(57)【要約】      （修正有）【課題】癌治療剤の提供。【解決手段】化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬と（ｉｉ）第２の治療薬と併用して投与することを含み、第１の治療薬および第２の治療薬は同時に、または順次投与される、治療方法。2020172510.tif 000034【選択図】図１
2020172510.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのような治療が必要な被験体に、
（ｉ）化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬
【化１】
2020172510.tif 000028
を、
（ｉｉ）第２の治療薬と併用して投与することを含み、前記第１の治療薬および前記第２の治療薬は同時に、または順次投与される、治療方法。
【請求項２】
前記第２の治療薬は下記化合物またはクラスの化合物の１つ以上を含む、請求項１に記載の治療方法：ホルモン類似体および抗ホルモン薬、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤；代謝拮抗薬；抗腫瘍抗生物質；白金誘導体；アルキル化剤；有糸分裂阻害薬；チューブリン阻害剤；ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、２−クロロデソキシアデノシン、２−フルオロデソキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダールジシトレート、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
【請求項３】
前記ホルモン類似体および抗ホルモン薬はタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシ−プロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項４】
前記ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストはゴセレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択され、前記ＬＨＲＨアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリックス、オザレリクス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項５】
前記増殖因子は下記からなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法：血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）および肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）。
【請求項６】
前記チロシンキナーゼ阻害剤は、セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項７】
前記ヒト上皮増殖因子は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４からなる群より選択される、請求項５に記載の治療方法。
【請求項８】
前記アロマターゼ阻害剤はアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項９】
前記代謝拮抗薬はメトトレキサート、ラルチトレキセド、およびピリミジン類似体からなる群より選択される葉酸代謝拮抗薬である、請求項２に記載の治療方法。
【請求項１０】
前記代謝拮抗薬は５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビンからなる群より選択されるピリミジン類似体である、請求項２に記載の治療方法。
【請求項１１】
前記代謝拮抗薬は、メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択されるプリンおよびアデノシン類似体である、請求項２に記載の治療方法。
【請求項１２】
前記抗腫瘍抗生物質はアントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項１３】
前記白金誘導体はシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項１４】
前記アルキル化剤は、エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項１５】
前記ニトロソウレアは、カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１４に記載の治療方法。
【請求項１６】
前記有糸分裂阻害薬は、ビンカアルカロイドおよびタキサンからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項１７】
前記タキサンは、パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６に記載の治療方法。
【請求項１８】
前記ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１６に記載の治療方法。
【請求項１９】
前記トポイソメラーゼ阻害剤はエピポドフィロトキシンである、請求項２に記載の治療方法。
【請求項２０】
前記エピポドフィロトキシンは、エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１９に記載の治療方法。
【請求項２１】
前記セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤は、ＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項２２】
前記チロシンキナーゼ阻害剤はＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤である、請求項２に記載の治療方法。
【請求項２３】
前記タンパク質タンパク質相互作用阻害剤は、ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項２４】
前記ラパマイシン類似体は、エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項２５】
前記第２の治療薬は、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項２に記載の治療方法。
【請求項２６】
前記第２の治療薬は、下記の１つ以上である、請求項２に記載の治療方法：２−クロロデソキシアデノシン、２−フルオロデソキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダールジシトレート、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
【請求項２７】
急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門または直腸癌、虫垂癌、星状細胞腫、および非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項２８】
基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項２９】
カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍の癌腫、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、および皮膚Ｔ−細胞リンパ腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３０】
中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、肝外胆管癌、および眼癌からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３１】
胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、および神経膠腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３２】
ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭癌からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３３】
カポジ肉腫、および腎臓（腎細胞）癌からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３４】
ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３５】
ワルデンストレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口くう癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、脊髄形成異常症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性障害からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３６】
鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、および神経芽細胞腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３７】
口腔癌、口唇および口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣上皮癌、および卵巣低悪性度腫瘍からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３８】
膵臓癌、乳頭腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、および前立腺癌からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項３９】
直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫からなる群より選択される癌を治療するための、請求項２に記載の治療方法。
【請求項４０】
前記第１の治療薬は、ｐ−トルエン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、アスコルビン酸塩およびマレイン酸塩からなる群より選択される、薬学的に許容される塩の形態である、請求項２に記載の治療方法。
【請求項４１】
前記第１の治療薬は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ基、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される対イオンを有する薬学的に許容される塩の形態である、請求項２に記載の治療方法。
【請求項４２】
前記第１の治療薬は少なくとも２回、低頻度間隔で投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項４３】
化合物（２）：
【化２】
2020172510.tif 000029
を含む治療薬を含む組成物。
【請求項４４】
そのような治療が必要な被験体に、第１の治療薬および第２の治療薬の組み合わせを投与することを含む、治療方法であって、
（ｉ）前記被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を投与すること
【化３】
2020172510.tif 000030
（ｉｉｉ）前記被験体内の前記第１の治療薬のレベルを条件として前記第２の治療薬を投与すること
を含む、方法。
【請求項４５】
そのような治療が必要な被験体に、第１の治療薬および第２の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法であって、
（ｉ）前記被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を投与すること：
【化４】
2020172510.tif 000031
（ｉｉ）前記被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物のレベルをモニタすることであって、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与は、被験体の血液（全血、血漿、または血清）中の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の最高濃度を治療期間の間約８５ｎｇ／ｄｌ〜１５００ｎｇ／ｄｌで維持するように選択されること；ならびに
（ｉｉｉ）前記被験体内の前記第１の治療薬のレベルを条件として前記第２の治療薬を投与すること
を含む、方法。
【請求項４６】
そのような治療が必要な被験体に同時、連続または別個投与するための、
（ｉ）化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬：
【化５】
2020172510.tif 000032
；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの第２の治療薬、を別々にまたは一緒に含む、治療において使用するための組成物。
【請求項４７】
そのような治療が必要な被験体へ連続投与するための、
（ｉ）化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬：
【化６】
2020172510.tif 000033
；ならびに
（ｉｉ）少なくとも１つの第２の治療薬
を別々にまたは一緒に含み、前記第２の治療薬の投与は、前記被験体における前記第１の治療薬のレベルを条件とする、治療において使用するための組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌に対する薬剤併用療法のための化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、２０１３年３月１３に出願され、現在係属中の米国仮特許出願第６１／７７９，８２８号；ならびに２０１３１１月１５日に出願され、現在係属中の６１／９０４，７１８号（それらの全ては、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）の優先権および恩典を主張する。
【０００３】
ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ；Ａｐｏ２Ｌ）は選択的に癌細胞においてアポトーシスを誘導する内在性タンパク質である。ＴＲＡＩＬは幅広いヒト癌細胞株において、細胞表面のアポトーシス促進性デスレセプター４（ＤＲ４；ＴＲＡＩＬ−Ｒ１）およびデスレセプター５（ＤＲ５；ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）による、外因性または内因性アポトーシス経路の関与を介する、アポトーシスの強力な誘導因子である。ＴＲＡＩＬは免疫監視中の腫瘍抑制において直接的な役割を果たすが、この抗腫瘍メカニズムは疾患進行中に失われる。ＴＲＡＩＬの選択的に癌細胞においてアポトーシスを開始させる能力により、その２つのアポトーシス促進性デスレセプターのいずれかを標的にする組換えＴＲＡＩＬおよび長命のＴＲＡＩＬ−アゴニスト抗体の投与を用いた、進行中の臨床試験に導かれた。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
その効力にも関わらず、組換えＴＲＡＩＬは、効力を制限する特性、例えば短い血清半減期、安定性、コスト、および送達を有する。組換えＴＲＡＩＬまたはＴＲＡＩＬ−アゴニスト抗体の脳への送達は、組換えＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬ−アゴニスト抗体が血液脳関門を通過できないことにより制限される。したがって、抗癌組成物および方法が継続して必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
１つの態様では、本発明は、化合物（１）：
【０００６】
【化１】
2020172510.tif 000003
【０００７】
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）を、その薬学的に許容される塩の形態で含む。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）を、その薬学的に許容されるモノ塩の形態で含む。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）を、その薬学的に許容されるジ塩の形態で含む。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）を、下記からなる群より選択される薬学的に許容される塩の形態で含む：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、二硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、およびカルボン酸塩。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）を、下記からなる群より選択される薬学的に許容される塩の形態で含む：ｐ−トルエン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、アスコルビン酸塩およびマレイン酸塩。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）を、下記からなる群より選択される薬学的に許容される塩の形態で含み：アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、および／または他の対イオン、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびトリエチルアミノ対イオンを有する。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）を、塩酸ジ塩または臭化水素酸ジ塩の形態で含む。
【０００８】
１つの実施形態では、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含む。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は第２の治療薬を含む。１つのそのような実施形態では、第２の治療薬は抗癌剤である。１つの実施形態では、抗癌剤は有糸分裂阻害剤である。１つの実施形態では、抗癌剤は下記からなる群より選択される：パクリタキセル、ドセタキセルおよびそれらの組み合わせ。他の実施形態では、第２の治療薬は抗血管新生薬である。１つの実施形態では、抗血管新生薬はベバシズマブである。１つの実施形態では、第２の治療薬は、患者を治療するために併用療法の一部として投与される。１つの実施形態では、併用療法の詳細は、化合物（１）のための添付文書に含められる。
【０００９】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために製剤化される。
別の態様では、本発明は、治療方法を提供する。１つの実施形態では、治療方法は被験体に医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物は、薬学的有効量の化合物（１）：
【００１０】
【化２】
2020172510.tif 000004
【００１１】
またはその薬学的に許容される塩を含む。
１つの実施形態では、治療方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。１つの実施形態では、治療方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態では、治療方法は、さらに、追加の治療薬を投与することを含む。１つの実施形態では、追加の治療薬は抗癌剤を含む。１つの実施形態では、追加の抗癌剤は、有糸分裂阻害薬を含む。１つの実施形態では、追加の抗癌剤は、パクリタキセル、ドセタキセル、ベバシズマブまたは任意のそれらの組み合わせを含む。
【００１３】
１つの実施形態では、治療方法さらに、治療を受けている被験体から得られた試料中で、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンドをアッセイすることを含む。１つの実施形態では、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドは被験体から得られた血液試料中でアッセイされる。
【００１４】
本発明による治療方法の１つの実施形態では、治療を受けている被験体は癌を有し、またはそれを有するリスクがある。１つの実施形態では、癌は、結腸癌、乳癌、多形神経膠芽腫、マントル細胞リンパ腫、および結腸直腸癌からなる群より選択される。
【００１５】
本発明による治療方法の１つの実施形態では、医薬組成物は、経口投与経路を介して投与される。１つの実施形態では、医薬組成物は、下記からなる群より選択される投与経路を介して投与される：直腸、経鼻、肺、硬膜外、眼内、耳、動脈内、心臓内、脳室内、皮内、静脈内、筋肉内、腹腔内、骨内、くも膜下腔内、膀胱内、皮下、局所、経皮、経粘膜、舌下、頬側、腟内、および吸入投与経路。
【００１６】
１つの実施形態では、本発明は、脳癌を有する、またはこれを有するリスクがある被験体を治療する方法を提供し、方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物（１）：
【００１７】
【化３】
2020172510.tif 000005
【００１８】
またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。１つの実施形態では、脳癌を有する、またはこれを有するリスクがある被験体を治療する方法は、被験体に、薬学的有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００１９】
１つの実施形態では、本発明は、被験体に医薬組成物を投与することを含む、治療方法を提供し、医薬組成物は薬学的有効量の化合物（１）：
【００２０】
【化４】
2020172510.tif 000006
【００２１】
またはその薬学的に許容される塩；ならびに薬学的に許容される担体を含む。
前記概要ならびに組成物および治療方法の実施形態の下記詳細な説明は、添付の特許請求の範囲と共に読むと、よりよく理解されるであろう。しかしながら、発明は、本明細書で記載される正確な配列および手段に制限されないことが理解されるべきである。
【００２２】
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、下記化合物（１）を含む第１の治療薬および第２の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含み：
（ｉ）被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を投与すること：
【００２３】
【化５】
2020172510.tif 000007
【００２４】
（ｉｉ）被験体に第１の治療薬を投与した時間後に、あらかじめ決められた待ち時間が経過するまで待機すること；ならびに
（ｉｉｉ）第２の治療薬を被験体に投与すること、ここで、あらかじめ決められた待ち時間は第１の治療薬の遅延した治療効果が得られるように選択され、第１および第２の治療薬の可能性のある併用毒性効果のリスクの増加がなく、またはこのリスクが低減される。
【００２５】
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、第１の治療薬および第２の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含む：
（ｉ）被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を投与すること：
【００２６】
【化６】
2020172510.tif 000008
【００２７】
（ｉｉ）被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物のレベルをモニタすること；ならびに
（ｉｉｉ）被験体内の第１の治療薬のレベルを条件として第２の治療薬を投与すること。
【００２８】
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、第１の治療薬および第２の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含む：
（ｉ）被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を投与すること：
【００２９】
【化７】
2020172510.tif 000009
【００３０】
；ならびに
（ｉｉｉ）治療を受けている被験体における約３時間〜約８時間の例示的な化合物（１）の予想される半減期を条件として第２の治療薬を投与すること。いくつかの実施形態では、例示的な化合物（１）の予想される半減期は治療を受けている被験体において約３時間〜約２４時間である。
【００３１】
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、第１の治療薬および第２の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含む：
（ｉ）被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を投与すること：
【００３２】
【化８】
2020172510.tif 000010
【００３３】
；ならびに
（ｉｉｉ）第１の治療薬由来の有害事象が解決された、または解決中であることを条件として第２の治療薬を投与すること。いくつかの実施形態では、第１の治療薬由来の有害事象は治療を受けている被験体における第１の治療薬またはその代謝産物の血液レベルに関連する。
【００３４】
別の態様では、本発明は、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物で治療される個体において、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物をモニタするためのキットを提供し、キットは少なくとも２つの試料または研究室による定量前の少なくとも２つの試料の貯蔵に好適なマトリクス中の薬物を定量することができる複数のポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置を含む。いくつかの実施形態では、本発明によるキットはさらに、少なくとも２つの試料を収集するおよび／または貯蔵するための説明書を含む。
【００３５】
前記概要、ならびに本発明の実施形態の下記詳細な説明は、例示的な実施形態の添付の図面と共に読むとよりよく理解されるであろう。しかしながら、発明は、示される正確な配列および手段に制限されないことが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の例示的な化合物、化合物（１）の様々な濃度の腫瘍および正常細胞の生存率に対する効果を示す用量反応関係を示す。
【図２】本発明の例示的な化合物、化合物（１）による７２時間治療後の、ヒト胎児肺線維芽細胞（ＭＲＣ−５）における細胞生存率アッセイを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書で使用される科学および技術用語は、当業者により普通に理解される意味を有することが意図される。そのような用語は、様々な標準参考文献における文脈で規定され、使用されていることが見出されており、例示的には下記が挙げられる：Ｊ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｄ．Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；３ｒｄ  Ｅｄ．，２００１；Ｆ．Ｍ．  Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｅｄ．，Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ；５ｔｈ  Ｅｄ．，２００２；Ｂ．Ａｌｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ，２００２；Ｄ．Ｌ．Ｎｅｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍ．Ｍ．Ｃｏｘ，Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，２００４；Ｅｎｇｅｌｋｅ，Ｄ．Ｒ．，ＲＮＡ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）：Ｎｕｔｓ  ａｎｄ  Ｂｏｌｔｓ  ｏｆ  ＲＮＡｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＤＮＡ  Ｐｒｅｓｓ  ＬＬＣ，Ｅａｇｌｅｖｉｌｌｅ，Ｐａ．，２００３；Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ，Ｐ．（Ｅｄ．），Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００４；Ａ．Ｎａｇｙ，Ｍ．Ｇｅｒｔｓｅｎｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｖｉｎｔｅｒｓｔｅｎ，Ｒ．Ｂｅｈｒｉｎｇｅｒ，Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｅｍｂｒｙｏ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｄｅｃ．１５，２００２，ＩＳＢＮ−１０：０８７９６９５９１９；Ｋｕｒｓａｄ  Ｔｕｒｋｓｅｎ（Ｅｄ．），Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ：ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．２００２；１８５，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ；Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，ＩＳＢＮ：  ９７８０４７０１５１８０８、ならびに米国特許出願公開２０１２０２７６０８８号。前記参考文献の各々の内容はその全体が本明細書で参照により組み込まれる。
【００３８】
単数用語「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、制限することを意図せず、明確に述べられない限り、または文脈で明確に別様に示されない限り、複数の指示対象を含む。
【００３９】
Ｉ．組成物
１つの態様では、本発明は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
【化９】
2020172510.tif 000011
【００４１】
１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容されるモノ塩を含む。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容されるジ塩を含む。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）または下記からなる群より選択される、その薬学的に許容されるモノまたはマルチ塩（例えば、ジ塩またはトリ塩、ここで、この開示を通して、ジ塩はマルチ塩またはトリ塩を含むことが理解される）を含む：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、二硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、およびカルボン酸塩。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）または、下記からなる群より選択されるその薬学的に許容される塩を含む：ｐ−トルエン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）または、下記からなる群より選択される薬学的に許容される塩を含む：アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、および／または対イオン、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびトリエチルアミノ対イオンを有する。１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）、その塩酸ジ塩（例えば、二塩酸塩）またはその臭化水素酸ジ塩（例えば、二臭化水素酸塩）を含む。
【００４２】
１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は化合物（１）のジ塩（例えば、二塩酸塩）を含む。
化合物（１）の塩（例えば、ジ塩またはトリ塩）は化合物（１）から調製することができ：
【００４３】
【化１０】
2020172510.tif 000012
【００４４】
これは、商業的に入手することができ、または、当業者に知られている標準化学合成法を用いて合成することができる。
１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む。好適な薬学的に許容される担体としては、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｃ．Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＵＳＡ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；ならびに以前の版において見出されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００４５】
例示的な薬学的に許容される担体、医薬組成物および様々な剤形を製造するための方法、ならびに投与方法は当技術分野でよく知られており、例えば、下記において詳述されている：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌａｒｒｙ  Ｌ．Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ  ａｎｄ  Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｗ．Ｈｏａｇ．，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，２００８；およびＬ．Ｖ．Ａｌｌｅｎ，Ｊｒ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｓｅｌ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，８ｔｈ  Ｅｄ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１ｓｔ  ｅｄ．，２００５、特に８９章；およびＪ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，１０ｔｈ  ｅｄ．，２００１。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、静脈内製剤として製剤化される。１つの実施形態では、静脈内製剤は溶媒に溶解された、化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩を含む。１つの実施形態では、溶媒は水を含む。１つのそのような実施形態では、静脈内製剤は、水に、２５ｍｇ／ｍｌの濃度で溶解された化合物（１）または化合物（１）の薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、静脈内製剤は、より高いまたはより低い濃度の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、約５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は約０．５％〜約１０％の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は約５％の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、静脈内製剤は約３のｐＨを有する。１つの実施形態では、静脈内製剤のｐＨは、リン酸緩衝液によりｐＨ３に調整される。いくつかの実施形態では、静脈内製剤はデキストロースまたは塩化ナトリウムを含む。１つの実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を約５ｍｇ／ｍｌの濃度で、ｐＨ３で含む静脈内製剤は安定な溶液を形成する。１つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、約５ｍｇ／ｍｌの濃度で、ｐＨ＜５で含み、安定な溶液を形成する。１つの実施形態では、静脈内製剤は化合物（１）またはその薬学的に許容される塩および１つ以上の抗酸化剤を含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は、化合物（１）の一および二塩酸塩の混合物を含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で有する１％溶液として含む。１つのそのような実施形態では、静脈内製剤は、約３．３のｐＨを有する溶液である。１つの実施形態では、ｐＨは４．０未満である。
【００４８】
１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は約０．１−９９％の化合物（１）の塩またはその薬学的に許容される塩を含む。１つのそのような実施形態では、医薬組成物はさらに、薬学的に許容される担体を含む。１つの実施形態では、好適な薬学的に許容される担体は油を含む。１つの実施形態では、好適な薬学的に許容される担体は滅菌水を含む。１つの実施形態では、好適な薬学的に許容される担体は水性担体を含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、静脈内製剤はデキストロースおよび／またはナトリウムを含む。
１つの実施形態では、静脈内製剤は水に２５ｍｇ／ｍｌで溶解された、化合物（１）または化合物（１）の二塩酸塩を含む。１つのそのような実施形態では、静脈内製剤は、リン酸緩衝液により、ｐＨ３に調整される。１つのそのような実施形態では、静脈内製剤はデキストロースまたは塩化ナトリウムを含む。１つのそのような実施形態では、静脈内製剤より高いまたはより低い増加または減少濃度の化合物（１）の二塩酸塩を含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は化合物（１）または化合物（１）の二塩酸塩を約５ｍｇ／ｍｌの濃度で含む。１つの実施形態では、化合物（１）または化合物（１）の二塩酸塩を約５ｍｇ／ｍｌの濃度で、ｐＨ３で含む静脈内製剤は安定な溶液を形成する。１つの実施形態では、静脈内製剤は化合物（１）または化合物（１）の二塩酸塩を約５ｍｇ／ｍｌの濃度で、ｐＨ＜５で含み、安定な溶液を形成する。１つの実施形態では、静脈内製剤は化合物（１）または化合物（１）の二塩酸塩および１つ以上の抗酸化剤を含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は化合物（１）の一および二塩酸塩の混合物を含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は化合物（１）または化合物（１）の二塩酸塩を、化合物（１）または化合物（１）の二塩酸塩を約１０ｍｇ／ｍｌの濃度で有する１％溶液として含む。１つのそのような実施形態では、静脈内製剤は約３．３３のｐＨを有する溶液である。１つの実施形態では、ｐＨは４．０未満である。
【００５０】
１つの実施形態では、静脈内製剤は約０．５％〜約１０％（または約５ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ）の化合物（１）または化合物（１）のジ塩を含む。１つの実施形態では、静脈内製剤は、約５％（または約５０ｍｇ／ｍｌ）の化合物（１）または化合物（１）のジ塩を含む。
【００５１】
１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は約０．１−９９％の化合物（１）の塩；ならびに薬学的に許容される担体、例えば、油または滅菌水または他の水性担体を含む。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、経口剤形のために約５％〜約５０％の範囲の化合物（１）のモノまたはジ塩を含む。
【００５２】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は抗酸化剤を含む。好適な抗酸化剤としては下記が挙げられる：アスコルビン酸誘導体、例えばアスコルビン酸、エリソルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、チオール誘導体、例えばチオグリセロール、システイン、アセチルシステイン、シスチン、ジチオエリトレイトール、ジチオトレイトール、グルタチオン、トコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、亜硫酸塩、例えば硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アセトン亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、およびチオ硫酸ナトリウム、ノルジヒドログアイヤレチン酸。水性製剤のために使用される抗酸化剤としては、典型的に下記が挙げられ：亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウムおよびアスコルビン酸およびそれらの組み合わせ、一方、油性溶液、有機溶媒において使用される抗酸化剤としては、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および没食子酸プロピルおよびそれらの組み合わせが挙げられることに注意すべきである。さらに他の実施形態では、抗酸化剤は、フラバノイド、イソフラボン、モノチオグリセロール、Ｌ−システイン、チオグリコール酸、α−トコフェロール、アスコルビン酸６−パルミタート、ジヒドロリポ酸、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、没食子酸プロピル、β−カロテン、アスコルビン酸の１つ以上とすることができる。抗酸化剤は典型的には、約０．１重量％〜１．０重量％、より典型的には約０．２％＞で使用することができる。
【００５３】
１つの実施形態では、医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの他の治療薬を含む。１つのそのような実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される：ホルモン類似体および抗ホルモン薬、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤；代謝拮抗薬；抗腫瘍抗生物質；白金誘導体；アルキル化剤；有糸分裂阻害薬；チューブリン阻害剤；ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、ＢＴＫ阻害剤、ＣＲＭ１阻害剤（例えば、ＫＰＴ１８５）、Ｐ５３モジュレーター（例えば、ヌトリン）、抗血管新生薬（例えば、アキシチニブ、アフリベルセプト、ソラフェニブ、およびレゴラフェニブ）、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット（ｃｌｏｄｒｏｎａｔ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、２−クロロデソキシアデノシン、２−フルオロデソキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダールジシトレート（ｂｉｒｉｃｏｄａｒ  ｄｉｃｉｔｒａｔｅ）、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン（ｂｌｅｏｃｉｎ）、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク（ｔｏｍｔｏｖｏｋ））、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ���７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン（ｃｅｆｌａｔｏｎｉｎ）、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、ガリウムマルトレート（ｇａｌｌｉｕｍ  ｍａｌｔｏｌａｔｅ）、ゲフィニチブ（ｇｅｆｉｎｉｔｉｂ）、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン（ｈｅｒｃｅｐｔｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート（ｉｄａｔｒｅｘａｔ��）、イデネストロール（ｉｄｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファーニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ）、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ）−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリド（ｋａｈａｌｉｄ）Ｆ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン（ｏｒｍｉｐｌａｔｉｎ）、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス（ｐｅｎｔｒｉｘ）、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド（ｑｕｉｎａｍｅｄ）、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レゴラフェニブ、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル（ｔａｒｉｑｕｉｔａｒ）、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス（ｔｈｅｒａｌｕｘ）、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン（ｔｏｒｅｍｏｆｉｎ）、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸（ｔｒａｎｓｒｅｔｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０
９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナット（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔ）、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
【００５４】
１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、１つ以上のホルモン類似体および／または抗ホルモン薬を含み、それらは下記からなる群より選択される：タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシ−プロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、ゴセレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、１つ以上のＬＨＲＨアゴニストおよび／またはアンタゴニストを含み、ＬＨＲＨアンタゴニストは、デガレリクス、セトロレリクス、アバレリックス、オザレリクス、デガレリクス、それらの組み合わせからなる群より選択される。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記の阻害剤からなる群より選択される、１つ以上の増殖因子阻害剤を含む：血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）および肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４からなる群より選択されるヒト上皮増殖因子の１つ以上の阻害剤を含む。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む：セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上のアロマターゼ阻害剤を含む：アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される葉酸代謝拮抗薬である１つ以上の代謝拮抗薬を含む：メトトレキサート、ラルチトレキセド、およびピリミジン類似体。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、５−フルオロウラシル、カペシタビンおよびゲムシタビンからなる群より選択されるピリミジン類似体である１つ以上の代謝拮抗薬を含む。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択されるプリンおよび／またはアデノシン類似体である１つ以上の代謝拮抗薬を含む：メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上の抗腫瘍抗生物質を含む：アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンおよびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上の白金誘導体を含む：シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上のアルキル化剤を含む：エストラムスチン、メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択されるニトロソウレアを含む：カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される有糸分裂阻害薬を含む：ビンカアルカロイドおよびタキサン。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上のタキサンを含む：パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上のビンカアルカロイドを含む：ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、エピポドフィロトキシンである１つ以上のトポイソメラーゼ阻害剤を含む。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上のエピポドフィロトキシンを含む：エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上のセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む：ＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤である、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を含む。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上のタンパク質タンパク質相互作用阻害剤を含む：ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸおよびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上のラパマイシン類似体を含む：エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上の治療薬を含む：アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、およびそれらの組み合わせ。１つの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、下記からなる群より選択される１つ以上の治療薬を含む：２−クロロデソキシアデノシン、２−フルオロデソキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダールジシトレート、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅｔ）、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサット（ｅｄａｔｒｅｘａｔ）、エドトレオチド（ｅｄｏｔｒｅｏｔｉｄｅ）、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブルチニブ、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ
−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
【００５５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの他の治療薬は、抗癌剤を含み、これは有糸分裂阻害剤を含む。１つの実施形態では、有糸分裂阻害剤はタキサンを含む。１つの実施形態では、有糸分裂阻害剤はパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群より選択されるタキサンを含む。
【００５６】
１つの実施形態では、医薬組成物は化合物（１）またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１つの抗癌剤を含み、ここで、抗癌剤は、限定はされないが、下記の１つ以上を含む：アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン（ａｍｂｏｍｙｃｉｎ）、アメタントロン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビセレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴル、セレコキシブ、クロランブシル、シロレマイシン（ｃｉｒｏｌｅｍｙｃｉｎ）、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン（ｅｆｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン（ｆｏｓｑｕｉｄｏｎｅ）、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）、インターロイキンＩＩ（ＩＬ−２、組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩（ｈｙｄｒｏｃｈｌｒｉｄｅ）、メゲストロール、メレンゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン（ｍｉｔｏｃａｒｃｉｎ）、ミトクロミン（ｍｉｔｏｃｒｏｍｉｎ）、ミトギリン、ミトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）、マイトマイシン、ミトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オームナプラチン（ｏｒｍｎａｐｌａｔｉｎ）、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロクサントロン（ｐｉｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート（ｓｐａｒｆｏｓａｔｅ）、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、チュブロゾール（ｔｕｂｕｌｏｚｏｌｅ）、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシネート（ｖｉｎｇｌｙｃｉｎａｔｅ）、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシンおよびそれらの組み合わせ。
【００５７】
好適な抗癌剤の例としては、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１２ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｌａｕｒｅｎｃｅ  Ｂｒｕｎｔｏｎ，Ｂｒｕｃｅ  Ｃｈａｂｎｅｒ，Ｂｊｏｒｎ  Ｋｎｏｌｌｍａｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ，２０１０において記載されるものが挙げられるが、それらに限定されない。
【００５８】
いくつかの例示的な実施形態では、医薬組成物は化合物（１）の塩（例えば、モノまたはジ塩）および少なくとも１つの他の治療薬を含み、ここで、少なくとも１つの他の治療薬は、抗血管新生薬を含む。１つのそのような実施形態では、抗血管新生薬はベバシズマブである。１つの実施形態では、抗血管新生薬は、下記からなる群より選択される：アフリベルセプト、アキシチニブ、アンジオスタチン、エンドスタチン、１６ｋＤａプロラクチン断片、ラミニンペプチド、フィブロネクチンペプチド、組織メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ１、２、３、４）、プラスミノーゲン活性化因子、阻害剤（ＰＡＩ−１、−２）、腫瘍壊死因子α、（高い用量、インビトロ）、ＴＧＦ−β１、インターフェロン（ＩＦＮ−α、−β、γ）、ＥＬＲ−ＣＸＣケモカイン：、ＩＬ−１２；ＳＤＦ−１；ＭＩＧ；血小板第４因子（ＰＦ−４）；ＩＰ−１０、トロンボスポンジン（ＴＳＰ）、ＳＰＡＲＣ、２−メトキシエストラジオール、プロリフェリン関連タンパク質、スラミン、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、サリドマイド、コルチゾン、リノミド、フマギリン（ＡＧＭ−１４７０；ＴＮＰ−４７０）、タモキシフェン、レチノイド、ＣＭ１０１、デキサメタゾン、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ヘッジホッグ阻害剤およびそれらの組み合わせ。
【００５９】
本発明による医薬併用物は第１および第２の治療薬を任意の所望の割合で含むことができ、ただし、相乗的または協働的効果が依然として起こることを条件とする。本発明による相乗的医薬併用物は好ましくは、第１および第２の治療薬を、約１：９〜約９：１の比で含む。１つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第１および第２の治療薬を、約１：８〜約８：１の比で含む。１つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第１および第２の治療薬を、約１：７〜約７：１の比で含む。１つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第１および第２の治療薬を、約１：６〜約６：１の比で含む。１つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第１および第２の治療薬を、約１：５〜約５：１の比で含む。１つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第１および第２の治療薬を、約１：４〜約４：１の比で含む。１つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第１および第２の治療薬を、約１：３〜約３：１の比で含む。１つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第１および第２の治療薬を、約１：２〜約２：１の比で含む。１つの実施形態では、相乗的医薬併用物は第１および第２の治療薬を、およそ１：１の比で含む。
【００６０】
いくつかの好ましい実施形態では、第２の治療薬は下記からなる群より選択される：アロプリノール、三酸化ヒ素、アザシチジン、ボルテゾミブ、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、セレコキシブ、クロランブシル、クロファラビン、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシンＨＣｌ、ドセタキセル、ドキソルビシンＨＣｌ、フロクスウリジン、ゲムシタビンＨＣｌ、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イマチニブメシレート、イキサベピロン、レナリドミド、酢酸メゲストロール、メトトレキサート、ミトタン、ミトキサントロンＨＣｌ、オキサリプラチン、パクリタキセル、プララトレキサート、ロミデプシン、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、タモキシフェンクエン酸塩、トポテカンＨＣｌ、トレチノイン、バンデタニブ、ビスモデギブ、ボリノスタット、およびそれらの組み合わせ。
【００６１】
いくつかの好ましい実施形態では、第２の治療薬は小分子多標的キナーゼ阻害剤を含む。１つの実施形態では、小分子多標的キナーゼ阻害剤はソラフェニブまたはレゴラフェニブを含む。いくつかの好ましい実施形態では、第２の治療薬は、ヘッジホッグ経路阻害剤を含む。１つの好ましい実施形態では、ヘッジホッグ経路阻害剤はビスモデギブを含む。
【００６２】
いくつかの好ましい実施形態では、第２の治療薬は下記表１に列挙される薬物クラスのメンバーを含む。
【００６３】
【表１】
2020172510.tif 000013
2020172510.tif 000014
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体を標的にする薬物を含む。１つの実施形態では、第２の治療薬は、１つ以上のＴＲＡＩＬ受容体を活性化する組換えＴＲＡＩＬまたはアゴニスト抗体を含む。１つの実施形態では、第２の治療薬は、ＤＲ４および／またはＤＲ５によるシグナル伝達を活性化する１つ以上の抗体または組換えＴＲＡＩＬを含む。１つの実施形態では、第２の治療薬は、マパツズマブ、レクサツムマブ、アポマブ、ＡＭＧ−６５５、ＬＢＹ−１３５およびｒｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬの１つ以上を含む。１つの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択される活性剤を含む：カンプトテシン、５−ＦＵ、カペシタビン、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、シスプラチン、ボルテゾミブ、ＢＨ３Ｉ−２、リツキシマブ、放射線、トリテルペノイド、ソラフェニブ、ゲムシタビン、ＨＤＡＣ阻害剤、カルボプラチン、Ｔ−１０１（ゴシポール誘導体）、ＡＢＴ−２６３、ＡＢＴ−７３７、およびＧＸ−１５−０７０（オバトクラックス）、ボリノスタット、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、ガニツマブ、インターフェロンガンマ、ソラフェニブ、ＸＩＡＰアンタゴニスト、Ｂｃｌ−２アンタゴニスト、およびＳｍａｃ模倣物。
【００６４】
ＩＩ．用量  １つの実施形態では、本発明による医薬組成物は化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の用量で含み、ここで、重量は、ある一定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づくことができる。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、約４０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の用量で含み、ここで、重量は、ある一定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づくことができる。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の用量で含み、ここで、重量は、ある一定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づくことができる。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、約６０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲の用量で含み、ここで、重量は、ある一定の実施形態では、その遊離塩基形態の化合物（１）に基づくことができる。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、および約５０ｍｇ〜約１９００ｍｇ、４０ｍｇ〜２０００ｍｇ。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約４０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約４０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、および約４０ｍｇ〜約１９００ｍｇ、４０ｍｇ〜２０００ｍｇ。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約���０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１８００ｍｇ、および約６０ｍｇ〜約１９００ｍｇ、６０ｍｇ〜２０００ｍｇ。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約１００ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、および約１００ｍｇ〜約１９００ｍｇ、５０ｍｇ〜２０００ｍｇおよび４０ｍｇ〜２００ｍｇ。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約２００ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、および約２００ｍｇ〜約１９００ｍｇ（その遊離塩基形態の化合物（１）に基づく）。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約４００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１３００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１６００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１７００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、および約４００ｍｇ〜約１９００ｍｇ（その遊離塩基形態の化合物（１）に基づく）。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約５０ｍｇ〜約６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約７０ｍｇ〜約８０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約７０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約９０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約１００ｍｇ、および約９０ｍｇ〜約１００ｍｇ。
【００６５】
１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、約１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で含む。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約１ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約９ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１１ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１２ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１３ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１４ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１５ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１６ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１７ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１８ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約１９ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２０ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２１ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２２ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２３ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２４ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２５ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２６ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２７ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２８ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約２９ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３０ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３１ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３２ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３３ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３４ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３５ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３６ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３７ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、約３８ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ、および約３９ｍｇ／Ｋｇ〜約４０ｍｇ／Ｋｇ。
【００６６】
１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約１ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約９ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１１ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１２ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１３ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１４ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１５ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１６ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１７ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１８ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約１９ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２０ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２１ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２２ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２３ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２４ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２５ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２６ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２７ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、約２８ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ、および約２９ｍｇ／Ｋｇ〜約３０ｍｇ／Ｋｇ。
【００６７】
１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約１ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約９ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１０ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１１ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１２ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１３ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１４ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１５ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１６ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１７ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、約１８ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ、および約１９ｍｇ／Ｋｇ〜約２０ｍｇ／Ｋｇ。
【００６８】
１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約１ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、約２ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、約３ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、約４ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、約５ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、約６ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、約７ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、約８ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ、および約９ｍｇ／Ｋｇ〜約１０ｍｇ／Ｋｇ。
【００６９】
１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、約３７．５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量レベルで含む。１つの実施形態では、本発明による医薬組成物は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を、下記からなる群より選択される用量レベルで含む：約約４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２０５ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約２９５ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３３５ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３４５ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約３９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約４９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約５９５ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６４５ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約６９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約７９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８２５ｍ
ｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８７５ｍｇ／ｍ２〜約Ｌ５００ｍｇ／ｍ２、約８８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約８９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約９９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１００５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０２０ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０３０ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１０９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１１９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１２９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３００ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３２０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３３０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３７０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３９０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１３９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４００ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４０５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４１０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４１５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４２０ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４２５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４３０ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４３５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４４０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４４５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４５５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４６０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４６５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４７０ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４７５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４８０ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４８５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２、約１４９０ｍｇ／ｍ〜約１５００ｍｇ／ｍ２および約１４９５ｍｇ／ｍ２〜約１５００ｍｇ／ｍ２。
【００７０】
ＩＩＩ．剤形
本発明の方法と共に使用するのに好適な医薬組成物は、患者に投与することができる任意の剤形に製剤化することができる。１つの実施形態では、医薬組成物は、経口用量単位または非経口用量単位の形態である。１つの実施形態では、医薬組成物は、経口用量単位の形態である。いくつかの実施形態では、経口用量単位はいくつかのより小さな用量に分割され、それらは、投与される治療薬の毒性を低減させるために、被験体にあらかじめ決められた期間にわたって投与される。１つの実施形態では、医薬組成物は、非経口用量単位の形態である。１つの実施形態では、医薬組成物は、非経口用量単位の形態であり、ここで、非経口用量単位は下記からなる群より選択される：静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、および筋肉内（Ｍ）、直腸（ＰＲ）および経皮用量単位。１つの実施形態では、医薬組成物は、下記からなる群より選択される剤形である：滅菌溶液、懸濁液、坐薬、錠剤およびカプセル。１つの実施形態では、組成物は下記からなる群より選択される経口剤形である：錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、シロップ、液体、懸濁液およびエリキシル剤。１つの実施形態では、組成物は下記からなる群より選択される経口剤形である：錠剤、ハードシェルカプセル、ソフトゼラチンカプセル、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体および半固体。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法において使用するための医薬組成物の好適な形態は、皮膚局所投与のために適合された皮膚科学的組成物を含む。いくつかのそのような実施形態では、皮膚科学的組成物は美容的にまたは薬学的に許容される媒質を含む。いくつかの実施形態では、局所投与のための皮膚科学的組成物としては、軟膏剤、ローション、クリーム、ゲル、液滴、坐薬、噴霧剤、液体および粉末が挙げられる。いくつかの実施形態では、従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤などが必要となる、または望ましいことがあり、その場合は使用することができる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、徐放形態、制御放出形態、遅延放出形態および応答放出形態からなる群より選択される剤形である。
ＩＶ．使用方法
本発明の組成物および方法は、癌（例えば、結腸直腸、脳、および神経膠芽腫）を含む多くの疾患状態を治療するのに有用性を有する。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は下記などの疾患を治療するために使用される：眼メラノーマ、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、軟膜疾患（ｌｅｐｔｏｍｅｎｇｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門または直腸癌、虫垂癌、星状細胞腫、および非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：基底細胞癌腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍の癌腫、軟髄膜疾患、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、および皮膚Ｔ−細胞リンパ腫。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、肝外胆管癌、および眼癌。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、および神経膠腫。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される：ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭癌。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：カポジ肉腫、および腎臓（腎細胞）癌。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：ワルデンストレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口くう癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、脊髄形成異常症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性障害。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、癌を治療するために使用される。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、および神経芽細胞腫。１つの���施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：口腔癌、口唇および口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣上皮癌、および卵巣低悪性度腫瘍。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記などの疾患を治療するために使用される：膵臓癌、乳頭腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、および前立腺癌。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される：直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、高悪性度前立腺癌を治療するために使用される。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、中悪性度前立腺癌を治療するために使用される。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、低悪性度前立腺癌を治療するために使用される。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、去勢抵抗性前立腺癌を治療するために使用される。
【００７３】
１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、増殖性皮膚障害を治療するために使用される。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、増殖性皮膚障害を治療するために使用され、ここで、増殖性皮膚障害は乾癬である。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される：唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、眼癌、皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮性頸部癌、およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される：Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、および妊娠性絨毛性腫瘍。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される：未知の原発部位の癌腫、未知の原発部位の癌、小児の珍しい癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、および子宮肉腫。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される：腟癌、および外陰癌。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、下記からなる群より選択される癌を治療するために使用される：ウィルムス腫瘍、および女性の癌。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は第一選択療法（時として、一次療法と呼ばれる）として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、第二選択療法として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、第三選択療法として使用される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、救援療法として使用される。「救援療法」という用語は、本明細書では、被験体の最初の治療レジメンが失敗した後、または被験体の病状が、最初の治療に応答しなかった後に、任意のレジメンと共に摂取することができる治療薬を意味する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、救済療法として使用される。救済療法の１つの実施形態では、本発明の組成物は、最初の治療の作用に対抗する救済剤として使用される。救済療法の１つの実施形態では、本発明の組成物は、救済剤として使用され、これは、標準または最初の治療に対して抵抗性を発症した被験体に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、ネオアジュバント療法として使用される。１つの実施形態では、ネオアジュバント療法は、主または第一選択治療前に、１つ以上の本発明の治療薬を被験体に投与することを含む。１つの実施形態では、ネオアジュバント療法は、主または第一選択治療が治療を受けている被験体に投与される前に、治療される癌のサイズまたは程度を低減させる。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、アジュバント療法として使用される。１つの実施形態では、アジュバント療法は、１つ以上の本発明の治療薬の被験体への投与を含み、ここで、１つ以上の治療薬は、すでに被験体に投与されているまたは被験体に同時に投与されるまたは被験体にその後に投与される他の治療薬の効果を変更する。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は薬物−薬物相互作用の低減された可能性を示す。いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法、化合物（１）および／またはその薬学的に許容される塩は、別の薬学的活性剤と相互作用することができる前に、患者の体内から排除される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法、化合物（１）および／またはその薬学的に許容される塩は、他の医薬品との併用を促進する張度レベルを示す。
本発明の方法および組成物の有用性は、任意の特定の動物種に制限されない。１つの実施形態では、本発明の方法により、本発明の組成物を使用して治療される被験体は哺乳類または非哺乳類とすることができる。１つの実施形態では、哺乳類被験体は任意の哺乳類とすることができ、限定はされないが、下記が挙げられる：ヒト；非ヒト霊長類；齧歯類、例えばマウス、ラット、またはモルモット；飼いならされたペット、例えばネコまたはイヌ；ウマ、雌ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、またはウサギ。１つの実施形態では、非哺乳類被験体は任意の非哺乳類とすることができ、限定はされないが、下記が挙げられる：トリ、例えばアヒル、ガチョウ、ニワトリ、またはシチメンチョウ。１つの実施形態では、被験体はいずれの性別とすることができ、いずれの年齢とすることができる。組成物および方法はまた、癌を防止するために使用することができる。組成物および方法はまた、免疫系を刺激するために使用することができる。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、癌細胞において、正常細胞における同じ組成物および方法の用量反応関係とは異なる、用量反応関係を有する。図１は、例えば、用量反応関係を示し、ここでは、正常および腫瘍細胞における、例示的な化合物（１）の増殖および細胞死に対する効果が示される。図１は、例示的な化合物（１）による示された濃度での、７２時間の処理後の細胞生存率を示す。試験した腫瘍は、ヒト結腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６）、乳腺腫瘍細胞株（ＭＳＤＳＭＤＡ−ＭＢ−２３１）、ヒト初代神経膠芽腫細胞株（Ｕ８７）を含んだ。および試験した正常細胞はヒト包皮線維芽細胞（ＨＦＦ）、ヒト胎児肺線維芽細胞（ＭＲＣ−５）細胞、およびヒト肺線維芽細胞細胞株（ＷＩ−３８）を含んだ。ドキソルビシンを、陽性対照として、１μｇ／ｍＬで正常線維芽細胞において使用した。図１で示されるように、試験した正常細胞の細胞生存率は、約１−５ｍｇ／ｍＬ濃度の例示的な化合物（１）で少なくとも約７５％であり、一方、腫瘍細胞の生存率は、同じ濃度の例示的な化合物（１）で、著しく低い（例えば、５０％またはそれ以下）。その上、例示的な化合物（１）の濃度が約５ｍｇ／ｍＬを超えて増加するにつれ、腫瘍細胞の生存率は２５％未満まで落ち、一方、正常細胞の生存率は約７５％のままである。
【００７８】
図２は、例示的な化合物（１）（５μΜ）またはＤＭＳＯによる７２時間処理およびこの処理後の完全に薬物を含まない培地での指示された回復期後の、ヒト胎児肺線維芽細胞（ＭＲＣ−５）細胞における細胞生存率アッセイを示す。時間点は７２時間処理後、例示的な化合物（１）の除去後の時間として与える。図２に示されるように、細胞回復は、例示的な化合物（１）では見られたが、ＤＭＳＯでは見られなかった。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物および方法は、被験体において癌を治療するのに有用性を有する。１つの実施形態では、本発明の組成物および方法は、ヒト被験体において癌を治療するのに有用性を有する。１つの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に、（ｉ）化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む化合物を含む第１の治療薬を、（ｉｉ）第２の治療薬と併用して投与することを含み、ここで、第１の治療薬および第２の治療薬は同時に、または順次投与される。第２の治療薬は任意の好適な治療薬とすることができ、本出願において開示される薬学的活性剤のいずれかが挙げられる。１つの実施形態では、化合物（１）の薬学的に許容される塩は化合物（２）の構造を有する二塩酸塩を含む：
【００８０】
【化１１】
2020172510.tif 000015
【００８１】
化合物（２）、またはこの開示の教示から明らかなその別のジ塩は、本明細書で記載される組成物または投与レジメンのいずれかにおいて、化合物（１）の代わりに使用することができることが理解される。
【００８２】
いくつかの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に、薬学的有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を投与することを含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、治療本発明の方法は、相乗的医薬併用物を同時にまたは順次、そのような治療が必要な被験体に投与することを含み、相乗的医薬併用物は、（ｉ）化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬；ならびに（ｉｉ）第２の治療薬を含む。１つの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に、同時にまたは順次、治療的に相乗効果を有する量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を、第２の治療薬と併用して投与することを含む。１つの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を、有効量の第２の治療薬と併用して投与することを含み、併用物は併用物に感受性のある癌のインビボ治療において相乗効果を提供し、および第１の治療薬および第２の治療薬は同時にまた順次投与される。１つの実施形態では、治療方法は、そのような治療が必要な被験体に、有効量の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を、有効量の第２の治療薬と併用して投与することを含み、併用物は併用物に感受性のある最小残存病変のインビボ治療において相乗効果を提供し、および第１の治療薬および第２の治療薬は同時に、または順次投与される。
【００８４】
いくつかの実施形態では、第２の薬物は化合物（１）前または以前に与えることができる。
１つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門または直腸癌、虫垂癌、星状細胞腫、および非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍。
【００８５】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、および脊髄腫瘍。
【００８６】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：カルチノイド腫瘍、未知の原発性中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍の癌腫、中枢神経系胚芽腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、および皮膚Ｔ−細胞リンパ腫。
【００８７】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：中枢神経系の胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、線維形成性円形細胞腫瘍、軟骨肉腫、頭蓋外胚細胞性腫瘍、性腺外胚細胞性腫瘍、肝外胆管癌、および眼癌、例えば眼メラノーマおよび網膜芽細胞腫。
【００８８】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞性腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、および神経膠腫。
【００８９】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、および下咽頭癌。
【００９０】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：カポジ肉腫、および腎臓（腎細胞）癌。
請求項１に記載の癌を治療する方法であって、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、口唇および口腔癌、肝臓癌、肺癌、例えば非小細胞肺癌、および小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫。
【００９１】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は癌を標的にし、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：ワルデンストレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫）、骨の悪性線維性組織球腫および骨肉腫、髄芽腫、髄上皮腫、メラノーマ、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、口くう癌、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉症、脊髄形成異常症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、および骨髄増殖性障害。
【００９２】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、および神経芽細胞腫。
【００９３】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：口腔癌、口唇および口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫および骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣胚細胞性腫瘍、卵巣上皮癌、および卵巣低悪性度腫瘍。
【００９４】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：膵臓癌、乳頭腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、妊娠および乳癌、原発性中枢神経系リンパ腫、および前立腺癌。
【００９５】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、腎盂および尿管、染色体１５上のＮＵＴ遺伝子が関与する気道癌、網膜芽細胞腫、および横紋筋肉腫。
【００９６】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：唾液腺癌、肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、皮膚がん、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明扁平上皮性頸部癌、およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍。
【００９７】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：Ｔ−細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、および妊娠性絨毛性腫瘍。
【００９８】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：未知の原発部位の癌腫、未知の原発部位の癌、小児の珍しい癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、尿道癌、および子宮肉腫。
【００９９】
１つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：腟癌、および外陰癌。
１つの実施形態では、本発明の治療方法は、癌を治療するのに有用であり、ここで、癌は、下記からなる群より選択される：ウィルムス腫瘍、および女性の癌。
【０１００】
いくつかの実施形態では、癌の治療は癌被験体における腫瘍増殖の防止を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は癌被験体における癌転移の形成の防止を含む。いくつかの実施形態では、癌の治療は、癌において微小残存病変を有することがわかっている癌被験体または微小残存病変を有するリスクがある被験体における微小残存病変の標的治療を含む。
【０１０１】
これは、外科手術による原発腫瘍の治療後および／または化学療法（例えば放射線療法）が開始され、または有効であることが決定された後に示される可能性がある。播種性腫瘍細胞は休眠状態にある場合があり、しばしば、化学療法（放射線療法）により攻撃することができない。このように治療された患者は、一見すると治癒した状態にあり、これはまた、「微小残存病変」として説明される。それにもかかわらず、休眠腫瘍細胞は、より長い休眠状態後の増殖刺激のために転移性細胞となった場合、転移を形成する可能性を有する。
【０１０２】
本明細書では、「微小残存病変」は、治療中、または治療後、被験体が緩解期にある（疾患の症状または徴候を示さない）場合に被験体において残っている少数の癌細胞を示す。本明細書で記載される方法は、好ましくは、本明細書で列挙される疾患の任意の形態、例えばこれらの疾患成人および小児型に適用される。
【０１０３】
１つの実施形態では、第１の治療薬は、化合物（１）の薬学的に許容されるモノ塩を含む。１つの実施形態では、第１の治療薬は化合物（１）の薬学的に許容されるジ塩を含む。本明細書では、我々の類似体のいくつかはトリ塩とすることができる。１つの実施形態では、第１の治療薬は化合物（１）を、下記からなる群より選択される、薬学的に許容されるモノまたはジ塩の形態で含む：塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩および乳酸塩、二硫酸塩、ヒドロキシル、酒石酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸水素塩、炭酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、ギ酸塩、およびカルボン酸塩。１つの実施形態では、第１の治療薬は、化合物（１）を、下記から選択される薬学的に許容されるモノまたはジ塩の形態で含む：ｐ−トルエン−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩。１つの実施形態では、第１の治療薬は、化合物（１）を、下記からなる群より選択される対イオンを有する薬学的に許容されるモノまたはジ塩の形態で含み：アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、リチウム、および／または、対イオン、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、トリエチルアミノ対イオン、およびそれらの組み合わせを有する。１つの実施形態では、第１の治療薬は、化合物（１）を塩酸ジ塩（すなわち、二塩酸塩）または臭化水素酸ジ塩の形態で含む。
【０１０４】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、抗癌剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、限定はされないが、下記から選択される：アシビシン、アクラルビシン、アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アンボマイシン、アメタントロン、アミホスチン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ベバシズマブ、ビカルタミド、ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビセレシン、ブレオマイシン、ブレキナル、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カペシタビン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴル、セレコキシブ、クロランブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、クリスナトールメシレート、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、エフロミチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、エピルビシン、エルブロゾール、エソルビシン、エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、エトプリン、ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルロシタビン、フォスキドン、フォストリエシン、フルベストラント、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（ＩＬ−２、組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ−Ｉａ、インターフェロンガンマ−Ｉｂ、イプロプラチン、イリノテカン、ランレオチド、レトロゾール、リュープロリド、リアロゾール、ロメトレキソール、ロムスチン、ロソキサントロン、マソプロコール、マイタンシン、メクロレタミン塩酸塩、メゲストロール、メレンゲストロール酢酸塩、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン、ミトクロミン、ミトギリン、ミトマルシン、マイトマイシン、ミトスペル、ミトタン、ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ネララビン、ノコダゾール、ノガラマイシン、オームナプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、ピロクサントロン塩酸塩、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルフォセート、スパルソマイシン、スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、タモキシフェン、テコガラン、テガフール、テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、トポテカン、トレミフェン、トレストロン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、チュブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビンデシン、ビネピジン、ビングリシネート、ビンロイロシン、ビノレルビン、ビンロシジン、ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、ゾレドロネート、ゾルビシンおよびそれらの組み合わせ。
【０１０５】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、限定はされないが、下記から選択される：ホルモン類似体および抗ホルモン薬、アロマターゼ阻害剤、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、増殖因子の阻害剤、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤；代謝拮抗薬；抗腫瘍抗生物質；白金誘導体；アルキル化剤；有糸分裂阻害薬；チューブリン阻害剤；ＰＡＲＰ阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＥｒｂＢ受容体阻害剤、ラパマイシン類似体、アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、２−クロロデソキシアデノシン、２−フルオロデソキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダールジシトレート、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
【０１０６】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択される：タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシ−プロゲステロン、オクトレオチド、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、限定はされないが、下記からなる群より選択される：ＬＨＲＨアゴニストおよびＬＨＲＨアンタゴニスト。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるＬＨＲＨアゴニストを含む：ゴセレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩、トリプトレリンパモ酸塩およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるＬＨＲＨアンタゴニストを含み、ＬＨＲＨアンタゴニストは下記からなる群より選択される：デガレリクス、セトロレリクス、アバレリックス、オザレリクス、デガレリクス、それらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、増殖因子の阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬、増殖因子の阻害剤は、限定はされないが、下記の阻害剤からなる群より選択される：血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、を含む。
【０１０７】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、増殖因子の阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）の阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択される増殖因子の阻害剤を含む：血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）および肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）の阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるヒト上皮増殖因子（ＨＥＲ）の阻害剤を含む：ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、限定はされないが、下記からなる群より選択されるチロシンキナーゼ阻害剤を含む：セツキシマブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブおよびトラスツズマブ、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、アロマターゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるアロマターゼ阻害剤を含む：アナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン、およびそれらの組み合わせ。
【０１０８】
治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、代謝拮抗薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、葉酸代謝拮抗薬を含む代謝拮抗薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択される葉酸代謝拮抗薬を含む：メトトレキサート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬はピリミジン類似体である代謝拮抗薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるピリミジン類似体を含む：５−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、プリン類似体またはアデノシン類似体である代謝拮抗薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるプリン類似体またはアデノシン類似体を含む：メルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビンおよびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、抗腫瘍抗生物質を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、抗腫瘍抗生物質は、下記からなる群より選択される：アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシンおよびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、白金誘導体を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、白金誘導体は、下記からなる群より選択される：シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、アルキル化剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるアルキル化剤を含む：エストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ニトロソウレアを含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるニトロソウレアを含む：カルムスチン、ロムスチン、チオテパ、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、有糸分裂阻害薬を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択される有糸分裂阻害薬を含む：ビンカアルカロイドおよびタキサン。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるタキサンを含む：パクリタキセル、ドセタキセル、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるビンカアルカロイドを含む：ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンクリスチン、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、トポイソメラーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、エピポドフィロトキシンであるトポイソメラーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるエピポドフィロトキシンであるトポイソメラーゼ阻害剤を含む：エトポシドおよびエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を含む：ＰＤＫ１阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、二重ｍＴＯＲ／ＰＤＫ阻害剤、ＳＴＫ３３阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＰＬＫ１阻害剤、ＣＤＫの阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、チロシンキナーゼ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＰＴＫ２／ＦＡＫ阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、タンパク質タンパク質相互作用阻害剤を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるタンパク質タンパク質相互作用阻害剤を含む：ＩＡＰ、Ｍｃｌ−１、ＭＤＭ２／ＭＤＭＸおよびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ラパマイシン類似体を含む。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択されるラパマイシン類似体を含む：エベロリムス、テムシロリムス、リダホロリムス、シロリムス、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択される：アミホスチン、アナグレリド、クロドロナット、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミソール、メスナ、ミトタン、パミドロネートおよびポルフィマー、およびそれらの組み合わせ。治療方法のいくつかの実施形態では、第２の治療薬は、下記からなる群より選択される：２−クロロデソキシアデノシン、２−フルオロデソキシ−シチジン、２−メトキシエストラジオール、２Ｃ４，３−アレチン、１３１−１−ＴＭ−６０１、３ＣＰＡ、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、１６−アザ−エポチロンＢ、Ａ１０５９７２、Ａ２０４１９７、アビラテロン、アルデスロイキン、アリトレチノイン、アロベクチン−７、アルトレタミン、アルボシジブ、アモナファイド、アントラピラゾール、ＡＧ−２０３７、ＡＰ−５２８０、アパジコン、アポミン、アラノース、アルグラビン、アルゾキシフェン、アタメスタン、アトラセンタン、アウリスタチンＰＥ、ＡＶＬＢ、ＡＺ１０９９２、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＡＭＧ−４７９（ガニツマブ）、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ４３８１６２、ＡＲＲＹ−３００、ＡＲＲＹ−１４２８８６／ＡＺＤ−６２４４（セルメチニブ）、ＡＲＲＹ−７０４／ＡＺＤ−８３３０、ＡＲ−１２、ＡＲ−４２、ＡＳ−７０３９８８、ＡＸＬ−１７１７、ＡＺＤ−８０５５、ＡＺＤ−５３６３、ＡＺＤ−６２４４、ＡＲＱ−７３６、ＡＲＱ６８０、ＡＳ−７０３０２６（プリマセルチブ）、アバスチン、ＡＺＤ−２０１４、アザシチジン、アザエポチロンＢ、アゾナフィド、ＢＡＹ−４３−９００６、ＢＡＹ８０−６９４６、ＢＢＲ−３４６４、ＢＢＲ−３５７６、ベバシズマブ、ＢＥＺ−２３５、ビリコダールジシトレート、ＢＣＸ−１７７７、ＢＫＭ−１２０、ブレオシン、ＢＬＰ−２５、ＢＭＳ−１８４４７６、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−１８８７９７、ＢＭＳ−２７５２９１、ＢＭＳ−６６３５１３、ＢＭＳ−７５４８０７、ＢＮＰ−１３５０、ＢＮＰ−７７８７、ＢＩＢＷ２９９２（アファチニブ、トムトボク）、ＢＩＢＦ１１２０（バルガテフ）、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ２５３６、ＢＩ６７２７、ＢＩ８３６８４５、ＢＩ８４７３２５、ＢＩ８５３５２０、ＢＵＢ−０２２、ブレオマイシン酸、ブレオマイシンＡ、ブレオマイシンＢ、ブリバニブ、ブリオスタチン−１、ボルテゾミブ、ブロスタリシン、ブスルファン、ＢＹＬ−７１９、ＣＡ−４プロドラッグ、ＣＡ−４、ＣａｐＣｅｌｌ、カルシトリオール、カネルチニブ、カンホスファミド、カペシタビン、カルボキシフタラトプラチン、ＣＣｌ−７７９、ＣＣ−１１５、ＣＣ−２２３、ＣＥＰ−７０１、ＣＥＰ−７５１、ＣＢＴ−１セフィキシム、セフラトニン、セフトリアキソン、セレコキシブ、セルモロイキン、セマドチン、ＣＨ４９８７６５５／ＲＯ−４９８７６５５、クロロトリアニセン、シレンギチド、シクロスポリン、ＣＤＡ−ＩＩ、ＣＤＣ−３９４、ＣＫＤ−６０２、ＣＫＩ−２７、クロファラビン、コルヒチン、コンブレタスタチンＡ４、ＣＯＴ阻害剤、ＣＨＳ−８２８、ＣＨ−５１３２７９９、ＣＬＬ−Ｔｈｅｒａ、ＣＭＴ−３クリプトフィシン５２、ＣＴＰ−３７、ＣＴＬＡ−４モノクローナル抗体、ＣＰ−４６１、ＣＶ−２４７、シアノモルホリノドキソルビシン、シタラビン、Ｄ２４８５１、デシタビン、デオキソルビシン、デオキシルビシン、デオキシコホルマイシン、デプシペプチド、デソキシエポチロンＢ、デキサメタゾン、デキソラゾキサネット、ジエチルスチルベストロール、ジフロモテカン、ジドックス、ＤＭＤＣ、ドラスタチン１０、ドラニダゾール、ＤＳ−７４２３、Ｅ７０１０、Ｅ−６２０１、エダトレキサット、エドトレオチド、エファプロキシラル、エフロルニチン、ＥＧＦＲ阻害剤、ＥＫＢ−５６９、ＥＫＢ−５０９、エンザスタウリン、エンザルタミド、エルサミトルシン、エポチロンＢ、エピラツズマブ、ＥＲ−８６５２６、エルロチニブ、ＥＴ−１８−０ＣＨ３、エチニルシチジン、エチニルエストラジオール、エキサテカン、エキサテカンメシレート、エキセメスタン、エクシスリンド、フェンレチニド、フィギツムマブ、フロクスウリジン、葉酸、ＦＯＬＦＯＸ、ＦＯＬＦＯＸ４、ＦＯＬＦＩＲＩ、ホルメスタン、ホテムスチン、ガラルビシン、ガリウムマルトレート、ゲフィニチブ、ゲムツズマブ、ジャイマテカン、グルフォスファミド、ＧＣＳ−１００、ＧＤＣ−０６２３、ＧＤＣ−０９４１（ピクトレリシブ）、ＧＤＣ−０９８０、ＧＤＣ−００３２、ＧＤＣ−００６８、ＧＤＣ−０３４９、ＧＤＣ−０８７９、Ｇ１７ＤＴ免疫原、ＧＭＫ、ＧＰＸ−１００、ｇｐ１００−ペプチドワクチン、ＧＳＫ−５１２６７６６、ＧＳＫ−６９０６９３、ＧＳＫ−１１２０２１２（トラメチニブ）、ＧＳＫ−２１１８４３６（ダブラフェニブ）、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＧＳＫ−２１３２２３１Ａ、ＧＳＫ−２３３４４７０、ＧＳＫ−２１１０１８３、ＧＳＫ−２１４１７９５、ＧＷ２０１６、グラニセトロン、ハーセプチン、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン、ホモハリントニン、ヒアルロン酸、ヒドロキシ尿素、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロネート、イブリツモマブ、イダトレキサート、イデネストロール、ＩＤＮ−５１０９、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＩＭＣ−Ａ１２（シクスツムマブ）、イムノール、インジスラム、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ−２ｂ、インターロイキン−２、ＩＮＫ−１１１７、ＩＮＫ−１２８、ＩＮＳＭ−１８、イオナファーニブ、イピリムマブ、イプロプラチン、イロフルベン、イソホモハリコンドリン−Ｂ、イソフラボン、イソトレチノイン、イキサベピロン、ＪＲＸ−２、ＪＳＦ−１５４、Ｊ−１０７０８８、結合型エストロゲン、カハリドＦ、ケトコナゾール、ＫＷ−２１７０、ＫＷ−２４５０、ロバプラチン、レフルノミド、レノグラスチム、リュープロリド、リュープロレリン、レキシドロナム、ＬＧＤ−１５５０、リネゾリド、ルテチウムテキサフィリン、ロメトレキソール、ロソキサントロン、ＬＵ２２３６５１、ラルトテカン、ＬＹ−Ｓ６ＡＫＴ１、ＬＹ−２７８０３０１、マホスファミド、マリマスタット、メクロレタミン、ＭＥＫ阻害剤、ＭＥＫ−１６２、メチルテストステロン、メチルプレドニゾロン、ＭＥＤＩ−５７３、ＭＥＮ−１０７５５、ＭＤＸ−Ｈ２１０、ＭＤＸ−４４７、ＭＤＸ−１３７９、ＭＧＶ、ミドスタウリン、ミノドロン酸、マイトマイシン、ミボブリン、ＭＫ−２２０６、ＭＫ−０６４６（ダロツズマブ）、ＭＬＮ５１８、モテクサフィンガドリニウム、ＭＳ−２０９、ＭＳ−２７５、ＭＸ６、ネリドロネート、ネラチニブ、ネクサバール、ネオバスタット、ニロチニブ、ニメスリド、ニトログリセリン、ノラトレキシド、ノレリン、Ｎ−アセチルシステイン、０６−ベンジルグアニン、オブリメルセン、オメプラゾール、オンコファージ、ｏｎｃｏＶＥＸＧＭ−ＣＳＦ、オルミプラチン、オルタタキセル、ＯＸ
４４抗体、ＯＳＩ−０２７、ＯＳＩ−９０６（リンシチニブ）、４−１ＢＢ抗体、オキサントラゾール、エストロゲン、パニツムマブ、パツピロン、ペグフィルグラスチム、ＰＣＫ−３１４５、ペグフィルグラスチム、ＰＢＩ−１４０２、ＰＢＩ−０５２０４、ＰＤＯ３２５９０１、ＰＤ−１抗体、ＰＥＧ−パクリタキセル、アルブミン安定化パクリタキセル、ＰＥＰ−００５、ＰＦ−０５１９７２８１、ＰＦ−０５２１２３８４、ＰＦ−０４６９１５０２、ＰＨＴ−４２７、Ｐ−０４、ＰＫＣ４１２、Ｐ５４、ＰＩ−８８、ペリチニブ、ペメトレキセド、ペントリックス、ペリフォシン、ペリリルアルコール、ペルツズマブ、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＧ−ＴＸＬ、ＰＧ２、ＰＬＸ−４０３２／ＲＯ−５１８５４２６（ベムラフェニブ）、ＰＬＸ−３６０３／ＲＯ−５２１２０５４、ＰＴ−１００、ＰＷＴ−３３５９７、ＰＸ−８６６、ピコプラチン、ピバロイルオキシメチルブチレート、ピクサントロン、フェノキソジオールＯ、ＰＫＩ１６６、プレビトレキセド、プリカマイシン、ポリプレン酸、ポルフィロマイシン、プレドニゾン、プレドニゾロン、キナメド、キヌプリスチン、Ｒ１１５７７７、ＲＡＦ−２６５、ラモセトロン、ランピルナーゼ、ＲＤＥＡ−１１９／ＢＡＹ８６９７６６、ＲＤＥＡ−４３６、レベッカマイシン類似体、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、レビミド、ＲＧ−７１６７、ＲＧ−７３０４、ＲＧ−７４２１、ＲＧ−７３２１、ＲＧ７４４０、リゾキシン、ｒｈｕ−ＭＡｂ、リンファベート、リセドロネート、リツキシマブ、ロバツムマブ、ロフェコキシブ、ＲＯ−３１−７４５３、ＲＯ−５１２６７６６、ＲＯ−５０６８７６０、ＲＰＲ１０９８８１Ａ、ルビダゾン、ルビテカン、Ｒ−フルルビプロフェン、ＲＸ−０２０１、Ｓ−９７８８、サバルビシン、ＳＡＨＡ、サルグラモスチム、サトラプラチン、ＳＢ４０８０７５、Ｓｅ−０１５／Ｖｅ−０１５、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＳＤＸ−１０１、セムスチン、セオカルシトール、ＳＭ−１１３５５、ＳＮ−３８、ＳＮ−４０７１、ＳＲ−２７８９７、ＳＲ−３１７４７、ＳＲ−１３６６８、ＳＲＬ−１７２、ソラフェニブ、スピロプラチン、スクアラミン、スベラニロヒドロキサム酸、スーテント、Ｔ９００６０７、Ｔ１３８０６７、ＴＡＫ−７３３、ＴＡＳ−１０３、タセジナリン、タラポルフィン、タルセバ、タリキタル、タシスラム、タキソテール、タキソプレキシン、タザロテン、テガフール、テモゾラミド、テスミリフェン、テストステロン、プロピオン酸テストステロン、テスミリフェン、テトラプラチン、テトロドトキシン、テザシタビン、サリドマイド、テララックス、テラルビシン、チマルファシン、チメクタシン、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、トクラデシン、トムデクス、トレモフィン、トラベクテジン、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７、トランスレチン酸、トラスツズマブ、トレメリムマブ、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリアピン、トリシリビン、トリメトレキサート、ＴＬＫ−２８６ＴＸＤ２５８、タイカーブ／タイバーブ、ウロシジン、バルルビシン、バタラニブ、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビルリジン、ＷＸ−ＵＫ１、ＷＸ−５５４、ベクティビックス、ゼローダ、ＸＥＬＯＸ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−２２８、ＸＬ−２８１、ＸＬ−５１８／Ｒ−７４２０／ＧＤＣ−０９７３、ＸＬ−７６５、ＹＭ−５１１、ＹＭ−５９８、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−６４７４、ＺＤ−４０５４、ＺＤ−０４７３、ＺＤ−６１２６、ＺＤ−９３３１、ＺＤ１８３９、ＺＳＴＫ−４７４、ゾレドロナット、ゾスキダル、およびそれらの組み合わせ。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、任意の好適な投与経路を介して被験体に投与され得る。１つの実施形態では、医薬組成物は被験体に経口的に、非経口的に、経皮的にまたは経粘膜的に投与される。１つの実施形態では、医薬組成物は被験体に非経口剤形で投与される。１つの実施形態では、医薬組成物は被験体に非経口的に投与される。１つの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記からなる群より選択される非経口投与経路を介して投与される：静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）、および筋肉内（ＩＭ）。１つの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記から選択される投与経路を介して投与される：直腸（ＰＲ）および経皮。１つの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記からなる群より選択される剤形で投与される：滅菌溶液、懸濁液、坐薬、錠剤およびカプセル。１つの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記からなる群より選択される経口剤形で投与される：錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、シロップ、液体、懸濁液およびエリキシル剤。１つの実施形態では、医薬組成物は、下記からなる群より選択される経口剤形で被験体に投与される：錠剤、ハードシェルカプセル、ソフトゼラチンカプセル、ビーズ、顆粒、凝集物、粉末、ゲル、固体および半固体。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、医薬組成物は被験体に、下記からなる群より選択される剤形として投与される：徐放形態、制御放出形態、遅延放出形態および応答放出形態。
いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、１日１回被験体に投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は、被験体に、低頻度投与レジメンにより投与される（例えば、１週間に１回またはそれ以下の頻度で投与される）。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に、高頻度投与レジメンにより投与される（例えば、１週間に１回超投与される）。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に週に１回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に４週に１回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に週に２回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に２週に１回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に３週に１回投与される。いくつかの実施形態では、本発明による医薬組成物は被験体に、週に１回、２週に１回、３週に１回、４週に１回またはそれらの組み合わせの繰り返しサイクルで投与される。
【０１１１】
一態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、下記化合物（１）を含む第１の治療薬および第２の治療薬の組み合わせを投与することを含む治療方法を提供し、方法は下記を含み：
（ｉ）被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩（例えば、ジ塩またはトリ塩）を含む第１の治療薬を投与すること：
【０１１２】
【化１２】
2020172510.tif 000016
【０１１３】
（ｉｉ）被験体に第１の治療薬を投与した時間後に、あらかじめ決められた待ち時間が経過するまで；および／または有害事象が解決される、または解決中となるまで、待機すること；ならびに
（ｉｉｉ）第２の治療薬を被験体に投与すること、ここであらかじめ決められた待ち時間は、第１および第２の治療薬の可能性のある併用毒性効果のリスクを増加させずに、第１の治療薬の遅延した治療効果が得られるように選択される。治療方法のいくつかの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩のクリアランス速度に基づいて決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、腎臓機能の定量的評価および腎臓のパラメータにより決定される。治療方法のいくつかの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、腎臓機能の決定のためのアッセイにより決定され、ここで、アッセイは、下記からなる群より選択される：化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の血清レベル；化合物（１）またはその薬学的に許容される塩クリアランス速度；化合物（１）またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の２４−時間尿クリアランス。
【０１１４】
治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の被験体の身体からの全身クリアランスのために要求される時間に、実質的に等しい。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の、被験体の身体からの腎臓クリアランスのために要求される時間に実質的に等しい。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の、被験体の身体からの肝臓クリアランスのために要求される時間に、実質的に等しい。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の、被験体の身体からの総クリアランスのために要求される時間に、実質的に等しい。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約４時間である。他の実施形態では、待ち時間は１日である。いくつかの実施形態では、待ち時間は、化合物（１）のＣｍａｘを通過するまでである。他の実施形態では、待ち時間は有害事象のほとんどが解決された、または解決中となった後である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約２日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約３日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約４日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約５日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約６日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約７日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約１−７日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約１−６日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約１−５日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約１−４日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約１−３日である。治療方法の１つの実施形態では、あらかじめ決められた待ち時間は約１〜２日である。いくつかの実施形態では、待ち時間は３週までである。前記は「治療期間」と考えられる。
【０１１５】
投与の順序を逆転させる場合、化合物（１）の投与のタイミングは、第１の投与された薬物のＣｍａｘを通過した後とすることができる。いくつかの実施形態では、化合物（１）の投与は、第１の投与された薬物のほとんどまたは実質的に全てが体内から排出された、または第１の投与された薬物に対する毒性効果が解決された、または解決中となった後とすることができる。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、治療方法はさらに、被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物のレベルをモニタすることを含む。いくつかのそのような実施形態では、被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物のレベルをモニタすることは、薬物動態プロファイルを作成するのに好適な時間点で、被験体から得られた少なくとも２つの試料中の化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の濃度を使用して、被験体に対する化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の薬物動態プロファイルを作成することを含む。方法のいくつかの実施形態では、被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物のレベルをモニタすることを含み、少なくとも２つの試料は、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置または研究室における定量前の少なくとも２つの試料の貯蔵に好適なマトリクス上でサンプリングまたはセルフサンプリングすることにより、ポイントオブケアまたはポイントオブユースで、被験体から収集される。治療方法のいくつかの実施形態では、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置の各々は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、または代謝産物を定量することができる。方法のいくつかの実施形態では、被験体において、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物のレベルをモニタすることを含み、１つ以上の試料は、ポイントオブケアまたはポイントオブユース装置での分析のためまたは研究室による分析前の貯蔵のための生検装置により、ポイントオブケアまたはポイントオブユースで、被験体から収集される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後３−８時間の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後３−２４時間の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後８−２４時間の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後２日の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後３日の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後４日の時間間隔で採取される。方法のいくつかの実施形態では、生検は、化合物（１）、その薬学的に許容される塩、またはその代謝産物の被験体への投与後１−７日の時間間隔で採取される。
【０１１７】
治療方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルは治療される被験体のために化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与を案内するのに好適な薬物動態パラメータを含む。治療方法のいくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の最高濃度（「Ｃｍａｘ」）は、治療期間の間、約１０００ｎｇ／ｄｌ〜１５００ｎｇ／ｄｌの範囲である。いくつかの実施形態では、Ｃｍａｘは、１５００ｎｇ／ｄｌ未満および８５ｎｇ／ｄｌ超である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の最高濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約１０００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４１０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４２０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４３０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４４０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４５０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４６０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４７０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４８０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、または約１４９０ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌのＣｍａｘである。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の最高濃度（「Ｃｍａｘ」）は下記から選択される：１０００ｎｇ／ｄｌ、約１０１０ｎｇ／ｄｌ、約１０２０ｎｇ／ｄｌ、約１０３０ｎｇ／ｄｌ、約１０４０ｎｇ／ｄｌ、約１０５０ｎｇ／ｄｌ、約１０６０ｎｇ／ｄｌ、約１０７０ｎｇ／ｄｌ、約１０８０ｎｇ／ｄｌ、約１０９０ｎｇ／ｄｌ、約１１００ｎｇ／ｄｌ、約１１１０ｎｇ／ｄｌ、約１１２０ｎｇ／ｄｌ、約１１３０ｎｇ／ｄｌ、約１１４０ｎｇ／ｄｌ、約１１５０ｎｇ／ｄｌ、約１１６０ｎｇ／ｄｌ、約１１７０ｎｇ／ｄｌ、約１１８０ｎｇ／ｄｌ、約１１９０ｎｇ／ｄｌ、約１２００ｎｇ／ｄｌ、約１２１０ｎｇ／ｄｌ、約１２２０ｎｇ／ｄｌ、約１２３０ｎｇ／ｄｌ、約１２４０ｎｇ／ｄｌ、約１２５０ｎｇ／ｄｌ、約１２６０ｎｇ／ｄｌ、約１２７０ｎｇ／ｄｌ、約１２８０ｎｇ／ｄｌ、約１２９０ｎｇ／ｄｌ、約１３００ｎｇ／ｄｌ、約１３１０ｎｇ／ｄｌ、約１３２０ｎｇ／ｄｌ、約１３３０ｎｇ／ｄｌ、約１３４０ｎｇ／ｄｌ、約１３５０ｎｇ／ｄｌ、約１３６０ｎｇ／ｄｌ、約１３７０ｎｇ／ｄｌ、約１３８０ｎｇ／ｄｌ、約１３９０ｎｇ／ｄｌ、約１４００ｎｇ／ｄｌ、約１４１０ｎｇ／ｄｌ、約１４２０ｎｇ／ｄｌ、約１４３０ｎｇ／ｄｌ、約１４４０ｎｇ／ｄｌ、約１４５０ｎｇ／ｄｌ、約１４６０ｎｇ／ｄｌ、約１４７０ｎｇ／ｄｌ、約１４８０ｎｇ／ｄｌ、および約１４９０ｎｇ／ｄｌ。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の最高濃度（「Ｃｍａｘ」）は下記から選択される：約８５ｎｇ／ｄｌ、約９５ｎｇ／ｄｌ、約１０５ｎｇ／ｄｌ、約１１５ｎｇ／ｄｌ、約１２５ｎｇ／ｄｌ、約１３５ｎｇ／ｄｌ、約１４５ｎｇ／ｄｌ、約１５５ｎｇ／ｄｌ、約１６５ｎｇ／ｄｌ、約１７５ｎｇ／ｄｌ、約１８５ｎｇ／ｄｌ、約１９５ｎｇ／ｄｌ、約２０５ｎｇ／ｄｌ、約２１５ｎｇ／ｄｌ、約２２５ｎｇ／ｄｌ、約２３５ｎｇ／ｄｌ、約２４５ｎｇ／ｄｌ、約２５５ｎｇ／ｄｌ、約２６５ｎｇ／ｄｌ、約２７５ｎｇ／ｄｌ、約２８５ｎｇ／ｄｌ、約２９５ｎｇ／ｄｌ、約３０５ｎｇ／ｄｌ、約３１５ｎｇ／ｄｌ、約３２５ｎｇ／ｄｌ、約３３５ｎｇ／ｄｌ、約３４５ｎｇ／ｄｌ、約３５５ｎｇ／ｄｌ、約３６５ｎｇ／ｄｌ、約３７５ｎｇ／ｄｌ、約３８５ｎｇ／ｄｌ、約３９５ｎｇ／ｄｌ、約４０５ｎｇ／ｄｌ、約４１５ｎｇ／ｄｌ、約４２５ｎｇ／ｄｌ、約４３５ｎｇ／ｄｌ、約４４５ｎｇ／ｄｌ、約４５５ｎｇ／ｄｌ、約４６５ｎｇ／ｄｌ、約４７５ｎｇ／ｄｌ、約４８５ｎｇ／ｄｌ、約４９５ｎｇ／ｄｌ、約５０５ｎｇ／ｄｌ、約５１５ｎｇ／ｄｌ、約５２５ｎｇ／ｄｌ、約５３５ｎｇ／ｄｌ、約５４５ｎｇ／ｄｌ、約５５５ｎｇ／ｄｌ、約５６５ｎｇ／ｄｌ、約５７５ｎｇ／ｄｌ、約５８５ｎｇ／ｄｌ、約５９５ｎｇ／ｄｌ、約６０５ｎｇ／ｄｌ、約６１５ｎｇ／ｄｌ、約６２５ｎｇ／ｄｌ、約６３５ｎｇ／ｄｌ、約６４５ｎｇ／ｄｌ、約６５５ｎｇ／ｄｌ、約６６５ｎｇ／ｄｌ、約６７５ｎｇ／ｄｌ、約６８５ｎｇ／ｄｌ、約６９５ｎｇ／ｄｌ、約７０５ｎｇ／ｄｌ、約７１５ｎｇ／ｄｌ、約７２５ｎｇ／ｄｌ、約７３５ｎｇ／ｄｌ、約７４５ｎｇ／ｄｌ、約７５５ｎｇ／ｄｌ、約７６５ｎｇ／ｄｌ、約７７５ｎｇ／ｄｌ、約７８５ｎｇ／ｄｌ、約７９５ｎｇ／ｄｌ、約８０５ｎｇ／ｄｌ、約８１５ｎｇ／ｄｌ、約８２５ｎｇ／ｄｌ、約８３５ｎｇ／ｄｌ、約８４５ｎｇ／ｄｌ、約８５５ｎｇ／ｄｌ、約８６５ｎｇ／ｄｌ、約８７５ｎｇ／ｄｌ、約８８５ｎｇ／ｄｌ、約８９５ｎｇ／ｄｌ、約９０５ｎｇ／ｄｌ、約９１５ｎｇ／ｄｌ、約９２５ｎｇ／ｄｌ、約９３５ｎｇ／ｄｌ、約９４５ｎｇ／ｄｌ、約９５５ｎｇ／ｄｌ、約９６５ｎｇ／ｄｌ、約９７５ｎｇ／ｄｌ、約９８５ｎｇ／ｄｌ、約９９５ｎｇ／ｄｌ、約１００５ｎｇ／ｄｌ、約１０１５ｎｇ／ｄｌ、約１０２５ｎｇ／ｄｌ、約１０３５ｎｇ／ｄｌ、約１０４５ｎｇ／ｄｌ、約１０５５ｎｇ／ｄｌ、約１０６５ｎｇ／ｄｌ、約１０７５ｎｇ／ｄｌ、約１０８５ｎｇ／ｄｌ、約１０９５ｎｇ／ｄｌ、約１１０５ｎｇ／ｄｌ、約１１１５ｎｇ／ｄｌ、約１１２５ｎｇ／ｄｌ、約１１３５ｎｇ／ｄｌ、約１１４５ｎｇ／ｄｌ、約１１５５ｎｇ／ｄｌ、約１１６５ｎｇ／ｄｌ、約１１７５ｎｇ／ｄｌ、約１１８５ｎｇ／ｄｌ、約１１９５ｎｇ／ｄｌ、約１２０５ｎｇ／ｄｌ、約１２１５ｎｇ／ｄｌ、約１２２５ｎｇ／ｄｌ、約１２３５ｎｇ／ｄｌ、約１２４５ｎｇ／ｄｌ、約１２５５ｎｇ／ｄｌ、約１２６５ｎｇ／ｄｌ、約１２７５ｎｇ／ｄｌ、約１２８５ｎｇ／ｄｌ、約１２９５ｎｇ／ｄｌ、約１３０５ｎｇ／ｄｌ、約１３１５ｎｇ／ｄｌ、約１３２５ｎｇ／ｄｌ、約１３３５ｎｇ／ｄｌ、約１３４５ｎｇ／ｄｌ、約１３５５ｎｇ／ｄｌ、約１３６５ｎｇ／ｄｌ、約１３７５ｎｇ／ｄｌ、約１３８５ｎｇ／ｄｌ、約１３９５ｎｇ／ｄｌ、約１４０５ｎｇ／ｄｌ、約１４１５ｎｇ／ｄｌ、約１４２５ｎｇ／ｄｌ、約１４３５ｎｇ／ｄｌ、約１４４５ｎｇ／ｄｌ、約１４５５ｎｇ／ｄｌ、約１４６５ｎｇ／ｄｌ、約１４７５ｎｇ／ｄｌ、約１４８５ｎｇ／ｄｌ、約１４９５ｎｇ／ｄｌ、および約１５００ｎｇ／ｄｌ。
【０１２１】
治療方法のいくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の最高濃度（「Ｃｍａｘ」）は、約８５ｎｇ／ｄｌ〜１５００ｎｇ／ｄｌの範囲である。いくつかの実施形態では、被験体へのその投与後の被験体の血液（全血、血漿、または血清）中の第１の治療薬の最高濃度（「Ｃｍａｘ」）は下記から選択される：約８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約２９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約３９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約４９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約５９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約６９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約７９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約８９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約９９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１００５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１０９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１１９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１２９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１３９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４０５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４１５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４２５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４３５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４４５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４５５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４６５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４７５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４８５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、約１４９５ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ、および約１５００ｎｇ／ｄｌ〜約１５００ｎｇ／ｄｌ。
【０１２２】
別の態様では、本発明は、そのような治療が必要な被験体に、第１の治療薬および第２の治療薬の組み合わせを投与することを含む、治療方法、または疾患状態を治療するための組成物の使用を提供し、方法は下記を含む：
（ｉ）被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む第１の治療薬を投与すること：
【０１２３】
【化１３】
2020172510.tif 000017
【０１２４】
（ｉｉ）被験体において、薬物動態プロファイリングを使用して、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物のレベルをモニタすること；ならびに
（ｉｉｉ）被験体内の第１の治療薬のレベルを条件として第２の治療薬を投与すること。方法のいくつかの実施形態では、モニタする工程は、薬物動態プロファイルを作成するのに好適な時間点で、被験体から得られた少なくとも２つの試料中の化合物（１）またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の濃度を使用して、被験体に対する化合物（１）またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の薬物動態プロファイルを作成することを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２つの試料は、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置または研究室による化合物（１）またはその薬学的に許容される塩または代謝産物の定量前の少なくとも２つの試料の貯蔵に好適なマトリクス上でサンプリングまたはセルフサンプリングすることにより、ポイントオブケアまたはポイントオブユースで、収集される。方法のいくつかの実施形態では、各ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置は、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩または代謝産物を定量することができる。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態プロファイルは、被験体のために化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与を案内するのに好適な薬物動態パラメータを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２つの試料は２−１２の試料を含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２つの試料は、８時間まで、２４時間まで、４８時間まで、または７２時間までの期間にわたって収集される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、下記からなる群より選択される少なくとも１つのパラメータを含む：ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、閾値を超える時間、定常状態濃度、吸収速度、クリアランス速度、分配速度、末端Ｔ−１／２またはノンコンパートメント薬物動態（ＰＫ）またはコンパートメントＰＫ解析、例えば生理的モデルに基づくコンパートメントＰＫ解析から引き出されるパラメータ。方法のいくつかの実施形態では、治療方法はさらに、被験体の薬物動態プロファイルを含む報告を作成することを含む。方法のいくつかの実施形態では、報告は被験体の薬物動態プロファイルに基づく投与に関する推奨を含む。方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の薬物動態パラメータに基づいて、毒性のリスクを低減させるために、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の用量の低減が示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の用量の低減が、閾値を超える時間に基づいて示され、ここで、閾値は、これを超えると毒性が起こる薬物濃度、または下記の１つ以上である：ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、平均滞留時間（ＭＲＴ）、薬物動態プロファイルを規定する指数関数、定常状態での分布体積（Ｖｓｓ）、終末期中の分布体積（Ｖｚ）または薬物動態プロファイルを十分説明するための一群の薬物動態変数の組み合わせ。方法のいくつかの実施形態では、１つ以上の薬物動態パラメータに基づいて、効力を増加させるために、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の用量調整が示される。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の用量の増加が、下記の１つ以上に基づいて示される：ＡＵＣ、ＡＵＣｉｎｆ、ＭＲＴ、薬物動態プロファイルを規定する指数関数、分布の定常状態体積（Ｖｓｓ）、終末期中の分布体積（Ｖｚ）または薬物動態プロファイルを十分説明するための一群の薬物動態変数の組み合わせ。方法のいくつかの実施形態では、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の用量は、所望の標的値の５％〜２５％内に調整される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２つの試料の各々が化合物（１）またはその薬学的に許容される塩またはその代謝産物の濃度を決定するために、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置に適用され、ここで、ポイントオブケア装置またはポイントオブユース装置は、ラテラルフローストリップを含み、これは、少なくとも２つの試料の１つ以上をラテラルフローストリップに適用すると、試料中の一部の薬物がラテラルフローストリップの成分と結合するようにする構成および組成を有し、よって、適用された試料中の薬物の濃度に比例する検出可能なシグナルが生成される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２つの試料は、研究室による定量前の少なくとも２つの試料の貯蔵に好適なマトリクスに適用される。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２つの試料は、乾燥血液スポットとして貯蔵される。方法のいくつかの実施形態では、薬物濃度は、ＥＬＩＳＡ、ＬＣＭＳＭＳ、ＬＣＵＶまたはＬＣＭＳにより測定される。方法のいくつかの実施形態では、薬物動態パラメータは、定常状態濃度、吸収、および末端Ｔｌ／２の少なくとも１つを含む。方法のいくつかの実施形態では、少なくとも２つの試料の少なくとも１つは全血である。
【０１２５】
Ｖ．ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（「ＴＲＡＩＬ」）
ＴＲＡＩＬタンパク質は被験体から得られた試験試料においてアッセイすることができ、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩により誘導されるＴＲＡＩＬ発現が検出される。イムノアッセイ法は試料中のＴＲＡＩＬをアッセイするために使用することができ、限定はされないが、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）、酵素結合免疫濾過法（ＥＬＩＦＡ）、フローサイトメトリー、免疫ブロット、免疫沈降、免疫組織化学、免疫細胞化学、発光イムノアッセイ（ＬＩＡ）、蛍光イムノアッセイ（ＦＩＡ）、およびラジオイムノアッセイが挙げられる。アッセイ法は、質的および／または量的結果を得るために使用することができる。試料の質的および量的アッセイの両方のための好適なアッセイ法の具体的詳細は標準参考文献に記載されており、例示的に下記が挙げられる：Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｄ．Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ  １９８８；Ｆ．Ｂｒｅｉｔｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｓ．Ｄｉｉｂｅｌ，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｈ．  Ｚｏｌａ，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｂａｓｉｃｓ：Ｆｒｏｍ  Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ  ｔｏ  Ｂｅｎｃｈ，ＢＩＯＳ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２００３；Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｄｓ．，Ｓｈｏｒｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ，Ｗｉｌｅｙ，２００２；Ｓ．Ｋｌｕｓｓｍａｎ，Ｅｄ．，Ｔｈｅ  Ａｐｔａｍｅｒ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ，２００６；Ｏｒｍｅｒｏｄ，Ｍ．Ｇ．，Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｒｏａｃｈ，  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００；Ｇｉｖａｎ，Ａ．Ｌ．，Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ：ｆｉｒｓｔ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｏｒｃｚｙｃａ，Ｗ．，Ｆｌｏｗ  Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃ−ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，２００６；Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｊ．Ｒ．，Ｔｈｅ  ＥＬＩＳＡ  Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ），Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ，２０００；Ｗｉｌｄ，Ｄ．，Ｔｈｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５、およびＪ．Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ａｎｄ  Ｄ．Ｗ．Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，２００１。
【０１２６】
本発明の医薬組成物の効果の検出の目的のために、ＴＲＡＩＬに対する試料をアッセイおよび分析するためのプロトコルの例は、Ｗａｆｉｋ  Ｓ．  Ｅｌ−ｄｅｉｒｙらの米国特許出願第２０１２／０２７６０８８号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載される。
【０１２７】
本発明のいくつかの実施形態では、ＴＲＡＩＬのためのアッセイを使用して、被験体がモニタされる。よって、例えば、試験試料は、治療の有効性を評価するために、本発明の医薬組成物による治療前および、治療中および／または後の１つ以上の時間で被験体から得られる。さらなる例では、試験試料は、疾患または治癒の経過または進行を評価するために、様々な時間に被験体から得られる。１つの実施形態では、デスレセプターはまた、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩の投与によりデスレセプターの量または型が増加するかどうかを確認するために、循環腫瘍細胞から分析することができる。
【０１２８】
本明細書で記載される方法および組成物を使用して治療される癌は、異常細胞増殖により特徴付けられ、限定はされないが、新生物発生前過剰増殖、上皮内癌、新生物および転移が挙げられる。本発明の方法および組成物は、癌の徴候および／または症状の予防ならびに寛解のために使用することができる。被験体における癌の治療を示すために使用される「治療すること」および「治療」という用語は下記を含む：被験体において癌を防止、阻止、または寛解すること、例えば癌の進行を減速させること、および／または癌の徴候または症状を低減または寛解させること。本発明の方法および組成物を使用して治療される癌の例としては下記が挙げられるが、それらに限定されない：乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、白血病、肺癌、およびリンパ腫。
【０１２９】
ＶＩ．集学的治療法
１つの態様では、本発明は集学的治療法に関し、この場合、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩のそのような治療が必要な被験体への投与は、他の治療様式の投与により補充される。１つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、放射線療法と併用して、または放射線が有効ではないと決定された後に、被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。１つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、放射線療法と併用して、被験体に化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み、ここで、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物および放射線療法は、同時にまたは順次任意の順序で投与される。１つの実施形態では、集学的治療法は、放射線療法と併用して、順次配列で、被験体に化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。１つの実施形態では、集学的治療法は、放射線療法と同時に、そのような治療が必要な被験体に、化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含む。１つの実施形態では、本発明の集学的治療法は癌の治療のために使用される。１つの実施形態では、集学的治療法はそのような治療の必要な癌被験体に化合物（１）またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、および癌細胞に放射線ビームを照射することを含む。１つの実施形態では、集学的治療法は原体照射（ＣＲＴ）の技術を使用して、処方された線量体積ヒストグラム（ＤＶＨ）を癌被験体に送達させる。１つの実施形態では、集学的治療法は、強度変調放射線療法（ＩＭＲＴ）の技術を使用して、放射線を癌細胞に送達させる。１つの実施形態では、集学的治療法は治療中の被験体における腫瘍の挙動を補う技術を使用する（例えば、放射線線量が、患者が呼吸する時に移動する胸部腫瘍に対して投与されなければならない場合）。１つの実施形態では、集学的治療法は４次元コンピュータ断層撮影（４ＤＣＴ）走査技術を使用して、呼吸サイクルに対する腫瘍挙動を補償するために送達される放射線場を調整する。
【０１３０】
任意の好適な型の放射線、例えば、分割して与えられるガンマ線、ＩＭＲＴ（強度変調放射線療法）、ガンマナイフ、陽子線治療および密封小線源治療が、本発明の集学的治療法と共に使用され得る。放射線療法および化合物（１）またはその薬学的に許容される塩は、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫または肺癌から脳に転移した疾患を治療するために使用することができる。本発明の集学的治療法は肺癌、膵臓癌、直腸癌、乳癌、肉腫、前立腺癌、婦人科悪性腫瘍、およびリンパ腫を治療するために使用することができる。ガンマナイフは脳転移を治療するために頻繁に使用される。１つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、癌、例えば脳腫瘍、前立腺癌および重要臓器に近接する任意の腫瘍（この場合、近くの正常組織への毒性を最小に抑えることが非常に重要である）を治療するための陽子線治療の使用を含む。
【０１３１】
１つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、治療化合物（１）またはその薬学的に許容される塩に起因するいずれの毒性を付加することなく、微小残存病変を排除する。１つの実施形態では、本発明の集学的治療法は、治療を受けている被験体において、予後を改善し、および／または、疾患状態または病状と関連する有害な副作用を低減させる。
【０１３２】
ＶＩＩ．化合物（１）の塩および関連類似体の合成
上記化合物（１）により表される化合物は、下記スキーム１で示される合成プロセスにより調製することができる。
【０１３３】
【化１４】
2020172510.tif 000018
【０１３４】
１つの実施形態では、化合物（１）の二塩酸塩を製造するためのプロセスは、Ｎ−ベンジル−３−カルボメトキシ−４−ピペリドン塩酸塩（市販されている）としても知られている（３）の中間化合物から開始する。１つの実施形態では、合成プロセスは塩基で（３）の中間化合物を中和することを含み（工程１）、（４）の化合物、遊離塩基が得られる。１つの実施形態では、合成プロセスは、（３）の中間化合物を無機塩基で中和することを含み、（４）の化合物が生成される。１つの実施形態では、合成プロセスは、（３）の中間化合物を有機塩基で中和することを含み、（４）の化合物が生成される。１つの実施形態では、（３）の中間化合物はアルコールの存在下で中和される。１つのそのような実施形態では、（３）の中間化合物はｎ−ブタノールの存在下で中和される。１つの実施形態では、（３）の中間化合物は少なくとも１つの有機溶媒の存在下で中和される。１つのそのような実施形態では、（３）の中間化合物はｎ−ブタノールおよび／または酢酸エチルの存在下で中和される。１つの実施形態では、（３）の中間化合物は塩基および少なくとも１つの有機溶媒の存在下で中和される。１つのそのような実施形態では、（３）の中間化合物はＮａＨＣＯ３およびｎ−ブタノールの存在下で中和される。１つの実施形態では、（３）の中間化合物はｎ−ブタノールおよびトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）の存在下で中和される。
【０１３５】
１つの実施形態では、合成プロセスは、（４）の化合物を（５）の化合物と反応させることを含み（工程２）、（１）の中間化合物が生成される。１つの実施形態では、工程２における反応は、（４）の化合物を（５）の化合物と共に加熱することを含む。１つの実施形態では、工程２における反応は、（４）の化合物および（５）の化合物を溶媒の存在下で加熱還流することを含む。１つの実施形態では、工程２における反応はディーン・スターク・トラップを使用して、反応で形成された水および／またはメタノール（ＭｅＯＨ）を除去することを含む。
【０１３６】
１つの実施形態では、合成プロセスは、（１）の化合物の二塩酸塩を形成させることを含む（工程３）。１つの実施形態では、工程３における反応は、（１）の化合物をＨＣｌを含むジオキサンで処理することを含む。１つの実施形態では、工程３における反応は化合物（３）を４Ｎ  ＨＣｌを含むジオキサンで処理することを含む。
【０１３７】
１つの実施形態では、合成プロセスは任意で化合物（１）のジ塩の再結晶化を含む。
１つの好ましい実施形態では、化合物（１）の二塩酸塩の調製のための合成プロセスは、下記スキーム２で示される通りである。
【０１３８】
【化１５】
2020172510.tif 000019
【０１３９】
ＶＩＩＩ．化合物（１）の誘導体および類似体および塩および関連化合物
１つの態様では、本発明は、化合物（１）の類似体および関連する塩およびこれを製造するプロセスを提供する。１つの実施形態では、化合物（１）に関連する化合物は化合物（１０）の構造を有し：
【０１４０】
【化１６】
2020172510.tif 000020
【０１４１】
式中、Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。スキーム３および４に示されるように、化合物（１０）は、メチル１−Ｒ１−４−オキソ−３−ピペリジンカルボキシレート（６）から開始して、または化合物（１２）を化合物（６）と反応させることにより合成することができる。
【０１４２】
【化１７】
2020172510.tif 000021
【０１４３】
スキーム３は化合物（６）から開始する化合物（１０）の合成を示す。１つの実施形態では、スキーム３で示されるように、化合物（６）は、４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル（７）（またはメチル４−アミノ−１−Ｒ１−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジンカルボキシレート）に、アンモニアとの反応により変換される。１つの実施形態では、化合物（７）（または４−アミノ−３−ピリジンカルボン酸エステルメチルエステル（７））を、２−（メチルスルファニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール（８）と反応させ、化合物（９）を製造させ、これは、Ｒ２Ｘでアルキル化されると（式中Ｒ２は上記で規定される通りであり、Ｘはハロゲンまたは等価の脱離基である）、Ｒ２置換基に対して異なる値を有する化合物（１０）が生成された。
【０１４４】
【化１８】
2020172510.tif 000022
【０１４５】
スキーム４は、化合物（６）および化合物（１２）から開始する化合物（１０）の合成を示す。１つの実施形態では、スキーム４で示されるように、化合物（１２）は、化合物（８）から調製される。１つの実施形態では、化合物（１２）は化合物（６）で処理され、Ｒ２置換基に対して異なる値を有する化合物（１０）が生成された。
【０１４６】
【化１９】
2020172510.tif 000023
【０１４７】
スキーム５は、化合物（１１）から開始する化合物（１０）の合成を示す。１つの実施形態では、スキーム５で示されるように、環位７のＮ原子で窒素保護基（Ｐ）を有する化合物（１１）を最初に脱保護し、その後、Ｒ１Ｘでアルキル化すると（式中、Ｒ１は上記で規定される通りであり、Ｘはハロゲンまたは等価の脱離基である）、Ｒ１置換基に対して異なる値を有する化合物（１０）が生成された。
【０１４８】
【表２】
2020172510.tif 000024
【０１４９】
１つの実施形態では、類似体は化合物（３４）の構造を有し：
【０１５０】
【化２０】
2020172510.tif 000025
【０１５１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。
【０１５２】
１つの実施形態では、類似体は、化合物（３５）の構造を有し：
【０１５３】
【化２１】
2020172510.tif 000026
【０１５４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表す。
【０１５５】
１つの実施形態では、類似体は、化合物（３６）の構造を有し：
【０１５６】
【化２２】
2020172510.tif 000027
【０１５７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アラルキルチオ、アルカノイル、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、アシル、および複素環ラジカルを表し；ならびにＡはＯ、またはＮＨのいずれかを表す。
【０１５８】
以下で提供される説明および具体例は説明目的のために意図されるにすぎず、本開示の範囲を制限することを意図しないことが理解されるべきである。実施例１〜２は、化合物（１）から開始する化合物（１）の二塩酸塩の合成を示す。これらの実施例において、および本出願を通して、化合物（１）の二塩酸塩は化合物（２）と呼ばれる。下記実施例は開示される実施形態を説明するために意図され、これを制限すると解釈されるべきではない。以下で記載されるもの以外の追加の化合物は、上記で記載される次の反応スキームまたはその適切な変更または改変を使用して調製され得る。
【実施例】
【０１５９】
実施例１：化合物（１）の合成
撹拌された８００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を含む２Ｌ丸底フラスコに、化合物（３）（２３９．７ｇ、０．８４５ｍｏｌ、１．６当量）を少しずつ添加した。ｎ−ブタノール（５００ｍＬ）を得られた混合物に添加し、混合物を３０分間撹拌し、その後、分液漏斗に移した。化合物（４）を含む有機相を分離し、機械的撹拌、Ｎ２入口、熱電対、冷却器およびディーン・スターク・トラップが取り付けられた２Ｌ三つ口丸底フラスコに移した。化合物（５）（１００ｇ、０．５２８ｍｏｌ、１当量）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）（６．６３ｇｍ０．０２６ｍｏｌ、５ｍｏｌ％）を、フラスコの内容物に添加した。得られた混合物を６時間加熱して、還流させた。反応混合物中の水を必要に応じてディーン・スターク・トラップ中に分離した。還流温度を９３℃から１１８℃まで増加させた。反応進行を、ＨＰＬＣによりモニタした。ＨＰＬＣ上での化合物（１）のピーク面積が、反応時間と共に一定のままとなった時、反応を停止させた。
【０１６０】
実施例２：化合物（１）の合成
化合物（１）を単離せずに、実施例１からの反応混合物を５００ｍＬの水で洗浄し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（８００ｍＬ）で希釈した。有機相を、水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、機械的撹拌、Ｎ２入口、熱電対、冷却器およびディーン・スターク・トラップが取り付けられた３Ｌ三つ口丸底フラスコに移した。反応混合物を撹拌する間、１ＮＨＣｌを含むジオキサン−ＭＴＢＥ溶液を、ＨＣｌを添加しても、それ以上の固体が反応混合物から沈殿しなくなるまで、１滴ずつ添加した（４ＮＨＣｌを含むジオキサン：３００ｍＬ、１．２ｍｏｌ、２．２７当量；ＭＴＢＥ：１２００ｍＬ）。反応混合物を６０−６５℃で２時間加熱して、還流させた。水を、必要に応じて、ディーン・スターク・トラップ中に分離した。室温まで冷却すると、固体沈殿物を焼結ガラス漏斗を通して濾過し、それぞれ、ｎ−ブタノール−ＭＴＢＥ（１：２、６００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（６００ｍＬ）で洗浄した。固体を真空オーブン中、６５℃で一晩（１６時間）乾燥させ、２００ｇの黄色固体を得た。
【０１６１】
機械的撹拌、Ｎ２入口、熱電対および冷却器が取り付けられた２Ｌ三つ口丸底フラスコに、上記固体（２００ｇ）、続いてエタノール（１０００ｍＬ）を添加した。混合物を７８℃で２時間加熱して、還流させた。室温まで冷却すると、固体を焼結ガラス漏斗に通して濾過し、エタノール（２００ｍＬ×３）で洗浄した。湿固体を、真空オーブン中８５℃で３日間、残留溶媒が仕様を満たすまで乾燥させた。１２０ｇの化合物（２）を白色固体として、４９％の収率で得、ＨＰＬＣ純度は９９．７％であった。
【０１６２】
当業者であれば、上記で示され、記載される例示的な実施形態に対して、その広い発明の概念から逸脱せずに、変更が可能であることが認識されるであろう。よって、この発明は、示され、記載される例示的な実施形態に制限されないことが理解されるが、改変は請求の範囲により規定される本発明の精神および範囲内に含まれることが意図される。例えば、例示的な実施形態の特定の特徴は、特許請求される発明の一部であってもよく、またはそうでなくてもよく、開示される実施形態の特徴は組み合わせることができる。本明細書で特定的に明記されない限り、「１つの（ａ、ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」という用語は、１つの要素に制限されず、代わりに、「少なくとも１つ」を意味すると読み取るべきである。
【０１６３】
発明の図面および説明の少なくともいくつかは、発明の一部をも含み得ることを当業者が認識する他の要素を、明確にする目的で排除しながら、発明を明確に理解するために関連する要素に焦点を当てるために簡略化されていることが理解されるべきである。しかしながら、そのような要素は当技術分野でよく知られているので、およびそれらは必ずしも、発明のよりよい理解を容易にしないので、そのような要素の説明は本明細書では提供されない。
【０１６４】
さらに、方法が、本明細書で明記される工程の特定の順序に依存しない程度まで、工程の特定の順序が、特許請求の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。本発明の方法に関する特許請求の範囲は書かれた順序でのそれらの工程の実施に制限されるべきではなく、および当業者は、工程は変化させてもよく、依然として本発明の精神および範囲内にあることを容易に認識することができる。
【０１６５】
本明細書で引用される刊行物、特許出願、および特許を含む全ての参考文献は、各参考文献が個々にかつ特定的に参照により組み込まれることが示され、その全体が本明細書で明記されるのと同じ程度まで、これにより、参照により組み込まれる。
【図１】
2020172510.tif 000035
【図２】
2020172510.tif 000036
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月1日(2020.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。