(57)【要約】【課題】眼障害の治療のための組成物および方法の提供。【解決手段】本発明は、ＬＦＡ−１媒介性疾患を治療するための化合物および方法を提供する。詳細には、本明細書ではＬＦＡ−１アンタゴニストについて説明するが、これらのアンタゴニストはＬＦＡ−１媒介性疾患の治療に使用される。本発明の１つの態様は、ＬＦＡ−１媒介性疾患の診断、および患者がＬＦＡ−１媒介性疾患を有すると診断された後に、ＬＦＡ−１アンタゴニストの投与を提供する。一部の実施形態では、治療されるＬＦＡ−１媒介性疾患はドライアイ障害である。本明細書では、ＬＦＡ−１アンタゴニストである化合物を同定するための方法もまた提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本出願は、各々が本明細書に全体として参照して組み込まれる２００５年５月１７日に提出された米国仮特許出願第６０／６８１，６８４号；２００５年５月１７日に提出された米国仮特許出願第６０／６８１，７２２号；２００５年５月１７日に提出された米国仮特許出願第６０／６８１，７７２号、および２００５年５月１７日に提出された米国仮特許出願第６０／６８１，７２３号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
眼科障害であるドライアイは、眼科患者の一般的病訴である。ドライアイの症状に対処しないと、角膜上皮細胞表面の糜爛や表皮剥離が生じることがあり、感染に対する感受性が高まる。この疾患が進行すると、角膜の潰瘍、そして失明さえ生じることがある。
【０００３】
様々な刺激原、傷害、および医学的状態は個体に涙腺分泌減少の開始に素因を与え、結果として眼の表面を保護して栄養分を与える涙液の不十分なレベルを生じさせる。高地、乾燥して風の強い気候、大気汚染、集中暖房や集中空調装置からの乾燥した空気、ならびに涙産生の量および質の悪化を定着させる、および／または増強する可能性があるタバコの煙への曝露などの環境因子がある。試験は、使用者がコンピュータのスクリーン上に注意を集中させるために瞬き頻度が大きく減少することを証明しているので、長時間のコンピュータ使用さえ要因となることがある。コンタクトレンズの導入で始まったアイ・ケアにおける進歩、そして現在では視力矯正のためのレーシック（ＬＡＳＩＫ）手技の流行は、最近のドライアイを備える患者数の増加の原因となってきた。コンタクトレンズの使用は、レンズによる涙液膜の吸収を生じさせ、その結果として眼瞼部における結膜の物理的刺激が生じる。レーシックは、レーザー屈折手術中に神経が切断されたり焼灼されたりすることがあるので眼傷害の続発性作用が生じることがあり、これは数カ月間に及ぶ少なくとも一時的なドライアイ症候群を引き起こすことがある。
【０００４】
疾患および一部の物理的状態は、個体に、アレルギー、糖尿病、涙腺欠損症、ループス、パーキンソン（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ）病、シェーグレン（Ｓｊｏｅｇｒｅｎ）症候群、関節リウマチ、酒さ（ｒｏｓａｃｅａ）その他を含むドライアイ障害に対する素因を与えることがある。他の疾患のための、利尿薬、抗うつ剤、アレルギー薬、経口避妊薬、うっ血除去薬その他を含む薬剤は、ドライアイ障害を誘発または悪化させることがある。
【０００５】
加齢関連性変化も同様にドライアイを誘導または悪化させることがある。閉経後女性は、ドライアイを刺激したり悪化させたりする可能性があるホルモンレベルの変化を経験し、甲状腺の不均衡も同様の変化を誘発することがある。最後に、加齢自体が脂質産生の減少を引き起こし、結果としてドライアイが生じることがある。
【０００６】
最近まで、治療的介入は、眼の含水レベルを増加させるための緩和手段に限定されていた。これは最も頻回には人工涙液として作用する流体の点滴注入により達成される。これらの流体は、１日に１回もしくは数回点滴される液剤であることが多い。より重度のドライアイ症例については、増粘剤もしくは眼用ゲルが組み込まれた人工涙液が眼上に保持される膜の量を強化できる。または、数種の夜間軟膏療法を利用できる。増粘された液剤、ゲル剤、および軟膏は適用に際して視力が著しく損なわれ得るという制限に悩まされ、このため覚醒時の活動的な時間中に多数回の適用を必要とする平均的な被験者にとっては余り実用的ではない。また別の緩和的介入は、時間的に規則的な閉塞の導入、またはさらに目に隣接する鼻腔内への涙の正常排液経路の外科的閉塞である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかし、これらの介入はいずれもこの障害の治療には有効ではない。そこで、好ましくは副作用を最小にして、ドライアイを効果的に治療する作用物質を開発することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
１つの態様では、本発明は、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害を治療するための方法であって、被験者に有効量のＬＦＡ−１アンタゴニストを単独で、または他の治療薬と組み合わせて投与する工程による方法を提供する。本発明の一部の実施形態では、抗ＬＦＡ−１抗体であるラプティバ（Ｒａｐｔｉｖａ）が治療作用、または罹患組織中の炎症性細胞への作用を有する疾患は、本発明のＬＦＡ−１化合物によって治療される疾患である。鼻炎を含む免疫媒介性アレルギー疾患を有する患者は、ＬＦＡ−１媒介性免疫および／またはアレルギー反応に結び付いた炎症を減少させるために本発明の化合物を用いて治療することができる。一部の実施形態では、ミスト溶液もしくは分散性散剤として口腔もしくは鼻腔を介して送達される本発明の化合物の局所投与は、喘息または他のＬＦＡ−１媒介性肺炎症性疾患の治療に有用である。一部の実施形態では、本発明の化合物のクリーム製剤は、湿疹および乾癬などのＬＦＡ−１によって媒介される皮膚疾患において皮膚へのＬＦＡ−１アンタゴニストの局所送達において有用である。一部の実施形態では、全身性レベルでは吸収が不良になると知られているＬＦＡ−１アンタゴニストの経口製剤は、クローン病および刺激性腸疾患、もしくはＬＦＡ−１またはＶＬＡ４およびＭａｃ−１を含む他の白血球インテグリンによって媒介される他のＧＩ疾患を含む消化管（ＧＩ）の炎症性疾患の治療におけるＬＦＡ−１アンタゴニストの局所的送達のために有用である。
【０００９】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１によって媒介される障害は眼障害である。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害はドライアイである。詳細には、本発明の方法は、ドライアイ症候群を治療するために有用である。この症候群には、特に、乾性角結膜炎、シェーグレン症候群、角膜傷害、加齢性ドライアイ、スティーブンス・ジョンソン（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ）症候群、先天性涙液不足、薬理学的副作用、感染、ライリー・デイ（Ｒｉｌｅｙ−Ｄａｙ）症候群、結膜線維症、眼ストレス、腺および組織破壊、眼瘢痕性類天疱瘡、眼瞼炎、自己免疫およびその他の免疫欠損障害、アレルギー、糖尿病、涙腺欠損症、ループス（狼瘡）、パーキンソン病、シェーグレン症候群、関節リウマチ、酒さ、過度に乾燥した空気、浮遊微粒子、煙、およびスモッグへの環境的曝露、ならびに瞬きの不能力によって誘発される症状が含まれる。ドライアイに悩んでいる多数の患者は、基礎自己免疫疾患であるシェーグレン症候群を有していることもある。患者を同定するために現在認識されている診断基準には、ドライマウスの臨床徴候および症状が含まれる。本発明の化合物は、マウスウォッシュもしくはロゼンジ剤の製剤で、この症状を治療する際に有用なことがある。眼瞼の外面に適用された、したがって眼瞼を超えて眼瞼の裏層および介在する結膜組織や副涙腺へＬＦＡ−１アンタゴニストを送達する皮膚クリームは、眼瞼および眼のＬＦＡ−１媒介性炎症の治療、詳細にはドライアイの治療において望ましいことがある。
【００１０】
本発明の別の態様は、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害の治療方法において投与するためにＬＦＡ−１アンタゴニストを含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害は、それに対してＬＦＡ−１アンタゴニストを含む医薬組成物が提供される眼障害である。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害は、それに対してＬＦＡ−１アンタゴニストを含む医薬組成物が提供されていたドライアイである。さらに、同一製剤中または個別でのいずれかで共投与すべきまた別の治療薬をさらに含んでいてよい組成物もまた提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口、注射、鼻腔内、吸入、経直腸、局所的、点滴注入によって眼表面へ、または経皮的に投与される。
【００１１】
別の態様では、本発明は、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害の治療方法において投与される組成物のための製剤を提供する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害を治療する目的で投与するための組成物の胃保持型製剤が提供される。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害である眼障害を治療する目的で投与するための組成物の胃保持型製剤が提供される。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害であるドライアイを治療する目的で投与するための組成物の眼製剤が提供される。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害を治療する目的で投与するための組成物の眼製剤が提供される。一部の実施形態では、液剤、クリーム剤、散剤、懸濁剤、ミスト剤、ゲル剤、固形剤などである、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害を治療する目的で投与するための組成物の製剤が提供される。本発明の一部の実施形態では、徐放性製剤もまた提供される。本発明の一部の実施形態では、本発明の化合物はプロドラッグとして調製される。
【００１２】
別の態様では、本発明の方法で使用するための化合物が提供される。本発明の方法において有用である化合物には、抗体、抗体のフラグメント、ポリペプチド、ペプチド、ポリマー、および有機低分子が含まれる。本発明の方法の別の実施形態では、ドライアイを治療するための眼製剤中でラプティバが使用される。
【００１３】
本発明の１つの態様は、診断とＬＦＡ−１アンタゴニストを用いる治療方法とを組み合わせる。１つの実施形態では、シェーグレン症候群についての診断テストが実施され、この疾患の診断が下された後に、患者には本明細書に記載したＬＦＡ−１アンタゴニストが投与される。別の実施形態では、ドライアイについての診断テストが実施され、ドライアイの診断が下された後に、患者には本明細書に記載したＬＦＡ−１アンタゴニストが投与される。
【００１４】
本明細書にて提供する化合物は、ＬＦＡ−１によって媒介される炎症性障害に苦しんでいる被験者に涙もしくはムチン産生を増加させるために投与される。好ましくは、治療される炎症性障害は眼障害である。いっそうより好ましくは、炎症性障害はドライアイである。
【００１５】
別の態様では、ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤を同定するための方法が提供される。一部の実施形態では、阻害剤は、ＬＦＡ−１のαＬサブユニットでＬＦＡ−１に結合するＩＣＡＭ−１と直接的に競合すると同定される。一部の実施形態では、本方法は、競合的結合実験を利用してＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用のアンタゴニストを同定する。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１のαＬサブユニット上のＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用の金属イオン依存性接着部位で結合することが知られている標識されたプローブ分子が使用される。
【００１６】
別の態様では、１群の培養細胞系内で類似するパターンの細胞増殖阻害を備える化合物を同定するために、細胞増殖およびヒト疾患に関係する細胞標的に対して向けられたｓｉＲＮＡ（短鎖干渉ＲＮＡ配列）による細胞増殖の阻害のパターンを用いる、ヒト疾患のために有用な医薬物質を同定する方法が記載される。本発明の方法は、ＬＦＡ−１、Ｂ細胞受容体ＢＲ３、Ｇｒｂ２（シグナリングカスケードにおいて成長因子受容体の下流にあるタンパク質）および細胞内外の他のタンパク質標的の有用な阻害剤を同定するために使用することもできる。本発明の別の実施形態では、ｓｉＲＮＡによる細胞増殖の阻害とは反対の活性パターンに適合する化合物の同定は、緩徐な細胞増殖の疾患および状態において有用な細胞増殖の刺激原となり得る。増強された細胞増殖は、創傷治癒および他の臨床状況において有用であろう。本発明の別の実施形態では、本方法は、ヒト薬剤の同定において有用な化合物を同定するための方法として化合物もしくは化合物の集合に応答して類似の細胞活性のパターンについて化合物細胞活性の公衆および／または専有データベースを検索することによって、標的もしくは標的の選択のためにｓｉＲＮＡ細胞活性データを使用する。
【００１７】
（参考文献の組み入れ）
本明細書で言及したあらゆる刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が詳細かつ個別に参照して組み込まれると記載されているのと同程度まで参照して本明細書に組み込まれる。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
治療を必要とする被験者においてドライアイ疾患を治療する方法であって、該被験者に有効量のリンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）アンタゴニストまたはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与する工程を含み、該ＬＦＡ−１アンタゴニストはペプチド、有機低分子、またはそれらの組み合わせである、方法。
（項目２）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ＬＦＡ−１のαＬサブユニットでＩＣＡＭ−１の結合と直接的に競合する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、式Ｉ：
【化１】
2020079312.tif 000002
の化合物およびその医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含み、ここで式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、アミノ酸側鎖、ｍが０〜６である−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑ（式中、Ｕは存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−であり；Ｔは存在しないか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であり；そしてＱは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である）で任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって脂環式もしくは複素環式部分となるか、または一緒に
【化２】
2020079312.tif 000003
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各出現は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄである；Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；およびＲ１Ｅは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄもしくは−ＳＯ２Ｒ１Ｃである）である；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０（式中、Ｒ３Ａの各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分または医薬上許容可能な塩もしくはエステルであるか、またはＲ３ＡはＲ１およびＲ２と一緒になって複素環式部分を形成する；Ｘ０は、Ｆ、ＢｒもしくはＩから選択されるハロゲンである）である；
各出現に関して、Ｒ４は、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、そしてＲＧ１およびＲＧ２は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である）である；
ｎは、０〜４の整数である；
ＡＲ１は、単環式もしくは多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式もしくは複素環式部分である；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、原子価が許容する限り、単結合もしくは二重結合のいずれかによって結合される；このときＡ、ＤおよびＥの各出現は、独立してＣ＝Ｏ、ＣＲｉＲｉｉ、ＮＲｉ、ＣＲｉ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２（式中、Ｒｉの各出現は独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である）、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２ＮＲＧ２−である、ならびにＲＧ１およびＲＧ２は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または一緒にされた任意の２つの隣接出現は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表す）である；
ｐは、０〜４の整数である；および
Ｌは、存在しないか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各出現は独立して存在しないか、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０−２；置換もしくは未置換Ｃ１−６アルケニリデンもしくはＣ２−６アルケニリジン鎖（式中、２つまでの非隣接メチレン単位は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲＬ３−によって任意に置き換えられ；ＲＬ３およびＲＬ４の各出現は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシルである）；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；そしてＲＬ１およびＲＬ２の各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒に、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの１つと一緒になって脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する）である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＩＩ：
【化３】
2020079312.tif 000004
（式中、Ｒ２７は、基：
【化４】
2020079312.tif 000005
から選択される：
およびＲ２８は、基：
【化５】
2020079312.tif 000006
からなる群から選択される；
およびＲ２９は水素である）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、項目１に記載の方法。
（項目５）
式ＩＩの化合物は、式ＩＩ’：
【化６】
2020079312.tif 000007
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目４に記載の方法。
（項目５）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、式ＩＩＡ：
【化７】
2020079312.tif 000008
（式中、Ｒ１７は、水素を含む）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＩＩＩ：
【化８】
2020079312.tif 000009
（式中、
Ｃｙは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環である；
Ｘ２は、−ＣＨ２−ＮＲ１０−［二価炭化水素鎖］−（式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソもしくはチオで任意で置換されている）である；
Ｋは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された複素環である；
Ｌ２は、［二価炭化水素鎖］−ＮＲ１０−ＣＨ２（式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソもしくはチオで任意に置換されており、Ｒ１０はＨもしくはアルキルである）である；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｏ−炭素環、またはアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであるか、または医薬上許容可能な塩もしくはエステルである；
Ｒ６−９は、独立してＨ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロもしくはアルコキシである；
Ｒ１０は、Ｈまたは、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖である）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を含む、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、式ＩＶ：
【化９】
2020079312.tif 000010
（式中、
Ｒ１１は式：
【化１０】
2020079312.tif 000011
（式中、Ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはハロゲンであり、Ｂはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシである）の基である；
Ｒ１２は式：
【化１１】
2020079312.tif 000012
（式中、Ｒ１３は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである）の基である；
ｎは０もしくは１である；
Ｕ２、Ｖ２、およびＷ２は、Ｕ２とＶ２との両方が水素にはならないことを前提に独立して水素、ハロゲン、もしくは低級アルキルである；
Ｘ３は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである；
Ｙ２はアミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの１つまたは複数で置換されていてよい低級アルキレンであるか、またはＹ２は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオである；
ｋは０もしくは１である；
ｋが１である場合、Ｚ２は、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、アミノである；
ｋが０もしくは１である場合、Ｚ２は、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、２−クロロ−４−［［［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル、［２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルである；
ｋが０もしくは１である場合、Ｚ２は、同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはその環が独立して同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリールを２もしくは３含有する縮合環系であり、それらの環のいずれかは未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも１つ、またはさらにアミノ低級アルキルで置換されていてよい；および
Ｒ２０は水素である）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ’：
【化１２】
2020079312.tif 000013
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式Ｖ：
【化１３】
2020079312.tif 000014
（式中、
Ｒ１４は式：
【化１４】
2020079312.tif 000015
の基である；
Ｒ１５は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである；
Ｕ３、Ｖ３、およびＷ３は、独立して水素、ハロゲンである；
Ｕ３、Ｖ３、およびＷ３は、Ｕ３およびＶ３の両方が水素にはならないことを前提に、低級アルキルである；
Ｘ４は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである；
Ｙ３は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであるか、またはアミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換されていてよい低級アルキレンである；
ｋ２は０もしくは１である；
ｋ２が１である場合は、Ｚ３は、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、もしくはアミノである；
ｋ２が０もしくは１である場合は、Ｚ３は１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イルである；
ｋ２が０もしくは１である場合は、Ｚ３は、同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはそれらの環が同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである２もしくは３個の環を含有する縮合環系であってよく、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも１つで置換されていてよい；および
Ｒ２１は水素である）の化合物、それらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、式ＶＩ：
【化１５】
2020079312.tif 000016
（式中、
Ｄ４は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に５、６もしくは７個の原子を有するが、このとき環内の原子は炭素であるか、または窒素、酸素、および硫黄の群から選択される１〜４個のヘテロ原子であり、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は０〜３個のＲ３１で置換されている；
Ｌ３は：
−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、
−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、および
−Ｌ５−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−
（式中、
Ｌ１は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３２、Ｒ３２、ＣＲ３２ｈｅｔ、ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ２は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３４Ｒ３４’、ＣＲ３４、ｈｅｔＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ３は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３５Ｒ３５’、ＣＲ３５、ｈｅｔＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ４は、不在であるか、またはオキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３６Ｒ３６’、ＣＲ３６、ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ５は、不在であるか、またはＬ１〜Ｌ３のうちの１つだけがｈｅｔであってよく、Ｌ１〜Ｌ３のうちの１つがｈｅｔである場合は、他のＬ１〜Ｌ５は不在であってよいことを前提にオキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３７Ｒ３７’、ＣＲ３７、ＮＲ３０およびＮ
（式中、
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、Ｒ３５’、Ｒ３６、Ｒ３６’、Ｒ３７およびＲ３７’は各々、独立してＲ３８、Ｒ３９およびＵ−Ｑ−Ｖ−Ｗから選択される、
任意で、Ｒ２４およびＲ３４’は、個別もしくは一緒になってＢ上の置換基ＲＰを介してＢ３と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に５、６もしくは７個の原子を含有しており、さらにＯ、ＳおよびＮの群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときＳもしくはＮのいずれかは任意に酸化されていてよい；
任意で、Ｒ３５およびＲ３５’は、個別もしくは一緒になっておよびＲ３６およびＲ３６’は、個別もしくは一緒になってＤ３上の置換基Ｒ３１を介してＤ３と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に５、６もしくは７個の原子を含有しており、さらにＯ、ＳおよびＮの群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときＳもしくはＮのいずれかは任意に酸化されていてよい；
さらに、Ｌ１〜Ｌ５中の各Ｒ３２〜Ｒ３７、ＮＲ３０もしくはＮはＬ１〜Ｌ５中の任意の他のＲ３２〜Ｒ３７、ＮＲ３０もしくはＮと一緒に飽和、不飽和もしくは芳香族いずれかの、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含有する５、６もしくは７員の単素環もしくは複素環を形成してよいが、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は０〜３個のＲ３１で置換されている；およびこのときｓは０〜２である；Ｂは：
【化１６】
2020079312.tif 000017
は、５、６もしくは７個の原子を含有する縮合複素環もしくは単素環であり、環は不飽和、部分飽和もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は１〜３個のＯ、ＳおよびＮから選択される）から選択される）の群から選択される二価連結基である；
Ｙ３は、ＣＨおよびＮＲ３０から選択される；ｎは０〜３である；
Ｇ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、任意でＧはＴと一緒になって、−Ｖ−Ｗで任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成してよい；
Ｔ３は、天然型α−アミノ酸側鎖、
およびＵ４−Ｑ４−Ｖ４−Ｗ４
（式中、
Ｕ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｑ、およびＣ２−Ｃ６アルキニル−Ｑ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８である）の群から選択される任意に置換された二価ラジカルである；
Ｑ４は、不在であるか、または−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ｈｅｔ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−ＰＯ（ＯＲ３０）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）Ｏ−
（式中、
ｓは０〜２である、および
ｈｅｔは単環式もしくは二環式の５、６、７、９もしくは１０員の複素環であり、各環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しており、このとき複素環は飽和、部分飽和、もしくは芳香族であってよく、任意のＮもしくはＳは任意に酸化されていてよく、複素環は０〜３個のＲ４１で置換されている）の群から選択される；
Ｖ４は、不在であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびＣ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ（式中、任意のアルキル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される任意に置換された二価基である；
Ｗ４は、水素、ＯＲ３３、ＳＲ４２、ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｎＲｎ、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−ＮＲ３７Ｒ３７’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４６およびＯ−ＳＯ２−Ｒ３７の群から選択される；
Ｒ４４は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５、Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、ＣＨ２（ＯＨ）、およびＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３８は、Ｒ３８’または１〜３個のＲ３８’で置換されたＲ３８’’（式中、
Ｒ３８’は、水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１１アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、ｈｅｔ、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、およびインドリルの群から選択される；
Ｒ３８’’は、Ｃ０−Ｃ１０アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルキニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、および−Ｑ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの群から選択される）である；
Ｒ４３は、水素および置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリールおよびｈｅｔ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される；
Ｒ３１は、Ｒ４０およびＲ４１から選択される；
Ｒ４１は、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびｈｅｔ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノおよびアミノカルボニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されてよく、そして任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜２個のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロおよびアミノである）の群から選択される；
Ｒ４２は、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される；
Ｒ３０は、Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＲ３７、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４３）２、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３およびＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３の群から選択される；
Ｒ３０’は、水素、ヒドロキシおよび置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１１アルキル、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリール、ｈｅｔもしくはヘテロアリール上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される；
Ｒ３０およびＲ３０’は、それにそれらが結合している共通の窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニルおよびアザビシクロノニル（式中、置換基は１〜３個のＲ３８である）から選択される任意に置換された複素環を形成してよい；
Ｒ３３は、水素および置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびベンゾイル（式中、任意のアルキル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリール上の置換基は１〜３個のＲ４０である）から選択される；
Ｒ４０は、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ＳＯＲ４３、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｒ４３、ＮＲ３０Ｒ３０’、ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＲＣ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）の群から選択される；
Ｒ４６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔおよびｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される置換もしくは未置換基である；
Ｒ４５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アルシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、（Ｒ３０）（Ｒ３０）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）−、
【化１７】
2020079312.tif 000018
（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される置換もしくは未置換基である）の群から選択される）の化合物およびそれらの医薬上許容可能な塩である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記投与は、液滴、洗浄液、ゲル剤、軟膏剤、スプレー剤、およびリポソーム剤からなる群から選択される担体ビヒクルによる前記化合物の局所投与を含む、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記局所投与は、ポンプ・カテーテルシステム、持続的もしくは選択的放出器具、およびコンタクトレンズからなる群から選択される器具による前記眼への前記化合物の注入を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記投与は、治療有効量の前記化合物が全身吸収および循環を介して前記被験者の眼に接触するように、前記被験者の口腔もしくは鼻咽頭気管へ点鼻剤もしくはスプレー式点鼻薬または噴霧状の液体によって前記化合物の液体もしくは懸濁液を全身投与する工程を含む、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記投与は、治療有効量の前記化合物が全身吸収および循環を介して前記被験者の眼に接触するように、経口形の前記化合物を全身投与する工程を含む、項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記投与は、胃保持型経口製剤を含む、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記投与を、治療有効量の前記化合物が全身吸収および循環を介して前記被験者の涙腺組織に接触するように、注射形の前記化合物を投与する工程によって遂行する、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記投与を、治療有効量の前記化合物が全身吸収および循環を介して前記被験者の涙腺組織に接触するように、坐剤形の前記化合物を投与する工程によって遂行する、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記投与を、ゲル剤、クリーム剤、散剤、フォーム剤、結晶剤、リポソーム剤、スプレー剤もしくは懸濁液の形状の前記化合物の術中点滴注入を投与する工程によって遂行する、項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記化合物を、それらの約１×１０−７モル／Ｌ〜約１×１０−１モル／Ｌの濃度を達成するために十分な量で前記被験者の眼表面に投与する、項目１に記載の方法。
（項目２２）
必要とする被験者におけるドライアイ障害を治療する方法であって、ＬＦＡ−１アンタゴニストもしくはその医薬上許容可能な塩もしくはエステル；および医薬上許容可能なビヒクルを含む有効量の医薬組成物を該被験者の眼に投与する工程を含み、それにより該投与が該被験者における該眼における涙液分泌もしくはムチン産生を促進するのに有効である方法。
（項目２３）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、式Ｉ：
【化１８】
2020079312.tif 000019
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（式中、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑ（式中、Ｕは不在であっても以下：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−のうちの１つであってもよい；Ｔは不在であるか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；およびＱは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である）で任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって脂環式もしくは複素環式部分となるか、または一緒に
【化１９】
2020079312.tif 000020
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各出現は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄである；Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；およびＲ１Ｅは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄもしくは−ＳＯ２Ｒ１Ｃである）である；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０（式中、Ｒ３Ａの各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分または医薬上許容可能な塩もしくはエステルであるか、またはＲ３ＡはＲ１およびＲ２と一緒になって複素環式部分を形成する；Ｘ０は、Ｆ、ＢｒもしくはＩから選択されるハロゲンである）である；
Ｒ４は、各出現について、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、そしてＲＧ１およびＲＧ２は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である）である；
ｎは、０〜４の整数である；
ＡＲ１は、単環式もしくは多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式もしくは複素環式部分である；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、原子価が許容する限り、単結合もしくは二重結合のいずれかによって結合される；このときＡ、ＤおよびＥの各出現は、独立してＣ＝Ｏ、ＣＲｉＲｉｉ、ＮＲｉ、ＣＲｉ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２（式中、Ｒｉの各出現は独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である）、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２ＮＲＧ２−である、ならびにＲＧ１およびＲＧ２は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または一緒にされた任意の２つの隣接出現は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表す）である；
ｐは、０〜４の整数である；および
Ｌは、不在であるか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各出現は独立して不在、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０−２；置換もしくは未置換Ｃ１−６アルケニリデンもしくはＣ２−６アルケニリジン鎖（式中、２つまでの非隣接メチレン単位は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲＬ３−によって任意に置き換えられている；ＲＬ３およびＲＬ４の各出現は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；ならびにＲＬ１およびＲＬ２の各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒になって、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの１つと一緒になって脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する）である）の化合物およびその医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＩＩ：
【化２０】
2020079312.tif 000021
（式中、Ｒ２７は、基：
【化２１】
2020079312.tif 000022
から選択される；
およびＲ２８は、基：
【化２２】
2020079312.tif 000023
からなる群から選択される；
およびＲ２９は水素である）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
式ＩＩの化合物は、式ＩＩ’：
【化２３】
2020079312.tif 000024
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＩＩＡ：
【化２４】
2020079312.tif 000025
（式中、Ｒ１７は、水素を含む）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２９）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、式ＩＩＩ：
【化２５】
2020079312.tif 000026
（式中、
Ｃｙは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環である；
Ｘ２は、−ＣＨ２−ＮＲ１０−［二価炭化水素鎖］−（式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソもしくはチオで任意で置換されている）である；
Ｋは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された複素環である；
Ｌ２は、［二価炭化水素鎖］−ＮＲ１０−ＣＨ２（式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソもしくはチオで任意に置換されており、Ｒ１０はＨもしくはアルキルである）である；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｏ−炭素環、またはアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであるか、または医薬上許容可能な塩もしくはエステルである；
Ｒ６−９は、独立してＨ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロもしくはアルコキシである；
Ｒ１０は、Ｈまたは、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖である）の化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩、溶媒和物および水和物を含む、項目２２に記載の方法。
（項目３０）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、式ＩＶ：
【化２６】
2020079312.tif 000027
（式中、
Ｒ１１は式：
【化２７】
2020079312.tif 000028
（式中、Ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはハロゲンであり、Ｂはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシである）の基である；
Ｒ１２は式：
【化２８】
2020079312.tif 000029
（式中、Ｒ１３は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである）の基である；
ｎは０もしくは１である；
Ｕ２、Ｖ２、およびＷ２は、Ｕ２およびＶ２の両方が水素にはならないことを前提に独立して水素、ハロゲン、もしくは低級アルキルである；
Ｘ３は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである；
Ｙ２はアミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの１つまたは複数で置換されていてよい低級アルキレンであるか、またはＹ２は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオである；
ｋは０もしくは１である；
ｋが１である場合、Ｚ２は、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、アミノである；
ｋが０もしくは１である場合、Ｚ２は、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、２−クロロ−４−［［［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル、［２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルである；
ｋが０もしくは１である場合、Ｚ２は、同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはその環が独立して同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである２個もしくは３個の環を含有する縮合環系であり、それらの環のいずれかは未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも１つ、またはさらにアミノ低級アルキルで置換されていてよい；および
Ｒ２０は水素である）の化合物およびその医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目２２に記載の方法。
（項目３１）
式ＩＶの化合物は、式ＩＶ’：
【化２９】
2020079312.tif 000030
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、式Ｖ：
【化３０】
2020079312.tif 000031
（式中、
Ｒ１４は式：
【化３１】
2020079312.tif 000032
の基である；
Ｒ１５は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである；
Ｕ３、Ｖ３、およびＷ３は、独立して水素、ハロゲンである；
Ｕ３、Ｖ３、およびＷ３は、Ｕ３およびＶ３の両方が水素にはならないことを前提に、低級アルキルである；
Ｘ４は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである；
Ｙ３は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであるか、またはアミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換されていてよい低級アルキレンである；
ｋ２は０もしくは１である；
ｋ２が１である場合は、Ｚ３は、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、もしくはアミノである；
ｋ２が０もしくは１である場合は、Ｚ３は１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イルである；
ｋ２が０もしくは１である場合は、Ｚは、同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリールであるか、または同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである２もしくは３個の環を含有する縮合環系であり、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも１つで置換されていてよい；および
Ｒ２１は水素である）の化合物、それらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目２２に記載の方法。
（項目３３）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＶＩ：
【化３２】
2020079312.tif 000033
（式中、
Ｄ４は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に５、６もしくは７個の原子を有するが、このとき環内の原子は炭素であるか、または窒素、酸素、および硫黄の群から選択される１〜４個のヘテロ原子であり、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は０〜３個のＲ３１で置換されている；
Ｌ３は：
−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、
−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、および
−Ｌ５−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−
（式中、
Ｌ１は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３２、Ｒ３２、ＣＲ３２ｈｅｔ、ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ２は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３４Ｒ３４’、ＣＲ３４、ｈｅｔＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ３は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３５Ｒ３５’、ＣＲ３５、ｈｅｔＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ４は、不在であるか、またはオキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３６Ｒ３６’、ＣＲ３６、ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ５は、不在であるか、またはＬ１〜Ｌ３のうちの１つだけがｈｅｔであってよく、Ｌ１〜Ｌ３のうちの１つがｈｅｔである場合は、他のＬ１〜Ｌ５は不在であってよいことを前提にオキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３７Ｒ３７’、ＣＲ３７、ＮＲ３０およびＮから選択される、
（式中、
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、Ｒ３５’、Ｒ３６、Ｒ３６’、Ｒ３７およびＲ３７’は各々、独立してＲ３８、Ｒ３９およびＵ−Ｑ−Ｖ−Ｗから選択される、
任意で、Ｒ２４およびＲ３４’は、個別もしくは一緒にＢ上の置換基ＲＰを介してＢ３と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、該縮合環は環内に５、６もしくは７個の原子を含有しており、さらにＯ、ＳおよびＮの群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときＳもしくはＮのいずれかは任意に酸化されていてよい；
任意で、Ｒ３５およびＲ３５’は、個別もしくは一緒に、ならびにＲ３６およびＲ３６’は、個別もしくは一緒にＤ３上の置換基Ｒ３１を介してＤ３と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、該縮合環は環内に５、６もしくは７個の原子を含有しており、さらにＯ、ＳおよびＮの群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときＳもしくはＮのいずれかは任意に酸化されていてよい；
さらに任意で、Ｌ１〜Ｌ５中の各Ｒ３２〜Ｒ３７、ＮＲ３０もしくはＮはＬ１〜Ｌ５中の任意の他のＲ３２〜Ｒ３７、ＮＲ３０もしくはＮと一緒になって飽和、不飽和もしくは芳香族いずれかの、Ｎ、ＯおよびＳから任意に選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含有する５、６もしくは７員の単素環もしくは複素環を形成してよいが、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は０〜３個のＲ３１で置換されている；およびこのときｓは０〜２である；Ｂは：
【化３３】
2020079312.tif 000034
は、５、６もしくは７個の原子を含有する縮合複素環もしくは単素環であり、該環は不飽和、部分飽和もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は１〜３個のＯ、ＳおよびＮから選択される）から選択される）の群から選択される二価連結基である；
Ｙ３は、ＣＨおよびＮＲ３０から選択される；ｎは０〜３である；
Ｇ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、任意でＧはＴと一緒になって、−Ｖ−Ｗで任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成してよい；
Ｔ３は、天然型α−アミノ酸側鎖、
およびＵ４−Ｑ４−Ｖ４−Ｗ４
（式中、
Ｕ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｑ、およびＣ２−Ｃ６アルキニル−Ｑ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８である）の群から選択される任意に置換された二価ラジカルである；
Ｑ４は、不在であるか、または−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ｈｅｔ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−ＰＯ（ＯＲ３０）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）Ｏ−（式中、
ｓは０〜２である、および
ｈｅｔは単環式もしくは二環式の５、６、７、９もしくは１０員の複素環であり、各環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しており、このとき複素環は飽和、部分飽和、もしくは芳香族であってよく、任意のＮもしくはＳは任意に酸化されていてよく、複素環は０〜３個のＲ４１で置換されている）の群から選択される；
Ｖ４は、不在であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびＣ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ（式中、任意のアルキル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される任意に置換された二価基である；
Ｗ４は、水素、ＯＲ３３、ＳＲ４２、ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｎＲｎ、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−ＮＲ３７Ｒ３７’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４６およびＯ−ＳＯ２−Ｒ３７の群から選択される；
Ｒ４４は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５、Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、ＣＨ２（ＯＨ）、およびＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３８は、Ｒ３８’または１〜３個のＲ３８’で置換されたＲ３８’’（式中、
Ｒ３８’は、水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１１アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、ｈｅｔ、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、およびインドリルの群から選択される；
Ｒ３８’’は、Ｃ０−Ｃ１０アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルキニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、および−Ｑ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの群から選択される）である；
Ｒ４３は、水素および置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリールおよびｈｅｔ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される；
Ｒ３１は、Ｒ４０およびＲ４１から選択される；
Ｒ４１は、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびｈｅｔ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノおよびアミノカルボニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されてよく、そして任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜２個のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロおよびアミノである）の群から選択される；
Ｒｍは、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される；
Ｒ３０は、Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＲ３７、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４３）２、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３およびＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３の群から選択される；
Ｒ３０’は、水素、ヒドロキシおよび置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１１アルキル、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ−６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリール、ｈｅｔもしくはヘテロアリール上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される；
Ｒ３０およびＲ３０’は、それにそれらが結合している共通窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニルおよびアザビシクロノニル（式中、置換基は１〜３個のＲ３８である）から選択される任意に置換された複素環を形成してよい；
Ｒ３３は、水素および置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびベンゾイル（式中、任意のアルキル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリール上の置換基は１〜３個のＲ４０である）から選択される；
Ｒ４０は、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ＳＯＲ４３、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｒ４３、ＮＲ３０Ｒ３０’、ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＲＣ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）の群から選択される；
Ｒ４６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔおよびｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される置換もしくは未置換基である；
Ｒ４５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アルシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、（Ｒ３０）（Ｒ３０）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）−、
【化３４】
2020079312.tif 000035
（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される置換もしくは未置換基である）の群から選択される）の化合物およびその医薬上許容可能な塩を含む、項目２２に記載の方法。
（項目３４）
ＬＦＡ−１アンタゴニスト、医薬上許容可能な担体、および医薬上許容可能な賦形剤を含む眼用医薬製剤。
（項目３５）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは、ペプチドもしくは有機低分子を含む、項目３５に記載の医薬製剤。
（項目３６）
保存料をさらに含まない、項目３４に記載の医薬製剤。
（項目３７）
少なくとも１種の保存料をさらに含む、項目３４に記載の医薬製剤。
（項目３８）
増粘剤をさらに含む、項目３４に記載の医薬製剤。
（項目３９）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式Ｉ：
【化３５】
2020079312.tif 000036
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（式中、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑ（式中、Ｕは不在であっても以下：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−のうちの１つであってもよい；Ｔは不在であるか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；およびＱは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である）で任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって脂環式もしくは複素環式部分となるか、または一緒に
【化３６】
2020079312.tif 000037
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各出現は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄである；Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；およびＲ１Ｅは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄもしくは−ＳＯ２Ｒ１Ｃである）である；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０（式中、Ｒ３Ａの各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分または医薬上許容可能な塩もしくはエステルであるか、またはＲ３ＡはＲ１およびＲ２と一緒になって複素環式部分を形成する；Ｘ０は、Ｆ、ＢｒもしくはＩから選択されるハロゲンである）である；
Ｒ４は、各出現について、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、そしてＲＧ１およびＲＧ２は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である）である；
ｎは、０〜４の整数である；
ＡＲ１は、単環式もしくは多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式もしくは複素環式部分である；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、原子価が許容する限り、単結合もしくは二重結合のいずれかによって結合される；このときＡ、ＤおよびＥの各出現は、独立してＣ＝Ｏ、ＣＲｉＲｉｉ、ＮＲｉ、ＣＲｉ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２（式中、Ｒｉの各出現は独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である）、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２ＮＲＧ２−である、ならびにＲＧ１およびＲＧ２は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または一緒にされた任意の２つの隣接出現は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表す）である；
ｐは、０〜４の整数である；および
Ｌは、不在であるか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各出現は独立して不在、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０−２；置換もしくは未置換Ｃ１−６アルケニリデンもしくはＣ２−６アルケニリジン鎖（式中、２つまでの非隣接メチレン単位は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲＬ３−によって任意に置き換えられている；ＲＬ３およびＲＬ４の各出現は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；ならびにＲＬ１およびＲＬ２の各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒に、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの１つと一緒に脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する）である））の化合物を含む、項目３４に記載の医薬製剤。
（項目４０）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＩＩ：
【化３７】
2020079312.tif 000038
（式中、Ｒ２７は、
【化３８】
2020079312.tif 000039
の群から選択される：
およびＲ２８は、
【化３９】
2020079312.tif 000040
からなる群から選択される；およびＲ２９は水素である）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目３４に記載の製剤。
（項目３８）
式ＩＩの化合物は、式ＩＩ’：
【化４０】
2020079312.tif 000041
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目３７に記載の製剤。
（項目４１）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＩＩＡ：
【化４１】
2020079312.tif 000042
（式中、Ｒ１７は、水素を含む）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目３４に記載の製剤。
（項目４４）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＩＩＩ：
【化４２】
2020079312.tif 000043
（式中、
Ｃｙは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された芳香族炭素環、芳香族複素環、または非芳香族複素環である；
Ｘ２は、−ＣＨ２−ＮＲ１０−［二価炭化水素鎖］−（式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソもしくはチオで任意で置換されている）である；
Ｋは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環もしくは複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された複素環である；
Ｌ２は、［二価炭化水素鎖］−ＮＲ１０−ＣＨ２−（式中、該二価炭化水素鎖は、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソもしくはチオで任意に置換されており、Ｒ１０はＨもしくはアルキルである）である；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｏ−炭素環、またはアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであるか、または医薬上許容可能な塩もしくはエステルである；
Ｒ６〜９は、独立してＨ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロもしくはアルコキシである；
Ｒ１０は、Ｈまたは、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖である）の化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物および水和物を含む、項目３４に記載の製剤。
（項目４５）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＩＶ：
【化４３】
2020079312.tif 000044
（式中、Ｒ１１は式：
【化４４】
2020079312.tif 000045
（式中、Ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはハロゲンであり、Ｂはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシである）の基である；
Ｒ１２は式：
【化４５】
2020079312.tif 000046
（式中、Ｒ１３は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである）の基である；
ｎは０もしくは１である；
Ｕ２、Ｖ２、およびＷ２は、Ｕ２およびＶ２の両方が水素にはならないことを前提に独立して水素、ハロゲン、もしくは低級アルキルである；
Ｘ３は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである；
Ｙ２はアミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの１つまたは複数で置換されてよい低級アルキレンであるか、またはＹ２は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオである；
ｋは０もしくは１である；
ｋが１である場合、Ｚ２は、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、アミノである；
ｋが０もしくは１である場合、Ｚ２は、１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、２−クロロ−４−［［［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル、［２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルである；
ｋが０もしくは１である場合、Ｚ２は、同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはその環が独立して同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである２個もしくは３個の環を含有する縮合環系であり、それらの環のいずれかは未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも１つ、またはさらにアミノ低級アルキルで置換されてよい；および
Ｒ２０は水素である）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目３４に記載の製剤。
（項目４６）
式ＩＶの化合物は、式ＩＶ’：
【化４６】
2020079312.tif 000047
におけるような立体化学構造をさらに含む、項目４５に記載の製剤。
（項目４７）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式Ｖ：
【化４７】
2020079312.tif 000048
（式中、
Ｒ１４は式：
【化４８】
2020079312.tif 000049
の基である；
Ｒ１５は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである；
Ｕ３、Ｖ３、およびＷ３は、独立して水素、ハロゲンである；
Ｕ３、Ｖ３、およびＷ３は、Ｕ３およびＶ３の両方が水素にはならないことを前提に、低級アルキルである；
Ｘ４は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである；
Ｙ３は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであるか、またはアミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換されていてよい低級アルキレンである；
ｋ２は０もしくは１である；
ｋ２が１である場合は、Ｚは、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、もしくはアミノである；
ｋ２が０もしくは１である場合は、Ｚ３は１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イルである；
ｋ２が０もしくは１である場合は、Ｚは、同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、または同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである２もしくは３個の環を含有する縮合環系であってよく、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも１つで置換されてよい；および
Ｒ２１は水素である）の化合物、それらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを含む、項目３４に記載の製剤。
（項目４８）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは式ＶＩ：
【化４９】
2020079312.tif 000050
（式中、
Ｄ４は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に５、６もしくは７個の原子を有するが、このとき環内の原子は炭素であるか、または窒素、酸素、および硫黄の群から選択される１〜４個のヘテロ原子であり、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は０〜３個のＲ３１で置換されている；
Ｌ３は：
−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、
−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、および
−Ｌ５−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−
（式中、
Ｌ１は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３２、Ｒ３２、ＣＲ３２ｈｅｔ、ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ２は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３４Ｒ３４’、ＣＲ３４、ｈｅｔＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ３は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３５Ｒ３５’、ＣＲ３５、ｈｅｔＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ４は、不在であるか、またはオキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３６Ｒ３６’、ＣＲ３６、ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ５は、不在であるか、またはＬ１〜Ｌ３のうちの１つだけがｈｅｔであってよく、Ｌ１〜Ｌ３のうちの１つがｈｅｔである場合は、他のＬ１〜Ｌ５は不在であってよいことを前提にオキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３７Ｒ３７’、ＣＲ３７、ＮＲ３０およびＮ
（式中、
Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、Ｒ３５’、Ｒ３６、Ｒ３６’、Ｒ３７およびＲ３７’は各々、独立してＲ３８、Ｒ３９およびＵ−Ｑ−Ｖ−Ｗから選択される、
任意で、Ｒ２４およびＲ３４’は、個別もしくは一緒にＢ上の置換基ＲＰを介してＢ３と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、該縮合環は環内に５、６もしくは７個の原子を含有しており、さらにＯ、ＳおよびＮの群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときＳもしくはＮのいずれかは任意に酸化されていてよい；
任意で、Ｒ３５およびＲ３５’は、個別もしくは一緒に、ならびにＲ３６およびＲ３６’は、個別もしくは一緒にＤ３上の置換基Ｒ３１を介してＤ３と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、該縮合環は環内に５、６もしくは７個の原子を含有しており、さらにＯ、ＳおよびＮの群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときＳもしくはＮのいずれかは任意に酸化されていてよい；
さらに任意で、Ｌ１〜Ｌ５中の各Ｒ３２〜Ｒ３７、ＮＲ３０もしくはＮはＬ１〜Ｌ５中の任意の他のＲ３２〜Ｒ３７、ＮＲ３０もしくはＮと一緒に飽和、不飽和もしくは芳香族いずれかの、Ｎ、ＯおよびＳから任意に選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含有する５、６もしくは７員の単素環もしくは複素環を形成してよいが、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は０〜３個のＲ３１で置換されている；およびこのときｓは０〜２である；Ｂは：
【化５０】
2020079312.tif 000051
は、５、６もしくは７個の原子を含有する縮合複素環もしくは単素環であり、該環は不飽和、部分飽和もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は１〜３個のＯ、ＳおよびＮから選択される）から選択される）の群から選択される二価連結基である；
Ｙ３は、ＣＨおよびＮＲ３０から選択される；ｎは０〜３である；
Ｇ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、任意でＧはＴと一緒になって、−Ｖ−Ｗで任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成してよい；
Ｔ３は、天然型α−アミノ酸側鎖、
およびＵ４−Ｑ４−Ｖ４−Ｗ４
（式中、
Ｕ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｑ、およびＣ２−Ｃ６アルキニル−Ｑ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８である）の群から選択される任意に置換された二価ラジカルである；
Ｑ４は、不在であるか、または−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ｈｅｔ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−ＰＯ（ＯＲ３０）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）Ｏ−
（式中、
ｓは０〜２である、および
ｈｅｔは単環式もしくは二環式の５、６、７、９もしくは１０員の複素環であり、各環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しており、このとき複素環は飽和、部分飽和、もしくは芳香族であってよく、任意のＮもしくはＳは任意に酸化されていてよく、該複素環は０〜３個のＲ４１で置換されている）の群から選択される；
Ｖ４は、不在であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびＣ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ（式中、任意のアルキル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される任意に置換された二価基である；
Ｗ４は、水素、ＯＲ３３、ＳＲ４２、ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｎＲｎ、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−ＮＲ３７Ｒ３７’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４６およびＯ−ＳＯ２−Ｒ３７の群から選択される；
Ｒ４４は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５、Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、ＣＨ２（ＯＨ）、およびＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される；
Ｒ３８は、Ｒ３８’または１〜３個のＲ３８’で置換されたＲ３８’’（式中、
Ｒ３８’は、水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１１アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、ｈｅｔ、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、およびインドリルの群から選択される；
Ｒ３８’’は、Ｃ０−Ｃ１０アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルキニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、および−Ｑ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの群から選択される）である；
Ｒ４３は、水素および置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリールおよびｈｅｔ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される；
Ｒ３１は、Ｒ４０およびＲ４１から選択される；
Ｒ４１は、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびｈｅｔ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノおよびアミノカルボニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されてよく、そして任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜２個のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロおよびアミノである）の群から選択される；
Ｒｍは、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される；
Ｒ３０は、Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＲ３７、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４３）２、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３およびＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３の群から選択される；
Ｒ３０’は、水素、ヒドロキシおよび置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１１アルキル、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ−６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリール、ｈｅｔもしくはヘテロアリール上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される；
Ｒ３０およびＲ３０’は、それにそれらが結合している共通窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニルおよびアザビシクロノニル（式中、置換基は１〜３個のＲ３８である）から選択される任意に置換された複素環を形成してよい；
Ｒ３３は、水素および置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびベンゾイル（式中、任意のアルキル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリール上の置換基は１〜３個のＲ４０である）から選択される；
Ｒ４０は、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ＳＯＲ４３、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｒ４３、ＮＲ３０Ｒ３０’、ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＲＣ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）の群から選択される；
Ｒ４６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔおよびｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される置換もしくは未置換基である；
Ｒ４５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アルシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、（Ｒ３０）（Ｒ３０）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）−、
【化５１】
2020079312.tif 000052
（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される置換もしくは未置換基である）の群から選択される）の化合物およびその医薬上許容可能な塩を含む、項目３４に記載の製剤。
（項目４９）
前記製剤は、点滴注入、注射、経口、鼻腔内、局所的、またはイオン導入療法によって投与するのに適切である、項目３４に記載の製剤。
（項目５０）
注射用投与に適切である前記注射用製剤は、皮下、結膜下、球後、または眼房内に注射される、項目４５に記載の製剤。
（項目５１）
前記製剤は、液剤、懸濁剤、軟膏剤、パック、または眼インサートを含む、項目３１に記載の製剤。
（項目５２）
ＬＦＡ−１アンタゴニストを同定する方法であって、該化合物はＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ相互作用の競合的阻害剤であり：
結合アッセイにおいて既知の濃度のアンタゴニスト候補分子を、ＩＣＡＭ−１、ｓ−ＩＣＡＭ−１、およびＬＦＡ−１を含む群から選択されるリガンドに結合させる工程と；
１セットの濃度の標識された化合物を添加する工程であって、該化合物は、ＬＦＡ−１のα鎖のＩドメイン上でＬＦＡ−１とＩＣＡＭとの相互作用の阻害剤であることが既知である工程と；
結合曲線を入手する工程と；
各セットの結合競合についてＥＣ５０値を決定する工程と；
該ＥＣ５０値に基づいて該候補分子の拮抗特性を決定する工程とを含む方法。
（項目５３）
前記標識された化合物は式ＶＩＩ：
【化５２】
2020079312.tif 000053
の化合物を含む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
被験者におけるドライアイ疾患を治療する方法であって、
該被験者にドライアイ診断テストを実施する工程と；
該診断工程の結果に基づいて該被験者がドライアイ疾患に罹患しているかどうかを決定する工程と；
該ドライアイ疾患の診断を受けて、該被験者に有効量のリンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）アンタゴニストまたはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを投与する工程とを含む方法。
（項目５５）
前記診断工程を、前記被験者の眼をイメージングする工程、または前記被験者の眼の生物学的サンプルの分析によって実施する、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
ヒトの疾患を治療するのに有用な化合物を同定する方法であって：
事前に選択した群の細胞系においてｓｉＲＮＡ細胞活性データを入手する工程と；
該ｓｉＲＮＡを用いて処理した該細胞系中での増殖の調節パターンを、潜在的治療薬を用いて処理した場合の該細胞系中の増殖の調節パターンと比較する工程と；
該治療薬を該細胞系に投与する場合にｓｉＲＮＡに実質的に類似する細胞活性パターンを提示する治療薬を活性であると同定する工程とを含む方法。
（項目５７）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは有機低分子である、項目１に記載の方法。
（項目５８）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは
【化５３】
2020079312.tif 000054
からなる群から選択される、項目１もしくは２２に記載の方法または項目３４に記載の製剤。
（項目５９）
前記ＬＦＡ−１アンタゴニストは：
【化５４】
2020079312.tif 000055
【化５５】
2020079312.tif 000056
【化５６】
2020079312.tif 000057
【化５７】
2020079312.tif 000058
からなる群から選択される、項目１もしくは２２に記載の方法または項目３４に記載の製剤。
【００１８】
本発明の新規な特徴について特に添付の特許請求項と結び付けて記載する。本発明の特徴および利点についてのより明確な理解は、本発明の原理が利用される具体的な実施形態について記載している詳細な説明および添付の図面を参照することで得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用の結果として生じる白血球の回転、接着および経内皮移動を示す。
【図２】ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用の抗原活性化を示す。
【図３】ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用の共刺激機能を示す。
【図４】同定方法において有用である低分子アンタゴニストを示す。
【図５】ＬＦＡ−１に対する低分子アンタゴニストのカチオン依存性を示している表１を示す。
【図６】化合物５が架橋結合したＬＦＡ−１のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示す。
【図７】Ｉドメインが欠如している野生型ＬＦＡ−１もしくはＬＦＡ−１を発現する２９３細胞への化合物２ＢおよびＩＣＡＭ−１−Ｉｇの結合を示す。
【図８】ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１／低分子のＥＬＩＳＡにおける化合物２Ａ、３、Ａ−２８６９８２およびｓＩＣＡＭ−１によるアンタゴニスト競合を示す。
【図９】ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１／低分子のＥＬＩＳＡにおけるアンタゴニスト競合からのＩＣ５０値の相関を示す。
【図１０】ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１／低分子のＥＬＩＳＡにおけるリガンド結合に及ぼすアンタゴニストの作用を示す。
【図１１】ｓＩＣＡＭ−１および化合物３の拮抗のシルド回帰を示す。
【図１２】ヒトの癌および炎症を治療するための細胞増殖の強力な阻害剤の発見のフロー図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
（発明の詳細な説明）
Ｉ．白血球インテグリンと接着受容体との相互作用：生物学および疾患
本発明の第１態様は、免疫および他の障害の炎症性成分を治療するための方法である。詳細には、本明細書に記載した方法は、白血球媒介性炎症を治療するために有用である。この成分は、特に、乾癬、湿疹、喘息、皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症、炎症性腸疾患に関連する応答、レイノー（Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ）症候群、シェーグレン症候群、若年型糖尿病、真性糖尿病、肉芽腫症、ＣＮＳ炎症性障害、多臓器傷害疾患、移植片対宿主もしくは宿主対移植片疾患を含むあらゆるタイプの移植、ＨＩＶおよびライノウイルス感染症、ならびにアテローム硬化症などの選択された疾患において炎症を開始および促進することにある役割を果たす。
【００２１】
本発明の好ましい実施形態は、眼障害の治療である。詳細には、本発明の方法は、ドライアイ症候群を治療するために有用である。この症候群には、特に、乾性角結膜炎、シェーグレン症候群、角膜傷害、加齢性ドライアイ、スティーブンス・ジョンソン症候群、先天性涙液不足、薬理学的副作用、感染症、ライリー・デイ症候群、結膜線維症、眼ストレス、腺および組織破壊、眼瘢痕性類天疱瘡、眼瞼炎、自己免疫およびその他の免疫欠損障害、アレルギー、糖尿病、涙腺欠損症、ループス、パーキンソン病、シェーグレン症候群、関節リウマチ、酒さ、過度の乾燥空気、浮遊微粒子、煙、およびスモッグへの環境的曝露、ならびに瞬きの不能力によって誘発される症状が含まれる。
【００２２】
作用機序の限定を意図するわけではないが、本発明の方法は、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用を阻害することによって炎症関連疾患の開始および進行を阻害することを含んでいる。ＬＦＡ−１およびＩＣＡＭ−１は、炎症性応答のカスケードを導く、リンパ球／白血球の移動および増殖のプロセスに関係する細胞外受容体ドメインを備える分子である。好ましい実施形態では、そのような方法は、以下でより詳細に説明するようにインビトロおよびインビボでの抗炎症作用を提供し、炎症媒介性疾患、および詳細にはドライアイ疾患の治療において有用である。
【００２３】
ヒト血液は、好中球、リンパ球（ＢおよびＴサブタイプを含む）、単球、好酸球、および好塩基球としてさらに分類される白色血球（白血球）を含有している。これらのクラスの白血球、好中球、好酸球、好塩基球およびリンパ球の数種は、炎症性障害に含まれている。ＬＦＡ−１は、多数の白血球上で発現する白血球インテグリンの群の１つであり、リガンドとしての多数のＩＣＡＭと相互作用するリンパ性インテグリンであると考えられる。これらの相互作用、したがって免疫／炎症性応答を崩壊させることは、炎症、詳細には眼の炎症の減少を提供する。
【００２４】
例えば、ＩＣＡＭ−１（ＣＤ５４）は、免疫グロブリンタンパク質スーパーファミリー内の接着受容体のＩＣＡＭファミリー（ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３、ＩＣＡＭ−４）のメンバーであり、活性化された白血球、皮膚線維芽細胞および内皮細胞上で発現する。Ｋｒｅｎｓｋｙ，Ａ．Ｍ．；Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｍａｄｒｉｄ，Ｆ．；Ｒｏｂｂｉｎｓ，Ｅ．；Ｎａｇｙ，Ｊ．Ａ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．；Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．“Ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ，ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ＬＦＡ−１，ＬＦＡ−２，ａｎｄ  ＬＦＡ−３：ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｔｉｇｅｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ＣＴＬ−ｔａｒｇｅｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．”１９８３  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３１，６１１−６１６を参照されたい。これは、通常は脈管構造をライニングしている内皮細胞上で発現し、免疫／炎症の開始中にＩＬ−１、ＬＰＳおよびＴＮＦなどのサイトカインへの曝露に際してアップレギュレートされる。
【００２５】
最近１０年間にわたり実施された研究は、カスケード内での細胞対細胞誘発相互作用に焦点を当てて、免疫系内での細胞の移動および活性化に関係する分子事象を解明するのに役立ってきた。Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．“Ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．”Ｎａｔｕｒｅ，１９９０，３４６，４２５−４３４を参照されたい。細胞内接着分子（ＩＣＡＭ）と白血球インテグリンとの相互作用は、免疫系の機能にある役割を果たす。抗原提示、Ｔ細胞媒介性細胞毒性および白血球経内皮移動（漏出）などの免疫プロセスは、白血球インテグリンと相互作用するＩＣＡＭによって媒介される細胞接着を必要とする。Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｔ．Ｋ．；Ｒｏｔｈｌｅｉｎ；Ｒ．Ｒ．“Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ，ＩＣＡＭｓ，ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｎｓ：ｒｏｌｅ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ  ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｓｉｔｅｓ．”Ａｄｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９４，２５，１１７−１３８  ａｎｄ  Ｄｉａｍｏｎｄ，Ｍ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．“Ｔｈｅ  ｄｙｎａｍｉｃ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｄｈｅｓｉｖｅｎｅｓｓ．”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９９４，４，５０６−５３２を参照されたい。
【００２６】
ＩＣＡＭ−１とＬＦＡ−１（αＬβ２およびＣＤ１１ａ／ＣＤ１８とも呼ばれる）との相互作用は、図１に示すように、接着、白血球経内皮移動、傷害部位への移動、および活性化標的部位でのリンパ球の増殖のプロセスに関係することが証明されている。例えば、現在では、炎症性応答の成分である白血球の経内皮移動に先立って、サイトカイン／ケモカインの存在が白血球上で構成的に発現したインテグリンを活性化すると考えられている。血管内皮細胞は、同一サイトカイン／ケモカインの存在に応答してＩＣＡＭ−１もまたアップレギュレートする。回転性白血球アプローチは内皮細胞を活性化したので、それらの進行は最初にこれらのアップレギュレートされたＩＣＡＭ−１受容体によって示される。これに血管内皮細胞表面で発現するＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１とのリガンド／受容体相互作用が続くが、これはリンパ球がそれ以上回転するのを制止する。リンパ球は、次に平板化し、経脈管移動が発生する。このプロセスは、血管内皮細胞を通してのリンパ球移動ならびに末梢血からリンパ節へのリンパ球トラフィッキングのどちらにおいても重要である。
【００２７】
ＬＦＡ−１は、図２に示すように、Ｔ細胞および抗原提示細胞（ＡＰＣ）の相互作用する表面の物理的構造であると定義できる免疫学的シナプスを作製かつ維持することにある役割を果たす。ＬＦＡ−１は、ＡＰＣとのＴ細胞係合を安定化させ、したがってＴ細胞の活性化を導く。ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用もまた、図３に示すように、静止しているＴ細胞へ共刺激性シグナルを提供するとも思われる。ＣＤ４＋Ｔ細胞増殖およびサイトカイン合成は、炎症性応答の一部としてこの相互作用によって媒介される。
【００２８】
ＩＣＡＭ−１とＬＦＡ−１との相互作用が免疫／炎症性応答に及ぼす役割を前提とすると、所望の治療結果（例えば、過活動炎症性応答の事象における相互作用の阻害）を達成するためにこれらの相互作用を調節することが望ましい。同様に、ＬＦＡ−１は、ＩＣＡＭファミリー内に、多数のシグナリング経路に関係する数種のリガンドパートナー（ＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２およびＩＣＡＭ−３）を有するので、本発明の一部の実施形態では、これらの相互作用を選択的に調節するのが望ましい。ＩＣＡＭと白血球インテグリンとの相互作用の拮抗は、いずれかの成分に対して向けられた作用物質によって実現できる。
【００２９】
本明細書に記載した方法および組成物は、本明細書に記載した経路の１つまたは複数の成分を調節できる。ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用を阻害することに加えて、本発明の方法および組成物は、同様に炎症性プロセスの早期または後期いずれかの部分において介入することもできる。例えば、係留および経内皮移動に先立って、内皮細胞もしくは白血球上のＩＣＡＭ−１もしくはＬＦＡ−１のアップレギュレーション（活性化）は、本明細書に記載した方法および組成物によって調節できる。本発明は、白血球トラフィッキングの経過においてＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１を活性化する、サイトカインもしくはケモカインの発現を調節する、サイトカインもしくはケモカインの輸送を調節する、停止した白血球の経脈管移動を妨害する、傷害もしくは炎症の部位での白血球増殖に関係している他の機序によるシグナリングを調節することなどにおいて有用なことがある。
【００３０】
ＩＩ．治療方法
本明細書で使用する用語「被験者」には、動物、詳細にはヒトならびに他の哺乳動物が含まれる。本方法は、一般には、１つまたは複数の疾患を治療するための１つまたは複数の薬物の投与を含んでいる。作用物質の組み合わせを使用して、１つの疾患もしくは複数の疾患を治療するか、またはその組み合わせにおける１つまたは複数の作用物質の副作用を調節することができる。本明細書に記載した化合物は、他のドライアイ治療薬と組み合わせて使用できる。同様に、本発明の化合物は、副作用としてドライアイを誘発する薬物と一緒に使用できる。
【００３１】
本明細書で使用する用語「治療する工程」およびその文法的同等語には、治療上の利益および／または予防上の利益を達成することが含まれる。治療上の利益は、治療される基礎障害の根絶または改善を意味する。さらに、治療上の利益は、被験者が依然として基礎障害に苦しめられるにもかかわらず、被験者において改善が観察されるように、基礎障害に関連する生理的症状の１つまたは複数の根絶または改善により達成される。予防上の利益については、組成物は、特定疾患を発生するリスク状態にある被験者に、または疾患の１つまたは複数の生理的症状を報告している被験者に、この疾患の診断がまだ下されていない場合でさえ、投与することができる。組成物は、生理的症状または基礎疾患の進行を予防するために被験者に投与することができる。
【００３２】
一部の実施形態では、治療薬は、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９０％超まで治療作用を発揮するため、または疾患または少なくとも１つのその基礎症状を実質的に排除するために十分な量で存在する。好ましくは、治療作用は炎症への作用である。
【００３３】
一部の実施形態では、治療薬は、平均して少なくとも約５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、９０％超までドライアイの症状を減少させる治療作用を発揮するため、またはドライアイの症状を実質的に排除するために十分な量で存在する。
【００３４】
一部の実施形態では、治療薬の有効量は、約１×１０−１１、１×１０−１０、１×１０−９、１×１０−８、１×１０−７、１×１０−６、１×１０−５、１×１０−４、１×１０−３、１×１０−２、１×１０−１、１、１×１０１、１×１０２ｇの１日量である。
【００３５】
治療薬の投与は、任意の適切な手段によるものであってよい。一部の実施形態では、治療薬は経口投与によって投与される。一部の実施形態では、治療薬は経皮的投与によって投与される。一部の実施形態では、治療薬は注射によって投与される。一部の実施形態では、治療薬は局所投与される。作用物質の組み合わせが個別組成物として投与される場合は、それらは同一経路または相違する経路によって投与されてよい。作用物質の組み合わせが単一組成物で投与される場合は、それらは任意の適切な経路によって投与されてよい。一部の実施形態では、作用物質の組み合わせは、経口投与によって単一組成物として投与される。一部の実施形態では、作用物質の組み合わせは、経皮的投与によって単一組成物として投与される。一部の実施形態では、作用物質の組み合わせは、注射によって単一組成物として投与される。一部の実施形態では、作用物質の組み合わせは、単一組成物として局所投与される。
【００３６】
本明細書に記載した方法は、ドライアイを治療するために被験者にＬＦＡ−１のアンタゴニストを投与する方法である。詳細には、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、白血球により媒介される炎症を調節できる。本発明の好ましい実施形態は、眼炎症に関連する炎症を調節するためにＬＦＡ−１のアンタゴニストを投与する工程によって被験者を治療する。本方法の別の好ましい実施形態は、ＬＦＡ−１のアンタゴニストを投与する工程によってドライアイ症候群に関連する炎症を有する被験者を治療する方法である。本発明の１つの実施形態は、アレルギーに起因するドライアイの症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、糖尿病に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、涙腺不全症に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、ループスに起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、パーキンソン病に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、シェーグレン症候群に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、関節リウマチに起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、酒さに起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、視力矯正のためのレーシック療法から発生した合併症に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、コンタクトレンズの使用に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、乾燥した気候への曝露に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、空気汚染への曝露に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、風の強い気候に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、喫煙に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、乾性角結膜炎に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、角膜傷害に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、結膜線維症に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、加齢性ドライアイに起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、スティーブンス・ジョンソン症候群に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、先天性涙液不足に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、患者が摂取している他の薬物の薬理学的副作用に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、感染症に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、ライリー・デイ症候群に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、コンピュータ使用に起因するものを含む、眼ストレスに起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、腺および組織破壊に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、眼瘢痕性類天疱瘡に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、眼瞼炎に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、自己免疫および他の免疫不全障害に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、瞬きの不能力に起因するドライアイ障害の症状を有する被験者を治療する。本発明の１つの実施形態は、乾癬の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、湿疹の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、ループスの症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、レイノー症候群の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、緑内障の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、ＣＮＳ炎症性障害の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、多臓器疾患の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、アレルギー性鼻炎の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、緑内障の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、アテローム硬化症の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、移植片対宿主疾患の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、宿主対移植片疾患の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、移植術に関連する炎症性応答の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、炎症性腸疾患の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、若年型糖尿病の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、真性糖尿病の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、多発性硬化症の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、喘息の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、皮膚炎の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、全身性エリテマトーデスの症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。本発明の１つの実施形態は、ＨＩＶおよびライノウイルス感染症の症状を有する被験者を本方法のＬＦＡ−１アンタゴニストで治療する。
【００３７】
本発明の一部の実施形態では、本発明の方法による治療を必要とする被験者を同定するために診断方法が使用されるであろう。ドライアイ障害の症状を診断するために、角膜のフルオレセイン染色が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、角膜のローズベンガル染色が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、角膜感受性が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、涙液層破壊時間（ＢＵＴ）が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、麻酔を伴うシルマー（Ｓｃｈｉｒｍｅｒ）試験が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、シルマー試験の分析が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、インプレッションサイトロジー（ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｙｔｏｌｏｇｙ）が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、主観的なドライアイ症状が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、涙流分析が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、ヒト白血球抗原ＩＩ（ＨＬＡ−ＤＲ）を含むがそれに限定されない免疫組織化学的方法が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、抗核抗体試験（ＡＮＡ）または蛍光抗核抗体試験（ＦＡＮＡ）が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、眼蒸発が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、赤外線マイボグラフィー（Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ｍｅｉｂｏｇｒａｐｈｙ）が使用される。ドライアイ障害の症状を診断するために、直列走査型共焦点顕微鏡（ＴＳＣＭ）が使用される。これはドライアイ障害の症状を診断するために使用できる典型的な方法のリストであり、決して限定する意図はない。
【００３８】
本発明の方法のアンタゴニストは、抗体、抗体のフラグメント、ペプチドまたは低分子であってよい。好ましい実施形態では、使用されるＬＦＡ−１アンタゴニストは抗体ではないペプチドである。本方法のアンタゴニストは、治療薬である。
【００３９】
ＬＦＡ−１アンタゴニストにとっての多数の治療適応は長期療法を必要とする；このため、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１相互作用の低分子阻害剤は、それらが経口投与の可能性ならびに原価の低下を有するので、本発明の好ましい実施形態の１群である。
【００４０】
さらに好ましい実施形態は、眼治療薬として製剤化および投与するために適合する治療薬を用いてドライアイ疾患を治療する方法である。
【００４１】
以下では、本発明のまた別の態様である、抗体、抗体フラグメント、ペプチドおよび低分子をＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用のアンタゴニストとして同定するために利用できるＩＣＡＭ−１およびアンタゴニストの結合を比較する方法について記載する。Ｇａｄｅｋら、２００２を参照されたい。本方法を、低分子アンタゴニストを同定する工程について説明する。しかし、抗体、抗体のフラグメントもしくはペプチドなどの高分子タイプのＬＦＡ−１の阻害剤を同定することにおける使用を除外する任意の方法で本方法を限定すると解釈されてはならない。
【００４２】
本方法は、アンタゴニストをＬＦＡ−１の直接競合阻害剤として同定するプロセスの一部として、以下の：（ａ）潜在的拮抗剤のｓＩＣＡＭ−１（ＬＦＡ−１の天然リガンドおよび競合的ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１阻害剤の細胞外ドメイン）およびＡ−２８６９８２（Ｉ（挿入された）ドメインアロステリック部位（ＩＤＡＳ）へ結合することが知られているアロステリックＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１阻害剤）の潜在的拮抗剤への結合を比較する全長野生型ＬＦＡ−１を利用する競合実験（Ｌｉｕ，Ｇ．；Ｈｕｔｈ，Ｊ．Ｒ．；Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ，Ｅ．Ｔ．；Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｒ．；ＤｅＶｒｉｅｓ，Ｐ．；Ｌｅｉｔｚａ，Ｓ．；Ｒｅｉｌｌｙ，Ｅ．Ｂ．；Ｏｋａｓｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｆ．；Ｆｅｓｉｋ，Ｓ．Ｗ．；ａｎｄ  ｖｏｎ  Ｇｅｌｄｅｒｎ，Ｔ．Ｗ．２００１．“Ｎｏｖｅｌ  ｐ−ａｒｙｌｔｈｉｏ  ｃｉｎｎａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−１／ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．２．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，１２０２−１２１０）を参照されたい）、（ｂ）潜在的拮抗剤およびＩＣＡＭ−１とＬＦＡ−１突然変異体との結合試験、ならびに（ｃ）化学的架橋結合試験の工程のうちの１つまたは複数を選択することを含んでいる。本明細書で標的とするＩＣＡＭ−１結合部位は、以前にＬＦＡ−１αサブユニットのＩドメイン内の金属イオン依存性接着部位（ＭＩＤＡＳ）モチーフを含むことが突き止められている。Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．，Ｘｉａｏ，Ｔ．，Ｌｉｕ，Ｊ．−Ｈ．，Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｄｏｎｇ，Ｙ．，Ｊｕｎ，Ｃ−Ｄ．，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ，Ａ．Ｚｈａｎｇ，Ｒ．，Ｊｏａｃｈｉｍｉａｋ，Ａ．，Ｔａｋａｇｉ，Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｈ．，ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．２００３“Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  Ｌ  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ＩＣＡＭ−１  ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｓｈａｐｅ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ”Ｃｅｌｌ  ２００３，９９−１１１を参照されたい。ＬＦＡ−１上の共通高親和性結合部位に対して直接競合によってＬＦＡ−１へのＩＣＡＭ−１結合を阻害するアンタゴニストは、本方法の１つまたは複数の工程を用いて同定できる。
【００４３】
Ａ．治療薬としての抗体
数種の適切な抗体は、当技術分野において知られている。例えばＩＣＡＭ−１などのＣＡＭ、または例えばＬＦＡ−１などの白血球インテグリンの、これらの分子の一方もしくは両方に対して向けられた抗体によるブロッキングは、炎症性応答を阻害できる。以前の試験は、抗ＣＤ１１ａ  ＭＡｂの作用がインビトロでの多数のＴ細胞依存性免疫機能およびインビボでの多数の免疫応答に及ぼす作用について試験した。インビトロにおいて、抗ＣＤ１１ａ  ＭａｂはＴ細胞活性化（Ｋｕｙｐｅｒｓ  Ｔ．Ｗ．，Ｒｏｏｓ  Ｄ．１９８９“Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ＬＦＡ−１，ＣＲ３  ａｎｄ  ｐ１５０，９５：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎｄ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ａｓｐｅｃｔｓ”Ｒｅｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４０：４６１−４６５；Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ａ，Ｄｕｒａｎｄｙ  Ａ，Ｓｔｅｒｋｅｒｓ  Ｇ，Ｇｒｉｓｃｅｌｌｉ  Ｃ．１９８６“Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＦＡ−１  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３６，３１９８；ｔａｒｇｅｔ  ｃｅｌｌ  ｌｙｓｉｓ  ｂｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ（Ｋｒｅｎｓｋｙら、ｓｕｐｒａ）、免疫コンジュゲートの形成（Ｓａｎｄｅｒｓ  ＶＭ，Ｓｎｙｄｅｒ  ＪＭ，Ｕｈｒ  ＪＷ，Ｖｉｔｅｔｔａ  ＥＳ．，“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｂ  ａｎｄ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ”．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３７：２３９５（１９８６）；Ｍｅｎｔｚｅｒ  ＳＪ，Ｇｒｏｍｋｏｗｓｋｅ  ＳＨ，Ｋｒｅｎｓｋｙ  ＡＭ，Ｂｕｒａｋｏｆｆ  ＳＪ，Ｍａｒｔｚ  Ｅ．１９８５“ＬＦＡ−１  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｏｍｏｔｙｐｉｃ  ａｄｈｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ｂ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｎ”Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３５：９）、およびＴ細胞の血管内皮への接着（Ｌｏ  ＳＫ，Ｖａｎ  Ｓｅｖｅｎｔｅｒ  ＧＡ，Ｌｅｖｉｎ  ＳＭ，Ｗｒｉｇｈｔ  ＳＤ．，Ｔｗｏ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８  ａｎｄ  ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８）ｍｅｄｉａｔｅ  ｔｒａｎｓｉｅｎｔ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔｏ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ  ｂｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｌｉｇａｎｄｓ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４３：３３２５（１９８９））を阻害する。２つの抗ＣＤ１１ａ  Ｍａｂ、ＨＩ  １１１、およびＧ４３−２５Ｂは、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ／ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手できる。さらに、Ｆ８．８、ＣＢＲ  ＬＦＡ  １／９、ＢＬ５、Ｍａｙ．０３５、ＴＳ１／１１、ＴＳ１／１２、ＴＳ１／２２、ＴＳ２／１４、２５−３−１、ＭＨＭ２およびエファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）を含む試験は、これらの抗体が占めたＬＦＡ−１上の結合部位の範囲を評価した。Ｌｕ，Ｃ；Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．；Ｓａｌａｓ，Ａ．；Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．２００４，“Ｔｈｅ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ，Ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ，ａｎｄ  Ａｇｏｎｉｓｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｉ  Ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ＬＦＡ−１”Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．１７３：３９７２−３９７８およびその中の参考文献を参照されたい。
【００４４】
インビトロでのＴ細胞機能を最適化するためにはＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用が必要である、および抗ＣＤ１１ａ  ＭＡｂはタンパク質抗原に対する耐性を誘導し（Ｂｅｎｊａｍｉｎ  ＲＪ，Ｑｉｎ  ＳＸ，Ｗｉｓｅ  ＭＰ，Ｃｏｂｂｏｌｄ  ＳＰ，Ｗａｌｄｍａｎｎ  Ｈ．１９８８“Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｄ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ：ａ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ＣＤ４（Ｌ３Ｔ４）ａｎｄ  ＣＤ１１ａ（ＬＦＡ−１）ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  ｓｅｌｆ−ｎｏｎ−ｓｅｌｆ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ”Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１８：１０７９）、そしてマウスにおける主要移植片生存を延長させる（Ｈｅａｇｙ  Ｗ，Ｗａｌｔｅｒｂａｎｇｈ  Ｃ，Ｍａｒｔｚ  Ｅ．１９８４“Ｐｏｔｅｎｔ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｎｔｉ−ＬＦＡ−１  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  ｐｒｏｌｏｎｇ  ａｌｌｏｇｒａｆｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ”Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，３７：５２０−５２３）という観察所見は、ヒトにおける移植片拒絶を防止するためにこれらの分子に対するＭＡｂを試験することの基礎であった。実験は、霊長類においても実施されてきた。例えば、サルにおける実験に基づいて、ＩＣＡＭ−１に対して向けられたＭＡｂは腎臓移植片拒絶を防止または逆転さえできることが提案されてきた（Ｃｏｓｉｍｉら、“Ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ  Ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｏｆ  Ｒｅｎａｌ  Ａｌｌｏｇｒａｆｔｓ  ｂｙ  Ｒ６．５，ａ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｏ  Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１，”ｉｎ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒら（ｅｄｓ．），Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ａｄｈｅｓｉｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，（１９８８），ｐ．２７４；Ｃｏｓｉｍｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１４４：４６０４−４６１２（１９９０））。さらに、カニクイザルへの抗ＣＤ１１ａ  ＭＡｂのインビボ投与は皮膚同種移植片生存を延長させた。Ｂｅｒｌｉｎら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，５３：８４０−８４９（１９９２）を参照されたい。
【００４５】
Ｂ．低分子
ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用を減少させる際に使用するためにペプチドが調査されてきた。ＩｇＧのＦｃ領域を含有していないポリペプチドは、米国特許第５，７４７，０３５号に記載されており、ＬＦＡ−１媒介性障害、詳細にはドライアイを治療するために使用できる。第１はＩＣＡＭ−１の調節因子であり、第２はＬＦＡ−１から入手された配列を備えるブロッキングペプチドである二重ペプチドの使用は、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用を減少させるために米国特許第５，８４３，８８５号に記載されている。環状ペプチドは、米国特許第６，６３０，４４７号でＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤として説明されている。
【００４６】
低分子アンタゴニストには、ＬＦＡ−１のＣＤ１１ａドメインに結合するスタチン類が含まれる。Ｋａｌｌｅｎ，Ｊ．，Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈ，Ｋ．，Ｒａｍａｇｅ，Ｐ．Ｇｅｙｌ，Ｄ．Ｋｒｉｗａｃｋｉ，Ｒ．，Ｌｅｇｇｅ，Ｇ．，Ｃｏｔｔｅｎｓ，Ｓ．，Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｈｏｍｍｅｌ，Ｕ．１９９９．“Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ＬＦＡ−１  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｕｐｏｎ  ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＣＤ１１ａ  Ｉ−ｄｏｍａｉｎ”，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２９２：１−９；ａｎｄ  Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．，Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈ，Ｋ．，Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ，Ｖ．，Ｋａｍａｔａ，Ｔ．，Ｋａｌｌｅｎ，Ｊ．，Ｂｒｕｎｓ，Ｃ．，Ｃｏｔｔｅｎｓ，Ｓ．，Ｔａｋａｄａ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｈｏｍｍｅｌ，Ｕ．２００１。Ｓｔａｔｉｎｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｔｉｇｅｎ−１  ｂｙ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｓｉｔｅ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．，７：６８７−６９２；ａｎｄ  Ｆｒｅｎｅｔｔｅ，Ｐ．Ｓ．２００１．“Ｌｏｃｋｉｎｇ  ａ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ｓｔａｔｉｎｓ”，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３４５：１４１９−１４２１を参照されたい。メビノリン／コンパクチンモチーフに由来する分子もまた、ＬＦＡ−１に対する活性を示す。Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈ，Ｋ．，Ｈｏｍｍｅｌ，Ｕ．，ａｎｄ  Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．２００２．“Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｇｅｎ−１”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：１０５９０−１０５９８、および米国特許第６，６３０，４９２号を参照されたい。
【００４７】
ヒダントインを基剤とする阻害剤のファミリーもまたアンタゴニストとして使用できる。Ｋｅｌｌｙ，Ｔ．Ａ．，Ｊｅａｎｆａｖｒｅ，Ｄ．Ｄ．，ＭｃＮｅｉｌ，Ｄ．Ｗ．，Ｗｏｓｋａ，Ｊ．Ｒ．Ｊｒ．，Ｒｅｉｌｌｙ，Ｐ．Ｌ．，Ｍａｉｎｏｌｆｉ，Ｅ．Ａ．，Ｋｉｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋ．Ｍ．，Ｎａｂｏｚｎｙ，Ｇ．Ｈ．，Ｚｉｎｔｅｒ，Ｒ．，Ｂｏｒｍａｎｎ，Ｂ．−Ｊ．，ａｎｄ  Ｒｏｔｈｌｅｉｎ，Ｒ．１９９９。“Ｃｕｔｔｉｎｇ  ｅｄｇｅ：ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ＬＦＡ−１−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ”，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１６３：５１７３−５１７７を参照されたい。これらの化合物は、ＬＦＡ−１のアロステリック阻害剤であると考えられる。
【００４８】
新規なｐ−アリールチオシンナミドのファミリーは、ＬＦＡ−１のアンタゴニストとして作用できる。例えば、Ｌｉｕ，Ｇ．；Ｌｉｎｋ，Ｊ．Ｔ．；Ｐｅｉ，Ｚ．；Ｒｅｉｌｌｙ，Ｅ．Ｂ．；Ｎｇｕｙｅｎ，Ｂ．；Ｍａｒｓｈ，Ｋ．Ｃ．；Ｏｋａｓｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｆ．；ｖｏｎ  Ｇｅｌｄｅｒｎ，Ｔ．Ｗ．；Ｏｒｍｅｓ，Ｍ．；Ｆｏｗｌｅｒ，Ｋ．；Ｇａｌｌａｔｉｎ，Ｍ．２０００“Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｐ−ａｒｙｌｔｈｉｏ  ｃｉｎｎａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−１／ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．１。Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｃｋｅｔ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａｎ  ａｎｉｌｉｎｏ  ｄｉａｒｙｌ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｌｅａｄ．”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３，４０１５−４０３０を参照されたい。
【００４９】
低分子阻害剤の他のファミリーは、刊行物（Ｇａｄｅｋ，Ｔ．Ｒ．，Ｂｕｒｄｉｃｋ，Ｄ．Ｊ．，ＭｃＤｏｗｅｌｌ，Ｒ．Ｓ．，Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｍ．Ｓ．，Ｍａｒｓｔｅｒｓ，Ｊ．Ｃ．Ｊｒ．，Ｐａｒｉｓ，Ｋ．Ｊ．，Ｏａｒｅ，Ｄ．Ａ．，Ｒｅｙｎｏｌｄｓ，Ｍ．Ｅ．，Ｌａｄｎｅｒ，Ｃ．，Ｚｉｏｎｃｈｅｃｋ，Ｋ．Ａ．，Ｌｅｅ，Ｗ．Ｐ．，Ｇｒｉｂｌｉｎｇ，Ｐ．，Ｄｅｎｎｉｓ，Ｍ．Ｓ．，Ｓｋｅｌｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｔｕｍａｓ，Ｄ．Ｂ．，Ｃｌａｒｋ，Ｋ．Ｒ．，Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｓ．Ｍ．，Ｂｅｒｅｓｉｎｉ，Ｍ．Ｈ．，Ｔｉｌｌｅｙ，Ｊ．Ｗ．，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｂｏｄａｒｙ，Ｓ．Ｃ．２００２。“Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  ＬＦＡ−１  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＩＣＡＭ−１  ｉｍｍｕｎｏｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｅｐｉｔｏｐｅ  ｔｏ  ａ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ”Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９５：１０８６−１０８９  ａｎｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ．を参照されたい）ならびに米国特許第６，８７２，７３５号、米国特許第６，６６７，３１８号、米国特許第６，８０３，３８４号、米国特許第６，５１５，１２４号、米国特許第６，３３１，６４０号を含む特許、およびＵＳ２００２０１１９９９４、ＵＳ２００４００５８９６８、ＵＳ２００５００８０１１９、ＷＯ９９／４９８５６、ＷＯ００／２１９２０、ＷＯ０１／５８８５３、ＷＯ０２／５９１１４、ＷＯ０５／０４４８１７およびその他を含む特許出願に開示されている。言及した参考文献すべての内容は、参照して全体として組み込まれる。
【００５０】
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、レスタシス（シクロスポリンＡ）と組み合わせて使用される。本発明の化合物は、ムチン産生および／または類液産生を増加させるためにも使用できる。そこで、本発明の化合物は炎症を減少させる以上に、そして一部分の類液膜を作り上げるムチン産生を増加させることによっても追加の緩和を提供できる。
【００５１】
ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用は、様々な自己免疫および炎症性疾患、詳細には疾患の炎症性成分の一部としてそれらの表面上でＬＦＡ−１を発現するリンパ球（ＴもしくはＢ細胞）、樹状細胞、単核白血球が関与する疾患に関係することが知られている。ＬＦＡ−１アンタゴニストは、罹患組織中での治療標的の発現が免疫系の浸潤細胞に限定されるので、これらの疾患の治療において特に有用である可能性がある。ＬＦＡ−１は、接着、移動、増殖、および免疫系細胞による周囲組織への炎症シグナルの放出を遮断できる。罹患組織中での炎症性細胞に作用を及ぼす抗ＬＦＡ−１抗体であるラプティバは、ドライアイを治療するために使用できる。
【００５２】
ドライアイに罹患している多数の患者は、基礎にある自己免疫疾患であるシェーグレン症候群を有する場合もある。現在認識されている診断基準には、ドライマウスの臨床徴候および症状が含まれる。本発明の化合物は、マウスウォッシュもしくはロゼンジ剤の調製物中に入れてこの症状を治療することに有用であり得る。固体もしくはワックス状作用物質中の本発明の化合物を組み込んでいるロゼンジ剤は、徐放性で本発明の化合物を放出しながら唾液分泌を刺激することができる。
【００５３】
鼻炎を含む免疫媒介性アレルギー疾患を有する患者は、本発明の化合物で治療できる。例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニストは、炎症関連性免疫および／またはアレルギー応答を減少させるために鼻、鼻道、および／または鼻腔へ局所送達することができる。
【００５４】
ミスト溶液もしくは分散性散剤として口もしくは鼻を介して送達される本発明の化合物の局所投与は、喘息または他のＬＦＡ−１媒介性肺炎症性疾患の治療において有用であり得る。
【００５５】
本発明の化合物のクリーム製剤は、湿疹および乾癬などのＬＦＡ−１によって媒介される皮膚疾患において皮膚へのＬＦＡ−１アンタゴニストの局所送達において有用であろう。これに関連して有用な化合物には、炎症を起こしている皮膚内で活性薬に形質転換されるＬＦＡ−１アンタゴニストおよびそれらのプロドラッグが含まれる。眼瞼の外面に適用される、したがって眼瞼ならびに中間にある結膜組織および副涙腺を超えて眼瞼の内層へＬＦＡ−１アンタゴニストを送達する皮膚クリームは、眼瞼および眼のＬＦＡ−１媒介性炎症を治療する際に、詳細にはドライアイの治療において望ましくあり得る。
【００５６】
動物試験において経口経路による全身性レベルでは吸収が不良であることが知られているＬＦＡ−１アンタゴニストの経口製剤は、クローン病や刺激性腸疾患を含む消化管（ＧＩ）の炎症性疾患、またはＬＦＡ−１、もしくはＶＬＡ４およびＭａｃ−１を含む他の白血球インテグリンによって媒介される他のＧＩ疾患の治療においてＬＦＡ−１アンタゴニストを局所送達するために有用であり得る。
【００５７】
ＩＩ．本方法において有用な化合物
Ａ．定義
本明細書で使用する用語「脂肪族」は、１つまたは複数の官能基で任意に置換されている、飽和および不飽和両方の、直鎖状（非分枝状）もしくは分枝状脂肪族炭化水素を含んでいる。当業者には理解されるように、「脂肪族」は、本明細書ではアルキル、アルケニル、アルキニル部分を含むことが意図されているが、それらに限定されない。そこで、本明細書で使用する用語「アルキル」は、直鎖状および分枝状アルキル基を含んでいる。類似の約束事は、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般名にも当てはまる。
【００５８】
さらに、本明細書で使用する用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などは置換基および未置換基の両方を含んでいる。所定の実施形態では、本明細書で使用する「低級アルキル」は、約１〜６個の炭素原子を有する（置換、未置換、分枝状、もしくは非分枝状）のアルキル基を指示するために使用される。
【００５９】
所定の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有している。所定の他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜８個の脂肪族炭素原子を含有している。さらになお他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜６個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、約１〜４個の炭素原子を含有している。そこで具体的な脂肪族基には、例えば、同様に１つまたは複数の置換基を有していてよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル部分などが含まれる。
【００６０】
アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニルなどが含まれるがそれらに限定されない。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニルなどが含まれるがそれらに限定されない。
【００６１】
本明細書で使用する用語「低級アルキレン」は、２つの他の基を一緒に結合する、すなわち一方の端で例えばメチレン、エチレン、ブチレンなどの別の基に結合されている炭化水素鎖を意味する。そのような置換基は、好ましくは、１〜１０個の炭素、およびより好ましくは１〜５個の炭素である。そのような基は、好ましくはアミノ、アセチルアミノ（窒素原子を介して結合された低級アルキルカルボニル基）、またはシクロ低級アルキル基で置換されてよい。後者は、好ましくは計３〜１０個（結合した炭素を含む）、より好ましくは３〜６個のメチレンを備える飽和炭化水素環を意味する。
【００６２】
本明細書で使用する用語「脂環式」は、脂肪族および環状化合物の特性を結合している化合物を意味しており、それらは１つまたは複数の官能基で任意に置換されている単環式もしくは多環式脂肪族炭化水素および架橋シクロアルキル化合物が含まれるがそれらに限定されない。
【００６３】
当業者には理解されるように、「脂環式」は、本明細書では、１つまたは複数の官能基で任意に置換されているシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル部分を含むことが意図されているが、それらに限定されない。
【００６４】
そこで代表的な脂環式基には、例えば、同様に１つまたは複数の置換基を有していてよいシクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルニル部分などが含まれるがそれらに限定されない。
【００６５】
本明細書で使用する用語「アルコキシ」もしくは「アルキルオキシ」は、酸素原子を通した飽和もしくは不飽和親分子部分を意味する。特定の実施形態では、アルキル基は、約１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有している。特定の他の実施形態では、アルキル基は、約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、約１〜８個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜６個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜４個の脂肪族炭素原子を含有している。アルコキシの例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれるがそれらに限定されない。
【００６６】
本明細書で使用する用語「低級アルコキシ」は、上記で同様に分枝状もしくは非分枝状であってよく、酸素によって他の基（すなわち、アルキルエーテル）へ結合されている上記で規定した低級アルキルを意味する。
【００６７】
本明細書で使用する用語「チオアルキル」は、硫黄原子を通して親分子部分に結合している飽和もしくは不飽和（すなわち、Ｓ−アルケニルおよびＳ−アルキニル）基を意味する。特定の実施形態では、アルキル基は、約１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有している。特定の他の実施形態では、アルキル基は、約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、約１〜８個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜６個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜４個の脂肪族炭素原子を含有している。チオアルキルの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどが含まれるがそれらに限定されない。
【００６８】
本明細書で使用する用語「低級アルキルチオ」は、二価硫黄原子を通して結合された低級アルキル基、例えばメチルメルカプトもしくはイソプロピルメルカプト基を意味する。低級アルキレンチオは、各端部で結合されているような基を意味する。
【００６９】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、本明細書に規定したアルキルである）を有する基を意味する。用語「アミノアルキル」は、構造ＮＨ２Ｒ’−（式中は本明細書に規定したとおりである）を有する基を意味する。特定の実施形態では、アルキル基は、約１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有している。特定の他の実施形態では、アルキル基は、約１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、約  個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜６個の脂肪族炭素原子を含有している。さらに他の実施形態では、アルキル基は、約１〜４個の脂肪族炭素原子を含有している。アルキルアミノの例には、メチルアミノなどであるがそれには限定されない。
【００７０】
本発明の化合物の上述した脂肪族（およびその他の）部分の置換基の例には脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；Ｒｘには、独立して脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリールもしくはヘテロアルキルヘテロアリール（このとき、上記および本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換もしくは未置換の、分枝状もしくは非分枝状、飽和もしくは不飽和であってよく、上記および本明細書に記載したアリールもしくはヘテロアリール置換基のいずれも置換もしくは未置換であってよい）が含まれるがそれらに限定されない。一般に適用できる置換基の追加の例は、本明細書で記載する実施例の項に示した特定実施形態によって具体的に説明する。
【００７１】
一般に、本明細書で使用する用語「芳香族部分」は、それらの各々が置換もしくは未置換であってよい、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定性単環式もしくは多環式の不飽和部分を意味する。特定の実施形態では、用語「芳香族部分」は、各環原子で環の平面に垂直なｐ−軌道を有し、環内のｐｉ電子の数が（４ｎ＋２）（式中、ｎは整数である）であるヒュッケル（Ｈｕｃｋｅｌ）則を満たすプレーナー環を意味する。芳香族性についてこれらの基準の１つもしくは全部を満たさない単環式もしくは多環式の不飽和部分は、本明細書では「非芳香族」と規定され、用語「脂環式」に含まれる。
【００７２】
一般に、本明細書で使用する用語「ヘテロ芳香族部分」は、それらの各々が置換もしくは未置換であってよい；および環状炭素原子の代わりに環内にＯ、Ｓ、およびＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する安定性単環式もしくは多環式の不飽和部分を意味する。特定の実施形態では、用語「ヘテロ芳香族部分」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、各環原子で環の平面に垂直なｐ−軌道を有し、環内のｐｉ電子の数が（４ｎ＋２）（式中、ｎは整数である）であるヒュッケル（Ｈｕｃｋｅｌ）則を満たすプレーナー環を意味する。
【００７３】
本明細書に規定した芳香族およびヘテロ芳香族部分は、アルキルもしくはヘテロアルキル部分を介して結合されてよく、したがって同様に−（アルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、および−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分もまた含まれることも理解されるであろう。そこで、本明細書で使用する言い回し「芳香族もしくはヘテロ芳香族部分」および「芳香族、（ヘテロアルキル）芳香族、−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、および−（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族」は互換可能である。置換基には、安定性化合物の形成を結果として生じる、上述した置換基のいずれか、例えば脂肪族部分について、または本明細書に開示した他の部分について言及した置換基が含まれるがそれらに限定されない。
【００７４】
本明細書で使用する用語「アリール」は、当技術分野におけるこの用語の一般的意味と大きく相違せず、少なくとも１つの芳香族環を含む不飽和環状部分を意味する。特定の実施形態では、「アリール」は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがそれらに限定されない１つまたは２つの芳香族環を有する単環式もしくは二環式炭素環系を意味する。
【００７５】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、当技術分野における本用語の一般的意味と有意には相違しておらず、５〜１０個の環原子を有する環状芳香族ラジカルを意味しており、そのうちの１個の環原子はＳ、およびＮから選択され、０、１もしくは２個の環原子はＳ、およびＮから独立して選択される追加のヘテロ原子であり；そして残りの環原子は炭素であり、ラジカルは例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどの環原子のいずれかを介して分子の残りへ結合している。
【００７６】
アリールおよびヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は未置換もしくは置換であってよく、このとき置換は、その上の１つまたは複数の水素原子と：脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘの各出現には独立して脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、もしくはヘテロアルキルヘテロアリールが含まれるが、このとき上記および本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換もしくは未置換、分枝状もしくは非分枝状、飽和もしくは不飽和であってよく、ならびに上記および本明細書に記載した芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、−（アルキル）アリールもしくは−（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれも置換もしくは未置換であってよい）を含むがそれらに限定されない１つまたは複数の以下の部分のいずれかとの独立した交換を含んでいることは理解されるであろう。さらに、任意の２つの隣接基は一緒になって、４、５、６、もしくは７員の置換もしくは未置換脂環式もしくは複素環式部分を表すことがあることも理解されるであろう。一般に適用できる置換基の追加の例は、本明細書で記載する実施例の項に示した特定実施形態によって具体的に説明する。
【００７７】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、詳細には３〜７個、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を意味する。適切なシクロアルキルには、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくは複素環式部分の場合におけるように、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘの各出現には独立して脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、もしくはヘテロアルキルヘテロアリールが含まれるが、このとき上記および本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換もしくは未置換、分枝状もしくは非分枝状、飽和もしくは不飽和であってよく、および上記および本明細書に記載した芳香族、ヘテロ芳香族、アリールもしくはヘテロアリール置換基のいずれも、置換もしくは未置換であってよい）を含むがそれらに限定されないシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれるがそれらに限定されない。一般に適用できる置換基の追加の例は、本明細書で記載する実施例の項に示した具体的な実施形態によって説明する。
【００７８】
本明細書で使用する用語「ヘテロ脂肪族」は、主鎖中の１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を意味する。そこで、ヘテロ脂肪族基は、炭素原子の代わりに、１つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リンもしくはケイ素原子を含有する脂肪族鎖を意味する。ヘテロ脂肪族部分は、直鎖状もしくは分枝状、および飽和もしくは不飽和であってよい。特定の実施形態では、ヘテロ脂肪族部分は、その上の１つまたは複数の水素原子と、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘの各出現には独立して脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、もしくはヘテロアルキルヘテロアリールが含まれるが、このとき上記および本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換もしくは未置換、分枝状もしくは非分枝状、飽和もしくは不飽和であってよく、および上記および本明細書に記載した芳香族、ヘテロ芳香族、アリールもしくはヘテロアリール置換基のいずれも、置換もしくは未置換であってよい）を含むがそれらに限定されない１つまたは複数の部分との独立交換によって置換されている。一般に適用できる置換基の追加の例は、本明細書で記載する実施例の項に示した特定実施形態によって具体的に説明する。
【００７９】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」もしくは「複素環式」は、ヘテロ脂肪族および環式化合物の特性を結合している化合物を意味しており、５〜１６個の原子を有する飽和および不飽和の単環式もしくは多環式環系（このとき少なくとも１つの環原子はＳおよびＮ（このとき窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてよい）から選択されるヘテロ原子であり、環系は任意で本明細書に規定した１つまたは複数の官能基で置換されている）が含まれるがそれらに限定されない。特定の実施形態では、用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」もしくは「複素環式」は、二環式もしくは三環式基を含むがそれらに限定されない非芳香族の５、６もしくは７員環もしくは多環式基（このとき少なくとも１つの環原子は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む、ＳおよびＮ（このとき窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてよい）から選択されるヘテロ原子である）を意味するが、このとき（ｉ）各５員環は０〜２個の二重結合を有し、各６員環は０〜２個の二重結合を有し、および各７員環は０〜３個の二重結合を有する、（ｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されてよい、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は任意で四級化されてよい、および（ｉｖ）上記の複素環のいずれもアリールもしくはヘテロアリール環に縮合されていてよい。代表的な複素環には、フラニル、ピラニル、ピロリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、およびそれらのベンゾ融合誘導体などの複素環が含まれるがそれらに限定されない。特定の実施形態では、本明細書で利用かつ使用される「置換複素環、もしくはヘテロシクロアルキルもしくは複素環式」基は、その上の１つ、２つもしくは３つの水素原子が、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；複素環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ（式中、Ｒｘの各出現には独立して脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、もしくはヘテロアルキルヘテロアリールが含まれるが、このとき上記および本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アルキルアリール、もしくはアルキルヘテロアリール置換基のいずれも置換もしくは未置換、分枝状もしくは非分枝状、飽和もしくは不飽和であってよく、および上記および本明細書に記載した芳香族、ヘテロ芳香族、アリールもしくはヘテロアリール置換基のいずれも、置換もしくは未置換であってよい）を含むがそれらに限定されない部分との独立交換によって置換されている複素環、もしくはヘテロシクロアルキルもしくは複素環式基を意味する。さらに、上記および本明細書に記載した脂環式もしくは複素環式部分のいずれもそれに融合したアリールもしくはヘテロアリール部分を含んでいてよいことは理解されるであろう。
【００８０】
本明細書で使用する用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００８１】
用語「ハロアルキル」は、上記に規定したように、それに結合した１、２、もしくは３個のハロゲン原子を有するアルキル基を意味しており、例えばクロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルなどの基によって例示される。
【００８２】
本明細書で使用する用語「アミノ」は、第１級（−ＮＨ２）、第２級（−ＮＨＲｘ）、第３級（−ＮＲｘＲｙ）、または第４級アミン（−Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）（式中、ＲｙおよびＲｚは、独立して本明細書に規定した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分である）を意味する。アミノ基の例には、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、ｉｓｏ−プロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ、およびプロピルアミノが含まれるがそれらに限定されない。
【００８３】
本明細書で使用する用語「アシル」は、一般式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、本明細書に規定した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分である）を有する基を意味する。
【００８４】
本明細書で使用する用語「スルホンアミド」は、一般式−ＳＯ２ＮＲｘＲｙ（式中、ＲｘおよびＲｙは、独立して水素、または本明細書に規定した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族もしくはアシル部分である）を有する基を意味する。
【００８５】
本明細書で使用する用語「ベンズアミド」は、一般式ＰｈＮＲｘ（式中、Ｒｘは、独立して水素、または本明細書に規定した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、芳香族、ヘテロ芳香族もしくはアシル部分である）を有する基を意味する。
【００８６】
本明細書で使用する用語「Ｃ１−６アルキリデン」は、ラジカルの両端で自由原子価「−」を有する、１〜６個の炭素原子を有する、炭素および水素原子だけからなる置換もしくは未置換、直鎖状もしくは分枝状の飽和二価ラジカルを意味する。
【００８７】
本明細書で使用する用語「Ｃ２−６アルキリデン」は、ラジカルの両端で自由原子価「−」を有する、２〜６個の炭素原子を有する、炭素および水素原子だけからなる置換もしくは未置換、直鎖状もしくは分枝状の飽和二価ラジカルを意味し、このとき不飽和は二重結合としてのみ存在し、二重結合は鎖の第１炭素と分子の残りとの間に存在してよい。
【００８８】
本明細書で使用する用語「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などは、置換基および未置換基の、飽和および不飽和の、そして直鎖状および分枝状の基を含んでいる。同様に、用語「脂環式」、「複素環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」などは、置換および未置換、ならびに飽和および不飽和基を含んでいる。さらに、用語「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などは、置換基および未置換基の両方を含んでいる。
【００８９】
本明細書で使用する用語「天然アミノ酸」は、天然型タンパク質：グリシン（Ｇｌｙ）、アラニン（Ａｌａ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リシン（Ｌｙｓ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、チロシン（Ｔｙｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、アスパラギン（Ａｓｎ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、システイン（Ｃｙｓ）およびメチオニン（Ｍｅｔ）に見いだされる一般の天然型Ｌ−アミノ酸のいずれか一つを意味する。
【００９０】
本明細書で使用する用語「非天然アミノ酸」は、天然アミノ酸ではないあらゆるアミノ酸を意味する。これには、例えば、α−、β−、Ｄ−、Ｌ−アミノ酸残基、および一般式：
【００９１】
【化５８】
2020079312.tif 000059
（式中、側鎖Ｒは、天然で発生するアミノ酸側鎖以外である）の化合物が含まれる。
【００９２】
より一般的には、本明細書で使用する用語「アミノ酸」は、天然アミノ酸および非天然アミノ酸を含んでいる。
【００９３】
本明細書で使用する用語「バイオ同配体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）」は、一般に類似の分子形状および／または分子体積を有する２つ以上の化合物もしくは部分を意味する。特定の実施形態では、バイオ同配体はほぼ同一の電子分布を有する。特定の他の実施形態では、バイオ同配体は類似の生物学的特性を示す。好ましい実施形態では、バイオ同配体は類似の分子形状および分子体積を有する；ほぼ同一の電子分布を有する；および類似の生物学的特性を示す。
【００９４】
本明細書で使用する用語「医薬上許容可能な誘導体」は、そのような化合物の任意の医薬上許容可能な塩、エステル、もしくはそのようなエステルの塩、または患者に投与されると、本明細書に記載したような化合物を（直接的もしくは間接的に）提供できる他の付加物もしくは誘導体、またはそれらの代謝産物もしくは残留物を意味する。そこで医薬上許容可能な誘導体には、特にプロドラッグが含まれる。プロドラッグは、通常は薬理学的活性が有意に減少している、インビボで除去され易く、薬理学的活性種として親分子を産生する追加の成分を含有する化合物の誘導体である。プロドラッグの例は、インビボで開裂されると目的の化合物を産生するエステルである。広範囲の化合物のプロドラッグ、ならびにプロドラッグを作製するために親化合物を誘導体化するための材料および方法は、よく知られており、本発明に適合させることができる。以下では特定の例示的な医薬組成物および医薬上許容可能な誘導体についてより詳細に記載する。
【００９５】
本明細書で使用する用語「医薬上許容可能な塩」は、医薬使用のため、好ましくは無用な刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織中で使用するのに適切な塩を意味する。アミン、カルボン酸、および他のタイプの化合物の医薬上許容可能な塩は、当技術分野においてよく知られている。例えば、参照して本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，らは、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）で医薬上許容可能な塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチューで、または以下で概して記載するように遊離塩基もしくは遊離酸官能基を適切な試薬と反応させることによって個別に調製できる。例えば、遊離塩基官能基は、適切な酸と反応させることができる。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合は、それらの適切な医薬上許容可能な塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩；およびアルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩などの金属塩が含まれてよい。医薬上許容可能な非毒性酸付加塩の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて、またはイオン交換などの当技術分野において使用される他の方法を用いて形成されたアミノ基の塩である。他の医薬上許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、スルホン酸樟脳、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルクロン酸塩、ドデシル硫酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトネート、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ｈｅｒｎｉｓｕｌｆａｔｅ、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリもしくはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。その他の医薬上許容可能な塩には、適切な場合は、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩およびスルホン酸アリールなどの対イオンを用いて形成される非毒性のアンモニウム、第３級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。
【００９６】
本明細書で使用する用語「医薬上許容可能なエステル」は、インビボで加水分解するエステルを意味しており、ヒト身体内で容易に分解されて親化合物もしくはその塩を放出するエステルが含まれる。適切なエステル基には、例えば、医薬上許容可能な脂肪族アルコール化合物、詳細には、各アルキルもしくはアルケニル部分が有益にも６個以内の炭素原子を有するアルカン、アルケン、エチレングリコール、シクロアルカンなどに由来するエステル基が含まれる。これらは、単に例示的なものであり、決して当技術分野において知られているエステルの可能性を決して限定するものではない。
【００９７】
本明細書で使用する用語「医薬上許容可能なプロドラッグ」は、医薬使用のために、好ましくは無用な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに、そしてそれらの意図する使用のために有効である、ならびに可能な場合は本発明の化合物の両性イオン形である、ヒトおよび下等動物の組織と一緒に使用するのに適切な本発明の化合物のプロドラッグを意味する。用語「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで迅速に変換されて上記の式の親化合物を産生する化合物を意味する。徹底的な考察は、どちらも参照して本明細書に組み込まれるＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ａｎｄ  ｉｎ  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されている。
【００９８】
Ｂ．本方法の例示的な化合物
１つの実施形態では、本発明の方法において有用な化合物には、式Ｉ：
【００９９】
【化５９】
2020079312.tif 000060
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して水素、アミノ酸側鎖、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール（式中、ｍは０〜６である）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＯＲ１Ｂ）、−ＣＨ（Ｒ１Ａ）（ＮＨＲ１Ｂ）、Ｕ−Ｔ−Ｑ、またはＵ−Ｔ−Ｑ（式中、Ｕは不在であっても以下：−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）０−２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ａ）、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１Ａ）Ｃ（＝Ｎ−Ｒ１Ｅ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）−、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ１Ａ）−Ｏ−、もしくは−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１Ａ）−Ｏ−のうちの１つであってよい；Ｔは不在であるか、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；およびＱは、水素、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、−ＯＲ１Ｂ；−ＳＲ１Ｂ；−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＮＨＳＯ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＳＯ２ＯＲ１Ｂ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＳＯ２−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１Ｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１Ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１Ｂ、−ＯＳＯ２Ｒ１Ｂ、または脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールもしくはヘテロアリール部分である）で任意に置換された脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族もしくはヘテロ脂環式部分であるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって脂環式もしくは複素環式部分となるか、または一緒に
【０１００】
【化６０】
2020079312.tif 000061
（式中、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂの各出現は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１Ｃ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ＣＲ１Ｄである；Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄの各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、もしくは脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；およびＲ１Ｅは水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分、−ＣＮ、−ＯＲ１Ｃ、−ＮＲ１ＣＲ１Ｄもしくは−ＳＯ２Ｒ１Ｃである）である；
Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ３Ａ、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ３Ａ）、−ＣＨ２Ｘ０（式中、Ｒ３Ａの各出現は、独立して水素、保護基、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、ヘテロアルキルヘテロアリール部分または医薬上許容可能な塩もしくはエステルであるか、またはＲ３ＡはＲ１およびＲ２と一緒になって複素環式部分を形成する；Ｘ０は、Ｆ、ＢｒもしくはＩから選択されるハロゲンである）である；
Ｒ４は、各出現について、独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＧＲＧ１（式中、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、ＮＲＧ２−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２ＮＲＧ２−であり、そしてＲＧ１およびＲＧ２は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である）である；
ｎは、０〜４の整数である；
ＡＲ１は、単環式もしくは多環式アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、脂環式もしくは複素環式部分である；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、原子価が許容する限り、単結合もしくは二重結合のいずれかによって結合される；このときＡ、ＤおよびＥの各出現は、独立してＣ＝Ｏ、ＣＲｉＲｉｉ、ＮＲｉ、ＣＲｉ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳＯ２（式中、Ｒｉの各出現は独立して水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である）、または−ＧＲＧ１（式中、Ｇは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−もしくは−ＳＯ２ＮＲＧ２−である、ならびにＲＧ１およびＲＧ２は、独立して水素、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、または一緒にされた任意の２つの隣接出現は、脂環式、ヘテロ脂環式、アリール、またはヘテロアリール部分を表す）である；
ｐは、０〜４の整数である；および
Ｌは、不在であるか、またはＶ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−Ｚ（式中、Ｖ、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺの各出現は独立して不在、Ｃ＝Ｏ、ＮＲＬ１、−Ｏ−、−Ｃ（ＲＬ１）＝、＝Ｃ（ＲＬ１）−、−Ｃ（ＲＬ１）（ＲＬ２）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＲＬ１）、Ｃ（＝ＮＲＬ１）、−Ｎ＝、Ｓ（Ｏ）０−２；置換もしくは未置換Ｃ１−６アルケニリデンもしくはＣ２−６アルケニリジン鎖（式中、２つまでの非隣接メチレン単位は独立して−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＬ３−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４−、−ＮＲＬ３ＮＲＬ４Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＮＲＬ３ＣＯ２−、ＮＲＬ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ４−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＮＲＬ３ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲＬ３、−ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−ＮＲＬ３−によって任意に置き換えられている；ＲＬ３およびＲＬ４の各出現は、独立して水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはアシル；または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分である；ならびにＲＬ１およびＲＬ２の各出現は、独立して水素、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、アミノ、保護アミノ、チオ、保護チオ、ハロゲン、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシアルキル、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、スルホンアミド、ベンズアミド、トシル、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ脂環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール部分であるか、またはＲＬ１およびＲＬ２の１つまたは複数の出現は、一緒に、またはＶ、Ｗ、Ｘ、ＹもしくはＺのうちの１つと一緒になって脂環式もしくは複素環式部分を形成するか、またはアリールもしくはヘテロアリール部分を形成する）である）の化合物が含まれる。
【０１０１】
本発明の方法の一部の好ましい実施形態は、式ＩＩ：
【０１０２】
【化６１】
2020079312.tif 000062
（式中、Ｒ２８は、以下の基：
【０１０３】
【化６２】
2020079312.tif 000063
のうちの１つである；
およびＲ２７は、以下の基：
【０１０４】
【化６３】
2020079312.tif 000064
のうちの１つである；
およびＲ２９は水素である）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルである。
【０１０５】
本発明の方法の一部の好ましい実施形態は、式ＩＩ’：
【０１０６】
【化６４】
2020079312.tif 000065
（式中、置換基は式ＩＩの場合と同様である）の化合物である。
【０１０７】
本発明の方法の化合物の一部の特に好ましい実施形態は、式ＩＩＡ、ＩＩＢおよびＩＩＣ：
【０１０８】
【化６５】
2020079312.tif 000066
（式中、Ｒ１７は各々、水素、医薬上許容可能な塩およびエステルの群から選択されてよい）の化合物である。
【０１０９】
本発明の方法の化合物のまた別の組の好ましい実施形態は、式ＩＩＩ：
【０１１０】
【化６６】
2020079312.tif 000067
（式中、Ｃｙは、芳香族炭素環、芳香族複素環、またはヒドロキシル（−ＯＨ）、メルカプト（−ＳＨ）、チオアルキル、ハロゲン（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アミノ、アミノアルキル、アミジン（−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２）、グアニジン（−ＮＨ２−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２）、ニトロ、アルキルもしくはアルコキシで任意に置換された非芳香族炭素環もしくは複素環である）の化合物である。特定の実施形態では、Ｃｙは、３〜５員環である。好ましい実施形態では、Ｃｙは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン（好ましくはＦもしくはＣｌ）、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキルもしくはアルコキシで任意に置換された５もしくは６員の非芳香族複素環である。より好ましい実施形態では、Ｃｙは、ヒドロキシル、オキソ、チオ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（好ましくは、メチル）、またはＣ１−４アルカノイル（好ましくは、アセチル、プロパノイルもしくはブタノイル）で任意に置換された５員の非芳香族複素環である。より好ましくは、非芳香族複素環は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｎ、ＯもしくはＳ）を含んでおり、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオ、メチル、アセチル、プロパノイルもしくはブチルで任意に置換されている。特定の実施形態では、非芳香族複素環は、メチルもしくはアセチルで任意に置換されている少なくとも１つの窒素原子を含んでいる。特に好ましい実施形態では、非芳香族複素環は、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、チオ、アルキルもしくはアルカノイルで任意に置換されたピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、チアゾリジンからなる群から選択される。最も好ましい実施形態では、Ｃｙは、テトラヒドロフラン−２−イル、チアゾリジン−５−イル、チアゾリジン−２−オン−５−イル、ならびにチアゾリジン−２−チオン−５−イルおよびシクロプロパピロリジンからなる群から選択される非芳香族複素環である。好ましい実施形態では、Ｃｙは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン（好ましくはＦもしくはＣｌ）、オキソ（＝Ｏ）、チオ（＝Ｓ）、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキルもしくはアルコキシで任意に置換された５もしくは６員の芳香族炭素環もしくは複素環である。より好ましい実施形態では、Ｃｙは、ヒドロキシル、オキソ、チオ、Ｃｌ、Ｃ１−４アルキル（好ましくは、メチル）、またはＣ１−４アルカノイル（好ましくは、アセチル、プロパノイルもしくはブタノイル）で任意に置換された５員の芳香族炭素環もしくは複素環である。より好ましくは、芳香族もしくは複素環は、１つまたは複数のヘテロ原子（Ｎ、ＯもしくはＳ）を含んでおり、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオ、メチル、アセチル、プロパノイルもしくはブチルで任意に置換されている。
【０１１１】
また別の好ましい実施形態では、Ｃｙは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン、アルキル、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された３〜６員の炭素環である。特定の実施形態では、炭素環は飽和もしくは部分不飽和である。特定の実施形態では、Ｃｙは、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルからなる群から選択される炭素環である。
【０１１２】
Ｘ２は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２で置換された１つまたは複数の炭素原子を任意に有しており、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソもしくはチオで任意に置換されているＣ１−５二価炭化水素リンカーである。好ましい実施形態では、Ｘ２は、少なくとも１個の炭素原子を有するであろう。交換および置換は、炭化水素鎖内または一方もしくは両端でアミド部分（−ＮＲＣ（＝Ｏ）−もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−）を形成することができる。他の部分には、スルホンアミド（−ＮＲＳＯ２−もしくは−ＳＯ２ＮＲ）、アシル、エーテル、チオエーテルおよびアミンが含まれる。特定の好ましい実施形態では、Ｘ２は、基−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−（式中、そのカルボニル−Ｃ（Ｏ）−部分はＣｙに隣接（すなわち、共有結合）しており、Ｒ１０はアルキル、すなわちメチル、およびより好ましくはＨである）である。
【０１１３】
Ｋは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシもしくはアシルで任意に置換された炭素環もしくは複素環である。特定の実施形態では、Ｋは、ハロゲンもしくはヒドロキシルで任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールである。特に好ましい実施形態では、Ｋは、フェニル、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、好ましくはメタ位置でハロゲン（好ましくはＣｌ）もしくはヒドロキシルで置換されたフェニルである。
【０１１４】
Ｌ２は、任意にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯもしくはＳＯ２で交換されている１つまたは複数の炭素原子を有し、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、もしくはチオで任意に置換されているか；または炭化水素の３個の炭素原子がアミノ酸残基と交換されている二価炭化水素である。好ましくは、Ｌ２は、長さが原子１０個未満、より好ましくは５個以下、および最も好ましくは長さが原子５もしくは３個である。特定の実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ２）３−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−ＣＨ（Ｒ７）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−、−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１６）−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｏ−および−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ２−ＣＨ２−（式中、各Ｒ１０は独立してＨもしくはアルキルであり、Ｒ１６はアミノ酸側鎖である）からなる群から選択される。好ましいアミノ酸側鎖には、フェニルなどの非天然型側鎖もしくは天然型側鎖が含まれる。好ましい側鎖は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｌａ、ＧｌｎおよびＡｓｎからの側鎖である。好ましい実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１０−ＣＨ２−（式中、その−ＣＨ＝ＣＨ−部分はＫに隣接（すなわち、共有結合）している）である。また別の好ましい実施形態では、Ｌ２は、−ＣＨ２−ＮＲ１０−Ｃ（Ｏ）−（式中、そのメチレン部分（−ＣＨ２−）はＫに隣接している）である。
【０１１５】
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、アミノ、Ｏ−炭素環、またはアミノ、炭素環、複素環で任意に置換されたアルコキシであるか、または医薬上許容可能な塩もしくはエステルである。好ましい実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、フェニル、またはフェニルなどの炭素環で任意に置換されたＣ１−４アルコキシである。好ましい実施形態では、Ｒ５はＨである。また別の特定の実施形態では、Ｒ５は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、フェノキシもしくはベンジルオキシである。さらにまた別の特定実施形態では、Ｒ５はＮＨ２である。特に好ましい実施形態では、Ｒ５はエトキシである。別の特に好ましい実施形態では、Ｒ５はイソブチルオキシである。また別の特に好ましい実施形態では、Ｒ５は、アミノで置換されたアルコキシ、例えば２−アミノエトキシ、Ｎ−モルホリノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノエトキシ、第４級アンモニウムヒドロキシアルコキシ（例、トリメチルアンモニウムヒドロキシエトキシ）である。
【０１１６】
Ｒ６−９は、独立してＨ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロもしくはアルコキシであるか；またはＲ７およびＲ８は一緒に、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジンもしくはアルコキシで任意に置換された縮合炭素環もしくは複素環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩである。また別の特定の実施形態では、Ｒ８およびＲ９はどちらもＨである。また別の特定の実施形態では、Ｒ６およびＲ７の一方はハロゲンであり、他方は水素もしくはハロゲンである。特定の好ましい実施形態では、Ｒ７はＣｌであるが、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は各々Ｈである。また別の特に好ましい実施形態では、Ｒ６およびＲ７はどちらもＣｌであるが、Ｒ８およびＲ９はどちらもＨである。Ｒ１０は、Ｈまたは、炭素環もしくは複素環で任意に置換された炭化水素鎖である。好ましい実施形態では、Ｒ１０は、Ｈもしくはアルキル、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチルもしくはｔ−ブチルである。好ましい実施形態では、Ｒ１０はＨである。
【０１１７】
本発明の方法のさらに好ましい実施形態は、式ＩＶ：
【０１１８】
【化６７】
2020079312.tif 000068
（式中、Ｒ１１は式：
【０１１９】
【化６８】
2020079312.tif 000069
（式中、Ａは、水素、ヒドロキシ、アミノ、もしくはハロゲンであり、Ｂはアミノ、カルボキシ、水素、ヒドロキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ハロゲン、低級アルキル、もしくは低級アルコキシである）の基である；
Ｒ１２は式：
【０１２０】
【化６９】
2020079312.tif 000070
（式中、Ｒ１３は水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである；ｎは０もしくは１である；Ｕ２、Ｖ２、およびＷ２は、Ｕ２およびＶ２の両方が水素にはならないことを前提に、独立して水素、ハロゲン、もしくは低級アルキルである；Ｘ３は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、置換イミノ、もしくはスルホニルである；Ｙ２は、アミノ、置換アミノ、低級アルキル、もしくはシクロ低級アルキルのうちの１つまたは複数で置換されてよい低級アルキレンであるか、またはＹ２は低級アルケニレンもしくは低級アルキレンチオである）の基である；
ｋは０もしくは１である；ｋが１である場合は、Ｚ２は水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、アミノである；およびｋが０もしくは１である場合は、Ｚ２は１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イル、ヒドロキシ、フェニルメトキシ、２−クロロ−４−［［［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］カルボニル］フェニル、［２，６−ジクロロフェニル）メトキシ］フェニルである；さらにｋが０もしくは１である場合は、Ｚ２は、同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはそれらの環が同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである２もしくは３個の環を含有する縮合環系であってよく、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカンスルホニル、低級アルキルチオ、アセチル、アミノカルボニル、ヒドラジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アセトキシのうちの少なくとも１つで、または追加してアミノ低級アルキルで置換されてよい；およびＲ２０は水素である）の化合物、医薬上許容可能な塩もしくはエステルである。
【０１２１】
式ＩＶの化合物の好ましい実施形態は、式ＩＶ：
【０１２２】
【化７０】
2020079312.tif 000071
に示した立体化学構造を有する。
【０１２３】
本発明の方法の化合物のまた別の組の好ましい実施形態は、式Ｖ：
【０１２４】
【化７１】
2020079312.tif 000072
（式中、Ｒ１４は式：
【０１２５】
【化７２】
2020079312.tif 000073
の基である；
式中、Ｒ１５は、水素、カルボキシ、もしくは低級アルキルである；Ｕ３、Ｖ３、およびＷ３は、独立して水素、ハロゲンであるか；またはＵ３、Ｖ３、およびＷ３は、Ｕ３およびＶ３の両方が水素にはならないことを前提に、低級アルキルである；Ｘ４は、カルボニル、フェニル置換低級アルキレン、イミノ、シアノを含む置換イミノ、もしくはスルホニルである；Ｙ３は、低級アルケニレン、低級アルキレンチオであるか、またはアミノ、アセチルアミノ、もしくはシクロ低級アルキルで置換されていてよい低級アルキレンである；
ｋ２は０もしくは１である；ｋ２が１である場合は、Ｚ３は、水素、低級アルキルチオ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、もしくはアミノである；ｋ２が０もしくは１である場合は、Ｚ３は１−アダマンチル、ジフェニルメチル、３−［［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］カルボニル］ピラジン−２−イルである；さらにｋ２が０もしくは１である場合は、Ｚ２は、同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有するシクロアルキルもしくはアリール、またはそれらの環が同一もしくは相違していてよい０〜３個のヘテロ原子を含有する独立してシクロアルキルもしくはアリールである２もしくは３個の環を含有する縮合環系であってよく、それらの環のいずれも未置換、またはハロゲン、シアノ、アミノ、置換アミノ、アミノスルホニル、ニトロ、オキソ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、未置換低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、低級アルコキシ置換低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、もしくはアセトキシのうちの少なくとも１つで置換されてよい；および
Ｒ２１は水素である）の化合物、それらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルである。
【０１２６】
式Ｖの化合物の好ましい実施形態は、式Ｖ’：
【０１２７】
【化７３】
2020079312.tif 000074
に示した立体化学構造を有する。
【０１２８】
本方法のまた別のクラスの好ましい化合物は、式ＶＩ：
【０１２９】
【化７４】
2020079312.tif 000075
（式中、Ｄ４は、単環式、二環式、もしくは三環式の飽和、不飽和、もしくは芳香族環であり、各環は環内に５、６もしくは７個の原子を有するが、このとき環内の原子は炭素であるか、または窒素、酸素、および硫黄の群から選択される１〜４個のヘテロ原子であり、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は０〜３個のＲ３１で置換されている；
Ｌ３は：
−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、
−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−、および
−Ｌ５−Ｌ４−Ｌ３−Ｌ２−Ｌ１−
（式中、Ｌ１は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３２、Ｒ３２、ＣＲ３２ｈｅｔ、ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ２は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３４Ｒ３４’、ＣＲ３４、ｈｅｔ  ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ３は、オキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３５Ｒ３５’、ＣＲ３５、ｈｅｔ  ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ４は、不在であるか、またはオキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−Ｒ３３）、ＣＲ３６Ｒ３６’、ＣＲ３６、ＮＲ３０およびＮから選択される、
Ｌ５は、不在であるか、またはＬ１〜Ｌ３のうちの１つだけがｈｅｔであってよく、Ｌ１〜Ｌ３のうちの１つがｈｅｔである場合は、他のＬ１〜Ｌ５は不在であってよいことを前提にオキソ（−Ｏ−）、Ｓ（Ｏ）ｓ、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲ３７Ｒ３７’、ＣＲ３７、ＮＲ３０およびＮ（式中、Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、Ｒ３５’、Ｒ３６、Ｒ３６’、Ｒ３７およびＲ３７’は各々、独立してＲ３８、Ｒ３９およびＵ−Ｑ−Ｖ−Ｗから選択される、
任意で、Ｒ２４およびＲ３４’は、個別もしくは一緒にＢ上の置換基ＲＰを介してＢ３と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に５、６もしくは７個の原子を含有しており、さらにＯ、ＳおよびＮの群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときＳもしくはＮのいずれかは任意に酸化されてよい；
任意で、Ｒ３５およびＲ３５’は、個別もしくは一緒に、ならびにＲ３６およびＲ３６’は、個別もしくは一緒にＤ３上の置換基Ｒ３１を介してＤ３と飽和、不飽和もしくは芳香族縮合環を形成することができ、縮合環は環内に５、６もしくは７個の原子を含有しており、さらにＯ、ＳおよびＮの群から選択される１〜３個のヘテロ原子を任意に含有しており、このときＳもしくはＮのいずれかは任意に酸化されてよい；
さらに、Ｌ１〜Ｌ５中の各Ｒ３２〜Ｒ３７、ＮＲ３０もしくはＮはＬ１〜Ｌ５中の任意の他のＲ３２〜Ｒ３７、ＮＲ３０もしくはＮと一緒に飽和、不飽和もしくは芳香族いずれかの、Ｎ、ＯおよびＳから任意に選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を任意に含有する５、６もしくは７員の単素環もしくは複素環を形成してよいが、このとき任意の炭素もしくは硫黄環原子は任意に酸化されていてよく、各環は０〜３個のＲ３１で置換されている；およびこのときｓは０〜２である；Ｂは：
【０１３０】
【化７５】
2020079312.tif 000076
は、５、６もしくは７個の原子を含有する縮合複素環もしくは単素環であり、環は不飽和、部分飽和もしくは芳香族であり、ヘテロ原子は１〜３個のＯ、ＳおよびＮから選択される）から選択される）の群から選択される二価連結基である；
Ｙ３は、ＣＨおよびＮＲ３０から選択される；ｎは０〜３である；
Ｇ３は、水素およびＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、任意でＧはＴと一緒に、−Ｖ−Ｗで任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成してよい；
Ｔ３は、天然型α−アミノ酸側鎖、およびＵ４−Ｑ４−Ｖ４−Ｗ４
（式中、Ｕ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ、Ｃ２−Ｃ６アルケニル−Ｑ、およびＣ２−Ｃ６アルキル−Ｑ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８である）の群から選択される任意に置換された二価ラジカルである；
Ｑ４は、不在であるか、または−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｓ−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｎ（Ｒ３０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ３０）−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、−ｈｅｔ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ３０）−、−ＰＯ（ＯＲ３０）Ｏ−および−Ｐ（Ｏ）Ｏ−（式中、ｓは０〜２である、およびｈｅｔは単環式もしくは二環式の５、６、７、９もしくは１０員の複素環であり、各環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有しており、このとき複素環は飽和、部分飽和、もしくは芳香族であってよく、任意のＮもしくはＳは任意に酸化されていてよく、複素環は０〜３個のＲ４１で置換されている）の群から選択される；
Ｖ４は、不在であるか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１０アリール、およびＣ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ（式中、任意のアルキル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される任意に置換された二価基である；
Ｗ４は、水素、ＯＲ３３、ＳＲ４２、ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｎＲｎ、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｓ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−ＮＲ３７Ｒ３７’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２Ｒ４６およびＯ−ＳＯ２−Ｒ３７の群から選択される）の群から選択される；
Ｒ４４は、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５、Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ、ＣＨ２（ＯＨ）、およびＣＨ２Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択される；  Ｒ３８は、Ｒ３８’または１〜３個のＲ３８’で置換されたＲ３８’’（式中、Ｒ３８’は、水素、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ１１アルキル、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、アミノカルボニル、カルボキサミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、ｈｅｔ、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、およびインドリルの群から選択される；
Ｒ３８’’は、Ｃ０−Ｃ１０アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ１０アルキニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、ｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｑ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、および−Ｑ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの群から選択される）である；
Ｒ４３は、水素および置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ−６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリールおよびｈｅｔ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される；
Ｒ３１は、Ｒ４０およびＲ４１から選択される；
Ｒ４１は、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ０−Ｃ６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３８、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシカルボニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＳＯ２−ｈｅｔ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１２アリール、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびｈｅｔ（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルは、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ニトロ、アミノおよびアミノカルボニルから選択される１〜３個の基で任意に置換されてよく、そして任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜２個のヒドロキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ニトロおよびアミノである）の群から選択される；
Ｒ４２は、Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジルおよびフェニルから選択される；
Ｒ３０は、Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ３７、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ４６、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨＲ３７、ＳＯ２−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｏ−Ｒ３７、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ４３）２、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３およびＳＯ２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３の群から選択される；
Ｒ３０’は、水素、ヒドロキシおよび置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ１１アルキル、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ１１シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ６−Ｃ１２アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ−６アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ０−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ｈｅｔ、ｈｅｔ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、ｈｅｔ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシカルボニル、Ｃ６−Ｃ１１アリールオキシカルボニル、Ｃ７−Ｃ１１アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、およびＣ６−Ｃ１０アリールスルホニル（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリール、ｈｅｔもしくはヘテロアリール上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される；
Ｒ３０およびＲ３０’は、それにそれらが結合している共通窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チアゾリジニルおよびアザビシクロノニル（式中、置換基は１〜３個のＲ３８である）から選択される任意に置換された複素環を形成してよい；
Ｒ３３は、水素および置換もしくは未置換のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびベンゾイル（式中、任意のアルキル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリール上の置換基は１〜３個のＲ４０である）の群から選択される；
Ｒ４０は、ＯＨ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ＣＮ、イソシアネート、ＯＲ４３、ＳＲ４２、ＳＯＲ４３、ＮＯ２、ＣＦ３、Ｒ４３、ＮＲ３０Ｒ３０’、ＮＲ３０Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、ＮＲＣ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−Ｒ４３、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ＳＯ２−ＮＲ３０Ｒ３０’、Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４３、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ４３、およびＣ（＝Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３０’（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される；
Ｒ４６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルケニル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−フェニル、フェニル−Ｃ０−Ｃ６アルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキル−ｈｅｔおよびｈｅｔ−Ｃ０−Ｃ６アルキル（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される置換もしくは未置換基である；
Ｒ４５は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ１１アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アラルコキシ、Ｃ８−Ｃ１２アルシクロアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ１０アルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ８−Ｃ１２アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、Ｃ５−Ｃ１０アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、（Ｒ３０）（Ｒ３０）Ｎ（Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ）−、
【０１３１】
【化７６】
2020079312.tif 000077
（式中、任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル上の置換基は１〜３個のＲ３８であり、任意のアリールもしくはｈｅｔ上の置換基は１〜３個のＲ３１である）から選択される置換もしくは未置換基である）およびそれらの医薬上許容可能な塩によって提示される。
【０１３２】
式Ｉ〜ＶＩの化合物には、式Ｉ〜ＶＩ（式中、Ｒ３Ａ、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２９、およびＲ４４でのカルボン酸エステルは低級アルキルもしくは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｒ２２（式中、Ｒ２２は以下の：
【０１３３】
【化７７】
2020079312.tif 000078
（式中、Ｒ２３は水素もしくはメチルであり、Ｒ２４は低級アルキルもしくは低級シクロアルキルである）うちの１つである）であってよい）のプロドラッグ化合物を含む医薬上許容される塩、およびエステルもまた含まれる。
【０１３４】
式ＶＩの化合物の好ましい実施形態は、式ＶＩ’に示した立体化学構造を有する。
【０１３５】
【化７８】
2020079312.tif 000079
本明細書に記載の化合物の一部は１つまたは複数の不斉中心を含んでいてよく、したがって個々の立体異性体、個々のジアステレオマーおよびそれらの任意の混合物を含んでいてよい。さらに、本発明の化合物は、ＺおよびＥ異性体を含む二重結合の幾何異性体を含有していてよく、そして純粋幾何異性体もしくはそれらの混合物として存在してよい。
【０１３６】
一部の好ましい実施形態では、本発明の方法は、以下の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルを用いて実施される。
【０１３７】
【化７９】
2020079312.tif 000080
本発明の化合物には、以下：
【０１３８】
【化８０】
2020079312.tif 000081
【０１３９】
【化８１】
2020079312.tif 000082
【０１４０】
【化８２】
2020079312.tif 000083
【０１４１】
【化８３】
2020079312.tif 000084
の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩もしくはエステルが含まれる
本発明の化合物は、当業者によく知られている方法によって調製することができ、１つまたは複数の多形体を産生するための様々な条件下で結晶化もしくは沈降法を含む、多数の方法で精製できる。そこで、本発明は、上述した本発明の化合物、それらの多形体、それらの医薬上許容可能な塩、それらの医薬上許容可能な溶媒和物、およびそれらを含有する医薬上許容可能な組成物を含んでいる。
【０１４２】
好ましい実施形態の上述した例は、潜在的治療薬の一部を例示することを意図しており、決して本発明を限定することは意図していない。本発明の方法は、ドライアイ疾患を治療する目的で、ＬＦＡ−１とＩＣＡＭ−１との相互作用の選択的、強力かつ直接的な競合的阻害剤である治療薬を同定するために、上述した方法を用いて同定できる抗体、抗体のフラグメント、ペプチドおよび他の合成分子を用いて実施できる。
【０１４３】
本明細書では、本明細書に記載の化合物ならびに診断および治療方法を利用するビジネス方法もまた提供される。１つのビジネス方法は、ペプチドもしくは低分子のＬＦＡ−１拮抗特性の同定、ならびに好ましくは局所的送達によるＬＦＡ−１媒介性疾患を治療するための化合物を開発する工程を含んでいる。本化合物は全身性では投与されないので、これらの薬物の全身性薬物動態プロフィールは典型的には決定されず、このため開発に利用できる薬物の候補プールは相当に大規模である。１つの実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストが眼製剤に開発され、次にドライアイなどの眼障害を治療するために宣伝かつ販売される。Ｈｕｔ７８アッセイは、典型的にはＬＦＡ−１拮抗特性を決定するために使用される。ＬＦＡ−１拮抗特性に加えて、白血球拮抗特性を決定できる。
【０１４４】
ＩＩＩ．投与
本発明の方法は、本明細書に記載の方法のＬＦＡ−１アンタゴニストを送達するために多数の適切な投与様式を利用することができる。身体の罹患領域へのそのような送達は、局所的もしくは全身性投与のいずれかを介して達成できる。適切な製剤および追加の担体は、その教示が全体として参照して本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ“Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  ＭＤ）に記載されている。
【０１４５】
一部の実施形態では、本発明は、被験者に：（ｉ）有効量の治療薬；および（ｉｉ）経口投与に適切な医薬賦形剤を含有する投与用の医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、本組成物は：（ｉｉｉ）有効量の第２治療薬をさらに含有する。
【０１４６】
眼障害における炎症を減少させるために、本発明の医薬組成物は、好ましくは眼表面、相互連絡している神経分布、結膜、涙腺、またはマイボーム腺に送達される。有効な治療が、経口投与、局所投与、注射、鼻腔内、経直腸、経皮、眼インサートもしくはインプラントなどの含浸もしくは塗布器具、または投与経路の中でも特にイオン導入法によって本発明の治療薬を投与する工程を含むことができることは想定されている。
【０１４７】
注射による投与のためには、医薬組成物は、筋肉内、動脈内、皮下、もしくは静脈内で注射できる。事前に選択した期間にわたって医薬組成物を投与するためにポンプ機構を使用できる。本発明の一部の実施形態のためには、薬物を局所送達するのが望ましい。そこで注射は、眼周囲、眼内、結膜下、球後、または眼房間（ｉｎｔｅｒｃａｍｅｒａｌｌｙ）に行なうことができる。本発明の一部の実施形態のためには、全身性送達が好ましい。
【０１４８】
全身性投与のためには、本発明の化合物を調製して経口投与することができる。治療薬の局部的もしくは全身性分布のいずれかを生じさせる投与のためには、本発明の組成物は鼻腔内、経皮的、または一部の形態の経口投与によって、例えば消化管からの吸収が不良である本発明の化合物を組み込んでいるマウスウォッシュもしくはロゼンジ剤を使用して投与できる。本発明の組成物の局部的もしくは局所的送達を結果として生じさせる投与のためには、イオン導入もしくは局所投与を使用できる。
【０１４９】
さらに、本発明の医薬組成物は、ポンプ・カテーテルシステムを介して眼表面に投与できるか、または例えばＯｃｕｓｅｒｔ（商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐ社、カリフォルニア州パロ・アルト）において使用される器具などであるがそれらに限定されない膜などの持続的もしくは選択的放出器具内から放出できる。本医薬組成物は、後に被験者によって装着されるコンタクトレンズ内に組み込む、コンタクトレンズで運ぶ、またはコンタクトレンズに付着させることができる。本医薬組成物は、眼表面上にスプレーできる。
【０１５０】
本発明の医薬組成物は、障害もしくは基礎疾患を治療するための他の療法と結び付けて投与できる。例えば、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験者が、アザチオプリン、シクロホスホルアミド、メトトレキセート、抗マラリア薬、ミコフェノール酸モフェチル、ダクリツマブ、静脈内免疫グロブリン療法などの免疫抑制療法を受ける治療期間中に、同時または別個に投与される。また別の例では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験者が、シクロスポリンＡ、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、アスピリン、ドキシサイクリンなどの他の抗炎症療法を受ける治療期間中に、同時または別個に投与される。さらに別の例では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験者が、ホルモン療法などを受ける治療期間中に、同時または別個に投与される。さらにまた別の例では、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、被験者が、抗アレルギー療法、人工類液もしくは人工唾液を含むドライアイのための緩和ケア、水性分泌物を増加させるためのムスカリン性Ｍ３受容体アゴニスト、自己血清、ヒアルロン酸ナトリウム液滴などを受ける治療期間中に、同時または別個に投与される。これらの例は、単に例示するためであり、本発明を限定することは意図されていない。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストは単回用量で投与される。ＬＦＡ−１アンタゴニストの単回用量は、急性状態を治療するために他の作用物質（例、鎮痛剤）と共投与される場合にも使用できる。
【０１５１】
一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニスト（単独または他の薬物と組み合わせて）は、複数回投与で投与される。投与は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回もしくは１１回以上であってよい。投与は、約１カ月に１回、２週間毎に１回、１週間に１回、または１日おきに１回であってよい。１つの実施形態では、本薬物は鎮痛薬である。また別の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストおよび他の治療用物質は、１日に約１回〜１日に約１０回まで一緒に投与される。また別の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストおよびまた別の治療用物質の投与は約７日間未満にわたり継続される。さらにまた別の実施形態では、共投与は、約６、１０、１４、２８日間、２カ月間、６カ月間、または１年間を超えて継続される。一部の場合には、共投与される用量は、例えば慢性炎症のための投与のように必要である限り維持される。
【０１５２】
本発明の組成物の投与は、必要な限り持続されてよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、１、２、３、４、５、６、７、１４、もしくは２８日間を超えて投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、２８、１４、７、６、５、４、３、２、もしくは１日間未満にわたり投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、例えば慢性疼痛を治療するために、継続的に長期間にわたり投与される。
【０１５３】
本発明の方法におけるＬＦＡ−１アンタゴニストの投与は、日常的実験によって見いだすことができる。１日量は、約１×１０−７ｇ〜５，０００ｍｇの範囲に及んでよい。１日量の範囲は、本明細書に記載したＬＦＡ−１アンタゴニスト、例えば使用されるエステルもしくは塩の形状、および／または投与経路に依存してよい。例えば、全身性投与のためには、典型的な１日量範囲は、例えば、約１〜５，０００ｍｇ、もしくは約１〜３，０００ｍｇ、もしくは約１〜２，０００ｍｇ、もしくは約１〜１，０００ｍｇ、もしくは約１〜５００ｍｇ、もしくは約１〜１００ｍｇ、もしくは約１０〜５，０００ｍｇ、もしくは約１０〜３，０００ｍｇ、もしくは約１０〜２，０００ｍｇ、もしくは約１０〜１，０００ｍｇ、もしくは約１０〜５００ｍｇ、もしくは約１０〜２００ｍｇ、もしくは約１０〜１００ｍｇ、もしくは約２０〜２，０００ｍｇ、もしくは約２０〜１，５００ｍｇ、もしくは約２０〜１，０００ｍｇ、もしくは約２０〜５００ｍｇ、もしくは約２０〜１００ｍｇ、もしくは約５０〜５，０００ｍｇ、もしくは約５０〜４，０００ｍｇ、もしくは約５０〜３，０００ｍｇ、もしくは約５０〜２，０００ｍｇ、もしくは約５０〜１，０００ｍｇ、もしくは約５０〜５００ｍｇ、もしくは約５０〜１００ｍｇ、約１００〜５，０００ｍｇ、もしくは約１００〜４，０００ｍｇ、もしくは約１００〜３，０００ｍｇ、もしくは約１００〜２，０００ｍｇ、もしくは約１００〜１，０００ｍｇ、もしくは約１００〜５００ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は、約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、もしくは１，０００ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は１０ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は１００ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は５００ｍｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は１，０００ｍｇである。
【０１５４】
眼表面へ局所送達するために、典型的な１日量の範囲は、例えば、約１×１０−７ｇ〜５．０ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜２．５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜１．００ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．２５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．１ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．０５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．０２５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜１×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜２．５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜１×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜５×１０−４ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５．０ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜２．５ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜１ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜０．５ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜０．２５ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜０．１ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜２．５×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜１×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜２．５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜１×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５×１０−４ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜２．５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜１ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜０．５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜０．２５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜０．１ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜０．０５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜２．５×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜１×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜２．５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜１×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜５×１０−４ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は、約１×１０−７、１×１０−６、１×１０−５、１×１０−４、１×１０−３ｇ、１×１０−２ｇ、１×１０１ｇ、もしくは１ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は１×１０−７ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は１×１０−５ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は１×１０−３ｇである。一部の実施形態では、ＬＦＡ−１アンタゴニストの１日量は１×１０−２ｇである。一部の実施形態では、個別用量範囲は、約１×１０−７ｇ〜５．０ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜２．５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜１．００ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．２５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．１ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．０５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜０．０２５ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜１×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜２．５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜１×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−７ｇ〜５×１０−４ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５．０ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜２．５ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜１ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜��．５ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜０．２５ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜０．１ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜２．５×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜１×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜２．５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜１×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−６ｇ〜５×１０−４ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜２．５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜１ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜０．５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜０．２５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜０．１ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜０．０５ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜２．５×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜１×１０−２ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜２．５×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜１×１０−３ｇ、もしくは約１×１０−５ｇ〜５×１０−４ｇである。一部の実施形態では、上述した個別用量は、１日に１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０回繰り返される。
【０１５５】
他の投与形態のためには、１日量はほぼ全身性投与のために記載された範囲に及んでよく、またはほぼ局所投与のために記載された範囲に及んでよい。
【０１５６】
ＩＶ．製剤
本発明の化合物は、当技術分野においてよく知られている適切なビヒクル中で無菌溶液もしくは懸濁液として調製できる。適切な製剤および追加の担体は、その教示が全体として参照して本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ“Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”（２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  ＭＤ）に記載されている。
【０１５７】
注射製剤のためには、ビヒクルは、ゴマ油、コーン油、綿実油、もしくはピーナッツ油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水溶液、および類似の医薬用ビヒクルとともに、水溶液もしくは油性懸濁液、またはエマルジョンを含む、適切であることが当技術分野において知られているビヒクルから選択できる。
【０１５８】
薬物の濃度は、調整でき、溶液のｐＨを緩衝し、等張性を当技術分野においてよく知られているように静脈注射液と適合するように調整できる。
【０１５９】
経口製剤は、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ピル剤、ウエハー剤、チューインガム、ロゼンジ剤、水性溶液もしくは懸濁液、油性懸濁液、シロップ剤、エリキシル剤、または分散性の散剤もしくは顆粒剤などであってよく、当技術分野において知られている任意の方法で作製できる。経口製剤は、さらにまた甘味料、フレーバー剤、着色剤および保存剤もまた含有していてよい。錠剤形のための医薬上許容可能な賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、もしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤などの非毒性成分を含むことができる。
【０１６０】
経口使用するための錠剤の場合は、一般に使用される担体には、ラクトースおよびコーンスターチが含まれ、そしてステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が一般に添加される。カプセル形で経口投与するために、有用な担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。担体および賦形剤のまた別の非限定的例には、牛乳、砂糖、特定のタイプの粘土、ゼラチン、ステアリン酸もしくはその塩、ステアリン酸カルシウム、タルク、植物性脂肪もしくは油、ガムおよびグリコールが含まれる。
【０１６１】
本発明の医薬組成物および製剤を形成するために使用できる界面活性剤には、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、およびそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。すなわち、親水性界面活性剤の混合物を使用できる、親油性界面活性剤の混合物を使用できるか、または少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活性剤との混合物を使用できる。
【０１６２】
適切な親水性界面活性剤は一般に少なくとも１０のＨＬＢ値を有していてよいが、他方適切な親油性界面活性剤は一般に約１０以下のＨＬＢ値を有していてよい。非イオン性両親媒性化合物の相対的親水性および疎水性を特徴付けるために使用される実証的パラメータは、親水性−親油性平衡（「ＨＬＢ」値）である。低いＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親油性もしくは疎水性であり、油中でより大きな溶解性を有するが、他方高いＨＬＢ値を有する界面活性剤はより親水性であり、水溶液中で大きな溶解性を有する。親水性界面活性剤は一般に約１０より大きいＨＬＢ値を有する化合物、ならびにＨＬＢ尺度を一般に適用できないアニオン性、カチオン性、または両性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、単に工業用、医薬用および化粧品用エマルジョンの調製を可能にするために一般に使用される大まかな指針である。
【０１６３】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性のいずれかであってよい。適切なイオン性界面活性剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、およびポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチンおよび水素添加レシチン；リゾレシチンおよび水素添加リゾレシチン；リン脂質およびその誘導体；リゾリン脂質およびその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジグリセリド；モノ−およびジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。
【０１６４】
上記の群内で、好ましいイオン性界面活性剤には、例えば：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質およびそれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルラクチレート；モノ−およびジ−グリセリドのモノ−およびジ−アセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ−およびジ−グリセリド；モノ−およびジ−グリセリドのクエン酸エステル；ならびにそれらの混合物が含まれる。
【０１６５】
イオン性界面活性剤は、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸のラクチル酸エステル、ステアロイル−２−ラクチレート、ラクチル酸ステアロイル、スクシニル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロン酸塩、カプリル酸塩、カプリン酸塩、ラウリン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミン酸塩、オレイン酸塩、リシノール酸塩、リノール酸塩、リノレン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、テラセシル（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ）硫酸塩、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにそれらの塩および混合物のイオン化形であってよい。
【０１６６】
親水性非イオン性界面活性剤には、アルキルグリコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリコールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレングリコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸、およびステロールからなる群の少なくともメンバーとのポリオールの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、それらの誘導体およびアナログ；ポリオキシエチル化ビタミンおよびそれらの誘導体；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマーおよびそれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルならびにポリオールとトリグリセリド、植物油、および水素添加植物油からなる群の少なくともメンバーとの親水性エステル交換生成物が含まれてよいが、それらに限定されない。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、または糖類であってよい。
【０１６７】
他の親水性非イオン性界面活性剤には、制限なく、ＰＥＧ−１０ラウレート、ＰＥＧ−１２ラウレート、ＰＥＧ−２０ラウレート、ＰＥＧ−３２ラウレート、ＰＥＧ−３２ジラウレート、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウレート、ＰＥＧ−２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ−４０パーム核油、ＰＥＧ−５０水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、ＰＥＧ−３５ヒマシ油、ＰＥＧ−６０ヒマシ油、ＰＥＧ−４０水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−６０水素添加ヒマシ油、ＰＥＧ−６０コーン油、ＰＥＧ−６カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ＰＥＧ−８カプリン酸／カプリル酸グリセリド、ポリグリセリル−１０ラウレート、ＰＥＧ−３０コレステロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０大豆ステロール、ＰＥＧ−２０トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ１０−１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５−１００オクチルフェノールシリーズ、ならびにポロキサマーが含まれる。
【０１６８】
適切な親油性界面活性剤は、単に例としてだけであるが、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロールおよびステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロールおよびステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ−およびジ−グリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと、グリセリド、植物油、水素添加植物油、脂肪酸およびステロールからなる群から選択される少なくともメンバーとの疎水性エステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにそれらの混合物が含まれる。この群内で、好ましい親油性界面活性剤には、グリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み、またはポリオールと植物油、水素添加植物油、およびトリグリセリドからなる群の少なくともメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
【０１６９】
界面活性剤は、その使用が他の点で禁忌でない場合には本発明の任意の製剤中に使用できる。本発明の一部の実施形態では、界面活性剤の不使用または限定されたクラスの界面活性剤の使用が好ましい。
【０１７０】
経口投与のために本発明の化合物を調製する場合には、消化（ＧＩ）管からの吸収を増強するために胃保持型製剤を利用するのが望ましいことがある。数時間にわたり胃内に保持される製剤は、本発明の化合物を緩徐に放出して、本発明の一部の実施形態では好ましい可能性がある徐放性を提供できる。そのような胃保持型製剤の開示は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ，Ｅ．Ａ．；Ｌａｖｙ，Ｅ．；Ｂａｒｔａ，Ｍ．；Ｃｓｅｒｅｐｅｓ，Ｅ．；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｍ．；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ａ．２００３“Ｎｏｖｅｌ  ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｌｅｖｏｄｏｐａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．”Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２０，１４６６−７３，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ａ．；Ｓｔｅｐｅｎｓｋｙ，Ｄ．；Ｌａｖｙ，Ｅ．；Ｅｙａｌ，Ｓ．Ｋｌａｕｓｎｅｒ，Ｅ．；Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｍ．２００４“Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｆ  ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１，１４１−５３，Ｓｔｒｅｕｂｅｌ，Ａ．；Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．；Ｂｏｄｍｅｉｅｒ，Ｒ．；２００６“Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ”Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒ．３，２１７−３，ａｎｄ  Ｃｈａｖａｎｐａｔｉｌ，Ｍ．Ｄ．；Ｊａｉｎ，Ｐ．；Ｃｈａｕｄｈａｒｉ，Ｓ．；Ｓｈｅａｒ，Ｒ．；Ｖａｖｉａ，Ｐ．Ｒ．“Ｎｏｖｅｌ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｗｅｌｌａｂｌｅ  ａｎｄ  ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ  ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｏｌｆｏｘａｃｉｎ”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００６  ｅｐｕｂ  Ｍａｒｃｈ  ２４に見いだすことができる。拡張性、浮遊性および生体接着剤技術を利用して、本発明の化合物の吸収を最大化することができる。
【０１７１】
鼻内投与は、被験者が吸入する、本発明の化合物からなる呼吸用粒子のエーロゾル懸濁液を利用できる。本発明の化合物は、肺吸収によって血流内に吸収されるか、または鼻涙管を介して涙腺組織に接触し、引き続いて医薬有効量で涙腺組織へ送達される。呼吸用粒子は、吸収するために有効であることが当技術分野において知られているように、適切な粒径の粒子を備える固体もしくは液体であってよい。吸入もしくは通気のための組成物には、医薬上許容可能な水性もしくは有機溶媒中の溶液および懸濁液、またはそれらの混合物、および散剤が含まれる。液体もしくは固体組成物は、上述したように適切な医薬上許容可能な賦形剤を含有していてよい。好ましくは、本組成物は、局所もしくは全身性作用のために経口もしくは経鼻呼吸経路によって投与される。好ましくは医薬上許容可能な溶媒中の組成物は、不活性気体によって噴霧化できる。噴霧化された溶液は、噴霧化器具から直接的に吸入できるか、または噴霧化器具は、フェースマスクテント、もしくは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることができる。溶液、懸濁液、もしくは散剤組成物は、適切な方法で製剤を送達する器具から、好ましくは経口もしくは経鼻的に投与できる。
【０１７２】
経皮的投与のためには、当技術分野において知られている任意の適切な製剤を、液剤、懸濁剤、ゲル剤、散剤、クリーム剤、油剤、固形剤、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を基剤とする液剤、またはパッチもしくは当技術分野において知られている他の送達システムに使用するためのリポソーム製剤のいずれかとして利用できる。医薬組成物はさらに、皮膚の角質層透過性障壁を越える治療分子の浸透を増加させる、もしくは送達を補助する化合物である適切な固体もしくはゲル相担体もしくは賦形剤を含むことができる。局所用製剤の分野における当業者に知られている、多数のこれらの浸透強化分子が存在する。そのような担体および賦形剤の例には、湿潤剤（例、尿素）、グリコール（例、プロピレングリコール）、アルコール（例、エタノール）、脂肪酸（例、オレイン酸）、界面活性剤（例、イソプロピルミリステートおよびラウリル硫酸ナトリウム）、ピロリドン、グリセロールモノラウレート、スルホキシド、テルペン（例、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、ならびにポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるがそれらに限定されない。医薬物質を送達するための経皮パッチの構造および使用は、当技術分野においてよく知られている。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、第４，９９２，４４５号および第５，００１，１３９号を参照されたい。そのようなパッチは、医薬物質の持続性、拍動性、またはオンデマンド送達のために構築できる。
【０１７３】
局所投与のためには、眼科学の分野において使用される局所的眼投与のための全製剤（例えば、点眼剤、インサート、アイパック、含浸コンタクトレンズ、ポンプデリバリーシステム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を基剤とする液剤、懸濁剤、リポソーム剤、および眼軟膏）ならびに皮膚学および耳鼻咽喉科学の分野において外用するための全製剤（例えば、軟膏剤（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、クリーム剤、ゲル剤、散剤、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）、ローション剤、結晶剤、発泡剤、およびスプレー剤）は当技術分野において知られているように利用できる。さらに、本発明の化合物へ送達するために、鼻道の皮膚および粘膜へ局所投与するためのあらゆる適切な製剤を利用できる。本発明の医薬組成物は、それらのうちのいずれかが本発明の目的に適切であることが当技術分野において知られている局所もしくは経口投与のためのリポソーム製剤であってよい。
【０１７４】
本発明の医薬組成物および製剤を形成するために使用できる潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素添加植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、および大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、またはそれらの混合物が含まれるがそれらに限定されない。追加の潤滑剤には、例えば、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エーロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。潤滑剤は、医薬組成物の約１重量％未満の量で任意に添加することができる。
【０１７５】
さらに、本発明の化合物は、局所的もしくは全身性投与のためにインサート上、インサート内、もしくはインサートに付着させた徐放性製剤中で使用するために生体適合性ポリマーへ放出可能に付着させることができることは想定されている。生体適合性ポリマーからの制御放出は、同様に点滴注入用製剤を形成するために水溶性ポリマーとともに利用できる。
【０１７６】
点眼剤は、生理的食塩水、緩衝液などの無菌水溶液中に有効成分を溶解させる工程によって、または使用前に溶解させるべき散剤組成物を結合する工程によって調製できる。当技術分野において知られているように、平衡食塩液、食塩液、ポリエチレングリコールなどの水溶性ポリエーテル、ポリビニル、ポリビニルアルコールおよびポビドンなどのセルロース誘導体、メチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、鉱油および白色ワセリンなどの石油誘導体、ラノリンなどの動物脂肪、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸のポリマー、落花生油などの植物油およびデキストランなどの多糖類、ならびにヒアルロン酸ナトリウムなどのグリコサミノグリカンを含むがそれらに限定されない他のビヒクルを選択できる。所望であれば、点眼剤で通常使用される添加物を添加できる。そのような添加物には、等張化剤（例えば、塩化ナトリウムなど）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、一水素リン酸ナトリウム、二水素リン酸ナトリウムなど）、保存料（例えば、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど）、増粘剤（例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなどの糖類；例えば、ヒアルロン酸もしくはヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのその塩；例えば、硫酸コンドロイチンなどのムコ多糖；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたは当業者に知られている他の物質）が含まれる。
【０１７７】
本組成物の成分の溶解度は、組成物中の界面活性剤もしくは他の適切な共溶媒によって増強することができる。そのような共溶媒には、ポリソルベート２０、６０、および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリン、または当業者に知られている他の物質が含まれる。そのような共溶媒は、重量で約０．０１％〜２％のレベルで使用できる。
【０１７８】
本発明の組成物は、保存料を含有していない無菌単位用量タイプとして調製できる。本発明の組成物は、多用量形で包装できる。使用中の細菌汚染を防止するために、保存料が好ましいことがある。適切な保存料には、塩化ベンズアルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ  Ｍ、または当業者に知られている他の物質が含まれる。先行技術の眼科用製品では、そのような保存料は０．００４％〜０．０２％のレベルで使用できる。本出願の組成物では、保存料、好ましくは、塩化ベンズアルコニウムは、重量で０．００１％〜０．０１％未満、例えば０．００１％〜０．００８％、好ましくは約０．００５％のレベルで使用できる。０．００５％の塩化ベンズアルコニウムの濃度は、本発明の組成物を細菌攻撃から保護するために十分な可能性があることが見いだされている。
【０１７９】
本発明において使用される有効成分の投与の量および投与回数は、患者の性別、年齢および体重、治療される症状、望ましい治療作用、投与経路および治療期間によって変動する。成人用の点眼剤については、本発明の化合物を含有する製剤の濃度範囲は、約０．０００１〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．００５〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．０１〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．０５〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．１〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．５〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約１．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約２０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約３．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約４．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、または約５．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％に及んでよい。本発明の１つの実施形態は、本発明の化合物の約１．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％の製剤を有している。本発明の１つの実施形態は、本発明の化合物の約０．０１〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％の製剤を有している。本発明の１つの実施形態は、本発明の化合物の約５．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％の製剤を有している。本投与は、１眼につき１日に数回、好ましくは１〜１０回、より好ましくは１〜４回、最も好ましくは１日１回投与されてよい。投与される滴の径の範囲は、約１０〜１００μＬ、約１０〜９０μＬ、約１０〜８０μＬ、約１０〜７０μＬ、約１０〜６０μＬ、約１０〜５０μＬ、約１０〜４０μＬ、約１０〜３０μＬ、約２０〜１００μＬ、約２０〜９０μＬ、約２０〜８０μＬ、約２０〜７０μＬ、約２０〜６０μＬ、約２０〜５０μＬ、約２０〜４０μＬ、または約２０〜３０μＬであってよい。本発明の１つの実施形態は、１０〜３０μＬの範囲内の滴を投与する。本発明の１つの実施形態は、１０〜１００μＬの範囲内の滴を投与する。本発明の１つの実施形態は、２０〜５０μＬの範囲内の滴を投与する。本発明の１つの実施形態は、１０〜６０μＬの範囲内の滴を投与する。
【０１８０】
本発明の製剤は、１回につき数滴、１〜４滴、好ましくは１〜３滴、より好ましくは１〜２滴、および最も好ましくは１日当たり１滴を投与されてよい。
【０１８１】
軟膏剤、クリーム剤、ローション剤もしくはスプレー剤の製剤については、製剤中の本発明の化合物の濃度範囲は、約０．０００１〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．００５〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．０１〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．０５〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．１〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約０．５〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約１．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約２０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約３．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、約４．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％、または約５．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％に及んでよい。本発明の１つの実施形態は、本発明の化合物の約１．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％の製剤を有している。本発明の１つの実施形態は、本発明の化合物の約０．０１〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％の製剤を有している。本発明の１つの実施形態は、本発明の化合物の約５．０〜１０．０（Ｗ／Ｖ）％の製剤を有している。これらの製剤は、１日に数回、好ましくは１〜６回、より好ましくは１〜４回、最も好ましくは１日１回適用またはスプレーされてよい。各成分の配合比は、炎症もしくは感染の程度に基づいて適切に増減させることができる。
【０１８２】
本発明の製剤は、それらが本発明のために禁忌ではない限り、他の薬理学的有効成分をさらに含むことができる。複数の有効成分の組み合わせでは、それらの各含量は，それらの作用および安全性を考慮に入れて適切に増減されてよい。
【０１８３】
Ｖ．キット
本発明は、キットもまた提供する。本キットは、適切な包装内の本発明の化合物、および使用説明書、臨床試験についての考察、副作用の一覧などを含むことができる文書資料を含んでいる。本キットは、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストと共投与されるまた別の治療薬をさらに含有していてよい。一部の実施形態では、治療薬および本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、キット内の個別容器内の個別組成物として提供される。一部の実施形態では、治療薬および本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストは、キット内の容器内の単独組成物として提供される。適切な方法および使用するための追加の物品（例えば、液体調合液のメジャーカップ、空気への曝露を最小限に抑えるためのアルミホイル、ディスペンサーなど）は、当技術分野において知られており、キット内に含めることができる。
【０１８４】
ＶＩ．治療方法において有用な新規な化合物を同定する方法
Ａ．アッセイ方法の背景
１．二価カチオンへのリガンド親和性の依存性
二価カチオンはインテグリン／リガンド結合において極めて重要な役割を果たし、それらの存在はこれらの相互作用についての実験研究において不可欠である。Ｈｙｎｅｓ，Ｒ．Ｏ．１９９２．Ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ：Ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ，ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ，Ｃｅｌｌ，６９：１１−２５；Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，Ｍ．Ｊ．１９９６．Ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：ｔｈｅ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，８：６３２−６４０を参照されたい。蛍光偏光を用いて、２組の一般に使用される二価カチオン条件下でＩＣＡＭ−１−Ｉｇならびに化合物１、３、および４（構造は図４に示した）のＬＦＡ−１に対する親和性を測定した。最初に化合物１のＬＦＡ−１に対する親和性を直接結合アッセイにおいて測定し、次にＩＣＡＭ−１−Ｉｇならびに化合物３および４のＬＦＡ−１に対する親和性を化合物１のＬＦＡ−１に対する親和性と競合させて測定した（図４、および図５における表１）。ＩＤＡＳに結合するＡ−２８６９８２の親和性は、化合物１のＬＦＡ−１に対する親和性と競合しないので測定しなかった（以下を参照されたい）。ＩＣＡＭ−１−Ｉｇについてと同様に、様々なカチオン条件下で、化合物１、３、および４のＬＦＡ−１に対する親和性において類似の変化が測定された。低分子親和性は、ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２の存在下で測定された親和性に比してＭｎＣｌ２の存在下では少なくとも１０倍増加する。これらの低分子は、二価カチオンの不在下ではＬＦＡ−１へは結合しない（データは示していない）。同様に、同一方法で測定すると、ＭｎＣｌ２の存在下では、可溶性タンパク質であるＩＣＡＭ−１−ＩｇのＬＦＡ−１に対する結合親和性は、ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２の存在下での親和性より少なくとも４倍良好である。そこで、ＩドメインのＩＤＡＳ領域に結合することが知られている（Ｌｉｕ，Ｇ．，Ｈｕｔｈ，Ｊ．Ｒ．，Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ，Ｅ．Ｔ．，Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｒ．，ＤｅＶｒｉｅｓ，Ｐ．，Ｌｅｉｔｚａ，Ｓ．，Ｒｅｉｌｌｙ，Ｅ．Ｂ．，Ｏｋａｓｉｎｓｋｉ，Ｇ．Ｆ．，Ｆｅｓｉｋ，Ｓ．Ｗ．，ａｎｄ  ｖｏｎ  Ｇｅｌｄｅｒｎ，Ｔ．Ｗ．２００１．Ｎｏｖｅｌ  ｐ−ａｒｙｌｔｈｉｏ  ｃｉｎｎａｍｉｄｅｓ  ａｓ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−１／ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．２．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４：１２０２−１２１０．，Ｈｕｔｈ，Ｊ．Ｒ．，Ｏｌｅｊｎｉｃｚａｋ，Ｅ．Ｔ．，Ｍｅｎｄｏｚａ，Ｒ．，Ｌｉａｎｇ，Ｈ．，Ｈａｒｒｉｓ，Ｅ．Ａ．Ｓ．，Ｌｕｐｈｅｒ，Ｍ．Ｌ．Ｊｒ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ａ．Ｅ．，Ｆｅｓｉｋ，Ｓ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｓｔａｕｎｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．２０００．ＮＭＲ  ａｎｄ  ｍ���ｔａｇｅｎｅｓｉｓ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎ  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｓｉｔｅ  ｔｈａｔ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  １  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９７：５２３１−５２３６．）およびカチオン非依存性方法でＬＦＡ−１に結合することが報告されている（Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈ，Ｋ．，Ｈｏｍｍｅｌ，Ｕ．，ａｎｄ  Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．２００２．Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｉ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｆ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ａｎｔｉｇｅｎ−１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７７：１０５９０−１０５９８）Ａ−２８６９８２を含むＬＦＡ−１アンタゴニストのクラスとは相違して、ＩＣＡＭ−１−Ｉｇおよび化合物１〜４によって提示されるクラスのＬＦＡ−１アンタゴニストはどちらも、ＬＦＡ−１結合について二価カチオン感受性を共有している（表１）。結果として、ＩＣＡＭ−１−Ｉｇならびに化合物１〜４のアンタゴニストへ類似方法で結合するＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１のアンタゴニストを同定するために、本明細書に記載した全結合アッセイは、ＩＣＡＭ−１およびこれらのカチオン感受性アンタゴニストのどちらの結合も最大化することが知られているＭｎＣｌ２の存在下の類似条件下で実施した。
【０１８５】
２．ＬＦＡ−１のαＬサブユニットへの化合物５の架橋結合
低分子アンタゴニストである化合物５の結合部位を同定するために、トリチウム標識した、化合物３の光活性化可能なアナログをＬＦＡ−１へ結合させ、次に光架橋結合させた。特異的な高親和性架橋結合を最大化するために、照射前に結合していない、または弱く結合した化合物５を取り除くためにサンプルをゲル濾過にかけることが必要であった（図６、レーンｅ対ｆおよびｇ対ｈ）。ゲル濾過の不在下では、ＬＦＡ−１αサブユニット、βサブユニット、およびヘテロダイマーへの化合物５の有意な架橋結合が生じたが（およそ２００，０００でのバンド）、ゲル濾過サンプル中では非特異的架橋結合は観察されなかった（データは示していない）。ゲル濾過条件下では、化合物５はαＬサブユニットにだけ特異的に架橋結合した（図６、レーンｃおよびｇ）。さらに、インキュベーション中の化合物３の存在は、αＬサブユニット内へのトリチウムの取込みを実質的に減少させた（図６、レーンｅ対ｇ）。同様に、化合物３の存在下では、ゲル濾過の不在下ではαＬサブユニット、β２サブユニットおよびヘテロダイマー内へのトリチウムの取込みの減少はわずかであった（図６、レーンｆ対ｈ）。単離され、構造的に無傷のαＬもしくはβ２サブユニットのゲル濾過されたサンプルが使用された場合は、化合物５の架橋結合は発生しなかった（データは示していない）。そこで、ゲル濾過後に架橋結合させるために必要とされる高親和性結合部位は、無傷ＬＦＡ−１ヘテロダイマーによって提供される。単離されたαＬサブユニット内の高親和性部位の不在は、ＸＶＡ１４３と単離されたＩドメインとの相互作用の欠如を証明している以前の試験と一致している（Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈら、２００２）。
【０１８６】
架橋結合の部位は、ヒドロキシルアミンを用いて親和性標識したαＬサブユニットをフラグメント化し、フラグメントを電気泳動法により分離させ、次にタンパク質配列内のそれらの位置を決定するために放射標識フラグメント上でのＮ末端シーケンシングを実行することによってさらに規定した。第１は残基１（見いだされた配列：ＹＮＬＤＶＲＧＡＲＳＦＳ）および第２は残基３０（見いだされた配列：ＧＶＩＶＧＡＰＧＥＧＮＳＴ）で始まっている２つの配列が同定された（Ｌａｒｓｏｎ，Ｒ．Ｓ．，Ｃｏｒｂｉ，Ａ．Ｌ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．，ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．１９８９．Ｐｒｉｍａｒｙ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ：ａｎ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｅｍｂｅｄｄｅｄ  ｄｏｍａｉｎ  ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ，．１０８：７０３−７１２）。どちらのペプチドも、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ上のそれらのサイズ（５０〜６０ｋＤａ）によって判定すると長さが約５００アミノ酸であった；このフラグメントサイズは、ヒドロキシルアミンについての次の２つの予想開裂部位（Ｎ−Ｇ）、Ｎ５０７およびＮ５３０と一致している（Ｌａｒｓｏｎら、１９８９，Ｂｏｒｎｓｔｅｉｎ，Ｐ．１９６９．Ｔｈｅ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ａ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｍｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｂｏｎｄ  ｉｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．，３６：９５７−９６４）。このサブユニットのＣ末端半分内には標識は取り込まれなかった。架橋結合部位をさらに絞り込む試みは成功しなかった。臭化シアンもしくはＬｙｓ−Ｃのいずれかを用いて、標識されたαＬサブユニットの制限消化後には、定義可能な標識されたペプチドを回収することはできなかった。
【０１８７】
３．Ｉドメインが欠如しているＬＦＡ−１への化合物２Ｂの結合の欠如
化合物２Ｂおよび標識されたアナログのＬＦＡ−１への結合においてＩドメインが果たす役割は、Ｉドメインが欠如しているαＬサブユニットの構築体を調製することによって証明された。単独（ｍｏｃｋ）またはＩドメインが欠如している構築物もしくは野生型αＬを備えるβ２構築体を２９３細胞内にトランスフェクトし、トランスフェクトされた細胞への化合物２Ｂの結合を試験した（図７）。化合物２Ｂは野生型αＬトランスフェクトされた細胞への実質的な結合を示したが、ｍｏｃｋ（β２）トランスフェクトされた細胞への結合に比較してＩドメインが欠如しているαＬでトランスフェクトされた細胞への有意な結合を全く証明しなかった。トランスフェクタントについてもそれらがＩＣＡＭ−１−Ｉｇへ付着する能力について試験され、予想されたように、Ｉドメインが欠如しているＬＦＡ−１トランスフェクトされた細胞およびｍｏｃｋトランスフェクタントは識別不能な結合のバックグラウンドレベルを示したが、野生型αＬトランスフェクトされた細胞は強固な接着を示した（図７Ｂ）（Ｙａｌａｍａｎｃｈｉｌｉ，Ｐ．，Ｌｕ，Ｃ．，Ｏｘｖｉｇ，Ｃ．，ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｔ．Ａ．２０００．Ｆｏｌｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ−ｄｅｌｅｔｅｄ  Ｍａｃ−１  ａｎｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ−１，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７５：２１８７７−２１８８２）。トランスフェクトされた細胞へのパネルのＬＦＡ−１抗体の結合についての評価は、Ｉドメインへマッピングされた抗体による結合の消失とは別に、ＬＦＡ−１ヘテロダイマーはαＬＩドメインが欠如しているトランスフェクトされた細胞においては無傷であるように見えた（データは示していない）。
【０１８８】
データは、化合物３および関連分子が以前にＬＦＡ−１のαＬサブユニット内のＩドメインのＭＩＤＡＳモチーフを含むことが証明されているＩＣＡＭ−１結合部位と重複するＬＦＡ−１上の高親和性部位へ結合するという結論を支持している（Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．，Ｘｉａｏ，Ｔ．，Ｌｉｕ，Ｊ．−Ｈ．，Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｄｏｎｇ，Ｙ．，Ｊｕｎ，Ｃ−Ｄ．，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ，Ａ．Ｚｈａｎｇ，Ｒ．，Ｊｏａｃｈｉｍｉａｋ，Ａ．，Ｔａｋａｇｉ，Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｈ．，ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．２００３ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  Ｌ  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ＩＣＡＭ−１  ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｓｈａｐｅ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，Ｃｅｌｌ，１１２：９９−１１１．）。
【０１８９】
ＬＦＡ−１上のＩＣＡＭ−１と低分子アンタゴニスト結合部位が極めて接近していることについての確実な証拠は、ＩＣＡＭ−１−Ｉｇおよび化合物２Ｂの両方の結合にＩドメインの欠失が及ぼす共通作用において見ることができる。化合物２ＢおよびＩＣＡＭ−１はどちらも、ＩＣＡＭ−１結合部位が位置するドメインであるＩドメインが欠如しているＬＦＡ−１へ結合することができなかった。さらに、Ａ−２８６９８２がＩＣＡＭ−１−Ｉｇおよび化合物２Ｂの両方の結合をアロステリックとして修飾する能力は、ＬＦＡ−１αサブユニットのＩドメイン内のＩＤＡＳモチーフ内のＡ−２８６９８２結合部位へそれらの結合部位が極めて近接していることと一致している（Ｌｉｕ，Ｇ．２００１ｂ．Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１３８３−１３９３，Ｌｉｕら、２００１）。ＬＦＡ−１のα鎖への化合物５の選択的光化学的架橋結合は、その結合部位をこのサブユニットの残基３０〜５０７内へ局在化する。上述した所見のすべては、ＬＦＡ−１のα鎖のＩドメイン内に位置した単一高親和性低分子結合部位と一致している。
【０１９０】
相対的に高い濃度の化合物５を用いて実施した光化学架橋結合試験（４．１μＭ、図６）は、ＬＦＡ−１上の追加の低親和性低分子結合部位についての直接的証拠を与える。劇的に相違するタンパク質および架橋結合パターンは、ゲル濾過の存在下および不在下で観察される。照射前に結合していない、および弱く結合している分子を除去するためにサンプルがゲル濾過される場合は、αサブユニットの高親和性標識しか観察されない。しかし、ゲル濾過工程の不在下では、化合物５とＬＦＡ−１との複合体の照射は、結果としてαサブユニットへの高強度架橋結合および化合物５との複合体がゲル濾過を生き延びるには弱すぎるαサブユニット内における低親和性結合部位への低強度架橋結合を生じさせる。両方の条件下で、観察された架橋結合は、化合物３の大きな過剰（２９０μＭ）によって部分的に阻害され（図６、レーンｅおよびｇ、ｆおよびＨ）、これは両方の部位への結合の特異的な性質を証明している。単離されたαもしくはβサブユニットいずれかへ化合物５を架橋結合させる試みは、ゲル濾過プロセスを生き延びることができる高親和性複合体を入手できなかった。結果として、化合物３によって表されるクラスの化合物の高親和性競合結合は無傷全長ＬＦＡ−１ヘテロダイマーの存在を必要とすると思われる。ＬＦＡ−１サブユニットもしくは単離されたＩドメインいずれかの構築物中の結合部位を捕捉する試みは、ＬＦＡ−１のＩＣＡＭ−１および化合物３の低分子アナログ（例、ＸＶＡ１４３）に比して減少した親和性を生じさせる（Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．，Ｌｕ，Ｃ．，Ｐａｌｆｒａｍａｎ，Ｒ．Ｔ．，ｖｏｎ  Ａｎｄｒｉａｎ，Ｕ．Ｈ．，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ，Ａ．，Ｔａｋａｇｉ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．２００１．Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｙ  ｌｏｃｋｉｎｇ  ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｌｄ  ｉｎ  ａｎ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｄｉｓｕｌｆｉｄｅ  ｂｏｎｄ：ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｌｐｈａ  Ｌ  Ｉ  ｄｏｍａｉｎｓ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ，Ｕ．Ｓ．Ａ．，９８：６００９−６０１４．，Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈら、２００２）。ゲル濾過の不在下で出現する小さなＬＦＡ−１ヘテロダイマーの存在に注目することは特に興味深い（図６、＞２００，０００ダルトンでのバンド）。クーマジーブルー染色およびオートラジオグラフィーの両方によって判定されるＬＦＡ−１バンドの強度は、ヘテロダイマーを安定化させるβ鎖上の第２部位への低親和性結合と一致している。
【０１９１】
公表されたゲル安定化試験から（Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．，Ｓａｌａｓ，Ａ．，Ｙａｎｇ，Ｗ．，Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔ，Ｇ．ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．２００３ｂ．Ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｔｈａｔ  ｂｉｎｄ  ｔｏ  ｔｈｅ  β２  ｓｕｂｕｎｉｔ  Ｉ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｅ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｉｎ  ｏｎｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋ  ｔｈｅｍ  ｉｎ  ａｎｏｔｈｅｒ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９：３９１−４０２，Ｓａｌａｓ，Ａ．，Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．，Ｋｏｇａｎ，Ａ．Ｎ．，Ｈａｒｗｏｏｄ，Ｃ．，ｖｏｎ  Ａｎｄｒｉａｎ，Ｕ．Ｈ．，ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．，２００４．Ｒｏｌｌｉｎｇ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｎ  ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  αＬβ２  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  αＩ  ａｎｄ  βＩ−ｌｉｋｅ  ｄｏｍａｉｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０：３９３−４０６，Ｙａｎｇ，Ｗ．，Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．，Ｓａｌａｓ，Ａ．，Ｔａｋａｇｉ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．２００４．Ｉｎｔｅｒｓｕｂｕｎｉｔ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ  ｂｙ  ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｋｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ａ  ｐｕｌｌ  ｓｐｒｉｎｇ．ＰＮＡＳ，１０１：２９０６−２９１１）、ＬＦＡ−１のＳＤＳ−ＰＡＧＥに対する安定化の原因となる結合部位はβサブユニットのＩ様ドメイン内に存在すると思われる。本明細書に提示のデータは、このβサブユニット結合部位が、ＩＣＡＭ−１結合の直接的な競合的阻害の原因となるαサブユニット内の高親和性結合部位には関連していないことを示している。しかし、化合物３によるＬＦＡ−１安定化の原因となるβサブユニット結合部位は、本発明者らが観察した低親和性βサブユニット架橋結合部位と同一であってよい。
【０１９２】
全体として、架橋結合および結合実験は、本明細書で使用したＬＦＡ−１低分子アンタゴニストプローブのクラスのための別個の結合部位があることを指示している。第１は、それを通して低分子およびＬＦＡ−１がゲル濾過プロセスを生き延びるために十分に安定（例えば、Ｋｄ＜２５ｎＭ）である複合体を形成するＬＦＡ−１のαＬサブユニット内の高親和性結合部位である。それは、本明細書でＩＣＡＭ−１結合部位に重複すると報告された結合実験で特徴付けられている、そして化合物３および４（化合物４のＩＣ５０＝１．４ｎＭ）によるＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１結合の強力な阻害；インビトロでのＬＦＡ−１誘導性リンパ球増殖のそれらの強力な阻害（化合物４のＩＣ５０＝３ｎＭ）；およびインビボでの免疫系応答のそれらの阻害と相関しているこの低分子結合部位である（Ｇａｄｅｋら、２００２）。第２部位は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ下でのＬＦＡ−１ヘテロダイマーの安定化に関係しているβサブユニット内の低親和性結合部位（例えば、Ｋｄ＞１μＭ）である。この部位は、本質的により動態的であり（すなわち、より速いオフレート）、ゲル濾過／光分解プロセス後に残存しない。この第２の低親和性部位の特性は、βサブユニットのＩ様ドメイン内の最近報告されたα／βＩ様アロステリックアンタゴニスト結合部位の特性と一致している（Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈら、２００２，Ｓｈｉｍａｏｋａら、２００３ｂ，Ｓａｌａｓら、２００４，Ｙａｎｇら、２００４）。本明細書に記載の、ＬＦＡ−１のβサブユニットへの、おそらくはＩ様ドメインへのＩＣＡＭ−１ミメティックの低親和性結合はおそらく、詳細にはＭＩＤＡＳモチーフおよびこのクラスのアンタゴニストに共通するカルボン酸部分に対するそれらの親和性に関して、ＩおよびＩ様ドメイン間の配列相同性に起因する。ＭＡＣ−１を含むインテグリンのβ２ファミリーがこのサブユニットを共有することを前提にすると、β２サブユニット内のＩ様ドメインに対する化合物の親和性は、ＬＦＡ−１に対して特異的なアンタゴニストを選択するためには弱められなければならない（Ｋｅａｔｉｎｇ，Ｓ．，Ｍａｒｓｔｅｒｓ，Ｊ．，Ｂｅｒｅｓｉｎｉ，Ｍ．，Ｌａｄｎｅｒ，Ｃ．，Ｚｉｏｎｃｈｅｃｋ，Ｋ．，Ｃｌａｒｋ，Ｋ．，Ａｒｅｌｌａｎｏ，Ｆ．，ａｎｄ  Ｂｏｄａｒｙ，Ｓ．２０００．Ｐｕｔｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｉｅｃｅｓ  ｔｏｇｅｔｈｅｒ：Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙｓ  ｔｏ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，ＳＰＩＥ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，３９１３：１２８−１３７）。
【０１９３】
上述した実験は、ＬＦＡ−１αＬサブユニットのＩドメイン内のＭＩＤＡＳモチーフを含むＩＣＡＭ−１結合部位に重複する部位で、ＩＣＡＭ−１に類似する方法で化合物３および４のＬＦＡ−１への高親和性結合を実証している（Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．，Ｘｉａｏ，Ｔ．，Ｌｉｕ，Ｊ．−Ｈ．，Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｄｏｎｇ，Ｙ．，Ｊｕｎ，Ｃ−Ｄ．，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ，Ａ．Ｚｈａｎｇ，Ｒ．，Ｊｏａｃｈｉｍｉａｋ，Ａ．，Ｔａｋａｇｉ，Ｊ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．−Ｈ．，ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．２００３ａ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｌｐｈａ  Ｌ  Ｉ  ｄｏｍａｉｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ＩＣＡＭ−１  ｒｅｖｅａｌ  ａ  ｓｈａｐｅ−ｓｈｉｆｔｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，Ｃｅｌｌ，１１２：９９−１１１．）。これは、彼らが提案したＩＣＡＭ−１エピトープの模倣性と一致しているが（Ｇａｄｅｋら、２００２）、それらがＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１のα／βＩ様アロステリックアンタゴニストとして機能するといういずれかの結論とは一致していない（Ｓｈｉｍａｏｋａら、２００３ｂ，Ｓｈｉｍａｏｋａ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｔ．Ａ．２００４．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  β２  ｉｎｔｅｇｒｉｎｓ，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４：１４８５−１４９５）。これらのＩＣＡＭ−１ミメティックのβ２インテグリンサブユニットへの結合は、低親和性にもかかわらず、ＩＣＡＭ−１自体がフィードバック機構の一部としてＩ様ドメイン内の第２部位へ結合するのかどうかという疑問を提起する（Ｗｅｌｚｅｎｂａｃｈら、２００２，Ｓｈｉｍａｏｋａら、２００３ｂ，Ｓａｌａｓら、２００４，Ｙａｎｇら、２００４，Ｓｈｉｍａｏｋａ  ａｎｄ  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  ２００４）。ＬＦＡ−１の活性立体構造の形成を保証するための二価カチオンに対する要件、そしてＬＦＡ−１の知られている調節因子であるプローブ分子１〜５がＩＣＡＭ−１と直接的に競合するという物理的実証は、ＬＦＡ−１の直接的な競合的アンタゴニストである新規なアンタゴニストを同定する方法を形成するために本発明で使用した実験の詳細である。本方法は、ドライアイ疾患を治療するための本発明の方法において使用される、ＬＦＡ−１の新規なアンタゴニストを同定するために有用である。
【０１９４】
上記では、低分子は、ＬＦＡ−１に独特であるαＬサブユニットへ高親和性で結合できることが証明されている。結果として、これらの化合物は、Ｍａｃ−１（αＭβ２）に比してＬＦＡ−１（αＬβ２）に対して選択的な可能性がある。本発明の１つの好ましい実施形態は、治療安全性において長所を付与できるＬＦＡ−１の選択的阻害剤を同定して利用することである。
【０１９５】
Ｂ．アッセイ方法：競合的結合実験
１．ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１／低分子のＥＬＩＳＡにおけるアンタゴニスト競合
本方法を証明するために、化合物２Ａおよび３、Ａ−２８６９８２、ならびにｓＩＣＡＭ−１を使用した。ＩＣＡＭ−１−ＩｇのＬＦＡ−１への結合の阻害を例示するために、これらのアンタゴニストをＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１のＥＬＩＳＡ内へ滴定した。実験は化合物３（−黒塗りの円−）、化合物２Ａ（−黒塗りの三角形−）、Ａ−２８６９８２（−黒塗りの菱形−）およびｓＩＣＡＭ−１（−黒塗りの逆三角形−）の１／５連続希釈を添加し、捕捉されたＬＦＡ−１を含有するプレート上でＩＣＡＭ−１−Ｉｇ（Ａ）または化合物２Ｂ（Ｂ）のいずれかと一緒にインキュベートすることで実施した。示したデータは、単一実験からの２枚のプレートの平均値であり、数回の独立測定の代表値である。実線はデータの当てはめである。ＩＣ５０値（ｎＭ）は凡例に提供されている。
【０１９６】
ＥＬＩＳＡにおけるこれらの阻害剤についての典型的な競合曲線は、図８Ａに示されている。化合物３は、２ｎＭのＩＣ５０でＬＦＡ−１へのＩＣＡＭ−１−Ｉｇの結合を強力に阻害した。化合物３のアナログである化合物２Ａは、ほぼ１０倍高いＩＣ５０値ではあるが結合を阻害した。Ａ−２８６９８２およびｓＩＣＡＭ−１は、化合物３の１００倍を超えるＩＣ５０値でＬＦＡ−１へのＩＣＡＭ−１−Ｉｇ結合を阻害した。
【０１９７】
これらの同一化合物がＦＩＴＣ標識低分子アンタゴニストである化合物２ＢのＬＦＡ−１への結合を阻害する能力もまた証明された（図８Ｂ）。化合物２Ａおよび３ならびに可溶性ＩＣＡＭ−１の化合物２Ｂ結合の阻害剤としての効力は、それらのＩＣＡＭ−１結合の阻害剤としての効力と平行していた。化合物３、化合物２ＡおよびｓＩＣＡＭ−１は、各々３、５６、および１，２００ｎＭのＩＣ５０値で化合物２ＢのＬＦＡ−１への結合を阻害した。Ａ−２８６９８２は、吸光度値における一過性増加によって指示されるように化合物２ＢのＬＦＡ−１への結合を阻害せずにむしろ増強し、ほぼ４μＭで最高作用に到達し、その後減少した。
【０１９８】
ＬＦＡ−１／低分子およびＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１ＥＬＩＳＡにおけるＩＣ５０値の評価は、ｋｉｓｔｒｉｎ由来ペプチドおよびこのクラスのＬＦＡ−１低分子アンタゴニストの進化を表す低分子の群を含む大規模な化合物セットに拡大された（Ｇａｄｅｋら、２００２）。図９に示したように（ＬＦＡ−１：ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１：低分子のＥＬＩＳＡにおけるアンタゴニスト競合からのＩＣ５０値の相関、化合物２Ｂと競合する化合物４の様々な群（４種のペプチド、５種の低分子およびｓＩＣＡＭ−１）のＩＣ５０値は、ＬＦＡ−１への結合についてＩＣＡＭ−１と競合させて決定したＩＣ５０値に対してプロットした。プロットの勾配は０．９６４であり、ｙ切片は０．２３７、およびＲ＝０．９４０である。各データポイントは２枚のプレートからのＩＣ５０値の平均値である）、効力の５対数単位にわたって、ｓＩＣＡＭ−１、化合物２Ａおよび３を含むこの様々な化合物セットについての２つのリガンド結合アッセイの各々の競合についてＩＣ５０値間で良好な相関（Ｒ＝０．９４）が見られる。ＩＣＡＭ−１および化合物２Ｂを用いた２回のアンタゴニスト競合ＥＬＩＳＡ間の効力内の一般的傾向は、各化合物が機械的に類似方法でＩＣＡＭ−１および低分子リガンドの両方の結合を崩壊させることを明らかにしている。この阻害効力における類似は、ＩＣＡＭ−１−Ｉｇおよび化合物２ＢがＬＦＡ−１上の同一部位に結合することを証明している（Ｗｏｎｇ，Ａ．，Ｈｗａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，Ｊｏｈａｎｓｏｎ，Ｋ．，Ｓａｍａｎｅｎ，Ｊ．，Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｄ．，Ｌａｎｄｖａｔｔｅｒ，Ｓ．Ｗ．，Ｃｈｅｎ，Ｗ．，Ｈｅｙｓ，Ｊ．Ｒ．，Ａｌｉ，Ｆ．Ｅ．，Ｋｕ，Ｔ．Ｗ．，Ｂｏｎｄｉｎｅｌｌ，Ｗ．，Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ａ．Ｊ．，Ｐｏｗｅｒｓ，Ｄ．Ａ．，ａｎｄ  Ｓｔａｄｅｌ，Ｊ．Ｍ．１９９８．Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ［３Ｈ］−ＳＫ＆Ｆ  １０７２６０  ａｎｄ［３Ｈ］−ＳＢ  ２１４８５７  ｔｏ  ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ａｌｐｈａＩＩｂｂｅｔａ３：ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｆｏｒ  ｃｙｃｌｉｃ  ａｒｇｉｎｙｌ−ｇｌｙｃｉｎｙｌ−ａｓｐａｒｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８５：２２８−２３５）。
【０１９９】
２．ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１／低分子のＥＬＩＳＡにおけるリガンド結合のアンタゴニスト調節
目的のリガンドとの直接競合を通して阻害するアンタゴニストは、アンタゴニスト濃度の増加を伴うが、リガンドの最高結合の減少を伴わずにより高い明白なＥＣ５０値へのリガンド結合曲線の非飽和性右方向へのシフトを示す（Ｌｕｔｚ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．１９９９．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｐｒａｔｔ，Ｗ．Ｂ．，ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｐ．１９９０．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｊ．Ｃ．１９９３．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｅｎｚｙｍｅ，ａｎｄ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．１９９７．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）。阻害は克服可能であろうが、濃度が上昇する直接的な競合阻害剤の存在下でリガンドの量を増加させることを必要とするであろう（Ｇａｄｄｕｍ，Ｊ．Ｈ．，Ｈａｍｅｅｄ，Ｋ．Ａ．，Ｈａｔｈｗａｙ，Ｄ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，Ｆ．Ｆ．１９５５．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ，Ｑ．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，４０：４９−７４）。直接的な競合的化合物３、Ａ−２８６９８２およびｓＩＣＡＭ−１がＩＣＡＭ−１−Ｉｇおよび化合物２ＢのＬＦＡ−１への結合曲線に及ぼす作用は、直接的競合を示すアンタゴニストの例として図１０に示されている。ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１／低分子のＥＬＩＳＡにおけるアンタゴニストの不在下（−◇−）または存在下でのＩＣＡＭ−１−Ｉｇ（Ａ、Ｃ、Ｅ）または化合物２Ｂ（Ｂ、Ｄ、Ｆ）の滴定。アンタゴニストは、２．４（Ａ）および２．７（Ｂ）μＭのｓＩＣＡＭ−１、０．０４０（Ｃ）および０．１０（Ｄ）μＭの化合物３および２０（Ｅ）ならびに５０（Ｆ）μＭのＡ−２８６９８２で開始する２倍の希釈率で加えた。アンタゴニスト濃度の順序は、−白抜きの四角形−（最低の添加されたアンタゴニスト濃度）、−白抜きの三角形−、−白抜きの円−、−黒塗りの菱形−、−黒塗りの四角形−、−黒塗りの三角形−から−黒塗りの円−（最高アンタゴニスト濃度）であった。データの当てはめは実線で示されている。示したデータは、１枚のプレートからであり、少なくとも２回の実験の代表値である。（Ａ−２８６９８２（Ｆ）は化合物２ＢのＬＦＡ−１への結合の増加を生じさせた。）。これとは対照的に、アロステリック阻害剤は、最高結合における減少または曲線の右方向へのシフトにおける飽和を誘発することによってリガンド結合曲線を変化させることができる（Ｌｕｔｚ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ  １９９９，Ｍａｔｔｈｅｗｓ  １９９３）。図１０Ａに示したように、濃度の増加するｓＩＣＡＭ−１の存在はＩＣＡＭ−１−Ｉｇ結合曲線をより高いＥＣ５０値へ向けて右方向へシフトさせた。さらに、ＩＣＡＭ−１−ＩｇのＬＦＡ−１への同一の最高度の結合は、同一天然リガンドの２つの分子形が受容体上の１つの部位への結合に直接的に競合する場合に予測されるように、ｓＩＣＡＭ−１の存在下および不在下で観察された（Ｌｕｔｚ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ  １９９９，Ｐｒａｔｔ，Ｗ．Ｂ．，ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，Ｐ．１９９０．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ：Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ  １９９３，Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．１９９７．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）。同様に、化合物３の濃度の上昇もまた、ＩＣＡＭ−１−Ｉｇの結合を最高ＩＣＡＭ−１−Ｉｇ結合における最小変化を伴ってより高いＥＣ５０値へ変化させた（図１０Ｃ）。競合的アンタゴニストの存在下でのリガンド結合曲線における右方向へのシフトが典型的には平行であるが、これは必ずしも当てはまらない（Ｃｏｕｌｔｒａｐ，Ｓ．Ｊ．，Ｓｕｎ，Ｈ．，Ｔｅｎｎｅｒ，Ｔ．Ｅ．Ｊｒ．，ａｎｄ  Ｍａｃｈｕ，Ｔ．Ｋ．１９９９．Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ５−ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｙ  ｂｉｓｉｎｄｏｌｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅ  Ｉ，ａ“ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ”ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２９０：７６−８２）。化合物３の存在下および不在下でのＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１−Ｉｇ結合曲線についての平行ではない勾配は、この化合物を用いた異質のリガンド結合ＥＬＩＳＡ条件下で完全平衡を達成できないことに起因し得る。リガンド結合ＥＬＩＳＡのＬＦＡ−１／化合物２Ｂフォーマットでは、化合物３の濃度を上昇させると、化合物２Ｂの結合曲線をより明確に高いＥＣ５０値へシフトさせたが、最高結合の減少は伴わなかった（図１０Ｄ）。ｓＩＣＡＭ−１の濃度を上昇させると、さらに同様の作用を示したが（図１０Ｂ）、曲線内のシフトの程度は２．７μＭでのｓＩＣＡＭ−１の最高達成可能濃度によって限定された。そこで、ｓＩＣＡＭ−１および組成物３がＬＦＡ−１へのＩＣＡＭ−１−Ｉｇおよび化合物２Ｂの結合に及ぼす作用は、上述したように直接競合の特性である。
【０２００】
ＩＣＡＭ−１−Ｉｇおよび化合物２Ｂの受容体への結合にＡ−２８６９８２が及ぼす作用は明白に相違していた（図１０Ｅおよび１０Ｆ）。ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１ＥＬＩＳＡでは、ＩＣＡＭ−１−Ｉｇ曲線はより高いＥＣ５０値へ向かって右方向へシフトした；しかし、ＩＣＡＭ−１−ＩｇのＬＦＡ−１への最高結合はＡ−２８６９８２の濃度が上昇するにつれて相当に減少した。Ａ−２８６９８２濃度の上昇に伴う最高結合の減少およびリガンド結合曲線の右方向シフトは、上述したようにアロステリック阻害を反映している。Ａ−２８６９８２はリガンド親和性および結合能力における減少を引き起こす（Ｌｕｔｚ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ，Ｔ．１９９９．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｍａｔｔｈｅｗｓ  １９９３）；これは、Ａ−２８６９８２がＩＣＡＭ−１−Ｉｇ結合の克服できないアンタゴニストであることを証明する。これとは対照的に、ＬＦＡ／低分子のＥＬＩＳＡでは、マイクロモル濃度でのＡ−２８６９８２の存在は化合物２Ｂ結合曲線をより低いＥＣ５０値へシフトさせ、化合物２ＢのＬＦＡ−１への結合を増強させると思われた（図１０Ｆ）。Ａ−２８６９８２が化合物２ＢおよびＩＣＡＭ−１−Ｉｇ結合に及ぼす対照的な作用は、ＬＦＡ−１上のＩＤＡＳ部位への化合物結合の知られているアロステリック作用に起因する可能性がある。Ａ−２８６９８２結合データは、本方法で証明された結合実験においてＬＦＡ−１への低分子およびタンパク質リガンド結合についてのアロステリック阻害についての例示として機能する。
【０２０１】
化合物が単一結合部位についての直接競合を通してリガンド結合を阻害するかどうかを調査するためにシルド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析もまた使用できる（Ｌｕｔｚ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ  １９９９，Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ  １９９０，Ｍａｔｔｈｅｗｓ  １９９３，Ｋｅｎａｋｉｎ  １９９７，Ｃｏｕｌｔｒａｐ  １９９９）。このモデルは、アッセイにおける等活性応答がリガンドによる受容体の同等利用率の結果であり、最高結合はアンタゴニストの存在によって変化しないという前提条件に基づいている。シルド分析では、用量比はアンタゴニストの存在下および不在下でのＥＣ５０値の比率であり、等活性応答を導くリガンド濃度の尺度である。この用量比は、アンタゴニストの各濃度について決定され、シルド回帰を図１１に示したようにプロットした。シルド回帰における１の勾配を伴う線形応答は、アンタゴニストによる阻害が直接的に競合性かつ可逆性であることを指示している（Ｌｕｔｚ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ  １９９９，Ｋｅｎａｋｉｎ  １９９７）。シルド分析は、最高結合の減少を結果として生じさせないアロステリック阻害剤の場合には１から有意に逸脱する非線形関係および／または勾配を生じさせるであろう（Ｌｕｔｚ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ  １９９９，Ｋｅｎａｋｉｎ  １９９７）。ｓＩＣＡＭ−１および化合物３の両方についてのシルド回帰は、各々１．２６および１．２４に匹敵する勾配を伴って図１１に示されている。ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１リガンド結合ＥＬＩＳＡにおけるｓ−ＩＣＡＭ−１（−黒塗りの三角形−）および化合物３（−黒塗りの円−）拮抗作用のシルド回帰は、図５（Ａ）および（Ｃ）の各々にデータからプロットされる。化合物３についてのプロットの勾配は１．２４であり、ｙ切片は１０．９、およびＲ＝０．９９８３２である。ｓＩＣＡＭ−１プロットの勾配は１．２６であり、ｙ切片は８．５１、およびＲ＝０．９９１３１である。シルド分析は直接競合阻害を証明するために１に近い勾配を備える線形回帰を必要とするが、広範な文献中にシルド値の範囲を許容可能であるかについての指針はない。１．２４および１．２６の勾配は、競合的結合の結論を支持するために使用される多数の公表されたシルド値の限度内に含まれるので、したがって、これらの勾配値は１からは有意に相違しないと考えられる。回帰プロットの線形性および関係の勾配における類似性は、類似方法で同一部位へのリガンド（ＩＣＡＭ−１−Ｉｇ）および両方のアンタゴニスト（ｓＩＣＡＭ−１および化合物３）の結合と一致している。
【０２０２】
上述した結合実験および考察した分析を使用して、ＬＦＡ−１の直接的な競合的阻害剤を同定するための方法を形成することができる。潜在的かつ直接的な競合的治療薬を調査すると、本明細書に記載の１つまたは複数の実験タイプを用いて、ＩＣＡＭ−１が結合する同一ＬＦＡ−１部位での結合について競合することに当該の物質が知られている天然および合成リガンドと競合するかどうかを確定することができる。このようにして同定された直接的な競合的アンタゴニスト治療薬は、ＬＦＡ−１およびそれとＩＣＡＭ−１との相互作用によって媒介される炎症性障害の治療を必要とする被験者を治療するために、本発明の方法において使用される。
【０２０３】
ＶＩＩ．ヒトの疾患を治療する際に有用な化合物を同定する方法。
【０２０４】
培養細胞系の群内で類似するパターンの細胞増殖阻害を備える化合物を同定するために、細胞増殖およびヒト疾患に関係する細胞標的に対して向けられたｓｉＲＮＡ（短鎖干渉ＲＮＡ配列）による細胞増殖の阻害のパターンを用いる、絞り出された探索方法について記載する。ｓｉＲＮＡデータの使用は、ｓｉＲＮＡが標的の遺伝子を沈黙させ、その標的による細胞増殖の阻害に直接的に連結しているために望ましい。このため、ｓｉＲＮＡデータは標的の機能の阻害および細胞増殖の阻害と関連付けるために有用である。この方法で同定された化合物は、ヒト疾患の治療において有用である。
【０２０５】
図１２は、ｓｉＲＮＡ増殖阻害データを用いてヒト疾患を治療するための化合物の同定についてのフローチャートである。
【０２０６】
本方法は、それらの阻害が細胞増殖の制御において有用であろう前記標的を含有する細胞の増殖に関係している細胞標的（例えば、その形成が遺伝子の転写および／または翻訳によって制御されるタンパク質または他のバイオポリマー）を選択する工程を含んでいる。この選択は、化学文献を含む公衆ドメイン内のそのような標的のリスト由来であってよく、酵素、受容体およびタンパク質−タンパク質相互作用に関係しているタンパク質を含んでいる。そのような１つの有用な標的は、β−カテニンとＴＣＦ−４などのＴＣＦファミリーのタンパク質との結合である。これらのタンパク質はＷｎｔ経路内にあり、一般的癌を含む多数のヒト腫瘍の成長および増殖に関係している。β−カテニンに結合してそれとＴＣＦ−４との結合を遮断する化合物は、選択された遺伝子転写およびヒトの癌、詳細には大腸癌における腫瘍の増殖を防止することに有用である。標的に独特の短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）配列は、Ｄｈａｒｍａｃｏｎ（コロラド州ボールダー）などの商業的供給業者から購入される。癌（例えば、大腸癌および乳癌由来ＮＣＩ細胞系）および／または炎症（例えば、ＮＣＩ白血病細胞系）に関連する国立癌研究所（ＮＣＩ）の６０種の細胞系のパネルからの細胞系は、細胞の増殖が阻害されるまで標的に対して向けられる量を増加させながらｓｉＲＮＡの存在下で増殖させることができる。または、全細胞系に対して単一濃度のｓｉＲＮＡを使用して、細胞増殖の相対阻害を測定することができる。その増殖が標的の存在に依存する細胞系は阻害されるであろうが、他の細胞系はそれほど依存性ではなく、結果としてそれらの増殖はそれほど阻害されないであろう。そこで、ＮＣＩの６０種の細胞系のパネルの阻害は、試験された各ｓｉＲＮＡおよび標的について増殖阻害のパターンを生じさせるであろう。ＮＣＩ−６０細胞系パネル内に現在は含まれていない細胞系の使用もまた、本方法の一部として想定されている。さらに、例えばＬｉｐｏｆｅｃｔｉｎ（商標）、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ（商標）などの試薬が細胞へのｓｉＲＮＡの送達を調節できることもまた想定されている。化合物が同一６０細胞系の増殖に及ぼす作用を用量滴定するために、または類似のパターン活性（例えば、阻害されていないその増殖に比較して細胞増殖を５０％阻害する化合物の濃度、化合物についてのＧＩ５０値）を有する化合物を同定するために、ＮＣＩの現在あるデータは、ＮＣＩのＣＯＭＰＡＲＥプログラムを用いて検索できる。類似性は、ＮＣＩ  ＣＯＭＰＡＲＥプログラムにおいて使用されるＰｅａｒｓｏｎ相関を含む統計的もしくは他の方法によって定量できる。化合物およびｓｉＲＮＡ類似性を規定するために、ＮＣＩ  ＣＯＭＰＡＲＥプログラム以外の検索アルゴリズムを使用できる。ＮＣＩからのデータは、ｗｗｗ（ワールド・ワイド・ウェブ）を通してオンラインで分析でき、またはコンピュータもしくはコンピュータのネットワークへダウンロードしてオフラインで分析できる。化合物の構造を細胞増殖のそれらの阻害へ結び付ける公衆および専有データベースを含む追加のデータベースは、本発明のためにも有用である。各表的について、その細胞増殖活性パターンがｓｉＲＮＡ実験によって生成さ���た増殖阻害のパターンに類似する化合物の構造は、構造活性関係（ＳＡＲ）を規定できる一般的な下部構造の特徴（例えば、フェニル基、カルボン酸基、水素結合ドナー基など）を含有するであろう。そのようなＳＡＲ関係は、一般に、標的に対する化合物の活性を共通構造モチーフへ連結するために新薬発見の分野における医薬品科学者によって使用される。ＳＡＲの開発および洗練は、類似もしくは改良された細胞活性を示す見込みもしくは可能性を備える構造的に類似の化合物を同定および設計する際に有用である。ＳＡＲは、構造的に関連する化合物の活性を比較することによって開発かつ洗練されてきた。有用な化合物は、ＮＣＩデータベースもしくは市販で入手できる化合物の他のデータベースまたは興味深く多種多様な構造的特徴および計算された特性（例えば、薬らしさ）を備える化合物のコンピュータで作製されたライブラリーのコンピュータ検索において合成または同定できる。市販もしくは合成源からの化合物は、細胞増殖の阻害において改良された効力について細胞増殖アッセイにおいて試験することができ、データ（効力における改良および低下の両方）を使用して標的によって媒介される細胞増殖の阻害についてＳＡＲを洗練することができる。データ獲得、ＳＡＲ精錬、化合物調達、化合物の試験／データ獲得の反復サイクルは、細胞増殖の阻害における１０μＭを下回る効力を備える化合物を同定できる。そのような化合物は、ヒトの疾患モデル（例えば、非限定的例として、ヒトの癌のマウス異種移植片モデル）として使用される動物において１０μＭを超える循環レベルを達成することがしばしば可能であるために新薬発見において有用なことがある。改良された効力、作用の有効性および期間について標的に関連する動物モデルにおける更なる試験は、異常な細胞増殖の癌および炎症性疾患を含むヒトの疾患を臨床的に治療するための候補分子を同定できる。または、ｓｉＲＮＡによる細胞増殖の阻害とは反対の活性パターンに適合する化合物の同定は、緩徐な細胞増殖の疾患および状態において有用な細胞増殖の刺激原となることがある。増強された細胞増殖は、創傷治癒および他の臨床状況において有用であろう。本明細書に記載した方法は、類似の活性パターンを有する分子を同定できるために十分に顕著である阻害のパターンを同定することに役立つように、標的の知られているタンパク質調節因子について遺伝子のトランスフェクションを利用することもできる。
【０２０７】
本方法は、細胞増殖の阻害における１０μＭを下回る有意な効力を有する強力な化合物を同定する際に有用である。これらの化合物は、ヒトの癌および炎症の動物モデルにおいて使用できる。より好ましいのは、細胞増殖の阻害（ＧＩ５０）が１μＭ未満である化合物である。いっそうより好ましいのは増殖阻害（ＧＩ５０）が１００ｎＭ未満の化合物である。最も好ましいのは、１０ｎＭ未満のＧＩ５０値を備える化合物である。本発明の方法は、ＬＦＡ−１、Ｂ細胞受容体ＢＲ３、Ｇｒｂ２（シグナリングカスケードにおいて成長因子受容体の下流にあるタンパク質）および細胞内外の他のタンパク質標的の有用な阻害剤を同定するために使用することもできる。これはヒト大腸癌を治療するためにβ−カテニンを含むＷｎｔ経路における標的に対して特に有用である。これは、リンパ腫、白血病、大腸癌、黒色腫、乳癌、脳腫瘍、肺癌、腎臓癌および他のヒトの癌における追加の疾患関連標的に対してもまた有用である。本方法は、炎症性細胞の増殖および増殖によって媒介されるヒト炎症性疾患の治療において有用な化合物を同定する際に有用である。これらには、乾癬、湿疹、喘息、関節リウマチおよびドライアイが含まれるがそれらに限定されない。上記の方法で同定され、ヒト疾患の動物モデルにおいて活性である化合物は、癌および炎症性疾患を含むヒト疾患の治療として有用である。異常な細胞増殖に関係する癌および炎症以外の疾患に関係する標的もまた本発明において使用できる。
【０２０８】
さらに、ヒト薬剤の同定において有用な化合物を同定するための方法として、化合物もしくは化合物の集合に応答して類似の細胞活性のパターンについて化合物細胞活性の公衆および／または専有データベースを検索することによって、標的もしくは標的の選択のためにｓｉＲＮＡ細胞活性データを使用する方法が想定されている。
【実施例】
【０２０９】
（ＶＩＩＩ．実施例）
（Ａ．材料）
全長組換えヒト膜結合ＬＦＡ−１および組換えヒト５−ドメインＩＣＡＭ−１−Ｉｇ融合（ＩＣＡＭ−１−Ｉｇ）は、記載のようにヒト２９３細胞中で生成して精製した（Ｆｉｓｈｅｒら、１９９７，Ｋｅａｔｉｎｇら、２０００）。ｓＩＣＡＭ−１（インビトロアッセイで容易に使用できるために膜貫通ドメインおよび細胞質ドメインを伴わないが、しかし無傷ＬＦＡ−１結合エピトープを有している天然ＩＣＡＭ−１の短縮形）およびＭＥＭ−４８はＲ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社（ミネソタ州ミネアポリス）からであった。マウスモノクローナル抗ヒトβ２インテグリン（クローンＰＬＭ２）は標準方法を用いて生成した（Ｆｉｓｈｅｒら、１９９７）。低分子およびペプチドアンタゴニストは、記載のように合成した（Ｇａｄｅｋら、２００２，Ｂｕｒｄｉｃｋ  １９９９，Ｌｉｕら、２０００）。化合物１〜５およびＡ−２８６９８２は、図４に示す。化合物１、２Ａおよび２Ｂは、フルオレセインへのコンジュゲート化を可能にするためにリンカーを添加する以外は化合物３に類似する（化合物１および２Ｂ；２Ａはフルオレセインにコンジュゲート化しなかった）。フルオレセインコンジュゲートは、フルオレセイン−５−イソチオシアネート（ＦＩＴＣ）とのアミン官能基の結合によって調製した（Ｋｅａｔｉｎｇら、２０００）。分析された追加の分子には、化合物６および７（Ｇａｄｅｋら、２００２）、ｋｉｓｔｒｉｎ（Ｄｅｎｎｉｓら、１９９０）、非Ｋｉｓｔｒｉｎヘプタペプチド、Ｈ２Ｎ−ＣＧＦＤＭＰＣ−ＣＯ２ＨおよびＨ２Ｎ−ＣＧＹ（ｍ）ＤＭＰＣ−ＣＯ２Ｈ、環状ｋｉｓｔｒｉｎペプチドのＣＲＩＰＲＧＤＭＰＤＤＲＣおよびテトラペプチド、Ｈ２Ｎ−ＣＮ（Ｆ）ＰＣ−ＣＯ２Ｈ（式中、Ｙ（ｍ）はメタチロシンであり、Ｎ（Ｆ）はＮ’−３−フェニルプロピルアスパラギンである）が含まれる。
【０２１０】
【化８４】
2020079312.tif 000085
全低分子アンタゴニストは、−２０℃で５０％のＤＭＳＯ中の１０ｍＭ溶液として保存した。化合物５は、Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ社（ニュージャージー州ナットレー）から贈与された。
【０２１１】
Ｂ．実験
実施例１：親和性の測定
ＬＦＡ−１に対する低分子の親和性は、以前に記載のように（Ｋｅａｔｉｎｇら、２０００）、低分子アンタゴニストである化合物１（図２）を有する競合的フォーマットで蛍光偏光（ＦＰ）（Ｌａｋｏｗｉｃｚ  １９９９，Ｐａｎｖｅｒａ  １９９５）を用いて測定した。全測定は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、０．０５％のｎ−オクチグルコシドおよび０．０５％のウシγグロブリン（ＢＧＧ）ならびに１ｍＭのＭｎＣｌ２、もしくは１ｍＭのＣａＣｌ２および１ｍＭのＭｇＣｌ２のいずれかを含有するバッファー中で実施した。ＬＦＡ−１に対する化合物１の親和性は、最初に２ｎＭの化合物１をＭｎＣｌ２もしくはＣａＣｌ２のいずれかおよびＭｇＣｌ２を含有するバッファー中で１μＭから開始する連続希釈のＬＦＡ−１へ添加することによって測定した。競合実験は、連続希釈のアンタゴニストを２ｎＭの化合物１（３ｎＭのＬＦＡ−１（ＭｎＣｌ２中）または４０ｎＭのＬＦＡ−１（ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２中）を用いて）へ添加することによって実施した。ＩＣＡＭ−１−Ｉｇ競合実験では、ＬＦＡ−１濃度は、ＩＣＡＭ−１−Ｉｇによる阻害を最大化するために二価カチオンバッファー条件において２および２０ｎＭのＬＦＡ−１へ減少させた。これらの実験において使用した相違するＬＦＡ−１濃度を親和性の計算において考慮に入れた（以下を参照されたい）。これらの溶液を３７℃の９６ウエルの黒色ＨＥ９６プレート（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベール）内で２時間インキュベートした。蛍光偏光（ＦＰ）測定は、４８５ｎｍでの励起、５３０ｎｍでの発光および５０５ｎｍのダイクロイックフィルターを用いて、Ａｎａｌｙｓｔプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社、カリフォルニア州サニーベール）上で実施した。強度の全生データは、化合物１を用いずに適切なサンプルから測定した強度を減算することによってバックグラウンド発光について補正した。ＬＦＡ−１結合およびアンタゴニスト競合データは、ＬＦＡ−１滴定のためのＥＣ５０値およびアンタゴニストのＩＣ５０値を入手するためにＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウエア（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、ペンシルベニア州レディング）を用いて４パラメータ方程式の非線形最小二乗法を用いて分析した。データを当てはめるために使用する方程式は、Ｙ＝（（Ａ−Ｄ）／（１＋（Ｘ／Ｃ）＾Ｂ））＋Ｄ（式中、Ｙはアッセイ応答であり、Ａは上方漸近線でのＹ値であり、Ｂは勾配係数であり、ＣはＩＣ５０もしくはＥＣ５０であり、そしてＤは下方漸近線でのＹ値である）であった。一般に、以下で記載する同種ＦＰおよび異種ＥＬＩＳＡフォーマットの両方で測定したデータは、バッググラウンド比への相当に大きな信号を含有しており、当てはめにおける誤差推定値は典型的には当てはめられたパラメータの最終値の１０％未満である。Ａ−２８６９８２を含む、および含まない化合物１についてのＬＦＡ−１の平衡解離定数（Ｋｄ）は、クロッツ（Ｋｌｏｔｚ）およびヒル（Ｈｉｌｌ）分析を用いて計算した（Ｐａｎｖｅｒａ，１９９５）。ＬＦＡ−１に対するアンタゴニストの親和性（Ｋｉ）はＩＣ５０値、化合物１／Ｌ���Ａ−１のＫｄ、ならびに競合実験における化合物１およびＬＦＡ−１の濃度を用いて計算した（Ｋｅａｔｉｎｇら、２０００，Ｊａｃｏｂｓら、１９７５）。
【０２１２】
実施例２：ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１／低分子の酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）。
【０２１３】
（Ａ）アンタゴニストの競合：低分子およびｓＩＣＡＭ−１がＩＣＡＭ−１−Ｉｇもしくはフルオレセイン標識低分子アンタゴニスト、化合物２ＢのＬＦＡ−１への結合を競合的フォーマットで分離させる能力についてアッセイした（Ｇａｄｅｋら、２００２，Ｂｕｒｄｉｃｋ  １９９９，Ｑｕａｎら、１９９８）。化合物２Ｂは、抗フルオレセイン検出抗体の結合を最大化するための低分子とフルオレセインとの間のより長いリンカーを備える以外は、化合物１と類似している。９６ウエルプレートを４℃で一晩かけてリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ）中の５μｇ／ｍＬ（３３．３ｎＭ）のマウス抗ヒトβ２インテグリン（非官能的ブロッキング抗体）で被覆した。これらのプレートは室温で１時間にわたりアッセイバッファー（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．２、１４０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、０．５％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０）を用いてブロッキングした。バッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｎＣｌ２、および０．０５％のＴｗｅｅｎ−２０）中で洗浄した後、８ｎＭのＬＦＡ−１（ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１ＥＬＩＳＡ）もしくは２ｎＭのＬＦＡ−１（ＬＦＡ−１／低分子のＥＬＩＳＡ）を加え、その後に３７℃で１時間にわたりインキュベートした。これらのプレートを洗浄し、ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１ＥＬＩＳＡについては、連続希釈の低分子アンタゴニストもしくはｓＩＣＡＭ−１をプレートへ３０分間にわたり加え、次に３７℃で２時間にわたり０．８９ｎＭのＩＣＡＭ−１−Ｉｇ（最終濃度）を加えた。さらに１回洗浄した後、ヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｆｃ特異的）−ＨＲＰを加え、３７℃で１時間にわたりインキュベートした。ＬＦＡ−１／低分子のＥＬＩＳＡでは、希釈したアンタゴニストおよび２５ｎＭの化合物２Ｂをプレートへ同時に加え、その後３７℃で２時間インキュベートした。１回の洗浄後にヒツジ抗フルオレセイン−ＨＲＰを加え、３７℃で１時間インキュベートした。両方のアッセイのために、洗浄した後、結合したＨＲＰ−コンジュゲート抗体は、テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を添加し、反応を停止させるために１ＭのＨ３ＰＯ４を添加した後に４５０ｎｍで生成物の吸光度を測定することによって検出した。各曲線についてのＩＣ５０値は、ＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈソフトウエアを用いて上述した４パラメータ方程式に当てはめることによって決定した。フォーマットおよびＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１アッセイのこの形からの結果は、以前に報告されたものに類似している（Ｇａｄｅｋら、２００２，Ｂｕｒｄｉｃｋ  １９９９）；しかし、このフォーマットは、ＥＬＩＳＡプレートへの直接的コーティングではなくむしろＬＦＡ−１の抗体捕捉に起因してより強固である。
【０２１４】
（Ｂ）リガンドの結合：ＬＦＡ−１／ＩＣＡＭ−１およびＬＦＡ−１／低分子のＥＬＩＳＡを、ＩＣＡＭ−１−Ｉｇもしくは化合物２Ｂいずれかの連続希釈がアンタゴニストの存在下もしくは不在下のいずれかでプレートへ加えられたこと以外は、上述したように実施した。すべての場合において、リガンドはアンタゴニストと同時に加えた。プレートは、洗浄および検出抗体の添加前に、アンタゴニストおよびリガンドを添加した後の平衡条件に近付けるために３７℃で６時間インキュベートした。各曲線のＥＣ５０値は、上述したように４パラメータモデルを用いて当てはめによって決定した。アンタゴニストの存在下および不在下で生成したＥＣ５０値は、シルド回帰によって分析した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ａｎｄ  Ｓｃｈｉｌｄ  １９５９，Ｌｕｔｚ  ａｎｄ  Ｋｅｎａｋｉｎ  １９９９，Ｐｒａｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ  １９９０，Ｍａｔｔｈｅｗｓ  １９９３，Ｋｅｎａｋｉｎ，１９９７）。アンタゴニスト濃度に対する対数（濃度比−１）のシルドプロットは、（濃度比−１）＝（（アンタゴニスト存在下のリガンドＥＣ５０）／（アンタゴニスト不在下のリガンドＥＣ５０））−１から計算する。アンタゴニスト濃度に対する対数（濃度比−１）のプロットの勾配は、この線を一次方程式Ｙ＝Ａ＋ＢＸに当てはめることによって計算する。
【０２１５】
実施例３：化合物３の放射標識した光活性化可能なアナログのＬＦＡ−１への架橋結合
全長ヒト膜結合ＬＦＡ−１もしくはＢＳＡ（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ中、０．３５ｍｇ／ｍＬ［各々、１．４および５．３μＭ］、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＭｎＣｌ２、および１％のｎ−オクチルグルコシド、ｐＨ７．２）は、２９０μＭの化合物３の存在下もしくは不在下のいずれかで、化合物３のトリチウム標識光活性可能アナログ（Ｋａｕｅｒら、１９８６）である４．１μＭの化合物５とともに３７℃で一晩インキュベートした。化合物５対ＬＦＡ−１のモル比は３：１であった。１％のＢＳＡでプレコートした９６ウエルプレートをインキュベーションのために使用した。架橋結合の直前に、過剰の化合物５は、同一バッファーを用いて平衡化させた９６ウエルフォーマットでＧ−２５マイクロスピンカラムを用いたゲル濾過によって迅速に除去した。ＬＦＡ−１／化合物５の複合体は、高圧水銀蒸気ランプ（４５０ワット、Ａｃｅ  ｇｌａｓｓ社、ニュージャージー州バインランド）へ曝露させることによって架橋結合させた。照射中に、サンプルを氷上で冷却し、タンパク質分解を最小限に抑えるためにホウケイ酸塩の厚さ５ｍｍのプレートによって保護した。残留している未結合化合物５は、上述したようにゲル濾過（Ｇ−２５）によって除去した。架橋複合体は、次に８Ｍ塩酸グアニジン（ＧｕＨＣｌ）中で変性させ、還元させ、アルキル化した。処理したタンパク質を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに供した後、クーマジーブルー染色を行った。放射標識タンパク質はａｕｄｉｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙによって視認した。
【０２１６】
化合物５の結合部位を同定するために、処理されたαＬおよびβ２サブユニットは６ＭのＧｕＨＣｌ、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１０ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ６．８の存在下でサイズ排除クロマトグラフィーによって分離し、次に７ＭのＧｕＨＣｌを含む１０％酢酸中の２．６Ｍのヒドロキシルアミンを用いて７５℃で４時間にわたり化学的に開裂させた。放射標識タンパク質フラグメントはＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、オートラジオグラフィーによって視認するか、またはポリフッ化ビニリデン膜上に移し、クーマジーブルーで染色し、その後Ｎ末端タンパク質シーケンシングによって同定した。
【０２１７】
実施例４：Ｉドメインが欠如しているαＬ構築物の生成
使用した構築物であるｐＬＦＡ．ｈｕＩＤ．Δｐは、ＩドメインのＮａｒ１制限部位５’からＩドメインの第１ＰｆｌＭ１制限部位３’が除去されたＩドメインの第２ＰｆｌＭ１制限部位へのαＬ遺伝子の配列を含有している（Ｅｄｗａｒｄｓら、１９９５）。Ｉドメインが欠如する突然変異体を生成するために、以下のプライマー：Ｎａｒ１部位からＩドメインの始まりまでの配列、ＧＳＧＳＧをコードするＤＮＡの配列およびＩドメインの末端後のαＬ配列の２３ｂｐを含有するフォワードプライマーＣＡＣＴＧＴＧＧＣＧＣＣＣＴＧＧＴＴＴＴＣＡＧＧＡＡＧＧＴＡＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＣＡＣＡＡＧＣＡＡＡＣＡＧＧＡＣＣＴＧＡＣＴＴＣ、およびＩドメイン後の第２ＰｆｌＭ１制限部位でプライミングするリバースプライマーＴＣＴＧＡＧＣＣＡＴＧＴＧＣＴＧＧＴＡＴＣＧＡＧＧＧＧＣを作製した。ＰＣＲは、これらのプライマーおよびＩドメイン内の１つの部位で切断したＢｇｌＩＩを用いて線形化したｐＬＦＡ．ｈｕＩＤ．Δｐを用いて実施した。Ｎａｒ１部位から第２ＰｆｌＭ１部位までの配列を含有しており、その中ではＣ１２５からＧ３１１までの全ＩドメインがＧＳＧＳＧをコードするＤＮＡ配列で置換されたＤＮＡフラグメントを増幅させた。ＤＮＡのこの断片を精製し、Ｎａｒ１およびＰｆｌＭ１を用いて消化し、対応するＮａｒ１およびＰｆｌＭ１部位でヒトαＬプラスミド（ｐＲＫＬＦＡαｍ）内へ挿入した。ＧＳＧＳＧをコードするＤＮＡ配列の正確な挿入は、配列分析によって確認した。
【０２１８】
実施例５：Ｉドメインが欠如しているＬＦＡ−１のＩＣＡＭ−１もしくは化合物２Ｂへの結合
２９３細胞はβ２構築物単独（ｍｏｃｋ）または野生型αＬ構築物（ｗｔ）もしくはＩドメインが欠けているαＬ構築物（Ｉ−ｌｅｓｓ）いずれかを用いてトランスフェクトし、３日間にわたり回復させた。これらの細胞を剥離させ、接着バッファー中に再懸濁させた（０．０２ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、０．１４ＭのＮａＣｌ、０．２％のグルコース）。ＩＣＡＭ−１−Ｉｇが結合したプレートへの結合は、記載のように実施した（Ｅｄｗａｒｄｓら、１９９８）。化合物２Ｂの結合のために、丸底９６ウエルプレート内の１ウエル当たり０．５％のＢＧＧ、０．１ｍＭのＭｎＣｌ２、１μｇ／ｍＬの抗β２活性化抗体ＭＥＭ−４８および１μＭの化合物２Ｂを含有する接着バッファー中に２×１０５細胞を加えた。これらの細胞を３７℃で１時間インキュベートし、低温ＰＢＳで洗浄し、１％のホルムアルデヒド／ＰＢＳで固定した。細胞は次に１：５００の希釈率のヒツジ抗フルオレセイン−ＨＲＰを用いて室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳで洗浄し、ＴＭＢとともに１５分間インキュベートした。この反応を１ＭのＨ３ＰＯ４で停止させ、４５０ｎｍで読み取った。同時に、トランスフェクタントは表面発現したαＬ／β２複合体の構造完全性およびＩドメインの存在もしくは不在について、知られている結合エピトープを有するパネルの抗体を用いるＦＡＣＳ分析によって試験した（Ｅｄｗａｒｄｓら、１９９８）。
【０２１９】
実施例６：ヒトＴ細胞接着アッセイ（細胞付着アッセイ）。
【０２２０】
Ｔ細胞接着アッセイは、ヒトＴリンパ球細胞系ＨｕＴ７８を用いて実施した。ヤギ抗ＨｕＩｇＧ（Ｆｃ）はＰＢＳ中で２ｍｇ／ｍＬに希釈し、９６ウエルプレートを５０ｍＬ／ウエルで１時間かけて３７℃で被覆した。プレートをＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳ中１％のＢＳＡを用いて室温で１時間にわたりブロックした。５ドメインＩＣＡＭ−ＩｇをＰＢＳ中で１００ｎｇ／ｍＬへ希釈し、５０ｍＬ／ウエルを４℃でプレートＯ／Ｎへ加えた。ＨｕＴ７８細胞を１００ｇで遠心分離し、細胞ペレットを５％ＣＯ２内で５ｍＭのＥＤＴＡにより約５分間にわたり３７℃で処理した。細胞を０．１４ＭのＮａＣｌ、０．０２ＭのＨｅｐｅｓ、０．２％のグルコースおよび０．１ｍＭのＭｎＣｌ２（アッセイバッファー）で洗浄し、遠心分離した。細胞をアッセイバッファー中で３．０×１０６ｃ．ｍＬへ再懸濁させた。阻害剤をアッセイバッファー中で２×の最終濃度へ希釈し、室温で３０分間にわたりＨｕＴ７８細胞と一緒にプレインキュベートした。１００μＬ／ウエルの細胞および阻害剤をプレートに加え、室温で１時間インキュベートした。１００μＬ／ウエルのＰＢＳを加え、プレートを密封し、５分間にわたり１００ｇで反転させて遠心分離した。付着しなかった細胞はプレートからはじき飛ばされ、過剰のＰＢＳをペーパータオル上で拭い取った。６０μＬ／ウエルのｐ−ニトロフェニルｎ−アセチル−ｂ−Ｄ−グルコサミニド（０．２５７ｇから１００ｍＬのクエン酸バッファー）をプレートに加え、３７℃で１．５時間インキュベートした。酵素反応は９０μＬ／ウエルの５０ｍＭのグリシオン／５ｍＭのＥＤＴＡを用いて停止させ、４０５ｎＭでプレートリーダーにて読み取った。５ｄＩＣＡＭ−ＩｇへのＨＵＴ７８細胞の接着は、Ｌａｎｇｅｇｒｅｎ，Ｕ．（１９８４）．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５７，３７９−３８８のｐ−ニトロフェニル法を用いて測定した。
【０２２１】
実施例７：Ｔ細胞増殖アッセイ。
【０２２２】
このアッセイは、抗原提示細胞と相互作用すると、Ｔ細胞受容体およびＬＦＡ−１の関与によって誘導される、活性化の結果として生じるリンパ球増殖のインビトロモデルである（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ）。マイクロタイタープレート（認定されたＮｕｎｃ９６ウエルＥＬＩＳＡ）は、無菌ＰＢＳ中の５０μＬの２μｇ／ｍＬのヤギ抗ヒトＦｃ（ＣａｌｔａｇＨ１０７００）およびＣＤ３に対する５０μＬの０．０７μｇ／ｍＬのモノクローナル抗体（Ｉｍｍｕｎｏｔｅｃｈ０１７８）を用いて４℃で一晩かけて事前に被覆した。
【０２２３】
翌日、コーティング溶液を吸引した。次にプレートをＰＢＳで２回洗浄し、１００μＬの１７ｎｇ／ｍＬの５ｄ−ＩＣＡＭ−Ｉｇを３７℃で４時間にわたり加えた。プレートは、ＣＤ４＋Ｔ細胞を添加する前にＰＢＳで２回洗浄した。末梢血由来のリンパ球は、健常ドナーから採血したヘパリン添加全血から分離した。代替法は、白血球泳動法を通して健常ドナーから全血を入手する方法であった。血液を食塩液で１：１に希釈し、層形成し、ＬＳＭ上で３０分間にわたり２，５００×ｇで遠心分離した（１００ｍＬにつき６．２ｇのＦｉｃｏｌｌおよび９．４ｇのｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｚｔｒｉｚｏａｔｅ）（Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａ社、ニュージャージー州）。単球は、骨髄性細胞枯渇試薬法を用いて枯渇させた（Ｍｙｅｌｏｃｌｅａｒ，Ｌａｂｓ、カナダ国オンタリオ州ホーンビー）。ＰＢＬを９０％の熱不活化ウシ胎児血清および１０％のＤＭＳＯ中に再懸濁させ、アリコート作製し、そして液体窒素中に保存した。解凍した後、細胞は１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ社、ニューヨーク州パーチェス）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、３ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭの非必須アミノ酸、５００μｇ／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）を補給したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社、ニューヨーク州グランドアイランド）中に再懸濁させた。
【０２２４】
ＣＤ４＋Ｔ細胞の精製は、負の選択法（Ｈｕｍａｎ  ＣＤ４  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｋｉｔ  ＃ＣＬ１１０−５  Ａｃｃｕｒａｔｅ）によって入手した。マイクロタイタープレートの１ウエル当たり１００，０００個の精製されたＣＤ４＋Ｔ細胞（純度９０％）を１００ｍＬの培養培地（１０％の熱不活化ＦＢＳ（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ社）、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、１ｎＭのピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン、１０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび２ｍＭのグルタミンを補給したＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ社））中、５％ＣＯ２中で３７℃にて７２時間にわたり培養した。阻害剤は、培養開始時にプレートに加えた。これらの培養中の増殖応答は、細胞を採取する前に少なくとも６時間滴定した１μＣｉ／ウエルのチミジンの添加によって測定した。放射能標識の取り込みは、液体シンチレーション計数によって測定した（Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウエルハーベスターおよびカウンター）。結果は、分当たりカウント（ｃｐｍ）で表示した。
【０２２５】
実施例８：インビトロ混合リンパ球培養モデル
移植のインビトロモデルである混合リンパ球培養モデル（Ａ．Ｊ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，“Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”ｐａｇｅｓ１５７−１５９（１９７８）を、ヒト混合リンパ球応答の増殖群およびエフェクター群の両方において様々なＬＦＡ−１アンタゴニストの作用について試験する。
【０２２６】
細胞の単離：末梢血（ＰＢＭＣ）由来の単核球は、健常ドナーから採血したヘパリン添加全血から分離した。血液を食塩液で１：１に希釈し、層形成し、ＬＳＭ上で３０分間にわたり２，５００×ｇで遠心分離した（１００ｍＬにつき６．２ｇのＦｉｃｏｌｌおよび９．４ｇのｓｏｄｉｕｍ  ｄｉｚｔｒｉｚｏａｔｅ）（Ｏｒｇａｎｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａ社、ニュージャージー州）。代替法は、白血球泳動法を通して健常ドナーから全血を入手する方法であった。ＰＢＭＣを上述したように分離し、９０％の熱不活化ウシ胎児血清および１０％のＤＭＳＯ中に再懸濁させ、アリコート作製し、そして液体窒素中に保存した。解凍した後、細胞は１０％熱不活化ウシ胎児血清（Ｉｎｔｅｒｇｅｎ社、ニューヨーク州パーチェス）、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、３ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭの非必須アミノ酸、５００μｇ／ｍＬのペニシリン、５０μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン（Ｇｉｂｃｏ社）を補給したＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ社、ニューヨーク州グランドアイランド）中に再懸濁させた。
【０２２７】
混合リンパ球応答（ＭＬＲ）：一方向ヒト混合リンパ球培養は、９６ウエルの平底マイクロタイタープレート内で確立させた。１．５×１０５のレスポンダーＰＢＭＣは、２００μＬの完全培地中で同等数の同種照射した（３，０００ラッドで３分５２秒間、スティミュレーターＰＢＭＳｃと一緒に共培養した。ＬＦＡ−１アンタゴニストは培養開始時に加えた。
【０２２８】
培養は３７℃の５％ＣＯ２中で６日間にわたりインキュベートし、次に６時間にわたり３Ｈ−チミジン（６．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＮＥＮ、マサチューセッツ州ボストン）を用いてパルスした。培養は、Ｐａｃｋａｒｄセルハーベスター上に採取した（Ｐａｃｋａｒｄ社、カナダ国キャンベラ）。［３Ｈ］ＴｄＲの取り込みは、液体シンチレーション計数によって測定した。結果は、分当たりカウント（ｃｐｍ）で表示した。
【０２２９】
実施例９：ドライアイの発生を無効にするためのウサギモデル
ドライアイは、ウサギにおいて外科的に涙腺分泌管を閉鎖し、ウサギを少なくとも４週間にわたり未処置のままにすることによって作製した。例えば、Ｇｉｌｂａｒｄ，Ｊ．Ｐ，１９９６“Ｄｒｙ  Ｅｙｅ：ｐｈｒａｍｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ，ｅｆｆｅｃｔｓ，ａｎｄ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ”ＣＬＡＯ  Ｊ．２２，１４１−１４５を参照されたい。シルマー試験、および眼表面染色によってドライアイを確認した後、本発明のＬＦＡ−１アンタゴニストを中性の等張性緩衝水溶液中の濃度０．０１、０．１、および１．０％の溶液として注入する。投与は、４週間にわたり毎日、１日５回まで、眼表面へ１回５０μＬの滴である。ドライアイの症状は４週間にわたり週１回監視し、シルマースコアにおける増加および／または眼表面染色量の減少は、ドライアイ疾患の治療におけるＬＦＡ−１アンタゴニストの有効性を示す。
【０２３０】
実施例１０：ヒトを対象とする第Ｉ相試験
５６人までの健常な個人を登録した。ＬＦＡ−１アンタゴニストの単回および複数回両方の投与のランダム化対照増量試験を実施した。被験者各７例のコホート（治療群５例、プラセボ２例）を無菌中性等張性緩衝水溶液として調製した各６〜８用量レベルのＬＦＡ−１アンタゴニストで処置した。被験者は、第１日に単回眼内投与を受けた。その後の一週間にわたって薬物動態および薬力学的評価のためにサンプルを入手した。第８日から始めて、被験者は計１４日間にわたり同一用量のＬＦＡ−１アンタゴニストを毎日摂取した。ＰＫ／ＰＤ評価、安全性検査室試験、シルマー試験、角膜染色および結膜生検を評価した。
【０２３１】
実施例１１：ヒトを対象とする第ＩＩ相試験
主要包含／排除基準によって規定されたドライアイを有する成人患者１５０人を登録した。患者は、シェーグレン症候群もしくはシェーグレン病を有する場合も有していない場合もあった。ＬＦＡ−１アンタゴニストのランダム化対照用量設定試験を実施した。３群の患者は、表示された用量でレスタシス、または中性の緩衝等張性水溶液として調製した２種の用量レベルのＬＦＡ−１アンタゴニストの１つを２週間にわたり毎日摂取した。患者は、３カ月間のフォローアップ期間にわたりシルマー試験、角膜染色および総合疾患重症度指数において安全性および改善の証拠について追跡調査された。結膜生検は、サブセットの患者において入手した。
【０２３２】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示して記載してきたが、当業者には、そのような実施形態が例としてのみ提供されていることは明白であろう。今では、本発明から逸脱せずに極めて多数の変動、変化および置き換えが当業者には思い浮かぶであろう。本発明を実施する際には、本明細書に記載した本発明の実施形態に対する多数の代替形を使用できることを理解されたい。以下の特許請求項が本発明の範囲を規定すること、そしてこれらの請求項の範囲内の方法および構造およびそれらの同等物はそれらによって含まれることが意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【配列表】
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【外国語明細書】
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