(57)【要約】【課題】３〜１１歳の小児集団のＨＣＶ感染を治療する新規薬物を提供すること。【解決手段】本発明は、化合物１及び化合物２を含む固体医薬組成物を特徴とする。一実施形態において、本固体医薬組成物は、（１）５０ｍｇの化合物１、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第１のタイプのフィルムコート顆粒剤、並びに（２）２０ｍｇの化合物２、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第２のタイプのフィルムコート顆粒剤を含む。【選択図】図１
2020172484.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小児患者におけるＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法であって、５０ｍｇの化合物１
【化１】
2020172484.tif 000030
及び
２０ｍｇの化合物２
【化２】
2020172484.tif 000031
を含むフィルムコート顆粒組成物を投与するステップを含み、
ここで、前記フィルムコート顆粒組成物が、サシェ中に提供され、
（ｉ）患者は、３歳から６歳未満であり、合計で約１５０ｍｇの化合物１及び約６０ｍｇの化合物２を含む３つのサシェが投与され、患者が、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得するか、
（ｉｉ）患者は、６歳から９歳未満であり、合計で約２００ｍｇの化合物１及び約８０ｍｇの化合物２を含む４つのサシェが投与され、患者が、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する、又は
（ｉｉｉ）患者は、９歳から１２歳未満であり、合計が約２５０ｍｇの化合物１及び約１００ｍｇの化合物２を含む５つのサシェが投与され、患者が、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する、方法。
【請求項２】
患者が、３歳から６歳未満であり、合計で約１５０ｍｇの化合物１及び約６０ｍｇの化合物２を含む３つのサシェで、フィルムコート顆粒組成物が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者が、６歳から９歳未満であり、合計で約１００ｍｇの化合物１及び約８０ｍｇの化合物２を含む４つのサシェで、フィルムコート顆粒組成物が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
患者が、９歳から１２歳未満であり、合計で約２５０ｍｇの化合物１及び約１００ｍｇの化合物２を含む５つのサシェで、フィルムコート顆粒組成物が投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
化合物１が、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第１のタイプの顆粒剤に含まれる化合物１の合計量が、５０ｍｇである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物２が、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤に存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第２のタイプの顆粒剤に含まれる化合物２の合計量が、２０ｍｇである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（１）５０重量％〜８０重量％の第１の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第１の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体に製剤化されている、５０ｍｇの化合物１
【化３】
2020172484.tif 000032
及び
（２）５０重量％〜９０重量％の第２の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第２の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体に製剤化されている、２０ｍｇの化合物２
【化４】
2020172484.tif 000033
を含む、安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中で供給され、該サシェ中に約２４か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物。
【請求項１０】
組成物が、（１）５０ｍｇの化合物１を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤と、（２）２０ｍｇの化合物２を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である、請求項９に記載の固体医薬組成物。
【請求項１１】
化合物１が製剤化されているアモルファス固体分散体が、２０重量％の化合物１を含み、化合物２が製剤化されているアモルファス固体分散体が、１０重量％の化合物２を含む、請求項９に記載の固体医薬組成物。
【請求項１２】
組成物が、（１）５０ｍｇの化合物１を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤と、（２）２０ｍｇの化合物２を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である、請求項１１に記載の固体医薬組成物。
【請求項１３】
第１のポリマー及び第２のポリマーが、コポビドンであり、第１の界面活性剤及び第２の界面活性剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳである、請求項１２に記載の固体医薬品。
【請求項１４】
第１のポリマー及び第２のポリマーが、コポビドンであり、第１の界面活性剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、第２の界面活性剤が、ビタミンＥ  ＴＰＧＳとモノカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである、請求項１２に記載の固体医薬組成物。
【請求項１５】
組成物が、以下のプロファイルのうちの少なくとも１つ：
（ｉ）組成物が、３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して５００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、組成物中の少なくとも８０％の化合物１が、４０分以内に放出され、組成物中の少なくとも８０％の化合物２が、４０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である、
（ｉｉ）組成物が、３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して５００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、組成物中の少なくとも３０％の化合物１が、２０分以内に放出され、組成物中の少なくとも４５％の化合物２が、２０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である、又は
（ｉｉｉ）組成物が、３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して５００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、組成物中の少なくとも５％の化合物１が、１０分以内に放出され、組成物中の少なくとも１０％の化合物２が、１０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である、
によるインビトロでの放出プロファイルを有する、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１６】
健常な３歳から６歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の３つのサシェが、化合物１の場合、約６９３６ｎｇ・時／ｍＬ〜約１０８３８ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値、及び化合物２の場合、約１８４０ｎｇ・時／ｍＬ〜約２８７５ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値をもたらす、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１７】
健常な６歳から９歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の４つのサシェが、化合物１の場合、約４７７６ｎｇ・時／ｍＬ〜約７４６３ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値、及び化合物２の場合、約１２１６ｎｇ・時／ｍＬ〜約１９００ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値をもたらす、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１８】
健常な９歳から１２歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の５つのサシェが、化合物１の場合、約５３６０ｎｇ・時／ｍＬ〜約８３７５ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値、及び化合物２の場合、約１３２８ｎｇ・時／ｍＬ〜約２０７５ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値をもたらす、請求項９〜１５のいずれか一項に記載の固体医薬組成物。
【請求項１９】
請求項９〜１８のいずれか一項に記載の組成物に生物学的に等価な医薬組成物。
【請求項２０】
それを必要とする患者に、請求項９〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法であって、患者が、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ＨＣＶ化合物を含む固体医薬組成物、及びＨＣＶ感染を治療するための固体医薬組成物を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス科（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）ファミリーにおけるヘパシウイルス属（Ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）に属するＲＮＡウイルスである。エンベロープＨＣＶビリオンは、単一の連続オープンリーディングフレームにおける、既知のウイルス特異的タンパク質のすべてをコードするプラス鎖ＲＮＡゲノムを含有する。このオープンリーディングフレームは、約９５００のヌクレオチドを含み、約３０００のアミノ酸の大きな単一のポリタンパク質をコードする。このポリタンパク質は、コアタンパク質、エンベロープタンパク質Ｅ１及びＥ２、膜結合タンパク質ｐ７、並びに非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
慢性ＨＣＶ感染は、肝硬変及び肝細胞癌を含めた、進行性の肝臓病理に関連する。慢性Ｃ型肝炎は、リバビリンと組み合わせたペグインターフェロン−アルファにより治療され得る。多数の使用者が副作用を受けるので、有効性及び耐容性に対する大きな制限が依然としてあり、身体からのウイルスの排除は、不完全となることが多い。同様に、成人及び１２〜１８歳の小児集団の場合に、市販の治療法が存在するが、３〜１１歳の小児集団には、利用可能な選択肢はほとんどない。したがって、このような小児部分集団に対するＨＣＶ感染を治療する新規薬物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、化合物１及び化合物２を含む固体医薬組成物を特徴とする。一実施形態において、本固体医薬組成物は、（１）５０ｍｇの化合物１、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第１のタイプのフィルムコート顆粒剤、並びに（２）２０ｍｇの化合物２、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第２のタイプのフィルムコート顆粒剤を含む。
【０００５】
一実施形態において、本発明は、小児患者において、（１）化合物１、及び（２）化合物２を投与するステップを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療するための方法であって、（ｉ）該患者が３歳から６歳未満であり、化合物１が、約１５０ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約６０ｍｇの用量で投与されるか、（ｉｉ）該患者が６歳から９歳未満であり、化合物１が、約２００ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約８０ｍｇの用量で投与される、又は（ｉｉｉ）該患者が９歳から１２歳未満であり、化合物１が、約２５０ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約１００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。
【０００６】
一実施形態において、本発明は、小児患者において、５０ｍｇの化合物１及び２０ｍｇの化合物２を含むフィルムコート顆粒組成物を投与するステップを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療するための方法であって、フィルムコート顆粒組成物がサシェで供給され、患者が３歳から６歳未満であり、合計で約１５０ｍｇの化合物１及び約６０ｍｇの化合物２を含む３つのサシェが投与され、患者が、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する方法を提供する。
【０００７】
一実施形態において、本発明は、小児患者において、５０ｍｇの化合物１及び２０ｍｇの化合物２を含むフィルムコート顆粒組成物を投与するステップを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療するための方法であって、フィルムコート顆粒組成物がサシェで供給され、患者が６歳から９歳未満であり、合計で約２００ｍｇの化合物１及び約８０ｍｇの化合物２を含む４つのサシェが投与され、患者が、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する方法を提供する。
【０００８】
一実施形態において、本発明は、小児患者において、５０ｍｇの化合物１及び２０ｍｇの化合物２を含むフィルムコート顆粒組成物を投与するステップを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療するための方法であって、フィルムコート顆粒組成物がサシェで供給され、患者が９歳から１２歳未満であり、合計で約２５０ｍｇの化合物１及び約１００ｍｇの化合物２を含む５つのサシェが投与され、患者が、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する方法を提供する。
【０００９】
別の実施形態において、患者は、３歳から６歳未満であり、化合物１は約１５０ｍｇの用量で投与され、化合物２は約６０ｍｇの用量で投与される。
【００１０】
さらに別の実施形態において、患者は、６歳から９歳未満であり、化合物１は約２００ｍｇの用量で投与され、化合物２は約８０ｍｇの用量で投与される。
【００１１】
別の実施形態において、患者は、９歳から１２歳未満であり、化合物１は約２５０ｍｇの用量で投与され、化合物２は約１００ｍｇの用量で投与される。
【００１２】
一実施形態において、化合物１は、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤から投与される。さらに、第１のタイプの顆粒剤に含まれる化合物１の合計量は、５０ｍｇである。
【００１３】
別の実施形態において、化合物２は、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン並びに（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体、を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤から投与される。さらに、第２のタイプの顆粒剤に含まれる化合物２の合計量は、２０ｍｇである。
【００１４】
一実施形態は、（１）５０重量％〜８０重量％の第１の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第１の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された５０ｍｇの化合物１、及び（２）５０重量％〜９０重量％の第２の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第２の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された２０ｍｇの化合物２を含む、固体医薬組成物を提供する。さらに、一実施形態において、本組成物は、（１）前記５０ｍｇの化合物１を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤と（２）前記２０ｍｇの化合物２を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である。さらに、一実施形態において、化合物１が製剤化されているアモルファス固体分散体は２０重量％の化合物１を含み、化合物２が製剤化されているアモルファス固体分散体は１０重量％の化合物２を含む。一実施形態において、本組成物は、（１）前記５０ｍｇの化合物１を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤と（２）前記２０ｍｇの化合物２を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である。さらに、前記第１のポリマー及び第２のポリマーはコポビドンであり、前記第１の界面活性剤及び第２の界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳである。一実施形態において、前記第１のポリマー及び第２のポリマーはコポビドンであり、前記第１の界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、前記第２の界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳとモノカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである。
【００１５】
別の実施形態は、（１）５０重量％〜８０重量％の第１の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第１の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された５０ｍｇの化合物１、及び（２）５０重量％〜９０重量％の第２の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第２の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された２０ｍｇの化合物２を含む、安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、該組成物が、サシェ中に提供され、該サシェにおける約２４か月の保存可能期間の間、安定である、経口固体医薬組成物を提供する。
【００１６】
一実施形態において、本組成物は、（１）５０ｍｇの化合物１を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤と（２）２０ｍｇの化合物２を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である。
【００１７】
一実施形態において、化合物１が製剤化されているアモルファス固体分散体は２０重量％の化合物１を含み、化合物２が製剤化されているアモルファス固体分散体は１０重量％の化合物２を含む。
【００１８】
一実施形態において、本組成物は、（１）５０ｍｇの化合物１を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤と（２）２０ｍｇの化合物２を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物である。
【００１９】
一実施形態において、第１のポリマー及び第２のポリマーはコポビドンであり、第１の界面活性剤及び第２の界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳである。
【００２０】
一実施形態において、第１のポリマー及び第２のポリマーはコポビドンであり、第１の界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳであり、第２の界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳとモノカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである。
【００２１】
一実施形態において、本組成物は、以下のプロファイルのうちの少なくとも１つにより、インビトロでの放出プロファイルを有する：（ｉ）３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して、本組成物を１０００ｍＬの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも８０％の化合物１が、３時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも８０％の化合物２が、３時間以内に放出され、溶出媒体が１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である、（ｉｉ）３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して、本組成物を１０００ｍＬの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも３０％の化合物１が、５０分以内に放出され、該組成物中の少なくとも４５％の化合物２が、５０分以内に放出され、溶出媒体が１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である、又は（ｉｉｉ）３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して、本組成物を１０００ｍＬの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも５％の化合物１が、２５分以内に放出され、該組成物中の少なくとも１０％の化合物２が、２５分以内に放出され、溶出媒体が１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【００２２】
一実施形態において、本組成物は、以下のプロファイルのうちの少なくとも１つにより、インビトロでの放出プロファイルを有する：（ｉ）３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して、本組成物を５００ｍＬの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも８０％の化合物１が、４０分以内に放出され、該組成物中の少なくとも８０％の化合物２が、４０分以内に放出され、溶出媒体が１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である、（ｉｉ）３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して、本組成物を５００ｍＬの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも３０％の化合物１が、２０分以内に放出され、該組成物中の少なくとも４５％の化合物２が、２０分以内に放出され、溶出媒体が１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である、又は（ｉｉｉ）３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して、本組成物を５００ｍＬの溶出媒体に溶解すると、該組成物中の少なくとも５％の化合物１が、１０分以内に放出され、該組成物中の少なくとも１０％の化合物２が、１０分以内に放出され、溶出媒体が１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【００２３】
一実施形態において、健常な３歳から６歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の３つのサシェは、化合物１の場合、約６９３６ｎｇ・時／ｍＬ〜約１０８３８ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値、及び化合物２の場合、約１８４０ｎｇ・時／ｍＬ〜約２８７５ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値をもたらす。
【００２４】
一実施形態において、健常な６歳から９歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の４つのサシェは、化合物１の場合、約４７７６ｎｇ・時／ｍＬ〜約７４６３ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値、及び化合物２の場合、約１２１６ｎｇ・時／ｍＬ〜約１９００ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値をもたらす。
【００２５】
一実施形態において、健常な９歳から１２歳未満の非絶食患者の集団に投与した単回用量の５つのサシェは、化合物１の場合、約５３６０ｎｇ・時／ｍＬ〜約８３７５ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値、及び化合物２の場合、約１３２８ｎｇ・時／ｍＬ〜約２０７５ｎｇ・時／ｍＬの平均ＡＵＣ値をもたらす。
【００２６】
別の実施形態は、本明細書に記載される組成物と生物学的に等価な医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の実施形態は、それを必要とする患者に、本明細書に記載される固体医薬組成物を投与するステップを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法であって、患者が、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する、方法を提供する。
【００２８】
別の実施形態は、上記の固体医薬組成物を含む分注容器を提供する。さらに、分注容器は、サシェである。
【００２９】
一実施形態は、それを必要とする患者に上記の固体医薬組成物を投与するステップを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を治療する方法を提供する。
【００３０】
さらに別の実施形態は、（１）５０重量％〜８０重量％の第１の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第１の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された５０ｍｇの化合物１、（２）５０重量％〜９０重量％の第２の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第２の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された２０ｍｇの化合物２を含む、固体医薬組成物であって、サシェを含む分注容器中で供給される、固体医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本組成物は、（１）前記５０ｍｇの化合物１を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤と（２）前記２０ｍｇの化合物２を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物を提供する。
【００３１】
本発明の上記の目的は、排他的であることを意図するものでもなく、開示されている正確なものに本発明を限定することを意図するものでもない。本教示に照らし合わせた修正及び変形が可能である、又は本発明の実践から必要となり得る。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びこれらの等価物により定義されることに留意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】本明細書に記載される経口剤形（例えば、フィルムコート顆粒剤）による、分注容器として使用するための例示的なサシェを示す図である。
【図２】本明細書に記載される経口剤形（例えば、フィルムコート顆粒剤）による、分注容器として使用するための例示的なサシェを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、ＨＣＶを治療するために有用な固体医薬組成物を特徴とする。これらの固体医薬組成物は、アモルファス固体分散体中で製剤化された、
【００３４】
【化１】
2020172484.tif 000003
（化合物１）又は薬学的に許容されるこの塩、及びアモルファス固体分散体中で製剤化された、
【００３５】
【化２】
2020172484.tif 000004
（化合物２）又は薬学的に許容されるこの塩を含む。
【００３６】
化合物１は、強力なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤であり、この全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１２／００７０４１６号に記載されている。化合物２は、強力なＮＳ５Ａ阻害剤であり、この全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許出願公開第２０１２／０２２０５６２号に記載されている。一実施形態において、本発明は、以下：
（１）５０重量％〜８０重量％の第１の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第１の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む、アモルファス固体分散体に製剤化されている５０ｍｇの化合物１、及び
（２）５０重量％〜９０重量％の第２の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第２の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む、アモルファス固体分散体に製剤化されている２０ｍｇの化合物２
を含む、安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約２４か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
【００３７】
一実施形態において、化合物１及び化合物２は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。次に、これらの固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合されて、化合物１と化合物２の両方を含有する固体医薬組成物を形成する。
【００３８】
別の実施形態において、化合物１及び化合物２は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物１を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合され、次に、錠剤の第１の層へと圧縮される。化合物２を含む固体分散体も同様に、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合され、同一錠剤の第２の層へと圧縮される。
【００３９】
別の実施形態において、化合物１及び化合物２は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物１を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合され、次に、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが５ｍｍ以下である。同様に、化合物２を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合され、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが５ｍｍ以下である。次に、化合物１を含有する小型錠剤は、化合物２を含有する小型錠剤と共に混合されて、化合物１及び化合物２にとって望ましい投与を提供する。
【００４０】
別の実施形態において、化合物１及び化合物２は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物１を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合され、次に、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが３ｍｍ以下である。同様に、化合物２を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合され、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが３ｍｍ以下である。次に、化合物１を含有する小型錠剤は、化合物２を含有する小型錠剤と共に混合されて、化合物１及び化合物２にとって望ましい投与を提供する。
【００４１】
別の実施形態において、化合物１及び化合物２は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物１を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合され、次に、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが２ｍｍ以下である。同様に、化合物２を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合され、小型錠剤に圧縮され、各小型錠剤は、サイズが２ｍｍ以下である。次に、化合物１を含有する小型錠剤は、化合物２を含有する小型錠剤と共に混合されて、化合物１及び化合物２にとって望ましい投与を提供する。
【００４２】
別の実施形態において、化合物１及び化合物２は、異なるアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。化合物１を含む固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合されて、次に、圧縮されて顆粒剤を形成する。次に、化合物１を含有する顆粒剤は、非機能性フィルムコーティング剤によりコーティングされる。化合物２を含む固体分散体も同様に、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合されて、次に、圧縮されて顆粒剤を形成する。次に、化合物２を含有する顆粒剤は、非機能性フィルムコーティング剤によりコーティングされる。次に、化合物１を含有するフィルムコート顆粒剤は、化合物２を含有するフィルムコート顆粒剤と共に混合されて（例えば、サシェなどの分注容器において）、化合物１及び化合物２にとって望ましい投与を提供する。
【００４３】
さらに別の実施形態は、（１）５０重量％〜８０重量％の第１の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第１の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された５０ｍｇの化合物１、（２）５０重量％〜９０重量％の第２の薬学的に許容されるポリマー及び５重量％〜１５重量％の第２の薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化された２０ｍｇの化合物２を含む、固体医薬組成物であって、サシェを含む分注容器において供給される、固体医薬組成物を提供する。別の実施形態において、本組成物は、（１）前記５０ｍｇの化合物１を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤と（２）前記２０ｍｇの化合物２を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤との混合物を提供する。
【００４４】
さらに別の実施形態において、化合物１及び化合物２は、同一のアモルファス固体分散体中に個別に製剤化されている。本固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合されて、化合物１と化合物２の両方を含有する固体医薬剤形をもたらす。
【００４５】
さらに別の実施形態において、化合物１及び化合物２は、同一のアモルファス固体分散体中に製剤化されている。固体分散体は、他の賦形剤と共にミル粉砕及び／又は混合されて、次に、錠剤に圧縮される。
【００４６】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む第１のアモルファス固体分散体に製剤化されている、化合物１又は薬学的に許容されるこの塩、及び
（２）薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含む第２のアモルファス固体分散体に製剤化されている、化合物２又は薬学的に許容されるこの塩
を含む。
【００４７】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）第１のアモルファス固体分散体を含む第１の層であって、第１のアモルファス固体分散体が、（ｉ）化合物１又は薬学的に許容されるこの塩、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含む、第１の層、及び
（２）第２のアモルファス固体分散体を含む第２の層であって、第２のアモルファス固体分散体が、（ｉ）化合物２又は薬学的に許容されるこの塩、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含む、第２の層
を含む錠剤である。
【００４８】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている１００ｍｇの化合物１、及び
（２）薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている４０ｍｇの化合物２
を含む。
【００４９】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）コポビドン及びビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている１００ｍｇの化合物１、及び
（２）コポビドン及びビタミンＥ  ＴＰＧＳをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている４０ｍｇの化合物２
を含む。
【００５０】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下を含む：
（１）コポビドン及びビタミンＥ  ＴＰＧＳをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている１００ｍｇの化合物１、及び
（２）コポビドン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている４０ｍｇの化合物２
を含む。
【００５１】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている５０ｍｇの化合物１、及び
（２）薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている２０ｍｇの化合物２
を含む。
【００５２】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）コポビドン及びビタミンＥポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）をさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている５０ｍｇの化合物１、及び
（２）コポビドン及びビタミンＥ  ＴＰＧＳをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている２０ｍｇの化合物２
を含む。
【００５３】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）コポビドン及びビタミンＥ  ＴＰＧＳをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている５０ｍｇの化合物１、及び
（２）コポビドン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールをさらに含むアモルファス固体分散体中に製剤化されている２０ｍｇの化合物２
を含む。
【００５４】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）１００ｍｇの化合物１、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第１の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第１の層、及び
（２）４０ｍｇの化合物２、及び薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む第２の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第２の層
を含む錠剤である。
【００５５】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）１００ｍｇの化合物１、及びコポビドン及びビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む第１の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第１の層、及び
（２）４０ｍｇの化合物２、及びコポビドン及びビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む第２の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第１の層
を含む錠剤である。
【００５６】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）１００ｍｇの化合物１、及びコポビドン及びビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む第１の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第１の層、及び
（２）４０ｍｇの化合物２、及びコポビドン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含む第２の層であって、これらのすべてがアモルファス固体分散体中に製剤化されている第２の層
を含む錠剤である。
【００５７】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが５ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１又は薬学的に許容されるこの塩、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが５ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２又は薬学的に許容されるこの塩、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００５８】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが３ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１又は薬学的に許容されるこの塩、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤
（２）この各々のサイズが３ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２又は薬学的に許容されるこの塩、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００５９】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが２ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１又は薬学的に許容されるこの塩、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含む、アモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが２ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２又は薬学的に許容されるこの塩、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６０】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが５ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤であって、第１のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物１の合計量が１００ｍｇである、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが５ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤であって、第２のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物２の合計量が４０ｍｇである、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６１】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが３ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤であって、第１のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物１の合計量が１００ｍｇである、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが３ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤であって、第２のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物２の合計量が４０ｍｇである、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６２】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが２ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤であって、第１のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物１の合計量が１００ｍｇである、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが２ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）薬学的に許容される親水性ポリマー及び（ｉｉｉ）薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤であって、第２のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物２の合計量が４０ｍｇである、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６３】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが５ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤であって、第１のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物１の合計量が１００ｍｇである、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが５ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤であって、第２のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物２の合計量が４０ｍｇである、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６４】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下を含む：
（１）この各々のサイズが３ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤であって、第１のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物１の合計量が１００ｍｇである、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが３ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤であって、第２のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物２の合計量が４０ｍｇである、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６５】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが２ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤であって、第１のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物１の合計量が１００ｍｇである、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが２ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤であって、第２のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物２の合計量が４０ｍｇである、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６６】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが５ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤であって、第１のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物１の合計量が１００ｍｇである、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが５ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤であって、第２のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物２の合計量が４０ｍｇである、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６７】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが３ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤であって、第１のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物１の合計量が１００ｍｇである、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが３ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤であって、第２のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物２の合計量が４０ｍｇである、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６８】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）この各々のサイズが２ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含む、アモルファス固体分散体を含む、第１のタイプの小型錠剤であって、第１のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物１の合計量が１００ｍｇである、第１のタイプの小型錠剤、及び
（２）この各々のサイズが２ｍｍ以下であり、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプの小型錠剤であって、第２のタイプの小型錠剤中に含まれる化合物２の合計量が４０ｍｇである、第２のタイプの小型錠剤
を含む。
【００６９】
さらに別の実施形態において、本発明の固体医薬組成物は、以下：
（１）（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む第１のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、第１のタイプの顆粒剤中に含まれる化合物１の合計量が５０ｍｇである、第１のタイプのフィルムコート顆粒、及び
（２）（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤であって、第２のタイプの顆粒剤中に含まれる化合物２の合計量が２０ｍｇである、第２のタイプのフィルムコート顆粒を含む。一部のこのような実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤及び／又は第２のタイプのフィルムコート顆粒剤は、サシェなどの分注容器に含まれている。
【００７０】
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物１の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、１０重量％〜４０重量％の範囲である。より好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物１の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、１５重量％〜３０重量％の範囲である。非常に好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物１の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して２０重量％である。
【００７１】
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物２の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、５重量％〜２０重量％の範囲である。より好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物２の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して１０重量％である。
【００７２】
より好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物１の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、１５重量％〜３０重量％の範囲である。アモルファス固体分散体中の化合物２の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、５重量％〜１５重量％の範囲である。
【００７３】
非常に好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体中の化合物１の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して２０重量％である。アモルファス固体分散体中の化合物２の総重量は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、１０重量％である。
【００７４】
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、５０重量％〜８０重量％の薬学的に許容される親水性ポリマー、及びアモルファス固体分散体の総重量に対して５重量％〜１５重量％の薬学的に許容される界面活性剤を含むことができる。
【００７５】
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、５０重量％〜９０重量％の薬学的に許容される親水性ポリマー、及びアモルファス固体分散体の総重量に対して５重量％〜１５重量％の薬学的に許容される界面活性剤を含むことができる。
【００７６】
同様に、好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体は、アモルファス固体分散体の総重量に対して、６０重量％〜８０重量％の薬学的に許容される親水性ポリマー、及びアモルファス固体分散体の総重量に対して１０重量％の薬学的に許容される界面活性剤を含むことができる。
【００７７】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される親水性ポリマーは、少なくとも５０℃のＴｇを有することができる。好ましくは薬学的に許容される親水性ポリマーは、少なくとも８０℃のＴｇを有する。より好ましくは、薬学的に許容される親水性ポリマーは、少なくとも１００℃のＴｇを有する。例えば、薬学的に許容される親水性ポリマーは、８０℃〜１８０℃、又は１００℃〜１５０℃のＴｇを有することができる。
【００７８】
好ましくは、本発明において使用される薬学的に許容される親水性ポリマーは、水溶性である。本発明の固体医薬組成物はまた、架橋ポリマーなどの、水溶性に乏しいポリマー又は水不溶性ポリマーを含むことができる。本発明の固体医薬組成物に含まれる薬学的に許容される親水性ポリマーは、水溶液中、２０℃において溶解すると、２％（ｗ／ｖ）において、１〜５０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１〜７００ｍＰａ・ｓ及び最も好ましくは５〜１００ｍＰａ・ｓのみかけ粘度を有することが好ましい。
【００７９】
本発明の任意の態様、実施形態、例及び組成物において、薬学的に許容される親水性ポリマーは、Ｎ−ビニルラクタム、Ｎ−ビニルラクタムのコポリマー、セルロースエステル、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルポリマー、オリゴ糖、多糖又はこれらの組合せからなるコポリマーから選択され得る。好適な親水性ポリマーの非限定例には、Ｎ−ビニルピロリドンのホモポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドンとプロピオン酸ビニルとのコポリマー、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸セルロース、コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、メタクリル酸／アクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸ブチル／メタクリル酸２−ジメチルアミノエチルコポリマー、ポリ（ヒドロキシアルキルアクリレート）、ポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）、酢酸ビニルとクロトン酸とのコポリマー、部分加水分解ポリ酢酸ビニル、カラゲナン、ガラクトマンナン、キサンタンガム又はこれらの組合せが含まれる。
【００８０】
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、ポリマーはコポビドンである。
【００８１】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される界面活性剤は、少なくとも１０のＨＬＢ値を有することができる。１０未満のＨＬＢ値を有する界面活性剤も、使用され得る。
【００８２】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタンのモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、アルキレングリコール脂肪酸モノエステル、スクロース脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸モノエステル又はこれらの組合せから選択され得る。好適な界面活性剤の非限定例には、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレート又はポリオキシル３５ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ；ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．）又はポリエチレングリコール４０水素化ヒマシ油（ポリオキシル４０水素化ヒマシ油若しくはマクロゴールグリセロールヒドロキシステアレートとしても知られている、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０）などのポリオキシエチレングリセロールオキシステアレート、又はポリエチレングリコール６０水素化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０）、例えばポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）４０）又はポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）などのポリオキシエチレンソルビタン（２０）のモノ脂肪酸エステル、、ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（５）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル、モノラウリン酸ＰＥＧ−２００、ジラウリン酸ＰＥＧ−２００、ジラウリン酸ＰＥＧ−３００、ジラウリン酸ＰＥＧ−４００、ジステアリン酸ＰＥＧ−３００、ジオレイン酸ＰＥＧ−３００、モノラウリン酸プロピレングリコール（例えば、ラウログリコール）、モノステアリン酸、ジステアリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノラウリン酸スクロース、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ソルビタンモノパルミテート（ｍｏｎｏｐａｌｎｉｔａｔｅ）、ステアリン酸ソルビタン又はこれらの組合せが含まれる。
【００８３】
好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される界面活性剤は、Ｄ−アルファ−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）である、又はこれを含む。
【００８４】
同様に、好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、化合物２を含むアモルファス固体分散体において使用される薬学的に許容される界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳとモノカプリル酸プロピレングリコールとの組合せである、又はこれを含む。
【００８５】
非常に好ましくは、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、薬学的に許容される親水性ポリマーは、コポビドンであり、薬学的に許容される界面活性剤は、ビタミンＥ  ＴＰＧＳである、又はこれを含む。
【００８６】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、アモルファス固体分散体は、化合物１又は化合物２が、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含有するマトリックスにアモルファスとして分散されている、単一相（熱力学において定義される）を好ましくは含む又はこれからなる。示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を使用するアモルファス固体分散体の熱分析は、通常、１つのＴｇしか示さず、アモルファス固体分散体は、通常、Ｘ腺粉末回折分光法によって測定すると、検出可能な任意の結晶性化合物を通常、含有しない。
【００８７】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、錠剤とすることができる。
【００８８】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、小型錠剤の混合物とすることができる。
【００８９】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、顆粒剤の混合物とすることができ、この顆粒剤の混合物は、パケット又はサシェなどの分注容器に含まれてもよい。
【００９０】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、カプセル剤、ドラジェ剤、顆粒剤又は散剤などの、他の好適な剤形に調製され得る。
【００９１】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、本発明の固体医薬組成物は、ＨＣＶを治療するために、食物と共にＨＣＶ患者に投与される。食物との投与は、本発明の固体医薬組成物を使用して送達されると、化合物１及び化合物２の患者における生体利用率をかなり改善することができる。
【００９２】
本発明の固体医薬組成物は、別の抗ＨＣＶ剤、例えば、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、ＣＤ８１阻害剤、シクロフィリン阻害剤又は内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤から選択される薬剤をさらに含むことができる。
【００９３】
一実施形態において、本発明は、以下：
（１）（ｉ）５０ｍｇの化合物１、（ｉｉ）５０重量％〜８０重量％の第１の薬学的に許容されるポリマー及び（ｉｉｉ）５重量％〜１５重量％の第１の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
（２）（ｉ）２０ｍｇの化合物２、（ｉｉ）５０重量％〜９０重量％の第２の薬学的に許容されるポリマー及び（ｉｉｉ）５重量％〜１５重量％の第２の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物を提供する。
【００９４】
一実施形態において、本発明は、以下：
（１）（ｉ）５０ｍｇの化合物１、（ｉｉ）５０重量％〜８０重量％のコポビドン及び（ｉｉｉ）５重量％〜１５重量％のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
（２）（ｉ）２０ｍｇの化合物２、（ｉｉ）５０重量％〜９０重量％のコポビドン並びに（ｉｉｉ）５重量％〜１５重量％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物を提供する。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、以下：
（１）（ｉ）５０ｍｇの化合物１、（ｉｉ）５０重量％〜８０重量％の第１の薬学的に許容されるポリマー及び（ｉｉｉ）５重量％〜１５重量％の第１の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
（２）（ｉ）２０ｍｇの化合物２、（ｉｉ）５０重量％〜９０重量％の第２の薬学的に許容されるポリマー及び（ｉｉｉ）５重量％〜１５重量％の第２の薬学的に許容される界面活性剤を含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約２４か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、以下：
（１）（ｉ）５０ｍｇの化合物１、（ｉｉ）５０重量％〜８０重量％のコポビドン及び（ｉｉｉ）５重量％〜１５重量％のビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
（２）（ｉ）２０ｍｇの化合物２、（ｉｉ）５０重量％〜９０重量％のコポビドン並びに（ｉｉｉ）５重量％〜１５重量％のビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含む、アモルファス固体分散体を含む第２のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約２４か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
【００９７】
一実施形態において、本発明は、以下：
（１）（ｉ）５０ｍｇの化合物１、（ｉｉ）約１７２．５ｍｇのコポビドン及び（ｉｉｉ）約２５ｍｇのビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
（２）（ｉ）２０ｍｇの化合物２、（ｉｉ）約１５８．０ｍｇのコポビドン並びに（ｉｉｉ）約１６．０ｍｇのビタミンＥ  ＴＰＧＳ及び約４．０ｍｇ又はモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物を提供する。
【００９８】
一実施形態において、本発明は、以下：
（１）（ｉ）５０ｍｇの化合物１、（ｉｉ）約１７２．５ｍｇのコポビドン及び（ｉｉｉ）約２５ｍｇのビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤、及び
（２）（ｉ）２０ｍｇの化合物２、（ｉｉ）約１５８．０ｍｇのコポビドン並びに（ｉｉｉ）約１６．０ｍｇのビタミンＥ  ＴＰＧＳ及び約４．０ｍｇ又はモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤
を含む安定な即時放出性の経口固体医薬組成物であって、
サシェ中に供給され、該サシェ中、約２４か月の保存可能期間の間、安定である、固体医薬組成物を提供する。
【００９９】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも８０％の化合物１が３時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも８０％の化合物２が、３時間以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１００】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：該組成物が、３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して５００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも８０％の化合物１が４０分以内に放出され、該組成物中の少なくとも８０％の化合物２が、４０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１０１】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも９０％の化合物１が３時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも９０％の化合物２が、３時間以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１０２】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも７５％の化合物１が１０５分以内に放出され、該組成物中の少なくとも８０％の化合物２が、１０５分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１０３】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも８０％の化合物１が１００分以内に放出され、該組成物中の少なくとも８０％の化合物２が、１００分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１０４】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも４０％の化合物１が５０分以内に放出され、該組成物中の少なくとも５０％の化合物２が、５０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１０５】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも３０％の化合物１が５０分以内に放出され、該組成物中の少なくとも４５％の化合物２が、５０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１０６】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：該組成物が、３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して５００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも３０％の化合物１が２０分以内に放出され、該組成物中の少なくとも４５％の化合物２が、２０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１０７】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも１０％の化合物１が２５分以内に放出され、該組成物中の少なくとも２０％の化合物２が、２５分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１０８】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも５％の化合物１が２５分以内に放出され、該組成物中の少なくとも１０％の化合物２が、２５分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１０９】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：該組成物が、３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して５００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の少なくとも５％の化合物１が１０分以内に放出され、該組成物中の少なくとも１０％の化合物２が、１０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１０】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の８０〜１００％の化合物１が３時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも８０〜１００％の化合物２が、３時間以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１１】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の９０〜１００％の化合物１が３時間以内に放出され、該組成物中の少なくとも９０〜１００％の化合物２が、３時間以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１２】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の７５〜１００％の化合物１が１０５分以内に放出され、該組成物中の８０〜１００％の化合物２が１０５分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１３】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の８０〜１００％の化合物１が１００分以内に放出され、該組成物中の８５〜１００％の化合物２が１００分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１４】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の４０〜６０％の化合物１が５０分以内に放出され、該組成物中の５０〜８０％の化合物２が５０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１５】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の３０〜６０％の化合物１が５０分以内に放出され、該組成物中の４５〜８０％の化合物２が５０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１６】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の１０〜３０％の化合物１が２５分以内に放出され、該組成物中の２０〜４０％の化合物２が２５分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１７】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の５〜３０％の化合物１が２５分以内に放出され、該組成物中の１０〜４０％の化合物２が２５分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１８】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の１０〜３０％の化合物１が２５分以内に放出され、該組成物中の２０〜４０％の化合物２が２５分以内に放出される、該組成物中の４０〜６０％の化合物１が５０分以内に放出され、該組成物中の５０〜８０％の化合物２が５０分以内に放出される、該組成物中の８０〜１００％の化合物１が１００分以内に放出され、該組成物中の８５〜１００％の化合物２が１００分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１１９】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、日本型シンカーを備える標準米国薬局方溶出装置２（パドル）を使用して１０００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の５〜３０％の化合物１が２５分以内に放出され、該組成物中の１０〜４０％の化合物２が２５分以内に放出される、該組成物中の３０〜６０％の化合物１が５０分以内に放出され、該組成物中の４５〜８０％の化合物２が５０分以内に放出される、該組成物中の７５〜１００％の化合物１が１０５分以内に放出され、該組成物中の８０〜１００％の化合物２が１０５分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１２０】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：該組成物が、３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して５００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の８０〜１００％の化合物１が４０分以内に放出され、該組成物中の８０〜１００％の化合物２が、４０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１２１】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：該組成物が、３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して５００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の３０〜６０％の化合物１が２０分以内に放出され、該組成物中の４５〜８０％の化合物２が、２０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１２２】
本明細書において記載又は企図されている本発明の任意の組成物（例えば、実施例１及び２に記載される組成物）は、以下のインビトロでの放出プロファイルを好ましくは有する：該組成物が、３７℃、７５ＲＰＭにおいて操作する、標準米国薬局方溶出装置１（バスケット）を使用して５００ｍＬの溶出媒体中に溶解すると、該組成物中の５〜２５％の化合物１が１０分以内に放出され、該組成物中の１０〜３０％の化合物２が、１０分以内に放出され、溶出媒体が、１％ポリソルベート８０を含む０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）である。
【０１２３】
別の態様において、本発明は、本明細書に記載される固体医薬組成物に生物学的に等価な組成物を提供する。一部の実施形態において、本組成物は、この溶出プロファイルにより、生物学的に等価である。一部の実施形態において、本組成物は、この生体利用率プロファイルにより生物学的に等価である。例えば、生物学的に等価な組成物は、本明細書に記載される固体医薬組成物のＡＵＣ値の約８０％〜約１２５％となる、ＡＵＣ値を有することができる。他の例において、生物学的に等価な組成物は、本明細書に記載される固体医薬組成物のＣｍａｘ値の約８０％〜約１２５％となる、Ｃｍａｘ値を有することができる。
【０１２４】
別の態様において、本明細書に記載される固体医薬組成物は、この保存可能期間の間、安定である。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約２４か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約１２か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約３６か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約１８か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約６か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約６か月間〜約３６か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約６か月間〜約３０か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェに約６か月間〜約２４か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約６か月間〜約１８か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で約６か月間〜約１２か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約６か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約１２か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約１８か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約２４か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約３０か月間の保存可能期間を有する。一部の実施形態において、本組成物は、サシェ中で最大約３６か月間の保存可能期間を有する。
【０１２５】
別の態様において、本発明は、本発明の固体医薬組成物を作製するプロセスを特徴とする。このプロセスは、（１）目的の化合物、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む溶融物を調製するステップ、及び（２）前記溶融物を固化するステップを含む。固化した溶融物は、本明細書において記載されている又は企図されている任意のアモルファス固体分散体を含むことができる。本明細書において使用する場合、「目的の化合物」とは、化合物１若しくは薬学的に許容されるこの塩、又は化合物２若しくは薬学的に許容されるこの塩を指す。このプロセスは、固化した溶融物をミル粉砕するステップ、次いで、ミル粉砕した生成物を１種以上の他の賦形剤又は成分と共に圧縮して（例えば、ミル粉砕した生成物を１種以上の他の賦形剤又は成分とブレンドし、次いで、このブレンド混合物を圧縮して）、錠剤、小型錠剤又は錠剤中の層を形成するステップをさらに含むことができる。これらの他の賦形剤又は成分は、例えば、着色剤、着香剤、滑沢剤又は保存剤を含むことができる。こうして調製した錠剤又は小型錠剤に、フィルムコーティングが追加され得る。
【０１２６】
一実施形態において、溶融物は、１５０〜１８０℃の温度において形成される。別の実施形態において、溶融物は、１５０〜１７０℃の温度において形成される。さらに別の実施形態において、溶融物は、１５０〜１６０℃の温度において形成される。さらに別の実施形態において、溶融物は、１６０〜１７０℃の温度において形成される。
【０１２７】
本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、記載されている又は企図される任意のアモルファス固体分散体を含めた、本明細書において記載されている又は企図される任意のアモルファス固体分散体は、本明細書において記載されている又は企図されている任意のプロセスに従って調製され得る。
【０１２８】
さらに別の態様において、本発明は、本発明のプロセスに従って調製された固体医薬組成物を特徴とする。本明細書において記載されている又は企図される任意のプロセスは、目的の化合物、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤を含む固体医薬組成物を調製するために使用され得る。
【０１２９】
本発明は、ＨＣＶ感染を治療するために、本発明の固体医薬組成物を使用する方法をさらに特徴とする。本方法は、それを必要とする患者に本発明の固体医薬組成物を投与するステップを含む。患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５又は６に感染した状態にあり得る。
【０１３０】
本発明に使用されるアモルファス固体分散体は、非限定的に、溶融押出成形、噴霧乾燥、共沈殿、凍結乾燥又は他の溶媒蒸発技法などの、多様な技法によって調製され得、溶融押出成形及び噴霧乾燥が好ましい。溶融押出プロセスは、通常、活性成分、薬学的に許容される親水性ポリマー、及び好ましくは薬学的に許容される界面活性剤を含む溶融物を調製するステップ、及びこの溶融物が固化するまで冷却するステップを含む。「溶融すること」は、１つの構成成分が、他の構成成分（単数又は複数）中に、埋め込まれた状態になる、好ましくは均質に埋め込まれた状態になることが可能な、液体又はゴム状態への遷移を意味する。多くの例において、ポリマー構成成分は溶融し、活性成分及び界面活性剤を含めた他の構成成分が溶融物に溶解し、これにより、溶液を形成する。溶融は、通常、ポリマーの軟化点より高く加熱することを伴う。溶融物の調製は、多様な方法において行われ得る。構成成分の混合は、溶融物の形成前、この最中又はこの後に行うことができる。例えば、構成成分は、最初に混合されて、次に、溶融され得る、又は混合と溶融が同時に行われ得る。活性成分を効率的に分散させるために、溶融物はまた、均質化され得る。さらに、ポリマーを最初に溶融し、次に、活性成分に混合して、これらを均質化するのが好都合なことがある。一例において、薬学的に許容される界面活性剤が外部で溶融されて、押出成形の間にポンプ注入されると同時に、界面活性剤を除く物質のすべてをブレンドして押出成形器に供給される。
【０１３１】
溶融押出成形プロセスを開始するため、固体形態の活性成分（例えば、化合物１又は化合物２）、例えばこれらの対応する結晶形態が使用され得る。活性成分はまた、アルコール、脂肪族炭化水素、エステル、又は一部の場合、液体二酸化炭素などの好適な液体溶媒中の溶液又は分散液として使用され得る。溶媒は、例えば、溶融物の調製時に、除去、例えば蒸発させることができる。
【０１３２】
様々な添加剤、例えば、流動性調節剤（例えば、コロイド状シリカ）、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤、可塑剤、着色剤又は安定化剤（例えば、抗酸化剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤及び微生物の攻撃に対する安定化剤）が溶融物に含まれ得る。
【０１３３】
溶融及び／又は混合は、この目的のための慣用的な装置において行うことができる。特に好適なものは、押出成形器又は混錬器である。好適な押出成形器は、単軸押出成形器、噛み合い軸押出成形器又は多軸押出成形器、好ましくは二軸押出成形器を含み、これらの成形器は、同方向の回転式又は反対方向の回転式とすることができ、任意選択的に、混錬用ディスクが装備され得る。作業温度は、押出成形器の種類、又は使用される押出成形器内部の構成の種類によって決定されることが理解される。押出成形器内における構成成分の溶融、混合及び溶解に必要なエネルギーの一部は、要素を加熱することにより供給され得る。しかし、押出成形器内の物質の摩擦及びせん断もまた、上記の混合物にかなりの量のエネルギーを供給することができ、これらの構成成分の均質な溶融物の形成の一助とすることができる
【０１３４】
溶融物は、薄いものからペースト状から粘ちょうなものまでの範囲にあることができる。押出成形物の成形は、それらの表面上のくぼみを手動で合わせるタイプの２軸逆回転式ローラーを用いるカレンダー加工により都合よく行われ得る。押出成形物は、冷却されて、固化され得る。押出成形物はまた、固化前（ホットカット）又は固化後（コールドカット）のどちらかで、小片に裁断され得る。
【０１３５】
固化した押出成形済み生成物は、さらに、顆粒剤にミル粉砕したり、磨砕したり、又はそれ以外の方法でサイズを小さくしたりすることができる。固化した押出成形物、及び生成した各顆粒剤は、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤からなるマトリックス中に、活性成分の固体分散体、好ましくは固溶体を含む。押出成形生成物はまた、顆粒剤にミル粉砕又は磨砕される前に、他の活性成分及び／又は添加剤と一緒にブレンドされ得る。顆粒剤は、好適な固体経口剤形にさらに加工され得る。
【０１３６】
一例において、コポビドン及び１つ以上の界面活性剤（例えば、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）が混合されて、造粒され、次いで、アエロジル（ａｅｒｏｓｉｌ）及び目的の化合物が添加される。この混合物はミル粉砕され、次に、押出成形に供される。このように生成した押出成形物は、ミル粉砕され、さらに加工してカプセル剤又は錠剤又は小型錠剤を作製するために、ふるいにかけられ得る。この例において使用される界面活性剤は、例えば、押出成形の間に、液体投入により添加され得る。
【０１３７】
好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、化合物１は、１５５〜１８０℃の温度において溶融押出成形され、化合物２は、１５０〜１９５℃の温度において溶融押出成形される。これらの例の場合、化合物２はまた、１５０℃〜２２２℃未満の温度において溶融押出成形され得る。
【０１３８】
許容されるアモルファス化合物２の押出成形物の生成は困難であることがわかった。例えば、押出成形に使用される結晶性化合物２の粒子サイズ分布（ＰＳＤ）は、押出成形物の外観に著しく影響を及ぼすことが示された：粒子が大きくなるほど、結晶性が残る濁った押出成形物を得るリスクが高まる。したがって、好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物２は、１５μｍ以下の中央値の粒子サイズ（Ｄ５０）を有する粒子へとミル粉砕される。より好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物２は、１０μｍ以下の中央値の粒子サイズ（Ｄ５０）を有する粒子へとミル粉砕される。非常に好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物２は、９μｍ以下の中央値の粒子サイズを有する粒子へとミル粉砕される。
【０１３９】
同様に、好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物２は、１００μｍ以下のＤ９０を有する粒子へとミル粉砕される。より好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物２は、８０μｍ以下のＤ９０を有する粒子へとミル粉砕される。非常に好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物２は、６０μｍ以下のＤ９０を有する粒子へとミル粉砕される。
【０１４０】
好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物２は、１５μｍ以下のＤ５０及び１００μｍ以下のＤ９０を有する粒子へとミル粉砕される。より好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物２は、１０μｍ以下のＤ５０及び８０μｍ以下のＤ９０を有する粒子へとミル粉砕される。非常に好ましくは、化合物１及び化合物２が錠剤中の個別の層に含まれる、本発明の任意の態様、実施形態、例、選好及び組成物において、溶融押出成形前に、結晶性化合物２は、９μｍ以下のＤ５０及び６０μｍ以下のＤ９０を有する粒子へとミル粉砕される。
【０１４１】
本明細書において使用する場合、粒子サイズは、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒを用いるレーザー回折によって測定される。Ｄ９０とは、粒子サイズであって、粒子の９０％がこの粒子サイズ未満で存在する、粒子サイズを指す。
【０１４２】
噴霧乾燥による、溶媒蒸発の手法は、必要な場合、より低い温度での加工性を可能にするという利点をもたらし、粉末特性をさらに改善するため、プロセスに他の改変を行うことが可能である。噴霧乾燥粉末は、次に、必要な場合、さらに製剤化され得、最終薬物製品は、カプセル剤、錠剤、小型錠剤又は任意の他の固形剤形が望ましいかどうかに関して適応性がある。
【０１４３】
例示的な噴霧乾燥プロセス及び噴霧乾燥装置は、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ、ＳＰＲＡＹ  ＤＲＹＩＮＧ  ＨＡＮＤＢＯＯＫ（Ｈａｌｓｔｅａｄ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、第４版、１９８５年）に記載されている。本発明に好適な噴霧乾燥装置の非限定例には、Ｎｉｒｏ  Ｉｎｃ．又はＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．、Ｂｕｃｈｉ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ及びＳｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃによって製造されている噴霧乾燥器が含まれる。噴霧乾燥プロセスは、一般に、液状混合物を破壊して小液滴にすること、及びこの液滴から溶媒を蒸発させる強力な推進力の存在する容器（噴霧乾燥装置）において、液滴から溶媒を迅速に除去することを伴う。噴霧化技法は、例えば、二液ノズル若しくは加圧ノズル、又は回転式噴霧器を含む。溶媒蒸発のための強力な推進力は、例えば、液滴が乾燥する温度において、溶媒の部分圧を、溶媒の蒸気圧より十分に低い噴霧乾燥装置に維持することにより提供され得る。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分真空に維持する、（２）液状液滴を温かい乾燥ガス（例えば、加熱窒素）と混合する、又は（３）これらの両方のいずれかにより行われ得る。
【０１４４】
乾燥ガスの温度及び流速、並びに噴霧乾燥器の設計は、液滴が、装置の壁に到達する時間までに十分乾燥するように選択され得る。これは、乾燥した液滴が実質的に固体となり、微粉末を形成することができ、装置壁に付着しないのを確実にする一助となる。噴霧乾燥した生成物は、手作業により、空気圧により、機械によってこれらの物質を除去することにより、又は他の好適な手段により収集され得る。乾燥の好ましいレベルを達成する実際の時間の長さは、液滴サイズ、製剤及び噴霧乾燥器の操作に依存する。固化後、固体粉末を噴霧乾燥チャンバに追加時間（例えば、５〜６０秒）、留まらせ、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させることができる。乾燥器を出る固体分散体中の最終溶媒含有率は、最終生成物の安定性を改善する程、十分に低いレベルにあることが好ましい。例えば、噴霧乾燥粉末の残留溶媒の含有率は、２重量％未満とすることができる。非常に好ましくは、残留溶媒の含有率は、医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに記載される範囲内にある。さらに、噴霧乾燥した組成物をさらなる乾燥を施し、さらにより低いレベルまで残留溶媒を低下させることが有用となり得る。さらに一層低い溶媒レベルにする方法は、以下に限定されないが、流動床乾燥、赤外線乾燥、回転乾燥、真空乾燥、並びにこれら及び他のプロセスの組合せを含む。
【０１４５】
上記の固体押出成形物と同様に、噴霧乾燥生成物は、薬学的に許容される親水性ポリマー及び薬学的に許容される界面活性剤からなるマトリックス中に、活性成分の固体分散体、好ましくは固溶体を含む。
【０１４６】
噴霧乾燥器に供給する前に、活性成分（例えば、化合物１又は化合物２）、薬学的に許容される親水性ポリマー、並びに薬学的に許容される界面活性剤などの他の賦形剤を溶媒に溶解させることができる。好適な溶媒には、以下に限定されないが、アルカノール（例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール又はこれらの混合物）、アセトン、アセトン／水、アルカノール／水混合物（例えば、エタノール／水混合物）又はこれらの組合せが含まれる。溶液はまた、噴霧乾燥器に供給される前に、予め加熱され得る。
【０１４７】
溶融押出成形、噴霧乾燥又は他の技法により生成する固体分散体は、任意の好適な固体経口剤形に調製され得る。一実施形態において、溶融押出成形、噴霧乾燥又は他の技法により調製された固体分散体（例えば、押出成形物又は噴霧乾燥粉末）は、錠剤又は小型錠剤に圧縮され得る。固体分散体は、圧縮前に、顆粒剤又は散剤に、直接圧縮され得る、又はミル粉砕され得る、又は磨砕され得る。圧縮は、２つの移動する穿孔器の間の鋼製ダイ中などの錠剤圧縮器において行われ得る。
【０１４８】
流動性調節剤、結合剤、滑沢剤、充填剤、崩壊剤又は可塑剤から選択される、少なくとも１種の添加剤は、固体分散体を圧縮する際に使用されてもよい。これらの添加剤は、圧縮前に、磨砕した又はミル粉砕した固体分散体と混合され得る。崩壊剤は、胃内における圧縮物の迅速な崩壊を促進し、遊離した顆粒剤を互いに分離した状態に維持する。好適な崩壊剤の非限定例は、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又はクロスカルメロースナトリウムなどの架橋ポリマーである。好適な充填剤（バルク剤とも呼ばれる）は、ラクトース一水和物、リン酸水素カルシウム、マイクロクリスタリンセルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌｌ）、シリケート、特に、二酸化ケイ素、酸化マグネシウム、タルク、バレイショデンプン若しくはトウモロコシデンプン、イソマルト又はポリビニルアルコールである。好適な流動性調節剤の非限定例は、高度に分散したシリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌなどのコロイド状シリカ）、及び動物性若しくは植物性脂肪又はワックスを含む。好適な滑沢剤の非限定例は、ポリエチレングリコール（例えば、１０００〜６０００の分子量を有する）、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどを含む。
【０１４９】
様々な他の添加剤又は成分、例えば、アゾ染料などの色素、酸化アルミニウム若しくは二酸化チタンなどの有機顔料又は無機顔料、又は天然源の染料、抗酸化剤、光安定剤、ラジカル捕捉剤、微生物の攻撃に対する安定化剤などの安定化剤、又は他の活性医療成分も、本発明の固体組成物を調製する際に使用され得る。
【０１５０】
固体剤形の摂取を促進するため、剤形を適切な形状にするのが有利である。したがって、快適に飲み込まれ得る大きな錠剤は、形状が丸形をしているよりもむしろ、細長いことが好ましい。
【０１５１】
錠剤表面のフィルムコーティングは、容易に飲み込まれ得ることにさらに寄与する。フィルムコーティングは味覚も改善し、洗練された外観をもたらす。フィルムコートは、通常、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリレート又はメタクリレートコポリマーなどのフィルム形成ポリマー材料を含む。フィルム成形性ポリマーの他に、フィルムコーティング剤は、可塑剤、例えばポリエチレングリコール、界面活性剤、例えばポリソルベート、及び任意選択的に、顔料、例えば二酸化チタン又は酸化鉄をさらに含んでもよい。例えば、二酸化チタンは、乳白剤として使用され得、及び／又は酸化鉄レッドは、着色剤として使用され得る。フィルムコーティング剤はまた、充填剤、例えばラクトースを含むことができる。フィルムコーティング剤はまた、抗付着剤としてタルクを含んでもよい。好ましくは、フィルムコーティングは、本発明の医薬組成物の５重量％未満しか占めない。より多くの量のフィルムコーティング剤も使用され得る。
【０１５２】
本発明において使用される小型錠剤もすべて、フィルムコーティングされ得る。好ましくは、フィルムコーティングは、各小型錠剤の３０重量％以下を占める。より好ましくは、フィルムコーティングは、各小型錠剤の１０〜２０重量％を占める。
【０１５３】
本発明はまた、本明細書に記載される小型錠剤が、同一固体分散製剤中に同量の薬物を含有する標準錠剤の生体利用率に類似した適切な生体利用率をもたらすために、小型錠剤は、食物と一緒に投与される必要があることを予想外なことに見出した。ヒト臨床検討により、食物は、小型錠剤及び固体分散体形態に製剤化された化合物１及び化合物２の生体利用率を有意に向上することができることが示された。例えば、食物なしの場合、化合物１を２００ｍｇ含有する小型錠剤は、小型錠剤中として、同じ固体分散製剤中に同量の化合物１を含有する２個の標準錠剤によって提供されるものよりも、４１％低いＡＵＣをもたらした。比較すると、食物と一緒に投与される場合、小型錠剤は、標準錠剤によって提供されるＡＵＣよりもわずか５％だけ低いＡＵＣを提供した。同様に、食物なしに投与した場合、化合物２を１２０ｍｇ含有する小型錠剤は、小型錠剤中として、同一固体分散製剤中の同量の化合物２を含有する３個の標準錠剤によって提供されるＡＵＣよりも２８％低いＡＵＣを提供した。しかし、食物と一緒に投与される場合、小型錠剤は、標準錠剤によって提供されるＡＵＣよりも６％高いＡＵＣを提供した。標準錠剤の基準ＡＵＣはすべて、絶食条件において測定された。
【０１５４】
したがって、本発明は、ＨＣＶ感染を治療する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする患者に、小型錠剤を含有する本発明の固体医薬組成物を食物と一緒に投与し、こうして、本固体医薬組成物中として同一固体分散製剤中に同量の化合物１を含む標準錠剤によって提供される化合物１のＡＵＣに対する、本固体医薬組成物により提供される化合物１のＡＵＣの比は、０．８〜１．２５となり、本固体医薬組成物中として同一固体分散製剤中に同量の化合物２を含む標準錠剤により提供現される化合物２のＡＵＣに対する、本固体医薬組成物により提供される化合物２のＡＵＣの比は、０．８〜１．２５となる。ＡＵＣはすべて、ヒトのＡＵＣであり、標準錠剤のＡＵＣはすべて、標準錠剤が絶食状態において投与される場合に測定される。小型錠剤を含有する本明細書に記載される組成物はいずれも、これらの方法に使用され得る。患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５又は６に感染した状態にあり得る。
【０１５５】
別の態様において、本発明は、ＨＣＶ感染を治療する方法を特徴とし、この方法は、それを必要とする患者に、小型錠剤を含有する本発明の固体医薬組成物を食物と一緒に投与し、こうして、本固体医薬組成物中として同一固体分散製剤中に同量の化合物１（例えば、１００ｍｇ）を含む標準錠剤によって提供される化合物１のＡＵＣに対する、本固体医薬組成物により提供される化合物１のＡＵＣの比は、０．８〜１．２５となり、本固体医薬組成物中として同一固体分散製剤中に同量の化合物２（例えば、４０ｍｇ）を含む標準錠剤により実現される化合物２のＡＵＣに対する、本固体医薬組成物により提供される化合物２のＡＵＣの比は、０．８〜１．２５となる。ＡＵＣはすべて、ヒトのＡＵＣであり、標準錠剤のＡＵＣはすべて、標準錠剤が絶食状態において投与される場合に測定される。小型錠剤を含有する本明細書に記載される組成物はいずれも、これらの方法に使用され得る。患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５又は６に感染した状態にあり得る。
【０１５６】
一態様において、この開示は、分注容器中に散剤、ペレット剤及び／又は顆粒剤（例えば、フィルムコート顆粒剤）を含む経口剤形を提供する。ある種の実施形態において、本明細書に記載されるフィルムコート顆粒剤は、分注容器に入れられる。分注容器の例は、チューブ、パケット又はサシェ、並びに個別の包装紙を含む。一部のこのような実施形態において、本明細書に記載されるフィルムコート顆粒剤は、サシェに含有されている。このようなサシェは、通常、紙、ホイル、及び／又はプラスチック製フィルムから製造されている。
【０１５７】
一部の実施形態において、経口剤形は、化合物１を含有するフィルムコート顆粒剤及び化合物２を含むフィルムコート顆粒剤を含み、このようなフィルムコート顆粒剤は、分注容器中に、好ましくはサシェ中に一緒に包装される。一部の実施形態において、サシェは、組成物の１回分の単位用量又はこの約数分を含有することができ、例えば、約５０ｍｇの化合物１を含有する約３１９．０ｍｇのフィルムコート顆粒剤及び／又は約２０ｍｇの化合物２を含有する約２４２．４ｍｇのフィルムコート顆粒剤を含むことができる。
【０１５８】
ある種の実施形態において、個々の分注容器（例えば、サシェ）は、約４０ｍｇの化合物１及び約２０ｍｇの化合物２、代替として、約４５ｍｇの化合物１及び約２０ｍｇの化合物２、代替として、約５０ｍｇの化合物１及び約２０ｍｇの化合物２、代替として、約５５ｍｇの化合物１及び約２０ｍｇの化合物２、代替として、約４０ｍｇの化合物１及び約１５ｍｇの化合物２、代替として、約４５ｍｇの化合物１及び約１５ｍｇの化合物２、代替として、約５０ｍｇの化合物１及び約１５ｍｇの化合物２、又は代替として、約５５ｍｇの化合物１及び約１５ｍｇの化合物２を含む。
【０１５９】
ある種の実施形態において、個々の分注容器（例えば、サシェ）は、第１の量の化合物１及び第２の量の化合物２を含み、第１の量及び第２の量は、それぞれ、化合物１及び化合物２の所望の用量のそれぞれの約数となる。
【０１６０】
一部のこのような実施形態において、サシェは、第１の量の化合物１を含み、第１の量は、１２０〜１６５ｍｇ、代替として、１３０〜１６５ｍｇ、代替として、１６０〜２４５ｍｇ、代替として、１８０〜２２０ｍｇ、代替として、２１０〜２８５ｍｇ、又は代替として、２２５〜２７５ｍｇの用量の約数分となる。特定の実施形態において、第１の量は、約１５０、２００及び／又は２５０ｍｇの用量の約数分である。特定の一実施形態において、第１の量は、約１５０、２００及び２００ｍｇの用量の約数分（例えば、５、１０、２５又は５０ｍｇ）である。
【０１６１】
一部のこのような実施形態において、サシェは、第２の量の化合物２を含み、第２の量は、４５〜７５ｍｇ、代替として、６０〜７５ｍｇ、代替として、６０〜９０ｍｇ、代替として、６５〜９０ｍｇ、代替として、７５〜１１０ｍｇ、又は代替として、８５〜１１０ｍｇの用量の約数分となる。特定の実施形態において、第２の量は、約６０、８０及び／又は１００ｍｇの用量の約数である。特定の一実施形態において、第２の量は、約６０、８０及び１００ｍｇの用量の約数分（例えば、４、５、１０又は２０ｍｇ）である。
【０１６２】
別の態様において、本開示は、それを必要とする患者に、第１のフィルムコート顆粒剤及び第２のフィルムコート顆粒剤を含む経口剤形を投与するステップを含む、ＨＣＶ感染を治療する方法であって、第１のフィルムコート顆粒剤は、化合物１を含み、第２のフィルムコート顆粒剤は化合物２を含む、方法を提供する。
【０１６３】
ある種の実施形態において、第１のフィルムコート顆粒剤及び第２のフィルムコート顆粒剤は、サシェなどの分注容器に一緒に包装される。
【０１６４】
ある種の実施形態において、患者は小児患者である。
【０１６５】
顆粒剤を含有する本明細書に記載される組成物はいずれも、これらの方法に使用され得る。患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５又は６に感染した状態にあり得る。
【０１６６】
さらに別の態様において、本開示は、小児患者におけるＨＣＶ感染を治療する方法であって、患者に化合物１及び化合物２を投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１６７】
ある種の実施形態において、小児患者は、３歳から６歳未満であり、化合物１は、約１２０〜約１６５ｍｇ、好ましくは約１３５〜約１６５ｍｇの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、６歳から９歳未満であり、化合物１は、約１６０〜約２２０ｍｇ、好ましくは約１８０〜約２２０ｍｇの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、９歳から１２歳未満であり、化合物１は、約２１０〜約２８５ｍｇ、好ましくは約２２５〜約２７５ｍｇの用量で投与される。
【０１６８】
ある種の実施形態において、小児患者は、３歳から６歳未満であり、化合物２は、約４５〜約７５ｍｇの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、６歳から９歳未満であり、化合物２は、約６０〜約９０ｍｇの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、９歳から１２歳未満であり、化合物１は、約７５〜約１１０ｍｇの用量で投与される。
【０１６９】
ある種の実施形態において、（ｉ）小児患者は３歳から６歳未満であり、化合物１が、約１５０ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約６０ｍｇの用量で投与される、（ｉｉ）患者は６歳から９歳未満であり、化合物１が、約２００ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約８０ｍｇの用量で投与される、又は（ｉｉｉ）患者は９歳から１２歳未満であり、化合物１が、約２５０ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約１００ｍｇの用量で投与される。
【０１７０】
ある種の実施形態において、小児患者は３歳から６歳未満であり、化合物１が、約１５０ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約６０ｍｇの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は６歳から９歳未満であり、化合物１が、約２００ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約８０ｍｇの用量で投与される。ある種の実施形態において、小児患者は、９歳から１２歳未満であり、化合物１は約２５０ｍｇの用量で投与され、化合物２は、約１００ｍｇの用量で投与される。
【０１７１】
ある種の実施形態において、小児患者は３歳から６歳未満であり、化合物１が、約１５０ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約６０ｍｇの用量で投与され、この患者は、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する。ある種の実施形態において、小児患者は６歳から９歳未満であり、化合物１が、約２００ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約８０ｍｇの用量で投与され、この患者は、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する。ある種の実施形態において、小児患者は９歳から１２歳未満であり、化合物１が、約２５０ｍｇの用量で投与され、化合物２が、約１００ｍｇの用量で投与され、この患者は、治療の約１２週間後（ＳＶＲ１２）に持続的ウイルス陰性化を獲得する。
【０１７２】
ある種の実施形態において、化合物１は、（ｉ）化合物１、（ｉｉ）コポビドン及び（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳを含むアモルファス固体分散体を含む、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤から投与される。一部のこのような実施形態において、第１のタイプの顆粒剤に含まれる化合物１の合計量は、５０ｍｇである。
【０１７３】
ある種の実施形態において、化合物２は、（ｉ）化合物２、（ｉｉ）コポビドン並びに（ｉｉｉ）ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及びモノカプリル酸プロピレングリコールを含むアモルファス固体分散体を含む、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤から投与される。一部のこのような実施形態において、第２のタイプの顆粒剤に含まれる化合物２の合計量は、２０ｍｇである。
【０１７４】
したがって、本発明は、それを必要とする小児患者に、化合物１を含有する第１のタイプのフィルムコート顆粒剤及び化合物２を含有する第２のタイプのフィルムコート顆粒剤を投与するステップを含む、ＨＣＶ感染を治療する方法であって、こうして、成人患者への１００ｍｇの化合物１を含む錠剤の投与によって提供する化合物１のＡＵＣに対する、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供される化合物１のＡＵＣの比が、０．８〜１．２５となり、成人患者への４０ｍｇの化合物２を含む錠剤の投与により提供する化合物２のＡＵＣに対する、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供される化合物２のＡＵＣの比が、０．８〜１．２５となる方法を特徴とする。ＡＵＣはすべて、ヒトのＡＵＣであり、標準錠剤のＡＵＣはすべて、標準錠剤が絶食状態において投与される場合に測定される。
【０１７５】
ある種の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤の投与は、１００ｍｇの化合物１を含む錠剤の投与から生じる化合物１のＡＵＣに生物学的に等価な化合物１のＡＵＣをもたらし、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤の投与は、４０ｍｇの化合物２を含む錠剤の投与から生じる化合物２のＡＵＣに生物学的に等価な化合物２のＡＵＣをもたらす。ＡＵＣはすべて、ヒトのＡＵＣであり、標準錠剤のＡＵＣはすべて、標準錠剤が絶食状態において投与されるときに測定される。
【０１７６】
ある種の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物１のＡＵＣは、約８６７０±２６８ｎｇ・時／ｍＬである。一部の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物１のＡＵＣは、約５９７０±１７９ｎｇ・時／ｍＬである。一部の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物１のＡＵＣは、約６７００±２４４ｎｇ・時／ｍＬである。
【０１７７】
ある種の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物１のＡＵＣは、約８４２０ｎｇ・時／ｍＬ〜約８９３８ｎｇ・時／ｍＬである。一部の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物１のＡＵＣは、約５７９１ｎｇ・時／ｍＬ〜約６１４９ｎｇ・時／ｍＬである。一部の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって実現する化合物１のＡＵＣは、約６４５６ｎｇ・時／ｍＬ〜約６９４４ｎｇ・時／ｍＬである。
【０１７８】
ある種の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物１のＡＵＣは、化合物１の幾何平均ＡＵＣの約８０％〜約１２５％である。例えば、一部の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物１のＡＵＣは、約６９３６ｎｇ・時／ｍＬ〜約１０８３８ｎｇ・時／ｍＬである。一部の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物１のＡＵＣは、約４７７６ｎｇ・時／ｍＬ〜約７４６３ｎｇ・時／ｍＬである。一部の実施形態において、第１のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物１のＡＵＣは、約５３６０ｎｇ・時／ｍＬ〜約８３７５ｎｇ・時／ｍＬである。
【０１７９】
ある種の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、約２３００±１１４ｎｇ・時／ｍＬである。ある種の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、約１５２０±７２ｎｇ・時／ｍＬである。ある種の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、約１６６０±５９ｎｇ・時／ｍＬである。
【０１８０】
ある種の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、約２１８６ｎｇ・時／ｍＬ〜約２４１４ｎｇ・時／ｍＬである。ある種の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、約１４４８ｎｇ・時／ｍＬ〜約１５９２ｎｇ・時／ｍＬである。ある種の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、約１６０１ｎｇ・時／ｍＬ〜約１７１９ｎｇ・時／ｍＬである。
【０１８１】
ある種の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、化合物２の幾何平均ＡＵＣの約８０％〜約１２５％である。例えば、一部の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、約１８４０ｎｇ・時／ｍＬ〜約２８７５ｎｇ・時／ｍＬである。一部の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、約１２１６ｎｇ・時／ｍＬ〜約１９００ｎｇ・時／ｍＬである。一部の実施形態において、第２のタイプのフィルムコート顆粒剤によって提供する化合物２のＡＵＣは、約１３２８ｎｇ・時／ｍＬ〜約２０７５ｎｇ・時／ｍＬである。
【０１８２】
ある種の実施形態において、第１のフィルムコート顆粒剤及び第２のフィルムコート顆粒剤は、サシェなどの分注容器に一緒に包装される。
【０１８３】
顆粒剤を含有する本明細書に記載される組成物のいずれも、これらの方法に使用され得る。患者は、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５又は６に感染した状態にあり得る。
【０１８４】
本発明の方法の有効性を表すために、様々な尺度が使用され得る。１つのこのような尺度は、ＳＶＲであり、これは、本明細書において使用する場合、治療の終了時、及び治療の終了後の少なくとも８週間（ＳＶＲ８）、ウイルスが検出不可能であり、好ましくは、治療の終了時、及び治療の終了後の少なくとも１２週間（ＳＶＲ１２）、ウイルスは検出不可能であり、より好ましくは、治療の終了時、及び治療の終了後の少なくとも１６週間（ＳＶＲ１６）、ウイルスは検出不可能であり、非常に好ましくは、治療の終了時、及び治療の終了後の少なくとも２４週間（ＳＶＲ２４）、ウイルスは検出不可能であることを意味する。ＳＶＲ２４は、多くの場合、治癒の機能上の定義と見なされ、治療後の２４週間未満（例えば、ＳＶＲ８又はＳＶＲ１２）におけるＳＶＲの比率が高いことは、ＳＶＲ２４の比率が高いと予測することができる。
【０１８５】
好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも７０％のＳＶＲ８を達成する。より好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも８０％のＳＶＲ８を達成する。非常に好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも９０％のＳＶＲ８を達成する。最も好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも９５％のＳＶＲ８を達成する。ある種の実施形態において、本明細書に記載される方法により治療される患者は、治療後の８週間時（ＳＶＲ８）に、持続的ウイルス陰性化を獲得する。
【０１８６】
好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも７０％のＳＶＲ１２を達成する。より好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも８０％のＳＶＲ１２を達成する。非常に好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも９０％のＳＶＲ１２を達成する。最も好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも９５％のＳＶＲ１２を達成する。ある種の実施形態において、本明細書に記載される方法により治療される患者は、治療後の１２週間時（ＳＶＲ１２）に、持続的ウイルス陰性化を獲得する。
【０１８７】
好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも７０％のＳＶＲ１６を達成する。より好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも８０％のＳＶＲ１６を達成する。非常に好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも９０％のＳＶＲ１６を達成する。ある種の実施形態において、本明細書に記載される方法により治療される患者は、治療後の１６週間時（ＳＶＲ１６）に、持続的ウイルス陰性化を獲得する。
【０１８８】
好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも７０％のＳＶＲ２４を達成する。より好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも８０％のＳＶＲ２４を提供する。非常に好ましくは、本明細書に記載される方法は、少なくとも９０％のＳＶＲ２４を提供する。ある種の実施形態において、本明細書に記載される方法により治療される患者は、治療後の２４週間時（ＳＶＲ２４）に、持続的ウイルス陰性化を獲得する。
【０１８９】
上記の実施形態及び以下の実施形態は、限定ではなく、例示として示されていることを理解すべきである。本発明の範囲内の様々な変更及び修正が、当業者に本記載から明白になろう。
【実施例】
【０１９０】
［実施例１］
二層フィルムコート錠剤
１００ｍｇの化合物１及び４０ｍｇの化合物２は、二層フィルムコート錠剤に調製される。二層フィルムコート錠剤の組成は、表１ａ又は表１ｂに示されている。錠剤コアは、二層からなり、各々は、それぞれ、化合物１（表２）及び化合物２（表３）を含む押出中間体に基づいている。圧縮錠剤は、非官能性コーティング剤としてヒプロメロースをベースとするコーティング用製剤を用いてフィルムコーティングされている。
【０１９１】
【表１】
2020172484.tif 000005
【０１９２】
【表２】
2020172484.tif 000006
【０１９３】
【表３】
2020172484.tif 000007
【０１９４】
【表４】
2020172484.tif 000008
【０１９５】
［実施例２］
小型錠剤
化合物１又は化合物２を含有する小型錠剤は、それぞれ、実施例１の表２及び表３に記載される押出成形物を使用して調製され得る。化合物１の小型錠剤の製造は、以下のステップ：化合物１の押出成形物（例えば、実施例１の表２に記載されるもの）をミル粉砕するステップ、次に、クロスカロメロース、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリルフマル酸ナトリウムと一緒にブレンドするステップ、次いで、１９×２ｍｍの打錠道具を使用する、ＫＯＲＳＣＨ  ＸＬ１００回転式圧縮器により打錠するステップを含むことができる。
【０１９６】
化合物２の小型錠剤の製造は、以下のステップ：化合物２の押出成形物（例えば、実施例１の表３に記載されるもの）をミル粉砕するステップ、次に、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリルフマル酸ナトリウムと一緒にブレンドするステップ、次いで、１９×２ｍｍの打錠道具を使用する、ＫＯＲＳＣＨ  ＸＬ１００回転式圧縮器により打錠するステップを含むことができる。
【０１９７】
［実施例３］
サシェに入れられるフィルムコート顆粒剤
化合物１又は化合物を含む顆粒剤は、上の実施例１及び実施例２において一般に記載した顆粒外賦形剤と共に押出成形物をブレンドすることにより調製した。化合物１を含むミル粉砕した押出成形物のブレンドを顆粒剤（直径２ｍｍ）に圧縮して、非官能性コーティング剤としてヒプロメロースをベースとするコーティング用製剤によりフィルムコーティングした。同様に、化合物２を含むミル粉砕した押出成形物のブレンドを顆粒剤（直径２ｍｍ）へと個別に圧縮して、非官能性コーティング剤としてヒプロメロースをベースとするコーティング用製剤により個別にフィルムコーティングした。次に、このフィルムコート顆粒剤を、サシェに入れた。
【０１９８】
化合物１を含むフィルムコート顆粒剤の組成が、表４に示されている。
【０１９９】
【表５】
2020172484.tif 000009
【０２００】
化合物２を含むフィルムコート顆粒剤の組成が、表５に示されている。
【０２０１】
【表６】
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【０２０２】
表４のフィルムコート顆粒剤を表５のフィルムコート顆粒剤を含むサシェに充填し、５０ｍｇの化合物１／２０ｍｇの化合物２のサシェを生成した。
【０２０３】
［実施例４］
化合物１／化合物２の二層錠剤に関する生体利用率及び食物の影響
第１相の単回用量の４期間の無作為化した完全クロスオーバー臨床試験を行い、化合物１／化合物２の二層のフィルムコート錠剤の生体利用率及び食物の影響を決定した。表１ｂに記載される錠剤をレジメンＡ、Ｂ及びＣに使用し、化合物１又は化合物２のどちらかを含有する個別の錠剤をレジメンＤに使用した。
【０２０４】
対象は、各期間の１日目に、化合物１／化合物２の単回用量を服用した。投与の間に、４日間のウォッシュアウトを設けた。
【０２０５】
ｉ．レジメンＡ及びＤ：絶食状態において、検討薬物を服用した。
【０２０６】
ｉｉ．レジメンＢ：中脂肪朝食を開始して約３０分後に検討薬物を服用した（約３０％のカロリーは脂肪に由来）。
【０２０７】
ｉｉｉ．レジメンＣ：高脂肪朝食を開始して約３０分後に検討薬物を服用した（５０％のカロリーは脂肪に由来）。
【０２０８】
検討設計を表６ａ及び表６ｂに要約した。レジメンＡ、Ｂ及びＣの場合、単回用量は、表１ｂの３個の錠剤からなり、各錠剤は、１００ｍｇ／４０ｍｇの化合物１／化合物２を含有する。レジメンＤの場合、単回用量は、各々が１００ｍｇの化合物１を含有する、化合物１の３個の錠剤、及び各々が４０ｍｇの化合物２を含有する化合物２の３個の錠剤を含んだ。
【０２０９】
【表７】
2020172484.tif 000011
【０２１０】
【表８】
2020172484.tif 000012
【０２１１】
表７ａは、これらの検討における化合物１の薬物動態プロファイル、及び化合物１の生体利用率に及ぼす食物の影響を示している。表７ｂは、化合物２の薬物動態プロファイル、及び化合物２の生体利用率に及ぼす食物の影響を示している。
【０２１２】
【表９】
2020172484.tif 000013
【０２１３】
【表１０】
2020172484.tif 000014
【０２１４】
上記の検討は、食物との投与は、化合物１と化合物２の両方の生体利用率を有意に改善し、この改善は、食物中の脂肪含有量に関して達成されたことを示した。フィルムコート二層錠剤と非フィルムコート二層錠剤とを比較する追加検討により、フィルムコーティングは、共製剤化された化合物１及び化合物２の生体利用率に対して最小限の影響しか及ぼさないことが示された。
【０２１５】
［実施例５］
化合物１／化合物２の小型錠剤の生体利用率
１４名の対象がこの検討に登録され、小型錠剤中に共製剤化された化合物１／化合物２の投与を受けた。この検討設計は、表８ａ及び表８ｂに要約されている。１名の対象は、投与期間２の間に、４個の小型錠剤（合計で１００〜１５０錠小型錠剤のうち）をこぼし（レジメンＧ）、この解析から除外した。小型錠剤は、実施例２に記載されるのと同様のプロセスに従い調製した。
【０２１６】
【表１１】
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【０２１７】
【表１２】
2020172484.tif 000016
【０２１８】
表９ａは、これらの検討における化合物１の薬物動態プロファイル、及び化合物１の生体利用率に及ぼす食物の影響を示している。表９ｂは、化合物２の薬物動態プロファイル、及び化合物２の生体利用率に及ぼす食物の影響を示している。
【０２１９】
【表１３】
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【０２２０】
【表１４】
2020172484.tif 000018
【０２２１】
上記の検討により、食物との投与により、化合物１及び化合物２はどちらも、共製剤化された小型錠剤中で送達されると、これらの生体利用率が有意に向上することが示された。
【０２２２】
［実施例６］
化合物１／化合物２のフィルムコート顆粒剤の生体利用率
この検討は、定常状態のＡＵＣを評価するため、及び年齢群ごとの小児対象における化合物１／化合物２の薬物動態（ＰＫ）を評価するために設計した。驚くべきことに、この検討は、化合物１と化合物２との間の薬物−薬物相互作用、検討した年齢群における化合物１及び化合物２の非線形薬物動態プロファイル、及び予期不能な変数のために簡単ではなかった。
【０２２３】
複数の対象がこの検討に登録され、上の実施例３に概して記載される化合物１／化合物２を含有するフィルムコート顆粒剤の投与を受けた。検討群が表１０に要約されている。
【０２２４】
【表１５】
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【０２２５】
集中的なＰＫ試料の採取を２週目の訪問時に行い、血液試料を投薬直前（０時間）、並びに投薬後、２、４、６及び１２時間時に採取した。
【０２２６】
事前調整群。
【０２２７】
表１１ａは、事前調整群における化合物１の薬物動態プロファイルを示している。表１１ｂは、事前調整群における化合物２の薬物動態プロファイルを示している。
【０２２８】
標的ＡＵＣは、化合物１及び化合物２を服用した成人対象の集団からのＡＵＣ値の幾何平均から導いた。化合物１に関する標的ＡＵＣは、４８００時＊ｎｇ／ｍＬと決定された。化合物２に関する標的ＡＵＣは、１４３０時＊ｎｇ／ｍＬと決定された。
【０２２９】
【表１６】
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【０２３０】
【表１７】
2020172484.tif 000021
【０２３１】
表１１ａ及び表１１ｂに示されている通り、コホートの各々における平均曝露は、標的としたＡＵＣよりも小さかった。
【０２３２】
調整後の群。
【０２３３】
事前調整用量（サシェあたり、４０ｍｇの化合物１＋１５ｍｇの化合物）を用いて観察された、予測されるよりも低いＡＵＣ値であったことにより、この後の対象において、用量調整した。
【０２３４】
表１２ａは、調整後の群における化合物１の薬物動態プロファイルを示している。表１２ｂは、調整後の群における化合物２の薬物動態プロファイルを示している。
【０２３５】
【表１８】
2020172484.tif 000022
【０２３６】
【表１９】
2020172484.tif 000023
【０２３７】
この検討（他の検討週に由来するデータを含む）において収集したすべてのＰＫ情報に基づいた化合物１／化合物２の予測されるＰＫ曝露（「Ｐｏｐ−ＰＫ  ＡＵＣ」）が、表１３及び表１３ａに示されている。
【０２３８】
【表２０】
2020172484.tif 000024
【０２３９】
小児対象の３つのコホート全体にわたり、ＡＵＣ／ＡＵＣＴａｒｇ幾何平均比は、化合物１の場合、１．０８〜１．３１であり、化合物２の場合、１．００〜１．０２である。
【０２４０】
【表２１】
2020172484.tif 000025
【０２４１】
小児対象の３つのコホート全体にわたり、ＡＵＣ／ＡＵＣＴａｒｇ幾何平均比は、化合物１の場合、１．０７〜１．８７であり、化合物２の場合、１．２２〜１．６４である。
【０２４２】
［実施例７］
小児患者の治療
３から１２歳未満、及び１２ｋｇから４５ｋｇ未満の子供
代償性肝疾患（肝硬変を有する又は有していない）を有する、ＨＣＶ遺伝子型１、２、３、４、５又は６感染患者の推奨治療期間が、表１４及び表１５に提示されている。子供の体重に基づいたサシェの数及び投与量が表１６に示されている。サシェは、１日１回、食物と一緒に摂るべきである。
【０２４３】
【表２２】
2020172484.tif 000026
【０２４４】
【表２３】
2020172484.tif 000027
【０２４５】
【表２４】
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【０２４６】
４５ｋｇ以上の子供には、化合物１／化合物２の錠剤の成人用量を使用すべきである。
【０２４７】
コート顆粒製剤は、３から１２歳未満、又は１２ｋｇから４５ｋｇ未満の子供向けのものである。４５ｋｇ以上の子供は、この錠剤製剤を使用すべきである。この製剤は異なる薬物動態プロファイルを有するので、錠剤及びコート顆粒剤は、相互交換可能ではない。
【０２４８】
投与の方法
経口投与向けのサシェにおけるコート顆粒剤
患者は、食物と共に１日１回、推奨用量を服用するよう指示されるべきである。
【０２４９】
さらに、合計の１日分用量分の顆粒剤を、低い水分含量を有しスプーンにくっつく、咀嚼なしに飲み込むことができる柔らかい少量の食物（例えば、ピーナッツバター、チョコレートヘーゼルナッツスプレッド、ソフト／クリームチーズ、濃厚なジャム又はグリークヨーグルト）の上に、ふりかけるべきである。
【０２５０】
ぽたぽたと落ちる、又はスプーンを滑り落ちる液体又は食物は、医薬が迅速に溶解し、それほど有効にはならないので、使用すべきではない。
【０２５１】
食物及び顆粒剤の混合物は、直ちに飲み込まれるべきである。顆粒剤は、砕く又はかみ砕かれるべきではない。
【０２５２】
臨床的有効性及び安全性
ＤＯＲＡ（部分２）は、８週間、経口投与するサシェ中の重量に基づくコート顆粒剤を服用した３歳から１２歳未満の４８名の子供において、安全性及び有効性を評価する非盲検検討であった。１８名の対象は、最初により少ない用量を服用し、３０名の対象は、最終の推奨用量を服用した。中央値の年齢は７歳（範囲：３〜１１）であった。７５％が、ＨＣＶ遺伝子型１を有した。２３％が、ＨＣＶ遺伝子型３を有した。２％が、ＨＣＶ遺伝子型４を有した。６０％が、女性であった。６％が、黒人であった。すべてが、ＨＶＣ治療を受けていなかった。肝硬変を有するものはいなかった。平均体重は、２６ｋｇ（範囲：１３〜４４）であった。推奨用量を服用する対象において、ＳＶＲ１２比率は、１００％（３０／３０）であった。推奨用量を服用した対象は、ウイルス学的失敗を受けなかった。
【０２５３】
患者の体重による推奨用量において、３歳〜＜１２歳の子供における化合物１及び化合物２の曝露は、１２歳〜＜１８歳の年齢の青年、における曝露、及び第２／３相検討からの成人における曝露と同等であった。
【０２５４】
薬物動態特性
化合物１／化合物２の薬物動態特性が表１７に提示されている。
【０２５５】
【表２５】
2020172484.tif 000029
【０２５６】
本発明の前述の説明は、例示及び説明を提示するものであるが、網羅的であること、又は本発明を開示されている正確なものに限定することを意図するものではない。上記の教示に照らして修正及び変形が可能である、又は本発明の実践から必要となり得る。したがって、本発明の範囲は、特許請求の範囲及びこれらの等価物により定義されることに留意されたい。
【図１】
2020172484.tif 000034
【図２】
2020172484.tif 000035
【外国語明細書】
2020172484000001.pdf