(57)【要約】【課題】  腹水の治療を提供する。【解決手段】  ペプチド薬であるテルリプレッシンを連続注入により投与することによる腹水患者の治療方法。患者は、その腹水状態が型肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない患者を含む。投与は、連続輸液ポンプを用いて達成することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝硬変による腹水と診断された患者の治療方法であって、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む方法。
【請求項２】
腹水患者の腹腔穿刺処置中の腹水の量を低減する方法であって、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む方法。
【請求項３】
腹水患者の月間腹腔穿刺処置回数を低減する方法であって、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む方法。
【請求項４】
腹水患者の腎機能を改善する方法であって、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む方法。
【請求項５】
腹水患者の低ナトリウム血症を治療する方法であって、前記患者にテルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む方法。
【請求項６】
Ｃ型肝炎による肝硬変を有する腹水患者の健康状態を改善する方法であって、Ｃ型肝炎抗ウイルス薬の投与と、テルリプレッシンまたはその塩の連続注入としての投与との併用を含む方法。
【請求項７】
腹水患者の末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを改善する方法であって、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入により投与することを含む方法。
【請求項８】
テルリプレッシンの用量が１日当たり約１．０ｍｇ〜約１２．０ｍｇの範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記テルリプレッシンを約１日間〜約１２ヶ月間投与する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記連続テルリプレッシンを携帯型輸液ポンプを用いて投与する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の状態が肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与が通院で提供される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記テルリプレッシンの用量が、約１日間〜約１２ヶ月間で段階的に増加する、請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１５年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／２６７，５１０号、および２０１５年７月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／１８６，６３８号の利益を主張し、これらはそれぞれ参照によりその内容全体が本明細書に援用される。
【０００２】
分野
本開示は、ペプチド薬であるテルリプレッシンを投与することによる腹水患者の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
腹水は、診断から２年以内の予測死亡率４０％の進行した肝硬変に頻発し、生命を脅かす合併症である。今日まで、ＵＳ  ＦＤＡは、特に腹水を治療する療法を認可していないが、幾つかの薬物（例えば、利尿剤）が適応外で使用されており、その有効性は限られ、一時的である。試験から、１型肝腎症候群（ＨＲＳ）の入院患者に４〜６時間毎にテルリプレッシンを静脈内（ＶＩ）注射すると、命を救うことができることが判明した。ＨＲＳは腎不全の初期であり、利尿剤での治療に不応性になった腹水患者に発症することが多い。さらに、治験（investigational study）から、４〜６時間毎のテルリプレッシンＶＩ注射と利尿剤を併用すると、入院患者の不応性腹水が消失し、多量の腹腔穿刺（針による腹水の抜き取り）を行う必要性が低下することが判明した。しかし、これらの間欠高用量ＩＶ注射（典型的には１用量中１ｍｇまたは２ｍｇ）は副作用のリスクが高い。入院ＨＲＳ患者でのより最近の試験から、テルリプレッシンの連続注入では、間欠注射と類似の有効性を達成することができ、安全性プロファイルがずっと優れていることが分かっている。しかし、今日まで、連続低用量注入テルリプレッシンを用いて、入院していない肝硬変患者の腹水を管理する試験は発表されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、本発明者らは、腹水患者を外来で治療し、ＨＲＳまたは生命を脅かす他の合併症による入院の必要性を回避または遅延し得る方法が当該技術分野で必要とされていることを認識した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
概要
一態様では、本開示は、肝硬変による腹水と診断された患者の治療方法に関する。本方法は、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む。患者の状態はＨＲＳに進行していない状態とすることができる。
【０００６】
別の態様では、本開示は、腹水患者の腹腔穿刺処置中の腹水の量を低減する方法に関する。本方法は、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む。
【０００７】
さらに別の態様では、本開示は、腹水患者の月間腹腔穿刺処置回数を低減する方法に関する。本方法は、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む。
【０００８】
さらにまた、本開示は、腹水患者の腎機能を改善する方法に関する。本方法は、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む。
【０００９】
本開示はまた、腹水患者の低ナトリウム血症を治療する方法にも関する。本方法は、患者にテルリプレッシンまたはその塩を連続注入として投与することを含む。
【００１０】
別の態様では、本開示は、Ｃ型肝炎による肝硬変を有する腹水患者の健康状態を改善する方法に関する。本方法は、Ｃ型肝炎抗ウイルス薬の投与と、テルリプレッシンまたはその塩の連続注入としての投与との併用を含む方法を含む。
【００１１】
別の態様では、本開示は、腹水患者の末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを改善する方法に関する。本方法は、テルリプレッシンまたはその塩を連続注入により投与することを含む。
【００１２】
本発明の各態様において、患者の状態はＨＲＳに進行していない状態とすることができる。また、テルリプレッシン用量は１日当たり約１．０ｍｇ〜約１２．０ｍｇの範囲であってもよく、治療中、テルリプレッシンの用量を段階的に増加させてもよい。さらに、テルリプレッシンは約１日間〜約１２ヶ月間投与してもよい。さらに、連続テルリプレッシンは携帯型輸液ポンプを用いて投与してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
説明
テルリプレッシンは、肝腎症候群（ＨＲＳ）および食道出血（ＥＢＶ）を含む、生命を脅かす肝硬変合併症を治療するために米国以外の多くの国で認可されている合成バソプレッシンである。半減期が短く（２６分）（Nilsson et al., 1990）、通常４〜６時間毎の静脈内ボーラスとして投与する必要があるため、その使用は病院の場に限定されている。さらに、テルリプレッシンは、患者の最大４０％で副作用を引き起こすことがある。心筋梗塞、不整脈、および腸梗塞を含む重度の副作用により、患者の最大１０％で治療の中断を必要とすることがある（Angeli, 2011）。確かに、急速に血管を収縮させる特性があるため、ＩＶボーラス投与テルリプレッシンは、重症喘息、重症高血圧、進行したアテローム性動脈硬化症、心律動異常、および冠不全を有する患者には慎重に使用しなければならない。
【００１４】
一態様では、本開示は、例えば、進行した肝硬変による腹水がある患者を治療するためのテルリプレッシンまたはその塩の投与に関する。これらの患者は、典型的には、入院していない（即ち、通院）患者であり、その状態が２型ＨＲＳ（通院ＨＲＳ患者）または１型ＨＲＳ（入院を必要とする）に進行していない患者を含むことができる。治療は、ポンプ装置、典型的には持ち運び可能な携帯型ポンプで数時間テルリプレッシンを連続注入することを含み、それは最大数日間、数週間、または数ヶ月間持続する。治療は、ほとんどの患者では、外来で、腹水症の軽減または消失に有効である。
【００１５】
１型肝腎症候群（ＨＲＳ−１）が認められる肝硬変患者に、テルリプレッシンを連続投与して安全に治療した。投与量は２４時間当たり２．０ｍｇ〜１２．０ｍｇの範囲であった（Angeli et al., 2009：２ｍｇ／２４ｈ〜１２ｍｇ／２４ｈ；Gerbes, 2009：開始用量３ｍｇ／日；Robertson, et al., 2014：３ｍｇ／日；Ding, 2013：４ｍｇ／日；Cavallin 2015：３ｍｇ／日〜１２ｍｇ／日）。しかし、これらの試験のいずれも、腹水負荷に対するテルリプレッシン注入の効果、またはＨＲＳに進行していない状態の患者に対する連続注入テルリプレッシンの効果を評価または報告しなかった。
【００１６】
携帯型ポンプは、一般的に、有効性を向上させるために、および／または毒性を低下させるために、非経口薬をカテーテルで血流に直接注入するのに使用される。これは、低速ボーラスＩＶ注射を使用して入院肝腎症候群（ＨＲＳ）患者および食道出血（ＥＢＶ）患者にテルリプレッシンを投与することを必要とする認可されたテルリプレッシン薬物療法より安全性が高いことが判明した。従って、本開示の一態様では、テルリプレッシンは、２４時間毎に約０．５ｍｇ〜約２０ｍｇ、より詳細には、例えば２４時間毎に約１ｍｇ〜約１２ｍｇ、より詳細には、例えば２４時間毎に約５ｍｇ〜約１５ｍｇ、または、例えば、２４時間毎に約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、または２０ｍｇの投与速度でポンプにより連続投与される。投与は、典型的には、少なくとも約１日間継続することができ、移植が可能になるまでの患者に対するブリッジとして必要に応じて約１２ヶ月間以上継続してもよい。例えば、投与は、約１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、９ヶ月間、または１２ヶ月間継続することができる。場合により、治療中、テルリプレッシンの用量を段階的に増加させる。例えば、患者は、２ｍｇ／日で治療を開始し、治療中に３ｍｇ／日にまたは最大１２ｍｇ／日まで増加させてもよい。
【００１７】
従って、様々な態様では、本開示は、肝硬変による腹水と診断された患者の治療方法に関する。本方法は、腹水患者の腎機能を改善し、患者の腹腔穿刺処置中の腹水の量を低減することができる。さらにまた、本方法は、特発性細菌性腹膜炎のリスクを低減する、腹水患者の末期肝疾患モデル（ＭＥＬＤ）スコアを改善する、および／または腹水患者の低ナトリウム血症を治療するために使用することができる。別の態様では、本明細書に開示する方法をＣ型肝炎抗ウイルス薬と併用して、Ｃ型肝炎による肝硬変を有する腹水患者の健康状態を改善することができる。それぞれの場合、テルリプレッシンまたはその塩は連続輸液ポンプを用いて投与される。これらの各態様では、患者の腹水状態は肝腎症候群に進行していない状態とすることができる。
【００１８】
テルリプレッシンの連続注入に携帯型ポンプ送達を使用すると、患者が入院する必要が回避され、腹腔穿刺後循環障害、ＨＲＳ、ＥＶＢ、肝性脳症、特発性細菌性腹膜炎、および生命を脅かす他の状態などの、進行した腹水に続発することが多い重症合併症でまだ入院していない大多数の腹水患者がこのような療法を使用できるようになる。
【実施例】
【００１９】
以下は、例示の目的で記載するに過ぎず、上記に広い意味で記載した本開示の範囲を限定するものではない。
【００２０】
実施例１：連続輸液ポンプテルリプレッシン療法による腹水の治療
肝硬変による腹水を有するが、１型ＨＲＳまたは２型ＨＲＳではないことが確認されている１５人の対象に、連続低用量（２４時間当たり２．０ｍｇから３．０ｍｇに段階的に増加させる）テルリプレッシンを携帯型輸液ポンプで投与する。１日〜２８日にわたる治療中、これらの患者は、腹水の重症度および腹水の貯留が低下することが予想される。この方法は、治療開始前の２８日間と比較して、２８日間の腹水除去に必要な腹腔穿刺処置回数を低減することも予想され、一部の患者は完全に腹腔穿刺が回避されるはずである。さらに、連続輸液ポンプテルリプレッシン療法の開始後に抜き取られる平均腹水量は、治療開始前より著しく少ないはずである。さらに、重篤な副作用が起こることなく、患者の健康状態の改善を安全に達成することができる。従って、連続輸液ポンプ（ＣＩＰ）テルリプレッシンは、まだ通院しており（治療のためにまだ病院に入院しておらず）、１型ＨＲＳまたは２型ＨＲＳを発症していない、これらの重病患者にとって命を救い得る解決法である。
【００２１】
実施例２：連続輸液ポンプテルリプレッシン療法による腹水の治療
連続注入テルリプレッシンで治療した６人のＨＲＳ患者の腹水の改善を評価した。６人の患者は全て、利尿剤で難治性のまたは利尿剤に不応性の腹水を有した（６人のうち５人が低ナトリウム血症であった）。治療前、治療中、および治療後の、患者の以下のパラメータ：１ヶ月当たりの腹腔穿刺処置回数、除去された腹水の量、体重、血清中ナトリウム、尿中ナトリウム排泄、血清中クレアチニン、血清中尿素、および利尿剤が治療計画に含まれたかどうかを評価した。６人の患者のうち誰も全パラメータに関する完全なデータセットを有しなかった。各パラメータに対する連続注入テルリプレッシンの効果を表１〜７に示す。
【００２２】
治療中の腹腔穿刺頻度および腹水量の低減
月間平均腹腔穿刺処置回数は、連続注入療法開始前の３回から、治療中は２回に減少し、除去された月間平均腹水量は５５％低減した。
【００２３】
【表１】
2020172520.tif 000002
【００２４】
治療中の体重の減少
腹腔中の腹水貯留の代用である患者１人当たりの平均体重は１１％または９ｋｇ（約１９．８ｌｂｓ）減少した。
【００２５】
【表２】
2020172520.tif 000003
【００２６】
腹水に対する効果に関する利尿剤の必要性
治療中、６人の患者のうち４人で利尿剤を使用しなくても腹水の改善が認められた。
【００２７】
【表３】
2020172520.tif 000004
【００２８】
治療中の尿中ナトリウム排泄の増加
観測された腹水および腎機能の改善は、尿へのナトリウムの排泄がかなり増加したことによりさらに裏付けられた。連続注入テルリプレッシン療法の開始前および開始後に記録されたデータで、６人の患者のうち３人で平均尿中ナトリウムが７ｍＥｑ／２４ｈから１２７ｍＥｑ／２４ｈに増加した。
【００２９】
【表４】
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【００３０】
血漿中ナトリウムの改善
連続注入テルリプレッシンによる治療で、２人の患者の重症低ナトリウム血症が治療された。血漿Ｎａは、患者＃４で１５％、患者＃６で１９％増加した。重要なことには、治療中止後、患者＃６では血漿中ナトリウムは正常な状態を維持した（２人の患者のうち１人について「治療後の」データが得られた）。
【００３１】
【表５】
2020172520.tif 000006
【００３２】
治療中の血中尿素の減少
患者の血清中尿素濃度は、全ての患者で総平均４５％減少した。このような尿素クリアランスの増加は、腎機能の改善を示す。
【００３３】
【表６】
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【００３４】
血清中クレアチニンの減少
代謝老廃物である血清中クレアチニンのレベルは、腎臓の健康状態を示す。治療した患者群では、血清中クレアチニンレベルの平均４７％減少が認められた。これは血清中尿素の減少と一致し、腎機能の改善を示し、腹水の重症度の低下に寄与する。
【００３５】
【表７】
2020172520.tif 000008
【００３６】
本開示に引用されている参考文献は全て、参照により本明細書に援用される。
Nilsson, G. et al., 1990. Nilsson G,Lindblom P, OhlPharmacokinetics of Terlipressin After Single i.v. Doses to Healthy Volunteers. Drugs Under Experimental and Clinical Research, Volume 16, pp. 307-314.
Angeli, P., 2011. Terlipressin for Hepatorenal Syndrome: Novel Strategies and Future Perspectives. Frontiers of Gastrointestinal Research, Volume 28, pp.198-197.
Angeli, P. et al., 2009. Terlipressin Given as Continuous Intravenous Infusion Versus Terlipressin Given as Intravenous Boluses in the Treatment of Type 1 Hepatorenal Syndrome (HRS) in Patients with Cirrhosis. Journal of Hepatology, 50(Supplement 1), p.S73.
Gerbes AL, Huber E, Guelberg V. 2009 Terlipressin for hepatorenal syndrome: continuous innfusion as an alternative to i.v. bolus administration. 2009 Gastroenterology. 137 (3): 1179; author reply 1179-81
Ding, C. et al., 2013. Hemodynamic effects of continuous versus bolus infusion of terlipressin for portal hypertension: A randomized comparison. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 28(7), pp.1242-1246.
Robertson, M. et al., 2014. Continuous outpatient terlipressin infusion for hepatorenal syndrome as a bridge to successful liver transplantation. Hepatology Mar 2014. Hepatology, Volume March, pp.1-2.
Cavallin M, et al., 2015 Terlipressin Plus Alubmin Versus Midodrine and Octreotide Plus Alubmin in the Treatmentn of Hepatorenal Syndrome: A Randomized Trial.  Hepatology, 2015 (in press)
Fimiani, B. et al., 2011. The Use of Terlipressin in Cirrhotic Patients with Refractory Ascites and Normal Renal Function: A Multicentric Study. European Journal of Internal Medicine, Volume 22, pp. 587-590.
Krag, A. et al., 2007. Telipressin Improves Renal Function in Patients with Cirrhosis and Ascites Without Hepatorenal Syndrome. Hepatology, 46(6), pp.1863-1871.
【００３７】
本開示の様々な具体的な実施形態を本明細書に記載してきたが、本開示はそれらの実施形態そのものに限定されるのではなく、当業者は本開示の範囲および趣旨から逸脱することなく様々な変更または修正を行い得ることを理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月29日(2020.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝硬変による腹水と診断された患者の腹水の治療のための医薬組成物であって、テルリプレッシンまたはその塩から成る有効成分を、１日当たり約０．８ｍｇ〜約５．０ｍｇの連続注入の用量として含み、
前記患者が入院していない、医薬組成物。
【請求項２】
連続注入テルリプレッシンが携帯型輸液ポンプで投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者が１型肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
テルリプレッシンが通院で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
テルリプレッシンの用量が、約１日〜約１２ヶ月の治療期間にわたり段階的に増加する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記患者が２型肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
テルリプレッシンが１日当たり約３ｍｇの用量で投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者が、テルリプレッシンによる治療期間の間、利尿剤を投与されない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者が、さらに低ナトリウム血症と診断されている、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
腹水患者における腹腔中の腹水の貯留を減少させるための医薬組成物であって、テルリプレッシンまたはその塩から成る有効成分を、１日当たり約０．８ｍｇ〜約５．０ｍｇの連続注入の用量として含み、
前記患者が入院していない、医薬組成物。
【請求項１１】
テルリプレッシンが約１日間〜約１２ヶ月間の治療期間にわたり投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
連続注入テルリプレッシンが携帯型輸液ポンプで投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記患者が１型肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
連続注入テルリプレッシンが通院で投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
テルリプレッシンの用量が、約１日〜約１２ヶ月の治療期間にわたり段階的に増加する、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記患者が２型肝腎症候群（ＨＲＳ）に進行していない、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
テルリプレッシンが１日当たり約３ｍｇの用量で投与される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記患者が、テルリプレッシンによる治療期間の間、利尿剤を投与されない、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記患者が、さらに低ナトリウム血症と診断されている、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
肝硬変による腹水と診断された患者の腹水を治療するための医薬組成物であって、
前記治療が、
ｉ）テルリプレッシンまたはその塩から成る有効成分を、１日当たり約０．８ｍｇ〜約５．０ｍｇの連続注入の用量として含む医薬組成物を投与すること、から成り、
前記組成物が、
ｉｉ）任意に、１又は複数の利尿剤を含み、
前記患者が入院していない、医薬組成物。
【外国語明細書】
2020172520000001.pdf