(57)【要約】【課題】高カリウム血症を処置するための組成物および方法を提供すること。【解決手段】本発明は、改善されたカリウム排泄のための、および患者の薬剤服用順守を増加させる有益な物理的特性のための、低架橋を有する陽イオン交換ポリマーの医薬組成物を投与することによって、カリウムを除去するか、または高カリウム血症を処置する組成物および方法を対象とする。本発明は、低レベルの架橋、ならびに改善された患者の耐容性および薬剤服用順守のための球状でより良好に制御された粒径分布を有する架橋陽イオン交換ポリマーの投与による、高カリウム血症を処置する方法を含めた、胃腸管からカリウムを除去する組成物および方法を対象とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年１２月２３日に出願された米国仮特許出願第６２／０９６，４４７号に対する優先権の利益を主張し、その全体の内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
【０００２】
本発明は、改善されたカリウム排泄のための、ならびに改善された患者の耐容性および薬剤服用順守のための、低レベルの架橋を有する架橋陽イオン交換ポリマーの投与によって、高カリウム血症を処置する方法を含めた、胃腸管からカリウムを除去する組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
カリウムは、細胞内液中の最も豊富な陽イオンであり、特に、神経細胞および筋細胞における活動電位の発火に関して、正常なヒトの生理において重要な役割を果たしている（Ｇｉｅｂｉｓｃｈ  Ｇ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９８年、２７４巻（５号）、Ｆ８１７〜３３頁）。体内総カリウム量は、約５０ｍｍｏｌ／ｋｇ体重であり、これは７０ｋｇの成人において概ね３５００ｍｍｏｌのカリウムに相当する（Ａｈｍｅｄ，  Ｊ．およびＷｅｉｓｂｅｒｇ，  Ｌ．  Ｓ．、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ、２００１年、１４巻（５号）、３４８〜３５６頁）。体内総カリウムの大半は細胞内にあり（約９８％）、概ね７０ｍｍｏｌ（約２％）のみが細胞外空間にある（Ｇｉｅｂｉｓｃｈ，  Ｇ．  Ｈ．、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、２００２年、６２巻（５号）、１４９８〜５１２頁）。細胞内カリウム（約１２０〜１４０ｍｍｏｌ／Ｌ）および細胞外カリウム（約４ｍｍｏｌ／Ｌ）の間のこの大きな差異は、細胞の静止膜電位をほぼ決定する。結果として、細胞外カリウム濃度の非常に小さな絶対的変化は、この比に対して、その結果として興奮性組織（筋肉および神経）の機能に対して、大きな効果を有する（Ｗｅｉｎｅｒ，  Ｉ．  Ｄ．およびＷｉｎｇｏ，  Ｃ．  Ｓ．、Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１９９８年、９巻、１５３５〜１５４３頁）。したがって、細胞外カリウムレベルは厳密にレギュレートされている。
【０００４】
２つの別々の協調的な系がカリウム恒常性に関与しており、一方は、外部のカリウムバランス（カリウム排出に対するカリウム摂取の体のパリティ）をレギュレートし、他方は、内部のカリウムバランス（細胞内液および細胞外液コンパートメントの間の分布）をレギュレートする（Ｇｉｅｂｉｓｃｈ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、２００２年）。細胞内／細胞外のバランスは、血清カリウムの変化の短期間の管理を実現し、ＮａおよびＫの濃度勾配に対してＮａおよびＫをポンピングするＡＴＰ加水分解のエネルギーを使用する、Ｎａ＋、Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ「ポンプ」の作用によって主に生理学的に駆動されている（Ｇｉｅｂｉｓｃｈ、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、２００２年）。殆ど全ての細胞は、Ｎａ＋、Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを有する（Ｐａｌｍｅｒ，  Ｂ．  Ｆ．、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ａｍ．
Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１５年、１０巻（６号）、１０５０〜６０頁）。体のパリティは、腎臓および胃腸管を介した排出機序によって管理される。健康な腎臓において、１日のカリウム負荷量の９０〜９５％は腎臓によって排泄され、残余は糞便中に排出される（Ａｈｍｅｄ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ、２００１年）。
【０００５】
細胞内／細胞外カリウム比（Ｋｉ：Ｋｅ比）は細胞の静止膜電位の主要な決定要因であるという事実によって、Ｋｅ（すなわち、血清［Ｋ］）の小さな変化は、電気的活性組織、例えば、筋肉および神経の機能に対して顕著な効果を有する。カリウムおよびナトリウムイオンは、細胞膜を能動的に通過し、細胞の外部および内部の間の電位の差である膜電
位をシフトさせることによって、神経細胞および筋細胞における活動電位を駆動させる。能動輸送に加えて、Ｋ＋はまた、細胞外および細胞内のコンパートメントの間を受動的に動くことができる。より高いレベルの血液カリウムによってもたらされる受動Ｋ＋輸送の過負荷は、刺激の非存在下で膜を脱分極させる。高カリウム血症として公知の過剰な血清カリウムは、心室伝導および収縮をレギュレートする心臓細胞における膜電位を撹乱し得る。臨床的に、心臓の電気生理に対する高カリウム血症の効果は、これらが不整脈および死亡をもたらし得るため、最も大きな懸念である（Ｋｏｖｅｓｄｙ，  Ｃ．  Ｐ．、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年、１０巻（１１号）、６５３〜６２頁）。体のパリティの大半は腎排泄によって維持されるため、したがって、腎臓機能が低下するにつれ、体内総カリウムを管理する能力が損なわれることが予想される。
【０００６】
血液におけるカリウムのバランスおよびレギュレーションは、食物による適切なレベルの摂取、ならびに腎臓および消化管を介した有効な排出を必要とする。無病状態下で、カリウム摂取の量は、排出の量と等しく、ホルモン、例えば、アルドステロンは、腎臓において作用して、過剰なカリウムの除去を刺激する（Ｐａｌｍｅｒ，  Ｂ．  Ｆ．、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１５年、１０巻（６号）、１０５０〜６０頁）。それを通して腎臓がカリウム恒常性を維持する主要な機序は、遠位尿細管および近位集合管中へのカリウムの分泌である。健康なヒトにおいて、血清カリウムレベルは、３．５〜５．０ｍＥｑ／Ｌの狭い範囲内で厳密に制御される（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，  Ｊ．  Ｅ．およびＳｔｒｕｔｈｅｒｓ，  Ａ．  Ｄ．、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４年、４３巻（２号）、１５５〜６１頁）。糸球体濾過量（ＧＦＲ）が減少するにつれ、腎臓が血清カリウムレベルを生理学的に正常な範囲に維持する能力がますます危うくなる。腎臓は、残存しているネフロンによるカリウム分泌を増加させることによってネフロンの数の減少に適応することができ、依然として正常カリウム血を維持することができることを研究は示唆する。しかし、腎臓機能が低下し続けるにつれ、これらの代償機構はカリウム負荷量および血清Ｋの増加に応答することができない（Ｋｏｖｅｓｄｙ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年）。進行したＣＫＤを有する患者においてカリウム恒常性が一般に維持されるのは、糸球体濾過量（ＧＦＲ；腎臓機能の尺度）が１０〜１５ｍＬ／分未満に低下するまでである。この時点で、残りのネフロンにおけるＫ＋の分泌速度における代償的増加は、カリウム負荷量に対応することができない（Ｐａｌｍｅｒ、Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１５年）。過剰なレベルのカリウムが細胞外液中で蓄積し、したがって高カリウム血症がもたらされる。
【０００７】
高カリウム血症は、心不整脈および死亡を含めた重度の電気生理学的障害をもたらし得る臨床的に問題がある電解質異常である。高カリウム血症は、正常な範囲超、典型的には、５．０ｍｍｏｌ／Ｌ超の血清カリウムレベルと定義される（Ｋｏｖｅｓｄｙ、Ｎａｔ．
Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年）。中等度の高カリウム血症（６．０ｍＥｑ／Ｌ超の血清カリウム）は、５．５ｍＥｑ／Ｌ未満の血清カリウムを有する患者の２４時間以内の死亡率より３０倍まで高い２４時間以内の死亡率を有することが報告されてきた（Ｅｉｎｈｏｒｎ，  Ｌ．  Ｍ．ら、Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．、２００９年、１６９巻（１２号）、１１５６〜１１６２頁）。重度の高カリウム血症（少なくとも６．５ｍｍｏｌ／Ｌの血清Ｋ＋）は、全ての入院患者の１％〜１０％において起こると報告されてきた潜在的に生命を脅かす電解質障害であり、緊急処置を必要とする医学的な緊急事態を構成する（Ａｎ，  Ｊ．  Ｎ．ら、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ、２０１２年、１６巻、Ｒ２２５頁）。高カリウム血症は、カリウム排泄の不全によってもたらされ、腎臓はカリウム除去の主要な機序であるため、高カリウム血症は、腎臓疾患、例えば、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ；Ｅｉｎｈｏｒｎ、Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．、２００９年）または末期腎疾患（ＥＳＲＤ；Ａｈｍｅｄ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ、２００１年）を有する患者に一般に影響を与える。しかし、高カリウム血症のエピソードは
、正常な腎臓機能を有する患者において起こり得、ここではそれは依然として生命を脅かす状態である。例えば、入院患者において、高カリウム血症は、ＣＫＤを有する患者および有さない患者の両方における致死の増加と関連付けられてきた（Ｆｏｒｄｊｏｕｒ，  Ｋ．  Ｎ．ら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．、２０１４年、３４７巻（２号）、９３〜１００頁）。
【０００８】
ＣＫＤは、高カリウム血症についての最も一般な素因になる状態である一方、高カリウム血症を推進する機序は典型的には、例えば、食事性カリウム摂取の増加、細胞内および細胞外のコンパートメントの間のカリウムの秩序のない分布、ならびにカリウム排泄における異常などの要因の組合せが関与する。これらの機序は、ＣＫＤ以外の因果関係を伴う種々の要因によってモジュレートし得る。これらは、他の共存疾患、例えば、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）、心血管疾患（ＣＶＤ）の存在、またはレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の遮断などの副作用としてカリウム恒常性を撹乱し得る併用医薬の使用を含む。高カリウム血症のこれらの要因を、下記に記載する。
【０００９】
診療において、ＣＫＤは、高カリウム血症についての最も一般の素因になる状態である（Ｋｏｖｅｓｄｙ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年）。ＣＫＤとの共存疾患であることが多い、他の一般の素因になる状態は、２型真性糖尿病（Ｔ２ＤＭ）および心血管疾患（ＣＶＤ）の両方を含み、これらの両方は、異なる機序を通した高カリウム血症の発生と関連している。糖尿病を有する患者における高血糖によってもたらされるインスリン欠乏および過緊張性は、細胞内空間中へ高い急性カリウム負荷量を分散させることができないことの一因となる。さらに、真性糖尿病は、低レニン性低アルドステロン症、およびこれに伴う尿細管カリウム分泌をアップレギュレートすることができないことと関連している（Ｋｏｖｅｓｄｙ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年）。心血管疾患（ＣＶＤ）および他の関連する状態、例えば、急性心筋虚血、左室肥大およびうっ血性心不全（ＣＨＦ）は、高カリウム血症と関連付けられてきた様々な医学的処置を必要とする。例えば、心拍数および心収縮力のモジュレーションを介して有益な降圧効果を有するβ２−アドレナリン作動性受容体遮断薬は、細胞のアドレナリン作動性受容体に依存するカリウム移行の阻害を通して高カリウム血症の一因となり、カリウムを細胞内空間へと再分布する能力の低下をもたらす（Ｗｅｉｒ，  Ｍ．  Ａ．ら、Ｃｌｉｎ．
Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１０年、５巻、１５４４〜１５５１５頁）。ＣＶＤにおいて血餅を管理または予防するために使用されるヘパリン処置はまた、アルドステロンの産生の減少を介して高カリウム血症と関連付けられてきた（Ｔ．  Ｅ．ら編、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．、１９８５年、１４５巻、１０７０〜７２頁））。強心配糖体、例えば、心房細動および心房粗動の制御を助けるために使用されるジゴキシンは、心臓のＮａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼを阻害するが、また、ネフロンにおける関連するＮａ＋／Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ（ＡＰＴａｓｅｓ）をモジュレートする。これによって、集合管中にカリウムを分泌する腎臓の能力を阻害し得、また高カリウム血症をもたらし得る。
【００１０】
高カリウム血症は、特定のクラスの医薬、例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、またはレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）の他の阻害剤で処置されているＣＫＤを有する患者において特に頻繁に起こる（Ｋｏｖｅｓｄｙ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年）。ＲＡＡＳは、血圧のレギュレーションのために重要であり、最大用量のＲＡＡＳ阻害剤は、高血圧症、心不全（ＨＦ）、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、および糖尿病を有する患者について広範に推奨されている。ＲＡＡＳ阻害剤が、これらの患者において入院、罹患、および致死を有意に減少させることができることを、大規模なアウトカム研究は示してきた。ＣＫＤを有する患者において、ＲＡＡＳ阻害は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）などの一般の共存疾患のいくつかについて有益である。しかし、ＲＡＡＳ経路の阻害はまた
、カリウム保持を促進し、高カリウム血症の主原因である。ＣＫＤを有さない集団においてでさえ、ＲＡＡＳ阻害剤による単独療法（単独の薬剤による処置）は、２％未満の高カリウム血症の発生率を有するが、これは二重薬剤ＲＡＡＳ阻害剤治療を受けている患者において約５％に増加する。これはＣＫＤ患者においてさらに増悪し、高カリウム血症の発生率は、二重治療が投与されたとき５〜１０％に上昇する（Ｂａｋｒｉｓ，  Ｇ．  Ｌ．ら、Ｋｉｄ．  Ｉｎｔ．、２０００年、５８巻、２０８４〜９２頁、Ｗｅｉｒ、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１０年）。したがって、ＲＡＡＳ阻害剤治療を長期間に亘り続けることは困難または不可能であることが多い。高カリウム血症は恐らく、ＣＫＤを有する患者において観察されるＲＡＡＳ阻害剤への不耐性の最も重要な原因である。結果として、高カリウム血症は、重大な疾患、例えば、ＣＫＤおよび心不全の処置におけるＲＡＡＳ阻害剤の使用を最適以下のものとしてきた（Ｋｏｖｅｓｄｙ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年）。
【００１１】
うっ血性心不全患者、特に、ＲＡＡＳ阻害剤を服用しているものは、生命を脅かすレベルの血清カリウムを発生させる危険性がある別の大きな群である。心拍出量の減少および腎臓を通る対応する低い血流量は、アルドステロンの阻害と連動して、慢性高カリウム血症をもたらし得る。米国において概ね５７０万人の個体は、うっ血性心不全を有する（Ｒｏｇｅｒ，  Ｖ．  Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、２０１２年、１２５巻、１８８〜１９７頁）。これらの大部分は、少なくとも１種のＲＡＡＳ阻害剤を服用しており、多くが、しばしば高カリウム血症によって最適以下の用量を服用していることを研究は示す（Ｃｈｏｕｄｈｒｙ，  Ｎ．  Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍ．  Ｄｒ．  Ｓ．、２００８年、１７巻、１１８９〜１１９６頁）。
【００１２】
要約すれば、高カリウム血症は、不整脈および死亡を含めた有害な心イベントについての証明された危険因子である。高カリウム血症は複数の因果関係を有し、これらの最も一般なものは慢性または末期腎臓疾患（ＣＫＤ；ＥＳＲＤ）である。しかし、Ｔ２ＤＭおよびＣＶＤを有する患者はまた、特に、ＣＫＤが共存疾患として存在する場合、高カリウム血症の危険性がある。ＲＡＡＳ阻害剤を含めた一般に処方される薬剤によるこれらの状態の処置は、高カリウム血症を増悪し得、これは、これらのその他の点では有益であると証明された薬剤の投与の制限をもたらすことが多い。したがって、ＣＫＤ／ＥＳＲＤ集団における血清Ｋを制御するだけでなく、心保護的ＲＡＡＳ阻害剤治療の治療用量の投与も可能とするカリウム制御レジメンが明らかに必要とされている。
【００１３】
食事介入は、カリウム負荷を管理するための１つの可能性のある管理点であるが、管理することが困難である。さらに、高カリウム血症に影響されやすい患者集団において、食習慣の改善は、ナトリウム制限に重点を置くことが関与することが多く、患者によっては、塩の代用品がカリウム塩を含有し得ることを気付かずに塩の代用品に切り換える（Ｋｏｖｅｓｄｙ、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年）。最後に、「心臓に良い」食事は、カリウムに固有に富んでいる。取り込まれたカリウムはまた、容易に生物が利用可能であり、細胞外液中に急速に分配される。例えば、米国において健康な個体における典型的な１日のカリウム摂取は、概ね７０ｍｍｏｌ／ｄ、または７０ｋｇの個体について約１ｍｍｏｌ／ｋｇ体重である（Ｈｏｌｂｒｏｏｋ，  Ｊ．  Ｔ．ら、Ａｍ．  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．、１９８４年、４０巻、７８６〜７９３頁）。腸から細胞外液へと取り込まれたカリウムは殆ど完全に吸収されるため、７０ｋｇの成人において約１７ｌの細胞外液と仮定すれば、このカリウム負荷は、血清Ｋを本質的に倍増させる（７０ｍｍｏｌ／１７Ｌ＝約４ｍｍｏｌ／Ｌの増加）。このような増加は、代償機構の非存在下で致死的であり、透析を受けているＥＳＲＤ患者が透析間間隔の間に死亡しないという事実は、ＥＳＲＤにおいてアップレギュレートされる腎外のカリウム廃棄機序の完全性に対する証拠である（Ａｈｍｅｄ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ、２００１年）。正常な腎機能を有する患者は、腸（糞便）を介して患者の１日のカ
リウム負荷量の約５〜１０％を排出する。慢性腎不全を有する患者において、糞便中排泄は、１日のカリウム排出の２５％ほどを占めることができる。この適応は増加した結腸分泌によって媒介され、これは正常なボランティアにおけるより透析患者において２〜３倍高い（Ｓａｎｄｌｅ，  Ｇ．  Ｉ．およびＭｃＧｌｏｎｅ，  Ｆ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ、１９８７年、４１０巻、１７３〜１８０頁）。糞便中排泄におけるこの増加は、結腸の上皮細胞に存在するいわゆる、「ビッグカリウム」チャネル（ＢＫチャネル；ＫＣＮＭＡ１）の量および位置のアップレギュレーション、ならびにこれらのチャネルを介したカリウム分泌を促進する制御シグナルの変化によるように思われる（Ｓａｎｄｌｅ，
Ｇ．  Ｉ．およびＨｕｎｔｅｒ，  Ｍ．  Ｑ．、Ｊ  Ｍｅｄ、２０１０年、１０３巻、８５〜８９頁；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ，  Ｍ．  Ｖ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ  −  Ｅｕｒ  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２０１１年、４６２巻、７４５〜７５２頁）。さらなる代償はまた、カリウムの細胞取込みによって実現される（Ｔｚａｍａｌｏｕｋａｓ，  Ａ．
Ｈ．およびＡｖａｓｔｈｉ，  Ｐ．  Ｓ．、Ａｍ．  Ｊ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１９８７年、７巻、１０１〜１０９頁）。これらの代償機構にも関わらず、取り込まれたカリウムの約１５〜２０％は細胞外空間において蓄積し、透析によって除去しなければならない。週末にかけて起こる透析間の増加は、突然死を含めた重大な心血管事象をもたらし得る。要約すれば、食事介入は、非実用的であり、かつ不十分である。
【００１４】
血清カリウムは、２つの一般の機序によって低下し得る。第１は、薬剤、例えば、インスリン、アルブテロールまたは炭酸水素ナトリウムを使用して、細胞内でカリウムをシフトさせることによる（Ｆｏｒｄｊｏｕｒ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．、２０１４年）。第２は、４つの経路のうち１つを使用して体からカリウムを排泄することによる：Ｋ結合樹脂、例えば、ポリスチレンスルホネートナトリウム（Ｎａ−ＰＳＳ）によって大便、利尿剤によって尿、血液透析によって血液、または腹膜透析によって腹水（Ｆｏｒｄｊｏｕｒ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．、２０１４年）。Ｎａ−ＰＳＳ以外で、高カリウム血症を処置する医薬、例えば、インスリン、利尿剤、ベータアゴニストおよび炭酸水素ナトリウムは、単純に、副作用として低カリウム血をもたらし、慢性処置として適していない。根治治療は、体からのカリウムの除去を必要とする。高カリウム血症症患者において血清カリウムレベルを低減させることは、死亡危険を実際に低減させ、死亡の危険性における過剰なカリウムの役割をさらに固めることが研究によって確認されてきた。一般の治療による高カリウム血症の処置は、血清カリウムレベルを改善させ、かつ生存における統計的に有意な増加をもたらしたことが１つの研究によって見出された（Ａｎ、Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｃａｒｅ、２０１２年）。クリティカルケアを受けている入院患者における別の研究は、入院の４８時間後の１ｍＥｑ／Ｌ以上の血清カリウムの低減も死亡危険を減少させたことを示した（ＭｃＭａｈｏｎ，  Ｇ．  Ｍ．ら、Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ、２０１２年、３８巻、１８３４〜１８４２頁）。急性および慢性の状況において高カリウム血症を処置することは、死亡の危険性を低減させることによって患者の転帰に対する現実のインパクトを有し得ることをこれらの研究は示唆する。
【００１５】
カリウム結合剤であるポリスチレンスルホネートナトリウム（Ｎａ−ＰＳＳ；Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ）は、入院患者における高カリウム血症の管理において使用される最も一般な薬剤である（Ｆｏｒｄｊｏｕｒ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．、２０１４年）。ポリスチレンスルホネート（ＰＳＳ）は典型的には、ナトリウム塩（Ｎａ−ＰＳＳ）として提供され、腸の内腔において、これはナトリウムを分泌されたカリウムと交換する。この大部分は、腸における大部分のカリウム分泌の部位（およびＫ分泌がＣＫＤにおいてアップレギュレートされるように思われる領域）である結腸において起こる。１グラムのＮａ−ＰＳＳは、理論的には約４ｍＥｑの陽イオンを結合することができる。しかし、概ね０．６５ｍｍｏｌのカリウムが、競合する陽イオン（例えば、水素イオン、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム）によって、ｉｎ  ｖｉｖｏで捕捉される。ナトリウムが、付随して放出される。これはナトリウム貯留をもたらし得、これは、高ナトリウム血、
浮腫、および高血圧または急性ＨＦの悪化の可能性をもたらし得る（Ｃｈｅｒｎｉｎ，  Ｇ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０１２年、３５巻（１号）、３２〜３６頁）。
【００１６】
Ｎａ−ＰＳＳは、高カリウム血症の管理のための結腸におけるカリウム結合樹脂として、１９５８年に米国食品医薬品局によって承認された。この承認は、３２人の高カリウム血症症患者において行われた臨床治験に基づいており、患者はＮａ−ＰＳＳによる処置に続く最初の２４時間において０．９ｍｍｏｌ／ｌの血清カリウムの減少を示した（Ｓｃｈｅｒｒ，  Ｌ．ら、ＮＥＪＭ、１９６１年、２６４巻（３号）、１１５〜１１９頁）。Ｎａ−ＰＳＳのこのような急性使用は、一般となった。例えば、カリウム結合樹脂の使用は、透析前のＣＫＤの状況において、および緊急の高カリウム血症の管理において価値があることが証明されてきており、病院の状況における高カリウム血症のエピソードの９５％超において報告によれば使用されている（Ｆｏｒｄｊｏｕｒ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．、２０１４年）。Ｎａ−ＰＳＳは、経口的にまたは直腸に与えることができる。経口的に与えられたとき、ソルビトールと共に一般に投与され、下痢を促進し／便秘を予防する。作用の発現は１〜２時間以内であり、概ね４〜６時間継続する。推奨される平均１日用量は、単独でまたは分割用量で与えられる１５〜６０ｇである（Ｋｅｓｓｌｅｒ，
Ｃ．ら、Ｊ．  Ｈｏｓｐ．  Ｍｅｄ．、２０１１年、６巻（３号）、１３６〜１４０頁）。Ｋａｙｅｘａｌａｔｅは、慢性腎臓疾患を有する対象および有さない対象の両方を含めた高カリウム血症症患者の広範な集団において活性であることが示されてきた（Ｆｏｒｄｊｏｕｒ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．、２０１４年）。
【００１７】
慢性高カリウム血症におけるＮａ−ＰＳＳの使用についてより少数の報告が存在するが、慢性処置は珍しくはない。Ｃｈｅｒｎｉｎらは、高カリウム血症の二次予防としてＮａ−ＰＳＳで慢性的に処置されたＲＡＡＳ阻害治療を受けている患者のレトロスペクティブ研究について報告している（Ｃｈｅｒｎｉｎ、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０１２年）。各患者は、高カリウム血症の急性エピソード（Ｋ＋レベル≧６．０ｍｍｏｌ／Ｌ）について最初に処置された後に、慢性処置を開始した。１４人の患者は、低用量Ｎａ−ＰＳＳ（１５ｇ、１日１回）で、全部で２８９カ月処置され、このレジメンは安全および有効であることが見出された。患者が治療を受けている間、高カリウム血症のエピソードは記録されなかったが、２人の対象は、低カリウム血を経験し、これはＮａ−ＰＳＳの用量が低減したときに解決した。最後に、患者は、結腸の壊死、またはＮａ−ＰＳＳの使用に起因し得る任意の他の生命を脅かす事象を発生しなかった（Ｃｈｅｒｎｉｎ、Ｃｌｉｎ．
Ｃａｒｄｉｏｌ．、２０１２年）。１日１回のＮａ−ＰＳＳによる慢性処置は、この研究において安全および有効であることが見出された。
【００１８】
Ｎａ−ＰＳＳは、米国においてカリウムの低減についての現在の標準治療処置である一方、ＰＳＳのカルシウム塩（Ｃａ−ＰＳＳ）はまた、欧州（例えば、Ｒｅｓｏｎｉｕｍ）および日本を含めた世界の他の部分において一般に使用されている。これらのポリマーの全ての塩の形態は、ＧＩ副作用、例えば、便秘、ならびに全体的な低い嗜好性の一因となる、投与サイズおよび頻度、食味および／またはテクスチャーによる投与の複雑さの両方を含めたいくつかの薬剤服用順守規定特性により、患者による忍容性に乏しい。無作為化比較臨床治験において、ＰＳＳの安全性および有効性は探求しつくされていない（最近の標準によって）。
Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ／Ｎａ−ＰＳＳはまた忍容性に乏しく、悪心、嘔吐、便秘および下痢を含めたＧＩ副作用の高い発生率をもたらす。さらに、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅは粉砕された生成物であり、サイズが約１〜１５０μｍのサイズ範囲の不規則形状の粒子からなり、ヒトの口において砂様の特性を有し、取込みによって、口蓋上で異物の強い感覚を与え、この感覚は、患者の薬剤服用順守にネガティブに寄与する（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，  Ｃ．  Ｈ．、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｅｄｉａｔｒ．、１９９３年、１５２巻、２６３〜２６４
頁）。全体として、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅの物理的特性および関連する副作用は乏しい薬剤服用順守をもたらし、薬物を慢性使用のために最適以下のものとしている。これらの特性によって、慢性使用のための最適な薬物を提供する必要性が長い間存在してきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｇｉｅｂｉｓｃｈ  Ｇ．、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、１９９８年、２７４巻（５号）、Ｆ８１７〜３３頁
【非特許文献２】Ａｈｍｅｄ，  Ｊ．およびＷｅｉｓｂｅｒｇ，  Ｌ．  Ｓ．、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ、２００１年、１４巻（５号）、３４８〜３５６頁
【非特許文献３】Ｇｉｅｂｉｓｃｈ，  Ｇ．  Ｈ．、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．、２００２年、６２巻（５号）、１４９８〜５１２頁
【非特許文献４】Ｗｅｉｎｅｒ，  Ｉ．  Ｄ．およびＷｉｎｇｏ，  Ｃ．  Ｓ．、Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１９９８年、９巻、１５３５〜１５４３頁
【非特許文献５】Ｐａｌｍｅｒ，  Ｂ．  Ｆ．、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１５年、１０巻（６号）、１０５０〜６０頁
【非特許文献６】Ｋｏｖｅｓｄｙ，  Ｃ．  Ｐ．、Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１４年、１０巻（１１号）、６５３〜６２頁
【非特許文献７】Ｐａｌｍｅｒ，  Ｂ．  Ｆ．、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１５年、１０巻（６号）、１０５０〜６０頁
【非特許文献８】Ｍａｃｄｏｎａｌｄ，  Ｊ．  Ｅ．およびＳｔｒｕｔｈｅｒｓ，  Ａ．  Ｄ．、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｏｌｌ．ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｌ．、２００４年、４３巻（２号）、１５５〜６１頁
【非特許文献９】Ｅｉｎｈｏｒｎ，  Ｌ．  Ｍ．ら、Ａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ．、２００９年、１６９巻（１２号）、１１５６〜１１６２頁
【非特許文献１０】Ｆｏｒｄｊｏｕｒ，  Ｋ．  Ｎ．ら、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．、２０１４年、３４７巻（２号）、９３〜１００頁
【非特許文献１１】Ｗｅｉｒ，  Ｍ．  Ａ．ら、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１０年、５巻、１５４４〜１５５１５頁
【非特許文献１２】Ｔ．  Ｅ．ら編、Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．、１９８５年、１４５巻、１０７０〜７２頁
【非特許文献１３】Ｂａｋｒｉｓ，  Ｇ．  Ｌ．ら、Ｋｉｄ．  Ｉｎｔ．、２０００年、５８巻、２０８４〜９２頁、Ｗｅｉｒ、Ｃｌｉｎ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ｓｏｃ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、２０１０年
【非特許文献１４】Ｒｏｇｅｒ，  Ｖ．  Ｌ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．、２０１２年、１２５巻、１８８〜１９７頁
【非特許文献１５】Ｃｈｏｕｄｈｒｙ，  Ｎ．  Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｅｐｉｄｅｍ．  Ｄｒ．  Ｓ．、２００８年、１７巻、１１８９〜１１９６頁
【非特許文献１６】Ｈｏｌｂｒｏｏｋ，  Ｊ．  Ｔ．ら、Ａｍ．  Ｊ．  ｏｆ  Ｃｌｉｎ．  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ．、１９８４年、４０巻、７８６〜７９３頁
【非特許文献１７】Ｓａｎｄｌｅ，  Ｇ．  Ｉ．およびＭｃＧｌｏｎｅ，  Ｆ．、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ、１９８７年、４１０巻、１７３〜１８０頁
【非特許文献１８】Ｔｚａｍａｌｏｕｋａｓ，  Ａ．  Ｈ．およびＡｖａｓｔｈｉ，  Ｐ．  Ｓ．、Ａｍ．  Ｊ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ．、１９８７年、７巻、１０１〜１０９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
要約すれば、高カリウム血症は、生命を脅かす不整脈および突然死をもたらし得る重大な医学的状態である。ＣＫＤを有する個体は、特に危険性がある。しかし、高カリウム血
症は、Ｔ２ＤＭおよびＣＶＤを有する個体について共存疾患であり得、また一般の医薬、特に、ＲＡＡＳ阻害剤によって増悪し得る。高カリウム血症の管理は、血清Ｋ＋における急性および慢性の両方の増加の処置が関与する。例えば、救急医療環境において、患者は、カリウムの腎排泄における急性の機能障害をもたらす共存疾患によって血清Ｋ＋の有意な増加を示し得る。慢性高カリウム血症の例は、ＥＳＲＤを有する患者について透析間の間隔において起こり得る血清Ｋ＋の反復性の上昇、または二重ＲＡＡＳ遮断剤を服用しているＣＫＤ患者において起こり得る血清Ｋ＋の持続性の上昇を含む。このように、高カリウム血症を処置するために使用することができる薬剤が明らかに必要とされている。味がよく患者による忍容性が良好である一方で、急性および慢性の高カリウム血症の両方の処置に適したこのような薬剤は有利であろう。
【００２１】
本発明は、１日１回、２回または３回与えることができるポリマー結合剤、またはポリマー結合剤を含有する組成物を提供することによってこれらの問題を解決し、等しいかまたは有意により良好な有効性を有し、かつ球状の形態、より小さくおよびより均一な粒径分布および有意に改善されたテクスチャー（改善された嗜好性の劇的に一因となる要因）を含む物理的特性を有する。有効性（潜在的により低い用量および／またはより頻繁でない投与）ならびに嗜好性（より良好な口あたり、食味など）におけるこれらの改善は、忍容性を増加させるはずであり、これによって、患者の薬剤服用順守を、したがって、カリウム結合の有効性を改善させる。
【００２２】
本発明に記載されている低レベルの架橋を有する陽イオン交換ポリマーは一般に、樹脂、例えば、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅより、カリウムについてｉｎ  ｖｉｖｏで高い有効性を有する。驚いたことに、例えば、高レベルの架橋を有するＲｅｓｏｎｉｕｍが同様に投与されるとき達成される場合（同じ投与および糞便収集の条件）よりも概ね１．４〜１．５倍多くのカリウムが糞便で排泄される。本発明のポリマーのより高いカリウム能力は、より低い用量のポリマーの投与を可能とし、高カリウム血症の処置における慢性使用のために最適な薬物を提供する長い間の必要性に合致し得る。
【００２３】
手短に言えば、本発明は、低レベルの架橋、ならびに改善された患者の耐容性および薬剤服用順守のための球状でより良好に制御された粒径分布を有する架橋陽イオン交換ポリマーの投与による、高カリウム血症を処置する方法を含めた、胃腸管からカリウムを除去する組成物および方法を対象とする。
【００２４】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化１】
2020172662.tif 000002
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化２】
2020172662.tif 000003
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立
に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約５μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２６】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化３】
2020172662.tif 000004
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約２５μｍ〜約１２５μｍの中位径を有する実質的に
球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２７】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化４】
2020172662.tif 000005
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約５μｍ〜約７０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２８】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化５】
2020172662.tif 000006
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約２０μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記カリウム結合ポリマーは、３．５超の口あたりスコアを有し、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２９】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化６】
2020172662.tif 000007
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約５μｍ〜約７０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記カリウム結合ポリマーは、３．５超の口あたりスコアを有し、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３０】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化７】
2020172662.tif 000008
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈであり、
各Ｘは、非存在であるか、または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールであり、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約２０μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３１】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化８】
2020172662.tif 000009
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈであり、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールであり、各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約５μｍ〜約７０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００３２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーおよび薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００３３】
本発明の別の態様は、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、カリウム結合ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率、および５％未満の架橋によって特徴付けられ、ポリマーは、実質的に球状の粒子を含み、実質的に内毒素非含有である。
【００３４】
本発明の別の態様は、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、カリウム結合ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率、および５％未満の架橋によって特徴付けられる。
【００３５】
本発明の別の態様は、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋、および１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる。
【００３６】
本発明の別の態様は、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられ、粒子がカルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、中位径が、約１μｍ〜約１３０μｍである。
【００３７】
本発明の別の態様は、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられ、前記粒子がカルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、中位径は、約１μｍ〜約１３０μｍである。
【００３８】
本発明の別の態様は、高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法に関する。方法は、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩を、患者に投与する工程を含み、カリウム結合ポリマーは、少なくとも１種のモノマーおよび１種の架橋剤を含み、架橋剤は、カリウム結合ポリマーの約１モル％〜約３モル％を構成し、カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる。
【００３９】
本発明の別の態様は、高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法に関する。方法は、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩を、患者に投与する工程を含み、カリウム結合ポリマーは、少なくとも１種のモノマーおよび１種の架橋剤を含み、カリウム結合ポリマーは、約１μｍ〜約２５μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる。
【００４０】
本発明の別の態様は、高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法に関する。方法は、カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩を、前記患者に投与する工程を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーが、式（Ｉ）：
【化９】
2020172662.tif 000010
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１
８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］およびその薬学的に許容される塩の構造を有し、５％未満の架橋によって特徴付けられる。
【００４１】
本発明の別の態様は、高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法に関し、これが提供され、方法は、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩を、前記患者に投与する工程を含み、前記カリウム結合ポリマーが、少なくとも１種類のモノマーおよび１種類の架橋剤を含み、架橋剤は、カリウム結合ポリマーの約１重量％〜約３重量％を構成する。一部の実施形態では、架橋剤は、カリウム結合ポリマーの約１モル％〜約４モル％を構成する。
【００４２】
本発明の別の態様は、高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法に関し、これが提供され、方法は、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩を、前記患者に投与する工程を含み、前記カリウム結合ポリマーが、約１μｍ〜約２００μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含む。
【００４３】
本発明の別の態様は、高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法に関し、これが提供され、方法は、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩を、前記患者に投与する工程を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーが、式（Ｉ）：
【化１０】
2020172662.tif 000011
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、二価の基であり、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］およびその薬学的に許容される塩の構造を有し、５％未満の架橋によって特徴付けられる。
【００４４】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化１１】
2020172662.tif 000012
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、二価の基であり、
ｍ対ｎの比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関する。
【００４５】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の構造：
【化１２】
2020172662.tif 000013
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、二価の基であり、
ｍ対ｎの比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤とを含む医薬組成物に関する。
【００４６】
本発明の別の態様は、下記の構造：
【化１３】
2020172662.tif 000014
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関し、架橋カリウム結合ポ
リマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる。
【００４７】
本発明の別の態様は、
ｉ）約８６．５％〜約９１％の下記の構造：
【化１４】
2020172662.tif 000015
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であり、架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる；
ｉｉ）約２．０％〜約３．０％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約２．０％〜約３．０％の無水クエン酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１．０％のスクラロース；
ｖ）約２．０％〜約３．０％の人工のオレンジフレーバーの粉末；ならびに
ｖｉ）約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースＡ４Ｃ
を含む医薬組成物に関する。
【００４８】
本発明の別の態様は、
ｉ）約８６．５％〜約９１％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約２．０％〜約３．０％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約２．０％〜約３．０％の無水クエン酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％のスクラロース；
ｖ）約２．０％〜約３．０％の人工のオレンジフレーバーの粉末；ならびに
ｖｉ）約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースＡ４Ｃ
を含む医薬組成物に関する。
【００４９】
本発明の別の態様は、
ｉ）約８９％〜約９４．５％の下記の構造：
【化１５】
2020172662.tif 000016
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であり、架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる；
ｉｉ）約０．６％〜約１．６％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０２％〜約０．５％の無水クエン酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％のスクラロース；
ｖ）約０．６％〜約１．６％のバニリン粉末；
ｖｉ）約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースＡ４Ｃ；ならびに
ｖｉｉ）約１．６％〜約２．６％の二酸化チタン
を含む医薬組成物に関する。
【００５０】
本発明の別の態様は、
ｉ）約８９％〜約９４．５％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約０．６％〜約１．６％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０２％〜約０．５％の無水クエン酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％のスクラロース；
ｖ）約０．６％〜約１．６％のバニリン粉末；
ｖｉ）約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースＡ４Ｃ；ならびに
ｖｉｉ）約１．６％〜約２．６％の二酸化チタン
を含む医薬組成物に関する。
【００５１】
本発明の別の態様は、
ｉ）約１０％〜約２６％の下記の構造：
【化１６】
2020172662.tif 000017
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であり、
【００５２】
架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる；
ｉｉ）約０．１％〜約１．０％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０１５％〜約０．１５％の安息香酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％の無水クエン酸；
ｖ）約０．０１５％〜約０．１５％のスクラロース；
ｖｉ）約０．１％〜約１．０％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６；
ｖｉｉ）約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムｃｐ；ならびに
ｖｉｉｉ）約７３．７％〜約８５．５７％の水
を含む医薬組成物に関する。
【００５３】
本発明の別の態様は、
ｉ）約１０％〜約２６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約０．１％〜約１．０％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０１５％〜約０．１５％の安息香酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％の無水クエン酸；
ｖ）約０．０１５％〜約０．１５％のスクラロース；
ｖｉ）約０．１％〜約１．０％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６；
ｖｉｉ）約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムｃｐ；ならびに
ｖｉｉｉ）約７３．７％〜約８５．５７％の水
を含む医薬組成物に関する。
【００５４】
本発明の別の態様は、
ｉ）約１０％〜約２６％の下記の構造：
【化１７】
2020172662.tif 000018
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩であり、
架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる；
ｉｉ）約０．０１％〜約０．５％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０１％〜約０．１％のソルビン酸；
ｉｖ）約０．００１％〜約０．１％の無水クエン酸；
ｖ）約０．０５％〜約０．１５％のスクラロース；
ｖｉ）約０．１％〜約１．０％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６；
ｖｉｉ）約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムｃｐ；
ｖｉｉｉ）約０．１％〜約１．０％の二酸化チタン；ならびに
ｉｘ）約７３．２％〜約８６．６５％の水
を含む医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明の別の態様は、
ｉ）約１０％〜約２６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約０．０１％〜約０．５％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０１％〜約０．１％のソルビン酸；
ｉｖ）約０．００１％〜約０．１％の無水クエン酸；
ｖ）約０．０５％〜約０．１５％のスクラロース；
ｖｉ）約０．１％〜約１．０％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６；
ｖｉｉ）約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムｃｐ；
ｖｉｉｉ）約０．１％〜約１．０％の二酸化チタン；ならびに
ｉｘ）約７３．２％〜約８６．６５％の水
を含む医薬組成物に関する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の構造：
【化２４】
2020172662.tif 000019
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩。
（項目２）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目１に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目１または２に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目１から３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５）
Ｙが、フェニルである、項目１から４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマ
ー。
（項目６）
Ｘが、非存在またはフェニルである、項目１から５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７）
ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘが非存在であり、Ｒ１がＨである、項目１から６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８）
Ｒ３がＨである、項目１から７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目９）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである、項目１から６および８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１から９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１から１０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２）
１グラムのポリマー当たり約３．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１から１１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３）
１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１から１１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１４）
約５μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子をさらに含む、項目１から１３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５）
前記粒子が、約８０μｍ〜約１３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１４に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６）
前記粒子が、約９０μｍ〜約１２０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１４または１５に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７）
前記粒子が、約４０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１４に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８）
前記粒子が、約５０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１４または１７に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９）
前記粒子が、約６０μｍ〜約９０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１４から１８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１４から１９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２１）
前記粒子が、約２０μｍ〜約５０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１４から１８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２２）
前記粒子が、約３０μｍ〜約４０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１４から１８および２１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２３）
前記粒子が、約２０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１４から２２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２４）
前記粒子が、約３０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１４から２３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２５）
前記粒子が、約５μｍ〜約３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１４から２２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２６）
前記粒子が、約６μｍ〜約２３μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１４から２２および２５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２７）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目１から２６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２８）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目１から２７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２９）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目１から２８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３０）
３．５超の口あたりスコアを有する、項目１から２９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３１）
４．５超の口あたりスコアを有する、項目１から３０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３２）
５．０超の口あたりスコアを有する、項目１から３１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３３）
３％未満の架橋によって特徴付けられる、項目１から３２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３４）
約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±２０％を意味する、項目１から３３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５）
約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目１から３３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６）
約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±５％を意味する、項目１から３３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３７）
１．８％の架橋によって特徴付けられる、項目１から３３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３８）
式（Ｉ）の構造：
【化２５】
2020172662.tif 000020
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約５μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩。
（項目３９）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目３８に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４０）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目３８または３９に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４１）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目３８から４０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４２）
Ｙが、フェニルである、項目３８から４１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４３）
Ｘが、非存在またはフェニルである、項目３８から４２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４４）
ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘが非存在であり、Ｒ１がＨである、項目３８から４３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４５）
Ｒ３がＨである、項目３８から４４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４６）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである、項目３８から４３および４５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４７）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３８から４６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４８）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３８から４７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目４９）
１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３８から４８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５０）
前記粒子が、約８０μｍ〜約１３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３８から４９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５１）
前記粒子が、約９０μｍ〜約１２０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３８から５０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５２）
前記粒子が、約４０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３８から４９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５３）
前記粒子が、約５０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３８から４９および５２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５４）
前記粒子が、約６０μｍ〜約９０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３８から５３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５５）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３８から５４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５６）
前記粒子が、約２０μｍ〜約５０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３８から５３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５７）
前記粒子が、約３０μｍ〜約４０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３８から５３および５６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５８）
前記粒子が、約２０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３８から５７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目５９）
前記粒子が、約３０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３８から５８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目６０）
前記粒子が、約５μｍ〜約３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３８から５７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目６１）
前記粒子が、約６μｍ〜約２３μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３８から５７および６０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目６２）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が約５またはそれ未満である、項目３８から６１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目６３）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目３８から６２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目６４）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目３８から６３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目６５）
３．５超の口あたりスコアを有する、項目３８から６４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目６６）
４．５超の口あたりスコアを有する、項目３８から６５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目６７）
５．０超の口あたりスコアを有する、項目３８から６６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目６８）
式（Ｉ）の構造：
【化２６】
2020172662.tif 000021
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約２５μｍ〜約１２５μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩。
（項目６９）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目６８に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７０）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目６８または６９に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７１）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目６８から７０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７２）
Ｙが、フェニルである、項目６８から７１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７３）
Ｘが、非存在またはフェニルである、項目６８から７２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７４）
ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘが、非存在であり、Ｒ１が、Ｈである、項目６８から７３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。（項目７５）
Ｒ３が、Ｈである、項目６８から７４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７６）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである、項目６８から７３および７５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７７）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目６８から７６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７８）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目６８から７７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目７９）
１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目６８から７８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８０）
前記粒子が、約８０μｍ〜約１３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目６８から７９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８１）
前記粒子が、約９０μｍ〜約１２０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目６８から８０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８２）
前記粒子が、約６０μｍ〜約９０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目６８から８１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８３）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目６８から８２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８４）
前記粒子が、約２０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目６８から８３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８５）
前記粒子が、約３０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目６８から８４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８６）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目６８から８５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８７）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、
それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目６８から８６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８８）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目６８から８７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目８９）
３．５超の口あたりスコアを有する、項目６８から８８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目９０）
４．５超の口あたりスコアを有する、項目６８から８９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目９１）
５．０超の口あたりスコアを有する、項目６８から９０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目９２）
式（Ｉ）の構造：
【化２７】
2020172662.tif 000022
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約５μｍ〜約７０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩。
（項目９３）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目９２に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目９４）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目９２または９３に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目９５）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目９２から９４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目９６）
Ｙが、フェニルである、項目９２から９５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目９７）
Ｘが、非存在またはフェニルである、項目９２から９６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目９８）
ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘが、非存在であり、Ｒ１が、Ｈである、項目９２から９７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。（項目９９）
Ｒ３が、Ｈである、項目９２から９８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１００）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである、項目９２から９７および９９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０１）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目９２から１００のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０２）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目９２から１０１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０３）
１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目９２から１０２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０４）
前記粒子が、約４０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目９２から１０３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０５）
前記粒子が、約５０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目９２から１０４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０６）
前記粒子が、約２０μｍ〜約５０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目９２か
ら１０５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０７）
前記粒子が、約３０μｍ〜約４０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目９２から１０６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０８）
前記粒子が、約５μｍ〜約２５μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目９２から１０７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１０９）
前記粒子が、約６μｍ〜約２３μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目９２から１０８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１０）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目９２から１０９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１１）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目９２から１１０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１２）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目９２から１１１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１３）
３．５超の口あたりスコアを有する、項目９２から１１２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１４）
４．５超の口あたりスコアを有する、項目９２から１１３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１５）
５．０超の口あたりスコアを有する、項目９２から１１４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１６）
式（Ｉ）の構造：
【化２８】
2020172662.tif 000023
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ
１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約２０μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記カリウム結合ポリマーは、３．５超の口あたりスコアを有し、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１７）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目１１６に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１８）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目１１６または１１７に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１１９）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目１１６から１１８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２０）
Ｙが、フェニルである、項目１１６から１１９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２１）
Ｘが、非存在またはフェニルである、項目１１６から１２０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２２）
ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘが、非存在であり、Ｒ１が、Ｈである、項目１１６から１２１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２３）
Ｒ３が、Ｈである、項目１１６から１２２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２４）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである、項目１１６から１２１および１２３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２５）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水
の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１１６から１２４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２６）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１１６から１２５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２７）
１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１１６から１２６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２８）
前記粒子が、約８０μｍ〜約１３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１１６から１２７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１２９）
前記粒子が、約９０μｍ〜約１２０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１１６から１２８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３０）
前記粒子が、約６０μｍ〜約９０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１１６から１２９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３１）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１１６から１３０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３２）
前記粒子が、約２０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１１６から１３１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３３）
前記粒子が、約３０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１１６から１３２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３４）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目１１６から１３３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３５）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目１１６から１３４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３６）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目１１６から１３５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３７）
４．５超の口あたりスコアを有する、項目１１６から１３６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３８）
５．０超の口あたりスコアを有する、項目１１６から１３７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１３９）
式（Ｉ）の構造：
【化２９】
2020172662.tif 000024
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約５μｍ〜約７０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記カリウム結合ポリマーは、３．５超の口あたりスコアを有し、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩。
（項目１４０）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目１３９に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１４１）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目１３９または１４０に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１４２）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目１３９から１４１のいずれか一項に記載の架橋
カリウム結合ポリマー。
（項目１４３）
Ｙが、フェニルである、項目１３９から１４２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１４４）
Ｘが、非存在またはフェニルである、項目１３９から１４３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１４５）
ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘが、非存在であり、Ｒ１が、Ｈである、項目１３９から１４４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１４６）
Ｒ３が、Ｈである、項目１３９から１４５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１４７）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである、項目１３９から１４４および１４６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１４８）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１３９から１４７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１４９）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１３９から１４８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５０）
１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１３９から１４９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５１）
前記粒子が、約４０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１３９から１５０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５２）
前記粒子が、約５０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１３９から１５１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５３）
前記粒子が、約２０μｍ〜約５０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１３９から１５２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５４）
前記粒子が、約３０μｍ〜約４０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１３９から１５３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５５）
前記粒子が、約５μｍ〜約２５μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１３９から１５４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５６）
前記粒子が、約６μｍ〜約２３μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１３９から１５５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５７）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目１３９から１５６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５８）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目１３９から１５７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１５９）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目１３９から１５８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６０）
４．０超の口あたりスコアを有する、項目１３９から１５９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６１）
４．５超の口あたりスコアを有する、項目１３９から１６０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６２）
５．０超の口あたりスコアを有する、項目１３９から１６１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６３）
式（Ｉ）の構造：
【化３０】
2020172662.tif 000025
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈであり、
各Ｘは、非存在または置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールであり、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約２０μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に
球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩。
（項目１６４）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目１６３に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６５）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目１６３または１６４に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６６）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目１６３から１６５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６７）
Ｙが、フェニルである、項目１６３から１６６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６８）
Ｘが、非存在またはフェニルである、項目１６３から１６７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１６９）
ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘが、非存在であり、Ｒ１が、Ｈである、項目１６３から１６８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７０）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである、項目１６３から１６８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７１）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１６３から１７０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７２）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１６３から１７１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７３）
１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１６３から１７２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７４）
前記粒子が、約８０μｍ〜約１３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１６３から１７３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７５）
前記粒子が、約９０μｍ〜約１２０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１６３から１７４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７６）
前記粒子が、約６０μｍ〜約９０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１６３から１７５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７７）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１６３から１７６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７８）
前記粒子が、約２０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１６３
から１７７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１７９）
前記粒子が、約３０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１６３から１７８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８０）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目１６３から１７９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８１）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目１６３から１８０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８２）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目１６３から１８１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８３）
３．５超の口あたりスコアを有する、項目１６３から１８２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８４）
４．５超の口あたりスコアを有する、項目１６３から１８３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８５）
５．０超の口あたりスコアを有する、項目１６３から１８４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８６）
式（Ｉ）の構造：
【化３１】
2020172662.tif 000026
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈであり、
各Ｘは、非存在または置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールであり、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、約５μｍ〜約７０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語は±１０％を意味する、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩。
（項目１８７）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目１８６に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８８）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目１８６または１８７に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１８９）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目１８６から１８８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９０）
Ｙが、フェニルである、項目１８６から１８９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９１）
Ｘが、非存在またはフェニルである、項目１８６から１９０のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９２）
ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘが、非存在であり、Ｒ１が、Ｈである、項目１８６から１９１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９３）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである、項目１８６から１９１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９４）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１８６から１９３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９５）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１８６から１９４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９６）
１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目１８６から１９５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９７）
前記粒子が、約４０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１８６から１９６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９８）
前記粒子が、約５０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目１８６から１９７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目１９９）
前記粒子が、約２０μｍ〜約５０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１８６から１９８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２００）
前記粒子が、約３０μｍ〜約４０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目１８６から１９９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０１）
前記粒子が、約５μｍ〜約２５μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１８６から２００のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０２）
前記粒子が、約６μｍ〜約２３μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目１８６から２０１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０３）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目１８６から２０２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０４）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目１８６から２０３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０５）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目１８６から２０４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０６）
３．５超の口あたりスコアを有する、項目１８６から２０５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０７）
４．５超の口あたりスコアを有する、項目１８６から２０６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０８）
５．０超の口あたりスコアを有する、項目１８６から２０７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目２０９）
項目１から２０８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物。
（項目２１０）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物であって、前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率、および５％未満の架橋によって特徴付けられ、前記ポリマーは、実質的に球状の粒子を含み、実質的に内毒素非含有である、医薬組成物。
（項目２１１）
前記実質的に球状の粒子が、カルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、約１μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する、項目２１０に記載の組成物。
（項目２１２）
前記中位径が、約６０μｍ〜約９０μｍである、項目２１１に記載の組成物。
（項目２１３）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの中位径を有する、項目２１１または２１２に記載の組成物。
（項目２１４）
前記中位径が、約７５μｍである、項目２１１から２１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１５）
前記中位径が、約２０μｍ〜約５０μｍである、項目２１１または２１２に記載の組成物。
（項目２１６）
前記中位径が、約３０μｍ〜約４０μｍである、項目２１５に記載の組成物。
（項目２１７）
前記中位径が、約３５μｍである、項目２１５または２１６に記載の組成物。
（項目２１８）
前記カリウム結合ポリマーが、３％未満の架橋によって特徴付けられる、項目２１０から２１７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１９）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±２０％を意味する、項目２１０から２１８のいずれか一項に記載の組成物。（項目２２０）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目２１０から２１８のいずれか一項に記載の組成物。（項目２２１）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±５％を意味する、項目２１０から２１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２２）
前記カリウム結合ポリマーが、１．８％の架橋によって特徴付けられる、項目２１０から２１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２３）
前記カリウム結合ポリマーが、４．５超の口あたりスコアを有する、項目２１０から２２２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２４）
前記カリウム結合ポリマーが、５．０超の口あたりスコアを有する、項目２１０から２２３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２５）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物であって、前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率、および５％未満の架橋によって特徴付けられる、医薬組成物。
（項目２２６）
前記ポリマーが、実質的に球状の粒子を含む、項目２２５に記載の組成物。
（項目２２７）
前記実質的に球状の粒子が、カルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、約１μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する、項目２２６に記載の組成物。
（項目２２８）
前記中位径が、約６０μｍ〜約９０μｍである、項目２２７に記載の組成物。
（項目２２９）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの中位径を有する、項目２２７または２２８に記載の組成物。
（項目２３０）
前記中位径が、約７５μｍである、項目２２７から２２９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３１）
前記中位径が、約２０μｍ〜約５０μｍである、項目２２７または２２８に記載の組成物。
（項目２３２）
前記中位径が、約３０μｍ〜約４０μｍである、項目２３１に記載の組成物。
（項目２３３）
前記中位径が、約３５μｍである、項目２３１または２３２に記載の組成物。
（項目２３４）
前記カリウム結合ポリマーが、３％未満の架橋によって特徴付けられる、項目２２５から２３３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３５）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±２０％を意味する、項目２２５から２３４のいずれか一項に記載の組成物。（項目２３６）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目２２５から２３４のいずれか一項に記載の組成物。（項目２３７）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±５％を意味する、項目２２５から２３４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３８）
前記カリウム結合ポリマーが、１．８％の架橋によって特徴付けられる、項目２２５から２３４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３９）
前記カリウム結合ポリマーが、４．５超の口あたりスコアを有する、項目２２５から２３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２４０）
前記カリウム結合ポリマーが、５．０超の口あたりスコアを有する、項目２２５から２３９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２４１）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物であって、前記カリウム結合ポリマーが、５％未満の架橋、および１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、医薬組成物。
（項目２４２）
前記ポリマーが、実質的に球状の粒子を含む、項目２４１に記載の組成物。
（項目２４３）
前記実質的に球状の粒子が、カルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、約１μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する、項目２４２に記載の組成物。
（項目２４４）
前記中位径が、約６０μｍ〜約９０μｍである、項目２４３に記載の組成物。
（項目２４５）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの中位径を有する、項目２４３または２４４に記載の組成物。
（項目２４６）
前記中位径が、約７５μｍである、項目２４３から２４５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２４７）
前記中位径が、約２０μｍ〜約５０μｍである、項目２４３または２４４に記載の組成物。
（項目２４８）
前記中位径が、約３０μｍ〜約４０μｍである、項目２４７に記載の組成物。
（項目２４９）
前記中位径が、約３５μｍである、項目２４７または２４８に記載の組成物。
（項目２５０）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目２４１から２４９のいずれか一項に記載の組成物。（項目２５１）
前記カリウム結合ポリマーが、４．５超の口あたりスコアを有する、項目２４１から２５０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５２）
前記カリウム結合ポリマーが、５．０超の口あたりスコアを有する、項目２３１から２５１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５３）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物であって、前記カリウム結合ポリマーが、５％未満の架橋によって特徴付けられ、前記粒子がカルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、中位径が約１μｍ〜約１３０μｍである、医薬組成物。
（項目２５４）
前記ポリマーが、実質的に球状の粒子を含む、項目２５３に記載の組成物。
（項目２５５）
前記実質的に球状の粒子が、カルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、約１μｍ〜約１２０μｍの中位径を有する、項目２５４に記載の組成物。
（項目２５６）
前記中位径が、約６０μｍ〜約９０μｍである、項目２５５に記載の組成物。
（項目２５７）
前記中位径が、約７０μｍ〜約８０μｍである、項目２５５または２５６に記載の組成物。
（項目２５８）
前記中位径が、約７５μｍである、項目２５５から２５７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５９）
前記中位径が、約２０μｍ〜約５０μｍである、項目２５５または２５６に記載の組成物。
（項目２６０）
前記中位径が、約３０μｍ〜約４０μｍである、項目２５９に記載の組成物。
（項目２６１）
前記中位径が、約３５μｍである、項目２５９または２６０に記載の組成物。
（項目２６２）
前記カリウム結合ポリマーが、２％未満の架橋によって特徴付けられる、項目２５３から２６１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６３）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目２５３から２６２のいずれか一項に記載の組成物。（項目２６４）
前記カリウム結合ポリマーが、４．５超の口あたりスコアを有する、項目２５３から２６３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６５）
前記カリウム結合ポリマーが、５．０超の口あたりスコアを有する、項目２５３から２
６４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６６）
架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物であって、前記架橋カリウム結合ポリマーが、５％未満の架橋によって特徴付けられ、前記粒子がカルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、中位径が約１μｍ〜約１３０μｍである、医薬組成物。
（項目２６７）
一度膨潤すると、１グラムのポリマー当たり３〜５グラムの水を含む、項目２６６に記載の組成物。
（項目２６８）
前記ポリマーが、スチレンポリマーである、項目２１０から２６７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６９）
前記ポリマーが、ジビニルベンゼンと架橋している、項目２１０から２６８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７０）
前記ジビニルベンゼンが、ジビニルベンゼンスルホネートである、項目２６９に記載の組成物。
（項目２７１）
前記ポリマーが、架橋ポリスチレンスルホネートの塩である、項目２１０から２７０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７２）
ホスフェート結合剤としてさらに実質的に活性である、項目２１０から２７１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７３）
前記ポリマーが、対象において糞便のリン排出量を増加させる能力を有する、項目２７２に記載の組成物。
（項目２７４）
前記ポリマーが、対象において尿のリン排出量を減少させる能力を有する、項目２７２に記載の組成物。
（項目２７５）
高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法であって、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩を、前記患者に投与する工程を含み、前記カリウム結合ポリマーが、少なくとも１種のモノマーおよび１種の架橋剤を含み、前記架橋剤が前記カリウム結合ポリマーの約１モル％〜約３モル％を構成し、前記カリウム結合ポリマーが、５％未満の架橋によって特徴付けられる、方法。
（項目２７６）
前記少なくとも１種の架橋剤が、前記カリウム結合ポリマーの約１．５モル％〜約２．０モル％を構成する、項目２７５に記載の方法。
（項目２７７）
前記少なくとも１種の架橋剤が、前記カリウム結合ポリマーの約１．５モル％〜約１．６モル％を構成する、項目２７６に記載の方法。
（項目２７８）
前記少なくとも１種の架橋剤が、前記カリウム結合ポリマーの約１．５モル％を構成する、項目２７５に記載の方法。
（項目２７９）
前記少なくとも１種の架橋剤が、ジビニルベンゼンスルホネートである、項目２７５から２７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８０）
前記少なくとも１種のモノマーが、スチレンスルホネートである、項目２７５から２７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８１）
前記カリウム結合ポリマーが、架橋ポリスチレンスルホネートの塩である、項目２７５から２８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８２）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目２７５から２８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８３）
前記粒子がカルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、前記カリウム結合ポリマーが、約１μｍ〜約１２０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子をさらに含む、項目２７５から２８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８４）
前記中位径が、約６０μｍ〜約９０μｍである、項目２８３に記載の方法。
（項目２８５）
前記中位径が、約７０μｍ〜約８０μｍである、項目２８３または２８４に記載の方法。
（項目２８６）
前記中位径が、約７５μｍである、項目２８３から２８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８７）
前記中位径が、約２０μｍ〜約５０μｍである、項目２８３または２８４に記載の方法。
（項目２８８）
前記中位径が、約３０μｍ〜約４０μｍである、項目２８７に記載の方法。
（項目２８９）
前記中位径が、約３５μｍである、項目２８７または２８８に記載の方法。
（項目２９０）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目２７５から２８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９１）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目２７５から２９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９２）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目２７５から２９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９３）
前記カリウム結合ポリマーが、２％未満の架橋によって特徴付けられる、項目２７５から２９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９４）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目２７５から２９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９５）
前記患者が、高カリウム血症を経験している、項目２７５から２９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９６）
前記患者が、ヒトである、項目２７５から２９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９７）
高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法であって、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩を、前記患者に投与する工程を含み、前記カリウム結合ポリマーが、少なくとも１種のモノマーおよび１種の架橋剤を含み、前記カリウム結合ポリマーが、約１μｍ〜約２５μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーが、５％未満の架橋によって特徴付けられる、方法。
（項目２９８）
前記中位径が、約１０μｍ〜約２０μｍである、項目２９７に記載の方法。
（項目２９９）
前記中位径が、約１５μｍである、項目２９７または２９８に記載の方法。
（項目３００）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目２９７から２９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０１）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目２９７から３００のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０２）
前記少なくとも１種の架橋剤が、前記カリウム結合ポリマーの約１モル％〜約１１モル％を構成する、項目２９７から３０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０３）
前記少なくとも１種の架橋剤が、前記カリウム結合ポリマーの約１モル％〜約７モル％を構成する、項目２９７から３０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０４）
前記少なくとも１種の架橋剤が、前記カリウム結合ポリマーの約１モル％〜約３モル％を構成する、項目２９７から３０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０５）
前記少なくとも１種の架橋剤が、前記カリウム結合ポリマーの約１．５モル％〜約２．０モル％を構成する、項目２９７から３０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０６）
前記少なくとも１種の架橋剤が、前記カリウム結合ポリマーの約１．５モル％〜約１．６モル％を構成する、項目２９７から３０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０７）
前記少なくとも１種の架橋剤が、前記カリウム結合ポリマーの約１．５モル％を構成する、項目２９７から３０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０８）
前記少なくとも１種の架橋剤が、ジビニルベンゼンスルホネートである、項目２９７から３０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０９）
前記少なくとも１種のモノマーが、スチレンスルホネートである、項目２９７から３０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１０）
前記カリウム結合ポリマーが、架橋ポリスチレンスルホネートの塩である、項目２９７から３０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１１）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目２９７から
３１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１２）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目２９７から３１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１３）
前記カリウム結合ポリマーが、２％未満の架橋によって特徴付けられる、項目２９７から３１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１４）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目２９７から３１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１５）
前記患者が、高カリウム血症を経験している、項目２９７から３１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１６）
前記患者が、ヒトである、項目２９７から３１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１７）
高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法であって、カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩を、前記患者に投与する工程を含み、前記架橋カリウム結合ポリマーが、式（Ｉ）：
【化３２】
2020172662.tif 000027
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］の構造を有し、５％未満の架橋によって特徴付けられる、方法。
（項目３１８）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目３１７に記載の方法。
（項目３１９）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目３１７または３１／に記載の方法。
（項目３２０）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目３１７から３１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２１）
Ｙが、フェニルである、項目３１７から３２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２２）
Ｘが、非存在またはフェニルである、項目３１７から３２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２３）
ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘが、非存在であり、Ｒ１が、Ｈである、項目３１７から３２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２４）
Ｒ１およびＲ２が、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである、項目３１７から３２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２５）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３１７から３２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２６）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３１７から３２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２７）
前記カリウム結合ポリマーが、約１μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子をさらに含む、項目３１７から３２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２８）
前記中位径が、約６０μｍ〜約９０μｍである、項目３２７に記載の方法。
（項目３２９）
前記中位径が、約７０μｍ〜約８０μｍである、項目３２７または３２８に記載の方法。
（項目３３０）
前記中位径が、約７５μｍである、項目３２７から３２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３１）
前記中位径が、約２０μｍ〜約５０μｍである、項目３２７に記載の方法。
（項目３３２）
前記中位径が、約３０μｍ〜約４０μｍである、項目３２７または３３１に記載の方法
。
（項目３３３）
前記中位径が、約３５μｍである、項目３２７、３３１、および３３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３４）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目３１７から３３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３５）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目３１７から３３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３６）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目３１７から３３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３７）
前記カリウム結合ポリマーが、２％未満の架橋によって特徴付けられる、項目３１７から３３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３８）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目３１７から３３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３９）
前記患者が、高カリウム血症を経験している、項目３１７から３３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４０）
前記患者が、ヒトである、項目３１７から３３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４１）
高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去する方法であって、前記患者に、項目１、３８、６８、９２、１１６、１３９、１６３、および１８６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー、またはその塩を投与することを含む方法。
（項目３４２）
下記の構造：
【化３３】
2020172662.tif 000028
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる、架橋カリウ
ム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩。
（項目３４３）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目３４２に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３４４）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目３４２または３４３に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３４５）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目３４２から３４４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３４６）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３４２から３４５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３４７）
１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３４２から３４６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３４８）
１グラムのポリマー当たり約３．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３４２から３４７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３４９）
１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３４２から３４７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５０）
約５μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子をさらに含む、項目３４２から３４９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５１）
前記粒子が、約８０μｍ〜約１３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３５０に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５２）
前記粒子が、約９０μｍ〜約１２０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３５０または３５１に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５３）
前記粒子が、約４０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３５０に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５４）
前記粒子が、約５０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３５０または３５３に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５５）
前記粒子が、約６０μｍ〜約９０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３５０から３５４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５６）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３５０から３５５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５７）
前記粒子が、約２０μｍ〜約５０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３５０から３５４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５８）
前記粒子が、約３０μｍ〜約４０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３５０
から３５４および３５７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３５９）
前記粒子が、約２０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３５０から３５８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６０）
前記粒子が、約３０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３５０から３５９のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６１）
前記粒子が、約５μｍ〜約３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３５０から３５８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６２）
前記粒子が、約６μｍ〜約２３μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３５０から３５８および３６１のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６３）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目３４２から３６２のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６４）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目３４２から３６３のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６５）
１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目３４２から３６４のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６６）
３．５超の口あたりスコアを有する、項目３４２から３６５のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６７）
４．５超の口あたりスコアを有する、項目３４２から３６６のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６８）
５．０超の口あたりスコアを有する、項目３４２から３６７のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３６９）
３％未満の架橋によって特徴付けられる、項目３４２から３６８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３７０）
約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±２０％を意味する、項目３４２から３６８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３７１）
約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目３４２から３６８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３７２）
約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±５％を意味する、項目３４２から３６８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３７３）
１．８％の架橋によって特徴付けられる、項目３４２から３６８のいずれか一項に記載の架橋カリウム結合ポリマー。
（項目３７４）
ｉ）約８６．５％〜約９１％の下記の構造：
【化３４】
2020172662.tif 000029
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約２．０％〜約３．０％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約２．０％〜約３．０％の無水クエン酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１．０％のスクラロース；
ｖ）約２．０％〜約３．０％の人工のオレンジフレーバーの粉末；および
ｖｉ）約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースＡ４Ｃ
を含む医薬組成物。
（項目３７５）
ｉ）約８６．５％〜約９１％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約２．０％〜約３．０％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約２．０％〜約３．０％の無水クエン酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％のスクラロース；
ｖ）約２．０％〜約３．０％の人工のオレンジフレーバーの粉末；および
ｖｉ）約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースＡ４Ｃ
を含む医薬組成物。
（項目３７６）
ｉ）約８９％〜約９４．５％の下記の構造：
【化３５】
2020172662.tif 000030
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約０．６％〜約１．６％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０２％〜約０．５％の無水クエン酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％のスクラロース；
ｖ）約０．６％〜約１．６％のバニリン粉末；
ｖｉ）約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースＡ４Ｃ；および
ｖｉｉ）約１．６％〜約２．６％の二酸化チタン
を含む医薬組成物。
（項目３７７）
ｉ）約８９％〜約９４．５％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約０．６％〜約１．６％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０２％〜約０．５％の無水クエン酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％のスクラロース；
ｖ）約０．６％〜約１．６％のバニリン粉末；
ｖｉ）約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースＡ４Ｃ；および
ｖｉｉ）約１．６％〜約２．６％の二酸化チタン
を含む医薬組成物。
（項目３７８）
ｉ）約１０％〜約２６％の下記の構造：
【化３６】
2020172662.tif 000031
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約０．１％〜約１．０％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０１５％〜約０．１５％の安息香酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％の無水クエン酸；
ｖ）約０．０１５％〜約０．１５％のスクラロース；
ｖｉ）約０．１％〜約１．０％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６；
ｖｉｉ）約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムｃｐ；および
ｖｉｉｉ）約７３．７％〜約８５．５７％の水
を含む医薬組成物。
（項目３７９）
ｉ）約１０％〜約２６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約０．１％〜約１．０％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０１５％〜約０．１５％の安息香酸；
ｉｖ）約０．１％〜約１％の無水クエン酸；
ｖ）約０．０１５％〜約０．１５％のスクラロース；
ｖｉ）約０．１％〜約１．０％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６；
ｖｉｉ）約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムｃｐ；および
ｖｉｉｉ）約７３．７％〜約８５．５７％の水
を含む医薬組成物。
（項目３８０）
ｉ）約１０％〜約２６％の下記の構造：
【化３７】
2020172662.tif 000032
［式中、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］
を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩であって、
前記架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約０．０１％〜約０．５％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０１％〜約０．１％のソルビン酸；
ｉｖ）約０．００１％〜約０．１％の無水クエン酸；
ｖ）約０．０５％〜約０．１５％のスクラロース；
ｖｉ）約０．１％〜約１．０％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６；
ｖｉｉ）約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムｃｐ；
ｖｉｉｉ）約０．１％〜約１．０％の二酸化チタン；および
ｉｘ）約７３．２％〜約８６．６５％の水
を含む医薬組成物。
（項目３８１）
ｉ）約１０％〜約２６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩または薬学的に許容されるその塩；
ｉｉ）約０．０１％〜約０．５％のクエン酸カルシウム四水和物；
ｉｉｉ）約０．０１％〜約０．１％のソルビン酸；
ｉｖ）約０．００１％〜約０．１％の無水クエン酸；
ｖ）約０．０５％〜約０．１５％のスクラロース；
ｖｉ）約０．１％〜約１．０％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６；
ｖｉｉ）約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムｃｐ；
ｖｉｉｉ）約０．１％〜約１．０％の二酸化チタン；および
ｉｘ）約７３．２％〜約８６．６５％の水
を含む医薬組成物。
（項目３８２）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約５０：１である、項目３７４から３８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３８３）
ｍ対ｎの比が、約７０：１〜約６０：１である、項目３７４から３８２のいずれか一項
に記載の医薬組成物。
（項目３８４）
ｍ対ｎの比が、約６８：１である、項目３７４から３８３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３８５）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３７４から３８４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３８６）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３７４から３８５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３８７）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約３．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３７４から３８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３８８）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる、項目３７４から３８６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３８９）
前記カリウム結合ポリマーが、約５μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子をさらに含む、項目３７４から３８８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９０）
前記粒子が、約８０μｍ〜約１３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３７４から３８９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９１）
前記粒子が、約９０μｍ〜約１２０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３７４から３９０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９２）
前記粒子が、約４０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３７４から３８８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９３）
前記粒子が、約５０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．９）を有する、項目３７４から３８８および３９２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９４）
前記粒子が、約６０μｍ〜約９０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３７４から３９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９５）
前記粒子が、約７０μｍ〜約８０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３７４から３９４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９６）
前記粒子が、約２０μｍ〜約５０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３７４から３９３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９７）
前記粒子が、約３０μｍ〜約４０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．５）を有する、項目３７４から３９３および３９６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９８）
前記粒子が、約２０μｍ〜約７０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３７４から３９７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目３９９）
前記粒子が、約３０μｍ〜約６０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３７４から３９８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４００）
前記粒子が、約５μｍ〜約３０μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３７４から３９７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０１）
前記粒子が、約６μｍ〜約２３μｍの平均粒径Ｄｖ（０．１）を有する、項目３７４から３９７および４００のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０２）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比が、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、約５またはそれ未満である、項目３７４から４０１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０３）
Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比が、それぞれ独立に、約２またはそれ未満である、項目３７４から４０２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０４）
前記カリウム結合ポリマーが、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する、項目３７４から４０３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０５）
前記カリウム結合ポリマーが、３．５超の口あたりスコアを有する、項目３７４から４０４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０６）
前記カリウム結合ポリマーが、４．５超の口あたりスコアを有する、項目３７４から４０５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０７）
前記カリウム結合ポリマーが、５．０超の口あたりスコアを有する、項目３７４から４０６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０８）
前記カリウム結合ポリマーが、３％未満の架橋によって特徴付けられる、項目３７４から４０７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４０９）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±２０％を意味する、項目３７４から４０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４１０）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±１０％を意味する、項目３７４から４０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４１１）
前記カリウム結合ポリマーが、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、約という用語が±５％を意味する、項目３７４から４０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目４１２）
前記カリウム結合ポリマーが、１．８％の架橋によって特徴付けられる、項目３７４から４０８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００５６】
【図１】図１は、水中のポリスチレンスルホネートカルシウム樹脂の膨潤率、および選択された樹脂を経口的に投与されたげっ歯類からの観察された糞便中カリウム排泄を示す。
【００５７】
【図２】図２は、４重量／重量％または８重量／重量％で飼料中にブレンドされた異なるレベルの架橋（２％、４％および８％のＤＶＢ架橋）を有するＣａ−ＰＳＳポリマーを投与されたラットの糞便中Ｋ＋排泄を示す。前記ポリマーが飼料中で８重量／重量％で存在したとき、最も高い糞便中Ｋ＋は、２％ＤＶＢ架橋ポリマーを摂食した群において見られた。
【００５８】
【図３】図３は、８重量／重量％で飼料中にブレンドされた異なるレベルの架橋（２％、４％および８％のＤＶＢ架橋）を有するＣａ−ＰＳＳポリマーを投与されたマウスの糞便中Ｋ＋排泄を示す。最も高い糞便中Ｋ＋は、２％ＤＶＢ架橋ポリマーを摂食した群において見られた。
【００５９】
【図４】図４は、８重量／重量％で飼料中にブレンドされた異なるレベルの架橋（１．６％、１．８％、２％、および８％のＤＶＢ架橋）を有するＣａ−ＰＳＳポリマーを投与されたマウスの糞便中Ｋ＋排泄を示す。糞便中のＫ＋のレベルは、ビヒクルまたは８％ＤＶＢ（実施例６）と比較して１．６％、１．８％および２％ＤＶＢ（実施例９、１０、および４）で有意により高かった。
【００６０】
【図５】図５は、ビヒクル対照と比較した、全て８重量／重量％で飼料中にブレンドされたＮａ−ＰＳＳ、ＵＳＰ、Ｃａ−ＰＳＳ、ＢＰおよび実施例１０を投与されたマウスの糞便中Ｋ＋排泄を示す。Ｃａ−ＰＳＳ、ＢＰおよび実施例１０のみが、有意なレベルの糞便中Ｋ＋排泄をもたらし、最も高い糞便中Ｋ＋は、実施例１０を摂食した群において見られた。
【００６１】
【図６】図６は、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰおよび実施例１０を投与されたマウスの糞便中Ｋ＋排泄を示す。Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰは両方とも４重量／重量％および８重量／重量％で飼料中にブレンドし、ビヒクル対照と比較した。糞便中のＫ＋のレベルは、ビヒクルと比較して、４重量／重量％または８重量／重量％で飼料中に存在するとき、実施例１０で有意により高かった。Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰは、飼料中に８重量／重量％で存在するときのみ、有意な糞便中Ｋ＋排泄をもたらした。最も高い糞便中Ｋ＋は、実施例１０を摂食した群において見出された。
【００６２】
【図７】図７は、ビヒクル対照と比較した、２重量／重量％、４重量／重量％、６重量／重量％および８重量／重量％で飼料中にブレンドされた実施例１０を摂食したマウスについての用量応答データを示す。糞便中のＫ＋のレベルは、４重量／重量％、６重量／重量％および８重量／重量％で飼料中に存在したとき、実施例１０について有意により高く、一方、飼料中の２％は、トレンドをもたらしたが、有意ではなかった。飼料中にブレンドされた実施例１０の量の増加は、糞便中のＫ＋の量の増加をもたらす。
【００６３】
【図８】図８は、本発明からのいくつかの実施例を投与されたマウスの糞便中Ｋ＋排泄を示す。これらの実施例は８重量／重量％で飼料中にブレンドし、対照としての実施例６と比較した。実施例１０、１３および１８は、糞便中で有意な量のＫ＋をもたらした。
【００６４】
【図９】図９は、本発明からの２つの実施例を投与されたマウスの糞便中Ｋ＋分泌を示す。これらの実施例は８重量／重量％で飼料中にブレンドし、対照としてＣａ−ＰＳＳ、ＢＰと比較した。この実験において、実施例２０は、最も高いレベルの糞便のカリウムをもたらした。
【００６５】
【図１０】図１０は、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰ、Ｃａ−ＰＳＳ、ＵＳＰ、実施例１３および実施例１０についての走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を示す。
【００６６】
【図１１】図１１は、本発明の実施例１０と比較した、いくつかの異なるメーカーから得たＮａ−ＰＳＳ、ＵＳＰおよびＣａ−ＰＳＳ、ＢＰの試料についての粒径分析データ（レーザー回折）を示す。
【００６７】
【図１２】図１２は、架橋ポリスチレンについてのＤＶＢ重量パーセント、ＤＶＢモルパーセント、およびスチレン：ＤＶＢ比の間の関係を示す。
【００６８】
【図１３】図１３は、対照としてＮａ−ＰＳＳ、ＵＳＰと比較した、実施例１０で処置されたマウスにおけるホスフェートの糞便中および尿中排泄を示す。
【００６９】
【図１４】図１４は、対照としてＮａ−ＰＳＳ、ＵＳＰおよびＣａ−ＰＳＳ、ＢＰと比較した、実施例３０および３１で処置されたマウスにおける糞便中Ｋ＋排泄を示す。
【００７０】
【図１５】図１５は、対照としてのＮａ−ＰＳＳ、ＵＳＰおよびビヒクルと比較した、実施例３２および３３で処置されたマウスにおける糞便中および尿中Ｋ＋排泄を示す。
【００７１】
【図１６】図１６は、対照としてのＮａ−ＰＳＳ、ＵＳＰおよびビヒクルと比較した、実施例３２および３３で処置されたマウスにおけるホスフェートの糞便中排泄およびナトリウムの尿中排泄を示す。
【００７２】
【図１７】図１７は、対照としてＮａ−ＰＳＳ、ＵＳＰと比較した、実施例３６、３７、３８および３４を投与されたマウスの糞便中Ｋ＋排泄を示す。
【発明を実施するための形態】
【００７３】
本発明の詳細は、下記の添付の説明において記載される。本明細書に記載されているものと同様または等しい方法および材料を、本発明の実施または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料をこれから記載する。本発明の他のフィーチャ、目的、および利点は、説明および特許請求の範囲から明らかである。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形はまた、文脈によって明らかにそうではないことが指示されない限り複数形を含む。他に定義しない限り、本明細書において使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。
【００７４】
本開示を通して、様々な特許、特許出願および刊行物が参照されている。これらの特許、特許出願および刊行物の開示はそれらの全体が、本開示の日付時点で当業者には公知のような現況技術をより完全に記載するために参照により本開示に組み込まれている。特許、特許出願および刊行物と本開示との間の不一致が存在する場合、本開示が優先する。
【００７５】
便宜のため、本明細書、実施例および特許請求の範囲において用いられる特定の用語をここで収集する。他に定義しない限り、本開示において使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本開示において提供する群または用語について提供する最初の定義は、他に示さない限り、個々にまたは別の群の部分として、本開示を通してその群または用語に当てはまる。
【００７６】
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
【化１８】
2020172662.tif 000033
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、ｍ、およびｎは、上記に定義されている通りである］の構造を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩に関し、
架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる。
【００７７】
一部の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、または−Ｓ（Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｈおよび−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである。
【００７８】
一部の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、または−Ｓ（Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２ＯＨである。
【００７９】
一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＨからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈまたはフェニルである。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
【００８０】
一部の実施形態では、Ｘは、どちらでも非存在である。別の実施形態では、Ｘは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、Ｘは、非存在または置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールである。さらに別の実施形態では、Ｘは、非存在または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールである。別の実施形態では、Ｘは、非存在またはフェニルである。さらに別の実施形態では、ＸＲ１が、Ｙで置換されている炭素原子に結合しているとき、Ｘは、非存在であり、Ｒ１は、Ｈである。
【００８１】
一部の実施形態では、Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から選択される。別の実施形態では、Ｙは、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールである。別の実施形態では、Ｙは、非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールである。さらに別の実施形態では、Ｙは、フェニルである。
【００８２】
一部の実施形態では、ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である。別の実施形態では、ｍ対ｎの比は、約７０：１〜約５０：１である。さらに別の実施形態では、ｍ対ｎの比は、約７０：１〜約６０：１である。別の実施形態では、ｍ対ｎの比は、約６８
：１である。
【００８３】
一部の実施形態では、ポリマーは、スチレンポリマーである。別の実施形態では、ポリマーは、ジビニルベンゼンと架橋している。さらに別の実施形態では、ジビニルベンゼンは、ジビニルベンゼンスルホネートである。別の実施形態では、ポリマーは、架橋ポリスチレンスルホネートの塩である。さらに別の実施形態では、組成物は、ホスフェート結合剤としてさらに実質的に活性である。別の実施形態では、患者は、高カリウム血症を経験している。さらに別の実施形態では、ポリマーは、対象において糞便のリン排出量を増加させる能力を有する。別の実施形態では、ポリマーは、対象において尿のリン排出量を減少させる能力を有する。
【００８４】
別の態様では、本発明は、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、カリウム結合ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率、および５％未満の架橋によって特徴付けられ、ポリマーは、実質的に球状の粒子を含み、実質的に内毒素非含有である。一部の実施形態では、ポリマーは、スチレンポリマーである。別の実施形態では、ポリマーは、ジビニルベンゼンと架橋している。さらに別の実施形態では、ジビニルベンゼンは、ジビニルベンゼンスルホネートである。別の実施形態では、ポリマーは、架橋ポリスチレンスルホネートの塩である。さらに別の実施形態では、組成物は、ホスフェート結合剤としてさらに実質的に活性である。別の実施形態では、患者は、高カリウム血症を経験している。さらに別の実施形態では、ポリマーは、対象において糞便のリン排出量を増加させる能力を有する。別の実施形態では、ポリマーは、対象において尿のリン排出量を減少させる能力を有する。
【００８５】
本発明の別の態様は、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、カリウム結合ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率、および５％未満の架橋によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ポリマーは、スチレンポリマーである。別の実施形態では、ポリマーは、ジビニルベンゼンと架橋している。さらに別の実施形態では、ジビニルベンゼンは、ジビニルベンゼンスルホネートである。別の実施形態では、ポリマーは、架橋ポリスチレンスルホネートの塩である。さらに別の実施形態では、組成物は、ホスフェート結合剤としてさらに実質的に活性である。別の実施形態では、患者は、高カリウム血症を経験している。さらに別の実施形態では、ポリマーは、対象において糞便のリン排出量を増加させる能力を有する。別の実施形態では、ポリマーは、対象において尿のリン排出量を減少させる能力を有する。
【００８６】
別の態様では、本発明は、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋、および１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ポリマーは、スチレンポリマーである。別の実施形態では、ポリマーは、ジビニルベンゼンと架橋している。さらに別の実施形態では、ジビニルベンゼンは、ジビニルベンゼンスルホネートである。別の実施形態では、ポリマーは、架橋ポリスチレンスルホネートの塩である。さらに別の実施形態では、組成物は、ホスフェート結合剤としてさらに実質的に活性である。別の実施形態では、患者は、高カリウム血症を経験している。さらに別の実施形態では、ポリマーは、対象において糞便のリン排出量を増加させる能力を有する。別の実施形態では、ポリマーは、対象において尿のリン排出量を減少させる能力を有す
る。
【００８７】
本発明の別の態様は、１グラムのカリウム結合ポリマー当たり約１ｍＥｑ〜約４ｍＥｑのカリウム交換能力を有する架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられ、前記粒子がカルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、中位径は、約１μｍ〜約１３０μｍである。一部の実施形態では、ポリマーは、スチレンポリマーである。別の実施形態では、ポリマーは、ジビニルベンゼンと架橋している。さらに別の実施形態では、ジビニルベンゼンは、ジビニルベンゼンスルホネートである。別の実施形態では、ポリマーは、架橋ポリスチレンスルホネートの塩である。さらに別の実施形態では、組成物は、ホスフェート結合剤としてさらに実質的に活性である。別の実施形態では、患者は、高カリウム血症を経験している。さらに別の実施形態では、ポリマーは、対象において糞便のリン排出量を増加させる能力を有する。別の実施形態では、ポリマーは、対象において尿のリン排出量を減少させる能力を有する。
【００８８】
別の態様では、本発明は、架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤を含む医薬組成物に関し、架橋カリウム結合ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられ、前記粒子がカルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、中位径は、約１μｍ〜約１３０μｍである。一部の実施形態では、ポリマーは、スチレンポリマーである。別の実施形態では、ポリマーは、ジビニルベンゼンと架橋している。さらに別の実施形態では、ジビニルベンゼンは、ジビニルベンゼンスルホネートである。別の実施形態では、ポリマーは、架橋ポリスチレンスルホネートの塩である。さらに別の実施形態では、組成物は、ホスフェート結合剤としてさらに実質的に活性である。別の実施形態では、患者は、高カリウム血症を経験している。さらに別の実施形態では、ポリマーは、対象において糞便のリン排出量を増加させる能力を有する。別の実施形態では、ポリマーは、対象において尿のリン排出量を減少させる能力を有する。
【００８９】
本発明の別の態様は、高カリウム血症の臨床的徴候を示すか、または高カリウム血症を有することが疑われている患者の胃腸管からカリウムを除去するための組成物であって、前記患者に、カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩であって、前記架橋カリウム結合ポリマーが、式（Ｉ）：
【化１９】
2020172662.tif 000034
［式中、
各Ｒ１は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され
、
各Ｒ２は、Ｈ、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリール、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＰＯ（ＯＨ）２、−ＯＰ（ＯＨ）３、および−ＮＨＳ（Ｏ）２ＯＨからなる群から独立に選択され、
各Ｘは、非存在であるか、または置換もしくは非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換もしくは非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
各Ｙは、置換または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび置換または非置換（Ｃ６〜Ｃ１８）アリールからなる群から独立に選択され、
ｍ対ｎのモル比は、約１２０：１〜約４０：１である］およびその薬学的に許容される塩の構造を有し、５％未満の架橋によって特徴付けられる、カリウム結合ポリマーのカルシウム塩、またはその塩と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤とを含む組成物に関する。
【００９０】
本発明の別の態様は、ｉ）式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩；ｉｉ）クエン酸カルシウム四水和物；ｉｉｉ）無水クエン酸；ｉｖ）スクラロース；ｖ）人工のオレンジフレーバーの粉末；ならびにｖｉ）メチルセルロースを含む医薬組成物に関する。
【００９１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約８６．５％〜約９１％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約８７％〜約９０％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約８８％〜約８９％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約８６％約８７％約８８％約８９％または約９０％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約８８．６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。
【００９２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２．０％〜約３．０％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．１％〜約２．９％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．２％〜約２．８％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．３％〜約２．７％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．４％〜約２．６％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．５％〜約２．７％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．０％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．８％、約２．９％または約３．０％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．６４％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。
【００９３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２．０％〜約３．０％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．１％〜約２．９％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．２％〜約２．８％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．３％〜約２．７％の無水クエン酸を含む。さらに
別の実施形態では、医薬組成物は、約２．４％〜約２．６％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．５％〜約２．７％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．０％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％または約３．０％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．６６％の無水クエン酸を含む。
【００９４】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約１％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．９％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．８％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．８％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％〜約０．７％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１．０％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５３％のスクラロースを含む。
【００９５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２．０％〜約３．０％の人工のオレンジフレーバーの粉末を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．１％〜約２．９％の人工のオレンジフレーバーの粉末を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．２％〜約２．８％の人工のオレンジフレーバーの粉末を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．３％〜約２．７％の人工のオレンジフレーバーの粉末を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．４％〜約２．６％の人工のオレンジフレーバーの粉末を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．５％〜約２．７％の人工のオレンジフレーバーの粉末を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．０％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％または約３．０％の人工のオレンジフレーバーの粉末を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．６６％の人工のオレンジフレーバーの粉末を含む。一実施形態では、人工のオレンジフレーバーの粉末は、人工のオレンジフレーバーの粉末ＦＶ６３３である。
【００９６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．６％〜約３．４％のメチルセルロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．７％〜約３．３％のメチルセルロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．８％〜約３．２％のメチルセルロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．９％〜約３．１％のメチルセルロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．８％〜約３．０％のメチルセルロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３．０％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％または約３．５％のメチルセルロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．９２％のメチルセルロースを含む。一実施形態では、メチルセルロースは、メチルセルロースＡ４Ｃである。
【００９７】
本発明の別の態様は、ｉ）式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩；ｉｉ）クエン酸カルシウム四水和物；ｉｉｉ）無水クエン酸；ｉｖ）スクラロース；ｖ）バニリン粉末；ｖｉ）メチルセルロース；ならびにｖｉｉ）二酸化チタンを含む医薬組成物に関する。
【００９８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約８９％〜約９４．５％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約９０％〜約９３．５％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカ
ルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約９１％〜約９２．５％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約８９％、約８９．５％、約９０％、約９０．５％、約９１％、約９１．５％、約９２％、約９２．５％、約９３％、約９３．５％、約９４％、約９４．５％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約９１．７％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。
【００９９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．６％〜約１．６％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．７％〜約１．５％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．８％〜約１．４％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．８％〜約１．３％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．９％〜約１．２％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％または約１．６％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１．２１％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。
【０１００】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％〜約０．５％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０３％〜約０．４％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％〜約０．３％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０５％〜約０．２％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約０．３％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．３％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％または約０．５％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２４％の無水クエン酸を含む。
【０１０１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約１％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．９％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．８％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．７％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％〜約０．６％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１．０％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５５％のスクラロースを含む。
【０１０２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．６％〜約１．６％のバニリン粉末を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．７％〜約１．５％のバニリン粉末を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．８％〜約１．４％のバニリン粉末を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．９％〜約１．３％のバニリン粉末を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１．０％〜約１．２％のバニリン粉末を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１．０％、約１．１％、約１．２％、約１．３％、約１．４％、約１．５％または約１．６％のバニリン粉末を含む。
【０１０３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約２．５％〜約３．５％のメチルセルロースを含
む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．６％〜約３．４％のメチルセルロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．７％〜約３．３％のメチルセルロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．８％〜約３．３％のメチルセルロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．９％〜約３．３％のメチルセルロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約３．０％〜約３．２％のメチルセルロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．９％〜約３．１％のメチルセルロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約２．５％、約２．６％、約２．７％、約２．８％、約２．９％、約３．０％、約３．１％、約３．２％、約３．３％、約３．４％または約３．５％のメチルセルロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約３．０３％のメチルセルロースを含む。一実施形態では、メチルセルロースは、メチルセルロースＡ４Ｃである。
【０１０４】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約１．６％〜約２．６％の二酸化チタンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１．７％〜約２．５％の二酸化チタンを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１．８％〜約２．４％の二酸化チタンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１．９％〜約２．３％の二酸化チタンを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約２．０％〜約２．３％の二酸化チタンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１．６％、約１．７％、約１．８％、約１．９％、約２．０％、約２．１％、約２．２％、約２．３％、約２．４％、約２．５％または約２．６％の二酸化チタンを含む。
【０１０５】
本発明の別の態様は、ｉ）式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩；ｉｉ）クエン酸カルシウム四水和物；ｉｉｉ）安息香酸；ｉｖ）無水クエン酸；ｖ）スクラロース；ｖｉ）天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６；ｖｉｉ）キサンタンガム；ならびにｖｉｉｉ）水を含む医薬組成物に関する。
【０１０６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０％〜約２６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１１％〜約２５％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１２％〜約２４％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１３％〜約２３％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１４％〜約２２％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１５％〜約２１％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１６％〜約２０％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１５％〜約１９％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１６％〜約１８％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１５％〜約１７％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％または約２６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１６．２８％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１０７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約１．０％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．９％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．８％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．７％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％〜約０．６％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．６％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．５％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１．０％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４９％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。
【０１０８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１５％〜約０．１５％の安息香酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％〜約０．１２％の安息香酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０３％〜約０．１３％の安息香酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％〜約０．１２％の安息香酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０５％〜約０．１１％の安息香酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０６％〜約０．１０％の安息香酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０７％〜約０．１１％の安息香酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０８％〜約０．１１％の安息香酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０９０％〜約０．１１％の安息香酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１５％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％または約０．１５％の安息香酸を含む。
【０１０９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約１％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．９％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．８％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．８％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％〜約０．７％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．６％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．５％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４９％の無水クエン酸を含む。
【０１１０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１５％〜約０．１５％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％〜約０．１４％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０３％〜約０．１３％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％〜約０．１２％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０５％〜約０．１１％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０６％〜約０．１０％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０７％〜約０．１１％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０８％〜約０．１１％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０９％〜約０．１１％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１０％〜約０．１１％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１５％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１０％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１
３％、約０．１４％または約０．１５％のスクラロースを含む。
【０１１１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約１．０％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．９％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．８％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．８％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％〜約０．７％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．６％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．５％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４９％の天然のオレンジＷＯＮＦ  ＦＶ７４６６を含む。
【０１１２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．９％のキサンタンガムを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．８％のキサンタンガムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．８％のキサンタンガムを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％〜約０．７％のキサンタンガムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．６％のキサンタンガムを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．５％のキサンタンガムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１％のキサンタンガムを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．６８％のキサンタンガムを含む。一実施形態では、キサンタンガムは、キサンタンガムｃｐである。
【０１１３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約７３．７％〜約８５．６％の水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約７４％〜約８４％の水を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７５％〜約８３％の水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約７６％〜約８２％の水を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７７％〜約８１％の水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約７８％〜約８２％の水を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７９％〜約８２％の水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約８０％〜約８２％の水を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７３．７％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％または約８４％の水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約８１．４％の水を含む。
【０１１４】
本発明の別の態様は、ｉ）式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩；ｉｉ）クエン酸カルシウム四水和物；ｉｉｉ）ソルビン酸；ｉｖ）無水クエン酸；ｖ）スクラロース；ｖｉ）ＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６；ｖｉｉ）キサンタンガムｃｐ；ｖｉｉｉ）二酸化チタン；ならびにｉｘ）水を含む医薬組成物に関する。
【０１１５】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約１０％〜約２６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１１％〜約２５％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１２％〜約２４％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に
許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１３％〜約２３％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１４％〜約２２％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１５％〜約２１％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１６％〜約２０％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１５％〜約１９％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１６％〜約１８％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１５％〜約１７％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％または約２６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約１６．３６％の式（Ｉ）の架橋カリウム結合ポリマーのカルシウム塩および薬学的に許容されるその塩を含む。
【０１１６】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％〜約０．５％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％〜約０．４％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０３％〜約０．３％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％〜約０．２％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０６％〜約０．３％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０７％〜約０．３％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０８％〜約０．３％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０９％〜約０．３％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％〜約０．３％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％または約０．５％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２２％のクエン酸カルシウム四水和物を含む。
【０１１７】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％〜約０．１％のソルビン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０２％〜約０．０９％のソルビン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０３％〜約０．０８％のソルビン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％〜約０．０７％のソルビン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０４％〜約０．０６％のソルビン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％または約０．１％のソルビン酸を含む。
【０１１８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．００１％〜約０．１％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００２％〜約０．０９％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００３％〜約０．０８％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００４％〜約０．０７％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００５％〜約０．０６％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００６％〜約０．０
５％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００７％〜約０．０４％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００８％〜約０．０３％の無水クエン酸を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００９％〜約０．０２％の無水クエン酸を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．００１％、約０．００２％、約０．００３％、約０．００４％、約０．００５％、約０．００６％、約０．００７％、約０．００８％、約０．００９％、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％または約０．１％の無水クエン酸を含む。
【０１１９】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．０５％〜約０．１５％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０６％〜約０．１４％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０７％〜約０．１３％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０８％〜約０．１２％のスクラロースを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０９％〜約０．１１％のスクラロースを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．０５％、約０．０６％、約０．０７％、約０．０８％、約０．０９％、約０．１０％、約０．１１％、約０．１２％、約０．１３％または約０．１４％のスクラロースを含む。
【０１２０】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約１．０％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．９％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．８％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．８％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％〜約０．７％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．６％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．５％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４９％のＳｕｐｅｒＶａｎ  ａｒｔバニラＶＭ３６を含む。
【０１２１】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約１．０％のキサンタンガムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．９％のキサンタンガムを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．８％のキサンタンガムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．８％のキサンタンガムを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％〜約０．７％のキサンタンガムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．６％のキサンタンガムを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．５％のキサンタンガムを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１％のキサンタンガムを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５９％のキサンタンガムを含む。一実施形態では、キサンタンガムは、キサンタンガムｃｐである。
【０１２２】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％〜約１．０％の二酸化チタンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．２％〜約０．９％の二酸化チタンを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．８％の二酸化チタンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．４％〜約０．８％の二酸化チタンを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．５％〜約０．７％の二酸化チタンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．６％の二酸化チタンを含む。さらに別
の実施形態では、医薬組成物は、約０．３％〜約０．５％の二酸化チタンを含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％または約１％の二酸化チタンを含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約０．３９％の二酸化チタンを含む。
【０１２３】
一部の実施形態では、医薬組成物は、約７３．２％〜約８６．６５％水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約７４％〜約８６％の水を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７５％〜約８５％の水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約７６％〜約８４％の水を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７７％〜約８３％の水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約７８％〜約８２％の水を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７９％〜約８２％の水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約８０％〜約８２％の水を含む。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、約７３．２％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％または約８４％の水を含む。別の実施形態では、医薬組成物は、約８１．８％の水を含む。
【０１２４】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびそのバリエーション、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、オープンで包括的な意味で、すなわち、「これらに限定されないが、以下を含めた」と解釈される。
【０１２５】
本明細書を通して「一実施形態」または「実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載した特定のフィーチャ、構造または特徴が、本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。このように、本明細書を通して様々な場所における語句「一実施形態では」または「実施形態では」が現れることは、必ずしも全てが同じ実施形態に言及しない。さらに、特定のフィーチャ、構造、または特徴は、１つまたは複数の実施形態において任意の適切な様式で合わせ得る。
【０１２６】
本発明の様々な態様には、望ましい粒径、粒子形状、粒径分布、膨潤率、カリウム結合能力を有する架橋陽イオン交換ポリマー、およびポリマー、またはポリマーを含む医薬組成物を、それを必要する動物対象に投与することによってカリウムを除去する方法がある。本発明の別の態様は、カリウム結合ポリマーを動物対象に投与する工程を含む、それを必要とする動物対象からカリウムを除去し、かつ／または高カリウム血症を処置する方法である。カリウム結合ポリマーは、それらの酸または塩の形態の、およびＫａｙｅｘｙｌａｔｅ（Ｋａｙｅｘｙｌａｔｅ）、Ｋａｌｉｍａｔｅなどより制御された粒径分布を有する実質的に球状の粒子の形態の、酸基を含む架橋陽イオン交換ポリマーである。
【０１２７】
粒子が完全に単分散でない限り、すなわち、全ての粒子が同じ寸法を有さない限り、ポリマー樹脂は典型的には、異なるサイズの粒子の統計的分布からなる。粒子のこの分布は、いくつかの方法で表すことができる。特定の理論に縛られるものではないが、数で重み付けした分布および体積で重み付けした分布の両方を使用して粒径をアセスメントすることは便利であることが多い。画像分析は計数技術であり、数で重み付けした分布を提供することができる。各粒子は、そのサイズに関わりなく等しい重み付けを与えられる。光散乱技術、例えば、レーザー回折によって、体積で重み付けした分布が得られる。分布における各粒子の寄与率は、その粒子の体積と関連しており、すなわち、相対的寄与率は、（サイズ）３と比例する。
【０１２８】
異なる技術によって測定した同じ試料についての粒径データを比較するとき、測定および報告される分布のタイプは、非常に異なる粒径結果を生じさせることができると理解することは重要である。例えば、等しい数の５μｍおよび５０μｍの直径を有する粒子から
なる試料について、重み付けした分布を提供する分析方法は、両方のタイプの粒子に等しい重み付けを与え、前記試料は、数によって、５０％の５μｍ粒子および５０％の５０μｍ粒子からなる。体積で重み付けした分布を提供する分析的方法を使用して分析した同じ試料は、５μｍの粒子の強度の１０００×で存在する５０μｍの試料を表す（粒子が球であると仮定すれば、体積は、（半径）３の関数であるため）。
【０１２９】
体積で重み付けした粒径分布、例えば、レーザー回折によって測定したものについて、試料の所与の体積百分率についての最大粒径をベースとするパラメーターを報告することは好都合であることが多い。パーセンタイルは、命名法「Ｄｖ（Ｂ）」を使用してここで定義され、式中、「Ｄ」＝直径、「ｖ」＝体積、および「Ｂ」＝小数として書かれた百分率である。例えば、所与の試料についての粒径を「Ｄｖ（０．５）＝５０μｍ」として表したとき、試料の５０％はこの粒径未満である。このように、Ｄｖ（０．５）は、体積による中位粒径としてまた公知である、これ未満で試料体積の５０％が存在する最大粒子直径である。試料が５μｍおよび５０μｍの直径を有する等しい数の粒子からなる前に記載したシナリオについて、レーザー回折によって行われるこの試料の体積分析によって、理論的には、Ｄｖ（０．９９９）＝５０μｍおよびＤｖ（０．００１）＝５μｍを得ることができる。実際に、試料は典型的には、一連のパーセンタイル、典型的には、中央値、Ｄｖ（０．５）、ならびに中央値超および中央値未満の値（例えば、典型的には、Ｄｖ（０．１）およびＤｖ（０．９））を報告することによって特徴付けられる。
【０１３０】
カリウム結合ポリマーは、その酸または塩の形態の、およびそのカルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、約１μｍ〜約２００μｍの中位径を有する実質的に球状の粒子の形態の、酸基を含む架橋陽イオン交換ポリマーである。別の実施形態では、実質的に球状の粒子は、カルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、約１μｍ〜約１３０μｍの中位径を有する。別の実施形態では、実質的に球状の粒子は、カルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、約１μｍ〜約６０μｍの中位径を有する。さらに別の実施形態では、実質的に球状の粒子は、カルシウム塩形態であり水中で膨潤しているとき、約６０μｍ〜約１２０μｍの中位径を有する。
【０１３１】
一部の実施形態では、Ｄｖ５０（体積による中位粒径であり、これ未満にて試料体積の５０％が存在する最大粒子直径として定義される）は、約２０μｍ〜約１００μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約６０μｍ〜約９０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約６０μｍ〜約７０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約８０μｍ〜約９０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約７０μｍ〜約８０μｍである。一部の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約７５μｍである。
【０１３２】
別の実施形態では、Ｄｖ５０は、約２０μｍ〜約５０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約４０μｍ〜約５０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約２０μｍ〜約３０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約２５μｍ〜約３５μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約３５μｍ〜約４５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約３０μｍ〜約４０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約３５μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約３０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約４０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約４５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約２５μｍである。
【０１３３】
一部の実施形態では、Ｄｖ９０（体積による中位粒径であり、これ未満にて試料体積の９０％が存在する最大粒子直径として定義される）は、約４０μｍ〜約１４０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約８０μｍ〜約１３０μｍである。別の
実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約９０μｍ〜約１２０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約９０μｍ〜約１００μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約１００μｍ〜約１２０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約８５μｍ〜約１１５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約１００μｍ〜約１２０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約１００μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約１０５μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約１１０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約９０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約９５μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約８５μｍである。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｄｖ９０は、約２０μｍ〜約７０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約２０μｍ〜約６０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約２０μｍ〜約４０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約２５μｍ〜約３５μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約４０μｍ〜約７０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約４０〜約７０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約５０μｍ〜約７０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約５０μｍ〜約６０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約５５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約５０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約３０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約３５μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約４０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約４５μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約５５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約６０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）は、約２５μｍである。
【０１３５】
一部の実施形態では、Ｄｖ１０（体積による中位粒径であり、これ未満にて試料体積の１０％が存在する最大粒子直径として定義される）は、約２０μｍ〜約１００μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約２０μｍ〜約７０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約３０μｍ〜約６０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約２０μｍ〜約４０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約２０μｍ〜約４０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約４０μｍ〜約６０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約２５μｍ〜約３５μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約４５μｍ〜約５５μｍである。
【０１３６】
別の実施形態では、Ｄｖ１０は、約１μｍ〜約６０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約５μｍ〜約３０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約６μｍ〜約２３μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約１５μｍ〜約２５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約１μｍ〜約１５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約１μｍ〜約１０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約１０μｍ〜約２０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約１５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約２０μｍである。
【０１３７】
これらの実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約１０〜８０μｍ、より好ましくは、約３０〜６０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、約８０〜１５０μｍ、より好ましくは、約９０〜１２０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約６０〜９０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約７０〜８０μｍである。
【０１３８】
一部の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、６０μｍ〜約９０μｍであり、Ｄｖ（０．９
）は、８０μｍ〜約１３０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、７０μｍ〜約８０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、８０μｍ〜約１３０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、７０μｍ〜約８０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、９０μｍ〜約１２０μｍである。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、６０μｍ〜約９０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、８０μｍ〜約１３０μｍである。Ｄｖ（０．１）は、２０μｍ〜約７０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、７０μｍ〜約８０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、８０μｍ〜約１３０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、２０μｍ〜約７０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、６０μｍ〜約９０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、９０μｍ〜約１２０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、２０μｍ〜約７０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、７０μｍ〜約８０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、９０μｍ〜約１２０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、２０μｍ〜約７０μｍである。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、６０μｍ〜約９０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、８０μｍ〜約１３０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、３０μｍ〜約６０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、７０μｍ〜約８０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、８０μｍ〜約１３０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、３０μｍ〜約６０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、６０μｍ〜約９０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、９０μｍ〜約１２０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、３０μｍ〜約６０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、７０μｍ〜約８０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、９０μｍ〜約１２０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、３０μｍ〜約６０μｍである。
【０１４１】
別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、２０μｍ〜約５０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、４０μｍ〜約７０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、５μｍ〜約３０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、３０μｍ〜約４０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、４０μｍ〜約７０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、５μｍ〜約３０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、２０μｍ〜約５０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、５０μｍ〜約６０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、５μｍ〜約３０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、３０μｍ〜約４０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、５０μｍ〜約６０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、５μｍ〜約３０μｍである。
【０１４２】
別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、２０μｍ〜約５０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、４０μｍ〜約７０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、６μｍ〜約２３μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、３０μｍ〜約４０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、４０μｍ〜約７０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、６μｍ〜約２３μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、２０μｍ〜約５０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、５０μｍ〜約６０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、６μｍ〜約２３μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、３０μｍ〜約４０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、５０μｍ〜約６０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、６μｍ〜約２３μｍである。
【０１４３】
別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、７０μｍ〜約８０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、１１０μｍ〜約１２０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、５０μｍ〜約６０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、５０μｍ〜約６０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、８５μｍ〜約９５μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、２５μｍ〜約３５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、７０μｍ〜約８０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、１００μｍ〜約１１０μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、５０μｍ〜約６０μｍである。
【０１４４】
別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、２５μｍ〜約３５μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、４５μｍ〜約５５μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、１０μｍ〜約２０μｍである。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、１０μｍ〜約２０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、２５μｍ〜約３５μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、１μｍ〜約１０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、＜３５μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、＜５５μｍであり、Ｄｖ（０．１）は、＞５μｍである。
【０１４５】
さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約６０μｍ〜約９０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約６０μｍ〜約７０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約８０μｍ〜約９０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約７０μｍ〜約８０μｍである。一部の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約７５μｍである。
【０１４６】
一部の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、それぞれ独立に、＜２である。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、約５またはそれ未満である。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、＜１．８である。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）は、約２．０である。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、約１．８である。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、約１．６である。
【０１４７】
別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、＜２．０である。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）は、＜１．９である。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、約２．０である。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、約１．８である。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、約１．６である。
【０１４８】
別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、＜５．０であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、＜５．０である。さらに別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、＜２．０であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、＜２．０である。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、＜１．８であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、＜１．８である。別の実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、＜１．６であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、＜２．０である。
【０１４９】
一部の実施形態では、Ｄｖ５０は、約７５μｍである。一部の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約３０〜１００μｍである。より好ましくは、Ｄｖ（０．５）は、約６０〜９０μｍである。これらの実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約１０〜８０μｍ、より好ましくは、約３０〜６０μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、約８０〜１５０μｍ、より好ましくは、約９０〜１２０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約６０〜９０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約７０〜８０μｍである。一実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、それぞれ独立に、約２未満である。一実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、約５またはそれ未満である。
【０１５０】
別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約１〜２５μｍ、より好ましくは、約５〜２０μｍである。これらの実施形態では、Ｄｖ（０．１）は、約１〜１０μｍ、より好ましく
は、約２〜６μｍであり、Ｄｖ（０．９）は、約５〜５０μｍ、より好ましくは、約２０〜３５μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約５〜２０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約１０〜２０μｍである。別の実施形態では、Ｄｖ（０．５）は、約１５μｍである。一実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）およびＤｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、それぞれ独立に、約２未満である。一実施形態では、Ｄｖ（０．９）：Ｄｖ（０．５）の比は、約２またはそれ未満であり、Ｄｖ（０．５）：Ｄｖ（０．１）の比は、約５またはそれ未満である。
【０１５１】
一部の実施形態では、粒径分布は、相対的に狭い。例えば、粒子の９０％は、１０μｍ〜２５μｍの範囲内である。一部の実施形態では、粒子は本質的に単分散であり、約５〜１０μｍの制御されたサイズである。
【０１５２】
直径が３μｍ未満の小さな粒子は、潜在的に患者の血流中に吸収され、望ましくない効果、例えば、患者の尿路、特に、患者の腎臓における粒子の蓄積をもたらし得ると理論付けられてきた。取込みに続いて、胃腸粘膜中へのおよび胃腸粘膜を通る粒子の移行は、４つの異なる経路を介して起こり得る。１）上皮細胞を介したエンドサイトーシス；２）パイエル板（小腸におけるリンパの集合体）に位置するＭ細胞におけるトランスサイトーシス、過吸着（絨毛の先端における「ギャップ」の通過）および４）推定上の傍細胞取込み（Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｊ．  Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１０年、３４巻、Ｊ２２６〜Ｊ２３３頁）。微粒子についての取込みの最も文書化された一般の経路は、特に、サイズが０．１〜０．５μｍ程度の小さな微粒子について、パイエル板のＭ細胞に富んだ層を介する（Ｐｏｗｅｌｌ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ、２０１０年）。このように、「微粉」と呼ばれることが多い過剰に小さな粒子は、ポリマー製造プロセスの間に制御すべきである。このような微細な微粒子状物質の存在は、安全性の課題を提示し、最低でもポリマー薬物の吸収されない性質、および関連する安全性の利点に影響を与え得る。
【０１５３】
本発明の別の態様では、ポリマー粒子の膨潤率は最適化されてきた。一部の実施形態では、ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約１０グラム未満の水および１グラムのポリマー当たり約２グラム超の水の膨潤率を有する。別の実施形態では、ポリマー粒子は、１グラムのポリマー当たり約７グラム未満の水ではあるが、１グラムのポリマー当たり約２グラム超の水の膨潤率を有する。さらに別の実施形態では、膨潤率は、１グラムのポリマー当たり約４．５グラム未満の水、および１グラムのポリマー当たり約３グラム超の水である。
【０１５４】
一部の実施形態では、ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率を有する。別の実施形態では、ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率を有する。さらに別の実施形態では、ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率を有する。別の実施形態では、ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３．５〜約６．５グラムの水の水中膨潤率を有する。別の実施形態では、ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約４．０〜約６．０グラムの水の水中膨潤率を有する。別の実施形態では、ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約４．０〜約５．８グラムの水の水中膨潤率を有する。
【０１５５】
一部の実施形態では、カリウム結合ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約８グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる。別の実施形態では、カリウム結合ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３グラムの水〜１グラムのポリマー当たり約４．５グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる。さらに別の実施形態では、カリウム結合ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約３．３
グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる。別の実施形態では、カリウム結合ポリマーは、１グラムのポリマー当たり約４．３グラムの水の水中膨潤率によって特徴付けられる。
【０１５６】
本発明は、有効量の明確に定義された粒径分布および好ましい水中膨潤率を有する実質的に球状の粒子の形態の架橋陽イオン交換ポリマーを、対象に１日１回、２回または３回投与する工程を含む、それを必要とする動物対象においてカリウムを除去し、かつ／または高カリウム血症を処置する方法を提供する。ポリマーの粒子形状、サイズ分布および膨潤率は、前記ポリマーを摂取した動物対象における糞便中に転換し得るカリウムの量を増加させるだけでなく、これらの物理的特性はまた、それを必要とする対象によって取り込まれたとき、ポリマーの嗜好性（口あたり、食味など）を改善させるように選択される。好ましい物理的特性は、粒子の全体的に球状の形状、最も小さな粒子は典型的には、１〜２μｍ以上であり、最も大きな粒子は典型的には、１００〜１２０μｍ以下である、明確に定義された粒径分布、およびカルシウム塩形態のポリマーを有する水中で測定したとき、１グラムのポリマー当たり約２グラムの水〜１グラムのポリマー当たり６グラムの水である膨潤率を含む。
【０１５７】
一般に、本明細書に記載されているカリウム結合ポリマーは、胃腸管から吸収されない。用語「吸収されない」およびその文法的な同等物（例えば、「非全身性」、「生体利用可能でない」など）は、ポリマーが胃腸管の外側では検出することができないことを意味することを意図しない。特定の量のポリマーは吸収され得ることが予測される。例えば、ポリマーの約９０％またはそれ超は吸収されず、より特定すると、ポリマーの約９５％は吸収されず、さらにより特定すると、ポリマーの約９８％またはそれ超は吸収されない。
【０１５８】
一部の実施形態では、本明細書に記載されているカリウム結合ポリマーは、少なくとも１種の架橋剤および少なくとも１種のモノマーに由来する架橋陽イオン交換ポリマー（または「樹脂」）である。モノマー（または架橋剤）は、プロトン化もしくはイオン化形態を含めたいくつかの形態の、またはポリマーの合成において後で遊離（「脱保護」）することができる化学的に保護された形態の酸基を含有することができる。代わりに、酸基は、架橋剤およびモノマー基を最初に重合した後に化学的に導入することができる。酸基は、スルホネート、硫酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸もしくはスルファミン酸基、またはこれらの組合せを含むことができる。一般に、基の酸性度は、必要としている対象の胃腸管における生理学的ｐＨにて共役塩基がカリウムイオンと都合良く相互作用するために利用可能であるようなものであるべきである。
【０１５９】
本発明のポリマーは、約０．５％〜約６％の架橋によって特徴付けることができる。一部の実施形態では、ポリマーは、６％未満の架橋によって特徴付けられる。別の実施形態では、ポリマーは、５％未満の架橋によって特徴付けられる。さらに別の実施形態では、ポリマーは、３％未満の架橋によって特徴付けられる。別の実施形態では、ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、用語「約」は、±２０％を意味する。さらに別の実施形態では、ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、用語「約」は±１０％を意味する。別の実施形態では、ポリマーは、約１．８％の架橋によって特徴付けられ、ここで、用語「約」は±５％を意味する。他の実施形態では、ポリマーは、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、または５．０％の架橋によって特徴付けられる。
【０１６０】
モノマー（複数可）対架橋剤（複数可）の比は、ポリマーの物理的特性に影響を与えるように選択することができる。さらなる要因は、架橋剤の添加の時間、重合反応の時間および温度、重合開始剤の性質、重合プロセスの前または間に、成長しているポリマーの凝集をモジュレートするか、または反応物をその他の点で安定化させることを助ける異なる添加物の使用を含む。モノマー（複数可）対架橋剤（複数可）の比、または「繰り返し単位」は、ポリマー粒子の所望の物理的特性をベースとして当業者が選択することができる。例えば、架橋が増加するにつれ、水中膨潤率は一般に減少することを示す一般的原理に基づいて、膨潤率を使用して、架橋の量を決定することができる。１つの特定の実施形態では、重合反応混合物中の架橋剤の量は、１重量％〜１０重量％の範囲、より具体的には、１重量％〜８重量％の範囲、さらにより具体的には、１．８重量％〜２．５重量％の範囲である。当業者には、これらの重量比は、モル比（前記モノマーの分子量をベースとする）に変換することができ、これらのモルをベースとする計算を使用して、（式Ｉ）において「ｍ」および「ｎ」に数値を割り当てることができる。業務を行っている当業者には、個々のモノマーは異なる速度で反応し得、したがって、ポリマー中へのこれらの組込みは必ずしも定量的ではないことがまた留意される。このことを考慮して、重合反応混合物中の架橋剤の量は、１モル％〜８モル％の範囲、より具体的には、１モル％〜７モル％の範囲、さらにより具体的には、１．５モル％〜２モル％の範囲である。
【０１６１】
本発明の別の態様では、本発明のポリマーは、３超の口あたりスコアを有する。一部の実施形態では、ポリマーは、３．５超の口あたりスコアを有する。別の実施形態では、ポリマーは、４．０超の口あたりスコアを有する。さらに別の実施形態では、ポリマーは、５．０超の口あたりスコアを有する。別の実施形態では、本発明のポリマーは、約３．０〜約６．０の口あたりスコアを有する。さらに別の実施形態では、本発明のポリマーは、約４．０〜約６．０の口あたりスコアを有する。別の実施形態では、本発明のポリマーは、約５．０〜約６．０の口あたりスコアを有する。
【０１６２】
本発明のポリマーはまた、３超のざらつきスコアを有することができる。一部の実施形態では、ポリマーは、３超のざらつきスコアを有する。別の実施形態では、ポリマーは、４超のざらつきスコアを有する。さらに別の実施形態では、ポリマーは、４．５超のざらつきスコアを有する。別の実施形態では、ポリマーは、５超のざらつきスコアを有する。別の実施形態では、ポリマーは、５．５超のざらつきスコアを有する。さらに別の実施形態では、ポリマーは、約３．０〜約６．０のざらつきスコアを有する。さらに別の実施形態では、ポリマーは、約３．５〜約６．０のざらつきスコアを有する。さらに別の実施形態では、ポリマーは、約４．５〜約６．０のざらつきスコアを有する。
定義
【０１６３】
「アミノ」は、−ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１６４】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１６５】
「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈラジカルを指す。「カルボキシレート」は、その塩またはエステルを指す。
【０１６６】
「シアノ」は、−ＣＮラジカルを指す。
【０１６７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを指す。
【０１６８】
「イミノ」は、＝ＮＨラジカルを指す。
【０１６９】
「ニトロ」は、−ＮＯ２ラジカルを指す。
【０１７０】
「オキソ」または「カルボニル」は、＝Ｏラジカルを指す。
【０１７１】
「チオキソ」は、＝Ｓラジカルを指す。
【０１７２】
「グアニジニル」（または「グアニジン」）は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１７３】
「アミジニル」（または「アミジン」）は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２ラジカルを指す。
【０１７４】
「ホスフェート」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２ラジカルを指す。
【０１７５】
「ホスホネート」は、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２ラジカルを指す。
【０１７６】
「ホスフィネート」は、−ＰＨ（＝Ｏ）ＯＨラジカルを指し、式中、各Ｒａは、独立に、本明細書に定義されているようなアルキル基である。
【０１７７】
「スルフェート」は、−ＯＳ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルを指す。
【０１７８】
「スルホネート」または「ヒドロキシスルホニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨラジカルを指す。
【０１７９】
「スルフィネート」は、−Ｓ（＝Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
【０１８０】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−基を含む部分を指す。例えば、「アルキルスルホニル（ａｌｋｙｓｕｌｆｏｎｙｌ）」または「アルキルスルホン」は、−ＳＯ２−Ｒａ基を指し、式中、Ｒａは、本明細書に定義されているようなアルキル基である。
【０１８１】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜１２アルキル）、好ましくは、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有する、飽和または不飽和（すなわち、１個もしくは複数の二重結合および／もしくは三重結合を含有する）であり、かつ単結合によって分子の残りの部分に結合している、もっぱら炭素および水素原子からなる直鎖状または分岐状の炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどを指す。本明細書において特に他に断りのない限り、アルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１８２】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、飽和または不飽和（すなわち、１個もしくは複数の二重結合および／もしくは三重結合を含有する）であり、かつ１〜１２個の炭素原子を有する、もっぱら炭素および水素からなる、分子の残りの部分をラジカル基に連結する、直鎖状または分岐状の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残りの部分に、および単結合または二重結合を介してラジカル基に結合している。分子の残りの部分およびラジカル基へのアルキレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介してもよい。本明細書において特に他に断りのない限り、アルキレン鎖は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１８３】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する上記に定義されているようなアルキルラジカルである。本明細書において特に他に断りのない限り、アルコキシ基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１８４】
「アルキルアミノ」は、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａのラジカルを指し、式中、各Ｒａは、独立に、１〜１２個の炭素原子を含有する上記に定義されているようなアルキルラジカルである。本明細書において特に他に断りのない限り、アルキルアミノ基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１８５】
「チオアルキル」は、式−ＳＲａのラジカルを指し、式中、Ｒａは、１〜１２個の炭素原子を含有する上記に定義されているようなアルキルラジカルである。本明細書において特に他に断りのない限り、チオアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１８６】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも１個の芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、縮合または架橋環系を含み得る、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり得る。本明細書において特に他に断りのない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（例えば、「アラルキル」における）は、任意選択で置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。
【０１８７】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記に定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｃは、上記に定義されているような１個または複数のアリールラジカル、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。本明細書において特に他に断りのない限り、アラルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１８８】
「シクロアルキル」または「炭素環式環」は、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは、３〜１０個の炭素原子を有する縮合または架橋環系を含んでもよく、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りの部分に結合している、もっぱら炭素および水素原子からなる安定的な非芳香族単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。本明細書において特に明記しない限り、シクロアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１８９】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｄのラジカルを指し、式中、Ｒｄは、上記に定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｇは、上記に定義されているようなシクロアルキルラジカルである。本明細書において特に他に断りのない限り、シクロアルキルアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１９０】
「縮合」は、本発明の化合物中の存在する環構造に縮合している本明細書に記載されている任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環であるとき、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の部分となる存在する環構造上の任意の炭素原子は、窒素原子で置き換えてもよい。
【０１９１】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【０１９２】
「ハロアルキル」は、上記に定義されているように１個または複数のハロラジカルで置換されている上記に定義されているようなアルキルラジカルを指す。本明細書において特に他に断りのない限り、ハロアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１９３】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、２〜１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる、安定的な３〜
１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に他に断りのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系であってもよく、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよく、ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和していてもよい。本明細書において特に他に断りのない限り、ヘテロシクリル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１９４】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記に定義されているようなヘテロシクリルラジカルを指し、分子の残りの部分へのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介したものである。本明細書において特に他に断りのない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１９５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−ＲｂＲｅのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記に定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｅは、上記に定義されているようなヘテロシクリルラジカルであり、ヘテロシクリルが、窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子においてアルキルラジカルに結合し得る。本明細書において特に他に断りのない限り、ヘテロシクリルアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１９６】
「ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１個の芳香族環を含む、５〜１４員の環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、縮合または架橋環系を含み得る単環式、二環式、三環式または四環式環系でよく、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよい。本明細書において特に他に断りのない限り、ヘテロアリール基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１９７】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記に定義されているようなヘテロアリールラジカルを指し、分子の残りの部分へのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介たものである。本明細書において特に他に断りのない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１９８】
「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲｂＲｆのラジカルを指し、式中、Ｒｂは、上記に定義されているようなアルキレン鎖であり、Ｒｆは、上記に定義されているようなヘテロアリールラジカルである。本明細書において特に他に断りのない限り、ヘテロアリールアルキル基は、任意選択で置換されていてもよい。
【０１９９】
本明細書において使用されている用語「置換されている」は、上記の基のいずれか（すなわち、アルキル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル）を意味し、少なくとも１個の水素原子は、これらに限定されないが、ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ；ヒドロキシル基、カルボキシル基、リン酸基、硫酸基、アルコキシ基、およびエステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、スルフィン酸基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基中の硫黄原子；ホスフィン酸基およびホスホン酸基などの基中のリン原子；グアニジン基、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素
原子；ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子などの、非水素原子への結合によって置き換えられている。「置換されている」はまた、上記の基のいずれかを意味し、ここでは１個または複数の水素原子は、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基中の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基中の窒素への高次結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている。例えば、「置換されている」は、上記の基のいずれかを含み、ここでは１個または複数の水素原子は、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられている。「置換されている」はまた、上記の基のいずれかを意味し、ここでは１個または複数の水素原子は、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１〜１０Ｒｇ、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２〜１０Ｒｇ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）１〜１０Ｒｇおよび−（ＯＣＨ２ＣＨ２）２〜１０Ｒｇで置き換えられている。上記において、ＲｇおよびＲｈは、同じであるかまたは異なり、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、上記の基のいずれかをさらに意味し、ここでは１個または複数の水素原子は、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基への結合によって置き換えられている。上記の非水素基は一般に、本明細書において、「置換基」または「非水素置換基」と称される。さらに、上記の置換基のそれぞれはまた、上記の置換基の１つまたは複数で任意選択で置換されていてもよい。
【０２００】
「架橋する」および「架橋」とは、２個の異なるポリマー鎖の間に結合し、連結する、結合または原子の鎖を意味する。
【０２０１】
冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書において、冠詞の文法的目的の１つまたは１つ超（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「エレメント」は、１つのエレメントまたは１つ超のエレメントを意味する。
【０２０２】
特に記述しない限り、本明細書において使用する場合、用語「約」は、特定の値の±１０％の一連の値を指す。例えば、語句「約２００」は、２００の±１０％、または１８０〜２２０を含む。他に記述するとき、約という用語は、±２０％、±１０％、または±５％などを含む一連の値を指す。
【０２０３】
「活性化する」とは、受容体（例えば、孔受容体）がイオン、分子、または他の物質の通過を可能とする方法で構造的に変化する、物理的、化学的、または生化学的な条件、物質またはプロセスの適用を指す。
【０２０４】
用語「活性状況」は、その非静止状態での受容体の状況または状態を指す。
【０２０５】
「流出」は、細胞内空間から細胞外空間へのイオン、分子、または他の物質の動きまたは流動を指す。
【０２０６】
「経腸的」または「腸内」投与は、経口、舌下、唇下、口腔内頬側、および直腸投与を
含めた、ならびに胃または十二指腸の摂食チューブを介した投与を含めた、胃腸管を介した投与を指す。
【０２０７】
用語「不活性状況」は、その本来の内在性の状況、すなわち、その静止状況での受容体の状況を指す。
【０２０８】
用語「モジュレートすること」は、対照と比較して典型的には統計的に有意な量または生理学的に有意な量での、「増加させること」または「増強すること」および「減少させること」または「低減させること」を含む。「増加した」または「増強した」量は典型的には、「統計的に有意な」量であり、対照（例えば、存在しないもしくはより少ない量の化合物、異なる化合物または処置）によって生成される量、またはより早い時点（例えば、化合物による処置の前）の量の、約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２．０倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３．０倍、３．２倍、３．４倍、３．６倍、３．８倍、４．０倍、４．２倍、４．３倍、４．４倍、４．６倍、４．８倍、５倍、６倍、７倍、８倍、９倍、１０倍、１５倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍またはそれ超倍（例えば、１００倍、２００倍、５００倍、１０００倍）（全ての整数および小数点およびその間の範囲、および１超、例えば、５．５、５．６、５．７、５．８などを含めた）である増加を含み得る。「減少した」または「低減した」量は典型的には、「統計的に有意な」量であり、対照（例えば、存在しないもしくはより少ない量の化合物、異なる化合物または処置）によって生成される量もしくは活性、またはより早い時点（例えば、化合物による処置の前）の量における、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％（全ての整数および小数点およびその間の範囲を含めた）の減少を含み得る。
【０２０９】
「哺乳動物」は、ヒト、ならびに家畜（例えば、実験動物および家庭のペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ））、ならびに非家畜（例えば、野生生物など）の両方を含む。
【０２１０】
本発明による物質の「口あたり」という用語は、舌、歯茎および歯を含めた口の裏打ちにおいて認知される触覚である。
【０２１１】
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に記載した事象または状況が起こってもよいか、または起こらなくてもよく、かつ記載が、前記事象または状況が起こる実例および起こらない実例を含むことを意味する。例えば、「任意選択で置換されているアリール」は、アリールラジカルが、置換されていてもよいか、または置換されていなくてもよく、かつ記載が置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【０２１２】
「薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤」は、限定されないが、米国食品医薬品局によってヒトまたは家畜における使用のために許容されるとして承認されている、任意のアジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、色素／着色剤、フレーバー増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶剤、または乳化剤を含む。
【０２１３】
「医薬組成物」は、本発明の化合物の配合物、および哺乳動物、例えば、ヒトへの生物学的活性化合物の送達のために当技術分野で一般に許容される媒体を指す。このような媒
体は、そのための全ての薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む。
【０２１４】
「安定的な化合物」および「安定的な構造」は、反応混合物、および配合物から効果的な治療剤への、有用な程度の純度までの単離を耐えるのに十分にロバストである化合物を示すことを意味する。
【０２１５】
「統計的に有意な」とは、結果が偶然に起こった可能性が低いことを意味する。統計的有意性は、当技術分野において公知の任意の方法によって決定することができる。一般に使用される有意性の尺度は、帰無仮説が正しい場合に、観察された事象が起こる頻度または確率であるｐ値を含む。得られたｐ値が有意水準より小さい場合、帰無仮説は拒否される。単純な場合、有意水準は、０．０５またはそれ未満のｐ値として定義される。
【０２１６】
「実質的に」または「本質的に」は、一定量の殆ど全くまたは完全、例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％またはそれ超を含む。
【０２１７】
用語「続発性」は、別の病態、状態、もしくは処置と共に起こることができるか、別の病態、状態、もしくは処置に続いて起こり得るか、または別の病態、状態、もしくは処置からもたらされ得る状態または状況を指す。この用語はまた、病態、状態、または処置が、患者の最終的な病的状況、症状または状態において症状または応答を生じさせることにおいて軽微な役割のみを果し得る状況を指す。
【０２１８】
本開示の化合物による処置を必要とする「対象」または「患者」（これらの用語は本明細書において互換的に使用される）は、例えば、「カリウムの低下を必要とする」対象を含む。本明細書に記載されている疾患および／または状態、特に、有益な治療的および／または予防的結果を達成する他の活性剤を有するまたは有さない本発明の化合物で処置することができる疾患および／または状態を有する哺乳動物が含まれる。有益な転帰は、症状の重症度の減少、または症状の発症の遅延、本明細書に記載されている１つもしくは複数の徴候のモジュレーション（例えば、高カリウム血症を有するかもしくは危険性がある患者の血清もしくは血液における低減したカリウムイオンレベル、高カリウム血症を有するかもしくは危険性がある患者におけるカリウムイオンの増加した糞便排出量）、寿命延長、および／または疾患もしくは状態のより急速もしくはより完全な解決を含む。
【０２１９】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子から構成されるが、互換的ではない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本発明は、様々な立体異性体およびそれらの混合物を意図し、「エナンチオマー」を含み、これは、その分子が互いの重ねられない鏡像である２つの立体異性体を指す。
【０２２０】
「互変異性体」は、分子の１個の原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【０２２１】
「治療有効量」または「有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与したとき、カリウムイオンの糞便排出量を増加させ、カリウムイオンの血清レベルを低減し、哺乳動物、好ましくはヒトにおける高カリウム血症を処置し、かつ／または任意の１つもしくは複数の本明細書に記載されている他の状態を処置するのに十分である本発明の化合物の量を含む。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、状態およびその重症度、投与の様式、ならびに処置される哺乳動物の年齢によって変化するが、当業者自身の知識および本開示を考慮して当業者が通例的に決定することができる。
【０２２２】
本明細書において使用する「処置すること」または「処置」は、目的の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける目的の疾患または状態の処置をカバーし、
（ｉ）特に、このような哺乳動物が状態にかかりやすくなっているが、それを有するとまだ診断されていないとき、疾患もしくは状態が哺乳動物において起こることを予防することと；
（ｉｉ）疾患もしくは状態を阻害すること、すなわち、その発生を抑止すること；
（ｉｉｉ）疾患もしくは状態を軽減すること、すなわち、疾患もしくは状態の退行をもたらすこと；または
（ｉｖ）根底にある疾患もしくは状態に取り組むことなしに疾患もしくは状態からもたらされる症状を軽減すること、すなわち、疼痛を軽減することを含む。本明細書において使用する場合、用語「疾患」および「状態」は、互換的に使用してもよいか、または特定の疾病もしくは状態が公知の病原因子を有し得ず（そのため病因はまだ解明されてこなかった）、したがって疾患としてまだ認識されておらず、望ましくない状態もしくは症候群としてのみ認識されているという点で異なってもよく、ここで多かれ少なかれ特定の一連の症状が臨床医によって同定されてきた。
カリウム結合架橋ポリマーを作製する方法
【化２０】
2020172662.tif 000035
単一のオレフィンを呈する有機モノマー「Ｒ１−Ｘ」と、２個のオレフィンを呈する「架橋剤」有機モノマー「Ｒ２−Ｙ」との共重合。
【０２２３】
スキーム１は、単一のオレフィンを呈する有機モノマー（Ｒ１−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３）と、２個のオレフィン基を呈する第２の有機モノマー（Ｒ２−Ｙ−（ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３）２；架橋剤）との共重合を例示する。Ｒ１およびＲ２は、−Ｈ、酸性官能基、例えば、スルホネート、硫酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸もしくはスルファミン酸基、またはこれらの組合せ、または置換もしくは非置換アルキルもしくはアリールラジカルであり得る。Ｒ３は、−Ｈ、ハロゲン、酸性官能基、例えば、スルホネート、硫酸、カルボン酸、ホスホン酸、リン酸もしくはスルファミン酸基、またはこれらの組合せ、または置換もしくは非置換アルキルもしくはアリールラジカルであり得る。ＸおよびＹは、同じであってもよくまたは異なっていてもよく、かつ置換されていても、または置換されていなくてもよいアルキルまたはアリールラジカルであり得る。より好ましくは、Ｒ１−Ｘは、芳香族基を表し、Ｒ２−Ｙは、芳香族基を表す。最も好ましくは、Ｒ１−Ｘは、フェニルであり、Ｒ２−Ｙは、フェニルであり、Ｒ３は、−Ｈであり、したがってつまり、Ｒ１−Ｘ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３は、スチレンであり、Ｒ２−Ｙ−（ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ３）２は、ジビニルベンゼンである。ジビニルベンゼンは、オルト−、メタ−またはパラ−ジビニルベンゼンであってもよく、最も一般には、これらの異性体の２つまたは３つの混合物である。Ｒ１−Ｘが、フェニルであり、Ｒ２−Ｙが、フェニルであり、Ｒ３が、−Ｈであるとき、得られたポリマーはさらに修飾されて、カリウムイオンに結合することができる酸性官能基を呈する。好ましい実施形態では、ポリマーは、任意選択で触媒、例えば、硫酸銀を使用して、濃硫酸による処置によってスルホン化される。得られたスルホニル化材料は、その酸形態で保持され得るか、または代わりに、塩基で処理し、塩の形態に変換することができ
る。この塩の形態は、金属塩、例えば、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩または鉄塩を含むことができる。これらはまた、アミンまたはアミノ酸などの塩を含めた有機塩でよい。好ましい実施形態では、カルシウム塩が形成される。この好ましい実施形態では、スキーム１における（Ｉ）は、Ｘ＝Ｙ＝フェニル（Ｐｈ）からなり、Ｒ１＝Ｒ２＝−ＳＯ３−［０．５Ｃａ２＋］であり、Ｒ３は、−Ｈである。この好ましい実施形態では、ｍ対ｎの比（ｍ：ｎ）は、約１１：１〜約１２０：１であり、より好ましくは、約１４：１であり、よりさらに好ましくは、約４０：１であり、最も好ましくは、約５０：１、約６０：１、および約７０：１である。
【化２１】
2020172662.tif 000036
【０２２４】
一実施形態では、ポリマーは、式１（例えば、スチレン）および式２（例えば、ジビニルベンゼン）の構造単位から調製され、これによってポリスチレンジビニルベンゼンコポリマー中間体が得られる。式１対式２の構造単位の重量比は、ポリマーが約９０％の式１および１０％の式２からなるようなものである。殆どの場合、式２は、混合物でよいことを留意すべきである。ジビニルベンゼンの場合、オルト、メタ、およびパラ位置異性体が存在することができる。最も好ましい組成物は、重量によって、約９７．５％の式１および２．５％の式２、９８％の式１および２％の式２、ならびに９８．２％の式１および１．８％の式２を含む。スキーム２は、この記載の共重合を例示し、ここで、生成物における「ｍ」および「ｎ」は、変化する量のスチレン（ｍ）およびジビニルベンゼン（ｎ）を反映する。
【化２２】
2020172662.tif 000037
【０２２５】
一実施形態では、懸濁重合において使用される重合開始剤は、収率、形状および他の物理的属性を含めたポリマー粒子の質において役割を果たす。特定の理論に縛られるものではないが、水不溶性フリーラジカル開始剤、例えば、過酸化ベンゾイルの使用によって、重合がモノマーを含有する相内で主に開始する。このような反応戦略は、バルクポリマーゲルよりむしろポリマー粒子を提供する。他の適切なフリーラジカル開始剤は、他のペルオキシド、例えば、過酸化ラウロイル（ＬＰＯ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどを含む。アゾタイプの開始剤は一般に、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）を含むが、ジメチル−２，２’−アゾビス（２−メチル−プロピオネート（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ））、２，２’’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）なども使用さ
れる。これらの薬剤は、重合プロセスを開始させる。
【０２２６】
ポリマー中に組み込まれることを意図しないさらなる重合構成要素は、添加物、例えば、界面活性剤、溶剤、塩、緩衝液、水相重合阻害剤および／または当業者には公知の他の構成要素を含む。重合が懸濁モードで行われるとき、さらなる構成要素は、水相中に含有されていてもよく、一方、モノマーおよび開始剤は、有機相中に含有されていてもよい。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、両性もしくは双性イオン性、またはこれらの組合せからなる群から選択し得る。陰イオン性界面活性剤（ｓｕｆａｃｔａｎｔｓ）は典型的には、硫酸、スルホネートまたはカルボン酸陰イオンをベースとしており、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、他のアルキル硫酸塩、ラウレス硫酸ナトリウム（またはラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ））、Ｎ−ラウロイルサルコシンナトリウム塩、ラウリルジメチルアミンオキシド（ＬＤＡＯ）、エチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）、ビス（２−エチルヘキシル）スルホサクシネートナトリウム塩、アルキルベンゼンスルホネート、セッケン、脂肪酸塩、またはこれらの組合せを含む。陽イオン性界面活性剤は、例えば、第四級アンモニウム陽イオンを含有する。これらの界面活性剤は、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢまたはヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド）、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）、ポリエトキシ化獣脂アミン（ＰＯＥＡ）、塩化ベンザルコニウム（ＢＡＣ）、塩化ベンゼトニウム（ＢＺＴ）、またはこれらの組合せである。双性イオン性または両性界面活性剤は、ドデシルベタイン、ドデシルジメチルアミンオキシド、コカミドプロピルベタイン、ココアンホグリシネート、またはこれらの組合せを含む。非イオン性界面活性剤は、アルキルポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンオキシド）およびポリ（酸化プロピレン）のコポリマー（商業的にポロキサマーまたはポロキサミンと呼ばれる）、アルキルポリグルコシド（オクチルグルコシド、デシルマルトシドを含めた）、脂肪アルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、コカミドＭＥＡ、コカミドＤＥＡ、またはこれらの組合せを含む。他の薬学的に許容される界面活性剤は当技術分野で周知であり、ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ  Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ、Ｎ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００７年）に記載されている。
【０２２７】
重合反応安定剤は、有機ポリマーおよび無機微粒子状安定剤からなる群から選択し得る。例は、ポリビニルアルコール−ｃｏ−ビニルアセテートおよび加水分解した生成物のその範囲、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルピロリジノン、ポリアクリル酸の塩、セルロースエーテル、天然ガム、またはこれらの組合せを含む。緩衝液は、４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンエタンスルホネート、２−｛［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ｝エタンスルホネート、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホネート、ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホネート）、リン酸水素二ナトリウム七水化物、リン酸二水素ナトリウム一水和物またはこれらの組合せからなる群から選択し得る。
【０２２８】
一般に、モノマーおよび添加物の混合物を、重合条件に供する。これらは、懸濁液重合条件、およびバルク、溶液または乳化重合プロセスを含むことができる。重合条件は典型的には、重合反応温度、圧力、混合および反応器の形状、重合混合物の添加の順序および速度などを含む。重合温度は典型的には、約５０℃〜１００℃の範囲である。重合は典型的には、大気圧で行われるが、より高い圧力（例えば、１３０ＰＳＩの窒素）で行うことができる。混合は、重合のスケールおよび使用する装置によって決まるが、反応器のインペラーによるかき混ぜから、特定の条件下でより小さな液滴を生じさせることができる液浸またはインラインホモジナイザーの使用までを含むことができる。
【０２２９】
一実施形態では、重合は、懸濁重合アプローチを使用して達成することができる。懸濁重合は、不均一なラジカル重合プロセスである。このアプローチにおいて、機械的かき混ぜを使用して、モノマー、またはモノマーの混合物を不混和性液相、例えば、水中で混合
する。モノマーが重合する間、モノマーは、これらの殆ど球状の懸濁形状を保持し、ポリマーの球を形成させる。重合懸濁安定剤（Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｓｔａｂｉｌｉｚｅｒｓ）、例えば、ポリビニルアルコールを使用して、重合プロセスの間の粒子の癒着を防止することができる。例えば、モノマー対架橋剤の比、かき混ぜスピード、液相のイオン強度、懸濁液安定剤の性質などの要因は、ポリマーの収率、形状、サイズおよび他の物理的特性に寄与する。
【０２３０】
一実施形態では、高度に均一なサイズの粒子は、Ｕｇｅｌｓｔａｄによって着想された多段階アプローチによって生成することができる（Ｕｇｅｌｓｔａｄ、１９７９年）。このアプローチにおいて、「シード」は、開始剤、例えば、ＡＩＢＮを使用して、および水／アルコール重合媒体を使用して、立体安定剤、例えば、ポリビニルピロリドンの存在下でスチレンの分散重合によって最初に調製される。シードを単離し、次いで、さらなるスチレンならびにジビニルベンゼンおよびＢＰＯを含有するモノマー−開始剤溶液で膨潤させ、次いで、重合して、高度に均一なスチレン−ジビニルベンゼンビーズを得る。代わりに、振動しているノズルを使用したジェッティングプロセスをまた使用して、モノマーの微分散した液滴を生じさせ、この様式で高度に均一な架橋ポリマービーズの合成を可能にすることができる（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、米国特許第４，４４４，９６１号）。
【０２３１】
別の実施形態では、本発明の架橋スチレン−スルホネート粒子は、逆懸濁プロセスによって生成することができ、スチレン−スルホネートの溶液、水溶性架橋剤およびフリーラジカル開始剤は、有機溶媒に分散され、架橋ビーズに変換される。
【０２３２】
スキーム１およびスキーム２において例示したポリマーは最も好ましくは、スルホニル化され、得られたスルホネートは、薬学的に許容される塩に変換される。スキーム３は、好ましい実施形態のスルホン化を例示する。得られたスルホネートは、酢酸カルシウムでさらに処理されて、カルシウム塩を得ることができる。必要としている対象の胃腸管内の生理学的ｐＨで、スルホネートの共役塩基は、カリウムイオンと都合良く相互作用するために利用可能である。都合良く相互作用することによって、これは、それに続く糞便排出のためにカリウム陽イオンに結合するか、またはさもなければカリウム陽イオンを捕捉することを意味する。
【化２３】
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ポリマースルホニル化
【０２３３】
ジビニルベンゼンと架橋したポリスチレンスルホネートの一般構造を含む樹脂、例えば、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅ（登録商標）、Ａｒｇａｍａｔｅ（登録商標）、Ｋｉｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｓｏｎｉｕｍ（登録商標）は、利用可能であり、臨床的に使用される。しかし、これらの樹脂は、本明細書に記載されている新規なポリマーのように、最適化された架橋、粒子形状、粒径分布、および膨潤特性を有しない。例えば、本発明に記載されている架橋陽イオン交換ポリマーは一般に、樹脂、例えば、Ｋａｙｅｘａｌａｔｅよ
りｉｎ  ｖｉｖｏでカリウムについてより高い有効性を有する。健康なげっ歯類が本発明のポリマーを投与されたとき、例えば、Ｒｅｓｏｎｉｕｍが同様に投与される（同じ投与および糞便収集の条件）ときに達成されるより、概ね１．４〜１．５倍多いカリウムが、糞便で排泄される。一部の実施形態では、例えば、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰ（例えば、Ｋａｙｅｘｙｌａｔｅ）が同様に投与される（同じ投与および糞便収集の条件）ときに達成されるより概ね２．０倍多いカリウムが、糞便で排泄される。本発明のポリマーのより高い能力は、より低い用量のポリマーの投与を可能にし得る。典型的には、所望の治療的および／または予防的利益を得るために臨床的に使用されるＮａ−ＰＳＳまたはＣａ−ＰＳＳの用量は、約１０〜６０グラム／日であり、１２０ｇ／日ほども高くなり得る。典型的な用量範囲は、１０〜２０ｇ、３０〜４０ｇおよび４５〜１２０ｇであり、これは１、２または３用量／日に分割することができる（Ｆｏｒｄｊｏｕｒ、Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．、２０１４年）。本発明のポリマーは、患者についての薬物負荷量の有意な低減を可能とすることができる。
カリウム結合架橋ポリマーを使用する方法
【０２３４】
ＣＫＤおよび／またはＣＨＦを患っている患者は、カリウム除去を特に必要とし得る。これは、これらの状態を処置するために使用される薬剤がカリウム保持をもたらし得るためである。これらの対象の多くはまた、カリウム排泄を妨げる医薬、例えば、カリウム保持性利尿剤、ＲＡＡＳ阻害剤、ベータ遮断薬、アルドステロンシンターゼ阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、ヘパリン、またはトリメトプリムを服用している。ある特定の実施形態では、本発明のポリマーを定期的ベースで投与して、慢性高カリウム血症を処置することができる。このような処置によって、患者は高カリウム血症をもたらし得る薬物を使用し続けられる。また、本明細書に記載されているポリマー組成物の使用は、上記で列挙した医薬を従前使用することができなかった患者集団が、これらの有益な治療薬によって処置可能となることを可能とする。
【０２３５】
本明細書に記載されている陽イオン交換ポリマーは、多種多様の経路または投与方法を使用して患者に送達することができる。最も好ましい経路は、経口、腸（例えば、胃腸管を介した）または直腸である。直腸の投与経路は、当業者には公知である。投与のための最も好ましい経路は、経口である。
【０２３６】
本明細書に記載されているポリマーは、無溶媒で、乾燥粉末としてまたは医薬組成物の形態で投与することができ、ポリマーは、１種または複数の薬学的に許容される添加剤と混合されている。これらは、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、および患者による摂取に便利な形態の活性成分を提示するように設計された他のこのような一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）添加剤を含むことができる。これらの添加剤の性質および組成は、選択した投与経路によって決まる。
【０２３７】
経口投与のために、ポリマーは、ポリマー粒子と当技術分野で周知の薬学的に許容される添加剤とを合わせることによって配合することができる。これらの添加剤は、ポリマーが、患者による経口取込みのための懸濁液（チキソトロープ懸濁液を含めた）、錠剤、カプセル、糖衣錠、ゲル（グミまたはキャンディーを含めた）、シロップ、スラリー、ウエハー、液体などとして配合されることを可能とすることができる。一実施形態では、経口組成物は、腸溶性コーティングを有さない。経口使用のための医薬調製物は、必要に応じて適切な助剤を加えた後で、得られた混合物を任意選択で粉砕し、顆粒の混合物を加工し、固体添加剤として得ることができ、錠剤または糖衣錠コアが得られる。適切な添加剤は特に、充填剤、例えば、ラクトースまたはスクロースを含めた糖；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、米デンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）；ならびに当技術分野において公知の様々な香味剤である。必要に応じて、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムを加え得る。
【０２３８】
様々な実施形態では、活性成分（例えば、ポリマー）は、経口剤形の約１０重量％超、より特定すると約３０重量％超、さらにより特定すると約６０重量％超、最も特に約８０重量％超を構成し、残りは適切な添加剤（複数可）を含む。
【０２３９】
特定の配合物において、添加剤は、本発明のポリマーが良好に分散および懸濁するように選択され、口蓋上の微粒子状物質の何らかの感覚は有意に鈍らせるか、または排除される。このような配合物は、例えば、寒天、またはゼラチン、またはペクチン、またはカラギーナン、またはこのような作用物質の混合物の水性マトリックス中のゲルまたはペーストとしての懸濁液を含むことができる。このような配合物は、沈降しないマトリックス中にポリマー粒子を懸濁するのに十分な密度のものである。香味料、例えば、甘味剤を加えることができ、これらの甘味剤は、栄養性（麦芽エキス、高フルクトースコーンシロップなど）および非栄養性（例えば、アスパルテーム、ｎｕｔｒａｓｗｅｅｔなど）の作用物質の両方を含むことができ、これによって好ましい食味を生じさせることができる。脂質、例えば、トリパルミチン、ヒマシ油、ｓｔｅｒｏｔｅｘなどを使用して、口蓋上で異質な感覚を回避する方法で粒子を懸濁することができ、また好ましいフレーバー特性をもたらすことができる。乳固形分、カカオバターおよびチョコレート生成物を合わせて、プディングまたはカスタードタイプの混合物を生じさせることができ、これは本発明のポリマーを懸濁し、かつまた口蓋上でのこれらの接触をマスクする。本明細書に記載されているタイプの配合物は、患者にとって容易に取り込まれる提示物であるべきである。
【実施例】
【０２４０】
本開示を、下記の実施例によってさらに例示し、実施例は、本開示を、範囲または精神において、本明細書において記載されている特定の手順に限定すると解釈されない。実施例はある特定の実施形態を例示するために提供し、それによって本開示の範囲に対する限定を意図しないことを理解すべきである。本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれら自体を示唆し得る様々な他の実施形態、修正形態、およびその均等物が再分類され得ることがさらに理解されるべきである。
（実施例１）
８％ＤＶＢ、２００〜４００メッシュサイズを有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２４１】
酸形態（Ｈ＋）の架橋（８％）ポリスチレンスルホネートビーズ（２００〜４００メッシュサイズ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｄｒｉｃｈ（カタログ番号２１７５１４）から得た。ビーズ（１００ｇ、湿重量）をＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３００ｍＬ）に懸濁し、２７℃にて２０時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、湿ったビーズを水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。ビーズをＣａＣｌ２水溶液（０．５Ｍ、７００ｍＬ）に懸濁し、３７℃にて２日間振とうした。次いで、ビーズを濾過し、新鮮なＣａＣｌ２（０．５Ｍ、７００ｍＬ）に懸濁し、３７℃にて２日間振とうした。次いで、ビーズを濾過し、水（３×４００ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下で乾燥させ、５６．９ｇの実施例１を微細な明るい褐色の砂として得た。３０〜１２０μｍのおおよその粒径範囲をデジタル可視顕微鏡観察によって決定した。
（実施例２）
４％ＤＶＢ、２００〜４００メッシュサイズを有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２４２】
実施例２は、実施例１に記載されている手順を使用して、Ｓｉｇｍａ−Ａｄｒｉｃｈ（
カタログ番号２１７４８４）から得た１００ｇの架橋（４％）ポリスチレンスルホネートビーズ（２００〜４００メッシュ）、Ｈ＋形態から調製し、３７．１ｇの実施例２を微細な明るい褐色の粉末として得た。３０〜１３０μｍのおおよその粒径範囲をデジタル可視顕微鏡観察によって決定した。
（実施例３）
２％ＤＶＢ、２００〜４００メッシュサイズを有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２４３】
実施例３は、実施例１に記載されている手順を使用して、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号２１７４７６）から得た１００ｇの架橋（２％）ポリスチレンスルホネートビーズ（２００〜４００メッシュ）、Ｈ＋形態から調製し、２１．８ｇの実施例３を明るい褐色の砂として得た：粒径：ｄｖ（０．１）＝９０μｍ；ｄｖ（０．５）＝１２０μｍ；ｄｖ（０．９）＝１７０μｍ。
（実施例４）
２％ＤＶＢ、２００〜４００メッシュサイズを有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２４４】
酸形態（Ｈ＋）の架橋（２％）ポリスチレンスルホネートビーズ（２００〜４００メッシュサイズ）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号２１７４７６）から得た。ビーズ（４００ｇ、湿重量）をＣａＣｌ２水溶液（２００ｇのＣａＣｌ２、１．８Ｌの水）に懸濁し、３８℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過した。ビーズをＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（１６６ｇ、２Ｌの水）に懸濁し、３７℃にて２日間振とうした。次いで、ビーズを濾過し、水（１Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、実施例４を明るい褐色の砂として得た。４０〜１６０μｍのおおよその粒径範囲をデジタル可視顕微鏡観察によって決定した。
（実施例５）
４％ＤＶＢ、２００〜４００メッシュサイズを有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２４５】
実施例５は、実施例４に記載されている手順を使用して、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号２１７４８４）から得た４００ｇの架橋（４％）ポリスチレンスルホネートビーズ（２００〜４００メッシュ）、Ｈ＋形態から調製し、実施例５を明るい褐色の砂として得た。３０〜１３０μｍのおおよその粒径範囲をデジタル可視顕微鏡観察によって決定した。
（実施例６）
８％ＤＶＢ、２００〜４００メッシュサイズを有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２４６】
実施例６は、実施例４に記載されている手順を使用して、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（カタログ番号２１７５１４）から得た４００ｇの架橋（８％）ポリスチレンスルホネートビーズ（２００〜４００メッシュ）、Ｈ＋形態から調製し、実施例６を明るい褐色の砂として得た。３０〜１２０μｍのおおよその粒径範囲をデジタル可視顕微鏡観察によって決定した。
（実施例７）
０．９６％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２４７】
０．９６％ＤＶＢの中間のポリスチレンビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、ポリビニルアルコール（１０ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）
を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱して、僅かに混濁状の溶液を形成させた。別の容器中で、スチレン（７５ｍＬ）、ジビニルベンゼン（０．９４ｍＬ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（３ｇ、９８％）を混合して、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を熱水溶液に加え、６００ＲＰＭでの撹拌によって、１〜２分以内に、均一な白色の懸濁液が達成された。混合物を８５℃に１８時間加熱し、次いで、粗フリットファンネルを使用して熱い間に濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（７００ｍＬ）に懸濁し、８５℃にて１時間加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を熱い間に濾過し、ポリスチレンビーズをメタノール（７００ｍＬ）に懸濁し、１時間還流しながら加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を依然として熱い間に濾過し、真空オーブン中で乾燥させ、６１ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。粒径を、可視顕微鏡観察によってｄ（５０）＝４０μｍと推定した。
【０２４８】
実施例７：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌して懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を水で５Ｌの最終体積に希釈し、一晩静置し、沈降させた。色が濃い上清を廃棄し、ビーズ層を粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、Ｃａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、０．５Ｌ）に湿ったビーズを懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新たなＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、０．５Ｌ）に懸濁し、３７℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（３×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させて２７．４ｇの実施例７のＣａ−ＰＳＳ樹脂を明るい褐色の砂として得た。ＤＩ水中膨潤率：９．１ｇ／ｇ、２０００×ｇの相対遠心力；残留スチレン：検出せず（＜０．１ｐｐｍ）。
（実施例８）
１．１２％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２４９】
実施例８は、実施例７に記載されている手順を使用して、スチレン（７５ｍＬ）、およびジビニルベンゼン（１．１ｍＬ、８０％工業グレード）から調製し、概ね２５ｇの実施例８のＣａ−ＰＳＳ樹脂を明るい褐色の砂として得た。ＤＩ水中膨潤率：７．９ｇ／ｇ、２０００×ｇの相対遠心力；残留スチレン：検出せず（＜０．１ｐｐｍ）
（実施例９）
１．６％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２５０】
１．６％ＤＶＢの中間のポリスチレンビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、ポリビニルアルコール（１０ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱して、僅かに混濁状の溶液を形成させた。別の容器中で、スチレン（７５ｍＬ）、ジビニルベンゼン（１．５ｍＬ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（３ｇ、９８％）を混合して、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を熱水溶液に加え、６００ＲＰＭでの撹拌によって、１〜２分以内に、均一な白色の懸濁液が達成された。混合物を８５℃に１８時間加熱し、次いで、粗フリットファンネルを使用して熱い間に濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（１Ｌ）に懸濁し、８５℃にて１時間加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を熱い間に濾過し、ポリスチレンビーズをメタノール（１Ｌ）に懸
濁し、１時間還流しながら加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を依然として熱い間に濾過し、真空オーブン中で乾燥させ、６１ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。粒径：ｄ（０．１）＝２７μｍ；ｄ（０．５）＝４０μｍ；ｄ（０．９）＝６０μｍ。
【０２５１】
実施例９：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌して懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を水で５Ｌの最終体積に希釈し、一晩静置し、沈降させた。色が濃い上清を廃棄し、ビーズ層を粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、Ｃａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１Ｌ）に湿ったビーズの試料を懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新たなＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１Ｌ）に懸濁し、３７℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（３×１５０ｍＬ）、５０％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）、７５％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）および１００％ＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させて３１ｇの実施例９のＣａ−ＰＳＳ樹脂を明るい褐色の粉末として得た。粒径：ｄ（０．１）＝５１μｍ；ｄ（０．５）＝７５μｍ；ｄ（０．９）＝１０５μｍ。Ｃａ塩（滴定により８．５３重量％）；残留スチレン：検出せず（＜０．１ｐｐｍ）。
（実施例１０）
１．８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２５２】
１．８％ＤＶＢの中間のポリスチレンビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、ポリビニルアルコール（１０ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱して、僅かに混濁状の溶液を形成させた。別の容器中で、スチレン（１５０ｍＬ）、ジビニルベンゼン（３．５ｍＬ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（６ｇ、９８％）を混合して、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を熱水溶液に加え、６００ＲＰＭでの撹拌によって、１〜２分以内に、均一な白色の懸濁液が達成された。混合物を９１〜９４℃に１８時間加熱し、次いで、粗フリットファンネルを使用して熱い間に濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（１Ｌ）に懸濁し、９０℃にて１時間加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を熱い間に濾過し、ポリスチレンビーズをイソプロパノール（「ＩＰＡ」）（１Ｌ）に懸濁し、１時間還流しながら加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を依然として熱い間に濾過し、真空オーブン中で乾燥させ、１３４ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。粒径：ｄｖ（０．１）＝３０μｍ；ｄｖ（０．５）＝４０μｍ；ｄｖ（０．９）＝６０μｍ。
【０２５３】
実施例１０：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４４ｇ）および硫酸（９８％、３３０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２２ｇ）を加え、混合物を撹拌して懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に２時間温め、次いで、氷冷５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を水で３．５Ｌの最終体積に希釈し、一晩静置し、沈降させた。色が濃い上清を廃棄し、ビーズ層を粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、Ｃａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１Ｌ）に湿ったビーズを懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新たなＣａ
（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１Ｌ）に懸濁し、３７℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（２×１Ｌ）、５０％エタノール−水（「ＥｔＯＨ−水」）（２×１５０ｍＬ）、７５％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）および１００％ＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させて３５．５ｇの実施例１０のＣａ−ＰＳＳ樹脂を微細な明るい褐色の粉末として得た。粒径：ｄ（０．１）＝５３μｍ；ｄ（０．５）＝７８μｍ；ｄ（０．９）＝１１４μｍ。Ｃａ塩（滴定により７．８０重量％）；Ｋ＋交換能力１．６ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；残留スチレン（２．１ｐｐｍ）。
（実施例１１）
２．０％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２５４】
２．０％ＤＶＢの中間のポリスチレンビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、ポリビニルアルコール（１０ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱して、僅かに混濁状の溶液を形成させた。別の容器中で、スチレン（７５ｍＬ）、ジビニルベンゼン（１．９ｍＬ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（３ｇ、９８％）を混合して、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を熱水溶液に加え、６００ＲＰＭでの撹拌によって、１〜２分以内に、均一な白色の懸濁液が達成された。混合物を８５℃に２４時間加熱し、次いで、粗フリットファンネルを使用して熱い間に濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（７００ｍｌ）に懸濁し、８５℃にて１時間加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を熱い間に濾過し、ポリスチレンビーズをＩＰＡ（７００ｍｌ）に懸濁し、１時間還流しながら加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を依然として熱い間に濾過し、真空オーブン中で乾燥させ、４１．９ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。
【０２５５】
実施例１１：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌して懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を水で５Ｌの最終体積に希釈し、一晩静置し、沈降させた。色が濃い上清を廃棄し、ビーズ層を粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、酢酸カルシウム水溶液（「Ｃａ（ＯＡｃ）２」）（２０重量％、２Ｌ）に湿ったビーズを懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新たなＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、２Ｌ）に懸濁し、３７℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（４×２００ｍＬ）および１００％ＭｅＯＨ（２×１５００ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させて２９．８ｇの実施例１１のＣａ−ＰＳＳ樹脂を微細な明るい褐色の粉末として得た。粒径：ｄｖ（０．１）＝３２μｍ；ｄｖ（０．５）＝４９μｍ；ｄｖ（０．９）＝６９μｍ（可視顕微鏡観察）。Ｃａ塩（滴定により８．６重量％）；Ｋ＋交換能力（１．４ｍＥ／ｇ、ＢＰに準拠）。
（実施例１２）
２．２％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２５６】
２．２％ＤＶＢの中間のポリスチレンビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、ポリビニルアルコール（１０ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱して、僅かに混濁状の溶液を形成させた。
別の容器中で、スチレン（１５０ｍＬ）、ジビニルベンゼン（３．５ｍＬ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（６ｇ、９８％）を混合して、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を熱水溶液に加え、６００ＲＰＭでの撹拌によって、１〜２分以内に、均一な白色の懸濁液が達成された。混合物を９１〜９４℃に１８時間加熱し、次いで、粗フリットファンネルを使用して熱い間に濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（１Ｌ）に懸濁し、９０℃にて１時間加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を熱い間に濾過し、ポリスチレンビーズをＩＰＡ（１Ｌ）に懸濁し、１時間還流しながら加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を依然として熱い間に濾過し、真空オーブン中で乾燥させ、１３４ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た粒径：ｄｖ（０．１）＝３０μｍ；ｄｖ（０．５）＝４５μｍ；ｄｖ（０．９）＝７０μｍ。
【０２５７】
実施例１２：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌して懸濁液を形成させた。混合物を９０℃に１．５時間温め、次いで、１００℃に１時間温め、次いで、氷冷５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を水で４Ｌの最終体積に希釈し、一晩静置し、沈降させた。色が濃い上清を廃棄し、ビーズ層を粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、Ｃａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１Ｌ）に湿ったビーズを懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新たなＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１Ｌ）に懸濁し、３７℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（２×１Ｌ）、５０％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）、７５％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）および１００％ＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下で５０℃にて乾燥させて３６．９ｇの実施例１２のＣａ−ＰＳＳ樹脂を微細な明るい褐色の粉末として得た。粒径：ｄ（０．１）＝５３μｍ；ｄ（０．５）＝７６μｍ；ｄ（０．９）＝１０８μｍ；Ｃａ塩（滴定により８．３重量％）；Ｋ＋交換能力（１．３ｍｅｑ／ｇ、ＢＰに準拠）；残留スチレン（６ｐｐｍ）。
（実施例１３）
２．０８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２５８】
２．０８％ＤＶＢでの中間のポリスチレンビーズ：加熱マントル、オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えた丸底フラスコに、ポリビニルアルコール（１ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱し、溶解し、次いで、２０℃に冷却した。別の容器中で、スチレン（１４７ｇ）、ジビニルベンゼン（３．９ｇ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（６．５ｇ、９８％）を混合し、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を水溶液に加え、６０００ｒｐｍにて５分間ホモジナイズした（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ５０ベーシック、Ｓ５０Ｎ−Ｇ４５Ｆ）。混合物を３００ｒｐｍで撹拌し、９２℃に２１時間加熱した。懸濁液を冷却し、粗フリットファンネルを使用して濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（２×３５０ｍＬ）、アセトン（２×３５０ｍＬ）、およびＩＰＡ（２×３５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、１３５ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。粒径：ｄ（０．１）＝６．１７μｍ；ｄ（０．５）＝１０．１μｍ；ｄ（０．９）＝１７．１μｍ。
【０２５９】
実施例１３：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌し、
懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷の５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（７００ｍＬ）中に注いだ。次いで、混合物を３０００Ｌの最終体積まで水で希釈し、粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、湿ったビーズをＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１．４Ｌ）に懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新規なＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１．４Ｌ）に懸濁し、２０℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（４×２００ｍＬ）、７０％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）、および１００％ＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下、５０℃にて乾燥させ、２８．６ｇの実施例１３のＣａ−ＰＳＳ樹脂を明るい褐色の粉末として得た。２７０メッシュ（５３μｍのふるい）を使用して材料をふるいにかけて、粒径：ｄｖ（０．１）＝２μｍ；ｄｖ（０．５）＝１５μｍ；ｄｖ（０．９）＝３０μｍを有する粉末を得た。Ｃａ塩（滴定によって９．１重量％）；Ｋ＋交換能力（１．４６ｍＥ／ｇ、ＢＰに準拠）；残留スチレン：検出せず（＜０．１ｐｐｍ）。
（実施例１４）
２．５％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２６０】
２．５％ＤＶＢでの中間のポリスチレンビーズ：加熱マントル、オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えた丸底フラスコに、ポリビニルアルコール（１ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱し、溶解し、次いで、２０℃に冷却した。別の容器中で、スチレン、ＤＶＢおよび（１４７ｇ）、ジビニルベンゼン（４．７ｇ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（６．５ｇ、９８％）を混合し、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を水溶液に加え、６０００ｒｐｍにて５分間ホモジナイズした（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ５０ベーシック、Ｓ５０Ｎ−Ｇ４５Ｆ）。混合物を３００ｒｐｍで撹拌し、９２℃に２１時間加熱した。懸濁液を冷却し、粗フリットファンネルを使用して濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（２×３５０ｍＬ）、アセトン（２×３５０ｍＬ）、およびＩＰＡ（２×３５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、１３３ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。粒径：ｄ（０．１）＝４μｍ；ｄ（０．５）＝８μｍ；ｄ（０．９）＝１５μｍ。
【０２６１】
実施例１４：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌し、懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷の５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（８００ｍＬ）中に注いだ。次いで、混合物を３０００Ｌの最終体積まで水で希釈し、粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、湿ったビーズをＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１．４Ｌ）に懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新規なＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１．４Ｌ）に懸濁し、２０℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（４×２００ｍＬ）、７０％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）、および１００％ＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下、５０℃にて乾燥させ、３０ｇの実施例１４のＣａ−ＰＳＳ樹脂を明るい褐色の粉末として得た。２７０メッシュ（５３μｍのふるい）を使用して材料をふるいにかけて、粒径：ｄ（０．１）＝３μｍ；ｄ（０．５）＝１５μｍ；ｄ（０．９）＝２７μｍを有する粉末を得た。Ｃａ塩（滴定によって９．０５重量％）；Ｋ＋交換能力（１．４１ｍＥ／ｇ、ＢＰに準拠）；残留スチレン：検出せず。
（実施例１５）
４％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−
ＰＳＳ）の調製
【０２６２】
４％ＤＶＢでの中間のポリスチレンビーズ：加熱マントル、オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えた丸底フラスコに、ポリビニルアルコール（１ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱し、溶解し、次いで、２０℃に冷却した。別の容器中で、スチレン（１４３．４ｇ）、ジビニルベンゼン（７．５ｇ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（６．５ｇ、９８％）を混合し、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を水溶液に加え、８０００ｒｐｍにて５分間ホモジナイズした（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ５０ベーシック、Ｓ５０Ｎ−Ｇ４５Ｆ）。混合物を３００ｒｐｍで撹拌し、９２℃に２１時間加熱した。懸濁液を冷却し、粗フリットファンネルを使用して濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（２×３５０ｍＬ）、アセトン（２×３５０ｍＬ）、およびＩＰＡ（２×３５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、１３２ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。粒径：ｄｖ（０．１）＝２μｍ；ｄｖ（０．５）＝７μｍ；ｄｖ（０．９）＝１１μｍ。
【０２６３】
実施例１５：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌し、懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷の５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を４Ｌの最終体積まで水で希釈し、一晩静置して沈殿させた。色の濃い上清を廃棄し、ビーズ層を、粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、湿ったビーズをＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１．４Ｌ）に懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新規なＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１．４Ｌ）に懸濁し、３７℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（４×２００ｍＬ）、７０％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）、および１００％ＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下、５０℃にて乾燥させ、３４ｇの実施例１５のＣａ−ＰＳＳ樹脂を明るい褐色の粉末として得た。粒径：ｄ（０．１）＝３μｍ；ｄ（０．５）＝１２μｍ；ｄ（０．９）＝２１μｍ。Ｃａ塩（滴定によって９．０５重量％）；Ｋ＋交換能力（１．３２ｍＥ／ｇ、ＢＰに準拠）；残留スチレン（０．１ｐｐｍ）。
（実施例１６）
８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２６４】
８％ＤＶＢでの中間のポリスチレンビーズ：加熱マントル、オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えた丸底フラスコに、ポリビニルアルコール（１ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱し、溶解し、次いで、２０℃に冷却した。別の容器中で、スチレン（９８ｇ）、ジビニルベンゼン（１０．７ｇ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（４．５ｇ、９８％）を混合し、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を水溶液に加え、８０００ｒｐｍにて５分間ホモジナイズした（ＩＫＡ  Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ５０ベーシック、Ｓ５０Ｎ−Ｇ４５Ｆ）。混合物を３００ｒｐｍで撹拌し、９２℃に４時間加熱し、次に、８５℃で一晩処理した。懸濁液を冷却し、粗フリットファンネルを使用して濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（２×３５０ｍＬ）、アセトン（２×３５０ｍＬ）、およびＩＰＡ（２×３５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、真空オーブンで乾燥させ、９１ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。粒径：ｄｖ（０．１）＝３μｍ；ｄｖ（０．５）＝７μｍ；ｄｖ（０．９）＝１１μｍ。
【０２６５】
実施例１６：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌し、懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷の５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（３ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を４Ｌの最終体積まで水で希釈し、一晩静置して沈殿させた。色の濃い上清を廃棄し、ビーズ層を、粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、湿ったビーズをＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１．４Ｌ）に懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新規なＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１．４Ｌ）に懸濁し、３７℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（４×２００ｍＬ）、７０％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）、および１００％ＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下、５０℃にて乾燥させ、３２．４ｇの実施例１６のＣａ−ＰＳＳ樹脂を明るい褐色の粉末として得た。粒径：ｄｖ（０．１）＝２μｍ；ｄｖ（０．５）＝１１μｍ；ｄｖ（０．９）＝１７μｍ。Ｃａ塩（滴定によって８．５８重量％）；Ｋ＋交換能力（１．４３ｍＥ／ｇ、ＢＰに準拠）。
（実施例１７）
シード重合からのポリスチレンスルホネートカルシウムの調製
【０２６６】
分散重合による中間のポリスチレンシード粒子（２μｍ）：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、スチレン（１３６ｍＬ、そのまま使用）、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）（１２ｇ、ＭＷ４０，０００）、および無水ＥｔＯＨ（７８４ｍＬ）を加えた。混合物を２００ｒｐｍで撹拌し、７０℃に加熱し、完全な溶解を達成した。３０分後、無水ＥｔＯＨ（２２４ｍＬ）に溶解したＡＩＢＮ（１．２ｇ）を、この溶液に加えた。混合物を７０℃にて２４時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。ＰＳシード粒子を１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離し、上清を廃棄し、１５分間振とうすることによって固体をＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）に懸濁し、固体を１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離した。固体を５０℃にて減圧下で乾燥させ、７３．９ｇのシード粒子を白色の粉末として得た。ｄｖ（０．１）＝０．６μｍ；ｄｖ（０．５）＝２μｍ；ｄｖ（０．９）＝３μｍ。
【０２６７】
シード重合からの中間のＰＳビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、ＰＳシード粒子（５ｇ）およびドデシル硫酸ナトリウム水溶液（０．２５％（ｗ／ｗ）、５００ｍＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した（３５℃、１２０ｒｐｍ）。次いで、ＢＰＯ（１．５ｇ）、スチレン（５０ｍＬ）、ジビニルベンゼン（３．６２ｇ、スチレンに基づいて６．４％）（ジビニルベンゼンは、１０ｇの工業グレードのＤＶＢを１０ｇの塩基性アルミナに通すことによって精製した）を含有するモノマー−開始剤溶液を、ＰＳシードを含有する混合物に加えた。混合物を１７５００ｒｐｍで３０分間ホモジナイズした（ＶＷＲホモジナイザー、モデルＶＤＩ２５）。混合物を一晩撹拌し（１２０ｒｐｍで３５℃）、シード粒子を膨潤させた。膨潤を、光学顕微鏡観察によってモニターした。２０時間後、混合物を再びホモジナイズした（ＶＷＲホモジナイザー、モデルＶＤＩ２５）。別に、ＰＶＰ（２．５ｇ、ＭＷ３５０，０００）を脱イオン水（２５０ｍＬ）に溶解し、膨潤したシード混合物に加えた。混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、７５℃に２４時間加熱し、次いで、２０℃に冷却した。ＰＳビーズを１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離した。振とうによって固体を水（２００ｍＬ）に１０分間懸濁し、１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離した。振とうによって固体をＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）に１５分間懸濁し、１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離し、上清を廃棄した。固体を５０℃にて減圧
下で乾燥させ、３２．１ｇのビーズ粒子を白色の粉末として得た。
【０２６８】
実施例１７：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温めて、溶解し、次いで、シード重合からの中間のＰＳビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌し、懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷の５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を５Ｌの最終体積まで水で希釈し、一晩静置し、沈降させた。色が濃い上清を廃棄し、ビーズ層を１０分間の３４００Ｇでの遠心分離によって単離した。上清を廃棄し、ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、湿ったビーズをＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、２Ｌ）に懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、ビーズを１０分間の３４００Ｇでの遠心分離によって単離した。上清を廃棄し、ビーズを新規なＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、２Ｌ）に懸濁し、再び３７℃にて２４時間振とうした。ビーズを１０分間の３４００Ｇでの遠心分離によって単離した。ビーズをＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄、遠心分離し、減圧下で５０℃にて乾燥させ、３６．９ｇの実施例１７のＣａ−ＰＳＳ樹脂を得た。ビーズの一部（１９ｇ）を、水（７００ｍＬ）、７０％ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）、および１００％ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）で連続的に懸濁し３４００×ｇで遠心分離することによってさらに洗浄した。次いで、単離した固体を減圧下で５０℃にて乾燥させ、１８．８ｇの実施例１７を明るい褐色の粉末として得た。粒径：ｄｖ（０．１）＝１μｍ；ｄｖ（０．５）＝６μｍ；ｄｖ（０．９）＝１０μｍ。Ｃａ塩（滴定によって７．５５重量％）；Ｋ＋交換能力、１．０ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；残留スチレン、０．４ｐｐｍ。
（実施例１８）
２．０％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２６９】
２．０％ＤＶＢでの中間のポリスチレンビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、ポリビニルアルコール（１０ｇ）、ＮａＣｌ（１０ｇ）、ＮａＮＯ２（０．２ｇ）および水（１Ｌ）を加えた。混合物を撹拌し、７０℃に１時間加熱し、僅かに混濁状の溶液を形成させた。別の容器中で、スチレン（１５０ｍＬ）、ジビニルベンゼン（３．８ｍＬ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（６ｇ、９８％）を混合して、モノマーおよび開始剤の均一溶液を形成させた。モノマー−開始剤溶液を熱い水溶液に加え、１〜２分以内に、６００ＲＰＭでの撹拌により均一な白色の懸濁液が達成された。混合物を９１〜９４℃に１８時間加熱し、次いで、粗フリットファンネルを使用して熱い間に濾過した。固体ポリスチレンビーズを水（１Ｌ）に懸濁し、９０℃で１時間加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物を熱い間に濾過し、ポリスチレンビーズをＩＰＡ（１Ｌ）に懸濁し、１時間還流しながら加熱した。次いで、粗フリットファンネルを使用して混合物をまだ熱い間に濾過し、真空オーブン中で乾燥させ、１３６ｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。粒径：ｄｖ（０．１）＝３０μｍ；ｄｖ（０．５）＝４０μｍ；ｄｖ（０．９）＝６０μｍ。
【０２７０】
実施例１８：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた１Ｌの丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、溶解し、次いで、ポリスチレンビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌し、懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷の５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を３．５Ｌの最終体積まで水で希釈し、一晩静置して沈殿させた。色の濃い上清を廃棄し、ビーズ層を、粗フリットファンネルを使用して濾過した。ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、湿ったビーズをＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１
Ｌ）に懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、混合物を濾過し、ビーズを新規なＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１Ｌ）に懸濁し、３７℃にて再び２４時間振とうした。次いで、ビーズを水（４×２００ｍＬ）、７０％ＥｔＯＨ−水（２×１５０ｍＬ）、および１００％ＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、減圧下、５０℃にて乾燥させ、３５．７ｇの実施例１８のＣａ−ＰＳＳ樹脂を微細な明るい褐色の粉末として得た。粒径：ｄｖ（０．１）＝５７μｍ；ｄｖ（０．５）＝８０μｍ；ｄｖ（０．９）＝１１０μｍ。
（実施例１９）
１．８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２７１】
実施例１９は、実施例１０に記載されている手順を使用して、４０ｇの架橋（１．８％）ポリスチレンスルホネートビーズから調製し、６９．４ｇの実施例１９を明るい褐色の粉末として得た。粒径３０〜１３０μｍ（可視顕微鏡観察）。残留スチレン：検出せず。
（実施例２０）
シード重合からのポリスチレンスルホネートカルシウムの調製
【０２７２】
分散重合による中間のポリスチレンシード粒子（２μｍ）：実施例１７に記載した手順に従ってシードを調製した。
【０２７３】
シード重合からの中間のＰＳビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、ＰＳシード粒子（５ｇ）、ドデシル硫酸ナトリウム水溶液（０．２５％（ｗ／ｗ）、５００ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した（３５℃、１２０ｒｐｍ）。次いで、ＢＰＯ（１．５ｇ）、スチレン（５０ｍＬ）、ジビニルベンゼン（０．９１ｇ、スチレンに基づいて１．８％）（ジビニルベンゼンは、１０ｇの工業グレードのＤＶＢを１０ｇの塩基性アルミナに通すことによって精製した）を含有するモノマー−開始剤溶液を、ＰＳシードを含有する混合物に加えた。混合物を２０００ｒｐｍで３０分間ホモジナイズした（ＩＫＡホモジナイザー、モデルＴ５０  Ｄｉｇｉｔａｌ）。混合物を一晩撹拌し（１２０ｒｐｍで３５℃）、シード粒子を膨潤させた。膨潤を、光学顕微鏡観察によってモニターした。２０時間後、混合物を再び２０００ｒｐｍで３０分間ホモジナイズした（ＩＫＡホモジナイザー、モデルＴ５０
Ｄｉｇｉｔａｌ）。別に、ＰＶＰ（２．５ｇ、ＭＷ３５０，０００）を脱イオン水（２５０ｍＬ）に溶解し、膨潤したシード混合物に加えた。混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、７５℃に２４時間加熱し、次いで、２０℃に冷却した。ＰＳビーズを１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離した。振とうによって固体をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に１５分間懸濁し、１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離し、上清を廃棄した。固体を５０℃にて減圧下で乾燥させ、２７．７４ｇのビーズ粒子を白色の粉末として得た。可視顕微鏡観察によっておよその粒径は６〜８μｍの範囲である。
【０２７４】
実施例２０：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた丸底フラスコに、硫酸銀（０．４ｇ）および硫酸（９８％、３００ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温めて、溶解し、次いで、シード重合からの中間のＰＳビーズ（２０ｇ）を加え、混合物を撹拌し、懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷の５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を５Ｌの最終体積まで水で希釈し、一晩静置し、沈降させた。色が濃い上清を廃棄し、ビーズ層を１０分間の３４００Ｇでの遠心分離によって単離した。上清を廃棄し、ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、湿ったビーズをＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、２Ｌ）に懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、ビーズを１０分間の３４００Ｇでの遠心分離によって単離した。上清を廃棄し、ビーズを新規なＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、２Ｌ）に懸濁し、再び３７℃にて２４時間振
とうした。ビーズを１０分間の３４００Ｇでの遠心分離によって単離した。ビーズを水（２００ｍＬ）および７０％ＭｅＯＨ（２×１５０ｍＬ）で連続的に洗浄、遠心分離し、減圧下で５０℃にて乾燥させ、３３．２ｇの実施例２０のＣａ−ＰＳＳ樹脂を濃い褐色の塊として得た。ビーズを、水（７００ｍＬ）、７０％ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）、および１００％ＩＰＡ（２００ｍＬ）で連続的に懸濁し遠心分離し、減圧下で５０℃にて乾燥させ、２７．８ｇの実施例２０のＣａ−ＰＳＳ樹脂を濃い褐色の塊として得た。ビーズの一部を、水（２×２Ｌ）、それに続いて７０％ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）および１００％ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で連続的に懸濁し遠心分離した。材料を減圧下で乾燥させ（５０℃）、１６．３ｇの実施例２０のＣａ−ＰＳＳ樹脂を明るい褐色の粉末として得た：粒径ｄｖ（０．１）＝４μｍ；ｄｖ（０．５）＝７μｍ；ｄｖ（０．９）＝１２μｍ；Ｃａ塩（滴定によって７．５３重量％）；Ｋ＋交換能力、１．４ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；残留スチレン、０．０９ｐｐｍ。
（実施例２１）
シード重合からのポリスチレンスルホネートカルシウムの調製
【０２７５】
分散重合による中間のポリスチレンシード粒子（４μｍ）：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、スチレン（６８ｍＬ、そのまま使用）、ポリビニルピロリドン、ＰＶＰ（６ｇ、ＭＷ４０，０００）、およびＩＰＡ（３９２ｍＬ）を加えた。混合物を２００ｒｐｍで撹拌し、７０℃に加熱し、完全な溶解を達成した。３０分後、ＩＰＡ（１１２ｍＬ）に溶解したアゾビスイソブチロニトリル（「ＡＩＢＮ」）（０．６ｇ）を、溶液に加えた。混合物を７０℃にて２４時間撹拌し、次いで、２０℃に冷却した。ＰＳシード粒子を１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離し、上清を廃棄し、１５分間振とうすることによって固体をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁し、固体を１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離した。固体を５０℃にて減圧下で乾燥させ、５５．２８ｇのシード粒子を白色の粉末として得た。粒径ｄｖ（０．１）＝２μｍ；ｄｖ（０．５）＝４μｍ；ｄｖ（０．９）＝６μｍ。
【０２７６】
シード重合からの中間のＰＳビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付きＭｏｒｔｏｎスタイルの円筒形容器に、ＰＳシード粒子（３ｇ）およびドデシル硫酸ナトリウム水溶液（０．２５％（ｗ／ｗ）、３００ｍＬ）を加えた。混合物を一晩撹拌した（３５℃、１２０ｒｐｍ）。次いで、ＢＰＯ（１．５ｇ）、スチレン（３０ｍＬ）、ジビニルベンゼン（０．５４ｇ、スチレンに基づいて１．８％）（ジビニルベンゼンは、１０ｇの工業グレードのＤＶＢを１０ｇの塩基性アルミナに通すことによって精製した）を含有するモノマー−開始剤溶液を、ＰＳシードを含有する混合物に加えた。混合物を２０００ｒｐｍで３０分間ホモジナイズした（ＩＫＡホモジナイザー、モデルＴ５０  Ｄｉｇｉｔａｌ）。混合物を一晩撹拌し（１２０ｒｐｍで３５℃）、シード粒子を膨潤させた。膨潤を、光学顕微鏡観察によってモニターした。別に、ＰＶＰ（１．５ｇ、ＭＷ３５０，０００）を脱イオン水（１５０ｍＬ）に溶解し、膨潤したシード混合物に加えた。混合物を４００ｒｐｍで撹拌し、７５℃に２４時間加熱し、次いで、２０℃に冷却した。ＰＳビーズを１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離した。振とうによって固体を水（２００ｍＬ）に１０分間懸濁し、１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離した。次いで、振とうによって固体をＥｔＯＨ（２×１５０ｍＬ）に１５分間懸濁し、１０分間の５３００Ｇでの遠心分離によって単離し、上清を廃棄した。固体を５０℃にて減圧下で乾燥させ、１６ｇのビーズ粒子を白色の粉末として得た。
【０２７７】
実施例２１：オーバーヘッド撹拌機、Ｎ２吸込口、および熱電対を備えた丸底フラスコに、硫酸銀（０．３２ｇ）および硫酸（９８％、２４０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温めて、溶解し、次いで、シード重合からの中間のＰＳビーズ（１６ｇ）を加え、混合物を撹拌し、懸濁液を形成させた。混合物を１００℃に３時間温め、次いで、氷冷の５０
％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２ｋｇ）中に注いだ。次いで、混合物を５Ｌの最終体積まで水で希釈し、一晩静置し、沈降させた。色が濃い上清を廃棄し、ビーズ層を１０分間の３４００Ｇでの遠心分離によって単離した。上清を廃棄し、ｐＨ指示ストリップによって測定して、濾液のｐＨが４超となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、湿ったビーズをＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１Ｌ）に懸濁し、３７℃にて２４時間振とうし、次いで、ビーズを１０分間の３４００Ｇでの遠心分離によって単離した。上清を廃棄し、ビーズを新規なＣａ（ＯＡｃ）２水溶液（２０重量％、１Ｌ）に懸濁し、再び３７℃にて２４時間振とうした。ビーズを１０分間の３４００ｘｇでの遠心分離によって単離した。ビーズを、水（２００ｍＬ）、７０％ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）、１００％ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）で連続的に懸濁し、遠心分離し、減圧下で乾燥させた。
【０２７８】
１５０ｒｐｍでの一晩の振とうによって材料の一部（１９．５ｇ）を水（２０００ｍＬ）に懸濁し、１０分間の３４００Ｇでの遠心分離によって単離した。ビーズを水（２０００ｍＬ）で再び洗浄し、７０％ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）、および１００％ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）で連続的に遠心分離し、５０℃にて減圧下で乾燥させ、実施例２１を明るい褐色の粉末として得た。Ｃａ塩（滴定によって８．５６重量％）；残留スチレン、０．２１ｐｐｍ。
（実施例２２）
ポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）、４３μｍ以下の粒径、８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）の調製
【０２７９】
概ね１５ｇのＩｏｎｅｘ  Ｃａ−ＰＳＳ（Ｐｈａｅｘ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ、Ｉｎｄｉａ）、英国薬局方（ＢＰ）グレードを、３２０メッシュのふるい（４３μｍの孔径）上に入れ、オービタルシェーカー上で概ね３０分間機械的にかき混ぜ、ふるいにかけた画分（固体≦４３μｍ）を集めた（概ね３ｇ）。粒径ｄｖ（０．１）＝９μｍ；ｄｖ（０．５）＝３０μｍ；ｄｖ（０．９）＝６０μｍ；Ｃａ塩（滴定によって８．６９重量％）；Ｋ＋交換能力、１．３５ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；残留スチレン、０．２ｐｐｍ。
（実施例２３）
８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートナトリウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２８０】
水／ソルビトール懸濁液（Ｃａｒｏｌｉｎａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）中のＮａ  ＳＰＳ（８％ＤＶＢ）の概ね２０ｇの水性懸濁液を、焼結フリットファンネル上に入れ、ＤＩ水で数回洗浄し、ソルビトールを除去し、次いで、乾燥させ、淡褐色の固体を得た。
（実施例２４）
不溶性架橋（２−フルオロアクリル酸カルシウム）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーの調製
【０２８１】
適切な撹拌および他の装置を伴う適切なサイズの反応器中で、モノマーの有機相の混合物を、メチル２−フルオロアクリレート（ｆｌｕｏｒａｃｒｙｌａｔｅ）、１，７−オクタジエン、およびジビニルベンゼンをそれぞれ、約１２０：１：１のモル比で混合することによって調製する。概ね１部の過酸化ラウロイルを、重合反応の開始剤として加える。安定化水相は、水、ポリビニルアルコール、ホスフェート、塩化ナトリウム、および亜硝酸ナトリウムから調製する。温度を３０℃未満に維持する一方で、水相およびモノマー相を窒素下で大気圧にて一緒に混合する。反応混合物を、連続的に撹拌しながら徐々に加熱する。重合反応が一度開始すると、反応混合物の温度を最大で９５℃まで上昇させる。
【０２８２】
重合反応の完了の後、反応混合物を冷却し、水相を除去する。水を加え、混合物を撹拌し、固体材料を濾過によって単離する。次いで、固体を水で洗浄し、架橋（メチル２−フ
ルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを得る。（メチル２−フルオロアクリレート）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを、９０℃にて２４時間過剰な水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、（２−フルオロアクリル酸ナトリウム）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを得る。加水分解後、固体を濾過し、水で洗浄する。（２−フルオロアクリル酸ナトリウム）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを、室温にて過剰な塩化カルシウム水溶液に曝露させ、不溶性架橋（２−フルオロアクリル酸カルシウム）−ジビニルベンゼン−１，７−オクタジエンコポリマーを得る。カルシウムイオン交換の後、生成物を水で洗浄し、乾燥させる。
（実施例２５）
３０ミクロンの単分散ポリスチレンビーズからのポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２８３】
実施例２５は、実施例７に記載されている手順を使用して、２０ｇのポリスチレンビーズ（Ａｍｂｅｒｃｈｒｏｍ（商標）ＸＴ３０；Ｏｃｔｏｃｈｅｍｓｔｏｒｅ．ｃｏｍから得た）から調製し、実施例２５（２９．６ｇ）を褐色の粉末として得た。粒径：ｄｖ（０．１）＝２５μｍ；ｄｖ（０．５）＝３４μｍ；ｄｖ（０．９）＝４８μｍ。
（実施例２６）
触覚試験のための手順
【０２８４】
触覚試験実験＃１。触覚試験試料は、琥珀色のボトル中で２．１ｇの乾燥ポリスチレンスルホネート樹脂粉体（カルシウムおよび／またはナトリウム形態）をＤＩ水（１５ｍＬ）に２０℃にて懸濁することによって調製した。混合物を手で１分間激しく振とうし、次いで、一晩静置した。試料を試験対象に分配する直前に、ベンチトップボルテックスミキサーを使用してバイアルを概ね２０秒間かき混ぜた。試験対象は、開始の前にセッケンおよび水で手を洗った。１５０μＬの触覚試験試料を一方の手の母指球上に分配し、試験対象は、両方の手の母指球の間の試験試料をこするように指示された。試験対象は、２つの感覚：ざらつき（表１）および粘着性（表２）について自らの経験をレート付けした。感覚を、１＝感覚なしおよび５＝強い感覚で、１〜５にレート付けした。各試料の後、試験対象は、セッケンおよび水で手を洗った。
【表１−１】
2020172662.tif 000039
【表１−２】
2020172662.tif 000040
【表２−１】
2020172662.tif 000041
【表２−２】
2020172662.tif 000042
【表２−３】
2020172662.tif 000043
【０２８５】
触覚試験実験＃２。触覚試験試料は、琥珀色のボトル中で３ｇの乾燥ポリスチレンスルホネート樹脂粉体（カルシウムおよび／またはナトリウム形態）をＤＩ水（１５ｍＬ）に
２０℃にて懸濁することによって調製した。混合物を手で１分間激しく振とうし、次いで、一晩静置した。試料を試験対象に分配する直前に、ベンチトップボルテックスミキサーを使用してバイアルを概ね２０秒間かき混ぜた。試験対象は、開始の前にセッケンおよび水で手を洗った。１５０μＬの触覚試験試料を一方の手の母指球上に分配し、試験対象は、両方の手の母指球の間の試験試料をこするように指示された。試験対象は、２つの感覚：ざらつき（表３）および粘着性（表４）について自らの経験をレート付けした。感覚を、１＝低い感覚および５＝高い感覚で、１〜５にレート付けした。各試料の後、試験対象は、セッケンおよび水で手を洗った。
【表３−１】
2020172662.tif 000044
【表３−２】
2020172662.tif 000045
【表４−１】
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【表４−２】
2020172662.tif 000047
（実施例２７）
ポリスチレンスルホネートカルシウム樹脂の膨潤率の測定
【０２８６】
膨潤率を、下記の手順を使用して遠心分離方法によって測定し、概ね１ｇのポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）樹脂を５０ｍＬの事前秤量した遠心分離管中
に正確に秤量した。概ね１０〜１５ｍＬの脱イオン水（または０．９％食塩水）を加え、樹脂を浸し、最低３０分間振とうする。２０００×ｇまたは２５００×ｇの相対遠心力（ＲＣＦ）で３０分間遠心分離し、上清を注意深く除く。湿った試料重量を決定し、湿った試料重量対乾燥試料重量の比を計算する。Ｃａ−ＰＳＳの膨潤率は、ＤＶＢ架橋の百分率と相関する。ＤＶＢ架橋％が１．０％超であるとき、水中で測定した膨潤率と、０．９％食塩水中で決定した膨潤率との間に有意差は存在しなかった（図１および表１）。
（実施例２８）
ポリスチレンスルホネートカルシウムおよびポリスチレンスルホネートナトリウム樹脂の粒径分析
【０２８７】
Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００を使用して、粒径をレーザー回折によって測定した。試料をＤＩ水中の懸濁液としてｈｙｄｒｏ２０００Ｓサンプラー中に導入し、必要に応じて超音波処理し、凝集を分解し、測定の前に平衡化のために５〜１０分の循環を可能とした。結果を、図１１において提示する（図１１）。
【表５】
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（実施例２９）
１．８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２８８】
１．８％ＤＶＢでの中間のポリスチレンビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付き円筒形容器に、ポリビニルアルコール（０．１ｋｇ）、ＮａＣｌ（１．０ｋｇ）、ＮａＮＯ２（０．０２ｋｇ）および水（１００ｋｇ）を加えた。混合物を撹拌し、８５℃に加熱し、固体を溶解し、次いで、２５℃に冷却した。オーバーヘッド撹拌機およびＮ２吸込口を備えた別の容器に、スチレン（１４．７ｋｇ）、ジビニルベンゼン（０．３４ｋｇ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（０．８５ｋｇ、７５％、水で安定化）を加え、混合物をかき混ぜ、モノマーおよび開始剤を合わせた。次いで、水性液およびモノマー液体を、４つの部分（約２５〜３０Ｌの水性、約５Ｌのモノマー）で混合し、スチール製傾斜翼かき混ぜ機（６００〜８００ＲＰＭ）、
およびハイミキサー（ＩＫＡ  Ｔ−５０Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ、３０００ＲＰＭ）の両方を使用してホモジナイズした。得られた混合物を、オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付き円筒形容器に移し、９２℃に１６時間加熱し、次いで、単離のために４５℃に冷却した。
【０２８９】
ポリスチレンビーズの懸濁液を濾過し、ビーズを水（７０ｋｇ）に再懸濁し、かき混ぜ、８０℃に２０分間加熱し、次いで、濾過した。ビーズを２−プロパノール（５５ｋｇ）に再懸濁し、かき混ぜ、７５℃に２０分間加熱し、次いで、濾過し、真空下で乾燥させ、１１ｋｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
【０２９０】
実施例２９：オーバーヘッド撹拌機、熱電対およびＮ２吸込口を備えたジャケット付き円筒形容器に、ポリスチレンビーズ（７ｋｇ）および硫酸（９８％、１５６ｋｇ）を加えた。混合物をかき混ぜ、懸濁液を形成させ、１００〜１０５℃に１６時間温めた。色が濃い混合物を４５℃に冷却し、冷水（９０ｋｇ）中にゆっくり移した。混合物を濾過し、スルホン化ビーズを、水を有するスラリーとして約５０℃にて繰り返し洗浄し、流出液が含有する硫酸が０．０５Ｍ未満になるまで濾過した。ビーズを５０℃にて酢酸カルシウム水溶液（３４ｋｇの水、８．４ｋｇのＣａ（ＯＡｃ）２）で洗浄し、２時間かき混ぜ、次いで、濾過した。ビーズを５０℃にて酢酸カルシウム水溶液（３４ｋｇの水、８．４ｋｇのＣａ（ＯＡｃ）２）で再び洗浄し、２時間かき混ぜ、濾過した。流出液中のカルシウム含量が１０００ｐｐｍ未満となるまでビーズを水で洗浄した。次いで、濾過ケークを真空下で乾燥させ、１２．７６ｋｇの実施例２９を褐色の固体として得た。粒径：ｄ（０．１）＝１３μｍ；ｄ（０．５）＝２９μｍ；ｄ（０．９）＝５２μｍ。Ｃａ塩８．８重量％（乾燥ベース、滴定による）；Ｋ＋交換能力、１．３ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠、乾燥ベース）；残留スチレン＜１ｐｐｍ；水分含有率５．６％（カールフィッシャー）；膨潤率５．７（乾燥ベース）。
（実施例３０）
１．８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートナトリウム（Ｎａ−ＰＳＳ）の調製
【０２９１】
オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付き容器に、Ａｇ２ＳＯ４（２ｇ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０５０ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃に温め、溶解させた。実施例２９によって調製した中間のポリスチレンビーズ（１００ｇ）を加え、懸濁液を１００℃に４時間温めた。混合物を６０℃に冷却し、等しい体積の３０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０５０ｍＬ）を混合物にゆっくりと加え、温度を８５℃未満に保った。次いで、混合物を濾過した。この濾過ケークの一部（概ね１／３）を繰り返し洗浄し、流出液がｐＨ＞４となるまで約５０℃にて水を有するスラリーとして濾過した。次いで、濾過ケークを、フィルター上でＩＰＡ（２×１５０ｍＬ）により洗浄した。ビーズをＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬの水、２ｇのＮａＯＨ）に懸濁し、２時間かき混ぜ、次いで、濾過した。次いで、材料をＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬの水、２ｇのＮａＯＨ）に再び懸濁し、２時間かき混ぜ、次いで、濾過した。次いで、材料を熱い水（３×２５０ｍＬ）、ＩＰＡ（２×７５ｍＬ）、およびエタノール（５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。次いで、ビーズを真空オーブン中で５０℃にて乾燥させ、１７．２ｇの実施例３０を褐色の固体として得た。Ｎａ塩８．９重量％；水中の粒径、２０〜１３５μｍ（可視顕微鏡観察）。
（実施例３１）
１．８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２９２】
実施例３０からのスルホン化樹脂の一部（概ね１／３）を繰り返し洗浄し、流出液がｐＨ＞４となるまで約５０℃にて水を有するスラリーとして濾過した。次いで、濾過ケーク
を、フィルター上でＩＰＡ（２×１５０ｍＬ）により洗浄した。次いで、ビーズを酢酸カルシウム水溶液（１８０ｇの水、２０ｇのＣａ（ＯＡｃ）２）に周囲温度にて懸濁し、２時間かき混ぜ、次いで、濾過した。ビーズを再び酢酸カルシウム水溶液（１８０ｇの水、２０ｇのＣａ（ＯＡｃ）２）に周囲温度にて懸濁し、２時間かき混ぜ、次いで、濾過した。ビーズを水で繰り返し洗浄し、可溶性カルシウムを除去した。次いで、ビーズをＩＰＡ（２×７５ｍＬ）、およびエタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ビーズを真空オーブン中で５０℃にて乾燥させ、１６．７ｇの実施例３１を褐色の固体として得た。Ｃａ塩７．４５重量％；水中の粒径、１２〜９４μｍ（可視顕微鏡観察）。
（実施例３２）
１．８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２９３】
１．８％ＤＶＢでの中間のポリスチレンビーズ：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付き円筒形容器に、ポリビニルアルコール（０．５１ｋｇ）、ＮａＣｌ（５．１ｋｇ）、ＮａＮＯ２（０．１０ｋｇ）および水（４７０ｋｇ）を加えた。混合物を撹拌し、７５℃に加熱し、僅かに混濁状の溶液を形成させ、次いで、２５℃に冷却した。オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えた別のジャケット付き円筒形容器に、スチレン（７５ｋｇ）、ジビニルベンゼン（１．８ｋｇ、８０％工業グレード）、および過酸化ベンゾイル（４．３ｋｇ、７５％、水で安定化）を加え、混合物をかき混ぜて、モノマーおよび開始剤を合わせた。モノマー−開始剤混合物を、水溶液を含有する容器に加え、０．５時間かき混ぜ、粗い懸濁液を形成させた。次いで、この粗い懸濁液は、高剪断ミキサーを通して液体を２回ポンピングすることによってホモジナイズした。得られたホモジナイズされた混合物を９２℃に５時間加熱し、次いで、単離のために２０〜３０℃に冷却した。
【０２９４】
ポリスチレンビーズの懸濁液を、遠心分離−デカンテーションによって分配し、小さな粒子を除去し、ビーズを洗浄した。最終スラリーを濾過または遠心分離によって単離し、真空下で乾燥させ、５５ｋｇのポリスチレンビーズを白色の粉末として得た。粒径：ｄ（０．１）＞５μｍ；ｄ（０．９）＝＜４０μｍ。
【０２９５】
実施例３２：オーバーヘッド撹拌機、熱電対、およびＮ２吸込口を備えたジャケット付き円筒形容器に、ポリスチレンビーズ（１５ｋｇ）および硫酸（９８％、３４５ｋｇ）を加えた。混合物を撹拌して、懸濁液を形成させ、次いで、１００〜１０５℃に３．５〜４時間温めた。色が濃い混合物を３５℃に冷却し、冷水（１５０ｋｇ）でゆっくりと希釈した。混合物をかき混ぜたＮｅｕｔｓｃｈｅタイプフィルター上で濾過し、スルホン化ビーズを水で洗浄した。酢酸カルシウム水溶液（１８０ｋｇ、１０重量％）を加え、混合物を２時間かき混ぜ、次いで、濾過した。酢酸カルシウム水溶液（１８０ｋｇ、１０重量％）を加え、混合物を２時間かき混ぜ、次いで、濾過した。ビーズを水で洗浄した。濾過ケークをアセトンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させ、２５ｋｇの実施例３２を明るい褐色の粉末として得た。粒径：ｄ（０．１）＝１９μｍ；ｄ（０．５）＝３５μｍ；ｄ（０．９）＝５４μｍ。Ｃａ塩９．５重量％（乾燥ベース、滴定による）；Ｋ＋交換能力、１．５ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠、乾燥ベース）；残留スチレン＜１ｐｐｍ；膨潤率５．６（そのまま）。
（実施例３３）
１．８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
実施例３３は、下記の修正を伴って実施例３２について記載したものと類似の方法を使用して１０ｋｇスケールで調製した。重合開始剤は、ｔｅｒｔ−ブチル−ペルオキシ−エチル−ヘキサノエートであった。５０ミクロンの粒径対照（Ｄｖ０．５）を、ジェッティングプロセスによって達成した（例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ、米国特許第４，４
４４，９６１号を参照されたい）。スルホン化およびカルシウム交換の後、Ｃａ−ＰＳＳの乾燥を、流動床乾燥機によって達成した。粒径（乾燥）：ｄ（０．１）＝３８；ｄ（０．５）＝５１；ｄ（０．９）＝６２。Ｃａ塩９．７重量％（滴定による）；Ｋ＋交換能力、１．５ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）。
（実施例３４）
２．５％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２９６】
実施例３４は、実施例３３について記載したものと類似の方法を使用して、かつ２．５％ジビニルベンゼンを組み込んで、５００ｇスケールで調製した。粒径：ｄ（０．１）＝５４μｍ；ｄ（０．５）＝７５μｍ；ｄ（０．９）＝１０４μｍ。Ｋ＋交換能力、１．７ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；膨潤率３．７。
（実施例３５）
１．５％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２９７】
実施例３５は、実施例３３について記載したものと類似の方法を使用して、かつ１．５％ジビニルベンゼンを組み込んで、５００ｇスケールで調製した。粒径：ｄ（０．１）＝５４μｍ；ｄ（０．５）＝７８μｍ；ｄ（０．９）＝１１４μｍ。Ｋ＋交換能力、１．４ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；膨潤率４．５。
（実施例３６）
１．６％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２９８】
実施例３６は、実施例３３について記載したものと類似の方法を使用して、かつ１．６％ジビニルベンゼンを組み込んで、５００ｇスケールで調製した。粒径：ｄ（０．１）＝５３μｍ；ｄ（０．５）＝７５μｍ；ｄ（０．９）＝１０６μｍ。Ｋ＋交換能力、１．５ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；膨潤率４．５。
（実施例３７）
１．７％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０２９９】
実施例３７は、実施例３３について記載したものと類似の方法を使用して、かつ１．７％ジビニルベンゼンを組み込んで、５００ｇスケールで調製した。粒径：ｄ（０．１）＝５３μｍ；ｄ（０．５）＝７４μｍ；ｄ（０．９）＝１０５μｍ。Ｋ＋交換能力、１．５ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；膨潤率４．３。
（実施例３８）
１．８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０３００】
実施例３８は、実施例３３について記載したものと類似の方法を使用して、かつ１．８％ジビニルベンゼンを組み込んで、５００ｇスケールで調製した。粒径：ｄ（０．１）＝５１μｍ；ｄ（０．５）＝７７μｍ；ｄ（０．９）＝１１４μｍ。Ｋ＋交換能力、１．５ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；膨潤率４．１。
（実施例３９）
１．８％ジビニルベンゼン（ＤＶＢ）を有するポリスチレンスルホネートカルシウム（Ｃａ−ＰＳＳ）の調製
【０３０１】
実施例３９は、実施例２９について記載したものと類似の方法を使用して、５．６ｋｇスケールで調製した。粒径：ｄ（０．１）＝３０μｍ；ｄ（０．５）＝５６μｍ；ｄ（０
．９）＝９１μｍ。Ｋ＋交換能力、１．４ｍＥｑ／ｇ（ＢＰに準拠）；膨潤率５．１。
（実施例４０）
経口懸濁液のための粉末（ＰＯＳ）、「イチゴスムージー」フレーバーおよび稠性、ナトリウム非含有
【０３０２】
本開示のいくつかの実施例は、懸濁化剤を伴わずに、水から数分で沈降し、増粘系に対する必要性を強調する。親水コロイドは、粘度を増加させることによって粒子の沈降を遅延させるが、しかし、粘度が高すぎると、配合物は飲用に適さないものとなる。飲用に適した液体について最大粘度を決定するために、市販の液体製品の粘度を測定した（表６、下記）。スピンドル１８を有する小さな試料サイズのアダプターを使用して、６０ＲＰＭで開始し、範囲内の読み取り値を得るためにスピードを必要に応じて減少させながら、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  ＥＶ−Ｉ粘度計を使用してデータを生じさせた。４００ｃｐｓ未満の標的粘度は、果物をベースとするブレンドしたスムージーと同様の飲用に適した生成物のために選択した。
【表６】
2020172662.tif 000049
【０３０３】
さらなる基準は、約５ｇのポリマーを３５ｍＬ未満の水に容易に分散させることができる配合物、および摂取の予想される期間（概ね５分）について安定的な懸濁液を生じさせることを含んだ。最後に、配合物からナトリウムを排除することが望ましかった。それは、この電解質の過剰な摂取が腎臓不全患者において禁忌であるからである。さらに、約３〜３．５のｐＨを、果物をテーマとした配合物の安定性およびフレーバー特性と適合性であるように選択した。実施例３９から調製した表７における組成物は、上記の設計配慮を達成し、約２８〜３０ｍＬの水に加えたとき、短時間の穏やかな混合（閉じられた容器において４〜５回反転させる）の後で容易に濡れ、懸濁する。
【表７】
2020172662.tif 000050
（実施例４１）
すぐ使用できる（ＲＴＵ）「イチゴスムージー」飲用に適した懸濁液
【０３０４】
実施例４０のすぐ使用できる変形である実施例４１は、再構成した配合物中に保存剤系を含め、無水クエン酸を安息香酸（０．０３０ｇ）と置き換えることによって、実施例３９から調製した。この配合物はまた、ナトリウム非含有である。
（実施例４２）
すぐ使用できる（ＲＴＵ）スプーンですくえる配合物、チョコレートフレーバー、ナトリウム非含有
【０３０５】
より高い粘度配合物は、本明細書において開示するいくつかの実施例のざらつきの感覚を希薄にし、口あたり特徴を改善させることが見出された（生物学的例１４を参照されたい）。実施例４２は、チョコレートの「優しい」フレーバーのテーマと共に開発した「スプーンですくえる」ヨーグルト／ゲルをベースとする配合物である（表８）。この配合物はまた、ナトリウム含有添加剤を回避し、香味剤のフレーバーおよび安定性の必要条件と調和するほぼ中性ｐＨ（５．０）を有する。
【表８】
2020172662.tif 000051
（実施例４３）
すぐ使用できる（ＲＴＵ）「スプーンですくえる」配合物、イチゴフレーバー、ナトリウム非含有）
【０３０６】
実施例４３は、実施例４０〜４２および生物学的例１４に記載した原則を適用して調製し、果物をテーマとしたより低いｐＨのスプーンですくえる配合物を得た（表９）。
【表９】
2020172662.tif 000052
（実施例４４）
チュアブル錠剤配合物、柑橘類フレーバー
【０３０７】
チュアブル錠剤は、チュアブル剤形のための適切な錠剤硬度を最初に決定することによって設計した。錠剤は、チュアブルテクスチャーをまだ維持する一方で、加工および出荷を通して一緒に保持するのに十分に硬くなくてはならない。したがって、いくつかの市販のチュアブルＯＴＣ生成物の硬度を測定し（表１０）、その後、概ね９〜１５ｋｐの錠剤硬度の標的を設定した。
【表１０】
2020172662.tif 000053
【０３０８】
チュアブル錠剤は、活性成分は別として、主に（しかしもっぱらではない）錠剤の結合剤からなり、したがって、試験的なタブレット化の実習において複数の錠剤結合剤を検討した。これらは、直接圧縮ラクトース（Ｓｕｐｅｒｔａｂ  １１ＳＤ−ＤＳＭ）、直接圧縮マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １００ＳＤ−Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）、スクロース（Ｄｉ−Ｐａｃ−Ｄｏｍｉｎｏ）、デンプングリコール酸ナトリウムオールインワン（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｔａｒｃｈ  ｇｌｙｃｏｌａｔｅ  Ａｌｌ−ｉｎ−Ｏｎｅ）（ＰｒｏＳｏｌｖ  Ｅａｓｙｔａｂ  ＳＰ−ＪＲＳ）およびマンニトールをベースとするオールインワン（ｍａｎｎｉｔｏｌ  ｂａｓｅｄ  Ａｌｌ−ｉｎ−Ｏｎｅ）（ＰｒｏＳｏｌｖ  ＯＤＴ  Ｇ２−ＪＲＳ）を含んだ。高い百分率を達成することを目的として、薬物添加量を検討した。実施例３９を上に列挙したいくつかの結合剤系における反復のスクリーニングに供し、チュアブル錠剤フォーマットにおいて概ね３０％の添加量が達成された。錠剤毎に９００ｍｇの実施例３９を有する３ｇの総錠剤重量をベースとして錠剤を生じさせた。ブレンドを２５ｍｍ直径の錠剤ダイ中に充填し、Ｃａｒｖｅｒ液圧ハンドプレス（モデル３９１２）を使用して、ブレンドを１５，０００ポンドの最大力まで圧縮し、錠剤を得た。
【０３０９】
ＰｒｏＳｏｌｖ  Ｅａｓｙｔａｂ  ＳＰは極度にチョークのような口あたりを有し、考察から除外され、一方では、ＰｒｏＳｏｌｖ  ＯＤＴ  Ｇ２およびＰｅａｒｌｉｔｏｌ  １００ＳＤの両方は同様のスムーズな口あたりを有し、進められた。活性成分添加量を再検討したところ、４１．６６％の薬物添加量が十分に硬い錠剤をもたらすことができなかった一方、３３．３％の添加量は許容された。次に、錠剤の甘い／酸っぱい特性を決定した。スクラロースおよびクエン酸は、懸濁液配合物において有効な組合せであると証明されていたため、変化するレベルのこれらを両方の結合剤系（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １００ＳＤ  ｗ／添加物およびＰｒｏＳｏｌｖ  ＯＤＴ  Ｇ２）において評価した。０．１５％の最終スクラロースレベルおよび１．５％のクエン酸は、所望の甘い／酸っぱいバランスを実現した。最終的に、フレーバー候補を両方の有力なベース結合剤系においてスクリーニングし、果物フレーバーのテーマ、例えば、柑橘類、オレンジ、ミックスベリー、イチゴおよびポンチを含んだ。これらを、０．２５％で開始して、必要に応じて上または下に調節しながら模倣（添加剤）ベース中に組み込んだ。最終の模倣（添加剤）香料系（添加物を有するＰｅａｒｌｉｔｏｌ  １００ＳＤ、およびＰｒｏＳｏｌｖ）を並行して比較したとき、Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（マンニトールをベースとする）系は、全体的により良好な口あたりを有し、好ましい系として選択されたことは明らかであった。この配合物、実施例４４を、表１１において下記で示す。
【表１１】
2020172662.tif 000054
（実施例４５）
すぐ使用できる（ＲＴＵ）「スムージー」飲用に適した懸濁液、オレンジおよびバニラフレーバー
【０３１０】
実施例３７は、実施例４０および実施例４１において記載した手順およびコンセプトを使用して、オレンジフレーバーおよびバニラフレーバーの両方のすぐ使用できる飲用に適した「スムージー」に配合した。両方の配合物は、ナトリウム非含有である。
【表１２】
2020172662.tif 000055
（実施例４６）
経口懸濁液のための粉末（ＰＯＳ）、「スムージー」稠性、オレンジおよびバニラフレーバー、ナトリウム非含有
【０３１１】
実施例４０において記載した手順およびコンセプトを使用して、実施例３７を、オレンジフレーバーおよびバニラフレーバーの両方の経口懸濁液のための粉末に配合した。両方の配合物はナトリウム非含有であり、１オンスの水に加え、短時間のかき混ぜによって、果物をベースとする「スムージー」の稠性を有する飲用に適した懸濁液に再構成される。
【表１３】
2020172662.tif 000056
（実施例４７）
「スプーンですくえる」配合物、オレンジおよびバニラフレーバー、ナトリウム非含有
【０３１２】
実施例３７は、実施例４２および実施例４３において記載した手順およびコンセプトを使用して、すぐ使用できる「スプーンですくえる」オレンジフレーバーおよびバニラフレーバーの配合物に配合した。両方の配合物はナトリウム非含有であり、これらの組成を表１４において例示する。
【０３１３】
【表１４】
2020172662.tif 000057
生物学的例１：ｉｎ  ｖｉｖｏでの動物研究のためのマウスの調製
【０３１４】
研究の調製：約２５〜３５グラムの雄性ＣＤ−１マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を、これらの研究のために使用した。到着すると、研究開始の前に動物に標準的な飼料を与えて標準的なケージにおいて順応させた。食餌への順応の開始の日に、体重を得て、マウスを代謝ケージ中に入れた。研究の間、動物に自由に摂食させた。マウスに、４８時間の期間（研究食餌がＧＩの長さを通過し、動物が「定常状態」を達成することを確実にするため）、通常の粉末状飼料、または指定された百分率で粉末状飼料中に混合された研究化合物を与えた。食物および水の測定を、代謝ケージへ動物を入れたとき、および研究の完了まで２４時間毎に記録した。４８時間の順応後、２４時間の収集期間が始まった。清潔な収集チューブをケージ上に置いた。収集期間の間に、マウスに指定された研究食餌を与えた。この２４時間期間の終わりに尿および糞便を集めた。食物および水を再び秤量し、研究期間に亘って摂取された量を決定した。
【０３１５】
試料の加工および分析：尿および糞便は、代謝ラック上に置いた事前秤量したチューブ中に直接集めた。収集時間において、尿チューブをキャップし、尿を秤量した。次いで、尿を１対の９６ウェルプレート中にピペットで入れ、０．２ｍｌの各尿試料を各プレートに加えた。１つのプレートを酸性化した（試料毎に２０μｌの６ＮのＨＣｌ）。分析までプレートを凍結貯蔵した。糞便を代謝ケージから取り出し、ジャーをキャップし、湿重量を記録し、次いで、試料を約３〜４時間凍結させた。次いで、糞便を凍結乾燥器上で少なくとも３日間乾燥させ、その後乾重量を量り、糞便液含量を計算した。糞便および尿を、イオン量についてマイクロ波プラズマ−原子発光分析（ＭＰ−ＡＥＳ）またはイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）によって分析した。
生物学的例２：ｉｎ  ｖｉｖｏでの動物研究のためのラットの調製
【０３１６】
研究の調製：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）ラット（約２００〜２５０ｇｍ）を、これらの研究のために使用した。到着すると、研究開始の前の少なくとも２日間、動物に標準的な飼料を与えて標準的なケージにおいて順応させた。代謝ケージ中に入れる前日に、体重を得て、約１：００ｐｍに開始して（研究食餌がＧＩの長さを通過するのを確実にするため）、ラットにＪ−フィーダーを介して通常の粉末状飼料、または粉末飼料中の研究化合物を与えた。研究の日に、約３：３０ｐｍにラットを代謝ケージに移し、そこで指定された研究食餌を１６時間与えた。動物をケージに入れる前に、食物および水の風袋重量を得た。約１６時間後に、尿および糞便を集めた。食物および水を再び秤量し、研究期間に亘って摂取した量を決定した。
【０３１７】
飼料配合物：飼料ミール（標準的なげっ歯類用飼料、２０１８Ｃ）を、ミキシングボウル中で検量し、スタンドミキサー（ＫｉｔｃｈｅｎＡｉｄ）上に置いた。ＰＳＳを検量し、飼料に加え、所望の最終濃度を達成した（重量によって飼料中２〜８％のポリマー）。ミキサーを少なくとも１０分間低速で撹拌するように設定し、ポリマーを飼料中で均等に分配した。次いで、飼料を標識したジップロック式の保存用バッグに移した。
【０３１８】
試料の加工および分析：尿は、代謝ラック上の尿コレクター内に置いた事前秤量した５０ｍｌの円錐管中に直接集めた。収集時間において、尿チューブをキャップし、尿を秤量した。次いで、尿を１対の９６ウェルプレートにピペットで入れ、０．５ｍｌのそれぞれの尿試料を各プレートに加えた。１つのプレートを、酸性化した（試料毎に５０μｌの６ＮのＨＣｌ）。両方のプレートを、生化学分析のために同じ日に提出した（または−２０のフリーザー中に入れた）。糞便を代謝コレクターから事前秤量したキャップしたジャーに移し、湿重量を記録し、次いで、試料を約３〜４時間凍結させた。糞便を凍結乾燥器上で少なくとも３日間乾燥させ、その後、乾重量を量り、糞便液含量を計算した。次いで、糞便をホモジナイザーに加え、微粉へと粉砕した。各試料について、２つの一定分量を検量した。５００ｍｇを、５０ｍｌの円錐管中に、および５０ｍｇをエッペンドルフチューブ中に秤量した。糞便および尿を、イオン量についてＭＰ−ＡＥＳまたはＩＣによって分析した。
生物学的例３：Ｃａ−ＰＳＳの投与によるラットにおける糞便のカリウムレベルに対する効果
【０３１９】
生物学的例２に記載されている方法を使用して、ラットに、４重量／重量％または８重量／重量％で飼料中にブレンドされたＣａ−ＰＳＳを投与した。これらのポリマーは、異なるレベルの架橋（２％、４％および８％のＤＶＢ架橋）を有した。この実験において、食餌中に８重量／重量％でブレンドされたＣａ−ＰＳＳを投与された全てのラットは、Ｋ排泄が有意に増加した。最も高い糞便のＫは、前記ポリマーが飼料中に８重量／重量％で存在したとき、２％ＤＶＢ架橋ポリマーを摂食した群において見られた。この増加は、飼料中で８重量／重量％ブレンドとして同様に投与された他のポリマーについて観察されるものより有意に高かった（図２）。
生物学的例４：実施例４、５、６、Ｃａ−ＰＳＳおよびＢＰの投与によるマウスにおけるカリウム排泄に対する効果
【０３２０】
生物学的例１に記載されている方法を使用して、マウスに、８重量／重量％で飼料（標準的な２０１８飼料）中にブレンドされたＣａ−ＰＳＳ（すなわち、式（Ｉ）のポリマーまたは薬学的に許容されるその塩）を投与した。ポリマーは、異なるレベルの架橋：２％ＤＶＢ、（実施例４）；４％ＤＶＢ、（実施例５）；８％ＤＶＢ（実施例６）を有し、Ｃａ−ＰＳＳ、ＢＰ（８％のＤＶＢ架橋を有するＣａ−ＰＳＳ、ＢＰ）を対照として使用した。８重量／重量％で食餌中にブレンドされたＣａ−ＰＳＳを投与された全てのマウスは、Ｋ排泄が有意に増加した。最も高いレベルのＫ分泌は、２％ＤＶＢ材料で見られた（実
施例４、図３）。
生物学的例５：実施例４、６、９および１０の投与によるマウスにおけるカリウム排泄に対する効果
【０３２１】
生物学的例１における方法を使用して、マウスに、８重量／重量％で飼料中にブレンドされたＣａ−ＰＳＳ（すなわち、式（Ｉ）のポリマーまたは薬学的に許容されるその塩）を投与した。試験物質は、下記を含んだ。ビヒクル（２０１８飼料）；２％のＤＶＢ架橋を有する２００〜４００メッシュのＣａ−ＰＳＳ（実施例４）；８％のＤＶＢ架橋を有する２００〜４００メッシュのＣａ−ＰＳＳ（実施例６）、１．６％のＤＶＢ架橋を有するＣａ−ＰＳＳポリマー（実施例９）、および１．８％のＤＶＢ架橋を有するＣａ−ＰＳＳ材料（実施例１０）。これらの食餌中で８重量／重量％のＣａ−ＰＳＳを投与された全てのマウスは、Ｋ排泄が有意に増加した。最も高いレベルのＫ分泌は、２％またはそれ未満のＤＶＢレベルを有するポリマーにおいて見られた（図４）。糞便中のＫのレベルは、ビヒクルまたは８％ＤＶＢ（実施例６）と比較して、１．６％、１．８％および２％ＤＶＢ（実施例９、１０、および４）で有意により高かった。
生物学的例６：実施例１０、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰ、ＣＡ−ＰＳＳ、および／またはＢＰの投与によるマウスにおける糞便のカリウムレベルに対する効果
【０３２２】
生物学的例１における方法を使用して、マウスに、８重量／重量％で飼料中にブレンドされたＮａ−ＰＳＳ、ＵＳＰ、Ｃａ−ＰＳＳ、ＢＰおよび実施例１０を投与した。Ｃａ−ＰＳＳ、ＢＰまたは実施例１０を摂取した動物において糞便のカリウムが有意に増加し、最も高い糞便のカリウムは、実施例１０において見られた（図５）。
生物学的例７：実施例１０の投与によるマウスにおける糞便および尿のホスフェートレベルに対する効果
【０３２３】
生物学的例１における方法を使用して、マウスに、４重量／重量％および８重量／重量％で飼料中にブレンドされたＮａ−ＰＳＳ、ＵＳＰおよび実施例１０を投与した。飼料中８％ｗ／ｗで存在したとき、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰまたは実施例１０を摂取した動物における糞便のカリウムの有意な増加があったが、実施例１０のみが、飼料中４重量／重量％で糞便のカリウムの有意な増加を示した。さらに、これらの試験物質が飼料中８重量／重量％で存在したとき、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰに対して、実施例１０を摂食したマウスの糞便中に有意により多くのＫが存在した（図６）。さらに、８重量／重量％で飼料中にブレンドされた実施例１０で処置された群は、Ｎａ−ＰＳＳを同一に投与されたそれらのマウスと比較してより高いレベルの糞便のホスフェート、およびＮａ−ＰＳＳまたはビヒクルの両方で処置された群と比較してより低いレベルの尿のホスフェートを有した（図１３）。
生物学的例８：実施例１０の投与によるマウスにおける糞便のカリウムレベルに対する効果
【０３２４】
生物学的例１における方法を使用して、マウスに、２重量／重量％、４重量／重量％、６重量／重量％および８重量／重量％で飼料中にブレンドされた増加する量の実施例１０を摂食させた。対照群に、標準的なげっ歯類用飼料を摂食させた（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  ２０１８）。飼料への実施例１０の添加によって糞便のカリウム含量において用量依存的な増加が存在し、最も高い糞便のカリウムは８重量／重量％群において見られた（図７）。
生物学的例９：実施例１０、１３、および１８の投与によるマウスにおける糞便のカリウムレベルに対する効果
【０３２５】
生物学的例１における方法を使用して、マウスに、８重量／重量％で飼料中にブレンドされたＣａ−ＰＳＳを投与した。試験物質は、実施例１０、実施例１３および実施例１８
を含み、実施例６は対照としての役割を果たした。糞便中のＫ＋のレベルは、実施例６と比較して実施例３２、３５、および４１について有意により高かった（図８）。
生物学的例１０：実施例２０および２１の投与によるマウスにおける糞便のカリウムレベルに対する効果
【０３２６】
生物学的例１における方法を使用して、マウスに、８重量／重量％で飼料中にブレンドされたＣａ−ＰＳＳを投与した。試験物質は、対照としてＣａ−ＰＳＳ、ＢＰ、ならびに実施例２０および実施例２１を含み、これらの全ては８重量／重量％で飼料中にブレンドされた（図９）。最も高いレベルの糞便のカリウムは、実施例２１で見られた。
生物学的例１１：実施例３０および３１の投与によるマウスにおけるカリウム排出量に対する効果
【０３２７】
生物学的例１における方法を使用して、マウスに、８重量／重量％で飼料中にブレンドされた樹脂を投与した。試験物質群は、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰ（米国薬局方グレード；Ｐｕｒｏｌｉｔｅ，Ｉｎｃ．）、Ｃａ−ＰＳＳ、ＢＰ（英国薬局方グレード；Ｐｕｒｏｌｉｔｅ，Ｉｎｃ．）、実施例３０、および実施例３１を含んだ。Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰおよび実施例３０を投与された群は、有意により低い糞便のイオン排出量を有し、約８ｍｇ／２４時間の平均Ｋ＋排出量を有した。Ｃａ−ＰＳＳ、ＢＰは、１５ｍｇ／２４時間の平均Ｋ＋排出量を示した。実施例３１は、この実施例において２３ｍｇ／２４時間の最も高いＫ＋排出量を有した。実施例３０と３１とは、スルホン化樹脂の同じバッチから調製しており、塩の形態においてのみ異なる。（図１４）
生物学的例１２：実施例３２および３３の投与によるマウスにおける糞便のカリウムおよびリンレベルならびに尿のナトリウムおよびカリウムレベルに対する効果
【０３２８】
生物学的例１における方法を使用して、マウスに、８重量／重量％で飼料中にブレンドされた樹脂を投与した。試験物質群は、ビヒクル（いずれの薬物も有さない通常の飼料）、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰ、実施例３２および実施例３３を含んだ。Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰと比較して、実施例３２および実施例３３の両方は、１）有意により高い量の糞便のカリウム、２）有意により高い量の糞便のリン、ならびに３）有意により低い量の尿のナトリウムおよびカリウムをもたらした。（図１５および図１６）
生物学的例１３：実施例３４、３６、３７および３７の投与によるマウスにおける糞便排出量に対する効果
【０３２９】
生物学的例１における方法を使用して、マウスに、８重量／重量％で飼料中にブレンドされた樹脂を投与した。試験物質群は、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰ、実施例３４、実施例３６、実施例３７および実施例３８を含んだ。カリウムの糞便排出量は、Ｎａ−ＰＳＳ、ＵＳＰに対して全ての実施例について有意に上昇し、一方、実施例３６、３７、および３８は、実施例３４より高い糞便のカリウムをもたらす。（図１３）
生物学的例１４：健康な対象における実施例２９およびその配合物の食味および口あたりの全体的な摂取者の認容性を評価するための第Ｉ相無作為化研究
【０３３０】
研究の主目的は、参照配合物（Ｒｅｓｏｎｉｕｍ  Ａ；ポリスチレンスルホネートナトリウム［Ｎａ  ＰＳＳ］、Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）と比較した、実施例２９の異なる経口配合物の全体的な認容性、ならびに特定の特質、食味および口あたりの認容性を評価することであった。これは、健康な対象における実施例２９の異なる経口配合物の食味を評価するための単一施設無作為化クロスオーバー研究であった。訪問１は、非盲検であり、訪問２は、レジメンＥ〜Ｉについて単盲検、および最後に試験したレジメンＪについて非盲検であった。配合物レジメンを表１５において示し、粘度（キサンタンガムの量を変化させることによって）ならびにフレーバー（バニラ、柑橘類およびミント）の体系的な検討が配合物レジメンに含まれる。
【０３３１】
研究に含めるかについて、投与の２８日前まで対象をスクリーニングした。適格の対象を、最初のレジメンの投与の前の晩（−１日目）の概ね２１：００にユニットに受け入れ、どちらが対象にとって最も好都合であるかによって、最後の食味試験の後に退所するか、または最初のテイスティングの後概ね２４時間までサイトに残るかした。
【表１５】
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【０３３２】
食味試験は、２回の訪問に亘って行われた。訪問１の間に、各対象は、１ｇのレジメンＡ、Ｂ、ＣおよびＤのそれぞれを、ラテン方格法を使用して無作為化された順序で受けた。各レジメンを４〜６ｍＬの配合物として投与し、各対象は、４つのレジメン全てを味見した。訪問２の間、各対象は、概ね５ｍＬのレジメンＥ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＩおよびＪのそれぞれを受けた。全ての配合物は、経口的に投与された。Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌｔｄ（Ｃｏｒｋ、Ｉｒｅｌａｎｄ）によって設計された質問表を使用して食味をアセスメントした。質問表によって、対象は、いくつかのパラメーター（臭い、甘さ、フレーバー、口あたり／テクスチャーおよびざらつきを含めた）の認容性、ならびに全体的な認容性を９ポイントスケール（１−全てを好まないから、９−非常に好むまで）でレート付けするように求められた。
【０３３３】
スクリーニングまたはベースラインデータに対して正式な統計的検定は行わなかった。食味試験の結果からのデータを、訪問１および訪問２について別々にレジメン毎に要約した（平均、中央値、ＳＤ、ＣＶ（％）、最小、最大およびＮ）。食味質問表上の認容性カテゴリーの各グレードに割り当てた対象の数および百分率をまた、訪問１および訪問２について別々にレジメン毎に要約した。全体的な認容性に対する最も高い中央値スコアを有する配合物は、最も許容される食味プロファイルおよび口あたりを有する配合物であると考えた。
【０３３４】
訪問１。レジメンＡ（Ｒｅｓｏｎｉｕｍ  Ａ）は、食味アセスメントを通して一貫して最も乏しい性能の配合物であり、実施例２９、および実施例２９の配合物が、Ｒｅｓｏｎｉｕｍ  Ａより優れた認容性を実現することを例示する（表１６）。訪問１について、レジメンＤ（バニリンによって香味付けした「ゼリー状配合物」）は最も高い全体的な中央値スコアを有したが、レジメンＣ（バニリンによって香味付けした懸濁液配合物）も同様の結果を生じさせた（表１６）。レジメンＤは、好みの違いを含めて訪問２において再アセスメントされることが結論付けられた。
【０３３５】
【表１６】
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【０３３６】
訪問２。レジメンＥ（バニラフレーバーのゼリー状配合物、レジメンＤと同一）は、全体的な食味アセスメントについて、合わせると最も高い中央値および最も高い平均スコアを有し、他の食味アセスメントの大部分において最も高いスコアであった（表１７）。レジメンＦはレジメンＥと同様の応答をもたらしたが、ざらつきについてより高いスコアであった。レジメンＥ、ＦおよびＧは全て、異なるフレーバーのオプションであるバニラ、柑橘類およびｗｉｎｔｅｒｇｒｅｅｎ  ｇａｒｄｅｎミントをそれぞれ調査するゼリー状の配合物であった。バニラおよび柑橘類はスコアが、フレーバーについて同じ中央値スコアであり、バニラは対象に亘ってより一貫したスコアであり、これが好ましいフレーバーであることを示唆した。Ｗｉｎｔｅｒｇｒｅｅｎミントは、フレーバーについて最も低い中央値スコアを有した。レジメンＦ、Ｈ、ＩおよびＪは、同じ柑橘類フレーバーを有する異なる粘度の配合物であった。レジメンＦ（ゼリー状配合物；１％キサンタンガム）は、他の柑橘類配合物と比較して最も高い中央値スコアを有し、訪問１のアセスメントからの結果を確認した（すなわち、「ゼリー状」配合物は、好ましい粘度である）（表１７）。
【０３３７】
実施例２９は、食味アセスメントの全ての態様においてＲｅｓｏｎｉｕｍ  Ａより一貫して優れていた。ゼリー状配合物は好ましい粘度であり、バニラ（バニリンによって香味付け）および柑橘類は、フレーバーについて同等であった。しかし、バニラ（バニリンによって香味付け）は、柑橘類より一貫したスコアであり、これが好ましいフレーバーであることを示唆した。
【０３３８】
【表１７】
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【０３３９】
当業者は、単に通例の実験法を使用して、本明細書において特に記載される特定の実施形態に対する多数の均等物を理解するか、確認することができる。このような均等物は、下記の特許請求の範囲に包含されることを意図する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【外国語明細書】
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