ;フェニル;アルキルチオ;アルキルス
ルホニル;アルキルスルフィニル;非置換であるかまたはアルキル基により置換された複素環;あるいはグアニジンから選択され;R2が、水素;非置換であるかまたはヒドロキシ、ア
ルカノイルアミノもしくはベンゾイルアミノにより置換されたC  1〜4アルキル;ハロゲン;エステル;シアノ;アルキルカルバメートあるいは[(N-メトキシ-N-メチル)アミノ]カルボニルから選択され；
R3が、水素;非置換であるかもしくはヒドロキシにより置換されたC1  4アルキル;ハロ
ゲン;エステルまたはシアノから選択され;R4が、水素;C1  4アルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）;ハロゲンまたはフェニル基（非置換であるかまたはアジドもしくは／およびハロゲンにより置換されている）により置換されたC2  4アルケニル
から選択され;
R4aが水素であり;R5が水素であり;R6が、水素あるいは非置換であるかまたはヒドロキ
シもしくはアジドにより置換されたC1〜10アルキルから選択され;
R7が水素であるか;あるいはR6およびR7が結合してシクロプロピルを形成し得るか;あるいはR2およびR3がイミダゾール環と一緒になって以下：
【０６３８】
【化６８】
2020172552.tif 000070
【０６３９】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得、
R8が水素であり;R9が、水素;ハロゲン;C1〜3アルキル;アルコキシから選択され;
R10が、水素;ハロゲン;シアノまたはCilアルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換されている）;あるいはアルコキシから選択され;R1が水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０６４０】
【化６９】
2020172552.tif 000071
【０６４１】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
R12が、水素またはハロゲンから選択され;R13が、水素;CI-3アルキル;ハロゲン;非置換であるかまたはアルキル基により置換されたチアゾリル（例えば、メチルチアゾリル）から選択され;R14が水素であり;R15が水素であり;ただし、
【０６４２】
【化７０】
2020172552.tif 000072
【０６４３】
が式
【０６４４】
【化７１】
2020172552.tif 000073
【０６４５】
の基を表す場合、R4は水素とは異なる化合物である。
【０６４６】
本発明の１つの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、
R1が、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;シクロプロピル;n-ブチル;i-ブチ
ル;t-ブチル;1-エチルプロピル;2,4,4-トリメチルペンチル;トリフルオロメチル;2,2,2-
トリフルオロエチル;ヒドロキシメチル;クロロメチル;シアノメチル;2-(メチルチオ)エチル;クロロ;ブロモ;ニトロ;シアノ;アミノ;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メチルチオ;メチルスルフィニル;メチルスルホニル;フェニル;2-フリル;3-フリル;1H-ピロール-2-イル;1-メチル-1H-ピロール-2-イル;2-チエニル;1H-ピラゾール-3-イル;1,2,3-チアジ
アゾール-4-イル;または1H-イミダゾール-2-イルから選択され;R2が、水素;メチル;ヒド
ロキシメチル;(アセチルアミノ)メチル;(プロピオニルアミノ)メチル;(ベンゾイルアミノ)メチル;(ベンゾイルオキシカルボニル)アミノ;クロロ;またはシアノから選択され;R3が
、水素;ヒドロキシメチル;クロロ;シアノから選択されるか;あるいはR2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０６４７】
【化７２】
2020172552.tif 000074
【０６４８】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得；
R8が水素であり;R9が、水素;メチル;クロロ;メトキシから選択され;
R10が、メチル;水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノ;またはメトキシから選択され;Rが水素であり;R4が、水素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフ
ェニル;3-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェ
ニル;3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル;または3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニルから選択され；
R4aが水素であり;R5が水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2-オキソ-1-ピロリ
ジン環と一緒になって、以下：
【０６４９】
【化７３】
2020172552.tif 000075
【０６５０】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
R12が、水素;クロロ;フルオロから選択され;R13が、水素;クロロ;ブロモ;メチルから選択され;R14が水素であり;R15が水素;R6が、水素;アジドメチルから選択され;R7が水素で
あるか;あるいはR6およびR7が結合してシクロプロピルを形成し;ただし、
【０６５１】
【化７４】
2020172552.tif 000076
【０６５２】
が式
【０６５３】
【化７５】
2020172552.tif 000077
【０６５４】
の化合物を表す場合、R4は水素とは異なる、化合物である。
【０６５５】
本発明の１つの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、
R1が、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;n-ブチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロ;または1H-ピロール-2-イルから選択され;R2が、水素;クロロ;シアノから選択され;R3が、水素;シアノから選択されるか;あるいはR2およびR3が、イミダゾール
環と一緒になって、以下：
【０６５６】
【化７６】
2020172552.tif 000078
【０６５７】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得；
R8が水素であり;R9が水素であり;
R10が、水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノから選択され;
R1  lが水素であり;R4が、水素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフ
ェニル;または3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルから選択され;R4aが水素であり;R5が水
素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以
下：
【０６５８】
【化７７】
2020172552.tif 000079
【０６５９】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
ここでR12は水素であり;R13は、メチル;クロロ;ブロモから選択され;R14は水素であり;R15は水素であり;R6は水素であり;R7は水素であり;ただし、
【０６６０】
【化７８】
2020172552.tif 000080
【０６６１】
のR11が式
【０６６２】
【化７９】
2020172552.tif 000081
【０６６３】
の基を表す場合、R4は水素とは異なる、化合物である。
【０６６４】
本発明の１つの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、
R1が、水素;メチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロから選択され;R2が、水
素;クロロ;シアノから選択され;R3が水素であり;R4が、n-プロピル;2,2-ジフルオロビニ
ル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;2,3,4-ト
リフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-
トリフルオロフェニル;3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルから選択され;R4aは水素であり;
R5が水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒にな
って、以下：
【０６６５】
【化８０】
2020172552.tif 000082
【０６６６】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得、
R12が水素であり;R13が、クロロ;ブロモ;メチルから選択され;R14が水素であり;
R15が水素であり;R6が水素であり;R7が水素である、
化合物である。
【０６６７】
いくつかの実施形態において、化合物は、1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;4-(3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;(-)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;(+)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)ピロリジン-2-オ
ン;1-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-
メチル-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-[(2-プ
ロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;(+)-1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;(-)-1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-(メチルチオ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-(メチルスルフィニル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;1-[1-(1H-イミダゾール-1-イル)シクロプロピル]ピロリジン-2-オン;1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-{[2-(メチ
ルスルホニル)-1H-イミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-
オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;4-(4-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミ
ダゾール-1-イルメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;4-(3-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3,4-ジフルオロ
フェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(4-クロロフェニ
ル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-l-イル
メチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イ
ルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-l-
イルメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-(ヒドロキシメ
チル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸メチル;1-[(2-ニト
ロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチルl-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オ
ン;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミ
ダゾール-2-カルボニトリル;1-[(2-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2,4-ジクロロ-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリ
フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[(5-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオ
ロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-l-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カ
ルボニトリル;(+)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;(-)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;(+)-1-{[2-オキソ-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-l-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;(+)-1-{[2-オキソ-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-1-ピロリジニル]メチル}-1H-イ
ミダゾール-4-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;(+)-1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-l-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;(+)-1-{[2-オキソ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イ
ミダゾール-4-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イルメチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(3,4,5=トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;1-[(5-メチル-2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5-メチル-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-エチル-5-メチル-1H-イ
ミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2,5-ジメチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[2-アジド-1-(1H-
イミダゾール-1-イル)エチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(4-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[(2-ブロモ-4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;(+)-1-1[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カル
ボニトリル;1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-5-イルカルバミン酸ベンジル;N-[(1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)
ピロリジン-l-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]アセトアミド;N-[(1-{[2-
オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]ベンズアミド;N-1  (1-1[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]プロパンアミド;1-(1H-ベンゾ
イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-メチル-1H-ベンゾイ
ミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-[(2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;1-[(2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;1-{[2-(メ
チルチオ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-(クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;{1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}アセトニトリル;1-[(5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;1-[(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-(1H-ピロール-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}ピロリ
ジン-2-オン;1-[(5-フルオロ-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;1-{[6-メチル-2-(1H-ピロール-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾー
ル-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(6-メトキシ-2-プロピル-1H-ベン
ゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;2-ブチル-1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-[2-(メチルチオ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5-フルオロ-2-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾー
ル-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[5-フルオロ-2-(2,4,4-トリメチルフェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;2-シ
クロプロピル-1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾ
ール-5-カルボニトリル;l-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-l-イル)メチル]-2-(1H-ピ
ラゾール-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-[(2-シクロプロピル-5-
フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5-フルオロ-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;1-{[2-(3-フリル)-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-シクロプロピル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-オキソ-4-プロピルピ
ロリジン-1-イル)メチル]-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-(1H-イミダゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[5-フルオロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-(1-エチルプロピル)-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[6-メトキシ-2-(l-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-(2-フリル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-チエン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-
イル]メチル}ピロリジン-2-オン;1-1[2-(3-フリル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ
イミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-シクロプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-(1H-ピロール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミ
ダゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-ブロモ-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-クロロ-l-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;4-フルオロ-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;4-クロロ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;および1-[(5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリルである。
【０６６８】
いくつかの実施形態において、化合物は、1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン、1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;l-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;(-)-4-(3-アジド-2,4-ジフル
オロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;(+)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-[(2-プロピ
ル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;(+)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;(-)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロ
ピルピロリジン-2-オン;4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)
ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロフェニル)-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)ピロリジ
ン-2-オン;1-{[2-(メチルチオ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;4-(4-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-
イミダゾール-1-イルメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;4-(3-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3,4-ジフル
オロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(4-クロロフ
ェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-
イルメチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[(2-ニトロ-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-2-カルボニトリル;1-[(2-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-1(5-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニ
ル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イ
ル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;(+)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;(-)-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;(+);1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;1-[(2-クロロ-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[2-
アジド-l-(1H-イミダゾール-l-イル)エチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-クロ
ロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;(+)-1-1[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボ
ニトリル;1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダ
ゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-(1H-ピロール-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;1-[(5-フルオロ-2-
プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;2-ブチル-1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-[(5-フルオロ-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イン
ドール-2-オン;5-ブロモ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-クロロ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オ
ン;1-[(5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリルである。
【０６６９】
いくつかの実施形態において、化合物は、1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェ
ニルピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;(-)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロ
リジン-2-オン;(+)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イル
メチル)ピロリジン-2-オン;4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチ
ル)ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-(メチルチオ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オ
ン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-
オン;4-(3-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3,5-ジフルオロメチル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-
イミダゾール-1-イルメチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[(2-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-
イミダゾール-2-カルボニトリル;1-[(2-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリ
フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;(+)-1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;(-)-1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-[(2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)
ピロリジン-2-オン1-[(2-クロロ-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;(+)-1-1[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-l-イル]メチ
ル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;5-ブロモ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-クロロ-1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-1,3-
ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-[(5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-l-イ
ル)メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリルである。
【０６７０】
いくつかの化合物は、(-)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)ピロリジン-2-オン;(+)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オンである。
【０６７１】
塩基としてその遊離形態で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩形態を、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸）；または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など）などの適切な酸での前記遊離塩基の処理によって得ることができる。
【０６７２】
酸性プロトンを含む式Ｉの化合物を、適切な有機塩基および無機塩基での処理によってその治療活性を示す非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に変換することができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、およびカルシウム塩など）、有機塩基を有する塩（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）を有する塩が含まれる。
【０６７３】
逆に、これらの塩形態を、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換することができる。
【０６７４】
式Ｉの化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であり得る。かかる溶媒には、例えば、水和物およびアルコレートなどが含まれる。
【０６７５】
式Ｉの化合物の多くおよびそれらの中間体のうちのいくつかは、その構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在することができ、ＲおよびＳ表記を、Pure  Appl.Chem.,45(1976)11-30に記載の規則に従って使用する。
【０６７６】
本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体など）またはその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）をいう。
【０６７７】
式Iの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は
、上記式においては明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０６７８】
別の好ましい実施形態において、本発明はまた、式IAおよびそれらの互変異性形態IB：
【０６７９】
【化８１】
2020172552.tif 000083
【０６８０】
を想定する。
【０６８１】
本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。
【０６８２】
本発明による化合物は、様々な多型形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０６８３】
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および
部分群を、その範囲に含む。
【０６８４】
xii)米国特許出願公開番号20090018148
１つの局面において、本発明は、式I：
【０６８５】
【化８２】
2020172552.tif 000084
【０６８６】
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体
の全ての可能な混合物を含む)、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式-CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、必要に応じてアルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複
素環により置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、C2〜4アルキルであり;
R6は、C2〜4アルキル、アミドまたは-COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
【０６８７】
１つの局面において、本発明は:
R1が水素であり、R2がメチルであり、R3が-CHR5R6であり、R6がエトキシカルボニルで
あり、そしてR5がエチルである場合、R4は、メチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ペンチル、n-ヘプチル、3-ブロモベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジルまたは2-フェニルエチルとは異なり;
R1が水素であり、R2がメチルであり、R3がベンジルである場合、R4は、i-プロピル、n-ブチル、3-メチルブチル、ベンジル、フェニルエチル-、または3-フェニルプロピルとは
異なり;
R1およびR2がメチルであり、R3がベンジルである場合、R4は、メチル、3-メチルブチル、ベンジル、3-フェニルプロピルまたは4-クロロフェニルメチルとは異なる、
化合物を提供する。
【０６８８】
最後に、8-(2-クロロ-ベンジルスルファニル)-3-メチル-7-オクチル-3,7-ジヒドロ-プ
リン-2,6-ジオンが企図される。
【０６８９】
通常、R3がベンジル基である場合、R4は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1〜8アルキルである。
【０６９０】
通常、R3が式-CHR5R6の基である場合、R4は、必要に応じてC3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたC1〜8アルキルである。
【０６９１】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖(非分枝)または分枝部分、あるいはその組み合わせを有し、そして1個〜8個の炭素原子、好ましくは1個〜6個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水素基を表す基であり;より好ましくは、アルキル基は、1個〜4個の炭素原子を有する。アルキル部分は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ
、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリールまたは複素環からなる群より選択される1個〜5個の置換基で必要に応じて置換され得る。アルキル部分は、本明細書中以下で定義されるようなシクロアルキルによって、必要に応じて置換され得る。本発明により好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、2-エトキシ-2-オキソエチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、2-オキソプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニ
ル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、4-(アミノスルホニル)ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチルまたは(5-ニトロ-2-フリル)メチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ブチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチルまたは(5-ニトロ-2-フリル)メチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジルまたは(5-ニトロ-2-フリル)メチルである。
【０６９２】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘導された、3個〜8個、好ましくは3個〜6個の炭素原子の一価の基を表し、これは、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。本発明による好ましいシクロアルキル基は、シクロヘキシルである。
【０６９３】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコキシまたはアミノスルホニルから独立して選択される1個〜4個の置換基により必要に応じて置換された、フェニル基として定義される。好ましいアリール基は、フェニル、2-ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3-メトキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-アミノフェニルまたは4-(アミノスルホニル)フェニルである。
【０６９４】
用語「フェニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-C6H5の芳香族炭化水素基を
表わす。
【０６９５】
用語「ベンジル基」とは、本明細書中で使用される場合、式-CH2-アリールの基を表わ
す。好ましいベンジル基は、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジルまたは4-(アミノ
スルホニル)ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、3-ブロモベンジル
、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジルまたは3-アミノベンジルである。いくつかの実施形態において、アルキル基は、3-メトキシベンジルまたは3-ニトロベンジルである。
【０６９６】
用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素の原子を表わす。いくつかの実施形態において、ハロゲンは臭素である。
【０６９７】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-OHの基を表わす。
【０６９８】
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-CNの基を表わす。
【０６９９】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NH2の基を表わす。
【０７００】
用語「エチニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-C≡CHの基を表わす。
【０７０１】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-ORaの基を表わし、ここでRaは、上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、アルコキシ基はメトキシである。
【０７０２】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NO2の基を表わす。
【０７０３】
用語「アミド」とは、本明細書中で使用される場合、式-C(=O)NH2の基を表わす。
【０７０４】
用語「アシル」とは、本明細書中で使用される場合、式-C(=O)Rbの基を表わし、ここでRbは、本明細書中で上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、アシル基はアセチル(-C(=O)Me)である。
【０７０５】
用語「アルコキシカルボニル(またはエステル)」とは、本明細書中で使用される場合、式-COORcの基を表わし、ここでRcはアルキル基であり;ただし、Rcは、ヒドロキシにより
α置換されたアルキルを表わさない。いくつかの実施形態において、アルコキシカルボニル基は、エトキシカルボニルである。
【０７０６】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、OまたはNから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む5員環を表わす。複素環は、１個または２個のC1〜4アルキルまたはニトロにより置換され得る。いくつかの実施形態において、複素環は、(3,5-ジメチ
ルイソオキサゾール-4-イル)または(5-ニトロ-2-フリル)である。最も好ましい複素環は
、(5-ニトロ-2-フリル)である。
【０７０７】
一般に、R1は、水素またはC1〜6アルキルである。通常、R1は、水素、または必要に応
じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルもしくはアシルにより置換されたC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メ
チル、シアノメチル、2-エトキシ-2-オキソエチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、2-
オキソプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ペンチルまたはn-ヘキシルである。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、3-ヒドロキシプロピルまたは2-プロピニルである。いくつかの実施形態において、R1は水素である。
【０７０８】
一般に、R2は、水素またはC1〜4アルキルである。通常、R2は、水素または非置換C1〜4アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、水素、メチルまたはn-ブチルである。いくつかの実施形態において、R2はメチルである。
【０７０９】
一般に、R3は、式-CHR5R6の基またはベンジル基である。いくつかの実施形態において
、R3は、3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピル、1-(エトキシカルボニル)プロピルまたは3-ブロモベンジルである。いくつかの実施形態において、R3は、1-(エトキシカル
ボニル)プロピルである。
【０７１０】
一般に、R4は、必要に応じてアルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリール
または複素環により置換されたC1〜8アルキルである。通常、R4は、必要に応じてシクロ
ヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、5-ニトロ-2-フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたC1〜8アルキルである。いくつかの実
施形態において、R4は、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、4-(アミノスルホニル)ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル、(5-ニトロ-2-フリル)メチルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルである。いくつかの実施形態において、R4は、n-ブチル、n-ヘキシル、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル、(5-ニトロ-2-フリル)メチルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルである。いくつかの実施形態において、R4は、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジルまたは(5-ニトロ-2-フリル)メチルである。
【０７１１】
一般に、R5は、C2〜4アルキルである。通常、R5は、非置換C2〜4アルキルである。いくつかの実施形態において、R5はエチルである。
【０７１２】
一般に、R6は、C2〜4アルキル、アミドまたは-COOR7である。通常、R6は、非置換C2〜4アルキル、アミドまたは-COOR7である。いくつかの実施形態において、R6は、エチル、アミドまたはエトキシカルボニルである。いくつかの実施形態において、R6はエトキシカルボニルである。
【０７１３】
一般に、R7は、C1〜4アルキルである。通常、R7は、非置換C1〜4アルキルである。いくつかの実施形態において、R7はエチルである。
【０７１４】
通常、本発明は、式I：
【０７１５】
【化８３】
2020172552.tif 000085
【０７１６】
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体
の全ての可能な混合物を含む)、または薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて、
R1は、水素、必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルまたはアシルにより置換されたC1〜6アルキルであり;
R2は、水素または非置換C1〜4アルキルであり;
R3は、式-CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、必要に応じてシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、5-ニトロ-2-フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたC1〜8ア
ルキルであり;
R5は、非置換C2〜4アルキルであり;
R6は、非置換C2〜4アルキル、アミドまたは-COOR7であり;
R7は、非置換C1〜4アルキルであり;
ただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、R3が-CHR5R6であり、R6がエトキシカル
ボニルであり、そしてR5がエチルである場合、R4は、n-プロピル、i-プロピル、n-ペンチル、n-ヘプチル、3-ブロモベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジルまたは2-フェニルエチルとは異なる。
【０７１７】
上記実施形態において、時々、R3がベンジル基である場合、R4は、必要に応じてアルコキシカルボニルにより置換されたC1〜8アルキルである。
【０７１８】
上記実施形態において、時々、R3が式-CHR5R6の基である場合、R4は、必要に応じてC3
〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたC1〜8アルキルである。
【０７１９】
１つの実施形態において、
R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-エトキシ-2-オキソエチル、2-メトキシエチル
、n-プロピル、2-オキソプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ペンチルまたはn-ヘキシルであり;
R2は、水素、メチルまたはn-ブチルであり;
R3は、3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピル、1-(エトキシカルボニル)プロピルまたは3-ブロモベンジルであり;
R4は、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、4-(アミノスルホニル)ベンジル、1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル、(5-ニトロ-2-フ
リル)メチルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルであり;
ただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、そしてR3が1-(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は、n-ペンチル、3-ブロモベンジルまたは2-フェニルエチルとは異なる。
【０７２０】
上記実施形態において、時々、R3が3-ブロモベンジルである場合、R4は、必要に応じてアルコキシカルボニルにより置換されたC1〜8アルキルである。
【０７２１】
上記実施形態において、時々、R3が、3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は、1-(エトキシカルボニル)プロピルとは異なる。
【０７２２】
より好ましい実施形態において、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、3-ヒドロキシプロピルまたは2-プロピニルであり;
R2はメチルであり;
R3は、3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピル、1-(エトキシカルボニル)プロピルまたは3-ブロモベンジルであり;
R4は、n-ブチル、n-ヘキシル、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル、(5-ニトロ-2-フリル)メチルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルであり;
ただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、そしてR3が1-(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は、3-ブロモベンジルとは異なる。
【０７２３】
上記実施形態において、時々、R3が3-ブロモベンジルである場合、R4は1-(エトキシカ
ルボニル)プロピルであり;
上記実施形態において、時々、R3が3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は、1-(エトキシカルボニル)プロピルとは異なり;
１つの実施形態において、R1は水素であり;R2はメチルであり;R3は1-(エトキシカルボ
ニル)プロピルであり;そしてR4は、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジルまたは(5-ニ
トロ-2-フリル)メチルである。
【０７２４】
さらなる実施形態は、R2がメチルであり、R3が式-CHR5R6の基であり、R5がC2〜4アルキルであり、R6がアミドまたは-COOR7であり、そしてR7がメチルまたはエチルである、化合物にある。
【０７２５】
いくつかの実施形態において、化合物は、2-[(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テト
ラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメ
チル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(シアノメチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-オキソプロピル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタ
ン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-プロピニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-メトキシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[3-メチル-7-(3-ニトロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-アミノベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-({7-[4-(アミノスルホニル)ベ
ンジル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン
酸エチル;2-{[7-(4-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(シクロヘキシルメチル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[1,3-
ジメチル-2,6-ジオキソ-7-(1-フェニルエチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-(2-フェニルエチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-({7-[(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イ
ル}チオ)ブタン酸エチル;2-({3-メチル-7-[(5-ニトロ-2-フリル)メチル]-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン酸エチル;2-[(7-ブチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-
ブロモベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-[(1,7-ジヘキシル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-[(7-ヘキシル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-[(3-メチル-2,6-ジオキソ-1,7-ジペンチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタンア
ミド;2-[(7-ブチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタンアミド;7-(3-ブロモベンジル)-8-[(1-エチルプロピル)チオ]-3-メチル-3,7-ジ
ヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;2-{8-[(3-ブロモベンジル)チオ]-1,3-ジメチル-2,6-ジオ
キソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル}ブタン酸エチル;および2-[(7-イソブチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチルである。
【０７２６】
いくつかの実施形態において、化合物は、2-[(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(シアノメチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イ
ル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-プロ
ピニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-メト
キシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}
ブタン酸エチル;2-{[3-メチル-7-(3-ニトロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-アミノベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-({7-[(3,5-ジ
メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン酸エチル;2-({3-メチル-7-[(5-ニトロ-2-フリル)メチル]-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン酸エチル;2-[(7-ブチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-[(7-ヘキシル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テト
ラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタンアミド;7-(3-ブロモベンジル)-8-[(1-エチルプ
ロピル)チオ]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;および2-{8-[(3-ブロモベ
ンジル)チオ]-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル}ブ
タン酸エチルである。
【０７２７】
いくつかの実施形態において、化合物は、2-{[7-(3-メトキシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[3-メチル-7-(3-ニトロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブ
タン酸エチル;および2-({3-メチル-7-[(5-ニトロ-2-フリル)メチル]-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン酸エチルである。
【０７２８】
遊離形態で塩基として存在する式Iの化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）;または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒ
ドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。
【０７２９】
酸性プロトンを含む式Iの化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって
、その薬学的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、N-メチル-D-グルカミン）との塩、ヒドラバ
ミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０７３０】
逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。
【０７３１】
式Iの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内
に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。
【０７３２】
式Iの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心
を有する。この立体中心は、R配置またはS配置で存在し得、このRおよびSの表記法は、Pure  Appl.Chem.,45(1976)11-30に記載される規則に対応して使用される。
【０７３３】
本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態および
ジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。
【０７３４】
本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。
【０７３５】
本発明による化合物は、様々な多型形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０７３６】
xiii)米国特許番号7,465,549  いくつかの実施形態において、この化合物は、必要に応じて置換されたN-アルキル化2-オキソ-ピロリジン誘導体を包含する。いくつかの実施
形態において、これらの化合物は、ピロリドン環の4位および／または5位において置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたN-アルキル化2-オキソ-ピ
ロリジン誘導体の例としては、(2S)-2-[(4S)-4-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド、(2S)-2-[(4R)-2-オキソ-4-プロピルピロリジニル]ブタンアミド、(2S)-2-[(4S)-2-オキソ-4-プロピルピロリジニル]ブタンアミド、および(2S)-2-[4-(3-アジドフェニル)-2-オキソピロリジン-1-イル]ブタンアミドなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３７】
いくつかの実施形態において、これらの化合物はさらに、必要に応じて置換されたN-アルキル化2-オキソ-ピペリジニル誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これ
らの化合物は、2-オキソ-ピペリジニル環の4位および／または5位および／または6位で置換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたN-アルキル化2-オキソ-ピロリジン誘導体の例としては、国際特許出願PCT/EP02/05503に記載される化合物（例
えば、(2S)-2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、(2S)-2-[5-(アジドメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-フェニル-1-ピ
ペリジニル]ブタンアミド、(2S)-2-[4-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、および(2S)-2-[4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド）などの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７３８】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式I：
【０７３９】
【化８４】
2020172552.tif 000086
【０７４０】
の任意のアセタム（acetam）化合物（ラセミ形態または異性体）、またはその薬学的に受容可能な塩を包含し、式Iにおいて、
Rは、水素またはヒドロキシを表わし;
R1およびR2は独立して、水素または1個〜4個の炭素原子のアルキル基を表し;そして  R3およびR4は独立して、水素、1個〜4個の炭素原子のアルキル基または-(CH2)n-NR5R6を表し、ここでnは、1、2または3であり、そしてR5およびR6は独立して、水素または1個〜4個の炭素原子のアルキル基を表す。
【０７４１】
このようなアセタム化合物の例としては、R、R1、R2、R3およびR4が水素である、式Iの化合物（2-オキソ-ピロリジンアセトアミドであり、英国特許番号1,039,113および1,309,692に記載されるように、一般名ピラセタム（piracetam）により公知である）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４２】
いくつかの実施形態において、これらの化合物はまた、必要に応じて置換されたN-アルキル化2-オキソ-アゼパニル誘導体を包含する。好ましくは、これらの化合物は、2-オキ
ソ-アゼパニル環の4位および／または5位および／または6位および／または7で置換され
た、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたN-アルキル化2-オキソ-アゼ
パニル誘導体の例としては、国際特許出願PCT/EP02/05503に記載される化合物（例えば、2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド）などの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４３】
xiv)米国特許出願公開番号2006258704
本発明は、式I：
【０７４４】
【化８５】
2020172552.tif 000087
【０７４５】
の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、幾何異性体(シスおよびトランス、ZおよびE異性体を含む)、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物(全ての
可能な立体異性体の混合物を含む)を提供し、式Iにおいて、
nは、0または1を表わし、これによって、n=0である場合にはR1は存在せず、そしてn=1
である場合にはR1は存在し;
A1は、酸素原子または硫黄原子を表わし;
Xは、-CONR7R8、-COOR9、-CO-R10またはCNであり;
R1が存在する場合、R2、R3、R4およびR5は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体もしくはスルフィニル誘導体であり、
ただし、R1から選択される置換基Rのうちの少なくとも１つが存在する場合、R2、R3、R4またはR5は水素ではなく;
R6は、水素、アルキル、アリールまたは-CH2-R6aであり、ここでR6aは、アリール、複
素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり;
R7、R8およびR9は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アルキル、アリール、複素環またはオキシ誘導体であり;そして
R10は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環または
チオ誘導体である。
【０７４６】
上記式において、少なくとも１つの置換基R1〜R5は、水素とは異なる。いくつかの非置換化合物は、米国特許番号5,468,733および5,516,759に記載されている。米国特許番号5,468,733は、非環状の置換された2-オキソ-1-ピロリジニル誘導体および2-オキソ-1-ピペ
リジニル誘導体を、がん遺伝子Rasタンパク質のインヒビターとして開示する。具体的に
は、これらの化合物は、Rasが正常細胞をがん細胞に転換させる能力を遮断し、従って、
がんを処置するための数種の化学療法組成物に含有され得る。
【０７４７】
米国特許番号5,516,759は、LHRH(黄体化ホルモン放出ホルモン)拮抗活性を有するドデ
カペプチドのN末端に存在する、非環状の置換された2-オキソ-l-ピロリジニル誘導体、2-オキソ-1-ピペリジニル誘導体およびアゼパニル誘導体を開示する。このようなLHRHアン
タゴニストは、性ステロイドの抑制が主要な役割を果たす種々の状態の処置（避妊、思春期の遅延、良性前立腺過形成の処置など）において、有用である。
【０７４８】
以下に記載される定義において、他のことが記載されない限り、R11およびR12は、同一または異なり、そして各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、もしくはスルフィニル誘導体であり、各々が必要に応じて、任意の適切な基（低級アルキル、またはアルキルについての置換基として以下に記載されるような他の基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。
【０７４９】
用語「オキシ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、-O-R11基を含むとして定義され、ここでR11は、「オキシ誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な
例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシまたはヘテロシクロオキシ（例えば、ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、2-ナフチルオキシ、2-ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネート）である。
【０７５０】
用語「チオ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、-S-R11基を含むとして定義され、ここでR11は、「チオ誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は
、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオおよびアリールチオである。
【０７５１】
用語「アミノ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、-NHR11基または-NR11R12基を含むとして定義され、ここでR11およびR12は、上で定義されるとおりである。非限定的な例は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、ジアルケニルアミノ、モノアルキニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリールアミノ、または混合アミノである。
【０７５２】
用語「アシル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、カルボン酸から誘導される基を表わし、従って、式R11-CO-の基を含むと定義され、ここでR11は上で定義されたとおりであり、そして水素であってもよい。好ましいものは、式-COR11のアシル誘導体であり、ここでR11は、水素、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルケニル、複素環
およびアリールから選択される。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、クロトニル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、4-カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイルである。
【０７５３】
用語「スルホニル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、式-SO-R11の基を含む
と定義され、ここでR11は、「スルホニル誘導体」以外で上で定義されるとおりである。
非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルおよびアリールスルホニルである。
【０７５４】
用語「スルフィニル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、式-SO-R11の基を含
むと定義され、ここでR11は、「スルフィニル誘導体」以外で上で定義されるとおりであ
る。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニルおよびアリールスルフィニルである。
【０７５５】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖、分枝鎖または環状の部分、あるいはこれらの組み合わせを有し、そして非環状アルキルについては一般に1個〜20
個の炭素原子、最も頻繁には1個〜12個の炭素原子、好ましくは1個〜7個の炭素原子を含
み、そしてシクロアルキルについては3個〜7個の炭素原子を含む(これらの２つの好まし
い場合において、他に特定されない限り、「低級アルキル」)、飽和の一価炭化水素基を
含むと定義され、各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複素環、ビニル、アルコキシ(好ましくはC1〜5)、アリールオキシ(好ましくはC6〜10)およ
びアリール(好ましくはC6〜10)からなる群より独立して選択される、好ましくは1個〜5個の置換基により、必要に応じて置換されている。
【０７５６】
いくつかの実施形態において、1個〜7個の炭素原子を含むアルキル基であり、各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている。最も好ましいものは、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルであり、各々が必要に応じて、１個以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは／およびアジドにより置換されている。
【０７５７】
いくつかの実施形態において、アルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、2,2-ジフルオロプロピル、2-ヨード-2,2-ジフルオロエチルである。
【０７５８】
用語「低級アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、C1〜C7の飽和の、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル（tertiobutyl）、ペンチル、シ
クロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチルであり、必要に応じて、任意の適切な基（アルキル基に化して上に記載されたようなきから選択される１つ以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。好ましくは、低級アルキルはメチルである。
【０７５９】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を有する、分枝鎖と非分枝鎖との両方の、不飽和炭化水素基を包含すると定義され、そして必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリールおよび複素環からなる群より選択される少なくとも１個の置換基により置換されている。
【０７６０】
いくつかの実施形態において、アルケニル基はC2〜C12アルケニルであり、特に、C2〜6アルケニルであり、例えば、エテニル(=ビニル)、1-メチル-1-エテニル、2,2-ジメチル-1-エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(=アリル)、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、1-ヘキセニル、および2-ヘキセニルなどであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている。最も好ましいものはビニルであり、必要に応じて、１個以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより置換されており、そして特に、2,2-ジフルオロビニル、2,2-ジブロモビニルおよび2,2-ジクロロビニルである。
【０７６１】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素-炭素
三重結合を含む、一価の分枝または非分枝の炭化水素基を含むと定義され、例えば、エチニル、および2-プロピニル(=プロパルギル)などであり、そして必要に応じて、ハロゲン
、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキルおよびアシルからなる群より選択される少なくとも１個の置換基により置換されている。
【０７６２】
いくつかの実施形態において、アルキニル基はC2〜12アルキニルであり、特に、C2〜6
アルキニルであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アシル、アリール（例えば、フェニル）およびアルキル（好ましくは、シクロアルキル）から選択される１個以上の置換基により置換されている。
【０７６３】
いくつかの実施形態において、エチニル、プロピニルおよびブチニルは、低級アルキルまたは／およびハロゲンにより必要に応じて置換されており、そして特に、1-プロピニル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-1-ブチニルおよび3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニルである。
【０７６４】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または分枝鎖の、それぞれC1〜12、好ましくはC1〜4-アルキレン部分、またはC2〜12-、好ましく
はC2〜4-アルケニレン部分もしくはアルキニレン部分を表わす。
【０７６５】
分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ形態である。
【０７６６】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の環、より頻繁には1個〜3個の環からなり、一般に6個〜30個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、１
個の水素の除去により誘導される有機基（例えば、フェニルおよびナフチル）を含むと定義され、各々が必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、C1〜6-アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、C1〜6-アルコキシ、C6〜10-アリールオキシ、C1〜6-アルキル、C1〜6-ハロアルキ
ルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている。アリール基は、好ましくは、6個〜10個の炭素原子を含む、単環式または二環式である。好ましくは、アリー
ル基は、フェニルおよびナフチルであり、各々が必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキル、C1〜6-ハロアルキル、スルホニルおよびフェニルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている。
【０７６７】
いくつかの実施形態において、アリールはフェニルであり、必要に応じて、１個以上のハロゲン、低級アルキル、アジドまたはニトロにより置換されており、例えば、3-クロロフェニルおよび3-アジドフェニルである。
【０７６８】
用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、Cl、Br、F、Iの原子を包含する。
【０７６９】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-OHの基を表わす。
【０７７０】
用語「チオール」とは、本明細書中で使用される場合、式-SHの基を表わす。
【０７７１】
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-CNの基を表わす。
【０７７２】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NO2の基を表わす。
【０７７３】
用語「ニトロオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-ONO2の基を表わす。
【０７７４】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NH2の基を表わす。
【０７７５】
用語「アジド」とは、本明細書中で使用される場合、式-N3の基を表わす。
【０７７６】
用語「カルボキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-COOHの基を表わす。
【０７７７】
用語「スルホン酸」とは、本明細書中で使用される場合、式-SO3Hの基を表わす。
【０７７８】
用語「スルホンアミド」とは、本明細書中で使用される場合、式-SO2NH2の基を表わす
。
【０７７９】
用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、式-COO-R11の基を含むと定義され、ここでR11は、オキシ誘導体、チオ誘導体またはアミノ誘導体以外で上で定義された
とおりである。好ましいものは、式-COOR11のエステルであり、ここでR11は、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニルおよびアリールから選択される。最も好ましいものは、R11が低級アルキルアルキル（特に、メチル）であるエステルである。
【０７８０】
用語「エーテル」は、１個以上の酸素原子により分断された、C1〜50の直鎖もしく分枝鎖のアルキル基、またはC2〜50の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基もしくはアルキニル基、あるいはこれらの組み合わせから選択される基を含むと定義される。
【０７８１】
用語「アミド」は、式-CONH2または-CONHR11または-CONR11R12の基を含むと定義され、ここでR11およびR12は、上で定義されるとおりである。
【０７８２】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、上で定義されたような芳香族または非芳香族の、環状のアルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分であって、少なくとも１個のO原子、S原子および／またはN原子がその炭素環式環構造を分断してお
り、そして必要に応じて、その炭素環式環構造の炭素のうちの１つが、カルボニルにより置き換えられ得、そして必要に応じて、低級アルキル、またはアルキル基に関して上に記載されたような他の基から選択される１個以上の部分が挙げられるが、これらに限定されない任意の適切な基で置換されているものを含むと定義される。複素環の非限定的な例は、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カルバゾリル、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ(2,3-b)フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾ
リル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、1-オキシドピリジル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、5-アザシチジニル、5-アザウラシル、トリアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、1-オキサスピロ(4.5)デカ-2-イル、ピロリジニル、2-オキソ-
ピロリジニル、糖部分(すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フ
ルクトースであり、これらもまた置換され得る)であり、必要に応じて、アルキルによっ
て、またはアルキル基に関して上に記載されたように、置換されている。用語「複素環」はまた、上記複素環式環のうちのいずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または別の単環式複素環式環から独立して選択される、１個または２個の環に縮合しているか、あるいは単環式複素環式基がアルキレン基により架橋されている（例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ(2.2.1)ヘプ
タニル、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプタニル、8-アザビシクロ(3.2.1)オクタニル）、二環式、三環式および四環式の、スピロ基を包含する。
【０７８３】
複素環は、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1-オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択され得、各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている。いくつかの実施形態において、複素環は、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選択され、各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されており、そして特に、2-チエニルおよび3-チエニルから選択され、必要に応じて、１個以上のハロゲン、アシル（例えば、ホルミル）、シアノおよび／または低級アルキル、（例えば、メチル）により置換されている。
【０７８４】
上記定義において、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10などの置換基がその分子の
残部にヘテロ原子またはカルボニルを介して結合している場合、直鎖または分枝鎖の、C1〜12-、好ましくはC1〜4-アルキレン架橋、またはC2〜12、好ましくはC2〜4-アルケニレ
ン架橋もしくはアルキニレン架橋が、そのヘテロ原子またはカルボニルと、その分子の残部との結合点との間に、必要に応じて介在し得ることが理解されるべきである。
【０７８５】
遊離形態において塩基として存在する式(I)の化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基
を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）;または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢
酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。
【０７８６】
酸性プロトンを含む式(I)の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によっ
て、その治療的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、N-メチル-D-グルカミン）との塩、ヒドラ
バミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０７８７】
逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。
【０７８８】
式Iの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内
に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。
【０７８９】
式Iの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心
を有する。この立体中心は、R配置またはS配置で存在し得、このRおよびSの表記法は、Pure  Appl.Chem.(1976),45,11-30に記載される規則に対応して使用される。
【０７９０】
本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態および
ジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。
【０７９１】
さらに、アルケニル基を含む、式Iの特定の化合物は、Z(zusammen)異性体またはE(entgegen)異性体として存在し得る。各例において、本発明は、混合物と、別々の個々の異性
体との両方を包含する。
【０７９２】
ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、このピペリジニル環またはアゼパニル環の面に関して、互いにシスまたはトランスの関係のいずれかで存在し得る。
【０７９３】
式Iの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は
、上記式において明示的には示されなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０７９４】
本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。
【０７９５】
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および
部分群を、その範囲に含む。
【０７９６】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、インビボで（例えば、血液中での加水分解によって）本発明による親化合物に容易に転換される、化合物の形態を包含する。プロドラッグとは、それらの薬理作用を示す前に、生体内変化によって変更される基を有する化合物である。このような基としては、容易に酸化されるか、環化されるか、または切断される部分が挙げられ、その化合物は、生体内変化後に、薬理活性を維持するか、または薬理学的に活性になる。例えば、代謝により切断可能な基は、当業者に周知である基のクラスを形成する。これらの基としては、アルカノイル(すなわち、アセチル、
プロピオニル、およびブチリルなど)、非置換および置換の炭素環式アロイル(例えば、ベンゾイル、置換ベンゾイル、1-ナフトイルおよび2-ナフトイル)、アルコキシカルボニル(例えば、エトキシカルボニル)、トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリルおよびトリエチルシリル)、ジカルボン酸と形成されるモノエステル(例えば、スクシニル)、ホス
フェート、スルフェート、スルホネート、スルホニルおよびスルフィニルなどのような基が挙げられるが、これらに限定されない。生体内変化可能な基を有する化合物は、増強された溶解度、および／またはこの生体内変化可能な基の存在によってその親化合物に与えられる吸収速度の結果として、改善されたバイオアベイラビリティを示し得るという利点を有する。T.HiguchiおよびV.Stella,「Pro-drugs  as  Novel  Delivery  System」,A.C.S.Symposium  Seriesの第14巻;「Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design」,編者Edward  B.Roche,American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press,1987
。
【０７９７】
用語「R置換基」とは、独立して、R1、R2、R3、R4またはR5をいう。
【０７９８】
１つの実施形態によれば、本発明は、nが0を表わす、上で定義されたような式Iの化合
物に関する。この化合物は、n=0であるのでR1が存在しない、6員環構造(2-チオキソ-ピペリジニル誘導体または2-オキソ-ピペリジニル誘導体)であり、式(I-A)：
【０７９９】
【化８６】
2020172552.tif 000088
【０８００】
により表わされる。
【０８０１】
以下の実施形態によれば、本発明は、nが1を表わす、上で定義されたような本発明による式Iの化合物に関する。この化合物は、n=1であるのでR1が存在する、7員環構造(2-チオキソアゼパニル誘導体または2-オキソ-アゼパニル誘導体)であり、式(I-B)：
【０８０２】
【化８７】
2020172552.tif 000089
【０８０３】
により表わされる。
【０８０４】
１つの実施形態によれば、本発明は、n=0であり、R3および／またはR4が水素とは異な
り、そしてR2およびR5が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。
【０８０５】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1であり、R2、R3および／またはR4が水素とは異
なり、そしてR1およびR5が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。
【０８０６】
別の実施形態によれば、本発明は、n=0の場合にはR3またはR4から選択され、あるいはn=1の場合にはR2、R3またはR4から選択される、１つのみのR置換基が水素とは異なり、そ
して残りのR置換基が水素である、上で定義されたような上記化合物に関する。本発明者
らはここで、一置換の2-チオキソ-ピペリジニル誘導体もしくは2-オキソ-ピペリジニル誘導体、または2-チオキソ-アゼパニル誘導体もしくは2-オキソ-アゼパニル誘導体と称する。
【０８０７】
別の実施形態によれば、本発明は、A1が酸素原子を表わす、上で定義されたような本発明による式Iの化合物に関する。本発明者らはここで、2-オキソ-ピペリジニル誘導体または2-オキソ-アゼパニル誘導体と称する。
【０８０８】
別の実施形態によれば、本発明は、XがCONR7R8であり、特にCONH2である、上で定義さ
れたような本発明による式Iの化合物に関する。本発明者らはここで、2-オキソ(もしくはチオキソ)-ピペリジニルまたは2-オキソ(もしくはチオキソ)-アゼパニルのアミド誘導体
と称する。
【０８０９】
別の実施形態によれば、本発明は、R6が水素、C1〜4アルキル、またはCH2-R6a基を表し、ここでR6aが複素環を表わす、上で定義されたような本発明による式Iの化合物に関する。最も好ましくは、R6はC1〜4アルキルであり、特にエチルである。R6がエチルである場
合、本発明者らは、2-(2-オキソ(もしくはチオキソ)-1-ピペリジニル)ブタンアミド誘導
体または2-(2-オキソ(もしくはチオキソ)-1-アゼパニル)ブタンアミド誘導体と称する。
【０８１０】
別の実施形態によれば、本発明は、R6が結合している炭素原子がS配置である、上で定
義されたような本発明による式Iの化合物に関する。R6がエチルであり、Aが酸素であり、そしてXがCONR7R8である場合、本発明者らは、(2S)-2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)ブタンアミド誘導体または(2S)-2-(2-オキソ-1-アゼパニル)ブタンアミド誘導体と称する。
【０８１１】
１つの実施形態によれば、本発明は、R2（n=1の場合）、R3およびR4が、同一または異
なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体またはスルフィニル誘導体であり；
R1（存在する場合）、R2（n=0の場合）およびR5が水素であり;
R6が、水素、アルキル、アリールまたは-CH2-R6aであり、ここでR6aは、アリール、複
素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり;
ただし、R6が水素である場合、Xは-CONR7R8であり、そしてこの化合物は、(2R)-2-[(6R)-6-メチル-2-オキソアゼパニル]-3-フェニルプロパン酸メチルでも(2S)-2-[(4R)-4-メチル-2-オキソアゼパニル]-3-フェニルプロパン酸メチルでもない、上で定義されたような
化合物に関する。
【０８１２】
この実施形態によれば、この化合物は一般に、R6がベンジルである場合、Xは-COOCH3であってn=1であり、R3とR4との両方が水素である場合、R2はメチルとは異なり、そしてR2
とR3との両方が水素である場合、R4はメチルとは異なるような化合物である。
【０８１３】
別の実施形態によれば、本発明は、R2（n=1の場合）、R3およびR4は、同一または異な
り、そして各々が独立して、水素;シアノ;カルボキシ;アミド;
C1〜12アルキル（各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、アリールおよび複素環から選択される１個以上の置換基により置換されている）;
C2〜12アルケニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている）;
C2〜12アルキニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシル;式-CO-R11のアシル誘導体から選択される１個以上の置換基により置換されており、ここでR11は、C1〜12アルキル、C2〜12アル
ケニル、C2〜12アルキニル、複素環およびアリールから選択される）;
式-CO-O-R11のエステル（ここでR11は、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニルおよびアリールから選択される）;
トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1-オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択される複素環（各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）;
アリール（各々が必要に応じて、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキ
シ、C1〜6アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリールおよびニトロから選択
される１個以上の置換基により置換されている）である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１４】
別の実施形態によれば、本発明は、R2（n=1の場合）、R3およびR4は、同一または異な
り、そして各々が独立して、水素;
C1〜7アルキル（各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト
、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）;
C2〜6アルケニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、
アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
C2〜6アルキニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、
アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基により置換されている）；
テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニルから選択される複素環（各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）;
フェニル（各々が必要に応じて、C1〜6アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、ハ
ロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニルおよびニトロから選択される１個以上の置換基により置換されている）である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１５】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合には基R2、R3およびR4から、またはn=0の場合には基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが、独立して、C1〜4-アルキルまたはC3〜7-シクロアルキルを表わし、必要に応じて、１個以上のハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび／またはアジドにより置換されている、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１６】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合には基R2、R3およびR4から、またはn=0の場合には基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが、１個以上の
ハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニルを独立して表わす、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１７】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合は基R2、R3およびR4から、またはn=0の場合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが独立して、エチニ
ル、プロピニルまたはブチニルを表わし、必要に応じて１個以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより置換されている、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１８】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合は基R2、R3およびR4から、またはn=0の場合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが独立して、１個以
上のハロゲン、低級アルキル、アジドおよび／またはニトロにより必要に応じて置換されているフェニルを独立して表わす、上で定義されたような化合物に関する。
【０８１９】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合は基R2、R3およびR4から、またはn=0の場合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが独立して、１個以
上のハロゲン、アシル、シアノまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されている、2-チエニルまたは3-チエニルを表わす、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２０】
特定の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合は基R3、R4およびR2から、またはn=0の場合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシメ
チル、プロピル、ブチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、2-チエニル、3-チエニル、フェニル、3-クロロフェニル、3-アジドフェニル、2,2-ジフルオロビニル、2,2-ジブロモビニル、2,2-ジクロロビニル、2-エチニル、5-メチル-2-チエニル、5-ホルミル-2-エチニル、5-シアノ-2-チエニル、3-ブロモ-2-チエニル、4-メチル-2-チエニル、3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル、1-プロピニル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-1-ブチニル、1-ブチニ
ル、2,2-ジフルオロプロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチルおよび2-ヨード-2,2-ジフルオロエチルである、上で定義されたような化合物に
関する。
【０８２１】
なお別の実施形態によれば、本発明は、R1、R2、R4およびR5が水素である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２２】
別の実施形態によれば、本発明は、R1、R2、R3およびR5が水素である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２３】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1であり、そしてR1、R3、R4およびR5が水素であ
る、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２４】
上記範囲のすべてにおいて、R6が結合している炭素原子が不斉である場合、この炭素原子は「S」配置であり得る。
【０８２５】
上で定義されたような本発明の代表的な化合物は、2-[5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-プロピル-1-ピペリジニル)ブタンアミド、2-12-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(アジドメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニ
ル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-フェニル-1-ピペリジニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(2-チエニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(3-チエニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミ
ド、2-[5-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジブロモビニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジクロロビニル)-2-オキソ-1-ピペリ
ジニル]ブタンアミド、2-(5-エチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル)ブタンアミド、2-[5-(5-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(5-ホルミル-2-チ
エニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(5-シアノ-2-チエニル)-2-オキ
ソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(3-ブロモ-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(4-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(1-プロピニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(シクロプロピルエ
チニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(3-メチル-1-ブチニル)-2-オキ
ソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-オキソ1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(ヒドロキ
シメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-4-プロピル-1-ピペリ
ジニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペリジニル]
ブタンアミド、2-14-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(アジドメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-4-フェニル-1-ピペリジニル)ブタンアミド、2-12-オキソ-4-(2-チエニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3-チエニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-ピペ
リジニル]ブタンアミド、2-[4-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンア
ミド、2-[4-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジブロモビニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジクロロビニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(4-エチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル)ブタンアミド、2-[4-(5-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(5-シアノ-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(3-ブロモ-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(4-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-1-ピペリジニ
ル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(1-プロピニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(シクロプロピルエチニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(3-メチル-1-ブチニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-ピ
ペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]
ブタンアミド、2-[4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタ
ンアミド、2-14-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンア
ミド、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-プロピル-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-アゼパニ
ル]ブタンアミド、2-(5-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド
、2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(アジドメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-フェニル-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(2-チエニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(3-チエ
ニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]
ブタンアミド、2-[5-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジブロモビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジクロロビニル)-2-オキソ-1-ア
ゼパニル]ブタンアミド、2-(5-エチニル-2-オキソ-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[5-(5-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(5-ホルミル-2-チエ
ニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(5-シアノ-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(3-ブロモ-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(4-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(1-プロピニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(シクロプロピルエチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(3-メチル-1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブ
タンアミド、2-[5-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2-クロロ-2,2-ジフルオ
ロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-6-プロピル-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-(3,3,3-
トリフルオロプロピル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(シクロプロピルメチル)-2-
オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-16-(アジドメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-6-フェニル-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-(2-チエニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-(3-チエニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-
アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタ
ンアミド、2-[6-(2,2-ジブロモビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(2,2-ジクロロビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(6-エチニル-2-オキソ-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[6-(5-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(5-シアノ-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(3-ブロモ-2-チエニ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(4-メチル-2-チエニル]-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-1-アゼパ
ニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-(1-プロピニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(シクロプロピルエチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(3-メチル-1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパ
ニル]ブタンアミド、2-[6-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンア
ミド、2-[6-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-4-プロピル-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-14-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(アジドメチル)-2-オキソ-1-アゼパニ
ル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-4-フェニル-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(2-チエニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3-チエニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-f4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジフルオロビニ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジブロモビニル)-2-オキソ-1-ア
ゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジクロロビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンア
ミド、2-(4-エチニル-2-オキソ-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[4-(5-メチル-2-チエニ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(5-シアノ-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(3-ブロモ-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(4-
メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(1-プロピニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(シクロプロピルエチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(3-メチル-1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル]-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタ
ンアミドからなる群より選択される。
【０８２６】
以下の化合物を用いて結果が得られた:
(2S)-2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、
(2S)-2-[5-(アジドメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、
2-(2-オキソ-5-フェニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、
(2S)-2-[4-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、
2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド。
【０８２７】
xv)国際特許出願公開番号WO2008/132139
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下:
【０８２８】
【化８８】
2020172552.tif 000090
【０８２９】
のような式(I)の化合物であり、式(I)において、
Yは、OまたはSである。いくつかの実施形態において、YはOである。R1は、水素またはC-|.gアルキルであり;
R2は水素であり;
R3は、-CONR5R6、-COR7、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル
であり;R5、R6は、同一または異なり、そして独立して、水素およびC-|_6アルキルから選択され;
R7は、C<;|_6アルキルであり;
Aは、イミダゾリジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロー
ル-1-イル、1,3-チアゾール-3(2H)-イル、1,3-チアゾリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、アゼパン-1-イル、5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル、ヘキサヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル、2,3-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-b]ピロール-1-イル、1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-1(2H)-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル、1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-イル、1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンゾアゼピン-3-イルからなる群より選択される、単環式または二環式の複素環
式部分であり;R4は、Aが単環式複素環であるか二環式複素環であるかに依存して、R^aま
たはR^bのいずれかであり；
Aが単環式複素環式部分である場合、R^はR^aであり、これは、水素;必要に応じてハロ
ゲン、C-1.4アルコキシ、C-1.4アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールから選択される置換基により置換されたC-|.gアルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルケニル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルキニル;アジド;ア
ルコキシカルボニルアミノ;アリールスルホニルオキシ;置換もしくは非置換のアリール;
または3員〜8員の置換もしくは非置換の複素環からなる群より選択され;
Aが二環式複素環式部分である場合、R^はR^であり、これは、水素;ニトロ;シアノ;ハロゲン;複素環;アミノ;アリール;少なくとも１個のハロゲンにより置換されたC-|.gアルキ
ル;または少なくとも１個のハロゲンにより置換されたC-|.gアルコキシ;を含む群または
これらからなる群より選択される。
【０８３０】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下のとおりである:
A=Yが2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-アゼパン-1-イル、2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イルまたは2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イルから選択さ
れる化合物については、R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルから選択されなければならない。
【０８３１】
A=Yが5-オキソイミダゾリジン-1-イルであり、R^およびR^が水素であり、R3が-CONR5R6であり、R5およびR6が上で定義されたとおりである化合物については、R^aは、アルキル
、アラルキルまたは置換アラルキルではあり得ない。
【０８３２】
A=Yが2-オキソ-ピペリジン-1-イルおよび2-オキソ-アゼパン-1-イルのいずれかであり
、R^、R^およびR^aが全て水素である場合、R^は2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルではあり得ない。
【０８３３】
特定の実施形態において、A=Yは:
【０８３４】
【化８９】
2020172552.tif 000091
【０８３５】
からなるリストより選択され、ここでXは、OまたはSであり、より特定の実施形態におい
てはOであり;別の実施形態において、XはSである。
【０８３６】
上記図示におけるアスタリスクは、置換基R^aの結合部位を示す。
【０８３７】
特定の実施形態において、R^が-CONR5R6であり、R^がC-μgアルキルである場合、R-IおよびR^が結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８３８】
特定の実施形態において、R^は、水素、メチル、エチルであり、そしてR^は水素である。特定の実施形態において、R3は-CONH2である。
【０８３９】
さらなる特定の実施形態において、R^は、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルである。特定の実施形態において、R^aは、ハロゲンで必要に応じ
て置換されたC-|.gアルキル;またはフェニルである。
【０８４０】
別の特定の実施形態において、R^bは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または必要
に応じてハロゲンにより置換されたC-μgアルキルである。
【０８４１】
なおさらなる実施形態において、式(I-E)：
【０８４２】
【化９０】
2020172552.tif 000092
【０８４３】
を有する化合物、およびその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上記障害（特に、癲癇）の処置において使用され得、式(I-E)において、
Xは、OまたはSであり;
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり、より特定の実施形態においては、水素であり;
R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;R^bは、水素;ニトロ;シアノ;ハロゲン;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-|.gアルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-|.gアルコキシである。
【０８４４】
本発明のさらなる局面は、式(I-A)：
【０８４５】
【化９１】
2020172552.tif 000093
【０８４６】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-A)において、
R1は、水素またはC-|.gアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであ
り;より特定の実施形態においては、R^はエチルである。
【０８４７】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり、好ましくは、R^は-CONH2である。
【０８４８】
R^aは、水素またはアリールのいずれかであり;ただし、2-(5-オキソイミダゾリジン-1-イル)アセトアミドは除外される。好ましくは、R^aはアリール（例えば、フェニル）であり、これは好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アルコキシによって、特にニトロによって、置換され得る。
【０８４９】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R1およびR^に結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８５０】
本発明のさらなる局面は、式(I-B1またはI-B2)：
【０８５１】
【化９２】
2020172552.tif 000094
【０８５２】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-B1およびI-B2)において、式(I-B2)におけるXは、SまたはOのいずれかであり、より特定の実施形態においては、Sであり;
R1は、水素またはC-|.gアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであ
り;より特定の実施形態においては、R^はエチルである。
【０８５３】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;好
ましくは、R^は-CONH2である。
【０８５４】
R^aは、水素;必要に応じてハロゲンまたはC-1.4アルコキシにより置換されたC-|.gアルキル;アリール;あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたC2.gアルケニルである。好ましくは、R^aは、必要に応じてハロゲンまたはC2〜6アルケニル（ハロゲンもしくはアリールにより必要に応じて置換されている）により置換されたC-|.gアルキルである。よ
り特定の実施形態において、R^aは、必要に応じてハロゲンまたはアリールにより置換さ
れたC-|.gアルキルである。
【０８５５】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R-IおよびR^が結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８５６】
本発明のさらなる局面は、式(I-B3)：
【０８５７】
【化９３】
2020172552.tif 000095
【０８５８】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-B3)において、
R1は、水素またはC-μgアルキルのいずれかであり、好ましくは、水素、メチルまたは
エチルであり、;より好ましくは、R1はエチルである。
【０８５９】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;好
ましくは、R^は-CONH2であり、R^aは、必要に応じてハロゲンまたはC-1.4アルコキシにより置換されたC-|_5アルキル;アリール;あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたC2_gアルケニルである。好ましくは、R^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC-|.gアルキル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2_gアルケニルである。
【０８６０】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R-IおよびR^が結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８６１】
本発明のさらなる局面は、式(I-C)：
【０８６２】
【化９４】
2020172552.tif 000096
【０８６３】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-C)において
R1は、水素またはC-|.gアルキルであり、特に、水素、メチルまたはエチルである。
【０８６４】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;特
に、R^は-CONH2である。
【０８６５】
R^aは、必要に応じてハロゲンまたはC-1.4アルコキシにより置換されたメチル、エチル、ブチル、非置換フェニル、あるいはハロゲン、C-|.gアルキル（必要に応じてハロゲン
により置換されている）またはC-1.4アルコキシにより置換されたフェニルであるか;あるいはR^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルケニルである。好ましくは、R^aは、必要に応じてハロゲン、非置換フェニルまたはハロゲンにより置換されたフェ
ニルにより置換された、メチルである。
【０８６６】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R1およびRβが結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８６７】
本発明のさらなる局面は、式(I-D1またはI-D2)：
【０８６８】
【化９５】
2020172552.tif 000097
【０８６９】
を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-D1およびI-D2)において、
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり、特に、水素であり;R3は、イミダゾリル、イ
ミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルである。１つの実施形態において、R^は、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルである。より特定の１つの実施形態において、R^は、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-
イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルであり;R^aは、水素、必要に応じてハロゲンまたはC-1.4アルコキシにより置換されたC-|.gアルキル;アリール;あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜gアルケニルである。特定の実施形態におい
て、R^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC-|.gアルキル;アリール;または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルケニルである。より特定の実施形態におい
て、R^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC-|.gアルキル;またはアリールであ
り;例えば、プロピルまたはフェニルであり;
ただし、R^およびR^aが水素である場合、R^は、2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルではない。
【０８７０】
本発明のさらなる局面は、式(I-F1、I-F2またはI-F3)：
【０８７１】
【化９６】
2020172552.tif 000098
【０８７２】
を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-F1、I-F2およびI-F3)において、
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであり;より好ましくは、R^は水素である。
【０８７３】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルであり;より特定の実施形態において、R3は、-CONH2、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルである。R^bは、水素;ハロゲン;ニトロ;シアノ;必要に応じてハロゲンにより置換されたC1.4アルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-1.4アルコキシである。より特定の実施形態において、R^は、水素、ハロゲンまたはシアノであり、より具体的には、ハロゲンである。
【０８７４】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R1およびRβが結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８７５】
本発明のさらなる局面は、式(I-F4)：
【０８７６】
【化９７】
2020172552.tif 000099
【０８７７】
を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-F4)において、
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり、好ましくは水素であり;
R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルであり;より特
定すると、R^は、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルである。より特定すると、R^は、1H-イミダゾール-4-イルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルである。
【０８７８】
R^bは、水素;ハロゲン;ニトロ;シアノ;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-1.4アルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-1.4アルコキシであり;特に、R^は、水
素、ハロゲンまたはシアノである。
【０８７９】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R-IおよびR^が結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８８０】
本発明のさらなる局面は、式(I-G1、I-G2またはI-G3)：
【０８８１】
【化９８】
2020172552.tif 000100
【０８８２】
のいずれかを有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-G1、I-G2およびI-G3)において、
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり;好ましくは水素であり;
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;よ
り特定の実施形態において、R^は、-CONH2、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルである。なおより特定の実施形態において、R3は、1H-イミダゾー
ル-4-イルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルであり;
R4Dは、水素;ハロゲン;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-1.4アルキル;必要に
応じてハロゲンにより置換されたC-1.4アルコキシである。
【０８８３】
本発明の特定の化合物は、(2S)-2-[3-(4-ニトロフェニル)-5-オキソイミダゾリジン-1-イル]ブタンアミド;(2S)-2-[3-(2,4-ジニトロフェニル)-5-オキソイミダゾリジン-1-イル]ブタンアミド;(2S)-2-(5-オキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-イル)ブタンアミド;2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ブタンアミド;2-(2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-4-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタンアミド;2-(4-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イ
ル)ブタンアミド;(2S)-2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)プロパンアミド;2-(5-ブチル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(5-ブチル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)プロパンアミド;2-(2-オキソ-5-フェニル-1,3-チアゾリジン-3-イル)プロパンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-5-フェニル-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾリジン-3-イル)プロパンアミド;(2S)-2-[2-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-
チアゾリジン-3-イル]ブタンアミド;1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニル
ピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-5-プロピルアゼパン-2-オン;5-プロピル-1-{[2-(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;5-フェニル-1-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾー
ル-5-イルメチル)-6-プロピルアゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-プロピルアゼパン-2-オン;4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4,6-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;2-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル)ア
セトアミド;4-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4,6-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;4-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ヘキサヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-チエノ[3,4-b]ピロール-2(3H)-オン;2-(6-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;6-ブロモ-3-(1H-イミダゾール-1-イル
メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾー
ル-3(2H)-イル)プロパンアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イ
ル)プロパンアミド;2-(6-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセト
アミド;2-(6-メチル-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;6-フル
オロ-3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2(1H)-オン;2-(6-クロロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパンアミド;5-クロロ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン;2-(6-クロロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;2-(6-ヨード-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-シ
アノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;7-クロロ-2-{[2-(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-2-ベンゾアゼピン-3-オン;7-クロロ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-2-ベンゾアゼピン-3-オン;7-クロロ-3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン;および7-クロロ-3-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オンからなる群より選択される化合物である。
【０８８４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピ
ルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-チエノ[3,4-b]ピロール-2(3H)-オン;6-ブロモ-3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)プロパンアミド;および5-クロロ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オンからなる群より選択される化合物である。
【０８８５】
以下の段落は、本発明による化合物を構成する種々の化学部分の定義を与え、そして他の明示的に記載される定義がより広い定義を与えない限り、本明細書および特許請求の範囲全体にわたって等しく適用されることを意図される。
【０８８６】
「C-|_βアルキル」とは、1個〜6個、または1個〜4個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびトリフルオロメチルなどなどの基によ
り例示される。「アリール」とは、１つの環(例えば、フェニル)または複数の縮合した環(例えば、ナフチル)を有する、6個〜14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。
好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどが挙げられる。
【０８８７】
「複素環」とは、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および／または硫黄）を含む、飽和または不飽和の環系をいう。「複素環」は、「ヘテロアリール」と「ヘテロシクロアルキル」との両方を包含する。
【０８８８】
「ヘテロアリール」とは、単環式のヘテロ芳香族基、または二環式もしくは三環式の縮合環ヘテロ芳香族基をいう。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、必要に応じて置換された、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリ
ル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはイミダゾチアジアゾリルが挙げられる。
【０８８９】
「C2〜6アルケニル」とは、好ましくは2個〜6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個または2個のアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基をいう。好ましいアルケニ
ル基としては、エテニル(ビニル、-CH=CH2)、およびn-2-プロペニル(アリル、-CH2CH=CH2)などが挙げられる。
【０８９０】
「C2〜6アルキニル」とは、好ましくは2個〜6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1個〜2個のアルキニル不飽和部位を有する、アルキニル基をいい、好ましいアルキニル基
としては、エチニル(-C≡CH)、およびプロパルギル(-CH2C≡CH)などが挙げられる。
【０８９１】
「C3.8シクロアルキル」とは、１つの環(例えば、シクロヘキシル)または複数の縮合した環(例えば、ノルボルニル)を有する、3個〜8個の炭素原子の飽和炭素環式基をいう。好ましいシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルなどが挙げられる。
【０８９２】
「ヘテロシクロアルキル」とは、1個〜3個の炭素原子がO、S、NRからなる群より選択されるヘテロ原子により置き換えられており、Rが水素またはC-|.gアルキルと定義される、上記定義によるC3.8シクロアルキル基をいう。
【０８９３】
「アルコキシ」とは、基-O-Rをいい、ここでRは、「C-μgアルキル」、「C2〜6アルケ
ニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、
「アリール」、「ヘテロアリール」を包含する。
【０８９４】
「アミノ」とは、基-NRR'をいい、ここで各R、R'は独立して、水素、「C-|.gアルキル
」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロ
シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、そしてRおよびR'は、こ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、3員〜8員のヘテロシクロアルキル環を必要に応じて形成し得る。
【０８９５】
「アミド」とは、基-C(=O)NRR'をいい、ここで各R、R'は独立して、水素、「C-|_5アルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、そしてRおよびR'は、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、3員〜8員のヘテロシクロアルキル環を必要に応じて形成し得る。
【０８９６】
「アシルアミノ」とは、基-NRC(O)R'をいい、ここでRおよびR'は、アミノ基について本明細書中で上で定義されたとおりである。
【０８９７】
「ウレイド」とは、基-NR"C(O)NRR'をいい、ここでRおよびR'は、アミノ基について本
明細書中で上で定義されたとおりであり、そしてR"は、本明細書中で上で定義されたとおりである。「スルファニル」とは、基-SRをいい、ここでRは、「C-|.gアルキル」、「C2
〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０８９８】
「スルフィニル」とは、基-S(=O)Rをいい、ここでRは、「C-|.gアルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル
」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０８９９】
「スルホニル」とは、基-S(=O)2Rをいい、ここでRは、「C-|.gアルキル」、「C2〜6ア
ルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル
」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０９００】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子をいう。
【０９０１】
「置換または非置換」:個々の置換基の定義によって他に制限されない限り、上記基（
「アルキル」基、「アルケニル」基、「アルキニル」基、「アリール」基および「ヘテロアリール」基など）は、「C-|.gアルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル
」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミド」、「アシルアミノ」、「ウレイド」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルコキシ」、「ハロゲン」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、「アミド」、「スルファニル」、「スルフィニル」、および「スルホニル」などからなる群より選択される1個〜5個の置換基で必要に応じて置換され得る。
【０９０２】
遊離形態において塩基として存在する式(I)の化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）;または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ
酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。
【０９０３】
酸性プロトンを含む式(I)の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によっ
て、その薬学的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、N-メチル-D-グルカミン）との塩、ヒドラ
バミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０９０４】
逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換され得る。
【０９０５】
式(I)の化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲
内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物などが挙げられる。
【０９０６】
式(I)の化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中
心を有する。この立体中心は、R配置またはS配置で存在し得、このRおよびSの表記法は、Pure  Appl.Chem.,45(1976)11-30に記載される規則に対応して使用される。
【０９０７】
本発明はまた、式(I)の化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態およ
びジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）に関する。本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含することを意図される。
【０９０８】
本発明による化合物は、様々な多型形態で存在し得る。上記式においては明示的に示されないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０９０９】
式(I)の化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態
は、上記式においては明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０９１０】
本発明はまた、式(I)の化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲およ
び部分群を、その範囲に含む。
【０９１１】
特定の実施形態において、本発明は、(2S)-2-[3-(4-ニトロフェニル)-5-オキソイミダ
ゾリジン-1-イル]ブタンアミド;(2S)-2-[3-(2,4-ジニトロフェニル)-5-オキソイミダゾリジン-1-イル]ブタンアミド;(2S)-2-(5-オキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-イル)ブタンアミド;2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ブタンアミド;2-(2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-4-フェニル-2,5-
ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタンアミド;2-(4-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタンアミド;(+)-(2S)-2-(2-オキソ-4-プロピル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロ
ール-1-イル)ブタンアミド;(2S)-2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)
ブタンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)プロパンアミド;2-(5-ブチル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(5-ブチル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)プロパンアミド;2-(2-オキソ-5-フェニル-1,3-チアゾリジン-3-イ
ル)プロパンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-5-フェニル-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾリジン-3-イル)プロパンアミド;(2S)-2-[2-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-チアゾリジン-3-イル]ブタンアミド;1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イ
ルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-プロピ
ルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-プロピルピペリジ
ン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピ
ルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-
イミダゾール-5-イルメチル)-5-プロピルアゼパン-2-オン;5-プロピル-1-{[2-(トリフル
オロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾ
ール-5-イルメチル)-5-フェニルアゼパン-2-オン;5-フェニル-1-{[2-(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-6-プロピルアゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-プロピル
アゼパン-2-オン;4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4,6-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;2-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル)アセトア
ミド;4-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4,6-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;4-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}ヘキサヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1H-チエノ[3,4-b]ピロール-2(3H)-オン;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;2-(2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミ
ド;6-ブロモ-3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;6-
ブロモ-3-(2-オキソプロピル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;2-(6-ニトロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチ
アゾール-3(2H)-イル)プロパンアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)プロパンアミド;2-(6-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-メチル-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;6-
フルオロ-3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2(1H)-オン;2-(6-クロロ-3-オ
キソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパンアミド;5-クロロ-2-(1H-イミダゾ
ール-4-イルメチル)-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン;2-(6-クロロ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オン;2-(6-ヨード-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-シアノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;7-クロロ-2-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-2-ベンゾアゼピン-3-オン;7-クロロ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-2-ベンゾアゼピン-3-オン;7-クロロ-3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン;および7-クロロ-3-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オンからなる群より選択される化合物を想定する。
【０９１２】
xvi)英国特許1,039,113
本発明による新規化合物は、一般式:
【０９１３】
【化９９】
2020172552.tif 000101
【０９１４】
のN-置換ラクタムであり、ここでNは、3〜5の整数であり、そしてRは、
【０９１５】
【化１００】
2020172552.tif 000102
【０９１６】
基を表し、ここでmは、0、1または2であり、そしてR'は、水素原子、またはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（これらは3個〜6個の炭素原子を含み得る）、またはアリール基であり、そしてR"は、水素原子またはアルキル基であるか、あるいはR'とR"との両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式環（例えば、ピロリジン環）を形成する。
【０９１７】
xvii)英国特許1,309,692
本発明によれば、一般式:
【０９１８】
【化１０１】
2020172552.tif 000103
【０９１９】
の新規N-置換ラクタムが提供され、ここでXは、水素原子、またはアルキル基、アルケニ
ル基もしくはアルキニル基（1個〜6個の炭素原子を含む）であり、pは、1〜6の整数であ
り、Yは、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（1個〜6個
の炭素原子を含む）、またはシクロアルキル基であり、そしてR'およびR"は、同じであっても異なってもよく、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基またはアリール基であるか、あるいはR'およびR"は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式基（さらなるヘテロ原子を含み得る）を形成し、ただし、記号XおよびYのうちの少なくとも１つは、水素原子以外である。
【０９２０】
（アセチルコリンエステラーゼインヒビター）
本発明の方法および組成物のために有用なAChEIのうちでもとりわけ、以下のものであ
る:
ザナペジル（zanapezil）、ガンスチグミン（ganstigmine）、フェネチルノルシムセリン（phenethylnorcymserine）(PENC)、シムセリン（cymserine）、チアシムセリン（thiacymserine）、SPH  1371(ガランタミンプラス)、ER  127528、RS  1259、F3796、テトラヒドロアミノアクリジン、DFP(ジイソプロピルフルオロホスフェート)、ラドスチギル
（Ladostigil）、メモキン（Memoquin）、SP-004、BGC-20-1259、NP-0361、ZT-1、INM-176、ピリドスチグミン、アンベノニウム、デマルカリウム（demarcarium）、エドロホニウム、プラリドキシム、アミリン（Amirine）、SW-10888、MF-217、Ro  45-5934、HP-290、ENA  713、CP  118.954、ONO  1603、エプタスチグミン、マグノリアの抽出物（例えば、マグノロール（magnolol）、ホノキオール（honokiol）、タスピン（taspine）およびア
シミロビン（asimilobine））、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、セロナプ
リル（ceronapril）、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、イミダプリル、リジノプリル、モエキシプリル、モベルチプリル、オマパトリラト（omapatrilat）、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、サムパトリラト（sampatrilat）、スプリラプリル（sprirapril）、テモカプリル、トランドラプリル、ピペリジニル−アルカノイル複素環式化合物、N-ベンジル-ピペリジン誘導体、4-(1-ベンジルピペリジル)-置換縮合キノリン誘導体、モノアミンアクリジンおよびそれらの誘導体、環状アミド誘導体、カルボン酸誘導体、サリチレート、オビドキシム、トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、デメカリウム、イコペジル（icopezil）(5,7-ジヒドロ-3-(2-(1-(
フェニルメチル)-4-ピペリジニル)エチル)-6H-ピロロ(3,2-f)-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン)、ヘプチルフィゾスチグミン、E-2020、シチコリン、マレイン酸ベラナクリン、フッ化スルホニル（例えば、メタンスルホニルフルオリド(MoosおよびHershenson,1989)およびフェニルメチルスルホニルフルオリド(Ferris,1990;PopeおよびPadilla,1990)）
、フペルジン（huperzine）B、ミオチン（miotine）、スロナクリンおよびそのマレイン
酸エステル、7-メトキシタクリン、SM-10888およびそのクエン酸エステル、ENA-713、TAK-147、CP-118954、ジフロシロン（zifrosilone）、(SR,9R)-5-(r-クロロ-2-ヒドロキシ-3-メトキシベンジリデン-アミノ)-11-エチリデン-7-メチル-1,2,5,6,9,10-ヘキサヒドロ-5,9-メタノシクロオクタ[b]ピリジン-2-オン(ZT  1)、スタコフィリン（stacofylline）、SPH  1371、SPH  1373およびSPH  1375、トルセリン（tolserine）、1-(3-フルオロベン
ジル)-4-[(2-フルオロ-5,6-ジメトキシ-1-インダノン-2-イル)メチル]ピペリジン塩酸塩(ER  127528)、チアトルセリン（thiatolserine）(-)-12-アミノ-3-クロロ-9-エチル-6,7,10,11-テトラヒドロ-7,11-メタノシクロオクタ[b]キノリン塩酸塩(フペリン（huperine）X)、N,N-ジメチルカルバミン酸4-[1(S)-(メチルアミノ)-3-(4-ニトロフェノキシ)プロピ
ル]フェニルエステルヘミフマレート(RS  1259)、2-[2-(l-ベンジルピペリジン-4-イル)
エチル]-2,3-ジヒドロ-9-メトキシ-1H-ピロロ[3,4-b]キノリン-1-オンヘミフマレート(T
82)、1,3-ジクロロ-6,7,8,9,10,12-ヘキサヒドロアゼピノ[2,1-b]-キナゾリン(CI  1002)、N-ヘプチルカルバミン酸、2,4a,9-トリメチル-2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1,2-オ
キサジノ[6,5-b]インドール-6-イルエステル-L-タートレート(CHF  2060)、3-(2-[1-(1,3-ジオキソラン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル]エチル)-3,4-ジヒドロ-2H-1,3ベンゾオキサジン-2,4-ジオン塩酸塩(E  2030)、N-[10-(ジエチルアミノ)デシル]カルバミン酸(3aS,8aR)-1,3a,8-トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イ
ルエステル(MF  247)、5-アミノ-6-クロロ-4-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-1H-チオピラノ-[3,4-b]キノリン(MF  8615)、N-[8-(シス-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)オクチル]カルバミン酸(3aS,8aR)-1,3a,8トリメチル-1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロピロロ[2,3-b]インドール-5-イルエステルL-ビタートレート水和物(MF  268)、(-)N-(3-ピペリジノプロピル)-N-デメチルガランタミン(SPH  1286)、N-プロパルギル-3Rアミノインダン-5-イル-エチルメチルカルバメート(TV  3326)、クリプトタンシロン（cryptotanshinone）、ジヒドロタンシロン（dihydrotanshinone）I、ならびにタンシロン（tanshinone）I。
【０９２１】
本発明の方法および組成物のために有用なアセチルコリンエステラーゼインヒビターのうちでもとりわけ、以下のものに記載される化合物または剤である:
i)米国特許出願公開番号20080103105  １つの実施形態において、ACheIはメトリホナートであり、これは、メトリフォネート（metriphonate）またはトリクロルフォン、あるいはその活性代謝産物である2,2-ジメチルジクロロビニルホスフェート(またはジクロボスもしくはDDVP)としても公知である。メトリホナートは、以下の式:
(CH3O)2-PO-CHOH-OCl3
により表わされる。
【０９２２】
エコチオフェートは、エコチオペート（ecothiopate）、ヨウ化エコチオフェート、フ
ォスフォリンアイオダイド、O,O’-ジエチルホスホロチオエートとの(2-メルカプトエチ
ル)トリメチルアンモニウムS-エステル、BRN  1794025、エコチオパツム（ecothiopatum
）、またはフォスフォリンとしても公知である。エコチオフェートは、CAS登録番号6736-03-4により参照される。
【０９２３】
他の実施形態において、ACHEインヒビターは、アミノアクリジン（例えば、非限定的な例として、タクリンまたはイピダクリン（ipidacrine））である。タクリン/コグネクス
（登録商標）(1,2,3,4-テトラヒドロ-9-アミノアクリジン塩酸塩)は、テトラヒドロアミ
ノアクリジンまたはTHAとしても公知である。タクリンは、CAS登録番号321-64-2により参照される。イピダクリンは、アミリジン（Amiridin）としても公知である。
【０９２４】
さらなる実施形態において、AChEインヒビターは、カルバメート（例えば、非限定的な例として、フィゾスチグミン、ネオスチグミン、またはリバスチグミン）である。
【０９２５】
フィゾスチグミン（1,2,3,3a,8,8a-ヘキサヒドロ-1,3a,8-トリメチル-,メチルカルバメート(エステル)または(3aS,8aR)-ピロロ[2,3-b]インドール-5-オールとしても公知）は、CAS番号57-47-6により参照される。これは、血液脳関門を横切り得る第三級アミンである。
【０９２６】
ネオスチグミン、またはm-ヒドロキシフェニル)トリメチル-ジメチルカルバメート(エ
ステル)アンモニウムは、CAS番号59-99-4により参照される。
【０９２７】
リバスチグミンは、酒石酸リバスチグミンまたは(S)-N-エチル-N-メチル-3-[1-(ジメチルアミノ)エチル]-フェニルカルバメート水素-(2R,3R)-タートレートまたはSDZ  ENA  713またはENA  713としても公知である。リバスチグミンについての参照は、CAS登録番号123441-03-2である。
【０９２８】
さらなる実施形態において、AChEインヒビターは、カルバメートフェナントリン誘導体（例えば、非限定的な例として、ガランタミンまたはその臭化水素形態）である。
【０９２９】
ガランタミンは、(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-3-メトキシ-11-メチル-6H-ベンゾフロ(3a,3,2-ef)(2)ベンゾアゼピン-6-オールとしても公知であり、そしてし
ばしば、その臭化水素形態で使用される。ガランタミンは、CAS番号357-70-0により参照
される。
【０９３０】
AChEインヒビターはまた、ピペリジン誘導体（例えば、非限定的な例として、ドネペジル）であり得る。ドネペジルは、2,3-ジヒドロ-5,6-ジメトキシ-2-((1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル)メチル)-1H-インデン-1-オンとしても公知であり、そしてCAS番号120014-06-4により参照される。
【０９３１】
イトプリドもまた、本明細書中に開示される実施形態において使用するためのAChEインヒビターであり得る。イトプリドHClは、CAS登録番号122898-67-3により参照される。１
つの実施形態において、イトプリドHClについての１日の総用量範囲は、約25mg〜約1000mgまたは約100mg〜約300mgである。いくつかの実施形態において、AChEインヒビター、す
なわち神経原性剤は、イトプリドのN-オキシド誘導体であり、これは、イトプリドHClの主要なヒト代謝産物である。
【０９３２】
本開示の実施形態において使用するための別のAChEインヒビターは、(-)-フペルジンA
であり、これは、HupAおよび1-アミノ-13-エチリデン-11-メチル-6-アザ-トリシクロ[7.3.1.02,7]トリデカ-2(7),3,10-トリエン-5-オンとも称される。これは、CAS番号102518-79-6により参照される。
【０９３３】
ACHEインヒビターのさらなる実施形態は、フェンセリン（phenserine）であり、その構造および合成は、米国特許番号6,495,700に記載されている。
【０９３４】
ガランタミンは、本発明において使用するためのアセチルコリンエステラーゼインヒビターの唯一の例であるが、他のアセチルコリンエステラーゼインヒビターが等しく使用され得る。このような化合物の例としては、ガランタミン誘導体が挙げられ、これは例えば、式(I):
【０９３５】
【化１０２】
2020172552.tif 000104
【０９３６】
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩であり、式(I)において:
点線は、炭素-炭素の単結合または二重結合が存在することを示し;
２つの記号R1は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、カルボキシアルキル基、カルボキシアルキルアミノ基、アルキルアミノ基、アシル基、シアノ基、スルフヒドリル基、C1〜C6アルコキシ基、アルキルチオ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、脂肪族もしくは芳香族のカルバモイル基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基、アリールオキシメチル基、アルカノイルオキシ基、ヒドロキシアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、１個以上の基R3（以下に定義されるような）により置換されたベンゾイルオキシ基、またはアリールオキシカルボニル基を表し;
R2は、水素原子、C1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基(例えば、アリル基)、アラルキル基を表わし、このアルキル基、アルケニル基およびアラルキル基は、非置換であるか、あるいは少なくとも１個のハロゲン原子、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、芳香族または非芳香族の複素環式基(例えば、α-もしくはβ-フリル基、α-もしくはβ-チエニル基、α-もしくはβ-テニル基（thenyl  group）、ピリジル基、ピラジニル基、またはピリミジル基)、
芳香族複素環式基により置換されたアルキル基、アリール基(例えば、フェニル基)、アラルキル基、シアノ基、アロイル基、またはシクロアルキルメチル基により置換されており;  記号R3は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ヒドロキシ
基、アルキル基、アリール基、アラルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルキル基、スルフヒドリル基、C1〜C6アルコキシ基、アリールオキシ基、アリールチオ基、アラルコキシ基、アラルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アラルキルアミノ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表し;
記号R4は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、またはC1〜C4アルキル基を表し;
２つの記号R5は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、またはヒドロキシメチル基を表し;
R6は、水素原子もしくはC1〜C6アルキル基を表わすか、またはR6と同じ炭素原子に結合している記号R1が水素原子を表す場合、R6は、式(Ia):
【０９３７】
【化１０３】
2020172552.tif 000105
【０９３８】
の基を表わし、式(Ia)において、Raは、連結する結合を表わし、そしてR1、R2、R3、R4、R5、XおよびYは、式(I)について定義されたとおりであり;
あるいはR6、およびR6と同じ炭素に結合しているR1は一緒になって、セミカルバゾンを表わし;
Xは、酸素原子または式-NR3の基を表わし、ここでR3は上で定義されたとおりであり;
Yは、窒素原子またはリン原子を表わす。
【０９３９】
上記式(I)の化合物において、他のことが示される場合を除いて、アルキル基は、直鎖
であっても分枝鎖であってもよく、そして好ましくは、1個〜10個の炭素原子を有し、そ
してこれらの例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基およびデシル基が挙げられる。アルコキシ基、および他のアルキル基の単純な誘導体も同様に、好ましくは、1個〜10個、より好ましくは1個〜6個の炭素原子
を有する。
【０９４０】
アリール基および複素環式基は、非置換であり得るか、またはこれらは、R3について定義された基および原子から選択される１個以上の置換基により置換され得、ただし、任意のR3置換基はそれ自体が、置換されたアリール基または複素環式基によって、さらには置換されないかもしれない。
【０９４１】
好ましいハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子である。
【０９４２】
好ましい式(I)の化合物は、アルキル基が1個〜8個、より好ましくは1個〜6個の炭素原
子を含み、ハロゲン原子がフッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、アリール基がフェニル基(これは置換されていても置換されていなくてもよく、好ましくは置換されてい
ない)であり、シクロアルキル基が3個〜7個の環炭素原子を含み(好ましくはシクロプロピルまたはシクロブチルであり)、アシル基が低級(例えば、C2〜C6アルカノイル基)であり
、そして複素環式基が芳香族であり、5個〜8個の環原子を含む(例えば、チエニル基、フ
リル基、ピリジル基、ピロリル基またはピラジニル基)、化合物である。
【０９４３】
本発明において使用するために特に好ましい化合物は、式(II):
【０９４４】
【化１０４】
2020172552.tif 000106
【０９４５】
の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、特に、臭化水素酸塩、塩酸塩、メチルスルホン酸塩または代謝産物であり、式(II)において:
R1aおよびR2aは、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、アシル基(好ましくは、アセチル基などの低級アルカノイル基)またはC1〜C6アルキル基(例えば
、メチル基、エチル基、プロピル基もしくはイソプロピル基)を表し;
R3aは、アルキル基、アルケニル基またはアラルキル基を表わし、これらの任意のもの
は、非置換であり得るか、または１個以上のハロゲン原子により置換され得、あるいはR3aは、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノア
ルキル基、アシルアミノ基、芳香族複素環式基、アロイル基、アロイルアルキル基またはシアノ基を表わし;そして  R4aは、水素原子またはハロゲン原子を表わす。
【０９４６】
これらの化合物のうちで、本発明者らは特に、ガランタミンおよびその塩、またはドネペジルおよびその塩を好み、特に、ハロゲン化物（例えば、臭化水素酸ガランタミンまたは塩酸ドネペジル）を好む。
【０９４７】
本発明において使用され得るガランタミン誘導体としては、ノルガランタミン、ノルガランタミン誘導体およびエピガランタミンが挙げられる。
【０９４８】
アセチルコリンエステラーゼインヒビターとして使用され得る他の化合物としては、フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリンアナログ、ファスシクリン（fasciculin）、メトリホナート、ヘプチル-フィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン（norpyridostigmine）、ノルネオスチグミン（norneostigmine）、ネオスチグミン、ピリドスチグミン、フペルジンまたはそのプロドラッグ、リバスチグミンまたはそのプロドラッグ、ゴシポールもしくはフェンセリン、またはそのプロドラッグが挙げられる。
【０９４９】
別の特に好ましいアセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ドネペジルおよびその塩であり、特に、塩酸ドネペジルなどのハロゲン化物である。
【０９５０】
ii)米国特許出願公開番号20070275959
１つの実施形態において、本発明は、以下の構造:
【０９５１】
【化１０５】
2020172552.tif 000107
【０９５２】
を有するカルバモイルエステルであり、ここでAは、非置換アリール、置換アリール、非
置換ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群より選択され;そしてR1およびR2は各々独立して、または組み合わせて、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換
アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【０９５３】
さらなる実施形態において、本発明は:
【０９５４】
【化１０６】
2020172552.tif 000108
からなる群より選択されるカルバモイルエステルであり、ここでR3、R4およびR5は各々独立して、または組み合わせて、水素、非置換アルキル、置換アルキル、非置換アラルキル、置換アラルキル、非置換ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、非置換ヘテロアラルキル、置換ヘテロアラルキル、非置換アリール、置換アリール、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、非置換シクロアルキル、置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
【０９５５】
なお別の実施形態において、本発明は:
【０９５６】
【化１０８】
2020172552.tif 000109
【０９５７】
【化１０９】
2020172552.tif 000110
【０９５８】
からなる群より選択されるカルバモイルエステルである。
【０９５９】
iii)欧州特許出願番号EP1050303
本発明のいくつかの実施形態において、アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、式1:
【０９６０】
【化１１０】
2020172552.tif 000111
【０９６１】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、式1において、R1
およびR2は各々独立して、水素;(C1〜C6)アルコキシ;ベンジルオキシ;フェノキシ;ヒドロキシ;フェニル;ベンジル;ハロ;ニトロ;シアノ;-COR5;-COOR5;-CONHR5;-NR5R6;-NR5COR6;-OCONR5R6;-NHCOOR5;1個〜3個のフッ素原子で置換され得る(C1〜C6)アルキル;SOpCH2-フェニルもしくはSOp(C1〜C6)アルキルであって、pは0、1もしくは2であるもの;ピリジルメチルオキシもしくはチエニルメチルオキシ;2-オキサゾリル;2-チアゾリル;およびベンゼン
スルホンアミドからなる群より選択され;ここでこのフェノキシ基、ベンジルオキシ基、
フェニル基、ベンジル基およびベンゼンスルホンアミド基のフェニル部分、このピリジルメチルオキシ基またはチエニルメチルオキシ基のピリジル部分およびチエニル部分、ならびに2-オキサゾリル基および2-チアゾリル基のオキサゾリル部分およびチアゾリル部分は、ハロ、(C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で置換され得るか;
あるいはR1およびR2は、隣接する炭素原子に結合し、そしてこれらが結合している炭素原子と一緒になって、式2の基:
【０９６２】
【化１１１】
2020172552.tif 000112
【０９６３】
を形成し、式2において、R3は、水素または(C1〜C6)アルキルであり;Jは、水素、硫黄ま
たはNR4であり;R4は、水素または(C1〜C4)アルキルであり;そしてQは、酸素、硫黄、NH、CHCH3、C(CH3)2、-CH=CH-、または(CH2)Iであり、ここでIは、1〜3の整数であり;
Xは、酸素または硫黄であり;
Yは、-(CH2)m-、-CH=CH(CH2)n-、-NR<4)<CH2)m-、または-O(CH2)m-であり、ここでnは
、0〜3の整数であり、そしてmは、1〜3の整数であり;
R5およびR6は各々独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、フェニル、およびベンジルからなる群より選択され、ここでこのフェニル基およびベンジル基のフェニル部分は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、(C1〜C4)アルキル、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、シアノ、ニトロおよびヒドロキシからなる群より独立して選択される1個または2個の置換基で置換され得るか;あるいはNR5R6は一緒になって、4員環または5員環を形成し、ここでこの環の１個の原子は、窒素であり、そして他の原子は、炭素、酸素または窒素であるか;あるいはNR5COR6は一緒になって、4員または5員のラクタム環を形成し;
Lは、フェニル、フェニル-(C1〜C6)アルキル、シンナミルまたはピリジルメチルであり、ここでこのフェニルおよびフェニル-(C1〜C6)アルキルのフェニル部分は、(C1〜C6)ア
ルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C4)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、-OCONR5R6、-NHCOOR5、およびハロからなる群より独立して選択される1個〜3個の
置換基で置換され得るか;あるいはLは、式3の基:
【０９６４】
【化１１２】
2020172552.tif 000113
【０９６５】
であり、式3において、bは、1〜4の整数であり;R9およびR10は独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、ハロ、およびフェニルからなる群より選択され;EおよびFは独立して、-CH-ま
たは窒素であり;そしてGは、酸素、硫黄またはNR4であり、ただし、EとFとの両方が窒素
である場合、R9およびR10のうちの１つは存在せず;そして    R7およびR8は独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルキルカルボニル、および(C1〜C6)アルコキシからなる群より選択され、ただし、この(C1〜C6)アルコキシは、窒素に隣接する炭素には結合しない。
【０９６６】
本発明のいくつかの実施形態において、式1の化合物は:
5,7-ジヒドロ-7-メチル-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-ピロ
ロ[4,5-f]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン;
5,7-ジヒドロ-7-エチル-3-[2[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン;
5,7-ジヒドロ-3-[2-[1-(2-クロロ-5-チオフェンメチル)-4-ピペリジニル]エチル]6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン;
5,7-ジヒドロ-3-[2-[1-(2-メチル-4-チアゾールメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-
ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン;
3-[2-[1-(3-ブロモフェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン;
3-[2-[1-(4-ブロモフェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-5,7-ジヒドロ-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン;
5,7-ジヒドロ-3-[3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]プロピル]-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン;
6,8-ジヒドロ-3-[2-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-7H-ピロロ[5,4-g]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-7-オン;および
5,7-ジヒドロ-3-[3-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オン
からなる群より選択される。
【０９６７】
本発明のいくつかの実施形態において、式1の化合物は、5,7-ジヒドロ-3-[3-[1-(フェ
ニルメチル)-4-ピペリジニル]エチル]-6H-ピロロ[4,5-f]-1,2-ベンゾイソオキサゾール-6-オンである。
【０９６８】
iv)国際特許出願公開番号WO2000/030446
a)アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ガランタミン、リコラミン（lycoramine）ならびにこれらの化合物のアナログ（そのメトキシ基が、１個〜６個の炭素原子の別のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基により置き換えられているもの）からなる群より選択される。
【０９６９】
b)アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ガランタミンおよびリコラミンのアナログ（ガランタミンまたはリコラミンのヒドロキシ基が、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基により置き換えられているもの）からなる群より選択される。
【０９７０】
c)アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、ガランタミンおよびリコラミンのアナログ（ガランタミンまたはリコラミンのN-メチル基が、水素、アルキル基、ベンジル基またはシクロプロピルメチル基、あるいは置換もしくは非置換のベンゾイルオキシ基により置き換えられているもの）からなる群より選択される。
【０９７１】
d)a)におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのガランタミン、リコラミンおよびそのアナログ（このような化合物のメトキシ基が、水素、ヒドロキシ基もしくは２個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、または１個〜７個の炭素原子のアシルオキシ基により置き換えられているもの）からなる群より選択されるもの。
【０９７２】
e)a)におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンまたはリコラミンのアナログ（そのメトキシ基が、カルバミン酸モノアルキル基、カルバミン酸ジアルキル基、炭酸モノアルキル基または炭酸ジアルキル基により置き換えられており、これらのアルキル基が1個〜8個の炭素原子を含むもの）からなる群より選択されるもの。
【０９７３】
f)e)におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、上記カーボネート基またはカルバメート基のアルキル基（単数または複数）が4個〜6個の炭素原子を含むもの。
【０９７４】
g)a)におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンまたはリコラミンのアナログ（そのヒドロキシ基が、カルバミン酸モノアルキル基、カルバミン酸ジアルキル基、炭酸モノアルキル基または炭酸ジアルキル基により置き換えられており、これらのアルキル基が1個〜8個の炭素原子を含むもの）からなる群より選択されるもの。
【０９７５】
h)f)におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、上記カーボネート基またはカルバメート基のアルキル基（単数または複数）が4個〜6個の炭素原子を含むもの。
【０９７６】
i)a)におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンまたはリコラミンのアナログ（そのメトキシ基が、カルバミン酸アリール基または炭酸アリール基により置き換えられており、このアリール基が、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、その置換基が、1個〜6個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択されるもの）からなる群より選択されるもの。
【０９７７】
j)b)におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンおよびリコラミンのアナログ（そのヒドロキシ基が、カルバミン酸アリール基または炭酸アリール基により置き換えられており、このアリール基が、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、その置換基が、1個〜6個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択されるもの））からなる群より選択されるもの。
【０９７８】
k)b)におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミン、リコラミンおよびそのアナログ（このような化合物のヒドロキシ基が、水素または１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基または１個〜７個の炭素原子のアシル基により置き換えられたもの）からなる群より選択されるもの。
【０９７９】
l)a)におけるようなアセチルコリンエステラーゼインヒビターであって、そのアセチルコリンエステラーゼインヒビターが、ガランタミンおよびリコラミンのアナログ（ガランタミンまたはリコラミンのヒドロキシ基が、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基により置き換えられたもの）からなる群より選択されるもの。
【０９８０】
v)国際特許出願公開番号WO2006/070394
以下の式1および式2:
【０９８１】
【化１１３】
2020172552.tif 000114
【０９８２】
により表わされるキノリン誘導体である、AChEIであって、式1および式2において、Ri=アルキル、アリールであり;R2=H、アルキル、アラルキルである。
【０９８３】
１つの実施形態において、得られる置換カルバミン酸キノリニルエステルは、
Ia.ヘキシル-カルバミン酸キノリン-6-イルエステル
Ib.ヘプチル-カルバミン酸キノリン-6-イルエステル
Ic.(2-クロロ-フェニル)-カルバミン酸キノリン-6-イルエステル
Id.(3-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸キノリン-6-イルエステル
2a.ヘキシル-カルバミン酸1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2b.ヘプチル-カルバミン酸1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2c.(3-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステ
ル
2d.(2-クロロ-フェニル)-カルバミン酸1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステ
ル
2e.(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸1,2,3,4-テトラヒドロ-
キノリン-6-イルエステル
2f.(4-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステ
ル
2g.ヘプチル-カルバミン酸1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステ
ル
2h.ヘキシル-カルバミン酸1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステ
ル
2i.(2-クロロ-フェニル)-カルバミン酸1-ベンジル-l,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2j.(3-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸1-ベンジル-l,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2k.(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸1-ベンジル-l,2,3,4-テ
トラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2l.(4-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸1-ベンジル-l,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2m.ヘキシル-カルバミン酸1-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2n.ヘプチル-カルバミン酸1-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2o.(2-クロロ-フェニル)-カルバミン酸1-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2p.(3-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸1-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2q.(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-カルバミン酸1-メチル-l,2,3,4-テト
ラヒドロ-キノリン-6-イルエステル
2r.(4-ブロモ-フェニル)-カルバミン酸1-メチル-l,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イルエステルからなる群より選択される。
【０９８４】
本発明の１つの実施形態において、R1がアリールである場合、R1は、2-クロロ-フェニ
ル、3-ブロモ-フェニル、4-ブロモ-フェニルおよび4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニルからなる群より選択される。
【０９８５】
本発明の別の実施形態において、R2は、メチルおよびベンジルからなる群より選択される。
【０９８６】
vi)国際特許出願公開番号WO2004/032929
１つの実施形態は、一般式I：
【０９８７】
【化１１４】
2020172552.tif 000115
により表わされる化合物に関し、一般式Iにおいて:Xは、以下の基:
【０９８８】
【化１１５】
2020172552.tif 000116
のうちの１つであり；
Lは独立して、-C(R)(R")-、-CO-、-O-または-NR'-から選択され、nは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、RおよびR"は独立して、水素、アルキル、
アリール、ヘテロアリール、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロおよびアルキルチオから選択され、Dは独立して、-C(R9)-、=C-、または-N-から選択され、Al、A2、As、A4、As、A7、As、Bi、B2、Bs、B4、Bs、B6、B7、Bs、GおよびEは独立して、-CO-、-C(R10)(Rn)-、=C(R10)-、-N(R12)-、=N-、-O-、-S(O)t-から選択され、Ri、R2、R3、R4、R9、R10およびRilは独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ア
ルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリール、-(Z)n-、アリール、ヘテロアリール、-O(R7)、-C(O)R7、-C(O)OR7、-S(O)t、シアノ、ニトロおよびメルカプト、
アリールであって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されているもの;ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されたヘテロアリールから選択され、R5、R6、およびR12は独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ
ル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールであって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、またはアルキルチオにより置換されているもの;ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニ
トロまたはアルキルチオにより置換されたヘテロアリールから選択され、Zは独立して、-C(R7)(R8)-、-C(O)-、-O-、-C(=NR7)-、-S(O)t、N(R7)-から選択され、R7およびRsは独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、メルカプト、アリールであって、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、ニトロまたはアルキルチオにより置換されているもの;ならびにアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル
、ニトロまたはアルキルチオにより置換されたヘテロアリールから選択され、tは、０、
１または２である。
【０９８９】
一般に、本発明者らは、Xが:
【０９９０】
【化１１６】
2020172552.tif 000117
【０９９１】
である場合、
a)いずれの場合においても、基Al-A4、As-As、Bl-B4、およびBs-Bsの原子の各々が同時には=C(R10)-にはならず、そしてb)いずれの場合においても、２つの基Ai-A4およびAs-Asのうちの１つの原子の各々、ならびに２つの基Bi-B4およびBs-Bsのうちの１つの原子の各々が、同時には=C(R10)-にはならない、
という条件を有する。
【０９９２】
関連する局面において、本発明は、式(I)の範囲内であり、そして一般式laおよびIIa:
【０９９３】
【化１１７】
2020172552.tif 000118
により表わされる化合物に関し、一般式laおよびIIaにおいて:Xは、-C(R1a)(R2a)-、-CO-、-O-または-NR1a-であり;nは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０
であり;
R1aおよびR2aは独立して、水素、アルキル、アリール、ハロ、ハロアルキルから選択され;R3a、R4aおよびR5aは独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、アリール、-(Z)n-アリール、ヘテロアリール、OR3a、-C(O)R3a、-C(O)OR3a、-S(O)t-から選択され;tは、０、１または２であり;Zは独立して、C(R3a)(R4a)-、-C(O)-、-O-、-C(=NR3a)-、-S(O)t-、N(R3a)-から選択される。
【０９９４】
（定義）
vi)において、以下の用語は、以下の意味を有する:「アルキル」とは、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和結合を含まず、１個〜８個の炭素原子を有し、そして分子の残部に単結合によって結合する、直線状または分枝状の炭化水素鎖をいい、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルなどである。アルキル基は、必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシド、カルボキシ、シアノ、カルボニル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノ、ニトロ、メルカプトおよびアルキルチオからなる群より独立して選択される１個以上の置換基によって置換され得る。
【０９９５】
好ましくは、アルキルはC1〜C6アルキルである。
【０９９６】
「アルコキシ」とは、式-ORaの基をいい、ここでRaは、上記のようなアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【０９９７】
「アルコキシカルボニル」とは、式-C(O)ORaの基をいい、ここでRaは、上記のようなアルキル基であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどである。「アルキルチオ」とは、式-SRaの基をいい、ここでRaは、上記のようなアルキル基であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオなどである。
【０９９８】
「アミノ」とは、式-NH2の基をいい、「アリール」とは、フェニル基またはナフチル基をいう。このアリール基は、必要に応じて、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、アルキル、フェニル、アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アシルおよびアルコキシカルボニル（これらが本明細書中で定義されるような）を含む群から選択される１個以上の置換基により置換され得る。
【０９９９】
「アシル」とは、式-C(O)-Raおよび-C(O)-Rbの基をいい、ここでRaは、上記のようなアルキル基であり、そしてRbは、上記のようなアリール基であり、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイルなどである。
【１０００】
「カルボキシ」とは、式-C(O)OHの基をいい、「シアノ」とは、式-CNの基をいい、「シクロアルキル」とは、飽和または部分飽和であり、専ら炭素原子および水素原子からなる、3員〜10員の単環式または二環式の安定な環をいう。この用語はまた、アルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、カルボキシおよびアルコキシカルボニルから独立して選択される１個以上の置換基により必要に応じて置換され得る、シクロアルキロ（cycloalkylo）基を包含し、「ハロゲン」とは、臭素、塩素、ヨウ素ま
たはフッ素をいい、「ハロアルキル」とは、１個以上のハロゲン（上で定義されたような）により置換された、上で定義されようなアルキル基をいい、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、および1-フルオロメチル-2-フルオ
ロエチルなどである。
【１００１】
「複素環」とは、複素環式基をいう。複素環とは、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１個〜５個のヘテロ原子を含む、3員〜15員の安定な環
をいう。本発明の目的で、複素環は、単環式系であっても、二環式または三環式（縮合環を含み得る）の系であってもよく、そして窒素原子、炭素原子または硫黄原子は、必要に応じて酸化され得、窒素原子は必要に応じて第四級化され得、そして複素環は、部分的または完全に飽和であっても、芳香族であってもよい。これらの複素環の例としては、アゼピン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾール、テトラヒドロフランが挙げられるが、これらに限定されない。複素環は、発明の要旨に定義されるような、R3およびR4により必要に応じて置換され得る。
【１００２】
「メルカプト」とは、式-SHの基をいい、「ニトロ」とは、式-NO2の基をいう。
【１００３】
鎖-(L)n-(L)n-(L)n-(L)n-(L)n-において、これらの基-(L)n-またはこれらの基の各々は、好ましくは、-(CH2)n-(ここでnは０ではない)、-CO--NH-または-NCH3-である。
【１００４】
好ましくは、少なくとも１個または２個の基-(L)n-（ここでnは０ではない）が存在す
る。適切には、この鎖は、式-(CH2)n-、-(CH2)n-NRa-(CH2)n-、-(CH2)n-NRa-CO-、-(CH2)n-NRa-CO-(CH2)n-または-(CH2)n-NRa-(CH2)n-NRa-CO-の鎖であり、ここでこれらまたは各々のnは０ではなく、そしてこれらまたは各々のRaは、-NH-または-NCHs-であり、通常好
ましくは、-NH-である。整数nの合計は、好ましくは、2〜15の範囲である。
【１００５】
式:
【１００６】
【化１１８】
2020172552.tif 000119
【１００７】
において、各A基(すなわち、Al〜As)は、好ましくは=CH-または-CH2-であるが、A2およびA7のうちの一方または両方は、残りのA基が=CH-である場合、ハロ（特に、クロロ）であ
り得る。
【１００８】
いくつかのAChEIは、Xが以下の式:
【１００９】
【化１１９】
2020172552.tif 000120
【１０１０】
により表わされるものである。
【１０１１】
好ましくは、Dは、-CH-、=C-または-N-である。好ましくは、Eは、-CO-、-CH2-、=CH-
、=N--O-または-S-である。好ましくは、Gは、-CO-、-CH2-、=CH-、または=N-である。
【１０１２】
好ましくは、Ri〜R4は水素である。
【１０１３】
いくつかの実施形態において、これらの化合物のうちでも、Xが、フタルイミジル(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)、インドール-2-イル、インダノン-2-イル、ベンゾイミダゾール-2-イル、インダンジオン-2-イル、インダゾール-2-イル、ベン
ゾフラン-2-イル、ベンゾチオフェン-2-イルまたはベンゾトリアゾール-2-イルである化
合物である。
【１０１４】
いくつかの実施形態において、Xがフタルイミド(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)であり、式Iの環状部分が、9-アクリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルまたは6クロロ,1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルを表わす化合物
である。いくつかの化合物は、2-[6-(アクリジン-9-イルアミノ)-ヘキシル]-イソインド
ール-1,3-ジオン(6)、2-[7-(アクリジン-9-イルアミノ)-ヘプチル]-イソインドール-1,3-ジオン(7)、2-[8-(アクリジン-9-イルアミノ)-オクチル]-イソインドール-1,3-ジオン(8)、2-[9-(アクリジン-9-イルアミノ)-ノニル]-イソインドール-1,3-ジオン(9)、N-[7-(6-
クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ヘプチル]-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-アセトアミド(10)、N-(3-{[3-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-プロピル]-メチル-アミノ}-プロピル)-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-アセトアミド(11)、N-[6-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ヘキシル]-2-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-アセトアミド(12)、2-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジ
ン-9-イルアミノ)-ヘキシルアミノ]-インダン-1,3-ジオン(3)、2-[7-(1,2,3,4-テトラヒ
ドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ヘプチル]-イソインドール-1,3-ジオン(4)、および2-[8-(1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-オクチル]-イソインドール-1,3-ジ
オン(5)である。
【１０１５】
いくつかの化合物は、Xが1-インダノン-2-イルであり、そして式Iの環状部分が1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9イルを表わす化合物である。これらの化合物には、とりわけ、以下の化合物が含まれる:5,6-ジメトキシ-2-{[7-(l,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ヘプチルアミノ]-メチル}-インダン-1-オン(1)、および5,6-ジメトキシ-2-{[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ヘキシルアミノ]-メチル}-イン
ダン-1-オン(2)。
【１０１６】
Xが以下の式:
【１０１７】
【化１２０】
2020172552.tif 000121
【１０１８】
により表わされる化合物から、各B基(すなわち、Bi〜Bs)は、好ましくは=CH-または-CH2-であるが、B2およびB7のうちの一方または両方は、残りのB基が=CH-である場合、ハロ（
特に、クロロ）であり得る。いくつかの化合物は、Xが、9-アクリジニル、6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルおよび1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルである化合物である。これらの化合物には、式Iの環状部分が9-アクリジニル、6クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルまたは1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イル
を表わす化合物がある。これらの化合物には、とりわけ、以下の化合物が含まれる:-N-[2-(6-クロロ-1,2,3,4,4a,9a-ヘキサヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-エチル]-N'-(6-ク
ロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イル)-N-メチル-エタン-1,2-ジアミン(19)、-N-アクリジン-9-イル-N'-(1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イル)-ノナン-1,9-ジア
ミン(20)、-N-アクリジン-9-イル-N'[2-(1,2,3,4,4a,9a-ヘキサヒドロ-アクリジン-9-イ
ルアミノ)-エチル]-N'-メチル-エタン-1,2-ジアミン(21)、-N-[2-(アクリジン-9-イルア
ミノ)-エチル]-N'-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イル)-N-メチル-エタン-1,2-ジアミン(22)、-N-アクリジン-9-イル-N'-(6-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イル)-ヘプタン-1,7-ジアミン(23)、および-N-アクリジン-9-イル-N'-(6-クロ
ロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イル)-オクタン-1,8-ジアミン(24)。
【１０１９】
Xが以下の式:
【１０２０】
【化１２１】
2020172552.tif 000122
【１０２１】
により表わされる化合物から、基RsおよびR6は、適切にはアルキルまたは置換アルキルであり、とりわけアルコキシカルボニルアルキルである。好ましい化合物は、式Iの環状部
分が、9-アクリジニル、6-クロロ,1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルまたは1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルを表わす化合物である。これらの化合物には、とり
わけ、以下の化合物が含まれる:2-エチル-4-イソプロピル-5-[7-(1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ヘプチル-イミノ]-[1,2,4]チアジアゾリジン-3-オン(13)、-2-エチル-4-イソプロピル-5-[9-(1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ノニ
ル-イミノ]-[1,2,4]チアジアゾリジン-3-オン(14)、4-イソプロピル-3-オキソ-5-[9-(1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ノニル-イミノ]-[1,2,4]チアジアゾリジ
ン-2-カルボン酸エチルエステル(15)、4-エチル-2-プロピル-5-[7-(1,2,3,4-テトラヒド
ロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ヘプチル-イミノ]-[1,2,4]チアジアゾリジン-3-オン(16)
、4-エチル-2-イソプロピル-5-[8-(1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-オクチルイミノ]-[1,2,4]チアジアゾリジン-3-オン(17)、および4-エチル-2-イソプロピル-5-[6-(1,2,3,4-テトラヒドロ-アクリジン-9-イルアミノ)-ヘキシル-イミノ]-[1,2,4]チアジアゾリジン-3-オン(18)。
【１０２２】
vii)米国特許出願公開番号20050124642
いくつかの実施形態において、AChEIは、以下のものである:
1)式:
【１０２３】
【化１２２】
2020172552.tif 000123
【１０２４】
により表わされる(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物(式(I)におい
て、R1、R2、R3およびR4は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアシル基（置換され得る）、C1〜C6アルコキシ-カルボニル基（置換され得る）、C1〜C6アルキル-アミノカルボニルオキシ基（置換され得る）、ジ-(C1〜C6アルキル)-アミノカルボニルオキシ基（置換され得る）、ニトロ基、アミノ基（置換され得る）、アミド基（置換され得る）、メルカプト基および１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基（置換され得る）から選択される基を表し、ここでR1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得;部分構造:
【１０２５】
【化１２３】
2020172552.tif 000124
【１０２６】
は、>C-CH-(CH2)m-または>C(R6)-CH(R6)-(CH2)m-(ここでmは、0または1〜5の整数であり;そしてR6は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、シアノ-C1〜C6アルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、ニトロ基
、アジド基、アミノ基（置換され得る）、カルバモイル基（置換され得る）、カルボキシル基（置換され得る）、メルカプト基または１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基である)により表わされる基であり;そしてR5は、水素原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または式:
【１０２７】
【化１２４】
2020172552.tif 000125
【１０２８】
により表わされる基(ここで環Cは、ベンゼン環、脂肪族環または複素環式環であり;R7は
、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）、C1〜C6アルコキシ-アルコキシ基（置換され得る）、アルコキシ基（置換され得る）、またはアラ
ルキルオキシ基（置換され得る）などを表し、ここでR7のうちの２個は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得;そしてnは、1〜5の整数である)である)、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物;
2)1)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理
学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R1およびR4が水素原子であり;そし
てR2およびR3は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）または３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基（置換され得る）を表すか、あるいはR2およびR3は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの;
3)1)または2)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、
その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R6が、水素原子、ハロゲン原子または１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるもの;
4)1)〜3)のいずれか１つに記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R5が、式:
【１０２９】
【化１２５】
2020172552.tif 000126
【１０３０】
により表わされる基であり、ここで環C、R7およびnは、上で定義されるものと同じ意味を有するもの;
5)4)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理
学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、環Cが、ベンゼン環または３個〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるもの;
6)4)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理
学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R7が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）を表すか、あるいはR7のうちの２個が一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの;
7)4)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理
学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、nが1または2の整数であるもの;
8)1)〜7)のいずれか１つに記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造:
【１０３１】
【化１２６】
2020172552.tif 000127
【１０３２】
が、>C(R6)-CH(R6)-(CH2)m-(ここでmは0または1〜5の整数であり;そしてR6は水素原子で
ある)により表わされる基であるもの;
9)1)〜7)のいずれか１つに記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造:
【１０３３】
【化１２７】
2020172552.tif 000128
【１０３４】
が、>C(R6)-CH(R6)-(CH2)m-(ここでmは0または1〜5の整数であり;そしてR6は、ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、シアノ-C1〜C6アルキル基、１個
〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アミノ基（置換され得る）、カルバモイル基（置換され得る）、カルボキシル基（置換され得る）、メルカプト基または１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基である）により表わされる基であるもの;
10)1)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、式(I)により表わされる(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物が:
(1)  1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1,2,3,6-テトラ
ヒドロピリジン、  (2)  1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン、および
(3)  1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンから選択されるものであるもの。
【１０３５】
例えば、Brufaniら,Alzheimer  Disease:From  Molecular  Biology  to  Therapy,編
者Beckerら,pp.171-177(1996);Schmidtら,Alzheimer  Disease:From  Molecular  Biology  to  Therapy,編者Beckerら,pp.217-221(1996);Vargasら,Alzheimer  Disease:From  Molecular  Biology  to  Therapy,編者Beckerら,pp.261-255(1996);Greigら,Alzheimer  Disease:From  Molecular  Biology  to  Therapy,編者Beckerら,pp.231-237(1996);およびGiacobini,Alzheimer  Disease:From  Molecular  Biology  to  Therapy、編者Beckerら,pp.187-204(1996)に記載されるAChEインヒビターもまた参照のこと。
【１０３６】
viii)米国特許番号7,378,425
いくつかの実施形態において、以下の化合物((1)〜(4))は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有する化合物である。
【１０３７】
(1)以下の式により表される環状アミン誘導体、その薬理学的に受容可能な塩またはこ
れらの水和物。
【１０３８】
【化１２８】
2020172552.tif 000129
【１０３９】
ここでJは、例えば、式:
【１０４０】
【化１２９】
2020172552.tif 000130
【１０４１】
(ここでSは、例えば、１個〜６個の炭素原子を有する低級アルコキシ基であり;そしてtは、0または1〜4の整数である)であり;Bは、例えば、メチレン鎖であり;Kは、例えば、ベンジル基（置換され得る）であり;そして部分構造:-は、単結合または二重結合であり、た
だし、Jが5,6-ジメトキシ-1-インダノン-2-イル基であり;Bが-CH2-基であり;そしてKが非置換ベンジル基である化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物は、除外される(JP-B2  2733203)。
【１０４２】
(2)以下の式:
【１０４３】
【化１３０】
2020172552.tif 000131
【１０４４】
により表される化合物またはその薬理学的に受容可能な塩(JP-A  2000-319257)。
【１０４５】
(3)以下の式:
【１０４６】
【化１３１】
2020172552.tif 000132
【１０４７】
により表わされる4-置換ピペリジン誘導体フッ化物(ここでR1は、例えば:
【１０４８】
【化１３２】
2020172552.tif 000133
【１０４９】
により表わされる置換基(ここでR3は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が
、例えば、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし;mは、0または1〜6の整
数であり;そしてnは、1〜4の整数である)であり;そしてR2は、例えば、ベンジル基（置換され得る）であり、ただし、1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジンまたはその薬理学的に受容可能な塩は除外される)、その薬理
学的に受容可能な塩またはこれらの水和物(JP-A  2000-319258)。
【１０５０】
(4)以下の式:
【１０５１】
【化１３３】
2020172552.tif 000134
【１０５２】
により表わされる4-置換ピペリジン誘導体(ここでR1は、例えば、式:
【１０５３】
【化１３４】
2020172552.tif 000135
【１０５４】
により表わされる基(ここでR3は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、例
えば、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基を表わし;R5は、例えば、フッ素原子
以外のハロゲン原子であり;mは、0または1〜6の整数であり;そしてnは、1〜4の整数であ
る)であり;そしてR2は、例えば、ベンジル基（置換され得る）である)、薬理学的に受容
可能な塩またはこれらの水和物(JP-A  2001-139547)。
【１０５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、以下のものに関する:
1)式:
【１０５６】
【化１３５】
2020172552.tif 000136
【１０５７】
により表わされる(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物(式(I)におい
て、R1、R2、R3およびR4は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアシル基（置換され得る）、C1〜C6アルコキシ-カルボニル基（置換され得る）、C1〜C6アルキル-アミノカルボニルオキシ基（置換され得る）、ジ-(C1〜C6アルキル)-アミノカルボニルオキシ基（置換され得る）、ニトロ基、アミノ基（置換され得る）、アミド基（置換され得る）、メルカプト基および１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基（置換され得る）から選択される基を表し、ここでR1およびR2、またはR2およびR3、またはR3およびR4は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得;部分構造:
【１０５８】
【化１３６】
2020172552.tif 000137
【１０５９】
は、>C-CH-(CH2)m-または>C(R6)-CH(R6)-(CH2)m-(ここでmは0または1〜5の整数であり;そしてR6は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、シアノ-C1〜C6アルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、ニトロ基、
アジド基、アミノ基（置換され得る）、カルバモイル基（置換され得る）、カルボキシル基（置換され得る）、メルカプト基または１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基である)により表わされる基であり;そしてR5は、水素原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、2,2-(アルキレンジオキシ)エチル基または式:
【１０６０】
【化１３７】
2020172552.tif 000138
【１０６１】
により表わされる基(ここで環Cは、ベンゼン環、脂肪族環または複素環式環であり;R7は
、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）、C1〜C6アルコキシ-アルコキシ基（置換され得る）、アルコキシ基（置換され得る）、またはアラ
ルキルオキシ基（置換され得る）などを表し、ここでR7のうちの２つは一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得;そしてnは、1〜5の整数である)である)、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物;
2)1)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理
学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R1およびR4が水素原子であり;そし
てR2およびR3が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基（置換され得る）または３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基（置換され得る）を表すか、あるいはR2およびR3は一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの;
3)1)または2)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、
その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R6が、水素原子、ハロゲン原子または１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基であるもの;
4)1)〜3)のいずれか１つに記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R5が、式:
【１０６２】
【化１３８】
2020172552.tif 000139
【１０６３】
により表わされる基であり、ここで環C、R7およびnは、上で定義されるものと同じ意味を有するもの;
5)4)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理
学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、環Cが、ベンゼン環または３個〜８
個の炭素原子を有するシクロアルキル基であるもの;
6)4)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理
学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、R7が、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルケニル基（置換され得る）、２個〜６個の炭素原子を有するアルキニル基（置換され得る）、３個〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル基（置換され得る）を表すか、あるいはR7のうちの２個が一緒になって、脂肪族環、芳香族環、複素環式環またはアルキレンジオキシ環を形成し得るもの;
7)4)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理
学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、nが1または2の整数であるもの;
8)1)〜7)のいずれか１つに記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造:
【１０６４】
【化１３９】
2020172552.tif 000140
【１０６５】
が、>C(R6)-CH(R6)-(CH2)m-(ここでmは0または1〜5の整数であり;そしてR6は水素原子で
ある)により表わされる基であるもの;
9)1)〜7)のいずれか１つに記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、部分構造:
【１０６６】
【化１４０】
2020172552.tif 000141
【１０６７】
が、>C(R6)-CH(R6)-(CH2)m-(ここでmは0または1〜5の整数であり;そしてR6は、ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ニトリル基、１個〜６個の炭素原子を有するハロアルキル基、１個〜６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基、シアノ-C1〜C6アルキル基、１個
〜６個の炭素原子を有するアミノアルキル基、ニトロ基、アジド基、アミノ基（置換され得る）、カルバモイル基（置換され得る）、カルボキシル基（置換され得る）、メルカプト基または１個〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ基である）により表わされる基であるもの;
10)1)に記載される(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物、その薬理学的に受容可能な塩またはこれらの水和物であって、式(I)により表わされる(1-インダノン)-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン)化合物が:
(1)  1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1,2,3,6-テトラ
ヒドロピリジン、
(2)  1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1,2,3,6-テトラ
ヒドロピリジン、および
(3)  1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-2-フルオロ-1-インダノン)-2-イル]メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン
から選択されるものであるもの。
【１０６８】
ix)国際特許出願公開番号WO2003/020289
本発明の式Iの化合物は、以下の一般式1:
【１０６９】
【化１４１】
2020172552.tif 000142
【１０７０】
の化合物であり、一般式1において、
Xは、CH2または酸素であり;
R1は、水素またはアルキルであり;そしてR2、R3、R4およびR5は独立して、水素または
低級アルキルであり、そしてXがCH2である場合、R4およびR5は、結合してベンゼン環を形成するアルケン基であり得、そしてXが酸素である場合、R2およびR3、ならびに／またはR4およびR5は一緒になって、以下の式II:
【１０７１】
【化１４２】
2020172552.tif 000143
【１０７２】
のメチレンジオキシ基であり得、式IIにおいて、
R6およびR7は、同一または異なり、そして水素、低級アルキルまたはアルキルであり、そして結合して、シクロペンチル環またはシクロヘキシル環を形成する。
【１０７３】
R1は特に、水素、または約1個〜4個の炭素のアルキル（例えば、メチル、エチルおよびイソ-プロピル）である。本明細書全体にわたって、アルキルは、直鎖アルキルおよび分
枝鎖アルキルを包含する。R2、R3、R4、R5、R6およびR7についてのアルキル基は、約1個
〜3個の炭素のアルキルであり、そしてメチル、エチル、イソ-プロピルおよびn-プロピルが挙げられる。
【１０７４】
XがCH2である場合、RおよびR5は一緒になって、Xを含む6員環に縮合したベンゼン環を
形成し得る。すなわち、R4およびR5は、アルカトリエニル基=C-CH=CH-CH=により規定される。
【１０７５】
式Iの化合物の特定の群は、Xが酸素であり、そしてR2およびR3と、R4およびR5との両方が、一緒になって、式ilのメチレンジオキシ基であり、ここでR6とR7との両方が水素であるか、両方がアルキルであるか、または一緒になって、スピロシクロペンチル環もしくはスピロシクロヘキシル環を形成し、特に、R6とR7との両方がアルキル（例えば、メチル）である群である。これらの化合物の第二の群は、XがCH2であり、そしてR4およびR5が結合してベンゼン環を形成する群である。式Iの化合物の第三の群は、R2とR3との両方が水素
である群である。
【１０７６】
x)米国特許出願公開番号2003069289
上記状況を考慮して、本発明者らは、大規模な研究を行ない、この研究により、本発明者らは、式:
【１０７７】
【化１４３】
2020172552.tif 000144
【１０７８】
により表わされる化合物(ここで「a」部分は、同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子またはC1〜6アルコキシ基を表し;nは、1〜4の整数であり;そしてX(-)は、ハロゲン化物イオンを表わす)と、式:
【１０７９】
【化１４４】
2020172552.tif 000145
【１０８０】
により表わされる化合物(ここでb、c、dおよびeは、同じであるかまたは互いに異なり、
そして各々が、水素、または直鎖もしくは分枝鎖のC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニル、C1〜6アルキルアミノカルボニルオキシ、ジ(C1〜6アルキル)-アミノカルボニルオキシあるいはハロゲンを表し;そしてX''(-)は、塩化物、臭化物、ヨ
ウ化物および硫酸の系列の陰イオンを表わす)との両方が、アセチルコリンエステラーゼ
に対して優れた阻害作用を示すことを見出した。さらに、これらの知見に基づいて、本発明者らは、式:
【１０８１】
【化１４５】
2020172552.tif 000146
【１０８２】
により表わされる1-ベンジルピリジニウム塩(ここでR1、R2、R3およびR4は同一または異
なり、そして水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、C1〜6アルキル基
、C1〜6アルコキシ基、C1〜6アルコキシカルボニル基、C1〜6アルキルアミノカルボニル
オキシ基またはジ(C1〜6アルキル)-アミノカルボニルオキシ基を表わし;R5は、水素原子
、ハロゲン原子、C1〜6アルキル基、C2〜6アルケニル基またはC2〜6アルキニル基を表し;部分構造:
【１０８３】
【化１４６】
2020172552.tif 000147
【１０８４】
は、式>C(R6)-CH2-(ここでR6は、水素原子もしくはハロゲン原子である)または>C-CH-に
より表わされる基であり;X-は、ハロゲン化物イオンまたは有機硫酸イオンを表わし;そしてmは、0または1〜5の整数である)が、アセチルコリンエステラーゼに対して優れた阻害
作用を示し、そして本発明を達成することを見出した。
【１０８５】
すなわち、本発明による第一の局面は、(1)上記式(I)により表わされる、1-ベンジルピリジニウム塩を含むアセチルコリンエステラーゼインヒビターである。さらに、(2)上記
項目(1)において、R1、R2、R3およびR4は、同じであっても互いに異なっていてもよく、そして各々が、水素原子またはC1〜6アルコキシ基を表し;(3)上記項目(1)において、R1、R2、R3およびR4は、同じであっても互いに異なっていてもよく、そして各々が、水素原子またはメトキシ基を表し;(4)上記項目(1)において、R1およびR4は、水素原子を表わし得;そしてR2およびR3は、メトキシ基を表わし得;(5)上記項目(1)において、R5は水素原子で
あり得;(6)上記項目(1)において、部分構造:
【１０８６】
【化１４７】
2020172552.tif 000148
【１０８７】
は、式>C(R6)-CH2-により表わされる基(ここでR6は、水素原子またはハロゲン原子である)であり得;(7)上記項目(1)において、mは、0、2または4であり得;(8)上記項目(1)におい
て、X-により表わされるハロゲン化物イオンは、塩化物イオン、臭化物イオンまたはヨウ化物イオンであり得、好ましくは、塩化物イオンまたは臭化物イオンであり得;(9)上記項目(1)において、X-により表わされる有機スルホン酸イオンは、メタンスルホン酸イオン
、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオンまたはショウノウスルホン酸イオンであり得;(10)上
記項目(1)において、上記1-ベンジルピリジニウム塩は、式:
【１０８８】
【化１４８】
2020172552.tif 000149
【１０８９】
により表わされる化合物であり得、ここでR1、R2、R3、R4およびX-は、上で定義されるものと同じ意味を有し;そしてnは、1〜6の整数であり;(11)上記項目(1)において、上記1-ベンジルピリジニウム塩は、式:
【１０９０】
【化１４９】
2020172552.tif 000150
【１０９１】
により表わされる化合物であり得、ここでR1、R2、R3、R4およびX-は、上で定義されるものと同じ意味を有し;そしてpは、0または1〜5の整数であり;(12)上記項目(1)において、
その調製物は、老年痴呆、脳血管痴呆または注意欠陥過活動性障害を処置、予防または改善するための剤であり得;そして(13)上記項目(12)において、老年痴呆は、アルツハイマ
ー型の老年痴呆であり得る。
【１０９２】
本発明による第二の局面は、(14)式:
【１０９３】
【化１５０】
2020172552.tif 000151
【１０９４】
により表わされる1-ベンジルピリジニウム塩を含有する薬学的調製物であり、ここでR1、R2、R3、R4、R5、部分構造:
【１０９５】
【化１５１】
2020172552.tif 000152
【１０９６】
、X-およびmは、上で定義されたものと同じ意味を有する。さらに、本発明による第三の
局面は、(15)式:
【１０９７】
【化１５２】
2020172552.tif 000153
【１０９８】
により表わされる1-ベンジルピリジニウム塩(ここでR1、R2、R3、R4、R5、部分構造:
【１０９９】
【化１５３】
2020172552.tif 000154
【１１００】
、X-およびmは、上で定義されたものと同じ意味を有する)の、アセチルコリンエステラーゼインヒビターを製造するための使用である。
【１１０１】
本発明は、薬理学的に有効な用量の上記式(I)により表わされる1-ベンジルピリジニウ
ム塩を患者に投与することによって、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用が予防、処置または改善のために有効である疾患を、予防、処置または改善する方法を提供する。
【１１０２】
本発明において、アセチルコリンエステラーゼに対する阻害作用が予防、処置または改善のために有効である疾患としては、老年痴呆（例えば、アルツハイマー型老年痴呆）、ならびに脳血管痴呆および注意欠陥過活動性障害が挙げられる。
【１１０３】
本明細書中以下で、本明細書中で使用される記号、用語などの意味が記載され、そして本発明が詳細に記載される。
【１１０４】
本明細書において、化合物の構造式は、簡便さの目的で、特定の異性体を示すが、本発明は、その化合物の構造において起こり得る全ての可能な異性体（例えば、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体および互変異性体）、ならびにこのような異性体の混合物を包含し、従って、本発明による化合物は、その任意の異性体または混合物であり得、簡便さの目的で示される式に限定されない。従って、本発明による化合物は、分子内不斉炭素を有し得、従って、光学的に活性な異性体またはラセミ修飾物として存在し得、そしてこのような化合物の任意のものが、限定されずに、本発明に含まれる。結晶の多型が存在する場合、本発明による化合物は、限定されずに、単一の結晶形または混合結晶形であり得る。化合物(I)またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、
これらの任意のものが、本明細書中の特許請求の範囲に入る。さらに、化合物(I)のイン
ビボでの分解により形成される代謝産物、および化合物(I)のプロドラッグまたはその塩
もまた、本明細書中の特許請求の範囲に入る。
【１１０５】
本明細書中で使用される「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などの原子をいい、好ましくは、フッ素原子、塩素原子または臭素原子をいう。
【１１０６】
本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされる「C1〜6アルキル基」とは、1個〜6
個の炭素原子を有するアルキル基をいい、そしてこれらの例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、n-ブチル基、イソ-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジ
メチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-エチルプロピル基、n-ヘキシル基、1-メチル-2-エチルプロピル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1-プロピルプロピル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、n-ブチル基、イソ-ブチル基およびtert-ブチル基が挙げられる。
【１１０７】
本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされる「C1〜6アルコキシ基」とは、1個〜6個の炭素原子を有するアルコキシ基をいい、これらの例としては、メトキシ基、エトキ
シ基、n-プロポキシ基、イソ-プロポキシ基、sec-プロポキシ基、n-ブトキシ基、イソ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソ-ペンチルオキシ基、sec-ペンチルオキシ基、n-ヘキソキシ基、イソ-ヘキソキシ基、1,1-ジメチルプロ
ピルオキシ基、1,2-ジメチルプロポキシ基、2,2-ジメチルプロピルオキシ基、2-エチルプロポキシ基、1-メチル-2-エチルプロポキシ基、1-エチル-2-メチルプロポキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,1,2-トリメチルプロポキシ基、1,1-ジメチルブトキシ基、1,2-ジメチルブトキシ基、2,2-ジメチルブトキシ基、2,3-ジメチルブチルオキシ基、1,3-ジメチルブチルオキシ基、2-エチルブトキシ基、1,3-ジメチルブトキシ基、2-メチルペントキシ基、3-メチルペントキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好ましくは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基およびイソ-プロポキシ基が挙げられる。
【１１０８】
本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされる「C1〜6アルコキシカルボニル基」
とは、上で定義されたものと同じ意味を有するC1〜6アルコキシ基がカルボニル基に結合
している基をいう。例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、イソ-プロポキシカルボニル基、n-ブトキシカルボニル基、イソ-ブトキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシル
オキシカルボニル基などであり、好ましくは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基およびイソ-プロポキシカルボニル基である。
【１１０９】
本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされる「C1〜6アルキルアミノカルボニル
オキシ基」とは、窒素原子が上で定義されたものと同じ意味を有する１個のC1〜6アルキ
ル基で置換されている、アミノカルボニルオキシ基をいい、これらの例としては、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、n-プロピルアミノカルボニルオキシ基、イソ-プロピルアミノカルボニルオキシ基、n-ブチルアミノカルボニルオ
キシ基、イソ-ブチルアミノカルボニルオキシ基、tert-ブチルアミノカルボニルオキシ基、n-ペンチルアミノカルボニルオキシ基、イソ-ペンチルアミノカルボニルオキシ基、ネ
オペンチルアミノカルボニルオキシ基、ヘキシルアミノカルボニルオキシ基、1-メチルプロピルアミノカルボニルオキシ基、1-メチルブチルアミノカルボニルオキシ基、2-メチルブチルアミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【１１１０】
本明細書中でR1、R2、R3およびR4により表わされる「ジ(C1〜6アルキル)-アミノカルボニルオキシ基」とは、窒素原子が２個のC1〜6アルキル基で置換されているアミノカルボ
ニルオキシ基をいい、これらの例としては、ジメチルアミノカルボニルオキシ基、ジエチルアミノカルボニルオキシ基、ジ(n-プロピル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ-(イソ-プロピル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ(n-ブチル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ(イソ-ブチル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ-(tert-ブチル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ(n-ペンチル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ-(イソ-ペンチル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ-(ネオペンチル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ-(n-ヘキシル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ-(1-メチルプロピル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ-(1-メチルブチル)-アミノカルボニルオキシ基、ジ-(2-メチルブチル)-アミノカルボニルオキシ基などが挙げられる。
【１１１１】
本明細書中のR1、R2、R3およびR4の好ましい形態として、R1、R2、R3およびR4は、互いに同一または異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、C1〜6アルキル基またはC1〜6アルコキシ基を表し;より好ましくは、これらは同じ
であるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基またはC1〜6アルコキシ基を表し;さらに好ましくは、これらは同じであるかまたは互いに異なり、そして各々が、水素原子またはC1〜6アルコキシ基を表し;そして最も好ましくは、R1およびR4は水素原子を表わし、一方でR2およびR3は、互いに同一または異なり、そして各々が、C1〜6アルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基など)を表
す。
【１１１２】
本明細書中でR5により表わされる「ハロゲン原子」および「C1〜6アルキル基」とは、
上で定義されたものと同じ意味を有するハロゲン原子およびC1〜6アルキル基をいう。
【１１１３】
本明細書中でR5により表わされる「C2〜6アルケニル基」とは、2個〜6個の炭素原子を
有するアルケニル基をいい、これらの例としては、直鎖または分枝鎖のC2〜6アルケニル
基（例えば、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテン-1-イ
ル基、1-ブテン-2-イル基、1-ブテン-3-イル基、2-ブテン-1-イル基および2-ブテン-2-イル基）が挙げられ、好ましくは、ビニル基、アリル基およびイソプロペニル基が挙げられる。
【１１１４】
本明細書中でR5により表わされる「C2〜6アルキニル基」とは、2個〜6個の炭素原子を
有するアルキニル基をいい、これらの例としては、直鎖または分枝鎖のC2〜6アルキニル
基（例えば、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基）が挙げられる。
【１１１５】
本明細書中のR5の好ましい例としては、水素原子およびハロゲン原子(例えば、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子など)が挙げられる。
【１１１６】
部分構造:
【１１１７】
【化１５４】
2020172552.tif 000155
【１１１８】
は、式>C(R6)-CH2-(ここでR6は水素原子もしくはハロゲン原子である)または>C-CH-によ
り表わされる基のいずれかであり得、好ましくは、式>C(R6)-CH2-により表わされる基で
あり、ここでR6は、水素原子またはハロゲン原子である。本明細書中で、R6により表わされる「ハロゲン原子」とは、上記定義におけるハロゲン原子と同じ意味を有する原子を意味し、従って、R6は、好ましくは水素原子、フッ素原子、塩素原子または臭素原子であり、より好ましくは水素原子またはフッ素原子である。すなわち、この部分構造により表され得る基は、より好ましくは、式>CH-CH2-、>C(F)-CH2-、>C(Cl)-CH2-または>C(Br)-CH2-であり、さらに好ましくは、式>CH-CH2-または>C(F)-CH2-である。
【１１１９】
本明細書中でX-により表される「ハロゲン化物イオン」とは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンなどをいい、好ましくは、塩化物イオン、臭化物イオンおよびヨウ化物イオンをいい、より好ましくは、塩化物イオンおよび臭化物イオンをいい、最も好ましくは、塩化物イオンをいう。X-により表わされる「有機スルホン酸イオン」とは、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、トルエンスルホン酸イオンおよびショウノウスルホン酸イオンなどをいう。
【１１２０】
本明細書において、mは、0または1〜5の整数であり、その結果、部分構造:
【１１２１】
【化１５５】
2020172552.tif 000156
【１１２２】
は、それぞれ、(1)mが0である場合、式>C(R6)-CH2-または>C-CH-を表わし、(2)mが1であ
る場合、式>C(R6)-(CH2)2-または>C=CH-(CH2)-を表わし、(3)mが2である場合、式>C(R6)-(CH2)3-または>C-CH-(CH2)2-を表わし、(4)mが3である場合、式>C(R6)-(CH2)4-または>C-CH-(CH2)3-を表わし、(5)mが4である場合、式>C(R6)-(CH2)5-または>C-CH-(CH2)4-を表わし、そして(6)mが5である場合、式>C(R6)-(CH2)6-または>C-CH-(CH2)5-を表わす(これら
の式において、R6は、上で定義されたものと同じ意味を有する)。mは、好ましくは0、2または4であり、より好ましくは0または2である。
【１１２３】
本発明におけるアセチルコリンエステラーゼインヒビターの１つの実施形態としては、例えば、以下の化合物を含むアセチルコリンエステラーゼインヒビターが挙げられる。しかし、いうまでもなく、本発明の実施形態は、これらの化合物を含むアセチルコリンエステラーゼインヒビターに限定されない。
【１１２４】
このアセチルコリンエステラーゼインヒビターは:
1-ベンジル-4-(1-インダノン-2-イル)メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(7-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(5,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(4,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(4,5-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(6,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-[(5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロ
リド;
1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムクロリド;
1-ベンジル-4-(1-インダノン-2-イル)メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(7-メトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(5,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(4,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(4,5-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(6,7-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド;
1-ベンジル-4-[(5,6,7-トリメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロ
ミド;および
1-ベンジル-4-[(5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピリジニウムブロミド
から選択される、いずれか１個または２個またはより多くの1-ベンジルピリジニウム塩を含む。
【１１２５】
xi)国際特許出願公開番号WO2000/033840
いくつかの実施形態において、化合物としては、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、リコラミン、ならびにガランタミンおよびリコラミンのアナログが挙げられる。適切な化合物は、ガランタミン、リコラミンおよびこれらのアナログであり、これらのアナログにおいて、ガランタミンまたはリコラミンのメトキシ基、ヒドロキシ基またはメチル基のうちの少なくとも１個が、以下のように置き換えられている:
メトキシ基の、別の１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基またはトリアルキルシリルオキシ基による置き換え;
ヒドロキシ基の、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基もしくは置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基による置き換え;
N-メチル基の、水素、アルキル、ベンジル、シクロプロピルメチル基または置換もしくは非置換のベンゾイルオキシ基による置き換え。
【１１２６】
ガランタミンまたはリコラミンのメトキシ基、ヒドロキシ基およびメチル基のうちの１個以上は、上記基により置き換えられ得る。
【１１２７】
置換基が参照される場合、この基は、1個〜6個の炭素原子アルキル基またはアルコキシ基、ハロ基、およびハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル）から選択され得る。アルキル基が参照される場合、その文脈が許容する場合、この用語はまた、シクロアルキル基（アダマンチルが挙げられる）またはそれを含む基を包含する。アリール基は代表的に、フェニルまたはナフチルであるが、モルホリノなどのヘテロアリールを包含し得る。
【１１２８】
ガランタミンおよびリコラミンは、以下の式:
【１１２９】
【化１５６】
2020172552.tif 000157
を有する。
【１１３０】
適切なアナログは、例えば、国際特許出願公開W088/08708、ならびにDrugs  of  the  Future  21:621-631(1996)のBoresおよびKosleyによる論文に記載されている。
【１１３１】
このような調製物のための他の有用な薬理学的剤としては、リバスチグミン、および1
時間〜11時間の半減期を有する他の薬理学的剤が挙げられる。
【１１３２】
本発明において有用である、特に有用なガランタミンおよびリコラミンのアナログとしては、このような化合物のメトキシ基が、水素、ヒドロキシまたは２個〜６個の炭素原子のアルコキシ基もしくはアルコキシ基（例えば、１個〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシ）またはベンゾイル基により置き換えられているアナログ、あるいはメトキシ基が、カルバミン酸モノアルキル基、カルバミン酸ジアルキル基、炭酸モノアルキル基または炭酸ジアルキル基により置き換えられており、ここでこれらのアルキル基が1個〜8個の炭素原子、好ましくは4個〜8個の炭素原子を含む、アナログ、あるいはそのメトキシ基が、カルバミン酸アリール基または炭酸アリール基により置き換えられており、このアリール基が、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、その置換基が、1個〜6個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択される、アナログが挙げられる。
【１１３３】
他の有用なアナログとしては、メトキシ基が置き換えられているか否かとは無関係に、ヒドロキシ基が、１個〜６個の炭素原子のアルコキシ基、水素、アシルオキシ基（例えば、代表的に1個〜7個の炭素原子のアルカノイルオキシ基）、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基（ここでその置換基は、1個〜6個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択される）、カーボネート基またはカルバメート基（これらは、カルバミン酸モノアルキル、カルバミン酸ジアルキル、カルバミン酸モノアリール、カルバミン酸ジアリール、炭酸モノアルキル、炭酸ジアルキル、炭酸モノアリール、または炭酸ジアリールであり得、ここでこれらのアルキル基は、1個〜8個の炭素原子、好ましくは4個〜6個の炭素原子を含み、このアリール基は、フェニル基、ナフチル基、置換フェニル基および置換ナフチル基から選択され、ここでこの置換基は、1個〜6個の炭素原子のアルキル基およびアルコキシ基、トリフルオロメチル基ならびにハロ基から選択される）により置き換えられている、化合物が挙げられる。
【１１３４】
xii)国際特許出願公開番号WO1999/007359
いくつかの実施形態において、コリンエステラーゼインヒビターとしては、フィゾスチグミン、タクリンおよびタクリンアナログ、ファシクリン（fasiculin）、メトリホナー
ト、ヘプチル-フィゾスチグミン、ノルピリドスチグミン、ノルネオスチグミン、フペラ
ジン（huperazine）、ドネペジルならびにこれらのいずれかのプロドラッグが挙げられ得るが、これらに限定されず、プロドラッグにおいて、インヒビターは、当該分野において公知であるプロドラッグ構築の原理に従って、修飾されている。このような修飾の例としては、溶解度を増大させるための親水性基の導入、または細胞膜を通っての浸透を増強するための親油性基の導入が挙げられる。
【１１３５】
いくつかの実施形態において、コリンエステラーゼインヒビターは、アセチルコリンエステラーゼインヒビターであり、特に、血液脳関門を通り得るものである。
【１１３６】
本発明に従って使用するために特に好ましいコリンエステラーゼインヒビターとしては、ガランタミン、エピガランタミンおよびノルガランタミン、ならびにこれらのいずれかのアナログ、塩および誘導体が挙げられる。ガランタミンは、以前にはガランタミンとして公知であった。これは、種々のスノードロップの球根（例えば、コーカサスのスノードロップであるgalanthus  woronowii(ヒガンバナ科)）および関連する種、ならびにスイセンの球根から抽出され得るか、または化学合成により作製され得る、第三級アルカロイドである。これは、ブチリルコリンエステラーゼとは異なり、アセチルコリンエステラーゼに対して高い選択性を有する。これは、ニコチン性レセプター部位においてかなり選択的に活性であり、ムスカリン性レセプター部位に対してはかなり小さい効果を有する。
【１１３７】
本発明において使用するために特に好ましいコリンエステラーゼインヒビターは、式(I):
【１１３８】
【化１５７】
2020172552.tif 000158
【１１３９】
のガランタミンおよびその誘導体、ならびにそのメチレンジオキシ誘導体およびその薬学的に受容可能な酸付加塩であり、式(I)において、破線は、炭素原子3と4との間に必要に
応じて存在する二重結合を表わし、各R1は独立して、水素、ヒドロキシル、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル  アミノ、アルキルアミノ、アシル、低級アルカノイル、シアノ、スルフヒドリル、Cl6アルコキシ、アルキルチオ
、アリールオキシ、アリールチオ、R3置換アリールオキシ、R3-置換アリールチオ、アラ
ルコキシ、必要に応じてR3置換された脂肪族またはアリールカルバミル基、アラルキルチオ、R3置換アラルコキシ、R3置換アラルキルチオ、アリールオキシメチル、R3置換アリールオキシメチル、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ置換アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、R3置換ベンゾイルオキシ、アリールオキシカルボニルおよびR3置換アリールオキシカルボニルから選択され、
R2は、水素、直鎖もしくは分枝鎖のCl6アルキル基、アルケニル基またはアルカリール
基、（必要に応じて、ハロゲン原子またはシクロアルキルにより置換されている）、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-アルキル、アリール、アリールアルキル、シアノ、アミル、アロイル
、シクロアルキルメチル、アリル、フェニル、R3置換フェニル、アルキルフェニル、R3置換アルキルフェニル、ヘテロシクリル（a-フリル、ss-フリル、a-チエニル、ss-チエニル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、およびピリミジルから選択される）、アルキル-ヘ
テロシクリルまたはR1置換ヘテロシクリルから選択され、ここでR1は、アルキルまたはアルコキシであり、
各R3は独立して、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、メルカプトアルキル、アリールオキシ、チオアリールオキシ、アルカリールオキシ、メルカプトアルカリール、ニトロ、アミノ、N-アルキルアミノ、N-アリールアミノN-アルカリールアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、およびトリフルオロメチルから選択され、
各R4は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチルまたはCl4-アルキルから選択され、
各R5は独立して、水素またはヒドロキシメチルから選択され、
R6は、水素またはCl6アルキルであるか、または炭素原子2におけるR1がヒドロキシルである場合、R6は、R6が水素でありR1が連結する結合である、式Iの部分であり得るか;あるいは
炭素原子2におけるR1およびR6が一緒になって、セミカルバゾンを形成し得、
Xは、酸素またはNR3であり、
Yは、窒素またはリンである。
【１１４０】
本発明の方法において使用され得る式Iの化合物のうちで、いくつかの化合物は、その
アルキル部分が1個〜8個の炭素原子を含み、ハロゲン原子が好ましくはフッ素、臭素、塩素であり、アリール部分が好ましくはフェニルであり、シクロアルキル基が好ましくは、3員〜7員の環であり、特に、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、アシル基が好ましくは、低級アルカノイル基であり、そしてヘテロアリール部分が好ましくは、5員〜8員の環（例えば、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、またはピラジニル（pyrizanyl
））である、化合物である。
【１１４１】
いくつかの実施形態において、式Iの化合物は、式II：
【１１４２】
【化１５８】
2020172552.tif 000159
【１１４３】
の化合物およびその薬学的に受容可能な塩（例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、メチルスルホン酸塩またはメタヨージド（methiodide））であり、式IIにおいて、R1およびR2は、同じであっても異なっていてもよく、各々が、水素原子またはアシル基（例えば、低級アルカノイル基（例えば、アセチル基））または直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピル）を表わし;
R3は、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルカリール基であり、これは必要に応じて、ハロゲン原子、またはシクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、アミノアルキル基、アシルアミノ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基、アロイル基、アロイルアルキル基もしくはシアノ基により置換されており;そして
R4は、四環式骨格の環炭素のうちの少なくとも１個に結合した、水素原子またはハロゲン原子を表わす。
【１１４４】
式IIは、ガランタミンそのものを包含する。
【１１４５】
いくつかの実施形態において、化合物は、ガランタミンそのもの、およびその塩（例えば、ハロゲン化物（例えば、臭化水素酸ガランタミン））である。
【１１４６】
xiii)国際特許出願公開番号WO1997/038993
本願は、式
【１１４７】
【化１５９】
2020172552.tif 000160
【１１４８】
の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩に関し、ここで
Rは、水素、(C1〜C6)アルキルまたはヒドロキシ(C-C6)アルキルであり;
Xは、水素、ヒドロキシ、(Ci-C6)アルコキシ、フェニル(C1〜C6)アルコキシ、または-O(C=O)NRRであり;そして
Yは、水素またはハロゲンであり;
ここでRは、(C1〜C6)アルキル、フェニル、またはフェニル(CI-C6)アルキルであり、ここでこのフェニル基は必要に応じて、(C1〜C6)アルキル、(C,-C6)アルコキシ、ハロゲン
またはトリフルオロメチルにより置換されており;
R2は、水素または(C,-C6)アルキルであるか;あるいは
RおよびR2は、これらが結合している窒素と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン
基を形成する。
【１１４９】
用語「アルキル」とは、記載される数の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソブ
チル、sec-ブチル、t-ブチル、ならびに直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。
【１１５０】
用語「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【１１５１】
用語「フェニル」とは、0個、1個、2個または3個の置換基を有するフェニルを意味し、これらの置換基は、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロまたはトリフルオロメチルからなる群より独立して選択される。
【１１５２】
本発明の特定の実施形態において、式(I)：
【１１５３】
【化１６０】
2020172552.tif 000161
【１１５４】
の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩であり、式(I)において、
Rは、水素、(Cl-C6)アルキルまたはヒドロキシ(C1〜C6)アルキルであり;
Xは、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、または-O(C=O)NR1R2
であり;そして
Yは、水素またはハロゲンであり;
ここでR1は、(Cl-C6)アルキル、フェネチル、またはベンジルであり、ここでこのフェ
ニル基は必要に応じて、(C,-C6)アルキル、(Cl-C6)アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換されており;そして
R2は、水素または(C,-C6)アルキルである。
【１１５５】
１つの実施形態において、R1が(C-C6)アルキルである場合、R2は水素である。
【１１５６】
１つの実施形態において、Rが(C1〜C6)アルキルである、式Iの化合物である。
【１１５７】
１つの実施形態において、Xは水素であり、Yは水素であり、そしてRは、水素、メチル
、エチルまたはプロピルである。
【１１５８】
別の実施形態において、式I：
【１１５９】
【化１６１】
2020172552.tif 000162
【１１６０】
の化合物およびその薬学的に受容可能な酸付加塩であり、式Iにおいて、
Rは、水素、(Cs-C6)アルキルまたはヒドロキシ(CI-C6)アルキルであり;
Xは、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシ、または-O(C=O)NRIR2
であり;そして
Yは、水素またはハロゲンであり;ここで
RおよびR2は、これらが結合している窒素と一緒になって、テトラヒドロイソキノリン
基を形成する。
【１１６１】
１つの実施形態において、Xは-O(C=O)NR'R2であり、そしてYは水素である。
【１１６２】
xiv)米国特許番号5,965,569
本発明の主題である新規アミノピリジン化合物は、一般式(I):
【１１６３】
【化１６２】
2020172552.tif 000163
【１１６４】
に対応し、一般式(I)において、Rは、水素、アルキル、アラルキルまたはアシルであり得;
R1およびR2は独立して、水素、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、または１個もしくは２個のアルキル基、アラルキルもしくはアシル基で置換されたアミノであり得;
mおよびnは、値1、2または3を採り得;
XおよびYは独立して、２個の炭素間の結合、酸素原子または硫黄原子、基N--R3、ある
いは1個〜5個の炭素原子を含むアルキレン架橋またはアルケニレン架橋（１個以上の置換基R4を含み得る）であり得る。Xがアルケニレン基である場合、このアルケニレン基は、
飽和または不飽和の炭素環式または複素環式の環系に縮合し得、この環は、１個以上の基R5で置換されることが可能であり、例えば、Xは、オルト-フェニレン基であり得;そして
【１１６５】
【化１６３】
2020172552.tif 000164
p、qおよびrは、１以上の値を有し、そしてR6およびR7は置換基であり、個々に、水素
、ハロゲン（好ましくは、フッ素もしくは塩素）、低級アルコキシまたは低級アルキルであり得る。
【１１６６】
上記定義において:
用語「アルキル」とは、１個〜６個の炭素原子を有し、直鎖、分枝鎖、置換された環状、またはシクロアルキル鎖を有する炭化水素基を表わし、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、ペンチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルなどである。
【１１６７】
用語「アラルキル」とは、7個〜12個の炭素原子を含む、フェニルアルキル、またはフ
ェニルが置換されたフェニルアルキルを意味する。「フェニルアルキル」または「フェニルが置換されたフェニルアルキル」における用語アルキルは、直鎖または分枝鎖を有し、１個〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレンまたはテトラメチレンである。「フェニルが置換されたフェニルアルキル」における置換されたフェニルとは、１個以上の置換基を含むフェニル基であり、これらの置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素）、低級アルキル（１個〜４個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖を有するアルキル基を包含し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルである）、な
らびに低級アルコキシ（１個〜４個の炭素原子を含み、直鎖または分枝鎖を有するアルコキシ基を包含し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシおよびsec-ブトキシである）からなる群より選択される。
【１１６８】
このようなアラルキル基の例としては、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、4-フェニルブチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2-(2-メチルフェニル)エチル、2-(4-フルオロフェニル)エチルおよび4-(4-クロロフェニル)ブチルが挙げられる。
【１１６９】
用語「アシル」とは、アルキル残基およびアラルキル残基が上に定義された意味を有する、アルキルカルボニル基またはアラルキルカルボニル基を意味する。
【１１７０】
R1およびR2の文脈において、用語アルキルおよびアラルキルは、Rについて上で与えら
れた意味を有する。アルコキシ置換基、およびアルコキシカルボニル置換基のアルコキシ基は、低級アルコキシ基について上で与えられた意味を有し得る。アミノ基のアルキル置換基、アラルキル置換基およびアシル置換基もまた、Rの文脈において上で与えられた意
味を有し得る。
【１１７１】
N--R3の基R3は、Rについて上で定義された意味を有し得る。
【１１７２】
アルキレン架橋またはアルケニレン架橋に結合した基R4は、独立して、水素、低級アルキル、アルケニルまたはアルキリデン（１個〜４個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖を有する）、フェニル、フェニル（１個〜４個の炭素原子を有する１個以上の低級アルキル基、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルコキシ基またはハロゲン(フッ素、塩素、
臭素もしくはヨウ素)基で置換されたもの）、Rの文脈において上で定義されたようなアラルキル、１個〜４個の炭素を含む低級アルコキシ、およびヒドロキシルであり得る。
【１１７３】
XまたはYに縮合した環の置換基である基R5は、水素、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキルもしくは低級アルコキシ、またはハロゲン(フッ素、塩素、臭素およびヨウ素)であり得る。
【１１７４】
一般式(I)の化合物は少なくとも２個のキラル中心（すなわち、２個の不斉炭素）を有し、光学異性体を生成し得るので、本発明は、ラセミ化合物とこれらの化合物の全ての可能なエナンチオマーとの両方、または様々な割合のこれらの混合物に関する。
【１１７５】
薬学的に受容可能な付加塩は、有機酸または無機酸（例えば、無機酸のうちではとりわけ、塩酸、臭化水素酸、硫酸および硝酸、ならびに有機酸のうちではとりわけ、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびクエン酸）との塩であり得る。
【１１７６】
xv)米国特許番号5,663,448
本発明の化合物は、以下の式I：
【１１７７】
【化１６４】
2020172552.tif 000165
【１１７８】
、その立体異性体および薬学的に受容可能な塩を有し、式Iにおいて、ZおよびZ'の各々は独立して、HまたはFであり;
Qは
【１１７９】
【化１６５】
2020172552.tif 000166
【１１８０】
であり；
Xは、H、Br、Cl、FまたはCF3であり;Yは、H、Br、Cl、F、OH、OR5、OC(O)R4、N3、CN、NO2、SO3H、CO2R4、NH2、NHR9、NR9R'9、C(R6)(R7)(V'R8)またはC(O)R7であり、ただし、ZとZ'との両方がFである場合、YはHまたはFであり;
VおよびV'は、各々独立して、CH2またはOであり;
R1は、HまたはCH3であり;
R2、R9およびR'9は、各々独立して、(C1〜6)アルキルであるか、またはR2およびV--R3
は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、3員〜6員の環を形成し;
R3、R6、R7およびR8は、各々独立して、H、(C1〜6)アルキル、または(C3〜6)シクロア
ルキルであり;
R4は、H、(C1〜10)アルキル、(C0-4)アルキレンアリールまたは(C3〜8)シクロアルキルであり;そして
R5は、(C1〜10)アルキル、ベンジル、フェネチルまたは(C3〜6)シクロアルキルである
。
【１１８１】
用語「(C1〜6)アルキル」および「(C1〜10)アルキル」とは、それぞれ1個〜6個の炭素
原子、および1個〜10個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味し、
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルプロピル、およびn-ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「(C0〜4)アルキレンアリール」とは、4個までの炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン基を意味し得、例えば、エチルエチレン、および2-メチルトリメチレンなどである。C0とは、もちろん、アルキレン部分がアリール基に結合していないことを意味する。
【１１８２】
「ヒドロキシ(C1〜6)アルキル」とは、1個〜3個のヒドロキシ置換基を有する(C1〜6)アルキル基を意味する。好ましくは、１個のみのヒドロキシ置換基がアルファ位に存在する(フェニルに直接結合している炭素原子に結合している)。
【１１８３】
「Ts」または「トシル」とは、##STR5##を意味する。トシル誘導体とは、##STR6##を意味し、ここでRはC1〜6アルキルである。
【１１８４】
「アリール」は、炭素環式部分と複素環式環との両方を包含し、そのうちのフェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、フリルおよびチエニルは、最も興味のあるものである。これらの部分は、それらの位置異性体（例えば、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-フリルおよびチエニル、1-、2-、または3-インドリル、あるいは1-インダゾリルおよび3-インダゾリル）、ならびにフリル部分およびチエニル部分のジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログを包含する。用語「アリール」にはまた、ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、アセフェナントリレニル、アセアントリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニルおよびナフタセニルのような、縮合炭素環式部分が含まれる。用語「アリール」にはまた、2-もしくは3-ベンゾ[b]チエニル
、2-もしくは3-ナフト[2,3-b]チエニル、2-もしくは3-チアントレニル、2H-ピラン-3-(または4-もしくは5-)イル、1-イソベンゾフラニル、2H-クロメニル-3-イル、2-もしくは3-
フェノキサチイニル、2-もしくは3-ピロリル、4-もしくは3-ピラゾリル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、3-ピリダジニル、2-インドリジニル、1-イソインドリル、4H-キノリジ
ン-2-イル、3-イソキノリル、2-キノリル、1-フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、2-キ
ノキサリニル、2-キナゾリニル、3-シンノリニル、2-プテリジニル、4aH-カルバゾール-2-イル、2-カルバゾリル、β-カルボリン-3-イル、3-フェナントリジニル、2-アクリジニ
ル、2-ペリミジニル、1-フェナジニル、3-イソチアゾリル、2-フェノチアジニル、3-イソオキサゾリル、2-フェノキサジニル、3-イソ-クロマニル、7-クロマニル、2-ピロリン-3-イル、2-イミダゾリジニル、2-イミダゾリン-4-イル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリン-3-イル、2-ピペリジル、2-ピペラジニル、1-インドリニル、1-イソインドリニル、3-モルホリニル、ベンゾ[h]イソキノリニル、およびベンゾ[b]フラニルのような、他の複素環式基が含まれ、これらの複素環式部分がその窒素原子を介して直接結合し得ないことを除いて、その位置異性体が含まれる。アリール基は、非置換であっても、１個、２個または３個の置換基（C1〜6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから独立して選択される）で置換されていてもよい。
【１１８５】
R2およびV--R3が一緒になる場合、これらは、炭素原子を含む3員環を形成し得、この炭素原子に、R2およびVが結合している(R3がHである場合)。形成される他の環は、その環のための4員、5員および6員を有し得る。用語3員〜6員の環とは、その環の構造を構成して
いる炭素原子、および酸素原子(VがOである場合)の数をいう。
【１１８６】
式Iの化合物についての「立体異性体」は、空間内でのその原子の配向のみが異なる、
個々の分子の全ての異性体についての一般的な用語である。これは、その化合物に対して適用可能であるあらゆる形態の、鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何異性体(シス/トランス)、および１個より多くのキラル中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体(ジアステレオ異性体)を包含する。
【１１８７】
xvi)欧州特許出願番号EP0611769
本発明の化合物は、以下の式I:
【１１８８】
【化１６６】
2020172552.tif 000167
【１１８９】
、その立体異性体または混合物、およびその薬学的に受容可能な塩を有し、式Iにおいて:
ZおよびZ'の各々は独立して、HまたはFであり、ただし、ZまたはZ'のうちの少なくとも一方はFであり;
Qは
【１１９０】
【化１６７】
2020172552.tif 000168
であり；
Xは、H、Br、Cl、FまたはCF3であり;
Yは、H、OH、(C1〜6)アルキル、-(CH2)mOR5、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、(CH2)nNR6R6'、アジド、CN、CO2R4、COR6、SO3H、Br、Cl、F、NO2または-(CH2)nSiR1'R2'R3'であり
、ただし、ZとZ'との両方がFである場合、YはHまたはFであり;
R1、R2、R3、R1'、R2'およびR3'は各々独立して、C1〜10アルキルまたは(CH2)nアリー
ルであり;
R4は、H、(C1〜10)アルキル、フェニル、ベンジルまたはフェネチルであり;
R5は、H、(C1〜10)アルキル、ベンジルまたはフェネチルであり;
R6およびR6'は独立して、水素またはC1〜10アルキルであり;
mは、0、1、2、3または4の整数であり;そして
nは、0、1または2の整数である。
【１１９１】
用語「(C1〜6)アルキル」および「(C1〜10)アルキル」とは、それぞれ1個〜6個の炭素
原子、および1個〜10個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味し、
メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1-メチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-メチルペンチル、2,2-ジメチルプロピル、およびn-ヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、用語「(CH2)n」または「(CH2)m」は、分枝鎖であっても直鎖であってもよいアルキレン鎖を表し得る。
【１１９２】
「ヒドロキシ(C1〜6)アルキル」とは、1個〜3個のヒドロキシ置換基を有する(C1〜6)アルキル基を意味する。好ましくは、１個のみのヒドロキシ置換基がアルファ位に存在する(フェニルに直接結合している炭素原子に結合している)。
【１１９３】
「Ts」または「トシル」とは、EMI3.1を意味する。トシル誘導体とは、EMI3.2を意味し、ここでRはC1〜6アルキレンである。
【１１９４】
「アリール」は、炭素環式部分と複素環式環との両方を包含し、そのうちのフェニル、ピリジル、インドリル、インダゾリル、フリルおよびチエニルは、最も興味のあるものである。これらの部分は、それらの位置異性体（例えば、2-、3-、または4-ピリジル、2-または3-フリルおよびチエニル、1-、2-、または3-インドリル、あるいは1-インダゾリルおよび3-インダゾリル）、ならびにフリル部分およびチエニル部分のジヒドロアナログおよびテトラヒドロアナログを包含する。用語「アリール」にはまた、ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アントラセニル、アセフェナントリレニル、アセアントリレニル、トリフェニレニル、ピレニル、クリセニルおよびナフタセニルのような、縮合炭素環式部分が含まれる。用語「アリール」にはまた、2-もしくは3-ベンゾ[b]チエニル
、2-もしくは3-ナフト[2,3-b]チエニル、2-もしくは3-チアントレニル、2H-ピラン-3-(または4-もしくは5-)イル、1-イソベンゾフラニル、2H-クロメニル-3-イル、2-もしくは3-
フェノキサチイニル、2-もしくは3-ピロリル、4-もしくは3-ピラゾリル、2-ピラジニル、2-ピリミジニル、3-ピリダジニル、2-インドリジニル、1-イソインドリル、4H-キノリジ
ン-2-イル、3-イソキノリル、2-キノリル、1-フタラジニル、1,8-ナフチリジニル、2-キ
ノキサリニル、2-キナゾリニル、3-シンノリニル、2-プテリジニル、4aH-カルバゾール-2-イル、2-カルバゾリル、β-カルボリン-3-イル、3-フェナントリジニル、2-アクリジニ
ル、2-ペリミジニル、1-フェナジニル、3-イソチアゾリル、2-フェノチアジニル、3-イソオキサゾリル、2-フェノキサジニル、3-イソクロマニル、7-クロマニル、2-ピロリン-3-
イル、2-イミダゾリジニル、2-イミダゾリン-4-イル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリン-3-イル、2-ピペリジル、2-ピペラジニル、1-インドリニル、1-イソインドリニル、3-モルホリニル、ベンゾ[h]イソキノリニル、およびベンゾ[b]フラニルのような、他の複素環式基が含まれ、これらの複素環式部分がその窒素原子を介して直接結合し得ないことを除いて、その位置異性体が含まれる。アリール基は、非置換であっても、１個、２個または３個の置換基（C1〜6アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから独立して選択される）で置換されていてもよい。
【１１９５】
R1、R2、R3、R1'、R2'、およびR3'は各々独立して、C1〜10アルキルまたは(CH2)nアリ
ールから選択され、このことは、例えば、R1はベンジルであり得、一方でR2はメチルであることを意味する。換言すれば、R1、R2、R3、R1'、R2'、またはR3'のいずれも、同じ部
分である必要はないが、そうであってもよい。
【１１９６】
式Iの化合物についての「立体異性体」は、空間内でのその原子の配向のみが異なる、
個々の分子の全ての異性体についての一般的な用語である。これは、その化合物に対して適用可能であるあらゆる形態の、鏡像異性体(エナンチオマー)、幾何異性体(シス/トランス)、および１個より多くのキラル中心を有する化合物の互いに鏡像ではない異性体(ジアステレオ異性体)を包含する。
【１１９７】
xvii)国際特許出願公開番号WO1993/03034
本発明はまた、式：
【１１９８】
【化１６８】
2020172552.tif 000169
【１１９９】
の新規化合物、またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を包含し、ここでAは、
【１２００】
【化１６９】
2020172552.tif 000170
を表わし、ここでnは、1〜10であり、Pは、結合または(CH2)mであり、ここでmは、0〜10
であり、ここで窒素原子、酸素原子、または硫黄原子が、環Aにおけるメチレン基を置き
換え得、これはキナゾリン部分には隣接せず、そして環Aにおける１個の炭素原子にはYが結合しており、ここでYは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、低級アルコキシ
、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、低級アルコキシカルボニルまたは低級アルカノイルであり;
Mは、=S、=NR、
【１２０１】
【化１７０】
2020172552.tif 000171
であり、ここでRおよびR'は独立して、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アリールオキシ、アリール低級アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキルであり、そして一緒になる場合、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を必要に応じて含む、三員〜六員の環を形成し得;そして
Xは、存在しないか、または１個〜４個の置換基であり、これらの置換基は、ハロゲン
、アルキル(C1〜22)（直鎖または分枝鎖であり、飽和またはアルケニルまたはアルキニルであり、適切なサイズのアルキルが環を形成し得る場合、飽和または不飽和の、１個以上のヘテロ原子（例えば、O、S、N、Se、およびPなど）を含む（もしくは含まない）環、あるいは１個以上のヘテロ原子（例えば、O、S、N、およびSeなど）を含む（もしくは含ま
ない）芳香族環またはヘテロ芳香族環）、第一級アミノ、第二級アミノ、第三級アミノ、ニトロ-低級アルキルチオ、またはアリール(もしくはヘテロアリール)チオ、メルカプト
、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシオキシ、アリール(もしくはヘテロアリール)オキシ、アルキル(C1〜22)スルフィニル、アリール(もしくはヘテロアリール)スルフィニル、アルキル(C1〜22)スルホニル、アリール(もしくはヘテロアリール)スルホニル、ペルフルオロアルキル(C1〜22)（例えば、トリフルオロメチル）、ペルフルオロアルコキシ(C1〜22)r（例えば、トリフルオロメトキシ）、ペルフルオロアルキルチオ(C122)（例えば
、トリフルオロメチルチオ）、ペルフルオロアルキルスルフィニル(C122)（例えば、トリフルオロメチルスルフィニル）、ペルフルオロアルキルスルホニル(C1〜22)r（例えば、
トリフルオロメチルスルホニル）、アルキル(C1〜22)カルバモイル、アリール(もしくは
ヘテロアリール)カルバモイル、またはジアシルアミノ（スクシンイミドなどの環状イミ
ドを含む）、アルキル(C1~22)スルフィニルアミド、アリール(もしくはヘテロアリール)
スルフィニルアミド、アルキル(C122)スルホニルアミド、アリール(もしくはヘテロアリ
ール)スルホニルアミド、ペルフルオロアルキル(C1〜22)スルフィニルアミド（例えば、
トリフルオロメチルスルフィニルアミド）、ペルフルオロアルキル(C1〜22)スルホニルアミド（例えば、上記トリフルオロメチルスルホニルアミド）、トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリルもしくはトリエチルシリル）、アシル（例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、およびヒドロシンナモイルなど）、ペルフルオロアシル（例えば、トリフルオロアセチル、およびヘプタフルオロブチリルなど）、アシル-低級アルキ
ル（例えば、アセチルメチル、ベンゾイルメチル、フェニルアセチルメチル、およびヒドロシンナモイルメチルなど）、ペルフルオロアシル-低級アルキル（例えば、トリフルオ
ロアセチルメチル、およびヘプタフルオロブチリルメチルなど）、アルキル(C1〜22)カルバモイルオキシ、アリール(もしくはヘテロアリール)カルバモイルオキシ、ジアルキル(C122)カルバモイルオキシ、ジアリール(もしくはジヘテロアリール)カルバモイルオキシ、アルキル(C1〜22)カルバモイルチオ、アリール(もしくはヘテロアリール)カルバモイルチオ、アルキル(C1〜22)rカルバモイルアルキル、アリール(もしくはヘテロアリール)カル
バモイルアルキル、またはジアシルアミノアルキル、（環状イミドアルキルを含み、例えば、アセトアミドメチル、オクタンアミドメチル、またはスクシンイミドメチル）、アリールまたはアリール低級アルキル（ハロゲンまたは記載された基などの基で置換されたアリールを含む）、ヘテロアリールまたはヘテロアリール低級アルキル（例えば、フラン、チオフェン、ピロール、およびピリジンなどであり、ハロゲンおよび上記基などの基で置換された誘導体を含む）から選択され;Zは、水素、ハロゲン、アルキル(C1〜12)r（直鎖
または分枝鎖であり、飽和またはアルケニルまたはアルキニルであり、適切なサイズのアルキルが、飽和または不飽和の、O、S、およびNから選択される１個以上のヘテロ原子を
含むかまたは含まない環を形成し得る場合、O、S、およびNから選択される１個以上のヘ
テロ原子を含むかまたは含まない、芳香族環またはヘテロ芳香族環をまた形成し得る）、第一級、第二級、または第三級アミノ低級アルキルチオ-、アリール-、ヘテロアリールチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（ここでアルキルはC1〜C22である）、低級アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ペルフルオロア
ルキル（ここでアルキルはC1〜C22である）、ペルフルオロアルコキシ（ここでアルキル
部分はC1〜C22である）、アルキル(C122)カルバモイル、アリールカルバモイル、ヘテロ
アリールカルバモイル、ジアシルアミノ、環状イミド、あるいはアシルであり;ただし、Aが
【１２０２】
【化１７１】
2020172552.tif 000172
【１２０３】
（ここでnは1〜3であり、mは0であり、Yは水素であり、そしてMはRR'であり、ここでRとR'との両方は水素である）である場合、Xは、非存在でも、１つのヒドロキシ基でもメトキシ基でもあり得ず;
そしてAが式IIdのものである場合、Xは、1,3-ジハロゲノまたは2,4-ジハロゲノである
。
【１２０４】
xviii)国際特許出願公開番号WO1992/019238
本発明は、一般式(I)の多数の化合物を提供し、これらの化合物は形式的に、フペルジ
ンAの誘導体およびその薬学的に受容可能な塩である:
【１２０５】
【化１７２】
2020172552.tif 000173
【１２０６】
ここでR1は、H、(C1〜C8)アルキルまたはハロであり;R2は、Hまたは(C1〜C8)アルキルで
あり;R3およびR4は個々に、H、(C1〜C8)アルキル、NO2、ヒドロキシまたはハロであり;R5およびR6は個々に、H、(C1〜C8)アルキル、アリールまたはアラルキルであり;R7は、Hハ
ロまたは(C1〜C8)アルキルであり、R8は、ハロまたは(C1〜C8)アルキルであり、R9は、存在しないかまたはHであり;そして--により表わされる結合は個々に、存在しないか、または隣接する結合と一緒になって、単位C.dbd.Cを形成し、ただし、--により表わされる結
合の両方が存在する場合、R7またはR8がハロでない限り、R3とR4との両方がHにはなり得
ない。
【１２０７】
従って、式Iの化合物の種類は、フペルジンAそのものも、単純なそのN-アルキル化誘導体も含まない。好ましくは、R1は、H、ハロ(Cl、Br、IもしくはFであり、最も好ましくはF)またはメチルである。好ましくは、R2はHであり、好ましくは、R3はニトロまたはハロ
であり、好ましくは、R4は(C1〜C4)アルキルまたはOHであり、そして好ましくは、R5は.dbd.R6.dbd.Hである。好ましくは、R7およびR9はHであり、そしてR8は(C1〜C4)アルキルである。好ましくは、--により表わされる結合のうちの少なくとも１つは、存在しない。従って、式Iの好ましい化合物は、フペルジンAのジヒドロアナログまたはビス(ジ-ヒドロ)
アナログ（これらもまた、ピリドン環に置換基を含み得る）であるか、あるいはフペルジンAのピリドン環置換アナログである。
【１２０８】
一般式IまたはIIの化合物は、光学異性体の形態で存在し得、そしてこれらの異性体お
よびラセミ(±)混合物は、本発明の範囲内に含まれる。本発明はまた、本発明の化合物の12Rエナンチオマーと12Sエナンチオマーとの両方、および15Rエナンチオマーと15Sエナンチオマーとの両方、ならびにこれらの未分割混合物または部分的に分割した混合物を包含する。用語「アルキル」は、直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを包含する。用語「アリール」および「アラルキル」は、本明細書中以下で完全に定義される。いくつかの実施形態において、アリール基としては、フェニル、トリル、キシリル、およびアニシルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アラルキル基としては、アリールオキシ-(C1〜C3)アルキル部分およびアリール-(C1〜C3)アルキル部分が挙げられる。
【１２０９】
C15--R1結合は、R1置換基が存在する場合、エクアトリアルで存在してもアキシアルで
存在しても、これらの混合物であってもよいことを示すために、波線である。簡便にするために、C11-C12結合はエクアトリアルに位置しているが、この結合は、エクアトリアル
であっても、アキシアルであっても、これらの混合物であっても、いずれでもよい。
【１２１０】
xix)欧州特許出願番号EP0236684
ガランタミンは一般に、構造:
【１２１１】
【化１７３】
2020172552.tif 000174
を有するとみなされる。
【１２１２】
類似の構造の化合物であって、ヒドロキシが、メトキシ、エトキシ、低級アルカノイルオキシ（例えば、アセチルオキシもしくはオキシ）により置き換えられており、メトキシ基が、水素、メトキシ、エトキシ、または低級アルカノイルオキシ（例えば、アセチルオキシ）により置き換えられており、そして窒素原子上で置換されたメチル基が、他の直鎖または分枝鎖の低級アルキル基（例えば、エチル、シクロプロピルメチルもしくはシクロブチルメチル）、アリル、低級アルキルフェニルまたは置換低級アルキルフェニル（ここでこれらの置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ低級アルキルもしくは1個〜5個の炭素原子のアシルアミノである）、ヘテロアリール低級アルキル（ここでこのヘテロアリール基は、チエニル、フリル、ピリジル、ピロリル、もしくはピラジニルである）、またはシアノ基;あるいは非置換ベンゾイル低級ア
ルキルおよびハロゲン置換ベンゾイル低級アルキル（ここでこれらの置換基は、フェニル環上にある）により置き換えられている、化合物、ならびに「コア」構造の水素原子がフルオロ基もしくはクロロ基により置き換えられているか、またはB環とC環とに共通の炭素間の炭素−炭素単結合が二重結合により置き換えられている、化合物は、おそらく、ガランタミンと類似の特性を有する。
【１２１３】
ならびにxx)米国特許番号4,895,841
本発明は、以下の式(XXV):
【１２１４】
【化１７４】
2020172552.tif 000175
【１２１５】
を有する環状アミン化合物およびその薬理学的に受容可能な塩を提供し、式(XXV)におい
て、Jは、
(a)(1)フェニル、(2)ピリジル、(3)ピラジル、(4)キノリル、(5)シクロヘキシル、(6)
キノキサリルおよび(7)フリルからなる群より選択される、置換または非置換の基;
(b)一価または二価の基であって、ここでフェニルは、(1)インダニル、(2)インダノニ
ル、(3)インデニル、(4)インデノニル、(5)インダンジオニル、(6)テトラロニル、(7)ベ
ンゾスベロニル、(8)インダノリルおよび(9)C6H5--CO--CH(CH3)--からなる群より選択さ
れる置換基（単数または複数）を有し得るもの;
(c)環状アミド化合物から誘導される一価の基;
(d)低級アルキル、あるいは
(e)R21--CH.dbd.CH--の基であって、ここでR21は、水素または低級アルコキシカルボニルであるもの(dbdは二重結合を表わす)であり;
Bは、--(CHR22)r--、--CO--(CHR22)r--、--NR4--(CHR22)r--（R4は、水素、低級アルキル、アシル、低級アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、ベンジルもしくは置換ベンジルである）、--CO--NR5--(CHR22)r--（R5は、水素、低級アルキルもしくはフェニ
ルである）、--CH.dbd.CH--(CHR22)r--、--OCOO--(CHR22)r--、--OOC--NH--(CHR22)r--、--NH--CO--(CHR22)r--、--CH2--CO--NH--(CHR22)r--、--(CH2)2--NH--(CHR22)r--、--CH(OH)--(CHR22)r--（rは、０もしくは1〜10の整数であり、R22は、水素もしくはメチルであり、その結果、１個のアルキレン基はメチル分枝を有さなくても、１個以上のメチル分枝を有してもよい）、.dbd.(CH--CH.dbd.CH)b--（bは、1〜3の整数である）、.dbd.CH--(CH2)c--（cは、０もしくは1〜9の整数である）、.dbd.(CH--CH)d.dbd.（dは、０もしくは1
〜5の整数である）;--CO--CH.dbd.CH--CH2--、--CO--CH2--CH(OH)--CH2--、--CH(CH3)--CO--NH--CH2--、--CH.dbd.CH--CO--NH--(CH2)2--、--NH--、--O--、--S--、ジアルキルア
ミノアルキルカルボニルまたは低級アルコキシカルボニルであり;
Tは、窒素または炭素であり;
Qは、窒素、炭素または
【１２１６】
【化１７５】
2020172552.tif 000176
【１２１７】
であり、そして
qは、1〜3の整数であり;
Kは、水素、フェニル、置換フェニル、アリールアルキル（ここでそのフェニルは置換
基を有し得る）、シンナミル、低級アルキル、ピリジルメチル、シクロアルキルアルキル、アダマンタンメチル、フリルメチル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニルまたはアシルであり;そして
【１２１８】
【化１７６】
2020172552.tif 000177
は、単結合または二重結合を示す。
【１２１９】
式(XXV)を有する化合物において、Jが(a)または(b)であることが好ましい。定義(b)に
おいて、(2)、(3)および(5)の一価の基、ならびに(2)の二価の基が好ましい。Bの定義に
おいて、--(CHR22)r--、.dbd.(CH--CH.dbd.CH)b--、.dbd.CH--(CH2)c--および.dbd.(CH--CH)d.dbd.が好ましい。(B)のこれらの好ましい基は、Jの(b)、特に、(b)の(2)と結合し得る。
【１２２０】
式(XXV)において、Qが窒素であり、Tが炭素であり、そしてqが1または3であること;お
よびQが炭素であり、Tが窒素であり、そしてqが2であることが好ましい。Qが窒素であり
、Tが炭素であり、そしてqが2であることが、最も好ましい。
【１２２１】
Kが、フェニルアルキルであるか、またはフェニル上に置換基（単数または複数）を有
するフェニルアルキルであることが、好ましい。
【１２２２】
本発明の好ましい化合物の例としては、以下のものが挙げられる:
1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、
1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル)メチルピペリジン、
1-ベンジル-4-((5-メトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、
1-ベンジル-4-((5,6-ジエトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、
1-ベンジル-4-((5,6-メチニレンジオキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン、
1-(m-ニトロベンジル)-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン
、
1-シクロヘキシメチル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジン
、
1-(m-フルオロベンジル)-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジ
ン、
1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル)プロピルピペリジン、
1-ベンジル-4-((5-イソプロポキシ-6-メトキシ-1-インダノン)-2-イル)メチルピペリジンおよび以下に示される式
【１２２３】
【化１７７】
2020172552.tif 000178
【１２２４】
を有する1-ベンジル-4-((5,6-ジメトキシ-1-オキソインダノン)-2-イル)プロペニルピペ
リジン。
【１２２５】
さらに、本発明は、薬理学的に有効な量の式(XXV)を有する環状アミン化合物またはそ
の薬理学的に受容可能な塩および薬理学的に受容可能なキャリアを含有する治療用組成物、ならびに従って、アセチルコリンエステラーゼ活性に起因する疾患を、式(XXV)を有す
る環状アミン化合物またはその薬理学的に受容可能な塩をヒト患者に投与することによって予防および処置する方法を提供する。
【１２２６】
好ましい化合物は、上に示される式を有し、ここでJは(b)である。基(b)は、以下に示
されるそれぞれの式を有する１０個の基を含む。Sは、水素または置換基（例えば、1個〜6個の炭素原子を有する低級アルキルおよび1個〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシ
）である。これらの置換基のうちでも、メトキシが最も好ましい。tは、1〜4の整数である。フェニルは、1個〜3個のメトキシ基を有することが最も好ましい。(S)tは、フェニル基の２個の隣接する炭素原子上で、メチレンジオキシ基またはエチレンジオキシ基を形成し得る。
【１２２７】
【化１７８】
2020172552.tif 000179
【１２２８】
【化１７９】
2020172552.tif 000180
Bの好ましい定義としては、--(CHR22)r--、--CO--(CHR22)r--、.dbd.(CH--CH.dbd.CH)b--、.dbd.CH--(CH2)c--および.dbd.(CH--CH)d.dbd.が挙げられる。R22が水素でありrが1
〜3の整数である--(CHR22)r--の基であって、従って、.dbd.CH--(CH2)c--の基が、もっとも好ましい。
【１２２９】
上で定義された本発明の環状アミン化合物において、この式中のJが(b)一価または二価の基であることが好ましい。定義(b)において、インダノニル、インダンジオニルおよび
インデニルが最も好ましく、必要に応じて、置換基（単数または複数）をそのフェニル上に有する。
【１２３０】
定義Bにおいて、--(CHR22)r--および.dbd.CH--(CH2)c--が好ましい。
【１２３１】
TおよびQを含む環において、この環は、5員環、6員環または7員環であり得る。Qが窒素であり、Tが炭素または窒素であり、そしてnが2であること;Qが窒素であり、Tが炭素であり、そしてnが1または3であること;およびQが炭素であり、Tが窒素であり、そしてnが2であることが、好ましい。
【１２３２】
定義Kにおいて、フェニル、アリールアルキルおよびシンナミルが好ましく、必要に応
じて、置換基（単数または複数）をそのフェニル上に有する。
【１２３３】
本発明は、上で定義される環状アミン化合物の範囲に入るピペリジン化合物の観点で、詳細に説明される。この説明は、環状アミン化合物の発明全体に適用される。
【１２３４】
このピペリジン化合物は、式(I):
【１２３５】
【化１８０】
2020172552.tif 000181
【１２３６】
により規定され、式(I)において、R1は、以下の置換もしくは非置換の基:(1)フェニル基
、(2)ピリジル基、(3)ピラジル基、(4)キノリル基、(5)インダニル基、(6)シクロヘキシ
ル基、(7)キノキサリル基、または11(8)フリル基;非置換または置換のフェニル環を有す
るインダノンから誘導される一価または二価の基;環状アミド化合物から誘導される一価
の基;低級アルキル基または式R3--CH.dbd.C--により表わされる基(ここでR3は水素原子もしくは低級アルコキシカルボニル基である)であり、
Xは、式--(CH2)n--により表わされる基、式
【１２３７】
【化１８１】
2020172552.tif 000182
【１２３８】
により表わされる基、式
【１２３９】
【化１８２】
2020172552.tif 000183
【１２４０】
により表わされる基(ここでR4は、水素原子、低級アルキル基、アシル基、低級アルキル
スルホニル基、または置換もしくは非置換のフェニル基もしくはベンジル基である)、式
【１２４１】
【化１８３】
2020172552.tif 000184
【１２４２】
により表わされる基(ここでR5は、水素原子、低級アルキル基、またはフェニル基である)、式--CH.dbd.CH--(CH2)n--により表わされる基、式
【１２４３】
【化１８４】
2020172552.tif 000185
【１２４４】
により表わされる基、式
【１２４５】
【化１８５】
2020172552.tif 000186
【１２４６】
により表わされる基、式
【１２４７】
【化１８６】
2020172552.tif 000187
【１２４８】
により表わされる基、式
【１２４９】
【化１８７】
2020172552.tif 000188
【１２５０】
により表わされる基、式
【１２５１】
【化１８８】
2020172552.tif 000189
【１２５２】
により表わされる基、式
【１２５３】
【化１８９】
2020172552.tif 000190
【１２５４】
により表わされる基、式
【１２５５】
【化１９０】
2020172552.tif 000191
【１２５６】
により表わされる基、式
【１２５７】
【化１９１】
2020172552.tif 000192
【１２５８】
により表わされる基、式
【１２５９】
【化１９２】
2020172552.tif 000193
【１２６０】
により表わされる基、式
【１２６１】
【化１９３】
2020172552.tif 000194
【１２６２】
により表わされる基、式
【１２６３】
【化１９４】
2020172552.tif 000195
【１２６４】
により表わされる基、ジアルキルアミノアルキルカルボニル基、あるいは低級アルコキシカルボニル基であり、
ただし、上記Xの定義におけるnは各々独立して、0〜6の整数であり、
R2は、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非置換のアリールアルキル基、シンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シクロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、またはフロイルメチル基であり、そして上記一般式における記号
【１２６５】
【化１９５】
2020172552.tif 000196
は、単結合または二結合を意味する。
【１２６６】
本発明の化合物(I)に関してR1、R2、R4およびR5の上記定義において使用される用語「
低級アルキル基」は、1個〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味することを意図され、これらの例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル(アミル)基
、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブ
チル基、1,2-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメンチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメンチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1-エチルブチル基、2-エチルブチル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,2,2-トリメチルプロピル基、1-エチル-1-メチルプロピル基、および1-エチル-2-メチルプロピル基が挙げられる。これらのうちで、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが、好ましい。メチル基が最も好ましい。
【１２６７】
R1の定義における表現「以下の置換もしくは非置換の基:(1)フェニル基、(2)ピリジル
基、(3)ピラジル基、(4)キノリル基、(5)インダニル基、(6)シクロヘキシル基、(7)キノ
キサリル基、または(8)フリル基」に含まれる置換基の例としては、1個〜6個の炭素原子
を有する低級アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、およびtert-ブチル基）;上記低級アルキル基に対応する低級アルコキシ基（例えば、メトキシ基およびエトキシ基）;ニトロ基;ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、およびフッ素）;カルボキシル基;上記低級アルコキシ基に対応する低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、n-プロポキシカルボニル基、およびn-ブチルオキシカルボニル基）;アミノ基;低級モノアルキルアミノ基;低級ジアルキルアミノ基、カルバモイル基;1
個〜6個の炭素原子を有する脂肪族飽和モノカルボン酸から誘導されるアシルアミノ基（
例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリルアミノ基、およびピバロイルアミノ基）;シクロアルキルオキシカルボ
ニル基（例えば、シクロヘキシルオキシカルボニル基）;低級アルキルアミノカルボニル
基（例えば、メチルアミノカルボニル基およびエチルアミノカルボニル基）;上で定義された低級アルキル基に対応する低級アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、およびn-プロピルカルボニルオキシ基）;ハ
ロゲン化低級アルキル基（トリフルオロメチル基が挙げられる）;ヒドロキシル基;ホルミル基;ならびに低級アルコキシ低級アルキル基（例えば、エトキシメチル基、メトキシメ
チル基、およびメトキシエチル基）が挙げられる。上記置換基の説明における、「低級アルキル基」および「低級アルコキシル基」は、上記基から誘導される全ての基を包含する。この置換基は、同じであっても異なっていてもよい、これらのうちの１個〜３個であってもよい。
【１２６８】
さらに、この置換基がフェニル基である場合、以下の基:
【１２６９】
【化１９６】
2020172552.tif 000197
【１２７０】
が、置換フェニル基の範囲内であり、ここでGは、式
【１２７１】
【化１９７】
2020172552.tif 000198
【１２７２】
により表わされる基、式
【１２７３】
【化１９８】
2020172552.tif 000199
【１２７４】
により表わされる基、式--O--により表わされる基、式
【１２７５】
【化１９９】
2020172552.tif 000200
【１２７６】
により表わされる基、式--CH2--O--により表わされる基、式--CH2--SO2--により表わされる基、式
【１２７７】
【化２００】
2020172552.tif 000201
【１２７８】
により表わされる基、および式
【１２７９】
【化２０１】
2020172552.tif 000202
【１２８０】
により表わされる基であり、そしてEは、炭素原子または窒素原子である。
【１２８１】
フェニル基のための置換基の好ましい例としては、とりわけ、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、ハロゲン化低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ヒドロキシル基、および低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、ならびにベンゾイル基およびベンジルスルホニル基が挙げられる。この置換基は、同じであっても異なっていてもよい、これらのうちの２つ以上であってもよい。
【１２８２】
ピリジル基のための置換基の好ましい例としては、低級アルキル基およびアミノ基、ならびにハロゲン原子が挙げられる。
【１２８３】
ピラジル基のための置換基の好ましい例としては、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、アシルアミノ基、カルバモイル基、およびシクロアルキルオキシカルボニル基が挙げられる。
【１２８４】
R1に関して、ピリジル基は好ましくは、2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジル基であり;ピラジル基は好ましくは、2-ピラジニル基であり;キノリル基は好ましくは、2-キノリル基または3-キノリル基であり;キノキサリニル基は好ましくは、2-キノキサリニル
基または3-キノキサリニル基であり;そしてフリル基は好ましくは、2-フリル基である。
【１２８５】
非置換または置換のフェニル基を有するインダノンから誘導される、好ましい一価または二価の基の特定の例としては、以下の式(II)および(III):
【１２８６】
【化２０２】
2020172552.tif 000203
【１２８７】
により表わされる基が挙げられ、ここでmは各々、1〜4の整数であり、そしてAは、同じであっても異なってもよく、R1の定義の上記項目(1)〜(8)に記載される置換基の各々１つまたは水素原子であり、好ましくは、水素原子(すなわち、非置換)、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、そして最も好ましくは、このインダノン基は、非置換であるか、または1個〜3個のメトキシ基で置換されている。
【１２８８】
環状アミド化合物から誘導される一価の基の例としては、キナゾロン、テトラヒドロイソキノリノン、テトラヒドロベンゾジアゼピノン、およびヘキサヒドロベンゾアゾシノンが挙げられる。しかし、この一価の基は、その構造式に環状アミド基を有する任意の基であり得、そして上記具体例のみに限定されない。この環状アミド基は、単環式または縮合複素環式環から誘導された基であり得る。この縮合複素環式環は、好ましくは、フェニル環との縮合により形成された環である。この場合、このフェニル環は、1個〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基（好ましくはメチル基）、または1個〜6個の炭素原子を有する低級アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）で置換され得る。
【１２８９】
一価の基の好ましい例としては、以下の基が挙げられる:
【１２９０】
【化２０３】
2020172552.tif 000204
【１２９１】
【化２０４】
2020172552.tif 000205
【１２９２】
上記式において、式(i)および(1)におけるYは各々、水素原子または低級アルキル基で
あり、式(k)におけるVは、水素原子または低級アルコキシ基であり、式(m)および(n)におけるW1およびW2は各々、水素原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、そしてW3は、水素原子または低級アルキル基である。
【１２９３】
式(j)および(1)の各々における右側の環は七員環であり、一方で、式(k)における右側
の環は八員環である。
【１２９４】
上で定義されるR1の特定の例としては、非置換または置換されたフェニル基を有するインダノンから誘導された一価の基、および環状アミド化合物から誘導された一価の基が挙げられる。
【１２９５】
上で定義されるXの特定の例としては、式--(CH2)n--により表される基、アミド基を有
する基、および上記式により表されnが2である基が挙げられる。従って、式
【１２９６】
【化２０５】
2020172552.tif 000206
により表される基の任意の部分が、カルボニル基またはアミド基を有することが、最も好ましい。
【１２９７】
上記R2の定義における表現「置換もしくは非置換のフェニル基」および「置換もしくは非置換のアリールアルキル基」に含まれる置換基は、上記R1の定義における上記項目(1)
〜(8)に記載されるものと同じである。
【１２９８】
用語「アリールアルキル基」は、非置換のベンジル基またはフェネチル基などを意味することを意図される。
【１２９９】
ピリジルメチル基の特定の例としては、2-ピリジルメチル基、3-ピリジルメチル基、および4-ピリジルメチル基が挙げられる。
【１３００】
R2の好ましい例としては、ベンジル基およびフェネチル基が挙げられる。記号
【１３０１】
【化２０６】
2020172552.tif 000207
は、単結合または二重結合のいずれかを意味する。この結合は、R1が、非置換または置換のフェニル環を有するインダノンから誘導された上記二価の基(III)である場合にのみ二
重結合であり、一方で、他の場合には単結合である。
【１３０２】
本発明の化合物は、置換基の種類に依存して不斉炭素原子を有し得、従って、立体異性体を有し得る。これらの立体異性体はもちろん、本発明の範囲内である。
【１３０３】
これらのうちの１つの特定の例が、ここに記載される。R1がインダノン骨格を有する場合、本発明の化合物は、１個の不斉炭素原子を有し、従って、立体異性体、光学異性体、ジアステレオマーなどを有し得る。これらの異性体の全てが、本発明の範囲内である。
【１３０４】
（認知機能障害を伴うCNS障害をSV2AインヒビターおよびAChEIまたはこれらの薬学的に受容可能な塩の投与により処置する方法）
１つの局面において、本発明は、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害(例えば、加齢性の認知機能障害、MCI、健忘MCI、痴呆、AD、前駆期AD、PTSD、精神分裂病、ALS、お
よびがん治療に関連する認知機能障害)を罹患する被験体、またはその危険性にある被験
体において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型を、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
型と組み合わせて投与することにより、その必要がある被験体における認知機能を処置するかまたは改善するための、方法および組成物を提供する。いくつかの実施形態において、このSV2Aインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタム、あるいはこれらの誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多型、またはプロドラッグからなる群より選択される。他の実施形態において、このSV2Aインヒビターは、レベチラセタム、あるいはこれらの誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多系、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、このAChEIは、ドネペジル
、タクリン、リバチグミン（rivatigmine）、フィゾスチグミン、ガランタミン、または
メトリホナート、あるいはこれらの誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多型、またはプロドラッグである。他の実施形態において、このAChEIは、ドネペジル、あるいはこれらの誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、または溶媒和物、または水和物、または多型、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、この認知機能障害を伴うCNS障害は、加齢性
の認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI)、加齢性
認知衰退(ARCD)）である。本発明の１つの実施形態において、このMCIは健忘MCIである。本発明のいくつかの実施形態において、この認知機能障害を伴うCNS障害は、痴呆、心的
外傷後ストレス障害(PTSD)、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、またはがん治療に
関連する認知機能障害である。１つの実施形態において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。この被験体は、ヒトまたは他の哺乳動物（例えば、非ヒト霊長類、もしくは齧歯類(例えば、ラット)）であり得る。いくつかの実施形態において、この被験体は、ヒト被験体である。
【１３０５】
臨床的に使用される場合、ドネペジルは、「コリン作用性」副作用プロフィールを示すので、患者に投与される投薬量は、このような副作用により制限される。SV2Aインヒビターならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型の、ドネペジルまたは他のAChEIならびにその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型と組み合
わせての使用は、認知機能不全が関与するCNS障害および他の情動障害（MCI、健忘MCI、AAMI、ARCE、痴呆、AD、PTSD、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、またはがん治療に関連する認知機能障害が挙げられる）の処置のために必要とされるドネペジルまたは他のAChEIの量を減少させる。１つの実施形態において、このような認知機能障害を罹患する
被験体は、ヒト患者であり、従って、ドネペジルまたは他のAChEIにより引き起こされる
副作用は、効力を低下させることなく減少する。さらに、SV2Aインヒビターと、ドネペジルまたは他のAChEI、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、およ
び多型との組み合わせの効力は、いずれかの薬物がその最適用量で単独で投与される効力を超えるので、認知機能障害を伴うCNS障害に対する改善された処置である。
【１３０６】
本発明の組成物および方法において使用される化合物および剤は、好ましくは、末梢投与される場合、血液脳関門を容易に通るべきであることが理解される。しかし、血液脳関門を通り得ない化合物は依然として、例えば、脳室内経路または他の神経適合性経路によって、中枢神経系に直接、効果的に投与され得る。
【１３０７】
本明細書中で使用される場合、SV2Aインヒビターと、AChEI、またはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物および多型の、「組み合わせての」投与は、同時投与および／または異なる時点での投与（例えば、順番の投与）を包含する。SV2AインヒビターとAChEI、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型の同時投与は、必
要に応じて、補助的な用量の、SV2Aインヒビターおよび／またはAChEIならびにそれらの
塩、水和物、溶媒和物および多型と組み合わせられ得る。薬物の同時投与は、共処方物として、あるいは別々の組成物としての投与を包含する。
【１３０８】
本発明に従って、SV2AインヒビターおよびAChEI、およびその薬学的に受容可能な塩、
溶媒和物、水和物、多型は、任意の適切な経路を介して被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、これらの薬物は、経口投与される。しかし、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、脊椎内、直腸、胸郭内、腹腔内、中枢内（intracentricularly）、または経皮、局所、あるいは吸入による投与もまた想定される。これらの剤は、例えば、当該分野において認識された手順により調製された、錠剤、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤懸濁剤、シロップ、またはウエハなどの形態で、経口投与され得る。特定の実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEI、およびその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和
物、多型は、異なる経路を介して被験体に投与され得る。例えば、SV2Aインヒビターまたはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは多型は、静脈内投与され、そしてAChEIまたはそ
の塩、溶媒和物、水和物、もしくは多型は、経口投与される。
【１３０９】
いくつかの実施形態において、この投与は、遅延放出または長期放出である。用語「長期放出」は、薬科学の分野において広く認識されており、そして本明細書中で、活性化合物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期間（例えば、１時間以上）にわたる（その間中、またはその間の）、制御された放出をいうために使用される。長期放出剤形は、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出するか、または実質的に一定量の薬物が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される用語「長期放出（extended  release）」は、用語「制御放出」、「延長放出（prolonged  release）」、「徐
放」、「遅延放出（delayed  release）」または「遅延放出（slow  release）」を、こ
れらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態において、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。
【１３１０】
固体キャリアが投与のために使用される場合、その調製物は、錠剤の形態であり得るか、粉末もしくはペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れられ得るか、またはトローチもしくはロゼンジの形態であり得る。液体キャリアが使用される場合、この調製物は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、または滅菌注射可能液体（例えば、水性もしくは非水性の液体懸濁物もしくは溶液）の形態であり得る。
【１３１１】
本発明の方法による、剤および組成物の投薬計画は、選択される特定の化合物または組成物、投与経路、処置される状態の性質、患者の年齢および状態、処置の経過または段階によって変わり、最終的に、診る医師の判断による。SV2AインヒビターおよびAChEI、な
らびにこれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型の投与される量は、所望の生物学的効果（例えば、臨床結果が挙げられる有利な結果）を生じるために有効な量(例えば、GABA作用性活性を増大させ、興奮性の神経伝達を低下させ、そしてアセチル
コリンエステラーゼ活性を遮断するか、抑制するか、もしくは低下させる量、および／または組み合わせて認知機能の改善をもたらす量)であることが理解される。有効量は、１
用量より多く、処置の経過にわたって投与され得ることが理解される。
【１３１２】
SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶
媒和物および多型の投与の所望の期間は、当業者によって慣用的な実験により決定され得る。例えば、SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩、
水和物、溶媒和物および多型は、1週間〜4週間、1ヶ月〜3ヶ月、3ヶ月〜6ヶ月、6ヶ月〜12ヶ月、1年〜2年、またはより長期間にわたって、その患者の寿命まで、投与され得る。
【１３１３】
体表面積に対する標準化が、種間で用量を外挿するために適切な方法であることが、当該分野において公知である。この投薬量についてのヒト等価用量(HED)は、体表面積の差
を考慮する以下の式を使用して推定され得る(Estimating  the  Safe  Starting  Dose  in  Clinical  Trials  for  Therapeutics  in  Adult  Healthy  Volunteers,2002年１２月,Center  for  Biologics  Evaluation  and  Researchを参照のこと):      HED=動物用量×(Km動物/Kmヒト)ここでKm因子は、体表面積で割った体重である(Kmラットは6で
あると決定されており、そしてKmヒトは37である;Reagan-Saw,Nihal,Ahmad,2007を参照のこと)。従って、ラットにおける10mg/kgの投薬量は、ヒトにおける1.6mg/kgと等価である(10mg/kg×(6/37)=1.6mg/kg)。ヒト被験体について、mg/kgでの用量からmgで用量を計算
するためには、mg/kgでの用量に、代表的な成人の体重である70kgをかける。
【１３１４】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、例えば、米国特許出願番号12/580,464、国際特許出願PCT/US2009/005647、米国特許出願番号61/105,847、米国特許出願番号61/152,631、およ
び米国特許出願番号61/175,536に従う用量で、投与され得る。本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日約0.001mg/kg〜5mg/kgの用量で投与される。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日約0.1mg/kg〜5mg/kg、または約1mg/kg〜2mg/kg、または約0.1mg/kg〜0.2mg/kg、または約0.01mg/kg〜2.5mg/kg
、または約0.1mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.4mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.6mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.04mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.06mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.01mg/kg〜1mg/kg、または約0.001mg/kg〜1mg/kg、または約0.5mg/kg〜5mg/kg、または約0.05mg/kg〜0.5mg/kgの用量で投与される。数日間または数週間、あるいはより長期間にわたる（その状態に依存する）反復投与については、この処置は、充分なレベルの認知機能が達成されるまで持続される。
【１３１５】
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型と組み合わせて提
供される場合、AChEI依存性のSV2Aインヒビターの治療指数の増大に起因して、治療未満
の投薬量レベルで投与され得る。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターの治療指数の、AChEIとの組み合わせに起因する増大は、AChEIの非存在下で投与されるSV2Aインヒビターの治療指数よりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい。いくつかの実施形態におい
て、SV2AインヒビターとAChEIとの組み合わせは、治療効果のために必要とされるSV2Aイ
ンヒビターの投薬量を減少させる。いくつかの実施形態において、AChEIと組み合わせて
投与されるSV2Aインヒビターの量は、治療量未満である。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、12時間ごとまたは24時間ごとに、１日5mg/kg未満、2.5mg/kg未満、2mg/kg未満、1.5mg/kg未満、1mg/kg未満、0.5mg/kg未満、0.1mg/kg未満、0.05mg/kg未満、0.01mg/kg未満、0.005mg/kg未満、または0.001mg/kg未満の用量で投与される。
【１３１６】
AChEIまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型は、従来の投薬
量レベルまでの投薬量で投与され得る。適切な投薬量レベルは、選択される具体的なAChEIに依存する。AChEIは、１日あたり2下位まで、もしくは１日あたり1回の投薬計画で投与され得るか、またはより低い頻度で投与され得る。アリセプト（登録商標）については、単独で投与される場合の代表的な１日の投薬量は、約5mg〜10mgである。本発明の特定の
実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるアリセプト（登録商標）の量は、約0.1mg〜10mgである。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み
合わせて投与されるアリセプト（登録商標）の量は、治療量未満である。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるアリセプト（登録商標）の量は、１日10mg未満、１日5mg未満、１日1mg未満、１日0.5mg未満、または１日0.1mg未満である。
【１３１７】
AChEIまたはその塩、水和物、溶媒和物もしくは多型は、SV2Aインヒビターと組み合わ
せて提供される場合、SV2Aインヒビター依存性のAChEIの治療指数の増加に起因して、従
来のレベルとは異なる投薬量レベルで投与され得る。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターとの組み合わせに起因するAChEIの治療指数の増大は、SV2Aインヒビターの
非存在下で投与されるAChEIの治療指数よりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、また
は2.5倍、または3.0倍、または3.5倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて大きい。いくつ
かの実施形態において、AChEIとSV2Aインヒビターとの組み合わせは、治療効果のために
必要とされるAChEIの投薬量を減少させる。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビ
ターと組み合わせて投与されるAChEIの量は、約0.1mg〜10mgである。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるAChEIの量は、治療量未満である
。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるAChEIの量
は、１日10mg未満、１日5mg未満、１日1mg未満、１日0.5mg未満、または１日0.1mg未満である。
【１３１８】
本発明の組成物の投与の頻度は、処置の経過にわたって、治療を施す医師の判断に基づいて、調節され得る。SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの塩、水和物、溶
媒和物および多型は、異なる投薬頻度または間隔で投与され得ることが明らかである。例えば、SV2Aインヒビターは、毎日(１日あたり複数の用量を含む)またはより低い頻度で投与され得る。AChEIは、毎日(１日あたり複数の用量を含む)またはより低い頻度で投与さ
れ得る。いくつかの実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEIの持続連続放出処
方物が望ましくあり得る。徐放を達成するための種々の処方物およびデバイスは、当該分野において公知である。
【１３１９】
上記のように、いくつかのAChEI(例えば、ドネペジル)ならびにそれらの塩、水和物、
溶媒和物および多型は、コリン作用性の副作用を引き起こし得る。SV2AインヒビターとAChEIとの組み合わせの使用は、認知機能障害を伴うCNS障害の処置のために必要なAChEIの
量を減少させ得、従って、AChEIによる引き起こされる副作用を低下させ得る。具体的に
は、SV2Aインヒビターと、減少した量のAChEIとの組み合わせは、効力に不利な影響を与
えることなく、コリン作用性の副作用を低下させ得る。従って、いくつかの実施形態において、治療量未満のAChEIが投与される。
【１３２０】
いくつかの実施形態において、AChEIの用量(例えば、認知機能の改善の程度に影響を与えるため、または加齢性認知機能障害を処置するために必要とされる用量)を、AChEIが単独で(すなわち、個々にであり、他の治療剤または化合物と組み合わせられずに)投与される場合に通常使用される用量から、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、または少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少
なくとも約90%、あるいはそれを超えて、減少させるために適切な量のSV2Aインヒビター
が、投与される。この減少は、所定の投与において投与される量の観点で、および／または所定の期間にわたって投与される量(低下した頻度)の観点で、反映され得る。
【１３２１】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその塩、水和物、溶媒和物および多型と、AChEIまたはその塩、水和物、溶媒和物および多型との組み合わせられた
投与は、AChEIのみ、またはSV2Aインヒビターのみを投与することにより達成される治療
効果よりも、少なくとも約1.5倍、または2.0倍、または2.5倍、または3.0倍、または3.5
倍、または4.0倍、または4.5倍、または5.0倍、または5.5倍、または6.0倍、または6.5倍、または7.0倍、または7.5倍、または8.0倍、または8.5倍、または9.0倍、または9.5倍、または10倍、あるいは約10倍を超えて、長いかまたは改善された治療効果を、被験体において達成し得る。
【１３２２】
（本発明の組成物）
１つの局面において、本発明は、SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの塩
、水和物、溶媒和物および多型を含有する組成物を提供する。いくつかの実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEIは、１つの剤形に存在し得る(例えば、１つのカプセル剤、錠剤、散剤、または液体などに一緒に合わせられ得る)。いくつかの実施形態におい
て、この組み合わせ中のAChEIは、ドネペジルである。いくつかの実施形態において、こ
の組成物は、レベチラセタム、またはセレトラセタム、またはブリバラセタム、あるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型をSV2Aインヒビターとして含有し、そしてドネペジルあるいはその誘導体またはアナログ、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多型をAChEIとして含有する。いくつかの実施形態において、この組成物は、レベチラセタムあるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型、およびドネペジルまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多型を含有する。本明細書中に記載される組成物は、１種より多いSV2Aインヒビターおよび／または１種より多いAChEIを含有し得る。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターお
よびAChEIは、一緒に包装された別々の処方物中にある。
【１３２３】
本明細書中に記載される組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有し得、そしてSV2Aインヒビターおよび／またはAChEIの有効性を増強および／または補償するように
働く他の剤を含有し得る。これらの組成物はまた、認知機能障害を処置するために有用であることが既知であるさらなる剤を含有し得る。
【１３２４】
本発明における組成物は、固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、ロゼンジ、散剤および顆粒剤）であり得る。適切である場合、これらの剤形は、腸溶コーティングなどのコーティングを用いて調製され得るか、または１つ以上の活性成分の制御された放出（例えば、当該分野において周知である方法による徐放もしくは長期放出）を提供するように処方され得る。特定の実施形態において、この組成物は、遅い放出、制御放出または長期放出の形態である。用語「長期放出」は、薬科学の分野において広く認識されており、そして本明細書中で、活性化合物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期間（例えば、１時間以上）にわたる（その間中、またはその間の）、制御された放出をいうために使用される。長期放出剤形は、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出するか、または実質的に一定量の薬物が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される用語「長期放出（extended  release）」は、用語「制御放出」、「延長
放出（prolonged  release）」、「徐放」、または「遅延放出（slow  release）」を、
これらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態において、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。この組成物はまた、液体剤形（液剤、エマルジョン、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる）であり得る。
【１３２５】
これらの組成物は、本明細書中に記載され、当該分野において公知であるような、任意の適切な経路によって投与するために、特に処方され得る。非経口投与のための組成物としては、滅菌された水性または非水性の注射可能溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョン、および使用前に滅菌された注射可能な溶液または分散物に再構成されるべき滅菌粉末が挙げられる。口内送達および経口送達(舌下投与および頬投与（例えば、Danckwertsら
）、ならびに経口が挙げられる)のための組成物としては、生物接着性ポリマー、錠剤、
パッチ、液体および半固体(例えば、Smartらを参照のこと)が挙げられるが、これらに限
定されない。呼吸送達(肺送達および経鼻送達)のための組成物としては、種々の加圧された計量用量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザ、水性ミスト吸入器、滴、液剤、懸濁剤、スプレー、粉末、ゲル、軟膏剤、ならびに特殊なシステム（例えば、リポソームおよび微小球）(例えば、Owensら、「Alternative  Routes  of  Insulin  Delivery」およびMartiniらを参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。経皮送達のための組成物としては、コロイド、パッチ、およびマイクロエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。上記および他のもののために適切な他の投与形態としては、デポー注射可能な処方物、坐剤、スプレー、軟膏剤、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、移植物などが挙げられる。
【１３２６】
これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤）を含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸など）の含有によって確実にされ得る。等張剤（例えば、糖、および塩化ナトリウムなど）をこれらの組成物に含有させることもまた、望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長期にわたる吸収は、吸収を遅らせる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の含有によって、もたらされ得る。
【１３２７】
治療用処方物は、薬学の分野において周知である方法によって調製され得る。例えば、Goodmanら,2001;Anselら,2004;Stoklosaら,2001;およびBustamanteら,1993を参照のこと
。
【１３２８】
本発明の特定の実施形態において、SV2AインヒビターおよびAChEI、ならびにそれらの
塩、水和物、溶媒和物および多型を含有する組成物は、0.07mg〜350mg、または50mg〜200mg、または3mg〜50mgの量のSV2Aインヒビターを含有する。いくつかの実施形態において
、SV2Aインヒビターの量は、350mg未満、250mg未満、200mg未満、150mg未満、100mg未満
、50mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、0.5mg未満、0.1mg未満、または0.07mg未満である。特定の実施形態において、この組成物中のAChEIの量は、約0.1mg〜10mgである。いくつかの実施形態において、この組成物中のAChEIの量は、10mg未満、5mg未満、2mg未満
、1mg未満、0.5mg未満、または0.1mg未満である。
【１３２９】
本明細書中に記載される組成物および方法は、取り組まれる用途に適切になるように適合および改変され得ること、ならびに本明細書中に記載される組成物および方法は、他の適切な用途において使用され得ること、ならびにこのような他の付加および改変は、本発明の範囲から逸脱しないことが、当業者により理解される。
【１３３０】
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解される。しかし、当業者は、議論される具体的な方法および結果が、その後の実施形態においてより充分に記載されるような本発明の、単なる例示であることを容易に理解する。
【実施例】
【１３３１】
（導入および認知機能障害のモデル）
認知機能障害（例えば、加齢性記憶機能障害(AAMI)、軽度認知機能障害(MCI)および加
齢性認知衰退(ARCD)）により特徴付けられる種々の状態が、加齢に関連すると考えられている。他のものは、疾患（例えば、AD）に関連する。動物モデルは、このような加齢性の認知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおける加齢性の認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける加齢性の認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものである。
【１３３２】
利用可能なモデルのうちで、認知機能障害のLong-Evansラットモデルが、疾病に関連する認知機能障害と加齢に関連する認知機能障害との違いを区別するために、特によく適している。実際に、広範な挙動特徴付けが、高齢のLong-Evansラットの異系交配株における認知機能障害の天然に存在する型を同定した(Charles  River  Laboratories;Gallagher
ら,Behav.Neurosci.107:618-626,(1993))。モリス水迷路(MWM)を用いる挙動評価において、ラットは、この迷路の周囲の空間手がかりの構成によって案内される、回避プラットフォームの位置を学習して覚える。行動の認知的基礎が、回避プラットフォームの位置を探す際の動物の空間的偏りの測定を使用して、プローブ試行において試験される。この試験集団における高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことに困難はないが、このプラットフォームが偽装されると、加齢性機能障害が検出され、空間情報の使用を必要とする。異系交配Long-Evans株の個々の高齢ラットについての行動は、大いに変動する。例えば、これらのラットのある割合は、若年成人と同等に行動する。しかし、約40%〜50%は、若年の行動の範囲から外れる。高齢ラット間のこの変動性は、信頼性のある個体差を反映する。従って、高齢集団内で、いくらかの動物は認知機能障害を有し、そして加齢による機能不全(AI)と指定され、そして他の動物は認知機能障害を有さず、そして加齢による機能不全がない(AU)と指定される。例えば、Colomboら,Proc.Natl.Acad.Sci.94:14195-14199,(1997);GallagherおよびBurwell,Neurobiol.Aging  10:691-708,(1989);Rappお
よびGallagher,Proc.Natl.Acad.Sci.93:9926-9930,(1996);Nicolleら,Neuroscience  74:741-756,(1996);ならびにNicolleら,J.Neurosci.19:9604-9610,(1999)を参照のこと。
【１３３３】
本発明者らは、上記ラットモデルを使用して、個々のAIラットおよびAUラットを識別した。次いで、本発明者らは、種々の薬理学的処置を施しながら、AIラットに対して挙動評価を実施した。
【１３３４】
（実施例1:放射状迷路タスクにおけるレベチラセタム、ドネペジル、および併用処置の挙動評価）
高齢の雄性のLong-Evansラットを、8〜9ヶ月齢で、Charles  River  Laboratories(Raleigh,NC)から得、そして24〜26ヶ月齢になるまで動物飼育場に収容した。全てのラットを25℃で個々に収容し、そして12時間の明/暗サイクルで維持した。他に記載されない限り
、食料および水を無制限に与えた。これらのラットを実験の間中、健康状態および病原体がない状態について試験し、そして殺傷の時点で検死について試験した。
【１３３５】
全てのラットを、空間認識の標準化された評価でスクリーニングした。このバックグラウンド評価は、上に記載された、充分に確立されたMWMプロトコルを使用した。空間認識
の標準化評価において機能障害を有する記憶動作を示した高齢ラット（すなわち、AIラット）を薬物介入研究のために選択した。選択されたAIラットを、放射状迷路(RAM)タスク
において、様々な薬物／コントロール処置条件下（ビヒクルコントロール、ドネペジル単独、レベチラセタム単独、およびドネペジルとレベチラセタムとの組み合わせ）で新たな空間情報の記憶について試験した。RAMタスクはまた、この挙動評価を、適切な動機付け
を使用する空間記憶まで拡張した。本発明者らは、異なる薬物および薬物の組み合わせにわたる、被験体内での評価を可能にするプロトコルを使用した(Kohら,Neuropsychopharmacology,epub.1-10,(2009))。
【１３３６】
（放射状迷路タスク）
放射状迷路は、八角形の中心プラットフォームの各辺から突出する８つのアームからなり、食物ウェルが、各アームの遠位端に位置した。PlexiglasTMブロックを配置して、任
意のアームへの侵入を防止し得た。迷路外の手がかりを、この迷路を囲む空間に提供し、そしてオーバーヘッドライトにより照射を提供した。Chappellら.Neuropharmacology  37:481-487(1998)に詳細に記載されるように、予備訓練は、慣習性、標準ウィン-シフト訓
練、および情報段階と記憶試験段階との間に遅延を挟むウィン-シフト訓練からなった。
薬物処置を、予備訓練の完了の2日後に開始した。３つのアームを、各試行の開始時に遮
断した(情報段階)。遮断されるアームの識別および構成は、施行ごとに変えた。食物を奪ったラットに、遮断していない５つのアームから、食物報酬(Kellogg’s  Froot  LoopsTMシリアル)を回収させた。次いで、このラットを60分間、この迷路からどかし(保持間隔)、この時間の間に、遮断されたアームの障壁を外して、８つ全てのアームへのアクセスを可能にした。次いで、ラットを中心プラットフォームに戻し、そして残っている食物報酬を回収させた(記憶試験段階)。
【１３３７】
AIラットが保持試験段階中に起こした「エラー」の数を追跡した。エラーは、食物がすでに得られたアームに戻る(四肢全てをアーム上に置く)ことからなった。例えば、この試行の遅延前の成分において食物がすでに回収されたアームにラットが入る場合、またはすでに訪問したアームに遅延後セッションでラットが再訪問する場合に、これらの試行においてエラーが起こる。
【１３３８】
（レベチラセタム処置）
AIラットの独立したセット(n=10)を、最初にレベチラセタム(Tecoland,Edison,NJ)で処置する。これらのAIラットを、毎日の試行の30分〜40分前に、以下の６つの条件で１回の注射:1)ビヒクルコントロール(0.9%生理食塩水溶液);2)レベチラセタム(1.25mg/kg/日);3)レベチラセタム(2.5mg/kg/日);4)レベチラセタム(5mg/kg/日);5)レベチラセタム(10mg/kg/日);6)レベチラセタム(20mg/kg/日);で、腹腔内(i.p.)注射により前処置する。注射を
、ウォッシュアウトの日を挟んで１日おきに与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇−下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、２つの傾向を有する。
【１３３９】
パラメトリック統計学(対応のあるt検定)を使用して、RAMタスクの１時間遅延バージョンでのAIラットの保持試験行動を、様々な用量のレベチラセタムおよびビヒクルコントロールの観点で比較する(図1を参照のこと)。これらの試行におけるエラーの平均数は、5mg/kg/日(エラーの平均数±平均の標準誤差(SEM)=0.75±0.32)および10mg/kg/日(エラーの
平均数±SEM=0.80±0.27)のレベチラセタム処置を用いるほうが、ビヒクルコントロール(エラーの平均数±SEM=2.00±0.42)を使用するよりも有意に低い。ビヒクルコントロール
処置に対して、レベチラセタムは、5mg/kg/日(t(9)=2.18、p=0.057)および10mg/kg/日(t(9)=2.37、p=0.042)において、記憶動作を有意に改善する。
【１３４０】
（ドネペジル処置）
レベチラセタム評価の完了後、AIラットの新たなセット(n=8)を、ドネペジルを用いて
試験した。これらのAIラットを、毎日の試行の30分〜40分前に、以下の３つの条件で１回の注射:1)ビヒクルコントロール(0.9%生理食塩水溶液);2)ドネペジル(1mg/kg/日);3)ドネペジル(2mg/kg/日)で、腹腔内(i.p.)注射により前処置する。注射を毎日与える。あらゆ
る潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇−下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、２つの傾向を有する。
【１３４１】
パラメトリック統計学(対応のあるt検定)を使用して、RAMタスクの２時間遅延バージョンでのAIラットの保持試験行動を、様々な用量のドネペジルおよびビヒクルコントロールの観点で比較する(図2を参照のこと)。1mg/kg/日(エラーの平均数±平均の標準誤差(SEM)=2.88±0.46)および2mg/kg/日(エラーの平均数±SEM=2.81±0.43)のドネペジル処置を使
用して、この試行において起こるエラーの平均数は、ビヒクルコントロールを使用する場合(エラーの平均数±SEM=2.88±0.67)と有意には異ならない。ビヒクルコントロール処置に対して、ドネペジルは、1mg/kg/日(t(7)=0、p=1.00)または2mg/kg/日(t(7)=0.91、p=0.930)において記憶動作を有意には改善しない。
【１３４２】
（レベチラセタムとドネペジルとの組み合わせ）
本発明者らは、同じAIラット(n=8)を使用して、レベチラセタムとドネペジルとの組み
合わせの、治療量未満で投与される場合の記憶改善効果を試験する。この実験において、治療量未満は、レベチラセタムについては2.5mg/kg/日、およびドネペジルについては1mg/kg/日である。上記のように、レベチラセタムが個々に、ドネペジルの非存在下で2.5mg/kg/日の用量で投与される場合、AIラットにおいて、記憶動作を有意には改善しない(図1
を参照のこと)。ドネペジルが個々に、レベチラセタムの非存在下で1mg/kg/日の用量で投与される場合、AIラットにおいて、記憶動作を有意には改善しない(図2を参照のこと)。
【１３４３】
これらのAIラットを、毎日の試行の30分〜40分前に、以下の２つの条件で１回の注射:1)ビヒクルコントロール(0.9%生理食塩水溶液);2)ドネペジル(1mg/kg/日)およびレベチラ
セタム(2.5mg/kg/日)で、腹腔内(i.p.)注射により前処置する。注射を毎日与える。あらゆる潜在的な偏りの反対平衡を取るために、薬物効果を、上昇−下降用量系列を使用して評価する。すなわち、用量系列を最初に上昇順で与え、次いで下降順で繰り返す。従って、各用量は、２つの傾向を有する。
【１３４４】
パラメトリック統計学(対応のあるt検定)を使用して、RAMタスクの２時間遅延バージョンでのAIラットの保持試験行動を、レベチラセタムとドネペジルの組み合わせ、およびビヒクルコントロールの観点で比較する(図2を参照のこと)。これらの試行において起こる
エラーの平均数は、ドネペジル(1mg/kg/日)とレベチラセタム(2.5mg/kg/日)との組み合わせ投与を用いるほうが(エラーの平均数±平均の標準誤差(SEM)=1.69±0.53)、ビヒクルコントロールを使用する場合(エラーの平均数±SEM=2.88±0.67)よりも有意に低い。ビヒクルコントロール処置に対して、ドネペジル(1mg/kg/日)とレベチラセタム(2.5mg/kg/日)との組み合わせは、記憶動作を有意に改善する(t(7)=2.16、p=0.034)。
【１３４５】
ドネペジルまたはレベチラセタムが、この実験において試験されるように他方の薬物の非存在下で治療用量未満で投与される場合、AIラットにおける記憶動作を有意には改善しない(図1および図2を参照のこと)。しかし、治療用量未満で投与されるレベチラセタムとドネペジルとの組み合わせは、AIにおける記憶動作を有意に改善する。本発明者らの結果は、一緒に投与される場合のドネペジルとレベチラセタムとの間の相加を超える相互作用、または相乗相互作用を示唆する。
【１３４６】
（実施例2:ヒトにおけるレベチラセタム処置）
8週間にわたる、17人の健忘MCI(aMCI)被験体および17人の年齢を適合させたコントロールが関与する、レベチラセタムの低用量処置を用いる被験体内試行を行う。この研究の経過中、各aMCI被験体は、薬物処置とプラシーボ処置処置との両方を別々に、２週間ずつの２つの期間で受け、異なるaMCI被験体の間での処置の順序は、反対平衡をとられる(図3を参照のこと)。プラシーボで処置される、年齢を適合させたコントロール被験体は、さら
なるコントロールとして働く。認知試験およびfMRI画像化データを、２週間ずつの薬物/
プラシーボ処置の後に、被験体から得る。
【１３４７】
（参加者および臨床的特徴づけ）
17人の右利きのaMCI患者を、Johns  Hopkins  HospitalのAlzheimer’s  Disease  Research  Center(ADRC)および他の紹介人から募集する。さらに17人の右利きの健常なボラ
ンティアを、ADRCおよび他の紹介人のコントロール参加者のプールから募集する。全ての参加者に、認知状態の電話会見を行い、彼らがこの研究のエントリー基準(MRI走査のための基準を含む)に合いそうであるか否かを決定する。全ての参加者はさらに、標準的な器
具および方法を使用する、神経学的試験、精神医学的試験、および神経心理学的試験を受ける。この精神医学的評価は、DSM-IV軸I障害についての構造化臨床面接、および臨床的
認知症評価(CDR)尺度を行うことを包含する。全てのaMCI患者は、0.5のCDR尺度を有する
。aMCIの診断は、Petersenら(例えば、「Mild  cognitive  impairment:Aging  to  Alzheimer's  Disease」,Oxford  University  Press,N.Y.(2003)）により提唱された基準に
基づく。この基準は、記憶の病訴(通知者により確証される)、試験に対して機能障害を有する記憶機能(正常を下回る1.5標準偏差)、他の保存された認知機能(正常から1標準偏差
以内)、機能性能力に減少がないこと、および痴呆がないことを含む。最後のaMCI診断は
、臨床的合意により達せられる。排除基準は、主要な神経学的または精神医学的な障害、意識の喪失を伴う頭部外傷、薬物の乱用または依存性の経歴、およびMRI試験に対する一
般的な禁忌(例えば、心臓ペースメーカー、動脈瘤コイル、閉所恐怖症)を含む。各aMCI被験体は、研究パートナー(すなわち、通知者)を有することを必要とされ、この研究パートナーは、この被験体の毎日の機能に関する情報を提供し得、従って、投薬が適切になされることを保証し得る。図14Aおよび図14Bを参照のこと。
【１３４８】
研究訪問:この研究は、8週間の間に4回の訪問からなる(図3を参照のこと)。ベースライン訪問は、医学的評価、神経学的評価、精神医学的評価、および神経認知（neurocognitivecognitive）を行う目的である。訪問1および訪問2は、fMRIセッションを含むこと以外
は、ベースライン訪問と同じである。ウォッシュアウト訪問（4週間のウォッシュアウト
期間の終了時）は、簡単な臨床評価および２回目の薬物/プラシーボ段階の開始の目的で
ある。
【１３４９】
ベースライン訪問:スクリーニング訪問の際に、インフォームドコンセントが、被験体(およびMCI被験体の場合には通知者)から得られる。この被験体およびこの通知者は、標準化された臨床面接に参加する。この標準化された臨床面接は、日常生活におけるこの被験体の機能的不全の程度を、臨床的認知症評価(CDR)尺度に基づいて決定するために使用さ
れる。この被験体の医学的履歴、神経学的履歴、および精神医学的履歴(現在の投薬の概
観を含む)、ならびに痴呆の家族歴が得られる。簡単な医学的試験、神経学的試験および
精神医学的試験を行う(生命兆候を含む)。この被験体がエントリー基準を満たすか否かを決定するために必要とされる標準的な実験室試験を行う目的で、採血を行う。この被験体を、Kirby  Imaging  Centerに採用されている標準的な形式を使用して、MRI走査に対す
る禁忌について、再度スクリーニングする。簡単な認知試験を行う(以下の神経心理学的
評価の節に記載される)。これらの評価を使用して、その被験体がエントリー基準に合う
か否かを決定する。上記のものを全て、標準化された形式を使用して完了させる。その被験体がその研究のためのエントリー基準に合う場合、この被験体に試験投薬(無作為に選
択される薬物またはプラシーボ)、およびその投薬を受ける方法についての指示を与える
。この被験体は、自殺的思考を有する可能性についての助言を受け、そして起こった場合には、投薬を受けることをやめ、そして直ちに研究医に連絡することを助言される。
【１３５０】
訪問1:１回目の薬物/プラシーボ期間の終了時（ベースライン訪問の2週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体をまた、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在するか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ベースライン訪問において与えられた全ての投薬(薬物またはプラシーボ)を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。１回目のfMRIセッション(認知試験を伴う)を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに行う。この訪問において、被験体は、１回目の処置期間を中断する。
【１３５１】
ウォッシュアウト訪問:訪問1後のウォッシュアウト期間(4週間)の終了時に、被験体は
、簡単な医学的スクリーニング（医学的評価および精神医学的評価を含む）を受ける。採血を行い、血中レベチラセタムレベルを得る(ウォッシュアウトを確認するため)。この被験体は、新たな投薬(薬物またはプラシーボ、先の処置期間に割り当てられたものから変
えられる)を、この研究の最終段階に与えられ、その投薬を受ける方法についての指示を
与えられる。
【１３５２】
訪問2:ウォッシュアウト訪問の約2週間後（すなわち、２回目の処置期間の開始の2週間後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体を、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在したか否かを決定する。この被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ウォッシュアウト訪問において与えられた全ての投薬を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する。２回目のfMRIセッション(認知試験を伴う)を同日に、臨床評価の直前または直後のいずれかに繰り返す。
【１３５３】
（神経心理学的評価）
全ての参加者は、神経心理学的評価を、処置効力の評価のためのとき(訪問1および訪問2)、ならびにベースライン訪問に受ける。この評価は、スキャナの外側で行われ得、そしてブシュケ選択式回想テスト(BuschkeおよびFuld,1974)ならびにウェクスラー記憶検査(WMS-R)の言語対関連下位検査、論理記憶下位検査、視覚再生下位検査(Wechsler,1997)、ならびにベントン視覚記銘検査を含む。なぜなら、これらのタスクは、内側側頭葉機能および初期記憶問題に対して特に感度が高いからである(Marquisら,2002およびMasurら,1994)。さらに、被験体は、より一般的な認知機能の試験（例えば、一般的な精神状態、管理機能、注意および一般的な名指し能力を評価するための試験）を完了することを求められる。全ての神経心理学的試験は、訓練された研究助手により、60分間のセッションで行われる。この研究における３つの神経心理学的評価は、8週間の期間内に行われるので、異な
るバージョンの神経心理学的試験を使用して、試験特異的実施効果を最小にする。必要であれば、休憩が被験体に与えられる。
【１３５４】
（薬物投与）
上記のように、薬物処置期間は、訪問1または訪問2に先立つ２週間である(他方の訪問
に先立つ２週間の期間は、プラシーボ段階である)。薬物処置を受ける被験体について、
レベチラセタムの割線付き250mg錠剤の半分を使用して、１日２回125mg/kgの用量を達成
する。これは、約3.6mg/kg/日である(平均成人体重を70kgとする)。
【１３５５】
全ての薬物調製物およびプラシーボ調製物を、1:1の割り当てで実施した。薬局は、被
験体を登録の際に無作為化し、そして薬物評価のリストを維持する。
【１３５６】
レベチラセタムは、経口投与後に迅速にほぼ完全に吸収され、そしてそのバイオアベイラビリティは、食物により影響を受けない。レベチラセタムの血漿中半減期は、約7±1時間である(低下した腎機能に起因して、高齢者においては9時間〜10時間であると予測される)。吸収は迅速であり、ピーク血漿中濃度は、経口投与の約1時間後に起こる。定常状態は、複数の１日２回の投薬の2日後に達成され得る。
【１３５７】
ヒトにおける癲癇を処置する際のレベチラセタムの代表的な開始用量は、１日２回500mgであり、これは、約14.3mg/kg/日である。次いで、この投薬量は、最適な効力になるま
で、50mg/kg/日まで増大させられる。従って。この実験において使用される用量は、癲癇を処置するために使用される最低ヒト用量の４分の１である。
【１３５８】
なおより低い投薬量（例えば、１日２回25mg〜60mgの用量）が、以前の動物研究の結果（低用量効力を示した）に基づいて、想定される。動物モデルにおいて使用されるレベチラセタムの最高有効用量は、5mg/kg〜10mg/kgである(激しく与えられる)。ヒトにおける
加齢性の認知機能障害の処置のためのこの投薬量の、上記のように計算されるヒト等価用量(HED)は、0.8mg/kg/日〜1.6mg/kg/日(すなわち１日２回28mg〜56mg)に等価である。
【１３５９】
（MRIデータ獲得）
画像化データを、Stark実験室で開発された高解像度方法により得る。データを、Kennedy  Krieger  Institute(Baltimore,MD)のF.M.Kirby  Research  Center  for  Functional  Brain  Imagingにある、8チャネルSENSE(Sensitivity  Encoding)ヘッドコイルを備
えたPhillips  3テスラスキャナ(Eindhoven,The  Netherlands)で収集する。高解像度の
エコープラナー画像を、64×64の収集行列、1500ミリ秒の反復時間、30ミリ秒のエコー時間、70度のフリップ角、2のSENSE因子、および1.5mm×1.5mm×1.5mm（ギャップなし）の
等方性解像を使用して、収集する。１９の斜めのスライスを、海馬の長手主軸に対して平行に得、そして内側側頭葉領域全体を両側で網羅する。機能的実行に加えて、脳全体のMPRAGE構造的走査(パラメータ:150の斜めのスライス、1mmの等方性解像)を獲得する。
【１３６０】
（画像解析）
データ分析を、Analysis  for  Functional  Neuroimages(AFNI,release  2008_07_18_1710)ソフトウェアを使用して実施する。最初に、画像を同時に位置合わせして、走査ヘ
ッド内での動きおよび走査ヘッドを横切る動きについて補正する。有意な運動事象(先の
獲得に対して任意の方向への3度より大きい回転または2mmより大きい並進)が起こる獲得
、1.5秒間について±１回の繰り返しを、これらの分析から除外する。構造的解剖学的デ
ータを標準的な定位空間(TalairachおよびTournoux,1988)に登録し、そして引き続いて、同じパラメータを機能データに適用する。挙動ベクトルを生成して、異なる試行型をモデル化する。
【１３６１】
ROI-LDDMM(目的の領域の大変形微分相同写像測定マッピング)法（被験体間のアライメ
ントのための技術）は、多被験体領域fMRI研究の力を、アライメント力をROI(目的の領域)に特異的に集中させて脳内の他の箇所には集中させないことによって、増大させる。最
初に、全ての被験体の解剖学的走査および機能的走査を、Talairachアトラスに標準化さ
せる。内側側頭葉および海馬の部分領域(両側の内側嗅皮質、鼻周囲の皮質、海馬傍皮質
、CA3/鋸歯状領域、CA1領域、および鉤状回)を、MPRAGE走査で三次元にセグメント化する。CA3領域および歯状回(DG)についてのラベルを合わせる。次いで、解剖学的に規定され
たROIを使用して、各被験体についてのROI-LDDMM  3Dベクトル場変換を、誂えられたテンプレートを使用して、標的として試験されるサンプル全体の平均に基づいて、計算する。次いで、各個々の被験体のROIについてのROI-LDDMM変換を、当てはめ係数マップに適用する。
【１３６２】
群データを、両側分散分析(ANOVA)を使用して、試行の型および群を固定因子として用
い、そして被験体を群内に入れ子にされたランダム因子として用いて、分析する。p<0.05の自由（liberal）ピーク閾値を、10ボクセルの空間エクステント閾値と一緒に使用して
、全体的なF統計量に対する機能的ROIを規定する。このアプローチは、直接の対ごとの対比を使用するよりむしろ、ボクセル選択の偏りを低下させる。なぜなら、種々の条件の間のあらゆる差が、ボクセルが選択されることを可能にしたからである。次いで、この閾値を解剖学的セグメント化と合わせて、目的の領域の内側のボクセルのみを含むようにする。このことは、そのモデルの因子のいずれによっても変化しないボクセルを除外するように働き、特に、タスクの条件または群と共にいくらかの変化を示すボクセルに、分析を制限する。各機能的ROI内のボクセルを、さらなる分析のために収縮させる。
【１３６３】
（訪問1および訪問2におけるfMRI走査中の認知試験）
被験体の内側側頭葉の活性を、機能的MRIによって、被験体が明示的三肢強制選択法（
この方法において、参加者は、新しい刺激、繰り返される刺激、および類似の(「おとり
」)刺激を見る）に参加している間に測定する。Matlab  7.0(The  MathWorks,Natick,MA)のPsychophysics  Toolbox拡大を、刺激の提示および挙動データ収集のために使用する。刺激は、一般的な物体のカラー写真である。各参加者は、機能的画像化セッション中に一連の試験実行を受け、各実行は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関係の箔）の混合物からなる。これらの画像対は、この実行の間中、完全に無作為化され、そして一連の画像として個々に提示される(図6Aを参照のこと)。参加者は、見える各物体が新しいか、古いか、または類似であるかについて判断を行うように指示される。重大な興味があるものは、類似の物体の第二の対(「おとり」;図6Bを参照のこと)を提示される場合
の参加者の応答である。おとり刺激が「類似である」との被験体による正しい識別は、パターン分離（すなわち、類似の経験の、異なる重ならない提示への分離）の挙動的証拠を与える。しかし、おとり刺激の「古い」または「新しい」との間違った識別は、パターン分離の失敗を示す。おとり刺激の「古い」との識別は、その被験体が、おとり刺激と先に示されたパートナー画像との間の類似点に注目したことを示す。おとり刺激の「新しい」との識別は、被験体が先に示されたパートナー画像を完全に思い出し損なったことを示す。各実行はまた、多数のベースライン試行を含み、これらのベースライン試行は、内側側頭葉におけるベースライン活性のより安定しない推定およびより安定した推定を提供することが公知である、難しい知覚弁別タスクを使用する(StarkおよびSquire,2001  PNAS;Lawら,2005)。
【１３６４】
認知試験中の内側側頭葉の種々の部分領域の活性レベル（fMRIにより測定される）の調査は、aMCI被験体が、記憶タスクの実施中に、年齢を適合させたコントロール被験体と比較して、過剰活動のDG/CA3領域および過少活動の内側嗅皮質を有することを示す。
【１３６５】
本発明者らは、首尾よい記憶判断中のDG/CA3の活性レベルを、コントロール被験体およびaMCI被験体において評価する。平均活性（mean  activity）を、被験体により「類似である」と正しく識別されたおとり刺激の提示中に、fMRIにより測定される平均活性（average  activity）から計算する。これは、ベースライン活性に対して較正される。図4Aは
、aMCI患者がこれらの判断を行う際にDG/CA3過剰活動を示すことを示す(p=0.013)。しか
し、図4Bは、レベチラセタムでの処置がaMCI被験体におけるDG/CA3過剰活動を低下させることを示す(p=0.037)。この薬物で処置されたaMCI被験体における活性レベルは、実際に
、プラシーボで処置されたコントロール被験体の活性から統計学的に区別不可能である程度まで、標準化される。図4Aおよび図4Bに示される平均活性値について、図4Cを参照のこと。
【１３６６】
首尾よい記憶判断中のECの活性レベルは、コントロールと比較して、プラシーボで処置されたaMCI被験体において、有意に低い(p=0.003)。図5Aを参照のこと。しかし、レベチ
ラセタム処置は、aMCI被験体におけるECの活性を同様に標準化する。レベチラセタム処置は、aMCI被験体において、記憶判断中のEC活性を増大させ、その結果、プラシーボで処置されたコントロール被験体から統計学的に区別不可能になる。図5Aおよび図5Bに示される平均活性値について、図5Cを参照のこと。
【１３６７】
記憶判断中のDG/CA3およびECの活性の、レベチラセタム処置による標準化は、認知タスクにおけるaMCI被験体の性能に見られる変化に反映される。プラシーボ処置を用いると、aMCI患者は、コントロール患者よりも性能が悪くなり、おとり物品を「類似である」と正しく識別する頻度が低くなり、そしてこれらを「古い」と誤って識別する頻度が高くなる(p=0.009)。図7を参照のこと。しかし、aMCI被験体の性能は、レベチラセタム処置により有意に改善する。図8を参照のこと。薬物処置により、より正しい「類似である」との識
別と、さほど正しくない「古い」との識別との相互作用は、この記憶タスクの性能に有意な改善をもたらす(p=0.039)。図7および図8に提示されるデータの表について、図9を参照のこと。
【１３６８】
コントロール-プラシーボ被験体および薬物またはプラシーボ処置のaMCI被験体の性能
をまた、他の一般的な認知試験（例えば、ブシュケ選択式回想テスト-遅延再生試行（Delayed  Recall）(図10Aおよび図10B)、ベントン視覚記銘検査(図11Aおよび図11B)、言語対関連検査-認識(図12Aおよび図12B)および言語対関連試験-遅延再生試行(図13Aおよび図13B)）で比較する。これらの試験の全てにおいて、プラシーボで処置したaMCI被験体は、プラシーボで処置されたコントロール被験体よりも性能が悪く、そしてレベチラセタム処置は、aMCI被験体の性能を救助しない。
【１３６９】
レベチラセタム処置がなぜ、aMCI被験体に対して、認知試験における性能に関して助けにならないかについて、多数の可能な理由が存在する。このfMRI研究において行われる明示的三肢強制選択法は、DG/CA3機能に特に感受性であるタスクである。従って、このタスクにおける被験体の性能は、レベチラセタム処置から生じるDG/CA3活性の変化に特に合わせられ得る。さらに。aMCI被験体は、認知試験を行う前に、ほんの２週間、レベチラセタムで処置された。この薬物処置について、２週間より長い処置期間（例えば、16週間または8ヶ月）は、改善された効力をもたらすことが想定される。最後に、比較動物研究(実施例1を参照のこと)は、なおより低い用量がより有効であることを示す。１日２回125mgの
ヒト投薬量は、22.3mg/kg/日のラット投薬量と等価である。実施例1および図1に示されるように、20mg/kgのレベチラセタムは、ラットにおいては高すぎる用量であり、従って、
放射状迷路タスクにおいて、AIラットの性能を改善しない。動物モデルにおいて使用されるレベチラセタムの有効用量は、5mg/kg〜10mg/kgである。この最適ラット用量のヒト等
価用量は、(HED)0.8mg/kg/日〜1.6mg/kg/日である。このような投薬量は、１日２回28mg
〜56mgの投与をもたらす(これは、この研究において使用される１日２回125mgよりかなり低い)。従って、aMCI被験体は、ラットにおける有効用量と等価である、より低い用量（
例えば、１日２回の25mg〜60mgレベチラセタム）で処置される場合、DG/CA3およびECの活性のさらなる標準化、ならびに認知試験においてさらに改善された性能を示すことが想定される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【外国語明細書】
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