(57)【要約】      （修正有）【課題】血管新生化腫瘍または動静脈奇形の塞栓等の血管部位および体内の空洞の閉塞のために好適なポリマー粒子の提供。【解決手段】少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（プロピレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（テトラメチレンオキシド）マクロマー、または、それらの組み合わせを１５％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗとｎ−イソプロピルアクリルアミドではない少なくとも１つのモノマーとからなるポリマー粒子。【選択図】図１
2020079386.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約１５％ｗ／ｗと約５０％ｗ／ｗとの間の濃度における、少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（プロピレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（テトラメチレンオキシド）マクロマー、または、それらの組み合わせ、および、
ｎ−イソプロピルアクリルアミドではない少なくとも１つのモノマー、を含む、
ポリマー粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
血管新生化腫瘍または動静脈奇形の塞栓等の血管部位および体内の空洞の閉塞のためのポリマー粒子について記載する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
ここでは、一般的に、ポリエーテルおよび任意での１または複数のモノマーを含む粒子を記載する。このようなポリマーは、塞栓のため／塞栓において、使用され得る。ポリマー粒子は、送達を容易にするために圧縮性である。更に、ある実施の形態では、ポリマー粒子は、生理的条件内で／生理的条件下で、安定している。ある実施の形態では、粒子は、薬物（１または複数）または活性剤（１または複数）で負荷され（ｌｏａｄｅｄ）得るか、または被覆され得る。
【０００３】
記載するポリマー粒子は、少なくとも２つの官能基を含む少なくとも１つのポリエーテル、および、任意での少なくとも１つのモノマーを含み得る。ここに記載する粒子は特定の用途に応じて様々なサイズを有することができるが、一般的に、約１２００μｍ未満の直径を有し得る。
【０００４】
更に、他の実施の形態では、記載するポリマー粒子は、約１５％ｗ／ｗ（重量％）と約５０％ｗ／ｗとの間の濃度における、少なくとも１つの誘導体化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）ポリ（エチレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（プロピレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（テトラメチレンオキシド）マクロマー、または、それらの組み合わせ、および、ｎ−イソプロピルアクリルアミドではない少なくとも１つのモノマーを含む。
【０００５】
ポリマー粒子は、約４０μｍと約１２００μｍとの間の平均直径を有し得る。
【０００６】
ポリマー粒子は、少なくとも１つのモノマーを更に含むことができる。少なくとも１つのモノマーは、官能基を含み得る。官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、または、メタクリルアミドであり得る。更に、少なくとも１つのモノマーは、グリセロールモノメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、アミノプロピルメタクリレート、または、それらの組み合わせであり得る。
【０００７】
１つの実施の形態では、少なくとも１つのモノマーは、約６８％ｗ／ｗの濃度における、グリセロールモノメタクリレートである。別の実施の形態では、少なくとも１つのモノマーは、約５９％ｗ／ｗの濃度における、３−スルホプロピルアクリレートである。更に別の実施の形態では、少なくとも１つのモノマーは、約１％ｗ／ｗの濃度における、アミノプロピルメタクリレートである。また別の実施の形態では、少なくとも１つのモノマーは、約３％ｗ／ｗの濃度における、アミノエチルメタクリレートである。
【０００８】
ある実施の形態では、少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、または、それらの組み合わせであり得る。
【０００９】
ここに記載するポリマー粒子の製造方法もまた開示される。これらの方法は、少なくとも１つの誘導体化ポリエーテルマクロマーを含む水性（ａｑｕｅｏｕｓ  ｂａｓｅｄ）プレポリマー溶液と開始剤とを油中において反応させてポリマー粒子を形成させることを含み、ポリマー粒子は、約１２００μｍ未満の直径を有し得る。
【００１０】
方法のある実施の形態では、油は、鉱油である。方法の他の実施の形態では、開始剤は、過硫酸アンモニウム、テトラメチルエチレンジアミン、または、それらの組み合わせである。
【００１１】
ここに記載する方法および粒子の実施の形態では、組成物および粒子は、ｎ−イソプロピルアクリルアミドを含まない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ドキソルビシンまたはイリノテカンで負荷した粒子の平均薬物負荷のプロットを示す図である。
【図２】ｉｎ  ｓｉｔｕでの２２時間後の粒子からの平均薬物溶出のプロットを示す図である。
【図３】３０％の変形での粒子の圧縮率のプロットを示す図である。
【図４】３０％の変形での粒子の圧縮率の別のプロットを示す図である。
【図５】懸濁液中における粒子の時間のプロットを示す図である。
【図６】懸濁液中における薬物負荷粒子の時間のプロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ここでは、概して、少なくとも１つのポリエーテルマクロマー、任意での少なくとも１つのモノマー、任意での少なくとも１つの多官能基性架橋剤および任意での少なくとも１つの開始剤の反応生成物を含むポリマ−材料で製造される粒子を記載する。粒子は、ここでは、微粒子、マイクロスフィア、マイクロビーズ（ｂｅａｄ（ｓ））、球体（スフィア）、微小塞栓、塞栓等と称され得る。粒子は、約１２００μｍ未満の直径を有し得る。粒子はまた、送達を容易にするために、圧縮性、生体安定性および／または耐久性とすることができる。
【００１４】
粒子は、プレポリマー溶液または混合物から形成され得る。プレポリマー溶液または混合物は、（ｉ）重合可能な少なくとも２つの官能基を含む１または複数のポリエーテルマクロマーと、（ｉｉ）任意での１または複数のモノマーと、（ｉｉｉ）任意での１または複数の多官能基性架橋剤と、を含む。ある実施の形態では、重合開始剤を使用してもよい。
【００１５】
１つの実施の形態では、マクロマーは、重合に適しているまたは重合可能な複数の官能基を含む。ある実施の形態では、マクロマーは直鎖状であり得る。他の実施の形態では、マクロマーは１または複数の分岐を有し得る。更に他の実施の形態では、マクロマーは、エチレン性不飽和マクロマーであり得る。マクロマーはポリエーテルを含み得る。ポリエーテルマクロマーは、直鎖状または分岐状の、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（プロピレングリコール）、ポリ（テトラメチレンオキシド）、それらの誘導体、または、それらの組み合わせを含み得る。
【００１６】
ここに記載するマクロマーは、約２００グラム／モル、４００グラム／モル、６００グラム／モル、８００グラム／モル、１０００グラム／モル、２０００グラム／モル、３０００グラム／モル、４０００グラム／モル、５０００グラム／モル、１００００グラム／モル、１５０００グラム／モル、２００００グラム／モル、２５０００グラム／モル、３００００グラム／モル、３５０００グラム／モル、約２００グラム／モルと約３５０００グラム／モルとの間、約２００グラム／モルと約３００００グラム／モルとの間、約１０００グラム／モルと約１５０００グラム／モルとの間、小さくとも約２００グラム／モル、大きくとも約３００００グラム／モル、または、大きくとも約３５０００グラム／モル、の分子量を有し得る。１つの実施の形態では、マクロマーは、約１００００グラム／モルの分子量を有し得る。
【００１７】
これらのポリエーテルの誘導体は、それらを重合可能にするために調製され得る。様々な種類の化学反応、例えば、求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核剤／ハロゲン化物、ビニルスルホン／アクリレートまたはマレイミド／アクリレートを利用することができるが、フリーラジカル重合が好ましい化学反応である。このように、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、メタクリルアミドおよびビニル等の複数のエチレン性不飽和基を有するポリエーテルが使用され得る。１つの実施の形態では、ポリエーテルマクロマーは、約１００００グラム／モルの分子量を有するポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドとすることができる。
【００１８】
別の実施の形態では、マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、それらの誘導体、または、それらの組み合わせである。
【００１９】
マクロマーは、約０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗと約１０％ｗ／ｗとの間、約５％ｗ／ｗと約２０％ｗ／ｗの間、約５％ｗ／ｗと約２５％ｗ／ｗとの間、約５％ｗ／ｗと約１５％ｗ／ｗとの間、約６％ｗ／ｗと約８％ｗ／ｗとの間、または、約１４％ｗ／ｗと約１６％ｗ／ｗとの間の、溶液中の濃度において、含まれ得る。ある実施の形態では、マクロマーを使用する必要はない。
【００２０】
１つの実施の形態では、マクロマーは、溶液中に、約７％ｗ／ｗの濃度において、含まれ得る。
【００２１】
１つの実施の形態では、マクロマーは、溶液中に、約１５％ｗ／ｗの濃度において、含まれ得る。
【００２２】
ある実施の形態では、モノマー（１または複数）および／またはマクロマー（１または複数）のいずれかが固体である場合、溶液を形成するために溶媒が使用され得、当該溶液から塞栓として使用される粒子が調製され得る。液体のモノマーおよびマクロマーを使用する場合、溶媒を必要としなくてもよい。ある実施の形態では、液体のモノマーおよび／またはマクロマーを使用する場合であっても、溶媒が更に使用されていてもよい。溶媒は、ポリエーテルマクロマー、モノマー、多官能基性架橋剤および／または開始剤を溶解し得る、または実質的に溶解し得る任意の液体を含んでいてもよい。所望のモノマー（１または複数）、マクロマー（１または複数）、多官能基性架橋剤（１または複数）および／または重合開始剤を溶解する、任意の水性または有機溶媒を使用することができる。１つの実施の形態では、溶媒を水とすることができる。更に、例えば塩化ナトリウム等の溶質を、重合速度を増加させるために溶媒に加えてもよい。溶媒濃度は、塞栓粒子の圧縮性を変更して粒子の直径よりも小さい内径のカテーテルを介する送達を可能とするように、変えることができる。
【００２３】
溶媒濃度は、溶液の、約２５％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８５％ｗ／ｗ、約９５％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗと約８０％ｗ／ｗとの間、約３０％ｗ／ｗと約９０％ｗ／ｗとの間、または、約５０％ｗ／ｗと約７０％ｗ／ｗとの間、とすることができる。１つの実施の形態では、溶媒濃度は、約５０％ｗ／ｗ、約５１％ｗ／ｗ、約５２％ｗ／ｗ、約５３％ｗ／ｗ、約５４％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約５６％ｗ／ｗ、約５７％ｗ／ｗ、約５８％ｗ／ｗ、約５９％ｗ／ｗ、または、約６０％ｗ／ｗ、とすることができる。別の実施の形態では、溶媒濃度は、約６５％ｗ／ｗ、約６６％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、または、約７５％ｗ／ｗ、とすることができる。
【００２４】
１つの実施の形態では、溶媒濃度は、約５７％ｗ／ｗとすることができる。
【００２５】
１つの実施の形態では、溶媒濃度は、約７０％ｗ／ｗとすることができる。
【００２６】
１つの実施の形態では、溶媒濃度は、約７５％ｗ／ｗとすることができる。
【００２７】
一般的に、モノマーは、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、メタクリルアミまたは他の重合可能な基等の部分を含み得る。１つの実施の形態では、ポリマー粒子は、１または複数のモノマーと組み合わせた１または複数のマクロマーを含んで構成されている。
【００２８】
ポリマー粒子に所望の化学的および／または機械的特性を与えるために、任意に、１または複数のモノマーがポリエーテルマクロマーに添加され得る。正に荷電した薬物または他の材料の結合が所望される場合、例えばカルボン酸等の負に荷電した基を有するモノマーを粒子中に重合させ得る。酸性の不飽和モノマーは、限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、３−スルホプロピルアクリレート、３−スルホプロピルメタクリレート、それらの誘導体、それらの組み合わせ、および、それらの塩を含み得る。負に荷電した薬物の結合が所望される場合、例えばアミン等の正に荷電した基を有するモノマーを粒子中に重合させ得る。塩基性のモノマーは、アミノエチルメタクリレート、２−アミノエチルメタクリレート、アミノプロピルメタクリルアミド、それらの誘導体、それらの組み合わせ、および、それらの塩を含み得る。
【００２９】
正または負の基を含むモノマーは、溶液中に、約０．５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗと約１０％ｗ／ｗとの間、約１％ｗ／ｗと約５％ｗ／ｗとの間、約１５％ｗ／ｗと約３５％ｗ／ｗとの間、または、約２０％ｗ／ｗと約３０％ｗ／ｗとの間、の濃度において存在し得る。
【００３０】
１つの実施の形態では、荷電した基を含むモノマー（１または複数）が、溶液中に約１４％ｗ／ｗの濃度において含まれ得る。
【００３１】
１つの実施の形態では、荷電した基を含むモノマー（１または複数）が、溶液中に約２４％ｗ／ｗの濃度において含まれ得る。
【００３２】
１つの実施の形態では、２−アミノエチルメタクリレートが、溶液中に約０．７％ｗ／ｗの濃度において含まれ得る。
【００３３】
１つの実施の形態では、アミノプロピルメタクリルアミドが、溶液中に約０．５％ｗ／ｗの濃度において含まれ得る。
【００３４】
１つの実施の形態では、モノマーは、ｎ−イソプロピルアクリルアミドではない。他の実施の形態では、ここに記載するポリマー粒子は、ｎ−イソプロピルアクリルアミドを含まない。
【００３５】
所望する場合には、非荷電の反応性の基を粒子中に導入することができる。例えば、ヒドロキシル基は、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセロールモノメタクリレート、グリセロールモノアクリレート、ソルビトールモノメタクリレート、ソルビトールモノアクリレート、ソルビトールと類似の重合可能な炭水化物、それらの誘導体またはそれらの組み合わせを加えることで、粒子中に導入することができる。あるいは、非荷電の相対的に非反応性の基を粒子中に導入することもできる。例えば、アクリルアミド、メタクリルアミド、メチルメタクリレート、それらの誘導体またはそれらの組み合わせが、ポリエーテルマクロマーに加えられ得る。ある実施の形態では、モノマー（１または複数）は、臨床用途のための粒子の調製で使用される放射線不透過性造影剤（ｃｏｎｔｒａｓｔ）溶液中に粒子を懸濁したままにできるように、重合体の粒子中のヒドロキシル基の数を変化させるように選択され得る。
【００３６】
このような非荷電の基が含まれている場合、それは、（溶媒、開始剤および塩を含まない）最終粒子中において、約０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６１％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６３％ｗ／ｗ、約６４％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約６６％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約９０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗと約９０％ｗ／ｗとの間、約６０％ｗ／ｗと約７０％ｗ／ｗとの間、約６５％ｗ／ｗと約７０％ｗ／ｗとの間、または、約６７％ｗ／ｗと約６９％ｗ／ｗとの間、で存在し得る。
【００３７】
１つの実施の形態では、非荷電の基は、最終粒子の約６８％ｗ／ｗで存在することができる。
【００３８】
１つの実施の形態では、非荷電の基は、グリセロールモノメタクリレートとすることができる。
【００３９】
重合可能な複数の基を含む多官能基性架橋剤の添加は、分子構造に架橋が加わることによって、より粘着性のあるハイドロゲルポリマーを作り出すことができる。ある実施の形態では、ポリマー粒子は、限定されないが、グリセロールジメタクリレート、グリセロールジアクリレート、ソルビトールジメタクリレート、ソルビトールアクリレート、ソルビトールと類似の誘導体化炭水化物、それらの誘導体またはそれらの組み合わせ等の、１または複数の多官能基性架橋剤と組み合わせてマクロマーを含んで構成されている。好ましい実施の形態では、多官能基性架橋剤は、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドである。
【００４０】
架橋剤は、使用される場合、粒子を形成するために使用される溶液中において、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約１．０％ｗ／ｗ、約１．２５％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．７５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約０％ｗ／ｗと約１０％ｗ／ｗとの間、約０％ｗ／ｗと約２％ｗ／ｗとの間、約０．５％ｗ／ｗと約１．５％ｗ／ｗとの間、約０．２５％ｗ／ｗと約１．７５％ｗ／ｗとの間、または、約０．１％ｗ／ｗａと約２％ｗ／ｗとの間、の濃度で存在し得る。
【００４１】
１つの実施の形態では、架橋剤は使用されない。
【００４２】
１つの実施の形態では、架橋剤は、約１％ｗ／ｗで存在し得る。
【００４３】
１つの実施の形態では、架橋剤は、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであり得る。
【００４４】
粒子を形成するために使用される溶液中において、任意の量のマクロマー（１または複数）、モノマー（１または複数）および多官能基性架橋剤（１または複数）を使用することができ、所望の粒子を達成し得る。溶液中における反応化合物または固体の総濃度は、約５％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１１％ｗ／ｗ、約１２％ｗ／ｗ、約１３％ｗ／ｗ、約１４％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約１６％ｗ／ｗ、約１７％ｗ／ｗ、約１８％ｗ／ｗ、約１９％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３１％ｗ／ｗ、約３２％ｗ／ｗ、約３３％ｗ／ｗ、約３４％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約１０％と６０％との間、約１５％ｗ／ｗと約５０％ｗ／ｗとの間、または、約２０％ｗ／ｗと約４０％ｗ／ｗとの間、とすることができる。
【００４５】
１つの実施の形態では、溶液中における反応化合物の総濃度は、約２０％ｗ／ｗであり得る。
【００４６】
１つの実施の形態では、溶液中における反応化合物の総濃度は、約４１％ｗ／ｗであり得る。
【００４７】
１つの実施の形態では、ポリマー粒子は、単一の官能基を有するモノマーおよび／または重合に適した２以上の官能基を有するマクロマーから調製され得る。官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレートおよびメタクリルアミド等の、フリーラジカル重合に適したものを含み得る。他の重合スキームは、限定されないが、求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、求核剤／ハロゲン化物、ビニルスルホン／アクリレートまたはマレイミド／アクリレートを含み得る。モノマーの選択は、生成する粒子の所望する化学的および機械的特性によって決定される。
【００４８】
最終的な乾燥（ｄｅｓｉｃｃａｔｅｄ）粒子生成物中におけるマクロマーの濃度は、約１０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２１％ｗ／ｗ、約２２％ｗ／ｗ、約２３％ｗ／ｗ、約２４％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約２６％ｗ／ｗ、約２７％ｗ／ｗ、約２８％ｗ／ｗ、約２９％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約３５％ｗ／ｗ、約３６％ｗ／ｗ、約３７％ｗ／ｗ、約３８％ｗ／ｗ、約３９％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約４１％ｗ／ｗ、約４２％ｗ／ｗ、約４３％ｗ／ｗ、約４４％ｗ／ｗ、約４５％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗと約６０％ｗ／ｗとの間、約２０％ｗ／ｗと約５０％ｗ／ｗとの間、約２５％ｗ／ｗと約４５％ｗ／ｗとの間、約２５％ｗ／ｗと約４０％ｗ／ｗとの間、約３５％ｗ／ｗと約４５％ｗ／ｗとの間、約３７％ｗ／ｗと約４３％ｗ／ｗとの間、約３９％ｗ／ｗと約４１％ｗ／ｗとの間、約２５％ｗ／ｗと約３５％ｗ／ｗとの間、約２６％ｗ／ｗと約３０％ｗ／ｗとの間、または、約２７％ｗ／ｗと約２９％ｗ／ｗとの間、の濃度であり得る。
【００４９】
１つの実施の形態では、最終的な乾燥粒子生成物中におけるマクロマー（１または複数）の濃度は、約４０％ｗ／ｗであり得る。
【００５０】
１つの実施の形態では、最終的な乾燥粒子生成物中におけるマクロマー（１または複数）の濃度は、約２７％ｗ／ｗであり得る。
【００５１】
１つの実施の形態では、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドは、最終的な乾燥粒子生成物中において、約４０％ｗ／ｗで存在する。
【００５２】
１つの実施の形態では、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミドは、最終的な乾燥粒子生成物中において、約２７％ｗ／ｗで存在する。
【００５３】
最終的な乾燥粒子生成物中における架橋剤の濃度は、約０．１％ｗ／ｗ、約０．２５％ｗ／ｗ、約０．５％ｗ／ｗ、約０．７５％ｗ／ｗ、約１％ｗ／ｗ、約１．２５％ｗ／ｗ、約１．５％ｗ／ｗ、約１．７５％ｗ／ｗ、約２％ｗ／ｗ、約３％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ、約６％ｗ／ｗ、約７％ｗ／ｗ、約８％ｗ／ｗ、約９％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約０％ｗ／ｗと約５％ｗ／ｗとの間、約０％ｗ／ｗと約２％ｗ／ｗとの間、約０．５％ｗ／ｗと約１．５％ｗ／ｗとの間、約０．２５％ｗ／ｗと約１．７５％ｗ／ｗとの間、または、約０．１％ｗ／ｗと約２％ｗ／ｗとの間、であり得る。
【００５４】
１つの実施の形態では、架橋剤は、最終的な乾燥粒子生成物中において、約１％ｗ／ｗで存在し得る。
【００５５】
１つの実施の形態では、架橋剤は、最終的な乾燥粒子生成物中において、存在し得ない。
【００５６】
１つの実施の形態では、架橋剤は、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミドであり得る。
【００５７】
最終的な乾燥生成物中における１または複数のモノマーの濃度は、約１０％ｗ／ｗ、約１５％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ、約２５％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗ、約５５％ｗ／ｗ、約６０％ｗ／ｗ、約６１％ｗ／ｗ、約６２％ｗ／ｗ、約６３％ｗ／ｗ、約６４％ｗ／ｗ、約６５％ｗ／ｗ、約６６％ｗ／ｗ、約６７％ｗ／ｗ、約６８％ｗ／ｗ、約６９％ｗ／ｗ、約７０％ｗ／ｗ、約７１％ｗ／ｗ、約７２％ｗ／ｗ、約７３％ｗ／ｗ、約７４％ｗ／ｗ、約７５％ｗ／ｗ、約８０％ｗ／ｗ、約５０％ｗ／ｗと８０％ｗ／ｗとの間、約６０％ｗ／ｗと７０％ｗ／ｗとの間、約５０％ｗ／ｗと８０％ｗ／ｗとの間、約５０％ｗ／ｗと７５％ｗ／ｗとの間、約５５％ｗ／ｗと約６５％ｗ／ｗとの間、約５７％ｗ／ｗと６３％ｗ／ｗとの間、約５９％ｗ／ｗと６１％ｗ／ｗとの間、約６３％ｗ／ｗと７３％ｗ／ｗとの間、約６５％ｗ／ｗと７１％ｗ／ｗとの間、または、約６７％ｗ／ｗと６９％ｗ／ｗとの間、であり得る。
【００５８】
１つの実施の形態では、最終的な乾燥生成物中における１または複数のモノマーの濃度は、約７２％ｗ／ｗであり得る。
【００５９】
１つの実施の形態では、最終的な乾燥生成物中における１または複数のモノマーの濃度は、約６０％ｗ／ｗであり得る。
【００６０】
１つの実施の形態では、１または複数のモノマーは、グリセロールモノメタクリレートおよび２−アミノエチルメタクリレートとすることができる。
【００６１】
１つの実施の形態では、グリセロールモノメタクリレートは最終的な乾燥生成物の約６８％ｗ／ｗの濃度で存在することができ、２−アミノエチルメタクリレートは最終的な乾燥生成物の約３％ｗ／ｗの濃度で存在することができる。
【００６２】
１つの実施の形態では、１または複数のモノマーは、３−スルホプロピルアクリレートおよびアミノプロピルメタクリルアミドとすることができる。
【００６３】
１つの実施の形態では、３−スルホプロピルアクリレートは最終的な乾燥生成物の約５９％ｗ／ｗの濃度で存在することができ、アミノプロピルメタクリレートは最終的な乾燥生成物の約１％ｗ／ｗの濃度で存在することができる。
【００６４】
当業者であれば、既に述べた溶媒中の量に基づく最終的な濃度を計算する方法は理解できる。
【００６５】
フリーラジカル重合を用いるマクロマーおよび任意での１または複数のモノマーの重合は、反応を開始させるために、１または複数の開始剤を必要としてもよい。重合溶液は、還元酸化、放射線、熱または当該技術分野で公知である任意の他の方法によって重合化され得る。プレポリマー溶液の放射線重合は、適切な開始剤を用いた紫外光もしくは可視光、または、開始剤無しでの電離放射線（例えば、電子ビームまたはガンマ線）を用いて達成することができる。重合は、ヒーティングウェル等の熱源を用いて溶液を従来的に加熱すること、または、プレポリマー溶液に赤外光を適用することのいずれかによる加熱によって達成され得る。１つの実施の形態では、重合方法は、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または別の水溶性ＡＩＢＮ誘導体（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）ジヒドロクロリド）を使用する。本明細書の記載による他の有益な開始剤は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、および、アゾビスイソブチロニトリルも含めたそれらの組み合わせを含む。
【００６６】
別の実施の形態では、開始剤は、それぞれ、約０．２５％ｗ／ｗおよび約２％ｗ／ｗの濃度における、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび過硫酸アンモニウムの組み合わせとすることができる。別の実施の形態では、開始剤は、約１．５％の過硫酸アンモニウムおよび約０．３％のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの組み合わせを含む。更に別の実施の形態では、開始剤は、約１．８％の過硫酸アンモニウムおよび約０．２％のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの組み合わせを含む。
【００６７】
重合溶液は、モノマー（１または複数）、マクロマー（１または複数）、多官能基性架橋剤（１または複数）および任意での開始剤（１または複数）の組み合わせ等の反応物質を溶媒中に溶解することによって調製することができる。粒子塞栓は、乳化重合により調製することができる。モノマー溶媒が水である場合での、典型的に鉱油である、モノマー溶液についての非溶媒は、任意の混入した酸素を除去するために超音波処理される。鉱油は、反応容器に添加される。オーバーヘッド攪拌具が反応容器内に配置される。その後、反応容器を密封し、真空下で脱気して、アルゴン等の不活性ガスでスパージングする。開始剤成分のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを反応容器に添加して、攪拌を開始する。過硫酸アンモニウムが重合溶液に添加され、その後両方を反応容器に添加し、そこで攪拌によって鉱油中の重合溶液の液滴が懸濁される。懸濁液を安定させるために、重合溶液の添加前、添加後または添加の際に、界面活性剤を添加することができる。攪拌速度は粒子の大きさに影響を与えることができ、より速い攪拌ではより小さい粒子を作り出す。攪拌速度は、所望の直径を有する粒子を作るために、約１００ｒｐｍ、約２００ｒｐｍ、約３００ｒｐｍ、約４００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ、約７００ｒｐｍ、約８００ｒｐｍ、約９００ｒｐｍ、約１０００ｒｐｍ、約１１００ｒｐｍ、約１２００ｒｐｍ、約１３００ｒｐｍ、約２００ｒｐｍと約１２００ｒｐｍとの間、約４００ｒｐｍと約１０００ｒｐｍとの間、遅くとも約１００ｒｐｍ、遅くとも約２００ｒｐｍ、速くとも約２５０ｒｐｍ、速くとも約５００ｒｐｍ、速くとも約１０００ｒｐｍ、速くとも約１３００ｒｐｍ、または、速くとも約１２００ｒｐｍ、とすることができる。
【００６８】
所望される水和ポリマー粒子の直径は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１０００μｍ、約１１００μｍ、約１２００μｍ、約１３００μｍ、約１４００μｍ、約１５００μｍ、約１６００μｍ、約１７００μｍ、約１８００μｍ、約１９００μｍ、約２０００μｍ、約５０μｍと約１５００μｍとの間、約１００μｍと約１０００μｍとの間、小さくとも約５０μｍ、小さくとも約８０μｍ、約６００μｍ未満、約１０００μｍ未満、約１２００μｍ未満、または、約１５００μｍ未満、とすることができる。１つの実施の形態では、直径は、約１２００μｍ未満である。
【００６９】
重合は、所望の直径を持つ粒子を製造するために必要な限り継続させることができる。重合は、約１時間、２時間、２．５時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、約１時間と約１２時間との間、約１時間と約６時間との間、約４時間と約１２時間との間、約６時間と約２４時間との間、約１２時間と約７２時間との間、または、短くとも約６時間、継続させることができる。
【００７０】
重合は、所望の直径を持つ粒子を製造するために、ある温度で行われ得る。重合は、約１０℃、約１５℃、約２０℃、約２５℃、約３０℃、約３５℃、約４０℃、約４５℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１０℃と約１００℃との間、約１０℃と約３０℃との間、低くとも約２０℃、高くとも約１００℃の温度、または、大凡室温で実行することができる。１つの実施の形態では、重合は室温で起こる。
【００７１】
重合が完了した後、ポリマー粒子は、任意の溶質、鉱油、未反応のモノマー（１または複数）および／または未結合のオリゴマーを除去するために洗浄され得る。任意の溶媒を使用してもよく、限定されないが、ヘキサン、アセトン、アルコール、水と界面活性剤、水、有機溶媒、生理食塩水およびそれらの組み合わせを含み得る。１つの実施の形態では、洗浄溶液は水である。別の実施の形態では、洗浄溶液はヘキサンとそれに続く水の組み合わせである。別の実施の形態では、洗浄溶液は生理食塩水である。さらなる実施の形態では、洗浄溶液は水と界面活性剤である。
【００７２】
ここに記載する粒子は、任意に、薬物（１または複数）および／または活性剤（１または複数）で負荷または被覆され得る。薬物および／または活性剤は、抗増殖化合物、細胞増殖抑制化合物、毒性化合物、抗炎症化合物、化学療法剤、鎮痛剤、抗生物質、プロテアーゼ阻害剤、スタチン、核酸、ポリペプチド、成長因子、並びに、組み換え微生物及びリポソームを含む送達ベクター等を含むが、これらに限定されない。１つの実施の形態では、粒子はドキソルビシンで負荷され得る。別の実施の形態では、粒子はイリノテカンで負荷され得る。更に他の実施の形態では、粒子はイリノテカンおよびドキソルビシンで負荷され得る。
【００７３】
薬物および／または活性剤は、移植後粒子から溶出され得る。溶出は、約１時間、約２時間、約５時間、約１０時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約２日、約３日、約４日、約５日、約７日、約２週間、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約６ヶ月間、約９ヶ月間、約１年間または約２年間にわたって起こり得る。例えば、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇまたは約５０ｍｇの薬物および／または活性剤が、２２時間または２４時間の期間において粒子から溶出され得る。
【００７４】
マイクロカテーテルへの注入前に可視化するために、任意に、洗浄したポリマー粒子を、重合前、重合の間または重合後に染色することができる。粒子塞栓に共有結合する反応性染料（着色料、色素）の種類から任意の染料を使用することができる。染料は、限定されないが、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  ２１、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｒａｎｇｅ  ７８、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ  １５、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１９、ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  Ｎｏ．４、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ  １１、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ  ８６、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  １６３、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｒｅｄ  １８０、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｃｋ  ５、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｒａｎｇｅ  ７８、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｙｅｌｌｏｗ  １５、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  Ｎｏ．１９、Ｃ．Ｉ．ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌｕｅ  ２１、または、任意の着色添加物を含むことができる。いくつかの着色添加物は、ＦＤＡ  ｐａｒｔ  ７３、ｓｕｂｐａｒｔ  Ｄによって使用が承認されている。他の実施の形態では、粒子塞栓のポリマーマトリクスに不可逆的に結合できる染料を使用してもよい。
【００７５】
水中に炭酸ナトリウムと所望の染料とを溶解することにより染浴を作ることができる。粒子塞栓を染浴に加えて、攪拌する。染色工程の後、任意の未結合の染料を洗浄によって除去する。染色および洗浄の後、粒子をバイアルまたはシリンジ中に包装して、滅菌することができる。
【００７６】
ここに記載する粒子は、実質的にポリマーが分解されることなく滅菌され得る。滅菌後、ポリマーの少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％または少なくとも約１００％が、元の（損なわれていない）状態のままであり得る。１つの実施の形態では、滅菌方法は、オートクレーブで処理することができ、投与前に利用することができる。
【００７７】
最終的なポリマー粒子調製物は、カテーテル、マイクロカテーテル、針または同様の送達装置を介して、塞栓すべき部位に送達され得る。放射線不透過性造影剤をシリンジ中で粒子調製物と十分に混合して、インターベンショナルイメージング技術によって血流が当該部位から閉塞されたと判定されるまで、カテーテルを介して注入され得る。
【００７８】
粒子は、注射後も実質的に安定した状態を保つことができる。例えば、ポリマー粒子は、約５日、約２週、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１年、約２年、約５年、約１０年または約２０年後において、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９９％超または約１００％超が、元の（損なわれていない）状態のままであり得る。
【００７９】
ここに記載するポリマー粒子は、破損して離れたり、または断片化しないだけの十分な圧縮性を有する上に、更に耐久性を有し得る。実質的には、マイクロカテーテルを介して送達される間に粒子の真円度または直径に変化は起こらないかもしれない。言い換えると、マイクロカテーテルを介して送達された後、ここに記載するポリマー粒子は、元の状態の、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９９％超または約１００％超が、元の（損なわれていない）状態のままであり得る。
【００８０】
１つの実施の形態では、マイクロカテーテルを介する送達前の粒子は、０．２２１±０．０５４ｍｍの平均直径を有することができ、送達後の直径は０．２２６±０．０４９ｍｍであり得る。これらの粒子はまた、０．９８±０．０４の送達前の平均の円の形状（ｆｏｒｍｃｉｒｃｌｅ）を示し、０．９８±０．０２の送達後の円の形状を示し得る。
【００８１】
別の実施の形態では、マイクロカテーテルを介する送達前の粒子は、３９５±２５μｍの平均直径を有することができ、送達後の直径は４０１±３０μｍであり得る。これらの粒子はまた、０．９８±０．０１の送達前の平均の円の形状を示し、０．９８±０．０４の送達後の円の形状を示し得る。
【００８２】
更に、粒子は、組織に付着することができ、および／または組織との摩擦によって所定位置に残ることができるだけの、十分な粘着性を有することができる。他の実施の形態では、粒子は、血液の流れおよび圧力によって血管（ｖｅｓｓｅｌ）中で所定位置に保持される栓（ｐｌｕｇ）として機能することができる。
【００８３】
１つの例示的な実施の形態では、ポリマー粒子は、ポリエーテル、グリセロールモノメタクリレート、ビスアクリルアミドおよびアミノエチルメタクリレートの反応生成物を含み得る。別の例示的な実施の形態では、乾燥ポリマー粒子は、約２８％ｗ／ｗのポリエーテル、約６８％ｗ／ｗのグリセロールモノメタクリレート、約１％ｗ／ｗのビスアクリルアミドおよび約３％ｗ／ｗのアミノエチルメタクリレートを含み得る。
【００８４】
別の例示的な実施の形態では、乾燥ポリマー粒子は、ポリエーテル、アミノプロピルメタクリルアミドおよびスルホプロピルアクリレートの反応生成物を含み得る。別の実施の形態では、ポリマー粒子は、約４０％のポリエーテル、約１％のアミノプロピルメタクリルアミドおよび約５９％のスルホプロピルアクリレートを含み得る。
【実施例】
【００８５】
実施例１：ポリエーテルマクロマーの調製
ポリエチレングリコール１００００（４５０ｇ）を、トルエン２４００ｍＬとの共沸蒸留により乾燥させた。次いで、ジクロロメタン２００ｍＬ、トリエチルアミン１５．６ｍＬおよび塩化メシル１０．４ｍＬを添加し、その溶液を４時間攪拌した。溶液を濾過してジエチルエーテル中に生成物を沈殿させ、濾過により回収した。得られた生成物を真空乾燥し、２５％水酸化アンモニウム３６００ｍＬへ添加して、４日間閉鎖した状態で攪拌し、その後３日間開放した状態で攪拌した。水を除去し、トルエンとの共沸蒸留により生成物を乾燥させた。トルエン中の得られたポリ（エチレングリコール）ジアミンに、トリエチルアミン１５．６ｍＬおよび塩化アクリロイル１０．９ｍＬを添加し、反応物を４時間攪拌した。得られた溶液を濾過してエーテル中に沈殿させて溶媒を除去すると、ＰＥＧ１００００ジアクリルアミドが得られた。
【００８６】
実施例２：ポリエーテルマクロマーおよび複数のモノマーで調製された粒子塞栓
脱イオン水２０ｍＬ中に、２−アミノエチルメタクリレート０．２５ｇ、実施例１のポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド２．１２５ｇ、グリセロールモノメタクリレート５．１ｇ、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド０．０７ｇおよび塩化ナトリウム１．２ｇを溶解することにより、プレポリマー製剤を調製した。その溶液を清潔な１２０ｍＬアンバージャー内へ濾過して入れた。脱イオン水２．０ｇ中に過硫酸アンモニウム１．０ｇを溶解させて、開始剤溶液を作製した。次いで、その過硫酸アンモニウム溶液１．０ｍＬを、濾過したプレポリマー溶液へ添加し、その溶液を２分間真空脱気して、真空をアルゴンで置き換えた。鉱油５００ｍＬを１時間超音波処理して、その後、オーバーヘッド攪拌具を具備する密閉反応容器へ加えた。容器を１時間真空脱気して、次いで、真空をアルゴンで置き換えた。その後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１ｍＬを反応容器に添加して、２００ｒｐｍでオーバーヘッド攪拌を開始した。そして、プレポリマー製剤をその反応容器に加えた。１分後、ＳＰＡＮ（登録商標）８０（ソルビタンモノオレエート、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｌｃ、東ヨークシャー、シグマアルドリッチ社ＬＬＣ，セントルイス，ＭＯから購入）０．１ｍＬを添加して、調製物を少なくとも２時間重合させた。油をデカントして外へ出し、粒子を脱イオン水１０００ｍＬと一緒に分液漏斗へ注いだ。底部の水／球体層を回収した。ヘキサン３００ｍＬを用いて粒子を数回洗浄した。最終洗浄後、全てのヘキサンをデカントして外へ出し、粒子を新鮮な脱イオン水３００ｍＬを用いて数回洗浄し、脱イオン水と一緒に蓋をしたボトル中に保存した。
【００８７】
実施例３：ポリエーテルマクロマーで調製された粒子塞栓
脱イオン水３０．０ｇ中に、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド１５．８ｇおよび塩化ナトリウム６．０ｇを溶解することにより、プレポリマー製剤を調製した。次いで、この溶液１０．０ｇを濾過した。脱イオン水２．０ｇ中に過硫酸アンモニウム１．０ｇ溶解させて、開始剤溶液を作製した。その過硫酸アンモニウム溶液（１ｍＬ）を、濾過したプレポリマー溶液へ添加し、溶液を２分間真空脱気して、真空をアルゴンで置き換えた。次いで、鉱油５００ｍＬを２時間超音波処理して、その後、ＳＰＡＮ（登録商標）８０を０．５ｍＬ含みオーバーヘッド攪拌具を具備する密閉反応容器へ加えた。容器を１時間真空脱気して、その後真空をアルゴンで置き換えた。次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１ｍＬを反応容器に添加して、４５０ｒｐｍでオーバーヘッド攪拌を開始した。プレポリマー製剤１０ｇをシリンジで反応容器に添加して、少なくとも８時間重合させた。
【００８８】
実施例４：ポリエーテルマクロマーおよびモノマーで調製された粒子塞栓
脱イオン水３４．４ｇ中に、実施例１のポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド９．２ｇ、３−スルホプロピルアクリレートカリウム塩１３．８ｇおよびｎ−（３−アミノプロピル）メタクリルアミド塩酸塩０．２４８ｇを溶解することにより、プレポリマー製剤を調製した。次いで、この溶液を濾過した。脱イオン水２．０ｇ中に過硫酸アンモニウム１．０ｇを溶解させて、開始剤溶液を作製した。この過硫酸アンモニウム溶液（０．８５ｍＬ）を濾過したプレポリマー溶液へ添加し、次いで、溶液を２分間真空脱気して、ＳＰＡＮ（登録商標）８０を０．１４ｍＬ含みオーバーヘッド攪拌具を具備する密閉反応容器へ加えた。容器を１時間真空脱気して、その後、真空をアルゴンで置き換えた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２ｍＬ）を反応容器に添加して、４００ｒｐｍでオーバーヘッド攪拌を開始した。プレポリマー製剤をシリンジで反応容器に添加し、少なくとも８時間重合させた。
【００８９】
実施例５：粒子塞栓の精製
鉱油を反応容器からデカントし、ポリマー粒子を新鮮なヘキサンで３回洗浄して、鉱油を除去した。その後、粒子を水と一緒に分液漏斗に移して、残留鉱油およびヘキサンから分離した。更に、粒子を脱イオン水で洗浄して、全ての残留反応物が除去された。粒子は最終調製物として０．９％生理食塩水中に包装されたり、または染色され得る。
【００９０】
実施例６：粒子塞栓の染色
粒子を染色するために、炭酸ナトリウム５０ｇおよびｒｅａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｃｋ  ５色素（シグマアルドリッチ社ＬＬＣ、セントルイス，ＭＯ）０．１ｇを、脱イオン水１０００ｍＬ中に溶解させた。次いで、水気を切った粒子５００ｍＬを添加し、１時間攪拌した。全ての残留染料が除去されるまで、染色された粒子調製物を脱イオン水で洗浄した。その後、粒子は最終調製物として使用するために０．９％生理食塩水中で包装され得る。
【００９１】
実施例７：薬物負荷粒子塞栓
実施例４で調製した粒子を１００μｍから３００μｍのふるいにかけ、薬物ドキソルビシンで負荷した。４つの１ｍＬの粒子アリコート（ａｌｉｑｕｏｔ、一定分量）を、溶液中でドキソルビシン３７．５ｍｇで負荷した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムによって、粒子添加前後での溶液を分析して、溶液から粒子により捕捉（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）される薬物の量を判定した。
【００９２】
ドキソルビシンでの負荷粒子：ドキソルビシン３７．５ｍｇを脱イオン水２ｍＬ中に溶解させた。薬物溶液の液滴はＬＣ分析のために保存した。生理食塩水保存液を粒子の１ｍＬバイアルから除去して、薬物溶液を粒子のバイアルに添加した。１８時間後、溶液のサンプルを分析して、粒子添加前後の溶液中に存在する薬物のピーク領域を比較することによって、薬物負荷を判定した。
【００９３】
実施例４で調製した粒子を、薬物イリノテカンで同様に負荷した。４つの１ｍＬの１００から３００μｍのサイズの粒子アリコートを、クエン酸緩衝溶液中に溶解させたイリノテカン５０．０ｍｇで負荷した。粒子添加前後での溶液を分析した。
【００９４】
イリノテカンでの負荷粒子：イリノテカン５０．０ｍｇをｐＨ４のクエン酸緩衝溶液５ｍＬ中に溶解させた。溶液の液滴はＬＣ分析のために保存した。生理食塩水保存溶液を粒子の１ｍＬバイアルから除去して、イリノテカン溶液を添加した。１８時間後、溶液のサンプルを分析して、粒子添加前後の溶液中に存在する薬物のピーク領域を比較することによって、薬物負荷を判定した（図１）。
【００９５】
実施例８：粒子塞栓の薬物溶出
実施例４で調製した粒子を６つの１ｍＬのサンプルに等分して、実施例７のように薬物で負荷した。１８時間のインキュベート後、粒子サンプルから余分な薬物溶液を除去した。サンプルを、Ｓｏｔａｘ  ＣＥ７  Ｓｍａｒｔ  ＵＳＰ  ４溶出装置の溶出チャンバ内へ配置した。生理食塩水の溶出媒体溶液を、種々の時点で取られるサンプルと一緒に３７．５℃で２２時間流した。Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣシステムによってサンプルを分析し、溶出した薬物のミリグラム量を算出した。結果を図２に示す。
【００９６】
実施例９：粒子塞栓の圧縮弾性率
ここに記載するように作製される粒子は、多くの場合、粒子の平均外径よりも小さい内腔を有するカテーテルを介して送達される。それらの公称（ｎｏｍｉｎａｌ）直径の３０％まで粒子サンプルを圧縮するのに必要とされる圧縮弾性率を、５Ｎロードセルを具備したインストロン５５４３材料試験機器で試験した。サンプルを試験するために、公称サイズが直径８００μｍである生理食塩水中に保存された球状粒子の約１ｃｍの円形単層を、平坦な底部プラテン上に載置した。余分な生理食塩水は、ラボワイプで慎重に吸い取った。フラットプローブでビースをそのビースの平均直径が３０％になるまで圧縮し、ヤング率を記録した。試験は各サンプルについて３から５回繰り返した。
【００９７】
実施例２および実施例３の直径公称サイズ８００μｍの球状粒子の２つのサンプルを、前述したように試験した。その結果を図３に示す。
【００９８】
実施例４の公称サイズ８００μｍの球状粒子の２つの１ｍＬのアリコートを、実施例７のようにイリノテカンおよびドキソルビシンで負荷した。薬物の負荷前後での圧縮性を測定した。結果を図４に示す。
【００９９】
実施例１０：放射線不透過性造影剤中における粒子の懸濁特性の判定
粒子塞栓は、放射線不透過性造影剤溶液中における送達のために調製され得る。造影剤溶液中に懸濁された粒子の均質な混合物によって、カテーテルを介するビーズの均一な注入が可能となる。粒子塞栓の懸濁特性を試験するために、粒子１ｍＬおよび緩衝生理食塩水２ｍＬを含む１０ｍＬシリンジを、３方ストップコックに取り付けた。ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ（登録商標）３００（１ｍＬ毎にヨウ素３００ｍｇとして製剤化されたイオヘキソール、ＧＥヘルスケア、ノルウェー）造影剤３ｍＬを含む別のシリンジを、そのストップコックに取り付けた。造影剤を粒子シリンジの中へ注入して、タイマーを開始させた。造影剤、生理食塩水および粒子を含むシリンジをストップコックから取り外し、シリンジ先端キャップで蓋をした。シリンジを繰り返し反転させて、内容物を混合した。ある時点で混合を停止し、２番目のタイマーを開始させた。粒子がシリンジの３分の２に留まる状態となるのにかかった時間を記録した。反転による混合は測定の間続けられた。
【０１００】
公称サイズ８００μｍ直径の実施例２および実施例３の粒子を、上記の方法を用いて試験した。その結果を図５に示す。
【０１０１】
公称サイズ４００μｍのドキソルビシンで薬物負荷されている実施例４の粒子を、懸濁特性について試験した。これを行うに当たり、薬物負荷粒子および粒子への薬物負荷のために用いた溶液１ｍＬを１０ｍＬシリンジ中に入れた。余分な薬物溶液をシリンジの外に出し、シリンジを３方ストップコックに取り付けた。ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ（登録商標）３００造影剤を含む２番目の１０ｍＬシリンジを、３方ストップコックに取り付けた。総量で６ｍＬとなるように、粒子を含むシリンジに十分な造影剤溶液を添加して、タイマーを開始させた。造影剤および粒子を含むシリンジをストップコックから取り外し、シリンジ先端キャップで蓋をした。シリンジを繰り返し反転させて、内容物を混合した。ある時点で混合を停止し、２番目のタイマーを開始させた。粒子がシリンジの３分の２に留まる状態となるのにかかった時間を記録した。反転による混合は測定の間続けられた。
【０１０２】
公称サイズ４００μｍのイリノテカンで薬物負荷されている実施例４の粒子を、懸濁特性について試験した。これを行うに当たり、薬物負荷粒子および薬物負荷のために用いた溶液１ｍＬを１０ｍＬシリンジ中に入れた。余分な薬物溶液はシリンジの外に出し、シリンジを３方ストップコックに取り付けた。脱イオン水を含む２番目の１０ｍＬシリンジを３方ストップコックに取り付けて、総量で３ｍＬとなるように、薬物負荷粒子を含むシリンジ中へ水を注入した。水を含むシリンジを取り外し、ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ（登録商標）３００造影剤を含むシリンジを３方ストップコックに取り付けた。総量で６ｍＬとなるように、粒子を含むシリンジに十分な造影剤溶液を添加して、タイマーを開始させた。造影剤および粒子を含むシリンジをストップコックから取り外し、シリンジ先端キャップで蓋をした。シリンジを繰り返し反転させて、内容物を混合した。種々の時点で混合を停止し、２番目のタイマーを開始させた。粒子がシリンジの３分の２に留まる状態となるのにかかった時間を記録した。反転による混合は測定の間続けられた。
【０１０３】
ドキソルビシンおよびイリノテカンで負荷した粒子についての結果を図６に示す。
【０１０４】
実施例１１：カテーテル送達後の粒子塞栓の耐久性の判定
使用をシミュレートするために、実施例３で調製した粒子の１ｍＬのサンプルを、ヘッドウェイ２１カテーテル（０．０２１’’、５３３μｍ内腔）を介して注入した。シリンジ中に生理食塩水２ｍＬと一緒に粒子１ｍＬを入れ、それを３方ストップコックに取り付けた。カテーテルと、ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ（登録商標）３００造影剤溶液３ｍＬを含むシリンジもまた、３方ストップコックに取り付けた。ストップコックをシリンジ間で開けて、ビーズ、生理食塩水および造影剤を混合した。その後、この粒子調製物を１つのシリンジ中に含ませて、他方のシリンジは取り去り、１ｍＬの注入シリンジをカテーテルと直列にストップコックに取り付けた。粒子をカテーテルを介して皿（ｄｉｓｈ）の中へ送達させた。Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏ  Ｉｍａｇｅｒ  Ａ１顕微鏡を使用して画像を得て、Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ画像分析ソフトウェアを用いてその画像を分析した。真円度（円形への近さ）を採点して、スチューデントのｔ検定を用いた統計解析では、送達前後での球状粒子に差異が無いことが示され、球形は損なわれたものは観察されなかった。
【０１０５】
送達前の表
【表１】
2020079386.tif 000003
【０１０６】
送達後の表
【表２】
2020079386.tif 000004
【０１０７】
概要表
【表３】
2020079386.tif 000005
【０１０８】
実施例１２：送達後の薬物負荷粒子塞栓の耐久性の判定
薬物負荷粒子塞栓の使用をシミュレートするために、実施例４で調製した粒子の１ｍＬのサンプルを、ヘッドウェイ１７カテーテル（０．０１７’’、４３２μｍ内腔）を介して注入した。実施例７のようにドキソルビシンで負荷した粒子１ｍＬを脱イオン水２ｍＬと共にシリンジに入れ、それを３方ストップコックに取り付けた。カテーテルと、ＯＭＮＩＰＡＱＵＥ（登録商標）３００放射線不透過性造影剤溶液３ｍＬを含むシリンジもまた、３方ストップコックに取り付けた。ストップコックをシリンジ間で開けて、ビーズ、生理食塩水および造影剤を混合した。その後、この粒子調製物を１つのシリンジ中に含ませて、他方のシリンジは取り去り、１ｍＬの注入シリンジをカテーテルに沿ったストップコックに取り付けた。粒子をカテーテルを介して皿の中へ送達させた。Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏ  Ｉｍａｇｅｒ  Ａ１顕微鏡を使用して画像を得て、Ｚｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎ画像分析ソフトウェアを用いてその画像を分析した。真円度（円形への近さ）を採点して、スチューデントのｔ検定を用いた統計解析では、送達前後での球状粒子に差異が無いことが示され、球形は損なわれたものは観察されなかった。
【０１０９】
送達前の表
【表４】
2020079386.tif 000006
【０１１０】
送達後の表
【表５】
2020079386.tif 000007
【０１１１】
概要表
【表６】
2020079386.tif 000008
【０１１２】
実施例１３：希釈プレポリマー溶液であるマクロマーおよび複数のモノマーを含んで構成されるポリマーマイクロスフィア
脱イオン水４０ｍＬ中に、２−アミノエチルメタクリレート０．３５ｇ、実施例１のポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド２．９８ｇ、グリセロールモノメタクリレート７．１６ｇ、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド０．０９８ｇおよび塩化ナトリウム３．０ｇを溶解することにより、プレポリマー製剤を調製した。その溶液を清潔な１２０ｍＬアンバージャー内へ濾過した。脱イオン水２．０ｇ中に過硫酸アンモニウム１．０ｇを溶解させて、開始剤溶液を作製した。その過硫酸アンモニウム溶液１．０ｍＬを、濾過したプレポリマー溶液へ添加し、溶液を２分間真空脱気して、真空をアルゴンで置き換えた。その後、鉱油５００ｍＬを１時間超音波処理して、次いでオーバーヘッド攪拌具を具備する密閉反応容器へ加えた。容器を１時間真空脱気して、その後、真空をアルゴンで置き換えた。次いで、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１ｍＬを反応容器に添加して、２００ｒｐｍでオーバーヘッド攪拌を開始した。そして、プレポリマー製剤をその反応容器に加えた。１分後、ＳＰＡＮ（登録商標）８０を０．１ｍＬ添加して、調製物を少なくとも２時間重合させた。油をデカントして外へ出し、粒子を脱イオン水１０００ｍＬと一緒に分液漏斗に注いだ。底部の水／球体層を回収した。ヘキサン３００ｍＬを用いて粒子を数回洗浄した。最終洗浄後、全てのヘキサンをデカントして外へ出し、粒子を新鮮な脱イオン水３００ｍＬを用いて数回洗浄し、脱イオン水と共に蓋をしたボトル中に保存した。
【０１１３】
実施例１４：ポリエーテルマクロマーおよびモノマーで調製された粒子塞栓
脱イオン水３５．０ｇ中に、実施例１のポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド１０．０ｇおよび３−スルホプロピルアクリレートカリウム塩１５．０ｇを溶解することにより、プレポリマー製剤を調製した。次いで、この溶液５５ｇを濾過した。脱イオン水２．０ｇ中に過硫酸アンモニウム１．０ｇを溶解させて、開始剤溶液を作製した。過硫酸アンモニウム溶液（１ｍＬ）を、濾過したプレポリマー溶液へ添加し、その後、溶液を２分間真空脱気して、真空をアルゴンで置き換えた。次いで、鉱油１０００ｍＬを２時間超音波処理して、その後、ＳＰＡＮ（登録商標）８０を０．５ｍＬ含みオーバーヘッド攪拌具を具備する密閉反応容器へ加えた。容器を１時間真空脱気して、その後、真空をアルゴンで置き換えた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１ｍＬ）を反応容器に添加して、４５０ｒｐｍでオーバーヘッド攪拌を開始した。プレポリマー製剤（５５ｇ）をシリンジで反応容器に添加して、次いでＳＰＡＮ（登録商標）８０を０．３５ｍＬ加えた。ビーズは少なくとも８時間重合させた。
【０１１４】
前述の開示は例示的な実施の形態である。ここに記載された機器、技術および方法は、本開示の実践においてよく機能する代表的な実施の形態を明らかにしているものであることは当業者によって理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、記載された具体的な実施の形態において多くの変形を作ることが可能であり、本発明の精神および範囲から逸脱することなく類似または同様の産物も得ることができることを理解すべきである。
【０１１５】
別段の指示がない限り、明細書および特許請求の範囲において使用される成分の量、分子量等の性質、反応条件を表現する全ての数字は、全ての場合において「約（ａｂｏｕｔ）」の用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。従って、逆の指示がない限り、明細書および添付の特許請求の範囲において示される数値パラメータは、本発明により得ようとする所望の特性によって変わり得る近似値である。少なくとも、均等論の適用を特許請求の範囲の範囲に限定しようとする試みとしてではなく、それぞれの数値パラメータは、少なくとも、報告された重要な数字の数を考慮し、通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。本発明の広範な範囲を示す数値範囲およびパラメータが近似値であるにもかかわらず、具体例に示される数値はできるだけ正確に報告される。しかしながら、どんな数値もそれぞれの試験測定で見られる標準偏差に必然的に由来する特定の誤差を本質的に含む。
【０１１６】
本発明を説明する文脈（特に以下に示す特許請求の範囲の文脈）で使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」の用語および類似の指示対象は、ここで別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を包含するものと解釈される。ここでの数値範囲の記載は、その範囲内にある個々の値を別々に指している簡単な方法としての役割を果たすことを目的としているにすぎない。ここで別段の指示がない限り、個々の値は、ここで個々に記載されるかのように、明細書中に組み込まれる。ここに記載される全ての方法は、ここで別段の指示がないか、またはそうでなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、適切な任意の順番で行うことができる。あらゆる全ての実施例、またはここに提供される例示的な文言（例えば「ｓｕｃｈ  ａｓ」）の使用は、本発明を十分に説明することだけを目的とするものであり、他の形で請求される本発明の範囲に限定を課すものではない。明細書中の用語は、本発明の実践に必須の任意の請求されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。
【０１１７】
本開示では代替物のみと「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」とを示す定義がサポートされているが、特許請求の範囲における「または（ｏｒ）」の使用は、明示的に代替物のみを示していたり、または代替物が相互排他的でない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味するように使用される。
【０１１８】
ここに記載される本発明の代替の要素または実施の形態のグループ化は限定されるものとして解釈されない。各グループのメンバーは、個々において、または当該グループの他のメンバーもしくはここで見られる他の要素との任意の組み合わせにおいて示してもよく、特許請求の範囲としてもよい。グループの１または複数のメンバーを、利便性および／または特許性の理由でグループに含めてもよいし、グループから削除してもよいことは認識され得ることである。このような包含または削除が起こる場合、明細書は、修正されたグループを包含するものとみなされ、従って、添付の特許請求の範囲において使用される全てのマーカッシュグループの記載を満たす。
【０１１９】
本発明の好ましい実施の形態は、本発明者が知っている本発明を行うための最良の形態を含めてここに記載される。当然、これらの好ましい実施の形態の変形は、前述の記載を読むことで、当業者にとって明らかになるだろう。本発明者は当業者が適切にこのような変形を用いることを予測しており、本発明者は本発明についてここに具体的に記載される以外の方法で実践される発明についても意図している。従って、本発明は適用法で認められるように、ここに添付された特許請求の範囲に記載される主題の全ての変形および同等物を含む。更に、その全ての可能な変形における上述の要素の任意の組み合わせが、ここで別段の指示がないか、またはそうでなければ文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【０１２０】
ここに記載される具体的な実施の形態は、特許請求の範囲において、「〜からなる」または「本質的に〜からなる」との用語を使用することで、更に限定してもよい。特許請求の範囲で使用された場合、補正毎での作成または追加で、「〜からなる」との移行用語は、特許請求の範囲において特定されていない、任意の要素、工程または成分を除外する。「本質的に〜からなる」との移行用語は、特定された材料または工程について請求項の範囲を限定するが、それは基本的なものおよび新規特徴（１または複数）に実質的に影響を与えないものである。そのように請求項での本発明の実施の形態は、本質的または明示的にここに記載されており、対応している。
【０１２１】
更に、ここに開示される本発明の実施の形態は本発明の原則を例示していると理解されるべきである。採用できる他の変更は本発明の範囲内にある。そのため、例として、限定されることはないが、本発明の代わりの構成をここでの教示に従って利用してもよい。従って、本発明は、正確に示され記載されているものに限定されない。
【０１２２】
（関連する出願）
本出願は、２０１３年１１月８日に提出された米国仮特許出願第６１／９０２０２０号の利益を主張しており、その全体の記載は参照によりここに組み込まれる。
【０１２３】
（付記）
（付記１）
約１５％ｗ／ｗと約５０％ｗ／ｗとの間の濃度における、少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（プロピレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（テトラメチレンオキシド）マクロマー、または、それらの組み合わせ、および、
ｎ−イソプロピルアクリルアミドではない少なくとも１つのモノマー、を含む、
ポリマー粒子。
【０１２４】
（付記２）
前記ポリマー粒子は、約４０μｍと約１２００μｍとの間の直径を有する、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１２５】
（付記３）
少なくとも１つのモノマーを更に含む、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１２６】
（付記４）
前記少なくとも１つのモノマーは、官能基を含み、
前記官能基は、アクリレート、アクリルアミド、メタクリレート、または、メタクリルアミドである、付記３に記載のポリマー粒子。
【０１２７】
（付記５）
前記少なくとも１つのモノマーは、グリセロールモノメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、アミノプロピルメタクリルアミド、または、それらの組み合わせである、付記３に記載のポリマー粒子。
【０１２８】
（付記６）
前記少なくとも１つのモノマーは、約６８％ｗ／ｗの濃度における、グリセロールモノメタクリレートである、付記５に記載のポリマー粒子。
【０１２９】
（付記７）
前記少なくとも１つのモノマーは、約５９％ｗ／ｗの濃度における、３−スルホプロピルアクリレートである、付記５に記載のポリマー粒子。
【０１３０】
（付記８）
前記少なくとも１つのモノマーは、約１％ｗ／ｗの濃度における、アミノプロピルメタクリルアミドである、付記５に記載のポリマー粒子。
【０１３１】
（付記９）
前記少なくとも１つのモノマーは、約３％ｗ／ｗの濃度における、アミノエチルメタクリレートである、付記５に記載のポリマー粒子。
【０１３２】
（付記１０）
前記少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、または、それらの組み合わせである、付記１に記載のポリマー粒子。
【０１３３】
（付記１１）
前記少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド１００００である、付記６に記載のポリマー粒子。
【０１３４】
（付記１２）
少なくとも１つの誘導体化ポリエーテルマクロマーを含む水性プレポリマー溶液と開始剤とを油中において反応させてポリマー粒子を形成させること、を含み、
前記ポリマー粒子は、約１２００μｍ未満の直径を有する、
ポリマー粒子を製造する方法。
【０１３５】
（付記１３）
前記油は、鉱油である、付記１２に記載の方法。
【０１３６】
（付記１４）
前記開始剤は、過硫酸アンモニウム、テトラメチルエチレンジアミン、または、それらの組み合わせである、付記１２に記載の方法。
【０１３７】
（付記１５）
前記ポリマー粒子は、約４０μｍと約１２００μｍとの間の直径を有する、付記１２に記載の方法。
【０１３８】
（付記１６）
前記少なくとも１つの誘導体化ポリエーテルマクロマーは、ポリ（エチレングリコール）の誘導体、ポリ（プロピレングリコール）の誘導体、ポリ（テトラメチレンオキシド）の誘導体、または、それらの組み合わせである、付記１２に記載の方法。
【０１３９】
（付記１７）
前記少なくとも１つの誘導体化ポリエーテルマクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、または、それらの組み合わせである、付記１６に記載の方法。
【０１４０】
（付記１８）
前記少なくとも１つの誘導体化ポリエーテルマクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド１００００である、付記１６に記載の方法。
【０１４１】
（付記１９）
少なくとも１つのモノマーを含ませることを更に含む、付記１２に記載の方法。
【０１４２】
（付記２０）
前記少なくとも１つのモノマーは、グリセロールモノメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、３−スルホプロピルアクリレート、アミノプロピルメタクリルアミド、または、それらの組み合わせである、付記１９に記載の方法。
【０１４３】
（付記２１）
前記モノマーは、ｎ−イソプロピルアクリルアミドではない、付記１９に記載の方法。
【図１】
2020079386.tif 000009
【図２】
2020079386.tif 000010
【図３】
2020079386.tif 000011
【図４】
2020079386.tif 000012
【図５】
2020079386.tif 000013
【図６】
2020079386.tif 000014
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月6日(2020.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１５％ｗ／ｗと５０％ｗ／ｗとの間の濃度における、少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（プロピレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（テトラメチレンオキシド）マクロマー、または、それらの組み合わせ、
グリセロールモノメタクリレート、および、
アミノエチルメタクリレート、
を含む溶液を重合させたポリマー粒子であって、
前記ポリマー粒子は、球状であり、前記ポリマー粒子は、３０ｋＰａ〜４５ｋＰａのヤング率を有する、
ことを特徴とするポリマー粒子。
【請求項２】
前記ポリマー粒子は、４０μｍと１２００μｍとの間の直径を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項３】
前記ポリマー粒子は、１６７μｍと２７５μｍとの間の直径を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項４】
前記ポリマー粒子は、０．９８±０．０４の円の形状を有する、
ことを特徴とする請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項５】
前記グリセロールモノメタクリレートは、６８％ｗ／ｗの濃度である、
ことを特徴とする請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項６】
前記アミノエチルメタクリレートは、３％ｗ／ｗの濃度である、
ことを特徴とする請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項７】
前記グリセロールモノメタクリレートは、６８％ｗ／ｗの濃度であり、前記アミノエチルメタクリレートは、３％ｗ／ｗの濃度である、
ことを特徴とする請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項８】
前記少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、または、それらの組み合わせである、
ことを特徴とする請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項９】
前記少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド１００００である、
ことを特徴とする請求項１に記載のポリマー粒子。
【請求項１０】
１５％ｗ／ｗと５０％ｗ／ｗとの間の濃度における、少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（プロピレングリコール）マクロマー、少なくとも１つの誘導体化ポリ（テトラメチレンオキシド）マクロマー、または、それらの組み合わせ、
３−スルホプロピルアクリレート、および、
アミノプロピルメタクリルアミド、
を含む溶液を重合させたポリマー粒子であって、
前記ポリマー粒子は、球状であり、前記ポリマー粒子は、４０ｋＰａ〜５０ｋＰａのヤング率を有する、
ことを特徴とするポリマー粒子。
【請求項１１】
前記ポリマー粒子は、４０μｍと１２００μｍとの間の直径を有する、
ことを特徴とする請求項１０に記載のポリマー粒子。
【請求項１２】
前記ポリマー粒子は、３７０μｍと４２０μｍとの間の直径を有する、
ことを特徴とする請求項１０に記載のポリマー粒子。
【請求項１３】
前記ポリマー粒子は、０．９８±０．０１の円の形状を有する、
ことを特徴とする請求項１０に記載のポリマー粒子。
【請求項１４】
前記３−スルホプロピルアクリレートは、５９％ｗ／ｗの濃度である、
ことを特徴とする請求項１０に記載のポリマー粒子。
【請求項１５】
前記アミノプロピルメタクリルアミドは、１％ｗ／ｗの濃度である、
ことを特徴とする請求項１０に記載のポリマー粒子。
【請求項１６】
前記３−スルホプロピルアクリレートは、５９％ｗ／ｗの濃度であり、前記アミノプロピルメタクリルアミドは、１％ｗ／ｗの濃度である、
ことを特徴とする請求項１０に記載のポリマー粒子。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド、ポリ（エチレングリコール）ジアクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）ジメタクリルアミド、または、それらの組み合わせである、
ことを特徴とする請求項１０に記載のポリマー粒子。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの誘導体化ポリ（エチレングリコール）マクロマーは、ポリ（エチレングリコール）ジアクリルアミド１００００である、
ことを特徴とする請求項１０に記載のポリマー粒子。