(57)【要約】      （修正有）【課題】レチノイド関連オーファン受容体γ抑制作用を有するジヒドロピリミジン-2-オン化合物またはその製薬上許容される塩、それらを含む医薬組成物、およびそれらの医薬用途の提供。【解決手段】例えば下記の化合物。2020200339.tif 000537【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１】
2020200339.tif 000514
[式中、
R1は、
(1)C4-8アルキル、
(2)1個のヒドロキシで置換されたC3-8アルキル、
(3)1個のハロゲンで置換されたC4-8アルキル、
(4)C4-8アルケニル、
(5)C4-8アルキニル、
(6)1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-7アルキル、
(7)グループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-5アルキル、
(8)C3-6アルコキシ、
(9)1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、
(10)グループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ、
(11)C4-6シクロアルキル、
(12)同一または異なった1個から2個のC1-5アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(13)同一または異なった1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル、
(14)スピロC6-11シクロアルキル、
(15)C1-3アルコキシカルボニル、
(16)C3-6アルキルスルファニル、
(17)C3-6アルキルスルフィニル、
(18)C3-6アルキルスルホニル、
(19)C3-6シクロアルキルスルファニル、
(20)C3-6シクロアルキルスルフィニル、
(21)C3-6シクロアルキルスルホニル、
(22)シクロブチリデンメチル、
(23)シクロペンチリデンメチル、
(24)同一または異なった1個から2個のC1-3アルキルで置換されてもよいシクロヘキシリデンメチル、
(25)テトラヒドロピラン-4-イリデンメチル、
(26)同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、
または
(27)同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC5-6シクロアルケニルであり
；
グループXa1は、
(a)同一または異なった1個から3個のC1-5アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(b)同一または異なった1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、
(c)フェニル、
(d)C2-4アルコキシ、
(e)トリメチルシリル、
(f)カルボキシ、および
(g)テトラヒドロピラン-4-イルであり；
グループXa2は、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)フェニル、および
(c)C1-4アルコキシであり；
R2は、
(1)ハロゲン、
(2)C1-6アルキル、
(3)フェニルで置換されてもよいC1-3アルコキシ、または
(4)トリフルオロメチルであり；
nは、0、1または2の整数であり、nが2である場合、R2は互いに異なってもよく；あるいは、
R1とR2は、それらが結合しているベンゼン環と一緒になって、インダニルを形成してもよく、該インダニルは、同一または異なった1個から2個のC1-6アルキルで置換されてもよく；
R3は、
(1)-Yb-COO-R30、
(2)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(3)1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、
(4)1個のC1-4アルキルスルホニルで置換されたC1-6アルキル、
(5)グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(6)
【化２】
2020200339.tif 000515
(7)
【化３】
2020200339.tif 000516
(8)フェニル、
(9)
【化４】
2020200339.tif 000517
、または
(10)C2-3アルケニルであり；
Ybは、
(a)C1-6アルキレン、
(b)C3-6シクロアルキレン、
(c)フェニレン、
(d)ピリジンジイル、または
(e)
【化５】
2020200339.tif 000518
であり；
R30は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
グループXbは、
(a)ハロゲン、
(b)C1-6アルキル、
(c)1個のヒドロキシで置換されたC1-3アルキル、
(d)1個のC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキル、および
(e)C1-3アルコキシであり；
R4は、
(1)水素、または(2)メチルであり；
R5は、
(1)-Yc-COO-R50、
(2)水素、
(3)1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、
(4)1個のアミドで置換されたC1-4アルキル、
(5)同一または異なった2個のハロゲンで置換された1個のC3-6シクロアルキルで置換されたC1-3アルキル、
(6)1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(7)1個のC1-3アルコキシで置換されたC3-6シクロアルキル、
(8)1個のC1-3アルコキシC1-3アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(9)同一または異なった1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、
(10)同一または異なった1個から2個のC1-3アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(11)テトラヒドロピラン-4-イル、または
(12)ピリジン-4-イルであり；
Ycは、
(a)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレン、
(b)CH2-CH2-O-CH2、または
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり；
mは、0、1または2の整数であり；
wは、0、1または2の整数であり；
Yc1は、
(a)1個のC1-3アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキレン、
(b)フェニレン、
(c)1個のハロゲンで置換されたフェニレン、
(d)1個のC1-3アルキルで置換されたフェニレン、
(e)1個のC1-3アルコキシで置換されたフェニレン、
(f)1個のトリフルオロメチルで置換されたフェニレン、
(g)架橋C5-8シクロアルキレン、
(h)
【化６】
2020200339.tif 000519
(i)
【化７】
2020200339.tif 000520
(j)スピロ[3.3]ヘプタンジイル、
(k)ピロリジンジイル、
(l)1個のカルボキシで置換されたピロリジンジイル、
(m)1個のC1-3アルキルカルボニルで置換されたピロリジンジイル、
(n)1個のC1-3アルキルスルホニルで置換されたピロリジンジイル、
(o)ピリジンジイル、
(p)イソオキサゾールジイル、または
(q)1個のC1-3アルキルで置換されたピラゾールジイルであり；
R50は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
R6は、
(1)水素、または(2)メチルである。
ただし、
R5が-Yc-COO-R50であり、Ycが(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり、mおよびwが0であり、かつ、Yc1が(b)フェニレン、(c)1個のハロゲンで置換されたフェニレン、(d)1個のC1-3アルキルで置換されたフェニレン、(e)1個のC1-3アルコキシで置換されたフェニレン、または(f)1個のトリフルオロメチルで置換されたフェニレンである場合、R6はメチルであり；
R3またはR5のいずれか一方またはこれらの両方は、「-COO-」を有する。]
【請求項２】
式[I]の化合物が式[II]で表される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化８】
2020200339.tif 000521
[式中、
R3は、
(1)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(2)1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、
(3)1個のC1-4アルキルスルホニルで置換されたC1-6アルキル、
(4)グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(5)
【化９】
2020200339.tif 000522
(6)
【化１０】
2020200339.tif 000523
(7)フェニル、
(8)
【化１１】
2020200339.tif 000524
、または
(9)C2-3アルケニルであり；その他の記号の定義は請求項１と同義である]
【請求項３】
式[I]の化合物が式[III]で表される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１２】
2020200339.tif 000525
[式中、
R5は、
(1)水素、
(2)1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、
(3)1個のアミドで置換されたC1-4アルキル、
(4)同一または異なった2個のハロゲンで置換された1個のC3-6シクロアルキルで置換されたC1-3アルキル、
(5)1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(6)1個のC1-3アルコキシで置換されたC3-6シクロアルキル、
(7)1個のC1-3アルコキシC1-3アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(8)同一または異なった1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、
(9)同一または異なった1個から2個のC1-3アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(10)テトラヒドロピラン-4-イル、または
(11)ピリジン-4-イルであり；その他の記号の定義は請求項１と同義である]
【請求項４】
式[I]の化合物が式[IV]で表される、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１３】
2020200339.tif 000526
[式中、各記号の定義は請求項１と同義である]
【請求項５】
R6がメチルである、請求項１から４のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
R4が水素である、請求項１から５のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
nが1または2の整数である、請求項１から６のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
R2がハロゲンまたはトリフルオロメチルである、請求項１から７のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ycが、
(a)C1-6アルキレン、または
(b)(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり；
mは、0または1の整数であり；
wは、0または1の整数であり；
Yc1は、
(a)1個のC1-3アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキレン、
(b)フェニレン、
(c)1個のハロゲンで置換されたフェニレン、
(d)1個のC1-3アルキルで置換されたフェニレン、
(e)1個のC1-3アルコキシで置換されたフェニレン、
(f)1個のトリフルオロメチルで置換されたフェニレン、
(g)架橋C5-8シクロアルキレン、
(h)ピリジンジイル、または
(i)1個のC1-3アルキルで置換されたピラゾールジイルであり；かつ、
R3は、
(1)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(2)1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、または
(3)グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキルである、請求項１、２、４から７または８のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
R50が水素である、請求項２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
式[I]の化合物が式[IV-B-A]から[IV-B-N]で表されるいずれかの化合物である、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１４】
2020200339.tif 000527
2020200339.tif 000528
2020200339.tif 000529
2020200339.tif 000530
2020200339.tif 000531
2020200339.tif 000532
2020200339.tif 000533
[式中、
R3hは水素またはメチルであり；
R3wはメチルまたはフルオロであり；
nxは0または2の整数であり；
nwは0、1、2または3の整数であり；
R3は
1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、または
グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキルであり；
R5Bは水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり；
その他の記号の定義は請求項１と同義である。]
【請求項１２】
下記式からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１５】
2020200339.tif 000534
2020200339.tif 000535
2020200339.tif 000536
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、RORγアンタゴニスト。
【請求項１５】
請求項１から１２のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤。
【請求項１６】
疾患が自己免疫疾患である、請求項１５記載の治療剤または予防剤。
【請求項１７】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項１６記載の治療剤または予防剤。
【請求項１８】
疾患が代謝性疾患である、請求項１５記載の治療剤または予防剤。
【請求項１９】
代謝性疾患が糖尿病である、請求項１８記載の治療剤または予防剤。
【請求項２０】
治療上有効量の請求項１から１２のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγを阻害する方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１から１２のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
【請求項２２】
疾患が自己免疫疾患である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
疾患が代謝性疾患である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
代謝性疾患が糖尿病である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
RORγアンタゴニストを製造するための請求項１から１２のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２７】
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための請求項１から１２のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２８】
疾患が自己免疫疾患である、請求項２７記載の使用。
【請求項２９】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項２８記載の使用。
【請求項３０】
疾患が代謝性疾患である、請求項２７記載の使用。
【請求項３１】
代謝性疾患が糖尿病である、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
RORγアンタゴニストとして使用するための請求項１から１２のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３３】
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤として使用するための請求項１から１２のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３４】
疾患が自己免疫疾患である、請求項３３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３５】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項３４記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３６】
疾患が代謝性疾患である、請求項３３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３７】
代謝性疾患が糖尿病である、請求項３６記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma： RORγ)抑制作用を有するジヒドロピリミジン-2-オン化合物またはその製薬上許容される塩、それらを含む医薬組成物、およびそれらの医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
RORγはTh17細胞の分化および活性化に重要な核内受容体である。また、RORγのスプライシングバリアントとして、RORγtが知られている（非特許文献１）。RORγとRORγtは、Ｎ末端のみが異なり、リガンド結合領域とDNA結合領域は共通である。RORγはTh17細胞以外の組織でも発現が報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
RORγの抑制によって、Th17細胞の分化および活性化を抑制できる。また、Th17細胞から産生されるIL-17は、様々なケモカイン、サイトカイン、メタロプロテアーゼ、そして他の炎症性メディエーターの誘導や、好中球の遊走に関わっており、IL-17を抑制することでこれらの反応を抑制できる（非特許文献２および３）。
また、脂肪組織におけるRORγは、脂肪生成の制御に関わっており、RORγの抑制によって、インスリン抵抗性を改善する（非特許文献４）。
ここでTh17細胞は、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病、移植片対宿主病等）、アレルギー性疾患、ドライアイおよび線維症（肺線維症、原発性胆汁性肝硬変等）に関与していることが知られている。また、脂肪組織は、代謝性疾患に関与していることが知られている。
【０００４】
例えば、
関節リウマチに関しては、抗IL-17抗体投与がコラーゲン誘発関節炎における腫脹や関節破壊を改善することが報告されている（非特許文献５）。また、IL-17欠損マウスを用いた試験において、コラーゲン誘発関節炎における腫脹や関節破壊の改善が報告されている（非特許文献６）。
乾癬に関しては、臨床試験において、抗IL-17抗体投与による乾癬での有効性が報告されている（非特許文献７）。抗IL-17抗体は乾癬用途として上市されている（非特許文献８）。
炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）に関しては、T細胞の移入によって誘発される大腸炎モデルにおいて、RORγKOマウス由来T細胞の移入により、粘膜におけるIL-17の上昇が認められず、大腸炎の発症が抑制される（非特許文献９）。
多発性硬化症に関しては、RORγKOマウスにおいて、多発性硬化症の動物モデルであるマウス実験的自己免疫性脳脊髄炎モデルの病態が抑制される（非特許文献１０）。
全身性エリテマトーデスに関しては、RORγtKOマウスで、糸球体腎炎の動物モデルであるGBM腎炎の発症抑制が認められている（非特許文献１１）。SLEで合併する腎炎において抑制できる可能性がある（非特許文献１２）。
強直性脊椎炎に関しては、抗IL-17抗体投与による強直性脊椎炎での有効性が報告されている（非特許文献１３）。
ぶどう膜炎に関しては、ベーチェット病、サルコイドーシスおよび原田病を疾患背景としたぶどう膜炎において抗IL-17抗体投与による有効性が報告されている（非特許文献７）。
リウマチ性多発性筋痛症に関しては、抗IL-17抗体が臨床試験を実施中である。
I型糖尿病に関しては、I型糖尿病モデルのNODマウスにおいて、抗IL-17抗体投与による病態進行の抑制が認められる（非特許文献１４）。
移植片対宿主病に関しては、マウス移植モデルにおいて、生存率や宿主の拒絶反応がRORγKOマウス由来の細胞を移入することにより改善されることが報告されている（非特許文献１９）。
アレルギー性疾患（喘息等）に関しては、OVA感作モデルにおいて、RORγKOマウスでは好酸球性肺炎症の減弱、CD4陽性リンパ球の減少、Th2サイトカイン／ケモカインレベルの減少が認められ、アレルギー反応が抑制される（非特許文献１５）。
ドライアイに関しては、Th17細胞がドライアイの動物モデルにおいて増加していること、また抗IL-17抗体がドライアイ患者を対象に臨床試験を実施中である（非特許文献１６）。
線維症に関しては、肺線維症の動物モデルであるブレオマイシン肺線維症モデルにおいて、抗IL-17抗体投与で肺における炎症・線維化の抑制および動物の生存延長が認められる（非特許文献１７）。
原発性胆汁性肝硬変については、Th17細胞が患者の病変部で増加しているとの報告があり、そのTh17細胞を活性化するIL-23に対する抗体の臨床試験を実施中である（非特許文献１８）。
代謝性疾患に関しては、RORγKOマウスにおいて、高脂肪食負荷により誘導されるインスリン抵抗性が抑制される（非特許文献４）。
【０００５】
これらの知見から、RORγアンタゴニストは、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病等）、アレルギー性疾患（喘息等）、ドライアイ、線維症（肺線維症および原発性胆汁性肝硬変等）および代謝性疾患（糖尿病等）の予防または治療に有益であると考えられる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Anton. 2009 NRS 7, 1-32
【非特許文献２】Koenders et al. 2006 Ann Rheum Dis 65(Suppl III), iii29-iii33
【非特許文献３】Carsten et al. 2007 J Allergy Clin Immunol 120, 247-54
【非特許文献４】Bettina et al. 2011 EMBO Mol Med 3, 1-15
【非特許文献５】Hilde et al. 2009 Arthritis Research & Therapy 11： R122
【非特許文献６】Susumu et al. 2003 J.Immunol 171, 6173-6177
【非特許文献７】Wolfgang et al. 2010 Sci Transl Med 2, 52ra72
【非特許文献８】Sanford et al. Drugs (2015) 75：329-338
【非特許文献９】Moritz et al. 2009 Gastroenterology 136, 257-67
【非特許文献１０】Ivaylo et al. 2006 Cell 126, 1121-1133
【非特許文献１１】Oliver et al. 2011 J Am Soc Nephrol 22：472-483
【非特許文献１２】Jose et al. 2010 Curr Opin Rheumatol 22, 499-503
【非特許文献１３】Dominique et al. Lancet 2013, 382(9906)： 1705
【非特許文献１４】Juliet et al. 2009 Diabetes 58：1302-1311
【非特許文献１５】Stephen et al. 2007 J.Immunol 178, 3208-18
【非特許文献１６】ClinicalTrials.gov Identifier： NCT01250171
【非特許文献１７】Su et al. 2011 J.Immunol 187
【非特許文献１８】ClinicalTrials.gov Identifier：NCT01389973
【非特許文献１９】Fulton LM et al. 2012 J.Immunol 15; 189(4)： 1765-1772
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma： RORγ)抑制作用を有するジヒドロピリミジン-2-オン化合物またはその製薬上許容される塩、それを含む医薬組成物、およびそれらの医薬用途を提供する。
より詳細には、本発明は、レチノイド関連オーファン受容体γ(Retinoid-related Orphan Receptor gamma： RORγ)抑制作用により、Tヘルパー17 (Th17)細胞の分化および活性化を抑制し、インターロイキン-17 (IL-17)産生を抑制する化合物に関する。
また、本発明は自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病等）、アレルギー性疾患（喘息等）、ドライアイ、線維症（肺線維症および原発性胆汁性肝硬変等）および代謝性疾患（糖尿病等）の予防剤または治療剤を提供することを目的とする。
【０００８】
本発明者らは、RORγアンタゴニストであるジヒドロピリミジン-2-オン化合物を見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
【０００９】
[０１]  式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１】
2020200339.tif 000002
[式中、
R1は、
(1)C4-8アルキル、
(2)1個のヒドロキシで置換されたC3-8アルキル、
(3)1個のハロゲンで置換されたC4-8アルキル、
(4)C4-8アルケニル、
(5)C4-8アルキニル、
(6)1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-7アルキル、
(7)グループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-5アルキル、
(8)C3-6アルコキシ、
(9)1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、
(10)グループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ、
(11)C4-6シクロアルキル、
(12)同一または異なった1個から2個のC1-5アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(13)同一または異なった1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル、
(14)スピロC6-11シクロアルキル、
(15)C1-3アルコキシカルボニル、
(16)C3-6アルキルスルファニル、
(17)C3-6アルキルスルフィニル、
(18)C3-6アルキルスルホニル、
(19)C3-6シクロアルキルスルファニル、
(20)C3-6シクロアルキルスルフィニル、
(21)C3-6シクロアルキルスルホニル、
(22)シクロブチリデンメチル、
(23)シクロペンチリデンメチル、
(24)同一または異なった1個から2個のC1-3アルキルで置換されてもよいシクロヘキシリデンメチル、
(25)テトラヒドロピラン-4-イリデンメチル、
(26)同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、
または
(27)同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC5-6シクロアルケニルであり
；
グループXa1は、
(a)同一または異なった1個から3個のC1-5アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(b)同一または異なった1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、
(c)フェニル、
(d)C2-4アルコキシ、
(e)トリメチルシリル、
(f)カルボキシ、および
(g)テトラヒドロピラン-4-イルであり；
グループXa2は、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)フェニル、および
(c)C1-4アルコキシであり；
R2は、
(1)ハロゲン、
(2)C1-6アルキル、
(3)フェニルで置換されてもよいC1-3アルコキシ、または
(4)トリフルオロメチルであり；
nは、0、1または2の整数であり、nが2である場合、R2は互いに異なってもよく；あるいは、
R1とR2は、それらが結合しているベンゼン環と一緒になって、インダニルを形成してもよく、該インダニルは、同一または異なった1個から2個のC1-6アルキルで置換されてもよく；
R3は、
(1)-Yb-COO-R30、
(2)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(3)1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、
(4)1個のC1-4アルキルスルホニルで置換されたC1-6アルキル、
(5)グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(6)
【化２】
2020200339.tif 000003
(7)
【化３】
2020200339.tif 000004
(8)フェニル、
(9)
【化４】
2020200339.tif 000005
、または
(10)C2-3アルケニルであり；
Ybは、
(a)C1-6アルキレン、
(b)C3-6シクロアルキレン、
(c)フェニレン、
(d)ピリジンジイル、または
(e)
【化５】
2020200339.tif 000006
であり；
R30は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
グループXbは、
(a)ハロゲン、
(b)C1-6アルキル、
(c)1個のヒドロキシで置換されたC1-3アルキル、
(d)1個のC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキル、および
(e)C1-3アルコキシであり；
R4は、
(1)水素、または(2)メチルであり；
R5は、
(1)-Yc-COO-R50、
(2)水素、
(3)1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、
(4)1個のアミドで置換されたC1-4アルキル、
(5)同一または異なった2個のハロゲンで置換された1個のC3-6シクロアルキルで置換されたC1-3アルキル、
(6)1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(7)1個のC1-3アルコキシで置換されたC3-6シクロアルキル、
(8)1個のC1-3アルコキシC1-3アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(9)同一または異なった1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、
(10)同一または異なった1個から2個のC1-3アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(11)テトラヒドロピラン-4-イル、または
(12)ピリジン-4-イルであり；
Ycは、
(a)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレン、
(b)CH2-CH2-O-CH2、または
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり；
mは、0、1または2の整数であり；
wは、0、1または2の整数であり；
Yc1は、
(a)1個のC1-3アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキレン、
(b)フェニレン、
(c)1個のハロゲンで置換されたフェニレン、
(d)1個のC1-3アルキルで置換されたフェニレン、
(e)1個のC1-3アルコキシで置換されたフェニレン、
(f)1個のトリフルオロメチルで置換されたフェニレン、
(g)架橋C5-8シクロアルキレン、
(h)
【化６】
2020200339.tif 000007
(i)
【化７】
2020200339.tif 000008
(j)スピロ[3.3]ヘプタンジイル、
(k)ピロリジンジイル、
(l)1個のカルボキシで置換されたピロリジンジイル、
(m)1個のC1-3アルキルカルボニルで置換されたピロリジンジイル、
(n)1個のC1-3アルキルスルホニルで置換されたピロリジンジイル、
(o)ピリジンジイル、
(p)イソオキサゾールジイル、または
(q)1個のC1-3アルキルで置換されたピラゾールジイルであり；
R50は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
R6は、
(1)水素、または(2)メチルである。
ただし、
R5が-Yc-COO-R50であり、Ycが(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり、mおよびwが0であり、かつ、Yc1が(b)フェニレン、(c)1個のハロゲンで置換されたフェニレン、(d)1個のC1-3アルキルで置換されたフェニレン、(e)1個のC1-3アルコキシで置換されたフェニレン、または(f)1個のトリフルオロメチルで置換されたフェニレンである場合、R6はメチルであり；
R3またはR5のいずれか一方またはこれらの両方は、「-COO-」を有する。]
【００１０】
[０２]  式[I]の化合物が式[II]で表される、[０１]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化８】
2020200339.tif 000009
[式中、
R3は、
(1)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(2)1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、
(3)1個のC1-4アルキルスルホニルで置換されたC1-6アルキル、
(4)グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(5)
【化９】
2020200339.tif 000010
(6)
【化１０】
2020200339.tif 000011
(7)フェニル、
(8)
【化１１】
2020200339.tif 000012
、または
(9)C2-3アルケニルであり；その他の記号の定義は[０１]と同義である]
【００１１】
[０３]  式[I]の化合物が式[III]で表される、[０１]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１２】
2020200339.tif 000013
[式中、
R5は、
(1)水素、
(2)1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、
(3)1個のアミドで置換されたC1-4アルキル、
(4)同一または異なった2個のハロゲンで置換された1個のC3-6シクロアルキルで置換されたC1-3アルキル、
(5)1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(6)1個のC1-3アルコキシで置換されたC3-6シクロアルキル、
(7)1個のC1-3アルコキシC1-3アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(8)同一または異なった1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、
(9)同一または異なった1個から2個のC1-3アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(10)テトラヒドロピラン-4-イル、または
(11)ピリジン-4-イルであり；その他の記号の定義は[０１]と同義である]
【００１２】
[０４]  式[I]の化合物が式[IV]で表される、[０１]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１３】
2020200339.tif 000014
[式中、各記号の定義は[０１]と同義である]
【００１３】
[０５]  R6がメチルである、[０１]から[０４]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００１４】
[０６]  R4が水素である、[０１]から[０５]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００１５】
[０７]  nが1または2の整数である、[０１]から[０６]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００１６】
[０８]  R2がハロゲンまたはトリフルオロメチルである、[０１]から[０７]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００１７】
[０９]  Ycが、
(a)C1-6アルキレン、または
(b)(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり；
mは、0または1の整数であり；
wは、0または1の整数であり；
Yc1は、
(a)1個のC1-3アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキレン、
(b)フェニレン、
(c)1個のハロゲンで置換されたフェニレン、
(d)1個のC1-3アルキルで置換されたフェニレン、
(e)1個のC1-3アルコキシで置換されたフェニレン、
(f)1個のトリフルオロメチルで置換されたフェニレン、
(g)架橋C5-8シクロアルキレン、
(h)ピリジンジイル、または
(i)1個のC1-3アルキルで置換されたピラゾールジイルであり；かつ、
R3は、
(1)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(2)1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、または
(3)グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキルである、［０１］、[０２]、[０４]から[０７]または[０８]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００１８】
[１０]  R50が水素である、[０２]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００１９】
[１１]  式[I]の化合物が式[IV-B-A]から[IV-B-N]で表されるいずれかの化合物である、[０１]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１４】
2020200339.tif 000015
2020200339.tif 000016
2020200339.tif 000017
2020200339.tif 000018
2020200339.tif 000019
2020200339.tif 000020
2020200339.tif 000021
[式中、
R3hは水素またはメチルであり；
R3wはメチルまたはフルオロであり；
nxは0または2の整数であり；
nwは0、1、2または3の整数であり；
R3は
1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、または
グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキルであり；
R5Bは水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり；
その他の記号の定義は[０１]と同義である。]
【００２０】
[１２]  下記式からなる群から選択される、［０１］に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化１５】
2020200339.tif 000022
2020200339.tif 000023
2020200339.tif 000024
2020200339.tif 000025
【００２１】
[１３]  [０１]から[１２]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【００２２】
[１４]  [０１]から[１２]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、RORγアンタゴニスト。
【００２３】
[１５]  [０１]から[１２]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤。
【００２４】
[１６]  疾患が自己免疫疾患である、[１５]記載の治療剤または予防剤。
【００２５】
[１７]  自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、[１６]記載の治療剤または予防剤。
【００２６】
[１８]  疾患が代謝性疾患である、[１５]記載の治療剤または予防剤。
【００２７】
[１９]  代謝性疾患が糖尿病である、[１８]記載の治療剤または予防剤。
【００２８】
[２０]  治療上有効量の[０１]から[１２]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγを阻害する方法。
【００２９】
[２１]  有効量の[０１]から[１２]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
【００３０】
[２２]  疾患が自己免疫疾患である、[２１]記載の方法。
【００３１】
[２３]  自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、[２２]記載の方法。
【００３２】
[２４]  疾患が代謝性疾患である、[２１]記載の方法。
【００３３】
[２５]  代謝性疾患が糖尿病である、[２４]記載の方法。
【００３４】
[２６]  RORγアンタゴニストを製造するための[０１]から[１２]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【００３５】
[２７]  自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための[０１]から[１２]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【００３６】
[２８]  疾患が自己免疫疾患である、[２７]記載の使用。
【００３７】
[２９]  自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、[２８]記載の使用。
【００３８】
[３０]  疾患が代謝性疾患である、[２７]記載の使用。
【００３９】
[３１]  代謝性疾患が糖尿病である、[３０]記載の使用。
【００４０】
[３２]  RORγアンタゴニストとして使用するための[０１]から[１２]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４１】
[３３]  自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤として使用するための[０１]から[１２]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４２】
[３４]  疾患が自己免疫疾患である、[３３]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４３】
[３５]  自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、[３４]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４４】
[３６]  疾患が代謝性疾患である、[３３]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４５】
[３７]  代謝性疾患が糖尿病である、[３６]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【００４６】
本発明のジヒドロピリミジン-2-オン化合物およびその製薬上許容される塩は、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病など）、アレルギー性疾患（喘息など）、ドライアイ、線維症（肺線維症および原発性胆汁性肝硬変など）および代謝性疾患（糖尿病など）の予防剤または治療剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００４７】
本明細書における用語の定義は以下のとおりである。
【００４８】
「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード等が例示される。好ましい「ハロゲン」はフルオロまたはクロロである。
【００４９】
「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基であり、「C1-3アルキル」、「C1-4アルキル」、「C1-5アルキル」、「C1-6アルキル」、「C4-6アルキル」、「C4-8アルキル」、「C5-8アルキル」等が例示され、これらはそれぞれ、炭素数1から3、炭素数1から4、炭素数1から5、炭素数1から6、炭素数4から6、炭素数4から8、炭素数5から8のアルキルを意味する。
「C1-3アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。好ましい「C1-3アルキル」はメチルである。
「C1-4アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-メチルプロピル等が挙げられる。好ましい「C1-4アルキル」はメチルまたはエチルである。
「C1-5アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル等が挙げられる。好ましい「C1-5アルキル」はメチルである。
「C1-6アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等が挙げられる。好ましい「C1-6アルキル」はメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-メチルプロピルまたは1,1-ジメチルブチルである。
「C4-6アルキル」の具体例としては、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル等が挙げられる。好ましくは、イソブチルまたはイソペンチルである。
「C4-8アルキル」の具体例としては、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、1-メチル-3,3-ジメチルブチル、オクチル、2-プロピルペンチル等が挙げられる。好ましくは、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、4,4-ジメチルペンチル、1-メチル-3,3-ジメチルブチルまたは2-プロピルペンチルである。
「C5-8アルキル」の具体例としては、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、1-メチル-3,3-ジメチルブチル、オクチル、2-プロピルペンチル等が挙げられる。好ましくは、ペンチル、イソペンチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、4,4-ジメチルペンチル、1-メチル-3,3-ジメチルブチルまたは2-プロピルペンチルである。
【００５０】
「１個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル」とは、「１個のヒドロキシで置換されているC1-6アルキル」または「無置換のC1-6アルキル」である。
「１個のヒドロキシで置換されたC1-3アルキル」とは、任意の位置にて１個のヒドロキシで置換された炭素数1から3の「アルキル」である。具体的にはヒドロキシメチル等が挙げられる。
【００５１】
「１個のヒドロキシで置換されたC5-8アルキル」とは、任意の位置にて１個のヒドロキシで置換された炭素数５から８の「アルキル」である。具体的には3,3-ジメチル-3-ヒドロキシプロピル、3,3-ジメチル-2-ヒドロキシブチル、3,3-ジメチル-4-ヒドロキシブチル等が挙げられる。
【００５２】
「１個のハロゲンで置換されたC5-8アルキル」とは、任意の位置にて１個のハロゲンで置換された炭素数５から８の「アルキル」である。具体的には3-フルオロ-3-メチルブチル等が挙げられる。
【００５３】
「1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-7アルキル」とは、任意の位置にて1個のトリフルオロメチルで置換された炭素数3から7の「アルキル」である。具体的には4,4,4-トリフルオロブチル、4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブチル等が挙げられる。
【００５４】
「アルケニル」とは、1個以上の炭素原子間二重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素基であり、「C2-3アルケニル」、「C4-8アルケニル」等が例示される。「C2-3アルケニル」は炭素数２から３のアルケニルを意味し、「C4-8アルケニル」は炭素数4から8のアルケニルを意味する。好ましい「C4-8アルケニル」は1個の炭素原子間二重結合を有する「C4-6アルケニル」である。
「C2-3アルケニル」の具体例としては、エテニル、イソプロペニル等が挙げられる。好ましくは、イソプロペニルである。
「C4-8アルケニル」の具体例としては、2-メチル-プロパ-1-エニル、3,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル等が挙げられる。好ましくは、2-メチル-プロパ-1-エニルまたは3,3-ジメチル-ブタ-1-エニルである。
【００５５】
「アルキニル」とは、1個以上の炭素原子間三重結合を有する直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素基であり、「C4-8アルキニル」等が例示され、これは炭素数4から8のアルキニルを意味する。好ましい「C4-8アルキニル」は1個の炭素原子間三重結合を有する「C4-6アルキニル」である。
「C4-8アルキニル」の具体例としては、3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニル、3-エチル-ペンタ-1-イニル等が挙げられる。好ましくは、3,3-ジメチル-ブタ-1-イニルである。
【００５６】
「アルコキシ」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子に結合した基であり、「C1-3アルコキシ」、「C1-4アルコキシ」、「C2-4アルコキシ」、「C3-6アルコキシ」、「C2-7アルコキシ」等が例示され、これらはそれぞれ、炭素数1から3、炭素数1から4、炭素数2から4、炭素数3から6、炭素数2から7のアルコキシを意味する。
「C1-3アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシまたはエトキシである。
「C1-4アルコキシ」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシである。
「C2-4アルコキシ」の具体例としては、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、イソプロポキシまたはtert-ブトキシである。
「C3-6アルコキシ」の具体例としては、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、2-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシまたは3,3-ジメチルブトキシである。
「C2-7アルコキシ」の具体例としては、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等が挙げられる。好ましくは、イソプロポキシまたはtert-ブトキシである。
【００５７】
「1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ」とは、任意の位置にて1個の「トリフルオロメチル」で置換された炭素数2から7の「アルコキシ」である。具体例としては、3,3,3-トリフルオロプロポキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、5,5,5-トリフルオロペンチルオキシ、6,6,6-トリフルオロヘキシルオキシ、7,7,7-トリフルオロヘプチルオキシ、8,8,8-トリフルオロオクチルオキシ等が挙げられる。好ましくは、3,3,3-トリフルオロプロポキシ等が挙げられる。
【００５８】
「１個のC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキル」とは、任意の位置にて１個のC1-3アルコキシで置換された炭素数1から3の「アルキル」である。具体的にはメトキシメチル等が挙げられる。
【００５９】
「１個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル」とは、任意の位置にて１個のC1-4アルコキシで置換された炭素数１から６の「アルキル」である。具体的には2-メトキシエチル、1-メチル-2-メトキシエチル、2-メトキシプロピル、4-メトキシ-2,2-ジメチルブチル、3-tert-ブトキシプロピル等が挙げられる。
【００６０】
「シクロアルキル」とは、単環式飽和炭化水素基であり、「C3-6シクロアルキル」、「C4-6シクロアルキル」等が例示され、これらはそれぞれ、炭素数3から6、炭素数4から6のシクロアルキルを意味する。
「C3-6シクロアルキル」の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
「C4-6シクロアルキル」の具体例としては、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
【００６１】
「１個のC1-3アルコキシで置換されたC3-6シクロアルキル」とは、任意の位置にて１個のC1-3アルコキシで置換された炭素数3から6の「シクロアルキル」である。具体的には3-メトキシシクロブチル等が挙げられる。
【００６２】
「１個のC1-3アルコキシC1-3アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル」とは、任意の位置にて１個のC1-3アルコキシC1-3アルキルで置換された炭素数3から6の「シクロアルキル」である。具体的には1-メトキシメチルシクロプロピル、3-メトキシメチルシクロブチル等が挙げられる。
【００６３】
「シクロアルケニル」とは、1個以上の炭素原子間二重結合を有する単環式不飽和炭化水素基であり、「C5-6シクロアルケニル」等が例示され、これは、炭素数5から6のシクロアルケニルを意味する。
好ましい「C5-6シクロアルケニル」は1個の炭素原子間二重結合を有する「C5-6シクロアルケニル」である。
「C5-6シクロアルケニル」の具体例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。好ましくは、シクロペンタ-1-エニルまたはシクロヘキサ-1-エニルである。
【００６４】
「スピロシクロアルキル」とは、1個のスピロ原子を有する環式飽和炭化水素基であり、「スピロC6-11シクロアルキル」等が例示され、これは、1個のスピロ原子を有する炭素数6から11のスピロシクロアルキルを意味する。
「スピロC6-11シクロアルキル」の具体例としては、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.4]ノニル、スピロ[5.5]ウンデシル等が挙げられる。好ましくは、スピロ[3.3]ヘプチルである。
【００６５】
「アルキルカルボニル」とは、「アルキル」と結合したカルボニルであり、「C1-3アルキルカルボニル」等が例示される。
「C1-3アルキルカルボニル」の具体例としては、上記「C1-3アルキル」と結合したカルボニル等が挙げられる。好ましくは、メチルカルボニルである。
【００６６】
「アルキルスルファニル」とは、「アルキル」と結合したスルファニルであり、「C4-6アルキルスルファニル」等が例示される。
「C4-6アルキルスルファニル」の具体例としては、上記「C4-6アルキル」と結合したスルファニル等が挙げられる。好ましくは、イソブチルスルファニルまたはイソペンチルスルファニルである。
【００６７】
「アルキルスルフィニル」とは、「アルキル」と結合したスルフィニルであり、「C4-6アルキルスルフィニル」等が例示される。
「C4-6アルキルスルフィニル」の具体例としては、上記「C4-6アルキル」と結合したスルフィニル等が挙げられる。好ましくは、イソブチルスルフィニルまたはイソペンチルスルフィニルである。
【００６８】
「アルキルスルホニル」とは、「アルキル」と結合したスルホニルであり、「C1-3アルキルスルホニル」、「C1-4アルキルスルホニル」、「C4-6アルキルスルホニル」等が例示される。
「C1-3アルキルスルホニル」の具体例としては、上記「C1-3アルキル」と結合したスルホニル等が挙げられる。好ましくは、メチルスルホニルである。
「C1-4アルキルスルホニル」の具体例としては、上記「C1-4アルキル」と結合したスルホニル等が挙げられる。好ましくは、メチルスルホニルである。
「C4-6アルキルスルホニル」の具体例としては、上記「C4-6アルキル」と結合したスルホニル等が挙げられる。好ましくは、イソブチルスルホニルまたはイソペンチルスルホニルである。
【００６９】
「１個のC1-4アルキルスルホニルで置換されたC1-6アルキル」とは、任意の位置にて１個のC1-4アルキルスルホニルで置換された炭素数１から６の「アルキル」である。具体的には2-メチルスルホニルエチル等が挙げられる。
【００７０】
「アルコキシカルボニル」とは、「アルコキシ」と結合したカルボニルであり、「C1-3アルコキシカルボニル」等が例示される。
「C1-3アルコキシカルボニル」の具体例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が挙げられる。好ましくは、エトキシカルボニルである。
【００７１】
「シクロアルキルスルファニル」とは、「シクロアルキル」と結合したスルファニルであり、「C3-6シクロアルキルスルファニル」等が例示される。
「C3-6シクロアルキルスルファニル」の具体例としては、上記「C3-6シクロアルキル」と結合したスルファニル等が挙げられる。好ましくは、シクロペンチルスルファニルである。
【００７２】
「シクロアルキルスルフィニル」とは、「シクロアルキル」と結合したスルフィニルであり、「C3-6シクロアルキルスルフィニル」等が例示される。
「C3-6シクロアルキルスルフィニル」の具体例としては、上記「C3-6シクロアルキル」と結合したスルフィニル等が挙げられる。好ましくは、シクロペンチルスルフィニルである。
【００７３】
「シクロアルキルスルホニル」とは、「シクロアルキル」と結合したスルホニルであり、「C3-6シクロアルキルスルホニル」等が例示される。
「C3-6シクロアルキルスルファニル」の具体例としては、上記「C3-6シクロアルキル」と結合したスルホニル等が挙げられる。好ましくは、シクロペンチルスルホニルである。
【００７４】
「アルキレン」とは、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素に由来する二価の基であり、「C1-3アルキレン」、「C1-6アルキレン」等が例示され、これらはそれぞれ、炭素数1から3、炭素数1から6のアルキレンを意味する。
「C1-3アルキレン」の具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、-C(CH3)2-等が挙げられる。好ましくは、メチレンまたはエチレンである。
「C1-6アルキレン」の具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)3-C(CH3)2-、-(CH2)2-C(CH3)2-等が挙げられる。好ましくは、メチレン、エチレン、トリメチレン、ブチレン、-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)2-CH(CH3)-、-CH2-C(CH3)2-CH2-、-(CH2)3-C(CH3)2-または-(CH2)2-C(CH3)2-である。
「１個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレン」とは、「１個のヒドロキシで置換されているC1-6アルキレン」または「無置換C1-6アルキレン」である。
【００７５】
「シクロアルキレン」とは、単環式飽和炭化水素に由来する二価の基であり、「C3-6シクロアルキレン」等が例示され、これは、炭素数3から6のシクロアルキレンを意味する。
「C3-6シクロアルキレン」の具体例としては、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン等が挙げられる。好ましい「C3-6シクロアルキレン」は「C4-6シクロアルキレン」である。
【００７６】
「架橋シクロアルキレン」とは、炭素原子による架橋構造を有する多環式飽和炭化水素に由来する二価の基であり、「架橋C5-8シクロアルキレン」等が例示され、これは、炭素数5から8の架橋シクロアルキレンを意味する。
「架橋C5-8シクロアルキレン」の具体例としては、ビシクロ[1.1.1]ペンチレン、ビシクロ[2.1.1]ヘキシレン、ビシクロ[2.2.1]へプチレン、ビシクロ[2.2.2]オクチレン等が挙げられる。好ましい「架橋C5-8シクロアルキレン」は「架橋C5-6シクロアルキレン」であり、具体的には、ビシクロ[1.1.1]ペンチレンまたはビシクロ[2.1.1]ヘキシレンである。
【００７７】
「１個のハロゲンで置換されたフェニレン」とは、任意の位置にて１個のハロゲンで置換されたフェニレンである。具体的には2-フルオロフェニレン、4-フルオロフェニレン等が挙げられる。
【００７８】
「１個のC1-3アルキルで置換されたフェニレン」とは、任意の位置にて１個のC1-3アルキルで置換されたフェニレンである。具体的には2-メチルフェニレン、3-メチルフェニレン等が挙げられる。
【００７９】
「１個のC1-3アルコキシで置換されたフェニレン」とは、任意の位置にて１個のC1-3アルコキシで置換されたフェニレンである。具体的には2-メトキシフェニレン、3-メトキシフェニレン等が挙げられる。
【００８０】
「１個のトリフルオロメチルで置換されたフェニレン」とは、任意の位置にて１個のトリフルオロメチルで置換されたフェニレンである。具体的には3-トリフルオロフェニレン等が挙げられる。
【００８１】
「１個のカルボキシで置換されたピロリジンジイル」とは、任意の位置にて１個のカルボキシで置換されたピロリジンジイルである。具体的には3-カルボキシピロリジン-1,4-ジイル等が挙げられる。
【００８２】
「１個のC1-3アルキルカルボニルで置換されたピロリジンジイル」とは、任意の位置にて１個のC1-3アルキルカルボニルで置換されたピロリジンジイルである。具体的には1-メチルカルボニルピロリジン-3,4-ジイル等が挙げられる。
【００８３】
「１個のC1-3アルキルスルホニルで置換されたピロリジンジイル」とは、任意の位置にて１個のC1-3アルキルスルホニルで置換されたピロリジンジイルである。具体的には1-メチルスルホニルピロリジン-3,4-ジイル等が挙げられる。
【００８４】
「１個のC1-3アルキルで置換されたピラゾールジイル」とは、任意の位置にて１個のC1-3アルキルで置換されたピラゾールジイルである。具体的には1-メチルピラゾール-3,5-ジイル等が挙げられる。
【００８５】
上記式中の各基についての態様を以下に説明する。
【００８６】
R1における好ましい「C4-8アルキル」は、具体的にはブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,2,2-トリメチルプロピル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチル、1-メチル-3,3-ジメチルブチル、オクチル、2-プロピルペンチル等が挙げられる。より好ましくは、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチル、4,4-ジメチルペンチル、1-メチル-3,3-ジメチルブチルまたは2-プロピルペンチルである。
【００８７】
R1における好ましい「C4-8アルケニル」は「C4-6アルケニル」であり、具体的には2-メチル-プロペニル、3,3-ジメチル-ブタ-1-エニル、3-メチル-ブタ-2-エニル等が挙げられる。より好ましくは、2-メチル-プロペニルまたは3,3-ジメチル-ブタ-1-エニルである。
【００８８】
R1における好ましい「C4-8アルキニル」は「C4-6アルキニル」であり、具体的には3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル、3-メチル-ブタ-1-イニル等が挙げられる。より好ましくは「C6アルキニル」であり、具体的には3,3-ジメチル-ブタ-1-イニルである。
【００８９】
R1における好ましい「1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-7アルキル」は「1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-5アルキル」であり、具体的には4,4,4-トリフルオロブチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、6,6,6-トリフルオロヘキシル、4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブチル等が挙げられる。より好ましくは、4,4,4-トリフルオロブチルまたは4,4,4-トリフルオロ-3,3-ジメチルブチルである。
【００９０】
R1の「グループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-4アルキル」における好ましい「C1-4アルキル」は「C1-2アルキル」であり、具体的にはメチルまたはエチルである。
【００９１】
R1における好ましい「C3-6アルコキシ」は「C4-6アルコキシ」であり、具体的にはプロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、2-メチルブトキシ、1,1-ジメチルプロポキシ、ネオペンチルオキシ、3,3-ジメチルブトキシ、1-エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。より好ましくは、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシまたは3,3-ジメチルブトキシである。
【００９２】
R1における好ましい「1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ」は「1個のトリフルオロメチルで置換されたC2アルコキシ」であり、具体的には3,3,3-トリフルオロプロポキシである。
【００９３】
R1の「グループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ」における好ましい「C1-3アルコキシ」は「C1-2アルコキシ」であり、具体的にはメトキシまたはエトキシである。
【００９４】
R1における好ましい「C4-6シクロアルキル」は、具体的にはシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００９５】
R1における好ましい「1個から2個のC1-4アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル」は「同一または異なった1個または2個のC1-4アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル」であり、より好ましくは「同一または異なった1個または2個のメチル、イソプロピルまたはtert-ブチルで置換された、シクロプロピルまたはシクロヘキシル」である。具体的には2-イソプロピルシクロプロピル、2-tert-ブチルシクロプロピルまたは3,3-ジメチルシクロヘキシルである。
【００９６】
R1における好ましい「1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル」は「同一または異なった2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル」であり、より好ましくは「同一または異なった2個のメチルで置換されてもよい、1-シクロペンテニルまたは1-シクロヘキセニル」である。具体的には1-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、3,3-ジメチルシクロヘキサ-1-エニルまたは4,4-ジメチルシクロヘキサ-1-エニルである。
【００９７】
R1における好ましい「スピロC6-11シクロアルキル」は「スピロC6-8シクロアルキル」であり、より好ましくは「スピロC7シクロアルキル」である。具体的にはスピロ[3.3]ヘプチルである。
【００９８】
R1における好ましい「C1-3アルコキシカルボニル」は「C1-2アルコキシカルボニル」であり、より好ましくはエトキシカルボニルである。
【００９９】
R2における好ましい「ハロゲン」はフルオロまたはクロロである。
【０１００】
R2における好ましい「C1-6アルキル」は「C1-2アルキル」であり、より好ましくはメチルである。
【０１０１】
R2における好ましい「フェニルで置換されてもよいC1-3アルコキシ」は「フェニルで置換されてもよいC1-2アルコキシ」であり、より好ましくはベンジルオキシである。
【０１０２】
好ましい「n」は0から2の整数である。すなわち、式[I]中、以下の部分構造：
【化１６】
2020200339.tif 000026
としては、以下の態様が例示される。
【化１７】
2020200339.tif 000027
【０１０３】
より好ましい「n」は1または2の整数である。すなわち、式[I]中、以下の部分構造：
【化１８】
2020200339.tif 000028
としては、以下の態様が例示される。
【化１９】
2020200339.tif 000029
上記態様は、R2がハロゲンである場合、以下の部分構造が例示される。
【化２０】
2020200339.tif 000030
上記構造としてはまた、以下の態様が例示される。
【化２１】
2020200339.tif 000031
【０１０４】
「R1とR2は、それらが結合しているベンゼン環と一緒になって、インダニルを形成してもよく、該インダニルは、同一または異なった1個から2個のC1-6アルキルで置換されてもよい」態様としては、「n」が1である場合、以下の態様が例示される。
【化２２】
2020200339.tif 000032
【化２３】
2020200339.tif 000033
【０１０５】
R3における好ましい「-Yb-COO-R30」は-(C3-5アルキレン)-COOHまたは-C4シクロアルキレン-COOHであり、具体的には-C(CH3)2-COOH、-C(CH3)2-CH2-COOH、-C(CH3)2-(CH2)2-COOHまたは-シクロブチレン-COOHである。
【０１０６】
R3における「1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル」は「1個のヒドロキシで置換されているC1-6アルキル」または「無置換のC1-6アルキル」である。好ましい「1個のヒドロキシで置換されているC1-6アルキル」は「1個のヒドロキシで置換されているC6アルキル」である。「1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル」の具体例としては、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、1-メチルプロピル、イソペンチル、ネオペンチルまたは４-ヒドロキシ-1,1-ジメチルブチルである。
【０１０７】
R3における好ましい「グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル」は「フルオロまたはメチルより選択される同一または異なった1個から2個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル」であり、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、1-メチルシクロプロピル、3,3-ジフルオロシクロブチルまたはシクロヘキシルである。
【０１０８】
R3の一つの好ましい態様は、-Yb-COO-R30であり、以下のいずれかの構造が例示される。
【化２４】
2020200339.tif 000034
【０１０９】
R3のもう一つの好ましい態様は、-Yb-COO-R30（ここに、Ybは
【化２５】
2020200339.tif 000035
である態様である）であり、この場合、式[I]の一つの好ましい態様として、以下の構造を有する態様が例示される。
【化２６】
2020200339.tif 000036
【０１１０】
好ましいR4は水素である。
【０１１１】
R5の「-Yc-COO-R50」におけるYcの「1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレン」の具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、ブチレン、(CH2)2-CH(CH3)、CH(CH3)-(CH2)2、(CH2)2-C(CH3)2、CH2-C(CH3)2-CH2、C(CH3)2-(CH2)2、(CH2)3-C(CH3)2、(CH2)2-CH(OH)等が挙げられる。
好ましいmは0から2の整数であり、好ましいwは0から1の整数である。
R5の「-Yc-COO-R50」におけるYcの好ましい「(CH2)m-Yc1-(CH2)w」はYc1、Yc1-CH2、CH2-Yc1、CH2-Yc1-CH2、(CH2)2-Yc1または(CH2)2-Yc1-CH2である。
【０１１２】
Yc1における好ましい「1個のC1-3アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキレン」は「1個のメチルで置換されてもよい、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレン」である。
Yc1における好ましい「架橋C5-8シクロアルキレン」は「架橋C5シクロアルキレン」であり、例えば以下の構造を有する。
【化２７】
2020200339.tif 000037
Yc1が
【化２８】
2020200339.tif 000038
である場合、式[I]の一つの好ましい態様としては、mが0であり、かつ、wが0である場合に、以下の構造を有する態様が例示される。
【化２９】
2020200339.tif 000039
【化３０】
2020200339.tif 000040
ここで、好ましいR50は水素またはメチルである。
Yc1が「1個のC1-3アルキルで置換されたピラゾールジイル」である場合、式[I]の一つの好ましい態様としては、mが0であり、かつ、wが0である場合に、以下の構造を有する態様が例示される。
【化３１】
2020200339.tif 000041
ここで、好ましいR50は水素またはメチルである。
Yc1が「イソオキサゾールジイル」である場合、式[I]の一つの好ましい態様としては、mが0であり、かつ、wが0である場合に、以下の構造を有する態様が例示される。
【化３２】
2020200339.tif 000042
ここで、好ましいR50は水素またはメチルである。
【０１１３】
R5における好ましい「1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル」は「1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-3アルキル」であり、より好ましくは「1個のメトキシで置換されてもよい、エチルまたはイソプロピル」である。具体的にはメトキシエチルまたはイソプロピルである。
【０１１４】
R5における好ましい「1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル」は「1個のヒドロキシメチルで置換されてもよいシクロブチル」である。具体的にはシクロブチルまたは3-ヒドロキシメチルシクロブチルである。
【０１１５】
R5の一つの好ましい態様は、-Yc-COO-R50であり、以下のいずれかの構造が例示される。
【化３３】
2020200339.tif 000043
2020200339.tif 000044
【０１１６】
好ましいR6はメチルである。
【０１１７】
[０１]において「R5が-Yc-COO-R50であり、Ycが(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり、mおよびwが0であり、かつ、Yc1がフェニレンである場合、R6はメチル」であるとは、R5部分がフェニレンを介してジヒドロピリミジン環に結合する場合、R6はメチルである態様を意味する。具体例としては、以下の態様が例示される。
【化３４】
2020200339.tif 000045
【０１１８】
[０１]において「R3またはR5のいずれか一方またはこれらの両方は、「-COO-」を有する」とは、以下の態様を含む。
すなわち、R3が(1)-Yb-COO-R30である場合、R5は、
(1)-Yc-COO-R50、
(2)水素、
(3)1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、
または
(4)1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキルである態様；または
R3が、
(1)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(2)グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(3)
【化３５】
2020200339.tif 000046
、または
(4)
【化３６】
2020200339.tif 000047
である場合、R5は(1)-Yc-COO-R50である態様。
【０１１９】
すなわち、式[I]の化合物は以下の式[II]、[III]または[VI]のいずれかで表される化合物を含む。
【化３７】
2020200339.tif 000048
2020200339.tif 000049
【０１２０】
式[I]の化合物の一つの好ましい態様としては、以下の一般式で表される化合物が挙げられる。
なお、下記各式中の各記号は、特に言及しない場合、上記[０１]における定義と同義である。
【化３８】
2020200339.tif 000050
2020200339.tif 000051
2020200339.tif 000052
【０１２１】
式[I]の化合物の別の好ましい態様は、
R1が、
(1)C4-8アルキル、
(2)C4-6アルケニル、
(3)C4-6アルキニル、
(4)1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-5アルキル、
(5)グループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-4アルキル、
(6)C3-6アルコキシ、
(7)1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、
(8)グループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ、
(9)C4-6シクロアルキル、
(10)1個から2個のC1-4アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(11)1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル、
(12)スピロC6-8シクロアルキル、または
(13)C1-3アルコキシカルボニルであり；
グループXa1は、
(a)同一または異なった1個から3個のC1-5アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(b)フェニル、
(c)C2-4アルコキシ、および
(d)トリメチルシリルであり；
グループXa2は、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)フェニル、および
(c)C1-4アルコキシであり；
R2が、
(1)ハロゲン、
(2)C1-6アルキル、または
(3)フェニルで置換されてもよいC1-3アルコキシであり；
nが、0、1または2の整数であり、nが2である場合、R2は互いに異なってもよく；あるいは、
R1とR2が、それらが結合しているベンゼン環と一緒になって、インダニルを形成してもよく、該インダニルは、同一または異なった1個から2個のC1-6アルキルで置換されてもよく；
R3が、
(1)-Yb-COO-R30、
(2)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(3)グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(4)
【化３９】
2020200339.tif 000053
、または
(5)
【化４０】
2020200339.tif 000054
であり；
Ybは、
(a)C1-6アルキレン、または(b)C4-6シクロアルキレンであり；
R30は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
グループXbは、
(a)ハロゲン、および
(b)C1-6アルキルであり；
R4が、
(1)水素、または(2)メチルであり；
R5が、
(1)-Yc-COO-R50、
(2)水素、
(3)1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、または
(4)1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキルであり；
Ycは、
(a)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレン、
(b)CH2-CH2-O-CH2、または
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり；
mは、0、1または2の整数であり；
wは、0、1または2の整数であり；
Yc1は、
(a)1個のC1-3アルキルで置換されてもよいC4-6シクロアルキレン、
(b)フェニレン、
(c)架橋C5-6シクロアルキレン、または
(d)
【化４１】
2020200339.tif 000055
であり；
R50は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
R6が、
(1)水素、または(2)メチルである、式[I]で表される化合物であって、
ただし、
R5が-Yc-COO-R50であり、Ycが(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり、mおよびwが0であり、かつ、Yc1がフェニレンである場合、R6はメチルであり；
R3またはR5のいずれか一方またはこれらの両方は、「-COO-」を有する、
式[I]で表される化合物である。
【０１２２】
式[I]の化合物の別の好ましい態様は、
R1が、
(1)C4-8アルキル、
(2)C4-6アルケニル、
(3)C6アルキニル、
(4)トリフルオロメチル-C3-5アルキル、
(5)グループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-2アルキル、
(6)C4-6アルコキシ、
(7)トリフルオロメチル-C2アルコキシ、
(8)グループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-2アルコキシ、
(9)C4-6シクロアルキル、
(10)1個から2個のC1-4アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(11)1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル、
(12)スピロC7シクロアルキル、または
(13)エトキシカルボニルであり；
グループXa1は、
(a)1個から2個のメチルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(b)フェニル、
(c)C3-4アルコキシ、および
(d)トリメチルシリルであり；
グループXa2は、
(a)シクロヘキシル、
(b)フェニル、および
(c)メトキシであり；
R2が、
(1)フルオロもしくはクロロ、
(2)C1-6アルキル、または
(3)フェニルで置換されてもよいメトキシであり；
nが、0、1または2の整数であり、nが2である場合、R2は互いに異なってもよく；あるいは、
R1とR2が、それらが結合しているベンゼン環と一緒になって、2個のメチルで置換されてもよいインダニルを形成してもよく；
R3が、
(1)-Yb-COO-R30、
(2)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(3)グループXbより選択される同一または異なった1個から2個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(4)
【化４２】
2020200339.tif 000056
、または
(5)
【化４３】
2020200339.tif 000057
であり；
Ybは、
(a)C3-5アルキレン、または(b)C4シクロアルキレンであり；
R30は、水素であり；
グループXbは、
(a)フルオロ、および
(b)メチルであり；
R4が、
(1)水素、または(2)メチルであり；
R5が、
(1)-Yc-COO-R50、
(2)水素、
(3)1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC2-3アルキル、または
(4)1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC4シクロアルキルであり；
Ycは、
(a)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレン、
(b)CH2-CH2-O-CH2、または
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり；
mは、0、1または2の整数であり；
wは、0または1の整数であり；
Yc1は、
(a)1個のメチルで置換されてもよいC3-6シクロアルキレン、
(b)フェニレン、
(c)架橋C5シクロアルキレン、または
(d)
【化４４】
2020200339.tif 000058
であり；
R50は、
(a)水素、または(b)メチルであり；
R6が、
(1)水素、または(2)メチルである、式[I]で表される化合物であって、
ただし、
R5が-Yc-COO-R50であり、Ycが(エチレン)-Yc1-(メチレン)であり、かつ、Yc1がフェニレンである場合、R6はメチルであり；
R3またはR5のいずれか一方またはこれらの両方は、「-COO-」を有する、式[I]で表される化合物である。
【０１２３】
式[I]の化合物の別の好ましい態様は、以下の式[II]で表される化合物である：
【化４５】
2020200339.tif 000059
[式中、
R1は、
(1)C4-8アルキル、
(2)C3-6アルコキシ、または
(3)1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニルであり；
R2は、フルオロまたはクロロであり；
nは、1であり；
R3は、C1-6アルキルであり；
R4は、
(1)水素、または(2)メチルであり；
Ycは、C1-6アルキレンであり；
R50は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
R6は、
(1)水素、または(2)メチルである]
【０１２４】
式[I]の化合物のより好ましい態様は、式[II]においてR6がメチルである、式[II-A]で表される化合物である：
【化４６】
2020200339.tif 000060
【０１２５】
式[I]の化合物の別のより好ましい態様は、式[II]においてR4が水素であり、R6がメチルである、式[II-B]で表される化合物である：
【化４７】
2020200339.tif 000061
【０１２６】
式[I]の化合物の別の好ましい態様は、以下の式[III]で表される化合物である：
【化４８】
2020200339.tif 000062
[式中、
R1は、
(1)C4-8アルキル、
(2)C3-6アルコキシ、または
(3)1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニルであり；
R2は、フルオロまたはクロロであり；
nは、1であり；
Ybは、C1-6アルキレンであり；
R30は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
R4は、
(1)水素、または(2)メチルであり；
R5は、
(1)水素、
(2)1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、または
(3)1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキルであり；
R6は、
(1)水素、または(2)メチルである]
【０１２７】
式[I]の化合物のより好ましい態様は、式[III]においてR6がメチルである、式[III-A]で表される化合物である：
【化４９】
2020200339.tif 000063
【０１２８】
式[I]の化合物の別のより好ましい態様は、式[III]においてR4が水素であり、R6がメチルである、式[III-B]で表される化合物である：
【化５０】
2020200339.tif 000064
【０１２９】
式[I]の化合物の別の好ましい態様は、以下の式[IV]で表される化合物である：
【化５１】
2020200339.tif 000065
【０１３０】
式[I]の化合物のより好ましい態様は、式[IV]においてR6がメチルである、式[IV-A]で表される化合物である：
【化５２】
2020200339.tif 000066
【０１３１】
式[I]の化合物の別のより好ましい態様は、式[IV]においてR4が水素であり、R6がメチルである、式[IV-B]で表される化合物である：
【化５３】
2020200339.tif 000067
さらにより好ましい態様は、以下の式で表される化合物である：
【化５４】
2020200339.tif 000068
式[I]の化合物の別の好ましい態様は、式[IV]においてR4が水素である、式[IV-D]で表される化合物である：
【化５５】
2020200339.tif 000069
【０１３２】
式[I]の化合物の別の好ましい態様は、以下の式[E-IV]で表される化合物である：
【化５６】
2020200339.tif 000070
【０１３３】
式[I]の化合物のより好ましい態様は、式[E-IV]においてR6がメチルである、式[E-IV-A]で表される化合物である：
【化５７】
2020200339.tif 000071
【０１３４】
式[I]の化合物の別のさらにより好ましい態様は、式[E-IV-A]においてR4が水素である、式[E-IV-B]で表される化合物である：
【化５８】
2020200339.tif 000072
式[E-IV]の化合物の特に好ましい態様は、以下の式で表される化合物である：
【化５９】
2020200339.tif 000073
【０１３５】
式[I]の化合物の別の好ましい態様は、以下の式[V]で表される化合物である：
【化６０】
2020200339.tif 000074
[式中、
R3aは、
(1)水素、または
(2)ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニル、およびC1-3アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC1-6アルキルであり；
R3bは、
(1)水素、または(2)C1-6アルキルであり；
R3cは、
(1)水素、または(2)C1-6アルキルであり；
その他の記号の定義は[０１]と同義である。
ただし、
R5が-Yc-COO-R50であり、Ycが(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり、mおよびwが0であり、かつ、Yc1がフェニレンである場合、R6はメチルであり；
式：
【化６１】
2020200339.tif 000075
の構造またはR5のいずれか一方またはこれらの両方は、「-COO-」を有する。]
【０１３６】
式[V]の化合物の別の態様は、以下の化合物である：
【化６２】
2020200339.tif 000076
[式中、
R3aとR3bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、
(1)ヒドロキシ、ハロゲン、ヒドロキシカルボニルおよびC1-3アルコキシカルボニルからなる群から選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルカン環、
(2)テトラヒドロピラン環、または
(3)1-メタンスルホニルアゼチジン環
を形成してもよく；
R3cは、(1)水素、または(2)C1-6アルキルであり；
その他の記号の定義は[０１]と同義である。
ただし、
R5が-Yc-COO-R50であり、Ycが(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり、mおよびwが0であり、かつ、Yc1がフェニレンである場合、R6はメチルであり；
式：
【化６３】
2020200339.tif 000077
の構造またはR5のいずれか一方またはこれらの両方は、「-COO-」を有する。]
【０１３７】
式[V]の化合物のより好ましい態様としては、以下の一般式で表される化合物が挙げられる。
【化６４】
2020200339.tif 000078
【化６５】
2020200339.tif 000079
【０１３８】
式[I]の化合物の別の好ましい態様は、以下の式[VI]で表される化合物である：
【化６６】
2020200339.tif 000080
【０１３９】
式[I]の化合物のより好ましい態様は、下記式で表されるいずれかの化合物である：
【化６７】
2020200339.tif 000081
2020200339.tif 000082
[式中、
R3hは水素またはメチルであり；
R3wはメチルまたはフルオロであり；
nxは0または2の整数であり；
nwは0、1、2または3の整数であり；
その他の記号の定義は[０１]と同義である。]
【０１４０】
上記式[IV-B-A]から[IV-B-D]において、より好ましくは、R2がクロロまたはトリフルオロメチルである、いずれかの化合物である。
【０１４１】
上記式[IV-B-A]から[IV-B-D]において、さらにより好ましくは、
Ycが、
(a)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレン、または
(b)(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり；
mが、0、1または2の整数であり；
wが、0、1または2の整数であり；
Yc1が、
(a)1個のC1-3アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキレン、
(b)フェニレン、
(c)1個のハロゲンで置換されたフェニレン、
(d)1個のC1-3アルキルで置換されたフェニレン、
(e)1個のC1-3アルコキシで置換されたフェニレン、
(f)1個のトリフルオロメチルで置換されたフェニレン、
(g)架橋C5-8シクロアルキレン、
(h)ピロリジンジイル、
(i)1個のカルボキシで置換されたピロリジンジイル、
(j)1個のC1-3アルキルカルボニルで置換されたピロリジンジイル、
(k)1個のC1-3アルキルスルホニルで置換されたピロリジンジイル、または
(l)ピリジンジイルである、いずれかの化合物である。
【０１４２】
さらに好ましくは、
Ycが、C1-6アルキレン、フェニレン、架橋C5-8シクロアルキレンまたはピリジンジイルである、式[IV-B-A]から[IV-B-D]のいずれかの化合物である。
【０１４３】
式[I]の化合物の別のより好ましい態様は、下記式で表されるいずれかの化合物である：
【化６８】
2020200339.tif 000083
2020200339.tif 000084
2020200339.tif 000085
2020200339.tif 000086
2020200339.tif 000087
[式中、
R3は1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、または
グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキルであり；
R5Bは水素、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、またはトリフルオロメチルであり；
その他の記号の定義は[０１]と同義である。]
【０１４４】
上記式[IV-B-A]から[IV-B-N]において、より好ましくは、
R1が
C4-8アルキル、
1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-7アルキル、
グループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-5アルキル、
C3-6アルコキシ、
1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、
グループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ、
C4-6シクロアルキル、
同一または異なった1個から2個のC1-5アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
同一または異なった1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル、
同一または異なった1個から2個のC1-3アルキルで置換されてもよいシクロヘキシリデンメチル、
テトラヒドロピラン-4-イリデンメチル、
同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、または
同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC5-6シクロアルケニルであり；
R2がフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルである、いずれかの化合物である。
【０１４５】
さらに、上記式[IV-B-A]から[IV-B-N]において、さらにより好ましくは、
R1が
C4-8アルキル、
1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-7アルキル、
グループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-5アルキル、
C3-6アルコキシ、
同一または異なった1個から2個のC1-5アルキルで置換されたC4-6シクロアルキル、
同一または異なった1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル、
同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC6シクロアルキル、または
同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC6シクロアルケニルであり；
R2がクロロまたはトリフルオロメチルである、いずれかの化合物である。
【０１４６】
さらに、上記式[IV-B-A]から[IV-B-N]のさらにより好ましい態様において、R1は下記置換基のいずれかである。
【化６９】
2020200339.tif 000088
2020200339.tif 000089
2020200339.tif 000090
2020200339.tif 000091
【０１４７】
本発明の別の態様としては、以下のものも挙げられる。
[０１a]  式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化７０】
2020200339.tif 000092
[式中、
R1は、
(1)C4-8アルキル、
(2)C4-8アルケニル、
(3)C4-8アルキニル、
(4)1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-7アルキル、
(5)グループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-4アルキル、
(6)C3-6アルコキシ、
(7)1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、
(8)グループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ、
(9)C4-6シクロアルキル、
(10)1個から2個のC1-4アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
(11)1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル、
(12)スピロC6-11シクロアルキル、または
(13)C1-3アルコキシカルボニルであり；
グループXa1は、
(a)同一または異なった1個から3個のC1-5アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(b)フェニル、
(c)C2-4アルコキシ、および
(d)トリメチルシリルであり；
グループXa2は、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)フェニル、および
(c)C1-4アルコキシであり；
R2は、
(1)ハロゲン、
(2)C1-6アルキル、または
(3)フェニルで置換されてもよいC1-3アルコキシであり；
nは、0、1または2の整数であり、nが2である場合、R2は互いに異なってもよく；あるいは、
R1とR2は、それらが結合しているベンゼン環と一緒になって、インダニルを形成してもよく、該インダニルは、同一または異なった1個から2個のC1-6アルキルで置換されてもよく；
R3は、
(1)-Yb-COO-R30、
(2)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
(3)グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(4)
【化７１】
2020200339.tif 000093
、または
(5)
【化７２】
2020200339.tif 000094
であり；
Ybは、
(a)C1-6アルキレン、または(b)C3-6シクロアルキレンであり；
R30は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
グループXbは、
(a)ハロゲン、および
(b)C1-6アルキルであり；
R4は、
(1)水素、または(2)メチルであり；
R5は、
(1)-Yc-COO-R50、
(2)水素、
(3)1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、または
(4)1個のヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキルであり；
Ycは、
(a)1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレン、
(b)CH2-CH2-O-CH2、または
(c)(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり；
mは、0、1または2の整数であり；
wは、0、1または2の整数であり；
Yc1は、
(a)1個のC1-3アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキレン、
(b)フェニレン、
(c)架橋C5-8シクロアルキレン、または
(d)
【化７３】
2020200339.tif 000095
であり；
R50は、
(a)水素、または(b)C1-4アルキルであり；
R6は、
(1)水素、または(2)メチルである。
ただし、
R5が-Yc-COO-R50であり、Ycが(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり、mおよびwが0であり、かつ、Yc1がフェニレンである場合、R6はメチルであり；
R3またはR5のいずれか一方またはこれらの両方は、「-COO-」を有する。]
【０１４８】
[０２a]  式[I]の化合物が式[II]で表される、[０１a]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化７４】
2020200339.tif 000096
【０１４９】
[０３a]  式[I]の化合物が式[III]で表される、[０１a]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化７５】
2020200339.tif 000097
【０１５０】
[０４a]  式[I]の化合物が式[IV]で表される、[０１a]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【化７６】
2020200339.tif 000098
【０１５１】
[０５a]  R6がメチルである、[０１a]から[０４a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１５２】
[０６a]  R4が水素である、[０１a]から[０５a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１５３】
[０７a]  nが1または2の整数である、[０１a]から[０６a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１５４】
[０８a]  R2がハロゲンである、[０１a]から[０７a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１５５】
[０９a]  R2がクロロまたはフルオロである、[０８a]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１５６】
[１０a]  R50が水素である、[０２a]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１５７】
[１１a]  R30が水素である、[０３]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１５８】
[１２a]  [０１a]から[１１a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【０１５９】
[１３a]  [０１a]から[１１a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、RORγアンタゴニスト。
【０１６０】
[１４a]  [０１a]から[１１a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤。
【０１６１】
[１５a]  疾患が自己免疫疾患である、[１４a]記載の治療剤または予防剤。
【０１６２】
[１６a]  自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症およびI型糖尿病からなる群から選択される、[１５a]記載の治療剤または予防剤。
【０１６３】
[１７a]  疾患が代謝性疾患である、[１４a]記載の治療剤または予防剤。
【０１６４】
[１８a]  代謝性疾患が糖尿病である、[１７a]記載の治療剤または予防剤。
【０１６５】
[１９a]  治療上有効量の[０１a]から[１１a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγを阻害する方法。
【０１６６】
[２０a]  有効量の[０１a]から[１１a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
【０１６７】
[２１a]  疾患が自己免疫疾患である、[２０a]記載の方法。
【０１６８】
[２２a]  自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症およびI型糖尿病からなる群から選択される、[２１a]記載の方法。
【０１６９】
[２３a]  疾患が代謝性疾患である、[２０a]記載の方法。
【０１７０】
[２４a]  代謝性疾患が糖尿病である、[２３a]記載の方法。
【０１７１】
[２５a]  RORγアンタゴニストを製造するための[０１a]から[１１a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【０１７２】
[２６a]  自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための[０１a]から[１１a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【０１７３】
[２７a]  疾患が自己免疫疾患である、[２６a]記載の使用。
【０１７４】
[２８a]  自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症およびI型糖尿病からなる群から選択される、[２７a]記載の使用。
【０１７５】
[２９a]  疾患が代謝性疾患である、[２６a]記載の使用。
【０１７６】
[３０a]  代謝性疾患が糖尿病である、[２９a]記載の使用。
【０１７７】
[３１a]  RORγアンタゴニストとして使用するための[０１a]から[１１a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１７８】
[３２a]  自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤として使用するための[０１a]から[１１a]のいずれか記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１７９】
[３３a]  疾患が自己免疫疾患である、[３２a]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１８０】
[３４a]  自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症およびI型糖尿病からなる群から選択される、[３３a]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１８１】
[３５a]  疾患が代謝性疾患である、[３２a]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１８２】
[３６a]  代謝性疾患が糖尿病である、[３５a]記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１８３】
「製薬上許容される塩」は、当技術分野で知られている過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。
具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩等が挙げられる。様々な形態の製薬上許容される塩が当分野で周知であり、例えば以下の参考文献に記載されている。
(a) Bergeら、J. Pharm. Sci., 66, p 1-19（1977）、
(b) Stahlら、「Handbook of Pharmaceutical Salt： Properties, Selection, and Use」（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002）、
(c) Paulekuhnら、J. Med. Chem., 50, p 6665-6672 (2007)
【０１８４】
有機酸または無機酸との塩としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、4-アミノサリチル酸、アンヒドロメチレンクエン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、エデト酸カルシウム、ショウノウ酸、カンファ-10-スルホン酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプトン酸、グリコリルアルサニル酸、ヘキシルレソルシン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ-ナフトエ酸、2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、メチル硝酸、メチレンビス(サリチル酸)、ガラクタル酸、ナフタレン-2-スルホン酸、2-ナフトエ酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、硝酸、オレイン酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、ペクチン酸、リン酸、ピクリン酸、プロピオン酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクル酸、チオシアン酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、アスパラギン酸、またはグルタミン酸との塩が例示される。
好ましい有機酸との塩として、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルクロン酸、オレイン酸、パモ酸との塩が例示される。または、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、2-ヒドロキシ-1-エタンスルホン酸との塩が例示される。
好ましい無機酸との塩としては、塩化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、または臭化水素酸との塩が例示される。
【０１８５】
有機塩基との塩としては、アレコリン、ベタイン、コリン、クレミゾール、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、N-ベンジルフェネチルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、アルギニン、またはリジンとの塩が例示される。
好ましい有機塩基との塩としては、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、N-メチルグルカミン、またはリジンとの塩が例示される。
無機塩基との塩としては、アンモニウム、アルミニウム、バリウム、ビスマス、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛との塩が例示される。
好ましい無機塩基との塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、または亜鉛との塩が例示される。
【０１８６】
自体公知の方法に従って、式[I]の化合物と、無機塩基、有機塩基、無機酸または有機酸とを反応させることにより、その製薬上許容される塩を各々得ることができる。
式[I]の化合物の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、またはカルシウムとの塩である。
式[I]の化合物の別の好ましい塩としては、ナトリウム、カリウム、Ｌ−リジン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、またはジシクロヘキシルアミンとの塩である。
【０１８７】
式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩は溶媒和物として存在する場合がある。
「溶媒和物」とは、式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。
溶媒和物は、製薬上許容される溶媒和物が好ましく、式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。
具体的には、式[I]の化合物の半水和物、1水和物、2水和物又は1エタノール和物、或いは式[I]の化合物のナトリウム塩の1水和物又は2塩酸塩の1/2エタノール和物等が挙げられる。
公知の方法に従って、その溶媒和物を得ることができる。
【０１８８】
式[I]の化合物は、互変異性体として存在する場合がある。その場合、式[I]の化合物は、個々の互変異性体または互変異性体の混合物として存在し得る。
式[I]の化合物は、炭素二重結合を有する場合がある。その場合、式[I]の化合物は、E体、Z体、またはE体とZ体の混合物として存在し得る。
式[I]の化合物は、シス／トランス異性体として認識すべき立体異性体として存在する場合がある。その場合、式[I]の化合物は、シス体、トランス体、またはシス体とトランス体の混合物として存在し得る。
式[I]の化合物は、1又はそれ以上の不斉炭素を有する場合がある。その場合、式[I]の化合物は、単一のエナンチオマー、単一のジアステレオマー、エナンチオマーの混合物またはジアステレオマーの混合物として存在する場合がある。
式[I]の化合物は、アトロプ異性体として存在する場合がある。その場合、式[I]の化合物は、個々のアトロプ異性体またはアトロプ異性体の混合物として存在し得る。
式[I]の化合物は、上記の異性体を生じさせる構造上の特徴を同時に複数含むことがある。また、式[I]の化合物は、上記の異性体をあらゆる比率で含み得る。
【０１８９】
本明細書に立体化学を特定せずに表記した式、化学構造もしくは化合物名は、他に注釈等の言及がない限り、存在しうる上記の異性体すべてを含む。
ジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーや結晶化などの慣用されている方法によって、それぞれのジアステレオマーに分離することができる。また、立体化学的に単一である出発物質を用いることにより、または立体選択的な反応を用いる合成方法によりそれぞれのジアステレオマーを作ることもできる。
【０１９０】
エナンチオマーの混合物からのそれぞれの単一なエナンチオマーへの分離は、当分野でよく知られた方法で行うことができる。
例えば、エナンチオマーの混合物と、実質的に純粋なエナンチオマーであってキラル補助剤（chiral auxiliary）として知られている化合物を反応させて形成させたジアステレオマー混合物から、分別結晶化やクロマトグラフィーのような標準的な方法で、異性体比率を高めたもしくは実質的に純粋な単一のジアステレオマーを分離することができる。分離されたジアステレオマーを、付加されたキラル補助剤を開裂で除去することにより、目的のエナンチオマーに変換することができる。
また、当分野でよく知られた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法によって、エナンチオマーの混合物を直接分離することもできる。
あるいは、どちらか一方のエナンチオマーを、実質的に純粋な光学活性出発原料を用いることにより、または、プロキラル（prochiral）な中間体に対しキラル補助剤や不斉触媒を用いた立体選択的合成（不斉誘導）を行うことによって得ることもできる。
【０１９１】
絶対立体配置は結晶性の生成物または中間体のX線結晶解析により決定することができる。その際、必要によっては立体配置が既知である不斉中心を持つ試薬で誘導化された結晶性の生成物または中間体を用いてもよい。
式[I]の化合物は、同位体元素（2H、3H、14C、35S等）で標識されていてもよい。
【０１９２】
式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩は、実質的に精製された、式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩が好ましい。さらに好ましくは、80％以上の純度に精製された、式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩である。
【０１９３】
本発明の医薬組成物は、医薬製剤の技術分野における公知の方法に従って、式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩を、少なくとも1種以上の製薬上許容される担体等と、適宜、適量混合等することによって、製造してもよい。該医薬組成物中の式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩の含量は、剤形、投与量等により異なるが、例えば、組成物全体の0.1から100重量％である。
【０１９４】
式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩の剤形には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤、或いは外用剤、坐剤、注射剤、点眼剤、経鼻剤、経肺剤等の非経口剤が挙げられる。
【０１９５】
「製薬上許容される担体」としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が挙げられ、固形製剤における賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤等、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等、及び半固形製剤における基剤、乳化剤、湿潤剤、安定剤、安定化剤、分散剤、可塑剤、pH調節剤、吸収促進剤、ゲル化剤、防腐剤、充填剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤等が挙げられる。
更に必要に応じて、保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が用いられる。
【０１９６】
「賦形剤」としては、乳糖、白糖、D-マンニトール、D-ソルビトール、トウモロコシデンプン、デキストリン、微結晶セルロース、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム等が挙げられる。
「崩壊剤」としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース等が挙げられる。
「結合剤」としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドン、結晶セルロース、白糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、カルメロースナトリウム、アラビアゴム等が挙げられる。
「流動化剤」としては、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。
「滑沢剤」としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等が挙げられる。
【０１９７】
「溶剤」としては、精製水、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
「溶解補助剤」としては、プロピレングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「懸濁化剤」としては、塩化ベンザルコニウム、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポビドン、メチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
「等張化剤」としては、ブドウ糖、D-ソルビトール、塩化ナトリウム、D-マンニトール等が挙げられる。
「緩衝剤」としては、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
「無痛化剤」としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。
【０１９８】
「基剤」としては、水、動植物油（オリーブ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、ゴマ油、ヒマシ油等）、低級アルコール類（エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、フェノール等）、高級脂肪酸およびそのエステル、ロウ類、高級アルコール、多価アルコール、炭化水素類（白色ワセリン、流動パラフィン、パラフィン等）、親水ワセリン、精製ラノリン、吸水軟膏、加水ラノリン、親水軟膏、デンプン、プルラン、アラビアガム、トラガカントガム、ゼラチン、デキストラン、セルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）、合成高分子（カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等）、プロピレングリコール、マクロゴール（マクロゴール200から600等）、およびそれらの2種以上の組合せが挙げられる。
「保存剤」としては、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
「抗酸化剤」としては、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。
「着色剤」としては、食用色素（食用赤色2号または3号、食用黄色4号または5号等）、β-カロテン等が挙げられる。
「甘味剤」としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム等が挙げられる。
【０１９９】
本発明の医薬組成物は、ヒト以外の哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等）およびヒトに対して、経口的または非経口的（局所、直腸、静脈投与、筋肉内、皮下等）に投与することができる。投与量は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、成人患者に経口投与する場合の投与量は、有効成分である式[I]の化合物として、1日あたり、通常約0.01 mgから約1 gの範囲である。これらの量を1回乃至数回に分けて投与することができる。
【０２００】
式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩は、レチノイド関連オーファン受容体γ（RORγ）阻害作用を有することから、RORγ阻害活性の調節により改善が期待され得る各種疾患または状態、例えば自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎など）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（Systemic lupus erythematosus： SLE）、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病など）、アレルギー性疾患（喘息など）、ドライアイ、線維症（肺線維症、原発性胆汁性肝硬変など）および代謝性疾患（糖尿病など）の治療または予防に有用である。
【０２０１】
「RORγアンタゴニスト」とは、レチノイド関連オーファン受容体γ（RORγ）の機能を阻害してその活性を消失または減弱する作用を有する化合物を意味する。
【０２０２】
「RORγを阻害する」とは、RORγの機能を阻害して、その活性を消失または減弱することを意味し、例えば、後述する試験例1の条件に基づいて、RORγの機能を阻害することを意味する。「RORγを阻害する」とは、好ましくは「ヒトRORγを阻害する」である。機能の阻害ないし活性の消失または減弱は、好ましくはヒトの臨床的適応で行われる。
「RORγ阻害剤」とは、RORγを阻害する任意の物質であり、低分子化合物、核酸、ポリペプチド、タンパク質、抗体、ワクチン等であってもよい。「RORγ阻害剤」は、好ましくは「ヒトRORγ阻害剤」である。
【０２０３】
本明細書において「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、さらには再発の防止も含む。
本明細書において「予防」とは、症状の発症を抑制することを意味する。
【０２０４】
「自己免疫疾患」とは、免疫系が自身の正常な細胞や組織に対してまで過剰に反応し攻撃を加えてしまうことで症状を来す疾患の総称であり、具体的には、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（例えばクローン病および潰瘍性大腸炎）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ベーチェット病、サルコイドーシス、原田病、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病などが挙げられる。
【０２０５】
「アレルギー性疾患」とは、免疫反応が、特定の抗原に対して過剰に起こることに由来する疾患であり、具体的には、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎（花粉症）、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギー、蕁麻疹等が挙げられる。
【０２０６】
「線維症」とは、線維性結合組織の増加した状態であり、具体的には、肺線維症、原発性胆汁性肝硬変等が挙げられる。
【０２０７】
「代謝性疾患」とは、代謝回転の異常により引き起こされる疾患または病因を構成する要素として代謝の異常を含む疾患であり、例えば糖尿病（I型糖尿病またはII型糖尿病等）が挙げられる。
【０２０８】
本明細書において、本発明の化合物、方法、使用および組成物の異なる特徴に関する好ましい態様および選択肢の提示は、これらが組合せ可能であって矛盾のない限り、当該異なる特徴についての好ましい態様および選択肢の組合せの提示も含む。
【０２０９】
式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法を以下に説明する。しかしながら、式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。
各ステップで得られる化合物は、必要に応じて、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の公知の方法で単離・精製することができるが、場合によっては、単離・精製せず次のステップに進むことができる。
【０２１０】
具体的には、式[I]の化合物：
【化７７】
2020200339.tif 000099
は、例えば以下の製造方法1から5により製造することができる。各製造方法におけるスキーム中の置換基の定義は例示であって、これらに限定されるものではない。
【０２１１】
製造方法１
クライゼン（Claisen）反応を用いたジヒドロピリミジン-2-オン化合物の製造方法（その1）
【化７８】
2020200339.tif 000100
2020200339.tif 000101
2020200339.tif 000102
2020200339.tif 000103
2020200339.tif 000104
[式中、
P1は例えばC1-4アルキルであり；
R3q1は、例えば-Yb-CH2OP2（ここで、P2は、トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）等の保護基である。）、1個のP2により保護されたヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、4-テトラヒドロピラニル、または1-メタンスルホニル-3-アゼチジニルであり；
Ybは、例えばC1-6アルキレン、またはC3-6シクロアルキレンであり；
グループXbは、例えばハロゲン、またはC1-6アルキルであり；
R5qは、例えば-Yc-COO-Rq50（ここで、Rq50は、C1-4アルキルである。）、水素、1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、または1個のP2により保護されたヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキルであり；
Ycは、1個のP2により保護されたヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレン、CH2-CH2-O-CH2、または(CH2)m-Yc1-(CH2)wであり；
mは、0、1または2の整数であり；
wは、0、1または2の整数であり；
Yc1は、例えば1個のC1-3アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキレン、フェニレン、架橋C5-8シクロアルキレン、または
【化７９】
2020200339.tif 000105
であり；
その他の記号の定義は[０１]と同義である。]
【０２１２】
ステップ１
式[Q-102]の化合物は、式[Q-101a]の化合物からジアセトキシヨードベンゼンによる転位反応（例えば、Chem.Pharm.Bull., 1985, 33, 1097-1103記載の方法）により製造することができる。
式[Q-101a]の化合物は、後述する製造方法６の方法により製造することができる。
【０２１３】
ステップ２
式[Q-103]の化合物は、式[Q-102]の化合物から塩基による加水分解により製造することができる。
塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が例示される。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムである。
溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水等が例示され、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、エタノールと水の混合溶媒である。
反応温度は、室温から100℃が例示される。好ましい反応温度は、室温である。
【０２１４】
ステップ３
式[Q-105]の化合物は、式[Q-103]の化合物と式[Q-104]の化合物との縮合反応により製造することができる。
縮合剤は、水溶性カルボジイミド(WSC・HCl：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、カルボニルジイミダゾール(CDI)等が例示される。必要に応じて、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(HOBt・H2O)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等を加えても良い。好ましい縮合剤は、水溶性カルボジイミド(WSC・HCl：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)と4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)の混合物である。
溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
反応温度は、0℃から100℃が例示される。好ましい反応温度は、室温である。
式[Q-104]の化合物は、後述する製造方法７-１の方法により製造することができる。
【０２１５】
ステップ４
式[Q-106]の化合物は、式[Q-105]の化合物から塩基およびクロロシラン化合物の存在下、Ireland Claisen転位反応（例えば、Org. Lett., 2007, 9, 4431-4434記載の方法）により製造することができる。
塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムヘキサメチルジシラジド（LHMDS）、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド（LiTMP）等が例示される。好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)である。
クロロシラン化合物としては、トリメチルシリルクロリド、tert-ブチルジメチルシリルクロリド等が例示される。好ましいクロロシラン化合物は、トリメチルシリルクロリドである。
添加剤として、ヘキサメチルリン酸トリアミド（HMPA）、N,N'-ジメチルプロピレン尿素（DMPU）等を加えてもよい。
溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、-78℃から80℃が例示される。好ましい反応温度は、-78℃から室温である。
【０２１６】
ステップ５
式[Q-107]の化合物は、式[Q-106]の化合物から、塩基の存在下、アジド化反応に次いでCurtius転位反応により製造することができる。
アジド化剤は、DPPA等が例示される。
塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン等が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
反応温度は、0℃から140℃が例示される。好ましい反応温度は110℃である。
【０２１７】
ステップ６
式[Q-109]の化合物は、式[Q-107]の化合物と式[Q-108]の化合物から製造することができる。式[Q-108]の化合物が塩酸塩である場合は、1当量以上のトリエチルアミン等の塩基を適宜加えてもよい。
溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、0℃から80℃が例示される。好ましい反応温度は、0℃から室温である。
式[Q-108]の化合物は、後述する製造方法８-２の方法により製造することができる。
【０２１８】
ステップ７
式[Q-110]の化合物は、式[Q-109]の化合物のエキソオレフィンの酸化的開裂反応に続く酸による環化反応により製造することができる。
酸化的開裂反応としては、還元的処理法によるオゾン酸化等が例示される。酸化的開裂反応に用いる還元剤は、ジメチルスルフィド、トリフェニルホスフィン等が例示される。好ましい還元剤は、ジメチルスルフィドである。
環化反応に用いる酸は、塩酸、酢酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が例示される。好ましい酸は、塩酸である。環化反応に用いる酸は、初めから反応物と混合しておいてもよいし、酸化的開裂反応終了後に反応系に加えてもよい。
溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert-ブタノール、ジクロロメタン、クロロホルム等が例示され、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、メタノール、又はメタノールとジクロロメタンの混合溶媒である。
反応温度は、-100℃から80℃が例示される。好ましい反応温度は、-78℃から室温である。
【０２１９】
ステップ８
式[I]の化合物は、式[Q-110]の化合物から以下の方法により製造することができる。たとえば、式[I]の化合物において、R3またはR5に水酸基を置換基としてもつ化合物は、水酸基がP2で保護されている場合、P2の脱保護反応により製造することができる。脱保護反応は、上記環化反応によって得られた化合物から文献記載の方法（例えば、Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215記載の方法）により行うことができる。あるいは、酸性条件下、上記環化反応と同時に行ってもよい。
【０２２０】
式[I]の化合物において、R3にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物は、R3q1に1級の水酸基を置換基としてもつ化合物をデス-マーチン試薬によりアルデヒドに酸化し（例えば、J.Org.Chem., 2000, 65, 5498-5505記載の方法）、次いで、該アルデヒドの2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル（TEMPO）および亜塩素酸による酸化反応（例えば、J.Org.Chem., 1999, 64, 2564-2566記載の方法）により製造することができる。あるいは、R3にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物は、R3q1にエステルを置換基としてもつ化合物から加水分解反応により製造することができる。加水分解反応は、上記ステップ２の方法、またはトリフルオロ酢酸等の酸による加水分解反応により行うことができる。
式[I]の化合物において、R5にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物は、R3にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物の製造方法に準じて、水酸基の酸化反応、あるいは、エステルの加水分解反応により製造することができる。
【０２２１】
例えばR5が「-Yc-COO-R50」の場合、以下の加水分解反応により製造することができる。
【化８０】
2020200339.tif 000106
[式中、R50は例えばC1-4アルキルであり、その他の記号は前記記載の通りである]
例えばR3が「-Yｂ-COO-R30」の場合、以下の加水分解反応により製造することができる。
【化８１】
2020200339.tif 000107
[式中、R30は例えばC1-4アルキルであり、その他の記号は前記記載の通りである]
また、例えばR3が「-Yｂ-COO-R30」（ここに、R30は水素である）の場合、以下の酸化反応により製造することができる。
【化８２】
2020200339.tif 000108
[式中、各記号は前記記載の通りである]
【０２２２】
製造方法1の例は以下の通りである。
【化８３】
2020200339.tif 000109
2020200339.tif 000110
【０２２３】
製造方法2
クライゼン反応を用いたジヒドロピリミジン-2-オン化合物の製造方法（その2）
式[I]の化合物はまた、式[Q-101b]の化合物から製造方法1に準じて製造した式[Q-201]の化合物からも製造することができる。
【化８４】
2020200339.tif 000111
[式中、Rq1は、例えばブロモ、ヨード又はベンジルオキシであり、R3qは、例えば-Yb-COO-Rq30（ここで、Rq30は、C1-4アルキルである。）、1個のC1-3アルコキシで置換されてもよいC1-4アルキル、または1個のP2により保護されたヒドロキシC1-4アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキルであり、その他の記号は前記記載の通りである。]
【０２２４】
製造方法2-１
式[I]において、R1が、C3-6アルコキシ、1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、またはグループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシである化合物は、以下の方法により製造することができる。
【化８５】
2020200339.tif 000112
[式中、Bnはベンジルであり、Xq1はハロゲン等の脱離基または水酸基であり、R12はベンゼン環上の酸素原子と一緒になって、C3-6アルコキシ、1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、またはグループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシを形成する置換基（例えば、C3-6アルキル）である。
R1は例えばC3-6アルコキシ、または1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシである。その他の記号は前記記載の通りである。]
【０２２５】
ステップ１
式[Q-202]の化合物は、式[Q-201a]の化合物のベンジル基を文献記載の方法（例えば、Peter G. M. Wuts (2007) Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, p102-120記載の方法）に準じて脱保護することにより製造することができる。例えば、該ステップにおいて、ルイス酸の存在下で反応させることにより、ベンジル基を除去することができる。
ルイス酸としては、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、ヨードトリメチルシラン等が例示される。好ましいルイス酸は三臭化ホウ素である。
溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
反応温度は、-78℃から80℃が例示される。好ましい反応温度は、-78℃である。
【０２２６】
ステップ２
式[Q-204]の化合物は、式[Q-202]の化合物と式[Q-203]の化合物から製造することができる。
Xq1がハロゲン等の脱離基である場合（アルキル化反応）：
式[Q-202]の化合物を溶媒中、塩基存在下で、式[Q-203]の化合物と結合させることにより、式[Q-204]の化合物を得ることができる。
塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム等が例示される。好ましい塩基は、炭酸セシウムである。
溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が例示される。好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
反応温度は、室温から120℃が例示される。好ましい反応温度は、100℃である。
【０２２７】
Xq1が水酸基である場合（光延反応）：
式[Q-202]の化合物を溶媒中、式[Q-203]の化合物と、ビス(2-メトキシエチル)アゾジカルボキシラートおよびトリフェニルホスフィンの存在下で、光延反応により、式[Q-204]の化合物を得ることができる。
溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン等が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、0℃から100℃が例示される。好ましい反応温度は、室温から60℃である。
【０２２８】
ステップ３
式[I]の化合物は、式[Q-204]の化合物から製造方法１ステップ8に準じて製造することができる。
【０２２９】
製造方法2-1の例は以下の通りである。
【化８６】
2020200339.tif 000113
2020200339.tif 000114
【０２３０】
製造方法2-2
式[I]において、R1が、C4-8アルキル、またはグループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-4アルキル等（但し、R1はC3-6アルコキシ、1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、またはグループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ以外である）である化合物は、式[Q-201b]の化合物からクロスカップリング反応又は一酸化炭素挿入反応により製造することができる。
【化８７】
2020200339.tif 000115
[式中、Rq2は例えばブロモ、ヨード又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、その他の記号は前記記載の通りである。]
クロスカップリング反応としては、文献記載の方法（例えば、F.Diederich, P.J.Stang (1998). Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions, Weinheim, Germany, Wiley-VCH記載の方法）が例示され、一酸化炭素挿入反応としては、文献記載の方法（例えば、M. Schlosser (1994). Organometallics in Synthesis, Weinheim, Germany, Wiley-VCH記載の方法）が例示される。
【化８８】
2020200339.tif 000116
[式中、R1はC4-8アルキル、またはグループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-4アルキル等（但し、R1はC3-6アルコキシ、1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、またはグループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ以外である）である。R10は、C2-6アルキル等である。M1はボロン酸、ボロン酸エステル又はトリフルオロボレート塩である。M2は亜鉛、またはハロゲン化亜鉛である。その他の記号は前記記載の通りである。]
【０２３１】
式[Q-202a]、式[Q-202b]および式[Q-202c]の化合物は、市販品(例えばイソブチルボロン酸、1-ヘキシルボロン酸ピナコールエステル、カリウム(3,3-ジメチルブチル)トリフルオロボレート、ブチルジンクブロミド、シクロヘキシルアセチレン等である)を用いてもよく、市販のR1-Xqq等（例えば1-クロロ-3,3-ジメチル-ブタン、ブロモメチル-シクロヘキサン等であり、Xqqは、クロロ、ブロモ又はヨードである)の化合物から公知の方法により製造することができる。
例えば、式[Q-202a]の化合物は、以下のような方法により製造することができる。
M1がボロン酸である化合物は、R1-Br等の市販の化合物およびマグネシウムからグリニャール試薬を製造し、ホウ酸トリメチル、ホウ酸トリイソプロピル等と反応させることにより製造することができる。
M1がボロン酸エステルである化合物は、ボロン酸化合物をピナコールと反応させることにより製造することができる。
M1がトリフルオロボレート塩である化合物は、ボロン酸化合物をフッ化水素カリウムと反応させることにより製造することができる。
例えば式[Q-202b]の化合物は、R1-I等の市販の化合物および亜鉛から製造することができる。
亜鉛の活性化剤としては、ヨウ素、トリメチルシリルクロリド、又は1,2-ジブロモエタン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい活性化剤は、トリメチルシリルクロリド、又は1,2-ジブロモエタンである。
溶媒は、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等が例示される。好ましい溶媒はテトラヒドロフラン、又はジメチルアセトアミドである。
反応温度は、室温から80℃が例示される。好ましい反応温度は、室温である。
例えば、式[Q-202c]の化合物は、3,3-ジメチル-1-ブチン、シクロヘキシルアセチレン、フェニルアセチレン等の市販品を用いることができる。
薗頭反応により得られた式[I]のアルキニレン化合物は、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム-アルミナ等の触媒による接触水素添加反応によりアルキル化合物に変換することができる。
【０２３２】
一酸化炭素挿入反応では、式[Q-201b]の化合物をエタノール等のアルコール溶媒中にて反応させることにより、当該アルコールに対応するエステルに変換することができる。
式[I]の化合物において、R3またはR5に水酸基を置換基としてもつ化合物、R3にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物、又はR5にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物は、製造方法2-1のステップ3に準じて製造することができる。
【０２３３】
製造方法2-2の例は以下の通りである。
【化８９】
2020200339.tif 000117
2020200339.tif 000118
【０２３４】
製造方法３
ビギネリ反応（Biginelli Reaction）を用いたジヒドロピリミジン-2-オン化合物の製造方法
式[I]の化合物においてR6が水素である化合物は、ビギネリ反応により製造することができる。
【化９０】
2020200339.tif 000119
[式中、R6は水素であり、各記号は前記記載の通りである。]
【０２３５】
ステップ１
式[I]の化合物は、式[Q-301]の化合物、式[Q-302]の化合物および式[Q-303]の化合物を酸の存在下にて反応させることにより製造することができる。
酸は、塩酸、酢酸、トリメチルクロロシラン、p-トルエンスルホン酸等が例示される。好ましい酸はトリメチルクロロシランである。
溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、アセトニトリルとN,N-ジメチルホルムアミドの混合溶媒である。
反応温度は、0℃から140℃が例示される。好ましい反応温度は、室温から120℃である。
式[Q-301]の化合物は、後述する製造方法6の方法により製造することができる。
式[Q-302]の化合物は、後述する製造方法7-2の方法により製造することができる。
式[Q-303]の化合物は、後述する製造方法8-3の方法により製造することができる。
式[I]の化合物において、R3またはR5に水酸基を置換基としてもつ化合物、R3にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物、又はR5にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物は、製造方法2-1ステップ3に準じて製造することができる。
【０２３６】
製造方法4
光学活性スルフィニルアミドを用いたジヒドロピリミジン-2-オン化合物の製造方法（その1）
式[I]の化合物において、R4が水素である式[IV-D]：
【化９１】
2020200339.tif 000120
の化合物は、光学活性スルフィニルアミドによる不斉合成法により製造することができる。
【化９２】
2020200339.tif 000121
2020200339.tif 000122
2020200339.tif 000123
2020200339.tif 000124
2020200339.tif 000125
[式中、R3q2は、例えば-Yb-CH2OP3（ここで、P3は、tert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）、ベンジル等の保護基である。）、1個のP3により保護された水酸基で置換されてもよいC1-6アルキル、グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキル、4-テトラヒドロピラニル、または1-メタンスルホニル-3-アゼチジニルであり；Rsはtert-ブチル等であり；その他の記号は前記記載の通りである。]
【０２３７】
ステップ1
式[Q-403]の化合物は、文献記載の方法（例えば、G. K. Datta; J. A. Ellman, J. Org. Chem. 2010, 75, 6283-6285記載の方法）に準じて、式[Q-401a]の化合物と式[Q-402]の化合物とをルイス酸存在下にて反応させることにより製造することができる。
式[Q-402]化合物の具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
【化９３】
2020200339.tif 000126
ルイス酸は、オルトチタン酸テトラアルキル等のルイス酸が例示される。好ましいルイス酸は、オルトチタン酸テトラエチルである。
溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル等の溶媒が例示される。好ましい溶媒は、シクロペンチルメチルエーテルである。
反応温度は、室温から120℃が例示される。好ましい反応温度は、110℃である。
式[Q-401a]の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法または製造方法６記載の方法により製造することができる。
【０２３８】
ステップ2
式[Q-405]の化合物は、文献記載の方法（例えば、T. P. Tang; J. A. Ellman, J. Org. Chem. 2002, 67, 7819-7832記載の方法）に準じて、式[Q-403]の化合物と式[Q-404]の化合物とを塩基存在下にて反応させることにより製造することができる。
塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムヘキサメチルジシラジド（LHMDS）、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド（LiTMP）等が例示される。好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）またはリチウムヘキサメチルジシラジド（LHMDS）である。
溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、-78℃から室温が例示される。好ましい反応温度は、-78℃から0℃である。
ジアステレオ選択性を向上させるためには、さらにクロロトリイソプロポキシチタン（IV）等の添加剤を加えてもよい。
塩基の当量は、1当量から3当量が例示される。好ましい当量は2.1当量である。
式[Q-404]の化合物は、市販品を用いるか、あるいは公知の方法または製造方法6の方法により製造することができる。
【０２３９】
ステップ3
式[Q-406]の化合物は、式[Q-405]の化合物と還元剤とを反応させることにより製造することができる。
還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム等が例示される。好ましい還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
反応温度は、-78℃から室温が例示される。好ましい反応温度は、-78℃から0℃である。
【０２４０】
ステップ4
式[Q-407]の化合物は、式[Q-406]の化合物を酸性条件下にて、加水分解することにより製造することができる。
酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が例示される。好ましい酸は、塩酸である。
溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、メタノールである。
反応温度は、0℃から60℃が例示される。好ましい反応温度は、0℃から室温である。
【０２４１】
ステップ5
式[Q-409]の化合物は、式[Q-407]の化合物および式[Q-408]の化合物から製造することができる。
溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、0℃から80℃が例示される。好ましい反応温度は、0℃から室温である。
【０２４２】
ステップ6
式[Q-410]の化合物は、式[Q-409]の酸化反応に続く環化反応により製造することができる。
酸化剤は、2-アザアダマンタン-N-オキシル(AZADO)、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル(TEMPO)、デス-マーチン試薬(DMP)等が挙げられる。必要に応じて共酸化剤として、ジアセトキシヨードベンゼン、次亜塩素酸ナトリウム等を加えてもよい。本反応における好ましい酸化剤は、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル(TEMPO)とジアセトキシヨードベンゼンの混合物である。
環化反応における酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が例示される。好ましい酸は、トリフルオロ酢酸である。
溶媒は、tert-ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等が例示される。本反応における好ましい溶媒は、ジクロロメタン又はクロロホルムである。
反応温度は、0℃から80℃が例示される。好ましい反応温度は、0℃から室温である。
ステップ7
式[IV-D]の化合物において、R3またはR5に水酸基を置換基としてもつ化合物、R3にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物、又はR5にカルボキシル基を置換基としてもつ化合物は、製造方法1ステップ8に準じて製造することができる。
【０２４３】
また、製造方法4に準じて式[Q-402]化合物のエナンチオマー（すなわち、式[E-Q-402]の化合物）を用いることにより下記式[E-IV-D]の化合物を製造することができる。
【化９４】
2020200339.tif 000127
2020200339.tif 000128
【０２４４】
製造方法5
光学活性スルフィニルアミドを用いたジヒドロピリミジン-2-オン化合物の製造方法（その2）
式[IV-D]の化合物の別の製造方法
式[Q-501]の化合物は、式[Q-401b]の化合物および式[Q-402]の化合物から、製造方法4に準じて製造することができる。式[IV-D]の化合物は、式[Q-501]の化合物から、以下の製造方法5-1または5-2に準じて製造することができる。
【化９５】
2020200339.tif 000129
2020200339.tif 000130
2020200339.tif 000131
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
【０２４５】
製造方法5-1
式[Q-501]の化合物においてRq1が水酸基等の場合：
式[IV-D]において、例えば、R1がC3-6アルコキシ、1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、またはグループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシである式[Q-503]の化合物は、以下の方法により製造することができる。
【化９６】
2020200339.tif 000132
2020200339.tif 000133
[式中、R1はC3-6アルコキシ、1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、またはグループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシであり、他の記号は前記記載の通りである。]
式[Q-501a]の化合物は、式[Q-401b]の化合物においてRq1がベンジルエーテル基である化合物から製造方法４に準じて製造することができる。
式[Q-503]の化合物は、式[Q-501a]の化合物から製造方法2-1に準じて製造することができる。
【０２４６】
製造方法5-2
式[Q-501]の化合物においてRq1がブロモ、ヨードまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の場合：
式[IV-D]において、R1が、C4-8アルキル、またはグループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-4アルキル等の置換基（但し、R1はC3-6アルコキシ、1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、またはグループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ以外である）である化合物は、以下の式[Q-501b]の化合物からクロスカップリング反応又は一酸化炭素挿入反応により製造することができる。
【化９７】
2020200339.tif 000134
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
【化９８】
2020200339.tif 000135
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
式[IV-D]の化合物は、式[Q-501b]の化合物から製造方法2-2に準じて製造することができる。
【０２４７】
具体的には、製造方法5-2（鈴木カップリング/Suzuki coupling）は例えば以下に示される通りである。式[R1-M1]の化合物は常法により合成することができる。
【化９９】
2020200339.tif 000136
2020200339.tif 000137
2020200339.tif 000138
[式中、GrubbsCat.2nd（第2世代グラブス触媒）とは(1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムであり、他の記号は前記記載の通りである。]
【０２４８】
製造方法5-3
式[Q-501]の化合物においてRq1がブロモである場合（すなわち、式[Q-504]の化合物）：
式[IV-D]において、R1が、C3-6アルキルスルファニル、C3-6アルキルスルフィニル、C3-6アルキルスルホニル、C3-6シクロアルキルスルファニル、C3-6シクロアルキルスルフィニル、またはC3-6シクロアルキルスルホニルである化合物は、以下の製法により製造することができる。
【化１００】
2020200339.tif 000139
2020200339.tif 000140
[式中、
R1sは、C3-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
R1は、C3-6アルキルスルファニル、またはC3-6シクロアルキルスルファニルであり、
R5qは、-Yc-COORq50（ここで、Ycは、1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレンであり、Rq50は、水素またはC1-4アルキルである）であり、
R5は、-Yc-COOHであり、
R6は、メチルであり、他の記号は前記記載の通りである。]
式[Q-504]の化合物は、式[Q-401c]の化合物から、製造方法5を用いて製造することができる。
ステップ１
式[Q-506]の化合物は、式[Q-504]の化合物と式[Q-505]の化合物を文献記載の方法（例えば、Org. Lett. 2004, 6, 4587-4590記載の方法）に準じてカップリング反応することにより製造することができる。
ステップ２
式[IV-D]の化合物は、式[Q-506]の化合物から製造方法１ステップ8に準じて製造することができる。
【０２４９】
例えば、製造方法5-3の例としては、以下の反応が挙げられる：
【化１０１】
2020200339.tif 000141
2020200339.tif 000142
2020200339.tif 000143
【０２５０】
製造方法5-3-A
【化１０２】
2020200339.tif 000144
[式中、
R1sは、C3-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
R1は、C3-6アルキルスルフィニル、またはC3-6シクロアルキルスルフィニルであり、
R5qは、-Yc-COORq50（ここで、Ycは、1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレンであり、Rq50は、水素またはC1-4アルキルである）であり、
R5は、-Yc-COOHであり、
R6はメチルであり、他の記号は前記記載の通りである。]
ステップ１
式[Q-507]の化合物は、式[Q-506]の化合物のスルフィドの酸化反応により製造することができる。
酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、ヒドロペルオキシド、過マンガン酸塩、メタクロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム等が例示される。好ましい酸化剤は、メタクロロ過安息香酸である。
溶媒は、ベンゼン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水等が例示され、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
反応温度は、-78℃から室温が例示される。好ましい反応温度は、-78℃である。
ステップ２
式[IV-D]の化合物は、式[Q-507]の化合物から製造方法１ステップ8に準じて製造することができる。
【０２５１】
製造方法5-3-B
【化１０３】
2020200339.tif 000145
[式中、
R1sは、C3-6アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、
R1は、C3-6アルキルスルホニル、またはC3-6シクロアルキルスルホニルであり、
R5qは、-Yc-COORq50（ここで、Ycは、1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキレンであり、Rq50は、水素またはC1-4アルキルである）であり、
R5は、-Yc-COOHであり、
R6はメチルであり、他の記号は前記記載の通りである。]
ステップ１
式[Q-508]の化合物は、式[Q-506]の化合物のスルフィドの酸化反応により製造することができる。
酸化剤としては、オキソン、メタクロロ過安息香酸、過マンガン酸カリウム等が例示される。好ましい酸化剤は、メタクロロ過安息香酸である。
溶媒は、ベンゼン、ジクロロメタン、アセトニトリル、水等が例示され、これらは単独又は２種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
反応温度は、-78℃から室温が例示される。好ましい反応温度は、室温である。
ステップ２
式[IV-D]の化合物は、式[Q-508]の化合物から製造方法１ステップ8に準じて製造することができる。
【０２５２】
製造方法5-4
光学活性スルフィニルアミドを用いたジヒドロピリミジン-2-オン化合物の製造方法（その4）（クロロギ酸p-ニトロフェニルエステルを用いた式[IV-D]の化合物の別の製造方法）
式[Q-520]の化合物は、式[Q-401a]の化合物から、製造方法4を用いて製造することができる。式[IV-D]の化合物は、式[Q-520]の化合物から、クロスカップリング反応を用いて製造することができる。
【化１０４】
2020200339.tif 000146
2020200339.tif 000147
2020200339.tif 000148
2020200339.tif 000149
2020200339.tif 000150
2020200339.tif 000151
2020200339.tif 000152
2020200339.tif 000153
[式中、R3q3は、-Yb-COORq30（ここで、Ybは、フェニルであり、Rq30は、水素またはC1-4アルキルである）であり、R6はメチルであり、その他の記号は前記記載の通りである。]
ステップ１
製造方法４のステップ１と同様に行う。
ステップ２
式［Q-511］の化合物は、式［Q-403］の化合物と式［Q-510］の化合物を塩基性条件下、反応させることにより製造することができる。
塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムヘキサメチルジシラジド（LHMDS）、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド（LiTMP）等が例示される。好ましい塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）またはリチウムヘキサメチルジシラジド（LHMDS）である。
溶媒は、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、-78℃から室温が例示される。好ましい反応温度は、-78℃から0℃である。
ジアステレオ選択性を向上させるためには、さらにクロロトリイソプロポキシチタン（IV）等の添加剤を加えてもよい。
塩基の当量は、1当量から3当量が例示される。好ましい当量は2.1当量である。
式[Q-510]の化合物は、3-ヒドロキシ-プロピオン酸  メチルエステル、3-ヒドロキシ-プロピオン酸  エチルエステル、3-ヒドロキシ-プロピオン酸  t-ブチルエステル等の市販品を用いることができる。
ステップ３
式[Q-512]の化合物は、式[Q-511]の化合物を酸性条件下にて、加水分解することにより製造することができる。
酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等が例示される。好ましい酸は、塩酸である。
溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、メタノールである。
反応温度は、0℃から60℃が例示される。好ましい反応温度は、0℃から室温である。
ステップ４
式［Q-513］の化合物は、式［Q-512］の化合物を文献記載の方法（例えば、Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 141-144記載の方法）に準じて、tert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）で保護することにより製造することができる。
ステップ５
式［Q-514］の化合物は、式［Q-513］の化合物を塩基性条件下、クロロギ酸p-ニトロフェニルエステルと反応することにより製造することができる。
塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メチルモルホリン、炭酸カリウム等が例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応温度は、0℃から85℃が例示される。好ましい反応温度は、0℃である。
ステップ６
式［Q-516］の化合物は、式［Q-514］の化合物と式［Q-515］の化合物を塩基性条件下、反応させることにより製造することができる。
塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。
溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が例示される。好ましい溶媒は、クロロホルムである。
反応温度は、室温から60℃が例示される。好ましい反応温度は、60℃である。
ステップ７
式［Q-517］の化合物は、文献記載の方法（例えば、Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 142-143記載の方法）に準じて、式［Q-516］の化合物のtert-ブチルジフェニルシリル（TBDPS）を脱保護することにより製造することができる。
ステップ８
式[Q-518]の化合物は、式[Q-517]から製造方法4のステップ6に準じて製造することができる。
ステップ９
式［Q-519］の化合物は、式［Q-518］から、例えばP1がtert-ブチル基の場合、文献記載の方法（例えば、Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, Wiley-Interscience, 406-407記載の方法）に準じて、tert-ブチルエステルを脱保護反応することにより製造することができる。
ステップ１０
式［Q-520］の化合物は、式［Q-519］の化合物から文献記載の方法（例えば、A. J. Zych; H. Wang; S. A. Sakwa, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5103-5105記載の方法）に準じて、ブロモ化することにより製造することができる。
ステップ１１
式［Q-522］の化合物は、式［Q-520］の化合物と式［Q-521］の化合物を用いた製造方法2-2（クロスカップリング等）に準じて製造することができる。
ステップ１２
式［IV-D］の化合物は、式［Q-522］の化合物を加水分解等により、製造することができる。
【０２５３】
製造方法5-4においてステップ１１(カップリング反応)およびステップ１２（加水分解反応）は以下の反応に例示される。
【化１０５】
2020200339.tif 000154
2020200339.tif 000155
[式中、R6はメチルであり、他の記号は前記記載の通りである。]
【０２５４】
製造方法5-5
光学活性スルフィニルアミドを用いたジヒドロピリミジン-2-オン化合物の製造方法（その5）（式[IV-D]の化合物の別の製造方法）
式[Q-536]の化合物は、式[Q-401a]の化合物から、製造方法4および5-4を用いて製造することができる。式[IV-D]の化合物は、式[Q-536]の化合物から、塩基性条件下での環化反応、シュワルツ試薬(Schwartz's reagent)を用いた還元反応、デス-マーチン試薬(Dess-Martin reagent)を用いたアルデヒド化合物への酸化反応、次いでカルボン酸化合物へのピニック酸化（Pinnic Oxidation）反応を用いて製造することができる。
【化１０６】
2020200339.tif 000156
2020200339.tif 000157
2020200339.tif 000158
2020200339.tif 000159
2020200339.tif 000160
2020200339.tif 000161
2020200339.tif 000162
[式中、Ybは、C3-6シクロアルキレンであり、R3は、-Yb-COOHであり、R6はメチルであり；その他の記号は前記記載の通りである。]
上記式中の保護基は適宜変更できる。例えば、TBDMS（tert-ブチルジメチルシリル）はTBDPS（tert-ブチルジフェニルシリル）に変更でき、MOM（メトキシメチル）はメチルに変更できる。
ステップ１
式[Q-403]の化合物は、式[Q-401a]の化合物から製造方法４のステップ１に準じて製造することができる。
ステップ２
式[Q-531]の化合物は、式[Q-403]の化合物と式[Q-530]の化合物から製造方法４のステップ2に準じて製造することができる。なお、式[Q-530]の化合物は市販の化合物、または、文献記載の方法（例えば、WO2009/019174記載の方法）により合成することができる。
ステップ3
式[Q-403]の化合物は、式[Q-401a]の化合物から製造方法４のステップ4に準じて製造することができる。
ステップ4
式［Q-533］の化合物は、式［Q-532］の化合物から、文献記載の方法（例えば、Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, Wiley-Interscience, 127-131記載の方法）に準じて、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）で保護することにより製造することができる。
ステップ5
式[Q-534]の化合物は、式[Q-533]の化合物から製造方法5のステップ5に準じて製造することができる。
ステップ6
式[Q-536]の化合物は、式[Q-534]の化合物と式[Q-535]の化合物から製造方法5のステップ6に準じて製造することができる。
ステップ7
式［Q-537］の化合物は、式［Q-536］の化合物から、文献記載の方法（例えば、R. Patino-Molina; I. Cubero-Lajo; M. J. P. Vega; M. T. Garcia-Lopez, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3615-3616記載の方法）に準じて、環化反応することにより製造することができる。
ステップ8
式［Q-538］の化合物は、式［Q-537］の化合物から、シュワルツ試薬（Schwartz's reagent）を用いた還元反応（例えば、S. R. Dandepally; R. Elgoummadi; A. L. Williams, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 925-928記載の方法）により製造することができる。
ステップ9
式［Q-539］の化合物は、式［Q-538］の化合物から、デス-マーチン試薬を用いた酸化反応（例えば、E. Vedejs; D. W. Piotrowski; F. C. Tucci, J. Org. Chem. 2000, 65, 5498-5505記載の方法）により、製造することができる。
ステップ10
式［IV-D］の化合物は、式［Q-539］の化合物から、ピニック酸化（例えば、G. A. Kraus; B. Roth, J. Org. Chem. 1980, 45, 4825-4830記載の方法）により製造することができる。
【０２５５】
製造方法5-5は、式[Q-530]の化合物として化学名（3-メトキシメトキシメチル-シクロブチル）-酢酸  メチルエステル、式[Q-535]の化合物として化学名3,3-ジフルオロ-シクロブチルアミンを使用した場合、以下の反応に例示される。
【化１０７】
2020200339.tif 000163
式[Q-530]                              式[Q-535]
【化１０８】
2020200339.tif 000164
2020200339.tif 000165
2020200339.tif 000166
[式中、R6はメチルであり、他の記号は前記記載の通りである。]
【０２５６】
製造方法6
製造方法1から5の出発原料の製造方法
製造方法6-1
製造方法2又は5の出発原料である式[Q-101b]、式[Q-301a]又は[Q-401b]の化合物は、以下の一般式：
【化１０９】
2020200339.tif 000167
[式中、U1は、ホルミル、アセチル又はエチルカルボニル（すなわち、-(C＝O)-H、-(C＝O)-R6又は-(C＝O)-CH2-R6の各態様を意味し、ここで、R6は水素またはメチルである。）である。その他の記号は前記記載の通りである。]
で表される。該化合物は、市販品（例えば、4-ブロモ-3-クロロ-ベンズアルデヒド、1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エタノン、1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オン等）を用いてもよく、あるいは公知の方法によっても製造することができる。
例えば、以下のような方法により製造することができる。
【化１１０】
2020200339.tif 000168
2020200339.tif 000169
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
【０２５７】
ステップ1
式[Q-602]の化合物は、式[Q-601]の化合物をN,O-ジメチルヒドロキシルアミン、またはN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と縮合反応させることにより製造することができる。
縮合剤は、水溶性カルボジイミド(WSC・HCl：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)、カルボニルジイミダゾール(CDI)等が例示される。必要に応じて、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(HOBt・H2O)、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)等を加えてもよい。本ステップにおける好ましい縮合剤は、水溶性カルボジイミド(WSC・HCl：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩)と1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール一水和物(HOBt・H2O)の混合物である。
溶媒は、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、アセトン等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。本反応における好ましい溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである。
【０２５８】
ステップ２
式[Q-101b]、又は式[Q-401b]の化合物は、式[Q-602]の化合物をMeMgX、EtMgX(ここで、Xはクロロ又はブロモである。)等のグリニャール試薬と反応させることにより製造することができる。
溶媒は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、1,2-ジメトキシエタン（DME）等のエーテル溶媒が例示される。好ましい溶媒は、THFである。
式[Q-301a]の化合物は、式[Q-602]の化合物を水素化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL-H）等の還元剤と反応させることにより製造することができる。
式[Q-601]の化合物に代えて、例えば2,2-ジメチル-インダン-5-カルボン酸等の市販の化合物から、上記ステップ１とステップ２により、U1がホルミル、又はケトンである化合物を製造することもできる。
【化１１１】
2020200339.tif 000170
[式中、U1は、ホルミル、アセチル又はエチルカルボニルである。各記号は前記記載の通りである。]
【０２５９】
製造方法6-2
製造方法6-2A
製造方法1、3又は4の出発原料の合成
製造方法1の出発原料である式[Q-101a]の化合物、製造方法3の出発原料である式[Q-301]の化合物および製造方法4の出発原料である式[Q-401a]の化合物は、以下の一般式：
【化１１２】
2020200339.tif 000171
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
で表される。
上記化合物は、例えば以下の方法に準じて、製造することができる。
【化１１３】
2020200339.tif 000172
2020200339.tif 000173
2020200339.tif 000174
2020200339.tif 000175
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
【０２６０】
ステップ1からステップ2
例えば、R1がC3-6アルコキシ、1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、またはグループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシである式[Q-101a]、式[Q-301]又は式[Q-401a]の化合物は、式[Q-101b1]又は式[Q-401b1]の化合物から、式[Q-603]の化合物を経て製造することができる。
各ステップは、製造方法2-1のステップ1（ベンジル基の脱保護反応）とステップ2（式[Q-203]を用いる反応）を用いることができる。
ステップ3
また、例えば、R1が、C4-8アルキル、またはグループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-4アルキル等（ここに、R1はC3-6アルコキシ、1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、またはグループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ以外である）である式[Q-101a]、式[Q-301]又は式[Q-401a]の化合物は、式[Q-101b2]又は式[Q-401b2]の化合物から製造することができる。
該工程は、製造方法2-2に準じて、パラジウムを用いたクロスカップリング反応（鈴木反応等）を用いることができる。
【０２６１】
製造方法6-2B
【化１１４】
2020200339.tif 000176
[式中、U1はアセチル又はエチルカルボニルである。各記号は前記記載の通りである。]
ステップ1
式[Q-102b]の化合物は、公知の2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸-メチル-エステルから製造した2-(3-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェニル)-プロピオン酸-メチル-エステル、又は以下の式[Q-101b2]の化合物から、製造方法１ステップ１に準じて製造することができる。
ステップ2
式[Q-102]の化合物は、式[Q-102b]の化合物から製造方法2-２に準じて製造することができる。
【０２６２】
製造方法6-3
製造方法1、3又は4の出発原料である式[Q-101a]、[Q-301]又は[Q-401a]：
【化１１５】
2020200339.tif 000177
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
の化合物は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
【化１１６】
2020200339.tif 000178
[式中、R11は例えばC2-4アルキルである。その他の記号は前記記載の通りである。]
【０２６３】
ステップ１
式[Q-604]の化合物は、(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-メタノール、(4-ブロモ-3,5-ジメチル-フェニル)-メタノール、(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-メタノール等の市販の化合物を用いることができる。式[Q-605]の化合物は、式[Q-604]の化合物を、R11-Br等の市販の化合物と水素化ナトリウム等の塩基存在下にて反応させることにより製造することができる。
溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド等が例示される。
R11がtert-ブチルである式[Q-605]の化合物は、式[Q-604]の化合物を過塩素酸マグネシウムの存在下、二炭酸ジ-tert-ブチルと反応させることにより製造することができる(例えばOrg. Lett., 2005, 7, 427-430記載の方法)。
【０２６４】
ステップ2
式[Q-606]の化合物は、式[Q-605]の化合物から製造方法2-2の一酸化炭素挿入反応の方法に準じて製造することができる。
溶媒はトルエンと水の混合溶媒等が例示される。
式[Q-606]の化合物から、製造方法6-1に準じて対応する式[Q-101a]、[Q-301]又は[Q-401a]のホルミル、アセチル又はエチルカルボニル化合物を製造することができる。
【０２６５】
製造方法6-4
製造方法1、3又は4の出発原料である式[Q-101a]、[Q-301]又は[Q-401a]：
【化１１７】
2020200339.tif 000179
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
の化合物は、以下の式[Q-607]の化合物とケトン又はホルミルを有する化合物との炭素-炭素結合形成反応によっても製造することができる。
式[Q-607]の化合物としては、4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨードベンゼン、5-ブロモ-1,3-ジフルオロ-2-ヨードベンゼン、4-ブロモ-2-エチルヨードベンゼン、5-ブロモ-2-ヨード-m-キシレン等の市販品を用いることができる。あるいは市販の5-ブロモ-2-ヨードフェノールを公知の方法によりベンジル化した2-ベンジルオキシ-4-ブロモ-1-ヨード-ベンゼン等が例示される。
ケトン又はホルミルを有する化合物は、スピロC6-11シクロアルカノン、C4-6シクロアルカノン等のケトンを有する化合物、又はC4-8アルキルアルデヒド等のホルミルを有する化合物が例示される。
【０２６６】
例えば、ケトン又はホルミルを有する化合物としてのスピロC6-11シクロアルカノンがスピロ[3.3]ヘプタン-2-オンである場合、式[Q-607]の化合物を以下のように反応させて以下の式[Q-612]の化合物を製造することができる。
【化１１８】
2020200339.tif 000180
2020200339.tif 000181
2020200339.tif 000182
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
【０２６７】
ステップ1
式[Q-609]の化合物は、式[Q-607]の化合物をイソプロピルマグネシウムクロリド等によるハロゲン金属交換反応に付した後、式[Q-608]の化合物との付加反応により製造することができる。
溶媒は、THF、DME等が例示される。反応温度は-45℃から室温が例示される。
【０２６８】
ステップ2
式[Q-610]の化合物は、塩基存在下、式[Q-609]の化合物のメシル化反応により製造することができる。
メシル化剤は、メタンスルホニルクロライド等が例示される。
塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が例示される。好ましい塩基は、トリエチルアミンである。必要に応じて、トリメチルアミン塩酸塩等を触媒量加えてもよい。
溶媒は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン等が例示される。好ましい溶媒は、トルエンである。
反応温度は、0℃から60℃が例示される。好ましい反応温度は0℃から室温である。
【０２６９】
ステップ3
式[Q-611]の化合物は、触媒存在下、式[Q-610]の化合物を接触水素化反応させることにより製造することができる。
触媒は、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素、ロジウム-アルミナ等が例示される。好ましい触媒は、ロジウム炭素である。
溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい溶媒は、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
式[Q-611]の化合物はまた、式[Q-609]の化合物をルイス酸存在下、還元することにより製造してもよい。
ルイス酸は、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル等が例示される。
還元剤は、トリエチルシラン等が例示される。
溶媒は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
反応温度は-78℃から室温が例示される。好ましい反応温度は、-78℃から室温である。
【０２７０】
ステップ4
式[Q-612]の化合物は、式[Q-611]の化合物から製造方法6-3の一酸化炭素挿入反応の方法に準じて製造することができる。
式[Q-612]の化合物から、製造方法6-1に準じて対応する式[Q-101a]、[Q-301]又は[Q-401a]のホルミル、アセチル又はエチルカルボニル化合物を製造することができる。
【０２７１】
上記と同様にして、「同一または異なった1個から2個のC1-5アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル」のケトン体、例えば3-イソプロピル-シクロブタノンを用いて下記化合物を製造することができる。
【化１１９】
2020200339.tif 000183
【０２７２】
製造方法6-5
製造方法1の中間体である式[Q-102]の化合物、例えば、R2がクロロかつR6がメチル等である式[Q-617]の化合物は、以下の方法によって製造することができる。
【化１２０】
2020200339.tif 000184
2020200339.tif 000185
2020200339.tif 000186
2020200339.tif 000187
【０２７３】
ステップ1
式[Q-614]の化合物は、式[Q-613]の化合物をエステル化することにより製造することができる。例えば、塩化チオニルとメタノールを用いた場合、メチルエステルを得ることができる。式[Q-613]の化合物は、2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸等の市販品を用いることができる。
ステップ2
式[Q-615]の化合物は、式[Q-614]の化合物にN-クロロコハク酸イミド(NCS)等を用いたクロロ化反応により製造することができる。
溶媒はアセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド等が例示される。好ましい溶媒はN,N-ジメチルホルムアミドである。
ステップ3
式[Q-616]の化合物は、式[Q-615]の化合物に塩基存在下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いた反応により製造することができる。
塩基は、トリエチルアミン、ピリジン等が例示される。好ましい塩基は、ピリジンである。
溶媒はトルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が例示される。好ましい溶媒は、ジクロロメタンである。
反応温度は、0℃から室温が例示される。好ましい反応温度は0℃である。
ステップ4
式[Q-617]の化合物は、式[Q-616]の化合物から製造方法2-2記載のクロスカップリング反応（例えば、鈴木反応や園頭反応等）することより製造することができる。
園頭反応を用いた場合、得られたアルキニレン化合物は、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム-アルミナ等の触媒による接触水素添加反応によりアルキレン化合物に変換することができる。
ステップ4以降の製造工程
R2がクロロかつR6がメチル等である式[I]の化合物（すなわち、式[I-Ca]の化合物）は、式[Q-617]を用いて、製造方法1記載の各種反応により製造することができる。
【０２７４】
製造方法7
出発原料等の製造方法（その1）
製造方法7-1
式[Q-104]：
【化１２１】
2020200339.tif 000188
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
の化合物としては、4-メチル-2-ペンタン-1-オール、4-メチル-2-ヘキセン-1-オール、4,4-ジメチル-2-ペンテン-1-オール、2,4-ジメチル-2-ペンテン-1-オール等の市販の化合物等を用いてもよく、あるいは該化合物は以下の方法により製造することができる。
【化１２２】
2020200339.tif 000189
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
【０２７５】
ステップ1
式[Q-702]の化合物は、式[Q-701]の化合物およびホスホノ酢酸トリエチル等のアルキルホスホン酸ジエステルから、ホーナー・ワズワース・エモンズ反応（Horner-Wadsworth-Emmons Reaction）することにより製造することができる。
ステップ2
式[Q-104]の化合物は、式[Q-702]の化合物から製造方法6-1ステップ2に準じたDIBAL還元により製造することができる。
式[Q-701]の化合物としては、2-メチルプロピルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、3,3-ジメチルブチルアルデヒド、4-メチルペンチルアルデヒド等の市販品のアルデヒドを用いてもよく、又は該化合物は公知の方法により製造することができる。
【０２７６】
式[Q-701]の化合物の製造（その1）
例えば、式[Q-701a]の化合物は式[Q-703]の化合物から製造することができる。
【化１２３】
2020200339.tif 000190
2020200339.tif 000191
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
ステップ1
式[Q-704]の化合物は、式[Q-703]の化合物（例えば、2,2-ジメチル-3-ヒドロキシプロパン酸メチルエステル、4-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ブタン酸メチルエステル、5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-ペンタン酸メチルエステル等の市販品の化合物）の水酸基を、文献記載の方法（例えば、Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215記載の方法）に準じて、トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBS）等で保護することにより製造することができる。
ステップ2
式[Q-705]の化合物は、式[Q-704]の化合物から、製造方法6-1のステップ２に準じたDIBAL還元により製造することができる。
ステップ3
式[Q-701a]の化合物は、式[Q-705]の化合物をSO3・PyによるParikh-Doering酸化反応等により製造することができる。
【０２７７】
式[Q-701]の化合物の製造（その2）
【化１２４】
2020200339.tif 000192
式[Q-701b]の化合物は、グループXbより選択される同一または異なった1個から３個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルカノンとWittig試薬から文献記載の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(20), 5199-5203記載の方法）によっても製造することができる。例えば、R3q1がシクロヘキシルの場合、以下に例示される。
【化１２５】
2020200339.tif 000193
【０２７８】
製造方法7-2
式[Q-302]：
【化１２６】
2020200339.tif 000194
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
の化合物としては、3,3-ジメチル-ブチルアルデヒド、4-メチル-ペンタナール、シクロヘキシル-アセトアルデヒド、2-ブタノン等の市販品のアルデヒド、又はケトンを用いてもよく、あるいは該化合物は公知の方法により製造することができる。例えば、式[Q-302]の化合物においてR4がHである化合物（アルデヒド化合物）は、上記式[Q-701]の化合物から、文献記載の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14 (20), 5199-5203記載の方法）に準じて、増炭反応することにより製造することができる。また、例えば、式[Q-302]の化合物においてR4がメチルである化合物（ケトン化合物）は、上記式[Q-701]の化合物から、文献記載の方法（例えば、Tetrahedron Lett. 2009, 50, 1276-1278記載の方法）に準じて、増炭反応することにより製造することができる。
【０２７９】
製造方法７-３
式[Q-404]：
【化１２７】
2020200339.tif 000195
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
の化合物は、3-メチル-ブチル酸メチルエステル、4-メチルバレリル酸メチルエステル(すなわち、4-メチル-ペンタン酸メチルエステル)、5-メチルヘキサン酸メチルエステル等の市販品のエステルを用いてもよく、あるいは該化合物は公知の方法により製造することができる。
式[Q-404]の化合物のメチルエステルは、エチルエステルであってもよい。
【化１２８】
2020200339.tif 000196
【０２８０】
該エステル化合物は、例えば、グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルカノン、又は市販の1-ヒドロキシプロパン-2-オン、1-ヒドロキシブタン-2-オン、1-ヒドロキシペンタン-2-オン等の化合物の水酸基をTBDPS、ベンジル等で保護した化合物から、アルキルホスホン酸ジエステルを用いたホーナー・ワズワース・エモンズ反応等により製造することができる。
また、例えば式[Q-404a]の化合物は、以下の製造方法により合成することができる。
【化１２９】
2020200339.tif 000197
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
【０２８１】
ステップ1
式[Q-707]の化合物は、式[Q-706]の化合物から、製造方法7-1に準じてアルコールの保護反応により製造することができる。
ステップ2
式[Q-708]の化合物は、式[Q-707]の化合物から、製造方法7-1ステップ1に準じてホーナー・ワズワース・エモンズ反応することにより製造することができる。
ステップ3
式[Q-404a]の化合物は、式[Q-708]の化合物から、銅触媒存在下、メチルリチウムを用いた1,4-付加反応（例えば、J. Am. Chem. Soc. 2009, 131(44), 16016-16017記載の方法）により製造することができる。
【０２８２】
製造方法8
出発原料等の製造方法（その2）
製造方法8-１
式[Q-408]：
【化１３０】
2020200339.tif 000198
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
の化合物としては、6-イソシアネート-ヘキサン酸エチルエステル、2-イソシアネート-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル、3-イソシアネート-プロピオン酸メチルエステル、4-イソシアネート-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル、4-イソシアネート安息香酸エチルエステル等の市販品を用いてもよく、あるいは該化合物は公知の方法によっても製造することができる。
例えば、式[Q-408]の化合物は、以下のような方法により製造することができる。
【化１３１】
2020200339.tif 000199
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
式[Q-408]の化合物は、式[Q-801]の化合物（例えば、3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸、1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-5-オキソピロリジン-3-カルボン酸、3-[1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル]プロパン酸等の市販品）から製造方法1ステップ5に準じて、アジド化反応に続くCurtius転位反応により製造することができる。
【０２８３】
製造方法8-2
式[Q-108]：
【化１３２】
2020200339.tif 000200
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
の化合物としては、3-アミノプロパン酸メチル、3-アミノシクロペンタンカルボン酸メチル、2-(2-アミノエトキシ)酢酸-tert-ブチル、4-アミノ安息香酸エチルエステル、3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩等の市販品を用いてもよく、あるいは該化合物は公知の方法によっても製造することができる。
例えば、式[Q-108]の化合物は、式[Q-408]の化合物とベンジルアルコールまたはt-BuOHとを反応させてアミノ基を、tert-ブトキシカルボニル基（Boc基）、あるいはベンジルオキシカルボニル基（Cbz基）により保護した化合物とし、次いで公知の方法（例えば、Peter G. M. Wuts (2007). Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 725-735, 748-756記載の方法）に準じて、Boc基あるいはCbz基を脱保護することにより製造することができる。
【化１３３】
2020200339.tif 000201
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
【０２８４】
製造方法８-３
式[Q-303]：
【化１３４】
2020200339.tif 000202
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
の化合物としては、ウレイド-酢酸エチルエステル、2,2-ジメチル-3-ウレイド-プロピオン酸エチルエステル、3-ウレイド-シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル、4-ウレイド-安息香酸エチルエステル等の市販のウレア化合物を用いてもよく、あるいは該化合物は公知の方法によっても製造することができる。
例えば、式[Q-303]の化合物は、以下のような方法により製造することができる。
【化１３５】
2020200339.tif 000203
[式中、各記号は前記記載の通りである。]
式[Q-303]の化合物は、式[Q-108]の化合物およびイソシアン酸トリメチルシリルから製造することができる。
塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン(DMAP)等が例示され、これらは単独又は2種以上を混合して使用することができる。好ましい塩基は、トリエチルアミンとジメチルアミノピリジンの混合物である。
溶媒は、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル等が例示される。好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は、氷冷下から120℃が例示される。好ましい反応温度は80℃である。
【０２８５】
製造方法9
製造方法1、2、または3で得られた式[I]のラセミ体、または式[I]の化合物の中間体である式[Q-110]のラセミ体、または式[Q-201]のラセミ体は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーにより、目的とするエナンチオマーに分離することができる。
【化１３６】
2020200339.tif 000204
例えば、下記式において、「R6がメチル」、かつ、「R5が-Yc-COO-C2H5」であるラセミ体[Q-901]の場合、まず、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーにより、式[Q-902]の化合物と式[Q-E-902]の化合物に分離精製し、次いで、分離した各エナンチオマーを加水分解することにより、目的とする化合物を得ることができる。
【化１３７】
2020200339.tif 000205
2020200339.tif 000206
2020200339.tif 000207
分取条件は、例えば以下のいずれかである。なお、移動相は化合物の極性に応じて、適宜調整することができ、各溶媒の混合比を変更してもよい。
分取条件A：
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cm
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝90：10
流速; 10.0mL/min
検出; UV(254nm)
分取条件B：
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; 日本分析工業 JAIGEL-ODS-AP, SP-120-10, 2.0cmφ×25cm
移動相; アセトニトリル：H2O：ギ酸=90：10：0.1
流速; 10.0mL/min
検出; UV(220nm)
【０２８６】
本明細書において、例えば以下の略語も用いることがある：
DMF： ジメチルホルムアミド
TBAF： フッ化テトラブチルアンモニウム
NMP： N-メチルピロリドン
GrubbsCat.2nd： (1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウム
PdCl2(dppf)： ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム
【実施例】
【０２８７】
式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法を実施例によって、具体的に説明する。しかしながら、式[I]の化合物又はその製薬上許容される塩の製造方法は、これらの製造方法に限定されるものではない。
なお、例えば「シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：50→1：5)で精製する」とは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いる精製において、まず、混合比1：50（酢酸エチル：ヘキサン）の混合液で溶出し、ついで混合比1：5（酢酸エチル：ヘキサン）の混合液で溶出する作業を意味する。また、「d.r.」とは、ジアステレオマー比を表す。融点測定は、融点測定機器（Ｙａｎａｃｏ ＭＰ−５００Ｄ、柳本製作所製）を用いて測定した。
【０２８８】
実施例5
4-{5-tert-ブチル-4-[3-クロロ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)-フェニル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ブタン酸（光学活性体）の製造
第1工程
3-クロロ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)-ベンズアルデヒド
【化１３８】
2020200339.tif 000208
3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(5g)および1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン(8.5mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に混合した。反応液に炭酸セシウム(4.43g)を加え、反応液を100℃で終夜攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(4.82g)を得た。
【０２８９】
第2工程
4-カルバモイルアミノブタン酸  エチルエステル
【化１３９】
2020200339.tif 000209
4-アミノ酪酸エチル塩酸塩(3.00g)、トリエチルアミン(2.49mL)および4-ジメチルアミノピリジン(218mg)をテトラヒドロフラン(40mL)に混合した。反応液にイソシアン酸トリメチルシリル(2.37mL)を加え、反応液を80℃で3.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えることで析出した固体を濾取することにより、表題化合物(2.48g)を得た。
【０２９０】
第3工程
4-{5-tert-ブチル-4-[3-クロロ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)-フェニル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ブタン酸  エチルエステル（光学活性体）
【化１４０】
2020200339.tif 000210
2020200339.tif 000211
3-クロロ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)-ベンズアルデヒド(510mg)および4-カルバモイルアミノブタン酸  エチルエステル(261mg)をアセトニトリル(1.6mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)に混合した。反応液にトリメチルクロロシラン(0.19mL)を加え、反応液を30分攪拌した。反応液に3,3-ジメチルブチルアルデヒド(0.19mL)を加え、反応液を80℃で2.5時間攪拌した。室温にて反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：クロロホルム＝1：2)で精製し、ついで、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：クロロホルム＝1：2)で精製することにより、表題化合物のラセミ体(147.4mg)を得た。リサイクル分取液体クロマトグラフを用いて、このラセミ体を分離精製した。
リサイクル分取液体クロマトグラフ（分取条件A1）にて、先に溶出されたフラクションの化合物として表題化合物(64.5mg)を得た。本化合物を分析用カラムダイセル CHIRALPAK IA-3(分析条件B1)で分析したところ、保持時間6.6分、光学純度は>99％eeであった。
リサイクル分取液体クロマトグラフ（分取条件A1）にて、後に溶出されたフラクションの化合物として表題化合物のエナンチオマー（実施例6のエチルエステル体）を得た。本化合物を分析用カラムダイセル CHIRALPAK IA-3で分析(分析条件B1)したところ、保持時間9.5分、光学純度は>99％eeであった。
分取条件を以下に示す。
（分取条件A1）
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝70：30
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(220nm)
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
（分析条件B1）
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝80：20
流速; 1.0mL/min
検出; UV(220nm)
【０２９１】
第4工程
4-{5-tert-ブチル-4-[3-クロロ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)-フェニル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ブタン酸（光学活性体）
【化１４１】
2020200339.tif 000212
第3工程で得られた4-{5-tert-ブチル-4-[3-クロロ-4-(2,2-ジメチルプロポキシ)-フェニル]-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ブタン酸  エチルエステル(63mg)をエタノール(0.5 mL)に混合した。反応液に4M 水酸化リチウム水溶液(0.07mL)を加え、反応液を室温で3.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に2M 塩酸水溶液と水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン-ジイソプロピルエーテル混合溶媒(1：1)を加えることで析出した固体を濾取することにより、表題化合物(47.8mg)を得た。
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られたエナンチオマー化合物の保持時間は13.5分であり、光学純度は>99％eeであった。なお、もう一方のエナンチオマーの保持時間は16.7分あった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK AS-3R 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; 水：アセトニトリル：トリフルオロ酢酸＝30：70：0.1
流速; 0.5mL/min
検出; UV(220nm)
【０２９２】
実施例87
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸の製造
（光学活性スルフィンアミドを用いた製造法）
第1工程
4-ブロモ-3-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド
【化１４２】
2020200339.tif 000213
4-ブロモ-3-クロロ-安息香酸(100g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(49.7g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(13.0g)およびジイソプロピルエチルアミン(103.8mL)をアセトニトリル(800mL)に混合した。氷冷下、反応液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(97.6g)を4回に分けて加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液にトルエン(1L)、水(500mL)を加え分層した後、水層をトルエン(500ml)で2回抽出した。得られた有機層すべてまとめて1M 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(115.8g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.36 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 7.47 (dd, J＝8.32, 1.85Hz, 1H), 7.66 (d, J＝8.32Hz, 1H), 7.81 (d, J＝1.85Hz, 1H)
【０２９３】
第2工程
1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エタノン
【化１４３】
2020200339.tif 000214
4-ブロモ-3-クロロ-N-メトキシ-N-メチル-ベンズアミド(115g)をテトラヒドロフラン(575mL)に混合した。氷冷下、反応液に1M メチルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液(516mL)を滴下し、反応液を氷冷下2時間撹拌した。氷冷下、反応液に1M 塩酸(550mL)を滴下し、ついで酢酸エチル(500ml)を加えた。混合液を分層した後、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層をすべてまとめて水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルとヘキサンを加えることで析出した固体を濾取することにより、表題化合物(91.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.59 (s, 3H), 7.68 (dd, J＝8.32, 1.85Hz, 1H), 7.74 (d, J＝8.32Hz, 1H), 8.02 (d, J＝1.85Hz, 1H)
【０２９４】
第3工程
1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-フェニル]-エタノン
【化１４４】
2020200339.tif 000215
アルゴンガス雰囲気下、1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エタノン(78g)、トリエチルアミン(390mL)、3,3-ジメチル-ブタ-1-イン(53.2mL)およびヨウ化銅(6.4g)をN,N-ジメチルホルムアミド(46mL)に混合した。反応液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(23.5g)を加え、反応液を90℃で2時間撹拌した。室温にて反応液に飽和塩化アンモニウム水、酢酸エチル-ヘキサン混合溶液(1：1)、セライトを加え、10分撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を酢酸エチル-ヘキサン混合溶液(1：1)で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、0.5M 塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：30→1：13)で精製することにより、表題化合物(75.37g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.35 (s, 9H), 2.58 (s, 3H), 7.49 (d, J＝7.97Hz, 1H), 7.74 (dd, J＝7.97, 1.69Hz, 1H), 7.95 (d, J＝1.69Hz, 1H)
【０２９５】
第4工程
1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-エタノン
【化１４５】
2020200339.tif 000216
1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-フェニル]-エタノン(22.3g)をテトラヒドロフラン(112mL)およびメタノール(112mL)に混合した。反応液に5w/w％ロジウム/アルミナ(2.23g)を加え、常圧の水素ガス雰囲気下、反応液を8.5時間撹拌した。ロジウム/アルミナを濾去後、濾液を減圧濃縮した。この操作をさらに二回繰り返し得られた残渣をまとめてシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：50)で精製することにより、表題化合物(58.0g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.45 - 1.48 (m, 2H), 1.54 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.72 - 2.76 (m, 2H), 7.31 (d, J＝7.92Hz, 1H), 7.76 (dd, J＝7.92, 1.79Hz, 1H), 7.92 (d, J＝1.79Hz, 1H)
【０２９６】
第5工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-エタ-(E)-イリデン]-アミド
【化１４６】
2020200339.tif 000217
1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-エタノン(56.1g)、(S)-(-)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(29.05g)をシクロペンチルメチルエーテル(234mL)に混合した。反応液にオルトチタン酸テトラエチル(98.3mL)を加え、反応液を110℃で4.5時間撹拌した。氷冷下、この溶液を10w/w％ 塩化アンモニウム水溶液(300mL)-酢酸エチル(200mL)混合液に滴下し、混合液を室温で30分撹拌した。混合液にセライトを加え、混合液を更に30分室温で撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を30w/w％ 塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：50→1：33→1：20→1：10→1：5)で精製することにより、表題化合物(69.86g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.99 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 1.45 - 1.47 (m, 2H), 2.70 - 2.75 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 7.26 (d, J＝8.09Hz, 1H), 7.68 (dd, J＝8.09, 1.74Hz, 1H), 7.84 (d, J＝1.74Hz, 1H)
【０２９７】
第6工程
(R)-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブチル酸  メチルエステル
【化１４７】
2020200339.tif 000218
アルゴンガス雰囲気下、ジイソプロピルアミン(52.7mL)をテトラヒドロフラン(341mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1.63M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(220mL)を滴下し、反応液を-78℃で40分撹拌した。反応液に3-メチル-ブチル酸メチルエステル(45mL)をテトラヒドロフラン(34mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を-78℃でさらに1時間撹拌した。反応液に1M クロロチタン(IV)トリイソプロポキシド/ヘキサン溶液(682mL)を滴下し、反応液を-78℃でさらに30分撹拌した。反応液に(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-エタ-(E)-イリデン]-アミド(60.73g)をテトラヒドロフラン(34mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を-78℃で10分間撹拌し、ついで、-40℃でさらに2時間撹拌した。-78℃に冷却した反応液を氷冷下、塩化アンモニウム水溶液に滴下した。得られた混合液を氷冷下1時間撹拌した後、不溶物を濾去した。濾液を分層し、有機層を塩化アンモニウム水、塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：20→1：10→1：4→1：3)で精製することにより、表題化合物(64.91g)をエステルのα位イソプロピル基によって生じるジアステレオマーの混合物として得た(d.r.＝90：10)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.72 (d, J＝6.82Hz, 0.3H), 0.92 (d, J＝2.31Hz, 2.7H), 0.93 (d, J＝2.31Hz, 2.7H), 0.98 (s, 8.1H), 0.99 (s, 0.9H), 1.01 (d, J＝6.82Hz, 0.3H), 1.25 (s, 8.1H), 1.34 (s, 0.9H), 1.44 - 1.49 (m, 2H), 1.86 (s, 0.3H), 1.89 (s, 2.7H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.46 (d, J＝3.93Hz, 0.1H), 2.63 - 2.72 (m, 2H), 2.83 (d, J＝3.93Hz, 0.9H), 3.59 (s, 2.7H), 3.70 (s, 0.3H), 5.04 (brs, 0.9H), 5.42 (brs, 0.1H), 7.13 - 7.27 (m, 2H), 7.39 (d, J＝2.08Hz, 0.9H), 7.43 (d, J＝1.85Hz, 0.1H)
【０２９８】
第7工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}アミド
【化１４８】
2020200339.tif 000219
アルゴンガス雰囲気下、(R)-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブチル酸メチルエステル(54.9g)をトルエン(384mL)に混合した。-78℃にて反応液に1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(415mL)を滴下し、反応液を-78℃で50分間撹拌、ついで徐々に0℃へと昇温し3時間撹拌した。氷冷下、反応液にメタノールを滴下、ついで、ロッシェル塩水溶液を滴下した。この混合液に酢酸エチルを加えた後、室温で3時間撹拌した。得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加えることで析出した固体を濾取することにより、表題化合物(42.0g, d.r.＝95：5)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.70 (d, J＝7.06Hz, 3H), 0.75 (d, J＝7.06Hz, 3H), 0.99 (s, 9H), 1.15 (s, 9H), 1.17 - 1.26 (m, 1H), 1.47 - 1.52 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.04 - 2.09 (m, 1H), 2.65 - 2.71 (m, 2H), 3.91 - 3.96 (m, 1H), 3.99 - 4.06 (m, 1H), 4.75 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.17 (d, J＝8.04Hz, 1H), 7.23 (dd, J＝8.04, 1.91Hz, 1H), 7.40 (d, J＝1.91Hz, 1H) (メジャーアイソマーのみ記載)
表題化合物における4級不斉炭素の絶対立体配置は、表題化合物のメジャーアイソマー（下記化合物）を精製し、単結晶Ｘ線構造解析に付することにより確認した。
【化１４９】
2020200339.tif 000220
【０２９９】
第8工程
(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-ブタン-1-オール
【化１５０】
2020200339.tif 000221
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}アミド(41.4g)をメタノール(207mL)、テトラヒドロフラン(21ml)に混合した。氷冷下、反応液に2M 塩化水素/メタノール溶液(193mL)を滴下し、反応液を室温で三時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にクロロホルムを加えた。氷冷下、この混合液に炭酸ナトリウム水溶液を水層のpHが10になるまで加えた。この混合液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物(29.0g, d.r.＝95：5)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.80 (d, J＝7.00Hz, 3H), 0.85 (d, J＝7.00Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.35 - 1.42 (m, 1H), 1.43 - 1.49 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.86 - 1.91 (m, 1H), 2.65 - 2.70 (m, 2H), 3.70 (dd, J＝11.59, 3.38Hz, 5H), 3.92 (dd, J＝11.59, 9.18Hz, 1H), 7.21 - 7.22 (m, 2H), 7.36 (d, J＝1.69Hz, 1H) (メジャーアイソマーのみ記載)
【０３００】
第9工程
3-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-プロピオン酸  エチルエステル
【化１５１】
2020200339.tif 000222
(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-ブタン-1-オール(29.0g)をテトラヒドロフラン(203mL)に混合した。氷冷下、この反応液に3-イソシアネートプロピオン酸エチルエステル(11.8mL)を加え、反応液を室温で100分間撹拌した。氷冷下、反応液に3-イソシアネートプロピオン酸エチルエステル(1.18mL)を加え、反応液を室温で75分間撹拌した。室温で反応液に3-イソシアネートプロピオン酸エチルエステル(0.59mL)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。この混合液にN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(1.73mL)を加え、室温で40分撹拌した。反応液に0.1M 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液および塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：クロロホルム＝1：10→1：5→1：3)で精製することにより、表題化合物(41.6g, d.r.＝95：5)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.77 (d, J＝6.94Hz, 3H), 0.83 (d, J＝6.94Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.25 (t, J＝7.03Hz, 3H), 1.48 (dt, J＝9.02, 4.05Hz, 2H), 1.52 - 1.58 (m, 1H), 1.71 - 1.74 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.33 - 2.45 (m, 2H), 2.63 - 2.68 (m, 2H), 2.82 (brs, 1H), 3.31 (q, J＝6.17Hz, 2H), 3.80 (d, J＝11.10Hz, 1H), 3.90 - 3.95 (m, 1H), 4.12 (q, J＝7.03Hz, 2H), 4.49 (t, J＝6.01Hz, 1H), 7.13 (brs, 1H), 7.16 (d, J＝8.15Hz, 1H), 7.25 (dd, J＝8.15, 2.03Hz, 1H), 7.38 (d, J＝2.03Hz, 1H)  (メジャーアイソマーのみ記載)
【０３０１】
第10工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１５２】
2020200339.tif 000223
3-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-プロピオン酸エチルエステル(17.1g)、ヨードベンゼンジアセタート(13.3g)をジクロロメタン(143mL)に混合した。氷冷下、反応液に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル フリーラジカル(17.5mg)をジクロロメタン(2ml)に混合した溶液を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。氷冷下、反応液にトリフルオロ酢酸(10.78mL)を加えた後、反応液を室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ついで、炭酸水素カリウム水溶液を加えた。得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：20→1：9→1：7→1：4→1：3)で精製することにより、表題化合物(18.3g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.71 (d, J＝6.94Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.04 (d, J＝6.94Hz, 3H), 1.28 (t, J＝7.17Hz, 4H), 1.41 - 1.48 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.83 - 1.90 (m, 1H), 2.64 - 2.69 (m, 4H), 3.78 (t, J＝6.59Hz, 2H), 4.16 (q, J＝7.17Hz, 3H), 4.61 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 7.16 (d, J＝8.04Hz, 1H), 7.24 (dd, J＝7.94, 2.02Hz, 1H), 7.38 (d, J＝2.02Hz, 1H)
【０３０２】
第11工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸
【化１５３】
2020200339.tif 000224
実施例87(光学活性スルフィンアミドを用いた製造法)第1から第10工程を繰り返し実施して得た3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸エチルエステル(34.8g)をエタノール(350mL)に混合した。氷冷下、反応液に4M 水酸化ナトリウム水溶液(38.7mL)を滴下し、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水を加えた。氷冷下、混合溶液に6M 塩酸(25.8mL)を加えた。析出した固体を酢酸エチルで溶かした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にエタノール(500mL)を加え、再度減圧濃縮した。得られた残渣を水(600mL)に混合した。氷冷下、反応液に4M 水酸化ナトリウム水溶液(26.85mL)を加えた。ついで、氷冷下、反応液に6M 塩酸(17.9mL)を加え、氷冷下、反応液を30分間撹拌した。さらに6M 塩酸を反応液のpHが2になるまで加え、氷冷下、反応液を30分間撹拌した。析出した固体を濾取し、乾燥させることにより表題化合物(28.9g)を得た。
得られた化合物の比旋光度は、[α]D25＝＋１１２．６°(c＝1.00、メタノール)であった。
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られた表題化合物(S体)の保持時間は9.0分であり、このときの光学純度は>99％eeであった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; 水：アセトニトリル：ギ酸＝30：70：0.1
流速; 0.5mL/min
検出; UV(220nm)
得られた固体(20mg)を2-プロパノール-水混合溶媒(1：20, 0.21mL)に混合し、懸濁液を60℃で1.5時間撹拌した。懸濁液を1時間かけて室温まで冷却した後、析出している固体を濾取することにより、標題化合物の結晶(18mg)を得た。この結晶の融点は117.5-118.7℃であった。
【０３０３】
実施例87
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸の製造
（クライゼン反応を用いた製造法）
第1工程
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸  メチルエステル
【化１５４】
2020200339.tif 000225
2-(4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸(75g)をメタノール(750mL)に混合した。反応液に塩化チオニル(49mL)を滴下し、反応液を60℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(97g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.45 (d, J＝7.40Hz, 3H), 3.64 - 3.66 (m, 4H), 5.08 (s, 1H), 6.75 - 6.78 (m, 2H), 7.14 - 7.15 (m, 2H)
【０３０４】
第2工程
2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸  メチルエステル
【化１５５】
2020200339.tif 000226
2-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸  メチルエステル(97.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(450mL)に混合した。反応液にN-クロロスクシンイミド(60.1g)を加え、反応液を80℃で4時間撹拌した。反応液に水を加えた後、トルエンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(101.5g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.45 (d, J＝7.17Hz, 3H), 3.61 - 3.66 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 6.95 (d, J＝8.55Hz, 1H), 7.09 (dd, J＝8.44, 1.97Hz, 1H), 7.25 (d, J＝8.55Hz, 1H)
【０３０５】
第3工程
2-(3-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)プロピオン酸  メチルエステル
【化１５６】
2020200339.tif 000227
アルゴンガス雰囲気下、2-(3-クロロ-4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸  メチルエステル(101.5g)を塩化メチレン(600mL)、ピリジン(73mL)に混合した。氷冷下、反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(91mL)を滴下し、反応液を室温で6.5時間撹拌した。その後、反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(11.4mL)を追加し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を1M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(156.69g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.50 (d, J＝7.17Hz, 3H), 3.67 - 3.71 (m, 4H), 7.27 - 7.28 (m, 1H), 7.46 (d, J＝1.85Hz, 1H)
【０３０６】
第4工程
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-フェニル]-プロピオン酸  メチルエステル
【化１５７】
2020200339.tif 000228
アルゴンガス雰囲気下、2-(3-クロロ-4-トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル)プロピオン酸  メチルエステル(60g)、テトラブチルアンモニウムヨージド(128g)、3,3-ジメチル-ブタ-1-イン(42.4mL)、トリエチルアミン(60mL)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(12.2g)、ヨウ化銅(9.88g)をN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)に混合した。反応液を70℃で1時間撹拌した。反応液に水を加えた後、トルエンで抽出した。有機層を1M 塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：30→1：20)で精製することにより、表題化合物(37.15g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.31 (s, 9H), 1.45 (d, J＝7.17Hz, 3H), 3.62 - 3.67 (m, 4H), 7.08 (dd, J＝7.86, 1.85Hz, 1H), 7.29 (d, J＝1.62Hz, 1H), 7.34 (d, J＝8.09Hz, 1H)
【０３０７】
第5工程
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-プロピオン酸  メチルエステル
【化１５８】
2020200339.tif 000229
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-フェニル]-プロピオン酸  メチルエステル(18.5g)をメタノール(185mL)に混合した。混合液に5w/w％ 白金/活性炭(1.85g)を加え、4気圧の水素ガス雰囲気下、反応液を9時間撹拌した。反応液から白金/活性炭を濾去後、濾液（以下、濾液A）を得た。
また、2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブタ-1-イニル)-フェニル]-プロピオン酸  メチルエステル(18.5g)を上記還元反応操作に準じて濾液（以下、濾液B）を得た。
濾液Aと濾液Bを合わせ、減圧濃縮することにより残渣(34.08g/以下、残渣C）を得た。
残渣Cを分析（1H-NMR測定）したところ、上記還元反応が完結していなかった（原料が残っていた）ので、再度還元反応を行った。
残渣C(34g)を残渣D(17g)および残渣E(17g)に2分割した。残渣D(17g)をメタノール(185mL)に混合した。混合液に5w/w％ 白金/活性炭(1.85g)を加え、4気圧の水素ガス雰囲気下、反応液を5時間撹拌した。その後、反応液から白金/活性炭を濾去し、濾液（以下、濾液F）を得た。
また、残渣E(17g)についても、上記還元反応操作に準じて濾液（以下、濾液G）を得た。
得られた濾液Fと濾液Gを合わせて、減圧濃縮し、表題化合物(35.06g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.42 - 1.48 (m, 5H), 2.63 - 2.68 (m, 2H), 3.65 - 3.66 (m, 4H), 7.10 (dd, J＝7.85, 1.81Hz, 1H), 7.16 (d,J＝7.97Hz, 1H), 7.26 - 7.27 (m, 1H)
【０３０８】
第6工程
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-プロピオン酸
【化１５９】
2020200339.tif 000230
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-プロピオン酸  メチルエステル(35.0g)をテトラヒドロフラン(110mL)、メタノール(110ml)に混合した。氷冷下、反応液に4M 水酸化ナトリウム水溶液(93mL)を滴下し、反応液を室温で2時間撹拌した。その後、氷冷下、反応液に2M 塩酸(186mL)を滴下し、得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン-ジイソプロピルエーテル混合溶液(10：1)を加えることで析出した固体を濾取した。また、得られた濾液を減圧濃縮し、残渣に再度ヘキサン-ジイソプロピルエーテル混合溶液(10：1)を加えることで析出した固体を濾取した。得られたすべての固体を合わせることにより、表題化合物(30.4g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.42 - 1.44 (m, 2H), 1.48 (d, J＝7.17Hz, 3H), 2.63 - 2.65 (m, 2H), 3.67 (q, J＝7.17Hz, 1H), 7.11 (dd, J＝7.98, 1.73Hz, 1H), 7.15 (d, J＝8.09Hz, 1H), 7.28 (d, J＝1.85Hz, 1H)
【０３０９】
第7工程
(E)-4-メチル-ペンタ-2-エン-1-オール
【化１６０】
2020200339.tif 000231
(E)-4-メチル-ペンタ-2-エン酸  メチルエステル(16.72g)をジクロロメタン(50mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/ジクロロメタン溶液(300mL)を滴下し、反応液を-78℃で1時間攪拌した。反応液を氷冷下、1.5M 硫酸水溶液(350mL)に滴下後、混合液を氷冷下、1.5時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで抽出し、有機層を1M 硫酸水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物をジクロロメタン溶液(73.3w/w％、18.81g)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J＝6.94Hz, 6H), 1.25 (s, 1H), 2.31 (td, J＝13.58, 6.78Hz, 1H), 4.09 (d, J＝5.78Hz, 2H), 5.59 (tdd, J＝10.63, 5.20, 0.89Hz, 1H), 5.67 (ddt, J＝15.26, 6.17, 0.90Hz, 1H)
【０３１０】
第8工程
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-プロピオン酸 (E)-4-メチル-ペンタ-2-エニル エステル
【化１６１】
2020200339.tif 000232
73.3w/w％ (E)-4-メチル-ペンタ-2-エン-1-オール/ジクロロメタン溶液(5.33g)、2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-プロピオン酸(10.0g)、4-ジメチルアミノピリジン(1.36g)をクロロホルム(150mL)に混合した。氷冷下、反応液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(4.7g)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液に酢酸エチルと1M 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(13.0g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.92 - 1.04 (m, 10H), 1.37 - 1.51 (m, 5H), 1.56 (s, 3H), 2.22 - 2.33 (m, 1H), 2.59 - 2.72 (m, 2H), 3.61 - 3.70 (m, 1H), 4.42 - 4.60 (m, 2H), 5.45 (tt, J＝10.87, 3.38Hz, 1H), 5.65 (dd, J＝15.45, 6.52Hz, 1H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.27 - 7.30 (m, 1H)
【０３１１】
第9工程
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-3-イソプロピル-2-メチル-ペンタ-4-エン酸
【化１６２】
2020200339.tif 000233
ジイソプロピルアミン(10.9mL)をテトラヒドロフラン(130mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1.64M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(45.2mL)を滴下し、反応液を-78℃で20分撹拌した。-78℃にて、反応液に2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-プロピオン酸 (E)-4-メチル-ペンタ-2-エニル エステル(13.0g)をテトラヒドロフラン(130mL)に混合した溶液を30分かけて滴下し、反応液を氷冷下60分攪拌した。-78℃にて、クロロトリメチルシラン(9.87mL)を滴下し、反応液を-78℃で30分攪拌した。その後、氷冷下で130分、ついで室温にて150分撹拌した。氷冷下、反応液に1M 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：30→1：15→1：7)で精製することにより、表題化合物(14.49g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67 (d, J＝6.94Hz, 2H), 0.74 (d, J＝6.70Hz, 2H), 0.83 (d, J＝6.70Hz, 1H), 0.95 (t, J＝4.05Hz, 10H), 1.39 - 1.47 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.60 - 2.65 (m, 2H), 2.79 - 2.83 (m, 1H), 4.69 (dd, J＝16.88, 2.08Hz, 0.3H), 4.83 (dd, J＝10.17, 2.08Hz, 0.3H), 5.12 (dd, J＝7.86, 2.31Hz, 0.7H), 5.16 (s, 0.7H), 5.31 (dt, J＝19.34, 8.44Hz, 0.3H), 5.65 - 5.74 (m, 0.7H), 7.09 (d, J＝8.09Hz, 0.3H), 7.15 (d, J＝8.32Hz, 0.3H), 7.19 (dd, J＝8.21, 1.97Hz, 0.3H), 7.31 (dt, J＝12.10, 4.28Hz, 0.3H), 7.43 (d, J＝2.08Hz, 0.3H)
【０３１２】
第10工程
2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-(1-イソシアネート-2-イソプロピル-1-メチル-ブタ-3-エニル)-ベンゼン
【化１６３】
2020200339.tif 000234
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-3-イソプロピル-2-メチル-ペンタ-4-エン酸(12.0g)およびトリエチルアミン(7.2mL)をトルエン(120mL)に混合した。反応液にジフェニルホスホリルアジド(11.1mL)を加え、反応液を120℃で7.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：30)で精製することにより、表題化合物(9.6g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.64 (d, J＝6.70Hz, 2H), 0.67 (d, J＝6.94Hz, 1H), 0.82 (d, J＝6.94Hz, 1H), 0.84 (d, J＝6.70Hz, 2H), 0.98 (s, 6H), 0.98 (s, 3H), 1.46 (m, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.99 - 2.01 (m, 0.65H), 2.17 - 2.20 (m, 1H), 2.35 (brs, 0.35H), 2.64 - 2.70 (m, 2H), 4.88 - 4.93 (m, 0.65H), 5.12 - 5.17 (m, 1H), 5.34 - 5.36 (m, 0.35H), 5.60 - 5.64 (m, 0.65H), 5.81 - 5.88 (m, 0.35H), 7.15 - 7.15 (m, 1H), 7.17 - 7.18 (m, 1H), 7.31 - 7.32 (m, 0.65H), 7.35 - 7.36 (m, 0.35H)
【０３１３】
第11工程
3-{3-[1-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル)-2-イソプロピル-1-メチル-ブタ-3-エニル]-ウレイド}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１６４】
2020200339.tif 000235
2-クロロ-1-(3,3-ジメチル-ブチル)-4-(1-イソシアネート-2-イソプロピル-1-メチル-ブタ-3-エニル)-ベンゼン(400mg)および3-アミノ-プロピオン酸 エチルエステル塩酸塩(194mg)を1,4-ジオキサン(4mL)に混合した。反応液にトリエチルアミン(0.18mL)を加え、反応液を60℃で40分程撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1：99→2：98→4：96)で精製することにより、表題化合物(478mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.21 - 0.26 (m, 0.33H), 0.54 - 0.60 (m, 0.67H), 0.70 - 0.75 (m, 0.67H), 0.80 - 0.84 (m, 0.33H), 0.97 - 0.99 (m, 9H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.66 - 1.69 (m, 2H), 1.79 - 1.82 (m, 1H), 1.64 - 1.83 (m, 3H), 1.84 - 2.04 (m, 1H), 2.25 - 2.45 (m, 2H), 2.61 - 2.72 (m, 2H), 3.22 - 3.38 (m, 2H), 4.01 - 4.14 (m, 2H), 4.35 - 4.59 (m, 1H), 4.87 - 5.41 (m, 1H), 5.53 - 5.88 (m, 1H), 7.10 - 7.43 (m, 2H)
【０３１４】
第12工程
3-{4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸 エチルエステル
【化１６５】
2020200339.tif 000236
3-{3-[1-(3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル)-2-イソプロピル-1-メチル-ブタ-3-エニル]-ウレイド}-プロピオン酸  エチルエステル(478mg)をメタノール(8mL)に混合した。オゾンを吹き込みながら反応液を-78℃で30分撹拌した。ついで、窒素を吹き込みながら反応液を-78℃で3分撹拌した。その後-78℃にて反応液にメチルスルフィド(0.76mL)を、室温にてメタノール(4mL)を加えた。反応液を減圧濃縮し、残渣に2M 塩化水素/メタノール溶液(1mL)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝4：96)で2回精製することにより、表題化合物(191mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67 - 0.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.00 - 1.05 (m, 3H), 1.22 - 1.29 (m, 3H), 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 4H), 3.74 - 3.79 (m, 2H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 4.61 (brs, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.35 - 7.37 (m, 1H)
【０３１５】
第13工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸 エチルエステル
【化１６６】
2020200339.tif 000237
3-{4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸 エチルエステル（ラセミ体/191mg)をリサイクル分取液体クロマトグラフを用いて精製し、後から溶出されたフラクションの化合物（分析用カラムダイセル CHIRALPAK IA-3、保持時間7.1分）として61mgを得、先に溶出されたフラクションの化合物（分析用カラムダイセル CHIRALPAK IA-3、保持時間4.9分）として58mgを得た。
リサイクル分取液体クロマトグラフによる分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cm
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝90：10
流速; 10.0mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝90：10
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
後から溶出されたフラクションとして得られたエチルエステル化合物を、次工程（第14工程・加水分解反応）によりカルボン酸化合物とした。このカルボン酸化合物のキラルカラムの保持時間とＮＭＲスペクトルは、前述の光学活性スルフィンアミドを用いた製造方法で得られたカルボン酸化合物（S体）のキラルカラムの保持時間とＮＭＲスペクトルと一致した。
このため、後から溶出されたフラクションとして得られたエステル化合物をS体と推定した。
(S体)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67 - 0.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.00 - 1.05 (m, 3H), 1.22 - 1.29 (m, 3H), 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 4H), 3.74 - 3.79 (m, 2H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 4.61 (brs, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.35 - 7.37 (m, 1H)
(R体)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.67 - 0.72 (m, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.00 - 1.05 (m, 3H), 1.22 - 1.29 (m, 3H), 1.40 - 1.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 4H), 3.74 - 3.79 (m, 2H), 4.11 - 4.18 (m, 2H), 4.61 (brs, 1H), 5.88 (s, 1H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 1H), 7.35 - 7.37 (m, 1H)
【０３１６】
第14工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸
【化１６７】
2020200339.tif 000238
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸 エチルエステル(57mg)をメタノール(2mL)に混合した。反応液に2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.25 mL)を加え、反応液を60℃で撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水を加えた。得られた混合液に2M 塩酸(0.25 mL)を加えた後、室温で撹拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物(49mg)を得た。
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られた表題化合物(S体)の保持時間は9.0分であり、光学純度は>99％eeであった。キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; 水：アセトニトリル：ギ酸＝30：70：0.1
流速; 0.5mL/min
検出; UV(220nm)
【０３１７】
実施例86（実施例87のエナンチオマー）
3-{(R)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸
【化１６８】
2020200339.tif 000239
実施例87の第13工程で得られた3-{(R)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸 エチルエステルを実施例87の第14工程の反応に準じて処理し表題化合物(36mg)を得た。得られたエナンチオマー(R体)の保持時間は6.0分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; 水：アセトニトリル：ギ酸＝30：70：0.1
流速; 1.0mL/min
検出; UV(220nm)
【０３１８】
実施例116
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸の製造
（光学活性スルフィンアミドを用いた製造法）
第1工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エト-(E)-イリデン]-アミド
【化１６９】
2020200339.tif 000240
実施例87（光学活性スルフィンアミドを用いた製造法）の第1から第2工程に準じて製造した1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エタノン(20g)、(S)-(-)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド(11.4g)をシクロペンチルメチルエーテル(100mL)に混合した。反応液にオルトチタン酸テトラエチル(23.3mL)を加え、反応液を100℃で5時間撹拌した。氷冷下、反応液に25w/w％ クエン酸水溶液を加え、混合液を室温で撹拌した。不溶物を濾去後、濾液をトルエンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：20→1：10→1：5)で精製することにより、表題化合物(23g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.30 (s, 9H), 2.72 (s, 3H), 7.56 - 7.61 (m, 1H), 7.66 (d, J＝8.55Hz, 1H), 7.91 (d, J＝2.08Hz, 1H)
【０３１９】
第2工程
(R)-3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブチル酸  メチルエステル
【化１７０】
2020200339.tif 000241
アルゴンガス雰囲気下、ジイソプロピルアミン(21.1mL)をTHF(138mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1.63M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(88mL)を滴下し、反応液を-78℃で20分撹拌した。反応液に3-メチル-ブチル酸メチルエステル(18mL)を滴下し、反応液を-78℃で30分間撹拌した。反応液に1M クロロチタン(IV)トリイソプロポキシド/ヘキサン溶液(100mL)を滴下し、ついで、クロロチタン(IV)トリイソプロポキシド(48.7g)をテトラヒドロフラン(80mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を-78℃で30分撹拌した。反応液に(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-エタ-(E)-イリデン]-アミド(23g)をTHF(138mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を-78℃で75分間撹拌し、ついで、-45℃で2時間撹拌した。反応液を飽和ロッシェル塩水溶液に滴下した。混合液をを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：10)で精製することにより、表題化合物(16g)をエステルのα位イソプロピル基によって生じるジアステレオマーの混合物として得た(d.r.＝72：28)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.75 - 1.01 (m, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.33 (s, 3H), 1.87 - 1.88 (m, 3H), 2.04 - 2.12 (m, 1H), 2.46 (d, J＝4.11Hz, 0.3H), 2.80 (d, J＝3.86Hz, 0.7H), 3.60 (t, J＝6.64Hz, 2H), 3.71 (s, 1H), 5.13 (s, 0.7H), 5.42 (s, 0.3H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 7.52 - 7.56 (m, 1H), 7.57 - 7.59 (m, 1H)
【０３２０】
第3工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル]アミド 
【化１７１】
2020200339.tif 000242
アルゴンガス雰囲気下、(R)-3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブチル酸  メチルエステル(16g)をトルエン(160mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1.01M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(140mL)を滴下し、反応液を-78℃で30分間撹拌し、ついで、0℃へと徐々に昇温した後、1時間撹拌した。氷冷下、反応液にメタノール、ついでロッシェル塩水溶液を滴下した後、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：5→1：3→1：1、ついで酢酸エチルのみ、ついでメタノール：クロロホルム＝1：20)で精製することにより、表題化合物(11.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.66 - 0.85 (m, 6H), 1.13 (s, 7H), 1.29 (s, 2H), 1.69 - 1.81 (m, 2H), 1.89 - 2.00 (m, 3H), 2.01 - 2.12 (m, 1H), 3.83 - 4.12 (m, 2H), 5.06 - 5.28 (m, 1H), 6.81 - 6.93 (m, 1H), 7.12 - 7.23 (m, 1H), 7.50 - 7.62 (m, 2H)
【０３２１】
第4工程
(R)-3-アミノ-3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-ブタン-1-オール
【化１７２】
2020200339.tif 000243
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル]アミド(11.5g)をメタノール(66mL)に混合した。氷冷下、反応液に2M 塩化水素/メタノール溶液(54mL)を滴下し、反応液を室温で終夜静置した。反応液を減圧濃縮し、残渣に炭酸ナトリウム水溶液を水層のpHが10になるまで加えたのち、反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(14g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.66 - 0.89 (m, 6H), 1.34 - 1.49 (m, 1H), 1.58 - 1.61 (m, 3H), 1.62 - 1.76 (m, 1H), 1.83 - 1.88 (m, 1H), 3.65 - 3.72 (m, 1H), 3.87 - 4.00 (m, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 3H), 7.48 - 7.55 (m, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 1H)
【０３２２】
第5工程
3-{3-[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル]-ウレイド}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１７３】
2020200339.tif 000244
(R)-3-アミノ-3-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-ブタン-1-オール(14g)をテトラヒドロフラン(50mL)に混合した。氷冷下、反応液に3-イソシアネート-プロピオン酸エチルエステル(3.56mL)をテトラヒドロフラン(50mL)に混合した溶液を加え、反応液を氷冷下で、1.5時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.1M 塩酸、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：10→1：5→1：3→1：1、ついでメタノール：クロロホルム＝1：20)で精製することにより、表題化合物(13.7g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.26 - 0.80 (m, 3H), 0.80 - 0.97 (m, 3H), 1.23 - 1.31 (m, 3H), 1.46 - 1.55 (m, 1H), 1.64 - 1.71 (m, 1H), 1.79 - 1.90 (m, 3H), 2.38 - 2.48 (m, 2H), 3.28 - 3.39 (m, 2H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 3.88 - 3.99 (m, 1H), 4.08 - 4.18 (m, 2H), 4.55 - 4.71 (m, 1H), 7.06 - 7.13 (m, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 7.43 - 7.58 (m, 2H)
【０３２３】
第6工程
3-[(S)-4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-プロピオン酸  エチルエステル
【化１７４】
2020200339.tif 000245
3-{3-[(R)-1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル]-ウレイド}-プロピオン酸  エチルエステル(9.49g)、ヨードベンゼンジアセタート(7.26g)をジクロロメタン(95mL)に混合した。氷冷下、反応液に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル フリーラジカル(319mg)を加え、反応液を室温で3.5時間撹拌した。氷冷下、反応液にTFA(6.1mL)を加え、反応液を室温で3.5時間撹拌した。反応液に20w/w％ 亜硫酸ナトリウム水溶液、25w/w％ 炭酸水素カリウム水溶液を加えた後、混合液をクロロホルムで抽出した。有機層を25w/w％ 炭酸水素カリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：6→1：3→1：2)で精製することにより、表題化合物(7.77g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.68 - 0.74 (m, 3H), 1.00 - 1.07 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.60 - 2.67 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 4.08 - 4.19 (m, 2H), 4.82 (brs, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H)
【０３２４】
第7工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１７５】
2020200339.tif 000246
アルゴンガス雰囲気下、実施例116(光学活性スルフィンアミドを用いた製造法)第1から第6工程に準じて製造した3-[(S)-4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-プロピオン酸  エチルエステル(58.1g)と、先の第6工程で得られた3-[(S)-4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-プロピオン酸  エチルエステル(2.9g)、2-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキセニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(48.9g)およびリン酸三カリウム(87.7g)とを1,2-ジメトキシエタン(777mL)および水(194mL)に混合した。反応液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(5.6g)を加え、反応液を100℃で4時間撹拌した。室温にて反応液に酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで2回精製することにより、表題化合物(48.3g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.73 (d, J＝6.76Hz, 3H), 1.00 (s, 6H), 1.05 (d, J＝7.00Hz, 3H), 1.27 (t, J＝7.00Hz, 2H), 1.50 (t, J＝6.52Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.95 - 1.97 (m, 2H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.67 (t, J＝6.64Hz, 2H), 3.78 (t, J＝6.64Hz, 2H), 4.13 - 4.19 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.58 - 5.61 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.11 (d, J＝7.97Hz, 1H), 7.25 (dd, J＝7.97, 1.93Hz, 1H), 7.38 (d, J＝1.93Hz, 1H)
【０３２５】
第8工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸
【化１７６】
2020200339.tif 000247
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸  エチルエステル(48.3g)をエタノール(480mL)に混合した。氷冷下、反応液に4M 水酸化ナトリウム水溶液(51mL)を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水(960mL)を加えた。氷冷下、反応液に2M 塩酸(102mL)を加え、反応液を氷冷下3時間撹拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物(41g)を結晶として得た。得られた化合物の比旋光度は、[α]D25＝＋１０６．１°(c＝1.00、メタノール)であった。得られた結晶の融点は90-95℃であった。
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られた表題化合物(S体)の保持時間は9.2分であり、このときの光学純度は>99％eeであった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; 水：アセトニトリル：ギ酸＝30：70：0.1
流速; 1.0mL/min
検出; UV(220nm)
【０３２６】
実施例116
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸の製造
（クライゼン反応を用いた製造法）
第1工程
4-ブロモ-3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
【化１７７】
2020200339.tif 000248
4-ブロモ-3-クロロ安息香酸(25.0g)、N, O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(12.4g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(19.5g)、トリエチルアミン(22.2mL)をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に混合した。氷冷下、反応液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(24.4g)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液に5w/v％ 炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(31g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3.36 (d, J＝1.16Hz, 3H), 3.55 (d, J＝0.92Hz, 3H), 7.47 (dt, J＝8.17, 1.50Hz, 1H), 7.66 (dd, J＝8.32, 1.16Hz, 1H), 7.81 (t, J＝1.50Hz, 1H)
【０３２７】
第2工程
1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オン
【化１７８】
2020200339.tif 000249
4-ブロモ-3-クロロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド(31g)をテトラヒドロフラン(60mL)に混合した。氷冷下、反応液に0.97M 臭化エチルマグネシウム/テトラヒドロフラン溶液(141mL)を滴下し、反応液を室温で1時間半撹拌した。氷冷下、反応液に2M 塩酸(140mL)を加えた後、トルエンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(26.80g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.22 (t, J＝7.17Hz, 3H), 2.96 (q, J＝7.17Hz, 2H), 7.68 (dd, J＝8.44, 1.97Hz, 1H), 7.72 (d, J＝8.32Hz, 1H), 8.02 (d, J＝1.85Hz, 1H)
【０３２８】
第3工程
2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸  メチルエステル
【化１７９】
2020200339.tif 000250
1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-プロパン-1-オン(26.80g)およびヨードベンゼンジアセタート(36.9g)をオルトギ酸トリメチル(250mL)に混合した。水冷下、反応液に濃硫酸(11.1mL)をゆっくり加え、反応液を60℃で３時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(55.3g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.48 (d, J＝7.17Hz, 3H), 3.23 (dd, J＝7.40, 0.46Hz, 1H), 3.67 (d, J＝0.46Hz, 3H), 7.06 (dd, J＝8.32, 2.08Hz, 1H), 7.40 (d, J＝2.08Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.32Hz, 1H)
【０３２９】
第4工程
2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸
【化１８０】
2020200339.tif 000251
2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸  メチルエステル(55.3g)をテトラヒドロフラン(100mL)、メタノール(100mL)に混合した。反応液に2M 水酸化ナトリウム水溶液(150mL)を加え、反応液を60℃で1.5時間攪拌した。反応液に2M 水酸化ナトリウム水溶液(50mL)を追加し、さらに反応液を3.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣にヘキサン(150mL)を加え分層した。再度水層をヘキサン(150mL)で洗浄した後に、2M 塩酸 (200mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液にトルエンを加えた混合液を減圧濃縮することにより、表題化合物(21.6g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.51 (d, J＝7.17, 3H), 3.70 (q, J＝7.17Hz, 1H), 7.08 (dd, J＝8.21, 2.20Hz, 1H), 7.42 (d, J＝2.08Hz, 1H), 7.57 (t, J＝6.01Hz, 1H), 10.63 (s, 1H)
【０３３０】
第5工程
(E)-4-メチル-ペンタ-2-エン-1-オール
【化１８１】
2020200339.tif 000252
(E)-4-メチル-ペンタ-2-エン酸  メチルエステル(20.7g)をジクロロメタン(50mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/ジクロロメタン溶液(300mL)を滴下し、反応液を-78℃で1時間攪拌した。反応液にメタノール(45mL)を加えた後、反応液を室温にまで昇温した。反応液を1M 硫酸水溶液(150mL)に滴下後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物をジクロロメタン溶液(35.1w/w％、57.3g)として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.00 (d, J＝6.94Hz, 6H), 1.25 (s, 1H), 2.31 (td, J＝13.58, 6.78Hz, 1H), 4.09 (d, J＝5.78Hz, 2H), 5.59 (tdd, J＝10.63, 5.20, 0.89Hz, 1H), 5.67 (ddt, J＝15.26, 6.17, 0.90Hz, 1H)
【０３３１】
第6工程
2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸 (E)-4-メチル-ペンタ-2-エニルエステル
【化１８２】
2020200339.tif 000253
35.1w/w％ (E)-4-メチル-ペンタ-2-エン-1-オール/ジクロロメタン溶液(28.8g)および4-ジメチルアミノピリジン(11.4g)をジクロロメタン(200mL)に混合した。氷冷下、反応液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(17.9g)を加え、反応液を30分攪拌した。反応液に、2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸(22.0g)をジクロロメタン(100mL)に混合した溶液を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液に水(200mL)を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を1M 塩酸水溶液、5w/v％ 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(トルエン：ヘキサン＝1：2)で精製することにより、表題化合物（20.8g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (d, J＝6.47Hz, 6H), 1.48 (d, J＝7.17Hz, 3H), 2.28 (td, J＝13.35, 6.70Hz, 1H), 3.66 (q, J＝7.24Hz, 1H), 4.51 (dd, J＝6.59, 3.35Hz, 2H), 5.44 (dtd, J＝15.45, 6.36, 1.35Hz, 1H), 5.66 (ddt, J＝15.49, 6.47, 1.18Hz, 1H), 7.07 (dd, J＝8.32, 2.08Hz, 1H), 7.41 (d, J＝2.08Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.09Hz, 1H)
【０３３２】
第7工程
2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-3-イソプロピル-2-メチル-ペンタ-4-エン酸
【化１８３】
2020200339.tif 000254
2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-プロピオン酸 (E)-4-メチル-ペンタ-2-エニルエステル(17.5g)をテトラヒドロフラン(200mL)に混合した。-41℃にて、反応液に1.17M ヘキサメチルジシラザンリチウム/テトラヒドロフラン溶液(45.3mL)を滴下し、反応液を-41℃で1時間攪拌した。反応液にクロロトリメチルシラン(12.8 mL)を滴下した後、反応液を-41℃で30分攪拌、ついで、室温で終夜攪拌した。反応液に1M 塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物(18.0g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.71 (d, J＝6.70Hz, 2.01H), 0.76 (d, J＝6.70Hz, 2.01H), 0.86 (d, J＝6.70Hz, 0.99H), 0.96 (d, J＝6.70Hz, 0.99H), 1.57 (ddd, J＝13.47, 6.65, 3.99Hz, 0.67H), 1.60 (s, 2.01H), 1.61 (s, 0.99H), 1.78 (ddd, J＝13.47, 6.65, 3.99Hz, 0.33H), 2.78 (dd, J＝9.13, 2.89Hz, 0.33H), 2.81 (dd, J＝10.06, 2.66Hz, 0.67H), 4.71 (dd, J＝16.88, 1.62Hz, 0.33H), 4.87 (dd, J＝10.17, 2.08Hz, 0.33H), 5.15 (dd, J＝13.87, 2.31Hz, 0.67H), 5.18 (dd, J＝7.28, 2.20Hz, 0.67H), 5.31 (dt, J＝19.42, 8.50Hz, 0.33H), 5.70 (dt, J＝19.19, 8.38Hz, 0.67H), 7.17 (dd, J＝8.32, 2.31Hz, 0.33H), 7.28 (dd, J＝8.67, 2.43Hz, 0.67H), 7.48 (d, J＝2.31Hz, 0.33H), 7.50 (d, J＝8.55Hz, 0.33H), 7.57 (d, J＝8.55Hz, 0.67H), 7.59 (d, J＝2.31Hz, 0.67H), 10.3 (s, 1H)
【０３３３】
第8工程
1-ブロモ-2-クロロ-4-(1-イソシアネート-2-イソプロピル-1-メチル-ブタ-3-エニル)-ベンゼン
【化１８４】
2020200339.tif 000255
2-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-3-イソプロピル-2-メチル-ペンタ-4-エン酸(18.0g)およびトリエチルアミン(10.6mL)をトルエン(300mL)に混合した。反応液にジフェニルホスホリルアジド(16.3mL)を加え、反応液を70℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：ヘキサン＝1：4)で精製することにより、表題化合物（15.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.69 (d, J＝6.47Hz, 1.05H), 0.70 (d, J＝6.94Hz, 1.95H), 0.83 (d, J＝6.94Hz, 1.05H), 0.86 (d, J＝6.94Hz, 1.95H), 1.40 - 1.48 (m, 0.35H), 1.63 (s, 1.05H), 1.76 (s, 1.95H), 1.99 - 2.06 (m, 0.65H), 2.16 (dd, J＝10.17, 2.31Hz, 0.65H), 2.20 (dd, J＝9.94, 2.54Hz, 0.35H), 4.88 (dd, J＝16.99, 1.97Hz, 0.65H), 5.13 (dd, J＝10.29, 1.97Hz, 0.65H), 5.18 (dd, J＝16.88, 2.08Hz, 0.35H), 5.38 (dd, J＝10.29, 1.97Hz, 0.35H), 5.60 (dt, J＝19.27, 8.50Hz, 0.65H), 5.84 (dt, J＝19.03, 8.44Hz, 0.35H), 7.10 (dd, J＝8.55, 2.31Hz, 0.65H), 7.14 (dd, J＝8.55, 2.31Hz, 0.35H), 7.45 (d, J＝2.31Hz, 0.65H), 7.51 (d, J＝2.31Hz, 0.35H), 7.55 (d, J＝8.32Hz, 0.65H), 7.59 (d, J＝8.32Hz, 0.35H)
【０３３４】
第9工程
3-{3-[1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-1-メチル-ブタ-3-エニル]-ウレイド}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１８５】
2020200339.tif 000256
1-ブロモ-2-クロロ-4-(1-イソシアネート-2-イソプロピル-1-メチル-ブタ-3-エニル)-ベンゼン(13.76g)およびトリエチルアミン(11.2mL)をテトラヒドロフラン(100mL)に混合した。氷冷下、反応液に3-アミノ-プロピオン酸エチルエステル塩酸塩(7.4g)を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液に1M 塩酸水溶液(100mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を1M 塩酸、5w/v％ 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物(18.5g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.32 (d, J＝6.70Hz, 1.02H), 0.59 (d, J＝6.70Hz, 1.98H), 0.76 (d, J＝6.70Hz, 1.98H), 0.84 (d, J＝6.94Hz, 1.02H), 1.25 (t, J＝7.05Hz, 1.98H), 1.25 (t, J＝7.17Hz, 1.02H), 1.45 - 1.53 (m, 1H), 1.71 (s, 1.98H), 1.83 (s, 1.02H), 1.98 (dd, J＝10.52, 1.97Hz, 0.66H), 1.99 (dd, J＝10.52, 1.50Hz, 0.34H), 2.38 (td, J＝5.84, 1.77Hz, 1.32H), 2.42 (t, J＝5.90Hz, 0.68H), 3.25 - 3.41 (m, 2H), 4.11 (q, J＝7.17Hz, 1.32H), 4.11 (q, J＝7.17Hz, 0.68H), 4.57 (t, J＝6.01Hz, 0.66H), 4.66 (t, J＝6.13Hz, 0.34H), 4.93 (s, 1H), 5.07 (dd, J＝16.88, 1.85Hz, 0.34H), 5.22 (dd, J＝17.34, 2.54Hz, 0.66H), 5.26 (dd, J＝10.87, 2.31Hz, 0.34H), 5.37 (dd, J＝10.06, 1.97Hz, 0.66H), 5.59 (dt, J＝19.50, 8.44Hz, 0.34H), 5.79 (dt, J＝19.42, 8.50Hz, 0.66H), 7.09 (dd, J＝8.55, 2.31Hz, 0.34H), 7.20 (dd, J＝8.32, 2.31Hz, 0.66H), 7.41 (d, J＝2.31Hz, 0.34H), 7.51 (d, J＝2.31Hz, 0.66H), 7.53 (d, J＝8.32Hz, 0.34H), 7.56 (d, J＝8.32Hz, 0.66H)
【０３３５】
第10工程
3-[4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-プロピオン酸  エチルエステル
【化１８６】
2020200339.tif 000257
3-{3-[1-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-2-イソプロピル-1-メチル-ブタ-3-エニル]-ウレイド}-プロピオン酸 エチルエステル(18.5g)をメタノール(100mL)およびジクロロメタン(50 mL)に混合した。オゾンを吹き込みながら反応液を-78℃で3時間撹拌した。ついで、窒素を吹き込みながら反応液を-78℃で30分撹拌した。-78℃にて反応液にメチルスルフィド(15mL)を加え、反応液を室温まで昇温した。反応液にエタノール(50mL)を加え、混合液を減圧濃縮した。得られた残渣に2M 塩化水素/エタノール溶液(50mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。この反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：クロロホルム＝1：4)で精製した後、ヘキサン-ジイソプロピルエーテル混合溶液(1：1)から再結晶することにより、表題化合物(6.19 g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.68 - 0.74 (m, 3H), 1.00 - 1.07 (m, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 2.60 - 2.67 (m, 2H), 3.72 - 3.78 (m, 2H), 4.08 - 4.19 (m, 2H), 4.82 (brs, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 7.53 - 7.58 (m, 1H)
【０３３６】
第11工程
3-{4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１８７】
2020200339.tif 000258
アルゴンガス雰囲気下、3-[4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-プロピオン酸  エチルエステル(200mg)、2-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキセニル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(160mg)およびリン酸三カリウム(287mg)を1,2-ジメトキシエタン(4mL)および水(1mL)に混合した。反応液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(16mg)を加え、反応液を100℃で終夜撹拌した。室温にて反応液に酢酸エチルを加えた後、不溶物を濾去した。濾液を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)で精製し、ついで、薄層シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1：30)で精製することにより、表題化合物(180mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.73 (d, J＝6.76Hz, 3H), 1.00 (s, 6H), 1.05 (d, J＝7.00Hz, 3H), 1.27 (t, J＝7.00Hz, 2H), 1.50 (t, J＝6.52Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.85 - 1.92 (m, 1H), 1.95 - 1.97 (m, 2H), 2.28 - 2.32 (m, 2H), 2.67 (t, J＝6.64Hz, 2H), 3.78 (t, J＝6.64Hz, 2H), 4.13 - 4.19 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 5.58 - 5.61 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 7.11 (d, J＝7.97Hz, 1H), 7.25 (dd, J＝7.97, 1.93Hz, 1H), 7.38 (d, J＝1.93Hz, 1H)
【０３３７】
第12工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸  エチルエステル
【化１８８】
2020200339.tif 000259
3-{4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸  エチルエステル(ラセミ体/190mg)を、リサイクル分取液体クロマトグラフを用いて精製し、後から溶出されたフラクションの化合物（分析用カラムダイセル CHIRALPAK IA-3、保持時間6.4分）として71mgを得、先に溶出されたフラクションの化合物（分析用カラムダイセル CHIRALPAK IA-3、保持時間4.1分）として75mgを得た。
リサイクル分取液体クロマトグラフによる分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0cmφ×25cm
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝90：10
流速; 10.0mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝90：10
流速; 1.0mL/min
検出; UV(254nm)
次工程において、後から溶出されたフラクションの化合物を加水分解して得られた化合物のキラルカラムの保持時間と、光学活性スルフィンアミドを用いた製造方法による実施例116工程8で得られた化合物のキラルカラムの保持時間が一致したことから、後から溶出されたフラクションの化合物をS体と推定した。
【０３３８】
第13工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸
【化１８９】
2020200339.tif 000260
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸  エチルエステル(25mg)をテトラヒドロフラン(0.5mL)、メタノール(1mL)に混合し、室温にて、1M 水酸化ナトリウム水溶液(0.16 mL)を加えた。反応液を50℃で8時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えた。氷冷下、この混合液に1M 塩酸(0.2 mL)を加えた後、混合液を室温で撹拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物(19mg)を得た。キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られた表題化合物(S体)の保持時間は9.2分であり、このときの光学純度は>99％eeであった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; 水：アセトニトリル：ギ酸＝30：70：0.1
流速; 1.0mL/min
検出; UV(220nm)
【０３３９】
実施例115（実施例116のエナンチオマー）
3-{(R)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸
【化１９０】
2020200339.tif 000261
実施例116の第12工程で得られた3-{(R)-4-[3-クロロ-4-(4,4-ジメチル-1-シクロヘキサ-1-エニル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸  エチルエステルを実施例116の第13工程の反応に準じて処理し表題化合物(25mg)を得た。得られたエナンチオマー(R体)の保持時間は6.0分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; 水：アセトニトリル：ギ酸＝30：70：0.1
流速; 1.0mL/min
検出; UV(220nm)
【０３４０】
実施例130
4-{4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル}-4-メチル-ペンタン酸（光学活性体）の製造
第1工程
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ペンタン酸  エチルエステル
【化１９１】
2020200339.tif 000262
アルゴンガス雰囲気下、ジイソプロピルアミン(14.3mL)とテトラヒドロフラン(70mL)を混合した。-78℃にて反応液に1.55M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(65.8mL)を滴下し、反応液を氷冷下10分間攪拌した。-78℃にて反応液にイソブチル酸  エチルエステル(13.6mL)をテトラヒドロフラン(70mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を-78℃で1.5時間攪拌した。-78℃にて反応液に3-ブロモプロポキシ-tert-ブチルジメチルシラン(23.9mL)をテトラヒドロフラン(30mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を-78℃で5.5時間攪拌し、ついで、室温で3日間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：20)で精製することにより、表題化合物(26.4g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.17 (s, 6H), 1.24 (t, J＝7.25Hz, 3H), 1.41-1.50 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H), 3.58 (t, J＝6.45Hz, 2H), 4.11 (q, J＝6.85Hz, 2H)
【０３４１】
第2工程
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ペンタン-1-オール
【化１９２】
2020200339.tif 000263
アルゴンガス雰囲気下、5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ペンタン酸  エチルエステル(26.5g)をテトラヒドロフラン(200mL)に混合した。-78℃にて反応液に1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(210mL)を滴下し、反応液を-78℃で40分攪拌した。反応液に酢酸エチルと1M ロッシェル塩水溶液(500 mL)を加え、反応液を室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5M 塩酸(2×200mL)、水(2×200mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を濃縮することにより、表題化合物(24.3g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.06 (s, 6H), 0.87 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.25-1.29 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.60 (t, J＝6.45Hz, 2H)
【０３４２】
第3工程
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ペンタナール
【化１９３】
2020200339.tif 000264
5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ペンタン-1-オール(24.3g)、トリエチルアミン(38.2mL)をジクロロメタン(100mL)に混合した。氷冷下、反応液に三酸化硫黄ピリジン錯体(20.1g)をDMSO(130mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を0.5M 塩酸(3×200mL)、水(150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を濃縮することにより、表題化合物(25.2g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.05 (s, 6H), 1.47-1.41 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 3.59 (t, J＝6.45Hz, 2H), 9.45 (s, 1H)
【０３４３】
第4工程
(E)-7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4,4-ジメチル-ヘプタ-2-エン酸  エチルエステル
【化１９４】
2020200339.tif 000265
アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム(60w/w％)(4.40g)をテトラヒドロフラン(100mL)に混合した。氷冷下、反応液にジエチルホスホノ酢酸エチル(21.8mL)を滴下し、反応液を室温で40分攪拌した。氷冷下、反応液に5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,2-ジメチル-ペンタナール(21.9g)をテトラヒドロフラン(50mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を室温で75分攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(150mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水(150mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：20)で精製することにより、表題化合物(27.1g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.05 (s, 6H), 1.29 (t, J＝7.05Hz, 3H), 1.36-1.47 (m, 4H), 3.56 (t, J＝6.04Hz, 2H), 4.19 (q, J＝7.25Hz, 2H), 5.72 (d, J＝16.12Hz, 1H), 6.90 (d, J＝16.12Hz, 1H)
【０３４４】
第5工程
(E)-7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4,4-ジメチル-ヘプタ-2-エン-1-オール
【化１９５】
2020200339.tif 000266
アルゴンガス雰囲気下、(E)-7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4,4-ジメチル-ヘプタ-2-エン酸  エチルエステル(27.1g)をテトラヒドロフラン(200mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1M 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液 (190mL)を滴下し、反応液を-78℃で1.5時間攪拌した。反応液に0.5M塩酸(200mL)を加えた後、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を0.5M 塩酸(2×150mL)、水(150mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を濃縮することにより、表題化合物(23.6g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.99 (s, 6H), 1.22 (brs, 1H), 1.31-1.27 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 2H), 3.56 (t, J＝6.85Hz, 2H), 4.11 (d, J＝5.24Hz, 2H), 5.53 (dt, J＝15.72, 5.64Hz, 1H), 5.63 (dt, J＝15.72, 0.81Hz, 1H)
【０３４５】
第6工程
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-プロピオン酸  (E)-7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4,4-ジメチル-ヘプタ-2-エニル  エステル
【化１９６】
2020200339.tif 000267
2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチルブチル)フェニル]プロピオン酸(21.3g)、7-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-4,4-ジメチル-2-ヘプテノール(21.6g)および4-ジメチルアミノピリジン(11.6g)をジクロロメタン(250mL)に混合した。氷冷下、反応液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(18.2g)を加え、反応液を室温で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(150mL)を加えた後、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を、水(150mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：20)で精製することにより、表題化合物(40.1g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.95 (s, 6H), 0.97 (s, 9H), 1.23-1.27 (m, 2H), 1.35-1.47 (m, 4H), 1.47 (d, J＝7.25Hz, 3H), 2.63-2.67 (m, 2H), 3.55 (t, J＝6.45Hz, 2H), 3.66 (q, J＝7.12Hz, 1H), 4.52 (dt, J＝6.45, 1.21Hz, 2H), 5.38 (dt, J＝15.72, 6.45Hz, 1H), 5.59 (dt, J＝15.72, 1.21Hz, 1H), 7.11 (dd, J＝7.66, 1.61Hz, 1H), 7.15 (d, J＝8.06Hz, 1H), 7.28 (d, J＝1.61Hz, 1H)
【０３４６】
第7工程
7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,4,4-トリメチル-3-ビニル-ヘプタン酸
【化１９７】
2020200339.tif 000268
アルゴンガス雰囲気下、ジイソプロピルアミン(22.7mL)をテトラヒドロフラン(200mL)に混合した。-78℃にて反応液に1.55M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(100mL)を滴下し、反応液を氷冷下20分攪拌した。-78℃にて、反応液に2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-プロピオン酸  (E)-7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-4,4-ジメチル-ヘプタ-2-エニル  エステル(40.1g)をテトラヒドロフラン(250 mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を氷冷下1時間攪拌した。-78℃にて、反応液にクロロトリメチルシラン(20.8mL)を加え、反応液を-78℃で1.5時間攪拌し、ついで、室温で19.5時間攪拌した。氷冷下、反応液に1M 塩酸(312mL)を加えた後、酢酸エチル(500mL)で抽出した。有機層を18w/v％ 塩化ナトリウム水溶液(300 mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で精製することにより、表題化合物(14.5g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.03 (s, 3.0H), 0.05 (s, 3.0H), 0.51 (s, 1.5H), 0.78 (s, 1.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.90 (s, 4.5H), 0.93 (s, 1.5H), 0.95 (s, 4.5H), 0.97 (s, 4.5H), 1.02 (s, 1.5H), 1.20-1.60 (m, 6.0H), 1.71 (s, 1.5H), 1.72 (s, 1.5H), 2.59-2.67 (m, 2.0H), 3.07-3.11 (m, 1.0H), 3.45 (t, J＝6.85Hz, 1.0H), 3.57 (t, J＝7.25Hz, 1.0H), 4.56 (dd, J＝16.92, 2.01Hz, 0.5H), 4.74 (dd, J＝10.28, 2.22Hz, 0.5H), 5.13-5.17 (m, 1.0H), 5.24-5.34 (m, 0.5H), 5.84-5.93 (m, 0.5H), 7.07 (d, J＝8.06Hz, 0.5H), 7.13 (d, J＝8.46Hz, 0.5H), 7.28-7.24 (m, 0.5H), 7.39 (d, J＝2.01Hz, 0.5H), 7.46 (dd, J＝8.46, 2.01Hz, 0.5H), 7.58 (d, J＝2.01Hz, 0.5H)
【０３４７】
第8工程
tert-ブチル-(5-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1-イソシアネートエチル}-4,4-ジメチル-ヘプタ-6-エニルオキシ)-ジメチル-シラン
【化１９８】
2020200339.tif 000269
7-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2,4,4-トリメチル-3-ビニル-ヘプタン酸(7.17g)およびトリエチルアミン(2.86mL)をトルエン(100mL)に混合した。反応液に、ジフェニルホスホリルアジド(4.42mL)を加え、反応液を110℃で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：60)で精製することにより、表題化合物(5.12g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.02 (s, 3.0H), 0.04 (s, 3.0H), 0.53 (s, 1.5H), 0.75 (s, 1.5H), 0.81 (s, 1.5H), 0.88 (s, 4.5H), 0.89 (s, 4.5H), 0.91 (s, 1.5H), 0.98 (s, 4.5H), 0.98 (s, 4.5H), 1.12-1.48 (m, 6.0H), 1.60 (s, 1.5H), 1.81 (s, 1.5H), 2.34-2.42 (m, 1.0H), 2.64-2.69 (m, 2.0H), 3.36-3.41 (m, 1.0H), 3.49 (t, J＝6.45Hz, 1.0H), 4.77 (dd, J＝17.13, 1.81Hz, 0.5H), 5.06-5.12 (m, 1.0H), 5.29 (dd, J＝10.07, 2.01Hz, 0.5H), 5.74-5.83 (m, 0.5H), 5.88-5.98 (m, 0.5H), 7.28-7.13 (m, 2.0H), 7.33 (d, J＝2.01Hz, 0.5H), 7.37 (d, J＝2.01Hz, 0.5H)
【０３４８】
第9工程
{6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1,3,3-トリメチル-3-ビニル-ヘキシル}-ウレア
【化１９９】
2020200339.tif 000270
tert-ブチル-(5-{1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1-イソシアネートエチル}-4,4-ジメチル-ヘプタ-6-エニルオキシ)-ジメチル-シラン(552mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に混合した。反応液に2M アンモニア/メタノール溶液(3.18mL)を加え、反応液を室温で18.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝2：1)で精製することにより、表題化合物(574mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.02 (s, 3.0H), 0.03 (s, 3.0H), 0.51 (s, 1.5H), 0.74 (s, 1.5H), 0.76 (s, 1.5H), 0.84 (s, 1.5H), 0.88 (s, 4.5H), 0.88 (s, 4.5H), 0.97 (s, 4.5H), 0.98 (s, 4.5H), 1.13-1.48 (m, 6.0H), 1.84 (s, 1.5H), 1.88 (s, 1.5H), 2.22 (d, J＝10.48Hz, 0.5H), 2.34 (d, J＝10.88Hz, 0.5H), 2.63-2.69 (m, 2.0H), 3.35-3.41 (m, 1.0H), 3.46 (t, J＝5.91Hz, 1.0H), 3.95 (s, 1.0H), 4.15 (s, 1.0H), 4.85 (dd, J＝17.13, 1.81Hz, 0.5H), 5.09 (dd, J＝10.07, 2.01Hz, 0.5H), 5.23-5.31 (m, 1.0H), 5.39-5.43 (m, 1.0H), 5.70-5.80 (m, 0.5H), 5.94-6.04 (m, 0.5H), 7.13-7.20 (m, 1.5H), 7.36-7.32 (m, 1.0H), 7.49 (d, J＝1.61Hz, 0.5H)
【０３４９】
第10工程
4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ブチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン（光学活性体）
【化２００】
2020200339.tif 000271
{6-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1,3,3-トリメチル-3-ビニル-ヘキシル}-ウレア(574mg)をメタノール(10 mL)に混合した。オゾンを吹き込みながら反応液を-78℃で1時間撹拌した。-78℃にて反応液にジメチルスルフィド(0.785mL)を加え、ついで、氷冷下2M 塩酸/メタノール溶液(1.06mL)を加えた。反応液を終夜攪拌した後、濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1：10)で精製することにより、表題化合物のラセミ体(257mg)を得た。
リサイクル分取液体クロマトグラフを用いて、このラセミ体を分離精製した。
リサイクル分取液体クロマトグラフ（分取条件A2）にて、後から溶出されたフラクションの化合物として表題化合物(103mg)を得た。
本化合物を分析条件B2で分析したところ、保持時間5.6分・光学純度は>99％eeであった。
リサイクル分取液体クロマトグラフ（分取条件A2）にて、先に溶出されたフラクションの化合物として表題化合物のエナンチオマーを得た。
本化合物を分析条件B2で分析したところ、保持時間3.8分であった。
分取条件を以下に示す。
（分取条件A2）
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA 2.0 cmφ×25 cm
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝80：20
流速; 10.0 mL/min
検出; UV(254nm)
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
（分析条件B2）
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 0.46 cmφ×15 cm
カラム温度; 40℃
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝80：20
流速; 1.0 mL/min
検出; UV(254nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.24 - 1.48 (m, 6H), 1.84 (s, 3H), 2.65-2.69 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 2H), 4.66 (s, 1H), 6.07 (d, J＝5.24Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.17 (d, J＝8.06Hz, 1H), 7.31 (dd, J＝8.06, 2.01Hz, 1H), 7.46 (d, J＝2.01Hz, 1H)
【０３５０】
第11工程
4-{4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル}-4-メチル-ペンタナール（光学活性体）
【化２０１】
2020200339.tif 000272
先の工程で得られた4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-(4-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-ブチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン(22.6mg)をクロロホルム(2.0mL)に混合した。氷冷下、反応液にデス-マーチンペルヨージナン(67.7mg)を加え、反応液を氷冷下1時間攪拌した。反応液に10w/v％亜硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を濃縮することにより、表題化合物(25.1mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.86 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.99 (s, 3H), 1.27-1.19 (m, 1H), 1.42-1.47 (m, 2H), 1.49-1.56 (m, 1H), 1.84 (s, 3H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.65-2.69 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 6.07 (d, J＝5.24Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.17 (d, J＝8.06Hz, 1H), 7.30 (dd, J＝8.06, 2.01Hz, 1H), 7.46 (d, J＝2.01Hz, 1H), 9.66 (t, J＝1.21Hz, 1H)
【０３５１】
第12工程
4-{4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル}-4-メチル-ペンタン酸（光学活性体）
【化２０２】
2020200339.tif 000273
先の工程で得られた4-{4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-4-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル}-4-メチル-ペンタナール(25.1mg)、2-メチル-2-ブテン(0.0588mL)、1M リン酸二水素ナトリウム水溶液(0.555mL)をtert-ブタノール(1.5mL)、アセトニトリル(3.0mL)に混合した。反応液に0.166M 亜塩素酸ナトリウム水溶液(0.500mL)を加え、反応液を室温で2.5時間攪拌した。反応液に10w/v％ 亜硫酸ナトリウム水溶液と1M 塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1：9)で精製することにより、表題化合物(13.4mg)を得た。
【０３５２】
実施例154
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-シクロブタンカルボン酸の製造
第1工程
4-ベンジルオキシ-ブチルアルデヒド
【化２０３】
2020200339.tif 000274
4-ベンジルオキシ-ブタン-1-オール(5.0g)、臭化カリウム(0.66g)、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル フリーラジカル(43.1mg)をトルエン(15mL)、酢酸エチル(15mL)、水(3mL)に混合した。氷冷下、反応液に炭酸水素カリウム(5.55g)を水(15mL)に混合した溶液を滴下し、ついで、15w/w％ 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(16.5mL)を滴下した。反応液を氷冷下1.5時間撹拌した。反応液に15w/w％ 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(4mL)を加え、反応液をさらに2時間撹拌した。反応液をトルエンで抽出した。有機層を水、ヨウ化カリウム(73mg)を1M 塩酸(5mL)に混合した溶液、チオ硫酸ナトリウム(2.3g)と炭酸カリウム(4.02g)を水(8.3mL)に混合した溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(4.08g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.91 - 1.99 (m, 2H), 2.55 (td, J＝7.05, 1.62Hz, 2H), 3.51 (t, J＝6.13Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.15 - 7.37 (m, 5H), 9.79 (t, J＝1.62Hz, 1H)
【０３５３】
第2工程
1-((E)-4-ベンジルオキシ-ブタ-1-エニル)-ピペリジン
【化２０４】
2020200339.tif 000275
4-ベンジルオキシ-ブチルアルデヒド(4.08g)およびモレキュラシーブス 4A(15.8g)をトルエン(55mL)に混合した。氷冷下、反応液にピペリジン(1.36mL)をトルエン(15mL)に混合した溶液を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(5.24g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.38 - 1.65 (m, 6H), 2.13 - 2.20 (m, 2H), 2.69 (t, J＝5.09Hz, 4H), 3.35 (t, J＝7.05Hz, 2H), 4.17 - 4.25 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 5.86 (d, J＝13.87Hz, 1H), 7.14 - 7.36 (m, 5H)
【０３５４】
第3工程
3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-2-ピペリジン-1-イル-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化２０５】
2020200339.tif 000276
1-((E)-4-ベンジルオキシ-ブタ-1-エニル)-ピペリジン(5.24g)およびヒドロキノン(13.2mg)をアセトニトリル(3.45mL)に混合した。反応液にアクリル酸エチル(1.89mL)を加え、反応液を85℃で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物(6.45g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 1.15 (t, J＝7.05Hz, 3H), 1.30 - 2.35 (m, 16H), 2.65 - 2.79 (m, 1H), 3.36 - 3.45 (m, 3H), 4.00 - 4.08 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 7.16 - 7.36 (m, 5H)
【０３５５】
第4工程
3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロブタ-1-エンカルボン酸
【化２０６】
2020200339.tif 000277
3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-2-ピペリジン-1-イル-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(6.45g)をp-トルエンスルホン酸メチル(1.92mL)に混合した。この反応液を105℃で1時間撹拌した。反応液を50℃まで冷却し、水(13.5mL)を加えた。氷冷下、反応液に水酸化カリウム(3.04g, 85％)を加えた後、反応液を45℃で終夜撹拌した。反応液をジエチルエーテル、ジエチルエーテル-ヘキサン混合溶媒(1：1)で順次洗浄した。氷冷下、水層に濃塩酸を水層のpHが1になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(4.57g)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.82 - 1.88 (m, 8H), 2.50 (t, J＝7.17Hz, 1H), 2.84 - 2.93 (m, 2H), 3.51 - 3.56 (m, 2H), 4.51 (s, 3H), 6.98 (d, J＝0.92Hz, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H)
【０３５６】
第5工程
トランス-3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロブタンカルボン酸
【化２０７】
2020200339.tif 000278
3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロブタ-1-エンカルボン酸(4.57g)および亜鉛(4.17g)をテトラヒドロフラン(53mL)および水(21.2mL)に混合した。氷冷下、反応液に濃塩酸(31.8mL)を滴下し、反応液を室温で2.5時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン：ヘキサン＝1：9→1：6)で精製することにより、表題化合物(2.93g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.78 (q, J＝6.73Hz, 2H), 1.92 - 2.01 (m, 3H), 2.38 - 2.59 (m, 5H), 3.09 - 3.17 (m, 1H), 3.43 (t, J＝6.73Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.26 - 7.36 (m, 5H)
【０３５７】
第6工程
トランス-3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化２０８】
2020200339.tif 000279
トランス-3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロブタンカルボン酸(2.93g)、4-ジメチルアミノピリジン(0.15g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物およびエタノール(0.86mL)をクロロホルムに混合した。氷冷下、反応液に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(2.84g)を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：16)で精製することにより、表題化合物(2.37g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.26 (t, J＝7.13Hz, 4H), 1.78 (q, J＝6.82Hz, 2H), 1.89 - 1.96 (m, 2H), 2.35 - 2.44 (m, 2H), 2.47 - 2.54 (m, 1H), 3.03 - 3.11 (m, 1H), 3.42 (t, J＝6.82Hz, 2H), 4.14 (q, J＝7.13Hz, 3H), 4.48 (s, 2H), 7.24 - 7.36 (m, 11H)
【０３５８】
第7工程
トランス-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化２０９】
2020200339.tif 000280
トランス-3-(2-ベンジルオキシ-エチル)-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(2.37g)をテトラヒドロフラン(24mL)に混合した。反応液に10w/w％ 水酸化パラジウム/活性炭素(0.24g)を加え、常圧水素ガス雰囲気下、反応液を室温で3.5時間撹拌した。水酸化パラジウム/活性炭素を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4→1：3→1：1.5)で精製することにより、表題化合物(1.24g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.19 (brs, 1H), 1.26 (t, J＝7.17Hz, 3H), 1.74 (q, J＝6.94Hz, 2H), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 2.37 - 2.45 (m, 2H), 2.46 - 2.55 (m, 1H), 3.04 - 3.13 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 4.14 (q, J＝7.17Hz, 3H)
【０３５９】
第8工程
トランス-3-カルボキシメチル-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化２１０】
2020200339.tif 000281
トランス-3-(2-ヒドロキシ-エチル)-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(1.24g)および2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル フリーラジカル(39mg)をアセトニトリル(12mL)および1M リン酸緩衝液(5.5mL)に混合した。氷冷下、反応液に亜塩素酸ナトリウム(0.91g)と15w/w％ 次亜塩素酸ナトリウム水溶液(74μL)を加え、反応液を氷冷下5分間撹拌し、ついで、室温で4時間撹拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応液を室温で30分間撹拌した。反応液に硫酸水素カリウム水溶液を水層のpHが2になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1：20)で精製することにより、表題化合物(1.18g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.26 (t, J＝7.17Hz, 4H), 1.98 - 2.05 (m, 2H), 2.46 - 2.53 (m, 2H), 2.61 - 2.65 (m, 1H), 2.67 - 2.71 (m, 1H), 2.75 - 2.87 (m, 1H), 3.06 - 3.14 (m, 1H), 4.15 (q, J＝7.17Hz, 2H)
【０３６０】
第9工程
トランス-3-(ベンジルオキシカルボニルアミノメチル)-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化２１１】
2020200339.tif 000282
トランス-3-カルボキシメチル-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(1.18g)、ベンジルアルコール(1.05mL)およびトリエチルアミン(3.8mL)をトルエン(12mL)に混合した。氷冷下、反応液にジフェニルホスホリルアジド(1.6 mL)を加え、反応液を室温で15分間撹拌した後、100℃で1時間撹拌し、さらに70℃で7時間撹拌した。室温にて反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、硫酸水素カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：9→1：4→1：3)で精製することにより、表題化合物(0.85g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.25 (t, J＝7.17Hz, 3H), 1.93 - 2.00 (m, 2H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.50 - 2.55 (m, 1H), 3.06 - 3.13 (m, 1H), 3.27 - 3.31 (m, 2H), 4.14 (q, J＝7.17Hz, 3H), 4.72 (brs, 1H), 5.10 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 5H)
【０３６１】
第10工程
トランス-3-アミノメチル-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化２１２】
2020200339.tif 000283
トランス-3-(ベンジロキシカルボニルアミノメチル)-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(400mg)をエタノールに混合した。反応液に10w/w％パラジウム/活性炭素(60mg)を加え、常圧水素ガス雰囲気下、反応液を室温で終夜撹拌した。パラジウム/活性炭素を濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(232mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.26 (t, J＝7.17Hz, 3H), 1.92 - 1.98 (m, 2H), 2.34 - 2.43 (m, 3H), 2.76 - 2.79 (m, 2H), 3.04 - 3.12 (m, 1H), 4.15 (q, J＝7.17Hz, 3H)
【０３６２】
第11工程
トランス-3-イソシアネートメチル-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化２１３】
2020200339.tif 000284
3-アミノメチル-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(232mg)をジクロロメタン(5.5mL)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5.5mL)に混合した。氷冷下、反応液にトリホスゲン(134mg)を加え、反応液を氷冷下3時間撹拌した。反応液をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(236mg)を粗生成物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.27 (t, J＝7.11Hz, 3H), 2.01 - 2.08 (m, 2H), 2.37 - 2.45 (m, 2H), 2.58 - 2.68 (m, 1H), 3.04 - 3.13 (m, 1H), 3.36 (d, J＝6.70Hz, 2H), 4.16 (q, J＝7.11Hz, 2H)
【０３６３】
第12工程
3-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイドメチル)-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化２１４】
2020200339.tif 000285
実施例87（光学活性スルフィンアミドを用いた製造法）の第1から第8工程に準じて製造した(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-ブタン-1-オール(130mg)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に混合した。氷冷下、反応液にトランス-3-イソシアネートメチル-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(56mg)をテトラヒドロフラン(0.5mL)に混合した溶液を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液にN,N,N'-トリメチルエチレンジアミン(10μl)を加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(アセトン：クロロホルム＝1：6)で精製することにより、表題化合物(128mg, d.r.＝79：21)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.22 (d, J＝6.94Hz, 0.69H), 0.75 (d, J＝6.94Hz, 2.31H), 0.80 (d, J＝6.94Hz, 2.31H), 0.95 (d, J＝6.94Hz, 0.69H), 0.97 (s, 2.07H), 0.98 (s, 6.93H), 1.25 (t, J＝7.17Hz, 3H), 1.40 - 1.49 (m, 2.77H), 1.64 - 1.87 (m, 6.23H), 2.14 - 2.40 (m, 3H), 2.63 - 2.69 (m, 2H), 2.94 - 3.19 (m, 3H), 3.71 - 4.03 (m, 3H), 4.09 - 4.15 (m, 2H), 7.15 - 7.21 (m, 1H), 7.24 - 7.30 (m, 1H), 7.35 - 7.43 (m, 2H)
【０３６４】
第13工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-シクロブタンカルボン酸エチルエステル
【化２１５】
2020200339.tif 000286
3-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイドメチル)-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(128mg)、ヨードベンゼンジアセタート(90mg)をジクロロメタン(1.3mL)に混合した。氷冷下、反応液に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-オキシル フリーラジカル(2mg)を加え、反応液を室温で2時間撹拌した。反応液にトリフルオロ酢酸(0.74μl)を加え、反応液を1時間撹拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を滴下し、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液を水層のpHが6になるまで滴下した。得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：3)で精製し、ついで、リサイクル分取液体クロマトグラフにより精製することにより、表題化合物(72mg)を得た。
分取条件を以下に示す。
分取機器; リサイクル分取液体クロマトグラフ LC-9225 NEXT SERIES 日本分析工業株式会社
カラム; ダイセル CHIRALPAK IA-3 2.0cmφ×25cm
移動相; ヘキサン：2-プロパノール＝90：10
流速; 10.0mL/min
検出; UV(220nm)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.72 (d, J＝6.82Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.05 (d, J＝6.82Hz, 3H), 1.26 (t, J＝7.13Hz, 3H), 1.42 - 1.47 (m, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 2.04 - 2.11 (m, 2H), 2.35 - 2.42 (m, 2H), 2.63 - 2.77 (m, 3H), 3.09 - 3.18 (m, 1H), 3.58 (d, J＝7.63Hz, 2H), 4.15 (q, J＝7.09Hz, 2H), 4.62 (brs, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.16 (d, J＝8.04Hz, 1H), 7.23 (dd, J＝8.04, 1.91Hz, 1H), 7.37 (d, J＝1.81Hz, 1H)
【０３６５】
第14工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-シクロブタンカルボン酸
【化２１６】
2020200339.tif 000287
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イルメチル}-シクロブタンカルボン酸エチルエステル(72 mg)をテトラヒドロフラン(360μl)およびメタノール(360μl)に混合した。氷冷下、反応液に2M 水酸化ナトリウム水溶液(296μl)を滴下し、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水を加えた。氷冷下、この混合液に1M 塩酸(590μl)を加えた後、混合液を室温で撹拌した。析出した固体を濾取することにより、表題化合物(59mg)を得た。
得られた化合物の比旋光度は、[α]D25＝＋１４１．２°(c＝0.05、メタノール)であった。
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は10.1分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; 水：アセトニトリル：ギ酸＝30：70：0.1
流速; 1.0mL/min
検出; UV(220nm)
【０３６６】
実施例159
4-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジビドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-安息香酸の製造
第1工程
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}アミド
【化２１７】
2020200339.tif 000288
実施例87（光学活性スルフィンアミドを用いた製造法）の第1から第6工程に準じて製造した(R)-3-[3-クロロ-4-(3.3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-3-((S)-2-メチル-プロパン-スルフィニルアミノ)-酪酸メチルエステル(3.39g)をテトラヒドロフラン(30mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1M 水素化イソブチルアルミニウム/トルエン溶液(22.4mL)を滴下し、反応液を氷冷下2.5時間撹拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2)で精製することにより、表題化合物(3.01g)を得た。
【０３６７】
第2工程
(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-ブタン-1-オール
【化２１８】
2020200339.tif 000289
(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}アミド(3.0g)をメタノール(15mL)に混合した。氷冷下、反応液に2M 塩化水素/メタノール溶液(11.2mL)を加え、反応液を室温で終夜静置した。反応液を減圧濃縮し、氷冷下、残渣に飽和炭酸ナトリウム溶液を水層がアルカリ性になるまで加えた。混合液をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(2.37g)を粗生成物として得た。
【０３６８】
第3工程
4-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3.3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-安息香酸エチルエステル
【化２１９】
2020200339.tif 000290
(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-ブタン-1-オール(100mg)をテトラヒドロフラン(1.5mL)に混合した。氷冷下、反応液に4-イソシアネート安息香酸エチルエステル(59mg)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液に4-イソシアネート安息香酸エチルエステル(34mg)を加え、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝5：95)で精製することにより、表題化合物(139mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.74 - 0.83 (m, 3H), 0.83 - 0.88 (m, 3H), 0.92 - 1.01 (m, 9H), 1.30 - 1.49 (m, 5H), 1.85 - 2.03 (m, 5H), 2.54 - 2.67 (m, 1H), 3.76 - 4.02 (m, 1H), 4.28 - 4.40 (m, 2H), 6.24 - 6.42 (m, 1H), 7.10 - 7.56 (m, 5H), 7.85 - 8.03 (m, 2H)
【０３６９】
第4工程
4-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジビドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-安息香酸エチルエステル
【化２２０】
2020200339.tif 000291
4-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3.3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-安息香酸エチルエステル(139mg)、ヨードベンゼンジアセテート(182mg)をジクロロメタン(3.0mL)に混合した。氷冷下、反応液に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル(4.0mg)を加え、反応液を室温で3時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝3：1)で精製することにより、表題化合物(33mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.70 - 0.78 (m, 3H), 0.97 (s, 9H), 1.06 - 1.12 (m, 3H), 1.34 - 1.41 (m, 3H), 1.42 - 1.49 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.92 - 2.03 (m, 1H), 2.63 - 2.71 (m, 2H), 4.30 - 4.42 (m, 2H), 5.07 (brs, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.13 - 7.23 (m, 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.38 - 7.49 (m, 3H), 8.00 - 8.11 (m, 2H)
【０３７０】
第5工程
4-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジビドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-安息香酸
【化２２１】
2020200339.tif 000292
4-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジビドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-安息香酸エチルエステル(33mg)をエタノール(1.0mL)、テトラヒドロフラン(1.0mL)に混合した。反応液に2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.132mL)を加え、反応液を室温で90分撹拌し、ついで、70℃で反応液が白濁するまで撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、2M 塩酸水溶液(0.132mL)を加えた。析出した固体を濾取することにより、表題化合物(21mg)を得た。
得られた化合物の比旋光度は、[α]D25＝＋８７．５°(c＝0.25、メタノール)であった。
キラルカラムを用いて得られた化合物を分析したところ、得られた表題化合物の保持時間は16.2分であった。
キラルカラムを用いた分析条件は、以下の通りである。
測定機器；HPLCシステム  島津製作所  高速液体クロマトグラフ prominence
カラム; ダイセル CHIRALPAK AD-3R 0.46cmφ×15cm
カラム温度; 40℃
移動相; 水：アセトニトリル：ギ酸＝30：70：0.1
流速; 1.0mL/min
検出; UV(220nm)
【０３７１】
実施例226
(第1工程)
4-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3.3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル
【化２２２】
2020200339.tif 000293
実施例159（光学活性スルフィンアミドを用いた製造法）の第1から第2工程に準じて製造した(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-ブタン-1-オール(181mg, 0.5mmol相当)をテトラヒドロフラン(5.0mL)に混合し、氷冷下で、4-イソシアネート-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル(114mg)を加えた。冷却バスを外し、反応液を終夜室温攪拌した。その後、得られた溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝4：1）で精製することにより、表題化合物(139mg)を得た。
【０３７２】
(第2工程)
4-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジビドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル
【化２２３】
2020200339.tif 000294
4-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3.3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル(139mg)およびジクロロメタン(2.0mL)を混合し、氷冷下で2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシル(4.0mg)およびヨードベンゼンジアセテート(92mg)を加えた。冷却バスを外し、反応液を約3時間攪拌した。その後トリフルオロ酢酸(119mg)を反応液に加えた。反応液を室温下で80分撹拌後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え分層した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝2：3)で精製、ついで、薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)で精製することにより、表題化合物(81mg)を得た。
【０３７３】
(第3工程)
4-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジビドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-2-メトキシ-安息香酸
【化２２４】
2020200339.tif 000295
4-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジビドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル(68mg)、メタノール(2.0mL)およびテトラヒドロフラン(1.0mL)を混合した。反応液に室温で2M水酸化ナトリウム水溶液(0.2mL)を加え、70℃で約3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、2M塩酸水溶液(0.2mL)を加えた。析出した固体を濾取し、60℃で乾燥後、表題化合物(58mg)を得た。
【０３７４】
実施例229
第1工程
シス-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-酢酸  tert-ブチルエステル
【化２２５】
2020200339.tif 000296
シス-3-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロブタン酸 (10.0g)をテトラヒドロフラン(100mL)と混合し、-16℃下、0.85M ボラン-テトラヒドロフラン/テトラヒドロフラン溶液(82mL)を滴下した。反応液を室温まで自然昇温させながら、23時間攪拌した後、6M塩酸(20mL)を加えた。反応液を濃縮後。酢酸エチルと水を加え、分層した。有機層を水(3回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮することにより、表題化合物(8.93g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.43 (s, 9H), 1.45 - 1.51 (m, 2H), 2.18 - 2.25 (m, 2H), 2.29 (d, J=7.25Hz, 2H), 2.36 - 2.43 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 3.55 (d, J=6.45Hz, 2H)
【０３７５】
第2工程
シス-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-酢酸  メチルエステル
【化２２６】
2020200339.tif 000297
シス-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-酢酸  tert-ブチルエステル (1.25g)をクロロホルム(6.0mL)と混合した後、トリフルオロ酢酸(3.0mL)を室温下、加えた。71時間攪拌した後、トリフルオロ酢酸(3.0mL)を追加した。60℃下、1.5時間攪拌した後、濃縮した。トルエン共沸(2回)後、残渣をメタノール(9.0mL)と混合し、2M トリメチルシリルジアゾメタン  n-ヘキサン溶液(9.4mL)を加えた。室温下、反応液を1時間攪拌した後、酢酸(80mL)を加え、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：20→1：10→1：5→1：2→1：1))で精製することにより、表題化合物(983mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.43 - 1.52 (m, 2H), 2.18 - 2.27 (m, 2H), 2.34 - 2.46 (m, 3H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 3.55 (d, J=6.28Hz, 2H), 3.65 (s, 3H)
【０３７６】
第3工程
シス-(3-メトキシメトキシメチル-シクロブチル)-酢酸  メチルエステル
【化２２７】
2020200339.tif 000298
シス-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-酢酸  メチルエステル (500mg)をクロロホルム(5.0mL)と混合し、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル(0.323mL)とジイソプロピルエチルアミン(0.739mL)を加えた。室温下、反応液を20時間攪拌した後、酢酸エチルと0.5M塩酸を加え、分層した。有機層を0.5N塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：15→1：10)で精製することにより、表題化合物(364mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.44 - 1.53 (m, 2H), 2.22 - 2.29 (m, 2H), 2.39 (d, J=7.25Hz, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 1H), 2.52 - 2.62 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.44 (d, J=6.45Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.60 (s, 2H)
【０３７７】
第4工程
(R)-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(3-メトキシメトキシメチル-シクロブチル)-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブチル酸  メチルエステル
【化２２８】
2020200339.tif 000299
アルゴンガス雰囲気下、ジイソプロピルアミン(0.280mL)をテトラヒドロフラン(1.0mL)に混合した。-78℃にて、反応液に1.63M n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(1.20mL)を滴下し、反応液を0℃で10分撹拌した。-78℃下、反応液に(3-メトキシメトキシメチル-シクロブチル)-酢酸  メチルエステル (363mg)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に混合した溶液を滴下し、-20℃でさらに1.5時間撹拌した。-78℃下、反応液に1M クロロチタン(IV)トリイソプロポキシド/ヘキサン溶液(3.70mL)を滴下し、-78℃でさらに1時間撹拌した。反応液に(S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸[1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-エタ-(E)-イリデン]-アミド(307mg)をテトラヒドロフラン(2.0mL)に混合した溶液を滴下し、-78℃で4時間撹拌した。-78℃下、反応液に酢酸(0.212mL)を加えた。室温下、反応液に10wt/v%クエン酸水溶液と酢酸エチルを加え、分層した。有機層を10wt/wt%クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：2→1：1→2：1)で精製することにより、表題化合物(429mg)をジアステレオマー混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 - 0.98 (m, 9H), 1.28 - 1.34 (m, 9H), 1.42 - 1.52 (m, 3H), 1.74 - 1.83 (m, 3H), 1.85 - 1.91 (m, 1H), 2.01 - 2.11 (m, 1H), 2.28 - 2.55 (m, 2H), 2.61 - 2.71 (m, 3H), 2.85 - 2.96 (m, 1H), 3.29 - 3.35 (m, 5H), 3.53 - 3.65 (m, 3H), 4.53 - 4.60 (m, 2H), 5.03 - 5.28 (m, 1H), 7.12 - 7.21 (m, 2H), 7.41 - 7.37 (m, 1H)
【０３７８】
第5工程
(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-ブチル酸  メチルエステル
【化２２９】
2020200339.tif 000300
(R)-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(3-メトキシメトキシメチル-シクロブチル)-3-((S)-2-メチル-プロパン-2-スルフィニルアミノ)-ブチル酸  メチルエステル (315mg)をメタノール(3.0mL)と混合し、氷冷下、2M塩化水素/メタノール溶液(0.458mL)を加えた。反応液を室温下、21時間攪拌した後、氷冷下、2N水酸化ナトリウム水溶液(0.910mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応液に酢酸エチルを加え、分層した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝2：1→4：1→酢酸エチル：メタノール＝20：1)で精製することにより、表題化合物のジアステレオマー化合物A(57.5mg)、表題化合物のジアステレオマー化合物B(60.3mg)をそれぞれ得た。
(表題化合物のジアステレオマー化合物A)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.81 - 0.89 (m, 1H), 0.97 (s, 9H), 1.39 - 1.49 (m, 7H), 1.93 - 2.01 (m, 1H), 2.13 - 2.21 (m, 1H), 2.46 - 2.53 (m, 1H), 2.64 - 2.68 (m, 2H), 2.79 (d, J=9.27Hz, 1H), 3.37 (d, J=6.04Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.14 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.01Hz, 1H)
(表題化合物のジアステレオマー化合物B)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.41 - 1.46 (m, 7H), 2.00 - 2.15 (m, 2H), 2.30 - 2.41 (m, 1H), 2.63 - 2.68 (m, 3H), 2.81 (d, J=9.67Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.50 (d, J=6.04Hz, 2H), 7.13 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.01Hz, 1H)
【０３７９】
第6工程
(R)-3-アミノ-2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-ブチル酸  メチルエステル
【化２３０】
2020200339.tif 000301
(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-ブチル酸  メチルエステルのジアステレオマー化合物A(57.0mg)をジメチルホルムアミド(1.0mL)と混合し、室温下、t-ブチルジメチルクロロシラン(34.3mg)とイミダゾール(15.5mg)を加えた。16.5時間攪拌した後、酢酸エチルと水を加え、分層した。有機層を水(3回)、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で精製することにより、表題化合物のジアステレオマー化合物A(68.6mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.04 (s, 6H), 0.79 - 0.88 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 1.29 - 1.36 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.42 - 1.50 (m, 3H), 1.84 - 1.92 (m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 1H), 2.38 - 2.49 (m, 1H), 2.63 - 2.67 (m, 2H), 2.78 (d, J=9.67Hz, 1H), 3.31 (d, J=5.64Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 7.13 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.45 (d, J=2.01Hz, 1H)
(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-ブチル酸  メチルエステルのジアステレオマー化合物B(60.0mg)を(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-ブチル酸  メチルエステルのジアステレオマー化合物Aと同様に処理することにより、表題化合物のジアステレオマー化合物B(65.0mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.02 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 1.38 - 1.45 (m, 6H), 1.50 - 1.58 (m, 1H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 2.57 - 2.66 (m, 3H), 2.79 (d, J=9.67Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.44 (dd, J=5.64, 1.61Hz, 2H), 7.12 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.01Hz, 1H)
【０３８０】
第7工程
(R)-2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-3-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-ブチル酸  メチルエステル
【化２３１】
2020200339.tif 000302
(R)-3-アミノ-2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-ブチル酸  メチルエステルのジアステレオマー化合物A(31.3mg)とジアステレオマー化合物B(28.0mg)をクロロホルム(1.5mL)と混合し、室温下、ジイソプロピルエチルアミン(0.0434mL)とクロロギ酸  p-ニトロフェニルエステル(50.4mg)のクロロホルム(0.5mL)溶液を加えた。反応液を3時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：6)で精製することにより、表題化合物(51.4mg)を得た。
【０３８１】
第8工程
(R)-2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-3-(3-フルオロ-3-メチル-シクロブチルオキシカルボニルアミノ)-ブチル酸  メチルエステル
【化２３２】
2020200339.tif 000303
(R)-2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-3-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-ブチル酸  メチルエステル(51.4mg)をクロロホルム(1.0mL)と混合し、3,3-ジフルオロシクロブチルアミン塩酸塩(32.9mg)とトリエチルアミン(0.0478mL)を加えた。60℃下、反応液を17.5時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：8→1：6)で精製することにより、表題化合物(51.3mg)を得た。
【０３８２】
第9工程
(R)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-6-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-3-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-6-メチル-ジヒドロ-ピリミジン-2,4-ジオン
【化２３３】
2020200339.tif 000304
アルゴンガス雰囲気下、(R)-2-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-3-(3-フルオロ-3-メチル-シクロブチルオキシカルボニルアミノ)-ブチル酸  メチルエステル(51.3mg)をテトラヒドロフラン(2.0mL)と混合し、氷冷下、カリウム  t-ブトキシド(12.8mg)を加えた。氷冷下、反応液を40分間攪拌した後、水を加えた。反応液に酢酸エチルを加え、分層した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝1：4)で精製することにより、表題化合物(36.0mg)をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)  - 0.03 - 0.04 (m, 6H), 0.85 - 0.91 (m, 9H), 0.97 - 0.98 (m, 9H), 1.40 - 1.65 (m, 6H), 1.76 - 2.23 (m, 3H), 2.54 - 2.89 (m, 6H), 3.05 - 3.19 (m, 1H), 3.29 - 3.52 (m, 4H), 4.70 - 4.98 (m, 1H), 5.40 (brs, 1H), 7.28 - 7.06 (m, 3H)
【０３８３】
第10工程
(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-5-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン
【化２３４】
2020200339.tif 000305
アルゴンガス雰囲気下、ビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)クロリドヒドリド(73.6mg)をテトラヒドロフラン(3.0mL)と混合した。この懸濁液へ室温下、(R)-5-[3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-シクロブチル]-6-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-3-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-6-メチル-ジヒドロ-ピリミジン-2,4-ジオン (36.0mg)のテトラヒドロフラン(6.0ml)溶液を加え、攪拌した。反応液にビス(シクロペンタジエニル)ジルコニウム(IV)クロリドヒドリド(75.0mg)を追加し、20時間攪拌した。室温下、反応液に2N塩酸(1.0mL)を加えた。反応液を3日間攪拌した後、酢酸エチルと水を加え、分層した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1：15)で精製することにより、表題化合物(10.6mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.98 (s, 9H), 1.34 - 1.47 (m, 3H), 1.58 - 1.70 (m, 5H), 2.09 - 2.28 (m, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 1H), 2.65 - 2.69 (m, 2H), 2.76 - 2.89 (m, 2H), 2.93 - 3.03 (m, 2H), 3.49 (d, J=5.64Hz, 2H), 4.76 - 4.70 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 5.89 (d, J=1.21Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.20 (dd, J=8.06, 1.61Hz, 1H), 7.34 (d, J=1.61Hz, 1H)
【０３８４】
第11工程
3-[(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-4-メチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ピリミジン-5-イル]-シクロブタン酸
【化２３５】
2020200339.tif 000306
(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1-(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-5-(3-ヒドロキシメチル-シクロブチル)-4-メチル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン (10.6mg)をクロロホルム(0.5ml)と混合し、氷冷下、デス-マーチン（Dess-Martin）試薬(15.9mg)を加えた。氷冷下、反応液を20分間攪拌した後、10wt/v%亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えた。分層した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣をt-ブタノール(0.7mL)とアセトニトリル(1.4mL)に混合し、室温下、1Mリン酸二水素ナトリウム水溶液(0.22mL)、2-メチル-2-ブテン、亜塩素酸ナトリウム(3.8mg)の水溶液(0.25mL)を加えた。室温下、反応液を15.5時間攪拌した後、10wt/v%亜硫酸ナトリウム水溶液、2N塩酸を順次加え、酢酸エチルを加えた。分層した後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：クロロホルム＝1：10)で精製することにより、表題化合物(7.5mg)を得た。
【０３８５】
実施例258
第1工程
1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-3-イソプロピル-シクロブタノール
【化２３６】
2020200339.tif 000307
4-ブロモ-2-クロロ-1-ヨードベンゼン(3.68g)をテトラヒドロフラン(17.8mL)に混合した。-30℃にて、反応液に2M イソプロピルマグネシウムクロリド/テトラヒドロフラン(5.8mL)を滴下し、反応液を-30℃で40分撹拌した。反応液に0.6M ランタンクロリド ビス(リチウムクロリド)錯体/テトラヒドロフラン(4.5mL)を滴下、続いて3-イソプロピル-シクロブタノン(1.00g)をテトラヒドロフラン(8.9mL)に混合した溶液を滴下し、反応液を-30℃で4時間撹拌した。反応液に20% 塩化アンモニウム水溶液を加えた後、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を20% 塩化アンモニウム水溶液、水、20% 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン=0：100→10：90)で精製することにより、表題化合物(2.72g)をシス体とトランス体の混合物として得た。
【０３８６】
第2工程
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3-イソプロピル-シクロブタ-1-エニル)-ベンゼン
【化２３７】
2020200339.tif 000308
1-(4-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-3-イソプロピル-シクロブタノール(2.42g)及びペンタフルオロアニリニウムトリフルオロメタンスルホナート(133mg)をトルエン(16.0mL)に混合した。反応液を80℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(2.02g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.95 (d, J=6.70Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.47Hz, 3H), 1.59 - 1.68 (m, 1H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.91 (dd, J=12.72, 4.39Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.32Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.32, 1.97Hz, 1H), 7.50 (d, J=1.97Hz, 1H)
【０３８７】
第3工程
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3-イソプロピル-シクロブチル)-ベンゼン
【化２３８】
2020200339.tif 000309
4-ブロモ-2-クロロ-1-(3-イソプロピル-シクロブタ-1-エニル)-ベンゼン(2.02g)をテトラヒドロフラン(10.0mL)およびメタノール(10.0mL)の混合液に混合した。反応液に5w/w% ロジウム/活性炭(203mg)を加え、1atmの水素ガス雰囲気下、反応液を3時間撹拌した。ロジウム/活性炭を濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(1.94g)を得た。シクロブタン環上の置換基の相対配置は、NOESY測定によりcis配置と推定した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.83 (d, J=6.70Hz, 6H), 1.37 - 1.46 (m, 1H), 1.59 - 1.68 (m, 2H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 2.46 - 2.54 (m, 2H), 3.39 - 3.48 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.27Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.27, 2.03Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.03Hz, 1H)
【０３８８】
第4工程
1-[3-クロロ-4-(3-イソプロピル-シクロブチル)-フェニル]-エタノン
【化２３９】
2020200339.tif 000310
アルゴンガス雰囲気下、4-ブロモ-2-クロロ-1-(3-イソプロピル-シクロブチル)-ベンゼン(1.85g)、酢酸パラジウム(30mg)および1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(103mg)を2-エトキシエタノール(13.0mL)に混合した。反応液を室温で10分撹拌した後、反応液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.8mL)及びエチレングリコールモノビニルエーテル(1.8mL)を加えた。この反応液を145℃で2.5時間撹拌した。氷冷下、反応液に6M 塩酸(3.2mL)を加え、反応液を室温で終夜撹拌した。反応液に水を加えた後、tert-ブチルメチルエーテルで抽出した。有機層を水、25% 塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン=0：100→10：90)で精製することにより、表題化合物(1.24g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 (d, J=6.70Hz, 6H), 1.43 (d, J=34.91Hz, 1H), 1.70 (d, J=36.07Hz, 2H), 1.94 (d, J=42.08Hz, 1H), 2.54 - 2.58 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 1H), 7.35 (d, J=7.98Hz, 1H), 7.80 (dd, J=7.98, 1.74Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.74Hz, 1H)
【０３８９】
第5工程
3-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3-イソプロピル-シクロブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-プロピオン酸
【化２４０】
2020200339.tif 000311
1-[3-クロロ-4-(3-イソプロピル-シクロブチル)-フェニル]-エタノンを原料として実施例87(光学活性スルフィンアミドを用いた製造法)第5から第11工程と同様に反応を実施することにより、表題化合物(73mg)を得た。
【０３９０】
実施例271
(第1工程)
4-(3,3-ジメチル-ブチ-1-イニル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸
【化２４１】
2020200339.tif 000312
アルゴンガス雰囲気下、4-ブロモ-3-トリフルオロメチル-安息香酸(5.2g)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(678mg)およびヨウ化銅(185mg)をN-メチルピロリドン(32mL)に混合した。反応系内を真空にし、アルゴン置換する操作を三回繰り返した後、ジイソプロピルアミン(10.9mL)、3,3-ジメチル-ブタ-1-イン(3.55mL)を加えた。反応液を60℃で終夜撹拌した後、室温まで昇温し反応液にトルエン(30mL)を加えた。その後2M水酸化ナトリウム水溶液(12mL)、水を加えトルエンで抽出した。得られた水層に6M塩酸水溶液(20mL)を加え酸性にし、酢酸エチルを加え分層した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール=90：10)にて精製した。得られた固体にヘキサンを加え、得られたスラリーを攪拌した後ろ取し、表題化合物(2.4g)を得た。さらに、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝1：9→10：0）で精製することにより、表題化合物(1.47g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.33 (s, 9H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 8.12 - 8.17 (m, 1H), 8.32 - 8.35 (m, 1H)
【０３９１】
(第2工程)
4-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸
【化２４２】
2020200339.tif 000313
4-(3,3-ジメチル-ブチ-1-イニル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸(3.9g)をメタノール(40mL)に混合した。混合液に5w/w％ 白金/活性炭(1.16g)を加え、1気圧の水素ガス雰囲気下、反応液を二日間終夜撹拌した。反応液から白金/活性炭を濾去後、濾液を減圧濃縮し表題化合物(7.32g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 1.44 - 1.52 (m, 2H), 2.76 - 2.84 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 8.12 - 8.18 (m, 1H), 8.34 (brs, 1H)
【０３９２】
(第3工程)
4-(3,3-ジメチル-ブチル)-N-メトキシ-N-メチル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド
【化２４３】
2020200339.tif 000314
4-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-トリフルオロメチル-安息香酸粗生成物(3.78g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.48g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(211mg)および炭酸水素ナトリウム(1.28g)をN,N-ジメチルホルムアミド(22mL)に混合した。その後WSC・HCl(3.04g)を加え、室温で3時間撹拌後終夜室温静置をした。反応液に水、ヘキサン、酢酸エチルを加え分層した後、水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を変性エタノール溶液で共沸した後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン＝8：92→1：1)で精製することにより、表題化合物（4.29g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.96 (s, 9H), 1.44 - 1.50 (m, 2H), 2.72 - 2.79 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.76 - 7.81 (m, 1H), 7.95 - 7.98 (m, 1H)
【０３９３】
(第4工程)
1-[4-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-エタノン
【化２４４】
2020200339.tif 000315
4-(3,3-ジメチル-ブチル)-N-メトキシ-N-メチル-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド(4.29g)をテトラヒドロフラン(25mL)に混合した。氷冷下、反応液に0.91M メチルマグネシウムブロミド/テトラヒドロフラン溶液(22.3mL)を滴下し、反応液を氷冷下40分撹拌した。氷冷下、反応液に1M 塩酸(32mL)、水を滴下し、ついで酢酸エチルを加えた。混合液を分層した後、水層を酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去後、濾液を減圧濃縮し表題化合物(3.6g)を得た。
【０３９４】
(第5工程)
4-{(S)-4-[4-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-安息香酸
【化２４５】
2020200339.tif 000316
1-[4-(3,3-ジメチル-ブチル)-3-トリフルオロメチル-フェニル]-エタノンを原料として実施例87(光学活性スルフィンアミドを用いた製造法)の第5から第11工程と同様に反応を実施することにより、表題化合物(29mg)を得た。
【０３９５】
実施例281
第1工程
(R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1,3-ジメチル-ブチルアミン
【化２４６】
2020200339.tif 000317
実施例159（光学活性スルフィンアミドを用いた製造法）の第1から第2工程に準じて製造した(R)-3-アミノ-3-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-イソプロピル-ブタン-1-オール(1.98g)をジメチルホルムアミド(50ml)と混合し、この混合液に氷冷下、クロロ-t-ブチルジフェニルシラン(2.36ml)とイミダゾール(620mg)を混合した。反応液を室温下、20時間攪拌した。反応液へ酢酸エチルと水を加え、分層した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：n-ヘキサン)で精製することにより、表題化合物(2.77g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.79 (d, J=7.25Hz, 3H), 0.81 (d, J=7.25Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.06 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 1.43 - 1.47 (m, 2H), 1.68 - 1.75 (m, 1H), 1.79 - 1.82 (m, 1H), 2.62 - 2.67 (m, 2H), 3.81 (d, J=5.24Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 7H), 7.69 - 7.66 (m, 4H)
【０３９６】
第2工程
6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-ニコチン酸  メチルエステル
【化２４７】
2020200339.tif 000318
6-アミノ-ニコチン酸  メチルエステル(100mg)をジクロロメタン(5.0mL)とテトラヒドロフラン(3.0mL)と混合した。この混合液へ氷冷下、クロロギ酸  p-ニトロフェニルエステル(146mg)とピリジン(0.0798mL)を加え、1時間攪拌した。室温下、15分間攪拌した後、固体をろ取した。得られた固体を水、テトラヒドロフラン、n-ヘキサンで順次洗浄した後、減圧乾燥することにより、表題化合物(57.3mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) 3.76 (s, 3H), 6.45 (dd, J=8.87, 0.81Hz, 1H), 6.93 (td, J=6.35, 3.90Hz, 2H), 7.82 (dd, J=8.87, 2.82Hz, 1H), 8.12 (td, J=6.35, 3.90Hz, 2H), 8.50 (dd, J=2.42, 0.81Hz, 1H), 11.04 (s, 1H)
【０３９７】
第3工程
6-(3-{(R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-ニコチン酸  メチルエステル
【化２４８】
2020200339.tif 000319
(R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1,3-ジメチル-ブチルアミン (71.7mg)をクロロホルム(1.5ml)と混合し、この混合液へ室温下、6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-ニコチン酸  メチルエステル (57.3mg)とトリエチルアミン(0.0252ml)を加えた。反応液を60℃で3時間攪拌した後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=20：1)で精製することにより、表題化合物(105mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (s, 9H), 0.99 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.34 - 1.39 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.98 - 2.01 (m, 1H), 2.11 - 2.18 (m, 1H), 2.53 - 2.66 (m, 2H), 3.47 (dd, J=10.88, 4.03Hz, 1H), 3.67 (dd, J=10.88, 8.87Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 6.36 (d, J=8.87Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.06, 1.61Hz, 1H), 7.26 - 7.30 (m, 3H), 7.33 - 7.42 (m, 4H), 7.48 (dd, J=8.06, 1.61Hz, 2H), 7.57 (dd, J=7.66, 1.61Hz, 2H), 8.03 (dd, J=8.87, 2.01Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.01Hz, 1H), 10.05 (s, 1H)
【０３９８】
第4工程
6-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-ニコチン酸  メチルエステル
【化２４９】
2020200339.tif 000320
6-(3-{(R)-2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-ニコチン酸  メチルエステル (105mg)をテトラヒドロフラン(1.0ml)と混合した。この混合液へ室温下、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M テトラヒドロフラン溶液(0.191ml)を加えた。室温下、15時間攪拌した後、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=20：1)で精製することにより、表題化合物(62.0mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.93 (d, J=6.85Hz, 3H), 0.96 (s, 9H), 1.15 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.43 (dd, J=8.87, 8.46Hz, 2H), 1.87 - 1.90 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 2.12 - 2.19 (m, 1H), 2.58 - 2.71 (m, 2H), 3.61 - 3.72 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 6.39 (d, J=8.46Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.05 (dd, J=8.46, 2.42Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.42Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 10.20 (s, 1H)
【０３９９】
第5工程
6-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ニコチン酸  メチルエステル
【化２５０】
2020200339.tif 000321
6-(3-{(R)-1-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-2-ヒドロキシメチル-1,3-ジメチル-ブチル}-ウレイド)-ニコチン酸  メチルエステル (62.0mg)およびヨードベンゼンジアセタート(43.6mg)をジクロロメタン(1.0mL)に混合した。氷冷下、反応液に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン 1-オキシルフリーラジカル(1.9mg)を加え、反応液を室温で18時間撹拌した。氷冷下、反応液にトリフルオロ酢酸(0.0182mL)を加えた後、室温で4.5時間撹拌した。室温下、反応液に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：メタノール=20：1)で精製した。
得られた化合物をクロロホルムと混合し、トリフルオロ酢酸を加えた。反応液を50℃で3.5時間攪拌した後、濃縮した。残渣を酢酸エチルと混合し、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去後、濾液を減圧濃縮し表題化合物(22.5mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.84 (d, J=6.85Hz, 3H), 0.98 (s, 9H), 1.17 (d, J=6.85Hz, 3H), 1.42 - 1.46 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.95 - 2.02 (m, 1H), 2.65 - 2.69 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.22 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.06Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.44 (d, J=2.01Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.87Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.87, 2.42Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.42Hz, 1H)
【０４００】
第6工程
6-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ニコチン酸塩酸塩
【化２５１】
2020200339.tif 000322
6-{(S)-4-[3-クロロ-4-(3,3-ジメチル-ブチル)-フェニル]-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル}-ニコチン酸  メチルエステル (22.5mg)をエタノール(1.0mL)とテトラヒドロフラン(0.25mL)に混合した。室温下、反応液に2M 水酸化ナトリウム水溶液(0.0465mL)を滴下し、反応液を室温で14.5時間撹拌した。反応液へ室温下、2M 塩酸を加え、濃縮した。残渣へ酢酸エチルとメタノールの混合液（酢酸エチル：メタノール=10：1）を加え、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮することにより、表題化合物(22.0mg)を得た。
【０４０１】
実施例263および264
下記反応式により、実施例263および264の化合物を製造した。下記反応式中、3-[(S)-4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-プロピオン酸  エチルエステルは実施例116の第６工程にて合成した。
【化２５２】
2020200339.tif 000323
2020200339.tif 000324
2020200339.tif 000325
2020200339.tif 000326
2020200339.tif 000327
式中、GrubbsCat.2nd（第2世代グラブス触媒）とは(1,3-ビス(2,4,6-トリメチルフェニル)-2-イミダゾリジニリデン)ジクロロ(フェニルメチレン)(トリシクロヘキシルホスフィン)ルテニウムである。
【０４０２】
実施例273
光学活性スルフィン酸を用いて以下のとおり実施例273の化合物を製造した。
【化２５３】
2020200339.tif 000328
2020200339.tif 000329
2020200339.tif 000330
2020200339.tif 000331
2020200339.tif 000332
2020200339.tif 000333
2020200339.tif 000334
2020200339.tif 000335
2020200339.tif 000336
【０４０３】
実施例292
下記反応式により、実施例292の化合物を製造した。
【化２５４】
2020200339.tif 000337
2020200339.tif 000338
2020200339.tif 000339
2020200339.tif 000340
【０４０４】
実施例293および実施例294
実施例116のクライゼン反応を用いた製造法における第10工程で得られるブロモ体と2-メチル-ブタ-3-イン-2-オール（2-Methyl-but-3-yn-2-ol）を用いて、実施例293および実施例294の化合物を製造した。
【化２５５】
2020200339.tif 000341
2020200339.tif 000342
2020200339.tif 000343
2020200339.tif 000344
【０４０５】
実施例296
下記反応式により、実施例296の化合物を製造した。
【化２５６】
2020200339.tif 000345
2020200339.tif 000346
【０４０６】
実施例298
下記反応式により、実施例298の化合物を製造した。下記反応式中、3-[(S)-4-(4-ブロモ-3-クロロ-フェニル)-5-イソプロピル-4-メチル-2-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリミジン-1-イル]-プロピオン酸  エチルエステルは実施例116の第６工程にて合成した。
【化２５７】
2020200339.tif 000347
2020200339.tif 000348
2020200339.tif 000349
【０４０７】
実施例316
(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-酢酸メチルエステル（(3,3-Difluoro-cyclobutyl)-acetic acid methyl ester）を用い、実施例229の製造方法に準じて、以下のとおり実施例316の化合物を製造した。
【化２５８】
2020200339.tif 000350
2020200339.tif 000351
【０４０８】
実施例320
(3,3-ジフルオロ-シクロブチル)-酢酸メチルエステル（(3,3-Difluoro-cyclobutyl)-acetic acid methyl ester）を用い、実施例271の製造方法に準じて、以下のとおり実施例320の化合物を製造した。
【化２５９】
2020200339.tif 000352
2020200339.tif 000353
2020200339.tif 000354
2020200339.tif 000355
【０４０９】
前述の実施例87、実施例116、実施例154、または実施例159の光学活性スルフィン酸アミド（すなわち、(S)-(-)-2-メチル-プロパン-2-スルフィン酸アミド）を用いた製造法に準じて下記実施例の化合物を製造した。
実施例38、実施例113、実施例125、実施例126、
実施例127、実施例137、実施例140、実施例147、
実施例150、実施例157、実施例158、実施例161、
実施例162、実施例163、実施例164、実施例165、
実施例173、実施例175、実施例176、実施例177、
実施例178、実施例179、実施例183、実施例185、
実施例189
さらに、上記の光学活性スルフィン酸アミド反応を用いた製造法に準じて下記実施例の化合物を製造した。
実施例190から実施例357（ただし、実施例190、実施例191、実施例197、実施例198、実施例199、実施例200、実施例205、実施例212、実施例213および実施例312を除く）
【０４１０】
前述の実施例87、実施例116、または実施例130のクライゼン反応を用いた製造法に準じて下記実施例の化合物を製造した。
実施例9、実施例12、実施例13、実施例14、
実施例15、実施例16、実施例17、実施例18、
実施例19、実施例20、実施例21、実施例22、
実施例23、実施例24、実施例25、実施例26、
実施例27、実施例28、実施例29、実施例30、
実施例31、実施例32、実施例33、実施例34、
実施例35、実施例36、実施例37、実施例38、
実施例39、実施例40、実施例41、実施例42、
実施例43、実施例44、実施例45、実施例46、
実施例47、実施例48、実施例49、実施例50、
実施例51、実施例52、実施例53、実施例54、
実施例55、実施例56、実施例57、実施例58、
実施例59、実施例60、実施例61、実施例63、
実施例64、実施例65、実施例66、実施例67、
実施例68、実施例69、実施例70、実施例71、
実施例72、実施例73、実施例74、実施例75、
実施例76、実施例77、実施例78、実施例79、
実施例80、実施例81、実施例82、実施例83、
実施例84、実施例85、実施例86、実施例88、
実施例89、実施例90、実施例91、実施例92、
実施例93、実施例94、実施例95、実施例96、
実施例97、実施例98、実施例99、実施例100、
実施例103、実施例104、実施例105、実施例106、
実施例107、実施例108、実施例109、実施例110、
実施例111、実施例112、実施例114、実施例115、
実施例117、実施例118、実施例119、実施例120、
実施例121、実施例122、実施例123、実施例124、
実施例128、実施例129、実施例131、実施例132、
実施例133、実施例134、実施例135、実施例136、
実施例138、実施例139、実施例141、実施例142、
実施例143、実施例144、実施例145、実施例146、
実施例148、実施例149、実施例151、実施例152、
実施例153、実施例155、実施例156、実施例160、
実施例166、実施例167、実施例168、実施例169、
実施例170、実施例171、実施例172、実施例174、
実施例180、実施例181、実施例182、実施例184、
実施例186、実施例188
さらに、上記のクライゼン反応を用いた製造法に準じて下記実施例の化合物を製造した。
実施例190、実施例191、実施例197、実施例198、
実施例199、実施例200、実施例205、実施例312
【０４１１】
実施例化合物が光学活性体の場合は、まず、ラセミ体である中間体（例えばエチルエステル中間体）のキラルカラム分離精製等により目的とするエナンチオマーを得た。
例えば、以下の例が挙げられる（実施例87・クライゼン反応を用いた製造法の第13、14工程を参照）。
【化２６０】
2020200339.tif 000356
各エナンチオマーの絶対配置は、以下に基づき推定した：
１）光学活性スルフィン酸アミドを用いた製造法で得られた光学活性体と、クライゼン反応を用いた製造法およびキラルカラムを用いた分割操作により得られた光学活性体との間で、キラルカラムの保持時間が一致すること；
２）本願化合物のメチルエステル中間体またはエチルエステル中間体等のキラルカラムの保持時間に一定の規則性があること；
３）本願化合物の各エナンチオマーの生物活性値（試験例１）の強弱に一定の規則性があること；
及び／又は
４）RORγアンタゴニスト活性を有する化合物（本願化合物と同じ4-フェニル-3,4-ジヒドロ-1H-ピリミジン-2-オン骨格を有する類縁化合物）とRORγとの共結晶のX線構造解析の結果。
さらに、実施例化合物や中間体の一部については、単結晶X線構造解析から絶対配置を決定した。
【０４１２】
実施例5に準じて、ビギネリ反応を用いて、下記実施例の化合物を製造した。
実施例1、実施例2、実施例3、実施例4、
実施例6、実施例7、実施例8、実施例10、
実施例11、実施例62、実施例101、実施例102、
実施例187
【０４１３】
以下の表に、上記のようにして製造した実施例化合物の化学構造および構造情報を示す。
なお、表中、i)は実施例化合物の立体化学の説明であり、ii)は実施例化合物における物理データ(キラルカラムの保持時間等）および分析条件、又は実施例化合物のエステル体等の前駆体または中間体における物理データ(キラルカラムの保持時間等）および分析条件を示す。
表中、
「キラルカラムIA-3」はダイセル社製のCHIRALPAK IA-3 0.46cmφ×15cmであり、「キラルカラムIC」はダイセル社製のCHIRALPAK IC 0.46cmφ×25cmであり、「キラルカラムIF-3」はダイセル社製のCHIRALPAK IF-3 0.46cmφ×15cmであり、「キラルカラムAD-3R」はダイセル社製のCHIRALPAKAD-3R 0.46cmφ×15cmであり、「キラルカラムAS-3R」はダイセル社製のCHIRALPAKAS-3R 0.46cmφ×15cmである。
表中、「JAIGEL-ODS-AP-A」は、日本分析工業株式会社の分析カラムJAIGEL-ODS-AP-A, SP-120-10, φ6×25cmである。
表中、例えば「キラルカラムIC, IPA/Hexane＝3/7, 1ml/min, 保持時間8.1min」は、「測定に使用したキラルカラム, 移動相, 流速, 保持時間」を示す。「IPA」はイソプロパノール、「Hex」または「ヘキサン」は、n-ヘキサンである。「TFA」はトリフルオロ酢酸を表す。
表中、例えば「実施例32のメチルエステル体の光学純度は>99％ee」は、「実施例32の合成前駆体であるメチルエステル体において、キラルカラムを用いたHPLC分析をした結果、光学純度が>99％eeであった」ことを意味する。
【化２６１】
2020200339.tif 000357
【０４１４】
下表中、実施例38、87および116のキラルカラムを用いたHPLC分析については、クライゼン反応を用いた製造法により合成されたサンプルを用いて測定した。
ただし、比旋光度測定は、光学活性スルフィン酸アミドを用いた製造法により合成されたサンプルを用いて測定した。
表中、実施例64、実施例278、実施例279および実施例280は、それぞれ互いに異なって以下の異性体化合物のいずれかである。
【化２６２】
2020200339.tif 000358
2020200339.tif 000359
【０４１５】
【表１−１】
2020200339.tif 000360
【表１−２】
2020200339.tif 000361
【表１−３】
2020200339.tif 000362
【表１−４】
2020200339.tif 000363
【表１−５】
2020200339.tif 000364
【表１−６】
2020200339.tif 000365
【表１−７】
2020200339.tif 000366
【表１−８】
2020200339.tif 000367
【表１−９】
2020200339.tif 000368
【表１−１０】
2020200339.tif 000369
【表１−１１】
2020200339.tif 000370
【表１−１２】
2020200339.tif 000371
【表１−１３】
2020200339.tif 000372
【表１−１４】
2020200339.tif 000373
【表１−１５】
2020200339.tif 000374
【表１−１６】
2020200339.tif 000375
【表１−１７】
2020200339.tif 000376
【表１−１８】
2020200339.tif 000377
【表１−１９】
2020200339.tif 000378
【表１−２０】
2020200339.tif 000379
【表１−２１】
2020200339.tif 000380
【表１−２２】
2020200339.tif 000381
【表１−２３】
2020200339.tif 000382
【表１−２４】
2020200339.tif 000383
【表１−２５】
2020200339.tif 000384
【表１−２６】
2020200339.tif 000385
【表１−２７】
2020200339.tif 000386
【表１−２８】
2020200339.tif 000387
【表１−２９】
2020200339.tif 000388
【表１−３０】
2020200339.tif 000389
【表１−３１】
2020200339.tif 000390
【表１−３２】
2020200339.tif 000391
【表１−３３】
2020200339.tif 000392
【表１−３４】
2020200339.tif 000393
【表１−３５】
2020200339.tif 000394
【表１−３６】
2020200339.tif 000395
【表１−３７】
2020200339.tif 000396
【表１−３８】
2020200339.tif 000397
【表１−３９】
2020200339.tif 000398
【０４１６】
【表２−１】
2020200339.tif 000399
【表２−２】
2020200339.tif 000400
【表２−３】
2020200339.tif 000401
【表２−４】
2020200339.tif 000402
【表２−５】
2020200339.tif 000403
【表２−６】
2020200339.tif 000404
【表２−７】
2020200339.tif 000405
【表２−８】
2020200339.tif 000406
【表２−９】
2020200339.tif 000407
【表２−１０】
2020200339.tif 000408
【表２−１１】
2020200339.tif 000409
【表２−１２】
2020200339.tif 000410
【表２−１３】
2020200339.tif 000411
【表２−１４】
2020200339.tif 000412
【表２−１５】
2020200339.tif 000413
【表２−１６】
2020200339.tif 000414
【表２−１７】
2020200339.tif 000415
【表２−１８】
2020200339.tif 000416
【表２−１９】
2020200339.tif 000417
【表２−２０】
2020200339.tif 000418
【表２−２１】
2020200339.tif 000419
【表２−２２】
2020200339.tif 000420
【表２−２３】
2020200339.tif 000421
【表２−２４】
2020200339.tif 000422
【表２−２５】
2020200339.tif 000423
【表２−２６】
2020200339.tif 000424
【表２−２７】
2020200339.tif 000425
【表２−２８】
2020200339.tif 000426
【表２−２９】
2020200339.tif 000427
【０４１７】
下表中、実施例38、87および116の化合物については、クライゼン反応を用いた製造法により合成されたサンプルを用いて測定した。
【表３−１】
2020200339.tif 000428
【表３−２】
2020200339.tif 000429
【表３−３】
2020200339.tif 000430
【表３−４】
2020200339.tif 000431
【表３−５】
2020200339.tif 000432
【表３−６】
2020200339.tif 000433
【表３−７】
2020200339.tif 000434
【表３−８】
2020200339.tif 000435
【表３−９】
2020200339.tif 000436
【表３−１０】
2020200339.tif 000437
【表３−１１】
2020200339.tif 000438
【表３−１２】
2020200339.tif 000439
【表３−１３】
2020200339.tif 000440
【表３−１４】
2020200339.tif 000441
【表３−１５】
2020200339.tif 000442
【表３−１６】
2020200339.tif 000443
【表３−１７】
2020200339.tif 000444
【表３−１８】
2020200339.tif 000445
【表３−１９】
2020200339.tif 000446
【表３−２０】
2020200339.tif 000447
【表３−２１】
2020200339.tif 000448
【表３−２２】
2020200339.tif 000449
【表３−２３】
2020200339.tif 000450
【表３−２４】
2020200339.tif 000451
【表３−２５】
2020200339.tif 000452
【表３−２６】
2020200339.tif 000453
【表３−２７】
2020200339.tif 000454
【表３−２８】
2020200339.tif 000455
【表３−２９】
2020200339.tif 000456
【表３−３０】
2020200339.tif 000457
【表３−３１】
2020200339.tif 000458
【表３−３２】
2020200339.tif 000459
【表３−３３】
2020200339.tif 000460
【表３−３４】
2020200339.tif 000461
【表３−３５】
2020200339.tif 000462
【表３−３６】
2020200339.tif 000463
【表３−３７】
2020200339.tif 000464
【表３−３８】
2020200339.tif 000465
【表３−３９】
2020200339.tif 000466
【表３−４０】
2020200339.tif 000467
【表３−４１】
2020200339.tif 000468
【０４１８】
【表４−１】
2020200339.tif 000469
【表４−２】
2020200339.tif 000470
【表４−３】
2020200339.tif 000471
【表４−４】
2020200339.tif 000472
【表４−５】
2020200339.tif 000473
【表４−６】
2020200339.tif 000474
【表４−７】
2020200339.tif 000475
【表４−８】
2020200339.tif 000476
【表４−９】
2020200339.tif 000477
【表４−１０】
2020200339.tif 000478
【表４−１１】
2020200339.tif 000479
【表４−１２】
2020200339.tif 000480
【表４−１３】
2020200339.tif 000481
【表４−１４】
2020200339.tif 000482
【表４−１５】
2020200339.tif 000483
【表４−１６】
2020200339.tif 000484
【表４−１７】
2020200339.tif 000485
【表４−１８】
2020200339.tif 000486
【表４−１９】
2020200339.tif 000487
【表４−２０】
2020200339.tif 000488
【表４−２１】
2020200339.tif 000489
【表４−２２】
2020200339.tif 000490
【表４−２３】
2020200339.tif 000491
【表４−２４】
2020200339.tif 000492
【表４−２５】
2020200339.tif 000493
【表４−２６】
2020200339.tif 000494
【表４−２７】
2020200339.tif 000495
【表４−２８】
2020200339.tif 000496
【表４−２９】
2020200339.tif 000497
【表４−３０】
2020200339.tif 000498
【表４−３１】
2020200339.tif 000499
【表４−３２】
2020200339.tif 000500
【０４１９】
本発明の製剤例としては、下記の製剤が挙げられる。しかしながら、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例1（カプセルの製造）
1) 実施例1の化合物                         30 mg
2) 微結晶セルロース                        10 mg
3) 乳糖                                    19 mg
4) ステアリン酸マグネシウム                 1 mg
1)、2)、3)及び4)を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
【０４２０】
製剤例2（錠剤の製造）
1) 実施例1の化合物                         10 g
2) 乳糖                                    50 g
3) トウモロコシデンプン                    15 g
4) カルメロースカルシウム                  44 g
5) ステアリン酸マグネシウム                 1 g
1)、2)及び3)の全量及び30 gの4)を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に14 gの4)及び1 gの5)を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、1錠あたり実施例1の化合物10 mgを含有する錠剤1000錠を得る。
【０４２１】
試験例１
本発明の代表的化合物についてその薬理作用を調べた。
【０４２２】
インビトロにおけるRORγ転写活性阻害測定
被験物質のRORγ転写活性阻害作用は、以下のレポータージーンアッセイを用いて評価した。
ヒトRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_005060.3）、並びにマウスRORγ（ジーンバンク（Genbank）登録番号NM_011281.2）の配列情報を基に、ヒトおよびマウスRORγのリガンド結合部位（Ligand Binding Domain(LBD)）に当たるcDNAを取得した（LBD配列：ヒトRORγの場合、253番目セリン残基から518番目リジン残基まで；マウスRORγの場合、251番目イソロイシン残基から516番目リジン残基まで）。
ヒトおよびマウスRORγのLBD cDNAをGAL4 DNA結合ドメイン融合タンパク発現ベクターであるpFA-CMVベクター（Strategene社）に挿入した。以後、構築したプラスミドは、それぞれGAL4-hRORγプラスミド、GAL4-mRORγプラスミドと呼ぶ。
GAL4-hRORγプラスミド、或いはGAL4-mRORγプラスミドを、GAL4依存的にホタルルシフェラーゼを発現するレポータープラスミドであるpG5-Luc（Promega社）と共にチャイニーズハムスター卵巣細胞（CHO細胞）に一過性に導入した。
GAL4-hRORγプラスミド、又はGAL4-mRORγプラスミドとpG5-LucプラスミドのCHO細胞への導入は、TransIT（登録商標）CHO transfection reagent（Mirus社）を用いた。試験前日に、10％(v/v)ウシ胎児血清を含むHAM F-12 Nutrient培地でCHO細胞を懸濁して6×106細胞ずつ、175 cm2細胞培養用フラスコに播種した。15mLチューブ内で、54μLのTransIT（登録商標）-CHO Reagentを1.16mLのウシ胎児血清を含まないHAM F-12 Nutrient培地に加えた。この溶液をよく混和して、室温にて10分間インキュベーションした。これに、400ngのGAL4-hRORγプラスミド、9000ngのpG5-Lucプラスミド、8600ngのpcDNA3プラスミドを含んだプラスミド溶液36μLを加えて穏やかに混和した。なお、マウスアッセイの場合、250ngのGAL4-mRORγプラスミド、9000ngのpG5-Lucプラスミド、8750ngのpcDNA3プラスミドを含んだプラスミド溶液を代わりに添加した。混合液を室温10分間インキュベーションした。CHO Mojo Reagentを9μLずつ各チューブに添加して、穏やかに混和した。チューブを室温10分間インキュベーションした。作製したトランスフェクション試薬溶液を細胞に添加した。37℃、5％CO2にて4時間培養後、トリプシン処理によって、プラスミド導入CHO細胞を回収した。10％(v/v)ウシ胎児血清を含むHAM F-12 Nutrient培地に細胞を懸濁して、8,000cells/50μL/wellずつ384穴白色プレートに播種した。プレートは、1時間室温にて静置後、37℃、5％CO2にてさらに3時間培養した。被験物質は、10mMの濃度でジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解し、使用直前に培地で希釈して任意の8用量で細胞に添加した。最終のDMSO濃度は0.2％(v/v)とした。被験物質添加後、細胞は37℃、5％CO2にて2日間培養した。
細胞生存率は、Resazurin (invitrogen社)による蛍光法を用いて測定した。被験物質添加2日後に、Resazurinを20μMになるように培地で希釈した。希釈したResazurin溶液を10μLずつ384穴プレートに添加した。添加後すぐに、励起波長570nmを用いて615nmの蛍光を測定した（0時間値）。37℃、5％CO2にて2時間培養後、再度、励起波長570nmを用いて615nmの蛍光を測定した（2時間値）。測定した2時間値から0時間値を差し引いた蛍光カウント（2h-0h）を算出した。なお、被験物質処理後の細胞生存率は、0.2％DMSOのみで処理した細胞の蛍光カウント(2h-0h)を100％とした％-of-controlで表現した。70％以下の細胞生存率を示した場合、被験物質が細胞毒性を有すると判断した。
RORγ転写活性は、SteadyLite HTS Reporter Gene Assay System (Perkin Elmer社)を用いて、細胞中のルシフェラーゼ活性を指標に測定した。StedyLite試薬をExtension試薬（10mM Tricine、0.2％(w/v)ウシ血清アルブミン、0.02％(v/v) Tween-20）で5倍希釈してルシフェラーゼ基質溶液を作製した。Resazurinによる細胞生存率測定後、プレート内の培地を除去してルシフェラーゼ基質溶液を添加した。室温で10分間インキュベーションした後、マイクロプレートリーダーを用いて、各ウェルの発光を測定した。0.2％DMSOのみで処理した溶媒対照ウェルの発光カウントを100％として、被験物質処理後のルシフェラーゼ活性を％-of-controlとして算出した。被験物質のEC50値は、GraphPad Prismを用いたカーブフィッティングで算出した。なお、細胞毒性を有する濃度での発光カウントは、データ解析から除外した。
結果を以下の表に示す。
なお、表中の(％)は0.2％DMSOのみで処理した溶媒対照を100％とした時の化合物処理後の活性を％ of controlとして算出した値である。
【０４２３】
下表中、実施例38、87および116の化合物については、クライゼン反応を用いた製造法により合成されたサンプルを用いて測定した。
【表５−１】
2020200339.tif 000501
【表５−２】
2020200339.tif 000502
【表５−３】
2020200339.tif 000503
【表５−４】
2020200339.tif 000504
【表５−５】
2020200339.tif 000505
【表５−６】
2020200339.tif 000506
【表５−７】
2020200339.tif 000507
【０４２４】
【表６−１】
2020200339.tif 000508
【表６−２】
2020200339.tif 000509
【表６−３】
2020200339.tif 000510
【表６−４】
2020200339.tif 000511
【表６−５】
2020200339.tif 000512
【表６−６】
2020200339.tif 000513
【産業上の利用可能性】
【０４２５】
式[I]の化合物またはその製薬上許容される塩は、自己免疫疾患（関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病等）、アレルギー性疾患（喘息等）、ドライアイ、線維症（肺線維症および原発性胆汁性肝硬変等）および代謝性疾患（糖尿病等）の治療または予防に有用である。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月29日(2020.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式[IV-B-K]：
2020200339.tif 000538
[式中、
R1は
C4-8アルキル、
1個のトリフルオロメチルで置換されたC3-7アルキル、
グループXa1より選択される1個の置換基で置換されたC1-5アルキル、
C3-6アルコキシ、
1個のトリフルオロメチルで置換されたC2-7アルコキシ、
グループXa2より選択される1個の置換基で置換されたC1-3アルコキシ、
C4-6シクロアルキル、
同一または異なった1個から2個のC1-5アルキルで置換されたC3-6シクロアルキル、
同一または異なった1個から2個のC1-4アルキルで置換されてもよいC5-6シクロアルケニル、
同一または異なった1個から2個のC1-3アルキルで置換されてもよいシクロヘキシリデンメチル、
テトラヒドロピラン-4-イリデンメチル、
同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、または
同一の1個から2個のハロゲンで置換されたC5-6シクロアルケニルであり；
グループXa1は、
(a)同一または異なった1個から3個のC1-5アルキルで置換されてもよいC3-6シクロアルキル、
(b)同一または異なった1個から2個のハロゲンで置換されたC3-6シクロアルキル、
(c)フェニル、
(d)C2-4アルコキシ、
(e)トリメチルシリル、
(f)カルボキシ、および
(g)テトラヒドロピラン-4-イルであり；
グループXa2は、
(a)C3-6シクロアルキル、
(b)フェニル、および
(c)C1-4アルコキシであり；
R2はフルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルであり；
R3は1個のヒドロキシで置換されてもよいC1-6アルキル、
1個のC1-4アルコキシで置換されたC1-6アルキル、または
グループXbより選択される同一または異なった1個から3個の置換基で置換されてもよいC3-6シクロアルキルであり；
グループXbは、
(a)ハロゲン、
(b)C1-6アルキル、
(c)1個のヒドロキシで置換されたC1-3アルキル、
(d)1個のC1-3アルコキシで置換されたC1-3アルキル、および
(e)C1-3アルコキシであり；
nは、0、1または2の整数であり、nが2である場合、R2は互いに異なってもよい]
で表される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩と、製薬上許容される担体とを含む、RORγアンタゴニスト。
【請求項４】
請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤。
【請求項５】
疾患が自己免疫疾患である、請求項４記載の治療剤または予防剤。
【請求項６】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項５記載の治療剤または予防剤。
【請求項７】
疾患が代謝性疾患である、請求項４記載の治療剤または予防剤。
【請求項８】
代謝性疾患が糖尿病である、請求項７記載の治療剤または予防剤。
【請求項９】
治療上有効量の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、RORγを阻害する方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患を治療または予防する方法。
【請求項１１】
疾患が自己免疫疾患である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
疾患が代謝性疾患である、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
代謝性疾患が糖尿病である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
RORγアンタゴニストを製造するための請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１６】
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤を製造するための請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
疾患が自己免疫疾患である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
疾患が代謝性疾患である、請求項１６記載の使用。
【請求項２０】
代謝性疾患が糖尿病である、請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
RORγアンタゴニストとして使用するための請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２２】
自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ドライアイ、線維症および代謝性疾患からなる群から選択される疾患の治療剤または予防剤として使用するための請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
疾患が自己免疫疾患である、請求項２２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２４】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患（クローン病および潰瘍性大腸炎等）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎、ぶどう膜炎、リウマチ性多発性筋痛症、I型糖尿病および移植片対宿主病からなる群から選択される、請求項２３記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２５】
疾患が代謝性疾患である、請求項２２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２６】
代謝性疾患が糖尿病である、請求項２５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。