(57)【要約】      （修正有）【課題】５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有し、嘔吐、疼痛、薬物依存症、神経変性疾患、精神疾患、ＧＩ障害等の治療に有用な1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド、及びその合成中間体である(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミンの工業的生産に適した新規製造方法の提供。【解決手段】下記化合物（ｂ）の製造方法であって、(1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オンO-アセチルオキシムアセテートを接触還元反応に付すことを含む、前記方法。2020172472.tif 000030【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ａ）：
【化１】
2020172472.tif 000022
（式中、Ｒはアシル基を示す。）
で示される化合物またはその塩を接触還元反応に付すことを含む、式（ｂ）：
【化２】
2020172472.tif 000023
で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
工程（１）：式（ｃ）：
【化３】
2020172472.tif 000024
で示される化合物またはその塩とヒドロキシルアミンまたはその塩とを反応させ、得られる反応生成物をアシル化反応に付して、式（ａ）：
【化４】
2020172472.tif 000025
（式中、Ｒはアシル基を示す。）
で示される化合物またはその塩を得る工程；および
工程（２）：式（ａ）で示される化合物またはその塩を接触還元反応に付して、式（ｂ）：
【化５】
2020172472.tif 000026
で示される化合物またはその塩を得る工程；
を含む、式（ｂ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】
工程（１）：式（ａ）：
【化６】
2020172472.tif 000027
（式中、Ｒはアシル基を示す。）
で示される化合物またはその塩を接触還元反応に付して、式（ｂ）：
【化７】
2020172472.tif 000028
で示される化合物またはその塩を得る工程；および
工程（２）：式（ｂ）で示される化合物またはその塩を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌＨ−インドール−３−カルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体と反応させて、式（ｄ）：
【化８】
2020172472.tif 000029
で示される化合物またはその塩を得る工程；
を含む、式（ｄ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項４】
（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン  Ｏ−アセチルオキシムまたはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン３型（本明細書中「５−ＨＴ３」と略記する場合がある）受容体拮抗作用を有する複素環化合物およびその合成中間体の製造方法に関する。
【０００２】
（発明の背景）
特許文献１には、優れた５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有し、嘔吐、疼痛、薬物依存症、神経変性及び精神疾患及びＧＩ障害のような５−ＨＴ３受容体の阻害により治療可能な疾患の治療に有用な複素環化合物として、以下の化合物(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イ
ル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-イン
ドール-3-カルボキサミド)が記載されている。
【０００３】
【化１】
2020172472.tif 000002
【０００４】
当該文献には、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸  塩酸塩を(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミンと反応さ
せることが記載されている。
【０００５】
特許文献２には、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オ
キサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミドが、結晶
として得られることが記載されている。
【０００６】
非特許文献１には、(1R,5S,7r)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-
アミン(XXXVIII)が、対応するケトン体(III)をヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させ、得られたオキシム体(XXXVII)をNa/1-ペンタノールで還元することにより調製されることが
記載されている。
【０００７】
【化２】
2020172472.tif 000003
【０００８】
【化３】
2020172472.tif 000004
【０００９】
非特許文献２には、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-
アミン(7)が、対応するケトン体(6)をヒドロキシルアミンと反応させた後、LAH/cH2SO4で還元することにより調製されることが記載されている。
【００１０】
【化４】
2020172472.tif 000005
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ２０１４／０１４９５１
【特許文献２】ＷＯ２０１６／０５３９４７
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】J. Org. Chem., Vol.26, pp.395-407 (1961)
【非特許文献２】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Vol2, No.6, pp. 519-522, 1992
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
非特許文献１および非特許文献２の方法では、対応するケトン体をヒドロキシルアミンと反応させて得られたオキシム体をNa/1-ペンタノールやLAH/cH2SO4で還元しているが、
当該還元は工業的生産に適しておらず、工業的に安全に還元を行うことができない。
また、非特許文献１の方法で優先的に得られるのは、7-endo体(7s体)ではなく7-exo体(7r体)である。
【００１４】
本発明の目的は、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オ
キサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミドまたはそ
の塩、およびその合成中間体である (1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミンまたはその塩の工業的生産に適した製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミンまたはその塩の工業的生産に適した製造方法を
見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］
式（ａ）：
【００１６】
【化５】
2020172472.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒはアシル基を示す。）
で示される化合物またはその塩（以下、化合物（ａ）ともいう）を接触還元反応に付すことを含む、式（ｂ）：
【００１８】
【化６】
2020172472.tif 000007
【００１９】
で示される化合物またはその塩（以下、化合物（ｂ）ともいう）の製造方法。
［２］
工程（１）：式（ｃ）：
【００２０】
【化７】
2020172472.tif 000008
【００２１】
で示される化合物またはその塩（以下、化合物（ｃ）ともいう）とヒドロキシルアミンまたはその塩とを反応させ、得られる反応生成物をアシル化反応に付して、式（ａ）：
【００２２】
【化８】
2020172472.tif 000009
【００２３】
（式中、Ｒはアシル基を示す。）
で示される化合物またはその塩を得る工程；および
工程（２）：式（ａ）で示される化合物またはその塩を接触還元反応に付して、式（ｂ）：
【００２４】
【化９】
2020172472.tif 000010
【００２５】
で示される化合物またはその塩を得る工程；
を含む、式（ｂ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
［３］
工程（１）：式（ａ）：
【００２６】
【化１０】
2020172472.tif 000011
【００２７】
（式中、Ｒはアシル基を示す。）
で示される化合物またはその塩を接触還元反応に付して、式（ｂ）：
【００２８】
【化１１】
2020172472.tif 000012
【００２９】
で示される化合物またはその塩を得る工程；および
工程（２）：式（ｂ）で示される化合物またはその塩を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌＨ−インドール−３−カルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体と反応させて、式（ｄ）：
【００３０】
【化１２】
2020172472.tif 000013
【００３１】
で示される化合物またはその塩（以下、化合物（ｄ）ともいう）を得る工程；
を含む、式（ｄ）で示される化合物またはその塩の製造方法。
［４］
（１Ｒ，５Ｓ）−９−メチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−オン  Ｏ−アセチルオキシムまたはその塩。
【発明の効果】
【００３２】
本発明の製造方法では、オキシムのアシル体である化合物（ａ）の還元を、より緩和で安全な接触還元にて行えるので、工業的生産に適した方法で化合物（ｂ）を製造することができる。また、接触還元により7-exo体(7r体)の生成を抑制することができるので、目
的とする7-endo体(7s体)である化合物（ｂ）をより高純度／高収率で製造することができる。
従って、本発明の製造方法によれば、優れた５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有する化合物（ｄ）またはその合成中間体を、工業的生産に適したより緩和で安全な方法で、かつ、より高純度／高収率で製造することができる。
【００３３】
（発明の詳細な説明）
本明細書中、「ｓ」は、ＩＵＰＡＣ命名法によって規定される擬似不斉中心の立体配置を示す。以下、「ｒ」についても同様に、ＩＵＰＡＣ命名法によって規定される擬似不斉中心の立体配置を示す。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００３５】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル
、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００３６】
本明細書中、「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、（ｉ）芳香族複素環基、（ｉｉ）非芳香族複素環基および（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾ
カニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−
チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００４２】
式（ａ）中、Ｒは、アシル基を示す。
Ｒは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基であり、特に好ましくは、アセチル基である。
【００４３】
化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）における塩；ヒドロキシルアミンおよび１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌＨ−インドール−３−カルボン酸の塩としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。当該塩は、それ自体公知の手段に従い、無機酸、有機酸又は酸性アミノ酸を加えることによって製造することができる。
【００４４】
以下に述べる各工程は、無溶媒、あるいは反応前に原料化合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁して行うことができる。この場合、一種の溶媒を単独で用いてもよく、または二種以上の溶媒を適宜の割合で混合して用いてもよい。本発明の製造方法において用いられる溶媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
アルコール類：メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、２−メトキシエタノール等
エーテル類：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類：ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類：シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等
ニトリル類：アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類：ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類：ピリジン、ルチジン等
酸無水物類：無水酢酸等
有機酸類：ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類：塩酸、硫酸等
エステル類：酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類：アセトン、メチルエチルケトン等
水
【００４５】
本発明の製造方法において用いられる塩基又は脱酸剤の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機塩基類：水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等
塩基性塩類：炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン、１，４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類：ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類：水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類：ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬：メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等
【００４６】
本発明の製造方法において用いられる酸、又は酸触媒の例として、具体的には、下記のものが挙げられる。
無機酸類：塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類：酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等
ルイス酸：三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
【００４７】
化合物（ｂ）は、以下の工程（１）および（２）により製造することができる。
【００４８】
工程（１）
化合物（ｃ）((1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オンまた
はその塩)とヒドロキシルアミンまたはその塩とを反応させ（オキシム化反応）、得られ
る反応生成物をアシル化反応に付して、化合物（ａ）((1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-ア
ザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン O-アシルオキシムまたはその塩)を得る。
【００４９】
化合物（ｃ）は、市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、あるいは自体公知の方法で製造することもできる。
【００５０】
オキシム化反応に用いるヒドロキシルアミンは、塩酸塩であってもよい。また、ヒドロキシルアミンは水溶液であってもよい。
ヒドロキシルアミンまたはその塩の使用量は、化合物（ｃ）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは０．９〜１．５モル、より好ましくは１．０〜１．１モルである。
【００５１】
オキシム化反応は、通常、酸または塩基の存在下で行われる。
酸としては、酢酸、塩酸、硫酸、酸性陽イオン交換樹脂が挙げられる。
塩基としては、酢酸ナトリウム、t−ブトキシカリウム、t−ブトキシナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムが挙げられ、なかでも酢酸ナトリウムが好ましい。
酸または塩基の使用量は、化合物（ｃ）に対して、通常０．５〜５当量、好ましくは０．９〜２．０モル、より好ましくは１．１〜１．５当量である。
【００５２】
オキシム化反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、エーテル類、水、エステル類、ニトリル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類およびそれらの混合物が挙げられる。
オキシム化反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。
【００５３】
オキシム化反応の反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃、より好ましくは４０〜７０℃である。オキシム化反応の反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間、より好ましくは１〜７時間である。
【００５４】
オキシム化反応により得られる、下記式（ｃ’）：
【００５５】
【化１３】
2020172472.tif 000014
【００５６】
で表される化合物((1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン オキシム)を含む反応生成物は、単離することなく次のアシル化反応に付する。オキシム化
反応後の反応混合物のまま、次のアシル化反応に付してもよい。
アシル化反応としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル化が好ましく、アセチル化が特に好ましい。アセチル化に用いられるアセチル化剤としては、無水酢酸、アセチルクロリド、アセチルブロミド等が挙げられ、無水酢酸が特に好ましい。
アシル化剤の使用量は、化合物（ｃ）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モル、より好ましくは１．０〜１．５モルである。
【００５７】
アシル化反応は、通常、塩基の存在下で行われる。
塩基としては、無機塩基類、有機塩基類等が挙げられ、ピリジンが特に好ましい。
塩基の使用量は、化合物（ｃ）に対して、通常０．５〜５当量、好ましくは０．８〜３当量、より好ましくは１．０〜１．１当量である。
【００５８】
アシル化反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類およびそれらの混合物が挙げられる。オキシム化反応で使用した溶媒をそのまま使用してもよい。
アシル化反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で行うことが好ましい。
【００５９】
アシル化反応の反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常０〜８０℃、好ましくは１０℃〜６０℃、より好ましくは２０〜４０℃である。アシル化反応の反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間、より好ましくは１〜３時間である。
【００６０】
このようにして得られた化合物（ａ）は、反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（ａ）では、ＲがＣ１−６アルキル−カルボニル基であることが好ましく、アセチル基であることが特に好ましい。当該化合物は酢酸塩であることが好ましい。
【００６１】
工程（２）
化合物（ａ）を接触還元反応に付して、化合物（ｂ）((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミンまたはその塩)を得る。
接触還元反応は、水素雰囲気中、触媒存在下で行われる。
触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウム等のパラジウム類；展開ニッケル触媒等のニッケル類；酸化白金、白金炭素等の白金類；ロジウム炭素等のロジウム類等が挙げられ、特にパラジウム炭素が好ましい。
触媒の使用量は、化合物（ａ）１モルに対して、通常０．０１〜０．５モル、好ましくは０．０３〜０．１５モル、より好ましくは０．０５〜０．０８モルである。
【００６２】
接触還元反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アルコール類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、アミド類、カルボン酸類、水およびそれらの混合物が挙げられ、特にメタノールが好ましい。
反応が行われる水素圧は、通常、約１〜約５０気圧であり、好ましくは約１〜約１０気圧である。
【００６３】
接触還元反応の反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常−２０〜１００℃、好ましくは−１５℃〜５０℃、より好ましくは−１０〜１０℃である。接触還元反応の反応時間は、通常３０分〜２４時間、好ましくは１〜１５時間、より好ましくは５〜１０時間である。
【００６４】
このようにして得られた化合物（ｂ）は、反応液のままか粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（ｂ）は、塩酸塩（特に２塩酸塩）であることが好ましい。
【００６５】
上記接触還元反応により、7-exo体(7r体)の生成を抑制することができるので、目的と
する7-endo体(7s体)である化合物（ｂ）をendo/exo比が９９９以上で製造することができる。
【００６６】
化合物（ｂ）から、次の工程（３）により、優れた５−ＨＴ３受容体拮抗作用を有する化合物（ｄ）(1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミドまたはその塩)を製造することができる。
【００６７】
工程（３）
化合物（ｂ）を、１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌＨ−インドール−３−カルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体と反応させて、化合物（ｄ）を得る（カップリング反応）。
【００６８】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌＨ−インドール−３−カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物等の酸ハロゲン化物；ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミド；酢酸、プロピオン酸、酪酸等と
の混合酸無水物；酸アジド；ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステル等の活性エステル；２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステル等の活性チオエステル等が挙げられ、特に１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステルと酸塩化物が好ましい。
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌＨ−インドール−３−カルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体の使用量は、化合物（ｂ）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モル、より好ましくは１．０〜１．１モルである。
【００６９】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌＨ−インドール−３−カルボン酸またはその塩を使用する場合、縮合剤の存在下で反応が行われる。
縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）塩酸塩等のＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール等のアゾライド類；Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン等の脱水剤；２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージド等の２−ハロゲノピリジニウム塩；ジエチルホスホリルシアニド等のホスホリルシアニド類；２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェイト（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレイト（ＴＡＴＵ）等が挙げられ、特に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドが好ましい。
縮合剤の使用量は、化合物（ｂ）１モルに対して、通常０．５〜５モル、好ましくは０．８〜３モル、より好ましくは１．０〜１．２モルである。
縮合剤は、添加剤（例、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールあるいは３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）と組み合わせて用いることもできる。
添加剤の使用量は、化合物（ｂ）１モルに対して、通常０．１〜１．０モル、好ましくは０．１〜０．２モルである。
【００７０】
また、反応を促進させる目的で、例えば、無機塩基類、有機塩基類等の存在下に反応を行うことができる。また、反応により酸性物質が放出される場合は、それらを反応系内から除去する目的で、無機塩基類、有機塩基類等を用いることもできる。
【００７１】
カップリング反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、芳香族炭化水素類、飽和炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族有機塩基類等の溶媒、およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。
カップリング反応は、アルゴンガス、窒素ガス等の不活性なガス気流中で反応を行うことが好ましい。
【００７２】
カップリング反応の反応温度は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常−１０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃である。カップリング反応の反応時間は、通常５分〜２４時間、好ましくは３０分〜１０時間、より好ましくは２〜４時間である。
【００７３】
カップリング反応で使用する１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ｌＨ
−インドール−３−カルボン酸またはその塩あるいはその反応性誘導体は、自体公知の方法で製造することができる。このようは方法としては、例えば、メチル  １Ｈ−インドール−３−カルボキシレートと４−ハロ−１−メチルピラゾールとを塩基の存在下で反応させ、次いで加水分解する方法が挙げられる。
【００７４】
このようにして得られる化合物（ｄ）は、反応混合物から自体公知の方法、例えば抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、分取用高速液体クロマトグラフィー（分取用ＨＰＬＣ）、中圧分取液体クロマトグラフィー（中圧分取ＬＣ）等の手段を用いることによって、単離、精製することができる。
化合物（ｄ）は、水和物であってもよい。水和物として得られた場合は、ジメチルスルホキシドおよびエタノール中で加熱することにより、非水和物として得ることができる。
【実施例】
【００７５】
本発明は、更に以下の実施例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例および参考例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
【００７６】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/Spectrusprocessor (商品名) などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
粉末Ｘ線回折測定は下記条件で行った。
測定装置：ＲＩＧＡＫＵ  Ｕｌｔｉｍａ  ＩＶ
測定条件
管電圧：４０ｋＶ
管電流：５０ｍＡ
スキャンスピード：６°／分
走査角（２θ）：２−３５°
【００７７】
実施例１
(1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン O-アセチルオキシム アセテートの製造
【００７８】
【化１４】
2020172472.tif 000015
【００７９】
(1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン (20 g)、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩 (10.7 g)、酢酸ナトリウム (12.7 g)とエタノール (200 mL) の混合物を６０℃で窒素下で１時間攪拌した。テトラヒドロフランにて減圧溶媒置換し、液量を２００ｍＬにした。無水酢酸 (18.3 mL)とピリジン (15.6 mL)を加え窒素下で３０℃で１時間攪拌した。不溶物をろ去した。メチルt-ブチルエーテルにて減圧溶媒置換し、液量を１００ｍＬにした。イソプロピルエーテル(100 mL)を６０℃で加え、得られた混合物を５℃にゆっくり冷却した。懸濁液を同温度で１時間攪拌した。結晶をろ過し、メチルt-ブチルエーテルとイソプロピルエーテルの混合物(1/1)４０ｍＬで２回洗浄した。５０℃で減圧
乾燥し、(1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン O-アセチル
オキシム アセテート (29.8 g)を結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ2.06 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.54-2.57 (m, 2 H), 2.58
(s, 3  H), 2.81 (dd, J = 15.76 Hz, 5.36 Hz, 1 H), 3.01 (dd, J = 17.02 Hz, 5.36 Hz, 2 H), 3.10 (d, J = 16.39 Hz, 1 H), 3.69 (d, J = 11.35 Hz, 1 H) , 3.77 (d, J = 11.66 Hz, 1 H), 3.86-3.93 (m, 2 H), 10.15 (br s, 1 H).  
【００８０】
実施例２
(1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン O-アセチルオキシム アセテートの製造
【００８１】
【化１５】
2020172472.tif 000016
【００８２】
(1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン (20 g)、ヒドロキ
シルアミン水溶液 (50 wt%, 8.91 g)、酢酸 (1.55 g)とテトラヒドロフラン (100 mL) の混合物を４２℃で7時間攪拌した。室温にて無水酢酸 (15.8 g)を加え室温で2時間攪拌し
た。不溶物をろ去した。活性炭 (1 g)を加え、室温で１時間攪拌した。不溶物をろ去し、酢酸エチル(40 mL)で洗浄した。ろ洗液を５０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル (100 mL)を加え、５０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル (100 mL)を加え、５０ｍＬまで濃縮した。酢
酸エチル (30 mL)を加え、５５℃に加熱した。４２℃に冷却し、種結晶を加え、同温度で1.5時間攪拌した。イソプロピルエーテル (120 mL)を加え、同温度で１時間攪拌した。室温に冷却し、1.5時間攪拌後２℃に冷却し、1.5時間攪拌した。結晶をろ過し、イソプロピルエーテル5０ｍLで洗浄した。4０℃で減圧乾燥し、(1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザ
ビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン O-アセチルオキシム アセテート（30.1ｇ）を結晶として得た。
【００８３】
実施例３
(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン ２塩酸塩の製造
【００８４】
【化１６】
2020172472.tif 000017
【００８５】
(1R,5S)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-オン O-アセチルオキシ
ム アセテート (5.0 g)、20wt% Pd-Cとメタノール (50 mL)を反応機に入れ、０℃にて減
圧後水素で置換した。水素圧 (0.2-0.6 MPa)で同温度で７時間攪拌した。不溶物をろ去した。活性炭 (0.50 g)を加え、２５℃で３０分攪拌した。不溶物をろ去した。ろ液を２５
ｍＬまで減圧濃縮した。メチルt-ブチルエーテル (100 mL)を加えた。 4M 塩酸/酢酸エチルを２５℃で１時間で滴下した。得られた懸濁液を２５℃で１時間攪拌した。結晶をろ過し、メチルt-ブチルエーテルとメタノールの混合物(4/1)２５ｍＬで２回洗浄した。４０
℃で減圧乾燥し、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミ
ン ２塩酸塩（３．６ｇ）を結晶として得た。exo体は0.1%未満であった。
1H NMR (500 MHz, D2O+CD3OD) δ2.2-2.3 (m, 2H), 2.8-2.9 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.6-3.7 (m, 2H), 3.8-3.9 (m, 1H), 4.1-4.2 (m, 2H), 4.2-4.3 (m, 2H)
【００８６】
実施例４
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド ３水和物の製造
【００８７】
【化１７】
2020172472.tif 000018
【００８８】
窒素下、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸(25.0 g)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(67.0 g)とアセトニトリル (113 mL)の混合物に、(1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミン ２塩酸塩 (26.1 g)、ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物 (1.59 g)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩 (23.8 g)、アセトニトリル (11.9 mL)を加えた。５０℃で１時間攪拌後、２５℃に冷却した。３５℃未満で２規定塩酸 (275 mL)を滴下した。pHを7.0-8.0になるように28 wt%アンモニア水 (約 13 mL)を加えた。混合物を２５℃で３０分攪
拌した。28 wt%アンモニア水 (62 mL)を加え、２５℃で３０分攪拌した。８規定水酸化ナトリウム水溶液(約113mL)を加え、pHを12以上にした。懸濁液を２５℃で１時間攪拌した
。結晶をろ過し、アセトニトリルと水の混合物(1/4)１００ｍＬで洗浄した。４０℃で減
圧乾燥し、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド ３水和物(38.2 g) を結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (d, J = 14.50 Hz, 2 H), 2.37-2.42 (m, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.63 (br s, 2 H), 3.34 (s, 6 H), 3.73 (d, J = 11.03 Hz, 2 H), 3.87 (d, J = 10.40 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.47-4.53 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 10.09 Hz, 1 H)
【００８９】
実施例５
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミドの製造
【００９０】
【化１８】
2020172472.tif 000019
【００９１】
脱気したジメチルスルホキシド (300 mL)、エタノール (300 mL)と活性炭 (4.10 g)に
、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド ３水和物 (40.0 g)を加えた。混合物を８０℃に加熱し、３０分攪拌し、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド ３水和物を溶解させた。不溶物をろ去し、ジメチルスルホキシドとエタノ
ールの混合物(1/1)８０ｍＬで洗浄した。ろ洗液を６０℃で１０分攪拌し、５０℃未満に
ゆっくり冷却した。懸濁液を４５℃で２時間攪拌後、３０℃未満にゆっくり冷却した。懸濁液を２５℃で１時間攪拌した後で、５℃未満に冷却し、懸濁液を０℃で３時間攪拌した。結晶をろ過し、エタノール(160 mL)で洗浄した。５０℃で減圧乾燥し、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミド(35.0 g)を結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.40 (d, J = 14.50 Hz, 2 H), 2.37-2.42 (m, 2 H), 2.45 (s, 1 H), 2.63 (br s, 2 H), 3.73 (d, J = 11.03 Hz, 2 H), 3.87 (d, J = 10.40 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 4.47-4.53 (m, 1 H), 7.21-7.28 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 7.93
Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 7.62 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 10.09 Hz, 1 H)
粉末X線解析 (回折角２θ)：8.10, 17.00, 17.44, 18.38, 20.88
【００９２】
参考例１
メチル 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレートの製造
【００９３】
【化１９】
2020172472.tif 000020
【００９４】
脱気したジメチルスルホキシド (100 mL)、アセトニトリル (475 mL)、リン酸カリウム
(121.2 g)、メチル 1H-インドール-3-カルボキシレート (50 g)、4-ブロモ-1-メチルピ
ラゾール (68.9 g)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン (16.2 g)とヨ
ウ化銅 (33.7 g)の混合物を窒素下３時間還流した。混合物を２５℃に冷却し、不溶物を
ろ去し、アセトニトリル (300 mL)で洗浄した。ジメチルスルホキシド (200 mL)を加え、４００−４５０ｍＬまで減圧濃縮した。水 (500 mL) を加えた。懸濁液を２５℃で３時間攪拌した。結晶をろ過し、アセトニトリルと水の混合物(1/3)２００ｍＬで洗浄した。４
５℃で減圧乾燥し、メチル 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カル
ボキシレート (75.8 g)を結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ3.85 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 7.29-7.35 (m, 2 H), 7.57 (d, J = 7.14 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 6.93 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H)
【００９５】
参考例２
1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸の製造
【００９６】
【化２０】
2020172472.tif 000021
【００９７】
メタノール (300 mL)、テトラヒドロフラン (300 mL)とメチル 1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボキシレート (75.0 g)の混合物に窒素下で２規定水酸化カリウム (440 mL)を２０−４０℃で滴下した。混合物を５０℃で３時間攪拌した。
２５℃に冷却後、５６３ｍＬまで減圧濃縮した。活性炭（7.5 g)を加え、混合物を３０℃で３０分攪拌した。セライト (31.5 g)を加えた後で不溶物をろ去し、水 (203 mL)で洗浄した。テトラヒドロフラン (150 mL)を加え、pHを２．０−３．０になるように４規定塩
酸を加えた。懸濁液を２５℃で３時間攪拌した。結晶をろ過し、テトラヒドロフランと水の混合物(1/4)２２５ｍＬで洗浄した。４５℃で減圧乾燥し、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-3-カルボン酸(56.7 g)を結晶として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ3.95 (s, 3 H), 7.27-7.31 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 7.60
Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 7.31 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 12.26 (s, 1 H)
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明の製造方法によれば、1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-((1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-イル)-1H-インドール-3-カルボキサミドまたはその塩、およびその合成中間体である (1R,5S,7s)-9-メチル-3-オキサ-9-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-アミンまたはその塩を工業的生産に適した方法で、より高純度／高収率で製造することができる。