(57)【要約】【課題】特定の患者集団において神経変性障害を処置する方法の提供。【解決手段】本明細書において、ＡＰＯＥ４ステータス及び疾患重篤度の組み合わせに基づいて、トラミプロセート、バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸、またはその薬学的に許容可能な塩を使用して、特定の患者集団においてアルツハイマー病を処置、改善、及び／または防止するための方法を開示する。対象においてアルツハイマー病を処置する方法であって、バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、（ｉ）ＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病を有する；または（ｉｉ）ＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病を有すると決定された対象に投与することを含む、前記方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１５年９月１０日に提出された米国仮特許出願第６２／２１６，４０４号、２０１６年２月２日に提出された米国仮特許出願第６２／２９０，２８７号、２０１６年３月１日に提出された米国仮特許出願第６２／３０２，０２７号、及び２０１６年７月２２日に提出された米国仮特許出願第６２／３６５，８０９号の利益を主張し、それぞれの開示内容は、全体が参照により本明細書にここで組み込まれる。
【０００２】
本開示は、アルツハイマー病（ＡＤ）を含めた神経学的障害、及び具体的には特定の患者集団におけるＡＤの処置に概して関する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＤは、加齢に主に関連する脳の進行性変性疾患である。２０００年における米国でのＡＤの有病率は、４５０万人に近かった。６５歳を超える１０人に約１人、８５歳を超える人のおよそ半数がＡＤに冒されていると推定された。米国だけでも、毎年、およそ３６０，０００人の患者がＡＤと診断されることとなる。
【０００４】
ＡＤの臨床所見は、記憶、認知、論理的思考、判断、及び見当識の喪失によって特徴付けられる。疾患が進行するにつれ、運動、感覚及び言語能力もまた、複数の認知機能の全体障害が存在するまで影響を受ける。これらの認知欠損は、徐々にかつ漸進的に起こり、典型的には、診断から１２年以内に重篤な障害及び最終的には死に至る。
【０００５】
ＡＤは、脳における２つの主要な病理学的観察：神経原線維変化、及びベータアミロイドペプチド（Ａβ）として知られているペプチド断片の集合体から主として構成されるβアミロイド（または神経突起）プラーク；によって特徴付けられる。ＡＤを有する個体は、脳における（Ａβプラーク）及び脳血管における（βアミロイド血管症）特徴的なＡβ沈着、ならびに神経原線維変化を示す。神経原線維変化は、ＡＤにおいてだけでなく、他の認知症誘発性障害においても起こる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、とりわけ、ホモタウリン（３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３−ＡＰＳ）、トラミプロセート、またはＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標））及びそのバリンプロドラッグ形態ＡＬＺ−８０１が、特定のヒト患者サブ集団において、より強い治療効果をもたらすという発見に基づいている。特に、これらの薬物は、アポリポタンパク質Ｅ４（ＡＰＯＥ４）遺伝子にヘテロ接合性でありかつ中等度ＡＤを有する患者；ならびにＡＰＯＥ４遺伝子にホモ接合性でありかつ軽度〜中等度または軽度ＡＤを有する患者においてより有効性を示す。
【０００７】
ＡＬＺ−８０１（バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸）は、以下に示される、トラミプロセートよりも薬物動態及び経口寛容性が改良された、トラミプロセートの新規の経口投与可能な小分子プロドラッグである：
【化１】
2020200352.tif 000002
【０００８】
本発明者らの認識では、ＡＰＯＥ４−陽性患者が、ＡＤの重篤度に応じて異なってトラミプロセートまたはそのプロドラッグ（例えば、ＡＬＺ−８０１）に応答することができることを予測するいずれの理由も当該分野において提供されていない。ＡＤの重篤度は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）の使用を通して測定され得る。本明細書において使用されているとき、「ベースラインＭＭＳＥ」は、初期処置の前の６０日以内、好ましくは３０日以内に得られたＭＭＳＥスコアを称する。ベースラインＭＭＳＥスコア２０〜２６は、軽度ＡＤであるとされるが；ベースラインＭＭＳＥスコア１６〜１９は、中等度ＡＤとされる。本願において、本発明者らは、中等度ＡＤを、ベースラインＭＭＳＥスコア１８〜１９として定義される「軽度〜中等度ＡＤ」と、ベースラインＭＭＳＥスコア１６〜１７として定義される「より中等度のＡＤ」とに細分している。本発明者らはまた、軽度ＡＤも、ベースラインＭＭＳＥスコア２０〜２１として定義される「やや軽度のＡＤ」と、ベースラインＭＭＳＥスコア２２〜２６として定義される「より軽度のＡＤ」とに細分している。
【０００９】
出願人らは、臨床データに基づいて、中等度ＡＤに罹患しているＡＰＯＥ４−ヘテロ接合患者が、他のＡＤ患者（例えば、ＡＰＯＥ４陰性／中等度ＡＤ；軽度ＡＤを有するＡＰＯＥ４ヘテロ接合体）よりも、トラミプロセートまたはそのプロドラッグ（例えば、ＡＬＺ−８０１）による処置に対して予想外にも応答することを驚くべきことに発見した。したがって、本開示は、中等度ＡＤを有するＡＰＯＥ４−ヘテロ接合患者においてＡＤを処置する新規の方法を提供する。
また、出願人らは、臨床データに基づいて、軽度ＡＤまたは軽度〜中等度ＡＤを有するＡＰＯＥ４／４ホモ接合患者が、他のＡＤ患者（例えば、より中等度のＡＤを有するＡＰＯＥ４／４ホモ接合患者）よりも、トラミプロセートまたはそのプロドラッグ（例えば、ＡＬＺ−８０１）による処置に対して予想外にも応答することを驚くべきことに発見した。特に、軽度ＡＤ（ベースラインＭＭＳＥスコア２０〜２６）を有するＡＰＯＥ４／４ホモ接合患者及び軽度〜中等度ＡＤ（ベースラインＭＭＳＥスコア１８〜１９）を有するＡＰＯＥ４／４ホモ接合患者は、ベースラインでＭＭＳＥ＜１８を有する患者よりも、１５０ｍｇ  ＢＩＤにおいてトラミプロセートに対してより高い改良を示す傾向にある。さらに、ベースラインＭＭＳＥ≧２２を有するＡｐｏＥ４／４ホモ接合患者は、７８週の研究にわたって、プラセボと比較して、最も高い有効性及び認知機能の漸進的な増加を示した。同じことが、等価用量（２６５ｍｇ  ＢＩＤ）のＡＬＺ−８０１−トラミプロセートプロドラッグについて予期される。
【００１０】
したがって、本開示のいくつかの態様は、対象においてＡＤを処置する方法であって、以下のステップ：（ｉ）対象のＡＰＯＥ４ステータスを決定するステップと；（ｉｉ）対象においてＡＤの重篤度を決定するステップと；（ｉｉｉ）対象に、トラミプロセートをレシピエントに送達することが可能である医薬組成物（例えば、トラミプロセートまたはそのプロドラッグ（例えば、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む組成物）を、対象がＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度ＡＤを有すると決定されるとき；または対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度ＡＤを有すると決定されるときに投与するステップと；を含む、上記方法に関する。
【００１１】
いくつかの実施形態において、本開示は、対象においてアルツハイマー病を処置する方法であって、バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、（ｉ）ＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病を有する；または（ｉｉ）ＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病を有すると決定された対象に投与することを含む、上記方法を提供する。
【００１２】
関連実施形態において、本開示は、対象においてアルツハイマー病を処置する方法であって：
ａ．トラミプロセート、バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸またはこれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、（ｉ）ＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病を有する；または（ｉｉ）ＡＰＯＥ４／４ホモ接合体であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病を有すると決定された対象に投与するステップと；
ｂ．対象に、医薬組成物を、対象が（ｉ）ＡＰＯＥ４陰性である；（ｉｉ）ＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病に罹患していない；または（ｉｉｉ）ＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病に罹患していないと決定されるときには投与しないステップとを含む、上記方法を提供する。これらの実施形態の一態様において、対象が（ｉ）ＡＰＯＥ４陰性；（ｉｉ）ＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病に罹患していない；または（ｉｉｉ）ＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病に罹患していないと決定されるとき、対象に、トラミプロセート、バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩以外の治療薬が投与される。
【００１３】
関連実施形態において、本開示は、対象においてＡＤを処置する方法であって：（ｉ）対象のＡＰＯＥ４ステータスを決定することと；（ｉｉ）対象のベースラインＭＭＳＥスコアを決定することと；（ｉｉｉ）対象に、トラミプロセートをレシピエントに送達することが可能である医薬組成物（例えば、トラミプロセートまたはそのプロドラッグ（例えば、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む組成物）を、対象がＡＰＯＥ４ヘテロ接合でありベースラインＭＭＳＥスコア１６〜１９を有すると決定されるとき；または対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合でありベースラインＭＭＳＥスコア１８〜２６を有すると決定されるときに投与することとを含む、上記方法を提供する。
【００１４】
用語「ＡＰＯＥ４」ステータスは、本明細書において使用されているとき、対象におけるＡＰＯＥ４アレルの数を決定することを意味する（例えば、０、１、またはヘテロ接合性、及び２またはＡＰＯＥ４／４ホモ接合性）。
【００１５】
いくつかの実施形態において、対象が、ＡＰＯＥ４陰性であり、軽度ＡＤを有するＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり（すなわち、ベースラインＭＭＳＥスコア２０〜２６）、またはより中等度のもしくは重篤なＡＤ（すなわち、ベースラインＭＭＳＥスコア＜１８）を有するＡＰＯＥ４／４ホモ接合であると決定されるとき、トラミプロセートを送達することが可能である医薬組成物は対象に投与されず、また、任意選択的に、患者は異なる治療薬で処置される。
【００１６】
なお他の関連実施形態において、本開示は、対象においてＡＤを処置する方法であって：（ｉ）対象のＡＰＯＥ４ステータス及びＡＤ疾患重篤度に関する情報を受け取ることと；（ｉｉ）対象に、トラミプロセートをレシピエントに送達することが可能である医薬組成物（例えば、トラミプロセートまたはそのプロドラッグ（例えば、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む組成物）を、対象がＡＰＯＥ４ヘテロ接合でありベースラインＭＭＳＥスコア１６〜１９を有する；または対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合でありベースラインＭＭＳＥスコア１８〜２６を有すると決定されるときに投与することとを含む、上記方法を提供する。
【００１７】
さらに他の関連実施形態において、本開示は、対象においてＡＤを処置する方法であって、対象に、トラミプロセートをレシピエントに送達することが可能である医薬組成物（例えば、トラミプロセートまたはそのプロドラッグ（例えば、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩）を含む組成物）を投与することを含み、対象がＡＰＯＥ４ヘテロ接合でありベースラインＭＭＳＥスコア１６〜１９を有し；または対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合でありベースラインＭＭＳＥスコア１８〜２６を有する、上記方法を提供する。
【００１８】
なお別の実施形態において、本開示は、バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸による処置に関する対象の適合性を決定する方法であって、対象のＡＰＯＥ４ステータスを決定することと、対象のアルツハイマー病の重篤度を決定することとを含み、ａ）対象がＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病を有するとき；またはｂ）対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病を有するとき、対象が処置に適合していると決定される、上記方法を提供する。
【００１９】
関連実施形態において、本開示は、トラミプロセートもしくはバリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸、または上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩による処置に関する対象の適合性を決定する方法であって、対象のＡＰＯＥ４ステータスを決定することと、対象のアルツハイマー病の重篤度を決定することとを含み、ａ）対象がＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病を有するとき；またはｂ）対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病を有するとき、対象が処置に適合していると決定され；また、（ｉ）対象がＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり軽度アルツハイマー病を有するとき；（ｉｉ）対象がＡＰＯＥ４陰性であるとき；または（ｉｉｉ）対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり、より中等度のアルツハイマー病を有するとき、対象が処置に適合していないと決定される、上記方法を提供する。
【００２０】
上記実施形態のある特定の態様において、対象は、ＡＰＯＥ４／４ホモ接合でありかつベースラインＭＭＳＥスコア１８〜２６、１９〜２６、２０〜２６、２１〜２６、または２２〜２６を有するとき、処置され、または処置に適合していると決定される。これらの実施形態のより詳細な態様において、対象は、ＡＰＯＥ４／４ホモ接合でありかつベースラインＭＭＳＥスコア２０〜２６を有するとき、処置され、または処置に適合していると決定される。これらの実施形態のさらにより詳細な態様において、対象は、ＡＰＯＥ４／４ホモ接合でありかつベースラインＭＭＳＥスコア２２〜２６を有するとき、処置され、または処置に適合していると決定される。
【００２１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、１００ｍｇ〜３００ｍｇ／用量の範囲の用量のトラミプロセートを送達するように投与される。これらの実施形態のいくつかの態様において、医薬組成物は、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ／用量の範囲の用量のトラミプロセートを送達するように投与される。これらの実施形態のより詳細な態様において、医薬組成物は、１５０ｍｇ／用量を送達するように投与される。これらの実施形態のいくつかの態様において、医薬組成物は、３００〜３５０ｍｇのＡＬＺ−８０１／用量を含む。これらの実施形態のより詳細な態様において、医薬組成物は、２６５ｍｇのＡＬＺ−８０１／用量を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、毎日１回または毎日２回投与される。これらの実施形態のいくつかの態様において、医薬組成物は、毎日２回投与される。
【００２３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、１３週以上；２６週以上；５２週以上；６５週以上；または７８週以上の期間にわたって対象に投与される。
【００２４】
本発明の方法は、認知能力の低下が、メマンチンを用いるまたは用いない抗コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル単独またはメマンチンとの組み合わせ）による標準治療対照処置と比較して遅れているとき、有効であるとされることが理解されるべきである。処置有効性は、当該分野において公知である測定基準、例えば、ＡＤＡＳ−ＣｏｇスコアまたはＣＤＲ−ＳＢスコアによって決定され得る。ＡＤＡＳ−ＣｏｇスコアまたはＣＤＲ−ＳＢスコアについて、より高いスコアは、より低い認知を示す。いくつかの実施形態において、ＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度ＡＤを有すると診断された対象は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって医薬組成物によって処置されるときに、週当たり０．１３以下の平均速度で増加するＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアを有する。いくつかの実施形態において、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアは、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアと比較して、５２週間の投与後に７以下だけ増加する。いくつかの実施形態において、対象のＣＤＲ−ＳＢスコアは、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって医薬組成物で処置されるとき、週当たり０．０５以下の平均速度で増加する。いくつかの実施形態において、対象のＣＤＲ−ＳＢスコアは、対象のベースラインＣＤＲ−ＳＢスコアと比較して、５２週間の投与後に３．０以下だけ増加する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、対象は、８５歳以下、例えば、６５〜８５歳である。
【００２６】
いくつかの実施形態において、処置は、血管原性浮腫を含まない。
【００２７】
いくつかの実施形態において、本開示は、２６０ｍｇと２７０ｍｇとの間（例えば、２６５ｍｇ）のバリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸と；薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、即時放出の経口錠剤またはカプセルとして製剤化される、上記組成物を提供する。
【００２８】
いくつかの実施形態において、本開示は、アルツハイマー病を処置する方法であって、これを必要とする対象に、２６０ｍｇと２７０ｍｇとの間（例えば、２６５ｍｇ）の上記のバリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を含む即時放出の経口医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。これらの実施形態のいくつかの態様において、上記方法は、上記組成物を１日に２回投与することを含んだ。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
対象においてアルツハイマー病を処置する方法であって、バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、（ｉ）ＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病を有する；または（ｉｉ）ＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病を有すると決定された対象に投与することを含む、前記方法。
（項目２）
対象においてアルツハイマー病を処置する方法であって：
ａ．トラミプロセート、バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸またはこれらのいずれかの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、（ｉ）ＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病を有する；または（ｉｉ）ＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病を有すると決定された対象に投与するステップと；
ｂ．前記対象に、前記医薬組成物を、前記対象が（ｉ）ＡＰＯＥ４陰性である；（ｉｉ）ＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病に罹患していない；または（ｉｉｉ）ＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病に罹患していないと決定されるときに投与しないステップと
を含む、前記方法。
（項目３）
前記対象におけるアルツハイマー病の重篤度が、前記組成物の最初の投与の前の６０日以内になされたミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）におけるスコアによって決定されており：
ａ．前記対象が１６〜１９の範囲のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有したときに前記対象が中等度アルツハイマー病を有すると決定されており；
ｂ．前記対象が２０〜２６の範囲のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有したときに前記対象が軽度アルツハイマー病を有すると決定されており；
ｃ．前記対象が１８〜１９の範囲のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）スコアを有したときに前記対象が軽度〜中等度アルツハイマー病を有すると決定されている、
項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記対象がＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり、ベースラインＭＭＳＥスコア１６〜１９によって示される中等度アルツハイマー病を有する、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり、ベースラインＭＭＳＥスコア１８〜２６によって示される軽度〜中等度または軽度アルツハイマー病を有する、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり、ベースラインＭＭＳＥスコア２０〜２６によって示される軽度アルツハイマー病を有する、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記対象がＡＰＯＥ４＋ホモ接合であり、ベースラインＭＭＳＥスコア２２〜２６によって示されるより軽度のアルツハイマー病を有する、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記医薬組成物が、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ／用量の範囲の用量のトラミプロセートを送達する、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記医薬組成物が、２６０ｍｇと２７０ｍｇとの間のバリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸またはその薬学的に許容可能な塩を含む、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記組成物が２６５ｍｇのバリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸を含み、前記組成物が、即時放出の経口錠剤またはカプセルとして製剤化される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記医薬組成物が、毎日２回投与される、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記対象が８５歳以下である、項目１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記処置が、前記対象における認知低下を減少させる、項目１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
バリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸による処置に関する対象の適合性を決定する方法であって、前記対象のＡＰＯＥ４ステータス、及び前記対象のアルツハイマー病の重篤度を決定することを含み、ａ）前記対象がＡＰＯＥ４ヘテロ接合であり中等度アルツハイマー病を有するとき；またはｂ）前記対象がＡＰＯＥ４／４ホモ接合であり軽度もしくは軽度〜中等度アルツハイマー病を有するとき、前記対象が処置に適合していると決定される、前記方法。
（項目１５）
２６０ｍｇと２７０ｍｇとの間のバリル−３−アミノ−１−プロパンスルホン酸と；薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物であって、即時放出の経口錠剤またはカプセルとして製剤化されている、前記組成物。
（項目１６）
アルツハイマー病を処置する方法であって、これを必要とする対象に項目１５の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目１７）
前記医薬組成物が１日に２回投与される、項目１６に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】１００ｍｇ  ＢＩＤ及び１５０ｍｇ  ＢＩＤでの、ＡＰＯＥ４ヘテロ接合集団におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇに対するトラミプロセート効果（最小二乗（ＬＳ）平均）の時間的経過を実証している（集団≦年齢８５歳、軽度〜中等度ＡＤ）。
【図２】１００ｍｇ  ＢＩＤ及び１５０ｍｇ  ＢＩＤでの、ＡＰＯＥ４ヘテロ接合集団におけるＣＤＲ−ＳＢに対するトラミプロセート効果（ＬＳ平均）の時間的経過を実証している（集団≦年齢８５歳、軽度〜中等度ＡＤ）。
【図３】１００ｍｇ  ＢＩＤ及び１５０ｍｇ  ＢＩＤでの、ＡＰＯＥ４＋集団におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇに対するトラミプロセート効果（ＬＳ平均）の時間的経過を実証している（集団≦８５歳、軽度〜中等度ＡＤ）。
【図４】１００ｍｇ  ＢＩＤ及び１５０ｍｇ  ＢＩＤでの、ＡＰＯＥ４＋集団におけるＣＤＲ−ＳＢに対するトラミプロセート効果（ＬＳ平均）の時間的経過を実証している（集団≦年齢８５歳、軽度〜中等度ＡＤ）。
【図５】１００ｍｇ  ＢＩＤ及び１５０ｍｇ  ＢＩＤでの、ＡＰＯＥ４＋集団におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇに対するトラミプロセート効果（ＬＳ平均）の時間的経過を実証している（集団≦８５歳、中等度ＡＤ）
【図６】１００ｍｇ  ＢＩＤ及び１５０ｍｇ  ＢＩＤでの、ＡＰＯＥ４＋集団におけるＣＤＲ−ＳＢに対するトラミプロセート効果（ＬＳ平均）の時間的経過を実証している（集団≦８５歳、中等度ＡＤ）。
【図７】パネルＡは、プラセボ対照と比較したとき、種々の範囲の疾患重篤度（ベースラインＭＭＳＥスコアによって測定される）によって分けられた、５２、６５及び７８週にわたるＡＰＯＥ４／４ホモ接合患者におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアに対する、トラミプロセート１５０ｍｇ  ＢＩＤの効果を実証している。パネルＢは、プラセボ対照と比較したとき、種々の範囲の疾患重篤度（ベースラインＭＭＳＥスコアによって測定される）によって分けられた、５２、６５及び７８週にわたるＡＰＯＥ４／４ホモ接合患者におけるＣＤＲ−ＳＢスコアに対する、１５０ｍｇ  ＢＩＤトラミプロセートの効果を実証している。
【図８】即時放出製剤において２０５ｍｇまたは３４２ｍｇのＡＬＺ−８０１が経口投与されたヒトにおける血漿トラミプロセートレベルの時間的経過、ならびに２５６ｍｇ用量のＡＬＺ−８０１について予測される時間的経過を表す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
定義
以下の定義を本開示に関連して使用する。
【００３１】
用語「対象」及び「患者」は、本明細書において互換的に使用され、アルツハイマー病と診断されたヒトを称する。
【００３２】
本明細書において使用されているとき、用語「ＡＰＯＥ４陽性」または「ＡＰＯＥ４＋」は、対象における少なくとも１つのＡＰＯＥ４アレル、例えば、１または２のＡＰＯＥ４アレルの存在を称する。いくつかの態様において、対象は、単一のＡＰＯＥ４アレルを有する場合があり、すなわち、これらは、ＡＰＯＥ４にヘテロ接合性であり、「ＡＰＯＥ４ヘテロ接合」としてまたは「ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体」として表される。他の態様において、対象は、２のＡＰＯＥ４アレルを有する場合があり、すなわち、これらは、ＡＰＯＥ４にホモ接合性であり、「ＡＰＯＥ４／４ホモ接合」としてまたは「ＡＰＯＥ４／４接合体」として表される。
【００３３】
本明細書において使用されているとき、用語「ＡＰＯＥ４陰性」は、対象におけるＡＰＯＥ４アレルの非存在を称する。
【００３４】
本明細書において使用されているとき、用語「プラセボ」及び「対照」は、互換的に使用されて、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）単独（すなわち、ドネペジル）またはメマンチンとの組み合わせを称する。
【００３５】
本明細書において使用されているとき、「有効量」は、別の治療剤と関連して使用されるとき、化合物との組み合わせで状態を処置または防止するのに有効である量である。「との組み合わせで」は、同じ組成物内での及び別個の組成物を介しての投与を含み；後者の場合、他の治療剤は、化合物がその予防もしくは治療効果を発揮する時間の間、状態を処置または防止するのに有効であるか、その逆である。
【００３６】
本明細書において使用されているとき、用語「薬学的に許容可能な」は、妥当なリスク／ベネフィット比に見合って、不当な毒性、不適合性、不安定性、刺激、アレルギー反応などを伴わず、ヒト及び下等動物の組織に接触して使用するのに好適な、該用語が説明している、薬物、薬剤、不活性成分などを称する。これは、動物における、より特定的にはヒトにおける使用のための、連邦もしくは州政府の規制機関によって承認されているもしくは承認可能である、または米国薬局方もしくは他の一般に認識されている薬局方において列挙されている化合物または組成物を好ましくは称する。
【００３７】
本明細書において使用されているとき、用語「医薬組成物」は、少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの薬学的に許容可能なビヒクルを称し、これと共に該化合物が患者に投与される。
【００３８】
用語「担体」は、共に化合物が投与される、希釈剤または充填剤、崩壊剤、析出抑制剤、界面活性剤、流動促進剤、結着剤、潤滑剤、抗酸化剤、ならびに他の賦形剤及びビヒクルを称する。担体は、本明細書、及びＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」においても概して記載されている。担体の例として、限定されないが、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、及びシリコーンエマルションが挙げられる。しかし、本開示において提供される医薬組成物について選択される担体、及び該組成物におけるかかる担体の量は、製剤化方法（例えば、乾式造粒製剤化、固体分散体製剤化）に応じて変動してよいことが理解されるべきである。
【００３９】
用語「希釈剤」または「充填剤」は、送達の前に対象の化合物を希釈するのに使用される物質を概して称する。希釈剤はまた、化合物を安定化する働きもし得る。希釈剤の例として、デンプン、単糖類、二糖類、スクロース、ラクトース、多糖類、セルロース、セルロースエーテル、ヒドロキシプロピルセルロース、糖アルコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、微結晶セルロース、炭酸カルシウムまたはナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、リン酸二カルシウム、セルロース、圧縮糖、無水リン酸水素カルシウム、マンニトール、微結晶セルロース、及び第三リン酸カルシウムが挙げられ得る。
【００４０】
用語「崩壊剤」は、固体調製物への添加の際に、投与後の分解または破壊を容易にして活性成分の放出をできる限り効率的に許容することで迅速な溶解を可能にする物質を概して称する。崩壊剤の例として、トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、微結晶セルロース、加工トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、アルファデンプン、及びアルギン酸が挙げられ得る。
【００４１】
用語「析出抑制剤」は、活性剤の析出を防止または阻害する物質を概して称する。析出抑制剤の一例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。
【００４２】
用語「界面活性剤」は、２つの液体間または液体と固体との間の表面張力を低下させる化合物を概して称する。界面活性剤の例として、ポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【００４３】
用語「流動促進剤」は、錠剤圧縮の際に流動特性を改良するために、また、固結防止効果を生じるために、錠剤及びカプセル製剤において使用される物質を概して称する。流動促進剤の例として、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、フュームドシリカ、デンプン、デンプン誘導体、及びベントナイトが挙げられ得る。
【００４４】
用語「結着剤」は、担体の活性及び不活性成分を一緒に結合させて粘着及び個別部分を一緒に維持するのに使用され得るいずれの薬学的に許容可能な膜も概して称する。結着剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、コポビドン、エチルセルロース、ゼラチン、及びポリエチレングリコールが挙げられ得る。
【００４５】
用語「潤滑剤」は、圧縮された粉末塊が錠剤化またはカプセル化プロセスの際に機器に付着するのを防止するために粉末ブレンドに添加される物質を概して称する。潤滑剤は、金型からの錠剤の排出を補助することができ、粉末の流れを改良することができる。潤滑剤の例として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、脂肪、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、またはタルク；ならびに可溶化剤、例えば、ラウリン酸、オレイン酸、及びＣ８／Ｃ１０脂肪酸を含めた脂肪酸が挙げられ得る。
【００４６】
本明細書において使用されているとき、用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書において使用されているとき、別途定義されていない限り、本明細書において開示されている化合物における、塩基性基、例えばアミノ基の、または酸性基、例えばカルボキシル基の塩である。塩基性基の例示的な塩として、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））などの塩が挙げられる。酸性基の例示的な塩として、限定されないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、クロム、鉄、銅、亜鉛、カドミウム、アンモニウム、グアニジン、ピリジニウム、及び有機アンモニウムの塩が挙げられる。
【００４７】
本明細書において使用されているとき、いずれかの疾患または障害を「処置する（こと）」またはこれらの「処置」という用語は、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患の発症またはその臨床症状の少なくとも１つを阻止または低減すること）を称する。ある特定の実施形態において、「処置する（こと）」または「処置」は、患者によって認識できても、認識できなくてもよい、少なくとも１つの物理パラメータを改善することを称する。ある特定の実施形態において、「処置する（こと）」または「処置」は、物理的に（例えば、認識できる症状の安定化）もしくは生理的に（例えば、物理パラメータの安定化）のいずれか、または両方で、疾患または障害を阻害することを称する。ある特定の実施形態において、「処置する（こと）」または「処置」は、疾患または障害のある特定の症状の発症を遅延させることを称する。用語「処置する（こと）」は、いずれの客観的または主観的パラメータも含めた傷害、病状または状態の処置または改善におけるあらゆる成功の兆候、例えば、軽減；緩和；症状を軽くすること、または傷害、病状もしくは状態を対象により耐容性にすること；悪化または低下の速度を遅くすること；悪化の最終点を衰弱させにくくすること；対象の身体的または精神的健康を改良すること；あるいは、いくつかの状況においては、認知症の発症を防止することを称する。症状の処置または改善は；身体検査、精神鑑定、もしくは認知試験、例えば、臨床的認知症尺度（ＣＤＲ）スケール、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、認知症のための障害評価尺度（ＤＡＤ）、アルツハイマー病評定尺度−認知サブスケール（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ）、または当該分野において公知の別の試験を含めた、客観的または主観的パラメータに基づき得る。例えば、本発明の方法は、認知低下の速度を遅くする、または認知低下の程度を低くすることによって対象の認知症を成功裏に処置する。
【００４８】
本明細書において使用されているとき、用語「生物学的同等性」は、等用量の薬物またはプロドラッグを患者に投与した後の薬物の吸収の速度及び程度の同等性を称する。
【００４９】
本明細書において使用されているとき、用語「統計的に有意な」は、観察または事象が偶然に帰属されないこと、ｐ＝０．０５以下を意味することを称する。
【００５０】
用語「ベースラインスコア」及びその形態、例えば「ベースラインＭＭＳＥ」、「ベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコア」及び「ベースラインＣＤＲ−ＳＢスコア」は、本明細書において使用されているとき、有効性が決定される処置の前（または、対応するプラセボもしくは対照による処置の前）の０〜６０日、好ましくは０〜３０日で得られた特定の試験における対象のスコアを称する。
【００５１】
本明細書において使用されているとき、「重篤度が軽度のＡＤ」及び「軽度ＡＤ」は、互換的に使用され、ベースラインＭＭＳＥスコア２０〜２６を称し；「重篤度がやや軽度のＡＤ」及び「やや軽度のＡＤ」は、互換的に使用され、ベースラインＭＭＳＥスコア２０〜２１を称し；「重篤度がより軽度のＡＤ」及び「より軽度のＡＤ」は、互換的に使用され、ベースラインＭＭＳＥスコア２２〜２６を称する。
【００５２】
本明細書において使用されているとき、「中等度に重篤なＡＤ」及び「中等度ＡＤ」は、互換的に使用され、ベースラインＭＭＳＥスコア１６〜１９を称し；「軽度〜中等度に重篤なＡＤ」及び「軽度中等度ＡＤ」は、互換的に使用され、ベースラインＭＭＳＥスコア１８〜１９を称し；「より中等度に重篤なＡＤ」及び「より中等度のＡＤ」は、互換的に使用され、ベースラインＭＭＳＥスコア１６〜１７を称する。
【００５３】
用語「約」は、参照されている数値表示に関連して使用されているとき、参照されている数値表示の最大±１０％の参照されている数値表示を意味している。例えば、語「約１００」は、９０〜１１０の範囲をカバーする。
【００５４】
ＡＤを処置するための方法
ＡＤに現在罹患している個体は、特徴的な認知症、ならびに以下に記載されている危険因子の存在から認識され得る。また、認知及び神経学的検査に基づく多くの診断試験は、ＡＤを有する個体を識別するのに利用可能である。例えば、ＡＤに罹患している個体は、以下に議論されているように、ＣＤＲスケール、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、または当該分野において公知のいずれか他の試験によって診断され得る。ＭＭＳＥ及びＡＤＡＳを含めた好適な測定基準に基づくベースラインスコアは、より正常な集団を評価するように設計されている他の測定基準と共に、危険な状態にある集団を見出すのに使用され得る。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＣＤＲ−ＳＢ及びＮＰＩの値が高いほど、より重篤度が高いことを示しているが、ＤＡＤ及びＭＭＳＥの値が低いほど、より重篤度が高いことを示している。
【００５５】
危険な状態にある群を識別するための別の方法は、尿における神経糸タンパク質に関するアッセイを利用する；例えば、Ｍｕｎｚａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２００２，Ｎｏ．１を参照されたい。ＡＤについて高い危険性を有する患者はまた、記憶障害またはプレアルツハイマー病症状に関連する他の困難さ、ＡＤの家族歴、軽度認識機能障害（ＭＣＩ）を有する患者、遺伝的危険因子、年齢、性別、及びＡＤに関して高い危険性を予測することが見出されている他の特徴についてスクリーニングすることによって集団から選択され得る。また、ＡＤは、画像技術、例えば、β−アミロイド造影剤（例えば、フロルベタベン、フロルベタピルまたはフルテメタモル）の使用を通して診断され得る。
【００５６】
アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のＡＰＯＥ４（すなわち、ＡＰＯＥε４）アレルは、遅発性ＡＤを有する患者の最も強い遺伝的危険因子である。少なくとも１つのＡＰＯＥε４アレルを有するＡＰＯＥ４＋対象は、健常個体においては２５％の有病率に対して、ＡＤ事象の５０％〜６０％を占める。ＡＰＯＥ４＋ＡＤ患者は、発症年齢の低下、重篤度の増加、及びＡＤの進行の加速を提示する。２つのＡＰＯＥε４アレルを有する対象は、ＡＤの１０％〜１４％を占め、さらにより攻撃的な疾患進行を示す。ＡＰＯＥε４アレルは、脳へのＡβ沈着の増加、ＣＳＦタウ及びｐ−タウの増加、ならびにより速い認知低下をもたらす。また、１または２つのＡＰＯＥε４アレルを持つ認知症になった患者は、ＡＤをより有し易く、結果として、臨床研究における疾患の誤診の有意な低減をもたらす（非ＡＰＯＥ４患者では４２％に対して２％）。
【００５７】
ＡＰＯＥ４−陽性患者を識別する方法は、当該分野において公知であり、患者がε４アレルの１または２つのコピーを有すると決定することが可能であるいずれのアプローチによっても実施され得る。いくつかの実施形態において、シーケンシング技術は、ＡＰＯＥ４アレルの存在及び／または数を決定するのに使用される。ＡＤの重篤度を決定する方法は、ＣＤＲスケール、ＭＭＳＥ、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、または当該分野において公知のいずれか他の試験に基づき得る。
【００５８】
トラミプロセートに基づく臨床研究からのデータの分析は、特定の応答する患者集団：ＡＰＯＥ４陽性である、中等度ＡＤを有する対象；を明らかにした。例えば、表１及び２に示されているように、８５歳以下の全てのＡＰＯＥ４＋患者（すなわち、ホモ接合体及びヘテロ接合体の両方）において、中等度ＡＤを有する患者は、軽度群よりも中等度群において、より大きな正のデルタ値によって示されているように、軽度ＡＤを有する患者よりもトラミプロセートに応答することが見出されている。同様に、表３及び４に示されているように、８５歳以下のヘテロ接合体ＡＰＯＥ４＋患者において、中等度ＡＤを有する患者は、軽度ＡＤを有する患者よりもトラミプロセートに応答することが見出されている。これらの表の全てにおけるデルタ値は、処置群における各患者についてのベースラインに対するスコア増加を測定し、かかる群における平均増加を得、次いで、この値を、プラセボ群における全ての患者についてのベースラインに対する平均スコア増加から除算することによって算出される。このように、これらの表における正のデルタ値は、プラセボ群に対する改良を表す。
【００５９】
いくつかの実施形態において、対象は、１６〜１９の範囲のベースラインＭＭＳＥスコアを有するとき、中等度ＡＤを有すると決定される。いくつかの実施形態において、対象は、２０〜２６の範囲のベースラインＭＭＳＥスコアを有するとき、軽度ＡＤを有すると決定される。トラミプロセートはまた、好ましい安全プロファイルも示し：最も一般的な有害事象は悪心であった。トラミプロセート研究の第３相からの安全性データは、生物学的同等性に基づいて、ＡＬＺ−８０１安全性データベースへの橋渡しをサポートする。２０１５年９月１０日に提出された仮出願第６２／２１６，４０４号、２０１６年２月２日に提出された同第６２／２９０，２８７号、及び２０１６年７月２２日に提出された同第６２／３６５，８０９号における開示内容は、全ての目的で、特に投薬量及び製剤に関して本明細書に組み込まれる。
【００６０】
したがって、一態様において、本開示は、対象におけるＡＰＯＥ４表現型及びＡＤ重篤度の決定に基づいて対象においてＡＤを処置する方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、以下のステップ：（ｉ）対象におけるＡＰＯＥ４アレルの存在または非存在を決定するステップと；（ｉｉ）対象におけるＡＤの重篤度を決定するステップと；（ｉｉｉ）対象に、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を、対象がＡＰＯＥ４陽性であり中等度ＡＤを有すると決定されるときに投与するステップと；を含む方法を提供する。
【００６１】
ある特定の態様において、対象がＡＰＯＥ４陰性で試験されるとき、トラミプロセートをレシピエントに送達する医薬組成物（例えば、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物）は、対象に投与されない場合がある。他の態様において、対象におけるＡＤの重篤度が中等度でないと決定されるとき、トラミプロセートをレシピエントに送達する医薬組成物は、対象に投与されない場合がある。例えば、対象が軽度ＡＤを有するとき、トラミプロセートをレシピエントに送達する医薬組成物は、対象に投与されない場合がある。
【００６２】
ある特定の態様において、トラミプロセートをレシピエントに送達する医薬組成物は、ＡＬＺ−８０１を含む。代替の態様において、トラミプロセートをレシピエントに送達する医薬組成物は、トラミプロセートを含む。
【００６３】
いくつかの実施形態において、対象がＡＰＯＥ４陰性で試験されるときまたは対象におけるＡＤの重篤度が中等度でないとき（例えば、軽度）、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１もしくはその薬学的に許容可能な塩以外の治療薬、またはトラミプロセートが対象に投与されてよい。
【００６４】
一態様において、本開示は、アルツハイマー病を処置する方法であって：（ｉ）アルツハイマー病に罹患しているヒト患者におけるＡＰＯＥ４アレルの存在または非存在に関連する情報を受け取るステップと；（ｉｉ）ヒト患者におけるアルツハイマー病の重篤度に関連する情報を受け取るステップと；（ｉｉｉ）処置を必要とする患者に、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を、情報が、患者が少なくとも１つのＡＰＯＥ４アレルを有し中等度重篤度のアルツハイマー病を有することを示すときに投与するステップと：を含む上記方法に関する。
【００６５】
なお別の態様において、本開示はまた、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩に対する対象の応答性を予測する方法であって：（ｉ）対象におけるＡＰＯＥ４アレルの存在または非存在を決定することと；（ｉｉ）対象においてＡＤの重篤度を決定することと；（ｉｉｉ）対象がＡＰＯＥ４陽性であり中等度ＡＤを有すると決定されるときに、対象をトラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩に応答すると同定することと；を含む上記方法にも関する。
【００６６】
さらなる態様において、本開示は、アルツハイマー病に罹患しているヒト患者の処置においてトラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩の有効性を予測する方法であって：（ｉ）患者におけるＡＰＯＥ４アレルの存在または非存在を決定するステップと；（ｉｉ）患者のアルツハイマー病の重篤度を決定するステップと；を含み、少なくとも１つのＡＰＯＥ４アレルの存在、及び、患者が中等度に重篤なアルツハイマー病を有していることの決定が、処置におけるトラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩の有効性を予測する、上記方法に関する。
【００６７】
本明細書に開示されている医薬組成物の処置有効性は、当該分野において公知の試験、例えばＡＤＡＳ−Ｃｏｇ、ＣＤＲスケール、ＭＭＳＥ、ＤＡＤ、またはこれらの組み合わせを使用して評価され得る。
【００６８】
ある特定の実施形態において、処置有効性は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスケールを通して決定されてよい。ＡＤＡＳは、ＡＤの最も重要な症状の重篤度を測定するように設計された。そのサブスケールＡＤＡＳ−Ｃｏｇは、向知性薬の臨床試験に使用される最も一般的な認知試験手段である。これは、記憶、言語、習慣、注意、及び他の認知能力の障害を測定する１１のタスクからなり、これらは、多くの場合、ＡＤの中核症状と称される。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスケールは、認知を評価することを助け、また、正常な認知機能と低下した認知機能とを区別する。これは、認知低下の程度を決定するのに特に有用であり、人間がどのＡＤ段階にあるのかを、その人の回答及びスコアに基づいて評価することを助けることができる。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスケールは、認知機能の漸進的な改良または低下を決定するために、臨床試験において使用され得る。
【００６９】
いくつかの実施形態において、処置は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって（例えば、５２週、６５週、または７８週）医薬組成物で処置されているとき、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが週当たり０．１３以下の平均速度で増加するときに有効であるとされる。いくつかの実施形態において、処置は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって（例えば、５２週、６５週、または７８週）医薬組成物で処置されているとき、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが週当たり０．１２５以下の平均速度で増加するときに有効であるとされる。いくつかの実施形態において、処置は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって（例えば、５２週、６５週、または７８週）医薬組成物で処置されているとき、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが週当たり０．１２以下の平均速度で増加するとき、有効であるとされる。いくつかの実施形態において、処置は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって（例えば、５２週、６５週、または７８週）医薬組成物で処置されているとき、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが週当たり０．１１５以下の平均速度で増加するとき、有効であるとされる。いくつかの実施形態において、処置は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって（例えば、５２週、６５週、または７８週）医薬組成物で処置されているとき、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが週当たり０．１１以下の平均速度で増加するとき、有効であるとされる。
【００７０】
いくつかの実施形態において、処置は、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアと比較して、５２週間の投与後、約１．０未満、約２．０未満、約３．０未満、４．０未満、５．０未満、または６．０未満だけ増加するとき、有効であるとされる。いくつかの実施形態において、処置は、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアと比較して、５２週間の投与後、約０〜６．０、０〜５．０、０〜４．０、０〜３．０、０．５〜６．０、０．５〜５．０、０．５〜４．０、０．５〜３．０、１．０〜６．０、１．０〜５．０、１．０〜４．０、または１．０〜３．０の範囲で増加するとき、有効であるとされる。
【００７１】
いくつかの実施形態において、処置は、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアが、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアと比較して、６５週間の投与後、約３．０未満、約４．０未満、約５．０未満、約６．０未満、約７．０未満、または約８．０未満だけ増加するとき、有効であるとされる。いくつかの実施形態において、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアは、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアと比較して、６５週間の投与後、約０〜８．０、１．０〜７．０、２．０〜６．０、または３．０〜６．０の範囲で増加する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアは、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアと比較して、７８週間の投与後、約５．０未満、約６．０未満、約７．０未満、約８．０未満、約９．０未満、または約１０．０未満だけ増加する。いくつかの実施形態において、対象のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアは、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアと比較して、７８週間の投与後、約０〜１０．０、１．０〜９．０、２．０〜９．０、３．０〜９．０、または４．０〜９．０の範囲で増加する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、プラセボは、処置有効性を決定するのに使用され得る。具体的には、医薬組成物が与えられた試験患者と、プラセボが与えられた患者の群（「プラセボ群」）において決定される平均ＡＤＡＳ−ＣｏｇスコアとのＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの差は、処置有効性を決定するのに使用され得る。プラセボ群は、各患者が標準的な用量または投薬量のＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）を単独（すなわち、ドネペジル）でまたはメマンチンと共に受けた群であることが理解されるべきである。プラセボ群よりも統計的に有意に低いＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアを有する患者は、処置が有効であることを意味する。同様に、ベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアと比較したときの処置期間後のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの増加が、同じ期間後のプラセボ群のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの平均増加よりも統計的に有意に低い患者は、処置が有効であることを意味している。
【００７４】
いくつかの実施形態において、処置は、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの変化が、プラセボ群におけるベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの平均変化と比較して、５２週間の投与後、少なくとも約２．５、少なくとも約３．０、少なくとも約３．５、少なくとも約３．７５、少なくとも約４．０、または少なくとも約４．２５少ないとき、有効であるとされる。
【００７５】
いくつかの実施形態において、処置は、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの変化が、プラセボ群におけるベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの平均変化と比較して、６５週間の投与後、少なくとも約２．５、少なくとも約３．０、少なくとも約３．５、少なくとも約３．７５、少なくとも約４．０、または少なくとも約４．２５少ないとき、有効であるとされる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、処置は、対象のベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの変化が、プラセボ群におけるベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの平均変化と比較して、７８週間の投与後、少なくとも約２．５、少なくとも約３．０、少なくとも約３．５、少なくとも約３．７５、少なくとも約４．０、または少なくとも約４．２５少ないとき、有効であるとされる。
【００７７】
ＣＤＲ−ＳＢスコアはまた、処置有効性を定量化するのにも使用され得る。いくつかの実施形態において、処置は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって（例えば、５２週、６５週または７８週）医薬組成物によって処置されているとき、対象のＣＤＲ−ＳＢスコアが週当たり０．０５５以下の平均速度で増加するとき、有効であるとされる。いくつかの実施形態において、処置は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって（例えば、５２週、６５週または７８週）医薬組成物によって処置されているとき、対象のＣＤＲ−ＳＢスコアが週当たり０．０５０以下の平均速度で増加するとき、有効であるとされる。いくつかの実施形態において、処置は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって（例えば、５２週、６５週または７８週）医薬組成物によって処置されているとき、対象のＣＤＲ−ＳＢスコアが週当たり０．０４５以下の平均速度で増加するとき、有効であるとされる。いくつかの実施形態において、処置は、対象が５２週と７８週との間の期間にわたって（例えば、５２週、６５週または７８週）医薬組成物によって処置されているとき、対象のＣＤＲ−ＳＢスコアが週当たり０．０４０以下の平均速度で増加するとき、有効であるとされる。
【００７８】
いくつかの実施形態において、対象のＣＤＲ−ＳＢスコアは、５２週間の投与後のベースラインＣＤＲ−ＳＢスコアに対して３．０以下、２．５以下または２．１以下だけ増加する。いくつかの実施形態において、対象のＣＤＲ−ＳＢスコアは、６５週間の投与後のベースラインＣＤＲ−ＳＢスコアに対して３．５以下、３．２５以下または３．０以下だけ増加する。いくつかの実施形態において、対象のＣＤＲ−ＳＢスコアは、７８週間の投与後のベースラインＣＤＲ−ＳＢスコアに対して４．５以下、４．０または３．５以下だけ増加する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、処置は、血管原性浮腫を誘発しない。ＡＰＯＥ４＋患者は、アミロイド抗体処置による血管原性浮腫の危険性がある。ＡＰＯＥ４＋患者に代替処置を付与することにより、本明細書に開示されている処置は、血管原性浮腫の危険性を低減することができる。
【００８０】
投与の目的で、ある特定の実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩は、原料化学物質として投与され得、または、医薬組成物として製剤化され得る。本開示において有用な医薬組成物は、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩と、１以上の薬学的に許容可能な担体とを含む。トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩は、ＡＤを処置するための有効量で組成物に存在する。いくつかの特定の実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩は、医薬組成物として投与される。
【００８１】
トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物は、経口投与され得る。トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物はまた、いずれか他の常套経路によって、例えば、静脈内注入またはボーラス注射によって、上皮または皮膚粘膜層（例えば、口腔粘膜、直腸及び腸粘膜など）を通した吸収によっても投与され得、また、別の生物学的活性剤と共に投与され得る。投与は、全身または局所であり得る。種々の送達系、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、カプセルなどでのカプセル化が公知であり、化合物を投与するのに使用され得る。ある特定の実施形態において、１を超える化合物が対象に投与される。投与方法として、限定されないが、皮内、筋肉内（デポーを含む）、腹腔内、静脈内、皮下（デポーを含む）、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下（迅速溶解錠剤、ガムもしくは等価物を含む）、鼻腔内、脳内、膣内、経皮、経直腸、肺内（吸入によるものを含めたエアロゾルもしくは等価物）、または局所的に、特に、耳、鼻、目もしくは皮膚への投与が挙げられる。
【００８２】
特定の実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、充填型カプセルで経口投与され、半減期の延長を付与する。この実施形態の一態様において、充填型カプセルにおいて供給される、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、約１０〜約１８時間の半減期を付与する。
【００８３】
別の特定の実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、即効型錠剤製剤で経口投与される。この実施形態の一態様において、即効型錠剤で供給される、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、１２〜約２４時間の半減期を付与する。
【００８４】
ある特定の実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩の経口投与のための投薬量範囲は、一般に、体重ｋｇ当たり化合物が約０．００１ｍｇ〜約２０００ｍｇである。いくつかの実施形態において、経口用量は、体重ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ、体重ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、体重ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜２０ｍｇ、または体重ｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇである。いくつかの実施形態において、経口用量は、体重ｋｇ当たり化合物５ｍｇである。
【００８５】
さらなる実施形態において、用量は、全ての範囲及びその間のサブ範囲、例えば、約１０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約３００ｍｇを含めて、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。なおさらなる実施形態において、組成物は、トラミプロセートを含み、用量は、１００ｍｇまたは１５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、組成物は、ＡＬＺ−８０１を含み、用量は、約２５０ｍｇである。いくつかの実施形態において、組成物は、ＡＬＺ−８０１を含み、用量は、約２６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、組成物は、ＡＬＺ−８０１を含み、用量は、約１６５ｍｇである。いくつかの実施形態において、組成物は、ＡＬＺ−８０１を含み、用量は、約１７５ｍｇである。
【００８６】
なおさらなる実施形態において、ＡＬＺ−８０１は、即効型経口製剤として製剤化される。他の態様において、経口製剤は充填型製剤である。特に、これらの実施形態の態様において、ＡＬＺ−８０１は、２００ｍｇ〜３００ｍｇの用量範囲で投与される。例えば、投薬量は、２２０ｍｇ〜２８０ｍｇ；２４０ｍｇ〜２７０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２８０ｍｇ、または２６０ｍｇ〜２７０ｍｇであってよい。ある特定の態様において、用量は、２６５ｍｇである。
【００８７】
トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、上記のいずれか好適な形態を使用して、毎日１回、２回、３回または４回投与されてよい。いくつかの実施形態において、ＡＬＺ−８０１は、１日に２回投与される。
【００８８】
また、ある特定の実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物による投与または処置は、何週間も継続されてよく；例えば、一般的に、処置は、少なくとも２週間、４週間、８週間、１２週間、１６週間、２０週間、２４週間、２８週間、３２週間、３６週間、４０週間、４４週間、４８週間、５２週間、５６週間、６０週間、６４週間、６８週間、７２週間、７６週間、８０週間、８４週間、８８週間、９２週間、９６週間、１００週間、または１０４週間継続される。なおさらなる実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物による投与または処置は、何ヶ月も継続されてよく；例えば、一般的に、処置は、少なくとも２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、８ヶ月、１０ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２０ヶ月、または２４ヶ月継続される。なおさらなる実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物による投与または処置は、無期限に継続されてよい。
【００８９】
ある特定の実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、少なくとも１つの他の治療剤との併用療法で使用され得る。トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩及び少なくとも１つの他の治療剤は、相加的に、または、ある特定の実施形態において、相乗的に作用し得る。ある特定の実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与され得る。ある特定の実施形態において、トラミプロセート、ＡＬＺ−８０１またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。少なくとも１つの他の治療剤は、同じまたは異なる疾患、障害または状態を処置するのに有効であり得る。
【００９０】
本発明の方法は、本発明の１以上の化合物または医薬組成物、及び１以上の他の治療剤の投与を含み、但し、組み合わされた投与が、本発明の１以上の化合物の治療有効性を阻害しないこと、かつ／または有害な組み合わせ効果を生じないことを条件とする。
【００９１】
ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、本発明の化合物を含有しているものと同じ医薬組成物の部分または異なる組成物の部分であり得る別の治療剤の投与と同時に投与され得る。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤の投与の前または後に投与され得る。併用療法のある特定の実施形態において、併用療法は、本発明の組成物の投与及び別の治療剤を含む組成物の投与の間で交互して、例えば、特定の薬物に関連する副作用を最小にすることを含む。本発明の化合物は、限定されないが、毒性を含めた副作用を潜在的に生じ得る別の治療剤と同時に投与されるとき、治療剤は、副作用が引き起こされる閾値より少ない用量で有利に投与され得る。
【００９２】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物または医薬組成物は、店頭販売でまたは処方箋によって入手可能であり得る別の治療薬物を含み、またはこれと共に患者に投与され得る。米国特許出願第２００５／００３１６５１号（参照により本明細書に組み込まれる）は、本発明による、組み合わせにおいて有用であり得る、多いが非排他的な「治療薬物」リストを提供する。本発明の化合物または医薬組成物と共に使用される好ましい治療薬物は、限定されないが、ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（商標））、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（商標））、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ（商標）及びＲ−フルルビプロフェン（Ｆｌｕｒｉｚａｎ（商標））を含めた、ＡＤまたはその症状の防止または処置に有用な治療薬物である。本発明による化合物及び組成物は、ＡＤの防止または処置のためのワクチン及び抗体とも組み合わされ得る。
【００９３】
他のトラミプロセート組成物またはトラミプロセートの変形例は、本明細書に開示されている、同定された患者集団を標的とするように投与され得ることに注意すべきである。例示的なトラミプロセート組成物またはトラミプロセートの変形例はＵＳ８，７４８，６５６号に開示されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９４】
各引用出願及び学術論文の内容は、あたかも本明細書に全部が記載されているかのごとく、参照により組み込まれる。
【実施例】
【００９５】
実施例１：ＡＰＯＥ４＋軽度〜中等度集団対ＡＰＯＥ４＋中等度集団
アルツハイマー病を処置するためのトラミプロセートの第３相ヒト臨床試験を、１００ｍｇ  ＢＩＤ及び１５０ｍｇ  ＢＩＤの用量で最大７８週間、北米及び欧州の両方で行った（合計１６９１患者が登録された）。両試験におけるプラセボは、単独またはメマンチンとの組み合わせのいずれかのドネペジルによる処置であった。ＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコア及びＣＤＲ−ＳＢスコアを、試験に残った患者について１３週毎に得た。患者はＡＰＯＥ４の遺伝子型であり、疾患の重篤度を処置の開始の前にＭＭＳＥを使用して測定した。両試験からのデータをある特定の統計分析用に統合した。これらのデータの最初の統計分析は、ＡＰＯＥ４ステータスに焦点を当てたものであり、プラセボと比較した１００ｍｇ処置群及び１５０ｍｇ処置群の両方の統計的に有意な効果を、ＡＰＯＥ４＋サブ群におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇ及びＣＤＲ−ＳＢの両方について観察した。
【００９６】
本発明者らは、次いで、さらなるサブ群分析：ＡＰＯＥ４遺伝子型／アレルステータス（ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体またはＡＰＯＥ４ホモ接合性）により、また、疾患重篤度（軽度対中等度）によりサブグループ化して、εアレルの数及び／または疾患の重篤度が、トラミプロセート治療のより良好な成果を予測したか否かを決定する；を実施した。本発明者らは、処置の直前に中等度重篤度の疾患を有すると特徴付けられていた全てのＡｐｏＥ４＋患者におけるＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコア及びＣＤＲ−ＳＢスコアの増加がより少ないこと（例えば、より遅い認知低下）によって測定されているように、より良好な治療成果があったことを見出した。
【００９７】
【表１】
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【００９８】
表１において、＊対照処置は単独またはメマンチンとの組み合わせのいずれかのドネペジルである。正のデルタ値は、対照群に関するベースラインより上のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアポイントの平均増加が、処置群に関するベースラインより上のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアポイントの平均増加を超える量を定量化している。負のデルタ値は、処置群が、対照群よりも、ベースラインに対するＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの増加が大きかったことを示している。
【００９９】
結果は、中等度に重篤なＡＤ（ＭＭＳＥ１６〜１９）を有するＡＰＯＥ４＋群が、重篤度が軽度のＡＤ群（ＭＭＳＥ２０〜２６）または中等度の群及び重篤度が軽度の群の組み合わせ（「軽度〜中等度」；ＭＭＳＥ１６〜２６）のいずれよりも、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇによって測定される認知低下の阻害が大きいことを示したことを実証している。疾患重篤度（すなわち、軽度〜中等度群）によってサブグループ化されていない全てのＡＰＯＥ４＋患者に関する、投与用量によるベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの変化を図３に示す。中等度疾患重篤度を有するＡＰＯＥ４＋患者に関する、投与用量によるベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの変化を図５に示す。
【０１００】
【表２】
2020200352.tif 000004
【０１０１】
表２において、＊対照処置は単独またはメマンチンとの組み合わせのいずれかのドネペジルである。正のデルタ値は、対照群に関するベースラインより上のＣＤＲ−ＳＢスコアポイントの平均増加が、処置群に関するベースラインより上のＣＤＲ−ＳＢスコアポイントの平均増加を超える量を定量化している。負のデルタ値は、処置群が、対照群よりも、ベースラインに対するＣＤＲ−ＳＢスコアの増加が大きかったことを示している。
【０１０２】
結果はまた、中等度に重篤なＡＤ（ＭＭＳＥ１６〜１９）を有するＡＰＯＥ４＋群が、重篤度が軽度のＡＤ群（ＭＭＳＥ２０〜２６）または中等度の群及び重篤度が軽度の群の組み合わせ（「軽度〜中等度」；ＭＭＳＥ１６〜２６）のいずれよりも、ＣＤＲ−ＳＢによって測定される認知低下の阻害が大きいことを示したこと実証している。疾患重篤度（すなわち、軽度〜中等度群）によってサブグループ化されていない全てのＡＰＯＥ４＋患者に関する、投与用量によるベースラインＣＤＲ−ＳＢスコアの変化を図４に示す。中等度疾患重篤度を有するＡＰＯＥ４＋患者に関する、投与用量によるベースラインＣＤＲ−ＳＢスコアの変化を図６に示す。
【０１０３】
【表３】
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【０１０４】
表３において、＊対照処置は単独またはメマンチンとの組み合わせのいずれかのドネペジルである。正のデルタ値は、対照群に関するベースラインより上のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアポイントの平均増加が、処置群に関するベースラインより上のＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアポイントの平均増加を超える量を定量化している。負のデルタ値は、処置群が、対照群よりも、ベースラインに対するＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの増加が大きかったことを示している。
【０１０５】
結果は、中等度に重篤なＡＤ（ＭＭＳＥ１６〜１９）を有するＡＰＯＥ４ヘテロ接合群が、重篤度が軽度のＡＤ群（ＭＭＳＥ２０〜２６）または中等度の群及び重篤度が軽度の群の組み合わせ（「軽度〜中等度」；ＭＭＳＥ１６〜２６）のいずれよりも、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇによって測定される認知低下の阻害が大きいことを示したことを実証している。疾患重篤度（すなわち、軽度〜中等度群）によってサブグループ化されていないＡＰＯＥ４ヘテロ接合患者に関する、投与用量によるベースラインＡＤＡＳ−Ｃｏｇスコアの変化を図１に示す。
【０１０６】
【表４】
2020200352.tif 000006
【０１０７】
表４において、＊対照処置は単独またはメマンチンとの組み合わせのいずれかのドネペジルである。正のデルタ値は、対照群に関するベースラインより上のＣＤＲ−ＳＢスコアポイントの平均増加が、処置群に関するベースラインより上のＣＤＲ−ＳＢスコアポイントの平均増加を超える量を定量化している。負のデルタ値は、処置群が、対照群よりも、ベースラインに対するＣＤＲ−ＳＢスコアの増加が大きかったことを示している。
【０１０８】
結果は、中等度に重篤なＡＤ（ＭＭＳＥ１６〜１９）を有するＡＰＯＥ４ヘテロ接合群が、重篤度が軽度のＡＤ群（ＭＭＳＥ２０〜２６）または中等度の群及び重篤度が軽度の群の組み合わせ（「軽度〜中等度」；ＭＭＳＥ１６〜２６）のいずれよりも、ＣＤＲ−ＳＢによって測定される認知低下の阻害が大きいことを示したこと実証している。疾患重篤度（すなわち、軽度〜中等度群）によってサブグループ化されていないＡＰＯＥ４ヘテロ接合患者に関する、投与用量によるベースラインＣＤＲ−ＳＢスコアの変化を図２に示す。
【０１０９】
疾患重篤度によるＡＰＯＥ４にホモ接合性の患者のサブグループ化は、上記試験において、少数のＡＰＯＥ４／４ホモ接合患者に起因してできなかった。これにもかかわらず、全てのＡＰＯＥ４＋患者（全てのキャリア）及びＡＰＯＥ４ヘテロ接合体に関する結果は、中等度に重篤なＡＤを有する患者によって得られた、重篤度が軽度のＡＤによるものよりも優れた結果が、なおＡＰＯＥ４／４ホモ接合体に外挿され得ることを示唆した。しかし、トラミプロセートの第３相臨床試験からのデータのさらなる分析は、驚くべきことに、ＡＰＯＥ４／４ホモ接合体が、実施例２において以下に示すようにより軽度の疾患形態を有したとき、実際にはより良好に応答したことを示した。
【０１１０】
実施例２：より軽度のＡＤを有するＡＰＯＥ４／４ホモ接合対象はトラミプロセートへの認知反応がより良好であることを実証する  ベースラインＭＭＳＥに基づいた、ＡＰＯＥ４／４ホモ接合体対象におけるトラミプロセートの有効性の分析を実施して、軽度患者と中等度患者との間の薬物応答の差について評価した。ＭＭＲＭ分析を以下のベースラインＭＭＳＥカテゴリー：軽度〜中等度ＡＤ集団（ベースラインＭＭＳＥ１６〜２６（境界含む））、軽度ＡＤ集団（ベースラインＭＭＳＥ２０〜２６（境界含む））、及びより軽度のＡＤ集団（ベースラインＭＭＳＥ２２〜２６（境界含む））；において実施した。データを図７、パネルＡ及びＢにおいて以下に示す。
【０１１１】
これらの分析は、軽度ＡＤ（ベースラインＭＭＳＥ≧２０）またはより軽度のＡＤ（ベースラインＭＭＳＥ≧２２）を有するＡＰＯＥ４／４ホモ接合患者が、１５０ｍｇ  ＢＩＤにおいてトラミプロセートについて、ベースラインでより低いＭＭＳＥを有するものよりも高い改良を示すことを示唆している。さらに、ベースラインＭＭＳＥ≧２２を有する患者（より軽度の患者）は、試験の７８週で、最も高い有効性及び認知機能の漸進的な増加を示すとされる。ＡＰＯＥ４／４ホモ接合患者においてある特定の他の範囲のベースラインＭＭＳＥを分析するのに十分な対象が存在しなかったが、傾向としては、軽度〜中等度ＡＤ（ベースラインＭＭＳＥ＝１８〜１９）を有するＡＰＯＥ４＋ホモ接合患者もまた、より中等度のＡＤ（ベースラインＭＭＳＥ＝１６〜１７）を有するＡＰＯＥ４＋ホモ接合患者よりも高い改良を示し得ることが示唆されている。
【０１１２】
実施例３：ＡＬＺ−８０１
ＡＬＺ−８０１の臨床開発を第３相に進めるために、本発明者らは、安全性、耐容性及び薬物動態を評価するために、健常なより高齢のボランティアにおいて単回用量及び１４日の複数用量漸増の第１相ブリッジング試験を終了させた。経口トラミプロセートと比較して、単回用量の経口ＡＬＺ−８０１は、５０％超がより低い被験者間変動で等しい血漿中曝露量のトラミプロセートを送達した（以下の表５を参照されたい）。経口ＡＬＺ−８０１もまた、一旦定常状態に達したら、血漿トラミプロセートの終末相半減期を約２４時間に延長した（以下の表６を参照されたい）。複数用量漸増試験において観察されたより長い半減期はＢＩＤ投薬の１４日後に得られ、これは、単回用量試験と比較して、この試験でなされた採血の時点がより延びていたという事実に起因するものであった。複数用量漸増試験において、ＢＩＤ投薬の７日目にＡＬＺ−８０１の定常状態に達し、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方の患者間変動が定常状態で２４〜２８％の間であった。
【表５】
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【０１１３】
【表６】
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【０１１４】
ＡＬＺ−８０１の即効型錠剤製剤を開発し、これは、充填型カプセル製剤と同様の曝露量及び低い変動を示した。かかる剤形のＡＬＺ−８０１を食物と共に投与することにより、血漿トラミプロセート曝露量を維持しながら、絶食状態と比較して、ＧＩ症状の発生率を著しく低減させたが、単回用量の２０５ｍｇの後には、食後対象と絶食対象との間に薬物動態パラメータの有意な差は無かった。食物と共に投与される剤形での単回用量のＡＬＺ−８０１の半減期を、投薬後２４時間で血液サンプルを採取することによって決定し、かかる半減期がおよそ２４時間であったことを確認した。即効型錠剤製剤は、充填型カプセルについて観察されたのと同様のＰＫ曝露量及びより低い患者間変動を示した。ＡＬＺ−８０１はまた、１４日間にわたって、血漿中曝露量のトラミプロセートの蓄積も減少も伴わずに優れた用量比例性も示した。
【０１１５】
ＡＬＺ−８０１の単回及び複数回用量の薬物動態に基づいて、ＡＬＺ−８０１即効型錠剤の経口ＢＩＤ投薬後の、活性薬物トラミプロセートの定常状態の血漿中曝露量を決定した。データは、ＡＬＺ−８０１の、２６０ｍｇと２７０ｍｇとの間（例えば、２６５ｍｇ）のＢＩＤが、１５０ｍｇ  ＢＩＤの経口トラミプロセートに等しい、定常状態のトラミプロセート曝露量に達することを示している。これらのブリッジングデータは、ＡＬＺ−８０１の第３相開発、ＡＰＯＥ４／４ホモ接合体ＡＤ対象においてＧＩ耐容性が改良されかつ対象間薬物動態変動が少ないトラミプロセートの最適化プロドラッグをサポートするものである。
【０１１６】
即時放出経口製剤中２０５ｍｇ及び３４２ｍｇのＡＬＺ−８０１の第Ｉ相の投与からの薬物動態結果に基づいて、１日に２回投与される即時放出の経口製剤において２６５ｍｇのＡＬＺ−８０１を含む錠剤またはカプセルが、８０７ｎｇ／ｍｌ±２５％のＣｍａｘ；４４７３ｎｇ／ｍｌ＊ｈｒ±２５％の単回用量ＡＵＣ１２時間トラミプロセート血漿レベル；及び４４２９ｎｇ／ｍｌ＊ｈｒ±２５％の定常状態ＡＵＣ１２時間トラミプロセート血漿レベルを付与することが予測される（図８を参照されたい）。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【外国語明細書】
2020200352000001.pdf