(57)【要約】【課題】筋・筋膜性疼痛の発症後に、高い軽減効果、治癒効果を有する筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤を提供することを目的とする。また、慢性的な関節痛に対して、高い軽減効果、治癒効果を有する内服治療剤を提供することを目的とする。【解決手段】メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤。メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する慢性的な関節痛用の内服治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤。
【請求項２】
筋・筋膜性疼痛の発症後に服用する請求項１記載の筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤。
【請求項３】
筋・筋膜性疼痛が、機械痛覚過敏又は圧痛である請求項１又は２記載の筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤。
【請求項４】
メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する慢性的な関節痛用の内服治療剤。
【請求項５】
慢性的な関節痛が、変形性関節症である請求項４記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
【請求項６】
慢性的な関節痛が、膝の痛みである請求項４又は５記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
【請求項７】
慢性的な関節痛が、アロディニア疼痛である請求項４〜６のいずれか１項記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
【請求項８】
慢性的な関節痛が、神経のシグナル伝達異常を伴う痛みである請求項４〜６のいずれか１項記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
【請求項９】
慢性的な関節痛が、不快感を伴う疼痛、鈍い痛み又は広範囲にわたる痛みである請求項４〜６のいずれか１項記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する内服治療剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）は、炎症や組織損傷等により増加する発痛増強物質プロスタグランジン（ＰＧ）の産生を担うシクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）や、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の活性を阻害することで、鎮痛、抗炎症効果を発現する。このため、ＮＳＡＩＤｓは炎症や組織損傷に起因しＣＯＸが関与する疼痛には有効であるが、癌性疼痛や神経障害性疼痛等、ＣＯＸやＰＧの寄与が低い疼痛には効果が低いことが知られており、こうした疼痛には、オピオイド受容体や疼痛に関与する各種Ｎａ、Ｃａチャネル等のＣＯＸとは異なる作用機序を有する鎮痛薬が用いられている。
【０００３】
近年、腰痛についても様々な疼痛発生経路があることが示されている。腰痛は、その病態から、特異的腰痛と非特異的腰痛に大別される。全腰痛の１５％を占める特異的腰痛は、骨折や炎症、神経圧迫、腫瘍等の基礎疾患を伴う腰痛とされ、こうした腰痛の内、炎症を伴う腰痛にはＮＳＡＩＤｓが有効な場合がある。一方、全腰痛の８５％を占めるとされる非特異的腰痛は、主な原因組織として、筋、椎間関節、椎間板等が挙げられる。
【０００４】
非特異的腰痛の原因の一つである筋痛は、細菌・ウィルス感染等の筋への物理的負荷によらない筋痛と、打撲や捻挫等の筋への物理的負荷を契機とする筋痛に大別することができる。さらに、これら筋痛は、炎症や筋組織の損傷の有無によって病態を分類することができる。感染や運動時の打撲や捻挫によって生じる筋痛は主に炎症や組織損傷を伴う疼痛であり、こうした炎症や組織損傷が主体の疼痛は、ＣＯＸやＰＧの関与が大きいことからＮＳＡＩＤｓが有効であり、一般的に疼痛緩和の目的でＮＳＡＩＤｓが用いられている。
【０００５】
一方、筋への物理的負荷を契機とする筋痛の一つである筋・筋膜性疼痛は、前述の筋痛と異なり、索状硬結、筋硬結、圧痛点、トリガーポイントの有無、可動域制限等の随伴症状から診断され、これらが重要な臨床所見となる。筋・筋膜性疼痛の発生機序仮説としては諸説あるが、筋肉への過負荷を契機とする筋収縮や筋血流低下・虚血により増大したアセチルコリン活性がさらなる筋収縮を惹起するという悪循環が提唱されている。この点で、筋・筋膜性疼痛は、感染や打撲等の前述の筋の損傷や炎症による筋痛とは異なる。近年、筋・筋膜性疼痛の発生機序の解明に向けて動物モデルが開発され、初めて組織学的、生化学的な検討が可能となった。動物モデルを用いた組織学的な検討から、筋・筋膜性疼痛発生時の筋は、炎症や顕著な筋組織の損傷を伴わないことが明らかにされている。さらに、筋・筋膜性疼痛モデルにおいては、ＮＳＡＩＤｓであるセレコキシブ（ＣＸＢ）やザルトプロフェン、ケトプロフェンは、疼痛発生後に投与しても鎮痛効果がないことが報告されており、これまでＮＳＡＩＤｓは筋・筋膜性疼痛の発症後には鎮痛効果がないと考えられていた。
【０００６】
また、筋・筋膜性疼痛発症前に予防的にＮＳＡＩＤｓを服用することにより、筋・筋膜性疼痛の発症を抑制することが知られており、ＣＯＸ−２選択的な阻害剤であるセレコキシブは疼痛発生前の投与では有効であるとの報告がある。一方、発生後の投与では効果がなく、筋・筋膜性疼痛発生時にはＣＯＸ−２の発現は上昇していないことがその理由として考えられている。一方、神経成長因子（ＮＧＦ）、グリア由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）が筋・筋膜性疼痛発生時において顕著に発現が上昇しており、抗ＮＧＦ抗体、抗ＧＤＮＦ抗体は筋・筋膜性疼痛発症後の投与で有効であるとされている。以上のことから、筋・筋膜性疼痛発症後の維持過程にＣＯＸ−２は関与しておらず、ＮＧＦやＧＤＮＦが疼痛の主原因であると考えられており、筋・筋膜性疼痛においては、疼痛の発生過程と維持過程では作用機序が全く異なると考えられている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００７】
前述した通り、ＮＳＡＩＤｓは、筋・筋膜性疼痛の予防に有効であることは知られていたが、ＮＳＡＩＤｓの既知の作用分子であるＣＯＸ−２は筋・筋膜性疼痛の維持過程には関与してないことから、疼痛発症後の筋・筋膜性疼痛にはＮＳＡＩＤｓは効果がないと考えられていた。
【０００８】
現在医療現場では、前記の臨床所見を元に、トリガーポイント部位に注射針を用いて局所麻酔薬を投与するトリガーポイント注射による神経ブロック療法が広く用いられている。しかしながら、前記の方法は侵襲性であり、刺入による筋や皮膚等の組織の損傷や炎症、またそれに伴う感染等の課題がある。以上の点から、筋・筋膜性疼痛の発症後に、高い効果を有する筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤が望まれていた。
【０００９】
一方、関節痛は、発症から時間が経過すると、その痛みのメカニズムや自覚症状等が変化する。初期の関節痛は炎症を伴うものであり、治療薬として炎症を抑制するＣＯＸ阻害作用を有するイブプロフェンやセレコキシブ等の経口非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）が用いられている（非特許文献３、非特許文献４）。
【００１０】
症状の治癒に要する妥当な時間を越えて、一般的には３ヶ月以上痛みが続く慢性的な関節痛の代表例として、変形性膝関節症がある。変形性関節症は、軟骨組織の磨耗を生じる最も頻度の高い関節疾患であり、その多くは下肢の荷重関節で生じる。変形性膝関節症の慢性期病態を模した動物モデルにおいて非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）のセレコキシブ（ＣＸＢ）は鎮痛効果を示さないことが報告されており、ＮＳＡＩＤｓは変形性膝関節症に効果がないと考えられていた。また、セレコキシブは病態の進行に伴う鎮痛効果の減弱が知られている。鎮痛効果の減弱の原因として、慢性化に伴い神経のシグナル伝達異常が生じた結果、抗炎症作用による鎮痛が困難となるためと考えられている（非特許文献５）。
【００１１】
現在医療現場では、初期の症状に対しては非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）の経口投与や外用投与（塗布薬等）、漢方製剤の経口投与が用いられている。慢性化した場合は、ヒアルロン酸等の薬物を患部に注射する治療や、局所麻酔剤を患部に注射する治療法が用いられている。しかしながら、薬物の経口投与や外用投与では一時的な緩和しか得られず、注射による薬物投与は刺入による筋や皮膚等の組織の損傷や炎症、またそれに伴う感染等の課題がある。以上の点から、慢性的な関節痛に対して、顕著な軽減効果、治癒効果を有する内服治療剤が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】特開２０１４−１６２７７１号公報
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、５９１（１２）、ｐ３０３５−４８
【非特許文献２】Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐａｉｎ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、５（１）、ｐ１８−２１、２０１４−３
【非特許文献３】ペインクリニック，３４（６），ｐ７９１−７９９，２０１３
【非特許文献４】日関病誌，３５（１）：１〜９，２０１６
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５（２０１２）、ｐ２９−３６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、筋・筋膜性疼痛の発症後に、高い軽減効果、治癒効果を有する筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤を提供することを目的とする。
また、慢性的な関節痛に対して、高い軽減効果、治癒効果を有する内服治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記目的を達成するため、筋・筋膜性疼痛の病態を反映した動物モデルにより、筋・筋膜性疼痛に対して治癒効果を有する有効成分の検討を行った。その結果、メロキシカム又はその薬学的に許容される塩は、疼痛発症後の投与において鎮痛効果が認められることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
また、慢性的な関節痛である変形性膝関節痛の病態を反映した動物モデル（ＭＩＡモデル）を作製し、慢性的な関節痛に対して治癒効果を有する有効成分の検討を行った。その結果、メロキシカム又はその薬学的に許容される塩が、慢性的な関節痛を治療する効果を有することを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【００１６】
従って、本発明は下記内服治療剤を提供する。
[１]．メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤。
[２]．筋・筋膜性疼痛の発症後に服用する[１]記載の筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤。
[３]．筋・筋膜性疼痛が、機械痛覚過敏又は圧痛である[１]又は[２]記載の筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤。
[４]．メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する慢性的な関節痛用の内服治療剤。
[５]．慢性的な関節痛が、変形性関節症である[４]記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
[６]．慢性的な関節痛が、膝の痛みである[４]又は[５]記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
[７]．慢性的な関節痛が、アロディニア疼痛である[４]〜[６]のいずれかに記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
[８]．慢性的な関節痛が、神経のシグナル伝達異常を伴う痛みである[４]〜[６]のいずれかに記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
[９]．慢性的な関節痛が、不快感を伴う疼痛、鈍い痛み又は広範囲にわたる痛みである[４]〜[６]のいずれかに記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、筋・筋膜性疼痛に対して、高い軽減効果、治癒効果を有する筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤を提供することができる。
また、慢性的な関節痛に対して、高い軽減効果、治癒効果を有する慢性的な関節痛用の内服治療剤を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の内服治療剤は、メロキシカム[Ｍｅｌｏｘｉｃａｍ；化学名：４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌ−Ｎ−（５−ｍｅｔｈｙｌ−２−ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）−２Ｈ−１，２−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ−１，１−ｄｉｏｘｉｄｅ]又はその薬学的に許容される塩を含有するもので、メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするものである。メロキシカム（ＭＥＬ）はＣＯＸ−２選択阻害薬として知られている。メロキシカム又はその薬学的に許容される塩としては、例えば、欧州特許第０，００２，４８２Ｂ１号明細書、米国特許第４，２３３，２９９号明細書及び国際公開第９９／４９８６７号に記載されているものが挙げられる。具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、トリス塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸と前記メロキシカムの塩を併有する形態も挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができ、筋・筋膜性疼痛又は慢性的な関節痛に対する薬理効果、及び製造上問題ない範囲内であれば特に限定されない。
【００１９】
［筋・筋膜性疼痛］
筋・筋膜性疼痛とは、持続性の疼痛、疼痛を訴える筋における索状硬結、筋硬結、索状硬結・筋硬結上の圧痛点・痛覚過敏点、圧痛点・痛覚過敏点刺激時に患者の訴える筋痛が再現されるトリガーポイント、可動域制限を特徴とする疼痛であり、Ｘ線等の画像検査や血液検査では異常所見は認められない。発生部位としては、頚部、肩部、腰部、背部、大腿部に多いが、これらに特に限定されるものではない。また、全身性、びまん性ではなく、各部位に限局しているのが特徴である。筋・筋膜性疼痛の特徴のひとつであるトリガーポイントは、疼痛発生部位の筋・筋膜、腱、腱膜、靭帯、骨膜、その他軟部組織に生じ、特に筋膜や腱膜等の膜に生じやすい。また、物理的な負荷がかかりやすい筋腱移行部、筋連結部、筋付着部等にも好発する。トリガーポイントの圧迫により、圧迫部位から遠位の筋や皮膚、関節等に関連痛を生じることがあり、関連痛以外にも痺れや感覚鈍麻、発汗、立毛、血管収縮、めまい等の自律神経症状を生じる場合もある。また、トリガーポイントを生じた筋では、こりや筋力低下が認められる場合もある。筋・筋膜性疼痛には心理的要因も関与しており、疲労やストレス、不安等が筋緊張増加、交感神経の活性化による血流低下等を惹起し、筋・筋膜性疼痛を誘発、増悪する場合もある。筋・筋膜性疼痛に分類される症状（疾患）としては、筋機械痛覚過敏、圧痛、圧痛点、トリガーポイント、索状硬結、筋硬結、可動域制限、関連痛、痺れや感覚鈍麻、自律神経症状等（発汗、立毛、血管収縮、めまい等）がある。本発明の筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤においては、筋・筋膜性疼痛の中でも、筋機械痛覚過敏、圧痛において高い治療効果が得られる。
【００２０】
［筋機械痛覚過敏］
痛覚過敏とは、同じ刺激強度下において、通常、痛みを感じる刺激（侵害刺激）によって誘発される反応又は感覚が、通常よりも増強された状態である。痛みを誘発する刺激の種類は、温度、化学物質、機械的な刺激等様々あるが、特に機械的な侵害刺激によって生じる痛覚過敏が機械痛覚過敏である。機械痛覚刺激の具体例としては、着座姿勢では痛みはないが、歩行姿勢では痛みが生じる[腰部、背部]、直立姿勢では痛みはないが、前傾姿勢では痛みが生じる[腰部、背部]、重量物等挙上時に痛みが生じる[腰部、背部]、患部やその周囲組織を圧迫・加圧することで痛みが生じる[腰部、背部、肩部、頸部]等が挙げられる。痛みを受容する神経（侵害受容器）が存在する組織・部位は、すべて疼痛、痛覚過敏の発生源となりうる。特に、筋・筋膜組織において生じた機械痛覚過敏は、筋機械痛覚過敏という。
【００２１】
［圧痛］
圧痛とは、生体を圧迫した際に生じる痛みもしくは不快症状である。圧痛を生じる領域を圧痛点という。
【００２２】
[筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤]
本発明のメロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する内服治療剤は、筋・筋膜性疼痛に対して高い軽減効果、治癒効果を有することから、前記成分を有効成分として、筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤、筋・筋膜性疼痛用の内服軽減剤として用いるものである。筋・筋膜性疼痛には上述したような特徴があり、その用法は、「発痛前」、「発痛後」でも制限はないが、本発明の軽減、治癒効果は「筋・筋膜性疼痛発痛後」において高い軽減効果、治癒効果を有することが特徴である。筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤の場合、ヒトへの１日当りの投与量は、成人で通常５〜１５ｍｇであり、５〜１０ｍｇがより好ましい。下限値以上とすることで、筋・筋膜性疼痛に対して軽減、治癒効果をより発揮することができ、上限値以下とすることで副作用の発生が抑制され、人体により安全な内服剤とすることができる。また、１回の投与回数としては、特に限定されないが、１日１回の服用により筋・筋膜性疼痛に対する、軽減、治癒効果が得られる。したがって、１回当りのヒトへの投与量は、１日当りの投与量と同量であることが好ましい。筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤の用法としては、頓服が好ましい。より具体的には、疼痛発症後４８時間以内に服用することで良好な鎮痛効果が得られ、好ましくは疼痛発症後２４時間以内、より好ましくは疼痛発症後１２時間以内の服用である。なお、治療剤（製剤）中のメロキシカムの含有量は、上記摂取量に合わせ適宜選定されるが、０．１〜５０質量％が好ましい。
【００２３】
本発明のメロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤は、前記成分に加えて後述する生理活性成分をさらに含有することが可能であり、中でも、高い軽減効果、治癒効果を有するアセトアミノフェンをさらに含有することが好ましい。アセトアミノフェンを含有する場合、ヒトへの１日当りの投与量は、成人で通常６５〜１，０００ｍｇであり、９５〜５００ｍｇが好ましく、１００〜４００ｍｇがより好ましく、１３０〜３００ｍｇがさらに好ましい。下限値以上とすることで本発明用途の有効性が十分得られ、上限値以下とすることで副作用の発生が抑制され、人体に安全な筋・筋膜性疼痛用の内服治療剤とすることができる。また、１回の投与回数としては、特に限定されないが、１日１回の服用により筋・筋膜性疼痛に対する、軽減、治癒効果が得られる。したがって、１回当りのヒトへの投与量は、１日当りの投与量と同量であることが好ましい。なお、治療剤（製剤）中のアセトアミノフェンの含有量は、上記摂取量に合わせ適宜選定されるが、３．０〜７０質量％が好ましい。なお、アセトアミノフェンは、薬学的に許容される塩も用いることができる。
【００２４】
メロキシカム又はその薬学的に許容される塩とアセトアミノフェン又はその薬学的に許容される塩との含有質量比は、１：１０〜１００が好ましく、１：２０〜５０がより好ましい。上記比の下限値以上とすることで、筋・筋膜性疼痛に対する相乗的な鎮痛効果が得られやすくなる。一方、上記比の上限値以下とすることで、副作用を抑え、かつ高い鎮痛効果が得られる。さらに、製造性、服用性（錠剤の大きさ、服用数、味（苦味抑制））に優れた製剤とすることができる。
【００２５】
［筋・筋膜性疼痛に対する治癒効果の評価方法］
本測定方法は、後述する実施例に記載するものであるが、所定の筋に一定の伸長角度・速度にて伸張性収縮負荷を５０回施すことで筋・筋膜性疼痛を惹起し、疼痛発生部位筋を機械刺激した際の逃避閾値を測定することで疼痛を評価する手法である。閾値測定の際に、先端径２．６ｍｍ以上の機械刺激用プローブを用いることで、経皮的な機械刺激においても皮膚感覚を除いた筋の痛覚のみを特異的に検出することができる。なお、一般に疼痛評価に広く用いられているランダールセリットテストやＶｏｎ  Ｆｒｅｙテストは、機械刺激用プローブの先端径が細く、皮膚痛覚が混在することから、筋の痛みを特異的に評価可能な手法ではない（ペインクリニック，３８：６４５−６５４，２０１７）。
【００２６】
［慢性的な関節痛］
関節痛とは、関節の痛みをいい、関節疾患の主症状の１つである。この症状は、外傷やその後遺症、感染、病気、遺伝、アレルギー等によって現れる痛みが挙げられる。慢性痛とは、一般的には３ヶ月以上痛みの続く状態と定義され、急性疾患の通常の経過あるいは創傷の治癒に要する妥当な時間を越えて持続する痛みをいう。一般的な疼痛と同様に、初期の関節痛は急性疼痛であり、炎症を伴うものであるのに対し、慢性的な関節痛は２次神経のシグナル伝達異常（中枢性感作）等が生じており、急性疼痛とは異なるメカニズムによって痛みが引き起こされる。慢性的な関節痛の例である変形性膝関節症は、軟骨組織の磨耗を生じる疾患であり、主に膝の痛みとして症状が表れる。本発明の慢性的な関節痛の変形性膝関節症のステージとしては、「歩くと膝が痛み、正座や階段の昇降が困難」となる中期と、「変形が目立ち、膝がピンと伸びず歩行も困難」となる末期を意味する。
【００２７】
慢性化した変形性膝関節症において、代表的な疼痛の種類としては、以下の４例が知られている。
・アロディニア疼痛（日常生活で生じる些細な刺激により生じる痛み）
・安静時疼痛（じっとしている時に生じる患部の痛み）
・運動時疼痛（患部を動かした際に生じる痛み）
・圧痛（患部に圧力をかけた際に生じる異常な痛み）
【００２８】
［アロディニア疼痛（異痛症）］
アロディニア疼痛（異痛症；触れると痛い）とは、通常は痛みと感じない刺激（触覚）を痛みと感じる状態をいう。医学的には２次神経のシグナル伝達異常により生じる状態のことをいう。一般的に、痛みとしては、不快感を伴う疼痛、鈍い痛み又は広範囲にわたる痛みが挙げられ、その他、広範囲疼痛、関連痛、痛みの閾値低下等の自覚症状が挙げられる。また、アロディニアを伴う膝関節痛における症状は、膝関節の動き・柔軟性・可動域が気になる、運動・歩行時がつらい等の違和感を伴う、鈍い又は広範囲にわたる痛みである。
【００２９】
［慢性的な関節痛用の内服治療剤］
本発明のメロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する内服治療剤は、慢性的な関節痛に対して高い軽減効果、治癒効果を有することから、前記成分を有効成分として、慢性的な関節痛用の内服治療剤、筋・筋膜性疼痛用の内服軽減剤として用いるものである。また、メロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する内服治療剤は、炎症に伴う関節痛を軽減、治癒するものとは異なり、この慢性的な関節痛に特化し、慢性化した変形性膝関節症の疼痛の中でも、特にアロディニア疼痛の軽減、治癒効果を発揮する内服治療剤である。慢性的な関節痛用の内服治療剤の場合、ヒトへの１日当りの投与量は、成人で通常５〜１５ｍｇであり、５〜１０ｍｇがより好ましい。下限値以上とすることで、慢性的な関節痛に対して軽減、治癒効果をより発揮することができ、上限値以下とすることで副作用の発生が抑制され、人体により安全な内服剤とすることができる。また、１回の投与回数としては、特に限定されないが、１日１回の服用により慢性的な関節痛に対する、軽減、治癒効果が得られる。したがって、１回当りのヒトへの投与量は、１日当りの投与量と同量であることが好ましい。なお、治療剤中のメロキシカムの含有量は、上記摂取量に合わせ適宜選定されるが、０．１〜５０質量％が好ましい。
【００３０】
本発明のメロキシカム又はその薬学的に許容される塩を含有する慢性的な関節痛用の内服治療剤は、前記成分に加えて後述する生理活性成分をさらに含有することが可能であり、高い軽減効果、治癒効果を有するアセトアミノフェンをさらに含有することが好ましい。アセトアミノフェンを含有する場合、ヒトへの１日当りの投与量は、成人で通常６５〜１，０００ｍｇであり、９５〜５００ｍｇが好ましく、１００〜４００ｍｇがより好ましく、１３０〜３００ｍｇがさらに好ましい。下限値以上とすることで本発明用途の有効性が十分得られ、上限値以下とすることで副作用の発生が抑制され、人体に安全な慢性的な関節痛用の内服治療剤とすることができる。また、１回の投与回数としては、特に限定されないが、１日１回の服用により慢性的な関節痛に対する、軽減、治癒効果が得られる。したがって、１回当りのヒトへの投与量は、１日当りの投与量と同量であることが好ましい。なお、治療剤（製剤）中のアセトアミノフェンの含有量は、上記摂取量に合わせ適宜選定されるが、３．０〜７０質量％が好ましい。なお、アセトアミノフェンは、薬学的に許容される塩も用いることができる。
【００３１】
メロキシカム又はその薬学的に許容される塩とアセトアミノフェン又はその薬学的に許容される塩との配合質量比は、１：１０〜１００が好ましく、１：２０〜５０がより好ましい。上記比の下限値以上とすることで、慢性的な関節痛に対する相乗的な鎮痛効果が得られやすくなる。一方、上記比の上限値以下とすることで、副作用を抑え、かつ高い鎮痛効果が得られる。さらに、製造性、服用性（錠剤の大きさ、服用数、味（苦味抑制））に優れた製剤とすることができる。
【００３２】
［慢性的な関節痛に対する治癒効果の評価方法］
本測定方法は、後述する実施例に記載するものであるが、ラットにモノヨード酢酸（ＭＩＡ）を投与することで、慢性的な変形性膝関節症（軟骨が壊死、関節が摩耗）を誘導させるモデルである（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１７，１５；８１１：２６０−２６７）評価は慢性的な痛みの指標であるアロディニアを測定するｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｔｅｓｔを用いて評価を行う。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｔｅｓｔにおいて、フィラメントの加圧を行うが、これは、フィラメントの加圧は触れる程度の圧力あり、痛みを与えているわけではなく、あくまで触れるだけで痛い状態（アロディニア）を評価する方法である。
【００３３】
本発明の治療剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、内服医薬製剤に配合される任意成分（生理活性物質や添加剤）を配合することができる。任意成分における添加物の例としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味料、酸味料等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量を用いることができる。
【００３４】
生理活性物質としては、例えば、鎮静催眠成分（アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等）、ビタミン成分（ビタミンＢ1及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＢ2及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体ならびにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体ならびにそれらの塩類等）、解熱鎮痛成分（ピロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン、エテンザミド、スルピリン、アセチルサリチル酸等）、生薬（イレイセン、エンゴサク、オウゴン、ガイハク、カンゾウ、キキョウ、シャクヤク、セネガ等、第十七改正日本薬局方  医薬品各条「生薬等」に収載の成分）、制酸剤（乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリシン、ケイ酸マグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム−炭酸マグネシウム共乾燥ゲル、水酸化アルミニウム−重炭酸ナトリウム共沈殿物、水酸化アルミニウム−炭酸カルシウム−炭酸マグネシウム共沈殿物、水酸化マグネシウム−硫酸アルミニウムカリウム共沈殿物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（アルミノメタケイ酸マグネシウム）、合成ケイ酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノ酢酸、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム（アルミノケイ酸マグネシウム）、水酸化マグネシウムアルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、沈殿炭酸カルシウム、無水第二リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等）、胃酸分泌抑制剤（ラニチジン、ラニチジン塩酸塩、ファモチジン、シメチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、ニザチジン、ラフチジン、ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール等）、ムスカリン受容体拮抗剤（ピレンゼピン、アトロピン、スコポラミン等）、防御因子促進剤（スクラルファート、アルジオキサ、アズレン、Ｌ−グルタミン、レバミピド等）等が挙げられる。
【００３５】
結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリン、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００３６】
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、乳糖造粒物、メチルエチルセルロース、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチロール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等が挙げられる。
【００３７】
崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。
【００３８】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸等を用いることができる。
【００３９】
香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
【００４０】
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
【００４１】
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。
【００４２】
本発明の治療剤の剤型としては特に限定されず、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、ゼリー剤等とすることができる。
【００４３】
錠剤の場合は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。コーティング剤としては、水溶性高分子化合物、可塑剤が好ましい。コーティング剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００４４】
水溶性高分子化合物としては、例えば、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物等）等が挙げられる。特に、製造性および防湿性に優れる点からヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルアルコールが好ましい。
【００４５】
可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、トリアセチン、カルナウバロウ等の日本薬局方（広川書店）および医薬品添加物規格（株式会社薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
【実施例】
【００４６】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。
【００４７】
［筋・筋膜性疼痛に対する治癒効果の評価方法］
（１）筋・筋膜性疼痛モデルの作製
ラット（ＳＤ系、♂、８週齢）の左側後肢下腿筋群に、文献の記載に準じて伸張性収縮負荷を５０回施した（ペインクリニック，３８：６４５−６５４，２０１７）。
【００４８】
（２）試料
ｉ．投与試料
１．コントロール：５％アラビアゴム懸濁溶液
２．メロキシカム：１６ｍｇ／ｋｇ
３．セレコキシブ：１０ｍｇ／ｋｇ
【００４９】
ｉｉ．試料の調製
上記試料を５％アラビアゴム懸濁液で調製した。
ｉｉｉ．試料の投与
ラットに対する試料の投与量を１０ｍＬ／ｋｇとし、あらかじめ測定しておいたラットの体重にあわせた量（例ラット２００ｇ：２ｍＬ）を、ラット用経口投与ゾンデを装着したディスポーサブル注射筒にとり、強制経口投与した。
【００５０】
（３）評価方法
ラット（ＳＤ系、♂、８週齢）の左側後肢の前頸骨筋の機械逃避閾値（ＰＷＴ；Ｐａｗ  Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  Ｔｈｒｅｓｈｏｕｌｄ）をＶｏｎ  Ｆｒｅｙ  ２３９０  電子痛覚測定装置にて１匹について５回測定し、５回の平均値をＰＷＴとした。ＰＷＴ初回測定の翌日にＰＷＴ測定側の下腿筋群に伸張性収縮負荷を施した。負荷２４時間後に、試料を経口投与し、投与前、投与後１、４、９時間後にＰＷＴを測定し、疼痛改善効果として、薬剤投与前と投与後各時点との疼痛閾値の差（ΔＰＷＴ）［ｇ］を算出し、比較した。なお、ＰＷＴ値は逃避閾値であるため、数値が高いほど疼痛に対して軽減効果、治癒効果を有することを意味する。結果を表１に示す。
【００５１】
【表１】
2020172475.tif 000002
【００５２】
コントロール群の投与１時間後のΔＰＷＴが３．５ｇ、４時間後のΔＰＷＴが−４．４ｇ、９時間後のΔＰＷＴが９．８ｇであるのに対して、セレコキシブ群の投与１時間後のΔＰＷＴは−７．３ｇ、４時間後のΔＰＷＴは−４．２ｇであり、鎮痛効果は認められなかった。一方、メロキシカム群の投与１時間後のΔＰＷＴは２２．４ｇ、４時間後のΔＰＷＴは１４．２ｇ、９時間後のΔＰＷＴは２０．０ｇであり、筋・筋膜性疼痛の発症後にメロキシカムを投与することで、筋・筋膜性疼痛の改善効果が認められた。
【００５３】
［変形性膝関節症モデルにおける、慢性的な関節痛に対する治癒効果の評価方法］
（１）慢性的な変形性膝関節症モデル（ＭＩＡモデル）の作製
ＳＤ系雄性ラットの６週齢を４日以上予備飼育した後、疼痛閾値測定（詳細は下記の通り）への順応を行った。疼痛閾値測定に順応した個体に対しモノヨード酢酸（ＭＩＡ）（１２０ｍｇ／ｍＬ）を左膝関節に、生理食塩水を右膝関節に、それぞれ２５μＬ注射した。ＭＩＡ投与１４日後、ＭＩＡ投与により疼痛閾値の低下が認められた動物を選定した（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１７）１５；８１１：２６０−２６７）。
【００５４】
（２）試料
ｉ．投与試料
１．コントロール：５％アラビアゴム懸濁溶液
２．メロキシカム：ヒト１回服用量  １０ｍｇ
３．セレコキシブ：ヒト１回服用量  １００ｍｇ
【００５５】
ｉｉ．試料の調製
上記試料を５％アラビアゴム懸濁液で調製した。
ｉｉｉ．試料の投与
ラットに対する試料の投与量を５ｍＬ／ｋｇとし、あらかじめ測定しておいたラットの体重にあわせた量（例ラット２００ｇ：１ｍＬ）を、ラット用経口投与ゾンデを装着したディスポーサブル注射筒にとり、強制経口投与した。
試料のラットへの投与量は、ヒトに対する１回最大服用量を１回服用量としたとき０．３回服用量／ｋｇ／５ｍＬとした（メロキシカムの場合は３ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬ、セレコキシブの場合は３０ｍｇ／ｋｇ／５ｍＬ）。
（３）疼痛評価方法
本試験で用いた疼痛評価方法ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｔｅｓｔは、痛みの慢性化に伴い混在化するアロディニアを評価する方法である。足の裏をフィラメントで加圧することにより、痛みを感じた時点でラットは逃避行動を起こす。そのときの加圧を疼痛閾値とした。
メロキシカム投与から１、４、９時間後の、セレコキシブ投与から１、４時間後の疼痛閾値を測定した。疼痛改善効果として、薬剤投与前（初期値）と投与後との疼痛閾値の差［ｇ］を算出した。結果を表２、３に示す。
【００５６】
【表２】
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【００５７】
【表３】
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【００５８】
本モデルでは変形性膝関節症の第１選択薬であるセレコキシブ（ＣＸＢ）は鎮痛効果を示さないことが既に報告されている（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｍｏｓａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１１；１１０（３）：１４５−１５２）。本試験においても、ＣＸＢ投与群の疼痛改善効果［ｇ］は、１時間後には、１．３、４時間には、１．４ｇと改善効果は殆ど見られなかった。一方、メロキシカムの投与による、１、４、９時間後の疼痛改善効果は、それぞれ３．２ｇ、４．２ｇ、３．８ｇであり、アロディニア疼痛の改善効果が確認された。