(57)【要約】      （修正有）【課題】気分障害、不安障害、および意欲低下障害のための新規治療薬を提供する。【解決手段】ペプチドまたはその塩である化合物であって、前記ペプチドが：ａ．５〜１２アミノ酸長であり；ｂ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むアミノ酸配列を有し；およびｃ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷまたはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦで構成されない化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチドまたはその塩である化合物であって、前記ペプチドが：
ａ．５〜１２アミノ酸長であり；
ｂ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むアミノ酸配列を有し；および
ｃ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない、
化合物。
【請求項２】
前記ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも６個〜８個の連続したアミノ酸を含むアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含む、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記ペプチドが、８〜１２アミノ酸長である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）のアミノ酸配列からなるペプチド又はその塩である化合物。
【請求項６】
コンジュゲートまたはその塩である化合物であって、前記コンジュゲートが：
ａ．ペプチド部分であって、
ｉ．８〜１２アミノ酸長であり；および
ｉｉ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含み；
ｉｉｉ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない、ペプチド部分；ならびに
ｂ．前記ペプチド部分に結合した１個または複数のコンジュゲート部分、を含む、化合物。
【請求項７】
前記ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも６個〜８個の連続したアミノ酸を含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記ペプチド部分が、８〜１２アミノ酸長である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ペプチド部分が、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）を含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
前記１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、ポリマー、アミノ基、アシル基、アルキル基、リン酸基、脂質または糖を含む、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
単一のコンジュゲート部分を含む、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
２個以上のコンジュゲート部分を含む、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
塩である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記塩が酸付加塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記塩が塩基付加塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物および１種または複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物を添加物として含む、食品。
【請求項１９】
栄養補助食品である、請求項１８に記載の食品。
【請求項２０】
機能食品である、請求項１８に記載の食品。
【請求項２１】
気分障害、不安障害、または意欲低下障害の治療用である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
気分障害、不安障害、または意欲低下障害の治療用である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
気分障害、不安障害、または意欲低下障害の治療または予防用である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年９月７日に出願の米国特許仮出願第６２／３８４，３３３号の優先権の利益を主張する。この仮出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
２．背景技術
米国の成人集団の９．５％が気分障害に罹患していると推定されている（Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６２（６）：６１７−６２７）。気分障害に罹患している患者の約半分のみが治療を受けており、その内で、最小限の適切な治療を受けているのは４０％未満である（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６２（６）：６２９−６４０）。
【０００３】
米国の成人集団の１８．１％が不安障害に罹患していると推定されている（Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６２（６）：６１７−６２７）。不安障害に罹患している患者の４０％未満が治療を受けており、その内で、最小限の適切な治療を受けているのは３５％未満である（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６２（６）：６２９−６４０）。
【０００４】
意欲低下障害は、外傷性脳損傷の個体で発生することが多く、発生頻度は５％〜６７％で変化すると推定されている（Ｍａｒｉｎ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｏｓｚ，２００５，Ｊ  Ｈｅａｄ  Ｔｒａｕｍａ  Ｒｅｈａｂｉｌ  ２０（４）：３７７−３８８）。意欲低下はまた、うつ、パーキンソン病、アルツハイマー病、および統合失調症に罹患している個体、ならびに脳卒中を煩ったことがある個体、さらには、健康な個体、特に高齢の個体でもしばしば認められる（Ｂｏｎｎｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １０９：１６−２６）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋｅｓｓｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６２（６）：６１７−６２７
【非特許文献２】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，２００５，Ａｒｃｈ  Ｇｅｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６２（６）：６２９−６４０
【非特許文献３】Ｍａｒｉｎ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｏｓｚ，２００５，Ｊ  Ｈｅａｄ  Ｔｒａｕｍａ  Ｒｅｈａｂｉｌ  ２０（４）：３７７−３８８
【非特許文献４】Ｂｏｎｎｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  １０９：１６−２６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
気分障害、不安障害、および意欲低下障害のための新規治療薬が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
３．発明の概要
参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０５６４５３号は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）およびＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）を有する大豆貯蔵タンパク質β−コングリシニンに由来する１０アミノ酸ペプチド、ならびに、うつおよび意欲低下などの状態の治療のためのそれらの有用性を記載している。本開示は、ペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、およびその塩（本明細書では、ひとまとめにして「化合物」と呼ばれることもある）を提供し、これらは、５〜１５アミノ酸長で、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０５６４５３号に記載の１０アミノ酸ペプチドの内の１つと共通の、少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。
【０００８】
一態様では、本開示は、５〜１５アミノ酸長で、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式中Ｘ１はＹ、ＷまたはＦ）（配列番号３４）に由来する少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むアミノ酸配列を有するペプチドおよびその塩を提供する。一つの実施形態では、ペプチドは、５〜８、６〜１０、７〜１１、８〜１２、９〜１３、１０〜１４、１１〜１５または１２〜１５アミノ酸長である。例示的ペプチドおよびその塩は、下記のセクション５．１および番号付き実施形態１〜４５および１１３〜１１７に記載されている。
【０００９】
別の態様では、本開示は、１個または複数（例えば、１，２または３個）のコンジュゲート部分に結合したペプチド部分を有するペプチドコンジュゲートおよびその塩を提供する。ペプチド部分は、５〜１５アミノ酸長で、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式中Ｘ１はＹ、ＷまたはＦ）（配列番号３４）に由来する少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。一つの実施形態では、ペプチド部分は、５〜８、６〜１０、７〜１１、８〜１２、９〜１３、１０〜１４、１１〜１５または１２〜１５アミノ酸長である。例示的ペプチドコンジュゲートおよびその塩は、下記のセクション５．２および番号付き実施形態４６〜１１７に記載されている。
【００１０】
本開示はまた、本開示の化合物を含む医薬組成物および食品も提供する。例示的医薬組成物は、下記のセクション５．３および番号付き実施形態１１８に記載されており、また、例示的食品（例えば、栄養補助食品および機能食品）は、下記のセクション５．４および番号付き実施形態１１９〜１２１に記載されている。
【００１１】
本開示はまた、本明細書に記載の化合物、医薬組成物、および食品を用いて、気分障害、不安障害、または意欲低下障害を治療または予防する方法も提供する。気分障害、不安障害、および意欲低下障害を治療または予防する例示的方法は、下記のセクション５．５および番号付き実施形態１２２〜１８０に記載されている。
【００１２】
４．図面の簡単な説明
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。
【図２】図２は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスの強制水泳試験の結果を示す。
【図３】図３Ａ〜３Ｂは、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）、もしくはＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）（図３Ａ）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、もしくはＡＱＱＳＹ（配列番号５）（図３Ｂ）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。
【図４】図４Ａ〜Ｃは、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスの高架式十字迷路試験の結果を示す。図４Ａは、迷路のオープンアームに滞在したマウスの時間のパーセントを示す。図４Ｂは、オープンアームで作製された迷路のアームに進入したパーセントを示す。図４Ｃは、迷路のオープンアームおよびクローズドアームの両アームへの進入回数合計を示す。
【図５】図５Ａ〜５Ｃは、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスのオープンフィールド試験の結果を示す。図５Ａは、測定チャンバの中央で１２ｃｍの円中に滞在したマウスの時間のパーセントを示す。図５Ｂは、１２ｃｍの円に進入した数を示す。図５Ｃは、マウスの自発運動活性を示す。
【図６】図６は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、もしくはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）、またはＣ末端アミド化ペプチドコンジュゲートＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ−ＮＨ２（配列番号３６）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。
【図７】図７は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与した迷走神経切断マウスおよび偽手術マウスの尾懸垂試験の結果を示す。
【図８】図８は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を単独で、またはセロトニン５−ＨＴ１Ａ、ドーパミンＤ１、またはＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニストと組み合わせて経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。
【図９】図９は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、およびＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。
【図１０】図１０は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３８）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３９）、ＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）、およびＡＱＱＳＹＷ（配列番号４１）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。
【図１１】図１１は、ペプチドＥＳＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号４２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱＧＦ（配列番号４３）、およびＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱ（配列番号４４）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。
【図１２】図１２は、ペプチドＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）およびＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）を経口投与したマウスの尾懸垂試験の結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
５．詳細な説明
５．１．ペプチド
本開示は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（式中Ｘ１はＹ、ＷまたはＦ）（配列番号３４）に由来する少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなるアミノ酸配列を有し、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、ＡＱＱＳＹ（配列番号５）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されないアミノ酸配列を有するペプチドおよびその塩を提供する。本明細書に記載のある実施形態が「ペプチド」に言及する場合、その実施形態は、その実施形態が表現「またはその塩」または類似表現を明示的に記述しない場合でも、文脈から別義が要求されない限り、ペプチドそれ自体ならびにそのペプチドの塩を包含することを理解されたい。
【００１５】
本開示のペプチドは、５〜１５のアミノ酸（すなわち、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５アミノ酸）の長さである。いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは５アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは６アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは７アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは８アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは９アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは１０アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは１１アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは１２アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは１３アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは１４アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチドは１５アミノ酸長である。
【００１６】
本開示のペプチドは通常、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡ（配列番号８）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱ（配列番号９）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＡＱＱＳＦ（配列番号１３）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を含む。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含む。
【００１７】
一つの態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも６個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）を含むかまたはこれからなる。
【００１８】
他の態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも７個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）を含むかまたはこれからなる。
【００１９】
さらにその他の態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも８個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）を含むかまたはこれからなる。
【００２０】
またさらなる態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも９個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）を含む。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）を含む。
【００２１】
またさらなる態様では、本開示のペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来し、１１、１２、１３、１４または１５アミノ酸長を有する少なくとも１０個の連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を含む。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）を含む。他の実施形態では、ペプチドは、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）を含む。
【００２２】
６〜１５アミノ酸長のペプチド（すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸長であるペプチド）は、例えば、以前に記載された実施形態の内の１つで特定されるアミノ酸配列（すなわち、配列番号３４に由来する少なくとも５、６、７、８、９、または１０個の連続したアミノ酸を有する配列を含む）および大豆貯蔵タンパク質β−コングリシニン中の配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に天然の状態で隣接する１個または複数のアミノ酸を含むことができる。例えば、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を含み、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸長であるペプチドは、β−コングリシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対しＮ末端側である１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸に対応する、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）に対しＮ末端側であるアミノ酸配列を含むことができる。別の例としては、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含み、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸長であるペプチドは、β−コングリシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対しＣ末端側である１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸に対応する、ＡＱＱＳＹ（配列番号５）に対するＣ末端側のアミノ酸配列を含むことができる。
【００２３】
配列番号３５は、β−コングリシニンの配列中に存在するＮおよびＣ末端側のそれぞれからの１０アミノ酸が隣接したＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）からなる３０マーペプチドである。したがって、配列番号３５の最初の１０個のアミノ酸は、β−コングリシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対するＮ末端側の１０個のアミノ酸であり、配列番号３５の最後の１０アミノ酸は、β−コングリシニン配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対するＣ末端側の１０個のアミノ酸である。
【００２４】
一つの態様では、本開示のペプチドの配列は、配列番号３５に由来する。したがって、本開示は、５〜１５アミノ酸長で、配列番号３５由来の５〜１５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなるペプチドを提供するが、ただし、ペプチドがアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含み、ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、ＡＱＱＳＹ（配列番号５）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）ではない。
【００２５】
配列番号３５に対し配列変異を有するペプチドも本明細書で意図されている。したがって、他の実施形態では、ペプチドは、配列番号３５由来の５〜１５個の連続したアミノ酸を含むアミノ酸配列に比べて、１個または複数のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を有することができるが、ただし、ペプチドが置換されていないアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。配列番号３５中の５〜１５個の連続したアミノ酸からなる配列に対して、所与のペプチドが有し得るアミノ酸置換の最大数は、ペプチドの長さに応じて変化し得、６アミノ酸長のペプチドに対する１個のアミノ酸置換から１５アミノ酸長のペプチドに対する１０個のアミノ酸置換までの範囲であり得るが、ただし、ペプチドが置換されていないアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。許容可能なアミノ酸置換には、保存的アミノ酸および／またはアミノ酸類似体による置換が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
好ましくは、配列番号３５中の対応する配列に比べて、１個または複数のアミノ酸置換を有する本開示のペプチドは、配列番号３５中の対応するアミノ酸に比べて、１、２、３、４、５またはそれを超える保存的アミノ酸置換を有する。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似した側鎖を有するアミノ酸残基と置き換えられる置換である。類似した側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該技術分野で定義されている。これらのファミリーとしては以下が挙げられる：塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）、および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン）。一つの実施形態では、配列番号３５と比べた全てのアミノ酸置換は、保存的である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは、そのＮ−末端および／またはＣ末端に芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシン）を有する。いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは、Ｎ−末端ではなく、Ｃ−末端に芳香族側鎖を有するアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、ペプチドはＣ末端トリプトファンを有する。
【００２８】
配列番号３５の対応する配列に比べて、アミノ酸置換を有する本開示のペプチドは、１個または複数のアミノ酸類似体（例えば、１、２、３、４、または５個のアミノ酸類似体）を含むことができる。一般に、本明細書で使用される場合、アミノ酸は、天然のＬ−立体異性体を意味し、いくつかの実施形態では、ペプチド中のそれぞれのアミノ酸は、天然のＬ立体異性体である。アミノ酸類似体は、Ｄ−立体異性体または非天然アミノ酸を意味する。例えば、非天然アミノ酸には、限定されないが、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、β−アラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン、２，４−ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリシン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルペンチルグリシン、Ｎ−メチルバリン、ナフトアラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンが挙げられる。
【００２９】
ペプチドは、全てＬ−アミノ酸、全てＤ−アミノ酸、またはＬ−アミノ酸とＤ−アミノ酸の混合物とし得るが、全てＬ−アミノ酸であるペプチドが好ましい。２個以上の不斉炭素原子を含むペプチドは、任意の形態の任意の比率のエナンチオマーまたはジアステレオマーとし得る。
【００３０】
ペプチドは、塩の形態であり得、薬学的に許容可能な対イオン（例えば、塩素、硫酸、クエン酸、リン酸、酢酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）を含むのが好ましい。ペプチド塩は、酸付加塩または塩基付加塩とし得る。酸付加塩を形成するのに使用できる例示的な酸には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。塩基付加塩を形成するのに使用できる例示的な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属の塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、およびアルカリ土類金属塩の塩基、例えば、水酸化マグネシウムが挙げられる。薬学的に許容可能な塩を形成するために使用できる追加の酸および塩基は、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｓ．，２００８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄに記載されている。この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００３１】
ペプチドは、例えば、当該技術分野において既知の方法に従って（例えば、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ，Ｎ．，２００６，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｈｏｗｌ，Ｊ．，ｅｄ．，２００５，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ；Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ，ｅｄｓ．，２０００，Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫに記載されているように）、液相ペプチド合成または固相ペプチド合成により得られる。カスタムペプチド合成もまた、多くの購入業者（例えば、ＡＢＩ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）；ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ  ＣＡ）；Ｐｅｐｓｃａｎ，（Ｌｅｌｙｓｔａｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），Ｎｅｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から商業的に利用可能である。
【００３２】
５．２．ペプチドコンジュゲート
本開示は、ペプチド部分およびコンジュゲート部分を含むペプチドコンジュゲートおよびその塩を提供する。コンジュゲート部分のペプチドへの結合により、例えば、非コンジュゲートペプチドに比べて、改善された水溶性、向上した安定性、および低減したクリアランスを提供できる（Ｈａｍｌｅｙ，２０１４，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １５：１５４３−１５５９）。したがって、ペプチドコンジュゲートは、いくつかの事例では、それらの非コンジュゲート相当物に比べて、治療薬としてより好適になり得る。例示的ペプチド部分は、セクション５．２．１に記載され、例示的コンジュゲート部分は、セクション５．２．２に記載されている。本明細書に記載のある実施形態が「ペプチドコンジュゲート」に言及する場合、その実施形態は、その実施形態が表現「またはその塩」または類似表現を明示的に記述されない場合でも、文脈から別義が要求されない限り、ペプチドコンジュゲートそれ自体ならびにそのペプチドコンジュゲートの塩を包含することを理解されたい。例示的塩は、セクション５．２．３に記載されている。
【００３３】
５．２．１．ペプチド部分
ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなるアミノ酸配列を有するが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない。ペプチド部分は、１個または複数のコンジュゲート部分（例えば、１、２、３、４、または５個のコンジュゲート部分）に結合（すなわち、共有結合で結合）される。
【００３４】
本開示のペプチド部分は、５〜１５のアミノ酸（すなわち、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５アミノ酸）の長さである。いくつかの実施形態では、本開示のペプチド部分は５アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は６アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は７アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は８アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は９アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は１０アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は１１アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は１２アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は１３アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は１４アミノ酸長である。他の実施形態では、本開示のペプチド部分は１５アミノ酸長である。
【００３５】
本開示のペプチド部分は通常、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡ（配列番号８）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱ（配列番号９）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＡＱＱＳＦ（配列番号１３）を含むかまたはこれからなる。
【００３６】
一つの態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも６個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）を含むかまたはこれからなる。
【００３７】
他の態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも７個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）を含むかまたはこれからなる。
【００３８】
さらにその他の態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも８個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）を含むかまたはこれからなる。
【００３９】
またさらなる態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する少なくとも９個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなる。したがって、いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）を含むかまたはこれからなる。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を含むかまたはこれからなる。
【００４０】
またさらなる態様では、本開示のペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）に由来する１０個の連続したアミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を含む。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）を含む。他の実施形態では、ペプチド部分は、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）を含む。
【００４１】
６〜１５アミノ酸長のペプチド部分（すなわち、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸長であるペプチド部分）は、例えば、以前に記載された実施形態の内の１つで特定されるアミノ酸配列（すなわち、配列番号３４に由来する少なくとも５、６、７、８、９、または１０個の連続したアミノ酸を有する配列を含む）および大豆貯蔵タンパク質β−コングリシニン中の配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に天然の状態で隣接する１個または複数のアミノ酸を含むことができる。例えば、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を含み、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸長であるペプチド部分は、β−コングリシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対しＮ末端側である１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸に対応する、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）に対しＮ末端側であるアミノ酸配列を含むことができる。別の例としては、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含み、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸長であるペプチド部分は、β−コングリシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対しＣ末端側である１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸に対応する、ＡＱＱＳＹ（配列番号５）に対するＣ末端側のアミノ酸配列を含むことができる。
【００４２】
配列番号３５は、β−コングリシニンの配列中に存在するＮおよびＣ末端側のそれぞれからの１０アミノ酸が隣接したＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）からなる３０マーペプチドである。したがって、配列番号３５の最初の１０個のアミノ酸は、β−コングリシニンの配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対するＮ末端側の１０個のアミノ酸であり、配列番号３５の最後の１０アミノ酸は、β−コングリシニン配列中のＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）に対するＣ末端側の１０個のアミノ酸である。
【００４３】
一つの態様では、本開示のペプチド部分の配列は、配列番号３５に由来する。したがって、本開示は、５〜１５アミノ酸長で、５〜１５アミノ酸長を含むかまたはこれからなり、配列番号３５由来の５〜１５個の連続したアミノ酸を含むかまたはこれからなるペプチド部分を提供するが、ただし、ペプチド部分がアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含み、ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）ではない。
【００４４】
配列番号３５に対し配列変異を有するペプチド部分も本明細書で意図されている。したがって、他の実施形態では、ペプチド部分は、配列番号３５由来の５〜１５個の連続したアミノ酸を含むアミノ酸配列に比べて、１個または複数のアミノ酸置換を含むアミノ酸配列を有することができるが、ただし、ペプチド部分が置換されていないアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。配列番号３５中の５〜１５個の連続したアミノ酸からなる配列に対して、所与のペプチド部分が有し得る保存的アミノ酸置換の最大数は、ペプチド部分の長さに応じて変化し得、６アミノ酸長のペプチド部分に対する１個のアミノ酸置換から１５アミノ酸長のペプチド部分に対する１０個のアミノ酸置換までの範囲であり得るが、ただし、ペプチド部分が置換されていないアミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含む。許容可能なアミノ酸置換には、保存的アミノ酸および／またはアミノ酸類似体による置換が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
好ましくは、配列番号３５中の対応する配列に比べて、１個または複数のアミノ酸置換を有する本開示のペプチド部分は、配列番号３５中の対応するアミノ酸に比べて、１、２、３、４、５またはそれを超える保存的アミノ酸置換を有する。一つの実施形態では、配列番号３５と比べた全てのアミノ酸置換は、保存的である。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本開示のペプチド部分は、そのＮ−末端および／またはＣ末端に芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、フェニルアラニン、トリプトファン、またはチロシン）を有する。いくつかの実施形態では、本開示のペプチド部分は、Ｎ−末端ではなく、Ｃ−末端に芳香族側鎖を有するアミノ酸を有する。いくつかの実施形態では、ペプチド部分はＣ末端トリプトファンを有する。
【００４７】
配列番号３５の対応する配列に比べて、アミノ酸置換を有する本開示のペプチド部分は、例えば、セクション５．１に記載のような、１個または複数のアミノ酸類似体（１、２、３、４、または５個のアミノ酸類似体）、を含むことができる。
【００４８】
ペプチド部分は、全てＬ−アミノ酸、全てＤ−アミノ酸、またはＬ−アミノ酸とＤ−アミノ酸の混合物とし得るが、全てＬ−アミノ酸であるペプチド部分が好ましい。２個以上の不斉炭素原子を含むペプチド部分は、任意の形態の任意の比率のエナンチオマーまたはジアステレオマーとし得る。
【００４９】
ペプチド部分は、例えば、当該技術分野において既知の方法に従って（例えば、Ｂｅｎｏｉｔｏｎ，Ｎ．，２００６，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｈｏｗｌ，Ｊ．，ｅｄ．，２００５，Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ；Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｗｈｉｔｅ，ｅｄｓ．，２０００，Ｆｍｏｃ  Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫに記載されているように）、液相ペプチド合成または固相ペプチド合成により得ることができる。カスタムペプチド合成もまた、多くの購入業者（例えば、ＡＢＩ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）；ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ  ＣＡ）；Ｐｅｐｓｃａｎ，（Ｌｅｌｙｓｔａｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），Ｎｅｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ））から商業的に利用可能である。
【００５０】
５．２．２．コンジュゲート部分
ペプチドコンジュゲートは、ペプチド部分に結合した１個または複数のコンジュゲート部分（例えば、１、２、３、４、または５個のコンジュゲート部分）を含む。コンジュゲート部分または複数コンジュゲート部分は、Ｎ末端アミノ酸、Ｃ末端アミノ酸、Ｎ末端アミノ酸でもＣ末端アミノ酸でもないアミノ酸、またはこれらの組み合わせに結合できる。例えば、ペプチドコンジュゲートは、好ましくは、ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合しているかまたはペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合している１個のコンジュゲート部分を含むことができる。別の例として、ペプチドコンジュゲートは、好ましくはペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合している１個および好ましくはペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合しているもう１個の、２個のコンジュゲート部分を含むことができる。
【００５１】
ペプチドコンジュゲートが複数のコンジュゲート部分を含む実施形態では、それぞれのコンジュゲート部分は同じであってもよく、いくつかのコンジュゲート部分が同じで、残りは異なってもよく、または全てのコンジュゲート部分が異なっていてもよい。例えば、２個のコンジュゲート部分を有するペプチドコンジュゲートは、２個の同じコンジュゲート部分を有してもよい。あるいは、２個のコンジュゲート部分を有するペプチドコンジュゲートが、２個の異なるコンジュゲート部分を有してもよい。別の例として、３個のコンジュゲート部分を有するペプチドコンジュゲートは、３個の同じコンジュゲート部分を有してもよく、３個の異なるコンジュゲート部分を有してもよく、または２個の同じコンジュゲート部分と、１個の異なるコンジュゲート部分を有してもよい。
【００５２】
コンジュゲート部分は、ペプチド部分、例えば、ペプチド部分のアミノ酸側鎖の１つに、その主鎖に、そのＮ末端アミノ基に、またはそのＣ末端カルボン酸基に結合できる。例えば、コンジュゲート部分は、アミノ酸側鎖に結合して、化学修飾アミノ酸、例えば、メチオニンスルフォキシド、メチオニンスルホン、Ｓ−（カルボキシメチル）システイン、Ｓ−（カルボキシメチル）システインスルホキシドおよびＳ−（カルボキシメチル）システインスルホンを形成できる。他の側鎖修飾には、リシンε−アミノ基のアシル化、アルギニン、ヒスチジンまたはリシンのＮ−アルキル化、およびグルタミン酸またはアスパラギン酸カルボン酸基のアルキル化が挙げられる。コンジュゲート部分は、ペプチド主鎖、例えば、主鎖中の窒素原子に結合できる（例えば、Ｎ−メチルアミノ酸を用いて、メチルコンジュゲート部分をペプチドコンジュゲート主鎖中に導入して、ペプチドを合成できる）。コンジュゲート部分は、ペプチド部分のＮ末端アミノ基に結合して、例えば、Ｎ−低級アルキル、Ｎ−ジ−低級アルキル、またはＮ−アシル修飾を有するＮ−末端を得ることができる。コンジュゲート部分を、Ｃ末端カルボキシ基に結合して、例えば、コンジュゲートのＣ末端にアミド、低級アルキルアミド、ジアルキルアミド、または低級アルキルエステルを有するペプチドコンジュゲート得ることができる。低級アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキルを意味する。
【００５３】
ペプチドコンジュゲートに使用できる例示的コンジュゲート部分には、ポリマー、アミン基（例えば、アミノ（−ＮＨ２）、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、アシル基（例えば、ホルミルまたはアセチル）、アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキル）、リン酸基、脂質および糖が挙げられる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリマーを含む。コンジュゲート部分として使用できる例示的ポリマーには、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、ポリグルタミン酸、およびポリサッカライドが挙げられる。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリエチレングリコールを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリビニルピロリドンを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリ乳酸グリコール酸コポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリグルタミン酸を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ポリサッカライドを含む。
【００５５】
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アミン基を含む。例示的アミン基には、アミノ（−ＮＨ２）、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノ基が挙げられる。アルキル基は、例えば、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり得る。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アミノ基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アルキルアミノ基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ジアルキルアミノ基を含む。
【００５６】
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アシル基を含む。例示的アシル基には、ホルミル基およびアセチル基が挙げられる。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、ホルミル基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アセチル基を含む。
【００５７】
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、アルキル基を含む。例示的実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基、例えば、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、メチル基を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、エチル基を含む。
【００５８】
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、例えば、セリン、トレオニン、またはチロシンの側鎖に結合したリン酸基を含む。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、脂質を含む。
【００６０】
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲート中の、少なくとも１個の、２個以上の、または全てのコンジュゲート部分は、糖を含む。
【００６１】
いくつかの実施形態では、ペプチドコンジュゲートは、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０５６４５３号に記載の１つまたは複数のペプチド修飾を含む。この出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６２】
コンジュゲート部分をペプチド部分に結合する方法は、当技術分野において既知であり、本明細書に記載のペプチドコンジュゲートを得るために使用できる（例えば、Ｂａｓｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，２０１０，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １７：２１３−２２７；Ｂｅｎｏｉｔｏｎ，Ｎ．，２００６，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ；Ｅｒｎｓｔ  ａｎｄ  Ｌｅｕｍａｎｎ，ｅｄｓ．，１９９５，Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；Ｈａｍｌｅｙ，２０１４，Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  １５：１５４３−１５５９；Ｌｕｎｄｂｌａｄ，Ｒ．，１９９５，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ、に記載のように）。ペプチドコンジュゲートのカスタム合成はまた、多数の購入業者から商業的に利用可能である（例えば、ＡＢＩ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）；ＡｎａＳｐｅｃ（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ  ＣＡ）；Ｐｅｐｓｃａｎ，（Ｌｅｌｙｓｔａｄ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ），Ｎｅｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）。これらは、例えば、アセチル基、ホルミル基、脂肪酸、およびアルキルアミノ基などのＮ末端コンジュゲート部分を有するペプチド；アミド基、アルキルアミノ基、およびアルキル基などのＣ末端コンジュゲート部分を有するペプチド；脂肪酸にコンジュゲートしたペプチド；ポリエチレングリコールにコンジュゲートしたペプチド；およびリン酸コンジュゲート部分を有するペプチド（例えば、ホスホセリン、ホスホトレオニン、またはフォスフォチロシンを含む）などを種々提供している）。
【００６３】
５．２．３．ペプチドコンジュゲートの塩
ペプチドコンジュゲートは、塩の形態であり得、薬学的に許容可能な対イオン（例えば、塩素、硫酸、クエン酸、リン酸、酢酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム）を含むのが好ましい。ペプチドコンジュゲート塩は、酸付加塩または塩基付加塩とし得る。酸付加塩を形成するのに使用できる例示的な酸には、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、過塩素酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、およびトリフルオロ酢酸が挙げられる。塩基付加塩を形成するのに使用できる例示的な塩基には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルカリ金属の塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、およびアルカリ土類金属塩の塩基、例えば、水酸化マグネシウムが挙げられる。薬学的に許容可能な塩を形成するために使用できる追加の酸および塩基は、Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｓ．，２００８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄに記載されている。この文献の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６４】
５．３．医薬組成物
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、およびその塩は、１種または複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤、および／または賦形剤を含む医薬組成物に処方できる。
医薬組成物は、局所的、腸内（例えば、経口または直腸）または非経口（例えば、筋肉内または静脈内）投与用に処方できる。医薬組成物は、経口投与用として処方されるのが好ましい。医薬組成物は、当該技術分野において既知の技術（例えば、Ａｌｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，２０１２，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫに記載のような）により、錠剤、カプセル剤、粒剤、粉剤、シロップ剤、懸濁液、坐剤、軟膏、クリーム、ゲル、貼付剤、吸入剤、注射用溶液などの任意の好適な剤形として処方できる。
【００６５】
液体医薬組成物は、水、生理食塩水、グルコース溶液、またはエタノールなどの好適な溶媒を含み得る。液体医薬組成物は、例えば、一定量の本開示の化合物を溶媒中に溶解または懸濁することにより、処方することができる。緩衝剤、防腐剤、香味剤および着色剤を、それぞれ必要に応じ液体製剤中に含めることができる。固体医薬組成物は、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色料、香味剤、流動促進剤、および溶融剤を含み得る。例えば、固形製剤は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、結晶質セルロースなどの不活性キャリアを含み得る。結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコース、ラクトースおよびトレハロースなどの糖、コーンスターチ、乳酸カルシウム、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ガム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。潤滑剤には、例えば、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、無水ケイ酸、滑石などが挙げられる。崩壊剤には、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプンなどが挙げられる。固体医薬組成物は、例えば、メチルメタクリレートポリマー、エチルセルロースまたはカルナウバ蝋を用いて腸溶コーティングできる。医薬組成物中に含めることができる追加の薬剤は、国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２０１６／０５６４５３号に記載されている。この出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００６６】
本開示の化合物は、任意の好適な量で医薬組成物中に含めることができる。典型的には、本開示の化合物は、医薬組成物の０．１重量％〜１００重量％未満を構成する（例えば、医薬組成物の１重量％〜９９重量％、１重量％〜９０重量％、５重量％〜８０重量％、１０重量％〜７５重量％、または１５重量％〜５０重量％、または前述の値の内の任意の２つを境界とする任意の重量％範囲）。
【００６７】
５．４．食品
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、およびその塩は、栄養補助食品または機能食品などの食品として配合できる。
【００６８】
栄養補助食品は、例えば、錠剤、カプセル、軟質ゲル、ゼラチン状カプセル、液体、または粉末とすることができる。ビタミン、ミネラル、ハーブまたはその他の植物性薬品、アミノ酸、タンパク質、繊維、脂肪酸、またはこれらの組み合わせを補助食品に含めることができる。
【００６９】
機能食品は、本開示の化合物が添加または混合されている食物である。例えば、機能食品は、コーヒー、ココア、ジュース、ソフトドリンク、ミネラル飲料、茶系飲料、緑茶、紅茶、ウーロン茶、乳飲料、乳酸菌飲料、ヨーグルト飲料、炭酸飲料、ノンアルコール飲料、またはアルコール飲料などの飲料とすることができる。機能食品は、菓子（例えば、飴玉、ガム、グミ、ゼリー、プディング、ムース、ケーキ、キャンディ、クッキー、クラッカー、ビスケット、チョコレート、アイスクリーム、アイスキャンディ、シャーベット、かき氷などの冷菓）、ドレッシング、調味料、大豆加工食品（例えば、豆腐、味噌、醤油、豆腐（ｂｅａｎ  ｃｕｒｄ）、大豆粉、納豆、など）、肉加工食品（例えば、ハンバーガー、ミートローフ、ミートボール、など）、魚肉加工食品（例えば、魚肉ソーセージなどの魚肉練り製品）、ゼリー様食物（例えば、ゼリー、寒天、ゼリー様飲料、など）、などとすることができる。
【００７０】
５．５．治療方法
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、およびその塩、セクション５．３に記載の医薬組成物、ならびにセクション５．４に記載の食品は、気分障害の治療または予防に使用できる。治療または予防できる気分障害には、うつ、双極性障害、および適応障害が挙げられる。
【００７１】
本開示は、気分障害に罹患している対象の治療方法を提供し、該方法は、対象に、本開示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物を、対象を治療するための有効量で投与することを含む。本開示はまた、気分障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、本開示の化合物を含む一定量の食品を、気分障害に罹患する傾向にあるまたは気分障害に罹患している対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、気分障害に罹患する傾向にある。他の実施形態では、対象は、気分障害に罹患している。
【００７２】
前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、気分障害はうつを含む。前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、気分障害は双極性障害を含む。前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、気分障害は適応障害を含む。
【００７３】
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、およびその塩、セクション５．３に記載の医薬組成物、ならびにセクション５．４に記載の食品は、不安障害の治療または予防に使用できる。
【００７４】
本開示は、不安障害に罹患している対象の治療方法を提供し、該方法は、対象に、本開示の化合物または本開示の化合物を含む医薬組成物を、対象を治療するための有効量で投与することを含む。本開示はまた、不安障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、本開示の化合物を含む一定量の食品を、不安障害に罹患する傾向にあるまたは不安障害に罹患している対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、不安障害に罹患する傾向にある。他の実施形態では、対象は、不安障害に罹患している。
【００７５】
セクション５．１および５．２に記載のペプチド、その塩、ペプチドコンジュゲート、およびその塩、セクション５．３に記載の医薬組成物、ならびにセクション５．４に記載の食品は、意欲低下障害の治療または予防に使用できる。治療または予防できる意欲低下障害には、感情鈍麻、無為症、および無動性無言症が含まれる。
【００７６】
本開示は、意欲低下障害に罹患している対象の治療方法を提供し、該方法は、対象に、本開示の化合物を、対象を治療するための有効量で投与することを含む。本開示はまた、意欲低下障害の治療または予防方法を提供し、該方法は、本開示の化合物を含む一定量の食品を、意欲低下障害に罹患する傾向にあるまたは意欲低下障害に罹患している対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、対象は、意欲低下障害に罹患する傾向にある。他の実施形態では、対象は、意欲低下障害に罹患している。
【００７７】
前の段落で記載の方法のいくつかの実施形態では、意欲低下障害は感情鈍麻を含む。前の段落で記載の方法の他の実施形態では、意欲低下障害は無為症を含む。前の段落で記載の方法の他の実施形態では、意欲低下障害は無動性無言症を含む。
【００７８】
本明細書記載の方法の対象は、哺乳動物、例えば、ヒトまたは家庭内ペット（例えば、ネコ、イヌ）が好ましい。対象はどの年齢でもよいが、成体（例えば、１８歳以上、２５歳以上、３５歳以上、４５歳以上、５５歳以上、などのヒト対象）が好ましい。いくつかの実施形態では、対象は、老体（例えば、６５歳以上、７０歳以上、７５歳以上、または８０歳以上のヒト対象）である。
【００７９】
本開示の化合物およびそれらを含む医薬組成物は、経口、局所、直腸内、または非経口的に投与できるが、経口投与が好ましい。投与方法は、対象の状態および年齢に応じて変化し得る。
【００８０】
本開示の化合物の適切な毎日の投与量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日（例えば、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇ、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ）の範囲とすることができる。あるいは、化合物は、０．１ｍｇ〜５０ｇ／日（例えば、０．１ｍｇ〜１０ｇ、０．１ｍｇ〜３ｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１ｍｇ、０．３ｍｇ〜３ｇ、または０．３ｍｇ〜１００ｍｇ）の範囲の固定用量で投与できる。本開示の化合物を含む医薬組成物の投与に関しては、前述の１つの範囲内の量の化合物を含む医薬組成物の量を投与できる。同様に、化合物を含む１種または複数の食品の投与に関しては、前述の１つの範囲内の量の化合物を含む１種または複数の食品の量を投与できる。
【実施例】
【００８１】
６．実施例
６．１．方法
６．１．１．尾懸垂試験
尾懸垂試験は、可能性のある抗うつ剤を選別するために使用される実験方法である（Ｃａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ  Ｖｉｓ  Ｅｘｐ．，５９：ｅ３７６９）。実施例で実行されるこの試験では、試験物質がマウス（ｄｄＹマウス、雄、２４〜３０ｇ）に経口投与され、３０分後、マウスは、尾で６分間ぶら下げられる。６分中でマウスが無動である（すなわち、逃避行動を示さない）時間が測定され、無動時間が得られる。イミプラミンなどの抗うつ剤の投与により、無動時間が短縮される。したがって、試験物質の試験で無動時間の短縮が観察されれば、試験物質は抗うつ特性を有すると結論づけることができる。無動は、あきらめ状態と見なされるため、無動時間の短縮はまた、意欲の高まりを示す（すなわち、試験物質は意欲を高める特性を有することを示す）。
【００８２】
６．１．２．強制水泳試験
強制水泳試験は、尾懸垂試験と同様に、可能性のある抗うつ剤を選別するために使用される実験方法である（Ｃａｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２，Ｊ  Ｖｉｓ  Ｅｘｐ．，５９：ｅ３６３８）。実施例で実行されるこの試験では、試験物質がマウス（ｄｄＹマウス、雄、２４〜３０ｇ）に経口投与され、３０分後、マウスは、脱出不可能な水浴中に８分間入れられる。８分中でマウスが無動である時間が測定され、無動時間が得られる。
【００８３】
尾懸垂試験と同様に、イミプラミンなどの抗うつ剤の投与により、強制水泳試験での無動時間が短縮される。したがって、試験物質の試験で無動時間の短縮が観察されれば、試験物質は抗うつ特性を有すると結論づけることができる。無動時間の短縮はまた、意欲の高まりを示す（すなわち、試験物質は意欲を高める特性を有することを示す）。
【００８４】
６．１．３．高架式十字迷路試験
高架式十字迷路試験は、マウスの不安症様行動を測定するために広く使用され、開放領域および高い領域に対するマウスの本来の嫌悪に基づいている（Ｋｏｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００８  Ｊ．Ｖｉｓ  Ｅｘｐ．，２２：ｅ１０８８）。試験は、試験物質の抗不安効果を評価するために使用できる。実施例で実行されるこの試験では、２つのオープンアーム（２５ｃｍ×５ｃｍ）および２つのクローズドアーム（２５ｃｍ×５ｃｍ×１５ｃｍ）からなる装置が床の上５０ｃｍに配置される。高い位置にもかかわらず、高い壁（１５ｃｍ）のために、マウスはクローズドアームを安全に歩き回ることができる。他方では、オープンアームを歩いているマウスは、マウスが落下するのを保護する壁がないために、不安の感覚を感ずる。したがって、対照に比べて、マウスがオープンアームにいるのが長いほど、オープンアームに進入する回数が多いほど、試験物質の抗不安活性を示すことになる。
【００８５】
マウス（ｄｄＹマウス、雄、２４〜３０ｇ）は、試験の３０分前に、試験物質を投与される。試験のはじめに、マウスは、オープンアームの１つに面した装置上に配置される。５分間の試験時間中、オープンアームに滞在した累積時間（オープンアーム中の時間）、オープンアーム進入回数（オープンアーム進入）、およびアームの１つへの合計進入回数（合計進入）が記録される。
【００８６】
６．１．４．オープンフィールド試験
オープンフィールド試験は、マウスの不安症様行動を測定するために使用される（Ｂａｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｃｒａｗｌｅｙ，２００９，Ａｎｘｉｅｔｙ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，Ｃｈ．５  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｓｃｉｅｎｃｅ，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ  ＦＬ）。マウスは、囲まれた領域の辺縁部分（例えば、囲まれた円周）を好み、中心部への探索行動は通常、極めて少ない。実施例で実行される試験では、マウスは、試験の３０分前に、試験物質を投与される。試験の開示時に、マウスを円形チャンバ中に置き、それらの行動を５分間観察する。チャンバ（１２ｃｍ）の中央円中で滞在した時間、チャンバの中央円に進入した回数、および移動した総距離が測定される。試験物質を投与したマウスで、対照と比較して、より高い比率の中央円中で滞在した時間は、試験物質の抗不安活性の指標となる。
【００８７】
６．２．実施例１：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を用いた尾懸垂試験
０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇのペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を経口投与したマウスを使って尾懸垂試験で試験した（ｎ＝８〜１０）。
【００８８】
結果を、図１に示す。無動時間は、生理食塩水対照と比較して、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、および３ｍｇ／ｋｇ群で有意に短縮された。
【００８９】
６．３．実施例２：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を用いた強制水泳試験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を、０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを使って強制水泳試験で試験した（ｎ＝１２〜１３）。
【００９０】
結果を、図２に示す。無動時間は、生理食塩水対照と比較して、１ｍｇ／ｋｇ群で有意に短縮された。
【００９１】
６．４．実施例３：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、およびＡＱＱＳＹ（配列番号５）を使った尾懸垂試験。
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）（配列番号１の最初の９個のアミノ酸に対応する）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）（配列番号１の最後の９個のアミノ酸に対応する）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）（配列番号１の最初の５個のアミノ酸に対応する）、およびＡＱＱＳＹ（配列番号５）（配列番号１の最後の５個のアミノ酸に対応する）の０．３ｍｇ／ｋｇを経口投与したマウスを用いて、尾懸垂試験で試験した（ｎ＝５〜６または１８〜１９）。
【００９２】
結果を、図３に示す。対照と比較して、全ての試験群で無動時間が短縮され、それぞれのペプチドは、抗うつ特性および意欲を高める特性を有することが示された。完全長ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）のみが統計的に有意な結果であった。発明者らは、より短いペプチドでもより高い投与量（例えば、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇ）であれば、より有意な効果を得られる可能性があるという見通しを持った。
【００９３】
６．５．実施例４：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を用いた高架式十字迷路試験
【００９４】
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを使って高架式十字迷路試験で試験した（ｎ＝１８〜１９）。
【００９５】
結果を、図４に示す。オープンアームで滞在した時間のパーセントは、全群で増加し、１ｍｇ／ｋｇ群で統計的有意性のレベルに上昇した。
【００９６】
６．６．実施例５：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を用いたオープンフィールド試験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、または１ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを使ってオープンフィールド試験で試験した（ｎ＝４〜５）。
【００９７】
結果を、図５に示す。マウスが中心１２ｃｍの円中に滞在した時間は、全群で増加し、１ｍｇ／ｋｇ群で統計的有意性のレベルに上昇した。類似の結果は、１２ｃｍの円に進入した回数でも観察された。他方では、全体自発運動活性は、群間で有意差はなかった。
【００９８】
６．７．実施例６：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、およびＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）、ならびにＣ末端アミド化ペプチドコンジュゲートＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ−ＮＨ２（配列番号３６）を用いた尾懸垂試験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、およびＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）、ならびにＣ末端アミド化ペプチドコンジュゲートＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ−ＮＨ２（配列番号３６）を、０．３ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを用いて尾懸垂試験で試験した（ｎ＝１１〜１２）。
【００９９】
結果を、図６に示す。全てのペプチドおよびペプチドコンジュゲートは、無動時間を有意に短縮し、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）のＣ末端の、芳香族側鎖の置換（ＹをＷまたはＦに）による、またはアミノ基の付加による修飾は、ペプチドの抗うつ活性および意欲を高める活性を維持することを示す。
【０１００】
６．８．実施例７：５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを用いた尾懸垂試験
【０１０１】
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドＳＳＴＱＡ（配列番号８）、ＳＴＱＡＱ（配列番号９）、ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）、ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）、ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）、またはＡＱＱＳＦ（配列番号１３）、ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）、ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）、ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）、ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）、ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）、ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）、およびＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）、ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）、ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）、ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）、ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）、ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）、ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）、ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）、ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）、ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）およびＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのこれらのペプチドの１種を経口投与したマウスを用いて尾懸垂試験で試験する。
【０１０２】
５、６、７、８、または９個のアミノ酸のペプチドを投与したマウスで、無動時間の短縮が観察される。ペプチド投与量の増加に伴い、応答の増加が観察される。
【０１０３】
６．９．実施例８：５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを用いた強制水泳試験
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドＳＳＴＱＡ（配列番号８）、ＳＴＱＡＱ（配列番号９）、ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）、ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）、ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）、またはＡＱＱＳＦ（配列番号１３）、ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）、ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）、ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）、ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）、ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）、ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）、およびＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）、ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）、ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）、ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）、ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）、ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）、ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）、ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）、ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）、ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）およびＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのこれらのペプチドの１種を経口投与したマウスを用いて強制水泳試験で試験する。
【０１０４】
５、６、７、８、または９個のアミノ酸のペプチドを投与したマウスで、無動時間の短縮が観察される。ペプチド投与量の増加に伴い、応答の増加が観察される。
【０１０５】
６．１０．実施例９：５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを用いた高架式十字迷路試験
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドＳＳＴＱＡ（配列番号８）、ＳＴＱＡＱ（配列番号９）、ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）、ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）、ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）、またはＡＱＱＳＦ（配列番号１３）、ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）、ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）、ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）、ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）、ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）、ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）、およびＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）、ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）、ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）、ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）、ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）、ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）、ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）、ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）、ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）、ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）およびＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのこれらのペプチドの１種を経口投与したマウスを用いて高架式十字迷路試験で試験する。
【０１０６】
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを投与したマウスで、オープンアームで滞在した時間のパーセントが増加する。ペプチド投与量の増加に伴い、応答の増加が観察される。
【０１０７】
６．１１．実施例１０：５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを用いたオープンフィールド試験
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドＳＳＴＱＡ（配列番号８）、ＳＴＱＡＱ（配列番号９）、ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）、ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）、ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）、またはＡＱＱＳＦ（配列番号１３）、ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）、ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）、ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）、ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）、ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）、ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）、およびＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）、ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）、ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）、ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）、ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）、ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）、ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）、ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）、ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）、ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）およびＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのこれらのペプチドの１種を経口投与したマウスを用いてオープンフィールド試験で試験する。
【０１０８】
５、６、７、８、および９個のアミノ酸のペプチドを投与したマウスで、中心１２ｃｍの円中で滞在した時間が増加する。ペプチド投与量の増加に伴い、応答の増加が観察される。
【０１０９】
６．１２．実施例１１：作用機序の試験
ペプチドの作用機序を調査するために、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）の０．３ｍｇ／ｋｇを、迷走神経切断マウスおよび偽手術マウスに、手術の１週間後に経口投与した。その後、このマウスを尾懸垂試験に供した。
【０１１０】
結果を、図７に示す。迷走神経切除は、経口投与ペプチドの抗うつ様効果を消滅させた。これらの結果は、ペプチドは腸で作用し、その信号は、迷走神経を介して、中枢神経系に伝達されることを示唆する。本発明者らは、本開示の化合物は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）と同じ作用機序を共有する可能性があると考えている。
【０１１１】
６．１３．実施例１２：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）の抗うつ効果に関与するメディエーターの調査
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）の０．３ｍｇ／ｋｇをマウスに単独で、またはセロトニン５−ＨＴ１Ａ、ドーパミンＤ１、またはＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニストと組み合わせて経口投与し、尾懸垂試験に供して、ペプチドの抗うつ効果に関与するメディエーターを調査した。５−ＨＴ１Ａ受容体のアンタゴニストであるＷＡＹ１００１３５を１０ｍｇ／ｋｇで投与した。ドーパミンＤ１受容体のアンタゴニストであるＳＣＨ２３３９０を３０μｇ／ｋｇで投与した。ＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニストであるビククリンを３０ｍｇ／ｋｇで投与した。
【０１１２】
結果を、図８に示す。ペプチド誘導抗うつ剤様効果は、セロトニン５−ＨＴ１Ａ、ドーパミンＤ１、およびＧＡＢＡＡ受容体のアンタゴニストにより遮断された。ペプチドは、これらの受容体に対し親和性を示さなかった。これは、ペプチドが、これらの神経伝達物質の放出を刺激することを示唆する。受容体活性化の順番は、５−ＨＴ１Ａ、Ｄ１、およびＧＡＢＡＡであることも、選択的アゴニストおよびアンタゴニストを用いて、決定された（データを示さず）。まとめると、ペプチドは、経口投与後、脳腸軸、および５−ＨＴ１Ａ、Ｄ１、およびＧＡＢＡＡシステムの活性化を介して、抗うつ剤様効果を示すようにみえる。本発明者らは、本開示の化合物は、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）と同じ作用機序を共有する可能性があると考えている。
【０１１３】
６．１４．実施例１３：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、およびＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を用いた尾懸垂試験
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、およびＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を、０．３ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを用いて尾懸垂試験で試験した（ｎ＝５〜６）。
【０１１４】
結果を、図９に示す。対照と比較して、全てのペプチドが無動時間を短縮した。
【０１１５】
６．１５．実施例１４：ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３８）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３９）、ＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）、およびＡＱＱＳＹＷ（配列番号４１）を用いた尾懸垂試験
【０１１６】
ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３８）、ＷＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３９）、ＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）、およびＡＱＱＳＹＷ（配列番号４１）を、０．３ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを使って尾懸垂試験で試験した（ｎ＝３〜５）。
【０１１７】
結果を、図１０に示す。対照と比較して、全てのペプチドが無動時間を短縮した。
【０１１８】
６．１６．実施例１５：ペプチドＥＳＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号４２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱＧＦ（配列番号４３）、およびＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱ（配列番号４４）を用いた尾懸垂試験
ペプチドＥＳＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号４２）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱＧＦ（配列番号４３）、およびＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱ（配列番号４４）を、０．３ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを使って尾懸垂試験で試験した（ｎ＝６〜７）。
【０１１９】
結果を、図１１に示す。対照と比較して、ペプチドＦＦＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＬＱ（配列番号４４）は無動時間を短縮した。
【０１２０】
６．１７．実施例１６：ペプチドＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）およびＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）を用いた尾懸垂試験
ペプチドＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹＷ（配列番号３７）およびＷＬＳＳＴＱ（配列番号４０）を、０．３ｍｇ／ｋｇのペプチドを経口投与したマウスを使って尾懸垂試験で再試験した（ｎ＝５〜７）。
【０１２１】
結果を、図１２に示す。対照と比較して、全てのペプチドが無動時間を短縮した。
【０１２２】
６．１８．実施例１７：尾懸垂試験データの解析
実施例１、３、６、１３、１４、１５、および１６由来の尾懸垂試験データを解析し、配列と活性との間の相関を特定した。最初に、ペプチドの尾懸垂試験データをそれぞれの試験における対照の無動時間のパーセントとして正規化した。これにより、低いパーセントがより大きな活性を表す。結果を、表１に示す。
【０１２３】
【表１】
2020079266.tif 000002
【０１２４】
その後、それぞれのペプチドの正規化したデータを、ペプチドＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）の正規化データと比較して、ペプチドの相対活性をランク付けした。対照の無動のパーセント短縮率を用いて、優秀、良好、中等度、低の活性等級をそれぞれのペプチドに割付けた。２回以上試験したペプチド（配列番号１、基準ペプチドを含む）の場合、平均対照無動短縮率をこれらの計算に使用した。得られた活性評点を、配列番号１からのアミノ酸の変化に下線を引いたアミノ酸アライメントと一緒に表２に示す。
【０１２５】
【表２】
2020079266.tif 000003
【０１２６】
理論に束縛されるものではないが、発明者らは、コアアミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含み、８〜１２の合計アミノ酸長（およびより具体的には、８〜１０アミノ酸長）を有するペプチドが通常、ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）コア配列を含まないペプチドより高い活性であり、片方または両方の末端、特にＣ末端の芳香族アミノ酸（Ｙ、ＷまたはＦ）が活性を高め、活性は通常、ペプチド長さがこれらの範囲外になるように変化するに伴い、徐々に低下すると考えている。
【０１２７】
７．具体的実施形態
本開示は、下記の具体的実施形態により例示される。
１．ペプチドまたはその塩である化合物であって、ペプチドが：
ａ．５〜１５アミノ酸長であり；
ｂ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含むアミノ酸配列を有し；および
ｃ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）、ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）、ＬＳＳＴＱ（配列番号４）、ＡＱＱＳＹ（配列番号５）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない、化合物。
２．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡ（配列番号８）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
３．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱ（配列番号９）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
４．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
５．ペプチドが、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
６．ペプチドが、アミノ酸配列ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
７．ペプチドが、アミノ酸配列ＡＱＱＳＦ（配列番号１３）を含むかまたはこれからなる、実施形態１の化合物。
８．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を含む、実施形態１に記載の化合物。
９．ペプチドが、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含む、実施形態１に記載の化合物。
１０．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
１１．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
１２．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
１３．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
１４．ペプチドが、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
１５．ペプチドが、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
１６．ペプチドが、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
１７．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
１８．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
１９．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２０．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２１．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２２．ペプチドが、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２３．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２４．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２５．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２６．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２７．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２８．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
２９．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を含むかまたはこれからなる、実施形態１に記載の化合物。
３０．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）を含む、実施形態１に記載の化合物。
３１．ペプチドが、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）を含む、実施形態１に記載の化合物。
３２．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を含む、実施形態１に記載の化合物。
３３．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）を含む、実施形態１に記載の化合物。
３４．ペプチドが、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）を含む、実施形態１に記載の化合物。
３５．ペプチドが、５アミノ酸長である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物。
３６．ペプチドが、６アミノ酸長である、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物。
３７．ペプチドが、７アミノ酸長である、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物。
３８．ペプチドが、８アミノ酸長である、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の化合物。
３９．ペプチドが、９アミノ酸長である、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
４０．ペプチドが、１０アミノ酸長である、実施形態１〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
４１．ペプチドが、１１アミノ酸長である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
４２．ペプチドが、１２アミノ酸長である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
４３．ペプチドが、１３アミノ酸長である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
４４．ペプチドが、１４アミノ酸長である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
４５．ペプチドが、１５アミノ酸長である、実施形態１〜３４のいずれか１つに記載の化合物。
４６．コンジュゲートまたはその塩である化合物であって、コンジュゲートが：
ａ．ペプチド部分であって、
ｉ．５〜１５アミノ酸長であり；
ｉｉ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＸ１（配列番号３４）由来の少なくとも５個の連続したアミノ酸を含み；
ｉｉｉ．アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）、ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）、またはＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）で構成されない、ペプチド部分；および
ｂ．該ペプチド部分に結合した１個または複数のコンジュゲート部分、を含む、化合物。
４７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱ（配列番号４）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
４８．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡ（配列番号８）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
４９．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱ（配列番号９）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５０．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱ（配列番号１０）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５１．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳ（配列番号１１）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５２．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＡＱＱＳＹ（配列番号５）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５３．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＡＱＱＳＷ（配列番号１２）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５４．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＡＱＱＳＦ（配列番号１３）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５５．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡ（配列番号１４）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５６．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱ（配列番号１５）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱ（配列番号１６）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５８．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳ（配列番号１７）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
５９．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＹ（配列番号１８）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６０．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＷ（配列番号１９）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６１．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＱＡＱＱＳＦ（配列番号２０）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６２．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱ（配列番号２１）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６３．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２２）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６４．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２３）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６５．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２４）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６６．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号２５）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号２６）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６８．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱ（配列番号２７）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
６９．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２８）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７０．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号２９）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７１．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３０）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７２．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３１）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７３．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳ（配列番号２）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７４．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号３）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７５．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号３２）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７６．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号３３）を含むかまたはこれからなる、実施形態４６に記載の化合物。
７７．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＹ（配列番号１）を含む、実施形態４６に記載の化合物。
７８．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＷ（配列番号６）を含む、実施形態４６に記載の化合物。
７９．ペプチド部分が、アミノ酸配列ＬＳＳＴＱＡＱＱＳＦ（配列番号７）を含む、実施形態４６に記載の化合物。
８０．ペプチド部分が、５アミノ酸長である、実施形態４６〜５４のいずれか１つに記載の化合物。
８１．ペプチド部分が、６アミノ酸長である、実施形態４６〜６１のいずれか１つに記載の化合物。
８２．ペプチド部分が、７アミノ酸長である、実施形態４６〜６７のいずれか１つに記載の化合物。
８３．ペプチド部分が、８アミノ酸長である、実施形態４６〜７２のいずれか１つに記載の化合物。
８４．ペプチド部分が、９アミノ酸長である、実施形態４６〜７６のいずれか１つに記載の化合物。
８５．ペプチド部分が、１０アミノ酸長である、実施形態４６〜７６のいずれか１つに記載の化合物。
８６．ペプチド部分が、１１アミノ酸長である、実施形態４６〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
８７．ペプチド部分が、１２アミノ酸長である、実施形態４６〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
８８．ペプチド部分が、１３アミノ酸長である、実施形態４６〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
８９．ペプチド部分が、１４アミノ酸長である、実施形態４６〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
９０．ペプチド部分が、１５アミノ酸長である、実施形態４６〜７９のいずれか１つに記載の化合物。
９１．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、ポリマー、アミノ基、アシル基、アルキル基、リン酸基、脂質または糖を含む、実施形態４６〜９０のいずれか１つに記載の化合物。
９２．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、ポリマーを含む、実施形態９１に記載の化合物。
９３．ポリマーが、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミドコポリマー、ポリグルタミン酸、またはポリサッカライドを含む、実施形態９２に記載の化合物。
９４．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、アミン基を含む、実施形態９１〜９３のいずれか１つに記載の化合物に記載
９５．アミン基が、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基である、実施形態９４に記載の化合物。
９６．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、アシル基を含む、実施形態９１〜９５のいずれか１つに記載の化合物に記載
９７．アシル基が、ホルミル基またはアセチル基である、実施形態９６に記載の化合物。
９８．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、アルキル基を含む、実施形態９１〜９７のいずれか１つに記載の化合物に記載
９９．アルキル基が、メチル基またはエチル基である、実施形態９８に記載の化合物。
１００．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、リン酸基を含む、実施形態９１〜９９のいずれか１つに記載の化合物に記載
１０１．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、脂質を含む、実施形態９１〜１００のいずれか１つに記載の化合物に記載
１０２．１個または複数のコンジュゲート部分の内の少なくとも１個が、糖を含む、実施形態９１〜１０１のいずれか１つに記載の化合物に記載
１０３．単一のコンジュゲート部分を含む、実施形態４６〜９３のいずれか１つに記載の化合物、または実施形態９１に従属する範囲で、実施形態９４〜１０２のいずれか１つに記載の化合物。
１０４．コンジュゲート部分が、ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合した、実施形態１０３に記載の化合物。
１０５．コンジュゲート部分が、ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合した、実施形態１０３に記載の化合物。
１０６．２個以上のコンジュゲート部分を含む、実施形態４６〜１０２のいずれか１つに記載の化合物。
１０７．全てのコンジュゲート部分が同じである、実施形態１０６に記載の化合物。
１０８．コンジュゲート部分が全て同じとは限らない、実施形態１０６に記載の化合物。
１０９．全てのコンジュゲート部分が異なる、実施形態１０６に記載の化合物。
１１０．ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分およびペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分を含む、実施形態１０６に記載の化合物。
１１１．ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分が、ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分と同じである、実施形態１１０に記載の化合物。
１１２．ペプチド部分のＮ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分が、ペプチド部分のＣ末端アミノ酸に結合したコンジュゲート部分とは異なる、実施形態１１０に記載の化合物。
１１３．塩である、実施形態１〜１１２のいずれか１つに記載の化合物。
１１４．塩が酸付加塩である、実施形態１１３に記載の化合物。
１１５．酸が：
ａ．塩酸；
ｂ．硫酸；
ｃ．硝酸；
ｄ．リン酸；
ｅ．臭化水素酸；
ｆ．過塩素酸；
ｇ．クエン酸；
ｈ．コハク酸；
ｉ．マレイン酸；
ｊ．フマル酸；
ｋ．リンゴ酸；
ｌ．酒石酸；
ｍ．ｐ−トルエンスルホン酸；
ｎ．ベンゼンスルホン酸；
ｏ．メタンスルホン酸；または
ｐ．トリフルオロ酢酸である、
実施形態１１４に記載の化合物。
１１６．塩が塩基付加塩である、実施形態１１３に記載の化合物。
１１７．塩基が：
ａ．水酸化ナトリウム；
ｂ．水酸化カリウム；
ｃ．水酸化リチウム；
ｄ．水酸化カルシウム；または
ｅ．水酸化マグネシウムである、
実施形態１１６に記載の化合物。
１１８．実施形態１〜１１７のいずれか１つに記載の化合物および１種または複数の薬学的に許容可能なキャリア、希釈剤および／または賦形剤を含む、医薬組成物。
１１９．実施形態１〜１１７のいずれか１つに記載の化合物を添加物として含む、食品。
１２０．栄養補助食品である、実施形態１１９に記載の食品。
１２１．機能食品である、実施形態１１９に記載の食品。
１２２．気分障害、不安障害、または意欲低下障害に罹患している対象を治療する方法であって、実施形態１〜１１７のいずれか１つに記載の化合物または実施形態１１８に記載の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、方法。
１２３．気分障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２２に記載の方法。
１２４．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態１２２に記載の方法。
１２５．うつを罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２４に記載の方法。
１２６．双極性障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２４に記載の方法。
１２７．適応障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２４に記載の方法。
１２８．不安障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２２に記載の方法。
１２９．意欲低下障害を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１２２に記載の方法。
１３０．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態１２９に記載の方法。
１３１．感情鈍麻を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１３０に記載の方法。
１３２．無為症を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１３０に記載の方法。
１３３．無動性無言症を罹患している対象を治療することを含む、実施形態１３０に記載の方法。
１３４．化合物または医薬組成物が、経口投与される、実施形態１２２〜１３３のいずれか１つに記載の方法。
１３５．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１３６．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１３７．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１３８．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１３９．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４０．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４１．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４２．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４３．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４４．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４５．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ〜５０ｇを含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４６．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ〜１０ｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４７．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ〜３ｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４８．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１４９．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１５０．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．３ｍｇ〜３ｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１５１．対象に投与される１日当たりの化合物の量、または対象に投与される１日当たりの医薬組成物の量が、０．３ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を含む、実施形態１３４に記載の方法。
１５２．気分障害、不安障害、または意欲低下障害を治療または予防する方法であって、気分障害、不安障害、または意欲低下障害に罹患する傾向にあるまたは罹患している対象に、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の有効量を投与することを含む、方法。
１５３．気分障害を治療または予防することを含む、実施形態１５２に記載の方法。
１５４．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態１５２に記載の方法。
１５５．うつを治療または予防することを含む、実施形態１５４に記載の方法。
１５６．双極性障害を治療または予防することを含む、実施形態１５４に記載の方法。
１５７．適応障害を治療または予防することを含む、実施形態１５４に記載の方法。
１５８．不安障害を治療または予防することを含む、実施形態１５２に記載の方法。
１５９．意欲低下障害を治療または予防することを含む、実施形態１５２に記載の方法。
１６０．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態１５９に記載の方法。
１６１．感情鈍麻を治療または予防することを含む、実施形態１６０に記載の方法。
１６２．無為症を治療または予防することを含む、実施形態１６０に記載の方法。
１６３．無動性無言症を治療または予防することを含む、実施形態１６０に記載の方法。
１６４．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１６５．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１６６．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１６７．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１６８．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１６９．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７０．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７１．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７２．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７３．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７４．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ〜５０ｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７５．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ〜１０ｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７６．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ〜３ｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７７．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７８．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１７９．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．３ｍｇ〜３ｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１８０．対象に投与される１日当たりの１種または複数の食品の量が、０．３ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を含む、実施形態１５２〜１６３のいずれか１つに記載の方法。
１８１．薬物として使用するための、実施形態１〜１１７のいずれか１つに記載の化合物。
１８２．気分障害の治療方法に使用するための、実施形態１〜１１７のいずれか１つに記載の化合物。
１８３．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態１８２に記載の使用のための化合物。
１８４．気分障害が、うつを含む、実施形態１８３に記載の使用のための化合物。
１８５．気分障害が、双極性障害を含む、実施形態１８３に記載の使用のための化合物。
１８６．気分障害が、適応障害を含む、実施形態１８３に記載の使用のための化合物。
１８７．不安障害の治療方法に使用するための、実施形態１〜１１７のいずれか１つに記載の化合物。
１８８．意欲低下障害の治療方法に使用するための、実施形態１〜１１７のいずれか１つに記載の化合物。
１８９．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態１８８に記載の使用のための化合物。
１９０．意欲低下障害が、感情鈍麻を含む、実施形態１８９に記載の使用のための化合物。
１９１．意欲低下障害が、無為症を含む、実施形態１８９に記載の使用のための化合物。
１９２．意欲低下障害が、無動性無言症を含む、実施形態１８９に記載の使用のための化合物。
１９３．方法が、化合物の有効量を対象に経口投与することを含む、実施形態１８２〜１９２のいずれか１つに記載の使用のための化合物。
１９４．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９５．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９６．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９７．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９８．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
１９９．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２００．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０１．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０２．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０３．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０４．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜５０ｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０５．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜１０ｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０６．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜３ｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０７．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０８．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２０９．方法が、１日当たり０．３ｍｇ〜３ｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２１０．方法が、１日当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を対象に投与することを含む、実施形態１９３に記載の使用のための化合物。
２１１．気分障害の治療方法に使用するための、実施形態１１８に記載の医薬組成物。
２１２．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態２１１に記載の使用のための医薬組成物。
２１３．気分障害が、うつを含む、実施形態２１１に記載の使用のための医薬組成物。
２１４．気分障害が、双極性障害を含む、実施形態２１１に記載の使用のための医薬組成物。
２１５．気分障害が、適応障害を含む、実施形態２１１に記載の使用のための医薬組成物。
２１６．不安障害の治療方法に使用するための、実施形態１１８に記載の医薬組成物。
２１７．意欲低下障害の治療方法に使用するための、実施形態１１８に記載の医薬組成物。
２１８．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態２１７に記載の使用のための医薬組成物。
２１９．意欲低下障害が、感情鈍麻を含む、実施形態２１７に記載の使用のための医薬組成物。
２２０．意欲低下障害が、無為症を含む、実施形態２１７に記載の使用のための医薬組成物。
２２１．意欲低下障害が、無動性無言症を含む、実施形態２１７に記載の使用のための医薬組成物。
２２２．方法が、医薬組成物の有効量を対象に経口投与することを含む、実施形態２１１〜２２１のいずれか１つに記載の使用のための医薬組成物。
２２３．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２２４．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２２５．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２２６．方法が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２２７．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２２８．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２２９．方法が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３０．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３１．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３２．方法が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３３．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜５０ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３４．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜１０ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３５．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜３ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３６．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３７．方法が、１日当たり０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３８．方法が、１日当たり０．３ｍｇ〜３ｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２３９．方法が、１日当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を含む医薬組成物の量を対象に投与することを含む、実施形態２２２に記載の使用のための医薬組成物。
２４０．気分障害の治療または予防方法に使用するための、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の食品。
２４１．気分障害が、うつ、双極性障害、または適応障害を含む、実施形態２４０に記載の使用のための食品。
２４２．気分障害が、うつを含む、実施形態２４１に記載の使用のための食品。
２４３．気分障害が、双極性障害を含む、実施形態２４１に記載の使用のための食品。
２４４．気分障害が、適応障害を含む、実施形態２４１に記載の使用のための食品。
２４５．不安障害の治療または予防方法に使用するための、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の食品。
２４６．意欲低下障害の治療または予防方法に使用するための、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２４７．意欲低下障害が、感情鈍麻、無為症、または無動性無言症を含む、実施形態２４６に記載の使用のための食品。
２４８．意欲低下障害が、感情鈍麻を含む、実施形態２４７に記載の使用のための食品。
２４９．意欲低下障害が、無為症を含む、実施形態２４７に記載の使用のための食品。
２５０．意欲低下障害が、無動性無言症を含む、実施形態２４７に記載の使用のための食品。
２５１．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５２．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５３．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５４．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５５．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５６．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５７．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５８．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２５９．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６０．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．０２ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６１．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ〜５０ｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６２．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ〜１０ｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６３．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ〜３ｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６４．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６５．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．１ｍｇ〜１ｍｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６６．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．３ｍｇ〜３ｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
２６７．方法が、実施形態１１９〜１２１のいずれか１つに記載の１種または複数の食品の一定量を対象に投与することを含み、対象に投与される１種または複数の食品の一定量が、１日当たり０．３ｍｇ〜１００ｍｇの化合物を含む、実施形態２４０〜２５０のいずれか１つに記載の使用のための食品。
【０１２８】
種々の一つの実施形態が例示および説明されてきたが、本開示の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な変更を行い得ることは理解されよう。
【０１２９】
８．配列表
【０１３０】
【表３】
2020079266.tif 000004
【０１３１】
【表４】
2020079266.tif 000005
【０１３２】
９．文献の引用
本出願で引用された全ての出版物、特許および特許出願ならびにその他の文献は、あたかも、それぞれ個別の出版物、特許または特許出願またはその他の文献が、個別に参照によって本明細書に組み込まれることが示されるのと同程度に、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に組み込まれた１つまたは複数の文献の教示と、本開示との間に矛盾がある場合には、本明細書の教示を対象とする。
【図１】
2020079266.tif 000006
【図２】
2020079266.tif 000007
【図３】
2020079266.tif 000008
【図４】
2020079266.tif 000009
【図５】
2020079266.tif 000010
【図６】
2020079266.tif 000011
【図７】
2020079266.tif 000012
【図８】
2020079266.tif 000013
【図９】
2020079266.tif 000014
【図１０】
2020079266.tif 000015
【図１１】
2020079266.tif 000016
【図１２】
2020079266.tif 000017
【配列表】
2020079266000001.app