(57)【要約】【課題】認知機能を改善するための方法および組成物を提供すること。【解決手段】認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とするかもしくは該障害の危険がある被験体において、該障害を処置するか、該被験体において認知機能障害の進行を遅延もしくは緩慢化させるか、または認知機能の低下の速度を低減させる方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量のシナプス小胞タンパク質2A(SV2A)インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する工程を包含する、方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願番号61/441,251（2011年２月9日出願）からの優先権および利
益を主張する。この仮出願の内容および開示は、その全体が本明細書中で参考として援用
される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を処置するための方法および組成
物に関する。特に、本発明は、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要と
するかまたはその障害の危険性のある被験体において、認知機能障害を伴う中枢神経系(C
NS)障害を処置する際の、シナプス小胞糖タンパク質2A(SV2A)のインヒビターの、単独で
かまたはバルプロエートと組み合わせてかの使用に関し、この被験体としては、加齢性認
知機能障害、軽度認知機能障害(MCI)、健忘MCI(aMCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI)、加齢
性認知低下（Age  Related  Cognitive  Decline）(ARCD)、痴呆、アルツハイマー病(AD)
、前駆期AD、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症、および
がん治療に関連する認知機能障害を有するかまたはその危険性がある被験体が挙げられる
が、これらに限定されない。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
認知能力は、通常の加齢の結果として、またはCNS障害の結果として、低下し得る。
【０００４】
相当数の高齢者は、通常の加齢で典型的な認知能力の低下を超える認知能力の低下を経
験する。かかる加齢性の認知機能の喪失は、記憶、認知、推理、および判断の進行性の喪
失によって臨床的に特徴づけられる。軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、加齢性記憶障害（Ａ
ＡＭＩ）、加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）、または類似の臨床的分類は、かかる加齢性の認
知機能の喪失に関連するものに含まれる。いくつかの推定によると、米国のみで１６００
万人を超えるＡＡＭＩ患者が存在し（Ｂａｒｋｅｒら，１９９５）、米国で６５歳を超え
る中の５５０〜７００万人がＭＣＩを罹患していると見積もられている（Ｐｌａｓｓｍａ
ｎら，２００８）。
【０００５】
他の中枢神経系(CNS)障害（例えば、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外
傷後ストレス障害(PTSD)、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、およびがん治療に関
連する認知機能障害）もまた、認知機能障害に関連する。
【０００６】
従って、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の効果的な処置、ならびに加齢性認
知機能障害、MCI、健忘MCI、AAMI、ARCD、痴呆、AD、前駆期AD、PTSD、精神分裂病、筋萎
縮性側索硬化症(ALS)、がん治療に関連する認知機能障害、および認知機能障害を伴う類
似の中枢神経系(CNS)障害であると診断されたか、またはこれらを発症する危険がある患
者において、認知機能を改善することが、必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の第一の局面によれば、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を罹患するか
またはその危険がある被験体において、認知機能を処置もしくは改善するか、認知機能障
害の進行を遅延もしくは緩慢化させるか、または認知機能の低下の速度を低減させる方法
が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量のSV2Aインヒビターまたはその薬学
的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する工程を包含する。本発明
のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、認知
機能を改善するかまたは処置する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、こ
れらの方法は、この被験体において、認知機能障害の進行を遅延または緩慢化させる。本
発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、
認知機能の低下の速度を減少させる。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、
これらの方法は、この被験体において、この認知機能障害を伴うCNS障害を予防するか、
またはその進行を緩慢化させる。本発明のこの局面の他の実施形態において、これらの方
法は、この被験体において、この認知機能障害を伴うCNS障害に関連する１つ以上の症状
を軽減するか、改善するか、またはその進行を遅くする。
【０００８】
本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障害に関連するCNS障
害は、加齢性認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI
)、加齢性認知低下(ARCD)）である。本発明のこの局面の１つの実施形態において、このM
CIは健忘MCIである。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障
害に関連するCNS障害は、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外傷後ストレス
障害(PTSD)、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)またはがん治療に関連する認知機能
障害である。本発明のこの局面の１つの実施形態において、このようなCNS障害または認
知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。
【０００９】
本発明のこの局面の方法および組成物において有用な、SV2Aインヒビターまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形としては、例えば、米国(U.S.)特
許出願12/580,464、国際特許出願番号PCT/US2009/005647、米国特許出願61/105,847、米
国特許出願61/152,631、および米国特許出願61/175,536に開示されるものが挙げられる。
しかし、任意のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、
もしくは多形が、本発明のこの局面の方法および組成物において使用され得る。他の実施
形態において、SV2Aインヒビターは、国際特許出願WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008
/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO
2002/094787;WO2001/062726;米国特許番号7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,
696,942;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;なら
びに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選
択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である
。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、ブリバラセタム（briv
aracetam）、およびセレトラセタム（seletracetam）からなる群より選択されるか、また
はその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形であ
る。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタムまたはその誘導体、ア
ナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である。他の実施形態
において、SV2Aインヒビターは、ブリバラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に
受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である。他の実施形態において、SV2Aイ
ンヒビターは、セレトラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物、もしくは多形である。
【００１０】
本発明のこの局面の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、例えば、米国特許出願12/580,464、国際
特許出願番号PCT/US2009/005647、米国特許出願61/105,847、米国特許出願61/152,631、
米国特許出願61/175,536、および米国特許出願61/441,251に開示されるような用量で投与
され得る。本発明のこの局面の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学
的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに
、約0.1mg/kg〜0.2mg/kg、または約0.01mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.1mg/kg〜2.5mg/kg
、または約0.4mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.6mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.04mg/kg〜2.5
mg/kg、または約0.06mg/kg〜1.8mg/kg、または約2.0mg/kg〜4.0mg/kg、または約2.0mg/kg
〜3.0mg/kg、または約3.0mg/kg〜4.0mg/kg、または約0.2mg/kg〜0.4mg/kg、または約0.2m
g/kg〜0.3mg/kg、または約0.3mg/kg〜0.4mg/kg、または約0.001mg/kg〜5mg/kg、または約
0.001mg/kg〜0.5mg/kg、または約0.01mg/kg〜0.5mg/kgの１日の用量で投与される。
【００１１】
本発明の第二の局面によれば、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を罹患するか
またはその危険がある被験体において、認知機能を処置もしくは改善するか、認知機能障
害の進行を遅延もしくは緩慢化させるか、または認知機能の低下の速度を低減させる方法
が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量のSV2Aインヒビターまたはその薬学
的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を、バルプロエートまたはそのアナ
ログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせて投与する工程を包含する。本
発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、
認知機能を改善するかまたは処置する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において
、これらの方法は、この被験体において、認知機能障害の進行を遅延または緩慢化させる
。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体におい
て、認知機能の低下の速度を減少させる。本発明のこの局面のいくつかの実施形態におい
て、これらの方法は、この被験体において、この認知機能障害を伴うCNS障害を予防する
か、またはその進行を緩慢化させる。本発明のこの局面の他の実施形態において、これら
の方法は、この被験体において、この認知機能障害を伴うCNS障害に関連する１つ以上の
症状を軽減するか、改善するか、またはその進行を遅くする。
【００１２】
本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターおよび／またはバ
ルプロエートは、他方の非存在下で投与される場合に治療上有効である用量と比較して、
治療的未満である用量で投与される。
【００１３】
本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障害に関連するCNS障
害は、加齢性認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI
)、加齢性認知低下(ARCD)）である。本発明のこの局面の１つの実施形態において、このM
CIは健忘MCIである。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障
害に関連するCNS障害は、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外傷後ストレス
障害(PTSD)、精神分裂病またはがん治療に関連する認知機能障害である。１つの実施形態
において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。
【００１４】
本発明のこの局面の方法および組成物において有用な、SV2Aインヒビターまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形としては、例えば、米国(U.S.)特
許出願12/580,464、国際特許出願番号PCT/US2009/005647、米国特許出願61/105,847、米
国特許出願61/152,631、米国特許出願61/175,536、および米国特許出願61/441,251に開示
されるものが挙げられる。しかし、任意のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能
な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形が、本発明のこの局面の方法および組成物におい
て使用され得る。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、国際特許出願WO2010/144
712;WO2010/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005
/054188;WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許番号7,465,549;7,244,74
7;5,334,720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;2008
0081832;2006258704;ならびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2A
インヒビターの群から選択されるか、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和
物、もしくは多形である。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタム
、ブリバラセタム、およびセレトラセタムからなる群より選択されるか、またはその誘導
体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である。他の実
施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である。他の実施形態において、
SV2Aインヒビターは、ブリバラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な
塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である。他の実施形態において、SV2Aインヒビター
は、セレトラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒
和物、もしくは多形である。
【００１５】
本発明のこの局面の他の実施形態において、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導
体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせて投与される、SV2Aインヒビターまたはそ
の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、例えば、米国特許出願12
/580,464、国際特許出願番号PCT/US2009/005647、米国特許出願61/105,847、米国特許出
願61/152,631、米国特許出願61/175,536、および米国特許出願61/441,251に開示されるよ
うな用量で投与され得る。本発明のこの局面の他の実施形態において、バルプロエートま
たはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせて投与される、SV
2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、
12時間ごとまたは24時間ごとに、約0.01mg/kg〜1mg/kg、または約0.001mg/kg〜1mg/kg、
または約0.1mg/kg〜5mg/kg、または約0.05mg/kg〜0.5mg/kgの１日の用量で投与される。
【００１６】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受
容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形と組み合わせて投与される、バルプロエー
トまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩は、被験体が0.5μg/ml血
漿〜5μg/ml血漿の血中総バルプロエートレベルを維持するような１日の用量で投与され
る。
【００１７】
本発明のこの局面の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘
導体もしくは薬学的に受容可能な塩とは、同時に投与されるか、逐次的に投与されるか、
または単一の処方物もしくは一緒に包装された別々の処方物において投与される。本発明
のこの局面の他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物、もしくは多形と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もし
くは薬学的に受容可能な塩とは、異なる経路を介して投与される。本明細書中で使用され
る場合、「組み合わせ」は、これらの処方物または投与経路のうちの任意のものによる投
与を包含する。
【００１８】
本発明の第三の局面によれば、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を含
有する薬学的組成物が提供される。本発明のこの局面の特定の実施形態において、SV2Aイ
ンヒビターは、0.07mg〜60mg、0.07mg〜350mg、25mg〜60mg、25mg〜125mg、50mg〜250mg
、5mg〜140mg、0.7mg〜180mg、125mg〜240mg、3mg〜50mg、または3mg〜60mgの量で存在す
る。本発明のこの局面の他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、0.05mg〜35mgの量
で存在する。
【００１９】
本発明の第四の局面によれば、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩を、
バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせ
て含有する薬学的組成物が提供される。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において
、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩は、0.05mg〜35mg、0.07mg〜60mg、
0.07mg〜350mg、25mg〜60mg、25mg〜125mg、50mg〜250mg、5mg〜15mg、5mg〜30mg、5mg〜
140mg、0.7mg〜180mg、125mg〜240mg、3mg〜50mg、または0.07mg〜50mg、または3mg〜60m
gの量で存在する。他の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可
能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形の量は、350mg未満、250mg未満、200mg未満、1
50mg未満、100mg未満、50mg未満、35mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、0.5mg未満、
0.1mg未満、0.07mg未満、または0.05mg未満である。
【００２０】
本発明の第五の局面によれば、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を罹患するか
またはその危険がある被験体において、認知機能を処置もしくは改善するか、認知機能障
害の進行を遅延もしくは緩慢化させるか、または認知機能の低下の速度を低減させる方法
が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量のレベチラセタムまたはその薬学的
に受容可能な塩を投与する工程を包含する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態にお
いて、これらの方法は、この被験体において、認知機能を改善するかまたは処置する。本
発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、
認知機能障害の進行を遅延または緩慢化させる。本発明のこの局面のいくつかの実施形態
において、これらの方法は、この被験体において、認知機能の低下の速度を低減させる。
本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において
、この認知機能障害を伴うCNS障害を予防するか、またはその進行を緩慢化させる。本発
明のこの局面の他の実施形態において、これらの方法は、この被験体において、この認知
機能障害を伴うCNS障害に関連する１つ以上の症状を軽減するか、改善するか、またはそ
の進行を遅くする。
【００２１】
本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障害に関連するCNS障
害は、加齢性認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI
)、加齢性認知低下(ARCD)）である。本発明のこの局面の１つの実施形態において、このM
CIは健忘MCIである。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障
害に関連するCNS障害は、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外傷後ストレス
障害(PTSD)、精神分裂病またはがん治療に関連する認知機能障害である。１つの実施形態
において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。
【００２２】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、レベチラセタムまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、約1mg/
kg〜2mg/kg、または約0.1mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.4mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.6m
g/kg〜1.8mg/kg、または約2.0mg/kg〜3.0mg/kg、または約3.0mg/kg〜4.0mg/kg、または約
2.0mg/kg〜4.0mg/kg、または約0.1mg/kg〜5mg/kg、または約70mg〜140mg、または約7mg〜
180mg、または約25mg〜180mg、または約40mg〜130mg、または約140mg〜300mg、または約2
00mg〜300mg、または約140mg〜200mg、または約7mg〜350mgの１日の用量で投与される。
【００２３】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、レベチラセタムまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、表1ま
たは表2に列挙される「+」として示される１日の用量範囲のうちの１つに従う１日の用量
で投与される。
【００２４】
本発明の第六の局面によれば、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を罹患するか
またはその危険がある被験体において、認知機能を処置もしくは改善するか、認知機能障
害の進行を遅延もしくは緩慢化させるか、または認知機能の低下の速度を低減させる方法
が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量のブリバラセタムまたはその薬学的
に受容可能な塩を投与する工程を包含する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態にお
いて、これらの方法は、この被験体において、認知機能を改善するかまたは処置する。本
発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、
認知機能障害の進行を遅延または緩慢化させる。本発明のこの局面のいくつかの実施形態
において、これらの方法は、この被験体において、認知機能の低下の速度を低減させる。
本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において
、この認知機能障害を伴うCNS障害を予防するか、またはその進行を緩慢化させる。本発
明のこの局面の他の実施形態において、これらの方法は、この被験体において、この認知
機能障害を伴うCNS障害に関連する１つ以上の症状を軽減するか、改善するか、またはそ
の進行を遅くする。
【００２５】
本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障害に関連するCNS障
害は、加齢性認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI
)、加齢性認知低下(ARCD)）である。本発明のこの局面の１つの実施形態において、このM
CIは健忘MCIである。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障
害に関連するCNS障害は、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外傷後ストレス
障害(PTSD)、精神分裂病またはがん治療に関連する認知機能障害である。１つの実施形態
において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。
【００２６】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、約0.1mg/
kg〜0.2mg/kg、または約0.01mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.04mg/kg〜2.5mg/kg、または約
0.06mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.2mg/kg〜0.4mg/kg、または約7mg〜15mg、または約0.7m
g〜180mg、または約2.5mg〜180mg、または約4.0mg〜130mg、または約14mg〜30mgの１日の
用量で投与される。
【００２７】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なくと
も0.1mg、少なくとも0.5mg、少なくとも0.75mg、少なくとも1.0mg、少なくとも1.5mg、ま
たは少なくとも2.0mgの１日の用量であるが;2.5mg以下、5mg以下、10mg以下、15mg以下、
20mg以下、25mg以下、30mg以下、または35mg以下の１日の用量で投与される。他の実施形
態において、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もし
くは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なくとも0.0015mg/kg、少なくとも0.007
5mg/kg、少なくとも0.01mg/kg、少なくとも0.015mg/kg、少なくとも0.02mg/kg、または少
なくとも0.03mg/kgの１日の用量であるが;0.5mg/kg以下、0.4mg/kg以下、0.3mg/kg以下、
0.2mg/kg以下、0.15mg/kg以下、0.1mg/kg以下、0.05mg/kg以下、または0.04mg/kg以下の
１日の用量で投与される。
【００２８】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、表3ま
たは表4に列挙される「+」として示される１日の用量範囲のうちの１つに従う１日の用量
で投与される。例えば、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒
和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg〜35mg、0.5mg〜35mg、0.
75mg〜35mg、1.0mg〜35mg、1.5mg〜35mg、2.0mg〜35mg、0.1mg〜30mg、0.1mg〜25mg、0.1
mg〜20mg、0.1mg〜15mg、0.1mg〜10mg、0.1mg〜5mg、0.1mg〜2.5mg、0.0015mg/kg〜0.5mg
/kg、0.0075mg/kg〜0.5mg/kg、0.01mg/kg〜0.5mg/kg、0.015mg/kg〜0.5mg/kg、0.02mg/kg
〜0.5mg/kg、0.03mg/kg〜0.5mg/kg、0.0015mg/kg〜0.4mg/kg、0.0015mg/kg〜0.3mg/kg、0
.0015mg/kg〜0.2mg/kg、0.0015mg/kg〜0.15mg/kg、0.0015mg/kg〜0.1mg/kg、0.0015mg/kg
〜0.05mg/kg、または0.0015mg/kg〜0.04mg/kgの１日の用量で投与され得る。
【００２９】
本発明の第七の局面によれば、認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害を罹患するか
またはその危険がある被験体において、認知機能を処置もしくは改善するか、認知機能障
害の進行を遅延もしくは緩慢化させるか、または認知機能の低下の速度を低減させる方法
が提供され、この方法は、この被験体に、治療有効量のセレクトラセタム（selectraceta
m）またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。本発明のこの局面のい
くつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、認知機能を改善する
かまたは処置する。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は、
この被験体において、認知機能障害の進行を遅延または緩慢化させる。本発明のこの局面
のいくつかの実施形態において、これらの方法は、この被験体において、認知機能の低下
の速度を低減させる。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、これらの方法は
、この被験体において、この認知機能障害を伴うCNS障害を予防するか、またはその進行
を緩慢化させる。本発明のこの局面の他の実施形態において、これらの方法は、この被験
体において、この認知機能障害を伴うCNS障害に関連する１つ以上の症状を軽減するか、
改善するか、またはその進行を遅くする。
【００３０】
本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障害に関連するCNS障
害は、加齢性認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記憶機能障害(AAMI
)、加齢性認知低下(ARCD)）である。本発明のこの局面の１つの実施形態において、このM
CIは健忘MCIである。本発明のこの局面のいくつかの実施形態において、この認知機能障
害に関連するCNS障害は、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、心的外傷後ストレス
障害(PTSD)、精神分裂病またはがん治療に関連する認知機能障害である。１つの実施形態
において、このような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。
【００３１】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なく
とも0.1mg、少なくとも0.5mg、少なくとも0.75mg、少なくとも1.0mg、少なくとも1.5mg、
または少なくとも2.0mgの１日の用量であるが;2.5mg以下、5mg以下、10mg以下、15mg以下
、20mg以下、25mg以下、30mg以下、または35mg以下の１日の用量で投与される。他の実施
形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、も
しくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なくとも0.0015mg/kg、少なくとも0.0
075mg/kg、少なくとも0.01mg/kg、少なくとも0.015mg/kg、少なくとも0.02mg/kg、または
少なくとも0.03mg/kgの１日の用量であるが;0.5mg/kg以下、0.4mg/kg以下、0.3mg/kg以下
、0.2mg/kg以下、0.15mg/kg以下、0.1mg/kg以下、0.05mg/kg以下、または0.04mg/kg以下
の１日の用量で投与される。
【００３２】
本発明のこの局面の特定の実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、表5ま
たは表6に列挙される「+」として示される１日の用量範囲のうちの１つに従う１日の用量
で投与される。例えば、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒
和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg〜35mg、0.5mg〜35mg、0.
75mg〜35mg、1.0mg〜35mg、1.5mg〜35mg、2.0mg〜35mg、0.1mg〜30mg、0.1mg〜25mg、0.1
mg〜20mg、0.1mg〜15mg、0.1mg〜10mg、0.1mg〜5mg、0.1mg〜2.5mg、0.0015mg/kg〜0.5mg
/kg、0.0075mg/kg〜0.5mg/kg、0.01mg/kg〜0.5mg/kg、0.015mg/kg〜0.5mg/kg、0.02mg/kg
〜0.5mg/kg、0.03mg/kg〜0.5mg/kg、0.0015mg/kg〜0.4mg/kg、0.0015mg/kg〜0.3mg/kg、0
.0015mg/kg〜0.2mg/kg、0.0015mg/kg〜0.15mg/kg、0.0015mg/kg〜0.1mg/kg、0.0015mg/kg
〜0.05mg/kg、または0.0015mg/kg〜0.04mg/kgの１日の用量で投与され得る。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とするかもしくは該障害の危険
がある被験体において、該障害を処置するか、該被験体において認知機能障害の進行を遅
延もしくは緩慢化させるか、または認知機能の低下の速度を低減させる方法であって、該
方法は、該被験体に、治療有効量のシナプス小胞タンパク質2A(SV2A)インヒビターまたは
その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する工程を包含する
、方法。
（項目２）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、国際特許出願番号PCT/US2009/005647;国際特許出願公開番号WO2010/144712;WO20
10/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;
WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許番号7,465,549;7,244,747;5,334,
720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願番号12/580,464;61/105,847;61/152,631;および6
1/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;な
らびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビターの群から
選択されるか;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形である
、項目1に記載の方法。
（項目３）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタムからなる群より選択さ
れるか、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形である、項目
1に記載の方法。
（項目４）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多
形である、項目2に記載の方法。
（項目５）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形である、項目2に記載の方法。
（項目６）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形である、項目2に記載の方法。
（項目７）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg/kg〜5mg/kgの１日の用量で投与される、
項目1〜6のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記１日の用量が0.1mg/kg〜0.2mg/kgである、項目7に記載の方法。
（項目９）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.01mg/kg〜2.5mg/kgの１日の用量で投与され
る、項目1〜6のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記１日の用量が0.1mg/kg〜2.5mg/kgである、項目9に記載の方法。
（項目１１）
前記１日の用量が0.4mg/kg〜2.5mg/kgである、項目9に記載の方法。
（項目１２）
前記１日の用量が0.6mg/kg〜1.8mg/kgである、項目9に記載の方法。
（項目１３）
前記１日の用量が0.04mg/kg〜2.5mg/kgである、項目9に記載の方法。
（項目１４）
前記１日の用量が0.06mg/kg〜1.8mg/kgである、項目9に記載の方法。
（項目１５）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、2mg/kg〜4mg/kgの１日の用量で投与される、項
目1〜6のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記１日の用量が2mg/kg〜3mg/kgである、項目15に記載の方法。
（項目１７）
前記１日の用量が3mg/kg〜4mg/kgである、項目15に記載の方法。
（項目１８）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.2mg/kg〜0.4mg/kgの１日の用量で投与される
、項目1〜6のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記１日の用量が0.2mg/kg〜0.3mg/kgである、項目18に記載の方法。
（項目２０）
前記１日の用量が0.3mg/kg〜0.4mg/kgである、項目18に記載の方法。
（項目２１）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.001mg/kg〜5mg/kgの１日の用量で投与される
、項目1〜6のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記１日の用量が0.001mg/kg〜0.5mg/kgである、項目21に記載の方法。
（項目２３）
前記１日の用量が0.01mg/kg〜0.5mg/kgである、項目21に記載の方法。
（項目２４）
認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とするかもしくは該障害の危険
がある被験体において、該障害を処置するか、または該被験体において認知機能障害の進
行を遅延もしくは緩慢化させるか、または該被験体において認知機能の低下の速度を低減
させる方法であって、該方法は、該被験体に、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を、バルプロエートまたはその薬学的に受容
可能な塩と組み合わせて投与する工程を包含する、方法。
（項目２５）
前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩が、前記被験体が0.5μg/ml血漿
〜5μg/ml血漿の血中総バルプロエートレベルを維持するような１日の用量で投与され、
そして前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もし
くは多形が、0.01mg/kg〜1mg/kgの１日の用量で投与される、項目24に記載の方法。
（項目２６）
前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩が、前記被験体が0.5μg/ml血漿
〜5μg/ml血漿の血中総バルプロエートレベルを維持するような１日の用量で投与され、
そして前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もし
くは多形が、0.001mg/kg〜1mg/kgの１日の用量で投与される、項目24に記載の方法。
（項目２７）
前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩が、前記被験体が0.5μg/ml血漿
〜5μg/ml血漿の血中総バルプロエートレベルを維持するような１日の用量で投与され、
そして前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もし
くは多形が、0.1mg/kg〜5mg/kgの１日の用量で投与される、項目24に記載の方法。
（項目２８）
前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩が、前記被験体が0.5μg/ml血漿
〜5μg/ml血漿の血中総バルプロエートレベルを維持するような１日の用量で投与され、
そして前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もし
くは多形が、0.05mg/kg〜0.5mg/kgの１日の用量で投与される、項目24に記載の方法。
（項目２９）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、国際特許出願番号PCT/US2009/005647;国際特許出願公開番号WO2010/144712;WO20
10/002869;WO2008/132139;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;
WO2004/087658;WO2002/094787;WO2001/062726;米国特許番号7,465,549;7,244,747;5,334,
720;4,696,943;4,696,942;米国特許出願番号12/580,464;61/105,847;61/152,631;および6
1/175,536;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;な
らびに英国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビターの群から
選択されるか;またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形である
、項目24〜28のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタムからなる群より選択さ
れるか、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形である、項目
24〜28のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形である、項目30に記載の方法。
（項目３２）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形である、項目30に記載の方法。
（項目３３）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形である、項目30に記載の方法。
（項目３４）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形と、前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩とが、同時に投与される、
項目24〜33のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形と、前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩とが、単一の処方物中で投
与される、項目24〜33のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形と、前記バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩とが、逐次的に投与される
、項目24〜33のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形
を含有する薬学的組成物であって、該SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物、もしくは多形が、5mg〜140mgの量で存在する、薬学的組成物。
（項目３８）
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形
を含有する薬学的組成物であって、該SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物、もしくは多形が、0.7mg〜180mgの量で存在する、薬学的組成物。
（項目３９）
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形
を含有する薬学的組成物であって、該SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物、もしくは多形が、0.07mg〜350mgの量で存在する、薬学的組成物。
（項目４０）
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形
を含有する薬学的組成物であって、該SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物、もしくは多形が、50mg〜250mgの量で存在する、薬学的組成物。
（項目４１）
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形
を含有する薬学的組成物であって、該SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物、もしくは多形が、3mg〜50mgの量で存在する、薬学的組成物。
（項目４２）
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形
を含有する薬学的組成物であって、該SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物、もしくは多形が、0.05mg〜35mgの量で存在する、薬学的組成物。
（項目４３）
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形
と、バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩とを含有する薬学的組成物であって
、該SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、3mg〜50mgの量で存在する、薬学的組成物。
（項目４４）
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形
と、バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩とを含有する薬学的組成物であって
、該SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、0.07mg〜50mgの量で存在する、薬学的組成物。
（項目４５）
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形
と、バルプロエートまたはその薬学的に受容可能な塩とを含有する、薬学的組成物。
（項目４６）
前記組成物中の前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒
和物、もしくは多形が、0.05mg〜35mgの量で存在する、項目45に記載の組成物。
（項目４７）
前記組成物中の前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒
和物、もしくは多形が、0.07mg〜350mgの量で存在する、項目45に記載の組成物。
（項目４８）
前記組成物中の前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒
和物、もしくは多形が、50mg〜250mgの量で存在する、項目45に記載の組成物。
（項目４９）
前記SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは
多形が、350mg未満、250mg未満、200mg未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、35mg未
満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、0.5mg未満、0.1mg未満、0.07mg未満、または0.05mg未
満の量で存在する、項目45に記載の組成物。
（項目５０）
認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とするかもしくは該障害の危険
がある被験体において、該障害を処置するか、または該被験体において認知機能障害の進
行を遅延もしくは緩慢化させるか、または該被験体において認知機能の低下の速度を低減
させる方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量のレベチラセタムまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する工程を包含する、方法
。
（項目５１）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、1mg/kg〜2mg/kgの１日の用量で投与される、項目
50に記載の方法。
（項目５２）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、70mg〜140mgの１日の用量で投与される、項目50
に記載の方法。
（項目５３）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg/kg〜2.5mg/kgの１日の用量で投与される、
項目50に記載の方法。
（項目５４）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、7mg〜180mgの１日の用量で投与される、項目50に
記載の方法。
（項目５５）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.4mg/kg〜2.5mg/kgの１日の用量で投与される、
項目50に記載の方法。
（項目５６）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、25mg〜180mgの１日の用量で投与される、項目50
に記載の方法。
（項目５７）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.6mg/kg〜1.8mg/kgの１日の用量で投与される、
項目50に記載の方法。
（項目５８）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、40mg〜130mgの１日の用量で投与される、項目50
に記載の方法。
（項目５９）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、2.0mg/kg〜4.0mg/kgの１日の用量で投与される、
項目50に記載の方法。
（項目６０）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、140mg〜300mgの１日の用量で投与される、項目50
に記載の方法。
（項目６１）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、3.0mg/kg〜4.0mg/kgの１日の用量で投与される、
項目50に記載の方法。
（項目６２）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、200mg〜300mgの１日の用量で投与される、項目50
に記載の方法。
（項目６３）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、2.0mg/kg〜3.0mg/kgの１日の用量で投与される、
項目50に記載の方法。
（項目６４）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、140mg〜200mgの１日の用量で投与される、項目50
に記載の方法。
（項目６５）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg/kg〜5mg/kgの１日の用量で投与される、項
目50に記載の方法。
（項目６６）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、7mg/kg〜350mg/kgの１日の用量で投与される、項
目50に記載の方法。
（項目６７）
前記レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、表1または表2に従う１日の用量で投与される、項
目50に記載の方法。
（項目６８）
認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とするかもしくは該障害の危険
がある被験体において、該障害を処置するか、または該被験体において認知機能障害の進
行を遅延もしくは緩慢化させるか、または該被験体において認知機能の低下の速度を低減
させる方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量のブリバラセタムまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する工程を包含する、方法
。
（項目６９）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg/kg〜0.2mg/kgの１日の用量で投与される、
項目68に記載の方法。
（項目７０）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、7mg〜15mgの１日の用量で投与される、項目68に
記載の方法。
（項目７１）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.01mg/kg〜2.5mg/kgの１日の用量で投与される
、項目68に記載の方法。
（項目７２）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.7mg〜180mgの１日の用量で投与される、項目68
に記載の方法。
（項目７３）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.04mg/kg〜2.5mg/kgの１日の用量で投与される
、項目68に記載の方法。
（項目７４）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、2.5mg〜180mgの１日の用量で投与される、項目68
に記載の方法。
（項目７５）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.06mg/kg〜1.8mg/kgの１日の用量で投与される
、項目68に記載の方法。
（項目７６）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、4.0mg〜130mgの１日の用量で投与される、項目68
に記載の方法。
（項目７７）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.2mg/kg〜0.4mg/kgの１日の用量で投与される、
項目68に記載の方法。
（項目７８）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、14mg〜30mgの１日の用量で投与される、項目68に
記載の方法。
（項目７９）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg〜35mgまたは0.0015mg/kg〜0.5mg/kgの１日
の用量で投与される、項目68に記載の方法。
（項目８０）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なくとも0.1mg、少なくとも0.5mg、少なくとも
0.75mg、少なくとも1.0mg、少なくとも1.5mg、少なくともまたは2.0mgの１日の用量で;そ
して2.5mg以下、5mg以下、10mg以下、15mg以下、20mg以下、25mg以下、30mg以下、または
35mg以下の１日の用量で投与される、項目68に記載の方法。
（項目８１）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なくとも0.0015mg/kg、少なくとも0.0075mg/kg
、少なくとも0.01mg/kg、少なくとも0.015mg/kg、少なくとも0.02mg/kg、または少なくと
も0.03mg/kgの１日の用量で;そして0.5mg/kg以下、0.4mg/kg以下、0.3mg/kg以下、0.2mg/
kg以下、0.15mg/kg以下、0.1mg/kg以下、0.05mg/kg以下、または0.04mg/kg以下の１日の
用量で投与される、項目68に記載の方法。
（項目８２）
前記ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、表3または表4に従う１日の用量で投与される、項
目68に記載の方法。
（項目８３）
認知機能障害を伴う中枢神経系(CNS)障害の処置を必要とするかもしくは該障害の危険
がある被験体において、該障害を処置するか、または該被験体において認知機能障害の進
行を遅延もしくは緩慢化させるか、または該被験体において認知機能の低下の速度を低減
させる方法であって、該方法は、該被験体に、治療有効量のセレトラセタムまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形を投与する工程を包含する、方法
。
（項目８４）
前記セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg〜35mgまたは0.0015mg/kg〜0.5mg/kgの１日
の用量で投与される、項目83に記載の方法。
（項目８５）
前記セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なくとも0.1mg、少なくとも0.5mg、少なくとも
0.75mg、少なくとも1.0mg、少なくとも1.5mg、または少なくとも2.0mgの１日の用量で;そ
して2.5mg以下、5mg以下、10mg以下、15mg以下、20mg以下、25mg以下、30mg以下、または
35mg以下の１日の用量で投与される、項目83に記載の方法。
（項目８６）
前記セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なくとも0.0015mg/kg、少なくとも0.0075mg/kg
、少なくとも0.01mg/kg、少なくとも0.015mg/kg、少なくとも0.02mg/kg、または少なくと
も0.03mg/kgの１日の用量で;そして0.5mg/kg以下、0.4mg/kg以下、0.3mg/kg以下、0.2mg/
kg以下、0.15mg/kg以下、0.1mg/kg以下、0.05mg/kg以下、または0.04mg/kg以下の１日の
用量で投与される、項目83に記載の方法。
（項目８７）
前記セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多
形が、12時間ごとまたは24時間ごとに、表5または表6に従う１日の用量で投与される、項
目83に記載の方法。
（項目８８）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が加齢性認知機能障害である、項目1、24、50、68およ
び83のいずれか１項に記載の方法。
（項目８９）
前記加齢性認知機能障害が軽度認知機能障害である、項目88に記載の方法。
（項目９０）
前記軽度認知機能障害が健忘軽度認知機能障害である、項目89に記載の方法。
（項目９１）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が痴呆である、項目1、24、50、68および83のいずれか
１項に記載の方法。
（項目９２）
前記痴呆がアルツハイマー病である、項目91に記載の方法。
（項目９３）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が精神分裂病である、項目1、24、50、68および83のい
ずれか１項に記載の方法。
（項目９４）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が筋萎縮性側索硬化症である、項目1、24、50、68およ
び83のいずれか１項に記載の方法。
（項目９５）
前記認知機能障害を伴うCNS障害が心的外傷後ストレス障害である、項目1、24、50、68
および83のいずれか１項に記載の方法。
（項目９６）
前記認知機能障害を伴うCNS障害ががん治療に関連する、項目1、24、50、68および83の
いずれか１項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】図１は、幼若ラット（Ｙ）および高齢非機能障害ラット（ＡＵ）と比較した高齢機能障害ラット（ＡＩ）の海馬の歯状回中のＳＶ２Ａをコードする遺伝子のｍＲＮＡ発現の増加を示す。ｍＲＮＡ発現の基準としての正規化Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐプローブ組のシグナル値（Ｙ軸）を、認知機能障害の基準としての異なるラットの学習指標に対してプロットする。
【図２】図２は、モリス水迷路（ＭＷＭ）試験における６匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に及ぼすレベチラセタム投与の影響を示す。以下の３つの処置条件を使用した：ビヒクルコントロール、レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）、およびレベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）。ＡＩラットを２日間連続して訓練し、この訓練試行前に１日あたり１回の処置を行った。２４時間後、ＡＩラットを試験した。異なる条件および２日間の訓練を使用した処置の２４時間後、ＡＩラットが記憶保持試行において標的四分円および標的環中を泳いだ時間を、空間記憶保持の基準として使用する。標的四分円は、訓練試行中に逃避プラットフォームが配置された（円形プールである）迷路の四分円をいう。標的環は、訓練試行中の逃避プラットフォームの正確な位置をいう。
【図３】図３は、８アーム放射状迷路（ＲＡＭ）試験において１０匹の高齢機能障害ラット（ＡＩ）の空間記憶保持に及ぼすレベチラセタム投与の影響を示す。以下の６つの処置条件を使用した：ビヒクルコントロール、レベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ）、レベチラセタム（２．５ｍｇ／ｋｇ）、レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ）、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ）、およびレベチラセタム（２０ｍｇ／ｋｇ）。使用したＲＡＭタスクでは、一部のアームの提示（５アーム利用可能かつ３アームブロック）と８アームウィン-シフト（win-shift）タスクの完了（８アーム利用可能）との間に１時間の遅延があった。ラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に１回の薬物／コントロールで予め処置した。遅延後のラットによるエラー数を、空間記憶保持の基準として使用した。エラーを、試行の遅延前部分で飼料が既に回収されたアームにラットが入った場合またはラットが遅延後期間中に既に訪れたアームを再訪問した場合と定義した。対応のあるｔ検定を使用して、異なる用量のレベチラセタムとビヒクルコントロールとの間のエラー数を比較した。
【図４】図4は、レベチラセタムまたはバルプロエートの別々の投与の、８アームの放射状アーム迷路(RAM)試験における１０匹の高齢機能障害ラット(AI)の空間記憶保持に対する効果を図示する。
【図５】図5は、レベチラセタムまたはバルプロエートの組み合わせ投与の、８アームの放射状アーム迷路(RAM)試験における１０匹の高齢機能障害ラット(AI)の空間記憶保持に対する効果を図示する。
【図６】図6は、レベチラセタムの用量をバルプロエートの用量に対してプロットするアイソボログラムを示す。対角線上の直線は、相加性の線であり、個々に評価される場合のバルプロエートおよびレベチラセタムの最低有効用量で、各軸と交わる。
【図７】図７は、レベチラセタム処置についてのヒト治験の実験設計を図示する。
【図８Ａ】図８Aは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置を受けたaMCI被験体およびプラシーボ処置を受けた年齢を適合させたコントロール被験体の、左CA3の平均活性を図示する。
【図８Ｂ】図８Bは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置(２週間にわたり１日２回125mg)を受けたaMCI被験体の左CA3の平均活性を図示する。
【図８Ｃ】図８Cは、図８Aおよび図８Bに与えられるデータの表である。
【図９Ａ】図９Aは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置を受けた年齢を適合させたコントロール被験体およびプラシーボ処置を受けたaMCI被験体の、左内側嗅皮質の平均活性を図示する。
【図９Ｂ】図９Bは、被験体が正しく「類似」と識別したおとり刺激の提示中の、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置(２週間にわたり１日２回125mg)を受けた同じaMCI被験体の左内側嗅皮質の平均活性を図示する。
【図９Ｃ】図９Cは、図９Aおよび図９Bに与えられるデータの表である。
【図１０】図１０Aは、実施例2に記載される明示的三肢強制選択法（explicit  3-alternative  forced  choice  task）において被験体に示される画像の順序の例を図示する。図１０Bは、類似の(「おとり」)画像のサンプル対を示す。
【図１１】図１１は、aMCI(プラシーボ)被験体と年齢を適合させたコントロール(プラシーボ)被験体との、実施例2に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。
【図１２】図１２は、プラシーボ処置またはレベチラセタム処置(２週間にわたり１日２回125mg)を受けた同じaMCI被験体間の、実施例2に記載される明示的三肢強制選択法の動作の違いを示す。各棒は、おとり画像を提示されたときの被験体の応答（古い、類似、または新しい）の割合を表わす。
【図１３】図１３は、図１１および図１２に与えられるデータの表である。
【図１４】図１４Aは、年齢を適合させたコントロール(プラシーボ)被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム(２週間にわたり１日２回125mg)で処置されたaMCI被験体との、ブシュケ選択式回想テスト-遅延再生試行の動作の違いを示す。図１４Bは、図１４Aに与えられるデータの表である。
【図１５】図１５Aは、コントロール(プラシーボ)被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム(２週間にわたり１日２回125mg)で処置されたaMCI被験体との、ベントン視覚記銘検査の動作の違いを示す。図１５Bは、図１５Aに与えられるデータの表である。
【図１６】図１６Aは、コントロール(プラシーボ)被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム(２週間にわたり１日２回125mg)で処置されたaMCI被験体との、言語対関連試験-認識の動作の違いを示す。図１６Bは、図１６Aに与えられるデータの表である。
【図１７】図１７Aは、コントロール(プラシーボ)被験体と、プラシーボまたはレベチラセタム(２週間にわたり１日２回125mg)で処置されたaMCI被験体との、言語対関連試験-遅延再生試行の動作の違いを示す。図１７Bは、図１７Aに与えられるデータの表である。
【図１８Ａ】図１８Aは、実施例2に記載されるヒトレベチラセタム治験の被験体選択プロセスを示す表である。
【図１８Ｂ】図１８Bは、実施例2に記載されるヒトレベチラセタム治験のために選択された被験体の特徴を示す表である。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で別途定義がない限り、本出願で使用した科学用語および技術用語は、当業
者に一般に理解されている意味を有するものとする。一般に、本明細書中に記載の細胞お
よび組織培養、分子生物学、細胞および癌生物学、神経生物学、神経化学、ウイルス学、
免疫学、微生物学、薬理学、遺伝学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用
した命名法およびその技術は、当該分野で周知であり、且つ一般に使用されているもので
ある。
【００３５】
本発明の方法および技術を、一般に、他で示さない限り、当該分野で周知の従来の方法
に従い、且つ本明細書を通して引用および考察された種々の一般的およびより具体的な参
考文献に記載のように実施する。例えば、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｎｅｕｒａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅ」，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ
．Ｙ．（２０００）；Ｍｏｔｕｌｓｋｙ，「Ｉｎｔｕｉｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔ
ｉｃｓ」，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．（１９９５）；
Ｌｏｄｉｓｈら，「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第４版」，Ｗ．Ｈ
．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら
，「Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｇｅｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ，第７版」，
Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．（１９９９）；Ｇｉｌｂｅｒｔら，「Ｄ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第６版」，Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉ
ａｔｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ，ＭＡ（２０００）を参照のこと。
【００３６】
本明細書中で使用した化学用語を、「Ｔｈｅ  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏ
ｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ」，Ｐａｒｋｅｒ  Ｓ．編，ＭｃＧｒａ
ｗ−Ｈｉｌｌ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃ．Ａ．（１９８５）に例示の従来の用法
にしたがって使用する。
【００３７】
全ての本出願で言及した上記および任意の他の刊行物、特許、および公開された特許出
願は、特に本明細書中で参考として援用される。矛盾する場合、本明細書（その特定の定
義が含まれる）に従う。
【００３８】
本明細書を通して、用語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」またはそのバリエーション
（「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」または「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」など）は、言及した整数（も
しくは構成要素）または整数（もしくは構成要素）の群を含むことを意味するが、いかな
る他の整数（もしくは構成要素）または整数（もしくは構成要素）の群も排除しないと理
解される。
【００３９】
単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈上そうでないと明確に示されな
い限り、複数形が含まれる。
【００４０】
用語「〜が含まれる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、「〜が含まれるが、これらに限定さ
れない」を意味するために使用される。「〜が含まれる」および「〜が含まれるが、これ
らに限定されない」は交換可能に使用される。
【００４１】
用語「剤」を、本明細書中で、化学物質（有機化合物または無機化合物、化学物質の混
合物など）、生体高分子（核酸、抗体（その一部ならびにヒト化抗体、キメラ抗体、およ
びヒト抗体、ならびにモノクローナル抗体が含まれる）、タンパク質またはその一部（例
えば、ペプチド）、脂質、炭水化物など）、または生体物質（細菌、植物、真菌、または
動物（特に哺乳動物）の細胞または組織など）から作製された抽出物を示すために使用す
る。剤には、例えば、構造が既知の剤および構造が知られていない剤が含まれる。かかる
剤のＳＶ２Ａ阻害活性によって、この剤が本発明の方法および組成物において「治療薬」
として適切となり得る。
【００４２】
「患者」、「被験体」、または「個体」は交換可能に使用され、これらは、ヒトまたは
非ヒト動物のいずれかをいう。これらの用語には、哺乳動物（ヒト、霊長類、家畜動物（
ウシ、ブタなどが含まれる）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、および齧歯類（例
えば、マウスおよびラット）など）が含まれる。
【００４３】
「認知機能」または「認知状態」は、それぞれ、学習および／または記憶（注意、情報
取得、情報処理、作動記憶、短期記憶、長期記憶、前向性記憶、逆向性記憶、記憶検索、
弁別学習、意思決定、抑制反応の調節、注意セットの移行、強化学習の遅延、逆転学習、
自発的行動の時間積分、および自身の周辺および自己管理における興味の表現が含まれる
が、これらに限定されない）に関与する任意の高次の知的な脳の過程または脳の状態をい
う。
【００４４】
ヒトでは、認知機能を、例えば（制限されない）、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌ
ｕｓスケール）（clinical  global  impression  of  change  scale  (CIBIC-plus  sc
ale)）；ミニメンタルステート検査（Mini  Mental  State  Exam）（ＭＭＳＥ）；神経
精神症状評価（Neuropsychiatric  Inventory）（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（Cli
nical  Dementia  Rating  Scale）（ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（Ca
mbridge  Neuropsychological  Test  Automated  Battery）（ＣＡＮＴＡＢ）;サンド臨
床評価-老年者（Sandoz  Clinical  Assessment-Geriatric）(SCAG)、ブシュケ選択式回
想テスト（Buschke  Selective  Reminding  Test）(BuschkeおよびFuld,1974);言語対関
連（Verbal  Paired  Associates）下位検査;論理記憶（Logical  Memory）下位検査;ウ
ェクスラー記憶検査（改変）（Wechsler  Memory  Scale-Revised）(WMS-R)の視覚再生（
Visual  Reproduction）下位検査(Wechsler,1997);ベントン視覚記銘検査（Benton  Visu
al  Retention  Test）、または明示的三肢強制選択法によって測定することができる。F
olsteinら,J  Psychiatric  Res  12:189-98,(1975);Robbinsら,Dementia  5:266-81,(19
94);Rey,L'examen  clinique  en  psychologie,(1964);Klugerら,J  Geriatr  Psychiat
ry  Neurol  12:168-79,(1999);Marquisら,2002およびMasurら,1994を参照のこと。
【００４５】
動物モデル系では、認知機能を、当該分野で公知の種々の従来の方法（モリス水迷路（
ＭＷＭ）、バーンズ円形迷路、高架式放射状アーム迷路、Ｔ迷路、または動物が空間情報
を使用する任意の他の迷路の使用が含まれる）で測定することができる。当該分野で公知
の他の試験を使用して、認知機能（新規対象の認識および匂い認識課題など）を評価する
こともできる。
【００４６】
認知機能を、画像化技術（陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆ
ＭＲＩ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または脳機能を測定
可能な任意の他の画像化技術など）を使用して測定することもできる。動物では、認知機
能を、電気生理学的技術を使用して測定することもできる。
【００４７】
認知機能の「促進」は、正常な非機能障害被験体の機能により類似するような機能障害
認知機能への影響をいう。認知機能を、任意の検出可能な程度に促進することができるが
、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が正常な非機能障害被験体と同一の習熟レベル
で日常生活を送ることができるのに十分に促進する。
【００４８】
いくつかの場合において、加齢性の認知を罹患する被験体の認知機能の「促進」は、年
齢を適合させた正常な非機能障害被験体の機能または若年成人被験体の機能により類似す
るような機能障害認知機能への影響をいう。この被験体の認知機能を、任意の検出可能な
程度に促進することができるが、ヒトでは、好ましくは、機能障害被験体が年齢を適合さ
せた正常な非機能障害被験体または若年成人被験体と同一の習熟レベルで日常生活を送る
ことができるのに十分に促進する。
【００４９】
認知機能の「保存」は、第１の口頭報告または診断で被験体に認められる認知機能が低
下しないか、またはこれを下回らないか、あるいはかかる低下を遅延させるような正常な
認知機能または認知機能の機能障害への影響をいう。
【００５０】
認知機能の「改善」には、被験体における認知機能の促進および／または認知機能の保
存が含まれる。
【００５１】
「認知機能障害」とは、正常な、機能障害のない被験体において期待されるほどには強
くない、被験体における認知機能をいう。いくつかの場合において、認知機能は、正常な
、機能障害のない被験体において期待される認知機能と比較して、約5%、約10%、約30%、
またはより大きく低下する。いくつかの場合において、加齢性認知機能障害に罹患する被
験体における「認知機能障害」とは、年齢を適合させた正常な機能障害がない被験体にお
いて期待されるほどには強くない、または若年成人被験体(すなわち、認知試験において
、所定の年齢についての平均スコアを有する被験体)の機能ほどには強くない、被験体の
認知機能をいう。
【００５２】
「加齢性認知機能障害」とは、認知機能が、年齢を適合させた正常な被験体で期待され
る認知機能または若年成人被験体で期待される認知機能ほど強くない、高齢被験体の認知
機能障害をいう。いくつかの場合、認知機能は、年齢を適合させた正常な被験体で期待さ
れる認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、またはそれを超えて減少する。い
くつかの場合、認知機能は年齢を適合させた正常な被験体で期待される通りであるが、若
年成人被験体で期待される認知機能と比較して約５％、約１０％、約３０％、約５０％、
またはそれを超えて減少する。加齢性の機能障害認知機能は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ
）(健忘MCIおよび非健忘MCIが挙げられる)、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、ならびに加齢
性認知低下（ＡＲＣＤ）に関連し得る。
【００５３】
ADに関連するか、ADに関係するか、またはADにおける「認知機能障害」とは、従来の方
法論および標準を使用してADを診断されたことがない被験体において期待されるほどには
強くない、被験体における認知機能をいう。
【００５４】
「軽度認知機能障害」または「ＭＣＩ」は、他の認知異常を伴わない孤立性記憶障害お
よび比較的正常な機能的能力によって特徴づけられる容態をいう。ＭＣＩの臨床的特徴に
ついての１組の基準を以下の特徴によって特定する：（１）記憶障害の訴え（患者、病歴
提供者、または医師による報告）、（２）正常な日常生活能（ＡＤＬ）、（３）正常な包
括的認知機能、（４）年齢と比較して異常な記憶（所与の年齢についての平均を１．５標
準偏差を超えて下回るスコアリングとして定義）、および（５）認知症指標の不在（ＤＳ
Ｍ−ＩＶガイドラインによって定義）。Ｐｅｔｅｒｓｅｎら，Ｓｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．
５６：３０３−３０８（１９９９）；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，「Mild  cognitive  impairmen
t:Aging  to  Alzheimer's  Disease．」  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒ
ｅｓｓ，Ｎ．Ｙ．（２００３）。
【００５５】
ＭＣＩの診断は、通常、十分に確立された神経心理学的試験（ミニメンタルステート検
査（ＭＭＳＥ）、ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）、および各試験（
レイ聴覚言語学習試験（ＡＶＬＴ）、修正ウェクスラー記憶検査の論理的記憶部分試験（
ＷＭＳ−Ｒ）、およびニューヨーク大学（ＮＹＵ）パラグラフ想起試験など）が含まれる
）の使用によって蓄積することができる認知機能障害の客観的評価を必要とする。Ｆｏｌ
ｓｔｅｉｎら，Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｒｅｓ  １２：１８９−９８（１９７５）
；Ｒｏｂｂｉｎｓら，Ｄｅｍｅｎｔｉａ  ５：２６６−８１（１９９４）；Ｋｌｕｇｅｒ
ら，Ｊ  Ｇｅｒｉａｔｒｉｃ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２：１６８−７
９（１９９９）を参照のこと。
【００５６】
「加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）」は、加齢に起因する記憶力低下をいう。少なくとも５
０歳であり、以下の基準を全て満たす場合、患者がＡＡＭＩを有すると見なすことができ
る：ａ）患者が記憶能力の低下に気付いていること、ｂ）患者の能力が若年成人と比較し
て標準的な記憶試験で悪化していること、ｃ）通常の加齢を除く記憶力低下の全ての他の
明確な原因が除外されていること（言い換えれば、記憶力低下が他の原因（先般の心臓発
作または頭部損傷、鬱病、薬物適用の副作用、アルツハイマー病など）に起因し得ない）
。
【００５７】
「加齢性認知低下（ＡＲＣＤ）」は、ヒトにおける通常の加齢の結果である記憶および
認識能力の低下をいう（例えば、ＣｒａｉｋおよびＳａｌｔｈｏｕｓｅ，１９９２）。こ
れはまた、実質的に全ての哺乳動物種にあてはまる。加齢性記憶障害は、以前と比較して
客観的な記憶力が低下しているが、同世代と比較して正常な認知機能を有する高齢者をい
う（Ｃｒｏｏｋら，１９８６）。年齢相応の記憶力低下は、これらが正常な発達上の変化
であり（Ｃｒｏｏｋ，１９９３；Ｌａｒｒａｂｅｅ，１９９６）、病態生理学的でなく（
Ｓｍｉｔｈら，１９９１）、明白な認知症に進行することが稀である（Ｙｏｕｎｇｊｏｈ
ｎおよびＣｒｏｏｋ，１９９３）ことを強調するあまり軽蔑的でない呼称である。ＤＳＭ
−ＩＶ（１９９４）は、ＡＲＣＤの診断分類を体系化している。
【００５８】
アルツハイマー病(AD)は、その初期段階における記憶欠乏により特徴付けられる。後期
症状としては、損なわれた判断、失見当識、錯乱状態、挙動変化、話すことの困難、およ
び運動欠損が挙げられる。組織学的に、ADは、β-アミロイド斑およびタウタンパク質の
もつれにより特徴付けられる。
【００５９】
血管性痴呆は、脳卒中により引き起こされる。症状は、ADの症状と重なるが、記憶機能
障害への集中がない。
【００６０】
レヴィー小体を伴う痴呆は、内部ニューロンを形成する脳内のα-シヌクレインの異常
な沈着により特徴付けられる。認知機能障害は、ADと類似し得、記憶および判断の機能障
害、ならびに挙動変化が挙げられ得る。
【００６１】
前頭側頭型痴呆は、神経膠症、ニューロン損失、前頭皮質および／または前頭側頭葉に
おける浅側海綿状変性、ならびにピック小体により特徴付けられる。症状としては、人格
および挙動の変化（社会的技能および言語表現／理解力の低下が挙げられる）が挙げられ
る。
【００６２】
「心的外傷後ストレス障害(PTSD)」とは、破局事象に対する即時の応答または遅延され
た応答（その外傷の再経験、その外傷に関連する刺激の精神的麻痺または回避、および増
大した覚醒により特徴付けられる）により特徴付けられる、不安障害をいう。現象の再経
験としては、侵入性の記憶、フラッシュバック、悪夢、および外傷を思い出させるものに
応答しての心理学的または生理学的な急迫が挙げられる。このような応答は不安を生じさ
せ、そして患者の生活の質ならびに身体的および情動的健康に対して、慢性と急性との両
方の、重大な影響を有し得る。PTSDはまた、機能障害を受けた認知性能に関連し、そして
PTSDを罹患する年配の個体は、コントロール患者と比較して、より大きい認知性能の低下
を有する。
【００６３】
「精神分裂病」とは、広範囲な精神病理学（陽性症状（例えば、異常または歪曲した精
神的表現(例えば、幻覚、妄想）、意欲および順応した目的に向かう動作の減少(例えば、
快感消失症、感情の平坦化、意欲消失（avolition）)により特徴付けられる陰性症状、お
よび認知機能障害が挙げられる）により特徴付けられる、慢性の消耗性の障害をいう。脳
の異常性が、精神分裂病における全範囲の精神病理学の基礎にあることが提唱されている
が、現在利用可能な抗精神病薬は、患者における認知機能障害を処置する際にほとんど効
果がない。
【００６４】
「筋萎縮性側索硬化症」（ALSとしても公知）とは、運動ニューロン（随意筋の動きを
制御する中枢神経系中の神経細胞）の変性により特徴付けられる、進行性の、致死性の神
経変性疾患をいう。ALSはまた、内側嗅皮質および海馬におけるニューロン変性、記憶欠
乏、ならびに異なる脳の領域（例えば、皮質）におけるニューロン過剰興奮性により特徴
付けられる。
【００６５】
「がん治療に関連する認知機能障害」とは、がん治療（例えば、化学療法および放射線
）で処置された被験体において発症する、認知機能障害をいう。がん治療の細胞傷害性、
および脳に対する他の有害な副作用は、記憶、学習および注意のような機能に、認知機能
障害をもたらす。
【００６６】
容態または患者の「処置」は、有利または所望の結果（臨床結果が含まれる）を得るた
めに対策を講じることをいう。有利または所望の臨床結果としては、認知機能の改善、認
知機能障害の進行の遅延もしくは緩慢化、認知機能の低下の速度の低減、疾患または障害
の予防または進行の遅延、あるいは認知機能障害を伴うCNS障害（例えば、加齢性認知機
能障害、軽度認知機能障害(MCI)、健忘MCI、痴呆、アルツハイマー病(AD)、前駆期AD、PT
SD、精神分裂病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)またはがん治療に関連する認知機能障害）に
関連する１つ以上の症状の軽減、緩和、または進行の遅延が挙げられるが、これらに限定
されない。加齢性認知機能障害を処置することは、加齢性認知機能障害(MCI、ARCDおよび
AAMIが挙げられるが、これらに限定されない)の痴呆(例えば、AD)への転換を遅くするこ
とをさらに包含する。
【００６７】
「認知機能障害を処置する」とは、１つ以上の認知試験における被験体の動作が、任意
の検出可能な程度まで改善するように、またはさらなる低下が防止されるように、認知機
能障害を罹患する被験体の認知機能を改善するために対策を講じることをいう。好ましく
は、その被験体の認知機能は、認知機能障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機
能により近く類似する。ヒトにおける認知機能障害の処置は、認知機能を任意の検出可能
な程度まで改善し得るが、好ましくは、機能障害を有する被験体が、正常な機能障害を有
さない被験体と同レベルの精度で、通常の生活の毎日の活動を行うことを可能にするため
に充分に改善される。いくつかの場合において、「認知機能障害を処置する」とは、１つ
以上の認知試験における被験体の動作が、任意の検出可能な程度まで改善されるように、
またはさらなる低下を防止されるように、認知機能障害を罹患する被験体の認知機能を改
善するために対策を講じることをいう。好ましくは、その被験体の認知機能は、認知機能
障害の処置後、正常な機能障害のない被験体の機能により近く類似する。いくつかの場合
において、加齢性認知機能障害を罹患する被験体における「認知機能障害を処置する」と
は、被験体の認知機能が、認知機能障害の処置後、年齢を適合させた正常な機能障害を有
さない被験体の機能、または若年成人被験体の機能により近く類似するように、その被験
体における認知機能を改善するために対策を講じることをいう。いくつかの場合において
、被験体における「認知機能障害を処置する」とは、認知機能障害を有する被験体におい
て、認知機能障害の進行を遅延または緩慢化させるための工程を行うことをいう。いくつ
かの場合において、被験体における「認知機能障害を処置する」とは、認知機能障害を有
する被験体において、認知機能の低下の速度を低減させるための工程を行うことをいう。
【００６８】
被験体に物質、化合物、または剤を「投与すること」または「投与」を、当業者に公知
の種々の方法の１つを使用して行うことができる。例えば、化合物または剤を、静脈内、
動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、眼内、舌下、経口（経口摂取による）、
鼻腔内（吸入による）、脊髄内、脳内、および経皮（例えば、皮膚の管を介した吸収によ
る）に投与することができる。化合物または剤を、化合物または剤の長期放出、遅延放出
、または制御放出を行う再充填可能であるか生分解性のポリマーデバイスもしくは他のデ
バイス（例えば、パッチおよびポンプ）、または処方物によって適切に導入することもで
きる。例えば、１回、複数回、および／または１回または複数回の長期間にわたって投与
することもできる。いくつかの局面では、投与には、直接投与（自己投与が含まれる）お
よび間接的投与（処方薬の作用が含まれる）の両方が含まれる。例えば、本明細書中で使
用する場合、医師が患者に薬物を自己投与させるか別の者に薬物を投与させるように指示
し、そして／または患者に薬物を処方することは、患者への薬物の投与である。
【００６９】
被験体への物質、化合物、または剤の適切な投与方法はまた、例えば、被験体の年齢、
被験体が投与時に活動的か非活動的かどうか、被験体が投与時に認知機能障害であるかど
うか、機能障害の範囲、ならびに化合物または薬物の化学的および生物学的な性質（例え
ば、溶解度、消化性、生物学的利用能、安定性、および毒性）に依存する。いくつかの実
施形態において、化合物または剤は、例えば、経口摂取によって被験体に経口投与される
か、または例えば注射によって、被験体に静脈内投与される。いくつかの実施形態では、
経口投与した化合物または剤は、長期放出処方物または遅延放出処方物中に存在するか、
かかる遅延放出または長期放出のためのデバイスを使用して投与する。
【００７０】
本明細書中で使用される場合、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物、もしくは多形と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは
薬学的に受容可能な塩とを、「組み合わせて」または「一緒に」投与するとは、同時投与
、および／または異なる時点での投与（例えば、逐次的な投与）を包含する。この用語は
また、単一の処方物での投与、および一緒に包装された別々の処方物での投与を包含する
。
【００７１】
用語「同時投与」とは、本明細書中で使用される場合、SV2Aインヒビターまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形と、バルプロエートまたはそのア
ナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩とが、約15分以下、およびいくつかの実施
形態においては、約10分以下の時間分離で投与されることを意味する。これらの薬物が同
時に投与される場合、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒
和物、もしくは多形と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受
容可能な塩とは、同じ投薬量(例えば、SV2Aインヒビターとバルプロエートとの両方を含
有する単位剤形)中に含まれても、不連続な投薬量中に含まれてもよい(例えば、SV2Aイン
ヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形が１つの剤
形に含有され、そしてバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容
可能な塩が別の剤形に含有される)。
【００７２】
用語「逐次投与」とは、本明細書中で使用される場合、SV2Aインヒビターまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形が、バルプロエートまたはそのア
ナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩が、約15分より長い、いくつかの実施形態
においては約１時間よい長い、または12時間までの時間分離で投与されることを意味する
。SV2Aインヒビターまたはバルプロエートのいずれが先に投与されてもよい。逐次投与の
ためには、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もし
くは多形と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩
とは、不連続な剤形（必要に応じて、同じ容器またはパッケージに含まれる）に含有され
得る。
【００７３】
薬物または剤の「治療有効量」は、被験体に投与した場合に、意図する治療効果（例え
ば、被験体（例えば、認知機能障害を伴うCNS障害を有する患者）の認知機能の改善、ま
たは認知機能障害の進行の遅延もしくは緩慢化、または認知機能の低下の速度の低減）を
有する薬物または剤の量である。完全な治療効果が１回の投与によって必ずしも起こらな
くてよく、一連の用量の投与後のみに起こってよい。したがって、治療有効量を、１回ま
たは複数回の投与で投与することができる。被験体に必要な正確な有効量は、例えば、被
験体のサイズ、健康状態および年齢、認知機能障害の性質および範囲、投与のために選択
された治療または治療の組み合わせ、および投与様式に依存するであろう。当業者は、慣
用的な実験によって所与の状況に有効な量を容易に決定することができる。
【００７４】
「治療量未満」とは、本発明の剤または化合物が投与される、治療量より少ない量、す
なわち、認知機能不全が関与する障害を処置するためにその剤または化合物が単独で(す
なわち、個々に、他方の治療剤または化合物の非存在下で)投与される場合に通常使用さ
れる量より少ない、量をいう。
【００７５】
「アナログ」は、別の化学実体に機能的に類似するが同一の化学構造を共有しない化合
物をいうために、本明細書中で使用される。例えば、アナログは、ベース化合物または親
化合物に充分に類似しており、その結果、このアナログは、小さな構造の違いにもかかわ
らず、治療用途においてこのベース化合物の代わりに使用され得る。
【００７６】
「誘導体」は、化合物の化学修飾をいうために本明細書中で使用される。化合物の化学
修飾としては、例えば、アルキル基、アシル基またはアミノ基での、水素の置き換えが挙
げられ得る。他の多くの修飾もまた可能である。
【００７７】
用語「プロドラッグ」は、当該分野において認識されており、そして生理学的条件下で
SV2Aインヒビターまたはバルプロエートに転換される、化合物または剤を包含することを
意図される。プロドラッグを作製する一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解または
代謝されて所望の化合物または剤を提供する部分を選択することである。他の実施形態に
おいて、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって、SV2Aのインヒビターまたはバル
プロエートに転換される。
【００７８】
「薬学的に受容可能な塩」は、化合物の、治療的に活性な、非毒性の、塩基塩形態また
は酸塩形態の、本発明による剤または化合物をいうために本明細書中で使用される。塩基
としてその遊離形態で生じる化合物の酸付加塩形態を、無機酸（例えば、ハロゲン化水素
酸（塩酸または臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸）；または有機酸（例えば
、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイ
ン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチ
ル酸、およびパモ酸など）などの適切な酸での前記遊離塩基形態の処理によって得ること
ができる。例えば、ＷＯ０１／０６２７２６号を参照のこと。
【００７９】
（本発明の方法の説明）
本発明の方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩の投与を包含する
。本発明の方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩の、バルプロエー
トまたはその薬学的に受容可能な塩の投与と組み合わせての投与をさらに包含する。SV2A
インヒビターまたはバルプロエートおよびその薬学的に受容可能な塩の、剤または化合物
はまた、これらの剤、化合物および塩の、水和物、溶媒和物、多形、およびプロドラッグ
を包含する。
【００８０】
（認知機能障害を評価する方法）
動物モデルは、認知機能障害を伴うCNS障害の処置を開発および評価するための重要な
手段として働く。動物モデルにおける認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトに
おける認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにお
ける効力の予測的なものであると期待される。CNS障害についての動物モデルにおける認
知機能障害の程度、およびこのCNS障害に対する処置の方法の効力は、種々の認知試験の
使用によって、試験および確認され得る。
【００８１】
放射状迷路(RAM)行動タスクは、認知試験、特に、空間記憶を試験する１つの例である(
Chappellら.Neuropharmacology  37:481-487,1998)。RAM装置は、例えば、等しく間隔を
空けた８つのアームからなる。迷路のアームは、中心プラットフォームの各小面から突出
する。食物ウェルが、各アームの遠位端に位置する。食物は、報酬として使用される。ブ
ロックが、いずれかのアームに入ることを防ぐために配置され得る。この装置を囲む多数
の迷路外の手がかりもまた提供され得る。馴化段階および訓練段階の後、被験体の空間記
憶が、コントロール条件下または試験化合物で処置された条件下で、このRAMにおいて試
験され得る。この試験の一部として、被験体は、ビヒクルコントロールまたは試験化合物
のある範囲の投薬量のうちの１つでの試行前に、予備訓練される。各試行の開始時に、８
アーム迷路のアームのサブセットがブロックされる。被験体は、ブロックされていないア
ームで食物を得ることを可能にされ、このアームへのアクセスは、この試行のこの初期の
「情報段階」中に許容される。次いで、被験体は、この情報段階と引き続く「保持試験」
との間の遅延期間（例えば、60秒間の遅延、15分間の遅延、１時間の遅延、２時間の遅延
、６時間の遅延、24時間の遅延、またはより長い遅延)の間、この迷路から離され、この
間に、この迷路の障壁が除かれ、従って、８つ全てのアームへのアクセスが可能になる。
この遅延期間後、被験体は、中心プラットフォームに戻され(先にブロックされていたア
ームに対する障壁は除去されている)、そしてこの試行のこの保持試験段階中に残ってい
る食物報酬を得ることを許される。ブロックされたアームの同一性および構成は、試行ご
とに変わる。この保持試験段階中にこれらの被験体が起こした「エラー」の数が追跡され
る。この試行の遅延前構成要素においてすでに食物が回収されたアームに被験体が入る場
合、または遅延後の回においてすでに訪問したアームを再訪問する場合に、この試行にお
けるエラーが起こる。より少ない数のエラーは、より良好な空間記憶を示す。次いで、種
々の試験化合物処置計画のもとで試験被験体により起こされたエラーの数が、認知機能障
害を伴うCNS障害を処置する際の試験化合物の効力について、比較され得る。
【００８２】
CNS障害モデル動物の認知機能障害に対する試験化合物の効果を評価するために使用さ
れ得る別の認知試験は、モリス水迷路である。水迷路は、迷路に対する新規パターンのセ
ットで囲まれたプールである。水迷路のための訓練プロトコルは、海馬依存性であること
が示されている、改変された水迷路タスクに基づき得る(de  Hozら,Eur.J.Neurosci.,22:
745-54,2005;SteeleおよびMorris,Hippocampus  9:118-36,1999)。被験体は、このプール
の表面より下に隠れた、沈んだ回避プラットフォームの位置を探し出すように訓練される
。この訓練試行の間、被験体は、このプールの周囲の無作為出発位置から、迷路（プール
）に放される。この出発位置は、試行ごとに変わる。被験体が設定時間以内に回避プラッ
トフォームの位置を探し出さない場合、実験者は、この被験体をプラットフォームに案内
して置き、このプラットフォームの位置を「教える」。最後の訓練試行後の遅延期間後、
回避プラットフォームが存在しない保持試験が与えられて、空間記憶を評価する。被験体
が（今は存在しない）回避プラットフォームの位置を探し出すことを好むレベル（例えば
、その位置を探し出すために費やされた時間、またはマウスがその位置を横切る回数によ
り測定される）は、より良好な空間記憶、すなわち、認知機能障害の処置を示す。次いで
、異なる処置条件下での回避プラットフォームの位置を探すことの好みが、認知機能障害
を伴うCNS障害を処置する際の試験化合物の効力について比較され得る。
【００８３】
ヒトにおける認知機能を評価するための種々の試験が、当該分野において公知である。
例えば、限定されないが、全般臨床改善度（ＣＩＢＩＣ−ｐｌｕｓスケール）；ミニメン
タルステート検査（ＭＭＳＥ）；神経精神症状評価（ＮＰＩ）；臨床的認知症評価尺度（
ＣＤＲ）；ケンブリッジ神経心理学的自動試験（ＣＡＮＴＡＢ）;サンド臨床評価-老年者
(SCAG)、ブシュケ選択式回想テスト  (BuschkeおよびFuld,1974);言語対関連下位検査;論
理記憶下位検査;ウェクスラー記憶検査(WMS-R)の視覚再生下位検査(Wechsler,1997);また
はベントン視覚記銘検査である。Folsteinら,J  Psychiatric  Res  12:189-98,(1975);R
obbinsら,Dementia  5:266-81,(1994);Rey,L'examen  clinique  en  psychologie,(1964
);Klugerら,J  Geriatr  Psychiatry  Neurol  12:168-79,(1999);Marquisら,2002および
Masurら,1994を参照のこと。ヒトにおける認知試験の別の例は、明示的三肢強制選択法で
ある。この試験において、被験体は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関
係の箔）を混ぜたものからなる、共通の物体のカラー写真を提示される。第二の類似の物
体の対は、「おとり」と称される。これらの画像対は完全に無作為化され、そして一連の
画像として個々に提示される。被験体は、見える画像が新しいか、古いか、または類似で
あるかの判断を行うように支持される。おとり刺激の提示に対する「類似」応答は、この
被験体による首尾よい記憶想起を示す。逆に、おとり刺激を「古い」または「新しい」と
呼ぶことは、正しい記憶想起が起こらなかったことを示す。
【００８４】
認知性能を評価することに加えて、加齢性認知機能障害および痴呆の進行、ならびに加
齢性認知機能障害の痴呆への転換が、被験体の脳内の代理変化を評価することによって、
監視され得る。代理変化としては、局所的脳体積の変化、貫通路分解、ならびに休止状態
fMRI(R-fMRI)およびフルオロデオキシグルコース陽電子断層撮影法(FDG-PET)により脳機
能に見られる変化が挙げられるが、これらに限定されない。加齢性認知機能障害および痴
呆の進行を監視する際に有用な局所的脳体積の例としては、海馬体積の減少、および内側
嗅皮質の体積または厚さの減少が挙げられる。これらの体積は、例えば、MRIによって被
験体において測定され得る。Aisenら,Alzheimer’s  &  Dementia  6:239-246(2010)。貫
通路分解は、年齢、および低下した認知機能に結び付けられることが示されている。例え
ば、より大きい貫通路分解を有するより高齢の成人は、海馬依存性記憶試験において、よ
り悪く行動する傾向がある。貫通路分解は、超高分解能拡散張筋画像化(DTI)によって、
被験体において監視され得る。Yassaら,PNAS  107:12687-12691(2010)。休止状態fMRI(R-
fMRI)は、休止中の脳を画像化すること、およびfMRI信号の大振幅の自発的低周波数(<0.1
Hz)波動（これらは、機能的に関連する領域にわたって時間的に相関付けられる）を記録
することを包含する。シードベースの機能的関連性、独立成分分析、および／またはシグ
ナルの周波数ドメイン分析が、脳領域（特に、関連性が年齢、ならびに認知機能障害およ
び／または痴呆の程度とともに増減する領域）間の機能的関連性を明らかにするために使
用される。FDG-PETは、FDGの取り込みを、脳内の局所的代謝活性の尺度として使用する。
後帯状皮質、側頭頭頂皮質、および前頭葉前部関連皮質などの領域におけるFDG取り込み
の減少は、認知の減少および痴呆の程度に関連することが示されている。Aisenら,Alzhei
mer’s  &  Dementia  6:239-246(2010)、Herholzら,NeuroImage  17:302-316(2002)。
【００８５】
（加齢性認知機能障害）
本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もし
くは多形を、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学
的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、加齢性認知機能障害またはその危険性を処置
するための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、加齢性認知
機能障害を罹患する患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態
において、処置は、加齢性認知機能障害の進行を遅延または緩慢化させることを包含する
。特定の実施形態において、処置は、加齢性認知機能障害に関連する認知機能の低下の速
度を低減させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、加齢性認知機能障害
の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、加齢性認
知機能障害に関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定
の実施形態において、加齢性認知機能障害の処置は、加齢性認知機能障害(MCI、ARCDおよ
びAAMIが挙げられるが、これらに限定されない)の痴呆(例えば、AD)への転換を遅くする
ことを包含する。これらの方法および組成物は、加齢性認知機能障害（MCI、ARCDおよびA
AMIなどの状態、またはその危険性）の処置において、ヒト患者に対して臨床用途で使用
され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載さ
れる場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明の方法および組成物により処置されるべき被験体
は、加齢性認知機能障害を示すか、またはこのような機能障害の危険がある。いくつかの
実施形態において、加齢性認知機能障害としては、加齢性記憶機能障害(AAMI)、軽度認知
機能障害(MCI)および加齢性認知低下(ARCD)が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８７】
動物モデルは、このような加齢性認知機能障害の処置を開発および評価するための重要
な手段として働く。動物モデルにおける加齢性認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に
、ヒトにおける加齢性認知機能障害まで及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効
力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される。
【００８８】
加齢性認知機能障害の種々の動物モデルが、当該分野において公知である。例えば、広
範な挙動特徴付けが、高齢のLong-Evansラットの異系交配株における認知機能障害の天然
に存在する型を同定した(Charles  River  Laboratories;Gallagherら,Behav.Neurosci.1
07:618-626,(1993))。モリス水迷路(MWM)を用いる挙動評価において、ラットは、この迷
路の周囲の空間手がかりの構成によって案内される、回避プラットフォームの位置を学習
して覚える。行動の認知的基礎が、回避プラットフォームの位置を探す際の動物の空間的
偏りの測定を使用して、プローブ試行において試験される。この試験集団における高齢ラ
ットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことに困難はないが、このプラットフォー
ムが偽装されると、加齢性機能障害が検出され、空間情報の使用を必要とする。異系交配
Long-Evans株の個々の高齢ラットについての行動は、大いに変動する。例えば、これらの
ラットのある割合は、若年成人と同等に行動する。しかし、約40%〜50%は、若年の行動の
範囲から外れる。高齢ラット間のこの変動性は、信頼性のある個体差を反映する。従って
、高齢集団内で、いくらかの動物は認知機能障害を有し、そして加齢による機能不全(AI)
と指定され、そして他の動物は認知機能障害を有さず、そして加齢による機能不全がない
(AU)と指定される。例えば、Colomboら,Proc.Natl.Acad.Sci.94:14195-14199,(1997);Gal
lagherおよびBurwell,Neurobiol.  Aging  10:691-708,(1989);Gallagherら.Behav.Neuro
sci.107:618-626,(1993);RappおよびGallagher,Proc.Natl.Acad.Sci.93:9926-9930,(1996
);Nicolleら,Neuroscience  74:741-756,(1996);Nicolleら,J.Neurosci.19:9604-9610,(1
999);国際特許出願公開WO2007/019312および国際特許出願公開WO  2004/048551を参照の
こと。加齢性認知機能障害のこのような動物モデルは、加齢性認知機能障害を処置する際
の、本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【００８９】
加齢性認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効力は、種々の認知試
験（上で議論されたようなモリス水迷路および放射状アーム迷路が挙げられる）を使用し
て評価され得る。
【００９０】
（痴呆）
本発明はまた、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物
もしくは多形を、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは
薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、痴呆を処置するための方法および組成物
を提供する。特定の実施形態において、処置は、痴呆を罹患する患者において、認知機能
を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆の進行を遅延または
緩慢化させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆に関連する認知機
能の低下の速度を低減させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆の
予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、痴呆に関連
する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態におい
て、処置されるべき症状は、認知機能障害である。特定の実施形態において、痴呆は、ア
ルツハイマー病(AD)、血管性痴呆、レヴィー小体を伴う痴呆、または前頭側頭型痴呆であ
る。これらの方法および組成物は、痴呆を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対
して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中
に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【００９１】
動物モデルは、痴呆の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モ
デルにおける痴呆を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける痴呆まで及ぶ。従って、こ
のような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待され
る。痴呆の種々の動物モデルが、当該分野において公知であり、例えば、PDAPP、Tg2576
、APP23、TgCRND8、J20、hPS2  Tg、およびAPP  +  PS1トランスジェニックマウスである
。Sankaranarayanan,Curr.Top.Medicinal  Chem.6:609-627,2006;Kobayashiら.Genes  Br
ain  Behav.4:173-196.2005;AsheおよびZahns,Neuron.66:631-45,2010。痴呆のこのよう
な動物モデルは、痴呆を処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイする
ために使用され得る。
【００９２】
痴呆、または痴呆に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の
効力は、痴呆の動物モデルにおいて、および痴呆を罹患するヒト被験体において、上で議
論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。
【００９３】
（心的外傷後ストレス障害）
本発明はまた、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物
もしくは多形を、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは
薬学的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、心的外傷後ストレス障害(PTSD)を処置す
るための方法および組成物を提供する。特定の実施形態において、処置は、PTSDを罹患す
る患者において、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は
、PTSDの進行を遅延または緩慢化させることを包含する。特定の実施形態において、処置
は、PTSDに関連する認知機能の低下の速度を低減させることを包含する。特定の実施形態
において、処置は、PTSDの予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態にお
いて、処置は、PTSDに関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含す
る。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方
法および組成物は、PTSDを処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得
る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場
合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【００９４】
PTSDを罹患する患者(およびPTSDを罹患しない、より低い程度に外傷に曝露された患者)
は、より小さい海馬体積を有する(Woonら,Prog.Neuro-Psychopharm.&  Biological  Psyc
h.34,1181-1188;Wangら,Arch.Gen.Psychiatry  67:296-303,2010)。PTSDはまた、機能障
害を有する認知行動に関連付けられる。PTSDを罹患する高齢個体は、コントロール患者と
比較して、認知行動のより大きい減少を有し(Yehudaら,Bio.Psych.60:714-721,2006)、そ
して痴呆を発症するより大きい確率を有する(Yaffeら,Arch.Gen.Psych.678:608-613,2010
)。
【００９５】
動物モデルは、PTSDの処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モ
デルにおけるPTSDを特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおけるPTSDまで及ぶ。従って、こ
のような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待され
る。PTSDの種々の動物モデルが、当該分野において公知である。
【００９６】
PTSDの１つのラットモデルは、時間依存性感作(TDS)である。TDSは、選択的にストレス
を与える事象への動物の曝露、および引き続く、先行ストレスを状況的に思い出させるも
のを包含する。以下は、TDSの一例である。ラットを拘束具に入れ、次いで泳ぎタンクに
入れ、そして一定時間（例えば、20分間）泳がせる。この後、各ラットを次いで即座に、
意識を失うまで気体の麻酔薬に曝露し、そして最終的に乾燥させる。これらの動物を何日
間かにわたり（例えば、１週間）静置する。次いで、これらのラットを、最初のストレス
を与えるもの（例えば、泳ぎタンクでの泳ぎセッション）からなる「再ストレス」セッシ
ョンに曝露する(Liberzonら,Psychoneuroendocrinology  22:443-453,1997;Harveryら,Ps
ychopharmacology  175:494-502,2004)。TDSは、ラットにおける音響驚愕応答(ASR)の増
強をもたらし、これは、PTSDの顕著な症状である誇張した音響驚愕に匹敵する(Khanおよ
びLiberzon,Psychopharmacology  172:225-229,2004)。PTSDのこのような動物モデルは、
PTSDを処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得
る。
【００９７】
PTSD、またはPTSDに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の
効力はまた、PTSDの動物モデルにおいて、およびPTSDを罹患するヒト被験体において、上
で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得
る。
【００９８】
（精神分裂病）
本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もし
くは多形を、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学
的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、精神分裂病を処置するための方法および組成
物をさらに提供する。特定の実施形態において、処置は、精神分裂病を罹患する患者にお
いて、認知機能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、精神分裂
病の進行を遅延または緩慢化させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、
精神分裂病に関連する認知機能の低下の速度を低減させることを包含する。特定の実施形
態において、処置は、精神分裂病の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施
形態において、処置は、精神分裂病に関連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行
の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置されるべき症状は、認知機能障害であ
る。これらの方法および組成物は、精神分裂病を処置する際に、臨床用途においてヒト患
者に対して使用され得る。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明
細書中に記載される場合、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【００９９】
認知機能障害はまた、精神分裂病に関連付けられる。これらは精神病の発症の前に起こ
り、そして罹患していない親類に存在する。精神分裂病に関連する認知機能障害は、機能
的結果の良好な予測物を構築し、そしてこの障害の中心的特徴である。精神分裂病におけ
る認知特徴は、前頭皮質および海馬回路における機能不全を反映する。精神分裂病を罹患
する患者はまた、海馬の病理（例えば、海馬体積の減少、ニューロンサイズの減少および
機能不全機能亢進）を提示する。これらの脳領域における興奮と抑制との不釣合いはまた
、分裂病患者において文書化されており、薬物標的抑制機構が治療的であり得ることを示
唆する。例えば、Guidottiら,Psychopharmacology  180:191-205,2005;Zierhut,Psych.Re
s.Neuroimag.183:187-194,2010;  Woodら,NeuroImage  52:62-63,2010;Vinkersら,Expert
Opin.Investig.Drugs  19:1217-1233,2009;Youngら,Pharmacol.Ther.122:150-202,2009
を参照のこと。
【０１００】
動物モデルは、精神分裂病の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。
動物モデルにおける精神分裂病を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける精神分裂病ま
で及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なも
のであると期待される。精神分裂病の種々の動物モデルが、当該分野において公知である
。
【０１０１】
精神分裂病の１つの動物モデルは、メチオニンでの長期処置である。メチオニンで処置
されたマウスは、前頭皮質および海馬において不足したGAD67の発現を示し、死後の精神
分裂病患者の脳において報告されたものに類似している。これらのラットはまた、驚愕の
プレパルス（prepulse）抑制および社会的相互作用の不足を示す(Tremonlizzoら,PNAS,99
:17095-17100,2002)。精神分裂病の別の動物モデルは、ラットにおける酢酸メチルアゾキ
シメタノール（methylaoxymethanol  acetate）(MAM)処置である。妊娠雌性ラットにMAM(
20mg/kg,腹腔内)を在胎17日目に投与する。MAM処置は、精神分裂病様表現型（解剖学的変
化、挙動欠陥および変化したニューロン情報処理が挙げられる）への病理発症（pathodev
elopmental）プロセスを子孫において反復させる。より具体的には、MAMで処置されたラ
ットは、前頭前部皮質および海馬の部分において、パルブアルブミン陽性のGABA作用性介
在ニューロンの低下した密度を示す。挙動試験において、MAMで処置されたラットは、低
下した潜在的抑制を示す。潜在的抑制とは、以前に曝露されて任意の結果をもたらした結
果に関する学習が低下した、行動現象である。以前の良性の刺激を無視し、そしてこのよ
うな刺激との関連の形成を減少させるこの傾向は、感覚の過剰負荷を防止すると考えられ
る。低い潜伏性刺激は、精神病の指標である。潜伏性刺激は、ラットにおいて、以下の様
式で試験され得る。ラットを２つの群に分ける。一方の群は、複数の試行にわたってある
音に予め曝露される。他方の群は、音の提示を受けない。次いで、両方の群を聴覚恐怖条
件手順に供する。この手順において、同じ音が、有害性刺激（例えば、足への電気ショッ
ク）と同時に提示される。その後、両方の群を両方の音に提示し、そして音の提示中のラ
ットの運動活性の変化を監視する。恐怖条件後、ラットは、運動活性を強く低下させるこ
とによって、音の提示に応答する。しかし、条件期間前にこの音に曝露された群は、強い
潜伏性抑制を示す。音の提示に応答する運動活性の抑制が低下する。逆に、MAMで処置さ
れたラットは、損なわれた潜伏性抑制を示す。すなわち、恐怖条件付け手順より前の音へ
の曝露は、恐怖条件付けを抑制することに有意な効果を有さない(Lodgeら,J.Neurosci.,2
9:2344-2354,2009を参照のこと)。精神分裂病のこのような動物モデルは、精神分裂病を
処置する際の本発明の方法および組成物の有効性をアッセイするために使用され得る。
【０１０２】
精神分裂病、または精神分裂病に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法お
よび組成物の効力はまた、精神分裂病の動物モデルにおいて、および精神分裂病を罹患す
るヒト被験体において、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試
験を使用して、評価され得る。
【０１０３】
（筋萎縮性側索硬化症(ALS)）
本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もし
くは多形を、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学
的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、ALSを処置するための方法および組成物をさ
らに提供する。特定の実施形態において、処置は、ALSを罹患する患者において、認知機
能を改善することを包含する。特定の実施形態において、処置は、ALSの進行を遅延また
は緩慢化させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ALSに関連する認知
機能の低下の速度を低減させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、ALS
の予防、またはその進行の遅延を包含する。特定の実施形態において、処置は、ALSに関
連する１つ以上の症状の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。特定の実施形態にお
いて、処置されるべき症状は、認知機能障害である。これらの方法および組成物は、ALS
を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る。この組成物の用量お
よびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合、これらの用途におい
て安全かつ有効なものである。
【０１０４】
運動ニューロンの変性に加えて、ALSは、内側嗅皮質および海馬におけるニューロン変
性、記憶欠乏、ならびに皮質などの異なる脳領域におけるニューロン過剰興奮性により特
徴付けられる。
【０１０５】
ALS、またはALSに関連する認知機能障害を処置する際の本発明の方法および組成物の効
力はまた、ALSの動物モデルにおいて、およびALSを罹患するヒト被験体において、上で議
論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を使用して、評価され得る。
【０１０６】
（がん治療に関連する認知機能障害）
本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もし
くは多形を、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学
的に受容可能な塩と組み合わせて使用して、がん治療に関連する認知機能障害を処置する
ための方法および組成物をさらに提供する。特定の実施形態において、処置は、がん治療
に関連する認知機能障害を罹患する患者において、認知機能を改善することを包含する。
特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の進行を遅延または
緩慢化させることを包含する。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認
知機能障害の認知機能の低下の速度を低減させることを包含する。特定の実施形態におい
て、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の予防、またはその進行の遅延を包含する
。特定の実施形態において、処置は、がん治療に関連する認知機能障害の１つ以上の症状
の軽減、改善、または進行の遅延を包含する。これらの方法および組成物は、がん治療に
関連する認知機能障害を処置する際に、臨床用途においてヒト患者に対して使用され得る
。この組成物の用量およびこの方法についての投薬間隔は、本明細書中に記載される場合
、これらの用途において安全かつ有効なものである。
【０１０７】
がん処置において使用される治療（化学療法、放射線、またはこれらの組み合わせが挙
げられる）は、患者において、記憶、学習および注意などの機能において、認知機能障害
を引き起こし得る。がん治療の細胞傷害性および脳に対する他の有害な副作用は、認知機
能障害のこの形態の基礎であり、これは、何十年間も続く(Dietrichら,Oncologist  13:1
285-95,2008;Soussainら,Lancet  374:1639-51,2009)。
【０１０８】
がん治療後の認知機能障害は、正常な認識のために必須である前頭皮質および海馬回路
における機能不全を反映する。動物モデルにおいて、化学療法または放射線のいずれかへ
の曝露は、これらの脳の系（特に海馬）に特異的に依存する認識の試験での行動に、有害
に影響を与える(Kimら,J.Radiat.Res.49:517-526,2008;Yangら,Neurobiol.Learning  and
Mem.93:487-494,2010)。従って、これらの皮質系および海馬系を標的化する薬物は、が
ん治療を受けている患者において神経保護的であり得、そしてがん治療として使用される
介在よりも長く続き得る、認知機能障害の症状を処置する際に有効であり得る。
【０１０９】
動物モデルは、がん治療に関連する認知機能障害の処置を開発および評価するための重
要な手段として働く。動物モデルにおけるがん治療に関連する認知機能障害を特徴付ける
特徴は代表的に、ヒトにおけるがん治療に関連する認知機能障害まで及ぶ。従って、この
ような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なものであると期待される
。がん治療に関連する認知機能障害の種々の動物モデルが、当該分野において公知である
。
【０１１０】
がん治療に関連する認知機能障害の動物モデルの例としては、抗腫瘍剤（例えば、シク
ロホスファミド(CYP)）または放射線（例えば、60Coγ線）で動物を処置することが挙げ
られる(Kimら,J.Radiat.Res.49:517-526,2008;Yangら,Neurobiol.Learning  and  Mem.93
:487-494,2010)。次いで、がん治療に関連する認知機能障害の動物モデルの認知機能が、
認知試験を用いて試験されて、がん治療に関連する認知機能障害を処置する際の本発明の
方法および組成物の有効性をアッセイし得る。がん治療に関連する認知機能障害、および
がん治療に関連する認知機能障害を罹患するヒト被験体を処置する際の本発明の方法およ
び組成物の効力は、上で議論されたような当該分野において公知である種々の認知試験を
使用する。
【０１１１】
（SV2Aインヒビター）
「シナプス小胞タンパク質−２（ＳＶ２）」は、ＳＶ２Ａ、ＳＶ２Ｂ、およびＳＶ２Ｃ
と命名された３つのメンバーからなるシナプス小胞タンパク質のファミリーである。ＳＶ
２Ａは、最も広範に分布するファミリーメンバーであり、脳内に遍在性に発現される。こ
のタンパク質は膜内在性タンパク質であり、糖、クエン酸塩、および生体異物を輸送する
細菌および真菌の輸送タンパク質の１２回膜貫通ファミリーに対する相同性レベルは低い
（２０〜３０％）（Ｂａｊｊａｌｉｅｈら，Ｓｃｉｅｎｃｅ．２５７：１２７１−１２７
３．（１９９２））。ＳＶ２ファミリータンパク質は脳および内分泌細胞内に存在し、さ
らに全てのシナプス小胞および内分泌小胞中に存在する。ＳＶ２タンパク質は、正常なシ
ナプス機能で役割を果たすことが報告されており、小胞がＣａ（２＋）およびシナプトタ
グミン応答状態に変換される予備刺激小胞の成熟工程で機能する（Ｓｕｄｈｏｆら，２０
０９）。機能的には、ＳＶ２タンパク質は、シナプス電流を増強し、容易に放出可能な小
胞プールサイズの維持によって伝達物質放出の確率を増加させることが報告されている（
Ｃｕｓｔｅｒら，２００６）。
【０１１２】
「ＳＶ２Ａインヒビター」は、ＳＶ２Ａに結合して前シナプス小胞放出の減少によって
シナプス機能を低下させる任意の剤、物質、または化合物をいう（例えば、Ｎｏｙｅｒら
，１９９５；Ｆｕｋｓら，２００３；Ｌｙｎｃｈら，２００４；Ｇｉｌｌａｒｄら，２０
０６；Ｃｕｓｔｅｒら，２００６；Ｓｍｅｄｔら，２００７；Ｙａｎｇら，２００７;Mee
han,「Levetiracetam  has  an  activity-dependent  effect  on  inhibitory  transm
ission」,Epilepsia,2012年１月31日；およびＷＯ２００１／６２７２６号の実施例８（
その全てが具体的に本明細書中で参考として援用される）を参照のこと）。物質、化合物
、または剤は、それ自体がＳＶ２Ａに結合しない場合でさえ、別の化合物または剤がＳＶ
２Ａに結合するか、前シナプス小胞放出の減少によってシナプス機能を減少する原因とな
るかその能力に影響を及ぼす限り、ＳＶ２Ａインヒビターである。本明細書中で使用する
場合、ＳＶ２Ａインヒビターには、そのインヒビターの薬学的に受容可能な塩が含まれる
。これらとしてはまた、これらのインヒビターの水和物、多形、プロドラッグ、塩、およ
び溶媒和物が挙げられる。
【０１１３】
本発明の方法および組成物において有用な、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物および多形のうちでもとりわけ、例えば、米国(U.S.)特許出
願12/580,464、国際特許出願PCT/US2009/005647、米国特許出願番号61/105,847、米国特
許出願番号61/152,631、および米国特許出願番号61/175,536に開示されるものである。し
かし、任意のSV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、も
しくは多形が、本発明の方法および組成物において使用され得る。いくつかの実施形態に
おいて、SV2Aインヒビターは、国際特許出願WO2010/144712;WO2010/002869;WO2008/13213
9;WO2007/065595;WO2006/128693;WO2006/128692;WO2005/054188;WO2004/087658;WO2002/0
94787;WO2001/062726;米国特許番号7,465,549;7,244,747;5,334,720;4,696,943;4,696,94
2;米国特許出願公開番号20090312333;20090018148;20080081832;2006258704;ならびに英
国特許番号1,039,113;および1,309,692に記載されるSV2Aインヒビターの群から選択され
るか、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、または多形である。
他のSV2Aインヒビターもまた、本発明において使用され得る。出願人は、上記で引用した
書類中に見出されるこれらの化合物の調製方法についても言及する。他の合成方法も使用
することができる。これらの方法は当業者に周知である。
【０１１４】
本発明のいくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、ブリバ
ラセタム、およびセレトラセタム、あるいはその誘導体またはアナログ、または薬学的に
受容可能な塩、溶媒和物、水和物、多形、もしくはプロドラッグからなる群より選択され
る。
【０１１５】
本発明のいくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタムまたはそ
の塩、溶媒和物、水和物、多形もしくはプロドラッグである。レベチラセタムとは、化合
物(2S)-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブタンアミド)の国際純正および応用化学連合(IU
PAC)名をいう。レベチラセタムは、広く使用されている鎮痙薬である。レベチラセタムは
、CNSにおける特定の部位（シナプス小胞タンパク質2A(SV2A)）に結合し、(例えば、Noye
rら.1995;Fuksら.2003;Lynchら.2004;Gillardら.2006を参照のこと)そしてさらに、シナ
プス前神経伝達物質放出を阻害することによって、シナプス活性を直接阻害することが示
されている(Yangら,2007)。
【０１１６】
本発明の方法および組成物において有用なSV2Aインヒビターのうちでもとりわけ、以下
のものである:
i)国際特許出願ＷＯ２００１／０６２７２６号：
式Ｉ：
【０１１７】
【化１】
2020079318.tif 000002
【０１１８】
（式中、
Ｘは、−ＣＡ１ＮＲ５Ｒ６、−ＣＡ１ＯＲ７、−ＣＡ１−Ｒ８、またはＣＮであり、
Ａ１およびＡ２は、独立して、酸素、硫黄、または−ＮＲ９であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ１ａであり、Ｒ１ａは、ア
リール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、
ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、アジド、カルボキシ、
アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エステル、
エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アミノ誘導体、アシル
誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロ
ゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ９は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒド
ロキシ、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、ま
たはチオ誘導体であり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａの少なくとも１つは水素以
外であり、但し、化合物が全ての可能な異性体の混合物であり、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６で
あり、Ａ２が酸素であり、Ｒ１が、水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、
ピロリジン環上の置換基はモノメチル、ジメチル、またはトリメチルまたはモノエチル以
外であり、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａがそれぞれ水素であ
り、Ａ２が酸素であり、且つＸがＣＯＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ３はカルボキシ、エステ
ル、アミド、置換オキソピロリジン、ヒドロキシ、オキシ誘導体、アミノ、アミノ誘導体
、メチル、ナフチル、フェニル（必要に応じてオキシ誘導体またはパラ位でハロゲン原子
により置換された）と異なる）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【０１１９】
下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり
、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エ
ーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導
体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低
級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つ以上の部分
が含まれるが、これらに限定されない）によりそれぞれ必要に応じて置換される）である
。
【０１２０】
用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１
を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、
アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル、オ
キシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールスルホ
ニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、またはヘテ
ロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カーボネ
ートなど）である。
【０１２１】
用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を
、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アル
キルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。
【０１２２】
用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ１１基または−ＮＲ１
１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限
定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリー
ルアミノまたは混合アミノである。
【０１２３】
用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を
示し、したがって、式Ｒ１１−ＣＯ−（式中、Ｒ１１を上記の通り定義し、水素でもあり
得る）の基を含むと定義する。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イ
ソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、ク
ロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノ
イル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモ
イルである。
【０１２４】
用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒ１１（式中
、Ｒ１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。
非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、
およびアリールスルホニルである。
【０１２５】
用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ１１（式中
、Ｒ１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する
。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフ
ィニル、およびアリールスルフィニルである。
【０１２６】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、または
その組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは、非環状アルキルにつ
いては１〜６個の炭素原子およびシクロアルキルについては３〜６個の炭素原子（これら
２つの好ましい場合、他で特定しない限り、「低級アルキル」）を含む、飽和した１価の
炭化水素基を含むと定義する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミ
ノ、ニトロ、シアノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフ
ィニル誘導体、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シ
クロアルキル、スルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、オキシエステル、オキシアミ
ド、複素環、ビニル、Ｃ１〜５−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、およびＣ６
〜１０−アリールからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じ
て置換することができる。
【０１２７】
好ましいアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、およびシ
アノからなる群から選択される少なくとも１個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換
されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルまたはｔｅｒ−ブ
チル、および２，２，２−トリメチルエチル（トリフルオロメチル、トリクロロメチル、
２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−
ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１２８】
用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合（エテ
ニル（＝ビニル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−
プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル
、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘ
キセニル、および２−ヘキセニルなど）を有し、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール
、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から選択される少なくと
も１個の置換基により必要に応じて置換される（モノ−およびジ−ハロビニル（ハロがフ
ルオロ、クロロ、またはブロモである）など）、分枝および非分枝両方の不飽和炭化水素
基を含むと定義する。
【０１２９】
用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重
結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つ、
ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環か
らなる群から選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換される（ハロエ
チニルなど）１価の分枝または非分枝炭化水素基を含むと定義する。
【０１３０】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、
直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１
２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。
【０１３１】
分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類
される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ
形態である。
【０１３２】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１〜３個の環からなり、且つ６〜３
０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（
フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義し、これらは、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ
ール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、ア
ルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホ
ンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルチオ、オキシエステル
、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−アリールオキシ、Ｃ１
〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基によ
りそれぞれ必要に応じて置換される。アリール基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子
を含む単環である。好ましいアリール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜
６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキ
ル、およびフェニルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じ
て置換されたフェニルおよびナフチルである。
【０１３３】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含ま
れる。
【０１３４】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０１３５】
用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を表わす。
【０１３６】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０１３７】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０１３８】
用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ２の基を表わす。
【０１３９】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０１４０】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０１４１】
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
【０１４２】
用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ３Ｈの基を表わす。
【０１４３】
用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を表わ
す。
【０１４４】
用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１
を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の
基を含むと定義する。
【０１４５】
用語「エーテル」を、１つ以上の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分枝アル
キル、Ｃ２〜５０直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わ
せから選択される基を含むと定義する。
【０１４６】
用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。
【０１４７】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個
のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有する、上記定義の芳香族または非芳香族の環状アル
キル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義し、必要に応じて、炭素
環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換えることができる。芳香族複素環の非限定的な
例は、アルキルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換さ
れたピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイ
ミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベンゾ
チエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、カル
バゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、
フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル
、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、シンノリニル、フタ
ラジニル、キノキサリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナ
ントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル、イソクロマニル、インドリニル、キサン
テニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、
トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびピラゾロピ
リミジニルである。非芳香族複素環の非限定的な例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリ
ノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オ
キソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボー
ス、フルクトースであり、これらも置換され得る）など（任意の適切な基（低級アルキル
またはアルキル基についての上記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、
これらに限定されない）で必要に応じて置換できる）である。用語「複素環」には、上記
複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン
環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個または２個
の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋している二環式、三環
式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１）ヘプタ
ニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシクロ（３．２．１）
オクタニルなど）も含まれる。
【０１４８】
上記定義では、置換基（Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ
７、Ｒ８など）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖
または分枝鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、
好ましくはＣ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子または
カルボニルと分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解す
べきである。
【０１４９】
Ｘの好ましい例は、−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５、Ｒ６、および
Ｒ７は、好ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニルで
ある）である。
【０１５０】
好ましくは、Ｘは、カルボキシまたは−ＣＯＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、好
ましくは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはアルキルフェニル）であり、特
に−ＣＯＮＨ２である。
【０１５１】
好ましくは、Ａ１およびＡ２はそれぞれ酸素である。
【０１５２】
好ましくは、Ｒ１は、水素、アルキル、特にＣ１〜１２アルキル、特に低級アルキルま
たはアリール、特にフェニルである。
【０１５３】
好ましいＲ１基の例は、メチレン架橋を介してそれぞれ必要に応じて結合したメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−またはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−
トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−
２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）であ
る。
【０１５４】
エチルとしてのＲ１が特に好ましい。
【０１５５】
好ましくは、Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、水素、ハロゲン、またはアルキル、特に
低級アルキルである。
【０１５６】
好ましいＲ２およびＲ２ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、またはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメ
チルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロ
メチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２
−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１５７】
特に、Ｒ２およびＲ２ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【０１５８】
好ましくは、Ｒ３ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、独立して、水素、アルキル、特にメチル
、エチル、またはアリール、特にフェニルまたはアラルキル、特にベンジルである。
【０１５９】
好ましいＲ３ａ基、Ｒ４基、およびＲ４ａ基の例は、独立して、水素、ハロゲン、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２
−トリメチルエチル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリ
フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル
−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）で
ある。
【０１６０】
特に、Ｒ４およびＲ４ａの少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【０１６１】
Ｒ３ａは、特に水素またはアルキル、特に低級アルキルであり、最も好ましくは水素で
ある。
【０１６２】
好ましくは、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、またはア
ルコキシから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直
接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボニ
ル基、必要に応じてＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合したＣ１
〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞれ必要に
応じて置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−アルケニル
または−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜６−アル
キル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換
され、且つ直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介
して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシド
ピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニ
ル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル；ナフチル
；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ
、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選択される１
つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ直接またはオキシ、スルホニ
ル、スルホニルオキシ、カルボニル、カルボニルオキシ基、必要に応じてさらにＣ１〜４
−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェニル、フェニルアル
キル、もしくはフェニルアルケニルである。
【０１６３】
また、好ましくは、Ｒ３は、ハロゲン、チオシアナト、アジド、アルコキシ、アルキル
チオ、フェニルスルホニルから選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換され
たＣ１〜６−アルキル；ニトロオキシ；１つ以上のハロゲンまたはアセチルによりそれぞ
れ必要に応じて置換されたＣ２〜３−アルケニルまたは−アルキニル；テトラゾリル、ピ
リジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、またはチエニル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−
アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ、アミノ、アジド、フェニル、
およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且
つ直接またはスルホニルオキシ、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメ
チレンを介して環にそれぞれ結合したフェニルまたはフェニルアルキルである。
【０１６４】
他の好ましいＲ３基の例は、水素、ハロゲン、またはメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、または
少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、トリクロロ
メチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、
１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルなど）である。
【０１６５】
Ｒ３は、特に、ハロゲン、チオシアナト、またはアジドから選択される１つ以上の置換
基により必要に応じて置換されたＣ１〜４−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞ
れ必要に応じて置換されたＣ２〜５−アルケニルまたは−アルキニル；チエニル；または
ハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、またはアジドから選択される１
つ以上の置換基により必要に応じて置換されたフェニルである。
【０１６６】
好ましいＲ３基のさらなる例は、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ２〜６ハロアルケニルであ
る。
【０１６７】
好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソまたはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、特に水素
またはメチルである。
【０１６８】
Ｒ５およびＲ６の特に少なくとも一方、最も好ましくは両方が水素である。
【０１６９】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
またはｔｅｒｔ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、メトキシ、エトキシ、フェニ
ル、ベンジル、または少なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオ
ロメチル、クロロフェニルなど）である。
【０１７０】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、またはエチル、特に水素である。
【０１７１】
好ましくは、Ｒ８は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
またはｔｅｒ−ブチル、２，２，２−トリメチルエチル、フェニル、ベンジル、または少
なくとも１個のハロゲン原子により置換されたもの（トリフルオロメチル、クロロベンジ
ルなど）である。
【０１７２】
好ましくは、Ｒ８は、水素またはメチルである。
【０１７３】
１つ以上のこれらの好ましい化合物群の組み合わせが特に好ましい。
【０１７４】
式Ｉの化合物の特定の群（化合物１Ａ）は、以下の化合物を含む：
Ａ２は酸素であり、
Ｘは−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯ−Ｒ８、またはＣＮであり、
Ｒ１は、水素、またはアルキル、アリール、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ
、シアノであり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、同一または異なり、各々が独立して、水素またはハロゲン、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフ
ィニル誘導体、アミノ誘導体、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、スルホン酸、
スルホンアミド、アルコキシカルボニル、チオ誘導体、アルキル、アルコキシ、オキシエ
ステル、オキシアミド、アリール、オキシ誘導体、複素環、ビニルであり、Ｒ３は、さら
に、１つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、シクロプロピル、アシル、およ
び／またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２〜５アルケニル、Ｃ２〜
５アルキニル、またはアジド；または任意のフェニル部分を１つ以上のハロゲン、アルキ
ル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルにより置換す
ることができるフェニルスルホニルオキシ；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、またはイソブチルを示してもよい。
【０１７５】
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは水素であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ、アル
キル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ８は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、ア
ルキルチオ、またはチオ誘導体である。
【０１７６】
これらの化合物１Ａのうち、Ｒ１は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、またはイソブチル；最も好ましくはメチル、エチル、またはｎ−プロピ
ルである。
【０１７７】
Ｒ２およびＲ４は、好ましくは独立して、水素またはハロゲンまたはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルであり、最も好ましくは、それぞれ水素で
ある。
【０１７８】
Ｒ３は、好ましくは、１つ以上のハロゲン、シアノ、チオシアノ、アジド、アルキルチ
オ、シクロプロピル、アシル、および／またはフェニルによりそれぞれ必要に応じて置換
されたＣ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、シクロプロピル
、アジド；フェニル；フェニルスルホニル；任意のフェニル部分を１つ以上のハロゲン、
アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、および／またはフェニルにより
置換することができるフェニルスルホニルオキシ、テトラゾール、チアゾール、チエニル
、フリル、ピロール、ピリジン；最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、またはイソブチルである。
【０１７９】
Ｘは、好ましくは、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＭｅ、−ＣＯＯＥｔ、または−ＣＯＮＨ２；
最も好ましくは−ＣＯＮＨ２である。
【０１８０】
式Ｉの化合物のさらに特定の群（化合物１Ｂ）は、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２、−ＣＡ１ＮＨＣＨ３、または−ＣＡ１Ｎ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１はアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノ、イソチオシアナト、エーテル
、カルボキシル、アミド、アリール、複素環であるか、
Ｒ３は、ＣＨ２Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、水素、シクロアルキル、オキシエステル、
オキシアルキルスルホニル、オキシアリールスルホニル、アミノアルキルスルホニル、ア
ミノアリールスルホニル、ニトロオキシ、シアノ、イソチオシアナト、アジド、アルキル
チオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、複素環、アリールオ
キシ、アルコキシ、またはトリフルオロエチルである）であり、
Ｒ３ａは、水素、アルキル、またはアリール（特に、但し、Ｒ３ａが水素である場合
、Ｒ３メチル以外である）であるか、
Ｒ３Ｒ３ａがシクロアルキルを形成し、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはそれぞれ水素である。
【０１８１】
式Ｉの化合物のうち、
Ｒ１は、好ましくはアルキル、特にＣ１〜１２−アルキル、より特にＣ１〜６−アル
キルであり、最も好ましくはエチルであり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、およびＲ４ａは、好ましくは水素であり、
Ｒ３は、好ましくは、水素；ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、または
アルコキシから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ
直接またはチオ基、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、またはオキシカルボ
ニル基、必要に応じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環に結合
したＣ１〜１２−アルキル、特にＣ１〜６−アルキル；１つ以上のハロゲンによりそれぞ
れ必要に応じて置換されたＣ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、特にＣ２〜３−ア
ルケニルまたは−アルキニル；アジド；シアノ；アミド；カルボキシ；ハロゲン、Ｃ１〜
６−アルキル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応
じて置換され、且つ、直接またはカルボニル基またはＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメ
チレンを介して環に結合したトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１
−オキシドピリジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、
ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、またはピペラジニル
；ナフチル；またはハロゲン、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６−
アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、アミノ、アジド、フェニル、およびニトロから選
択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され、且つ、直接またはオキ
シ、スルホニル、スルホニルオキシ、カルボニル、またはカルボニルオキシ基、必要に応
じてさらにＣ１〜４−アルキレン架橋、特にメチレンを介して環にそれぞれ結合したフェ
ニル、フェニルアルキル、またはフェニルアルケニルから選択され、
Ｒ３ａは、好ましくは、水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ４およびＲ４ａは、好ましくは独立して、水素、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、
またはベンジルである。
【０１８２】
式Ｉの化合物のさらなる群（化合物１Ｃ）は、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、且つＲ１
が水素、メチル、エチル、またはプロピルである場合、ピロリジン環上の置換基はモノ−
、ジ−、またはトリ−メチルまたはモノ−エチル以外である、ラセミ型の化合物を含む。
【０１８３】
式Ｉの化合物のさらなる群（化合物１Ｄ）は、Ｘが−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ１が水
素またはＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルまたは−アルキニル、またはシクロ
アルキル（それぞれ非置換）である場合、環中の置換基は、アルキル、アルケニル、また
はアルキニル（それぞれ非置換）以外である、ラセミ型の化合物を含む。
【０１８４】
式Ｉの化合物（化合物ＩＥ）のさらなる特定の群は、そのラセミ体としてかエナンチオ
マーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、アジドメチル、ヨードメチル、１〜５個のハロゲン原子により必要に応じて
置換されたエチル、１〜５個のハロゲン原子により必要に応じて置換されたｎ−プロピル
、１個または２個のメチルおよび／または１〜３個のハロゲン原子により必要に応じて置
換されたビニル、Ｃ１〜４−アルキル、フェニル、またはハロゲンにより必要に応じて置
換されたアセチレンであり、
Ｒ３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａはそれぞれ水素である。
【０１８５】
式Ｉの化合物のさらなる特定の群（化合物１Ｆ）は、そのラセミ体としてかエナンチオ
マーが豊富な形態、好ましくは純粋なエナンチオマーで、以下の化合物を含む：
Ｘは−ＣＡ１ＮＨ２であり、
Ｒ１はＨであり、
Ｒ３は、アジド、オキシニトロ、１〜６個のハロゲン原子により必要に応じて置換さ
れたＣ１〜６−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニル、またはＣ２〜６−アルキニルであり、
Ｒ３ａは、水素またはハロゲン、好ましくはフッ素であり、
Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、およびＲ４ａは、それぞれ水素である。
【０１８６】
上記の全ての範囲では、Ｒ１が結合する炭素原子が非対称である場合、好ましくは「Ｓ
」配置である。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド
；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンア
ミド；
（２Ｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピルプリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド
；
（２Ｓ）−２−［４−（クロロメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド
；
ベンゼンスルホン酸｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキ
ソ−３−ピロリジニル｝メチル４−メチル；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（アジドメチル）−２−オキソピロリジニル］ブタンア
ミド；
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド
；
硝酸｛１−［（１Ｓ）−１−（アミノカルボニル）プロピル］−５−オキソ−３−ピロリ
ジニル｝メチル；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−テトラゾール（ｔｅｔｒａａｚｏｌ）−１−
イルメチル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ビニル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［（フェニルスルホニル）メチル］−１−ピロリジニル］ブタン
アミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル
］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソピロリジニル
］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（イソチオシアナトメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブ
タンアミド；
２−［２−オキソ−４−（１，３−チアゾール−２−イル）−１−ピロリジニル］ブタン
アミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド
；
（２Ｓ）−２−［４−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタ
ンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−メトキシフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタ
ンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（４−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタン
アミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド
；
（２Ｓ）−２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタン
アミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド
；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（２−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［２−オキソ−４−（３−ピリジニル）−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−２−オキソ−１−ピロリジ
ニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−｛４−［（メチルスルファニル）メチル］−２−オキソ−１−ピロリジニ
ル｝ブタンアミド；
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ペ
ンタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］プロパン
アミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−（２−オキソ−４−ペンチル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２−オキソピロリジニル］−Ｎ−メ
チルブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−ネオペンチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−エチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミ
ド；
２−［４−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミ
ド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛４−［（Ｚ）−２−フルオロエテニル］−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタン
アミド；
２−［４−（２−メチル−１−プロペニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンア
ミド；
２−（４−ブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−イソブチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−｛２−オキソ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−ピロリジニル｝
ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−フェニルエチル）−１−ピロリジニル］ブタン
アミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３−ブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタン
アミド；
２−｛４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソ−１−ピロリ
ジニル｝ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミ
ド；
２−［４−（２，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミ
ド；
２−［４−（２−フリル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３−フェニルプロピル）−１−ピロリジニル］ブタ
ンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（３，５−ジブロモフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］
ブタンアミド；
２−［４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミ
ド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
２−［４−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタ
ンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニ
ル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピロリ
ジニル］ブタンアミド；
２−［４−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタ
ンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニ
ル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−ピロリジニル］
ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ヨードプロピル）−２−オキソ−１−ピロリジニル｝ブタン
アミド；
（２Ｓ）−２−（４−アリル−２−オキソ−１−ピロリジニル）ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［２−オキソ−４−（２−オキソプロピル）−１−ピロリジニル］ブタン
アミド；
（２Ｓ）−２−［４−（２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−１−ピ
ロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ブタンア
ミド；
（２Ｒ）−２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブ
タンアミド；
２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミド；
２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソピロリジニル］ブタ
ンアミド；
（２Ｓ）−２−［４−（ブロモエチニル）−２−オキソ−１−ピロリジニル］ブタンアミ
ド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）ペンタンアミド；
３−シクロプロピル−２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）プロパンア
ミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−３−（１，３−チアゾール−４
−イル）プロパンアミド；
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピロリジニル）−４−ペンテンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−ビニルピロリジニル］ブタンアミド；
（全ての異性体およびその混合物またはその薬学的に受容可能な塩が含まれる）。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソピロリジニ
ル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｓ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド；
（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジニル］ブタンアミド。
【０１８９】
ii)国際特許出願ＷＯ２００２／０９４７８７号：
式Ｉ：
【０１９０】
【化２】
2020079318.tif 000003
【０１９１】
（式中、
ｎは０または１を示し、それにより、Ｒ１はｎ＝０の場合に存在せず、Ｒ１はｎ＝１
の場合に存在し、
Ａ１は酸素原子または硫黄原子を示し、
Ｘは、−ＣＯＮＲ７Ｒ８，−ＣＯＯＲ９，−ＣＯ−Ｒ１０、またはＣＮであり、
Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、同一または異なり、各々
が独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、
シアノ、アジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケ
ニル、アルキニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ
誘導体、アミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体で
あり、
但し、Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５から選択される置換基
Ｒの少なくとも１個は水素ではなく、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、ア
リール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノであり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ヒドロキシ
、アルキル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体であり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環、
またはチオ誘導体である）の化合物、
その薬学的に受容可能な塩、幾何異性体（シスおよびトランス異性体、ＺおよびＥ異性体
が含まれる）、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全
ての可能な混合物が含まれる）。
【０１９２】
上記式では、置換基Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも１個が水素と異なる。いくつかの非置換化
合物は、米国特許第５，４６８，７３３号および同第５，５１６，７５９号で言及されて
いる。米国特許第５，４６８，７３３号は、癌遺伝子Ｒａｓタンパク質のインヒビターと
しての非環式置換２−オキソ−１−ピロリジニルおよび２−オキソ−１−ピペリジニル誘
導体について言及している。特に、これらの化合物は、Ｒａｓが正常な細胞を癌細胞に形
質転換する能力を遮断し、その結果、癌処置用のいくつかの化学療法組成物中に含めるこ
とができる。
【０１９３】
米国特許第５，５１６，７５９号は、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）拮抗
活性を保有するドデカペプチドのＮ末端に存在する非環式置換２−オキソ−１−ピロリジ
ニル、２−オキソ−１−ピペリジニル、およびアゼパニル誘導体について言及している。
かかるＬＨＲＨアンタゴニストは、性ステロイドの抑制が重要な役割（避妊、思春期遅発
、良性前立腺肥大などの処置が含まれる）を果たす種々の容態の処置で有用である。
【０１９４】
下記の定義では、別段に記述しない限りは、Ｒ１１およびＲ１２は、同一または異なり
、各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、エステル、エ
ーテル、アリール、アラルキル、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、アシル誘導
体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、またはスルフィニル誘導体（任意の適切な基（低
級アルキルまたはアルキルの置換基としての下記の他の基から選択される１つ以上の部分
が含まれるが、これらに限定されない）によりそれぞれ必要に応じて置換される）である
。
【０１９５】
用語「オキシ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｏ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１
を、「オキシ誘導体」以外で上記の通り定義する）が含まれると定義する。非限定的な例
は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステル
、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリールス
ルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、または
ヘテロシクロオキシ（ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ
、ベンジルオキシ、２−ナフチルオキシ、２−ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、カー
ボネートなど）である。
【０１９６】
用語「チオ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−Ｓ−Ｒ１１基（式中、Ｒ１１を
、「チオ誘導体」以外で上記の通り定義する）を含むと定義する。非限定的な例は、アル
キルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、およびアリールチオである。
【０１９７】
用語「アミノ誘導体」を、本明細書中で使用する場合、−ＮＨＲ１１基または−ＮＲ１
１Ｒ１２基（式中、Ｒ１１およびＲ１２を上記の通り定義する）を含むと定義する。非限
定的な例は、モノ−またはジ−アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、およびアリー
ルアミノまたは混合アミノである。
【０１９８】
用語「アシル誘導体」は、本明細書中で使用する場合、カルボン酸から誘導される基を
示し、したがって、式Ｒ１１−ＣＯ−（式中、Ｒ１１を上記の通り定義し、水素でもあり
得る）の基を含むと定義する。式−ＣＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜１２アル
キル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルケニル、複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）
、およびアリールから選択される）のアシル誘導体が好ましい。非限定的な例は、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル
、シクロヘキサンカルボニル、クロトノイル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、
ナフトイル、フロイル、ニコチノイル、４−カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキ
サリル、システイニル、オキサモイルである。
【０１９９】
用語「スルホニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒ１１（式中
、Ｒ１１を、「スルホニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する。
非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、
およびアリールスルホニルである。
【０２００】
用語「スルフィニル誘導体」を、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ−Ｒ１１（式中
、Ｒ１１を、「スルフィニル誘導体」以外で上記の通り定義する）の基を含むと定義する
。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフ
ィニル、およびアリールスルフィニルである。
【０２０１】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、または
その組み合わせを有し、且つ、一般に、１〜２０個の炭素原子、ほとんどの場合１〜１２
個の炭素原子、好ましくは非環状アルキルについては１〜７個の炭素原子およびシクロア
ルキルについては３〜７個の炭素原子（これら２つの好ましい場合、他で特定しない限り
、「低級アルキル」）を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シア
ノ、チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、ア
ルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、ス
ルホン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド
、複素環、ビニル、アルコキシ（好ましくはＣ１〜５）、アリールオキシ（好ましくはＣ
６〜１０）、およびアリール（好ましくはＣ６〜１０）からなる群から独立して選択され
る好ましくは１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された１価の飽和炭化水
素基を含むと定義する。
【０２０２】
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、
シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞ
れ必要に応じて置換された１〜７個の炭素原子を含むアルキル基が好ましい。１つ以上の
ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、または／およびアジドによりそれぞれ必要に応じ
て置換されたＣ１〜４アルキルおよびＣ３〜７シクロアルキルが最も好ましい。
【０２０３】
最も好ましいアルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、２，２，２−トリ
フルオロエチル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、２−クロロ−２，２−ジフル
オロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル
、アジドメチル、２，２−ジフルオロプロピル、２−ヨード−２，２−ジフルオロエチル
である。
【０２０４】
用語「低級アルキル」は、本明細書中で使用する場合、他で示さない限り、Ｃ１〜Ｃ７
の飽和した、直鎖、分枝鎖、または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、任意の適切
な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これら
に限定されない）により必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔｅｒｔイソブチル（ｔｅｒｔｉｏｂｕｔｙｌ）、ペンチル、シクロプロピ
ル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘ
キシル、３−メチルペンチル（ｍｅｔｈｙｐｅｎｔｙｌ）、２，２−ジメチルブチルであ
る。好ましくは、低級アルキルはメチルである。
【０２０５】
用語「アルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合を有し
、且つ、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アルキルチ
オ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリール、および複素環からなる群から
選択される少なくとも１個の置換基により必要に応じて置換された分枝および非分枝両方
の不飽和炭化水素基を含むと定義する。
【０２０６】
好ましいアルケニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、
シクロアルキル、フェニル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基により必要に
応じて置換されたＣ２〜Ｃ１２アルケニル、特にＣ２〜６アルケニル（エテニル（＝ビニ
ル）、１−メチル−１−エテニル、２，２−ジメチル−１−エテニル、１−プロペニル、
２−プロペニル（＝アリル）、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテ
ニル、１−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、お
よび２−ヘキセニルなど）である。１つ以上のハロゲンまたは／および低級アルキルによ
り必要に応じて置換されたビニル、特に２，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビ
ニル、および２，２−ジクロロビニルが最も好ましい。
【０２０７】
用語「アルキニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重
結合（例えば、エチニルおよび２−プロピニル（＝プロパルギル）など）を含み、且つハ
ロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシア
ナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、およびアシルからなる群から選択される少なく
とも１つの置換基により必要に応じて置換された１価の分枝または非分枝炭化水素基を含
むと定義する。
【０２０８】
好ましいアルキニル基は、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、
アシル、アリール（フェニルなど）、およびアルキル（好ましくは、シクロアルキル）か
ら選択される１つ以上の置換基により必要に応じて置換されたＣ２〜１２アルキニル、特
にＣ２〜６アルキニルである。
【０２０９】
低級アルキルまたは／およびハロゲンにより必要に応じて置換されたエチニル、プロピ
ニル、およびブチニル、特に、１−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−
１−ブチニル、および３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニルが最も好ましい。
【０２１０】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは、それぞれ、
直鎖または分枝鎖のＣ１〜１２、好ましくはＣ１〜４−アルキレン部分、またはＣ２〜１
２−、好ましくはＣ２〜４−アルケニレンまたは−アルキニレン部分を示す。
【０２１１】
分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類
される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ
形態である。
【０２１２】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の環、ほとんどの場
合１〜３個の環からなり、且つ一般に６〜３０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキ
シ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィ
ニル、アルキルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸
、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６−アルキルチ
オ、オキシエステル、オキシアミド、アリール、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ６〜１０−ア
リールオキシ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキルから独立して選択される１
つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換された芳香族炭化水素から、１個の水素
の除去により誘導された有機基（フェニルおよびナフチルなど）を含むと定義する。アリ
ール基は、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環または二環である。好ましいア
リール基は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−ア
ルキル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、スルホニル、およびフェニルから独立して選択される
１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたフェニルおよびナフチルである
。
【０２１３】
好ましいアリールは、１つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、またはニトロによ
り必要に応じて置換されたフェニル（３−クロロフェニルおよび３−アジドフェニルなど
）である。
【０２１４】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含ま
れる。
【０２１５】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０２１６】
用語「チオール」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＨの基を表わす。
【０２１７】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０２１８】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０２１９】
用語「ニトロオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＮＯ２の基を表わす。
【０２２０】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０２２１】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０２２２】
用語「カルボキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＨの基を表わす。
【０２２３】
用語「スルホン酸」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ３Ｈの基を表わす。
【０２２４】
用語「スルホンアミド」は、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２ＮＨ２の基を表わ
す。
【０２２５】
用語「エステル」を、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１
を、オキシ誘導体、チオ誘導体、またはアミノ誘導体を除き、上記のように定義する）の
基を含むと定義する。式−ＣＯＯＲ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜
１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステルが
好ましい。Ｒ１１が低級アルキル、特にメチルであるエステルが最も好ましい。
【０２２６】
用語「エーテル」を、１つ以上の酸素原子が介在した、Ｃ１〜５０直鎖または分枝アル
キル、Ｃ２〜５０直鎖または分枝アルケニル基またはアルキニル基、またはその組み合わ
せから選択される基を含むと定義する。
【０２２７】
用語「アミド」を、式−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＲ１１、または−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２
（式中、Ｒ１１およびＲ１２は上記定義の通りである）の基を含むと定義する。
【０２２８】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個
のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカル
ボニルに置き換えることができ、任意の適切な基（低級アルキルまたはアルキル基につい
ての上記の他の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）
により必要に応じて置換された上記定義の芳香族または非芳香族の環状アルキル部分、ア
ルケニル部分、またはアルキニル部分を含むと定義する。複素環の非限定的な例は、アル
キルまたはアルキル基について上記に記載の他の基により必要に応じて置換されたピリジ
ル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、ピリダ
ジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラニル、ベ
ンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソインドリル、
カルバゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ（
２，３−ｂ）フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキ
サゾリル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリ
ル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、１−オキシドピリジル、フェナント
リジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラ
ザニル、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサ
ンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジ
ニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒド
ロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダ
ゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、１−オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、
ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、糖部分（すなわち、グルコース、ペントース
、ヘキソース、リボース、フルクトースであり、これらも置換され得る）である。用語「
複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン
環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環から独立して選択さ
れる１個または２個の環に縮合しているか、単環式複素環基がアルキレン基により架橋し
ている二環式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（
２．２．１）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、８−アザビシ
クロ（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。
【０２２９】
複素環は、好ましくは、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、ア
ミノ、アシル、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応
じて置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピ
リジル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル
、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択され
る。
【０２３０】
より好ましくは、複素環は、ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれ
ぞれ必要に応じて置換されたテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル
、チアゾリル、およびチエニルから選択され、特に、１つ以上のハロゲン、アシル（ホル
ミルなど）、シアノ、および／または低級アルキル（メチルなど）により必要に応じて置
換された２−および３−チエニルから選択される。
【０２３１】
上記定義では、置換基（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０な
ど）がヘテロ原子またはカルボニルを介して分子の残部に結合する場合、直鎖または分枝
鎖のＣ１〜１２−、好ましくはＣ１〜４−アルキレン架橋またはＣ２〜１２、好ましくは
Ｃ２〜４−アルケニレン架橋または−アルキニレン架橋を、ヘテロ原子またはカルボニル
と分子の残部への結合点との間に必要に応じて挿入することができると理解すべきである
。
【０２３２】
用語「Ｒ置換基」は、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５をいう。
【０２３３】
好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ｎが０を示す場合の上記定義の通りであ
る。化合物は、ｎ＝０であるのでＲ１が存在しない６員環構造（２−チオキソ−または２
−オキソ−ピペリジニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ａ）によって示される。
【０２３４】
【化３】
2020079318.tif 000004
【０２３５】
以下の実施例によれば、式Ｉの化合物は、ｎが１を示す場合の上記定義の通りである。
化合物は、ｎ＝１であるのでＲ１が存在する７員環構造（２−チオキソ−または２−オキ
ソ−アゼパニル誘導体）であり、以下の式（Ｉ−Ｂ）によって示される。
【０２３６】
【化４】
2020079318.tif 000005
【０２３７】
より好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝０、Ｒ３および／またはＲ４が水
素と異なり、Ｒ２およびＲ５が水素を示す場合の上記定義の通りである。
【０２３８】
別のより好ましい実施形態によれば、前記化合物は、ｎ＝１、Ｒ２、Ｒ３、および／ま
たはＲ４は水素と異なり、Ｒ１およびＲ５は水素を示す場合の上記定義の通りである。
【０２３９】
なおさらに好ましい実施形態によれば、前記化合物は、Ｒ３またはＲ４（ｎ＝０の場合
）またはＲ２、Ｒ３、またはＲ４（ｎ＝１の場合）から選択される１個のみのＲ置換基が
水素と異なり、残りのＲ置換基が水素である場合の上記定義の通りである。これによって
、本発明者らは、１置換された２−チオキソ−ピペリジニル誘導体もしくは２−オキソ−
ピペリジニル誘導体または２−チオキソ−アゼパニル誘導体もしくは２−オキソ−アゼパ
ニル誘導体をいう。
【０２４０】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ａ１が酸素原子を示す場合の上記定
義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ−ピペリジニル誘導体または
２−オキソ−アゼパニル誘導体をいう。
【０２４１】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、ＸがＣＯＮＲ７Ｒ８、特にＣＯＮＨ
２である場合の上記定義の通りである。これによって、本発明者らは、２−オキソ（また
はチオキソ）−ピペリジニルまたは２−オキソ（またはチオキソ）−アゼパニルのアミド
誘導体をいう。
【０２４２】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ６が水素、Ｃ１〜４アルキル、ま
たはＣＨ２−Ｒ６ａ基を示し、Ｒ６ａが複素環を示す場合の上記定義の通りである。最も
好ましくは、Ｒ６はＣ１〜４アルキル、特にエチルである。Ｒ６がエチルである場合、本
発明者らは、２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−ピペリジニル）ブタンアミド誘
導体または２−（２−オキソ（またはチオキソ）−１−アゼパニル）ブタンアミド誘導体
をいう。
【０２４３】
別の好ましい実施形態によれば、式Ｉの化合物は、Ｒ６が結合する炭素原子がＳ配置で
ある場合の上記定義の通りである。Ｒ６がエチルであり、Ａが酸素であり、ＸがＣＯＮＲ
７Ｒ８である場合、本発明者らは、（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−ピペリジニル）ブ
タンアミド誘導体または（２Ｓ）−２−（２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド誘
導体をいう。
【０２４４】
１つの好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ
４は、同一または異なり、各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シ
アノ、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アル
キニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体、ま
たはスルフィニル誘導体であり、
Ｒ１（存在する場合）、Ｒ２（ｎ＝０の場合）、およびＲ５は水素であり、
Ｒ６は、水素、アルキル、アリール、または−ＣＨ２−Ｒ６ａであり、Ｒ６ａは、ア
リール、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、またはシアノである場合の上
記定義の通りである。
【０２４５】
この好ましい実施形態によれば、化合物は、一般に、Ｒ６がベンジルである場合にＸは
−ＣＯＯＣＨ３であり且つｎ＝１、Ｒ３およびＲ４が共に水素である場合にＲ２はメチル
と異なり、Ｒ２およびＲ３が共に水素である場合にＲ４はメチルと異なるような化合物で
ある。
【０２４６】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４
は、同一または異なり、各々が独立して、水素；シアノ；カルボキシ；アミド；
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ
（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロアルキル、アシル、アリール、および複素環から選択され
る１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜１２アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、お
よびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２
〜１２アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、アルキル、アリール、お
よびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ２
〜１２アルキニル；式−ＣＯ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１
２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、複素環、およびアリールから選択される）のアシ
ル誘導体；
式−ＣＯ−Ｏ−Ｒ１１（式中、Ｒ１１は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニ
ル、Ｃ２〜１２アルキニル、およびアリールから選択される）のエステル；
ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシル、および
フェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたトリア
ゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、１−オキシドピリジル、チオモルホリ
ニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアジア
ゾリル、チアゾリル、チエニル、およびピペラジニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル
チオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリール、およびニトロから選択される１つ以上の
置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたアリールである場合の上記定義の通りであ
る。
【０２４７】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２（ｎ＝１の場合）、Ｒ３、およびＲ４
は、同一または異なり、各々が独立して、水素；
ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アルキルチオ
（ａｌｋｙｌｔｉｏ）、シクロプロピル、アシル、およびフェニルから選択される１つ以
上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換されたＣ１〜７アルキル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニ
ル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され
たＣ２〜６アルケニル；
ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニ
ル、およびアシルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され
たＣ２〜６アルキニル；
ハロゲン、アルキル、ハロゲン置換アルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ
、およびフェニルから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換され
たテトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリル、およびチエ
ニルから選択される複素環；
Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド
、スルホニル、フェニル、およびニトロから選択される１つ以上の置換基によりそれぞれ
必要に応じて置換されたフェニルである場合の上記定義の通りである。
【０２４８】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の
場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくと
も１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、および／または
アジドにより必要に応じて置換されたＣ１〜４−アルキルまたはＣ３〜７−シクロアルキ
ルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２４９】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の
場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくと
も１個が、独立して、１つ以上のハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じ
て置換されたビニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２５０】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の
場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくと
も１個が、独立して、１つ以上のハロゲンおよび／または低級アルキルにより必要に応じ
て置換されたエチニル、プロピニル、またはブチニルを示す場合の上記定義の通りである
。
【０２５１】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の
場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくと
も１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、低級アルキル、アジド、および／またはニト
ロにより必要に応じて置換されたフェニルを示す場合の上記定義の通りである。
【０２５２】
別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ２基、Ｒ３基、およびＲ４基（ｎ＝１の
場合）、またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくと
も１個が、独立して、１つ以上のハロゲン、アシル、シアノ、または／および低級アルキ
ルにより必要に応じて置換された２−チエニルまたは３−チエニルを示す場合の上記定義
の通りである。
【０２５３】
特に好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ３基、Ｒ４基、およびＲ２基（ｎ＝１の
場合）またはＲ３基およびＲ４基（ｎ＝０の場合）から選択されるＲ置換基の少なくとも
１個が、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２
，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、
２−チエニル、３−チエニル、フェニル、３−クロロフェニル、３−アジドフェニル、２
，２−ジフルオロビニル、２，２−ジブロモビニル、２，２−ジクロロビニル、２−エチ
ニル、５−メチル−２−チエニル、５−ホルミル−２−エチニル、５−シアノ−２−チエ
ニル、３−ブロモ−２−チエニル、４−メチル−２−チエニル、３，３，３−トリフルオ
ロ−１−プロピニル、ｌ−プロピニル、シクロプロピルエチニル、３−メチル−１−ブチ
ニル、１−ブチニル、２，２−ジフルオロプロピル、２−クロロ−２，２−ジフルオロエ
チル、２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル、および２−ヨード−２，２−ジフルオロ
エチルである場合の上記定義の通りである。
【０２５４】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が水
素である場合の上記定義の通りである。
【０２５５】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５が水
素である場合の上記定義の通りである。
【０２５６】
さらに別の好ましい実施形態によれば、化合物は、ｎ＝１であり、且つＲ１、Ｒ３、Ｒ
４、およびＲ５が水素である場合の上記定義の通りである。
【０２５７】
Ｒ６が結合する炭素原子が非対称である場合の上記の全ての範囲では、「Ｓ」配置であ
ることが好ましい。
【０２５８】
上記定義の本発明の方法および組成物で有用な代表的化合物は、以下からなる群から選
択される：
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブ
タンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
２−（５−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンア
ミド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジ
ニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［５−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンア
ミド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル
］ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル
］ブタンアミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３トリフルオロプロピル）−１−ピペリジニル］ブタ
ンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−ピペリジニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンア
ミド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−ピペリジ
ニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミ
ド、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンア
ミド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル
］ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル
］ブタンアミド、
２［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタン
アミド、
２−［５−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタ
ンアミド、
２−［５−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［５−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（５−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［５−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［５−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミ
ド、
２−［５−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［５−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［５−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［２−オキソ−５−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニ
ル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−５−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［５−（ｌ−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［５−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミ
ド、
２−［５−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］
ブタンアミド、
２−［５−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］
ブタンアミド、
２−［５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタン
アミド、
２−［６−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタ
ンアミド、
２−［６−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−６−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［６−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（６−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［６−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［６−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミ
ド、
２−［６−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［６−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［６−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［２−オキソ−６−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニ
ル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−６−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［６−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［６−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミ
ド、
２−［６−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］
ブタンアミド、
２−［６−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］
ブタンアミド、
２−［６−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタン
アミド、
２−［４−（ヒドロキシメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−プロピル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１−アゼパニル］ブタ
ンアミド、
２−［４−（シクロプロピルメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（アジドメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（２−オキソ−４−フェニル−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（２−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（３−チエニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−アジドフェニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［４−（２，２−ジブロモビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジクロロビニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−（４−エチニル−２−オキソ−１−アゼパニル）ブタンアミド、
２−［４−（５−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミ
ド、
２−［４−（５−シアノ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［４−（３−ブロモ−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［４−（４−メチル−２−チエニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［２−オキソ−４−（３，３，３−トリフルオロ−１−プロピニル）−１−アゼパニ
ル］ブタンアミド、
２−［２−オキソ−４−（１−プロピニル）−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（シクロプロピルエチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（３−メチル−１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド
、
２−［４−（１−ブチニル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド、
２−［４−（２，２−ジフルオロプロピル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミ
ド、
２−［４−（２−クロロ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］
ブタンアミド、
２−［４−（２−ブロモ−２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］
ブタンアミド、
２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタン
アミド。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：
（２Ｓ）−２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
（２Ｓ）−２−［５−（アジドメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
２−（２−オキソ−５−フェニル−１−ピペリジニル］ブタンアミド、
（２Ｓ）−２−［４−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−ピペリジニル］ブタンアミド
、
２−［５−（ヨードメチル）−２−オキソ−１−アゼパニル］ブタンアミド。
【０２６０】
iii)国際特許出願ＷＯ２００４／０８７６５８号：
式Ｉ：
【０２６１】
【化５】
2020079318.tif 000006
【０２６２】
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シク
ロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、また
は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：
【０２６３】
【化６】
2020079318.tif 000007
【０２６４】
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、式：
【０２６５】
【化７】
2020079318.tif 000008
の基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；アジド；シアノ；−Ｓ−Ｃ１〜４−アルキル；−
ＳＯ−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯ２−Ｃ１〜４−アルキル；−ＳＯＮＨ２；非置換また
はハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルキル；または非置換またはハロゲンにより
置換されたＣ１〜２０−アルコキシであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１０ａは一緒になって、Ｃ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、水素であるか、
ＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ
３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）
を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体。
【０２６６】
別の局面では、化合物は、式Ｉ：
【０２６７】
【化８】
2020079318.tif 000009
【０２６８】
（式中、
Ｒ１は、水素であり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜２０−アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、Ｃ４〜８−シクロアルキル、Ｃ５〜８−シク
ロアルケニル、アリール、芳香族または非芳香族複素環、Ｃ１〜２０−アルコキシ、また
は式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、または式：
【０２６９】
【化９】
2020079318.tif 000010
【０２７０】
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、式：
【０２７１】
【化１０】
2020079318.tif 000011
の基であり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２
０−アルキル；または非置換またはハロゲンにより置換されたＣ１〜２０−アルコキシで
あり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜２０−アルキル、またはハロゲンであり、
Ｗは、Ｃ１〜１２−アルキレン、−ＮＨ−、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、−ＣＲ１２Ｒ１３−、−ＮＲ１４−、または−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ８は、アリールまたは複素環であり、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１０ａ、およびＲ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシ、またはメトキシカルボニルから独立して選択されるか、
Ｒ１０およびＲ１０ａは一緒になって、Ｃ３〜６−アルキレンを形成し、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、またはヒドロキシであり、
Ｒ１３は、水素であるか、
ＣＲ１２Ｒ１３はジオキソラニルであり、
Ｒ１４は、アリール、複素環、または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
ＶはＣ１〜１２−アルキレンであり、
Ｒ１５は、アリールまたは複素環であり、
ｍは１〜４であり、
ｎは０または１であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ
３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０２７２】
用語「アルキル」を、本明細書中で使用する場合、直鎖、分枝鎖、環状の部分、または
その組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、
より好ましくは非環状アルキルについては１〜４個の炭素原子およびシクロアルキルにつ
いては３〜８個の炭素原子を含む、１価の飽和炭化水素基を含むと定義する。アルキル（
Ａｌｌｉｙｌ）部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、エ
ステル、またはアルキルアミノから独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応
じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、トリフルオロメチル、ｎ−ブチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシプ
ロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロピ
ル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２−
エトキシ−２−オキソエチル、および３−（ジメチルアミノ）プロピルである。
【０２７３】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基
について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）
により置換することができる飽和環式または多環式炭化水素由来の３〜１８個の炭素原子
、好ましくは４〜８個の炭素原子の１価の基をいう。好ましいシクロアルキル基はシクロ
ヘプチルである。
【０２７４】
用語「アルキレン」は、本明細書中で使用する場合、直鎖部分または分枝鎖部分を有し
、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意の適切な基
（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限
定されない）により必要に応じて置換された２価のアルキル基を示す。好ましいアルキレ
ン基は、メチレン、エチレン、ヒドロキシエチレン、トリメチレン、またはプロピレンで
ある。
【０２７５】
用語「シクロアルケニル」を、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の二重結合
を有し、４〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の炭素原子を含み、且つ、任意の適
切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これ
らに限定されない）により必要に応じて置換された環式不飽和炭化水素基と定義する。好
ましいシクロアルケニル基は、６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−
イルである。
【０２７６】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、１〜３個の環からなり、且つ６〜３
０個の炭素原子を含み、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６−アルキル、Ｃ１〜６
−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジ
ニルアルキルから独立して選択される１〜５個の置換基によりそれぞれ必要に応じて置換
された芳香族炭化水素から、１個の水素の除去により誘導された有機基（フェニルおよび
ナフチルなど）を含むと定義する。アリール基は、好ましくはフェニル基である。好まし
いアリール基は、フェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−メチ
ルフェニル、４−メチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェ
ニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、２−ニトロフェ
ニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］フェニ
ル、２−クロロフェニル、または４−ブロモフェニルである。
【０２７７】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉの原子が含ま
れる。
【０２７８】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０２７９】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０２８０】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは上記定
義のアルキル基である）の基を表わす。
【０２８１】
用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲＣ（式中、Ｒｃは上記
定義のアルキル基またはアリール基である）の基を表わす。
【０２８２】
用語「アルコキシカルボニル」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＯＯＲｄ（式中
、Ｒｄは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０２８３】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０２８４】
用語「アルキルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨＲｅまたは−ＮＲｅ
Ｒｆ（式中、ＲｅおよびＲｆは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０２８５】
用語アルキルスルホニルは、本明細書中で使用する場合、式−ＳＯ２−Ｒｇ（式中、Ｒ
ｇはＣ１〜４−アルキルである）の基を表わすものと定義する。
【０２８６】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個
のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有し、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカル
ボニルに置き換えることができる上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアルキル部分
またはシクロアルケニル部分を含むと定義する。
【０２８７】
芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、
シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキル
、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５個
の置換基により必要に応じて置換されたピラゾリル、フリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、オキサゾリル、ピリジニル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、ベンゾイミダゾ
リル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、１，２，４−チア
ジアゾリル、オキサジアゾール、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、イソインド
リル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピ
リミジニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、
イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリジニル、プリニル、カルバ
ゾリル、チエノ（２，３−ｂ）フラニル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、フェノチアジニル、イソクロマニル、およ
びキサンテニルである。より好ましい芳香族複素環は、ピラゾリル、フリル、イミダゾリ
ル、トリアゾリル、オキサゾリル、およびピリジニルである。
【０２８８】
非芳香族複素環の非限定的な例は、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ
、シアノ、アジド、Ｃ１〜６−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルキルチオ、Ｃ１〜６−アルキ
ル、Ｃ１〜６−ハロアルキル、ホルミル、またはエステルから独立して選択される１〜５
個の置換基により必要に応じて置換されたテトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリ
ジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニ
ル、チアゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロベンゾアゾシニル、ジヒドロイソクロ
メニル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、ジオキソラニル、１−
オキサスピロ（４．５）デカ−２−イル、ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、８
−チアビシクロ［３．２．１］シクロオクタニル、１，４−ジチエパニル、テトラヒドロ
−２Ｈ−チオピラニル、アゼパニル、およびアゾカニルである。より好ましい非芳香族複
素環は、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、インドリニ
ル、テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル、３，４−ジヒドロ-1H-イソ
クロメン−１−イル、テトラヒドロピラニル、オキソオクタヒドロキノリニル、およびジ
オキソラニルである。用語「複素環」には、上記複素環のいずれかがアリール環、シクロ
アルキル環、シクロアルケニル環、または別の単環式複素環から独立して選択される１個
または２個の環に縮合するか、単環式複素環基が、アルキレン基により架橋している二環
式、三環式、および四環式のスピロ基（キヌクリジニル、７−アザビシクロ（２．２．１
）ヘプタニル、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタニル、および８−アザビシクロ
（３．２．１）オクタニルなど）も含まれる。
【０２８９】
用語「ピリジニルアルキル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｒｈ−ピリジニル（
式中、ＲｈはＣ１〜４−アルキレンである）の基を表わす。
【０２９０】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｎ３の基を表わす。
【０２９１】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０２９２】
一般に、Ｒ２は水素またはＣ１〜４−アルキルである。
【０２９３】
好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルである。より好ましくは、Ｒ２は水
素またはメチルである。
【０２９４】
一般に、Ｒ３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基により置換され
たＣ１〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセ
ニル；非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ
、メチルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択され
る１〜５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシにより置換さ
れたピリジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ８（式中、
一般に、Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、また
はアルコキシにより置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ
）−であり、
Ｒ８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、
ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置
換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メチルにより置換されたフリル；ピラ
ゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンゾアゾシニル；非置換であるか、
メチルにより置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダ
ゾリルである）の基である。
【０２９５】
好ましくは、Ｒ３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−
ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメ
チル）プロピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプ
ロピル、２−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒ
ドロキシメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フ
ルオロフェニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフ
ェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベン
ジル、４−メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロ
ベンジル、２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニ
ルエチル、２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エ
チル、２−（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−
３−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル、ピリジン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−（１Ｈ−ピラ
ゾール−１−イル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，
６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチ
ルピペリジン−１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ-1H-イソクロメン−１−イルメチル
、メトキシ、（４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ミダゾール−２−イルアミノである。より好ましくは、Ｒ３は水素である。
【０２９６】
一般に、Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：
【０２９７】
【化１１】
2020079318.tif 000012
【０２９８】
（式中、
ｍは１〜４である）の基である。
【０２９９】
好ましくは、Ｒ３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルで
ある。より好ましくは、Ｒ３ａは水素である。
【０３００】
別の実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピ
ペリジニル；チオモルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルによ
り置換されたチアゾリジニル；２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル；１，４−
ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２
Ｈ）−キノリニル；または式：
【０３０１】
【化１２】
2020079318.tif 000013
【０３０２】
（式中、Ｒ１４はピリジニル；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アル
キルにより置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ１５（式中、Ｖは非置換のＣ１〜４−
アルキレンであり、Ｒ１５はフェニルまたはモルホリニルである）である）の基である。
【０３０３】
好ましい実施形態では、ＮＲ３Ｒ３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イ
ル、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル
）ピペラジン−１−イル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２
−モルホリン−４−イルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１
−イル、チオモルホリン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−
３−イル、２，５−ジヒドロ-1H-ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピ
ロ［４．５］デカ−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル
である。
【０３０４】
一般に、Ｒ５は、水素、ニトロ、ハロゲン、非置換であるか、ハロゲンにより置換され
たＣ１〜４−アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−ア
ルコキシである。
【０３０５】
好ましくは、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ｎ−プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンである。より好ましくは、
Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルである。
【０３０６】
一般に、Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アルキル、またはハロゲンである。
【０３０７】
好ましくは、Ｒ６は、水素、メチル、またはＣｌである。より好ましくは、Ｒ６は水素
である。
【０３０８】
一般に、Ｒ７は、水素、メチル、またはハロゲンである。
【０３０９】
好ましくは、Ｒ７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌである。より好ましくは、
Ｒ７は、水素、Ｂｒ、またはＦである。
【０３１０】
１つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。
【０３１１】
好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３１２】
【化１３】
2020079318.tif 000014
【０３１３】
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素またはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ３は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、またはアルキルアミノから選択される１〜５個の置換基により置換されたＣ１
〜６−アルキル；Ｃ５〜７−シクロアルキル；（ヒドロキシメチル）シクロヘキセニル；
非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、ニトロ、メチ
ルスルホニル、トリフルオロメチルチオ、またはピリジニルアルキルから選択される１〜
５個の置換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メトキシにより置換されたピ
リジニル；トリアゾリル；Ｃ１〜４−アルコキシ；または式−Ｗ−Ｒ８の基であり、
Ｒ３ａは、水素、Ｃ１〜４−アルキル、または式：
【０３１４】
【化１４】
2020079318.tif 000015
【０３１５】
の基であるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたピペリジニル；チオ
モルホリニル；非置換であるか、Ｃ１〜４−アルコキシカルボニルにより置換されたチア
ゾリジニル；２，５−ジヒドロ-1H-ピロール−１−イル；１，４−ジオキサ−８−アザス
ピロ［４．５］デカ−８−イル；４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニル；ま
たは式：
【０３１６】
【化１５】
2020079318.tif 000016
【０３１７】
の基であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は、水素；ニトロ；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１
〜４−アルキル；または非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４−アルコキ
シであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜６−アリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７は、水素、メチル、またはハロゲンであり、
Ｗは、非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキル、またはアルコ
キシにより置換されたＣ１〜４−アルキレン；−ＮＨ−；または−ＮＨＣ（＝Ｏ）−であ
り、
Ｒ８は、非置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、
ニトロ、メチルスルホニル、またはトリフルオロメチルチオから選択される１〜５個の置
換基により置換されたフェニル；非置換であるか、メチルにより置換されたフリル；ピラ
ゾリル；ピリジニル；モルホリニル；テトラヒドロベンゾアゾシニル；非置換であるか、
メチルにより置換されたピペリジニル；ジヒドロイソクロメニル、またはジヒドロイミダ
ゾリルであり、
Ｒ１４は、ピリジニル；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４−アルキ
ルにより置換されたフェニル；または式−Ｖ−Ｒ１５の基であり、
Ｖは非置換Ｃ１〜４−アルキレンであり、
Ｒ１５はフェニルまたはモルホリニルであり、
ｍは１〜４であり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ
３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０３１８】
より好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３１９】
【化１６】
2020079318.tif 000017
【０３２０】
（式中、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は、水素、メチル、またはエチルであり、
Ｒ３は、水素、ｎ−ブチル、シクロヘプチル、２−フルオロエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル、１−（ヒドロキシメチル）プロ
ピル、３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル、３−エトキシプロピル、２
−エトキシ−２−オキソエチル、３−（ジメチルアミノ）プロピル、６−（ヒドロキシメ
チル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシフェニル、３−フルオロフェ
ニル、３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４
−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル、４−
メチルスルホニルベンジル、２−ニトロベンジル、２−クロロ−６−フルオロベンジル、
２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル、２−（２−クロロフェニル）エチル、２−
（４−メチルフェニル）エチル、（４−ブロモフェニル）アミノ、ピリジン−３−イル、
６−メトキシピリジン−３−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、ピリジ
ン−４−イルメチル、（５−メチル−２−フリル）メチル、３−(1H-ピラゾール−１−イ
ル）プロピル、２−モルホリン−４−イルエチル、２−（（３，４，５，６−テトラヒド
ロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロピル、２−（２−メチルピペリジン−
１−イル）エチル、３，４−ジヒドロ-1H-イソクロメン−１−イルメチル、メトキシ、（
４−ピリジニルカルボニル）アミノ、または４，５−ジヒドロ-1H-イミダゾール−２−イ
ルアミノであり、
Ｒ３ａは、水素、メチル、またはテトラヒドロフラン−２−イルメチルであるか、
ＮＲ３Ｒ３ａは、４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル、４−（３−メチル
フェニル）ピペラジン−１−イル、４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イ
ル、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−モルホリン−４−イ
ルエチル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピペリジン−１−イル、チオモルホリ
ン−４−イル、４−メトキシカルボニル−１，３−チアゾリジン−３−イル、２，５−ジ
ヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ
−８−イル、または４−オキソオクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリニルであり、
Ｒ４は、水素であり、
Ｒ５は、水素、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ニトロ、またはハロゲンであり、
Ｒ６は、水素、メチル、またはＣｌであり、
Ｒ７は、水素、メチル、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＨまたは２，６−ジイソプロピルフェニルであり、且つＲ
３ａがＨである場合、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７のうちの少なくとも１個は水素と異なる）
またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその立体異性体を有する。
【０３２１】
より好ましくは、Ｒ２は水素またはメチルであり、Ｒ３は水素であり、Ｒ３ａは水素で
あり、Ｒ５はハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は、水
素、Ｂｒ、またはＦである。
【０３２２】
全ての上記範囲では、Ｒ２がＣ１〜２０−アルキルである場合、Ｒ２が結合する炭素原
子が「Ｓ」配置であることが好ましい。
【０３２３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-イ
ンドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ（ｄｔｈｙｄｒｏ）-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ニトロ
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（
５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミ
ド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）プロ
パンアミド；（２Ｒ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−１−イル）プロパンアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２−オキソ−５−（
トリフルオロメトキシ）−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル］アセトアミド；
２−（５−イソプロピル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル
）アセトアミド；２−（５−エチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
−１−イル）アセトアミド；２−（５−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジメチル−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−
２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（２−オキソ−５−プ
ロピル−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−［２−オキソ
−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル］アセトア
ミド；２−（５，６−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イ
ル）アセトアミド；２−（７−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−
１−イル）アセトアミド；２−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インド
ール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-
インドール−１−イル）ブタンアミド；（＋）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３
−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）ブタンアミド；（−）−２−（５−クロロ−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）ブタンアミド；２−（５−メチル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋
）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）
プロパンアミド；（−）−２−（５−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インド
ール−１−イル）プロパンアミド；２−（５−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；（−）−２−（５−ブロモ−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）プロパンアミド；（＋）−２−（５−ブ
ロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；
２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）アセトアミド；２−（５−クロ
ロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（３−フルオロフ
ェニル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドー
ル−１−イル）−Ｎ−［３−（２−ピリジン−２−イルエチル）フェニルラセタルニド；
２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ
−［６−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル］アセトアミド；５−
クロロ−１−［２−オキソ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）エチ
ル３−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−｛２−［４−
（３−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル）アセト
アミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）
−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）ア
セトアミド；５−クロロ−１−［２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オ
キソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ’−イソニコチノイル
アセトヒドラジド；５−クロロ−１−（２−オキソ−２−チオモルホリン−４−イルエチ
ル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ
−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（４Ｈ−１，２，４−トリア
ゾール−３−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1
H-インドール−１−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アセトアミド；
１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ア
セチル］オクタヒドロキノリン−４（１Ｈ）−オン；Ｎ’−（４−ブロモフェニル）−２
−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトヒド
ラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）−Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）アセトアミド；Ｎ−ブチル−２−（５−
クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；
２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ
−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ア
セトアミド；５−クロロ−１−｛２−オキソ−２［４−（２−フェニルエチル）ピペラジ
ン（ｐｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］エチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン；｛［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル
）アセチル］アミノ｝酢酸エチル；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３−エトキシプロピル）アセトアミド；２−（５
−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（２−フル
オロエチル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-イン
ドール−１−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−
オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフ
ェニル）アセトアミド；Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（５−クロロ−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロ
ロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシ
−２，２−ジメチルプロピル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）プロピル］
アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−
イル）−Ｎ−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；２
−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（２
−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）アセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（４
−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒド
ロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド；２−
（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［
（５−メチル−２−フリル）メチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−［３−(1H-ピラゾール−１−イル）プ
ロピル］アセトアミド；３−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル］アセチル］−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル；５−
クロロ−１−［２−（２，５−ジヒドロ-1H-ピロール−１−イル）−２−オキソエチル］
−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２
，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ’−（４，５−ジヒドロ-1H-イミダゾー
ル−２−イル）アセトヒドラジド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1
H-インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アセト
アミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イ
ル）−Ｎ−［２−（２−クロロフェニル）エチルアセトアニリド；２−（５−クロロ−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−［２−（４−メチル
フェニル）エチル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）アセトアミド
；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−
［２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−１−ベンゾアゾシン−１（２Ｈ）−イル）プロ
ピル］アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール
−１−イル）−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］アセトアミド；
２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（
２−ニトロベンジル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−（３，４−ジヒドロ-1H-イソクロメン−１−イリンエ
チル）アセトアミド；Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−２−（５−クロロ−
２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）アセトアミド；Ｎ−ベンジル
−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−
メチルアセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ（ｄｔｈｙｄｒ
ｏ）-1H-インドール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル
｝アセトアミド；５−クロロ−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５
］デカ−８−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル）−
Ｎ−シクロヘプチルアセトアミド；５−クロロ−１−｛２−［４−（２−モルホリン−４
−イルエチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ
−インドール−２−オン；および２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルアセトアミド。
【０３２４】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：２−（５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドー
ル−１−イル）アセトアミド；２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ-1H-イ
ンドール−１−イル）アセトアミド；２−（５，７−ジブロモ−２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド；（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２
−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド；２−［２
−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ-1H-インドール−１−イル］
アセトアミド、および２−（５−クロロ−７−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−１−イル）アセトアミド。
【０３２５】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる群から
選択される：２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１
−イル）アセトアミドおよび（２Ｓ）−２−（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒド
ロ-1H-インドール−１−イル）プロパンアミド。
【０３２６】
iv)米国特許第７，２４４，７４７号：
式Ｉ：
【０３２７】
【化１７】
2020079318.tif 000018
【０３２８】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニ
ジン、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスル
ホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリール、または複素環であり
、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、
エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、
エステル、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３２９】
【化１８】
2020079318.tif 000019
【０３３０】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル
、アリール、アジド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシ、または
複素環であり、
Ｒ４ａは水素またはＣ１〜２０アルキルであるか、
Ｒ４およびＲ４ａは一緒になって、Ｃ３〜８シクロアルキルを形成することができ、
Ｒ５は水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ６は水素またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ７は水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は共に結合してＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、またはアルコキシ
であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリール
オキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、ア
リールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、または
アリールスルフィニルであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリー
ルオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、
アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、また
はアリールスルフィニルであり、
Ｒ１１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、またはアルコキ
シであり、
Ｒ１２は水素またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、非置換であるか、
ハロゲンにより置換されたＣ１〜２０アルキル、または非置換であるか、ハロゲンにより
置換されたアルコキシであり、
Ｒ１４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
Ｒ１５は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、またはハロゲンであり、
但し、式：
【０３３１】
【化１９】
2020079318.tif 000020
【０３３２】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なり、
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示す）を有する化合物またはその薬学的に受容
可能な塩。
【０３３３】
好ましい実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０３３４】
【化２０】
2020079318.tif 000021
【０３３５】
（式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキ
シ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキル
スルホニル、アルキルスルフィニル、アリール、または複素環であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、シアノ、エステル、カルバメート、
またはアミドであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはエステルであるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０３３６】
【化２１】
2020079318.tif 000022
【０３３７】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ４は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、またはアリールであり
、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下
：
【０３３８】
【化２２】
2020079318.tif 000023
【０３３９】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ６は、水素またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ７は、水素であるか、Ｒ６およびＲ７は共に結合してＣ３〜６シクロアルキルを形
成し、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはアルコキシであり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜２０アルキル、ハロゲン、またはシアノであり、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ１３は、水素、ハロゲン、複素環、またはＣ１〜２０アルキルであり、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
但し、
【０３４０】
【化２３】
2020079318.tif 000024
【０３４１】
が、式：
【０３４２】
【化２４】
2020079318.tif 000025
【０３４３】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる）、その互変異性体、幾何異性体（シスおよびト
ランス異性体、ＺおよびＥ異性体が含まれる）、エナンチオマー、ジアステレオマー、お
よびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはその薬学的に受
容可能な塩を有する。
【０３４４】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分枝）、分枝、環状、また
はその組み合わせを有し、且つ、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１０個の炭素原
子を含む１価の飽和炭化水素基を示し、より好ましくは、アルキル基は１〜３個の炭素原
子を有する。アルキル部分を、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ
、アルコキシ、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノ
カルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、またはアリールから
なる群から独立して選択される１〜５個の置換基により必要に応じて置換することができ
る。通常、アルキル基は、この場合、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘプチル、２，４，４−
トリメチルペンチル、ｎ−デシル、クロロメチル、トリフルオロメチル、２−ブロモ−２
，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ
プロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル
、（プロピオニルアミノ）メチル、（ベンゾイルアミノ）メチル、（４−クロロフェノキ
シ）メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、または２−（メチルチオ）エチルである。
好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ
−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、２，４，４−トリメチルペンチル、クロロ
メチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シ
アノメチル、アジドメチル、（アセチルアミノ）メチル、（プロピオニルアミノ）メチル
、（ベンゾイルアミノ）メチル、または２−（メチルチオ）エチルである。より好ましい
アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、アジドメチ
ル、またはトリフルオロメチルである。最も好ましいアルキル基は、メチルまたはｎ−プ
ロピルである。
【０３４５】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基
について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）
により置換することができる飽和環式炭化水素から誘導された３〜８個の炭素原子、通常
３〜６個の炭素原子の１価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基は、シクロプロピル
およびシクロヘキシルである。
【０３４６】
用語「アルケニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素二重
結合を有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは通常２〜４個の炭素原子を含む直鎖、分
枝、または環状の不飽和炭化水素基、またはその組み合わせを示す。アルケニル基は、任
意の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが
、これらに限定されない）により必要に応じて置換されている。通常、アルケニル基は、
１〜３個のハロゲンにより必要に応じて置換されたエテニル（ビニル）である。好ましい
アルケニル基は、この場合、２，２−ジフルオロビニルである。
【０３４７】
用語「アルキニル」は、本明細書中で使用する場合、少なくとも１個の炭素−炭素三重
結合を含み、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を含み、且つ、任意
の適切な基（アルキル基について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、
これらに限定されない）により必要に応じて置換された直鎖、分枝、または環状の炭化水
素基、またはその組み合わせを示す。好ましくは、アルキニル基は、ハロゲノアルキニル
基（ハロアルキニル基）である。
【０３４８】
「ｓ」、「ｉ」、および「ｔ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｉ−プ
ロピル」、「ｓ−ブチル」）は分枝誘導体である。
【０３４９】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ア
ルキルチオ、Ｃ１〜３アルキル、またはアジド、好ましくはハロゲンまたはアジドから独
立して選択される１〜４個の置換基により必要に応じて置換されたフェニルと定義する。
通常、アリール基は、この場合、フェニル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル
、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−
ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフ
ェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，
４，５−トリフルオロフェニル、３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または３−
アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。好ましくは、アリール基は、フェニ
ル、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフ
ェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロ−４−
フルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェ
ニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または
３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル
、３−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，
４−トリフルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフル
オロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフル
オロフェニルである。
【０３５０】
用語「複素環」を、本明細書中で使用する場合、炭素環構造に介在する少なくとも１個
のＯ、Ｓ、および／またはＮ原子を有する上記定義の芳香族または非芳香族のシクロアル
キル部分を含むと定義する。複素環部分をアルキル基、またはハロゲンにより必要に応じ
て置換することができ、必要に応じて、炭素環構造の炭素の１つをカルボニルに置き換え
ることができる。通常、複素環は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フ
リル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−テトラヒドロフラニル、１Ｈ−ピ
ロール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−２−イ
ル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イ
ル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，２，３−チアジ
アゾール−４−イル、３，５−ジメチル−４−イソチアジル、１Ｈ−イミダゾール−２−
イル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル、または２−メチル−１，３−チアゾール−４−イルである。好ましい複素環は
、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１Ｈ−ピラ
ゾール−３−イル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、１−メチル−１Ｈ−ピロー
ル−２−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルである。
【０３５１】
用語「ハロゲン」には、本明細書中で使用する場合、塩素原子、臭素原子、フッ素原子
、ヨウ素原子が含まれる。通常、ハロゲンは、塩素、臭素、およびフッ素である。好まし
いハロゲンは、フッ素、臭素、および塩素である。
【０３５２】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＨの基を表わす。
【０３５３】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記定
義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【０３５４】
用語「アリールオキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＯＲｂ（式中、Ｒｂは
上記定義のアリール基である）の基を表わす。好ましいアリールオキシ基はフェノキシで
ある。
【０３５５】
用語「エステル」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＯＲｃ（式中、Ｒｃは上
記定義のアルキル基またはアリール基である）の基を表わす。好ましいエステル基はメト
キシカルボニルである。
【０３５６】
用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＯＮＨ２の基を表わす。
【０３５７】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨ２の基を表わす。
【０３５８】
用語「アミノ誘導体」は、本明細書中で使用する場合、アルキルアミノ基またはアリー
ルアミノ基を示し、用語「アルキル」および「アリール」を上記の通り定義する。
【０３５９】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＣＮの基を表わす。
【０３６０】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０３６１】
用語「アジド」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ３の基を表わす。
【０３６２】
用語「グアニジン」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２の
基を表わす。
【０３６３】
用語「アルキルチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲｄ（式中、Ｒｄは上
記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルチオ基はメチルチオである
。
【０３６４】
用語「アルキルスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｅ
（式中、Ｒｅは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルスルホニ
ル基はメチルスルホニルである。
【０３６５】
用語「アルキルスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｆ（
式中、Ｒｆは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルキルスルフィニ
ル基はメチルスルフィニルである。
【０３６６】
用語「アリールチオ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＳＲｇ（式中、Ｒｇは上
記定義のアリール基である）の基を表わす。
【０３６７】
用語「アリールスルホニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｈ
（式中、Ｒｈは上記定義のアリール基である）の基を表わす。
【０３６８】
用語「アリールスルフィニル」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｉ
（式中、Ｒｉは上記定義のアリール基である）の基を表わす。
【０３６９】
用語「カルバメート」は、本明細書中で使用する場合、式−−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｊ
（式中、Ｒｊは上記定義のアルキルまたはアリールである）の基を表わす。通常、カルバ
メート基は、（プロポキシカルボニル）アミノまたは（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノである。好ましいカルバメート基は（ベンジルオキシカルボニル）アミノである。
【０３７０】
用語「アルカノイルアミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ
ｋ（式中、Ｒｋは上記定義のアルキル基である）の基を表わす。
【０３７１】
用語「（アリールカルボニル）アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−−ＮＨＣ
（＝Ｏ）Ｒｍ（式中、Ｒｍは上記定義のアリール基である）の基を表わす。好ましい（ア
リールカルボニル）アミノはベンゾイルアミノである。
【０３７２】
通常、Ｒ１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、
フェニル、または４−クロロフェノキシにより置換されたＣ１〜１０アルキル；ヒドロキ
シ；Ｃ３〜６シクロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；
フェニル；アルキルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか
、アルキル基により置換された複素環；またはグアニジンである。好ましくは、Ｒ１は、
水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ−ブチル；ｉ
−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペンチル；ヒドロ
キシメチル；クロロメチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；シ
アノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ；アミノ；ア
ミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；メチルスルホ
ニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１−メチル−１
Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１，２，３−チ
アジアゾール−４−イル、または１Ｈ−イミダゾール−２−イルである。より好ましくは
、Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチルチ
オ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ、または１Ｈ−ピロール−２−イルである。最も好
ましくは、Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノまたはクロロで
ある。
【０３７３】
通常、Ｒ２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベン
ゾイルアミノにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキ
ルカルバメート；［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルである。好ましく
は、Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオ
ニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；［（ベンジルオキシ）カルボニル］
アミノ；クロロまたはシアノである。より好ましくは、Ｒ２は、水素；クロロまたはシア
ノである。
【０３７４】
通常、Ｒ３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキル
；ハロゲン；エステルまたはシアノである。好ましくは、Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチ
ル；クロロ；シアノである。より好ましくは、Ｒ３は水素またはシアノである。最も好ま
しいＲ３は水素である。
【０３７５】
通常、Ｒ４は、水素；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；
ハロゲンにより置換されたＣ２〜４アルケニル、または非置換であるか、アジドまたは／
およびハロゲンにより置換されたフェニル基である。好ましくは、Ｒ４は、水素；ｎ−プ
ロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェ
ニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；３，
４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−トリフルオ
ロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；
３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル、または
３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素
；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル；３−フル
オロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニ
ル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル；２，３，４−ト
リフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフ
ェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−ジフルオロフ
ェニルである。最も好ましくは、Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フ
ェニル；３−クロロフェニル；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２
，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−ト
リフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル、または３−アジド−２，４−
ジフルオロフェニルである。
【０３７６】
通常、Ｒ４ａは、水素である。
【０３７７】
通常、Ｒ５は、水素である。
【０３７８】
通常、Ｒ６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換された
Ｃ１〜１０アルキルである。好ましくは、Ｒ６は、水素またはアジドメチルである。より
好ましくは、Ｒ６は、水素である。
【０３７９】
通常、Ｒ７は、水素である。
【０３８０】
他の好ましい実施形態では、Ｒ６およびＲ７が結合してシクロプロピルを形成する。
【０３８１】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下
：
【０３８２】
【化２５】
2020079318.tif 000026
【０３８３】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができる。
【０３８４】
通常、Ｒ８は、水素である。
【０３８５】
通常、Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキルまたはアルコキシである。好ましく
は、Ｒ９は、水素；メチル；クロロまたはメトキシである。より好ましいＲ９は水素であ
る。
【０３８６】
通常、Ｒ１０は、水素；ハロゲン；シアノ；非置換であるか、ハロゲンにより置換され
たＣ１〜３アルキル；またはアルコキシである。好ましくは、Ｒ１０は、メチル；水素；
トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ、またはメトキシである。より好ましいＲ１０は
、水素；トリフルオロメチル；フルオロまたはシアノである。
【０３８７】
通常、Ｒ１１は、水素である。
【０３８８】
他の好ましい実施形態では、Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５が、２−オキソ−１−ピロリジ
ン環と一緒になって、以下：
【０３８９】
【化２６】
2020079318.tif 000027
【０３９０】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができる。
【０３９１】
通常、Ｒ１２は、水素またはハロゲンである。好ましくは、Ｒ１２は、水素；クロロま
たはフルオロである。より好ましいＲ１２は、水素である。
【０３９２】
通常、Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜３アルキル；ハロゲン、または非置換であるか、アルキ
ル基により置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）である。好ましくは、Ｒ１３
は、水素；クロロ；ブロモまたはメチルである。最も好ましいＲ１３は、クロロ；ブロモ
またはメチルである。
【０３９３】
通常、Ｒ１４は、水素である。
【０３９４】
通常、Ｒ１５は、水素である。
【０３９５】
１つ以上のこれらの好ましい化合物基の組み合わせが特に好ましい。
【０３９６】
一般に、実施形態のうち、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下であ
る：
Ｒ１は、水素；非置換であるか、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェ
ニル、または４−クロロフェノキシにより置換されたＣ１〜１０アルキル；Ｃ３〜６シク
ロアルキル；ハロゲン；エステル；アミド；ニトロ；シアノ；アミノ；フェニル；アルキ
ルチオ；アルキルスルホニル；アルキルスルフィニル；非置換であるか、アルキル基によ
り置換された複素環；またはグアニジンから選択され、
Ｒ２は、水素；非置換であるか、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、またはベンゾイ
ルアミノにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロゲン；エステル；シアノ；アルキルカ
ルバメート、または［（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミノ］カルボニルから選択され、
Ｒ３は、水素；非置換であるか、ヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハ
ロゲン；エステルまたはシアノから選択され、
Ｒ４は、水素；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたＣ１〜４アルキル；ハロ
ゲンにより置換されたＣ２〜４アルケニルまたは非置換であるか、アジドまたは／および
ハロゲンにより置換されたフェニル基から選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であり、
Ｒ６は、水素または非置換であるか、ヒドロキシまたはアジドにより置換されたＣ１
〜１０アルキルから選択され、
Ｒ７は、水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は結合してシクロプロピルを形成することができるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環一緒になって、以下：
【０３９７】
【化２７】
2020079318.tif 000028
【０３９８】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜３アルキル；アルコキシから選択され、
Ｒ１０は、水素；ハロゲン；非置換であるか、ハロゲンにより置換されたシアノまた
はＣ１〜３アルキル；またはアルコキシから選択され、
Ｒ１１は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下
：
【０３９９】
【化２８】
2020079318.tif 000029
【０４００】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素またはハロゲンから選択され、
Ｒ１３は、水素；Ｃ１〜３アルキル；ハロゲン；非置換であるか、アルキル基により
置換されたチアゾリル（メチルチアゾリルなど）から選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
但し、
【０４０１】
【化２９】
2020079318.tif 000030
【０４０２】
が式：
【０４０３】
【化３０】
2020079318.tif 000031
【０４０４】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる。
【０４０５】
好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下である
：
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；シクロプロピル；ｎ
−ブチル；ｉ−ブチル；ｔ−ブチル；１−エチルプロピル；２，４，４−トリメチルペン
チル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；ヒドロキシメチル；クロ
ロメチル；シアノメチル；２−（メチルチオ）エチル；クロロ；ブロモ；ニトロ；シアノ
；アミノ；アミノカルボニル；メトキシカルボニル；メチルチオ；メチルスルフィニル；
メチルスルホニル；フェニル；２−フリル；３−フリル；１Ｈ−ピロール−２−イル；１
−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル；２−チエニル；１Ｈ−ピラゾール−３−イル；１
，２，３−チアジアゾール−４−イル；または１Ｈ−イミダゾール−２−イルから選択さ
れ、
Ｒ２は、水素；メチル；ヒドロキシメチル；（アセチルアミノ）メチル；（プロピオ
ニルアミノ）メチル；（ベンゾイルアミノ）メチル；（ベンジルオキシカルボニル）アミ
ノ；クロロ；またはシアノから選択され、
Ｒ３は、水素；ヒドロキシメチル；クロロ；シアノから選択されるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０４０６】
【化３１】
2020079318.tif 000032
【０４０７】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素；メチル；クロロ（ｃｈｏｒｏ）；メトキシから選択され、
Ｒ１０は、メチル；水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノ；またはメトキシ
から選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフ
ェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−
ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル
；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５
−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジ
フルオロフェニル；または３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニルから選択され
、
Ｒ４ａは水素であり、Ｒ５は水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下
：
【０４０８】
【化３２】
2020079318.tif 000033
【０４０９】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素；クロロ；フルオロから選択され、
Ｒ１３は、水素；クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素；アジドメチルから選択され、
Ｒ７は、水素であるか、
Ｒ６およびＲ７は、結合してシクロプロピルを形成し、
但し、
【０４１０】
【化３３】
2020079318.tif 000034
【０４１１】
が式：
【０４１２】
【化３４】
2020079318.tif 000035
【０４１３】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる。
【０４１４】
より好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下で
ある：
Ｒ１は、水素；メチル；エチル；ｉ−プロピル；ｎ−プロピル；ｎ−ブチル；メチル
チオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロ；または１Ｈ−ピロール−２−イルから選択され
、
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ３は、水素；シアノから選択されるか、
Ｒ２およびＲ３は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０４１５】
【化３５】
2020079318.tif 000036
【０４１６】
の１Ｈ−ベンゾイミダゾール環を形成することができ、
Ｒ８は、水素であり、
Ｒ９は、水素であり、
Ｒ１０は、水素；トリフルオロメチル；フルオロ；シアノから選択され、
Ｒ１１は、水素であり、
Ｒ４は、水素；ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフ
ェニル；３−フルオロフェニル；４−クロロフェニル；４−フルオロフェニル；３，５−
ジフルオロフェニル；３，４−ジフルオロフェニル；３−クロロ−４−フルオロフェニル
；２，３，４−トリフルオロフェニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５
−トリフルオロフェニル；３，４，５−トリフルオロフェニル；または３−アジド−２，
４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下
：
【０４１７】
【化３６】
2020079318.tif 000037
【０４１８】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、メチル；クロロ；ブロモから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素であり、
但し、
【０４１９】
【化３７】
2020079318.tif 000038
【０４２０】
が式：
【０４２１】
【化３８】
2020079318.tif 000039
【０４２２】
の基を表わす場合にＲ４は水素と異なる。
【０４２３】
最も好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、以下の
ものである：
Ｒ１は、水素；メチル；メチルチオ；ニトロ；シアノ；アミノ；クロロから選択され
、
Ｒ２は、水素；クロロ；シアノから選択され、
Ｒ３は、水素であり、
Ｒ４は、ｎ−プロピル；２，２−ジフルオロビニル；フェニル；３−クロロフェニル
；３−フルオロフェニル；３，５−ジフルオロフェニル；２，３，４−トリフルオロフェ
ニル；２，４，５−トリフルオロフェニル；２，３，５−トリフルオロフェニル；３，４
，５−トリフルオロフェニル；３−アジド−２，４−ジフルオロフェニルから選択され、
Ｒ４ａは、水素であり、
Ｒ５は、水素であるか、
Ｒ４、Ｒ４ａ、およびＲ５は、２−オキソ−１−ピロリジン環と一緒になって、以下
：
【０４２４】
【化３９】
2020079318.tif 000040
【０４２５】
の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン環を形成することができ、
Ｒ１２は、水素であり、
Ｒ１３は、クロロ；ブロモ；メチルから選択され、
Ｒ１４は、水素であり、
Ｒ１５は、水素であり、
Ｒ６は、水素であり、
Ｒ７は、水素である。
【０４２６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン
；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
４−（３−アジド−２，４，６−トリフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル
）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオ
ロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；
（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［
（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２
−オン；１−［（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピ
ルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニ
ル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−
クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン
；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピ
ルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１
−［１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロプロピル］ピロリジン−２−オン；１
−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン
−２−オン；１−｛［２−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチ
ル｝−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−
１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド、４−（４−フルオロフ
ェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピ
ロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロフ
ェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（
３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−
（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オ
ン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロフ
ェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−オキソ−４
−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸メチ
ル；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５
−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，
５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２
−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４
−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，４−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１
−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；
１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−ト
リフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５
−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−
カルボニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロ
リジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）
−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル
］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−
４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−ト
リフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）
ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−
１−｛［２−オキソ−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−１−ピロリジニル］
メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４
−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−カルボニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリ
フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボ
ニトリル；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピ
ロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１
−｛［２−オキソ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］
メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４
−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−カルボニトリル；（−）−１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリ
フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
ニトリル；１−｛［２−オキソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン
−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−オキ
ソ−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ
−イミダゾール−５−−カルボニトリル；１−［（５−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリ
ジン−２−オン；１−［（２−エチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
チル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル
）ピロリジン−−２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
エチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（４−クロロ−１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２
−オン；１−［（２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチ
ル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−
１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ
−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［４−（ヒド
ロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−
２−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−
イミダゾール−５−イルカルバミン酸ベンジル；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３
，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−イル）メチル］アセトアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５
−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−
イル）メチル］ベンズアミド；Ｎ−［（１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフ
ルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メ
チル］プロパンアミド；１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−４−プロ
ピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピル
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；１−［（２−
イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジ
ン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−−オン
；１−［（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピル
ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１
−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；｛１−［（２−オキソ−４−プ
ロピルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝アセト
ニトリル；１−［（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４
−プロピルピロリジン−２−オン−；１−［（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５，６−ジメチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−｛［２−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−［（６−クロロ−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−
［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−プロピル−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エチル−５−（トリフルオロメ
チル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピルピロリジン−
２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；１−［（５−フルオロ−２−
プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−
−
２−オン；１−｛［６−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（６−メト
キシ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピ
ロリジン−２−−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１
−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−−カルボニトリル；１−｛［２−［
２−（メチルチオ）エチル］−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−フルオロ−２
−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジ
ン−２−−オン；１−｛［５−フルオロ−２−（２，４，４−トリメチルペンチル）−１
Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン；
２−シクロプロピル−１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル
］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロ
ピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−［（２−シクロプロピル−５−フルオロ−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；
１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチ
ル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−フリル）−６−メトキシ
−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−−２−オ
ン；１−［（２−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル
）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−６−メト
キシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−−２
−オン；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチル］−２−（１
，２，３−チアジアゾール−４−イル−）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニト
リル；１−｛［２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−−４−プロピルピロリジン−２−オン
；１−｛［５−フルオロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ベンゾイミ
ダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（１
−エチルプロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−
４−プロピルピロリジン−２−オン；１−｛［６−メトキシ−２−（１−メチル−１Ｈ−
ピロール−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−−プロピ
ルピロリジン−２−オン；１−｛［２−（２−フリル）−５−（トリフルオロメチル）−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン
；４−プロピル−１−｛［２−チエン−２−イル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル−｝ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（３−
フリル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル
｝−４−プロピル−ピロリジン−２−オン；１−｛［２−シクロプロピル−５−（トリフ
ルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリ
ジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５−（ト
リフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］−メチル｝ピロリジン−２
−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イン
ドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；４−フルオロ−１−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−
オン；４−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−
２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチ
ル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（２−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニト
リル；および１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０４２７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン
、１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；
１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（
−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−
１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド−２，４−ジフル
オロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；
１−［（２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジ
ン−２−オン；１−［（２−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−
４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−［（２−プロピ
ル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ピロリジン−２−オン；（＋）−１−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；（−）−１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジン−２−オン；４−
（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジ
ン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチ
ル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イ
ル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−メチル−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン；４−（４−フルオロ
フェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−
（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）
ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１
−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１
Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，４−ジフルオロ
フェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）
ピロリジン−２−オン；４−（４−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４
−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−
オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，４，５−トリフルオロ
フェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；１−
｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メ
チル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−［（２−アミノ−１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（５−クロロ
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル
）ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェ
ニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；１
−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］
メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−５−−カルボニトリル；（＋）−１−（１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（＋）；１−｛［
２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル
｝−１Ｈ−イミダゾール−４−−カルボニトリル；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾ
ール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−
２−オン；１−［２−アジド−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−４−プ
ロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メ
チル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３，
４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボニトリル；１−［（２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル）メチ
ル］−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；１−｛［２−エ
チル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝−
４−−プロピルピロリジン−２−オン；４−プロピル−１−｛［２−（１Ｈ−ピロール−
２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］メチル｝ピロリジン−２−−オン；
１−［（５−フルオロ−２−プロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］
−４−プロピルピロリジン−−２−オン；２−ブチル−１−［（２−オキソ−４−プロピ
ルピロリジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−−５−カルボニトリル
；１−［（５−フルオロ−２−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メ
チル］−４−プロピルピロリジン−−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメ
チル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−
クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イン
ドール−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３
−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニ
トリル。
【０４２８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリ
ジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−プロピルピロリジ
ン−２−オン；（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ
−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−アジド
−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリ
ジン−２−オン；４−（２，２−ジフルオロビニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３−クロロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−｛［２−（メチルチオ）−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル］メチル｝−４−プロピルピロリジン−２−オン；１−［（２−
メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−フェニルピロリジン−２−オン
；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（３，４，５−トリフルオロフェ
ニル）ピロリジン−２−オン；４−（３−フルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１
−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２
−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４−（２，３，５−トリフルオ
ロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−４
−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−２−オン；１−［（２−ニトロ−
１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）
ピロリジン−−２−オン；１−｛［２−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニ
ル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニトリル；１−
［（２−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−プロピルピロリジン−
２−オン；１−［（５−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，
４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−−２−オン；（＋）−１−（１Ｈ−イミダ
ゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；（−）−１−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イルメチル）−４−フェニルピロリジン−２−オン；１−［（２−ク
ロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４−（３，４，５−トリフルオロフェ
ニル）ピロリジン−−２−オン；１−［（２−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
メチル］−４−プロピルピロリジン−２−オン；（＋）−１−｛［２−オキソ−４−（３
，４，５−トリフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボニトリル；５−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）−
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；５−クロロ−１−（１Ｈ−イミダゾー
ル−１−イルメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン；１−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イルメチル）−５−メチル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−
２−オン；１−［（５−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１
−イル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル。
【０４２９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：（−）−４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（
１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−−オン；（＋）−４−（３−ア
ジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ピ
ロリジン−２−オン；４−（３−アジド−２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−
イミダゾール−１−イルメチル）ピロリジン−２−オン。
【０４３０】
v)国際特許出願ＷＯ２００７／０６５５９５号：
式Ｉ：
【０４３１】
【化４０】
2020079318.tif 000041
【０４３２】
（式中、
Ｒ１は、水素またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり、
Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環
により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルであり、
Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである）を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステ
レオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）、またはそ
の薬学的に受容可能な塩。
【０４３３】
通常、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４はアルコキシカルボニルにより必要に応じて
置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４３４】
通常、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、Ｃ３〜６シクロアルキル、ア
リール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４３５】
用語「アルキル」は、本明細書中で使用する場合、直鎖（非分枝）、分枝部分、または
その組み合わせを有し、且つ、１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含
む１価の飽和炭化水素基を示す基であり、より好ましくは、アルキル基は１〜４個の炭素
原子を有する。アルキル部分を、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキ
シカルボニル、アシル、アリール、または複素環からなる群から独立して選択される１〜
５個の置換基により必要に応じて置換することができる。アルキル部分を、以下に定義の
シクロアルキルにより必要に応じて置換することができる。好ましいアルキル基は、メチ
ル、シアノメチル、エチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ
−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメチル、
ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−メトキ
シベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル）ベン
ジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール
−４−イル）メチル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。より好ましいア
ルキル基は、メチル、エチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−
ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ベン
ジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベ
ンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、または（５−ニトロ
−２−フリル）メチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、３−メトキ
シベンジル、３−ニトロベンジル、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０４３６】
用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用する場合、任意の適切な基（アルキル基
について上記の基から選択される１つ以上の部分が含まれるが、これらに限定されない）
により置換することができる飽和環式炭化水素から誘導される３〜８個、好ましくは３〜
６個の炭素原子の１価の基を表わす。好ましいシクロアルキル基はシクロヘキシルである
。
【０４３７】
用語「アリール」を、本明細書中で使用する場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、アルコ
キシ、またはアミノスルホニルから独立して選択される１〜４個の置換基により必要に応
じて置換されたフェニル基と定義する。好ましいアリール基は、フェニル、２−ブロモフ
ェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−ニトロ
フェニル、３−アミノフェニル、または４−（アミノスルホニル）フェニルである。
【０４３８】
用語「フェニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ６Ｈ５の芳香族炭化水素基を
示す。
【０４３９】
用語「ベンジル基」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＨ２−アリールの基を表わ
す。好ましいベンジル基は、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−
ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、ま
たは４−（アミノスルホニル）ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、
３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または３−アミノベ
ンジルである。最も好ましいアルキル基は、３−メトキシベンジルまたは３−ニトロベン
ジルである。
【０４４０】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用する場合、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
またはヨウ素原子を示す。好ましいハロゲンは臭素である。
【０４４１】
用語「ヒドロキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＨの基を表わす。
【０４４２】
用語「シアノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＣＮの基を表わす。
【０４４３】
用語「アミノ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＨ２の基を表わす。
【０４４４】
用語「エチニル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ≡ＣＨの基を表わす。
【０４４５】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは上記定
義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアルコキシ基はメトキシである。
【０４４６】
用語「ニトロ」は、本明細書中で使用する場合、式−ＮＯ２の基を表わす。
【０４４７】
用語「アミド」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を表わす。
【０４４８】
用語「アシル」は、本明細書中で使用する場合、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒｂは上
記定義のアルキル基である）の基を表わす。好ましいアシル基はアセチル（−Ｃ（＝Ｏ）
Ｍｅ）である。
【０４４９】
用語「アルコキシカルボニル（またはエステル）」は、本明細書中で使用する場合、式
−ＣＯＯＲｃ（式中、Ｒｃはアルキル基であり、但し、Ｒｃはヒドロキシによりα−置換
されたアルキルを示さない）の基を表わす。好ましいアルコキシカルボニル基はエトキシ
カルボニルである。
【０４５０】
用語「複素環」は、本明細書中で使用する場合、ＯまたはＮから選択される１個または
２個のヘテロ原子を含む５員環を示す。複素環を、１個または２個のＣ１〜４アルキルま
たはニトロにより置換することができる。好ましい複素環は、（３，５−ジメチルイソオ
キサゾール−４−イル）または（５−ニトロ−２−フリル）である。最も好ましい複素環
は（５−ニトロ−２−フリル）である。
【０４５１】
一般に、Ｒ１は水素またはＣ１〜６アルキルである。通常、Ｒ１は、水素、またはヒド
ロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル、またはアシルにより必
要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、シ
アノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、２
−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピニル、ｎ−ペンチル、またはｎ
−ヘキシルである。より好ましくは、Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキ
シエチル、ｎ−プロピル、３−ヒドロキシプロピル、または２−プロピニルである。最も
好ましくは、Ｒ１は水素である。
【０４５２】
一般に、Ｒ２は水素またはＣ１〜４アルキルである。通常、Ｒ２は水素または非置換Ｃ
１〜４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルである。
より好ましくは、Ｒ２はメチルである。
【０４５３】
一般に、Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基である。好ましくは、Ｒ３は
、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボニル）プロ
ピル、または３−ブロモベンジルである。最も好ましくは、Ｒ３は１−（エトキシカルボ
ニル）プロピルである。
【０４５４】
一般に、Ｒ４は、アルコキシカルボニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、アリール、または
複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。通常、Ｒ４は、シクロヘ
キシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェニ
ル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、５−ニ
トロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８ア
ルキルである。好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４
−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、
４−（アミノスルホニル）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，
５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル
、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである。より好ましくは、Ｒ４は、ｎ−ブ
チル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシベンジル、３−ニト
ロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メ
チル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカルボニル）プロピル
である。最も好ましくは、Ｒ４は、３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、または
（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０４５５】
一般に、Ｒ５は、Ｃ２〜４アルキルである。通常、Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４４アルキル
である。好ましくは、Ｒ５は、エチルである。
【０４５６】
一般に、Ｒ６は、Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７である。通常、Ｒ６
は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７である。好ましくは、Ｒ６は
、エチル、アミド、またはエトキシカルボニルである。最も好ましくは、Ｒ６はエトキシ
カルボニルである。
【０４５７】
一般に、Ｒ７は、Ｃ１〜４アルキルである。通常、Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルで
ある。好ましくは、Ｒ７は、エチルである。
【０４５８】
いくつかの実施形態では、化合物は、式Ｉ：
【０４５９】
【化４１】
2020079318.tif 000042
【０４６０】
（式中、
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニル
、またはアシルにより必要に応じて置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素または非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
Ｒ３は、式−ＣＨＲ５Ｒ６の基またはベンジル基であり、
Ｒ４は、シクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフ
ェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、３，５−ジメチルイソオキサゾー
ル−４−イル、５−ニトロ−２−フリル、またはエトキシカルボニルにより必要に応じて
置換されたＣ１〜８アルキルであり、
Ｒ５は、非置換Ｃ２〜４アルキルであり、
Ｒ６は、非置換Ｃ２〜４アルキル、アミド、または−ＣＯＯＲ７であり、
Ｒ７は、非置換Ｃ１〜４アルキルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が−ＣＨＲ５Ｒ６であり、Ｒ６
がエトキシカルボニルであり、且つＲ５がエチルである場合、Ｒ４は、ｎ−プロピル、ｉ
−プロピル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、３−ブロモベンジル、４−クロロベンジル、
４−メチルベンジル、または２−フェニルエチルと異なる）を有する化合物、そのエナン
チオマー、ジアステレオマー、およびその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含
まれる）、またはその薬学的に受容可能な塩である。
【０４６１】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３がベンジル基である場合、Ｒ４はアルコキシカル
ボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４６２】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が式−ＣＨＲ５Ｒ６の基である場合、Ｒ４は、Ｃ
３〜６シクロアルキル、アリール、または複素環により必要に応じて置換されたＣ１〜８
アルキルである。
【０４６３】
好ましい実施形態では、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−エトキシ−２−オキソエチル、２−メト
キシエチル、ｎ−プロピル、２−オキソプロピル、３−ヒドロキシプロピル、２−プロピ
ニル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルであり、
Ｒ２は、水素、メチル、またはｎ−ブチルであり、
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボ
ニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、シクロヘキシルメ
チル、ベンジル、２−ブロモベンジル、３−ブロモベンジル、４−ブロモベンジル、３−
メトキシベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、４−（アミノスルホニル
）ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（３，５−ジメチルイソオキサ
ゾール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシ
カルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３が１−（エトキシカルボニ
ル）プロピルである場合、Ｒ４はｎ−ペンチル、３−ブロモベンジル、または２−フェニ
ルエチルと異なる。
【０４６４】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４はアルコ
キシカルボニルにより必要に応じて置換されたＣ１〜８アルキルである。
【０４６５】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロ
ピル、または１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は、１−（エトキシ
カルボニル）プロピルと異なる。
【０４６６】
より好ましい実施形態では、
Ｒ１は、水素、メチル、シアノメチル、２−メトキシエチル、ｎ−プロピル、３−ヒ
ドロキシプロピル、または２−プロピニルであり、
Ｒ２は、メチルであり、
Ｒ３は、３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロピル、１−（エトキシカルボ
ニル）プロピル、または３−ブロモベンジルであり、
Ｒ４は、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、３−ブロモベンジル、３−メトキシ
ベンジル、３−ニトロベンジル、３−アミノベンジル、（３，５−ジメチルイソオキサゾ
ール−４−イル）メチル、（５−ニトロ−２−フリル）メチル、または１−（エトキシカ
ルボニル）プロピルであり、
但し、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルであり、且つＲ３が１−（エトキシカルボニ
ル）プロピルである場合、Ｒ４は３−ブロモベンジルと異なる。
【０４６７】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ブロモベンジルである場合、Ｒ４は１−（
エトキシカルボニル）プロピルである。
【０４６８】
上記実施形態では、好ましくは、Ｒ３が３−ペンチル、１−（アミノカルボニル）プロ
ピルまたは１−（エトキシカルボニル）プロピルである場合、Ｒ４は１−（エトキシカル
ボニル）プロピルと異なる。
【０４６９】
最も好ましい実施形態では、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は１−（エ
トキシカルボニル）プロピルであり、Ｒ４は３−メトキシベンジル、３−ニトロベンジル
、または（５−ニトロ−２−フリル）メチルである。
【０４７０】
さらなる実施形態は、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は式−ＣＨＲ５Ｒ６の基であり、Ｒ５
はＣ２〜４アルキルであり、Ｒ６はアミドまたは−ＣＯＯＲ７であり、Ｒ７はメチルまた
はエチルである化合物にある。
【０４７１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［
７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−メチル−
２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブ
タン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３
−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル
］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−ジオキソ−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛
［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（２−
ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジ
ル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベ
ンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３，６，７−テトラヒド
ロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジ
ル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−オキソプロピル）−２，３，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブ
ロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛
［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−プロピニル
）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；
２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［３−メチ
ル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−
１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノベンジル）
−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−
イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［４−（アミノスルホニル）ベンジル］−３
−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル
｝チオ）ブタン酸エチル；２−｛［７−（４−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２
，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタ
ン酸エチル；２−｛［７−（シクロヘキシルメチル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオ
キソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル
；２−｛［１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（１−フェニルエチル）−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［１
，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７−（２−フェニルエチル）−２，３，６，７−テ
トラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５
−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（
｛３−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７
−ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリ
ン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−２，６−
ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エ
チル；２−［（１，７−ジヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル
−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−
イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（３−メチル−２，６−ジオキソ−１，７−ジペン
チル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル
；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；２−［（７−ブチル
−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−
イル）チオ］ブタンアミド；７−（３−ブロモベンジル）−８−［（１−エチルプロピル
）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；２−｛８−
［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，
６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル｝ブタン酸エチル；および２−［（７−イソ
ブチル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン
−８−イル）チオ］ブタン酸エチル。
【０４７２】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：２−［（７−ベンジル−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，
３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−｛［
７−（３−ブロモベンジル）−１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオ
キソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル
；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７
−（３−ブロモベンジル）−１−（シアノメチル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛
［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−プロピル−２，３
，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７
−（３−ブロモベンジル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メチル−２，６−ジ
オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチ
ル；２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−１−（２−
プロピニル）−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン
酸エチル；２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２
，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛
［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テト
ラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−｛［７−（３−アミノ
ベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プ
リン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；２−（｛７−［（３，５−ジメチルイソオキサ
ゾール−４−イル）メチル］−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−（｛３−メチル（ｍｅｔ
ｈｙｉ）−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル；２−［（７−ブ
チル−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−
８−イル）チオ］ブタン酸エチル；２−［（７−ヘキシル−３−メチル−２，６−ジオキ
ソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル）チオ］ブタン酸エチル；
２−｛［７−（３−ブロモベンジル）−３−メチル−２，６−ジオキソ−２，３，６，７
−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタンアミド；７−（３−ブロモベン
ジル）−８−［（１−エチルプロピル）チオ］−３−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−
プリン−２，６−ジオン；および２−｛８−［（３−ブロモベンジル）チオ］−１，３−
ジメチル−２，６−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−７Ｈ−プリン−７−イル
｝ブタン酸エチル。
【０４７３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法および組成物で有用な化合物は、以下からなる
群から選択される：２−｛［７−（３−メトキシベンジル）−３−メチル−２，６−ジオ
キソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル
；２−｛［３−メチル−７−（３−ニトロベンジル）−２，６−ジオキソ−２，３，６，
７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル］チオ｝ブタン酸エチル；および２−（｛３
−メチル−７−［（５−ニトロ−２−フリル）メチル］−２，６−ジオキソ−２，３，６
，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−８−イル｝チオ）ブタン酸エチル。
【０４７４】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式II:
【０４７５】
【化４２】
2020079318.tif 000043
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体
の全ての可能な混合物を含む)、または薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて、R1
は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式--CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必
要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R6は、C1〜4アルキル、アミドまたは--COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルであり;
上記実施形態において、いくつかの場合において、R3がベンジル基である場合、R4は、
アルコキシカルボニルにより必要に応じて置換されたC1〜8アルキルである。
【０４７６】
上記実施形態において、いくつかの場合において、R3が式--CHR5R6の基である場合、R4
は、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必要に応じて置換されたC1〜8ア
ルキルである。
【０４７７】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式II：
【０４７８】
【化４３】
2020079318.tif 000044
の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体の全て
の可能な混合物を含む)、または薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて、
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式--CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必
要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R6は、C1〜4アルキル、アミドまたは--COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
【０４７９】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、2-[(7-ヘプチル-3-メチル-2,6-ジオ
キソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;7-(3-ブロモベンジ
ル)-3-メチル-8-(プロピルチオ)-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,-6-ジオン;2-[(3-メチル-2,
6-ジオキソ-7-ペンチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;
2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-
イル-]チオ}ブタン酸エチル;2-[(3-メチル-2,6-ジオキソ-7-プロピル-2,3,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;7-(3-ブロモベンジル)-8-[(3-クロロ-2-ヒ
ドロキシプロピル)チオ]-3-メチル-3,7--ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;および2-{[7-(
3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル-]
チオ}プロパン酸エチルから選択される、式IIの化合物である。
【０４８０】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式I：
【０４８１】
【化４４】
2020079318.tif 000045
の化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体の全て
の可能な混合物を含む)、または薬学的に受容可能な塩であり、式Iにおいて、
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式--CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必
要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、C2〜4アルキルであり;
R6は、C2〜4アルキル、アミドまたは--COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
【０４８２】
別の実施形態において、これらの化合物は、式II：
【０４８３】
【化４５】
2020079318.tif 000046
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体
の全ての可能な混合物を含む)、またはその薬学的に受容可能な塩であり、式IIにおいて
、
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式--CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、アルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により必
要に応じて置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R6は、C1〜4アルキル、アミドまたは--COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
【０４８４】
vi)国際特許出願公開番号WO2010/144712
１つの実施形態において、式1または式2のLEV誘導体を含む化合物が開示される。
【０４８５】
【化４６】
2020079318.tif 000047
式2のn、ならびに式1および2のL、X、およびYは、以下のように定義される:a)nは、0〜
8の値を有する整数であり;b)Lは、CH2、CO、NHCO、NHCOO、CONH、NH、O、またはS、およ
びこれらの組み合わせからなる群のうちの１つであり;c)Xは、末端基、芳香族基、アリー
ル基、または飽和、不飽和、置換、非置換、直鎖、もしくは分枝鎖の、1個〜10個の炭素
原子および／もしくはヘテロ鎖原子を有する脂肪族基であり、このヘテロ鎖原子は、酸素
、窒素、硫黄、またはリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され;そしてd
)Yは任意であり、そして存在する場合、アルコール  アミン、アミド、カルボン酸、アル
デヒド、エステル、イミノエステル、イソシアネート、イソチオシアネート、無水物、チ
オール、チオールアセトン、ジアゾニウム、NHS、CO-NHS、O-NHS、マレイミドからなる群
より選択される官能基のうちの１つであるか;あるいはe)YはYi-Zであり、ここでYiは、CO
O、CO、O、CONH、NHCO、またはNHからなる群より選択され、そしてZは、作用基（operati
ve  group）である。
【０４８６】
方法の１つの実施形態において、Zの作用基は、検出可能な標識、抗原キャリア、カッ
プリング剤、末端基、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、ポリペプチド、多糖
類、核酸、ポリヌクレオチド、テイコ酸、放射性同位体、酵素、酵素フラグメント、酵素
ドナーフラグメント、酵素アクセプターフラグメント、酵素基質、酵素インヒビター、補
酵素、蛍光部分、リン光部分、反ストークス上方調節部分、化学発光部分、ルミネッセン
ス部分、色素、感作剤、粒子、微粒子、磁性粒子、固体支持体、リポソーム、リガンド、
レセプター、ハプテン放射性同位体、およびこれらの組み合わせからなる群より選択され
る。
【０４８７】
vii)国際特許出願公開番号WO2010/002869
本発明は、式I:
【０４８８】
【化４７】
2020079318.tif 000048
【０４８９】
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて:各Zは独立して、水
素およびジュウテリウムから選択され;R1は、０個〜７個のジュウテリウム原子を有するn
-プロピル基であり;R2は、０個〜５個のジュウテリウム原子を有するエチル基であり、そ
して各Rが０個のジュウテリウム原子を有する場合、少なくとも１個のZはジュウテリウム
である。
【０４９０】
本発明の１つの実施形態は、R1がCD3CH2CH2-、CD3CD2CH2-、CD3CH2CD2-、CH3CH2CD2-、
CH3CD2CD2-、CD3CD2CD2-またはCH3CH2CH2-から選択される、式Iの化合物を提供する。よ
り特定の１つの実施形態において、R1は、CD3CD2CD2-またはCD3CD2CH2-である。これらの
実施形態の１つの局面において、Z1およびZ2は両方とも水素である。これらの実施形態の
別の局面において、Z1およびZ2は両方ともジュウテリウムである。
【０４９１】
別の実施形態において、R2は、CH3CH2-、CD3CH2-、CH3CD2-、またはCD3CD2-から選択さ
れる。より特定の１つの実施形態において、R2は、CH3CH2-またはCD3CD2-から選択される
。これらの実施形態の１つの局面において、Z1およびZ2は両方とも水素である。これらの
実施形態の別の局面において、Z1およびZ2は両方ともジュウテリウムである。
【０４９２】
上記のようなRおよびZの可変物は、本発明のより特定の実施形態を提供するように、選
択され得、そして一緒にされ得る。例えば、１つの実施形態において、R1は、CD3CH2CH2-
、CD3CD2CH2-、CD3CH2CD2-、CH3CH2CD2-、CH3CD2CD2-、CD3CD2CD2-またはCH3CH2CH2-であ
り;そしてR2は、CH3CH2-、CD3CH2-、CH3CD2-、またはCD3CD2-から選択される。この実施
形態の１つの局面において、R2は、CH3CH2-またはCD3CD2-である。別の実施形態において
、R1は、CD3CD2CD2-またはCD3CD2CH2-であり;そしてR2は、CH3CH2-、CD3CH2-、CH3CD2-、
またはCD3CD2-から選択される。この実施形態の１つの局面において、R2は、CH3CH2-また
はCD3CD2-である。
【０４９３】
本発明の特定の化合物の例としては、以下のものが挙げられる:
【０４９４】
【化４８】
2020079318.tif 000049
viii)20090312333
本発明の化合物は、式(I)により網羅される化合物、これらのジアステレオマーおよび
混合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩である。
【０４９５】
【化４９】
2020079318.tif 000050
【０４９６】
R1は、水素、置換もしくは非置換のC1〜12アルキル、置換もしくは非置換のアリールま
たは置換もしくは非置換の3員〜8員複素環である。
【０４９７】
R2は水素である。あるいは、R1およびR2は、C3〜6シクロアルキルを形成するような様
式で、一緒に結合し得る。
【０４９８】
R3は、
(a)そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換複
素であって、この複素環は:
1H-ベンゾイミダゾール-6-イル;
1H-ベンゾイミダゾール-7-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル;
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-インドール-2-イル;
1H-インドール-3-イル;
1H-インドール-4-イル;
1H-インドール-7-イル;
イソオキサゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-5-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル;
ピリダジン-4-イル;
ピリジン-2-イル;
ピリジン-3-イル;
ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル;
1,3,4-チアジアゾール-2-イル;
1,3-チアゾール-5-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル;
インドリジン-3-イル
からなる群より選択されるか;
またはR3は、
(b)そのN原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の
複素環であって、この複素環は:
1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル;
1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-7-イル;
1H-インドール-1-イル;
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル;
9H-プリン-9-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル;
2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル;
8H-イソチアゾロ[5,4-b]インドール-8-イル;
1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル
からなる群より選択されるかのいずれかである。
【０４９９】
式(I)におけるR4は、水素;必要に応じてハロゲン、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチ
オ、アジド、ニトロオキシまたはアリールにより置換されたC1〜12アルキル;必要に応じ
てハロゲンにより置換されたC2〜12アルケニル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC
2〜12アルキニル;アジド;アルコキシカルボニルアミノ;アリールスルホニルオキシ;置換
もしくは非置換のアリール;または3員〜8員の置換もしくは非置換の複素環を含む群また
はこれらからなる群より選択される。
【０５００】
特定の実施形態において、R4は水素であるか;またはR4は、必要に応じてハロゲン、C1
〜4アルコキシ、C1〜4アルキルチオ、アジドもしくはニトロオキシにより置換されたC1〜
12アルキルもしくはC1〜6アルキルであるか;またはR4は、必要に応じてハロゲンにより置
換されたC2〜12アルケニもしくはC1〜6アルケニルであるか;またはR4は、必要に応じてハ
ロゲンにより置換されたC2〜12アルキニルもしくはC1〜6アルキニルであるか;またはR4は
アルコキシカルボニルアミノである。
【０５０１】
R5は水素である。
【０５０２】
あるいは、R4は、R5および2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下の構造:
【０５０３】
【化５０】
2020079318.tif 000051
【０５０４】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得る。
【０５０５】
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示し;
R6は、水素またはハロゲンである。
【０５０６】
式(I)におけるR7は、水素;ニトロ;ハロゲン;複素環;アミノ;アリール;少なくとも１個
のハロゲンにより置換されたC1〜12アルキル;または少なくとも１個のハロゲンにより置
換されたC1〜12アルコキシを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０７】
式(I)におけるR8は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1〜12アルキル、
またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０８】
式(I)におけるR9は、水素、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1〜12アルキル、
またはハロゲンを含む群またはこれらからなる群より選択される。
【０５０９】
本発明のさらなる局面は、R1およびR2が両方とも水素である、式(I)の化合物にある。
【０５１０】
R3は:
(a)そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の
複素環であって:
1H-ベンゾイミダゾール-6-イル;
1H-ベンゾイミダゾール-7-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル;
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-インドール-2-イル;
1H-インドール-3-イル;
1H-インドール-4-イル;
1H-インドール-7-イル;
イソオキサゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-5-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル;
ピリダジン-4-イル;
ピリジン-2-イル;
ピリジン-3-イル;
ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル;
1,3,4-チアジアゾール-2-イル;
1,3-チアゾール-5-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル;
インドリジン-3-イル
からなる群より選択されるものである。
【０５１１】
あるいは、R3は:
(b)そのN原子を介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置換の複素環であっ
て:
1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イル;
1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-7-イル;
1H-インドール-1-イル;
2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル;
9H-プリン-9-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル;
2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル;
8H-イソチアゾロ[5,4-b]インドール-8-イル;
1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル
からなる群より選択されるものである。
【０５１２】
式(I)におけるR4は、水素;必要に応じてハロゲンまたはC1〜4アルコキシにより置換さ
れたC1〜12アルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜12アルケニル;必要に応
じてハロゲンにより置換されたC2〜12アルキニルを含む群またはこれらからなる群より選
択される。
【０５１３】
さらなる特定の実施形態において、R4は、n-プロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、2-
クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2ブロモ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロビニル
である。
【０５１４】
別の特定の実施形態において、R4は、フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニルまたは3-
クロロ-4-フルオロフェニルである。
【０５１５】
R5は水素である。
【０５１６】
本発明のさらなる実施形態は、R4がR5aと一緒になって、1,3-ジヒドロ-2H-インドール-
2-オン環
【０５１７】
【化５１】
2020079318.tif 000052
【０５１８】
を形成する、式(I)の化合物にあり、
アスタリスク＊は、ヘテロアリールアルキレン置換基の結合点を示し、そして
R6は水素であり;
R7は塩素であり;
R8は水素であり;
R9は水素である。
【０５１９】
本発明のさらなる実施形態は、R3が、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結
合している、置換もしくは非置換の複素環であって:
イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル;
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
イソオキサゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-5-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル;
ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル;
1,3-チアゾール-5-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル;
インドリジン-3-イル
からなる群より選択される、式(I)の化合物にある。
【０５２０】
さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部
に結合している複素環であり:
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1,3-チアゾール-5-イル
からなる群より選択される。
【０５２１】
これらの複素環は、例えば、メチル、n-プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピ
ル、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
シクロプロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチ
ルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、1-ピロリジニル、シアノ、フェ
ニル、ベンジルまたは3-チエニルにより必要に応じて置換されている。
【０５２２】
さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部
に結合している複素環であり、6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3
-イル、6-(シクロプロピルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-
3-イル、6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル、6-
クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル、2,6-ジクロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チ
アゾール-5-イル、5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル、5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イ
ル、4-ブロモ-1H-イミダゾール-5-イル、4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル、1H-イミダ
ゾール-5-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル、4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾー
ル-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルからなる群より選
択される。
【０５２３】
本発明のさらなる実施形態は、R3が、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結
合している複素環であり、置換もしくは非置換のイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルである
、式(I)の化合物にある。
【０５２４】
このイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルは、例えば、メチル、シクロプロピル、臭素、塩
素、フッ素、ヨウ素により必要に応じて置換されている。
【０５２５】
さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部
に結合している複素環であり、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル、6-メチルイミダゾ[1,2
-a]ピリジン-3-イル、2-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルからなる群より選択され
る。
【０５２６】
本発明のさらなる実施形態は、R3が、そのN原子のうちの１つを介して分子の残部に結
合している、置換もしくは非置換の複素環であり:
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
1H-インドール-1-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル
からなる群より選択される、式(I)の化合物にある。
【０５２７】
本発明の特定のさらなる実施形態は、R3が、そのN原子のうちの１つを介して分子の残
部に結合している複素環であり:
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル;
からなる群より選択される、式(I)の化合物にある。
【０５２８】
これらの複素環は、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メト
キシまたはシアノにより必要に応じて置換され得る。
【０５２９】
さらなる特定の実施形態において、R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部
に結合している複素環であり、そして6-ブロモ-2-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3
-イル、6-ブロモ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル、1H-ピロロ[3,
2-b]ピリジン-1-イル、2,5-ジクロロ-1H-ピロール-1-イル、2-クロロ-5-メトキシ-1H-ベ
ンゾイミダゾール-1-イル、5-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルまたは2,5
-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルからなる群より選択される。
【０５３０】
本発明のさらなる実施形態は、R1、R2およびR5が水素である、式(I)の化合物にある。
【０５３１】
R4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1〜6アルキル、必要に応じてハロゲン
により置換されたC2〜6アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜1
2アルキニルである。
【０５３２】
R3は、
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1,3-チアゾール-5-イル
からなる群より選択され;
そして必要に応じて、メチル、n-プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭
素、塩素、フッ素、ヨウ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロ
プロピルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、アミノ、メチルアミ
ノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、1-ピロリジニル、シアノ、フェニル、
ベンジルまたは3-チエニルにより置換されている。
【０５３３】
本発明のさらなる実施形態は、R1、R2およびR5が水素である、式(I)の化合物にある。
【０５３４】
R4は、必要に応じてハロゲンにより置換されたC1〜6アルキル、必要に応じてハロゲン
により置換されたC2〜6アルケニル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜1
2アルキニルである。
【０５３５】
R3は、
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル;
1H  ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イル;
1H-ピロール-1-イル;
2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル
からなる群より選択され;
必要に応じて、トリフルオロメチル、シクロプロピル、臭素、塩素、フッ素、メトキシ
またはシアノにより置換されている。
【０５３６】
本発明のさらなる実施形態は、式(I)の化合物、それらのジアステレオマーおよび混合
物、またはその薬学的に受容可能な塩にある。
【０５３７】
【化５２】
2020079318.tif 000053
【０５３８】
R1、R2およびR5は水素である。
【０５３９】
R3は、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、置換もしくは非置
換の複素環であり、この複素環は:
1H-ベンゾイミダゾール-6-イル;
1H-ベンゾイミダゾール-7-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル;
イミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル;
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル;
イミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル;
3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル;
1H-イミダゾール-4-イル;
1H-イミダゾール-5-イル;
1H-インドール-2-イル;
1H-インドール-3-イル;
1H-インドール-4-イル;
1H-インドール-7-イル;
イソオキサゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;
1H-ピラゾール-5-イル;
1H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル;
1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル;
ピリダジン-4-イル;
ピリジン-2-イル;
ピリジン-3-イル;
ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イル;
1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イル;
1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イル;
1,3,4-チアジアゾール-2-イル;
1,3-チアゾール-5-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル;
[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル;
インドリジン-3-イル
からなる群より選択され;
特に好ましくは、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル;イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イ
ル;イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル;1H-イミダゾール-4-イル;1H-イミダゾール-5-イ
ルであり;
R4は、置換もしくは非置換のフェニル部分である。
【０５４０】
本発明のさらなる実施形態は、R1が、水素またはC1〜12アルキルであり;
R2が水素であり;
R3が、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している、芳香族5員複素環で
あり;
R4が、水素、C1〜12アルキルまたはアリールであり;
R5が水素である、
式(I)の化合物にある。
【０５４１】
あるいは、R4は、R5および2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下の1,3-ジヒ
ドロ-2H-インドール-2-オン環
【０５４２】
【化５３】
2020079318.tif 000054
【０５４３】
を形成し得、ここでアスタリスク＊は、置換基の結合点を示し;
R6は、水素またはハロゲンである。
【０５４４】
この実施形態において、R3が置換された1H-ピラゾール-5-イルである場合、R4は水素で
はないかもしれない。また、この実施形態は、5-(2’-オキソ-1’-ピロリジニル)メチル-
1,3,4-トリカルボメトキシ-ピラゾール（これは、A.Padwaら、J.Org.Chem.2000,65,5223-
5232に開示されているが、生物学的活性を全く有さない）を包含しない。
【０５４５】
R3が、そのC原子のうちの１つを介して分子の残部に結合している芳香族5員複素環であ
る、この実施形態において、特定の部分R3は、1,3-チアゾール-5-イル、1H-イミダゾール
-4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、1H-ピラゾール-4-イル、1H-ピラゾール-5-イル、2-
オキソ-2,3-ジヒドロ-1,3-チアゾール-5-イルから選択され得、これらの各々は、メチル
、塩素、臭素、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、(2-オキソ-4-プロピル-ピロリ
ジン-1-イル)メチル、1-ピロリジニル、アミド、シアノ、メトキシ、フェニル、4-メチル
フェニル-スルホニル、ベンジルまたは2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエチルから独立して
選択される1個〜3個の置換基により、必要に応じて置換され得る。
【０５４６】
この実施形態において、より特定の部分R3は、2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イ
ル;2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル;5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イル;5-
クロロ-1H-イミダゾール-4-イル;1H-イミダゾール-5-イル;1-メチル-1H-イミダゾール-5-
イル;4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル;4-
クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;4-シアノ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;
1H-ピラゾール-4-イル;3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル;3-メチル-1H-ピラゾール-4-
イルから選択される。
【０５４７】
この実施形態において、最も特定の部分R3は、5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イル;5-ク
ロロ-1H-イミダゾール-4-イル;1H-イミダゾール-5-イル;4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾ
ール-5-イル;4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル;1H-ピラゾール-4-イルから選
択される。
【０５４８】
さらに、この実施形態において、特定の部分R1は、水素またはエチルから選択される。
【０５４９】
さらに、この実施形態において、特定の部分R4は、水素、n-プロピル、2,3,5-トリフル
オロフェニルまたはフェニルから選択される。
【０５５０】
本発明のさらなる実施形態は、特定の式(Ia)を有する化合物にある。
【０５５１】
【化５４】
2020079318.tif 000055
【０５５２】
式(Ia)において、置換基R10は、水素;ハロゲン;少なくとも１個のハロゲンにより置換
されたC1〜4アルキル;C1〜4アルコキシ;メトキシカルボニル;ニトロ;アミノ;アルキルア
ミノ;アミド;またはアルカノイル-アミノである。好ましくは、R10は水素である。
【０５５３】
R11は、水素;ハロゲン;少なくとも１個のハロゲンにより置換されたC1〜4アルキル;C1
〜4アルコキシ;メトキシカルボニル;ニトロ;アミノ;アルキルアミノ;アミド;またはアル
カノイルアミノである。好ましくは、R11は水素である。
【０５５４】
R4は、少なくとも１個のハロゲンにより置換されたC1〜4アルキル;または少なくとも１
個のハロゲンにより置換されたC2〜4アルケニルである。好ましくは、R4はn-プロピルで
ある。
【０５５５】
さらに、本発明のこの局面において、特定の実施形態は、R10が水素;メチル;フッ素;塩
素;臭素;メトキシ;メトキシカルボニル;ニトロ;またはトリフルオロメチルから選択され
、一方でR11が水素;メチル;フッ素;塩素;臭素;メトキシ;メトキシカルボニル;ニトロ;ま
たはトリフルオロメチルから選択され;そしてR3がn-プロピルである、実施形態に関する
。
【０５５６】
本発明の特定の化合物は:
1-[(1-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-6-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-ベンゾイミダゾール-7-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4-プロ
ピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-クロロフェニル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4-プロ
ピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン
;
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン
;
1-[(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン
;
1-[(8-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン
;
1-[(6-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン
;
1-{[8-クロロ-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-[(7-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン
;
1-[(6,8-ジブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(6,8-ジクロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン
;
1-[(2-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン
;
1-[(2-シクロプロピル-6-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-
ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジ
フルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;
1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-
プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-フェニルイミダゾ[1,2-b][1,2,4]トリアジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
1-[(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オ
ン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-
プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-
(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピ
ロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-
(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-
フェニルピロリジン-2-オン;
5-クロロ-1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]
メチル}-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
1-{[6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-
4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-プロピ
ルピロリジン-2-オン;
1-{[6-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メ
チル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(ベンジルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]
メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-シクロプロピル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メ
チル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(ジメチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]
メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[
1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(メチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メ
チル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-ヒドロキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル
}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(メチルチオ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチ
ル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[
1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(メチルスルホニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イ
ル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(メチルスルフィニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-
イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-
(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-プロピル
ピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-(2
,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-アミノ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}-4-
プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(エチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メ
チル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[6-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[6-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル
)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-(プロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ
[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-メトキシ-2-(4-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[6-ピロリジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[6-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダ
ゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロプロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3
-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-
ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-(イソプロピルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミ
ダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3
-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[2-シクロプロピル-6-(プロピルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル
}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-({2-シクロプロピル-6-[(2-フルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-
イル}メチル)-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-({2-シクロプロピル-6-[(2,2-ジフルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
-3-イル}メチル)-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-({2-シクロプロピル-6-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]イミダゾ[1,2-b]ピリダ
ジン-3-イル}メチル)-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロエチル)-1-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3
-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[2-シクロプロピル-6-(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]
メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロブチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジ
フルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-(3-ク
ロロ-4-フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(ブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メ
チル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロブチルアミノ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-
イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-シクロプロピル-6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)メチル]-4-(2,2
-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-エトキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-イソプロポキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1
,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロプロピルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロブチルメトキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3
-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロプロピルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3
-イル]メチル}-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-プロポキシ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b
]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
3-{[4-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソピロリジン-1-イル]メチル}-2-(トリフルオロ
メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-チエン-3-イル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,
2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]
ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピ
リダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-{[6-ピリジン-3-イル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[
1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[2-(トリフルオロメチル)-5,6,7,8-テトラヒドロイミダゾ[1,2-b]ピリ
ダジン-3-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;
1-{[6-(4-メチルフェニル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル}-4-
プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-シクロプロピル-6-フェニルイミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル)メ
チル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチルイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン
-2-オン;
1-[(6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン
-2-オン;
1-[(2,6-ジクロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-[(5-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]ピロリジン-
2-オン;
4-フェニル-1-{[5-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]メチル
}ピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-
2-オン;
1-[(5-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(2-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
4-プロピル-1-{[5-(トリフルオロメチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル]メチル
}ピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(6-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-
2-オン;
1-[1-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピル]ピロリジン-2-オン;
1-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-({1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-イル}メ
チル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-1H-イミダゾール-4-イル)メチル]-5-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン;
1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-メチル-5-[(2-オキソピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボニトリ
ル;
1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(4-メトキシ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-メチル-5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カ
ルボニトリル;
1-メチル-5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カ
ルボキサミド;
N-ベンジル-2-{5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール
-1-イル}アセトアミド;
1-メチル-5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カ
ルボニトリル;
1-[(4-クロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-メチル-5-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-
1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;
1-[(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
1-[(2,4-ジクロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-
2-オン;
1-メチル-5-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-イ
ルカルバミンベンジル;
1-[(4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
1-[(2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
5-クロロ-1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
1-[(2,4-ジクロロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)
ピロリジン-2-オン;
1-[(2,4-ジクロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロ
フェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェ
ニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(4-ブロモ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェ
ニル)ピロリジン-2-オン;
5-クロロ-1-[(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン;
1-[(4-クロロ-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェ
ニル)ピロリジン-2-オン;
1-(1H-インドール-2-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-インドール-3-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
3-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール-5-カルボニトリ
ル;
1-[(2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(7-メトキシ-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[6-(トリフルオロメチル)-1H-インドール-3-イル]メチル}ピロリジン-2
-オン;
1-[(5-ニトロ-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(7-フルオロ-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン
;
1-[1H-インドール-3-イル(フェニル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[1-(1H-インドール-3-イル)プロピル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[2-フリル(1H-インドール-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
3-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)(フェニル)メチル]-1H-インドール-5-カ
ルボニトリル;
1-(1H-インドール-4-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-インドール-7-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(イソオキサゾール-4-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリ
ジン-2-オン;
1-[(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-2-オン;
4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-1-[(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチ
ル]ピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-({1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メチル)-4-(2,3,5-ト
リフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;
1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
;
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフ
ェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(1-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリ
ジン-2-オン;
1-[(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピ
ロリジン-2-オン;
1-[(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリ
ジン-2-オン;
1-[(5-アミノ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフ
ェニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン
;
(-)-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-
オン;
(+)-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-
オン;
1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
5-クロロ-1-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
5-クロロ-1-({1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-ピラゾール-4-イル}メチル)-1,3
-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;
1-{[5-クロロ-1-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリ
ジン-2-オン;
1-[(1-ベンジル-5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
1-[(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピ
ロリジン-2-オン;
1-(1H-ピラゾール-5-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン
;
1-[(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニ
ル)ピロリジン-2-オン;
1-[(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリ
ジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-[(2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
1-[(6-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-チエン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピ
ルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-[(2-チエン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]ピロリジ
ン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピ
ルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-tert-ブチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピル
ピロリジン-2-オン;
1-[(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(2-tert-ブチル-6-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-
プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-(2-フリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-
2-オン;
1-[(2-メチル-6-チエン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピ
ルピロリジン-2-オン;
1-[(2-メチル-6-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;
1-{[2-メチル-6-(1H-ピロール-2-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-
プロピルピロリジン-2-オン;
1-({6-[(1E)-ヘキサ-1-エニル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル}メチル)-
4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;
1-{[2-メチル-6-(フェニルエチニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフル
オロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-ヒドロキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;
1-[(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル
]ピロリジン-2-オン;
1-[(6-メトキシ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(5,6-ジメチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-
3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(6-フルオロ-5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリ
ミジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(5-メトキシピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-{[2-(4-ブロモフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフル
オロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-フルオロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プロピル
ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(6-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イ
ル)メチル]ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(5-メチル-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イ
ル)メチル]ピロリジン-2-オン;
4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-[(2-チエン-2-イルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)
メチル]ピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-クロロフェニル)-6-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-(2,2-ジフル
オロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-2-フェニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフル
オロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-2-(4-クロロフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]メチル}-4-(2
,2-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-シクロプロピル-5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-
ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-2-シクロプロピルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-
ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-2,6-ジメチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフ
ルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフルオロビニル
)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
(-)-1-(1-ピリジン-3-イルプロピル)ピロリジン-2-オン;
5-クロロ-1-[(2-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オ
ン;
1-[(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-{[6-(ベンジルアミノ)ピリジン-3-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-アミノピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-イソプロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
4-プロピル-1-[(2-プロピル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-
オン;
1-[(6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
1-[(1-ベンゾイル-6-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;
1-[(6-フェニル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(5-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2-ジフルオロビニル)
ピロリジン-2-オン;
1-[(7-オキシド-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-3-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-(1,3-チアゾール-5-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-2-オン;
1-{[2-(ジメチルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-4-(2,3,5-トリフルオロフェ
ニル)ピロリジン-2-オン;
1-{[2-(メチルアミノ)-1,3-チアゾール-5-イル]メチル}-4-(2,3,5-トリフルオロフェニ
ル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2-ピロリジン-1-イル-1,3-チアゾール-5-イル)メチル]-4-(2,3,5-トリフルオロフ
ェニル)ピロリジン-2-オン;
5-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1,3-チア
ゾール-2(3H)-オン;
4-フェニル-1-{[3-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル
]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-7-イル)メチル]ピロ
リジン-2-オン;
4-フェニル-1-{[3-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル
]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[3-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル
]メチル}ピロリジン-2-オン;
4-フェニル-1-[(3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)メチル]ピロ
リジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)メチル]-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)メチル]-4-フェニルピロリ
ジン-2-オン;
1-{[6-クロロ-3-(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル]
メチル}-4-フェニルピロリジン-2-オン;
1-[(6-クロロ-3-フェニル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-8-イル)メチル]-4-フ
ェニルピロリジン-2-オン;
1-[(2-フルオロインドリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-クロロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-イル)メチル]-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;
1-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(6-ブロモ-2-クロロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-フェニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-シクロプロピル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)メチル]-4-(2,2
-ジフルオロビニル)ピロリジン-2-オン;
1-[(3-クロロ-7H-イミダゾ[4,5-c]ピリダジン-7-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-
2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-メチル-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-フルオロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-クロロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(5-フルオロ-2-フェニル-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-インドール-2-カルボニトリ
ル;
1-[(2-ブロモ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2,5-ジクロロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-(9H-プリン-9-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-{[6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-{[6-(ベンジルアミノ)-9H-プリン-9-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;
4-プロピル-1-{[6-(プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;
1-({6-[(シクロプロピルメチル)アミノ]-9H-プリン-9-イル}メチル)-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
4-プロピル-1-[(6-ピロリジン-1-イル-9H-プリン-9-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-3-フェニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)メチル]-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(5-ブロモ-3-フェニル-2H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-2-イル)メチル]-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;
4-プロピル-1-(1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-(3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(8H-イソチアゾロ[5,4-b]インドール-8-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;
1-[(2,5-ジクロロ-1H-ピロール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ピロール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;
2-クロロ-1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾー
ル-5-カルボニトリル;
2-クロロ-1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾー
ル-6-カルボニトリル;
4-プロピル-1-[(2,5,6-トリクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン
-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-クロロ-5-ニトロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-(2,2-ジフルオロビニル)ピロ
リジン-2-オン;
1-[(6-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(5-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;
1-[(2,6-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-[(2,5-ジクロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-
オン;
1-{[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-{[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;
1-[(2-クロロ-6-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;
1-(ピリジン-4-イルメチル)ピロリジン-2-オン、および
1-[(2-クロロ-5-ヒドロキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン
からなる群より選択される化合物である。
【０５５７】
viii)米国特許番号4,696,943
本発明は、新規化合物である(S)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセトアミドに関
する。
【０５５８】
ix)米国特許番号4,696,942
本発明は、新規化合物である(R)-α-エチル-2-オキソ-1-ピロリジンアセトアミドに関
する。
【０５５９】
x)米国特許番号5,334,720
本発明によれば、本発明者らは、式I
【０５６０】
【化５５】
2020079318.tif 000056
【０５６１】
の新規化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を提供し、式Iにおいて、R1、R2、R
3およびR4は、同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、C1〜6アルキル、フ
ェニル、または１個以上のハロゲン基、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基、C1〜6ア
ルキル基またはC1〜C6アルコキシ基により置換されたフェニルを表わし;
R5およびR6は独立して、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルを表わすか
、あるいはR5およびR6は、窒素と一緒になって、C4〜6のN複素環を形成し;
mは、1〜2の整数を表わし;そして
nは、1〜3の整数を表わし;
ただし、
置換基R1、R2、R3およびR4のうちの２つは独立して、フェニルまたは置換フェニルを表
わし、そして他の２つは独立して、水素またはC1〜6アルキルを表わす。
【０５６２】
式Iの化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩としては、鉱酸（例えば、ハロゲン化水素
酸（例えば、塩酸または臭化水素酸））;あるいは有機酸（例えば、ギ酸、酢酸または乳
酸）の塩が挙げられる。この酸は、多塩基酸（例えば、硫酸、フマル酸、マレイン酸、ま
たはクエン酸）であってもよい。
【０５６３】
本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性形態および光学エナンチオマー形態に関
する。
【０５６４】
式Iの化合物において:R1、R2、R3、R4、R5およびR6が表し得るアルキル基としては、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチルおよびs-ブチルが挙げ
られ;
R5およびR6が表し得るシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられ;
C1〜6アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが挙げられ;
ハロゲン基としては、フッ素、塩素、臭素または要素が挙げられる。
【０５６５】
本発明者らは、
R1は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり;
R2は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくはフェニルであり;
R3は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり;
R4は、水素、フェニルまたは置換フェニルであり、好ましくは水素であり;
R5は、水素、C1〜3アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチ
ルであり;
R6は、水素、C1〜3アルキルまたはシクロプロピルであり、好ましくは水素またはメチ
ルであり;
mは、1〜2の整数を表わし、好ましくは2であり;
nは、1〜2の整数を表わし、好ましくは1である、
式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な酸付加塩を好む。
【０５６６】
本発明者らは、R1およびR2が両方ともフェニルである、式Iの化合物を特に好む。
【０５６７】
本発明者らは、R5およびR6のうちの一方が水素であり、そして他方が水素またはメチル
である、式Iの化合物を特に好む。
【０５６８】
xi)国際特許出願公開番号WO2005/054188
従って、１つの局面において、本発明は、式I：
【０５６９】
【化５６】
2020079318.tif 000057
【０５７０】
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて、
R1は、水素、CI〜20アルキル、C3  23シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アミ
ノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア
ルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アリールまたは複素環であり;R2は、水素
、C1  20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル、アミド、ニ
トロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであり;
R3は、水素、C1  20アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル
、アミド、ニトロ、シアノ、カルバメート、またはアリールであるか;
あるいはR2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下の1H-ベンゾイミダゾー
ル環
【０５７１】
【化５７】
2020079318.tif 000058
【０５７２】
を形成し得；
R4は、水素、C1〜20アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、アリール、アジ
ド、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルホニルオキシまたは複素環であり;R4aは
、水素またはC1〜20アルキルであるか;あるいはR4およびR4aは、一緒になってC3〜8シク
ロアルキルを形成し得;R5は水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5は、2-オキソ-1-ピロ
リジン環と一緒になって、以下：
【０５７３】
【化５８】
2020079318.tif 000059
【０５７４】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
R6は、水素またはC1  20アルキルであり;R7は水素であるか;あるいはR6およびR7は一緒
に結合して、C3〜6シクロアルキルを形成し;R8は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1
20アルキルまたはアルコキシであり;R9は、水素、C1〜20アルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、アリールオキシ、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミ
ノ誘導体、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ア
ルキルスルフィニルまたはアリールスルフィニルであり;
R10は、水素、C1  20アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ
、エステル、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノ誘導体、アルキルチオ、アリール
チオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニルまたはアリール
スルフィニルであり;
R1  lは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、C1  20アルキルまたはアルコキシであり;
R12は、水素またはハロゲンであり;
R13は、水素、ニトロ、ハロゲン、複素環、アミノ、アリール、C1〜20アルキル（非置
換もしくはハロゲンにより置換されている）、またはアルコキシ（非置換もしくはハロゲ
ンにより置換されている）であり;R14は、水素、C1〜20アルキルまたはハロゲンであり;
R15は、水素、C1  20アルキルまたはハロゲンであり;
ただし、
【０５７５】
【化５９】
2020079318.tif 000060
【０５７６】
Nが式
【０５７７】
【化６０】
2020079318.tif 000061
【０５７８】
の基を表す場合、R4は水素とは異なる。
【０５７９】
アスタリスク＊は、置換基の結合点を示す。
【０５８０】
好ましい実施形態において、本発明は、式I：
【０５８１】
【化６１】
2020079318.tif 000062
【０５８２】
を有する化合物、それらの互変異性体、幾何異性体(シスおよびトランス、ZおよびE異性
体を含む)、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物(全ての可能な立
体異性体の混合物を含む)、またはその薬学的に受容可能な塩を企図し、式Iにおいて、  
R1は、水素、C1〜20アルキル、C3〜8シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、エステル
、アミド、シアノ、ニトロ、アミノ、グアニジン、アルキルチオ、アルキルスルホニル、
アルキルスルフィニル、アリールまたは複素環であり;R2は、水素、C1  20アルキル、ハ
ロゲン、シアノ、エステル、カルバメートまたはアミドであり;R3は、水素、シアノ、C1
20アルキル、ハロゲンまたはエステルであるか;あるいはR2およびR3は一緒になって、
以下：
【０５８３】
【化６２】
2020079318.tif 000063
【０５８４】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得；
R4は、水素、C1  20アルキル、C2  12アルケニルまたはアリールであり;R4aは水素であ
り;
R5は水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒にな
って、以下：
【０５８５】
【化６３】
2020079318.tif 000064
【０５８６】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
R6は、水素またはC1  20アルキルであり;R7は水素であるか;あるいはR6およびR7は一緒
に結合して、C3〜6シクロアルキルを形成し;R8は水素であり;R9は、水素、C1〜20アルキ
ル、ハロゲンまたはアルコキシであり;R10は、水素、C1  20アルキル、ハロゲンまたはシ
アノであり;R11は水素であり;R12は、水素またはハロゲンであり;R13は、水素、ハロゲン
、複素環またはC1  20アルキルであり;R14は水素であり;R15は水素であり;ただし、
【０５８７】
【化６４】
2020079318.tif 000065
【０５８８】
が式
【０５８９】
【化６５】
2020079318.tif 000066
【０５９０】
の基を表す場合、R4は水素とは異なる。
【０５９１】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖(非分枝)もしくは分枝鎖も
しくは環状、またはこれらの組み合わせを有し、そして1個〜20個の炭素原子、好ましく
は1個〜10個の炭素原子、より好ましくは1個〜4個の炭素原子を含む、飽和の一価炭化水
素基を表わす。最も好ましくは、アルキル基は、1個〜3個の炭素原子を有する。アルキル
部分は、独立してハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アジド、アリールオキシ、アルコキシ
、アルキルチオ、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アミノカルボニル、
メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルまたはアリールからなる群より選択
される1個〜5個の置換基で必要に応じて置換され得る。通常、アルキル基は、本発明の場
合、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチル、1-エチ
ルプロピル、n-ヘプチル、2,4,4-トリメチルペンチル、n-デシル、クロロメチル、トリフ
ルオロメチル、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、3,3,3-ト
リフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、(アセチルアミ
ノ)メチル、(プロピオニルアミノ)メチル、(ベンゾイルアミノ)メチル、(4-クロロフェノ
キシ)メチル、ベンジル、2-フェニルエチルまたは2-(メチルチオ)エチルである。好まし
いアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブ
チル、1-エチルプロピル、2,4,4-トリメチルペンチル、クロロメチル、トリフルオロメチ
ル、2,2,2-トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、シアノメチル、アジドメチル、(ア
セチルアミノ)メチル、(プロピオニルアミノ)メチル、(ベンゾイルアミノ)メチルまたは2
-(メチルチオ)エチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、n-プロピル
、i-プロピル、n-ブチル、アジドメチルまたはトリフルオロメチルである。最も好ましい
アルキル基は、メチルまたはn-プロピルである。
【０５９２】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘
導された、3個〜8個の炭素原子、通常は3個〜6個の炭素原子の、一価の基を表わし、これ
は、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げら
れるが、これらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。好ましいシクロ
アルキル基は、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
【０５９３】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の炭素-炭素
二重結合を有し、2個〜12個の炭素原子、好ましくは通常、2個〜4個の炭素原子を含む、
直鎖、分枝鎖または環状の、不飽和炭化水素基あるいはこれらの組み合わせを表わす。ア
ルケニル基は、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部
分が挙げられるが、これらに限定されない、任意の適切な基で必要に応じて置換されてい
る。通常、アルケニル基は、1個〜3個のハロゲンで必要に応じて置換されたエテニル（ビ
ニル）である。好ましいアルケニル基は、本発明の場合、2,2-ジフルオロビニルである。
【０５９４】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素-炭素
三重結合を含み、2個〜12個の炭素原子、好ましくは2個〜6個の炭素原子を含み、そして
必要に応じて、アルキル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部
分が挙げられるが、これらに限定されない任意の基により置換されている、直鎖、分枝鎖
または環状の炭化水素基またはこれらの組み合わせを表わす。好ましくは、アルキニル基
は、ハロゲノアルキニル基(ハロアルキニル基)である。
【０５９５】
「ｓ」、「ｉ」、および「ｔ」などの接頭辞によって分類される基（例えば、「ｉ−プ
ロピル」、「ｓ−ブチル」）は分枝誘導体である。
【０５９６】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、1個〜4個の置換基（ハロゲン、
シアノ、アルコキシ、アルキルチオ、C1  3アルキルまたはアジドから独立して選択され
、好ましくはハロゲンまたはアジドである）により必要に応じて置換されたフェニルとし
て定義される。通常、アリール基は、本発明の場合、フェニル、3-クロロフェニル、3-フ
ルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,
5-ジフルオロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2
,4,5-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニ
ル、3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルまたは3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニルであ
る。好ましくは、アリール基は、フェニル、3-クロロフェニル、3-フルオロフェニル、4-
クロロフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニ
ル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,5-トリフルオロ
フェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニルまたは3-アジド-2
,4-ジフルオロフェニルである。最も好ましいアリール基は、フェニル、3-クロロフェニ
ル、3-フルオロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、2,3,4-トリフルオロフェニル、2,4,
5-トリフルオロフェニル、2,3,5-トリフルオロフェニル、3,4,5-トリフルオロフェニルま
たは3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルである。
【０５９７】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個のO原子、S原子お
よび／またはN原子が炭素環式環構造を分断している、上で定義されたような芳香族また
は非芳香族のシクロアルキル部分を包含するとして定義される。複素環式環部分は、アル
キル基またはハロゲンにより必要に応じて置換され得、そして必要に応じて、この炭素環
式環構造の炭素のうちの１つは、カルボニルにより置き換えられ得る。通常、複素環は、
2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、
2-テトラヒドロフラニル、1H-ピロール-2-イル、1-メチル-1H-ピロール-2-イル、1H-ピラ
ゾール-2-イル、1H-ピラゾール-3-イル、4-クロロ-l-メチル-1H-ピラゾール-3-イル、5-
クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、3,5-ジメ
チル-4-イソチアジル、1H-イミダゾール-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル、4-
メチル-1H-イミダゾール-5-イル、または2-メチル-1,3-チアゾール-4-イルである。好ま
しい複素環は、1H-イミダゾール-2-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-イル、1H-ピラゾール
-3-イル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、1-メチル-1H-ピロール-2-イル、1H-ピロー
ル-2-イルである。
【０５９８】
用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の
原子を包含する。通常、ハロゲンは、塩素、臭素およびフッ素である。好ましいハロゲン
は、フッ素、臭素および塩素である。
【０５９９】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-OHの基を表わす。
【０６００】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-ORaの基を表わし、ここで
Raは、上で定義されたようなアルキル基である。好ましいアルコキシ基は、メトキシであ
る。
【０６０１】
用語「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-ORbの基を表わし、こ
こでRbは、上で定義されたようなアリール基である。好ましくは、アリールオキシ基は、
フェノキシである。
【０６０２】
用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、式-COORCの基を表わし、ここで
Rcは、上で定義されたようなアルキル基またはアリール基である。好ましいエステル基は
、メトキシカルボニルである。
【０６０３】
用語「アミド」とは、本明細書中で使用される場合、式-CONH2の基を表わす。
【０６０４】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NH2の基を表わす。
【０６０５】
用語「アミノ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、アルキルアミノ基またはア
リールアミノ基を表わし、ここで用語「アルキル」および「アリール」は、上記のように
定義される。
【０６０６】
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-CNの基を表わす。
【０６０７】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NO2の基を表わす。
【０６０８】
用語「アジド」とは、本明細書中で使用される場合、式-N3の基を表わす。
【０６０９】
用語「グアニジン」とは、本明細書中で使用される場合、式-NHC(=NH)NH2の基を表わす
。
【０６１０】
用語「アルキルチオ」とは、本明細書中で使用される場合、式-SRdの基を表わし、ここ
でRdは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルチオ基は、メチルチオ
である。
【０６１１】
用語「アルキルスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-S(=O)2Reの基を
表わし、ここでReは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルスルホニ
ル基は、メチルスルホニルである。
【０６１２】
用語「アルキルスルフィニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-S(=O)Rfの基を
表わし、ここでRfは、上で定義されたようなアルキル基である。１つのアルキルスルフィ
ニル基は、メチルスルフィニルである。
【０６１３】
用語「アリールチオ」とは、本明細書中で使用される場合、式-SRgの基を表わし、ここ
でRgは、上で定義されたようなアリール基である。
【０６１４】
用語「アリールスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-S(=O)2Rhの基を
表わし、ここでRhは、上で定義されたようなアリール基である。
【０６１５】
用語「アリールスルフィニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-S(=O)Riの基を
表わし、ここでRiは、上で定義されたようなアリール基である。
【０６１６】
用語「カルバメート」とは、本明細書中で使用される場合、式-N(H)C(O)OR1の基を表わ
し、ここでRiは、上で定義されたようなアルキルまたはアリールである。通常、カルバメ
ート基は、(プロポキシカルボニル)アミノまたは(ベンジルオキシカルボニル)アミノであ
る。１つのカルバメート基は、(ベンジルオキシカルボニル)アミノである。
【０６１７】
用語「アルカノイルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NHC(=O)Rkの基を
表わし、ここでRkは、上で定義されたようなアルキル基である。
【０６１８】
用語「(アリールカルボニル)アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NHC(=O)
Rmの基を表わし、ここでRmは、上で定義されたようなアリール基である。１つの(アリー
ルカルボニル)アミノは、ベンゾイルアミノである。
【０６１９】
通常、R1は、水素;非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ
、フェニルもしくは4-クロロフェノキシにより置換されたCl  10アルキル;ヒドロキシ;C3
〜6シクロアルキル;ハロゲン;エステル;アミド;ニトロ;シアノ;アミノ;フェニル;アルキ
ルチオ;アルキルスルホニル;アルキルスルフィニル;非置換であるかまたはアルキル基に
より置換された複素環;あるいはグアニジンである。
【０６２０】
いくつかの実施形態において、R1は、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;シ
クロプロピル;n-ブチル;i-ブチル;t-ブチル;1-エチルプロピル;2,4,4-トリメチルペンチ
ル;ヒドロキシメチル;クロロメチル;トリフルオロメチル;2,2,2-トリフルオロエチル;シ
アノメチル;2-(メチルチオ)エチル;クロロ;ブロモ;ニトロ;シアノ;アミノ;アミノカルボ
ニル;メトキシカルボニル;メチルチオ;メチルスルフィニル;メチルスルホニル;フェニル;
2-フリル;3-フリル;1H-ピロール-2-イル;1-メチル-1H-ピロール-2-イル;2-チエニル;1H-
ピラゾール-3-イル;1,2,3-チアジアゾール-4-イルまたは1H-イミダゾール-2-イルである
。より好ましくは、R1は、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;n-ブチル;メチル
チオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロまたは1H-ピロール-2-イルである。最も好ましくは、
R1は、水素;メチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノまたはクロロである。
【０６２１】
通常、R2は、水素;非置換であるかまたはヒドロキシ、アルカノイルアミノもしくはベ
ンゾイルアミノにより置換されたC1  4アルキル;ハロゲン;エステル;シアノ;アルキルカ
ルバメート;[(N-メトキシ-N-メチル)アミノ]カルボニルである。好ましくは、R2は、水素
;メチル;ヒドロキシメチル;(アセチルアミノ)メチル;(プロピオニルアミノ)メチル;(ベン
ゾイルアミノ)メチル;[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ;クロロまたはシアノである
。いくつかの実施形態において、R2は、水素;クロロまたはシアノである。
【０６２２】
通常、R3は、水素;非置換であるかまたはヒドロキシにより置換されたC1  4アルキル;
ハロゲン;エステルまたはシアノである。いくつかの実施形態において、R3は、水素;ヒド
ロキシメチル;クロロ;シアノである。
【０６２３】
いくつかの実施形態において、R3は、水素またはシアノである。いくつかの実施形態に
おいて、R3は水素である。
【０６２４】
通常、R4は、水素;非置換であるかまたはハロゲンにより置換されたC1  4アルキル;ハ
ロゲンまたはフェニル基（非置換であるかまたはアジドもしくは／およびハロゲンにより
置換されている）により置換されたC2  4アルケニルである。好ましくは、R4は、水素;n-
プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;4-ク
ロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-
クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;
2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニル;3-アジド-2,4-ジフルオロフ
ェニルまたは3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニルである。より好ましくは、R4は、水
素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;
4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;3,4-ジフルオロフェニ
ル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェ
ニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェニルまたは3-アジド-2,4-ジ
フルオロフェニルである。最も好ましくは、R4は、n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フ
ェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;2,3,4-トリフル
オロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフ
ルオロフェニルまたは3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルである。
【０６２５】
通常、R4aは水素である。
【０６２６】
通常、R5は水素である。
【０６２７】
通常、R6は、水素、あるいは非置換であるかまたはヒドロキシもしくはアジドにより置
換されたCl〜10アルキルである。好ましくは、R6は、水素またはアジドメチルである。最
も好ましくは、R6は水素である。
【０６２８】
通常、R7は水素である。
【０６２９】
他の実施形態において、R6およびR7は、結合してシクロプロピルを形成する。
【０６３０】
他の実施形態において、R2およびR3は、イミダゾール環と一緒になって、以下：
【０６３１】
【化６６】
2020079318.tif 000067
【０６３２】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得る。
【０６３３】
通常、R8は水素である。
【０６３４】
通常、R9は、水素;ハロゲン;1〜3アルキルまたはアルコキシである。いくつかの実施形
態において、R9は、水素;メチル;クロロまたはメトキシである。いくつかの実施形態にお
いて、R9は水素である。
【０６３５】
通常、R10は、水素;ハロゲン;シアノ;C1  3アルキル（非置換もしくはハロゲンにより
置換されている）;またはアルコキシである。いくつかの実施形態において、R10は、メチ
ル;水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノまたはメトキシである。いくつかの実施形
態において、R10は、水素;トリフルオロメチル;フルオロまたはシアノである。
【０６３６】
通常、R11は水素である。
【０６３７】
他の実施形態において、R4、R4aおよびR5は、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって
、以下：
【０６３８】
【化６７】
2020079318.tif 000068
【０６３９】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得る。
【０６４０】
通常、R12は、水素またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、R12は、水素
;クロロまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、R12は水素である。
【０６４１】
通常、R13は、水素;C1  3アルキル;ハロゲン、または非置換であるかアルキル基により
置換されたチアゾール（例えば、メチルチアゾール）である。いくつかの実施形態におい
て、R13は、水素;クロロ;ブロモまたはメチルである。いくつかの実施形態において、R13
は、クロロ;ブロモまたはメチルである。
【０６４２】
通常、R14は水素である。
【０６４３】
通常、R15は水素である。
【０６４４】
本発明の一般的な実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩
は、
R1が、水素;非置換であるかまたはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、メチルチオ、フェ
ニルもしくは4-クロロフェノキシにより置換されたC1  10アルキル;C3  6シクロアルキル
;ハロゲン;エステル;アミド;ニトロ;シアノ;アミノ;フェニル;アルキルチオ;アルキルス
ルホニル;アルキルスルフィニル;非置換であるかまたはアルキル基により置換された複素
環;あるいはグアニジンから選択され;R2が、水素;非置換であるかまたはヒドロキシ、ア
ルカノイルアミノもしくはベンゾイルアミノにより置換されたC  1〜4アルキル;ハロゲン
;エステル;シアノ;アルキルカルバメートあるいは[(N-メトキシ-N-メチル)アミノ]カルボ
ニルから選択され；
R3が、水素;非置換であるかもしくはヒドロキシにより置換されたC1  4アルキル;ハロ
ゲン;エステルまたはシアノから選択され;R4が、水素;C1  4アルキル（非置換もしくはハ
ロゲンにより置換されている）;ハロゲンまたはフェニル基（非置換であるかまたはアジ
ドもしくは／およびハロゲンにより置換されている）により置換されたC2  4アルケニル
から選択され;
R4aが水素であり;R5が水素であり;R6が、水素あるいは非置換であるかまたはヒドロキ
シもしくはアジドにより置換されたC1〜10アルキルから選択され;
R7が水素であるか;あるいはR6およびR7が結合してシクロプロピルを形成し得るか;ある
いはR2およびR3がイミダゾール環と一緒になって以下：
【０６４５】
【化６８】
2020079318.tif 000069
【０６４６】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得、
R8が水素であり;R9が、水素;ハロゲン;C1〜3アルキル;アルコキシから選択され;
R10が、水素;ハロゲン;シアノまたはCilアルキル（非置換もしくはハロゲンにより置換
されている）;あるいはアルコキシから選択され;R1が水素であるか;あるいはR4、R4aおよ
びR5が、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以下：
【０６４７】
【化６９】
2020079318.tif 000070
【０６４８】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
R12が、水素またはハロゲンから選択され;R13が、水素;CI-3アルキル;ハロゲン;非置換
であるかまたはアルキル基により置換されたチアゾリル（例えば、メチルチアゾリル）か
ら選択され;R14が水素であり;R15が水素であり;ただし、
【０６４９】
【化７０】
2020079318.tif 000071
【０６５０】
が式
【０６５１】
【化７１】
2020079318.tif 000072
【０６５２】
の基を表す場合、R4は水素とは異なる化合物である。
【０６５３】
本発明の１つの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、
R1が、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;シクロプロピル;n-ブチル;i-ブチ
ル;t-ブチル;1-エチルプロピル;2,4,4-トリメチルペンチル;トリフルオロメチル;2,2,2-
トリフルオロエチル;ヒドロキシメチル;クロロメチル;シアノメチル;2-(メチルチオ)エチ
ル;クロロ;ブロモ;ニトロ;シアノ;アミノ;アミノカルボニル;メトキシカルボニル;メチル
チオ;メチルスルフィニル;メチルスルホニル;フェニル;2-フリル;3-フリル;1H-ピロール-
2-イル;1-メチル-1H-ピロール-2-イル;2-チエニル;1H-ピラゾール-3-イル;1,2,3-チアジ
アゾール-4-イル;または1H-イミダゾール-2-イルから選択され;R2が、水素;メチル;ヒド
ロキシメチル;(アセチルアミノ)メチル;(プロピオニルアミノ)メチル;(ベンゾイルアミノ
)メチル;(ベンゾイルオキシカルボニル)アミノ;クロロ;またはシアノから選択され;R3が
、水素;ヒドロキシメチル;クロロ;シアノから選択されるか;あるいはR2およびR3は、イミ
ダゾール環と一緒になって、以下：
【０６５４】
【化７２】
2020079318.tif 000073
【０６５５】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得；
R8が水素であり;R9が、水素;メチル;クロロ;メトキシから選択され;
R10が、メチル;水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノ;またはメトキシから選択さ
れ;Rが水素であり;R4が、水素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロフ
ェニル;3-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェ
ニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェニ
ル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフェ
ニル;3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル;または3-アジド-2,4,6-トリフルオロフェニルか
ら選択され；
R4aが水素であり;R5が水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2-オキソ-1-ピロリ
ジン環と一緒になって、以下：
【０６５６】
【化７３】
2020079318.tif 000074
【０６５７】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
R12が、水素;クロロ;フルオロから選択され;R13が、水素;クロロ;ブロモ;メチルから選
択され;R14が水素であり;R15が水素;R6が、水素;アジドメチルから選択され;R7が水素で
あるか;あるいはR6およびR7が結合してシクロプロピルを形成し;ただし、
【０６５８】
【化７４】
2020079318.tif 000075
【０６５９】
が式
【０６６０】
【化７５】
2020079318.tif 000076
【０６６１】
の化合物を表す場合、R4は水素とは異なる、化合物である。
【０６６２】
本発明の１つの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、
R1が、水素;メチル;エチル;i-プロピル;n-プロピル;n-ブチル;メチルチオ;ニトロ;シア
ノ;アミノ;クロロ;または1H-ピロール-2-イルから選択され;R2が、水素;クロロ;シアノか
ら選択され;R3が、水素;シアノから選択されるか;あるいはR2およびR3が、イミダゾール
環と一緒になって、以下：
【０６６３】
【化７６】
2020079318.tif 000077
【０６６４】
の1H-ベンゾイミダゾール環を形成し得；
R8が水素であり;R9が水素であり;
R10が、水素;トリフルオロメチル;フルオロ;シアノから選択され;
R1  lが水素であり;R4が、水素;n-プロピル;2,2-ジフルオロビニル;フェニル;3-クロロ
フェニル;3-フルオロフェニル;4-クロロフェニル;4-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフ
ェニル;3,4-ジフルオロフェニル;3-クロロ-4-フルオロフェニル;2,3,4-トリフルオロフェ
ニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-トリフルオロフ
ェニル;または3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルから選択され;R4aが水素であり;R5が水
素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒になって、以
下：
【０６６５】
【化７７】
2020079318.tif 000078
【０６６６】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得；
ここでR12は水素であり;R13は、メチル;クロロ;ブロモから選択され;R14は水素であり;
R15は水素であり;R6は水素であり;R7は水素であり;ただし、
【０６６７】
【化７８】
2020079318.tif 000079
【０６６８】
のR11が式
【０６６９】
【化７９】
2020079318.tif 000080
【０６７０】
の基を表す場合、R4は水素とは異なる、化合物である。
【０６７１】
本発明の１つの実施形態において、式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩は
、
R1が、水素;メチル;メチルチオ;ニトロ;シアノ;アミノ;クロロから選択され;R2が、水
素;クロロ;シアノから選択され;R3が水素であり;R4が、n-プロピル;2,2-ジフルオロビニ
ル;フェニル;3-クロロフェニル;3-フルオロフェニル;3,5-ジフルオロフェニル;2,3,4-ト
リフルオロフェニル;2,4,5-トリフルオロフェニル;2,3,5-トリフルオロフェニル;3,4,5-
トリフルオロフェニル;3-アジド-2,4-ジフルオロフェニルから選択され;R4aは水素であり
;
R5が水素であるか;あるいはR4、R4aおよびR5が、2-オキソ-1-ピロリジン環と一緒にな
って、以下：
【０６７２】
【化８０】
2020079318.tif 000081
【０６７３】
の1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン環を形成し得、
R12が水素であり;R13が、クロロ;ブロモ;メチルから選択され;R14が水素であり;
R15が水素であり;R6が水素であり;R7が水素である、
化合物である。
【０６７４】
いくつかの実施形態において、化合物は、1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)ピロリジ
ン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;4-(3-アジ
ド-2,4,6-トリフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン
;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;(-)-4-(3-アジド-2,
4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;(+)-4-(3
-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)ピロリジン-2-オ
ン;1-[(2-エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2
-イソプロピル-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-
メチル-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-フェニル
-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-[(2-プ
ロピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;(+)-1-(1H-イミダゾール-l-
イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;(-)-1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-4-
プロピルピロリジン-2-オン;4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチ
ル)ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリ
ジン-2-オン;1-{[2-(メチルチオ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;1-{[2-(メチルスルフィニル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;1-[(2-tert-ブチル-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;1-[1-(1H-イミダゾール-1-イル)シクロプロピル]ピロリジン-2-オン;1-[(
2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-{[2-(メチ
ルスルホニル)-1H-イミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-
オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド;4-(4
-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミ
ダゾール-1-イルメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;4-(3-フル
オロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3,5-ジフルオ
ロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3,4-ジフルオロ
フェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロ-4-フルオ
ロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(4-クロロフェニ
ル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-l-イル
メチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イ
ルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-l-
イルメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-(ヒドロキシメ
チル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-オキソ-4-
プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール-2-カルボン酸メチル;1-[(2-ニト
ロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチルl-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オ
ン;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミ
ダゾール-2-カルボニトリル;1-[(2-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピル
ピロリジン-2-オン;1-[(2,4-ジクロロ-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリ
フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[(5-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4
-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオ
ロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;1-{[2-オキ
ソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-l-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カ
ルボニトリル;(+)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;(-
)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-(2
,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニト
リル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H
-イミダゾール-5-カルボニトリル;(+)-1-{[2-オキソ-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピ
ロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(2,3
,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-l-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリ
ル;(+)-1-{[2-オキソ-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-1-ピロリジニル]メチル}-1H-イ
ミダゾール-4-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;(+)-1-{[2-オキソ-4-(3,4,5
-トリフルオロフェニル)ピロリジン-l-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル
;(+)-1-{[2-オキソ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イ
ミダゾール-4-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;(-)-1-{[2-オキソ-4-(2,3,5
-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イルメチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;
(-)-1-{[2-オキソ-4-(3,4,5=トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミ
ダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-
1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-(2,3,5-トリフルオ
ロフェニル)ピロリジン-メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;1-[(5-メチル-2-フ
ェニル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5-メチル-1
H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5-フェニル-1H-イミ
ダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-エチル-5-メチル-1H-イ
ミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2,5-ジメチル-1H-イミダ
ゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-クロロ-1H-イミダゾール-1
-イル)メチル-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[2-アジド-1-(1H-
イミダゾール-1-イル)エチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(4-クロロ-1H-イミダゾ
ール-1-イル)メチル-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[(2-ブロモ-
4,5-ジクロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-ク
ロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;(+)-1-1[2-オキソ
-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カル
ボニトリル;1-{[5-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピ
ロリジン-2-オン;1-{[4-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピ
ルピロリジン-2-オン;1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-イミダゾ
ール-5-イルカルバミン酸ベンジル;N-[(1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)
ピロリジン-l-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]アセトアミド;N-[(1-{[2-
オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5
-イル)メチル]ベンズアミド;N-1  (1-1[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロ
リジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-イル)メチル]プロパンアミド;1-(1H-ベンゾ
イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-メチル-1H-ベンゾイ
ミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-[(2-プロピル-
1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;1-[(2-イソプロピル-1H-ベン
ゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-(トリ
フルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;1-{[2-(メ
チルチオ)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2
-アミノ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-(
クロロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;{
1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}ア
セトニトリル;1-[(5-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;1-[(5-メチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリ
ジン-2-オン;1-[(5,6-ジメチル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロ
リジン-2-オン;1-{[2-イソプロピル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-l-
イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(6-クロロ-1H-ベンゾイミダゾール-l-イ
ル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)
メチル]-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-エチル-5-(トリフ
ルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;4
-プロピル-1-{[2-(1H-ピロール-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}ピロリ
ジン-2-オン;1-[(5-フルオロ-2-プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;1-{[6-メチル-2-(1H-ピロール-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾー
ル-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(6-メトキシ-2-プロピル-1H-ベン
ゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;2-ブチル-1-[(2-オキソ-
4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2
-[2-(メチルチオ)エチル]-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチ
ル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5-フルオロ-2-イソブチル-1H-ベンゾイミダゾー
ル-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[5-フルオロ-2-(2,4,4-トリメチル
フェニル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;2-シ
クロプロピル-1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾ
ール-5-カルボニトリル;l-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-l-イル)メチル]-2-(1H-ピ
ラゾール-3-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボニトリル;1-[(2-シクロプロピル-5-
フルオロ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(5-
フルオロ-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;1-{[2-(3-フリル)-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル}-4-プロ
ピルピロリジン-2-オン;1-[(2-シクロプロピル-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イ
ル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-ベンゾイ
ミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-オキソ-4-プロピルピ
ロリジン-1-イル)メチル]-2-(1,2,3-チアジアゾール-4-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-
カルボニトリル;1-{[2-(1H-イミダゾール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイ
ミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[5-フルオロ-2-(2,2,2-ト
リフルオロエチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;1-{[2-(1-エチルプロピル)-6-メトキシ-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プ
ロピルピロリジン-2-オン;1-{[6-メトキシ-2-(l-メチル-1H-ピロール-2-イル)-1H-ベンゾ
イミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-(2-フリル)-5-(トリ
フルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン
;4-プロピル-1-{[2-チエン-2-イル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-
イル]メチル}ピロリジン-2-オン;1-1[2-(3-フリル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ
イミダゾール-l-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-{[2-シクロプロピル-5-(
トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-
オン;4-プロピル-1-{[2-(1H-ピロール-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミ
ダゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジ
ヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-ブロモ-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-1,3-ジヒド
ロ-2H-インドール-2-オン;5-クロロ-l-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2
H-インドール-2-オン;4-フルオロ-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-
インドール-2-オン;4-クロロ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イン
ドール-2-オン;1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン;1-[(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-1H-イミダゾール
-5-カルボニトリル;および1-[(5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)
メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリルである。
【０６７５】
いくつかの実施形態において、化合物は、1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジ
ン-2-オン、1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;l-(1H-イ
ミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;(-)-4-(3-アジド-2,4-ジフル
オロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;(+)-4-(3-アジド-
2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-[(2-
エチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-イソプロ
ピル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-メチル-1H-
イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-[(2-プロピ
ル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]ピロリジン-2-オン;(+)-1-(1H-イミダゾール-1-イル
メチル)-4-プロピルピロリジン-2-オン;(-)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロ
ピルピロリジン-2-オン;4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)
ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロフェニル)-l-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)ピロリジ
ン-2-オン;1-{[2-(メチルチオ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン
-2-オン;1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オン;
4-(4-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-
イミダゾール-1-イルメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;4-(3-
フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3,5-ジフ
ルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3,4-ジフル
オロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロ-4-フ
ルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(4-クロロフ
ェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-
イルメチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1
-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-
1-イルメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[(2-ニトロ-1H-イ
ミダゾール-l-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-
オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-2
-カルボニトリル;1-[(2-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン
-2-オン;1-1(5-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニ
ル)ピロリジン-2-オン;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イ
ル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフ
ェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;(+)-1-(1H-イミ
ダゾール-1-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;(-)-l-(1H-イミダゾール-l-イル
メチル)-4-フェニルピロリジン-2-オン;(+);1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニ
ル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-4-カルボニトリル;1-[(2-クロロ-1H-イ
ミダゾール-l-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[2-
アジド-l-(1H-イミダゾール-l-イル)エチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;1-[(2-クロ
ロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;(+)-1-1[2-オキソ-4
-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-イミダゾール-5-カルボ
ニトリル;1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-2-プロピル-1H-ベンゾイ
ミダゾール-5-カルボニトリル;1-{[2-エチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾイミダ
ゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジン-2-オン;4-プロピル-1-{[2-(1H-ピロール-
2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル]メチル}ピロリジン-2-オン;1-[(5-フルオロ-2-
プロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロピルピロリジン-2-オン;2-ブチ
ル-1-[(2-オキソ-4-プロピルピロリジン-1-イル)メチル]-1H-ベンゾイミダゾール-5-カル
ボニトリル;1-[(5-フルオロ-2-イソプロピル-1H-ベンゾイミダゾール-1-イル)メチル]-4-
プロピルピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-イン
ドール-2-オン;5-ブロモ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-オン;5-クロロ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2
-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-メチル-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オ
ン;1-[(5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル)メチル]-1H-イミダゾー
ル-5-カルボニトリルである。
【０６７６】
いくつかの実施形態において、化合物は、1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェ
ニルピロリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピロリジン-2-オ
ン;(-)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロ
リジン-2-オン;(+)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イル
メチル)ピロリジン-2-オン;4-(2,2-ジフルオロビニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチ
ル)ピロリジン-2-オン;4-(3-クロロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリ
ジン-2-オン;1-{[2-(メチルチオ)-1H-イミダゾール-1-イル]メチル}-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;1-[(2-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-フェニルピロリジン-2-オ
ン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-
オン;4-(3-フルオロフェニル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-
(3,5-ジフルオロメチル)-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;1-(1H-
イミダゾール-1-イルメチル)-4-(2,3,4-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-(1H
-イミダゾール-1-イルメチル)-4-(2,3,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-H-
イミダゾール-1-イルメチル)-4-(2,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;1-[(2
-ニトロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-
2-オン;1-{[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-1-イル]メチル}-1H-
イミダゾール-2-カルボニトリル;1-[(2-アミノ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-プロ
ピルピロリジン-2-オン;1-[(5-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリ
フルオロフェニル)ピロリジン-2-オン;(+)-1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-4-フェニ
ルピロリジン-2-オン;(-)-1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-4-フェニルピロリジン-2-
オン;1-[(2-クロロ-1H-イミダゾール-1-イル)メチル]-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)
ピロリジン-2-オン1-[(2-クロロ-1H-イミダゾール-l-イル)メチル]-4-プロピルピロリジ
ン-2-オン;(+)-1-1[2-オキソ-4-(3,4,5-トリフルオロフェニル)ピロリジン-l-イル]メチ
ル}-1H-イミダゾール-5-カルボニトリル;5-ブロモ-1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1
,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;5-クロロ-1-(1H-イミダゾール-l-イルメチル)-1,3-
ジヒドロ-2H-インドール-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-メチル-1,3-ジヒ
ドロ-2H-インドール-2-オン;1-[(5-クロロ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-l-イ
ル)メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボニトリルである。
【０６７７】
いくつかの化合物は、(-)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-l-(1H-イミダゾール
-l-イルメチル)ピロリジン-2-オン;(+)-4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-(1H-イ
ミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オン;4-(3-アジド-2,4-ジフルオロフェニル)-1-
(1H-イミダゾール-1-イルメチル)ピロリジン-2-オンである。
【０６７８】
塩基としてその遊離形態で生じる式Ｉの化合物の酸付加塩形態を、無機酸（例えば、ハ
ロゲン化水素酸（塩酸または臭化水素酸など）、硫酸、硝酸、およびリン酸）；または有
機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、環状酸
、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、およびパモ酸など）などの適切な酸での前記遊離
塩基の処理によって得ることができる。
【０６７９】
酸性プロトンを含む式Ｉの化合物を、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって
その治療活性を示す非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に変換す
ることができる。適切な塩基性塩形態には、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩お
よびアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、お
よびカルシウム塩など）、有機塩基を有する塩（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）
、ヒドラバミン塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニンおよびリジンなど）を有する塩
が含まれる。
【０６８０】
逆に、これらの塩形態を、適切な塩基または酸での処理によって遊離形態に変換するこ
とができる。
【０６８１】
式Ｉの化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物形態であり得る。か
かる溶媒には、例えば、水和物およびアルコレートなどが含まれる。
【０６８２】
式Ｉの化合物の多くおよびそれらの中間体のうちのいくつかは、その構造中に少なくと
も１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在することができ
、ＲおよびＳ表記を、Pure  Appl.Chem.,45(1976)11-30に記載の規則に従って使用する。
【０６８３】
本発明はまた、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ
異性体など）またはその混合物（立体異性体の全ての可能な混合物が含まれる）をいう。
【０６８４】
式Iの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は
、上記式においては明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図される
。
【０６８５】
別の好ましい実施形態において、本発明はまた、式IAおよびそれらの互変異性形態IB：
【０６８６】
【化８１】
2020079318.tif 000082
【０６８７】
を想定する。
【０６８８】
本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的に
いわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含する
ことを意図される。
【０６８９】
本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記式においては明示的に示さ
れないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０６９０】
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および
部分群を、その範囲に含む。
【０６９１】
xii)米国特許出願公開番号20090018148
１つの局面において、本発明は、式I：
【０６９２】
【化８２】
2020079318.tif 000083
【０６９３】
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体
の全ての可能な混合物を含む)、またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて
R1は、水素またはC1〜6アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R3は、式-CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、必要に応じてアルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリールまたは複
素環により置換されたC1〜8アルキルであり;
R5は、C2〜4アルキルであり;
R6は、C2〜4アルキル、アミドまたは-COOR7であり;
R7は、C1〜4アルキルである。
【０６９４】
１つの局面において、本発明は:
R1が水素であり、R2がメチルであり、R3が-CHR5R6であり、R6がエトキシカルボニルで
あり、そしてR5がエチルである場合、R4は、メチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ペンチ
ル、n-ヘプチル、3-ブロモベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジルまたは2-フェ
ニルエチルとは異なり;
R1が水素であり、R2がメチルであり、R3がベンジルである場合、R4は、i-プロピル、n-
ブチル、3-メチルブチル、ベンジル、フェニルエチル-、または3-フェニルプロピルとは
異なり;
R1およびR2がメチルであり、R3がベンジルである場合、R4は、メチル、3-メチルブチル
、ベンジル、3-フェニルプロピルまたは4-クロロフェニルメチルとは異なる、
化合物を提供する。
【０６９５】
最後に、8-(2-クロロ-ベンジルスルファニル)-3-メチル-7-オクチル-3,7-ジヒドロ-プ
リン-2,6-ジオンが企図される。
【０６９６】
通常、R3がベンジル基である場合、R4は、アルコキシカルボニルにより必要に応じて置
換されたC1〜8アルキルである。
【０６９７】
通常、R3が式-CHR5R6の基である場合、R4は、必要に応じてC3〜6シクロアルキル、アリ
ールまたは複素環により置換されたC1〜8アルキルである。
【０６９８】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖(非分枝)または分枝部分、
あるいはその組み合わせを有し、そして1個〜8個の炭素原子、好ましくは1個〜6個の炭素
原子を含む、飽和の一価炭化水素基を表す基であり;より好ましくは、アルキル基は、1個
〜4個の炭素原子を有する。アルキル部分は、独立してヒドロキシ、アルコキシ、シアノ
、エチニル、アルコキシカルボニル、アシル、アリールまたは複素環からなる群より選択
される1個〜5個の置換基で必要に応じて置換され得る。アルキル部分は、本明細書中以下
で定義されるようなシクロアルキルによって、必要に応じて置換され得る。本発明により
好ましいアルキル基は、メチル、シアノメチル、エチル、2-エトキシ-2-オキソエチル、2
-メトキシエチル、n-プロピル、2-オキソプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニ
ル、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル
、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベン
ジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、4-(アミノスルホニル)ベンジル、1-フェニ
ルエチル、2-フェニルエチル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチルまたは(5-
ニトロ-2-フリル)メチルである。より好ましいアルキル基は、メチル、エチル、シアノメ
チル、2-メトキシエチル、n-プロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ブチル
、3-ペンチル、n-ヘキシル、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニト
ロベンジル、3-アミノベンジル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチルまたは(
5-ニトロ-2-フリル)メチルである。最も好ましいアルキル基は、メチル、エチル、3-メト
キシベンジル、3-ニトロベンジルまたは(5-ニトロ-2-フリル)メチルである。
【０６９９】
用語「シクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和環状炭化水素から誘
導された、3個〜8個、好ましくは3個〜6個の炭素原子の一価の基を表し、これは、アルキ
ル基に関して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分が挙げられるが、こ
れらに限定されない任意の適切な基によって、置換され得る。本発明による好ましいシク
ロアルキル基は、シクロヘキシルである。
【０７００】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ア
ルコキシまたはアミノスルホニルから独立して選択される1個〜4個の置換基により必要に
応じて置換された、フェニル基として定義される。好ましいアリール基は、フェニル、2-
ブロモフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3-メトキシフェニル、3-ニトロ
フェニル、3-アミノフェニルまたは4-(アミノスルホニル)フェニルである。
【０７０１】
用語「フェニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-C6H5の芳香族炭化水素基を
表わす。
【０７０２】
用語「ベンジル基」とは、本明細書中で使用される場合、式-CH2-アリールの基を表わ
す。好ましいベンジル基は、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモ
ベンジル、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジルまたは4-(アミノ
スルホニル)ベンジルである。より好ましいベンジル基は、ベンジル、3-ブロモベンジル
、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジルまたは3-アミノベンジルである。いくつかの実
施形態において、アルキル基は、3-メトキシベンジルまたは3-ニトロベンジルである。
【０７０３】
用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨ
ウ素の原子を表わす。いくつかの実施形態において、ハロゲンは臭素である。
【０７０４】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-OHの基を表わす。
【０７０５】
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-CNの基を表わす。
【０７０６】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NH2の基を表わす。
【０７０７】
用語「エチニル」とは、本明細書中で使用される場合、式-C≡CHの基を表わす。
【０７０８】
用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-ORaの基を表わし、ここで
Raは、上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態において、アルコキ
シ基はメトキシである。
【０７０９】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NO2の基を表わす。
【０７１０】
用語「アミド」とは、本明細書中で使用される場合、式-C(=O)NH2の基を表わす。
【０７１１】
用語「アシル」とは、本明細書中で使用される場合、式-C(=O)Rbの基を表わし、ここで
Rbは、本明細書中で上で定義されたようなアルキル基である。いくつかの実施形態におい
て、アシル基はアセチル(-C(=O)Me)である。
【０７１２】
用語「アルコキシカルボニル(またはエステル)」とは、本明細書中で使用される場合、
式-COORcの基を表わし、ここでRcはアルキル基であり;ただし、Rcは、ヒドロキシにより
α置換されたアルキルを表わさない。いくつかの実施形態において、アルコキシカルボニ
ル基は、エトキシカルボニルである。
【０７１３】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、OまたはNから選択される１個また
は２個のヘテロ原子を含む5員環を表わす。複素環は、１個または２個のC1〜4アルキルま
たはニトロにより置換され得る。いくつかの実施形態において、複素環は、(3,5-ジメチ
ルイソオキサゾール-4-イル)または(5-ニトロ-2-フリル)である。最も好ましい複素環は
、(5-ニトロ-2-フリル)である。
【０７１４】
一般に、R1は、水素またはC1〜6アルキルである。通常、R1は、水素、または必要に応
じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカルボニルもしくはアシル
により置換されたC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メ
チル、シアノメチル、2-エトキシ-2-オキソエチル、2-メトキシエチル、n-プロピル、2-
オキソプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ペンチルまたはn-ヘキシルで
ある。いくつかの実施形態において、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-メトキシエ
チル、n-プロピル、3-ヒドロキシプロピルまたは2-プロピニルである。いくつかの実施形
態において、R1は水素である。
【０７１５】
一般に、R2は、水素またはC1〜4アルキルである。通常、R2は、水素または非置換C1〜4
アルキルである。いくつかの実施形態において、R2は、水素、メチルまたはn-ブチルであ
る。いくつかの実施形態において、R2はメチルである。
【０７１６】
一般に、R3は、式-CHR5R6の基またはベンジル基である。いくつかの実施形態において
、R3は、3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピル、1-(エトキシカルボニル)プロピル
または3-ブロモベンジルである。いくつかの実施形態において、R3は、1-(エトキシカル
ボニル)プロピルである。
【０７１７】
一般に、R4は、必要に応じてアルコキシカルボニル、C3〜6シクロアルキル、アリール
または複素環により置換されたC1〜8アルキルである。通常、R4は、必要に応じてシクロ
ヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メトキシフェニル、ニトロフェ
ニル、アミノスルホニルフェニル、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル、5-ニトロ-2-
フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたC1〜8アルキルである。いくつかの実
施形態において、R4は、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル
メチル、ベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキ
シベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、4-(アミノスルホニル)ベンジル、1-
フェニルエチル、2-フェニルエチル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル、(
5-ニトロ-2-フリル)メチルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルである。いくつかの実
施形態において、R4は、n-ブチル、n-ヘキシル、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキ
シベンジル、3-ニトロベンジル、3-アミノベンジル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-
イル)メチル、(5-ニトロ-2-フリル)メチルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルである
。いくつかの実施形態において、R4は、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジルまたは(5
-ニトロ-2-フリル)メチルである。
【０７１８】
一般に、R5は、C2〜4アルキルである。通常、R5は、非置換C2〜4アルキルである。いく
つかの実施形態において、R5はエチルである。
【０７１９】
一般に、R6は、C2〜4アルキル、アミドまたは-COOR7である。通常、R6は、非置換C2〜4
アルキル、アミドまたは-COOR7である。いくつかの実施形態において、R6は、エチル、ア
ミドまたはエトキシカルボニルである。いくつかの実施形態において、R6はエトキシカル
ボニルである。
【０７２０】
一般に、R7は、C1〜4アルキルである。通常、R7は、非置換C1〜4アルキルである。いく
つかの実施形態において、R7はエチルである。
【０７２１】
通常、本発明は、式I：
【０７２２】
【化８３】
2020079318.tif 000084
【０７２３】
を有する化合物、これらのエナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物(立体異性体
の全ての可能な混合物を含む)、または薬学的に受容可能な塩を提供し、式Iにおいて、
R1は、水素、必要に応じてヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、エチニル、アルコキシカ
ルボニルまたはアシルにより置換されたC1〜6アルキルであり;
R2は、水素または非置換C1〜4アルキルであり;
R3は、式-CHR5R6の基またはベンジル基であり;
R4は、必要に応じてシクロヘキシル、フェニル、ブロモフェニル、アミノフェニル、メ
トキシフェニル、ニトロフェニル、アミノスルホニルフェニル、3,5-ジメチルイソオキサ
ゾール-4-イル、5-ニトロ-2-フリルまたはエトキシカルボニルにより置換されたC1〜8ア
ルキルであり;
R5は、非置換C2〜4アルキルであり;
R6は、非置換C2〜4アルキル、アミドまたは-COOR7であり;
R7は、非置換C1〜4アルキルであり;
ただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、R3が-CHR5R6であり、R6がエトキシカル
ボニルであり、そしてR5がエチルである場合、R4は、n-プロピル、i-プロピル、n-ペンチ
ル、n-ヘプチル、3-ブロモベンジル、4-クロロベンジル、4-メチルベンジルまたは2-フェ
ニルエチルとは異なる。
【０７２４】
上記実施形態において、時々、R3がベンジル基である場合、R4は、必要に応じてアルコ
キシカルボニルにより置換されたC1〜8アルキルである。
【０７２５】
上記実施形態において、時々、R3が式-CHR5R6の基である場合、R4は、必要に応じてC3
〜6シクロアルキル、アリールまたは複素環により置換されたC1〜8アルキルである。
【０７２６】
１つの実施形態において、
R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-エトキシ-2-オキソエチル、2-メトキシエチル
、n-プロピル、2-オキソプロピル、3-ヒドロキシプロピル、2-プロピニル、n-ペンチルま
たはn-ヘキシルであり;
R2は、水素、メチルまたはn-ブチルであり;
R3は、3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピル、1-(エトキシカルボニル)プロピル
または3-ブロモベンジルであり;
R4は、n-ブチル、i-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル、ベンジ
ル、2-ブロモベンジル、3-ブロモベンジル、4-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-
ニトロベンジル、3-アミノベンジル、4-(アミノスルホニル)ベンジル、1-フェニルエチル
、2-フェニルエチル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル、(5-ニトロ-2-フ
リル)メチルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルであり;
ただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、そしてR3が1-(エトキシカルボニル)プロ
ピルである場合、R4は、n-ペンチル、3-ブロモベンジルまたは2-フェニルエチルとは異な
る。
【０７２７】
上記実施形態において、時々、R3が3-ブロモベンジルである場合、R4は、必要に応じて
アルコキシカルボニルにより置換されたC1〜8アルキルである。
【０７２８】
上記実施形態において、時々、R3が、3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピルまた
は1-(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は、1-(エトキシカルボニル)プロピル
とは異なる。
【０７２９】
より好ましい実施形態において、R1は、水素、メチル、シアノメチル、2-メトキシエチ
ル、n-プロピル、3-ヒドロキシプロピルまたは2-プロピニルであり;
R2はメチルであり;
R3は、3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピル、1-(エトキシカルボニル)プロピル
または3-ブロモベンジルであり;
R4は、n-ブチル、n-ヘキシル、ベンジル、3-ブロモベンジル、3-メトキシベンジル、3-
ニトロベンジル、3-アミノベンジル、(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル、(
5-ニトロ-2-フリル)メチルまたは1-(エトキシカルボニル)プロピルであり;
ただし、R1が水素であり、R2がメチルであり、そしてR3が1-(エトキシカルボニル)プロ
ピルである場合、R4は、3-ブロモベンジルとは異なる。
【０７３０】
上記実施形態において、時々、R3が3-ブロモベンジルである場合、R4は1-(エトキシカ
ルボニル)プロピルであり;
上記実施形態において、時々、R3が3-ペンチル、1-(アミノカルボニル)プロピルまたは
1-(エトキシカルボニル)プロピルである場合、R4は、1-(エトキシカルボニル)プロピルと
は異なり;
１つの実施形態において、R1は水素であり;R2はメチルであり;R3は1-(エトキシカルボ
ニル)プロピルであり;そしてR4は、3-メトキシベンジル、3-ニトロベンジルまたは(5-ニ
トロ-2-フリル)メチルである。
【０７３１】
さらなる実施形態は、R2がメチルであり、R3が式-CHR5R6の基であり、R5がC2〜4アルキ
ルであり、R6がアミドまたは-COOR7であり、そしてR7がメチルまたはエチルである、化合
物にある。
【０７３２】
いくつかの実施形態において、化合物は、2-[(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ
-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジ
ル)-1-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-
プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(2-メトキシエチル)-
3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;
2-{[7-(3-ブロモベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ
}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テト
ラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(2-ブロモベンジル)-1,3-ジメ
チル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[
7-(3-ブロモベンジル)-1-(シアノメチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ
-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオ
キソ-1-プロピル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-
(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-オキソプロピル)-2,3,6,7-テトラヒド
ロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(3-ヒドロキシ
プロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタ
ン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-プロピニル)-2,3,6
,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-メトキシベンジル)-
3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;
2-{[3-メチル-7-(3-ニトロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-
イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-アミノベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-
テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-({7-[4-(アミノスルホニル)ベ
ンジル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン
酸エチル;2-{[7-(4-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ
-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(シクロヘキシルメチル)-1,3-ジメチル-
2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[1,3-
ジメチル-2,6-ジオキソ-7-(1-フェニルエチル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル
]チオ}ブタン酸エチル;2-{[1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-7-(2-フェニルエチル)-2,3,6,7-
テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-({7-[(3,5-ジメチルイソオキサ
ゾール-4-イル)メチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イ
ル}チオ)ブタン酸エチル;2-({3-メチル-7-[(5-ニトロ-2-フリル)メチル]-2,6-ジオキソ-2
,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン酸エチル;2-[(7-ブチル-3-メチル-2
,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-
ブロモベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸
エチル;2-[(1,7-ジヘキシル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8
-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-[(7-ヘキシル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒ
ドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-[(3-メチル-2,6-ジオキソ-1,7-ジペンチ
ル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベン
ジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタンア
ミド;2-[(7-ブチル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チ
オ]ブタンアミド;7-(3-ブロモベンジル)-8-[(1-エチルプロピル)チオ]-3-メチル-3,7-ジ
ヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;2-{8-[(3-ブロモベンジル)チオ]-1,3-ジメチル-2,6-ジオ
キソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル}ブタン酸エチル;および2-[(7-イソブチル
-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル
である。
【０７３３】
いくつかの実施形態において、化合物は、2-[(7-ベンジル-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ
-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジ
ル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-
イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-2,3,
6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1
-(シアノメチル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ
}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-プロピル-2,3,6,
7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-1-(
3-ヒドロキシプロピル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イ
ル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-1-(2-プロ
ピニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-メト
キシベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}
ブタン酸エチル;2-{[3-メチル-7-(3-ニトロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒド
ロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[7-(3-アミノベンジル)-3-メチル-2,6-ジ
オキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-({7-[(3,5-ジ
メチルイソオキサゾール-4-イル)メチル]-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ
-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン酸エチル;2-({3-メチル-7-[(5-ニトロ-2-フリル)メチル]
-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン酸エチル;2-[(7-ブ
チル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)チオ]ブタン酸エ
チル;2-[(7-ヘキシル-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル)
チオ]ブタン酸エチル;2-{[7-(3-ブロモベンジル)-3-メチル-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テト
ラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタンアミド;7-(3-ブロモベンジル)-8-[(1-エチルプ
ロピル)チオ]-3-メチル-3,7-ジヒドロ-1H-プリン-2,6-ジオン;および2-{8-[(3-ブロモベ
ンジル)チオ]-1,3-ジメチル-2,6-ジオキソ-1,2,3,6-テトラヒドロ-7H-プリン-7-イル}ブ
タン酸エチルである。
【０７３４】
いくつかの実施形態において、化合物は、2-{[7-(3-メトキシベンジル)-3-メチル-2,6-
ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブタン酸エチル;2-{[3-メチル-
7-(3-ニトロベンジル)-2,6-ジオキソ-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル]チオ}ブ
タン酸エチル;および2-({3-メチル-7-[(5-ニトロ-2-フリル)メチル]-2,6-ジオキソ-2,3,6
,7-テトラヒドロ-1H-プリン-8-イル}チオ)ブタン酸エチルである。
【０７３５】
遊離形態で塩基として存在する式Iの化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基を適切な
酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸）、
硫酸、硝酸、およびリン酸など）;または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒ
ドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、お
よびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。
【０７３６】
酸性プロトンを含む式Iの化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によって
、その薬学的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転換
され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩および
アルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩
、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、N-メチル-D-グルカミン）との塩、ヒドラバ
ミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０７３７】
逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換
され得る。
【０７３８】
式Iの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内
に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物など
が挙げられる。
【０７３９】
式Iの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心
を有する。この立体中心は、R配置またはS配置で存在し得、このRおよびSの表記法は、Pu
re  Appl.Chem.,45(1976)11-30に記載される規則に対応して使用される。
【０７４０】
本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態および
ジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）
に関する。
【０７４１】
本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体が具体的に
いわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物を包含する
ことを意図される。
【０７４２】
本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記式においては明示的に示さ
れないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０７４３】
xiii)米国特許番号7,465,549
いくつかの実施形態において、この化合物は、必要に応じて置換されたN-アルキル化2-
オキソ-ピロリジン誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これらの化合物は
、ピロリドン環の4位および／または5位において置換された、アルキルアミド誘導体であ
る。必要に応じて置換されたN-アルキル化2-オキソ-ピロリジン誘導体の例としては、(2S
)-2-[(4S)-4-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソピロリジニル]ブタンアミド、(2S)-2-[(4
R)-2-オキソ-4-プロピルピロリジニル]ブタンアミド、(2S)-2-[(4S)-2-オキソ-4-プロピ
ルピロリジニル]ブタンアミド、および(2S)-2-[4-(3-アジドフェニル)-2-オキソピロリジ
ン-1-イル]ブタンアミドなどの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４４】
いくつかの実施形態において、これらの化合物はさらに、必要に応じて置換されたN-ア
ルキル化2-オキソ-ピペリジニル誘導体を包含する。いくつかの実施形態において、これ
らの化合物は、2-オキソ-ピペリジニル環の4位および／または5位および／または6位で置
換された、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたN-アルキル化2-オキソ
-ピロリジン誘導体の例としては、国際特許出願PCT/EP02/05503に記載される化合物（例
えば、(2S)-2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、(2S)-2-[5-(
アジドメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-フェニル-1-ピ
ペリジニル]ブタンアミド、(2S)-2-[4-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタン
アミド、および(2S)-2-[4-(2-フルオロ-2-メチルプロピル)-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブ
タンアミド）などの化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７４５】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、式I：
【０７４６】
【化８４】
2020079318.tif 000085
【０７４７】
の任意のアセタム（acetam）化合物（ラセミ形態または異性体）、またはその薬学的に受
容可能な塩を包含し、式Iにおいて、
Rは、水素またはヒドロキシを表わし;
R1およびR2は独立して、水素または1個〜4個の炭素原子のアルキル基を表し;そして
R3およびR4は独立して、水素、1個〜4個の炭素原子のアルキル基または-(CH2)n-NR5R6
を表し、ここでnは、1、2または3であり、そしてR5およびR6は独立して、水素または1個
〜4個の炭素原子のアルキル基を表す。
【０７４８】
このようなアセタム化合物の例としては、R、R1、R2、R3およびR4が水素である、式Iの
化合物（2-オキソ-ピロリジンアセトアミドであり、英国特許番号1,039,113および1,309,
692に記載されるように、一般名ピラセタム（piracetam）により公知である）が挙げられ
るが、これらに限定されない。
【０７４９】
いくつかの実施形態において、これらの化合物はまた、必要に応じて置換されたN-アル
キル化2-オキソ-アゼパニル誘導体を包含する。好ましくは、これらの化合物は、2-オキ
ソ-アゼパニル環の4位および／または5位および／または6位および／または7で置換され
た、アルキルアミド誘導体である。必要に応じて置換されたN-アルキル化2-オキソ-アゼ
パニル誘導体の例としては、国際特許出願PCT/EP02/05503に記載される化合物（例えば、
2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド）などの化合物が挙げられる
が、これらに限定されない。
【０７５０】
xiv)米国特許出願公開番号2006258704
本発明は、式I：
【０７５１】
【化８５】
2020079318.tif 000086
【０７５２】
の新規化合物、それらの薬学的に受容可能な塩、幾何異性体(シスおよびトランス、Zおよ
びE異性体を含む)、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにこれらの混合物(全ての
可能な立体異性体の混合物を含む)を提供し、式Iにおいて、
nは、0または1を表わし、これによって、n=0である場合にはR1は存在せず、そしてn=1
である場合にはR1は存在し;
A1は、酸素原子または硫黄原子を表わし;
Xは、-CONR7R8、-COOR9、-CO-R10またはCNであり;
R1が存在する場合、R2、R3、R4およびR5は、同一または異なり、そして各々が独立して
、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、ア
ジド、カルボキシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アル
キニル、エステル、エーテル、アリール、複素環、またはオキシ誘導体、チオ誘導体、ア
ミノ誘導体、アシル誘導体、スルホニル誘導体もしくはスルフィニル誘導体であり、
ただし、R1から選択される置換基Rのうちの少なくとも１つが存在する場合、R2、R3、R
4またはR5は水素ではなく;
R6は、水素、アルキル、アリールまたは-CH2-R6aであり、ここでR6aは、アリール、複
素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり;
R7、R8およびR9は、同一または異なり、そして各々が独立して、水素、ヒドロキシ、ア
ルキル、アリール、複素環またはオキシ誘導体であり;そして
R10は、水素、ヒドロキシ、チオール、ハロゲン、アルキル、アリール、複素環または
チオ誘導体である。
【０７５３】
上記式において、少なくとも１つの置換基R1〜R5は、水素とは異なる。いくつかの非置
換化合物は、米国特許番号5,468,733および5,516,759に記載されている。米国特許番号5,
468,733は、非環状の置換された2-オキソ-1-ピロリジニル誘導体および2-オキソ-1-ピペ
リジニル誘導体を、がん遺伝子Rasタンパク質のインヒビターとして開示する。具体的に
は、これらの化合物は、Rasが正常細胞をがん細胞に転換させる能力を遮断し、従って、
がんを処置するための数種の化学療法組成物に含有され得る。
【０７５４】
米国特許番号5,516,759は、LHRH(黄体化ホルモン放出ホルモン)拮抗活性を有するドデ
カペプチドのN末端に存在する、非環状の置換された2-オキソ-l-ピロリジニル誘導体、2-
オキソ-1-ピペリジニル誘導体およびアゼパニル誘導体を開示する。このようなLHRHアン
タゴニストは、性ステロイドの抑制が主要な役割を果たす種々の状態の処置（避妊、思春
期の遅延、良性前立腺過形成の処置など）において、有用である。
【０７５５】
以下に記載される定義において、他のことが記載されない限り、R11およびR12は、同一
または異なり、そして各々が独立して、アミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、ア
シル、エステル、エーテル、アリール、アラルキル、複素環またはオキシ誘導体、チオ誘
導体、アシル誘導体、アミノ誘導体、スルホニル誘導体、もしくはスルフィニル誘導体で
あり、各々が必要に応じて、任意の適切な基（低級アルキル、またはアルキルについての
置換基として以下に記載されるような他の基から選択される１つ以上の部分が挙げられる
が、これらに限定されない）で置換されている。
【０７５６】
用語「オキシ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、-O-R11基を含むとして定義
され、ここでR11は、「オキシ誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な
例は、アルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アシルオキシ、オキシエステ
ル、オキシアミド、アルキルスルホニルオキシ、アルキルスルフィニルオキシ、アリール
スルホニルオキシ、アリールスルフィニルオキシ、アリールオキシ、アラルコキシまたは
ヘテロシクロオキシ（例えば、ペンチルオキシ、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、フ
ェノキシ、ベンジルオキシ、2-ナフチルオキシ、2-ピリジルオキシ、メチレンジオキシ、
カーボネート）である。
【０７５７】
用語「チオ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、-S-R11基を含むとして定義さ
れ、ここでR11は、「チオ誘導体」以外で上で定義されるとおりである。非限定的な例は
、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオおよびアリールチオである。
【０７５８】
用語「アミノ誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、-NHR11基または-NR11R12基
を含むとして定義され、ここでR11およびR12は、上で定義されるとおりである。非限定的
な例は、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルケニルアミノ、ジアルケニル
アミノ、モノアルキニルアミノ、ジアルキニルアミノ、モノアリールアミノおよびジアリ
ールアミノ、または混合アミノである。
【０７５９】
用語「アシル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、カルボン酸から誘導される
基を表わし、従って、式R11-CO-の基を含むと定義され、ここでR11は上で定義されたとお
りであり、そして水素であってもよい。好ましいものは、式-COR11のアシル誘導体であり
、ここでR11は、水素、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルケニル、複素環
およびアリールから選択される。非限定的な例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
イソブチリル、バレリル、ラウロイル、ヘプタンジオイル、シクロヘキサンカルボニル、
クロトニル、フマロイル、アクリロイル、ベンゾイル、ナフトイル、フロイル、ニコチノ
イル、4-カルボキシブタノイル、オキサリル、エトキサリル、システイニル、オキサモイ
ルである。
【０７６０】
用語「スルホニル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、式-SO-R11の基を含む
と定義され、ここでR11は、「スルホニル誘導体」以外で上で定義されるとおりである。
非限定的な例は、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニルお
よびアリールスルホニルである。
【０７６１】
用語「スルフィニル誘導体」とは、本明細書中で使用される場合、式-SO-R11の基を含
むと定義され、ここでR11は、「スルフィニル誘導体」以外で上で定義されるとおりであ
る。非限定的な例は、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスル
フィニルおよびアリールスルフィニルである。
【０７６２】
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖、分枝鎖または環状の部分
、あるいはこれらの組み合わせを有し、そして非環状アルキルについては一般に1個〜20
個の炭素原子、最も頻繁には1個〜12個の炭素原子、好ましくは1個〜7個の炭素原子を含
み、そしてシクロアルキルについては3個〜7個の炭素原子を含む(これらの２つの好まし
い場合において、他に特定されない限り、「低級アルキル」)、飽和の一価炭化水素基を
含むと定義され、各々が、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、
チオシアナト、アシル、アシルオキシ、スルホニル誘導体、スルフィニル誘導体、アルキ
ルアミノ、カルボキシ、エステル、エーテル、アミド、アジド、シクロアルキル、スルホ
ン酸、スルホンアミド、チオ誘導体、アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、複
素環、ビニル、アルコキシ(好ましくはC1〜5)、アリールオキシ(好ましくはC6〜10)およ
びアリール(好ましくはC6〜10)からなる群より独立して選択される、好ましくは1個〜5個
の置換基により、必要に応じて置換されている。
【０７６３】
いくつかの実施形態において、1個〜7個の炭素原子を含むアルキル基であり、各々が必
要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アルコキシ、アジド、アル
キルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基によ
り置換されている。最も好ましいものは、C1〜4アルキルおよびC3〜7シクロアルキルであ
り、各々が必要に応じて、１個以上のヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキルまたは／およ
びアジドにより置換されている。
【０７６４】
いくつかの実施形態において、アルキル基は、ヒドロキシメチル、プロピル、ブチル、
2,2,2-トリフルオロエチル、2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロ
エチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、シクロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメ
チル、2,2-ジフルオロプロピル、2-ヨード-2,2-ジフルオロエチルである。
【０７６５】
用語「低級アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、他に特定されない限り、C1
〜C7の飽和の、直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素をいう。非限定的な例は、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル（tertiobutyl）、ペンチル、シ
クロプロピル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル
、シクロヘキシル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチルであり、必要に応じて、任意
の適切な基（アルキル基に化して上に記載されたような基から選択される１つ以上の部分
が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されている。好ましくは、低級アルキル
はメチルである。
【０７６６】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の二重結合を
有する、分枝鎖と非分枝鎖との両方の、不飽和炭化水素基を包含すると定義され、そして
必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、チオシアナト、アジド、アル
キルチオ、シクロアルキル、アシル、ニトロ、シアノ、アリールおよび複素環からなる群
より選択される少なくとも１個の置換基により置換されている。
【０７６７】
いくつかの実施形態において、アルケニル基はC2〜C12アルケニルであり、特に、C2〜6
アルケニルであり、例えば、エテニル(=ビニル)、1-メチル-1-エテニル、2,2-ジメチル-1
-エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(=アリル)、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニ
ル、4-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、1-ヘキセニル、お
よび2-ヘキセニルなどであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド
、アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換
基により置換されている。最も好ましいものはビニルであり、必要に応じて、１個以上の
ハロゲンおよび／または低級アルキルにより置換されており、そして特に、2,2-ジフルオ
ロビニル、2,2-ジブロモビニルおよび2,2-ジクロロビニルである。
【０７６８】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素-炭素
三重結合を含む、一価の分枝または非分枝の炭化水素基を含むと定義され、例えば、エチ
ニル、および2-プロピニル(=プロパルギル)などであり、そして必要に応じて、ハロゲン
、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シアノ、アリール、複素環、チオシアナト、
アジド、アルキルチオ、アルキルおよびアシルからなる群より選択される少なくとも１個
の置換基により置換されている。
【０７６９】
いくつかの実施形態において、アルキニル基はC2〜12アルキニルであり、特に、C2〜6
アルキニルであり、必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、アルキル
チオ、アシル、アリール（例えば、フェニル）およびアルキル（好ましくは、シクロアル
キル）から選択される１個以上の置換基により置換されている。
【０７７０】
いくつかの実施形態において、エチニル、プロピニルおよびブチニルは、低級アルキル
または／およびハロゲンにより必要に応じて置換されており、そして特に、1-プロピニル
、シクロプロピルエチニル、3-メチル-1-ブチニルおよび3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニ
ルである。
【０７７１】
架橋基として存在する場合、アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、直鎖または分
枝鎖の、それぞれC1〜12、好ましくはC1〜4-アルキレン部分、またはC2〜12-、好ましく
はC2〜4-アルケニレン部分もしくはアルキニレン部分を表わす。
【０７７２】
分枝誘導体が慣習的に「ｎ」、「ｓｅｃ」、および「イソ」などの接頭辞によって分類
される基（例えば、「ｎ−プロピル」、「ｓｅｃ−ブチル」）は、他に示さない限り、ｎ
形態である。
【０７７３】
用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１個の環、より頻繁
には1個〜3個の環からなり、一般に6個〜30個の炭素原子を含む芳香族炭化水素から、１
個の水素の除去により誘導される有機基（例えば、フェニルおよびナフチル）を含むと定
義され、各々が必要に応じて、ハロゲン、ヒドロキシ、チオール、アミノ、ニトロ、シア
ノ、アシル、アシルオキシ、スルホニル、スルフィニル、アルキルアミノ、カルボキシ、
エステル、エーテル、アミド、アジド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニ
ル、アルキルスルフィニル、C1〜6-アルキルチオ、オキシエステル、オキシアミド、アリ
ール、C1〜6-アルコキシ、C6〜10-アリールオキシ、C1〜6-アルキル、C1〜6-ハロアルキ
ルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている。アリール基は、好ま
しくは、6個〜10個の炭素原子を含む、単環式または二環式である。好ましくは、アリー
ル基は、フェニルおよびナフチルであり、各々が必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、アジド、C1〜6-アルコキシ、C1〜6-アルキル、C1〜6-ハロアルキル、スルホニルおよ
びフェニルから独立して選択される１個以上の置換基により置換されている。
【０７７４】
いくつかの実施形態において、アリールはフェニルであり、必要に応じて、１個以上の
ハロゲン、低級アルキル、アジドまたはニトロにより置換されており、例えば、3-クロロ
フェニルおよび3-アジドフェニルである。
【０７７５】
用語「ハロゲン」とは、本明細書中で使用される場合、Cl、Br、F、Iの原子を包含する
。
【０７７６】
用語「ヒドロキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-OHの基を表わす。
【０７７７】
用語「チオール」とは、本明細書中で使用される場合、式-SHの基を表わす。
【０７７８】
用語「シアノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-CNの基を表わす。
【０７７９】
用語「ニトロ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NO2の基を表わす。
【０７８０】
用語「ニトロオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-ONO2の基を表わす。
【０７８１】
用語「アミノ」とは、本明細書中で使用される場合、式-NH2の基を表わす。
【０７８２】
用語「アジド」とは、本明細書中で使用される場合、式-N3の基を表わす。
【０７８３】
用語「カルボキシ」とは、本明細書中で使用される場合、式-COOHの基を表わす。
【０７８４】
用語「スルホン酸」とは、本明細書中で使用される場合、式-SO3Hの基を表わす。
【０７８５】
用語「スルホンアミド」とは、本明細書中で使用される場合、式-SO2NH2の基を表わす
。
【０７８６】
用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、式-COO-R11の基を含むと定義さ
れ、ここでR11は、オキシ誘導体、チオ誘導体またはアミノ誘導体以外で上で定義された
とおりである。好ましいものは、式-COOR11のエステルであり、ここでR11は、C1〜12アル
キル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニルおよびアリールから選択される。最も好まし
いものは、R11が低級アルキルアルキル（特に、メチル）であるエステルである。
【０７８７】
用語「エーテル」は、１個以上の酸素原子により分断された、C1〜50の直鎖もしく分枝
鎖のアルキル基、またはC2〜50の直鎖もしくは分枝鎖のアルケニル基もしくはアルキニル
基、あるいはこれらの組み合わせから選択される基を含むと定義される。
【０７８８】
用語「アミド」は、式-CONH2または-CONHR11または-CONR11R12の基を含むと定義され、
ここでR11およびR12は、上で定義されるとおりである。
【０７８９】
用語「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、上で定義されたような芳香族また
は非芳香族の、環状のアルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分であって、
少なくとも１個のO原子、S原子および／またはN原子がその炭素環式環構造を分断してお
り、そして必要に応じて、その炭素環式環構造の炭素のうちの１つが、カルボニルにより
置き換えられ得、そして必要に応じて、低級アルキル、またはアルキル基に関して上に記
載されたような他の基から選択される１個以上の部分が挙げられるが、これらに限定され
ない任意の適切な基で置換されているものを含むと定義される。複素環の非限定的な例は
、ピリジル、フリル、ピロリル、チエニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリ
ル、ベンゾイミダゾリル、テトラゾリル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル
、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、イソベンゾフラ
ニル、ベンゾチエニル、ピラゾリル、インドリル、インドリジニル、プリニル、イソイン
ドリル、カルバゾリル、チアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、チオモルホリニル、チエノ
(2,3-b)フラニル、フロピラニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキセピニル、イソオキサゾ
リル、オキサゾリル、チアントレニル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリル、
シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、1-オキシドピリジル、フェナントリジニ
ル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェノチアジニル、フラザニル
、ベンゾジオキソリル、イソクロマニル、インドリニル、キサンテニル、ヒポキサンチニ
ル、プテリジニル、5-アザシチジニル、5-アザウラシル、トリアゾロピリジニル、イミダ
ゾピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、テトラヒドロフラニル、テ
トラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モ
ルホリノ、モルホリニル、1-オキサスピロ(4.5)デカ-2-イル、ピロリジニル、2-オキソ-
ピロリジニル、糖部分(すなわち、グルコース、ペントース、ヘキソース、リボース、フ
ルクトースであり、これらもまた置換され得る)であり、必要に応じて、アルキルによっ
て、またはアルキル基に関して上に記載されたように、置換されている。用語「複素環」
はまた、上記複素環式環のうちのいずれかが、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘ
キセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または別の単環式複素環式環から独立し
て選択される、１個または２個の環に縮合しているか、あるいは単環式複素環式基がアル
キレン基により架橋されている（例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ(2.2.1)ヘプ
タニル、7-オキサビシクロ(2.2.1)ヘプタニル、8-アザビシクロ(3.2.1)オクタニル）、二
環式、三環式および四環式の、スピロ基を包含する。
【０７９０】
複素環は、トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1-オキシドピリジ
ル、チオモルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピ
ロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択され得、各
々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、
アシルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている。いくつか
の実施形態において、複素環は、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロ
リル、チアゾリルおよびチエニルから選択され、各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキ
ル、ハロゲンで置換されたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニ
ルから選択される１個以上の置換基により置換されており、そして特に、2-チエニルおよ
び3-チエニルから選択され、必要に応じて、１個以上のハロゲン、アシル（例えば、ホル
ミル）、シアノおよび／または低級アルキル、（例えば、メチル）により置換されている
。
【０７９１】
上記定義において、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10などの置換基がその分子の
残部にヘテロ原子またはカルボニルを介して結合している場合、直鎖または分枝鎖の、C1
〜12-、好ましくはC1〜4-アルキレン架橋、またはC2〜12、好ましくはC2〜4-アルケニレ
ン架橋もしくはアルキニレン架橋が、そのヘテロ原子またはカルボニルと、その分子の残
部との結合点との間に、必要に応じて介在し得ることが理解されるべきである。
【０７９２】
遊離形態において塩基として存在する式(I)の化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基
を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水
素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）;または有機酸（例えば、酢酸、ヒドロキシ酢
酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、およびパモ酸
など））で処理することによって、得られ得る。
【０７９３】
酸性プロトンを含む式(I)の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によっ
て、その治療的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転
換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およ
びアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、N-メチル-D-グルカミン）との塩、ヒドラ
バミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０７９４】
逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換
され得る。
【０７９５】
式Iの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲内
に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物など
が挙げられる。
【０７９６】
式Iの化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中心
を有する。この立体中心は、R配置またはS配置で存在し得、このRおよびSの表記法は、Pu
re  Appl.Chem.(1976),45,11-30に記載される規則に対応して使用される。
【０７９７】
本発明はまた、式Iの化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態および
ジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む）
に関する。
【０７９８】
さらに、アルケニル基を含む、式Iの特定の化合物は、Z(zusammen)異性体またはE(entg
egen)異性体として存在し得る。各例において、本発明は、混合物と、別々の個々の異性
体との両方を包含する。
【０７９９】
ピペリジニル環またはアゼパニル環上の複数の置換基はまた、このピペリジニル環また
はアゼパニル環の面に関して、互いにシスまたはトランスの関係のいずれかで存在し得る
。
【０８００】
式Iの化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態は
、上記式において明示的には示されなくても、本発明の範囲内に含まれることが意図され
る。
【０８０１】
本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲および
部分群を、その範囲に含む。
【０８０２】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で使用される場合、インビボで（例えば、血液中
での加水分解によって）本発明による親化合物に容易に転換される、化合物の形態を包含
する。プロドラッグとは、それらの薬理作用を示す前に、生体内変化によって変更される
基を有する化合物である。このような基としては、容易に酸化されるか、環化されるか、
または切断される部分が挙げられ、その化合物は、生体内変化後に、薬理活性を維持する
か、または薬理学的に活性になる。例えば、代謝により切断可能な基は、当業者に周知で
ある基のクラスを形成する。これらの基としては、アルカノイル(すなわち、アセチル、
プロピオニル、およびブチリルなど)、非置換および置換の炭素環式アロイル(例えば、ベ
ンゾイル、置換ベンゾイル、1-ナフトイルおよび2-ナフトイル)、アルコキシカルボニル(
例えば、エトキシカルボニル)、トリアルキルシリル(例えば、トリメチルシリルおよびト
リエチルシリル)、ジカルボン酸と形成されるモノエステル(例えば、スクシニル)、ホス
フェート、スルフェート、スルホネート、スルホニルおよびスルフィニルなどのような基
が挙げられるが、これらに限定されない。生体内変化可能な基を有する化合物は、増強さ
れた溶解度、および／またはこの生体内変化可能な基の存在によってその親化合物に与え
られる吸収速度の結果として、改善されたバイオアベイラビリティを示し得るという利点
を有する。T.HiguchiおよびV.Stella,「Pro-drugs  as  Novel  Delivery  System」,A.C
.S.Symposium  Seriesの第14巻;「Bioreversible  Carriers  in  Drug  Design」,編者E
dward  B.Roche,American  Pharmaceutical  Association  and  Pergamon  Press,1987
。
【０８０３】
用語「R置換基」とは、独立して、R1、R2、R3、R4またはR5をいう。
【０８０４】
１つの実施形態によれば、本発明は、nが0を表わす、上で定義されたような式Iの化合
物に関する。この化合物は、n=0であるのでR1が存在しない、6員環構造(2-チオキソ-ピペ
リジニル誘導体または2-オキソ-ピペリジニル誘導体)であり、式(I-A)：
【０８０５】
【化８６】
2020079318.tif 000087
【０８０６】
により表わされる。
【０８０７】
以下の実施形態によれば、本発明は、nが1を表わす、上で定義されたような本発明によ
る式Iの化合物に関する。この化合物は、n=1であるのでR1が存在する、7員環構造(2-チオ
キソアゼパニル誘導体または2-オキソ-アゼパニル誘導体)であり、式(I-B)：
【０８０８】
【化８７】
2020079318.tif 000088
【０８０９】
により表わされる。
【０８１０】
１つの実施形態によれば、本発明は、n=0であり、R3および／またはR4が水素とは異な
り、そしてR2およびR5が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。
【０８１１】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1であり、R2、R3および／またはR4が水素とは異
なり、そしてR1およびR5が水素を表わす、上で定義されたような上記化合物に関する。
【０８１２】
別の実施形態によれば、本発明は、n=0の場合にはR3またはR4から選択され、あるいはn
=1の場合にはR2、R3またはR4から選択される、１つのみのR置換基が水素とは異なり、そ
して残りのR置換基が水素である、上で定義されたような上記化合物に関する。本発明者
らはここで、一置換の2-チオキソ-ピペリジニル誘導体もしくは2-オキソ-ピペリジニル誘
導体、または2-チオキソ-アゼパニル誘導体もしくは2-オキソ-アゼパニル誘導体と称する
。
【０８１３】
別の実施形態によれば、本発明は、A1が酸素原子を表わす、上で定義されたような本発
明による式Iの化合物に関する。本発明者らはここで、2-オキソ-ピペリジニル誘導体また
は2-オキソ-アゼパニル誘導体と称する。
【０８１４】
別の実施形態によれば、本発明は、XがCONR7R8であり、特にCONH2である、上で定義さ
れたような本発明による式Iの化合物に関する。本発明者らはここで、2-オキソ(もしくは
チオキソ)-ピペリジニルまたは2-オキソ(もしくはチオキソ)-アゼパニルのアミド誘導体
と称する。
【０８１５】
別の実施形態によれば、本発明は、R6が水素、C1〜4アルキル、またはCH2-R6a基を表し
、ここでR6aが複素環を表わす、上で定義されたような本発明による式Iの化合物に関する
。最も好ましくは、R6はC1〜4アルキルであり、特にエチルである。R6がエチルである場
合、本発明者らは、2-(2-オキソ(もしくはチオキソ)-1-ピペリジニル)ブタンアミド誘導
体または2-(2-オキソ(もしくはチオキソ)-1-アゼパニル)ブタンアミド誘導体と称する。
【０８１６】
別の実施形態によれば、本発明は、R6が結合している炭素原子がS配置である、上で定
義されたような本発明による式Iの化合物に関する。R6がエチルであり、Aが酸素であり、
そしてXがCONR7R8である場合、本発明者らは、(2S)-2-(2-オキソ-1-ピペリジニル)ブタン
アミド誘導体または(2S)-2-(2-オキソ-1-アゼパニル)ブタンアミド誘導体と称する。
【０８１７】
１つの実施形態によれば、本発明は、R2（n=1の場合）、R3およびR4が、同一または異
なり、そして各々が独立して、水素、ハロゲン、ニトロ、ニトロオキシ、シアノ、カルボ
キシ、アミド、スルホン酸、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アルキニル、エス
テル、エーテル、アリール、複素環、アシル誘導体、スルホニル誘導体またはスルフィニ
ル誘導体であり；
R1（存在する場合）、R2（n=0の場合）およびR5が水素であり;
R6が、水素、アルキル、アリールまたは-CH2-R6aであり、ここでR6aは、アリール、複
素環、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロまたはシアノであり;
ただし、R6が水素である場合、Xは-CONR7R8であり、そしてこの化合物は、(2R)-2-[(6R
)-6-メチル-2-オキソアゼパニル]-3-フェニルプロパン酸メチルでも(2S)-2-[(4R)-4-メチ
ル-2-オキソアゼパニル]-3-フェニルプロパン酸メチルでもない、
上で定義されたような化合物に関する。
【０８１８】
この実施形態によれば、この化合物は一般に、R6がベンジルである場合、Xは-COOCH3で
あってn=1であり、R3とR4との両方が水素である場合、R2はメチルとは異なり、そしてR2
とR3との両方が水素である場合、R4はメチルとは異なるような化合物である。
【０８１９】
別の実施形態によれば、本発明は、R2（n=1の場合）、R3およびR4は、同一または異な
り、そして各々が独立して、水素;シアノ;カルボキシ;アミド;
C1〜12アルキル（各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト
、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロアルキル、アシル、アリールおよび複素環
から選択される１個以上の置換基により置換されている）;
C2〜12アルケニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、
アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシルから選択される１個以上の置換基により
置換されている）;
C2〜12アルキニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、
アルキルチオ、アルキル、アリールおよびアシル;式-CO-R11のアシル誘導体から選択され
る１個以上の置換基により置換されており、ここでR11は、C1〜12アルキル、C2〜12アル
ケニル、C2〜12アルキニル、複素環およびアリールから選択される）;
式-CO-O-R11のエステル（ここでR11は、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12ア
ルキニルおよびアリールから選択される）;
トリアゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、1-オキシドピリジル、チオモ
ルホリニル、ベンゾジオキソリル、フリル、オキサゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チ
アジアゾリル、チアゾリル、チエニルおよびピペラジニルから選択される複素環（各々が
必要に応じて、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、アシ
ルおよびフェニルから選択される１個以上の置換基により置換されている）;
アリール（各々が必要に応じて、C1〜6アルキル、C1〜6ハロアルキル、C1〜6アルコキ
シ、C1〜6アルキルチオ、アミノ、アジド、スルホニル、アリールおよびニトロから選択
される１個以上の置換基により置換されている）
である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２０】
別の実施形態によれば、本発明は、R2（n=1の場合）、R3およびR4は、同一または異な
り、そして各々が独立して、水素;
C1〜7アルキル（各々が必要に応じて、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、チオシアナト
、アルコキシ、アジド、アルキルチオ、シクロプロピル、アシルおよびフェニルから選択
される１個以上の置換基により置換されている）;
C2〜6アルケニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、
アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基
により置換されている）；
C2〜6アルキニル（各々が必要に応じて、ハロゲン、シアノ、チオシアナト、アジド、
アルキルチオ、シクロアルキル、フェニルおよびアシルから選択される１個以上の置換基
により置換されている）；
テトラゾリル、ピロリジニル、ピリジル、フリル、ピロリル、チアゾリルおよびチエニ
ルから選択される複素環（各々が必要に応じて、ハロゲン、アルキル、ハロゲンで置換さ
れたアルキル、アシル、アルコキシ、ニトロ、アミノおよびフェニルから選択される１個
以上の置換基により置換されている）;
フェニル（各々が必要に応じて、C1〜6アルキル、ハロゲンで置換されたアルキル、ハ
ロゲン、アルコキシ、アミノ、アジド、スルホニル、フェニルおよびニトロから選択され
る１個以上の置換基により置換されている）
である、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２１】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合には基R2、R3およびR4から、またはn=0の
場合には基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが、独立して、C
1〜4-アルキルまたはC3〜7-シクロアルキルを表わし、必要に応じて、１個以上のハロゲ
ン、ヒドロキシ、低級アルキルおよび／またはアジドにより置換されている、上で定義さ
れたような化合物に関する。
【０８２２】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合には基R2、R3およびR4から、またはn=0の
場合には基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが、１個以上の
ハロゲンまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換されたビニルを独立して表
わす、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２３】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合は基R2、R3およびR4から、またはn=0の場
合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが独立して、エチニ
ル、プロピニルまたはブチニルを表わし、必要に応じて１個以上のハロゲンおよび／また
は低級アルキルにより置換されている、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２４】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合は基R2、R3およびR4から、またはn=0の場
合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが独立して、１個以
上のハロゲン、低級アルキル、アジドおよび／またはニトロにより必要に応じて置換され
ているフェニルを独立して表わす、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２５】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合は基R2、R3およびR4から、またはn=0の場
合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが独立して、１個以
上のハロゲン、アシル、シアノまたは／および低級アルキルにより必要に応じて置換され
ている、2-チエニルまたは3-チエニルを表わす、上で定義されたような化合物に関する。
【０８２６】
特定の実施形態によれば、本発明は、n=1の場合は基R3、R4およびR2から、またはn=0の
場合は基R3およびR4から選択される、R置換基のうちの少なくとも１つが、ヒドロキシメ
チル、プロピル、ブチル、3,3,3-トリフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、シ
クロプロピルメチル、ヨードメチル、アジドメチル、2-チエニル、3-チエニル、フェニル
、3-クロロフェニル、3-アジドフェニル、2,2-ジフルオロビニル、2,2-ジブロモビニル、
2,2-ジクロロビニル、2-エチニル、5-メチル-2-チエニル、5-ホルミル-2-エチニル、5-シ
アノ-2-チエニル、3-ブロモ-2-チエニル、4-メチル-2-チエニル、3,3,3-トリフルオロ-1-
プロピニル、1-プロピニル、シクロプロピルエチニル、3-メチル-1-ブチニル、1-ブチニ
ル、2,2-ジフルオロプロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2-ブロモ-2,2-ジフルオ
ロエチルおよび2-ヨード-2,2-ジフルオロエチルである、上で定義されたような化合物に
関する。
【０８２７】
なお別の実施形態によれば、本発明は、R1、R2、R4およびR5が水素である、上で定義さ
れたような化合物に関する。
【０８２８】
別の実施形態によれば、本発明は、R1、R2、R3およびR5が水素である、上で定義された
ような化合物に関する。
【０８２９】
別の実施形態によれば、本発明は、n=1であり、そしてR1、R3、R4およびR5が水素であ
る、上で定義されたような化合物に関する。
【０８３０】
上記範囲のすべてにおいて、R6が結合している炭素原子が不斉である場合、この炭素原
子は「S」配置であり得る。
【０８３１】
上で定義されたような本発明の代表的な化合物は、2-[5-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ
-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-プロピル-1-ピペリジニル)ブタンアミド
、2-12-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(
シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(ヨードメチル)-
2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(アジドメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニ
ル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-フェニル-1-ピペリジニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ
-5-(2-チエニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(3-チエニル)-1-ピペリ
ジニル]ブタンアミド、2-[5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミ
ド、2-[5-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジフ
ルオロビニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジブロモビニル)-2-
オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジクロロビニル)-2-オキソ-1-ピペリ
ジニル]ブタンアミド、2-(5-エチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル)ブタンアミド、2-[5-(5
-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(5-ホルミル-2-チ
エニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(5-シアノ-2-チエニル)-2-オキ
ソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(3-ブロモ-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニ
ル]ブタンアミド、2-[5-(4-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド
、2-[2-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2
-[2-オキソ-5-(1-プロピニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(シクロプロピルエ
チニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(3-メチル-1-ブチニル)-2-オキ
ソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタン
アミド、2-[5-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-オキソ1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-
(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5-(2-ブ
ロモ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(ヒドロキ
シメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-4-プロピル-1-ピペリ
ジニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-ピペリジニル]
ブタンアミド、2-14-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、
2-[4-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(アジドメチル)-2-
オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-4-フェニル-1-ピペリジニル)ブタン
アミド、2-12-オキソ-4-(2-チエニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3
-チエニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-ピペ
リジニル]ブタンアミド、2-[4-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンア
ミド、2-[4-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(2,
2-ジブロモビニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジクロロビニル
)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-(4-エチニル-2-オキソ-1-ピペリジニル)ブ
タンアミド、2-[4-(5-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[
4-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(5-シアノ-2
-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(3-ブロモ-2-チエニル)-2-オ
キソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(4-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-ピペリジ
ニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-1-ピペリジニ
ル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(1-プロピニル)-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-
(シクロプロピルエチニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(3-メチル-1-
ブチニル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-ピ
ペリジニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]
ブタンアミド、2-[4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタ
ンアミド、2-14-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンア
ミド、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、2-[5
-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-プロピル-1
-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-アゼパニ
ル]ブタンアミド、2-(5-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド
、2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(アジドメチル)-2-
オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-5-フェニル-1-アゼパニル)ブタンアミ
ド、2-[2-オキソ-5-(2-チエニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-(3-チエ
ニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]
ブタンアミド、2-[5-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(
2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジブロモビニ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジクロロビニル)-2-オキソ-1-ア
ゼパニル]ブタンアミド、2-(5-エチニル-2-オキソ-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[5-(5
-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(5-ホルミル-2-チエ
ニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(5-シアノ-2-チエニル)-2-オキソ-1-
アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(3-ブロモ-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタン
アミド、2-[5-(4-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキ
ソ-5-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-5-
(1-プロピニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(シクロプロピルエチニル)-2-オキソ
-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(3-メチル-1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブ
タンアミド、2-[5-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2-ジフ
ルオロプロピル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2-クロロ-2,2-ジフルオ
ロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-オキソ
-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(ヒドロキシメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタン
アミド、2-(2-オキソ-6-プロピル-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-(3,3,3-
トリフルオロプロピル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(シクロプロピルメチル)-2-
オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタ
ンアミド、2-16-(アジドメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-6-
フェニル-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-(2-チエニル)-1-アゼパニル]ブタ
ンアミド、2-[2-オキソ-6-(3-チエニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(3-クロロフ
ェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-
アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(2,2-ジフルオロビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタ
ンアミド、2-[6-(2,2-ジブロモビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(2,
2-ジクロロビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(6-エチニル-2-オキソ-1-
アゼパニル)ブタンアミド、2-[6-(5-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタン
アミド、2-[6-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(5
-シアノ-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(3-ブロモ-2-チエニ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(4-メチル-2-チエニル]-2-オキソ-1-ア
ゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-(3,3,3-トリフルオロ-1-プロピニル)-1-アゼパ
ニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-6-(1-プロピニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-
(シクロプロピルエチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(3-メチル-1-ブ
チニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパ
ニル]ブタンアミド、2-[6-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンア
ミド、2-[6-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2
-[6-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[6-(2,
2,2-トリフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(ヒドロキシメチ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-4-プロピル-1-アゼパニル)ブタ
ンアミド、2-[2-オキソ-4-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、
2-14-(シクロプロピルメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(ヨードメチ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(アジドメチル)-2-オキソ-1-アゼパニ
ル]ブタンアミド、2-(2-オキソ-4-フェニル-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[2-オキソ-4
-(2-チエニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3-チエニル)-1-アゼパニル
]ブタンアミド、2-f4-(3-クロロフェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-
(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジフルオロビニ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジブロモビニル)-2-オキソ-1-ア
ゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジクロロビニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンア
ミド、2-(4-エチニル-2-オキソ-1-アゼパニル)ブタンアミド、2-[4-(5-メチル-2-チエニ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(5-ホルミル-2-チエニル)-2-オキソ-1-
アゼパニル]ブタンアミド、2-[<4>-(5-シアノ-<2>-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブ
タンアミド、2-[4-(3-ブロモ-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-
(4-メチル-2-チエニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(3,3,3-
トリフルオロ-1-プロピニル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[2-オキソ-4-(1-プロピニ
ル)-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(シクロプロピルエチニル)-2-オキソ-1-アゼパニ
ル]ブタンアミド、2-[4-(3-メチル-1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、
2-[4-(1-ブチニル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2-ジフルオロプロピ
ル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル]-2-
オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2-ブロモ-2,2-ジフルオロエチル)-2-オキソ-
1-アゼパニル]ブタンアミド、2-[4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-オキソ-1-アゼパニル
]ブタンアミドからなる群より選択される。
【０８３２】
以下の化合物を用いて結果が得られた:
(2S)-2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、
(2S)-2-[5-(アジドメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、
2-(2-オキソ-5-フェニル-1-ピペリジニル]ブタンアミド、
(2S)-2-[4-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-ピペリジニル]ブタンアミド、
2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1-アゼパニル]ブタンアミド。
【０８３３】
xv)国際特許出願公開番号WO2008/132139
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下:
【０８３４】
【化８８】
2020079318.tif 000089
【０８３５】
のような式(I)の化合物であり、式(I)において、
Yは、OまたはSである。いくつかの実施形態において、YはOである。R1は、水素またはC
-|.gアルキルであり;
R2は水素であり;
R3は、-CONR5R6、-COR7、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル
であり;R5、R6は、同一または異なり、そして独立して、水素およびC-|_6アルキルから選
択され;
R7は、C<;|_6アルキルであり;
Aは、イミダゾリジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロー
ル-1-イル、1,3-チアゾール-3(2H)-イル、1,3-チアゾリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル
、アゼパン-1-イル、5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル、ヘキサヒドロ-4H
-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル、2,3-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-b]ピロール-1-イル、1,3
-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル、ピラゾロ[1,5-a]
ピリジン-1(2H)-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、3,4-ジヒドロキノリン-1
(2H)-イル、1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンゾアゼピン-2-イル、1,2,4,5-テトラヒドロ
-3H-3-ベンゾアゼピン-3-イルからなる群より選択される、単環式または二環式の複素環
式部分であり;R4は、Aが単環式複素環であるか二環式複素環であるかに依存して、R^aま
たはR^bのいずれかであり；
Aが単環式複素環式部分である場合、R^はR^aであり、これは、水素;必要に応じてハロ
ゲン、C-1.4アルコキシ、C-1.4アルキルチオ、アジド、ニトロオキシまたはアリールから
選択される置換基により置換されたC-|.gアルキル;必要に応じてハロゲンにより置換され
たC2〜6アルケニル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルキニル;アジド;ア
ルコキシカルボニルアミノ;アリールスルホニルオキシ;置換もしくは非置換のアリール;
または3員〜8員の置換もしくは非置換の複素環からなる群より選択され;
Aが二環式複素環式部分である場合、R^はR^であり、これは、水素;ニトロ;シアノ;ハロ
ゲン;複素環;アミノ;アリール;少なくとも１個のハロゲンにより置換されたC-|.gアルキ
ル;または少なくとも１個のハロゲンにより置換されたC-|.gアルコキシ;を含む群または
これらからなる群より選択される。
【０８３６】
いくつかの実施形態において、これらの化合物は、以下のとおりである:
A=Yが2-オキソ-ピペリジン-1-イル、2-オキソ-アゼパン-1-イル、2-オキソ-1,3-ベンゾ
チアゾール-3(2H)-イルまたは2-オキソ-1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イルから選択さ
れる化合物については、R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダ
ジニルから選択されなければならない。
【０８３７】
A=Yが5-オキソイミダゾリジン-1-イルであり、R^およびR^が水素であり、R3が-CONR5R6
であり、R5およびR6が上で定義されたとおりである化合物については、R^aは、アルキル
、アラルキルまたは置換アラルキルではあり得ない。
【０８３８】
A=Yが2-オキソ-ピペリジン-1-イルおよび2-オキソ-アゼパン-1-イルのいずれかであり
、R^、R^およびR^aが全て水素である場合、R^は2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イルではあり得ない。
【０８３９】
特定の実施形態において、A=Yは:
【０８４０】
【化８９】
2020079318.tif 000090
【０８４１】
からなるリストより選択され、ここでXは、OまたはSであり、より特定の実施形態におい
てはOであり;別の実施形態において、XはSである。
【０８４２】
上記図示におけるアスタリスクは、置換基R^aの結合部位を示す。
【０８４３】
特定の実施形態において、R^が-CONR5R6であり、R^がC-μgアルキルである場合、R-Iお
よびR^が結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８４４】
特定の実施形態において、R^は、水素、メチル、エチルであり、そしてR^は水素である
。特定の実施形態において、R3は-CONH2である。
【０８４５】
さらなる特定の実施形態において、R^は、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-
4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[1,2
-b]ピリダジン-3-イルである。特定の実施形態において、R^aは、ハロゲンで必要に応じ
て置換されたC-|.gアルキル;またはフェニルである。
【０８４６】
別の特定の実施形態において、R^bは、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、または必要
に応じてハロゲンにより置換されたC-μgアルキルである。
【０８４７】
なおさらなる実施形態において、式(I-E)：
【０８４８】
【化９０】
2020079318.tif 000091
【０８４９】
を有する化合物、およびその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合
物、またはその薬学的に受容可能な塩は、上記障害（特に、癲癇）の処置において使用さ
れ得、式(I-E)において、
Xは、OまたはSであり;
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり、より特定の実施形態においては、水素であり
;
R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;R^bは、水素
;ニトロ;シアノ;ハロゲン;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-|.gアルキル;必要に
応じてハロゲンにより置換されたC-|.gアルコキシである。
【０８５０】
本発明のさらなる局面は、式(I-A)：
【０８５１】
【化９１】
2020079318.tif 000092
【０８５２】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混
合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-A)において、
R1は、水素またはC-|.gアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであ
り;より特定の実施形態においては、R^はエチルである。
【０８５３】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり、好
ましくは、R^は-CONH2である。
【０８５４】
R^aは、水素またはアリールのいずれかであり;ただし、2-(5-オキソイミダゾリジン-1-
イル)アセトアミドは除外される。好ましくは、R^aはアリール（例えば、フェニル）であ
り、これは好ましくは、ハロゲン、ニトロ、アルコキシによって、特にニトロによって、
置換され得る。
【０８５５】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R
1およびR^に結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８５６】
本発明のさらなる局面は、式(I-B1またはI-B2)：
【０８５７】
【化９２】
2020079318.tif 000093
【０８５８】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混
合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-B1およびI-B2)において、式(I-B2)
におけるXは、SまたはOのいずれかであり、より特定の実施形態においては、Sであり;
R1は、水素またはC-|.gアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであ
り;より特定の実施形態においては、R^はエチルである。
【０８５９】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;好
ましくは、R^は-CONH2である。
【０８６０】
R^aは、水素;必要に応じてハロゲンまたはC-1.4アルコキシにより置換されたC-|.gアル
キル;アリール;あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたC2.gアルケニルである。
好ましくは、R^aは、必要に応じてハロゲンまたはC2〜6アルケニル（ハロゲンもしくはア
リールにより必要に応じて置換されている）により置換されたC-|.gアルキルである。よ
り特定の実施形態において、R^aは、必要に応じてハロゲンまたはアリールにより置換さ
れたC-|.gアルキルである。
【０８６１】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R
-IおよびR^が結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８６２】
本発明のさらなる局面は、式(I-B3)：
【０８６３】
【化９３】
2020079318.tif 000094
【０８６４】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混
合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-B3)において、
R1は、水素またはC-μgアルキルのいずれかであり、好ましくは、水素、メチルまたは
エチルであり、;より好ましくは、R1はエチルである。
【０８６５】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;好
ましくは、R^は-CONH2であり、R^aは、必要に応じてハロゲンまたはC-1.4アルコキシによ
り置換されたC-|_5アルキル;アリール;あるいは必要に応じてハロゲンにより置換されたC
2_gアルケニルである。好ましくは、R^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC-|.
gアルキル、または必要に応じてハロゲンにより置換されたC2_gアルケニルである。
【０８６６】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R
-IおよびR^が結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８６７】
本発明のさらなる局面は、式(I-C)：
【０８６８】
【化９４】
2020079318.tif 000095
【０８６９】
を有する新規化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混
合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-C)において
R1は、水素またはC-|.gアルキルであり、特に、水素、メチルまたはエチルである。
【０８７０】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;特
に、R^は-CONH2である。
【０８７１】
R^aは、必要に応じてハロゲンまたはC-1.4アルコキシにより置換されたメチル、エチル
、ブチル、非置換フェニル、あるいはハロゲン、C-|.gアルキル（必要に応じてハロゲン
により置換されている）またはC-1.4アルコキシにより置換されたフェニルであるか;ある
いはR^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルケニルである。好ましくは
、R^aは、必要に応じてハロゲン、非置換フェニルまたはハロゲンにより置換されたフェ
ニルにより置換された、メチルである。
【０８７２】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R
1およびRβが結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８７３】
本発明のさらなる局面は、式(I-D1またはI-D2)：
【０８７４】
【化９５】
2020079318.tif 000096
【０８７５】
を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物
、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-D1およびI-D2)において、
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり、特に、水素であり;R3は、イミダゾリル、イ
ミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルである。１つの実施形態において、R^は、
1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルである。より特定の１
つの実施形態において、R^は、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-
イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルであり;R^aは、水素、必要に応
じてハロゲンまたはC-1.4アルコキシにより置換されたC-|.gアルキル;アリール;あるいは
必要に応じてハロゲンにより置換されたC2〜gアルケニルである。特定の実施形態におい
て、R^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC-|.gアルキル;アリール;または必要
に応じてハロゲンにより置換されたC2〜6アルケニルである。より特定の実施形態におい
て、R^aは、必要に応じてハロゲンにより置換されたC-|.gアルキル;またはアリールであ
り;例えば、プロピルまたはフェニルであり;
ただし、R^およびR^aが水素である場合、R^は、2-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3
-イルではない。
【０８７６】
本発明のさらなる局面は、式(I-F1、I-F2またはI-F3)：
【０８７７】
【化９６】
2020079318.tif 000097
【０８７８】
を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物
、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-F1、I-F2およびI-F3)において、
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり、好ましくは、水素、メチルまたはエチルであ
り;より好ましくは、R^は水素である。
【０８７９】
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルであり
;より特定の実施形態において、R3は、-CONH2、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾー
ル-4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[
1,2-b]ピリダジン-3-イルである。R^bは、水素;ハロゲン;ニトロ;シアノ;必要に応じてハ
ロゲンにより置換されたC1.4アルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-1.4アル
コキシである。より特定の実施形態において、R^は、水素、ハロゲンまたはシアノであり
、より具体的には、ハロゲンである。
【０８８０】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R
1およびRβが結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８８１】
本発明のさらなる局面は、式(I-F4)：
【０８８２】
【化９７】
2020079318.tif 000098
【０８８３】
を有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび混合物
、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-F4)において、
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり、好ましくは水素であり;
R3は、イミダゾリル、イミダゾピリジニルまたはイミダゾピリダジニルであり;より特
定すると、R^は、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-4-イル、1H-イミダゾール-
5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イルであ
る。より特定すると、R^は、1H-イミダゾール-4-イルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-
イルである。
【０８８４】
R^bは、水素;ハロゲン;ニトロ;シアノ;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-1.4ア
ルキル;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-1.4アルコキシであり;特に、R^は、水
素、ハロゲンまたはシアノである。
【０８８５】
特定の実施形態において、R^が-CONH2であり、そしてR^がC-|.gアルキルである場合、R
-IおよびR^が結合している炭素原子は、好ましくは、「S」配置にある。
【０８８６】
本発明のさらなる局面は、式(I-G1、I-G2またはI-G3)：
【０８８７】
【化９８】
2020079318.tif 000099
【０８８８】
のいずれかを有する化合物、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーお
よび混合物、またはその薬学的に受容可能な塩にあり、式(I-G1、I-G2およびI-G3)におい
て、
R-Iは、水素またはC-|.gアルキルであり;好ましくは水素であり;
R3は、-CONH2、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;よ
り特定の実施形態において、R^は、-CONH2、1H-イミダゾール-1-イル、1H-イミダゾール-
4-イル、1H-イミダゾール-5-イル、イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルまたはイミダゾ[1,2
-b]ピリダジン-3-イルである。なおより特定の実施形態において、R3は、1H-イミダゾー
ル-4-イルまたはイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルであり;
R4Dは、水素;ハロゲン;必要に応じてハロゲンにより置換されたC-1.4アルキル;必要に
応じてハロゲンにより置換されたC-1.4アルコキシである。
【０８８９】
本発明の特定の化合物は、(2S)-2-[3-(4-ニトロフェニル)-5-オキソイミダゾリジン-1-
イル]ブタンアミド;(2S)-2-[3-(2,4-ジニトロフェニル)-5-オキソイミダゾリジン-1-イル
]ブタンアミド;(2S)-2-(5-オキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-イル)ブタンアミド;2-[5
-(ヨードメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ブタンアミド;2-(2-オキソ-2,5-
ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-4-フェニル-2,5-ジヒドロ-1H-
ピロール-1-イル)ブタンアミド;2-(4-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イ
ル)ブタンアミド;(2S)-2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)ブタンアミ
ド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)プロパンアミド;2-(5-ブチル-2
-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(5-ブチル-2-オキソ-1,3-チアゾリジ
ン-3-イル)プロパンアミド;2-(2-オキソ-5-フェニル-1,3-チアゾリジン-3-イル)プロパン
アミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-5
-フェニル-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾ
リジン-3-イル)プロパンアミド;(2S)-2-[2-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1,3-
チアゾリジン-3-イル]ブタンアミド;1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2
-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-5
-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-プロピルピペリジン
-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(
1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-3-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル
メチル)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-フェニル
ピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-
2-オン;1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダ
ゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメ
チル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-
5-イルメチル)-5-プロピルアゼパン-2-オン;5-プロピル-1-{[2-(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;5-フェニル-1-{[2-(トリフルオ
ロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾー
ル-5-イルメチル)-6-プロピルアゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-プ
ロピルアゼパン-2-オン;4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4,6-ジヒドロ-5H-チエノ[3,
2-b]ピロール-5-オン;2-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル)ア
セトアミド;4-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4,6-
ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;4-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-
a]ピリジン-3-イル]メチル}ヘキサヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;1-(1H-イミ
ダゾール-4-イルメチル)-1H-チエノ[3,4-b]ピロール-2(3H)-オン;2-(6-クロロ-2-オキソ-
1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;6-ブロモ-3-(1H-イミダゾール-1-イル
メチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾー
ル-3(2H)-イル)プロパンアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イ
ル)プロパンアミド;2-(6-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセト
アミド;2-(6-メチル-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;6-フル
オロ-3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン;1-(1H-イ
ミダゾール-4-イルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2(1H)-オン;2-(6-クロロ-3-オキソ-
3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパンアミド;5-クロロ-2-(1H-イミダゾール-4
-イルメチル)-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン;2-(6-クロロ-2-オキソ-3,4-ジヒド
ロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2
H)-イル)アセトアミド;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)
-オン;2-(6-ヨード-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-シ
アノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;7-クロロ-2-{[2-(トリ
フルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-2-
ベンゾアゼピン-3-オン;7-クロロ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,4,5-テトラヒ
ドロ-3H-2-ベンゾアゼピン-3-オン;7-クロロ-3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,3,4,
5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン;および7-クロロ-3-{[2-(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピ
ン-2-オンからなる群より選択される化合物である。
【０８９０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)
-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-プロピルピペリジ
ン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1
-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イルメチル)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル
)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピ
ルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン
;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール
-4-イルメチル)-1H-チエノ[3,4-b]ピロール-2(3H)-オン;6-ブロモ-3-(1H-イミダゾール-1
-イルメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチア
ゾール-3(2H)-イル)プロパンアミド;および5-クロロ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)
-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オンからなる群より選択される化合物である。
【０８９１】
以下の段落は、本発明による化合物を構成する種々の化学部分の定義を与え、そして他
の明示的に記載される定義がより広い定義を与えない限り、本明細書および特許請求の範
囲全体にわたって等しく適用されることを意図される。
【０８９２】
「C-|_βアルキル」とは、1個〜6個、または1個〜4個の炭素原子を有するアルキル基を
いう。この用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル
、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、およびトリフルオロメチルなどなどの基によ
り例示される。「アリール」とは、１つの環(例えば、フェニル)または複数の縮合した環
(例えば、ナフチル)を有する、6個〜14個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基をいう。
好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどが挙げら
れる。
【０８９３】
「複素環」とは、炭素原子に加えて、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸
素および／または硫黄）を含む、飽和または不飽和の環系をいう。「複素環」は、「ヘテ
ロアリール」と「ヘテロシクロアルキル」との両方を包含する。
【０８９４】
「ヘテロアリール」とは、単環式のヘテロ芳香族基、または二環式もしくは三環式の縮
合環ヘテロ芳香族基をいう。ヘテロ芳香族基の特定の例としては、必要に応じて置換され
た、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリア
ゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、
1,3,4-オキサジアゾリル、1,3,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニル、ベンゾフリル、[2
,3-ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、
イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H-インドリル、ベンゾイミダゾリ
ル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナ
ゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4
-b]ピリジル、ピリド[3,2-b]ピリジル、ピリド[4,3-b]ピリジル、キノリル、イソキノリ
ル、テトラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロキノリル、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリル
、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル、ベンゾキノリル、イミダゾピ
リミジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾチアゾリルまたはイミダゾチアジアゾリル
が挙げられる。
【０８９５】
「C2〜6アルケニル」とは、好ましくは2個〜6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1
個または2個のアルケニル不飽和部位を有する、アルケニル基をいう。好ましいアルケニ
ル基としては、エテニル(ビニル、-CH=CH2)、およびn-2-プロペニル(アリル、-CH2CH=CH2
)などが挙げられる。
【０８９６】
「C2〜6アルキニル」とは、好ましくは2個〜6個の炭素原子を有し、そして少なくとも1
個〜2個のアルキニル不飽和部位を有する、アルキニル基をいい、好ましいアルキニル基
としては、エチニル(-C≡CH)、およびプロパルギル(-CH2C≡CH)などが挙げられる。
【０８９７】
「C3.8シクロアルキル」とは、１つの環(例えば、シクロヘキシル)または複数の縮合し
た環(例えば、ノルボルニル)を有する、3個〜8個の炭素原子の飽和炭素環式基をいう。好
ましいシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、およびノルボルニルなどが挙げられる。
【０８９８】
「ヘテロシクロアルキル」とは、1個〜3個の炭素原子がO、S、NRからなる群より選択さ
れるヘテロ原子により置き換えられており、Rが水素またはC-|.gアルキルと定義される、
上記定義によるC3.8シクロアルキル基をいう。「アルコキシ」とは、基-O-Rをいい、ここ
でRは、「C-μgアルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロ
アルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」を包含する
。
【０８９９】
「アミノ」とは、基-NRR'をいい、ここで各R、R'は独立して、水素、「C-|.gアルキル
」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3〜8シクロアルキル」、「ヘテロ
シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、そしてRおよびR'は、こ
れらが結合している窒素原子と一緒になって、3員〜8員のヘテロシクロアルキル環を必要
に応じて形成し得る。
【０９００】
「アミド」とは、基-C(=O)NRR'をいい、ここで各R、R'は独立して、水素、「C-|_5アル
キル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロアルキル」、「ヘテ
ロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」であり、そしてRおよびR'は、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、3員〜8員のヘテロシクロアルキル環を必
要に応じて形成し得る。
【０９０１】
「アシルアミノ」とは、基-NRC(O)R'をいい、ここでRおよびR'は、アミノ基について本
明細書中で上で定義されたとおりである。
【０９０２】
「ウレイド」とは、基-NR"C(O)NRR'をいい、ここでRおよびR'は、アミノ基について本
明細書中で上で定義されたとおりであり、そしてR"は、本明細書中で上で定義されたとお
りである。「スルファニル」とは、基-SRをいい、ここでRは、「C-|.gアルキル」、「C2
〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアル
キル」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０９０３】
「スルフィニル」とは、基-S(=O)Rをいい、ここでRは、「C-|.gアルキル」、「C2〜6ア
ルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル
」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０９０４】
「スルホニル」とは、基-S(=O)2Rをいい、ここでRは、「C-|.gアルキル」、「C2〜6ア
ルケニル」、「C2〜6アルキニル」、「C3.8シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル
」、「アリール」または「ヘテロアリール」である。
【０９０５】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子をいう。
【０９０６】
「置換または非置換」:個々の置換基の定義によって他に制限されない限り、上記基（
「アルキル」基、「アルケニル」基、「アルキニル」基、「アリール」基および「ヘテロ
アリール」基など）は、「C-|.gアルキル」、「C2〜6アルケニル」、「C2〜6アルキニル
」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アミド」、「アシ
ルアミノ」、「ウレイド」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アルコキシ」、「ハ
ロゲン」、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、「アミド」、「スルファニル」、
「スルフィニル」、および「スルホニル」などからなる群より選択される1個〜5個の置換
基で必要に応じて置換され得る。
【０９０７】
遊離形態において塩基として存在する式(I)の化合物の酸付加塩形態は、この遊離塩基
を適切な酸（例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸もしくは臭化水
素酸）、硫酸、硝酸、およびリン酸など）;または有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ
酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p-アミノサリチ
ル酸、およびパモ酸など））で処理することによって、得られ得る。
【０９０８】
酸性プロトンを含む式(I)の化合物は、適切な有機塩基および無機塩基での処理によっ
て、その薬学的に活性な非毒性の塩基付加塩形態（例えば、金属塩またはアミン塩）に転
換され得る。適切な塩基塩形態としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩およ
びアルカリ土類金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩など）、有機塩基（例えば、N-メチル-D-グルカミン）との塩、ヒドラ
バミン塩、ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩が挙げられる。
【０９０９】
逆に、これらの塩形態は、適切な塩基または酸での処理によって、その遊離形態に転換
され得る。
【０９１０】
式(I)の化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得、これは、本発明の範囲
内に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、およびアルコール和物な
どが挙げられる。
【０９１１】
式(I)の化合物の多くおよびそれらの中間体は、その構造中に少なくとも１つの立体中
心を有する。この立体中心は、R配置またはS配置で存在し得、このRおよびSの表記法は、
Pure  Appl.Chem.,45(1976)11-30に記載される規則に対応して使用される。
【０９１２】
本発明はまた、式(I)の化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー形態およ
びジアステレオマー形態）、またはその混合物（全ての可能な立体異性体の混合物を含む
）に関する。本発明に関して、化合物（単数または複数）に対する言及は、特定の異性体
が具体的にいわれない限り、その可能な異性体の各々およびそれらの混合物である化合物
を包含することを意図される。
【０９１３】
本発明による化合物は、様々な多形形態で存在し得る。上記式においては明示的に示さ
れないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０９１４】
式(I)の化合物のうちのいくつかはまた、互変異性形態で存在し得る。このような形態
は、上記式においては明示的に示されないが、本発明の範囲内に含まれることが意図され
る。
【０９１５】
本発明はまた、式(I)の化合物のプロドラッグ形態、ならびにその種々の部分範囲およ
び部分群を、その範囲に含む。
【０９１６】
特定の実施形態において、本発明は、(2S)-2-[3-(4-ニトロフェニル)-5-オキソイミダ
ゾリジン-1-イル]ブタンアミド;(2S)-2-[3-(2,4-ジニトロフェニル)-5-オキソイミダゾリ
ジン-1-イル]ブタンアミド;(2S)-2-(5-オキソ-3-フェニルイミダゾリジン-1-イル)ブタン
アミド;2-[5-(ヨードメチル)-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル]ブタンアミド;2-(2-
オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-4-フェニル-2,5-
ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタンアミド;2-(4-メチル-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピ
ロール-1-イル)ブタンアミド;(+)-(2S)-2-(2-オキソ-4-プロピル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロ
ール-1-イル)ブタンアミド;(2S)-2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)
ブタンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾール-3(2H)-イル)プロパンアミド;2-(
5-ブチル-2-オキソ-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(5-ブチル-2-オキソ-1,3-
チアゾリジン-3-イル)プロパンアミド;2-(2-オキソ-5-フェニル-1,3-チアゾリジン-3-イ
ル)プロパンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-
(2-オキソ-5-フェニル-1,3-チアゾリジン-3-イル)ブタンアミド;2-(2-オキソ-5-プロピル
-1,3-チアゾリジン-3-イル)プロパンアミド;(2S)-2-[2-オキソ-5-(2,2,2-トリフルオロエ
チル)-1,3-チアゾリジン-3-イル]ブタンアミド;1-{[6-クロロ-2-(トリフルオロメチル)イ
ミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}ピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イ
ルメチル)-5-プロピルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-プロピ
ルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-プロピルピペリジ
ン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダ
ゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-5-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピ
リジン-3-イルメチル)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル
)-4-フェニルピペリジン-2-オン;1-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イルメチル)-4-プロピ
ルピペリジン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-5-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン
;1-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-4-プロピルピペリジン-2-オン;1-{[6-クロロ-2-(ト
リフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-
イミダゾール-5-イルメチル)-5-プロピルアゼパン-2-オン;5-プロピル-1-{[2-(トリフル
オロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾ
ール-5-イルメチル)-5-フェニルアゼパン-2-オン;5-フェニル-1-{[2-(トリフルオロメチ
ル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}アゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-5-イ
ルメチル)-6-プロピルアゼパン-2-オン;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-プロピル
アゼパン-2-オン;4-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4,6-ジヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピ
ロール-5-オン;2-(5-オキソ-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル)アセトア
ミド;4-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-4,6-ジヒド
ロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;4-{[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリ
ジン-3-イル]メチル}ヘキサヒドロ-5H-チエノ[3,2-b]ピロール-5-オン;1-(1H-イミダゾー
ル-4-イルメチル)-1H-チエノ[3,4-b]ピロール-2(3H)-オン;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベ
ンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;2-(2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イ
ル)アセトアミド;2-(6-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミ
ド;6-ブロモ-3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;6-
ブロモ-3-(2-オキソプロピル)-1,3-ベンゾチアゾール-2(3H)-オン;2-(6-ニトロ-2-オキソ
-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチ
アゾール-3(2H)-イル)プロパンアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2
H)-イル)プロパンアミド;2-(6-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)ア
セトアミド;2-(6-メチル-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセトアミド;6-
フルオロ-3-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1,3-ベンゾオキサゾール-2(3H)-オン;1-(1
H-イミダゾール-4-イルメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2(1H)-オン;2-(6-クロロ-3-オ
キソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロパンアミド;5-クロロ-2-(1H-イミダゾ
ール-4-イルメチル)-1,4-ジヒドロイソキノリン-3(2H)-オン;2-(6-クロロ-2-オキソ-3,4-
ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;2-(6-ブロモ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリ
ン-1(2H)-イル)アセトアミド;1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3,4-ジヒドロキノリン
-2(1H)-オン;2-(6-ヨード-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;2-
(6-シアノ-2-オキソ-3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル)アセトアミド;7-クロロ-2-{[2-(
トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,2,4,5-テトラヒドロ-3
H-2-ベンゾアゼピン-3-オン;7-クロロ-2-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,2,4,5-テト
ラヒドロ-3H-2-ベンゾアゼピン-3-オン;7-クロロ-3-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-1,
3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾアゼピン-2-オン;および7-クロロ-3-{[2-(トリフルオロ
メチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]メチル}-1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-3-ベンゾア
ゼピン-2-オンからなる群より選択される化合物を想定する。
【０９１７】
xvi)英国特許1,039,113
本発明による新規化合物は、一般式:
【０９１８】
【化９９】
2020079318.tif 000100
【０９１９】
のN-置換ラクタムであり、ここでNは、3〜5の整数であり、そしてRは、
【０９２０】
【化１００】
2020079318.tif 000101
【０９２１】
基を表し、ここでmは、0、1または2であり、そしてR'は、水素原子、またはアルキル基、
シクロアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（これらは3個〜6個の炭素原子を
含み得る）、またはアリール基であり、そしてR"は、水素原子またはアルキル基であるか
、あるいはR'とR"との両方は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環式
環（例えば、ピロリジン環）を形成する。
【０９２２】
xvii)英国特許1,309,692
本発明によれば、一般式:
【０９２３】
【化１０１】
2020079318.tif 000102
【０９２４】
の新規N-置換ラクタムが提供され、ここでXは、水素原子、またはアルキル基、アルケニ
ル基もしくはアルキニル基（1個〜6個の炭素原子を含む）であり、pは、1〜6の整数であ
り、Yは、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基（1個〜6個
の炭素原子を含む）、またはシクロアルキル基であり、そしてR'およびR"は、同じであっ
ても異なってもよく、水素原子、またはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
ロアルキル基またはアリール基であるか、あるいはR'およびR"は、これらが結合している
窒素原子と一緒になって、複素環式基（さらなるヘテロ原子を含み得る）を形成し、ただ
し、記号XおよびYのうちの少なくとも１つは、水素原子以外である。
【０９２５】
バルプロエート
いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物もしくは多形は、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬
学的に受容可能な塩と組み合わせて投与される。
【０９２６】
本発明の方法および組成物のために有用なバルプロエートのアナログおよび誘導体とし
ては、式:
【０９２７】
【化１０２】
2020079318.tif 000103
【０９２８】
（式中、
それぞれ独立して、
Ｘは、−ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ、−Ｏ−アルカリ金属、−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ
Ｈ、または−Ｓ−Ｃ１〜１０アルキルであり、
Ｒは、直鎖または分枝鎖のＣ１〜３０アルキルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、
アリール、またはアラルキルであり、
但し、Ｒは、非置換であり得るか、１つまたは複数の−ＯＨ、Ｃ１〜１０アルコキシ
、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１〜１０アルキル、またはアリールに置換すること
ができる）の化合物が含まれる。
【０９２９】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物のために有用なバルプロエートのア
ナログおよび誘導体としては、式:
【０９３０】
【化１０３】
2020079318.tif 000104
【０９３１】
（式中、それぞれ独立して:
Xは、-OH、C1〜10アルコキシ、-O-アルカリ金属、-N(R1)2、-SH、または-S-C1〜10アル
キルであり;
Rは、CH[(CH2)2CH3]2であり;そして
R1は、H、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、または
アラルキルであり;
ただし、Rは非置換であっても、１つ以上の-OH、C1〜10アルコキシ、-N(R1)2、-SH、-S
-C1〜10アルキル、またはアリールにより置換されていてもよい）の化合物が含まれる。
【０９３２】
他の実施形態において、本発明の方法および組成物のために有用なバルプロエートのア
ナログおよび誘導体としては、式:
【０９３３】
【化１０４】
2020079318.tif 000105
【０９３４】
（式中、それぞれ独立して:
Xは、-OH、-O-アルカリ金属、-SH、または-NH2であり;そして
RはCH[(CH2)2CH3]2である）の化合物が含まれる。
【０９３５】
式の化合物を作製する方法は、例えば、米国特許番号4,558,070;同4,595,695;同4,654,
370;同4,895,873;同4,913,906;同5,017,613;同5,019,398;同5,049,586;同5,162,573;同5,
440,023;同5,856,569;同6,131,106および同6,610,326に見出され得る。
【０９３６】
バルプロエートの他の名称および説明（例えば、デパコテ（Depakote）、バルレリース
（Valrelease）、2-プロピルペンタノエート、バルプロ酸、VPAおよびバルプロ酸ナトリ
ウム）もまた、本明細書中で想定される。
【０９３７】
（認知機能障害を伴うCNS障害をSV2Aインヒビターの投与により処置する方法）
１つの局面において、本発明は、必要がある被験体において、認知機能障害を伴う中枢
神経系(CNS)障害(例えば、加齢性認知機能障害、MCI、健忘MCI、痴呆、AD、前駆期AD、PT
SD、精神分裂病、ALSおよびがん治療に関連する認知機能障害)を罹患するか、またはその
危険がある被験体における、認知機能を処置もしくは改善するか、認知機能障害の進行を
遅延もしくは緩慢化させるか、または認知機能の低下の速度を低減させる方法および組成
物を提供する。この方法は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物
、溶媒和物、もしくは多形を投与することによる。いくつかの実施形態において、SV2Aイ
ンヒビターは、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体、薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物もしくは多形と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、
SV2Aインヒビターは、レベチラセタム、セレトラセタム、およびブリバラセタムからなる
群より選択されるか、またはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、
水和物、多形、もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、SV2Aインヒビター
は、レベチラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水
和物、多形、もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは
、ブリバラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和
物、多形、もしくはプロドラッグである。他の実施形態において、SV2Aインヒビターは、
セレトラセタムまたはその誘導体、アナログ、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物
、多形、もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、この認知機能障害
に関連するCNS障害は、加齢性認知機能障害（例えば、軽度認知機能障害(MCI)、加齢性記
憶機能障害(AAMI)、加齢性認知低下(ARCD)）である。本発明の１つの実施形態において、
このMCIは健忘MCIである。本発明のいくつかの実施形態において、この認知機能障害に関
連するCNS障害は、痴呆、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、精神分裂病、筋萎縮性側索硬
化症(ALS)またはがん治療に関連する認知機能障害である。１つの実施形態において、こ
のような認知機能障害を罹患する被験体は、ヒト患者である。この被験体は、ヒトであっ
ても、他の哺乳動物（例えば、非ヒト霊長類、または齧歯類(例えば、ラット)）であって
もよい。いくつかの実施形態において、この被験体は、ヒト患者である。
【０９３８】
SV2Aインヒビターおよびその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物または多形の、
バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせ
ての使用は、認知障害および他の情動障害が関与するCNS障害（MCI、健忘MCI、AAMI、ARC
E、痴呆、AD、PTSD、精神分裂病、ALSまたはがん治療に関連する認知機能障害が挙げられ
る）の処置のために必要とされるバルプロエートの量を減少させる。１つの実施形態にお
いて、このような認知機能障害を罹患する被験体はヒト患者であるので、バルプロエート
によって引き起こされる副作用を、効力を低下させることなく減少させる。さらに、SV2A
インヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と、バル
プロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩との組み合わせの
効力は、いずれかの薬物が単独でその最適用量で投与される効力を超え、従って、認知機
能障害を伴うCNS障害のための改善された処置である。
【０９３９】
本発明の組成物および方法において使用される化合物および剤は、好ましくは、末梢投
与される場合、血液脳関門を容易に通るべきであることが理解される。しかし、血液脳関
門を通り得ない化合物は依然として、例えば、脳室内経路または他の神経適合性経路によ
って、中枢神経系に直接、効果的に投与され得る。
【０９４０】
本明細書中で使用される場合、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物もしくは多形と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬
学的に受容可能な塩との、「組み合わせでの」投与は、同時投与および／または異なる時
点での投与（例えば、逐次投与）を包含する。SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導
体もしくは薬学的に受容可能な塩との同時投与は、必要に応じて、補足的な用量のSV2Aイ
ンヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形および／あ
るいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み
合わせられ得る。薬物の同時投与は、共処方物として、あるいは別々の組成物としての投
与を包含する。
【０９４１】
本発明によれば、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和
物もしくは多形は、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしく
は薬学的に受容可能な塩と組み合わせて、任意の適切な経路（単数または複数）によって
被験体に投与され得る。いくつかの実施形態において、これらの薬物は、経口投与される
。しかし、静脈内、皮下、動脈内、筋肉内、脊椎内、直腸、胸郭内、腹腔内、中枢内（in
tracentricularly）、または経皮、局所、あるいは吸入による投与もまた想定される。こ
れらの剤は、例えば、当該分野において認識された手順により調製された、錠剤、トロー
チ、カプセル剤、エリキシル剤懸濁剤、シロップ、またはウエハなどの形態で、経口投与
され得る。特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物および多形は、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ
、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせて、異なる経路によって被験体に投
与され得る。例えば、SV2Aインヒビターまたはその塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形
は、静脈内投与され、そしてバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体、薬学的に受容
可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、経口投与される。
【０９４２】
いくつかの実施形態において、この投与は、遅延放出または長期放出である。用語「長
期放出」は、薬科学の分野において広く認識されており、そして本明細書中で、活性化合
物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期間（例えば、１時間以上）にわたる（
その間中、またはその間の）、制御された放出をいうために使用される。長期放出剤形は
、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出するか、または実質的に一定量の薬物
が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書中で使用される用語「長期放出（exte
nded  release）」は、用語「制御放出」、「延長放出（prolonged  release）」、「徐
放」、「遅延放出（delayed  release）」または「遅延放出（slow  release）」を、こ
れらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態において
、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。
【０９４３】
本発明の方法による、剤および組成物の投薬計画は、選択される特定の化合物または組
成物、投与経路、処置される状態の性質、患者の年齢および状態、処置の経過または段階
によって変わり、最終的に、診る医師の判断による。SV2Aインヒビターまたはその薬学的
に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形の、単独でかあるいはバルプロエートま
たはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせて投与される量は
、所望の生物学的効果（例えば、臨床結果が挙げられる有利な結果）を生じるために有効
な量(例えば、異常な活性を示す脳の領域(DG、CA3および／もしくは内側皮質が挙げられ
るが、これらに限定されない)において神経活性を標準化する量、ならびに／または認知
機能の改善をもたらす量)であることが理解される。有効量は、１用量より多く、処置の
経過にわたって投与され得ることが理解される。
【０９４４】
移植物、デバイス、または遅延放出もしくは長期放出処方物によって投与する場合、SV
2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形を、単
独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な
塩と組み合わせて、１回投与するか、必要に応じて患者の生涯にわたって１回または複数
回定期的に投与することができる。臨床適用のためのこれらの投薬間隔の中間またはより
短い他の投与間隔も使用することができ、当業者は本発明の方法にしたがって決定するこ
とができる。
【０９４５】
当業者は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もし
くは多形の、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学
的に受容可能な塩と組み合わせての所望の投与時間を、慣用的実験によって決定すること
ができる。例えば、ＳＶ２ａインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶
媒和物もしくは多形を、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体も
しくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせて、１週間〜４週間、１か月間〜３か月間、３
か月間〜６か月間、６か月間〜１２か月間、１年間〜２年間、またはそれを超える期間か
ら患者の寿命まで投与することができる。
【０９４６】
体表面積に対する標準化が、種間で用量を外挿するために適切な方法であることが、当
該分野において公知である。この投薬量についてのヒト等価用量(HED)は、体表面積の差
を考慮する以下の式を使用して推定され得る(Estimating  the  Safe  Starting  Dose  
in  Clinical  Trials  for  Therapeutics  in  Adult  Healthy  Volunteers,2002年１
２月,Center  for  Biologics  Evaluation  and  Researchを参照のこと):
HED=動物用量×(Km動物/Kmヒト)
ここでKm因子は、体表面積で割った体重である(Kmラットは6であると決定されており、そ
してKmヒトは37である;Reagan-Saw,Nihal,Ahmad,2007を参照のこと)。従って、ラットに
おける10mg/kgの投薬量は、ヒトにおける1.6mg/kgと等価である(10mg/kg×(6/37)=1.6mg/
kg)。ヒト被験体について、mg/kgでの用量からmgで用量を計算するためには、mg/kgでの
用量に、代表的な成人の体重である70kgをかける。
【０９４７】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物もしくは多形の用量は、０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である（７０ｋｇ
の典型的なヒト被験体を考慮すると７ｍｇ／日〜３５０ｍｇ／日である）。
【０９４８】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、例えば、米国特許出願12/580,464、国際特許出願
番号PCT/US2009/005647、米国特許出願61/105,847、米国特許出願61/152,631、米国特許
出願61/175,536および米国特許出願61/441,251に従う用量で投与され得る。本発明の特定
の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒
和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、約0.001mg/kg〜5mg/kg、約0.00
1mg/kg〜0.5mg/kg、約0.01mg/kg〜0.5mg/kg、約0.1mg/kg〜5mg/kg、または約1mg/kg〜2mg
/kg、または約2mg/kg〜4mg/kg、または約2mg/kg〜3mg/kg、または約3mg/kg〜4mg/kg、ま
たは約0.2mg/kg〜0.4mg/kg、または約0.2mg/kg〜0.3mg/kg、または約0.3mg/kg〜0.4mg/kg
、または約0.1mg/kg〜0.2mg/kg、または約0.01mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.1mg/kg〜2.5
mg/kg、または約0.4mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.6mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.5mg/kg
〜2mg/kg、または約0.8〜1.6、または約0.8〜3.6、または約0.5mg/kg〜4mg/kg、または約
0.04mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.06mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.05mg/kg〜3mg/kgまた
は約0.08mg/kg〜約1.6mg/kg、または約0.08〜3.6または約0.05mg/kg〜2mg/kg、または約0
.01mg/kg〜1mg/kg、または約0.001mg/kg〜1mg/kg、または約0.5mg/kg〜5mg/kg、または約
0.05mg/kg〜0.5mg/kg、または約0.8mg/kg、または約1.6mg/kg、または約3.6mg/kg、また
は約0.08mg/kg、または約0.16mg/kg、または約0.36mg/kgの１日の用量で投与される。こ
れらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者
は本発明の方法にしたがって決定することができる。数日間または数週間、あるいはより
長期間にわたる（その状態に依存する）反復投与については、この処置は、充分なレベル
の認知機能が達成されるまで持続される。
【０９４９】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターの用量は、0.001mg/kg/日〜5mg/k
g/日である(これは、70kgの代表的なヒト被験体を考慮すると、約0.07mg/日〜350mg/日で
ある)。使用され得る用量としては、0.001mg/kg/日、0.0015mg/kg/日、0.002mg/kg/日、0
.005mg/kg/日、0.0075mg/kg/日、0.01mg/kg/日、0.015mg/kg/日、0.02mg/kg/日、0.03mg/
kg/日、0.04mg/kg/日、0.05mg/kg/日、0.1mg/kg/日、0.2mg/kg/日、0.3mg/kg/日、0.4mg/
kg/日、0.5mg/kg/日、0.75mg/kg/日、1.0mg/kg/日、1.5mg/kg/日、2.0mg/kg/日、2.5mg/k
g/日、3.0mg/kg/日、4.0mg/kg//日、または5.0mg/kg/日が挙げられるが、これらに限定さ
れない。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターの用量は、0.001mg/kg/日〜0.5
mg/kg/日(これは、70kgの代表的なヒト被験体を考慮すると、約0.07mg/日〜35mg/日)、ま
たは0.01mg/kg/日〜0.5mg/kg/日(これは、約0.7mg/日〜5mg/日)である。これらの用量よ
り高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は本発明の方
法にしたがって決定することができる。
【０９５０】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターの用量は、0.1mg/kg〜5mg/kg/日
である(これは、70kgの代表的なヒト被験体を考慮すると、7mg/日〜350mg/日である)。使
用され得る用量としては、0.1mg/kg/日、0.5mg/kg/日、1mg/kg/日、1.5mg/kg/日、2mg/kg
/日、2.5mg/kg/日、3mg/kg/日、4mg/kg/日、または5mg/kg/日が挙げられるが、これらに
限定されない。特定の実施形態において、この用量は、1mg/kg/日〜2mg/kg/日である(こ
れは、70kgの代表的なヒト被験体を考慮すると、70mg/日〜140mg/日である)。本発明の他
の実施形態において、SV2Aインヒビターの用量は、0.1mg/kg〜0.2mg/kg/日である。これ
らの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することができ、当業者は
本発明の方法にしたがって決定することができる。
【０９５１】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターの用量は、0.01mg/kg〜2.5mg/kg/
日である(これは、70kgの代表的なヒト被験体を考慮すると、約0.7mg/日〜180mg/日であ
る)。使用され得る用量としては、0.01mg/kg/日、0.02mg/kg/日、0.03mg/kg/日、0.04mg/
kg/日、0.06mg/kg/日、0.08mg/kg/日、0.12mg/kg/日、0.14mg/kg/日、0.16mg/kg/日、0.1
8mg/kg/日、0.2mg/kg/日、0.4mg/kg/日、0.6mg/kg/日、0.8mg/kg/日、1.0mg/kg/日、1.2m
g/kg/日、1.4mg/kg/日、1.6mg/kg/日、1.8mg/kg/日、2.0mg/kg/日、2.2mg/kg/日、2.4mg/
kg/日、または2.5mg/kg/日が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態
において、SV2Aインヒビターの用量は、0.1mg/kg/日〜2.5mg/kg/日(これは、70kgの代表
的なヒト被験体を考慮すると、約7mg/日〜180mg/日である)、0.1mg/kg/日〜0.2mg/kg/日(
これは、約7mg/日〜15mg/日である)、0.2mg/kg/日〜0.4mg/kg/日(約14mg/日〜30mg/日)、
0.4mg/kg/日〜2.5mg/kg/日(約25mg/日〜180mg/日)、0.6mg/kg/日〜1.8mg/kg/日(約40mg/
日〜130mg/日)、0.04mg/kg/日〜2.5mg/kg/日(約2.5mg/日〜180mg/日)または0.06mg/kg/日
〜1.8mg/kg/日(約4mg/日〜130mg/日)である。本発明のいくつかの実施形態において、SV2
Aインヒビターの用量は、40mg〜130mg、140mg〜300mg、200mg〜300mgまたは140mg〜200mg
である。これらの用量より高いか、中間であるか、より低い他の用量も使用することがで
き、当業者は本発明の方法にしたがって決定することができる。
【０９５２】
本発明の特定の実施形態において、投与の間隔は、12時間または24時間である。より低
い頻度間隔での投与（例えば、6時間ごとに１回）もまた使用され得る。いくつかの実施
形態において、SV2Aインヒビターは、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg/kg〜5mg/kg
の１日の合計用量で投与される(例えば、12時間ごとの2mg/kgの１日の用量の投与の場合
、各投与は1mg/kgである)。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、24時間
ごとに、1mg/kg〜2mg/kgの１日の用量で投与される。別の実施形態において、SV2Aインヒ
ビターは、24時間ごとに、0.1mg/kg〜0.2mg/kgの１日の用量で投与される。いくつかの実
施形態において、SV2Aインヒビターは、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.01mg/kg〜2.5
mg/kgの１日の用量で投与される(例えば、12時間ごとの0.8mg/kgの１日の用量の投与の場
合、各投与は0.4mg/kgである)。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは、12
時間ごとまたは24時間ごとに、0.1mg/kg〜2.5mg/kgの１日の用量で投与される。いくつか
の実施形態において、SV2Aインヒビターは、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.4mg/kg〜
2.5mg/kgの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターは
、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.6mg/kg〜1.8mg/kgの１日の用量で投与される。いく
つかの実施形態において、SV2Aの選択的インヒビターは、12時間ごとまたは24時間ごとに
、0.04mg/kg〜2.5mg/kgの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、SV2A
の選択的インヒビターは、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.06mg/kg〜1.8mg/kgの１日
の用量で投与される。いくつかの実施形態において、SV2Aの選択的インヒビターは、12時
間ごとまたは24時間ごとに、0.001mg/kg〜5mg/kgの１日の用量で投与される。いくつかの
実施形態において、SV2Aの選択的インヒビターは、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.00
1mg/kg〜0.5mg/kgの１日の用量で投与される。いくつかの実施形態において、SV2Aの選択
的インヒビターは、12時間ごとまたは24時間ごとに、0.01mg/kg〜0.5mg/kgの１日の用量
で投与される。
【０９５３】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターは、レベチラセタムまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である。レベチラセタムまたはそ
の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ご
とに、約1mg/kg〜2mg/kg、または約0.1mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.4mg/kg〜2.5mg/kg、
または約0.6mg/kg〜1.8mg/kg、または約2.0mg/kg〜3.0mg/kg、または約3.0mg/kg〜4.0mg/
kg、または約2.0mg/kg〜4.0mg/kg、または約0.1mg/kg〜5mg/kg、または約70mg〜140mg、
または約7mg〜180mg、または約25mg〜180mg、または約40mg〜130mg、または約140mg〜300
mg、または約200mg〜300mg、または約140mg〜200mg、または約7mg〜350mgの１日の用量で
投与される。
【０９５４】
他の実施形態において、レベチラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶
媒和物もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、表1または表2に列挙される「+
」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。
【０９５５】
【表１】
2020079318.tif 000106
【０９５６】
【表２】
2020079318.tif 000107
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターは、ブリバラセタムまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である。ブリバラセタムまたはそ
の薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ご
とに、約0.1mg/kg〜0.2mg/kg、または約0.01mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.04mg/kg〜2.5m
g/kg、または約0.06mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.2mg/kg〜0.4mg/kg、または約7mg〜15mg
、または約0.7mg〜180mg、または約2.5mg〜180mg、または約4.0mg〜130mg、または約14mg
〜30mgの１日の用量で投与される。
【０９５７】
他の実施形態において、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶
媒和物もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なくとも0.1mg、少なくとも0
.5mg、少なくとも0.75mg、少なくとも1.0mg、少なくとも1.5mg、または少なくとも2.0mg
の１日の用量であるが、2.5mg以下、5mg以下、10mg以下、15mg以下、20mg以下、25mg以下
、30mg以下、または35mg以下の１日の用量で投与される。他の実施形態において、ブリバ
ラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、12時間ご
とまたは24時間ごとに、少なくとも0.0015mg/kg、少なくとも0.0075mg/kg、少なくとも0.
01mg/kg、少なくとも0.015mg/kg、少なくとも0.02mg/kg、または少なくとも0.03mg/kgの
１日の用量であるが、0.5mg/kg以下、0.4mg/kg以下、0.3mg/kg以下、0.2mg/kg以下、0.15
mg/kg以下、0.1mg/kg以下、0.05mg/kg以下、または0.04mg/kg以下の１日の用量で投与さ
れる。
【０９５８】
他の実施形態において、ブリバラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶
媒和物もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、表3または表4に列挙される「+
」と示される１日の用量範囲のうちの１つに従って、投与される。例えば、ブリバラセタ
ムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、12時間ごとま
たは24時間ごとに、0.1mg〜35mg、0.5mg〜35mg、0.75mg〜35mg、1.0mg〜35mg、1.5mg〜35
mg、2.0mg〜35mg、0.1mg〜30mg、0.1mg〜25mg、0.1mg〜20mg、0.1mg〜15mg、0.1mg〜10mg
、0.1mg〜5mg、0.1mg〜2.5mg、0.0015mg/kg〜0.5mg/kg、0.0075mg/kg〜0.5mg/kg、0.01mg
/kg〜0.5mg/kg、0.015mg/kg〜0.5mg/kg、0.02mg/kg〜0.5mg/kg、0.03mg/kg〜0.5mg/kg、0
.0015mg/kg〜0.4mg/kg、0.0015mg/kg〜0.3mg/kg、0.0015mg/kg〜0.2mg/kg、0.0015mg/kg
〜0.15mg/kg、0.0015mg/kg〜0.1mg/kg、0.0015mg/kg〜0.05mg/kg、または0.0015mg/kg〜0
.04mg/kgの１日の用量で投与され得る。
【０９５９】
【表３】
2020079318.tif 000108
【０９６０】
【表４】
2020079318.tif 000109
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターは、セレトラセタムまたはその薬
学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形である。いくつかの実施形態にお
いて、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形
は、12時間ごとまたは24時間ごとに、少なくとも0.1mg、少なくとも0.5mg、少なくとも0.
75mg、少なくとも1.0mg、少なくとも1.5mg、または少なくとも2.0mgの１日の用量である
が、2.5mg以下、5mg以下、10mg以下、15mg以下、20mg以下、25mg以下、30mg以下、または
35mg以下の１日の用量で投与される。他の実施形態において、セレトラセタムまたはその
薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ご
とに、少なくとも0.0015mg/kg、少なくとも0.0075mg/kg、少なくとも0.01mg/kg、少なく
とも0.015mg/kg、少なくとも0.02mg/kg、または少なくとも0.03mg/kgの１日の用量である
が、0.5mg/kg以下、0.4mg/kg以下、0.3mg/kg以下、0.2mg/kg以下、0.15mg/kg以下、0.1mg
/kg以下、0.05mg/kg以下、または0.04mg/kg以下の１日の用量で投与される。
【０９６１】
本発明の特定の実施形態において、セレトラセタムまたはその薬学的に受容可能な塩、
水和物、溶媒和物もしくは多形は、表5または表6に列挙される「+」として示される１日
の用量範囲のうちの１つに従う１日の用量で投与される。例えば、セレトラセタムまたは
その薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間
ごとに、0.1mg〜35mg、0.5mg〜35mg、0.75mg〜35mg、1.0mg〜35mg、1.5mg〜35mg、2.0mg
〜35mg、0.1mg〜30mg、0.1mg〜25mg、0.1mg〜20mg、0.1mg〜15mg、0.1mg〜10mg、0.1mg〜
5mg、0.1mg〜2.5mg、0.0015mg/kg〜0.5mg/kg、0.0075mg/kg〜0.5mg/kg、0.01mg/kg〜0.5m
g/kg、0.015mg/kg〜0.5mg/kg、0.02mg/kg〜0.5mg/kg、0.03mg/kg〜0.5mg/kg、0.0015mg/k
g〜0.4mg/kg、0.0015mg/kg〜0.3mg/kg、0.0015mg/kg〜0.2mg/kg、0.0015mg/kg〜0.15mg/k
g、0.0015mg/kg〜0.1mg/kg、0.0015mg/kg〜0.05mg/kg、または0.0015mg/kg〜0.04mg/kgの
１日の用量で投与され得る。
【０９６２】
【表５】
2020079318.tif 000110
【０９６３】
【表６】
2020079318.tif 000111
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形は
、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わ
せて与えられる場合、バルプロエートに依存する、SV2Aインヒビターの治療指数の増加に
起因して、治療投薬レベル未満で投与され得る。いくつかの実施形態において、バルプロ
エートとの組み合わせに起因する、SV2Aインヒビターの治療指数の増加は、バルプロエー
トの非存在下で投与されるSV2Aインヒビターの治療指数より、少なくとも約1.5倍、また
は少なくとも約2.0倍、または少なくとも約2.5倍、または少なくとも約3.0倍、または少
なくとも約3.5倍、または少なくとも約4.0倍、または少なくとも約4.5倍、または少なく
とも約5.0倍、または少なくとも約5.5倍、または少なくとも約6.0倍、または少なくとも
約6.5倍、または少なくとも約7.0倍、または少なくとも約7.5倍、または少なくとも約8.0
倍、または少なくとも約8.5倍、または少なくとも約9.0倍、または少なくとも約9.5倍、
または少なくとも約10倍、あるいは約10倍より大きく、大きい。いくつかの実施形態にお
いて、SV2Aインヒビターとバルプロエートとの組み合わせは、SV2Aインヒビターの治療効
果のために必要とされるSV2Aインヒビターの投薬量を減少させる。本発明のいくつかの実
施形態において、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能
な塩と組み合わせて投与される、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物、もしくは多形は、12時間ごとまたは24時間ごとに、約0.001mg/kg〜5mg/
kg、または約0.1mg/kg〜5mg/kg、または約1mg/kg〜2mg/kg、または約0.1mg/kg〜0.2mg/kg
、または約0.01mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.1mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.4mg/kg〜2.5
mg/kg、または約0.6mg/kg〜1.8mg/kg、または約0.04mg/kg〜2.5mg/kg、または約0.06mg/k
g〜1.8mg/kg、または約0.01mg/kg〜1mg/kg、または約0.001mg/kg〜1mg/kg、または約0.5m
g/kg〜5mg/kg、または約0.05mg/kg〜0.5mg/kgの１日の用量で投与される。いくつかの実
施形態において、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能
な塩と組み合わせて投与される、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水
和物、溶媒和物、もしくは多形の量は、治療量未満である。このような治療量未満は、例
えば、12時間ごとまたは24時間ごとに、5mg/kg未満、2.5mg/kg未満、2mg/kg未満、1.75mg
/kg未満、1.6mg/kg未満、1.5mg/kg未満、1mg/kg未満、0.8mg/kg未満、0.6mg/kg未満、0.5
mg/kg未満、0.4mg/kg未満、0.3mg/kg未満、0.2mg/kg未満、0.1mg/kg未満、0.05mg/kg未満
、0.04mg/kg未満、0.03mg/kg未満、0.02mg/kg未満、0.01mg/kg未満、0.005mg/kg未満、ま
たは0.001mg/kg未満で投与される、１日の用量であり得る。
【０９６４】
バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩は、従来の
投薬レベルまでの投薬レベルで投与され得る。バルプロエートは、癲癇、双極性障害、片
頭痛、および心的外傷後ストレス障害の処置のために処方されている。バルプロエートは
また、認知機能障害を処置する際に有効であることが報告されている(Kohら,36th  annua
l  meeting  of  the  Society  for  Neuroscience,2006年１０月15日,No.273.14,D.3)
。記憶障害を有する高齢ラットへの、100mg/kg/日のバルプロ酸ナトリウムの慢性皮下投
与は、これらのラットの認知機能障害を処置し、そして記憶試験におけるこれらのラット
の動作は、有意に改善された。この投薬は、10μg/ml血漿の血中総バルプロエートレベル
(10μg/ml総バルプロエート)をもたらす。しかし、50mg/kg/日のバルプロエートの慢性皮
下投与での処置は、有効ではなかった。
【０９６５】
バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩は、SV2Aイ
ンヒビターと組み合わせて与えられる場合、SV2Aインヒビターに依存するバルプロエート
の治療指数の増加に起因して、従来のレベルとは異なる投薬レベルで投与され得る。いく
つかの実施形態において、SV2Aインヒビターとの組み合わせに起因するバルプロエートの
治療指数の増加は、SV2Aインヒビターの非存在下で投与されるバルプロエートの治療指数
より、少なくとも約1.5倍、または少なくとも約2.0倍、または少なくとも約2.5倍、また
は少なくとも約3.0倍、または少なくとも約3.5倍、または少なくとも約4.0倍、または少
なくとも約4.5倍、または少なくとも約5.0倍、または少なくとも約5.5倍、または少なく
とも約6.0倍、または少なくとも約6.5倍、または少なくとも約7.0倍、または少なくとも
約7.5倍、または少なくとも約8.0倍、または少なくとも約8.5倍、または少なくとも約9.0
倍、または少なくとも約9.5倍、または少なくとも約10倍、あるいは約10倍より大きく大
きい。いくつかの実施形態において、バルプロエートとSV2Aインヒビターとの組み合わせ
は、バルプロエートの治療効果のために必要とされるバルプロエートの投薬量を減少させ
る。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与されるバルプロ
エートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩の量は、治療量未満で
ある。特定の実施形態において、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬
学的に受容可能な塩の用量は、SV2Aインヒビターと組み合わせて投与される場合、0.5μg
/ml血漿〜5μg/ml血漿の血中総バルプロエートをもたらす用量である。バルプロエートま
たはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩のために有用な投薬量は、本発
明の方法を使用して、当業者によって容易に決定される。
【０９６６】
SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物および多形が、
バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせ
て投与される、特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能
な塩、水和物、溶媒和物および多形と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もし
くは薬学的に受容可能な塩との両方の投薬量は、単独で投与される場合の認知機能障害を
伴うCNS障害の処置に関して、それぞれの治療量未満である。
【０９６７】
いくつかの実施形態において、適切な量のSV2Aインヒビターは、バルプロエートの用量
(例えば、ある程度の認知機能の改善を起こすため、または加齢性認知機能障害を処置す
るために必要とされる用量)を、少なくとも約20%、少なくとも約30%、少なくとも約40%、
または少なくとも約50%、少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約80%、少なく
とも約90%、あるいはそれより大きく、単独で投与される場合に通常使用されるバルプロ
エートの用量(すなわち、個々にであって、他の治療剤とも化合物とも組み合わせられな
い用量)から減少させるように投与される。この減少は、所定の投与で投与される量、お
よび／または所定の期間(減少した頻度)にわたって投与される量の観点で、反映され得る
。
【０９６８】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物および多形と、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは
薬学的に受容可能な塩との組み合わせ投与は、バルプロエートのみ、またはSV2Aインヒビ
ターのみを投与することにより達成されるよりも、少なくとも約1.5倍、または少なくと
も約2.0倍、または少なくとも約2.5倍、または少なくとも約3.0倍、または少なくとも約3
.5倍、または少なくとも約4.0倍、または少なくとも約4.5倍、または少なくとも約5.0倍
、または少なくとも約5.5倍、または少なくとも約6.0倍、または少なくとも約6.5倍、ま
たは少なくとも約7.0倍、または少なくとも約7.5倍、または少なくとも約8.0倍、または
少なくとも約8.5倍、または少なくとも約9.0倍、または少なくとも約9.5倍、または少な
くとも約10倍、あるいは約10倍より大きく、延長された期間にわたるかまたは改善された
治療効果を、被験体において達成し得る。
【０９６９】
本発明の組成物
１つの局面において、本発明は、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、
水和物、溶媒和物もしくは多形を、単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ
、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩と組み合わせて含有する、組成物を提供する。い
くつかの実施形態において、SV2Aインヒビターおよびバルプロエートは、単一の投薬単位
に存在し得る(例えば、１つのカプセル剤、錠剤、散剤、または液剤などにいっしょに合
わせられる)。本明細書中に記載される組成物は、１種より多くのSV2Aインヒビターまた
はその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは多形、および／あるいは１種よ
り多くのバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可能な塩を含
有し得る。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターおよびバルプロエートは、一
緒に包装された別々の処方物中にある。
【０９７０】
本明細書中に記載される組成物は、薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含有し得、そし
てSV2Aインヒビターおよび／またはバルプロエートの有効性を増強および／または補償す
るように働く他の剤を含有し得る。これらの組成物はまた、認知機能障害を処置するため
に有用であることが既知であるさらなる剤を含有し得る。
【０９７１】
本発明における組成物は、固体剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、ロゼン
ジ、散剤および顆粒剤）であり得る。適切である場合、これらの剤形は、腸溶コーティン
グなどのコーティングを用いて調製され得るか、または１つ以上の活性成分の制御された
放出（例えば、当該分野において周知である方法による徐放もしくは長期放出）を提供す
るように処方され得る。特定の実施形態において、この組成物は、遅い放出、制御放出ま
たは長期放出の形態である。用語「長期放出」は、薬科学の分野において広く認識されて
おり、そして本明細書中で、活性化合物または活性剤の、剤形から環境への、延長した期
間（例えば、１時間以上）にわたる（その間中、またはその間の）、制御された放出をい
うために使用される。長期放出剤形は、薬物を長期間にわたって実質的に一定割合で放出
するか、または実質的に一定量の薬物が長期間にわたって漸増的に放出される。本明細書
中で使用される用語「長期放出（extended  release）」は、用語「制御放出」、「延長
放出（prolonged  release）」、「徐放」、または「遅延放出（slow  release）」を、
これらの用語が薬科学において使用されるように、包含する。いくつかの実施形態におい
て、投薬量は、パッチまたはポンプの形態で投与される。この組成物はまた、液体剤形（
液剤、エマルジョン、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる）であり得
る。
【０９７２】
これらの組成物は、本明細書中に記載され、当該分野において公知であるような、任意
の適切な経路によって投与するために、特に処方され得る。非経口投与のための組成物と
しては、滅菌された水性または非水性の注射可能溶液、分散物、懸濁物またはエマルジョ
ン、および使用前に滅菌された注射可能な溶液または分散物に再構成されるべき滅菌粉末
が挙げられる。口内送達および経口送達(舌下投与および頬投与（例えば、Danckwertsら
）、ならびに経口が挙げられる)のための組成物としては、生物接着性ポリマー、錠剤、
パッチ、液体および半固体(例えば、Smartらを参照のこと)が挙げられるが、これらに限
定されない。呼吸送達(肺送達および経鼻送達)のための組成物としては、種々の加圧され
た計量用量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザ、水性ミスト吸入器、滴、液剤、懸濁剤
、スプレー、粉末、ゲル、軟膏剤、ならびに特殊なシステム（例えば、リポソームおよび
微小球）(例えば、Owensら、「Alternative  Routes  of  Insulin  Delivery」およびMa
rtiniらを参照のこと)が挙げられるが、これらに限定されない。経皮送達のための組成物
としては、コロイド、パッチ、およびマイクロエマルジョンが挙げられるが、これらに限
定されない。上記および他のもののために適切な他の投与形態としては、デポー注射可能
な処方物、坐剤、スプレー、軟膏剤、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、移植物など
が挙げられる。
【０９７３】
これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤
）を含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベ
ン、クロロブタノール、およびフェノールソルビン酸など）の含有によって確実にされ得
る。等張剤（例えば、糖、および塩化ナトリウムなど）をこれらの組成物に含有させるこ
ともまた、望ましくあり得る。さらに、注射可能な薬学的形態の長期にわたる吸収は、吸
収を遅らせる剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の含有によっ
て、もたらされ得る。
【０９７４】
治療用処方物は、薬学の分野において周知である方法によって調製され得る。例えば、
Goodmanら,2001;Anselら,2004;Stoklosaら,2001;およびBustamanteら,1993を参照のこと
。
【０９７５】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物もしくは多形を含有する組成物は、SV2Aインヒビターを、0.07mg〜60
mg、0.07mg〜350mg、25mg〜60mg、25mg〜125mg、50mg〜250mg、5mg〜140mg、0.7mg〜180m
g、125mg〜240mg、3mg〜50mg、または3mg〜60mgの量で含有する。いくつかの実施形態に
おいて、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくは
多形を含有する組成物は、SV2Aインヒビターを、0.05mg〜35mgの量で含有する。
【０９７６】
本発明の特定の実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩
、水和物、溶媒和物もしくは多形を、バルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしく
は薬学的に受容可能な塩と組み合わせて含有する組成物は、0.05mg〜35mg、0.07mg〜60mg
、0.07mg〜350mg、25mg〜60mg、25mg〜125mg、50mg〜250mg、5mg〜15mg、5mg〜30mg、5mg
〜140mg、0.7mg〜180mg、125mg〜240mg、3mg〜50mg、または0.07mg〜50mg、または3mg〜6
0mgの量の、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もし
くは多形を含有する。いくつかの実施形態において、SV2Aインヒビターまたはその薬学的
に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、もしくは多形の量は、350mg未満、250mg未満、200m
g未満、150mg未満、100mg未満、50mg未満、35mg未満、10mg未満、5mg未満、1mg未満、0.5
mg未満、0.1mg未満、0.07mg未満、または0.05mg未満である。
【０９７７】
単独でかあるいはバルプロエートまたはそのアナログ、誘導体もしくは薬学的に受容可
能な塩と組み合わせての、SV2Aインヒビターまたはその薬学的に受容可能な塩、水和物、
溶媒和物および多形に加えて、本発明の組成物および方法はまた、他の治療的に有用な剤
を含有し得る。これらの他の治療的に有用な剤は、本発明の方法に従って、単一の処方物
中で、同時に、または逐次的に、投与され得る。
【０９７８】
本明細書中に記載される組成物および方法は、取り組まれる用途に適切になるように適
合および改変され得ること、ならびに本明細書中に記載される組成物および方法は、他の
適切な用途において使用され得ること、ならびにこのような他の付加および改変は、本発
明の範囲から逸脱しないことが、当業者により理解される。
【０９７９】
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解される。しかし、当業者は、議論される
具体的な方法および結果が、その後の実施形態においてより充分に記載されるような本発
明の、単なる例示であることを容易に理解する。
【実施例】
【０９８０】
（導入および認知機能障害のモデル）
認知機能障害（例えば、加齢性記憶機能障害(AAMI)、軽度認知機能障害(MCI)および加
齢性認知低下(ARCD)）により特徴付けられる種々の状態が、加齢に関連すると考えられて
いる。他のものは、疾患（例えば、AD）に関連する。動物モデルは、このような加齢性認
知機能障害の処置を開発および評価するための重要な手段として働く。動物モデルにおけ
る加齢性認知機能障害を特徴付ける特徴は代表的に、ヒトにおける加齢性認知機能障害ま
で及ぶ。従って、このような動物モデルにおける効力は、ヒトにおける効力の予測的なも
のである。
【０９８１】
利用可能なモデルのうちで、認知機能障害のLong-Evansラットモデルが、疾病に関連す
る認知機能障害と加齢に関連する認知機能障害との違いを区別するために、特によく適し
ている。実際に、広範な挙動特徴付けが、高齢のLong-Evansラットの異系交配株における
認知機能障害の天然に存在する型を同定した(Charles  River  Laboratories;Gallagher
ら,Behav.Neurosci.107:618-626,(1993))。モリス水迷路(MWM)を用いる挙動評価において
、ラットは、この迷路の周囲の空間手がかりの構成によって案内される、回避プラットフ
ォームの位置を学習して覚える。行動の認知的基礎が、回避プラットフォームの位置を探
す際の動物の空間的偏りの測定を使用して、プローブ試行において試験される。この試験
集団における高齢ラットは、目に見えるプラットフォームまで泳ぐことに困難はないが、
このプラットフォームが偽装されると、加齢性機能障害が検出され、空間情報の使用を必
要とする。異系交配Long-Evans株の個々の高齢ラットについての行動は、大いに変動する
。例えば、これらのラットのある割合は、若年成人と同等に行動する。しかし、約40%〜5
0%は、若年の行動の範囲から外れる。高齢ラット間のこの変動性は、信頼性のある個体差
を反映する。従って、高齢集団内で、いくらかの動物は認知機能障害を有し、そして加齢
による機能不全(AI)と指定され、そして他の動物は認知機能障害を有さず、そして加齢に
よる機能不全がない(AU)と指定される。例えば、Colomboら,Proc.Natl.Acad.Sci.94:1419
5-14199,(1997);GallagherおよびBurwell,Neurobiol.Aging  10:691-708,(1989);Rappお
よびGallagher,Proc.Natl.Acad.Sci.93:9926-9930,(1996);Nicolleら,Neuroscience  74:
741-756,(1996);ならびにNicolleら,J.Neurosci.19:9604-9610,(1999)を参照のこと。
【０９８２】
本発明者らは、上記ラットモデルを使用して、個々のAIラットおよびAUラットを識別し
た。次いで、本発明者らは、種々の薬理学的処置を施しながら、AIラットに対して挙動評
価を実施した。
【０９８３】
実施例１：高齢機能障害ラットにおけるＳＶ２Ａの遺伝子発現の増加モリス水迷路（Ｍ
ＷＭ）における幼若ラット、高齢機能障害ラット、および高齢非機能障害ラットの行動特
徴  幼若（４月齢）および高齢（２４月齢）の無菌雄Long-Evansラットに対して行動試験
を行った。
【０９８４】
ＭＷＭ装置は、非毒性色素またはいくつかの他の物質の添加によって不透明にした水（
２７℃）で満たした巨大な円形プール（直径１．８３ｍ；高さ０．５８ｍ）からなる。試
験の典型的な「隠しプラットフォーム」バージョンでは、ラットを、水面から約１．０ｃ
ｍ下の迷路の四分円の１つの中心に配置した白色のカモフラージュした逃避プラットフォ
ーム（高さ３４．５ｃｍ）を見出すように訓練する。このプラットフォームを、行動試験
中にタンク下部に引っ込めるか、迷路の外側からその通常の位置に上昇させることができ
る。プラットフォームの位置を、試行のはじめから終りまで一定に保持する。プラットフ
ォームの位置を記す場所の手掛かりが存在しないので、プール周界の任意の出発点から効
率的にプラットフォームを見つけるラットの能力は、迷路周囲の情報の使用に依存する。
迷路を、空間手掛かりが配置されるように白色パターンを添付した黒色カーテンで囲む。
認識と無関係の要因を規制するために、その表面を黒色にペイントした第２のプラットフ
ォーム（高さ３７．５ｃｍ）を手掛かり訓練中に水面から２ｃｍ上に上昇させる。プール
内のラットの行動を、プール中央から２．５ｍ上部に吊したカメラによって記録する。カ
メラを、Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｂａｋｅｒ  ｏｆ  ＨＶＳ  Ｉｍａｇｅ，Ｈａｍｐｔｏｎ，Ｕ
Ｋによって開発されたビデオトラッキングシステム（ＨＶＳ  Ｉｍａｇｅ  Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ  Ｔｒａｃｋｅｒ  ＶＰ２００）およびＰＣコンピュータで動作するＨＶＳソフトウ
ェアに接続する。
【０９８５】
ＭＷＭプロトコールを、認識に及ぼす加齢の影響に対する感度および非近交系の高齢Lo
ng-Evansラット集団内の信頼できる個体差の測定のために至適化する（Ｇａｌｌａｇｈｅ
ｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−６２６，（１９９３））。６０
秒間の試行間隔を使用して、ラットに１日あたり３回の試行を連続８日間受けさせる。各
訓練試行に関して、ラットを、プール周囲の４つの等間隔の出発点の１つから迷路に放つ
。出発点は試行毎に変更し、従って、応答戦略（例えば、逃避プラットフォームを見つけ
るために常に出発場所から左に曲がる）の使用が防止される。ラットが任意の試行におい
て９０秒以内に逃避プラットフォームを見つけない場合、実験者はラットをプラットフォ
ームに先導し、そこで３０秒間保持する。６回毎の試行は、迷路内の空間的バイアスの発
生を評価するための探索試行からなる。これらの試行の間、ラットは３０秒間プールの下
部に引っ込めたプラットフォームに泳ぎ着き、この時点で逃避試行を完了するためにプラ
ットフォームをその通常の位置に上昇させる。隠しプラットフォームを使用したプロトコ
ールの完了時点で、ラットを視覚可能なプラットフォームを使用して手掛かりの学習につ
いて評価する。このプラットフォームの場所は、６回の訓練試行の単一のセッションで試
行毎に変動する。
【０９８６】
ゴールからの動物の位置の近さを使用して、訓練試行および探索試行の動作を分析する
。１秒平均の逃避プラットフォームからの距離を記録するための迷路中の動物の位置のサ
ンプリング（１０回／秒）によって近さを測定する。探索試行および訓練試行の両方につ
いて、プール周界の種々の出発場所からゴールまでの距離の相違によって試行動作が比較
的偏らないように補正手順を実施する。この補正時に、各試行についての平均遊泳速度を
計算する（経路長／潜時）。次いで、この速度でのこの試行のために使用した出発場所か
らゴールまでの遊泳に必要な時間を、試行動作の算出前の記録（すなわち、訓練試行にお
ける累積距離および探索試行におけるゴールからの平均距離）から除去する。したがって
、近さの測定を使用して得たスコアを、検索エラー（至適な検索からの逸脱（すなわち、
探索試行中のゴールへの直接的な経路およびその場所の最近傍での検索）を示す）を反映
するようにデザインする。
【０９８７】
ビデオトラッキングのコンピュータレコードを編集して、迷路内の各ラットの動作に関
するデータを得る。訓練試行および探索試行に関する測定値を、分散分析（ＡＮＯＶＡ）
によって分析する。
【０９８８】
１組の試行では、カモフラージュした隠しプラットフォームを使用した訓練中の動作は
、幼若ラット群および高齢ラット群の間で異なっている［Ｆ（１，２３）＝１２．６９、
ｐ＜０．００２］。この試行組では、視覚可能なプラットフォームを使用した手掛かり訓
練試行において群間の相違が認められない。この試行組では、手掛かり訓練中の逃避潜時
は、平均して、幼若ラットについては９．３６秒であり、高齢ラットについては１０．６
０秒であった。
【０９８９】
Ｇａｌｌａｇｈｅｒら，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１０７：６１８−２６，（１
９９３）に詳述されるように、補間した探索試行に関する平均近傍測定値を使用して、各
被験体についての空間学習指標を計算する。ラットがその位置に近いプラットフォームの
検索を迅速に学習する場合、その空間学習指標は低い。全体的に見て、ある試行組では、
高齢ラットは幼若ラットと異なっていた［Ｆ（１，２３）＝１５．１８、ｐ＜０．００１
］。高齢ラットを、幼若研究集団の学習指標プロフィールと比較して非機能障害または機
能障害のいずれかに分類する。規範的範囲の幼若ラット内に分類される高齢ラット（指数
＜２４１）を、高齢非機能障害（ＡＵ）と命名する。幼若動作の範囲外の指数を有する残
りの高齢被験体を、高齢機能障害（ＡＩ）と命名する。
【０９９０】
行動によって特徴づけたラット由来のＲＮＡの調製
上記のように行動によって特徴づけた２４匹の非近交系のLong-Evansラットを生きたま
まの断頭によって屠殺して、新鮮な脳組織を得る。２４匹の特徴づけたラットの脳を取り
出し、全海馬体の主軸を通して採取した５００ミクロン切片（左海馬および右海馬の両方
）から歯状回−海馬領域を顕微解剖する。各群（ＡＩ、ＡＵ、およびＹ）中に８匹の動物
が存在する。
【０９９１】
標準的プロトコール（Ｔｒｉｚｏｌ試薬中での均質化およびその後のクロロホルム抽出
およびイソプロパノール沈殿）に従ってＴｒｉｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａ
ｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を使用して総ＲＮＡを単離する。総ＲＮＡを、ＲＮｅａｓｙミニキ
ット（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用してさらに精製する。次いで、一
般的にＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘの仕様書にしたがって、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｍｉ
ｃｒｏａｒｒａｙ  Ｃｏｒｅ  ＦａｃｉｌｉｔｙでｃＲＮＡプローブをＲＮＡサンプルか
ら生成する。
【０９９２】
簡潔に述べれば、５μｇの総ＲＮＡを使用し、プライマーとしての２４オリゴ−ｄＴ＋
Ｔ７プロモーター（Ｐｒｏｌｉｇｏ  ＬＬＣ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＡ）を有するオリゴヌ
クレオチドプローブ、およびＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔ  Ｃｈｏｉｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｉ
ｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して、第１のｃＤＮＡ鎖を合成する。二本鎖ｃＤＮＡ合成後
、産物をフェノール−クロロホルム抽出によって精製し、ＢｉｏＡｒｒａｙ  ＲＮＡ高収
率転写物標識キット（ＥＮＺＯ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｆａｒｍｉｎ
ｇｄａｌｅ，ＮＹ）を使用したインビトロ転写によってビオチン化アンチセンスｃＲＮＡ
を生成する。１５μｇのビオチン化ｃＲＮＡを、９４℃で３５分間断片化する（１００ｍ
Ｍ  Ｔｒｉｘ−ａｃｅｔａｔｅ（ｐＨ８．２）、５００ｍＭ  ＫＯＡＣ、１５０ｍＭ  Ｍ
ｇＯＡＣ）。１０μｇの総断片化ｃＲＮＡを、一定の回転数で（６０ｒｐｍ）ＲＡＴゲノ
ム２３０−２  Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐアレイに４５℃で１６時間ハイ
ブリッド形成させる。
【０９９３】
次いで、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｓｔａｔｉｏｎ  ４５０を使用し
てチップを洗浄および染色する（非ハイブリッド形成標的を除去し、ストレプトアビジン
−フィコエリトリン抱合体とのインキュベーションによってビオチン化ｃＲＮＡを染色す
る）。次いで、ブロッキング試薬としてのヤギ免疫グロブリン−Ｇ（ＩｇＧ）およびビオ
チン化抗ストレプトアビジン抗体（ヤギ）を使用して染色を増幅させ、その後にストレプ
トアビジン−フィコエリトリン抱合体を使用して第２の染色工程を行う。
【０９９４】
サンプル由来の総ＲＮＡの品質管理のために、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅ
ｒをＬａｂ  ｏｎ  ａ  Ｃｈｉｐ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに基づいて使用して全サンプル
が至適ｒＲＮＡ比（１８Ｓおよび２８Ｓそれぞれについて１：２）を有していたことを確
認し、泳動パターンを浄化する。
【０９９５】
ハイブリッド形成、チップ画像、およびチップ間の比較の品質管理のために、以下のパ
ラメーターを考慮する：スケール化因子：類似のシグナル強度を確実にするためのチップ
全体の強度およびサンプル全体の染色に関連する；バックグラウンド：非特異的ハイブリ
ッド形成または交差ハイブリッド形成の推定；プレゼントコールの比率：アルゴリズムに
よってチップに有意にハイブリッド形成したと見なされる転写物の比率（プレゼント）；
グリセルアルデヒド（Ｇｌｙｓｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ）３−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ
ＡＰＤＨ）（３’／５’）：ハウスキーピング遺伝子ＧＡＰＤＨの３’領域／５’領域比
、チップ中のその存在、および標的（サンプル）の良好な完全性のための１アドボケート
に近い比の測定によるＲＮＡ完全性の提示；ハイブリッド形成後の検出レベルおよび感度
を確認するためのスパイク（ＢｉｏＢ／ＢｉｏＣ）。
【０９９６】
マイクロアレイのデータ分析
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｇ３０００  ＧｅｎｅＡｒｒａｙ  Ｓｃａｎｎｅｒ使用して蛍
光を検出し、標準的なデフォルト設定を使用したＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘのＧｅｎｅＣｈｉ
ｐ  Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  １．１．１（ＧＣＯＳ）ソフトウェアによって
各ＧｅｎｅＣｈｉｐの画像分析を行う。全てのＧｅｎｅＣｈｉｐアレイは、ＲＮＡサンプ
ル中の遺伝子の短いオリゴヌクレオチドを使用する。
【０９９７】
異なるチップ間の比較のために、グローバルスケーリングを使用して、全プローブ組を
標的強度（ＴＧＴ）１５０にスケーリングする。プレゼントコールおよびスケール化因子
の総数は、全チップを通して類似している。以下の様式で領域毎に存在／非存在および統
計的相違についてさらなる分析を行う。１群の８匹中４匹でプレゼントコールが存在した
場合、領域中にプローブ組が存在すると判断する。
【０９９８】
２００５年６月２０日のＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ注釈付けを使用してプローブ組を注釈付
けし、特異的遺伝子を示す全プローブ組を同定する。
【０９９９】
２つの動物群を組み合わせ、第３の群と比較することによって、全ての存在するプロー
ブ組のプローブ組シグナル値に対してＡＮＯＶＡを行う。ＡＵ群を幼若群と組み合わせて
ＡＩ群と比較する「ＡＩ  ＡＮＯＶＡ」を行う。
【１０００】
プローブ組シグナル値を学習指標と比較するピアソン相関を、全ての存在するプローブ
組にわたって高齢動物（幼若動物を除外）について計算した。図１に示すように、ＳＶ２
Ａをコードする遺伝子の発現は、上記のように実施した試験組において、幼若個体（Ｙ）
および高齢非機能障害個体（ＡＵ）と比較して高齢機能障害（ＡＩ）個体で有意に増加し
た。これらの結果は、ＳＶ２Ａ発現の増加が加齢性認知機能障害の発症と相関したことを
示す。
【１００１】
実施例２：高齢機能障害ラットにおけるレベチラセタムの影響
モリス水迷路の結果
６匹の年齢機能障害（ＡＩ）Long-Evansラット（上記で特徴づけた）を、異なる薬物／
コントロール処置条件下（ビヒクルコントロールおよび２つの異なる投薬レベルのレベチ
ラセタム）で、ＭＷＭにおけるその新規の空間情報記憶について試験した。ＭＷＭプロト
コールは、実施例１に記載のものと実質的に同一であった。この研究について、具体的に
は、下記のように、保持試行を訓練試行の後に行った。
【１００２】
ＡＩラットは、各訓練試行について６０秒間隔をあけた訓練日あたり６回の訓練試行を
２日間連続して行った。各訓練試行に関して、ラットを、プール周囲の４つの等間隔の出
発点の１つから迷路に放った。ラットが任意の試行において９０秒以内に逃避プラットフ
ォームを見つけなかった場合、実験者はラットをプラットフォームに先導し、そこで３０
秒間保持した。各訓練日の全ての訓練試行の３０分〜１時間前に、ＡＩラットを、以下の
３つの薬物条件のうちの１つで予め処置した：１）ビヒクルコントロール（０．９％生理
食塩水）；２）レベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）；および３）レベチラセタム（１０ｍ
ｇ／ｋｇ／日）（腹腔内（ｉ．ｐ．）注射による）。６匹全てのラットに対して各処置条
件が試験されるように、同一の６匹のＡＩラットを全試行のために使用した。したがって
、任意の潜在的バイアスの釣り合いを取るために、逃避プラットフォームの場所および水
迷路周囲の空間手掛かりの両方は、３つの処置条件で異なっていた。したがって、１組の
場所および空間手掛かりを使用して、２匹のラットをコントロール生理食塩水で処置し、
２匹をレベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）で処置し、２匹をレベチラセタム（１０ｍｇ／
ｋｇ／日）で処置した。第２の場所および空間手掛かり組を使用して、第１の試験でコン
トロール生理食塩水で処置した２匹のラットをレベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／日）または
レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで処置し、レベチラセタム（５ｍ／ｋ
ｇ／日）で予め処置した２匹のラットをコントロール生理食塩水またはレベチラセタム（
１０ｍｇ／ｋｇ／日）のいずれかで処置し、レベチラセタム（１０ｍｇ／ｋｇ／日）で予
め処置した２匹のラットをコントロール生理食塩水またはレベチラセタム（５ｍ／ｋｇ／
日）のいずれかで処置した。最後の場所および空間手掛かり組を使用して、各群が前の処
置と異なる条件で処置されるように、ラットを再度グループ分けした。
【１００３】
訓練第２日目および１２回の訓練試行（２日間にわたる）の完了後、ラットをそのホー
ムケージに戻し、動物収容室に入れた。最後の訓練試行から２４時間後、訓練試行と同一
であるが逃避プラットフォームを除去したＭＷＭタスクである１つの試験試行（「保持試
行」）をラットに行った。
【１００４】
保持試行のために、ＭＷＭ円形プールを４つの四分円に分けた。訓練試行において逃避
プラットフォームを配置した特定の四分円を、「標的四分円」という。訓練試行において
プラットフォームが配置された特定の領域を「標的環」という。保持試行では、ＡＩラッ
トが標的四分円中に泳ぎ着くまでの時間を測定し、総水泳時間に対する比率としてさらに
プロットする。図２は、１つのかかる保持試行組の結果を示す。ＡＩラットが標的環中に
滞在した時間も測定する。図２は、１つのかかる保持試行組の結果を示す。３つ全ての薬
物処置条件についての時間データを収集する。
【１００５】
保持試行（その結果を図２に示す）では、ＡＩラットが標的四分円内に滞在した時間は
およそ２５％であった。これは、プラットフォームの場所を記憶していないラットと等価
の動作である。この動作は、５ｍｇ／ｋｇ／日のレベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔ
ａｍ）で処置した群で有意に改善されなかった。しかし、１０ｍｇ／ｋｇ／日のレベチラ
セタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔａｍ）で処置した群では、標的四分円中の滞在時間が総水
泳時間のおよそ３５％に有意に増加したことによって示されるように、ビヒクル処置コン
トロールと比較して記憶の有意な改善が証明された（図２を参照のこと）。この動作レベ
ルは幼若および高齢の非機能障害ラット（ａｇｅ−ｕｎｉｍｐａｉｒｅｄ−ｒａｔ）と等
価であり、１０ｍｇ／ｋｇ／日レベチラセタム（ｌｅｖｅｔｉｒａｃｔａｍ）での処置に
よってＡＩラットのこのＭＷＭを航海する能力が有意に回復することを示す。標的環での
滞在時間における１０ｍｇ／ｋｇ／日レベチラセタム処置の有効性も、認められた（図２
を参照のこと）。
【１００６】
放射状迷路の結果
高齢機能障害（ＡＩ）ラットの空間記憶保持に及ぼすレベチラセタムの影響を、ビヒク
ルコントロールおよび５つの異なる投薬量レベルのレベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ
／日、２．５ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、および２０ｍｇ
／ｋｇ／日）を使用した放射状迷路（ＲＡＭ）行動タスクで評価した。ＲＡＭ行動タスク
を、１０匹のＡＩラットに対して課した。上記のＭＷＭ試験について記載のように、６つ
全ての処置条件を１０匹全てのラットに対して試験した。
【１００７】
使用したＲＡＭ装置は、８本の等距離間隔のアームからなっていた。上昇した迷路のア
ーム（幅７ｃｍ×長さ７５ｃｍ）は、八角形の中心プラットフォーム（直径３０ｃｍ、高
さ５１．５ｃｍ）の小面から突出していた。アーム上の透明な側壁は高さ１０ｃｍであり
、６５°に曲げてトラフを形成した。飼料穴（直径４ｃｍ、深さ２ｃｍ）を、各アームの
遠位末端に配置した。Ｆｒｏｏｔ  ＬｏｏｐｓＴＭ（Ｋｅｌｌｏｇｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）
を、報酬として使用した。ＰｌｅｘｉｇｌａｓＴＭ（高さ３０ｃｍ×幅１２ｃｍ）から構
成されるブロックを、任意のアームに侵入しないように配置することができた。装置周囲
に多数の余剰の迷路の手掛かりも提供した。
【１００８】
ＡＩラットを、最初に予備訓練試験に供した（Ｃｈａｐｐｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：４８１−４８７，１９９８）。予備訓練試験は、馴化期（４
日間）、標準的なｗｉｎ−ｓｈｉｆｔタスクに対する訓練期（１８日間）、および実験者
によってデザインされたアームサブセット（例えば、５アームの開放および３アームのブ
ロック）の提示と８アームｗｉｎ−ｓｈｉｆｔタスク（すなわち、８本全てのアームの開
放）の完了との間に短期間の遅延を課した別の訓練期（１４日間）からなっていた。
【１００９】
馴化期では、ラットを４日間連続して８分間迷路に慣れさせた。これらの各期間におい
て、飼料による報酬をＲＡＭ上にばらまいた。これは、最初に中心のプラットフォームお
よびアームにばらまき、次いで、次第にアームに限定していった。この馴化期後、固形飼
料を各アームの末端に配置した標準的訓練プロトコールを使用した。ラットに１日に１回
の試行を１８日間受けさせた。８個全ての固形飼料を得た場合または１６回選択したか１
５分経過した場合に毎日の各試行を終了した。この訓練期の完了後、第２の訓練期を行い
、試行中に短期間の遅延を課すことによって記憶要求が増加した。各試行の開始時に、８
アーム迷路中の３アームをブロックした。ラットは、試行のこの最初の「情報期」の間に
アクセス可能な５本のアーム上の飼料を得ることができた。次いで、ラットを迷路から６
０秒間取り出し、その間に迷路上のバリアを除去したので、８本全てのアームにアクセス
できた。次いで、ラットを中心プラットフォーム上に戻し、試行のこの「保持試験」期の
間に残りの飼料報酬を得ることができた。ブロックしたアームの同一性および配置を試行
を通して変化させた。
【１０１０】
保持試験期中にＡＩラットが犯した「エラー」数を追跡した。試行の遅延前コンポーネ
ントで飼料が既に回収されたアームにラットが侵入したか、遅延後期に既に訪問したアー
ムを再訪問した場合に、試行にエラーが生じた。
【１０１１】
予備訓練試験の完了後、ラットを、情報期（いくつかのブロックしたアームを含む提示
）と保持試験（全アームの提示）との間により長い遅延間隔（すなわち、１時間の遅延）
を使用した試行に供した。遅延間隔中、ラットは、各ホームケージ中のカート上にて試験
室中の迷路の脇に遠ざけた。ＡＩラットを、毎日の試行の３０〜４０分前に以下の６つの
条件の１回の注射を使用して前処置した：１）ビヒクルコントロール（０．９％生理食塩
水）；２）レベチラセタム（１．２５ｍｇ／ｋｇ／日）；３）レベチラセタム（２．５ｍ
ｇ／ｋｇ／日）；４）レベチラセタム（５ｍｇ／ｋｇ／日）；５）レベチラセタム（１０
ｍｇ／ｋｇ／日）；６）レベチラセタム（２０ｍｇ／ｋｇ／日）（腹腔内（ｉ．ｐ．）注
射による）。休薬期間を介在させて１日おきに注射した。各ＡＩラットを、２３日間の試
験期間内に６つ全ての条件で処置した。任意の潜在的バイアスの釣り合いを取るために、
薬物の影響を、一連の漸増−漸減用量を使用して評価した（すなわち、一連の用量を最初
に昇順で投与し、次いで降順で繰り返す）。したがって、各用量を２回測定した。
【１０１２】
パラメトリック統計学（対応のあるｔ検定）を使用して、異なる用量のレベチラセタム
およびビヒクルコントロールの状況下での１時間遅延バージョンのＲＡＭタスクにおける
ＡＩラットの保持試験動作を比較した（図３を参照のこと）。この試行で生じた平均エラ
ー数も、ビヒクルコントロール（平均エラー数±ＳＥＭ＝２．００±０．４２）の使用よ
りも５ｍｇ／ｋｇ／日（平均エラー数±平均の標準誤差（ＳＥＭ）＝０．７５±０．３２
）および１０ｍｇ／ｋｇ／日（平均エラー数±ＳＥＭ＝０．８０±０．２７）のレベチラ
セタム処置の方が有意に少なかった。ビヒクルコントロール処置と比較して、レベチラセ
タムは、５ｍｇ／ｋｇ／日（ｔ（９）＝２．１８、ｐ＝０．０５７）および１０ｍｇ／ｋ
ｇ／日（ｔ（９）＝２．３７、ｐ＝０．０４２）で記憶能力を有意に改善した。
【１０１３】
放射状アーム迷路タスクもまた使用して、レベチラセタム(腹腔内投与)およびバルプロ
エート(皮下投与)での併用療法の効果を評価した。レベチラセタムは単独で、5mg/kg〜10
mg/kgの用量で、放射状アーム迷路におけるAIラットによるエラーの数を減少させること
に有効であったが、1.25mg/kgまたは2.5mg/kgでは有効ではなかった。バルプロエートは
単独で、100mg/kgで有効であったが、25mg/kgまたは50mg/kgでは有効ではなかった。図4
を参照のこと。しかし、これらの薬物を組み合わせると、相乗効果を有した。個々に投与
される場合にはいずれも有効用量ではない、50mg/kgのバルプロエートと2.5mg/kgのレベ
チラセタムとの組み合わせ投与は、放射状アーム迷路タスクにおけるエラーの数の減少を
もたらした。この結果はまた、50mg/kgのバルプロエートと組み合わせた、かなりより低
い用量の1.25mg/kgのレベチラセタムでさえも得られた。図5を参照のこと。レベチラセタ
ム投薬量およびバルプロエート投薬量のアイソボログラムは、組み合わせた50mg/kgのバ
ルプロエートと1.25mg/kgのレベチラセタム(VPA  50＋LEV  1.25;白丸)の効果が相乗(相
加を超える)効果であることを確認した。一方で、組み合わせた50mg/kgのバルプロエート
と2.5mg/kgのレベチラセタム(VPA  50＋LEV  2.5;黒丸)は、その線上の位置によって示さ
れるように、単なる相加効果を有した。図6を参照のこと。
【１０１４】
ヒトにおける年齢依存性認知機能障害処置のためのレベチラセタム投薬についてのヒト
等価用量（ＨＥＤ）を計算するために、本発明者らは、式ＨＥＤ（ｍｇ／ｋｇ）＝ラット
用量（ｍｇ／ｋｇ）×０．１６を使用した（Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｓａｆｅ  
Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ，Ｄｅ
ｃｅｍｂｅｒ  ２００２，Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ  Ｅｖａｌｕａｔ
ｉｏｎ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈを参照のこと）。したがって、ラットにおける５ｍｇ
／ｋｇ／日の投薬量はヒトにおける０．８ｍｇ／ｋｇ／日と等価であり、ラットにおける
１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量はヒトにおける１．６ｍｇ／ｋｇ／日に等価である。
【１０１５】
実施例3:aMCIを罹患するヒト被験体におけるレベチラセタムの効果
8週間にわたる、17人の健忘MCI(aMCI)被験体および17人の年齢を適合させたコントロー
ルが関与する、レベチラセタムの低用量処置を用いる被験体内試行を行う。この研究の経
過中、各aMCI被験体は、薬物処置とプラシーボ処置処置との両方を別々に、２週間ずつの
２つの期間で受け、異なるaMCI被験体の間での処置の順序は、反対平衡をとられる(図7を
参照のこと)。プラシーボで処置される、年齢を適合させたコントロール被験体は、さら
なるコントロールとして働く。認知試験およびfMRI画像化データを、２週間ずつの薬物/
プラシーボ処置の後に、被験体から得る。
【１０１６】
（参加者および臨床的特徴づけ）
17人の右利きのaMCI患者を、Johns  Hopkins  HospitalのAlzheimer’s  Disease  Res
earch  Center(ADRC)および他の紹介人から募集する。さらに17人の右利きの健常なボラ
ンティアを、ADRCおよび他の紹介人のコントロール参加者のプールから募集する。全ての
参加者に、認知状態の電話会見を行い、彼らがこの研究のエントリー基準(MRI走査のため
の基準を含む)に合いそうであるか否かを決定する。全ての参加者はさらに、標準的な器
具および方法を使用する、神経学的試験、精神医学的試験、および神経心理学的試験を受
ける。この精神医学的評価は、DSM-IV軸I障害についての構造化臨床面接、および臨床的
認知症評価(CDR)尺度を行うことを包含する。全てのaMCI患者は、0.5のCDR尺度を有する
。aMCIの診断は、Petersenら(例えば、「Mild  cognitive  impairment:Aging  to  Alzh
eimer's  Disease」,Oxford  University  Press,N.Y.(2003)）により提唱された基準に
基づく。この基準は、記憶の病訴(通知者により確証される)、試験に対して機能障害を有
する記憶機能(正常を下回る1.5標準偏差)、他の保存された認知機能(正常から1標準偏差
以内)、機能性能力に減少がないこと、および痴呆がないことを含む。最後のaMCI診断は
、臨床的合意により達せられる。排除基準は、主要な神経学的または精神医学的な障害、
意識の喪失を伴う頭部外傷、薬物の乱用または依存性の経歴、およびMRI試験に対する一
般的な禁忌(例えば、心臓ペースメーカー、動脈瘤コイル、閉所恐怖症)を含む。各aMCI被
験体は、研究パートナー(すなわち、通知者)を有することを必要とされ、この研究パート
ナーは、この被験体の毎日の機能に関する情報を提供し得、従って、投薬が適切になされ
ることを保証し得る。図18Aおよび図18Bを参照のこと。
【１０１７】
研究訪問:この研究は、8週間の間に4回の訪問からなる(図7を参照のこと)。ベースライ
ン訪問は、医学的評価、神経学的評価、精神医学的評価、および神経認知（neurocogniti
vecognitive）を行う目的である。訪問1および訪問2は、fMRIセッションを含むこと以外
は、ベースライン訪問と同じである。ウォッシュアウト訪問（4週間のウォッシュアウト
期間の終了時）は、簡単な臨床評価および２回目の薬物/プラシーボ段階の開始の目的で
ある。
【１０１８】
ベースライン訪問:スクリーニング訪問の際に、インフォームドコンセントが、被験体(
およびMCI被験体の場合には通知者)から得られる。この被験体およびこの通知者は、標準
化された臨床面接に参加する。この標準化された臨床面接は、日常生活におけるこの被験
体の機能的不全の程度を、臨床的認知症評価(CDR)尺度に基づいて決定するために使用さ
れる。この被験体の医学的履歴、神経学的履歴、および精神医学的履歴(現在の投薬の概
観を含む)、ならびに痴呆の家族歴が得られる。簡単な医学的試験、神経学的試験および
精神医学的試験を行う(生命兆候を含む)。この被験体がエントリー基準を満たすか否かを
決定するために必要とされる標準的な実験室試験を行う目的で、採血を行う。この被験体
を、Kirby  Imaging  Centerに採用されている標準的な形式を使用して、MRI走査に対す
る禁忌について、再度スクリーニングする。簡単な認知試験を行う(以下の神経心理学的
評価の節に記載される)。これらの評価を使用して、その被験体がエントリー基準に合う
か否かを決定する。上記のものを全て、標準化された形式を使用して完了させる。その被
験体がその研究のためのエントリー基準に合う場合、この被験体に試験投薬(無作為に選
択される薬物またはプラシーボ)、およびその投薬を受ける方法についての指示を与える
。この被験体は、自殺的思考を有する可能性についての助言を受け、そして起こった場合
には、投薬を受けることをやめ、そして直ちに研究医に連絡することを助言される。
【１０１９】
訪問1:１回目の薬物/プラシーボ期間の終了時（ベースライン訪問の2週間後）に、医学
的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す。この被験体
をまた、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰り返し、
そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在するか否かを決定する。この被験体の
血中レベチラセタムレベルもまた得る。ベースライン訪問において与えられた全ての投薬
(薬物またはプラシーボ)を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンス
を評価する。１回目のfMRIセッション(認知試験を伴う)を同日に、臨床評価の直前または
直後のいずれかに行う。この訪問において、被験体は、１回目の処置期間を中断する。
【１０２０】
ウォッシュアウト訪問:訪問1後のウォッシュアウト期間(4週間)の終了時に、被験体は
、簡単な医学的スクリーニング（医学的評価および精神医学的評価を含む）を受ける。採
血を行い、血中レベチラセタムレベルを得る(ウォッシュアウトを確認するため)。この被
験体は、新たな投薬(薬物またはプラシーボ、先の処置期間に割り当てられたものから変
えられる)を、この研究の最終段階に与えられ、その投薬を受ける方法についての指示を
与えられる。
【１０２１】
訪問2:ウォッシュアウト訪問の約2週間後（すなわち、２回目の処置期間の開始の2週間
後）に、医学的評価、神経学的評価および精神医学的評価、ならびに認知試験を繰り返す
。この被験体を、自殺観念化について臨床的に評価する。再度採血して、標準的試験を繰
り返し、そしてその薬物処置に関連する何らかの変化が存在したか否かを決定する。この
被験体の血中レベチラセタムレベルもまた得る。ウォッシュアウト訪問において与えられ
た全ての投薬を集め、そしてその投薬計画に対する被験体のコンプライアンスを評価する
。２回目のfMRIセッション(認知試験を伴う)を同日に、臨床評価の直前または直後のいず
れかに繰り返す。
【１０２２】
（神経心理学的評価）
全ての参加者は、神経心理学的評価を、処置効力の評価のためのとき(訪問1および訪問
2)、ならびにベースライン訪問に受ける。この評価は、スキャナの外側で行われ得、そし
てブシュケ選択式回想テスト(BuschkeおよびFuld,1974)ならびにウェクスラー記憶検査(W
MS-R)の言語対関連下位検査、論理記憶下位検査、視覚再生下位検査(Wechsler,1997)、な
らびにベントン視覚記銘検査を含む。なぜなら、これらのタスクは、内側側頭葉機能およ
び初期記憶問題に対して特に感度が高いからである(Marquisら,2002およびMasurら,1994)
。さらに、被験体は、より一般的な認知機能の試験（例えば、一般的な精神状態、管理機
能、注意および一般的な名指し能力を評価するための試験）を完了することを求められる
。全ての神経心理学的試験は、訓練された研究助手により、60分間のセッションで行われ
る。この研究における３つの神経心理学的評価は、8週間の期間内に行われるので、異な
るバージョンの神経心理学的試験を使用して、試験特異的実施効果を最小にする。必要で
あれば、休憩が被験体に与えられる。
【１０２３】
（薬物投与）
上記のように、薬物処置期間は、訪問1または訪問2に先立つ２週間である(他方の訪問
に先立つ２週間の期間は、プラシーボ段階である)。薬物処置を受ける被験体について、
レベチラセタムの割線付き250mg錠剤の半分を使用して、１日２回125mg/kgの用量を達成
する。これは、約3.6mg/kg/日である(平均成人体重を70kgとする)。
【１０２４】
全ての薬物調製物およびプラシーボ調製物を、1:1の割り当てで実施した。薬局は、被
験体を登録の際に無作為化し、そして薬物評価のリストを維持する。
【１０２５】
レベチラセタムは、経口投与後に迅速にほぼ完全に吸収され、そしてそのバイオアベイ
ラビリティは、食物により影響を受けない。レベチラセタムの血漿中半減期は、約7±1時
間である(低下した腎機能に起因して、高齢者においては9時間〜10時間であると予測され
る)。吸収は迅速であり、ピーク血漿中濃度は、経口投与の約1時間後に起こる。定常状態
は、複数の１日２回の投薬の2日後に達成され得る。
【１０２６】
ヒトにおける癲癇を処置する際のレベチラセタムの代表的な開始用量は、１日２回500m
gであり、これは、約14.3mg/kg/日である。次いで、この投薬量は、最適な効力になるま
で、50mg/kg/日まで増大させられる。従って。この実験において使用される用量は、癲癇
を処置するために使用される最低ヒト用量の４分の１である。
【１０２７】
なおより低い投薬量（例えば、１日２回25mg〜60mgの用量）が、以前の動物研究の結果
（低用量効力を示した）に基づいて、想定される。動物モデルにおいて使用されるレベチ
ラセタムの最高有効用量は、5mg/kg〜10mg/kgである(激しく与えられる)。ヒトにおける
加齢性認知機能障害の処置のためのこの投薬量の、上記のように計算されるヒト等価用量
(HED)は、0.8mg/kg/日〜1.6mg/kg/日(すなわち１日２回28mg〜56mg)に等価である。
【１０２８】
（MRIデータ獲得）
画像化データを、Stark実験室で開発された高解像度方法により得る。データを、Kenne
dy  Krieger  Institute(Baltimore,MD)のF.M.Kirby  Research  Center  for  Function
al  Brain  Imagingにある、8チャネルSENSE(Sensitivity  Encoding)ヘッドコイルを備
えたPhillips  3テスラスキャナ(Eindhoven,The  Netherlands)で収集する。高解像度の
エコープラナー画像を、64×64の収集行列、1500ミリ秒の反復時間、30ミリ秒のエコー時
間、70度のフリップ角、2のSENSE因子、および1.5mm×1.5mm×1.5mm（ギャップなし）の
等方性解像を使用して、収集する。１９の斜めのスライスを、海馬の長手主軸に対して平
行に得、そして内側側頭葉領域全体を両側で網羅する。機能的実行に加えて、脳全体のMP
RAGE構造的走査(パラメータ:150の斜めのスライス、1mmの等方性解像)を獲得する。
【１０２９】
（画像解析）
データ分析を、Analysis  for  Functional  Neuroimages(AFNI,release  2008_07_18_
1710)ソフトウェアを使用して実施する。最初に、画像を同時に位置合わせして、走査ヘ
ッド内での動きおよび走査ヘッドを横切る動きについて補正する。有意な運動事象(先の
獲得に対して任意の方向への3度より大きい回転または2mmより大きい並進)が起こる獲得
、1.5秒間について±１回の繰り返しを、これらの分析から除外する。構造的解剖学的デ
ータを標準的な定位空間(TalairachおよびTournoux,1988)に登録し、そして引き続いて、
同じパラメータを機能データに適用する。挙動ベクトルを生成して、異なる試行型をモデ
ル化する。
【１０３０】
ROI-LDDMM(目的の領域の大変形微分相同写像測定マッピング)法（被験体間のアライメ
ントのための技術）は、多被験体領域fMRI研究の力を、アライメント力をROI(目的の領域
)に特異的に集中させて脳内の他の箇所には集中させないことによって、増大させる。最
初に、全ての被験体の解剖学的走査および機能的走査を、AFNIを使用してTalairachアト
ラスに標準化させる。内側側頭葉および海馬の部分領域(両側の内側嗅皮質、鼻周囲の皮
質、海馬傍皮質、CA3/鋸歯状領域、CA1領域、および鉤状回)を、MPRAGE走査で三次元にセ
グメント化する。CA3領域および歯状回(DG)についてのラベルを合わせる。次いで、解剖
学的に規定されたROIを使用して、各被験体についてのROI-LDDMM  3Dベクトル場変換を、
誂えられたテンプレートを使用して、標的として試験されるサンプル全体の平均に基づい
て、計算する。次いで、各個々の被験体のROIについてのROI-LDDMM変換を、当てはめ係数
マップに適用する。
【１０３１】
群データを、両側分散分析(ANOVA)を使用して、試行の型および群を固定因子として用
い、そして被験体を群内に入れ子にされたランダム因子として用いて、分析する。p<0.05
の自由（liberal）ピーク閾値を、10ボクセルの空間エクステント閾値と一緒に使用して
、全体的なF統計量に対する機能的ROIを規定する。このアプローチは、直接の対ごとの対
比を使用するよりむしろ、ボクセル選択の偏りを低下させる。なぜなら、種々の条件の間
のあらゆる差が、ボクセルが選択されることを可能にしたからである。次いで、この閾値
を解剖学的セグメント化と合わせて、目的の領域の内側のボクセルのみを含むようにする
。このことは、そのモデルの因子のいずれによっても変化しないボクセルを除外するよう
に働き、特に、タスクの条件または群と共にいくらかの変化を示すボクセルに、分析を制
限する。各機能的ROI内のボクセルを、さらなる分析のために収縮させる。
【１０３２】
（訪問1および訪問2におけるfMRI走査中の認知試験）
被験体の内側側頭葉の活性を、機能的MRIによって、被験体が明示的三肢強制選択法（
この方法において、参加者は、新しい刺激、繰り返される刺激、および類似の(「おとり
」)刺激を見る）に参加している間に測定する。Matlab  7.0(The  MathWorks,Natick,MA)
のPsychophysics  Toolbox拡大を、刺激の提示および挙動データ収集のために使用する。
刺激は、一般的な物体のカラー写真である。各参加者は、機能的画像化セッション中に一
連の試験実行を受け、各実行は、３つの型の画像対（類似の対、同一の対および無関係の
箔）の混合物からなる。これらの画像対は、この実行の間中、完全に無作為化され、そし
て一連の画像として個々に提示される(図10Aを参照のこと)。参加者は、見える各物体が
新しいか、古いか、または類似であるかについて判断を行うように指示される。重大な興
味があるものは、類似の物体の第二の対(「おとり」;図10Bを参照のこと)を提示される場
合の参加者の応答である。おとり刺激が「類似である」との被験体による正しい識別は、
パターン分離（すなわち、類似の経験の、異なる重ならない提示への分離）の挙動的証拠
を与える。しかし、おとり刺激の「古い」または「新しい」との間違った識別は、パター
ン分離の失敗を示す。おとり刺激の「古い」との識別は、その被験体が、おとり刺激と先
に示されたパートナー画像との間の類似点に注目したことを示す。おとり刺激の「新しい
」との識別は、被験体が先に示されたパートナー画像を完全に思い出し損なったことを示
す。各実行はまた、多数のベースライン試行を含み、これらのベースライン試行は、内側
側頭葉におけるベースライン活性のより安定しない推定およびより安定した推定を提供す
ることが公知である、難しい知覚弁別タスクを使用する(StarkおよびSquire,2001  PNAS;
Lawら,2005)。
【１０３３】
認知試験中の内側側頭葉の種々の部分領域の活性レベル（fMRIにより測定される）の調
査は、aMCI被験体が、記憶タスクの実施中に、年齢を適合させたコントロール被験体と比
較して、過剰活動のDG/CA3領域および過少活動の内側嗅皮質を有することを示す。
【１０３４】
本発明者らは、首尾よい記憶判断中のDG/CA3の活性レベルを、コントロール被験体およ
びaMCI被験体において評価する。平均活性（mean  activity）を、被験体により「類似で
ある」と正しく識別されたおとり刺激の提示中に、fMRIにより測定される平均活性（aver
age  activity）から計算する。これは、ベースライン活性に対して較正される。図8Aは
、aMCI患者がこれらの判断を行う際にDG/CA3過剰活動を示すことを示す(p=0.013)。しか
し、図8Bは、レベチラセタムでの処置がaMCI被験体におけるDG/CA3過剰活動を低下させる
ことを示す(p=0.037)。この薬物で処置されたaMCI被験体における活性レベルは、実際に
、プラシーボで処置されたコントロール被験体の活性から統計学的に区別不可能である程
度まで、標準化される。図8Aおよび図8Bに示される平均活性値について、図8Cを参照のこ
と。
【１０３５】
首尾よい記憶判断中のECの活性レベルは、コントロールと比較して、プラシーボで処置
されたaMCI被験体において、有意に低い(p=0.003)。図9Aを参照のこと。しかし、レベチ
ラセタム処置は、aMCI被験体におけるECの活性を同様に標準化する。図9Bを参照のこと。
レベチラセタム処置は、aMCI被験体において、記憶判断中のEC活性を増大させ、その結果
、プラシーボで処置されたコントロール被験体から統計学的に区別不可能になる。図9Bを
参照のこと。図9Aおよび図9Bに示される平均活性値について、図9Cを参照のこと。
【１０３６】
記憶判断中のDG/CA3およびECの活性の、レベチラセタム処置による標準化は、認知タス
クにおけるaMCI被験体の性能に見られる変化に反映される。プラシーボ処置を用いると、
aMCI患者は、コントロール患者よりも性能が悪くなり、おとり物品を「類似である」と正
しく識別する頻度が低くなり、そしてこれらを「古い」と誤って識別する頻度が高くなる
(p=0.009)。図11を参照のこと。しかし、aMCI被験体の性能は、レベチラセタム処置によ
り有意に改善する。図12を参照のこと。薬物処置により、より正しい「類似である」との
識別と、さほど正しくない「古い」との識別との相互作用は、この記憶タスクの性能に有
意な改善をもたらす(p=0.039)。図11および図12に提示されるデータの表について、図13
を参照のこと。
【１０３７】
コントロール-プラシーボ被験体および薬物またはプラシーボ処置のaMCI被験体の性能
をまた、他の一般的な認知試験（例えば、ブシュケ選択式回想テスト-遅延再生試行（Del
ayed  Recall）(図14Aおよび図14B)、ベントン視覚記銘検査(図15Aおよび図15B)、言語対
関連検査-認識(図16Aおよび図16B)および言語対関連試験-遅延再生試行(図17Aおよび図17
B)）で比較する。これらの試験の全てにおいて、プラシーボで処置されたaMCI被験体は、
プラシーボで処置されたコントロール被験体よりも性能が悪く、そしてレベチラセタム処
置は、aMCI被験体の性能を救助しない。
【１０３８】
レベチラセタム処置がなぜ、aMCI被験体に対して、認知試験における性能に関して助け
にならないかについて、多数の可能な理由が存在する。このfMRI研究において行われる明
示的三肢強制選択法は、DG/CA3機能に特に感受性であるタスクである。従って、このタス
クにおける被験体の性能は、レベチラセタム処置から生じるDG/CA3活性の変化に特に合わ
せられ得る。さらに、aMCI被験体は、認知試験を行う前に、ほんの２週間、レベチラセタ
ムで処置された。この薬物処置について、２週間より長い処置期間（例えば、16週間また
は8ヶ月）は、改善された効力をもたらすことが想定される。最後に、比較動物研究(実施
例1を参照のこと)は、なおより低い用量がより有効であることを示す。１日２回125mgの
ヒト投薬量は、22.3mg/kg/日のラット投薬量と等価である。実施例2および図3に示される
ように、20mg/kgのレベチラセタムは、ラットにおいては高すぎる用量であり、従って、
放射状迷路タスクにおいて、AIラットの性能を改善しない。動物モデルにおいて使用され
るレベチラセタムの有効用量は、5mg/kg〜10mg/kgである。この最適ラット用量のヒト等
価用量(HED)は、0.8mg/kg/日〜1.6mg/kg/日である。このような投薬量は、１日２回28mg
〜56mgの投与をもたらす(これは、この研究において使用される１日２回125mgよりかなり
低い)。従って、aMCI被験体は、ラットにおける有効用量と等価である、より低い用量（
例えば、１日２回の25mg〜60mgレベチラセタム）で処置される場合、DG/CA3およびECの活
性のさらなる標準化、ならびに認知試験においてさらに改善された性能を示すことが想定
される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【外国語明細書】
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