(57)【要約】      （修正有）【課題】認知症、特にアルツハイマー型認知症を発病する危険に関する基準に当てはまる特定の人々を、認知症の症状が観察される前に認知症の発症を遅らせる目的で治療するための薬及び治療方法の提供。【解決手段】アルツハイマー型認知症を発病する危険に関する基準に当てはまる患者を認知症の症状が観察される前の治療で使用するための薬であって、例えば、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−ｏｌ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー型認知症を発病する危険に関する基準に当てはまる患者を認知症の症状が観察される前の治療で使用するための薬であって、以下の組成
【化１】
2020172530.tif 000008
または前記組成の薬剤として許容される塩を含み、組成中、Ｒ１はカルバメート基、カーボネート基またはカルボキシレート基であり、Ｒ２はアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカーボネート基であり、Ｒ３は水素、炭素原子数１〜１０のアルキル基、ベンジル基、シクロプロピルメチル基または置換ベンゾイルオキシ基または非置換ベンゾイルオキシ基である薬。
【請求項２】
Ｒ１は、炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基、炭素原子数１〜１０のカーボネート基またはカルバメート基である請求項１記載の薬。
【請求項３】
Ｒ２は、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基、炭素原子数１〜１０のカーボネート基またはモノアルキル、ジアルキルまたはアリルカルバメート基から選択されるカルバメート基であり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有する請求項１または２記載の薬。
【請求項４】
Ｒ１はカルバメート基でありかつモノアルキルまたはジアルキルまたはアリルカルバメートであり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有する請求項１、２または３記載の薬。
【請求項５】
Ｒ１はアルカノイルオキシ基またはカルバメート基であり、Ｒ２はメトキシでありかつＲ３はメチルである請求項１、２、３または４記載の薬。
【請求項６】
前記カルバメート基は炭素原子数２〜８のモノアルキルカルバメートである請求項５記載の薬。
【請求項７】
前記基はｎ−ブチルカルバメートである請求項５記載の薬。
【請求項８】
前記治療用量は、前記化合物が０．２〜１．５μＭの脳内濃度を生成するように選択される請求項１乃至７のいずれか１項に記載の薬。
【請求項９】
前記化合物の一日用量は１〜１００ｍｇである請求項１乃至８のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１０】
前記化合物の一日用量は１〜５０ｍｇである請求項１乃至９のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１１】
前記一日用量は、１回用量、一日２〜４回の分割用量または放出制御用量である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１２】
前記薬は、ＣＳＦ中のＡβレベルの減少を示す患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させる請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１３】
前記治療用量は、ＩＮＮＯ−ＢＩＡ  ＡｌｚＢｉｏ３アッセイにより測定した場合に１９２ｐｇ／ｍｌ未満のＣＳＦ  Ａβ４２レベルを有する患者に投与される容量である請求項１２記載の薬。
【請求項１４】
前記治療用量は、患者のＣＳＦ中のＡβの低下を減少させ、１回以上の標準試験（ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト想起、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＤＡＤなど）、あるいはこれらの試験または他の試験の要素から構成される複合試験により、認知障害または機能障害はあるが、認知症を示しておらず、認知障害または機能障害の唯一の原因であると考えることができるようなアルツハイマー病因と関連する症状を有していないと評価された患者に対して、認知および／または機能の劣化を遅らせる用量である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１５】
前記治療用量は、患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、構造的ＭＲＩで内側側頭葉、傍辺縁系および／または側頭頭頂葉の委縮が見られるか、あるいはＰＥＴスキャンで側頭頭頂皮質にフルオロデオキシグルコースの摂取減少が見られる患者に投与される容量である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１６】
前記治療用量は、患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、例えば、同じ日付で腰椎穿刺を実行した場合に１年で１％を超える降下、ベースラインからの１０％の降下、または２回の連続するベースライン後試料採取における減少により判定されるようなＣＳＦ
Ａβ４２の減少が見られる患者に対して、減少速度を低下させるための用量である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１７】
前記治療用量は、プラーク沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるか、ＣＳＦ中のＡβ４２の減少を防止するかまたはＡβ４２を増加させるか、アルツハイマー型認知症への進行を遅らせるか、あるいは認知および／または日常生活動作の喪失を低減させるか、あるいは患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、必要がある患者にニコチン作動薬と組み合わせて投与される容量である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１８】
前記治療用量は、アポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームを有すると判定されているが、認知症の症状を示してはいない個体を、プラークの沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるか、またはＣＳＦ  Ａβ４２の降下を減少させるか、認知および／または機能の低下の進行を防止するか、あるいはアルツハイマー型認知症への進行を防止するのに十分な量である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１９】
前記治療用量は、ＣＳＦ中のＡβ４２レベルの降下を示すかまたは１年で１％を超えるＡβ４２レベルの減少を示すが、認知症の症状を示してはいない患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、アルツハイマー型認知症を引き起こす完全浸透性変異を持つと判定されている患者に対して投与される容量である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項２０】
前記治療用量は、ＣＳＦ中のＡβレベルの減少を示すかまたは１年で１％を超えるレベル降下を示すが、認知症の症状を示していない患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させ、アルツハイマー型認知症を発症していないが、ＣＳＦ  Ａβの低下または降下（１年で１％を超える）、認知能力または機能的能力の低下、ＭＲＩまたはフルオロデオキシグルコースＰＥＴによるＣＳＦ中のＡβのアルツハイマー型変化減少、脳内のＡβアミロイドの増加または増加進行、あるいはアポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームの存在に基づいてアルツハイマー病の可能性ありと判定された患者に対して、あるいはアルツハイマー型認知症と相関することが知られている浸透性変異を有する患者に対して、Ａβのクリアランスを改善するため、認知能力および／または機能的能力を向上させるため、またはアルツハイマー型認知症への転化を遅らせるために、Ａβ抗体を投与するかまたは抗体生成を刺激することにより、あるいはＡβ種を結合するかまたはＡβ種の結合に至らしめることによりクリアランスを促進する薬剤と同時に投与される容量である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項２１】
前記治療用量は、認知症の症状を示していない患者で、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト想起、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＤＡＤなどの試験における成績を改善するためまたは低下を遅らせるために、必要がある患者に投与される容量である請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の薬。
【請求項２２】
組成
【化３】
2020172530.tif 000009
の（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−ｏｌまたは薬剤として許容されるその塩を使用して、アルツハイマー型認知症を発病する危険に関する基準に当てはまる人を認知症の症状が観察される前に治療するための薬剤を調製する方法であって、
組成中、Ｒ１はカルバメート基、カーボネート基またはカルボキシレート基であり、Ｒ２はアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基、カーボネート基またはカルバメート基であり、Ｒ３は水素、炭素原子数１〜１０のアルキル基、ベンジル基、シクロプロピルメチル基、あるいは置換ベンゾイルオキシ基または非置換ベンゾイルオキシ基である方法。
【請求項２３】
Ｒ１は炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基、炭素原子数１〜１０のカーボネート基またはカルバメート基である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２は炭素原子数１から６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基、炭素原子数１〜１０のカーボネート基、あるいはモノアルキルまたはジアルキルまたはアリルカルバメート基から選択されるカルバメート基であり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有する請求項２２または２３記載の方法。
【請求項２５】
Ｒ１はカルバメート基でありかつモノアルキルまたはジアルキルまたはアリルカルバメートであり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有する請求項２２、２３または２４記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ１はアルカノイルオキシ基またはカルバメート基であり、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はメチルであることを特徴とする請求項２２乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記カルバメート基は炭素原子数２〜８のモノアルキルカルバメートである請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記基はｎ−ブチルカルバメートである請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
前記薬剤は、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−ｏｌの脳内濃度を０．２〜１．５μＭにする請求項２２乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬剤の一日容量は、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−ｏｌの０．１〜１００ｍｇである請求項２２乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬剤の一日容量は、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−ｏｌの１〜５０ｍｇである請求項２２乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤の投与されるべき一日容量は、１回用量、一日２〜４回の分割用量または放出制御用量である請求項２２乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記薬剤は、ＣＳＦ中のＡβレベル減少を示す患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させる請求項２２乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬剤は、ＩＮＮＯ−ＢＩＡ  ＡｌｚＢｉｏ３アッセイにより測定した場合で１９２ｐｇ／ｍｌ未満のＣＳＦ  Ａβ４２レベルを有する患者に対して投与するためのものである請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記薬剤は患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させるためのものであり、前記治療用量は、１回以上の標準試験（ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト想起、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＤＡＤなど）、あるいはこれらの試験または他の試験の要素から構成される複合試験により、認知障害または機能障害はあるが、認知症を示してはおらず、認知障害または機能障害の唯一の原因であると考えることができるようなアルツハイマー型病因と関連する症状を有していないと評価された患者に対して、認知および／または機能の劣化を遅らせるように投与する容量である請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬剤は患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させ、構造化ＭＲＩで内側側頭葉、傍辺縁系および／または側頭頭頂葉の委縮を有するか、あるいはＰＥＴスキャンで側頭頭頂皮質におけるフルオロデオキシグルコース摂取の減少を示す患者に対して投与するための薬剤である請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬剤は患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、前記治療用量は、同じ日付で腰椎穿刺を実施した場合に１年で１％を超える降下、あるいはベースラインからの１０％の降下または２回の連続するベースライン後試料採取における減少により判定されるような、ＣＳＦ  Ａβ４２の減少を伴う患者に対して、減少の速度を低下させるために投与する容量である請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬剤は、プラークの沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるか、ＣＳＦ中のＡβ４２の減少を防止するかまたはＣＳＦ中のＡβ４２を増加させるか、アルツハイマー型認知症への進行を遅らせるか、あるいは日常生活の認知および／または動作の喪失を減少させるか、またはＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、ニコチン作動薬と組み合わせて投与される薬剤である請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記薬剤は、プラークの沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるため、ＣＳＦ  Ａβ４２の降下を減少させるため、または認知および／または機能の低下の進行を防止するため、あるいはアルツハイマー型認知症への進行を防止するために、アポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームを有することが判定されているが、認知症の症状を示していない個体のための薬剤である請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬剤は、アルツハイマー型認知症を引き起こす完全浸透型変異を持つと判定されている患者で、ＣＳＦ中のＡβ４２レベルの減少または１年で１％を超える降下を示す患者のＣＳＦ中Ａβ４２の降下を減少させる薬剤である請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記薬剤は、アルツハイマー型認知症を発病してはいないが、ＣＳＦ  Ａβ４２の低下または降下（１年で１％を超える）、認知能力または機能的能力の低下、ＭＲＩまたはフルオロデオキシグルコースＰＥＴにおけるアルツハイマー型のＣＳＦ中のＡβの変化減少、脳内におけるＡβアミロイドの増加または増加進行、アポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームの存在に基づいてアルツハイマー型認知症の可能性ありと判定されている患者、あるいはアルツハイマー型認知症と相関することが知られている浸透性変異を有する患者で、Ａβのクリアランスを改善するため、認知能力および／または機能的能力を向上させるため、またはアルツハイマー型認知症への転化を遅らせるために、Ａβ抗体を投与することによりまたは抗体生成を刺激することにより、あるいはＡβ種を結合することによりまたはＡβ種の結合に至らしめることによりクリアランスを促進する薬剤との同時投与により、ＣＳＦ中のＡβ４２レベルの減少または１年で１％を超えるレベル降下を示すが、認知症の症状を示していない患者のＣＳＦ中のＡβ４２の低下を減少させるための薬剤である請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記薬剤は、認知症の症状を示していない患者で、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト想起、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＡＤなどの試験の成績を改善するかまたは低下を遅らせるための薬剤であることを特徴とする請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
Ａβ４２＝２４０＋１．１８ｘタウにより判定される弁別ラインより低いＣＳＦ  Ａベータ対タウ比を有するか、または６．１６未満のＣＳＦ  Ａβ１−４２対ｐタウ比を有するが、認知症の症状を示していない患者で認知症の発症を遅らせるために使用するための薬であって、組成
【化５】
2020172530.tif 000010
の（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−ｏｌまたは薬剤として許容されるその塩を含み、組成中、Ｒ１はカルバメート基、カーボネート基またはカルボキシレート基であり、Ｒ２は炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基、炭素原子数１〜１０のカーボネート基、あるいはモノアルキルまたはジアルキルまたはアルキルカルバメートから選択されるカルバメート基であり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有し、Ｒ３は水素、炭素原子数１〜１０のアルキル基、ベンジル基、シクロプロピルメチル基、あるいは置換ベンゾイルオキシ器または非置換ベンゾイルオキシ基である薬。
【請求項４４】
前記Ｒ１は炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基、あるいはモノアルキルまたはジアルキルまたはアリルカルバメートより成る群から選択されるカルバメート基であり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有し、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はメチルである請求項４３に記載の薬。
【請求項４５】
Ｒ１はｎ−ブチルカルバメートである請求項４３に記載の薬。
【請求項４６】
前記治療用量は、（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−５，６，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−３−メトキシ−１１−メチル−４ａＨ−［１］ベンゾフロ［３ａ，３，２−ｅｆ］［２］ベンザゼピン−６−ｏｌの脳内濃度を０．２〜１．５μＭにするように選択される請求項４３乃至４５のいずれか１項に記載の薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
広い概念では、本発明は、脳内の可溶性ＡβオリゴマーのレベルおよびＡβ凝集体の沈着を減少させかつ神経突起網および樹状突起棘を保護するように特定の化合物を投与することにより、認知症、特にアルツハイマー型認知症を発病する危険に関する基準に当てはまる特定の人々を認知症の症状が観察される前に認知症の発症を遅らせるという目的で治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患している人の脳にプラークが存在することは以前から知られていた。しかし、アルツハイマー病の病因におけるプラークの役割は明らかになっていない。
【０００３】
１９８０年代に、プラークがベータアミロイド（Ａβ）を含有し、Ａβの配列が親分子であるアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のクローン化につながることが発見された。可溶形態のＡβは、いくつかの生物学的機能を実現する単量体の形およびオリゴマーの形の双方で存在すると考えられる多機能性ペプチドである。ごく少数のＡＤの症例は、ＡＰＰからβアミロイドを生成させるＡＰＰの変異、あるいは酵素または酵素錯体の変異が原因であると考えることが可能であった。Ａβ自体は脳脊髄液（ＣＳＦ）および血液中で見ることができ、驚くべきことに、アルツハイマー病に罹患した患者のＣＳＦでは減少していた。大量のＡβまたはＡβオリゴマーは神経毒性を有するが、神経細胞の生存には通常量が必要であった。２００３年に、生存する患者の脳内のプラークを可視化できることが初めて報告された。後に、プラークは無症候性の患者で見られ、解剖学的低下および認知低下と相関していた。脳内で可視化されたＡβ沈着物はＣＳＦ中のＡβ濃度と逆相関関係にあり、従って、脳内のＡβ沈着またはＣＳＦ中のＡβの減少は相関関係が高く、診断上、互いに代用することができるため（非特許文献１）、アルツハイマー型病理学的カスケードの始まりを示すことが可能だろう。その時点で、利用可能な生物学的情報の膨大な増加を反映する分類と、長く制定されてきたＡＤ病基準を置き換えることが重要になり、そのような分類は研究目的および潜在治療目的に有用だろう。
【０００４】
１９８４年に、国立神経疾患・脳卒中研究所およびアルツハイマー病・関連障害協会の作業グループ（Workgroup of the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and the Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association）により制定されたアルツハイマー病の可能性（ｐｏｓｓｉｂｌｅ）、疑い（ｐｒｏｂａｂｌｅ）および確定（ｄｅｆｉｎｉｔｅ）の診断基準が公表された。ＭｃＫｈａｎｎ基準として知られるこれらの基準では、ＡＤの疑いと診断するには、生存している患者に認知症があることが必要とされ、アルツハイマー病確定の診断には生検または剖検による組織確認が必要であった（非特許文献２）。「軽度認知障害」および「アルツハイマー型老人性認知症」という用語が使用され始めたが、患者がＡＤに罹患しているか否かの確定的判定には剖検または生検が必要であるという見解であった。後に、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ他は軽度認知障害（ＭＣＩ）に関する臨床的定義を提供した（非特許文献３）。ＡＤに転化するＭＣＩ被験者と転化しないＭＣＩ被験者の区別は、バイオマーカー、特に、ＰＥＴスキャンで可視のアミロイドプラークのリガンドであるピッツバーグ化合物Ｂ（ＰＩＢ）の出現によって顕著に改善された。脳脊髄液（ＣＳＦ）中のバイオマーカーは、ＡＤを発病すると考えられるＭＣＩ罹患患者に関するＣＳＦ  βアミロイドタンパク質１−４２とリン酸化タウの比（Ａβ１−４２／ｐタウ）のように予測的でもある（非特許文献４）。
【０００５】
健康な高齢者で実施されたＰＩＢスキャンは、約三分の一がＰＩＢ陽性であることを明らかにした。剖検により、他の原因で死亡した認知症ではない高齢者でアミロイドプラークが示されることは以前から知られていたため、これは驚くべきことではない。近年のデータは、認知に関して正常であり、ＰＩＢ摂取が多い高齢者は、摂取量の少ない高齢者と比較してエピソード記憶に欠損が見られ、記憶系統と関連する脳の領域にＰＩＢ貯留により示されるＡβ沈着物を有する場合に難易度の高い顔−名前検索に欠損が見られることを示す（非特許文献５；非特許文献６）。正常な高齢者の記憶に関する信頼度の低下は、前頭葉皮質、前帯状回および後帯状回ならびに楔前部におけるＰＩＢ摂取の増加と関連していた（非特許文献７）。ＰＩＢ貯留は解剖学的相関も有し、これは正常な被験者の皮質菲薄化に比例していた（非特許文献８）。正常者におけるＰＩＢ陽性は前兆の示唆である。ＰＩＢ貯留の初期上昇を伴う人は、１８〜２０か月で再スキャンした場合に低結合の人と比較して速い速度でＰＩＢ貯留を増加させ、ＭＲＩでは萎縮の加速を示した。ＰＩＢ陽性の健康な対照例の２５パーセントは３年でＭＣＩまたはＡＤを示し、これに対し、ＰＩＢ陰性の人の中でＭＣＩに進行したのは僅か２％であった（非特許文献９；非特許文献１０；非特許文献１１）。したがって、研究者は、「大脳Ａβ沈着物を伴う個体に対しては早期の介入試験が正しいと認められる」および「ＰＩＢの発症前の個体で神経変性過程を低減することを目的とする治療を開始すべきである」と述べた（非特許文献５；非特許文献１１）。
【０００６】
したがって、１９８４年のアルツハイマー病に関する疑わしいおよび確定の定義はもはや実用向きではない。確定的ＡＤの診断に組織病理学的確認を必要とするＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ（非特許文献２）基準は、画像化およびＣＳＦ分析におけるバイオマーカーとして生存中に識別可能になっている。
【０００７】
非特許文献１２は、アルツハイマー病のバイオマーカーの近年の進歩を考慮し、「前認知症段階および認知症段階」の双方を含むレキシコンを提供するためにアルツハイマー病の定義の改訂を提案した。
【０００８】
非特許文献１３は、更なる研究が必要であると述べる一方で、「アルツハイマー病の生体内証拠を提供するＡＤのバイオマーカー」を考慮に入れ、「アルツハイマー病の病理学的カスケードに介在する薬剤の潜在能力」の研究を支援できる基準を提供するだろうと考えられる新たな定義を提案した。臨床的障害としての「アルツハイマー病」という用語は、患者が「ＣＳＦ  アミロイドβ、総合タウおよびリン酸タウ（ｐタウ）、特定のＰＥＴアミロイドトレーサーの貯留、ＭＲＩにおける内側側頭葉萎縮および／またはフルオロデオキシグルコースＰＥＴにおける側頭／頭頂代謝低下」の形の生物学的証拠を有する場合に限り、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡで「アルツハイマー病の疑いあり」ならびにＭＣＩとされていた臨床的症状を含むだろう。「アルツハイマー病」の診断の中で臨床的には古典的ＭＣＩに対応するが、手段的日常生活動作は失われておらず、認知症ではない患者は、「前駆的ＡＤ」または「ＡＤの前認知症段階」と呼ぶことができるだろう。
【０００９】
「前臨床アルツハイマー病」という用語は２つの群を含む。ＰＥＴスキャンでアミロイドベータが明白であるかまたはＣＳＦ  Ａβ、タウおよびリン酸タウの変化を伴う認知に関しては正常な個体は、「ＡＤの無症候罹病危険状態」にあると定義される。このような個体は、ＡＤを発病する危険状態にある間、ＡｐｏＥ状態、血管状態、食事、糖尿病などの因子が認知症になるか否かに影響を及ぼすかもしれず、その一部は症状なく死亡するだろう。第２の群は、家族性アルツハイマー病に関して完全浸透優性常染色体変異を伴う個体である。遺伝子ＡｐｏＥ型を有する人と区別するために、第２群の人には「単一遺伝子ＡＤ」という用語が提案され、第２群の人は「発症前のＡＤ」を有すると言われる。
【００１０】
ＭＣＩという用語は、バイオマーカーという形の症状を識別できる基準を持たないかまたはＡＤで特徴的である記憶症状を持たない人を表すだろう。
【００１１】
別の用語であるアルツハイマー病因は、臨床的発病であるか否かにかかわらず、プラーク、もつれ、「大脳皮質の中のシナプスの損失および血管アミロイド沈着物」を表すだろう。
【００１２】
ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準が考案されて以来起こっていた膨大な知識の増加を確認することに加えて、潜在進行経路変更研究を容易にするために新たな基準が立案された。今日まで実施されてきた研究の大半は、脳内Ａβ沈着物を減少させることを試みていた。ごく稀な単一遺伝子形態のアルツハイマー病は全てベータアミロイド経路に影響を与える。剖検でプラークおよびもつれにより確認されるように、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に関する遺伝子が常駐する第２１染色体の第３コピーを有するダウン症候群がアルツハイマー病に移行することは不可避であり、ダウン症候群に特徴的な知的障害に認知症が重なる。ＡＰＰ分子の変異も、アルツハイマー病の原因となるのに十分である。スウェーデン変異は、Ａβ種を生成するのに必要な２つの酵素切断の一方であるβセクレターゼによる切断を増加させ、それによりＡβの生成を増加させる。新たに説明されたアイスランド変異は、βセクレターゼ部位におけるＡＰＰの切断を阻害し、生涯にわたりＡβを低レベルに維持し、ＡｐｏＥ４＋の個体であっても認知症の発病を防止する（非特許文献１４）。北極変異は、Ａβ配列の中央でＡＰＰを切断することによりＡβの形成を阻止する酵素であるαセクレターゼによる切断を減少させる。Ａβ種の生成および生成欠如に関連する第３の酵素はγセクレターゼであり、これは、カルボキシ末端で様々な長さの断片を生成する。プレセニリン（ＰＳ）１および２はγセクレターゼ錯体の一部を形成する。ＰＳ１またはＰＳ２における変異は、Ａβ１−４２の量またはオリゴマー化して、毒性Ａβオリゴマーを形成しようとするＡβ１−４２の傾向を増加させるかもしれず、アルツハイマー病の完全浸透性原因である（非特許文献１５および非特許文献１６）。したがって、遺伝に基づくＡβ種の量の増加または特性の変化は十分に古典的アルツハイマー病の原因になり、Ａβを目標とする多数の臨床試験の論理的根拠を提供している。
【００１３】
遅発性ＡＤを伴うアルツハイマー患者の大部分は、Ａβに影響を及ぼす優性突然変異を持たない。患者は対照例と同じ速度でＡβ１−４０およびＡβ１−４２を生成する。しかし、患者のペプチドのクリアランス速度は３０％遅い（非特許文献１７）。遅発性ＡＤまたは散発性ＡＤの主要な危険因子は、アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）の変異体の存在である。単一ヌクレオチド多形はＡｐｏＥ４、ＡｐｏＥ３およびＡｐｏＥ２アレルを形成する。ＡｐｏＥ４の１つのコピーは、ＡＤを発病する危険を約３倍に増加させ、２つのコピーは危険を約１２倍に増加させる（非特許文献１８）。逆に、ＡｐｏＥ２は、ＡｐｏＥ３と比較してオッズ比を０．６３に減少させる。ＡｐｏＥはＡβペプチドに結合し、凝集を促進すると考えられる。Ｅ４陽性の個体は、認知症であるかまたはまだ認知に関して正常であるかにかかわらず、より大量のプラークを形成し、ＣＳＦ  Ａβを減少させた。アミロイドを生成するトランスジェニックマウスでは、ＡｐｏＥ３を付与したマウスと比較してヒトのＡｐｏＥ４遺伝子を付与したマウスでアミロイド沈着が多くなり、ＡｐｏＥ２を付与したマウスでアミロイド沈着は最小である（非特許文献１８）。これらのデータは、ＡｐｏＥがＡβ単量体の重合を促進することを示唆する。凝集を促進するのに加えて、ＡｐｏＥはＡβのクリアランスに影響するように見える。ヒトのＡＰＰおよびヒトのＡｐｏＥ４を付与したトランスジェニックマウスでは、ＡｐｏＥ３またはＥ２を付与したマウスと比較してクリアランスは減少する（非特許文献１９）。逆に、マウスのＡｐｏＥの増加を誘発する治療によって、トランスジェニックマウスにおけるＡβクリアランスは劇的に改善されていた（非特許文献２０）。したがって、多数連の証拠は、単一遺伝子および散発性の遅発性アルツハイマー病の病因にＡβがあることを暗示している。
【００１４】
Ａβの生成または凝集の増加、あるいはクリアランスの減少がアルツハイマー病と関連しているという証拠があるため、Ａβを減少させる多様なアプローチが実施されてきた。それらのアプローチは非特許文献２１により検討され、その概要をここに示す。アミロイドを除去しようとする最初の試みは、ＡＮ１７９２による能動免疫付与であった。髄膜脳炎の発生によって、この研究は中止された。抗体レスポンダはプラセボ患者と比較してＣＳＦタウを減少させたが、ＣＳＦ  Ａβまたはｐタウに変化はなかった。脳容積の損失および脳室拡張は増加したが、複合認知機能試験は幾分かの改善を示した（非特許文献２２）。何年かの後、それらの患者のうち数人は剖検に付され、その一部では広範囲にわたりプラークが排除されていたが、その低下の軌跡に影響はなかった（非特許文献２３）。ＡＮ１７９２の髄膜脳炎の原因であると考えられる細胞の免疫応答を回避するための抗原として、Ａβ１−６を使用してＣＡＤ１０６が開発された。ＣＡＤ１０６は安全であり、抗体応答を発生したが、それ以上の結果はわかっていない（非特許文献２４）。
【００１５】
γセクレターゼを阻害する化合物によって、Ａβの形成を減少させることが試みられてきた。それらの中で最初の化合物である非ステロイド性抗炎症性薬剤フルルビプロフェンのタレンフルルビルおよびエナンチオマーは、多様な細胞分化過程には決定的である重要なγセクレターゼ基質であるＮＯＴＣＨとの干渉を回避することに関して選択的であった（非特許文献２１）。第２相の結果は勇気づけられるものであったが、タレンフルルビルは第３相で失敗した。非選択的γセクレターゼ阻害薬であり、ＣＳＦ  Ａβを減少させる効能に優れたセマガセスタットによるその後の研究は、γセクレターゼの阻害が悪影響を発生する可能性があることを実証した。２回の大規模な第３相臨床試験は、プラセボ患者と比較して治療患者における成績が振るわなかったことおよび皮膚癌の発症が増加したことによって終了した（非特許文献２１）。ＢＭＳ７０８１６３、アバガセスタットは、Ｎｏｔｃｈと比較してＡＰＰに対する選択性が高く、ＣＳＦ  Ａβ４０を効果的に減少させるγセクレターゼ阻害薬である。第２相の研究で、Ｎｏｔｃｈに関連すると考えられる皮膚癌が発生し、それに伴って皮疹、掻痒および胃腸潰瘍も発生した。受動的免疫療法研究で見られるようなアミロイド関連画像化異常（ＡＲＩＡ、以前は「脳浮腫」と呼ばれていた）も起こった（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｎｅｗｓ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｎｅｔ／ｎｅｗｓ／２０１１０７２１／Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ−Ｓｑｕｉｂｂ−ａｎｎｏｕｎｃｅｓ−ｒｅｓｕｌｔｓ−ｏｆ−ＢＭＳ−７０８１６３−Ｐｈａｓｅ−ＩＩ−ｓｔｕｄｙ−ｏｎ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ．ａｓｐｘ）。高用量の患者で、認知はプラセボ患者と比較して悪化の傾向を示した（ｈｔｔｐ：／／ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｔｈｅｒａｐｅｉｔｉｃｓ／ａｖａｇａｓｃｅｓｔａｔ）。ＣＳＦ  Ａβ４２が減少していた患者に対する前駆的アルツハイマー病におけるＢＭＳ７０８１６３の試験でも、非黒色腫皮膚癌を含む同様の副作用が見られた。認知症の転化に対する減少はなかった。アバガセスタットは、ＣＳＦアミロイドを僅かに低下させ、僅かに多くの脳萎縮を発生させた。この薬剤の開発は中止された（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ａｖａｇａｓｅｓｔａｔ）。
【００１６】
臨床的アッセイにおいてＣＳＦ中で測定されるＡβ１−４２は単量体であるが、二量体および可溶性オリゴマーは毒性Ａβ種であるかもしれないという証拠が存在する（非特許文献２５）。したがって、Ａβの凝集を阻止することがもう１つの治療戦略である。トラミプロセート（ＡｌｚｈｅｍｅｄＴＭ）は、通常はアミロイド原線維の形成を促進する分子を模倣することにより、トランスジェニック動物でプラークおよびＣＳＦ  Ａβを減少させ、ヒトでＣＳＦ  Ａβを減少させた（非特許文献２６）。７８週間にわたる研究により、ＡＤＡＳ−ｃｏｇでは改善に向かう傾向があり、臨床的認知症重症度評価尺度（ＣＩＤＲ−ＳＢ）では効果がなく、海馬容積損失は減少することがわかった。凝集阻害の別の方法は、金属とＡβとの会合を遮断して、トランスジェニック動物におけるプラーク沈着を減少させかつ生体外でＡβの毒性を低下させる化合物の使用である（非特許文献２７）。この特性を備えた抗生物質であるクリオキノールは、３６週間の研究の中で、中等度アルツハイマー病の患者においてはＡＤＡＳ−ｃｏｇにおける劣化を減少させたが、軽度アルツハイマー病の患者では減少させなかった。第２世代の化合物ＰＢＴ２を中等度ＡＤの６３人の患者に対して１２週間試験した。ＰＢＴ２の最高用量で、神経心理学テストバッテリ（ＮＴＢ、より軽度のＡＤ患者向けバッテリ）の８つの要素のうちの実行機能の２回の試験は著しい改善を見せたが、統計で多数の比較を修正することはなかった（非特許文献２８）。ＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＭＭＳＥは治療の方向に数値的に変化したが、大幅ではなかった。ＣＳＦ  Ａβ４２は大きく減少したが、ＣＳＦ  Ａβレベルは事後再分析における認知効果と相関していなかった（非特許文献２９）。シロイノシトールＥＬＮＤ００５はＡβ４２と結合して、非毒性錯体を形成する。これは生体外でＡβオリゴマーの毒性作用を阻害する。軽度から中等度のアルツハイマー患者の７８週間にわたる研究において、どの認知試験または行動試験でも有益な結果はなかった。ＣＳＦ  Ａβの著しい減少および脳室容積の増加が起こった（非特許文献３０）。研究を終了した軽度患者の事前指定分析は、ＮＴＢでプラセボと比較して改善を示し、数値的によいアルツハイマー病共同研究−日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）成績を残した。
【００１７】
抗Ａβ抗体の投与により、トランスジェニックマウスでＡβ神経病因の阻害が実現されたため、Ａβを排除するする試みのために受動免疫付与も使用されていた。最初の肯定的報告に続いて、８人の患者にヒト貯留免疫グロブリンが６か月にわたり毎週〜２週間に１回ずつ付与された。ＣＳＦ  Ａβ４２は減少し、ＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査）のスコアに増加があり、最低用量で最大であった。治療から３か月後、ＣＳＦ  Ａβ４２はベースラインに戻った。無治療期間中に、最良のレスポンダ、高用量の患者でのみ、ＩＶＩｇの用量が低い場合に認知は劣化しなかった。低ＩＶＩｇ用量での治療を再開すると、ＣＳＦ  Ａβ４２は再度低下し、９か月間にわたり認知は維持された。血漿中で達成されたＡβ抗体レベルは用量と相関していたが、成果との関連はなかった（非特許文献３１）。さらに最近の第２相レポートは、血漿Ａβには影響がなく、認知力または機能にも影響がないことを示した（ｈｔｔｐ：／／．ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｎｅｗ／ｄｅｔａｉｌ．ａｓｐ？ｉｄ＝３４００）。アルツハイマー病共同研究により大規模第３相プロトコルでＩＶＩｇを試験した（ｈｔｔｐ：／／ａｄｃｓ．ｏｒｇ／ｓｔｕｄｉｅｓ／ｉｇｉｖ．ａｓｐｘ）。最高用量で血漿Ａβ４２は低下し、原線維アミロイド（フロルベタピルにより測定）は減少したが、ＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＡＤＣＳ−ＡＤＬに大きな変化はなかった（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｚ．ｏｒｇ／ａａｉｃ／ｒｅｌｅａｓｅｓ２０１３／ｔｕｅｓ８３０ａｍｉｖｉｇ．ａｓｐ）。
【００１８】
Ａβ１−４２の異なる部分に対して盲検として処理される２つの抗体が第３相臨床試験を完了した。ソラネズマブはＡβの中央部分を指向する。前臨床的研究では、ソラネズマブはトランスジェニック動物のプラークを排除した。１回用量研究では、ソラネズマブは、用量に依存してＣＳＦ  Ａβ４２を３５％まで上昇させ、血漿Ａβ４２を大きく増加させた（非特許文献３２）。ＣＳＦタウおよびｐタウは変化しなかった（非特許文献３３）。１２週間にわたる第２相臨床試験で、ソラネズマブはＣＳＦ  Ａβ４２を増加させたが、プラーク断面面積比率またはＡＤＡＳ−ｃｏｇに影響はなかった（非特許文献３４）。低発症率の脳浮腫（ＡＲＩＡ）が報告されている（ｈｔｔｐ：／／ｂｍａｒｔｉｎｍｄ．ｃｏｍ／２０１１／０７／ｉｃａｄ−２０１１．ｈｔｍｌ）。中等度から軽度のＡＤにおけるソラネズマブの２回の大規模第３相臨床試験は、調査Ｉおよび調査ＩＩのそれぞれで中等度の患者のＡＤＡＳ−ｃｏｇにおけるロスが４２％（ｐ＝．００８）および２０％（ｐ＝．０１２）減少したことを示している。ＡＤＣＳ−ＡＤＬにより測定される機能低下は調査Ｉでは大きな影響を受けず、調査ＩＩでは１９％の減少（ｐ＝．０７６）の傾向を示した。中等度の部分群を組み合わせると、認知喪失は３４％遅くなり（ｐ＝．００１）、日常生活動作の喪失は１７％減少した（ｐ＝．０５７）（ｎｅｗｓｒｏｏｍ＿Ｌｉｌｌｙ＿ｃｏｍ、２０１２年１０月８日）。神経精神目録（ＮＰＩ）およびＣＤＲ−ＳＢは共に影響を受けなかった。中等度の患者のみでアミロイド除去の傾向があった。ソラネズマブは、おそらくは、結合した抗体がその半減期を延ばしたことによって、血漿ＡβおよびＣＳＦ  Ａβを上昇させた。ＣＳＦ中の遊離Ａβ４０は減少し、遊離Ａβ４２は変化せず、タウまたはｐタウも変化しなかった（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｎｅｗ／ｄｅｔａｉｌ．ａｓｐ？ｉｄ＝３３１３）。ＣＳＦ  Ａβの量は減少する傾向にあり、治療群では更なる脳萎縮の暗示があった。ソラネズマブは、ＡＤＣＳのＡ４研究では７０歳を超えるアミロイド陽性の非認知症患者に投与されるべく選択されていた（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｎｅｗ／ｄｅｔａｉｌ／ａｓｐ？ｉｄ＝３３７９）。アミロイド陽性である中等度のＡＤ患者に限定された第３相研究が開始されている（Ａｌｚｆｏｒｕｍ．ｏｒｇ／ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ）。
【００１９】
ＡβのＮ末端に対する抗体であるバピネオズマブも１２週間では臨床的効果を示さず、７８週間で、２３４人の患者の研究において、ＡＤＡＳ−ｃｏｇおよび認知症機能障害評価（ＤＡＤ）は、事前指定分析基準に従って効果を示さなかった。しかし、事後完了者分析はバピネオズマブの好結果を示し、ＡｐｏＥ４ノンキャリアの分析でも同様であった。相対的なＭＲＩの変化はなかったが、ＡｐｏＥ４ノンキャリアは、プラセボと比較して、薬品による脳容積収縮が少なく、これに対し、キャリアは、プラセボと比較して薬品による脳室拡張が大きかった（非特許文献３５）。バピネオズマブは、プラセボに対して、ＣＳＦタウを大きく減少させかつ１年でｐタウを減少させる傾向を示したが、ＣＳＦ  Ａβに変化はなかった（非特許文献３６）。時間の経過と共に皮質アミロイド減少が進み、治療患者で、７８週間で未治療患者と比較して２５％の低下が見られたが、Ｅ４状態またはバピネオズマブ用量の影響はなかった（非特許文献３７）。バピネオズマブ患者が順調に生活してゆくことはなかった。ＭＲＩの後向き検討によれば、用量およびＡｐｏＥ４アレルに関連する血管原生浮腫の発症率は１７％であることがわかった（非特許文献３８）。バピネオズマブの第３相研究は、０．５ｍｇ／ｋｇを服用したＡｐｏＥ４キャリアと、０．５、１．０または２．０ｍｇ／ｋｇを服用したノンキャリアとに分割されたが、アミロイド関連画像化異常（ＡＲＩＡ）に関して最高用量は降下した（非特許文献３９）。ＡｐｏＥ状態にかかわらず、中等度の患者では、個別でも、混合でも、認知的効果はなかった。ＡＰｏＥ４−である中等度の患者（ＭＭＳＥ≧２０）はＤＡＤで著しい改善を見せたが、ＡｐｏＥ状態にかかわらず、認知的効果はなかった。ＳＣＦ  ｐタウは減少したが、タウにほとんど変化はなかった。ＣＳＦ  Ａβは変化しなかった（非特許文献４０）。複合研究では薬品によって脳容積損失および脳室容積拡張の双方が増加し、ＡｐｏＥ４−の患者では左海馬の損失が見られた。低用量のＡｐｏＥ４＋患者の約２０％および高用量のＡｐｏＥ４−の患者でＡＲＩＡが起こった（非特許文献４１）。ＡｐｏＥ４＋ホモ接合体の約１／３がＡＲＩＡを有していた。認知検定および機能検定のスコアはＡＲＩＡによる影響を受けなかった。ＡｐｏＥ４キャリアの死亡率は、バピネオズマブ患者で、プラセボ患者の１．１％と比較して２．２％であり、ノンキャリアでは２．１％対１．３％の比率であった。Ｅ４＋患者における相違は、主に、治療中に発生したものではないと思われる癌によるものであった。薬品投与群では発作も増加した。バピネオズマブは、主に中等度の患者でアミロイドの蓄積を減少させた。
【００２０】
免疫抗Ａβ治療の中でソラネズマブのみが認知に関して利点を示したが、１回目の研究より２回目の研究で効果は低下し、プラークを排除することが意図される中等度の患者で機能的利点を示す傾向が見られた。どの薬剤によっても、遊離ＣＳＦ  Ａβは回復されなかった。全ての治療で、脳萎縮の増加の何らかの証拠が示された。バピネオズマブは、最も有効な用量でプラークを排除し、ＡＲＩＡを発生させた。中等度の患者で利点は最大になるように見える。
【００２１】
先に説明した健康な高齢者で見られるＰＩＢ陽性から推測できるように、Ａβの沈着は、臨床的アルツハイマー病（ＡＤ）の発症の何十年も前から始まっている。脳の変化は、認知症の発症の何十年も前から起こっている。海馬のＣＡ１領域の錐体細胞はブラークステージＩＩで影響を受け始める（非特許文献４２）。早期のＡＤでは、放線状層が特に影響を受け、その幅は遅延想起の尺度と相関する（非特許文献４３）。樹状突起棘は、前頭前野皮質および海馬で示されるように、アルツハイマーの脳におけるアミロイド沈着物の近傍で減少することが示されている（非特許文献４４）。ＡＤ遺伝子に関してトランスジェニックであるマウスでは、ＡＤのモデルで見られる長期抑制と矛盾せずに、放線状層の樹状突起棘で小頭の割合が増加しているが、これは驚くべきことではない（非特許文献４５）。アルツハイマーの過程の時間的経過の現在の概念を図１に示す（非特許文献１３）。左側の赤色の線は、互いに強い逆関係にあるＰＥＴリガンドの結合またはＣＳＦ  Ａβの減少により評価されるアミロイドβ蓄積の尺度である（非特許文献１）。臨床的アルツハイマー病の診断に至った後は、Ａβ沈着にほとんど変化がないことがわかる。オレンジ色で示される第２の線は、脳の代謝活動の尺度であるフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）摂取のような画像化における異常の時間的経過を表す。ＰＳ１変異キャリアであるか、またはＡｐｏＥ４キャリアである人では、顕著な認知症状を呈する前にＦＤＧ摂取が減少することがわかる（非特許文献４６；非特許文献４７）。
【００２２】
非特許文献４６は、アルツハイマー病の発病に関する常染色体優性遺伝子を持つ家族の人々から抽出したデータに基づいて、図２に示されるように、最初にＣＳＦ中のＡβ４２が減少し、続いて、原線維ＡＢ沈着が起こり、次に、ＣＳＦ中のタウが増加し、続いて、海馬萎縮および代謝低下、認知変化および臨床的変化が起こると結論付けた。生物学的測定の大半は、予測されるアルツハイマー病発症時点の１０〜１５年前に群間で統計的に大きく大きな差異を示すが、その変化は、数値的には、研究の最も早い時点である予測アルツハイマー病発症の２５年前から始まっていることがわかる。
【００２３】
したがって、アルツハイマーコホートにおける抗アミロイド治療が成功しなかった説明として可能であるのは、Ａβがどのような損傷を与え始めたとしても、その損傷は、あからさまに認知症が現れる時点までにほとんど終わってしまっているということである。したがって、原線維βアミロイドに関するＣＳＦ測定またはＰＥＴリガンドによって、アルツハイマー病の発症が運命づけられている患者を識別できることによって現在は可能になっている早期の介入はさらに効果的だろうと感じられる。多くの抗Ａβ治療は、現在、前アルツハイマー病の研究にある。２０１２年５月１５日、Ｒｅｕｔｅｒｓは、コロンビア州Ｍｅｄｅｌｌｉｎにおいて、予測される症状の発現の５年前にクレネズマブが疾患を防止できるかまたは遅らせることができるかを知る試みとしてＰＳＩ変異を持つ血縁群に対して試験が実施されていると報告した（非特許文献４８）。
【００２４】
抗アミロイド治療が今日まで成功を収めていない別の理由は、生理量のＡβペプチドの生物学的効果が欠落していることだろう。図１から明らかなように、皮質におけるＰＩＢ結合の増加またはＣＳＦ  Ａβ１−４２濃度の減少として現れるＡβの変化は、主に、古典的ＭＣＩの発症により確定され、認知症段階を通して継続する。非特許文献４６は、アルツハイマーの原因となる完全浸透性変異を持つ患者において、ＣＳＦ  Ａβ１−４２は、予測される認知症発症の２５年も前に減少し始めることを示した。変異キャリアは高いレベルで始まり、２５年前のごく初期の研究時点から非キャリアのレベルより低くなるまで降下するので、予測される認知症発症の１０年前まで変異キャリアと非キャリアとの間にＣＳＦ  Ａβ１−４２レベルにさほど大きな差はない。
【００２５】
認知症の発症時、アルツハイマー患者のＣＳＦ  Ａβ１−４２は対照例より約４５％低く、その後、ほとんど変化はない（非特許文献４６）。ＣＳＦは、脳の神経細胞を取り囲む間質液（ＩＳＦ）と平衡状態にある（非特許文献４９）。ＡＰＰ変異に起因するプラークを有するトランスジェニックマウスでは、ＣＳＦ  ＡβレベルはＩＳＦ  Ａβレベルと相関する（Ａβ１−２８以上として測定される）（非特許文献５０）。それらのＡＰＰトランスジェニックマウスでは、ＩＳＦ  Ａβ１−４２レベルは、脳実質にＡβが沈着するにつれて降下し、沈着物中の抽出可能Ａβが大きく増加する前であっても５０％の降下が発生する（非特許文献５１）。このトランスジェニックマウスのデータは、ＰＥＴリガンドによってプラークを可視化できるようになる前にＣＳＦ  Ａβ１−４２の降下を生じる常染色体優性アルツハイマー遺伝子を持つ患者における状況に類似している。トランスジェニック動物のデータおよびヒトのデータを共に考慮すると、アルツハイマー病の発病が運命づけられている患者では、ＣＳＦ中のＡβレベルを介して表されるＩＳＦ中のＡβは長年にわたり生理レベルから減少していると推定できる。
【００２６】
ＩＳＦ中の生理レベル以下のＡβに対する例外は、プラークを取り囲む「ハロー」だろう。プラーク中の原線維のＡβは非可逆的に結合（固定）されるが、アミロイド核は、解離または連合（ドッキング）することが可能な単量体Ａβ種およびオリゴマーＡβ種により取り囲まれている（非特許文献５０、非特許文献５１）。Ａβの生成を停止させるためのγセクレターゼ阻害薬の投与後、プラークが存在する場合に、ＩＳＦ  Ａβは、プラークが存在しない場合よりゆっくりと降下し、これは、プラークがＩＳＦにＡβを寄与していることを示す（非特許文献５０、非特許文献５１）。逆に、標識を付したＡβ１−４０の投与後、プラークなしのマウスのＩＳＦからの標識の回収はプラークの多いマウスの２分の１のみであり、プラークの多いマウスの組織抽出物で標識を付したＡβ１−４０を発見できる。したがって、プラークは、Ａβを除去し、放出でき、ＩＳＦとの平衡状態を維持することができ、プラークから離れたＩＳＦ  Ａβを低レベルに保持する貯蔵タンクである。そこで、アルツハイマーの脳は、ジストロフィー性神経細胞が存在するプラークの近傍では過剰なＡβ種を有し、健康な組織では正常以下濃度を有するとみなすことができる。
【００２７】
Ａβ欠乏の機能面での帰結は、最初に、１９９０年にＹａｎｋｎｅｒ他により示唆された（非特許文献５２）。生理濃度のＡβ１−４０（６０ｐＭ）は、培養中の未分化海馬神経細胞の生存率を向上させ、顕著な超生理濃度（１００ｎＭ）は、成熟海馬神経細胞を「樹状突起分枝の崩壊、瀰漫性軸索退縮・・・および細胞体樹状突起領域における空胞封入」の状態にさせた。それらの退行性変化は、プラークを取り囲むハローで見られるものを連想させる。γセクレターゼ阻害またはβセクレターゼ阻害を介してＡβ機能をはく奪された培養ラット皮質神経細胞は、収縮、粒状化および生存能力の低下を示す。これに匹敵する生存能力の減少は、Ｎ末端Ａβ抗体３Ｄ６の適用後に起こる（なお、これはバピネオズマブのラット等量である）。１ｎＭのＡβ１−４０により神経細胞を救助できる（非特許文献５３）。皮質培養に適用される老化した、すなわち、オリゴマーを含有するＡβ１−４２調製物に曝される樹状突起伸長およびシナプスの損失を、オリゴマーの形成を阻害する特定の小さなペプチドが遮断したので、高濃度のＡβ１−４２の毒性は、オリゴマー形成に起因するものかもしれない（非特許文献５４）。二量体およびそれより大きなＡβ種の除去も、ＡＰＰ生成細胞からの媒体を生体内でラットの海馬に適用すること（非特許文献２５）によって起こるＬＴＰの損失およびヒトのＡＤ脳からの抽出物の同様の毒性作用（非特許文献５５）を阻止していた。しかし、あらゆる濃度のオリゴマーが毒性であるかは定かではない。一連のエレガント実験において、ＡＰＰに対するＳｉＲＮＡまたはマウスＡβ１−１５に対する特定の抗体を介してＡβ１−４２を生理濃度未満に降下させることにより、マウスの海馬スライスにおけるＬＴＰは阻害され、同様に、内因性Ａβ１−４２の除去は、マウスにおける空間記憶および文脈的恐怖記憶を阻害することが示された。これらは、それぞれ、生理濃度のＡβ１−４２により救助可能であり、これは、学習および記憶にはこのペプチドが必要であることを示す。しかし、ＬＴＰを救助するＡβ１−４２調製物の能力は、調製物の単量体濃度が高くなると失われた（非特許文献５６）。したがって、特定のＡβ濃度を形成するオリゴマーは、その生理学的効果に関与することが可能である。要するに、神経細胞の生存および動作に関するＡβの生理濃度に必要とされる条件は、多様なアプローチによって繰り返し実証されてきたのである。
【００２８】
野生型マウスの海馬にカニューレを介してＡβ１−４２を注入し、モーリスの水迷路で水中プラットフォームを発見するまでの時間に関してマウスを試験した場合にも、同様のパターンが示された。２ｐＭ〜２ｎＭのＡβ濃度で治療したマウスは、２０μＭまでの濃度で治療したマウスより迅速にプラットフォームを発見した（非特許文献５７）。
【００２９】
生理量範囲での記憶の向上および高濃度での阻害は、プラットフォームを除去したプールに訓練済みの動物を投入した場合にも同様に実証された。正常な量のＡβペプチドを有する動物は、プラットフォームが配置されていたターゲット象限でより多くの長さの時間を費やす。したがって、Ａβ１−４２は、学習および記憶に必要であるが、過剰になると神経細胞の機能および生存を阻害する可能性がある脳間質液の通常の成分である。
【００３０】
先に検討した通り、アルツハイマーの脳は、プラークの近傍で非常に高いレベルのＡβ種を有し、ＣＳＦ中の低Ａβにより立証されるように、ＩＳＦ中で正常以下のＡβ濃度を有する。したがって、プラーク近傍の神経細胞は過剰なＡβにより損傷され、プラークから離れた神経細胞は最適に動作するのに十分なＡβを有していないと予測できるだろう。事実、プラーク近傍の神経細胞はＡβ種の毒性を明示するが、プラークから離れた神経細胞は異常なほど静穏である。野生型マウスの前頭前野皮質の神経細胞からの記録は、８８％が活動電位を表す正常頻度のカルシウム移行を実証し、その一方で、１０．７％が活動低下であり、１．３％が活動過多であった。これに対し、６〜８か月の年齢では、Ａｐｐｓｗｅ／ＰＳ１マウスがプラーク沈着を有する場合、正常範囲のカルシウム移行を示したのは細胞の僅か５０％であり、２９％が活動低下であり、２１％が活動過多であった（非特許文献５８）。活動過多神経細胞の発現は、プラーク沈着ならびに水迷路（空間記憶）およびＹ迷路（作業記憶）における成績の低下と厳密に相関していた。特に、Ａβプラークのすぐ近傍で活動過多神経細胞が発見され、異常に静穏な神経細胞はプラークからの距離が増すにつれて増加した。
【００３１】
プラークの近傍の可溶性Ａβオリゴマー種は活動過多神経細胞の原因となりうることが示唆された。発明者は、プラークから離れた健康な神経細胞を取り囲むＩＳＦ中の不十分な濃度のＡβが活動過多の理由になるかもしれないと示唆するだろう。
【００３２】
アルツハイマーの脳、および認知症を伴う古典的アルツハイマー病を発病しようとしているが、まだその段階に達していない脳が、プラークの領域の過剰なＡβおよびプラークから離れた健康な組織を浸しているＩＳＦ中の正常以下のＡβ濃度の双方により損傷されるという考え方は、治療の上で重要な示唆である。ＡＤの進行を変化させるように計画される介入を評価するために使用される臨床成果尺度は、無傷の健康なシナプスの機能に従って決まる。抗アミロイド剤はプラークおよび予備健康組織を対象にせず、むしろ、ＡＤまたは古典的ＭＣＩを伴う患者で既に正常の約半分まで減少しているＩＳＦ  Ａβをさらに減少させると予測されるだろう。ＰｕｚｚｏおよびＡｒａｎｃｉｏは、Ａβ降下治療に関連する場合、シナプス可塑性および記憶に対するピコモル濃度のＡβの役割を考慮に入れるべきであると示唆した（非特許文献５９）。バピネオズマブのラット等価量の３Ｄ６は、神経細胞の生存能力を損なわせ、大量の用量のγセクレターゼ阻害薬およびβセクレターゼ阻害薬も同様であった。これらの化合物は、バピネオズマブがそうであったようにプラークを変成させるかもしれないが、それと同時に、学習および日常生活における成果尺度の成績を損なわせ、健康な神経細胞を危険にさらすこともあり、これは、免疫療法の研究で見られる脳の収縮によって立証されている。複合ソラネズマブ第３相研究は、コリンエステラーゼ阻害薬の投与およびメマチン治療（標準治療と呼ばれる）を伴う患者と伴わない患者におけるソラネズマブの成績に関して分析された（非特許文献６０）。以下の表４に示されるように、ソラネズマブ治療を受けた場合、コリンエステラーゼ阻害薬を服用していない患者は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇで、プラセボを服用した患者より認知に関して３．６ポイント多く劣化し、メマンチンのみの患者は４．１ポイント多く劣化した。なお、ＣｈＥＩを服用しなかった患者はほとんどおらず、これが統計的有意性の欠如の原因になるかもしれない。（コリンエステラーゼ阻害薬なしの群を併合すると、ソラネズマブによる過剰な効果は大きさが類似しており、標準治療（ＳＯＣ）なしの群の結果はほぼ有意であったため、有意性のある結果を生成すると期待してもよいだろう。）コリンエステラーゼ阻害薬を服用したが、メマンチンなしの患者は、ソラネズマブから２．１ポイントという大きな効果を得た。ＣｈＥＩが同時投与されない限り、ソラネズマブ患者における数字的に損なわれた成績のパターンは、日常生活動作（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）で持続した。これらの結果は、ソラネズマブが可溶性Ａβと結合し、認知および機能をつかさどる健康な神経細胞の機能を損傷させたことと矛盾しないだろう。ＣｈＥＩは正常な細胞の機能を改善し、Ａβが毒性であるところでＡβと結合することにより抗体に本来の利点を発揮させるだろう。これらのデータは、コリンエステラーゼ阻害薬を服用していない前認知症被験者の母集団におけるソラネズマブの投与がその機能を損なわせ、正常な神経細胞の健全性をもおそらくは損なわせて、認知症の発症を進ませる可能性があることを示唆する。
【００３３】
表４：ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１４スコアにおけるベースラインから８０週までの変化−総合
【表１】
2020172530.tif 000002
ａＳＯＣ部分群内におけるソラネズマブとプラセボとの差異、
ｂＳＯＣ部分群間のソラネズマブとプラセボとの差異
太線はｐ＜．０５を示す
【００３４】
アルツハイマーの進行過程を変化させるためには、高濃度および／または過剰なオリゴマー化によって毒性となったＡβと、正常な神経完全性および神経機能を支援するＡβとを区別できる治療法が必要とされる。事実、凝集しているが、単量体ではないＡβに対する抗体であるアデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）の効果は、そのような薬剤によってアルツハイマーの進行過程を変化できることを示唆する。全てフロルベタピル（アミロイド）陽性である患者の母集団は、２５．６０％の平均ＭＭＳＥを有し、６０％が中等度ＡＤであり、６０％がＡｐｏＥ４＋であった。３６、２８、３０、２７または２８の群は、当初、６か月から１年にわたり１か月に１回、０ｍｇ、１ｍｇ、３ｍｇ、６ｍｇまたは１０ｍｇを服用した。１０ｍｇの群におけるアミロイド測定値は、１年でアミロイド陽性のカットオフ近くまで減少し、それより低い用量では減少分は少なかった。１０ｍｇの群で、ＭＭＳＥの低下は約８０％減少し、ＣＤＲ−ｓｂの低下は約７５％減少した。しかし、１０ｍｇ用量の患者の４１％は、この群のＡｐｏＥ４＋患者の５５％を含めて、ＡＲＩＡを発症した。それより少ない用量のアデュカヌマブは、成果尺度で小さいが、有意性のある変化を生み出し、ＡＲＩＡは少なかった。この研究は、生理形態を損なわずに病因アミロイド種に対抗するための戦略がアルツハイマーの進行過程を変化させることができるという証拠を提供する。この薬剤を最も効果的な形で使用できるか否かは明らかではない（非特許文献６１で発表）。本発明の１つの態様は、抗体の毒性を増加させずに効能を向上させるための安全な低用量のアデュカヌマブと、以下に説明されるＳＤＬ１１３４９のような異なる作用メカニズムを有する薬剤との組み合わせである。
【００３５】
特許文献１で、発明者は、既知のコリンエステラーゼ阻害薬であるガランタミンのアルツハイマー病治療における使用を説明した。特許文献２で、発明者は、同様の目的でのガランタミンおよびリコラミンの使用を説明した。特許文献３で、発明者は、ニコチン性受容体の修飾作用ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病の治療および進行遅延、神経変性障害に対する神経保護におけるガランタミンおよびリコラミンの類似体の効果を説明した。これらの特許の時点では、アルツハイマー病は、認知症として明らかに現れる症状であると理解され、その基礎にある原因は理解され始めたばかりであった。発明者の初期の特許で説明された治療は、そのような認知症に関連する因子に対処するものであり、すなわち、アセチルコリンエステラーゼの作用およびそのアロステリック修飾によるニコチン性受容体の間接的刺激から起こる神経伝達物質アセチルコリンの可用度の減少を制限して、その機能を改善するようにアセチルコリンエステラーゼの活性を低下させることであった。
【００３６】
ガランタミンは以下の構造を有する。
【００３７】
【化１】
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【００３８】
ガランタミンは、軽度から中等度のアルツハイマー病の患者の治療薬として承認されている。ガランタミンは、１６ｍｇ〜２４ｍｇ／日の用量で投与される。ガランタミンはトランスジェニックマウスにおいて沈着Ａβを減少させることができ、それらのマウスの可溶性Ａβのレベルを変化させないことが報告されている（非特許文献６２）。さらに、ガランタミンは生体外で様々な毒性傷害から神経細胞を保護する。ＡＤ患者におけるヒトの臨床データは、ＡＤ患者におけるガランタミンの神経保護効果と矛盾しないが、ＭＣＩ患者の２つの個別の研究の間にガランタミンは死亡率を増加させ、ＭＣＩにガランタミンを使用することに関してラベルには警告が示されている。
【００３９】
スウェーデン家族性ＡＰＰならびにプレセニリン変異を伴うＡＰｄＥ９マウスは、９か月で始まるＡβプラークを発現させる。９か月から始めて、その後２か月にわたり、１ｍｇ／ｋｇ／日または５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の生理食塩水またはガランタミンによってマウスを治療した。１ｍｇ用量はマウスの脳の不溶性（原線維）Ａβ１−４０を大きく減少させ、５ｍｇ用量はＡβ１−４０およびＡβ１−４２の双方を減少させた。いずれの用量も可溶性Ａβ種には大きな影響を与えなかった。生体外実験に基づいて、不溶性Ａβ排除のメカニズムは、ガランタミン陽性アロステリック修飾（ＰＡＭ）部位を介するガランタミンのミクログリアのα７ニコチン性受容体の刺激であることが示唆された（非特許文献６２）。２ｍｇ／ｋｇ／日で１０日間というガランタミンの短期の投薬では、非特許文献６２により使用されたマウスとは異なる単一のスウェーデンＡＰＰ変異に関してトランスジェニックであるマウスの不溶性Ａβ種または可溶性Ａβ種は減少しなかったが、この短期の投薬はシナプトフィシンのレベルを大きく上昇させ、これは、トランスジェニック動物における神経栄養効果を示唆する（非特許文献６３）。さらに、ＡＤのいくつかの面の第３のモデルでは、抗ＮＧＦ（神経成長因子）抗体に対してトランスジェニックであるマウスは、海馬にリン酸タウを沈着させ、細胞外Ａβ蓄積がありかつ基底核のコリンアセチルトランスフェラーゼ（ＣｈＡＴ）を損失する（非特許文献６４）。３．５ｍｇ／ｋｇ／日のガランタミンはＣｈＡＴ活性を回復させ、１５日後に細胞内Ａβ沈着物を減少させ、２か月の治療後も類似の結果が得られた。したがって、トランスジェニック動物または培養ミクログリアに対するガランタミンの適用により、アミロイド沈着は減少したように見え、クリアランスは増加した。これは、Ａβ１−４２がα７ニコチン性アセチルコリン受容体に選択的に結合するという非特許文献６５の以前の示唆と矛盾しないだろう。
【００４０】
アミロイド処理に対する効果に加えて、ガランタミンは、細胞培養でＡβ毒性から神経細胞を保護できる。初代ラット培養皮質神経細胞は、超生理濃度のＡβ１−４０（１０ｎＭ）およびＡβ１−４２（１．０ｎＭ）で培養した場合に死滅しないが、低用量のグルタミンを添加すると毒性が発生する（非特許文献６６）。１．０μＭのガランタミンは、Ａβ＋グルタミンから神経細胞を保護するが、治療範囲未満の０．１μＭは、統計的には有意でない中間的効果を有する。ガランタミン救助は、一般的なニコチン遮断薬であるメカミラミンにより、あるいはα７またはα４β２受容体の特定遮断薬により大幅には減少しないが、ガランタミンアロステリック部位に対する抗体であるＦＫ−１により覆される。ニコチンは、Ａβにグルタミンの毒性が加わった場合にも保護効果を示し、これは、α７およびα４β２双方の遮断により覆される。閾値以下用量のガランタミン＋ニコチンも共に非常に効果的であった。しかし、１０００倍の高さの用量である１０μＭのＡβ１−４０は、副腎髄質クロマフィンおよび培養中のヒト神経芽細胞種細胞には毒性である（非特許文献６７）。１００〜３００ｎＭの臨床濃度のガランタミンは、Ａβ１−４０誘発性アポトーシス、ならびにＡＤの脳における神経細胞変性に寄与すると考えられるメカニズムであるＥＲストレスの原因となるＳＥＲＣＡ（筋小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ）阻害薬であるタプシガルギンによる治療の結果としてのアポトーシスを減少させた。ガランタミンの神経保護効果は、α７ニコチン性受容体の遮断薬であるαブンガロトキシンにより遮断され、これは、ニコチンアロステリック修飾特性を持たないコリンエステラーゼ阻害薬であるタクリンでは起こらなかったため、この遮断はα７ｎＡＣｈＲｓを通して発生したことが示唆される。したがって、ガランタミンは、アルツハイマーの脳においてニコチン伝達を改善することによって毒性経路から神経細胞を直接保護すると考えられる。
【００４１】
アミロイドプラークは、アルツハイマーの脳における神経変性に寄与すると考えられる炎症性サイトカインの放出と関連すると考えられる。ガランタミンは、動物の生体内ならびに培養中のミクログリアで抗炎症特性を示す。エンドトキシンの前に投与される１ｍｇ／ｋｇのガランタミンは血清腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を大きく減少させる（非特許文献６８）。これは、一部で迷走神経を通して中枢ムスカリン性シナプスにより仲介され、α７ノックアウトマウスでは起こらないので、α７ニコチン性受容体を必要とする。４ｍｇ／ｋｇでのみ、生存率は大きく改善する。
【００４２】
５００ｎＭのガランタミンも、顕著な超生理濃度である５０μＭのＡβ１−４０の蓄積を減少させることがわかっている（非特許文献６９）。加えて、神経芽細胞種細胞からのＡβ１−４０およびＡβ１−４２の放出は、３００ｎＭのガランタミンにより減少し、それらのペプチドの生成に関連するβセクレターゼの活性も同様である（非特許文献７０）。
【００４３】
これらの結果の研究から、発明者は、ガランタミンは、ＣＳＦ  Ａβを低下させることなくＡβ沈着を減少させ、おそらくは凝集ならびにＡＤにつながる可能性があるいくつかの経路の神経毒性を減少させることにより、アルツハイマー病因の出現を阻害することの前臨床的証拠を示すと結論付けた。これらの効果のうちいくつかは、大部分がガランタミン陽性アロステリック修飾部位に関連するニコチン性受容体により媒介される。
【００４４】
ガランタミン群における過剰な死亡率によってＭＣＩ患者の研究が中止したのに続き、軽度から中等度のＡＤ患者で、ガランタミンの安全性を評価するために、ガランタミン（ｎ＝１０２８）およびプラセボ（ｎ＝１０２３）の２年間にわたる無作為試験が実施された。ＭＭＳＥにおいて、ガランタミン患者は、６か月（プラセボで−．２８；ＧＡＬで０．１５；差＝０．４３；ｐ＜０．００１）および２４か月（プラセボで−２．１４：ＧＡＬで−１．４１；差＝０．７３；ｐ＜０．００１）でプラセボ患者よりよい成績を示し、その差は３４％であった（非特許文献７１）。母集団の２１％に当たるメマンチン服用患者を分析から排除すると、ガランタミン患者は、２４か月でプラセボ患者の２．１５と比較して１．１２ポイントの劣化を示し、減少は４８％であった。母集団全体で、ガランタミンの効果は、ガランタミンの効果がないメマンチン患者を含めることにより低下した。メマンチンは効能のあるニコチン性受容体阻害薬である（非特許文献７２；非特許文献７３）。認知症機能障害評価により測定した場合、日常生活動作も、１２か月（プラセボの−６．５０対ＧＡＬの−４．５５；差＝１．９５；ｐ〜．００９）および２４か月（プラセボの−１０．８１対ＧＡＬの−８．１６；差＝２．６５；ｐ＝０．００２）で、プラセボ患者よりガランタミン患者で低下が少なく、その差は２４％であった。ガランタミン患者の死亡率はプラセボ患者より４２％低かったため、それを受けて、研究は早々に終了し、全ての患者はガランタミン治療への移行を勧告された。死亡率、認知欠損および機能欠損の減少は、全て、時間の経過と共に増加するように見えた。ＭＣＩ患者の２年間にわたるプラセボ対照例無作為研究の部分母集団で、ガランタミンの神経保護効果に匹敵する解剖学的証拠が見られた（Ｓｃｈｅｌｔｅｎｓ他、国際アルツハイマー病学会で発表、アメリカ合衆国ペンシルベニア州フィラデルフィア、２００４年７月１７〜２２日）。連続ＭＲＩにより評価される広域萎縮は、プラセボ患者と比較して、ガランタミン患者で３３％減少した。したがって、ガランタミンはアルツハイマーの経過の進行を緩和するかもしれない。
【００４５】
注目すべきことに、軽度から中等度のアルツハイマー患者における認知低下の減少の大きさは、２つのソラネズマブ研究に基づく軽度ＡＤ患者の複合計算の減少の大きさに匹敵し、バピネオズマブの研究結果に勝る。ガランタミンの日常生活動作の変化の減少は、その他の研究の減少より大きく、皮質容積を維持したが、Ａβ抗体を服用する患者は、プラセボ患者と比較して皮質容積を欠損する傾向にあった。
【００４６】
ガランタミンはＣＳＦ  Ａβを低下させず、これは、ガランタミンが間質液Ａβを低下させないことを示唆する（非特許文献７４）。先に述べたように、ＡＤ患者では、ＣＳＦ
Ａβは既に正常値より減少しており、生理レベルのＡβは重要な生物学的機能を有する。新たな治療を評価するために使用される成果尺度は、おそらくは、プラークの領域の死滅した細胞および死滅しかけている細胞ではなく、アルツハイマー病の脳の健康な細胞の活動の結果だろう。プラークから離れた場所の細胞は、アルツハイマーモデルトランスジェニックマウスの脳の中で異常に静穏な細胞である（非特許文献５８）。それらの細胞は、学習および生存のためにＡβを要求するので、可溶性Ａβを減少させる抗アミロイド治療は、細胞から栄養支援および機能支援を奪ってしまう可能性があり、治療患者の認知成果および機能成果に影響を及ぼすだろう。
【００４７】
ＭＣＩの治療のためにガランタミンを使用する２つの研究で過剰な死亡率が出た後、ガランタミンのラベルは、ＭＣＩへの使用に対する警告を含むように変更され、研究結果刊行物に添付された解説は、ガランタミンを使用しないよう勧告した（非特許文献７５；非特許文献７６）。ガランタミンの服用を停止してから３０日以内に、１４人のガランタミン患者が死亡し、３人のプラセボ患者が死亡した。ＭＣＩの研究は中止された。参加した全ての患者の２４か月間の研究期間の死亡率追跡では、ガランタミン群で３４人が死亡し、プラセボ群で２０人が死亡したことが明示され、ＲＲ［９５％ＣＩ］、１．７０［１．００，２．９０］、ｐ＝０．０５１である。ＣＳＲ−ＳＢにおける劣化は、研究１では２４か月で減少し、研究２では減少の傾向を示した。一方の研究では、２４か月の効果は１２か月の効果より高いように見え、他方の研究では逆であった。前述の広域萎縮の減少は、ＭＲＩスキャンを繰り返した研究１の患者の亜群で起こった。
【００４８】
ＭＣＩ患者を治療するための２年間にわたるガランタミンの使用における一貫しない結果は、アルツハイマー患者で見られた持続的で相当に大きな効果とは異なり、アルツハイマー病のコリン作動性欠乏を持たない人々に、ＡＤの患者を治療するために必要とされる用量である２４ｍｇを使用した結果であるかもしれない。中等度ＡＤでは、２４ｍｇは最良の結果を生み出すが、軽度アルツハイマー病では、一日１６ｍｇが最良の用量である（非特許文献７７）。動物研究でも、効能のあるコリンエステラーゼ阻害薬の用量はコリン作動性欠乏の程度に相関し、高用量または低用量は効能を低下させ、さらには障害を引き起こすこともわかっている（非特許文献７８）。ＭＣＩ患者は軽度ＡＤでも見られるコリン作動性欠乏を持たないので、効果的であると考えられるガランタミン用量は、一日１６ｍｇ未満であったことが予測されるだろう。２４ｍｇの用量の投与は、シナプスアセチルコリンを過剰にさせ、ＭＣＩ段階での認知に障害を引き起こし、その結果、シナプスに最適な量のアセチルコリンを回復するために拮抗的アセチルコリンエステラーゼ分泌が起こる。ガランタミンを服用するＡＤ患者ではＣＳＦ中で穏当な量のアセチルコリンエステラーゼの増加が起こるが、ＭＣＩ患者ではそれより多い量が発生してしまうかもしれない。しかし、ガランタミン治療を受けるＭＣＩ患者における広域萎縮の減少は、薬剤のニコチン活性に起因するものと思われ、認知成果に最適な低用量では起こらなかったかもしれない。アルツハイマー病に対して指示される１６ｍｇおよび２４ｍｇの使用用量は、過剰なコリン作動性活性に対する保護に必要とされるコリン作動系に拮抗的変化を発生させ、認知成果および機能成果に影響を及ぼしたかもしれない。遺伝的に増加するＡＣｈＥレベルはアミロイド沈着を促進する可能性がある（非特許文献７９）。大きなコリン作動性欠乏を発現していない患者でガランタミン分子のニコチン活性を使用するさらによい方法は、アセチルコリンエステラーゼ活性を低下させるためにガランタミン分子を変性させることである。
【００４９】
ニコチンメカニズムは、臓器移植と関連する急性免疫疾患および慢性免疫疾患；急性肺損傷；コカイン、ニコチン、ＭＤＭＡ、カンナビノイド、アルコール、アヘン剤の嗜癖、使用または離脱、あるいは消費量の減少；年齢に関連する認知低下；ＡＩＤＳ関連性認知症複合；同種移植拒絶；無痛覚症；アルツハイマー病；駆虫効果；食欲抑制；多動を伴うまたは伴わない注意欠陥；不安；関節炎；喘息、聴覚感度；自閉症；頭部外傷；セリアック病；概日リズム変化および時差ぼけ；閉鎖性頭部外傷；認知障害；うつ病、双極性障害、発作、脳外傷と関連する認知障害；皮質可塑性増加（例えば、発作後、マルチタスク障害、耳鳴り）；クローン病；うつ病；ダウン症候群の認知障害；ジスレクシア；電気痙攣療法−うつ病誘発性記憶障害；エンドトキシン中毒症およびエンドトキシンショック；癲癇；外面化行為；心不全；ハンチントン病；多動；衝動行為；炎症性腸疾患および胆汁疾患；殺虫効果および抗寄生虫効果；血行不足；シナプス後ニコチン性受容体の鉛遮断；学習障害；レビー小体型認知症；黄体形成ホルモン放出因子の放出；マニア；躁うつ病；記憶喪失；軽度認知障害；多発脳梗塞性認知症；多発性硬化症；神経障害性疼痛；パーキンソン病、アルツハイマー病及脳溢血における神経保護；成人の脳における神経新生；眼球優位性可塑性；オリーブ橋小脳変性症；疼痛（急性、慢性、炎症性、術後、神経因性を含む）；膵炎；パーキンソン病（認知、レポドバ誘発性ジスキネシアおよび発症の遅れを含む）；歯周炎；ピック病；術後腸閉塞；発作後神経保護；回腸嚢炎；乾癬；レット症候群；リューマチ性関節炎；リューマチ性脊椎炎；サルコイドーシス；統合失調症（認知、注意機能、陰性症状）；敗血症；禁煙；社会的相互作用；乳児突然死症候群；遅発性ジスキネシア；耳鳴り；毒素性ショック症候群；チックを含むトゥレット症候群；潰瘍性大腸炎；蕁麻疹；血管性認知症；皮膚移植の血管新生および創傷治癒；人工呼吸器誘発性肺損傷および視力を含むが、それらに限定されない多種多様な生理学的過程および病理学的過程で示唆されている。これらの症状の多くについて長年治療が必要であったにもかかわらず、市場に出ている薬剤は、ニコチン部分作動薬であるバレニクリンただ１つであり、これは禁煙に使用される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００５０】
【特許文献１】米国特許第４６６３３１８号公報
【特許文献２】国際公開第ＷＯ８８０８７０８号
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【非特許文献１４】Ｊｏｎｓｓｏｎ他、Ｎａｔｕｒｅ  ２０１２、４８８、９６
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【非特許文献２３】Ｍａａｒｏｕｆ他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ  ２０１０、５、３９
【非特許文献２４】Ｗｉｎｂｌａｄ他、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１２、１１、７、５９７
【非特許文献２５】Ｗａｌｓｈ他、Ｎａｔｕｒｅｂ  ２００２、４１６、５３５
【非特許文献２６】Ａｉｓｅｎ他、Ａｒｃｈ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ２０１１、７、１、１０２
【非特許文献２７】Ｒｉｔｃｈｉｅ他、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００３、６０、１６８５
【非特許文献２８】Ｌａｎｎｆｅｌｔ他、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００８、７、７７９
【非特許文献２９】Ｆａｕｘ他、Ｊ  Ａｌｚ  Ｄｉｓ  ２０１０、２０、５０９
【非特許文献３０】Ｓａｌｌｏｗａｙ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１１、７７、１２５３
【非特許文献３１】Ｒｅｌｋｉｎ他、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２００９、３０、１７２８
【非特許文献３２】Ｓｉｅｍｅｒｓ他、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ  ２０１０、３３、６７
【非特許文献３３】Ｌａｃｈｎｏ他、Ｊ  Ａｌｚ  Ｄｉｓ  ２０１１、２６、５３１
【非特許文献３４】Ｓｉｅｍｅｒｓ他、Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｐ４−３４６  ＡＡＩＣ  ２０１１
【非特許文献３５】Ｓａｌｌｏｗａｙ他、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００９、７３、２０６１
【非特許文献３６】Ｂｌｅｎｎｏｗ他、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１２、６９、８、１００２
【非特許文献３７】Ｒｉｎｎｅ他、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１０、９、３６３
【非特許文献３８】Ｓｐｅｒｌｉｎｇ他、Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２０１２、１１、２４１
【非特許文献３９】Ｓａｌｌｏｗａｙ他、ＣＴＡＤ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ、１０．２９．１２
【非特許文献４０】Ｆｏｘ他、ＣＴＡＤ  Ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ、１０．２９．１２
【非特許文献４１】Ｓｐｅｒｌｉｎｇ他、ＣＴＡＤ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ、２０１２年１０月２９日
【非特許文献４２】Ｈ  ＢｒａａｋおよびＥ  Ｂｒａａｋ、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ  １９９１、８２、２３９〜２５９
【非特許文献４３】ＧＡ  Ｋｅｒｃｈｎｅｒ他、Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ  ２０１２、６３（１）：１９４〜２０２
【非特許文献４４】Ｇｒｕｎｔｚｅｎｄｌｅｒ他、Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｅ  ２００７、１０９７、３０〜３９
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【非特許文献５５】Ｓｈａｎｋａｒ他、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００８；１４：８３７
【非特許文献５６】Ｐｕｚｚｏ他、Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２０１１；６９：８１９
【非特許文献５７】Ｐｕｚｚｏ他、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ  ２０１２、１４８４ｅ１５
【非特許文献５８】Ｂｕｓｃｈｅ他、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８、３２１、１６８６
【非特許文献５９】Ｊ  Ａｌｚ  Ｄｉｓ  ２０１３；３３、Ｓ１１１〜Ｓ１２０
【非特許文献６０】ＶＰ  Ｈｏｆｆｍａｎ、Ｋ  Ｃａｓｅ、ＡＭ  Ｈａｋｅ、Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｗｈｏ  ｒｅｃｅｉｖｅ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｎｄａｏｄ  ｏｆ  ｃａｓｅ（現在標準治療を受けているアルツハイマー病患者におけるソラネズマブによる治療の効果）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒａｉａｌｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅで展示されたポスター、サンディエゴ、２０１３年１１月
【非特許文献６１】Ｊ  Ｓｅｖｉｇｎｙ、Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｈａｓｅ  １Ｂ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＢＩＩＢ０３７，ａｎ  ａｎｔｉ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  ｏｒ  ｍｉｌｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（前駆アルツハイマー病または軽度アルツハイマー病の患者における抗アミロイドベータ単クローン抗体であるＢＩＩＢ０３７の無作為化二重盲検第１Ｂ相研究）、第１２回国際アルツハイマー及パーキンソン病学会（フランス、ニース、２０１５年３月１８〜２２日）
【非特許文献６２】Ｔａｋａｔａ他、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２０１０、２８５、５１、４０１８０
【非特許文献６３】Ｕｎｇｅｒ他、ＪＰＥＴ  ２００６、３１７、３０
【非特許文献６４】Ｃａｐｓｏｎｉ他、ＰＮＡＳ  ２００４、９９、１９、１２４３２
【非特許文献６５】Ｗａｎｇ他、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ２０００、９月、７５（３）；１１５５〜６１
【非特許文献６６】Ｋｉｈａｒａ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ  ２００４、３２５、９７６
【非特許文献６７】Ａｒｉａｓ他、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００４、４６、１０３
【非特許文献６８】ＰＡ  Ｐａｖｌｏｖ、ＷＲ  Ｐａｒｒｉｓｈ、Ｍ  Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｍａ他、Ｂｒａｉｎ  ａｓｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｔｈｗａｙ（脳アセチルコリンエステラーゼ活性は、コリン作動性抗炎症経路を通して系統的サイトカインレベルを制御する）、Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ  Ｉｍｍｕｎ  ２００９、２３、４１〜４５
【非特許文献６９】Ｍａｔｈａｒｕ他、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２００９、２８０、４９
【非特許文献７０】Ｌｉ他、Ｅｘｐ  Ｇｅｒｏｎｔｏｌ  ２０１０、４５、８４２
【非特許文献７１】Ｋ  Ｈａｇｅｒ、ＡＳ  Ｂａｓｅｍａｎ、ＪＳ  Ｎｙｅ他、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ２０１４、１０、３９１〜４０１
【非特許文献７２】Ｙ  Ａｒａｃａｖａ、ＥＲＦ  Ｐｅｒｉｅｒａ、ＡＭａｅｌｉｃｋｅ他、Ｍｅｍａｎｔｉｎｅ  ｂｌｏｃｋｓ  α７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｍｏｒｅ  ｐｏｔｅｎｔｌｙ  ｔｈａｎ  Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｅｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ（メマンチンは、ラットの海馬神経細胞においてＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート受容体より高い効能でα７ニコチン性アセチルコリン受容体を遮断する）、ＪＰＥＴ  ２００５、３１２、１１９５〜１２０６
【非特許文献７３】Ｂ  Ｂｕｉｓｓｏｎ、Ｄ  Ｂｅｒｔｒａｎｄ、Ｏｐｅｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ  ａｔ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  α４β２  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ヒトα４β２神経ニコチン性アセチルコリン受容体におけるオープンチャネル遮断薬）、Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９８、５３、３、５５５〜５６３
【非特許文献７４】Ｎｏｒｄｂｅｒｇ他、Ｃｕｒｒ  Ａｌｚ  Ｒｅｓ  ２００９、６、４
【非特許文献７５】Ｗｉｎｂｌａｄ他、Ｍｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００８；７０：２０２４〜２０３５
【非特許文献７６】Ｐ  Ａｉｓｅｎ、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００８；７０：２０２０〜２０２１
【非特許文献７７】Ｓ  Ａｒｏｎｓｏｎ、ＢＶ  Ｂａｅｌｅｎ、ＳＫａｖａｎａｇｈ他、Ｏｐｔｉｍａｌ  ｄｏｓｉｎｇ  ｏｆ  ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｍｉｌｄ  ｏｒ  ｍｏｄｅｒａｔｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（軽度または中等度アルツハイマー病の患者におけるガランタミンの最適用量）、Ｄｒｕｇｓ  Ａｇｉｎｇ  ２００９、２６、３、２３１〜２３９
【非特許文献７８】Ｖ  Ｈａｒｏｕｔｕｎｉａｎ、Ｐ  Ｋａｎｏｆ、ＫＬ  Ｄａｖｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎｏｆ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｍｉｃｅ（マウスのコリン作動性病変誘発性記憶障害の薬理学的緩和）、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  １９８６、３７、９４５〜９５２
【非特許文献７９】Ｔ  Ｒｅｅｓ、ＰＩ  Ｈａｍｍｏｎｄ、Ｈ  Ｓｏｒｅｑ他、Ａｃｅｔｈｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅｓ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｃｏｒｔｅｘ（アセチルコリンエステラーゼは大脳皮質のベータアミロイドプラークを促進する）、Ｎｅｕｒｏｂｉｌ  Ａｇｉｎｇ  ２００３、２４、７７７〜７８７
【非特許文献８０】Ｂｌｅｎｎｏｗ他、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０１５、３６、５、２９７〜３０９
【非特許文献８１】Ｂｕｃｃｈａｖｅ他（Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ、２０１２、６９、１、９８
【非特許文献８２】Ｎ  Ａｎｄｒｅａｓｅｎ他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９、２７３５〜８
【非特許文献８３】Ｄｅ  Ｍｅｙｅｒ他、Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ、２０１０、６７（８）、９４９〜９５６
【非特許文献８４】ＭＦ  Ｆｏｌｓｔｅｉｎ、ＳＥ  Ｆｏｓｔｅｉｎ、ＰＲ  ＭｃＨｕｇｈ（１９７５）、「Ｍｉｎｉ−ｍｅｎｔａｌ  ｓｔａｔｅ」）
【非特許文献８５】Ｒ  Ｃｒｕｍ他、ＪＡＭＡ  １９９８、２６９、２３８６〜２３９１
【非特許文献８６】Ｒ  Ｙｉｋｏｓｋｉ他、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃａｎｄ  １９９２、８５、３９１〜３９６
【非特許文献８７】Ｈａｎ他、Ｂｉｏｏｒｇ．  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １、１１、５７９〜５８０、１９９１
【非特許文献８８】Ｐｏｐａ他、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６、３０、２７
【非特許文献８９】Ｈａｎ他、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９２、２７、６７３
【非特許文献９０】Ｆｏｎｃｋ他、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００３、２３、７、２５８２
【非特許文献９１】ＧＡ  Ｋｅｒｃｈｎｅｒ他、Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ  ２０１２、６３（１）、１９４〜２０２
【非特許文献９２】Ｂｌｅｎｎｏｗ他、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２０１５、３６、５、２９７
【非特許文献９３】Ｃａｌｌｉｚｏｔ他、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ  ２０１３、９１：７０６〜７１６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００５２】
広い概念では、本発明は、認知症、特にアルツハイマー型認知症を発病する危険に関する基準に当てはまる特定の人を認知症の症状が観察される前に認知症の発症を遅らせるという目的で治療する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００５３】
第１の態様によれば、本発明は、ＣＳＦ中のＡβ４２の減少を示すが、認知症の症状を示していない患者のＣＳＦ中のＡβ４２の効果を減少させる方法であって、以下の化学式で示される組成物又はその薬剤として許容される塩の化合物を治療上許容される用量で患者に投与することを含む。組成中、Ｒ１はカルバメート基、カーボネート基またはカルボキシレート基であり、Ｒ２はアルコキシ基、ヒドロキシル基、水素、アルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基またはカルバメート基であり、Ｒ３は水素、炭素原子数１〜１０のアルキル基、ベンジル基、シクロプロピルメチル基または置換ベンゾイルオキシ基または非置換ベンゾイルオキシ基である。
【化２】
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の
【００５４】
Ｒ２は、通常、炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基、炭素原子数１〜１０のカーボネート基、あるいはモノアルキルまたはジアルキルまたはアリルカルバメートなどのカルバメート基であり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素原子を含有する。炭素原子数２〜８、例えば、３〜６のモノアルキルカルバメート基が特に有用である。
【００５５】
カルボキシレート基およびカルバメート基は特に有用である。
【００５６】
Ｒ２は、通常、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基または置換ベンゾイルオキシ基、炭素原子数１〜１０のカーボネート基、あるいはモノアルキルまたはジアルキルまたはアリルカルバメートなどのカルバメート基であり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有する。
【００５７】
置換ベンゾイルオキシ基は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アルキル、アリル、アラルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アリルオキシ、チオアリルオキシ、アルカルオキシ、チオアルカリルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ−アリルアミノ、Ｎ−アルカリルアミノ、フルオロ、クロロ、ブロモヨードおよびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３つの置換基を含む。
【００５８】
一般に、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ、メトキシとメチルである。先に説明したような化合物は、以下に説明される本発明の実施形態で使用するのに適する薬剤として許容される塩を形成してもよい。そのような塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩および他の既知の薬剤として許容される酸塩を含む。
【００５９】
本明細書において使用される場合のＡβ４２はＡβ１−４２およびＡβｘ−４２を含む。
【００６０】
本発明のこの第１の実施形態では、２２５ｐｇ／ｍｌ未満のＣＳＦ  Ａβ４２レベルを有する患者に対して、特に、例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＩＮＮＯ−ＢＩＡ  ＡｌｚＢｉｏ３検定により測定したときに濃度が１９２ｐｇ／ｍｌ未満であるか、またはＥｌｉｓａ  ＩＮＮＯ−ＢｉＡ  ＡｌｚＢｉｏ３などの異なる検定に関して、例えば、６５０ｍｇ／ｍｌまでの範囲内の対応する値である場合に、ＣＳＦ  Ａβ４２の低下を減少させるために投与される（非特許文献８０）。非特許文献８１は、＜６．１６のＡβ４２：ｐタウ比がＭＣＩ患者のアルツハイマー型認知症への転化を予測することを発見した。使用される手順および特定の検定に関しては刊行物を参照のこと。使用可能な別のバイオマーカー比は、非特許文献８２の６ページの図１に示されるようなｈＴＡＵ−Ａｇ（Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（現在はＦｕｊｉｒｅｂｉｏ、ベルギー、Ｇｈｅｎｔ）ベルギーサンドイッチＥＬＩＳＡ）およびＩＮＮＯＴＥＳＴ  β−ａｍｙｌｏｉｄ（１−４２）サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｉｎｎｏｇｅｅｔｉｃｓ（現在はＦｕｊｉｒｅｂｉｏ）、ベルギー、Ｇｈｅｎｔ）を使用して、Ａβ４２＝２４０＋１．１８ｘタウにより判定される弁別ライン未満のＣＳＦ  Ａβ４２対タウ比、あるいは他の検定により判定される同様の比である。
【００６１】
したがって、非特許文献８３により説明されるようなアルツハイマーの症状を表すＣＳＦ  Ａβ１−４２と対数変換Ｐ−タウ１８１Ｐとの比、あるいは非特許文献８２または非特許文献８１により説明されるような他のバイオマーカー比は、アルツハイマー型認知症の最終的な発症を予測することが可能であり、認知症の発症を遅らせるための治療の基準でもある。一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ、または２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００６２】
第２の実施形態では、１回以上の標準試験（ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト想起、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＤＡＤなど）、あるいはそれらの試験の要素から構成される複合試験により、認知障害または機能障害はあるが、認知症を示してはおらず、認知障害または機能障害の唯一の原因であると考えることができるようなアルツハイマー病因と関連する症状を有していないと評価された患者に対して、認知および／または機能の劣化を遅らせるように、先に説明したような指定化合物の治療用量が投与される。指定化合物の一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇであり、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００６３】
第３の実施形態では、非特許文献１３により説明されるように、構造的ＭＲＩで内側側頭葉、傍辺縁系および／または側頭頭頂葉の委縮を示すか、あるいはＰＥＴスキャンで側頭頭頂皮質におけるフルオロデオキシグルコース摂取の減少を示す患者に対して、劣化を遅らせるように、指定化合物の治療用量が投与される。指定化合物の一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｋｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００６４】
第４の実施形態では、例えば、同じ日付で腰椎穿刺を実施した場合に１年で１％の降下により判定されるか、あるいはベースラインからの１０％の降下、または少なくとも３か月あけて実施された２回の連続するベースライン後標本採取における減少により判定される場合にＣＳＦ  Ａβ４２が減少している患者に対して、減少の速度を低下させるために、指定化合物の知治療用量が投与される。一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００６５】
第５の実施形態では、例えば、一日用量、分割用量または放出制御処方として０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇの一日用量の投与により、脳からのＡβ種のクリアランスを増加させるために指定化合物の治療用量が使用されてもよい。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００６６】
そのような実施形態では、未治療の患者の脳と比較して、脳内のβアミロイドの蓄積は遅くなる。前述のように、そのようなクリアランスは、バイオマーカーの使用により、特に、ピッツバーグ化合物Ｂ（ＰＩＢ）Ａｍｙｖｉｄ（フロルベタピル）、Ｖｉｚａｍｙｌ（フルテメタモール）、Ｎｅｕｒｏｓｅｑ（フロルベタベン）および１８Ｆ−ＮＡＶ４６９４ならびに開発される可能性がある他の薬剤のような、ＰＥＴスキャンで可視のアミロイドプラークのリガンドの使用により判定されてもよい。通常、そのような治療は、認知症の症状を示していないが、例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ  ＩＮＮＯ−ＢＩＡ  ＡｌｚＢｉｏ３試験キットにより、皮質にＡβが蓄積しているか、またはＣＳＦ  Ａβ４２のレベルが１９２ｐｇ／ｍｌ未満であるか、または１年で１％を超える大きさで減少しているか、またはベースラインから１０％降下しているか、または少なくとも３か月あけて実施された２回の連続ベースライン後標本採取で減少を示すと判定された患者に対して実施される。
【００６７】
第６の実施形態では、プラークの沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるため、ＣＳＦ中のＡβ４２の減少を防止するかまたはＣＳＦ中のＡβ４２を増加させるため、アルツハイマー型認知症への進行を遅らせるため、あるいは日常生活の認知および／または動作の喪失を低減するために、指定化合物の治療用量はニコチン作動薬と組み合わせて使用されてもよい。そのような実施形態では、指定化合物の一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００６８】
適切な作動薬は、ニコチン、バレニクリン、シチシン、ジアニクリン、ＡＢＴ−５９４、ＤＭＸＢ−Ａ、ＴＣ１７３４、ＡＢＴ１０７、Ｍｅｍ３４５４（ＲＧ３４８７）、ＡＢＴ８９４，５−ＩＡ−８５３８０、ＧＴＳ２１、Ａ−５８２９４１、ＥＶＰ６１２４、ＳＫＬ  Ａ４Ｒ、ＡＺＤ１４４６、ＴＣ５６１９、ＡＺＤ０３２８などを含む。
【００６９】
第７の実施形態では、アポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームを有することが判定されているが、認知症の症状を示していない患者に対して、プラークの沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるか、ＣＳＦ  Ａβ４２の降下を減少させるか、認知および／または機能の低下の進行を防止するか、あるいはアルツハイマー型認知症への進行を防止するのに十分な量で、指定化合物の治療用量が投与される。そのような実施形態では、指定化合物の一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００７０】
第８の実施形態では、ダウン症候群の個体に、脳内のβアミロイドプラークの沈着を阻害するため、またはＣＳＦ  Ａβ４２の降下を減少させるため、または認知能力および機能的能力の喪失を減少させるため、またはアルツハイマー型認知症への進行を防止するために、先に説明したような指定化合物の治療用量が投与される。そのような実施形態では、指定化合物の一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００７１】
第９の実施形態では、アルツハイマー型認知症を引き起こす完全浸透性変異を持つと判定されている患者に対して、指定化合物の治療用量が投与される。そのような実施形態では、指定化合物の一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００７２】
そのような変異の存在の判定は、遺伝子検査により判定されてもよい。
【００７３】
第１０の実施形態では、アルツハイマー型認知症をまだ発症していないが、第１の実施形態で説明したようなＣＳＦ  Ａβ４２の低下または降下、第２の実施形態で説明したような認知能力または機能的能力の低下、第３の実施形態で説明したようなＭＲＩまたはフルオロデオキシグルコースＰＥＴによるアルツハイマー型変化、第４の実施形態で説明したようなＣＳＦ中のＡβ４２の減少、第５の実施形態で説明したような脳内のＡβアミロイドの増加、あるいは第７の実施形態で説明したようなアポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームの存在に基づいてアルツハイマー病の可能性ありと判定されている患者に対して、あるいは第９の実施形態で説明したようにアルツハイマー型認知症と相関することがわかっている浸透性変異を有する患者に対して、Ａβのクリアランスを改善するため、認知能力および／または機能的能力を向上させるため、またはアルツハイマー型認知症への転化を遅らせるために、Ａβ抗体を投与することによりまたは抗体生成を刺激することにより、あるいはＡβ種を結合することによりまたはＡβ種の結合に至らしめることによりクリアランスを促進するソラネズマブ、アデュカヌマブまたはガンテレヌマブなどの薬剤と同時に指定化合物の治療用量が投与される。そのような実施形態では、指定化合物の一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００７４】
第１１の実施形態では、軽度の認知異常または僅かな認知の欠損が見られるが、アルツハイマー型認知症または他の疾患が認知の問題の唯一の原因ではない患者に対して、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト相違、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＤＡＤなどの試験、好ましくはＣＤＲ−ＳＢ、カテゴリ流暢性およびＡＤＣＳ−ＡＤＬ、またはＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、パラグラフ想起、数字記号置換、ＮＴＢおよび他の試験からの問題の合成で成績を改善するためまたは低下を遅らせるために、指定化合物の治療用量が投与される。一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として、０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能である。
【００７５】
認知症またはアルツハイマー型認知症をまだ発症していない人という場合、それは、１９８４年に発表されたＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡまたはＭｃＫｈａｎｎ基準に従ってアルツハイマー病の疑いがあると診断されなかったか、あるいは生検による組織が存在するかまたは死亡した患者に対して剖検が実施された場合に確実にアルツハイマー病に罹患していると診断されなかったと考えられる人を意味する。通常、ミニメンタルステート検査で２６以下のスコアを示した場合に認知症であると考えられる（非特許文献８４）。臨床医が患者の認知状態を等級付けする実際の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １２（３））では、ＭＭＳＥの場合の標準認知症カットオフは２６以下であり、ＣＤＲ−ＳＢの場合は１．０である。しかし、認知症に関するカットオフが認知予備力、年齢、学歴などの因子を考慮に入れていることは重要である。国勢調査データから選択された米国の成人サンプルでは、中央値ＭＭＳＥは、９年間の学校教育を受けた人で２９、５〜８年間の学校教育を受けた人で２６、４年以下の教育を受けた人で２２であった（非特許文献８５）。７５〜８５歳のフィンランド人の５１１人の被験者のうち、４４６人はＣＤＲスコアに基づいて認知症と判定されなかったが、社会集団と相関する年齢および学歴に従ってＭＭＳＥスコアを修正した。低学歴群および高学歴群における認知症のＭＭＳＥカットポイントは、７５歳の人々ではそれぞれ２５と２６であり、８０歳の人々ではそれぞれ２３と２６であり、８５歳の人々ではそれぞれ２２と２３であった（非特許文献８６）。したがって、認知症の有無を判定する場合に、最良の利用可能データを採用する人口統計学的因子が考慮に入れられてもよい。
【００７６】
前述のように、Ａβは、正しい形態で、正しい位置に、正しい濃度で存在している場合には脳内で重要な機能を果たす。しかし、Ａβのオリゴマー化および凝集は毒性をもたらし、Ａβ４２が存在することが望まれる領域のＡβ４２の濃度を低下させる。したがって、本発明の化合物は、Ａβ単量体の濃度に重大な悪影響を及ぼすことなくオリゴマーの除去を実現するために脳内のＡβの濃度を最適化する量で利用されるべきである。０．２〜１．５μＭの脳内濃度、例えば、約１μＭのような０．５〜１．０μＭの脳内濃度がこの目的に最も適すると思われる。以下に説明されるように、治療用量は、この脳内濃度を実現する用量である。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】臨床的アルツハイマー病に先立つバイオマーカーの変化の過程の現在の概念を示す図である（非特許文献１３）。
【図２】単一遺伝子アルツハイマー病（ＡＤ）の患者におけるバイオマーカーの変化の過程を示す図である（非特許文献４６）。
【図３】２時間にわたるマウス血漿におけるガランタミンの安定性を示す図である。
【図４】２時間にわたるマウス血漿におけるガランタミンｎ−ブチルカルバメート（ＳＤＬ１１３４９）の安定性を示す図である。
【図５】ｎＢＭマウスの受動回避におけるガランタミンｎ−ブチルカルバメート（ＳＤＬ１１３４９）の用量の効果を示す図である（Ｈａｎ他、１９９２）。
【図６】ミクログリアＢｖ−２細胞培養におけるＡベータ１−４２オリゴマーのクリアランスを増加させるためのＳＤＬ１１３４９の効果を示す図である。
【図７】皮質細胞培養におけるＡベータ１−４２オリゴマーによる神経突起網の破壊を防止するためのＳＤＬ１１３４９の効果を示す図である。
【図８】皮質細胞培養における神経突起網の対照例、Ａベータ１−４２およびＢＤＮＦまたはＳＤＬ１１３４９を伴うＡベータ１−４２の写真である。
【図９】複数の樹状突起を示す背側海馬のＣＡ１領域における錐体神経細胞からの先端樹状突起の代表的なレーザースキャン共焦点顕微鏡写真である。
【図１０】５日間にわたるＳＤＬ１１３４９治療がマウスの背側海馬のＣＡ１領域における錐体神経細胞の先端樹状突起の突起の数を大幅に増加させることを示す図である。
【図１１】５日間にわたるＳＬ１１３４９治療がマウスの背側海馬のＣＡ１錐体神経細胞の先端樹状突起の成熟突起を大幅に増加させることを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
特に有用な化合物の１つは、以下の構造を有するｎ−ブチルカルバメート誘導体(4aS,6R,8aS)- 5,6,9,10,11,12- hexahydro- 3-methoxy- 11-methyl- 4aH- [1]benzofuro[3a,3,2-ef] [2] benzazepin- 6-ol (SDL 11349)である。
【化３】
2020172530.tif 000005
【００７９】
ＳＤＬ１１３４９のアセチルコリンエステラーゼ阻害のためのＩＣ５０は、ガランタミンの３．９７ｘ１９０−７Ｍと比較して１０．９ｘ１０−７Ｍである。
【００８０】
この化合物がコリンエステラーゼ阻害薬として最初に説明されたのは、非特許文献８７の中であった。
【００８１】
ガランタミンがＡβを排除し、Ａβ、グルタミン酸およびＳＥＲＣＡ阻害毒性に対して神経細胞を保護した経路を、コリンエステラーゼ阻害を顕著に減少させる一方で分子のニコチン陽性アロステリック修飾特性を維持する類似体により作動させることができる。ガランタミンブチルカルバメートはガランタミンの酵素活性の約３６％を有する。
【００８２】
初代培養ラット神経細胞を１．５ｍＭのコリンの適用により脱分極できる（非特許文献８８）。これは、メチルリカコニチンおよびαブンガロトキシンにより遮断可能であったので、α７ニコチン性受容体により媒介される。１μＭのガランタミンｎ−ブチルカルバメートは、コリンにより引き起こされる脱分極を向上させた（１５．９±２．１％）。これは、同じ濃度のガランタミンの効果（２０．６±４．２％）と大きく異ならなかった。ｎ−ブチルカルバメートにより生み出される向上は、ニコチン性受容体ＦＫ−１のガランタミン認識部位に対する抗体により遮断され、それがガランタミン陽性アロステリック修飾部位により媒介されたことを示す。したがって、ガランタミンｎ−ブチルカルバメートはガランタミン部位で陽性アロステリック修飾薬であり、ガランタミンの効果に類似する効果を有する。
【００８３】
ブチルカルバメートは、悪影響に関してガランタミンとは異なっていた（非特許文献８９）。ガランタミンで治療した動物において５ｍｇ／ｋｇで現れた運動性の低下は、類似体では３０ｇ／ｋｇまで観察されなかった。ｎ−ブチルカルバメートを５０〜１００ｍｇ／ｋｇの用量で投与した場合、マウスはぐらつき、バランスを崩し、４時間にわたり急速な心拍数が残ったが、２４時間で回復した。１００ｍｇ／ｋｇまでは死亡に至らなかった。ガラタミンのＬＤ５０は１０ｍｇ／ｋｇである。１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇおよび２０ｍｇ／ｋｇのガランタミンを輸液注入したマウスは、それぞれ平均８分、６分および４分で発作を起こす（非特許文献９０）。
【００８４】
以下に示すように、ガランタミンｎ−ブチルカルバメートは、ヒトの結腸直腸癌に由来するＣａＣｏ−２細胞の層の生体外浸透性に基づいて８０％の経口バイオアベイラビリティを示すと予測される。
【００８５】
【表２】
2020172530.tif 000006
ａ見かけの浸透性
【００８６】
肝臓ミクロソームの生体外調製では、ガランタミンｎ−ブチルカルバメートの半減期は６０分を超えていた。
【００８７】
以下に示すように、これは、化合物が肝臓で相当程度まで代謝されることがなかったことを示唆する。
【００８８】
【表３】
2020172530.tif 000007
ａミクロソーム固有クリアランス
ｂ半減期
【００８９】
ガランタミンｎ−ブチルカルバメートは、マウス血漿中で２時間を超えて安定している。２時間の濃度はガランタミンの濃度より僅かに低く、ヒトの患者で約７時間の血漿半減期を有する。マウス血漿データは図３および図４に示される。薬物動態データは、Ａｐｒｅｄｉｃａ（３１３プリーザントストリート、ウォータータウン、マサチューセッツ州０２４７２）により作成された。
【００９０】
基底核大細胞部（ｎＢｍ）の病変を伴うマウスは、照明された区画からマウスが好む暗い区画へ渡る場合に床グリッドを介してショックを受けることによって記憶力が劣化する。訓練中にガランタミンｎ−ブチルカルバメートを与えると、マウスは、生理食塩水を与えられたマウスより約１００秒長く照明された区画にとどまる（非特許文献８９）。図５に示されるように、この記憶力向上に最良の用量は０．５ｍｇ／ｋｇである。
【００９１】
ガランタミンでも類似の効果が見られる。しかし、最高の成績は約１２５秒の増加であり、最良の用量は３ｍｇ／ｋｇであって、ｎ−ブチルカルバメートの６倍である。
【００９２】
要するに、動物および生体外の研究に基づくＳＤＬ１１３４９は、十分な耐容性を有し、安全であり、経口バイオアベイラビリティを有し、血漿中で安定し、ガランタミンより低い用量で学習を向上させるのに効果的であると思われる。ＳＤＬ１１３４９は、ニコチン性受容体のガランタミン陽性アロステリック修飾部位を介して神経細胞の電気生理学的活性を改善する。ＳＤＬ１１３４９は、遅発性ＡＤ患者で識別されるクリアランス欠乏より大きくなる程度まで、ミクログリア細胞による毒性Ａβ４２オリゴマーのクリアランスを大幅に改善する（図６）。さらに、ＳＤＬ１１３４９は、アルツハイマーの脳で見られる特性である樹状突起のＡβ４２オリゴマー誘発損失を阻害することができ、これは、「黄金律」であるＢＤＮＦ（脳由来神経栄養因子）の効果に匹敵する保護効果である（図７）。このことは顕微鏡写真から容易に理解される（図８）。アルツハイマーの脳では樹状突起棘が減少する（非特許文献４４）。これらの樹状突起、特により頻繁に大頭を伴う成熟期の樹状突起は、若い成体のマウスにおいて、ＣＡ１の放線状層で亜慢性ＳＤＬ１１３４９治療により大きく増加する。この領域は早期にＡＤに冒され、その幅は認知機能と相関する（非特許文献９１）（図９〜図１１）。したがって、ＳＤＬ１１３４９は、ＡＢ４２オリゴマーのクリアランスを相当程度まで増加させると共に、残留オリゴマーの毒性を防護し、ＡＤに最も早期に冒されていた領域の１つで栄養効果を有する。本発明は、約０．０５〜１．８μＭ、さらに一般的には０．２〜１．５μＭ、例えば、約０．５〜１．０μＮの脳内濃度で利用する。個別の化合物に関する適切な用量範囲の判定は、生体外でＡβオリゴマーのクリアランスを促進する類似体の濃度を評価し、残留オリゴマーによる損傷から神経突起網を保存する濃度との間で加減することにより実施できる。その後、血漿および脳の濃度を判定するために類似体は実験動物に投与され、有効脳内濃度と関連する血漿濃度がヒトの被験者に適用される。通常、ヒトの被験者でいくつかの濃度が試され、それに伴って、脳内Ａβ種またはＣＳＦ中のＡβ４２の測定が実施され、臨床結果が得られる。
【００９３】
本発明による治療に使用するのに適する組成は、通常、化合物の活性および半減期に応じて活性化合物を０．１〜４０ｍｇ含有するタブレット、カプセルまたはロゼンジのような経口投与に適している。ＳＤＬ１１３４９を使用する組成は、通常、例えば、用量ごとに０．５〜１０ｍｇまたは１〜８ｍｇの範囲内を含む。
【００９４】
経口投薬形態は、程度の異なる被膜を有する粒子が異なる時点で放出されるように、例えば、ポリビニルピロリドンなどの胃液で溶解する薬剤として許容される重合体によって被覆し、次に、粒子にサイズ剤を塗布し、特定の大きさの粒子を特定の比でタブレット、カプセルまたはロゼンジの中に封入することにより、あるいは浸透などを利用する放出制御の仕掛けを使用することにより、血流への放出を遅らせるように活性化合物の粒子が被覆される持続投薬処方であってもよい。この場合、被膜または遅延技術によって、活性化合物の大半が投与から１２時間以内に放出される結果となるのが望ましい。これに代わる適用手段は、例えば、１時間当たり．０１〜１０ｍｇの割合で用量を投与することを目的とする経皮パッチを含んでもよい。
【００９５】
希望に応じて他の投薬形態が使用されてもよい。例えば、血液脳関門の通過を助けるための投薬処方を含む点鼻または非経口がある。
【００９６】
点鼻または非経口による治療投与を目的として、本発明の活性化合物は溶液または懸濁液に取り込まれてもよい。それらの調合は、通常、溶液または懸濁液の重量の少なくとも０．１％、例えば０．５〜約３０％の活性化合物を含む。本発明による好適な組成および調合は、点鼻または非経口による投与量単位が０．１〜１０ｍｇの活性化合物を含有するように調製される。
【００９７】
溶液または懸濁液は、注入用の水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤、アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化薬、エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤、酢酸塩などの緩衝剤、クエン酸塩またはリン酸塩ならびに塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの毒性調節剤のような成分をさらに含んでもよい。非経口多人数用バイアルはガラス製またはプラスチック製であってもよい。
【００９８】
活性成分の投与における典型的な投与速度は、使用される化合物の性質によって異なり、静脈内投与の場合、患者の身体状態および他の投薬治療に基づいて、一日当たりおよび体重１Ｋｇ当たり０．０１〜２．０ｍｇの範囲内である。
【００９９】
点鼻投与または脳室内投与のための液体処方は、０．１〜５ｍｇの活性成分／ｍｌの濃度である。本発明による化合物は経皮システムでも投与可能であり、その場合、０．１〜１０ｍｇ／日が放出される。経皮投薬システムは、遊離塩基または遊離塩として０．１〜３０ｍｇの活性物質を含有する蓄積層から構成されてもよく、浸透加速剤、例えば、ジメチルスルホキサイド、またはカルボン酸、例えば、オクタン酸、およびポリアクリレート、例えば、ミリステン酸イソプロピルなどの柔軟剤を含むアクリル酸ヘキシル／酢酸ビニル／アクリル酸共重合体などが共に使用される。被覆として、活性成分不浸透性外側層、例えば、厚さ０．３５ｍｍの金属被覆シリコン処理ポリエチレンパッチを使用可能である。接着剤層を製造するために、例えば、有機溶媒中のメタクリル酸ジメチルアミノ／メタクリル酸塩共重合体を使用可能である。
【０１００】
所定の患者に対する特定の用量の判定は、その患者を治療する医師の判断の問題である。しかし、ＳＤＬ１１３４９を使用する場合、０．４〜１．２μＭの範囲の脳内濃度を実現するために、用量は一日当たり１．０〜１０ｍｇまたは２〜８ｍｇの範囲内である。
【０１０１】
本発明で使用するいくつかの化合物はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬である。この薬剤の使用者の中には、アセチルコリンエステラーゼの阻害によって、所期の睡眠期間中に過剰な精神活動が起こり、不眠症に至る人もいる。そのような患者の場合、所期の睡眠期間中に脳内の活性化合物のレベルが高くなるのを回避するように投薬処方を選択すべきである。本発明の化合物の身体内での半減期は、通常、１２時間未満であり、６時間程度の短さであってもよい。したがって、夕方に薬剤を摂取するのを回避することにより、例えば、一日の用量を２回分、３回分または４回分に分割して、一日を通して摂取し、通常、食事の時間に摂取することにより、所期の睡眠期間中の活性化合物が高濃度になるのを回避できる。あるいは、遅延薬剤放出処方または持続薬剤放出処方が使用されてもよい。
【０１０２】
他のユーザでは、睡眠障害は問題にならず、グリンパ系を介して脳からのβアミロイド種のクリアランスを補助するために睡眠中に本発明の薬剤のレベルを維持することが有用だろう。
【０１０３】
個別の患者に関して、０．１ｍｇまたは１〜２ｍｇのような低い一日用量から始めて、反応が不十分であれば用量を増やすことにより、適切な投与量を判定してもよい。本発明により要求される活性化合物の量は、ＣＳＦ  Ａβ４２の低下を減少させつつ、皮質におけるＡβ沈着の除去を促進するかまたはその蓄積を遅らせるような量である。コリンエステラーゼ阻害薬およびニコチン作動薬としての化合物の相対的効果に応じて、これは、アセチルコリンエステラーゼの阻害が重要な条件であるアルツハイマー病と関連する認知症を治療するために要求される用量より低くてもよい。この特性は、本発明に関して用量を選択する際の望ましい因子ではない。
【０１０４】
本発明の第１の実施形態および第２の実施形態に係る処理は、ＣＳＦ中のＡβ４２と呼ばれるＡβ１−４２またはＡβｘ−４２単量体のレベル、あるいは皮質におけるβアミロイド沈着物を反映する尺度の判定を必要とする。この判定は、ピッツバーグ化合物Ｂ（ＰＩＢ）、Ａｍｙｖｉｄ（フロルベタピル）、Ｖｉｓａｍｙｌ（フルメタモール）、Ｎｅｕｒｏｓｅｑ（フロルベタベン）、１８Ｆ−ＮＶ４６９４または開発される可能性がある他の薬剤のようなβアミロイドに対するリガンドによる腰椎穿刺およびＰＥＴスキャンのような標準的な方法により実施可能である。治療を開始すべきであるＣＳＦ  Ａβ４２のレベルの判定は、年齢、学歴、ＡｐｏＥ４の状態、糖尿病、ＡＤおよび他の疾患の原因となる遺伝子のような多様な因子に従属する。Ａβ４２濃度のカットオフは、脳内Ａβ沈着を示すＣＳＦ中のＣＳＦ  Ａβ４２の濃度およびアルツハイマー病の患者と健康な高齢者とを区別する類似の値に基づく（非特許文献１、非特許文献８３）。しかし、通常、ＣＳＦ
Ａβ４２のレベルが２２５ｐｇ／ｍｌ未満まで降下した場合、例えば、ＰＥＴ追跡子ならびに皮質領域および基準領域に応じて、ＩＮＮＯ−ＢＩＡ  ＡｌｚＢｉｏ３試験キットＬｕｍｉｎｅｘアッセイを使用して判定した場合で１９２ｐｇ／ｍｌ未満、またはＩｎｎｏｔｅｓｔ  βアミロイド（１−４２）ＥＬＩＳＡアッセイを使用して判定した場合で４５０〜６５０ｐｇ／ｍｌ未満まで降下した場合、あるいは１年で１％を超えて降下するか、ベースライン測定以降に１０％降下するか、または少なくとも３か月の間隔で実施された２回の連続するベースライン後測定で降下していた場合に、治療は開始される。皮質Ａβ沈着に対応する現在利用可能なＳＣＦ  Ａβ４２レベルの概要は、非特許文献９２の表２で利用できる。この測定に関して、アルツハイマー研究組織の中で規格化の努力が続けられている。
【０１０５】
本発明の第３の実施形態に係る治療は、非特許文献３８により述べられているように、容積測定ＭＲスキャンまたはＰＥＴスキャンによるフルオロデオキシグルコース摂取の判定を含んでもよい。
【０１０６】
本発明の第６の実施形態に係る治療は、先に指定したような薬剤の１つと共に、ＥＶＰ６１２４、ＤＭＳＢ−Ａ、ＡＺＤ１４４６、ＡＢＴ８９４または前述の他のニコチン作動薬のようなニコチン作動薬を投与することを含む。作動薬は、プラークからのＡβのクリアランスを助け、従って、アミロイドまたはＣＳＦ  Ａβに関してＰＥＴスキャンで、異常の進行を遅らせるような応答が見られるまで、最初は低用量から始め、必要に応じて用量を増やしていくように有効レベルは確定される。本実施形態に係る薬剤とニコチン作動薬との組み合わせは、心臓に副作用を引き起こすかもしれないので、この組み合わせは極めて慎重に使用されるべきである。作動薬の一日用量は、例えば、１回用量、分割用量または放出制御処方として０．１〜１００ｍｇ、好ましくは１〜５０ｍｇまたは２〜１０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇである。一日用量は、０．００１〜０．１５ｍｇ／ｋｇまたは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇのように体重に基づいて計算することも可能であり、作動薬に関しては０．５〜５０ｍｇと計算できる。各薬剤の実際の投与量は、脳内アミロイドレベルおよびＣＳＦ中のＡβ４２のレベルに従って判定され、０．２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内、好ましくは２〜１０ｍｇまたは１〜５０ｍｇの範囲であり、作動薬の場合で０．５ｍｇ〜５０ｍｇ、好ましくは２〜３０ｍｇである。
【０１０７】
本発明の第７の実施形態に係る治療は、患者がアポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームを有するか否かの判定を必要とする。これは遺伝子検査により実施されてもよい。患者がこのカテゴリに含まれることが判明した場合、適切な投与量レベルは、第１の実施形態および第２の実施形態と同様にして判定されてもよい。
【０１０８】
第８の実施形態に係る治療は、すなわち、ダウン症候群の治療は、第６の実施形態に関して説明したようなアミロイド沈着ならびに第１の実施形態および第２の実施形態に関して説明したようなＣＳＦ  Ａβ４２の指針に従うことになるだろう。
【０１０９】
本実施形態に係る薬剤は、他のコリン作動性薬剤と同じ禁忌を共有する。したがって、思春期前の子供ならびに、例えば、喘息、癲癇、除脈、心臓ブロック、出血性潰瘍などの疾患がある患者に本発明を適用する場合には注意を払うべきである。さらに、動物実験によれば、コリン作動性薬剤は、閉経前の女性の子宮および卵巣の過度刺激を引き起こす可能性があることもわかっている。
【実施例】
【０１１０】
以下の実施例により本発明を例示する。（オリゴマークリアランスの測定）（手順）
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ社のベータ−アミロイド（１−４２）（製品番号６２−０−８０）を使用してＡベータオリゴマーを調製した。１アリコートを適切な体積のＴＢＳ（５０ｍＭのトリスバッファ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ＝７．４）に溶解させて、最終濃度を１．７ｍｇ／ｍｌ（３４０μＭに相当する）とした。その溶液を２分間超音波処理し、次に、水中で１：２の割合で希釈して、１７０μＭの最終濃度を得た。次に、４８時間にわたり、Ａベータを４℃で凝集させた。適用前に、さらに１分間、溶液を超音波処理した。
【０１１１】
Ｂｖ−２ミクログリア細胞を培地（ＤＭＥＮ媒体、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％Ｐｅｎｃ／Ｓｔｒｅｐ）に８０〜９０％の密集度になるまで保持した。３７℃、湿度９５％およびＣＯ２５％で細胞を維持した。その後、２４ウェルプレートの培地にウェルごとに１ｘ１０５細胞の細胞密度で細胞を播種した。２４時間後、培地を処理培地（ＤＭＥＭ媒体、５％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン）と交換した。Ａβオリゴマーの適用前に、２４時間にわたり図６に示されるように細胞を異なる濃度のＳＤＬ１１３４９で処理した。オリゴマー化Ａβ１−４２（１０μＭ）を６時間にわたり細胞に適用した。その後、細胞培養上清（媒体）を回収した。媒体を親和力により分離し（単量体を除去する）、貧食されていないオリゴマーをＨＦＩＰ処理により離解させ、ＭＳＤにより測定した（ＭＳＤ（Ｒ）９６ウェルＭＵＬＴＩ−ＳＰＯＴ（Ｒ）６Ｅ１０  Ａベータトリプレクスアッセイ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社））。
【０１１２】
マニュアルに従って免疫アッセイを実施し、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ（ＭＳＤ）によりプレートを読み取った。適切なＡβペプチド標準（ＭＳＤ）に従って分析物レベルを評価した。９回の（図６）反復で実験を実施した。データを平均±標準誤差（ＳＥＭ）として提示した。一元配置ＡＮＯＶＡにより群差を評価した。
【０１１３】
（結果）
２４時間にわたり適用されたＳＤＬ１１３４９は、媒体中のβアミロイドオリゴマー濃度を０．１１〜．６７ｍＭの濃度範囲で大きく約３８〜４０％減少させた。ＡＮＯＶＡはｐ＝．００９と大きかった。
【０１１４】
この実験は、ＱＰＳ  Ａｕｓｔｒｉａ（Ｐａｒｋｒｉｎｇ１２、Ａ−８０７４  Ｇｒａｍｂａｃｈ、オーストリア）で実施された。（神経突起評価）（手順）
非特許文献９３により説明される通りに、ラットの皮質神経細胞を培養した。培養の１１日目に、Ａβオリゴマー溶液２０μＭを適用した。非特許文献９３により説明される通りに調製した平均重量９０ｋＤａのＡβオリゴマー調製物は、微小線維または前原線維を含有せず、拡散性種のみを含有していた。簡単に言えば、４０μＭの濃度のＡβ１−４２ペプチドを培地に溶解させ、暗中で３日間、３７℃で緩やかに撹拌し、希釈後直ちに使用した。ＳＤＬ１１３４９およびＢＤＮＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）を培地に溶解させ（最大で０．１％のＤＭＳＯ最終濃度）、次に、Ａβ１−４２オリゴマー溶液適用前に２４時間にわたり一次皮質神経細胞と共にプレインキュベートした。
【０１１５】
神経細胞および様々な濃度のＳＤＬ１１３４９、すなわち、ＢＤＮＦ，５０ｎｇ／ｍｌ、陽性対照例と共に２４時間にわたり、条件ごとに６回の反復で培養した。次に、上清を除去し、低温エタノールおよび酢酸溶液によって神経細胞を定着させた。細胞に０．１％サポニンを浸透させ、次に、マウスの単クローン抗体および微小管関連タンパク質２（ＭＡＰ−２）と共に２時間にわたり細胞を培養した。その後、Ａｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ４８８抗マウスヤギＩｇＧを適用し、画像を取得し、自動的に分析した。
【０１１６】
（結果）
Ａβオリゴマー調製物により神経突起網は４０％減少していた。図７に示されるように、１μＭのＳＤＬ１１３４９は、陽性対照例の保護効果に匹敵するレベルでＡβオリゴマーの毒性作用を阻害した。重大な有益効果は０．６６〜４．０μＭのＳＤＬ１１３４９で見られた。データを平均±標準誤差として提示した。星印は＊ｐ＜．０５を示し、一元配置ＡＮＯＶＡの後にＰＬＳＤフィッシャー検査が続いた。
【０１１７】
１μＭのＳＤＬの効果は図８で理解できる。図８（ａ）に示されるような正常な神経突起網は、Ａβオリゴマーで処理されると、図８（ｂ）に示されるように疎らになる。このアッセイの「黄金律」であるＢＤＮＦは神経突起網を維持し（パネル（ｃ））、ＳＤＬ１１３４９はＢＤＮＦに匹敵し（パネル８（ｄ））、対照例に十分匹敵する（パネル８（ａ））結果を生成する。
【０１１８】
この作業はＮｅｕｒｏ−Ｓｙｓ（４１０ＣＤ６０、Ｐａｒｃ  ｄｅ  ｌ‘Ｏｒａｔｏｉｒｅ  ｄｅ  Ｂｏｕｃ、Ｆ−１３１２０、Ｇａｒｄａｎｎｅ、フランス）で実施された。
【０１１９】
（樹状突起棘評価）
樹状突起棘は認知過程にとって基本的なものであり、アルツハイマー病の脳の原線維アミロイド沈着物の領域では減少する（非特許文献４４）。
【０１２０】
（方法）
成体のＣ５７Ｂ１６マウス（生後８週間）に、供犠前の５日間、イソフルオランによる急速麻酔の後に一日に賦形剤またはＳＤＬ１１３４９を．００５、．０３、．０７，０．１または０．２ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ投与した。前端から後端に向かって、脳組織を３００μＭのスライスに切断した。
【０１２１】
バリスティックダイのラベリングを実行し、その後、６３倍の対物レンズ（１．４２ＮＡ）を使用するレーザー走査共焦点顕微鏡検査（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＦＶ１０００）により、高分解能（０．１０３ｘ０．１０３ｘ０．３３μｍボクセル）で個別にラベリングされた神経細胞をスキャンした。関心脳領域で、解剖学的位置および細胞の形態によりターゲット神経細胞を識別した。実験条件を隠して顕微鏡検査を実施した。各セグメントに関して、動物ごとに最低でも５つの標本を測定した。
【０１２２】
（Ａｆｒａｘｉｓ  ＥＳＰ神経突起棘分析および神経突起膜完全性の評価）
３次元生デジタル画像にブラインドデコンボリュ―ション（ＡｕｔｏＱｕａｎｔ）を適用し、次に、熟練した分析者により棘密度および形態に関して画像を分析した。カスタム内蔵Ａｆｒａｘｉｓ  ＥＳＰソフトウェアを使用して、画像Ｚスタックから（ａ）棘頭、（ｂ）長さおよび（ｃ）頸太さに関して手動操作により個別の棘を測定した。各樹状突起を３人の独立した分析者により分析した。
【０１２３】
自動化画像割り当てソフトウェア（Ｃ＋＋）は分析者に無作為に画像を配布し、各分析者が群ごとにほぼ等しい数の樹状突起の測定を実施するようにした。分析者には全ての実験条件が隠された。樹状突起ごとの分析者間のばらつきの統計的分析をオンラインで検査し、分析者間信頼性基準に適合しない樹状突起を排除するために使用し、３つの尺度の全てに関する測定分布が分析者間で大きく異なることがなかった場合に限り、樹状突起を最終分析に取り入れた。棘密度および棘形態分類に関して、全ての分析者にわたるデータを平均して、樹状突起ごとのデータを報告した。全てのマウスから均等に回収された樹状突起からデータ母集団値（Ｎ）を報告した。
【０１２４】
（統計的分析）
値は、表およびグラフで群平均±標準誤差（ＳＥＭ）として報告される。パラメータ値の全ての群比較に関して、分散分析検定を使用して統計的有意性を判定した（ＡＮＯＶＡ；ＳＰＳＳ）。ステューデントのｔ検定（２テール）を使用して自己比較を評価した。全てのＡｆｒａｘｉｓ実験者に対して、データの収集、組み立ておよび解釈の間、治療条件は完全に隠された。２標本コルモゴロフ−スミルノフ検定（α＝．０００１）を使用して、個別の尺度母集団分布のノンパラメトリック比較を実施した。
【０１２５】
背側海馬のＣＡ１錯体神経細胞の二次尖端樹状突起および二次基底樹状突起から取り出された標本から樹状突起棘形態を分析した。標本採取位置を示す図９に、代表的なレーザー走査共焦点顕微鏡写真が示される。各動物から３つの断面を収集し（前頂から−１．４ｍｍ〜−２．９ｍｍの間で取り出された）、個別にラベリングした５つの神経細胞を識別した。各位置から５０μｍセグメントを分析した。
【０１２６】
群ごとの総棘密度が図１０で説明される。全ての治療群は、尖端樹状突起標本の賦形剤対照例と比較して統計的に有意な差（ｐ＜．０５、２テールｔ検定）または傾向（ｐ＜．０１）を表した。基底標本に影響はなかった。ＳＤＬ１１３４９治療の全ての用量レベルにわたり、影響の大きさおよび信頼性は著しいものである。対照例と比較したときの影響の大きさに基づいて、検査した範囲内でＳＤＬ１１３４９による棘の用量依存変異は存在しないように見える。
【０１２７】
樹状突起棘の成熟度カテゴリが図１０で説明され、図１０および図１１に示される。未処理の樹状突起棘形態計測値（棘長さ、棘頭直径および頸太さ）を、高粒度化樹状突起表現型を記述する１２カテゴリ分類スキームに組み立てる。未成熟スコア、中間スコアおよび成熟スコアを表すために、それらのカテゴリを崩す。最後に、１２ポイントスキームから独立した評価を使用して、伝統的な棘表現型（例えば、キノコ、切り株など）を記述する。尖端樹状突起標本における総棘密度効果は、成熟棘表現型への変化により大きく促進された。全ての治療群は、賦形剤対照例に対して大きく増加した成熟棘密度を表していた。これは、切り株型棘およびキノコ型棘の全般的な増加に移行した。
【０１２８】
この作業は、Ａｆｒａｘｉｓ（６６０５  Ｎａｂｃｙ  Ｒｉｄｇｅ  Ｄｒｉｖｅ、Ｓｕｉｔｅ２２４、サンディエゴ、カリフォルニア州９２１２１）により実施された。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年7月31日(2020.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルツハイマー型認知症を発病する危険に関する基準に当てはまる患者を認知症の症状が観察される前の治療で使用するための薬であって、以下の組成の化合物
【化１】
2020172530.tif 000022
または前記化合物の薬剤として許容される塩を含み、組成中、Ｒ１はカルバメート基であり、Ｒ２はアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基であり、Ｒ３は水素、炭素原子数１〜１０のアルキル基である薬。
【請求項２】
Ｒ２は、炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素である、請求項１記載の薬。
【請求項３】
Ｒ１はカルバメート基でありかつモノアルキルまたはジアルキルまたはアリルカルバメートであり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有する請求項１または２記載の薬。
【請求項４】
Ｒ２はメトキシでありかつＲ３はメチルである請求項１、２、または３記載の薬。
【請求項５】
前記カルバメート基は炭素原子数２〜８のモノアルキルカルバメートである請求項４記載の薬。
【請求項６】
前記カルバメート基はｎ−ブチルカルバメートである請求項４記載の薬。
【請求項７】
前記治療用量は、前記化合物が０．２〜１．５μＭの脳内濃度を生成するように選択される請求項１乃至６のいずれか１項に記載の薬。
【請求項８】
前記化合物の一日用量は１〜１００ｍｇである請求項１乃至７のいずれか１項に記載の薬。
【請求項９】
前記化合物の一日用量は１〜５０ｍｇである請求項１乃至８のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１０】
前記一日用量は、１回用量、一日２〜４回の分割用量または放出制御用量である請求項１乃至９のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１１】
前記薬は、ＣＳＦ中のＡβレベルの減少を示す患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させる請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１２】
前記治療用量は、ＩＮＮＯ−ＢＩＡ  ＡｌｚＢｉｏ３アッセイにより測定した場合に１９２ｐｇ／ｍｌ未満のＣＳＦ  Ａβ４２レベルを有する患者に投与される容量である請求項１１記載の薬。
【請求項１３】
前記治療用量は、患者のＣＳＦ中のＡβの低下を減少させ、１回以上の標準試験（ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト想起、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＤＡＤなど）、あるいはこれらの試験または他の試験の要素から構成される複合試験により、認知障害または機能障害はあるが、認知症を示しておらず、認知障害または機能障害の唯一の原因であると考えることができるようなアルツハイマー病因と関連する症状を有していないと評価された患者に対して、認知および／または機能の劣化を遅らせる用量である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１４】
前記治療用量は、患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、構造的ＭＲＩで内側側頭葉、傍辺縁系および／または側頭頭頂葉の委縮が見られるか、あるいはＰＥＴスキャンで側頭頭頂皮質にフルオロデオキシグルコースの摂取減少が見られる患者に投与される容量である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１５】
前記治療用量は、患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、例えば、同じ日付で腰椎穿刺を実行した場合に１年で１％を超える降下、ベースラインからの１０％の降下、または２回の連続するベースライン後試料採取における減少により判定されるようなＣＳＦ
Ａβ４２の減少が見られる患者に対して、減少速度を低下させるための用量である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１６】
前記治療用量は、プラーク沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるか、ＣＳＦ中のＡβ４２の減少を防止するかまたはＡβ４２を増加させるか、アルツハイマー型認知症への進行を遅らせるか、あるいは認知および／または日常生活動作の喪失を低減させるか、あるいは患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、必要がある患者にニコチン作動薬と組み合わせて投与される容量である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１７】
前記治療用量は、アポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームを有すると判定されているが、認知症の症状を示してはいない個体を、プラークの沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるか、またはＣＳＦ  Ａβ４２の降下を減少させるか、認知および／または機能の低下の進行を防止するか、あるいはアルツハイマー型認知症への進行を防止するのに十分な量である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１８】
前記治療用量は、ＣＳＦ中のＡβ４２レベルの降下を示すかまたは１年で１％を超えるＡβ４２レベルの減少を示すが、認知症の症状を示してはいない患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、アルツハイマー型認知症を引き起こす完全浸透性変異を持つと判定されている患者に対して投与される容量である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項１９】
前記治療用量は、ＣＳＦ中のＡβレベルの減少を示すかまたは１年で１％を超えるレベル降下を示すが、認知症の症状を示していない患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させ、アルツハイマー型認知症を発症していないが、ＣＳＦ  Ａβの低下または降下（１年で１％を超える）、認知能力または機能的能力の低下、ＭＲＩまたはフルオロデオキシグルコースＰＥＴによるＣＳＦ中のＡβのアルツハイマー型変化減少、脳内のＡβアミロイドの増加または増加進行、あるいはアポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームの存在に基づいてアルツハイマー病の可能性ありと判定された患者に対して、あるいはアルツハイマー型認知症と相関することが知られている浸透性変異を有する患者に対して、Ａβのクリアランスを改善するため、認知能力および／または機能的能力を向上させるため、またはアルツハイマー型認知症への転化を遅らせるために、Ａβ抗体を投与するかまたは抗体生成を刺激することにより、あるいはＡβ種を結合するかまたはＡβ種の結合に至らしめることによりクリアランスを促進する薬剤と同時に投与される容量である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項２０】
前記治療用量は、認知症の症状を示していない患者で、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト想起、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＤＡＤなどの試験における成績を改善するためまたは低下を遅らせるために、必要がある患者に投与される容量である請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の薬。
【請求項２１】
組成
【化２】
2020172530.tif 000023
の化合物または薬剤として許容されるその塩を薬学的に許容される量だけ使用して、アルツハイマー型認知症を発病する危険に関する基準に当てはまる人を認知症の症状が観察される前に治療するための薬剤を調製する方法であって、
組成中、Ｒ１はカルバメート基であり、Ｒ２はアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、アルカノイルオキシ基であり、Ｒ３は水素、または炭素原子数１〜１０のアルキル基である方法。
【請求項２２】
Ｒ２は炭素原子数１から６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
Ｒ１はカルバメート基でありかつモノアルキルまたはジアルキルまたはアリルカルバメートであり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有する請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はメチルであることを特徴とする請求項２１乃至２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記カルバメート基は炭素原子数２〜８のモノアルキルカルバメートである請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
前記カルバメート基はｎ−ブチルカルバメートである請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
前記薬剤は、前記化合物の脳内濃度を０．２〜１．５μＭにする請求項２１乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記薬剤の一日容量は、０．１〜１００ｍｇである請求項２１乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記薬剤の一日容量は、１〜５０ｍｇである請求項２１乃至２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記薬剤の投与されるべき一日容量は、１回用量、一日２〜４回の分割用量または放出制御用量である請求項２１乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記薬剤は、ＣＳＦ中のＡβレベル減少を示す患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させる請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬剤は、ＩＮＮＯ−ＢＩＡ  ＡｌｚＢｉｏ３アッセイにより測定した場合で１９２ｐｇ／ｍｌ未満のＣＳＦ  Ａβ４２レベルを有する患者に対して投与するためのものである請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記薬剤は患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させるためのものであり、前記治療用量は、１回以上の標準試験（ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト想起、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＤＡＤなど）、あるいはこれらの試験または他の試験の要素から構成される複合試験により、認知障害または機能障害はあるが、認知症を示してはおらず、認知障害または機能障害の唯一の原因であると考えることができるようなアルツハイマー型病因と関連する症状を有していないと評価された患者に対して、認知および／または機能の劣化を遅らせるように投与する容量である請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬剤は患者のＣＳＦ中のＡβの降下を減少させ、構造化ＭＲＩで内側側頭葉、傍辺縁系および／または側頭頭頂葉の委縮を有するか、あるいはＰＥＴスキャンで側頭頭頂皮質におけるフルオロデオキシグルコース摂取の減少を示す患者に対して投与するための薬剤である請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬剤は患者のＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、前記治療用量は、同じ日付で腰椎穿刺を実施した場合に１年で１％を超える降下、あるいはベースラインからの１０％の降下または２回の連続するベースライン後試料採取における減少により判定されるような、ＣＳＦ  Ａβ４２の減少を伴う患者に対して、減少の速度を低下させるために投与する容量である請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
前記薬剤は、プラークの沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるか、ＣＳＦ中のＡβ４２の減少を防止するかまたはＣＳＦ中のＡβ４２を増加させるか、アルツハイマー型認知症への進行を遅らせるか、あるいは日常生活の認知および／または動作の喪失を減少させるか、またはＣＳＦ中のＡβ４２の降下を減少させ、ニコチン作動薬と組み合わせて投与される薬剤である請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬剤は、プラークの沈着を阻害するかまたはＡβのプラークの除去を助けるため、ＣＳＦ  Ａβ４２の降下を減少させるため、または認知および／または機能の低下の進行を防止するため、あるいはアルツハイマー型認知症への進行を防止するために、アポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームを有することが判定されているが、認知症の症状を示していない個体のための薬剤である請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬剤は、アルツハイマー型認知症を引き起こす完全浸透型変異を持つと判定されている患者で、ＣＳＦ中のＡβ４２レベルの減少または１年で１％を超える降下を示す患者のＣＳＦ中Ａβ４２の降下を減少させる薬剤である請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記薬剤は、アルツハイマー型認知症を発病してはいないが、ＣＳＦ  Ａβ４２の低下または降下（１年で１％を超える）、認知能力または機能的能力の低下、ＭＲＩまたはフルオロデオキシグルコースＰＥＴにおけるアルツハイマー型のＣＳＦ中のＡβの変化減少、脳内におけるＡβアミロイドの増加または増加進行、アポリポタンパク質ＥのＡｐｏＥ４アイソフォームの存在に基づいてアルツハイマー型認知症の可能性ありと判定されている患者、あるいはアルツハイマー型認知症と相関することが知られている浸透性変異を有する患者で、Ａβのクリアランスを改善するため、認知能力および／または機能的能力を向上させるため、またはアルツハイマー型認知症への転化を遅らせるために、Ａβ抗体を投与することによりまたは抗体生成を刺激することにより、あるいはＡβ種を結合することによりまたはＡβ種の結合に至らしめることによりクリアランスを促進する薬剤との同時投与により、ＣＳＦ中のＡβ４２レベルの減少または１年で１％を超えるレベル降下を示すが、認知症の症状を示していない患者のＣＳＦ中のＡβ４２の低下を減少させるための薬剤である請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬剤は、認知症の症状を示していない患者で、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ、論理的記憶遅延パラグラフ想起、ＷＡＩＳ−Ｒ数字記号置換、ＣＤＲ−ｇｌｏｂａｌ、ＣＤＲ−ＳＢ、ＮＴＢ、論理的記憶ＩＩＡ（遅延）および１Ａ（即時）、カテゴリ流暢性、遅延および即時単語リスト想起、漸進的マトリクス、ＥＬＳＭＥＭ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、トレイルメーキング、実行機能、神経運動速度、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＡＤなどの試験の成績を改善するかまたは低下を遅らせるための薬剤であることを特徴とする請求項２１乃至３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ａβ４２＝２４０＋１．１８ｘタウにより判定される弁別ラインより低いＣＳＦ  Ａベータ対タウ比を有するか、または６．１６未満のＣＳＦ  Ａβ１−４２対ｐタウ比を有するが、認知症の症状を示していない患者で認知症の発症を遅らせるために使用するための薬であって、組成
【化３】
2020172530.tif 000024
の化合物または薬剤として許容されるその塩を含み、組成中、Ｒ１はカルバメート基であり、Ｒ２は炭素原子数１〜６のアルコキシ基、ヒドロキシ基、水素、または炭素原子数２〜１０のアルカノイルオキシ基であり、Ｒ３は水素、または炭素原子数１〜１０のアルキル基、である薬。
【請求項４２】
前記Ｒ１はモノアルキルまたはジアルキルまたはアリルカルバメートより成る群から選択されるカルバメート基であり、アルキル基またはアリル基は１〜１０個の炭素を含有し、Ｒ２はメトキシであり、Ｒ３はメチルである請求項４１に記載の薬。
【請求項４３】
Ｒ１はｎ−ブチルカルバメートである請求項４１に記載の薬。
【請求項４４】
前記治療用量は、前記化合物の脳内濃度を０．２〜１．５μＭにするように選択される請求項４１乃至４３のいずれか１項に記載の薬。