(57)【要約】      （修正有）【課題】農薬として有用な縮合複素環化合物の新規で工業的に有利な製造方法の提供。【解決手段】５位にシクロプロピル基を有するピリジン誘導体の合成とそれに続く反応による、式（１）で表される化合物の高収率かつ安価な製造方法。2020172469.tif 000077（ｎ及びｍは、０〜２の整数）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（５）
【化１】
2020172469.tif 000055
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ハロゲン原子を示し、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物をハロゲン化することにより生成する、
一般式（４）
【化２】
2020172469.tif 000056
（式中、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じくし、Ｚは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を環化反応に付することにより生成する、
一般式（３）
【化３】
2020172469.tif 000057
（式中、Ｙ及びｎは、前記と同じ。）
で表される化合物を、遷移金属触媒存在下で一酸化炭素と反応させることにより、一般式（２）
【化４】
2020172469.tif 000058
（式中、ｎは、前記と同じ。）
で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、
一般式（１）
【化５】
2020172469.tif 000059
（式中、ｎは前記と同じくし、ｍは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（９）
【化６】
2020172469.tif 000060
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物と、一般式（８）
【化７】
2020172469.tif 000061
（式中、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物とを反応させることにより生成する、一般式（７）
【化８】
2020172469.tif 000062
（式中、Ｘ及びｎは、前記と同じ。）
を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジアルキルアセタールと反応させることにより生成する、一般式（６）
【化９】
2020172469.tif 000063
（式中、Ｘ及びｎは、前記と同じ。）
を環化反応に付することにより、一般式（５）
【化１０】
2020172469.tif 000064
（式中、Ｘ及びｎは前記と同じくし、Ｙは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造する工程を含む、請求項1に記載の製造方法。
【請求項３】
式（１５）
【化１１】
2020172469.tif 000065
で表される化合物と、オルトギ酸トリメチルを反応させることにより生成する、式（１４）
【化１２】
2020172469.tif 000066
で表される化合物を、酸性条件下反応させることにより生成する、式（１３）
【化１３】
2020172469.tif 000067
で表される化合物と、一般式（８）
【化１４】
2020172469.tif 000068
（式中、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物とを反応させることにより生成する、一般式（１２）
【化１５】
2020172469.tif 000069
（式中、ｎは、前記と同じ。）
で表される化合物を、環化反応に付することにより、一般式（５）
【化１６】
2020172469.tif 000070
（式中、ｎは前記と同じくし、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造する工程を含む、請求項1に記載の製造方法。
【請求項４】
一般式（１２）
【化１７】
2020172469.tif 000071
（式中、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物を、環化反応に付することにより生成する、一般式（１０）
【化１８】
2020172469.tif 000072
（式中、ｎは、前記と同じくし、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物をハロゲン化することにより、一般式（５）
【化１９】
2020172469.tif 000073
（式中、ｎ及びＹは前記と同じくし、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造する工程を含む、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（１２）
【化２０】
2020172469.tif 000074
（式中、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物を、環化反応に付することにより生成する、一般式（１１）
【化２１】
2020172469.tif 000075
（式中、ｎは、前記と同じくし、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を、ハロゲン化することにより、一般式（５）
【化２２】
2020172469.tif 000076
（式中、ｎ及びＸは前記と同じくし、Ｙは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造する工程を含む、請求項３に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬として有用な縮合複素環化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の縮合複素環化合物は、殺虫剤、特に農園芸用殺虫剤及び動物用外部寄生虫防除薬として有用である。その製造方法として、特許文献１において遷移金属触媒反応を含む製造方法が報告されている。
しかし、上記製造方法は高価な試薬等を使用するため、工業的に有利な方法ではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開２０１７／１４６２２６パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、農薬として有用な縮合複素環化合物の新規で工業的に有利な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、５位にシクロプロピル基を有するピリジン誘導体の合成とそれに続く反応により、殺虫剤として有用な縮合複素環化合物の、高収率かつ安価な製造方法を見出し、本発明を完成させた。
【０００６】
即ち本発明は、  
［１］一般式（５）
【化１】
2020172469.tif 000002
（式中、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ハロゲン原子を示し、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物をハロゲン化することにより生成する、
一般式（４）
【化２】
2020172469.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｙ及びｎは前記と同じくし、Ｚは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を環化反応に付することにより生成する、
一般式（３）
【化３】
2020172469.tif 000004
（式中、Ｙ及びｎは、前記と同じ。）
で表される化合物を、遷移金属触媒存在下で一酸化炭素と反応させることにより、一般式（２）
【化４】
2020172469.tif 000005
（式中、ｎは、前記と同じ。）
で表される化合物を製造する工程を含むことを特徴とする、
一般式（１）
【化５】
2020172469.tif 000006
（式中、ｎは前記と同じくし、ｍは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物の製造方法、
［２］一般式（９）
【化６】
2020172469.tif 000007
（式中、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物と、一般式（８）
【化７】
2020172469.tif 000008
（式中、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物とを反応させることにより生成する、一般式（７）
【化８】
2020172469.tif 000009
（式中、Ｘ及びｎは、前記と同じ。）
を、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジアルキルアセタールと反応させることにより生成する、一般式（６）
【化９】
2020172469.tif 000010
（式中、Ｘ及びｎは、前記と同じ。）
を環化反応に付することにより、一般式（５）
【化１０】
2020172469.tif 000011
（式中、Ｘ及びｎは前記と同じくし、Ｙは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造する工程を含む、前記［１］に記載の製造方法、
［３］式（１５）
【化１１】
2020172469.tif 000012
で表される化合物と、オルトギ酸トリメチルを反応させることにより生成する、式（１４）
【化１２】
2020172469.tif 000013
で表される化合物を、酸性条件下反応させることにより生成する、式（１３）
【化１３】
2020172469.tif 000014
で表される化合物と、一般式（８）
【化１４】
2020172469.tif 000015
（式中、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物とを反応させることにより生成する、一般式（１２）
【化１５】
2020172469.tif 000016
（式中、ｎは、前記と同じ。）
で表される化合物を、環化反応に付することにより、一般式（５）
【化１６】
2020172469.tif 000017
（式中、ｎは前記と同じくし、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造する工程を含む、前記［１］に記載の製造方法、
［４］一般式（１２）
【化１７】
2020172469.tif 000018
（式中、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物を、環化反応に付することにより生成する、一般式（１０）
【化１８】
2020172469.tif 000019
（式中、ｎは、前記と同じくし、Ｙはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物をハロゲン化することにより、一般式（５）
【化１９】
2020172469.tif 000020
（式中、ｎ及びＹは前記と同じくし、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造する工程を含む、前記［３］に記載の製造方法、
［５］一般式（１２）
【化２０】
2020172469.tif 000021
（式中、ｎは、０〜２の整数を示す。）
で表される化合物を、環化反応に付することにより生成する、一般式（１１）
【化２１】
2020172469.tif 000022
（式中、ｎは、前記と同じくし、Ｘはハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を、ハロゲン化することにより、一般式（５）
【化２２】
2020172469.tif 000023
（式中、ｎ及びＸは前記と同じくし、Ｙは、ハロゲン原子を示す。）
で表される化合物を製造する工程を含む、前記［３］に記載の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、目的化合物を効率的且つ経済的有利に工業的規模で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書中に記載する各置換基を説明する。「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子を示す。
【０００９】
「Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジアルキルアセタール」とは、例えば、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジエチルアセタール、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジノルマルプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジイソプロピルアセタール、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジノルマルブチルアセタール、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジイソブチルアセタール、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジセカンダリーブチルアセタール又はＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジターシャリーブチルアセタール等の、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドアセタールを示す。
【００１０】
本発明の製造方法に含まれる一般式（１）乃至（５）、（６）乃至（８）、（１０）乃至（１４）で表される化合物は、その構造式中に１つ又は複数個の不斉中心を有する場合があり、２種以上の光学異性体及びジアステレオマーが存在する場合もあり、本発明の製造方法は各々の光学異性体及びそれらが任意の割合で含まれる混合物をも全て包含するものである。
【００１１】
本発明に関与する反応は以下のように図示される。
【００１２】
製造方法１
【化２３】
2020172469.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記に同じ。）
【００１３】
即ち、下記工程［ａ］乃至［ｈ］の製造方法により、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程［ａ］  一般式（９）で表される化合物と、一般式（８）で表される化合物とから、一般式（７）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｂ］  一般式（７）で表される化合物から、一般式（６）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｃ］  一般式（６）で表される化合物から、一般式（５）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｄ］  一般式（５）で表される化合物から、一般式（４）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｅ］  一般式（４）で表される化合物から、一般式（３）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｆ］一般式（３）で表される化合物から、一般式（２）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｇ］一般式（２）で表される化合物から、一般式（１６）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｈ］一般式（１６）で表される化合物から、一般式（１７）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｉ］  一般式（１７）で表される化合物と、一般式（１８）で表される化合物とから、一般式（１９）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｊ］  一般式（１９）で表される化合物から、一般式（１）で表される化合物を製造する工程
【００１４】
工程［ａ］
一般式（７）で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物と、一般式（８）で表される化合物とを、塩基及び不活性溶媒存在下反応させることにより製造することができる。
【００１５】
本反応で使用できる塩基としては、例えば、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ルチジン、４‐ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ‐ジシクロヘキシルメチルアミン、モルホリン、ピロリジン、ジエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。１種又は２種以上を使用してもよい。塩基の使用量としては、一般式（４）で表される化合物１モルに対して通常０．１倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００１６】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、水等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（４）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すればよい。
【００１７】
本反応は等モル反応であるので、各化合物を等モル使用すればよいが、いずれかの化合物を過剰に用いることもできる。反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また単離せずに次の反応に用いることもできる。
工程［ｂ］
一般式（６）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物と、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタールとを、不活性溶媒存在下又は無溶媒で反応させることにより製造することができる。また、添加剤としてカルボン酸無水物を添加してもよい。
【００１８】
本反応で使用できるカルボン酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等が挙げられる。１種又は２種以上を使用してもよい。カルボン酸無水物の使用量としては、一般式（７）で表される化合物１モルに対して通常０．１倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００１９】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の鎖状又は環状飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（７）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すればよい。
【００２０】
本反応は等モル反応であるので、各化合物を等モル使用すればよいが、いずれかの化合物を過剰に用いることもできる。反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また単離せずに次の反応に用いることもできる。
工程［ｃ］
一般式（５）で表される化合物は、一般式（６）で表される化合物を、ハロゲン化水素及び不活性溶媒存在下反応させることにより製造することができる。
【００２１】
本反応で使用できるハロゲン化水素としては、例えば、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素等が挙げられ、１種又は２種以上を使用してもよい。ハロゲン化水素の使用量としては、一般式（６）で表される化合物１モルに対して通常１．０倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００２２】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の鎖状又は環状飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ギ酸、酢酸等のカルボン酸類等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（６）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すればよい。
【００２３】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また単離せずに次の反応に用いることもできる。
工程［ｄ］
一般式（４）で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物を、ハロゲン化剤、ラジカル開始剤及び不活性溶媒存在下反応させることにより製造することができる。
【００２４】
本反応で使用できるハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ‐クロロスクシンイミド、Ｎ‐ブロモスクシンイミド、Ｎ‐ヨードスクシンイミド等が挙げられれ、１種又は２種以上を使用してもよい。ハロゲン化剤の使用量としては、一般式（５）で表される化合物１モルに対して通常１．０倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００２５】
本反応で使用できるラジカル開始剤としては、例えば、２,２’‐アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）等のアゾ化合物、ジ‐ターシャリーブチルペルオキシド、過酸化ベンゾイル等の過酸化物、トリエチルボラン、ジエチルジンク等の有機金属化合物等を挙げることができる。ラジカル開始剤の使用量としては、一般式（５）で表される化合物１モルに対して通常０．０１倍モル〜１．０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００２６】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の鎖状又は環状飽和炭化水素類、ベンゼン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（５）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すればよい。
【００２７】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また単離せずに次の反応に用いることもできる。
【００２８】
工程［ｅ］
一般式（３）で表される化合物は、一般式（４）で表される化合物を、金属試薬、金属ハロゲン化物及び不活性溶媒存在下で反応させることにより製造することができる。
【００２９】
本反応で使用できる金属試薬としては、例えば、亜鉛‐銅合金、亜鉛粉末等を挙げることができ、その使用量としては、一般式（４）で表される化合物１モルに対して通常１．０倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すれば良い。
【００３０】
本反応で使用できる金属ハロゲン化物としては、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム等をあげることができ、その使用量としては、一般式（４）で表される化合物１モルに対して通常１．０倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すれば良い。
【００３１】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の鎖状又は環状飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（４）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すればよい。
【００３２】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また単離せずに次の反応に用いることもできる。
工程［ｆ］
一般式（２）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物を、一酸化炭素、パラジウム触媒、配位子、塩基及びアルコール溶媒存在下で反応させることにより製造することができる。
【００３３】
本反応で使用できるパラジウム触媒としては、例えば、塩化パラジウム、臭化パラジウム、沃化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，４‐ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム錯体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒の使用量は一般式（３）で表される化合物１モルに対して、０．１倍モル〜０．００００１倍モルの範囲から適宜選択すればよく、好ましくは０．０１倍モル〜０．００００５倍モルの範囲から適宜選択すれば良い。
【００３４】
本反応で使用できる配位子としては、例えば、トリｔ‐ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリo‐トリルホスフィン等の単座配位子、１，２‐ビスジフェニルホスフィノエタン、１，３‐ビスジフェニルホスフィノプロパン、１，４‐ビスジフェニルホスフィノブタン、ビス[２‐(ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル等の二座配位子等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。配位子の使用量は一般式（３）で表される化合物１モルに対して、０．３倍モル〜０．００００１倍モルの範囲から適宜選択すればよく、好ましくは０．１〜０．０００１倍モルの範囲から適宜選択すれば良い。
【００３５】
本反応で使用できる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基類、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸塩等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。塩基はカルボニル化反応中に生成するハロゲン化水素を中和するために必要であり、塩基の最小量は反応の化学量論比に対応させる必要があるが、塩基は大量に使用し、また溶媒として使用しても良い。
【００３６】
本反応で使用できるアルコール溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、２‐プロパノール等を挙げることができ、これらのアルコール溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（３）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すれば良い。
【００３７】
本反応の反応温度は通常５０〜２５０℃の範囲で行なえば良く、好ましくは１００〜２００℃の範囲が良い。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、数分〜４８時間の範囲から適宜選択すれば良い。一酸化炭素の圧は１〜１０ＭＰａの範囲であれば良いが、好ましくは１．５〜４．０ＭＰａの範囲が良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００３８】
工程［ｇ］
一般式（１６）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物を、有機化学で用いられる定法に従って、エステル基を加水分解することによって製造することができる。
【００３９】
工程［ｈ］
一般式（１７）で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物を、有機化学で用いられる定法に従って、カルボキシル基をカルボン酸塩化物へと変換することにより製造することができる。
【００４０】
工程［ｉ］
一般式（１９）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物と、一般式（１８）で表される化合物とを、有機化学ので用いられる定法に従って反応させることにより製造することができる。
【００４１】
工程［ｊ］
一般式（１）で表される化合物は、一般式（１９）で表される化合物を、酸及び不活性溶媒存在下で反応させることにより製造することができる。
【００４２】
本反応で使用できる酸としては、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸類、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、メシル酸、トシル酸、トリフルオロメチルスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられ、１種又は２種以上を使用してもよい。酸の使用量としては、一般式（１９）で表される化合物１モルに対して通常０．１倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００４３】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の鎖状又は環状飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（１９）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すればよい。
【００４４】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００４５】
製造方法２
【化２４】
2020172469.tif 000025
（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記に同じ。）
【００４６】
即ち、下記工程［ｋ］乃至［ｎ］及び上記製造方法１の工程［ｄ］乃至［ｊ］と同様の製造方法により、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程［ｋ］  一般式（１５）で表される化合物から、一般式（１４）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｌ］  一般式（１４）で表される化合物から、一般式（１３）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｍ］  一般式（１３）で表される化合物と、一般式（８）で表される化合物から、一般式（１２）で表される化合物を製造する工程。
工程［ｎ］  一般式（１２）で表される化合物から、一般式（５）で表される化合物を製造する工程。
【００４７】
工程［ｋ］
式（１４）で表される化合物は、式（１５）で表される化合物と、オルトギ酸トリメチルを、塩化鉄（ＩＩＩ）及び不活性溶媒存在下若しくは無溶媒で反応させることにより、製造することができる。
【００４８】
本反応で使用できるの塩化鉄（ＩＩＩ）使用量としては、一般式（１５）で表される化合物１モルに対して通常０．０１倍モル〜１．０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００４９】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の鎖状又は環状飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（１９）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すればよい。
【００５０】
本反応は等モル反応であるので、各化合物を等モル使用すればよいが、いずれかの化合物を過剰に用いることもできる。反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また単離せずに次の反応に用いることもできる。
【００５１】
工程［ｌ］
式（１３）で表される化合物は、式（１４）で表される化合物を、酸及び不活性溶媒存在下反応させることにより、製造することができる。
【００５２】
本反応で使用できる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロメチル酢酸等のカルボン酸類、メチルスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられ、１種又は２種以上を使用してもよい。酸の使用量としては、一般式（１４）で表される化合物１モルに対して通常１．０倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００５３】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の鎖状又は環状飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、水等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（１４）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すればよい。
【００５４】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００５５】
工程［ｍ］
一般式（１２）で表される化合物は、式（１３）で表される化合物と、一般式（８）で表される化合物とを、塩基性触媒及び不活性溶媒存在下反応させることにより、製造することができる。
【００５６】
本反応で使用できる塩基性触媒としては、例えば、ピリジン、ピリミジン、２，６‐ルチジン、４‐ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ジエチルアミン、アンモニア、酢酸アンモニウム等をあげられ、１種又は２種以上を使用してもよい。塩基性触媒の使用量としては、一般式（１３）で表される化合物１モルに対して通常０．１倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
等が挙げられ、１種又は２種以上を使用してもよい。塩基性触媒の使用量としては、一般式（１３）で表される化合物１モルに対して通常０．０１倍モル〜１．０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００５７】
本反応で使用できる不活性溶媒としては、本反応を著しく阻害しないものであれば良く、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等の鎖状又は環状エーテル類、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の鎖状又は環状飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、１，３‐ジメチル‐２‐イミダゾリジノン等の極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類等を挙げることができ、これらの不活性溶媒は単独で又は２種以上混合して使用することもできる。その使用量としては、一般式（１３）で表される化合物１モルに対して通常０．１〜１００Ｌの範囲から適宜選択すればよい。
【００５８】
本反応は等モル反応であるので、各化合物を等モル使用すればよいが、いずれかの化合物を過剰に用いることもできる。反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。また単離せずに次の反応に用いることもできる。
【００５９】
式工程［ｎ］
一般式（５）で表される化合物は、一般（１２）で表される化合物を、酸存在下反応させることにより、製造することができる。
【００６０】
本反応で使用できる酸としては、例えば、塩化水素酢酸溶液、臭化水素酢酸溶液、ヨウ化水素酢酸溶液等が挙げられ、１種又は２種以上を使用してもよい。酸の使用量としては、一般式（１２）で表される化合物１モルに対して通常１．０倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００６１】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００６２】
製造方法３
【化２５】
2020172469.tif 000026
（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記に同じ。）
【００６３】
即ち、下記工程［ｏ］及び［ｐ］並びに上記製造方法１の工程［ｄ］乃至［ｊ］と同様の製造方法により、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程［ｏ］
一般式（１０）で表される化合物は、一般式（１２）で表される化合物を、酸存在下反応させることにより、製造することができる。
【００６４】
本反応で使用できる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられ、１種又は２種以上を使用してもよい。酸の使用量としては、一般式（１２）で表される化合物１モルに対して通常１．０倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００６５】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００６６】
工程［ｐ］
一般式（５）で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物と、ハロゲン化剤とを、不活性溶媒存在下若しくは無溶媒で反応させることにより、製造することができる。
【００６７】
本反応で使用できるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、三臭化リン、五臭化リン、臭化水素、ヨウ化水素等が挙げられ、それらの使用量としては、一般式（１０）で表される化合物１モルに対して通常０．５倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００６８】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００６９】
製造方法４
【化２６】
2020172469.tif 000027
（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは前記に同じ。）
【００７０】
即ち、下記工程［ｑ］及び［ｒ］並びに上記製造方法１の工程［ｄ］乃至［ｊ］と同様の製造方法により、一般式（１）で表される化合物を製造することができる。
工程［ｑ］
一般式（１１）で表される化合物は、一般式（１２）で表される化合物を、酸存在下反応させることにより、製造することができる。
【００７１】
本反応で使用できる酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等が挙げられ、１種又は２種以上を使用してもよい。酸の使用量としては、一般式（１２）で表される化合物１モルに対して通常１．０倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００７２】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００７３】
工程［ｒ］
一般式（５）で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物と、ハロゲン化剤とを、不活性溶媒存在下若しくは無溶媒で反応させることにより、製造することができる。
【００７４】
本反応で使用できるハロゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化スルフリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、三臭化リン、五臭化リン、臭化水素、ヨウ化水素等が挙げられ、それらの使用量としては、一般式（１０）で表される化合物１モルに対して通常０．５倍モル〜１０倍モルの範囲から適宜選択すればよい。
【００７５】
本反応の反応温度は通常約０℃から不活性溶媒の還流温度の範囲で行えば良く、反応時間は反応規模、反応温度等により変化し、一定ではないが、数分〜４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、目的物を含む反応系から目的物を常法により単離すれば良く、必要に応じて再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製することにより目的物を製造することができる。
【００７６】
以下に本発明の代表的な実施例を例示するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７７】
実施例１．
７‐クロロ‐２‐(エチルスルホニル)ヘプタ‐２‐エンニトリルの製造
【化２７】
2020172469.tif 000028
５‐クロロペンタナール１．２１ｇ（０．０１ｍｏｌ）および2‐(エチルスルホニル)アセトニトリル１．３３ｇ（０．０１ｍｏｌ）を酢酸４ｍＬに溶かし、内温５０℃に加熱した。撹拌下、ピペリジン０．１７ｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸１ｍＬ溶液を少しずつ滴下し、その後、１時間５０℃に加熱した。放冷後、反応混合物に水を加え、トルエンで抽出、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン １：２）により精製し、表題の化合物  １．９２ｇ（８１％）  を粘性油状物として得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）１．４０（３Ｈ，ｔ），
１．７４‐１．９１（４Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｄｔ）, 
３．２３（２Ｈ，ｑ），３．５８（２Ｈ，ｔ），７．５５（１Ｈ，ｔ）
【００７８】
実施例２．
４‐（３‐クロロプロピル）‐５‐（ジメチルアミノ）‐２‐（エチルスルホニル）ペンタ‐２，４‐ジエンニトリルの製造
【化２８】
2020172469.tif 000029
７‐クロロ‐２‐（エチルスルホニル）ヘプタ‐２‐エンニトリル０．５９ｇ（２．５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬに溶かし、無水酢酸０．６１ｇ（６ｍｍｏｌ）を加え、内温８０℃に加熱した。撹拌下、Ｎ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール０．３６ｇ（３ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下し、その後、１５分間８０℃に加熱した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン  ４：１）により精製し、表題の化合物  ０．６０ｇ（８３％）  を得た。
物性値
融点  １１０．５‐１１１．５℃
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）１．３３（３Ｈ，ｔ），
１．９７‐２．０７（２Ｈ，ｍ），２．７９‐２．８８（２Ｈ，ｍ），
３．１７（２Ｈ，ｑ），３．２６（６Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｔ），
６．８５（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ）
【００７９】
実施例３．
２‐クロロ‐５‐（３‐クロロプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化２９】
2020172469.tif 000030
塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ） ８０ｍＬ中に、撹拌下、４‐（３‐クロロプロピル）‐５‐（ジメチルアミノ）‐２‐（エチルスルホニル）ペンタ‐２，４‐ジエンニトリル ２３．３ｇ（０．０８ｍｏｌ）を少しずつ加え、その後、混合物を４時間４０℃に加熱した。放冷後、反応混合物に水８０ｍＬおよび酢酸エチル８０ｍＬを加えて撹拌した後、分液した。有機層を水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン １：２）により精製し、表題の化合物  ２２．１ｇ（９８％） を得た。
物性値
融点  ６０‐６１℃
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）１．３１（３Ｈ，ｔ），
２．１０‐２．１７（２Ｈ，ｍ），２．９０‐２.９４（２Ｈ，ｍ），
３．５０（２Ｈ，ｑ），３．５６（２Ｈ，ｔ），８．２８（１Ｈ，ｄ），  ８．４９（１Ｈ，ｄ）
【００８０】
実施例４．
２‐ブロモ‐５‐（３‐クロロプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化３０】
2020172469.tif 000031
４‐（３‐クロロプロピル）‐５‐（ジメチルアミノ）‐２‐（エチルスルホニル）ペンタ‐２，４‐ジエンニトリル ５．８２ｇ（０．０２ｍｏｌ）およびクロロベンゼン２０ｍＬの混合物を冷水で冷却した。撹拌下、臭化水素の酢酸溶液（５．１ｍｏｌ／Ｌ）  １６ｍＬを少しずつ滴下し、その後、室温で３時間撹拌した。反応混合物に水およびクロロベンゼンを加えて撹拌した後、分液した。有機層を水、飽和重曹水、次いで水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン １：２）により精製し、表題の化合物 ６．４２ｇ（９８％）  を得た。
物性値
融点  ５２‐５３℃
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）１．３１（３Ｈ，ｔ），
２．１０‐２．１７（２Ｈ，ｍ），２．８８‐２．９２（２Ｈ，ｍ），
３．５２‐３．５８（４Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），
８．４５（１Ｈ，ｄ）
【００８１】
実施例５．
５‐（１‐ブロモ‐３‐クロロプロピル）‐２‐クロロ‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化３１】
2020172469.tif 000032
２‐クロロ‐５‐（３‐クロロプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジン０．３０ｇ（１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ブロモスクシンイミド０．２１ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、２，２’‐アゾビス(イソブチロニトリル)１８ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）及びフルオロベンゼン２ｍLを加え、加熱還流下２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物０．３６ｇ（９４％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）８．６６（１Ｈ，ｄ），８．４７（１Ｈ，ｄ），５．２８（１Ｈ，ｄｄ），３．８３‐３．７７（１Ｈ，ｍ），
３．６８‐３．６３（１Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｑ），
２．７６‐２．６７（１Ｈ，ｍ），２．４９‐２．４０（１Ｈ，ｍ），
１．３４（３Ｈ，ｔ）
【００８２】
実施例６．
２‐ブロモ‐５‐（１‐ブロモ‐３‐クロロプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化３２】
2020172469.tif 000033
２‐ブロモ‐５‐（３‐クロロプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジン６．５４ｇ（２０ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ブロモスクシンイミド４．２７ｇ（２４ｍｍｏｌ）及びフルオロベンゼン４０ｍLを加え、７０℃に加熱攪拌した。ここに２，２’‐アゾビス(イソブチロニトリル)０．３２ｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、次いで加熱還流下１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を水洗、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物７．１６ｇ（８８％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ８．６２（１Ｈ，ｄ），
８．４６（１Ｈ，ｄ），５．２７（１Ｈ，ｄｄ），
３．８３‐３．７７（１Ｈ，ｍ），３．６８‐３．６３（１Ｈ，ｍ），
３．５7（２Ｈ，ｑ），２．７５‐２．６７（１Ｈ，ｍ），
２．４９‐２．４２（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ）
【００８３】
実施例７．
２‐ブロモ‐５‐（１，３‐ジブロモプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化３３】
2020172469.tif 000034
２‐ブロモ‐５‐（３‐ブロモプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジン０．５６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ‐ブロモスクシンイミド０．３２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）、２,２‘‐アゾビス(イソブチロニトリル)２７ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）及びフルオロベンゼン３ｍLを加え、加熱還流下１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液を水洗、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物０．６４ｇ（９４％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ８．６３（１Ｈ，ｄ），
８．４６（１Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ），
３．６６‐３．６０（１Ｈ，ｍ），３．５7（２Ｈ，ｑ），
３．５１‐３．４６（１Ｈ，ｍ），２．８３‐２．７５（１Ｈ，ｍ），
２．５６‐２．４７（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ）
【００８４】
実施例８．
２‐クロロ‐５‐シクロプロピル‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化３４】
2020172469.tif 000035
５‐（１‐ブロモ‐３‐クロロプロピル）‐２‐クロロ‐３‐（エチルスルホニル）ピリジン３．６０ｇ（１０ｍｍｏｌ）に塩化リチウム１．２７ｇ（３０  ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末１．３２ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び１‐メチル‐２‐ピロリドン５ｍＬを加え、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物２．１１ｇ（８６％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ８．４０（１Ｈ，ｄ），
８．０１（１Ｈ，ｄ），３．４９（２Ｈ，ｑ），
２．０２‐１．９６（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ），
１．１９‐１．１４（２Ｈ，ｍ），０．８４‐０．８０（２Ｈ，ｍ）
【００８５】
実施例９．
２‐ブロモ‐５‐シクロプロピル‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化３５】
2020172469.tif 000036
２‐ブロモ‐５‐（１‐ブロモ‐３‐クロロプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジン  ０．４１  ｇ（１  ｍｍｏｌ）に臭化リチウム  ０．０８６  ｇ（１  ｍｍｏｌ）、亜鉛‐銅合金  ０．１５  ｇ（２．１  ｍｍｏｌ）及び１‐メチル‐２‐ピロリドン  ０．５  ｍＬを加え、４０  ℃で８時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物０．２０ｇ（６８％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ８．３６（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄ），３．５３（２Ｈ，ｑ），２．０１‐１．９４（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ），１．２０‐１．１５（２Ｈ，ｍ），
０．８５‐０．８０（２Ｈ，ｍ）
【００８６】
実施例１０．
２‐ブロモ‐５‐シクロプロピル‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化３６】
2020172469.tif 000037
２‐ブロモ‐５‐（１，３‐ジブロモプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジン０．４５ｇ（１ｍｍｏｌ）に亜鉛‐銅合金０．１５ｇ（２ｍｍｏｌ）及び１‐メチル‐２‐ピロリドン０．５ｍＬを加え、２５  ℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物０．２６ｇ（９０％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ８．３６（１Ｈ，ｄ），
８．００（１Ｈ，ｄ），３．５3（２Ｈ，ｑ），
２．０１‐１．９４（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ），
１．２０‐１．１５（２Ｈ，ｍ），０．８５‐０．８０（２Ｈ，ｍ）
【００８７】
実施例１１．
５‐シクロプロピル‐３‐（エチルスルホニル）ピコリン酸メチルの製造
【化３７】
2020172469.tif 000038
ステンレス製オートクレーブに２‐クロロ‐５‐シクロプロピル‐３‐（エチルスルホニル）ピリジン１．２２ｇ（５ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム０．５０ｇ（６．１ｍｍｏｌ）、ビス[２‐(ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル  ２７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、およびメタノール１０ｍＬを加え封じ、系内を一酸化炭素で置換した。次いで一酸化炭素を３ＭＰａまで圧入し、１００℃まで加熱、同温度で４時間攪拌した。室温まで冷却、常圧に戻した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物１．２７ｇ（９５％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ８．６１（１Ｈ，ｄ），
７．９２（１Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｑ），
２．０８‐２．０２（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ），
１．２４‐１．１９（２Ｈ，ｍ），０．９０‐０．８６（２Ｈ，ｍ）
【００８８】
実施例１２．
５‐シクロプロピル‐３‐（エチルスルホニル）ピコリン酸メチルの製造
【化３８】
2020172469.tif 000039
ステンレス製オートクレーブに２‐ブロモ‐５‐シクロプロピル‐３‐（エチルスルホニル）ピリジン０．２９ｇ（１ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム０．９９ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、ビス[２‐(ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル  １１ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、およびメタノール２ｍＬを加え封じ、系内を一酸化炭素で置換した。次いで一酸化炭素を３ＭＰａまで圧入し、８０℃まで加熱、同温度で４時間攪拌した。室温まで冷却、常圧に戻した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物０．２６  ｇ（９７％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ８．６０（１Ｈ，ｄ），
７．９２（１Ｈ，ｄ），４．０２（３Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｑ），
２．０８‐２．０１（１Ｈ，ｍ），１．３４（３Ｈ，ｔ），
１．２４‐１．１９（２Ｈ，ｍ），０．９０‐０．８６（２Ｈ，ｍ）
【００８９】
実施例１３．
３‐(ジメトキシメチル)‐２‐メトキシテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピランの製造
【化３９】
2020172469.tif 000040
オルトギ酸トリメチル３８．２ｇ（０．３６ｍｏｌ）に塩化鉄（ＩＩＩ）  ０．１２ｇを加え、４０℃に加熱した。撹拌下、３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン２５．２ｇ（０．３ｍｏｌ）を少しずつ滴下し、その後、１時間４０℃に加熱した。反応混合物を減圧下に蒸留し（７３‐７７℃／２‐３ｍｍＨｇの留分を分取）、表題の化合物４４．２ｇ（７７％） を得た。
【００９０】
実施例１４．
３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐５‐カルボアルデヒドの製造
【化４０】
2020172469.tif 000041
１Ｎ塩酸１２０ｍＬ中に３‐（ジメトキシメチル）‐２‐メトキシテトラヒドロ‐２Ｈ‐ピラン２２．８ｇ（０．１２ｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物に少しずつ炭酸水素ナトリウムを加えて中和し、次いで塩化ナトリウムを飽和するまで加えた。酢酸エチルで５回抽出、有機層を合せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、表題の化合物 １２．５ｇ（９３％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  １．８６‐１．９３（２Ｈ，ｍ），
２．２６（２Ｈ，ｔ），４．１９（２Ｈ，ｔ），７．３１（１Ｈ，ｓ），  ９．２３（１Ｈ，ｓ）
【００９１】
実施例１５．
３‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐５‐イル）‐２‐（エチルスルホニル）アクリロニトリルの製造
【化４１】
2020172469.tif 000042
３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐５‐カルボアルデヒド１．１２ｇ（０．０１ｍｏｌ）および２‐（エチルスルホニル）アセトニトリル１．３３ｇ（０．０１ｍｏｌ）を酢酸２ｍＬに溶かし、酢酸アンモニウム０．１５ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌下、６時間１００℃に加熱した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン  １：２）により精製し、表題の化合物１．５０ｇ（６６％） を得た。
物性値
融点  １０６．５‐１０８．５℃
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）１．３８（３Ｈ，ｔ），
１．９９‐２．０５（２Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），
３．２２（２Ｈ，ｑ），４．２４（２Ｈ，ｔ），７．２９（１Ｈ，ｓ），
７．４５（１Ｈ，s)
【００９２】
実施例１６．
２‐ブロモ‐５‐（３‐ブロモプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化４２】
2020172469.tif 000043
臭化水素の酢酸溶液（５．１ｍｏｌ／Ｌ）６ｍＬ中に３‐（３，４‐ジヒドロ‐２Ｈ‐ピラン‐５‐イル）‐２‐（エチルスルホニル）アクリロニトリル０．６８ｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル‐ヘキサン  １：２）により精製し、表題の化合物０．３６ｇ（３２％）を得た。
物性値
融点  ６２‐６３℃  
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  １．３１（３Ｈ，ｔ），
２．１７‐２．２５（２Ｈ，ｍ），２．８８‐２．９２（２Ｈ，ｍ），
３．４１（２Ｈ，ｔ），３．５５（２Ｈ，ｑ），８．２７（１Ｈ，ｄ），
８．４６（１Ｈ，ｄ）
【００９３】
実施例１７．
５-(３-ブロモプロピル)-３-(エチルスルホニル)ピリジン-２-オールの製造
【化４３】
2020172469.tif 000044
４７％臭化水素酸  １．０３ｇ（６ｍｍｏｌ）に３-（３,４-ジヒドロ−２Ｈ−ピラン-５-イル）-２-（エチルスルホニル）アクリロニトリル０．４５ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、バス温１００℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にエタノールを加え減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物０．６２ｇ（１００％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  １３．０７（１Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ，ｄ），７．６７（１Ｈ，ｄ），３．５２（２Ｈ，ｑ），
３．４１（２Ｈ，ｔ），２．６９（２Ｈ，ｔ），
２．１６−２．０９（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ）
【００９４】
実施例１８．
５-（３-クロロプロピル）-３-（エチルスルホニル）ピリジン-２-オールの製造
【化４４】
2020172469.tif 000045
ガラス製耐圧管に３５％塩酸０．６３ｇ（６ｍｍｏｌ）及び３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−５−イル）−２−（エチルスルホニル）アクリロニトリル０．４５ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え封じ、バス温１００℃で１２時間、更に１２０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にエタノールを加え減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物０．４６ｇ（８８％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  １３．０８（１Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ，ｄ），７．６６（１Ｈ，ｓ）
，３．５７−３．４９（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｔ），
２．０８−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ）
【００９５】
実施例１９．
３-（エチルスルホニル）-５-（３-ヒドロキシプロピル）ピリジン-２-オールの製造
【化４５】
2020172469.tif 000046
２２％塩酸１．０２ｇ（６ｍｍｏｌ）に３-（３,４-ジヒドロ−２Ｈ−ピラン-５-イル）-２-（エチルスルホニル）アクリロニトリル０．４６ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物にエタノールを加え減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物０．４２ｇ（８５％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  １２．９０（１Ｈ，ｓ），
８．２１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｔ），
３．５２（２Ｈ，ｑ），２．６２（２Ｈ，ｔ），
１．８６−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｔ）
【００９６】
実施例２０．
２-クロロ-５-（３-クロロプロピル）-３-（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化４６】
2020172469.tif 000047
３-（エチルスルホニル）-５-（３-ヒドロキシプロピル）ピリジン-２-オール０．２０ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）にオキシ塩化りん０．６７ｇ（４．４ｍｍｏｌ）を加え、バス温１００℃で９時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液と氷の混合物に注ぎ、生成物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精製し、表題の化合物０．０４６ｇ（２０％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ８．４９（１Ｈ，ｄ），
８．２８（１Ｈ，ｄ），３．５７（２Ｈ，ｔ），３．５1（２Ｈ，ｑ），
２．９２（２Ｈ，ｔ），２．１７−２．１０（２Ｈ，ｍ）
，１．３１（３Ｈ，ｔ）
【００９７】
実施例２１．
２‐ブロモ‐５‐（３‐ブロモプロピル）‐３‐（エチルスルホニル）ピリジンの製造
【化４７】
2020172469.tif 000048
ガラス製耐圧管に臭化水素３０％酢酸溶液６．８０ｇ（２５ｍｍｏｌ）及び ３-（３,４-ジヒドロ−２Ｈ−ピラン-５-イル）-２-（エチルスルホニル）アクリロニトリル１．１３ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え封じ、バス温８０℃、６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を２０％水酸化ナトリウム水溶液２０．９ｇと氷１５ｇの混合物に注ぎ、生成物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物１．５９ｇ（８６％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ８．４６（１Ｈ，ｄ），
８．２７（１Ｈ，ｄ），３．５５（２Ｈ，ｑ），３．４２（２Ｈ，ｔ），
２．９０（２Ｈ，ｔ），２．２４−２．１７（２Ｈ，ｍ），
１．３１（３Ｈ，ｔ）
【００９８】
参考例１．
３‐エチルスルホニル‐５‐シクロプロピル‐２‐ピリジンカルボン酸の製造方法
【化４８】
2020172469.tif 000049
３‐エチルスルホニル‐５‐シクロプロピル‐２‐ピリジンカルボン酸メチルエステル５３９ｍｇ、８５％水酸化カリウム１９８ｍｇ、メタノール１ｍｌ、水１ｍｌの混合物を４０℃で１０分間撹拌した。２５℃まで冷却した後、１Ｎ塩酸４ｍｌと飽和食塩水４ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を濃縮して、表題の化合物４９８ｍｇを得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）８．５８（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，１Ｈ），
３．８２（ｑ，２Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ），
１．２７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，２Ｈ）．
【００９９】
参考例２．
３‐エチルスルホニル‐５‐シクロプロピル‐Ｎ‐[２‐ヒドロキシ‐５‐(トリフルオロメチルスルフィニル)フェニル]ピコリンアミドの製造方法
【化４９】
2020172469.tif 000050
３‐エチルスルホニル‐５‐シクロプロピル‐２‐ピリジンカルボン酸２５５ｍｇ、ＤＭＦ７ｍ）、クロロホルム４ｍｌの混合物に氷冷下、塩化オキサリル２５４ｍｇを加えた。２０℃で３０分撹拌後、減圧下濃縮した。残渣にＴＨＦ２ｍｌを加え、これを２‐アミノ‐４‐（トリフルオロメチルスルフィニル）フェノール２２５ｍｇ、ピリジン２３７ｍｇ、ＴＨＦ２ｍｌの混合物に氷冷下滴下した。２０℃で３時間撹拌後、氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸と飽和食塩水で洗浄した後、減圧下濃縮して、表題の化合物４５０ｍｇを得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）９．９４（ｂｒ，１Ｈ），
８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），
７．４５（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｑ，２Ｈ），
２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．３０（ｍ，２Ｈ），
０．９６（ｍ，２Ｈ）．
【０１００】
参考例３．
５-シクロプロピル-３-（エチルスルホニル）‐Ｎ‐(２-ヒドロキシ-５-（（トリフルオロメチル)スルホニル）フェニル）ピコリンアミドの製造方法
【化５０】
2020172469.tif 000051
ステンレス製オートクレーブに２-クロロ-５-シクロプロピル-３-（エチルスルホニル）ピリジン７３．８ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、２-アミノ-４-（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェノール７１．６ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム３１．６ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）、ビス[２-(ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル１６．３ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム３．２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、およびトルエン  ０．６ｍＬを加え封じ、系内を一酸化炭素で置換した。次いで一酸化炭素を３ＭＰａまで圧入し、１００℃まで加熱、同温度で４時間攪拌した。室温まで冷却、常圧に戻した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題の化合物１０６．６ｍｇ（７５％）を得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）  ９．８９（１Ｈ，ｓ），
９．５９（１Ｈ，ｂｒ），８．５６（１Ｈ，ｄ），
８．１８−８．１７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ），
７．１５（１Ｈ，ｄ），３．９２（２Ｈ，ｑ），
２．１５−２．０８（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ），
１．３２−１．２９（２Ｈ，ｍ），０．９９−０．９５（２Ｈ，ｍ）
【０１０１】
参考例４．
２‐（３‐エチルスルホニル‐５‐シクロプロピルピリジン‐２‐イル）‐５‐（トリフルオロメチルスルフィニル）ベンズオキサゾールの製造方法
【化５１】
2020172469.tif 000052
３‐エチルスルホニル‐５‐シクロプロピル‐Ｎ‐[２‐ヒドロキシ‐５‐(トリフルオロメチルスルフィニル)フェニル]ピコリンアミド３４０ｍｇ、パラトルエンスルホン酸１水和物１６８ｍｇ、キシレン３ｍｌの混合物を還流下、ディーンスターク装置で脱水しながら６時間撹拌した。２０℃まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題の化合物２６０ｍｇを得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）８．７７（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．０１（ｑ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，３Ｈ），
１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｍ，２Ｈ）．
【０１０２】
参考例５．
３−エチルスルホニル−５−シクロプロピル−２−ピリジンカルボン酸ナトリウムの製造方法
【化５２】
2020172469.tif 000053
３−エチルスルホニル−５−シクロプロピル−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル１．２８ｇ、水酸化ナトリウム０．１９ｇ、メタノール１．５ｍｌ、水１．５ｍｌの混合物を３０℃〜４０℃で１時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、濃縮した。残渣にトルエン５０ｍｌを加え、減圧下濃縮した。残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。残渣にトルエン（５０ｍｌ）を加え、減圧下濃縮して、表題の化合物１．３０ｇを得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）８．２４（ｂｒ，１Ｈ），
７．６４（ｂｒ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ，２Ｈ），１．８１（ｂｒ，１Ｈ），１．０２（ｂｒ，５Ｈ），０．６７（ｂｒ，２Ｈ）．
【０１０３】
参考例６．
３−エチルスルホニル−５−シクロプロピル−Ｎ−[２−ヒドロキシ−５−(トリフルオロメチルスルフィニル)フェニル]ピコリンアミドの製造方法
【化５３】
2020172469.tif 000054
３−エチルスルホニル−５−シクロプロピル−２−ピリジンカルボン酸ナトリウム１．３０ｇ、ＤＭＦ１７ｍｇ、トルエン２０ｍｌ、塩化チオニル０．８５ｇの混合物を６０℃〜７０℃で２時間撹拌した。２５℃まで冷却した後、不溶物を減圧濾過で除き、濾物をトルエンで洗浄した。濾液を濃縮して得られた残渣にトルエン５ｍｌとクロロホルム５ｍｌを加え、これを２−アミノ−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェノール１．０２ｇ、ＴＨＦ１０ｍｌの混合物に氷冷下滴下した。２０℃で１６時間撹拌した後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮して、表題の化合物２．２３ｇを得た。
物性値
１Ｈ‐ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）９．９３（ｂｒ，１Ｈ），
８．５５（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），
７．４６（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），３．９３（ｑ，２Ｈ），
２．１０（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｍ，２Ｈ），
０．９６（ｍ，２Ｈ）．