(57)【要約】      （修正有）【課題】定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用する加圧エアロゾル容器からの送達に特に適している、医薬組成物の提供。【解決手段】（ｉ）チオトロピウム、臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物と、オロダテロールおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのオロダテロール化合物とを含む、薬物成分と、（ｉｉ）少なくとも９０重量％が１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である噴射剤成分と、を含む、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）チオトロピウム、臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物と、オロダテロールおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのオロダテロール化合物とを含む、薬物成分と、
（ｉｉ）少なくとも９０重量％が１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である噴射剤成分と、
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超の水を含有する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記薬物成分が、臭化チオトロピウムまたは臭化チオトロピウム一水和物とオロダテロールとの混合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％から成り、かつ、前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％から成る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記噴射剤成分の少なくとも９５重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記噴射剤成分の少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記組成物の少なくとも９５重量％が、前記２つの成分（ｉ）および（ｉｉ）からなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの界面活性剤化合物が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、およびレシチンから選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
極性賦形剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記極性賦形剤が、エタノールである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
極性賦形剤を含まない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で３カ月貯蔵された後に、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物および前記不純物の総重量に基づいて、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解から０．３重量％未満の不純物を生ずる、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
調製直後の前記医薬組成物中に最初に含有される前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の少なくとも９８．０重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で３カ月貯蔵された後に前記組成物中に存在する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
懸濁液の形態である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
溶液の形態である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、（ｉ）有孔微細構造体、（ｉｉ）酸安定剤、および（ｉｉｉ）クロモグリク酸およびネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩、の１つ以上を含まない、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記２つの成分（ｉ）および（ｉｉ）からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記したチオトロピウム化合物およびオロダテロール化合物が、前記医薬組成物中の唯一の医薬活性化合物である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する密封された加圧エアロゾル容器を備えた、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤を使用する定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）などの医療用デバイスからの薬物製剤の送達に関する。より具体的には、本発明は、ＨＦＡ−１５２ａの噴射剤および噴射剤中に溶解または懸濁された薬物製剤を含む医薬組成物、ならびにそれらの組成物を含有する医療用デバイスに関する。本発明の医薬組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用する加圧エアロゾル容器からの送達に特に適している。
【背景技術】
【０００２】
ＭＤＩは、吸入薬物送達系の最も重要な種類であり、当業者には周知である。これらは、薬物が溶解、懸濁、または分散した液化噴射剤を使用して、個別かつ正確な量の薬物を患者の気道へと応需型で送達するように設計される。ＭＤＩの設計および操作は、多くの標準テキストおよび特許文献に記載されている。これらは全て、薬物製剤を収容する加圧容器、ノズル、および起動時に制御された量の薬物を、ノズルを通して分注することができるバルブアセンブリを備える。ノズルおよびバルブアセンブリは、典型的には、マウスピースを備え付けた筐体の中に位置する。薬物製剤は、薬物が溶解、懸濁、または分散した噴射剤を含むことになり、また極性添加剤、界面活性剤、および防腐剤などの他の物質を含有してもよい。
【０００３】
噴射剤をＭＤＩ中で十分に機能させるためには、噴射剤がいくつかの特性を有する必要がある。これらは、適切な沸点および蒸気圧を含むことで、室温の閉鎖された容器中で液化し得るが、周囲温度が低くても、ＭＤＩを起動して薬物を噴射製剤として送達するときに十分な高圧を生じさせるようにする。さらに、噴射剤は、急性および慢性毒性が低く、心臓感作に対する許容限界が高くなければならない。噴射剤は、薬物、容器、ならびにＭＤＩデバイスの金属および非金属構成要素との接触において化学的安定性が高く、ＭＤＩデバイス中の任意のエラストマー材料から低分子量物質を抽出する（ｅｘｔｒａｃｔ）傾向が低くなければならない。噴射剤はまた、使用時に薬物の再現性ある送達を可能にするように、均一な溶液、安定した懸濁液、または安定した分散液中に充分な時間、薬物を維持することが可能でなければならない。薬物が噴射剤の懸濁液中にある場合、液体中の薬物粒子の急激な沈降または浮揚を避けるために、液体噴射剤の密度は固体薬物の密度と同様であることが望ましい。最後に、噴射剤は、使用中の患者に重大な燃焼リスクを示すべきでない。特に、気道中で空気と混ざったときに、不燃性であるかまたは可燃性の低い混合物が形成されなければならない。
【０００４】
ジクロロジフルオロメタン（Ｒ−１２）は、特性の好適な組み合わせを有し、しばしばトリクロロフルオロメタン（Ｒ−１１）と混合されて、長年に渡って最も広く使用されたＭＤＩ噴射剤であった。ジクロロジフルオロメタンおよびトリクロロフルオロメタンなどの完全におよび部分的にハロゲン化されたクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）が地球の保護オゾン層を破壊しているという国際的な懸念から、多くの国がモントリオール議定書の協定を締結し、その製造および使用を厳しく制限し、最終的には完全に廃止すると規定した。ジクロロジフルオロメタンおよびトリクロロフルオロメタンは、冷凍用途では１９９０年代に廃止されたが、ＭＤＩセクターにおいては、モントリオール議定書における必須用途のための例外を受けて、依然として少量で使用されている。
【０００５】
１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）は、Ｒ−１２の代わりの冷媒およびＭＤＩ噴射剤として導入された。１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ｅａ）はまた、ＭＤＩの分野においてジクロロテトラフルオロエタン（Ｒ−１１４）の代替の噴射剤として導入され、この用途のために、場合によっては単独でまたはＨＦＡ−１３４ａと混合して使用される。
【０００６】
ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７ｅａは低いオゾン破壊係数（ＯＤＰ）を有するが、それぞれ１４３０および３２２０の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有し、これは、特にそれらが大気中に放出される場合の散布的な使用に関しては、現在では一部の規制団体によっては高すぎるとみなされている。
【０００７】
最近、特に注目を集めている１つの工業分野は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ａｉｒ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ（２００６／４０／ＥＣ）の結果としてＨＦＡ−１３４ａの使用が規制管理下となっている、自動車用空調セクターである。産業界は、自動車用空調および他の用途における、低い温室効果温暖化係数（ＧＷＰ）およびオゾン破壊係数（ＯＤＰ）を有するＨＦＡ−１３４ａの多くの可能性ある代替手段を開発している。これらの代替手段の多くは、ヒドロフルオロプロペン、特に、２，３，３，３−テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ−１２３４ｙｆ）および１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ−１２３４ｚｅ）などのテトラフルオロプロペンを含む。
【０００８】
提案されているＨＦＡ−１３４ａに対する代替手段は低いＧＷＰを有するが、成分の多く（例えば、フルオロプロペンのうちのいくつか）の毒素学上の性状は不明であり、仮に使用されたとしてもＭＤＩの分野における使用について長年に渡って許容される可能性は低い。
【０００９】
臭化チオトロピウム（（１α、２β、４β、５α、７β）−７−［（ヒドロキシジ−２−チエニルアセチル）オキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナンブロミド））は、特にその一水和物の形態で、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の管理に使用される長時間作用型ムスカリン性抗コリン作用性（ＬＡＭＡ）気管支拡張剤である。
【００１０】
残念ながら、チオトロピウムをＭＤＩを用いて送達に好適な形態で製剤化することは、その物理的および化学的安定性が制限されていることに起因して、困難であることが立証されている。安定性の問題は、チオトロピウムが、賦形剤、溶媒、例えば、エタノール、および他の治療剤を含む、薬学的製剤で使用されることが多い他の成分に曝露するときに特に顕著であり得る。
【００１１】
チオトロピウムの薬学的製剤の不安定性により、周囲温度での保存期間が制限され得、使用前の冷蔵保存が必要となり得る。
【００１２】
ＵＳ２００３／１７１５８６は、結晶性の臭化チオトロピウムの一水和物としての製造を記載しており、ＨＦＡ−１３４ａまたはＨＦＡ−２２７ｅａを使用してエアロゾル形態で噴射させることができることを述べている。ＵＳ２００３／１７１５８６はまた、医薬の貯蔵寿命および安全性を決定する際の化学的安定性の重要性、およびチオトロピウム製剤の物理的または化学的安定性におけるいかなる改善も重要な利点であることを強調する。
【００１３】
ＭＤＩを使用して送達することができ、ＨＦＡ−１３４ａおよびＨＦＡ−２２７ｅａと比較してＧＷＰが低下した噴射剤を使用する、チオトロピウムの医薬組成物が必要とされている。改善された安定性を示すチオトロピウムの医薬組成物もまた必要とされている。
【発明の開示】
【００１４】
１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤を使用することによって、特に製剤が少量の水を含有する場合に、ＭＤＩにおけるチオトロピウムベースの製剤の使用に関連する問題を克服できることを見出した。これらの製剤は、化学的安定性の改善、薬物送達の改善のためのエアロゾル化（ａｅｒｏｓｏｌｉｓａｔｉｏｎ）性能の改善、良好な懸濁安定性、ＧＷＰの低下、標準的なコーティングされていないアルミニウム缶との良好な適合性、ならびに標準的なバルブおよび密封（ｓｅａｌ）との良好な適合性を示すことができる。
【００１５】
本発明の第１の態様によれば、医薬組成物、例えば、薬剤懸濁液または薬剤溶液が提供され、該組成物は、
（ｉ）チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む。
【００１６】
本発明の第１の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。特に、医薬組成物が、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有するときに、化学的安定性の改善が観察される。医薬組成物の含水量について言及する場合、組成物中の自由水（ｆｒｅｅ  ｗａｔｅｒ）の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水（ｈｙｄｒａｔｅｄ）薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態において、医薬組成物は水を含まない。あるいは、第１の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記で論じられた量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００１７】
したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、医薬組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、該組成物は、
（ｉ）チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含み、
医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する。
【００１８】
好ましい実施形態では、本発明の第１の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態では、医薬組成物は酸素を含まない。あるいは、第１の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記で論じられた量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。薬物化合物の分解が低下する傾向にあり、その結果、より化学的安定性の高い組成物がもたらされるため、酸素含有量が低いことが好ましい。
【００１９】
したがって、本発明の第１の態様の好ましい実施形態は、医薬組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、該組成物は、
（ｉ）チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含み、
組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する。
【００２０】
本発明の医薬組成物は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用する気道への送達に好適である。
【００２１】
本明細書に開示される全ての態様および実施形態における本発明の医薬組成物中の少なくとも１つのチオトロピウム化合物は、好ましくは、微粉化形態である。さらに、本明細書に開示される全ての態様および実施形態における本発明の医薬組成物は、好ましくは、有孔微細構造体（ｐｅｒｆｏｒａｔｅｄ  ｍｉｃｒｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を含まない。
【００２２】
少なくとも１つのチオトロピウム化合物は、噴射剤中に分散または懸濁させることができる。そのような懸濁液中の薬物粒子は、好ましくは、直径１００ミクロン未満、例えば、５０ミクロン未満である。しかしながら、代替の実施形態では、本発明の医薬組成物は、例えばエタノールなどの極性賦形剤の補助により噴射剤に溶解された、少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む溶液である。
【００２３】
チオトロピウムの好適な薬学的に許容される誘導体には、とりわけ、薬学的に許容される塩、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容される水和物、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される塩の溶媒和物、薬学的に許容されるプロドラッグの溶媒和物、薬学的に許容される塩の水和物、および薬学的に許容されるプロドラッグの水和物が含まれる。チオトロピウムの好ましい薬学的に許容される誘導体は、臭化チオトロピウム、好ましくは臭化チオトロピウム一水和物である。特に好ましい実施形態では、本発明の第１の態様の医薬組成物中の少なくとも１つのチオトロピウム化合物は、臭化チオトロピウムおよび／または臭化チオトロピウム一水和物、より好ましくは臭化チオトロピウム一水和物である。
【００２４】
したがって、本発明の上記の医薬組成物では、少なくとも１つのチオトロピウム化合物は、好ましくは、臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される。
【００２５】
本発明の第１の態様の医薬組成物中の薬物成分の量は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて０．０１〜２．５重量％の範囲であろう。好ましくは、薬物成分は、医薬組成物の総重量の０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％を構成するであろう。薬物成分は、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物から本質的になるか、またはそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのチオトロピウム化合物からなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つの長時間作用型β−２アゴニスト（ＬＡＢＡ）および／または少なくとも１つのコルチコステロイドなどの他の薬物を含んでもよい。
【００２６】
本発明の第１の態様の医薬組成物中の噴射剤成分は、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む。したがって、噴射剤成分がＨＦＡ−１５２ａに加えて他の噴射剤化合物を含み得る可能性を除外しない。例えば、噴射剤成分は、例えば、ＨＦＡ−２２７ｅａ、ＨＦＡ−１３４ａ、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、プロパン、ブタン、イソブタン、およびジメチルエーテルから選択される１つ以上の追加のヒドロフルオロカーボンまたは炭化水素噴射剤化合物をさらに含んでもよい。好ましい追加の噴射剤は、ＨＦＡ−２２７ｅａおよびＨＦＡ−１３４ａである。
【００２７】
ＨＦＡ−１３４ａまたはＨＦＡ−２２７ｅａなどの追加の噴射剤化合物を含む場合、噴射剤成分の少なくとも５重量％、好ましくは少なくとも１０重量％、より好ましくは５０重量％がＨＦＡ−１５２ａでなければならない。典型的には、ＨＦＡ−１５２ａは、噴射剤成分の少なくとも９０重量％、例えば９０〜９９重量％を構成する。好ましくは、ＨＦＡ−１５２ａは、噴射剤成分の少なくとも９５重量％、例えば９５〜９９重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％を構成するであろう。
【００２８】
好ましい実施形態では、噴射剤成分は、２５０未満、より好ましくは２００未満、さらにより好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する。
【００２９】
特に好ましい実施形態では、噴射剤成分は、完全にＨＦＡ−１５２ａからなり、その結果、本発明の医薬組成物は、ＨＦＡ−１５２ａを唯一の噴射剤として含む。「から完全になる」という用語は、言うまでもなく、ＨＦＡ−１５２ａの製造に使用されるプロセスの後に存在し得る少量の、例えば、最大で数百ｐｐｍの不純物の存在を除外しないが、但し、それらが医療用途における噴射剤の安定性に影響しないことを条件とする。好ましくは、ＨＦＡ−１５２ａの噴射剤は、１０ｐｐｍ以下、例えば０．５〜１０ｐｐｍ、より好ましくは５ｐｐｍ以下、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物、例えば、フッ化ビニル、塩化ビニル、フッ化ビニリデン、およびクロロ−フルオロエチレン化合物を含有するであろう。
【００３０】
本発明の医薬組成物中の噴射剤成分の量は、医薬組成物中の薬物および他の成分の量に応じて変わるであろう。典型的には、噴射剤成分は、医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％を構成するであろう。好ましくは、噴射剤成分は、医薬組成物の総重量の９０．０〜９９．９９重量％、より好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％を構成するであろう。
【００３１】
一実施形態では、本発明の第１の態様の医薬組成物は、上記で列挙した２つの成分（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの成分からなることを意味する。
【００３２】
別の実施形態では、本発明の第１の態様の医薬組成物は、エタノールなどの極性賦形剤をさらに含む。極性賦形剤は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して送達される呼吸器障害を治療するための医薬組成物中でこれまでに使用されている。これらはまた、溶媒、共溶媒、担体溶媒、およびアジュバントとも称される。これらを含めることで、界面活性剤または薬物が噴射剤に可溶化し、および／または医薬組成物が保存されている容器からノズル出口に該組成物が通過する際に該組成物が接触する定量噴霧式吸入器の表面上に薬物粒子の沈着を抑制するように作用し得る。これらはまた、薬物が好適な極性添加剤と混合される２段階充填プロセスにおいて増量剤として使用される。最も一般的に使用される極性添加剤は、エタノールである。極性添加剤を使用する場合、極性添加剤は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、０．５〜１０重量％の量、好ましくは１〜５重量％の量で存在するであろう。
【００３３】
好ましい実施形態では、本発明の第１の態様の医薬組成物は、エタノールなどの極性添加剤を含まない。
【００３４】
本発明の第１の態様の医薬組成物はまた、少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分を含んでもよい。ＭＤＩの薬学的製剤でこれまで使用されてきた種類の界面活性剤化合物を、本発明の医薬組成物において使用することができる。好ましい界面活性剤は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、およびレシチンから選択される。オレイン酸という用語は、必ずしも純粋な（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸を指すものではない。医療用途における界面活性剤としての使用のために販売される場合、オレイン酸は典型的にはいくつかの脂肪酸の混合物であり、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸がその主な脂肪酸であり、例えば、界面活性剤の総重量に基づいて少なくとも６５重量％で存在する。
【００３５】
好ましい実施形態では、界面活性剤成分は、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、オレイン酸、およびレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物から本質的になり、さらにより好ましくはそれから完全になる。特に好ましい実施形態では、界面活性剤成分は、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの界面活性剤から本質的になり、さらにより好ましくはそれから完全になる。「から本質的になる」という用語は、界面活性剤成分の少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９８重量％、特に少なくとも９９重量％が、列挙した界面活性剤からなることを意味する。
【００３６】
界面活性剤成分を使用する場合、該成分は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、０．１〜２．５重量％の量、好ましくは０．２〜１．５重量％の量で存在するであろう。
【００３７】
本発明の医薬組成物はまた、長時間作用型β−２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）を含んでもよい。喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療のためにこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達することができる長時間作用型β−２−アゴニストのいずれも、本発明の医薬組成物において使用することができる。好適な長時間作用型β−２−アゴニストには、ホルモテロール、アルホルモテロール、バンブテロール、クレンブテロール、サルメテロール、インダカテロール、オロダテロール、およびビランテロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩などのそれらの薬学的に許容される誘導体が含まれる。好ましい化合物には、ホルモテロール、サルメテロール、およびオロダテロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。特に好ましい化合物には、フマル酸ホルモテロール、フマル酸ホルモテロール二水和物、キシナホ酸サルメテロール、およびオラダテロールが含まれる。
【００３８】
したがって、本発明の第２の態様は、医薬組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、該組成物は、
（ｉ）チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物、特に臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物、ならびに少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）、特にホルモテロール、サルメテロール、およびオロダテロールから選択される少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）、ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む、薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む。
【００３９】
本発明の第２の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。好ましくは、本発明の第２の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特に１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する。噴射剤としてのＨＦＡ−１５２ａの使用とともに少量の水があると、化学的安定性が改善された医薬組成物が得られ得ることが見出された。医薬組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態では、本発明の第２の態様の医薬組成物は、水を含まない。あるいは、第２の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記で論じられた量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００４０】
好ましい実施形態では、本発明の第２の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、酸素を含まない。あるいは、第２の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記で論じられた量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。薬物化合物の分解が低下する傾向にあり、その結果、より化学的安定性の高い組成物がもたらされるため、酸素含有量が低いことが好ましい。
【００４１】
好ましいチオトロピウム化合物は、本発明の第１の態様の医薬組成物に関して上記で論じたとおりである。
【００４２】
本発明の第２の態様の医薬組成物中の薬物成分および噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。薬物成分は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物および少なくとも１つの長時間作用型β−２アゴニスト（ＬＡＢＡ）から本質的になるか、またはそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのチオトロピウム化合物および少なくとも１つの長時間作用型β−２アゴニストからなることを意味する。
【００４３】
一実施形態では、本発明の第２の態様の医薬組成物は、上記に列挙した２つの成分（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの成分からなることを意味する。
【００４４】
別の実施形態では、本発明の第２の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。
【００４５】
本発明の第２の態様の特に好ましい実施形態では、薬物成分は、臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物と、ホルモテロール、サルメテロール、およびオロダテロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストと、を含む。好ましくは、少なくとも１つの選択されたチオトロピウム化合物および少なくとも１つの選択された長時間作用型β−２−アゴニストは、本発明の第２の態様の医薬組成物中の唯一の薬学的活性物質である。
【００４６】
本発明の医薬組成物はまた、コルチコステロイドも含む。喘息および慢性閉塞性肺疾患を治療するためにこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達することができるコルチコステロイドのいずれも、本発明の医薬組成物において使用することができる。好適なコルチコステロイドには、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、およびフルチカゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体、例えばそれらの薬学的に許容される塩およびエステルが含まれる。好ましい化合物には、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、およびプロピオン酸フルチカゾンが挙げられる。最も好ましいコルチコステロイドは、ブデソニド、モメタゾン、フルチカゾン、およびベクロメタゾン、特にブデソニドおよびモメタゾン、とりわけブデソニドである。
【００４７】
したがって、本発明の第３の態様は、医薬組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、該組成物は、
（ｉ）チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体、特に臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物と、少なくとも１つのコルチコステロイド、特に、フルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、およびベクロメタゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのコルチコステロイド、とりわけブデソニドと、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む。
【００４８】
本発明の第３の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。好ましくは、本発明の第３の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特により好ましくは１０ｐｐｍ未満、とりわけ５ｐｐｍ未満の水を含有する。噴射剤としてのＨＦＡ−１５２ａの使用とともに少量の水があると、化学的安定性が改善された医薬組成物が得られ得ることが見出された。医薬組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態では、本発明の第３の態様の医薬組成物は、水を含まない。あるいは、第３の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記で論じられた量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００４９】
好ましい実施形態では、本発明の第３の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、酸素を含まない。あるいは、第３の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記で論じられた量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。薬物化合物の分解が低下する傾向にあり、その結果、より化学的安定性の高い組成物がもたらされるため、酸素含有量が低いことが好ましい。
【００５０】
好ましいチオトロピウム化合物は、本発明の第１の態様の医薬組成物に関して上記で論じたとおりである。
【００５１】
本発明の第３の態様の医薬組成物中の薬物成分および噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。薬物成分は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物および少なくとも１つのコルチコステロイドから本質的になるか、またはそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのチオトロピウム化合物および少なくとも１つのコルチコステロイドからなることを意味する。
【００５２】
一実施形態では、本発明の第３の態様の医薬組成物は、上記に列挙した２つの成分（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの成分からなることを意味する。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の第３の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。
【００５４】
本発明の第３の態様の特に好ましい実施形態では、薬物成分は、臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物と、ブデソニドと、を含む。好ましくは、少なくとも１つの選択されたチオトロピウム化合物およびブデソニドは、本発明の第３の態様の医薬組成物中の唯一の薬学的活性物質である。
【００５５】
本発明の医薬組成物はまた、長時間作用型β−２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）およびコルチコステロイドも含み得る。喘息および慢性閉塞性肺疾患の治療のためにこれまで使用され、ＭＤＩを使用して送達することができる、長時間作用型β−２−アゴニストおよびコルチコステロイドのいずれも、本発明の医薬組成物において使用することができる。好適かつ好ましい長時間作用型β−２−アゴニストは、本発明の第２の態様について上記で論じたとおりである。好適かつ好ましいコルチコステロイドは、本発明の第３の態様について上記で論じたとおりである。
【００５６】
したがって、本発明の第４の態様は、医薬組成物、例えば、薬学的懸濁液または薬学的溶液を提供し、該組成物は、
（ｉ）チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物、特に臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物と、少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）、とりわけホルモテロール、サルメテロール、およびオロダテロール、ならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）と、少なくとも１つのコルチコステロイド、特にフルチカゾン、ブデソニド、モメタゾン、およびベクロメタゾン、ならびにそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのコルチコステロイド、特にブデソニドと、を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む。
【００５７】
本発明の第４の態様の医薬組成物は、典型的には、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満の水を含有する。好ましくは、本発明の第４の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、特により好ましくは１０ｐｐｍ未満、とりわけ５ｐｐｍ未満の水を含有する。噴射剤としてのＨＦＡ−１５２ａの使用とともに少量の水があると、化学的安定性が改善された医薬組成物が得られ得ることが見出された。医薬組成物の含水量に言及する場合、組成物中の自由水の含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態では、本発明の第４の態様の医薬組成物は、水を含まない。あるいは、第４の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記で論じられた量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いでそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００５８】
好ましい実施形態では、本発明の第４の態様の医薬組成物は、医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する。特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、酸素を含まない。あるいは、第４の態様の医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ以上であるが上記で論じられた量未満の酸素を含有してもよく、これは、組成物を酸素を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。薬物化合物の分解が低下する傾向にあり、その結果、より化学的安定性の高い組成物がもたらされるため、酸素含有量が低いことが好ましい。
【００５９】
好ましいチオトロピウム化合物は、本発明の第１の態様の医薬組成物に関して上記で論じたとおりである。
【００６０】
本発明の第４の態様の医薬組成物中の薬物成分および噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。薬物成分は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物、少なくとも１つの長時間作用型β−２アゴニスト（ＬＡＢＡ）、および少なくとも１つのコルチコステロイドから本質的になるか、またはそれから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのチオトロピウム化合物、少なくとも１つの長時間作用型β−２アゴニスト、および少なくとも１つのコルチコステロイドからなることを意味する。
【００６１】
一実施形態において、本発明の第４の態様の医薬組成物は、上記で列挙した２つの成分（ｉ）および（ｉｉ）から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、列挙した２つの成分からなることを意味する。
【００６２】
別の実施形態では、本発明の第４の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。
【００６３】
本発明の第４の態様の特に好ましい実施形態では、薬物成分は、臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物と、ホルモテロール、サルメテロール、およびオロダテロール、ならびそれらの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストと、ブデソニドと、を含む。好ましくは、少なくとも１つの選択されたチオトロピウム化合物、少なくとも１つの選択された長時間作用型β−２−アゴニスト、およびブデソニドは、本発明の第４の態様の医薬組成物中の唯一の医薬活性物質である。
【００６４】
臭化チオトロピウム一水和物などのチオトロピウム化合物と、噴射剤と、を含有する医薬組成物における１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤の使用は、噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａまたはＨＦＡ−２２７ｅａのいずれかを含有する製剤で示す安定性と比較して、チオトロピウム化合物の安定性を予想外に改善することができることが見出された。
【００６５】
したがって、本発明の第５の態様では、噴射剤成分と、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法を提供する。
【００６６】
本発明の第５の態様の安定化方法における医薬組成物は、懸濁液または溶液であってもよい。
【００６７】
特に、医薬組成物が、医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する場合、化学的安定性の改善をもたらすことができる。医薬組成物の含水量について言及する場合、組成物中の自由水含有量を指し、薬物成分の一部として使用され得る任意の含水薬物化合物中に偶然存在する任意の水を指すものではない。特に好ましい実施形態では、医薬組成物は、水を含まない。あるいは、本発明の第５の態様で記述した医薬組成物は、０．５ｐｐｍ超、例えば、１ｐｐｍ超であるが上記で論じられた量未満の水を含有してもよく、これは、組成物から全ての水を取り除き、次いで組成物をそのような水を含まない状態に保持することが実際には困難であり得るためである。
【００６８】
したがって、本発明の第５の態様の好ましい実施形態では、噴射剤成分と、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することと、医薬組成物の含水量を、医薬組成物の総重量に基づいて、１００ｐｐｍ未満、好ましくは５０ｐｐｍ未満、より好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、医薬組成物の調製のための成分および条件を選択することと、を含む、方法が提供される。
【００６９】
実際には、上記で述べた低い水分レベルの医薬組成物の調製には、噴射剤成分が通常は最終デバイスにおいて最大の質量であるので、好適に低い含水量の噴射剤成分を使用し、次いで医薬組成物を好適に乾燥された条件下、例えば乾燥窒素雰囲気下で調製することを伴う。乾燥条件下での医薬組成物の調製は周知であり、関与する技術は当業者に十分に理解されている。最終デバイスにおいて低い含水量を得るための他の工程には、デバイスの組み立て前および組み立て中に、缶およびバルブ構成部品を、湿度制御された雰囲気中、例えば乾燥窒素または空気中で乾燥し、保存することが含まれる。医薬組成物が有意な量のエタノールを含有する場合、エタノールおよび噴射剤の含水量を、例えば含水量を好適に低いレベルまで低下するように乾燥させることによって制御することが重要であり得る。好適な乾燥技術は当業者には周知であり、モレキュラーシーブまたは他の無機乾燥剤および膜乾燥プロセスの使用を含む。
【００７０】
本発明の第５の態様の安定化方法において、好適かつ好ましいチオトロピウム化合物およびその誘導体は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で記載したとおりである。加えて、本発明の第５の態様の安定化方法における薬物成分および噴射剤成分の典型的かつ好ましい量、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。
【００７１】
本発明の第５の態様の安定化方法における薬物成分は、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物から本質的になるか、またはそれから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのチオトロピウム化合物からなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストをさらに含み得る。コルチコステロイドおよび／または長時間作用型β−２−アゴニストを含む場合、好適かつ好ましいコルチコステロイドおよび好適かつ好ましい長時間作用型β−２−アゴニストは、本発明の第２および第３の態様の医薬組成物について上記のとおりである。
【００７２】
一実施形態では、本発明の第５の態様における医薬組成物は、上記で定義した薬物成分および噴射剤成分から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、２つの成分からなることを意味する。
【００７３】
代替の実施形態では、本発明の第５の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。
【００７４】
１つの好ましい安定化方法では、４０℃および７５％の相対湿度で１カ月間保存した後の結果として得られる医薬組成物は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物および不純物の総重量に基づいて、少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解からの不純物を０．２重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．０５重量％未満生むことになる。
【００７５】
医薬組成物がまた少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストも含む、別の好ましい安定化方法では、４０℃および７５％の相対湿度で１カ月間保存した後の結果として得られる医薬組成物は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物および不純物の総重量に基づいて、少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解からの不純物を０．２重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．０５重量％未満生むことになる。
【００７６】
さらに好ましい安定化方法では、４０℃および７５％の相対湿度で３カ月間保存した後の結果として得られる医薬組成物は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物および不純物の総重量に基づいて、少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解からの不純物を０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１５重量％未満生むことになる。
【００７７】
医薬組成物がまた少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストも含む、別の好ましい安定化方法では、４０℃および７５％の相対湿度で３カ月間保存した後の結果として得られる医薬組成物は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物および不純物の総重量に基づいて、少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解からの不純物を０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１５重量％未満生むことになる。
【００７８】
さらに別の好ましい安定化方法では、調製直後の医薬組成物中に最初に（ｏｒｉｇｉｎａｌｌｙ）含有される少なくとも１つのチオトロピウム化合物の少なくとも９７．０重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、４０℃および７５％の相対湿度で３カ月間保存した後に組成物中に存在するであろう。
【００７９】
医薬組成物がまた少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストも含む、さらに別の好ましい安定化方法では、調製直後の医薬組成物中に最初に含有される少なくとも１つのチオトロピウム化合物の少なくとも９７．０重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、４０℃および７５％の相対湿度で３カ月間保存した後に組成物中に存在するであろう。
【００８０】
さらに好ましい安定化方法では、組成物の最初の薬学的活性の少なくとも９７．０％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、４０℃および７５％の相対湿度で３カ月間保存された後に保持される。
【００８１】
本発明の第１、第２、第３、および第４の態様の１つの好ましい医薬組成物は、４０℃および７５％の相対湿度で１カ月間保存された後に、少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解からの総不純物を０．２重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．０５重量％未満生むことになる。
【００８２】
本発明の第１、第２、第３、および第４の態様の別の好ましい医薬組成物は、４０℃および７５％の相対湿度で３カ月間保存した後で、少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解から総不純物を０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１５重量％未満生むことになる。
【００８３】
上記で示した不純物の重量％は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物および不純物の総重量に基づいている。
【００８４】
本発明の第１、第２、第３、および第４の態様のさらに好ましい医薬組成物において、調製直後の本発明の医薬組成物中に最初に含有される少なくとも１つのチオトロピウム化合物の少なくとも９７．０重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、４０℃および７５％の相対湿度で３カ月間保存した後に組成物中に存在するであろう。
【００８５】
本発明の第１、第２、第３、および第４の態様のさらに別の好ましい医薬組成物において、本発明の医薬組成物の最初の薬学的活性の少なくとも９７．０％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、４０℃および７５％の相対湿度で３カ月間保存した後に保持される。
【００８６】
上記の安定化方法における医薬組成物の保存について言及する場合、特に、コーティングされていないアルミニウム容器中でのそれらの組成物の保存を指す。同様に、上記の医薬組成物の保存について言及する場合、特に、コーティングされていないアルミニウム容器中でのそれらの保存を指す。
【００８７】
定量噴霧式吸入器を使用して送達されるように設計された臭化チオトロピウム一水和物などのチオトロピウム化合物および噴射剤を含む医薬組成物における１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤の使用は、ＨＦＡ−１３４ａまたはＨＦＡ−２２７ｅａのいずれかを噴射剤として使用したときに観察される性能と比較して、その組成物が定量噴霧式吸入器から送達されたときに、保存後の医薬組成物のエアロゾル化性能を予想外に改善することできることが見出された。特に、医薬組成物を５０℃および７５％の相対湿度で１５日間保存した後の放出用量におけるチオトロピウム化合物の微粒子画分は、放出用量のチオトロピウム化合物の少なくとも４５重量％である。
【００８８】
したがって、本発明の第６の態様では、噴射剤成分と、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物の保存後のエアロゾル化性能を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法を提供する。
【００８９】
本発明の第６の態様の方法における医薬組成物は、懸濁液または溶液であってもよい。
【００９０】
本発明の第６の態様の好ましい実施形態では、噴射剤成分と、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、を含む医薬組成物の保存後のエアロゾル化性能を改善する方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することと、定量噴霧式吸入器から送達されたときに、医薬組成物を５０℃および７５％の相対湿度で１５日間保存した後でさえ、少なくとも１つのチオトロピウム化合物の放出用量の少なくとも４５重量％である少なくとも１つのチオトロピウム化合物の微粒子画分を生ずる医薬組成物を提供することと、を含む、方法を提供する。
【００９１】
放出用量の微粒子画分を増加させることは、肺の深い細気管支経路および肺胞経路に浸透して、喘息発作またはＣＯＰＤの作用の軽減を最大化することができる、微細薬物粒子であるため、非常に有益である。
【００９２】
微粒子画分は、当該技術分野において広く認識された用語である。これは、５μｍを下回る直径を有する放出されたエアロゾル粒子の質量分率の尺度であり、有効な肺胞薬物送達のために最も望ましい粒径範囲であると一般に受け入れられている。
【００９３】
本発明の第６の態様の方法では、好適かつ好ましいチオトロピウム化合物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記のとおりである。加えて、本発明の第６の態様の方法において典型的かつ好ましい量の薬物成分および噴射剤成分、ならびに噴射剤成分のための好適な典型的かつ好ましい組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。
【００９４】
本発明の第６の態様の方法における薬物成分は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物、例えば臭化チオトロピウム一水和物から本質的になるか、またはそれらから完全になることができる。「から本質的になる」という用語は、薬物成分の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、少なくとも１つのチオトロピウム化合物からなることを意味する。あるいは、薬物成分は、少なくとも１つの長時間作用型β−２アゴニスト（ＬＡＢＡ）および／または少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含み得る。長時間作用型β−２アゴニストおよび／またはコルチコステロイドを含む場合、好適かつ好ましい長時間作用型β−２アゴニストおよび好適かつ好ましいコルチコステロイドは、本発明の第２および第３の態様の医薬組成物について上記のとおりである。
【００９５】
一実施形態では、本発明の第６の態様における医薬組成物は、上記で定義した薬物成分および噴射剤成分から本質的になり、より好ましくはそれらから完全になる。「から本質的になる」という用語は、医薬組成物の少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％、特に少なくとも９９．９重量％が、２つの成分からなることを意味する。
【００９６】
代替の実施形態では、本発明の第６の態様の医薬組成物は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じた極性賦形剤および界面活性剤成分の一方または両方を含有してもよい。好適かつ好ましい極性賦形剤および界面活性剤は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。極性賦形剤および界面活性剤成分の典型的かつ好ましい量は、本発明の第１の態様の医薬組成物について上記で論じたとおりである。
【００９７】
本発明の医薬組成物は、例えば定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して、加圧エアロゾル容器からチオトロピウム化合物、ならびに、含む場合にはコルチコステロイドおよび長時間作用型β−２アゴニスト化合物の送達に特に有用である。この用途のために、医薬組成物を加圧エアロゾル容器中に含有し、ＨＦＡ−１５２ａ噴射剤は微細なエアロゾルスプレーとして薬物を送達する働きをする。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、バルブ潤滑剤などの加圧ＭＤＩ用の薬物製剤中で従来使用される種類の１つ以上の他の添加物を含んでもよい。他の添加物を医薬組成物中に含む場合、それらは、通常、当該技術分野における慣例的な量で使用される。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、通常、薬剤送達デバイスに関連して使用される加圧容器またはキャニスタ中で保存される。そのように保存されるとき、医薬組成物は、通常、液体である。好ましい実施形態では、加圧容器は、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）での使用のために設計される。特に好ましい実施形態では、加圧容器は、コーティングされたアルミニウム缶またはコーティングされていないアルミニウム缶、特に後者である。
【０１００】
したがって、本発明の第７の態様は、本発明の第１、第２、第３、または第４の態様の医薬組成物を収容する加圧容器を提供する。第８の態様では、本発明は、本発明の第１、第２、第３、または第４の態様の医薬組成物を収容する加圧容器を有する薬剤送達デバイス、特に定量噴霧式吸入器を提供する。
【０１０１】
定量噴霧式吸入器は、典型的には、分注される医薬組成物を収容する容器に固着される（ｃｒｉｍｐｅｄ）ノズルおよびバルブアセンブリを備える。エラストマーガスケットを使用して、容器とノズル／バルブアセンブリとの間に密封をもたらす。好ましいエラストマーガスケット材料は、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、およびシクロオレフィンコポリマーゴムであり、その理由は、これらがＨＦＡ−１５２ａと良好な適合性を示し、またＨＦＡ−１５２ａが容器から透過するのを防止または制限する良好なバリアを提供し得るからである。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、呼吸器障害、特に喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患を患っているか、または患う可能性が高い患者を治療するための医薬品において使用される。
【０１０３】
したがって、本発明はまた、呼吸器障害、特に喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患を患っているか、または患う可能性が高い患者を治療するための方法であって、患者に治療または予防有効量の上記で論じた医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。本医薬組成物は、好ましくは、ＭＤＩを使用して患者に送達される。
【０１０４】
本発明の医薬組成物を調製し、圧力充填および冷却充填などの当該技術分野において標準とされる技術を使用して、ＭＤＩデバイスを充填することができる。例えば、医薬組成物は、少なくとも１つのチオトロピウム化合物、任意に、少なくとも１つのコルチコステロイド、および／または少なくとも１つの長期間作用型β−２アゴニスト、任意に、界面活性剤成分、ならびにＨＦＡ−１５２ａを含有する噴射剤を必要な割合で好適な混合容器中で一緒に混合するという簡単な混合操作により調製することができる。当該技術分野で一般的であるように、混合は撹拌によって促進することができる。好都合には、ＨＦＡ−１５２ａを含有する噴射剤を液化して、混合を助長する。医薬組成物を別々の混合容器中で作製する場合、該医薬組成物を、薬剤送達デバイス、特にＭＤＩの一部として使用される加圧容器などの保存用加圧容器に移すことができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物はまた、エアロゾルキャニスタまたはバイアルなどの閉ざされた空間内で調製することができ、最終的にここから組成物がＭＤＩなどの薬剤送達デバイスを使用してエアロゾルスプレーとして放出される。この方法では、秤量した量の少なくとも１つのチオトロピウム化合物、および任意に、少なくとも１つのコルチコステロイドおよび／または少なくとも１つの長時間作用型β−２アゴニスト化合物を蓋のない（ｏｐｅｎ）容器に入れる。次いで、バルブを容器に固着し、任意に、まずバルブを通して容器を排気した後、液体形態のＨＦＡ−１５２ａを含有する噴射剤成分をバルブを通して圧力下で容器に入れる。界面活性剤成分は、含める場合には薬物（複数可）と混合してもよく、あるいは単独でまたは噴射剤成分との予備混合物（ｐｒｅｍｉｘ）としてのいずれかでバルブを装着した後に容器に入れることができる。次いで、混合物全体を、例えば激しい撹拌または超音波槽を使用することによって処理し、噴射剤／界面活性剤の混合物中に薬物を分散させることができる。好適な容器は、プラスチック、金属、例えば、アルミニウム、またはガラスで作製され得る。好ましい容器は、金属、特に、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよいアルミニウムで作製される。コーティングされていないアルミニウム容器が特に好ましい。
【０１０６】
容器には、複数の用量を提供するのに十分な医薬組成物が充填され得る。ＭＤＩ中で使用される加圧エアロゾルキャニスタは、典型的には、５０〜１５０回の個別用量を含有する。
【０１０７】
本発明はまた、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬剤成分と、噴射剤成分と、を含む医薬組成物の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を低下させる方法であって、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法も提供する。この方法は、全ての態様および実施形態における本明細書に開示される全ての医薬組成物の調製に適用可能である。
【０１０８】
好ましくは、使用される噴射剤成分の少なくとも９０重量％、より好ましくは少なくとも９５重量％、さらにより好ましくは少なくとも９９重量％が、ＨＦＡ−１５２ａである。特に好ましい実施形態では、使用される噴射剤成分は、完全にＨＦＡ−１５２ａである。
【０１０９】
使用される噴射剤成分は、好ましくは２５０未満、より好ましくは２００未満、さらにより好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有するであろう。
【実施例】
【０１１０】
本発明は、これから以下の実施例によって説明されるが、これらの実施例によって限定されるものではない。
【０１１１】
実施例１
噴射剤としてＨＦＡ−１３４ａまたはＨＦＡ−１５２ａのいずれかを使用して、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）から送達される臭化チオトロピウム一水和物の薬学的製剤のインビトロエアロゾル化性能を調べるために、いくつかの実験を行った。
【０１１２】
臭化チオトロピウム一水和物の薬学的製剤を、ＨＦＡ−１３４ａまたはＨＦＡ−１５２ａ（Ｍｅｘｉｃｈｅｍ、ＵＫ）のいずれかで調製した。薬物を、標準的なコーティングされていない１４ｍｌのアルミニウムキャニスタ（Ｃ１２８、Ｐｒｅｓｓｐａｒｔ、Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ、ＵＫ）に直接秤量した。次いで、キャニスタに５０μＬのバルブ（Ｂｅｓｐａｋ、Ｋｉｎｇｓ  Ｌｙｎｎ、ＵＫ）を固着し、続いて、手動Ｐａｍａｓｏｌクリンパ（ｃｒｉｍｐｅｒ）／充填機（Ｐａｍａｓｏｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して、噴射剤をバルブを通してキャニスタに充填した。最後に、キャニスタを２０分間超音波処理して、懸濁液中の薬物の分散を助長した。臭化チオトロピウム一水和物の公称用量は、１０μｇであった。
【０１１３】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して、エアロゾル化研究後に薬物含有量を決定した（以下を参照のこと）。分析には、粒径が３．５μｍの１５０ｍｍ×３ｍｍのＺｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ３プロピル−シリカカラムを使用した。カラムを、２４０ｎｍの波長で操作されるＵＶ検出器に連結した。オートサンプラを周囲温度で動作させ、分析のために１００μｌの試料をカラムに注射した。クロマトグラフィー条件を以下の表１に示す。
【表１】
2020200334.tif 000002
【０１１４】
製剤のインビトロのエアロゾル化性能を、真空ポンプ（ＧＥ  Ｍｏｔｏｒｓ、ＮＪ、ＵＳＡ）に接続したＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ、Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ  ＵＫ）を使用して研究した。試験前に、ＮＧＩシステムのカップを、ヘキサン中の１％ｖ／ｖシリコーン油でコーティングして、粒子の反発をなくした。各実験について、バルブを３回作動させて、薬局方ガイドラインに従い、３０Ｌ．分−１でＮＧＩに放出した。エアロゾル化後にＮＧＩ装置を取り除き、アクチュエータおよびＮＧＩの各部を体積が既知であるＨＰＬＣ移動相に洗い流した。ＮＧＩの各部に沈着した薬物の質量を、上記の方法を用いてＨＰＬＣによって決定した。このプロトコルを各キャニスタについて３回繰り返し、続いて、微粒子量（ＦＰＤ）および放出用量の微粒子画分（ＦＰＦＥＤ）を決定した。結果を表２に示す。
【表２】
2020200334.tif 000003
【０１１５】
実施例２
初期調製後、およびストレス保存条件下で保存した後に、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７ｅａ、またはＨＦＡ−１５２ａのいずれかを噴射剤として使用して、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）から送達される臭化チオトロピウム一水和物の薬学的製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を調査するために、いくつかの実験が行われた。上記の実験プロトコルを使用して、薬学的製剤を調製し、製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を、上の実施例１に記載の方法を用いて、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒを使用して調製した直後（時間ｔ＝０）に試験した。次いで、製剤を、ストレス保存条件下（バルブを下げて）、５０℃および７５％の相対湿度で５日間および１５日間保存した。ストレス保存条件下で５日間および１５日間保存した後、薬学的製剤のインビトロでのエアロゾル化性能を、上の実施例１に記載の方法を用いて、前述のとおりにＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒを使用して再度試験した。結果を以下の表３〜５に示す。
【表３】
2020200334.tif 000004
【表４】
2020200334.tif 000005
【表５】
2020200334.tif 000006
【０１１６】
ＨＦＡ−２２７ｅａを噴射剤として使用して、臭化チオトロピウム一水和物をエアロゾル化した場合、薬物および噴射剤を含有する薬学的製剤を、ストレス保存条件下、５０℃および７５％の相対温度で５日間および１５日間保存した後、エアロゾル化性能は、劇的に減少した。特に、微粒子用量および放出用量の微粒子画分は、劇的に減少した。
【０１１７】
ＨＦＡ−１３４ａを噴射剤として使用して、臭化チオトロピウム一水和物をエアロゾル化した場合、薬物および噴射剤を含有する薬学的製剤を、ストレス保存条件下、５０℃および７５％の相対温度で５日間および１５日間保存した後、エアロゾル化性能は、劇的に減少した。特に、微粒子用量および放出用量の微粒子画分は、かなり減少した。
【０１１８】
対照的に、ＨＦＡ−１５２ａを噴射剤として使用して、臭化チオトロピウム一水和物をエアロゾル化した場合、薬物および噴射剤を含有する薬学的製剤を、ストレス保存条件下、５０℃および７５％の相対温度で５日間および１５日間保存した後、良好なエアロゾル化性能が、維持された。
【０１１９】
実施例３
ＨＦＡ−１３４ａまたはＨＦＡ−１５２ａ中の臭化チオトロピウム一水和物の安定性を、時間ゼロ（Ｔ＝０）と、コーティングされていないアルミニウム缶中、バルブを下げた状態で（ｖａｌｖｅ  ｄｏｗｎ）、４０℃および７５％の相対湿度（ＲＨ）ならびに２５℃および６０％の相対湿度（ＲＨ）で１カ月間（Ｔ＝１Ｍ）および３カ月間（Ｔ＝３Ｍ）保存した後とで調べた。
【０１２０】
薬物製剤を、上記の実施例１に記載されるように調製し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて分析した。分析には、粒径が２．６μｍの１５０ｍｍ×４．６ｍｍのＡｃｃｕｃｏｒｅ  Ｃ１８カラムを使用した。カラムを、２４０ｎｍの波長で操作されるＵＶ検出器に連結した。オートサンプラを周囲温度で動作させ、分析のために１００μｌの試料をカラムに注射した。クロマトグラフィー条件を以下の表６に示す。
【表６】
2020200334.tif 000007
【０１２１】
移動相の組成物を、以下の表７に示されるように変化させた。
【表７】
2020200334.tif 000008
【０１２２】
コーティングされていないアルミニウム缶の中に入ったＨＦＡ−１５２ａおよびＨＦＡ−１３４ａ中の臭化チオトロピウム一水和物の化学的安定性の調査結果を、それぞれ、以下の表８および表９に示す。
【表８】
2020200334.tif 000009
【表９】
2020200334.tif 000010
【０１２３】
臭化チオトロピウム一水和物の薬学的薬製剤は、エアロゾル化噴射剤としてのＨＦＡ−１５２ａとともにブレンドされたとき、優れた化学的安定性を呈することは、上記のデータから見ることができる。
【０１２４】
実施例４
臭化チオトロピウム一水和物、ならびにＨＦＡ−１３４ａまたはＨＦＡ−１５２ａのいずれかを含有する製剤を、ＰＥＴバイアル中で調製し、製剤の懸濁安定性を、Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ  ＭＡ  ２０００を使用して決定した。Ｔｕｒｂｉｓｃａｎ計器は、平底の５ｍＬの円筒形ガラスセルに沿って移動する読み取りヘッドを有し、最大試料高８０ｍｍで、４０μｍごとに透過光および後方散乱光の読み値を取る。読み取りヘッドは、近赤外線パルスおよび２つの同期検出器を使用する。透過検出器は、０°でサスペンションチューブを通して透過した光を拾い、後方散乱検出器は、１３５°で生成物による後方光を受ける。
【０１２５】
異なる製剤のフロックの沈殿およびサイズを、以下の表１０に示す。
【表１０】
2020200334.tif 000011
【０１２６】
本発明は以下の態様を包含するものである。
［項１］
（ｉ）チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、
（ｉｉ）１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分と、を含む医薬組成物。
［項２］
前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満の水を含有する、項１に記載の医薬組成物。
［項３］
前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ超の水を含有する、項２に記載の医薬組成物。
［項４］
前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満の酸素を含有する、項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項５］
前記組成物が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、０．５ｐｐｍ超、例えば１ｐｐｍ超の酸素を含有する、項４に記載の医薬組成物。
［項６］
前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物が、臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される、項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項７］
前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物が、微粉化形態である、項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項８］
前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）をさらに含む、項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項９］
前記少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストが、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項８に記載の医薬組成物。
［項１０］
前記少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストが、フマル酸ホルモテロール、フマル酸ホルモテロール二水和物、キシナホ酸サルメテロール、およびオラダテロールからなる群から選択される、項９に記載の医薬組成物。
［項１１］
前記少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストが、微粉化形態である、項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１２］
前記薬物成分が、少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１３］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびそれらの薬学的に許容される誘導体から選択され、好ましくはモメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される、項１２に記載の医薬組成物。
［項１４］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびプロピオン酸フルチカゾンから選択され、好ましくはモメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびプロピオン酸フルチカゾンから選択される、項１３に記載の医薬組成物。
［項１５］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、項１２〜１４のいずれか一項に記載薬学的の医薬組成物。
［項１６］
前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１７］
前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、さらに好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１８］
前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項１９］
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２０］
前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、項１８または１９に記載の医薬組成物。
［項２１］
前記組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記２つの成分（ｉ）および（ｉｉ）からなる、項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２２］
少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２３］
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、およびレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、項２２に記載の医薬組成物。
［項２４］
極性賦形剤をさらに含む、項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２５］
前記極性賦形剤が、エタノールである、項２４に記載の医薬組成物。
［項２６］
極性賦形剤を含まない、項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２７］
エタノールを含まない、項１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２８］
完全に前記２つの成分（ｉ）および（ｉｉ）からなる、項１〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項２９］
コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で１カ月貯蔵された後に、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物および前記不純物の総重量に基づいて、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解から０．２重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．０５重量％未満の不純物を生ずる、項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３０］
コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で３カ月貯蔵された後に、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物および前記不純物の総重量に基づいて、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解から０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１５重量％未満の不純物を生ずる、項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３１］
調製直後の前記医薬組成物中に最初に含有される前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の少なくとも９７．０重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で３カ月貯蔵された後に前記組成物中に存在する、項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３２］
前記組成物の最初の薬学的活性の少なくとも９７．０％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で３カ月間貯蔵された後に保持される、項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３３］
懸濁液の形態である、項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３４］
溶液の形態である、項１〜３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３５］
有孔微細構造体を含まない、項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３６］
酸安定剤を含まない、項１〜２７および２９〜３５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３７］
クロモグリク酸およびネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、項１〜３６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３８］
前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、項１〜３７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項３９］
項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する、密封容器。
［項４０］
コーティングされていないアルミニウム缶である、項３９に記載の密封容器。
［項４１］
定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）で使用するための加圧エアロゾル容器である、項３９または項４０に記載の密封容器。
［項４２］
項４１に記載の密封容器を備える、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）。
［項４３］
呼吸器障害を患っているか、または患う可能性が高い患者を治療するための方法であって、前記患者に、治療有効量または予防有効量の項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［項４４］
前記呼吸器障害が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、項４３に記載の方法。
［項４５］
前記医薬組成物が、定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）を使用して前記患者に送達される、項４３または４４に記載の方法。
［項４６］
噴射剤成分と、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物とを含む薬物成分と、を含む医薬組成物の安定性を改善する方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法。
［項４７］
前記医薬組成物の含水量を、前記医薬組成物の総重量に基づいて、５００ｐｐｍ未満、好ましくは１００ｐｐｍ未満、より好ましくは５０ｐｐｍ未満、さらにより好ましくは１０ｐｐｍ未満、特に５ｐｐｍ未満に維持するように、前記医薬組成物の調製のための成分および条件を選択することをさらに含む、項４６に記載の方法。
［項４８］
前記得られた医薬組成物の酸素含有量が、前記医薬組成物の総重量に基づいて、１０００ｐｐｍ未満、好ましくは５００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満、特に５０ｐｐｍ未満である、項４６または４７に記載の方法。
［項４９］
前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物が、臭化チオトロピウムおよび臭化チオトロピウム一水和物から選択される、項４６〜４８のいずれか一項に記載の方法。
［項５０］
前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物が、微粉化形態である、項４６〜４９のいずれか一項に記載の方法。
［項５１］
前記薬物成分が、少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニスト（ＬＡＢＡ）をさらに含む、項４６〜５０のいずれか一項に記載の方法。
［項５２］
前記少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストが、ホルモテロール、サルメテロール、オロダテロール、およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、項５１に記載の方法。
［項５３］
前記少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストが、フマル酸ホルモテロール、フマル酸ホルモテロール二水和物、キシナホ酸サルメテロール、およびオラダテロールからなる群から選択される、項５２に記載の方法。
［項５４］
前記少なくとも１つの長時間作用型β−２−アゴニストが、微粉化形態である、項５１〜５３のいずれか一項に記載の方法。
［項５５］
前記薬物成分が、少なくとも１つのコルチコステロイドをさらに含む、項４６〜５４のいずれか一項に記載の方法。
［項５６］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびそれらの薬学的に許容される誘導体から選択され、好ましくはモメタゾン、ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびそれらの薬学的に許容される誘導体から選択される、項５５に記載の方法。
［項５７］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、ブデソニド、モメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびプロピオン酸フルチカゾンから選択され、好ましくはモメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびプロピオン酸フルチカゾンから選択される、項５６に記載の方法。
［項５８］
前記少なくとも１つのコルチコステロイドが、微粉化形態である、項５５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
［項５９］
前記薬物成分が、前記医薬組成物の総重量の０．０１〜２．５重量％、好ましくは０．０１〜２．０重量％、より好ましくは０．０５〜２．０重量％、特に０．０５〜１．５重量％から成る、項４６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
［項６０］
前記噴射剤成分が、前記医薬組成物の総重量の８０．０〜９９．９９重量％、好ましくは９０．０〜９９．９９重量％、より好ましくは９６．５〜９９．９９重量％、特に９７．５〜９９．９５重量％から成る、項４６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
［項６１］
前記噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは９５重量％、より好ましくは９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、項４６〜６０のいずれか一項に記載の方法。
［項６２］
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、項４６〜６０のいずれか一項に記載の方法。
［項６３］
前記噴射剤成分が、０．５〜１０ｐｐｍ、例えば１〜５ｐｐｍの不飽和不純物を含有する、項６１または６２に記載の方法。
［項６４］
前記医薬組成物の少なくとも９５重量％、好ましくは少なくとも９８重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、前記薬物成分および前記噴射成分からなる、項４６〜６３のいずれか一項に記載の方法。
［項６５］
前記医薬組成物が、少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む界面活性剤成分をさらに含む、項４６〜６４のいずれか一項に記載の方法。
［項６６］
前記界面活性剤成分が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール界面活性剤、オレイン酸、およびレシチンから選択される少なくとも１つの界面活性剤化合物を含む、項６５に記載の方法。
［項６７］
極性賦形剤をさらに含む、項４６〜６６のいずれか一項に記載の方法。
［項６８］
前記極性賦形剤が、エタノールである、項６７に記載の方法。
［項６９］
前記医薬組成物が、極性賦形剤を含まない、項４６〜６６のいずれか一項に記載の方法。
［項７０］
前記医薬組成物が、エタノールを含まない、項４６〜６６のいずれか一項に記載の方法。
［項７１］
前記医薬組成物が、完全に前記薬物成分および前記噴射剤成分からなる、項４６〜６３のいずれか一項に記載の方法。
［項７２］
コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で１カ月貯蔵された後に、前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物および前記不純物の総重量に基づいて、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解から０．２重量％未満、好ましくは０．１重量％未満、より好ましくは０．０５重量％未満の不純物を生ずる、項４６〜７１のいずれか一項に記載の方法。
［項７３］
コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で３カ月貯蔵された後に、前記医薬組成物が、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物および前記不純物の総重量に基づいて、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の分解から０．３重量％未満、好ましくは０．２重量％未満、より好ましくは０．１５重量％未満の不純物を生ずる、項４６〜７２のいずれか一項に記載の方法。
［項７４］
調製直後の前記医薬組成物中に最初に含有される少なくとも１つのチオトロピウム化合物の少なくとも９７．０重量％、好ましくは少なくとも９８．０重量％、より好ましくは少なくとも９８．５重量％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で３カ月貯蔵された後に前記組成物中に存在する、項４６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
［項７５］
前記組成物の前記最初の薬学的活性の少なくとも９７．０％、好ましくは少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％が、コーティングされていないアルミニウム容器に４０℃および７５％の相対湿度で３カ月貯蔵された後に保持される、項４６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
［項７６］
前記医薬組成物が、懸濁液の形態である、項４６〜７５のいずれか一項に記載の方法。
［項７７］
前記医薬組成物が、溶液の形態である、項４６〜７５のいずれか一項に記載の方法。
［項７８］
前記医薬組成物が、有孔微細構造体を含まない、項４６〜７７のいずれか一項に記載の方法。
［項７９］
前記医薬組成物が、酸安定剤を含まない、項４６〜７０および７２〜７８のいずれか一項に記載の方法。
［項８０］
前記医薬組成物が、クロモグリク酸およびネドクロミルの両方の薬学的に許容される塩を含まない、項４６〜７９のいずれか一項に記載の方法。
［項８１］
前記噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、項４６〜８０のいずれか一項に記載の方法。
［項８２］
噴射剤成分と、チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物とを含む薬物成分と、を含む医薬組成物の保存後の前記エアロゾル化性能を改善する方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法。
［項８３］
前記方法が、定量噴霧式吸入器から送達されたときに、５０℃および７５％の相対湿度で１５日間貯蔵した後でも、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の放出用量の少なくとも４５重量％である前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の微粒子フラクションを得る、医薬組成物を提供する、項８２に記載の方法。
［項８４］
前記医薬組成物が、項１〜３８のいずれか一項に記載される組成物である、項８２または８３に記載の方法。
［項８５］
定量噴霧式吸入器から送達されたときに、５０℃および７５％の相対湿度で１５日間保存した後でも、前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の放出用量の少なくとも４５重量％である前記少なくとも１つのチオトロピウム化合物の微粒子フラクションを得る、項１〜３８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項８６］
前記加圧エアロゾル容器に取り付けられたノズルおよびバルブアセンブリと、ＥＰＤＭ、クロロブチル、ブロモブチル、およびシクロオレフィンコポリマーゴムから選択されるエラストマー材料製の、前記容器と前記ノズル／バルブアセンブリとの間に密封を提供するためのガスケットと、を備える、項４２に記載の定量噴霧式吸入器。
［項８７］
チオトロピウムおよびその薬学的に許容される誘導体から選択される少なくとも１つのチオトロピウム化合物を含む薬物成分と、噴射剤成分と、を含む医薬組成物の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を低下させる方法であって、前記方法が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）を含む噴射剤成分を使用することを含む、方法。
［項８８］
前記使用される噴射剤成分の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％、より好ましくは少なくとも９９重量％が、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、項８７に記載の方法。
［項８９］
前記噴射剤成分が、完全に１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）である、項８７に記載の方法。
［項９０］
前記医薬組成物が、項１〜３８のいずれか一項に記載のとおりである、項８７に記載の方法。
［項９１］
前記使用される噴射剤成分が、２５０未満、好ましくは２００未満、より好ましくは１５０未満の地球温暖化係数（ＧＷＰ）を有する、項８７〜９０のいずれか一項に記載の方法。
［項９２］
前記薬物成分を構成する化合物を、前記化合物が前記医薬組成物中に存在する割合とほぼ同じ割合で送達するように適合させる、項８〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【外国語明細書】
2020200334000001.pdf