(57)【要約】      （修正有）【課題】乾癬又は乾癬性関節炎の処置法の提供。【解決手段】第一の薬剤、具体的にはモノクローナル抗体、更に具体的には、ウステキヌマブ又はアダリムマブで事前に処置された患者に、抗体Ａ、具体的には、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を投与する工程を含み、該患者のＰＡＳＩスコア又はｓＰＧＡスコアは抗体Ａの投与後に改善する、前記方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
乾癬の処置法であって、該方法は第一の薬剤で事前に処置された患者に抗体Ａを投与する工程を含み、該患者のＰＡＳＩスコア又はｓＰＧＡスコアは抗体Ａの投与後に改善する、前記方法。
【請求項２】
前記患者が抗体Ａの投与後にＰＡＳＩ ９０を達成する、請求項１の方法。
【請求項３】
前記患者が抗体Ａの投与後にＰＡＳＩ １００を達成する、請求項１の方法。
【請求項４】
前記患者が、抗体Ａの投与後、消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成する、請求項１の方法。
【請求項５】
前記の第一の薬剤が生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である、請求項１の方法。
【請求項６】
前記の第一の薬剤がウステキヌマブ又はアダリムマブである、請求項１の方法。
【請求項７】
ａ）第一の薬剤を用いて処置された患者を同定する工程であって、該患者における前記の第一の薬剤の治療効果は、乾癬を処置するには不十分である；及び
ｂ）該患者に抗体Ａを投与する工程であって、該患者における抗体Ａの治療効果は、乾癬を処置するのに十分である
を含む、乾癬の処置法。
【請求項８】
前記患者が、抗体Ａの投与前にＰＡＳＩ ９０を達成しない、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記患者が、抗体Ａの投与前にＰＡＳＩ ７５を達成しない、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記患者が、抗体Ａの投与前にＰＡＳＩ ５０を達成しない、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記患者が、抗体Ａの投与前に消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成しない、請求項７の方法。
【請求項１２】
前記患者が、抗体Ａの投与後にＰＡＳＩ ９０を達成する、請求項７の方法。
【請求項１３】
前記患者が、抗体Ａの投与後にＰＡＳＩ １００を達成する、請求項７の方法。
【請求項１４】
前記患者が、抗体Ａの投与後に消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成する、請求項７の方法。
【請求項１５】
前記の第一の薬剤が生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である、請求項７の方法。
【請求項１６】
前記の第一の薬剤がウステキヌマブ又はアダリムマブである、請求項７の方法。
【請求項１７】
第一の薬剤に完全に応答しない患者を、前記の第一の薬剤を用いての処置から、抗体Ａを用いての処置へと切り替える工程を含む、乾癬の処置法。
【請求項１８】
患者が、ＰＡＳＩスコア ９０を達成しない場合に完全に応答していない、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
患者が、ＰＡＳＩスコア ７５を達成しない場合に完全に応答していない、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
患者が、ＰＡＳＩスコア ５０を達成しない場合に完全に応答していない、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
患者が、消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成しない場合に完全に応答していない、請求項１７の方法。
【請求項２２】
前記の第一の薬剤が生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である、請求項１７の方法。
【請求項２３】
前記の第一の薬剤がウステキヌマブ又はアダリムマブである、請求項１７の方法。
【請求項２４】
患者に抗ＩＬ−２３Ａ抗体を投与する工程を含む、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）の処置法。
【請求項２５】
前記の抗ＩＬ−２３Ａ抗体が抗体Ａである、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ａ）患者から生物学的試料を得る工程；
ｂ）該試料中において１つ以上の遺伝子の発現レベルを測定する工程；
ｃ）ｂ）のレベルを、対照における１つ以上の遺伝子の発現レベルと比較する工程；及び
ｄ）試料と対照の間のレベルの差が患者における有益な応答を反映するか否かを決定する工程、ここで、１つ以上の遺伝子は、ＩＬ−２３Ｒ、ＣＣＬ２０、ＩＬ−３６β、β−デフェンシン、Ｉ型ＩＦＮ経路遺伝子、又は後期角化膜ファミリー遺伝子である
を含む、ＩＬ−２３Ａアンタゴニストの投与後の患者における有益な応答の有無を検出するための方法。
【請求項２７】
前記患者が乾癬を患っている、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
対照が、別の薬剤を用いて処置された１人以上の被験者に由来する、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
ＩＬ−２３Ａアンタゴニストが、抗ＩＬ−２３Ａ抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
前記ＩＬ−２３Ａアンタゴニストが抗体Ａである、請求項２６記載の方法。
【請求項３１】
患者に抗ＩＬ−２３Ａ抗体を投与する工程を含む、乾癬又は乾癬性関節炎の処置法であって、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｂ）患者が消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアをもはや維持していない場合に、２回目の用量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程
を含む、前記方法。
【請求項３２】
前記ＩＬ−２３Ａ抗体が抗体Ａである、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
患者に抗ＩＬ−２３Ａ抗体を投与する工程を含む、乾癬又は乾癬性関節炎の処置法であって、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから３２週間後までに、初回の維持量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を投与する工程；及び
ｃ）前記の初回の維持量が投与されてから３２週間後までに少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む、前記方法。
【請求項３４】
前記の初回の維持量が、前記の初回量が投与されてから２８週間後又は３２週間後に投与され、前記の少なくとも１回の追加の維持量が、前記の初回の維持量が投与されてから２８週間後又は３２週間後に患者に投与される、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
前記ＩＬ−２３Ａ抗体が抗体Ａである、請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
患者に抗ＩＬ−２３Ａ抗体を投与する工程を含む、乾癬又は乾癬性関節炎の処置法であって、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから１〜６週間後に負荷量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｃ）前記の負荷量が投与されてから３２週間後までに初回の維持量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｄ）前記の初回の維持量が投与されてから３２週間後までに少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む、前記方法。
【請求項３７】
前記の初回維持量が、前記の負荷量が投与されてから２８週間後又は３２週間後に投与され、前記の少なくとも１回の追加の維持量が、前記の初回の維持量が投与されてから２８週間後又は３２週間後に患者に投与される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記ＩＬ−２３Ａ抗体が抗体Ａである、請求項３６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年４月１５日に出願された米国仮出願番号第６２／３２３，０７５号、２０１６年５月１６日に出願された第６２／３３６，８１５号、２０１６年９月２０日に出願された第６２／３９６，８５５号、２０１６年９月２７日に出願された第６２／４００，１１６号、及び２０１７年２月２７日に出願された第６２／４６３，９５９号の優先権を主張し、その全内容が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本出願は、ＥＦＳ−ＷＥＢを介してＡＳＣＩＩ形式で提出された配列表を含み、この配列表はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。２０１７年４月７日に作成された該ＡＳＣＩＩコピーはsequence.txtと命名され、これは２４ＫＢである。
【０００３】
発明の技術分野
本発明は一般的に、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を使用して、炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎（ＡＳ、Ｘ線所見が認められるａｘ−ＳｐＡとも呼ばれる）及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置する方法に関する。
【０００４】
発明の背景
乾癬は、慢性で、免疫により媒介される炎症性皮膚疾患であり、全世界の発症率は約２％であり、有意な罹患率を伴い、患者のクオリティ・オブ・ライフ及び幸福に対してかなりの心理社会的影響を及ぼし得る。尋常性乾癬は最もよくある病型であり、患者の約８０〜９０％に罹患し、皮膚上に生じたプラークとして顕現し；該疾患は通常、思春期後期及び成人期初期に始まり、成人期を通じて持続し得る。罹患する体表面積（ＢＳＡ）の程度、並びに、紅斑、硬結、及び鱗屑をはじめとする皮膚の徴候の程度は、乾癬の重症度を規定し、約２０〜３０％の患者は、中等度から重度の疾患を有する。乾癬患者の約３分の１は、関節の炎症（乾癬性関節炎（ＰｓＡ））を伴い、その結果、疼痛及び身体障害が起こる。体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎（ＡＳ、Ｘ線所見が認められる体軸性脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）とも呼ばれる）及びＸ線所見が認められない体軸性脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）を含む）は、主に中軸骨格及び仙腸関節に発症する炎症性疾患である。
【０００５】
乾癬、乾癬性関節炎、及び体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（これは、強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）は、正確な病因が不明である多因子自己免疫疾患である。複数の全ゲノム関連研究により、ＩＬ−２３受容体の遺伝子の変異体が、乾癬の易罹患性に関連づけられた。ヒトＩＬ−２３は主に、抗原提示細胞によって産生され、Ｔヘルパー１７（Ｔｈ１７）細胞の分化を誘導する。これにより、ＩＬ−１７及びＩＬ−２２が産生され、これは乾癬に観察される表皮肥厚化及び組織炎症の発生を媒介し得る。
【０００６】
例えば処置の効力、安全性、及び／又は耐容性の点で患者にとって好ましい転帰をもたらす、炎症性疾患、特に乾癬、乾癬性関節炎、体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（これは、強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）のための処置選択肢が必要とされる。
【０００７】
発明の要約
本発明は上記の必要性に対処し、炎症性疾患を処置するための方法、特に特定の量及び／又は特定の間隔で抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む方法を提供する。１つの態様では、本発明の方法は、乾癬又は乾癬性関節炎の処置用である。１つの態様では、本発明の方法は、体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎（ＡＳ）及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）の処置用である。したがって、１つの態様では、本発明の方法は強直性脊椎炎（ＡＳ）の処置用であり、１つの態様では、本発明の方法は、Ｘ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡの処置用である。
【０００８】
本発明の方法は、より少ない回数の抗ＩＬ−２３Ａ抗体の投与を受けつつ、患者が臨床的改善を経験することを可能とする利点を提供する。
【０００９】
１つの実施態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから４〜２４週間後、例えば４〜１６週間後、例えば４〜１２週間後に、初回の維持量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｃ）前記の初回の維持量が投与されてから４〜２４週間後、例えば４〜１６週間後、例えば４〜１２週間後に少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００１０】
１つの実施態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから８〜２４週間後、例えば８〜１６週間後、例えば８〜１２週間後、例えば６〜２４週間後、例えば６〜１６週間後、例えば６〜１２週間後に、初回の維持量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｃ）前記の初回の維持量が投与されてから８〜２４週間後、例えば８〜１６週間後、例えば８〜１２週間後、例えば６〜２４週間後、例えば６〜１６週間後、例えば６〜１２週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００１１】
１つの実施態様では、初回の維持量は、初回量が投与されてから４、６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に患者に投与される。
【００１２】
１つの実施態様では、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから、４、６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に患者に投与される。
【００１３】
１つの実施態様では、初回の維持量は、初回量が投与されてから４、６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから４、６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に患者に投与される。
【００１４】
追加の実施態様では、
初回の維持量は、初回量が投与されてから４週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから４週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから６週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから６週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから８週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから８週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから１２週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから１２週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから１６週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから１６週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから２０週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから２０週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから２４週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから２４週間後に患者に投与される。
【００１５】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量は、１５〜３００mg、例えば１５〜２５０mg、例えば９０〜１８０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００１６】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回維持量及び少なくとも１回の追加の維持量は、１５〜３００mg、例えば１５〜２５０mg、例えば９０〜１８０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００１７】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量は、７０〜９０mg、８０〜１００mg、９０〜１１０mg、１００〜１２０mg、１１０〜１３０mg、１２０〜１４０mg、１３０〜１５０mg、１４０〜１６０mg、１５０〜１７０mg、１６０〜１８０mg、１７０〜１９０mg、１８０〜２００mg、１９０〜２１０mg、２００〜２２０mg、２１０〜２３０mg、２２０〜２４０mg、２３０〜２５０mg、２４０〜２６０mg、２５０〜２７０mg、２６０〜２８０mg、２７０〜２９０mg、又は２８０〜３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００１８】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回の維持量及び少なくとも１回の追加の維持量は、７０〜９０mg、８０〜１００mg、９０〜１１０mg、１００〜１２０mg、１１０〜１３０mg、１２０〜１４０mg、１３０〜１５０mg、１４０〜１６０mg、１５０〜１７０mg、１６０〜１８０mg、１７０〜１９０mg、１８０〜２００mg、１９０〜２１０mg、２００〜２２０mg、２１０〜２３０mg、２２０〜２４０mg、２３０〜２５０mg、２４０〜２６０mg、２５０〜２７０mg、２６０〜２８０mg、２７０〜２９０mg、又は２８０〜３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００１９】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量は７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００２０】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回の維持量及び少なくとも１回の追加の維持量は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回の維持量及び少なくとも１回の追加の維持量は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００２１】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量、初回の維持量、及び少なくとも１回の追加の維持量は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量、初回の維持量、及び少なくとも１回の追加の維持量は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００２２】
１つの実施態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから１２週間後に、初回の維持量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｃ）前記の初回の維持量が投与されてから１２週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００２３】
１つの実施態様では、前記の方法において、初回量及び維持量は、１５０mgの前記抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、該方法において、初回量及び維持量は、７５mgの該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００２４】
１つの実施態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから８週間後に、初回の維持量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｃ）前記の初回の維持量が投与されてから８週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００２５】
１つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、９０mgの前記抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、１５０mgの該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００２６】
１つの実施態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから１６週間後に、初回の維持量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｃ）前記の初回の維持量が投与されてから１６週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００２７】
１つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、１５０mgの前記抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００２８】
１つの実施態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから６週間後に、初回の維持量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｃ）前記の初回の維持量が投与されてから６週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００２９】
１つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、１５０mgの前記抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００３０】
１つの実施態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから４週間後に、初回の維持量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｃ）前記の初回の維持量が投与されてから４週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００３１】
１つの実施態様では、前記方法において、初回量及び維持量は、１５０mgの前記抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００３２】
１つの実施態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから１〜６週間後に、負荷量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｃ）前記の負荷量が投与されてから、８〜２４週間後、例えば８〜１６週間後、例えば８〜１２週間後、例えば６〜２４週間後、例えば６〜１６週間後、例えば６〜１２週間後に、初回の維持量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｄ）前記の初回の維持量が投与されてから、８〜２４週間後、例えば８〜１６週間後、例えば８〜１２週間後、例えば６〜２４週間後、例えば６〜１６週間後、例えば６〜１２週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００３３】
１つの実施態様では、負荷量は、前記の初回量が投与されてから、１、２、３、４、５又は６週間後に患者に投与される。
【００３４】
１つの実施態様では、初回の維持量は、負荷量が投与されてから６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に患者に投与される。
【００３５】
１つの実施態様では、少なくとも１回の追加の維持量は、初回の維持量が投与されてから６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に投与される。
【００３６】
１つの実施態様では、初回の維持量は、初回量が投与されてから６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に患者に投与される。
【００３７】
１つの実施態様では、初回の維持量は、負荷量が投与されてから６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから６、８、１２、１６、２０、又は２４週間後に患者に投与される。
【００３８】
追加の実施態様では、
初回の維持量は、初回量が投与されてから６週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから６週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから８週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから８週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから１２週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから１２週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから１６週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから１６週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから２０週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから２０週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、初回量が投与されてから２４週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから２４週間後に患者に投与される。
【００３９】
追加の実施態様では、
初回の維持量は、負荷量が投与されてから６週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから６週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから８週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから８週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから１２週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから１２週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから１６週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから１６週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから２０週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから２０週間後に患者に投与されるか；又は
初回の維持量は、負荷量が投与されてから２４週間後に患者に投与され、少なくとも１回の追加の維持量は、前記の初回の維持量が投与されてから２４週間後に患者に投与される。
【００４０】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量は、１５〜３００mg、例えば１５〜２５０mg、例えば９０〜１８０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００４１】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、負荷量は、１５〜３００mg、例えば１５〜２５０mg、例えば９０〜１８０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００４２】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回維持量及び少なくとも１回の追加の維持量は、１５〜３００mg、例えば１５〜２５０mg、例えば９０〜１８０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００４３】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量は、７０〜９０mg、８０〜１００mg、９０〜１１０mg、１００〜１２０mg、１１０〜１３０mg、１２０〜１４０mg、１３０〜１５０mg、１４０〜１６０mg、１５０〜１７０mg、１６０〜１８０mg、１７０〜１９０mg、１８０〜２００mg、１９０〜２１０mg、２００〜２２０mg、２１０〜２３０mg、２２０〜２４０mg、２３０〜２５０mg、２４０〜２６０mg、２５０〜２７０mg、２６０〜２８０mg、２７０〜２９０mg、又は２８０〜３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００４４】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、負荷量は、７０〜９０mg、８０〜１００mg、９０〜１１０mg、１００〜１２０mg、１１０〜１３０mg、１２０〜１４０mg、１３０〜１５０mg、１４０〜１６０mg、１５０〜１７０mg、１６０〜１８０mg、１７０〜１９０mg、１８０〜２００mg、１９０〜２１０mg、２００〜２２０mg、２１０〜２３０mg、２２０〜２４０mg、２３０〜２５０mg、２４０〜２６０mg、２５０〜２７０mg、２６０〜２８０mg、２７０〜２９０mg、又は２８０〜３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００４５】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回維持量及び少なくとも１回の追加の維持量は、７０〜９０mg、８０〜１００mg、９０〜１１０mg、１００〜１２０mg、１１０〜１３０mg、１２０〜１４０mg、１３０〜１５０mg、１４０〜１６０mg、１５０〜１７０mg、１６０〜１８０mg、１７０〜１９０mg、１８０〜２００mg、１９０〜２１０mg、２００〜２２０mg、２１０〜２３０mg、２２０〜２４０mg、２３０〜２５０mg、２４０〜２６０mg、２５０〜２７０mg、２６０〜２８０mg、２７０〜２９０mg、又は２８０〜３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００４６】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００４７】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回維持量及び少なくとも１回の追加の維持量は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回維持量及び少なくとも１回の追加の維持量は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００４８】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量及び負荷量は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量及び負荷量は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００４９】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量、負荷量、初回維持量、及び少なくとも１回の追加の維持量は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、初回量、負荷量、初回維持量、及び少なくとも１回の追加の維持量は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００５０】
１つの実施態様では、本発明はさらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから４週間後に、負荷量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｃ）前記の負荷量が投与されてから１２週間後に、初回の維持量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｄ）前記の初回の維持量が投与されてから１２週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００５１】
１つの実施態様では、前記方法において、初回量、負荷量及び維持量は、１５０mgの該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、該方法において、初回量及び負荷量は３００mgの該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含み、維持量は１５０mgの該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００５２】
１つの実施態様では、前記方法において、初回量及び負荷量は１８０mgの前記抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含み、維持量は９０mgの該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、該方法において、初回量、負荷量及び維持量は、７５mgの該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００５３】
１つの実施態様では、本発明はさらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから４週間後に、負荷量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｃ）前記の負荷量が投与されてから８週間後に、初回の維持量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｄ）前記の初回の維持量が投与されてから８週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００５４】
１つの実施態様では、前記方法において、初回量、負荷量及び維持量は、９０mgの前記抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの実施態様では、該方法において、初回量、負荷量及び維持量は１５０mgの該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００５５】
１つの実施態様では、本発明はさらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから４週間後に、負荷量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｃ）前記の負荷量が投与されてから１６週間後に、初回の維持量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｄ）前記の初回の維持量が投与されてから１６週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００５６】
１つの実施態様では、前記方法において、初回量、負荷量及び維持量は、１５０mgの前記抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００５７】
１つの実施態様では、本発明はさらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記の初回量が投与されてから４週間後に、負荷量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｃ）前記の負荷量が投与されてから６週間後に、初回の維持量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｄ）前記の初回の維持量が投与されてから６週間後に、少なくとも１回の追加の維持量を患者に投与する工程
を含む。
【００５８】
１つの実施態様では、前記方法において、初回量、負荷量及び維持量は、１５０mgの前記抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【００５９】
１つの実施態様では、本発明はさらに、１５〜３００mg、例えば１５〜２５０mg、例えば９０〜１８０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患の処置法を提供する。１つの実施態様では、炎症性疾患は、乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）である。
【００６０】
１つの実施態様では、前記方法は、７０〜９０mg、８０〜１００mg、９０〜１１０mg、１００〜１２０mg、１１０〜１３０mg、１２０〜１４０mg、１３０〜１５０mg、１４０〜１６０mg、１５０〜１７０mg、１６０〜１８０mg、１７０〜１９０mg、１８０〜２００mg、１９０〜２１０mg、２００〜２２０mg、２１０〜２３０mg、２２０〜２４０mg、２３０〜２５０mg、２４０〜２６０mg、２５０〜２７０mg、２６０〜２８０mg、２７０〜２９０mg、又は２８０〜３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む。
【００６１】
１つの実施態様では、前記方法は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む。１つの実施態様では、該方法は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む。
【００６２】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、初回量、負荷量、又は維持量として投与される。
【００６３】
１つの実施態様では、本発明はさらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｂ）患者が、特定のＰＡＳＩスコア、例えばＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０をもはや維持していない場合に２回目の用量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程
を含む。
【００６４】
１つの態様では、初回量及び２回目の用量は本明細書に記載のような用量である。
【００６５】
１つの実施態様では、本発明はさらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記初回量が投与されてから１〜６週間後、例えば４週間後に負荷量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｃ）患者が、特定のＰＡＳＩスコア、例えばＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０をもはや維持していない場合に３回目の用量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程
を含む。
【００６６】
１つの態様では、初回量、負荷量及び３回目の用量は本明細書に記載のような用量である。
【００６７】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、又は抗体Ｄである。
【００６８】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、前記方法は、尋常性乾癬、例えば慢性尋常性乾癬の処置用である。
【００６９】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、前記方法は、例えば全身療法又は光線療法の候補である患者における、中等度から重症の慢性尋常性乾癬の処置用である。
【００７０】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、前記方法は、例えばシクロスポリン、メトトレキサート、ソラレン、又は長波長紫外線光（ＰＵＶＡ）をはじめとする他の全身療法に対して応答しなかったか、又は禁忌であるか、又は不耐容性である患者における、中等度から重症の慢性尋常性乾癬の処置用である。
【００７１】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、前記方法は、膿疱性乾癬の処置用である。
【００７２】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、前記方法は、乾癬性紅皮症（erythodermic psoriasis）（乾癬性紅皮症（psoriatic erythroderma）としても知られる）の処置用である。
【００７３】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、前記方法は汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）の処置用である。１つの実施態様では、本発明は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体、例えば本明細書に記載のような抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）の処置法を提供する。
【００７４】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、前記方法は、乾癬性関節炎、例えば活動性乾癬性関節炎の処置用である。
【００７５】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、乾癬性関節炎、例えば活動性乾癬性関節炎を処置するために、例えば兆候及び症状を低減させるために、単独で、又は１つ以上の生物学的製剤ではないＤＭＡＲＤ（疾患修飾抗リウマチ薬）と組み合わせて使用される。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、構造的損傷の進行を抑制するために及び／又は身体機能を改善するために使用されるか又は適応される。
【００７６】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、例えば乾癬性関節炎、例えば活動性乾癬性関節炎の処置のために、例えば以前の生物学的製剤ではないＤＭＡＲＤ療法に対する応答が不適切であった場合に、単独で又はメトトレキサート（ＭＴＸ）と組み合わせて使用される。１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、Ｘ線によって測定されるような周辺の関節の損傷の進行速度を低下させるために、及び／又は身体機能を改善させるために使用される。
【００７７】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は皮下投与によって投与される。
【００７８】
１つの態様では、本発明の方法において、９０〜１８０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体が６〜１２週間毎に、例えば８〜１２週間毎に、負荷量と共に又は負荷量を伴わずに患者に投与される。
【００７９】
１つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量が、初回量の投与から３２週間後までに患者に投与される。１つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、初回量の投与から２８週間後又は３２週間後に患者に投与される。
【００８０】
１つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、負荷量の投与から３２週間後までに患者に投与される。１つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、負荷量の投与から２８週間後又は３２週間後に患者に投与される。
【００８１】
１つの態様では、本発明の方法において、少なくとも１回の追加の維持量が、初回の維持量の投与から３２週間後までに患者に投与される。１つの態様では、本発明の方法において、少なくとも１回の追加の維持量が、初回の維持量の投与から２８週間後又は３２週間後に患者に投与される。
【００８２】
１つの実施態様では、本発明はさらに乾癬の処置法を提供し、該方法は、第一の薬剤を用いて事前に処置された患者に抗体Ａを投与する工程を含む。１つの態様では、該患者のＰＡＳＩスコア又はｓＰＧＡスコアは、抗体Ａの投与後に改善する。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与後にＰＡＳＩ ９０を達成する。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与後にＰＡＳＩ １００を達成する。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与後に消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成する。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与前にＰＡＳＩ ９０を達成しなかった。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与前にＰＡＳＩ ７５を達成しなかった。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与前にＰＡＳＩ ５０を達成しなかった。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与前に消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成しなかった。１つの態様では、第一の薬剤は、生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である。１つの態様では、第一の薬剤は、ウステキヌマブ又はアダリムマブである。
【００８３】
１つの実施態様では、本発明はさらに乾癬の処置法を提供し、該方法は、第一の薬剤を用いて処置された患者を同定する工程（該患者における前記の第一の薬剤の治療効果は乾癬を処置するのに不十分である）；及び、抗体Ａを該患者に投与する工程を含む。１つの態様では、該患者における抗体Ａの治療効果は、乾癬を処置するのに十分である。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与前にＰＡＳＩ ９０を達成しない。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与前にＰＡＳＩ ７５を達成しない。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与前にＰＡＳＩ ５０を達成しない。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与前に消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成しない。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与後にＰＡＳＩ ９０を達成する。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与後にＰＡＳＩ １００を達成する。１つの態様では、患者は、抗体Ａの投与後に消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成する。１つの態様では、第一の薬剤は、生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である。１つの態様では、第一の薬剤は、ウステキヌマブ又はアダリムマブである。
【００８４】
１つの実施態様では、本発明はさらに、第一の薬剤に完全に応答しない患者を、前記の第一の薬剤を用いての処置から、抗体Ａを用いての処置へと切り替える工程を含む、乾癬の処置法を提供する。１つの態様では、患者は、ＰＡＳＩスコア９０を達成しない場合に完全に応答していない。１つの態様では、患者は、ＰＡＳＩスコア７５を達成しない場合に完全に応答していない。１つの態様では、患者は、ＰＡＳＩスコア５０を達成しない場合に完全に応答していない。１つの態様では、患者は、消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成しない場合に完全に応答していない。１つの態様では、第一の薬剤は、生物学的薬物、例えばモノクローナル抗体である。１つの態様では、第一の薬剤は、ウステキヌマブ又はアダリムマブである。
【００８５】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、患者は成人患者である。
【００８６】
１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような疾患の処置に使用するための抗ＩＬ−２３Ａ抗体を提供する。
【００８７】
１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような特定の量及び／又は特定の間隔での投与による、疾患、例えば炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）の処置に使用するための抗ＩＬ−２３Ａ抗体を提供する。
【００８８】
１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような疾患の処置用の医薬品の調製のための抗ＩＬ−２３Ａ抗体の使用を提供する。
【００８９】
１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような特定の量及び／又は特定の間隔での投与による、疾患、例えば炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）の処置用の医薬品の調製のための抗ＩＬ−２３Ａ抗体の使用を提供する。
【００９０】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法において、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は以下に開示されている。
【００９１】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号３のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；並びに、配列番号４、７、８又は９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号５のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域を含む。
【００９２】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号３のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；並びに、配列番号４のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号５のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域を含む。
【００９３】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号３のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；並びに、配列番号７のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号５のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域を含む。
【００９４】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号３のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；並びに、配列番号８のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号５のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域を含む。
【００９５】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｌ）；配列番号２のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｌ）；及び配列番号３のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｌ）を含む軽鎖可変領域；並びに、配列番号９のアミノ酸配列（ＣＤＲ１−Ｈ）；配列番号５のアミノ酸配列（ＣＤＲ２−Ｈ）；及び配列番号６のアミノ酸配列（ＣＤＲ３−Ｈ）を含む重鎖可変領域を含む。
【００９６】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１０、１１、１２又は１３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；及び、配列番号１４、１５、１６又は１７のいずれか１つのアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００９７】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００９８】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【００９９】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０１００】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域及び配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０１】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、又はＩｇＥ重鎖定常領域に連結された、配列番号１４又は１５のアミノ酸配列を含む。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域に連結された、配列番号１４又は１５のアミノ酸配列を含む。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、ヒトκ又はλ軽鎖定常領域に連結された配列番号１０又は１１のアミノ酸配列を含む。
【０１０２】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域に連結された配列番号１４又は１５のアミノ酸配列；及び、ヒトκ軽鎖定常領域に連結された配列番号１０又は１１のアミノ酸配列を含む。
【０１０３】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１０、１１、１２及び１３のいずれか１つからなる群より選択されたアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１４、１５、１６及び１７のいずれか１つからなる群より選択されたアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１０４】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１０５】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１０６】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１０７】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域とを含む、ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１０８】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１８又は２１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１９又は２０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。
【０１０９】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。
【０１１０】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１８のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。
【０１１１】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号１９のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。
【０１１２】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号２１のアミノ酸配列を含む軽鎖と、配列番号２０のアミノ酸配列を含む重鎖とを含む。
【０１１３】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、又は抗体Ｄである。
【０１１４】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、国際公開公報第２００７／００５９５５号、国際公開公報第２００７／０２４８４６号、国際公開公報第２００７／０２７７１４号、国際公開公報第２００７／０７６５２４号、国際公開公報第２００８／１０３４３２号又は国際公開公報第２０１２／０６１４４８号に開示されている通りである。
【０１１５】
１つの実施態様では、本発明は、ａ）患者から生物学的試料を得る工程；ｂ）該試料中において１つ以上の遺伝子の発現レベルを測定する工程；ｃ）ｂ）のレベルを、対照における１つ以上の遺伝子の発現レベルと比較する工程；及びｄ）試料と対照の間のレベルの差が患者における有益な応答を反映するか否かを決定する工程（ここでの１つ以上の遺伝子は、本明細書に記載の１つ以上の遺伝子である）を含む、ＩＬ−２３Ａアンタゴニストの投与後の患者における有益な応答の有無を検出するための方法を提供する。１つの態様では、患者は乾癬を患っている。１つの態様では、対照は、乾癬を患っていない１人以上の被験者に由来する。１つの態様では、対照は、別の薬剤、例えば抗ＩＬ−１２／ＩＬ−２３抗体、例えばウステキヌマブで処置された１人以上の被験者に由来する。１つの態様では、ＩＬ−２３Ａアンタゴニストは、抗ＩＬ−２３Ａ抗体又はその抗原結合フラグメント、例えば抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、又は抗体Ｄである。
【０１１６】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、実施例５に記載のような遺伝子を調節する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、実施例５に記載のような経路を調節する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、実施例５に記載のような遺伝子の１つを調節する。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、実施例５に記載のような経路の１つを調節する。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】疼痛−ＶＡＳの基線からの５０％を超える減少を示す患者の比率（％）。
【図２】（観察された）時間の経過におけるＰＡＳＩ ５０の達成。
【図３】（観察された）時間の経過におけるＰＡＳＩ ７５の達成。
【図４】（観察された）時間の経過におけるＰＡＳＩ ９０の達成。
【図５】（観察された）時間の経過におけるＰＡＳＩ １００の達成。
【０１１８】
抗体Ａは、図２〜５で「ＢＩ」とも称される。
【０１１９】
詳細な説明
ＩＬ−２３のｐ１９サブユニット（本明細書においては「ＩＬ−２３Ａ」、「ＩＬ−２３ｐ１９」及び「ｐ１９サブユニット」とも称される）は、２１アミノ酸リーダー配列を含有している１８９アミノ酸ポリペプチドである（Oppmann et al. Immunity 13:715 (2000)、配列番号２２）。該分子の生物学的活性は、ＩＬ−１２ｐ４０サブユニットと対を形成してＩＬ−２３を形成する場合にのみ検出される。ＩＬ−２３は主に、活性化された樹状細胞（ＤＣ）及び貪食細胞によって発現されている。ＩＬ−２３の受容体は、ＩＬ−２３Ｒと呼ばれる独特なサブユニットと対を形成したＩＬ−１２受容体のＩＬ−１２Ｒβ１サブユニットから構成されることが判明した（Parham et al. J. Immunol. 168:5699 (2002)）。該受容体の発現は主に、記憶Ｔ細胞及びＮＫ細胞上に検出される。したがって、このサイトカイン：受容体の対の発現は、免疫細胞の特定の個体群に限定されているようである。ＩＬ−１２とＩＬ−２３は多くの機能を共有するであろうと最初は考えられていたが、データは、その状況が異なることを示した。ＩＬ−１２は、Ｔｈ１細胞の生成に主な役割を有しているが、ＩＬ−２３は、Ｔｈ１７と呼ばれる近年認められたＴｈ細胞サブセットの生成及び維持に決定的に関与していることが判明した（Kikly et al. Curr. Opin. Immunol. 18:670 (2006), Kastelein et al. Ann. Rev. Immunol. 25:221 (2007)）。これらの細胞は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、ＩＬ−２２、及び他の炎症誘発性サイトカイン、例えばＩＬ−６及びＴＮＦ−αを産生する。以下に記載されているように、これらのＴｈ１７細胞の役割に関する動物モデル研究は、慢性炎症及び自己免疫における駆動力としてのその重要性を示す。
【０１２０】
配列番号２２：
mlgsravmll lllpwtaqgr avpggsspaw tqcqqlsqkl ctlawsahpl vghmdlreeg
deettndvph iqcgdgcdpq glrdnsqfcl qrihqglify ekllgsdift gepsllpdsp
vgqlhasllg lsqllqpegh hwetqqipsl spsqpwqrll lrfkilrslq afvavaarvf
ahgaatlsp
【０１２１】
１つの態様では、本発明は、ＩＬ−２３Ａ関連疾患の処置法を提供する。１つの態様では、本発明は、疾患、例えば炎症性疾患を処置するための方法、特に、特定の量及び／又は特定の間隔で抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む方法を提供する。１つの態様では、本発明の方法は、乾癬又は乾癬性関節炎の処置用である。１つの態様では、本発明の方法は、強直性脊椎炎（ＡＳ）の処置用である。１つの態様では、本発明の方法は、体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）、例えばＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡの処置用である。
【０１２２】
１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような特定の量及び／又は特定の間隔での投与による、疾患、例えば炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）の処置に使用するための抗ＩＬ−２３Ａ抗体を提供する。
【０１２３】
１つの態様では、本発明は、本明細書に記載のような特定の量及び／又は特定の間隔での投与による、疾患、例えば炎症性疾患、例えば乾癬、乾癬性関節炎、又は体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）の処置用の医薬品の調製のための抗ＩＬ−２３Ａ抗体の使用を提供する。
【０１２４】
１つの態様では、本発明の方法は、初回量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程、続いて、１回以上の維持量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を投与する工程を含む。場合により、負荷量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間に患者に投与する。
【０１２５】
１つの態様では、本発明の方法において、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔は、４〜２４週間、例えば４〜１６週間、例えば４〜１２週間、例えば４、６、８、１２、１６、２０、又は２４週間である。別の態様では、初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、４〜２４週間、例えば４〜１６週間、例えば４〜１２週間、例えば４、６、８、１２、１６、２０、又は２４週間である。
【０１２６】
１つの態様では、本発明の方法において、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔は、８〜２４週間、例えば８〜１６週間、例えば８〜１２週間、例えば６〜２４週間、例えば６〜１６週間、例えば６〜１２週間、例えば６、８、１２、１６、２０、又は２４週間である。別の態様では、初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、８〜２４週間、例えば８〜１６週間、例えば８〜１２週間、例えば６〜２４週間、例えば６〜１６週間、例えば６〜１２週間、例えば６、８、１２、１６、２０、又は２４週間である。
【０１２７】
１つの態様では、本発明の方法において、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔、及び初回の維持量からその後の維持量の投与までの間の間隔は、同じであり、例えば４〜２４週間、例えば４〜１６週間、例えば４〜１２週間、例えば４、６、８、１２、１６、２０、又は２４週間である。
【０１２８】
１つの態様では、本発明の方法において、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔、及び初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、同じであり、例えば８〜２４週間、例えば８〜１６週間、例えば８〜１２週間、例えば６〜２４週間、例えば６〜１６週間、例えば６〜１２週間、例えば６、８、１２、１６、２０、又は２４週間である。
【０１２９】
１つの態様では、本発明の方法において、負荷量のＩＬ−２３Ａ抗体が、初回量の投与から初回の維持量の投与までの間に患者に投与される。
【０１３０】
１つの態様では、負荷量は、初回量の投与から１、２、３、４、５、又は６週間後に患者に投与される。１つの態様では、本発明の方法において、負荷量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔は、８〜２４週間、例えば８〜１６週間、例えば８〜１２週間、例えば６〜２４週間、例えば６〜１６週間、例えば６〜１２週間、例えば６、８、１２、１６、２０、又は２４週間である。別の態様では、初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、８〜２４週間、例えば８〜１６週間、例えば８〜１２週間、例えば６〜２４週間、例えば６〜１６週間、例えば６〜１２週間、例えば６、８、１２、１６、２０、又は２４週間である。
【０１３１】
１つの態様では、本発明の方法において、負荷量の投与から初回の維持量の投与までの間の間隔、及び初回の維持量の投与からその後の維持量の投与までの間の間隔は、同じであり、例えば８〜２４週間、例えば８〜１６週間、例えば８〜１２週間、例えば６〜２４週間、例えば６〜１６週間、例えば６〜１２週間、例えば６、８、１２、１６、２０、又は２４週間である。
【０１３２】
１つの態様では、初回量及び維持量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は同じである。１つの態様では、初回量及び負荷量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は同じである。１つの態様では、負荷量及び維持量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は同じである。１つの態様では、初回量、負荷量及び維持量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は同じである。
【０１３３】
１つの態様では、維持量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は、初回量及び／又は負荷量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量よりも少ない。１つの態様では、初回量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は、例えば負荷量の非存在下において、維持量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量の２倍である。１つの態様では、初回量及び負荷量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は、維持量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量の２倍である。
【０１３４】
１つの態様では、本発明の方法において、初回量は１５〜３００mg、例えば１５〜２５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。別の態様では、維持量は、１５〜３００mgｍ、例えば１５〜２５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。別の態様では、負荷量が投与される場合、このような負荷量は、１５〜３００mg、例えば１５〜２５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１３５】
さらなる態様では、本発明による初回量、負荷量又は維持量は、７０〜９０mg、８０〜１００mg、９０〜１１０mg、１００〜１２０mg、１１０〜１３０mg、１２０〜１４０mg、１３０〜１５０mg、１４０〜１６０mg、１５０〜１７０mg、１６０〜１８０mg、１７０〜１９０mg、１８０〜２００mg、１９０〜２１０mg、２００〜２２０mg、２１０〜２３０mg、２２０〜２４０mg、２３０〜２５０mg、２４０〜２６０mg、２５０〜２７０mg、２６０〜２８０mg、２７０〜２９０mg、又は２８０〜３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１３６】
さらなる態様では、本発明による初回量、負荷量又は維持量は、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。さらなる態様では、本発明による初回量、負荷量又は維持量は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１３７】
さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患の処置法を提供し、該方法は、１５〜２５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む。１つの態様では、７０〜９０mg、８０〜１００mg、９０〜１１０mg、１００〜１２０mg、１１０〜１３０mg、１２０〜１４０mg、１３０〜１５０mg、１４０〜１６０mg、１５０〜１７０mg、１６０〜１８０mg、１７０〜１９０mg、１８０〜２００mg、１９０〜２１０mg、２００〜２２０mg、２１０〜２３０mg、２２０〜２４０mg、２３０〜２５０mg、２４０〜２６０mg、２５０〜２７０mg、２６０〜２８０mg、２７０〜２９０mg、又は２８０〜３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体が患者に投与される。１つの態様では、１８、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２６０、２７０、２８０、２９０又は３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体が患者に投与される。１つの態様では、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体が患者に投与される。１つの態様では、該疾患は乾癬又は乾癬性関節炎である。１つの態様では、該疾患は、体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）である。
【０１３８】
１つの態様では、本発明の方法において、９０〜１８０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体が６〜１２週間毎に、例えば８〜１２週間毎に、負荷量と共に又は負荷量を伴わずに患者に投与される。
【０１３９】
本発明による用量及び用量処方計画の代表例が表Ａに開示されている。
【０１４０】
【表１】
2020172508.tif 000003
2020172508.tif 000004
2020172508.tif 000005
【０１４１】
表Ａにおいて、負荷量が投与された場合、初回量から４週間後に投与されたとして示されている。
【０１４２】
また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から１週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。
【０１４３】
また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から２週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。
【０１４４】
また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から３週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。
【０１４５】
また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から５週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。
【０１４６】
また、上記の表に同定されているそれぞれの用量及び維持量の頻度に対して、初回量から６週間後に負荷量を投与することも本発明の範囲内である。
【０１４７】
例えば、本発明の脈絡において、負荷量が全く患者に投与されず、維持量の投与頻度が１２週間である場合、初回量が患者に０週目に投与され、その後、１２週目（初回の維持量）、次いで２４週目（２回目の維持量）など１２週間の投与間隔でさらに投与される。１つの態様では、初回量及び維持量は、１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの態様では、初回量及び維持量は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１４８】
例えば、本発明の脈絡において、負荷量が患者に投与され、維持量の投与頻度が１２週間である場合、初回量が患者に０週目に投与され、その後、４週目（負荷量）、次いで１６週目（初回の維持量）、２８週目（２回目の維持量）など１２週間の投与間隔でさらに投与される。１つの態様では、初回量、負荷量及び維持量は、１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの態様では、初回量及び負荷量は、３００mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含み、維持量は１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの態様では、初回量及び負荷量は１８０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含み、維持量は９０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの態様では、初回量、負荷量及び維持量は、７５mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１４９】
例えば、本発明の脈絡において、負荷量が全く患者に投与されず、維持量の投与頻度が８週間である場合、初回量が患者に０週目に投与され、その後、８週目（初回の維持量）、次いで１６週目（２回目の維持量）など８週間の投与間隔でさらに投与される。１つの態様では、初回量及び維持量は、９０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの態様では、初回量及び維持量は、１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１５０】
例えば、本発明の脈絡において、負荷量が患者に投与され、維持量の投与頻度が８週間である場合、初回量が患者に０週目に投与され、その後、４週目（負荷量）、次いで１２週目（初回の維持量）、２０週目（２回目の維持量）など８週間の投与間隔でさらに投与される。１つの態様では、初回量、負荷量、及び維持量は、９０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。１つの態様では、初回量、負荷量、及び維持量は、１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１５１】
例えば、本発明の脈絡において、負荷量が全く患者に投与されず、維持量の投与頻度が１６週間である場合、初回量が患者に０週目に投与され、その後、１６週目（初回の維持量）、次いで３２週目（２回目の維持量）など１６週間の投与間隔でさらに投与される。１つの態様では、初回量及び維持量は、１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１５２】
例えば、本発明の脈絡において、負荷量が患者に投与され、維持量の投与頻度が１６週間である場合、初回量が患者に０週目に投与され、その後、４週目（負荷量）、次いで２０週目（初回の維持量）、３６週目（２回目の維持量）など１６週間の投与間隔でさらに投与される。１つの態様では、初回量、負荷量及び維持量は、１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１５３】
例えば、本発明の脈絡において、負荷量が全く患者に投与されず、維持量の投与頻度が６週間である場合、初回量が患者に０週目に投与され、その後、６週目（初回の維持量）、次いで１２週目（２回目の維持量）など６週間の投与間隔でさらに投与される。１つの態様では、初回量及び維持量は、１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１５４】
例えば、本発明の脈絡において、負荷量が患者に投与され、維持量の投与頻度が６週間である場合、初回量が患者に０週目に投与され、その後、４週目（負荷量）、次いで１０週目（初回の維持量）、１６週目（２回目の維持量）など６週間の投与間隔でさらに投与される。１つの態様では、初回量、負荷量、及び維持量は、１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１５５】
例えば、本発明の脈絡において、維持量の投与頻度が４週間である場合、初回量が患者に０週目に投与され、その後、４週目（初回の維持量）、次いで８週目（２回目の維持量）、１２週目（３回目の維持量）など４週間の投与間隔でさらに投与される。１つの態様では、初回量及び維持量は、１５０mgの抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む。
【０１５６】
さらなる態様では、本発明による方法において、初回量のＩＬ−２３Ａ抗体が患者に投与される。初回量の治療効果が、例えばＰＡＳＩスコア、例えばＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０によって評価されるように維持されている限り、２回目の用量の抗ＩＬ−２３抗体は患者に投与されないが、疾患重症度が特定のレベルを超えて増加した場合、例えば患者が特定のＰＡＳＩスコア、例えばＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０をもはや維持していない場合には２回目の用量が患者に投与される。抗ＩＬ−２３抗体の初回量及び２回目の用量は、例えば、本明細書に記載のような用量である。１つの態様では、患者を、初回量が投与された後に、例えば、患者のＰＡＳＩスコアを評価することによってモニタリングする。１つの態様では、患者が、２回目の用量の投与後に、特定のＰＡＳＩスコア、例えばＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０をもはや維持していない場合に、３回目の用量の抗ＩＬ−２３抗体が患者に投与される。３回目の用量の抗ＩＬ−２３抗体は、例えば、本明細書に記載のような用量であり、例えば、２回目の用量と同じ用量である。１つの態様では、患者を、２回目の用量が投与された後に、例えば患者のＰＡＳＩスコアを評価することによってモニタリングする。さらなる態様では、少なくとも１回の追加の用量がこのような方法で患者に投与される。
【０１５７】
さらなる態様では、本発明による方法において、負荷量の抗ＩＬ−２３抗体が、初回量の投与後に、例えば本明細書に記載のような期間の後に患者に投与される。初回量の治療効果が、例えばＰＡＳＩスコア、例えばＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０によって評価されるように維持されている限り、３回目の用量の抗ＩＬ−２３抗体は患者に投与されないが、疾患重症度が特定のレベルを超えて増加した場合、例えば患者が特定のＰＡＳＩスコア、例えばＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０をもはや維持していない場合には３回目の用量が患者に投与される。１つの態様では、負荷量の抗ＩＬ−２３抗体は、本明細書に記載のような用量である。１つの態様では、患者が、３回目の用量の投与後に、特定のＰＡＳＩスコア、例えばＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０をもはや維持していない場合に、４回目の用量の抗ＩＬ−２３抗体が患者に投与される。４回目の用量の抗ＩＬ−２３抗体は、例えば本明細書に記載のような用量であり、例えば３回目の用量と同じ用量である。１つの態様では、患者を、３回目の用量が投与された後に、例えば患者のＰＡＳＩスコアを評価することによってモニタリングする。さらなる態様では、少なくとも１回の追加の用量がこのような方法で患者に投与される。
【０１５８】
したがって、１つの実施態様では、本発明はさらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｂ）患者がＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０をもはや維持していない場合に、２回目の用量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程
を含む。
【０１５９】
１つの実施態様では、本発明はさらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｂ）患者が消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアをもはや維持していない場合に、２回目の用量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程
を含む。
【０１６０】
１つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、初回量の投与から３２週間後までに患者に投与される。１つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、初回量の投与から２８週間後又は３２週間後に患者に投与される。
【０１６１】
１つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、負荷量の投与から３２週間後までに患者に投与される。１つの態様では、本発明の方法において、初回の維持量は、負荷量の投与から２８週間後又は３２週間後に患者に投与される。
【０１６２】
１つの態様では、本発明の方法において、少なくとも１回の追加の維持量が、初回の維持量の投与から３２週間後までに患者に投与される。１つの態様では、本発明の方法において、少なくとも１回の追加の維持量が、初回の維持量の投与から２８週間後又は３２週間後に患者に投与される。
【０１６３】
１つの態様では、２回目の用量及びその後の用量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は、初回量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量よりも少ない。１つの態様では、初回量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は、２回目の用量及びその後の用量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量の２倍である。
【０１６４】
１つの実施態様では、本発明はさらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程を含む、炎症性疾患を処置するための方法、１つの態様では乾癬又は乾癬性関節炎を処置するための方法を提供し、該方法は、
ａ）初回量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；
ｂ）前記初回量が投与されてから１〜６週間後、例えば４週間後に負荷量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程；及び
ｃ）患者がＰＡＳＩ ９０、ＰＡＳＩ ７５、ＰＡＳＩ １００、又はＰＡＳＩ ５０をもはや維持していない場合に、３回目の用量の該抗ＩＬ−２３Ａ抗体を患者に投与する工程
を含む。
【０１６５】
１つの態様では、３回目の用量及びその後の用量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は、初回量及び／又は負荷量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量よりも少ない。１つの態様では、初回量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は、３回目の用量及びその後の用量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量の２倍である。１つの態様では、初回量及び負荷量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量は、３回目及びその後の用量における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量の２倍である。
【０１６６】
１つの実施態様では、上記のいずれか１つの方法における抗ＩＬ−２３Ａ抗体が本明細書に開示されている。
【０１６７】
１つの態様では、上記のいずれか１つの方法において、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む医薬組成物が患者に投与される。１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体、例えば抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ又は抗体Ｄを含む実施例４に開示された製剤２が患者に投与される。１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体、例えば抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ又は抗体Ｄを含む実施例４に開示された製剤３が患者に投与される。
【０１６８】
１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体はヒト化抗体である。１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体はモノクローナル抗体である。１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は完全長抗体である。１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体はヒト化モノクローナル抗体、例えば完全長ヒト化モノクローナル抗体である。
【０１６９】
本明細書に記載の抗体は、特定の「ＩＬ−２３Ａ抗原エピトープ」又は「ＩＬ−２３Ａエピトープ」を認識する。本明細書において使用されるこれらの用語は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体と免疫反応を起こすことのできる分子（例えばペプチド）又は分子のフラグメントを指し、これは例えば、配列番号１１／１４、１１／１５、１０／１４、又は１０／１５の軽鎖／重鎖の配列の組合せを有する抗体のいずれかによって認識されるＩＬ−２３Ａ抗原決定基を含む。
【０１７０】
抗体又は免疫グロブリンの一般構造は、当業者には周知である。これらの分子は、２本の同一な軽鎖（Ｌ）と２本の同一な重鎖（Ｈ）から構成される典型的には約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質であり、これは典型的には完全長抗体と呼ばれる。各々の軽鎖は、１本のジスルフィド結合によって重鎖に共有結合で連結されてヘテロ二量体を形成し、ヘテロ二量体の２本の同一な重鎖の間でのジスルフィド共有結合を通してヘテロ四量体分子が形成される。軽鎖と重鎖は互いに１本のジスルフィド結合によって連結されているが、２本の重鎖間のジスルフィド結合の数は、免疫グロブリンのアイソタイプによって異なる。各々の重鎖及び軽鎖はまた、規則的に配置された鎖内ジスルフィド橋を有する。各々の重鎖は、アミノ末端に可変ドメイン（ＶＨ）、続いて３つ又は４つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４）、並びに、ＣＨ１とＣＨ２間のヒンジ領域を有する。各々の軽鎖は、アミノ末端可変ドメイン（ＶＬ）及びカルボキシ末端定常ドメイン（ＣＬ）という２つのドメインを有する。ＶＬドメインは、非共有結合的にＶＨドメインと会合し、一方、ＣＬドメインは一般的にＣＨ１ドメインにジスルフィド結合を介して共有結合で連結されている。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間の界面を形成すると考えられている（Chothia et al., 1985, J. Mol. Biol. 186:651-663）。可変ドメインはまた、本明細書において可変領域とも称される。
【０１７１】
可変ドメイン内の特定のドメインが、様々な抗体間で大幅に異なり、すなわち「超可変的」である。これらの超可変ドメインは、その特異的な抗原決定基に対する各々の特定の抗体の結合及び特異性に直接関与している残基を含有している。軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの両方における超可変性は、相補性決定領域（ＣＤＲ）又は超可変ループ（ＨＶＬ）として知られる３つのセグメントに集中している。ＣＤＲは、Kabat et al., 1991, In: Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.の配列比較によって規定され、一方、ＨＶＬ（本明細書においてＣＤＲとも称される）は、Chothia and Lesk, 1987, J. Mol. Biol. 196: 901-917に記載のような可変ドメインの３次元構造に従って構造的に規定される。これらの２つの方法では、ＣＤＲの同定は僅かに異なる。Kabatによって定義されているように、ＣＤＲ−Ｌ１は、軽鎖可変ドメイン内のおよそ２４〜３４残基に位置し、ＣＤＲ−Ｌ２はおよそ５０〜５６残基に位置し、ＣＤＲ−Ｌ３はおよそ８９〜９７残基に位置し；ＣＤＲ−Ｈ１は、重鎖可変ドメイン内のおよそ３１〜３５残基に位置し、ＣＤＲ−Ｈ２はおよそ５０〜６５残基に位置し、ＣＤＲ−Ｈ３はおよそ９５〜１０２残基に位置する。特定のＣＤＲを包含する正確な残基の番号は、ＣＤＲの配列及びサイズに依存して変化するだろう。当業者は、抗体の可変領域のアミノ酸配列が与えられれば、どの残基が特定のＣＤＲを含むか慣用的に決定することができる。それ故、重鎖及び軽鎖のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３は、所与の抗体に特異的な独特かつ機能的な特性を規定する。
【０１７２】
重鎖及び軽鎖の各々の中にある３つのＣＤＲは、フレームワーク領域（ＦＲ）によって隔てられ、このフレームワーク領域はより可変性が低い傾向がある配列を含有している。重鎖及び軽鎖の可変ドメインのアミノ末端からカルボキシ末端にかけて、ＦＲ及びＣＤＲは、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、及びＦＲ４の順に整列している。ＦＲの主にβ−シートの立体配置により、各々の鎖内のＣＤＲが互いに及び他の鎖のＣＤＲと近接する。結果として生じたコンフォメーションは抗原結合部位に寄与するが（Kabat et al., 1991, NIH Publ. No. 91-3242, Vol. I, pages 647-669を参照）、全てのＣＤＲ残基が必ずしも抗原との結合に直接関与しているわけではない。
【０１７３】
ＦＲ残基及びＩｇ定常ドメインは、抗原との結合に直接関与していないが、抗原との結合に寄与する、及び／又は、抗体エフェクター機能を媒介する。いくつかのＦＲ残基は少なくとも３つの方法で抗原との結合に対して有意な効果を及ぼすと考えられている：エピトープに非共有結合的に直接結合することによって、１つ以上のＣＤＲ残基と相互作用することによって、及び重鎖と軽鎖との間の界面に影響を及ぼすことによって。定常ドメインは、抗原との結合に直接関与していないが、様々なＩｇエフェクター機能を媒介し、例えば抗体依存性細胞傷害作用（ＡＤＣＣ）、補体依存性細胞傷害作用（ＣＤＣ）及び抗体依存性細胞貪食（ＡＤＣＰ）における抗体の関与を媒介する。
【０１７４】
脊椎動物の免疫グロブリンの軽鎖は、定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）及びラムダ（λ）という２つの明確に異なるクラスの中の１つに割り当てられる。これに対して、哺乳動物の免疫グロブリンの重鎖は、定常ドメインの配列に従って、５つの主要なクラスの中の１つに割り当てられる：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ。ＩｇＧ及びＩｇＡはさらにサブクラス（アイソタイプ）に分類される、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２。様々なクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常ドメインは、α、δ、ε、γ、及びμとそれぞれ呼ばれる。天然免疫グロブリンのクラスのサブユニット構造及び３次元立体配置は周知である。
【０１７５】
「抗体」、「抗ＩＬ−２３Ａ抗体」、「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−２３Ａ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−２３Ａエピトープ抗体」、「ヒト化抗ＩＬ−２３１９エピトープ抗体」、「変異ヒト化抗ＩＬ−２３Ａエピトープ抗体」及び「変異ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９エピトープ抗体」という用語は具体的に、所望の生物学的活性、例えばＩＬ−２３Ａとの結合を示すモノクローナル抗体（完全長のモノクローナル抗体を含む）、ポリクローナル抗体、及び抗体フラグメント、例えば可変ドメイン、及び抗体の他の部分を包含する。「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）という用語は、非常に特異的であり、単一の抗原決定基、すなわち「エピトープ」に対して指向される、抗体を指す。それ故、「モノクローナル」という修飾語は、同一のエピトープに対して指向される抗体を示し、任意の特定の方法による抗体の産生が必要とされると捉えられるものではない。モノクローナル抗体は、例えばハイブリドーマ法（Kohler et al., 1975, Nature 256:495）又は当技術分野において公知である組換えＤＮＡ法（例えば米国特許第４，８１６，５６７号を参照）、又はClackson et al., 1991, Nature 352: 624-628、及びMarks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597に記載の技術を使用してファージ抗体ライブラリーを使用して組換え産生されたモノクローナル抗体の単離法をはじめとする、当技術分野において公知である任意の技術又は方法によって作製され得ることが理解されるべきである。
【０１７６】
「単量体」という用語は、均一な形態の抗体を指す。例えば、完全長の抗体では、単量体は、２本の同一な重鎖と２本の同一な軽鎖とを有する単量体の抗体を意味する。
【０１７７】
キメラ抗体は、ある種（例えば非ヒト哺乳動物、例えばマウス）に由来する抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域と、別の種（例えばヒト）に由来する抗体の重鎖及び軽鎖の定常領域とからなり、そしてこれは、第一の種（例えばマウス）に由来する抗体の可変領域をコードしているＤＮＡ配列を、第二の種（例えばヒト）に由来する抗体の定常領域のＤＮＡ配列に連結させ、連結させた配列を含有している発現ベクターを用いて宿主を形質転換して、それがキメラ抗体を産生することを可能とすることによって得ることができる。あるいは、キメラ抗体はまた、重鎖及び／又は軽鎖の１つ以上の領域若しくはドメインが、別の免疫グロブリンクラス若しくはアイソタイプ由来の、又は共通配列若しくは生殖系列配列由来のモノクローナル抗体内の対応する配列と同一であるか、相同であるか、又はその変異体であるものであり得る。キメラ抗体は、このような抗体のフラグメントを含んでいてもよい。ただし、該抗体フラグメントは、その親抗体の所望の生物学的活性、例えば同じエピトープへの結合を示す（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びMorrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 6851-6855を参照）。
【０１７８】
「抗体フラグメント」、「抗ＩＬ−２３Ａ抗体フラグメント」、「抗ＩＬ−２３Ａエピトープ抗体フラグメント」、「ヒト化抗ＩＬ−２３Ａ抗体フラグメント」、「ヒト化抗ＩＬ−２３Ａエピトープ抗体フラグメント」、「変異ヒト化抗ＩＬ−２３Ａエピトープ抗体フラグメント」という用語は、完全長の抗ＩＬ−２３Ａ抗体の一部を指し、可変領域又は機能的能力、例えば特異的なＩＬ−２３Ａのエピトープへの結合は保持されている。抗体フラグメントの例としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、及びｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメントが挙げられる。
【０１７９】
完全長の抗体を、パパイン又はペプシンなどの酵素で処理することにより、有用な抗体フラグメントを作製することができる。パパインによる消化を使用することにより、「Ｆａｂ」フラグメントと呼ばれる２つの同一な抗原結合性の抗体フラグメント（各々は１つの抗原結合部位を有する）と残りの「Ｆｃ」フラグメントを生成する。Ｆａｂフラグメントはまた、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖のＣＨ１ドメインも含有している。ペプシンによる処理により、２つの抗原結合部位を有するＦ（ａｂ’）２フラグメントが生じ、これは依然として抗原と架橋することができる。
【０１８０】
Ｆａｂ’フラグメントは、ＣＨ１ドメインのＣ末端における抗体ヒンジ領域由来の１つ以上のシステインを含む、追加の残基の存在によってＦａｂフラグメントとは異なる。Ｆ（ａｂ’）２抗体フラグメントは、ヒンジ領域内のシステイン残基によって連結されたＦａｂ’フラグメントの対である。抗体フラグメントの他の化学的結合も公知である。
【０１８１】
「Ｆｖ」フラグメントは、緊密に非共有結合的に会合した１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの二量体からなる、完全な抗原認識結合部位を含有している。この立体配置では、各々の可変ドメインの３つのＣＤＲは相互作用して、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合部位を規定する。要するに、６つのＣＤＲが、抗体に対して抗原結合特異性を付与する。
【０１８２】
「一本鎖Ｆｖ」すなわち「ｓｃＦｖ」抗体フラグメントは、抗体のＶＨドメインとＶＬドメインとを含む一本鎖Ｆｖ変異体であり、ここでのドメインは、１本のポリペプチド鎖内に存在している。一本鎖Ｆｖは、抗原を認識し結合することができる。ｓｃＦｖポリペプチドはまた場合により、ＶＨドメインとＶＬドメインの間に位置するポリペプチドリンカーを含有していてもよく、これによりｓｃＦｖと抗原との結合のために望ましい３次元構造の形成が促進される（例えば、Pluckthun, 1994, In The Pharmacology of monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315を参照）。
【０１８３】
「ヒト化抗体」又は「ヒト化抗体フラグメント」は、予め決定された抗原に結合することができ、そしてヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有する１つ以上のＦＲと、非ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有する１つ以上のＣＤＲとを含む、免疫グロブリンアミノ酸配列変異体又はそのフラグメントを含む、特殊な種類のキメラ抗体である。「インポート」配列としばしば称されるこの非ヒトアミノ酸配列は、典型的には、「インポート」抗体ドメイン、特に可変ドメインから採用される。一般的には、ヒト化抗体は、ヒト重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインのＦＲ間に挿入された、非ヒト抗体の少なくともＣＤＲ又はＨＶＬを含む。本発明は、マウスモノクローナル抗体に由来するＣＤＲ、又は、ヒト生殖系列配列の重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインのＦＲ間に挿入された表１及び２に示されるヒト化ＣＤＲを含有している、特定のヒト化抗ＩＬ−２３Ａ抗体を記載する。特定のマウスＦＲ残基が、ヒト化抗体の機能にとって重要である場合があり、それ故、特定のヒト生殖系列配列の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン残基が、対応するマウス配列の残基と同じになるように改変されることが理解されるだろう。
【０１８４】
別の態様では、ヒト化抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂｃ、及びＦｖフラグメントに含有されているような）の実質的に全部を含み、ここではＣＤＲの全部又は実質的に全部が、非ヒト免疫グロブリンのＣＤＲに相当し、具体的に本明細書において、ＣＤＲの全部が、本明細書の以下の表１及び２に詳述されているようなマウス配列又はヒト化配列であり、ＦＲの全部又は実質的に全部が、ヒト免疫グロブリン共通配列又は生殖系列配列のＦＲである。別の態様では、ヒト化抗ＩＬ−２３Ａ抗体はまた、免疫グロブリンＦｃ領域の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのそれを含む。通常、抗体は、両方の軽鎖、並びに重鎖の少なくとも可変ドメインを含有するだろう。抗体はまた、適宜、重鎖のＣＨ１領域、ヒンジ領域、ＣＨ２領域、ＣＨ３領域、及び／又はＣＨ４領域の１つ以上を含み得る。
【０１８５】
ヒト化抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＥを含むあらゆるクラスの免疫グロブリン、並びに、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２を含むあらゆるアイソタイプから選択され得る。例えば、定常ドメインは、補体に結合する定常ドメインであってもよく、この場合ヒト化抗体は、細胞傷害活性を示すことが望まれ、アイソタイプは典型的にはＩｇＧ１である。このような細胞傷害活性が望ましくない場合には、定常ドメインは別のアイソタイプ、例えばＩｇＧ２であってもよい。代替的なヒト化抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、１つを超える免疫グロブリンのクラス又はアイソタイプに由来する配列を含み得、所望のエフェクター機能を最適化するために特定の定常ドメインを選択することは、当技術分野の技能範囲内である。具体的な実施態様では、本発明は、ＩｇＧ１抗体、より特定するとエフェクター機能がノックアウトされているＩｇＧ１抗体である抗体を提供する。
【０１８６】
ヒト化抗ＩＬ−２３Ａ抗体のＦＲ及びＣＤＲ又はＨＶＬは、親配列に対して正確に対応している必要はない。例えば、インポートＣＤＲ若しくはＨＶＬ、又は共通配列若しくは生殖系列配列のＦＲ配列における１つ以上の残基を、置換、挿入、又は欠失によって改変（例えば突然変異誘発）させてもよく、これにより生じたアミノ酸残基は、いずれかの親配列の対応する位置の元来の残基とはもはや同一ではないが、該抗体はそれにも関わらずＩＬ−２３Ａに結合する機能を保持している。このような改変は典型的には大規模ではなく、保存的改変であろう。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも７５％、より頻繁には少なくとも９０％、最も頻繁には９５％超、又は９８％超、又は９９％超が、親共通配列又は生殖系列配列のＦＲ配列及びインポートＣＤＲ配列の残基に相当するだろう。
【０１８７】
重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の界面（「ＶＬ−ＶＨ界面」）に影響を及ぼす免疫グロブリン残基は、２つの鎖の互いの近接性又は配向に影響を及ぼす残基である。鎖間相互作用に関与する可能性のある特定の残基としては、ＶＬ残基３４、３６、３８、４４、４６、８７、８９、９１、９６及び９８、並びにＶＨ残基３５、３７、３９、４５、４７、９１、９３、９５、１００、及び１０３が挙げられる（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1987)に示される番号付けシステムを利用）。米国特許第６，４０７，２１３号はまた、ＶＬ残基４３及び８５、並びにＶＨ残基４３及び６０などの残基も、この相互作用に関与している可能性があると考察している。これらの残基は、ヒトＩｇＧについてのみ示されているが、それらは種間で適用可能である。鎖間相互作用に関与することが合理的に考えて予想される重要な抗体残基が、共通配列の置換のために選択される。
【０１８８】
「共通配列」及び「共通抗体」という用語は、任意の特定のクラス、アイソタイプ、又はサブユニット構造の全ての免疫グロブリン、例えばヒト免疫グロブリン可変ドメインにおける各々の位置において最も高い頻度で存在するアミノ酸残基を含む、アミノ酸配列を指す。共通配列は、特定の種の又は多くの種の免疫グロブリンに基づき得る。「共通」配列、構造、又は抗体は、特定の実施態様に記載されているような共通ヒト配列を包含すると理解され、任意の特定のクラス、アイソタイプ、又はサブユニット構造の全てのヒト免疫グロブリンにおける各々の位置において最も高い頻度で存在するアミノ酸残基を含む、アミノ酸配列を指す。したがって、共通配列は、１つ以上の公知の免疫グロブリンに存在するアミノ酸を各々の位置において有するアミノ酸配列を含有するが、任意の単一の免疫グロブリンの完全アミノ酸配列を正確に複製していなくてもよい。可変領域の共通配列は、どの天然に生成された抗体又は免疫グロブリン（Kabat et al., 1991, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.）及びその変異体からも得られない。重鎖及び軽鎖の共通配列のＦＲ、及びその変異体は、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の調製のための有用な配列を提供する。例えば、米国特許第６，０３７，４５４号及び第６，０５４，２９７号を参照されたい。
【０１８９】
ヒト生殖系列配列は、ヒト個体群に天然に見られる。そうした生殖系列遺伝子の組合せは、抗体の多様性を生じる。抗体の軽鎖についての生殖系列抗体配列は、保存されたヒト生殖系列κ又はλｖ−遺伝子及びｊ−遺伝子に由来する。同様に、重鎖配列は、生殖系列ｖ−、ｄ−及びｊ−遺伝子に由来する（LeFranc, M-P, and LeFranc, G, “The Immunoglobulin Facts Book” Academic Press, 2001）。
【０１９０】
本明細書において使用する「変異体」、「抗ＩＬ−２３Ａ変異体」、「ヒト化抗ＩＬ−２３Ａ変異体」、又は「変異ヒト化抗ＩＬ−２３Ａ」は各々、表１に示されているような配列のいずれかに由来する少なくとも１つの軽鎖可変マウスＣＤＲ、又は、表２に示されているようなマウスモノクローナル抗体に由来する１つの重鎖マウスＣＤＲ配列を有する、ヒト化抗ＩＬ−２３Ａ抗体を指す。変異体としては、一方又は両方の軽鎖又は重鎖の可変ドメインに１つ以上のアミノ酸変化を有する変異体が挙げられ、ただし、アミノ酸変化は、ＩＬ−２３Ａへの抗体の結合を実質的に損なわない。本明細書において生成された例示的なヒト化抗体としては、抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、及び抗体Ｄとして称されるものが挙げられ、その様々な軽鎖及び重鎖が配列番号１８及び２１、並びに配列番号１９及び２０にそれぞれ示されている。
【０１９１】
「単離された」抗体は、その天然環境の成分から同定及び分離及び／又は回収されたものである。抗体の天然環境の混入成分は、抗体の診断用途又は治療用途に干渉する可能性のある材料であり、これは酵素、ホルモン、又は他のタンパク質性若しくは非タンパク質性溶質であり得る。１つの態様では、該抗体は、抗体の重量に対して少なくとも９５％超まで単離されて精製されるだろう。
【０１９２】
単離された抗体としては、それが産生された組換え細胞内のインサイツでの抗体が挙げられる。なぜなら、抗体の天然環境の少なくとも１つの成分さえ存在しないであろうからである。しかしながら、通常、単離された抗体は、組換え細胞性材料が除去されるような少なくとも１回の精製工程によって調製されるだろう。
【０１９３】
「抗体の性能」という用語は、抗体による抗原の認識又は抗体のインビボでの効力に寄与する因子を指す。抗体のアミノ酸配列の変化は、折り畳みなどの抗体の特性に影響を及ぼし得、抗原に抗体が結合する初期速度（ｋａ）、抗原からの抗体の解離定数（ｋｄ）、抗原に対する抗体の親和性定数（Ｋｄ）、抗体のコンフォメーション、タンパク質の安定性、及び抗体の半減期などの、物理的因子に影響を及ぼし得る。
【０１９４】
本明細書において使用する「エピトープでタグ化された」という用語は、「エピトープタグ」に融合させた抗ＩＬ−２３Ａ抗体を指す。「エピトープタグ」は、抗体産生のためのエピトープを提供するに十分な数のアミノ酸を有するポリペプチドであるが、それが、抗ＩＬ−２３Ａ抗体の所望の活性に干渉しないように設計されている。エピトープタグは通常、十分に独特であるので、エピトープタグに対して生じた抗体は、実質的に他のエピトープと交差反応しない。適切なタグポリペプチドは一般的に、少なくとも６個のアミノ酸残基を含有し、通常、約８〜５０個のアミノ酸残基、又は約９〜３０個の残基を含有している。エピトープタグ及び該エピトープに結合する抗体の例としては、ｆｌｕ ＨＡタグポリペプチド及びその抗体である１２ＣＡ５（Field et al., 1988 Mol. Cell. Biol. 8: 2159-2165）；ｃ−ｍｙｃタグ及びその８Ｆ９、３Ｃ７、６Ｅ１０、Ｇ４、Ｂ７及び９Ｅ１０抗体（Evan et al., 1985, Mol. Cell. Biol. 5(12):3610-3616）；及び単純ヘルペスウイルス糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）タグ及びその抗体（Paborsky et al. 1990, Protein Engineering 3(6): 547-553）が挙げられる。特定の実施態様では、エピトープタグは、「サルベージ受容体に結合するエピトープ」である。本明細書において使用する「サルベージ受容体に結合するエピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のインビボでの血清中半減期を延長させることに関与する、ＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを指す。
【０１９５】
診断上並びに治療上のモニタリングのために、本発明の抗体をまた、標識に、すなわち標識のみに又は標識と追加の第二の薬剤（プロドラッグ、化学療法剤など）のいずれかにコンジュゲートさせてもよい。他の第二の薬剤から識別されるような標識は、検出可能な化合物又は組成物である物質を指し、それを、本発明の抗体に直接又は間接的にコンジュゲートさせ得る。標識はそれ自体検出可能であっても（例えば放射性同位体標識又は蛍光標識）、又は、酵素標識の場合、検出可能な基質化合物又は組成物の化学的変化を触媒してもよい。標識された抗ＩＬ−２３Ａ抗体を調製し、インビトロ及びインビボでの診断を含む様々な適用に使用することができる。
【０１９６】
本発明の様々な態様において、抗体の１つ以上のドメインは組換え発現されるだろう。このような組換え発現は、１つ以上の制御配列、すなわち、特定の宿主生物における作動可能に連結されたコード配列の発現に必要とされるポリヌクレオチド配列を使用し得る。原核細胞において使用するのに適した制御配列としては、例えば、プロモーター、オペレーター、及びリボソーム結合部位の配列が挙げられる。真核細胞の制御配列としては、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーが挙げられるがこれらに限定されない。これらの制御配列は、原核宿主細胞及び真核宿主細胞における抗ＩＬ−２３Ａ抗体の発現及び産生のために使用され得る。
【０１９７】
核酸配列は、それが別の核酸配列と機能的関係に配置されている場合に「作動可能に連結」されている。例えば、核酸プレ配列又は分泌リーダーは、それがポリペプチドの分泌に関与するプレタンパク質として発現されるならば、ポリペプチドをコードしている核酸に作動可能に連結されており；プロモーター又はエンハンサーは、それが配列の転写に影響を及ぼすならば、コード配列に作動可能に連結されており；又は、リボソーム結合部位は、それが翻訳を促進するように位置しているならば、コード配列に作動可能に連結されている。一般的に、「作動可能に連結される」は、連結されているＤＮＡ配列が連続的であり、分泌リーダーの場合には、連続的かつリーディングフレーム内にあることを意味する。しかしながら、エンハンサーは、場合により近接している。連結は、好都合な制限酵素部位におけるライゲーションによって達成され得る。このような部位が存在しない場合には、合成オリゴヌクレオチドアダプター又はリンカーを使用していてもよい。
【０１９８】
本明細書において使用する「細胞」、「細胞株」及び「細胞培養液」という表現は同義語として使用され、全てのこのような名称はその子孫を含む。したがって、「形質転換体」及び「形質転換細胞」は、初代の対象細胞、及び継代数に関係なくそれから得られた培養液を含む。
【０１９９】
処置の目的のための「哺乳動物」という用語は、ヒト、飼い慣らされた動物及び家畜、並びに動物園用、スポーツ用、又はペット用の動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどをはじめとする哺乳動物として分類される任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物はヒトである。
【０２００】
本明細書において使用する「障害」は、本明細書に記載された抗ＩＬ−２３Ａ抗体を用いての処置から恩恵を受けるであろう任意の容態である。これは、慢性及び急性の障害又は疾患、例えば、問題となっている障害に哺乳動物を罹りやすくさせる病状を含む。
【０２０１】
本明細書において使用する「ＩＬ−２３に関連した障害」又は「ＩＬ−２３に関連した疾患」という用語は、ＩＬ−２３の活性が疾患の原因となり、典型的にはＩＬ−２３が異常に発現されている、容態を指す。ＩＬ−２３に関連した障害は、免疫系の疾患及び障害、例えば、自己免疫障害及び炎症障害を含む。このような容態としては、乾癬、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎又はクローン病、及び脊椎関節炎、例えば強直性脊椎炎、Ｘ線所見が認められない軸性脊椎関節炎、末梢性脊椎関節炎、又は乾癬性関節炎が挙げられる。
【０２０２】
「静脈内注入」という用語は、約１５分間を超える時間をかけての、一般的には約３０〜９０分間かけての、動物又はヒト患者の静脈への薬剤の導入を指す。
【０２０３】
「静脈内ボーラス」又は「静脈内プッシュ」という用語は、生体が約１５分間以内、一般的には５分間以内に薬物を受けるような、動物又はヒトの静脈への薬物の投与を指す。
【０２０４】
「皮下投与」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚下への、好ましくは皮膚と根底にある組織との間のポケット内への、薬物貯蔵所からの比較的緩徐で持続的な送達による、薬剤の導入を指す。皮膚をつまむか、又は皮膚を引き上げて根底にある組織から引き離すことにより、ポケットが作られ得る。
【０２０５】
「皮下注入」という用語は、３０分以内、又は９０分以内を含むがそれに限定されない時間をかけての、動物又はヒト患者の皮膚下への、好ましくは皮膚と根底にある組織との間のポケット内への、薬物貯蔵所からの比較的緩徐で持続的な送達による、薬物の導入を指す。場合により、注入は、動物又はヒト患者の皮膚下に埋め込まれた薬物送達ポンプの皮下埋め込みによって行なわれ得、ここでポンプは、予め決定された時間かけて、例えば３０分間、９０分間、又は処置計画の長さにおよぶ時間をかけて、予め決定された量の薬物を送達する。
【０２０６】
「皮下ボーラス」という用語は、動物又はヒト患者の皮膚下への薬物の投与を指し、ここでボーラス薬物送達は、約１５分以内であり；別の態様では、５分以内であり、さらに別の態様では、６０秒以内である。またさらなる別の態様では、投与は、皮膚と根底にある組織との間のポケット内であり、ここでポケットは、皮膚をつまむか又は皮膚を引き上げて根底の組織から引き離すことによって作られ得る。
【０２０７】
「治療有効量」という用語は、処置される障害の１つ以上の症状を緩和又は寛解する活性物質の量を指すために使用される。別の態様では、治療有効量は、疾患の進行を緩徐化させる上で効果的であることが示された標的の血清中濃度を指す。効力は、処置しようとする容態に依存して、慣用的な方法で測定され得る。
【０２０８】
本明細書において使用する「処置」及び「療法」などという用語は、１つ以上の症状の軽減又は緩和、疾患若しくは障害の後退、緩徐化、又は休止を含むがこれらに限定されない、あらゆる臨床的に望ましいか又は有益な効果をもたらす、疾患又は障害についての治療的措置並びに予防的又は抑制的措置を含むことを意味する。したがって、例えば、処置という用語は、疾患又は障害の症状の発症前又は発症後の薬剤の投与を含み、これにより、疾患又は障害の１つ以上の兆候が予防又は除去される。別の例として、この用語は、疾患の臨床徴候後に薬剤を投与することにより、疾患の症状と戦うことを含む。さらに、発症後及び臨床症状が発生した後の薬剤の投与は（ここでは、処置により疾患の寛解がもたらされるか否かに関係なく、投与が、疾患又は障害の臨床パラメーター、例えば組織損傷度、又は転移の量若しくは程度に影響を及ぼす）、本明細書において使用する「処置」又は「療法」を含む。さらに、単独での又は別の治療剤と組み合わせた本発明の組成物が、抗ＩＬ−２３Ａ抗体組成物を使用しない場合の症状と比較して、処置される障害の少なくとも１つの症状を軽減又は寛解する限り、結果は、障害の全ての症状が軽減されるか否かに関係なく、根底にある障害の効果的な処置であると判断されるべきである。
【０２０９】
「添付文書」という用語は、適応症、使用法、投与法、禁忌、及び／又はこのような治療用製品の使用に関する警告に関する情報を含有している、治療用製品の商業包装に慣例上含まれる説明書を指すために使用される。
【０２１０】
抗体
本発明の状況において使用された選択された抗体のＣＤＲを表１及び２に示す。本発明の状況において使用された選択された抗体の可変領域を表３及び４に示す。
【０２１１】
【表２】
2020172508.tif 000006
【０２１２】
【表３】
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【０２１３】
【表４】
2020172508.tif 000008
【０２１４】
【表５】
2020172508.tif 000009
【０２１５】
マウス抗体６Ｂ８から得られたヒト化軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の選択された組合せにより、抗体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤが得られた：
抗体Ａ：ＩｇΚ−６６を有する６Ｂ８−ＩｇＧ１ＫＯ−２（重鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＨ−０２及び軽鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＫ−６６）；
抗体Ｂ；ＩｇΚ−６６を有する６Ｂ８−ＩｇＧ１ＫＯ−５（重鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＨ−０５及び軽鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＫ−６６）；
抗体Ｃ：ＩｇΚ−６５を有する６Ｂ８−ＩｇＧ１ＫＯ−２（重鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＨ−０２及び軽鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＫ−６５）；
抗体Ｄ：ＩｇΚ−６５を有する６Ｂ８−ＩｇＧ１ＫＯ−５（重鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＨ−０５及び軽鎖可変領域６Ｂ８ＣＶＫ−６５）。
【０２１６】
抗体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、表５に示される重鎖及び軽鎖の配列を有する。
【表６】
2020172508.tif 000010
2020172508.tif 000011
【０２１７】
上記の表５における抗体Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤの軽鎖及び重鎖の可変領域に下線が付されている。
【０２１８】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１８の軽鎖配列と配列番号１９の重鎖配列とを含む。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１８の軽鎖配列と配列番号２０の重鎖配列とを含む。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号２１の軽鎖配列と配列番号１９の重鎖配列とを含む。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号２１の軽鎖配列と配列番号２０の重鎖配列とを含む。
【０２１９】
１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１８の軽鎖配列及び配列番号１９の重鎖配列からなる。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１８の軽鎖配列及び配列番号２０の重鎖配列からなる。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号２１の軽鎖配列及び配列番号１９の重鎖配列からなる。１つの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号２１の軽鎖配列及び配列番号２０の重鎖配列からなる。
【０２２０】
さらなる実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号２２のアミノ酸残基１０８〜１２６及びアミノ酸残基１３７〜１５１からなるエピトープにおいてヒトＩＬ−２３Ａに結合する。
【０２２１】
さらなる実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、本発明の抗体、例えば本明細書に記載の抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ又は抗体Ｄと競合してヒトＩＬ−２３Ａに結合する。ＩＬ−２３Ａに対する抗体の競合的結合能は、当技術分野において公知である競合的結合アッセイを使用して測定することができる。
【０２２２】
いくつかの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１０、１１、１２又は１３に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む。いくつかの実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は配列番号１４、１５、１６又は１７に示されたアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を含む（上記の表３及び４参照）。これらの抗体のＣＤＲ配列は表１及び２に示されている。例えば、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、配列番号１１／１４、１１／１５、１０／１４、又は１０／１５の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域の組合せを有するモノクローナル抗体である。このような可変領域はヒト定常領域と組み合わせることができる。
【０２２３】
ポリヌクレオチド、ベクター、宿主細胞、及び組換え法
他の実施態様は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードしている配列を含む単離されたポリヌクレオチド、ベクター、及び該ポリヌクレオチドを含む宿主細胞、並びに、ヒト化抗体の産生のための組換え技術を包含する。単離されたポリヌクレオチドは、例えば、完全長のモノクローナル抗体、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖフラグメントをはじめとする、任意の所望の形態の抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードすることができる。
【０２２４】
抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードしている配列を含むポリヌクレオチド（群）を、当技術分野において公知であるような１つ以上の調節配列又は制御配列に融合させることができ、またこれを当技術分野において公知であるような適切な発現ベクター又は宿主細胞に含有させることができる。重鎖可変ドメイン又は軽鎖可変ドメインをコードしている各ポリヌクレオチド分子を、独立して、ヒト定常ドメインなどの定常ドメインをコードしているポリヌクレオチド配列に融合させることができ、これによりインタクトな抗体の生成が可能となる。あるいは、ポリヌクレオチド又はその一部を互いに融合させることができ、これにより、一本鎖抗体の生成のための鋳型がもたらされる。
【０２２５】
組換え産生のために、抗体をコードしているポリヌクレオチドを、クローニング用（ＤＮＡの増幅）又は発現用の複製可能なベクターに挿入する。組換え抗体を発現させるための多くの適切なベクターが入手可能である。ベクター成分は一般的に、以下の１つ以上を含むがこれらに限定されない：シグナル配列、複製起点、１つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサー配列、プロモーター、及び転写終結配列。
【０２２６】
抗ＩＬ−２３Ａ抗体はまた融合ポリペプチドとして生成されてもよく、ここでは該抗体は、シグナル配列などの異種ポリペプチド、又は成熟タンパク質若しくはポリペプチドのアミノ末端に特異的な切断部位を有する他のポリペプチドと融合している。選択された異種シグナル配列は典型的には、宿主細胞によって認識されプロセシング（すなわちシグナルペプチダーゼによって切断）されるものである。抗ＩＬ−２３Ａ抗体シグナル配列を認識しプロセシングしない原核宿主細胞では、シグナル配列を、原核生物のシグナル配列によって置換してもよい。シグナル配列は、例えば、アルカリホスファターゼ、ペニシリナーゼ、リポタンパク質、熱安定性エンテロトキシンＩＩリーダーなどであり得る。酵母での分泌のために、天然シグナル配列を、例えば、酵母インベルターゼα因子（サッカロマイセス（Saccharomyces）及びクルイベロマイセス（Kluyveromyces）α因子リーダーを含む）、酸性ホスファターゼ、Ｃ．アルビカンス（C. albicans）・グルコアミラーゼ、又は国際公開公報第９０／１３６４６号に記載のシグナルから得られたリーダー配列で置換してもよい。哺乳動物細胞では、哺乳動物シグナル配列、並びにウイルス分泌リーダー、例えば単純ヘルペスｇＤシグナルを使用してもよい。このような前駆領域についてのＤＮＡを、抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードしているＤＮＡにリーディングフレーム内でライゲートする。
【０２２７】
発現ベクター及びクローニングベクターは、１つ以上の選択された宿主細胞においてベクターが複製することを可能とする核酸配列を含有している。一般的には、クローニングベクター内におけるこの配列は、ベクターが宿主染色体ＤＮＡとは独立して複製することを可能とするものであり、これは複製起点又は自律複製配列を含む。様々な細菌、酵母、及びウイルスについてのこのような配列は周知である。プラスミドｐＢＲ３２２由来の複製起点は大半のグラム陰性細菌にとって適切であり、２−νプラスミド起点は酵母に適切であり、様々なウイルス起点（ＳＶ４０、ポリオーマ、アデノウイルス、ＶＳＶ、及びＢＰＶ）は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターにとって有用である。一般的に、複製起点の成分は、哺乳動物発現ベクターには必要とされない（ＳＶ４０起点が典型的には使用され得る。なぜなら、それは初期プロモーターを含有しているからである）。
【０２２８】
発現ベクター及びクローニングベクターは、発現の同定を容易にする選択マーカーをコードする遺伝子を含有していてもよい。典型的な選択マーカー遺伝子は、抗生物質又は他の毒素に対する耐性を付与するタンパク質、例えばアンピシリン、ネオマイシン、メトトレキサート、又はテトラサイクリンをコードするか、又は代替的には補完的な栄養要求性欠乏症であるか、又は他の代替選択肢では、複合培地に存在しない特定の栄養分を供給し、例えば桿菌のためのＤ−アラニンラセミ化酵素をコードしている遺伝子である。
【０２２９】
選択スキームの一例は、宿主細胞の増殖を停止する薬物を利用する。異種遺伝子を用いて成功裡に形質転換された細胞は、薬物耐性を付与するタンパク質を産生し、よって選択計画を生き延びる。このような優性選択の例は、薬物のネオマイシン、ミコフェノール酸、及びハイグロマイシンを使用する。哺乳動物細胞のための一般的な選択マーカーは、抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードしている核酸を取り入れる能力のある細胞の同定を可能とするもの、例えばＤＨＦＲ（ジヒドロ葉酸レダクターゼ）、チミジンキナーゼ、メタロチオネイン−Ｉ及び−ＩＩ（例えば霊長類のメタロチオネイン遺伝子）、アデノシンデアミナーゼ、オルニチンデカルボキシラーゼなどである。ＤＨＦＲ選択遺伝子を用いて形質転換された細胞をまず、ＤＨＦＲの競合的アンタゴニストであるメトトレキサート（Ｍｔｘ）を含有する培養培地中で全ての形質転換体を培養することによって同定する。野生型ＤＨＦＲを使用する場合の適切な宿主細胞は、ＤＨＦＲ活性の欠損したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株（例えばＤＧ４４）である。
【０２３０】
あるいは、抗ＩＬ−２３Ａ抗体、野生型ＤＨＦＲタンパク質、及び別の選択マーカー、例えばアミノグリコシド３’−ホスホトランスフェラーゼ（ＡＰＨ）をコードしているＤＮＡ配列を用いて形質転換された又は同時形質転換された宿主細胞（特に、内因性ＤＨＦＲを含有する野生型宿主）を、選択マーカーのための選択物質、例えばアミノグリコシド抗生物質、例えばカナマイシン、ネオマイシン、又はＧ４１８を含有している培地中での細胞増殖によって選択することができる。例えば、米国特許第４，９６５，１９９号を参照されたい。
【０２３１】
組換え産生を、宿主細胞としての酵母細胞において行なう場合、酵母プラスミドＹＲｐ７に存在するＴＲＰ１遺伝子（Stinchcomb et al., 1979, Nature 282: 39）を、選択マーカーとして使用することができる。ＴＲＰ１遺伝子は、トリプトファン中で増殖する能力を欠失している酵母の突然変異株、例えばＡＴＣＣ番号４４０７６又はＰＥＰ４−１のための選択マーカーを提供する（Jones, 1977, Genetics 85:12）。よって、酵母宿主細胞ゲノム内のｔｒｐ１病変の存在は、トリプトファンの非存在下での増殖によって、形質転換を検出するために有効な環境を提供する。同様に、Ｌｅｕ２ｐ欠損酵母株、例えばＡＴＣＣ２０，６２２及び３８，６２６は、ＬＥＵ２遺伝子を有する公知のプラスミドによって補完される。
【０２３２】
さらに、１．６μmの環状プラスミドｐＫＤ１に由来するベクターを、クルイベロマイセス（Kluyveromyces）酵母の形質転換のために使用することができる。あるいは、組換え仔ウシキモシンの大規模産生のための発現系がＫ．ラクティス（K. lactis）において報告された（Van den Berg, 1990, Bio/Technology 8:135）。クリベロマイセスの工業生産株による成熟組換えヒト血清アルブミンの分泌のための安定な多コピー発現ベクターも開示されている（Fleer et al., 1991, Bio/Technology 9:968-975）。
【０２３３】
発現ベクター及びクローニングベクターは通常、宿主生物によって認識されかつ抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又はそのポリペプチド鎖をコードしている核酸分子に作動可能に連結されている、プロモーターを含有している。原核生物宿主と共に使用するのに適したプロモーターとしては、ｐｈｏＡプロモーター、β−ラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン（ｔｒｐ）プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばｔａｃプロモーターが挙げられる。他の公知の細菌プロモーターも適している。細菌系に使用するためのプロモーターはまた、抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードしているＤＮＡに作動可能に連結されたシャイン・ダルガーノ（Ｓ．Ｄ．）配列も含有しているだろう。
【０２３４】
多くの真核生物プロモーター配列が公知である。実質的に全ての真核生物遺伝子が、転写が開始される部位から約２５〜３０塩基上流に位置するＡＴリッチ領域を有する。多くの遺伝子の転写開始から７０〜８０塩基上流に見られる別の配列はＣＮＣＡＡＴ領域であり、そこではＮはどのようなヌクレオチドでもよい。大半の真核生物遺伝子の３’末端には、コード配列の３’末端へのポリＡテイルの付加のためのシグナルである可能性があるＡＡＴＡＡＡ配列がある。これらの全ての配列は、真核生物発現ベクターに適切に挿入される。
【０２３５】
酵母宿主と共に使用するのに適したプロモーター配列の例としては、３−ホスホグリセリン酸キナーゼ又は他の解糖酵素、例えばエノラーゼ、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、ヘキソキナーゼ、ピルビン酸デカルボキシラーゼ、ホスホフルクトキナーゼ、グルコース−６−リン酸イソメラーゼ、３−ホスホグリセリン酸ムターゼ、ピルビン酸キナーゼ、トリオースリン酸イソメラーゼ、ホスホグルコースイソメラーゼ、及びグルコキナーゼのプロモーターが挙げられる。
【０２３６】
誘導性プロモーターは、増殖条件によって制御される転写というさらなる利点を有する。これらは、アルコールデヒドロゲナーゼ２、イソシトクロムＣ、酸性ホスファターゼ、窒素代謝に関連した誘導酵素、メタロチオネイン、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、及びマルトース及びガラクトースの利用に関与する酵素についての酵母プロモーター領域を含む。酵母における発現に使用するのに適したベクター及びプロモーターはさらに、欧州特許第７３，６５７号に記載されている。酵母エンハンサーはまた、有利には酵母プロモーターと共に使用される。
【０２３７】
哺乳動物宿主細胞内のベクターからの抗ＩＬ−２３Ａ抗体の転写は、例えば、ポリオーマウイルス、鶏頭ウイルス、アデノウイルス（例えばアデノウイルス２型）、ウシパピローマウイルス、サル肉腫ウイルス、サイトメガロウイルス、レトロウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、及びサルウイルス４０（ＳＶ４０）などのウイルスのゲノムから得られたプロモーターによって、異種哺乳動物プロモーター、例えばアクチンプロモーター又は免疫グロブリンプロモーターから、又は熱ショックプロモーターから制御される。ただし、このようなプロモーターは宿主細胞系と適合性である。
【０２３８】
ＳＶ４０ウイルスの初期及び後期プロモーターは簡便には、ＳＶ４０ウイルス複製起点も含有するＳＶ４０制限酵素フラグメントとして得られる。ヒトサイトメガロウイルスの最初期プロモーターは簡便には、ＨｉｎｄＩＩＩ Ｅ制限酵素フラグメントとして得られる。ベクターとしてウシパピローマウイルスを使用して哺乳動物宿主においてＤＮＡを発現させるための系は、米国特許第４，４１９，４４６号に開示されている。この系の改変が、米国特許第４，６０１，９７８号に記載されている。また、単純ヘルペスウイルス由来のチミジンキナーゼプロモーターの制御下にあるマウス細胞内のヒトｐ−インターフェロンｃＤＮＡの発現を開示している、Reyes et al., 1982, Nature 297:598-601も参照されたい。あるいは、ラウス肉腫ウイルス末端反復配列をプロモーターとして使用してもよい。
【０２３９】
組換え発現ベクターに使用され得る別の有用な配列は、高等な真核生物による抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードしているＤＮＡの転写を増加させるために使用される、エンハンサー配列である。哺乳動物遺伝子（例えばグロビン、エラスターゼ、アルブミン、α−フェトプロテイン、及びインスリン）に由来する多くのエンハンサー配列が現在公知である。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルスに由来するエンハンサーが使用される。例としては、複製起点の後期側上のＳＶ４０エンハンサー（ｂｐ１００〜２７０）、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側上のポリオーマエンハンサー、及びアデノウイルスエンハンサーが挙げられる。また、真核生物プロモーターの活性化のためのエンハンサー配列の記載についてYaniv, 1982, Nature 297:17-18を参照されたい。エンハンサーは、抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードする配列の５’位又は３’位でベクターにスプライシングされ得るが、好ましくはプロモーターに対して５’の部位に位置する。
【０２４０】
真核宿主細胞（酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞）に使用される発現ベクターはまた、転写終結のために必要とされる及びｍＲＮＡの安定化のために必要とされる配列も含有していてもよい。このような配列は、一般的に、真核生物又はウイルスのＤＮＡ又はｃＤＮＡの５’及び場合により３’非翻訳領域から入手できる。これらの領域は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードしているｍＲＮＡの非翻訳部分内にポリアデニル化フラグメントとして転写されるヌクレオチドセグメントを含有している。１つの有用な転写終結成分は、ウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開公報第９４／１１０２６号及びそこに開示されている発現ベクターを参照されたい。いくつかの実施態様では、ヒト化抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ＣＨＥＦ系を使用して発現させ得る（例えば、米国特許第５，８８８，８０９号を参照されたい；その開示は参照により本明細書に組み入れられる）。
【０２４１】
本明細書においてベクター内のＤＮＡをクローニング又は発現させるのに適した宿主細胞は、上記の原核細胞、酵母細胞、又はより高等な真核細胞である。この目的のために適した原核細胞としては、真正細菌、例えばグラム陰性菌又はグラム陽性菌、例えば腸内細菌科、例えば大腸菌類、例えば大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、エンテロバクター菌、エルウィニア菌、クレブシエラ菌、プロテウス菌、サルモネラ菌、例えばサルモネラ・チフィリウム（Salmonella typhimurium）、セラチア菌、例えばセラチア・マルセセンス（Serratia marcescans）、及び赤痢菌、並びに、桿菌、例えば枯草菌及びバチルス・リケニフォルミス（B. licheniformis）（例えば１９８９年４月１２日に公開されたＤＤ２６６，７１０号に開示されたＢ．リケニフォルミス４１Ｐ）、シュードモナス菌、例えば緑膿菌、及びストレプトマイセス菌が挙げられる。１つの好ましいＥ．ｃｏｌｉクローニング宿主はＥ．ｃｏｌｉ２９４（ＡＴＣＣ ３１，４４６）であるが、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｂ、Ｅ．ｃｏｌｉ Ｘ１７７６（ＡＴＣＣ ３１，５３７）及びＥ．ｃｏｌｉ Ｗ３１１０（ＡＴＣＣ ２７，３２５）などの他の株も適している。これらの例は、制限するものではなくむしろ例である。
【０２４２】
原核生物の他に、糸状菌又は酵母などの真核微生物も、抗ＩＬ−２３Ａ抗体をコードしているベクターに適したクローニング用宿主又は発現用宿主である。サッカロマイセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）又は一般的なパン酵母が、より下等な真核宿主微生物の中で最も一般的に使用されている。しかしながら、多くの他の属、種、及び株が一般的に入手可能であり、かつ本明細書において有用であり、例えば分裂酵母（Schizosaccharomyces pombe）；クリベロマイセス（Kluyveromyces）宿主、例えばＫ．ラクティス（K. lactis）、Ｋ．フラジリス（K. fragilis）（ＡＴＣＣ １２，４２４）、Ｋ．ブルガリクス（K. bulgaricus）（ＡＴＣＣ １６，０４５）、Ｋ．ウィッカーラミ（K. wickeramii）（ＡＴＣＣ ２４，１７８）、Ｋ．ワルティイ（K. waltii）（ＡＴＣＣ ５６，５００）、Ｋ．ドロソフィラルム（K. drosophilarum）（ＡＴＣＣ ３６，９０６）、Ｋ．サーモトレランス（K. thermotolerans）、及びＫ．マルキシアヌス（K. marxianus）；ヤロウィア属（yarrowia）（欧州特許第４０２，２２６号）；ピキア・パストリス（Pichia pastors）（欧州特許第１８３，０７０号）；カンジダ；トリコデルマ・レーシア（Trichoderma reesia）（欧州特許第２４４，２３４号）；アカパンカビ（Neurospora crassa）；シュワンニオマイセス（Schwanniomyces）、例えばシュワンニオマイセス・オシデンタリス（Schwanniomyces occidentalis）；及び糸状菌、例えばニュースポラ（Neurospora）、アオカビ類（Penicillium）、トリポクラディウム（Tolypocladium）、及びアスペルギルス（Aspergillus）宿主、例えばＡ．ニデュランス（A. nidulans）及びクロコウジカビ（A. niger）である。
【０２４３】
グリコシル化抗ＩＬ−２３Ａ抗体の発現に適した宿主細胞は、多細胞生物から得られる。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞、例えば数多くのバキュロウイルス株及び変異株、並びにヨトウガ（Spodoptera frugiperda）（イモムシ）、ネッタイシマカ（Aedes aegypti）（蚊）、ヒトスジシマカ（Aedes albopictus）（蚊）、キイロショウジョウバエ（ショウジョウバエ）、及びボムビークス・モリー（Bombyx mori）（カイコ）などの宿主からの対応する許容される昆虫宿主細胞が挙げられる。例えばアウトグラファ・カリフォルニカ（Autographa californica）ＮＰＶのＬ−１変異体及びボムビークス・モリー（Bombyx mori）ＮＰＶのＢｍ−５株などの、トランスフェクション用の様々なウイルス株が公共的に入手可能であり、このようなウイルスを、特にヨトウガ細胞のトランスフェクションのために使用し得る。
【０２４４】
綿、コーン、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、及びタバコの植物細胞培養液もまた宿主として使用することができる。
【０２４５】
別の態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体の発現は、脊椎動物細胞内で行なわれる。培養液（組織培養液）中の脊椎動物細胞の増殖は慣用的な手順となっており、技術は広く利用可能である。有用な哺乳動物宿主細胞株の例は、ＳＶ４０によって形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ−７、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １６５１）、ヒト胚腎臓株（懸濁培養液中での増殖のためにサブクローニングされた２９３又は２９３細胞）、（Graham et al., 1977, J. Gen Virol. 36: 59）、ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ１０）、チャイニーズハムスター卵巣細胞／−ＤＨＦＲ１（ＣＨＯ、Urlaub et al., 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77: 4216；例えばＤＧ４４）、マウスセルトリ細胞（ＴＭ４、Mather, 1980, Biol. Reprod. 23:243-251）、サル腎臓細胞（ＣＶ１ ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７０）、アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ−７６、ＡＴＣＣ ＣＲＬ−１５８７）、ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ２）、イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ３４）、バッファローラット肝臓細胞（ＢＲＬ ３Ａ、ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４４２)、ヒト肺細胞（Ｗ１３８、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ７５）、ヒト肝臓細胞（ＨｅｐＧ２、ＨＢ８０６５）、マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２、ＡＴＣＣ ＣＣＬ ５１）、ＴＲ１細胞（Mather et al., 1982, Annals N.Y. Acad. Sci. 383: 44-68）、ＭＲＣ５細胞、ＦＳ４細胞、及びヒト肝細胞腫株（ＨｅｐＧ２）である。
【０２４６】
宿主細胞を、抗ＩＬ−２３Ａ抗体産生のための上記の発現ベクター又はクローニングベクターを用いて形質転換し、そして、プロモーターを誘導するために、形質転換体を選択するために、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅させるために適宜改変された慣用的な栄養培地中で培養する。
【０２４７】
本明細書に記載の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を産生するために使用された宿主細胞は、様々な培地中で培養され得る。市販の培地、例えばＨａｍのＦ１０（Sigma-Aldrich Co.、セントルイス、ミズーリ州）、最小必須培地（（ＭＥＭ）、（Sigma-Aldrich Co.）、ＲＰＭＩ−１６４０（Sigma-Aldrich Co.）、及びダルベッコ改変イーグル培地（（ＤＭＥＭ）、Sigma-Aldrich Co.）が、宿主細胞を培養するのに適している。さらに、Ham et al., 1979, Meth. Enz. 58: 44, Barnes et al., 1980, Anal. Biochem. 102: 255、米国特許第４，７６７，７０４号、米国特許第４，６５７，８６６号、米国特許第４，９２７，７６２号、米国特許第４，５６０，６５５号、米国特許第５，１２２，４６９号、国際公開公報第９０／１０３４３０号、及び国際公開公報第８７／００１９５号の１つ以上に記載された培地のいずれかを、宿主細胞のための培養培地として使用し得る。これらの培地のいずれかに、必要であれば、ホルモン及び／又は他の成長因子（例えばインスリン、トランスフェリン、又は上皮成長因子）、塩（例えば塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、及びリン酸塩）、緩衝液（例えばＨＥＰＥＳ）、ヌクレオチド（例えばアデノシン及びチミジン）、抗生物質（例えばゲンタマイシン）、微量元素（マイクロモルの範囲の最終濃度で通常存在する無機化合物として定義される）、及びブドウ糖又は等価なエネルギー源を補充し得る。他の補助物質も、当業者には公知であろう適切な濃度で含まれていてもよい。培養条件、例えば温度、ｐＨなどは、発現のために選択された宿主細胞と共に以前に使用されたものであり、当業者には明らかであろう。
【０２４８】
組換え技術を使用する場合、抗体は、細胞内の細胞膜周辺腔で産生されても、又は培地中に直接分泌されてもよい。抗体が細胞内で産生される場合、第一工程として細胞を破壊してタンパク質を放出させ得る。宿主細胞又は溶解したフラグメントのいずれかの粒子状破片物を、例えば、遠心分離又は限外ろ過によって除去することができる。Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167は、Ｅ．ｃｏｌｉの細胞膜周辺腔に分泌された抗体を単離するための手順を記載している。簡潔に言えば、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ、及びフェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）の存在下で約３０分間かけて解凍する。細胞破片物を、遠心分離によって除去することができる。抗体が培地に分泌される場合、このような発現系からの上清を、一般的にまず、市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばアミコン又はミリポアペリコン限外ろ過装置を使用して濃縮する。ＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤を、前記の工程のいずれかに含めることにより、タンパク質の分解を抑制することができ、そして抗生物質を含めることにより外来性の混入物の増殖を防ぐことができる。様々な方法を使用して、宿主細胞から抗体を単離することができる。
【０２４９】
細胞から調製された抗体組成物を、例えば、ヒドロキシアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析、及びアフィニティクロマトグラフィーを使用して精製することができ、アフィニティクロマトグラフィーが典型的な精製技術である。アフィニティリガンドとしてのプロテインＡの適切性は、抗体に存在するあらゆる免疫グロブリンＦｃドメインの種及びアイソタイプに依存する。プロテインＡを使用して、ヒトγ１、γ２、又はγ４重鎖に基づいた抗体を精製することができる（例えば、Lindmark et al., 1983 J. Immunol. Meth. 62:1-13参照）。プロテインＧは、全てのマウスアイソタイプ及びヒトγ３に推奨される（例えば、Guss et al., 1986 EMBO J. 5:1567-1575参照）。アフィニティリガンドが付着するマトリックスは、アガロースであることが最も多いが、他のマトリックスも利用可能である。力学的に安定なマトリックス、例えば制御された細孔ガラス又はポリ（スチレンジビニル）ベンゼンは、アガロースを用いて達成され得るより迅速な流速及びより短い処理時間を可能とする。抗体がＣＨ３ドメインを含む場合、Bakerbond ABX（商標）樹脂（J. T. Baker、フィリップスバーグ、ニュージャージー州）が精製のために有用である。タンパク質精製のための他の技術、例えばイオン交換カラム上での分画、エタノールによる沈降、逆相ＨＰＬＣ、シリカクロマトグラフィー、陰イオン又は陽イオン交換樹脂上でのヘパリンセファロース（商標）クロマトグラフィー（例えばポリアスパラギン酸カラム）、クロマトフォーカッシング、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及び硫酸アンモニウム沈降法もまた、回収しようとする抗体に依存して利用可能である。
【０２５０】
任意の予備精製工程（群）の後に、関心対象の抗体と混入物とを含む混合物を、典型的には低塩濃度（例えば約０〜０．２５Ｍの塩）で行なわれる、ｐＨ約２．５〜４．５の溶出緩衝液を使用した、低いｐＨでの疎水性相互作用クロマトグラフィーにかけ得る。
【０２５１】
治療用途
別の実施態様では、本明細書において開示された抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、本明細書に記載されているようなＩＬ−２３ｐ１９の発現に関連した様々な障害の処置に有用である。ＩＬ−２３に関連した障害を処置するための方法は、治療有効量の抗ＩＬ−２３Ａ抗体をそれを必要とする被験者に投与する工程を含む。
【０２５２】
抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、非経口、皮下、腹腔内、肺内、及び鼻腔内、並びに局所的な免疫抑制処置を所望の場合には病巣内投与（灌流するか、又はさもなくば移植前に移植片を抗体と接触させることを含む）をはじめとする任意の適切な手段によって投与される。抗ＩＬ−２３Ａ抗体又は薬剤は、例えば、注入として又はボーラスとして投与され得る。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。さらに、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は適切には、特に漸減している投与量の抗体を用いてのパルス注入によって投与される。１つの態様では、投薬は、一部には投与が短時間であるか又は慢性であるかに依存して、注射によって、最も好ましくは静脈内又は皮下注射によって行なわれる。１つの態様では、抗ＩＬ−２３抗体の投薬は、皮下注射によって与えられる。
【０２５３】
疾患の予防又は治療のために、抗体の適切な投与量は、上記に定義されているような処置しようとする疾患の種類、疾患の重度及び経緯、該抗体が予防目的で投与されるか又は治療目的で投与されるか、以前の療法、患者の臨床履歴、並びに該抗体に対する応答、並びに担当医師の慎重さなどの様々な要因に依存するだろう。該抗体は、一度に又は一連の処置をかけて患者に適切に投与される。
【０２５４】
「抑制」という用語は、「寛解」及び「軽減」と同じ内容で本明細書において使用され、疾患の１つ以上の特徴の減少を意味する。
【０２５５】
前記抗体は、良い医療行為にかなっている様式で製剤化され、秤量され、投与される。この文脈において考えられる因子としては、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳動物、個々の患者の臨床容態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与法、投与計画、及び医療従事者には公知である他の因子が挙げられる。投与しようとする抗体の「治療有効量」はこのような配慮によって左右されるだろう。
【０２５６】
前記抗体は、問題の障害を予防又は治療するために現在使用されている薬剤の１つ以上と共に場合により製剤化され得る。このような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在する抗ＩＬ−２３Ａ抗体の量、障害又は処置の種類、及び上記に考察された他の因子に依存する。
【０２５７】
ＩＬ−２３に関連した障害
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体又は薬剤は、ＩＬ−２３の異常な発現によって、例えば免疫細胞（例えばリンパ球又は樹状細胞）の不適切な活性化によって特徴付けられる免疫学的障害を治療又は予防するのに有用である。このような異常なＩＬ−２３の発現は、例えば、上昇したＩＬ−２３タンパク質レベルに起因する可能性がある。
【０２５８】
免疫細胞の不適切な活性化によって特徴付けられ、そして本明細書に記載の方法によって治療又は予防することのできる免疫学的疾患は、例えば、該障害の根底にある過敏症反応（群）の種類（群）によって分類され得る。これらの反応は、典型的には、４つの種類に分類される：アナフィラキシー反応、細胞傷害性（細胞溶解性）反応、免疫複合体反応、又は細胞性免疫（ＣＭＩ）反応（遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応とも呼ばれる）。（例えば、Fundamental Immunology (William E. Paul ed., Raven Press, N.Y., 3rd ed. 1993)参照）。免疫学的疾患としては、炎症疾患及び自己免疫疾患が挙げられる。
【０２５９】
免疫学的疾患の例としては、以下が挙げられる：乾癬、炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎又はクローン病、及び脊椎関節炎、例えば強直性関節炎、Ｘ線所見が認められない軸性脊椎関節炎、末梢性脊椎関節炎、又は乾癬性関節炎。
【０２６０】
１つの態様では、本発明の脈絡において、免疫学的疾患は乾癬である。乾癬は、機能障害を示すケラチノサイト分化及び過増殖、並びに炎症性Ｔ細胞及び樹状細胞の顕著な蓄積によって特徴付けられる、皮膚の慢性的な炎症疾患である。例えば、免疫学的疾患としては、例えば全身療法又は光線療法の候補である患者における、尋常性乾癬、例えば慢性尋常性乾癬、例えば中等度から重度の慢性尋常性乾癬が挙げられる。１つの態様では、免疫学的疾患は中等度から重症の尋常性乾癬であり、患者は、シクロスポリン、メトトレキサート、ソラレン、又は長波長紫外線光（ＰＵＶＡ）をはじめとする他の全身療法に対して応答しなかったか、又は禁忌であるか、又は不耐容性である患者である。
【０２６１】
例えば、免疫学的疾患としては、手掌膿疱性乾癬、滴状乾癬、逆乾癬、膿疱性乾癬、又は乾癬性紅皮症（erythodermic psoriasis）（乾癬性紅皮症（psoriatic erythroderma）としても知られる）が挙げられる。例えば、免疫学的疾患としては汎発型膿疱性乾癬（ＧＰＰ）が挙げられる。
【０２６２】
乾癬について、疾患の重症度は、罹患した体表面積（ＢＳＡ）によって特徴付けられ得、５％未満が軽度、５〜１０％が中等度、１０％超えが重度と判断される。場合によっては、疾患状態は、紅斑、硬結、落屑の複合尺度である乾癬の面積と重症度の指標（ＰＡＳＩ）、並びに、０〜７２の範囲のスコアを有する乾癬に罹患したＢＳＡを使用して測定される。１つの態様では、特定の時点（例えば１２又は１６週目）におけるスコアの基線からの７５％の減少であるＰＡＳＩ７５（ＰＡＳＩ ７５）を達成している患者の比率を、乾癬処置、例えば乾癬処置試験における主要評価項目として使用する。１つの態様では、特定の時点（例えば１２又は１６週目）におけるスコアの基線からの９０％の減少であるＰＡＳＩ９０（ＰＡＳＩ ９０）を達成している患者の比率を、乾癬処置、例えば乾癬処置試験における主要評価項目として使用する。
【０２６３】
１つの態様では、本発明に記載の方法によって例えば抗体Ａを使用して１２週目にＰＡＳＩ９０を達成した患者の比率は、少なくとも６０％、少なくとも６５％、又は少なくとも７０％である。
【０２６４】
１つの態様では、特定の時点（例えば１２又は１６週目）において消失（スコアは０）又はほぼ消失（スコアは１）のｓＰＧＡスコアを達成した患者の比率を、乾癬処置、例えば乾癬処置試験における主要評価項目として使用する。
【０２６５】
１つの態様では、本発明の脈絡において処置される患者は、１０％以上の体表面積が罹患し、ＰＡＳＩが１２以上及び／又はｓＰＧＡスコアが中等度及びそれ以上（スコアは少なくとも３）の疾患重症度を有する、乾癬性関節炎を伴う又は伴わない、安定した中等度から重度の慢性尋常型乾癬を有する患者である。１つの態様では、本発明の脈絡において処置される患者は、処置開始前に少なくとも６カ月間の乾癬疾患持続期間を有する患者である。
【０２６６】
１つの態様では、本発明の脈絡において、免疫学的疾患は乾癬性関節炎である。乾癬性関節炎では、患者は、爪ジストロフィー、指の炎症（指炎）、及びリウマチ因子についての血清検査陰性と特徴的なＸ線画像所見（関節辺縁部付近の不明確な骨化）と組み合わせた、乾癬皮膚病変又は乾癬病歴を有する。臨床試験における乾癬性関節炎の処置の有効性は、関節リウマチ試験に主に使用されている、米国リウマチ学会（ＡＣＲ）複合有効性尺度を達成している患者の比率を使用して頻繁に計測される。ＡＣＲ２０は、処置開始後のいくつかの時点（例えば２４週間目）を基線と比較した場合に、腫脹関節数及び圧痛関節数の少なくとも２０％の改善並びに５つのＡＣＲコアセット尺度のうち３つの２０％の改善の達成を示す。
【０２６７】
１つの態様では、例えば２４週目における、ＡＣＲ２０応答者（米国リウマチ学会の応答基準の２０％の改善）の比率を、乾癬性関節炎の処置、例えば乾癬性関節炎の処置試験における主要評価項目として使用する。
【０２６８】
１つの態様では、免疫学的疾患は乾癬性関節炎、例えば活動性乾癬性関節炎であり、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、例えば兆候及び症状を低減させるために、単独で、又は１つ以上の生物学的製剤ではないＤＭＡＲＤ（疾患修飾抗リウマチ薬）と組み合わせて使用される。１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、構造的損傷の進行を抑制するために及び／又は身体機能を改善するために使用されるか又は適応される。
【０２６９】
１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、乾癬性関節炎、例えば活動性乾癬性関節炎の処置のために、例えば以前の生物学的製剤ではないＤＭＡＲＤ療法に対する応答が不適切であった場合に、単独で又はメトトレキサート（ＭＴＸ）と組み合わせて使用される。１つの態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、Ｘ線によって測定されるような周辺の関節の損傷の進行速度を低下させるために、及び／又は身体機能を改善するために使用される。
【０２７０】
１つの態様では、本発明の脈絡において、免疫学的疾患は、体軸性（脊髄）脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）（強直性脊椎炎（ＡＳ、Ｘ線所見が認められるａｘ−ＳｐＡとも呼ばれる）及びＸ線所見が認められないａｘ−ＳｐＡを含む）である。
【０２７１】
１つの態様では、本発明の脈絡において、免疫学的疾患は強直性脊椎炎である。強直性脊椎炎（ＡＳ）は、主に中軸骨格及び仙腸関節に発症する炎症性疾患である。該疾患の他の筋骨格徴候としては、末梢性関節炎及び腱付着部炎が挙げられる。関節外疾患としては、前部ブドウ膜炎、骨粗鬆症、主に心臓弁に発症する心疾患、腎疾患、肺疾患、消化管疾患、及び皮膚疾患が挙げられる。ＡＳは男性に多く、男性対女性の比率は３：１である。発症のピーク年齢は典型的には１０代又は２０代である。世界中のＡＳの推定罹患率は、約０．５％から０．０７％の範囲である。ＡＳ患者は、身体機能及び働く能力を失うようであり、適切な処置が患者に投与されなければクオリティ・オブ・ライフに対してかなりの影響を及ぼすようである。
【０２７２】
強直性脊椎炎では、患者は、炎症性背部疼痛、非対称な末梢性関節炎、指の炎症（指炎）、及び関節外の特色、例えばぶどう膜炎、並びにヒト白血球抗原Ｂ２７との強い遺伝子的関連を有する。１つの態様では、例えば２４週間目における強直性脊椎炎疾患活動性スコア４０（ＡＳＤＡＳ４０）の比率を、強直性脊椎炎の処置、例えば強直性脊椎炎の処置試験における主要評価項目として使用する。
【０２７３】
１つの態様では、本発明の脈絡において、免疫学的疾患はＸ線所見が認められない体軸性脊椎関節炎（ａｘ−ＳｐＡ）である。ＡＳよりも最近になって定義された実体である、Ｘ線所見が認められない体軸性脊椎関節炎は、ＡＳと同じ病理学的プロセスの初期徴候を示すと考えられるが、幾人かの患者（特に女性）は、Ｘ線所見が認められる疾患へと進行しない場合があることが認められることが増え、それ故、この疾患の明確に異なるサブタイプを有すると考えられ得る。
【０２７４】
医薬組成物及びその投与
抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含む組成物を、免疫学的障害を有する又は有するリスクがある被験者に投与することができる。本明細書において使用する「被験者」という用語は、抗ＩＬ−２３Ａ抗体を投与することのできる任意の哺乳動物患者、例えば、ヒト及び非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、げっ歯類、並びにイヌを意味する。本明細書に記載の方法を使用した処置に特に意図される被験者としては、ヒトが挙げられる。該抗体を、単独で又は他の組成物と組み合わせてのいずれかで、免疫学的障害の予防又は治療において投与することができる。
【０２７５】
このような医薬組成物に使用するための抗ＩＬ−２３Ａ抗体、例えば抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、又は抗体Ｄが本明細書に記載されている。
【０２７６】
様々な送達システムが知られており、これを使用して抗ＩＬ−２３Ａ抗体を投与することができる。導入法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、及び経口経路が挙げられるがこれらに限定されない。抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、例えば、注入、ボーラス、又は注射によって投与されてもよく、そして、他の生物学的に活性な薬剤、例えば化学療法剤と一緒に投与されてもよい。投与は全身性であっても局所性であってもよい。１つの実施態様では、投与は、皮下注射による。このような注射用の製剤は、隔週毎に１回投与され得る例えばプレフィルドシリンジに調製され得る。
【０２７７】
具体的な実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤を用いて、又は埋込剤を用いて投与され、該埋込剤は、多孔性材料、非多孔性材料、又はゲル性材料（サイラスティック膜などの膜を含む）、又は繊維である。典型的には、該組成物を投与する場合に、抗ＩＬ−２３Ａ抗体又は薬剤が吸収しない材料が使用される。
【０２７８】
他の実施態様では、抗ＩＬ−２３Ａ抗体は、徐放性システムで送達される。１つの実施態様では、ポンプが使用され得る（例えばLanger, 1990, Science 249:1527-1533; Sefton, 1989, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald et al., 1980, Surgery 88:507; Saudek et al., 1989, N. Engl. J. Med. 321:574参照）。別の実施態様では、ポリマー材料が使用され得る。（例えば、Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., CRC Press, Boca Raton, Fla., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., Wiley, New York, 1984); Ranger and Peppas, 1983, Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61. See also Levy et al., 1985, Science 228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105参照）。他の徐放性システムも、例えば上記のLangerにおいて考察されている。
【０２７９】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を典型的には、治療有効量の抗体と１つ以上の薬学的に適合性の成分とを含む医薬組成物として投与する。
【０２８０】
典型的な実施態様では、医薬組成物は、ヒトへの静脈内投与又は皮下投与に適合した医薬組成物として、慣用的な手順に従って製剤化される。典型的には、注射による投与用の組成物は、無菌等張水性緩衝液中の溶液である。必要であれば、該医薬はまた、可溶化剤及び局所麻酔剤、例えばリグノカインを含むことにより、注射部位における疼痛を和らげることができる。一般的には、成分は、別々に又は単位投与剤形内に一緒に混合されてのいずれかで、例えば凍結乾燥粉末又は水分非含有の濃縮物として、活性物質の量を示したアンプル又はサッシェなどの密閉容器で供給される。該医薬を注入によって投与しようとする場合、それを、無菌の医薬等級の水又は食塩水を含有している注入瓶を用いて施薬することができる。該医薬を注射によって投与する場合、成分を投与前に混合することができるように、注射用滅菌水又は食塩水のアンプルを提供し得る。
【０２８１】
さらに、医薬組成物は、（ａ）凍結乾燥形の抗ＩＬ−２３Ａ抗体を含有している容器と、（ｂ）注射用の薬学的に許容される希釈剤（例えば滅菌水）を含有している第二の容器とを含む、医薬キットとして提供され得る。薬学的に許容される希釈剤は、凍結乾燥させた抗ＩＬ−２３Ａ抗体の復元又は希釈のために使用され得る。このような容器（群）に場合により付随されるのは、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府当局によって定められた形式の通知であり得、この通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の当局による承認を反映する。
【０２８２】
本発明の状況において使用される医薬組成物の例は、本明細書における以下の実施例４に開示されている。
【０２８３】
本発明は、以下の実施例にさらに記載され、この実施例は本発明の範囲を制限するためのものではない。
【０２８４】
実施例
実施例１：臨床試験
実施例１ａ、１ｂ及び１ｃに示された結果は、同じ臨床試験から導かれる。
【０２８５】
実施例１ａ：試験
この試験は、中等度から重度の尋常性乾癬を有する患者における抗体Ａ対ウステキヌマブの有効性及び安全性を評価した。
【０２８６】
１６６人の患者を、抗体Ａの３つの用量処方計画のうちの１つ（１８mgの１回注射；０及び４週目に９０又は１８０mg）又はウステキヌマブ（４５又は９０mg）に無作為に割り当てた。ＰＡＳＩ（乾癬の面積と重症度の指標）、ｓＰＧＡ（医師による静的全体評価）及び安全性パラメーターを評価した。主要評価項目は、１２週目におけるＰＡＳＩ ９０の達成（ＰＡＳＩスコアの基線からの９０％以上の減少の達成）であり、一次分析は、２つの最も高い用量の抗体Ａ（プールされたもの）をウステキヌマブと比較する。
【０２８７】
一次分析は、抗体Ａがウステキヌマブより優れていることを示した（抗体ＡではＰＡＳＩ ９０の応答率は７７．１％であり、これに対してウステキヌマブでは４０％である［ｐ＜０．０００１］）。０（消失）又は１（ほぼ消失）のｓＰＧＡスコアが、抗体Ａの患者の９０．４％によって達成されたが、これに対して、ウステキヌマブ患者では６７．５％であった。病変の完全な消失（ＰＡＳＩ １００）は、抗体Ａの患者の４５．８％及びウステキヌマブ患者の１７．５％において達成された。有害事象は処置群間で類似し、薬物に関連した深刻な又は重篤なＡＥ（有害事象）はなかった。
【０２８８】
抗体ＡによるＩＬ−２３ｐ１９の選択的遮断は、中等度から重度の尋常性乾癬を有する患者においてウステキヌマブよりも優れた臨床応答を伴う。
【０２８９】
実施例１ｂ：試験
目的：選択的ＩＬ−２３ｐ１９アンタゴニストモノクローナル抗体である抗体Ａの有効性及び安全性を、中等度から重度の尋常性乾癬を有する患者（乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を併発している及び併発していない患者を含む）において評価し、ウステキヌマブと比較した。
【０２９０】
方法：この第２相試験において、１６６人の患者を、抗体Ａの３つの用量処方計画の１つ（０週目に１８mgの１回量；０、４及び１６週目に９０又は１８０mg）又はウステキヌマブ（０、４及び１６週目に４５又は９０mg）の皮下注射を受けるように無作為に割り当てた（１：１：１：１の比）。皮膚病変を、乾癬の面積と重症度の指標（ＰＡＳＩ）を使用して評価し、１２週目の主要評価項目はＰＡＳＩ ９０（基線からの９０％の改善）であった。ＰｓＡ（リウマチ学者によって診断されたか又は疑われる）を併発している患者において、疼痛を、基線並びに４、１２及び２４週目において視覚的アナログスケール（疼痛−ＶＡＳ）を使用して評価した。この中間分析では、全患者が１２週目の来診時に完了し；１２週目以後のデータは不完全である。
【０２９１】
結果：１２週目におけるＰＡＳＩ ９０応答という主要評価項目は、それぞれ１８、９０及び１８０mgの群の抗体Ａ患者の３２．６％（１４／４３）、７３．２％（３０／４１）及び８１．０％（３４／４２）、並びにウステキヌマブ患者の４０．０％（１６／４０）によって達成された。１８、９０及び１８０mgの群の抗体Ａとウステキヌマブとの間の１２週目におけるＰＡＳＩ ９０応答についての両側コクラン・マンテル・ヘンツェル検定により、それぞれ０．４３３７、０．００１３、及び＜０．０００１のｐ値が得られた。１６６人の患者の中で、４６人（２７．７％）がＰｓＡを併発していた。１２週目における疼痛−ＶＡＳの基線からの減少率の中央値は、抗体Ａの１８、９０及び１８０mgの用量群の患者のそれぞれ３１．９％、７０．２％及び５８．４％であり、これに対してウステキヌマブで処置された患者では５７．３％であった。疼痛−ＶＡＳの５０％超の減少（事後に規定された）が１２週目に、抗体Ａの１８、９０及び１８０mgの用量群の患者のそれぞれ２９％（２／７）、７３％（８／１１）及び５０％（６／１２）に達成され、これに対し、ウステキヌマブで処置された患者では５４％（７／１３）であった。図１は、疼痛−ＶＡＳスコアの減少が、早くも４週目に観察され、２４週間を通じて維持されたことを実証する（不完全なデータ）。有害事象（ＡＥ）は処置群間で類似し、薬物に関連した深刻な又は重篤なＡＥはなかった。
【０２９２】
結論：抗体Ａを用いてのＩＬ−２３ｐ１９の選択的遮断は、中等度から重度の尋常性乾癬を有する患者の皮膚病変に対してウステキヌマブよりも優れた臨床応答を伴う。ウステキヌマブを上回る疼痛−ＶＡＳの数値の改善も、ＰｓＡ患者において観察された。
【０２９３】
１２週目におけるＰＡＳＩ ５０、ＰＡＳＩ ７５及びＰＡＳＩ １００の応答も、上記の試験において決定された。それらは、１８、９０及び１８０mgの群の抗体Ａの患者のそれぞれ９３％、９５％及び１００％、並びにウステキヌマブ患者の８７％という、ＰＡＳＩ ５０を達成した患者の比率を１２週目に示した。経時的なＰＡＳＩ ５０の達成が図２に示される。
【０２９４】
それらはまた、１８、９０及び１８０mgの群の抗体Ａの患者のそれぞれ７６％、９０％及び９８％、並びにウステキヌマブ患者の６８％という、ＰＡＳＩ ７５を達成した患者の比率を１２週目に示した。経時的なＰＡＳＩ ７５の達成が図３に示される。
【０２９５】
それらはまた、１８、９０及び１８０mgの群の抗体Ａの患者のそれぞれ１８％、４１％及び４９％、並びにウステキヌマブ患者の１５％という、ＰＡＳＩ １００を達成した患者の比率を１２週目に示した。経時的なＰＡＳＩ １００の達成が図５に示される。
【０２９６】
経時的なＰＡＳＩ ９０の達成が図４に示される。
【０２９７】
実施例１ｃ：試験
本試験は、中等度から重度の慢性尋常性乾癬を有する患者における、ウステキヌマブと比較した、選択的ＩＬ−２３ｐ１９阻害剤（抗体Ａ）を用いての処置後の臨床応答の発生及び持続時間を評価した。
【０２９８】
材料及び方法：この多施設無作為化二重盲検（抗体Ａの用量群の中で）第ＩＩ相試験において、中等度から重度の慢性尋常性乾癬を有する１６６人の患者を、３つの異なる用量処方計画（１８mgの１回注射；０、４及び１６週目に９０又は１８０mg）の抗体Ａ又はウステキヌマブ（０、４及び１６週目に、体重に基づいて４５又は９０mg）のいずれかの皮下注射を受けるように割り当てた。ＰＡＳＩを０、１、２、４、６及び８週目に評価し、その後、計４８週間におよび４週間毎に評価した。安全性を、有害事象（ＡＥ）を記録することによって来診時に毎回評価した。
【０２９９】
結果：２４週目に、ＰＡＳＩ ９０が、９０mg及び１８０mgの抗体Ａ群の患者のそれぞれ６６％（２７／４１）及び８６％（３６／４２）によって達成され、これに対して、ウステキヌマブを受けた患者では５５％（２２／４０）であった。病変の完全な消失（ＰＡＳＩ １００）が、９０mg及び１８０mgの抗体Ａ群の患者の４１％（１７／４１）及び５７％（２４／４２）において達成され、これに対してウステキヌマブを受けた患者では２８％であった。ＰＡＳＩ ９０の発生までの時間は、ウステキヌマブ群の患者と比較して、９０mg及び１８０mgの抗体Ａ群の患者では約２倍速かった（ＰＡＳＩ ９０の発生までの日数の中央値＝それぞれ５７日間［両方の抗体Ａの用量群において；約８週間］対１１３日間［約１６週間］、ｐ＝０．００１６［９０mg］及びｐ＜０．０００１［１８０mg］）。ＰＡＳＩ ９０を達成した９０mg及び１８０mgの抗体Ａ群の患者は、ウステキヌマブを受けた患者よりも長くその応答を維持した（ＰＡＳＩ ９０を初めて失った患者が５０％となるまでの日数＝それぞれ、３３７日間［両方の抗体Ａの用量群において；約４８週間］対２５３日間［約３６週間］）。ＡＥは処置群間で類似し、あらゆるＡＥに対する用量反応関係は存在しなかった。７人の患者が深刻なＡＥを報告し（１８mgの抗体Ａ群において４人、９０mgの抗体Ａ群において２人、ウステキヌマブ群において１人）；全員が試験薬に無関連と判断された。
【０３００】
同試験は、抗体Ａでは、患者の６９％及び６６％（それぞれ、１８０mg及び９０mg）が、４週目までにＰＡＳＩ ５０を達成するという急速な効果の発生を起こし、これに対して、ウステキヌマブ患者では４５％であることを示した。８週目までに、抗体Ａ患者（それぞれ、１８０mg及び９０mg）の８３％及び８０％がＰＡＳＩ ７５を達成し、これに対し、ウステキヌマブ患者では６０％であった。１２週目までに、ＰＡＳＩ ９０（主要評価項目）を達成している患者の比率は、１８０mg及び９０mgの抗体Ａ群において８１％及び７３％であり、これに対してウステキヌマブでは４０％であった。体重は、抗体Ａの有効性に対して殆ど影響を及ぼさなかった。２０週目に、抗体Ａ患者（それぞれ、１８０mg及び９０mg）の９０％及び７６％がＰＡＳＩ ９０を達成し、これに対してウステキヌマブでは５５％であり；抗体Ａ患者の６２％及び５１％が、病変の完全な消失（ＰＡＳＩ １００）を示し、これに対してウステキヌマブ患者では２５％であった。臨床応答は、１８０mg及び９０mgの抗体Ａ用量群において３６週目以降も高いレベルで維持された。ＰｓＡ患者では、抗体Ａ（１８０mg及び９０mg、プールされたもの）ではウステキヌマブと比べて１２週目に疼痛のより大きな減少が観察された（６８％対５７％）。乾癬性関節炎患者では、疼痛は、視覚的アナログスケールによって評価され、基線からの変化率の中央値として表現された。
【０３０１】
結論：抗体ＡによるＩＬ−２３の選択的遮断は、ウステキヌマブによるＩＬ−１２及びＩＬ−２３の遮断と比較して、応答の優れた効力、より迅速な応答の発生、及びより長い応答持続時間を示す。
【０３０２】
同試験において、皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ）及びＥｕｒｏＱｏｌ−５Ｄ（ＥＱ−５Ｄ）を、０、１２、２４、及び４８週目に完成させた。ＤＬＱＩの総スコアの基線からの変化率の中央値（記述的に及びファン・エルターレン検定によって分析）を、１２及び２４週目のウステキヌマブと比較した。０又は１のＤＬＱＩスコアを達成している患者の比率も評価した。ＥＱ−５Ｄ指標スコアを記述的に分析した。プールされた９０mg及び１８０mgの群の抗体Ａの結果が報告されている。
【０３０３】
基線では、ＤＬＱＩスコアの中央値は、抗体Ａに無作為化された患者では１３．０であり、これに対してウステキヌマブに無作為化された患者では１６．０であった。ＥＱ−５Ｄ指標スコアの平均値は、両方の処置群において０．７であった。１２週目におけるＤＬＱＩスコアの改善率の中央値は、ウステキヌマブを受けた患者よりも、抗体Ａを受けた患者の方が大きかった（それぞれ、１００％対９０．６％；ｐ＝０．０３０４）。２４週目に０又は１のＤＬＱＩスコアを有する患者の比率は、抗体Ａの患者では８０％であったが、これに対して、ウステキヌマブ患者では６１％であった。１２週目に、抗体Ａの患者は、ウステキヌマブの患者と比較してＥＱ−５Ｄスコアの平均値の５０％以上の改善を示すことが観察された（それぞれ、０．３対０．２）。これは２４週目にも持続されていた。
【０３０４】
中等度から重度の尋常性乾癬患者では、抗体ＡによるＩＬ−２３の選択的遮断は優れた効力を示し、ウステキヌマブと比較してＱｏＬ転帰の有意な改善を提供する。
【０３０５】
同試験において、抗体Ａの有効性を、頭皮乾癬、掌蹠乾癬、及び爪乾癬の処置について評価した。
【０３０６】
頭皮乾癬重症度指標（ＰＳＳＩ）及び掌蹠乾癬の面積と重症度の指標（ＰＰＡＳＩ）を使用して、それぞれ頭皮乾癬及び掌蹠乾癬を評価した。爪乾癬重症度指標（ＮＡＰＳＩ）は手の上のみにおいて評価された。評価は、基線及び（基線において症状を有していた者において）１、２、４、６、８、１２週目、及び４週間毎に４８週目まで実施された。兆候又は症状を全く有さないと記述された患者は、その来診において０の総スコアが割り当てられた。抗体Ａ（９０mg及び１８０mg、プールされたもの）の基線からの改善率の中央値を、ウステキヌマブのそれと比較した。
【０３０７】
１５４人（９２．８％）の患者が頭皮乾癬を有し、４２人（２５．３％）の患者が掌蹠乾癬を有し、９６人（５７．８％）の患者が爪乾癬を有していた。頭皮疾患及び掌蹠疾患は迅速に応答し；２週目までに、抗体Ａにより処置された患者は、ＰＳＳＩ及びＰＰＡＳＩの基線からの５０％及び５１％の改善を示し、これに対して、ウステキヌマブにより処置された患者では３７％及び３０％であった。６週目までに、抗体Ａ群及びウステキヌマブ群の両方の患者が頭皮乾癬の完全な消失を示し、これは試験中ずっと維持された。ＰＰＡＳＩについては、完全な消失が抗体Ａでは６週目に、ウステキヌマブでは１６週目に見られ、これは試験中ずっと維持された。爪疾患はより緩徐に寛解し、６週目に抗体ＡではＮＡＰＳＩは３０％改善され、これに対してウステキヌマブでは０％であった。１２週目までのＮＡＰＳＩの改善は、それぞれ、抗体Ａ及びウステキヌマブについて４１％及び３６％であり、２４週目までのＮＡＰＳＩの改善は、それぞれ、６１％及び６７％であった。
【０３０８】
抗体ＡによるＩＬ−２３の選択的遮断は、頭皮乾癬、掌蹠乾癬、及び爪乾癬の処置において有望な効力を示し、これはより迅速な改善が、ウステキヌマブと比較して抗体Ａを用いて達成され得ることを示唆する。
【０３０９】
実施例１ｄ：試験
薬物中止後、及び、再処置後、又はウステキヌマブから抗体Ａに切り替えた後の臨床応答を試験する。
【０３１０】
材料及び方法：上記の第ＩＩ相試験における中等度から重度の尋常性乾癬を有する１６６人の患者の中で、成功裡に４８週間を完了したか又はそのＰＡＳＩ応答が試験完了前に５０％以下に下降した１０９人の患者は、非盲検継続（ＯＬＥ）試験に参加し、９０mgの抗体Ａを用いて１２週間毎に処置された。有効性（ＰＡＳＩ ９０及び１００）及び安全性（ＡＥ）を評価した。欠落している有効性のデータについては無応答による補完を使用した。
【０３１１】
結果：ＯＬＥの開始時には、第ＩＩ相試験の抗体Ａ群（１８mg、９０mg、及び１８０mg）及びウステキヌマブ群の患者のＰＡＳＩ ９０の比率はそれぞれ、０％（０／２２）、５３．６％（１５／２８）、５０．０％（１６／３２）及び１４．８％（４／２７）であった。９０mgの抗体Ａの１回の注射を受けてから１２週間後、各群の患者の５９．１％（１３／２２）、７１．４％（２０／２８）、６８．８％（２２／３２）及び６６．７％（１８／２７）がＰＡＳＩ ９０を達成した。第ＩＩ相試験の全ての無応答者の中で（ＰＡＳＩの改善は５０％未満）、４８．６％（１７／３５）が、９０mgの抗体Ａの１回の注射を受けてから１２週間後にＰＡＳＩ ９０を達成した。さらに、ＰＡＳＩ ９０応答を示すＯＬＥに参加した全ての患者が、ＰＡＳＩ ９０応答を維持した。同様に、ＯＬＥ開始時のＰＡＳＩ １００の比率は、４つの第ＩＩ相群についてそれぞれ０％（０／２２）、３９．３％（１１／２８）、２８．１％（９／３２）、及び３．７％（１／２７）であった。これらは、９０mgの抗体Ａの１回の注射から１２週間後には３１．８％（７／２２）、４２．９％（１２／２８）、４０．６％（１３／３２）及び３７．０％（１０／２７）まで増加した。ＡＥは、先行している第ＩＩ相試験と類似していた。１人の患者が深刻なＡＥ（１８mgの抗体Ａ群）を経験したが、これは試験薬には無関連と判断された。
【０３１２】
結論：事前にウステキヌマブで処置された患者は、抗体Ａに対して良好に応答した。さらに、抗体Ａを用いての再処置は、ＰＡＳＩ ９０応答率を維持したか又は改善した。
【０３１３】
実施例２：有効性の評価
抗体Ａを、本明細書に記載の用量及び用量処方計画で患者に投与する。抗体Ａの有効性は、公知の方法を使用して決定される、以下の１つ以上の評価項目によって評価される。評価項目は、例えば、投与後４、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２、７６、又は１０４週目の１つ以上において、又は以下に示されているように測定される。
【０３１４】
乾癬：
・例えば１２週目における、ＰＡＳＩスコアの基線からの９０％以上の減少の達成（ＰＡＳＩ９０）。
・例えば１２及び２４週目における、ＰＡＳＩスコアの基線からの７５％以上の減少の達成（ＰＡＳＩ７５）。
・例えば１２週目における、ＰＡＳＩスコアの基線からの１００％の減少の達成（ＰＡＳＩ１００）。
・例えば１２週目における、ＰＡＳＩスコアの基線からの５０％以上の減少の達成（ＰＡＳＩ５０）。
・例えば２４週目における、ＰＡＳＩ９０の達成。
・例えば１２週目における、消失又はほぼ消失のｓＰＧＡの達成。
・例えば１２週目における、基線からのＰＡＳＩの減少率。
・ＰＡＳＩ５０応答が消失するまでの時間。この評価項目は、最初の処置時点から、応答が達成された後に基線と比較してＰＡＳＩスコアが初めて５０％未満減少した時点まで計算される。
【０３１５】
他の評価項目は以下の通りである：
・例えば４、６、８、１６、２０、２８、３２、３６、４０、４４、４８週目における、ＰＡＳＩ９０及びＰＡＳＩ７５の達成。
・例えば４、６、８、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８週目における、ＰＡＳＩ１００、ＰＡＳＩ５０の達成、及びＰＡＳＩの基線からの減少率。
・例えば４、６、８、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８週目における、消失又はほぼ消失のｓＰＧＡの達成。
・ＰＡＳＩ５０応答の発生までの時間（最初の処置時点から、基線と比較してＰＡＳＩスコアが初めて５０％以上減少した時点まで）。
・例えば４、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８週目における、ＮＡＰＳＩ（爪乾癬重症度指標）、ＰＳＳＩ（頭皮乾癬重症度指標）、及びＰＰＡＳＩ（掌蹠乾癬の面積と重症度の指標）の基線からの変化率。
・例えば４、１２、２４、３６、４８週目における、ＰＧＡＲ（患者による全般評価の順位）及びＰＡＩ（患者による痒みの評価）の基線からの評価。
・例えば１２週目における、疼痛−ＶＡＳの基線からの変化（乾癬性関節炎のみを有する患者の亜群において）。
・例えば４、６、８、１２、１６、２０、２４、４８週目における、皮膚疾患のＱＯＬ指標（ＤＬＱＩ）の基線からの変化。
・例えば１２週目における、ＥＱ−５Ｄ（ＥｕｒｏＱｏＬグループの質問票）ＶＡＳスコア（視覚的アナログスケール）の基線からの変化。
・例えば１２週目における、ＥＱ−５Ｄ指標スコアの基線からの変化。
・例えば１２週目において、皮膚疾患のＱＯＬ指標（ＤＬＱＩ）スコア０又は１を達成している患者の比率。
・例えば１６週目における、ＰＳＳ（乾癬症状スケール）の総スコアを使用して評価された乾癬症状の基線からの変化。
・例えば１６週目における、ＰＳＳの総スコア０の達成。
【０３１６】
乾癬性関節炎（例えば４、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２、７６、１０４週目の１つ以上において評価された応答）：
・例えば４、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８週目における、乾癬性関節炎のスクリーニング及び評価（ＰＡＳＥ）の質問票。
・例えば４、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８週目における、米国リウマチ学会の応答基準の２０％の改善（ＡＣＲ２０）。
・米国リウマチ学会の応答基準の５０％及び７０％の改善（ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０）。
・臨床疾患活動性指標（ＣＤＡＩ）。
・２８箇所の関節についての疾患活動性スコア（ＤＡＳ２８）。
・全２０本の指の中で罹患している数が評価された（それぞれの指について有り又は無しとして、０〜２０本の範囲の指（手指及び足指））、指炎（指全体の腫脹）。
・腱付着部炎（Ｌｅｅｄｓ腱付着部炎指標（ＬＥＩ）の６つの部位における圧痛の有無によって評価される、腱及び靭帯付着部の炎症）。
・圧痛又は疼痛を有する関節の数、腫脹した関節の数を含む、個々のＡＣＲ成分。
・患者による疾患活動性及び関節疼痛の全般評価。
・医師による疾患活動性の全般評価。
・健康評価質問票−機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）の応答、健康評価質問票−機能障害指数（ＨＡＱ−ＤＩ）。
・Ｃ反応性タンパク質レベル。
・赤血球沈降速度。
・患者により報告される転帰の尺度には、バス強直性脊椎炎疾患活動性指標（ＢＡＳＤＡＩ）が含まれていた。バス強直性脊椎炎活動性指標（ＢＡＳＤＡＩ）のスコア。
・３６項目の医学転帰試験略式健康調査（ＳＦ−３６）のバージョン２。
・乾癬症状の一覧表。
・例えば２４、５２、１０４週目における修正トータルシャープスコア（ｍＴＳＳ）。
・圧痛関節数。
・腫脹関節数。
・患者による疼痛評価。
・患者による機能障害レベルの評価。
・急性期反応物質（Ｃ反応性タンパク質又は赤血球沈降速度）。
・患者による疾患の全般評価。
・医師による疾患の全般評価。
・最小疾患活動性（ＭＤＡ）。
・複合乾癬疾患活動性指標（ＣＰＤＡＩ）。
・乾癬の面積及び重症度の指標（ＰＡＳＩ）の基線からの変化率（ＰＡＳＩ ７５／９０／１００）。
・修正爪乾癬重症度指標（ｍＮＡＰＳＩ）。
・乾癬性関節炎のＱＯＬ（ＰｓＡＱＯＬ）。
・慢性疾患治療−疲労の機能評価（ＦＡＣＩＴ−Ｆ）。
・例えば２４、５２、及び１０４週目における、乾癬性関節炎磁気共鳴画像スコアシステム（ＰｓＡＭＲＩＳ）。
【０３１７】
強直性脊椎炎及びＸ線所見が認められれないａｘ−ＳｐＡについて（例えば、４、６、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４４、４８、５２、７６、１０４週目の１つ以上において評価された応答）：
・患者により報告された炎症症状。
・急性期反応物質（赤血球沈降速度［ＥＳＲ］又はＣＲＰ）。
・バス強直性脊椎炎疾患活動性指標（ＢＡＳＤＡＩ）。基線と比較したＢＡＳＤＡＩスコアの変化。
・強直性脊椎炎疾患活動性スコア（ＡＳＤＡＳ）。基線と比較したＡＳＤＡＳスコアの変化。
・バス強直性脊椎炎機能指標（ＢＡＳＦＩ）。基線と比較したＢＡＳＦＩスコアの変化。
・バス強直性脊椎炎計測指標（ＢＡＳＭＩ）。基線と比較したＢＡＳＭＩスコアによって評価される脊椎可動性の変化。
・例えば２４、５２、１０４週目における、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）。
・ＡＳＡＳ ４０応答。
・ＡＳＡＳ ５／６応答。
・ＡＳＡＳ部分寛解基準。
・ＡＳＡＳ２０応答。
・基線と比較した末梢関節数（圧痛関節数及び腫脹関節数）の変化。
・基線と比較した腱付着部スコア（ＭＡＳＥＳ）の変化。
・基線と比較した強直性脊椎炎疾患活動性スコア（ＡＳＤＡＳ）の変化。
・維持が失われるまでの時間。
・処置後のフレアまでの時間。
・強直性脊椎炎ＱＯＬスケール（ＡＳＱｏＬ）。
【０３１８】
実施例３：薬物動態の評価項目（群）
抗体Ａなどの抗ＩＬ−２３Ａ抗体の薬物動態パラメーターを決定するために、以下のパラメーターを、当技術分野において公知の方法を使用して評価する。
・測定された最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）。
・投薬から最大血漿中濃度までの時間（ｔｍａｘ）。
・処置の時間間隔におよぶ血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）。
・０から無限時間まで外挿計算された時間間隔におよぶ血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ０−∞）。
・終末相半減期（ｔ１／２）。
・母集団の薬物動態。
【０３１９】
実施例４：医薬組成物
本発明の抗体に適した製剤の例を以下に示す。以下の製剤に使用される抗体は例えば、抗体Ａ、抗体Ｂ、抗体Ｃ、又は抗体Ｄである。
【０３２０】
【表７】
2020172508.tif 000012
【０３２１】
製剤１のｐＨは典型的にはｐＨ６．０〜７．０の範囲内であり、例えばｐＨ６．５である。この製剤は、静脈内投与に特に適している。
【０３２２】
使用される賦形剤の分子量（g/molでの分子量）：コハク酸二ナトリウム六水和物＝２７０．１４g/mol；コハク酸＝１１８．０９g/mol；塩化ナトリウム＝５８．４４g/mol。
【０３２３】
製剤の浸透圧は、Osmomat 030（Gonotec GmbH、ベルリン、ドイツ）を使用して決定したところ３００＋／−３０mOsmol/kgである。製剤の２０℃における密度は、DMA 4500（Anton Paar GmbH、オストフィルダーン・シャルンハウゼン、ドイツ）の測定装置を使用して決定したところ約１．００８９g/cm３である。
【０３２４】
【表８】
2020172508.tif 000013
【０３２５】
製剤２のｐＨは、典型的にはｐＨ５．５〜６．５の範囲内であり、例えばｐＨ５．５〜６．１であり、例えばｐＨは５．８である。この製剤は、皮下投与に特に適している。    
【０３２６】
使用される賦形剤の分子量（g/molでの分子量）：
【０３２７】
分子量：コハク酸（Ｃ４Ｈ６Ｏ４）＝１１８．０９g/mol。
【０３２８】
分子量：コハク酸二ナトリウム六水和物（Ｃ４Ｏ４Ｎａ２Ｈ４×６Ｈ２Ｏ）＝２７０．１４g/mol。
【０３２９】
分子量：ソルビトール＝１８２．１７g/mol。
【０３３０】
分子量：ポリソルベート２０＝１２２７．７２g/mol。
【０３３１】
製剤の浸透圧は、Osmomat 030（Gonotec GmbH、ベルリン、ドイツ）を使用して決定したところ３００＋／−３０mOsmol/kgである。製剤の２０℃における密度は、DMA 4500（Anton Paar GmbH、オストフィルダーン・シャルンハウゼン、ドイツ）の測定装置を使用して決定したところ約１．０４０g/cm３である。
【０３３２】
【表９】
2020172508.tif 000014
【０３３３】
製剤３のｐＨは、典型的にはｐＨ５．５〜６．５の範囲内であり、例えば５．５〜６．１であり、例えばｐＨは５．８である。この製剤は、皮下投与に特に適している。
【０３３４】
使用される賦形剤の分子量（g/molでの分子量）：
【０３３５】
分子量：ソルビトール＝１８２．１７g/mol。
【０３３６】
分子量：ポリソルベート２０＝１２２７．７２g/mol。
【０３３７】
製剤の浸透圧は、Osmomat 030（Gonotec GmbH、ベルリン、ドイツ）を使用して決定したところ３００＋／−３０mOsmol/kgである。
【０３３８】
実施例５：分子的及び組織病理学的プロファイル
抗体Ａ対ウステキヌマブを用いて処置された乾癬患者の皮膚病変における分子的及び組織病理学的プロファイルを比較した。
【０３３９】
材料及び方法：１回量の抗体Ａ（０．０１mg/kg〜５mg/kg）対プラセボの第Ｉ相試験、及び抗体Ａ（１８０mgの１回の注射；０、４及び１６週目に９０mg又は１８０mg）を用いての処置とウステキヌマブ（０、４及び１６週目に４５mg又は９０mg）を用いての処置とを比較する実施例１ａ〜１ｃに上記されている第ＩＩ相試験という２つの臨床試験における、中等度から重度の乾癬患者の病変を有する皮膚生検材料を得た。組織病理及び全トランスクリプトームＲＮＡプロファイリングのために、第Ｉ相試験の３９人の患者（基線及び８週目）、及び第ＩＩ相試験の６０人の患者（基線及び４週目）から試料を回収した。線形回帰を使用して単変量解析を評価した。有意な転写物についての効果量、ｐ値、及びＦＤＲを計算した。
【０３４０】
結果：早くも４週目に、抗体Ａを用いての処置により、Ｋ１６、Ｋｉ６７、ＣＤ３、好中球ゼラチナーゼリポカリン、ＣＤ１１ｃ、ＤＣ−ＬＡＭＰ、ｂ−デフェンシン２、及びＳ１００Ａ７をはじめとする組織病理学的バイオマーカーの発現は減少した。第ＩＩ相試験において、９０mg又は１８０mgの抗体Ａの患者のそれぞれ５０％（７／１４）及び６４％（９／１４）が、優れた改善（全般的な組織病理学的スコアに基づいて）であると等級付けられ、これに対し、ウステキヌマブでは２７％（４／１５）であった。選択された遺伝子セットの発現は、他のカテゴリーと比べて優れた改善であると等級付けられた患者試料の病変において４週目に有意に減少していた。変化した経路には、Ｉ型ＩＦＮ、Ｓ−１００、角化細胞、及び後期角化膜ファミリーが含まれていた。抗体Ａを用いての処置により、抗体Ａの投与を受けたがウステキヌマブの投与は受けていない患者において、基線から４週目までに、ＩＬ−２３Ｒ、ＣＣＬ２０、ＩＬ−３６β、β−デフェンシン４Ｂ、及びＩ型ＩＦＮ経路、及び後期角化膜ファミリー遺伝子をはじめとする１７１４個の独特な遺伝子の発現の有意な減少（ｐ＜０．００５）がもたらされた。１７０９個の遺伝子のセットの発現は、両方の処置によって有意に減少した。４及び８週目に、抗体Ａは、角化細胞及び表皮細胞に関連した遺伝子の発現を強くダウンレギュレートし、それよりも低い程度で、単球、マクロファージ、樹状細胞、及び好中球に関連した遺伝子の発現をダウンレギュレートした。表７は、抗体Ａによって減少した選択された遺伝子を示す（ボンフェローニ補正が多重比較のために適用された）。
【０３４１】
結論：抗体Ａの優れた臨床効力は、ウステキヌマブと比較して、乾癬患者の皮膚病変の分子的及び組織病理学的プロファイルの早期変化に関連していた。
【０３４２】
皮膚生検材料を、基線及び４週目において５８人の患者から回収した。乾癬疾患及びＩＬ−２３経路に関連したバイオマーカーを、処置前及び処置後の皮膚生検材料において免疫組織化学的検査によって評価した。生検の結果は、優れた変化、良好な変化、僅かな変化、変化なし、又は悪化に分類された（分類基準については表６Ａ参照）。基線及び４週目に回収された病変を有する生検材料を有していた患者のサブセットにおける処置群による全般的な組織病理学的スコアの概要を表６Ｂに示す。スコアは、表６Ａの分類に基づく。５２個の生検材料のみを評価した。なぜなら、いくつかの生検材料は、基線又は４週目において評価不可能であったか又は欠落していたかのいずれかであり、したがって分析から除外された。
【０３４３】
さらに、全トランスクリプトームＲＮＡシークエンスを生検試料に実施した。
【０３４４】
５８人の患者のサブセットに由来する病変皮膚生検試料のＲＮＡの全般的な全トランスクリプトームシークエンスは、イルミナ社のＨｉ−Ｓｅｑ２０００（イルミナ社、サンディエゴ、ＣＡ州）を使用して達成された。各遺伝子のＲＮＡ配列データの一般化線形モデルを、分散の経験ベイズ推定値（変量）を使用して当てはめた。モデルには、従属変数としての遺伝子発現の対数値の変化、及び独立変数としての処置群が含まれていた。このモデルにより、処置に関連した修正された変化倍数の対数の推定値、及び各ＲＮＡ転写物についての関連するｐ値が得られた。０．００５未満のＰ値が有意と判断された。実験あたりの偽陽性率は、標準的な方法に従って多重比較のために適用されたボンフェローニ補正を使用してコンピューター計算された。
【０３４５】
【表１０】
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【０３４６】
【表１１】
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【０３４７】
表６Ｃは、その発現が、抗体Ａを用いての処置後（１７１４個の遺伝子）及び抗体Ａを用いての処置とウステキヌマブを用いての処置の後（１７０９個の遺伝子）に有意に減少した、３４２３個の重要な各遺伝子の４週目の平均減少値を有する、経時的なＰＡＳＩ応答の患者数を示す。
【０３４８】
さらなる分析は、４４０個の遺伝子の発現が、４週目に抗体Ａによって有意に減少し、２倍超の変化（基線から１２週目までに）があったことを示した。これらの遺伝子のうち僅か８９個が、抗体Ａを用いての処置により減少した発現を示したが、抗体Ａを用いての処置とウステキヌマブを用いての処置との間で重複している３５１個の遺伝子の発現の減少が観察された。８９個の遺伝子を表６Ｄに列挙する。
【０３４９】
【表１２】
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【０３５０】
４週目に抗体Ａ対ウステキヌマブによって調節される重要な経路は、以下の通りである（これらの経路に含まれる遺伝子についてのｐ値＜０．００５及び変化倍数＞１．５）。
【０３５１】
抗体Ａについてのより強力な濃縮／調節：
低酸素、筋形成、ＵＶ応答ＤＮ、血管新生、凝固、異物代謝、後期エストロゲン応答、Ｇ２Ｍチェックポイント、初期エストロゲン応答、上皮間葉転換。
【０３５２】
ウステキヌマブについてのより強力な濃縮／調節：
ＩＬ２ ＳＴＡＴ５シグナル伝達、インターフェロンα応答、インターフェロンγ応答、ＩＬ６ ＪＡＫ ＳＴＡＴシグナル伝達、炎症応答、ＮＦＫＢを介したＴＮＦＡシグナル伝達。
【０３５３】
【表１３】
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【０３５４】
【表１４】
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【０３５５】
実施例６：免疫原性の評価
抗体Ａの免疫原性を、多層的なアプローチを使用して評価した。全ての試料をまず抗薬物抗体（ＡＤＡ）スクリーニングアッセイで分析した。次いで、ＡＤＡスクリーニングアッセイで推定的に陽性であることが判明した試料を、ＡＤＡ確認アッセイで評価した。次いで、陽性であると確認された試料を滴定し、中和抗薬物抗体（Ｎａｂ）スクリーニングアッセイでさらに特徴付けた。次いで、Ｎａｂスクリーニングアッセイで推定的に陽性であることが判明した試料を、Ｎａｂ特異性アッセイで評価した。
【０３５６】
ＡＤＡスクリーニングアッセイを、酸による試料の解離から始め、続いて、検証済の薬物架橋電気化学ルミネッセンス（ＥＣＬ）アッセイを行なった。試料及び対照を、３００mMの酢酸を用いて処理して、抗体ＡとＡＤＡの複合体を解離した。次いで、酸により処理された試料をインキュベートし、ビオチニル化抗体Ａとルテニウム−抗体Ａの混合物中の１ＭトリスｐＨ９．５を用いて中和した。次いで、中和した試料を、遮断されたメソスケールディスカバリー（Meso Scale Discovery）（登録商標）（ＭＳＤ社）ストレプトアビジンプレートに加え、インキュベートした。洗浄後、薬物−ＡＤＡ複合体を、プレートへのＭＳＤ解読用緩衝液の添加、続いて電子化学的反応を介したルテニウムの励起によりＲｕ（ｂｐｙ）３２＋を生成することによって検出し、これをＭＳＤセクター（Sector）イメージャー６０００によって解読した。ＥＣＬのシグナル強度は、試料中に存在する抗体Ａに対する抗体のレベルと相関した。抗体Ａに対して生じたモノクローナル抗体は、陽性対照（ＰＣ）として使用された。検証中に評価された感度は、１００％ヒトＫ３ＥＤＴＡ血漿中０．１７７ng/mLであった。薬物に対する耐容性は、１００％ヒトＫ３ＥＤＴＡ血漿中１００ng/mLの陽性対照を、１００μg/mL又はそれ以下の抗体Ａの存在下で検出することができるようなものであった。
【０３５７】
検証済みのＮａｂアッセイは、ＳＴＡＴ３リン酸化の評価を通して、ヒト血漿中の抗体Ａに対する中和抗体を測定した。血漿試料を、一定濃度の抗体Ａ及びＩＬ−２３と共にインキュベートした。アッセイに使用されたヒト大細胞型Ｂ細胞リンパ腫細胞株であるＤＢは、ＩＬ−２３の存在下で増加したリン酸化ＳＴＡＴを示した。リン酸化ＳＴＡＴ３は、パススキャン（PathScan）（登録商標）ホスホ−Ｓｔａｔ３（Ｔｙｒ７０５）サンドイッチＥＬＩＳＡを使用して評価され、これはスペクトラマックスプラス（SpectraMax Plus）３８４吸光度マイクロプレートリーダーを使用して解読された。中和抗体の非存在下では、ＩＬ−２３に結合した抗体Ａにより、ＩＬ−２３Ｒの活性化は減少し、ＳＴＡＴ３のリン酸化は減少した。中和抗体の存在下では、ＩＬ−２３により媒介されるＩＬ−２３Ｒの増加した活性化及びその結果としてのＳＴＡＴ３のリン酸化が起こった。
【０３５８】
ＮＡｂスクリーニングアッセイにおいて観察されたシグナルの減少が、抗体に起因するものであり、非特異的な基質成分には起因しないことを確認するために、ＮＡｂ特異性アッセイも使用された。抗体Ａに対して生じたモノクローナル抗体は陽性対照として使用された。検証中に評価された相対的アッセイ感度は、１００％ヒトＫ３ＥＤＴＡ血漿中において１２５ng/mLであった。薬物に対する耐容性は、１００％ヒトＫ３ＥＤＴＡ血漿中２５０ng/mLの陽性対照が、７０ng/mL又はそれ以下の抗体Ａの存在下において検出することができるようなものであった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【外国語明細書】
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