(57)【要約】      （修正有）【課題】液晶化合物として有用なトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体の製造方法の提供。【解決手段】式（４ａ）で表されるシス体及びトランス体混合物である２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体を、（ｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第１族金属塩水溶液；（ｉｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第２族金属塩水溶液；（ｉｉｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である亜鉛塩溶液；（ｉｖ）酸性条件下のイオン液体；又は（ｖ）水及びヨウ素、のいずれかの反応試剤の存在下に異性化させて、トランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体を得る方法。2020079224.tif 000012【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（４ａ）
【化１】
2020079224.tif 000010
（式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、炭素数２から１０のハロアルケニル基、炭素数１から１０のアルコキシ基又は炭素数１から１０のハロアルコキシ基を表す。環Ａ1及び環Ａ2は各々独立に１，４−シクロへキシレン基、１，４−シクロヘキセニレン基、ハロゲン原子で置換されていてもよい１，４−フェニレン基、テトラヒドロピラン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基又はピリジン−２，５−ジイル基を表す。Ｚ1、Ｚ2及びＺ3は各々独立に単結合、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ2Ｏ−、−ＯＣＦ2−、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−を表す。ａは０から２の整数を表す。ａが０の場合、Ｒ1は水素原子にはならない。ａが２の場合、複数の環Ａ1は各々独立に同一又は相異なっていてもよい。また、複数のＺ1は各々独立に同一又は相異なっていてもよい。ｂは０から２の整数を表す。ｂが２の場合、複数の環Ａ2は各々独立に同一又は相異なっていてもよい。また、複数のＺ2は各々独立に同一又は相異なっていてもよい。Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は各々独立に水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表す。Ｘ1は水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、炭素数２から１０のハロアルケニル基、炭素数１から１０のアルコキシ基又は炭素数１から１０のハロアルコキシ基を表す。）で表されるシス体及びトランス体混合物である２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体を、下記（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第１族金属塩水溶液；
（ｉｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第２族金属塩水溶液；
（ｉｉｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である亜鉛塩溶液；
（ｉｖ）酸性条件下のイオン液体；又は
（ｖ）水及びヨウ素
のいずれかの反応試剤の存在下に異性化させることを特徴とする、一般式（４）
【化２】
2020079224.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ａ1、Ａ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、ａ、ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＸ1は前記と同じ定義を表す。）
で表されるトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体の異性化方法。
【請求項２】
反応試剤が、下記（ｉ’）〜（ｉｉｉ’）：
（ｉ’）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第１族金属塩水溶液；
（ｉｉ’）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第２族金属塩水溶液；
（ｉｉｉ’）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である亜鉛塩溶液；
のいずれかである請求項１に記載の異性化方法。
【請求項３】
反応試剤が（ｉ）又は（ｉ'）であり、第１族金属塩水溶液が、リチウム塩水溶液である請求項１又は２に記載の異性化方法。
【請求項４】
反応試剤が（ｉ）又は（ｉ'）であり、第１族金属塩水溶液が、塩化リチウム水溶液である請求項１又は２に記載の異性化方法。
【請求項５】
反応試剤が（ｉｉ）又は（ｉｉ'）であり、第２族金属塩水溶液が、マグネシウム塩水溶液である請求項１又は２に記載の異性化方法。
【請求項６】
反応試剤が（ｉｉ）又は（ｉｉ'）であり、第２族金属塩水溶液が、塩化マグネシウム水溶液である請求項１又は２に記載の異性化方法。
【請求項７】
反応試剤が（ｉｉ）又は（ｉｉ'）であり、第２族金属塩水溶液が、カルシウム塩水溶液である請求項１又は２に記載の異性化方法。
【請求項８】
反応試剤が（ｉｉ）又は（ｉｉ'）であり、第２族金属塩水溶液が、塩化カルシウム水溶液である請求項１又は２に記載の異性化方法。
【請求項９】
反応試剤が（ｉｉｉ）又は（ｉｉｉ'）であり、亜鉛塩溶液が、塩化亜鉛水溶液である請求項１又は２に記載の異性化方法。
【請求項１０】
反応試剤が（ｉｖ）であり、イオン液体が１，３−ジアルキルイミダゾリウム塩又は１，２，３−トリアルキルイミダゾリウム塩である請求項１に記載の異性化方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（４ａ）及び式（４）において、ｂが１であり、Ｚ1及びＺ2が単結合である請求項１から１０のいずれかに記載の異性化方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（４ａ）及び式（４）において、Ｒ1が炭素数１から６のアルキル基である請求項１から１１のいずれかに記載の異性化方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（４ａ）及び式（４）において、環Ａ2が１，４−シクロヘキシレン基又は１，４−フェニレン基である請求項１から１２のいずれかに記載の異性化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液晶化合物として有用なトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体は良好な電気的及び光学的特性を有することから、液晶化合物として有用である（特許文献１）。
２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体は、有機溶媒中、酸触媒存在下、２−置換−１，３−プロパンジオールとアルデヒド類との脱水反応を行うことにより合成されている（特許文献１から４、非特許文献１及び２）。この条件下で得られる２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体の異性体比はトランス体：シス体＝８：２〜５：５であり、所望のトランス体を得るには、再結晶を繰り返して不要なシス体を除去する煩雑な工程を必要としていた。
【０００３】
また、トランス体比の低い２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体を、パラトルエンスルホン酸を触媒とし、トルエン、キシレン、へプタン、ヘキサン等の有機溶媒の存在下に、トランス体に異性化させる方法が特許文献５に開示されているが、得られるトランス体比は依然満足できるものではなかった（本願明細書比較例１参照）。
【０００４】
酸性条件下の金属塩溶液若しくはイオン液体の存在下、又は、水及びヨウ素の存在下にトランス体比の低い２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体の異性化を行い、トランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体を高選択的に得る本発明の製造方法はこれまで一切報告されていなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第９８／１７６６４号
【特許文献２】特開２００９−２１５２６１号公報
【特許文献３】国際公開第２０１５／０１２１５６号
【特許文献４】英国特許出願公開第２０６３２８８号明細書
【特許文献５】中国特許第１０２６３３７６８号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５６巻，６４５８−６４６７ページ，１９９１年
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８１巻，１２１１６−１２１２７ページ，２０１６年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従来報告されている２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体の製造方法は、トランス体の生成比が満足いくものではなく、トランス体及びシス体の混合物から所望のトランス体を単離するには煩雑な精製工程が必須であり、分離したシス体はトランス体へと異性化させる必要があった。本発明の課題は、液晶化合物として有用なトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体を、シス体及びトランス体混合物である２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体を異性化させて製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、一般式（４ａ）で表される化合物を、酸性条件下の金属塩溶液若しくはイオン液体の存在下、又は、水及びヨウ素の存在下に異性化させることにより、一般式（４）で表されるトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体を簡便かつ高立体選択的に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、  一般式（４ａ）
【０００９】
【化１】
2020079224.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、炭素数２から１０のハロアルケニル基、炭素数１から１０のアルコキシ基又は炭素数１から１０のハロアルコキシ基を表す。環Ａ1及び環Ａ2は各々独立に１，４−シクロへキシレン基、１，４−シクロヘキセニレン基、ハロゲン原子で置換されていてもよい１，４−フェニレン基、テトラヒドロピラン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基又はピリジン−２，５−ジイル基を表す。Ｚ1、Ｚ2及びＺ3は各々独立に単結合、−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ2Ｏ−、−ＯＣＦ2−、−ＣＨ2Ｏ−又は−ＯＣＨ2−を表す。ａは０から２の整数を表す。ａが０の場合、Ｒ1は水素原子にはならない。ａが２の場合、複数の環Ａ1は各々独立に同一又は相異なっていてもよい。また、複数のＺ1は各々独立に同一又は相異なっていてもよい。ｂは０から２の整数を表す。ｂが２の場合、複数の環Ａ2は各々独立に同一又は相異なっていてもよい。また、複数のＺ2は各々独立に同一又は相異なっていてもよい。Ｌ1、Ｌ2及びＬ3は各々独立に水素原子、フッ素原子又は塩素原子を表す。Ｘ1は水素原子、フッ素原子、塩素原子、シアノ基、ニトロ基、炭素数１から１０のアルキル基、炭素数１から１０のハロアルキル基、炭素数２から１０のアルケニル基、炭素数２から１０のハロアルケニル基、炭素数１から１０のアルコキシ基又は炭素数１から１０のハロアルコキシ基を表す。）で表されるシス体及びトランス体混合物である２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体を、下記（ｉ）〜（ｖ）：
（ｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第１族金属塩水溶液；
（ｉｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第２族金属塩水溶液；
（ｉｉｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である亜鉛塩溶液；
（ｉｖ）酸性条件下のイオン液体；又は
（ｖ）水及びヨウ素
のいずれかの反応試剤の存在下に異性化させることを特徴とする、一般式（４）
【００１０】
【化２】
2020079224.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ａ1、Ａ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、ａ、ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＸ1は前記と同じ意味を表す。）で表されるトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体の異性化方法に関するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明では、液晶化合物として有用なトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４）を、所定の反応試剤を用いることで、従来から知られていた異性化反応よりも高トランス選択的に目的物を得ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書におけるＲ1、ｂ、Ｚ1、Ｚ2、環Ａ1、環Ａ2及びＸ1の定義について説明する。
Ｒ1で表される炭素数１から１０のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等を例示することができる。
【００１３】
Ｒ1で表される炭素数１から１０のハロアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，１，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル基、１，２，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、ノナフルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、ウンデカフルオロペンチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−クロロエチル基、１，１，２−トリクロロエチル基、１，１，２，２−テトラクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタクロロエチル基、３−クロロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基、ヘキサクロロプロピル基、１，２，２，３，３，３−ヘキサクロロプロピル基、４−クロロブチル基、ノナクロロブチル基、５−クロロペンチル基、ウンデカクロロペンチル基等を例示することができる。
【００１４】
Ｒ1で表される炭素数２から１０のアルケニル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、１−デセニル基等を例示することができる。
【００１５】
Ｒ1で表される炭素数２から１０のハロアルケニル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、２−フルオロビニル基、２，２−ジフルオロビニル基、１，２−ジフルオロビニル基、３−フルオロ−１−プロペニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル基、４，４−ジフルオロ−３−ブテニル基、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−１−ブテニル基、２−クロロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、１，２−ジクロロビニル基、３−クロロ−１−プロペニル基、３，３，３−トリクロロ−１−プロペニル基、４，４−ジクロロ−３−ブテニル基、４，４，４−トリクロロ−２−ブテニル基、３，３，４，４，４−ペンタクロロ−１−ブテニル基等を例示することができる。
【００１６】
Ｒ1で表される炭素数１から１０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等を例示することができる。
【００１７】
Ｒ1で表される炭素数１から１０のハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペルフルオロプロピルオキシ基、ペルフルオロブチルオキシ基、ペルフルオロペンチルオキシ基、ペルフルオロヘキシルオキシ基、ペルフルオロヘプチルオキシ基、ペルフルオロオクチルオキシ基、ペルフルオロノニルオキシ基、ペルフルオロデシルオキシ基等を例示することができる。
【００１８】
収率が良い点で、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基が好ましい。
収率が良い点で、ｂは１が好ましい。
収率が良い点で、Ｚ1及びＺ2は単結合が好ましい。
【００１９】
Ｚ3は収率が良い点で、単結合が、他の液晶化合物との相溶性が良い点で、−（ＣＨ2）2−が好ましい。
一般式（４）及び一般式（４ａ）において、六角形で囲んだＡ1及びＡ2の記号はそれぞれ環Ａ1、環Ａ2に対応する。
【００２０】
環Ａ1及び環Ａ2で表される１，４−シクロヘキセニレン基としては、１−シクロヘキセン−１，４−イレン基、２−シクロヘキセン−１，４−イレン基を例示することができる。
【００２１】
環Ａ1及び環Ａ2で表されるハロゲン原子で置換されていてもよい１，４−フェニレン基としては、１，４−フェニレン基、２−フルオロ−１，４−フェニレン基、２，３−ジフルオロ−１，４−フェニレン基、２，５−ジフルオロ−１，４−フェニレン基、２，６−ジフルオロ−１，４−フェニレン基、２，３，５−トリフルオロ−１，４−フェニレン基、２，３，５，６−テトラフルオロ−１，４−フェニレン基、２−クロロ−１，４−フェニレン基、２−クロロ−３−フルオロ−１，４−フェニレン基等を例示することができる。
【００２２】
環Ａ1及び環Ａ2で表されるシクロヘキセン−１，４−イレン基、ハロゲン原子で置換されていてもよい１，４−フェニレン基、テトラヒドロピラン−２，５−ジイル基、ピリミジン−２，５−ジイル基及びピリジン−２，５−ジイル基が非対称な２価基の場合、一般式（４）及び一般式（４ａ）において右向きであってもよいし、左向きであってもよい。
【００２３】
環A1及び環Ａ2は収率が良い点で、１，４−シクロヘキシレン基又は１，４−フェニレン基であることが好ましい。
Ｘ1で表される炭素数１から１０のアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等を例示することができる。
【００２４】
Ｘ1で表される炭素数１から１０のハロアルキル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，１，２−トリフルオロエチル基、１，１，２，２−テトラフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３−フルオロプロピル基、ヘプタフルオロプロピル基、１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル基、１，２，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル基、４−フルオロブチル基、ノナフルオロブチル基、５−フルオロペンチル基、ウンデカフルオロペンチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−クロロエチル基、１，１，２−トリクロロエチル基、１，１，２，２−テトラクロロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、ペンタクロロエチル基、３−クロロプロピル基、ヘプタクロロプロピル基、ヘキサクロロプロピル基、１，２，２，３，３，３−ヘキサクロロプロピル基、４−クロロブチル基、ノナクロロブチル基、５−クロロペンチル基、ウンデカクロロペンチル基等を例示することができる。
【００２５】
Ｘ1で表される炭素数２から１０のアルケニル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、１−オクテニル基、１−デセニル基等を例示することができる。
【００２６】
Ｘ1で表される炭素数２から１０のハロアルケニル基としては、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよく、２−フルオロビニル基、２，２−ジフルオロビニル基、１，２−ジフルオロビニル基、３−フルオロ−１−プロペニル基、３，３，３−トリフルオロ−１−プロペニル基、４，４−ジフルオロ−３−ブテニル基、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテニル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−１−ブテニル基、２−クロロビニル基、２，２−ジクロロビニル基、１，２−ジクロロビニル基、３−クロロ−１−プロペニル基、３，３，３−トリクロロ−１−プロペニル基、４，４−ジクロロ−３−ブテニル基、４，４，４−トリクロロ−２−ブテニル基、３，３，４，４，４−ペンタクロロ−１−ブテニル基等を例示することができる。
【００２７】
Ｘ1で表される炭素数１から１０のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、ノニルオキシ基、デシルオキシ基等を例示することができる。
【００２８】
Ｘ1で表される炭素数１から１０のハロアルコキシ基としては、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペルフルオロプロピルオキシ基、ペルフルオロブチルオキシ基、ペルフルオロペンチルオキシ基、ペルフルオロヘキシルオキシ基、ペルフルオロヘプチルオキシ基、ペルフルオロオクチルオキシ基、ペルフルオロノニルオキシ基、ペルフルオロデシルオキシ基等を例示することができる。
【００２９】
収率が良い点で、Ｘ1はフッ素原子であることが好ましい。
本発明の好ましい態様は、以下の（ａ）〜（ｃ）である。
（ａ）式（４ａ）及び式（４）において、ｂが１であり、Ｚ1及びＺ2が単結合である。
（ｂ）式（４ａ）及び式（４）において、Ｒ1が炭素数１から６のアルキル基である。
（ｃ）式（４ａ）及び式（４）において、環Ａ2が１，４−シクロヘキシレン基又は１，４−フェニレン基である。
【００３０】
次に、本発明の異性体化方法について詳しく述べる。本発明のトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４）の異性化方法は、下記反応式に示す通りである。
【００３１】
【化３】
2020079224.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ａ1、Ａ2、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、ａ、ｂ、Ｌ1、Ｌ2、Ｌ3及びＸ1は前記と同じ意味を表す。）
【００３２】
本発明の異性化方法は、シス体及びトランス体混合物である２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４ａ）を、金属塩溶液若しくはイオン液体、及び酸触媒の存在下、又は、水及びヨウ素の存在下に反応させ、高選択的にトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４）を得る方法である。
【００３３】
本発明の異性化方法の原料であるシス体及びトランス体混合物である２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４ａ）は、文献記載（特許文献１）の方法で調製することができる。
【００３４】
本発明の異性化方法の原料である２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４ａ）としては、５−メチル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−エチル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−ブチル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、２−（２−フェニルエチル）−５−（２−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）エチル）−１，３−ジオキサン、５−ペンチル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−ヘキシル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−ヘプチル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−オクチル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−ノニル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−デシル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−イソプロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−イソブチル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−ネオペンチル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（フルオロメチル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（ジフルオロメチル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（トリフルオロメチル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（クロロジフルオロメチル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−５−ビニル−１，３−ジオキサン、５−アリル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−クロチル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−５−（トリフルオロビニル）−１，３−ジオキサン、５−（２，２−ジクロロビニル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（３，３，４，４，４−ペンタフルオロ−１−ブテニル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−メトキシ−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−エトキシ−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−ブトキシ−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−ノニルオキシ−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（トリフルオロメトキシ）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（２−フルオロエトキシ）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（ペルフルオロデシルオキシ）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、２−（トランス−４−（４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−５−プロピル−１，３−ジオキサン、２−（トランス−４−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキシル）−５−プロピル−１，３−ジオキサン、５−プロピル−２−（トランス−４−（２，３，４，５−テトラフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、２−（トランス−４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−５−プロピル−１，３−ジオキサン、２−（トランス−４−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）シクロヘキシル）−５−プロピル−１，３−ジオキサン、５−プロピル−２−（２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）エチル）−１，３−ジオキサン、５−プロピル−２−（２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）ビニル）−１，３−ジオキサン、２−（ジフルオロ（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシルオキシ）メチル）−５−プロピル−１，３−ジオキサン、５−プロピル−２−（（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシルオキシ）メチル）−１，３−ジオキサン、５−シクロヘキシル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−フェニル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（トランス−４−ブチルシクロヘキシル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（４−プロピルシクロヘキセン−１−イル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（トランス−６−エチルシクロヘキセン−３−イル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（１−ヘキシルシクロヘキセン−４−イル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（４−プロピルフェニル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（４−ブチル−２−フルオロフェニル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（トランス−５−ノニルテトラヒドロピラン−２−イル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（トランス−２−イソプロピルテトラヒドロピラン−５−イル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（５−ネオペンチルピリミジン−２−イル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（２−アリルピリミジン−５−イル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（４−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）フェニル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−（４−（４−エチル−２−フルオロフェニル）−２，６−ジフルオロフェニル）−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン、５−プロピル−２−（４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）フェニル）−１，３−ジオキサン、５−（トランス−４−ブチルシクロヘキシル）−２−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）フェニル）−１，３−ジオキサン、２−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）シクロヘキセン−４−イル）−５−プロピル−１，３−ジオキサン、５−プロピル−２−（３−フルオロ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）フェニル）−１，３−ジオキサン、５−プロピル−２−（トランス−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）テトラヒドロピラン−５−イル）−１，３−ジオキサン、２，５−ジフェニル−１，３−ジオキサン、２−（４−ニトロフェニル）−５−プロピル−１，３−ジオキサン、５−プロピル−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３−ジオキサン、５−（４−ペンチルフェニル）−２−（２−（４−フルオロフェニル）エチル）−１，３−ジオキサン、５−（２−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）エチル）−２−（２−フェニルエチル）−１，３−ジオキサン等を例示することができる。
【００３５】
本発明の異性化方法の原料である２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４ａ）のトランス体：シス体の比率は特に限定はないが、例えば、トランス体：シス体＝０：１００〜９０：１０程度の範囲から選択できる。本発明の製造方法により、トランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４）を、例えば、トランス体：シス体の比率がトランス体：シス体＝８５：１５〜１００：０程度の範囲から選択できる比率にトランス比を向上させて得ることができる。
【００３６】
本発明の飽和度とは、用いる金属溶液の溶解量と室温での溶媒への飽和溶解量の比として定義される。
本発明の異性化方法では、下記（ｉ）〜（ｖ）のいずれかの反応試剤の存在下に行う。適宜これら反応試剤を組み合わせて用いてもよい。
（ｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第１族金属塩水溶液；
（ｉｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である第２族金属塩水溶液；
（ｉｉｉ）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上である亜鉛塩溶液；
（ｉｖ）酸性条件下のイオン液体；又は
（ｖ）水及びヨウ素  以上の反応試剤を使用することで、高トランス選択的に異性体化を行うことができる。
【００３７】
酸性条件下とは、水溶液・溶液、イオン液体が全体として、酸性を示す条件となる条件であり、金属塩水溶液・溶液、イオン液体自体が酸性のものであっても、新たに酸性を示す成分を添加して酸性条件下にしたものであってもよい。このような酸性条件下となるものとして、塩化水素（塩酸）、硫酸、硝酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸、スルホ基を有するイオン交換樹脂、塩化アルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛等のルイス酸等の酸触媒を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いてもよい。酸触媒の使用量に特に制限はないが、２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４ａ）に対して０．１〜３０モル％を用いればよい。
【００３８】
なお、本願明細書における室温とは、２３℃である。
用いる第１族金属塩水溶液、第２族金属塩水溶液、亜鉛塩溶液、イオン液体又は水の使用量は特に制限はないが、２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４ａ）に対して
０．１〜５０倍量（重量基準）を用いることが好ましい。なお、二種以上の反応試剤を用いる場合、合計がこの範囲にあればよい。
【００３９】
第１族金属塩水溶液の金属塩としては、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のリチウム塩、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム等のナトリウム塩、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム等のカリウム塩等を用いることができる。収率が良い点で、塩化リチウムを用いることが好ましい。
【００４０】
第２族金属塩水溶液の金属塩としては、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム等のマグネシウム塩、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム等のカルシウム塩等を用いることができる。収率が良い点で、塩化マグネシウム又は塩化カルシウムを用いることが好ましい。
【００４１】
第１族金属塩水溶液又は第２族金属塩水溶液は、各金属塩の室温での水への飽和溶解量の７０％以上の金属塩を水に溶解させて調製することができる。各金属塩の水への飽和溶解量は、例えば、改訂４版化学便覧基礎編（丸善出版）に記載のとおりである。
【００４２】
また、酸触媒として塩酸等の酸性水溶液を用いる場合は、酸性水溶液に金属又は金属塩を溶解させて酸性条件下の金属塩水溶液を調製することもできる。この場合、酸性水溶液に金属塩を溶解させた金属塩水溶液の使用量が、前記倍量となり、金属塩水溶液中に含まれる酸触媒の量が所定の範囲となるように調整することが好ましい。反応物の収率が良い点で、金属塩の飽和度が７０％以上である金属塩水溶液を用いることが好ましい。
【００４３】
亜鉛塩溶液の亜鉛塩としては、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛等を用いることができる。収率が良い点で塩化亜鉛を用いることが好ましい。亜鉛塩を溶解させる溶媒としては、水、アセトン、アセトニトリル等を用いることができる。収率が良い点で水又はアセトンを用いることが好ましい。亜鉛塩溶液は亜鉛塩の室温での溶媒への飽和溶解量の７０％以上の亜鉛塩を溶媒に溶解させて調製することができる。また、酸触媒として塩酸等を含む酸性溶液を用いる場合は、酸性溶液に亜鉛金属又は亜鉛塩を溶解させて亜鉛塩溶液を調製することもできる。反応物収率が良い点で、亜鉛塩の飽和度が７０％以上である亜鉛塩溶液を用いることが好ましい。
【００４４】
本発明では、反応試剤として、下記（ｉ'）から（ｉｉｉ'）を使用することがより好ましい態様である。
（ｉ'）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上、好ましくは８０％以上である第１族金属塩水溶液；
（ｉｉ'）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上、好ましくは８０％以上である第２族金属塩水溶液；
（ｉｉｉ'）酸性条件下の室温での金属塩の飽和度が７０％以上、好ましくは７５％以上、さらに好ましくは８０％以上である亜鉛塩溶液を使用する。
【００４５】
上記飽和度の反応試剤を使用することで、より高トランス選択的に目的物を得ることができる。
なお、反応試剤の使用量によっても、トランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体の収率は変動するものの、上記の飽和度の反応試剤を使用すれば、本発明の目的を十分に達成することができる。
【００４６】
イオン液体とは、反応温度において融解しているイオン対を意味し、具体的には、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム＝テトラフルオロボレート、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム＝ヘキサフルオロホスフェート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム＝トリフルオロメタンスルホネート、１−メチル−３−プロピルイミダゾリウム＝ビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム＝ヘプタクロロジアルミネート、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム＝ｐ−トルエンスルホネート等の１，３−ジアルキルイミダゾリウム塩、１−ブチル−２，３−ジメチルイミダゾリウム＝テトラフルオロボレート、１−ブチル−２，３−ジメチルイミダゾリウム＝ヘキサフルオロホスフェート等の１，２，３−トリアルキルイミダゾリウム塩等を挙げることができ、適宜これらを組み合わせて用いてもよい。イオン性液体を酸性条件にするために、塩酸等の酸触媒を添加すればよい。
【００４７】
また、金属塩溶液やイオン液体が酸性液体である場合は、酸触媒を加えずに、用いることもできる。このような酸性液体として、塩化亜鉛水溶液、塩化亜鉛アセトン溶液、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム＝ヘプタクロロジアルミネート等の酸性イオン液体等を例示できる。この場合、塩化亜鉛水溶液、塩化亜鉛アセトン溶液、酸性イオン液体の使用量を、前記した２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４ａ）に対して前記した範囲とし、溶液中の塩化亜鉛の含有量、イオン液体の使用量を酸触媒の量とする。
【００４８】
上記（ｖ）の反応試剤の水としては、特に制限はなく、水道水、イオン交換水、蒸留水等を用いることができる。また、水に上記に記載の第１族金属塩水溶液、第２族金属塩水溶液又は亜鉛塩水溶液を用いても良い。この場合、これらの水溶液の使用量を、前記した化合物（４ａ）に対して前記した範囲とする。
【００４９】
上記（ｖ）の反応試剤のヨウ素の使用量は特に制限はないが、２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４ａ）に対して０．１〜３０モル％を用いればよい。
本発明ではさらに好ましい態様が、以下（Ａ）〜（Ｈ）である。
（Ａ）反応試剤が（ｉ）又は（ｉ'）であり、第１族金属塩水溶液が、リチウム塩水溶液である。
（Ｂ）反応試剤が（ｉ）又は（ｉ'）であり、第１族金属塩水溶液が、塩化リチウム水溶液である。
（Ｃ）反応試剤が（ｉｉ）又は（ｉｉ'）であり、第２族金属塩水溶液が、マグネシウム塩水溶液である。
（Ｄ）反応試剤が（ｉｉ）又は（ｉｉ'）であり、第２族金属塩水溶液が、塩化マグネシウム水溶液である。
（Ｅ）反応試剤が（ｉｉ）又は（ｉｉ'）であり、第２族金属塩水溶液が、カルシウム塩水溶液である。
（Ｆ）反応試剤が（ｉｉ）又は（ｉｉ'）であり、第２族金属塩水溶液が、塩化カルシウム水溶液である。
（Ｇ）反応試剤が（ｉｉｉ）又は（ｉｉｉ'）であり、亜鉛塩溶液が、塩化亜鉛水溶液である。
（Ｈ）反応試剤が（ｉｖ）であり、イオン液体が１、３−ジアルキルイミダゾリウム塩又は１，２，３−トリアルキルイミダゾリウム塩である。
【００５０】
反応条件は、特に制限なく、通常、２０〜８０℃で、１２〜７２時間撹拌すればよい。
上記方法によれば、シス体及びトランス体混合物である２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４ａ）中のシス体をトランス体に異性化させて、高選択的にトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４）を得られる。
【００５１】
得られた溶液からトランス−２，５−二置換−１，３−ジオキサン誘導体（４）を単離する方法に特に限定はないが、濾過、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー、再結晶又は昇華等の汎用的な方法で目的物を得ることができる。
【実施例】
【００５２】
次に本発明を実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。本発明の一態様にかかる製造方法により得られるジオキサンの同定には、以下の分析方法を用いた。
【００５３】
1Ｈ  ＮＭＲ及び19Ｆ  ＮＭＲの測定には、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＳＣＥＮＤ  ４００（４００ＭＨｚ及び３７６ＭＨｚ）を用いた。1Ｈ  ＮＭＲは、重クロロホルム（ＣＤＣｌ3）を測定溶媒とし、内部標準物質としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用いて測定した。ＧＣ−ＭＳは島津製作所  ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０ＳＥを用いた。
【００５４】
＜実施例−１＞
【００５５】
【化４】
2020079224.tif 000005
アルゴン雰囲気下、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン（６８．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝５５．６１：４４．３９）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３８ｍｇ，２．０μｍｏｌ）の混合物に１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム＝テトラフルオロボレート（０．２ｍＬ）を加えて室温で２４時間撹拌した。反応液をトルエンで抽出して得られた５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサンをＧＣ−ＭＳにて分析したところ、トランス体：シス体＝９８．８２：１．１８であった。
【００５６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８１−６．７７（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．３９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１１．８Ｈｚ），２．０１−１．８８（５Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３８−１．１８（６Ｈ，ｍ），１．０４−０．９８（２Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。19Ｆ｛1Ｈ｝  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：−１３５．４（２Ｆ，ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），−１６４．７（１Ｆ，ｔ，Ｊ＝２０．４Ｈｚ）。
【００５７】
＜実施例−２＞
アルゴン雰囲気下、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン（６８．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝６２．５２：３７．４８）に飽和塩化亜鉛水溶液（０．２ｍＬ）を加えて３０℃で２４時間撹拌した。反応液をヘキサンで抽出して得られた５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサンをＧＣ−ＭＳにて分析したところ、トランス体：シス体＝９７．９１：２．０９であった。このものの乾燥重量は５５．６ｍｇ（８１％）であった。
【００５８】
＜実施例−３＞
アルゴン雰囲気下、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン（６８．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝６２．５２：３７．４８）に飽和塩化カルシウム水溶液（０．４ｍＬ）及びヨウ素（５．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加えて３０℃で６５時間撹拌した。反応液をヘキサンで抽出し、飽和チオ流酸ナトリウム水溶液で洗浄した有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥して得られた５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサンをＧＣ−ＭＳにて分析したところ、トランス体：シス体＝９８．４７：１．５３であった。このものの乾燥重量は６４．４ｍｇ（９４％）であった。
【００５９】
＜実施例−４＞
アルゴン雰囲気下、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン（６８．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝６２．５２：３７．４８）に飽和塩化マグネシウム水溶液（０．４ｍＬ）及びヨウ素（５．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加えて３０℃で６５時間撹拌した。反応液をヘキサンで抽出し、飽和チオ流酸ナトリウム水溶液で洗浄した有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥して得られた５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサンをＧＣ−ＭＳにて分析したところ、トランス体：シス体＝９８．８２：１．１８であった。このものの乾燥重量は６５．５ｍｇ（９６％）であった。
【００６０】
＜実施例−５＞
アルゴン雰囲気下、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン（６８．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝６２．５２：３７．４８）に飽和塩化リチウム水溶液（０．４ｍＬ）及びヨウ素（５．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加えて３０℃で６５時間撹拌した。反応液をヘキサンで抽出し、飽和チオ流酸ナトリウム水溶液で洗浄した有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥して得られた５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサンをＧＣ−ＭＳにて分析したところ、トランス体：シス体＝９８．９１：１．０９であった。このものの乾燥重量は６４．８ｍｇ（９５％）であった。
【００６１】
＜実施例−６＞
アルゴン雰囲気下、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン（４４．５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝６２．５２：３７．４８）に水（０．４ｍＬ）及びヨウ素（３．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加えて３０℃で１４時間撹拌した。反応液をヘキサンで抽出し、飽和チオ流酸ナトリウム水溶液で洗浄した有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥して得られた５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサンをＧＣ−ＭＳにて分析したところ、トランス体：シス体＝９７．７０：２．３０であった。このものの乾燥重量は４０．４ｍｇ（９１％）であった。
【００６２】
＜実施例−７＞
【００６３】
【化５】
2020079224.tif 000006
アルゴン雰囲気下、２−（２−フェニルエチル）−５−（２−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）エチル）−１，３−ジオキサン（６８．９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝６２．８４：３７．１６）に飽和塩化亜鉛水溶液（０．２ｍＬ）を加えて３０℃で２４時間撹拌した。反応液をヘキサンで抽出して得られた２−（２−フェニルエチル）−５−（２−（トランス−４−プロピルシクロヘキシル）エチル）−１，３−ジオキサンをＧＣ−ＭＳにて分析したところ、トランス体：シス体＝９９．２８：０．７２であった。このものの乾燥重量は６３．０ｍｇ（９１％）であった。
【００６４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．１６（３Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１１．６Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．７４−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．００−１．８９（３Ｈ，ｍ），１．７２−１．６８（４Ｈ，ｍ），１．３２−１．２６（２Ｈ，ｍ），１．１５−１．１２（６Ｈ，ｍ），１．０５−１．００（２Ｈ，ｍ），０．８８−０．７８（７Ｈ，ｍ）。
【００６５】
＜実施例−８＞
【００６６】
【化６】
2020079224.tif 000007
アルゴン雰囲気下、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン（１３７ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝５８．６６：４１．３４）に、飽和度が下表の値となるよう水に塩化亜鉛を溶解させた溶液（０．２ｍＬ）を加えて５０℃で３時間撹拌した。反応液をヘキサンで抽出して得られた５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサンをＧＣ−ＭＳにて分析した結果を下表に示す。なお、塩化亜鉛の水に対する飽和溶解度は４３２ｇ／１００ｇである。少なくとも用いた塩化亜鉛溶液の飽和度が７０％以上の範囲では、従来から知られていた異性化反応（比較例−１）よりも高トランス選択的に目的物を得ることができることが分かる。
【００６７】
【表１】
2020079224.tif 000008
【００６８】
＜比較例−１＞
【００６９】
【化７】
2020079224.tif 000009
アルゴン雰囲気下、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン（６８．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝６２．５２：３７．４８）にトルエン（０．４ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３．８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で２８時間撹拌した。この反応液の一部を採取し、ＧＣ−ＭＳにて分析したところ、トランス体：シス体＝８２．２５：１７．７５であった。その後も同温で撹拌を続けたが、反応開始から９４時間の時点ではトランス体：シス体＝８３．０８：１６．９２、反応開始から１２２時間の時点ではトランス体：シス体＝８１．７１：１８．２９であり、トランス体の存在比が０．８５を上回ることはなかった。
【００７０】
＜比較例−２＞
アルゴン雰囲気下、５−プロピル−２−（トランス−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）シクロヘキシル）−１，３−ジオキサン（６８．５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，トランス体：シス体＝６２．５２：３７．４８）にトルエン（０．４ｍＬ）及びヨウ素（５．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、３０℃で１４時間撹拌した。この反応液の一部を採取し、ＧＣ−ＭＳにて分析したところ、トランス体：シス体＝８４．８５：１５．１５であった。