(57)【要約】【課題】毒性アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジする第一級アミンの使用による、眼の障害、皮膚障害、びらん剤からの傷害性作用と関連する状態、ならびに自己免疫性、炎症性、神経系および心血管の疾患を含めた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減の提供。【解決手段】本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）の使用、あるいはアルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することにおける本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）の使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１３年１月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／７５５，６１３号および２０１３年１１月８日に出願された米国仮特許出願第６１／９０１，７９６号の優先権および利益を主張し、この米国仮特許出願の全内容が、本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
細胞における代謝過程および炎症過程は、毒性アルデヒド、例えば、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）、４−ヒドロキシル−２−ノネナール（４ＨＮＥ）、および８−ヒドロキシ−２−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄｇ）を生じさせる。これらのアルデヒドは、タンパク質、炭水化物、脂質およびＤＮＡに対して高度に反応性であり、化学修飾された生物学的分子、炎症メディエーター、例えば、ＮＦ−カッパＢの活性化、および多種多様な器官の損傷をもたらす。例えば、レチンアルデヒドは、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）と反応して、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の発達および進行に関与していると考えられるリポフスチンの成分であるＡ２Ｅと呼ばれる高度に毒性の化合物を形成することができる。多くの身体防御機構は、毒性アルデヒドを除去またはそのレベルを低下させるように機能する。新規な小分子治療を使用して、網膜における「逃れた」レチンアルデヒドをスカベンジし、したがってＡ２Ｅの形成を低減させ、ＡＭＤのリスクを低下させることができる（Ｊｏｒｄａｎら（２００６年））。
【０００３】
アルデヒドは、多種多様な病的状態、例えば、ドライアイ、白内障、円錐角膜、角膜におけるフックス内皮ジストロフィー、ブドウ膜炎、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、レーザー屈折矯正角膜切除術（ＰＲＫ）の治癒または他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、炎症性の眼の状態、例えば、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）、および眼以外の障害または状態、例えば、皮膚がん、乾癬、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群、虚血再灌流傷害、炎症、糖尿病、神経変性（例えば、パーキンソン病）、強皮症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫障害（例えば、狼瘡）、心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）、およびびらん剤の傷害性作用と関連する状態に結びつけられている（Ｎｅｇｒｅ−Ｓａｌｖａｇｒｅら（２００８年）、Ｎａｋａｍｕｒａら（２００７年）、Ｂａｔｉｓｔａら（２０１２年）、Ｋｅｎｎｅｙら（２００３年）、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、４３巻：４９４頁（２００４年）、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、４８巻：１５５２頁（２００７年）、Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２３３巻：６９４頁（１９９４年）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ、１８巻：１９４頁（２０１２年））。したがって、アルデヒドを低減または排除することは、症状を軽快させ、これらの病的状態の進行を遅れさせるはずである。
【０００４】
ＭＤＡ、ＨＮＥおよび他の毒性アルデヒドは、脂肪アルコール、スフィンゴ脂質、糖脂質、フィトール、脂肪酸、アラキドン酸（ａｒａｃｈａｄｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）代謝（Ｒｉｚｚｏ（２００７年））、ポリアミン代謝（Ｗｏｏｄら（２００６年））、脂質過酸化、酸化的代謝（Ｂｕｄｄｉら（２００２年）、Ｚｈｏｕら（２００５年））、およびグルコース代謝（Ｐｏｚｚｉら（２００９年））を含む無数の代謝機序によって生じる。アルデヒドは、タンパク質、リン脂質、炭水化物、およびＤＮＡ上の第一級アミノ基および他の化学部分と架橋することができ、多くの場合、毒性の結果、例えば、突然変異誘発および発癌をもたらす（Ｍａｒｎｅｔｔ（２００２年））。ＭＤＡは、疾患性の角膜、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー角膜と関連する（Ｂｕｄｄｉら（２００２年））。また、皮膚障害、例えば、シェーグレン−ラルソン症候群は、脂肪アルデヒド、例えば、オクタデカナールおよびヘキサデカナールの蓄積と関連する可能性が高い（Ｒｉｚｚｏら（２０１０年））。さらに、脂質過酸化の増加および結果として生じるアルデヒドの生成は、びらん剤の毒性作用と関連する（Ｓｃｉｕｔｏら（２００４年）およびＰａｌら（２００９年））。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、４３巻：４９４頁（２００４年）
【非特許文献２】Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、４８巻：１５５２頁（２００７年）
【非特許文献３】Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、２３３巻：６９４頁（１９９４年）
【非特許文献４】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ、１８巻：１９４頁（２０１２年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよび／またはＨＮＥに対するスカベンジャーとして作用する小分子治療剤の投与によって、毒性アルデヒドと関連する様々な状態を処置することについては当技術分野で示唆されてこなかった。したがって、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することが必要とされる。本発明は、このような必要性に対処するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）を投与することによる、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する方法に関する。本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための医薬の製造における本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）の使用、あるいはアルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することにおける本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）の使用に関する。
【０００８】
一実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態は、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または状態である。
【０００９】
第２の実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態は、皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候である。例えば、疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態に関連する火傷および／または創傷である。
【００１０】
第３の実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態は、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である。
【００１１】
第４の実施形態では、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態は、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、または神経系の疾患である。例えば、その疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、および線維性疾患が含まれる。
【００１２】
本明細書に記載の化合物（例えば、第一級アミン化合物）は、下記で詳細に記載するように、局部的または全身的に投与することができる。
【００１３】
別段の定義のない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書が、定義を含めて規制する。本明細書では、単数形は、文脈による別段の明らかな要求のない限り、複数形も含む。本明細書に記載のものと同様のまたは等価の方法および材料が本発明の実行および試験において使用されうるが、適当な方法および材料を以下に記載する。本明細書中で述べられるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれている。本明細書に引用される参考文献は、本願発明に対する先行技術であると認められていない。さらに、材料、方法、および実施例は、単に例示的であるに過ぎず、限定的であることは意図されていない。
【００１４】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかとなる。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候の処置、予防、またはそのリスクの低減を必要とする対象において、アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、前記方法は、対象に局部的または全身的に第一級アミンを含む化合物を投与することを含み、ただし、前記疾患、障害、または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、方法。
（項目２）
前記疾患、障害、または状態が、眼の障害であり、ただし、前記眼の障害が、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記眼の障害が、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記眼の障害が、ドライアイ症候群である、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記眼の障害が、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記眼の障害が、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さからなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目７）
前記眼の障害が、眼性酒さまたはブドウ膜炎である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記眼の障害が、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、ならびにアレルギー性結膜炎からなる群から選択される、項目３に記載の方法。
（項目９）
前記疾患、障害、または状態が、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態であり、前記美容上の徴候が、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、または放射線皮膚炎である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記皮膚の疾患、障害、または状態が、シェーグレン−ラルソン症候群である、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記美容上の徴候が、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記疾患、障害、または状態が、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記びらん剤が、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、またはホスゲンオキシムである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記アルカリ剤が、石灰、灰汁、アンモニア、または排水管洗浄剤である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記疾患、障害、または状態が、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、または糖尿病、メタボリックシンドローム、もしくは線維性疾患である、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記疾患、障害、または状態が、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、および筋萎縮性側索硬化症からなる群から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記線維性疾患が、腎臓、肝臓、肺、または心臓の線維症である、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記化合物が、式（Ｉ）の化合物：
【化９９】
2020079305.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＮＨ２）であり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つは、Ｎであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または非置換もしくは置換アリールであり、
ＲＡは、
【化１００】
2020079305.tif 000003
であり、
Ｑａは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルであり、
Ｒａは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ８直鎖もしくはＣ３〜Ｃ８分岐状のアルキルである）である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ｐが、１である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
ＲＡが、
【化１０１】
2020079305.tif 000004
である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
ＲＢが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、またはアリールである、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
ＲＢが、ハロゲンである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
ＲＢが、塩素である、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記化合物が、
【化１０２】
2020079305.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である、項目２０に記載の方法。
（項目２７）
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物：
【化１０３】
2020079305.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＲＢ１は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ８直鎖もしくはＣ３〜Ｃ８分岐状のアルキル、Ｃ２〜Ｃ８直鎖もしくはＣ３〜Ｃ８分岐状のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ、フェニル、または置換フェニルであり、
ＲＢ２は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
ＲＢ３は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、またはカルボキシルである）である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記化合物が、
３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸、３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸、３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−ベンジル−ヘキサン酸、（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、（Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸、３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ
）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸、および（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記化合物が、
【化１０４】
2020079305.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
前記化合物が、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の１つの化合物：
【化１０５】
2020079305.tif 000008
【化１０６】
2020079305.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｒ０は独立して、ハロゲン、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒｂ２、ＯＲｂ１、ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮ（Ｒｂ１）２、Ｎ（Ｒｂ２）２、ＮＲｂ１ＣＯＲｂ１、ＮＲｂ１ＣＯＯＲｂ２、ＮＲｂ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）２、ＮＲｂ１ＳＯ２Ｒｂ２、ＳＯ２Ｒｂ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ１）２、非置換フェニル、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＲｂ１、およびＲｂ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは２個のこのような置換基は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、
【化１０７】
2020079305.tif 000010
（式中、「＊」は、前記置換基が前記フェニル環上で結合している炭素原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
あるいは、隣接する原子に結合しているとき、任意の２個のＲ０は、それらが結合している原子と一緒に、
【化１０８】
2020079305.tif 000011
（式中、「＊」は、前記２個のＲ０が結合している原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、あるいは
各Ｒｂ１は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒｂ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒｂ３は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、またはハロゲンであり、
各Ｑｂは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、または１〜６個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキルであり、あるいは
両方のＱｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環または
【化１０９】
2020079305.tif 000012
（式中、「＊」は、両方のＱｂが結合している前記炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、前記炭素環または前記複素環は、１個もしくは複数のＲｂ３で任意選択で置換されており、
ｎは、０、１、２、または３である）である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記化合物が、
【化１１０】
2020079305.tif 000013
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記化合物が、
【化１１１】
2020079305.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記化合物が、式（ＩＶ）の化合物：
【化１１２】
2020079305.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、ＲＣ’で置換されており、「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、および「６」は、前記フェニル環への前記ヘテロアリール環の結合点を表し、ただし、前記ヘテロアリール環が、
【化１１３】
2020079305.tif 000016
であるとき、ＲＣ１は、Ｃ（ＱＣ）２ＯＨであり、ＲＣ２は、存在せず、かつＲＣ’は、存在せず、そして前記ヘテロアリール環が、
【化１１４】
2020079305.tif 000017
であるとき、ＲＣ１は、存在せず、ＲＣ２は、ＮＨ２であり、かつＲＣ’は、存在せず、
ＲＣ１は、Ｃ（ＱＣ）２ＯＨであり、または、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化１１５】
2020079305.tif 000018
を形成するとき、ＲＣ１は、存在せず、
ＲＣ２は、ＮＨ２であり、または、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化１１６】
2020079305.tif 000019
を形成するとき、ＲＣ２は、存在せず、
各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱＣは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化１１７】
2020079305.tif 000020
（式中、「＊」は、前記２個のＱＣが結合している前記炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、
ＲＣ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、あるいはＡ’およびＲ’が、これらが結合している前記２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化１１８】
2020079305.tif 000021
を形成するとき、ＲＣ’は、存在せず、
ｑは、０、１、または２であり、ただし、ＲＣ’がフェニルであるとき、ｑは、０ではなく、
各Ｔは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである）である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記化合物が、式（ＩＶａ）の化合物：
【化１１９】
2020079305.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡおよびＲは、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、前記ヘテロアリール環は、ＲＣで置換されており、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｑ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノであり、
各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱＣは、これらが結合している前記炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化１２０】
2020079305.tif 000023
（式中、「＊」は、前記２個のＱＣが結合している前記炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成する）である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記化合物が、式（ＩＶｂ）の化合物：
【化１２１】
2020079305.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＲＵおよびＲＺの一方は、Ｃ（ＱＣ）２ＯＨであり、他方は、ＮＨ２であり、
各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱＣは、これらが結合している前記炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化１２２】
2020079305.tif 000025
（式中、「＊」は、前記２個のＱＣが結合している前記炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、
ｑ２は、０、１、または２であり、
各Ｔ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである）である、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記化合物が、
【化１２３】
2020079305.tif 000026
【化１２４】
2020079305.tif 000027
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記化合物が、
【化１２５】
2020079305.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩である、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
対象に局部的または全身的に、
【化１２６】
2020079305.tif 000029
【化１２７】
2020079305.tif 000030
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、それを必要とする対象においてアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、またはそのリスクを低減する方法であって、
前記疾患、障害、または状態は、
ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、ならびに眼性酒さからなる群から選択される眼の障害、
乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬からなる群から選択される皮膚の疾患、障害、または状態、ならびに日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、および火傷または創傷が関連する皮膚状態からなる群から選択される美容上の徴候、
びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、ならびに
自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、または神経系の疾患、糖尿病、メタボリックシンドローム、および線維性疾患
からなる群から選択される、方法。
（項目４０）
前記化合物が、
【化１２８】
2020079305.tif 000031
またはその薬学的に許容される塩である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
対象におけるアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候の処置、予防、またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、第一級アミンを含む化合物の使用であって、ただし、前記疾患、障害または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病（Ｓｔａｒｇｒａｄｔ  ｄｉｓｅａｓｅ）でもない、使用。
（項目４２）
対象においてアルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、またはそのリスクを低減することにおける、第一級アミンを含む化合物の使用であって、ただし、前記疾患、障害または状態は、黄斑変性症でもシュタルガルト病でもない、使用。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、化合物９が、２種の最も一般的な病原性のあるアルデヒドであるマロンジアルデヒド（ｍａｌｏｎｄｉａｌｄｅｈｙｅ）（ＭＤＡ）および４−ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）と急速に反応し、捕捉することを示すプロットである。
【図２】図２は、化合物９が、ニューロンにおけるアルデヒド媒介性の細胞死を予防することを示す棒グラフである。
【図３】図３は、化合物９の単回投与による炎症性サイトカインの広範なダウンレギュレーションを示す棒グラフである。
【図４】図４は、ＬＰＳ処置に応答した化合物９の単回投与の抗炎症性プロファイルを示す棒グラフである。
【図５】図５は、（Ａ）接触性皮膚炎および（Ｂ）アレルギー性皮膚炎における化合物９の単回投与の有効性を示す棒グラフである。
【図６】図６は、（Ａ）４０Ｇｙの照射に供し、かつ化合物９を用いたかまたは用いないで処置したハムスターにおける経時的な粘膜炎スコアを示すプロットおよび表、（Ｂ）４０Ｇｙの照射に供し、かつ化合物９を用いたかまたは用いないで処置したハムスターの頬の写真である。
【図７】図７は、化合物９による処置が、４０Ｇｙの照射に供したハムスターにおける放射線誘発性線維症を減少させることを示す棒プロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
発明の詳細な説明
本発明は、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための化合物（例えば、第一級アミン化合物）に関する。
【００１７】
アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態の例は、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または状態を含む。一例では、眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性症、例えば、加齢黄斑変性症（「ＡＭＤ」）、またはシュタルガルト病ではない。さらなる例では、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群、眼性酒さ、またはブドウ膜炎である。
【００１８】
アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、状態、または徴候の例はまた、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、火傷および／または創傷が関連する皮膚状態、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、ならびに線維性疾患を含めた眼以外の障害を含む。さらなる例では、眼以外の障害は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、および放射線皮膚炎から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。別の例では、眼以外の障害は、シェーグレン−ラルソン症候群ならびに美容上の徴候に関連する火傷および／もしくは創傷から選択される皮膚の疾患、障害、または状態である。
【００１９】
アルデヒド毒性が結びつけられている疾患、障害、または状態の例は、びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態をさらに含む。本明細書に記載の化合物は、毒性アルデヒドを低減または排除し、したがって、これらの疾患または障害を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減する。
【００２０】
第一級アミン基を含む特定の化合物（例えば、本明細書に記載の化合物）は、毒性アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥのスカベンジに有用であることが見出されている。本明細書に記載の化合物は、ＭＤＡ、ＨＮＥ、または他の毒性アルデヒドとのシッフ塩基縮合を起こし、エネルギー的に起こりやすい反応でアルデヒドと錯体を形成し、したがって、タンパク質、脂質、炭水化物、またはＤＮＡとの反応に利用され得るアルデヒドを低減または排除する。重要なことに、本明細書に記載の化合物は、アルデヒドと反応して、アルデヒドを含有する閉環構造を有する化合物を形成することができ、したがってアルデヒドを捕捉し、アルデヒドが細胞環境中に再び放出されることを予防する。
【００２１】
例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号に開示されている化合物９
【化１】
2020079305.tif 000032
は、これらのアルデヒドの生物学的標的であるペプチドおよびリン脂質の存在下でさえ、ＭＤＡおよびＨＮＥを急速に捕捉する。
【００２２】
さらに、これらのそれぞれの内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているＵＳ２０１２／０２９５８９５およびＭａｅｄａら（２０１２年）に記載されている第一級アミン化合物は、オールトランスレチナールのレベルを低減させ、網膜中のコンジュゲート生成物の蓄積を予防することができる。そこで記載されている第一級化合物は、したがって、アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥのスカベンジおよび捕捉において有用である。例えば、そこで開示されている２またはそれ未満の光干渉断層撮影（ＯＣＴ）グレードを有する化合物は、アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジおよび捕捉のに有用である。さらなる例では、そこで開示されている１またはそれ未満のＯＣＴグレードを有する化合物は、アルデヒド、例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥをスカベンジおよび捕捉するのに有用である。特定の例は、３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸（両方の立体異性体）、６−（トリフルオロメトキシ（ｔｒｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｏｘｙ））ベンゾチアゾール−２−アミン、および３−エチル−５−メチル−２−（アミノエトキシ）メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートを含む。
【００２３】
その内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているＵＳ７，９８２，０７１は、第一級アミン基を含有する特定のアルコキシ誘導体について記載している。これらの化合物は、特定の眼科的障害、特に、ＡＭＤおよびシュタルガルト病の処置に有用である。０７１特許に記載されている化合物、特に、化合物（１１）
【化２】
2020079305.tif 000033
は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、眼の疾患、障害、または状態（例えば、ドライアイ症候群、ＰＲＫまたは他の角膜の治癒と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに内皮のジストロフィーおよび関連する障害）の処置に有用であることが見出されている。
【００２４】
さらに、これらのそれぞれの内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７６５９２号および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１２３５６号に記載されている化合物は、ＭＤＡおよびＨＮＥならびに他の毒性アルデヒドのスカベンジおよび捕捉において有効である。これらの化合物は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態、例えば、眼の疾患、障害、または状態（例えば、ドライアイ症候群、ＰＲＫまたは他の角膜の治癒と関連する状態、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに内皮のジストロフィーおよび関連する障害）の処置に有用であることが見出されている。
【００２５】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている眼の疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。眼の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびに角膜におけるフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症が高いアルデヒドレベルをもたらす他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））が含まれる。眼の疾患、障害、または状態は、黄斑変性症、例えば、ＡＭＤ、またはシュタルガルト病を含まない。一例示では、眼の疾患、障害、または状態において、ＭＤＡまたはＨＮＥの量または濃度は、眼の組織または細胞において増加している。例えば、アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、正常な眼の組織または細胞におけるものと比較したとき、少なくとも１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、２倍、２．５倍、５倍、１０倍増加している。本明細書に記載の化合物、例えば、化合物９は、時間依存的様式でアルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）濃度を減少させる。アルデヒド（例えば、ＭＤＡまたはＨＮＥ）の量または濃度は、当技術分野で公知の方法または技術、例えば、Ｔｕｋｏｚｋａｎら、Ｆｕｒａｔ  Ｔｉｐ  Ｄｅｒｇｉｓｉ、１１巻：８８〜９２頁（２００６年）に記載されているものによって測定することができる。
【００２６】
１つのクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ドライアイ症候群である。第２のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態である。例えば、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、進行中のＰＲＫの治癒または他の角膜の治癒を対象とする。第３のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない）である。第４のクラスでは、眼の疾患、障害、または状態は、円錐角膜、白内障、水疱性角膜症および他の角膜症、フックス内皮ジストロフィー、眼性瘢痕性類天疱瘡、またはアレルギー性結膜炎である。本明細書に記載の化合物は、本明細書の下記に記載のように局部的または全身的に投与しうる。
【００２７】
この実施形態の第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2020079305.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（Ｉ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００２８】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００２９】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（９）：
【化４】
2020079305.tif 000035
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００３０】
この実施形態の第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2020079305.tif 000036
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＩ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００３１】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００３２】
１つの特定の事例では、本発明は、表２に列挙した化合物から選択される化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。
【００３３】
この実施形態の第３の態様では、本発明は、化合物（１１）：
【化６】
2020079305.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００３４】
この態様の一例示では、化合物は、
【化７】
2020079305.tif 000038
である。
【００３５】
この実施形態の第４の態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物：
【化８】
2020079305.tif 000039
【化９】
2020079305.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００３６】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００３７】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１）〜（８）から選択される化合物：
【化１０】
2020079305.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。
【００３８】
別の特定の事例では、本発明は、化合物（１０）：
【化１１】
2020079305.tif 000042
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００３９】
この実施形態の第５の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化１２】
2020079305.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＶ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００４０】
この態様の１つのクラスでは、本発明は、式（ＩＶａ）もしくは式（ＩＶｂ）の化合物：
【化１３】
2020079305.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００４１】
一事例では、本発明は、本明細書に記載されている式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００４２】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１２）〜（１８）から選択される化合物：
【化１４】
2020079305.tif 000045
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の眼の疾患、障害、または状態のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００４３】
第２の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。皮膚の障害または状態には、これらに限定されないが、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬が含まれ、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷である。
【００４４】
様々な皮膚の障害または状態、例えば、アトピー性皮膚炎、局部（円板状）狼瘡、乾癬および強皮症は、高いＭＤＡおよびＨＮＥレベルによって特徴付けられる（Ｂｒ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ、１４９巻：２４８頁（２００３年）；ＪＥＡＤＶ、２６巻：８３３頁（２０１２年）；Ｃｌｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２５巻：３２０頁（２００６年））。さらに、シェーグレン−ラルソン症候群（ＳＬＳ）の魚鱗癬の特徴は、脂肪アルデヒドの蓄積に起因し、これはラメラ体（ＬＢ）の正常機能および分泌を撹乱し、角質層（ＳＣ）における細胞間脂質沈着、および皮膚層における水バリアの欠陥をもたらす（Ｗ．Ｂ．  Ｒｉｚｚｏら（２０１０年））。アルデヒドを代謝する酵素である脂肪アルデヒドデヒドロゲナーゼは、ＳＬＳ患者において機能不全となっている。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている皮膚の障害または状態、例えば、本明細書に記載のものを処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。さらに、水バリアの改善およびアルデヒドが媒介する炎症（線維症および弾力線維症（Ｃｈａｉｒｐｏｔｔｏら（２００５年）を含めた）の予防を伴って、多くの美容上の徴候、例えば、日光弾力線維症／しわ、肌の張り、弾力（腫脹）、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化および皮膚切開美容術、ならびに皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷は、本発明の方法を使用して処置することができる。例えば、化合物（９）は、酢酸ミリスチン酸ホルボールモデルにおける接触性皮膚炎、およびオキサゾロンモデルにおけるアレルギー性皮膚炎に対して有効である。
【００４５】
１つのクラスでは、皮膚の疾患、障害、または状態は、乾癬、強皮症、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。一事例では、皮膚の疾患、障害、または状態は、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、またはシェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬である。第２のクラスでは、美容上の徴候は、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙もしくは刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、または皮膚状態に関連する火傷および／もしくは創傷である。
【００４６】
この実施形態の第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１５】
2020079305.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（Ｉ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００４７】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００４８】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（９）：
【化１６】
2020079305.tif 000047
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００４９】
この実施形態の第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化１７】
2020079305.tif 000048
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＩ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００５０】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００５１】
１つの特定の事例では、本発明は、表２に列挙した化合物から選択される化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。
【００５２】
この実施形態の第３の態様では、本発明は、化合物（１１）：
【化１８】
2020079305.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００５３】
この態様の一例示では、化合物は、
【化１９】
2020079305.tif 000050
【化２０】
2020079305.tif 000051
である。
【００５４】
この実施形態の第４の態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物：
【化２１】
2020079305.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００５５】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００５６】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１）〜（８）から選択される化合物：
【化２２】
2020079305.tif 000053
【化２３】
2020079305.tif 000054
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。
【００５７】
別の特定の事例では、本発明は、化合物（１０）：
【化２４】
2020079305.tif 000055
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００５８】
この実施形態の第５の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化２５】
2020079305.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＶ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００５９】
この態様の１つのクラスでは、本発明は、式（ＩＶａ）もしくは式（ＩＶｂ）の化合物：
【化２６】
2020079305.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００６０】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００６１】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１２）〜（１８）から選択される化合物：
【化２７】
2020079305.tif 000058
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００６２】
第３の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられているびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００６３】
びらん剤には、これらに限定されないが、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムが含まれる。びらん剤の毒性作用または傷害性作用は、疼痛、刺激、ならびに／または皮膚、目、および／もしくは粘膜における裂け、ならびに結膜炎ならびに／または目への角膜の損傷を含む。サルファマスタードは、化合物ビス（２−クロルエチル）スルフィドである。ナイトロジェンマスタードは、化合物ビス（２−クロルエチル）エチルアミン、ビス（２−クロルエチル）メチルアミン、およびトリス（２−クロルエチル）アミンを含む。サルファマスタードまたはその類似体は、酸化ストレス、特に、ＨＮＥレベルの増加を引き起こすことができ、抗酸化防御系を枯渇させ、それによって脂質過酸化を増加させることによって、酸化ストレス応答を誘発し、したがってアルデヒドレベルを増加させうる（Ｊａｆａｒｉら（２０１０年）；Ｐａｌら（２００９年））。抗酸化剤、例えば、シリビニンは、局部的に適用されたとき、サルファマスタードまたはその類似体への曝露によって誘発される皮膚の傷害を減弱し、酸化防止酵素の活性の増加は、サルファマスタードによって生じる活性酸素種への代償性応答でありうる（Ｊａｆａｒｉら（２０１０年）；Ｔｅｗａｒｉ−Ｓｉｎｇｈら（２０１２年））。さらに、フリーラジカル種を低減させる介入は、ホスゲン誘発性肺傷害について曝露後の有効な処置であった（Ｓｃｉｕｔｏら（２００４年））。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、びらん剤、例えば、サルファマスタード、ナイトロジェンマスタード、およびホスゲンオキシムの毒性作用と関連する状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。
【００６４】
アルカリ剤には、これらに限定されないが、石灰、灰汁、アンモニア、および排水管洗浄剤が含まれる。アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、アルカリ剤からの火傷と関連する状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。
【００６５】
この実施形態の第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化２８】
2020079305.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（Ｉ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００６６】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００６７】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（９）：
【化２９】
2020079305.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００６８】
この実施形態の第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化３０】
2020079305.tif 000061
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＩ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００６９】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００７０】
１つの特定の事例では、本発明は、表２に列挙した化合物から選択される化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。
【００７１】
この実施形態の第３の態様では、本発明は、化合物（１１）：
【化３１】
2020079305.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００７２】
この態様の一例示では、化合物は、
【化３２】
2020079305.tif 000063
である。
【００７３】
この実施形態の第４の態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物：
【化３３】
2020079305.tif 000064
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００７４】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００７５】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１）〜（８）から選択される化合物：
【化３４】
2020079305.tif 000065
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。
【００７６】
別の特定の事例では、本発明は、化合物（１０）：
【化３５】
2020079305.tif 000066
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００７７】
この実施形態の第５の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化３６】
2020079305.tif 000067
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＶ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００７８】
この態様の１つのクラスでは、本発明は、式（ＩＶａ）もしくは式（ＩＶｂ）の化合物：
【化３７】
2020079305.tif 000068
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００７９】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００８０】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１２）〜（１８）から選択される化合物：
【化３８】
2020079305.tif 000069
【化３９】
2020079305.tif 000070
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載のびらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００８１】
第４の実施形態では、本発明は、それを必要とする対象に本明細書に記載の化合物を投与することを含む、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病の処置、予防、および／もしくはそのリスクの低減に関する。自己免疫性または免疫媒介性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および関節リウマチが含まれる。炎症性の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、関節リウマチ、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、敗血症、ならびに線維症（例えば、腎臓、肝臓、肺、および心臓の線維症）が含まれる。心血管の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、アテローム性動脈硬化症および虚血再灌流傷害が含まれる。神経系の疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ならびにシェーグレン−ラルソン症候群の神経学的態様（認知の遅延および痙縮）が含まれる。
【００８２】
本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、複数の病理学的機構が関与しうることを当業者は理解する。例えば、本明細書において列挙する疾患、障害、または状態は、免疫応答および炎症応答における調節不全に関与しうる。したがって、疾患、障害、または状態の上記の分類は絶対的ではなく、疾患、障害、または状態は、免疫性、炎症性、心血管性、神経系、および／または代謝性の疾患、障害、または状態であると考えうる。
【００８３】
アルデヒドデヒドロゲナーゼの欠乏を有する個体は、高いアルデヒドレベル、ならびにパーキンソン病（ＰＮＡＳ、１１０巻：６３６頁（２０１３年））およびアルツハイマー病（ＢｉｏＣｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．、２７３巻：１９２頁（２０００年））のリスクの増加を有することが見出されている。パーキンソン病において、アルデヒドは特に、ドパミンの生理機能を妨げる（Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ  Ｂｉｏｌ  Ｍｅｄ、５１巻：１３０２頁（２０１１年）；Ｍｏｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ、２４巻：２９３頁（２００３年）；Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、１１４５巻：１５０頁（２００７年））。さらに、アルデヒドレベルは、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、例えば、狼瘡、関節リウマチ、狼瘡、乾癬、強皮症、および線維性疾患において上昇しており、ＨＮＥおよびＭＤＡのレベルの増加は、アテローム性動脈硬化症および糖尿病の進行に結びつけられる（Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．、１５巻：１３３９頁（２０１１年）；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ、６２巻：２０６４頁（２０１０年）；Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、１０１巻：２３３頁（１９９５年）；Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ、１４巻：３２５頁（２０１１年）；ＪＥＡＤＶ、２６巻：８３３頁（２０１２年）；Ｃｌｉｎ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、２５巻：３２０頁（２００６年）；Ｇｕｔ、５４巻：９８７頁（２００５年）；Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ、２０巻：２１１９頁（２００９年））。ＭＤＡは、アテローム性動脈硬化症をもたらす泡沫細胞の形成の増加にさらに結びつけられる（Ｌｅｉｂｕｎｄｇｕｔら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１３巻：１６８頁（２０１３年））。また、アルデヒドに関連する毒性は、多くの炎症性肺疾患、例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病態形成において重要な役割を果たす（Ｂａｒｔｏｌｉら、Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ、２０１１年、論文８９１７５２）。したがって、アルデヒドを低減または排除する化合物、例えば、本明細書に記載の化合物を使用して、自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することができる。例えば、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物９は、ニューロンにおいてアルデヒド媒介性細胞死を予防する。さらに、本明細書に記載の化合物、例えば、化合物９は、広範囲の炎症促進性サイトカインをダウンレギュレートし、かつ／または抗炎症性サイトカインをアップレギュレートするが、このことは本明細書に記載の化合物が、炎症性疾患、例えば、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症の処置において有用であることを示す。
【００８４】
この実施形態の第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化４０】
2020079305.tif 000071
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（Ｉ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００８５】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００８６】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（９）：
【化４１】
2020079305.tif 000072
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００８７】
この実施形態の第２の態様では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：
【化４２】
2020079305.tif 000073
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＩ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００８８】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩ）の化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００８９】
１つの特定の事例では、本発明は、表２に列挙した化合物から選択される化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸もしくは（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。
【００９０】
この実施形態の第３の態では、本発明は、化合物（１１）：
【化４３】
2020079305.tif 000074
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００９１】
この態様の一例示では、化合物は、
【化４４】
2020079305.tif 000075
である。
【００９２】
この実施形態の第４の態様では、本発明は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物：
【化４５】
2020079305.tif 000076
【化４６】
2020079305.tif 000077
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００９３】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００９４】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１）〜（８）から選択される化合物：
【化４７】
2020079305.tif 000078
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。好ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。
【００９５】
別の特定の事例では、本発明は、化合物（１０）：
【化４８】
2020079305.tif 000079
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００９６】
この実施形態の第５の態様では、本発明は、式（ＩＶ）の化合物：
【化４９】
2020079305.tif 000080
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＶ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００９７】
この態様の１つのクラスでは、本発明は、式（ＩＶａ）もしくは式（ＩＶｂ）の化合物：
【化５０】
2020079305.tif 000081
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関し、式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）における可変部分のそれぞれを、下記で詳細に記載する。
【００９８】
一事例では、本発明は、本明細書に記載の式（ＩＶ）、（ＩＶａ）、および（ＩＶｂ）のそれぞれの化合物の様々な例示および／または実施例のそれぞれの化合物を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【００９９】
１つの特定の事例では、本発明は、化合物（１２）〜（１８）から選択される化合物：
【化５１】
2020079305.tif 000082
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、本明細書に記載の自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患、障害、もしくは状態、またはメタボリックシンドローム、または糖尿病のそれぞれの処置、予防、および／またはそのリスクの低減に関する。
【０１００】
本発明において有用な化合物
本発明において使用することができる化合物は、１個もしくは複数の第一級アミン基を含有し、かつ、アルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）と反応し（例えば、シッフ塩基縮合機構によって）、錯体を形成する化合物である。好ましくは、このように形成されたアルデヒド錯体は、閉環構造を有し、それによってアルデヒドが錯体から放出され細胞環境中に戻ることを予防し、ここでアルデヒドは、様々な細胞の標的、例えば、タンパク質、脂質、炭水化物、およびＤＮＡと反応し、多数の正常な生理学的過程を妨げ、したがって、疾患、障害、および他の望ましくない状態をもたらしうる。したがって、本発明において使用することができる化合物は、アルデヒド（例えば、ＭＤＡおよびＨＮＥ）と反応し、それによって、これを減少させ、または排除する化合物である。例えば、化合物の非存在下でのアルデヒドの量または濃度と比較したとき、化合物はアルデヒドの量または濃度を、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少させる。
【０１０１】
さらに、本発明に記載の化合物は、アルデヒドと反応することに加えた活性を有しうる。一例では、本明細書に記載の化合物は、細胞中のケモカインの発現または量に影響する。さらなる例では、本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、ＩＬ−５およびＩＬ−１β、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、およびＴＮＦを含めた広範囲の炎症促進性サイトカインをダウンレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化合物は、これに限定されないが、ＩＬ−１０を含めた抗炎症性サイトカインをアップレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化合物は、これらに限定されないが、エオタキシン、ＩＰ−１０、ＬＩＦ、ＭＣＰ−１、ＭＩＧ、ＭＩＰ、およびＲＡＮＴＥＳを含めた炎症に関与する他のサイトカインをダウンレギュレートしうる。別の例では、本明細書に記載の化合物は、様々なタイプの細胞、例えば、ニューロンのアルデヒド媒介性の死を予防しうる。
【０１０２】
一態様では、本発明において使用することができる化合物は、式（Ｉ）の化合物：
【化５２】
2020079305.tif 000083
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘ、Ｙ、およびＺは、それぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ（ＮＨ２）であり、ただし、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの１つは、Ｎであり、
ｐは、０、１、２、または３であり、
各ＲＢは独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、または非置換もしくは置換アリールであり、
ＲＡは、
【化５３】
2020079305.tif 000084
であり、
Ｑａは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルであり、
Ｒａは、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ８直鎖もしくはＣ３〜Ｃ８分岐状のアルキルである）を含む。
【０１０３】
一例示では、Ｒａは、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、および芳香族またはヘテロ芳香族部分から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ８直鎖もしくはＣ３〜Ｃ８分岐状のアルキルである。
【０１０４】
一例示では、ＲＢは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、ウレイド、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、および芳香族またはヘテロ芳香族部分から独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたアリールである。
【０１０５】
一例示では、式（Ｉ）の化合物は、ＸがＣＨであり、ＺがＮであり、ＹがＣ（ＮＨ２）である化合物である。
【０１０６】
別の例示では、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１である化合物である。別の例示では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＡが、
【化５４】
2020079305.tif 000085
である化合物である。
【０１０７】
さらなる例示では、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１であり、ＲＡが、
【化５５】
2020079305.tif 000086
である、化合物である。
【０１０８】
なおさらなる例示では、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１であり、ＲＡが、
【化５６】
2020079305.tif 000087
であり、各Ｑａがメチルである化合物である。
【０１０９】
別の例示では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＢがハロゲン、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、またはアリールである化合物である。
【０１１０】
別の例示では、式（Ｉ）の化合物は、ＲＢがハロゲンである化合物である。さらなる例示では、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１であり、ＲＡが、
【化５７】
2020079305.tif 000088
であり、ＲＢがハロゲンである化合物である。なおさらなる例示では、式（Ｉ）の化合物は、ｐが１であり、ＲＡが、
【化５８】
2020079305.tif 000089
であり、各Ｑａがメチルであり、ＲＢがハロゲンである化合物である。一事例では、ＲＢは、Ｃｌである。
【０１１１】
一事例では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（９）である。
【化５９】
2020079305.tif 000090
【０１１２】
第２の態様では、本発明において使用することができる化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【化６０】
2020079305.tif 000091
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＲＢ１は、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ８直鎖もしくはＣ３〜Ｃ８分岐状のアルキル、Ｃ２〜Ｃ８直鎖もしくはＣ３〜Ｃ８分岐状のアルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルフェノキシ、フェニル、または置換フェニルであり、
ＲＢ２は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、フェニル、または置換フェニルであり、
ＲＢ３は、Ｈ、非置換もしくは置換のＣ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、またはカルボキシルである）を含む。
【０１１３】
一例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ３がＨである化合物である。
【０１１４】
一例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ２がＨである化合物である。別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ２が非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである化合物である。さらなる例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ２が非置換メチルである化合物である。別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ２が非置換Ｃ３〜Ｃ６分岐状アルキルである化合物である。別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ２が非置換フェニルである化合物である。
【０１１５】
一例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ１が、非置換Ｃ１〜Ｃ８直鎖もしくはＣ３〜Ｃ８分岐状のアルキル、あるいはヒドロキシル、Ｆ、Ｃｌ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲンまたはフェニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシ、非置換フェニル、ならびにＦ、Ｃｌ、および非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたフェニル、非置換フェノキシ、ならびにＦ、Ｃｌ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＦまたはＣｌで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびニトロから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたフェノキシから独立して選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたＣ１〜Ｃ８直鎖もしくはＣ３〜Ｃ８分岐状のアルキルである化合物である。
【０１１６】
別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ１が非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＦもしくはＣｌで置換されたＣ１〜Ｃ６アルコキシである化合物である。
【０１１７】
別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ１が非置換フェニル、またはＦ、Ｃｌ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびニトロから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたフェニルである化合物である。
【０１１８】
別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ１が非置換フェノキシ、またはＦ、Ｃｌ、非置換Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、およびニトロから独立に選択される１個もしくは複数の置換基で置換されたフェノキシである化合物である。
【０１１９】
別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ１が非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである化合物である。
【０１２０】
別の例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ１が非置換Ｃ２〜Ｃ８直鎖アルケニルである化合物である。
【０１２１】
さらなる例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ３がＨであり、ＲＢ２がＨであり、ＲＢ１が上述した置換基の１つである化合物である。
【０１２２】
さらなる例示では、式（ＩＩ）の化合物は、ＲＢ３がＨであり、ＲＢ２が非置換Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルまたは非置換フェニルであり、ＲＢ１が非置換メチルである化合物である。
【０１２３】
式（ＩＩ）の化合物の具体例は、表２における化合物を含む。なおさらに、式（ＩＩ）の化合物は、（Ｓ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸および（Ｒ）−３−（アミノメチル）−５−メチルヘキサン酸、またはその薬学的に許容される塩もしくはラセミ混合物である。
【０１２４】
第３の態様では、本発明において使用することができる化合物は、化合物（１１）：
【化６１】
2020079305.tif 000092
またはその薬学的に許容される塩を含む。
【０１２５】
第４の態様では、本発明において使用することができる化合物は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の１つの化合物：
【化６２】
2020079305.tif 000093
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｒ０は独立して、ハロゲン、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒｂ２、ＯＲｂ１、ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮ（Ｒｂ１）２、Ｎ（Ｒｂ２）２、ＮＲｂ１ＣＯＲｂ１、ＮＲｂ１ＣＯＯＲｂ２、ＮＲｂ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）２、ＮＲｂ１ＳＯ２Ｒｂ２、ＳＯ２Ｒｂ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ１）２、非置換フェニル、またはＦ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＯＲｂ１、およびＲｂ２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり、あるいは２個のこのような置換基は、これらが結合しているフェニル環の炭素原子と一緒に、
【化６３】
2020079305.tif 000094
（式中、「＊」は、置換基がフェニル環上で結合している炭素原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、
あるいは、隣接する原子に結合しているとき、任意の２個のＲ０は、それらが結合している原子と一緒に、
【化６４】
2020079305.tif 000095
（式中、「＊」は、２個のＲ０が結合している原子の位置を表す）から選択される構造を有する５員もしくは６員環を形成し、あるいは
各Ｒｂ１は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒｂ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
各Ｒｂ３は独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、またはハロゲンであり、
各Ｑｂは独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキル、または１〜６個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖もしくはＣ３〜Ｃ６分岐状のアルキルであり、あるいは
両方のＱｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環または
【化６５】
2020079305.tif 000096
（式中、「＊」は、両方のＱｂが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、炭素環または複素環は、１個もしくは複数のＲｂ３で任意選択で置換されており、
ｎは、０、１、２、または３である）を含む。
この態様の１つのクラスは、式（ＩＩＩａ）の化合物：
【化６６】
2020079305.tif 000097
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２６】
この事例をさらに例示するものは、ｎが０、１、または２である式（ＩＩＩａ）の化合物である。なおさらなる例示としては、式（ＩＩＩａ）のいずれかの環に結合することができるＲ０がＦまたはＣｌである式（ＩＩＩａ）の化合物が挙げられる。式（ＩＩＩａ）をさらに定義するものは、ＱｂがＣ１〜６直鎖もしくはＣ３〜６分岐状のアルキルから選択され、または両方のＱｂが、それらが結合している炭素原子と一緒に、
【化６７】
2020079305.tif 000098
（式中、「＊」は、両方のＱｂが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される環を形成する化合物である。
【０１２７】
式（ＩＩＩａ）の具体例は、化合物（１）〜（８）およびこれらの薬学的に許容される塩を含む。
【化６８】
2020079305.tif 000099
【０１２８】
好ましくは、化合物は、化合物（１）または（２）である。
【０１２９】
この態様の別のクラスは、式（ＩＩＩｆ）の化合物：
【化６９】
2020079305.tif 000100
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３０】
式（ＩＩＩｆ）の具体例は、化合物（１０）およびその薬学的に許容される塩を含む。
【化７０】
2020079305.tif 000101
【０１３１】
この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み、ｎは、０、１または２である。例えば、ｎは、１である。
【０１３２】
この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み、各Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒｂ２、ＯＲｂ１、ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮ（Ｒｂ１）２、Ｎ（Ｒｂ２）２、ＮＲｂ１ＣＯＲｂ１、ＮＲｂ１ＣＯＯＲｂ２、ＮＲｂ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）２、ＮＲｂ１ＳＯ２Ｒｂ２、ＳＯ２Ｒｂ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ１）２、非置換フェニル、および上記に列挙した１〜３個の置換基で置換されたフェニルから独立に選択される。例えば、各Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３およびＲｂ２から独立に選択される。例えば、各Ｒ０は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択される。例えば、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、Ｒｂ２、ＯＲｂ１、ＣＯＯＲｂ１、ＣＯＮ（Ｒｂ１）２、Ｎ（Ｒｂ２）２、ＮＲｂ１ＣＯＲｂ１、ＮＲｂ１ＣＯＯＲｂ２、ＮＲｂ１ＣＯＮ（Ｒｂ１）２、ＮＲｂ１ＳＯ２Ｒｂ２、ＳＯ２Ｒｂ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｂ１）２、非置換フェニル、および上記に列挙した１〜３個の置換基で置換されたフェニルから独立に選択される。例えば、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３およびＲｂ２から独立に選択される。例えば、ｎは、０、１または２であり、各Ｒ０は、Ｆ、ＣｌおよびＢｒから独立に選択される。
【０１３３】
この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み、少なくとも１個のＱｂは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。例えば、特定の化合物において、少なくとも１個のＱｂは、メチル、エチルまたはプロピルである。例えば、各Ｑｂは、メチルである。例えば、ｎは、０、１または２であり、少なくとも１個のＱｂは、Ｃ１〜Ｃ６直鎖アルキル（例えば、メチル、エチルおよびプロピル）である。例えば、ｎは、０、１または２であり、各Ｑｂは、メチルである。別の例では、少なくとも１個のＱｂは、１〜６個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。例えば、特定の化合物において、少なくとも１個のＱｂは、１〜６個のＦで置換されたメチル、エチルまたはプロピルである。例えば、少なくとも１個のＱｂは、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である。例えば、各Ｑｂは、ＣＦ３である。例えば、ｎは、０、１または２であり、少なくとも１個のＱｂは、１〜６個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル（例えば、１〜６個のＦで置換されたメチル、エチルまたはプロピル）である。例えば、ｎは、０、１または２であり、各Ｑｂは、ＣＦ３である。
【０１３４】
この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み、両方のＱｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環または飽和複素環を形成し、これらのそれぞれは、１個もしくは複数のＲｂ３で任意選択で置換されており、各Ｒｂ３は独立して、メチル、エチル、プロピル、フッ素、塩素または臭素である（例えば、各Ｒｂ３は独立して、メチルまたはフッ素である）。例えば、両方のＱｂは、これらが結合している炭素原子と一緒に、
【化７１】
2020079305.tif 000102
（式中、「＊」は、２個のＱｂが結合している炭素原子の位置を表す）を形成する。
【０１３５】
この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み、各Ｒｂ１は独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルである。例えば、各Ｒｂ１は独立して、Ｈ、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１３６】
この態様の化合物の例は、式（ＩＩＩａ）〜（ＩＩＩｆ）の任意の１つの化合物を含み、各Ｒｂ２は独立して、メチル、エチルまたはプロピルである。
【０１３７】
第５の態様では、本発明において使用することができる化合物は、式（ＩＶ）の化合物：
【化７２】
2020079305.tif 000103
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、ＲＣ’で置換されており、「１」、「２」、「３」、「４」、「５」、および「６」は、フェニル環へのヘテロアリール環の結合点を表し、ただし、ヘテロアリール環が、
【化７３】
2020079305.tif 000104
であるとき、ＲＣ１は、Ｃ（ＱＣ）２ＯＨであり、ＲＣ２は、存在せず、ＲＣ’は、存在せず、そしてヘテロアリール環が、
【化７４】
2020079305.tif 000105
であるとき、ＲＣ１は、存在せず、ＲＣ２は、ＮＨ２であり、ＲＣ’は、存在せず、
ＲＣ１は、Ｃ（ＱＣ）２ＯＨであり、または、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化７５】
2020079305.tif 000106
を形成するとき、ＲＣ１は、存在せず、
ＲＣ２は、ＮＨ２であり、または、Ａ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化７６】
2020079305.tif 000107
を形成するとき、ＲＣ２は、存在せず、
各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱＣは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化７７】
2020079305.tif 000108
（式中、「＊」は、２個のＱＣが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、
ＲＣ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、あるいはＡ’およびＲ’が、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化７８】
2020079305.tif 000109
を形成するとき、ＲＣ’は、存在せず、
ｑは、０、１、または２であり、ただし、ＲＣ’がフェニルであるとき、ｑは、０ではなく、
各Ｔは独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである）を含む。
【０１３８】
一例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、ＲＣ’で置換されている。一例では、ＲＣ’は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる例では、ＲＣ’は、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。別の例では、ＲＣ’は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、ＲＣ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【０１３９】
一例では、ＲＣ１は、Ｃ（ＱＣ）２ＯＨであり、ＲＣ２は、ＮＨ２である。一例では、各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各ＱＣは、メチルである。
【０１４０】
一例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化７９】
2020079305.tif 000110
を形成する。別の例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化８０】
2020079305.tif 000111
を形成する。一例では、各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各ＱＣは、メチルである。
【０１４１】
一例では、ｑは、１または２である。さらなる例では、ｑは、１である。
【０１４２】
一例では、各Ｔは独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）である。さらなる例では、各Ｔは独立して、ＦまたはＣｌである。別の例では、各Ｔは独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔは独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【０１４３】
一例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、ＲＣ’で置換されており、ＲＣ’は、アリール、メチルで置換されたアリール、またはシクロプロピルであり、ｑは、１であり、Ｔは、Ｃｌであり、ＲＣ１は、Ｃ（ＱＣ）２ＯＨであり、ＲＣ２は、ＮＨ２であり、各ＱＣは、メチルである。
【０１４４】
式（ＩＶ）のさらなる例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化８１】
2020079305.tif 000112
を形成し、ＲＣ２は、ＮＨ２であり、各ＱＣは、メチルであり、ｑは、０である。式（ＩＶ）の別のさらなる例では、Ａ’およびＲ’は、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、
【化８２】
2020079305.tif 000113
を形成し、ＲＣ１は、Ｃ（ＱＣ）２ＯＨであり、各ＱＣは、メチルであり、ｑは、０である。
【０１４５】
この態様の１つのクラスでは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶａ）の化合物：
【化８３】
2020079305.tif 000114
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＡおよびＲは、これらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒に、１個の窒素原子および１個の酸素原子を含有する５員ヘテロアリール環を形成し、ヘテロアリール環は、ＲＣで置換されており、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｑ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノであり、
各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱＣは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化８４】
2020079305.tif 000115
（式中、「＊」は、２個のＱＣが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成する）である。
【０１４６】
一例では、ＲＣは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる例では、ＲＣは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。なお別の例では、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【０１４７】
一例では、各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各ＱＣは、メチルである。
【０１４８】
一例では、ｑ１は、１である。
【０１４９】
一例では、各Ｔ１は独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）である。さらなる例では、各Ｔ１は独立して、ＦまたはＣｌである。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【０１５０】
式（ＩＶａ）のさらなる例では、ＲＣは、アリール、メチルで置換されたアリール、またはシクロプロピルであり、ｑ１は、１であり、Ｔ１は、Ｃｌであり、各ＱＣは、メチルである。
【０１５１】
このクラスの一例示は、式（ＩＶａ１）の化合物：
【化８５】
2020079305.tif 000116
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ２〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｔ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノであり、
各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱＣは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化８６】
2020079305.tif 000117
（式中、「＊」は、２個のＱＣが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成する）である。
【０１５２】
一例では、ＲＣは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる実施形態では、ＲＣは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、ＲＣは、フェニル、またはメチルで置換されたフェニルである。別の例では、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【０１５３】
一例では、各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各ＱＣは、メチルである。
【０１５４】
一例では、Ｔ１は、Ｃｌである。別の例では、Ｔ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、Ｔ１は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【０１５５】
式（ＩＶａ１）のさらなる例では、ＲＣは、アリールまたはメチルで置換されたアリールであり、Ｔ１は、Ｃｌであり、各ＱＣは、メチルである。
【０１５６】
式（ＩＶａ１）の化合物をさらに定義するものは、
ＲＣが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、
Ｔ１が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各ＱＣが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５７】
１つのサブクラスは、Ｔ１がＦ、Ｃｌ、メチル、またはシアノであり、
ＱＣがメチルである化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５８】
式（ＩＶａ１）の化合物をさらに例示するものは、化合物１２および１３：
【化８７】
2020079305.tif 000118
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１５９】
このクラスの別の例示は、式（ＩＶａ２）もしくは（ＩＶａ３）の化合物：
【化８８】
2020079305.tif 000119
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｑ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノであり、
各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱＣは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化８９】
2020079305.tif 000120
（式中、「＊」は、２個のＱＣが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成する）である。
【０１６０】
一例では、ＲＣは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる実施形態では、ＲＣは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。さらなる例では、ＲＣは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の例では、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【０１６１】
一例では、各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各ＱＣは、メチルである。
【０１６２】
一例では、ｑ１は、１である。
【０１６３】
一例では、各Ｔ１は、Ｃｌである。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【０１６４】
式（ＩＶａ２）または（ＩＶａ３）のさらなる例では、ＲＣは、シクロプロピルであり、ｑ１は、１であり、Ｔ１は、Ｃｌであり、各ＱＣは、メチルである。
【０１６５】
式（ＩＶａ２）および（ＩＶａ３）の化合物をさらに定義するものは、
ＲＣがＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、
ｑ１が１であり、
Ｔ１がＦ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各ＱＣが独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６６】
式（ＩＶａ２）もしくは（ＩＶａ３）の化合物をさらに例示するものは、式（ＩＶａ２Ａ）もしくは（ＩＶａ３Ａ）の化合物：
【化９０】
2020079305.tif 000121
またはその薬学的に許容される塩
（式中、ＲＣ、Ｔ１、およびＱＣは、式（ＩＶａ２）もしくは（ＩＶａ３）において上記で定義されている）である。
【０１６７】
式（ＩＶａ２Ａ）もしくは（ＩＶａ３Ａ）の化合物をさらに定義するものは、
ＲＣが、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、
Ｔ１が、Ｆ、Ｃｌ、メチル、シクロブチル、シクロプロピル、またはシアノであり、
各ＱＣが独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである化合物：またはその薬学的に許容される塩である。
【０１６８】
例えば、ＲＣは、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、Ｔ１は、ＦまたはＣｌであり、各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１６９】
式（ＩＶａ２）もしくは（ＩＶａ３）の化合物をさらに例示するものは、化合物１４および１５：
【化９１】
2020079305.tif 000122
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７０】
このクラスの第３の例示は、式（ＩＶａ４）の化合物：
【化９２】
2020079305.tif 000123
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリール、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｑ１は、１または２であり、
各Ｔ１は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、またはシアノであり、
各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱＣは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化９３】
2020079305.tif 000124
（式中、「＊」は、２個のＱＣが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成する）である。
【０１７１】
一例では、ＲＣは、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）、アリール（例えば、フェニル）、またはＣ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。さらなる実施形態では、ＲＣは、フェニル、メチルで置換されたフェニル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。さらなる実施形態では、ＲＣは、シクロプロピルまたはシクロブチルである。別の例では、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、ＲＣは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシ）である。
【０１７２】
一例では、各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例において、各ＱＣは、メチルである。
【０１７３】
一例では、ｑ１は、１である。
【０１７４】
一例では、各Ｔ１は、Ｃｌである。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ１は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【０１７５】
式（ＩＶａ４）のさらなる例では、ＲＣは、シクロプロピルであり、ｑ１は、１であり、Ｔ１は、Ｃｌであり、各ＱＣは、メチルである。
【０１７６】
式（ＩＶａ４）の化合物をさらに定義するものは、
ＲＣがＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、アリール、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで置換されたアリールであり、
ｑ１が１であり、
Ｔ１がＦ、Ｃｌ、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシアノであり、
各ＱＣが独立してＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルである化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７７】
このクラスをさらに例示するものは、化合物１６：
【化９４】
2020079305.tif 000125
またはその薬学的に許容される塩である。
【０１７８】
この態様の第２のクラスでは、式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物：
【化９５】
2020079305.tif 000126
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ＲＵおよびＲＺの１つは、Ｃ（ＱＣ）２ＯＨであり、他方は、ＮＨ２であり、
各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、あるいは２個のＱＣは、これらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ３〜Ｃ６炭素環式環または
【化９６】
2020079305.tif 000127
（式中、「＊」は、２個のＱＣが結合している炭素原子の位置を表す）から選択される飽和複素環を形成し、
ｑ２は、０、１、または２であり、
各Ｔ２は独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである）である。
【０１７９】
一例では、各ＱＣは独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。さらなる例では、各ＱＣは、メチルである。
【０１８０】
一例では、ｑ２は、０または１である。さらなる例では、ｑ２は、０である。
【０１８１】
一例では、各Ｔ２は独立して、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒ）である。さらなる例では、各Ｔ２は独立して、ＦまたはＣｌである。別の例では、各Ｔ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ２は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【０１８２】
式（ＩＶｂ）のさらなる例では、ｑ２は、０であり、各ＱＣは、メチルである。
【０１８３】
このクラスの一例示は、式（ＩＶｂ１）もしくは（ＩＶｂ２）の化合物：
【化９７】
2020079305.tif 000128
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
ｑ２は、０、１、または２であり、
各Ｔ２は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルで置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはシアノである）である。
【０１８４】
一例では、ｑ２は、０または１である。さらなる例では、ｑ２は、０である。
【０１８５】
一例では、各Ｔ２は、Ｃｌである。別の例では、各Ｔ２は独立して、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル）である。別の例では、各Ｔ２は独立して、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル（例えば、シクロプロピルおよびシクロブチル）である。
【０１８６】
式（ＩＶｂ１）もしくは（ＩＶｂ２）の化合物をさらに例示するものは、化合物１７および１８：
【化９８】
2020079305.tif 000129
である。
【０１８７】
本発明において使用することができる化合物は、表１および表２に列挙した化合物を含む。
【表１】
2020079305.tif 000130
【０１８８】
表２
３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、３−アミノメチル−５−メチルヘプタン酸、３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸、３−アミノメチル−５−メチル−トリデカン酸、３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−トリフルオロメチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−フェニル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（２−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（３−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（４−クロロフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（２−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（３−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−（４−メトキシフェニル）−ヘキサン酸、３−アミノメチル−５−ベンジル−ヘキサン酸、（Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、（Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチルヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸、（３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノメチル−４，５−ジメチル−ヘキサン酸ＭＰ；３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘキサン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−ヘプタン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−オクタン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−ノナン酸、３−アミノメチル−４−イソプロピル−デカン酸、３−アミノメチル−４−フェニル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−エトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−プロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−イソプロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フルオロメトキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−エトキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−フェノキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−クロロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−フルオロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−メトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−エトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−プロポキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−イソプロポキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェノキシ−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル６−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ヒドロキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−メトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−エトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−プロポキシ−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−イソプロポキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロメトキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−エトキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３，３，３−トリフルオロ−プロポキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−ベンジルオキシ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェノキシ−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェノキシ）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（４−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（３−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−（２−ニトロ−フェノキシ）−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−クロロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−メトキシ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−（２−フルオロ−フェニル）−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−７−エン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−８−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタ−６−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−６−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナ−７−エン酸、（Ｚ）−（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカ−７−エン酸、（Ｅ）−（３Ｓ，５Ｒ
）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカ−７−エン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６，６−トリメチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５，６−ジメチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロプロピル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロブチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロペンチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−シクロヘキシル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−デカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ウンデカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ドデカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，９−ジメチル−デカン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，７−ジメチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５，８−ジメチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロプロピル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロブチル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロペンチル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−６−シクロヘキシル−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロプロピル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロブチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロペンチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−７−シクロヘキシル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロプロピル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロブチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロペンチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−シクロヘキシル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−６−フルオロ−５−メチル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７−フルオロ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８−フルオロ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−９−フルオロ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−７，７，７−トリフルオロ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−８，８，８−トリフルオロ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−８−フェニル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−５−メチル−６−フェニル−ヘキサン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−７−フェニル−ヘプタン酸。
【０１８９】
本発明に記載されている化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、本発明に記載されている化合物は、これらのそれぞれの内容の全部が参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１２７９４５号ならびにＰＴＣ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７６５９２号および同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０１２３５６号に記載されている方法によって調製することができる。
【０１９０】
本発明の範囲内の化合物は、不斉中心を含有する場合があり、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、および単一鏡像異性体として存在することができる。すべてのこのような形態は、本発明の範囲内であると理解されるべきである。
【０１９１】
本明細書において使用する場合、「アルキル」、「Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５もしくはＣ６アルキル」または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６直鎖（直鎖状）飽和脂肪族炭化水素基、およびＣ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６分岐状飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓ−ペンチルまたはｎ−ヘキシルなどの、１〜６個の炭素原子を有する部分を含む。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、直鎖または分岐状のアルキルは、６個以下の炭素原子を有し（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）、別の実施形態では、直鎖または分岐状のアルキルは、４個以下の炭素原子を有する。
【０１９３】
本明細書において使用する場合、用語「シクロアルキル」、「Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７もしくはＣ８シクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」は、これらの環構造において３〜８個の炭素原子を有する炭化水素環を含むことを意図する。一実施形態では、シクロアルキル基は、環構造において５個または６個の炭素を有する。
【０１９４】
用語「置換アルキル」は、炭化水素骨格の１個もしくは複数の炭素上の１個もしくは複数の水素原子を換える置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、ＮＨ２、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アルキルアリールアミノ、アシルアミノ（用語「アシルアミノ」は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、ならびに芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【０１９５】
「アルケニル」は、長さおよび可能性のある置換が上述したアルキルと類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含有する不飽和脂肪族基を含む。例えば、用語「アルケニル」は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐状アルケニル基、シクロアルケニル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。ある特定の実施形態では、直鎖または分岐状のアルケニル基は、その骨格において６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖についてＣ２〜Ｃ６、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基は、これらの環構造において５〜８個の炭素原子を有しうる。一実施形態では、シクロアルケニル基は、環構造において５個または６個の炭素を有する。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基を含む。
【０１９６】
「アリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有する「共役」系、または多環系を含めた、芳香族性を有する基を含む。例には、フェニル、ベンジルなどが含まれる。
【０１９７】
「ヘテロアリール」基は、環構造において１〜４個のヘテロ原子を有する上記に定義されているようなアリール基であり、また「アリール複素環」または「複素環式芳香族化合物」と称しうる。本明細書において使用する場合、用語「ヘテロアリール」は、炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される、１個もしくは複数のヘテロ原子、例えば、１個または１〜２個または１〜３個または１〜４個または１〜５個または１〜６個のヘテロ原子からなる、安定的な５員、６員、もしくは７員単環式、または７員、８員、９員、１０員、１１員もしくは１２員二環式の芳香族複素環式環を含むことを意図する。窒素原子は、置換されていてもよく、または非置換でもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、式中、Ｒは、Ｈまたは定義されているような他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化しうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、式中、ｐ＝１または２である）。芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の総数は、１以下であることに留意すべきである。ヘテロアリール基の例には、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどが含まれる。
【０１９８】
多環式芳香族環の場合、環の１つのみは、芳香族である必要がある（例えば、２，３−ジヒドロインドール）が、環の全てが芳香族であってもよい（例えば、キノリン）。第２の環はまた、縮合または架橋しうる。
【０１９９】
アリールまたはヘテロアリール芳香族環は、１つまたは複数の環位置において、上述したような置換基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル（ａｋｙｎｙｌ）、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含めた）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換することができる。
【０２００】
用語「アルコキシ」または「アルコキシル」は、酸素原子に共有結合した置換および非置換のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基またはアルコキシルラジカルの例には、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基が含まれる。置換アルコキシ基の例には、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。アルコキシ基は、例えば、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含めた）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含めた）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナト、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの基で置換することができる。ハロゲン置換アルコキシ基の例には、これらに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシおよびトリクロロメトキシが含まれる。
【０２０１】
本明細書において使用する場合、「炭素環」または「炭素環式環」は、特定された数の炭素を有する任意の安定的な単環式、二環式または三環式環を含むことを意図し、これらのいずれも飽和、不飽和、または芳香族でありうる。例えば、Ｃ３〜Ｃ１４炭素環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個または１４個の炭素原子を有する、単環式、二環式または三環式環を含むことを意図する。炭素環の例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが含まれる。架橋環はまた、例えば、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカンおよび［２．２．２］ビシクロオクタンを含めて、炭素環の定義に含まれる。１個もしくは複数の炭素原子が２個の隣接していない炭素原子を連結するとき、架橋環が出現する。一実施形態では、架橋環は、１個または２個の炭素原子である。架橋によって、単環式環が三環式環に常に変換されることが留意される。環が架橋しているとき、環について挙げた置換基がまた、架橋上に存在しうる。縮合環（例えば、ナフチル、テトラヒドロナフチル）およびスピロ環がまた含まれる。
【０２０２】
本明細書において使用する場合、「複素環」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＯまたはＳ）を含有する任意の環構造（飽和または部分不飽和）を含む。複素環の例には、これらに限定されないが、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンおよびテトラヒドロフランが含まれる。複素環基の例には、これらに限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール５（４Ｈ）−オン、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニルが含まれる。
【０２０３】
用語「置換された」は、本明細書において使用する場合、指定された原子上の任意の１個もしくは複数の水素原子が、示された基から選択されたもので換えられているが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えておらず、置換によって安定的な化合物がもたらされることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子上の２個の水素原子が換えられている。ケト置換基は、芳香族部分上に存在しない。環二重結合は、本明細書において使用する場合、２個の隣接する環原子間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。「安定的な化合物」および「安定的な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療剤への製剤化を切り抜けるのに十分にロバストな化合物を示すことを意味する。
【０２０４】
置換基への結合が、環中の２個の原子を接続する結合と交差するように示されるとき、このような置換基は、環における任意の原子に結合しうる。それを介してこのような置換基が所与の式の化合物の残部に結合している原子を示さずに置換基が列挙されるとき、このような置換基は、このような式における任意の原子を介して結合し得る。置換基および／または可変部分の組合せは許容されるが、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合に限る。
【０２０５】
任意の可変部分（例えば、Ｒ１）が化合物についての任意の構成成分または式において複数回出現するとき、その定義は、出現する毎に、全ての他の出現におけるその定義と無関係である。したがって、例えば、基が０〜２個のＲ１部分で置換されていることが示される場合、基は２つまでのＲ１部分で任意選択で置換されていてもよく、Ｒ１は、出現する毎に、Ｒ１の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変部分の組合せは許容されるが、このような組合せが安定的な化合物をもたらす場合に限る。
【０２０６】
本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、（１）これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、または状態、（２）皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候の処置、予防、および／またはそのリスクの低減のための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。例えば、疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態に関連する火傷および創傷、（３）びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、あるいは（４）自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患（例えば、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、ならびに線維性疾患）が含まれる。
【０２０７】
対象方法によって処置される「患者」、「対象」、または「宿主」は、ヒトまたは非ヒト動物、例えば、霊長類、哺乳動物、および脊椎動物を意味しうる。
【０２０８】
用語「〜の投与」または「〜を投与する」は、化合物またはその塩または医薬組成物を、処置、予防、またはリスクもしくは症状の低減を必要としている患者に提供することを意味すると理解すべきである。
【０２０９】
用語「処置する」は、当技術分野で認識されており、対象における疾患、障害または状態を阻害すること、例えば、その進行を妨害すること、および疾患、障害または状態を軽減すること、例えば、疾患、障害および／または状態の後退を引き起こすことを含む。疾患、障害または状態を処置することには、基礎をなす病態生理が影響を受けない場合でも、特定の疾患、障害または状態の少なくとも１つの症状を改善させることが含まれる。
【０２１０】
用語「予防する」は、当技術分野で認識されており、疾患、障害および／または状態に罹りやすい場合があるが、まだそれを有すると診断されていない対象において、疾患、障害または状態が発生するのを停止することを含む。疾患に関連した状態を予防することには、疾患が診断された後であるが、状態が診断される前に状態が発生するのを停止させることが含まれる。
【０２１１】
用語「〜のリスクを低減する」とは、対象が疾患、障害または状態を罹患する可能性が、例えば、５０％〜１００％の間から、０〜９０％の間に、０〜８０％の間に、０〜７０％の間に、０〜６０％の間に、もしくは０〜５０％の間に減少する、または１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、もしくは９０％だけ減少することを意味する。
【０２１２】
用語「軽減する」とは、障害の兆候または症状の重症度が減少する過程を記載しているということを意味する。重要なことに、兆候または症状は、排除することなく軽減することができる。好ましい実施形態では、本発明の医薬組成物の投与は、兆候または症状の排除をもたらすが、排除することは必要とされない。有効投与量では、兆候または症状の重症度を減少させることが期待される。
【０２１３】
用語「症状」とは、疾患、疾病、傷害の徴候と定義されるか、または体のどこかが正常でないことと定義される。症状はその症状を経験している個体によって感じられ、または感知されるが、他のものは容易に感知できない場合がある。他のものは、非医療専門家と定義される。
【０２１４】
本発明はまた、アルデヒド毒性が病態形成に結びつけられている疾患、障害、または状態を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することおける、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。さらに具体的には、本発明のこの態様は、（１）これらに限定されないが、角膜疾患（例えば、ドライアイ症候群、白内障、円錐角膜、水疱性角膜症および他の角膜症、ならびにフックス内皮ジストロフィー）、他の眼の障害または状態（例えば、アレルギー性結膜炎、眼性瘢痕性類天疱瘡、ＰＲＫの治癒および他の角膜の治癒と関連する状態、ならびに涙液脂質の分解または涙腺機能障害と関連する状態）、ならびに炎症の結果としての高いアルデヒドレベルと関連する他の眼の状態（例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、眼のスティーブンスジョンソン症候群、および眼性酒さ（マイボーム腺機能障害を伴う、もしくは伴わない））を含めた眼の疾患、障害、もしくは状態、（２）皮膚の障害もしくは状態、または美容上の徴候を処置し、予防し、かつ／またはそのリスクを低減することにおける、本明細書に記載の化合物の使用を対象とする。例えば、疾患、障害、または状態には、これらに限定されないが、乾癬、局部（円板状）狼瘡、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、放射線皮膚炎、尋常性座瘡、シェーグレン−ラルソン症候群および他の魚鱗癬、日光弾力線維症／しわ、肌の張りと弾力、腫脹、湿疹、喫煙または刺激物質誘発性皮膚変化、皮膚切開、ならびに皮膚状態に関連する火傷および創傷、（３）びらん剤の毒性作用またはアルカリ剤からの火傷と関連する状態、あるいは（４）自己免疫性、免疫媒介性、炎症性、心血管性、もしくは神経系の疾患（例えば、狼瘡、強皮症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、敗血症、アテローム性動脈硬化症、虚血再灌流傷害、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、糖尿病、メタボリックシンドローム、ならびに線維性疾患）が含まれる。
【０２１５】
用語「薬学的に許容される」は、当技術分野で認識されている。ある特定の実施形態では、この用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わず、合理的な利益／リスク比に見合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した、妥当な医学的判断の範囲内にある組成物、ポリマーおよび他の材料および／または剤形を含む。
【０２１６】
用語「薬学的に許容される塩」は、当技術分野で認識されており、以下に限定されないが、本明細書中に記載の化合物を含む、比較的無毒性の無機酸付加塩および有機酸付加塩、ならびに無機塩基付加塩および有機塩基付加塩を含む。薬学的に許容される塩の例としては、鉱酸、例えば、塩酸および硫酸から誘導されるもの、有機酸、例えば、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などから誘導されるものなどが挙げられる。塩を形成するのに適当な無機塩基の例としては、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、および炭酸水素塩が挙げられる。塩は、無毒性で、そのような塩を形成するのに十分強いものを含めて、適当な有機塩基を用いて形成されてもよい。例示目的で、このような有機塩基のクラスとして、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、およびトリアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリエチルアミンなど；モノヒドロキシアルキルアミン、ジヒドロキシアルキルアミン、またはトリヒドロキシアルキルアミン、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなど；アミノ酸、例えば、アルギニンおよびリシンなど；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）アミノエタンなどを挙げることができる。例えば、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照。
【０２１７】
本明細書中に記載の化合物は、親形態で、または薬学的に許容される塩として投与されうる。本明細書中に記載の化合物は、両方を含むと理解されるべきである。薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含有する親化合物から調製されうる。酸付加塩としては、以下に限らないが、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））が挙げられる。本明細書中に記載のある特定の化合物は、様々なアミノ酸と薬学的に許容される塩を形成することができる。適当な塩基塩としては、以下に限らないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびジエタノールアミンの塩が挙げられる。薬学的に許容される塩の概説については、参考として本明細書に援用される、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ、Ｌ．  Ｄ．  Ｂｉｇｈｌｅｙ、およびＤ．  Ｃ．  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、６６巻、１〜１９頁（１９７７年）、ならびにＰ．  Ｈ．  ＳｔａｈｌおよびＣ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ：ＷｉｌｅｙおよびＺｕｒｉｃｈ：Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２００２年［ＩＳＢＮ３−９０６３９０−２６−８］を参照。親化合物またはその塩への言及は、上記化合物のすべての水和物および親化合物のすべての多形を含むと理解されるべきである。
【０２１８】
語句「薬学的に許容される担体」は、当技術分野で認識されており、例えば、１つの器官または体の部分から別の臓器または体の部分に任意の対象組成物を搬送または輸送することに関与する薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を含む。各担体は、対象組成物の他の構成要素と適合性であり、患者に傷害性でないという意味で「許容され」なければならない。ある特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は、非発熱性である。薬学的に許容される担体として機能を果たしうる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックスなど；（９）油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど；（１５）アルギン酸；（１６）無発熱物質水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤中で使用される他の無毒性適合性物質が挙げられる。
【０２１９】
「医薬組成物」とは、対象に投与するのに適した形態で開示した化合物を含有する製剤である。好ましい実施形態では、医薬組成物は、バルクまたは単位剤形である。単位剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、ＩＶバッグ、バイアル、またはエアゾール吸入器上の単一ポンプを含めた種々の形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性構成要素（例えば、開示された化合物またはその塩の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の処置によって変動する。患者の年齢および状態に応じて投与量を慣例的に変動させることが時に必要であることを当業者は理解するであろう。投与量は、投与ルートにも依存する。好適な実施形態では、活性化合物は、薬学的に許容される担体と、任意選択で、必要とされうる任意の防腐剤、緩衝液、または噴霧剤とともに滅菌条件下で混合される。
【０２２０】
本明細書中に記載の化合物は、医薬組成物中の薬学的に許容される担体とともに投与されうる。本発明の医薬組成物は、治療有効量の本明細書中に記載の化合物を薬学的に許容される担体と混和することによって作製される任意の組成物を包含する。投与は、全身的手段によるものでありうる。
【０２２１】
「全身投与」または「全身的に投与する」は、化合物または医薬組成物の投与と関連する作用が体全体で感じられ、化合物もしくは医薬組成物が投与される特定の場所、または化合物もしくは医薬組成物が投与される特定の手段に限定されないような、本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の投与ルートを指す。例えば、全身投与には、これらに限定されないが、経口、経鼻、非経口、皮下、眼球内、皮内、筋内、静脈内、腹腔内、くも膜下腔内、小胞内、脳室内、腹腔内、実質内、経皮的、および経粘膜投与が含まれる。
【０２２２】
本明細書に記載の化合物はまた、局部的に、例えば、目に直接的に、例えば、点眼剤または眼科的軟膏剤として投与することができる。点眼薬は典型的には、有効量の少なくとも１種の本明細書に記載の化合物、および目に安全に適用することができる担体を含む。例えば、点眼薬は等張液の形態であり、溶液のｐＨは、目の刺激がないように調整される。多くの場合、上皮バリアは、目への分子の浸透を妨げる。したがって、大部分の現在使用される眼科的薬物は、なんらかの形態の浸透増強剤が補充されている。これらの浸透増強剤は、最も上方の上皮細胞のタイトジャンクションを緩めることによって働く（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ、Ｔｒａｎｓ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｏｃ  ＵＫ、１０４巻：４０２頁（１９８５年）；Ａｓｈｔｏｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ、２５９巻：７１９頁（１９９１年）；Ｇｒｅｅｎら、Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、７２巻：８９７頁（１９７１年））。最も一般に使用される浸透増強剤は、微生物汚染に対する保存剤としても働く塩化ベンザルコニウムである（Ｔａｎｇら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８３巻：８５頁（１９９４年）；Ｂｕｒｓｔｅｉｎら、Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ、１９巻：３０８頁（１９８０年））。
【０２２３】
局部投与は、クリーム、懸濁液、エマルジョン、軟膏、ドロップ剤、油、ローション剤、パッチ、テープ、吸入剤、スプレー、またはゲル、フィルム、パッチ、および粘着剤を含めた制御放出局部製剤の形態でありうる。眼内投与は、結膜下、テノン嚢下、眼球後もしくは硝子体内の注射、デポーまたはインプラントの形態をとりうる。これらのルートによって投与される化合物は、溶液または懸濁液形態でありうる。デポー注射による化合物の投与は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する場合があり、これらは、天然または合成の、生分解性または非生分解性であり得、制御された様式での薬物放出を促進しうる。化合物の制御放出に使用されるインプラントは、天然または合成の、生分解性または非生分解性材料から構成されてもよい。担体が組成物の他の成分と適合性であって、患者に対して傷害性でない点で担体は許容される。担体のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロースなど、（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど、（３）セルロース、および（４）シクロデキストリンが挙げられる。有用な局部製剤は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０７２１４１号に記載されており、その内容は、参考として本明細書に援用される。
【０２２４】
皮膚への局部投与のための製剤として、例えば、医薬の許容される担体中に第一級アミン化合物を含む、軟膏、クリーム、ゲルおよびペーストを挙げることができる。局部使用のための第一級アミン化合物の製剤として、当業者に周知であるような油性または水溶性の軟膏基剤の調製物が挙げられる。例えば、これらの製剤は、植物性油、動物性脂肪、および例えば、石油から得られる半固体炭化水素を含みうる。使用される特定の成分は、白色軟膏、黄色軟膏、セチルエステルワックス、オレイン酸、オリーブ油、パラフィン、ワセリン、白色ワセリン、鯨蝋、グリセリンデンプン、白蝋、黄蝋、ラノリン、無水ラノリンおよびモノステアリン酸グリセリルを含みうる。グリコールエーテルおよび誘導体、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリソルベートを含めた様々な水溶性軟膏基剤もまた使用しうる。
【０２２５】
局部投与のための製剤は、０．００１〜１０％、０．０５〜１０％、０．１〜１０％、０．２〜１０％、０．５〜１０％、１〜１０％、２〜１０％、３〜１０％、４〜１０％、５〜１０％、もしくは７〜１０％（重量／容量）の範囲の、または０．００１〜２．０％、０．００１〜１．５％、もしくは０．００１〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または０．０５〜２．０％、０．０５〜１．５％、もしくは０．０５〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または０．１〜５．０％、０．１〜２．０％、０．１〜１．５％、もしくは０．１〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または０．５〜５．０％、０．５〜２．０％、０．５〜１．５％、もしくは０．５〜１．０％（重量／容量）の範囲の、または１〜５．０％、１〜２．０％、もしくは１〜１．５％（重量／容量）の範囲の濃度で、本出願において使用される化合物を含有しうる。局部投与のための製剤はまた、０．００１〜２．５％、０．０１〜２．５％、０．０５〜２．０％、０．１〜２．０％、０．２〜２．０％、０．５〜２．０％、もしくは１〜２．０％（重量／重量）の範囲の、または０．００１〜２．０％、０．００１〜１．５％、０．００１〜１．０％、もしくは０．００１〜５％（重量／重量）の範囲の濃度で、本出願において使用される化合物を含有しうる。
【０２２６】
点眼製剤では、組成物は、０．０１〜２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、０．０６〜５％、０．０８〜１％、または０．０９〜０．５％（重量／容量）の濃度で活性化合物を含有し得、溶液に対するｐＨおよび／または浸透圧の調整を伴うか、または伴わない。より具体的には、点眼製剤は、０．０９〜０．５％（重量／容量）、例えば、０．１％の濃度で本明細書に記載の化合物を含有しうる。
【０２２７】
一事例では、医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、オリゴマーまたはポリマー担体、例えば、シクロデキストリン、またはトリメチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩（もしくはカリウム塩）を含めた化学修飾されたシクロデキストリンなどと混和することによって作製される組成物を包含する。オリゴマーまたはポリマー担体を例示するものは、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩である。組成物中のβ−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の量は、約０．０１重量／体積％〜３０重量／体積％の範囲でありうる。一例示では、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度は、５〜２５重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルナトリウム塩の濃度をさらに例示するものは、６〜２０重量／体積％である。一事例では、β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度は、６〜１２重量／体積％である。β−シクロデキストリンスルホブチルエーテルの濃度をさらに例示するものは、９．５重量／体積％を含めた９〜１０重量／体積％である。組成物中の本明細書中に記載の化合物の量は、０．０１〜２０％、０．０２〜１５％、０．０４〜１０％、０．０６〜５％、０．０８〜１％、または０．０９〜０．５％（重量／体積）の範囲でありうる。より具体的には、組成物は、０．１％などの０．０９〜０．５％（重量／体積）の濃度で本明細書に記載の化合物を含有しうる。
【０２２８】
本明細書に記載の化合物は、経口的に投与してもよく、そのようにして、活性構成要素を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末、または顆粒剤、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ、またはエリキシル剤のような経口使用に適した形態でありうる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野で公知の任意の方法によって調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練された口当たりのいい調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種または複数種の薬剤を含有しうる。
【０２２９】
錠剤またはカプセル（例えば、ゼラチンカプセル）の形態での経口投与については、活性薬物成分を、経口的な無毒性の薬学的に許容される不活性な担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。さらに、所望される、または必要な場合、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も、混合物中に組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコールなどが挙げられる。崩壊薬としては、これらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、クロスカルメロースもしくはそのナトリウム塩などがある。希釈剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシンが挙げられる。
【０２３０】
錠剤は、錠剤の製造に適している無毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなど、顆粒化剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア、ならびに潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクでありうる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、またはこれらは、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用をもたらすように、公知の技法によってコーティングされていてもよい。
【０２３１】
経口製剤中の本明細書中に記載の化合物の治療有効用量は、１日当たり、０．０１ｍｇ／ｋｇ患者体重から５０ｍｇ／ｋｇ患者体重まで、より具体的には、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇで変動してもよく、これは、１日に単回または複数回用量で投与されうる。経口投与について、薬物は、１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分、具体的には、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、および５００ｍｇを含有する錠剤もしくはカプセル剤の形態で、または少なくとも１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有する錠剤（ｔａｂｌｅ）もしくはカプセル剤の形態で送達されうる。例えば、カプセル剤は、５０ｍｇの活性成分、または５〜１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤は、１００ｍｇの活性成分、または２０〜５０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含有しうる。例えば、錠剤は、活性成分に加えて、崩壊剤（例えば、クロスカルメロースまたはそのナトリウム塩、およびメチルセルロース）、希釈剤（例えば、微結晶性セルロース）、ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）を含有しうる。薬物は、１日ベースで、１日当たり１回、２回、またはそれより多い回数で投与されうる。
【０２３２】
吸入による投与のために、化合物は、適当な噴霧剤、例えば、ガス、例えば、二酸化炭素、を含有するディスペンサーもしくは加圧式容器、またはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で送達される。
【０２３３】
経粘膜的または経皮的投与のために、透過されるバリアに適した浸透剤を、製剤中で使用する。このような浸透剤は一般に当技術分野において公知であり、例えば、経粘膜投与のためには、界面活性剤、胆汁塩、およびフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、鼻用スプレーまたは坐剤の使用によって達成することができる。経皮的投与のために、活性化合物を、当技術分野において一般に公知のように、軟膏、膏薬、ゲル、またはクリームに製剤化する。
【０２３４】
本明細書中に記載の化合物を含む非経口製剤は、水性の等張液または懸濁液中で調製することができ、坐剤は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から有利に調製される。製剤は、滅菌することができ、かつ／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／もしくは緩衝剤を含有することができる。さらに、これらは、他の治療的に価値のある物質も含有しうる。組成物は、従来法によって調製され、約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の本明細書に記載の化合物を含有しうる。
【０２３５】
語句「非経口投与」および「非経口的に投与される」は、当技術分野で認識されている用語であり、注射などの、経腸および局部投与以外の投与の方式を含み、、これらに限定されないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入が含まれる。
【実施例】
【０２３６】
（実施例１）
ラット皮質初代培養物を、インキュベーター中に２４時間または４８時間入れ、様々な濃度の化合物９で処置した。次いで、２０μＬの培養培地を、Ｂｅｒｇｍｅｙｅｒら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ、第３版（１９８３年）に記載された通りのＬＤＨアッセイのために取り出した。図２に示すように、化合物９は、ニューロンにおいてアルデヒド媒介性の細胞死を予防した。
【０２３７】
（実施例２）
雄性Ｃ５７ＢＩ／６マウスに、ＬＰＳ（２０ｍｇ／ｋｇ）に曝露させる３０分前に化合物９を投与した。ＬＰＳ曝露の２時間後、血液をマウスから収集し、ＥＬＩＳＡを行って、循環サイトカインの量を判定した。図３および図４に示すように、化合物９による処置は、炎症促進性サイトカイン、例えば、ＩＬ−５およびＩＬ−１β、ＩＬ−１７、およびＴＮＦの低減をもたらした。また、図４は、化合物９による処置が、抗炎症性サイトカイン、例えば、ＩＬ−１０の上昇をもたらしたことを示す。さらに、様々な他のケモカイン、例えば、エオタキシン、ＩＬ−１２、ＩＰ−１０、ＬＩＦ、ＭＣＰ−１、ＭＩＧ、ＭＩＰ、およびＲＡＮＴＥＳはまた、化合物９による処置によって減少した。
【０２３８】
（実施例３）
接触性皮膚炎の処置における化合物９の有効性を判定するために、酢酸ミリスチン酸ホルボール（「ＰＭＡ」）を、マウス（群毎にＮ＝１０）の右の耳介の前側部分および後側部分の両方に局部的に適用した（２０μＬ中２．５μｇ）。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、２０μＬのエタノール（ＰＭＡ賦形剤）を投与した。ＰＭＡ適用の６時間後、右および左の耳介の両方の厚さを判定した。測定は、毛または折り畳まれた耳介を含まないように注意しながら両方の耳の同じ領域から少なくとも２回判定した。結果を図５Ａに示す。
【０２３９】
（実施例４）
アレルギー性皮膚炎の処置における化合物９の有効性を測定するために、オキサゾロン（「ＯＸＬ」）を、マウスの剪毛した腹部に適用した（アセトン中１．５％、１００μＬ）。７日後、ＯＸＬ処置マウスの耳介の厚さを判定した。次いで、化合物９（１００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）を、マウスの腹腔内に投与し、それに続いて右の耳介の前側部分および後側部分の両方に３０分後にＯＸＬ（１％、２０μＬ）を局部適用した。対照として、左の耳介の前側部分および後側部分の両方に、２０μＬのアセトン（ＯＸＬ賦形剤）を投与した。両方の耳の耳介の厚さを、２４時間後に再び測定した。群毎にＮ＝１０。結果を図５Ｂに示す。
【０２４０】
（実施例５）
５つの別々の反応バイアルに、それぞれ、化合物１、２、１２、１４、および１６（０．０６４ｍｍｏｌ）、ＭＤＡ塩（２２．７％ＭＤＡ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ならびにトリオレイン酸グリセリル（６００ｍｇ）を添加した。混合物に、ＰＢＳ水溶液（約２．５ｍｌ）中の２０重量％Ｃａｐｉｔｓｏｌ、それに続いてリノール酸（６００ｍｇ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて激しく撹拌し、ＬＣ／ＭＳによってモニターした。化合物は、ＭＤＡと急速に反応し、ＭＤＡ付加体を形成する。化合物１、１２、１４、および１６について、付加体の大部分は、ビス−オキサミナールであった。他のＭＤＡ付加体がまた、反応の異なる時点において形成された。
【０２４１】
化合物９はまた、ＭＤＡと反応し、イミン形態およびオキサミナール形態の両方でＭＤＡ付加体を形成した。
【０２４２】
したがって、化合物１、２、９、１２、１４、および１６のそれぞれは反応し、ＭＤＡを捕捉する。
【０２４３】
（実施例６）
２−（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物（１））の合成
（Ｅ）−および（Ｚ）−３−クロロ−２−フルオロ−６−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（１−１）。粗製の湿ったメタゾン酸（Ｇ．Ｂ．  Ｂａｃｈｍａｎら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．６９巻、３６５〜３７１頁（１９４７年）の方法によって調製した）３７．１９ｇを、６−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ安息香酸（Ｂｕｔｔ  Ｐａｒｋ  Ｌｔｄ．、Ｃａｍｅｌｆｏｒｄ、Ｃｏｒｎｗａｌｌ、ＵＫ）５０ｇおよびアセトン７５０ｍＬと混合し、透明溶液が形成されるまで振盪した。この溶液に、水２００ｍＬおよび１２Ｎ  ＨＣｌ  ２００ｍＬを順次添加し、溶液を室温で３日間維持した。混合物を水２Ｌで希釈し、濾過した。濾液を蒸発させてアセトンを除去し、濾過した。合わせた固体を水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で６０℃にて乾燥させ、１−１をＥ−およびＺ−異性体の４．５：１混合物として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  Ｅ−異性体 ６．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．８３  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．９９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．４，  １３．２  Ｈｚ），  １２．３４  （ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ），  １４．５２  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ）。Ｚ−異性体  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ７．７１  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．４９  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ），  １０．２４  （ｄ，  １Ｈ，  ＮＨ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ），  １４．５２  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ）。ＬＣ−ＭＳ：２５９［（Ｍ−Ｈ）−］。
【０２４４】
６−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロキノリン−４−オール（１−２）。無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１Ｌ中の（１−１）６２．０ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）５５．２ｇ、およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）３０．１ｇの混合物を、室温で１時間撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、３８．７ｇ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、固体を１０％  ＨＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で洗浄し、一晩空気乾燥させ、次いで高真空下で６０℃にて乾燥させ、（１−２）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ０．８，  ８．８  Ｈｚ），  ７．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ８．８  Ｈｚ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  １３．０  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ）。ＬＣ−ＭＳ：２４２．９（ＭＨ）＋、２６４．９（ＭＮａ）＋。
【０２４５】
４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−３−ニトロキノリン（１−３）。乾燥ＤＭＦ  １５０ｍＬ中の（１−２）４０ｇおよびＰＯＢｒ３  ７１ｇの混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２Ｌで希釈し、氷水１．５Ｌが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、氷水（３×１．５Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗製（１−３）を淡褐色固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．７０  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ９．０  Ｈｚ），  ７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．８  Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：２７４．８（ＭＨ）＋、２７６．８［（Ｍ＋２）Ｈ］＋、２７８．８［（Ｍ＋４）Ｈ］＋。
【０２４６】
４−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−３−アミン（１−４）。粗製（１−３）（５１．２ｇ）をＡｒ下で氷ＨＯＡｃ  ４０ｍＬ中に溶解させ、Ｆｅ粉末３ｇを添加し、混合物を６０℃で１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈し、セライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通し、すべての（１−４）が回収されるまでＥｔＯＡｃでカラムを洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ画分を蒸発乾固させて粗製（１−４）を得、これをヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化させて、（１−４）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．７０  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．０，  ９．０  Ｈｚ），  ７．７３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．８，  ８．８  Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：２７４．８（ＭＨ）＋、２７６．８［（Ｍ＋２）Ｈ］＋、２７８．８［（Ｍ＋４）Ｈ］＋。
【０２４７】
２−（３−アミノ−６−クロロ−５−フルオロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物（１））。乾燥した１Ｌ丸底フラスコにアルゴンを流し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、３００ｍＬ）を注入し、その後２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン  ７２．６ｍＬを注入した。乾燥ＴＨＦ３００ｍＬ中の（１−４）（２０ｇ）を、２時間にわたって激しく撹拌しながら滴下し、４−キノリンリチウムの暗赤色溶液を得た。超乾燥アセトン（２７ｍＬ）を１０分にわたって滴下し、溶液をさらに１０分間撹拌した。水１００ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ  ２０ｇの溶液を添加し、混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬが中に入っている分液漏斗に移し、徹底的に振盪した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物を得、これを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって部分的に精製して、６−クロロ−５−フルオロキノリン−３−アミンおよび化合物（１）を含有する混合物を得た。化合物（１）を、ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの結晶化によって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  １．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２，  ８．８  Ｈｚ），  ７．６１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １．６，  ９．０  Ｈｚ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ：  ２９．８，  ２９．９，  ７６．７，  １２０．４  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  １２  Ｈｚ），  １２０．５  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ４  Ｈｚ），  １２５．４，  １２６．１  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ３  Ｈｚ），  １２６．６  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ３  Ｈｚ），  １４３．１，  １４３．２  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ５  Ｈｚ），  １４８．３，  １５２．７  （ｄ，  ＪＣ−Ｆ  ＝  ２４８  Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ：２５４．９（ＭＨ）＋、２５６．９［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２４８】
（実施例７）
２−（３−アミノ−６−クロロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物（２））の合成
６−クロロ−３−ニトロキノリン−４−オール（２−１）。乾燥ＤＭＦ  １Ｌ中のｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−５−クロロ−２−（２−ニトロビニルアミノ）安息香酸（６８．４  ｇ，  Ｓｕｓら，  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．  Ｃｈｅｍ．  ５８３：  １５０  （１９５３年））、ＥＤＣ  ７３ｇ、およびＨＯＳｕ  ３５．７ｇの混合物を、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ  ４５．８ｇを添加した後、混合物を室温で２時間撹拌した。撹拌した混合物に、１０％  ＨＯＡｃ  １Ｌをゆっくりと添加し、得られた懸濁液を１０％  ＨＯＡｃ  ２Ｌ中に注いだ。固体を濾別し、１０％  ＨＯＡｃ（４×４００ｍＬ）で洗浄し、高真空下で８０℃にて乾燥させ、（２−１）を黄褐色粉末として得た。
【０２４９】
４−ブロモ−６−クロロ−キノリン−３−アミン（２−２）。乾燥ＤＭＦ１００ｍＬ中の（２−１）２５ｇおよびＰＯＢｒ３  ５０ｇの混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２  ２Ｌで希釈し、氷水１Ｌが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、氷水（３×１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗製４−ブロモ−６−クロロキノリン−４−オールを淡褐色固体として得た（３８ｇ、１００％の粗収率）。キノリノールを氷ＨＯＡｃ  ７５０ｍＬ中に溶解させ、鉄粉末３６ｇを添加し、撹拌した混合物を、色が灰色になるまでＡｒ下で６０℃にて加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２Ｌで希釈し、セライトに通して濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、これをすべての（２−２）が回収されるまでＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた画分を蒸発乾固させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化して（２−２）を黄褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ４．４７  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ７．４１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ），  ７．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：２５６．７（ＭＨ）＋、２５８．７［（Ｍ＋２）Ｈ］＋、２６０．７［（Ｍ＋４）Ｈ］＋。
【０２５０】
２−（３−アミノ−６−クロロキノリン−４−イル）プロパン−２−オール（化合物（２））の合成。（２−２）２０ｇおよびジオキサン８００ｍＬの混合物を、溶液が形成するまで６０℃で撹拌し、室温に冷却し、５分間、乾燥ＨＣｌを注入した。溶媒を蒸発させ、そしてジオキサン５００ｍＬを添加し、蒸発させて４−ブロモ−６−クロロキノリン−３−アミニウムヒドロクロリドを得た。生成物をＮａＩ  １００ｇおよび乾燥ＭｅＣＮ  ６００ｍＬと混合し、一晩還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ  ５００ｍＬと水５００ｍＬ中のＮａＨＣＯ３  １０ｇの溶液との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて６−クロロ−４−ヨードキノリン−３−アミンを黄褐色固体として得た。乾燥した１Ｌ丸底フラスコにＡｒを流し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。激しく撹拌しながら乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ）を添加し、その後１．７Ｍ  ｔ−ＢｕＬｉ／ペンタン１８８ｍＬを添加した。乾燥ＴＨＦ  ３５０ｍＬ中の粗製６−クロロ−４−ヨードキノリン−３−アミン２５．８ｇの溶液を、撹拌した混合物に滴下した。添加が完了したとき、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。超乾燥アセトン（５０ｍＬ）を滴下し、添加が完了した後、溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。水２００ｍＬ中のＮＨ４Ｃｌ  ２０ｇの溶液を添加し、混合物を最大で室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬが中に入っている分液漏斗に移した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて暗褐色残留物を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって残留物を部分的に精製した。（２−３）を含有するすべての画分を合わせ、蒸発させて粗製の（２−３）を赤色油状物として得た。
【０２５１】
別個の合成から得た粗製のｉｉ）（約２ｇ）のバッチをこの生成物に添加し、合わせたバッチをＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ中に溶解させ、濾過した。濾液および洗浄物を合わせ、濃縮して油状物を得、これを熱ヘキサン１０ｍＬで希釈し、透明溶液が形成するまでＥｔＯＡｃで滴下処理し、ドラフト内で室温にて一晩蒸発させた。油状の母液を除去し、固体を最低体積の３：１のヘキサン−ＥｔＯＡｃで洗浄した。ヘキサン−ＥｔＯＡｃから２回再結晶した後、純粋な（化合物（２））の第１の収穫物をオフホワイト色結晶として得た。すべての母液および洗浄物を溜めておき、ＥｔＯＡｃ（約５０ｍＬ）を添加して透明溶液を形成し、これを０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４×１００ｍＬ）で抽出した。水層を溜めておき、２０％  ＮａＯＨで中和してｐＨ８にした。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから２回結晶化し、（２−３）の第２の収穫物を得た。ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの合わせた母液および洗浄物の分別晶出によって第３の収穫物（２−３）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９３  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．２１  （ｂｒ，  １Ｈ，  ＯＨ），  ５．３９  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．８  Ｈｚ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ７．９０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３１．５，  ７６．５，  １２３．２，  １２４．６，  １２５．７，  １２７．５，  １３１．５，  １３１．９，  １３８．８，  １４１．５，  １４６．５。ＬＣ−ＭＳ：２３６．９（ＭＨ）＋、２３８．９［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２５２】
（実施例８）
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−ｐ−トリルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（化合物（１２））の合成
３−メトキシ−４−（トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸（１２−１）。４−アミノ−３−メトキシ安息香酸５．０ｇのＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬ懸濁液に、撹拌しながらＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬ中の（ＣＦ３ＣＯ）２Ｏ  ５．０ｍＬの溶液を添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて２時間さらに撹拌した。溶液を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解して蒸発させることを２回行った。最終残留物を高真空下にて乾燥させ、純粋な（１２−１）を白色固体として得た。
【０２５３】
５−メトキシ−２−ニトロ−４−（トリフルオロアセチルアミノ）安息香酸（１２−２）。９６％Ｈ２ＳＯ４  ８０ｍＬ中の（１２−１）７．５５ｇの懸濁液を、均質な溶液が形成されるまで室温にて撹拌した。９６％Ｈ２ＳＯ４  ２０ｍＬ中の９０．６％発煙ＨＮＯ３  ２．０３ｇの溶液を冷却しながら滴下する一方、溶液を撹拌しながら氷浴で冷却した。温度を１０℃未満に維持した。完全に添加した後、混合物を１０分間さらに撹拌し、次いで、２００ｇの氷上に活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。混合物をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させ、純粋な（１２−２）を薄茶色固体として得た。
【０２５４】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（１２−３）。２０％ＮａＯＨ水溶液３５ｍＬ中の（１２−２）６．９４ｇの混合物をアルゴン下にて１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却した。これに、１２ＮのＨＣｌ  ２０ｍＬを氷浴による冷却下で滴下した。完全に添加した後、溶液を蒸発させ、残留物を無水ＥｔＯＨ  ２００ｍＬで抽出した。固体ＮａＣｌを濾別し、濾液を蒸発させ、（１２−３）の粗製ＨＣｌ塩を濃灰色固体として得た。
【０２５５】
４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（１２−４）。上記の（１２−３）の粗製ＨＣｌ塩６．９５ｇを、無水ＥｔＯＨ  ２５０ｍＬに溶解した。この溶液を乾燥ＨＣｌで殆ど飽和までパージし、次いで、８０℃で３６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬとブライン２００ｍＬとの間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、２ｍＬのＨＯＡｃで酸性化し、次いで、短いシリカゲルカラムに通過させた。カラムを１％ＨＯＡｃ／ＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、粗製（１２−４）を赤色粘性油として得た。
【０２５６】
５−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンゾイルアミノ）−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（１２−５）。１，４−ジオキサン２５ｍＬ中の粗製（１２−４）２．２６およびｐ−トルオイルクロリド（ｐ−ｔｏｌｕｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）２．１ｇの混合物を、９５℃で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨで２回蒸発させ、次いで、ＥｔＯＡｃで２回蒸発させた。最終残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（１２−５）を黄褐色固体として得た。
【０２５７】
２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−（４−メチルベンゾイルアミノ）−６−ニトロ安息香酸エチルエステル（１２−６）。ジオキサン１００ｍＬ中の（１２−５）３．３５ｇの懸濁液を、透明な溶液が形成されるまで撹拌し、次いで、ジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）７０μＬを添加した。ＳＯ２Ｃｌ２  １．９６ｍＬを添加する一方で、溶液を５０℃で撹拌した。反応混合物をアルゴン下にて５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（１２−６）を茶色固体として得た。
【０２５８】
７−クロロ−５−ニトロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（１２−７）。乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の粗製（１２−６）４．３５ｇおよびＰｈ３Ｐ  ３．９３ｇの混合物を、室温にて溶液が形成されるまで撹拌した。この溶液に、４０％ＤＥＡＤ／トルエン６．７ｍＬを添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨ  ５０ｍＬで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１２−７）を白色固体として得た。
【０２５９】
５−アミノ−７−クロロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（１２−８）。（１２−７）１．１７ｇ、鉄粉１．０７ｇおよび氷ＨＯＡｃ  ２５ｍＬの混合物を、６０℃で活発に撹拌しながら３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（１２−８）を鮮黄色固体として得た。
【０２６０】
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−（ｐ−トリル）ベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（化合物（１２））。３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ７．０ｍＬおよびＴＨＦ  ６ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で冷却した。これに、ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（１２−８）８８６ｍｇの溶液を滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物に、氷浴で冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（ＤＣＭ）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン／ＤＣＭから結晶化し、純粋な（化合物（１２））をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．８９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ２およびＯＨ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ２１．７，  ３１．０，  ７６．９，  １０６．２，  １１３．５，  １２４．０，  １２６．８，  １２７．６，  １２９．６，  １４０．９，  １４２．２，  １４２．９，  １４５．３，  １６４．１．ＬＣ−ＭＳ：３１７．０（ＭＨ）＋、３１９．０［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２６１】
（実施例９）
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（化合物（１３））の合成
４−ベンゾイルアミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（１３−１）。１，４−ジオキサン２５ｍＬ中の粗製４−アミノ−５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸エチルエステル（１２−４）２．２６ｇおよび塩化ベンゾイル１．９１ｇの混合物を、９５℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＨで２回蒸発させた。残留物をさらにＥｔＯＡｃで２回蒸発させ、次いで、高真空下にて６０℃で乾燥させ、粗製（１３−１）を黄褐色固体として得た。
【０２６２】
４−ベンゾイルアミノ−２−クロロ−３−ヒドロキシ−６−ニトロ安息香酸エチルエステル（１３−２）。透明な溶液が形成されるまで、ジオキサン１００ｍＬ中の（１３−１）３．２３ｇの懸濁液を撹拌した。この溶液に、ＤＩＰＡ  ７０μＬを添加し、溶液を５０℃にまで撹拌し、それに続いてＳＯ２Ｃｌ２  ２．０３ｍＬを添加した。反応混合物をアルゴン下にて５０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を６０℃で高真空下にて乾燥させ、粗製（１３−２）を茶色固体として得た。
【０２６３】
７−クロロ−５−ニトロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（１３−３）。溶液が形成されるまで、乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の粗製（１３−２）３．７４ｇおよびＰｈ３Ｐ  ３．９３ｇの混合物を室温にて撹拌した。この溶液に、４０％ＤＥＡＤ／トルエン６．７ｍＬを添加し、混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＨで希釈し、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（１３−３）を白色固体として得た。
【０２６４】
５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−カルボン酸エチルエステル（１３−４）。（１３−３）０．８９ｇ、鉄粉２．０ｇおよび氷ＨＯＡｃ  ２５ｍＬの混合物を、６０℃で活発に撹拌しながら１．５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬで希釈した。スラリーをセライトペレットに通過させ、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた濾液を短いシリカゲルカラムに通過させ、カラムをＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた黄色画分を蒸発させ、残留物をヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（１３−４）を鮮黄色固体として得た。
【０２６５】
２−（５−アミノ−７−クロロ−２−フェニルベンゾオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（化合物（１３））。３．０ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ６ｍＬおよびＴＨＦ  ６ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、活発に撹拌しながら氷浴中で冷却した。これに、ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（１３−４）６３８ｍｇの溶液を滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間撹拌した。混合物に、冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬを添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（化合物（１３））を淡黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．９２  （ｓ，  ６Ｈ），  ４．６９  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ２およびＯＨ），  ６．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５４  （３Ｈ），  ８．２１  （ｍ，  ２Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ３１．０，  ７７．０，  １０６．３，  １１３．６，  １２６．８，  １２６．９，  １２７．７，  １２８．９，  １３１．６，  １４０．９，  １４３．０，  １４５．４，  １６３．９．  ＬＣ−ＭＳ：３０３．１（ＭＨ）＋、３０５．０［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２６６】
（実施例１０）
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（化合物（１４））の合成
（２−クロロ−４，６−ジメトキシフェニル）シクロプロピルメタノン（１４−１）。１−クロロ−３，５−ジメトキシベンゼン２８．２８ｇおよびシクロプロパンカルボニルクロリド１７．８ｍＬの乾燥１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）３００ｍＬ溶液をアルゴンで保護し、ドライアイス／アセトン浴中で−３０〜−４０℃まで冷却した。これに、ＡｌＣｌ３粉末３２．４ｇを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、溶液を−３０〜−４０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。室温にて２０分間さらに撹拌した後、混合物を１ｋｇの氷上に撹拌しながら添加した。混合物をエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１４−１）を白色固体として得た。
【０２６７】
（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノン（１４−２）。乾燥ＤＣＭ  １００ｍＬ中の（１４−１）１３．４５ｇの溶液をアルゴンで保護し、−７８℃（ドライアイス／アセトン浴）にて撹拌しながら冷却した。これに、１ＭのＢＢｒ３／ＤＣＭ  ６２ｍＬを添加した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で１時間さらに撹拌した。混合物に、ドライアイス／アセトン浴によって冷却し、活発に撹拌しながらＭｅＯＨ  ５０ｍＬをゆっくりと注入した。完全な注入の後、混合物を−７８℃で１０分間さらに撹拌し、次いで、室温まで加温した。混合物をＤＣＭ  ５００ｍＬとブライン５００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、水３００ｍＬ中のＮａＯＨ  ４．０ｇの溶液と混合した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を撹拌しながら１２ＮのＨＣｌ水溶液１０ｍＬで酸性化した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（１４−２）を白色固体として得た。
【０２６８】
（Ｅ）−および（Ｚ）−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノンオキシム（１４−３）。乾燥ピリジン１５０ｍＬ中の（１４−２）１０．３８ｇおよびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ  １５．９５ｇの混合物を、アルゴン下で保護し、８０℃で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を０．１ＮのＨＣｌ／ブライン４００ｍＬとＥｔ２Ｏ  ４００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（１４−３）を白色固体として得た。
【０２６９】
（Ｅ）−および（Ｚ）−（２−クロロ−６−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）シクロプロピルメタノンＯ−アセチルオキシム（１４−４）。ＥｔＯＡｃ  ４０ｍＬ中の（１４−３）９．７５ｇの懸濁液に、Ａｃ２Ｏ  ６．５ｍＬを撹拌しながら室温にて添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて１時間撹拌した。混合物に、ＭｅＯＨ  ５０ｍＬおよびピリジン２０ｍＬを添加し、混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を１ＮのＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗製（１４−４）を薄茶色油として得た。
【０２７０】
４−クロロ−３−シクロプロピル−６−メトキシベンゾイソオキサゾール（１４−５）。粗製（１４−４）を、アルゴン下で保護し、油浴中で１５０℃で３時間加熱した。粗生成物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（１４−５）を淡褐色固体として得た。
【０２７１】
４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−オール（１４−６）。乾燥ＤＣＭ  ７５ｍＬ中の（１４−５）７．６１ｇの溶液を、アルゴン下で保護し、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した。これに、ＤＣＭ中の１ＭのＢＢｒ３  ８０ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温に加温し、次いで、室温にて１時間撹拌した。混合物を、ドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に再び冷却した。混合物に、活発に撹拌しながらＭｅＯＨ  ２０ｍＬを添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温に加温し、次いで、ブライン１．５ＬとＥｔＯＡｃ  １．５Ｌとの間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、短いシリカゲルカラムに通過させ、これをＥｔＯＡｃで溶出させた。合わせた画分を蒸発させ、純粋な（１４−６）を薄茶色油として得、これは、静置すると固化した。
【０２７２】
４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１４−７）。ＤＣＭ  ５０ｍＬ中の（１４−６）６．８８ｇおよびピリジン４ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、０℃で氷浴中で撹拌した。これに、Ｔｆ２Ｏ  ６．７３ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温まで加温した。室温にて１０分間さらに撹拌した後、混合物を１ＮのＨＣｌ  ２００ｍＬとＤＣＭ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、１ＮのＨＣｌ  １００ｍＬ、ブライン１００ｍＬ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液１００ｍＬおよびブライン１００ｍＬで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、純粋な（１４−７）をオフホワイト色固体として得た。
【０２７３】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イル）カルバメート（１４−８）。乾燥トルエン１２０ｍＬ中の（１４−７）８．０２ｇ、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル２．８７ｇ、ｔＢｕＯＮａ  ２．３７ｇ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）１．０８ｇ、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ブチルＸｐｈｏｓ）２．０ｇおよび４Å分子篩７ｇの混合物を、アルゴンでパージし、次いで、１１０℃で活発に撹拌しながら２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬで希釈し、セライトペレットに通過させ、これを次いでＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた溶液を蒸発させ、残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、粗製（１４−８）を薄茶色油として得た。
【０２７４】
６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール（１４−９）。粗製（１４−８）４．０９ｇをＤＣＭ  １０ｍＬに溶解し、それに続いてＴＦＡ  １０ｍＬを添加した。混合物を室温にて３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ  ２００ｍＬと１０％ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１４−９）を白色固体として得た。
【０２７５】
５−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルアミン（１４−１０）および７−ブロモ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イルアミン（１６−１）。ＤＣＭ  １００ｍＬ中の（１４−９）１．９６ｇの溶液に、固体ＮＢＳ  １．６７ｇを活発に撹拌しながら室温にて少しずつ添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間さらに撹拌し、ＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、１０％ＮａＨＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）および水（２×２００ｍＬ）で順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、（１４−１０）および（１６−１）の１：１混合物を黄褐色油として得て、これは、静置すると固化した。
【０２７６】
６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−カルボニトリル（１４−１１）および６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−カルボニトリル（１６−２）。乾燥ＤＭＦ  ２５ｍＬ中の（１４−１０）および（１６−１）の混合物２．７２ｇ、ＣｕＣＮ  １．７０ｇならびにＣｕＩ  ３．６２ｇの懸濁液を、アルゴンでパージし、次いで、油浴中で活発に撹拌しながら１１０℃で１５時間加熱した。混合物を室温に冷却した。これに、３０％ＮＨ３水溶液１００ｍＬを添加した。室温にて１時間撹拌した後、混合物を水３００ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（１４−１１）を淡黄色固体として、および（１６−２）を淡褐色固体として得た。
【０２７７】
４−クロロ−５−シアノ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール（１４−１２）。ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の（１４−１１）４３５ｍｇおよびＴＥＡ  ７００μＬの混合物に、固体塩化トリチル１．０９ｇを撹拌しながら室温にて少しずつ添加した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ  ３００ｍＬで希釈し、水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、蒸発させた。残留物を溶離液としてＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１４−１２）を白色固体として得た。
【０２７８】
４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール−５−カルバルデヒド（１４−１３）。乾燥ＴＨＦ  １３ｍＬ中の（１４−１２）４８１ｍｇの溶液を、氷浴中で撹拌しながら冷却した。この溶液に、１ＭのＤＩＢＡＬ／トルエン７ｍＬを滴下した。完全に添加した後、反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した。反応を１％酒石酸水溶液１００ｍＬでクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、シリカゲル上に吸着させた。混合物を空気乾燥させ、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、粗製（１４−１３）を黄色固体として得た。
【０２７９】
１−［４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール−５−イル］エタノール（１４−１４）。上記の粗製（１４−１３）２５７．８ｍｇを乾燥ＴＨＦ  １０ｍＬに溶解し、溶液を３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ２．０ｍＬおよび乾燥ＴＨＦ  ２ｍＬの混合物に０℃で（氷浴）撹拌しながら添加した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間さらに撹拌し、次いで、氷浴による冷却下で５％ＮＨ４Ｃｌ  １００ｍＬでクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１４−１４）を白色固体として得た。
【０２８０】
１−［４−クロロ−３−シクロプロピル−６−（トリチルアミノ）ベンゾイソオキサゾール−５−イル］エタノン（１４−１５）。乾燥ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の（１４−１４）１５０．５ｍｇの溶液に、固体デス−マーチンペルヨージナン（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン、ＤＭＰ）２７１ｍｇを室温にて活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて１０分間さらに撹拌した。反応混合物をＤＣＭ  ３００ｍＬで希釈し、水（４×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１４−１５）を淡黄色固体として得た。
【０２８１】
１−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）エタノン（１４−１６）。乾燥ＤＣＭ  ２０ｍＬ中の（１４−１５）１８２ｍｇの溶液に、ＴＦＡ  ２ｍＬを撹拌しながら室温にて滴下した。溶液を室温にて１０分間撹拌し、ＤＣＭ  ２００ｍＬで希釈し、水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗製（１４−１６）を白色固体として得た。
【０２８２】
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）プロパン−２−オール（化合物（１４））。粗製（１４−１６）１７４．７ｍｇを乾燥ＴＨＦ  ２０ｍＬに溶解し、溶液を３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ２．５ｍＬおよびＴＨＦ  ２ｍＬのよく撹拌した混合物に０℃（氷浴）で滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で５分間さらに撹拌した。これに、氷浴によって冷却し、撹拌しながら５％ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬを滴下で添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（化合物（１４））を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２８  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ６．５７  （ｓ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．６８，  ９．３５，  ３０．０，  ７７．４，  ９７．４，  １２１．２，  １２５．１，  １３３．１，  １４５．７，  １４９．３，  １６６．４．  ＬＣ−ＭＳ：２６６．９（ＭＨ）＋、２６９．０［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２８３】
（実施例１１）
２−（５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（化合物（１５））の合成
シクロプロパンカルボン酸メトキシメチルアミド（１５−１）。ＤＣＭ  ２００ｍＬ中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩９．７５ｇおよびピリジン９．７ｍＬの懸濁液を、室温にて１０分間撹拌し、次いで、撹拌しながら氷浴中で冷却した。この懸濁液に、ＤＣＭ  ４０ｍＬ中のシクロプロパンカルボニルクロリド９．０３ｍＬの溶液を活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を０℃で３０分間、次いで、室温にて１時間撹拌した。溶液をＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、ブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残留物を真空蒸留した。画分を４３〜４５℃／１ｍｍＨｇで収集し、（１５−１）を無色液体として得た。
【０２８４】
２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン（１５−２）。乾燥ＴＨＦ  １００ｍＬ中の３−クロロ−４−フルオロアニリン７．３ｇの溶液を、アルゴン下で保護し、−７８℃で冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。この溶液に、ヘキサン中の２．５ＭのｎＢｕＬｉ  ２１ｍＬを活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。完全に添加した後、懸濁液を−７８℃で１０分間さらに撹拌した。後者に、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）６．６５ｍＬを活発に撹拌しながらゆっくりと添加した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で３０分間さらに撹拌した。後者に、２．５ＭのｎＢｕＬｉ  ２４ｍＬ、それに続いてＴＭＳＣｌ  ７．６５ｍＬを活発に撹拌しながら再び添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に加温した。溶媒を除去し、残留物を真空蒸留した。９５℃／１ｍｍＨｇ未満で収集した画分をプールして、（１５−２）を無色液体として得た。
【０２８５】
（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）（シクロプロピル）メタノン（１５−３）。乾燥ＴＨＦ  １００ｍＬ中の（１５−２）９．１１ｇの溶液を、ドライアイス／アセトン浴中でアルゴン下にて−７８℃に冷却した。これに、ヘキサン中の２．５ＭのｎＢｕＬｉ  １５．７ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物に、（１５−１）５．２ｇを撹拌しながらゆっくりと添加した。完全に添加した後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温した。反応混合物を４００ｍＬの冷たい１：１ＭｅＯＨ／１Ｎ  ＨＣｌ中に撹拌しながら注いだ。３０分間さらに撹拌した後、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗製（１５−３）を薄茶色油として得た。
【０２８６】
Ｎ−［３−クロロ−５−（シクロプロピルカルボニル）−４−フルオロフェニル］アセトアミド（１５−４）。粗製（１５−３）（６．０９ｇ）を、ＤＣＭ  １００ｍＬに溶解した。これに、氷浴によって冷却し、活発に撹拌しながら無水酢酸（Ａｃ２Ｏ）６ｍＬおよびトリエチルアミン（ＴＥＡ）９．６ｍＬを順次添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて１時間さらに撹拌し、ＤＣＭ  ２００ｍＬで希釈し、０．１ＮのＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（１５−４）を白色固体として得た。
【０２８７】
（Ｅ）−および（Ｚ）−Ｎ−｛３−クロロ−５−［シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル］−４−フルオロフェニル｝アセトアミド（１５−５）。（１５−４）２．２８ｇ、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ  ３．１ｇ、ピリジン３０ｍＬおよびＥｔＯＨ  ３０ｍＬの混合物を、５０℃で２２時間撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させ、残留物をＥｔ２Ｏ  ２００ｍＬと１ＮのＨＣｌ／ブライン２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、純粋な（１５−５）をオフホワイト色非晶質固体として得た。
【０２８８】
Ｎ−（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）アセトアミド（１５−６）。乾燥ＤＭＦ  ４０ｍＬ中の（１５−５）２．０１ｇの溶液をアルゴンで保護し、氷浴によって冷却しながら撹拌した。この溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ  １．４８ｇを活発に撹拌しながら少しずつ添加した。完全に添加した後、反応混合物を室温にて１．５時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３  ３００ｍＬおよびＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬの混合物中に撹拌しながら慎重に添加した。有機層を分離し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたカラムクロマトグラフィーによって分離し、純粋な（１５−６）を白色固体として得た。
【０２８９】
ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）カルバメート（１５−７）。乾燥ＤＣＭ  ４０ｍＬ中の（１５−６）７８９．３ｍｇ、Ｂｏｃ２Ｏ  ８０８ｍｇおよびＤＭＡＰ  ３８ｍｇの混合物を、室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製（１５−７）を白色固体として得た。
【０２９０】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−５−イル）カルバメート（１５−８）。上記の粗製（１５−７）を、ＭｅＯＨ  １００ｍＬに溶解した。溶液を２５重量％のＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ  ０．１ｍＬで塩基性化し、次いで、室温にて３０分間撹拌した。この溶液に、固体ＮＨ４Ｃｌ  １ｇを添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を０．１ＮのＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、０．１ＮのＨＣｌ／ブライン１００ｍＬ、水１００ｍＬ、飽和ＮａＨＣＯ３  １００ｍＬおよび水１００ｍＬで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン−ＥｔＯＡｃから結晶化し、純粋な（１５−８）を白色固体として得た。
【０２９１】
５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボン酸（１５−９）。乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ中の（１５−８）７７０ｍｇの溶液を、アルゴン下で保護し、ドライアイス／アセトン浴によって冷却しながら撹拌した。この溶液に、１．７ＭのｔＢｕＬｉ／ペンタン５．９ｍＬを活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を−７８℃で５分間さらに撹拌した。後者に、７．２ｇの新たに粉砕したドライアイスを活発に撹拌しながら一度に添加した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いで、室温まで加温した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ／ブライン３００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ３００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、０．１ＮのＨＣｌ／ブライン１００ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物を溶離液としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（１５−９）をオフホワイト色泡状物として得た。
【０２９２】
メチル５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボキシレート（１５−１０）。ＤＣＭ  １０ｍＬ中の（１５−９）８１５ｍｇおよびＭｅＯＨ  ５ｍＬの溶液を、氷浴によって冷却しながら撹拌した。この溶液に、ヘキサン中の２Ｍのトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）２．３１ｍＬを撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、溶液を室温にて１０分間撹拌し、蒸発させた。残留物をＤＣＭ  １００ｍＬに溶解し、溶液を短いシリカゲルカラムに通過させた。カラムを、ＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出させ、合わせた画分を蒸発させ、（１５−１０）をオフホワイト色固体として得た。
【０２９３】
メチル５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−カルボキシレート（１５−１１）。ＤＣＭ  １０ｍＬ中の（１５−１０）８１３ｍｇの溶液を、氷浴によって冷却しながら撹拌した。これに、ＴＦＡ  １０ｍＬを撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を室温にて３０分間撹拌し、蒸発させた。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３  ２００ｍＬとＥｔＯＡｃ  ２００ｍＬとの間で分配した。有機層を分離し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、（１５−１１）を黄色油として得て、これは、静置すると固化した。
【０２９４】
２−（５−アミノ−７−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−６−イル）プロパン−２−オール（化合物（１５））。乾燥ＴＨＦ  ６ｍＬ中の３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ７．７３ｍＬの溶液を、アルゴン下で保護し、氷浴によって冷却しながら撹拌した。これに、（１５−１１）６２０ｍｇの乾燥ＴＨＦ  ５０ｍＬ溶液を活発に撹拌しながら滴下した。完全に添加した後、混合物を加温し、次いで、室温にて１時間撹拌した。撹拌し、氷浴によって冷却しながら、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液３００ｍＬ中に慎重に添加した。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（化合物（１５））をオフホワイト色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｂｒ，  ３Ｈ，  ＮＨ２およびＯＨ），  ６．７０  （ｓ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ７．１１，  ７．２５，  ３０．７，  ７７．１，  １０５．６，  １１３．７，  １２０．４，  １３２．５，  １４４．４，  １５５．４，  １６０．５．  ＬＣ−ＭＳ：２６７．１（ＭＨ）＋、２６９．１［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２９５】
（実施例１２）
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−イル）プロパン−２−オール（化合物（１６））の合成
１−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピル−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）エタノン（１６−３）。撹拌し、氷浴によって冷却しながら、（１６−２）６３６ｍｇおよびＣｕＩ  ４３ｍｇの混合物に、３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  ８．１６ｍＬをゆっくりと添加した。懸濁液をアルゴン下で保護し、油浴中で７０℃で１５分間加熱した。混合物を氷浴中で０℃に冷却した。これに、ＭｅＯＨ  １３６ｍＬ、それに続いて固体ＮＨ４Ｃｌ  ２．１７ｇおよび水１３．６ｍＬを添加した。混合物を撹拌しながら室温に加温し、透明な溶液を得て、これをシリカゲル上に吸着させ、空気乾燥させ、溶離液としてヘキサン−ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、（１６−３）を黄色固体として得た。
【０２９６】
２−（６−アミノ−４−クロロ−３−シクロプロピルベンゾイソオキサゾール−７−イル）プロパン−２−オール（化合物（１６））。３ＭのＭｅＭｇＣｌ／ＴＨＦ  １．５４ｍＬおよび乾燥ＴＨＦ  ５ｍＬの混合物を、アルゴン下で保護し、氷浴によって冷却しながら撹拌した。これに、乾燥ＴＨＦ  １５ｍＬ中の（１６−３）３８７．１ｍｇの溶液を活発に撹拌しながら添加した。完全に添加した後、溶液を０℃で２０分間さらに撹拌した。この溶液に、氷浴によって冷却し、活発に撹拌しながら飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液１００ｍＬを添加した。混合物を室温に加温し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を溶離液としてＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタン−ＤＣＭから結晶化し、純粋な（化合物（１６））を淡褐色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  １．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．８６  （ｂｒ，  ２Ｈ，  ＮＨ２），  ６．６０  （ｓ，  １Ｈ）．    １３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ：  ８．８１，  ９．２６，  ３０．１，  ７４．１，  １１２．７，  １１４．４，  １２１．８，  １３１．３，  １４３．８，  １４８．６，  １６６．１．  ＬＣ−ＭＳ：２６７．０（ＭＨ）＋、２６８．９［（Ｍ＋２）Ｈ］＋。
【０２９７】
均等物
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態および方法の多くの均等物を認識するか、または単なる日常の実験を使用して確認することができる。このような均等物は、本発明の範囲に包含されることが意図されている。
【０２９８】
本明細書に引用したすべての特許、特許出願、および文献参照は、参照により本明細書に明白に組み込まれている。
【０２９９】
参考文献
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【図１】
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【図２】
2020079305.tif 000132
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2020079305.tif 000136
【図７】
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【外国語明細書】
2020079305000001.pdf