(57)【要約】      （修正有）【課題】癌の治療等における、細胞増殖の低減のための組成物、キット、及び方法の提供。【解決手段】チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを含む、薬学的組成物及びキットが提供される。また、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン促進剤と、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを、それらを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法も、提供される。また、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン促進剤と、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを、それらを必要とする対象に投与することを含む、対象における細胞増殖の低減方法も、提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的組成物であって、
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、
・ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、
・ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
成長ホルモン阻害剤を更に含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記成長ホルモンが、膵臓成長ホルモンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチドである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記成長ホルモン阻害剤が、ソマトスタチンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記メラニン促進剤が、メトキサレンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記メラニン促進剤が、メラノタンＩＩである、請求項８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸又はカルバマゼピンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
Ｄ−ロイシンを更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
癌の治療で使用するためのキットであって、
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、
・ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、
・ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、
を、これらの包装材料とともに含む、キット。
【請求項１６】
成長ホルモン阻害剤を更に含む、請求項１５に記載のキット。
【請求項１７】
前記成長ホルモンが、膵臓成長ホルモンである、請求項１６に記載のキット。
【請求項１８】
前記成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチドである、請求項１６に記載のキット。
【請求項１９】
前記成長ホルモン阻害剤が、ソマトスタチンである、請求項１６に記載のキット。
【請求項２０】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２１】
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−
３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項２０に記載のキット。
【請求項２２】
前記メラニン促進剤が、メトキサレンである、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２３】
前記メラニン促進剤が、メラノタンＩＩである、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２４】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２５】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸又はカルバマゼピンである、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２６】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項１５〜２５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２７】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項１５〜２５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２８】
Ｄ−ロイシンを更に含む、請求項１５〜２７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２９】
対象における癌の治療方法であって、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを、それらを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
成長ホルモン阻害剤を投与することを更に含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のうちの少なくとも２つが、同時に投与される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のうちの少なくとも３つが、同時に投与される、請求項２９又は３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のそれぞれが、同時に投与される、請求項２
９又は３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣内、直腸、又はこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の５〜７日間の投与と、前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、前記サイクルの少なくとも６つのコースにわたって投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
６０ｍｇの前記チロシン誘導体が、経口投与され、前記チロシン誘導体の０．２５ｍＬ
の２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記メラニン促進剤が、メトキサレンである、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
１０ｍｇの前記メトキサレンが、経口投与され、前記メトキサレンの０．２５ｍＬの１ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記メラニン促進剤が、メラノタンＩＩである、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項２９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
３０ｍｇの前記５，５−ジフェニルヒダントインが、経口投与される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸又はカルバマゼピンである、請求項２９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項２９〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
２０ｍｇの前記Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンが、経口投与される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項２９〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５０】
前記成長ホルモンが、膵臓成長ホルモンである、請求項３０〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチドである、請求項３０〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
有効量のＤ−ロイシンを投与することを更に含む、請求項２９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記対象が、哺乳動物である、請求項２９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項２９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記非小細胞肺癌が、ＩＶ期非小細胞肺癌である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、又は精巣癌である、請求項２９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項２９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、前記メラニン促進剤、前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、及び前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、核酸、タンパク質、抗体、又は抗体の抗原結合断片のうちの１つ以上である、請求項２９〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記対象における前記癌の進行を評価することを更に含む、請求項２９〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記評価工程が、前記投与工程前に行われる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記評価工程が、前記投与工程後に行われる、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
対象における細胞増殖の低減方法であって、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを、それらを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項６４】
成長ホルモン阻害剤を投与することを更に含む、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のうちの少なくとも２つが、同時に投与される、請求項６３又は６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のうちの少なくとも３つが、同時に投与される、請求項６３又は６４に記載の方法。
【請求項６７】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のそれぞれが、同時に投与される、請求項６３又は６４に記載の方法。
【請求項６８】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣内、直腸、又はこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６９】
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の５〜７日間の投与と、前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、前記サイクルの少なくとも６つのコースにわたって投与される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキ
シフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
６０ｍｇの前記チロシン誘導体が、経口投与され、前記チロシン誘導体の０．２５ｍＬの２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される、請求項７２又は７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記メラニン促進剤が、メトキサレンである、請求項６３〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
１０ｍｇの前記メトキサレンが、経口投与され、前記メトキサレンの０．２５ｍＬの１ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記メラニン促進剤が、メラノタンＩＩである、請求項６３〜７６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項６３〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
３０ｍｇの５，５−ジフェニルヒダントインが、経口投与される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸又はカルバマゼピンである、請求項６３〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−
ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項６３〜８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
２０ｍｇの前記Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンが、経口投与される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項６３〜８２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記成長ホルモンが、膵臓成長ホルモンである、請求項６４〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチドである、請求項６４〜８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８６】
有効量のＤ−ロイシンを投与することを更に含む、請求項６４〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
前記対象が、哺乳動物である、請求項６４〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項６４〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記非小細胞肺癌が、ＩＶ期非小細胞肺癌である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記癌が、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、又は精巣癌である、請求項６４〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項６４〜８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、前記メラニン促進剤、前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、及び前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、核酸、タンパク質、抗体、又は抗体の抗原結合断片のうちの１つ以上である、請求項６４〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記対象における前記癌の進行を評価することを更に含む、請求項６４〜９３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記評価工程が、前記投与工程前に行われる、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記評価工程が、前記投与工程後に行われる、請求項９４に記載の方法。
【請求項９７】
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
【請求項９８】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、α−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項９７に記載の薬学的組成物。
【請求項９９】
メラニンを含む、請求項９７に記載の薬学的組成物。
【請求項１００】
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０１】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、α−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項１００に記載の薬学的組成物。
【請求項１０２】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項１００に記載の薬学的組成物。
【請求項１０３】
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を含む、薬学的組成物。
【請求項１０４】
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、α−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項１０３に記載の薬学的組成物。
【請求項１０５】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシン又はＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項１０３又は１０４に記載の薬学的組成物。
【請求項１０６】
メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項１０７】
メラノタンＩＩを含む、請求項１０６に記載の薬学的組成物。
【請求項１０８】
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項１０６又は１０７に記載の薬学的組成物。
【請求項１０９】
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシン又はＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１０】
請求項９７〜９９のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、請求項１００〜１０２のいずれか一項に記載の薬学的組成物とを含む、キット。
【請求項１１１】
請求項１０３〜１０５のいずれか一項に記載の薬学的組成物を更に含む、請求項１１０に記載のキット。
【請求項１１２】
請求項１０６〜１０９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を更に含む、請求項１１１に記載のキット。
【請求項１１３】
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を含む薬学的組成物を更に含む、請求項１１２に記載のキット。
【請求項１１４】
癌を治療するための方法であって、請求項９７〜９９のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、請求項１０３〜１０５のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、請求項１０６〜１０９のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を含む薬学的組成物とを、それらを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１１５】
前記薬学的組成物が、２４時間以内に前記患者に投与される、請求項１１４に記載の方
法。
【請求項１１６】
前記薬学的組成物が、１週間に５日、６週間、前記患者に投与される、請求項１１４又は１１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
[0001]
本出願は、２０１２年２月１０日に出願された米国特許出願第１３／３７１，０７６号の一部継続出願であり、これは、２０１２年１月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／５８７，４２０号に対する優先権を主張する。本出願はまた、２０１２年９月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／７０２，９９４号に対する優先権も主張する。この段落に言及された出願の全ては、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
[0002]
本発明は、概して、例えば、癌の治療等における、細胞増殖の低減のための組成物、キット、及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]
発生率データが入手可能な最新の２００８年度の米国立癌研究所の監視、疫学、及び最終結果（ＳＥＥＲ）のデータベースによれば、１１，９５８，０００人の米国人が、侵襲性癌を患っている。癌は、心臓疾患についで、米国において２番目に多い死因であり、死因の４分の１を占めている。毎日、約１６００人の米国人が癌で死亡すると推測されている。癌の医療、情緒的、及び心理的費用に加えて、癌は、個人及び社会の両方に多大な財務費用をもたらす。２０１０年度の癌にかかった総費用は、２６３８億ドルであったと、国立衛生研究所により推測されている。加えて、早期死亡により、更に１４０１億ドルの生産力を損失していると推定されている。
【０００４】
[0004]
今日の癌治療としては、外科手術、ホルモン療法、放射線、化学療法、免疫療法、標的療法、及びこれらの組み合わせが挙げられる。癌の外科的除去は、大いに進歩しているが、依然として、疾患の再発の高い可能性がある。アロマターゼ阻害剤、並びに黄体形成ホルモン放出ホルモン類似体及び阻害剤等の薬物を用いたホルモン療法は、前立腺癌及び乳癌を治療するのに比較的有効である。等角陽子ビーム放射線療法、定位的放射線手術、定位的放射線療法、術中放射線療法、化学修飾剤、及び放射線増感剤等の放射線及びその関連技術は、癌性細胞を死滅させるのに有効であるが、周囲の正常な組織も死滅させ、変化させ得る。アミノプテリン、シスプラチン、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン等の化学療法薬は、単独で及び組み合わせて、多くの場合ＤＮＡ複製プロセスを変化させることによって、癌細胞を死滅させるのに有効である。生物学的反応修飾物質（ＢＲＭ）療法、生物学的療法、生物療法、又は免疫療法は、癌細胞の増殖を変化させるか、又は自然免疫反応に影響を及ぼし、患者に、インターフェロン、インターロイキン、及び他のサイトカイン等の生物学的薬剤、並びにリツキシマブ及びトラスツズマブ等の抗体、並びに更にはＳｉｐｕｌｅｕｃｅｌ−Ｔ等の癌ワクチンを投与することを含む。
【０００５】
[0005]
最近、新しい標的療法が、癌と闘うために開発されてきた。化学療法が、癌性細胞及び正常な細胞の両方を死滅させることによって作用するため、これらの標的療法は、化学療法とは異なり、癌性細胞においてより大きな効果がある。標的療法は、癌細胞の増殖、分裂、及び蔓延を制御するプロセス、並びに癌細胞を自然に死滅に至らしめるシグナルに影
響を及ぼすことによって作用する。あるタイプの標的療法には、トラスツズマブ、ゲフィニチブ、イマチニブ、センツキシマブ、ダサチニブ、及びニロチニブ等の増殖シグナル阻害剤が含まれる。別のタイプの標的療法には、癌が周囲の脈管系及び血液供給を増加させることを阻害するベバシズマブ等の血管新生阻害剤が含まれる。最後のタイプの標的療法には、癌細胞死を直接誘導することができるアポトーシス誘導薬が含まれる。
【０００６】
[0006]
これらの治療の全ては、程度の違いがあるものの有効であるが、それらは全て、欠点及び限界がある。治療の多くが高額であるのに加えて、それらは、多くの場合、極めて不正確であるか、又は癌は、それらに適合可能であり、耐性を持つようになる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
[0007]
したがって、更なる癌治療の大いなる必要性がある。特に、他の治療形態に耐性を持つようになった癌に対する治療が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[0008]
本発明は、癌の治療と関連するものを含む、過度の細胞増殖を低減させるための組成物、併用療法、キット、及び方法を提供する。ある実施形態では、本発明は、少なくとも１つのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つと、少なくとも１つのｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、少なくとも１つのロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、任意に少なくとも１つの成長ホルモン阻害剤とを含む、薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、好適な包装材料とともにこれらの構成成分を含む、キットを提供する。また、有効量の少なくとも１つのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つと、少なくとも１つのｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、少なくとも１つのロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、任意に少なくとも１つの成長ホルモン阻害剤とを、それらを必要とする対象に投与することを含む、細胞増殖の低減方法及び／又は癌の治療方法も、提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
[0009]
本発明の主題は、本開示の一部を形成する、以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。本明細書は、本明細書に記載される及び／又は示される特定の製品、方法、状態、又はパラメーターに限定されるものではなく、本明細書に使用される専門用語は、例として特定の実施形態を記載する目的のためだけのものであり、特許請求される発明を限定することを意図するものではないことが理解されるべきである。
【００１０】
[0010]
本明細書で別途定義されない限り、本出願に関連して使用される科学及び技術用語は、当業者により一般的に理解される意味を有するものとする。更に、文脈によって別途必要とされない限り、単数形の用語は、複数形を含むものとし、複数形の用語は、単数形を含むものとする。
【００１１】
[0011]
上記で及び本開示を通して使用される場合、以下の用語及び略語は、別途示されない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである。
【００１２】
[0012]
本開示において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、複数の言及物を含み、特定の数値に対する言及は、別途文脈に明らかに記載されていない限り、少なくともその特定の値を含む。したがって、例えば、「化合物」に対する言及は、１つ以上のこのような化合物及び当業者に既知のそれらの等価物に対する言及である。本明細書で使用される「複数」という用語は、１つを超えることを意味する。値の範囲を表す場合、別の実施形態は、１つの特定の値から、及び／又は別の特定の値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用によって、値を近似値として表す場合、その特定の値が、別の実施形態を形成することが理解される。全ての範囲は、包括的で組み合わせ可能なものである。
【００１３】
[0013]
本明細書で使用される「構成成分」、「組成物」、「化合物の組成物」、「化合物」、「薬物」、「薬理活性剤」、「活性剤」、「治療剤」、「療法」、「治療」、又は「薬剤」という用語は、対象（ヒト又は動物）に投与される場合、局所的及び／又は全身的作用によって、所望の薬理学的及び／又は生理学的効果を引き起こす化合物（複数可）又はそれらの組成物を指すために、本明細書で同義的に使用される。
【００１４】
[0014]
本明細書で使用される「治療」又は「療法」（並びにその異なる形態）という用語は、予防的（例えば、防止的）、治癒的、又は一次緩和的治療を含む。本明細書で使用される「治療すること」という用語は、状態、疾患、又は障害のうちの少なくとも１つの有害な作用若しくは症状又は負の作用若しくは症状を、緩和又は低減することを含む。この状態、疾患、又は障害は、癌であり得る。
【００１５】
[0015]
上記で及び本開示を通して使用される場合、「有効量」という用語は、関連のある障害、状態、又は副作用の治療に関して、投与時に、及び必要な期間にわたって、所望の結果を達成するのに有効な量を指す。本発明の構成成分の有効量は、選択される特定の化合物、構成成分、又は組成物、投与の経路、個人において所望の結果を誘発する構成成分の能力によってだけでなく、緩和すべき状態の疾患状態若しくは重症度、個人のホルモンレベル、年齢、性別、体重、患者の状態、及び治療されている病理学的状態の重症度のような要因、並行の薬物治療又はその場合に特定の患者が従っている特別な食餌、並びに当業者が認識するであろう他の要因によっても、患者によって異なり、適切な用量は、担当の医師の裁量によるであろう。投薬計画は、治療応答の改善が得られるように調整され得る。有効量はまた、治療的に有益な効果が、構成成分のいかなる毒性又は有害な効果をも上回るものである。
【００１６】
[0016]
「薬学的に許容される」とは、妥当な医療的判断の範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触に好適な、過度な毒性、炎症、アレルギー反応、又は他の問題の合併症を伴わない、正当な利益／リスク比に見合った、これらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指す。
【００１７】
[0017]
本発明内で、開示されている化合物は、薬学的に許容される塩の形態で調製され得る。「薬学的に許容される塩」とは、開示されている化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸性塩又は塩基塩を作製することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては
、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導されるもの、並びに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製される塩が挙げられる。これらの生理学的に許容される塩は、当該技術分野において既知の方法によって、例えば、水性アルコール中で遊離アミン塩基を過剰な酸とともに溶解させるか、又は遊離カルボン酸を水酸化物等のアルカリ金属塩基、又はアミンで中和することによって調製される。
【００１８】
[0018]
本明細書に記載される化合物は、代替の形態で調製され得る。例えば、多くのアミノ含有化合物は、酸付加塩として使用又は調製され得る。多くの場合、このような塩は、化合物の分離及び取扱特性を改善する。例えば、試薬、反応条件等に応じて、本明細書に記載される化合物は、例えば、それらの塩酸塩又はトシル酸塩として使用又は調製することができる。同形結晶形態、全てのキラル及びラセミ形態、Ｎ−酸化物、水和物、溶媒和物、及び酸塩水和物もまた、本発明の範囲内であることが企図される。
【００１９】
[0019]
本発明の特定の酸性又は塩基性化合物は、両性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基、及び両性イオンを含む化合物の全ての形態が、本発明の範囲内にあることが企図される。アミノ基及びカルボキシ基の両方を含む化合物が、多くの場合、それらの両性イオン形態で、平衡状態で存在することは、当該技術分野において周知である。したがって、例えば、アミノ基及びカルボキシ基の両方を含む本明細書に記載される化合物のいずれかはまた、それらの対応する両性イオンに対する言及を含む。
【００２０】
[0020]
「立体異性体」という用語は、同一の化学組成を有するが、空間内の原子又は基の配置に関して異なる化合物を指す。
【００２１】
[0021]
「投与すること」という用語は、本発明の化合物若しくは組成物を直接投与すること、又は体内に当量の活性化合物若しくは物質を形成するであろうプロドラッグ、誘導体、若しくは類似体を投与することのいずれかを意味する。
【００２２】
[0022]
「対象」、「個人」、及び「患者」という用語は、本明細書で同義的に使用され、本発明による薬学的組成物を用いた予防的治療を含む治療が提供される動物、例えば、ヒトを指す。本明細書に使用される「対象」という用語は、ヒト及び非ヒト動物を指す。「非ヒト動物」及び「非ヒト哺乳動物」という用語は、本明細書で同義的に使用され、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、非ヒト霊長類等（特に、高等霊長類）、ヒツジ、イヌ、げっ歯類（例えば、マウス又はラット）、モルモット、ヤギ、ブタ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、及び非哺乳動物、例えば、爬虫類、両生類、ニワトリ、及びシチメンチョウ等を含む。
【００２３】
[0023]
本明細書に使用される「阻害剤」という用語は、タンパク質、ポリペプチド、又は酵素の発現又は活性を阻害するが、必ずしも発現及び／又は活性の完全な阻害を意味しない、
化合物を含む。むしろ、阻害は、所望の効果をもたらすのに十分な程度及び時間、タンパク質、ポリペプチド、又は酵素の発現及び／又は活性の阻害を含む。
【００２４】
[0024]
本明細書に使用される「促進剤」という用語は、タンパク質、ポリペプチド、又は酵素の発現又は活性を促進するが、必ずしも発現及び／又は活性の完全な促進を意味しない、化合物を含む。むしろ、促進は、所望の効果をもたらすのに十分な程度及び時間、タンパク質、ポリペプチド、又は酵素の発現及び／又は活性の促進を含む。
【００２５】
[0025]
一実施形態では、本発明は、酸化的ストレスに対する癌性細胞の防御を変化させる併用療法を提供する。あるクラスのこのような療法は、癌性細胞に対して遊離ラジカルの利用度を増加させる。このような療法の代表的なサブクラスには、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン若しくはメラニン促進剤と、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、任意に成長ホルモン阻害剤とを含む薬学的組成物の投与を含む。別のサブクラスには、メラニンと、いずれかのチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤とを含む薬学的組成物の投与を含む。薬学的組成物の特定の構成成分を、以下に記載する。
【００２６】
[0026]
動作のいかなる特定の機構によっても拘束されることを意図しないが、本発明によるチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、癌細胞内に蓄積し、それらが脂質又はヒアルロン酸のいずれかのコーティングを形成するのを防ぐことによって作用する。癌細胞が脂質又はヒアルロン酸のいずれかのコーティングを形成するのを防ぐことによって、癌細胞を、酸化的ストレスによりアクセス可能にすると考えられる。代表的なチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、ほとんどの癌及び炎症性組織によって急速に吸収される、チロシン誘導体を含む。代表的なチロシン誘導体には、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシ
ンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（ＤＬ−２−メチル−３−（４−ヒドロキシフェニル）アラニンとしても既知である）のうちの１つ以上が含まれる。
【００２７】
[0027]
本発明は、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせのうちの少なくとも１つの使用を含む。したがって、メラニンが使用され得、１つ以上のメラニン促進剤が使用され得、メラニン及び１つ以上のメラニン促進剤の両方が（別々の剤形又は同じ剤形のいずれかで）使用され得る。本発明に従うメラニン促進剤は、メラニンの産生及び／又は活性を増加させる化学化合物である。メラニンレベルの増加により、（例えば、ＴＮＦの抑制を通じて）炎症を低減させ、封鎖されたリンパ系を排除すると考えられる。メラニンは、光触媒であり、したがって、遊離ラジカルを生成する化学反応を促進することができ、一方で、癌細胞にアクセス可能になり得る。代表的なメラニン促進剤は、メトキサレン及びメラノタンＩＩである。
【００２８】
[0028]
場合によっては、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、同じ剤形でメラニンと混合される。このメラニンとチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤との結合は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤がこのような細胞によってより容易に取り込まれるため、癌細胞におけるメラニンの摂取を促進すると考えられる。ある特定の実施形態では、メラニンは、可溶化剤中で可溶化され、次いで、当該技術分野において既知の方法によってチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と混合される。可溶化剤は、蒸発、乾燥等の標準的な技術によって除去され得る。可溶化剤は、過酸化水素等の非毒性可溶化剤、又は当該技術分野において一般的に既知の他の可溶化剤であり得る。メラニン及び／又は薬学的組成物は、癌細胞における薬学的組成物の効果を最適化するために更に処理され得る。別の実施形態では、薬学的組成物は、更なる活性剤及び／又は薬学的賦形剤を含み得る。
【００２９】
[0029]
本発明の薬学的組成物はまた、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤も含む。「シトクロムｐ４５０
３Ａ４」（「ｐ４５０  ３Ａ４」と略称され得る）は、酵素のシトクロムｐ４５０スーパーファミリーのメンバーであり、体内での生体異物の代謝に関与する混合機能オキシダーゼである。それは、最も広範囲のシトクロムの全ての基質を有する。本発明の薬学的組成物中のｐ４５０  ３Ａ４促進剤の機能は、ｐ４５０  ３Ａ４の発現及び／又は活性を増加させることである。増加したｐ４５０  ３Ａ４の発現及び／又は活性は、患者において、コルチゾン及びエストロゲンレベルを低減させると考えられる。更に、増加したｐ４５０  ３Ａ４の発現及び／又は活性はまた、血液ｐＨをわずかに減少させ、このことは、メラニン活性を維持又は増強するのに役立つと考えられる。代表的なｐ４５０  ３Ａ４促進剤は、５，５−ジフェニルヒダントイン（例えば、Ｄｉｌａｎｔｉｎとして市販されている）、バルプロ酸、及びカルバマゼピンであり、これらは、ｐ４５０  ３Ａ４酵素の発現を誘発すると考えられる。
【００３０】
[0030]
本発明の薬学的組成物は、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（あるいは、ロイシルアミノペプチダーゼ阻害剤として既知である）を更に含む。ロイシンアミノペプチダーゼは、ペプチド及び／又はタンパク質のＮ末端で、ロイシン残基の加水分解を優先的に触媒する酵素である。ロイシンアミノペプチダーゼの発現及び／又は活性の阻害は、肝臓へのコレステロール輸送を増加させることによって、腫瘍の再吸収を支援すると考えられる。概して、アミノペプチダーゼ阻害剤を含む、アミノペプチダーゼ阻害剤は、タンパク質のリサイクルを防ぎ、ひいては、増殖抑制効果をもたらすことによって、特定のアミノ酸の感
受性腫瘍細胞を枯渇させる。代表的なロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシン及びラパマイシンである。
【００３１】
[0031]
本発明の薬学的組成物はまた、任意に、成長ホルモン阻害剤を含む。成長ホルモン（例えば、膵臓成長ホルモン等）は、細胞複製を誘発する。成長ホルモンの発現及び／又は活性の阻害は、正常な細胞を急速な複製から除外する一方で、癌細胞を急速に複製し続け、チロシン誘導体を組み込むことができると考えられる。代表的な成長ホルモン阻害剤は、オクトレオチド、ソマトスタチン、及びセグリチドである。
【００３２】
[0032]
本発明の薬学的組成物は、Ｄ−ロイシンを更に含み得る。Ｄ−ロイシンは、自然発生のＬ−ロイシンの立体異性体であり、ポリペプチド及びタンパク質に組み込まれるロイシンの形態である。Ｄ−ロイシンを、ポリペプチド及び／又はタンパク質に組み込むことはできない。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とともに、Ｄ−ロイシンは、ロイシン不足を模倣する生理学的環境を形成すると考えられる。したがって、Ｄ−ロイシンの存在は、薬学的組成物中で低用量のロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤の使用を可能にする。
【００３３】
[0033]
また、酸化的ストレスに対する癌性細胞の防御の変化をもたらす併用療法を含むキットが、本明細書に提供される。意図される好適な実施形態は、癌性細胞に対する遊離ラジカルの利用度を増加させる併用療法を含むキットである。代表的なキットは、これらの包装材料とともに、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン及び／又はメラニン促進剤と、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、任意に上記の種類の成長ホルモン阻害剤と、を含む。キットは、１つ以上の別々の容器、仕切り、又はコンパートメント、及び、任意に投与に関する使用説明書等の情報材料を含むことができる。例えば、それぞれの阻害剤又は促進剤（又はこれらの様々な組み合わせ）は、瓶、バイアル、又は注射器中に含有され得、情報材料は、プラスチックのスリーブ若しくはパケットに含有され得るか、又はラベルに提供され得る。いくつかの実施形態では、キットは、それぞれ、本明細書に記載される化合物の１つ以上の単位剤形を含有する複数の個々の容器（例えば、パック）を含む。例えば、キットは、それぞれ、本明細書に記載される化合物又はこの様々な組み合わせのいずれかの単一単位剤形を含有する複数の注射器、アンプル、フォイルパケット、又はブリスターパックを含むことができる。キットの容器は、気密性、防水性（例えば、湿気若しくは蒸発の変化に非浸透性である）、及び／又は遮光性であり得る。キットは、任意に、組成物の投与に適している装置、例えば、注射器、吸入器、ピペット、ピンセット、計測スプーン、点滴器（例えば、点眼器）、スワブ（例えば、綿棒若しくは木製スワブ）、又は任意のこのような送達装置を含む。
【００３４】
[0034]
過度の細胞増殖の低減方法であるような、対象における癌の治療方法も提供される。このような方法は、有効量の、酸化的ストレスに対する癌性細胞の防御の変化をもたらす併用療法を投与することを含むことができる。代表的な癌の治療方法は、癌性細胞に対する遊離ラジカルの利用度を増加させる有効量の併用療法を投与することを含む。好適な実施形態は、有効量の、上述のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン及び／又はメラニン促進剤と、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、任意に成長ホルモン阻害剤とを投与することを含む方法である。他の好適な方法は、有効量のメラニン及びチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を投与することを含む。
【００３５】
[0035]
好適な方法には、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、メラニン若しくはメラニン促進剤、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤のうちの少なくとも２つ、それらのうちの少なくとも３つ、又はそれらのそれぞれの同時又は少なくとも同時期の投与が含まれる（いずれの場合にも、任意に成長ホルモン阻害剤を含む）。有効濃度のこれらの構成成分が、同時に対象の血流中にあることが望ましいと考えられ、これを達成するいずれの投与計画も、本発明の範囲内である。所望の数の阻害剤及び促進剤が、単一剤形、又は任意の数の個々の剤形等の所望の剤形で提供され得る。代表的な剤形には、錠剤、カプセル剤、カプレット、滅菌水性若しくは有機溶液、再構成可能な粉末、エリキシル、液体、コロイド状若しくは他の種類の懸濁液、エマルション、ビーズ、ビーズレット、顆粒、微粒子、ナノ粒子、及びこれらの組み合わせが含まれる。投与される組成物の量は、当然ながら、治療されている対象、対象の体重、治療されている状態の重症度、投与様式、及び処方医師の判断に依存するであろう。
【００３６】
[0036]
メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の投与は、経口、経鼻、皮下、静脈内、筋肉内、経皮、膣内、直腸、又はこれらの任意の組み合わせを含む、様々な経路を介して行われ得る。経皮投与は、例えば、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、又はドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを使用して行われ得る。
【００３７】
[0037]
メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤は、メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の５〜７日間の投与と、メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与され得る。メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤は、該サイクルの少なくとも６つのコースにわたって投与され得る。摂取を促進するために、食後の約２時間後、これらの構成成分を服用することが望ましくあり得る。
【００３８】
[0038]
本組成物が投与される対象は、哺乳動物、好ましくはヒトであり得る。
【００３９】
[0039]
１つの代表的な方法では、６０ｍｇのチロシン誘導体が、経口投与され、チロシン誘導体の０．２５ｍＬの２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与され、１０ｍｇのメトキサレンが、経口投与され、メトキサレンの０．２５ｍＬの１ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与され、３０ｍｇの５，５−ジフェニルヒダントインが、経口投与され、２０ｍｇのＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンが、経口投与される。
【００４０】
[0040]
ある特定の実施形態では、併用療法は、（ｉ）メラニン（５０ｍｃｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形と、（ｉｉ）５，５−ジフェニルヒダントイン（１５ｍｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形と、（ｉｉｉ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシン（５０ｍｃｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形と、（ｉｖ）３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシン（５ｍｃｇ）、メラノタンＩＩ（１０ｍｃｇ）、及び５，５−ジフェニルヒダントイン（２ｍｇ）を含有する剤形と、（ｖ）ＮａＣｌの静菌水中α−メチル−ＤＬ−チロシン（５ｍｇ）を含有する剤形と、を含む。他の実施形態では、併用療法は、（ｉ）メラニン（５０ｍｃｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形と、（ｉｉ）５，５−ジフェニルヒダントイン（１５ｍｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有する剤形と、（ｉｉｉ）ラパマイシン（０．２ｍｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有
する剤形と、（ｉｖ）ラパマイシン（０．１５ｍｃｇ）、メラノタンＩＩ（１０ｍｃｇ）、及び５，５−ジフェニルヒダントイン（２ｍｇ）を含有する剤形と、（ｖ）ＮａＣｌの静菌水中α−メチル−ＤＬ−チロシン（５ｍｇ）を含有する剤形と、を含む。これより２倍多い投与量、及びこれより４倍多い投与量であっても、安全かつ有効であると考えられる。
【００４１】
[0041]
代表的な方法には、癌が非小細胞肺癌であるものが含まれる。ある特定の実施形態では、非小細胞肺癌は、ＩＶ期非小細胞肺癌である。なお他の実施形態では、癌は、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、又は精巣癌である。癌はまた、白血病又はリンパ腫であり得る。
【００４２】
[0042]
ある特定の実施形態では、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、メラニン促進剤、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤のうちの１つ以上は、核酸、タンパク質、抗体、又は抗体の抗原結合断片である。
【００４３】
[0043]
本発明の方法は、開示された投与工程だけでなく、該対象における該癌の進行及び／又は細胞増殖の範囲を評価する工程も含み得る。評価工程は、投与工程前又は後に行われ得る。
【００４４】
[0044]
好適な実施形態には、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、メラニン及び／又はメラニン促進剤、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、並びにロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を含む薬学的組成物が含まれ得る。薬学的組成物は、成長ホルモン阻害剤を更に含み得る。成長ホルモンは、膵臓成長ホルモンであり得る。成長ホルモン阻害剤は、オクトレオチド又はソマトスタチンであり得る。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシン誘導体であり得る。チロシン誘導体は、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ
ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２
Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上であり得る。メラニン促進剤は、メトキサレン又はメラノタンＩＩであり得る。ｐ４５０  ３Ａ４促進剤は、５，５−ジフェニルヒダントインであり得る。ｐ４５０  ３Ａ４促進剤は、バルプロ酸又はカルバマゼピンであり得る。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシン又はラパマイシンであり得る。本発明の薬学的組成物は、Ｄ−ロイシンを更に含み得る。
【００４５】
[0045]
また、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン及び／又はメラニン促進剤と、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを、これらの包装材料とともに含む、キットが、本明細書に提供される。キットは、成長ホルモン阻害剤を更に含み得る。成長ホルモンは、膵臓成長ホルモンであり得る。成長ホルモン阻害剤は、オクトレオチド又はソマトスタチンであり得る。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシン誘導体であり得る。チロシン誘導体は、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上であり得る。メラニン促進剤は、メトキサレン又はメラノタンＩＩであり得る。ｐ４５０  ３Ａ４促進剤は、５，５−ジフェニルヒダントイン、バルプロ酸、又はカ��バマゼピンであり得る。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシン又はラパマイシンであり得る。本発明のキットは、Ｄ−ロイシンを更に含み得る。
【００４６】
[0046]
また、有効量の、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン及び／又はメラニン促進剤と、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを、それらを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法も、提供される。好適な実施形態では、癌の治療方法は、成長ホルモン阻害剤を更に含み得る。ある特定の実施形態では、構成成分（即ち、メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤）のうちの少なくとも２つが、同時に投与される。他の実施形態では、構成成分のうちの少なくとも３つが、同時に投与される。構成成分のそれぞれが、同時に投与され得る。好適な実施形態では、構成成分は、経口、皮下、静脈内、経皮、膣内、直腸、又はこれらの任意の組み合わせで投与される。経皮投与は、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、又はドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを用いて行われる。他の実施形態では、構成成分は、構成成分の５〜７日間の投与と、構成成分の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される。構成成分は、該サイクルの少なくとも６つのコースにわたって投与され得る。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシン誘導体であり得る。チロシン誘導体は、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ
ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上であり得る。本方法の好適な実施形態では、６０ｍｇのチロシン誘導体が、経口投与され、チロシン誘導体の０．２５ｍＬの２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される。メラニン促進剤は、メトキサレンであり得る。別の好適な方法では、１０ｍｇのメトキサレンが、経口投与され、メトキサレンの０．２５ｍＬの１ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される。メラニン促進剤はまた、メラノタンＩＩであり得る。ｐ４５０  ３Ａ４促進剤は、５，５−ジフェニルヒダントインであり得る。別の好適な方法では、３０ｍｇの５，５−ジフェニルヒダントインが、経口投与される。ｐ４５０  ３Ａ４促進剤はまた、バルプロ酸又はカルバマゼピンであり得る。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−
３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンであり得る。別の好適な方法では、２０ｍｇのＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンが、経口投与される。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤はまた、ラパマイシンであり得る。成長ホルモンは、膵臓成長ホルモンであり得る。成長ホルモン阻害剤は、オクトレオチドであり得る。本方法は、有効量のＤ−ロイシンを投与することを更に含み得る。対象は、哺乳動物であり得、この哺乳動物は、ヒトであり得る。代表的な方法には、癌が非小細胞肺癌であるものが含まれる。ある特定の実施形態では、非小細胞肺癌は、ＩＶ期非小細胞肺癌である。他の実施形態では、癌は、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、又は精巣癌である。他の実施形態では、癌は、白血病又はリンパ腫である。他の好適な実施形態では、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、メラニン促進剤、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、核酸、タンパク質、抗体、又は抗体の抗原結合断片のうちの１つ以上である。別の好適な実施形態は、該対象における該癌の進行を評価することを更に含む。評価工程は、該投与工程前に行われ得るか、又は評価工程は、該投与工程後に行われ得る。
【００４７】
[0047]
また、有効量の、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン及び／又はメラニン促進剤と、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを、それらを必要とする対象に投与することを含む、対象における細胞増殖の低減方法も、提供される。好適な実施形態では、癌の治療方法は、成長ホルモン阻害剤を更に含み得る。ある特定の実施形態では、構成成分（即ち、メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤）のうちの少なくとも２つが、同時に投与される。他の実施形態では、構成成分のうちの少なくとも３つが、同時に投与される。構成成分のそれぞれが、同時に投与され得る。好適な実施形態では、構成成分は、経口、皮下、静脈内、経皮、膣内、直腸、又はこれらの任意の組み合わせで投与される。経皮投与は、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、又はドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルを用いて行われる。他の実施形態では、構成成分は、構成成分の５〜７日間の投与と、構成成分の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される。構成成分は、該サイクルの少なくとも６つのコースにわたって投与され得る。チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、チロシン誘導体であり得る。チロシン誘導体は、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−
アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ２）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ２）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上であり得る。本方法の好適な実施形態では、６０ｍｇのチロシン誘導体が、経口投与され、チロシン誘導体の０．２５ｍＬの２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される。メラニン促進剤は、メトキサレンであり得る。別の好適な方法では、１０ｍｇのメトキサレンが、経口投与され、メトキサレンの０．２５ｍＬの１ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される。メラニン促進剤はまた、メラノタンＩＩであり得る。ｐ４５０  ３Ａ４促進剤は、５，５−ジフェニルヒダントインであり得る。別の好適な方法では、３０ｍｇの５，５−ジフェニルヒダントインが、経口投与される。ｐ４５０  ３Ａ４促進剤はまた、バルプロ酸又はカルバマゼピンであり得る。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンであり得る。別の好適な方法では、２０ｍｇのＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンが、経口投与される。ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤はまた、ラパマイシンであり得る。成長ホルモンは、膵臓成長ホルモンであり得る。成長ホルモン阻害剤は、オクトレオチドであり得る。本方法は、有効量のＤ−ロイシンを投与することを更に含み得る。対象は、哺乳動物であり得、この哺乳動物は、ヒトであり得る。代表的な方法には、癌が非小細胞肺癌であるものが含まれる。ある特定の実施形態では、非小細胞肺癌は、ＩＶ期非小細胞肺癌である。他の実施形態では、癌は、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、又は精巣癌である。他の実施形態では、癌は、白血病又はリンパ腫である。他の好適な実施形態では、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、メラニン促進剤、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、核酸、タンパク質、抗体、又は抗体の抗原結合断片のうちの１つ以上である。別の好適な実施形態は、該対象における該癌の進行を評価することを更に含む。評価工程は、該投与工程前に行われ得るか、又は評価工程は、該投与工程後に行われ得る。
【００４８】
[0048]
本発明を実行するために特定の実施形態の以下の例が、例示的な目的のみのために提供され、いかようにも本発明の範囲を限定することは意図されない。
【００４９】
[0049]
薬学的組成物及び併用療法の代表的な投与方法も、提供される。本発明の様々な実施形態は、更に、癌の治療のために、薬学的組成物又は併用療法をヒト患者に投与する方法に関する。本方法は、一般的に許容される投与経路（例えば、経口、皮下、非経口、吸入、局所的等）によって、薬学的組成物又は併用療法を投与することを含み得る。場合によっては、薬学的組成物又は併用療法は、経口で及び／又は皮下で投与され得る。場合によっては、薬学的組成物又は併用療法は、食間にヒト患者に投与され得る。
【００５０】
[0050]
本発明のある特定の実施形態では、薬学的組成物又は併用療法は、１週間に５日、６週間の期間、ヒト患者に投与され、１サイクルが３０日間の治療で形成され得る。６週間後又は１サイクルの治療後の結果に応じて、薬学的組成物又は併用療法の更なるサイクルが投与され得る。
【００５１】
[0051]
本発明はまた、
−チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み
合わせ（好ましくはメラニン）と、を含む薬学的組成物、
−チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を含む薬学的組成物、
−チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を含む薬学的組成物、並びに
−メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせ（好ましくはメラノタンＩＩ）と、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、を含む薬学的組成物も提供する。
このような組成物中のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤は、好ましくは、α−メチル−ＤＬ−チロシンであり、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤は、好ましくは、５，５−ジフェニルヒダントインであり、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤は、好ましくは、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである。本発明はまた、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を含む薬学的組成物とともに、これらの薬学的組成物のそれぞれを含むキット、並びに好ましくは、２４時間以内に患者に投与されるように、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を含む薬学的組成物とともに、薬学的組成物のそれぞれを患者に投与することを含む方法も提供する。
【実施例】
【００５２】
（実施例１）
[0052]
転移性癌の治療として、本発明の実施形態に従って、併用療法の有効性、安全性、受容性、及び忍容性を評価するために、臨床研究が行われた。
併用療法は、以下を含んだ：
（ａ）経口投与される、メラニン（５０ｍｃｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有するカプセル剤、
（ｂ）経口投与される、５，５−ジフェニルヒダントイン（１５ｍｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有するカプセル剤、
（ｃ）経口投与される、５，５−ジフェニルヒダントイン（１５ｍｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有するカプセル剤、
（ｄ）経口投与される、ラパマイシン（０．２ｍｇ）及びα−メチル−ＤＬ−チロシン（７５ｍｇ）を含有するカプセル剤、
（ｅ）皮下投与される、ラパマイシン（０．１５ｍｃｇ）、メラノタンＩＩ（１０ｍｃｇ）、及び５，５−ジフェニルヒダントイン（２ｍｇ）を含有する懸濁液、並びに
（ｆ）皮下投与される、ＮａＣｌの静菌水中α−メチル−ＤＬ−チロシン（５ｍｇ）を含有する懸濁液。
【００５３】
[0053]
それぞれの患者は、１週間に５日、６週間、併用療法が投与された。２００人を超える患者がスクリーニングされた。この評価基準には、いずれの転移性癌を患っている患者も含まれた。この評価基準を満たす３０人の患者が、受け入れられ、本研究に参加した。
転移性乳癌の治療
【００５４】
[0054]
転移性乳癌を患っている本研究における１４人の患者。患者の情報及び結果は、表１中の以下の通りである。
【表１】
2020172521.tif 000002
患者の全てにおいて、薬のある種の副作用は、色素沈着過度であった。全体的に、患者の全てが、併用療法に耐性があり、有害事象は、報告されなかった。
【００５５】
[0055]
２００人超の癌患者が、臨床試験においてスクリーニングされた。本研究の評価基準を満たす３０人の対象が、同意した。患者の平均年齢は、３０歳〜７０歳の範囲で、５６歳であった。本研究における患者は、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤（即ち、α−メチル−ＤＬチロシン）、メラニン促進剤（即ち、メラノタンＩＩ）、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤（即ち、５，５−ジフェニルヒダントイン）、及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤（即ち、ラパマイシン）を含む、治療計画を施した。これらの化合物を、それぞれ、１週間に５日間、６週間の期間投与し、毎週のサイクル間に１又は２日間は、投与しなかった。
【００５６】
[0056]
治療から６週間後、３０人の患者のうち１２人（４０％）が、東部腫瘍学共同研究グループ（ＥＣＯＧ）の０〜５尺度で同じ評価を維持した（Ｏｋｅｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｏｘｉｃｉｔｙ  Ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ，Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，５：６４９〜６５５，１９８２を参照のこと）。３０人のうちの１４人（４６％）は、そのＥＣＯＧの評価において１〜３ポイント向上した。
【００５７】
[0057]
３０人の患者のうちの１４人（４６％）は、欧州癌研究治療機構の生活の質の質問表（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ  Ｃｏｒｅ）（ＥＯＲＴＣ）の１〜７の尺度で同じ評価を維持した（例えば、Ｂｅｒｇｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＥＯＲＴＣ  ＱＬＱ−ＬＣ１３：ａ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＥＯＲＴＣ  Ｃｏｒｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＱＬＱ−Ｃ３０）  ｆｏｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ，ＥＯＲＴＣ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９４．３０Ａ（５）：ｐ．６３５〜４２を参照のこと）。３０人のうちの１６人（５４％）は、そのＥＯＲＴＣの評価において１〜５ポイント向上した。
【００５８】
[0058]
３０人の患者のうちの１１人は、体重が０．４５〜４．０８ｋｇ（１〜９ポンド）増加し、３０人のうちの１７人は、同じ体重を維持し、３０人のうちの２人は、０．４５〜０．９０ｋｇ（１〜２ポンド）減少した。
【００５９】
[0059]
３０人のうちの１３人（４３％）は、疼痛レベルの低減があった。３０人のうちの１７人（５７％）は、最小限の疼痛を伴い参加し、同じレベルを維持した。３０人のうちの９人（３０％）は、鎮痛剤の服用中、研究に参加し、その９人のうちの８人（８９％）は、サイクルの終了時には、鎮痛剤の必要がなくなった。
【００６０】
[0060]
通常の健康診断、系統的レビュー、及び画像で、３０人のうちの４人（１３％）には、疾患が検出されなかった。３０人のうちの８人（２７％）は、腫瘍の量及び／又は最大の腫瘍のサイズの大幅な低減があった。３０人のうちの８人（２７％）は、腫瘍の量及び／又は最大の腫瘍のサイズの低減を示した。３０人のうちの１０人（３３％）は、疾患の進行を示さなかった。
【００６１】
[0061]
３０人の患者のうちの２９人は、２２週間の平均生存期間生存した。３０人のうちの１３人（４３％）は、解放され、帰宅した。３０人のうちの１７人（５７％）は、治療を継続する。対象の全てが、色素沈着過度を生じた。
【００６２】
[0062]
全体的に、上述の治療は、対象によって良好な耐性を示し、治療に関連する有害事象はなく、反応は、治療１００％に対して文書化された。
【００６３】
（実施例２）
[0063]
一態様では、本発明は、メトキサレン及びメラノタンのうちの１つ若しくは両方を用いて、並びに／又はメラニンの投与を通して、インビボのメラニン生成を誘発する方法を提供する。動作のいかなる特定の理論によっても拘束されることを意図しないが、メラニンは、様々な周囲の波長又は誘発された電磁放射線を電気エネルギーに変換し、ひいては、所望の反応又は転位を増強するようなその光触媒の性質及びその能力により、有益であると考えられる。一部の患者において、遺伝的変異、虚弱、優先可用性の必要性のため、又は最大限の効率を実現するため、メラニンが、投与前に、α−メチル−ＤＬ−チロシンと機械的又は化学的に組み合わされることが好ましいと判断されている。
【００６４】
[0064]
光触媒としてメラニンは、その物理的質量の時点で極性を有すると考えられる。小さいメラニン粒子は、大きい粒子よりも少ない電気エネルギーを生じ得、複数のメラニン粒子は、極性に特異的な製剤中に蓄積されない傾向がある。メラニンから高収率の電気エネルギーを得るために有効な方法は、大きな偏極粒子においてメラニンを形成することである。含蓄的に、量にかかわらず、ナノ粒子は、癌治療に対しては、より大きい粒子ほど望ましくなく、大きな粒子は、癌細胞膜によって許容されるべきより大きな容量を有すると考えられる。
【００６５】
[0065]
ある実施形態に従って、メラニンは、少なくとも３つの方法で、α−メチル−ＤＬ−チロシンと組み合わされる。
【００６６】
[0066]
１）自然発生又は合成のいずれかのメラニンは、α−メチル−ＤＬ−チロシンを用いて、非水溶性であり、若干可鍛性であるメラニンを粘着させる圧縮力で機械的に混合される。これらの構成成分の最初の混合後、メラニンの実質的な被覆率が達成されるまで、追加のα−メチル−ＤＬ−チロシンを添加することが望ましい。
【００６７】
[0067]
２）メラニンは、米国特許第５，２２５，４３５号（この内容は、参照することにより本明細書に組み込まれる）に記載される多くの方法によって可溶化され得る。ある好ましい方法は、少なくとも５重量パーセントのメラニン濃度を達成するために、メラニンを、蒸留水及び過酸化水素と混合させることと、沸点に達するまで、得られた組成物をマイクロ波炉中に入れることを含む。生成される溶解メラニンは、α−メチル−ＤＬ−チロシンの質量を通じて浸出又は飽和させるために使用される。次いで、組成物を乾燥させ、この乾燥粉末を使用する。
【００６８】
[0068]
３）α−メチル−ＤＬ−チロシンを、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−インドールを含む蒸留水中に入れ、最長１ヶ月間密閉する。ラセミα−メチル−ＤＬ−チロシンのＬ部は、（ＤＯＰＡ）メラニンに変換すると考えられる。メラニン粒子のサイズは、増殖期間を制御することによって制御され得る。次いで、生成された粉末を洗浄し、乾燥させる。ラセミ混合物の比率は、もはや５０／５０ではないが、化合した成分の有用性は、Ｌ構成成分が低減されていても、メラニンの浸透を促進し、潜在的に十分な効果を提供すると思われる。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月29日(2020.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療で使用するための薬学的組成物であって、
α−メチル−ＤＬ−チロシンであるチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を含み、
前記癌が非小細胞肺癌、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、精巣癌、転移性癌、白血病、またはリンパ腫である、前記薬学的組成物。
【請求項２】
前記癌が乳癌、膵臓癌、または転移性癌である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
メトキサレンもしくはメラノタンＩＩであるメラニン促進剤、メラニン、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
メラニンを含む、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
メラニン促進剤がメラノタンＩＩである、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
対象における細胞増殖の低減効果を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
非小細胞肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、精巣癌、白血病、またはリンパ腫の治療で使用するための薬学的組成物であって、
・α−メチル−ＤＬ−チロシンであるチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、
・メトキサレンもしくはメラノタンＩＩであるメラニン促進剤、メラニン、またはこれらの組み合わせ、
・５，５−ジフェニルヒダントインであるｐ４５０  ３Ａ４促進剤、および、
・Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンまたはラパマイシンであるロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤、
を含む、前記薬学的組成物。
【請求項８】
メラニンを含む、請求項７に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
成長ホルモン阻害剤をさらに含む、請求項７または８に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
メラニン促進剤がメラノタンＩＩである、請求項７〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
Ｄ−ロイシンをさらに含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
[0068]
３）α−メチル−ＤＬ−チロシンを、５−ベンジルオキシ−６−メトキシ−インドールを含む蒸留水中に入れ、最長１ヶ月間密閉する。ラセミα−メチル−ＤＬ−チロシンのＬ部は、（ＤＯＰＡ）メラニンに変換すると考えられる。メラニン粒子のサイズは、増殖期間を制御することによって制御され得る。次いで、生成された粉末を洗浄し、乾燥させる。ラセミ混合物の比率は、もはや５０／５０ではないが、化合した成分の有用性は、Ｌ構成成分が低減されていても、メラニンの浸透を促進し、潜在的に十分な効果を提供すると思われる。
以下に、出願時の特許請求の範囲の記載を示す。
［請求項１］
薬学的組成物であって、
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、
・ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、
・ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、を含む、薬学的組成物。
［請求項２］
成長ホルモン阻害剤を更に含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
［請求項３］
前記成長ホルモンが、膵臓成長ホルモンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
［請求項４］
前記成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチドである、請求項２に記載の薬学的組成物。
［請求項５］
前記成長ホルモン阻害剤が、ソマトスタチンである、請求項２に記載の薬学的組成物。
［請求項６］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［請求項７］
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ2）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ2）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項６に記載の薬学的組成物。
［請求項８］
前記メラニン促進剤が、メトキサレンである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［請求項９］
前記メラニン促進剤が、メラノタンＩＩである、請求項８に記載の薬学的組成物。
［請求項１０］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［請求項１１］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸又はカルバマゼピンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［請求項１２］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［請求項１３］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［請求項１４］
Ｄ−ロイシンを更に含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［請求項１５］
癌の治療で使用するためのキットであって、
・チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、
・メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、
・ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、
・ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤と、
を、これらの包装材料とともに含む、キット。
［請求項１６］
成長ホルモン阻害剤を更に含む、請求項１５に記載のキット。
［請求項１７］
前記成長ホルモンが、膵臓成長ホルモンである、請求項１６に記載のキット。
［請求項１８］
前記成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチドである、請求項１６に記載のキット。
［請求項１９］
前記成長ホルモン阻害剤が、ソマトスタチンである、請求項１６に記載のキット。
［請求項２０］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２１］
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ2）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ2）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項２０に記載のキット。
［請求項２２］
前記メラニン促進剤が、メトキサレンである、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２３］
前記メラニン促進剤が、メラノタンＩＩである、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２４］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２５］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸又はカルバマゼピンである、請求項１５〜２３のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２６］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項１５〜２５のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２７］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項１５〜２５のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２８］
Ｄ−ロイシンを更に含む、請求項１５〜２７のいずれか一項に記載のキット。
［請求項２９］
対象における癌の治療方法であって、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを、それらを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［請求項３０］
成長ホルモン阻害剤を投与することを更に含む、請求項２９に記載の方法。
［請求項３１］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のうちの少なくとも２つが、同時に投与される、請求項２９又は３０に記載の方法。
［請求項３２］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のうちの少なくとも３つが、同時に投与される、請求項２９又は３０に記載の方法。
［請求項３３］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のそれぞれが、同時に投与される、請求項２９又は３０に記載の方法。
［請求項３４］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣内、直腸、又はこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項３５］
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項３４に記載の方法。
［請求項３６］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の５〜７日間の投与と、前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の方法。
［請求項３７］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、前記サイクルの少なくとも６つのコースにわたって投与される、請求項３６に記載の方法。
［請求項３８］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項３９］
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ2）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ2）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項３８に記載の方法。
［請求項４０］
６０ｍｇの前記チロシン誘導体が、経口投与され、前記チロシン誘導体の０．２５ｍＬの２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される、請求項３８又は３９に記載の方法。
［請求項４１］
前記メラニン促進剤が、メトキサレンである、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載の方法。
［請求項４２］
１０ｍｇの前記メトキサレンが、経口投与され、前記メトキサレンの０．２５ｍＬの１ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される、請求項４１に記載の方法。
［請求項４３］
前記メラニン促進剤が、メラノタンＩＩである、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載の方法。
［請求項４４］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項２９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項４５］
３０ｍｇの前記５，５−ジフェニルヒダントインが、経口投与される、請求項４４に記載の方法。
［請求項４６］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸又はカルバマゼピンである、請求項２９〜４３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項４７］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項２９〜４６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項４８］
２０ｍｇの前記Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンが、経口投与される、請求項４７に記載の方法。
［請求項４９］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項２９〜４６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項５０］
前記成長ホルモンが、膵臓成長ホルモンである、請求項３０〜４９のいずれか一項に記載の方法。
［請求項５１］
前記成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチドである、請求項３０〜４９のいずれか一項に記載の方法。
［請求項５２］
有効量のＤ−ロイシンを投与することを更に含む、請求項２９〜５１のいずれか一項に記載の方法。
［請求項５３］
前記対象が、哺乳動物である、請求項２９〜５２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項５４］
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項５３に記載の方法。
［請求項５５］
前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項２９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項５６］
前記非小細胞肺癌が、ＩＶ期非小細胞肺癌である、請求項５５に記載の方法。
［請求項５７］
前記癌が、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、又は精巣癌である、請求項２９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項５８］
前記癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項２９〜５４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項５９］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、前記メラニン促進剤、前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、及び前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、核酸、タンパク質、抗体、又は抗体の抗原結合断片のうちの１つ以上である、請求項２９〜５８のいずれか一項に記載の方法。
［請求項６０］
前記対象における前記癌の進行を評価することを更に含む、請求項２９〜５９のいずれか一項に記載の方法。
［請求項６１］
前記評価工程が、前記投与工程前に行われる、請求項６０に記載の方法。
［請求項６２］
前記評価工程が、前記投与工程後に行われる、請求項６０に記載の方法。
［請求項６３］
対象における細胞増殖の低減方法であって、有効量のチロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを、それらを必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［請求項６４］
成長ホルモン阻害剤を投与することを更に含む、請求項６３に記載の方法。
［請求項６５］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のうちの少なくとも２つが、同時に投与される、請求項６３又は６４に記載の方法。
［請求項６６］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のうちの少なくとも３つが、同時に投与される、請求項６３又は６４に記載の方法。
［請求項６７］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤のそれぞれが、同時に投与される、請求項６３又は６４に記載の方法。
［請求項６８］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、経口、皮下、静脈内、経皮、膣内、直腸、又はこれらの任意の組み合わせで投与される、請求項６３〜６７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項６９］
前記経皮投与が、オレイン酸、１−メチル−２−ピロリドン、ドデシルノナオキシエチレングリコールモノエーテルと組み合わせて行われる、請求項６８に記載の方法。
［請求項７０］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の５〜７日間の投与と、前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤の１〜２日間の非投与とからなるサイクルの間に投与される、請求項６３〜６９のいずれか一項に記載の方法。
［請求項７１］
前記メラニン、促進剤、及び／又は阻害剤が、前記サイクルの少なくとも６つのコースにわたって投与される、請求項７０に記載の方法。
［請求項７２］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、チロシン誘導体である、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載の方法。
［請求項７３］
前記チロシン誘導体が、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−４ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｄ−チロシンエチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエートＨ−Ｄ−Ｔｙｒ（ＴＢＵ）−アリルエステルＨＣｌ、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４，５−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−［（２−クロロ−６−フルオロフェニル）メトキシ］フェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２−クロロ−３，４−ジメトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、ジエチル２−（アセチルアミノ）−２−（４−［（２−クロロ−６−フルオロベンジル）オキシ］ベンジルマロネート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（２，６−ジクロロ−３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）プロパノエート、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート、Ｈ−ＤＬ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−３，５−ジヨード−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭＥ  ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステル塩酸塩、Ｄ−チロシン−ｏｍｅ  ＨＣｌ、メチルＤ−チロシネート塩酸塩、Ｈ−Ｄ−ｔｙｒ−ＯＭｅ・ＨＣｌ、Ｄ−チロシンメチルエステルＨＣｌ、Ｈ−Ｄ−Ｔｙｒ−ＯＭｅ−ＨＣｌ、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）メチルエステル塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、メチル（２Ｒ）−２−アザニル−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート塩酸塩、３−クロロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、３−ニトロ−Ｌ−チロシンエチルエステル塩酸塩、ＤＬ−ｍ−チロシン、ＤＬ−ｏ−チロシン、Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（３，５−Ｉ2）−ＯＳｕ、Ｆｍｏｃ−ｔｙｒ（３−ＮＯ2）−ＯＨ、及びα−メチル−ＤＬ−チロシンのうちの１つ以上である、請求項７２に記載の方法。
［請求項７４］
６０ｍｇの前記チロシン誘導体が、経口投与され、前記チロシン誘導体の０．２５ｍＬの２ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される、請求項７２又は７３に記載の方法。
［請求項７５］
前記メラニン促進剤が、メトキサレンである、請求項６３〜７４のいずれか一項に記載の方法。
［請求項７６］
１０ｍｇの前記メトキサレンが、経口投与され、前記メトキサレンの０．２５ｍＬの１ｍｇ／ｍＬ懸濁液が、皮下投与される、請求項７５に記載の方法。
［請求項７７］
前記メラニン促進剤が、メラノタンＩＩである、請求項６３〜７６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項７８］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項６３〜７７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項７９］
３０ｍｇの５，５−ジフェニルヒダントインが、経口投与される、請求項７８に記載の方法。
［請求項８０］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、バルプロ酸又はカルバマゼピンである、請求項６３〜７７のいずれか一項に記載の方法。
［請求項８１］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項６３〜８０のいずれか一項に記載の方法。
［請求項８２］
２０ｍｇの前記Ｎ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンが、経口投与される、請求項８１に記載の方法。
［請求項８３］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシンである、請求項６３〜８２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項８４］
前記成長ホルモンが、膵臓成長ホルモンである、請求項６４〜８３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項８５］
前記成長ホルモン阻害剤が、オクトレオチドである、請求項６４〜８３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項８６］
有効量のＤ−ロイシンを投与することを更に含む、請求項６４〜８５のいずれか一項に記載の方法。
［請求項８７］
前記対象が、哺乳動物である、請求項６４〜８６のいずれか一項に記載の方法。
［請求項８８］
前記哺乳動物が、ヒトである、請求項８７に記載の方法。
［請求項８９］
前記癌が、非小細胞肺癌である、請求項６４〜８８のいずれか一項に記載の方法。
［請求項９０］
前記非小細胞肺癌が、ＩＶ期非小細胞肺癌である、請求項８９に記載の方法。
［請求項９１］
前記癌が、卵巣癌、乳癌、子宮頸癌、膵臓癌、胃癌、脳癌、肝臓癌、又は精巣癌である、請求項６４〜８８のいずれか一項に記載の方法。
［請求項９２］
前記癌が、白血病又はリンパ腫である、請求項６４〜８８のいずれか一項に記載の方法。
［請求項９３］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、前記メラニン促進剤、前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤、及び前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、核酸、タンパク質、抗体、又は抗体の抗原結合断片のうちの１つ以上である、請求項６４〜９２のいずれか一項に記載の方法。
［請求項９４］
前記対象における前記癌の進行を評価することを更に含む、請求項６４〜９３のいずれか一項に記載の方法。
［請求項９５］
前記評価工程が、前記投与工程前に行われる、請求項９４に記載の方法。
［請求項９６］
前記評価工程が、前記投与工程後に行われる、請求項９４に記載の方法。
［請求項９７］
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤と、メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせとを含む、薬学的組成物。
［請求項９８］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、α−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項９７に記載の薬学的組成物。
［請求項９９］
メラニンを含む、請求項９７に記載の薬学的組成物。
［請求項１００］
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びｐ４５０  ３Ａ４促進剤を含む、薬学的組成物。
［請求項１０１］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、α−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項１００に記載の薬学的組成物。
［請求項１０２］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項１００に記載の薬学的組成物。
［請求項１０３］
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤及びロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤を含む、薬学的組成物。
［請求項１０４］
前記チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤が、α−メチル−ＤＬ−チロシンである、請求項１０３に記載の薬学的組成物。
［請求項１０５］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシン又はＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項１０３又は１０４に記載の薬学的組成物。
［請求項１０６］
メラニン、メラニン促進剤、又はこれらの組み合わせと、ｐ４５０  ３Ａ４促進剤と、ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤とを含む、薬学的組成物。
［請求項１０７］
メラノタンＩＩを含む、請求項１０６に記載の薬学的組成物。
［請求項１０８］
前記ｐ４５０  ３Ａ４促進剤が、５，５−ジフェニルヒダントインである、請求項１０６又は１０７に記載の薬学的組成物。
［請求項１０９］
前記ロイシンアミノペプチダーゼ阻害剤が、ラパマイシン又はＮ−［（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニルブチリル］−Ｌ−ロイシンである、請求項１０６〜１０８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
［請求項１１０］
請求項９７〜９９のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、請求項１００〜１０２のいずれか一項に記載の薬学的組成物とを含む、キット。
［請求項１１１］
請求項１０３〜１０５のいずれか一項に記載の薬学的組成物を更に含む、請求項１１０に記載のキット。
［請求項１１２］
請求項１０６〜１０９のいずれか一項に記載の薬学的組成物を更に含む、請求項１１１に記載のキット。
［請求項１１３］
チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を含む薬学的組成物を更に含む、請求項１１２に記載のキット。
［請求項１１４］
癌を治療するための方法であって、請求項９７〜９９のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、請求項１０３〜１０５のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、請求項１０６〜１０９のいずれか一項に記載の薬学的組成物と、チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤を含む薬学的組成物とを、それらを必要とする患者に投与することを含む、方法。
［請求項１１５］
前記薬学的組成物が、２４時間以内に前記患者に投与される、請求項１１４に記載の方法。
［請求項１１６］
前記薬学的組成物が、１週間に５日、６週間、前記患者に投与される、請求項１１４又は１１５に記載の方法。
【外国語明細書】
2020172521000001.pdf