(57)【要約】      （修正有）【課題】疾患（例えば、神経変性疾患）の処置のための新規化合物の提供。【解決手段】式Ｉ−Ｉの化合物及び実施態様及びその塩。2020079264.tif 000440（Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり、Ｘ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ４であり、Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり、Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールであり、Ｃｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールである。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ−Ｉ）：
【化１８１】
2020079264.tif 000434
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール、−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、＝Ｏからなる群より選択され、そしてＬ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルケニレン、Ｃ１−４アルキニレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン及びＣ１−４ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ４は、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−ＳＦ５からなる群より選択されるＲＲ４置換基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒ１及びＲ４は、一緒になって、５〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリール、−（ＬＡ）０−１−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＳＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）及び−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）からなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＡは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＡは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択されるＲＲＡ置換基で場合により置換されており；そして
Ｃｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｃｙは、炭素又はヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＣｙ）０−１−フェニル、−（ＬＣｙ）０−１−ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＳＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）及び−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲＣｃ）からなる群より選択されるＲＣｙ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＣｙは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲＣａ及びＲＲＣｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲＣｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＣｙは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＣｙ置換基で場合により置換されている］で示される化合物又はその塩。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化１８２】
2020079264.tif 000435
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール、−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、＝Ｏからなる群より選択され、そしてＬ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルケニレン、Ｃ１−４アルキニレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン及びＣ１−４ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ４は、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−ＳＦ５からなる群より選択されるＲＲ４置換基で場合により置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリール、−（ＬＡ）０−１−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＳＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）及び−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）からなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＡは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＡは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択されるＲＲＡ置換基で場合により置換されており；そして
Ｃｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃｙは、炭素又はヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＣｙ）０−１−フェニル、−（ＬＣｙ）０−１−ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＳＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）及び−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲＣｃ）からなる群より選択されるＲＣｙ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＣｙは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲＣａ及びＲＲＣｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲＣｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＣｙは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＣｙ置換基で場合により置換されている］で示される化合物としてさらに定義される、請求項１記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
Ａ又はＣｙのいずれかが、多環式炭素環又は多環式複素環である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が、Ｎである、請求項１、２又は３記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１が、Ｃ−Ｒ４である、請求項１、２又は３記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ２が、Ｎである、請求項１、２、３、４又は５記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２が、Ｃ（Ｈ）である、請求項、１、２、３、４又は５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール及び−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項１、２、３、５、６又は７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｏ）−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル及び−（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項１、２、３、５、６、７又は８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、メチル、モノフルオロメチルジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される、請求項１、２、３、５、６、７、８又は９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、各々水素である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ及びＣｙが、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−トリシクロ［３．３．１．１−３，７］デカン、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２−ジオキシド、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール及び２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２又は１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４又は１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、メチル、エチル、イソプロピル、
【化１８３】
2020079264.tif 000436
からなる群より選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃｙが、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、２−アザ−トリシクロ［３．３．１．１−３，７］デカン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、シクロブタン、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２−ジオキシド、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｃｙが、アゼチジン、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３，１４、１５、１６、１７又は１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｃｙが、以下：
【化１８４】
2020079264.tif 000437
からなる群より選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリールからなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＡが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＣＨ２−、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−からなる群より選択され；ここで、前記３〜８員シクロアルキルが、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され；ここで、前記３〜８員ヘテロシクロアルキルが、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され；ここで、前記５〜６員ヘテロアリールが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され；ここで、前記Ｃ６アリールが、フェニルであり；そしてここで、ＲＡが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で場合により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｃｙが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ６アリールからなる群より選択される１〜５個のＲＣｙ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＣｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＣＨ２−、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−からなる群より選択され；ここで、前記３〜８員シクロアルキルが、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され；ここで、前記３〜８員ヘテロシクロアルキルが、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され；ここで、前記５〜６員ヘテロアリールが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され；ここで、前記Ｃ６アリールが、フェニルであり；そしてここで、ＲＣｙが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＣｙ置換基で場合により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３、シクロプロピルメチル、ＣＦ３及びブチルからなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されている、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、１９、２０、２１又は２２記載の化合物。
【請求項２４】
化合物が、以下：
【化１８５】
2020079264.tif 000438
からなる下位式より選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２又は２３記載の化合物。
【請求項２５】
化合物が、以下：
【化１８６】
2020079264.tif 000439
からなる下位式より選択され、式中、ＲＣｙは、もし存在する場合は、Ｃｙ環の炭素又は窒素原子に結合されている水素原子と置き換わるものである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２又は２３記載の化合物。
【請求項２６】
表１に記載されている通りの群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５又は２６記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、該ＣＮＳニューロンに式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
ＣＮＳニューロンに投与することが、インビトロで実施される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
薬剤の投与後、ＣＮＳニューロンをヒト患者に移植するか又は埋め込むことをさらに含む、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
ＣＮＳニューロンが、ヒト患者内に存在する、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
ＣＮＳニューロンに投与することが、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの前記化合物の投与を含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
ＣＮＳニューロンに投与することが、非経口的、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内  間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる、請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
１種以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３５】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物の投与が、ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性及び／又はＪＮＫ発現における減少をもたらす、請求項２８記載の方法。
【請求項３６】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物の投与が、ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／又はｃＪｕｎ発現の減少をもたらす、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物の投与が、ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／又はｐ３８発現における減少をもたらす、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
神経変性疾患又は状態を有するか又はそれを発生するリスクがある患者内の中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉ−Ｉもしくは式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
【請求項３９】
神経変性疾患又は状態の１つ以上の症状をそれを患っている患者において減少させるか又は防ぐための方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉ−Ｉもしくは式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
神経変性疾患又は状態の進行をそれを患っている患者において抑えるための方法であって、前記患者に、治療有効量の式Ｉ−Ｉもしくは式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法。
【請求項４１】
神経変性疾患又は状態が：アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン−バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合、重金属、工業溶剤、薬剤及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は萎縮型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎からなる群より選択される、請求項４０記載の方法。
【請求項４２】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物が、１種以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される、請求項４０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年５月１日に出願された米国仮特許出願第６１／８１７，９６６号の恩典を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防のために有用な有機化合物、特に、神経変性疾患及び障害を処置するために有用なＤＬＫの阻害剤に関する。
【０００３】
発明の背景
ニューロン又は軸索変性は、神経系の適切な発達に中心的な役割を果たし、そして例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、緑内障、アルツハイマー病、及びパーキンソン病、ならびに脳及び脊髄に対する外傷性損傷を含む多くの神経変性疾患の特徴である。参照により本明細書に組み入れられる最近の特許公報、国際公開公報第２０１１／０５０１９２号は、神経細胞死を引き起こす、ＭＡＰ３Ｋ１２とも称されるデュアルロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）の役割を説明している。神経変性疾患及び損傷は、患者及び介護者を打ちのめしており、そして大きな経済的負担をももたらし、年間コストは、現在、米国国内だけで数千億ドルを超える。これらの疾患及び状態のための最新の処置は、不十分である。これらの疾患によって作り出される問題の緊急性に加えて、多くのこのような疾患は、年齢関連性であり、したがってこれらの発生率は、人口動態が変化するにつれて急速に増加しているという事実がある。例えば、ニューロン中のＤＬＫの阻害によることを含む、神経変性疾患及び神経系損傷を処置するための効果的なアプローチの開発の大きな必要性が存在する。
【０００４】
発明の概要
一態様において、本発明は、式Ｉ−Ｉ：
【化１】
2020079264.tif 000002
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール、−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、＝Ｏからなる群より選択され、そしてＬ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルケニレン、Ｃ１−４アルキニレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン及びＣ１−４ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ４は、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−ＳＦ５からなる群より選択されるＲＲ４置換基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒ１及びＲ４は、一緒になって、５〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリール、−（ＬＡ）０−１−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＳＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）及び−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）からなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＡは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＡは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択されるＲＲＡ置換基で場合により置換されており；そして
Ｃｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｃｙは、炭素又はヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＣｙ）０−１−フェニル、−（ＬＣｙ）０−１−ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＳＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）及び−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲＣｃ）からなる群より選択されるＲＣｙ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＣｙは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲＣａ及びＲＲＣｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲＣｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＣｙは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＣｙ置換基で場合により置換されている］で示される化合物又はその塩を提供する。
【０００５】
一態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2020079264.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール、−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、＝Ｏからなる群より選択され、そしてＬ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルケニレン、Ｃ１−４アルキニレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン及びＣ１−４ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ４は、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−ＳＦ５からなる群より選択されるＲＲ４置換基で場合により置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリール、−（ＬＡ）０−１−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＳＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）及び−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）からなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＡは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＡは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択されるＲＲＡ置換基で場合により置換されており；そして
Ｃｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃｙは、炭素又はヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＣｙ）０−１−フェニル、−（ＬＣｙ）０−１−ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＳＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）及び−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲＣｃ）からなる群より選択されるＲＣｙ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＣｙは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲＣａ及びＲＲＣｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲＣｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＣｙは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＣｙ置換基で場合により置換されている］で示される化合物又はその塩を提供する。
【０００６】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａ又はＣｙのいずれかは、多環式炭素環又は多環式複素環である。
【０００７】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａ又はＣｙのいずれかは、架橋二環式炭素環又は架橋二環式複素環である。
【０００８】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａ又はＣｙのいずれかは、Ｃ連結した炭素環又はＣ連結した複素環である。
【０００９】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｘ１は、Ｎである。
【００１０】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｘ１は、Ｃ−Ｒ４である。
【００１１】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｘ２は、Ｎである。
【００１２】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｘ２は、Ｃ（Ｈ）である。
【００１３】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール及び−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００１４】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｏ）−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル及び−（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００１５】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｒ４は、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される。
【００１６】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｒ４は、（Ｌ２）０−１−フェニル、−（Ｌ２）０−１−ピリジル、−（Ｌ２）０−１−ピリミジニル、−（Ｌ２）０−１−ピラジニル、−（Ｌ２）０−１−ピリダジニル、−（Ｌ２）０−１−ピロリル、−（Ｌ２）０−１−ピラゾリル、−（Ｌ２）０−１−イミダゾリル、−（Ｌ２）０−１−チエニル、−（Ｌ２）０−１−チアゾリル及び−（Ｌ２）０−１−チアジアゾリル、−（Ｌ２）０−１−トリアゾロイル（-(L2)0-1-triazoloyl）、−（Ｌ２）０−１−オキサゾリル、−（Ｌ２）０−１−オキサジアゾリル、−（Ｌ２）０−１−フラニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００１７】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｒ４は、−（Ｌ２）０−１−フェニル及び−（Ｌ２）０−１−ピリジニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００１８】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで前記フェニル環は、場合により置換されている。
【００１９】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される。
【００２０】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々水素である。
【００２１】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａ及びＣｙは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−トリシクロ［３．３．１．１−３，７］デカン、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２−ジオキシド、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００２２】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａは、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール及び２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００２３】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａは、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００２４】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａは、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００２５】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａは、メチル、エチル、イソプロピル、
【化３】
2020079264.tif 000004
からなる群より選択される。
【００２６】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｃｙは、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、２−アザ−トリシクロ［３．３．１．１−３，７］デカン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、シクロブタン、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン ２，２−ジオキシド、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００２７】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｃｙは、アゼチジン、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている。
【００２８】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｃｙは、３〜１２員炭素環又はＣ連結した３〜１２員複素環であり、そしてＸ２は、Ｃ（Ｈ）である。
【００２９】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｃｙは、以下：
【化４】
2020079264.tif 000005
からなる群より選択される。
【００３０】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａは、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ジアルキルアミノであり、そして、場合により置換されている。
【００３１】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａは、メチル又はエチルである。
【００３２】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｃｙは、Ｃ１−６アルキルであり、そして場合により置換されている。
【００３３】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリールからなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＡは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＣＨ２−、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−からなる群より選択され；ここで、前記３〜８員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され；ここで、前記３〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され；ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され；ここで、前記Ｃ６アリールは、フェニルであり；そしてここで、ＲＡは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で場合により置換されている。
【００３４】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｃｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ６アリールからなる群より選択される１〜５個のＲＣｙ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＣｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＣＨ２−、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−からなる群より選択され；ここで、前記３〜８員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され；ここで、前記３〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され；ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され；ここで、前記Ｃ６アリールは、フェニルであり；そしてここで、ＲＣｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＣｙ置換基で場合により置換されている。
【００３５】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ｃｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、２，３−ジフルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−フルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、３−フルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、３，５−ジフルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、３−フルオロ−４−メチル−フェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、２，５−ジフルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、オキセタン、オキセタン−３−イル、チアゾール、チアゾール−２−イル、−ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＦ３ＣＨ２−、（ＨＯ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル、エチル及びメチルからなる群より選択される１〜５個のＲＣｙ置換基で場合により置換されている。
【００３６】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３、シクロプロピルメチル、ＣＦ３及びブチルからなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されている。
【００３７】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、前記化合物は、以下：
【化５】
2020079264.tif 000006
からなる下位式より選択される。
【００３８】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、前記化合物は、以下：
【化６】
2020079264.tif 000007
からなる下位式より選択される。
【００３９】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として、前記化合物は、以下：
【化７】
2020079264.tif 000008
からなる下位式より選択され、
式中、ＲＣｙは、もし存在する場合は、Ｃｙ環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである。
【００４０】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、又は式Ｉ−Ｉの任意の他の実施態様の下位実施態様として：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ４であり；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール及び−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリールからなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基によって、場合により置換されており、ここで、ＬＡは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−，−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＣＨ２−、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−からなる群より選択され；ここで、前記３〜８員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され；ここで、前記３〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され；ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され；ここで、前記Ｃ６アリールは、フェニルであり；そしてここで、ＲＡは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で場合により置換されており；そして
Ａ及びＣｙは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−トリシクロ［３．３．１．１−３，７］デカン、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２−ジオキシド、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群より選択され、そして、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリールからなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基によって、場合により置換されており、ここで、ＬＡは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−，−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＣＨ２−、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−からなる群より選択され；ここで、前記３〜８員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され；ここで、前記３〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され；ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され；ここで、前記Ｃ６アリールは、フェニルであり；そしてここで、ＲＡは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で場合により置換されている。
【００４１】
式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの一実施態様では、化合物は、表１に記載されるとおりの群より選択される。
【００４２】
別の態様では、本発明は、先に定義したとおりの式Ｉ−Ｉもしくは式Ｉの化合物又はその任意の実施態様及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む組成物を提供する。
【００４３】
別の態様では、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか、又は防ぐための方法を提供し、その方法は、ＣＮＳニューロンに式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物を投与することを含む。特定の実施態様では、前記ＣＮＳニューロンに投与することは、インビトロで実施される。他の実施態様では、方法は、薬剤の投与後、ＣＮＳニューロンをヒト患者内に移植するか又は埋め込むことをさらに含む。他の実施態様では、前記ＣＮＳニューロンは、ヒト患者内に存在する。他の実施態様では、前記ＣＮＳニューロンに投与することは、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの前記化合物の投与を含む。別の実施態様では、前記ＣＮＳニューロンに投与することは、非経口的、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって実施される。別の実施態様では、前記方法は、１種以上の追加の薬剤を投与することをさらに含む。別の実施態様では、前記式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物を投与することは、ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性及び／又はＪＮＫ発現における減少をもたらす。別の実施態様では、式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物を投与することは、ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／又はｃＪｕｎ発現の減少をもたらす。別の実施態様では、式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物を投与することは、ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／又はｐ３８発現における減少をもたらす。別の実施態様では、式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物の投与は、ＤＬＫ活性を阻害する。いくつかの実施態様で、ＤＬＫは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９９％もしくはそれ以上、又は１００％だけ、あるいは少なくともそれだけ、あるいは多くてそれだけ、阻害される。
【００４４】
別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は状態を有するか又はそれを発生するリスクがある患者内の中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンの変性を阻害するか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の式Ｉ−Ｉもしくは式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００４５】
別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は状態の１つ以上の症状をそれを患っている患者において減少させるか又は防ぐための方法であって、前記患者に治療有効量の式Ｉ−Ｉもしくは式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００４６】
別の態様では、本発明は、神経変性疾患又は状態の進行をそれを患っている患者において抑えるための方法であって、前記患者に治療有効量の式Ｉ−Ｉもしくは式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施態様では、前記神経変性疾患又は状態は、以下：アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、虚血、卒中、頭蓋内出血、脳出血、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群（thoracic outlet destruction syndromes）、末梢神経障害、ポルフィリン症（prophyria）、多系統萎縮症、進行性核上麻痺、皮質基底核変性症、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患、ギラン−バレー症候群、多発性硬化症、シャルコー−マリー−トゥース病、プリオン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、ゲルストマン−シュトロイスラー−シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）、ウシ海綿状脳症、ピック病、てんかん、エイズ認知症複合、重金属、工業溶剤、薬物及び化学療法剤からなる群より選択される毒性化合物への曝露によって引き起こされる神経損傷；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は萎縮型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症（optic neuropthy）及び視神経炎からなる群より選択される。特定の実施態様では、患者における前記神経変性疾患又は状態は、以下：アルツハイマー病、パーキンソン病、及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される。特定の実施態様では、前記式Ｉ−Ｉ又は式Ｉの化合物は、１種以上の追加の薬剤と組み合わせて投与される。
【００４７】
発明の詳細な説明
Ａ．定義
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、指定された数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−８は、１〜８個の炭素を意味する）直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等を含む。用語「アルケニル」は、１個以上の二重結合を有する不飽和アルキル基を指す。同様に、用語「アルキニル」は、１個以上の三重結合を有する不飽和アルキル基を指す。そのような不飽和アルキル基の例は、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニルならびに高級同族体及び異性体を含む、直鎖及び分岐鎖基を含む。用語「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」は、特定された総数の環原子（例えば、３〜１２員シクロアルキル又はＣ３−１２シクロアルキル中の３〜１２個の環原子）を有し、かつ３〜５員シクロアルキルについては完全飽和しているか又は環頂点の間にわずか１個の二重結合を有し、そして６員以上のシクロアルキルについては飽和しているか又は環頂点の間に２個以下の二重結合を有する、炭化水素環系を指す。単環式又は多環式環は、１個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」、「炭素環式」又は「炭素環」はまた、多環式（縮合及び架橋二環式、縮合及び架橋多環式（polyclic）及びスピロ環式を含む）炭化水素環系、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アダマンタン、ノルボルネン（norborene）、スピロ環Ｃ５−１２アルカン等などを指すことが意味される。本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「炭素環」及び「炭素環式」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
【００４８】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、特に断りない限り、記載された数の炭素原子及びＯ、Ｎ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子からなる安定な直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味し、そしてここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され得、そして窒素ヘテロ原子は、場合により四級化され得る。ヘテロ原子Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に置かれ得る。ヘテロ原子Ｓｉは、アルキル基が分子の残部に結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の位置に置かれ得る。「ヘテロアルキル」は、最大で３単位の不飽和を含有することができ、そしてモノ及びポリハロゲン化変形体又はその組合せを含むこともできる。例は、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ＝Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３を含む。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最大２個のヘテロ原子が、連続することができる。
【００４９】
用語「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、示された数からの総数の記載された環原子を有し、かつ環原子としてＮ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含有する飽和又は部分的不飽和環系基を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、窒素原子は、場合により四級化される（例えば、３〜１２個の環原子を有し、かつ少なくとも１個のヘテロ原子を含むであろう３〜１２員ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−１１ヘテロシクロアルキルとも称され得る）。特に断りない限り、「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環系は、単環式、又は縮合、架橋もしくはスピロ環式多環式（縮合二環式、架橋二環式又はスピロ環式を含む）環系であり得る。単環式又は多環式環は、１個以上のオキソ基で場合により置換されていてもよい。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」基は、１個以上の環炭素又はヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」環の非限定例は、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド、ピペリジン、ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、チオモルホリン−Ｓ，Ｓ−オキシド、ピペラジン、ピラン、ピリドン、３−ピロリン、チオピラン、ピロン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン（tetrhydrothiophene）、キヌクリジン、トロパン、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、（１ｓ，４ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．２］オクタン等を含む。「ヘテロシクロアルキル」、「複素環式」又は「複素環」は、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含み得る。
【００５０】
用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−によって例示されるような、アルカンから誘導された二価の基を意味し、そして、分岐されていてもよい。典型的に、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有するであろうが、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が、本発明において好ましい。「アルケニレン」及び「アルキニレン」は、それぞれ二重又は三重結合を有する「アルキレン」の不飽和形態を指す。「アルキレン」、「アルケニレン」及び「アルキニレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
【００５１】
用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるような、ヘテロアルキルから誘導された飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。用語「ヘテロアルキレン」はまた、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
【００５２】
用語「アルコキシレン」及び「アミノアルキレン」及び「チオアルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、−ＯＣＨ２ＣＨ２−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）ＣＨ２−及び−Ｓ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−によって例示されるような、それぞれアルコキシ、アルキルアミノ及びアルキルチオから誘導された飽和又は不飽和又は多価不飽和の二価の基を意味する。用語「アルコキシレン」及び「アミノアルキレン」及び「チオアルキレン」は、モノ及びポリハロゲン化変形体を含むことが意味される。
【００５３】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」は、それらの従来の意味で使用され、そして酸素原子（「オキシ」）、アミノ基（「アミノ」）又はチオ基を介して分子の残部に結合しているアルキル基を指し、そしてさらに、そのモノ及びポリハロゲン化変形体を含む。追加的に、ジアルキルアミノ基について、アルキル部分は、同じか又は異なり得る。
【００５４】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、それら自体で又は別の置換基の一部として、特に断りない限り、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子を意味する。追加的に、「ハロアルキル」のような用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味される。例えば、用語「Ｃ１−４ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ジフルオロメチル等を含むことが意味される。本明細書で使用される場合の用語「（ハロ）アルキル」は、場合によりハロゲン化アルキルを含む。このように、用語「（ハロ）アルキル」は、アルキル及びハロアルキルの両方（例えば、モノハロアルキル及びポリハロアルキル）を含む。
【００５５】
用語「アリール」は、特に断りない限り、単環、又は一緒に縮合されている複数環（最大３個の環）であり得る、多価不飽和の、典型的には芳香族の、炭化水素環を意味する。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するアリール環を指し、ここで、窒素及び硫黄原子は、場合により酸化され、そして窒素原子は、場合により四級化される。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合され得る。アリール基の非限定例は、フェニル、ナフチル及びビフェニルを含み、一方でヘテロアリール基の非限定例は、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミンジニル（pyrimindinyl）、トリアジニル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニイル（phthalaziniyl）、ベンゾトリアジニル（benzotriazinyl）、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラゾリル（benzopyrazolyl）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、イソベンゾフリル（isobenzofuryl）、イソインドリル、インドリジニル（indolizinyl）、ベンゾトリアジニル（benzotriazinyl）、チエノピリジニル（thienopyridinyl）、チエノピリミジニル（thienopyrimidinyl）、ピラゾロピリミジニル（pyrazolopyrimidinyl）、イミダゾピリジン、ベンゾチアキソリル（benzothiaxolyl）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、インダゾリル、プテリジニル（pteridinyl）、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、チアゾリル、フリル、チエニル等を含む。上記のアリール及びヘテロアリール環系の各々のためのオプションの置換基は、さらに以下で記載される許容しうる置換基の群より選択され得る。
【００５６】
上記用語（例えば、「アルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）は、いくつかの実施態様では、指示された基の置換及び非置換形態の両方を含むであろう。基の各タイプのための好ましい置換基は、以下に提供されている。
【００５７】
アルキル基のための置換基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む）は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）の範囲の数の（ここで、ｍ’は、そのような基における炭素原子の総数である）、−ハロゲン、＝Ｏ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−ＮＲ”’Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝Ｎ−ＣＮ、−ＮＲ”’Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）＝ＮＯＲ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’，−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−ＮＲ”’Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＣＮ、−ＮＯ２、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”を非限定的に含む様々な基であり得る。Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は各々独立に、とりわけ、例えば、水素、非置換Ｃ１−６アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換アリール、１〜３個のハロゲンで置換されているアリール、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ１−６チオアルコキシ基、又は非置換アリール−Ｃ１−４アルキル基、非置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールを含む基を指す。Ｒ’及びＲ”が、同じ窒素原子に結合しているとき、それらは、その窒素原子と合わさって、３、４、５、６、又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ”は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことが意味される。ヘテロアルキル、アルキレンを含むアルキル基のための他の置換基は、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、＝Ｎ−ＣＮ、＝ＮＨを含み、ここで、Ｒ’は、先に記載されたとおりの置換基を含む。アルキル基（しばしばアルキレン、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル及びシクロアルキルと称される基を含む）のための置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカー（例えば、アルキレンのための−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”）を含有するとき、アルキレンリンカーは、ハロ変形体も含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用されるとき、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことが意味される。
【００５８】
同様に、アリール及びヘテロアリール基のための置換基は、様々であり、そして概して、ゼロから芳香環系上の空原子価の総数の範囲の数の、−ハロゲン、−ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−Ｒ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ”Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ”、−Ｎ３、ペルフルオロ−Ｃ１−４アルコキシ、及びペルフルオロ−Ｃ１−４アルキル、−（ＣＨ２）１−４−ＯＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”、−（ＣＨ２）１−４−ＳＲ’、−（ＣＨ２）１−４−ＳｉＲ’Ｒ”Ｒ”’、−（ＣＨ２）１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４−ＣＯ２Ｒ’、−（ＣＨ２）１−４ＣＯＮＲ’Ｒ”を非限定的に含む群より選択され；そしてここで、Ｒ’、Ｒ”及びＲ”’は、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、非置換アリール及びヘテロアリール、（非置換アリール）−Ｃ１−４アルキル、及び非置換アリールオキシ−Ｃ１−４アルキルより選択される。他の適切な置換基は、１〜４個の炭素原子のアルキレンテザーによって環原子に結合されている上記アリール置換基の各々を含む。アリール又はヘテロアリール基のための置換基が、アルキレン、アルケニレン、アルキニレンリンカーを含有する場合（例えば、アルキレンのためには−（ＣＨ２）１−４−ＮＲ’Ｒ”）、アルキレンリンカーは、ハロ変形体も含む。例えば、リンカー「−（ＣＨ２）１−４−」は、置換基の一部として使用される場合、ジフルオロメチレン、１，２−ジフルオロエチレン等を含むことが意味される。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことが意味される。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ連結した」は、その用語が説明する基が、環炭素原子を介して分子の残部に結合されていることを意味する。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「Ｎ連結した」は、その用語が説明する基が、環窒素原子を介して分子の残部に結合されていることを意味する。
【００６２】
本明細書で使用される、用語「キラルな」は、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方で用語「アキラルな」は、鏡像パートナー上に重ね合わせることができる分子を指す。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、同一化学構造を有するが、原子又は基の空間配置に関しては異なる化合物を指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、化学構造断片中の結合を横切る波線「〜〜〜」は、化学構造断片中で波型結合が横切る結合の、分子又は構造式の残部への付着点を示す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、カッコ内の基（例えば、Ｘｄ）、それに続く下付き整数範囲（例えば、（Ｘｄ）０−２）の表現は、その基が、その整数範囲によって指定されたとおりの出現回数を有することができることを意味する。例えば、（Ｘｄ）０−１は、基Ｘｄが非存在であり得るか、又は１回出現し得ることを意味する。
【００６６】
「ジアステレオマー」は、キラリティーの２個以上の中心を有する立体異性体を指し、そしてその分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィーなどの高分解能分析手順のもとで分離することができる。
【００６７】
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることのできない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
【００６８】
本明細書において使用される立体化学的定義及び慣習は、概して、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有し、したがって異なる立体異性体形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体ならびにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を非限定的に含む、本発明の化合物の全ての立体異性体形態は、本発明の一部を形成することが意図される。多くの有機化合物が、光学活性形態で存在しており、すなわち、それらは、平面偏光面を回転させる能力を有する。光学活性化合物を説明する際に、接頭語Ｄ及びＬ又はＲ及びＳは、そのキラル中心周りの分子の絶対配置を示すために使用される。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光の回転の符号を指定するために使用され、（−）又はｌは、化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄの接頭語を付けた化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これらの立体異性体は、それらが互いに鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと称されることができ、そしてそのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、それは、化学反応又はプロセスにおいて立体選択性又は立体特異性がない場合に生じることができる。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を欠く、２つのエナンチオマー種の等モル混合物を指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」又は「互変異性体形態」は、低いエネルギー障壁を経る相互転換性である異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化などのプロトンの移動による相互転換を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再編成による相互転換を含む。
【００７０】
本明細書において示される構造において、任意の特定のキラル原子の立体化学が特定されていない場合、全ての立体異性体が、本発明の化合物として企図され、そして含まれる。立体化学が、特定の立体配置を表す立体くさび又は破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定され、かつ定義される。特に断りない限り、立体くさび又は破線が使用される場合、相対的な立体化学が意図される。
【００７１】
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物の会合体又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸及びエタノールアミンを非限定的に含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体を指す。
【００７２】
本明細書で使用される場合、用語「保護基」は、化合物上の特定の官能基をブロックするか又は保護するために一般的に使用される置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロックするか又は保護するアミノ基に結合される置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（9-fluorenylmethylenoxycarbonyl）（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基をブロックするか又は保護するヒドロキシ基の置換基を指す。適切な保護基は、アセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基をブロックするか又は保護するカルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基は、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基及びそれらの使用の概説については、P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4th edition, Wiley-Interscience, New York, 2006を参照のこと。
【００７３】
本明細書で使用される場合、用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ及びヒツジを非限定的に含む。
【００７４】
本明細書で使用される場合、用語「塩」は、本明細書において記載される化合物上で見出される特定の置換基に依存して、比較的毒性のない酸又は塩基を用いて調製される活性化合物の塩（例えば、薬学的に許容しうる塩）を含むことが意味される。本発明の化合物が、比較的酸性の官能基を含有するとき、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の塩基と接触させることによって、得られ得る。薬学的に許容しうる無機塩基から誘導された塩の例は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含む。薬学的に許容しうる有機塩基から誘導された塩は、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（hydrabamine）、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等などの、置換アミン類、環状アミン類、天然に発生するアミン類等を含む、第一級、第二級及び第三級アミンの塩を含む。本発明の化合物が、比較的塩基性の官能基を含有するとき、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を、無希釈か又は適切な不活性溶媒中のいずれかの、十分な量の所望の酸と接触させることによって、得られ得る。薬学的に許容しうる酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸等のような無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等のような比較的毒性のない有機酸から誘導される塩を含む。また、アルギナート（arginate）等などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸又はガラクツロン酸（galactunoric acid）等のような有機酸の塩が含まれる（例えば、Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19を参照のこと）。本発明のある特定の化合物は、かかる化合物が塩基又は酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性両方の官能基を含有する。
【００７５】
化合物の中性形態は、塩を塩基又は酸と接触させ、そして従来の方法で親化合物を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度などの特定の物理特性において種々の塩形態とは異なるが、その他の点では、塩は、化合物の親形態と本発明の目的において同等である。
【００７６】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、本発明の化合物を提供するために生理学的条件下で化学変化を容易に起こす化合物を指す。追加的に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生化学的方法によって、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチレザバー内に入れると、本発明の化合物にゆっくりと変換され得る。
【００７７】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上（例えば、２個、３個又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にアミド又はエステル結合を介して共有結合されている、化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字の記号によって指定される２０個の天然に発生するアミノ酸を非限定的に含み、そしてホスホセリン、ホスホスレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、γ−カルボキシグルタミン酸塩、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン及びtert−ブチルグリシンも含む。
【００７８】
さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されているように、ヒドロキシ基を、非限定的にリン酸エステル、ヘミスクシナート、ジメチルアミノアセタート又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基などの基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれ、ヒドロキシ基のカルボナートプロドラッグ、スルホナートエステル及びスルファートエステルも同様である。（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルのようなヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を非限定的に含む基で場合により置換されているアルキルエステルであり得るか、あるいはアシル基は、先に記載されたようなアミノ酸エステルである）も包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基でのアルコール基の水素原子の置き換えを含み、ここで、各α−アミノアシル基は、独立に、天然に発生するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られる基）より選択される。
【００７９】
プロドラッグ誘導体の追加例について、例えば、a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988);及びe) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照のこと。これらの各々は、参照により明確に本明細書に組み入れられる。
【００８０】
追加的に、本発明は、本発明の化合物の代謝産物を提供する。本明細書で使用される場合、「代謝産物」は、特定化合物又はその塩の体内での代謝を通じて生成された生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的開裂等から生じ得る。
【００８１】
代謝生成物は、典型的には、本発明の化合物の放射標識された（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）アイソトープを調製し、それを非経口的に検出可能用量（例えば、約０．５mg／kgを超える）でラット、マウス、モルモット、サル又はヒトなどの動物に投与し、十分な時間をもって代謝を起こさせ（典型的には約３０秒〜３０時間）、そして尿、血液又は他の生物試料からその変換生成物を単離することによって、同定される。これらの生成物は、それらが標識されているので、容易に単離される（他のものは、代謝産物中に残存するエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝産物構造は、従来のやり方で、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ又はＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で、行われる。代謝生成物は、それらが別様にインビボで発見されない限り、本発明の化合物の治療投薬についての診断アッセイにおいて有用である。
【００８２】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、そして本発明の範囲内に包含されることが意図される。本発明の特定の化合物は、複数の晶質又は非晶質の形態で存在することができる。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して同等であり、そして本発明の範囲内であることが意図される。
【００８３】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体及び個々の異性体（例えば、分離したエナンチオマー）は全て、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００８４】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する１個以上の原子において非天然の比率の原子同位体を含有することができる。例えば、本発明はまた、本明細書において列挙されたものと同一であるが、１個以上の原子が、ある原子について天然に通常見出される主な原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有するその原子により置き換えられているという事実がある、同位体標識された本発明の変形体を包含する。特定されるとおりの任意の具体的な原子又は元素の全ての同位体が、本発明の化合物及びそれらの使用の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込まれ得る例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えば、２Ｈ（「Ｄ」）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。同位体標識された本発明の特定の化合物（例えば、３Ｈ又は１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化した（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さ及び検出可能性のために有用である。さらに、より重い同位体、例えばジュウテリウム（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点をもたらすことができ（例えば、増加されたインビボ半減期又は低減された投薬要求）、そのため幾つかの状況において好ましい場合がある。陽電子放出同位体、例えば、１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆは、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識された本発明の化合物は、概して、本明細書の以下のスキーム及び／又は実施例に開示されるものと類似の手順に従って、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することによって調製され得る。
【００８５】
用語「処置する」及び「処置」は、治療的処置及び／又は予防的処置もしくは防止的手段の両方を指し、ここでの目的は、例えば、癌の発生又は転移などの望ましくない生理的変化又は障害を防ぐか又は減速（減少）させることである。本発明の目的において、有益な又は所望の臨床結果は、検出可能か検出不可能かに関わらず、症状の緩和、疾患又は障害の程度の縮小、疾患又は障害の安定化された（即ち、悪化していない）状態、疾患の進行の遅延又は緩徐化、病態又は障害の改善又は一時的軽減、及び（部分的又は完全な）寛解を非限定的に含む。「処置」はまた、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較して生存期間を延長することを意味することができる。処置を必要としている人々は、すでに疾患又は障害に罹っている人々、ならびに疾患又は障害を有する傾向のある人々、あるいは疾患又は障害が予防されるべき人々を含む。
【００８６】
語句「治療有効量」は、（ｉ）本明細書において記載されている特定の疾患、状態又は障害を治療するか又は予防するか、（ｉｉ）その特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状を軽減するか、改善するか又は除去するか、あるいは（ｉｉｉ）その特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防するか又は遅延させる、本発明の化合物の量を意味する。いくつかの実施態様において、治療有効量は、神経細胞死を有意に減少させるか又は遅延させるのに十分な、本明細書において記載される化学物質の量である。
【００８７】
用語「投与すること」は、本明細書で使用される場合、ニューロン又はその一部分を、本明細書において記載される化合物と接触させることを指す。これは、ニューロン又はその一部分が存在している対象（例えば、患者、哺乳動物）への本化合物の投与、ならびにニューロン又はその一部分が培養されている培地内へ阻害剤を導入することを含む。
【００８８】
用語「患者」は、本明細書で使用される場合、ヒト、高等非ヒト霊長類、げっ歯類、飼育動物及び家畜、例えば、雌ウシ、ウマ、イヌ及びネコを含む、任意の哺乳動物を指す。一実施態様では、患者はヒト患者である。
【００８９】
用語「生物学的利用能」は、患者へ投与される所与の量の薬物の全身アベイラビリティ（すなわち、血液／血漿レベル）を指す。生物学的利用能は、投与された剤形から全身循環を達成する、薬物の時間（率）及び総量（程度）の両方の測定値を示す絶対的な用語である。
【００９０】
語句「軸索変性を予防すること」、「ニューロン変性を予防すること」、「ＣＮＳニューロン変性を予防すること」、「軸索変性を阻害すること」、「ニューロン変性を阻害すること」、「ＣＮＳニューロン変性を阻害すること」は、本明細書で使用される場合、（ｉ）神経変性疾患を有するか又は神経変性疾患を発生するリスクを有すると診断された患者における軸索又はニューロン変性を阻害するか又は予防する能力、及び（ｉｉ）神経変性疾患をすでに患っているか又はその症状を有する患者において、さらなる軸索又はニューロン変性を阻害するか又は予防する能力を含む。軸索又はニューロン変性を予防することは、軸索又はニューロン変性を減少させるか又は阻害することを含み、それはニューロン又は軸索変性の完全又は部分的な阻害によって特徴付けられることもできる。これは、例えば神経学的機能の分析によって、評価され得る。先に列挙された用語はまた、インビトロ及びエクスビボ方法を含む。さらに、語句「ニューロン変性を予防すること」及び「ニューロン変性を阻害すること」は、ニューロン全体又はその一部分、例えば神経細胞体（neuron ell body）、軸索及び樹状突起に対する阻害を含む。本明細書において記載されるとおりの１種以上の薬剤の投与は、対象又は集団において、本明細書において記載される１種以上の薬剤を受けない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害、神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続発する神経系の状態；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、疼痛；及び眼球関連神経変性；記憶喪失；又は精神医学的障害（例えば、振戦、動作の緩慢、運動失調、平衡感覚の喪失、うつ病、減少された認知機能、短期記憶喪失、長期記憶喪失、錯乱、人格の変化、言語障害、感覚認識の喪失、触れられたときの感受性、四肢のしびれ、筋力低下、筋麻痺、筋けいれん、筋攣縮、食習慣の著しい変化、過度な恐怖又は心配、不眠、妄想、幻覚、疲労、背痛、胸痛、消化異常、頭痛、速い心拍、めまい、霧視、視野の影又は欠落領域、変視症、色覚の障害、明るい光への曝露後の視覚機能の減少された回復、及び視覚コントラスト感度の喪失）の１つ以上の症状において、少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％減少又は１００％減少さえ）をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの１種以上の薬剤の投与は、ニューロン集団において又は対象において変性するニューロン（又はそのニューロン体、軸索もしくは樹状突起）の数において、本明細書において記載される１種以上の薬剤を投与されないニューロン集団において又は対象において変性するニューロン（又はそのニューロン体、軸索もしくは樹状突起）の数と比較して、少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％減少又は１００％減少さえ）をもたらし得る。本明細書において記載されるとおりの１種以上の薬剤の投与は、対象又は対象集団において、本明細書において記載される１種以上の化合物で処理されない対照の対象又は集団と比較して、神経系の障害；神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続発する神経系の状態；物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、疼痛；眼球関連神経変性；記憶喪失；又は精神医学的障害を発生する可能性において、少なくとも１０％減少（例えば、少なくとも１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％減少又は１００％減少さえ）をもたらし得る。
【００９１】
用語「ニューロン」は、本明細書で使用される場合、中枢神経の細胞体又は神経細胞体及び２つのタイプの伸張部又は突起：樹状突起（これによって、概して、ニューロン信号の大部分は、細胞体へ伝達される）及び軸索（これによって、概して、ニューロン信号の大部分は、細胞体から標的ニューロン又は筋肉などのエフェクター細胞へ伝達される）を含む、神経系細胞を示す。ニューロンは、組織及び器官から中枢神経系へ情報を伝達し（求心性又は感覚ニューロン）、そして中枢神経系からエフェクター細胞へ信号を伝えることができる（遠心性又は運動ニューロン）。他のニューロンである、指定された介在ニューロンが、中枢神経系（脳及び脊柱）内部でニューロンを連結する。本発明による処置を受けることができる、ニューロンタイプの特定の具体的な例は、小脳顆粒ニューロン、後根神経節ニューロン及び皮質ニューロンを含む。
【００９２】
Ｂ．化合物
一態様において、本発明は、新規な化合物を提供する。
【００９３】
第一の実施態様（実施態様０；「Ｅ０」と略される）では、本発明は、式Ｉ−Ｉ：
【化８】
2020079264.tif 000009
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール、−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、＝Ｏからなる群より選択され、そしてＬ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルケニレン、Ｃ１−４アルキニレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン及びＣ１−４ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ４は、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−ＳＦ５からなる群より選択されるＲＲ４置換基で場合により置換されているか；あるいは
Ｒ１及びＲ４は、一緒になって、５〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリール、−（ＬＡ）０−１−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＳＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）及び−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）からなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＡは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＡは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択されるＲＲＡ置換基で場合により置換されており；そして
Ｃｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５〜６員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｃｙは、炭素又はヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＣｙ）０−１−フェニル、−（ＬＣｙ）０−１−ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＳＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）及び−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲＣｃ）からなる群より選択されるＲＣｙ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＣｙは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲＣａ及びＲＲＣｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲＣｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＣｙは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＣｙ置換基で場合により置換されている］で示される化合物又はその塩を提供する。
【００９４】
そのような化合物の別の実施態様（実施態様１；「Ｅ１」と略される）では、本発明は、式Ｉ：
【化９】
2020079264.tif 000010
［式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｘ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、Ｉ、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール、−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、Ｌ１は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、＝Ｏからなる群より選択され、そしてＬ２は、−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）−、−Ｓ−、＝Ｏ、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルケニレン、Ｃ１−４アルキニレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン及びＣ１−４ヘテロアルキレンからなる群より選択され、そしてここで、Ｒ４は、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜５員シクロアルキル、３〜５員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６アルキルチオ、＝Ｏ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−ＳＦ５からなる群より選択されるＲＲ４置換基で場合により置換されており；
Ｘ２は、Ｎ又はＣＨであり；
Ａは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリール、−（ＬＡ）０−１−ＮＲＲ１ａＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＳＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲ１ｂ、−（ＬＡ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲ１ａ、−（ＬＡ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲ１ａ）（ＯＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲ１ｃ、−（ＬＡ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）、−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲ１ａ）（ＲＲ１ｂ）及び−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲ１ｃ）からなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＡは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲ１ａ及びＲＲ１ｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲ１ｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＡは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択されるＲＲＡ置換基で場合により置換されており；そして
Ｃｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、３〜１２員シクロアルキル、３〜１２員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され、ここで、Ｃｙは、炭素又はヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＣｙ）０−１−フェニル、−（ＬＣｙ）０−１−ＮＲＲＣａＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＳＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｏ）ＲＲＣｂ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＲＣａ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲＲＣａ）（ＯＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２ＲＲＣｃ、−（ＬＣｙ）０−１−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）、−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（ＲＲＣａ）（ＲＲＣｂ）及び−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｓ（Ｏ）１−２（ＲＲＣｃ）からなる群より選択されるＲＣｙ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＣｙは、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４ヘテロアルキレン、Ｃ１−４アルコキシレン、Ｃ１−４アミノアルキレン、Ｃ１−４チオアルキレン、Ｃ２−４アルケニレン、及びＣ２−４アルキニレンからなる群より選択され；ここで、ＲＲＣａ及びＲＲＣｂは、独立に、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜８員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；ＲＲＣｃは、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、３〜８員シクロアルキル、フェニル、ベンジル、５〜６員ヘテロアリール及び３〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群より選択され；Ｙ１は、Ｏ又はＳであり、そしてここで、ＲＣｙは、炭素原子及びヘテロ原子上で、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＣｙ置換基で場合により置換されている］で示される化合物又はその塩を提供する。
【００９５】
本発明の化合物の第一の実施態様のさらなる実施態様（Ｅ）は、以下に記載される。
【００９６】
Ｅ２．  Ｅ０又はＥ１による化合物であって、Ａ又はＣｙのいずれかは、多環式炭素環又は多環式複素環である、化合物。
【００９７】
Ｅ３．  Ｅ０、Ｅ１又はＥ２による化合物であって、Ｘ１は、Ｎである、化合物。
【００９８】
Ｅ４．  Ｅ０、Ｅ１又はＥ２による化合物であって、Ｘ１は、Ｃ−Ｒ４である、化合物。
【００９９】
Ｅ５．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３又はＥ４による化合物であって、Ｘ２は、Ｎである、化合物。
【０１００】
Ｅ６．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３又はＥ４による化合物であって、Ｘ２は、Ｃ（Ｈ）である、化合物。
【０１０１】
Ｅ７．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５又はＥ６による化合物であって、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−（Ｌ２）０−１−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｌ２）０−１−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６アルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ヘテロアルキル、−（Ｌ２）０−１−６〜１０員アリール及び−（Ｌ２）０−１−５〜１０員ヘテロアリールからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１０２】
Ｅ８．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６又はＥ７による化合物であって、Ｒ４は、−Ｆ、−Ｃｌ、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−（Ｏ）−Ｃ３−８シクロアルキル、−（Ｏ）−３〜７員ヘテロシクロアルキル、−（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル及び−（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１０３】
Ｅ９．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７又はＥ８による化合物であって、Ｒ４は、メトキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、メチル、モノフルオロメチルジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される、化合物。
【０１０４】
Ｅ１０．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６又はＥ７による化合物であって、Ｒ４は、（Ｌ２）０−１−フェニル、−（Ｌ２）０−１−ピリジル、−（Ｌ２）０−１−ピリミジニル、−（Ｌ２）０−１−ピラジニル、−（Ｌ２）０−１−ピリダジニル、−（Ｌ２）０−１−ピロリル、−（Ｌ２）０−１−ピラゾリル、−（Ｌ２）０−１−イミダゾリル、−（Ｌ２）０−１−チエニル、−（Ｌ２）０−１−チアゾリル及び−（Ｌ２）０−１−チアジアゾリル、−（Ｌ２）０−１−トリアゾロイル、−（Ｌ２）０−１−オキサゾリル、−（Ｌ２）０−１−オキサジアゾリル、−（Ｌ２）０−１−フラニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１０５】
Ｅ１１．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７又はＥ１０による化合物であって、Ｒ４は、−（Ｌ２）０−１−フェニル及び−（Ｌ２）０−１−ピリジニルからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１０６】
Ｅ１２．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ１０又はＥ１１による化合物であって、Ｒ４は、−ＯＣ（Ｈ）（ＣＨ３）−フェニルであり、ここで、前記フェニル環は、場合により置換されている、化合物。
【０１０７】
Ｅ１３．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１又はＥ１２による化合物であって、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、水素、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４ハロアルキルからなる群より選択される、化合物。
【０１０８】
Ｅ１４．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２又はＥ１３による化合物であって、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々水素である、化合物。
【０１０９】
Ｅ１５．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３又はＥ１４による化合物であって、Ａ及びＣｙは、独立に、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−アザ−トリシクロ［３．３．１．１−３，７］デカン、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、シクロブタン、シクロプロパン、シクロペンタン、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２−ジオキシド、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン及び３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１１０】
Ｅ１６．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４又はＥ１５による化合物であって、Ａは、ピロリジン、ピペリジン、アゼチジン、アゼパン、ピペラジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、７−アザスピロ［３．５］ノナン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、２，５−ジアザスピロ［３．４］オクタン、６−アザスピロ［２．５］オクタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、モルホリン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｃ］ピロール及び２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１１１】
Ｅ１７．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５又はＥ１６による化合物であって、Ａは、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１１２】
Ｅ１８．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６又はＥ１７による化合物であって、Ａは、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１１３】
Ｅ１９．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３又はＥ１４による化合物であって、Ａは、メチル、エチル、イソプロピル
【化１０】
2020079264.tif 000011
からなる群より選択される、化合物。
【０１１４】
Ｅ２０．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８又はＥ１９による化合物であって、Ｃｙは、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、２−アザ−トリシクロ［３．３．１．１−３，７］デカン、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン、９−アザビシクロ［４．２．１］ノナン、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、シクロブタン、２−チア−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン２，２−ジオキシド、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１１５】
Ｅ２１．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５，Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９又はＥ２０による化合物であって、Ｃｙは、アゼチジン、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，５Ｒ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン、（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び（１Ｒ，４Ｒ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンからなる群より選択され、そして場合により置換されている、化合物。
【０１１６】
Ｅ２２．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３又はＥ１４による化合物であって、Ｃｙは、以下：
【化１１】
2020079264.tif 000012
からなる群より選択される、化合物。
【０１１７】
Ｅ２３．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３又はＥ１４による化合物であって、Ａは、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ジアルキルアミノであり、そして場合により置換されている、化合物。
【０１１８】
Ｅ２４．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３又はＥ１４による化合物であって、Ａは、メチル又はエチルである、化合物。
【０１１９】
Ｅ２５．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３又はＥ１４による化合物であって、Ｃｙは、Ｃ１−６アルキルであり、そして場合により置換されている、化合物。
【０１２０】
Ｅ２６．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８又はＥ２３による化合物であって、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＡ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＡ）０−１−Ｃ６アリールからなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＡは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＣＨ２−、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−からなる群より選択され；ここで、前記３〜８員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され；ここで、前記３〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され；ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され；ここで、前記Ｃ６アリールは、フェニルであり；そしてここで、ＲＡは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＡ置換基で場合により置換されている、化合物。
【０１２１】
Ｅ２７．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ２０、Ｅ２１又はＥ２５による化合物であって、Ｃｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＦ５、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８ヘテロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員シクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−３〜８員ヘテロシクロアルキル、−（ＬＣｙ）０−１−５〜６員ヘテロアリール、−（ＬＣｙ）０−１−Ｃ６アリールからなる群より選択される１〜５個のＲＣｙ置換基で場合により置換されており、ここで、ＬＣｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＯＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）ＣＨ２−、ＣＨ２Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−からなる群より選択され；ここで、前記３〜８員シクロアルキルは、プロパン、ブタン、ペンタン及びヘキサンからなる群より選択され；ここで、前記３〜８員ヘテロシクロアルキルは、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択され；ここで、前記５〜６員ヘテロアリールは、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、オキサゾール、トリゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンからなる群より選択され；ここで、前記Ｃ６アリールは、フェニルであり；そしてここで、ＲＣｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、＝Ｏ、−ＳＦ５、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）０−２−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、Ｃ１−４（ハロ）アルキル−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、（ハロ）アルキル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、（（ハロ）アルキル）２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びＣ１−４ジアルキルアミノより選択される１〜５個のＲＲＣｙ置換基で場合により置換されている、化合物。
【０１２２】
Ｅ２８．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２４、Ｅ２５又はＥ２６による化合物であって、Ｃｙは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、２，３−ジフルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、４−フルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、３−フルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、３，５−ジフルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、３−フルオロ−４−メチル−フェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、２，５−ジフルオロフェン−１−イル−Ｃ（＝Ｏ）−、オキセタン、オキセタン−３−イル、チアゾール、チアゾール−２−イル、−ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＦ３ＣＨ２−、（ＨＯ）Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル、エチル及びメチルからなる群より選択される１〜５個のＲＣｙ置換基で場合により置換されている、化合物。
【０１２３】
Ｅ２９．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６，Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ２３又はＥ２６による化合物であって、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３、シクロプロピルメチル、ＣＦ３及びブチルからなる群より選択される１〜５個のＲＡ置換基で場合により置換されている、化合物。
【０１２４】
Ｅ３０．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２５、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８又はＥ２９による化合物であって、前記化合物は、以下：
【化１２】
2020079264.tif 000013
からなる下位式より選択される、化合物。
【０１２５】
Ｅ３１．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２５、Ｅ２７、Ｅ２８又はＥ２９による化合物であって、前記化合物は、以下：
【化１３】
2020079264.tif 000014
からなる下位式より選択される、化合物。
【０１２６】
Ｅ３２．  Ｅ０、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｅ６、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ９、Ｅ１０、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１３、Ｅ１４、Ｅ１５、Ｅ１６、Ｅ１７、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２０、Ｅ２１、Ｅ２２、Ｅ２４、Ｅ２６、Ｅ２７、Ｅ２８又はＥ２９による化合物であって、前記化合物は、以下：
【化１４】
2020079264.tif 000015
からなる下位式より選択され、
式中、ＲＣｙは、もし存在する場合は、Ｃｙ環の炭素又は窒素原子に結合している水素原子と置き換わるものである、化合物。
【０１２７】
Ｅ３３．  表１に記載されるとおりの群より選択される化合物。
【０１２８】
本明細書における任意の実施態様では、以下の化合物及び／又はその立体異性体の１個以上が、除外され得る：
【化１５】
2020079264.tif 000016
。さらに、本明細書における任意の実施態様では、Ａにおいて定義されたとおりの置換基−（ＬＡ）０−１−Ｎ（ＲＲ１ａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲ１ｃは、除外され得る。本明細書における任意の実施態様では、Ｃｙにおいて定義されたとおりの置換基−（ＬＣｙ）０−１−Ｎ（ＲＲＣａ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲＲＣｃは、除外され得る。
【０１２９】
Ｃ．化合物の合成
本発明の化合物ならびに重要な中間体は、以下に記載される一般合成スキームに従って調製され得る（スキーム１〜４）。スキーム１〜４において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１及びＸ２は、式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物について記載されたとおりの意味を有し；ハロは、例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉのハロゲン原子を指し；そして、Ｒは、存在する場合、環式又は非環式の不干渉置換基を意味する。個々の反応工程のより詳細な説明は、以下の実施例の部に見出される。当業者は、他の合成経路が、本発明の化合物を合成するために使用されてもよいということを理解するであろう。特定の出発物質及び試薬が、スキーム中に示され、かつ以下で説明されるが、他の出発物質及び試薬が、様々な誘導体及び／又は反応条件を提供するために容易に置換され得る。加えて、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、本開示を踏まえると当業者に周知の従来化学を使用してさらに修飾され得る。
【０１３０】
本発明の化合物を調製することにおいて、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が、必要な場合もある。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変化するであろう。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。そのような保護の必要性は、当業者によってたやすく決定される。保護基及びそれらの使用の概説については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照のこと。
【０１３１】
スキーム１に図示されたように、本発明の化合物又は中間体は、塩基性条件下、ジハロチオピリミジン化合物（ｉ）からのハロゲン原子のアミン基での置換によって調製され得る。酸化条件下での、アルキルチオ化合物（ｉｉ）のさらなる処理は、酸化スルホン（ｉｉｉ）化合物を提供する。（ｉｉｉ）とボロナート試薬（ｉｖ）との間のＰｄ（０）触媒を用いた鈴木・宮浦カップリング反応は、本発明の化合物及び又は中間体（ｖ）を生ずる（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483を参照のこと）。
【０１３２】
【化１６】
2020079264.tif 000017
【０１３３】
スキーム２に図示されたように、本発明の化合物又は中間体は、ビヘテロアリール（ｖｉｉ）を提供するための、Ｐｄ（０）カップリング条件下でのトリハロピリミジン（ｖｉ）のボロン酸エステルとの反応によって、調製され得る。塩基性条件下、同じか又は異なるアミン試薬での、ｖｉｉのハロゲン原子のその後の順次置換は、ビヘテロアリール化合物（ｉｘ）を提供する。
【０１３４】
【化１７】
2020079264.tif 000018
【０１３５】
スキーム３に図示されたように、本発明の化合物又は中間体は、Ｐｄ（０）触媒条件下、ジクロロヨードピリジン（dichloroodopyridine）（ｘ）のアミンとの鈴木・宮浦カップリングによって調製され得る（Hartwig, J.F. (1997), "Palladium-Catalyzed Amination of Aryl Halides: Mechanism and Rational Catalyst Design", Synlett 4: 329-340を参照のこと）。ｘｉ中のクロロ基のアミンでの置換、それに続く、結果生成物（ｘｉｉ）のボロン酸エステル（ｉｖ−ｂ）との鈴木カップリングは、本発明の化合物及び又は中間体ｘｉｉｉを提供する。
【０１３６】
【化１８】
2020079264.tif 000019
【０１３７】
スキーム４に図示されたように、本発明の化合物及び又は中間体は、塩基条件下、Ｒ置換されたジクロロ化合物（ｘｉｖ）をアミンで処理して化合物ｘｖを生成することによって、調製され得る。それに続く、Ｐｄ（０）触媒カップリング条件下での化合物ｘｖの処理は、本発明の化合物及び又は中間体（ｘｖｉ）を提供する。
【０１３８】
【化１９】
2020079264.tif 000020
【０１３９】
Ｄ．医薬組成物及び投与
先に提供された化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、（薬学的に許容しうる）塩もしくはプロドラッグ）の１個以上に加えて、本発明はまた、式Ｉもしくは任意の下位式の化合物又はその任意の実施態様及び少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）体内のＤＬＫ活性を阻害するために使用され得る。
【０１４０】
用語「組成物」は、本明細書で使用される場合、特定の量の特定の成分を含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。「薬学的に許容しうる」によって、担体、希釈剤又は賦形剤が、配合物のその他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに有害でないものでなければならない、ということが意味される。
【０１４１】
一実施態様では、本発明は、式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、同位体、薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグ）及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物（又は医薬）を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）を調製することを提供する。別の実施態様では、本発明は、式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物及び式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその任意の実施態様を含む組成物をそれを必要としている患者（例えば、ヒト患者）に投与することを提供する。
【０１４２】
組成物を、好適な医療行為に一致する方法で、配合、投薬及び投与する。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。投与されるべき化合物の有効量は、そのような考慮によって左右されるであろうし、不所望の疾患又は障害、例えば、神経変性、アミロイドーシス、神経原線維変化の形成又は不所望の細胞増殖などを予防するか又は治療するために必要とされるようなＤＬＫ活性を阻害するために必要な最少量である。例えば、そのような量は、正常な細胞又は哺乳動物全体に毒性である量未満であってもよい。
【０１４３】
一例において、一用量あたりの非経口的に投与される本発明の化合物の治療有効量は、一日あたり約０．０１〜１００mg／kg患者体重、代替的に、例えば約０．１〜２０mg／kg患者体重の範囲であり、使用される化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg／kg／日であろう。一日用量は、特定の実施態様では、一日単回用量として、又は１日に２〜６回の分割用量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人ヒトの場合、総一日用量は、概して約７mg〜約１，４００mgであろう。この投薬レジメンは、最適な治療反応を提供するために調整されてもよい。本化合物は、一日当たり１〜４回、好ましくは一日当たり１回又は２回のレジメンで投与されてもよい。
【０１４４】
本発明の化合物は、任意の好都合な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与されてもよい。そのような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤及びさらなる活性剤を含有してもよい。
【０１４５】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外ならびに鼻腔内投与、そして局所処置が望ましい場合は病巣内投与を含む、任意の適切な手段によって投与されてもよい。非経口的注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼内、病巣内又は皮下投与を含む。
【０１４６】
式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその任意の実施態様を含む組成物は、通常、医薬組成物として標準的な薬学的慣例に従って、配合される。典型的な配合物は、本発明の化合物及び希釈剤、担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでもよい。
【０１４７】
適切な担体、希釈剤及び賦形剤は、当業者に周知であり、かつ、例えば、炭水化物、ロウ、水溶性及び／又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水等の材料を含む。使用される特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、本発明の化合物が適用されている手段及び目的に依存するであろう。溶媒は、概して、哺乳動物に投与されるのに安全と当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水などの非毒性水性溶媒、及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。適切な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等及びそれらの混合物を含む。配合物はまた、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）の美しい体裁を提供するため、又は医薬製品（すなわち、医薬）の製造を助けるために、１種以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、芳香剤、風味剤及び他の公知の添加剤を含み得る。
【０１４８】
許容しうる希釈剤、担体、賦形剤及び安定剤は、使用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性であり、かつ、緩衝剤、例えばホスファート、シトラート及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；保存剤（例えば、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；メチル又はプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリジン；単糖類、二糖類及び、グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む他の炭水化物；キレート化剤、例えばＥＤＴＡ；糖類、例えばショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えばTWEEN（商標）、PLURONICS（商標）又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその任意の実施態様）はまた、例えば、コアセルベーション技術によるか又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル内、例えば、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子及びナノカプセル）内又はマクロエマルション内の、それぞれヒドロキシメチルセルロース又はゼラチン−マイクロカプセル及びポリ（メタクリル酸メチル（methylmethacylate））マイクロカプセル内に閉じ込められ得る。そのような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。
【０１４９】
本発明の化合物の徐放性製剤（例えば、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその任意の実施態様）は、調製され得る。徐放性製剤の適切な例は、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、成形された物品、例えば、フィルム又はマイクロカプセルの形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリラート）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びγ−エチル−Ｌ−グルタマートのコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、分解性乳酸−グリコール酸コポリマー、例えばLUPRON DEPOT（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注射可能なミクロスフィア）及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（EP 133,988A）を含む。徐放性組成物はまた、リポソームで閉じ込められている化合物を含み、それらは、それ自体は公知である方法によって調製され得る（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985; Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980;米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；ならびにEP 102,324A）。通常、リポソームは、脂質含量が約３０mol％コレステロールを上回る、小型の（約２００〜８００Å）単層タイプのものであり、選択される割合は、最適な療法のために調整される。
【０１５０】
配合物は、本明細書において詳述される投与経路に適するものを含む。配合物は、好都合に、単位剤形で提供され得、そして薬学の技術分野において周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術及び配合物は、概して、Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに見出される。そのような方法は、活性成分を１個以上の副成分を構成する担体と関連付ける工程を含む。
【０１５１】
一般に、配合物は、活性成分を液体担体、希釈剤もしくは賦形剤又は微粉化した固体担体、希釈剤もしくは賦形剤又は両方と一様及び密接に関連付けること、そして次に必要ならば生成物を成形することによって、調製される。典型的な配合物は、本発明の化合物と担体、希釈剤又は賦形剤とを混合することによって調製される。配合物は、従来の溶解及び混合手順を使用して調製され得る。例えば、原薬物質、すなわち本発明の化合物又は化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体又は他の公知の複合体形成剤（complexation agent）との複合体）を、先に記載された１種以上の賦形剤の存在下、適切な溶媒に溶解する。本発明の化合物は、典型的には、薬物の容易に制御可能な投薬量を提供するため、そして処方されたレジメンの患者の遵守を可能にするための薬剤の剤形に配合される。
【０１５２】
一例において、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその任意の実施態様は、周囲温度で適切なｐＨで、かつ所望の純度で、生理学的に許容しうる担体、すなわちガレヌス製剤投与形態に使用される投薬量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって配合され得る。配合物のｐＨは、主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。一例において、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその実施態様は、ｐＨ５の酢酸緩衝液中に配合される。別の実施態様では、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその実施態様は、無菌である。化合物は、例えば、固体もしくは非晶質の組成物として、凍結乾燥配合物として、又は水溶液として保存されてもよい。
【０１５３】
経口投与に適した本発明の化合物（例えば、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその実施態様）の配合物は、各々所定量の本発明の化合物を含有する丸剤、カプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの個別単位として調製され得る。
【０１５４】
圧縮錠剤は、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、表面活性剤又は分散剤と共に混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を適切な機械内で圧縮することによって、調製され得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末活性成分の混合物を適切な機械内で成型することによって作られ得る。錠剤は、場合によりコーティングされるか又は切り込みを入れられ得、そして場合により、錠剤からの活性成分のゆっくりとした又は制御された放出を提供するように配合される。
【０１５５】
錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉末剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤、シロップ剤又はエリキシル剤は、経口使用のために調製され得る。経口使用のために意図される本発明の化合物（例えば、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその実施態様）の配合物は、医薬組成物の製造のために当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、そしてそのような組成物は、味のよい製剤を提供するために、甘味剤、風味剤、着色剤及び保存剤を含む、１種以上の薬剤を含有することができる。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容しうる賦形剤との混合物で活性成分を含有する錠剤は、許容しうる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はナトリウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸などの造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビアゴムなどの結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクなどの滑沢剤であり得る。錠剤は、コーティングされなくてもよく、あるいは胃腸管内で崩壊及び吸着を遅延させ、それによってより長い期間にわたり徐放作用を提供するために、マイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングされ得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が、単独又はロウと共に、使用され得る。
【０１５６】
適切な経口投与形態の例は、無水乳糖約１０〜９０mg、クロスカルメロースナトリウム約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム約１〜１０mgと混ぜ合わされた、本発明の化合物約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg及び５００mgを含有する錠剤である。粉末成分を、最初に一緒に混合し、そして次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして従来機器を使用して錠剤形態に圧縮することができる。エアロゾル配合物の例は、本発明の化合物例えば５〜４００mgを、適切な緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、所望であれば、等張剤（tonicifier）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることによって調製され得る。溶液は、不純物及び混入物を除去するために、例えば、０．２ミクロンフィルターを使用して濾過されてもよい。
【０１５７】
眼又は他の外側組織、例えば、口及び皮膚の処置のために、配合物は、好ましくは、例えば０．０７５〜２０％w/wの量で活性成分を含有する局所用軟膏剤又はクリーム剤として適用される。軟膏剤に配合されるとき、活性成分は、パラフィン又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に使用され得る。代替的に、活性成分は、水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に配合され得る。
【０１５８】
所望ならば、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン １，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）及びそれらの混合物などの、２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含むことができる。局所用配合物は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通る活性成分の吸収又は浸透を高める化合物を含むことができる。そのような皮膚浸透賦活剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連類似体を含む。
【０１５９】
本発明の乳剤の油相は、既知の方法で既知の成分から構成され得る。その相は、単に乳化剤だけを含むことができるが、それは、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油、又は脂肪及び油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として働く親油性乳化剤と一緒に含まれる。油及び脂肪の両方を含むことも好ましい。同時に、安定剤を含むか又は含まない乳化剤は、いわゆる乳化ろうを作り上げ、そしてそのろうは油及び脂肪と一緒に、クリーム配合物の油分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を作り上げる。本発明の配合物での使用に適した乳化剤及びエマルション安定剤は、Tween（登録商標）60、Span（登録商標）80、セトステアリールアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン及びラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【０１６０】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその実施態様）の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合物で活性材料を含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロース、ポビドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム、ならびに分散剤又は湿潤剤、例えば天然に発生するリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）を含む。水性懸濁剤はまた、１種以上の保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色剤、１種以上の風味剤及び１種以上の甘味剤、例えばショ糖又はサッカリンを含有することができる。
【０１６１】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物）の配合物は、無菌注射用水性又は油性懸濁剤などの無菌注射用製剤の形態であり得る。この懸濁剤は、前述された適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って配合され得る。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容しうる希釈剤又は溶媒中の無菌注射液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でありうるか、又は凍結乾燥粉末として調製され得る。使用され得る許容しうるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油が、従来的に、溶媒又は懸濁媒として使用され得る。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、任意の無菌性固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が、同様に、注射可能薬物の調製で使用され得る。
【０１６２】
単一剤形を生成するために担体材料と組み合され得る活性成分の量は、処置されるホスト及び特定の投与モードに依存して変わるであろう。例えば、ヒトへの経口投与用に意図される持続放出型の配合物は、全組成の約５〜約９５％（重量：重量）まで変わることができる適切かつ好都合な量の担体材料と混ぜ合わされる、活性材料約１〜１０００mgを含有することができる。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するように調製され得る。例えば、静脈内注入用に意図される水性液剤は、約３０mL／時の割合で適切な容量の注入が生じ得るために、液剤１ミリリットル当たり約３〜５００μgの活性成分を含有することができる。
【０１６３】
非経口投与に適した配合物は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び配合物を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性及び非水性の無菌注射液剤；ならびに、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤を含む。
【０１６４】
眼への局所投与に適した配合物はまた、点眼剤を含み、ここで、活性成分は、適切な担体、特に活性成分用の水性溶媒に、溶解されるか又は懸濁される。活性成分は、好ましくは、かかる配合物中に、約０．５〜２０％w/w、例えば約０．５〜１０％w/w、例えば約１．５％w/wの濃度で存在する。
【０１６５】
口内での局所投与に適した配合物は、風味付けされた基剤、通常はショ糖及びアラビアガム又はトラガカンタ中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含む香錠；及び適切な液体担体中に活性成分を含む口腔洗浄薬を含む。
【０１６６】
直腸投与用の配合物は、例えばカカオバター又はサリチル酸塩を含む適切な基剤と共に坐剤として提供され得る。
【０１６７】
肺内又は鼻腔内投与に適した配合物は、例えば、０．１〜５００ミクロンの範囲内の粒径を有し（０．５、１、３０ミクロン、３５ミクロン等など増分ミクロンで、０．１〜５００ミクロンの間の範囲の粒径を含む）、それは、肺胞嚢に達するように、鼻孔を通る急速吸入によるか又は口を通る吸入によって、投与される。適切な配合物は、活性成分の水性又は油性液剤を含む。エアロゾル又は乾燥粉末剤投与に適した配合物は、従来の方法に従って調製され得、そして以下に記載されるような障害の処置においてこれまで使用されている化合物などの他の治療薬と共に送達され得る。
【０１６８】
配合物は、単位用量又は複数用量容器、例えば密閉されたアンプル及びバイアル内に包装され得、そして使用の直前に注射用の無菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）させた状態で保存され得る。即席の注射液剤及び懸濁剤は、先に記載された種類の無菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製される。好ましい単位投薬配合物は、活性成分の、本明細書において上記で列挙したとおりの一日用量もしくは単位一日サブ用量、又はその適切な画分を含有するものである。
【０１６９】
結合標的が脳内に位置するとき、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を横断する式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性における増加に関連し、したがって式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）が、脳に容易に導入され得る。血液脳関門が無傷のままであるとき、それを横切って分子を運搬するために、当技術分野において公知の幾つかのアプローチが存在し、それは物理的方法、脂質ベースの方法、ならびにレセプター及びチャネルベースの方法を非限定的に含む。
【０１７０】
血液脳関門を横切って式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）を運搬する物理的方法は、血液脳関門を完全に回避するもの、又は血液脳関門に開口を作り出すことによるものを非限定的に含む。
【０１７１】
回避方法は、脳内への直接注射（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照のこと）、間質内注入／対流増大送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994を参照のこと）、及び送達装置を脳内に埋め込むこと（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003；及び、Gliadel Wafers(商標), Guildford. Pharmaceuticalを参照のこと）を非限定的に含む。
【０１７２】
関門に開口を作り出す方法は、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照のこと）、浸透圧（例えば、高張マンニトールの投与による（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））及び、例えばブラジキニン又はpermeabilizer A-7による透過化処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号及び同第５，６８６，４１６号を参照のこと）を非限定的に含む。
【０１７３】
血液脳関門を横切って式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）を運搬する脂質ベースの方法は、血液脳関門の血管内皮上のレセプターに結合する抗体結合断片に結合されるリポソーム内に式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）をカプセル化すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００２５３１３号を参照のこと）、及び式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４／０２０４３５４号を参照のこと）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３１６９２号を参照のこと）で被覆することを、非限定的に含む。
【０１７４】
血液脳関門を横切って式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）を運搬するレセプター及びチャネルベースの方法は、血液脳関門の透過性を増加させるためにグルココルチコイド遮断薬を使用すること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号及び同第２００５／０１２４５３３号を参照のこと）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照のこと）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照のこと）；式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンで被覆し、そして１個以上のトランスフェリンレセプターの活性を調整すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照のこと）、及び抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照のこと）を非限定的に含む。
【０１７５】
脳内使用に関して、特定の実施態様において、化合物は、ＣＮＳの体液貯蔵部への注入によって連続的に投与され得るが、ボーラス注射も、許容可能である場合がある。阻害剤は、脳室内へ投与され得るか、又は別の方法でＣＮＳ又は脊髄液内に導入され得る。投与は、留置カテーテル、及びポンプなどの連続投与手段の使用によって実施され得るか、又はそれは、埋め込み、例えば徐放ビヒクルの脳内埋め込みによって投与され得る。より具体的には、阻害剤は、長期にわたって埋め込まれたカニューレを通して注射され得るか、又は浸透圧ミニポンプの助けを借りて長期にわたって注入され得る。タンパク質を小管を介して脳室へ送達する皮下ポンプが利用可能である。高度に精巧なポンプは、皮膚を通して補給され得、そしてそれらの送達率は、外科的介入なく設定され得る。皮下ポンプ装置を伴う適切な投与プロトコル及び送達システム、又は完全に埋め込まれた薬物送達システムを介する連続脳室内注入の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987;及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987によって説明されたように、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト及びコリン作動薬のアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルへの投与のために使用されるものである。
【０１７６】
本発明において使用される式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）は、好適な医療行為に一致する方法で、配合、調薬及び投与される。この文脈において考慮される要素は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤の送達部位、投与の方法、投与のスケジューリング、及び医師に公知の他の要素を含む。式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）は、必要はないが場合により、問題になっている障害を予防するか又は治療するために現在使用されている１種以上の薬剤と共に配合される。そのような他の薬剤の有効量は、配合物中に存在する本発明の化合物の量、障害又は処置のタイプ、及び上記で説明された他の要素に依存する。
【０１７７】
これらは、概して、本明細書において記載されたのと同じ投薬量及び投与経路で使用されるか、あるいは本明細書において記載された投薬量の約１〜９９％か、又は経験的／臨床的に適切であると決定されている任意の投薬量で、かつ任意の経路によって、使用される。
【０１７８】
疾患の予防又は治療のために、適切な投薬量の式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）（単独又は他の薬剤との組み合わせで使用されるとき）は、処置される疾患のタイプ、化合物の特性、疾患の重症度及び経過、化合物が予防又は治療目的のために投与されるかどうか、先の治療法、患者の臨床歴及び化合物に対する反応、及び担当医の裁量に依存するであろう。化合物は、一度に又は一連の処置にわたって患者に適切に投与される。疾患のタイプ及び重症度に依存するが、約１μg／kg〜１５mg／kg（例えば、０．１mg／kg〜１０mg／kg）の化合物が、例えば、１回以上の別個投与によるか、又は連続注入によるかのいずれにせよ、患者への投与についての最初の投薬量候補であり得る。１つの典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、約１μg kg〜１００mg／kg又はそれ以上の範囲でもよい。数日間以上にわたる反復投与について、状況に依存するが、処置は、一般に、疾患の症状の所望の抑制が起こるまで、持続されるであろう。式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物（又はその実施態様）の１つの例示的投薬量は、約０．０５mg／kg〜約１０mg／kgの範囲であろう。したがって、約０．５mg／kg、２．０mg／kg、４．０mg／kg又は１０mg／kgの１種以上の用量（又はその任意の組合せ）が、患者に投与されてもよい。そのような用量は、間欠的に、例えば、毎週又は３週間毎に投与されてもよい（例えば、患者が、約２〜約２０種、又は例えば約６種類の用量の抗体を受けるように）。最初のより高い負荷用量、続いて１種以上のより低い用量が投与されてもよい。例示的投与レジメンは、最初の負荷用量の約４mg／kgの化合物、続いて毎週維持量の約２mg kgの化合物を投与することを含む。しかしながら、他の投薬量レジメンも有用であり得る。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって容易に監視される。
【０１７９】
他の典型的な一日投薬量は、前述の要素に依存して、例えば約１ｇ／kgから１００mg／kgまで、又はそれ以上の範囲であってもよい（例えば、約１μg kg〜１mg／kg、約１μg／kg〜約５mg／kg、約１mg kg〜１０mg／kg、約５mg／kg〜約２００mg／kg、約５０mg／kg〜約１５０mg／mg、約１００mg／kg〜約５００mg／kg、約１００mg／kg〜約４００mg／kg、及び約２００mg／kg〜約４００mg／kg）。典型的には、臨床医は、処置される疾患又は状態の１つ以上の症状に改善をもたらすか、又は最適にはその症状の消失をもたらす投薬量に達するまで化合物を投与するであろう。この治療法の進行は、従来のアッセイによって容易に監視される。本明細書において提供される１種以上の薬剤は、一緒又は異なる時間に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤が、第二の薬剤の投与の前に投与される）。１種以上の薬剤が、異なる技術を使用して、対象に投与されてもよい（例えば、１種の薬剤が経口投与され得る一方で、第二の薬剤が筋肉内注射を介するか又は鼻腔内に投与される）。１種以上の薬剤は、その１種以上の薬剤が対象において薬理学的効果を同時に有するように、投与されてもよい。代替的に、１種以上の薬剤は、最初に投与された薬剤の薬理活性が、１種以上の二番目に投与される薬剤（例えば、１、２、３又は４種の二番目に投与される薬剤）の投与の前に、無くなるように、投与されてもよい。
【０１８０】
Ｅ．適応症及び処置の方法
別の態様では、本発明は、インビトロ（例えば、神経移植の神経グラフト）又はインビボセッティング（例えば、患者内）内に存在するデュアルロイシンジッパーキナーゼ（ＤＬＫ）を式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物又はその実施態様と接触させることによって、インビトロ又はインビボセッティングにおいてＤＬＫを阻害する方法を提供する。本発明のこれらの方法において、式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物又はその実施態様を用いたＤＬＫシグナル伝達又は発現の阻害は、ＪＮＫリン酸化における下流減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３リン酸化における減少）、ＪＮＫ活性における下流減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３活性における減少）、及び／又はＪＮＫ発現における下流減少（例えば、ＪＮＫ２及び／又はＪＮＫ３発現における減少）をもたらす。したがって、本発明の方法による１種以上の式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物又はその実施態様を投与することは、ＤＬＫシグナル伝達カスケードの下流でのキナーゼ標的の活性における減少、たとえば（ｉ）ＪＮＫリン酸化、ＪＮＫ活性及び／又はＪＮＫ発現における減少、（ｉｉ）ｃＪｕｎリン酸化、ｃＪｕｎ活性及び／又はｃＪｕｎ発現における減少、ならびに／あるいは（ｉｉｉ）ｐ３８リン酸化、ｐ３８活性及び／又はｐ３８発現における減少、をもたらすことができる。
【０１８１】
本発明の化合物は、ニューロン又は軸索変性を阻害するための方法において使用され得る。したがって、阻害剤は、例えば（ｉ）神経系の障害（例えば、神経変性疾患）、（ｉｉ）神経系の外側で第一次の影響を有する疾患、状態もしくは治療法に続発する神経系の状態（ｉｉｉ）物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷、（ｉｖ）疼痛、（ｖ）眼球関連神経変性、（ｖｉ）記憶喪失、及び（ｖｉｉ）精神医学的障害の、治療法において有用である。これらの疾患、状態及び損傷のいくつかの非限定例は、以下に提供される。
【０１８２】
本発明に従って予防され得るか又は治療され得る神経変性疾患及び状態の例は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、進行性筋萎縮症、原発性側索硬化症（ＰＬＳ）、仮性球麻痺、進行性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球麻痺、遺伝性筋萎縮症、椎間板症候群（invertebrate disk syndromes）（例えば、ヘルニア、破裂性及び脱出性椎間板症候群）、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口破壊症候群、末梢神経障害、ポルフィリン症（prophyria）、軽度認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、パーキンソンプラス疾患（例えば、多系統萎縮症、進行性核上麻痺及び皮質基底核変性症）、レビー小体認知症、前頭側頭型認知症、脱髄性疾患（例えば、ギラン・バレー症候群及び多発性硬化症）、シャルコー−マリー−トゥース病（ＣＭＴ；遺伝性運動感覚性ニューロパチー（ＨＭＳＮ）、遺伝性感覚運動性ニューロパチー（ＨＳＭＮ）、及び腓骨筋萎縮症としても知られている）、プリオン病（例えば、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群（ＧＳＳ）、致死性家族性不眠症（ＦＦＩ）及びウシ海綿状脳症（ＢＳＥ、一般に狂牛病として知られている）、ピック病、てんかん、及びエイズ認知症複合（ＨＩＶ認知症、ＨＩＶ脳症及びＨｌＶ関連認知症としても知られている）を含む。
【０１８３】
本発明の方法はまた、眼球関連神経変性ならびに関連疾患及び状態、例えば緑内障、格子状ジストロフィー、網膜色素変性症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、滲出型又は萎縮型ＡＭＤに関連する光受容体変性、他の網膜変性症、視神経ドルーゼン、視神経症及び視神経炎の予防及び治療において使用され得る。本発明に従って予防され得るか又は治療され得る緑内障の異なるタイプの非限定例は、原発性緑内障（原発開放隅角緑内障、慢性開放隅角緑内障、慢性単純緑内障及び単純性緑内障としても知られている）、低眼圧緑内障、原発閉塞隅角緑内障（primary angle-closure glaucoma）（原発性閉塞隅角緑内障（primary closed-angle glaucoma）、狭隅角緑内障、瞳孔閉鎖緑内障及び急性鬱血性緑内障としても知られている）、急性閉塞隅角緑内障、慢性閉塞隅角緑内障、間欠性閉塞隅角緑内障、慢性開放閉塞隅角緑内障（chronic open-angle closure glaucoma）、色素性緑内障、落屑緑内障（偽落屑緑内障又は嚢性緑内障としても知られている）、発育異常緑内障（例えば、原発先天緑内障及び乳児緑内障）、続発緑内障（例えば、炎症性緑内障（例えば、ブドウ膜炎及びフックス虹彩異色性毛様体炎））、水晶体原性緑内障（例えば、成熟白内障を伴った閉塞隅角緑内障、水晶体嚢の破裂に続発する水晶体過敏性緑内障、水晶体毒性網目構造妨害に起因する水晶体融解緑内障、及び水晶体亜脱臼）、眼内出血に続発する緑内障（例えば、前房出血、及び溶血緑内障（erythroclastic glaucoma）としても知られている溶血性緑内障（hemolytic glaucoma））、外傷性緑内障（例えば、隅角後退緑内障、外傷性前房隅角後退（traumatic recession on anterior chamber angle）、術後緑内障、無水晶体瞳孔ブロック、及び毛様体ブロック緑内障）、血管新生緑内障、薬物誘発性緑内障（例えば、コルチコステロイド誘発性緑内障及びα−キモトリプシン緑内障）、中毒性緑内障、及び眼内腫瘍に関連する緑内障、網膜剥離（retinal deatchments）、眼の重症化学熱傷、及び虹彩萎縮症を含む。
【０１８４】
本発明の方法に従って処置され得る疼痛のタイプの例は、以下の状態に関連するものを含む：慢性疼痛、線維筋痛、脊椎痛、手根管症候群（carpel tunnel syndrome）、癌による疼痛、関節炎、坐骨神経痛、頭痛、手術による疼痛、筋痙攣、背部痛、内臓痛、損傷による疼痛、歯痛、神経原性（neuogenic）又は神経障害性疼痛などの神経痛、神経炎症又は損傷、帯状疱疹、椎間板ヘルニア、靱帯断裂及び糖尿病。
【０１８５】
神経系の外側で第一次の影響を有する特定の疾患及び状態は、神経系に対する損傷につながることがあり、それは、本発明の方法に従って処置され得る。そのような状態の例は、例えば、糖尿病、癌、ＡＩＤＳ、肝炎、腎機能障害、コロラドダニ熱、ジフテリア、ＨＩＶ感染、ハンセン病、ライム病、結節性多発動脈炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、梅毒、全身性エリテマトーデス及びアミロイドーシスによって引き起こされる、末梢神経障害及び神経痛を含む。
【０１８６】
加えて、本発明の方法は、重金属（例えば、鉛、ヒ素及び水銀）及び工業溶剤、ならびに化学療法剤（例えば、ビンクリスチン及びシスプラチン）、ダプソーン、ＨＩＶ薬（例えば、ジドブジン、ジダノシン．スタブジン、ザルシタビン、リトナビル及びアンプレナビル）、コレステロール低下薬（例えば、ロバスタチン、インダパミド及びジェムフィブロジル）、心臓又は血圧の薬（例えば、アミオダロン、ヒドララジン、ペルヘキシリン）及びメトロニダゾールを含む薬物を含む、毒性化合物への曝露によって引き起こされる末梢神経障害などの神経損傷の処置において使用され得る。
【０１８７】
本発明の方法はまた、物理的、機械的又は化学的外傷によって引き起こされる神経系に対する損傷を処置するために使用され得る。したがって、本方法は、物理的な損傷（例えば、熱傷、創傷、手術及び事故に関連する）、虚血、低温度への長期にわたる曝露（例えば凍傷）、ならびに、例えば卒中又は頭蓋内出血（脳出血など）に起因する、中枢神経系に対する損傷によって引き起こされる、末梢神経損傷の処置において使用され得る。
【０１８８】
さらに、本発明の方法は、例えば、加齢記憶喪失などの記憶喪失の予防又は治療において使用され得る。喪失によって影響を受け、したがって本発明に従って処置され得る記憶のタイプは、エピソード記憶、意味記憶、短期記憶、及び長期記憶を含む。本発明に従って処置され得る、記憶喪失に関連する疾患及び状態の例は、軽度認知障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、化学療法、ストレス、卒中及び外傷性脳損傷（例えば、脳振盪）を含む。
【０１８９】
本発明の方法はまた、例えば、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害（schizopheniform）、共有精神病性障害、精神病、妄想性人格障害、統合失調質人格障害、境界性人格障害、反社会性人格障害、自己愛性人格障害、強迫性障害、せん妄、認知症、気分障害、双極性障害、うつ病、ストレス障害、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、外傷後ストレス障害、不安障害、及び衝動制御障害（例えば、窃盗癖、病的賭博、放火癖及び抜毛癖）を含む、精神医学的障害の処置において使用され得る。
【０１９０】
先に記載されたインビボ方法に加えて、本発明の方法は、エクスビボで神経を処置するために使用され得、それは神経グラフト又は神経移植の状況において役立つ場合がある。したがって、本明細書において記載される阻害剤は、神経細胞をインビトロで培養する際に使用するための培地の成分として有用であり得る。
【０１９１】
したがって、別の態様において、本発明は、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法を提供し、本方法は、式Ｉ−ＩもしくはＩの化合物又はその実施態様をＣＮＳニューロンに投与することを含む。
【０１９２】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、一実施態様では、ＣＮＳニューロンへの投与は、インビトロで実施される。
【０１９３】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、本方法はさらに、薬剤の投与後、ＣＮＳニューロンをヒト患者に移植するか又は埋め込むことを含む。
【０１９４】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、ＣＮＳニューロンは、ヒト患者内に存在する。
【０１９５】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、ＣＮＳニューロンへの投与は、薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤中の式Ｉ−ＩもしくはＩの前記化合物又はその実施態様の投与を含む。
【０１９６】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、ＣＮＳニューロンへの投与は、非経口、皮下、静脈内、腹腔内、脳内、病巣内、筋肉内、眼内、動脈内  間質内注入及び埋め込まれた送達装置からなる群より選択される投与経路によって行われる。
【０１９７】
中枢神経系ニューロン又はその一部分の変性を阻害するか又は防ぐための方法の、別の実施態様では、本方法はさらに、１種以上の追加の薬剤を投与することを含む。
【０１９８】
阻害剤は場合により、互いに、又は関連する疾患もしくは状態の処置において有用であると知られている他の薬剤と、組み合わされ得るか又は協調して投与され得る。したがって、ＡＬＳの処置において、例えば、阻害剤は、リルゾール（Rilutek）、ミノサイクリン、インスリン様増殖因子１（ＩＧＦ−１）及び／又はメチルコバラミンと組み合わせて投与され得る。別の例では、パーキンソン病の処置において、阻害剤は、Ｌ−ドーパ、ドーパミンアゴニスト（例えば、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、カベルゴリン、アポモルヒネ及びリスリド）、ドーパ脱炭酸酵素阻害剤（例えば、レボドパ、ベンセラジド及びカルビドパ）及び／又はＭＡＯ−Ｂ阻害剤（例えば、セレギリン及びラサギリン）と共に投与され得る。さらなる例では、アルツハイマー病の処置において、阻害剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、ガランタミン及びリバスチグミン）及び／又はＮＭＤＡレセプターアンタゴニスト（例えば、メマンチン）と共に投与され得る。併用療法は、当業者によって適切であると決定されるような、同じ又は異なる経路による同時又は逐次投与を含むことができる。本発明はまた、本明細書において記載されたとおりの組合せを含む医薬組成物及びキットを含む。
【０１９９】
上記で述べた組合せに加えて、本発明に含まれる他の組合せは、異なるニューロン領域の変性の阻害剤の組合せである。したがって、本発明は、（ｉ）ニューロン細胞体の変性を阻害し、そして（ｉｉ）軸索変性を阻害する、薬剤の組合せを含む。例えば、ＧＳＫ及び転写の阻害剤は、ニューロン細胞体の変性を防ぐことが分かっており、一方で、ＥＧＦＲ及びｐ３８ ＭＡＰＫの阻害剤は、軸索の変性を防ぐことが分かっている。したがって、本発明は、ＧＳＫ及びＥＧＦＲ（及び／又はｐ３８ ＭＡＰＫ）の阻害剤の組合せ、転写阻害剤及びＥＧＦ（及び／又はｐ３８ ＭＡＰＫ）の組合せ、及びデュアルロイシンジッパー含有キナーゼ（dual leucine zipper-bearing kinase）（ＤＬＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３β（ＧＳＫ３）、ｐ３８ ＭＡＰＫ、ＥＧＦＦ、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、サイクリン依存性キナーゼ５（ｃｄｋ５）、アデニリルシクラーゼ、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＢＣＬ２関連Ｘタンパク質（Ｂａｘ）、チャネル内では、カルシウム／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼキナーゼ（ＣａＭＫＫ）、Ｇタンパク質、Ｇタンパク質共役型受容体、転写因子４（ＴＣＦ４）及びβ−カテニンの阻害剤のさらなる組合せを含む。これらの組合せに使用される阻害剤は、本明細書において記載されたもののいずれか、又は参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２０１１／０５０１９２号に記載されているとおりのこれらの標的の他の阻害剤であり得る。
【０２００】
併用療法は、「相乗作用」を提供することができ、かつ「相乗的」となることができる。すなわち、活性成分が一緒に使用されるときに達成される効果が、化合物を別個に使用することから生じる効果の合計よりも大きくなる。相乗効果は、活性成分が：（１）共配合されて、投与されるか、又は合わせた単位投薬量配合物で同時に送達されるか；（２）別個の配合物として交互に又は並行して送達されるか；あるいは（３）他のレジメンによるときに、獲得され得る。交互療法で送達されるとき、相乗効果は、化合物が、例えば、別個の注射器での異なる注射によるか、別個の丸剤もしくはカプセル剤によるか、又は別個の注入で、順次投与されるか又は送達されるとき、獲得され得る。一般に、交互療法の間、有効投薬量の各活性成分が順次、すなわち逐次投与されるが、併用療法では、有効投薬量の２種以上の活性成分が、一緒に投与される。
【０２０１】
Ｆ．実施例
本発明は、下記の実施例を参照することによりさらに十分に理解されるであろう。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。これら実施例は、本発明の範囲を限定することが意図されず、むしろ本発明の化合物、組成物及び方法を調製し使用するために、当業者に手引きを提供することが意図される。本発明の具体的な実施態様が記載されているが、当業者は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、種々の変更及び修正がなされ得ることを理解するであろう。
【０２０２】
記載された実施例における化学反応は、本発明の多くの他の化合物を調製するように容易に適合され得、そして本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内であるとみなされる。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、当業者に明らかな改変によって、例えば、妨害する基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の適切な試薬を利用することによって、及び／又は反応条件の慣例の改変を行うことによって、成功裏に実施され得る。代替的に、本明細書において開示されているか又は当技術分野において公知の他の反応が、本発明の他の化合物を調製するための適用性を有すると認められるであろう。したがって、以下の実施例は、本発明を限定するためでなく例示するために提供される。
【０２０３】
以下に記載される実施例において、特に断りない限り、全ての温度はセ氏温度で記載されている。市販されている試薬は、Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI又はMaybridgeなどの供給業者から購入され、そして特に断りない限り、さらに精製することなく使用された。以下に記載される反応は、概して、窒素もしくはアルゴンの陽圧下、又は無水溶媒中、乾燥管（特に断りない限り）を用いて行われ、そして反応フラスコに、典型的には、シリンジを介する基質及び試薬の導入のためにゴム隔膜が取り付けられた。ガラス器具は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するBiotage system（製造業者：Dyax Corporation）上で、又はシリカSEP PAK（登録商標）カートリッジ（Waters）上で行われた；あるいは代替的に、カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを有するＩＳＣＯクロマトグラフィーシステム（製造業者：Teledyne ISCO）を使用して実施された。1H NMRスペクトルは、４００MHzで作動するVarian instrumentで記録された。1H NMRスペクトルは、参照基準（０ｐｐｍ）としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して、重水素化ＣＤＣｌ３、ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＯＤ又はｄ６−アセトン溶液中で得られた（ppmで報告される）。ピーク多重線が報告されるとき、以下の略語が使用される：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｄｔ（三重線の二重線）。結合定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０２０４】
可能な場合は、反応混合物中に形成された生成物は、ＬＣ／ＭＳによって監視された。高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験。分析のための例示的条件は、５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の線形勾配で１．４分間以内、そして０．３分間９５％に保持するSupelco Ascentis Express C18カラムを使用した６１４０四重極質量分析計に結合したAgilent 1200 Series LC、又は５％〜９５％アセトニトリル／水（各移動相中０．１％トリフルオロ酢酸を含む）の線形勾配で５分以内、そして保持時間（ＲＴ）及び関連質量イオンを決定するために１分間９５％に保持するPhenomenex DNYC monolithic C18カラムを使用したPE Sciex API 150 EXで、監視することを含む。
【０２０５】
使用される試薬、反応条件又は機器を説明するために使用される全ての略語は、Journal of Organic Chemistry（米国化学会誌）によって年１回出版される「List of standard abbreviations and acronyms」に記載される定義と一致する。本発明の個別の化合物の化学名は、ChemBioDraw Version 11.0, Accelrys' Pipeline Pilot IUPAC 化合物命名プログラムを含む一般に使用されるプログラムの構造命名機能を使用して得られた。
【０２０６】
実施例１
方法Ａ
２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン
【化２０】
2020079264.tif 000021
【０２０７】
工程１：  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタンの合成
【化２１】
2020079264.tif 000022
ＤＭＦ（５mL）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（４５０mg、２．３１mmol）、ＤＩＥＡ（８９４mg、６．９２mmol）及び２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３２８mg、２．４２mmol）の混合物を、５０℃で１２時間撹拌した。水（２０mL）を加え、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン（５５０mg、収率９２．５％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２５８．０。
【０２０８】
工程２：  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタンの合成
【化２２】
2020079264.tif 000023
ＤＣＭ（５０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５５０mg、２．１３mmol）の混合物に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．７３ｇ、８．５３mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を、Ｎａ２ＳＯ３（飽和水溶液  ２０mL）で洗浄し、真空下で濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン（６００mg、収率９７．０％）を白色の固体として与え、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２８９．７、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０２０９】
工程３：  ６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（メチルスルホニル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンの合成
【化２３】
2020079264.tif 000024
アセトニトリル／水（１（５：１、６．０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン（６００mg、２．０７mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（６４１mg、２．９０mmol）、酢酸カリウム（２８４mg、２．９０mmol）及び炭酸ナトリウム（３０７mg、２．９０mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、ＰｄＣｌ２｛ＰｔＢｕ２（Ｐｈ−ｐ−ＮＭｅ２）｝２（１４７mg、０．２１mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により１４０℃で４０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（メチルスルホニル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンを与えた（３８０mg、収率５２．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３４９．０。
【０２１０】
工程４：  ２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンの合成：
【化２４】
2020079264.tif 000025
ＤＭＳＯ（５mL）中の６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（メチルスルホニル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（３８０mg、１．０９mmol）と炭酸カリウム（７５４mg、５．４５mmol）の混合物に、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（３２６mg、２．７３mmol）を加えた。混合物を１００℃で５時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（ギ酸）により精製して、２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンを与えた（２２０mg、収率５７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３５２．１；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 6.30 - 6.10 (m, 1H), 5.10 - 4.90 (m, 1H), 4.83 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 3.78 - 3.76 (m, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 4H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 4H), 1.32 - 1.31 (m, 2H)。
【０２１１】
方法Ｂ：
【化２５】
2020079264.tif 000026
【０２１２】
工程１：  ５−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
【化２６】
2020079264.tif 000027
アセトニトリル／水（４：１、３０mL）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（３００mg、１．６４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５１８mg、１．８０mmol）及び炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．２７mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（６０mg、０．０５mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％酢酸エチル〜石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、５−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを与えた（３００mg、収率５９．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３０８．７。
【０２１３】
工程２：  （１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ５−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの合成
【化２７】
2020079264.tif 000028
テトラヒドロフラン（６０mL）中の５−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３００mg、０．８４mmol）の溶液に、（１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート塩酸塩（１９７mg、０．８４mmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２mL）を加えた。混合物を７５℃で３時間加熱した。室温まで冷やした後、水（５０mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）により精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ５−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを与えた（２２０mg、収率４８．１％）。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（石油エーテル（ＰＥ）：酢酸エチル（ＥＡ）＝３：１、Ｒｆ＝０．３〜０．４）。
【０２１４】
工程３：  （１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ５−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの合成
【化２８】
2020079264.tif 000029
ＤＭＳＯ（２mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ５−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（２２０mg、０．４７mmol）の溶液に、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（６８mg、０．５６mmol）及び炭酸カリウム（１３０mg、０．９３mmol）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱した。室温まで冷やした後、水（５０mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（３０mL（３回））で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）により精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ５−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートを与えた（１３０mg、収率５３．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝５１８．０。
【０２１５】
工程４：  ５−（２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
【化２９】
2020079264.tif 000030
ジクロロメタン（６mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ５−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１３０mg、０．２５mmol）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL）を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。溶媒の除去後、残留物を水（３０mL）で溶解し、塩基性化し、そしてジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、５−（２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを与えた（８０mg、収率７５．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１７．９。
【０２１６】
工程５：  １−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタノンの合成
【化３０】
2020079264.tif 000031
ＤＭＳＯ（２mL）中の５−（２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８０mg、０．２２mmol）の溶液に、無水酢酸（４６mg、０．４４mmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．１mL）を加えた。混合物を室温で２５分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（塩基）により精製して、１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタノンを与えた（４６．３４mg、収率４０．０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４５９．９；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.53 - 6.21 (m, 1H), 5.10 - 4.89 (m, 1H), 4.80 - 4.78 (m, 1H), 4.74 - 4.63 (m, 1H), 3.55 - 3.51 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 2H), 3.23 - 2.84 (m, 4H), 2.82 (s, 1H), 2.00 (s, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.83 - 1.81 (m, 2H), 1.29 (d, J=2.0 Hz, 2H)。
【０２１７】
方法Ｃ：
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（２’−アミノ−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
【化３１】
2020079264.tif 000032
【０２１８】
工程１：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化３２】
2020079264.tif 000033
アセトニトリル（１５０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（tert−ブトキシカルボニル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（２ｇ、８．８mmol）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．７１ｇ、１０．５６mmol）を加えた。２０℃で１時間撹拌した後、塩化マグネシウム（８２７mg、８．８mmol）及びカリウム ３−エトキシ−３−オキソプロパノアート（１．５ｇ、８．８mmol）を加え、そして反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濃縮し、そしてフラッシュカラム（石油エーテル中６０％酢酸エチル）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを与えた（１．５ｇ、収率５７．７％）。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 4.21 - 4.16 (m, 2H), 3.66 - 3.64 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.42 - 3.90 (m, 2H), 2.15 - 2.13 (m, 2H), 1.90 - 1.88 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.28 - 1.24 (m, 3H)
【０２１９】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化３３】
2020079264.tif 000034
無水メタノール（２５０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（７．６ｇ、２５．６mmol）、カルバムイミドチオ酸（７．７７ｇ、１０２．３mmol）及びナトリウムメタノラート（５．５２ｇ、１０２．３mmol）の混合物を、Ｎ２下、１６時間還流した。溶媒の除去後、残留物を塩化水素水溶液（２Ｍ）でｐＨを６に調整した。混合物を濾過し、固体は、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル  ６−（６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの所望の生成物であった（７ｇ、収率８８．６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (d, J=13.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.57 - 3.53 (m, 2H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.57 (m, 1H), 1.39 (s, 9H)。
【０２２０】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化３４】
2020079264.tif 000035
水酸化ナトリウム水溶液（８％）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（７ｇ、２２．６５mmol）の溶液に、ヨードメタン（６．４３ｇ、４５．３mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩化水素水溶液（２M）でｐＨ＝５〜６に調整した。混合物を濾過し、固体は、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの所望の生成物であった（６ｇ、粗、約６５％、収率５３．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３２４．１。
【０２２１】
工程４：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化３５】
2020079264.tif 000036
乾燥ジクロロメタン（２５０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（６ｇ、１８．５７mmol、６５％）の溶液に、オキサリルジクロリド（２．８３ｇ、２２．３mmol）及びＤＭＦ（０．５mL）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、Ｅｔ３Ｎを含んでいる氷水に注いだ。混合物をジクロロメタン（２５０mL＊２）で抽出した。有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを与えた（３．８ｇ、収率９２．７％）。
【０２２２】
工程５：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化３６】
2020079264.tif 000037
無水ジクロロメタン（４０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（８００mg、２．３５mmol）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２ｇ、１１．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを与えた（７００mg、収率８０％）1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 7.40 (s, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.38 (s, 2H), 1.96 - 1.94 (m, 1H), 1.47 (s, 1H)。
【０２２３】
工程６：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（２’−アミノ−２−（メチルスルホニル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化３７】
2020079264.tif 000038
ジオキサン／水（５：１、１５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（８２０mg、２．２mmol）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９７２mg、４．４mmol）、及び炭酸セシウム（１．４３ｇ、４．４mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１６１mg、０．２２mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル〜１００％酢酸エチル）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（２’−アミノ−２−（メチルスルホニル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを与えた（７００mg、収率９４．７％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３２．８。
【０２２４】
工程７：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（２’−アミノ−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化３８】
2020079264.tif 000039
ＤＭＳＯ（１５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（２’−アミノ−２−（メチルスルホニル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（２００mg、０．４６mmol）の溶液に、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（１０９．５mg、０．９２mmol）及び炭酸カリウム（１２７mg、０．９２mmol）を加えた。混合物を１２０℃で２時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機層を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中７５％酢酸エチル）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（２’−アミノ−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを与えた（１４０mg、収率７０％）。ＴＬＣ（ＥＡ、Ｒｆ＝０．３〜０．４）。
【０２２５】
工程８：  ２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンの合成
【化３９】
2020079264.tif 000040
ジクロロメタン（６mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−tert−ブチル ６−（２’−アミノ−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（１２０mg、０．２７６mmol）の氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（３mL）を加えた。混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物を真空下で濃縮して、２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンを与えた（９０mg、収率９７．３％）。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ（ＥＡ、Ｒｆ＝０）。
【０２２６】
工程９：  １−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２’−アミノ−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタノンの合成
【化４０】
2020079264.tif 000041
ジクロロメタン（１５mL）中の２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミン（８０mg、０．２４mmol）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６２mg、０．４８mmol）の溶液に、無水酢酸（４９mg、０．４８mmol）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒の除去後、残留物をＰＲ−ＨＰＬＣ（塩基）により精製して、１−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（２’−アミノ−２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）エタノンを与えた（８８mg、収率９７．２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３７７．８；1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.94 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.95 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.97 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.00 (s, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.45 (s, 2H)。
【０２２７】
方法Ｄ：
５−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−２−ピリジル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの調製
【化４１】
2020079264.tif 000042
【０２２８】
工程１：  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【化４２】
2020079264.tif 000043
ジオキサン（５mL）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１００mg、０．３７mmol）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（４９．１９mg、０．４４mmol）及び炭酸セシウム（６６．２９mg、０．４８mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５mg、０．０４８mmol）及びxantphos（３．５mg、０．０４８mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを与えた（４０mg、収率３５％）。
【０２２９】
工程２：  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−クロロピリジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【化４３】
2020079264.tif 000044
ＮＭＰ（３mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１００mg、０．４１mmol）及び２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（２４４mg、２．０４mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０８mmol）を加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、化合物５を与えた（８０mg、収率７７．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝２９１．８。
【０２３０】
工程３：  ５−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−２−ピリジル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化４４】
2020079264.tif 000045
ジオキサン／水（５：１、３．０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−２−イル）−６−クロロピリジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７０mg、０．２４mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７５．５３mg、０．２６mmol）及び炭酸カリウム（６６．２９mg、０．４８mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（３．５mg、０．０４８mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＰＲ−ＨＰＬＣ（塩基性）により精製して、５−［６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−４−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−２−ピリジル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（２４．５５mg、収率２４．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４１６．１；1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.15 (t, J=74.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.76 - 4.74 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.73 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.10 (d, J=10.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.86 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 4H), 1.27 - 1.26 (m, 2H)。
【０２３１】
方法Ｅ：
工程１  −  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７０９２９−３３９−Ｃ）の合成
【化４５】
2020079264.tif 000046
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４０．５mL）中の４，６−ジクロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン（３．４１ｇ、１５mmol）及び（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２．０３ｇ、１５．０mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６０mL）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を固体に濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の０％〜１００％酢酸エチルの勾配で、８０ｇカラムを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している合わせた画分を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを与えた（３．０３ｇ）。1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 6.30 (s, 1H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.16 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 1H)。
【０２３２】
工程２  −  ６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（メチルスルホニル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンの合成（70929-339-E）
【化４６】
2020079264.tif 000047
アセトニトリル（６．９０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５００mg、１．７３mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（３８２mg、１．７３mmol）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（６３．８mg、０．０８６３mmol）の溶液に、撹拌子を備えたマイクロ波バイアル中の水（３．４５mL）中の酢酸カリウムを加えた。混合物を１１０℃で５分間マイクロ波にかけた。固体を酢酸エチル（５mL）で洗浄し、真空下で濾過し、６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（メチルスルホニル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンを与えた（５９８mg、粗）。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=5.6, 2.8 Hz, 2H), 7.40-6.97 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 5.14 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J=27.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J=7.7, 1.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.35 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.95 (d, J=22.0 Hz, 2H)。
【０２３３】
工程３  −  ２−（アゼチジン−１−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンの合成
【化４７】
2020079264.tif 000048
５−［２−メチルスルホニル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］ピリミジン−２−アミン（３０．０mg、０．８６１mmol）、アゼチジン塩酸塩（２４．７mg、０．２５８mmol）、炭酸カリウム（７１．４mg、０．５１７mmol）、及び１−メチル−２−ピロリジノン（０．８６１mL）を、反応フラスコ中で合わせ、そして１３０℃に１６時間加熱した。反応物を濾過し、そして水中の０．１％水酸化アンモニウム中の２０％〜６０％アセトニトリルの勾配で逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有している合わせた画分を減圧下で濃縮して、２−（アゼチジン−１−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−［４，５’−ビピリミジン］−２’−アミンを与えた。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.87 (s, 2H), 6.97 (s, 2H), 4.95 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.99 (t, J =7.5 Hz, 4H), 3.77 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H),3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.24 (p, J=7.5 Hz, 2H), 1.85 (s, 2H)。
【０２３４】
方法Ｆ：
６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミンの調製
【化４８】
2020079264.tif 000049
【０２３５】
工程１：  ２，６−ジクロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化４９】
2020079264.tif 000050
ＤＣＭ（２mL）中のtert−ブチル ４−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、６．０６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３mL）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮して、２，６−ジクロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリジンをＴＦＡ塩として与え、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝２３１．１。
【０２３６】
工程２：  ２，６−ジクロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化５０】
2020079264.tif 000051
ＴＨＦ（５０mL）中の２，６−ジクロロ−４−（ピペリジン−４−イル）ピリジン（２ｇ、８．７mmol）及びオキセタン−３−オン（６．２６ｇ，  ８７mmol）の溶液を、７０℃で３０分間撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．７４ｇ  ，  ４３．５mmol）を混合物に加え、そして混合溶液を７０℃でさらに３０分間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を与え、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、２，６−ジクロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジンを与えた。（２ｇ、収率８８．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝２８６．７。
【０２３７】
工程３：  ２−クロロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジンの合成
【化５１】
2020079264.tif 000052
ＤＭＳＯ（５mL）中の２，６−ジクロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン（４５０mg、１．５７mmol）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（９６３mg、７．８３mmol）及びＤＩＰＥＡ（３mL、１６．９mmol）の混合物を、１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製して、２−クロロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジンを与えた（３２０mg，収率６０．３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３３７．８
【０２３８】
工程４：  ６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミンの合成
【化５２】
2020079264.tif 000053
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１、４mL）中の２−クロロ−６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリジン（８０mg、０．２４mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１４０mg，０．４８mmol）及び炭酸セシウム（１６０mg、０．４８mmol）の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１８mg、０．０２４mmol）を窒素下で加えた。混合物を、マイクロ波により１１０℃で３０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミンを与えた（６８．３mg、収率６１．５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋  ＝４６４、1HNMR (400MHz、CDCl3), δ 8.745 (s,1H), δ 8.363 (s,1H), δ 8.232 (s,1H), δ 8.832 (s,1H), δ 6.109 (s,1H), δ5.642 (s,2H), δ 4.74-4,67 (m,4H), δ 4.39-4.22 (m,3H), δ 3.94-3.90 (m, 2H), δ 3.63-3.56 (m, 1H), δ 3.346 (s, 3H), δ 2.980 (d, J=10.8Hz,2H), δ 2.55-2.46 (m,1H), δ 2.06-1.99 (m, 1H), δ1.93-1.87 (m, 4H)。ＬＣＭＳ：４６４．０（Ｍ＋１）。
【０２３９】
方法Ｇ：
６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−５’−（トリフルオロメチル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミン
【０２４０】
工程１：  １−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）シクロブタンカルボニトリル
【化５３】
2020079264.tif 000054
−７８℃で、そして窒素下で、無水ＴＨＦ（２７mL）中の２，４，６−トリクロロピリジン（１．００ｇ、５．４８mmol）及びシクロブタンカルボニトリル（０．５３mL、５．５mmol）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．０mL、６．０mmol、ＴＨＦ中の１．０M溶液）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮に続いて、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ〜８５：１５  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（０．９９５ｇ、７６％）；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.34 (s, 2H), 2.92 - 2.80 (m, 2H), 2.68 - 2.40 (m, 3H), 2.23 - 2.08 (m, 1H)。
【０２４１】
工程２：  １−［２−（２−アミノピリミジン−５−イル）−６−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）−４−ピリジル］シクロブタンカルボニトリル
【化５４】
2020079264.tif 000055
無水ＤＭＳＯ（０．４４mL）中の１−（２，６−ジクロロ−４−ピリジル）シクロブタンカルボニトリル（１００mg、０．４４０mmol）の溶液に、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（６０mg、０．４８mmol）及び炭酸カリウム（１２２mg、０．８８１mmol）を加えた。容器を密閉し、そして反応混合物を１００℃で９２時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮乾固した。以下の化合物を、粗生成物に加えた：２−アミノピリジン−５−ボロン酸 ピナコールエステル（１１０mg、０．４８mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（II）（１６．６mg、０．０２２０mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２１．４mg、０．０４４０mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム（２８９mg、１．３２mmol）。窒素気流下、無水、脱ガスＴＨＦ（１．３mL）及び脱気水（０．２２mL）を加え、そしてバイアルをきつく密閉した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷やし、そしてセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいだ。濃縮後に得られた残留物を、ＲＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（８５．４mg、２工程で５８％）；1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.92 (s, 2H), 7.10 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.91 (br s, 2H), 6.46 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.95 - 4.81 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 4H), 2.39 - 2.18 (m, 1H), 2.11 - 1.92 (m, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 2H)。
【０２４２】
方法Ｈ：
［３−［６−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジル］−フェニル−メタノン
【化５５】
2020079264.tif 000056
アセトニトリル（１．０mL）中のtert−ブチル ３−（６−クロロ−２−メチル−ピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４０mg、０．１３mmol、１．００当量）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（４０mg、０．１４mmol、１．１０当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）］（１０mg、０．０１３mmol、０．１当量）の溶液を、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（４２０uL、０．４２mmol、３．２当量）と混合し、そして９０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３mL）及びＨ２Ｏ（２mL）で抽出した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そしてフィルターに通した。得られた有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジオキサン中のメタノール（１．０mL）及び４Ｍ塩化水素（３２５uL、１．３mmol、１０当量）と混合した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。ＤＭＦ（１．０mL）中の粗生成物、安息香酸（１５mg、０．１３mmol、１．０当量）、ＨＢＴＵ（５０mg、０．１３mmol、１．０当量）及びトリエチルアミン（９０uL、０．６５mmol、５．０当量）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム、Sunfire C18 １９×１５０；移動相、ＣＨ３ＣＮ：ＮＨ４ＣＯ３／Ｈ２Ｏ（１０mmol／Ｌ）＝５％〜８５％、１０分；検出器、ＵＶ ２５４nm）により精製して、［３−［６−［２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−メチル−ピリミジン−４−イル］−１−ピペリジル］−フェニル−メタノンをオフホワイトの固体として与えた（２１．８mg（３８％））。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.65 - 4.37 (m, 1H), 4.08 (q, J=5.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.51 (m, 1H), 3.17 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.14 - 2.89 (m, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.50 (m, 3H)。
【０２４３】
方法Ｉ：
１−［６−［６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−ピリジル］−２−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル］シクロブタンカルボニトリル
工程１：  １−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボニトリル
【化５６】
2020079264.tif 000057
−７８℃で、そして窒素下で、無水ＴＨＦ（２７mL）中の２，４，６−トリクロロピリミジン（１．００ｇ、５．４５mmol）及びシクロブタンカルボニトリル（０．５３mL、５．５mmol）の撹拌溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（６．０mL、６．０mmol、ＴＨＦ中１．０M溶液）を３分間かけて加えた。さらに５分後に冷却浴を取り外し、そして撹拌を３時間続けた。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、そして有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮に続いて、反応残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ〜８５：１５  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物を無色の固体として与えた（０．１４７ｇ、１２％）；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 2H), 2.82 - 2.67 (m, 2H), 2.51 - 2.35 (m, 1H), 2.35 - 2.16 (m, 1H)。
【０２４４】
工程２：  １−［６−［６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−ピリジル］−２−（３−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル］シクロブタンカルボニトリル
【化５７】
2020079264.tif 000058
バイアル内で、１−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）シクロブタンカルボニトリル（６４．２mg、０．２８１mmol）、２−アミノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（６４．２mg、０．２８１mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．３mg、５mol％）、及び炭酸ナトリウム（９０mg、０．８４mmol）を検量した。窒素気流下、無水、脱ガスＴＨＦ（０．８４mL）及び脱気水（０．１４mL）を加え、そしてバイアルをきつく密閉した。反応混合物を９０℃で６８時間撹拌し、室温まで冷やし、セライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすぎ、そして濃縮乾固した。この粗生成物に、２−アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン塩酸塩（４９mg、０．３９mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４７mL、０．８４４mmol）、及び無水ＤＭＦ（１．１mL）を加えた。容器を密閉し、そして反応混合物を８０℃で４．５時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮し、残留物をＲＰＬＣ精製に付して、標記化合物を白色の固体として生成した（３６．９mg、２工程で３９％）；1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.69 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.23 (t, J=74.0 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.70 (br s, 2H), 4.95 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 3H), 1.45 - 1.38 (m, 2H)。
【０２４５】
方法Ｊ：
工程１：  tert−ブチル ３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化５８】
2020079264.tif 000059
窒素雰囲気下、亜鉛末（６．９１ｇ、１０５mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０mL）に懸濁し、１，２−ジブロモエタン（１．０８mL、１２．４mmol）を加え、続いてトリメチルシリルクロリド（１．６１mL、１２．４mmol）を注意深く加え、そしてフラスコを氷床上に置いた状態で、５分間かけて慎重に加えた。浴を取り外し、そしてさらに１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０mL）中のＮ−（tert−ブトキシカルボニル）−３−ヨードアゼチジン（２５．１ｇ、８６．９mmol）の溶液を、３０分間かけて加え、撹拌をさらに３０分間続けた。開放大気中で、この混合物をできるだけ速やかにセライトに通して濾過し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１００mL）ですすいだ。得られた黄色の溶液を、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２．５６ｇ、３．１０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１８ｇ、６．２１mmol）及び２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１７．０ｇ、６２．１mmol）を含有している別個に準備した窒素でフラッシュした容器に注入し、この混合物を８０℃で１９．５時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（３×）で洗浄した。３回目で、セライトに通した濾過は、エマルションを壊すために必要であり、それに続いて、有機物をブラインで洗浄し、そして次にＭｇＳＯ４で乾燥させた。揮発物を除いた後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜７０：３０  ヘプタン類／ＥｔＯＡｃ）により精製して、tert−ブチル ３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを白色の固体として与えた（１０．９８ｇ、５８％）；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.22 (s, 2H), 4.35 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.92 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)。
【０２４６】
工程２：  ２，６−ジクロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ピリジン
【化５９】
2020079264.tif 000060
トリフルオロ酢酸（３．１mL）中のtert−ブチル ３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（０．９４０ｇ、３．１０mmol）の溶液を、１時間撹拌し、次に濃縮乾固して、ＴＦＡ塩を白色の固体として与えた。固体を無水ＴＨＦ（１２．４mL）に再懸濁し、トリエチルアミン（２．６２mL、１８．６mmol）及び３−オキセタノン（０．６０mL、９．３mmol）の処置に付した。１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０７ｇ、９．３０mmol）を加え、そして撹拌を３５℃で１８．５時間続けた。反応混合物をＣＨ-２-Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮が、十分に純粋な２，６−ジクロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ピリジンを黄色の液体として与えた（６４０mg、２工程で８０％）；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.27 (s, 2H), 4.72 (dd, J=6.5, 5.3 Hz, 2H), 4.54 (dd, J=6.5, 5.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 2H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.32 - 3.27 (m, 2H)。
【０２４７】
工程３：  ６−シクロプロピル−５’−（ジフルオロメトキシ）−４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミン
【化６０】
2020079264.tif 000061
バイアルに、２，６−ジクロロ−４−（１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル）ピリジン（１３３mg、０．５１３mmol）、酢酸パラジウム（II）（５．８mg、５mol％）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１４．５mg、７．５mol％）、カリウムシクロプロピルトリフルオロボラート（７９．９mg、０．５２３mmol）、及び炭酸セシウム（５０２mg、１．５４mmol）を入れ、そして窒素下でパージして、脱ガスしたトルエン（２．６mL）及び脱イオン水（０．２５mL）を添加した。混合物を１１０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷やした。混合物に、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２２０mg、０．７７０mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（II）（３８．７mg、０．０５１３mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５０．０mg、０．１０３mmol）、及び三塩基性リン酸カリウム一水和物（３６６mg、１．５４mmol）を加えた。バイアルを、窒素ガスでパージし、密閉し、そして１１０℃で２時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固した。このように得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜８０：２０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により、そしてＲＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（２２．９mg、２工程で１２％）；1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.17 (t, J=74.0 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.35 (br s, 2H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.45 - 4.32 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.60 (m, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 1.05 - 0.85 (m, 4H)。
【０２４８】
方法Ｋ：
５−（２−シクロプロピル−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化６１】
2020079264.tif 000062
【０２４９】
工程１：  ５−（２−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化６２】
2020079264.tif 000063
４：１ １，４−ジオキサン／水（４．０mL）中の５−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）−ピリジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．３３mmol）、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０８０ｇ、０．３５mmol）、及び炭酸セシウム（１６０mg、０．４９mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（２２mg、０．０３mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、マイクロ波照射により５０℃で１５分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１６％酢酸エチル→１００％酢酸エチル）により精製して、５−（２−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（０．０９０ｇ、収率７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３６６．８。
【０２５０】
工程２：  ５−（２−シクロプロピル−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
１，４−ジオキサン（３．０mL）中の５−（２−クロロ−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．０９０ｇ、０．２５mmol）、シクロプロピルボロン酸（４３mg、０．４９mmol）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（６mg、０．０２mmol）、炭酸セシウム（１６０mg、０．４９mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９mg、０．０２mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１３０℃で２時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−シクロプロピル−６−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（２３mg、収率２５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３７３．１。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.62 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H)), 2.29 (m, 1H), 1.57 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.23 (m, 2H), 1.08 (m, 2H)。
【０２５１】
方法Ｌ：
５−（２−シクロプロピル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化６３】
2020079264.tif 000064
【０２５２】
工程１：  tert−ブチル ４−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化６４】
2020079264.tif 000065
５：１ アセトニトリル／水（３．０mL）中のtert−ブチル ４−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．４５mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１５５mg、０．５４１mmol）、酢酸カリウム（６２mg、０．６３mmol）、炭酸ナトリウム（６７mg、０．６３mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３２mg、０．０４５mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１４０℃で４０分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（１：１  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、tert−ブチル  ４−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを与えた（０．０７０ｇ、収率３４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４５６．１
【０２５３】
工程２：  tert−ブチル ４−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成
【化６５】
2020079264.tif 000066
１，４−ジオキサン（３mL）中のtert−ブチル ４−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．０６０ｇ、０．１３mmol）、シクロプロピルボロン酸（２３mg、０．２６mmol）、リン酸カリウム（５６mg、０．２６mmol）及び（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．４mg、０．００１mmol）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２mg、０．０１３mmol）を加えた。反応混合物を窒素でパージし（３分）、そして１１０℃で加熱した。１６時間後、反応物を室温まで冷やし、そして反応混合物を水（２０mL）で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（２×２０mL）で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（１５：１  ジクロロメタン／メタノール）により精製して、tert−ブチル ４−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを与えた（２５mg、収率４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４６２．２。
【０２５４】
工程３：  ５−（２−シクロプロピル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化６６】
2020079264.tif 000067
酢酸エチル（２mL）中のtert−ブチル ４−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２５mg、０．０５４mmol）の溶液に、酢酸エチル中の４M塩化水素（２mL）を加えた。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をさらに精製することなく使用した。
【０２５５】
工程４：  ５−（２−シクロプロピル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
メタノール（１mL）中の５−（２−シクロプロピル−６−（ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．０２０ｇ、０．０５４mmol）の溶液に、オキセタン−３−オン（８mg、０．１mmol）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（７mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製が、５−（２−シクロプロピル−６−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（３mg、収率６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１８．２。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.59 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.64 - 4.71 (m, 4H), 3.52 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.95 - 1.92 (m, 6H), 1.17 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。
【０２５６】
方法Ｍ：
５−［２−シクロブチル−６−（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化６７】
2020079264.tif 000068
窒素下で、火炎乾燥マグネシウム削りくず（１２０mg、４．９mmol）を、無水テトラヒドロフラン（１．２mL）に懸濁した。急速に撹拌しながら、１，２−ジブロモエタン（１０μL、０．１２mmol）を加え、続いてブロモシクロブタン（２３０μL、２．４mmol）を滴下した。３０分後、このように得られた均質な溶液を、無水Ｎ−メチルピロリジノン（８０μL）中のアセチルアセトン鉄（III）（２．２mg、０．００６１mmol）及び５−（２−クロロ−６−（３−モルホリノアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（５０mg、０．１２mmol）を含有している窒素でパージした容器に別々に加えた。５分後、反応物をジクロロメタンで希釈し、そして飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機物（ＭｇＳＯ４）を乾燥させた後、分取ＨＰＬＣ精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（２３．７mg、４５％）；1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.18 (t, JHF=73.8 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.53 (br s, 2H), 4.10 (dd, J=8.9, 7.2 Hz, 2H), 3.89 (dd, J=9.2, 5.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.56 (m, 4H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.79 (m, 2H)。
【０２５７】
方法Ｎ：
５−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン  −  エナンチオマー１及びエナンチオマー２
【化６８】
2020079264.tif 000069
【０２５８】
工程１：  ４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンの合成
【化６９】
2020079264.tif 000070
ジメチルスルホキシド（２５mL）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（５．０ｇ、２６mmol）、アゼチジン塩酸塩（２．６４ｇ、２８．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．４ｇ、７７mmol）の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンを与えた（４．０ｇ、粗収率７２％）。
【０２５９】
工程２：  ４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの合成
【化７０】
2020079264.tif 000071
無水ジクロロメタン（２００mL）中の４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（４．０ｇ、１６mmol）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（１２．８ｇ、５１．９mmol）を１５℃で加えた。２０時間後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の３５％→４０％酢酸エチル）による精製が、４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンを与えた（２．４ｇ、収率５２％）。
【０２６０】
工程３：  ４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピルピリミジンの合成
【化７１】
2020079264.tif 000072
テトラヒドロフラン（１０mL）中の４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（０．４０ｇ、１．６mmol）の氷冷溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（２０mL、テトラヒドロフラン中０．５M）を加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％→２５％酢酸エチル）による精製が、４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピルピリミジンを与えた（１１０mg、収率３２％）。
【０２６１】
工程４：  ５−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（３．０mL）中の４−（アゼチジン−１−イル）−６−クロロ−２−シクロプロピルピリミジン（１１０mg、０．５２mmol）、３−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（２７０mg、０．７９mmol、３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製について記載した手順に従って調製したが、重要でないバリエーションも行う）、及び炭酸セシウム（３４２mg、１．０５mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（３８．４mg、０．０５２５mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１１０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ、続いてキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマー１：５−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（６．８mg、収率３．３％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３９２．２。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.51 (m, 1 H), 4.99 (br s, 2 H), 4.10 (t, J=7.6 Hz, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.14-1.09 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 2H)。エナンチオマー２：５−（６−（アゼチジン−１−イル）−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−３−（１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（２．６mg、収率１．３％）ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３９２．１  1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.23 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.53 (m, 1 H), 4.95 (br s, 2 H), 4.11 (t, J=7.4 Hz, 4 H), 3.90 (s, 3 H), 2.42 (m, 2 H), 2.06 (m, 1 H), 1.72 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.15 - 1.09 (m, 2 H), 0.95 - 0.92 (m, 2H)。
【０２６２】
方法Ｏ：
５−［２−シクロプロピル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル］ピリミジン−４−イル］−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化７２】
2020079264.tif 000073
【０２６３】
工程１：  ４，６−ジクロロ−２−シクロプロピルピリミジンの合成
【化７３】
2020079264.tif 000074
無水テトラヒドロフラン（１０mL）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（４３０mg、１．９mmol）の氷冷溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（２０mL、テトラヒドロフラン中０．５M）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間維持した。飽和炭酸カリウム水溶液（５０mL）を反応物に加え、そして得られた混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％酢酸エチル）による精製が、４，６−ジクロロ−２−シクロプロピルピリミジンを与えた（３００mg、純度８０％、収率６６％）。
【０２６４】
工程３：  （１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【化７４】
2020079264.tif 000075
ジメチルスルホキシド（１５mL）中の４，６−ジクロロ−２−シクロプロピルピリミジン（２００mg、純度８０％、１mmol）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１６５mg、１．０６mmol）、及び炭酸カリウム（２１９mg、１．５９mmol）の懸濁液を、９０℃で１６時間加熱した。反応物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。集められた有機抽出物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（１：１  石油エーテル／酢酸エチル）による精製が、（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを与えた（６０mg，収率２０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３０８．９。
【０２６５】
工程４：  ５−（２−シクロプロピル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（２．０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−２−（６−クロロ−２−シクロプロピルピリミジン−４−イル）−５−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６０mg、０．２mmol）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（８８．６mg、０．２９１mmol）、及び炭酸セシウム（１２６．６mg、０．３８８mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１４．２mg、０．０１９４mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２×１０mL）で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（２−シクロプロピル−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−メトキシエチル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（２７mg、収率３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４５１．１。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.28 (br s, 1H), 4.96 (br s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 3.37 - 3.35 (m, 4H), 3.14 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 2H), 1.27 (m, 1H), 1.12 (m, 2H), 0.95 (m, 2H)。
【０２６６】
方法Ｐ：
３−（ジフルオロメトキシ）−５−［６−［３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン  −  エナンチオマー１及びエナンチオマー２
【化７５】
2020079264.tif 000076
【０２６７】
工程１：  tert−ブチル ３−（２−クロロ−６−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化７６】
2020079264.tif 000077
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０mL）中のtert−ブチル ３−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１５０mg、０．４９mmol）、３−フルオロ−３−メチルピロリジン塩酸塩（３４３mg、２．４７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３９mg、４．９５mmol）の溶液を、１００℃で１２時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）による精製が、tert−ブチル ３−（２−クロロ−６−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを与えた（１６５mg、収率９０％）。
【０２６８】
工程２：  tert−ブチル ３−（６’−アミノ−５’−（ジフルオロメトキシ）−６−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートの合成
【化７７】
2020079264.tif 000078
５：１ １，４−ジオキサン／水（８mL）中のtert−ブチル ３−（２−クロロ−６−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−アゼチジン−１−カルボキシラート（１６５mg、０．４５mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１９１mg、０．６７mmol）及び炭酸セシウム（４４０mg、１．３５mmol）の混合物に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（３３mg、０．０５mmol）を窒素下で加えた。得られた溶液を１００℃で３時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水に注ぎ、そして得られた混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）による精製が、tert−ブチル ３−（６’−アミノ−５’−（ジフルオロメトキシ）−６−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラートを与えた（１８０mg、収率８１％）。
【０２６９】
工程３：  ４−（アゼチジン−３−イル）−５’−（ジフルオロメトキシ）−６−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミンの合成
【化７８】
2020079264.tif 000079
トリフルオロ酢酸（１mL）中のtert−ブチル ３−（６’−アミノ−５’−（ジフルオロメトキシ）−６−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１２０mg、０．２４mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗 ４−（アゼチジン−３−イル）−５’−（ジフルオロメトキシ）−６−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミンを生成し、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７０】
工程４：  ３−（ジフルオロメトキシ）−５−［６−［３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−２−ピリジル］ピリジン−２−アミン  −  エナンチオマー１及びエナンチオマー２の合成
１，２−ジクロロエタン（２mL）中の４−（アゼチジン−３−イル）−５’−（ジフルオロメトキシ）−６−（３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミン（９５mg、０．２４mmol）及びオキセタン−３−オン（８７mg、１．２mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１２mg、２．４１mmol）を加えた。懸濁液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた粗生成物をキラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、エナンチオマー１：３−（ジフルオロメトキシ）−５−［６−［３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−２−ピリジル］ピリジン−２−アミンを与えた（１５．５mg、収率１４．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４４９．９。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.60 - 4.57 (m, 2H), 3.82-3.76 (m, 7H), 3.73 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (d, JHF=20.4 Hz, 3H) 及びエナンチオマー２：３−（ジフルオロメトキシ）−５−［６−［３−フルオロ−３−メチル−ピロリジン−１−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）アゼチジン−３−イル］−２−ピリジル］ピリジン−２−アミンを与えた（１５．５mg、収率１４．４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４４９．９。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.57 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.75 - 4.72 (m, 2H), 4.60 - 4.58 (m, 2H), 3.82-3.79 (m, 7H), 3.73 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 2.34 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.65 (d, JHF=20.4 Hz, 3H)。
【０２７１】
方法Ｑ：
３−（ジフルオロメトキシ）−５−［６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミン
【化７９】
2020079264.tif 000080
【０２７２】
工程１：  ４，６−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジンの合成
【化８０】
2020079264.tif 000081
−５０℃で、ジクロロメタン（３０mL）中のジメチルマロンイミダート二塩酸塩（１．３９ｇ、６．８３mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１０mL）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４１ｇ、３４．１mmol）を加えた。２０分後、３，３，３−トリフルオロプロパノイルクロリド（１．００ｇ、６．８３mmol）を−３０℃で加えた。得られた混合物を室温に１６時間温め、そして水（４０mL）で希釈した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％酢酸エチル）による精製が、４，６−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン（１５０mg、収率１０％）を黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 5.97 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.58 (q, JHF=10.4 Hz, 2H)。
【０２７３】
工程２：  ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４，６−ジオールの合成
【化８１】
2020079264.tif 000082
アセトニトリル（３mL）中の４，６−ジメトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン（０．６０ｇ、２．７mmol）、クロロトリメチルシラン（８８０mg、８．１mmol）及びヨウ化ナトリウム（１．２１ｇ、８．１０mmol）の溶液を、マイクロ波照射で９０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濾過し、そして濾液を濃縮して、粗 ２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４，６−ジオール（８００mg）を褐色の固体として与えた。
【０２７４】
工程３：  ４，６−ジクロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジンの合成
【化８２】
2020079264.tif 000083
三塩化ホスホリル（２０mL）中の２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４，６−ジオール（１００mg、０．５mmol）の溶液を、４８時間還流した。反応物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）で中和した。混合物を酢酸エチル（２×１５mL）で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（１０：１  石油エーテル／酢酸エチル）による精製が、４，６−ジクロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン（０．０２０ｇ、収率１７％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.77 (q, JHF=10.0 Hz, 2H)。
【０２７５】
工程４：  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【化８３】
2020079264.tif 000084
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の４，６−ジクロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン（１００mg、０．４３３mmol）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（８８mg、０．６４９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８０mg、２．１６mmol）の溶液を、７０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷やし、そして酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（５：１  石油エーテル／酢酸エチル）による精製が、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．０７０ｇ、収率５５％）を白色の固体として与えた。
【０２７６】
工程５：  ５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（３．０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．０７０ｇ、０．２４mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１４９mg、０．４７７mmol）、及び炭酸セシウム（１５５mg、０．４７７mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１７．４mg、０．０２３８mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１１０℃で３０分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製が、５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３８mg、収率３９％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１７．９；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.60 (t, JHF=72.0 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 5.26 (br.s, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.52 - 3.63 (m, 4H), 2.02 (m, 2H)。
【０２７７】
方法Ｒ：
５−［２−（２，２−ジフルオロエチル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化８４】
2020079264.tif 000085
【０２７８】
工程１：  ５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（（Ｅ）−２−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化８５】
2020079264.tif 000086
５：１ １，４−ジオキサン／水（３．０mL）中の５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．３００ｇ、０．８１１mmol）、（Ｅ）−２−（２−エトキシビニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２４１ｇ、１．２２mmol）、及び炭酸セシウム（０．７９３ｇ、２．４３mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（０．１０ｇ、０．１３mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６６％酢酸エチル）により精製して、５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（（Ｅ）−２−エトキシビニル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３１１mg、収率９４．８％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４０６．２。
【０２７９】
工程２：  ２−（４−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアルデヒドの合成
【化８６】
2020079264.tif 000087
１：１ ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１０mL）中の５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（（Ｅ）−２−エトキシビニル）−ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．３００ｇ、０．７３９mmol）の溶液を、３０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた黄色の固体（３５１mg、粗収率１００％）をさらに精製することなく使用した。
【０２８０】
工程３：  ５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
ジクロロメタン（２mL）中の２−（４−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）ピリミジン−２−イル）アセトアルデヒド（０．２００ｇ、０．５３１mmol）の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１７１mg、１．０６mmol）を加えた。２分後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）とジクロロメタン（２０mL）に分配した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製して、５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−５−イル）−２−（２，２−ジフルオロエチル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（５．１mg、収率２．４％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４００．２。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.33 - 6.62 (m, 1H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.88 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.23 - 3.30 (m, 2H), 1.99 (m, 2H)。
【０２８１】
方法Ｓ：
３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−ノルボルナン−１−イル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミン
【化８７】
2020079264.tif 000088
【０２８２】
工程１：  ２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−４，６−ジクロロピリミジンの合成
【化８８】
2020079264.tif 000089
８０℃で、３：１ アセトニトリル／水（２０mL）中の４，６−ジクロロピリミジン（１．０ｇ、６．７mmol）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸（２．８２ｇ、２０．１mmol）、及び硝酸銀（２．２８ｇ、１３．４mmol）の脱ガスした混合物に、水（５mL）中の過硫酸アンモニウム（１．５３ｇ、６．７１mmol）の溶液を加えた。４時間後、反応物を室温まで冷やし、そして水（３２mL）中の水酸化アンモニウム（８mL）の溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）による精製が、２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−４，６−ジクロロピリミジンを与えた（３４０mg、収率２１％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.00 - 2.06 (m, 2H), 1.72 - 1.80 (m, 6H), 1.43 - 1.48 (m, 2H)。
【０２８３】
工程２：  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【化８９】
2020079264.tif 000090
テトラヒドロフラン（３mL）中の２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−４，６−ジクロロピリミジン（０．１０ｇ、０．４１mmol）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（５６mg、０．４１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９mg、１．２３mmol）の溶液を、６０℃で１６時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル）により精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを与えた（０．１０ｇ、収率８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３０６．１。
【０２８４】
工程３：  ３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−ノルボルナン−１−イル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミンの合成
５：１ アセトニトリル／水（３．０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−イル）−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．０８０ｇ、０．２６mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０９０ｇ、０．３１mmol）、及び炭酸セシウム（１７０mg、０．５２mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１９mg、０．０２６mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１２０℃で２５分間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−ノルボルナン−１−イル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミン（０．０６０ｇ、収率５３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４３０．１。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.46 - 3.54 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.97 - 2.10 (m, 4H), 1.69 - 1.78 (m, 5H), 1.58 (s, 1H), 1.43 (m, 2H)。
【０２８５】
方法Ｔ：
３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−モルホリノ−cis−シクロブチル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミン
【化９０】
2020079264.tif 000091
３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−モルホリノ−trans−シクロブチル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミン
【化９１】
2020079264.tif 000092
【０２８６】
工程１：  ３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）シクロブタノンの合成
【化９２】
2020079264.tif 000093
１：１ アセトニトリル／水（６０mL）中の２，４−ジクロロピリミジン（１．５ｇ、０．０１０mol）、３−オキソシクロブタンカルボン酸（３．４５ｇ、３０．２mmol）、及び硝酸銀（３．４２ｇ、２０．１mmol）の脱ガスした溶液に、１．２M（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８水溶液（２０．１mmol）を加えた。混合物を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水（３０mL）中の濃水酸化アンモニウム（７．５mL）の溶液で処理した。得られた混合物をジクロロメタン（２×６０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（３：１  石油エーテル：酢酸エチル）による精製が、３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）シクロブタノン（０．４０ｇ、収率１８％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.20 (s, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 4H)。
【０２８７】
工程２：  ３−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）シクロブタノンの合成
【化９３】
2020079264.tif 000094
５：１ １，４−ジオキサン／水（１２０mL）中の３−（２，６−ジクロロピリミジン−４−イル）シクロブタノン（０．６０ｇ、２．８mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（７９０mg、２．８mmol）、及び炭酸セシウム（１．８ｇ、５．５mmol）の溶液に、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（２００mg、０．２７６mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル→１００％酢酸エチル）による精製が、３−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）シクロブタノン（５６０mg、収率６０％）を黄色の固体として与えた。
【０２８８】
工程３：  ３−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタノンの合成
【化９４】
2020079264.tif 000095
ジメチルスルホキシド（１５mL）中の３−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−シクロブタノン（０．２０ｇ、０．５９mmol）、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３３６mg、２．３５mmol）、及び炭酸カリウム（８１１mg、５．８８mmol）の懸濁液を、１００℃で１６時間加熱した。室温まで冷やした後、溶液を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（１：３  石油エーテル／酢酸エチル）による精製が、３−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタノン（０．０７０ｇ、収率２９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４１２．０。
【０２８９】
工程４：  ３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−モルホリノ−cis−シクロブチル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミン及び３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−モルホリノ−trans−シクロブチル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミンの合成
ジクロロエタン（５mL）中の３−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）シクロブタノン（０．０５０ｇ、０．１２mmol）、モルホリン（５３mg、０．６１mmol）、及び酢酸（０．５mL）の溶液を、４０℃で加熱した。３０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５８mg、１．２２mmol）を加え、そして混合物を４０℃でさらに８時間維持した。反応物を真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製が、３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−モルホリノ−cis−シクロブチル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミンを与えた（１３mg、収率２２％）  ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４８３．１。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.02 (br s, 2H), 4.03 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.77 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.42 - 2.52 (m, 8H), 2.22 (m, 2H) 及び３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−（３−モルホリノ−trans−シクロブチル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミン（３mg、収率５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４８３．１。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.58 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 4.05 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.79 (m, 4H), 3.43 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.37 - 2.54 (m, 10H)。
【０２９０】
方法Ｕ：
５−［２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化９５】
2020079264.tif 000096
【０２９１】
工程１：  ３−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）シクロブタノンの合成
【化９６】
2020079264.tif 000097
１：１ アセトニトリル／水（１００mL）中の４，６−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３４mmol）、３−オキソシクロブタンカルボン酸（１１．５ｇ、１０１mmol）、及び硝酸銀（１１．４ｇ、６７．２mmol）の脱ガスした溶液に、水（１３mL）中の（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（１５．３ｇ、６７．２mmol）の溶液を加えた。反応物を８０℃で３時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水（４０mL）中のアンモニアヒドロキシド（１０mL、２８重量％）の溶液で処理した。得られた溶液をジクロロメタン（２００mL）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中６％酢酸エチル）による精製が、３−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）シクロブタノンを与えた（１．０ｇ、収率１４％）。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 7.61 (s, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.45 - 3.47 (m, 4H)。
【０２９２】
工程２：  ４，６−ジクロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジンの合成
【化９７】
2020079264.tif 000098
ジクロロメタン（３mL）中の３−（４，６−ジクロロピリミジン−２−イル）シクロブタノン（１３０mg、０．５５mmol）の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（４８４mg、３．００mmol）を加えた。次に、混合物を４０℃で加熱した。３時間後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）を加え、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１６％酢酸エチル）による精製が、４，６−ジクロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジンを与えた（０．０９０ｇ、収率６３％）。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4) δ 7.60(s, 1H), 3.57(m, 1H), 2.91 - 3.00(m, 4H)。
【０２９３】
工程３：  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【化９８】
2020079264.tif 000099
テトラヒドロフラン（５mL）中の４，６−ジクロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン（０．０９０ｇ、０．３９mmol）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（５５mg、０．４１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１mL）の溶液を、８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を水（１０mL）で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）による精製が、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを与えた（９０mg、収率８０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝２３６．０。
【０２９４】
工程４：  ５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
６：１ １，４−ジオキサン／水（２．０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６０mg、０．２mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（６３mg、０．２２mmol）、及び炭酸セシウム（１３１mg、０．４０２mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１５mg、０．０２mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１１０℃で３０分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（２１mg、収率１６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４２６．１。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.30 - 3.39 (m, 2H), 2.84 - 2.88 (m, 4H), 1.95 - 2.00 (m, 2H)。
【０２９５】
方法Ｖ：
５−［２−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化９９】
2020079264.tif 000100
３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（２，２−ジフルオロ−３−メチル−シクロプロピル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミン
【化１００】
2020079264.tif 000101
【０２９６】
工程１：  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−アリル−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【化１０１】
2020079264.tif 000102
テトラヒドロフラン（６０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタン（２．９ｇ、０．０１０mol）の氷冷溶液に、アリルマグネシウムブロミド（３０mL、３０mmol）の１M溶液を加えた。反応混合物を２５℃に１時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を、反応物に加えた。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル）により精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−アリル−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ−［２．２．１］ヘプタンを清澄な油状物として与えた（２．１ｇ、収率８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝２５１．８。
【０２９７】
工程２：  （１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成
【化１０２】
2020079264.tif 000103
及び
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−３−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１０３】
2020079264.tif 000104
１，４−ジオキサン（５mL）及びダイグライム（０．５mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（２−アリル−６−クロロピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１．０ｇ、４．０mmol）、ヨウ化カリウム（１．４９ｇ、８．９６mmol）、メチル ２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセタート（１．５３ｇ、７．９６mmol）、及びクロロトリメチルシラン（８６０mg、７．９６mmol）の溶液を、１２５℃で加熱した。８時間後、反応物を真空下で濃縮し、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製して、（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６０mg、収率５％）及び（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−３−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを与えた（１００mg、収率８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３０１．８。
【０２９８】
工程３：  ５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
３：１ １，４−ジオキサン／水（４．０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）−ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．０５０ｇ、０．１７mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（４８mg、０．１７mmol）、及び炭酸セシウム（１６２mg、０．４９８mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（２０mg、０．０３mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１２５℃で１時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．０１０ｇ、収率１８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４２６．１。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.87 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.99 - 2.11 (m, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.16 (m, 1H)。
【０２９９】
工程４：  ５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−３−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（６．０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−（２，２−ジフルオロ−３−メチルシクロプロピル）−ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（０．１００ｇ、０．３３２mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１５０mg、０．５２mmol）、及び炭酸セシウム（５１０mg、１．５６mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（２０mg、０．０３mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１２５℃で２時間加熱した。反応溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２−ジフルオロ−３−メチルシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２１mg、収率２０％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝４２６．１。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.90 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.58 (br s, 1H), 5.16 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 3.76 - 3.87 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.30 (d, J=6.0 Hz, 3H)。
【０３００】
方法Ｗ：
５−［２−［２，２−ジフルオロシクロプロピル］−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン：ジアステレオマー１及びジアステレオマー２
【化１０４】
2020079264.tif 000105
【０３０１】
工程１：  プロパンビス（チオアミド）の合成
【化１０５】
2020079264.tif 000106
エタノール（２００mL）中のマロノニトリル（２０ｇ、０．３０mol）の溶液に、アンモニア（ガス）を−１０℃で１時間、続いて硫化水素（ガス）を−１０℃で５時間、順にバブリングした。得られた混合物を、２５℃に１時間、次に５０℃に２時間温めた。室温まで冷やした後、プロパンビス（チオアミド）を濾過により黄色の固体として単離した（１２．１ｇ、収率３０％）。
【０３０２】
工程２：  ジメチル プロパンビス（イミドチオアート）の合成
【化１０６】
2020079264.tif 000107
ジメトキシエタン（２００mL）中のプロパンビス（チオアミド）（１０．０ｇ、７４．６mmol）の氷冷溶液に、ヨードメタン（２３．３ｇ、０．１６４mol）を加えた。反応混合物を２５℃に１６時間温めた。反応混合物を濾過し、そして固体をジメトキシエタン（１００mL）ですすぎ、真空下で濃縮して、粗生成物を黄色の固体として与えた（１８ｇ、粗収率５８％）。
【０３０３】
工程３：  ２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４，６−ビス（メチルチオ）ピリミジンの合成
【化１０７】
2020079264.tif 000108
ジクロロメタン（８０mL）中のジメチルプロパンビス（イミドチオアート）（８．０ｇ、１９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．８ｇ、１１５mmol）を−３０℃で滴下した。１時間後、ジクロロメタン（１０mL）中の２，２−ジフルオロシクロプロパンカルボニルクロリド（２．６９ｇ、１９．１mmol）の溶液を、混合物に滴下した。反応混合物を２５℃まで温めた。３時間後、反応混合物を水（３００mL）とジクロロメタン（３００mL）に分配した。有機物を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）による精製が、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４，６−ビス（メチルチオ）ピリミジン（０．９０ｇ、収率１９％）を清澄な油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２４９．０。
【０３０４】
工程４：  ５−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１０８】
2020079264.tif 000109
４：１ １，４−ジオキサン／水（１０．０mL）中の２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−４，６−ビス（メチルチオ）ピリミジン（０．８０ｇ、３．２mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−アミン（１．８２ｇ、６．４５mmol）、及び炭酸セシウム（３．１６ｇ、９．６８mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（１００mg、０．１３mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１１０℃で１時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５０％酢酸エチル）による精製が、５−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１１０mg、収率９．５％）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３６１．０。
【０３０５】
工程５：  ５−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｎ−オキシドの合成
ジクロロメタン（５mL）中の５−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−３（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．１０ｇ、０．２８mmol）及びメタクロロ過安息香酸（１６７mg、０．９７２mmol）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄し、そして有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗 ５−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｎ−オキシド（５３mg、収率４６％、Ｎ−オキシド位置未確定）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４０９．１。
【０３０６】
工程６：  ５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン Ｎ−オキシドの合成
ジメチルスルホキシド（５mL）中の５−（２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）−６−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン Ｎ−オキシド（１２３mg、０．３０２mmol）、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（１２２mg、０．９００mmol）、及び炭酸カリウム（２５０mg、１．８mmol）の懸濁液を、マイクロ波照射により１１０℃で４５分間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０mL）により洗浄し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン Ｎ−オキシド（６１mg、収率４７％、Ｎ−オキシド位置未確定）を褐色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４２８．１。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.75 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.04 (t, JHF=72.8 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.79 - 3.90 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.82 (m, 1H)。
【０３０７】
工程７：  ５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（（Ｓ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
ジクロロメタン（１mL）中の５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン  Ｎ−オキシド（０．０６０ｇ、０．１４mmol）及びトリクロロホスフィン（２５mg、０．１８mmol）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（４０mL）で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（２０mL）で洗浄した。集められた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィーが、ジアステレオマー１：５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（９．５mg、収率３３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１２．２。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.91 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.60 (br s, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.98 - 2.00 (m, 2H), 1.82 (m, 1H) 及びジアステレオマー２：５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（１４mg、収率４９％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４１２．２。1H NMR (400 MHz、メタノール-d4) δ 8.43 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.83 (t, JHF=73.6 Hz, 1H), 6.54 (br s, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.69 - 3.79 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.74 (m, 1H)。
【０３０８】
方法Ｘ：
２−［２−［６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−ピリジル］−６−シクロプロピル−４−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリル
【化１０９】
2020079264.tif 000110
【０３０９】
工程１：  ２−（２−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）−２−メチルプロパンニトリルの合成
【化１１０】
2020079264.tif 000111
１，４−ジオキサン（２０mL）中の２−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１５０mg、０．６９７mmol）、シクロプロピルボロン酸（１２０mg、１．４mmol）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（２．０mg、７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２９６mg、１．３９mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４mg、０．０７０mmol）の溶液を、マイクロ波照射により１３０℃で１時間加熱した。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３０％酢酸エチル）による精製が、２−（２−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）−２−メチルプロパンニトリルを与えた（７５mg、収率４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝２２０．８。
【０３１０】
工程２：  ２−［２−［６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−ピリジル］−６−シクロプロピル−４−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリルの合成
５：１ １，４−ジオキサン／水（３．０mL）中の２−（２−クロロ−６−シクロプロピルピリジン−４−イル）−２−メチルプロパンニトリル（７５mg、０．３４mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１４６mg、０．５１０mmol）、及び炭酸セシウム（２２１mg、０．６８０mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（２５mg、０．０３４mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１１０℃で３０分間加熱した。反応溶液を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［２−［６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−ピリジル］−６−シクロプロピル−４−ピリジル］−２−メチル−プロパンニトリルを与えた（７５mg、収率６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝３４５．１３。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.60 (t, JHF=73.2 Hz, 1H), 5.52 (br s, 2H), 2.98 (m, 1H), 1.77 (s, 6H), 1.14 (m, 2H), 1.05 (m, 2H)。
【０３１１】
方法Ｙ：
５−［２−シクロプロピル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３−（２−ピリジルメチル）ピリジン−２−アミン
【化１１１】
2020079264.tif 000112
【０３１２】
工程１：  （２−アミノピリジン−３−イル）（ピリジン−２−イル）メタノンの合成
【化１１２】
2020079264.tif 000113
−４０℃（ドライアイス／アセトニトリル浴）で、テトラヒドロフラン（２８mL）中の２−アミノピリジン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、８．３９mmol）及び２−ブロモピリジン（１．３６mL、１４．３mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（６．７mL、１６．８mmol、ヘキサン中２．５M）を滴下した。溶液を０℃に９０分間温めた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０→１０％メタノール）により精製して、所望の化合物を清澄な油状物として与えた（５３９mg、３２％）。
【０３１３】
工程２：  ３−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１３】
2020079264.tif 000114
エチレングリコール（１１．１mL）中の（２−アミノ−３−ピリジル）−（２−ピリジル）メタノン（４３９mg、２．２０mmol）及びヒドラジン水和物（０．５３mL、１１．０mmol）を入れたマイクロ波管を、１２０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷やし、カリウムヒドロキシド（３７１mg、６．６１mmol）を加えた。次に、反応混合物をcrimp-on septumで蓋をかぶせ、そして１６０℃に一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０→１０％メタノール）により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた（２１７mg、５３％）。
【０３１４】
工程３：  ５−ブロモ−３−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１４】
2020079264.tif 000115
アセトニトリル（４．５mL）中の３−（２−ピリジルメチル）ピリジン−２−アミン（１６７mg、０．９０mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１７７mg、０．９９mmol）を室温で加えた。１時間後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をシリカに吸着し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→１００％酢酸エチル）により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた（１４０mg、４５％）。
【０３１５】
工程４：  ３−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１５】
2020079264.tif 000116
５−ブロモ−３−（２−ピリジルメチル）ピリジン−２−アミン（１１７mg、０．４４mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１４６mg、０．５８mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（３８mg、０．０４４mmol）、及び酢酸カリウム（１３０mg、１．３３mmol）を入れたバイアルに、１，２−ジメトキシエタン（３．７mL）を加えた。窒素を溶液に５分間バブリングした。次に、反応物を１００℃に一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてCelite（登録商標）で濾過した。濾液を真空下で濃縮し、そして得られた粗残留物をさらに精製することなく使用した。
【０３１６】
工程５：  ５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（メチルスルホニル）ピリミジン−４−イル）−３−（ピリジン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミンの合成
【化１１６】
2020079264.tif 000117
（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−クロロ−２−メチルスルホニル−ピリミジン−４−イル）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（７０mg、０．２４mmol）、３−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（約０．４４mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（１０mg、０．０１２mmol）を入れたバイアルに、アセトニトリル（１．６mL）及び１．０M酢酸カリウム水溶液（１．２mL、１．２mmol）を加えた。窒素を溶液に４分間バブリングした。反応混合物に蓋をかぶせ、そして１１０℃に１０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そしてCelite（登録商標）で濾過した（ジクロロメタン、次に水で溶離した）。濾液の層を分離し、そして水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。集められた有機物を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカに吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０→１０％メタノール）により精製して、所望の化合物をベージュ色の固体として与えた（８４．４mg、８０％）。
【０３１７】
工程６：  ５−［２−シクロプロピル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３−（２−ピリジルメチル）ピリジン−２−アミンの合成
テトラヒドロフラン（３mL）中の５−［２−メチルスルホニル−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］−３−（２−ピリジルメチル）ピリジン−２−アミン（８４mg、０．１９２mmol）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（３mL、１．７３mmol、テトラヒドロフラン中０．５M）を滴下した。２０分後、さらなるシクロプロピルマグネシウムブロミド（３mL、１．７３mmol、テトラヒドロフラン中０．５M）を加えた。さらに３０分後、さらなるシクロプロピルマグネシウムブロミド（３mL、１．７３mmol、テトラヒドロフラン中０．５M）を加え、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカ上に吸着させ、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０→１０％メタノール）により精製し、生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標記化合物（６．０mg、７．８％）を白色の固体として与えた。
【０３１８】
方法Ｚ：
５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化１１７】
2020079264.tif 000118
バイアル内で、５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（６０mg、０．１６mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．５mg、０．００４９mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（９．６mg、０．０１９mmol）、炭酸カリウム（１１２mg、０．８１１mmol）、酢酸銅（II）（３０．４mg、０．１６２mmol）、及び２−ピリジニルボロン酸 ＭＩＤＡエステル（６０．０mg、０．２４３mmol）を検量した。バイアルを窒素ガスでパージし、４：１ 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／イソプロパノール（１．５mL）を入れ、密閉し、そして１００℃で１９時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０→０：１００  ジクロロメタン／［９０：９：１  ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム水溶液］）により精製した。生成物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（７．１mg、１１％）；1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.78 (s, 1H), 8.75 - 8.67 (m, 1H), 8.38 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94 (ddd, J=7.7, 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=7.5, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (t, J=73.7 Hz, 2H), 7.04 (m, 1H), 6.61 (br s, 2H), 5.45 - 4.98 (m, 1H), 4.85 - 4.67 (m, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.65 - 3.35 (m, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H)。
【０３１９】
方法ＡＡ：
５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−（チアゾール−２−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化１１８】
2020079264.tif 000119
バイアル内で、５−（６−（（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）−２−クロロピリミジン−４−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（６０mg、０．１６mmol）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（II）（６．１mg、０．００８１mmol）、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４．０mg、０．００８１mmol）を検量した。バイアルを窒素ガスでパージし、２−チアゾリル臭化亜鉛（２．０mL、０．８１mmol、テトラヒドロフラン中０．５Ｍ）を入れ、密閉し、そして１００℃で一晩撹拌した。さらに、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（２０mg）を加え、そして反応物を１３０℃で７２時間撹拌した。室温まで冷やした後、混合物を濃縮乾固した。そのように得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０→０：１００  ジクロロメタン／［９０：９：１  ジクロロメタン／メタノール／水酸化アンモニウム水溶液］）により精製した。さらに、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を白色の固体として与えた（２４．５mg、３６％）；1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.76 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.20 (t, J=73.1 Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.67 (br s, 2H), 5.32 - 5.03 (m, 1H), 4.86 - 4.58 (m, 1H), 3.85 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 3.63 - 3.41 (m, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H)。
【０３２０】
方法ＡＢ：
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−tert−ブチル ６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
【化１１９】
2020079264.tif 000120
及び（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−tert−ブチル  ６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
【化１２０】
2020079264.tif 000121
【０３２１】
工程１：  （１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−tert−ブチル ６−エチル ６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシラート
【化１２１】
2020079264.tif 000122
注意：エステル出発物質は、エンド立体異性体でなければならならず、カラムクロマトグラフィーによる新たな精製でなければならない。Thompson, A. D.; Huestis, M. P. J. Org. Chem. 2013, 78, 762-769。
警告：有毒なシアン化水素ガスは、反応条件下で、又は後処理によっても形成する場合がある。最大の注意が必要である。
窒素下、−７８℃（ドライアイス、アセトン）で、無水テトラヒドロフラン（３５mL）中の（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−tert−ブチル ６−エチル ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシラート（１．７７９ｇ、６．９６８mmol）及び２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（１．４９ｇ、８．３６mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（９．７mL、９．７mmol、テトラヒドロフラン中１．０M［滴定せず］）を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を１時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０→７０：３０  ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を緑色の固体として与えた（１．１７９ｇ、４２％）；1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ 7.14 (s, 2H), 4.16 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.03 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H)。
【０３２２】
工程２：  （１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−tert−ブチル ６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−tert−ブチル ６−エチル ６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシラート（５００mg、１．２５mmol）及び水酸化リチウム一水和物（５２５mg、１２．５mmol）を含有しているバイアルに、無水ジメチルスルホキシド（６．２mL）を加えた。バイアルを密閉し、そして１１０℃で６時間加熱し、その後、室温まで冷やした。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして溶液を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０→７０：３０  ヘプタン／酢酸エチル）による精製が、標記化合物を白色の固体として与えた（３２８mg、８０％）；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 6.89 (s, 2H), 3.85 - 3.65 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。
【０３２３】
工程３：  （１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−tert−ブチル  ６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−３−tert−ブチル ６−エチル ６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシラート（２００mg、０．４９８mmol）及び水酸化リチウム一水和物（２２０mg、４．９８mmol）を含有しているバイアルに、７：１  テトラヒドロフラン／水（１．９mL）を加えた。バイアルを密閉し、そして９０℃で１８．５時間加熱し、その後、室温まで冷やした。混合物をジクロロメタンと水に分配した。水層を、濃塩酸でｐＨ約１〜３に酸性化した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、カルボン酸を白色の固体として与えた（１７８mg、９６％）。固体を、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．３００mL、１．９９mmol）を用いて無水トルエン（１mL）に溶解した。バイアルを密閉し、そして１１０℃で１９時間加熱し、その後、室温まで冷やした。濃縮後、粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０→７０：３０  ヘプタン／酢酸エチル）により精製した。最初に溶離するのは、（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｓ＊）−tert−ブチル ６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（６２mg、３８％）（特性評価について上記参照）であり、続いて（１Ｒ＊，５Ｓ＊，６Ｒ＊）−tert−ブチル ６−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートが白色の固体として溶離した（４５mg、２７％）：1H NMR (400 MHz、CDCl3), δ 7.10 (d, J=0.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.04 (dd, J=8.3, 7.6 Hz, 1H), 1.91-1.94 (m, 2H), 1.23 (s, 9H)。
【０３２４】
方法ＡＣ：
５’−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミン  −  ジアステレオマー１及びジアステレオマー２
【化１２２】
2020079264.tif 000123
【０３２５】
工程１：tert−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジフェニルシランの合成
【化１２３】
2020079264.tif 000124
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００mL）中の４−ヒドロキシシクロペンテン（５０．０ｇ、０．５９４mol）及びイミダゾール（８０．９ｇ、１．１９mol）の氷冷溶液に、tert−ブチルジフェニルシリルクロリド（１８０ｇ、０．６５mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応混合物を水（１Ｌ）及び酢酸エチル（５００mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機物を水（３×３００mL）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００mL）で順次洗浄した。集められた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１５：１  石油エーテル／酢酸エチル）による精製が、tert−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジフェニルシラン（１８８ｇ、９８％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3): δ 7.69 - 7.66 (m, 4H), 7.43 - 7.38 (m, 6H), 5.63 - 5.60 (m, 2H), 4.58 - 4.53 (m, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 4H), 1.61 (s, 9H)。
【０３２６】
工程２：  エチル ３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラートの合成
【化１２４】
2020079264.tif 000125
室温で、無水ジクロロメタン（１．２Ｌ）中のtert−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジフェニルシラン（０．１００kg、３１０mmol）及び酢酸ロジウム二量体（１．３７ｇ、３．１０mmol）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（３００mL）中のエチル ２−ジアゾアセタート（６３．６８mmol）の溶液を８時間かけて加えた。さらに１２時間後、反応混合物をCeliteに通して濾過した。濾液の濃縮が、粗エチル ３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（１４０ｇ）を与え、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２７】
工程３：  ３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸の合成
【化１２５】
2020079264.tif 000126
エタノール（４００mL）中のエチル ３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキシラート（７０．０ｇ、１７１mmol）の溶液に、水（１００mL）中の水酸化ナトリウム（２０．５６ｇ、５１３．９４mmol）の溶液をゆっくり加えた。２０時間後、反応混合物を濃縮し、そして得られた残留物を水（２００mL）で希釈した。水溶液を、３Ｍ塩酸水溶液の滴下によりｐＨ＝３に調整した。水性の混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸を黄色の固体として生成した（５３ｇ）。
【０３２８】
工程４：  メチル ３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−オキソプロパノアートの合成
【化１２６】
2020079264.tif 000127
アセトニトリル（３００mL）中の３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−エキソ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボン酸（１０．０ｇ、２６．３mmol）及び１，１’−カルボニルジイミダゾール（５．１１ｇ、３１．５mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、ＭｇＣｌ２（２．５０ｇ、２６．３mmol）及びカリウム ３−メトキシ−３−オキソプロパノアート（４．１０ｇ、２６．３mmol）を加えた。１８時間後、反応溶液を濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２％酢酸エチル）による精製が、メチル ３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−３−オキソプロパノアートを与えた（４．２ｇ、収率３７％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.66 - 7.61 (m, 10H), 7.42 - 7.27 (m, 10H), 4.35 - 4.33 (m, 1H), 3.98 - 3.91 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 12H), 1.49 - 1.48 (m, 1H), 1.09 (s, 9H), 1.03 (s, 9H)。
【０３２９】
工程５：  ６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−メルカプトピリミジン−４−オールの合成
【化１２７】
2020079264.tif 000128
無水メタノール（１２０mL）中のメチル ３−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−６−イル）−３−オキソプロパノアート（４．２ｇ、９．６mmol）、チオウレア（２．９３ｇ、３８．５mmol）、及びナトリウムメトキシド（２．０８ｇ、３８．５mmol）の溶液を、窒素下で１６時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして溶液がｐＨ約６に達するまで、得られた残留物を２Ｍ塩酸水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、そして合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％→２５％酢酸エチル）による精製が、６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）−オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−メルカプトピリミジン−４−オール（２．０ｇ、収率４５％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４６３．０。
【０３３０】
工程６：  ６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オールの合成
【化１２８】
2020079264.tif 000129
２％水酸化ナトリウム水溶液（１２０mL）中の６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−メルカプトピリミジン−４−オール（２．０ｇ、４．３mmol）の溶液に、ヨードメタン（６１３mg、４．３２mmol）を室温で加えた。３０分後、混合物がｐＨ＝５〜６に達するまで、２M塩酸水溶液を反応物に加えた。得られた固体を濾過により集め、そして真空下で乾燥させて、６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オール（２．０ｇ、収率９７％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４４７．０
【０３３１】
工程７：  ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンの合成
【化１２９】
2020079264.tif 000130
ジクロロメタン（２５０mL）中の６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−オール（５．０ｇ、０．０１０mol）の氷冷溶液に、塩化オキサリル（１．３３ｇ、１０．５mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５mL）を順次加えた。３時間後、混合物を水（３００mL、５重量％）中のトリエチルアミンに注いだ。次に、得られた溶液をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）による精製が、４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジンを与えた（２．１ｇ、収率４０％）。
【０３３２】
工程８：  ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジンの合成
【化１３０】
2020079264.tif 000131
無水ジクロロメタン（１２０mL）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（２．１ｇ、４．２mmol）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（２．９３ｇ、１７．０mmol）を室温で加えた。１時間後、過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチし、そして得られた溶液をジクロロメタン（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（８０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）による精製が、４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１．５ｇ、収率６８％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝５２７．０。
【０３３３】
工程９：  ４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−クロロ−２−エチルピリミジンの合成
【化１３１】
2020079264.tif 000132
テトラヒドロフラン（３０mL）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−クロロ−２−（メチルスルホニル）ピリミジン（１．０ｇ、１．９mmol）の氷冷溶液に、エチルマグネシウムクロリド（１．９mL、３．８mmol、ジエチルエーテル中２M）の溶液を滴下した。４０分後、酢酸（１mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）を順次加えた。得られた溶液を酢酸エチル（２×８０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中５％→１０％酢酸エチル）による精製が、４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−クロロ−２−エチルピリミジン（０．８０ｇ、収率８８％）を無色の油状物として与えた。
【０３３４】
工程１０：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの合成
【化１３２】
2020079264.tif 000133
テトラヒドロフラン（２０mL）中の４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（（tert−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−６−クロロ−２−エチルピリミジン（０．８０ｇ、１．７mmol）の溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（５．５mL、３４mmol）を室温で加えた。１６時間後、反応物を７０℃で６時間加熱した。反応物を室温まで冷やし、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５mL）を加えた。溶液を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。集められた有機抽出物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中３５％酢酸エチル）による精製が、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（３５０mg、収率８６％）を白色の固体として与えた。
【０３３５】
工程１１：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（６’−アミノ−５’−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オールの合成
【化１３３】
2020079264.tif 000134
５：１ １，４−ジオキサン／水（３．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（６−クロロ−２−エチルピリミジン−４−イル）ビシクロ−［３．１．０］ヘキサン−３−オール（８５mg、０．３６mmol）、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（１０２mg、０．３５６mmol）、及び炭酸セシウム（１７４mg、０．５３４mmol）を入れたマイクロ波バイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（２６mg、０．０３６mmol）を窒素下で加えた。バイアルを密閉し、そしてマイクロ波照射により１１０℃で３０分間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を濾過し、そして酢酸エチル（５０mL×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製が、生成物を褐色の油状物として与えた（７５mg、収率５８％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３６２．９。
【０３３６】
工程１２：  （１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（６’−アミノ−５’−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−［２，３’−ビピリジン］−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホナートの合成
【化１３４】
2020079264.tif 000135
無水ジクロロメタン（２０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−エチルピリミジン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オール（７５mg、０．２１mmol）及びトリエチルアミン（１０５mg、１．０３mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１００ｇ、０．８６９mmol）を室温で加えた。１時間後、反応物を水（１０mL）で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（１：１  石油エーテル：酢酸エチル）による精製が、生成物を黄色の固体として与えた（７０mg、収率７７％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４４０．９。
【０３３７】
工程１３：  ５’−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミンの合成
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（６−（６−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル）−２−エチルピリミジン−４−イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタンスルホナート（０．０５０ｇ、０．１３mmol）、モルホリン（４９．５mg、０．５６７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３mg、０．５７mmol）の溶液を、８５℃で１６時間加熱した。室温まで冷やした後、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ、続いて超臨界流体クロマトグラフィーによる精製が、５’−（ジフルオロメトキシ）−６−エチル−４−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−モルホリノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）−［２，３’−ビピリジン］−６’−アミン  ジアステレオマー１（６．１mg、１２．４％収率）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３２．１３；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.60 (t, J=73.0 Hz, 1H), 4.98 (br s, 2H), 3.72 (m, 4H), 2.88 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 2.30 - 2.44 (m, 5H), 2.18 - 2.23 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.85 - 1.87 (m, 3H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H) 及びジアステレオマー２を与えた（２．２mg、収率４．５％）ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝４３２．１３；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.61 (t, J=73.2 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 3.73 (m, 4H), 2.86 - 2.96 (m, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.3 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.64 - 1.69 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
【０３３８】
さらなる出発物質の合成：
５−ブロモ−３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピリジン−２−アミン
【化１３５】
2020079264.tif 000136
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７mL）中の２−フルオロピリジン（２．４mL、２７mmol）、２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン（３．００ｇ、２７mmol）、及び炭酸セシウム（１３．３ｇ、４１mmol）の混合物を、密閉容器中で１１０℃で２２時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を酢酸エチルで希釈し、そして水（２×）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×）で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた固体を酢酸（５５mL）に溶解し、０℃に冷却した。臭素（１．４mL、２７mmol）を、スラリーに１分間かけて加えた。冷却浴を取り外した。２．５時間後、反応物を濃縮乾固し、そして得られた残留物を酢酸エチルで希釈した。有機溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた反応残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン→ジクロロメタン中の５％メタノール）により精製して、標記化合物を褐色の固体として与えた（２．９４ｇ、２工程で４１％）；1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 8.19 - 8.08 (m, 1H), 7.88 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10 (br s, 2H)。
【０３３９】
tert−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【化１３６】
2020079264.tif 000137
及びtert−ブチル ３−フルオロ−４−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
【化１３７】
2020079264.tif 000138
【０３４０】
工程１：  tert−ブチル ３−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１３８】
2020079264.tif 000139
ジクロロメタン（１３mL）中の４−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩（７００mg、５．０９mmol）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．３mL、１７mmol）及びジ−tert−ブチル ジカルボナート（２．１７ｇ、９．６７mmol）を加えた。１時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１７mL）に溶解し、そしてデス・マーチンペルヨージナン（３．２４ｇ、７．６３mmol）を室温で加えた。１８時間後、反応物を、激しく撹拌しながら重亜硫酸ナトリウム水溶液（水１０mL中約１００mg）の添加によりクエンチした。反応混合物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０→７０：３０  ヘプタン類／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を無色の液体として与えた（６４０mg、２工程で６３％）；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.19 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 1H), 3.67 (d, J=19.3 Hz, 1H), 3.17 (dd, J=11.1, 9.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H)。
【０３４１】
工程２：  tert−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート及びtert−ブチル ３−フルオロ−４−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートの合成
窒素下、−７８℃（ドライアイス／アセトン）で、無水ジクロロメタン（６．２mL）中のtert−ブチル ３−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（３７０mg、１．８６mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（０．７４mL、５．６mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を５時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０→８０：２０  ヘプタン／酢酸エチル）により精製した。最初に溶離するのは、無色の液体としてtert−ブチル  ３−フルオロ−４−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラートである（２６mg、７％）：1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.20 - 4.03 (m, 2H), 4.03 - 3.87 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。続いて、無色の液体としてtert−ブチル ３，３−ジフルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートである（１９６mg、４８％）：1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.88 - 3.51 (m, 3H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.62 - 2.31 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.11 (d, J=6.9 Hz, 3H）。
【０３４２】
（Ｒ）−tert−ブチル ４，４−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【化１３９】
2020079264.tif 000140
（Ｓ）−１−tert−ブチル  ２−メチル  ４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（２．００ｇ、７．５４mmol）から、続いてtert−ブチル ４−（（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの調製に関する文献の方法に従って調製した（J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611）。フラッシュカラムクロマトグラフィーの後、標記化合物を得た（９７５mg、３工程で５９％）；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.31 - 3.96 (m, 1H), 3.90 - 3.58 (m, 2H), 2.62 - 2.38 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【０３４３】
tert−ブチル ３，３−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【化１４０】
2020079264.tif 000141
【０３４４】
工程１：  tert−ブチル ２−メチル−３−オキソピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１４１】
2020079264.tif 000142
窒素下、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）で、無水テトラヒドロフラン（３９mL）及び無水１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン（２４mL）中の１−tert−ブチル ３−エチル ４−オキソピロリジン−１，３−ジカルボキシラート（１０．０ｇ、３８．９mmol）の溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（４５mL、８９mmol、テトラヒドロフラン／ヘプタン／ベンゼン中２．０M）を１５分間かけて加えた。さらに２５分間撹拌した後、反応容器にヨードメタン（２．７mL、４２mmol）を入れた。反応混合物が粘性になり、そして撹拌を停止した。２時間エイジングの後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、そして冷却浴を取り外した。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして得られた溶液を水（２×）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（１×）で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。得られた残留物をジメチルスルホキシド（３９mL）及び水（１．４mL）に溶解し、そして塩化ナトリウム（３．４０ｇ、５８．３mmol）を加えた。反応混合物を冷却器で１３０℃で３時間加熱し、セプタム及びバルーンで覆った（生成物は揮発物である）。室温まで冷やした後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、そして水（２×）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１×）で順次洗浄した。集められた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして濾過した。揮発物生成物を失うことを回避するために注意深い濃縮の後、得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０→７０：３０  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の液体として与えた（２．８２ｇ、２工程で３６％）；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.01 - 3.81 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.70 - 2.41 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０３４５】
工程２：  tert−ブチル ３，３−ジフルオロ−２−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの合成
窒素下、−７８℃（ドライアイス、アセトン）で、無水ジクロロメタン（７１mL）中のtert−ブチル ３−メチル−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（２．８２ｇ、１４．２mmol）の溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（５．６mL、４２mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、そして反応混合物を室温で撹拌した。３時間後、反応混合物を−７８℃に冷却し、そしてさらに三フッ化ジエチルアミノ硫黄（３．７mL、２８mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温めた。２時間後、混合物を０℃に冷却し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりした添加によりクエンチした。集められた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして注意深く濃縮乾固した（生成物は揮発物である）。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０→８０：２０  石油エーテル／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を黄色の液体として与えた（５６３mg、１８％）；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.11 - 3.78 (m, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 2.39 - 2.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.27 - 1.23 (m, 3H)。
【０３４６】
（１Ｓ，４Ｓ）−７−フルオロ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン
【化１４２】
2020079264.tif 000143
【０３４７】
工程１：  （（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノールの合成
【化１４３】
2020079264.tif 000144
テトラヒドロフラン（６０mL）中の（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アジド−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−カルボアルデヒド（２．９６ｇ、１２．０mmol、Eur. J. Org. Chem. 2013, 3477）の氷冷溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．９１０ｇ、２４．０mmol）を窒素雰囲気下で加えた。１５分後、反応物を水（０．９mL）、水酸化ナトリウム水溶液（０．９mL、１５重量％）及び水（２．７mL）でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、そして固体をテトラヒドロフラン（３×６０mL）で洗浄した。濾液を濃縮して、粗生成物（２．５３ｇ）を清澄な油状物として与え、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２２４．０。
【０３４８】
工程２：  tert−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）カルバマートの合成
【化１４４】
2020079264.tif 000145
テトラヒドロフラン（４０mL）中の（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メタノール（２．５３ｇ、１１．３mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（２．４７ｇ、１１．３４mmol）を加えた。混合物を１０℃で８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗生成物を清澄な油状物として与え（３．５１ｇ、粗）、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３２４．２。
【０３４９】
工程３：  （（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナートの合成
【化１４５】
2020079264.tif 000146
ジクロロメタン（６０mL）中のtert−ブチル（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−イル）−カルバマート（３．５１ｇ、１０．９mmol）及びトリエチルアミン（３．２９ｇ、３２．６mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１０mL）中の４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．０７ｇ、１０．９mmol）の溶液を２０℃で滴下した。８時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル）により精製して、（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートを清澄な油状物として与えた（２．９６ｇ、収率５７．８％、３工程）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５００．１。
【０３５０】
工程４：  （（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートの合成
【化１４６】
2020079264.tif 000147
ジクロロメタン（１０mL）中の（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル  ４−メチルベンゼンスルホナート（１．０ｇ、３．０mmol）の氷冷溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（２．３９ｇ、２１．０mmol）を加えた。反応混合物を１５℃まで温めた。２時間後、反応物を真空下で濃縮して、（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナートをトリフルオロ酢酸塩として与えた（１．０１ｇ、粗収率９８．１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝３７８．０
【０３５１】
工程５：  （１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−tert−ブチル ７−（ベンジルオキシ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートの合成
【化１４７】
2020079264.tif 000148
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−（ベンジルオキシ）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル ４−メチルベンゼンスルホナート（１．０１ｇ、２．０６mmol）及び炭酸カリウム（８５１mg、６．１７mmol）の懸濁液を、１００℃で１５分間加熱した。混合物を１５℃に冷却し、そしてジ−tert−ブチル ジカルボナート（４９２mg、２．２６mmol）を加えた。２時間後、反応物を酢酸エチル（５０mL）で希釈した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（４０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１６％酢酸エチル）による精製が、生成物を白色の固体として与えた（４１８mg、収率５１．２％）。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.32 - 7.34 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.33 (m, 1), 4.15 (m, 1H), 3.99 - 4.05 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.11 - 3.27 (m, 2H), 1.36 (s, 9H)。
【０３５２】
工程６：  （１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−tert−ブチル ７−ヒドロキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートの合成
【化１４８】
2020079264.tif 000149
メタノール（２０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−tert−ブチル ７−（ベンジルオキシ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（４１８mg、１．３７mmol）及びパラジウム担持炭（２００mg、１０重量％）の懸濁液を、水素雰囲気（４５psi）下、３５℃で２０時間撹拌した。溶液をCelite（登録商標）に通して濾過し、そしてフィルターケーキをメタノール（２×２００mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた（２８０mg、粗収率９５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ−５６］＋＝１５９．８。
【０３５３】
工程７：  （１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ７−フルオロ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラートの合成
【化１４９】
2020079264.tif 000150
ジクロロメタン（１０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ，７Ｒ）−tert−ブチル  ７−ヒドロキシ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（０．９６０ｇ、４．４７mmol）の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．８８ｇ、１７．９mmol）を加えた。次に、反応物を４０℃で加熱した。８時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）とジクロロメタン（２００mL）に分配した。有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル）により精製して、生成物を白色の固体として与えた（０．３０ｇ、収率３１％）。
【０３５４】
工程８：  （１Ｓ，４Ｓ）−７−フルオロ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩の合成
【化１５０】
2020079264.tif 000151
酢酸エチル中の４M ＨＣｌ（２０mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル  ７−フルオロ−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシラート（１８０mg、０．８３mmol）の溶液を、４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物を白色の固体として与えた（１１０mg、粗収率８６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝１１８．０。
【０３５５】
３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピロリジン塩酸塩
【化１５１】
2020079264.tif 000152
【０３５６】
工程１：  ベンジル ３−メチレンピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５２】
2020079264.tif 000153
テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（７３．３２ｇ、２０５．３mmol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（１３．１５ｇ、２０５．３mmol、ヘキサン中２．５M）を−７８℃で加えた。混合物を０℃まで温めた。２時間後、反応物を−７８℃に冷却し、そしてテトラヒドロフラン（３００mL）中のベンジル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（３０．０ｇ、１３７mmol）を滴下した。混合物を０℃まで温めた。２時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００mL）を加え、そして混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２００mL）で洗浄した。集められた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）による精製が、生成物を油状物として与えた（１９ｇ、収率６４％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.26 - 7.36 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.94 - 4.99 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 2.56 (m, 2H)。
【０３５７】
工程２：  ベンジル ３−（ブロモメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５３】
2020079264.tif 000154
ジクロロメタン（８００mL）中のベンジル ３−メチレンピロリジン−１−カルボキシラート（３１．０ｇ、１４３mmol）の氷冷溶液に、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（５７．５１ｇ、３５６．７mmol）を滴下した。反応物を０℃で３０分間維持し、その後、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３８．０９ｇ、２１４．０mmol）を少量ずつ添加した。反応混合物を１５℃まで温めた。１時間後、０．５M水酸化ナトリウム水溶液（２００mL）を加え、そして得られた溶液を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１２％酢酸エチル）による精製が、生成物を油状物として与えた。（３６．３ｇ、収率８０．５％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 7.26 - 7.36 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.60 - 3.88 (m, 2H), 3.53 - 3.55 (m, 4H), 2.07 - 2.30 (m, 2H)。
【０３５８】
工程３：  ベンジル ３−（アセトキシメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５４】
2020079264.tif 000155
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８mL）中のベンジル ３−（ブロモメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．２mmol）、ヨウ化ナトリウム（２３７mg、１．５８mmol）、及び酢酸カリウム（９３１mg、９．４９mmol）の溶液を、１２０℃で１６時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を水（１５mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、ベンジル ３−（アセトキシメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラートを与えた（８５０mg、粗収率９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３１８．１。
【０３５９】
工程４：  ベンジル ３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５５】
2020079264.tif 000156
メタノール（１０mL）中のベンジル ３−（アセトキシメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（０．５０ｇ、１．７mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４６８mg、３．３８mmol）を室温で加えた。３時間後、反応物を水（１５mL）で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮して、生成物を油状物として与えた（４２０mg、粗収率９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［ＭＨ］＋＝２５４．２。
【０３６０】
工程５：  ベンジル ３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１５６】
2020079264.tif 000157
テトラヒドロフラン（１００mL）中のベンジル ３−フルオロ−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（７．０ｇ、２６mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウム（１．１６ｇ、２９．０mmol、鉱油中６０％分散液）を加えた。４５分後、ヨードメタン（６．１４ｇ、４３．３mmol）を滴下し、そして溶液を０℃で維持した。１時間後、過剰な塩基を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１６％→２０％酢酸エチル）による精製が、ベンジル ３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．９ｇ、収率６６％）を無色の油状物として与えた。
【０３６１】
工程６：  ３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピロリジン塩酸塩の合成
メタノール（１００mL）中のベンジル ３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４．９ｇ、１８mmol）及びパラジウム担持炭（５００mg、１０重量％）の懸濁液を、１水素雰囲気下、室温で撹拌した。１時間後、反応物をCelite（登録商標）に通して濾過し、そして濾液を酢酸エチル中の４M塩化水素（０．７mL）で酸性化した。３０分後、濾液を濃縮して、３−フルオロ−３−（メトキシメチル）ピロリジン塩酸塩（３．０ｇ、収率９７％）を黄色の固体として与えた。
【０３６２】
（Ｓ）−３−フルオロ−３−メチルピロリジン塩酸塩
【化１５７】
2020079264.tif 000158
（Ｒ）−３−フルオロ−３−メチルピロリジン塩酸塩
【化１５８】
2020079264.tif 000159
【０３６３】
工程１：  （Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
【化１５９】
2020079264.tif 000160
及び（Ｒ）−ベンジル ３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１６０】
2020079264.tif 000161
ジメチルスルホキシド（５５０mL）中のベンジル ３−（ブロモメチル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボキシラート（５５．０ｇ、１７４mmol）及び水素化ホウ素ナトリウム（２６．３３ｇ、６９５．８mmol）の懸濁液を、８０℃で１時間加熱した。室温まで冷やした後、反応物を１M ＨＣｌ水溶液（２００mL）でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１１％酢酸エチル）による精製が、ラセミ生成物を与えた（３５ｇ）。エナンチオマー（２５ｇ）を、キラル超臨界流体クロマトグラフィー（測定器：Thar 35； カラム：OJ ２５０mm×５０mm、１０um；移動相−Ａ：超臨界ＣＯ２ Ｂ：エタノール、１８０mL／分でＡ：Ｂ＝９０：１０； カラム温度：３８℃； ノズル圧：１００bar； ノズル温度：６０℃； エバポレーター温度：２０℃； トリマー温度：２５℃； 波長：２２０nm）により分離して、（Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１１ｇ、収率５３％、［α］２０Ｄ＝＋２１．６（ｃ ０．８４ｇ／１００mL、メタノール））として帰せられる最初の溶離ピークを与え、そして（Ｒ）−ベンジル ３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（１１．５ｇ、収率５５．７％、［α］２０Ｄ＝−２０．６（ｃ １．０９ｇ／１００mL、メタノール））として帰せられる２番目の溶離ピークを黄色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ （回転異性体の１：１の比率） 7.36 - 7.29 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 3.39 - 3.66 (m, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.52 (m, 3H)。
【０３６４】
工程２：  （Ｓ）−３−フルオロ−３−メチルピロリジン塩酸塩の合成
メタノール（９００mL）中の（Ｓ）−ベンジル ３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（９．８ｇ、４１mmol）とパラジウム担持炭（２ｇ、１０重量％）の懸濁液を、水素圧（５０psi）下、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして濾液を酢酸エチル中のＨＣｌ（２５mL、４M）で酸性化した。１時間後、溶液を真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−フルオロ−３−メチルピロリジン塩酸塩（５．５ｇ、収率９５．３％）を黄色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz、D2O) δ 3.57 - 3.66 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Hz, 3H)。
【０３６５】
工程３：  （Ｒ）−３−フルオロ−３−メチルピロリジン塩酸塩の合成
（Ｓ）−３−フルオロ−３−メチルピロリジン塩酸塩の調製について記載した手順に従って調製したが、（Ｒ）−ベンジル ３−フルオロ−３−メチルピロリジン−１−カルボキシラートに置き換え、そして重要でないバリエーションも行う。1H NMR (400 MHz、D2O) δ 3.57 - 3.66 (m, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.63 (d, J=21.6 Hz, 3H)。
【０３６６】
（±）−cis−３−フルオロ−４−メチルピロリジン
【化１６１】
2020079264.tif 000162
【０３６７】
工程１：  tert−ブチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートの合成
【化１６２】
2020079264.tif 000163
ジクロロメタン（５０mL）中のtert−ブチル ２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（１０．０ｇ、５９．２mmol）の溶液に、メタクロロ過安息香酸（１２．２ｇ、７１．０mmol）を室温で加えた。１６時間後、過剰な酸化剤を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５０mL）でクエンチした。分離した有機物を０．５M水酸化ナトリウム水溶液（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）による精製が、tert−ブチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラートを与えた（６．２ｇ、収率５７％）。1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.84 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.76 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.67 (m, 2 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 1.45 (s, 9H)。
【０３６８】
工程２：  （±）−trans−tert−ブチル ３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１６３】
2020079264.tif 000164
−４０℃で、テトラヒドロフラン（５０mL）中のtert−ブチル ６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシラート（６．２ｇ、３４mmol）及びシアン化銅（Ｉ）（３．０ｇ、３４mmol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（４５mL、１３５mmol、ジエチルエーテル中３M）を滴下した。得られた混合物を、−２０℃に１時間温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）を反応物に加え、そして得られた混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０→２５％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた。（４．０ｇ、収率５９％）  1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 3.95 (m, 1 H), 3.63 (m, 2 H), 3.24 (m, 1 H), 3.02 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.03 (d, J=7.2 Hz, 3 H)。
【０３６９】
工程３：  （±）−cis−tert−ブチル ３−フルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートの合成
【化１６４】
2020079264.tif 000165
ジクロロメタン（５０mL）中の（±）−trans−tert−ブチル ３−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（２．０ｇ、９．９mmol）の氷冷溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１６ｇ、９９mmol）を加えた。反応混合物を室温まで温めた。１６時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）で希釈し、そして得られた混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出した。集められた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０→２０％酢酸エチル）による精製が、（±）−cis−tert−ブチル ３−フルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラートを与えた（８２０mg、収率４１％）1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 4.92 (d, J=53.6 Hz, 1 H), 2.46 - 3.73 (m, 3 H), 3.04 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 1.46 (s, 9 H), 1.14 (m, 3 H)。
【０３７０】
工程４：  （±）−cis−３−フルオロ−４−メチルピロリジンの合成
酢酸エチル中の４Ｍ塩化水素（１０mL）中の（±）−cis−tert−ブチル ３−フルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（０．３０ｇ、１．５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与え（１８０mg）、これをさらに精製することなく使用した。
【０３７１】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−２−アミン
【化１６５】
2020079264.tif 000166
【０３７２】
工程１：  Ｎ−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−２−イル）ピバルアミドの合成
【化１６６】
2020079264.tif 000167
無水テトラヒドロフラン（２００mL）中のＮ−（ピリジン−２−イル）ピバルアミド（３．５６ｇ、０．０２０mol）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２０mL、５０mmol、ヘキサン中２．５M）を−７８℃で５分間かけて加えた。反応混合物を２０分間かけて０℃まで温めた。２時間後、反応物を−４０℃に冷却し、そしてＮ−メチル−Ｎ−フェニル−Ｓ−（トリフルオロメチル）チオヒドロキシアミン（４．１４ｇ、０．０２０mol）を加えた。１時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（４０mL）で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×４０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（２．１ｇ、収率３８％）1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.54 (m, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.04 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 1.38 (s, 6H)。
【０３７３】
工程２：  ５−ブロモ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１６７】
2020079264.tif 000168
水（１５mL）中のＮ−（３−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−２−イル）ピバルアミド（２．１ｇ、７．６mmol）及び水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７６mmol）の溶液を、５０℃で加熱した。６時間後、反応混合物を０℃に冷却し、そしてアセトニトリル（１５mL）中のＮＢＳ（１．３５ｇ、７．６mmol）の溶液を滴下した。１０分後、反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１５mL）で希釈し、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％酢酸エチル）による精製が、生成物を与えた（１．１ｇ、収率５５％、２工程）。
【０３７４】
工程３：  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−２−アミンの合成
１，４−ジオキサン（１００mL）中の５−ブロモ−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−２−アミン（１．３６ｇ、５mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５２ｇ、６mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１９６mg、０．７mmol）及び酢酸カリウム（１．２ｇ、１２．５mmol）の溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６４０mg、０．７mmol）を窒素下で加えた。得られた混合物を１１０℃で３時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％酢酸エチル）により精製して、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（（トリフルオロメチル）チオ）ピリジン−２−アミンを与えた（１．４ｇ、収率８７．５％）。
【０３７５】
３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１６８】
2020079264.tif 000169
【０３７６】
工程１：  １−（ピリジン−２−イル）エタノールの合成
【化１６９】
2020079264.tif 000170
メタノール（５０mL）中の１−（ピリジン−２−イル）エタノン（５．０ｇ、４１mmol）の氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．３４ｇ、６１．９mmol）を滴下した。１時間後、過剰なボロヒドリドを飽和塩化アンモニウム水溶液（６０mL）でクエンチし、そして得られた混合物を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液（６０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、無色の油状物として与えた（２．２８ｇ、粗収率４５％）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝１２３．９；1H NMR (400 MHz、CDCl3) δ 8.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 4.88 (m, 1H), 1.49 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【０３７７】
工程２：  ２−（１−クロロエチル）ピリジンの合成
【化１７０】
2020079264.tif 000171
ジクロロメタン（２０mL）中の１−（ピリジン−２−イル）エタノール（２．２８ｇ、１８．５mmol）の氷冷溶液に、塩化チオニル（１．４８mL、２０．４mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に３６時間温めた。次に、反応物を真空下で濃縮して、２−（１−クロロエチル）ピリジン（２．５ｇ、粗収率９５％）を黄色の油状物として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝１４１．７。
【０３７８】
工程３：  ５−ブロモ−３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１７１】
2020079264.tif 000172
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−オール（４．１ｇ、２２mmol）の溶液に、２−（１−クロロエチル）ピリジン（２．８ｇ、２０mmol）及び炭酸セシウム（１９．３ｇ、５９．２mmol）を室温で加えた。１２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２５％→３３％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（１．１ｇ、収率１９％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：［ＭＨ］＋＝２９４．０。
【０３７９】
工程４：  ３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１，４−ジオキサン（５mL）中の５−ブロモ−３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ピリジン−２−アミン（０．２０ｇ、０．６８mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５９mg、１．０２mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６２mg、０．０６８mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（１９mg、０．０６８mmol）及び酢酸カリウム（２００mg、２．０４mmol）の混合物を、窒素下、１１０℃で３時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を真空下で濃縮して、粗生成物を与え、これをさらに精製することなく使用した。
【０３８０】
３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
【化１７２】
2020079264.tif 000173
【０３８１】
工程１：  ３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジンの合成
【化１７３】
2020079264.tif 000174
Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（２０mL）及び水（１５mL）中の２−ニトロピリジン−３−オール（５．０ｇ、３６mmol）及びナトリウム ２，２−ジクロロ−２−フルオロアセタート（８．１６ｇ、５３．５mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（９．８６ｇ、７１．４mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を１０５℃に２０時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を水（１５０mL）で希釈し、そして溶液を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固して、３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジンを与えた（５．０ｇ、７４％）。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.48 (dd, J=4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=4.4, 0.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.45 (t, J=72.0 Hz, 1H)。
【０３８２】
工程２：  ３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１７４】
2020079264.tif 000175
エタノール（４０mL）及び水（３０mL）中の３−（ジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン（５．０ｇ、２．６mmol）及び塩化アンモニウム（４．２２ｇ、７８．９mmol）の撹拌した溶液に、鉄粉末（７．３４ｇ、１３２mmol）を加えた。反応混合物を９０℃に１時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×７０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮乾固して、３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（２．３ｇ、５５％）。残留物を、さらに精製することなく次の工程においてそのまま使用した。1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.90 (dd, J=4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J=74.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H)。
【０３８３】
工程３：  ５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの合成
【化１７５】
2020079264.tif 000176
アセトニトリル（１５mL）中の３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２．３ｇ、１４mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．６１ｇ、１４．６mmol）を０℃で３分間かけて加えた。反応混合物を同じ温度でさらに２０分間撹拌し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製して、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを与えた（３．２ｇ、９３％）：1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.16 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H)。
【０３８４】
工程４：  ３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
１，４−ジオキサン（６０mL）中の５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（３．２ｇ、１３mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（３．７４ｇ、１４．７mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２５mg、１．８７mmol）、酢酸カリウム（３．２８ｇ、３３．５mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９０mg、０．５３mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、そして１１０℃に加熱した。１６時間後、反応物を真空下で濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）による精製が、３−（ジフルオロメトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを与えた（１．３ｇ、３４％）：1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.11 (t, J=73.6 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 1.25 (s, 12H)。
【０３８５】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化１７６】
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【０３８６】
工程１：  ３−（ブロモジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン
【化１７７】
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Ｎ−メチルピロリジノン（２０mL）中の水素化ナトリウム（８５６mg、２１．４mmol）の撹拌した溶液に、Ｎ−メチルピロリジノン（１０mL）中の２−ニトロピリジン−３−オール（２．０ｇ、１４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌し、続けて５０℃でさらに３０分間加熱し、その後室温まで冷やした。ＣＦ２Ｂｒ２（４．４９ｇ、２１．４mmol）を滴下した。１８時間後、さらにＣＦ２Ｂｒ２（８．９９ｇ、４２．８３mmol）を加え、そして混合物を２０℃でさらに１８時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）でゆっくりクエンチし、そして酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０mL）、ブライン（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％酢酸エチル）により精製して、生成物を生成した（８９０mg、２３％）：1H NMR (400 MHz、クロロホルム-d) δ 8.53 - 8.51 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H)。
【０３８７】
工程２：  ２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン
【化１７８】
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ジクロロメタン（１０mL）中の３−（ブロモジフルオロメトキシ）−２−ニトロピリジン（０．５０ｇ、１．９mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次に、テトラフルオロホウ酸銀（７９６mg、４．０９mmol）を加えた。得られた混合物を２０℃までゆっくり温め、そして１８時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）を加え、そして得られた混合物を濾過した。濾液をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。残留物を、さらに精製することなく使用した（３００mg、７８％）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
工程３：  ３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化１７９】
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エタノール（５mL）中の２−ニトロ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン（３７０mg、１．８mmol）の撹拌した溶液に、塩化アンモニウム水溶液（９５１mg、１７．８mmol、水１０mL）及び鉄粉末（９９３mg、１７．８mmol）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱した。室温まで冷やした後、反応混合物を濾過し、そして固体を酢酸エチルですすいだ。濾液を真空下で濃縮乾固した。残留物を水で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮乾固した。生成物を、さらに精製することなく使用した（２５０mg、７９％）：1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 6.59 - 6.56 (m, 1H), 6.35 (br s, 2H)。
【０３８９】
工程４：  ５−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
【化１８０】
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ジクロロメタン（８mL）中の３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（０．３０ｇ、１．７mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４５０mg、２．５３mmol）を２０℃で加えた。５分後、反応物を真空下で濃縮乾固した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（２２０mg、５１％）：1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.74 (m, 1H), 6.68 (br s, 2H)。
【０３９０】
工程５：  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン
ジオキサン（５mL）中の５−ブロモ−３−（トリフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（２２０mg、０．８５６mmol）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン（２６１mg、１．０３mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド（６３mg、０．０８５６mmol）及び酢酸カリウム（２５２mg、２．５７mmol）を加えた。反応混合物を窒素で２分間パージし、そして８０℃に２時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１５％酢酸エチル）により精製して、生成物を与えた（２２０mg、８４％）：1H NMR (400 MHz、DMSO-d6) δ 8.14 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (br s, 2H), 1.27 (s, 12H)。
【０３９１】
実施例２
表１中に開示された化合物を、出発反応物及び／又は中間体を改変した、実施例１において上記したとおりの一般方法Ａ〜ＡＣに記載された合成工程に従って、及び表１中の化合物に達するために最終化合物構造を考慮すると当業者に公知であろう方法で、調製した。表１中に開示された化合物を、実施例３に記載されたとおりのＤＬＫ阻害活性について試験した。
【０３９２】
【表１】
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【０３９３】
実施例３
ＤＬＫ  ＴＲ−ＦＲＥＴ阻害アッセイ：キナーゼ反応緩衝液（５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．０１％ TritonX-100、０．０１％ ウシγグロブリン、２mM ＤＴＴ、１０mM ＭｇＣｌ２及び１mM ＥＧＴＡ）中に５nM Ｎ末端がＧＳＴで標識されたＤＬＫ（触媒ドメインアミノ酸１−５２０）（Carna Bioscience）、４０nM Ｎ末端がＨＩＳ標識されたＭＫＫ４ Ｋ１３１Ｍ基質及び３０μM ＡＴＰを含有するＤＬＫキナーゼ反応液（２０μL）、及び２０uMから出発して１：３段階希釈した試験化合物を、周囲温度で６０分間、３８４ウェルOptiPlate（Perkin Elmer）内でインキュベートした。キナーゼ反応をクエンチし、そしてリン酸化ＭＫＫ４を検出するために、検出緩衝液（２５mM トリス  ｐＨ７．５、１００mM ＮａＣｌ、１００mM ＥＤＴＡ、０．０１％ Tween-20及び２００mM ＫＦ）中に２nM ユウロピウムクリプタート（Cisbio）で標識された抗リン酸化ＭＫＫ４及び２３nM Ｄ２（Cisbio）で標識された抗ＨＩＳを含有するＴＲ−ＦＲＥＴ  抗体混合物 １５μLを、反応混合物に加えた。検出混合物を、周囲温度で３時間インキュベートし、そしてＴＲ−ＦＲＥＴを、Perkin-ElmerからのLANCE/DELFIA Dual Enh label（励起フィルター：ＵＶ２（ＴＲＦ）３２０及び発光フィルター：ＡＰＣ ６６５及びユウロピウム６１５）を使用したEnVision multilabelプレートリーダー（Perkin-Elmer）を用いて検出した。実施例１において表１に記載されたとおりの式Ｉ−Ｉ又はＩの化合物は、マイクロモル濃度（μM）のＫｉｓでＤＬＫキナーゼを阻害した。
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月6日(2020.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020079264.tif 000441
[式中、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、各々、Ｈであり；
Ｘ１は、Ｃ−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、−（Ｌ１）０−１−Ｃ１−６ハロアルキルであり、ここで、Ｌ１は、−Ｏ−であり；
Ｘ２は、Ｎであり；
Ａは、０〜５個のＲＡ置換基で置換されている３〜１２員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、各ＲＡは、Ｆであり；そして
Ｃｙは、３〜１２員ヘテロシクロアルキルである］で示される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ４が、ジフルオロメトキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、ピロリジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
以下：
【化２】
2020079264.tif 000442
で示される構造を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａが、１個又は２個のＲＡで置換されている、請求項３〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、２個のＲＡで置換されている、請求項３〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、ジフルオロピロリジンである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｃｙが、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙが、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｃｙが、
【化３】
2020079264.tif 000443
である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
以下：
【化４】
2020079264.tif 000444
で示される構造を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、ピロリジンであり、Ｃｙが、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、ジフルオロメトキシであり、Ａが、ピロリジンであり、Ｃｙが、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
３−（ジフルオロメトキシ）−５−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−６−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］ピリミジン−４−イル］ピリジン−２−アミンである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
以下：
【化５】
2020079264.tif 000445
である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１６】
以下：
【化６】
2020079264.tif 000446
である、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
対象における神経変性病態又は神経系損傷を処置する方法に用いられる医薬組成物であって、前記対象に、治療有効量の請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物を投与することを含む、方法に用いられる医薬組成物。
【請求項１９】
神経変性病態が、運動ニューロン疾患である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
運動ニューロン疾患が、筋萎縮性側索硬化症である、請求項１９記載の組成物。
【外国語明細書】
2020079264000001.pdf